(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化１】
0004673218.tif 000101
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、もしくはエステルであって、ここで、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２は、以下
（１）置換または非置換のアリール、および
（２）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され；ならびに
ＹおよびＸは、一緒になって、以下
0004673218.tif 000102
0004673218.tif 000103
からなる群より選択される、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、もしくはエステル。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、式VI：
【化２９】
0004673218.tif 000104
を有し、ここで、Ｒ２は、以下
【化３０】
0004673218.tif 000105
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、該化合物は、式X：
【化３４】
0004673218.tif 000106
を有し、ここで、Ｒ２は、以下
【化３５】
0004673218.tif 000107
からなる群より選択される、化合物。
【請求項４】
以下：
0004673218.tif 000108
0004673218.tif 000109
0004673218.tif 000110
0004673218.tif 000111
0004673218.tif 000112
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、成長因子、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼおよびリン脂質キナーゼの異常な活性によって特徴付けられる疾患（例えば、癌）の処置に関する。他の局面において、本発明は、ホスホチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼの低分子インヒビター、このようなインヒビターを含有する薬学的処方物、このような薬学的処方物を用いて患者を処置する方法、ならびにこのような薬学的処方物およびインヒビターを調製する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ホスホチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、リン脂質キナーゼおよび（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１３：１６５７−１６６５（１９９３）に記載されるように）タンパク質セリン／スレオニンキナーゼの両方である。ＰＩ３Ｋは、成長因子によって刺激される酵素であり、Ｗｈｉｔｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：６４４−６４６（１９８８）に記載されるように、イノシトール環のＤ−３’位でホスホチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化することに関与する。Ｓｒｃ−様チロシンキナーゼまたはレセプターチロシンキナーゼとのＰＩ３Ｋの関連はまた、Ｃａｎｔｌｅｙら、Ｃｅｌｌ  ６４：２８１−３０２（１９９１）、ＥｓｃｏｂｅｄｏおよびＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｎａｔｕｒｅ  ３３５：８５−８７（１９８８）、ならびにＦａｎｔｌら、Ｃｅｌｌ  ６９：４１３−４２３（１９９２）に記載されるように、ＰＩ３Ｋが、これらのタンパク質キナーゼによって誘導される発癌性反応または有糸分裂誘発反応と関係していると見なす。
【０００３】
これまでに、ＰＩ３キナーゼ活性の下流での効果を解明するための研究が、ＰＩ３Ｋのシグナル伝達を変化させるように構築されたレセプター突然変異体を用いるか、または発癌反応を誘導し得るＰＩ３Ｋを研究するための突然変異体癌遺伝子を構築することによって行われてきた。ＰＩ３Ｋを活性化する血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）レセプターのレセプター突然変異体の不足は、有糸分裂誘発反応を引き起こすレセプター突然変異体の欠乏に相関した。同様に、特定の癌遺伝子の突然変異体は、親癌遺伝子によって誘導され得る癌遺伝子形質転換を引き起こさなかった。その後、一つの方法が実施されて、成長因子の活性化なしでＰＩ３Ｋの下流での効果を直接的に促進し、ＰＩ３Ｋが癌遺伝子および有糸分裂誘発に別々に関与したか否かを決定した。この結果は、ＰＩ３Ｋが、多くの細胞プロセス（例えば、有糸分裂誘発および発癌、ならびにヒスタミン分泌、好中球活性化、血小板活性化、細胞移動、グルコース輸送、抗脂肪分解および小胞の選別）に直接的または間接的に関与し得ることを明らかにした。
【０００４】
ＰＩ３−キナーゼに関連する多くの調節反応（レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦ−ＲＴＫ）のような他の周知の発癌性タンパク質を含むシグナルカスケードに関与することが公知である）とともに、ＰＩ３−キナーゼの活性を調節（例えば、阻害）し得る低分子を生成することは、非常に望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の一つの目的は、ＰＩ３Ｋの強力なインヒビターを提供することである。単独または他の公知の薬剤と組み合わせた化合物を提供し、それらを必要とする患者において細胞増殖を調節することは、本発明のさらなる目的である。加えて、癌の処置に使用するための医薬を提供することは、本発明の一つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、新規のピリミジンベースの化合物、この化合物を含む薬学的処方物、ホスホチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法、および癌を処置する方法を提供する。
【０００７】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化６９】
0004673218.tif 000002
の化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｙは、以下
（１）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（３）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
（４）置換または非置換のアリール、
（５）置換または非置換のヘテロシクリル、および
（６）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され；
Ｘは、以下
（１）直接的連結、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（４）−Ｏ−、
（５）−Ｓ−、
（６）−ＳＯ−、
（７）−ＳＯ２−、
（８）−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−、および
（９）
【０００９】
【化７０】
0004673218.tif 000003
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、およびＲ３ｘは、以下
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６−アルケニル、
（ｄ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６−アルキニル、
（ｅ）置換または非置換のアリール、
（ｆ）置換または非置換のヘテロシクリル、
（ｇ）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され、そして
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）−ＣＯＯＨ、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲ１ｔ、および
（６）−ＮＨＲ１ｔ、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２は、以下
（１）置換または非置換のアリール、
（２）置換または非置換のヘテロアリール、および
（３）置換または非置換のヘテロシクリル、
からなる群より選択され；そして
Ｗは、以下
（１）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｗ，Ｒ２ｗ）、および
（３）
【００１０】
【化７１】
0004673218.tif 000004
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｗおよびＲ２ｗは、以下
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）置換または非置換のアリール、
（ｄ）置換または非置換のヘテロシクリル、および
（ｅ）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され、ここで、Ｒ１ｗおよびＲ２ｗは、両方ともＨであることはなく；
Ｚは、以下
（ａ）−Ｏ−、
（ｂ）−ＮＲｚ−、
（ｃ）−Ｓ−、
（ｄ）−ＳＯ−、
（ｅ）−ＳＯ２−、および
（ｆ）−ＣＨ２−、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒｚは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基であり；そして
Ｒ４ｗは、以下
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（ｃ）−ＣＯＯＲ５ｗ、
（ｄ）−ＣＯＮＨ２、
（ｅ）−ＯＲ５ｗ、および
（ｆ）−ＮＨＲ５ｗ、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ５ｗは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；そして
ｒは、０、１、または２であり；
但し、ＸがＯである場合、Ｙは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
但し、Ｗがモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド−チオモルホリノ、１，１−ジオキシドモルホリノ、ピペラジノ、またはＮ置換ピペラジノであり、Ｒ２がモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド−チオモルホリノ、１，１−ジオキシド−チオモルホリノ、ピペラジノ、またはＮ’−［アセチル（１〜３個の炭素原子のアルカノイル）］ピペラジノであり、そしてＸがＮＨである場合、Ｙは、水素でも、１〜３個の炭素原子のアルキルでも、シクロヘキシルでも、フェニルでも、クロロ−フェニルでも、カルボキシ−フェニルでも、カルボメトキシ−フェニルでも、ピリジルでもなく；
但し、Ｗがモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド−チオモルホリノ、１，１−ジオキシドモルホリノ、ピペラジノ、またはＮ置換ピペラジノであり、Ｒ２がモルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド−チオモルホリノ、１，１−ジオキシド−チオモルホリノ、ピペラジノ、またはＮ’−［アセチル（１〜３個の炭素原子のアルカノイル）］ピペラジノであり、そしてＸが直接的連結である場合、Ｙは、フェニルでも、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルでも、１−オキシドチオモルホリノでもなく；そして
但し、Ｒ２が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、スルホンアミド、またはアルキルスルホニルアミノから選択される１〜５個の置換基で独立して置換されたフェニルであり、Ｒ１は、水素、ハロアルキル、アルキル、またはハロであり、そしてＸがＮＲ１ｘである場合、Ｙは、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルである。
【００１１】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、
Ｙは、以下
（１）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）置換または非置換のアリール、
（３）置換または非置換のヘテロシクリル、および
（４）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され；
Ｘは、以下
（１）直接的連結、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、および
（４）
【００１２】
【化７２】
0004673218.tif 000005
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；そして
Ｗは、以下
【００１３】
【化７３】
0004673218.tif 000006
からなる群より選択され、
ここで、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＲｚ−であり、ここで、Ｒ４ｗは、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで
Ｙは、以下
（１）置換または非置換のヘテロシクリル、および
（２）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され；
Ｘは、以下
（１）直接的連結、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、および
（４）
【００１５】
【化７４】
0004673218.tif 000007
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；そして
Ｗは、以下
【００１６】
【化７５】
0004673218.tif 000008
からなる群より選択され、
ここで、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＲｚ−であり、ここで、Ｒ４ｗは、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで
Ｙは、置換または非置換のアリールであり；
Ｘは、以下
（１）直接的連結、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、および
（４）
【００１８】
【化７６】
0004673218.tif 000009
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；そして
Ｗは、以下
【００１９】
【化７７】
0004673218.tif 000010
からなる群より選択され、
ここで、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＲｚ−であり、ここで、Ｒ４ｗは、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで
Ｙは、置換または非置換のアルキルであり；
Ｘは、以下
（１）直接的連結、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、および
（４）
【００２１】
【化７８】
0004673218.tif 000011
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；そして
Ｗは、以下
【００２２】
【化７９】
0004673218.tif 000012
からなる群より選択され、
ここで、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＲｚ−であり、ここで、Ｒ４ｗは、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルである。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで
Ｙは、以下
（１）置換または非置換のヘテロシクリル、
（２）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され、
Ｘは、以下
（１）直接的連結、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、および
（４）
【００２４】
【化８０】
0004673218.tif 000013
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；そして
Ｗは、
【００２５】
【化８１】
0004673218.tif 000014
であり、
ここで、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで
Ｙは、置換または非置換のアリールであり；
Ｘは、以下
（１）直接的連結、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、および
（４）
【００２７】
【化８２】
0004673218.tif 000015
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、およびＲ３ｘは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；そして
Ｗは、
【００２８】
【化８３】
0004673218.tif 000016
であり、
ここで、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで
Ｙは、置換または非置換のアルキルであり；
Ｘは、以下
（１）直接的連結、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、および
（４）
【００３０】
【化８４】
0004673218.tif 000017
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２は、置換または非置換のアリールであり；そして
Ｗは、
【００３１】
【化８５】
0004673218.tif 000018
であり、
ここで、Ｚは、−Ｏ−または−ＮＨ−である。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＩＩ）：
【００３３】
【化８６】
0004673218.tif 000019
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｙは、以下
（１）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（２）置換または非置換のアリール、
（３）置換または非置換のヘテロシクリル、および
（４）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され；そして
Ｘは、以下
（１）直接的連結、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（４）
【００３４】
【化８７】
0004673218.tif 000020
からなる群より選択される。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＩＩ）を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ＹおよびＸは、一緒になって、以下
【００３６】
【化８８】
0004673218.tif 000021
からなる群より選択される。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＩＩ）を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ＹおよびＸは、一緒になって、以下
【００３８】
【化８９】
0004673218.tif 000022
からなる群より選択される。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＩＩ）を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、ＹおよびＸは、一緒になって、以下
【００４０】
【化９０】
0004673218.tif 000023
からなる群より選択される。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＩＩＩ）：
【００４２】
【化９１】
0004673218.tif 000024
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）−ＣＯＯＲｔ１、
（４）−ＣＯＯＮＨ２、
（５）−ＯＲ１ｔ、および
（６）−ＮＨＲ１ｔ、
からなる群より選択される。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＩＶ）：
【００４４】
【化９２】
0004673218.tif 000025
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）−ＣＯＯＲ１ｔ、
（４）−ＣＯＯＮＨ２、
（５）−ＯＲ１ｔ、および
（６）−ＮＨＲ１ｔ、
からなる群より選択される。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、構造（Ｖ）：
【００４６】
【化９３】
0004673218.tif 000026
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）−ＣＯＯＲ１ｔ、
（４）−ＣＯＯＮＨ２、
（５）−ＯＲ１ｔ、および
（６）−ＮＨＲ１ｔ、
からなる群より選択され；そして
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のアルキル、
（３）ハロ、
（４）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ）、
（５）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ）ＣＯＲ２ｅ、
（６）−（ＣＨ２）ｑＯＲ２ｅ、
（７）−（ＣＨ２）ｑＯＣＯＲ２ｅ、
（８）−（ＣＨ２）ｑＯＣＯＯＲ２ｅ、
（９）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＲ２ｅ、
（１０）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＲ２ｃ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１４）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、および
（１５）−ＳＯ２Ｒ２ｆ、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、以下
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、および
（ｃ）置換または非置換のフェニル、
からなる群より選択され；そして
ｑは、０、１、２、３、または４である。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＶＩ）：
【００４８】
【化９４】
0004673218.tif 000027
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２は、以下
【００４９】
【化９５】
0004673218.tif 000028
からなる群より選択される。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＶＩＩ）：
【００５１】
【化９６】
0004673218.tif 000029
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）−ＣＯＯＲ１ｔ、
（４）−ＣＯＯＮＨ２、
（５）−ＯＲ１ｔ、および
（６）−ＮＨＲ１ｔ、
からなる群より選択される。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＶＩＩＩ）：
【００５３】
【化９７】
0004673218.tif 000030
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）−ＣＯＯＲ１ｔ、
（４）−ＣＯＮＨ２、
（５）−ＯＲ１ｔ、および
（６）−ＮＨＲ１ｔ、
からなる群より選択される。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＩＸ）：
【００５５】
【化９８】
0004673218.tif 000031
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のアルキル、
（３）ハロ、
（４）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ）、
（５）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ）ＣＯＲ２ｅ、
（６）−（ＣＨ２）ｑＯＲ２ｅ、
（７）−（ＣＨ２）ｑＯＣＯＲ２ｅ、
（８）−（ＣＨ２）ｑＯＣＯＯＲ２ｅ、
（９）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＯＲ２ｅ、
（１０）−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＲ２ｃ、
（１１）−ＣＮ、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−ＳＯ２ＮＨ２、
（１４）−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、および
（１５）−ＳＯ２Ｒ２ｆ、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、およびＲ２ｆは、以下
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、および
（ｃ）置換または非置換のフェニル、
からなる群より選択され；そして
ここで、Ｒ７は、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル、
（３）−ＣＯＯＲ１ｔ、
（４）−ＣＯＯＮＨ２、
（５）−ＯＲ１ｔ、および
（６）−ＮＨＲ１ｔ、
からなる群より選択される。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、構造（Ｘ）：
【００５７】
【化９９】
0004673218.tif 000032
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２は、以下
【００５８】
【化１００】
0004673218.tif 000033
からなる群より選択される。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＸＩ）：
【００６０】
【化１０１】
0004673218.tif 000034
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２ｇは、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のアルキル、
（３）−ＣＯＮＨＲ２ｈ、
（４）−ＣＯＮ（Ｒ２ｈ）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｒ２ｈ，Ｒ２ｉ）、
（５）−ＣＯＲ２ｊ、
（６）−ＣＯ２Ｒ２ｊ、
（７）−ＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＯ２Ｈ、
（８）−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２ｉ、
（９）−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨＲ２ｉＣＯ２Ｒ２ｊ、
（１０）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２ｋ，ＯＲ２ｐ）、
（１１）
【００６１】
【化１０２】
0004673218.tif 000035
、および
（１２）
【００６２】
【化１０３】
0004673218.tif 000036
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、およびＲ２ｐは、以下
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、および
（ｃ）置換または非置換のアリール、
からなる群より選択される。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、構造（ＸＩＩ）：
【００６４】
【化１０４】
0004673218.tif 000037
を有する式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、Ｒ２ｇは、以下
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のアルキル、
（３）−ＣＯＮＨＲ２ｈ、
（４）−ＣＯＮ（Ｒ２ｈ）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｒ２ｈ，Ｒ２ｉ）、
（５）−ＣＯＲ２ｊ、
（６）−ＣＯ２Ｒ２ｊ、
（７）−ＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＯ２Ｈ、
（８）−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２ｉ、
（９）−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨＲ２ｉＣＯ２Ｒ２ｊ、
（１０）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２ｋ，ＯＲ２ｐ）、
（１１）
【００６５】
【化１０５】
0004673218.tif 000038
、および
（１２）
【００６６】
【化１０６】
0004673218.tif 000039
からなる群より選択され、ここで、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、およびＲ２ｐは、以下
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、および
（ｃ）置換または非置換のアリール、
からなる群より選択される。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、以下の式（Ｉ）
【００６８】
【化１０７】
0004673218.tif 000040
の化合物；
それらの互変異性体；
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグを提供し：
ここで、Ｗは、
【００６９】
【化１０８】
0004673218.tif 000041
であり：
ここでＺは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ６−からなる群より選択され、ここでＲ６は、アルキル基または置換アルキル基であり；
Ｒ３は、存在しないか、またはアルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
ｍおよびｎは、０〜２の整数であり；
Ｘは、共有結合であるか、または−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ５−からなる群より選択され、ここでＲ５は、アルキルまたは置換アルキル基であり；
Ｙは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、カルボン酸、およびアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の別の局面において、Ｗは、以下
【００７１】
【化１０９】
0004673218.tif 000042
に示されるようなモルホリニル基であって：
ここで、Ｒ３、ｍおよびｎは、上記の通りである。
【００７２】
化合物（Ｉ）の、別のより特定の実施形態において、Ｗは、非置換モルホリニル基である。
【００７３】
化合物（Ｉ）の、別のより特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−である。
【００７４】
化合物（Ｉ）の、別のより特定の実施形態において、Ｙは、ピリジルおよびアルコキシピリジルから選択される、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基である。
【００７５】
化合物（Ｉ）の、別のより特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【００７６】
化合物（Ｉ）の、別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、アリール基または置換アリール基である。
【００７７】
化合物（Ｉ）の、別のより特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、フェノール、アニリン、ヒドロキシベンジル、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルカルボニルアルコキシ、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルカルボニルアミノからなる群より選択される。
【００７８】
化合物（Ｉ）の、別のより特定の実施形態において、Ｒ３は存在しない。
【００７９】
別の実施形態において、式（ＩＩ）
【００８０】
【化１１０】
0004673218.tif 000043
の化合物；
それらの互変異性体；
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグが提供され：
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群より選択され；
Ｙは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはカルボン酸基であり；
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８１】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｘは、−ＮＨ−である。
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｙは、ピリジルおよびアルコキシピリジルから選択される、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基である。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ１は存在しない。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ２は、アリール基または置換アリール基である。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ２は、フェニル、フェノール、アニリン、ヒドロキシベンジル、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルカルボニルアルコキシ、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルカルボニルアミノからなる群より選択される。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ３は存在しない。
【００８７】
別の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）
【００８８】
【化１１１】
0004673218.tif 000044
の化合物；
その互変異性体；
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグが提供される：
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群より選択され；
Ｙは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはカルボン酸であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され；そして
ｑは、１〜５の整数である。
【００８９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｘは、−ＮＨ−であり、そしてＲ１は、水素である。
【００９０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される。
【００９１】
記述された但し書きを含む上記の化合物に加えて、本発明はまた、上記のように規定され、しかしその但し書きを含まない化合物を包含する。本発明のこの第二の分類の化合物は、以下の但し書きを含む：
ＸがＯである場合、Ｙは、置換アリールもしくは非置換アリール、置換ヘテロシクリルもしくは非置換ヘテロシクリル、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｗが、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド−チオモルホリノ、１，１−ジオキシドモルホリノ、ピペラジノ、またはＮ−置換ピペラジノである場合、Ｒ２は、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド−チオモルホリノ、１，１−ジオキシド−チオモルホリノ、ピペラジノ、またはＮ’−［アセチル（１〜３個の炭素原子のアルカノイル）］ピペラジノであって、かつＸは、ＮＨであり、そしてＹは、水素、１〜３個の炭素原子のアルキル、シクロヘキシル、フェニル、クロロ−フェニル、カルボキシ−フェニル、カルボメトキシ−フェニル、またはピリジルではなく；
Ｗが、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド−チオモルホリノ、１，１−ジオキシドモルホリノ、ピペラジノ、またはＮ−置換ピペラジノである場合、Ｒ２は、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシド−チオモルホリノ、１，１−ジオキシド−チオモルホリノ、ピペラジノ、またはＮ’−［アセチル（１〜３個の炭素原子のアルカノイル）］ピペラジノであって、かつＸは、直接的結合であり、そしてＹは、置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または１−オキシドチオモルホリノではなく；そして
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、スルホンアミド、またはアルキルスルホニルアミノより選択される１〜５個の置換基で独立に置換されたフェニルである場合、Ｒ１は、水素、ハロアルキル、アルキル、またはハロであって、かつＸは、ＮＲ１Ｘであり、そしてＹは、置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリール、または置換ヘテロシクリルもしくは非置換ヘテロシクリルである。
【００９２】
したがって、一局面において、本発明は、各々但し書きを含む、二つの分類の化合物を提供する。この二つの分類の化合物間での違いは、但し書きの違いである。
【００９３】
他の局面において、本発明は、ホスホチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のインヒビターである化合物を使用するための方法を提供する。
【００９４】
本発明の別の局面において、本明細書に記載された一種以上の化合物を含有する薬学的処方物が、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて提供される。
【００９５】
本発明のさらなる目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明より明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９６】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼのインヒビターとして作用し、より特別には、ホスホチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）機能のインヒビターとして作用する、新規の化合物を提供する。本明細書で提供されるこの化合物は、特に、特定の実施形態において、細胞の増殖を減少させるためならびに癌の処置における組成物および方法を提供するため、ＰＩ３Ｋのインヒビターを必要とする患者を処置するのに有用である薬学的処方物へと処方され得る。
【００９７】
以下の略語および定義は、本出願を通して使用される。
【００９８】
【化１１２−１】
0004673218.tif 000045
【００９９】
【化１１２−２】
0004673218.tif 000046
語句「アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を指す。したがって、この語句は、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を包含する。この語句はまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を包含する。これらの異性体としては、例として提供される以下：
【０１００】
【化１１２−３】
0004673218.tif 000047
などが挙げられるが、これらに限定されない。この語句はまた、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）、ならびに上記で定義された直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基で置換されたこのような環を包含する。したがって、語句アルキル基は、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を包含する。好ましいアルキル基としては、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基、ならびに環状アルキル基が挙げられる。
【０１０１】
語句「置換アルキル」とは、上記のアルキル基中の炭素または水素への一以上の結合が、非水素および非炭素原子への結合によって置き換えられた基を指す。この非水素および非炭素原子は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのようなハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基のような基の酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基のような基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンのような基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基のような基のケイ素原子；および種々の他の基における他のヘテロ原子であるが、これらに限定されない。置換アルキル基としてはまた、基の中の炭素原子または水素原子への一以上の結合が、ヘテロ原子（例えば、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルのような基の窒素）へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられた基が挙げられる。置換アルキル基としては、基の中の炭素原子または水素原子への一以上の結合が、アリール、ヘテロシクリル基、またはシクロアルキル基への結合によって置換されたアルキル基がさらに挙げられる。好ましい置換アルキル基としては、とりわけ、基の中の炭素原子または水素原子への一以上の結合が、一以上のフッ素原子への結合によって置換されたアルキル基が挙げられる。別の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他の好ましい置換アルキル基としては、基の中の炭素原子または水素原子への一以上の結合が酸素原子への結合によって置換されて、その結果、置換アルキル基がヒドロキシル基、アルコキシ基、またはアリールオキシ基を含むような基が挙げられる。さらに他の好ましい置換アルキル基としては、アミン基、または置換アルキルアミン基もしくは非置換のアルキルアミン基、ジアルキルアミン基、アリールアミン基、（アルキル）（アリール）アミン基、ジアリールアミン基、ヘテロシクリルアミン基、ジヘテロシクリルアミン基、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン基、あるいは（アリール）（ヘテロシクリル）アミン基を有するアルキル基が挙げられる。
【０１０２】
ハロによって、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロが意味され、またはハロゲンによって塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素が意味される。
【０１０３】
語句「アルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合が二つの炭素原子の間に存在することを除いて、上記で定義されたアルキル基に関して記載された基のような、直鎖および分枝鎖ならびに環状の基を指す。例としては、とりわけ、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。語句「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有するのと同じ意味をアルケニル基に対して有する。置換アルケニル基としては、基の中の非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に二重結合された炭素に結合されたアルケニル基、基の中のおよび非炭素原子または非水素原子の一つが、別の炭素への二重結合に関与しない炭素に結合されたアルケニル基が挙げられる。
【０１０４】
語句「アルキニル」とは、二つの炭素原子の間に、少なくとも一つの三重結合が存在することを除いては、上で定義したアルキル基に関して記載される基のような直鎖基および分枝鎖基をいう。例としては、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。語句「置換アルキニル」は、アルキニル基に関して、置換されたアルキル基が置換されていないアルキル基に関して有する意味と同じ意味を有する。置換されたアルキニル基としては、炭素以外の原子または水素以外の原子が別の炭素に三重結合した炭素に結合し、炭素以外の原子または水素以外の原子が、別の炭素との三重結合に関与していない炭素原子に結合したアルキニル基が挙げられる。
【０１０５】
語句「ヘテロシクリル」とは、芳香族環化合物および非芳香族環化合物をいい、単環化合物、二環化合物および多環化合物が挙げられ、例えば、そのメンバーの一つ以上が、例えば、これらに限定されないが、Ｎ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子である、３以上の環メンバーを含むキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。語句「非置換ヘテロシクリル」は、縮合へテロ環（例えば、ベンズイミダゾリル）を含むが、環メンバーの一つに結合した他の基（例えば、アルキル基またはハロ基）を有するヘテロシクリル基（例えば、２−メチルベンズイミダゾリルが置換されたヘテロシクリル基）を含まない。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、１〜４個の窒素原子を含む非置換の３〜８員環（例えば、これらに限定されないが、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）が挙げられる）；１〜４個の窒素原子を含む３〜８員環（例えば、これらに限定されないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルが挙げられる）；１〜４個の窒素原子を含む縮重不飽和へテロ環基（例えば、これらに限定されないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルが挙げられる）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環（例えば、これらに限定されないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジジアゾリル、１，２，５−オキサ−ジアゾリルなど）が挙げられる）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環（例えば、これらに限定されないが、モルホリニルが挙げられる）；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮重ヘテロ環基（例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニルなど）；１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環（例えば、これらに限定されないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど））；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環（例えば、これに限定されないが、チアゾロジニル）；１〜２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の３〜８員環（例えば、これらに限定されないが、チエニル、ジヒドロジチエニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮重ヘテロ環（例えば、これらに限定されないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）；酸素原子を含む不飽和３〜８員環（例えば、これに限定されないが、フリル）；１〜２個の酸素原子を含む不飽和縮合へテロ環（例えば、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリルなど）；酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む不飽和３〜８員環（例えば、これに限定されないが、ジヒドロオキサチエニル）；１〜２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む飽和３〜８員環（例えば、１，４−オキサチアン）；１〜２個の硫黄原子を含む不飽和縮合環（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチエニル）；ならびに酸素原子および１〜２個の酸素原子を含む不飽和縮合へテロ環（例えば、ベンズオキサチエニル）が挙げられる。ヘテロ環基としてはまた、環の一つ以上のＳ原子が一または二個の酸素原子に二重結合する上記の基（スルホキシドおよびスルホン）が挙げられる。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシドおよびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、５または６員環を含む。より好ましいヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルフォリンが挙げられ、チオモルフォリンのＳ原子は、一つ以上の酸素原子、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フランおよびテトラヒドロフランに結合している。
【０１０６】
語句「置換ヘテロシクリル」とは、一つの環メンバーが水素以外の原子（例えば、置換アルキル基および置換アリール基に関して上に記載される）に結合する、上に定義するヘテロシクリル基をいう。例としては、これらに限定されないが、２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニル、および２−クロロピリジルなどが挙げられる。
【０１０７】
用語「アリール」とは、ヘテロ原子を含まないアリール基をいう。従って、その語句は、これらに限定されないが、例えば、一例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルを含む。語句「非置換アリール」は、縮合環（例えばナフタレン）を含む基を含むが、他の基（例えば、環メンバーの一つに結合したアルキル基またはハロ基）を有するアリール基は含まないので、アリール基（例えば、トリル基）は、本明細書中では、以下に記載する置換アリール基であると考えられる。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。しかし、非置換アリール基は、親化合物中の一つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子に結合され得る。
【０１０８】
語句「置換アリール基」は、非置換アリール基に関して、置換アルキル基が、非置換アリール基に関して有する意味と同じ意味を有する。しかし、置換アリール基はまた、一つの芳香族炭素が上記の炭素以外の原子または水素以外の原子の一つに結合するアリール基を含み、またアリール基の一つ以上の芳香族炭素が、本明細書中に定義される置換および／または非置換のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基に結合するアリール基を含む。これは、アリール基の二つの炭素原子が、融合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を規定するアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の二つの原子に結合する結合配置を含む。従って、語句「置換アリール」は、トリルに限定されず、例えば、ヒドロキシフェニルを含む。
【０１０９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、５〜１０個の環原子を有する環状、または二環状の芳香族ラジカルをいい、それぞれの環の環状または二環の一つの原子は、Ｓ、ＯおよびＮから選択され、０、１または２個の環原子は、Ｓ、ＯおよびＮから独立に選択されるさらなるヘテロ原子であり；そして残りの環原子は、炭素であり、ラジカルは、いくつかの環原子によって、他の分子（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびナフチリジニルなど）に結合している。
【０１１０】
用語「置換へテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、その水素原子の１、２または３個が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ならびに、アリール、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドで置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシで独立に置換されることにより置換された本明細書中に定義されるヘテロアリール基をいう。さらに、任意の一つの置換基は、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクロアルキル基であり得る。
【０１１１】
用語「ビアリール」とは、二つのアリール基（それらは、互いに縮合していない）が結合している基または置換基をいう。例示的なビアリール化合物としては、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）ベンゼン、フェニル−ベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。必要に応じて置換された好ましいビアリール基としては、以下が挙げられる：２−（フェニルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジルアミノ］アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノエチル）［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−メチル−フェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロ−メチル）ベンゼン、１−ブチル−４−フェニルベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、２−（エチルメチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ブタンアミド、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］−カルボキサミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシフェニルフェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−フェニルフェニル）メチル］カルボキサミド、２−（３−フェニルフェノキシ）エタンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル）−４−メトキシベンゼン、および［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロール。
【０１１２】
用語「ヘテロアリールアリール」とは、アリール基の一つがヘテロアリール基であるビアリール基をいう。例示的なヘテロアリールアリール基としては、例えば、２−フェニルピリジン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、５−（２−フェニルエチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニルフェニル）フラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。必要に応じて置換された好ましいヘテロアリールアリールとしては、以下が挙げられる：５−（２−フェニルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニルピリジン、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−ｐｒｏｐ−２−エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））メタン、５−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチルフェニル）チオフェン、４−メチルチオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（３−ニトロフェニル）チオフェン、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピリジル））メチル］アミド、２−（フェニルメチルチオ）ピリジン、およびベンジルイミダゾール。
【０１１３】
用語「ヘテロアリールヘテロアリール」とは、両方のアリール基がヘテロアリール基であるビアリール基をいう。例示的なヘテロアリールヘテロアリール基としては、例えば、３−ピリジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。必要に応じて置換された好ましいヘテロアリールアリール基としては、以下が挙げられる：２−（４−ピペラジニル−３−ピリジル）フラン、ジエチル（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））アミン、およびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリジル）｝アミン。
【０１１４】
「必要に応じて置換された」とは、一つ以上の一価ラジカルまたは二価ラジカルによる水素の任意の置換をいう。必要に応じて置換された基としては、本明細書中に記載された基が挙げられ、各基については、置換基に対する明確な定義が提供される。さらに、適した置換基としては、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミノ、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサジイミノ（ｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、メトキサミジノ（ｍｅｔｈｏｘａｍｉｄｉｎｏ）、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、置換アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、ベンジル、ピリジル、ピラゾリル、ピロール、チオフェン、イミダゾリルなどが挙げられる。
【０１１５】
代表的な置換アミノカルボニル基としては、例えば、以下に示されるものが挙げられる。これらは、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医薬品化学の分野における当業者に明らかであるように、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基によってさらに置換され得る。好ましいアミノカルボニル基としては、Ｎ−（２−シアノエチル）カルボキサミド、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルボキサミド、Ｎ−シクロプロピルカルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド、メチル２−カルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロパノエート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルボキサミド、Ｎ−（２−カルボニルアミノエチル）アセトアミド、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ピリジルメチル）カルボキサミド、Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−カルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−カルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−オキソ−４−イミダゾリニル）エチル］−カルボキサミド、Ｎ−（カルボニルアミノメチル）アセトアミド、Ｎ−（３−ピロリジニルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−［１−（カルボニルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］アセトアミド、Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサミド、Ｎ−［３−（２−オキソピロリジニル）プロピル］カルボキサミド、４−メチル−２−オキソピペラジンカルバルデヒド、Ｎ−（２−ヒドロキ−３−ピロリジニルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−｛２−［（５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミド、３−（ジメチルアミノ）ピロリジンカルバルデヒド、Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］カルボキサミド、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−ホルミルピロリジン−３−イル）アセトアミド、
【０１１６】
【化１１３】
0004673218.tif 000048
が挙げられる。
【０１１７】
代表的な置換アルコキシカルボニル基としては、例えば、以下に示されるものが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医薬品化学の分野における当業者に明らかであるように、さらに置換され得る。
【０１１８】
代表的な置換アルコキシカルボニル基としては、例えば、以下に示されるものが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書中の開示と組み合わせて、有機化学および医薬品化学の分野における当業者に明らかであるように、さらに置換され得る。
【０１１９】
【化１１４】
0004673218.tif 000049
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関する用語「保護（された）」は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，（第三版、１９９９）に示される手順を使用して付加され得るかまたは除去され得る当業者に公知である保護基との望ましくない反応から保護されているこれらの官能基の形態をいう。保護ヒドロキシル基の例としては、ヒドロキシル基と試薬（例えば、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランであるがこれらに限定されない）との反応によって得られるようなシリルエーテル、置換メチルエーテルおよび置換エチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル、メチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルが挙げられるがこれらに限定されない）；エステル（例えば、ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、トリクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートが挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられるがこれらに限定されない。保護アミン基の例としては、アミド（例えば、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド）；イミド（例えば、フタルイミドおよびジチオサクシンイミド）等が挙げられるが、これらに限定されない。保護スルフィドリル基の例としては、チオエーテル（例えば、Ｓ−ベンジルチオエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテル）；置換Ｓ−メチル誘導体（例えばヘミチオアセタール、ジチオアセタールおよびアミノチオアセタール）等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２０】
「薬学的に受容可能な塩」は、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、または塩基性アミノ酸との塩もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム）；ならびにアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸として、本発明は、例えば、塩化水素酸、臭化水素、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
【０１２１】
本明細書中に使用される場合、用語「薬学的に受容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルを指し、これは人体内で容易に分解し親化合物またはその塩を残すエステルを包含する。適切なエステル基としては、例えば、薬学的に受容可能な脂肪族カルボン酸（特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカンジオン酸）に由来するエステル基が挙げられ、、これらにおいて各アルキル部分またはアルケニル部分は有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの代表的な例としては、彫る位メート、アセテート、プロピオンネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、本発明の化合物ならびに可能な場合は双イオン形態のプロドラッグをいい、これらは、信頼できる医学的な判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴ってヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適しており、妥当な利点／危険性の割合に相応しており、企図される使用のために有効である。用語「プロドラッグ」は、インビボですばやく変換されて（例えば、血中における加水分解によって）、上の式の親化合物を生ずる化合物をいう。徹底的な議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、この両方は、本明細書中参考として援用される。
【０１２３】
本明細書中に使用される場合、「制限する（ｌｉｍｉｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置」は、「制限する（ｌｉｍｉｔｉｎｇ）」と「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とが互換可能な用語であるように互換可能であり、そして本明細書中に使用される場合、予防する処置（例えば、予防処置）および待期療法、または予防する処置もしくは待期療法を提供する作用を含む。
【０１２４】
本発明の文脈内において「処置する」は、障害もしくは疾患に関連する症状の緩和、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、またはこれらの疾患もしくは障害の防止もしくは予防を意味する。例えば、ＰＩ３Ｋのインヒビターを必要とする患者を処置する文脈内において、成功する処置は、腫瘍に供給する毛細血管の増殖の減少、癌性増殖もしくは癌性腫瘍、毛細血管もしくは疾患組織の増殖に関連する症状の緩和、毛細血管の増殖における停止、または疾患（例えば、癌）の進行もしくは癌性細胞の増殖の停止を含み得る。処置はまた、他の治療法と組み合わせた本発明の薬学的処方物の投与も含み得る。例えば、本発明の化合物および薬学的処方物は、外科手術および／もしくは放射線療法の前、途中または後に投与され得る。本発明の化合物はまた、アンチセンス療法および遺伝子療法に使用されるものを含む他の抗癌剤と組み合わせても投与され得る。
【０１２５】
本明細書中に記載されるような、本発明のＰＩ３Ｋインヒビターは、酸付加塩の形態で投与され得る。この塩は、化合物（塩基性である場合）を上に記載されるような適切な酸と反応させることによって都合よく形成される。この塩は、中程度の温度で高収率で、すぐに形成され、そしてしばしば合成の最終工程時における適切な酸による洗浄からその化合物を単に単離することによって調製される。この塩形成酸は、適切な有機溶媒または水溶性有機溶媒（例えば、アルカノール、ケトン、またはエステル）中に溶解される。一方、本発明の化合物が、遊離塩基形態の状態で所望される場合、普通の方法に従って、塩基性の最終の洗浄工程から単離される。塩酸塩を調製するための好ましい技術は、分子ふるいを完了した場合、適切な溶媒中に遊離塩基を溶解させ、そして完全にこの溶液を乾燥させ、その後塩化水素ガスを溶媒に通気させる前に、ＰＩ３Ｋインヒビターの無定形な形態を投与することが可能であることもまた認識される。
【０１２６】
本発明はまた、同位体標識されたＰＩ３Ｋインヒビターも含み、これは、一以上の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている事実以外は、上に開示したものと構造的に同一である。本発明の化合物へ組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、ｌ８Ｆおよび３６Ｃｌである。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに本発明の化合物およびプロドラッグの薬学的に受容可能な塩は、本発明の範囲内である。例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれるような、同位体標識された特定の本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分配アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）同位体、および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体、は特に、その調製および検出の容易性のために好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち２Ｈ）は、例えば、増加したインビボ半減期または減少した投薬必要量のような、より高い代謝の安定性から生じる特定の治療的利点を提供し得、従って、いくつか状況で好ましくあり得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、公知の方法または参照される方法を実施することによっておよび容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することによって、一般に調製され得る。
【０１２７】
一般に、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供する。本発明はまた、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグ、ならびにこの互変異生体の薬学的に受容可能な塩、エステルおよびプロドラッグも提供する。式Ｉは、以下の構造
【０１２８】
【化１１５】
0004673218.tif 000050
を有する。
【０１２９】
一つの実施形態において、Ｗは、
【０１３０】
【化１１６】
0004673218.tif 000051
を有し、
ここでＺは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ６−からなる群より選択され、ここでＲ６は、アルキル基または置換アルキル基であり；
Ｒ３は、存在しないか、またはアルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；そして
ｍおよびｎは、０〜２の整数であり；
Ｘは、共有結合であるか、または−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ５−からなる群より選択され、ここでＲ５は、アルキル基または置換アルキル基であり；
Ｙは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、カルボン酸、およびアルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ２は、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリール；からなる群より選択される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の別の局面において、Ｘは、共有結合であり、そしてＹは、以下に示されるようなモルホリニル基：
【０１３２】
【化１１７】
0004673218.tif 000052
であり、
ここでＲ３、ｍ、およびｎは上に記載される通りである。
【０１３３】
化合物（Ｉ）の別のより特定の実施形態において、Ｘは、共有結合であり、そしてＹは、非置換モルホリニル基である。
【０１３４】
化合物（Ｉ）の別のより特定の実施形態において、Ｘは、−ＮＨ−である。
【０１３５】
化合物（Ｉ）の別のより特定の実施形態において、Ｙは、ピリジルおよびアルコキシピリジルから選択される、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基である。
【０１３６】
化合物（Ｉ）の別のより特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
【０１３７】
化合物（Ｉ）の別のより特定の形態において、Ｒ２は、アリール基または置換アリール基である。
【０１３８】
化合物（Ｉ）の別のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、フェニル、フェノール、アニリン、ヒドロキシベンジル、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルカルボニルアルコキシ、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルカルボニルアミノからなる群より選択される。
【０１３９】
化合物（Ｉ）の別のより具体的な実施形態において、Ｒ３は、存在しない。
【０１４０】
本発明の１つの局面において、式（ＩＩ）
【０１４１】
【化１１８】
0004673218.tif 000053
の化合物、その互変異性体、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグが、提供され、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群より選択され；
Ｙは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはカルボン酸基であり；
Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
【０１４２】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｘは、−ＮＨ−である。
【０１４３】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｙは、ピリジルおよびアルコキシピリジルから選択される、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基である。
【０１４４】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ１は、水素である。
【０１４５】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ２は、アリールまたは置換アリール基である。
【０１４６】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ２は、フェニル、フェノール、アニリン、ヒドロキシベンジル、フェニルアルコキシカルボニル、フェニルカルボニルアルコキシ、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルカルボニルアミノからなる群より選択される。
【０１４７】
式（ＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ３は、存在しない。
【０１４８】
本発明の別の局面において、式（ＸＩＩＩ）
【０１４９】
【化１１９】
0004673218.tif 000054
の化合物、その互変異性体、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステル、またはプロドラッグが、提供され、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、および−Ｓ−からなる群より選択され；
Ｙは、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、またはカルボン酸であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され；
ｑは、１〜５の整数である。
【０１５０】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｘは、−ＮＨ−であり、Ｒ１は、水素である。
【０１５１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の別の局面において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、カルボニルアミノ、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択される。
【０１５２】
本発明の他の化合物は、上記本発明の要旨において記載される。
【０１５３】
他の局面において、本発明は、本明細書中に記載されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター化合物を含む組成物を提供する。本発明は、本明細書中に記載されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター化合物を使用する方法を提供する。上記の化合物に加えて、本発明の組成物および方法はまた、以下の式
【０１５４】
【化１２０】
0004673218.tif 000055
を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に受容可能な塩、エステル、およびプロドラッグを含み得、そしてそれを使用し得る。
【０１５５】
上記式において、Ｙは、
（１）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（３）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（４）置換または非置換のアリール、
（５）置換または非置換のヘテロシクリル、および
（６）置換または非置換のヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｘは、
（１）直接結合、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−Ｎ（Ｒ１ｘ）−、
（４）−Ｏ−、
（５）−Ｓ−、
（６）−ＳＯ−、
（７）−ＳＯ２−、
（８）−Ｃ（Ｒ２ｘ，Ｒ３ｘ）−、および
（９）
【０１５６】
【化１２１】
0004673218.tif 000056
からなる群より選択され、Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘおよびＲ３ｘは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｃ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｄ）置換または非置換のＣ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｅ）置換または非置換のアリール、
（ｆ）置換または非置換のヘテロアリール、および
（ｇ）置換または非置換のヘテロシクリル、
からなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、
（１）Ｈ、
（２）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、
（３）−ＣＯＯＨ、
（４）ハロ、
（５）−ＯＲ１ｔ、および
（６）−ＮＨＲ１ｔ、
からなる群より選択され、Ｒ１ｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、
（１）置換または非置換のアリール、
（２）置換または非置換のヘテロシクリル、および
（３）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され；
Ｗは、
（１）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）−Ｎ（Ｒ１ｗ，Ｒ２ｗ）および
（３）
【０１５７】
【化１２２】
0004673218.tif 000057
からなる群より選択され、
Ｒ１ｗおよびＲ２ｗは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｃ）置換または非置換のアリール、
（ｄ）置換または非置換のヘテロシクリル、および
（ｅ）置換または非置換のヘテロアリール、
からなる群より選択され、
Ｒ１ｗおよびＲ２ｗは、両方ともがＨではなく；
Ｚは、
（ａ）−Ｏ−、
（ｂ）−ＮＲｚ−、
（ｃ）−Ｓ−、
（ｄ）−ＳＯ−、
（ｅ）−ＳＯ２−、および
（ｆ）−ＣＨ２−、
からなる群より選択され、
Ｒｚは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基であり；そして
Ｒ４ｗは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、
（ｃ）−ＣＯＯＲ５ｗ、
（ｄ）−ＣＯＮＨ２、
（ｅ）−ＯＲ５ｗ、および
（ｆ）−ＮＨＲ５ｗ、
からなる群より選択され、
Ｒ５ｗは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
ｒは、０、１、または２である。
【０１５８】
一局面において、本発明は、本明細書中に記載される１種以上の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的処方物を提供する。本発明の薬学的処方物は、さらなる治療剤（例えば、従来の他の細胞傷害性因子が挙げられる）を含み得る。代表的な従来の他の細胞傷害性因子としては、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲンシタビン、グリーベック（ｇｌｅｅｖｅｃ）、ハーセプチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、タモキシフェン、ＣＰＴ  １１、およびトラスツズマブなどが挙げられ、これらは、本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１５９】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載される化合物を使用するための方法を提供する。例えば、本明細書中に記載される化合物は、癌の処置において使用され得る。本明細書中に記載される化合物はまた、癌の処置のための医薬の製造において使用され得る。
【０１６０】
上記方法は、本明細書中に記載される１種以上の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的処方物を使用し得る。上記方法はまた、さらなる治療剤を含む本発明の薬学的処方物を使用し得る。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、ヒト被験体または動物被験体においてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ活性を阻害するための方法を提供する。この方法において、上記ヒト被験体または動物被験体においてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ活性を阻害するために有効な量の本明細書中に記載される化合物が、上記ヒト被験体または動物被験体に投与される。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のインヒビターを必要とする患者を処置する方法を提供する。この方法において、有効量の本明細書中に記載される化合物を含む薬学的処方物が、それを必要とする患者に投与される。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼ活性の調節によって状態（例えば、癌）を処置するための方法を提供する。この方法において、有効量の本明細書中に記載される化合物が、そのような処置を必要とするヒト被験体または動物被験体に投与される。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被験体または動物被験体において癌障害を処置するための方法を提供する。この方法において、癌を処置するために有効な量の本明細書中に記載される化合物を含む組成物が、それを必要とするヒト被験体または動物被験体に投与される。上記のように、投与される組成物は、さらなる治療剤（例えば、従来の細胞傷害性因子）をさらに含み得る。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明は、患者において腫瘍増殖を阻害するための方法を提供する。この方法において、有効量の本明細書中に記載される化合物が、腫瘍を有する患者に投与される。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、患者において毛細血管の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法において、本明細書中に記載される有効量の化合物が、それを必要とする患者に投与される。
【０１６７】
本発明はまた、薬学的処方物を調製する方法を提供し、この方法は、上記の化合物のうちのいずれかを、薬学的に受容可能なキャリア、水、または水溶液と混合する工程を包含する。
【０１６８】
（薬学的組成物）
本発明の薬学的組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアとともに処方された、治療上有効な量の本明細書中に記載されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター化合物を含む。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、任意の型の、非毒性の、不活性な、固体、半固体、もしくは液体の、充填剤、希釈剤、カプセル化物質もしくは処方助剤を意味する。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例は、糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；油（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝化溶液である。非毒性の適合性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）；ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および香料、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、本組成物中に存在し得る。本発明の薬学的組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏、または液滴として）、口腔粘膜内投与され得るか、あるいは口腔スプレーもしくは経鼻スプレー、または液体エアロゾルもしくは吸入用乾燥粉末処方物として投与され得る。
【０１６９】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶剤のような、当該分野で通常用いられている不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿花油、落花生油、コーン油、胚芽（ｇｅｒｍ）油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物のような可溶化剤および乳化剤を含み得る。不活性な希釈剤の他には、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料などのアジュバントを含み得る。
【０１７０】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性もしくは油性懸濁剤）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非毒性の非経口に受容可能な希釈剤または溶剤中の滅菌注射用の溶液、懸濁剤またはエマルジョンであり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶剤のうちでもとりわけ、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が、溶剤または懸濁媒体として簡便に使用される。この目的で、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射用の調製物において使用される。
【０１７１】
注射可能な処方物は、例えば、微生物保持フィルターを通す濾過によってか、または、使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る、滅菌固体組成物の形態の滅菌薬剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１７２】
薬物の作用を延長するために、皮下注射もしくは筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延することがしばしば望ましい。このことは、水溶性に乏しい結晶性もしくは非結晶性の物質の液体懸濁物の使用により達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶の形状に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物の吸収の遅延は、油性ビヒクル中に薬物を溶解もしくは懸濁することによって達成され得る。注射用蓄積形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中で薬物形態のマイクロ被覆マトリクスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比率および、使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射処方物はまた、身体の組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を埋め込むことによって調製され得る。
【０１７３】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適切な非刺激性の賦形剤もしくはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは挫剤蝋）と混合することによって調製され得る挫剤であり、これは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸もしくは膣腔において溶解し、活性化合物を放出する。
【０１７４】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、ならびにｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１７５】
類似の型の固体組成物がまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに、高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして採用され得る。
【０１７６】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒剤の固体投薬形態は、腸溶性コーティングおよび薬学的処方の分野で周知の他のコーティングのようなコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。これらはまた、必要に応じて、隠蔽剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得、そしてまた、これらが腸管の特定の部位において、必要に応じて遅延型の様式で、活性成分のみ、もしくは活性成分を優先して放出する組成物であり得る。使用され得る包埋剤の例としては、ポリマー性物質および蝋が挙げられる。
【０１７７】
類似の型の固体組成物がまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに、高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして採用され得る。
【０１７８】
活性化合物はまた、１種以上の上記の賦形剤で、マイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒剤の固体投薬形態は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的処方の分野で周知の他のコーティングのようなコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。このような固体投薬形態において、活性化合物はまた、スクロース、ラクトースもしくはデンプンのような少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質（例えば、打錠潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような他の打錠助剤）を含み得る。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。これらは、必要に応じて、隠蔽剤を含み得、そしてまた、これらが腸管の特定の部位において、必要に応じて、遅延型の様式で、活性成分のみ、もしくは活性成分を優先的に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質および蝋が挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤もしくはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび、必要に応じて、任意の必要とされる保存剤もしくは緩衝液と混合される。眼用処方物、点耳ドロップなどがまた、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１８０】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物脂肪および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物のような賦形剤を含み得る。
【０１８１】
本発明の組成物はまた、液体エアロゾルもしくは吸入可能な乾燥粉末として送達するために処方され得る。液体エアロゾル処方物は、主に末梢および呼吸器の細気管支に送達され得る粒子サイズで、噴霧され得る。
【０１８２】
本発明のエアロゾル化処方物は、好ましくは、主に１〜５μの間の中間平均直径の塊を有するエアロゾル粒子の形成を可能にするように選択されたエアロゾル形成デバイス（例えば、ジェット、振動多孔性プレートもしくは超音波噴霧器）を用いて送達され得る。さらに、この処方物は、好ましくは、平衡化された浸透圧イオン強度および塩化物濃度を有し、本発明の化合物の有効量を感染部位に送達し得る最小限のエアロゾル可能な容量を有する。さらに、エアロゾル化処方物は、好ましくは、気道の機能を負に損なわず、所望されない副作用を生じない。
【０１８３】
本発明のエアロゾル処方物の投与に適切なエアロゾル化デバイスとしては、例えば、本発明の処方物を主に１〜５μのサイズ範囲のエアロゾル粒子サイズに噴霧し得るジェット、振動多孔性プレート、超音波噴霧器、および加圧式乾燥粉末吸入器が挙げられる。主にとは、本出願においては、全ての生成されるエアロゾル粒子の少なくとも７０％であるが、好ましくは、９０％以上が、１〜５μの範囲内にあることを意味する。ジェット噴霧器は、空気圧によって作動し、液体溶液をエアロゾル飛沫にする。振動多孔性プレート型噴霧器は、迅速に振動する多孔性プレートによって生じる音波真空（ｓｏｎｉｃ  ｖａｃｕｕｍ）を用いて作動し、多孔性プレートを通して溶媒飛沫を押し出す。超音波噴霧器は、液体を小さなエアロゾル飛沫へとせん断する圧電性結晶によって作動する。種々の適切なデバイスが利用可能であり、例えば、ＡｅｒｏＮｅｂＴＭおよびＡｅｒｏＤｏｓｅＴＭ振動多孔性プレート型噴霧器  （ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）噴霧器（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ（登録商標）およびＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ（登録商標）ジェット噴霧器（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）ならびにＡｅｒｏｓｏｎｉｃＴＭ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）ならびにＵｌｔｒａＡｉｒｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波噴霧器が挙げられる。
【０１８４】
本発明の化合物はまた、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含み得る、局所用粉末およびスプレーとして使用するために処方され得る。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素のような慣用的な噴霧剤をさらに含み得る。
【０１８５】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供する追加の利点を有する。このような投薬形態は、化合物を適切な媒体中に溶解または懸濁することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を横切る化合物の流入を増加するために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供するか、または、ポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御され得る。
【０１８６】
本発明の処置方法に従って、腫瘍の増殖は、ヒトもしくは下等動物のような患者において、本発明の化合物の治療有効量を、所望の結果を達成するために必要な量および時間で、患者に投与することによって減少または予防される。本発明の化合物の「治療有効量」とは、任意の医療処置に適用可能な、合理的な利益／危険度の割合で、腫瘍の増殖を処置するための、化合物の十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の全日用量は、妥当な医療診断の範囲（ｓｃｏｐｅ  ｏｆ  ｓｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｊｕｄｇｍｅｎｔ）内で、主治医により決定されることが理解される。任意の特定の患者についての特定の治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重篤度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；処置の期間；使用する特定の化合物と組み合わせてか、または、同時に使用する薬物；ならびに医薬分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。
【０１８７】
単一用量または分割用量でヒトもしくは他の動物に投与される、本発明の化合物の合計日用量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／体重ｋｇの量、またはより通常は、０．１〜２５ｍｇ／体重ｋｇの量であり得る。単一用量組成物は、このような量もしくはその約数を含み、日用量を構成し得る。一般に、本発明に従う処置レジメンは、このような処置を必要とする患者への、単一用量もしくは複数用量での、１日あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの本発明の化合物の投与を包含する。
【０１８８】
処方の方法は、当該分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，第１９版（１９９５）に開示されている。本発明において使用するための薬学的組成物は、滅菌の、非発熱性の液体溶液もしくは懸濁液、被覆カプセル剤、挫剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチの形態または当該分野で公知の他の形態であり得る。
【０１８９】
本出願において使用する場合、「キット」は、薬学的組成物を含むための容器を含み得、そしてまた、分割ボトルまたは分割ホイール包装のような分割容器を含み得る。容器は、薬学的に受容可能な材料から作製される当該分野で公知の任意の従来の形状もしくは形態であり得る（例えば、紙製もしくは厚紙製の箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再封可能なバッグ（例えば、異なる容器への配置のための錠剤の「レフィル」を保持するため）、または、治療計画に従ってパックを押し出す（ｐｒｅｓｓ  ｏｕｔ）ための個々の用量を含むブリスターバッグ）。採用される容器は、含まれる正確な投薬形態に依存し得、例えば、従来の厚紙製の箱は一般に、液体懸濁液を保持するためには使用されない。１つ以上の容器を、単一のパッケージ内で一緒に使用して、単一の投薬形態を市販し得ることが可能である。例えば、錠剤は、ボトル内に含まれ得、次いで、このボトルが、箱の中に含まれる。
【０１９０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装工業の分野において周知であり、薬学的単位投薬形態（錠剤、カプセル剤など）を包装するために広く用いられている。ブリスター包装は一般に、好ましくは透明なプラスチック物質の箔で覆われた比較的固い物質のシートから構成される。包装プロセスの間に、凹部が、プラスチック箔中に形成される。凹部は、包装される個々の錠剤もしくはカプセル剤のサイズおよび形状を有するか、または、包装される複数の錠剤および／もしくはカプセル剤を収容するためのサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセル剤が適宜凹部に配置され、比較的固い物質のシートが、箔の表面でプラスチック箔に対してシールされ、この箔は、凹部が形成される方向と対向する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、所望されるように、プラスチック箔とシートとの間の凹部内に、個々にシールされるか、または、まとめてシールされる。好ましくは、シートの強度は、錠剤またはカプセル剤が、凹部に手で力を加え、それによって、シートの凹部の位置に開口部が形成されることによってブリスター包装から取り出され得るようなものである。次いで、錠剤またはカプセル剤が、上記開口部を介して取り出され得る。
【０１９１】
文書による記憶補助を提供することが望ましくあり得、ここで、この文書による記憶補助は、医師、薬剤師もしくは他のヘルスケア提供者、または被験体に対する情報および／もしくは指示を含む型のものであり、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の横の数字の形態であり、それによって、その数字が、その特定された錠剤もしくはカプセル剤が摂取されるべきレジメンの日数と対応する形態、または、同じ型の情報を含むカードである。このような記憶補助の別の例は、例えば、「第１週、月曜日、火曜日、．．．」など、「第２週、月曜日、火曜日、．．．」などのように、カード上に印刷されたカレンダーである。記憶補助の他のバリエーションは、容易に明らかである。「日用量」は、所定の日に摂取されるべき、単一の錠剤もしくはカプセル剤、または、いくつかの錠剤もしくはカプセル剤であり得る。キットが、別個の組成物を含む場合、キットの１種以上の組成物の日用量は、１種の錠剤もしくはカプセル剤から構成され得るが、キットの別の１種以上の組成物の日用量は、いくつかの錠剤もしくはカプセル剤から構成され得る。
【０１９２】
キットの別の特定の実施形態は、その意図される使用順序で、一回に一度の日用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは、記憶補助を備え、従って、レジメンのコンプライアンスをさらに容易にする。このような記憶補助の例は、機械式カウンターであり、これは、分配された日用量の数を示す。このような記憶補助の別の例は、液体結晶読み出しと組み合せた、電池式のマイクロチップメモリー、または、例えば、最後に日用量が摂取された日付を読み出し、そして／または次の用量が摂取されるべき日付を思い出させる、可聴式の注意喚起シグナルである。
【０１９３】
本発明のキットはまた、ＰＩ３Ｋインヒビターに加え、１種以上の追加の薬学的に活性な化合物を含み得る。好ましくは、追加の化合物は、別のＰＩＫ３インヒビター、または癌、血管新生、もしくは腫瘍増殖の処置に有用な別の化合物である。追加の化合物は、ＰＩ３Ｋインヒビターとしての同じ投薬形態においてか、または、異なる投薬形態において投与され得る。同様に、追加の化合物は、ＰＩ３Ｋインヒビターと同時にか、または、異なる時点で投与され得る。
【０１９４】
本明細書中で引用される全ての参考文献および特許は、参考として援用される。
【０１９５】
こうして一般的に記載された本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、これらの実施例は、例示の目的により提供され、本発明を制限することは意図されない。
【実施例】
【０１９６】
（実験）
本発明の化合物は、一般に、例えば、以下の代表的な方法（例えば、以下の方法１および２）および反応スキームに従って、当業者に周知の手順を用いて調製され得る。
【０１９７】
（方法１）
（樹脂結合２−（ピラゾロ）トリヒドロピリミジン−４−オン（３）（工程１））
【０１９８】
【化１２３】
0004673218.tif 000058
Ｗａｎｇ樹脂（１．０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１当量）を、トルエン（１０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＥＡ（０．３７７ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、その後、塩化メチルマロニル（０．２３６ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。混合物を、室温にて、一晩撹拌した。樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、水、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、乾燥させて、樹脂結合マロン酸メチル１を得た。樹脂１（３００ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のピペリジン（１６．３μＬ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０当量）および酢酸（９．４μＬ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液中に懸濁させ、アルデヒド（１０．０当量）を添加した。この混合物を室温にて一晩振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、乾燥させて、樹脂結合α，β不飽和ジエステル２を得、これを分析することなく次の工程において使用した。なぜならば、この樹脂からの切断は、広範な分解（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じるからである。樹脂２（３００ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）中に懸濁し、そして１−Ｈ−ピラゾールカルボキサミジ塩酸塩（１２１ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、その後、ＮａＨＣＯ３（３５ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この反応混合物を５０℃にて一晩振盪し、この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させて、所望の樹脂結合６−Ｒ１−４−オキソ−２−ピラゾリル−３，５，６−トリヒドロピリミジン−５−カルボン酸３を得た。切断生成物の分析用サンプルを得、この樹脂を室温にて１．５時間、９５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで処理し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。
【０１９９】
（樹脂結合２−ピラゾロピリミジノン（４）（工程２））
【０２００】
【化１２４】
0004673218.tif 000059
樹脂３（２００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１当量）を、トルエン（２．５ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ，２．３当量）中のＤＤＱの０．１Ｍ溶液中に懸濁し、この反応混合物を５０℃にて一晩振盪した。この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、２０％ＡｃＯＨ水溶液、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させて、所望の樹脂結合Ｒ１−４−ヒドロキシ−２−ピラゾリルピリミジン−５−カルボン酸４を得た。切断生成物の分析用サンプルを得、この樹脂を室温にて１．５時間、９５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで処理し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。
【０２０１】
（４位におけるアミンによるＰｙＢｏｐ媒介性置換，（工程３））
【０２０２】
【化１２５】
0004673218.tif 000060
ＮＭＰ中の樹脂４（１５０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，１当量）、最適なアミン（１０当量）およびＰｙＢｏｐ（８５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を、室温にて一晩振盪した。この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして乾燥させて、所望の樹脂結合６−Ｒ１−４−アミノアルキル（もしくはアリール）−２−ピラゾリルピリミジン−５−カルボン酸５を得た。切断生成物の分析用サンプルを得、この樹脂を室温にて１．５時間、９５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで処理し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。
【０２０３】
（２位にモルホリンを有するＳｎＡｒ（工程４））
【０２０４】
【化１２６】
0004673218.tif 000061
樹脂５（１００ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，１当量）をＮＭＰ中に懸濁させ、そしてモルホリン（１４４μＬ，１４４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，３０当量）を添加し、その後、酢酸（３１μＬ，３３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１０当量）を添加した。この反応混合物を９０℃にて一晩振盪した。この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、乾燥させた。この樹脂を、９５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを用いて、室温にて１．５時間処理した。濾過し、減圧下でエバポレートして、６−Ｒ１−４−アルキル（もしくはアリール）アミノ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸６を得た。
【０２０５】
（脱炭酸（工程５））
【０２０６】
【化１２７】
0004673218.tif 000062
カルボン酸６を、アセトニトリルと水（１：１，２ｍＬ）の混合物中に溶解し、そして、この溶液を６０℃にて一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、次いで、凍結乾燥させた。逆相液体クロマトグラフィーにより精製した後、所望のトリ置換ピリミジン７を固体として得た。
【０２０７】
（実施例１）
（３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル］フェノールの合成）
（６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−２−ピラゾリル−３，５，６−トリヒドロピリミジン−５−カルボン酸）
Ｗａｎｇ樹脂（１．０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１当量）を、トルエン（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして、ＤＩＥＡ（０．３７７ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、その後、塩化メチルマロニル（０．２３６ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この混合物を室温にて一晩振盪した。この樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、水、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、乾燥させて、樹脂結合マロン酸メチル（１）を得た。樹脂１（３００ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０当量）をピペリジン（１６．３μＬ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に懸濁させ、そして、酢酸（９．４μＬ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０当量）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０１ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加した。この混合物を、室温にて一晩振盪した。この樹脂を濾過し、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させ、ＮＭＰ中に懸濁させ、そして、１−Ｈ−ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩（１２１ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、その後、ＮａＨＣＯ３（３５ｍｇ，０．４１２ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この反応混合物を５０℃にて一晩振盪し、次いで、この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして乾燥させた。分析用サンプルを得るために、２０ｍｇの樹脂を、９５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを用いて室温にて１．５時間処理した。濾過し、そして減圧下でエバポレートして、６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−２−ピラゾリル−３，５，６−トリヒドロピリミジン−５−カルボン酸を得た。ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｃ１８，４．６×２５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；勾配：３６分で２．１％，５％〜８０％のＢ）：Ｒｔ＝１４．７０。
ＬＣ／ＭＳ（イオンスプレー，５０ｅＶ，ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
（４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリルピリミジン−５−カルボン酸）
樹脂結合６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−２−ピラゾリル−３，５，６−トリヒドロピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１当量）を、トルエン（２．５ｍＬ，２５３ｍｍｏｌ，２．３当量）中のＤＤＱの０．１Ｍ溶液中に懸濁させ、そして、この反応混合物を５０℃にて一晩振盪した。この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、２０％  ＡｃＯＨ水溶液、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして乾燥させた。分析用サンプルを得るために、２０ｍｇの樹脂を、９５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを用いて、室温にて１．５時間処理した。濾過し、そして、減圧下でエバポレートして、４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリルピリミジン−５−カルボン酸を得た。ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｃ１８，４．６×２５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；勾配：３６分で２．１％，５％〜８０％のＢ）：Ｒｔ＝１５．７８。
ＬＣ−ＭＳ（イオンスプレー，５０ｅＶ，ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
（６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−ピラゾリルピリミジン−５−カルボン酸結合樹脂）
ＮＭＰ中の４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ピラゾリルピリミジン−５−カルボン酸結合樹脂（１５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１当量）、５−アミノインダゾール（１１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１０当量）、およびＰｙＢｏｐ（８５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、室温で一晩振盪した。その樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥した。分析サンプルを得るために、樹脂のうち２０ｍｇを９５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで１．５時間、室温で処理した。減圧下での濾過およびエバポレーションにより、６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−ピラゾリルピリミジン−５−カルボン酸を得た。
ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；勾配：２．１％、３６分で５％〜８０％のＢ）：Ｒｔ＝２０．７２。
ＬＣ−ＭＳ（イオンスプレー、５０ｅＶ、ｍ／ｚ）：４１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
（６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボン酸結合樹脂）
６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−ピラゾリルピリミジン−５−カルボン酸結合樹脂（１００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）をＮＭＰ中に懸濁させ、そしてモルホリン（１４４μＬ、１４４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３０当量）を加え、その後、酢酸（３１μＬ、３３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。その反応混合物を、９０℃で一晩振盪した。その樹脂を濾過し、そしてＤＭＦ、水、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、乾燥した。その樹脂を、９５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで１．５時間、室温で処理した。減圧下での濾過およびエバポレーションにより、６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボン酸を得た。
ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；勾配：２．１％、３６分で５％〜８０％のＢ）：Ｒｔ＝１６．９７。
ＬＣ−ＭＳ（イオンスプレー、５０ｅＶ、ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
（３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル］フェノール）
６−（３−ヒドロキシフェニル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボン酸を、アセトニトリルと水との混合物（１：１、２ｍＬ）に溶解させ、その溶液を、６０℃で一晩加熱した。その溶液を、室温まで冷却し、次いで、凍結乾燥した。逆相液体クロマトグラフィー（緩衝液Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ、カラム：Ｃ１８、５μ、１０×５０ｍｍ、勾配：９分で５％のＢ〜９５％のＢ）による精製後、３−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル］フェノールのビスＴＦＡ塩を、淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＨＣｌ塩、６０％  ＣＤ３ＣＮ／Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７）、７．５５（ｂｍ、１Ｈ）、７．３８（ａｐｐ．ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）、７．１７（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）、７．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７）、６．４２（ｂｓ、１Ｈ）、３．７５（ａｐｐ．ｓ、８Ｈ）。
ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；緩衝液Ｂ：０．１％  ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；カラム：Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ；流速：１ｍＬ／分；勾配：２．１％、３６分で５％〜８０％のＢ）：Ｒｔ＝１８．１７。
ＬＣ−ＭＳ（イオンスプレー、５０ｅＶ、ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
（方法２）
（３−［２−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェノールの液相合成）
【０２１３】
【化１２８】
0004673218.tif 000063
（工程１）
【０２１４】
【化１２８Ａ】
0004673218.tif 000064
Ｎ２下、乾燥ＤＭＦ中の３’−ヒドロキシアセトフェノン（１当量）と臭化ベンジル（１．５当量）との攪拌溶液に、固体のＫ２ＣＯ３（２当量）を一度に加えた。その反応混合物を、６０℃で３日間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。ほとんどのＤＭＦを、減圧下で蒸留して除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーションにより、出発物質と所望の生成物との約１：１混合物である褐色油を得た。後者を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により単離して、所望の３’−ベンジルオキシアセトフェノンを得た（５１％）。例えば：Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ，Ｈ．；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，１４６９を参照のこと。
【０２１５】
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  １：２、バニリン染色）：Ｒｆ＝０．５８、橙褐色（Ｒｆ出発物質＝０．２８）。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．６−７．１（９Ｈ、ｍ）、５．１１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）；２．５９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）。
【０２１７】
（工程２）
【０２１８】
【化１２９】
0004673218.tif 000065
オーブン乾燥し、Ｎ２雰囲気に保った丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（２．２当量）を充填し、乾燥トルエンを加えた。その懸濁液を、０℃まで冷却し、そしてトルエン中の３’−ベンジルオキシアセトフェノン（１当量）とジエチルカルボネート（２当量）との溶液を、滴下漏斗を通して激しく攪拌しながら滴下した。添加中、温度は１０℃より高くするべきではない。添加終了後、その反応混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで、６０℃で一晩攪拌した。その反応混合物を、再度、室温まで冷却し、そして酢酸と水との１：１０混合物でクエンチした。この添加は、ゆっくりでなければならず、温度を２０℃未満に保つために一時的な冷却が必要であり得る。その２相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。有機抽出物を回収し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。粗製物の減圧下での溶媒のエバポレーション後、エチル３−オキソ−３−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］プロパノエートを得た。その化合物をさらに精製せずに、次の工程に進んだ。
【０２１９】
ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  １：５、バニリン染色）：Ｒｆ＝０．２６、暗橙褐色。
【０２２０】
ＬＣ−ＭＳ（イオンスプレー、５０ｅＶ、ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．６−７．１（９Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｂｓ、ＣＨ２Ｐｈ）；４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ  ＯＣＨ２）；３．９６（２Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ２）；１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０２２２】
（工程３）
【０２２３】
【化１３０】
0004673218.tif 000066
オーブン乾燥し、Ｎ２雰囲気に保った丸底フラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）を乾燥ＤＭＦ中に懸濁させた。モルホリノホルムアミジンヒドロブロミド（１．２当量）を加え、その後、エチル３−オキソ−３−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］プロパノエート（１当量）を加えた。その反応混合物を、１１５℃で一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却した。ＤＭＦを、減圧下で蒸留して除去し、そして残渣を水中に溶解させ、５％  ＨＣｌ溶液で中和した。次いで、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（×５）。有機抽出物を回収し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーション後、所望の２−モルホリン−４−イル−６−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］−３−ヒドロピリミジン−４−オンを灰白色固体として得た（６０％）。その粗製物はすでに、次の工程のために十分に純粋であるが、アセトニトリルでの粉砕によりさらに精製し得る。
【０２２４】
ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １：１０）：Ｒｔ＝０．３２（出発物質のＲｔ＝０．９）。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ（イオンスプレー、５０ｅＶ、ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．６５−７．３（８Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．７、０．９Ｈｚ）；６．２５（１Ｈ、ｓ）；５．１３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）；３．８３（８Ｈ、ｂｓ、モルホリン）。
【０２２７】
（工程４）
【０２２８】
【化１３１】
0004673218.tif 000067
２−モルホリン−４−イル−６−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］−３−ヒドロピリミジン−４−オン（１当量）を、オーブン乾燥してＮ２雰囲気に保った丸底フラスコ中のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この化合物は、完全に可溶性ではない。トリエチルアミン（１．４当量）を加え、その後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．２当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｏｌ％）を加えた。その反応混合物を、室温で一晩攪拌して、明橙色溶液を得た。溶媒を、減圧下でエバポレートし、そして残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：５）により精製して、所望の２−モルホリン−４−イル−６−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネートを得た（９９％）。
【０２２９】
ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５）：Ｒｆ＝０．３１。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、１．５Ｈｚ）；７．５５（１Ｈ、ａｐｐ．ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）；７．２−７．３（６Ｈ、ｍ）；７．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４、０．９Ｈｚ）；６．６６（１Ｈ、ｓ、ピリミジン  ＣＨ）、５．１４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２Ｐｈ）、３．８６（４Ｈ、ｂｍ、モルホリン）；３．７９（４Ｈ、ｍ、ホルホリン）。
【０２３１】
（工程５）
【０２３２】
【化１３２】
0004673218.tif 000068
オーブン乾燥し、Ｎ２雰囲気に保った丸底フラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｏｌ％）、およびＳ−（−）−ＢＩＮＡＰ（Ｐｄ触媒の１．５×ｍｏｌ）を充填した。そのフラスコをＮ２で５〜１０分間パージし、そして乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−モルホリン−４−イル−６−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート（１当量）の溶液を、シリンジを通して加え、その後、３−アミノピリジン（２当量）を一度に加えた。そのフラスコに、還流凝縮器を備え付け、再度Ｎ２で５分間パージし、そして反応混合物を一晩還流した。効率的な攪拌が非常に重要である。その反応混合物を、室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣を水で洗浄し（×２）、メタノールで粉砕して、所望の｛２−モルホリン−４−イル−６−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジルアミンを得た。
【０２３３】
（工程６）
【０２３４】
【化１３３】
0004673218.tif 000069
｛２−モルホリン−４−イル−６−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−３−ピリジルアミン（１当量）を、丸底フラスコ中のエタノールに懸濁させ、Ｎ２でパージした。１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗｔ）を加えた。そのフラスコを真空にし、Ｈ２（風船内に含まれる）を５回充填し、次いで、その反応混合物をＨ２下で２０時間攪拌した。触媒を、セライトのパッドを通して濾過して除去し、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびアセトニトリルで徹底的に洗浄した（生成物の完全な可溶化を確認するために、約１リットルの溶媒の混合物を使用した）。その溶媒を、減圧下でエバポレートし、そして残渣を逆相クロマトグラフィー（緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％  ＴＦＡ、緩衝液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％  ＴＦＡ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、４７×３００ｍｍ；勾配：１．１％、４５分で１０％〜６０％のＢ）により精製した。このようにして得られた遊離塩基を、アセトニトリルと１Ｎ  ＨＣｌとの１：１混合物から凍結乾燥して、所望の３−［２−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェノールをビスＨＣｌ塩として得た。スペクトルデータは以下である：
ＨＰＬＣ（緩衝液Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％  ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中の０．１％  ＴＦＡ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ；勾配：４．２％、１８分で５％〜８０％のＢ）Ｒｔ＝４．４７。
ＬＣ−ＭＳ（イオンスプレー、５０ｅＶ、ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：９．２２（１Ｈ、ｂｓ）、８．３７（２Ｈ、ａｐｐ  ｄ、Ｊ＝５．７）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．４）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝７．５）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．１）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、３．６−３．８（８Ｈ、ｍ）。
【０２３５】
以下の実施例の化合物を、上記の方法１および２で記載した合成方法に従って合成した。前駆体は、当業者に容易に理解し得、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｂｉｏｓｙｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＩＬ）、Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ）、および／またはＵＫ  Ｐｅａｋｄａｌｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ（Ｈｉｇｈ  Ｐｅａｋ，ＵＫ）から市販されている。
【０２３６】
化合物を、ＣｈｅｍＩｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ製のＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｖ．５．０４、２００１およびＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒ（ｖ．６．０）を使用して命名した。
【０２３７】
【化１３４】
0004673218.tif 000070
【０２３８】
【化１３５】
0004673218.tif 000071
【０２３９】
【化１３６】
0004673218.tif 000072
【０２４０】
【化１３７】
0004673218.tif 000073
【０２４１】
【化１３８】
0004673218.tif 000074
【０２４２】
【化１３９】
0004673218.tif 000075
【０２４３】
【化１４０】
0004673218.tif 000076
【０２４４】
【化１４１】
0004673218.tif 000077
【０２４５】
【化１４２】
0004673218.tif 000078
【０２４６】
【化１４３】
0004673218.tif 000079
【０２４７】
【化１４４】
0004673218.tif 000080
【０２４８】
【化１４５】
0004673218.tif 000081
【０２４９】
【化１４６】
0004673218.tif 000082
【０２５０】
【化１４７】
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【０２５１】
【化１４８】
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【０２５２】
【化１４９】
0004673218.tif 000085
【０２５３】
【化１５０】
0004673218.tif 000086
【０２５４】
【化１５１】
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【０２５５】
【化１５２】
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【０２５６】
【化１５３】
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【０２５７】
【化１５４】
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【０２５８】
【化１５５】
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【０２５９】
【化１５６】
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【０２６０】
【化１５７】
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（実施例１６２）
（４−置換ピリミジニル化合物）
ピリミジニル核の４位における修飾は、以下のスキーム１に示されるように４−エステル部分から開始して達成され得る。エステル１は、アルコール２に還元され得、次いで、対応するアルデヒド３に再酸化され得る。そのアルデヒドは、一級アミンまたは二級アミンとの還元的アミノ化のための基質として使用されて、４−アルキル（またはジアルキル）アミノメチル置換ピリミジン４が得られ得る（以下に与えられる例示的手順）。代替的経路として、アルコール２は、望ましい脱離基（例えば、メシレート、トシレート（５）トリフレートなど）に変換され得、適切な求核試薬（例えば、一級アミンもしくは二級アミン、アルコール、チオール）と反応され得る。さらなる代替的経路として、エステルは、カルボン酸に加水分解され得、そのカルボン酸は、種々の一級アミンおよび二級アミンと容易にカップリングされて、４−アミド６を得る。そのアミドの還元により、所望の４−アルキル（またはジアルキル）アミノメチル置換ピリミジン４を得る（スキーム１を参照のこと）。化合物１およびそのアナログは、このクラスの化合物の固相合成で使用される手順と本質的に同一の手順を用いて、適切なアルデヒドとエチルアセトアセテートとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合、その後、ＤＤＱを用いるジヒドロピリミジン核の酸化によって得られ得る（他の公知の試薬（例えば、ＣＡＮ）もまた、芳香族化工程で使用され得る）。
【０２６１】
【化１５８】
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｛［６−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−（３−ピリジルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ジアルキルアミンの合成のための一般的手順
［６−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−（３−ピリジルアミノ）ピリミジン−５−イル］ホルムアルデヒド（３）
エステル１をＴＨＦ中に懸濁し、ＤＩＢＡＬＨ（ＴＨＦ中の１．６Ｎ溶液、３当量）をシリンジを介して滴下する。その反応混合物を、５０℃で一晩攪拌し、次いで、室温に冷却し、水でクエンチする。生成物２は沈澱し、それを濾過し、乾燥させ、以下の工程においてそのまま使用する。アルコール２をＤＭＡ中に溶解し、ＭｎＯ２（ｘｓ）を添加する。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その固体を濾過する。得られた透明な溶液を、減圧下で溶媒を蒸留して濃縮し、水を添加する。このようにして得られた沈殿物を濾過し、より多くの水で粉砕し、乾燥させ、アルデヒド３を得る。このアルデヒド３を、さらに精製しない。
【０２６２】
｛［６−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−（３−ピリジルアミノ）ピリミジン−５−イル］メチル｝ジアルキルアミン（４）
アルデヒド３（１当量）と、所望のアミン（２．５〜３当量）とＭｅＯＨ中のＮａＣＮＢＨ３との混合物を、一晩還流する。その反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加する。その混合物を１時間攪拌し、クロロホルムで数回抽出する。その有機抽出物を収集し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒をエバポレートし、分取用逆相ＨＰＬＣによりその残渣を精製して、所望の化合物４を得る。
【０２６３】
（実施例１６３：２位に炭素−炭素結合を有するピリミジニル化合物）
適切に置換したベンゾイルアセテートとの環化反応において多様なアミジンを使用することにより、２位に炭素−炭素結合を有するピリミジンを得ることができる。いくつかの例を、以下のスキーム２および３に示す。その望ましいアミジンは、市販されているか、または当業者に公知の手順を介して利用可能な前駆物質から得られ得るかのいずれかである。
【０２６４】
【化１５９】
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６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（８）
オーブンで乾燥させ、Ｎ２下で維持した丸底フラスコ中で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）を乾燥ＤＭＦ中に懸濁する。３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロパンアミジンヒドロクロリド（１．２当量）を添加し、続いて、エチルエチル３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート７（１当量）を添加する。その反応混合物を１１５℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却する。そのＤＭＦを減圧下で蒸留し、その残渣を水中に溶解し、５％  ＨＣｌ溶液で中和する。その水相を次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（×５）で抽出する。その有機抽出物を収集し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下でその溶媒をエバポレートした後、所望の６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン  ８を得る。
【０２６５】
６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピリミジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート（９）
６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン  ８（１当量）を、オーブンで乾燥させ、Ｎ２下で維持した丸底フラスコにおいて、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。トリエチルアミンを添加し（１．４当量）、続いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．２当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｏｌ％）を添加する。その反応混合物を、室温で一晩攪拌する。その溶媒を減圧下でエバポレートし、その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：５）により精製し、所望の６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピリミジン−４−イル（トリフルオロメチル）スルホネート  ９を得る。
【０２６６】
２−［６−（３−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１−モルホリン−４−イルエタン−１−オン（１０）
オーブンで乾燥させ、Ｎ２雰囲気下で維持した丸底フラスコに、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｏｌ％）およびＳ−（−）−ＢＩＮＡＰ（７．５ｍｏｌ％）を充填する。そのフラスコを、Ｎ２で約５〜１０分間パージし、化合物９（１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液を、シリンジで添加し、続いて、３−アミノピリジン（２当量）を一度に添加する。そのフラスコに還流凝縮器を備え付け、Ｎ２で５分間再びパージし、その反応混合物を一晩還流する。その反応混合物を室温に冷却し、その溶媒を減圧下でエバポレートする。その残渣を水で洗浄し（×２）、メタノールで粉砕して、所望の２−［６−（３−メトキシフェニル）−４−（３−ピリジルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１−モルホリン−４−イルエタン−１−オン  １０を得る。
【０２６７】
［６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−イル］−３−ピリジルアミン（１１）
乾燥丸底フラスコにＬｉＡｌＨ４（４当量）を充填し、乾燥ＴＨＦを添加する。その懸濁液を０℃に冷却し、化合物１０のＴＨＦ溶液を滴下する。その反応混合物を４時間室温で攪拌し、次いで０℃に冷却し、水、続いて１０％  ＮａＯＨ、その後再び水でクエンチする。その混合物を一晩攪拌し、その固体を濾過する。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機抽出物を収集し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。その溶媒を減圧下でエバポレートした後、分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、［６−（３−メトキシフェニル）−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−イル］−３−ピリジルアミン  １１を得る。
【０２６８】
【化１６０】
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［２−（ブロモエチル）−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−３−ピリジルアミン（１５）
［２−エチル−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−３−ピリジルアミン１４（上記の手順に類似の手順で合成した）（１当量）を、酢酸中に溶解し、次いで酢酸ナトリウム（２当量）を添加する。この混合物に、臭素（１当量）の酢酸溶液を滴下する。その反応系を室温で３時間攪拌する。その反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、その溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性（ｐＨ約１０〜１１）にする。粉砕したその生成物１５を濾過し、乾燥させ、以下の工程でそのまま使用する。
【０２６９】
［６−（３−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−イル］−３−ピリジルアミン（１６）
化合物１５（１当量）を、３ｍｌのジメチルアセトアミド中に溶解し、モルホリン（５当量）を添加する。その反応混合物を６０℃で４時間攪拌し、次いで、室温に冷却する。水をその混合物に添加し、その粉砕されたものを濾過し、水で洗浄し、分取用逆相ＨＰＬＣにより精製し、［６−（３−メトキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−イル］−３−ピリジルアミン  １６を得る。
【０２７０】
（実施例１６４：４−Ｃ置換および４−Ｏ置換のピリミジニル化合物）
４位での置換は、実施例１６３に記載されるように、アミノ基に限定されない。４位はまた、酸素リンカーまたは炭素リンカーを有し得る。エーテルおよび４−アリール、アルキルもしくは４−置換アルキルピリミジンを、当業者に公知であり、以下のスキーム４および５により例示されるように、標準的な手順（すなわち、ＳＮＡｒ、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、ＨｅｃｋおよびＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａのカップリング）を介して入手し得る。
【０２７１】
【化１６１】
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（４−アルコキシ−６−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン（１８）の合成のための一般的手順）
ＮａＨ（鉱油中６０％、約１．２当量）を、乾燥ＮＭＰ中に懸濁し、その所望のアルコール（１当量）を添加する。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、トリフレート１７を一度に添加し、その混合物を１００℃で２時間加熱する。その反応系を室温に冷却し、水でクエンチし、６０℃に加熱する。その水をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、分取用逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物１８を得る。
【０２７２】
（６−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−４−アリール（またはヘテロアリール）オキシピリミジン（２０）の合成のための一般的手順）
その所望のヒドロキシ置換芳香族化合物もしくはヒドロキシ置換ヘテロ芳香族化合物（１当量）およびトリフレート１７（１当量）を、ＤＭＦ中で溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３（２当量）を一度に添加する。その反応混合物を１１５℃で一晩攪拌する。その反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＦの大部分を蒸留して除去し、水をその残渣に添加して、沈殿物を得る。その固体を濾過し、乾燥させ、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物１９を得る。エステル１９を、ＥｔＯＨと３０％  ＮａＯＨ（１：１）との混合液中に溶解し、その溶液を６０℃で一晩加熱する。その溶液を室温に冷却し、濃縮する。分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物２０を得る。
【０２７３】
（Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための一般的手順：３−メトキシ−１−（２−モルホリン−４−イル−６−アリール（またはヘテロアリール）ピリミジン−４−イル）ベンゼン（２２）の合成）
丸底フラスコに、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（４当量）およびＴＨＦを充填し、その混合物を、分散チューブを介してＮ２とともに散布する。トリフレート２１（１当量）および所望のボロン酸もしくはボロネート（１．２当量）をその後添加し、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．５ｍｏｌ％）を添加する。その反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、ＥｔｏＡｃで希釈する。その２相を分離させ、その有機相を、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下でその溶媒をエバポレートし、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物２２を得る。
【０２７４】
（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングのための一般的手順：３−メトキシ−１−（２−モルホリン−４−イル−６−アルキニルピリミジン−４−イル）ベンゼン（２３）の合成）
丸底フラスコにＴＨＦを充填し、その溶媒を、分散チューブを使用して、窒素と共に１０分間散布する。そのアルキン（１当量）、ピロリジン（２当量）およびトリフレート２１（１当量）を添加し、同時に窒素をその溶液に通気する。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（２．５ｍｏｌ％）を最後に添加し、その散布を停止する。そのフラスコに還流凝集器を備え付け、その反応混合物を一晩窒素下で還流し、次いで、室温に冷却する。そのＴＨＦをエバポレートし、その残渣を水およびエーテルで粉砕し、分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物２３を得る。
【０２７５】
【化１６２】
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６−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボニトリル（２４）
乾燥した丸底フラスコにトリフレート２１（１当量）およびシアン化亜鉛（２当量）を充填し、ＤＭＦを添加する。窒素をその溶液に５分間通気させ、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４を一度に添加する。その反応混合物を９０℃で一晩攪拌する。室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。その有機抽出物を収集し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒をエバポレートし、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％  メタノール）により精製して、所望の生成物２４を得る。
【０２７６】
６−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボン酸（２９）
化合物２４を、ＥｔＯＨと３０％  ＮａＯＨ水溶液の１：１混合物中に溶解する。その溶液を１００℃に２時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで中和する。このようにして形成された沈殿物を水で２回洗浄し、乾燥させ、所望の生成物２５を得る。
【０２７７】
（Ｎ，Ｎ−二置換［６−（３−メトキシフェニル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル］カルボキサミド（３０）の合成）
カルボン酸２９（１当量）をＤＭＦ中に懸濁する。Ｅｔ３Ｎ（２当量）および所望のアミン（１．３当量）を添加し、続いてＥＤＣ（１．２当量）およびＨＯＡＴ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で２日間攪拌する。水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物３０を得る。
【０２７８】
上記化合物を、当業者に公知の合成方法論によってさらに改変し得る。化合物２３では、三重結合が、触媒（例えば、Ｎｉ、１０％  Ｐｄ／Ｃ、５％  Ｐｄ／Ｃ、またはＬｉｎｄｌａｒ触媒）の適切な選択により、水素添加条件下で完全または部分的に還元され得る。ニトリル２４は、異なる条件下で還元されて、４−アミノメチルピリミジン２５またはアルデヒド２７となり得、これらは、カルボン酸（２５について）または還元的アミノ化（２５および２７の両方について）でキャップされてさらに二官能基化されて、種々の４−アミノメチル置換ピリミジンが得られ得る。
【０２７９】
（実施例１６５）
（６−置換ピリミジニル化合物）
６位の基は、芳香族１，２−ジアルデヒド、１，３−ジアルデヒドおよび１，４−ジアルデヒドが、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合工程における基質として用いられる場合、スキーム６によって例示されるように、高度中間体の形成後に、合成改変に供され得る。次いで、ホルミル基は、直接的に還元されて、ヒドロキシメチルとなり得るか、または還元的アミノ化のためのハンドルとして用いられ得る。
【０２８０】
【化１６３】
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（２−［（３−ホルミルフェニル）メチレン］プロパン−１，３−二酸ジエチル（３２））
ベンゼン１，３ジカルバルデヒド（１当量）を、トルエン中に溶解し、そしてジエチルマロネート（１当量）を添加し、続いてピペリジン（０．１当量）およびＡｃＯＨ（０．１当量）を添加する。フラスコは、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップを備え、そして反応混合物を一晩還流する。反応混合物を室温まで冷却し、水、２％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、そして乾燥する。溶媒を減圧下でエバポレートして、生成物３２をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって単離する。
【０２８１】
（２−［（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メチレン］プロパン−１，３−二酸ジエチル（３３））
トルエン中の、先の反応からの生成物３２の溶液を濾過し、丸底フラスコに移し、そしてエチレングリコール（２．４当量）を添加し、続いてｐ−トルエンスルホン酸（０．５当量）を添加する。この反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて一晩還流し、次いで室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。生成物３３を、さらに精製せずに、そのまま次の工程において用いる。
【０２８２】
（４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−６−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１，３，４−トリヒドロピリジン−３−カルボキン酸エチル（３４））
乾燥した丸底フラスコに、乾燥ＥｔＯＨを充填し、そしてＮａ（３当量）を添加する。反応混合物を、Ｎａが完全に溶解するまで攪拌し、次いでモルホリノカルボキサミジン塩酸塩（１．２当量）を添加し、続いて化合物３３（１当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして水を残渣に添加する。このようにして得られた固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、粗製物３４を得て、この粗製物３４を、さらなる精製を行わずに次の工程において用いる。
【０２８３】
（４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−６−モルホリン−４−イルヒドロピリジン−２−オン（３６））
基質３４（１当量）をＣＨ３ＣＮ中に溶解する。ＤＤＱ（１．２当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒をエバポレートし、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望のエステル３５を得て、このエステル３５は、化合物２０について以前に記載した条件と同様の条件下で加水分解および脱カルボン酸化を受けて、３６が得られる。
【０２８４】
（４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−６−モルホリン−４−イル−２−ピリジル（トリフルオロメチル）スルホネート（３７））
表題化合物を、上記の化合物９について用いた手順同じ手順に従って調製する。
【０２８５】
（［４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−６−モルホリン−４−イル（２−ピリジル）］−３−ピリジルアミン（３８））
オーブンで乾燥してＮ２雰囲気下で保った丸底フラスコにＣｓ２ＣＯ３（１．４当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｏｌ％）、およびＳ−（−）−ＢＩＮＡＰ（７．５ｍｏｌ％）を充填する。このフラスコをＮ２で約５〜１０分間パージし、そして乾燥ＴＨＦ中の化合物３７（１当量）の溶液をシリンジによって添加し、続いて３−アミノピリジン（２当量）を少しずつ添加する。このフラスコに還流凝縮器を備え、Ｎ２で５分間、再度パージし、そして反応混合物を一晩還流する。反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下でエバポレートする。残渣を水（×２）で洗浄し、そしてメタノールで粉砕して、化合物３８を得る。
【０２８６】
（３−［２−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジルアミノ）−４−ピリジル］ベンズアルデヒド（３９））
化合物３８を、湿ったアセトン中に懸濁し、そしてｐ−トルエンスルホン酸（０．２当量）を添加した。反応混合物を一晩還流し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル、水、およびＭｅＯＨで粉砕して、所望のアルデヒド３９を得た。
【０２８７】
（｛３−［２−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジルアミノ）−４−ピリジル］フェニル｝メタン−１−オール（４０））
アルデヒド３９をＴＨＦ中に懸濁し、そしてＤＩＢＡＬＨ（ＴＨＦ中の１．６Ｎ溶液、３当量）をシリンジで滴下する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水でクエンチする。水相をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出する。有機抽出物を収集し、そして乾燥する（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での溶媒のエバポレーションおよび逆相分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物４０を得る。
【０２８８】
６位の置換基は、上記に記載のように、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ工程において適切なアルデヒドを用いて変更され得る。これらの基質は、芳香族アルデヒドに限定される必要はない。合成経路は、ヘテロ芳香族アルデヒド、複素環アルデヒドおよび脂肪族アルデヒドにまで広げられ得る。特に、置換されたフェニルアセトアルデヒド（４１、ｎ＝ｌ）および３−フェニルプロピオンアルデヒド（４１、ｎ＝２）は、化合物（例えば、４２）への接近を可能にし、ここでは、置換された芳香族基は、スキーム７に示すように、単一の炭素によって、または２炭素スペーサーによって、ピリミジンコアへと連結される
【０２８９】
【化１６４】
0004673218.tif 000100
（実施例１６６）
（ＰＩ３Ｋアッセイ手順）
（方法１：均質液相アッセイ）
試験されるべき化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そして１ウェルあたり１．２５μＬにおいて３８４ウェルフラッシュプレートに直接分配する。反応を開始するために、２０μＬの６ｎＭ  ＰＩ３キナーゼを各ウェルに添加し、続いて痕跡量の放射標識ＡＴＰおよび９００ｎＭ  １−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）を含む２０μＬの４００ｎＭ  ＡＴＰを添加する。これらのプレートを短時間遠心分離して、あらゆる空気ギャップを除去する。反応を１５分間行い、次いで、２０μＬの１００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加によって停止させる。停止した反応物をＲＴで一晩インキュベートして、脂質基質を、疎水性相互作用によりフラッシュプレートの表面に結合させる。次いで、このウェル中の液体を洗浄し、そして標識基質をシンチレーション計数で検出する。
【０２９０】
（方法２：一工程固相アッセイ）
この方法は、脂質基質（１−α−ホスファチジルイノシトール）が、コーティング緩衝液中に最初に溶解されて、室温で一晩、フラッシュプレート上でインキュベートされて、脂質基質が疎水性相互作用によってフラッシュプレートの表面に結合されること以外は、方法１と類似する。次いで、未結合の基質が洗浄除去される。アッセイの当日に、２０μＬの６ｎＭ  ＰＩ３キナーゼが各ウェルに添加され、続いて痕跡量の放射標識ＡＴＰを含む２０μＬの４００ｎＭ  ＡＴＰが添加される。化合物を酵素およびＡＴＰと一緒に、脂質でコーティングされたプレートに添加する。これらのプレートを短時間遠心分離して、空気のギャップを除去する。反応を２〜３時間行う。反応を、２０μＬの１００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加、または迅速なプレート洗浄によって停止する。リン酸化脂質基質を、シンチレーション計数によって検出する。
【０２９１】
実施例１１ａ、１３、１９、３４〜４９、５１〜５３、５５、５７〜５９、６１〜６４、６８、７１〜７６、７９、８１、８２、８５〜８７、８９〜９１、１１８、１１９、１２１、１２２、１２４および１３３〜１５６の化合物は、上記のように、均質溶液アッセイ（方法１）によって試験したところ、ＰＩ３Ｋに関して２０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。実施例２０、２１、２３、４７、５５〜６０、６２、６３、６５、７０、７１〜７５、７７〜９５、９７〜１２０、１２２〜１２５、１２７、１２９、１３０、１３３、１３７および１４３〜１５５の化合物は、上記のように、一工程固相アッセイ（方法２）によって試験したところ、ＰＩ３Ｋに関して２０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０２９２】
本発明による有機化合物が、互変異性の現象を示し得ることが理解されるべきである。本明細書中の化学構造は、可能な互変異性形態のうちの１つを単に例示し得るので、本発明が、示した構造の任意の互変異性形態を包含することが理解されるべきである。
【０２９３】
本発明が、例示のために本明細書中に示された実施形態に限定されず、上記の開示の範囲内に入る、その全てのこのような形態を包含することが理解される。
【０２９４】
本発明の好ましい実施形態が例示および記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、この中で種々の変更が行われ得ることが認識される。