(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に有効量の単位剤形の薬剤組成物であって、
（ａ）腸溶コーティングにより囲まれていない胃酸分泌抑制薬、および
（ｂ）前記剤形が、媒質のｐＨが３．５以上でない限り前記剤形からの放出を抑制するコーティングにより囲まれている非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含み、
前記単位剤形が、前記胃酸分泌抑制薬および前記ＮＳＡＩＤを、
ｉ）前記単位剤形が媒質中に導入したとき、前記胃酸分泌抑制薬の少なくとも一部は、前記媒質のｐＨにかかわりなく放出され、および
ｉｉ）前記ＮＳＡＩＤは、媒質のｐＨが３．５以上であるときのみ放出される、
ように放出することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２】
前記単位剤形中の胃酸分泌抑制薬は、いずれも、腸溶コーティングにより囲まれておらず、前記単位剤形を媒質中に導入したとき、本質的に、すべての酸抑制剤が媒質のpHにかかわらず放出されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
前記胃酸分泌抑制薬は、Ｈ２ブロッカーであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記胃酸分泌抑制薬は、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン、パブチジン、ラフチジン、ロクスチジン、およびファモチジンからなる群から選択されるＨ２ブロッカーであることを特徴とする請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
前記Ｈ２ブロッカーは、前記単位剤形中に５ｍｇから１００ｍｇの間の量で存在するファモチジンであることを特徴とする請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
前記胃酸分泌抑制薬は、プロトンポンプ阻害薬であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記プロトンポンプ阻害薬は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾールからなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
前記プロトンポンプ阻害薬は、前記単位剤形中に１５ｍｇから１５０ｍｇの間の量で存在するランソプラゾールであることを特徴とする請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
前記プロトンポンプ阻害薬は、前記単位剤形中に５ｍｇから５０ｍｇの間の量で存在するオメプラゾールであることを特徴とする請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
前記ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害薬であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
前記ＣＯＸ−２阻害薬は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、およびＮＳ３９８からなる群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
前記ＮＳＡＩＤは、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、およびナブメトンからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記ＮＳＡＩＤは、５０ｍｇから１５００ｍｇの間の量で存在するナプロキセンであることを特徴とする請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
前記ナプロキセンは、２００ｍｇから６００ｍｇの間の量で存在することを特徴とする請求項１３に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
前記ナプロキセンは、２５０ｍｇから５００ｍｇの間の量で存在することを特徴とする請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記単位剤形は、単一コアと前記単一コアの外側の１つまたは複数の層を含む多層錠であって、
ｉ）前記コア中に含まれる前記ＮＳＡＩＤ、
ｉｉ）前記ＮＳＡＩＤを取り囲む媒質のｐＨが３．５以上でない限り前記ＮＳＡＩＤを放出しない前記コーティング、および
ｉｉｉ）前記単一コアの外側の１つまたは複数の層中に含まれる前記胃酸分泌抑制薬、
を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
前記コアの外側の１つまたは複数の層は、ＮＳＡＩＤを含まず、腸溶コーティングにより囲まれていないことを特徴とする請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
前記単位剤形は、前記胃酸分泌抑制薬の外層と前記ＮＳＡＩＤの内部コアとを備えた２層錠であって、前記２層錠の外層は、患者による消化時に前記胃酸分泌抑制薬を放出する腸溶フィルムコーティングにより囲まれていないことを特徴とする請求項１７に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
前記胃酸分泌抑制薬は、プロトンポンプ阻害薬であることを特徴とする請求項１、および１０から１８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
前記胃酸分泌抑制薬は、プロトンポンプ阻害薬であり、前記コアを取り囲むコーティングは、取り囲む媒質のｐＨが４以上でない限り溶解しないことを特徴とする請求項１６から１８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
前記胃酸分泌抑制薬は、プロトンポンプ阻害薬であり、前記コアを取り囲むコーティングは、取り囲む媒質のｐＨが５以上でない限り溶解しないことを特徴とする請求項１６から１８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
前記胃酸分泌抑制薬は、Ｈ２ブロッカーであることを特徴とする請求項１０から１８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
前記胃酸分泌抑制薬は、Ｈ２ブロッカーであり、前記錠は、周囲の媒質のｐＨが４以上にならない限り放出されないような速度で溶解するバリアコーティングにより囲まれた前記ＮＳＡＩＤの内部コアを備えていることを特徴とする請求項１０から１８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
前記胃酸分泌抑制薬は、Ｈ２ブロッカーであり、前記錠は、周囲の媒質のｐＨが５以上にならない限り放出されないような速度で溶解するバリアコーティングにより囲まれた前記ＮＳＡＩＤの内部コアを備えていることを特徴とする請求項１０から１８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
前記単位剤形はカプセル剤であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
治療に有効量の単位剤形の薬剤組成物であって、
（ａ）腸溶コーティングにより囲まれていないランソプラゾール、および
（ｂ）前記単位剤形がｐＨが３．５以上の媒質中におかれないかぎり、単位剤形からの放出を抑制するコーティングにより囲まれたナプロキセンを含み、
前記単位剤形が、前記ランソプラゾールおよび前記ナプロキセンを、
ｉ）前記単位剤形が媒質中に導入したとき、前記ランソプラゾールの少なくとも一部は、前記媒質のｐＨにかかわりなく放出され、および
ｉｉ）前記ナプロキセンは、媒質のｐＨが３．５以上であるときに放出される、
ように放出することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２７】
前記単位剤形中の前記ランソプラゾールは、いずれも腸溶コーティングにより囲まれておらず、前記単位剤形を媒質中に導入したとき、本質的に、すべての前記ランソプラゾールが媒質のｐＨにかかわらず放出されることを特徴とする請求項２６に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
前記ランソプラゾールは、１５ｍｇから１５０ｍｇの間の量で存在し、前記ナプロキセンは、２００ｍｇから６００ｍｇの間の量で存在することを特徴とする請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
治療に有効量の単位剤形の薬剤組成物であって、
（ａ）腸溶コーティングにより囲まれていない胃酸分泌抑制薬、および
（ｂ）ｐＨが３．５以上の媒質中におかれないかぎり、前記剤形からの放出を抑制するコーティングにより囲まれたアスピリンを含み、
前記単位剤形が、前記胃酸分泌抑制薬および前記アスピリンを、
ｉ）前記単位剤形が媒質中に導入されたとき、前記胃酸分泌抑制薬の少なくとも一部は前記媒質のｐＨにかかわりなく放出され、および
ｉｉ）前記アスピリンは、媒質のｐＨが３．５以上であるときに放出される、
ように放出することを特徴とする薬剤組成物。
【請求項３０】
前記胃酸分泌抑制薬は、プロトンポンプ阻害薬であることを特徴とする請求項２９に記載の薬剤組成物。
【請求項３１】
前記プロトンポンプ阻害薬は、５ｍｇから５０ｍｇの間の量で存在するオメプラゾール、または、１５ｍｇから１５０ｍｇの間の量で存在するランソプラゾールのいずれかであることを特徴とする請求項３０に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記アスピリンは、２５０ｍｇから１０００ｍｇの間の量で存在することを特徴とする請求項２９から３０のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３３】
前記胃酸分泌抑制薬は、Ｈ２ブロッカーであることを特徴とする請求項２９に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃酸分泌抑制薬（以下単に「酸抑制薬」という）と非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を協調的に放出するようになっている薬剤組成物を対象とする。このような組成物では、痛み、関節炎、およびＮＳＡＩＤによって治療可能な他の状態の治療薬として投与されたときに、不必要な副作用、特に胃腸への副作用を引き起こす見込みが低くなっている。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬は、痛みを抑制するのに有効な薬品として広く受入れられているが、これらの薬を投与すると、影響されやすい個人では、胃十二指腸の病変、たとえば、潰瘍およびびらんが発生することになりかねない。このような病変の発生に寄与する主な要因は、患者の胃および小腸上部の酸の存在にあるようである。この見解は、患者が別に酸抑制薬も投与する場合にＮＳＡＩＤの耐容性が向上することを示す臨床研究によって裏付けられている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。ＮＳＡＩＤに随伴する胃疾患に寄与する他の主な要因としては、局所的なＮＳＡＩＤの毒性作用および保護的なプロスタグランジン類の阻害があり（非特許文献６および非特許文献７）、これらによって、ある患者では、他の有害な刺激による潰瘍発生作用にも影響されやすくなることがある。
【０００３】
一般に、プロトンポンプ阻害薬など、より強力かつより永続性のある阻害薬は、短時間作用型の薬品、たとえば、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬（Ｈ−２ブロッカー）よりもＮＳＡＩＤが長期間投与される間により高い保護力を示すと考えられている（非特許文献８、非特許文献９）。このことを最も適当に説明しているのが、短時間作用型酸抑制薬の投与の合間には常に胃のｐＨが大きく変動して、粘膜がかなりの時間無防備なままになることである。特に、投与の合間の終わり（酸抑制薬力が最低である）、およびその後酸抑制薬を投与した後しばらくの間では、ｐＨが最低であり、したがって、粘膜が最も無防備である。一般に、短時間作用型酸抑制薬とＮＳＡＩＤを同時に投与する場合、ＮＳＡＩＤに随伴する粘膜の損傷は、消化管のｐＨが上昇し得る前、および短時間作用型酸抑制の酸抑制効果が消散した後に起こるようである。
【０００４】
プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）など、より永続性のある薬品では、数日間の投与の後に、通常は胃十二指腸のｐＨが１日中一貫してより高く保たれるが、こうした薬品の抗分泌作用は、数時間遅れることがあり、完全な効果を数日間発揮することができないこともある（非特許文献１０）。その効果が、通常の投与間隙の終わりに向けて縮小されることもある。胃内ｐＨは、治療課程の最初の投与では特にゆっくりと上昇する。このクラスの薬物は、胃酸による破壊を避けるために腸溶コーティングが施されており、その結果として、吸収が数時間遅れるからである。その上、一部の患者は、この種類の薬物に一貫して応答せず、「酸の突破」を被るが、これもまた、患者をＮＳＡＩＤ関連胃腸損傷に対して脆弱にする（非特許文献１１）。６カ月間のＮＳＡＩＤ治療の間にプロトンポンプ阻害薬を同時投与すると、胃十二指腸病変がかなり減少するにもかかわらず、最高で１６％の患者で依然として潰瘍が発生しており、まだかなり改善の余地があることが示唆される（非特許文献１２）。したがって、ＮＳＡＩＤにｐＨ感知腸溶コーティングを付加すれば、Ｈ２ブロッカーまたはＰＰＩ単独では提供されない、胃十二指腸損傷に対する付加的な保護を提供することができるはずである。さらに、長時間作用型酸抑制薬によって、長期間のＮＳＡＩＤ投与者における胃腸病変の危険を低減できるものの、患者の消化管で長期間にわたりｐＨが異常に高められ続けることの安全性が問われている（非特許文献１３）。
【０００５】
ＮＳＡＩＤ誘発性胃十二指腸損傷を予防できそうなＰＰＩの潜在的利益が認められ、他では、治療目的で２種の活性薬を併用する戦略が開示されている。しかし、こうした提案は、協調的に薬物を放出し、または胃内の酸のレベルをＮＳＡＩＤの放出前に毒性でないレベルまで低下させるようになっていない（特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４）。ある場合では、提唱された送達手段では、ＰＰＩ活性が生じる前に消化管がＮＳＡＩＤに曝されることになる（特許文献５）。
【０００６】
消化管に対する毒性が本質的により低いＮＳＡＩＤを開発する試みは、限られた成功を収めているにすぎない。たとえば、最近開発されたシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害薬では、消化管の潰瘍およびびらんが生じる傾向が低減されるが、特に患者が他の潰瘍発生物質（ｕｌｃｅｒｏｇｅｎ）に曝される場合、依然としてかなりの危険がある（非特許文献１４、非特許文献１５）。これに関しては、少ない用量のアスピリンによってでさえ、消化管病変がより軽いことに関係のある利益の大部分が打ち消されるようである。さらに、ＣＯＸ−２阻害薬は、ある種の痛みの軽減では他のＮＳＡＩＤほど有効でないことがあり、重大な心臓血管の問題と関連付けられている（非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８）。
【０００７】
消化管への毒性がより低いＮＳＡＩＤ療法を創出する他の試みは、細胞保護剤を同時投与するものである。１９９８年には、Ｓｅａｒｌｅが、消化管潰瘍が発生する危険のある患者の関節炎を治療するためのＡｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）の市販を開始した。この製品は、ミソプリストール（ｍｉｓｏｐｒｉｓｔｏｌ）（細胞保護性プロスタグランジン）とＮＳＡＩＤのジクロフェナクを含有している。Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）を投与された患者では、潰瘍発生の危険は低くなっているが、下痢、重度の痙攣、および妊婦の場合では胎児への潜在的な損傷など、他のいくつかの重い副作用が起こることがある。
【０００８】
別の手法は、腸溶コーティングを施したＮＳＡＩＤ製品を製造するものである。しかし、こうした製品は、短期的研究で胃十二指腸損傷を若干低減してはいるものの（非特許文献１９および非特許文献２０）、長期間治療する間の長期的利益を一貫して証明するものがない。
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，２０４，１１８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４１７，９８０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４６６，４３６号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０３７，８１５号明細書
【特許文献５】米国特許第６，３６５，１８４号明細書
【非特許文献１】Dig. Dis. 12:210-222 (1994)
【非特許文献２】Drug Safety 21:503-512 (1999)
【非特許文献３】Aliment. Pharmacol. Ther. 12:135-140 (1998)
【非特許文献４】Am. J. Med. 104(3A):67S-74S (1998)
【非特許文献５】Clin. Ther. 17:1159-1173 (1995)
【非特許文献６】Can. J. Gastroenterol. 13: 135-142 (1999)
【非特許文献７】Pract. Drug Safety 21:503-512, (1999)
【非特許文献８】N. Eng. J. Med. 338:719-726 (1998)
【非特許文献９】Am. J. Med. 104(3A):56S-61S (1998)
【非特許文献１０】Clin. Pharmacokinet. 20:38-49 (1991)
【非特許文献１１】Aliment. Pharmacol. Ther. 14:709-714 (2000)
【非特許文献１２】N. Eng. J. Med. 338:727-734 (1998)
【非特許文献１３】Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 178:8592(1990)
【非特許文献１４】JAMA 284:1247-1255 (2000)
【非特許文献１５】N. Eng. J. Med. 343:1520-1528 (2000)
【非特許文献１６】JADA 131:1729-1737 (2000)
【非特許文献１７】SCRIP 2617, pg. 19, Feb. 14, 2001)
【非特許文献１８】NY Times, May 22, 2001, pg. C1
【非特許文献１９】Scand. J. Gastroenterol. 20:239-242 (1985)
【非特許文献２０】Scand. J. Gastroenterol. 25:231-234 (1990)
【非特許文献２１】N. Eng. J. Med. 340: 1888-1899 (1999)
【非特許文献２２】「Remington's Pharmaceutical Sciences」第１６版、A. Oslo編、米国ペンシルベニア州イーストン(1980)
【非特許文献２３】Jpn. J. Pharmacol. 78:365-371 (1998)
【非特許文献２４】Br. J. Pharmacol. 116:2429-2434 (1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
全体として、消化管潰瘍が誘発される危険は、ＮＳＡＩＤの投与に随伴する、一般に認められた問題であり、また相当な労力が投じられたにもかかわらず、理想的な解決策が未だ見出されていないという結論に達するといえる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、痛みの軽減および他の状態のために特に長期間の治療中にＮＳＡＩＤを投与している人々において消化管への副作用の危険を低減する新規な方法の発見に基づく。この方法は、ａ）胃内ｐＨをＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍の危険がより低いようなレベルに活発に上昇させる薬品と、ｂ）胃十二指腸粘膜へのＮＳＡＩＤの有害作用を最小にする協調的な方法で放出されるように特別に製剤されたＮＳＡＩＤとを兼備する単一の協調的単位用量製品を使用するものである。短時間作用型または長時間作用型のどちらかの酸抑制薬を、諸剤形にして有効に使用することができる。この方法は、さもなければＮＳＡＩＤ療法のために胃保護性プロスタグランジンが破壊されてその作用が強化され得る他の消化管潰瘍発生物質から患者を保護できるという追加の利益も伴う。
【００１２】
本発明は、第１の態様では、患者への経口投与に適する単位剤形にした薬剤組成物を対象とする。この組成物は、１個または複数の単位剤形が投与されたときに患者の胃のｐＨを少なくとも３．５、好ましくは少なくとも４、より好ましくは少なくとも５に上昇させる有効量で存在する酸抑制薬を含有する。胃のｐＨは、７．５を上回るべきでなく、好ましくは７．０を上回るべきでない。用語「酸抑制薬」とは、胃酸分泌を抑制し、胃のｐＨを上昇させる薬品を指す。ＮＳＡＩＤに随伴する潰瘍を予防するのにＨ２ブロッカーを使用しないことを教示する技術（非特許文献２１）とは対照的に、本発明ではこのような薬品が好ましい化合物となる。使用してよい具体的なＨ２ブロッカーには、シメチジン、ラニチジン、エブロチジン（ｅｂｒｏｔｉｄｉｎｅ）、パブチジン（ｐａｂｕｔｉｄｉｎｅ）、ラフチジン（ｌａｆｕｔｉｄｉｎｅ）、ロクスチジン（ｌｏｘｔｉｄｉｎｅ）、またはファモチジンが含まれる。最も好ましい酸抑制薬は、５ｍｇと１００ｍｇの間の量にした剤形の形で存在するファモチジンである。有効に使用される他の薬品としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬がある。
【００１３】
この薬剤組成物は、痛みまたは炎症を軽減または除去する有効量の非ステロイド系抗炎症薬も含有する。ＮＳＡＩＤは、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、ＮＳ３９８などのＣＯＸ−２阻害薬でよい。あるいは、ＮＳＡＩＤは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ロルノキシカム、ナブメトン、またはジクロフェナクでもよい。最も好ましいＮＳＡＩＤは、５０ｍｇと１５００ｍｇの間の量、より好ましくは２００ｍｇと６００ｍｇの間の量としたナプロキセンである。本発明では、酸抑制薬、ＮＳＡＩＤ、または鎮痛薬と示されれば、これらの化合物、および特にその薬学上許容可能な塩の一般的な形態がすべて含まれることは理解されよう。治療上有効なＮＳＡＩＤの量は、本発明では、プラスの動力学的相互作用が潜在し、酸抑制薬の存在下でＮＳＡＩＤが吸収されるために、別の方法で実際に見られるものよりも少なくてよい。
【００１４】
用語「単位剤形」とは、本明細書では、薬物を投与するための単一の実在物を指す。たとえば、酸抑制薬とＮＳＡＩＤの両方を兼備する単一の錠剤またはカプセル剤は、単位剤形となる。本発明の単位剤形は、胃のｐＨを上昇させ、胃十二指腸粘膜に対するＮＳＡＩＤの有害作用を低減する、すなわち、まず酸抑制薬が放出され、消化管中のｐＨが上昇してしまうまでＮＳＡＩＤの放出が遅れるようにして、協調的に薬物を放出するようになっていることが好ましい。好ましい実施形態では、単位剤形は、酸抑制薬を含む外層とＮＳＡＩＤを含む内部コアとを備えた多層錠である。最も好ましい形態では、周囲の媒質のｐＨが少なくとも３．５、好ましくは少なくとも４、より好ましくは少なくとも５にならない限り溶解しない重合体のバリアコーティングに囲まれた内部コアを備えることによって協調的な送達が実現される。あるいは、消化管のｐＨが少なくとも３．５、好ましくは少なくとも４、より好ましくは少なくとも５に上昇してしまうまでＮＳＡＩＤが放出されないように速度を調節して、ｐＨとは逆に時間によってＮＳＡＩＤの放出を制御するバリアコーティングを使用してもよい。このように、持効性製剤を使用して、粘膜組織が極めて低いｐＨによる損傷増強作用に曝されなくなるまで、胃にＮＳＡＩＤを存在させないようにすることができる。
【００１５】
本発明は、上述の薬剤組成物を投与することにより、患者の痛み、炎症、および／または他の状態を治療する方法を含む。この方法は、ＮＳＡＩＤが有効であるどんな状態にも使用できるが、骨関節症またはリウマチ様関節炎の患者に特に有用であろうと予想される。治療できる他の状態には、片頭痛を含むすべての形の頭痛、急性の筋骨格痛、強直性脊椎炎、月経困難症、筋肉痛、および神経痛が含まれるがこれらに限定されない。
【００１６】
より大まかな意味では、本発明は、患者の胃のｐＨを少なくとも３．５、好ましくは少なくとも４、より好ましくは少なくとも５に上昇させる有効用量の酸抑制薬を経口投与することにより、痛み、炎症、および／または他の状態を治療する方法を含む。患者には、たとえば、ｐＨが少なくとも３．５、好ましくは少なくとも４、より好ましくは５以上でない限り溶解しない重合体、あるいはｐＨが上昇してしまうまでＮＳＡＩＤを放出させないために十分に遅い速度で溶解する重合体でコーティングしてある協調的な剤形にしたＮＳＡＩＤも投与する。酸抑制薬とＮＳＡＩＤを、たとえば２個の別々の錠剤にして別の投与分として投与するとき、これらの錠剤は併用で（すなわち、これらの生物学的効果が重複するように）投与すべきであり、同時期、すなわち酸抑制薬の投与後１時間以内にＮＳＡＩＤを投与することもできる。酸抑制薬はＨ２ブロッカーであることが好ましく、最も好ましい実施形態では、酸抑制薬は、投与量を５ｍｇと１００ｍｇの間としたファモチジンである。上述のＮＳＡＩＤのいずれかをこの方法に使用してよいが、投与量を２００ｍｇと６００ｍｇの間としたナプロキセンが最も好ましい。酸抑制薬および鎮痛薬は、通常、治療薬を協調的に放出するようになっている単一の単位剤形の部分として送達されるものと予想される。最も好ましい剤形は、Ｈ２ブロッカーを含む外層と、ＮＳＡＩＤを含む内部コアとを備えた多層錠である。
【００１７】
本発明は、好都合な、好ましくは協調的な単一の単位剤形の中に酸抑制薬とＮＳＡＩＤの両方を設け、それによって任意の所与の期間中に投与される個々の投与分の数を減らすことにより、ＮＳＡＩＤを毎日頻繁に投与する必要のある患者の服薬遵守を高める方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明は、患者にＮＳＡＩＤを投与するための改良された薬剤組成物の発見に基づくものである。この組成物は、１種または複数のＮＳＡＩＤを含有することに加え、患者の消化管のｐＨを上昇させることのできる酸抑制薬を含む。このような剤形はすべて、経口的な送達向けに設計されており、治療薬が協調的に放出され、すなわち、酸抑制薬の後に順次鎮痛薬が放出されるようになっている。
【００１９】
製剤に使用するＮＳＡＩＤは、単時間作用型でも長時間作用型でもよい。本明細書では、用語「長時間作用型」とは、薬物動態学的半減期が少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、より好ましくは少なくとも８〜１４時間であるＮＳＡＩＤを指す。一般に、その作用持続時間は、約６〜８時間程度またはそれを上回る。長時間作用型ＮＳＡＩＤの例は、半減期が約６時間のフルルビプロフェン、半減期が約２から４時間のケトプロフェン、半減期がそれぞれ約１２から１５時間および約１２から１３時間であるナプロキセンもしくはナプロキセンナトリウム、半減期が約４２から５０時間のオキサプロジン、半減期が約７時間のエトドラク、半減期が約４から６時間のインドメタシン、半減期が最高で約８〜９時間のケトロラク、半減期が約２２から３０時間のナブメトン、半減期が最高で約４時間であるメフェナム酸、および半減期が約４から６時間のピロキシカムである。ＮＳＡＩＤが、長時間作用型になるのに十分な半減期をもともと備えていない場合、所望であれば、それを製剤する手段によって長期間作用型にすることができる。たとえば、アセトアミノフェンやアスピリンなどのＮＳＡＩＤは、その半減期または作用持続期間を延長する方法で製剤することができる。適切な製剤を作製する方法は、当技術分野でよく知られている（たとえば、非特許文献２２を参照のこと）。
【００２０】
熟練した薬理学者であれば、当技術分野で知られている標準の技術に基づき、薬剤組成物中の薬物量を調節し、または患者に投与することができるであろう。それにもかかわらず、以下に大まかな指針を設ける。
【００２１】
インドメタシンは、約２５から７５ｍｇの量が錠剤またはカプセル剤に含まれていると特に有用である。インドメタシンの典型的な１日経口服用量は、１日の間に間隔を空けて２５ｍｇの投与量を３回投与するものである。しかし、最高で約１５０ｍｇの１日投与量が有用な患者もある。
【００２２】
アスピリンは通常、約２５０ｍｇと約１０００ｍｇの間の量が錠剤またはカプセル剤になっている。典型的な１日の服用量は、５００ｍｇから約１０ｇの範囲の量になる。
【００２３】
イブプロフェンは、５０、１００、２００、３００、４００、６００、または８００ｍｇの錠剤またはカプセル剤にして提供することができる。１日用量は、３２００ｍｇを上回るべきでない。１日３から４回与える場合では２００ｍｇ〜８００ｍｇが特に有用であるといえる。
【００２４】
フルルビプロフェンは、約５０から１００ｍｇの量が錠剤になっていると有用である。約１００から５００ｍｇ、特に約２００から３００ｍｇを１日に投与することが通常は有効である。
【００２５】
ケトプロフェンは、錠剤またはカプセル剤に約２５から７５ｍｇの量が含まれていると有用である。６から８時間毎に約２５から５０ｍｇのように、１００から５００ｍｇ、特に約１００から３００ｍｇの１日用量が典型的である。
【００２６】
ナプロキセンは、錠剤またはカプセル剤に２５０から５００ｍｇの量が含まれていると特に有用である。ナプロキセンナトリウムについては、約２７５または約５５０ｍｇの錠剤が通常使用される。１００から１２５０ｍｇ、特に３５０から８００ｍｇの初期投与量も用いられ、約５５０ｍｇの投与量が一般に好ましい。
【００２７】
オキサプロジンは、錠剤またはカプセル剤の形にしておおよそ２００ｍｇから１２００ｍｇの範囲で使用することができ、約６００ｍｇが好ましい。１２００ｍｇの１日用量が特に有用であることがわかっており、１日用量は１８００ｍｇまたは２６ｍｇ／ｋｇを超えるべきでない。
【００２８】
エトドラクは、２００ｍｇから３００ｍｇをカプセル剤に、または約４００ｍｇを錠剤にして提供すると有用である。急性の痛みに有用な投与量は、６〜８時間毎に２００〜４００ｍｇであり、１２００ｍｇ／日を上回らないようにする。体重６０ｋｇ未満の患者には、２０ｍｇ／ｋｇの用量を超えないように勧告する。他の用途のための用量も、用量を分割して、特に１日２、３、または４回にして１２００ｍｇ／日に限られる。
【００２９】
ケトロラクは、１〜５０ｍｇの錠剤にして提供すると有用であり、約１０ｍｇが一般的である。最高で４０ｍｇ、特に１０〜３０ｍｇ／日の経口用量が痛みの軽減に有用であった。
【００３０】
ナブメトンは、５００ｍｇと７５０ｍｇの間の錠剤またはカプセル剤にして提供することができる。１００ｍｇを最初に投与した後、１日に１５００〜２０００ｍｇを投与するのは、特別な使用法である。
【００３１】
メフェナム酸は、５０ｍｇから５００ｍｇが錠剤またはカプセル剤に含まれていると特に有用であり、２５０ｍｇが一般的である。急性の痛みには、１〜１０００ｍｇ、特に約５００ｍｇの初期服用量が有用であるが、ある特定の患者には他の用量が必要になることもある。
【００３２】
ロルノキシカムは、４ｍｇまたは８ｍｇの錠剤にして提供される。急性の痛みに有用な用量は、１日８ｍｇまたは１６ｍｇであり、関節炎については１日１２ｍｇである。
【００３３】
使用できる長時間作用型ＮＳＡＩＤの特定の１グループは、シクロヘキシゲナーゼ２阻害薬である。これらには、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、またはＮＳ３９８が含まれる。ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７、およびＮＳ３９８は、特に、Ｗａｋａｔａｎｉ等（非特許文献２３）およびＰａｎａｒａ等（非特許文献２４）に記載されている。錠剤中に存在する量または患者に投与する量は、使用する特定のＣＯＸ−２阻害薬に応じて変わることになる。
【００３４】
たとえば、セレコキシブは、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、または好ましくは約１００ｍｇから約２００ｍｇを含有する錠剤またはカプセル剤として投与することができる。
【００３５】
ピロキシカムは、約１０から２０ｍｇを含有する錠剤またはカプセル剤として使用することができる。
【００３６】
ロフェコキシブは通常、１２．５、２５、または５０ｍｇの量が錠剤またはカプセル剤になって提供される。急性の痛みに対処する推奨１日初期服用量は５０ｍｇである。
【００３７】
メロキシカムは、７．５ｍｇの錠剤にして提供され、骨関節症に対処する推奨１日用量は、７．５ｍｇまたは１５ｍｇである。
【００３８】
バルデコキシブは、１０ｍｇまたは２０ｍｇの錠剤にして提供され、推奨１日用量は、関節炎では１０ｍｇ、または月経困難症では４０ｍｇである。
【００３９】
酸抑制薬に関しては、錠剤またはカプセル剤中にどんな場合にも１ｍｇから１ｇ程度含まれていてよい。Ｈ２ブロッカーについての典型的な量は、シメチジンが１００から８００ｍｇ／単位用量、ラニチジンが５０〜３００ｍｇ／単位用量、ファモチジンが５〜１００ｍｇ／単位用量、エブロチジンが４００〜８００ｍｇ／単位用量、パブチジンが４０ｍｇ／単位用量、ラフチジンが５〜２０ｍｇ／単位用量、ニザチジンが５０〜６００ｍｇ／単位用量である。プロトンポンプ阻害薬は、通常は単位用量当たり約５ｍｇから６００ｍｇになっている。たとえば、プロトンポンプ阻害薬のオメプラゾールならば、５から５０ｍｇの量が錠剤またはカプセル剤になっているはずであり、単位剤形当たり約２０ｍｇが好ましい。他の典型的な量は、エソメプラゾールが単位剤形当たり５〜１００ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇであり、ランソプラゾールが単位剤形当たり１５〜１５０ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇであり、パントプラゾールが単位剤形当たり１０〜２００ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇであり、ラベプラゾールが単位剤形当たり５〜１００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇである。
【００４０】
製剤の作製
本発明の薬剤組成物には、錠剤、糖衣錠（ｄｒａｇｅｅ）、液剤、およびカプセル剤が含まれ、これらを当技術分野で標準的な方法に従って作製することができる（たとえば、非特許文献２２を参照のこと）。薬物および配合薬は、通常は普通の賦形剤との混合物にして調製される。適切な担体には、水、塩溶液、アルコール、アラビアガム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン；ラクトース、アミロース、デンプンなどの炭水化物；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、パラフィン、香油、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれるがこれらに限定されない。この製剤は、滅菌し、所望であれば、滑沢剤、保存剤、崩壊剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩、緩衝剤、着色剤、着香剤、または芳香性物質などの補助剤と混合することができる。
【００４１】
標準のコーティング技術を利用して、コアまたはコアのバリア層に腸溶コーティング層を適用することができる。腸溶コーティング材料は、有機溶媒または水性溶媒中に溶解または分散させることができ、以下の材料、すなわち、メタクリル酸共重合体、シェラック、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、または他の適切な腸溶コーティング重合体の１種または複数を含んでいてよい。腸溶コーティングが溶解するｐＨは、選択された重合体もしくは重合体混合物、および／または側基の比率によって制御することができる。たとえば、遊離カルボキシル基対エステル基の比率によって、重合体フィルムの溶解特性を変更することができる。腸溶コーティング層は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、または他の可塑剤など、薬学上許容可能な可塑剤も含有する。分散剤、着色剤、粘着防止剤、消泡剤などの添加剤が含まれることもある。
【００４２】
錠剤剤形の作製
酸抑制薬とＮＳＡＩＤの併用は、２層もしくは多層錠の形になることが好ましい。２層構造では、錠剤の一部分が、必要な容量の酸抑制薬と共に、適切な賦形剤、溶解補助剤、滑沢剤、充填剤などを含有している。錠剤の第２の部分は、必要な容量のＮＳＡＩＤ、好ましくはナプロキセンと共に、他の賦形剤、溶解剤、滑沢剤、充填剤などを含むことになる。最も好ましい実施形態では、ＮＳＡＩＤ層は、ｐＨ４未満では溶解しない重合体コーティングに囲まれている。ナプロキセンは、スラッグ形成、低もしくは高せん断造粒、湿式造粒、流動床造粒などの方法によって造粒することができる。これらの加工のうち、スラッグ形成では、一般に、それほど硬くなく、破砕性のより高い錠剤ができる。低せん断造粒、高せん断造粒、湿式造粒、および流動床造粒では、一般に、より硬く、破砕性の低い錠剤ができる。
【実施例１】
【００４３】
腸溶コーティングが施されたナプロキセンナトリウムコア、およびファモチジンの迅速な放出
４層錠剤形の概略図を図１に示す。第１層は、薬学上許容可能な充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤のマトリックス全体に分布したナプロキセンナトリウムを含有する。
【００４４】
第２層は、ナプロキセンナトリウムを含有する第１層を保護するバリア層である。慣例のパンコーティング技術によってバリアフィルムコーティングをかけるが、バリアコーティングの重量は、コア錠剤重量の１％から３％の間で様々にしてよい。具体的な実施形態では、コアのナプロキセンナトリウム錠は、Ｏｐａｓｐｒａｙ（登録商標）Ｋ−１−４２１０ＡやＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＹＳ−１−７００６（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ）などのコーティング成分で覆われている。コーティング懸濁液にした、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０やポリエチレングリコール８０００などの重合体フィルムコーティング成分を使用することもできる。
【００４５】
第３層の機能は、剤形がｐＨ約４または５を上回る状況に達するまで、ナプロキセンナトリウムを放出させないことである。腸溶コーティングは、保護されていない胃の中など、ｐＨが約４または５より低いかもしれない消化管区域では溶解しない。メタクリル酸共重合体を腸溶コーティング成分として使用し、クエン酸トリエチルおよびフタル酸ジブチルを可塑剤とし、水酸化アンモニウムを分散液のｐＨ調整に使用する。コーティングは、局所のｐＨがたとえば５．５を上回っているときにだけ溶解し、その結果としてナプロキセンナトリウムが放出される。
【００４６】
最外層は、患者への投与直後に剤形から放出される有効量の「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、消化管のｐＨを４超に上昇させる、プロトンポンプ抑制薬、または好ましくはＨ２ブロッカーのファモチジンである。この剤形にしたファモチジンの一般的な有効量は、５ｍｇから１００ｍｇの間で様々となる。典型的なフィルムコーティング製剤は、Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ（登録商標）ＹＳ−１−７００６を含有するが、これは、このフィルムコーティングをかける際に、錠剤がコーティングパンに粘着するか、または錠剤同士が粘着することなく、フィルムが形成され、第４層内にファモチジンが均一に分布するのを助けるものである。他の成分としては、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、および二酸化チタンなどの乳白剤が含まれる。さらに、フィルムコーティング溶液のｐＨは、ファモチジンの溶解を助けるように調整することができる。このフィルムコーティングは薄く、ファモチジンを迅速に放出し、それが吸収される。
【００４７】
コア錠剤の成分                            ％Ｗ／Ｗ              ｍｇ／錠剤
ＵＳＰナプロキセンナトリウム              ７４．０７４          ５００．００
ＮＦ微結晶セルロース
（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）              １７．１６６          １１５．８７
ＵＳＰポビドン（Ｋ２９／３２）            ３．４５０            ２３．２９
ＵＳＰタルク                              ４．３５０            ２９．３６
ＮＦステアリン酸マグネシウム              ０．９６０            ６．４８
−−−−−            −−−−−
合計                                      １００．００          ６７５．００
【００４８】
バリアフィルムコーティングの成分                                ％Ｗ／Ｗ
Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ（登録商標）ＹＳ−１−７００６          ５．００
ＵＳＰ精製水                                                    ９５．００
−−−−−
合計                                                            １００．００
【００４９】
腸溶コーティング分散液の成分                                    ％Ｗ／Ｗ
ＮＦメタクリル酸共重合体
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００−５５）                          ７．３０
ＮＦメタクリル酸共重合体
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１００）                                ７．３０
ＮＦクエン酸トリエチル                                          ２．９５
ＮＦフタル酸ジブチル                                            １．１７
ＮＦ水酸化アンモニウム（３０％）                                ０．８７
ＵＳＰ精製水                                                    ８０．４１
−−−−−
合計                                                            １００．００
【００５０】
ファモチジンコーティング分散液の成分                            ％Ｗ／Ｗ
ＵＳＰファモチジン                                              ３．０
Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ（登録商標）（ＹＳ−１−７００６）      ５．０
ＵＳＰタルク                                                    ３．０
ＵＳＰ精製水                                                    ８９．０
−−−−−
合計                                                            １００．０
【実施例２】
【００５１】
腸溶コーティングを施されたナプロキセンコア、およびファモチジンの迅速な放出
図２は、患者による消化直後にファモチジンを放出して、消化管のｐＨを約４超に上昇させる３層剤形を示す。最も内側の層は、薬学上許容可能な賦形剤類のマトリックス全体に均一に分布したナプロキセンを含有する。その賦形剤類は、特別な機能を果たすが、結合剤、崩壊剤、または滑沢剤として働くといえる。薬学上許容可能な腸溶コーティングが、そのナプロキセンコアを包囲する。腸溶コーティングの機能は、剤形がｐＨ約４を上回る状況に達するまで、ナプロキセンの放出を遅らせることである。コーティングは、保護されていない胃の強酸性のｐＨにおいて溶解しないものである。コーティングは、保護されていない胃の中でナプロキセンを放出させないメタクリル酸共重合体を含有する。また、可塑剤のクエン酸トリエチル、消泡剤のシメチコン乳濁液、および分散液のｐＨを調整するのに使用する水酸化ナトリウムも含んでいる。
【００５２】
最外層は、患者への投与直後に剤形から放出される有効量の「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、胃のｐＨを４超に上昇させる、プロトンポンプ阻害薬、または好ましくはＨ２ブロッカーのファモチジンである。典型的なフィルムコーティング製剤は、Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ（登録商標）ＹＳ−１−７００６を含有するが、これは、このフィルムコーティングをかける際に、錠剤がコーティングパンに粘着するか、または錠剤同士が粘着することなく、フィルムを形成し、第４層中にファモチジンが均一に分布するのを助けるものである。他の成分は、ポリエチレングリコール８０００などの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、および二酸化チタンなどの乳白剤である。さらに、フィルムコーティング溶液のｐＨは、ファモチジンの溶解を助けるように調整することができる。フィルムコーティングは薄く、ファモチジンを迅速に放出し、それが吸収される。
【００５３】
コア錠剤の成分                            ％Ｗ／Ｗ              ｍｇ／錠剤
ＵＳＰナプロキセン                        ９０．９１            ５００．００
ＵＳＰポビドンＫ−９０                    ２．００              １１．００
ＵＳＰデンプン                            ２．５９              １４．２５
ＵＳＰクロスカルメロースナトリウム        ４．００              ２２．００
ＮＦステアリン酸マグネシウム              ０．５０              ２．７５
−−−−−            −−−−−
合計                                      １００．００          ５５０．００
ＵＳＰ精製水  十分量
【００５４】
腸溶コーティング分散液の成分                                    ％Ｗ／Ｗ
ＮＦ  Ｃ型メタクリル酸共重合体
（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００−５５）                            １４．５
ＵＳＰタルク                                                    ３．８
ＮＦ水酸化ナトリウム                                            ０．２
ＮＦクエン酸トリエチル                                          １．７
ＵＳＰシメチコン乳濁液                                          ０．０２
ＵＳＰ精製水                                                    ７９．７８
−−−−−
合計                                                            １００．００
【００５５】
ファモチジンコーティング分散液の成分                            ％Ｗ／Ｗ
ＵＳＰファモチジン                                              ３．０
Ｏｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ（登録商標）（ＹＳ−１−７００６）      ５．０
ＵＳＰタルク                                                    ３．０
ＵＳＰ精製水                                                    ８９．０
−−−−−
合計                                                            １００．０
【実施例３】
【００５６】
ナプロキセンの徐放性コア、およびファモチジンの迅速な放出
本発明では、フィルムコーティング中に含まれるファモチジンが徐放性ナプロキセンから分離される３層錠を使用することもできる。ナプロキセンのコア錠剤は、痛みおよび炎症を２４時間にわたり治療的に軽減する目的で、薬物の放出を制御する賦形剤を使用して製剤する。図２は、適切な３層錠の例を示すものである。この具体的な実施例では、ナプロキセンを重合体成分のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、水を用いて造粒する。その顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混和する。次いでそれを圧縮して錠剤にする。
【００５７】
ナプロキセンの徐放性コア錠剤には、薬学上許容可能な腸溶コーティングでフィルムコーティングが施されている。腸溶コーティングの機能は、剤形がｐＨ約４を上回る状況に達するまで、ナプロキセンの放出を遅らせることである。コーティングは、保護されていない胃の強酸性のｐＨにおいて溶解しないものである。メタクリル酸共重合体の機能は、胃のｐＨが上昇するまでナプロキセンを放出させないことである。クエン酸トリエチルは可塑剤であり、シメチコン乳濁液は消泡剤であり、水酸化ナトリウムは、分散液のｐＨを調整するのに使用する。
【００５８】
最外層は、患者への投与直後に剤形から放出される「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、胃のｐＨを絶えず４超に上昇させる、プロトンポンプ阻害薬、または好ましくはＨ２ブロッカーのファモチジンである。この剤形にしたファモチジンの一般的な有効量は、５ｍｇから１００ｍｇの間で様々となる。典型的なフィルムコーティング製剤は、フィルムが形成され、ファモチジンがコア錠剤に均一に適用されるのに不可欠なＯｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ（登録商標）ＹＳ−１−４２１５を含有する。重合体フィルムコーティング成分であるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＯｐａｓｐｒａｙ（登録商標）Ｋ−１−４２１０Ａ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ）を使用してもよい。フィルムが形成され、ファモチジンがコア錠剤に均一に適用されるのを助ける他の成分は、クエン酸トリエチルやフタル酸ジブチルなどの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、および二酸化チタンなどの乳白剤である。さらに、フィルムコーティング溶液のｐＨは、ファモチジンの溶解を助けるように調整することができる。このフィルムコーティングは薄く、ファモチジンを迅速に放出し、それが吸収される。
【００５９】
コア錠剤の成分                                    ％Ｗ／Ｗ        ｍｇ／錠剤
ＵＳＰナプロキセン                                ９４．００      ７５０
ＵＳＰヒドロキシプロピルメチルセルロース
２２０８、（粘度１５０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ））  ５．００        ３９．９
ＮＦステアリン酸マグネシウム                      １．００        ７．９５
−−−−−      −−−−−
合計                                              １００．００    ７９７．８５
【００６０】
腸溶コーティング分散液の成分                      ％Ｗ／Ｗ
ＮＦ  Ｃ型メタクリル酸共重合体
（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００−５５）              １４．５
ＵＳＰタルク                                      ３．８
ＮＦ水酸化ナトリウム                              ０．２
ＮＦクエン酸トリエチル                            １．７
ＵＳＰシメチコン乳濁液                            ０．０２
ＵＳＰ精製水                                      ７９．７８
−−−−−
合計                                              １００．００
【００６１】
ファモチジン含有分散液の成分                                      ％Ｗ／Ｗ
ＵＳＰファモチジン                                                ２．０
Ｏｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ（登録商標）（ＹＳ−１−４２１５）          １０．０
ＵＳＰタルク                                                      ９．０
ＵＳＰ精製水                                                      ７９．０
−−−−−
合計                                                              １００．０
【実施例４】
【００６２】
ナプロキセンとファモチジンの徐放性コア、ならびにファモチジンの迅速な放出
本発明では、フィルムコーティング中に含まれるファモチジンが徐放性ナプロキセンとファモチジンから分離される３層錠を使用することもできる。ナプロキセンおよびファモチジンのコア錠剤は、痛みおよび炎症を２４時間にわたり治療的に軽減する目的で、薬物の放出を制御する賦形剤を使用して製剤する。図２は、適切な３層錠の例である。この具体的な実施例では、ナプロキセンおよびファモチジンを、重合体材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、水を用いて造粒する。その顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と混和する。次いでそれを圧縮して錠剤にする。
【００６３】
ナプロキセンとファモチジンの徐放コア錠剤には、薬学上許容可能な腸溶コーティングでフィルムコーティングが施されている。腸溶コーティングの機能は、剤形がｐＨ約４を上回る状況に達するまで、ナプロキセンの放出を遅らせることである。コーティングは、保護されていない胃の強酸性のｐＨにおいて溶解しないものである。メタクリル酸共重合体の機能は、胃のｐＨが上昇するまでナプロキセンを放出させないことである。クエン酸トリエチルは可塑剤であり、シメチコン乳濁液は消泡剤であり、水酸化ナトリウムは、分散液のｐＨを調整するのに使用する。
【００６４】
最外層は、患者への投与直後に剤形から放出される「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、胃のｐＨを常に４超に上昇させる、プロトンポンプ阻害薬、または好ましくはＨ２ブロッカーのファモチジンである。この剤形にしたファモチジンの一般的な有効量は、５ｍｇから１００ｍｇの間で様々となる。典型的なフィルムコーティング製剤は、フィルムが形成され、ファモチジンがコア錠剤に均一に適用されるのに不可欠なＯｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ（登録商標）ＹＳ−１−４２１５を含有する。重合体フィルムコーティング成分であるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＯｐａｓｐｒａｙ（登録商標）Ｋ−１−４２１０Ａ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ）を使用してもよい。フィルムが形成され、ファモチジンがコア錠剤に均一に使用されるのを助ける他の成分は、クエン酸トリエチルやフタル酸ジブチルなどの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、および二酸化チタンなどの乳白剤である。さらに、フィルムコーティング溶液のｐＨは、ファモチジンの溶解を助けるように調整することができる。このフィルムコーティングは薄く、ファモチジンを迅速に放出し、それが吸収される。
【００６５】
コア錠剤の成分                                  ％Ｗ／Ｗ          ｍｇ／錠剤
ＵＳＰナプロキセン                              ８８．０５        ５００
ＵＳＰファモチジン                              ３．５２          ２０．０
ＵＳＰヒドロキシプロピルメチルセルロース
２２０８（粘度１５０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐｓ））  ７．０３          ３９．９
ＮＦステアリン酸マグネシウム                    １．４０          ７．９５
−−−−−        −−−−−
合計                                            １００．００      ５６７．８５
【００６６】
腸溶コーティング分散液の成分                    ％Ｗ／Ｗ
ＮＦ  Ｃ型メタクリル酸共重合体
（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００−５５）            １４．５
ＵＳＰタルク                                    ３．８
ＮＦ水酸化ナトリウム                            ０．２
ＮＦクエン酸トリエチル                          １．７
ＵＳＰシメチコン乳濁液                          ０．０２
ＵＳＰ精製水                                    ７９．７８
−−−−−
合計                                            １００．００
【００６７】
ファモチジンコーティング分散液の成分                              ％Ｗ／Ｗ
ＵＳＰファモチジン                                                ２．０
Ｏｐａｄｒｙ  Ｂｌｕｅ（登録商標）（ＹＳ−１−４２１５）          １０．０
ＵＳＰタルク                                                      ９．０
ＵＳＰ精製水                                                      ７９．０
−−−−−
合計                                                              １００．０
【実施例５】
【００６８】
腸溶コーティングを施されたナプロキセンナトリウムコア、およびフィルムコーティング中のパントプラゾールの迅速な放出
４層錠剤形の概略図は、図１に示してある。第１層は、薬学上許容可能な充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤のマトリックス全体に分布したナプロキセンナトリウムを含有する。
【００６９】
第２層は、ナプロキセンナトリウムを含有する第１層を保護するバリア層である。慣例のパンコーティング技術によってバリアフィルムコーティングをかけるが、バリアコーティングの重量は、コア錠剤重量の１％から３％の間で様々にしてよい。具体的な実施形態では、コアのナプロキセンナトリウム錠は、Ｏｐａｓｐｒａｙ（登録商標）Ｋ−１−４２１０ＡやＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＹＳ−１−７００６（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ）などのコーティング成分で覆われている。コーティング懸濁液にした、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０やポリエチレングリコール８０００などの重合体フィルムコーティング成分を使用することができる。
【００７０】
第３層は、腸溶フィルムコーティングである。このコーティングは、保護されていない胃の中など、ｐＨが４を下回ることのある消化管区域では溶解しないが、局所のｐＨが約４を上回っているときにだけ溶解する。したがって、第３層の機能は、剤形がｐＨ４を上回る状況に達するまで、ナプロキセンナトリウムを放出させないことである。この実施例では、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを腸溶コーティング成分とし、セチルアルコールを可塑剤とし、アセトンおよびアルコールを溶媒とする。
【００７１】
第４層は、フィルムコーティングが溶解するとすぐに剤形から放出される有効量の「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、消化管のｐＨを４超に上昇させるプロトンポンプ阻害薬のパントプラゾールである。この剤形にしたパントプラゾールの一般的な有効量は、１０ｍｇから２００ｍｇの間で様々であるといえる。慣例のパンコーティング技術によってフィルムコーティングをかけるが、フィルムコーティングの重量は、コア錠剤重量の４％から８％の間で様々にしてよい。他の成分は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチルなどの可塑剤；タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、二酸化チタンなどの乳白剤、および分散液のｐＨを調整するための水酸化アンモニウムである。フィルムコーティングは薄く、パントプラゾールを迅速に放出し、それが吸収される。したがって、パントプラゾールが最初に放出され、次いでコアが侵食され、ナプロキセンナトリウムを放出する。
【００７２】
コア錠剤の成分                              ％Ｗ／Ｗ          ｍｇ／錠剤
ＵＳＰナプロキセンナトリウム                ７４．０７５      ５００．００
ＮＦ微結晶セルロース                        １７．１６５      １１５．８７
（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）
ＵＳＰポビドン（Ｋ２９／３２）              ３．４５０        ２３．２９
ＵＳＰタルク                                ４．３５０        ２９．３６
ＮＦステアリン酸マグネシウム                ０．９６０        ６．４８
−−−−−−−−−−−−−−−
合計                                        １００．００      ６７５．００
【００７３】
ナプロキセンナトリウム、５０％の微結晶セルロース、およびポビドンを乾燥状態で混合し、適切な造粒装置中で、十分な精製水を用いて造粒を行う。湿った顆粒を乾燥させ、粉砕し、残りの５０％微結晶セルロース、タルク、およびステアリン酸マグネシウムと混和する。最終的な顆粒配合物を圧縮して錠剤にする。
【００７４】
バリアフィルムコーティングの成分                              ％Ｗ／Ｗ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６        ５．００
ＵＳＰ精製水                                                  ９５．００
−−−−−−
合計                                                          １００．００
【００７５】
精製水にＯｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒをゆっくりと加え、Ｏｐａｄｒｙが完全に分散するまで混合し続ける。慣例のコーティングパン中で、錠剤上に適量のＯｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒが沈着するまでこの液を錠剤のコアに噴霧する。
【００７６】
腸溶コーティング成分                                          ％Ｗ／Ｗ
ＮＦフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ５．５
ＮＦセチルアルコール                                          ０．３
ＮＦアセトン                                                  ６６．３
ＵＳＰアルコール                                              ２７．９
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合計                                                          １００．００
【００７７】
アルコールとアセトンの混合物中に、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびセチルアルコールを溶解させる。次いで、適切なコーティング装置中で錠剤床にこの溶液を噴霧する。錠剤のサンプルを、胃内で耐性であるか試験し、錠剤が試験に合格であればコーティングを停止する。
【００７８】
パントプラゾールのフィルムコーティングの成分                  ％Ｗ／Ｗ
ＵＳＰパントプラゾールナトリウム                              ５．００
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６        ５．００
ＮＦ炭酸ナトリウム                                            １．２０
ＵＳＰ精製水                                                  ８８．８０
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合計                                                          １００．００
【００７９】
炭酸ナトリウムを含む精製水中にパントプラゾールナトリウムを溶解させて溶液にする。十分に混合した後、Ｏｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒをゆっくりと加え、Ｏｐａｄｒｙが完全に分散するまで混合し続ける。通常のコーティングパン中で、適量のパントプラゾールナトリウムが沈着するまでこの懸濁液を錠剤のコアに噴霧する。
【実施例６】
【００８０】
腸溶コーティングを施されたナプロキセンナトリウムコア、およびフィルムコーティング中のオメプラゾールの迅速な放出
４層剤形の概略図は図１に示してある。第１層は、薬学上許容可能な充填剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、および滑沢剤のマトリックス全体に分布したナプロキセンナトリウムを含有する。
【００８１】
第２層は、ナプロキセンナトリウムを含有する第１層を保護するバリア層である。慣例のパンコーティング技術によってバリアフィルムコーティングをかけるが、バリアコーティングの重量は、コア錠剤重量の１％から３％の間で様々にしてよい。具体的な実施形態では、コアのナプロキセンナトリウム錠は、Ｏｐａｓｐｒａｙ（登録商標）Ｋ−１−４２１０ＡやＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＹＳ−１−７００６（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ）などのコーティング成分で覆われている。コーティング懸濁液にした、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０やポリエチレングリコール８０００などの重合体フィルムコーティング成分を使用することができる。
【００８２】
第３層は、腸溶フィルムコーティングである。このコーティングは、保護されていない胃の中など、ｐＨが４を下回る消化管区域では溶解しないが、局所のｐＨが約４を上回っているときにだけ溶解する。したがって、第３層の機能は、剤形がｐＨ約４を上回る状況に達するまで、ナプロキセンナトリウムを放出させないことである。この実施例では、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを腸溶コーティング成分とし、セチルアルコールを可塑剤とし、アセトンおよびアルコールを溶媒とする。
【００８３】
第４層は、フィルムコーティングが溶解するとすぐに剤形から放出される有効量の「酸抑制薬」を含有する。この実施例の酸抑制薬は、消化管のｐＨを４超に上昇させるプロトンポンプ阻害薬のオメプラゾールである。この剤形にしたオメプラゾールの典型的な有効量は、５ｍｇから５０ｍｇの間で様々であるといえる。慣例のパンコーティング技術によってフィルムコーティングをかけるが、フィルムコーティングの重量は、コア錠剤重量の４％から８％の間で様々にしてよい。他の成分は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチルなどの可塑剤；タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢成分、二酸化チタンなどの乳白剤、および分散液のｐＨを調整するための水酸化アンモニウムである。フィルムコーティングは薄く、オメプラゾールを迅速に放出し、それが吸収される。したがって、オメプラゾールが最初に放出され、次いでコアが侵食され、ナプロキセンナトリウムを放出する。
【００８４】
コア錠剤の成分                                ％Ｗ／Ｗ          ｍｇ／錠剤
ＵＳＰナプロキセンナトリウム                ７４．０７５        ５００．００
ＮＦ微結晶セルロース
（ＡｖｉｃｅｌＰＨ２００）                  １７．１６５        １１５．８７
ＵＳＰポビドン（Ｋ２９／３２）              ３．４５０          ２３．２９
ＵＳＰタルク                                ４．３５０          ２９．３６
ＮＦステアリン酸マグネシウム                ０．９６０          ６．４８
−−−−−−−−−−−−−−−
合計                                        １００．００        ６７５．００
【００８５】
ナプロキセンナトリウム、５０％の微結晶セルロース、およびポビドンを乾燥状態で混合し、適切な造粒装置中で、十分な精製水を用いて造粒を行う。湿った顆粒を乾燥させ、粉砕し、残りの５０％の微結晶セルロース、タルク、およびステアリン酸マグネシウムと混和する。最終的な顆粒配合物を圧縮して錠剤にする。
【００８６】
バリアフィルムコーティングの成分                                ％Ｗ／Ｗ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６          ５．００
ＵＳＰ精製水                                                    ９５．００
−−−−−−−
合計                                                            １００．００
【００８７】
精製水にＯｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒをゆっくりと加え、Ｏｐａｄｒｙが完全に分散するまで混合し続ける。慣例のコーティングパン中で、錠剤上に適量のＯｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒが沈着するまでこの液を錠剤のコアに噴霧する。
【００８８】
腸溶コーティングの成分                                          ％Ｗ／Ｗ
ＮＦメタクリル酸共重合体                                        ６．０
（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００−５５）
ＮＦクエン酸トリエチル                                          ０．６
ＵＳＰタルク                                                    ３．０
ＵＳＰ精製水                                                    ５．０
ＵＳＰイソプロピルアルコール                                    ８５．４０
−−−−−−−
合計                                                            １００．００
【００８９】
イソプロピルアルコールと水の混合物中に、メタクリル酸共重合体、クエン酸トリエチル、およびタルクを溶解させる。次いで、適切なコーティング装置中で、錠剤床にこの溶液を噴霧する。錠剤のサンプルを、胃内で耐性であるか試験し、錠剤が試験に合格であればコーティングを停止する。
【００９０】
オメプラゾールのフィルムコーティングの成分                    ％Ｗ／Ｗ
ＵＳＰオメプラゾール                                          ５．００
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｃｌｅａｒ  ＹＳ−１−７００６        ５．００
ＵＳＰ精製水                                                  １０．００
ＵＳＰイソプロピルアルコール                                  ８０．００
−−−−−−−
合計                                                          １００．００
【００９１】
精製水とイソプロピルアルコールの混合物中にオメプラゾールを溶解させる。十分に混合した後、Ｏｐａｄｒｙ  ｃｌｅａｒをゆっくりと加え、Ｏｐａｄｒｙが完全に分散するまで混合し続ける。通常のコーティングパン中で、錠剤上に適量のオメプロゾールが沈着するまでこの懸濁液を錠剤のコアに噴霧する。
【実施例７】
【００９２】
ナプロキセンナトリウム遅延放出オメプラゾール即時放出カプセル
協調的送達による投薬を使用して、消化管のｐＨを４超に上昇させる、酸抑制薬およびプロトンポンプ阻害薬のオメプラゾールを急速に放出させ、かつ非ステロイド系抗炎症薬のナプロキセンナトリウムの放出を遅らせることができる。オメプラゾールの顆粒は、胃のｐＨを変更して、薬物が実質的に分解することなく胃の中で容易に溶解し、吸収されるようにする。この剤形にしたオメプラゾールの一般的な有効量は、５ｍｇから５０ｍｇの間で様々であるといえる。ナプロキセンナトリウムの放出は、腸溶コーティングによって遅れる。
【００９３】
オメプラゾールの顆粒は、重炭酸ナトリウムなどのアルカリ化賦形剤を含有する。重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、これらの混合物など、他の可溶性アルカリ化剤を使用してもよい。アルカリ化剤は、オメプラゾールの溶解を助け、またオメプラゾールを吸収前の分解から保護する助けとなる。ラウリル硫酸ナトリウムは、オメプラゾールの湿潤を助長する。他の界面活性剤を使用して同じ機能を果たしてもよい。この実施例では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが顆粒の形成を助け、ナトリウムデンプングルコラートが崩壊剤であり、ステアリン酸マグネシウムが滑沢剤である。他の賦形剤を使用してこのような機能を果たしてもよい。
【００９４】
図３に示すナプロキセンナトリウムペレットは、湿式塊状化（ｍａｓｓｉｎｇ）技術と、従来の押出しおよび球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）法によって調製する。この製剤に使用する賦形剤は、微結晶セルロースおよびポビドンである。ペレットは、乾燥させ、分類した後、ポビドンを含有する保護用下層コーティングでコーティングする。ＯｐａｓｐｒａｙＫ−１−４２１０ＡやＯｐａｄｒｙＹＳ−１−７００６（Ｃｏｌｏｒｃｏｎの商標、米国ペンシルベニア州Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ）など、他のコーティング成分を使用してもよい。下層コーティング懸濁液にしたヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０やポリエチレングリコール８０００などの重合体フィルムコーティング成分も、その代わりになる。他の成分は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチルなどの可塑剤、タルクなどの粘着防止剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、二酸化チタンなどの乳白剤である。
【００９５】
腸溶コーティング重合体を使用して、下層コーティングが施されたペレットに腸溶コーティングを施す。この実施例では、腸溶コーティング重合体をメタクリル酸共重合体とし、可塑剤をフタル酸ジブチルとして、これらをアセトンとアルコールの混合物中に溶解させる。この腸溶フィルムは、酸性のｐＨでは溶解しないが、腸の中のｐＨが約６を上回っているときに溶解し、ナプロキセンナトリウムを放出する。
【００９６】
オメプラゾール顆粒                          ％Ｗ／Ｗ            ｍｇ／カプセル剤
ＵＳＰオメプラゾール                        １２．９            ２０．００
ＵＳＰ重炭酸ナトリウム                      ８２．４０          １２７．７２
ＵＳＰヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．００            ３．１０
ＮＦラウリル硫酸ナトリウム                  ０．２０            ０．３１
ＮＦナトリウムデンプングリコラート          ２．００            ３．１０
ＮＦステアリン酸マグネシウム                ０．５０            ０．７７
−−−−−−−−−−−−−−−−
合計      １００              １００
【００９７】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水中に溶解させ、次いでラウリル硫酸ナトリウムを加え、溶液を混合する。オメプラゾール、微結晶セルロース、および重炭酸ナトリウムを乾燥状態で混合し、造粒液を用いて造粒する。適切に顆粒が形成されるまで顆粒を混合する。次いで顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウムと混和する。
【００９８】
ペレットの成分                              ％Ｗ／Ｗ            ｍｇ／錠剤
ＵＳＰナプロキセンナトリウム                ８６．８０          ２５０．００
ＮＦ微結晶セルロース                        １１．１０          ３２．００
（ＡｖｉｃｅｌＰＨ２００）
ＵＳＰポビドン（Ｋ９０）                    ２．１０            ６．００
−−−−−−−−−−−−−−−−
合計                                        １００．００        ２８８．００
【００９９】
ポビドンを水中に溶解させる。ナプロキセンナトリウムおよび微結晶セルロースを乾燥状態で混合し、ポビドンの溶液を用いて造粒する。適切な粘稠度になるまで湿った塊を混合する。次いで湿った塊を押出機に押し通し、球状化してペレットを形成する。次いでこのペレットを乾燥させ、適切な粒径範囲に分類する。
【０１００】
下層コーティングの成分                      ％Ｗ／Ｗ
ＵＳＰポビドン（Ｋ２９−３２）              １０．００
ＵＳＰアルコール                            ９０．００
−−−−−−−−−
合計    １００．００
【０１０１】
慣例のコーティングパン法によって、ポビドンの溶液を使用して重量が１〜２％増加するまでペレットのコアにコーティングを施す。
【０１０２】
腸溶コーティングの成分                      ％Ｗ／Ｗ
ＮＦメタクリル酸共重合体                    ８．２０
（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００）
ＮＦフタル酸ジエチル                        １．７０
ＮＦアセトン                                ３３．３０
ＵＳＰイソプロピルアルコール                ５６．８０
−−−−−−−
合計                                        １００．０
【０１０３】
ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００をイソプロパノール中に溶解させ、さらにアセトンおよびフタル酸ジエチルを溶解させる。適切なフィルムコーティング装置を使用して、ペレットのコアにこの溶液を噴霧する。コーティング加工を停止する前に、ペレットのサンプルを胃内で耐性であるか試験する。
【０１０４】
オメプラゾールの即時放出顆粒とナプロキセンナトリウムの遅延放出ペレットを混和し、１カプセル当たり２５０ｍｇのナプロキセンナトリウムおよび２０ｍｇのオメプラゾールを含有するように適切なサイズのカプセルに充填する。
【実施例８】
【０１０５】
ナプロキセン遅延放出オメプラゾール即時放出カプセル
この実施例は、オメプラゾールおよびナプロキセンを含有する協調的送達剤形を対象とする。この製剤は、１０ｍｇのオメプラゾールを含有し、メチルセルロースを結合剤として、またクロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として使用する。図３に示すナプロキセンペレットは、下層コーティング層を必要とせず、メタクリル酸共重合体の水性分散液で腸溶コーティングが施される。任意選択で、このようなペレットを圧縮してコアにし、酸抑制薬でコーティングし、それによって２層錠を形成することもできる。
【０１０６】
オメプラゾール顆粒                          ％Ｗ／Ｗ        ｍｇ／カプセル
ＵＳＰオメプラゾール                        ６．４５        １０．００
ＵＳＰ重炭酸ナトリウム                      ８８．８５      １３７．７１
ＵＳＰメチルセルロース                      ２．００        ３．１０
ＮＦラウリル硫酸ナトリウム                  ０．２０        ０．３１
ＮＦクロスカルメロースナトリウム            ２．００        ３．１０
ＮＦステアリン酸マグネシウム                ０．５０        ０．７８
−−−−−−−−−−−−−−−
合計      １００          １００
−−−−−−−−−−−−−−−
【０１０７】
メチルセルロースを水中に溶解させ、次いでこの溶液にラウリル硫酸ナトリウムを加え、混合する。オメプラゾール、微結晶セルロース、および重炭酸ナトリウムを乾燥状態で混合し、造粒溶液を用いて造粒する。適切に顆粒が形成されるまで顆粒を混合する。次いで顆粒を乾燥させ、粉砕し、ステアリン酸マグネシウムと混和する。
【０１０８】
ペレットの成分                              ％Ｗ／Ｗ        ｍｇ／錠剤
ＵＳＰナプロキセン                          ７６．２２      ２５０．００
ＮＦ微結晶セルロース                        ２１．７８      ７１．４４
（ＡｖｉｃｅｌＰＨ２００）
ＵＳＰポビドン（Ｋ９０）                    ２．００        ６．５６
−−−−−−−−−−−−−−
合計      １００．００    ３２８．００
−−−−−−−−−−−−−−
【０１０９】
ポビドンを水中に溶解させる。ナプロキセンおよび微結晶セルロースを乾燥状態で混合し、ポビドンの溶液を用いて造粒する。適切な粘稠度になるまで湿った塊を混合する。次いで湿った塊を押出機に押し通し、球状化してペレットを形成する。次いでこのペレットを乾燥させ、適切な粒径範囲に分類する。
【０１１０】
腸溶コーティングの成分                                          ％Ｗ／Ｗ
ＮＦメタクリル酸共重合体                                        １５．６０
（ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ３０％分散液）
ＵＳＰタルク                                                    ７．６０
ＮＦクエン酸トリエチル                                          １．６０
ＵＳＰシメチコン乳濁液                                          ０．２０
（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ａｎｔｉｆｏａｍ  ｅｍｕｌｓｉｏｎＳＥ２）
ＵＳＰ精製水                                                    ７４．８０
−−−−−
【０１１１】
精製水とシメチコン乳濁液の中にＥｕｄｒａｇｉｔ３０Ｄを分散させる。次いで、タルクおよびクエン酸トリエチルを分散させる。適切なフィルムコーティング装置を使用して、ペレットのコアにこの懸濁液を噴霧する。コーティング加工を停止する前に、ペレットのサンプルを胃内で耐性であるか試験する。オメプラゾールの即時放出顆粒とナプロキセンナトリウムの遅延放出ペレットを混和し、１カプセル当たり２５０ｍｇのナプロキセンおよび１０ｍｇのオメプラゾールを含有するように適切なサイズのカプセルに充填する。
【実施例９】
【０１１２】
胃内ｐＨのＮＳＡＩＤ誘発性胃潰瘍への関連についての臨床研究
６２名の被験者を臨床研究に登録し、無作為に３つの群に割り振った。研究薬物を以下の３群に５日間にわたり１日２回投与した。３群とはすなわち、（ａ）５５０ｍｇのナプロキセンナトリウム（ｎ＝１０）、（ｂ）４０ｍｇのファモアチジンを５５０ｍｇのナプロキセンと共に投与、またはファモチジンの９０分後に５５０ｍｇのナプロキセン（ｎ＝３９）、あるいは（ｃ）２０ｍｇのオメプラゾールの後に５５０ｍｇのナプロキセンナトリウム（ｎ＝１３）である。胃内ｐＨは、研究薬物の毎日の最終投与分を投与した時間から始め、その後８〜１０時間にわたり１時間毎に測定した。被験者には、開始時、および５日目の研究薬物を朝投与する前に胃の内視鏡検査を受けさせて、胃および十二指腸への刺激状態を確認したが、最初の内視鏡検査の時点で胃の刺激状態があれば、どんな被験者も研究に加えなかった。
【０１１３】
５人の患者、すなわちナプロキセン単独の群の３人（３３％）およびファモチジン／ナプロキセンの群の２人（５％）が、研究の終わりに胃十二指腸潰瘍を示した。ナプロキセン単独の群では、ｐＨが４を上回っていたのがナプロキセンナトリウム投与後の８〜１０時間の間の４パーセントの時間だけであり、ファモチジン／ナプロキセンの群では、ｐＨが４を上回っていたのがその時間の４９％であった。さらに、Ｌａｎｚａグレードが３または４の損傷は、ファモチジン／ナプロキセンナトリウムを投与する患者の２８％（ｎ＝１１）に存在し、ナプロキセンナトリウム治療群の１００％（ｎ＝１０）に存在した。５日目の胃の酸性度をモニターすると、Ｌａｎｚａスコアが２より高い患者の総胃内酸性度（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄｉｔｙ）が１００ｍｍｏｌ−ｈｒ／Ｌを上回ることが示された。総胃内酸性度が１００ｍｍｏｌ−ｈｒ／Ｌ未満の患者では胃の病状を伴っているのが２０〜４０％にすぎなかったが、総胃内酸性度が１００ｍｍｏｌ−ｈｒ／Ｌより高い患者はすべて病状を伴っていた。
【実施例１０】
【０１１４】
ファモチジンおよび腸溶コーティングナプロキセンがＮＳＡＩＤ療法による胃十二指腸の損傷を低減
４０人の患者を無作為化して、５００ｍｇの腸溶コーティングナプロキセンの群と４０ｍｇのファモチジンの後に５００ｍｇの腸溶コーティングナプロキセンの２群にし、これらを１日２回投与する１週間の研究を行う。最初の投与前および研究の最終日にすべての患者に内視鏡検査を行った。研究の始め（最初の内視鏡検査）の時点では胃十二指腸に損傷の徴候を有する被験者はいない。
【０１１５】
２回目の内視鏡検査では、すべての被験者について胃十二指腸損傷のＬａｎｚａスコアを評価する。腸溶コーティングナプロキセン５００ｍｇの群の被験者では、非腸溶コーティングナプロキセン５００ｍｇで予め治療された被験者よりも３〜４グレードの胃十二指腸損傷の発生率が低い。重要なことに、５００ｍｇの腸溶コーティングナプロキセンと４０ｍｇのファモチジンを投与した被験者では、前もって（コーティングなしまたは腸溶コーティング済みの）ナプロキセンを単独で投与していた被験者よりも３〜４グレードの胃十二指腸損傷の発生率が有意に低くなっているが、これは、酸の抑制と腸溶コーティングとを組み合わせて、ＮＳＡＩＤによる消化管の損傷を最小にすることの必要性およびその価値を実証するものである。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】４層錠剤形の概略図である。ナプロキセンのコア層がバリア層に囲まれている。３番目の腸溶コーティング層は、ナプロキセンナトリウムの放出を、ｐＨが特定の水準、たとえば４超になるまで遅らせる。最後に、ファモチジンなどの酸抑制薬を放出する外層がある。
【図２】３層剤形を示す概略図である。酸抑制薬、たとえばファモチジンが患者による消化を受けた直後に放出されて、消化管のｐＨを特定のｐＨ値以上、たとえば４超に上昇させる。最も内側の層はナプロキセンを含有する。したがって、この剤形は、ナプロキセンのコア、腸溶フィルムコーティング、および酸抑制薬フィルムコーティングを備えている。
【図３】腸溶フィルムコーティングの下に下層コーティングまたはバリアコーティングを含むナプロキセンナトリウムペレット剤を示す概略図である。
【図１】
0004756823.tif 000002
【図２】
0004756823.tif 000003
【図３】
0004756823.tif 000004