(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成ポリマー成分および添加剤を含有する、発熱性物質を保留するための親水性作用する成形体において、添加剤がビニルピロリドンおよびビニルイミダゾール化合物からなるコポリマーであり、前記成形体が多孔質構造を有する、
ことを特徴とする、発熱性物質を保留するための親水性作用する成形体。
【請求項２】
半透性の平板状膜、管状膜または中空繊維膜として形成されている請求項１記載の親水性作用する成形体。
【請求項３】
コポリマーがランダムコポリマーである請求項１または２記載の親水性作用する成形体。
【請求項４】
ビニルイミダゾール化合物とビニルピロリドンのモル比が１０：９０モル／モル〜９０：１０モル／モルである請求項１から３までのいずれか１項記載の親水性作用する成形体。
【請求項５】
ビニルイミダゾール化合物とビニルピロリドンのモル比が５０：５０モル／モルである請求項４記載の親水性作用する成形体。
【請求項６】
ビニルイミダゾール化合物が炭素原子２位および／または４位および／または５位の所でＣ１〜Ｃ５−アルキル基により置換された１−ビニルイミダゾールである請求項１から５までのいずれか１項記載の親水性作用する成形体。
【請求項７】
ビニルイミダゾール化合物が１−ビニルイミダゾールである請求項１から５までのいずれか１項記載の親水性作用する成形体。
【請求項８】
添加剤が架橋されている請求項１から７までのいずれか１項記載の親水性作用する成形体。
【請求項９】
合成ポリマー成分が親水性ポリマーである請求項１から８までのいずれか１項記載の親水性作用する成形体。
【請求項１０】
親水性ポリマーがポリアミド６、ポリアミド６，６、ポリアミド４，６、またはスルホン化ポリエーテルスルホンである請求項９記載の親水性作用する成形体。
【請求項１１】
合成ポリマー成分が疎水性ポリマーとこのポリマーの親水性変態との混合物である請求項１から８までのいずれか１項記載の親水性作用する成形体。
【請求項１２】
合成ポリマー成分が疎水性の第一ポリマーおよび親水性の第二ポリマーを含む請求項１から８までのいずれか１項記載の親水性作用する成形体。
【請求項１３】
疎水性の第一ポリマーがポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリカーボネートまたはポリオレフィンの群から選択されている請求項１２記載の親水性作用する成形体。
【請求項１４】
親水性の第二ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたはスルホン化ポリエーテルスルホンの群から選択されている請求項１２または１３記載の親水性作用する成形体。
【請求項１５】
合成ポリマー成分を含有する溶液を製造し、溶液を形成し、溶液を、熱により誘発されたまたは非溶剤に誘発された相分離で処理し、これにより成形体を取得し、洗浄し、引き続き成形体を乾燥することにより、添加剤および合成ポリマー成分を含有する、発熱性物質を吸着するための親水性作用する成形体を製造する方法において、添加剤として、ビニルピロリドンおよびビニルイミダゾール化合物からなるコポリマーを選択し、添加剤を、合成ポリマー成分を含有する溶液に添加するかまたは成形体を製造する際に溶液の形成に続く工程で添加し、これにより、多孔質構造を有する成形体を製造することを特徴とする親水性作用する成形体の製造方法。
【請求項１６】
さらに、湿潤剤を用いて前記成形体を処理する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
親水性作用する成形体として半透過性の平板状膜、管状膜または中空繊維膜を製造する請求項１５または１６記載の方法。
【請求項１８】
添加剤を、合成ポリマー成分を含有する溶液に添加し、その際添加剤を溶液の質量に関して０．１〜１０質量％の分量で添加する請求項１５から１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
添加剤を、成形体を製造する際に、溶液の形成に続く工程で添加し、その際成形体が中空繊維膜であり、合成ポリマー成分を含有する溶液を中空繊維ノズルを介して中空糸に形成し、中空繊維ノズルの内部穿孔を介して添加剤を含有する内部液体を供給する、請求項１５から１７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
内部液体が０．１〜５質量％の濃度の添加剤を含有する請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
合成ポリマー成分および添加剤を含有する、発熱性物質を吸着するための親水性作用する成形体を製造する方法において、合成ポリマー成分からなるポリマー成形体に、添加剤としてビニルピロリドンおよびビニルイミダゾール化合物からなるコポリマーを添加し、これにより、多孔質構造を有する成形体を製造することを特徴とする、親水性作用する成形体を製造する方法。
【請求項２２】
ポリマー成形体が半透過性の平板状膜、管状膜または中空繊維膜である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
水浴中に添加剤を溶解し、ポリマー成形体に浴を通過させ、乾燥する請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
添加剤を０．００１〜２．０質量％の濃度で浴に溶解する請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
添加剤を０．０１〜１．０質量％の濃度で浴に溶解する請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
コポリマーとしてランダムコポリマーを使用する請求項１５から２５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
ビニルイミダゾール化合物とビニルピロリドンのモル比が１０：９０〜９０：１０モル／モルであるコポリマーを使用する請求項１５から２６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
ビニルイミダゾール化合物とビニルピロリドンのモル比が５０：５０モル／モルであるコポリマーを使用する請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ビニルイミダゾール化合物として炭素原子２位および／または４位および／または５位の所でＣ１〜Ｃ５−アルキル基により置換された１−ビニルイミダゾールを使用する請求項１５から２８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
ビニルイミダゾール化合物として１−ビニルイミダゾールを使用する請求項１５から２８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
合成ポリマー成分が親水性ポリマーである請求項１５から３０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
親水性ポリマーがポリアミド６、ポリアミド６，６、ポリアミド４，６、またはスルホン化ポリエーテルスルホンである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
合成ポリマー成分が疎水性ポリマーとこのポリマーの親水性変態との混合物である請求項１５から３０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
合成ポリマー成分として疎水性の第一ポリマーおよび親水性の第二ポリマーを選択する請求項１５から３０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
疎水性の第一ポリマーとしてポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリカーボネート、またはポリオレフィンの群からのポリマーを選択する請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記ポリオレフィンが、ポリプロピレンまたはポリエチレンである請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
親水性の第二ポリマーとしてポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたはスルホン化ポリエーテルスルホンを選択する請求項３４から３６のいずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
添加剤を架橋する請求項１５から３７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
添加剤をＵＶ開始剤と一緒に添加し、引き続きＵＶ光線で架橋する請求項１５から３８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
添加剤をＵＶ開始剤と一緒に浴に入れ、ポリマー成形体に浴を通過させ、浴を離れた後にＵＶランプの照射にさらす、請求項２１記載の方法。
【請求項４１】
発熱性物質を保留するための、請求項１から１４までのいずれか１項記載の成形体または請求項１５から４０までのいずれか１項記載の方法によって得られた成形体の使用。
【請求項４２】
内毒素を保留するための請求項４１記載の成形体の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、発熱性物質を保留するための成形体、その製造方法および使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
発熱性物質、例えばリポ多糖錯体は公知であり、この錯体はわずかな量（体重１ｋｇ当たり約０.２μｇ）で高等動物および人間において静脈内注射後に発熱を引き起こす（Ｐｓｃｈｙｒｅｍｂｅｌ、Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅｓ  Ｗｏｅｒｔｅｒｂｕｃｈ  ２５７版  ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ（１９９４）１２７９頁）。従って例えば発熱性物質で汚染された注入媒体は適用の前に発熱性物質が含まれないようにすることが必要である。
【０００３】
発熱性物質の除去が重要である他の使用分野はいわゆるハイフラックス膜での腎臓透析である。この場合に発熱性物質が透析膜の壁をとおり逆に濾過され、これにより透析患者の血液に達することを避けるために、透析液から、例えば別の膜ユニットを用いて発熱性物質を分離しなければならない。透析膜としてそれ自体発熱性物質を透過しない膜を使用することも可能であり、これにより同様に発熱性物質の血液への移行が避けられる。その際一般に膜の分離特性により膜による発熱性物質の保留が起こり、すなわち発熱性物質がその大きさにより保留される。吸着作用により発熱性物質の保留が何回も行われる。
【０００４】
欧州特許出願公開第０４７８８４２号明細書には、発熱性物質を除去するために孔径０.０４〜０.４５μｍの膜を製造することができる、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン６,６、ポリカプロラクタム、ポリエステルまたはポリフッ化ビニリデンのような不活性ポリマー材料からなる膜濾過層が記載されその際、膜濾過層のポリマー材料として、有利にはカチオン性またはアニオン性に変性されたポリマーを使用し、これにより分離効率を容易に達成することができる。カチオン変性ポリマーとして、例えば表面が第四級アンモニウム基を有する熱硬化性ポリマーで変性されるナイロン６,６を使用する。アニオン変性ポリマーに関して負の電荷の供給源としてカルボキシル基が有利である。
【０００５】
発熱性物質には公知のように、枯死したグラム陰性菌の細胞断片である内毒素が属する。ＷＯ９４／１７９０６号には内毒素を除去するために、相互浸透性ポリマーネットワークからなる架橋構造を有する親水性の電荷変性微孔質膜が記載され、その際膜はポリエーテルスルホン、多官能性グリシジルエーテル、ポリマーのアミンおよび場合によりビニルピロリドンからなるホモポリマーまたはビニルピロリドンおよびメチルスルフェートで四級化されたジメチルアミノエチルメタクリレートからなる四級化コポリマーを含有する。
【０００６】
ＷＯ９８／０１２０８号には内毒素を除去するために適当なカチオン負荷された膜が記載される。この刊行物によれば、膜を、有利にはポリスルホン、ポリアリールスルホンまたはポリエーテルスルホンからなる疎水性ポリマー膜をポリマーの湿潤剤と接触させ、この上で膜をカチオン性に変性する少なくとも１種の試薬を膜に架橋することにより製造する。ＷＯ９８／０１２０８号の他の構成においてポリエーテルスルホン、ビニルピロリドンおよびカチオン性イミダゾリニウム化合物、有利にはメチルビニルイミダゾリニウムメチルスルフェートのコポリマーおよび低分子有機酸を含有する溶液から膜を流し込み形成し、その際流し込み溶液の酸の質量割合が２４〜３４質量％であることが記載される。従って流し込み溶液と接触する下地部分が耐酸化性でなければならず、これにより下地が高価になる。
【０００７】
従って技術水準では発熱性物質もしくは内毒素を除去するために電荷を有する構造が記載される。少なくとも濾過効果をこえる保留効果を達成するために、電荷を有する構造が有利である。しかしながらしばしばこの種の変性された膜の効果は十分でなく、すなわちこれにより達成される内毒素保留がなお十分でない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従って、発熱性物質もしくは内毒素の保留を改良した製品およびこの製品を製造する方法に対する需要が存在する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
この課題は、一方では合成ポリマー成分および添加剤を含有し、添加剤がビニルピロリドンおよびビニルイミダゾール化合物からなるコポリマーであることを特徴とする発熱性物質を保留する親水性作用する成形体により解決される。
【００１０】
意想外なことに、本発明の成形体が本発明の添加剤により、改良された内毒素保留能力を有し、この能力が電荷変性した比較成形体より大きいことが判明した。
【００１１】
発熱性物質のための添加剤が実現可能であり、すなわち成形体の表面に存在していなければならないことは当然として理解される。添加剤は成形体に均一に配合されているかまたは有利には高い濃度で成形体の表面に存在していなければならない。
【００１２】
本発明の成形体は無孔質であってもよく、この構成において例えば粉末として相当する微細な粒子で、例えば発熱性物質を保留するためにカラムの吸着剤として適している。
【００１３】
しかしながら本発明の成形体は有利には多孔質の構造を有し、特に有利には表面に対して連続気泡構造を有し、従って幾何学的表面のほかに孔表面を有する。この種の成形体は外側の幾何学的表面および孔の内側の表面から構成される大きな表面を有し、その際添加剤は幾何学的表面および孔表面に達成可能である。本発明の成形体は、孔の大きさにより発熱性物質の少なくとも１部分を透過する。発熱性物質のこの部分に対して本発明の孔表面に存在する添加剤が発熱性物質の保留作用する。
【００１４】
多孔質の成形体は特に有利には半透過性の平板状膜、管状膜または中空繊維膜として形成され、その際一方で圧力構造を耐えられる限界に維持するために、孔を十分に大きく調節し、他方で孔を大きすぎないように調節することは当業者の認識に属し、これにより十分な孔表面、従って発熱性物質または内毒素のための十分な膜の電荷能力が得られる。
【００１５】
本発明により使用されるコポリマーは原則的にすべての公知のコポリマー構造を有することができ、従ってブロックコポリマーとして存在してもよい。しかしながら有利には本発明の枠内でランダムコポリマーとして存在する。
【００１６】
本発明によりビニルイミダゾール化合物とビニルピロリドンのモル比は広い範囲で選択することができ、その際有利には１０：９０〜９０：１０モル／モル、特に有利には５０：５０モル／モルのモル比に調節する。
【００１７】
本発明によりビニルイミダゾール化合物は炭素原子２位、４位および５位の１個以上の所で置換されていてよく、その際有利にはビニルイミダゾール化合物は炭素原子２位および／または４位および／または５位の所でＣ１〜Ｃ５−アルキル基により置換された１−ビニルイミダゾールである。
【００１８】
本発明の他の有利な実施態様においてビニルイミダゾール化合物は１−ビニルイミダゾールである。
【００１９】
本発明の成形体の多くの適用に関して合成ポリマー成分への添加剤の吸着による付着は十分であり、従ってこの適用に関して添加剤の付着を改良する後処理は必要でない。
【００２０】
後処理せずに添加剤の一部を、例えば殺菌、抽出により、または膜の予備洗浄のようなその他の成形体の後処理工程により、または使用される発熱性物質で汚染された液体により溶離する、本発明の成形体の他の適用に関して、本発明の成形体は付着を十分に改良した形で添加剤を含有し、その際添加剤は有利には架橋されている。
【００２１】
発熱性物質もしくは内毒素含有溶液は一般に水性であるので、合成ポリマー成分は遅くとも本発明の成形体を使用する際に親水性に作用することが必要である。この目的のために、形状におよび多孔質の成形体の場合は成形体の孔表面に親水性を付与する、基本的にすべての構造が適当である。従って成形体を公知の湿潤剤、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、またはエタノールおよび／またはイソプロピルアルコールと水との混合物または水のみを用いて圧力下に処理することにより親水性作用が達成される。
【００２２】
しかしながら本発明の枠内で成形体の恒常的親水性を生じる以下の構成が有利である。
【００２３】
この有利な構成において、合成ポリマー成分は親水性ポリマーであり、その際ポリマーはアミド化、アミノ化、カルボキシル化、スルホン化またはヒドロキシル化により化学的に親水性にされた、本来は疎水性のポリマーであってもよい。
【００２４】
親水性ポリマーとしてポリアミド６、ポリアミド６,６、ポリアミド４,６、ポリエチルビニルアルコールまたはスルホン化ポリエーテルスルホンが特に有利である。
【００２５】
他のこの有利な構成において、合成ポリマー成分は疎水性ポリマーとこのポリマーの親水性変態との混合物である。
【００２６】
本発明の他のこの有利な構成において、合成ポリマー成分は疎水性の第一ポリマーおよび親水性の第二ポリマーを含有する。
【００２７】
本発明の特に有利な構成において、疎水性の第一ポリマーはポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリアクリロニトリル。ポリカーボネート、または例えばポリエチレンまたはポリプロピレンのようなポリオレフィンの群から選択される。
【００２８】
本発明の他の特に有利な構成において、親水性の第二ポリマーとしてポリマーはポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、またはスルホン化ポリエーテルスルホンの群から選択される。
【００２９】
本発明の課題は、更に、合成ポリマー成分を含有する溶液を製造し、溶液を形成し、溶液を熱誘発性または非溶剤誘発性相分離で処理し、これにより成形体を取得し、洗浄し、引き続き成形体を乾燥し、場合により湿潤剤を用いて処理することにより、添加剤および合成ポリマー成分を含有する、発熱性物質を吸着するための親水性作用する成形体を製造する第一の方法により解決され、その際この方法は添加剤として、ビニルピロリドンおよびビニルイミダゾール化合物からなるコポリマーを選択し、添加剤を、合成ポリマー成分を含有する溶液に添加するか、または成形体を製造する際に溶液の形成に続く工程で添加することを特徴とする。
【００３０】
本発明の成形体は無孔性に製造することができ、この構成において例えば粉末として相当する微細な粒子で、例えば発熱性物質を保留するためのカラムの吸着剤として適している。
【００３１】
有利な構成において、親水性作用する成形体として、本発明の方法を使用して多孔質構造を有する半透性平板状膜、管状膜または中空繊維膜を製造する。
【００３２】
合成ポリマー成分を含有する溶液に添加剤を添加する、本発明の第一の方法の構成において、添加剤を、有利には溶液の質量に対して０.１〜１０質量％の割合で添加する。その際添加剤は架橋された形で、例えばＬｕｖｉｃｒｏｓ  ＶＩまたはＬｕｖｉｃｒｏｓ  ＶＩ−Ｍ（ＢＡＳＦ社）の形で添加することができる。
【００３３】
本発明により、添加剤は、成形体を製造する際に、溶液の形成に続く処理工程で、例えば凝集剤に含まれていてよく、凝集剤を形成された溶液が貫流する。
【００３４】
本発明の第一方法の他の有利な構成において、添加剤を、成形体を製造する際に溶液の形成に続く工程で添加し、その際成形体は中空繊維膜であり、合成ポリマー成分を含有する溶液を中空繊維ノズルを介して中空繊維に形成し、中空繊維ノズルの内部穿孔を介して添加剤を含有する内部液体を供給する。
【００３５】
本発明の特に有利な構成において、内部液体は添加剤０.１〜５質量％を含有する。
【００３６】
本発明の成形体を、本発明の第二の方法により、合成ポリマー成分からなるポリマー成形体に添加剤としてビニルピロリドンおよびビニルイミダゾール化合物からなるコポリマーを添加することにより製造する。その際ポリマー成形体を、ポリマー成形体の公知の製造方法により、例えば粉末として、例えば熱誘発性または非溶剤誘発性相分離により製造することができる。
【００３７】
本発明の第二の方法の有利な構成において、ポリマー成形体は、例えば拡散または熱による相分離を伴う方法により製造される、多孔質構造を有する半透性の平板状膜、中空繊維膜または管状膜である。
【００３８】
本発明の第二の方法において、添加剤を、例えば添加剤溶液の含浸、吹き付けまたは添加剤を含有する溶液への浸漬のような公知の塗装法のいずれか１つによりポリマー成形体に添加することができる。
【００３９】
本発明の第二の方法の有利な構成において、添加剤を浴に溶解し、ポリマー成形体に浴を通過させ、乾燥し、その際溶液が、水および／または、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのような有機溶剤であってもよい。
【００４０】
本発明の第二の方法の特に有利な構成において、添加剤を浴に０.０１〜２.０質量％、特に有利には０.０１〜１.０質量％の濃度で溶解する。
【００４１】
本発明の方法において添加剤として添加されるコポリマーは基本的にすべての公知のコポリマー構造を有することができ、従って例えばブロックコポリマーであってもよい。しかしながら有利には本発明の枠内でランダムコポリマーを使用する。
【００４２】
本発明により、コポリマー中でビニルイミダゾール化合物とビニルピロリドンのモル比は広い範囲で選択することができ、その際有利には１０：９０〜９０：１０モル／モル、特に有利には５０：５０モル／モルの比に調節する。
【００４３】
本発明により、ビニルイミダゾール化合物は炭素原子２位、４位または５位の１個以上の所で置換されていてよく、その際有利にはビニルイミダゾール化合物として、炭素原子２位および／または４位および／または５位の所でＣ１〜Ｃ５−アルキル基により置換された１−ビニルイミダゾールを使用する。
【００４４】
本発明の他の有利な構成においてビニルイミダゾール化合物として１−ビニルイミダゾールを使用する。
【００４５】
本発明の成形体を親水性作用するために、形状および多孔質成形体の場合は成形体の孔表面に親水性を付与する、基本的にすべての方法が適している。従って成形体を、例えばエタノールまたはイソプロピルアルコールまたはエタノールおよび／またはイソプロピルアルコールと水の混合物または水のような公知湿潤剤で圧力下に処理することにより、親水性作用を達成することができる。しかしながら成形体の恒常的親水性を生じる、以下に記載の本発明の構成が有利である。
【００４６】
この有利な構成において、合成ポリマー成分は親水性ポリマーであり、その際ポリマーは、例えばアミド化、アミノ化、カルボキシル化、スルホン化またはヒドロキシル化により化学的に親水性にされた本来は疎水性のポリマーであってもよい。
【００４７】
親水性ポリマーは、特に有利にはポリアミド６、ポリアミド６,６、ポリアミド４,６、ポリビニルアルコールまたはスルホン化ポリエーテルスルホンである。
【００４８】
他のこの有利な構成において、合成ポリマー成分は疎水性ポリマーとこのポリマーの親水性変態との混合物である。
【００４９】
本発明の他のこの有利な構成において、合成ポリマー成分として、疎水性第一ポリマーおよび親水性第二ポリマーが選択される。
【００５０】
本発明の特に有利な構成において、疎水性の第一ポリマーとして、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリカーボネートまたは、例えばポリエチレンまたはポリプロピレンのようなポリオレフィンからなるポリマーが選択される。
【００５１】
本発明の他の特に有利な構成において、親水性の第二ポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールまたはスルホン化ポリエーテルスルホンが選択される。
【００５２】
本発明の成形体の多くの適用に関して、合成ポリマー成分への添加剤の吸着による付着は十分であり、従ってこの適用のために添加剤の付着を改良する後処理は必要でない。
【００５３】
添加剤を後処理せずに添加剤の一部を、例えば殺菌、抽出によりまたは、例えば膜の予備洗浄のようなその他の後処理工程により、または使用される発熱性物質で汚染された液体により溶離した本発明の成形体の適用に関して、添加剤と成形体の付着が後処理により十分に改良され、その際添加剤の架橋が有利である。その際ビニルピロリドンおよびビニルイミダゾール化合物からなるコポリマーを架橋するすべての公知方法、例えばエネルギーの多い照射、例えばＸ線照射またはＵＶ開始剤を使用したまたは使用しないＵＶ照射またはペルオキシド開始剤を使用した熱的方法を使用することができる。
【００５４】
本発明の第一の方法において、添加剤を、有利には熱的開始剤またはＵＶ開始剤と一緒に凝集剤に添加する。中空繊維膜を製造する際に、添加剤を、有利には熱的開始剤またはＵＶ開始剤と一緒に内部液体に添加し、凝集に続く工程で、例えば乾燥中に添加剤を熱によりまたは光重合により架橋する。
【００５５】
本発明の第二の方法において、有利には添加剤を、ＵＶ開始剤と一緒に浴に入れ、ポリマー成形体に浴を通過させ、浴を離れた後にＵＶランプの照射にさらし、乾燥する。その際成形体を浴を離れた後におよび照射の前に予備乾燥することができる。
【００５６】
技術水準で発熱性物質の保留を改良するために使用される添加剤が常に電荷を有する成形体を生じるのに対して、本発明の添加剤は電荷を有しない成形体を生じる。本発明の成形体または本発明の方法により製造された成形体がこの添加剤を有しない成形体に比べて明らかに改良された発熱性物質の保留を示し、従ってこれにより処理された本来は発熱性物質で汚染されていた液体が本発明の成形体での処理後、一般に使用される試験法の検出限界より低い発熱性物質濃度を有することは意想外であると評価されなければならない。
【００５７】
更に添加剤として電荷を有しないビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマーを有する本発明の成形体または本発明の方法により製造された成形体が、電荷を有する技術水準による成形体、例えばビニルピロリドンおよびメチルビニルイミダゾリニウムメチルスルフェートからなる電荷を有するコポリマーを有する成形体より明らかに高い発熱性物質の保留を示すことは意想外である。
【００５８】
従って本発明の成形体は発熱性物質、特に内毒素を保留するために特に有利に使用される。
【００５９】
発熱性物質には、すでに記載したように、知られている内毒素が挙げられる。以下の例において発熱性物質保留能力は例として内毒素保留能力を決定し、中空繊維膜および平板状膜で検査する。そのために内毒素含有試験溶液を、以下に詳細に説明する決められた条件下で試験すべき膜により濾過し、濾液中の内毒素濃度を試験溶液中の濃度と比べて測定する。濾液の側で滅菌した発熱性物質を含まない材料だけを使用する。少なくとも３時間１８０℃に加熱することにより、使用される特殊鋼濾過装置およびガラスの試料容器を発熱性物質除去／滅菌処理する。濾液および試験溶液中の内毒素濃度を、製造者の作業工程に相当して実施した、ゲルクロット−ＬＡＬ試験（Ｐｙｒｏｇｅｎｔ  ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ社）により測定するが、試料、試料希釈液およびＬＡＬ試薬がそれぞれ半分の容積に減少し（５０μｌ）、その際内毒素濃度をｍｌ当たりの内毒素単位で表し、以下にＥＵ／ｍｌと記載する。試験キットの検出限界は０.０６ＥＵ／ｍｌである。測定するまで試料を発熱性物質を除いたホウ珪酸塩管中で４〜８℃で最高で４８時間保存する。長く保存した試料を−２０℃以下で保存する。
【００６０】
中空繊維膜の内毒素保留能力の測定のために、試験すべき膜のそれぞれ５０個の毛細管を自由な膜長さ約１４ｃｍの試験装置に取り付け、有効膜表面（内部）約４５ｃｍ２が得られる。試験溶液はＣａＣｌ２１.５ミリモルおよびＭｇＣｌ２０.７５ミリモルを添加した等張ＮａＣｌ溶液（部分的にＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を有しないＮａＣｌ溶液）（Ｂ．Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ社）中の６０〜２４０ＥＵ／ｍｌの範囲のＥ．ｃｌｏｉ０５５：Ｂ５（Ｌｉｓｔ社）からのリポ多糖の内毒素濃度を有する。試験溶液をデッドエンド型ホースポンプを用いて毛細管内側から毛細管外側に濾過し、その際それぞれの膜で測定される透過膜流により達成される圧力構造が濾過中に３００ミリバールの規模になるように濾過速度を調節する。試料を３０分後、６０分後、１２０分後および１８０分後に取り、濾過を１８０分行う。内毒素保留能力を透過液中の内毒素濃度と試験溶液中の内毒素濃度を比較することにより決定する。
【００６１】
平板状膜の内毒素保留能力の測定のために、直径４７ｍｍの膜板を打ち抜き、発熱性物質を除去した特殊鋼濾過装置（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社、有効膜表面１３ｃｍ２）に取り付ける。０.３〜６００ＥＵ／ｍｌのＥ．Ｃｏｌｉ０５５：Ｂ５（Ｌｉｓｔ社）からのリポ多糖の内毒素濃度を有する試験溶液に水（Ａｑｕａ  ａｄ  ｉｎｉｅｃｔ、Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ社）または等張ＮａＣｌ溶液（Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ社）を添加し、５ｌ特殊鋼容器に入れ、この出口をＰＶＣ管を介して濾過容器の入口に接続する。圧力容器に１.６〜２バールの圧力をかけることによりそれぞれ約１００ｍｌの溶液を９〜１２秒以内で膜により濾過し、濾液を発熱性物質を除去したメスシリンダに入れる。試験中に異なる濃度の内毒素試験溶液を使用する場合は、試験を最も低い内毒素濃度で開始して同じフィルターにより濾過する。内毒素保留能力を試験溶液中の内毒素濃度と濾液中の内毒素濃度の比較により決定する。
【００６２】
膜透過流ＴＭＦは、室温で蒸留水を用いて
ＴＭＦ＝ΔＶ／（Δｔ・Ａ・ｐ）  ［ｍｌ／分・ｃｍ２・バール］
により求められる。
【００６３】
限外濾過速度および濾過係数の測定は、ＥＰ−Ａ９６９１５００７号に記載の方法により行う。最大孔径の測定はＥＰ−Ｂ０３６１０８５号に記載の沸点法により行う。
【００６４】
【実施例】
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。その際濾過および内毒素市区邸は、特に異なる記載のない限り、すでに記載された方法により行った。
【００６５】
例１
中空繊維限外濾過膜用の膜組成物中の添加剤
カプロラクタム４２.５部、ブチロラクトン４２.５部およびグリセリン５部からなる６０℃に暖めた溶剤混合物に、まず添加剤ビニルピロリドン／ビニルイミダゾール−コポリマー（Ｌｕｖｉｔｅｃ  ＶＰＩ５５Ｋ１８Ｐ  ＢＡＳＦ社）、その後ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ３０  ＩＳＰ社）および最後にポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ６０２０  ＢＡＳＦ社）を、均一な混合物が得られるまで少量ずつ撹拌して入れた。溶液を形成するために、混合物の温度を１００℃に高め、約８時間激しく撹拌した。ポリエーテルスルホン１９.００質量％、ポリビニルピロリドン１３.６７質量％、１００％固体としてポリビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマー０.３８質量％、グリセリン３.３５質量％、カプロラクタム３１.８０質量％およびブチロラクトン３１.８０質量％からなる生じる溶液を約６０℃に冷却し、ガス抜きした。６０℃の暖かい溶液を、４００μｍの穿孔を有する中空糸ノズルおよび１７０μｍの穿孔を有するノズルピン（壁厚約６０μｍ）を使用してノズル温度６２℃で紡糸速度８０ｍ／分で毛細管を形成し、その際空洞形成のために、カプロラクタム４１部、グリセリン４１部および水１８部からなる内部充填剤を使用した。毛細管を空気調節溝を通過して完全脱塩水からなる６５℃の暖かい沈殿浴に導いた。毛細管膜を約７０℃の暖かい水で予め洗浄した。その後孔形成剤を約８０℃の暖かい水で除去し、毛細管膜を約８０℃の熱い空気で乾燥した。空洞約２００μｍおよび壁厚３０μｍを有する中空繊維膜が得られた。内側にある分離層を有する非対称膜は、水とともに内側から外側に測定される透過膜流約０.３７ｍｌ（ｃｍ２・分・バール）、水性アルブミン溶液の限外濾過速度（ＵＦＲ）４２ｍｌ／（ｍ２・ｈ・ｍｍＨｇ）、アルブミンの濾過係数（ＳＫ）００３およびチトクロームＣの濾過係数０.７７を有した。
【００６６】
内毒素保留試験において、前記の中空繊維膜は、透過液中の６０ＥＵ／ｍｌの空洞に供給された内毒素濃度（ＣａＣｌ２１.５ミリモルおよびＭｇＣｌ２０.７５ミリモルを添加した等張ＮａＣｌ溶液中のＥ.Ｃｏｌｉ０５５：Ｂ５からなるリポ多糖）の場合に３０分後、６０分後、１２０分後および１８０分後に０.０６ＥＵ／ｍｌ未満、００６ＥＵ／ｍｌ、０.２４ＥＵ／ｍｌおよび０.２４ＥＵ／ｍｌを示し、一方添加剤を有せず、その他は同様に製造した中空繊維膜は同様の試験条件でほとんど内毒素保留を示さなかった。
【００６７】
例２
微孔質平板膜用の膜組成物中の添加剤
加熱可能な容器中で例１に記載の方法で１７質量％ポリエーテルスルホン溶液を製造し、その際ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ６０２０  ＢＡＳＦ社）５１００ｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ３０  ＩＳＰ社）３６７２ｇ、グリセリン１０６１.４ｇ、カプロラクタム１００８３.３ｇ、ブチロラクトン１００８３.３ｇおよび１００％固形粉末としてビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマー添加剤（Ｌｕｖｉｔｅｃ  ＶＰＩ５５Ｋ１８Ｐ  ＢＡＳＦ社）２５５ｇを計量して入れた。５０℃に温度調節した溶液を型枠を用いて、毎分２ｍで移動する、４５℃に温度調節した流し込みローラーに塗布し、空気調節区域を通過して４５℃に温度調節した完全脱塩水からなる沈殿浴に導いた。こうして予め定着した膜を流し込みローラーから取り出し、洗浄浴中で約８０℃の暖かい水で抽出し、ドラム乾燥機で乾燥した。得られた平板膜は最大孔径０.５０μｍを有し、および透過膜流約１４.５ｍｌ／（ｃｍ２・分・バール）を有した。
【００６８】
内毒素保留試験をホースポンプを用いてポリカーボネート濾過容器中で濾過速度０.０７ｍｌ／分−１・ｃｍ−２で、膜表面３ｃｍ２を通過する濾過により、等張食塩溶液中の試験内毒素としてＰｓ.ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ社のリポ多糖を使用して実施した。内毒素保留試験において、この平板状膜は濾液中の１０ＥＵ／ｍｌの供給される内毒素濃度において内毒素濃度０.１２ＥＵ／ｍｌを示し、一方添加剤を有せず、その他は同様に製造した膜はＴＭＦ約４２ｍｌ／（ｃｍ２・分・バール）で、濾液中の１０ＥＵ／ｍｌの同じ供給された内毒素濃度において内毒素濃度６ＥＵ／ｍｌを示し、ほとんど内毒素保留を示さなかった。
【００６９】
例３
中空繊維限外濾過膜を製造する際の内部充填剤中の添加剤
例１と同様に、ただしビニルピロリドン／ビニルイミダゾール添加剤を使用せずに、ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ６０２０  ＢＡＳＦ社）１９.００質量％、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ３０  ＩＳＰ社）１３.６７質量％、グリセリン３.３７質量％、カプロラクタム３１.９８質量％およびブチロラクトン３１.９８質量％からなる紡糸溶液を製造した。毛細管膜の形成を例１と同様に行ったが、添加剤ビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマー（Ｌｕｖｉｔｅｃ  ＶＰＩ５５Ｋ７２Ｗ  ＢＡＳＦ社：水中の３０質量％溶液）を内部充填剤に添加し、その際内部充填剤の水部分に対して添加剤部分２質量％および全部の内部充填剤に対して添加剤部分約０.３６質量％であった。沈殿浴温度は７４℃であった。空洞２１５μｍおよび壁厚４０μｍを有する中空繊維膜が得られた。鬱側にある分離層を有する非対称膜は膜透過流約０.３９ｍｌ／（ｃｍ２・分・バール）、アルブミンの限外濾過速度（ＵＦＲ）５５ｍｌ（ｍ２・ｈ・ｍｍＨｇ）、アルブミンの濾過係数（ＳＫ）０.１２およびチトクロームＣの濾過係数０.８８を有した。
【００７０】
内毒素保留試験において、前記の中空繊維膜は、透過液中の６０ＥＵ／ｍｌの空洞に供給された内毒素濃度（ＣａＣｌ２１.５ミリモルおよびＭｇＣｌ2０.７５ミリモルを添加した等張ＮａＣｌ溶液中のＥ.Ｃｏｌｉ０５５：Ｂ５からなるリポ多糖）の場合に３０分後、６０分後、１２０分後および１８０分後に０.０６ＥＵ／ｍｌ未満、００６ＥＵ／ｍｌ未満、０.０６ＥＵ／ｍｌ未満および０.０６ＥＵ／ｍｌ未満を示し、従って１８０分後においてもＬＡＬ試験の検出限界より低い値を示し、一方添加剤を有せず、その他は同様に製造した中空繊維膜は同様の試験条件でほとんど内毒素保留を示さなかった。
【００７１】
例４
すでに製造したミクロ濾過平板状膜への添加剤の塗布
膜透過流４５ｍｌ／（ｃｍ２・分・バール）および沸点法で測定した最大孔径０.５０μｍを有するポリエーテルスルホンミクロ濾過平板状膜を、毎分２ｍでローラーを介して、添加剤、ビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマー（Ｌｕｖｉｔｅｃ  ＶＰＩ５５Ｋ７２Ｗ  ＢＡＳＦ社、３０％水溶液）の水溶液が存在し、添加剤固形物質０.１質量％を含有する浸漬槽を通過させ、引き続き７個のローラーで乾燥した。
【００７２】
内毒素保留試験のために、順次水を添加した、濃度０.３ＥＵ／ｍｌ、３ＥＵ／ｍｌ、１２ＥＵ／ｍｌおよび２４０ＥＵ／ｍｌの内毒素溶液を膜により濾過し、その際以下の表１に、添加剤を有しないかまたは有する同じ膜の濾液中の内毒素濃度を示す。
【００７３】
【表１】
0004791629.tif 000002
【００７４】
添加剤を有しない膜はすでに供給された内毒素濃度３ＥＵ／ｍｌで０.６ＥＵ／ｍｌの濃度の内毒素を透過するが、添加剤を有する膜は供給された内毒素濃度１２ＥＵ／ｍｌにおいても濾液中の内毒素濃度０.０６ＥＵ／ｍｌ未満を示し、従って冒頭に記載されたゲルクロット−ＬＡＬ試験の検出限界より低い値である。供給された内毒素濃度２４０ＥＵ／ｍｌではじめて添加剤を有する膜は０.０６ＥＵ／ｍｌを透過する。しかしながらこの供給された内毒素濃度において添加剤を有しない膜は２０００倍の量の内毒素を透過する。
【００７５】
添加剤を塗布することにより、移送データおよび最大孔径はほとんど変化しない。残留抽出物の少ない膜または長い耐久時間のために、添加剤を膜上で後架橋しなければならない。
【００７６】
例４ａ
すでに製造されたミクロ濾過平板膜への添加剤の塗布および添加剤の架橋
例４と同様のミクロ濾過膜を、添加剤、ビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマー（Ｌｕｖｉｔｅｃ  ＶＰＩ５５Ｋ７２Ｗ  ＢＡＳＦ社、３０％水溶液）０.２質量％、およびＵＶ開始剤、４、４´−ジアジドスチルベン−２、２´−ジスルホン酸ジナトリウム塩・４Ｈ２Ｏ、添加剤に対して３質量％を含有する水溶液で浸漬した。その後膜を濾紙にのせ、付着する溶液残留物を取り除いた。引き続き溶剤、水約５０質量％を空気中で蒸発し、なお湿った膜を、出力１０ｋＷおよび波長約３００〜４００ｎｍを有するＵＶ照射装置ＤＹＮＡＣＨＥＭ  ＳＣ２４を用いて約１２秒間照射し、その際膜表面が薄いベージュ色に着色した。最後に膜を日本の基準と同様に７０℃の暖かい水中で抽出し、９０℃で乾燥した。
【００７７】
内毒素保留試験のために、膜に異なる水を添加した内毒素濃度を供給し、その際以下の表２に添加剤を有しないかまたは有する同じ膜の濾液中の内毒素濃度を示す。
【００７８】
【表２】
0004791629.tif 000003
【００７９】
表２から明らかなように、架橋した添加剤を含有する膜は濾液中に供給された内毒素濃度４８０ＥＵ／ｍｌにおいても０.０６ＥＵ／ｍｌ未満もしくは０.０６ＥＵ／ｍｌの内毒素濃度を示し、従って冒頭に記載されたゲルクロット−ＬＡＬ試験の検出限界かまたはそれより低い値を示し、これに対して添加剤を有しない膜は供給された内毒素濃度３ＥＵ／ｍｌですでに測定できる内毒素を透過する。
【００８０】
等張食塩溶液を添加した内毒素溶液においては架橋した添加剤を含有する膜は濾液中の供給された内毒素濃度６ＥＵ／ｍｌにおいて０.０６ＥＵ／ｍｌ未満の値を示した。供給された内毒素濃度４８〜６０ＥＵ／ｍｌにおいてはじめて架橋された添加剤を含有する膜は内毒素の透過を開始する。しかしながら供給される内毒素濃度４８０〜６００ＥＵ／ｍｌにおいて濾液中の内毒素濃度は０.６〜１.２ＥＵ／ｍｌであった。
【００８１】
例６
すでに製造されたミクロ濾過平板状膜へのビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマーの塗布
例４で製造した膜に、添加剤としてビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマー０.２質量％を含有する溶液（Ｌｕｖｉｔｅｃ  ＶＰＩ５５Ｋ７２Ｗ  ＢＡＳＦ社）を含浸させ、その際添加剤はビニルピロリドンおよびビニルイミダゾールを５０：５０モル／モルのモル比で含有した。膜の水分を切り、９０℃で３０分乾燥した。
【００８２】
すでに製造されたミクロ濾過平板状膜への本発明によらないビニルピロリドン／３−メチル−１−ビニルイミダゾリニウムメチルスルフェートコポリマー添加剤の塗布
例４で製造した膜に、添加剤としてビニルピロリドン／３−メチル−１−ビニルイミダゾリニウムメチルスルフェートコポリマー０.３３質量％を含有する溶液（Ｌｕｖｉｔｅｃ  Ｑｕａｔ  ７３Ｗ  ＢＡＳＦ社）を含浸させ、その際添加剤はビニルピロリドンおよび３−メチル−１−ビニルイミダゾリニウムメチルスルフェートを７０：３０モル／モルのモル比で含有した。膜の水分を切り、９０℃で３０分乾燥した。
【００８３】
結果を表３に示す。
【００８４】
【表３】
0004791629.tif 000004
【００８５】
表３から明らかなように、添加剤として本発明のビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマーで処理した膜は、３位でメチルスルフェートで窒素を四級化することにより本発明の添加剤と構造が異なる本発明によらない添加剤ビニルピロリドン／３−メチル−１−ビニルイミダゾリニウムメチルスルフェートで処理した膜よりかなり良好な内毒素保留能力を示し、従って本発明によらない添加剤は窒素に正の電荷を有する。
【００８６】
例６
例１と同様に、ただし添加剤ビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマーを使用せずに製造した紡糸溶液を６０℃の温度で例１の中空繊維ノズルを使用してノズル温度７１℃で毛細管ａ）、ｂ）およびｃ）に成形し、例１に記載されるように空気調節溝および水性沈殿浴を通過させ、その際それぞれ空洞２００μｍおよび壁厚４０μｍを有する中空繊維膜が得られた。
【００８７】
毛細管ａ）の製造の際に、空洞を形成するために添加剤を有しない内部充填剤を使用した。毛細管ｂ）を製造するために、空洞を形成するために添加剤としてビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマー２質量％を含有する内部充填剤を使用した。毛細管ｃ）を製造するために、空洞を形成するために、ビニルピロリドン／３−メチル−１−ビニルイミダゾリニウムメチルスルフェートコポリマー２質量％を含有する内部充填剤を使用した。
【００８８】
洗浄および乾燥後、毛細管ａ）で０.１４ｍｌ／分・ｃｍ２・バール、毛細管ｂ）で０.１５ｍｌ／分・ｃｍ２・バールおよび毛細管ｃ）で０.１１ｍｌ／分・ｃｍ２・バールの透過膜流を測定した。
【００８９】
本発明によるビニルピロリドン／ビニルイミダゾールコポリマー添加剤で処理した毛細管ｂ）は、内毒素保留試験において、自由膜表面４５ｃｍ２および濾過速度０.０４ｍｌ／分−１・ｃｍ−２の装置で、濾液中の供給される内毒素濃度２４０ＥＵ／ｍｌ（ＣａＣｌ２１.５ミリモルおよびＭｇＣｌ２０.７５ミリモルを添加した等張ＮａＣｌ溶液中のＰｓ.ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのリポ多糖）において６０分後に内毒素濃度０.０６ＥＵ／ｍｌ未満、すなわちゲルクロット−ＬＡＬ試験の検出限界より低い値を示した。
【００９０】
本発明によらないビニルピロリドン／３−メチル−１−ビニルイミダゾリニウムメチルスルフェートコポリマー添加剤で処理した毛細管ｃ）は、内毒素保留試験において、自由膜表面５ｃｍ２および濾過速度０.０３ｍｌ／分−１・ｃｍ−２の装置で、濾液中の供給される内毒素濃度２４０ＥＵ／ｍｌ（ＣａＣｌ２１.５ミリモルおよびＭｇＣｌ２０.７５ミリモルを添加した等張ＮａＣｌ溶液中のＰｓ.ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのリポ多糖）において６０分後に内毒素濃度０.４８ＥＵ／ｍｌ未満、すなわちゲルクロット−ＬＡＬ試験の検出限界より明らかに高い値を示した。毛細管ｃ）と同じ条件下で試験した、添加剤を有しない毛細管ａ）は６０分後に同様に濾液中の内毒素濃度０.４８ＥＵ／ｍｌを示した。