(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004778550.tif 000037
［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］がメタ位またはパラ位で置換されていることを特徴とする請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒが水酸基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキル基で置換されてもよいアミノ基である、請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、メトキシエトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基またはジエチルアミノ基である、請求項１または２記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物または
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
請求項１乃至１２いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至１２いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の止痒剤。
【請求項１５】
アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項１４記載の止痒剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１２いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤および／または抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対する止痒剤。
【請求項１７】
剤形が外用剤であることを特徴とする、請求項１４乃至１６いずれか１項記載の止痒剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物である、４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばアトピー性皮膚炎等のアトピー性疾患による痒みを抑制するには、抗炎症作用を有するステロイド剤や抗ヒスタミン剤等が治療薬として用いられる。
しかし、ステロイド剤に直接的な止痒効果はほとんどなく、該薬剤による痒みの軽減は、皮膚炎症の鎮静作用の結果として得られる二次的なものである。従って、その効果発現までにある程度の時間を要する。また、抗ヒスタミン剤の有効性には、賛否両論があり、痒みに対して有効であるとの明確な報告はなされていない。
痒みは、アトピー性皮膚炎の代表的症状であり、持続する痒みは集中力の低下や不眠をもたらし、ＱＯＬを著しく損なう。上記のように、ステロイド剤は鎮痒までに時間を要すること、抗ヒスタミン剤は無効な場合が多いことから、これら薬剤が痒みを十分に抑制しているとは必ずしもいえない。
また、アトピー性疾患による痒みのみならず、ステロイド剤および／または抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対して、有効な止痒剤は未だ見出されていない。（非特許文献１乃至３参照）【０００３】
ところで、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、特許文献１で開示された発明にかかる化合物の範囲内にある。
しかし、一般式（Ｉ）の化合物は、上記特許文献１において何ら具体的に開示されていない。特許文献１に記載されている一般式（Ｉ）の化合物と構造が類似している化合物は、構造式
【化１】
0004778550.tif 000002
で表される化合物である。
さらに、特許文献１の化合物は、ＰＤＥ４阻害作用を有し、よってＰＤＥ４阻害作用に基づく抗炎症作用を有することが記載され、当該抗炎症作用に基づく乾癬の治療に有効である旨の記載はあるものの、アトピー性疾患の痒みへの適用に関する記載や示唆はされていない。
さらに、特許文献１の化合物がステロイド剤や抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対して、有効であるとの記載や示唆もされていない。【０００４】
【非特許文献１】Ｌａｎｃｅｔ  ２００３；３６１：６９０−６９４
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ  ２００３；３６１：１５１−１６０
【非特許文献３】Ａｒｃｈ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９９；１３５：１５２２−１５２５
【特許文献１】国際公開第９９／３７６２２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、アトピー性疾患の痒みやステロイド剤等が効かない痒みに対して、早期から痒みに有効的に作用し、かつ安全な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、鋭意努力の結果、本願発明を見出した。すなわち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）
【化２】
0004778550.tif 000003
［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（２）  Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］がメタ位またはパラ位で置換されていることを特徴とする（１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（３）  Ｒが水酸基、Ｃ１−３アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキル基で置換されてもよいアミノ基である、（１）または（２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（４）  Ｒが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、メトキシエトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基またはジエチルアミノ基である、（１）または（２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（５）  メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、またはイソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物またはＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物、
（６）メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
（７）エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
（８）Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、
（９）イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
（１０）イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、
（１１）Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物、
（１２）Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物、
（１３）  （１）乃至（１２）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、医薬組成物、
（１４）  （１）乃至（１２）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の止痒剤、
（１５）  アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（１４）記載の止痒剤、
（１６）  （１）乃至（１２）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤および／または抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対する止痒剤、
（１７）  剤形が外用剤であることを特徴とする、（１４）乃至（１６）いずれか１記載の止痒剤、
に関する。
本発明は、また、
（Ｐ１）  一般式（ＩＩ）
【化３】
0004778550.tif 000004
［式中、ＲＰは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（Ｐ２）  ＲＰ−Ｃ（＝Ｏ）−［式中、ＲＰは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］がパラ位で置換されていることを特徴とする（Ｐ１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（Ｐ３）  ＲＰが水酸基、Ｃ１−３アルコキシ基またはＣ１−３アルキル基で置換されてもよいアミノ基である、（Ｐ１）または（Ｐ２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（Ｐ４）  ＲＰが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基またはジエチルアミノ基である、（Ｐ１）または（Ｐ２）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、
（Ｐ５）  メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、またはＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、
（Ｐ６）  （Ｐ１）乃至（Ｐ５）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、医薬組成物、
（Ｐ７）  （Ｐ１）乃至（Ｐ５）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の止痒剤、
（Ｐ８）  アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（Ｐ７）記載の止痒剤、
（Ｐ９）  （Ｐ１）乃至（Ｐ５）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤および／または抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対する止痒剤、
（Ｐ１０）  剤形が外用剤であることを特徴とする、（Ｐ７）乃至（Ｐ９）いずれか１記載の止痒剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
下記記載の試験の結果より、本発明にかかる化合物は、優れた止痒効果を奏し、かつ代謝面でも優れた効果を奏する。従って本発明にかかる化合物は、アトピー性疾患、とりわけアトピー性皮膚炎の痒みやステロイド剤および／または抗ヒスタミン剤が有効でない痒み等の止痒剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】オキサゾロン誘導マウスの掻爬行動の回数を示す図である（実施例１、４および５）。
【図２】オキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（１日後）の結果を示す図である（実施例１、４および５）。
【図３】実施例２２で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図４】実施例２３で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図５】実施例２４で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図６】実施例２５で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図７】実施例２６で得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図８】実施例２７で得られた非晶質の粉末Ｘ線回析パターンを表す図である。
【図９】オキサゾロン誘導マウスの掻爬行動の回数を示す図である（実施例７、１４および２１）。
【図１０】オキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（１日後）の結果を示す図である（実施例７、１４および２１）。
【図１１】オキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（４日後）の結果を示す図である（実施例７、１４および２１）。
【図１２】オキサゾロン誘導マウスの掻爬行動の回数を示す図である（実施例２０）。
【図１３】オキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（１日後）の結果を示す図である（実施例２０）。
【図１４】オキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（４日後）の結果を示す図である（実施例２０）。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。【００１０】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。【００１１】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【００１２】
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。
好ましくは、Ｃ１−３アルキル基、すなわち、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）または２−ブチル基（ｓ−ブチル基）であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基である。【００１３】
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、１−ペントキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペントキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペントキシ基、２−メチル−２−ペントキシ基、３−メチル−２−ペントキシ基、４−メチル−２−ペントキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基等が挙げられる。
好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ基、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、であり、より好ましくはメトキシ基である。
また、Ｒの定義における「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」や「Ｃ１−３アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−３アルコキシ基」としては、例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられる。【００１４】
本明細書における、「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基もしくは前記Ｃ１−６アルキル基で置換されたモノＣ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基またはｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。）またはジＣ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはメチルエチルアミノ基等が挙げられる。）等が挙げられる。
好ましくは、アミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基またはジＣ１−３アルキルアミノ基であり、より好ましくはアミノ基またはモノメチルアミノ基である。【００１５】
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。【００１６】
本明細書において一般式（Ｉ）中のＲ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す）は、それが結合しているベンゼン環上のオルト位、メタ位およびパラ位のいずれの置換位置で置換されていても良いが、メタ位またはパラ位で置換されていることが好ましい。すなわち、下記式（Ｉ’）または（Ｉ’’）
【化４】
0004778550.tif 000005
［式中、Ｒは前記定義と同義である。］で表される化合物が好ましく、より好ましくは、メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物またはＮ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物である。【００１７】
本明細書における「アトピー性疾患」とは、例えばアトピー性皮膚炎、蕁麻疹、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等を意味する。【００１８】
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。【００１９】
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。【００２０】
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができ、好ましくは、患部に対して直接的に作用するため外用剤である。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。【００２１】
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ）、外用剤の場合には、３０μｇ〜２０ｇ（好ましくは１００μｇ〜１０ｇ）、注射剤の場合には、３０μｇ〜１ｇ（好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ）を１日に１回投与または２〜６回に分けて使用する。【００２２】
本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の水和物として得られる場合、それらは、前記の化合物（Ｉ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。【００２３】
次に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のＡ法、Ｂ法またはＣ法により製造することができる。さらに、Ｄ法としてＷＯ９９／３７６２２号公報記載の方法により製造することができる。
以下、Ａ法、Ｂ法およびＣ法について詳述する。但し、本発明にかかる化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。【００２４】
（Ａ法）
【化５】
0004778550.tif 000006
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。］
Ａ法は不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下で、化合物（Ａ−３）と酸クロリドである化合物（Ｂ−２）との反応により本発明にかかる化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
化合物（Ｂ−２）は、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。例えば、４−クロロカルボニル安息香酸  メチルエステル等が挙げられる。
化合物（Ａ−３）１モルに対して、化合物（Ｂ−２）は１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定は無いが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロルメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン、２−、３−もしくは４−ピコリン等の有機塩基類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはテトラヒドロフランまたはピリジンである。
使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類またはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基類を挙げる事ができ、好適にはピリジンである。
上記塩基は、化合物（Ａ−３）１モルに対し、１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜４倍モル当量である。
反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし１００℃である。
反応時間は溶媒、反応温度により異なるが通常通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。【００２５】
（Ｂ法）
【化６】
0004778550.tif 000007
［式中、Ｒ１は前記定義と同義であり、Ｒ’はＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］
Ｂ法は、エステル化合物（Ｉ−１）の加水分解反応によりカルボン酸化合物（Ｉ−２）を得る工程１とさらに該カルボン酸化合物（Ｉ−２）をエステル化あるいはアミド化することにより本発明にかかる化合物（Ｉ−３）を得る工程２からなる製造方法である。【００２６】
＜工程１：加水分解反応＞
化合物（Ｉ−２）は不活性溶媒中、化合物（Ｉ−１）の塩基性加水分解反応により得られる。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはメタノールまたはテトラヒドロフランである。
使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定は無いが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類もしくはその水溶液またはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基類を挙げることができ、好適には水酸化ナトリウム水溶液である。
上記塩基は、化合物（Ｉ−１）１モルに対し、１〜１００倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜２０倍モル当量である。
反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし１００℃である。
反応時間は溶媒、反応温度により異なるが通常通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。【００２７】
＜工程２：化合物（Ｉ−２）のエステル化またはアミド化変換＞
化合物（Ｉ−３）は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合剤を用いて、化合物（Ｉ−２）と対応するアルコールまたはアミンとの縮合反応により得られる。
対応するアルコールまたはアミンとしては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。例えば、メタノール、エタノールまたはメチルアミン等が挙げられる。
化合物（Ｉ−２）１モルに対して、該アルコールまたはアミンは１〜１０倍モル当量用いることででき、好ましくは１〜３倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル類もしくはホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはジメチルホルムアミドである。
使用される縮合剤としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はなく、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ：ＷＳＣ）等のカルボジイミド類；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジエチル  シアノホスホネート（ＤＥＰＣ）等のホスフィン系縮合剤が挙げられ、好適にはＷＳＣを用いることができる。
上記縮合剤は、化合物（Ｉ−２）１モルに対し、１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜３倍モル当量である。
使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類の水溶液またはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基類を挙げることができ、好適にはトリエチルアミンである。
上記塩基は、化合物（Ｉ−２）１モルに対し、１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜３倍モル当量である。
所望により、反応促進のための添加剤として４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用してもよい。
上記添加剤は、化合物（Ｉ−２）１モルに対し、０．１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは、０．１〜３倍モル当量である。
反応温度は特に限定されないが、通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし８０℃である。
反応時間は特に限定されないが、通常通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。
なお、本工程はクロロギ酸エチル、酢酸エチル等を用いた混合酸無水物法等により行うことができる。【００２８】
（Ｃ法）
【化７】
0004778550.tif 000008
［式中、Ｒは前記定義と同義である。］
本法は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合剤を用いて、化合物（Ａ−３）と対応するカルボン酸（Ｂ−３）との縮合反応によって化合物（Ｉ）を製造する方法である。
化合物（Ｂ−３）は公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。例えば、テレフタル酸から容易に製造できるテレフタル酸モノメチルエステル等が挙げられる。
化合物（Ａ−３）１モルに対し、化合物（Ｂ−３）は１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜３倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはジメチルホルムアミドである。
使用される縮合剤としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はなく、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ：ＷＳＣ）等のカルボジイミド類またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジエチル  シアノホスホネート（ＤＥＰＣ）等のホスフィン系縮合剤が挙げられ、好適にはＷＳＣを用いることができる。
上記添加剤は、化合物（Ａ−３）１モルに対し、１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜３倍モル当量である。
使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類の水溶液またはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基類を挙げることができ、好適にはトリエチルアミンである。
上記塩基は、化合物（Ａ−３）１モルに対し、１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜３倍モル当量である。
所望により、反応促進のための添加剤として４−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用してもよい。
上記添加剤は、化合物（Ａ−３）１モルに対し、０．１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは、０．１〜３倍モル当量である。
反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし８０℃である。
反応時間は溶媒、反応温度により異なるが通常通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。
なお、本工程は、クロロギ酸エチルまたは酢酸エチル等を用いた混合酸無水物法等により行うこともできる。【００２９】
（中間体製造法）
Ａ法、Ｂ法およびＣ法に共通の中間体である化合物（Ａ−３）は、ＷＯ９９／３７６２２の製造例７で開示された方法によっても製造することができるが、他には、例えば以下の中間体製造法によって合成される。
【化８】
0004778550.tif 000009
［式中、Ｅａは独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはこれら２つが一緒になって、メチル基で置換されていてもよいＣ２−３アルキレン基を形成する。］
本製造法は、不活性溶媒中、パラジウム（０）触媒の存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物（Ａ−１）とホウ素金属試薬である化合物（Ｂ−１）とをＳｕｚｕｋｉ反応の如きカップリング反応により、化合物（Ａ−２）を得る工程１と、次いで化合物（Ａ−２）のクロル基をメチルアミノ基に変換して、本発明にかかる化合物の中間体である（Ａ−３）を製造する工程２からなる方法である。【００３０】
＜工程１：カップリング反応＞
本工程は、不活性溶媒中、パラジウム（０）触媒の存在下、塩基の存在下、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物（Ａ−１）と化合物（Ｂ−１）とを反応させ、中間体化合物（Ａ−２）を製造する工程である。
本工程は、Ｓ．  Ｐ．  ＳｔａｎｆｏｒｔｈのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （１９９８），  ５４，  ２６３．およびＮ．Ｍｉｙａｕｒａ，  Ａ．  ＳｕｚｕｋｉのＣｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  （１９９５），  ９５，  ２４５７等に記載されている文献に準じて行うことができる。また、本工程はより具体的には、下記製造例１に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。
化合物（Ａ−１）は、公知化合物であり、市販のものを入手して使用することができる。
カップリングに使用される化合物（Ｂ−１）としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、３−アミノフェニルホウ素酸もしくはその１／２硫酸塩またはそれらの水和物等が挙げられ、好適には３−アミノフェニルホウ素酸１／２硫酸塩を用いる。
化合物（Ａ−１）１モルに対して、化合物（Ｂ−１）は０．５〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは０．５〜１．５倍モル当量である。
使用される溶媒としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ―メチルピロリドンのようなアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、炭酸ジエチル等のエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくは水、またはこれらの混合溶媒である。
使用されるパラジウム（０）触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、パラジウム黒等であるかまたは、下記に示すパラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体および下記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム（０）触媒である。
即ち、パラジウム（０）前駆体となる各種パラジウム錯体としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、酢酸パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリスシクロヘキシルホスフィン）パラジウム等があり、配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン等を挙げることができ、好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
上記パラジウム触媒（０）は、化合物（Ａ−１）１モルに対し、０．０１〜５倍モル当量用いることができ、好ましくは、０．０１〜０．１倍モル当量である。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような無機塩基類、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、のような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属類の酢酸塩またはトリエチルアミンのような有機塩基類等を挙げることができ、好適には炭酸ナトリウムである。
上記塩基は、化合物（Ａ−１）１モルに対し、１〜１００倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜２０倍モル当量である。
使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、塩化リチウム、塩化ナトリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を挙げることができる。
上記添加物は、化合物（Ａ−１）１モルに対し、１〜１００倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜１０倍モル当量である。
反応温度は特に限定されないが、通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし１００℃である。
反応時間は特に限定されないが、通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。
反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、具体的には、アルゴンまたは窒素ガスである。【００３１】
＜工程２＞
本工程は、不活性溶媒中、化合物（Ａ−２）とメチルアミンとの反応により化合物（Ａ−３）を得る工程である。
化合物（Ａ−２）１モルに対し、メチルアミンは１〜２００倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜４０倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはイソプロパノール、テトラヒドロフランである。
使用されるメチルアミンの加え方としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、例えば、ガスとして、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランもしくは水等の溶液として、または塩酸塩等の塩として加えることができるが、好適にはメタノール溶液として加える。
反応温度は特に限定されないが、通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし１５０℃である。
反応時間は特に限定されないが、通常通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。
なお本工程においては、通常、圧力に耐え得るステンレス製等の密閉型反応容器を用いる。【００３２】
本発明にかかる化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）を製造し、かかる化合物を特定の溶媒中で加熱溶解し、攪拌下冷却して晶析することにより、また、得られた化合物の再結晶により、工業的規模で安定的に製造することができる。
【実施例】
【００３３】
本発明にかかる化合物は、以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。【００３４】
製造例１
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）フェニルアミンの合成
【化９】
0004778550.tif 000010
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン  ２５ｇをトルエン：テトラヒドロフラン：２規定炭酸ナトリウム溶液＝１：１：１の混合溶液２．２５Ｌに懸濁した。反応液に３−アミノフェニルホウ素酸１／２硫酸塩２１．５ｇを加えて、混合液を脱気し窒素置換した。反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２．２３ｇを加え窒素雰囲気下６０℃にて撹拌した。反応開始から１８時間後、反応液に１．２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え撹拌を継続し、３０時間後さらに１．２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え撹拌を継続した。反応開始から４８時間後、反応液を冷却後分液ロートに移し有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し２５０ｇのシリカゲルを通して乾燥剤を除去した。シリカゲルを１．５Ｌの酢酸エチルで洗浄し、得られた有機層を合わせて濃縮乾固した。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルでトリチュレーションし得られた固体を濾過した。固体をジエチルエーテル１００ｍＬおよびｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１の混合溶液２００ｍＬで洗浄し通風乾燥し目的物２８．２ｇを得た。収率９２．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．【００３５】
製造例２
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成
【化１０】
0004778550.tif 000011
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニルアミン  １４ｇをテトラヒドロフラン：イソプロパノール＝２：１の混合液１３５ｍＬに懸濁し、反応液にメチルアミンのメタノール溶液８９ｍＬを加え、反応液を耐圧封管反応容器中で１３０℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３００ｍＬの水で洗浄した。水層を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて１００ｍLの飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、濃縮乾固し、酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝３：１の混合溶媒中でトリチュレーションした。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄後通風乾燥し目的物１０ｇを得た。ろ液を５０ｇのシリカゲルカラムに吸着させ、酢酸エチル：メタノール＝９：１の混合溶液で溶離後濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル中でトリチュレーションし得られた固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄後通風乾燥し目的物１．４ｇを得た。収率合わせて８２．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【００３６】
製造例３
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）フェニルアミン（製造例１）の別法
窒素気流下、炭酸ナトリウム  ６３４ｇ（５．９８ｍｏｌ）に水  ２．９１ｋｇを加え撹拌して溶解し、この溶液へテトラヒドロフラン  ３．０Ｌ、３−アミノフェニルホウ素酸１水和物  ４３１ｇ（２．７８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン  ３０．４ｇ（０．１１６ｍｏｌ）、ジクロロパラジウム  ２６．０ｇ（０．１１６ｍｏｌ）を順次加えた。この混合液を６０℃にて撹拌しながら、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン  ６００ｇ（２．３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．０Ｌ）溶液を２時間で滴下し、同温で１６時間撹拌した。反応液へ５％食塩水  ３．０ｋｇ、テトラヒドロフラン  １２．０Ｌを順次加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム  １５０ｇ、活性炭  ６０．０ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へ水  ６．０Ｌを加え室温にて１時間撹拌した後、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を５０℃にて減圧乾燥し、目的物  ７３０ｇ（含有率  ６２．２％）を得た。収率６２．１％。【００３７】
製造例４
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン（製造例２）の別法
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニルアミンの粗体  ２００ｇ（含有量  １２４ｇ：０．３９４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  １．２Ｌとイソプロパノール  ０．６Ｌの混合液に懸濁し、これにメチルアミンのメタノール溶液  １．２Ｌを加え、ＳＵＳ製オートクレーブ中で９０℃にて１５時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後、減圧濃縮した。残渣に水  １．０Ｌ、クロロホルム  ４．０Ｌを加え、５０℃にて０．５時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム  ５０．０ｇ、活性炭  ２０．０ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へクロロホルム  ９０４ｍＬを加え５０℃にて１時間撹拌した後、熱源を切って終夜撹拌した。次いで、氷冷下で２時間撹拌し、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を５０℃にて減圧乾燥し、目的物  ７６．３ｇを得た。
収率３８．７％。【００３８】
実施例１
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
【化１１】
0004778550.tif 000012
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン  １６．８ｇとピリジン８．６ｇとをテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解させたものに、４−クロロカルボニル安息香酸  メチルエステル１１．８ｇを室温にて加え、反応液を２４時間攪拌した。反応液にジメチルスルホキシド１００ｍＬを加えた後、反応液を酢酸エチル２０００ｍＬ−テトラヒドロフラン１０００ｍＬの混合溶媒と飽和重曹水１０００ｍＬで分配し、有機層を分取した。水層をさらに酢酸エチル５００ｍＬ−テトラヒドロフラン５００ｍＬの混合溶媒で抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水１０００ｍＬ、飽和食塩水１０００ｍＬの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を塩基性シリカゲルパッド１００ｇで濾去し、酢酸エチル２０００ｍＬで洗い込んだ。集めた溶出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン１００ｍＬ−ジエチルエーテル５００ｍＬの混合溶媒に懸濁させてトリチュレーションした。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル１００ｍＬで２回洗浄後、５０℃にて５時間通風乾燥し、表記化合物の結晶１３．８ｇ（収率５３．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（４Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．【００３９】
実施例２
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  塩酸塩の合成
【化１２】
0004778550.tif 000013
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  ２．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬおよびメタノール２５ｍＬに溶解したものに、５規定の水酸化ナトリウム溶液１１．３ｍＬを加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を５規定の塩酸で酸性とし、得られた固体を濾過し、水１０ｍＬ、エーテル２０ｍＬで洗浄後通風乾燥して目的物２．５ｇを得た。収率９５．３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（４Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．【００４０】
実施例３
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルテレフタラミドの合成
【化１３】
0004778550.tif 000014
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  塩酸塩  １００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解したものに、ＷＳＣ６０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４１ｍｇ、トリエチルアミン４２μＬおよび４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。この混合溶液にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液２００μＬを加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えて分配した。有機層を酢酸エチル１０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、有機層を濃縮乾固し、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１混合液でトリチュレーションした。得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄後、通風乾燥し目的物８５ｍｇを得た。収率８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．０，８．０Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【００４１】
実施例４乃至実施例１０は、実施例２化合物を出発物質として、それぞれ対応するアルコールまたはアミンを用いて、実施例３に準じた方法にて合成した。【００４２】
実施例４
エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
【化１４】
0004778550.tif 000015
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（４Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．【００４３】
実施例５
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミドの合成
【化１５】
0004778550.tif 000016
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．【００４４】
実施例６
プロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
【化１６】
0004778550.tif 000017
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（４Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．【００４５】
実施例７
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
【化１７】
0004778550.tif 000018
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（４Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．【００４６】
実施例８
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル］−Ｎ’−エチルテレフタラミドの合成
【化１８】
0004778550.tif 000019
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．【００４７】
実施例９
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−プロピルテレフタラミドの合成
【化１９】
0004778550.tif 000020
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．【００４８】
実施例１０
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルテレフタラミドの合成
【化２０】
0004778550.tif 000021
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．【００４９】
実施例１１
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸の合成
【化２１】
0004778550.tif 000022
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニルアミン  ２．００ｇ  （６．４４  ｍｍｏｌ）、イソフタル酸モノメチルエステル  １．７５ｇ  （９．７１  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン  ２．７  ｍＬ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物  １．００ｇおよびＷＳＣ  塩酸塩  ２．００ｇの混合物をジメチルホルムアミド  １５ｍＬに懸濁させ、反応液を一昼夜室温にて撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒減圧留去により得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン）に付した後、酢酸エチル−ヘキサンによって析出する固体を濾取し、通風乾燥を経て、標記化合物２．６５ｇ（収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．【００５０】
実施例１２
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸の合成
【化２２】
0004778550.tif 000023
上記実施例１１化合物２．４９ｇ（５．２７  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  ４０ｍＬおよびエタノール  ４０ｍＬの混合溶媒に溶解させたものに、１規定水酸化ナトリウム水溶液  １５ｍＬを加え、室温にて反応液を一昼夜撹拌した。反応液を１規定塩酸  １５ｍＬで中和し、水を６０ｍＬ加え、析出固体を濾取、温風乾燥して、標記化合物３．３１ｇ  を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．【００５１】
下記実施例１３乃至１９は、前記実施例１２の化合物を出発物質として、対応するアルコールまたはアミンを用いて実施例３の方法に準じた方法で合成した。【００５２】
実施例１３
エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドの合成
【化２３】
0004778550.tif 000024
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．【００５３】
実施例１４
プロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドの合成
【化２４】
0004778550.tif 000025
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．【００５４】
実施例１５
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドの合成
【化２５】
0004778550.tif 000026
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．【００５５】
実施例１６
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルイソフタルアミドの合成
【化２６】
0004778550.tif 000027
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．【００５６】
実施例１７
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−エチルイソフタルアミドの合成
【化２７】
0004778550.tif 000028
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．【００５７】
実施例１８
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−プロピルイソフタルアミドの合成
【化２８】
0004778550.tif 000029
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．２，６．４Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４，５．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．【００５８】
実施例１９
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルイソフタルアミドの合成
【化２９】
0004778550.tif 000030
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｄ），８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．【００５９】
実施例２０
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステル
【化３０】
0004778550.tif 000031
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド塩酸塩  ５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール  ４０μＬ（０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン  ４７μＬ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物  １７ｍｇ、ＷＳＣ塩酸塩  ３５ｍｇの混合物をジメチルホルムアミド  ２ｍＬに懸濁させ、一昼夜室温にて撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、溶媒減圧留去により得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン）に付した後、酢酸エチル−ヘキサンによって析出する固体を濾取、通風乾燥を経て、標記化合物４０ｍｇ（収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１１（４Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．【００６０】
実施例２１
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステル
【化３１】
0004778550.tif 000032
実施例１２の化合物を出発物質として、２−メトキシエタノールを用いて実施例３の方法に準じた方法により表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）．【００６１】
実施例２２
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の無水物結晶１
実施例１で得られた化合物７５．２８ｍｇにアセトニトリル９ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。【００６２】
実施例２３
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の無水物結晶２
実施例１で得られた化合物５２．９３ｍｇに２−プロパノール１２ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。【００６３】
実施例２４
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の水和物結晶１
実施例１で得られた化合物７５．７１ｍｇにアセトン１５ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。【００６４】
実施例２５
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の水和物結晶２
実施例１で得られた化合物７５．８８ｍｇにメタノール１６ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。【００６５】
実施例２６
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の水和物結晶３
実施例１で得られた化合物４９．９０ｍｇにテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した後、さらに水１０ｍＬを加え、静置した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記結晶を得た。【００６６】
実施例２７
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の非晶質
実施例１で得られた化合物３６．４９ｍｇにジメチルスルホキシド０．２ｍＬを加え、溶解した。さらに水１０ｍＬを加え静置した。沈殿物を濾取後、５０℃で一晩乾燥し、表記非晶質を得た。【００６７】
実施例２８
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド（実施例１）の無水物結晶１の別製造方法
テレフタル酸モノメチル１０．００ｇ（５５．５１ｍｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン９０ｍＬの懸濁液を１０℃の冷水浴で冷却しながら撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬとチオニルクロリド６．６１ｇ（５２．７５ｍｍｏｌ）を順次投入した。この懸濁液を６０〜６５℃で１時間加熱撹拌後、放冷し、さらに氷水浴で冷却しながら撹拌した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン６．８３ｇ（５２．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応液を室温で撹拌し、内温が２０℃に達してから３０分後に撹拌を停止した。反応液を２００ｍＬナスフラスコに移して計量し、［テレフタル酸モノメチルクロリド／ジイソプロピルエチルアミン］混合溶液１０９．４９ｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量  ８．８９ｇ）を微黄褐色溶液として得た。
続いて、［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン９．５０ｇ（３０．００ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３８０ｍＬの懸濁液を０℃で冷却しながら撹拌した。この懸濁液に上記［テレフタル酸モノメチルクロリド／ジイソプロピルエチルアミン］混合溶液８０．７１ｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量  ６．５５ｇ，３３．００ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、０℃で１１時間撹拌した。この反応混合物に、０℃冷却下、酢酸エチル１９０ｍＬを加え、次いで、５％重曹水３８０ｇを滴下した。反応液を分液ロートへ移し、酢酸エチル１９０ｍＬで洗い込んだ。抽出後、有機層を分液し、５％食塩水１９０ｇ、水１９０ｍＬ（２回）で順次洗浄した。有機層を４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール１４３ｍＬを加え、４０℃に加熱しながら撹拌した。撹拌開始から３３分後にオイルバスの設定を７５℃に変更し、内温が６０℃を超えてから３０分後にオイルバスの設定を５０℃に変更した。内温が５５℃に下がったところで、２−プロパノール１４３ｍＬを滴下した。次いで、内温２７．３℃まで徐冷後、２０℃で１７時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過し、メタノール１４．３ｍＬと２−プロパノール１４．３ｍＬの混合液で洗浄した。真空ラインで１０分間吸引して脱液し、目的物の粗体１５．７２ｇ（ｗｅｔ体、目的物含有量  １３．３１ｇ）を淡黄色結晶として得た（収率  ９３．９％）。
目的物の粗体（ｗｅｔ体）１５．４８ｇ（目的物含有量  １３．１１ｇ，２７．００ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド４０ｍＬの懸濁液を６０℃で加熱撹拌し、結晶を溶解させた。この溶液を清澄濾過し、ジメチルスルホキシド１０ｍＬで洗浄した。この濾液を、あらかじめ６０℃の温水ジャケットで加熱しておいた１０００ｍＬ四頸ガラス容器に移し、ジメチルスルホキシド１０ｍＬで洗い込んだ後、６０℃で加熱しながら撹拌した。この溶液に２−プロパノール１１９ｍＬを滴下した後、目的物の種結晶４９．３ｍｇを投入し、さらに２−プロパノール６０ｍＬを滴下した。この懸濁液を６０℃で２時間撹拌した後、ジャケット温度を８０℃に設定して加熱撹拌を１６．５時間継続した。次いで、２−プロパノール１２０ｍＬを滴下し、３時間後、さらに２−プロパノール３６２ｍＬを滴下した後、２０℃まで徐冷（１０℃／ｈ）、同温で撹拌した。５９．５時間後、析出した結晶を濾取し、結晶をジメチルスルホキシド２．６ｍＬと２−プロパノール２４ｍＬの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノール４０ｍＬで洗浄した後、真空ラインで吸引して脱液した。得られた結晶を減圧乾燥し、目的物９．８４ｇを黄色結晶として得た（収率  ７３．７％）。【００６８】
本発明者らは、本発明にかかる化合物の止痒剤としての効果を確認するため、以下の試験を行った。【００６９】
試験例１
オキサゾロン誘導掻爬行動モデルにおける化合物評価
＜試験方法＞
試験動物は、市販の５週齢のＮＣ／Ｎｇａ雌性マウス（日本エスエルシー）を用いた。馴化のための７日間の予備飼育期間を経た後、一般状態に変化が認められず、順調な体重増加を示した動物を試験に使用した。
１）感作および誘発
感作は馴化期間の経過した６週齢のマウスに１回、マウスの左右耳介部にそれぞれ０．５％４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（以下「オキサゾロン」と略す。Ｓｉｇｍａ社）を含むアセトン（和光純薬株式会社）溶液を２０μＬ塗布することにより行われた。
誘発は、感作後５日目、感作後５日より２日または３日後、さらに前記日より２日または３日後の計３回、マウスの左耳介部に０．３％オキサゾロンを１０μＬ塗布することにより行われた。
２）掻爬行動測定
掻爬行動は客観的な評価を行うため、Ｍｉｃｒｏ  Ａｃｔ装置（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に測定した。ジエチルエーテル（和光純薬株式会社）麻酔したマウスの左後足の皮下にマグネット片（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ、ニューロサイエンス社）を遅くとも測定の前日までに挿入した。オキサゾロン塗布による掻爬行動を誘発した後、マウスを直ちにコイルが巻かれたチャンバー（直径１１ｃｍ，高さ１８ｃｍ）に移し、マウスの足に挿入したマグネットの動きによって誘導される電流を一定時間測定した。掻爬行動を反映する特徴的な波形をＭｉｃｒｏ  Ａｃｔ装置で検出し、検出された波形の出現頻度を掻爬行動の回数としてカウントした。
３）被験物質の評価
試験化合物の調製：実施例１、４、５、７、１４、２０および２１の化合物は混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）に対して０．３％濃度となるよう調製した。
被験物質の群構成として、以下の５群：（１）Ｎｏｒｍａｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（２）Ｃｏｎｔｒｏｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（３）実施例１の化合物塗布群、（４）実施例４の化合物塗布群、（５）実施例５の化合物塗布群を設定した。また、以下の５群：（１）Ｎｏｒｍａｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（２）Ｃｏｎｔｒｏｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）塗布群、（３）実施例７の化合物塗布群、（４）実施例１４の化合物塗布群、（５）実施例２１の化合物塗布群を設定した。さらに以下の３群：（１）Ｎｏｒｍａｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１；１）塗布群、（２）Ｃｏｎｔｒｏｌ群：混合溶媒（アセトン：エタノール＝１；１）塗布群、（３）実施例２０の化合物塗布群を設定した。なお、各群のマウスは、２回目の誘発時の掻爬回数を基に掻爬回数が均一化するよう群分けしておいた。
被験物資の評価：被験物質（Ｎｏｒｍａｌ群およびＣｏｎｔｒｏｌ群は、混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）のみを塗布。）は３回目のオキサゾロン塗布の１時間前に１０μＬ投与した。評価は３回目のオキサゾロン塗布（Ｎｏｒｍａｌ群は混合溶媒（アセトン：エタノール＝１：１）を塗布。）による誘発後２時間の掻爬回数を指標に実施した。併せて、皮膚症状による評価を実施した。すなわち、３回目のオキサゾロン塗布前日と塗布一日後もしくは塗布四日後の掻爬行動関連所見である（１）「擦傷」、（２）「出血・糜爛」のそれぞれの項目に関して０〜３点（０；症状なし、１；軽度、２；中等度、３；重度）の４段階の評点化を行い、オキサゾロンの誘発前後における評点の差を指標として掻爬行動を評価した。なお、評点化は項目ごとに実施し、それらの合計をその個体の評点とした。【００７０】
＜試験結果＞
１）掻爬回数の測定結果を図１、図９および図１２に示す。
（図１における、Ｎｏｒｍａｌ群はｎ＝１１、その他の群はｎ＝１７であり、図９および図１２における各群はｎ＝１０である。）
２）皮膚症状所見の測定結果を図２、図１０、図１１、図１３および図１４に示す。
図２、図１０および図１３は投与一日後の評点から投与前の評点を差し引いた値をグラフ化したものであり、図１１および図１４は投与四日後の評価から投与前の評点を差し引いた値をグラフ化したものである。
（図２における、Ｎｏｒｍａｌ群はｎ＝１１、その他の群はｎ＝１７であり、図１０および図１１における、Ｎｏｒｍａｌ群はｎ＝８、その他の群はｎ＝９であり、図１３および図１４における、各群はｎ＝８である。）
以上の結果より、本発明にかかる化合物は、掻波行動を抑制し、かつ掻波行動によりもたらされる皮膚症状の悪化を抑制していることから、優れた止痒効果を有していることが示された。【００７１】
試験例２
ヒト凍結肝細胞を用いた薬物代謝酵素（ＣＹＰ）誘導能評価実験
＜試験操作＞
ヒト凍結肝細胞（ＸｅｎｏＴｅｃｋ社）を３７℃で攪拌させながら素早く融解し、Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（日本農産工業株式会社）を用いて生細胞を分取した。得られた肝細胞を氷冷したＷｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅ（１０％ＦＢＳ、＋ＰＳＧ）で５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように希釈し、４８穴コラーゲンコートプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）に１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した。その後、培養された肝細胞をＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（登録商標：ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）（＋ＥＧＦ、ＰＳＧ、−ＦＢＳ）に培地交換し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下でさらに２４時間培養した。その後、当該肝細胞に被検化合物、ヒトＣＹＰ１Ａのポジティブコントロールとしてβ−ナフトフラボン（ＳＩＧＭＡ社）またはヒトＣＹＰ３Ａ４のポジティブコントロールとしてリファンピシン（和光純薬工業株式会社）の希釈溶液をそれぞれ添加し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で約４８時間培養した。被検化合物または各ポジティブコントロールの希釈溶液を２４時間ごとに新しいものに交換した。なお、被験化合物及びポジティブコントロールはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：和光純薬工業株式会社）で調製し、被験化合物の希釈溶液（最終濃度；１μM、３μM、１０μM）およびポジティブコントロールの希釈溶液（最終濃度；１０μＭ）はＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）を用いてそれぞれ調製した。全ての処理においてＤＭＳＯの最終濃度がＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）に対し０．１％濃度になるようにした。コントロールは最終濃度で０．１％となるようにＤＭＳＯをＨｅｐａｔｏ−ＳＴＩＭ（＋ＥＧＦ，ＰＳＧ，−ＦＢＳ）に添加した。培養終了後、ＰＢＳを用いて該肝細胞を１回洗浄した後、Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてｔｏｔａｌ  ＲＮＡを精製した。精製したｔｏｔａｌ  ＲＮＡを、ＴａｑＭａｎ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて逆転写させ、ｃＤＮＡを合成した。ｃＤＮＡの合成にはｏｌｉｇｏ  ｄＴを用い、Ｇｅｎｅ  Ａｍｐ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ  ９７００にて、２５℃で１０分間反応させた後、４８℃で６０分間反応させ、９５℃、１０分で逆転写酵素を失活させた。ＣＹＰ１Ａ１およびＧＡＰＤＨのｍＲＮＡの定量は、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ  Ｃｏｒｅ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＡＢＩ７９００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）により行った。ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ３Ａ４のｍＲＮＡの定量は、Ｔａｑｍａｎ  ＰＣＲ  Ｃｏｒｅ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いてＡＢＩ７９００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）により行った。ｍＲＮＡ定量のためＰＣＲに用いたプライマー配列およびＰＣＲ条件を表１及び２にそれぞれ示した。【００７２】
プライマー配列【００７３】
【表１】
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【００７４】
ＰＣＲ条件【００７５】
【表２】
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※変性、アニーリング、伸長反応を１サイクルとして、５０サイクル繰り返した。【００７６】
＜ＣＹＰ誘導能の算出＞
被験化合物のＣＹＰ１Ａ１誘導能を以下のようにして算出した。
被験化合物のＣＹＰ１Ａ１誘導能（％）＝｛［（被験化合物添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（被験化合物添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］／［（ＤＭＳＯコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ＤＭＳＯコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］−１｝／｛［（ポジティブコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ポジティブコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］／［（ＤＭＳＯコントロール添加時のＣＹＰ１Ａ１のｍＲＮＡ量）／（ＤＭＳＯコントロール添加時のＧＡＰＤＨのｍＲＮＡ量）］−１｝×１００
ＣＹＰ１Ａ２およびＣＹＰ３Ａ４の誘導能についても同様にして算出した。【００７７】
＜試験結果＞
実施例１、４、５、７、１４、１６、２０及び２１の化合物の結果を表３に示す。なお、比較例として、ＷＯ９９／３７６２２の実施例１に記載の化合物（４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン）を用いた。
以上の結果より、本発明にかかる化合物は、比較例の化合物に比して、ＣＹＰ誘導能が低いことが示された。【００７８】
【表３】
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【００７９】
実施例２２〜２７で得られた結晶及び非晶質の粉末Ｘ線回折パターンを測定した。測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の条件で行った。
（装置）
理学Ｘ線ＤＴＡシステム：ＲＩＮＴ−２０００（株式会社リガク製）
（操作方法）
試料についてメノウ乳鉢で粉砕後、銅製基板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
走査速度：２゜／分
走査ステップ：０．０２゜
測定範囲（2θ）：５〜４０゜【００８０】
実施例２２〜２７で得られた結晶及び非晶質の粉末Ｘ線回折パターンを順に図３〜８に示す。また特徴的な回折角（２θ）のピークについて表４にまとめた。【００８１】
【表４】
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【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明により、アトピー性疾患等の痒みに対して有用な薬剤を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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