(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004756740.tif 000009
の６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマー混合物を、Ｌ−ピログルタミン酸で処理することによって分割する工程を含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物の製造法。
【請求項２】
式（Ｉ）の６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマー混合物がラセミ混合物を含む、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
（ａ）式（Ｉ）の６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマー混合物を分割してＲ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を得、（ｂ）Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解し、要すれば塩を形成させることを含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を製造する、請求項１または２記載の製造法。
【請求項４】
式（Ｉ）の６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールが４−シアノフェニルヒドラジンと４−メチルアミノシクロヘキサノン又はそのカルボニル基が保護された保護誘導体を反応させることによって得られたものである、請求項１〜３のいずれか記載の製造法。
【請求項５】
４−メチルアミノシクロヘキサノンのカルボニル基が保護された保護誘導体が４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'−ジメチルトリメチレン)ケタール塩酸塩である、請求項４記載の製造法。
【請求項６】
４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'−ジメチルトリメチレン)ケタール塩酸塩が、パラジウム−炭素および水素の存在下、１,４−シクロヘキサンジオンモノ−２,２−ジメチルトリメチレンケタールとメチルアミンを反応させることによって得られたものである、請求項５記載の製造法。
【請求項７】
下記工程（ｉ）〜（iv）：
（ｉ）式（Ｖ）：
【化２】
0004756740.tif 000010
の保護１,４−シクロヘキサンジオンを、パラジウム−炭素および水素の存在下、メチルアミンと反応させて４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'−ジメチルトリメチレン)ケタールを得る工程、
（ii）４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'−ジメチルトリメチレン)ケタールを４−シアノフェニルヒドラジンと反応させて式（Ｉ）：
【化３】
0004756740.tif 000011
の６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマー混合物を得る工程、
（iii）式（Ｉ）の６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマー混合物を分割してＲ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を得る工程、
（iv）Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解し、要すれば塩を形成させて、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を得る工程
を含む、請求項１〜６の何れか記載の製造法。
【請求項８】
Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール Ｌ−ピログルタメート。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化４】
0004756740.tif 000012
の６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールのエナンチオマー混合物の分割におけるＬ−ピログルタミン酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造法に関する。
【０００２】
ＷＯ−Ａ−９３／０００８６は、５ＨＴ1レセプターアゴニストとしての活性を有し、従って、偏頭痛の処置に有用である、一群のテトラヒドロカルバゾール誘導体を記載している。開示された具体的な化合物としては、３−メチルアミノ−６−カルボキシアミド−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩が含まれている。ＷＯ−Ａ−９３／０００８６には、また、３−メチルアミノ−６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールを経由する、多くの保護および脱保護工程を含む、６段階工程から成る、３−メチルアミノ−６−カルボキシアミド−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール塩酸塩の製造法が記載されている。
【０００３】
ＷＯ−Ａ−９４／１４７７２には、上記化合物を含む、ある種のカルバゾール誘導体のエナンチオマーが記載されている。記載されているエナンチオマーは：
Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール;
Ｓ−(−)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール；
Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール;
Ｓ−(−)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール;
およびそれらの３つの塩および溶媒和物。
【０００４】
Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール サクシネートは、現在、偏頭痛の処置について臨床実験に入っている。
【０００５】
ＷＯ−Ａ−９４／１４７７２は、種々の方法を記載しており、それによって単一のエナンチオマーを製造することができる。すなわち、当該方法は、次ぎのとおりである：
（ｉ）化合物又はその誘導体のエナンチオマー混合物のクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム上)による分離；
（ii）化合物のキラル誘導体(例えば、キラル塩)のジアステレオアイソマーの結晶化又はクロマトグラフィーによる分離；又は
（iii）３−アミノ−６−カルボキシアミド−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール (＋)又は(−)エナンチオマー又はその塩のアルキル化。
【０００６】
上記方法（ｉ）〜（iii）は、所望のエナンチオマーの製造に使用することができるが、「スケールアップ」及び化合物の商業的製造の観点から不利益な者である。特に、合成の最終段階における分割の実施及びキラル塩形成のためのＲ−２−ピロリドン−５−カルボン酸(Ｄ-ピロブルタミン酸としても知られている)の使用の点で、溶解性の低い中間体を生じ、従って、Ｒ−２−ピロリドン−５−カルボン酸はＷＯ−Ａ−９４／１４７７２の方法で使用するのに好ましい光学的活性酸であると記載されているにもかかわらず、所望のエナンチオマーを低収量でしか与えないことが見出された。
【０００７】
従って、より容易に商業的製造に適合する、より効率的な方法を提供する必要がある。我々は、そのようなＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造法を見出した。当該方法は、比較的早い段階でインドールニトリル中間体化合物の分割を行うものである。我々は、驚くべきことに、この中間体が良好な溶解性を示し、所望のエナンチオマーを収量良く得ることを可能ならしめるものであることを見出した。実際、当該新規方法はＷＯ−Ａ−９４／１４７７２の方法よりも一工程多いものであるが、最終生産物の全収率はより大である。更に、ニトリル中間体について分割を実施することは、その後の工程を中間的化合物の正しいエナンチオマー形について実施することになり、クロマトグラフィー等の必要なく、化合物の直接生産を達成することになる。
【０００８】
従って、第一に、本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
0004756740.tif 000002
のインドールニトリル化合物のエナンチオマー混合物の分割工程を含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造法を提供するものである。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールと呼称することができる。式（Ｉ）の化合物は、その２つのエナンチオマーを種々の割合で含んでいてもよい。特に、ラセミ混合物として存在することができる。
【００１０】
インドールニトリルエナンチオマー混合物の分割は、Ｌ−ピログルタミン酸の使用によって、有利に達成されることが見出された。実際、Ｄ−ピログルタミン酸の使用が”悪い”エナンチオマーを与える一方、Ｌ−ピログルタミン酸が所望のエナンチオマーを好収率で与えることは、驚くべき発見である。Ｌ−ピログルタミン酸の使用は、また、天然に生ずる形であるから、Ｄ−形よりもかなり安価であり、この点でも経済的に有利である。光学的活性酸との反応によるキラル塩の形成は、適当な溶媒(例えば、メタノールやエタノールのようなアルコール)中、０〜１００℃の温度で実施すればよい。所望のエナンチオマーは、常套の方法で結晶化することによって得られる。結晶化は、自然に行なわれてもよく、又、ある場合には、結晶核の添加が必要であろう。反応混合物は、望ましくは酢酸によって処理されるが、これは結晶化が始まった後が好ましい。この操作は、好ましいエナンチオマーの選択的結晶化を容易にする利点があることが見出された。得られたＬ−ピログルタミン酸塩は、水性メタノールから、より好ましくは水性エタノールから再結晶して、生成物の光学的純度を高めるのが望ましい。キラル塩は、標準の方法により遊離塩基に変換して、(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールを与え得る。必要とあれば、この化合物をイン・シチュ(in situ)で直接反応させて、対応するカルボキシアミド化合物を形成させてもよい。
【００１１】
(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールは新規化合物である。従って、本発明は、さらに式（II）：
【化５】
0004756740.tif 000003
の(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールとその塩並びに溶媒和物を提供するものである。
【００１２】
本発明のこの点での好ましい具体例は、(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール Ｌ−ピログルタメートである。
【００１３】
式（II）の化合物は、目的とするＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物に変換することができる。
【００１４】
従って、本発明は、さらなる態様においてＲ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物を加水分解することを含む、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール又はその塩若しくは溶媒和物の製造法を提供するものである。当業者にとって明らかなように、ニトリルを加水分解すると、使用した条件により、アミド又はカルボン酸のいずれかが得られる。従って、本発明方法において、加水分解条件は、カルボン酸よりもアミドを与えるように選択されるべきである。好ましくは、加水分解は、酢酸と三フッ化ホウ素(ＢＦ3)／酢酸コンプレックスを用いて実施される。使用され得る加水分解の他の手段は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリの存在下、アルコールのような溶媒中、過酸化水素を含むものであるか、又はギ酸と臭化水素酸又は塩化水素酸を含むものである。
【００１５】
分割工程の原料物質として使用される６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールは、例えば、ＷＯ−Ａ−９３／０００８６に記載の方法によって製造することができる。また、より好ましくは、６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールは、式（III）：
【化６】
0004756740.tif 000004
の４−シアノフェニルヒドラジン又はその塩(例えば、塩酸塩)と４−メチルアミノシクロヘキサノン又はその保護誘導体を反応させることによって、製造できる。有利には、ケタール誘導体である４−メチルアミノシクロヘキサノン(２',２'−ジメチルトリメチレン)ケタール又はその塩(例えば、塩酸塩)が使用される。
【化７】
0004756740.tif 000005
【００１６】
反応は、好ましくは水性酸性条件下に実施される。
【００１７】
上記ケタール誘導体（IV）は商業的に入手可能な化合物である。当該化合物は、例えば、ＷＯ−Ａ−９４／１４７７２記載の方法により、すなわち式（Ｖ）：
【化８】
0004756740.tif 000006
の対応する保護１,４−シクロヘキサンジオンをメチルアミンと反応させることにより、製造することができる。
【００１８】
上記反応は、適当な溶媒、例えばアルコールまたはその混合物（例えば、工業用変性アルコールまたはメタノール）中で、例えばパラジウム-炭素を用いる触媒的水素化によって行うのが好ましい。
【００１９】
式(Ｖ)のケト−ケタールからＲ−(＋)-６-カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールへの完全な合成経路は、以下のとおりである：
【化９】
0004756740.tif 000007
上記各工程に対する好ましい反応条件は、以下のとおりである：
（i）ＩＭＳ、ＭｅＮＨ2、Ｐｄ‐Ｃ、それからＴＨＦ、ＨＣｌ、０-１０℃、例えば０-５℃または好ましくは５-１０℃（収率：７７-９４％理論値）；
（ii）ＨＣｌ(aq)、８０-９０℃、好ましくは８５-９０℃、続いて０-５℃、それからＮａＯＨ（aq)、ＴＨＦに続いて０−５℃（収率：６２−８５％理論値）；
（iii）ＭｅＯＨ、L-ピログルタミン酸（Ｌ-ＰＧＡ）、ＡｃＯＨ、５０℃または好ましくは還流後、０−５℃、次いで水性ＭｅＯＨまたは好ましくはＥｔＯＨ（エタノール）から再結晶（収率：１４−３０％理論値）；
（iv）ＡｃＯＨ、ＢＦ3（ＡｃＯＨ）２、９０−９５℃、それからＮａＯＨ、ＢｕＯＨ、次いでＮａ2ＣＯ3または好ましくは水で洗浄（収率：７０-１００％理論値）。
【００２０】
所望の工程（ｖ）のように、工程(ｉｖ）から得られた化合物は、例えば、エタノールまたはそのアルコール混合物（例えば、エタノールおよびブタノール）のようなアルコール中で、コハク酸との反応によって、例えばサクシネートのような、容易に適当な塩の形態に変換することが可能である。この反応は、６０-１００℃、例えば６０-６５℃、好ましくは７０-１００℃の温度範囲で、次いで20-25℃の温度でなされるのが好ましい（収率:８７-９０％理論値）。該塩、例えばコハク酸は、所望または必要であれば、水性エタノールを用いて再結晶してもよい。
【００２１】
さらに、次の態様において、本発明は、Ｒ−(＋)−６-カルボキシアミド−３-Ｎ-メチルアミノ-１，２，３，４-テトラヒドロカルバゾールまたはその塩または溶媒和化合物の製造方法を提供する。当該方法は、上記（ｉ）から（ｉｖ）の反応工程と、所望により塩形成工程（ｖ）からなるものである。
【００２２】
工程（ii）において使用されるアミンケタール塩酸塩は、市販品を入手し得るので、当該方法は、単に工程（ii）〜（iv）から効果的に構成することが可能である。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）のインドールニトリル化合物のエナンチオマー混合物の分割のための、Ｌ−ピログルタミン酸の使用を提供する：
【化１０】
0004756740.tif 000008
【００２４】
本発明は、以下、実施例に関して記載するが、これは本発明を制限するものとして解釈さるべきではない。
【００２５】
実施例１：６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール(インドールニトリル)のラセミ混合物の分割
【００２６】
（ａ）塩の形成
ラセミ体のインドールニトリル(１.７２mol、３８７ｇ)をメタノール(１.９４Ｌ)と混合し、混合物を撹拌、還流加熱して、溶液を得た。その間に、別のフラスコにＬ−ピログルタミン酸(０.５mol当量、１１０.９ｇ)とメタノール(７７４ml)で充填した。ラセミ体のインドールニトリルのメタノール性溶液を５０℃まで冷却して、Ｌ−ピログルタミン酸混合物に直接濾過し、続いて、メタノール(７７４mlおよび３８７ml)で２回すすいだ。その結果得られた混合物の含水量を０.７−２％ ｗ／ｖの範囲内となるよう調節した。その混合物を還流加熱して、溶液を得た後、２５℃まで冷却し、結晶種を入れて、酢酸(０.６mol当量、５９ml)を２５−２８℃で３０分かけて加えた。その混合物を２５℃で３０分間放置した後、０−３℃に冷却して、さらに２時間放置した。その結果得られた固体を濾過により単離し、減圧下に周囲温度で乾燥させて、中間体グレードのＲ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール・ピログルタミン酸塩(１８０.８ｇ)を得た。
【００２７】
（ｂ）再結晶化
工程（ａ）において製造した中間体グレードのピログルタミン酸塩(１４７.４ｇ)を水(１２０.６ml)および９６％ エタノール(３６３ml)と混合し、そのスラリーを撹拌、還流加熱して、溶液を得た。その還流溶液に９６％ エタノール(１.０３L)をさらに３０分間加えた後、その混合物に結晶種を入れた。その混合物を０−５℃に２時間冷却し、さらに１−２時間放置した。固体を濾過により単離し、減圧下に周囲温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール・ピログルタミン酸塩(１２３.２ｇ)をＨＰＬＣ分析によりee＞９８％で得た。
【００２８】
実施例２：(Ｒ)−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール・コハク酸塩の典型的な製造
【００２９】
２．１  ４−メチルアミノシクロヘキサノン(２'２'−ジメチルトリメチレン)ケタール・塩酸塩(アミンケタール 塩酸塩)の製造
【００３０】
段階１
反応容器(ＲＶ２；表示容量１００Ｌ；作業容量約１３０Ｌ)に、５％ パラジウム−炭素(５０％ ｗ／ｗ ペースト、１.２５kg)、続いて１,４−シクロヘキサンジオン モノ−２−(２'２'−ジメチルトリメチレン)ケタール(ケトケタール)(１２５kg)を充填した。次いで、その反応容器を窒素でパージした後、ＩＭＳ(工業用変性アルコール；７５Ｌ)を加えた。次いで、ケトケタールが全て溶解するまで、その反応物を３０分間撹拌した。次いで、メチルアミンのエタノール溶液(３３％ ｗ／ｖ、２.６mol当量、１５.５Ｌ)を充填して、反応の完了がガスクロマトグラフィー(ＧＣ)で確認されるまで(約１２−１４時間)、その結果得られた混合物を１気圧の水素下に２０〜２５℃で撹拌した。１μmのフィルターを介して、もう１つの容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌ)へ移すことにより、触媒を濾過して取り除き、続いて、そのもう１つの容器へＩＭＳ(２×６.２５Ｌ)でラインそそぎ(line rinse)をした。合わせた濾液および洗浄物を減圧下に３５〜４０℃で濃縮して、ＩＭＳを除去した。ＩＭＳ溶液のもう1つの部分を移す用意ができるまで、濃縮物を窒素下に２５℃未満で保持した(以下を参照)。
【００３１】
この濃縮段階と平行して、もう１つの段階１の反応を上記の規模と同じ規模でＲＶ２において開始し、反応が完了したら(上記のようなＧＣ分析)、その反応物をＲＶ３へ直接濾過して、ラインすすぎをした最初のバッチから得られた濃縮物に追加した。再度、合わせた濾液および洗浄物を減圧下に３５〜４０℃で濃縮して、ＩＭＳを除去した。
【００３２】
残留物をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(２５０Ｌ)で希釈し、その溶液を減圧下に３５〜４０℃で濃縮して、ＴＨＦの一部(６２.５Ｌ)を除去した。ＴＨＦ(６２.５Ｌ)を加えてもう一度溶液を作り、６２.５Ｌを除去するための濃縮を繰り返した。次いで、その溶液を０〜５℃まで冷却して、その温度をずっと１０℃以下に維持するような速度にて濃塩酸(１.２mol当量、１２.５Ｌ)で処理した。その結果得られた混合物を０〜５℃まで冷却して、１〜２時間放置した。固体を２７" ヌッチェフィルターでの濾過により集め、ＴＨＦ(２×２５Ｌ)で置換することにより洗浄し、一定重量となるまで(典型的には一晩)減圧下に４０℃で乾燥させて、アミンケタール 塩酸塩を白色固体(溶媒含量に関して補正すると２６.９２kg、８５.５％ th、１０７.７％ ｗ／ｗ)として得た。
【００３３】
２．２  ６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール(ラセミ体のインドールニトリル)の製造
【００３４】
４−シアノフェニルヒドラジン 塩酸塩(２６.２４kg)およびアミンケタール 塩酸塩(１mol当量、３８.５７kg)を反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、水(９２Ｌ)および濃塩酸(６５.６Ｌ)を充填した。その反応混合物を撹拌し、８０−９０℃に約５時間まで加熱して、プロトンＮＭＲ(以下の注を参照)によりモニターした。その反応が完了したと思われたら、その反応混合物を０−５℃まで冷却して、この温度で１時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩を濾過し、水(３×２６Ｌまたは洗液がpＨ ５より大きくなるまで)で入念に洗浄した。次いで、湿ったラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩をＲＶ３に充填して戻し、続いて、水(１６４.５Ｌ)およびＴＨＦ(６６Ｌ)を充填した。そのpＨを６Ｍ ＮaＯＨ(約３３Ｌ)でpＨ １３に調節して、その反応混合物を３０分間撹拌した。試料を取り出し、固体を濾過して取り除き、プロトンＮＭＲ(以下の注を参照)により調べて、遊離塩基が生成されたことを確実なものとした。次いで、ＴＨＦを減圧下に４０℃未満で蒸留して取り除き、その水性反応混合物を０−５℃まで冷却して、さらに１時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、固体を濾過により単離し、水(２×３３Ｌまたは洗液がpＨ ９未満となるまで)で置換することにより洗浄し、一定重量となるまで減圧下に５５−６０℃で乾燥させて、ラセミ体のインドールニトリルをオフホワイト色の固体(含水量に関して補正すると２５.１３kg、７２.２％ th、ヒドラジン 塩酸塩の投入量に対して６５％ ｗ／ｗ)として得た。
【００３５】
注：ＮＭＲ ＩＰＣ法
反応の終点測定：
反応混合物の試料を容器から取り出して、減圧下に濾過する。固体約２０mgをＤ6−ＤＭＳＯ １−２mlに溶解し、３６０ＭＨz ＮＭＲスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲスペクトルを集める。そのスペクトルをδ７.０５ppm(２Ｈ，ダブレット)およびδ７.７ppm(２Ｈ，ダブレット)でのヒドラジン 塩酸塩に関するシグナルの消失について試験する。ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩の中間体に関する芳香族領域における特徴的なシグナルは、δ７.９ppm(１Ｈ，シングレット)およびδ７.３−７.５ppm(２Ｈ，マルチプレット)にある。
【００３６】
遊離塩基形成の確認：
反応混合物の試料を容器から取り出して、減圧下に濾過する。固体約２０mgをＤ6−ＤＭＳＯ １−２mlに溶解し、３６０ＭＨz ＮＭＲスペクトロメーターを使用して、ＮＭＲスペクトルを集める。ラセミ体のインドールニトリル 塩酸塩におけるＮ−メチル基に関するシグナルは、その出発シフト δ２.６５ppm(シングレット)から、遊離塩基、ラセミ体のインドールニトリルに関するシフト δ２.３８ppm(シングレット)へと移行する。塩酸塩および遊離塩基の混合物は、ＮＭＲ溶液中での平衡化により、この範囲内でＮ−メチルシフトを示すことから、シフト δ２.３８ppmを得ることが重要である。
【００３７】
２．３  Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール ピログルタミン酸塩の製造
ラセミ体のインドールニトリル(１mol当量、２５.１３kg)およびＬ−ピログルタミン酸(０.５mol当量、７.３kg)を反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(２５０Ｌ)を充填し、その撹拌混合物を還流温度まで加熱して、溶液を得た。その混合物を５０℃まで冷却して、酢酸(０.６mol当量、３.８Ｌ)を約１５分かけて加えた。酢酸を加えた後、その溶液に結晶種を入れ、５０−５５℃で３０分間放置して、０−５℃まで冷却しながら２時間にわたり一定速度で撹拌した。そのスラリーをこの温度で２時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、固体を濾過し、メタノール(１×２５Ｌ、１×１２.５Ｌ)で洗浄した。その結果得られた固体を、一定重量(典型的な産出量；約９４％ ee 物質の４７−５０％ ｗ／ｗ)となるまで減圧下に室温で乾燥させるか、またはメタノールで湿った状態での再結晶化において使用し、プロトンＮＭＲによりメタノール含量に関して補正した。
【００３８】
光学的規格を満たすための塩の再結晶化：
固体(２４.１１kg)を反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(２０６Ｌ)および水(２１.７Ｌ)を充填した。その混合物を還流温度まで加熱して、固体が全て溶解するまで(典型的には３０分)撹拌した。その混合物を５５−６０℃まで冷却し、種結晶を加えて、その混合物を５５−６０℃で３０分間放置した後、０−５℃まで一定速度で１時間冷却して、２時間放置した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、その結果得られた固体を濾過し、メタノール(２４Ｌ)での代替により洗浄し、一定重量となるまで減圧下に室温で乾燥させた。ピログルタミン酸塩をオフホワイト色〜白色の固体(メタノールおよび水の含量に関して補正すると１６.８１kg、６９.７％ ｗ／ｗ)として単離した。その生成物は、本質的には、実施例３.２の生成物と同じＩＲおよびＮＭＲスペクトルを有する。
【００３９】
２．４  Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造
【００４０】
反応容器(ＲＶ２；表示容量１００Ｌ；作業容量約１３０Ｌ)をピログルタミン酸塩(１mol当量、２２.０kg)、酢酸(５５Ｌ)および脱塩水(５mol当量、５.５Ｌ)で充填して、撹拌すると、暗褐色の溶液を得た。三フッ化ホウ素−酢酸の複合体(６mol当量、５２.８Ｌ)を少しずつ加えて、濃厚な白色の沈殿を形成した。その撹拌混合物を９０−９５℃で加熱し、温度が９５℃に達するようにして、沈殿を再び溶解し、暗褐色の溶液を得た。ピログルタミン酸塩の消失、並びにＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールおよびインドールカルボン酸(副産物として)の形成に関して、その反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。反応が完了したら(典型的には約５−８時間の反応時間)、その混合物を２５−３０℃まで冷却し、その温度をずっと３０℃以下に維持しながら、ＲＶ３(表示容量２５０Ｌ；作業容量約３００Ｌまで)中の撹拌冷却(０−４℃)水(１１０Ｌ)に１０分かけて加えた(この時点で、発煙が幾分生じ得る)。n−ブタノール(１１０Ｌ)を加えて、その混合物を５−１０℃まで冷却した。そのpＨを７に調節して、内容物をステンレス鋼製の容器(ＭＶ１；表示容量６００Ｌ；作業容量約６５０Ｌ)に移して、その温度をずっと３０℃以下に維持しながら、６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液を約１時間かけて加えることにより、pＨをさらに１２−１４に調節した(pＨ １３とするには、約３３０Ｌが必要である)。層を放置した後、分離した。水層をさらにn−ブタノール(１×１１０Ｌ、１×５５Ｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物を約１０％ ｗ／ｖ 炭酸ナトリウム溶液(２×４４Ｌ)で洗浄した。炭酸塩の洗浄物を合わせて、n−ブタノール(４４Ｌ)で逆抽出した。有機抽出物を全てＲＶ３中で合わせて、内部温度をずっと５０℃以下に維持しながら、約１３０Ｌとなるまで減圧下に濃縮した。濃縮物を、n−ブタノール(２２Ｌ)中のスラリーとして加えた、塩基で洗浄した木炭(pＨ範囲 ６−８、１.１kg)で処理して、その撹拌混合物を加熱して、還流温度で１５分間撹拌した。その混合物を４０−４５℃まで冷却し、１μmのフィルターを介してＲＶ３(すなわち、ＤＲ３；容量１００Ｌ)の留出物受け器へ少しずつ清澄化し、続いて、９６％ エタノール(８.８Ｌ)でライン濯ぎをした。必要に応じて、まだ未使用のドラムにＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液を移し、試料をＨＰＬＣ分析用に取り出して、生成物含量(１１.６kg、７７.２％ th、５２.７％ ｗ／ｗ)を測定した。Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液をコハク酸塩の形成に関する次の段階に直接使用した。
【００４１】
２．５  Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール，コハク酸塩の製造
【００４２】
反応容器(ＲＶ３；表示容量２５０Ｌ；作業容量３００Ｌ)をエタノール(９８.５Ｌ)、脱塩水(２３.２Ｌ)およびコハク酸(１mol当量、５.６８kg)で充填して、コハク酸が全て溶解するまで(約３０分)、その混合物を撹拌しながら７０℃まで加熱した。n−ブタノール／エタノール溶液(全溶液重量：１４３kg)中のＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール(含有重量：１１.５９kg)の溶液を３０分かけて加え、内部温度をずっと６０−６５℃に維持し、温時(約４０℃)n−ブタノール／エタノール混合物(２：１、１７.４Ｌ)でライン濯ぎをした。添加の途中で、その混合物に、結晶種をＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール(コハク酸塩)と共に入れた(生成物は、ブタノール溶液をコハク酸溶液に加える間に、溶液から結晶化し得る。この場合には、結晶種を入れる必要はなく；添加が完了したら、その撹拌混合物を還流温度まで約２０分間加熱した後、以下に記載するように冷却する。５５−６０℃で放置する必要はない)。
【００４３】
添加が完了したら、熱時混合物を５５−６０℃まで冷却して、１時間放置した。その混合物をさらに、２０分毎に５℃の割合で、２５℃まで２時間かけて冷却し、続いて、その縣濁液を２５℃で１２−１５時間撹拌した。２７" ヌッチェフィルターを使用して、固体を濾過し、冷却(５℃) ９６％ エタノール(２×８.７Ｌ)での代替により洗浄した。湿ったケークを減圧下に周囲温度で３０時間まで乾燥させて、生成物 Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物をオフホワイト色の固体(１５.５２kg、８５.９％ th、１３３.９％ ｗ／ｗ)として得た。その生成物は、本質的には、実施例３.５の生成物と同じＩＲおよびＮＭＲスペクトルを有する。
【００４４】
実施例３：Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール・コハク酸塩の典型的な製造
【００４５】
３．１  Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール・ピログルタミン酸塩の製造
【００４６】
ラセミ体のインドールニトリル(１mol当量、２１.５７kg)を１００Ｌの反応容器(作業容量約１３０Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(１０５Ｌ)を充填した。ラセミ体のインドールニトリルが全て溶解するまで(１時間３１分)、その混合物を６０−６５℃で撹拌した。Ｌ−ピログルタミン酸(０.５mol当量、６.２６kg)を２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)に充填し、続いて、メタノール(４３.５Ｌ)を充填した。ラセミ体のインドールニトリルの溶液を５０−５５℃まで冷却し、１μmのフィルターを介して清澄化し、２５０Ｌの容器へ移した。この後、メタノール(４３.５Ｌ、次いで、２１Ｌ)で２回ライン濯ぎをし、これらは各々、移す前に５０−５５℃まで加熱した。２５０Ｌの容器の内容物をサンプリングし、その混合物の含水量を測定し、さらに脱塩水を加えて、０.７９％ ｗ／ｖ(限界 ０.７−２.０％ ｗ／ｖ)を含む混合物を得た。２５０Ｌの容器中の撹拌混合物を還流温度まで加熱して、完全溶液を得た。その混合物を２４−２６℃まで冷却して、必要ならば、結晶種を入れて、結晶化を開始させた。内部温度を２３−２８℃に維持しながら、酢酸(０.６mol当量、３.４８kg)を１８分かけて加えた。その混合物を２０−２５℃で３５分間放置し、１０−１２℃まで４０分かけて冷却し、さらに５℃まで冷却して、０−５℃で２時間５５分撹拌した。物質を濾過して取り除き、メタノール(１×２１Ｌ、１×１１Ｌ)で洗浄した。その結果得られた固体を減圧下に４５℃までの温度で乾燥させた(９３.２％ de 物質の１０.９５kg(補正した)、５０.８％ ｗ／ｗ)。あるいはまた、その固体を、メタノールで湿った状態での再結晶化において使用して、プロトンＮＭＲによりメタノール含量を補正することができた。
【００４７】
３．２  Ｒ−(＋)−６−シアノ−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール ピログルタミン酸塩の再結晶化
【００４８】
粗製のピログルタミン酸塩(２１.７３kg)、９６％ エタノール(５３Ｌ)および脱塩水(１１.９Ｌ)を２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)に充填した。その混合物を撹拌して、還流温度まで加熱した。完全に溶解していなかったので、さらに脱塩水(１.７Ｌ、最大限 ２.８Ｌ)を加えた。次いで、その温度を７５℃以上に維持しながら、その溶液に９６％ エタノール(１５２Ｌ)を加えた。次いで、必要ならば、その溶液に結晶種を入れて、７０−７５℃で１５分間放置した。その混合物を１０−１２℃まで８０分かけて冷却し、さらに０−５℃まで冷却して、この温度で１時間５５分放置した。その結果得られた固体を濾過して取り除き、９６％ エタノール(２×２２Ｌ)で洗浄して、一定重量となるまで減圧下に４５℃までの温度で乾燥させた。ピログルタミン酸塩をオフホワイト色〜白色の固体(溶媒および水の含量に関して補正すると１７.８９kg、２６.５％ th、ラセミ体のインドールニトリルの投入量に対して４１.８％ ｗ／ｗ)として得た。
【００４９】
その生成物を以下の特性により同定する。
【００５０】
赤外スペクトル：生成物を１％の表示濃度での臭化カリウムディスクとして調製し、Ｍattson ２０２０ Ｇalaxy ＦＴＩＲ 装置を用いて、ＩＲスペクトルを２１℃にて４０００および５００cm-1の間で測定して、以下の主要ピークを得た：ν(cm-1) ３２２２；３０５５−２４４０(ＮＨ2+)；２２１６(−ＣＮ)；１６８８(−Ｃ＝Ｏ)；１６４３(−Ｃ＝Ｏ)；１５６３(Ｎ−Ｈ 屈曲)；１４８１(芳香族Ｃ−Ｈ 振動)；１４６４(Ｃ−Ｈ 変形 ＣＨ2およびＣＨ3)；１２７５、１２２８(−Ｃ−Ｏ 伸張)；８０５(面変形からのＣ−Ｈ)。
【００５１】
プロトン(1Ｈ)ＮＭＲ：生成物のプロトン(1Ｈ)ＮＭＲ ２７０ＭＨz スペクトルをジュウテリウム化ＤＭＳＯにおいて得、以下の主要ピークを得た：
δ(ppm) １１.５(ＮＨ、インドール)；７.９(芳香族Ｈ)；７.４７(ＮＨ ピログルタミン酸塩)；７.４３(芳香族Ｈ)；７.３４(芳香族Ｈ)；３.９(ピログルタミン酸塩)；３.７(水)；３.２、３.１５、２.８５および２.７(テトラヒドロカルバゾール)；２.５５(ＣＨ3)；２.５(ＤＭＳＯ)；２.２(ピログルタミン酸塩およびテトラヒドロカルバゾール)；２.１(ピログルタミン酸塩)；１.９(ピログルタミン酸塩；およびテトラヒドロカルバゾール)。
【００５２】
３．３  Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの製造
【００５３】
１００Ｌの反応容器(作業容量約１３０Ｌ)をピログルタミン酸塩(１mol当量、５.９３kg)、酢酸(９Ｌ)および脱塩水(５mol当量、１.４８Ｌ)で充填して、撹拌すると、暗褐色の溶液を得た。三フッ化ホウ素−酢酸の複合体(６mol当量、１４.１Ｌ)を少しずつ加え、続けて、酢酸(２×３Ｌ)でライン濯ぎをして、濃厚な白色の沈殿を形成した。その撹拌混合物を９０−９５℃で加熱し、(温度が９５℃に達するようにして)沈殿を溶解して、暗褐色の溶液を得た。ピログルタミン酸塩の消失、並びにＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールおよびインドールカルボン酸(副産物)の形成に関して、その反応をＨＰＬＣ分析によりモニターした。反応が完了したら(６時間１８分)、その混合物を２５−３０℃まで冷却し、その温度をずっと３０℃以下に維持しながら、２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)中の撹拌冷却(５−１０℃)脱塩水(３１Ｌ)に１２分かけて加えた。これに続けて、脱塩水(５Ｌ)でライン濯ぎをした。n−ブタノール(２９Ｌ)を加えて、その混合物を５−１０℃まで冷却した。温度をずっと３０℃以下に維持しながら、約６Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(１０６Ｌ)を６１分かけて加えることにより、pＨを１４に調節した。温度を２５−３０℃に調節して、相を放置した後、分離した。水相をさらにずっと２５−３０℃にてn−ブタノール(１×２９Ｌ、１×１５Ｌ)で抽出した。合わせた有機抽出物をずっと２５−３０℃にて脱塩水(５×１２Ｌ)で洗浄した。内部温度をずっと４０−５０℃に維持しながら、有機溶液を３７Ｌとなるまで減圧下に濃縮した。濃縮物をn−ブタノール(６Ｌ)中の木炭(６０ｇ)スラリーで処理して、その撹拌混合物を還流温度で２７分間加熱した。その混合物を５５−６０℃まで冷却し、１μmのフィルターを介して清澄化し、続いて、５５−６０℃にて９６％ エタノール(１１.５Ｌ)でライン濯ぎをし、試料をＨＰＬＣ分析用に取り出して、生成物含量(３.７６kg、９２.４％ th、６３.４％ ｗ／ｗ)を測定した。Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液をコハク酸塩の形成に関する次の段階に直接使用した。
【００５４】
３．４  Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩の製造
【００５５】
１００Ｌの反応容器(作業容量約１３０Ｌ)中、内部温度を７０−１００℃に維持しながら、n−ブタノール／エタノール溶液中のＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液(１mol当量、１１４Ｌ中の８.７７kg)を減圧下に４２Ｌとなるまで濃縮し、続いて、温度を６５−７０℃に調節した。内部温度を６５−７０℃に維持しながら、９６％ エタノール(１１.５Ｌ)を加えて、３.８２：１のn−ブタノール：エタノール溶液(限界 ３−４：１)中のＲ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液を得た。固体が存在していたので、その混合物を８５−９０℃まで加熱し、この温度で撹拌して、完全溶液を得た後、６５−７０℃まで冷却した。２５０Ｌの反応容器中、コハク酸(１.１mol当量、４.６５kg)をエタノール／水(３：１、８８Ｌ)に溶解して、４８−５０℃まで加熱した。この時点で、沈殿が生じていないことを調べた。Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールの溶液(約６５−７０℃で)を、１μmのフィルターを介して２５０Ｌの反応容器中の４８−５０℃でのコハク酸溶液へ６０分かけて清澄化し、続いて、また６５−７０℃にて９６％ エタノール(９Ｌ)でライン濯ぎをした。この時点で、物質は全て溶液となった。その混合物を２４−２６℃まで６０分かけて冷却し、必要ならば、結晶種を入れた。その混合物の温度を２０−２５℃に維持しながら、n−ブタノール(８８Ｌ)を２０−２５℃まで調節し、結晶化混合物に３０分かけて加えた。その混合物を８−１０℃まで８０分かけて冷却した。その混合物をさらに−２℃〜２℃まで冷却し、続いて、この温度でさらに１時間４０分撹拌した。固体を濾過により集め、９６％ エタノール(２×９Ｌ)での代替により洗浄し、減圧下に２５℃までの温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物を白色〜オフホワイト色の固体(１２.２３kg(補正した)、８９.４％ th、１３９.４％ ｗ／ｗ)として得た。
【００５６】
３．５  Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物の再結晶化
【００５７】
Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物(１１.６６kg)、脱塩水(２９.０８Ｌ)および９６％ エタノール(８０Ｌ)を１００Ｌの反応容器(作業容量約１３０Ｌ)に充填し、その混合物を４０℃まで加熱して、完全に溶解した。その溶液を、１μmのフィルターを介して２５０Ｌの反応容器(作業容量約３００Ｌ)へ清澄化し、続いて、また４０℃にて９６％ エタノール(３０Ｌ)でライン濯ぎをした。その撹拌混合物を還流温度まで１時間２０分かけて加熱し、この間に、完全な溶解が生じた。必要に応じて、その混合物を還流温度で１時間まで保持して、完全な溶解を確実なものとし得る。次いで、その溶液を０−１０℃まで２時間５３分かけて冷却し、この間に、生成物が溶液から結晶し始めて、粘性のスラリーを得た。その混合物をさらに０−５℃まで冷却し、続いて、この温度でさらに１時間５３分撹拌した。固体を濾過により集め、９６％ エタノール(１×２２.５Ｌ)での代替により洗浄し、減圧下に２５℃までの温度で乾燥させて、Ｒ−(＋)−６−カルボキシアミド−３−Ｎ−メチルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール コハク酸塩 一水和物を白色〜オフホワイト色の固体(８.７２kg(補正した)、７４.８％ ｗ／ｗ)として得た。
【００５８】
その生成物を以下の特性により同定する。
【００５９】
赤外スペクトル：生成物を１％の表示濃度での臭化カリウムディスクとして調製し、Ｍattson ２０２０ Ｇalaxy ＦＴＩＲ 装置を用いて、ＩＲスペクトルを２１℃にて４０００および５００cm-1の間で測定して、以下の主要ピークを得た：ν(cm-1) ３５００−２０００(水 ＯＨ、広幅)；３３９９(Ｎ−Ｈ 伸長)；３１８０(芳香族Ｃ−Ｈ 伸長)；２９３０、２８４２(脂肪族Ｃ−Ｈ 伸長)；２４８４(Ｎ−Ｈ 伸長)；１６６８(−Ｃ＝Ｏ 伸長)；１６２７(−Ｃ＝Ｃ 伸長)；１５８５、１５６８および１４７５(芳香族Ｃ＝Ｃ 骨格伸長)；１４１０(Ｏ−Ｈ 屈曲()；１２６１、１１１１(−Ｃ−Ｎ 伸長)；８８８、８１２(芳香族環Ｃ−Ｈ)。
【００６０】
プロトン(1Ｈ)ＮＭＲ：生成物のプロトン(1Ｈ)ＮＭＲ ５００ＭＨz スペクトルをジュウテリウム化ＤＭＳＯにおいて得、以下の主要ピークを得た：
δ(ppm) １１.１(環状ＮＨ)；８.０５(芳香族Ｈ)；７.８５(ＮＨ2のうちの１つのＨ)；７.６５、７.３(芳香族Ｈ)；７.０５(ＮＨ2のうちの１つのＨ)；６.７(非常に広幅、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ3およびＨ2Ｏ)；３.３５、３.１５、２.８５および２.７(テトラヒドロカルバゾール)；２.６５(ＣＨ3)；２.５(ＤＭＳＯ)；２.３３(コハク酸塩)；２.２５、１.９(テトラヒドロカルバゾール)。