(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004778420.tif 000435
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
環ＡおよびＢの各々は、独立して、アルキル（Ｃ１−１０）、アルケニル（Ｃ２−１０）およびアルキニル（Ｃ２−１０）よりなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されたピリジニルであり；
環Ｃは、非置換のピペリジン、または４位のみにおいてＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＢｚ、＝ＮＯＥｔもしくは＝ＮＯＢｚで置換されているピペリジンであり、
Ｙは、フェニル、ベンズイミダゾールもしくはイミダゾールであるか；または
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ２，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨＣＨ３，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２，
−（ＣＨ２）ｍ  ＯＨ，
−（ＣＨ２）ｍ  ＣＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ，
−（ＣＨ２）ｍ  ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ２，
−（ＣＨ２）ｍ  ＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ２，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｈ，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ（ＣＨ２）ｍＮＨ２，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ，
−（ＣＨ２）ｍ  ＣＨ＝ＮＯＨ，
−（ＣＨ２）ｍ  ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨ，
−（ＣＨ２）ｍ  Ｎ［（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ］２，
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨＣＯＺ，および
−（ＣＨ２）ｍ  ＮＨ−（ＣＨ２）ｍＺ，
よりなる群から選択され；
各ｍは独立して０〜４であり；そしてＺは５〜１２の環メンバーを含む必要に応じて置換された芳香族またはヘテロ芳香族基であり；
Ｌは（ＣＲ３２）ｌであり、ここで各Ｒ３はＨまたはアルキルであり、アルキル中の単結合は二重結合または三重結合で置き換えられていてもよく、ｌは１〜６である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｙが、（ＣＨ２）ｍＮＨ２であり、ｍが、１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａおよび環Ｂの各々が、これらの環を環Ｃに連結させる結合に隣接する位置に単一の置換基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａおよび環Ｂにおける前記置換基が同一である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン；
４−（３，３”−ジイソプロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン；
（２’Ｒ，６’Ｓ）−１’−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−尿素；
Ｎ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−６−ヒドロキシ−ニコチンアミド；
メソ−２’β，６’β−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピルアミン］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’：６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソニコチンアミド；
４−メソ−［２，７−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン−１−イル］ブチルアミン；
メソ−シス−２’，５’−［４−（２，５−ジ−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミン］；
（２’Ｒ，６’Ｓ）−１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
メソ−２’，６’−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］−尿素；
メソ−２’，６’−Ｎ−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］−６−ヒドロキシ−ニコチンアミド；
メソ−２’，６’−［４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン］；
メソ−２’β，４’α，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］；
メソ−２’，６’−［４−（３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン］；
メソ−２’β，４’α，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，４’，３”−トリメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］とメソ−２’β，４’β，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，４’，３”−トリメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］との１：１混合物；
メソ−２’β，４’α，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］；
メソ−２’β，４’α，６’β−［４−（４’−フルオロ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン］；
メソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ベンジルオキシ−１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
５−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ペンタン酸ヒドロキシアミド；
６−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド；
メチル−［４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−アミン；
４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミド；
［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン；
４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミド；
４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−酪酸ヒドラジド；
４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブタン−１−オール；
４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ブチルアミド；
（２’Ｓ，６’Ｒ）−１’−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン；
１’−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
１’−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
［４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−尿素；
４−メソ−［３，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル］−ブチルアミン；
メソ−２−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’２”］テルピリジン−２’−イル）−ブチルアミノ］−エタノール；
１’−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−エチルアミン；
１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
１’（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；
メソ−２’β，４’α，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−カルボニトリル］；
メソ−２’β，４’α，６’β−［４−（４’−メトキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン；
メソ−２’β，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−エチル−オキシム］；
メソ−２’β，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−ベンジル−オキシム］；
メソ−２’β，４’β，６’β−｛１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−４’−メトキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン；および
メソ−２’β，６’β−｛１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−ベンジル−オキシム｝；
ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩
からなる群より選択される、化合物。
【請求項６】
４−（３，３”，−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−［４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−Ｎ’−ヒドロキシ尿素またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、引用によりこの出願に援用する、２００３年９月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／５０５，２３０号、および２００３年４月２２日に出願された第６０／４６４，８５８号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、一般に、新規な化合物、薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。本発明は、さらに詳しくは、ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５を含めたケモカインレセプタに結合し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対して保護的な効果を示し、ならびに前駆細胞および／または幹細胞の集団を増強し、白血球細胞の生産を刺激し、および／または心臓組織の再生を行う新規な複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
少なくとも部分的には、刺激剤に応答して、リンパ系細胞の移動、および白血球の血管外遊出および組織の浸潤に重要な生物学的活性の複雑かつ重複した組を変調することによって機能するほぼ４０のヒトケミカインが記載されている（例えば：Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｅｘｐ．Ｏｔｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（１９９８）７：１−１８参照）。これらの化学走性サイトカイン、またはケモカインは、サイズがほぼ８〜１０ｋＤａのタンパク質のファミリーを構成する。ケモカインは、三次構造の維持に関与する四つの保存されたシステインよりなる共通の構造モチーフを共有するようである。ケモカインの普通の主なサブファミリーがある：「ＣＣ」またはβ−カモカインおよび「ＣＸＣ」またはａーケモカイン。これらのケモカインのレセプタの、レセプタの天然のリガンドを構成するケモカインに基づいて分類される。β−ケモカインのレセプタは「ＣＣＲ」で示され、他方ａ−ケモカインのそれは「ＣＺＣＲ」で示される。
【０００４】
ケモカインは炎症の開始および維持において主要なメディエーターであると考えられている（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９９９）によって発行され、Ｃｈｂｅｅｒｔによって編集されたＣｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ；Ｍｕｒｄｏｃｈら、Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３０３２−３０４３参照）。より具体的には、ケモカインは、脈管形成の間における増殖、移動および分化、および負傷後における再内皮形成を含めた、内皮細胞機能の調節において重要な役割を演じることが見出されている（Ｇｕｐｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）７：４２８２−４２８７）。２つの特異的なケモカインが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の病因に関連付けられている。
【０００５】
ほとんどの場合においては、ＨＩＶは、そのｇｐ１２０エンベロープタンパク質を介して、標的細胞にＣＤ４レセプタに最初に結合する。立体配座の変化がｇｐ１２０で起こるようであり、その結果、それは、ＣＣＲ５のようなケモカインレセプタに引き続いて結合する（Ｗｙａｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２８０：１８８４−１８８８）。引き続いて感染で生起するＨＩＶ−１単離体は、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに結合する。ネコ免疫不全、ウイルスもう一つの関連するレトロウイルスが、ＣＤ４レセプタにまず結合する必要なくしてケモカインレセプタに結合するという事実を考慮すると、ケモカインレセプタは、免疫不全レトロウイルスに対する根源的な真性レセプタであり得ることを示唆する。
【０００６】
ＨＩＶによるＣＤ４への最初の結合に続き、ＨＩＶ−１のマクロファージ−向性（Ｍ−向性）およびＴ細胞系−向性（Ｔ−向性）単離体に対する融合共因子として働く異なるメンバーとでウイルス−細胞融合がもたらされ、コレハケモカインレセプタファミリーのメンバーによって媒介される（Ｃａｒｒｏｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）２７６：２７３−２７６；Ｆｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：８７２−８７７；Ｂｌｅｕｌら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８２９−８３３；Ｏｂｅｒｌｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：８３３−８３５；Ｃｏｃｃｈｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５）２７０：１８１１−１８１５；Ｄｒａｇｉｃら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６７−６７３；Ｄｅｎｇ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８１：６６１−６６６；Ａｌｋｈａｔｉｂら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９６）２７２：１９５５−１９５８）。患者内での感染の進行の間に、ＨＩＶ粒子の大部分はＭ−向性からより攻撃的な病原性Ｔ−向性ウイルス表現型にシフトルスようである（Ｍｉｅｄｅｍａら、Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．（１９９４）１４０：３５；Ｂｌａａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２０００）９７：１２６９−１２７４；Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９６）７０：８３５５−８３６０；Ｔｅｒｓｍｅｔｔｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）６２：２０２６−２０３２；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｉ．，Ｈｏ，Ｄ．Ｄ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：４４００−４４０８；Ｓｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９２）６６：１３５４−１３６０）。このＭ向性ウイルス表現型、ＣＣＲ５レセプタの結合に続いての細胞に入るウイルスの能力に相関し、他方Ｔ−向性ウイルス表現型は、結合、およびＣＸＣＲ４レセプタとの膜融合に続いての細胞へのウイルス侵入と相関する。臨床的には、観察は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４において遺伝的突然変異を保有する患者はＨＩＶ感染に対して抵抗性であるか、あるいは感受性が低いことを示唆する（Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ（１９９６）８６：３６７−３７７；Ｓａｍｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：７２２−７２５；Ｍｉｃｈａｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９７）３：３３８−３４０；Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：６０４０−６０４７；Ｏｂｒｉｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ（１９９６）３４９：１２１９；Ｚｈａｎｇら、ＡＩＤＳＲｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｌｕｓｅｓ（１９９７）１３：１３５７−１３６６；Ｒａｎａら、Ｊ．Ｖｉｌｏｎ．（１９９７）７１：３２１９−３２２７；Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕら、Ｌａｎｃｅｔ（１９９７）３４９：１２１９−１２２０）。細胞への侵入をＨＩＶ媒介することが報告されているケモカインレセプタの数にも拘らず、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４は、広く多様な一次臨床非Ｖ−１株によって用いられる唯一の生理学的の関連する共レセプタであるように見える（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９８）７２：９３０７−９３１２；Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：３４４３−３４４８；Ｓｉｍｍｏｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）７２：８４５３−８４���７）。ＣＸＣＲ４を用いるＴ−向性ウイルスの融合および侵入は、天然ＣＸＣ−ケモカイン間質細胞―由来因子−１によって阻害され、他方ＣＣＲ５を用いるＭ−向性ウイルスの融合および侵入は天然ＣＣ−ケモカインによって阻害され、すなわち、活性化正常Ｔ−細胞に発現され、分泌された（ＲＡＮＴＥＳ）およびマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１アルファおよびベータ）によって調節される。
【０００７】
しかしながら、ケモカインレセプタのそれらの天然リガンドへの結合は、ＨＩＶ感染のメディエーターとしてだけよりもより進化的にかつ中枢的な役割を演じるようである。ＣＸＣＲ４ケモカインレセプタへの天然リガンド、プレーＢ−細胞増殖刺激因子（間質細胞由来因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）の結合は重要なシグナリングメカニズムを提供し：ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１ノックアウトマウスは脳、心臓および胃腸管異常を呈し、子宮内で死亡する（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４；Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４；Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：６３５−６３８）。ＣＸＣＲ４−欠陥マウスは造血系の欠陥も呈し（Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９６）３８２：６３５−６３８）；ＣＸＣＲ４発現白血球および造血系前駆細胞のＳＤＦ−１への移動は、Ｂ−細胞系列の維持、およびＣＤ３４＋前駆細胞の骨髄への局所化で重要なようである（Ｂｌｅｕｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９８）１９７：７５３−７６２；Ｖｉａｒｄｏｔら、Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）７７：１９５−１９７；Ａｕｉｔｉら、Ｇ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８５；１１１−１２０；Ｐｅｌｅｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８３：８４５−８４８；Ｑｉｎｇら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（１９９９）１０：４６３−４７１；Ｌａｔａｉｌｌａｄｅら、Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９５：７５６−７６８；Ｉｓｈｉｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）１６３：３６１２−３６２０；Ｍａｅｋａｗａら、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｅｃｉｎｅ（２０００）３９：９０−１００；Ｆｅｄｙｋら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−６７３；Ｐｅｌｅｄら、Ｂｌｏｏｄ（２０００）９５：３２８９−３２９６）。
【０００８】
血液細胞は、ヒトを含めた動物の健康および生存性を維持するにおいて非常に重要な役割を演じている。白血球細胞は好中球、マクロファージ、好酸球および好塩基球／肥満細胞ならびに免疫系のＢおよびＴ細胞を含む。白血球細胞は、特に、造血系組織における幹細胞および前駆細胞に対するコロニー刺激因子（ＣＳＦ）および種々のサイトカインの作用によって、造血系を介して継続的に置き換わる。多数のこれらの成長因子をコードするヌクレオチド配列はクローン化され、配列決定されている。恐らくは、これらのうち最も広く知られているのは顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）であり、これは、白血球細胞および前駆細胞の生産を刺激することによって（末梢血液幹細胞動員）化学療法の負の効果に逆作用するにおいて使用が認可されている。この因子の造血効果の議論は、例えは、ここに引用して援用する米国特許第５，５８２，８２３号に見出すことができる。
【０００９】
いくつかの他の因子が、ヒトおよび動物双方の被験体において白血球細胞および前駆細胞を増加させることが報告されている。これらの剤は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエシチンおよび増殖関連オンコジーンを単一の剤としてまたは組み合わせて含む（Ｄａｌｅ，Ｄ．ら、Ａｍ．Ｊ．ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９８）５７：７−１５；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ，Ｃ．ら、Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９７）１７：１７９−１８３；Ｐｒｕｉｊｔ，Ｊ．ら、Ｃｕｒ．Ｏｐ．ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９９）６：１５２−１５８：Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．ら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９５）２３：３３５−３４０；Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ（１９９８）２４：１４−３０；Ｇｌａｓｐｙ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９６）３８（ｓｕｐｐｌ）：Ｓ５３−Ｓ５７；Ｖａｄｈａｎ−Ｒａｊ，Ｓ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９７）１２６：６７３−６８１；Ｋｉｎｇ，Ａ．ら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９７：１５３４−１５４２；Ｇｌａｓｐｙ，Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ（１９９７）９０：２９３９−２９５１）。
【００１０】
内因性成長因子は薬理学的に効果的であるが、医薬としてタンパク質およびペプチドを使用するよく知られた不利は、小分子である剤と共にそのような成長因子のレパートリーに加える必要性にある。もう一つの態様において、そのような小分子は、大量の生産が望まれる場合に、タンパク質およびペプチドよりも有利である。
【００１１】
ＣＸＣＲ４への結合に際してＳＤＦ−１によって供されるシグナルも、腫瘍細胞増殖、および腫瘍増殖に関連する脈管形成の調節において重要な役割を演じることができる（Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓによって発行され（１９９９）、Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓによって編集された「Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ」；Ａｒｅｎｂｕｒｇら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．（１９９７）６２：５５４−５６２；Ｍｏｏｒｅら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．（１９９８）４６：１１３−１２０；Ｍｏｏｒｅら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（１９９８）８：５１−５８；Ｓｅｇｈａｌら、Ｊ．Ｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）６９：９９−１０４）；公知の脈管形成成長因子ＶＥＧ−ＦおよびｂＦＧＦは内皮細胞においてＣＸＣＲ４のレビューをアップレギュレートし、ＳＤＦ−１はイン・ビボにおいて新生血管形成を誘導することができる（Ｓａｌｃｅｄｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９９）１５４：１１２５−１１３５）；ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞は移動し、Ｄ−ＳＤＦ−１を発現するリンパ節および骨髄間質細胞に付着する（Ｖｕｒｇｅｒら、Ｂｌｏｏｄ（１９９９）９４：３６５８−３６６７；Ａｒａｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．（２０００）６４：３２３−３３２；Ｂｒａｄｓｔｏｃｋら、Ｌｅｕｋｅｎｉａ（２０００）１４：８８２−８８８）。
【００１２】
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合は、アテローム性動脈硬化性（Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２０００）８６：１３１−１３８）、腎臓同種移植拒絶（Ｅｉｔｎｅｒら、ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９８）６６：１５５１−１５５７）、喘息およびアレルギー性気道炎症（Ｙｓｓｅｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ（１９９８）２８：１０４−１０９；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６４：５９３５−５９４３；Ｇｏｎｚａｌｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６５：４９９−５０８）、アルツハイマー病（Ｘｉａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９９９）５：３２−４１）および関節炎（Ｎａｎｋｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１６４：５０１０−５０１４）の病因にも関連付けられてきた。
【００１３】
ケモカインおよびそのレセプタの間の関係を良好に理解する試みにおいて、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプタを介するＨＩＶの融合、侵入および複製をブロックするために最近の実験は、有用な治療戦略を示唆するようであるモノクローナル抗体または小分子使用を介して行われてきた（Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８３−１３８８；Ｓｃｈｏｌｓら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）３５：１４７−１５６；Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）４２：３９７１−３９８１；ＪＡＩ  Ｐｒｅｓｓによって発行されＥ．Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑによって編集された、Ｂｒｉｄｇｅｒら、「Ｂｉｃｙｃｌａｍ  Ｄｅｌｉｖｅｒｔｉｖｅｓ  ａｓ  ＨＩＶ  Ｉｎｈｅｂｉｔｏｒｓ」ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９９９）Ｖｏｌｕｍｅ３：１６１−２２９）。ビシクラムのような小分子はＣＸＣＲ４に特異的に結合するが、ＣＣＲ５には結合しないように見える（Ｄｏｎｚｅｌｌａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９８）４：７２−７７）。これらの実験は、標的細胞へのイン・ビトロでのＨＩＶの侵入および膜融合に対する緩衝を示している。より最近では、ビシクラムは、侵入にＣＸＣＲ４を用いるネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）の融合および複製を阻害することも示されている（Ｅｇｂｅｒｉｎｋら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：６３４７−６３５２）。
【００１４】
さらなる実験は、ビシクラムが、１２５Ｉ−標識ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合、およびＳＤＦ−１に応答しての（細胞内カルシウムの増加によって示される）シグナル変換を用量―依存的に阻害することを示している。かくして、ビシクラムは、間質由来因子またはＳＤＦ−１ａ、天然ケモカインのＣＸＣＲ４への結合に由来するシグナル変換に対するアンタゴニストとしても機能した。また、ビシクラムは非−ＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶ  ｇｐ１２０（エンベロープ）誘導アポトーシスを阻害した（Ｂｌａｎｃｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２０００）４４：５１−５６）。
【００１５】
本明細書中にその全体が参考として援用される、米国特許第５，５８３，１３１号；第５，６９８，５４６号；第５，８１７，８０７号；第５，０２１，４０９号；および第６，００１，８２６号は、イン・ビトロテストにおいてＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対して活性な環状化合物を開示している。これらの化合物は、免疫系のある種の細胞の表面で発現されたケモカインレセプタＣＸＣＲ４に結合することによって抗ＨＩＶ活性を呈することが、ＰＣＴ  ＷＯ  ０２−３４７４５において引き続いて発展され、さらに開示されている。この競合結合は、それにより、侵入にＣＸＣＲ４レセプタを利用するＨＩＶによる感染からこれらの標的細胞を保護する。加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンド、ケモカイン間質細胞―由来因子１α（ＳＤＦ−１）の結合、シグナリングおよび化学走性効果に拮抗する。我々は、さらに、これらの新規な化合物が、イン・ビトロでＣＣＲ５レセプタに結合することによって、標的細胞のＨＩＶ感染に対する保護効果を示すことを開示した。
【００１６】
加えて、我々は、米国特許第６，３６５，８５３号において、前記した特許／特許出願に記載されたこれらの環状ポリアミン抗ウイルス剤が、白血球の生産を増強し、ならびに抗ウイルス特性を呈する効果を有することを開示した。かくして、これらの剤は、化学療法の副作用を制御し、骨髄の移植の成功を高め、創傷治癒および火傷処置を高め、ならびに白血病において細菌感染と戦うのに有用である。
【００１７】
より最近では、我々は、ＰＣＴ  ＷＯ００／５６７２９、ＰＣＴ  ＷＯ０２／２２６０、ＰＣＴ  ＷＯ０２／２２５９９、およびＰＣＴ  ＷＯ  ０２／３４７４５において、免疫系のある種の細胞の表面に発現されたケモカインレセプタＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５に結合することによって、抗ＨＩＶ活性を呈する一連の複素環化合物を開示した。この競合結合は、それにより、侵入にＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５レセプタを利用するＨＩＶによる感染からこれらの標的細胞を保護する。加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンド、ケモカイン間質細胞―由来因子１α（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンド、ケモカインＲＡＮＴＥＳの結合、シグナリングおよび化学走性効果に拮抗する。
【００１８】
ケモカインレセプタＣＸＣＲ４は、胃腸管の血管形成（Ｔａｃｈｉｂａｎａ，ａｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）ならびに造血系および脳発生（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）に必須であることが見出された。これらのプレーＢ−細胞増殖―刺激因子−間質由来因子（ＰＢＳＦ−ＳＤＦ−１）のＣＸＣＲ４ケモカインレセプタへの結合によって働くこれらの重要な機能のいずれかの干渉の結果、血管の発生、造血および心臓発生における致死的な欠陥をもたらす。同様に、胎児の脳発生は、ニューロン細胞移動におけるＣＸＣＲ４の効果的な機能、および中枢神経系におけるパターニングに依拠するようである。このＧ−プロテイン−カップルドケモカインレセプタは、脳原始細胞における顆粒細胞の移動の必要なパターンを確保するにおいて非常に重要な役割を演じているようである。
【００１９】
本明細書中において、我々は、ユニークな化学的属性を有し、従前に開示されている大環化合物と同様に、ケモカインレセプタＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５に結合することによって標的細胞のＨＩＶ感染に対して保護効果を呈する化合物を開示する。加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンド、ケモカイン間質細胞―由来因子１α（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンド（ケモカインＲＡＮＴＥＳ）の結合、シグナリングおよび化学走性効果に拮抗する。
【００２０】
さらに、本発明の化合物は、前駆細胞および／または幹細胞を増加させる効果を有する。なおさらに、この化合物は、白血球細胞の生産を増強し、ならびに抗ウイルス特性を呈する効果を有する。かくして、これらの剤は、処置が骨髄内の活性に影響し、白血球減少症をもたらし、かくして、化学療法、放射線療法の副作用を制御し、骨髄移植の成功を高め、創傷治癒および火傷治療を高め、ならびに白血病において細菌感染と戦う場合に有用である。さらに、本発明の化合物は心臓組織の再生を行う。
【００２１】
前記処理の引用は、前記したもののいずれかが重要な先行技術であることを自認する意図のものではない。日付に関連する全ての陳述、またはこれらの書類の内容に関する表現は、出願人に入手可能な情報に基づいており、これらの書類の日付または内容の正しさに関するいずれの自認校正もしない。さらに、本発明出願を通じて言及する全ての書類は、本明細書中にその全体が参考として援用される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、ケモカインレセプタに結合し、それに対する天然リガンドの結合に干渉する新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染から標的細胞に対する保護効果を示し、慢性関節リウマチを処置するのに有用な剤として有用である。本発明の具体例は、ケモカインレセプタのアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する化合物であり、これは、ＣＤ４＋細胞のレベルを増加させることによって免疫系を復元できる剤として；ＣＤ８＋細胞のような免疫細胞、およびニューロン細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として；ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質―由来因子１への移動のアンタゴニスト剤として有用である、ならびに、この具体例はケモカインのそれらのレセプタへの結合を阻害するこれらの化合物の能力に関連する他の生物学的活性である。
【００２３】
加えて、本発明は、動物の被験体、特に、獣医学的およびヒト被験体を処置して、前駆細胞および／または幹細胞を高める方法を指向される。前駆細胞および／または幹細胞を収穫し、細胞移植で用いることができる。一つの具体例において、骨髄前駆細胞および／または幹細胞は心筋修復のために動員される。さらに、本発明は、本明細書中に開示した本発明を用いて、動物の被験体、特に、白血球細胞（ＷＣＤ）カウントが結合した、またはＷＢＣレベルの上昇から利益を受ける獣医学的およびヒト患者を処置する方法に指向される。さらに、本発明は、開示された化合物を用いて、再生を必要とする被験体において心臓組織の再生を行う方法に指向される。
【００２４】
一つの態様において、本発明は、式：
【００２５】
【化３】
0004778420.tif 000002
式中、環ＡおよびＢの各々は、独立して、必要に応じて置換された５員から６員の単環ヘテロアリールであり；
環Ｃは必要に応じて置換された、５〜８員の飽和されたまたは部分的に飽和された環であり；
ＹはＨ、１以上のヘテロ原子を含有するＣ１−６アルキル、または環状基であり、その各々は必要に応じて置換され；
Ｌは（ＣＲ３２）ｌまたはＮＲ（ＣＲ３２）ｌであり、ここで、アルキル結合はアルケニルまたはアルキニル結合で置換され；
ここで、各Ｒ３は独立してＨまたは非干渉性置換基であり；
ｌは１〜６であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは非干渉性置換基であり；環Ｃがピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであって、環ＡおよびＢがピリジニルである場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つはＨではなく；環Ｃがピペリジニルであって、環ＡおよびＢがピリジニルである場合、Ｒ１およびＲ２ともにはナフタレニルではなく；
但し、もしＬ−ＹがＣＨ３であれば、環Ｃは４−オキソーピペリジン３，５−ジカルボン酸ではなく；および
もしＬ−Ｙがベンジルであれば、環Ｃは４−ヒドロキシ１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エステルではない、
化合物に指向される。
【００２６】
前記式１において、必要に応じて置換された環上の置換基は無機基、アルキル（Ｃ１−１０）、アルケニル（Ｃ２−１０）、アルキニル（Ｃ２−１０）、アリール（５員〜１２員）、アリールアリキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルであってよく、そのおのおのは、必要に応じてＯ、Ｓ、およびＮから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつその各々はさらに置換される。
【００２７】
環Ａ，ＢおよびＣ上の置換基は非干渉性置換基である。一般に、「非干渉性置換基」は、その存在が、ケモカインレセプタアンタゴニストとして挙動する式Ｉの化合物の能力を破壊しない置換基である。具体的には、置換基の存在は化合物の有効性を破壊しない。本発明の化合物はＨＩＶ複製を阻害することが示されており、かつＣＸＣＲ４レセプタと特異的に相互作用するので、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５媒介活性の変調を必要とする疾患を処置するのに効果的であることが示されている。
【００２８】
適当な非干渉性置換基は、その各々が、必要に応じてＯ、ＳおよびＮから選択される１以上のヘテロ原子を含有してもよく、かつその各々がさらに置換されるアルキル（Ｃ１−１０）、アルケニル（Ｃ２−１０）、アルキニル（Ｃ２−１０）、アリール（「Ｃ」５−１０）、アリールアリキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル；またはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換された形態、およびこのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基にヘテロ原子を含有するその形態を含む。他の非干渉性置換基はＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２を含み、ここで、ＲはＨ、あるいは前記定義のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである。置換された原子がＣである場合、この置換基は、前記リストの置換基に加えて、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲを含むことができ、あるいはＲがＨまたは前記した置換基である場合、＝Ｏであってよく、あるいはＮＯ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３または＝ＮＯＲであってよい。
【００２９】
前記式１において、Ｒ１およびＲ２はＨ，または前記定義の非干渉性置換基であってよい。さらに、前記式１における各必要に応じて置換された基は無機基、アルキル（Ｃ１−１０）、アルケニル（Ｃ２−１０）、アルキニル（Ｃ２−１０）、アリール（５員〜１２員）、アリールアルキル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニルで置換され、その各々は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１以上のヘテロ原子を含有してもよく、かつその各々はさらに置換される。
【００３０】
前記式１において、Ｒ３はＨ、または前記定義の非干渉性置換基であってよい。特別な例においては、Ｒ３はＨである。
【００３１】
前記式１においては、環ＡおよびＢの各々は、独立して、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、１，２，３−ベンゾトリアジン、１，２，４−ベンゾトリアジン、インドール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズ［ｄ］イソオキサゾール、ベンズ［ｄ］イソチアゾール、またはプリンであってよい。特別な例において、環ＡおよびＢの各々は、独立して、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールまたはベンズイミダゾールである。いくつかの例においては、環ＡおよびＢは同一であってもよい。
【００３２】
前記式１において、環Ｃはピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへクテン、シクロオクテン、テトロヒロドピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセパン、チエパン、オキソカン、またはチオカンであってよい。いくつかの例において、環Ｃはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アザピンである。
【００３３】
前記式１において、Ｙは芳香族、ヘテロ芳香族、または複素環基であってよい。特別な例においては、Ｙはフェニル、イミダゾール、ピリジン、チオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピペリジン、アゼチジン、ベンズイミダゾール、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、またはチアゾールである。他の例においては、Ｙはハロ；シアノ；ニトロ；必要に応じてアルキルまたはハロゲン化アルキルで置換されるヒドロキシ；置換されたカルボニル；環状基；または、その各々が必要に応じて酸化物の形態であってもよい、必要に応じて、１以上のＮ、Ｏ、Ｓを含むアルキル、アルケニルまたはヘテロアルキル基で置換される。
【００３４】
前記式１において、Ｙは、必要に応じて、１以上のＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含有してもよい環状基で置換される。この環状基は、５〜１２の環メンバーの必要に応じて置換された芳香族またはヘテロ芳香族基であってよい。環状基の例は、限定されるものではないが、ピリジン、フェニル、ピペリジンまたは２Ｈ−テトラゾールを含む。
【００３５】
前記式１において、Ｙはフェニルまたはイミダゾールであってよい。他の例においては、Ｙは、
【００３６】
【化４−１】
0004778420.tif 000003
【００３７】
【化４−２】
0004778420.tif 000004
よりなる群から選択されてもよく；
各Ｒは、独立して、Ｈまたは非干渉性置換基であり、各Ｒは独立して０〜４である；およびＺは５〜１２の環メンバーを含む必要に応じて置換された芳香族または非テロ芳香族基である。
【００３８】
一つの例において、Ｙは（ＣＨ２）ｌＮＲ２であり、ここで、ＲはＨまたは非干渉性置換基であって、ｌは１〜１０である。
【００３９】
前記式１において、環ＡおよびＢの各々は、この環を環Ｃに連結される結合に隣接する位置に単一の置換基を含むことができる。一つの例において、置換基は環ＡおよびＢ上で同一である。
【００４０】
前記式１において、Ｒ１およびＲ２は独立して置換されていないアルキルであってよい。一つの例において、Ｒ１およびＲ２は環Ｃに対する結合に隣接する位置におけるものである。
【００４１】
前記式１において、環Ｃは飽和していてもよく、一つの二重結合を含む。
【００４２】
本発明の種々の具体例は、実施例に記載される。本発明は、実施例における化合物から独立して選択された置換基を持つ式１を有する他の化合物を含む。かくして、本発明は、以下の種々の具体例に記載された置換基の特別な組合せに限定されない。
【００４３】
他の態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも一つの化合物を含む薬学的組成物、およびＣＸＣＲ４レセプタまたはＣＣＲ５レセプタによって変調される疾患される緩和する方法に指向される。そのような疾患はＨＩＶ感染、炎症に関連する病気、免疫抑制に関連する病気、およびある種の腫瘍を含む。また、そのような疾患は、幹細胞および前駆細胞集団を増強し、白血球細胞カウントを上昇させることによって利益があるものを含む。
【００４４】
（発明を実施するための態様）
本発明は、ケモカインである、かくして、ケモカインレセプタのモジュレーターである式Ｉの前記した化合物を提供する。
【００４５】
より詳細には、この化合物はケモカインレセプタに結合し、それに対する天然リガンド結合に干渉し、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す。この化合物はケモカインレセプタのアンタゴニストまたはアゴニストとしても有用である、かくして、ＣＤ４＋細胞のレベルを増加させることによって免疫系を復元することができ；ＣＤ８＋細胞のような免疫細胞およびニューロン細胞においてアポトーシスのアンタゴニスト剤として；ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質―由来因子への移動、ならびにケモカインのそのレセプタへの結合を阻害するこれらの化合物能力に関連する他の生物学的活性のアンタゴニスト剤として有用である。
【００４６】
この化合物は、天然リガンド、ケモカインＳＤＦ−１によって誘導される結合およびシグナリングも阻害する。いずれの理論にも拘束されるつもりはないが、ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合を阻害する式Ｉの化合物は、そのような阻害によって、幹および／または前駆細胞の増加を行う。血液中での幹および／または前駆細胞を増強することは、白血球減少症をもたらすもののような、骨髄に悪影響するプロトコルの効果を軽減するための処置で助けとなる。これらは化学療法および放射線療法の公知の副作用である。式Ｉの化合物が、骨髄移植の成功を高め、創傷治癒および火傷処置を高め、損傷した器官組織の回復で助けとなる。また、それらは白血病において優勢である細菌感染と戦う。式Ｉの化合物は、他の動員因子と組み合わせて、およびこの組み合わせなしに、アフェレーシスを介してＣＤ３４＋細胞を動員し、それを収穫するのに用いられる。収穫された細胞は幹細胞移植を必要とする治療で用いられる。
【００４７】
本明細書中で用いるように、用語「前駆細胞」とは、ある刺激に応答して、分化された造血系または骨髄系細胞を形成することができる細胞をいう。前駆細胞の存在は、例えば、ＣＦＵ−ＧＭ（コロニー−形成単位、顆粒球−マクロファージュ）；ＣＦＵ−ＧＥＭＭ（コロニー−形成単位多能性）；ＢＦＵ−Ｅ（バースト−形成単位、赤血球）；ＨＰＰ−ＣＦＣ（高増殖性の潜在的コロニー−形成細胞）；公知のプロトコルを用いて培養で得ることができる他のタイプと分化してコロニーを形成する試料中の細胞の能力によって評価することができる。
【００４８】
本明細書中で用いるように、「幹」細胞は前駆細胞のより分化していない形態である。典型的には、そのような細胞は、しばしば、ＣＤ３４に対して陽性である。しかしながら、いくつかの幹細胞はこのマーカーを含有しない。これらのＣＤ３４＋細胞は蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）を用いてアッセイすることができ、かくして、それらの存在は、この技術を用いて試料中で評価することができる。
【００４９】
一般に、ＣＤ３４＋細胞は血液中で低いレベルでのみ存在するが、骨髄では大きな数で存在する。内皮細胞および肥満細胞のような他のタイプの細胞もまたこのマーカーを呈することができるが、ＣＤ３４が幹細胞の存在の指標と考えられる。
【００５０】
ケモカインのそのレセプタの結合に干渉するケモカインアンタゴニストもまた、ＣＤ８＋細胞のような免疫細胞におけるアポトーシスアンタゴニスト剤として（Ｈｅｒｂｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９５：１８９−１９３）、およびニューロン細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として（Ｏｈａｇｅｎら、Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌ．（１９９９）７３：８９７−９０６；およびＨｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．（１９９８）８：５９５−５９８）、ＣＤ４＋細胞のレベルを増加させることによって免疫系を復元するのに有用である（Ｂｉａｒｄ−Ｐｉｅｃｈａｃｚｙｋら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．（１９９９）７０：１−３）。また、ケモカインレセプタアンタゴニスト剤は、ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質―由来因子１への移動を阻害する（例えば、Ｅ．Ｆｅｄｙｋら、Ｊ．ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．（１９９９）６６：６６７−７８３参照）。
【００５１】
本発明は、少なくとも一つの賦形剤と共に治療上有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物およびヒト身体、または他の哺乳動物の身体の病気をそのような組成物で処置する方法を含む。本発明は、ケモカインレセプタを有効量の式Ｉの化合物と接触させることを特徴とする、その天然リガンドとのケモカインレセプタによる結合をブロックまたは干渉する方法を提供する。また、治療上有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を哺乳動物被験体に投与する工程を包含する、、病原体によるそれに対する結合の結果病気または病理がもたらされる、ケモカインレセプタを保有する標的細胞を保護する方法も含まれる。本発明は、ケモカインレセプタとその天然リガンドとの結合をブロックまたは干渉することが有益である病気の治療用の医薬を製造するにおける式Ｉの化合物の使用を含む。この化合物は、式Ｉの化合物の治療上有効量に対応する量にて組成物に処方する。
【００５２】
（本発明の化合物）
この化合物は、「プロ−ドラッグ」、すなわち、被験体への投与の後に当該化合物を放出する保護された形態として供することができる。例えば、この化合物は、体液中で例えば、血流中で加水分解によって分解し、かくして、活性化合物を放出するか、あるいは体液中で酸化または還元されて、この化合物を放出する保護基を担うことができる。プロ−ドラッグの議論は「Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗｒｉｄｈｔ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９８８に見出すことができる。
【００５３】
また、この化合物は、非毒性の有機または無機酸または塩基との塩として供給することができる。この意味における非毒性は、治療なくして感染した患者に対する予後に関して考えられるべきである。無機塩基の例は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、（例えば、カルシウム、マグネシウムなどの）アルカリ土類金属水酸化物、およびアルミニウム、アンモニアなどの水酸化化合物を含む。有機塩基の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等を含む。無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等を含む。有機酸の例はギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含む。また、アルギニン、リシン、オルミチン等のような塩基性アミノ酸との塩、およびアスパラギン酸、グルタミン酸等のような酸性アミノ酸との塩も含まれる。
【００５４】
本発明の化合物は、それに対してキラル性が示されているもの以外にさらにキラル中心を含む。本発明はこれらのさらなる中心に関して、立体異性体の混合物、個々の異性体、およびエナンチオマー混合物、および複数立体異性体の混合物を含む。
【００５５】
本発明の化合物は、一般には、この議論の目的で以下に再現される式Ｉによって記載される。
【００５６】
【化５】
0004778420.tif 000005
式中、環ＡおよびＢの各々は、独立して、必要に応じて置換された５員から６員の単環ヘテロアリールであり；
環Ｃは、必要に応じて置換された５員〜８員の飽和したまたは部分的に飽和した環であり；
ＹはＨ、１以上のヘテロ原子を含むＣ１−６アルキル、または環状基であり、その各々は必要に応じて置換された；
Ｌは（ＣＲ３２）ｌまたはＮＲ（ＣＲ３２）ｌであり、ここで、アルキル結合はアルケニル、またはアルキニル結合で置き換えられていてもよい；
ここで、各Ｒ３は、独立して、Ｈまたは非干渉性置換基であり；
ｌは１〜６であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈまたは非干渉性置換基であり；ここで、Ｃがピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルであって、環ＡおよびＢがピリジニルである場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはＨではなく；Ｃがピペリジニルであって、環ＡおよびＢがピリジニルである場合、Ｒ１およびＲ２は共にはナフタレニルではなく；
但し、もしＬ−ＹがＣＨ３であれば、Ｃは４−オキソ−ピペリジニ−３，５−ジカルボン酸ではなく；および
もしＬ−Ｙがベンジルであれば、Ｃは４−ヒドロキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−エステルではない。
【００５７】
環ＡおよびＢの例示的具体例はピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、１，２，３−ベンゾトリアジン、１，２，４−ベンゾトリアジン、インドール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズズチアゾール、ベンズ［ｄ］イソオキサゾール、ベンズ［ｄ］イソチアゾール、および／またはプリンを含む。
【００５８】
環ＡおよびＢがピリジン、ピリミジン、イミダゾールおよび／またはベンズイミダゾールである具体例が好ましい。また、ＡおよびＢが同一である式Ｉの化合物が好ましい。
【００５９】
Ｃの例示的具体例はピロリジン、ピペリジン、ヘキサ日ドロー１Ｈ−アゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、２，３，４，７−テトラヒドロ  −１Ｈ−アゼピン、２，３，６，７−テトラヒドロ  −１Ｈ−アゼピン、３−ピロリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、イソインドリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセパン、チエパン、オキソカン、およびチオカンを含む。
【００６０】
環Ｃの好ましい具体例はピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンである。
【００６１】
１つの例において、Ｙは：
【００６２】
【化６】
0004778420.tif 000006
よりなる群から選択され；
各Ｒは、独立して、Ｈまたは非干渉性置換基であり、各ｍは独立して０〜４であり；およびＺは５〜１２の環メンバーを含む必要に応じて置換された芳香族またはヘテロ芳香族基である。
【００６３】
加えて、Ｙについての具体例は、例えば、無機基を含む。本明細書中で用いるように、「無機基」とは、炭素を含まない基をいう。その例は、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシル、ＳＨ、ＮＯ２またはＮＨ２を含む。
【００６４】
Ｚの好ましい具体例は、部分的に飽和された窒素含有環を含む。
【００６５】
特に好ましいのは、これらの環を環Ｃに連結させる結合に隣接する位置において環ＡおよびＢ上に置換基を含む本発明の化合物である。特に好ましいのは、これらの置換基が環ＡおよびＢ上で同一である具体例である。
【００６６】
Ｙの特に好ましい具体例は（ＣＨ２）ｌ−ＮＲ２を含み、ここで、Ｒは前記定義に同じであって、ｌは１〜１０である。
【００６７】
また、好ましいのは、環Ａ、ＢまたはＣ、または環Ｚを含めた、Ｙに含まれる環のいずれか上の置換基がさらなる環系に縮合した具体例である。
【００６８】
必要に応じて置換されたアルキル基の例はメチル、エチル、プロピル等を含み、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキルを含む；必要に応じて置換されたアルケニル基の例はアリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチル等を含む；Ｃ１−６アルキルおよびアルケニルが好ましい。
【００６９】
ハロゲンの例はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等などを含み、フッ素および塩素が好ましい。
【００７０】
必要に応じて置換されたヒドロキシルおよびチオール基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のような必要に応じて置換されたアルキルオキシまたはアルキルチオ（例えば、Ｃ１−１０アルキル）；必要に応じて置換されたアリールアルキルオキシまたはアリールアルキルチオ（例えば、フェニル−Ｃ１−４アルキル、例えば、ベンジル、フェネチル等）を含む。２つの隣接するヒドロキシル、またはチオール置換基がある場合、ヘテロ原子はＯ（ＣＨ２）ｎＯおよびＳ（ＣＨ２）ｎＳ（ここで、ｎ＝１〜５）のようなアルキレン基を介して結合することができる。その例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を含む。スルホキシドおよびスルホンのようなチオ−エーテル基のような酸化物も考えられる。
【００７１】
必要に応じて置換されたヒドロキシル基の例は、必要に応じて置換されたＣ２−４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチニル、イソブチニル等）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、およびベンゾイル、ピリジンカルボニル等を含めた必要に応じて置換された芳香族および複素環カルボニル基を含む。
【００７２】
必要に応じて置換されたアミノ基上の置換基は相互に結合して、環状アミノ基（例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール）のような５員〜６員の環状アミノ等）を形成することができる。この環状アミノ基は置換基を有することができ、この置換基の例はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、必要に応じてハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチル等）、必要に応じてハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ等）、Ｃ２−４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）を含み、好ましい置換基の数は１〜３である。
【００７３】
アミノ基は、Ｃ１−１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）を含めた必要に応じて置換されたアルキル基；アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等のような必要に応じて置換されたアルケニル基、またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のような必要に応じて置換されたシクロアルキル基のような基で１回または２回置換されて（第二級または第三級アミンを形成）することもできる。これらの場合、Ｃ１−６アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。このアミン基は、芳香族または複素環基、アラルキル（例えば、フェニルＣ１−４アルキル）またはヘテロアルキル、例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル等で必要に応じて置換された。この複素環基は１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員の環であってよい。
【００７４】
アミン基は、必要に応じて置換されたＣ２−４アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチル、イソブチル等、またはＣ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、またはカルボニルまたはスルホニル置換芳香族または複素環、例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニル等で置換される。複素環は前記定義の通りである。
【００７５】
必要に応じて置換されたカルボニル基、またはスルホニル基の例は、アルキル、アルケニル、および前記定義の５員〜６員の単環芳香族基（例えば、フェニル、ピリジル等）のような種々のヒドロカルビルから形成されたそのような基の必要に応じて置換された形態を含む。
【００７６】
（利用性および投与）
本発明は、ケモカインレセプタ活性を変調する式Ｉの化合物に指向される。ケモカインレセプタは、限定されるものではないが、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４を含む。
【００７７】
１つの具体例において、本発明は、ケモカインレセプタに特異的に結合し、かくして、天然リガンドの、標的細胞のＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４への結合に影響することによって、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
もう１つの具体例において、本発明の化合物は、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４のようなケモカインレセプタに影響する剤として有用であり、ここで、そのようなケモカインレセプタは多くの炎症病ならびに免疫不全調節病の重要なメディエーターとして関連付けられている。
【００７９】
メディエーターとしてのケモカインとやはり関連付けられている他の病気は脈管形成、脳、および乳癌および前立腺癌、肺または造血系組織のような腫瘍形成を含む。かくして、そのようなケモカインレセプタの活性を変調する化合物は、そのような病気の治療または予防で有用である。
【００８０】
本明細書中で用いる用語「モジュレーター」は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分的アンタゴニスト、および／または部分的アゴニスト、すなわち、阻害剤およびアクチベーターを含むことを意図する。本発明の１つの具体例において、式Ｉの化合物は、標的細胞のＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４のようなケモカインレセプタへのＨＩＶの結合を阻害することによって、ＨＩＶ感染に対する保護効果を示す。そのような変調は、ケモカインレセプタへのウイルスの結合を阻害するのに効果的な量の化合物と標的細胞とを接触させることを含む方法によって得られる。
【００８１】
ケモカインレセプタの活性および機能を阻害する化合物は、限定されるものではないが、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏肺病、過敏肺炎、好酸球肺炎、遅延型過敏、間隙肺病（ＩＬＤ）（例えば、特発性線維症、または  慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、剛直性脊髄炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、または皮膚筋炎と関連するＩＬＤ）のような炎症またはアレルギー病；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫刺アレルギー；慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病のような自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、移植辺拒絶（同種移植辺拒絶または移植辺−対−宿主病を含む）のような自己免疫疾患；クローン病および潰瘍性結腸炎のような炎症性腸病；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ−細胞媒介乾癬を含め）乾癬、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚病；血管炎（例えば、壊死、皮膚、および過敏血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；および癌を含めた炎症に関連する病気の治療で用いることができる。
【００８２】
また、本発明の化合物は、ＨＩＶの治療用、ケモカインレセプタによって媒介される疾患の治療用、慢性関節リウマチのような炎症性疾患の治療用、または腫瘍疾患の治療用のような、治療用の医薬の調製のための使用も有する。
【００８３】
加えて、ケモカインレセプタの機能を活性化または促進する化合物は、免疫抑制；レセプタの機能または他の原因における先天性欠陥による免疫抑制；および限定されるものではないが、線虫（丸虫）のような蠕虫感染を含めた寄生虫病のような；鞭虫症、蟯虫感染症、回虫症、鉤虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症；吸虫；内臓虫、内蔵幼虫ミグトランス（例えば、Ｔｏｘｏｃａｒａ）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ  ｓｐｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ  ｓｓｐ．）、皮膚幼虫ミグランス（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ）；マラリアを引き起こす原生動物Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、ヒトサイトメガロウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ  ｓａｉｍｉｒｉ、およびカポシ肉腫ヘルペスウイルス（ヒトヘルペスウイルス八としても知られている）およびポックスウイルスＭｏｌｕｓｃｕｍ  ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍを引き起こす、化学療法、放射線療法、増強された創傷治癒および火傷治療、自己免疫疾患または他の薬物療法（例えば、コルチコステロイド療法）、または自己免疫疾患および移植辺／移植拒絶の治療で用いられる慣用的薬物の組合せを受けている個人のような免疫抑制に関連する病気の治療で用いられる。
【００８４】
本発明の方法によって軽減できる、またはそうでなければ利益を受け得る典型的な疾患は形成不全貧血、白血病、薬物誘導貧血、および化学療法または放射線療法からの造血系欠乏のような造血系障害を含む。本発明の方法は、免疫抑制治療の間および後における移植の成功を高めるにおいて、ならびにより効果的な創傷治癒および細菌炎症の治療を行うにおいても有用である。本発明の方法は、免疫寛容である、あるいはその免疫系がそうでなければ損なわれている被験体を処置するのにさらに有用である。本発明の方法によって軽減される、またはそうでなければ利益を受ける典型的な疾患は、レトロウイルスに感染した、より具体的にはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した被験体を含む。本発明の方法は、かくして、被験体における前駆細胞および／または幹細胞の上昇が利益となろう。または引き続いての幹細胞移植のための前駆細胞および／または幹細胞の収穫が有益であろう広いスペクトルの疾患を標的とする。加えて、本発明の方法は、白血球細胞のカウントの欠乏によって特徴付けられる、またはこのＷＢＣカウントの上昇から利益を受けるであろう広いスペクトルの疾患を標的とする。
【００８５】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態、すなわち、被験体への投与後に本発明の化合物を放出する保護された形態で調製することができる。典型的には、保護基は血流中のような体液中で加水分解され、かくして、有効成分はイン・ビボで酸化または還元されて、活性な化合物を放出する。プロドラッグの議論はＳｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｓｍｉｔｈ，  Ｈ．Ｊ．；Ｗｒｉｇｈｔ、２ｎｄ  ｅｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）に見出される。
【００８６】
本発明の化合物は、唯一の有効成分として、式Ｉの種々の化合物の混合物として、および／または抗生物質、ビタミン、薬草エキス、抗炎症剤、グルコース、解熱薬、鎮痛剤、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエチン、成長関連オンコジーンまたは化学療法等のような、治療的にまたは栄養的に有用なさらなる有効成分と混合して投与することができる。加えて、本発明の化合物は、抗生物質、ビタミン、薬草エキス、抗炎症剤、グルコース、解熱薬、鎮痛薬等のような、治療的にまたは栄養的に有用なさらなる有効成分と混合して投与することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた通常に理解された処方技術を用いて動物の被験体への投与用に処方することができる。投与の特別な形態に、および式Ｉのものによって代表されるタイプの化合物に適した処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ  Ｅｄｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。
【００８８】
好ましくは、化合物は注射によって、最も好ましくは静脈注射によって、また皮下または腹腔内注射等によって投与される。さらなる非経口投与経路は筋肉内および動脈内注射を含む。静脈内または非経口投与では、化合物は必要な賦形剤とで適当な液体形態に処方される。組成物はリポソームまたは他の適当な担体を含むことができる。静脈内注射では、ハンクス溶液のような標準的な製剤を用いて溶液を等張とされる。
【００８９】
注射以外に、他の投与経路も用いることができる。化合物は、錠剤、カプセル、シロップ、粉末または経口投与に適した他の形態に処方することができる。適当な賦形剤を用いることによって、これらの化合物は、坐薬または鼻孔内スプレイを用いて粘膜を介して投与することもできる。適当な浸透剤を用いて、放出の速度を制御することによって、経皮投与を行うこともできる。
【００９０】
選択された処方および投与経路は個々の被験体、被験体で治療すべき疾患の性質、および一般には、主治医の判断に適合させられる。
【００９１】
式Ｉの化合物に適した投与量範囲は、これらの考慮に従って変化するが、一般には化合物は約０．１μｇ／体重量ｋｇ〜５ｍｇ／体重量ｋｇの範囲で投与され；好ましくは、この範囲は約１μｇ／体重量ｋｇ〜３００μｇ／体重量ｋｇ；最も好ましくは約１０μｇ／体重量ｋｇ〜１００μｇ／体重量ｋｇである。典型的な７０ｋｇのヒト被験体では、かくして、投与量範囲は約０．７μｇ〜３５０ｍｇ；好ましくは約７００μｇ〜２０ｍｇ；最も好ましくは約７００μｇ〜７ｍｇである。投与量は、化合物を経口または経皮投与する場合には、例えば、静脈内投与と比較してより高くすることができる。
【００９２】
化合物は単一のボーラス用量、経時的な用量として、静脈内または経皮投与、または複数投与量として投与することができる。
【００９３】
被験体への直接的投与に加えて、式Ｉの化合物は生体外処置プロトコルで用いて、細胞培養を調製することができ、次いで、これを用いて被験体の血液細胞を補充する。生体外処置は、末梢血液または骨髄から、またはマッチしたドナーからの同種移植片から収穫されたオートロガス細胞で行うことができる。単独、あるいはマクロファージ炎症性タンパク質のような他の剤と組み合わせた式Ｉの化合物または化合物類の濃度はルーチン的な最適化の事項である。
【００９４】
本発明の化合物は、さらに、組合せ療法が、ケモカインレセプタ活性を変調し、それにより、炎症および免疫調節病を予防し、処置するのに有用な場合に、いずれかの他の活性剤または薬学的組成物と組み合わせて用いることができる。
【００９５】
この化合物は、さらに、ＨＩＶの予防または治療で有用な１以上の剤と組み合わせて用いることができる。そのような剤の例は：
（１）テノフォビールジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジン／ジドブジン；アバカビール；ラミブジン；ジドブジン；エントリシタビン；アムドキソビール；アロブジン；ＤＰＣ−８１７；ＳＰＤ−７５６；ＧＳ７３４０；ＡＣＨ−１２６，４４３ベータ）−Ｌ−Ｆ  ｄ４Ｃ；ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アデフェビール、アデフォビール、ジピドキシル、フォジブジントドキシル等のようなヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（２）ネビラピン、デカビルジン、エファビレンズ、ロビライド、イムノカル、オルティパラズ、ＴＭＣ−１２５；ＤＰＣ−０８３；カプラバリン；カラノリドＡ；ＳＪ−３３６６シリーズ等のような（イムノカル、オルティプラズ等のような抗酸化活性を有する剤を含めた）非−ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（３）サキナビール、ロピナビール；リトナビール、アタザナビール、フォサムプレナビール、ティプラナビール、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８４、インディナビール、ネルフィナビール、アムプレナビール、パリナビール、ラシナビール等のようなプロテアーゼ阻害剤；
（４）Ｔ−２０；Ｔ−１２４９；ＰＲＯ−５４２；ＰＲＯ−１４０；ＴＮＸ−３５５；ＢＭＳ−８０６シリーズ；および５−へリックスのような侵入阻害剤；
（５）Ｓｃｈ−Ｃ（またはＳＣＨ３５１１２５）；Ｓｃｈ−Ｄ、およびＳＣＨ３５０６３４；ＴＡＫ７７９；ＵＫ４２７，８５７およびＴＡＫ４４９のようなＣＣＲ５−レセプタ阻害剤；
（６）Ｌ−８７０，８１０；ＧＷ−８１０７８１（Ｓ−１３６０）のようなインテグラーゼ阻害剤；および
（７）ＰＡ−３４４；およびＰＡ−４５７のような出芽阻害剤；
を含む。
【００９６】
本発明の化合物とＨＩＶ剤との組合せは（１）、（２）および／または（３）に限定されず、ＨＩＶの治療で有用ないずれの剤との組合せも含む。本発明の化合物および他のＨＩＶ剤の組合せは別々に、または同時に投与することができる。１つの剤の投与は、他の剤の投与に先立って、同時にまたは引き続いて行うことができる。
【００９７】
本発明の化合物のように、ＡＭＤ３１００はＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに関してアンタゴニストである（Ｇｅｒｌａｃｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：１４１５３−１４１６０）。これらの化合物は、骨髄間質細胞由来ＳＤＦ−１と幹細胞上のＣＸＣＲ４との結合に干渉し、これは造血幹細胞の骨髄から循環系への放出に導く（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９８：８１１ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ））。Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅにおける相１実験において８０μｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００の単一用量の結果、１７，０００／μｌのＷＢＣカウント、および６時間の時点における循環ＣＤ３４＋前駆細胞／幹細胞のピーク６倍増加がもたらされた（Ｌｉｌｅｓら、Ｂｌｏｏｄ（２００１）９８：７３７ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ））。もう１つの最近の実験では、マウスにｒｈＧ−ＣＳＦおよび組換えラット幹細胞因子（ｒｒＳＣＦ）を注射して、非常に多数の骨髄幹細胞を循環系に動員し、従って、我々は心臓発作を誘導した。ｒｒＳＣＦおよびｒｈＧ−ＣＳＦの組合せは、５回の毎日の注射後にピーク数の循環幹細胞を供する。外科的処置後２７日において、処理群ｖｓ被験体において生存の６８％改良があった。この時点において、死滅した組織を再生する心筋で置き換え、全てのテストした機能的パラメーターを被験体と比べて改善した（Ｏｒｌｉｃら、ＰＮＡＳ（２００１）９８：１０３４４−１０３４９）。
【００９８】
かくして、本発明の化合物は、幹細胞および前駆細胞の生産および増殖を刺激するのに有用である。
【００９９】
本発明の化合物は、プロドラッグの形態、すなわち、被験体への投与後に本発明の化合物を放出する保護された形態で調製することができる。典型的には、保護基は血流中のような体液中で加水分解され、それにより、有効成分はイン・ビボで酸化または還元され、活性な化合物を放出する。プロドラッグの議論はＳｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｊ．；Ｗｒｉｇｈｔ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）に見出される。
【０１００】
本発明の化合物は、それらがポリアミンであるので、その酸付加塩またはその金属複合体の形態で調製して投与することができる。適当な酸付加塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、リン酸等を含めた生体適合性である無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、酪酸等のような有機酸、ならびにシュウ酸、グルタル酸、アジピン酸等のような、１を超えるカルボキシル基を含む酸の塩を含む。典型的には、生理学的ｐＨにおいて、本発明の化合物は酸付加塩の形態であろう。特に好ましいのは塩酸塩である。加えて、精製された形態として調製する場合には、化合物は水和物として結晶化させることもできる。
【０１０１】
本発明の化合物は、唯一の有効成分として、式（Ｉ）の種々の化合物の混合物として、および／または抗生物質、ビタミン、薬草エキス、抗炎症剤、グルコース、解熱薬、鎮痛薬、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（Ｉｌ−３）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＰＩＸＹ−３２１（ＧＭ−ＣＳＦ／ＩＬ−３融合タンパク質）、マクロファージ炎症性タンパク質、幹細胞因子、トロンボポエチン、成長関連オンコジーンまたは化学療法等のような、治療的にまたは栄養的に有用なさらなる有効成分と混合して投与することができる。
【０１０２】
本発明の化合物は、当該分野でよく知られた通常に理解された技術を用いて動物の被験体への投与用に処方することができる。投与の特別な態様、および式（１）のものによって代表されるタイプの化合物に適した処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌａｔｅｓｔ  Ｅｄｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。
【０１０３】
好ましくは、化合物は注射によって、最も好ましくは静脈内注射によって、また皮下または腹腔内注射等によって投与される。さらなる非経口投与経路は筋肉内および動脈内注射を含む。静脈内または非経口投与では、化合物は必要な賦形剤とで適当な液体形態に処方される。組成物はリポソームまたは他の適当な担体を含むことができる。静脈内注射では、ハンクスの溶液のような標準的な製剤を用いて溶液は等張とされる。
【０１０４】
注射以外に、他の投与経路も用いることができる。化合物は錠剤、カプセル、シロップ、粉末、または経口投与用の他の適した形態に処方することができる。適当な賦形剤を用いることによって、これらの化合物は、坐薬または鼻孔内スプレイを用いて粘膜を介して投与することもできる。適当な浸透剤を用いて、放出速度を制御することによって、経皮投与を行うこともできる。
【０１０５】
選択された処方および投与経路は、個々の被験体、被験体で治療される疾患の性質、および一般的には主治医の判断に適合させる。
【０１０６】
式（１）の化合物に適した投与量範囲はこれらの考慮に従って変化するが、一般的には、化合物は約０．１μｇ／体重量ｋｇ〜５ｍｇ／体重量ｋｇの範囲で投与され；好ましくはこの範囲は約１μｇ／体重量ｋｇ〜３００μｇ／体重量ｋｇ；より好ましくは約１０μｇ／体重量ｋｇ〜１００μｇ／体重量ｋｇである。典型的な７０ｋｇのヒト被験体では、かくして、投与量範囲は約０．７μｇ〜３５０ｍｇ；好ましくは約７００μｇ〜２１ｍｇ；最も好ましくは約７００μｇ〜７ｍｇである。投与量は、化合物を経口または経皮投与する場合には、例えば、静脈投与と比較してより高くすることができる。
【０１０７】
化合物は単一のボーラス用量、経時的用量として、静脈内または経皮投与として、あるいは複数用量にて投与することができる。
【０１０８】
被験体への直接的投与に加えて、式（１）の化合物は生体外治療プロトコルで用いて、細胞培養を調製することができ、次いで、これを用いて、被験体の血液細胞を補充する。生体外治療は、末梢血液または骨髄から、またはマッチしたドナーからの同種移植辺から収穫されたオートロガス細胞で行うことができる。単独、あるいはマクロファージ炎症性タンパク質のような他の剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物または化合物類の濃度はルーチン的な最適化の事項である。
【０１０９】
本発明の方法に好都合に応答する被験体は、一般的には、ヒト患者を含めた医療および獣医学的被験体を含む。本発明の方法が有用である他の被験体の中にはネコ、イヌ、大きな動物、ニワトリのような鳥類などがある。一般に、前駆細胞および／または幹細胞の上昇が利益となる、あるいはその前駆細胞および／または幹細胞が幹細胞移植で望ましいいずれの被験体も、本発明の投与で適切である。
【０１１０】
造血系の刺激によって軽減され得る、またはそうでなければ利益を受け得る典型的な疾患は形成不全貧血、白血病、薬物誘導貧血、および化学療法または放射線療法からの造血系欠乏を含む。また、本発明の化合物は、免疫抑制治療の間および後における移植の成功を高めるのに、ならびにより効果的な創傷治癒および細菌炎症の治療を行うにおいて、および免疫慣用である、あるいはその免疫系がそうでなければ損なわれている被験体を処置するにも有用である。造血系刺激によって軽減される、またはそうでなければ利益を受ける典型的な疾患は、レトロウイルスに感染した、より具体的には、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した被験体を含む。本発明の化合物は、かくして、被験体における前駆細胞および／または幹細胞の上昇が利益となるであろう、あるいは引き続いての幹細胞移植または輸血のための前駆細胞および／または幹細胞の収穫が利益となる場合に、広いスペクトルの疾患を標的とする。
【０１１１】
本発明の化合物は、骨髄幹細胞を動員することによって心筋層を再生するのにも投与される。
【０１１２】
広い範囲の投与経路が考えられる。かくして、本発明による化合物は、経口、筋肉内、腹腔内、静脈内、槽内注射または注入、皮下注射、経皮または経粘膜投与によって、またはインプラントによって投与することができる。また、それらは、吸入スプレイ、鼻孔、膣、直腸、舌下、または局所経路によって投与することもでき、各投与経路に適した、慣用的な非−毒性の医薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適当な投与単位処方にて、単独に、あるいは一緒に処方することができる。
【０１１３】
本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサル、ならびにニワトリのような鳥類などを含めた動物を処置するのに用いられる。本発明の化合物はヒトで用いるのにも効果的である。一般に、前駆細胞および／または幹細胞の上昇から利益を受けるであろう、あるいはその前駆細胞および／または幹細胞が幹細胞移植で望ましいいずれの被験体も、本発明の投与で適当であり、および／またはＷＢＣ欠乏を有する、またはより一般的には、白血球細胞カウントの上昇から利益を受けるであろう、あるいは心臓組織の再生から利益を受けるであろういずれの被験体も本発明の方法の投与で適切である。
【０１１４】
また、本発明は、医薬上許容される担体または希釈剤、および有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物に関する。この化合物は、単独で、あるいは医薬上許容される担体（例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末などのような固体処方；シロップ、注射などのような液体処方）と混合して投与することができ、経口または非経口投与することができる。非経口処方の例は注射、点滴剤、坐薬、ペッサリーを含む。
【０１１５】
ケモカインレセプタ変調を必要とする疾患の治療または予防において、適当な投与レベルは、一般には、１日当たり被験体体重ｋｇ当たり約０．０１〜５００ｍｇであり、これは、単一または複数用量で投与することができる。好ましくは、投与レベルは１日当たり約０．１〜試薬５０ｍｇ／ｋｇである。いずれかの特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与の頻度は変化させることができ、これは、用いる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、ダイエット、投与の太陽および時間、排出の速度、薬物の組合せ、特定の疾患の重傷度、および患者が受けている療法を含めた種々の因子に依存するであろう。
【０１１６】
（実験）
Ｂｒｉｄｇｅｒら、米国特許第６，５０６，７７０号に記載された手法に従い、中間体Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）２−ニトロ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチルベンゼンスルホンアミドを調製した。中間体２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステルはＷＯ  ０２／３２７４５に記載された手法に従って調製し、両者をここに引用して援用する。
【０１１７】
（一般的手法）
（一般的手法Ａ：ヘキサヒドロ−［２，２’；６’２”］テルピリジンのＮ−アルキル化）
ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮ（濃度〜０．１〜０．２Ｍ）中の置換された−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’２”］テルピリジン（１当量）の溶液にアルキルハライド（１〜１．４  当量）、ＫＩ（０．０５〜０．１６当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．５〜２当量）を加え、混合物を６０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／ミリモルアミン）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ／ミリモルアルコール）に注いだ。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／ミリモルアミン）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーによって精製して、所望のＮ−アルキル化生成物を得た。
【０１１８】
（一般的手法Ｂ：ＨＯＡｃ中の飽和ＨＢｒ（ｇ）を用いる塩形成）
氷酢酸ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の遊離塩基の溶液に、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中のＨＢｒ（ｇ）の飽和した溶液を加えた。次いで、大容量のエーテル（２５ｍＬ）を加えて、固体を沈殿させ、これをフラスコの底まで沈降させ、上澄溶液をデカントした。固体をエーテル（３×２５ｍＬ）でのデカンテーションによって洗浄し、残りの痕跡量の溶媒を真空下で除去した。さらなる精製のために、固体をＭｅＯＨに溶解させ、大容量のエーテルで再度沈殿させた。デカンテーションによるエーテルでの固体の洗浄、続いての真空（０．１トール）中での固体の乾燥により、所望の化合物を得た。
【０１１９】
（一般的手法Ｃ：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ４での直接還元的アミノ化）
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（濃度〜０．２Ｍ）中のアミン（１当量）の攪拌溶液に、カルボニル化合物（〜１〜２当量）、氷ＨＯＡｃ（０〜２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（〜１．５〜３当量）を加え、得られた溶液を室温で攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ／ミリモルアミン）いずれかに注いだ。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／ミリモルアミン）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２０】
（一般的手法Ｄ：二重−工程マンニッヒ縮合）
０℃にて、ＭｅＯＨ（濃度〜０．１〜１Ｍ）中の適当なピリジンカルボキシアルデヒド（２当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１．１当量）を加え、引き続いて、１，３−アセトンジカルボン酸（１当量）をゆっくりと加えた（ほぼ１５分の時間）。激しいバブリングが静まった後、室温まで温めつつ、溶液を１時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／ミリモルアミン）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ／ミリモルアミン）を加えた。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ／ミリモルアミン）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。
【０１２１】
（一般的手法Ｅ：ウォルフ−キシュナー還元）
砂を充填したＶａｒｉａｃ制御加熱マントルを用いて加熱したコンデンサーを備えた三首丸底フラスコ中、窒素流下にて、以下の反応を行った。ジエチレングリコール（濃度〜０．１〜０．２Ｍ）中の適当な置換−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン（１当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（４０当量）水酸化カリウムペレット（２０当量）を加え、反応物を８０℃にて１〜２時間攪拌した。次いで、短路蒸留装置を用いることによって、過剰のヒドラジンを留去し（〜２００℃の浴温）、残った混合物を室温まで冷却した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／ミリモルアミン）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ／ミリモルアミン）で希釈し、層を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／ミリモルアミン）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の置換されたテトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジンを得た。
【０１２２】
（一般的手法Ｆ：アルコールと塩化メタンスルホニルとの反応）
室温にて（または０℃にて）、ＣＨ２Ｃｌ２（またはＴＨＦ）（濃度〜０．１Ｍ）中のアルコール（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．５〜２当量）の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）（〜１．５当量）を加え、反応物を室温にて０．５〜１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ／ミリモルアルコール）いずれかに注いだ。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／ミリモルアミン）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーによって精製するか、あるいはさらなる精製無くしてＮ−アルキル化工程で用いた。
【０１２３】
（一般的手法Ｇ：ＥＤＣＩカップリング）
ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦ（０．０５Ｍ）中の１°または２°アミン（０．１〜０．３ミリモル）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．５当量）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（１．５当量）、およびＢＩＰＥＡ（２．０当量）の攪拌溶液に、カルボン酸（１．０〜２．０当量）を加えた。溶液を雰囲気温度にて１６時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。
【実施例】
【０１２４】
（実施例１）
【０１２５】
【化７】
0004778420.tif 000007
（化合物１：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン）
Ａｒの雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（４．０６ｍＬ，２６．９ミリモル）の冷（−７８℃）溶液に、Ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１０．７ｍＬ，２６．９ミリモル）を加えた。２−ブロモ−３−メチルピリジン（３．０ｍＬ，２６．９ミリモル）を滴下し、温度を３０分間で−５５℃まで上昇させた。反応混合物は赤色に変化した。次いで、それを−７８℃まで冷却し、ジメチルグルタレート（１．６５ｍＬ，１１．２ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇ（４８％）の１，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオンを白色固体として得た。
【０１２６】
【化８】
0004778420.tif 000008
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオン（３４０ｍｇ，１．２０ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（１００ｍｇ，２．６５ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、水（２５ｍＬ）を残渣に加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回２５ｍＬ）。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、３６５ｍｇ（１００％）の１，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオールを白色フォームとして得た。
【０１２７】
【化９】
0004778420.tif 000009
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の１，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ペンタン−１，５−ジオール（５２７ｍｇ，１．８４ミリモル）の冷（−２０℃）溶液にＥｔ３Ｎ（０．７６７ｍＬ，５．５２ミリモル）、続いて塩化メシル（０．３５７ｍＬ，４．６１ミリモル）を加えた。混合物を−２０℃にて２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）の添加に先立って、０℃まで温めた。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、加熱することなく溶媒の容量を約５ｍＬまで低下させた。アリコットの１Ｈ  ＮＭＲは、ジ−メシレートへの完全かつ明瞭な変換を示した。
【０１２８】
０℃より高温で、ジ−メシレートの溶液にアリルアミン（１．３８ｍＬ，１８．４ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで温め、１７時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２つの生成物（シスおよびトランス）の１：１混合物を得た。２つの異性体の分離はシリカゲル（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって達成して、２０４ｍｇの極性の低い異性体（トランス）および１９４ｍｇの極性の大きい異性体（シス）を得た。極性の大きい異性体をさらにクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨで飽和したＥｔ２Ｏ）に付し、１４２ｍｇ（２５％）の１’−アリル−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジンが得られた。
【０１２９】
【化１０】
0004778420.tif 000010
ＣＨ２Ｃｌ２中の１’−アリル−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１４２ｍｇ，０．４６２ミリモル）の溶液に１，３−ジメチルバルバツル酸（３６１ｍｇ，２．３１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ，０．０４６ミリモル）を加え、反応混合物を２０時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回２０ｍＬ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル（９：１：０．２  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０５ｍｇ（８５％）の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’、２”］テルピリジンを透明な油として得た。
【０１３０】
【化１１】
0004778420.tif 000011
元素分析  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３・０．１ＣＨ２Ｃｌ２として  計算値：Ｃ，７４．４５；Ｈ，７．７５；Ｎ，１５．２３  実測値：Ｃ，７４．７０；Ｈ，７．８０；Ｎ，１５．１８。
【０１３１】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’、２”］テルピリジン（７５．４ｍｇ，０．２８２ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１５９ｍｇ，０．５６４ミリモル）、ＫＩ（４ｍｇ，０．０３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）を加え、混合物を６０℃にて１７時間攪拌した。揮発物を高真空ロータリーエバポレーターで除去した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した（２０ｍＬ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ、次いで９：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＡ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、８３．６ｍｇ（６３％）の２−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）−１’−イル］−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンを白色フォームとして得た。
【０１３２】
【化１２】
0004778420.tif 000012
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）−１’−イル］−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（８３ｍｇ，０．１７７１ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート、９：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、３７ｍｇ（６２％）の化合物１を無色油として得た。
【０１３３】
【化１３】
0004778420.tif 000013
（実施例２）
【０１３４】
【化１４】
0004778420.tif 000014
（化合物２：［３−アミノメチル−４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’、２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール）
０℃にて、ＭｅＯＨ（１７９ｍＬ）中の３−メチルピリジンカルバルデヒド（４３．２７ｇ，３５７ミリモル）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（１５１．１４ｇ，１９７ミリモル）を加えた。次いで、１，３−アセトンジカルボン酸（２６．１０ｇ，１７８．６ミリモル）を１５分間にわたって反応物にゆっくりと添加した。激しいバブリングが静まった後、室温まで温めつつ、溶液を１時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を加えた。溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）で洗浄し、分離した。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（２：０．５：９７．５  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のプラグを通すフラッシュクロマトグラフィーの後、メソ−３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’，−テトラヒドロ−１’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンを黄色固体（３０．１ｇ，６０％）として得た。
【０１３５】
【化１５】
0004778420.tif 000015
ジエチレングリコール（３５０ｍＬ）中の前記ケトン（２０．００ｇ，７１．１ミリモル）の溶液を１Ｌの三首丸底フラスコ中で調製した。容器を窒素ガス流下でパージし、コンデンサーを備え付けた。ヒドラジン一水和物（１３８ｍＬ、２．８４モル）およびＫＯＨペレット（７９．７７ｇ、１．４２モル）を溶液に加え、頭上機械的スターラーをフラスコに備え付けた。次いで、スズ箔中の砂を充填したＶａｒｉａｃ制御加熱マントルを用い、反応混合物を攪拌し、２時間で８０℃まで加熱した。次いで、〜２００℃の浴温にて、過剰なヒドラジンを反応物から蒸留した。一旦全てのヒドラジンが収集されれば、溶液を室温までゆっくりと冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（５％までランプするＮＨ３／Ｅｔ２Ｏ、次いでＮＨ３／Ｅｔ２Ｏ中１０％ＭｅＯＨ）の後に、メソ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジンを淡黄色固体（１５．０ｇ、７９％）として得た。
【０１３６】
【化１６】
0004778420.tif 000016
ＭｅＯＨ（５５０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロ安息香酸（２７．９５ｇ，１５４ミリモル）の溶液を濃硫酸（１０ｍＬ，１８８ミリモル）で処理し、１７時間加熱還流した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）を加え、溶液を０℃まで冷却した。１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を、酸含有量が中和され、溶液が塩基性となるまでゆっくりと加えた。有機相を分離し、次いで、水性相をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを白色固体（２９．３７ｇ，９８％）として得た。
【０１３７】
前記からのエステル（２９．３７ｇ，１５０ミリモル）を２Ｌのパール水素化フラスコに加え、無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）＋ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２５ｇ，５０％湿潤）で処理し、水素化器装置を装備した。フラスコを水素ガスで３回パージした後、混合物を３０ｐｓｉにて１時間振盪した。次いで、フラスコを取り除き、ＭｅＯＨで洗浄しつつセライトパッドを通して濾過した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、３−アミノ−４−メチル−安息香酸メチルエステルを白色固体（２５．０ｇ，１００％）として得た。
【０１３８】
【化１７】
0004778420.tif 000017
前記（２５．００ｇ，１５０ミリモル）を水（１４０ｍＬ）に懸濁させ、０℃の塩酸（４１ｍＬ）で処理した。溶解に際して、もう１回分の水（３３ｍＬ）を加えた。次いで、基質溶液を水（２６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１１．３９ｇ，１６５ミリモル）で処理し、３０分間攪拌した。酸内容物をＫ２ＣＯ３（〜２０ｇ）で中和した後、混合物をカニューレを介して６０℃の水（６５ｍＬ）中のＮａＣＮ（１７．６４ｇ，３６０ミリモル）およびＣｕＣＮ（１６．１２ｇ，１８０ミリモル）の溶液に移した。次いで、混合物を１時間加熱還流した。室温への冷却に際し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）の間に分配し、有機相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機成分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィーの後、３−シアノ−４−メチル−安息香酸メチルエステルを桃色固体（１５．８ｇ，６０％）として得た。
【０１３９】
【化１８】
0004778420.tif 000018
ＣＣｌ４（９０ｍＬ）中の前記ニトリル（５．０８ｇ，２９．０ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５．６８ｇ，３２．０ミリモル）、および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（１．０６ｇ，４．３ミリモル）を加えた。溶液を還流下で２時間攪拌し、次いで、第２回分の１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．３５ｇ，１．４ミリモル）を加えた。還流下でさらに１６時間攪拌した後、溶液を冷却し、媒体ガラスフリット漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（５％ＥｔＯＡｃ／へキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンまでランプ）でのカラムクロマトグラフィーの後、４−ブロモ−３−シアノ−安息香酸メチルエステルを淡いオレンジ色固体（３．９４ｇ，５３％）として得た。
【０１４０】
【化１９】
0004778420.tif 000019
無水ＤＭＦ（１９ｍＬ）中のメソ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’、２”］テルピリジン（１．０１ｇ，３．８ミリモル）、４−ブロモメチル−３−シアノ−安息香酸メチルエステル（１．２５ｇ，４．９ミリモル）、およびＫＩ（１２６ｍｇ，０．７６ミリモル）の溶液をＤＩＰＥＡ（１．３２ｍＬ，７．６ミリモル）で処理し、６０℃にて１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（２：０．５：９７．５  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのカラムクロマトグラフィーによる精製の後、３−シアノ−４−（メソ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’、２”］テルピリジン−１“−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを明るいベージュ色の固体（１．５２ｇ，９１％）として得た。
【０１４１】
【化２０】
0004778420.tif 000020
前記からのアルキル化生成物（１．５２ｇ，３．４５ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、固体ＬｉＢＨ４（０．９０ｇ，４１．４ミリモル）で処理した。激しいバブリングが静まった後、混合物を攪拌しつつ１時間にわたって室温まで温めた。過剰のＬｉＢＨ４を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）＋ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、２−（メソ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘’−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルをフワフワした白色固体（１．４２ｇ，１００％）として得た。
【０１４２】
２５０ｍＬのパール水素化フラスコ中で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前記アルコール（０．６９ｇ，１．６７ミリモル）の溶液を調製し、無水固体ラネーニッケル（〜１ｇ）を加えた。次いで、混合物をアンモニアガスで飽和させ、水素化基装置に移した。（水素ガスで３回フラッシュして）反応容器をパージした後、フラスコを５０ｐｓｉ  Ｈ２まで圧縮し、１６時間振盪した。次いで、フラスコを水素化器から取り出し、（ＭｅＯＨで数回洗浄しつつ）、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、明るい緑色固体が得られ、これは適切な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを与えなかった。次いで、固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＣＮ（０．３３ｇ，６．７ミリモル）で５０℃にて３０分間処理することによってニッケル不純物を除去した。冷却した後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（１：１：１０  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）でのカラムクロマトグラフィーの後、化合物２を白色固体（０．４６ｇ，６５％）として得た。
【０１４３】
【化２１】
0004778420.tif 000021
（実施例３）
【０１４４】
【化２２】
0004778420.tif 000022
（化合物３：（１−［４−（（２’Ｓ，６’Ｒ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）ブチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−尿素）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−アミノイミダゾール硫酸塩（０．１００ｇ，０．７５７ミリモル）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１２９ｇ，０．７９６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．２９３ｇ，２．２７ミリモル）の混合物を５時間攪拌し、次いで、溶媒を除去した。残渣をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、４−（（２’Ｓ，６’Ｒ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（０．１３０ｇ，０．３８４ミリモル）およびＢＩＰＥＡ（０．２９３ｇ，２．２７ミリモル）を加えた。混合物を７５℃で１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空下での蒸発によって溶媒を除去し、シリカゲルカラム（１００：５：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、真空下での蒸発によるＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの沈殿の後、淡黄色固体（０．１１５ｇ，６７％）を得た。
【０１４５】
【化２３】
0004778420.tif 000023
（実施例４）
【０１４６】
【化２４】
0004778420.tif 000024
（化合物４：４−（３，３”−ジイソプロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１−イル）−ブチルアミン（ＨＢｒ塩））
過酸化水素の５０％溶液（２４．８９ｍＬ）を、ＨＯＡｃ（２８０ｍＬ）中の３−イソプロピル−２−メチル−ピリジン（２４．５ｇ，１８３ミリモル）（Ｉｓｈｉｇｕｒｏら、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ（１９５８）７８：２２０）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を７０℃まで温め、１８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮して、ＨＯＡｃの大部分を除去した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でｐＨ１２まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、３−イソプロピル−２−メチル−ピリジン１−酸化物（２６．０５ｇ，９４％）を黄色油として得た。
【０１４７】
【化２５】
0004778420.tif 000025
ＣＨ２Ｃｌ２（６９０ｍＬ）中の３−イソプロピル−２−メチル−ピリジン１−酸化物（２６．０５ｇ，１７３ミリモル）の攪拌溶液に、Ｎ２下で３０分間にわたってＴＦＡＡ（５１．８３ｍＬ）を滴下し、次いで、さらに３時間攪拌した。注意：ＴＦＡＡの添加に際して発熱反応。混合物を真空中で最小容量まで濃縮した。ブライン（２００ｍＬ）を加え、固体Ｋ２ＣＯ３でゆっくりとｐＨ９まで塩基性化し、次いで、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、（３−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メタノール（２６ｇ，９９％）をオレンジ色油として得た。
【０１４８】
【化２６】
0004778420.tif 000026
ＣＨ２Ｃｌ２（５７５ｍＬ）中の（３−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−メタノール（２６ｇ，１７０ミリモル）の激しく攪拌した溶液に、Ｎ２下でＭｎＯ２（１０５ｇ，１．２０モル）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／へキサン，１：３）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、３−イソプロピル−ピリジン−２−カルバルデヒド（１５．６５ｇ、６１％）をオレンジ色油として得た。
【化２７】
0004778420.tif 000027
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−イソプロピル−ピリジン−２−カルバルデヒド（２３５ｍｇ，１．５７ミリモル）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（６７ｍｇ，０．８６６ミリモル）および１，３−アセトンジカルボン酸（１１５ｍｇ，０．７８７ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２回２０ｍＬ）でさらに２回抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１０：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１０６ｍｇ（４０％）の３，３”−ジイソプロピル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンを固体として得た。
【０１４９】
【化２８】
0004778420.tif 000028
ジエチレングリコール（３ｍＬ）中の３，３”−ジイソプロピル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン（１０６ｍｇ，０．３１４ミリモル）の溶液にＫＯＨ（３５２ｍｇ，６．２９ミリモル）およびヒドラジン一水和物（０．６１ｍＬ，１２．６ミリモル）を加えた。砂浴を用い、反応混合物を１時間で〜１００℃まで加熱した。１時間後、温度を約４５分間で２００℃まで上昇させた。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を残りの混合物に加え、水で洗浄した（３回５０ｍＬ）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１００ｍｇ（９９％）の３，３”−ジイソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（いくらかＤＥＧを含む）を得た。
【０１５０】
【化２９】
0004778420.tif 000029
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，３”−ジイソプロピル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１００ｍｇ，０．３１４１ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０６ｍｇ，０．３７６ミリモル）、ＫＩ（４ｍｇ，０．０３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．６２ミリモル）を加え、混合物を６０℃にて１７時間攪拌した。揮発物を高真空ロータリーエバポレーターで除去した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮した。シリカゲル（ＮＨ４ＯＨで飽和したＥｔ２Ｏ）上でのカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、８１．３ｍｇ（４９％）の２−［４−（３，３”−ジイソプロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンを白色フォームとして得た。１Ｈ  ＮＭＲにより、生成物は約２．５：１の比率の２つのロタマーの混合物のように見えた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の２−［４−（３，３”−ジイソプロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（８０ｍｇ，０．１５３ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、４−（３，３”−ジイソプロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミンを無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲは、異性体の混合物（〜２：１）が得られたことを示し、これはＬＣＭＳで分離し、同一の質量を有した（ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ））。
【０１５２】
氷ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の４−（３，３”−ジイソプロピル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（５３ｍｇ，０．１３４ミリモル）の溶液にＨＢｒ飽和ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２分間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏを加えた（１００ｍＬ）。白色沈殿を沈降させ、溶媒をピペットで除去した。固体をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）でさらに２回洗浄した。得られた白色粉末を減圧下で乾燥して、７９．４ｍｇ（８８％）の化合物４を得た。
【０１５３】
【化３０】
0004778420.tif 000030
（実施例５）
【０１５４】
【化３１】
0004778420.tif 000031
（化合物５：（２’Ｒ，６’Ｓ）−１’−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（ＨＢｒ塩））
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ，０．６４８ミリモル）の溶液にピリジン（０．０８０ｍＬ，０．９８ミリモル）、続いて塩化ｐ−トルエンスルホニル（２４７ｍｇ，１．３０ミリモル）およびＤＭＡＰ（８．０ｍｇ，０．０６５ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，６０：４０）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４−［３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロピル］−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ，４０％）の位置異性体混合物を無色油として得た。主要位置異性体の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（ｓ，９Ｈ），１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
乾燥ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９ｍｇ，０．２６ミリモル）の溶液に（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１０４ｍｇ，０．３８９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．７８ミリモル）を加えた。得られた溶液を一晩で６０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間に分配した。水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９２：４：４）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望のアミンおよび（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（９３ｍｇ）の混合物を得た。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）の間に分配した。水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。１ｍｍシリカゲルプレート（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：２：２，次いで９２：４：４）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、表記化合物の遊離塩基（１８ｍｇ，２工程にわたり１３％）を得た。
【０１５６】
一般的手法Ｂ：前記からの遊離塩基（１８ｍｇ，０．０４９ミリモル）からＨＢｒ塩への変換、続いてのＭｅＯＨ／エーテルからの粗製物質の再沈殿を用い、化合物５をクリーム色固体（２５ｍｇ，７７％）として得た。
【０１５７】
【化３２】
0004778420.tif 000032
（実施例６）
【０１５８】
【化３３】
0004778420.tif 000033
（化合物６：（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル――１’［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
−１５℃まで冷却した（エチルグリコール／ドライアイス）乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の塩化メトキシメチル−トリフェニル−ホスホニウム（２．０６ｇ，６．００ミリモル）の懸濁液にＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ，３．１ｍＬ，６．２ミリモル）をゆっくりと加えた。添加の後、混合物を−１５℃にて３０分間攪拌し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．００ｇ，５．３７ミリモル）（Ｗｅｒｎｅｒ，Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９５）５１：４７７９−４８００）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物をあわせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した濾過の後、溶媒を真空下での蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油を得た。この油をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、塩酸（４Ｎ，１５ｍＬ）を加えた。７２時間攪拌した後、混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（２：１  ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアルデヒドを無色油（０．５４８ｇ，５１％）として得た。
【０１５９】
【化３４】
0004778420.tif 000034
２−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アセトアルデヒド（０．５４８ｇ，２．７４ミリモル）を乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（０．１０４ｇ，２．７４ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、真空下での蒸発によってＭｅＯＨを除去した。水性残渣を塩酸（１Ｎ）で中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空下での蒸発によって溶媒を除去して、淡黄色油を得た。
【０１６０】
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のこの油の溶液にＭｓＣｌ（０．３４５ｇ，３．０１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．４１５ｇ，４．１１ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（４：１  ＣＮ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メタンスルホン酸２−（２−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチルエステルを淡黄色油（０．７３４ｇ，９６％）として得た。
【０１６１】
【化３５】
0004778420.tif 000035
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．３２０ｇ，１．２０ミリモル）、メタンスルホン酸２−（２−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチルエステル（０．５４０ｇ，１．６０ミリモル）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．２５５ｇ，１．８０ミリモル）の混合物を攪拌し、一晩還流下で加熱した。次いで、溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（５００：１５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２’Ｒ，６’Ｓ）−１’−［２−（２−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジンを淡黄色油（０．４２０ｇ，９３％）として得た。
【０１６２】
乾燥ＤＭＳＯ（０．７０ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）−１’−［２−（２−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．１３０ｇ，０．２８８ミリモル）の溶液に、１４０℃にて予備的に加熱した４Åモレキュラーシーブ（〜１ｇ）、およびＫＯｔＢｕ（０．６００ｇ，５．３５ミリモル）を加えた。溶液に室温にて１時間、（ＮａＯＨカラムを通すことによって予め乾燥した）空気をバブリングした。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物をセライトケーキを通して濾過し、ケーキを徹底的にＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液中の有機層を集め、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ＮａＳＯ４で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下での蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルカラム（２００：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、真空下での蒸発によるＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの沈殿の後に淡黄色固体（０．０６７ｇ，６４％）を得た。
【０１６３】
【化３６】
0004778420.tif 000036
（実施例７）
【０１６４】
【化３７】
0004778420.tif 000037
（化合物７：［２−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−ベンジル］−尿素）
イソプロパノール（２．２ｍＬ）中の［３−アミノメチル−４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール（０．１３８ｍｇ，０．３３ミリモル）の溶液を室温にてトリメチルシリルイソシアネート（６３μＬ，０．４６ミリモル）で処理した。反応物を２４時間攪拌し、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（１０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、化合物７を白色結晶性固体（１１２ｍｇ，７４％）として得た。
【０１６５】
【化３８】
0004778420.tif 000038
（実施例８）
【０１６６】
【化３９】
0004778420.tif 000039
（化合物８：２−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−ベンズアミド）
２−（メソ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）を、５０％過酸化水素（０．０７ｍＬ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）の溶液に溶解させ、２０時間で６０℃まで加熱した。水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、相を分離した。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機化合物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（５：０．５：９４．５  ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのラジアルクロマトグラフィーの後、  （実施例８を淡黄色固体（３３ｍｇ，３２％）として得た。
【０１６７】
【化４０】
0004778420.tif 000040
（実施例９Ａおよび９Ｂ）
【０１６８】
【化４１】
0004778420.tif 000041
（化合物９Ａ化合物９Ｂ）
（化合物９Ａ：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンズアミドおよび化合物９Ｂ：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−安息香酸）
一般的手法Ａを用い：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．２６０ｇ，０．９８ミリモル）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．３６０ｇ，１．４２ミリモル）、ＫＩ（３７ｍｇ，０．２２ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０１ミリモル）の溶液を６０℃にて１７時間加熱した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、４１５ｍｇ（９６％）の５−シアノ−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを黄褐色固体として得た。
【０１６９】
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の５−シアノ−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．４０９ｇ，０．９３７ミリモル）の冷（０℃）溶液にＬｉＢＨ４（２２９ｍｇ，１０．５２ミリモル）を加え、混合物を一晩で室温まで温めた。混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．３３２ｇ（８７％）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルを白色フォームとして得た。
【０１７０】
【化４２】
0004778420.tif 000042
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（０．３１０ｇ，０．７５ミリモル）の溶液に水（４ｍＬ）および固体ＮａＯＨ（０．３１５ｇ，７．８８ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を４Ｎ塩酸（〜２ｍＬ）でｐＨ〜４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、続いて５：１：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、２４ｍｇ（６％）の化合物を淡黄色固体として、および１７１ｍｇ（４５％）の化合物９Ｂを白色固体として得た。
【０１７１】
化合物９Ａ（２４ｍｇ，６％）、淡黄色固体についての特徴付けデータ。
【０１７２】
【化４３】
0004778420.tif 000043
化合物９Ｂ（１７１ｍｇ，４５％）、白色固体についての特徴付けデータ。
【０１７３】
【化４４】
0004778420.tif 000044
（実施例１０）
【０１７４】
【化４５】
0004778420.tif 000045
（化合物１０：Ｎ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンジル］−メタンスルホンアミド）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（０．６４ｇ，１．５５ミリモル）の溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．７ｍＬ，７．６７ミリモル）、続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．２１ｇ，６．３５ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィー、続いてシリカゲル（ＮＨ４ＯＨ飽和Ｅｔ２Ｏ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．５６ｇ（７２％）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−ベンゾニトリルを黄褐色フォームとして得た。
【０１７５】
この黄褐色フォーム（０．５６ｇ，１．１２ミリモル）をＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（５００ｍｇ）で処理し、パールシェーカー上にて５０ｐｓｉ  Ｈ２下に５時間置いた。混合物をセライトを通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶出物を減圧下で濃縮し、かく得られた物質をシリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．４０５ｇ（７２％）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミンをオレンジ色固体として得た。
【０１７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミン（０．１０４ｇ，０．２１ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．０９ｍＬ，０．６５ミリモル）、続いてＭｓＣｌ（２４μＬ，０．３１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、ブライン（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１０５ｍｇの白色固体を得た。白色固体（１０５ｍｇ）をＴＦＨ（３．５ｍＬ）に溶解させ、６Ｎ塩酸（３ｍＬ）、続いて水（３ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物を固体Ｋ２ＣＯ３（〜３ｇ）で飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物１０（５９ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。
【０１７７】
【化４６】
0004778420.tif 000046
（実施例１１）
【０１７８】
【化４７】
0004778420.tif 000047
（化合物１１：［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンジルアミノ］−酢酸メチルエステル）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−ベンジルアミン（０．１１２ｇ，０．２２ミリモル）の冷（０℃）溶液にＥｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ，０．２８ミリモル）、続いてブロモ酢酸メチル（２４μＬ，０．２５ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩で室温まで温めた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、４３ｍｇの黄色油を得た。この油（４３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、６Ｎ塩酸（２ｍＬ）、続いて水（２ｍＬ）で処理した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を固体Ｋ２ＣＯ３（〜１．８ｇ）で飽和し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物１１（２７ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
【０１７９】
【化４８】
0004778420.tif 000048
（実施例１２）
【０１８０】
【化４９】
0004778420.tif 000049
（化合物１２：Ｎ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンジル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド）
ＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（０．４１２ｇ，１．００ミリモル）の溶液をラネーニッケル（５００ｍｇ）で処理し、パールシェーカーにて５０ｐｓｉ  Ｈ２下に５時間置いた。混合物をセライトを通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶出物を減圧下で濃縮した。シリカゲル（１０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．３７１ｇ（８９％）の［５−アミノメチル−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノールを白色固体として得た。
【０１８１】
ＣＨ２Ｃｌ２中の［５−アミノメチル−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール（１２６ｍｇ，０．３０ミリモル）の冷（０℃）溶液にＥｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ，０．５８ミリモル）、続いて塩化ピバロイル（４２μＬ，０．３４ミリモル）を加えた。３０分後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物１２（１１１ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。
【０１８２】
【化５０】
0004778420.tif 000050
（実施例１３）
【０１８３】
【化５１】
0004778420.tif 000051
（化合物１３：［４−（３．３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンジル］−尿素）
２−プロパノール（４ｍＬ）中の［５−アミノメチル−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール（９８ｍｇ，０．２４ミリモル）の溶液にトリメチルシリル−イソシアネート（３０μＬ，０．２２ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物１３（６２ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。
【０１８４】
【化５２】
0004778420.tif 000052
（実施例１４）
【０１８５】
【化５３】
0004778420.tif 000053
（化合物１４：Ｎ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−アセトアミド（ＨＢｒＡ））
水（１ｍＬ）中の化合物１（塩酸塩）（９９ｍｇ，０．２１ミリル）の溶液に１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して７１ｍｇ（９９％）の化合物１の遊離塩基を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物１の遊離塩基（９９ｍｇ，０．２１ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（９０μＬ、０．６５ミリモル）、続いて無水酢酸（４０μＬ，０．４３ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で９０分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、７２ｍｇ（８９％）表記化合物の遊離塩基を白色フォームとして得た。
【０１８６】
一般的方法Ｂ：このフォーム（７２ｍｇ）のＨＢｒ塩への変換、続いてのＭｅＯＨ／エーテルからの中間体固体の再沈殿を用い、化合物１４（１０７ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。
【０１８７】
【化５４】
0004778420.tif 000054
（実施例１５）
【０１８８】
【化５５】
0004778420.tif 000055
（化合物１５：［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−尿素（ＨＢｒ塩））
２−プロパノール（２ｍＬ）中の化合物１の遊離塩基（７５ｍｇ，０．２２ミリモル）の溶液にトリメチルシリル−イソシアネート（３０μＬ，０．２２ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、３３ｍｇ（４０％）の表記化合物の遊離塩基を白色フォームとして得た。
【０１８９】
一般的手法Ｂ：白色フォーム（３３ｍｇ）のＨＢｒ塩への変換、続いてのＭｅＯＨ／エーテルからの中間体固体の再沈殿を用い、化合物１５（４２ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
【０１９０】
【化５６】
0004778420.tif 000056
（実施例１６）
【０１９１】
【化５７】
0004778420.tif 000057
（化合物１６：Ｎ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５‘，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−６−ヒドロキシ−ニコチンアミド（ＨＢｒ塩））
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物１の遊離塩基（１４９ｍｇ，０．４２ミリモル）の溶液に６−ヒドロキシ−ニコチン酸（８０ＭＧ，０．５７ミリモル）、続いてＥＤＣＩ（１１３ｍｇ，０．５９ミリモル）、ＨＯＢＴ（８０ｍｇ，０．５９ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ，０．０９ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）、および水（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、１０：１：１  Ｖ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、６９ｍｇ（３５％）の表記化合物の遊離塩基を白色フォームとして得た。
【０１９２】
一般的手法Ｂ：遊離塩基（５９ｍｇ）のＨＢｒ塩への変換、続いてのＭｅＯＨ／エーテルからの中間体固体の再沈殿を用い、化合物１６（７９ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。
【０１９３】
【化５８】
0004778420.tif 000058
（実施例１７）
【０１９４】
【化５９】
0004778420.tif 000059
（化合物１７：メソ−２’β，６’β−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”）テルピリジン−１’−イル）−プロピルアミン］］）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のジブロモプロパン（０．６１ｍＬ，６．０ミリモル）の溶液にカリウムフタルイミド（０．２７５６ｇ，１．５ミリモル）を加え、９０℃にて１７時間攪拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機救出物を水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（４：１  ヘキサン−ＥｔＯＨｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１９７７ｇ（４９％）の２−（３−ブロモ−３−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色固体として得た。
【０１９５】
【化６０】
0004778420.tif 000060
一般的手法Ａに従い、メソ−２’，６’−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．１７９６ｇ，０．６７ミリモル）、２−（３−ブロモ−プロピル）―イソインドール−１，３−ジオン（０．１９７７ｇ，０．７４ミリモル）、ＫＩ（０．０１１６ｇ，０．０７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３４ミリモル）、およびＤＭＦ（６．７ｍＬ）の混合物を６０℃にて１８時間攪拌した。シリカゲル（３３：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２８２３ｇ（９３％）のメソ−２’，６’−［２−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―プロピル］―イソインドール−１，３−ジオン］オレンジ色フォームとして得た。
【０１９６】
【化６１】
0004778420.tif 000061
ＥｔＯＨ（６．２ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［２−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―プロピル］―イソインドール−１，３−ジオン］（０．２８２３ｇ，０．６２ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．３０ｍＬ，６．２１ミリモル）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（２５：１：１、次いで、１２：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１６０６ｇ（８０％）の化合物１７を淡黄色粘性油として得た。
【０１９７】
【化６２】
0004778420.tif 000062
（実施例１８）
【０１９８】
【化６３】
0004778420.tif 000063
（実施例１８：Ｎ−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６‘７−テトラヒドロ−２’‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―プロピル］−アセトアミド（ＨＢｒ塩）
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の化合物１７（０．１１８ｇ，０．３６ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ，１．０８ミリモル）、続いて無水酢酸（０．０７ｍＬ，０．７５ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１０５ｍｇ（７９％）の表記化合物の遊離塩基を無色油として得た。
【０１９９】
一般的手法Ｂを用い、この油（２７ｍｇ）のＨＢｒ塩への変換により、化合物１８（１７２ｍｇ，９３％）を白色固体として得た。
【０２００】
【化６４】
0004778420.tif 000064
（実施例１９）
【０２０１】
【化６５】
0004778420.tif 000065
（化合物１９：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）―３−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−安息香酸（０．１０７ｇ，０．２５ミリモル）の溶液に濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物１９（８６ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
【０２０２】
【化６６】
0004778420.tif 000066
（実施例２０）
【０２０３】
【化６７】
0004778420.tif 000067
（化合物２０：［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）―ピリジン−２−イル］―メタノール）
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の３−メチルピコリンニトリル（７００ｍｇ，５．９３ミリモル）の溶液に、再結晶したＮ−ブロモスクシンイミド（１．２１ｇ，６．８２ミリモル）、続いて、氷ＨＯＡｃ（０．３４ｍＬ，１．０当量）、およびＡＩＢＮ（９７ｍｇ，０．６０ミリモル）を加えた。得られた混合物を３時間で６５℃まで、２時間で８０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濾紙を通って濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０：１０、続いて８０：２０）による粗製物質の精製により、３−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。
【０２０４】
【化６８】
0004778420.tif 000068
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．１０４ｇ，０．３９ミリモル）、３−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１１５ｇ，０．５８ミリモル）ＫＩ（２３ｍｇ，０．１４ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８６ミリモル）の溶液を６０℃にて２０時間加熱した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１３３ｍｇ（８８％）の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）―ピリジン−２−カルボニトリルを黄褐色固体として得た。
【０２０５】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）―ピリジン−２−カルボニトリル（０．１２７ｇ，０．３３ミリモル）の溶液に水（３ｍＬ）および固体ＮａＯＨ（０．１２０ｇ，２．００ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を３Ｎ塩酸（〜１ｍＬ）でｐＨ〜４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、０．１４ｇの白色固体を得た。この白色固体（０．１４ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（０．５ｍＬ）で処理し、一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に溶解させた。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、７２．０ｍｇ（５２％）の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリリン−１’−イルメチル）―ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０２０６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリリン−１’−イルメチル）―ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７２ｍｇ，０．１７ミリモル）の冷（０℃溶液にＬｉＢＨ４（７５ｍｇ，３．４５ミリモル）を加え、混合物を一晩室温まで温めた。混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物２０（５０ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。
【０２０７】
【化６９】
0004778420.tif 000069
（実施例２１）
【０２０８】
【化７０】
0004778420.tif 000070
（化合物２１：Ｃ−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６（’−テトラヒドロ−２‘’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）―ピリジン−２−イル］−メチルアミン（ＨＢｒ塩））
ＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１６１ｇ，０．４２ミリモル）の溶液をラネーニッケル（８０ｍｇ）で処理し、パールシェーカーにて、５０ｐｓｉ  Ｈ２下に１９時間置いた。混合物をセライトを通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶出物を減圧下で濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１０９ｍｇ（６７％）の表記化合物の遊離塩基を白色固体として得た。
【０２０９】
一般的手法Ｂを用い、この白色固体（１０１ｍｇ）のＨＢｒ塩への変換により、化合物２１（１９４ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。
【０２１０】
【化７１】
0004778420.tif 000071
（実施例２２）
【０２１１】
【化７２】
0004778420.tif 000072
（化合物２２：３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）―ピリジン−２−カルボン酸アミド）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３Ｎ  ＮａＯＨ（０．７６ｍＬ，２．２８ミリモル）および５００％Ｈ２Ｏ２（０．０６ｍＬ，１．０４ミリモル）の溶液に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１７５ｇ，０．４６ミリモル）の溶液を加えた。得られた混合物を６０℃にて６時間加熱し、室温まで冷却した。混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物２２（１３８ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
【０２１２】
【化７３】
0004778420.tif 000073
（実施例２３）
【０２１３】
【化７４】
0004778420.tif 000074
（化合物２３：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−チオフェン−３−カ）
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス［２，２’；６’，２“］テルピリジン（０．０９７ｇ，０．３７ミリモル）、４−ブロモメチル−チオフェン−３−カルボニトリル（０．１６８ｇ，０．８３ミリモル）（Ｔｅｒｐｓｔｒａ、Ｊ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）５１：２３０−２３８），ＫＩ（２１ｍｇ，０．１３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８６ミリモル）の溶液を６０℃にて２１時間加熱した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１１８ｍｇ（８４％）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−チオフェン−３−カルボニトリルを黄褐色固体として得た。
【０２１４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−チオフェン−３−カルボニトリル（０．１１８ｇ，０．３０ミリモル）の溶液に水（３ｍＬ）および固体ＮａＯＨ（０．１０９ｇ，２．７２ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を３Ｎ塩酸（〜１ｍＬ）でｐＨ〜４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、０．１２ｇの黄褐色固体を得た。この黄褐色固体（０．１２ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．５ｍＬ）で処理し、一晩加熱環流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に溶解させた。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物２３（４３ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
【０２１５】
【化７５】
0004778420.tif 000075
（実施例２４）
【０２１６】
【化７６】
0004778420.tif 000076
（化合物２４：Ｃ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−チオフェン−３−イル］−メチルアミン（ＨＢｒ塩））
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１３１ｍｇ，３．４６ミリモル）の冷（０℃）混合物に、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液としての４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−チオフェン−３−カルボニトリル（１２９ｍｇ，０．３３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、氷水浴中で冷却した。混合物を飽和酒石酸ナトリウム−カリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を固体Ｎａ２ＳＯ４（２回掬う）で処理し、濾紙を通して濾過した。溶出物を濃縮し、かく得られた物質をシリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、４７ｍｇ（３５％）の表記化合物の遊離塩基を白色フォームとして得た。
【０２１７】
一般的手法Ｂを用い、この白色フォーム（４７ｍｇ）のＨＢｒ塩への変換により、化合物２４（６９ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
【０２１８】
【化７７】
0004778420.tif 000077
（実施例２５）
【０２１９】
【化７８】
0004778420.tif 000078
（化合物２５：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル）
濃硫酸（０．５ｍＬ）および濃塩酸（０．５ｍＬ）で処理された、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−チオフェン−３−カルボニトリル（０．１２０，０．３１ミリモル）の溶液を一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（〜１０ｍＬ）で中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物２５（５０ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。
【０２２０】
【化７９】
0004778420.tif 000079
（実施例２６）
【０２２１】
【化８０】
0004778420.tif 000080
（化合物２６：（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’−（２−チアゾール−５−イルエチル）−１’，２’３，’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（ＨＢｒ塩））
ＣＣｌ４（６０ｍＬ）中の５−メチル−チアゾール（１．００ｇ，１０．１ミリモル）、ＭＢＳ（２．０６ｇ，１１．６ミリモル）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．１６４ｇ，１．００ミリモル）の混合物を攪拌し、還流下で３時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）中のＮａＳ２Ｏ３（５ｇ）を加え、有機層を集めた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空  下での蒸発によって〜１５０ｍＬまで濃縮した。次いで、水（２０ｍＬ）中のＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＮａＣＮ（１．００ｇ，２０．４ミリモル）を加え、低沸点溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＣｌ４）を真空  下での蒸発によって除去した。次いで、残渣を一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空  下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（３：４  Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、チアゾール−５−カルボニトリルを淡黄色液体（０．５５０ｇ，４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９７（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ，８．８１（ｓ），Ｈ）。
【０２２２】
ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ，２０ｍＬ）中のチアゾール−５−カルボニトリル（０．５５０ｇ，４．４３ミリモル）の懸濁液を攪拌し、５０℃にて２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。塩酸（４Ｎ）を添加して、溶液の酸性度をｐＨ＝〜３に調整し、溶液をＥｔＯＡｃ（１０×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空  下での蒸発によって溶媒を除去して、チアゾール−５−イル−酢酸を淡黄色固体として得た。
【０２２３】
この固体を乾燥（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃まで冷却した。ＢＨ３（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０ｍＬ，１０ミリモル）をゆっくりと加えた。加えた後、混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流下で加熱した。室温にて、真空  下での蒸発によって混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−チアゾール−５−イル−エタノールを淡黄色液体（０．１５４ｇ，２７％二工程）を得た。
【０２２４】
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−チアゾール−５−イル−エタノール（０．１５４ｇ，１．１９ミリモル）の溶液にＭｓＣｌ（０．１５０ｇ，１．３１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．１８０ｇ，１．７９ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空  下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メタンスルホンサン−２−チアゾール―５−イル−エチルエステルを淡黄色液体（０．２４６ｇ、１００％）として得た。
【０２２５】
【化８１】
0004778420.tif 000081
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．１４０ｇ，０．５２３ミリモル）、メタンスルホン  酸２−チアゾール−５−イル−エチルエステル（０．１０５ｇ，０．５０５ミリモル）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１０７ｇ，０．７５８ミリモル）の混合物を攪拌し、還流下で一晩加熱した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨｃＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（５００：２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油（０．１４４ｇ，７５％）を得た。
【０２２６】
一般的手法Ｂに従い、この油（０．１１５ｇ，０．３０３ミリモル）をＨＢｒ／ＭｅＯＨで処理して、ＨＢｒ塩を黄色固体（０．２１０ｇ，９６％）として得た。
【０２２７】
【化８２】
0004778420.tif 000082
（実施例２７）
【０２２８】
【化８３】
0004778420.tif 000083
（化合物２７：３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソニコチンアミド）
化合物１（１０３ｍｇ，０．２２ミリモル）を１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で中和し、遊離塩基をＣＨＣｌ３（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、遊離塩基を黄色油（７２ｍｇ，１００％）として得た。
【０２２９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（８９ｍｇ，０．４６ミリモル）およびＤＭＦ（２滴）の懸濁液に塩化オキサリル（０．１２ｍＬ，１．４ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温にて窒素下で２５分間攪拌し、次いで、減圧下で溶媒を蒸発させた。粗製酸塩化物を減圧下で乾燥し、次いで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液、およびＮＥｔ３（０．０４ｍＬ，０．３ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を室温にて窒素下で５０分間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１９：１：０．２）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、このアミドを白色フォーム（７７．５ｍｇ，０．１５ミリモル，６８％）として得た。
【０２３０】
【化８４】
0004778420.tif 000084
（実施例２８）
【０２３１】
【化８５】
0004778420.tif 000085
（化合物２８：４−メソ−［２，７−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン−１−イル］ブチルアミン）
３−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．４２ｇ，２０ミリモル）を室温にてＭｅＯＨ（１００ｍＬ，無水）に溶解させた。ＮＨ４ＯＡｃ（０．８６ｇ，１１ミリモル）を加え、全ての固体が溶解するまで混合物を攪拌した。インジウム粉末（９９．９９％，〜１００メッシュ，１．８４ｇ）を１度に加え、次いで、臭化アリル（１．９ｍＬ，２２ミリモル）を２分間にわたって滴下した。混合物を室温にて一晩窒素下で攪拌しつつ放置し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。セライト（５ｇ）を加え、混合物を濾過した。フィルターケイキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で漱いだ。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、揮発物の殆どを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２００ｍＬシリカ、および溶離剤としての１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃのグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ビス−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−エニル］−アミンを明茶色油として得た。２．０６ｇ（６７％）。
【０２３２】
【化８６】
0004778420.tif 000086
室温にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のビス−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ブタ−３−エニル］−アミン（１．４０ｇ，４．５５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．７９ｍＬ，９．１０ミリモル）および触媒ＤＭＡＰの溶液にＴＦＡＡ（０．７７ｍＬ，５．４６ミリモル）を加えた。反応は１５分以内に完了した。揮発物を真空中で除去し、残渣をシリカゲル（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋１％ＮＨ４ＯＨ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１：０１ｇ（５５％）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス−［１−（３−メチル−ピリジル−２−イル）−ブタ−３−エニル］−アセトアミドをクリーム色固体として得た。
【０２３３】
【化８７】
0004778420.tif 000087
トルエン（７０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス−［１−（３−メチル−ピリジル−２−イル）−ブタ−３−エニル］−アセトアミド（１．００ｇ，２．４８ミリモル）の溶液を、激しく攪拌しつつ、アルゴンでパージした。グルブの触媒（ベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム）（２０４ｍｇ，１０モル％）を加え、反応混合物を４時間で６０℃まで加熱した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。もう１つのバッチの触媒（１６０ｍｇ）を加え、反応混合物を２日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７６．１ｍｇ（８％）の（少量の副産物を含有する）生成物、および３０％の１−［２，７−ビ（３−メチル  −ピリジン  −２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−イル］−２，２，２トリフルオロエタンを含む１１７．２ｍｇ副産物、ならびに６６５ｍｇの回収された出発物質を得た。
【０２３４】
【化８８】
0004778420.tif 000088
１−［２，７−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−イル］−２，２，２トリフルオロエタン（７３ｍｇ，０．１９４ミリモル）の溶液をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させ、６Ｎ塩酸（２ｍＬ）を５時間で６５℃まで加熱した。混合物は色が黒色に変わった。溶媒を真空中で除去し、残渣を１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１：５  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ、次いで、１０：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、３０．２ｍｇの２，７−ビス−（３−メチル−ピリジル−２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンを得た。
【０２３５】
【化８９】
0004778420.tif 000089
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン（３０．２ｍｇ，０．１０８ミリモル）、２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（３３．５ｍｇ，０．１１９ミリモル）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）、およびＫＩ（〜４ｍｇ）の混合物を４時間で１１０℃まで加熱し、９０℃にて一晩加熱した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を残渣に加えた。それを飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに２回抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１３．３ｍｇの２−｛４−［２，７−ビス−（３−メチル−ピリジル−２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンをフイルムとして得た。
【０２３６】
【化９０】
0004778420.tif 000090
ＥｔＯＨ（２Ｍｌ）中の２−｛４−［２，７−ビス−（３−メチル−ピリジル−２−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１３ｍｇ，０．０２７ミリモル）の溶液に過剰（１０当量）のｎ−ブチルアミンを加え、反応混合物を還流下で１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上のラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１００：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、３．８ｍｇ（４０％）の化合物２８を油として得た。
【０２３７】
【化９１】
0004778420.tif 000091
（実施例２９）
【０２３８】
【化９２】
0004778420.tif 000092
（化合物２９：メス−シス−２’，５’−［４−（５−ジ−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミン］ＨＢｒ塩）
アルゴンでパージしたＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．０ｍＬ，４２．０ミリモル）の溶液に酢酸ナトリウム（１．１３８８ｇ，８．４ミリモル）および塩化３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１，３−チアゾリウム（１．１３２３ｇ，４．２ミリモル）を加え、攪拌しつつ加熱還流した（８０℃）。ジビニルスルホン（２．１ｍＬ，２１．０ミリモル）を３０分間にわたって反応物に滴下した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６）５２，２６：８７０７−８７２４）。反応混合物を８０℃にて１８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。それをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１×１５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、後にＭｅＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１．１８ｇ（２３％）の１，４−ジ−ピリジン−２−イル−ブタン−１，４−ジオンをベージュ色の固体として得た。
【０２３９】
【化９３】
0004778420.tif 000093
一般的手法Ｃに従い、ＣＨ３Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１，４−ジ−ピリジン−２−イル−ブタン−１，４−ジオン（０．２０４９ｇ，０．８５ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４５８４ｇ，２．１３ミリモル）の溶液に、２時間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（４−アミノ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６２１ｇ，０．８５ミリモル）の溶液を滴下し、室温にて１９時間攪拌した。シリカゲル（１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィー、続いてのシリカゲル（２００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、４８．６ｍｇ（１４％）のメソ−シス−２’，５’−［４−（２，５−ジ−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）―ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオレンジ色油として得た。
【０２４０】
【化９４】
0004778420.tif 000094
一般的手法Ｂに従い、メソ−シス−２’，５’−［４−（２，５−ジ−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）―ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４８６ｇ，０．１２ミリモル）をＨＢｒ塩に変換し、続いて、ＭｅＯＨ／エーテルから中間体固体を再度沈殿させ、化合物２９（７１．０ｍｇ，９４％）を黄色固体として得た。
【０２４１】
【化９５】
0004778420.tif 000095
（実施例３０）
【０２４２】
【化９６】
0004778420.tif 000096
（化合物３０：２’Ｒ，６’Ｓ―１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２−２’；６’２”，］テルピリジン）
一般的手法Ａに従い、ＣＨ３Ｃｎ（５ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）―３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’―ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジンン（０．１３４ｇ，０．５０１ミリモル）、４−ブロモメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６８ｇ，０．６０２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１２９ｇ，１．００ミリモル）およびＫＩ（０．００８３ｇ，０．０５０ミリモル）を用いた。シリカゲルカラム（５００：２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に白色固体が得られた。
【０２４３】
得られた白色固体をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で処理して、Ｂｏｃ保護基を除去した。シリカゲルカラム（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後に白色固体（０．１０９ｇ，５３％二工程）が得られた。
【０２４４】
【化９７】
0004778420.tif 000097
（実施例３１）
【０２４５】
【化９８】
0004778420.tif 000098
（化合物３１：メソ−２’，６’−［５−アミノメチル−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール）
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（１７ｍＬ）中のメソ−２’，６’―［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．４６４７ｇ，１．７ミリモル）の溶液に２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．５０３５ｇ，２．０ミリモル）、ＫＩ（０．０３０３９ｇ，０．２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ，３．６ミリモル）を加えた。混合物を濃縮する前に、それを６０℃にて２３時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（３３：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．６２８４ｇ（８２％）のメソ−２’，６’−［５−シアノ  −２−（３，３”−ジメチル−３’４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）安息香酸メチルエステル］をオレンジ色固体として得た。
【０２４６】
【化９９】
0004778420.tif 000099
アルゴン  下で、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［５−シアノ  −２−（３，３”−ジメチル−３’４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）安息香酸メチルエステル］（０．６２８４ｇ，１．４２ミリモル）の溶液にＬｉＢＨ４（０．３５０５ｇ，１４．２ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して０．５７０３ｇ（９７％）のメソ−２’，６’−［４−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチルエンゾニトリル］をベージュ色粉末として得た。
【０２４７】
【化１００】
0004778420.tif 000100
ＭｅＯＨで洗浄してあるラネーニッケルに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［４−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス  −［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチルエンゾニトリル］（０．５７０３ｇ，１．３８ミリモル）を加えた。ＮＨ３（ｇ）を１０分間溶液にバブリングし、次いで、４０ｐｓｉの水素化器に２２時間置いた。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、ＣＨ２Ｃｌ２と共にセライトのプラグを通して濾過し、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムトクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２８２３ｇ（４９％）の化合物３１を白色固体として得た。
【０２４８】
【化１０１】
0004778420.tif 000101
（実施例３２）
【０２４９】
【化１０２】
0004778420.tif 000102
（化合物３２：メソ−２’，６’−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］−尿素）
２−プロパノール（３ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―プロピルアミン］（０．０８６９ｇ，０．２７ミリモル）の溶液にトリメチルイソシアネート（０．１５ｍＬ，１．１１ミリモル）を加え、混合物を室温にて１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（２５：２：１、次いで１６：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムトクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０６９７ｇ（６４％）の化合物３２を白色固体として得た。
【０２５０】
【化１０３】
0004778420.tif 000103
（実施例３３）
【０２５１】
【化１０４】
0004778420.tif 000104
（化合物３３：メソ−２’，６’−Ｎ−［４−３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンジル］−アセトアミド）
ＣＨ３Ｃｎ（４ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［５−アミノメチル−２−３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール（０・１０８９ｇ，０．３５ミリモル）の溶液に無水酢酸（０．０３ｍＬ，０．３５ミリモル）Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ，０．５３ミリモル）、およびＫＩ（０．００５９ｇ，０．０４ミリモル）を加え、室温にて１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０７０９ｇ（３７％）の化合物３３を白色固体として得た。
【０２５２】
【化１０５】
0004778420.tif 000105
（実施例３４）
【０２５３】
【化１０６】
0004778420.tif 000106
（化合物３４：メソ−２’，６’−［３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンジル］−イソニコチンアミド］）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［５−アミノメチル−２−３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール（０．１７６５ｇ，０．５７ミリモル）の溶液に３，５−ジクロロ−イソニコチン酸（０．１２０１ｇ，０．６３ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１３０９ｇ，０．６８ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０９１５ｇ，０．６８ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．１４ミリモル）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ブライン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。相を分離し、有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０４０３ｇ（４５％）の化合物３４を白色固体として得た。
【０２５４】
【化１０７】
0004778420.tif 000107
（実施例３５）
【０２５５】
【化１０８】
0004778420.tif 000108
（化合物３５：メソ−２’，６’−Ｎ−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―プロピル］―６−ヒドロキシ−ニコチンアミド）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピルアミン］（０．２１９０ｇ，０．６７ミリモル）の溶液に６−ヒドロキシニコチン酸（０．１４０６ｇ，１．０１ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．１９７３ｇ，１．０１ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．１３９７ｇ，１．０１ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．０１ミリモル）を加え、室温にて１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１、次いで１５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２６２４ｇ（７６％）の化合物３４を白色固体として得た。
【０２５６】
【化１０９】
0004778420.tif 000109
（実施例３６）
【０２５７】
【化１１０】
0004778420.tif 000110
（化合物３６：メソ−２’，６’−［４−３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―ブタ−２−エニルアミン］（ＨＢｒ塩））
一般的手法Ａに従い、メソ−２’，６’−［３−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．１４５６ｇ，０．５４ミリモル）、（４−クロロ−ブタ−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃａｓａｒａ，Ｐら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８９）１１１：９１１１−９１１３）（０．１３５８ｇ，０．６５ミリモル）、ＫＩ（０．００９０ｇ，０．０５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．０８ミリモル）、およびＤＭＦ（６ｍＬ）を６０℃にて１８時間攪拌した。シリカゲル（３３：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムトクロマトグラフィー、続いてのシリカ（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０９６８ｇ（４１％）のメソ−２’，６’−［４−３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―ブタ−２−エニル」―カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをベージュ色固体として得た。
【０２５８】
【化１１１】
0004778420.tif 000111
一般的手法Ｂに従い、メソ−２’，６’−［４−３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―ブタ−２−エニル］―カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９６８ｇ，０．２２ミリモル）をＨＢｒ塩に変換し、続いてＭｅＯＨ／エーテルから中間体固体を再沈殿して、化合物３６（０．０８７９ｇ，６５％）を白色固体として得た。
【０２５９】
【化１１２】
0004778420.tif 000112
（実施例３７）
【０２６０】
【化１１３】
0004778420.tif 000113
（化合物３７：メソ−２’，６’−［１，４−ビス−Ｎ−（３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’―ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）メチル−ベンゼン］）
一般的手法Ａに従い、メソ−２’，６’−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’―ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．２３２４ｇ，０．８７ミリモル）、１，４−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（０．１１４８ｇ，０．４３ミリモル）、ＫＩ（０．００６６ｇ，０．０４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２９ミリモル）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を６０℃にて１８時間攪拌した。シリカゲル（３３：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１６０３ｇ（４７％）の化合物３７をベージュ色固体として得た。
【０２６１】
【化１１４】
0004778420.tif 000114
（実施例３８）
【０２６２】
【化１１５】
0004778420.tif 000115
（化合物３８：メソ−２’，６’−［４―（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル］―ベンジル］−ピリジン−２−イルメチル−アミン）
０℃にて、Ａｒ下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（４−ヒドロキシメチルーベンジル）−２−ニトロ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｂｒｉｂｇｅｒら、米国出願第０９／１１１，８９５号）（０．２０９６ｇ，０．５１ミリモル）の攪拌溶液にＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ，１．０２ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．０５ｍＬ，０．６６ミリモル）を加えた。混合物を０℃にて２時間攪拌し、次いで、室温で３時間攪拌した。さらにＥｔ３Ｎ（０．３０ｍＬ，２．１６ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．１０ｍＬ，１．３２ミリモル）を加え、１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．２３８３ｇ（９５％）のメタンスルホン  酸４−｛［（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンジルエステルを黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１４（Ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ、２Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），７．０２−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４１−８．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’―ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．０９９７ｇ，０．３７ミリモル）およびメタンスルホン  酸４−｛［（２−ニトロ  −ベンゼンスルホニル）−ピリジン−２−イルメチル−アミノ］−メチル｝−ベンジルエステル（０．２３８３ｇ，０．４８ミリモル）の溶液にＫＩ（０．００６６ｇ，０．０４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７４ミリモル）を加えた。混合物を室温で６６時間攪拌し、次いで、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２００５ｇ（８２％）のメソ−２’，６’−Ｎ−［４−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル］−ベンジル］−２−ニトロ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミドをベージュ色固体として得た。
【０２６４】
【化１１６】
0004778420.tif 000116
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のメソ−２’，６’−Ｎ−［４−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル］−ベンジル］−２−ニトロ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．２００５ｇ，０．３０ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．２６２５ｇ，１．８０ミリモル）およびチオフェノール（０．１６ｍＬ，１．５１ミリモル）を加えた。室温にて１６時間攪拌した後、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０７６３ｇ（４９％）の化合物３８を淡黄色油として得た。
【０２６５】
【化１１７】
0004778420.tif 000117
（実施例３９）
【０２６６】
【化１１８】
0004778420.tif 000118
（化合物３９：メソ−３’，４’−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３―ヒドロキシメチル−フェニル］−メタノール）
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメソ−２’，６’―［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．１３３９ｇ，０．５０ミリモル）の溶液に４−ブロモメチル−イソフタル  酸ジメチルエステル（０．１４３８ｇ，０．５０ミリモル）、ＫＩ（０．００８３ｇ，０．０５ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ，１．００ミリモル）を加えた。混合物を濃縮する前に、それを６０℃にて１６時間攪拌した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２４７３ｇ（１００％）のメソ−２’β，６’β―［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル］−イソフタル酸ジメチルエステル）を黄色固体として得た。
【０２６７】
【化１１９】
0004778420.tif 000119
０℃にて、Ａｒ下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメソ−２’，６’―［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル］−イソフタル酸ジメチルエステル）（０．２２７３ｇ，０．４８ミリモル）の溶液にＬｉＡｌＨ４（０．３１００ｇ，４．８０ミリモル）を加えた。混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、蒸留水（０．３ｍＬ）を加え、続いて、１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ）、および蒸留水（３ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と共にセライトを通して濾過し、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４Ｏｈ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１２８２ｇ（５９％）の化合物３９を白色固体として得た。
【０２６８】
【化１２０】
0004778420.tif 000120
（実施例４０）
【０２６９】
【化１２１】
0004778420.tif 000121
（化合物４０：メソ−２’，６’−［４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；’，２”］テルピリジン−１’−イル）―ブチルアミン］（ＨＢｒ塩））
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）―メタノール（２．１２ｇ，１５．４５ミリモル）（Ｗｅｉｄｍａｎｎ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）３５：４３８−４５０）の溶液にＭｎＯ２（９．４１ｇ，１０８．１８ミリモル）を加え、反応混合物を一晩還流した。次いで、それを冷却し、混合物をセライトの層を通して濾過した。濾液を濃縮して、茶色／黄色油を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、３，５−ジメチル−ピリジン−２−カルバルデヒドを黄色油（９６０ｍｇ，３工程にわたって３１％）を得た。
【０２７０】
【化１２２】
0004778420.tif 000122
一般的手法Ｄに従い、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の３，５−ジメチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（０．６５５１ｇ，４．９ミリモル）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（０．２１７２ｇ，２．６ミリモル）および１．３−アセトンジカルボン  酸（０．３５３３ｇ，２．４ミリモル）を加え、室温にて４時間攪拌した。シリカゲル（２００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．４５２６ｇ（６１％）のメソ−２’，６’−［３，５，３”，５”−テトラメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−シス−［２，２’；’，２”］テルピリジン−４’−オン］を黄色固体として得た。
【０２７１】
【化１２３】
0004778420.tif 000123
一般的手法Ｅに従い、メソ−２’，６’−［３，５，３”，５”−テトラメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−シス−［２，２’；’，２”］テルピリジン−４’−オン］（０．４５２６ｇ，１．５ミリモル）、ＫＯＨ（１．６４ｇ，２９．３ミリモル）、ヒドラジン一水和物（２．８４ｍＬ，５８．５ミリモル）、およびジエチレングリコール（１０ｍＬ）を用いた。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質による精製により、０．３５２１ｇ（７９％）のメソ−２’β，６’β−［３，５，３”，５”−テトラメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］を暗オレンジ色油として得た。
【０２７２】
【化１２４】
0004778420.tif 000124
一般的手法Ａに従い、メソ−２’，６’−［３，５，３”，５”−テトラメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．０９３９ｇ、０．３２ミリモル）、２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．０９１３ｇ，０．３２ミリモル）、ＫＩ（０．００５３ｇ，０．０３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ，０．６４ミリモル）、およびＤＭＦ（３．２ｍＬ）を６０℃にて１７時間攪拌した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＰＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０９５１ｇ（６０％）のメソ−２’，６’−［２−［４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ―シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］を白色固体として得た。
【０２７３】
【化１２５】
0004778420.tif 000125
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［２−［４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ―シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］（０．０９５１ｇ，０．１９ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ，１．９０ミリモル）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（２５：１：１、次いで１２：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムトクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０４７４ｇ（６８％）のメソ−２’，６’−［４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ―シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン］を無色油として得た。
【０２７４】
【化１２６】
0004778420.tif 000126
一般的手法Ｂに従い、メソ−２’，６’−［４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ―シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン］をＨＢｒ塩に変換し、続いてＭｅＯＨ／エーテルから中間体固体を再度沈殿させて、化合物４０（０．０６２１ｇ，６８％）を白色固体として得た。
【０２７５】
【化１２７】
0004778420.tif 000127
（実施例４１）
【０２７６】
【化１２８】
0004778420.tif 000128
（化合物４１：メソ−２’，６’−［５−アミノメチル−２−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール）
一般的手法Ｄに従い、ＥｍＯＨ（２４ｍＬ）中の３，５−ジメチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（０．６５５１ｇ，４．９ミリモル）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（０．２１７２ｇ，２．６ミリモル）および１．３−アセトンジカルボン酸（０．３５３３ｇ，２．４ミリモル）を加え、室温にて４時間攪拌した。シリカゲル（２００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムトクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．４５２６ｇ（６１％）のメソ−２’，６’−［３，５，３”，５”−テトラメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］を黄色固体として得た。
【０２７７】
【化１２９】
0004778420.tif 000129
一般的手法Ｅに従い、メソ−２’，６’−［３，５，３”，５”−テトラメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］（０．４５２６ｇ，１．５ミリモル）、ＫＯＨ（１．６４ｇ，２９．３ミリモル）、ヒドラジン一水和物（２．８４ｍＬ，５８．５ミリモル）、およびジエチレングリコール（１０ｍＬ）を用いた。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．３５２１ｇ（７９％）のメソ−２’β，６’β−［３，５，３”，５”−テトラメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］を暗オレンジ色油として得た。
【０２７８】
【化１３０】
0004778420.tif 000130
一般的手法Ａに従い、メソ−２’，６’−［３，５，３”，５”−テトラメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．１９０３ｇ，０．６４ミリモル）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．１６３０ｇ，０．６４ミリモル）、ＫＩ（０．０１００ｇ，０．０６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２９ミリモル）、およびＤＭＦ（６．４ｍＬ）を６０℃にて１７時間攪拌した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２６８２ｇ（８９％）のメソ−２’，６’−［５−シアノ−２−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル］−安息香酸メチルエステル）を茶色油として得た。
【０２７９】
【化１３１】
0004778420.tif 000131
０℃において、Ａｒ下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［５−シアノ−２−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル］−安息香酸メチルエステル）（０．２６８２ｇ，０．５７ミリモル）の溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（５．７ｍＬ，５．７２ミリモル）を滴下した。混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、蒸留水（０．３ｍＬ）を加え、続いて１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ）、および蒸留水（３ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と共にセライトを通して濾過し、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１４３５ｇ（５４％）の化合物４１を白色固体として得た。
【０２８０】
【化１３２】
0004778420.tif 000132
（実施例４２）
【０２８１】
【化１３３】
0004778420.tif 000133
（化合物４２：メソ−２’β，４’α，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’―オール］）
Ａｒ下で、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［３，３”−ジメチル−２‘’，３‘’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］（０．１６６６ｇ，０．５９ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（０．０５５２ｇ，１．４８ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１４６２ｇ（８２％）のメソ−２”β，４’β，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’―オール］を黄色固体として得た。
【０２８２】
【化１３４】
0004778420.tif 000134
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメソ−２”β，４’α，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’―オール］（０．１４６２ｇ，０．４９ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．１４６６ｇ，０．４９ミリモル、ＫＩ（０．００８１ｇ，０．０５ミリモル）、およびＢＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ，０．９７ミリモル）を加えた。混合物を濃縮する前にそれを６０℃にて１７時間攪拌した。シリカゲル（３３：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムトクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１１４４ｇ（４７％）のメソ−２”β，４’β，６’β−［２−［４−（４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオン］をベージュ色固体として得た。
【０２８３】
【化１３５】
0004778420.tif 000135
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のメソ−２”β，４’α，６’β−［２−［４−（４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオン］（０．１１４４ｇ，０．２３ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．１１ｍＬ，２．２８ミリモル）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（１３：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０５３７ｇ（６２％）の化合物４２を白色固体として得た。
【０２８４】
【化１３６】
0004778420.tif 000136
（実施例４３）
【０２８５】
【化１３７】
0004778420.tif 000137
（化合物４３：メソ−２’，６’−［４−（３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス  −［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―ブチルアミン］）
一般的手法Ｄに従い、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の３−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（０．６１５１ｇ，４．３５ミリモル）の溶液にＮＨ４ＯＨｃ（０．１８４１ｇ，２．３９ミリモル）および１，３−アセトンジカルボン酸（０．３２１１ｇ，２．１７ミリモル）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。シリカゲル（３：２、次いで１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２０１８ｇ（２９％）のメソ−２’，６’−［３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］を白色固体として得た。
【０２８６】
【化１３８】
0004778420.tif 000138
一般的手法Ｅに従い、メソ−２’，６’−［３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］（０．３６６７ｇ，１．１４ミリモル）、ＫＯＨ（１．２９４３ｇ，２２．７６ミリモル）、ヒドラジン一水和物（２．２１ｍＬ，４５．５２ミリモル）およびジエチレングリコール（６ｍＬ）を用いて、０．４００４ｇ（１００％）のメソ−２’，６’−［３，３”−ジクロロ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］を黄色油として得た。
【０２８７】
【化１３９】
0004778420.tif 000139
一般的手法Ａに従い、メソ−２’，６’−［３，３”−ジクロロ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．４００４ｇ，１．３ミリモル）、２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４８１５ｇ，１．７ミリモル）、ＫＩ（０．０２１６ｇ，０．１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ，２．６ミリモル）、およびＤＭＦ（１３ｍＬ）を６０℃にて２２時間攪拌した。シリカゲル（１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．４１４２ｇ（６３％）のメソ−２’，６’−［２−［４−（３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ―２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］をオレンジ色油として得た。
【０２８８】
【化１４０】
0004778420.tif 000140
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［２−［４−（３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ―２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］（０．４１４２ｇ，０．８１ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．４ｍＬ，８．１３ミリモル）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（１００：１：１、次いで５０：１：１、次いで２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１３９９ｇ（４４％）の化合物４３を白色固体として得た。
【０２８９】
【化１４１】
0004778420.tif 000141
（実施例４４）
【０２９０】
【化１４２】
0004778420.tif 000142
（化合物４４：メソ−２’β，４’α，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，４’，３”−トリメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］およびメソ−２’β，４’β，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，４’，３”−トリメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］の１：１混合物）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］（２．０６０１ｇ，７．３２ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（２．０４ｍＬ，１４．６４ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（１．６０８３ｇ，７．３２ミリモル）を加えた。混合物を７０℃にて１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１．９５９８ｇ（７０％）のメソ−２’，６’−［３，３”−ジメチル−４’−オキソ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］をオレンジ色固体として得た。
【０２９１】
【化１４３】
0004778420.tif 000143
Ａｒ下にて、０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメソ−２’，６’−［３，３”−ジメチル−４’−オキソ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（１．１１７９ｇ，２．９ミリモル）の溶液にＥｔ２Ｏ（４．８８ｍＬ，１４．７ミリモル）中の３．０Ｍ  ＭｅＭｇＢｒを滴下した。混合物を７０℃にて２０時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却し、蒸留水（３０ｍＬ）をゆっくりと加え、１５分間攪拌した。次に、それを濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）、続いてもう１つのカラム（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１２５６ｇ（１１％）のメソ２’β，６’β−［４’＊−ヒドロキシ−３，４’，３”−トリメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］を無色油として、および０．１６０６ｇ（１９％）のメソ２’β，６’β−［３，４’，３”−トリメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’＊−オールをベージュ色固体として得た。
【０２９２】
【化１４４】
0004778420.tif 000144
ＤＭＦ（９ｍＬ）中のメソ２’β，６’β−［３，４’，３”−トリメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’＊−オール（０．２４９９ｇ，０．８４ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．２６０５ｇ，０．９２ミリモル）、ＫＩ（０．０１４２ｇ，０．０８ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ，１．６８ミリモル）を加え、６０℃にて２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３５ｍＬ）を抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．３１４４ｇ（７５％）のメソ−２’β，６’β−［２−［４−（４’＊−ヒドロキシ−３，４’，３”−トリメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］を白色固体として得た。
【０２９３】
【化１４５】
0004778420.tif 000145
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［２−［４−（４’＊−ヒドロキシ−３，４’，３”−トリメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］（０．３１４４ｇ，０．６３ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．３１ｍＬ，６．３１ミリモル）を加え、１９時間攪拌し、次いで、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１３２４ｇ（５２％）の化合物４４を白色固体として得た。
【０２９４】
【化１４６】
0004778420.tif 000146
（実施例４５）
【０２９５】
【化１４７】
0004778420.tif 000147
（実施例４５：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ベンズアミド）
一般的手法Ａに従い、３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１．６ｇ，６．０ミリモル）を２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ，６．０ミリモル）で処理して、５−シアノ−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２．０５ｇ，７８％）を淡黄色固体として得た。
【０２９６】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の前記からのエステル（２．０５ｇ，４．６ミリモル）の攪拌した室温溶液にＬｉＢＨ４（１．０ｇ，５０ミリモル）を３回に分けて加えた。発泡が観察され、混合物を３．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を得られた残渣に加えた。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（４０ｇ，５％ＮＨ４ＯＨ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（１．６３ｇ，８６％）を淡黄色固体として得た。
【０２９７】
前記からのニトリル（１．１３ｇ，２．７ミリモル）を５０％硫酸（５０ｍＬ）を還流しつつ１６時間攪拌した。固体を室温まで冷却し、濃縮して水を除去した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に取り、３回濃縮した。ＭｅＯＨを得られた残渣に加え、溶液を２時間還流した。溶液を濃縮してＭｅＯＨを除去した。残渣を１０Ｎ  ＮａＯＨ（最終ｐＨ＝１０）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ，５％ＮＨ４ＯＨ／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）による粗製物質の精製により、２つの生成物：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（７００ｍｇ，５８％）、および４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−メトキシシメチル−安息香酸メチルエステル（２１０ｍｇ，１７％）を得た。
【０２９８】
無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のナトリウム（３２０ｍｇ，１４ミリモル）の攪拌溶液にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５０ｍｇ，７．９ミリモル）、続いて無水ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（７００ｍｇ，１．６ミリモル）の溶液を加えた。混合物を２時間攪拌し、その時点でＴＬＣは反応が停止したことを示した。無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のナトリウム（３２０ｍｇ，１４ミリモル）およびＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（５５０ｍｇ，７．９ミリモル）の溶液を反応混合物に加え、攪拌を２時間継続した。反応混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注いだ。水性相をＣＨＣｌ３（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を１００ｍＬまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、高真空下で乾燥して、化合物４５（６４７ｍｇ，９２％）を灰色がかった白色固体として得た。
【０２９９】
【化１４８】
0004778420.tif 000148
（実施例４６）
【０３００】
【化１４９】
0004778420.tif 000149
（化合物４６：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシメチル−ベンズアミド）
無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のナトリウム（１００ｍｇ，４．２ミリモル）の攪拌溶液にＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６０ｍｇ，３．７ミリモル）、続いて無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル−３−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル（１７０ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。混合物を１６時間攪拌し、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水性相をＣＨＣｌ３（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物質をシリカゲル（１０ｇ，５％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製し、高真空下で乾燥して化合物４６（６０ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。
【０３０１】
【化１５０】
0004778420.tif 000150
（実施例４７）
【０３０２】
【化１５１】
0004778420.tif 000151
（化合物４７：６−（（２’Ｓ，６’Ｒ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−２，２’；６’，２”−テルピリジン−１’−イルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアミン（ＨＢｒ塩））
Ｎ２下で、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル−ベンゼン（２．５９ｇ，１３．７ミリモル）およびＺｎ（ＣＮ）２（１．６０ｇ，１３．７ミリモル）の懸濁液に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）（０．０７５３ｇ，０．１３６ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（ｄｂａ＝ジ（ベンジリデン）アセトン）（０．０６２３ｇ，０．０６８１ミリモル）を加えた。混合物を１３０℃にて２日間加熱した後、高真空下での蒸発によって溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を加えた。水性懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、溶媒を高真空下での蒸発によって除去し、シリカゲル（１：２０  ＥｔＯＡｃ／へキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって残存する固体を精製して、２−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリルを淡黄色固体（１．２１ｇ，６５％）として得た。
【０３０３】
【化１５２】
0004778420.tif 000152
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル（１．４５ｇ，１０．７ミリモル）の溶液に１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．２４０ｇ，０．９８２ミリモル）およびＮＢＳ（２．１９ｇ，１２．３ミリモル）を加えた。混合物を攪拌し、還流下で一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（５ｇ）の溶液を加え、有機相を収集した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、溶媒を真空下での蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルカラム（１：１０  ＥｔＯＡｃ／へキサン）で精製して、４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリルを淡黄色油（１．４９ｇ，６５％）として得た。
【０３０４】
【化１５３】
0004778420.tif 000153
乾燥ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．２６７ｇ，１．１１ミリモル）、４−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．３２１ｇ，０．１５０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２５９ｇ，２．００ミリモル）およびＫＩ（０．０１７ｇ，０．１０ミリモル）の混合物を６０℃にて１６時間攪拌した。その時間の後、ＣＨ３ＣＮを真空下での蒸発によって除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（１０００：３０：１，ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、４−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリルを白色フォーム（０．４００ｇ，１００％）として得た。
【０３０５】
【化１５４】
0004778420.tif 000154
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４０ｇ，１．２５ミリモル）の溶液にアセトンオキシム（０．０８７７ｇ，１．２０ミリモル）を加え、混合物を３０分間攪拌した。次いで、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．４００ｇ，１．００ミリモル）の溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。次いで、真空下での蒸発によって溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（１０００：２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、４−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−２−イソプロピリデンアミノオキシ−ベンゾニトリルを淡黄色固体（０．３１１ｇ，６９％）として得た。
【０３０６】
【化１５５】
0004778420.tif 000155
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の４−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−２−イソプロピリデンアミノオキシ−ベンゾニトリル（０．１４５ｇ，０．３２０ミリモル）の溶液に塩酸（３Ｎ，４ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、還流下で一晩加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、真空下での蒸発によって溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（１００：５：２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、６−（（２’Ｓ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−２，２’；６’，２”−テルピリジン−１’−イルメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアミンを白色固体（０．０８２ｇ，６２％）として得た。
【０３０７】
一般的手法Ｂに従い、この白色固体（０．０６０ｇ，０．１５ミリモル）をＨＢｒ／ＭｅＯＨで処理して、ＨＢｒ塩を黄色固体（０．０９９ｇ，９６％）として得た。
【０３０８】
【化１５６】
0004778420.tif 000156
（実施例４８）
【０３０９】
【化１５７】
0004778420.tif 000157
（化合物４８：メソ−２’β，４’α，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］）
−７８℃において、Ａｒ下、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］（３．５４１７ｇ，１２．６ミリモル）の溶液にＬ−セレクチド（１３．８ｍＬ，１３．８ミリモル）をゆっくりと加え、３０分間攪拌した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ（１９９９）１０：２２２５−２２３５）。ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を加え、室温にて、蒸留水（７０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メソ−２’β，４’β，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’オール］およびメソ−２’β，４’α，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’オール］の５．３７ｇ（１００％）の１：１混合物を粘性オレンジ色油として得た。
【０３１０】
【化１５８】
0004778420.tif 000158
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’オール］およびメソ−２’β，４’α，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’オール］の１：１混合物の溶液にＤＩＰＥＡ（４．３６ｍＬ，２５．２ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（３．３４０７ｇ，１５．１ミリモル）を加え、５０℃にて１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１：１へキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１．２９８４ｇ（２７％）のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として、および０．８６０５ｇ（１８％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体として得た。
【０３１１】
【化１５９】
0004778420.tif 000159
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５０８ｇ，０．４４ミリモル）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、蒸留水（２ｍＬ）および１０Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）を抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して０．２１８２ｇ（１００％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］をベージュ固体として得た。
【０３１２】
【化１６０】
0004778420.tif 000160
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］（０．２１８２ｇ，０．７７ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．２３８９ｇ，０．８５ミリモル）、ＫＩ（０．０１２８ｇ，０．０８ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ，１．５４ミリモル）を加えた。混合物を濃縮する前に、それを６０℃にて２１時間攪拌した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２３５６ｇ（６１％）のメソ−２’β，４’α，６’β−２−［４−（４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
【０３１３】
【化１６１】
0004778420.tif 000161
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−２−［４−（４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．２３５６ｇ，０．４７ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．２３ｍＬ，４．７０ミリモル）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（１５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１２９７ｇ（７２％）の化合物４８を白色固体として得た。
【０３１４】
【化１６２】
0004778420.tif 000162
（実施例４９）
【０３１５】
【化１６３】
0004778420.tif 000163
（化合物４９：メソ−２’β，４’α，６’β−［４−（４’−フルオロ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’イル）−ブチルアミン］）
Ａｒ下で、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０２２ｇ，１．３１ミリモル）の溶液に三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．１９ｍＬ，１．４４ミリモル）を滴下し、２０分間攪拌し、次いで、室温にて４０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１５２４ｇ（３０％）のメソ２’β，４’α，６’β−［４’−フルオロ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを琥珀色油として得た。
【０３１６】
【化１６４】
0004778420.tif 000164
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のメソ２’β，４’α，６’β−［４’−フルオロ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、蒸留水（２ｍＬ）および１０Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．０８３４ｇ（７３％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’−フルオロ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］を琥珀色油として得た。
【０３１７】
【化１６５】
0004778420.tif 000165
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’−フルオロ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．０８３４ｇ，０．２９ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．０９４６ｇ，０．３２ミリモル）、ＫＩ（０．００４８ｇ，０．０３ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５８ミリモル）を加えた。混合物を濃縮する前にそれを６０℃にて２１時間攪拌した。シリカゲル（１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０８３９ｇ（６３％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［４−（４’−フルオロ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）ブチルアミン］を得た。
【０３１８】
【化１６６】
0004778420.tif 000166
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−［４−（４’−フルオロ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）ブチルアミン］（０．０８３９ｇ，０．１８ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．１０ｍＬ，１．８３ミリモル）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（７５：１：１、次いで２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０４８２ｇ（７３％）の化合物４９を白色固体として得た。
【０３１９】
【化１６７】
0004778420.tif 000167
（実施例５０）
【０３２０】
【化１６８】
0004778420.tif 000168
（化合物５０：メソ−２’β，６’β−［２−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリル］）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，５，３”，５”−テトラメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．２８６０ｇ，０．９７ミリモル）の溶液に５−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１８９６ｇ，１．４５ミリモル）、ＫＩ（０．０１６１ｇ，０．１０ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ，１．９４ミリモル）を加えた。反応物を８０℃にて１８時間攪拌し、次いで、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１００：１：１、次いで５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、７６．７ｍｇ（１９％）の化合物５０をベージュ色固体として得た。
【０３２１】
【化１６９】
0004778420.tif 000169
（実施例５１）
【０３２２】
【化１７０】
0004778420.tif 000170
（化合物５１：メソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ベンジルオキシ−１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（０．７０３５ｇ，１．８ミリモル）の溶液にＮａＨ、鉱油中６０％分散液（０．１４４０ｇ，３．６ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。臭化ベンジル（１．０７ｍＬ，９．０ミリモル）およびＫＩ（０．０６６４ｇ，０．４ミリモル）を加え、８０℃にて２０時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、回収された出発物質メソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］および生成物メソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ベンジルオキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］の１：１混合物を暗赤色油として得た。
【０３２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前記の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応物を濃縮し、水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。１０Ｎ  ＮａＯＨを塩基性となるまでゆっくりと加え（１０ｍＬ）、相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）、続いてもう１つのカラム（１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１２８２ｇ（１９％，２工程）のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ベンジルオキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジンを黄色油として得た。
【０３２４】
【化１７１】
0004778420.tif 000171
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ベンジルオキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．１２８２ｇ，０．３４ミリモル）の溶液に２−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０６７２ｇ，０．５１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．６８ミリモル）、およびＫＩ（０．００５６ｇ，０．０３ミリモル）を加えた。反応物を８０℃にて６５時間攪拌し、次いで、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（５０：１：１、２５：１：１、次いで１０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィー、続いてシリカ（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、２４．４ｍｇ（１３％）の化合物５１を白色固体として得た。
【０３２５】
【化１７２】
0004778420.tif 000172
（実施例５２）
【０３２６】
【化１７３】
0004778420.tif 000173
（化合物５２：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’、５’、６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−イソフタル酸ジメチルエステル）
５−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０９ｇ，６．２２ミリモル）を水（２５ｍＬ）および濃硫酸（１０ｍＬ）の混合液に懸濁させた。黄色溶液を１００℃にて４時間攪拌して、淡黄色スラリーを得た。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿を吸引濾過を介して単離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、４−メチル−イソフタル酸を黄褐色固体として得た。次いで、この二酸をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および濃硫酸（１０ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を９０℃にて１４時間攪拌して、明るい黄色溶液を得た。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残存する水性溶液をブライン（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、水性相のｐＨがほぼ１０となるまで３Ｍ  ＮａＯＨで中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、純粋な４−メチル−イソフタル酸ジメチルエステルを淡いオレンジ色固体（１．０６ｇ，８２％，２−工程）として得た。
【０３２７】
【化１７４】
0004778420.tif 000174
４−メチル−イソフタル酸ジメチルエステル（１．０６ｇ，５．１０ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．００ｇ，５．６１ミリモル）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（０．３１ｇ，１．２７ミリモル）を四塩化炭素（２２ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物をＮ２下で１６時間還流した。オレンジ色溶液を減圧下で濃縮し、得られたオレンジ色残渣をシリカゲル（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７：１，ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフィーを介して精製した。４−ブロモメチル−イソフタル酸ジメチルエステルを黄色結晶性固体（１．０５ｇ，７２％）として単離した。
【０３２８】
【化１７５】
0004778420.tif 000175
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．４０２ｇ，１．５０ミリモル）、４−ブロモメチル−イソフタル酸ジメチルエステル（０．６０３ｇ，２．１０ミリモル）、ＫＩ（６３ｍｇ，０．３８ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ，３．４４ミリモル）の溶液を２４時間で６０℃まで加熱した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、７１０ｍｇ（９９％）の化合物５２を白色固体として得た。
【０３２９】
【化１７６】
0004778420.tif 000176
（実施例５３）
【０３３０】
【化１７７】
0004778420.tif 000177
（化合物５３：２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−イソフタル酸ジメチルエステル（０．７１０ｇ，１．５０ミリモル）の冷（０℃）溶液にＬｉＢＨ４（７２０ｍｇ，３３．１ミリモル）を加え、混合物を室温まで一晩で温めた。混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、３１ｍｇ（４％）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−イソフタル酸ジメチルエステルを白色フォームとして、１５５ｍｇ（２３％）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステルを白色フォームとして、および３７５ｍｇ（５６％）の化合物５３を白色フォームとして得た。化合物５３についての特徴付け：
【０３３１】
【化１７８】
0004778420.tif 000178
（実施例５４）
【０３３２】
【化１７９】
0004778420.tif 000179
（化合物５４：２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（０．２９０ｇ，０．６５ミリモル）の冷（０℃）溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（９５％乾燥、０．１０５ｇ、４．３８ミリモル）のスラリー、続いて純物ＭｅＩ（０．４０ｍＬ，６．４３ミリモル）を加えた。得られた混合物を３時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で処理した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物５４（２３９ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
【０３３３】
【化１８０】
0004778420.tif 000180
（実施例５５）
【０３３４】
【化１８１】
0004778420.tif 000181
（化合物５５：１’−（２，４−ビス−メトキシメチル−ベンジル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル（０．１９１ｇ，０．４２ミリモル）の溶液にＬｉＢＨ４（８９ｍｇ，４．０７ミリモル）を加え、混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１５３ｍｇ（８３％）の［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−メトキシメチル−フェニル］−メタノールを白色固体として得た。
【０３３５】
【化１８２】
0004778420.tif 000182
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−メトキシメチル−フェニル］−メタノール（０．０８５ｇ，０．２０ミリモル）の冷（０℃）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（９５％乾燥，０．１００ｇ，４．１７ミリモル）のスラリー、続いて純物ＭｅＩ（０．２５ｍＬ，４．０２ミリモル）を加えた。得られた混合物を２．５時間攪拌し、ブライン（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で処理した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、化合物５５（６０ｍｇ，６４％）を無色油として得た。
【０３３６】
【化１８３】
0004778420.tif 000183
（実施例５６）
【０３３７】
【化１８４】
0004778420.tif 000184
（化合物５６：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル）
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．２６０ｇ，０．９８ミリモル）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．３６０ｇ，１．４２ミリモル）、ＫＩ（３７ｍｇ，０．２２ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０１ミリモル）の溶液を６０℃にて１７時間加熱した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、４１５ｍｇ（９６％）の５−シアノ−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを黄褐色固体として得た。ＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の５−シアノ−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．４０９ｇ，０．９３７ミリモル）の冷（０℃）の溶液にＬｉＢＨ４（２２９ｍｇ，１０．５２ミリモル）を加え、混合物を室温まで一晩で温めた。混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．３３２ｇ（８７％）の化合物を黄褐色フォームとして得た。
【０３３８】
【化１８５】
0004778420.tif 000185
（実施例５７）
【０３３９】
【化１８６】
0004778420.tif 000186
（化合物５７：［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−メタノール）
２−メトキシエタノール（６ｍＬ）中の５−シアノ−２−メチル安息香酸メチルエステル（１．０６９ｇ，６．１０ミリモル）の溶液にＮａＮ３（０．４００ｇ，６．１６ミリモル）、続いてＬｉＣｌ（０．４２１ｇ，９．９４ミリモル）を加えた。得られた混合物を６時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を氷（〜２５ｇ）に注ぎ、３７％塩酸（２ｍＬ）で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、１．４３ｇのオレンジ色固体を得た。ＤＭＦ（６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中のオレンジ色固体（１．４３ｇ）の冷（０℃）溶液にＫ２ＣＯ３（２．５２ｇ，１８．２３ミリモル）、続いてＭｅＩ（１．０ｍＬ，１６．０６ミリモル）を加えた。混合物を室温まで温めた。４時間後、混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（８：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．５０ｇ（３０％）の５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸２−メトキシエチルエステルを白色固体として得た。
【０３４０】
【化１８７】
0004778420.tif 000187
ＣＣｌ４（６ｍＬ）中の５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸２−メトキシエチルエステルの溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．３６６ｇ，２．０６ミリモル）、続いて１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（７４ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えた。得られた混合物を６時間還流し、次いで、室温まで冷却し、濾紙を通して濾過し、濃縮した。シリカゲル（４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により０．３５ｇの白色固体を得た。一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．１４０ｇ，０．５２ミリモル）、白色固体（０．３５ｇ）、ＫＩ（１６ｍｇ，０．１０ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０３ミリモル）の溶液を６０℃にて２３時間加熱した。シリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２８ｇ（９９％）の５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸２−メトキシエチルエステルを黄褐色固体として得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のこのエステル（０．２８０ｇ，０．５２ミリモル）の冷溶液にＬｉＢＨ４（１６８ｍｇ，７．７２ミリモル）を加え、混合物を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２１５ｇ（８５％）の化合物５７を白色固体として得た。
【０３４１】
【化１８８】
0004778420.tif 000188
（実施例５８）
【０３４２】
【化１８９】
0004778420.tif 000189
（化合物５８：２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンジルアミン（ＨＢｒ塩））
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．６０２ｇ，２．２５ミリモル）、α−ブロモ−ｏ−トルニトリル（０．６６８ｇ，３．４１ミリモル）、ＫＩ（１００ｍｇ，０．６０ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ，０．４９ミリモル）の溶液を６０℃にて２３時間加熱した。シリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．７８ｇ（９１％）の２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリルを黄褐色固体として得た。
【０３４３】
【化１９０】
0004778420.tif 000190
ＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリル（０．１２９ｇ，０．３４ミリモル）の溶液をラネーニッケル（６０ｍｇ）で処理し、３．５時間、パールシェーカーにて５０ｐｓｉのＨ２下に置いた。混合物をセライトを通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶出物を減圧下で濃縮した。シリカゲル（１０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、９６ｍｇ（７３％）の表記化合物の遊離塩基を白色固体として得た。一般的手法Ｂを用い、この白色固体（９２ｍｇ）からＨＢｒ塩への変換により、化合物５８（１５２ｍｇ，９６％）を白色固体として得た。
【０３４４】
【化１９１】
0004778420.tif 000191
（実施例５９）
【０３４５】
【化１９２】
0004778420.tif 000192
（化合物５９：［３−アミノ−４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロ安息香酸（５．５２ｇ，３０．５ミリモル）の溶液に９８％硫酸（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を一晩還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解させた。固体Ｎａ２ＣＯ３を、水性相がリトマス紙に対して塩基性となるまで加えた。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、５．７９ｇ（９７％）の４−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。ＣＣｌ４（６５ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（５．０１ｇ，２５．７ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５．０４ｇ，２８．３ミリモル）、続いて１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（１．２１ｇ，４．９６ミリモル）を加えた。得られた混合物を２４時間還流し、次いで、室温まで冷却し、濾紙を通して濾過し、濃縮した。シリカゲル（９：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、４．３０ｇ（６１％）の４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルを黄色油として得た。
【０３４６】
【化１９３】
0004778420.tif 000193
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．８２９ｇ，３．１０ミリモル）、４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１．２６ｇ，４．６１ミリモル）、ＫＩ（１１５ｍｇ，０．６９ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ，６．８９ミリモル）の溶液を６０℃にて１８時間加熱した。シリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１．４０ｇ（９８％）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステルを黄褐色固体として得た。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．４０ｇ，３．０３ミリモル）の溶液に１０重量％の活性炭（０．３０ｇ）上のパラジウム（水で５０％湿潤）を加えた。得られた混合物をパールシェーカーにて３０ｐｓｉにおいて３時間水素化した。混合物をセライトを通して真空濾過し、ケーキをＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、かく得られた油をシリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．９０ｇ（６９％）の３−アミノ−４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを得た。
【０３４７】
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の３−アミノ−４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．６１ｇ，１．４２ミリモル）の溶液にＬｉＢＨ４（４３０ｍｇ，１９．７４ミリモル）を加え、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２ｍｍプレート、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２２０ｇ（３７％）の化合物５９を白色固体として得た。
【０３４８】
【化１９４】
0004778420.tif 000194
（実施例６０）
【０３４９】
【化１９５】
0004778420.tif 000195
（化合物６０：２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル）
ＣＣｌ４（７５ｍＬ）中の２−メチル−安息香酸メチルエステル（４．５８ｇ，３０．５ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５．７９ｇ，３２．５ミリモル）、続いて１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（１．４２ｇ，５．８０ミリモル）を加えた。得られた混合物を６時間還流し、次いで、室温まで冷却し、濾紙で濾過し、濃縮した。シリカゲル（２０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、５．４４ｇ（７８％）の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０３５０】
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．９０１ｇ，３．３７ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ，５．１３ミリモル）、ＫＩ（１２１ｍｇ，０．７３ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ，８．６１ミリモル）の溶液を６０℃にて２３時間加熱した。シリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１．１９ｇ（８５％）の化合物６０を黄褐色固体として得た。
【０３５１】
【化１９６】
0004778420.tif 000196
（実施例６１）
【０３５２】
【化１９７】
0004778420.tif 000197
（化合物６１：［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２”Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］メタノール）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．２０４ｇ，０．４９ミリモル）の溶液にＬｉＢＨ４（１３３ｍｇ，６．１３ミリモル）を加え、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１３９ｇ（７０％）の化合物６１を白色固体として得た。
【０３５３】
【化１９８】
0004778420.tif 000198
（実施例６２）
【０３５４】
【化１９９】
0004778420.tif 000199
（化合物６２：１’−（２−フルオロメチル−ベンジル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール（０．１０７ｇ，０．２８ミリモル）の冷（０℃）溶液に三フッ化（ジエチルアミノ硫黄（８０μＬ，０．６１ミリモル））を加えた。１５分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０３２ｇ（２９％）の化合物６２を白色固体として得た。
【０３５５】
【化２００】
0004778420.tif 000200
（実施例６３）
【０３５６】
【化２０１】
0004778420.tif 000201
（化合物６３：２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸ナトリウム塩）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．７２３ｇ，１．７４ミリモル）の溶液に水（５ｍＬ）および固体ＮａＯＨ（０．７５７ｇ，１８．９３ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して０．８０ｇ（９７％）の化合物６３を白色固体として得た。
【０３５７】
【化２０２】
0004778420.tif 000202
（実施例６４）
【０３５８】
【化２０３】
0004778420.tif 000203
（化合物６４：３，３”−ジメチル−１’−（２−ニトロ−ベンジル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．４３１ｇ，１．６１ミリモル）、臭化２−ニトロベンジル（０．５０９ｇ，２．７５ミリモル）、ＫＩ（６０ｍｇ，０．３６ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ，３．４４ミリモル）の溶液を６０℃にて２４時間加熱した。シリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．５８ｇ（９０％）の化合物６４を黄色固体として得た。
【０３５９】
【化２０４】
0004778420.tif 000204
（実施例６５）
【０３６０】
【化２０５】
0004778420.tif 000205
（化合物６５：２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニルアミン）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’−２−ニトロ−ベンジル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．５５ｇ，１．３７ミリモル）の溶液に活性炭（０．１１３ｇ）上の１０重量％のパラジウム（水で５０％湿潤）を加えた。得られた混合物をパールシェーカーにて３０ｐｓｉにて３時間水素化した。混合物をセライトを通して減圧濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で濾液から除去し、かく得られた油をシリカゲル（２ｍｍプレート、１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、８０ｍｇ（１６％）の化合物６５を白色固体として得た。
【０３６１】
【化２０６】
0004778420.tif 000206
（実施例６６）
【０３６２】
【化２０７】
0004778420.tif 000207
（化合物６６：１−［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−エタノン）
ベンゼン（１００ｍＬ）中の２’−メチル−アセトフェノン（２．６８ｇ，２０．０ミリモル）の溶液にエチレングリコール（２．０ｍＬ，３５．９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３９ｇ，２．１０ミリモル）を加えた。反応フラスコの頂部にディーン−シュタルクトラップを取り付け、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５×２０ｍＬ）およびブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた無色油（３．６ｇ）をＣＣｌ４（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．７６ｇ，２１．１ミリモル）、続いて１，１’−アゾビス（シクロ−ヘキサンカルボニトリル）（０．９８ｇ，３．９９ミリモル）を加えた。得られた混合物を５時間還流し、次いで、室温まで希釈し、濾紙を通して濾過し、濃縮した。シリカゲル（２０：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、４．０９ｇ（８０％）の２−（２−ブロモメチル−フェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソランを無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，２Ｈ），４，８９（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６３】
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．５４７ｇ，２．０４ミリモル）、２−（２−ブロモメチル−フェニル）−２−メチル−［１，３］ジオキソラン（１．０３ｇ，３．９９ミリモル）、ＫＩ（７３ｍｇ，０．４２ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．７０ｍＬ，４．０２ミリモル）の溶液を６０℃にて２４時間加熱した。シリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．８１ｇ（９０％）の３，３”−ジメチル−１’−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジンを白色固体として得た。
【０３６４】
【化２０８】
0004778420.tif 000208
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’−［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンジル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．７８ｇ，１．７６ミリモル）の溶液に１．０Ｎ塩酸（１８ｍＬ，１８．０ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（３０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．６４ｇ（９１％）の化合物６６を白色固体として得た。
【０３６５】
【化２０９】
0004778420.tif 000209
（実施例６７）
【０３６６】
【化２１０】
0004778420.tif 000210
（化合物６７：２−［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−プロパン−２−オール）
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の１−［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−エタノン（０．２８３ｇ，０．７１ミリモル）の冷（−７８℃）溶液にＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．３２Ｍ，１．１０ｍＬ，１．４５ミリモル）を加えた。１５分後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めた。さらに５時間後、反応混合物をブライン（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１１１ｇ（３８％）の化合物６７を淡黄色固体として得た。
【０３６７】
【化２１１】
0004778420.tif 000211
（実施例６８）
【０３６８】
【化２１２】
0004778420.tif 000212
（化合物６８：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンジルアミン）
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．５０２ｇ，１．８３ミリモル）、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（０．５３８ｇ，２．７５ミリモル）、ＫＩ（６５ｍｇ，０．４０ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ，４．１３ミリモル）の溶液を６０℃にて１６時間加熱した。シリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．６６ｇ（９４％）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリルを白色固体として得た。
【０３６９】
【化２１３】
0004778420.tif 000213
ＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリル（０．１２２ｇ，０．３２ミリモル）の溶液をラネーニッケル（１００ｍｇ）で処理し、４時間、パールシェーカーにて５０ｐｓｉ  Ｈ２下に置いた。混合物をセライトを通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶出物を減圧下で濃縮した。シリカゲル（２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、９３ｍｇ（７６％）の化合物６８を白色固体として得た。
【０３７０】
【化２１４】
0004778420.tif 000214
（実施例６９）
【０３７１】
【化２１５】
0004778420.tif 000215
（化合物６９：３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンジルアミン）
一般的手法Ａを用い、ＢＭＦ（８ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．４１４ｇ，１．５５ミリモル）、α−ブロモ−ｍ−トルニトリル（０．４６６ｇ，２．３８ミリモル）、ＫＩ（５３ｍｇ，０．３２ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ，３．１６ミリモル）の溶液を６０℃にて１８時間加熱した。シリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．４４７ｇ（７５％）の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリルをベージュ色固体として得た。
【０３７２】
【化２１６】
0004778420.tif 000216
ＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリル（０．１０７ｇ，０．２８ミリモル）の溶液をラネーニッケル（１００ｍｇ）で処理し、４時間、パールシェーカーにて５０ｐｓｉ  Ｈ２下に置いた。混合物をセライトを通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶出物を減圧下で濃縮した。シリカゲル（１０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、６２ｍｇ（５８％）の化合物６９を白色固体として得た。
【０３７３】
【化２１７】
0004778420.tif 000217
（実施例７０）
【０３７４】
【化２１８】
0004778420.tif 000218
（化合物７０：３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンズアミド）
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリル（０．１７８ｇ，０．４７ミリモル）の溶液に水（２．０ｍＬ）、続いて過ホウ酸ナトリウム四水和物（０．２１８ｇ，１．４２ミリモル）を加えた。得られた混合物を５０℃にて５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、５２ｍｇ（２８％）の化合物７０を白色固体として得た。
【０３７５】
【化２１９】
0004778420.tif 000219
（実施例７１）
【０３７６】
【化２２０】
0004778420.tif 000220
（化合物７１：３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン）
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリル（０．１１７ｇ，０．３１ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ，１．００ミリモル）、続いてＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７０ｇ，１．０１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１１３ｍｇ（８８％）の化合物７１を白色固体として得た。
【０３７７】
【化２２１】
0004778420.tif 000221
（実施例７２）
【０３７８】
【化２２２】
0004778420.tif 000222
（化合物７２：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド）
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．４８５ｇ，１．８１ミリモル）、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．６４２ｇ，２．８０ミリモル）、ＫＩ（６４ｍｇ，０．３８ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ，３．７３ミリモル）の溶液を６０℃にて２３時間加熱した。シリカゲル（４０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．６７ｇ（８９％）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０３７９】
【化２２３】
0004778420.tif 000223
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．４２０ｇ，１．０１ミリモル）の溶液に水（５ｍＬ）および固体ＮａＯＨ（０．４４８ｇ，１１．２１ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。混合物を６Ｎ塩酸（〜２ｍＬ）でｐＨ〜５まで調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、０．４４０（定量的収率）の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸を白色固体として得た。
【０３８０】
【化２２４】
0004778420.tif 000224
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸（０．１２４ｇ，０．３１ミリモル）の冷（０℃）溶液に塩化オキサリル（０．１１ｍＬ，１．２６ミリモル）を加えた。１５分後、混合物を濃縮してベージュ色固体を得た。この固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ，２．８７ミリモル）、続いてＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（７２ｍｇ，１．０４ミリモル）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート、５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２Ｎ−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、２１ｍｇ（１６％）の化合物７２を白色固体として得た。
【０３８１】
【化２２５】
0004778420.tif 000225
（実施例７３）
【０３８２】
【化２２６】
0004778420.tif 000226
（化合物７３：（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’−ピリジン−２−イルメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１６６ｍｇ，０．６２１ミリモル）、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１８９ｍｇ，０．７４５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２６５μＬ，１．５２ミリモル）およびＫＩ（１０ｍｇ，０．０６０ミリモル）の溶液を５０℃まで温め、一般的手法Ａに従って１５．５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物７３（１２７ｍｇ，５７％）をオレンジ色固体として得た。
【０３８３】
【化２２７】
0004778420.tif 000227
（実施例７４）
【０３８４】
【化２２８】
0004778420.tif 000228
（化合物７４：（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’−ピリジン−４−イルメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１６３ｍｇ，０．６０９ミリモル）、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１８５ｍｇ，０．７３０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２６５μＬ，１．５２ミリモル）およびＫＩ（１０ｍｇ，０．０６０ミリモル）の溶液を５０℃まで温め、一般的手法Ａに従って、１５．５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物７４（１１０ｍｇ，３７％）をオレンジ色の油状固体として得た。
【０３８５】
【化２２９】
0004778420.tif 000229
（実施例７５）
【０３８６】
【化２３０】
0004778420.tif 000230
（化合物７５：（２’Ｒ，６’Ｓ）−１’−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１６９ｍｇ，０．６２４ミリモル）、臭化２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル（１１４μＬ，０．７４５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ，０．９３６ミリモル）およびＫＩ（１０ｍｇ，０．０６０ミリモル）の溶液を５０℃まで温め、一般的手法Ａに従って１５．５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物７５（２３８ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。
【０３８７】
【化２３１】
0004778420.tif 000231
（実施例７６）
【０３８８】
【化２３２】
0004778420.tif 000232
（化合物７６：（２’Ｒ，６’Ｓ）−１’−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１６４ｍｇ，０．６１３ミリモル）、塩化２，３−ジメトキシベンジル（１３６ｍｇ，０．７３１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ，０．９３６ミリモル）およびＫＩ（１０ｍｇ，０．０６０ミリモル）の溶液を５０℃まで温め、一般的手法Ａに従って１５．５時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物７６（６１ｍｇ，２４％）を白色固体として得た。
【０３８９】
【化２３３】
0004778420.tif 000233
（実施例７７）
【０３９０】
【化２３４】
0004778420.tif 000234
（化合物７７：（２’Ｒ，６’Ｓ）−１’−（２−メトキシ−ベンジル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１９７．６ｍｇ，０．７３９ミリモル）、塩化２−メトキシベンジル（１２５μＬ，０．８９８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１９５μＬ，１．１２ミリモル）およびＫＩ（１０ｍｇ，０．０６０ミリモル）の溶液を５０℃まで温め、一般的手法Ａに従って２６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物７７（７８ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
【０３９１】
【化２３５】
0004778420.tif 000235
（実施例７８）
【０３９２】
【化２３６】
0004778420.tif 000236
（化合物７８：［４−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−ジメチル−アミンＨＢｒ塩）
水（１０ｍＬ）で溶解させた４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（２２１ｍｇ，０．４７６ミリモル）の溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）でｐＨ１３に塩基性化し、これをＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して遊離塩基（１７７ｍｇ）を黄色油として得た。
【０３９３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の遊離塩基（１７７ｍｇ，０．５１１ミリモル）の溶液にパラホルムアルデヒド（１３３ｍｇ，４．４３ミリモル）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３０ｇ，６．１４ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度にて１６時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９４．５：５：０．５）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表記化合物（１８８ｍｇ，１００％）を黄色油として得た。
【０３９４】
【化２３７】
0004778420.tif 000237
一般的手法Ｂに従い、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の［４−（（２’Ｒ，６’Ｓ）−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−ジメチル−アミン（１８８ｍｇ，０．５１１ミリモル）の溶液に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＨＢｒの飽和溶液を加えた。化合物７８は白色固体（１９９ｍｇ，３８％）として収集した。
【０３９５】
【化２３８】
0004778420.tif 000238
（実施例７９）
【０３９６】
【化２３９】
0004778420.tif 000239
（化合物７９：５−（（２‘Ｒ，６’Ｓ）−３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）ペンタン酸ヒドロキシアミド）
ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中の（２‘Ｒ，６’Ｓ）−３，３“−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（３０６ｍｇ、１．１２ミリモル）、５−ブロモーペンタン酸エチルエステル（２６３ｍｇ、１．１２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２６０μＬ，１．４９ミリモル）およびＫＩ（１０ｍｇ，０．０６０ミリモル）の溶液を、一般的手法Ａに従い、６０℃まで温め、２３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）を用いるシリガケル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５−（（２‘Ｒ，６’Ｓ）−３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）ペンタン酸エチルエステル（４１７ｍｇ、９０％）を黄色油として得た。
【０３９７】
【化２４０】
0004778420.tif 000240
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中の温めた（５０℃）溶液をＭｅＯＨ（１０．２ｍｌ）中のＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．００ｇ，１４．３ミリモル）の温めた（５０℃）溶液に加えた。５分間攪拌し、その間に直ちに白色沈殿が形成された。氷浴中で冷却し、透明なヒドロキシルアミン遊離塩基溶液をデカントした。
【０３９８】
ＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）中のヒドロキシルアミンの新たに調製された溶液を５−（（２‘Ｒ，６’Ｓ）−３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）ペンタン酸エチルエステル（２２８ｍｇ、０．５７５ミリモル）に加え、雰囲気温度にて２３時間攪拌した。混合物を濃縮して、揮発物を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に取り、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）でｐＨ８まで洗浄した。分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８９：１０：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、化合物７９（１２１．３，５５％）を白色固体として得た。
【０３９９】
【化２４１】
0004778420.tif 000241
（実施例８０）
【０４００】
【化２４２】
0004778420.tif 000242
（化合物８０：６−（（２‘Ｒ，６’Ｓ）−３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）ヘキサン酸ヒドロキシアミド）
ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中の（２‘Ｒ，６’Ｓ）−３，３“−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（３０８ｍｇ、１．１５ミリモル）、６−ブロモーヘキサン酸エチルエステル（２８３ｍｇ、１．２７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２６０μＬ，１．４９ミリモル）およびＫＩ（１０ｍｇ、０．０６０ミリモル）の溶液を、一般的手法Ａに従い、６０℃まで温め、２３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、６−（（２‘Ｒ，６’Ｓ）−３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）ヘキサン酸エチルエステル（４２５ｍｇ、９０％）を黄色油として得た。
【０４０１】
【化２４３】
0004778420.tif 000243
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．３６ｇ、２８．９ミリモル）の温めた（５０℃）溶液をＭｅＯＨ（１０．２ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．００ｇ，１４．３ミリモル）の温めた（５０℃）溶液に加えた。５分間攪拌し、その間に白色沈殿が直ちに形成された。氷浴中で冷却し、透明なヒドロキシルアミン遊離塩基溶液をデカントした。
【０４０２】
ＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）中のヒドロキシルアミンの新たに調製された溶液を６−（（２‘Ｒ，６’Ｓ）−３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）ヘキサン酸エチルエステル（２６２ｍｇ、０．６３８ミリモル）に加え、雰囲気温度で２３時間攪拌した。混合物を濃縮して、揮発物を除去したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に取り、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）でｐＨ８まで洗浄した。分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８９：１０：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、化合物８０（１５２，６０％）を白色固体として得た。
【０４０３】
【化２４４】
0004778420.tif 000244
（実施例８１）
【０４０４】
【化２４５】
0004778420.tif 000245
（化合物８１：メチル−［４−（３，５，３”、５”−テトラメチル―３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−ブチル］アミンＨＢｒ塩）
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の（４−ヒドロキシブチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９７ｍｇ、２．４４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（８５０μＬ，６．１０ミリモル）の冷（０℃）溶液にＭｓＣｌ（４１６μＬ，０．５３７ミリモル）を加えた。混合物を雰囲気温度まで温め、１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮したこのメシレート（８１５ｍｇ）を黄色油として得た。
【０４０５】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のこのメシレート（８１５ｍｇ）および２，２，６，６−テトラメチルピリジン（２４０μＬ，１．４２ミリモル）の溶液に３，５，３“，５”−テトラメチル―１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（３２８ｍｇ、１．１１ミリモル）を加えた。一般的手法Ａに従い、混合物を６０℃まで温め、１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９４．３：５：０．７）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、生成物画分が得られ、これを濃縮した。生成物の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に溶解させ、それにＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、１６時間攪拌した。反応物を１０Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍＬ）で塩基性化し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：５：５）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、遊離塩基（１６８ｍｇ、４０％）を得た。
【０４０６】
【化２４６】
0004778420.tif 000246
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル−「４−（３，５，３”、５”−テトラメチル―３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−ブチル」アミン（１６８ｍｇ、０．４４０ミリモル）の溶液に、一般的手法Ｂに従い、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＨＢｒの飽和溶液に加えた。化合物８１が固体（２４０ｍｇ、８２％）として収集された。
【０４０７】
【化２４７】
0004778420.tif 000247
（実施例８２）
【０４０８】
【化２４８】
0004778420.tif 000248
（化合物８２：４−（３，３“−ジメチル―３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈシス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−ブチルアミド（ＨＢｒ塩））
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）中の４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン―１‘−イル）ブチロニトリル（１２１ｍｇ、０．３６３ミリモル）の溶液に濃硫酸（５〜６滴）を加え、溶液を乾留下で一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＞１０まで４Ｎ  ＮａＯＨ塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機集出願物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，２５：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、第一級アミド（９４ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０４０９】
一般的手法Ｂを用い、前記からの遊離塩基（９４ｍｇ、０．２７ミリモル）からＨＢｒ塩への変換、続いてのＭｅＯＨ／エーテルからの粗製物質の再沈殿により、化合物８２を白色固体（１３６ｍｇ、７９％）として得た。
【０４１０】
【化２４９】
0004778420.tif 000249
（実施例８３）
【０４１１】
【化２５０】
0004778420.tif 000250
（化合物８３：４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ―シス［２，２’；６’，２”］テルピリジン―１‘−イル）−ブチロニトリル（ＨＢｒ塩））
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，３“−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．２９３ｇ、１．１０ミリモル）、４−ブロモブチロニトリル（０．１５ｍＬ，１．５１ミリモル）、ＫＩ（１０ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７３ミリモル）の溶液を６５℃にて１７時間加熱した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ，９６：４）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、２９０ｍｇ（７９％）の４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ―シス［２，２’；６’，２”］テルピリジン―１‘−イル）−ブチロニトリルを無色油として得た。
【０４１２】
一般的手法Ｂを用い、前記からの遊離塩基（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）からＨＢｒ塩への変換、続いてのＭｅＯＨ／エーテルからの粗製物質の再沈殿により、化合物８３を黄色固体（８６ｍｇ、９０％）として得た。
【０４１３】
【化２５１】
0004778420.tif 000251
（実施例８４）
【０４１４】
【化２５２】
0004778420.tif 000252
（化合物８４：［４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン―１‘−イル）ブチル］−ピリジン−２−イルメチルーアミン（ＨＢｒ塩））
一般的手法Ｃに従い、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）ブチルアミン（８４ｍｇ、０．２４９ミリモル）の溶液に２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０１９ｍＬ，０．２０ミリモル）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７３ｍｇ、０．３４ミリモル）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。シリカゲル（１ｍｍプレート、２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、（３０ｍｇ、３５％）の［４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン―１‘−イル）ブチル］−ピリジン−２−イルメチルーアミンを無色油として得た。
【０４１５】
一般的手法Ｂを用い、前記からの遊離塩基（３０ｍｇ、０．０７０ミリモル）からＨＢｒ塩への変換、続いてのＭｅＯＨ／エーテルからの粗製物質の再沈殿により、化合物８４をオレンジ色固体（２６ｍｇ、４６％）として得た。
【０４１６】
【化２５３】
0004778420.tif 000253
（実施例８５）
【０４１７】
【化２５４】
0004778420.tif 000254
（化合物８５：４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）―Ｎ―ヒドロキシブチルアミド）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，１０ｍＬ）中の４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）ブチロニトリル（３４８ｍｇ、１．０４ミリモル）の溶液にＮａＯＨ（４５５ｍｇ，１１．４ミリモル）を加え、反応物を一晩で還流した。次いで、混合物を冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ３〜４に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望のカルボン酸を茶色フォーム（２７０ｍｇ）として得た。
【０４１８】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前記からの粗製酸（２７０ｍｇ）の溶液にＤＭＦ（３滴）、続いて塩化オキサリル（０．１０ｍＬ，１．１５ミリモル）を加えた。反応物を室温まで温め、一時間４５分攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の得られた粗製残渣の溶液にＮＨ２ＯＨ／Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ、１．１８ミリモル）、ＥＤＣ（１５７ｍｇ、０．８２ミリモル）およびＨＯＢｔ（１１０ｍｇ、０．８１ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，２５：１：１，次いで１０：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物８５（５２ｍｇ、１８％２工程）を無色油として得た。
【０４１９】
【化２５５】
0004778420.tif 000255
（実施例８６）
【０４２０】
【化２５６】
0004778420.tif 000256
（化合物８６：４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−酪酸ヒドラジド）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−酪酸エチルエステル（１６３ｍｇ、０．４４５ミリモル）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．６５ｍＬ，１３．４ミリモル）を加え、反応物を２．５日で８０℃まで加熱した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，５０：１：１、次いで２５：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物８６を白色固体（１４５ｍｇ、８９％）として得た。
【０４２１】
【化２５７】
0004778420.tif 000257
（実施例８７）
【０４２２】
【化２５８】
0004778420.tif 000258
（化合物８７：４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−ブタン−１−オール）
０℃において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−酪酸エチルエステル（３３２ｍｇ、０．８７ミリモル）の溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ，１．４ｍＬ，１．４ミリモル）を加え、反応物を０℃から室温まで２時間にわたって攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（０．０５０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．０５０ｍＬ）および次いで、再度水（０．１５ｍＬ）でクエンチし、１５分間攪拌した。混合物を乾燥し、（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０，次いで８８：１０：２）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８７を無色油（２６６ｍｇ、９０％）として得た。
【０４２３】
【化２５９】
0004778420.tif 000259
（実施例８８）
【０４２４】
【化２６０】
0004778420.tif 000260
（化合物８８：４−（５，５“−ジクロロ―４‘−ヒドロキシ−３’３”−ジメチル―３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン―１‘−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンズアミド）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルーピリジン―２−カルバルデヒド（１．９９ｇ、１２．８１ミリモル）の溶液にＮＨ４ＯＡｃ（５３０ｍｇ、６．８８ミリモル）および１，３−アセトンジカルボン酸（９１３ｍｇ、６．２５ミリモル）を加え、混合物を室温で２９時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を加えた。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３、次いで１：１）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、５，５“−ジクロロ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４‘−オンを黄色フォームとして得た。
【０４２５】
０℃にて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の前記からのケトン（１．１２ｇ）の溶液にＮａＢＨ４（２６０ｍｇ、６．８７ミリモル）を加え、反応物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４、次いで、９２：８）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製オレンジ色油（３６９ｍｇ）の精製により、５，５“−ジクロロ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４‘−オール（５９０ｍｇ、２７％２工程）を得た。
【０４２６】
【化２６１】
0004778420.tif 000261
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５，５“−ジクロロ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４‘−オール（５９０ｍｇ、１．６８ミリモル）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（３９１４４−２００５９．００米国特許出願）（５１２ｍｇ、２．０２ミリモル）、ＫＩ（１５ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ，２．５９ミリモル）の溶液を７０℃にて１７時間加熱した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ，９９：１，次いで９６：４）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、７７９ｍｇ（８８％）の所望のアルキル化物質を茶色フォームとして得た。
【０４２７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前記からのメチルエステル（１５２ｍｇ、０．２９ミリモル）の冷（０℃）溶液にＬｉＢＨ４（５１ｍｇ，２．３４ミリモル）を加え、４時間１５分で６５℃まで加熱する前に混合物を室温まで温めた。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），濃縮し、得られたアルコールをさらに精製することなく次の反応で用いた。
【０４２８】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１，６ｍＬ）中の前記からのこのニトリルの溶液にＮａＢＯ３−４Ｈ２Ｏ（１２１ｍｇ、０．７９ミリモル）を加え、反応物を２．５日で５５℃まで加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１、次いで５０：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物８８を白色固体（２５ｍｇ、１７％２工程）として得た。
【０４２９】
【化２６２】
0004778420.tif 000262
（実施例８９）
【０４３０】
【化２６３】
0004778420.tif 000263
（化合物８９：４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシーエチル）−ブチルアミド）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，４ｍＬ）中の４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−ブチロニトリル（４３０ｍｇ、１．２９ミリモル）にＮａＯＨ（５９０ｍｇ、１４．７５ミリモル）を加え、反応物を還流下で一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、所望の酸をベージュ色のフォーム（０．４２ｇ）として得た。
【０４３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前記からの粗製酸（１０７ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．６９ミリモル）、続いてＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ミリモル）、エタノールアミン０．０４０ｍＬ，０．６６ミリモル）およびＥＤＣ（７６ｍｇ、０．４０ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，１００：１：１，次いで２５：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物８９を無色油（８３ｍｇ、７０％２工程）として得た。
【０４３２】
【化２６４】
0004778420.tif 000264
（実施例９０）
【０４３３】
【化２６５】
0004778420.tif 000265
化合物９０：（２‘Ｓ，６’Ｒ）−１‘−「３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）プロピル」−３，３“−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン
３Ｍ塩酸（３ｍＬ）中の４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−酪酸（１１３ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液に１，２−フェニレンジアミン（４０ｍｇ、０．３７ミリモル）を加え、反応物を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１、次いで２５：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物９０を淡黄色油（３１ｍｇ、２３％）として得た。
【０４３４】
【化２６６】
0004778420.tif 000266
（実施例９１）
【０４３５】
【化２６７】
0004778420.tif 000267
化合物９１：［４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−ブチル］−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミン
−７８℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２ｍＬ，２．２９ミリモル）の攪拌溶液にＤＭＳＯ（０．４０ｍＬ、５．６４ミリモルを加えた）。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−（３，３“−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘Ｈ―シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘−イル）−ブタン−１−オール（２２７ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液に、−７８℃にて、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ，７．１８ミリモル）を加え、反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、所望のアルデヒド（２５０ｍｇ）を茶色油として得た。
【０４３６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−アミノイミダゾール硫酸塩（３５４ｍｇ，２．６８ミリモル）およびＮａＯＨ（１２０ｍｇ，３．０ミリモル）の懸濁液を一晩攪拌し、次いで、ＣＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ洗浄した。濾液を濃縮して、遊離２−アミノイミダゾール（１６７ｍｇ）を茶色油として得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の前記からの遊離アミノイミダゾールおよびアルデヒドの溶液を４０℃にて３日間攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（１１０ｍｇ、２．９１ミリモル）を加え、反応物を１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，５０：１：１、次いで２５：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物９１をベージュ色フォーム（７８ｍｇ、２工程にわたって２９％）として得た。
【０４３７】
【化２６８】
0004778420.tif 000268
（実施例９２）
【０４３８】
【化２６９】
0004778420.tif 000269
（化合物９２：（３，３”−ジメチル−１’−（２−ピリジン−３−イルーエチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
０℃において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ピリジル酢酸エチル（９８３ｍｇ、５．９５ミリモルの溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ，９．０ｍＬ，９．０ミリモル）の溶液を加え、反応物を１５分間攪拌し、しかる後、０℃にてＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ），次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３５ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を１０分間攪拌し、次いで、Ｅｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９６：４）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルコール（０．４７ｇ，６４％）を無色油として得た。
【０４３９】
−７８℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の前記からのアルコール（３６６ｍｇ，２．９８ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．８５ｍＬ，６．１１ミリモル）および塩化メシル（０．３５ｍＬ，４．５２ミリモル）を加え、反応物を−７８℃にて２５分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メタンスルホン酸２−ピリジン−３−イル−エチルエステルが得られ、これをさらに精製することなく次の製法で用いた。
【０４４０】
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．２１９ｇ，０．８２ミリモル）、メタンスルホン酸２−ピリジン−３−イル−エチルエステル（約３ミリモル）、ＫＩ（１５ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４４ミリモル）の溶液を８０℃にて１７時間加熱した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，９４：４：２）上のカラムクロマトグラフィー、シリカゲル（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，５０：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１９３ｍｇ（６３％）の化合物９２を無色油として得た。
【０４４１】
【化２７０】
0004778420.tif 000270
（実施例９３）
【０４４２】
【化２７１】
0004778420.tif 000271
（化合物９３：Ｏ−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］−ヒドロキシルアミン）
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（２５３ｍｇ，０．９５ミリモル）、２−（３−ブロモ−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（Ｃａｎｎｅ，Ｌ．Ｅ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９６）１１８：５８９１−５８９６）（３３４ｍｇ，１．１８ミリモル）、ＫＩ（１５ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０１ミリモル）の溶液を７０℃にて１７時間加熱した。シリカゲル（ＣＨ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０、次いで９４：４：２）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、アルキル化物質（２６０ｍｇ，５８％）を茶色フォームとして得た。
【０４４３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の前記からのフタルイミド（１８１ｍｇ，０．３８５ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．１０ｍＬ，２．０６ミリモル）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート，ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，５０：１：１，次いで２５：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物９３を無色油（８８ｍｇ，６７％）として得た。
【０４４４】
【化２７２】
0004778420.tif 000272
（実施例９４）
【０４４５】
【化２７３】
0004778420.tif 000273
（化合物９４：Ｏ−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］―ヒドロキシル尿素）
ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中のＯ−［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］−ヒドロキシルアミン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）の溶液にトリメチルシリルイソシアネート（０．０７５ｍＬ，０．５５ミリモル）を加え、反応物を２．５日間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート，ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，２５：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物９４を白色固体（４３ｍｇ，３９％）として得た。
【０４４６】
【化２７４】
0004778420.tif 000274
（実施例９５）
【０４４７】
【化２７５】
0004778420.tif 000275
（化合物９５：［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素）
一般的手法Ａを用い、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（５５８ｍｇ，２．０９ミリモル）、臭化４−ニトロベンジル（５４７ｍｇ，２．５３ミリモル）、ＫＩ（１５ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６０ｍＬ，３．４５ミリモル）の溶液を６５℃にて１７時間加熱した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ，９６：４，次いで９２：８）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、Ｎ−アルキル化物質（０．７３ｇ，８７％）を黄色フォームとして得た。
【０４４８】
ＴＦＨ（３ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’−（４−ニトロ−ベンジル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ―シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（２４５ｍｇ，０．６１ミリモル）の溶液にロジウム（炭素上５％，１５ｍｇ）、続いてヒドラジン水和物（０．３０ｍＬ，６．１５ミリモル）を加え、反応物を６．５時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の得られた残渣の溶液にトリメチルシリルイソシアネート（０．１３ｍＬ，０．９６ミリモル）を加え、反応物を一晩攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート，ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，５０：１：１〜１０：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物９５を黄色フォーム（３７ｍｇ，１４％）として得た。
【０４４９】
【化２７６】
0004778420.tif 000276
（実施例９６）
【０４５０】
【化２７７】
0004778420.tif 000277
（化合物９６：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ブチルアミド）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−酪酸（１９２ｍｇ，０．５４４ミリモル）の溶液に２−アミノイミダゾール硫酸塩（９９ｍｇ，０．７５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７３ミリモル）、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ，０．７３ミリモル）およびＥＤＣ（１６０ｍｇ，０．８３ミリモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，２５：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、化合物９６を白色固体（１３２ｍｇ，５８％）として得た。
【０４５１】
【化２７８】
0004778420.tif 000278
（実施例９７）
【０４５２】
【化２７９】
0004778420.tif 000279
（化合物９７：（３，３”−ジメチル−１’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン（６０２ｍｇ，４．８９ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ，７．２０ミリモル）および塩化メシル（０．４５ｍＬ，５．８ミリモル）を加え、反応物を室温まで温め、１５分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望のメシレート（１．０１ｇ）が得られ、これをさらに精製すること無く次の反応で用いた。
【０４５３】
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−シス−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（２５２ｍｇ，０．９４ミリモル）、メタンスルホン酸２−ピリジン−２−イル−エチルエステル（約４．９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ，９．４２ミリモル）の懸濁液を８５℃にて２．５日間加熱した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０，次いで９４：４：２）上のカラムクロマトグラフィー、続いてのシリカゲル（１ｍｍプレート，ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ，２５：１：１）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、１５２ｍｇ（４３％）の化合物を淡黄色油として得た。
【０４５４】
【化２８０】
0004778420.tif 000280
（実施例９８）
【０４５５】
【化２８１】
0004778420.tif 000281
（化合物９８：４−（３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンズアミド）
一般的手法Ａを用い、３，３”−ジクロロ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（３０４ｍｇ，０．９８７ミリモル）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（３５１ｍｇ，１．３８ミリモル）、ＫＩ（３２．７ｍｇ，０．１９７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ，１．９７ミリモル）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を６０℃にて３時間攪拌した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９８：２）上のフラッシュクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、５−シアノ−２−（３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３９１ｍｇ，８２％）を黄色油として得た。
【０４５６】
【化２８２】
0004778420.tif 000282
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５−シアノ−２−（３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３９１ｍｇ，０．８１３ミリモル）の冷（０℃）溶液にＬｉＢＨ４（８８ｍｇ，４．１ミリモル）を加え、混合物を室温まで温め、３．５時間攪拌した。混合物を１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、４−（３，３”−ジクロロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（３６７ｍｇ）をいずれのさらなる精製も無くして得た。ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中の粗製物質（１６０ｍｇ）の溶液にＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）およびＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（１０８ｍｇ，０．７０７ミリモル）を加えた。得られた混合物を５時間で５０℃まで加熱し、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０：５：５，次いで８５：１０：５）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物９８（５４ｍｇ，２工程にわたり３２％）を白色固体として得た。
【０４５７】
【化２８３】
0004778420.tif 000283
（実施例９９）
【０４５８】
【化２８４】
0004778420.tif 000284
（化合物９９：１’−（３―イミダゾール−１−イル−プロピル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（ＨＢｒ塩））
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のイミダゾール（５００ｍｇ，７．３５ミリモル）および１，３−ジブロモプロパン（２，２ｍＬ，２２．０）の攪拌溶液に６０％ＮａＨ（３５６ｍｇ，８．８２ミリモル）を加え、得られた混合物を１時間還流し、室温にて一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈した。水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９７：３）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１−（３−ブロモ−プロピニル）−１Ｈ−イミダゾール（４１０ｍｇ，３０％）を無色油として得た。
【０４５９】
【化２８５】
0004778420.tif 000285
一般的手法Ａを用い、３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（９１．３ｍｇ，０．３４１ミリモル）、１−（３−ブロモ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（１２９ｍｇ，０．６８０ミリモル）、ＫＩ（５．６ｍｇ，０．０３４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０２ミリモル）、およびＤＭＦ（３．４ｍＬ）を６０℃にて一晩攪拌した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０：５：５）上のフラッシュクロマトグラフィー、続いて１ｍｍＴＬＣグレードのシリカゲルプレート（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：２：２）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、表記化合物の遊離塩基（４８ｍｇ，３８％）を無色油として得た。
【０４６０】
一般的手法Ｂを用い、前記からの遊離塩基（４８ｍｇ，０．１３ミリモル）からＨＢｒ塩への変換、続いてのＭｅＯＨ／エーテルからの粗製物質の再沈殿により、化合物９９を灰色がかった白色固体（８４ｍｇ，９４％）として得た。
【０４６１】
【化２８６】
0004778420.tif 000286
（実施例１００）
【０４６２】
【化２８７】
0004778420.tif 000287
（化合物１００：１’−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（ＨＢｒ塩））
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイミダゾール（５００ｍｇ，７．３５ミリモル）および１，４−ジブロモブタン（２．６ｍＬ，２２．０）の攪拌溶液に６０％ＮａＨ（３５６ｍｇ，８．８１ミリモル）を加え、得られた混合物を２時間還流し、室温にて一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。水性相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９７：３）上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、１−（４−ブロモ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾールが部分的に分解した。この物質をさらに精製すること無く用いた。一般的手法Ａを用い、３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（９４．４ｍｇ，０．３５３ミリモル）、純粋でない１−（４−ブロモ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾール（１４５ｍｇ）、ＫＩ（６．０ｍｇ，０．０３５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０２ミリモル）、およびＤＭＦ（３．５ｍＬ）を６０℃にて４８時間攪拌した。１ｍｍＴＬＣグレードのシリカゲルプレート（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：２：２）上のラジアルクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、表記化合物の遊離塩基（４７ｍｇ，２工程にわたり３４％）を無色油として得た。
【０４６３】
一般的手法Ｂを用い、前記からの遊離塩基（４８ｍｇ，０．１３ミリモル）からＨＢｒ塩への変換、続いてのＭｅＯＨ／エーテルからの粗製物質の再沈殿により、化合物１００を灰色がかった固体（８５ｍｇ，９２％）として得た。
【０４６４】
【化２８８】
0004778420.tif 000288
（実施例１０１）
【０４６５】
【化２８９】
0004778420.tif 000289
（化合物１０１：２−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンズアミド）
無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のメソ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１０７ｍｇ，０．４０ミリモル）、２−ブロモメチル−ベンゾニトリル（１０２ｍｇ，０．５２ミリモル）、およびＫＩ（１３ｍｇ，０．０８ミリモル）の溶液をＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８０ミリモル）で処理し、６０℃にて１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、有機溶液をブライン（５×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、２−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリルを明るいベージュ色の固体（１４３ｍｇ，９３％）として得た。
【０４６６】
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の前記ニトリル（１４３ｍｇ，０．３７ミリモル）を５０％Ｈ２Ｏ２（０．１１ｍＬ，１．９ミリモル）および３Ｎ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ，１．９ミリモル）の溶液に加えた。反応物を１６時間で８０℃まで加熱し、雰囲気温度まで冷却した。水（２ｍＬ）を加え、媒体をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲルプレート（３３：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィー精製の後、化合物１０１が白色固体（６１ｍｇ，４０％）として得られた。
【０４６７】
【化２９０】
0004778420.tif 000290
（実施例１０２）
【０４６８】
【化２９１】
0004778420.tif 000291
（化合物１０２：１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（ＨＢｒ塩））
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−イミダゾール酢酸塩酸塩（４９９ｍｇ，３．０７ミリモル）の溶液に濃硫酸（１ｍＬ）を加え、混合物を一晩で８０℃まで加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をＮａＣｌ（ｓ）で飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸メチルエステルを黄色油（３３０ｍｇ，６６％）として得た。
【０４６９】
【化２９２】
0004778420.tif 000292
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のこのエステル（３３０ｍｇ，２．３５ミリモル）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ，７．０５ミリモル）およびＳｅｍ−塩化物（０．４９ｍＬ，２．８３ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油を得た。２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−酢酸メチルエステルを黄色油（２４０ｍｇ，７３％）として得た。
【０４７０】
【化２９３】
0004778420.tif 000293
０℃にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の前記エステル（２４０ｍｇ，０．８９ミリモル）の溶液にＬｉＡｌＨ４（１．２ｍＬ，１．１５ミリモル）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡黄色油を得た。２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノールを淡黄色油（１５４ｍｇ，７１％）として得た。
【０４７１】
【化２９４】
0004778420.tif 000294
一般的手法Ｆに従い、−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前記アルコール１５２ｍｇ，０．６３ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ，１．２６ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．０７ｍＬ，０．９４ミリモル）を加えた。次の工程に進む前にさらなる精製は試みなかった。
【０４７２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前記メシレート（１９０ｍｇ，０．５９ミリモル）、メソ−４−（３，３’−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（１３２ｍｇ，０．４９ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７４ミリモル）、およびＫＩ（９ｍｇ，０．０５ミリモル）の溶液を一般的手法Ａに従った。シリカゲル（２ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→２５：１：１使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色油（５０ｍｇ，２０％）として得た。
【０４７３】
６Ｎ塩酸（４ｍＬ）中の前記アミン（５８ｍｇ，０．１２ミリモル）の溶液を６０℃にて攪拌した。３時間後、反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）でｐＨ＝９までクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡黄色油を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→２５：１：１→１０：１：１を使用）上のラジアルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を淡黄色油（３８ｍｇ，８８％）として得た。
【０４７４】
【化２９５】
0004778420.tif 000295
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の前記アミン（３８ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液に、一般的手法Ｂに従い、ＨＢｒ飽和ＨＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。真空中での一晩の乾燥の後、化合物１０２を黄色固体（４９ｍｇ）として単離した。
【０４７５】
【化２９６】
0004778420.tif 000296
（実施例１０３）
【０４７６】
【化２９７】
0004778420.tif 000297
（化合物１０３：［２−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−メトキシ−フェニル］−メタノール）
アセトン（６０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロフェノール（１．９２ｍｇ，１２．５ミリモル）の溶液をジメチル硫酸（１．４２ｍＬ，１５．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．５９ｇ，１８．８ミリモル）で１８時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（２０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィー精製の後に、４−メトキシ−１−メチル−２−ニトロベンゼンを明るい黄色液体（１．９１ｇ，９１％）として得た。
【０４７７】
前記化合物（１．９１ｇ，１１．４ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤，４００ｍｇ）を加えた。次いで、水素の雰囲気（３０ｐシ）の下で試薬を１．５時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これにより、５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミンを茶色液体（１．５７ｇ，１００％）として得た。
【０４７８】
【化２９８】
0004778420.tif 000298
前記からのアミン（１．５７ｇ，１１．４ミリモル）をＨ２Ｏ（３ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）に懸濁させた。次いで、さらに８ｍＬのＨ２Ｏを加え、温度を０℃まで下げた。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．８７ｇ，１２．６ミリモル）の溶液をゆっくりと加え、混合物を０．５時間攪拌した。次いで、この酸をＫ２ＣＯ３（１．９ｇ，３．８ミリモル）で中和し、混合物を、６０℃にて攪拌しつつ、Ｈ２Ｏ（７．５ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１．３５ｇ，２７．５ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（１．２３ｇ，１３．７ミリモル）の溶液に注いだ。温度を１１０℃まで上昇させ、反応物を１時間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、５−メトキシ−２−メチル−ベンゾニトリルを茶色液体（０．９３ｇ，５５％）として得た。
【０４７９】
前記化合物（０．９３ｇ，６．３ミリモル）を１６０℃にてＨ２Ｏ（１２ｍＬ）および濃硫酸（１８ｍＬ）に溶解させた。４時間後、溶液を冷却し、媒体ガラス−フリット漏斗を通して濾過し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで濾液をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して黒色固体（０．４７ｇ）を得た。この物質を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および濃硫酸（０．５ｍＬ）に溶解させ、１６時間、加熱還流し、攪拌した。溶液を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン１０ｍＬの間に分配した。分離の後、有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲル（５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、５−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステルを淡い茶色固体（０．２８ｇ，２７％）として得た。メトキシル基が失われたことに注意されたし。
【０４８０】
【化２９９】
0004778420.tif 000299
アセトン（９ｍＬ）中の前記エステル（０．２８ｇ，１．７ミリモル）の溶液をジメチル硫酸（０．１９ｍＬ，２．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ，２．５ミリモル）で１８時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（２０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィー精製の後に、５−メトキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステルを明るい黄色液体（０．２４ｇ，８０％）として得た。
【０４８１】
ＣＣｌ４（５ｍＬ）中の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．２６ｇ，１．５ミリモル）、および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（６４ｍｇ，０．２６ミリモル）を加えた。溶液を還流下にて１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、媒体ガラスフリット漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（１００：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、２−ブロモメチル−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルを無色液体（０．２４ｇ，７０％）として得た。
【０４８２】
【化３００】
0004778420.tif 000300
無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のメソ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１８５ｍｇ，０．６９ミリモル）、２−ブロモメチル−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（２３５ｍｇ，０．９０ミリモル）、およびＫＩ（２３ｍｇ，０．１４ミリモル）の溶液をＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４ミリモル）で処理し、６０℃にて１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（２：０．５：９７．５  ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのカラムクロマトグラフィーによる精製の後、メソ−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルを明るいベージュ色固体（０．２９ｇ，９３％）として得た。
【０４８３】
前記からのアルキル化生成物（０．２９ｇ，０．６５ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、固体ＬｉＢＨ４（０．１６ｇ，７．８ミリモル）で処理した。激しいバブリングが静まった後、混合物を攪拌しつつ１時間にわたって室温まで温めた。過剰のＬｉＢＨ４を１ｎ  ＮａＯＨ  溶液（５ｍＬ）＋ブライン（１５ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲルプレート（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のラジアルクロマトグラフィー精製の後に、化合物１０３をふわふわした白色固体（７７ｍｇ，２９％）として得た。
【０４８４】
【化３０１】
0004778420.tif 000301
（実施例１０４）
【０４８５】
【化３０２】
0004778420.tif 000302
（化合物１０４：Ｎ−［３−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］−Ｎ’−ヒドロキシ尿素）
無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のメソ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（２３５ｍｇ，０．８８ミリモル）、２−（３−ブロモ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（３０６ｍｇ，１．１４ミリモル）、およびＫＩ（２９ｍｇ，０．１８ミリモル）の溶液をＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ，１．８ミリモル）で処理し、６０℃にて１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（２０：１：０．２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーによる精製の後に、２−［３−メソ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンを淡黄色固体（０．４０ｇ，１００％）として得た。
【０４８６】
【化３０３】
0004778420.tif 000303
ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の前記化合物（４００ｍｇ，０．８８ミリモル）の溶液をヒドラジン一水和物（０．４８ｍＬ，８．８ミリモル）で処理し、室温にて１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、白色混合物を濾過して固体を除去した。次いで、減圧下で濾液を濃縮し、真空中で乾燥した。これにより、シリカゲル（１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのラジアルクロマトグラフィーの後に、３−メソ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピルアミンを淡黄色固体（２３３ｍｇ，８２％）として得た。
【０４８７】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の前記化合物（２３３ｍｇ，０．７１ミリモル）および１，１−カルボニルジイミダゾール（１１５ｍｇ，０．７１ミリモル）の溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液をＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ，２．８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ，３．５ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、分離した。次いで、有機相をブライン（４×１０ｍＬ）で数回洗浄し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、化合物１０４を白色固体（８１ｍｇ，３０％）として得た。
【０４８８】
【化３０４】
0004778420.tif 000304
（実施例１０５）
【０４８９】
【化３０５】
0004778420.tif 000305
（化合物１０５：［４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル］−メタノール）
ＣＣｌ４（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（０．２５ｇ，１．４ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．２７ｇ，１．５ミリモル）、および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（６８ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。溶液を還流下で１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（６０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、４−ブロモメチル−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル＋少量の不純物（＝１５％）を無色液体（０．３９ｇ，過剰）を得た。
【０４９０】
【化３０６】
0004778420.tif 000306
無水ＤＭＦ（４．７ｍＬ）中のメソ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．２５ｇ，０．９３ミリモル）、前記メチルエステル（０．３６ｇ，１．４ミリモル）、およびＫＩ（３１ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液をＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ，１．９ミリモル）で処理し、６０℃にて１６時間攪拌した。次いで、減圧下で混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（飽和ＮＨ３／Ｅｔ２Ｏ）でのカラムクロマトグラフィーによる精製の後、４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを無色固体（０．２６ｇ，６３％）として得た。
【０４９１】
前記からのアルキル化生成物（０．２５ｇ，０．５６ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、固体ＬｉＢＨ４（０．２０ｇ，７．８ミリモル）で処理した。次いで、混合物を１６時間で７５℃まで加熱した。過剰のＬｉＢＨ４を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）＋ブライン（１５ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲルプレート（２０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィー精製の後に、化合物１０５を白色固体（２００ｍｇ，８７％）として得た。
【０４９２】
【化３０７】
0004778420.tif 000307
（実施例１０６）
【０４９３】
【化３０８】
0004778420.tif 000308
（化合物１０６：［２−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−フルオロ−フェニル］−メタノール）
５−フルオロ−２−メチル−安息香酸（０．２９ｇ，１．９ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、硫酸（０．１２ｍＬ，２．３ミリモル）を加え、１６時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の間に分配した。分離の後、水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステルを淡い茶色液体（０．２５ｇ，７８％）として得た。
【０４９４】
ＣＣｌ４（５ｍＬ）中の前記エステル０．２５ｇ，１．５ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．２９ｇ，１．６ミリモル）、および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（７３ｍｇ，０．３０ミリモル）を加えた。溶液を１６時間還流下で攪拌し、次いで、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（５０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーでの精製の後に、２−ブロモメチル−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルを淡黄色液体（０．２３ｇ，６２％）として得た。
【０４９５】
【化３０９】
0004778420.tif 000309
無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のメソ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１９０ｍｇ，０．７２ミリモル）、前記臭化物（２３５ｍｇ，０．９０ミリモル）、およびＫＩ（２３ｍｇ，０．１４ミリモル）の溶液をＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４ミリモル）で処理し、６０℃にて１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーによる精製の後、２−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルを白色固体（０．２８ｇ，９０％）として得た。
【０４９６】
前記からのアルキル化生成物（０．２８ｇ，０．６５ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、固体ＬｉＢＨ４（０．１７ｇ，７．７ミリモル）で処理した。次いで、混合物を１６時間で７５℃まで加熱した。過剰のＬｉＢＨ４を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）＋ブライン（１５ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して化合物１０６を白色固体（２３９ｍｇ，９２％）として得た。
【０４９７】
【化３１０】
0004778420.tif 000310
（実施例１０７）
【０４９８】
【化３１１】
0004778420.tif 000311
（化合物１０７：Ｎ−［４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミド（ＨＢｒ塩））
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン９０ｍｇ，０．２７ミリモル）の溶液を塩化ベンゼンスルホニル（４４μＬ，０．３４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（６３μＬ，０．４５ミリモル）で１時間処理した。ブライン（１ｍＬ）を加え、相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、Ｎ−［４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−ベンゼンスルホンアミドを白色固体（１０２ｍｇ，７９％）として得た。
【０４９９】
一般的手法Ｂを用い、前記物質（１００ｍｇ，０．２１ミリモル）をＨＢｒ塩に変換して、化合物１０７（１１５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５００】
【化３１２】
0004778420.tif 000312
（実施例１０８）
【０５０１】
【化３１３】
0004778420.tif 000313
（化合物１０８：Ｎ−［４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−メタンスルホンアミド（ＨＢｒ塩））
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（９７ｍｇ，０．２９ミリモル）の溶液をＭｓＣｌ（２９μＬ，０．３７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（６８μＬ，０．４９ミリモル）で１時間処理した。ブライン（１ｍＬ）を加え、相を分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、Ｎ−［４−メソ−（３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−メタンスルホンアミドを明るい茶色固体（１００ｍｇ，８４％）として得た。
【０５０２】
一般的手法Ｂを用い、前記物質（９５ｍｇ，０．２４ミリモル）をＨＢｒ塩に変換して、化合物１０８（１２１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５０３】
【化３１４】
0004778420.tif 000314
（実施例１０９）
【０５０４】
【化３１５】
0004778420.tif 000315
（化合物１０９：［４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−尿素（ＨＢｒ塩））
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の前記化合物（３５６ｍｇ，１．２ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（４４２ｍｇ，１．６ミリモル）、ＫＩ（４０ｍｇ，０．４２ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ，２．４ミリモル）を加え、混合物を６０℃にて一晩攪拌した。これにより、仕上げ処理、およびシリカゲル（２０：１：０．２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、２−［４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（５１５ｍｇ，８６％）を得た。
【０５０５】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の前記化合物（５１５ｍｇ，１．０４ミリモル）の溶液をヒドラジン一水和物（０．５０ｍＬ，１０．４ミリモル）で処理し、室温にて１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、白色混合物を濾過して、固体を除去した。次いで、減圧下で濾液を濃縮し、真空中で乾燥した。これにより、シリカゲル（２０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後、４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン１’−イル）−ブチルアミンを粘着性の白色固体（０．２５ｇ，６６％）として得た。
【０５０６】
【化３１６】
0004778420.tif 000316
前記からのアミンをイソプロパノール（２．３ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリメチルシリルイソシアネート（６４μＬ，０．４７ミリモル）で１６時間処理した。次いで、減圧下で溶液を濃縮し、粗製物質を、シリカゲル（４０：１  ＴＨＦ−Ｅｔ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、［４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−尿素を無色油（４６ｍｇ，３３％）として得た。
【０５０７】
一般的手法Ｂを用い、前記物質（４５ｍｇ，０．１１ミリモル）をＨＢｒ塩に変換して、化合物１０９（４４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５０８】
【化３１７】
0004778420.tif 000317
（実施例１１０）
【０５０９】
【化３１８】
0004778420.tif 000318
（化合物１１０：Ｎ−［４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−Ｎ’−ヒドロキシ尿素）
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の４−メソ−（３，５、３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（１２７ｍｇ，０．３５ミリモル）および１，１−カルボニトリルジイミダゾール（５６ｍｇ，０．３５ミリモル）の溶液を室温にて３０分間攪拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液をＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７ｍｇ，１．４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７ミリモル）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）間に分配し、分離した。有機相を、次いで、ブライン（４×１０ｍＬ）で数回洗浄し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（２０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、化合物１１０を白色固体（９２ｍｇ，６２％）として得た。
【０５１０】
【化３１９】
0004778420.tif 000319
（実施例１１１）
【０５１１】
【化３２０】
0004778420.tif 000320
（化合物１１１：Ｎ−［３−メソ−（３，５、３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］−Ｎ’−ヒドロキシ尿素）
一般的手法Ａを用い、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメソ−３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ―２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１７２ｍｇ，０．５８ミリモル）の溶液に２−（３−ブロモ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（２０３ｍｇ，０．７６ミリモル）、ＫＩ（１９ｍｇ，０．１２ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，１．２ミリモル）を加え、混合物を６０℃にて一晩攪拌した。これにより、仕上げ処理、およびシリカゲル（２０：１：０．２  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後、２−［３−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（２５９ｍｇ，９２％）を得た。
【０５１２】
【化３２１】
0004778420.tif 000321
ＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）中の前記化合物（２５９ｍｇ，０．５４ミリモル）の溶液をヒドラジン一水和物（０．２６ｍＬ，５．４ミリモル）で処理し、室温にて１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、白色混合物を濾過して固体を除去した。次いで、減圧下で濾液を濃縮し、真空中で乾燥した。これにより、シリカゲル（２０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後、３−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロピルアミンを粘着性白色固体（０．１５ｇ，７８％）として得た。
【０５１３】
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の前記アミン（１４６ｍｇ，０．４１ミリモル）および１，１−カルボニルジイミダゾール（６７ｍｇ，０．４１ミリモル）の溶液を室温にて４５分間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液をＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１５ｍｇ，１．６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ，２．１ミリモル）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、分離した。次いで、有機相をブライン（４×１０ｍＬ）で数回洗浄し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（２０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後に、化合物１１１を白色固体（８４ｍｇ，４９％）として得た。
【０５１４】
【化３２２】
0004778420.tif 000322
（実施例１１２）
【０５１５】
【化３２３】
0004778420.tif 000323
（化合物１１２：Ｎ−［４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−シス−ブタ−２−エニル］−Ｎ’−ヒドロキシ尿素）
一般的手法Ａに従い、ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中のメソ−３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１５０ｍｇ，０．５１ミリモル）の溶液にシス−（クロロ−ブタ−２−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ，０．５６ミリモル）、ＫＩ（８ｍｇ，０．０５ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７６ミリモル）を加え、混合物を６０℃にて一晩攪拌した。これにより、仕上げ処理、およびシリカゲル（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後、［４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−シス−ブタ−２−エニル」−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１３ｍｇ，９０％）を得た。
【０５１６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の前記化合物（０．２１３ｇ，０．４６ミリモル）の溶液をＴＦＡ（１．０ｍＬ）で１時間処理した。次いで、酸内容物が中和され、溶液が塩基性（ｐＨ＝８〜１２）となるまで、１５％ＮａＯＨ水溶液（〜３ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−シス−ブタ−２−エニルアミン（１８４ｍｇ，過剰）が得られ、これを直ちに次の反応で用いた。
【０５１７】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の前記アミンおよび１，１−カルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ，０．５０１ミリモル）の溶液を室温にて４５分間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液をＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３７ｍｇ，２．０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ，２．５ミリモル）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、分離した。次いで、有機相をブライン（４×１０ｍＬ）で数回洗浄し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（２０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後、化合物１１２を白色固体（５１ｍｇ，２４％）として得た。
【０５１８】
【化３２４】
0004778420.tif 000324
（実施例１１３）
【０５１９】
【化３２５】
0004778420.tif 000325
（化合物１１３：Ｎ−［４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−シス−ブタ−２−エニル］−Ｎ’−ヒドロキシ尿素）
一般的手法Ａに従い、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中のメソ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１３３ｍｇ，０．５０ミリモル）の溶液にシス−（４−クロロ−ブタ−２−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３ｍｇ，０．５５ミリモル）、ＫＩ（８ｍｇ，０．０５ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７６ミリモル）を加え、混合物を６０℃にて一晩攪拌した。これにより、仕上げ処理、およびシリカゲル（２０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後、［４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−シス−ブタ−２−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２ｍｇ，９３％）を得た。
【０５２０】
【化３２６】
0004778420.tif 000326
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の前記化合物（０．２０ｇ，０．４６ミリモル）の溶液をＴＦＡ（１．０ｍＬ）で１時間処理した。次いで、酸内容物が中和され、溶液が塩基性（ｐＨ＝８〜１２）となるまで、１５％ＮａＯＨ水溶液（〜３ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４−メソ−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−シス−ブタ−２−エニルアミン（１５１ｍｇ，９８％）が得られ、これを次の反応で直ちに用いた。
【０５２１】
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の前記アミンおよび１，１−カルボニルジイミダゾール（１４８ｍｇ，０．４４ミリモル）の溶液を室温にて４５分間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶液をＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２２ｍｇ，１．８ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ，２．２ミリモル）で処理し、室温にて１８時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の間に分配し、分離した。次いで、有機相をブライン（４×１０ｍＬ）で数回洗浄し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（２０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後、化合物１１３を白色固体（１１７ｍｇ，６７％）として得た。
【０５２２】
【化３２７】
0004778420.tif 000327
（実施例１１４）
【０５２３】
【化３２８】
0004778420.tif 000328
化合物１１４：３−ヒドロキシメチル−４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のメソ−３，５，３”，５”−テトラメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．４４ｇ，１．５ミリモル）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．４９ｇ，１．９ミリモル）、およびＫＩ（４９ｍｇ，０．３０ミリモル）の溶液をＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ，３．０ミリモル）で処理し、６０℃にて１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。有機溶液をブライン（５×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。これにより、シリカゲル（２５：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーによる精製の後、５−シアノ−２−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステルを明るいベージュ色固体（０．６０ｇ，８６％）として得た。
【０５２４】
【化３２９】
0004778420.tif 000329
前記からのアルキル化生成物（０．６０ｇ，１．３ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、固体ＬｉＢＨ４（０．３３ｇ，１５．４ミリモル）で処理した。激しいバブリングが静まった後、攪拌しつつ、混合物を１時間にわたって室温まで温めた。過剰のＬｉＢＨ４を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）＋ブライン（２５ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲルプレート（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィー精製の後、３−ヒドロキシメチル−４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリルをふわふわした白色固体（０．４５ｇ，８０％）として得た。
【０５２５】
前記からの化合物（０．４４ｇ，１．０ミリモル）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨペレット（０．４０ｇ，１０ミリモル）で１００℃にて１６時間処理した。反応物を室温まで冷却し、溶液のｐＨが５となるまで、４Ｎ塩酸を加えた（〜２ｍＬ）。ブライン（１０ｍＬ）を加え、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（５×１５ｍＬ）で数回抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、所望の３−ヒドロキシメチル−４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸＋〜１５％の分離不可能なアミド副産物（０．３７ｇ，８６％）を得た。
【０５２６】
次いで、前記混合物（０．３７ｇ，０．８ミリモル）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（５５μＬ，１．０ミリモル）で８５℃にて１６時間処理した。反応物を室温まで冷却し、１５％ＮａＯＨ溶液を、溶液が塩基性のｐＨ＝８〜１２となるまで加えた。（〜１〜２ｍＬ）。ブライン（１０ｍＬ）を加え、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィーの後、化合物１１４を白色固体（０．２６ｇ，６９％）として得た。
【０５２７】
【化３３０】
0004778420.tif 000330
（実施例１１５）
【０５２８】
【化３３１】
0004778420.tif 000331
化合物１１５：［５−ヒドロキシメチル−２−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール
３−ヒドロキシメチル−４−メソ−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．４２ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、攪拌しつつ、固体ＢＨ４（０．１１ｇ，５．１ミリモル）で７５℃にて１６時間処理した。過剰のＬｉＢＨ４を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）でクエンチした。次いで、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、シリカゲル（５０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのカラムクロマトグラフィー精製の後、化合物１１５を白色固体（１７４ｍｇ，９３％）として得た。
【０５２９】
【化３３２】
0004778420.tif 000332
（実施例１１６）
【０５３０】
【化３３３】
0004778420.tif 000333
（化合物１１６：４−メソ−［３，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル］−ブチルアミン（ＨＢｒ塩））
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ１，Ｎ１−テトラメチルエチレンジアミン（４．１ｍＬ，２６．９３ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１２．０ｍＬ，２６．９３ミリモル）を加え、反応混合物をほぼ−５５℃まで温めた。３０分後、混合物を再度−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメトキシカルボニルメトキシ−酢酸メチルエステルの溶液を滴下した。２時間後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗製固体を熱ＥｔＯＡｃから再結晶し、単離した白色針状物（１．０４ｇ，３１％）を真空中で乾燥して、１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−［２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−２−オキソ−エトキシ］−エタノンを得た。
【０５３１】
【化３３４】
0004778420.tif 000334
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の前記ジケトン（７５０ｍｇ，２．６４ミリモル）の懸濁液にＮａＢＨ４（２２０ｍｇ，５．８０ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（１：１）（５０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチオ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノールを淡黄色油（６４６ｍｇ）として得た。
【０５３２】
−２０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の前記ジオール（６４６ｍｇ，２．２４ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．９３ｍＬ，６．７２ミリモル）、次いで、ＭｓＣｌ（０．４３ｍＬ，５．６０ミリモル）を加えた。２時間後、反応混合物を０℃まで温め、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチした。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して約５ｍＬの溶媒が残った。
【０５３３】
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前記ジメシレートの溶液にアリルアミン（１．７ｍＬ，２２．４０ミリモル）を加え、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、４−アリル−メソ−３，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−モルホリンを淡黄色油（１６６ｍｇ，２４％）として得た。
【０５３４】
【化３３５】
0004778420.tif 000335
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の前記アミン（２００ｍｇ，０．６５ミリモル）の溶液に１，３−ジメチルバルビツール酸（５０５ｍｇ，３．２３ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８１ｍｇ，０．０７ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮してオレンジ色油を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：１００を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、メソ−３，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−モルホリンを淡黄色油（９７ｍｇ，５５％）として得た。
【０５３５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前記アミン（９７ｍｇ，０．３６ミリモル）および２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２０３ｍｇ，０．７２ミリモル）の溶液に、一般的手法Ａに従い、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９０ミリモル）およびＫＩ（７ｍｇ，０．０４ミリモル）を加えた。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−｛４−メソ−［３，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを淡黄色フォーム（５６ｍｇ，３４％）として得た。
【０５３６】
【化３３６】
0004778420.tif 000336
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の前記アミン（５６ｍｇ，０．１２ミリモル）の溶液にヒドラジン（３０μＬ，０．８５ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色固体を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：２５→１：１：１０を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、４−メチル−［３，５−ビス−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル］−ブチルアミンを淡黄色油（３３ｍｇ，８１％）として得た。
【０５３７】
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の前記アミン（３３ｍｇ，０．１０ミリモル）の溶液に、一般的手法Ｂに従い、ＨＢｒ飽和ＨＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。真空中での一晩の乾燥の後、淡黄色固体（５８ｍｇ）が単離された。
【０５３８】
【化３３７】
0004778420.tif 000337
（実施例１１７）
【０５３９】
【化３３８】
0004778420.tif 000338
（化合物１１７：メソ−｛［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル−ブチル］−メトキシカルボニルメチル−アミノ｝−酢酸メチルエステル）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（５４４ｍｇ，１．６１ミリモル）の溶液に、一般的手法Ａに従い、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ，１．６１ミリモル）およびブロモ酢酸メチル（０．１４ｍＬ，１．４５ミリモル）を加えた。ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２：１：９７）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色油（２４８ｍｇ，３２％）として生成物を得た。
【０５４０】
【化３３９】
0004778420.tif 000339
（実施例１１８）
【０５４１】
【化３４０】
0004778420.tif 000340
（化合物１１８：メソ−２−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−２’−イル）−ブチルアミノ］−エタノール）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメソ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミノ］−酢酸メチルエステル（６３ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２９ｍｇ，０．７７ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→２５：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色油（２３ｍｇ，４０％）として得た。
【０５４２】
【化３４１】
0004778420.tif 000341
（実施例１１９）
【０５４３】
【化３４２】
0004778420.tif 000342
（化合物１１９：１’−２−（イミダゾール−１−イル−エチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（ＨＢｒ塩））
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のイミダゾール（１．３３ｇ，１９．５４ミリモル）の溶液にＮａＨ（６０％，０．９４ｇ，２３．４５ミリモル）および１，２−ジブロモエタン（５．１ｍＬ，５８．６１ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡黄色油（１．３１ｇ）が得られ、これをさらに精製すること無く用いた。
【０５４４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前記臭化物（１．３１ｇ，７．４８ミリモル）、メソ−４−（３，３’−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（０．６７ｇ，２．４９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ，３．７４ミリモル）、およびＫＩ（４１ｍｇ，０．２５ミリモル）の混合物を、一般的手法Ａに従い、攪拌した。ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２：１：９７）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製、続いてのシリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→２５：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、１’−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジンを黄色油（３８ｍｇ，（２工程にわたり）１％）として得た。
【０５４５】
【化３４３】
0004778420.tif 000343
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の前記アミン（３８ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液に、一般テイ手法Ｂに従い、ＨＯＡｃのＨＢｒ飽和溶液（２ｍＬ）を加えた。真空中での一晩の乾燥の後、粘着性オレンジ色固体（６０ｍｇ）が単離された。
【０５４６】
【化３４４】
0004778420.tif 000344
（実施例１２０）
【０５４７】
【化３４５】
0004778420.tif 000345
（化合物１２０：４−（３，４”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−ヒドロキシ尿素）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２”Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）―ブチルアミン（１０５ｍｇ，０．３１ミリモル）の溶液に１，１’−カルボニルイミダゾール（８０ｍｇ，０．４９ミリモル）を加え、４０分後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に再度溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ，２．４５ミリモル）およびＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ塩（１３６ｍｇ，１．９６ミリモル）で処理し、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡黄色油を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；２５：１：１→１０：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色フォーム（５４ｍｇ，４４％）として得た。
【０５４８】
【化３４６】
0004778420.tif 000346
（実施例１２１）
【０５４９】
【化３４７】
0004778420.tif 000347
（化合物１２１：２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−エチルアミン）
−２０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ，８．１２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．３５ｍＬ，９．７４ミリモル）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＭｓＣｌ（０．６３ｍＬ，８．１２モル）の溶液を４５分間にわたって（シリンジポンプを介して）滴下した。滴下の後、混合物を−２０℃にて２０分間攪拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油（２．０ｇ，８６％）を得た。
【０５５０】
【化３４８】
0004778420.tif 000348
ベンゼン（２０ｍＬ）中の前記メタンスルホン酸２−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミン）−エチルエステル（２．０３ｇ，６．９５ミリモル）の溶液にＨ２Ｏ（８ｍＬ）中のＫＯＨ（１．９５ｇ，３４．７３ミリモル）の溶液を迅速に加えた。２時間後に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アジリジンを黄色油（０．８８ｇ，５５％）として得た。
【０５５１】
【化３４９】
0004778420.tif 000349
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメソ−４−（３，３’−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（５５０ｍｇ，２．０６ミリモル）、ノシルアジリジン（４７０ｍｇ，２．０６ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３０ミリモル）の溶液を室温にて３日間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色固体（６５０ｍｇ，６４％）として不純にも得られ、これをさらに精製することなく用いた。
【０５５２】
ＣＨ３ＣＮ（１３ｍＬ）中の前記アミン（６５０ｍｇ，１．３１ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．０９ｇ，７．８６ミリモル）およびチオフェノール（０．７４ｍＬ，７．２１ミリモル）を加えた。２時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して明るい黄色油を得た。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２％→５％）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色フォーム（３０９ｍｇ，（２工程にわたり）４８％）として得た。
【０５５３】
【化３５０】
0004778420.tif 000350
（実施例１２２）
【０５５４】
【化３５１】
0004778420.tif 000351
（化合物１２２：［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−エチル］ヒドロキシ尿素）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−エチルアミン（８４ｍｇ，０．２７ミリモル）の懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４ｍｇ，０．２７ミリモル）を加え、混合物を６０℃まで加熱した。２時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に再度溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、１．３５ミリモル）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７５ｍｇ，１．０８ミリモル）で処理し、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；２５：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色固体（２７ｍｇ，２７％）として得た。
【０５５５】
【化３５２】
0004778420.tif 000352
（実施例１２３）
【０５５６】
【化３５３】
0004778420.tif 000353
（化合物１２３：１’−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（５２６ｍｇ，３．９１ミリモル）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．０４ｍＬ，１１．７３ミリモル）およびＳＥＭ−塩化物（０．８２ｍＬ，４．６９ミリモル）を加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油を得た。ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１：９６）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、［３−（２−トリメチルシダニルオキシ−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールを黄色油（３５４ｍｇ，４０％）として得た。
【０５５７】
【化３５４】
0004778420.tif 000354
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２中の前記アルコール（３５４ｍｇ，１．５５ミリモル）の溶液に、一般的手法Ｆに従い、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ，３．１０ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．１３ｍＬ，２．３３ミリモル）を加えた。さらに精製せず、黄色油（２７０ｍｇ）を得た。
【０５５８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の前記メシレート（２７０ｍｇ，０．８８ミリモル）、メソ−４−（３，３’−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（２３６ｍｇ，０．８８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３２ミリモル）、およびＫＩ（１５ｍｇ，０．０９ミリモル）の懸濁液を、一般的手法Ａに従い、一緒に攪拌した。ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２：１：９７）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物黄色油（１１０ｍｇ）として得た。
【０５５９】
６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）中の前記アミン（１１０ｍｇ，０．２３ミリモル）の溶液を６０℃にて攪拌した。３時間後、反応混合物を冷却し、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝１０〜１１に塩基性化した。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して淡黄色固体を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→２５：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色固体（３４ｍｇ，４３％）として得た。
【０５６０】
【化３５５】
0004778420.tif 000355
（実施例１２４）
【０５６１】
【化３５６】
0004778420.tif 000356
（化合物１２４：４−［２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−エチル］−１，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨウ化物）
０°にて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（２２３ｍｇ，０．６２ミリモル）の溶液にＮａＨ（６０％，２７ｍｇ，０．６８ミリモル）およびＭｅＩ（４０μＬ，０．６２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を真空中で濾過し、濾液を濃縮して、オレンジ色フォームを得た。シリカゲル（２ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→５：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色油（１０３ｍｇ，３２％）として得た。
【０５６２】
【化３５７】
0004778420.tif 000357
（実施例１２５）
【０５６３】
【化３５８】
0004778420.tif 000358
（化合物１２５：３，３”−ジメチル−１’−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１６７ｍｇ，０．４６ミリモル）の溶液にＮａＨ（６０％，７ｍｇ，０．１７ミリモル）を加えた。０℃における３０分間後に、ＭｅＩ（１０ｍＬ，０．１５ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。翌日、混合物を濃縮して黄色フォームを得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→１０：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製によって、生成物を黄色油（２３ｍｇ、４１％）として得た。
【０５６４】
【化３５９】
0004778420.tif 000359
（実施例１２６）
【０５６５】
【化３６０】
0004778420.tif 000360
（化合物１２６：１’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１．０１ｇ、１０．５１ミリモル）の懸濁液にＥｔ３Ｎ（２．９ｍＬ，２１．０１ミリモル）および塩化トシル（３．０１ｇ，１５．７７ミリモル）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して暗い茶色油を得た。２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドを黄色油（１．５３ｇ，５８％）として得た。
【０５６６】
【化３６１】
0004778420.tif 000361
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：２１９６に記載されているように、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の前記アルデヒド（１．５３ｇ，６．１１ミリモル）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡ・ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノールを白色固体（０．５５ｇ，３６％）として得た。
【０５６７】
【化３６２】
0004778420.tif 000362
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：２１９６に記載されているように、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の前記アルコール（０．５５ｇ，２．１７ミリモル）およびＣＢｒ４（１．０８ｇ，３．２６ミリモル）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフォン（０．６８ｇ，２．６０ミリモル）の溶液を加えた。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−ブロモメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾールを黄色油（０．３１ｇ，４５％）として得た。
【０５６８】
【化３６３】
0004778420.tif 000363
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前記臭化物（３１０ｍｇ，０．９８ミリモル）、メソ−４−（３，３’−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン（８８ｍｇ，３３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３２ミリモル）、およびＫＩ（５ｍｇ，０．０３ミリモル）の混合物を一緒に攪拌した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２％→５％）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトログラフィーによる精製により、生成物を黄色油（７６ｍｇ，４６％）として得た。
【０５６９】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の前記トシレート（７６ｍｇ，０．１５ミリモル）の溶液にＨＯＢＴ（８２ｍｇ，０．６１ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮して、茶色油を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→１０：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、黄色油（３２ｍｇ，５９％）として生成物を得た。
【０５７０】
【化３６４】
0004778420.tif 000364
（実施例１２７）
【０５７１】
【化３６５】
0004778420.tif 000365
（化合物１２７：３，３”−ジメチル−１’−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
３０分間一緒に予備的に攪拌した、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘’−イル）−ブチルアルデヒド（１５５ｍｇ，０．４６ミリモル）およびピロリジン（５０μＬ，０．５５ミリモル）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（５８ｍｇ，０．９２ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、それを真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色油を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（５０：１：１）を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色油（３４ｍｇ，１９％）として得た。
【０５７２】
【化３６６】
0004778420.tif 000366
（実施例１２８）
【０５７３】
【化３６７】
0004778420.tif 000367
（化合物１２８：４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ピペリジン−１−ヒドロキシ尿素）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のイソニペコチン酸エチル（２．０ｍＬ、２．９９ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（３．６ｍＬ，２５．９８ミリモル）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．７１ｇ，１９．４８ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを白色固体（３．４５ｇ，８５％）として得た。
【０５７４】
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の前記エステル（１．２９ｇ，４．７９ミリモル）の溶液にＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の溶液（１．０Ｍ，１３．９ｍＬ，１３．８７ミリモル）を加え、混合物を加熱還流した。１時間後、混合物を０℃まで冷却して戻し、Ｈ２Ｏ（０．５１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１．５３ｍＬ）でクエンチした。３０分間攪拌した後、反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールを透明な油（１．２４ｇ，１００％）として得た。
【０５７５】
【化３６８】
0004778420.tif 000368
一般的手法Ｆに従い、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の前記アルコール（１．２４ｇ，４．７９ミリモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ，９．５８ミリモル）およびＭｓＣｌ（０．５６ｍＬ，７．１８ミリモル）を加えた。さらに精製することなく、淡黄色固体（１．４９ｇ，９０％）を得た。
【０５７６】
一般的手法Ａに従い、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の前記メシレート（４８５ｍｇ，１．４０ミリモル）、メソ−４−（３，３’−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１‘’−イル）−ブチルアミン（３１１ｍｇ，１．１６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ，１．７１ミリモル）、およびＫＩ（２０ｍｇ，０．１２ミリモル）を一緒に攪拌した。ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２：１：９７）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製による、３，３”−ジメチル−１’−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジンを黄褐色フォーム（３８５ｍｇ，７７％）として得た。
【０５７７】
【化３６９】
0004778420.tif 000369
７０℃にて、ＨＢｒ飽和ＨＯＡｃ（４ｍＬ）中の前記トシレート（３４８ｍｇ，０．６７ミリモル）を一晩攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を最小量のＨ２Ｏに溶解させ、１０Ｎ  ＮａＯＨを用い、ｐＨ＝１１に塩基性化した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して茶色油を得た。ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２：１：９７）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、３，３’−ジメチル−１‘’−ピペリジン−４−イルメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジンを黄色油（８０ｍｇ，３３％）として得た。
【０５７８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前記アミン（７１ｍｇ，０．１９ミリモル）の溶液にヒドロキシ尿素４−ニトロール−フェニルエステル（４６ｍｇ，０．２３ミリモル）を加え、反応混合部を７０℃にて攪拌した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→２５：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色固体（１６ｍｇ，２０％）として得た。
【０５７９】
【化３７０】
0004778420.tif 000370
（実施例１２９）
【０５８０】
【化３７１】
0004778420.tif 000371
（化合物１２９：１’−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
０℃において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１９１ｍｇ，０．５３ミリモル）の溶液にＮａＨ（６０％、ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えた。０℃にて３０分間攪拌した後、臭化ベンジル（２１μＬ，０．１８ミリモル）を加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。翌朝、減圧下で混合物を濃縮して茶色残渣を得た。シリカゲル（１ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：１→１０：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色油（３９ｍｇ，４８％）として得た。
【０５８１】
【化３７２】
0004778420.tif 000372
（実施例１３０）
【０５８２】
【化３７３】
0004778420.tif 000373
（化合物１３０：１’−［２−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール）−４―イル］−エチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（２０２ｍｇ，０．５６ミリモル）の溶液にＮａＨ（６０％，８ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。０℃における３０分後、臭化アリル（１６ｍＬ，０．１９ミリモル）を加えた。４時間後、反応混合物を濃縮してオレンジ色固体を得た。シリカゲル（２ｍｍプレート；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５０：１：→１０：１：１を使用）上のラジアルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を淡黄色油（２５ｍｇ，３３％）として得た。
【０５８３】
【化３７４】
0004778420.tif 000374
（実施例１３１）
【０５８４】
【化３７５】
0004778420.tif 000375
（化合物１３１：Ｎ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンジル］−２−フェニル−ブチルアミド）
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させた３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．５００ｇ，１．８７ミリモル）の溶液に２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．５００ｇ，１．９６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．７２０ｇ，５．６１ミリモル）を加えた。混合物をＮ２の正圧下にて８０℃で１５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中にて濃縮して、茶色油が得られ、これを精製することなく用いた。
【０５８５】
前記工程からの茶色油をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、続いてＬｉＢＨ４（０．４１１ｇ，１８．７、ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物がバブリングしないように保証した。混合物を室温にて１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して黄色フォームを得た。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９２：５：３，ｖ／ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフィーを介する精製により、４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ―［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルを白色フォーム（０．６１０ｇ，８０％，２−工程）として得た。
【０５８６】
【化３７６】
0004778420.tif 000376
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解させた４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル（０．６１０ｇ，１．４８ミリモル）の溶液に、アンモニアガスを１０分間バブリングした。ラネーニッケル（〜１．５グラム）の予め洗浄した混合物をこのニトリルに加え、混合物を水素化器にて４５ｐｓｉにおいて２．５時間振盪した。混合物を、セライトプラグを含む焼結ガラス漏斗を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して緑色フォームを得た。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，８７：８：５，ｖ／ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、［５−アミノメチル−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノールを白色フォーム（０．５４０ｇ，８８％）として得た。
【０５８７】
【化３７７】
0004778420.tif 000377
一般的手法Ｇに従い、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の［５−アミノメチル−２−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール（０．０１２１ｇ，０．２９ミリモル）、Ｓ−（＋）−２−フェニル酪酸（５４μＬ，０．３５ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０４７ｇ，０．３５ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０６７ｇ，０．３５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（６１μＬ，０．３５ミリモル）を反応させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９４：５：１，ｖ／ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ−［４−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−ベンジル］−２−フェニル−ブチルアミドを白色固体（０．１２０ｇ，７３％）として得た。
【０５８８】
【化３７８】
0004778420.tif 000378
（実施例１３２）
【０５８９】
【化３７９】
0004778420.tif 000379
（化合物１３２：Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンジル］−２−フェニル−ブチルアミド）
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解させた３，５，３”，５”−テトラメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（０．１３０ｇ，０．４４ミリモル）の溶液に２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．１１７ｇ，０．４６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０１６９ｇ，１．３２ミリモル）を加えた。混合物をＮ２の正圧下で８２℃で１５時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して黄色油が得られ、これを精製することなく用いた。
【０５９０】
先の工程からのこの黄色油をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＬｉＢＨ４（０．０９７ｇ，４．４１ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物がバブリングしないことを確実とした。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して黄色油を得た。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９２：５：３，ｖ／ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフィーを介する精製により、３−ヒドロキシメチル−４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリルを黄色油（０．０６０ｇ，３１％，２−工程）を得た。
【０５９１】
【化３８０】
0004778420.tif 000380
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解させた３−ヒドロキシメチル−４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリル（０．０６０ｇ，０．１４ミリモル）の溶液にアンモニアガスを１０分間バブリングした。ラネーニッケル（〜０．５グラム）の予め洗浄した混合物をニトリルに加え、混合物を水素化器にて４０ｐｓｉで２時間振盪した。混合物を、セライトプラグを含む焼結ガラス漏斗を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、緑色フォームを得た。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，８７：８：５，ｖ／ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、［５−アミノメチル−２−（３，５，３”，５”―テトラヒドロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’―イルメチル）−フェニル］メタノールを淡黄色フォーム（０．０６１ｇ，９９％）として得た。
【０５９２】
【化３８１】
0004778420.tif 000381
一般的手法Ｇに従い、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の［５−アミノメチル−２−（３，５，３”，５”―テトラヒドロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’―イルメチル）−フェニル］メタノール（０．０６１ｇ，０．１４ミリモル）、Ｓ−（＋）−２−フェニル酪酸（２２μＬ，０．１６ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０２２ｇ，０．１６ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０３２ｇ，０．１６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２９μＬ，０．１６ミリモル）を反応させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９４：５：１，ｖ／ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−４−（３，５，３”，５“−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ―［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンジル］−２−フェニル−ブチルアミドを白色固体（０．０４５ｇ，５５％）として得た。
【０５９３】
【化３８２】
0004778420.tif 000382
（実施例１３３）
【０５９４】
【化３８３】
0004778420.tif 000383
（化合物１３３：Ｎ１−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２‘’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（ＨＢｒ塩））
１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）中の３，３’−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（８５０ｍｇ，３．１８ミリモル）の室温溶液にＮａＮＯ２（６５８ｍｇ，９．５４ミリモル）を加え、混合物を２時間で７０℃まで加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨで中和した。それをＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。
【０５９５】
前記からの３，３”−ジメチル−１’−ニトロソ−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジンをＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１９３ｍｇ，２．５１ミリモル）および亜鉛末（２２５ｍｇ，５．０ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。亜鉛を濾過し、水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で濯いだ。相を分離し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１９：１：０．２  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによって組成物を精製して、３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルアミン（４３０ｍｇ，４８％）を得た。
【０５９６】
【化３８４】
0004778420.tif 000384
３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルアミン（９２．６ｍｇ，０．３２８ミリモル）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０００）１０：５５９−５６２）（１１４ｍｇ，０．６４ミリモル）を乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で２時間攪拌した。溶媒を除去し、乾燥ＴＨＦを加え（１０ｍＬ）、混合物を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ／０．４８ミリモル）を加え、混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物質を、シリカゲル（ＮＨ４ＯＨで飽和したＥｔ２Ｏ）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、［３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ，３４％）を得た。
【０５９７】
ＨＢｒ飽和ＨＯＡｃを用いる塩形成のための一般的手法Ｂに従い、３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン  酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ，０．１１１ミリモル）を化合物１３３（６７ｍｇ，７９％）に変換した。
【０５９８】
【化３８５】
0004778420.tif 000385
（実施例１３４）
【０５９９】
【化３８６】
0004778420.tif 000386
（化合物１３４：３−（３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド）
３−（アミノメチル）−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００１）４４：９４−１０４）（４４１ｍｇ，２．３５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。固体ＮａＨＣＯ３を加え（〜５００ｍｇ）、混合物を１７時間攪拌した。ＭｅＯＨを除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、混合物をセライトのプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．８１７ｍＬ，４．７０ミリモル）および塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（５８０ｍｇ，２．５８ミリモル）を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、［１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−メタノール（１６７ｍｇ，２６％）を得た。
【０６００】
【化３８７】
0004778420.tif 000387
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の［１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−メタノール（１６５ｍｇ，０．６０６ミリモル）の０℃溶液にＥｔ３Ｎ（０．１０１ｍＬ，０．７２７ミリモル）、次いで塩化メシル（０．０５２ｍＬ，０．６６６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。沈殿をセライトのパットを通って濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製メシレートをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍＬ，１．２０ミリモル）をおよび、３，３’−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１６２ｍｇ，０．６０６ミリモル）を加え、混合物を８０℃にて１７時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲル（ＮＨ４ＯＨで飽和させたＥｔＯ）上のラジアルクロマトグラフィーによって精製して、３，３’−ジメチル−１’−［１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルメチル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１６８ｍｇ，５３％）を得た。
【０６０１】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３，３’−ジメチル−１’−［１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イルメチル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（１６８ｍｇ，０．３２２ミリモル）、チオフェノール（０．３ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ）の混合物を室温にて１７時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲル（１０：１：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；次いで、１０：１：０．５）上のカラムクロマトグラフィーに付して、１’−アゼチジン−３−イルメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（７４ｍｇ，ＬＣ／ＭＳによると８０％純粋）を得た。
【０６０２】
トルエン（２．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．５ミリモル）中の前記からの１’−アゼチジン−３−イルメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン（７４ｍｇ，０．２１９ミリモル）の０℃溶液にトルエン中のホスゲン溶液（２０重量％，０．１２ｍＬ，０．２６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１．５時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの黄色固体をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ）およびＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ，１．５６ミリモル）を加え、混合物を室温にて１７時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を、ラジアルクロマトグラフィー（１０：１：０．２  ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、化合物１３４（２７ｍｇ，３１％）を透明なフイルムとして得た。
【０６０３】
【化３８８】
0004778420.tif 000388
【０６０４】
【化３８９】
0004778420.tif 000389
（実施例１３５）
【０６０５】
【化３９０】
0004778420.tif 000390
（化合物１３５：メソ−２’β，６’β−［５−アミノメチル−２−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−フェニル］−メタノール）
一般的手法Ａに従い、メソ−２’β，６’β−［３，５，３”，５”−テトラメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．１９０３ｇ，０．６０ミリモル）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．１６３０ｇ，０．６４ミリモル）、ＫＩ（０．０１００ｇ，０．０６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２９ミリモル）、およびＤＭＦ（６．４ｍＬ）を６０℃にて１７時間攪拌した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２６８２ｇ（８９％）のメソ−２’β，６’β−［５−シアノ−２−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’‘−イルメチル）−安息香酸メチルエステル］を茶色油として得た。
【０６０６】
【化３９１】
0004778420.tif 000391
Ａｒ下にて、０℃で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，５，３”，５”−テトラメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．１９０３ｇ，０．６０ミリモル）、２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．２６８２ｇ，０．５７ミリモル）の溶液にＴＨＦ（５．７ｍＬ，５．７２ミリモル）中の１．０Ｍ  ＬｉＡｌＨ４を滴下した。混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで、蒸留水（０．３ｍＬ）を加え、続いて１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ）、および蒸留水（３ｍＬ）を加え、１５分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と共にセライトを通して濾過し、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１４３５ｇ（５４％）の化合物を白色固体として得た。
【０６０７】
【化３９２】
0004778420.tif 000392
（実施例１３６）
【０６０８】
【化３９３】
0004778420.tif 000393
（化合物１３６：メソ−２’β，４’α，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−カルボニトリル］）
Ａｒ下で、ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’，テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］（１．０７６０ｇ，３．８ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（０．３６３１ｇ，９．６ミリモル）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して１．０４６６ｇ（９２％）のメソ−２’β，４’β，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］を黄色固体として得た。
【０６０９】
【化３９４】
0004778420.tif 000394
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール（１．０４６６ｇ，３．４８ミリモル）の溶液にＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．８０ｍＬ，１０．４４ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（１．５４８４ｇ，６．９６ミリモル）を加えた。混合物を５０℃にて１６時間攪拌し、次いで、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｏＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．８３１７ｇ（６２％）のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ―２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］を得た。
【０６１０】
【化３９５】
0004778420.tif 000395
Ａｒ下で、０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ―２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（０．８３１７ｇ，２．１７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．４５ｍＬ，３．２６ミリモル）の溶液にＭｓＣｌ（０．２０ｍＬ，２．６０ミリモル）を加えた。混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温にて２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．０１８５ｇ（１００％）のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−メタンスルホニルオキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］をオレンジ色固体として得た。
【０６１１】
【化３９６】
0004778420.tif 000396
ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−メタンスルホニルオキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（１．０１８５ｇ，２．２１ミリモル）の溶液にＮａＣＮ（２．２３９８ｇ，４４．２２ミリモル）を加え、８０℃にて１７時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，次いで、１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質による精製により、０．４９３３ｇ（５７％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’―シアノ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’―カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］をベージュ色固体として得た。
【０６１２】
【化３９７】
0004778420.tif 000397
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の前記ニトリル（０．３１１８ｇ，０．７９ミリモル）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌し。次いで濃縮した。蒸留水（５ｍＬ）および１０Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１３０４ｇ（５６％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−カルボニトリル］をオレンジ色油として得た。
【０６１３】
【化３９８】
0004778420.tif 000398
一般的手法Ａに従い、メソ−２’β，４’α，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−カルボニトリル］（０．１３０４ｇ，０．４５ミリモル）、２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．１３８３ｇ，０．４９ミリモル）、ＫＩ（０．００７５ｇ，０．０５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９０ミリモル）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を６０℃にて１６時間攪拌した。シリカゲル（１００：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムとグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１０６４ｇ（４８％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［１’−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−カルボニトリル］を白色固体として得た。
【０６１４】
【化３９９】
0004778420.tif 000399
ＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−［１’−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−カルボニトリル］（０．１０６４ｇ，０．２２ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．１０ｍＬ，２．１６ミリモル）を加え、室温にて１６時間攪拌し、次いで、濃縮した。シリカゲル（５０：１：１，次いで、３０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムトクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０３１３ｇ（３９％）の化合物１３６を無色油として得た。
【０６１５】
【化４００】
0004778420.tif 000400
（実施例１３７）
【０６１６】
【化４０１】
0004778420.tif 000401
（化合物１３７：メソ−２’β，４’α，６’β−［４−（４’−メトキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチルアミン］）
−７８℃において、Ａｒ下、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］（３．５４１７ｇ，１２．６ミリモル）の溶液にＬ−セレクトライド（１３．８ｍＬ，１３．８ミリモル）をゆっくりと加え３０分間攪拌した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（１９９９）１０：２２２５−２２３５）。ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を加え、室温にて、蒸留水（７０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、５．３７ｇ（１００％）のメソ−２’β，４’β，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］およびメソ−２’β，４’α，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］の１：１混合物を粘性オレンジ色油として得た。
【０６１７】
【化４０２】
0004778420.tif 000402
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］およびメソ−２’β，４’α，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］の１：１混合物の溶液にＤＩＰＥＡ（４．３６ｍＬ，２５．２ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（３．３４０７ｇ，１５．１ミリモル）を加え、５０℃にて１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１：１へキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製による、１．２９８４ｇ（２７％）のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として、および０．８６０５ｇ（１８％）の］メソ−２’β，４’α，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体として得た。
【０６１８】
【化４０３】
0004778420.tif 000403
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４２７ｇ，０．３７ミリモル）の溶液に鉱油中の６０％ＮａＨ（０．０２２４ｇ，０．５６ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。ＭｅＩ（０．０５ｍＬ，  ０．７５ｍＬ）を加え、１６時間攪拌し、濃縮した。シリカゲル（ＮＨ４ＯＨ飽和Ｅｔ２Ｏ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１０３４ｇ（７０％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’−メトキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］を黄色油として得た。
【０６１９】
【化４０４】
0004778420.tif 000404
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’−メトキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．１２３６ｇ，０．３１ミリモル）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した。混合物を濃縮し、蒸留水（２ｍＬ）および１０Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．０６６６ｇ（７２％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’−メトキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］を黄色油として得た。
【０６２０】
【化４０５】
0004778420.tif 000405
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−［４’−メトキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］（０．０６６６ｇ，０．２２ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン，ＫＩ（０．００３３ｇ，０．０２ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ，０．４４ミリモル）の溶液を６０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１００６ｇ（９２％）のメソ−２’β，４’α，６’β−［２−［４−（４’−メトキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］を白色粘性フォームとして得た。
【０６２１】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメソ−２’β，４’α，６’β−［２−［４−（４’−メトキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］（０．１００６ｇ，０．２０ミリモル）の溶液にヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ，２．０２ミリモル）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（５０：１：１，次いで２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．０４７１ｇ（６０％）の化合物１３７を無色油として得た。
【０６２２】
【化４０６】
0004778420.tif 000406
（実施例１３８）
【０６２３】
【化４０７】
0004778420.tif 000407
（化合物１３８：メソ−２’β，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−エチル−オキシム］）
ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］（０．３０６５ｇ，１．１ミリモル）の溶液にＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、室温にて２４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．４５２８ｇ（１００％）のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−エチル−オキシム］を黄色油として得た。
【０６２４】
【化４０８】
0004778420.tif 000408
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−エチル−オキシム］（０．４５２８ｇ，１．４０ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４３２９ｇ，１．５４ミリモル）、ＫＩ（０．０２３２ｇ，０．１４ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ，２．８０ミリモル）を加え、６０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＮａｓＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．２８１３ｇのメソ−２’β，６’β−［２−［４−（４’−エトキシイミノ−３’３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］を黄色フォームとして得た。
【０６２５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［２−［４−（４’−エトキシイミノ−３’３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］（０．２８１３ｇ，０．５４ミリモル）の溶液にｎ―ブチルアミン（０．５３ｍＬ，５．３５ミリモル）を加え、それを濃縮する前に８０℃にて１６時間攪拌した。シリカゲル（５０：１：１，次いで、１５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１３２５ｇ（２工程にわたり２３％）の化合物１３８を淡黄色油として得た。
【０６２６】
【化４０９】
0004778420.tif 000409
（実施例１３９）
【０６２７】
【化４１０】
0004778420.tif 000410
（化合物１３９：メソ−２’β，６’β−［１’−（４−アミノ−ブチル）−３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−ベンジル−オキシム］）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オン］（０．２９０２ｇ，１．０ミリモル）の溶液にＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８１１ｇ，１．１ミリモル）を加え、室温にて２２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．４３５８ｇ（１００％）のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−ベンジル−オキシム］を黄色油として得た。
【０６２８】
【化４１１】
0004778420.tif 000411
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−ベンジル−オキシム］（０．４３５８ｇ，１．１３ミリモル）の溶液に２−（４−ブロモ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．３４９８ｇ，１．２４ミリモル）、ＫＩ（０．０１８８ｇ，０．１１ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ，２．２６ミリモル）を加え、６０℃にて１９時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（４：１  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．４４３６ｇのメソ−２’β，６’β−［２−［４−（４’−ベンジルオキシイミノ−３，３”−ジメチル−，３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］をオレンジ色フォームとして得た。
【０６２９】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［２−［４−（４’−ベンジルオキシイミノ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン］（０．４４３６ｇ，０．７５ミリモル）の溶液にＮ−ブチルアミン（０．７５ｍＬ，７．５５ミリモル）を加え、それを濃縮する前に８０℃にて１６時間攪拌した。シリカゲル（５０：１：１，次いで２０」：１；１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．１２７６ｇ（２工程にわたり２４％）の化合物１３９を淡黄色油として得た。
【０６３０】
【化４１２】
0004778420.tif 000412
（実施例１４０）
【０６３１】
【化４１３】
0004778420.tif 000413
（化合物１４０：メソ−２’β，６’β−［３−ヒドロキシメチル−４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ―［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンズアミド）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［５−シアノ−２−（３，５，３”，５”−テトラヒドロ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−安息香酸メチルエステル］（０．４５４１ｇ，０．９７ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＢＨ４（０．１０５３ｇ，４．８４ミリモル）を加えた。反応物を室温にて４時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．４０３０ｇ（９４％）のメソ−２’β，６’β−［３−ヒドロキシメチル−４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−メソ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリル］を黄色固体として得た。
【０６３２】
【化４１４】
0004778420.tif 000414
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）および水（６ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３−ヒドロキシメチル−４−（３，５，３”，５”−テトラメチル−メソ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−イルメチル）−ベンゾニトリル］（０．４０３０ｇ，０．９１ミリモル）の溶液に過ホウ酸ナトリウム四水和物（０．２８１５ｇ，１．８３ミリモル）を加え、５０℃にて１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（１００：１：１，次いで、２０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）、続いてもう１つのカラム（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、４５．３ｍｇ（９％）の化合物１４０を白色固体として得た。
【０６３３】
【化４１５】
0004778420.tif 000415
（実施例１４１）
【０６３４】
【化４１６】
0004778420.tif 000416
（化合物１４１：メソ−２’β，４’β，６’β−｛１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−４‘’−メトキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン）
Ａｒ下で、ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’―オン］（１．０７６０ｇ，３．８ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（０．３６３１ｇ，９．６ミリモル）を加え、室温にて３．５時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．０４６６ｇ（９２％）のメソ−２’β，４’β，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］を黄色固体として得た。
【０６３５】
【化４１７】
0004778420.tif 000417
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オール］（１．０４６６ｇ，３．４８ミリモル）の溶液にＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．８０ｍＬ，１０．４４ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５４８４ｇ，６．９６ミリモル）を加えた。混合物を５０℃にて１６時間攪拌し、次いで、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．８３１７ｇ（６２％）のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］を得た。
【０６３６】
【化４１８】
0004778420.tif 000418
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１９４ｇ，１．３６ミリモル）の溶液に鉱油（鉱油中の６０％ＮａＨ）（０．０８１６ｇ，２．０４ミリモル）を加え、室温にて１時間攪拌した。ＭｅＩ（０．１７ｍＬ，２．７２ｍＬ）を加え、３．５時間攪拌し、濃縮した。シリカゲル（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、０．４２８９ｇ（７９％）のメソ−２’β，４’β，６’β−［４’−ヒドロキシ−３，３”−ジメチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン］をベージュ色固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９８．３（Ｍ＋Ｓ）。
【０６３７】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の前記物質（０．２４３５ｇ，０．８２ミリモル）の溶液に５−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１６０６ｇ，１．２３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ，１．６４ミリモル）、およびＫＩ（０．０１３３ｇ，０．０８ミリモル）を加え、８０℃にて４８時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）、続いてのもう１つのカラム（５０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィーによる粗製物質の精製により、３９．９ｍｇ（１１％）の化合物１４１を明るいベージュ色固体として得た。
【０６３８】
【化４１９】
0004778420.tif 000419
（実施例１４２）
【０６３９】
【化４２０】
0004778420.tif 000420
（化合物１４２：メソ−２’β，６’β−｛１’−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−ベンジル−オキシム｝）
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のメソ−２’β，６’β−［３，３”−ジメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，２’；６’，２”］テルピリジン−４’−オンＯ−ベンジル−オキシム］（０．１４４９ｇ，１．１１ミリモル）の溶液に５−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０９６６ｇ，０．７４ミリモル）、ＫＩ（０．０１２３ｇ，０．０７ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．８ミリモル）を加え、８０℃にて１９時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ（１５ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１００：１：１，次いで１０：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）上のカラムクロマトグラフィー、続いてのラジアルクロマトグラフィー（２５：１：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製により、１９．６ｍｇ（５％）の化合物１４２を黄色油として得た。
【０６４０】
【化４２１】
0004778420.tif 000421
（実施例１４３）
（ＰＢＭＣにおけるＨＩＶ−１（ＮＬ４．３）複製の阻害についてのアッセイ）
ＰＢＭＣ（末梢血液単核細胞）におけるＨＩＶ−１  ＮＬ４．３複製アッセイの阻害は、従前に記載されているように行われる（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９２）８９：５２８６−５２９０；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９４）３８：６６８−６７４；Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１８６：１３８３−１３８８）。簡単に述べれば、健康なドナーからのＰＢＣＭを、密度勾配遠心によって単離し、３７℃にて、３日間、１μｍ／ｍｌのＰＨＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｂｏｒｎｅｍ，ベルギー国）で刺激する。活性化された細胞（ＰＨＡ−刺激芽細胞）をＰＢＳで３回洗浄し、Ｃｏｃｃｈｉらによって記載されているように（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，２７０，１８１１−１８１５）ウイルス感染を行う。ＨＩＶ−感染またはモック−感染ＰＨＡ−刺激芽細胞を、２５Ｕ／ｍＬのＩＬ−２および変化させる濃度のテスト化合物の存在下で培養する。上澄を６および１０日に収集し、培養上澄中のＨＩＶ−１（コア抗原をｐ２４  ＥＬＩＳＡキット（ＤｕＰｏｎｔ−Ｍｅｒｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）によって分析する。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、ｐ２４抗原生産を５０％だけ阻害するのに必要なテスト化合物の濃度と定義される。
【０６４１】
前記したアッセイでテストすると、本発明の化合物は０．５ｎＭ〜５μＭ範囲のＩＣ５０を呈する。
【０６４２】
（実施例１４４）
（ＣＥＭ細胞におけるＳＤＦ−１α誘導Ｃａフラックスの阻害についてのアッセイ）
ＳＤＦ−１誘導カルシウムフラックスの阻害は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞、ＣＸＣＲ４を発現するＴ−リンパ芽球細胞系を用いてアッセイする。ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞（２％胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中５×１０６細胞／ｍＬ）に１μＭ  Ｆｌｕｏ−４蛍光カルシウムインジケーター色素を予め負荷し、３７℃にて４０分間インキュベートする。負荷された細胞を洗浄し、２０ｍｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１×ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、０．２％ウシ血清アルブミン２．５ｍｍプロベネシドを含む緩衝液に再懸濁させ、ウェル当たり３．５×１０５細胞にて９６ウェル組織培養プレート中で平板培養する。細胞を、３７℃にて１５分間、テスト細胞または緩衝液対照と共にインキュベートする。カルシウムフラックスは２５ｎＭ  ＳＤＦ−１の添加によって刺激し、ＦＬＥＸステーション蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光を測定する。ＳＤＦ−１の添加から８０秒後にイオノマイシンを加えて、全カルシウム負荷を測定する。化合物は２０００〜０．１２８ｍＭの濃度範囲でテストする。蛍光測定は未処理対照に対して正規化する。５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は、テストしていない対照に対して５０％だけＳＤＦ−１−誘導カルシウムフラックスを阻害するのに必要なテスト化合物の濃度と定義される。
【０６４３】
前記したアッセイでテストすると、本発明の化合物は０．５ｎＭ〜５μＭの範囲のＩＣ５０を呈する。
【０６４４】
（実施例１４５）
（マウス前駆細胞レベルの上昇）
血液のｍＬ当たりの顆粒球マクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤血球系（ＢＦＵ−Ｅ）、多能性（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）前駆細胞の数に対する、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（ＡＭＤ３１００）のＣ３Ｈ／Ｈ３Ｊマウスへの皮下（ｓ．ｃ．）投与の効果を測定した。前駆細胞は、１Ｕ／ｍｌ  ｒｈｕ  Ｅｐｏ、５０ｎｇ／ｍｌ  ｒｈｕ  ＳＬＦ、５％容量／容量アメリカヤマゴボウマイトジェンマウス脾臓細胞条件培地（ＰＷＭＳＣＭ）、および０．１ｍｍヘミンの組合せにて、イン・ビトロでコロニーを形成するように刺激した。インキュベーションから７日後にプレートをスコア取りした。
【０６４５】
ＡＭＤ３１００で動員した前駆細胞の数に対する時間依存的効果は５ｍｇ／Ｋｇの単一ｓ．ｃ．注射についてのものであり、表１に示す。
【０６４６】
【表１】
0004778420.tif 000422
用量−依存的効果を測定するために、単一ｓ．ｃ．注射を介してＡＭＤ３１００を１、２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇで投与し、血液のｍＬ当たりの前駆細胞の数を投与から１時間後に測定し、結果を表２に示す。
【０６４７】
【表２−１】
0004778420.tif 000423
【０６４８】
【表２−２】
0004778420.tif 000424
マウス前駆細胞の最大動員は、表３に示されるように、注射からほぼ０．５〜１時間後に、２．５〜１０ｍｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００の用量で達成される。本発明の化合物はＡＭＤ３１００と同様に挙動する。
【０６４９】
（実施例１４６）
（ＭＩＰ−１αおよびＧ−ＣＳＦと組み合わせたマウス前駆細胞の動員）
マウス（ＭＵ）マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１α）と組み合わせたＡＭＤ３１００の前駆細胞動員能力は、ｒｈｕ  Ｇ−ＣＳＦの先立っての投与の有りまたは無しにてテストした。ＭＩＰ−１αは、マウスおよびヒトにおいて前駆細胞を動員することが以前に示されている（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｅ．ら、Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（１９９８）２４（２）：１４−３０）。
【０６５０】
マウスの群に、対照希釈剤（生理食塩水またはＧ−ＧＳＦを、マウス当たり２．５μｇの用量にて、ｓ．ｃ．注射を介して１日２回、２日間ランダムに受け取らせた。生理食塩水またはＧ−ＣＳＦの最終注射から１１時間後に、マウスを群に分けて、合計用量５μｇで静脈内投与されたＭＩＰ−１α、用量５ｍｇ／Ｋｇで皮下投与されたＡＭＤ３１００、または同一用量のＭＩＰ−１αおよびＡＭＤ３１００双方の組合せを受け取らせた。１時間後に、マウスを犠牲にし、血液のｍＬ当たりの前駆細胞の数を測定した。これらのデータを図１にまとめる。
【０６５１】
ＡＭＤ３１００は、マウス（ｍｕ）マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１αと組合わせて用いると、前駆細胞の動員につき添加剤よりも大きく添加剤において作用し、各々、ｒｈｕ  Ｇ−ＣＳＦまたは対照希釈剤（生理食塩水）の添加から１１時間後に、および血液の評価に１時間先立って与えた。本発明の化合物はＡＭＤ３１００と同様に挙動する。
【０６５２】
（実施例１４７）
（前駆細胞レベルの臨床的上昇）
４，５００〜７，５００細胞／ｍｍ３の初期白血球細胞カウントを有する５人の健康なヒトボランティアを実験で用いた。各患者には、滅菌条件下で、生理食塩水中の１０ｍｇ／ｍＬのＡＭＤ３１００のストック溶液からの、０．９％生理食塩水中の８０μｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００（すなわち、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン）の単一皮下（ｓ．ｃ．）注射を与えた。用量に先立ち、および投与後２４時間まで種々の時点で、カテーテルを介して血液試料を得た。
【０６５３】
血液試料は全白血球細胞、全白血球細胞のパーセンテージとしてのＣＤ３４陽性前駆細胞（ＦＡＣＳ分析を介する）、ならびに顆粒球マクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤血球系（ＢＦＵ−Ｅ）、および多能性（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）前駆細胞のｍＬ当たりの絶対数および周期状態につき評価した。
【０６５４】
表３および４に示すように、ＡＭＤ３１００の投与は、ヒトボランティアにおいて白血球細胞カウントの、およびＣＤ３４陽性前駆細胞の上昇を引き起こし、これは投与後６時間において最大となった。
【０６５５】
【表３】
0004778420.tif 000425
【０６５６】
【表４】
0004778420.tif 000426
また、血液を、これらの前駆細胞を動員したＡＭＤ３１００につき分析した。
【０６５７】
血液のｍＬ当たりの分離されていないおよび低密度（Ｆｉｃｏ−ｈｙｐａｑｕｅ分離）有核細胞の絶対数、ならびに顆粒球マクロファージ（ＣＦＵ−ＧＭ）、赤血球系（ＢＦＵ−Ｅ）、および多能性（ＣＦＵ−ＧＥＭＭ）前駆細胞のｍＬ当たりの絶対数および周期状態を、ＡＭＤ３１００を皮下注射した正常ドナーで測定した。前記パラメーターは、ＡＭＤ３１００の注射に先立ち、およびこの注射から１、３、６、９および２０時間後に評価した。全ての前駆細胞の結果は、点当たりのアッセイにつき３培養プレートのスコアリングに基づく。
【０６５８】
前駆細胞の数および周期状態については、１ユニット（Ｕ）／ｍｌ組換えヒト（ｒｈｕ）エリスロポエチン、１００Ｕ／ｍｌ  ｒｈｕ  顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、１００Ｕ／ｍｌ  ｒｈｕインターロイキン−３（ＩＬ−３）および５０ｎｇ／ｍｌのｒｈｕスチール因子（ＳＬＦ＝幹細胞因子（ＳＣＦ））での細胞の刺激によるメチルセルロース培養におけるＣＦＵ−ＧＭ、ＢＦＵ−ＥおよびＣＦＵ−ＧＥＭＭ。また、１００Ｕ／ｍｌ  ｒｈｕ  ＧＭ−ＣＳＦおよび５０ｎｇ／ｍｌ  ｒｈｕ  ＳＬＦで刺激した寒天培養において、ＣＦＵ−ＧＭを評価した。双方のタイプのアッセイにつき、コロニーは、５％ＣＯ２を含む湿潤化雰囲気および低下した（５％）Ｏ２テンションにおいて１４日間のインキュベーションの後にスコア取りした。前駆細胞の細胞周期状態は、従前に記載されているように、高特異的活性トリチウム化チミジン殺傷技術を用いて測定した（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｅ．ら、Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９８９）１７：４５５−４５９）。
【０６５９】
結果は、表５〜７に見られるように、全ての５人のドナーについてのプレ注射（＝時刻（Ｔ）０）カウントと比較した、１、３、６、９および２４時間における有核細胞および前駆細胞の絶対数の平均倍変化としてまず与える。
【０６６０】
以下の表において、
ＳＴＤ−標準偏差、
ＳＴＥ−標準誤差、
ＰＢＬ−ＵＳ−末梢血液−未分離、
ＰＢＬ−ＬＤ−末梢血液−低密度（Ｆｉｃｏｌｌ分離）
Ｐ−両側ｔ検定を用いる有意性；
である。
【０６６１】
【表５】
0004778420.tif 000427
【０６６２】
【表６】
0004778420.tif 000428
【０６６３】
【表７】
0004778420.tif 000429
次いで、結果を、表８〜１０に示すように、各個々のドナーについてのＴ＝０レベルからの倍変化として示す。
【０６６４】
【表８】
0004778420.tif 000430
【０６６５】
【表９】
0004778420.tif 000431
【０６６６】
【表１０】
0004778420.tif 000432
５人のドナー（＃Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、およびＰ５）の各々についての、血液ｍＬ当たりの現実の有核細胞および前駆細胞の数、および前駆細胞の周期状態（＝細胞周期のＤＮＡ合成（Ｓ）期における％前駆細胞）を表１１および１２に示す。
【０６６７】
【表１１】
0004778420.tif 000433
【０６６８】
【表１２】
0004778420.tif 000434
全ての５人のドナーについての結果は、ヒトドナー被験体へのＡＭＤ３１００の注射から６時間後に見られる前駆細胞の循環レベルの最大倍増加と非常に合致していた。前駆細胞はＡＭＤ３１００の注射に先立ち、および注射から１、３、６、９および２４時間後に低いまたは非周期状態にあった。本発明の化合物はＡＭＤ３１００と同様に挙動する。
【０６６９】
（実施例１４８）
（心筋修復のための動員された骨髄幹細胞）
成体ラットを麻酔し、開胸術を行う。左側冠動脈の下行枝を結紮し、再灌流しない。結紮後４〜６時間以内に、動物に限定希釈ＡＭＤ３１００またはＡＭＤ３１００＋ｒｈＧ−ＣＳＦを注射する。対照ラットは試薬で処理しない。動物は、心エコー検査法およびＭＲＩによって一週間間隔でモニターする。実験は外科的処置から２、６〜１２週間後に終える。犠牲の日に、血流力学的機能を、左心室端部拡張期圧、左心室−発生圧力および左心室圧力の上昇および下行速度につき分析する。次いで、心臓を拡張期に停止させ、腹部大動脈を介して灌流して、残存する血液を心筋層の血管ネットワークからフラッシュする。これに続いて、心臓に１００％ホルマリンを灌流する。固定した心臓を通じて数個のスライスを作成し、これらをパラフィンおよびセクションに埋める。セクションを染色し、光学顕微鏡によって分析して、処理されたおよび対照動物において梗塞のサイズを測定する。外科的処置から２週間後に採取した心臓からのこれらのセクションを、未成熟の発生する心筋細胞および血管タンパク質に特異的な抗体で染色し、共焦点顕微鏡によって分析する。免疫組織化学的分析は、心筋細胞発生の初期段階に発現される転写因子および表面マーカーの同定を含む。この実験の結果は、試薬ＡＭＤ３１００を心臓虚血の誘導から数時間以内にｒｈＧ−ＧＳＦと共にまたはそれ無くして投与すると、この試薬は骨髄幹細胞を迅速に動員し、心臓再形成および瘢痕形成をブロックし、死滅した心筋層の再生に導くであろうことを示す。本発明の化合物はＡＭＤ３１００と同様に挙動する。
【０６７０】
（実施例１４９）
（ＷＢＣレベルの臨床的上昇−健康なボランティア）
４，０００〜６，５００細胞／ｍｍ３の初期白血球細胞カウントを有する１１人のヒト患者を実験で用いた。ＡＭＤ３１００（すなわち、１，１’−［１，４−フェニレン−ビス（メチレン）］−ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン）の静脈内投与溶液は、滅菌条件下で、０．９％生理食塩水（規定生理食塩水）中の濃度の１ｍｇ／ｍｌ（１：１０）希釈であるストック溶液から調製した。このストック溶液からのアリコットを、所望の投与レベル（１０μｇ／ｋｇ〜８０μｇ／ｋｇ）を達成する量で、静脈内注射用の０．９％生理食塩水の５０−ｍｌバッグに加えた。
【０６７１】
本実施例に記載された被験体は、既に、留置末梢静脈内カテーテルを含むものであった。規定された量のＡＭＤ３１００を、単一用量での静脈内注入によって１５分間にわたって投与した。血液試料は投与に先立ち、および用量投与後２４時間まで種々の時点で得た。
【０６７２】
１１人のヒト被験体には、用量１０、２０、４０および８０μｇ／ｋｇのＡＭＤ３１００の静脈内投与を受けさせた。５人の被験体には、４０および８０μｇ／ｋｇの用量のＡＭＤ３１００の単一皮下注射も受けさせた。これらの１１人のヒト被験体に静脈内投与されたＡＭＤ３１００の効果を図１に示す。３人の患者には１０μｇ／ｋｇの用量を投与し（塗りつぶしていない丸）；３人の患者には２０μｇ／ｋｇの用量を投与し（塗りつぶした丸）；３人の患者には４０μｇ／ｋｇを投与し（塗りつぶしていない三角）；２人の患者には８０μｇ／ｋｇを投与した（塗りつぶした三角）。
【０６７３】
図２に示すように、全ての投与レベルにおける患者の全ては、いずれの場合にも元のレベルに復帰するものではないが、ＷＢＣカウントが約２４時間後に、次第に少なくなる投与から連続５〜１０時間後にわたって白血球細胞カウントの顕著な増加を示した。一般に、ＷＢＣのレベルは血流中の化合物の濃度レベルに相関する。例えば、８０μｇ／ｋｇを受けた１人の患者は、６，０００細胞／ｍｍ３から１９，０００細胞／ｍｍ３のピーク値への白血球細胞カウントの増強を経験した。２０μｇ／ｋｇを与えられた最低の応答を示す患者でさえ、約６，３００細胞／ｍｍ３から約９，０００細胞／ｍｍ３への増加を経験した。
【０６７４】
かくして、ＡＭＤ３１００は、ヒト患者においてＷＢＣカウントを終始一貫して増強させることができるようである。本発明の化合物はＡＭＤ３１００と同様に挙動する。
【０６７５】
いずれの理論にも拘束されるつもりはないが、種々の種を横切るＷＢＣカウントを増強させる能力、および式（１）の種々の化合物の使用は、その抗ウイルス適用における本化合物の作用の同様性、およびＷＢＣカウントを増強させる可能なメカニズムによるものと考えられる。本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスに対する第二のレセプタ、ＣＸＣＲ４の結合を阻害することによってその抗ウイルス効果を発揮し、かくして、ウイルスの細胞への侵入を阻害すると考えられる。これらの特別なレセプタは、マウス、ラット、ネコおよびヒトを含めた広い範囲の種を通じて相同のようである。
【０６７６】
（実施例１５０）
（ＷＢＣレベルの臨床的上昇−ＨＩＶ−感染患者）
また、１０連続日までの間の連続的注入によりＡＭＤ３１００を受けたＨＩＶ−感染患者でＷＢＣカウントの上昇が観察されている（図３）。８人の患者は２．５μｇ／ｋｇ／時間（患者１〜４）および５．０μｇ／ｋｇ／時間（患者５〜８）の注入用量率でＡＭＤ３１００を受けた。ベースラインに対する上昇は、注入期間の（注入の最後の直前の）２、６および１１日に採取した試料において記録された。ＷＢＣカウント比の上昇（１１日試料）はベースラインの１．４〜２．８倍の範囲であった。ＷＢＣカウントは、注入の中断から７日後にベースラインに復帰した。かくして、ＡＭＤ３１００は単一用量後に、またはヒト患者における連続的注入でもって、ＷＢＣカウントを終始一貫して増強させることができるようである。本発明の化合物はＡＭＤ３１００と同様に挙動する。
【０６７７】
いずれの理論に拘束されるつもりもないが、種々の種を横切るＷＢＣカウントを増強させる能力、および式（１）の種々の化合物の使用は、その抗適用における本化合物の作用の同様性、およびＷＢＣカウントを増強させる可能なメカニズムによるものと考えられる。本発明の化合物は、ＨＩＶウイルスに対する第二のレセプタ、ＣＸＣＲ４の結合を阻害することによってその抗ウイルス効果を発揮し、かくして、ウイルスの細胞への侵入を阻害すると考えられる。これらの特別なレセプタは、マウス、ラット、ネコおよびヒトを含めた広い範囲の種を通じて相同なようである。
【０６７８】
これまでの詳細な記載およびそれに伴う  （実施例は単に説明するものであり、本発明の範囲に対する限定と考えるべきではないと理解される。開示された具体例に対する種々の変形および修飾は当業者に明らかであろう。本発明の化学的構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方および／または使用方法に関連するものを限定無くして含めたそのような変形および修飾は、その精神および範囲を逸脱することなくなすことができる。ここに引用した米国特許および出願はここに引用して援用する。
【図面の簡単な説明】
【０６７９】
【図１】図１は、ＡＭＤ３１００（１，１‘−「１，４−フェニレンビス（メチレン）」−ビスー１，４，８，１１−テトラーアザシクロテトラデカン）の静脈内投与に対する個々のヒト患者の応答を示すグラフである。
【図２】図２は、１０連続日までの連続的注入によってＡＭＤ３１００を受けたＨＩＶ−感染患者で観察されたＷＢＣカウントの上昇における応答を示す。
【図１】
0004778420.tif 000436
【図２】
0004778420.tif 000437