(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＣＧセンサの出力信号をトリガーとして超音波撮像用トランスデューサの作動を制御する方法であって、  前記超音波撮像用トランスデューサを作動して、一連の複数の高エネルギー超音波パルスを、１つのＥＣＧ信号中のＲ波に一致させて起動発射し、前記１つのＥＣＧ信号の次のＥＣＧ信号中のＴ波の直前まで継続し、その後に発射を終わらせる高エネルギー超音波送信工程と、
少なくとも前記高エネルギー超音波送信工程による前記複数の一連の高エネルギー超音波パルスの発射終了後に、造影剤検出用の低エネルギー超音波パルスを発射する低エネルギー超音波送信工程であって、前記低エネルギー超音波パルスは、前記次のＥＣＧ信号中の前記Ｔ波との一致時点または近傍時点で発生される、低エネルギー超音波送信工程とを具備することを特徴とするＥＣＧトリガ式の超音波トランスデューサの作動方法。
【請求項２】
用いる超音波法が破壊流入撮像、トリガ式補給撮像及びリアルタイム灌流撮像から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
心筋灌流の評価に用いられる、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心不整脈を引き起こす危険性が最小限に抑制された、超音波造影剤を投与したヒト又はヒト以外の動物の被検体の心臓のトリガ式超音波撮像法に関する。さらに、本発明は、心筋の灌流を評価する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガス微小気泡の分散体を含む造影剤が、低密度及び微小気泡の圧縮し易さから、特に効率的な超音波後方散乱体であることは周知である。例えば国際公開第９７／２９７８３号には、かかる微小気泡分散体が記載されている。微小気泡は適切に安定化されれば、例えば血管系及び組織微小血管系の極めて効率的な超音波視覚化が可能となり、往々にして少量の投与で有益である。
【０００３】
以下の特許文献は、造影剤破壊による超音波撮像に関するものである。
【０００４】
米国特許第５４２５３６６号には、例えばガス含有ポリマーマイクロカプセルのようなある種の微粒子超音波造影剤を、例えば細網内皮系からの取り込みなどの結果として、基本的に静止状態であるにもかかわらずカラードプラ法で視覚化し得ることが記載されている。カラードプラ検査に付随する比較的高い超音波エネルギーレベルで微粒子を破裂させて、「音響刺激音波放出」と記載されているドプラ感受性信号を発生することが提案されいる。この方法はもっぱら基本的に静止状態の造影剤微粒子の検出に関するものであり、灌流速度測定には本質的に応用できないと認められる。トリガ法に関する記載はない。
【０００５】
国際公開第９８／４７５３３号は、造影剤の超音波誘発破壊又は変性を伴う超音波撮像法を組織灌流の測定に用いることができるという知見に基づくものである。この方法は、例えば破壊流入撮像（ＤＷＩ；ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｗａｓｈ−ｉｎ  ｉｍａｇｉｎｇ）、灌流撮像又はトリガ式補給撮像（ＴＲＩ；ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｍｅｎｔ  ｉｍａｇｉｎｇ）など様々な名称で知られており、間歇送信法（ｆｌａｓｈ  ｉｍａｇｉｎｇ）と呼ばれることもある。この方法は、第一の高エネルギー超音波パルス又はパルス系列を用いて、目標領域内の認識可能な量の造影剤を破壊又は識別可能に変性させるが、第一の検出系列から減算すべき背景信号の検出のため引き続いて高エネルギーパルスを用いるものではなく、目標領域に流入する「新鮮」又は未変性造影剤（及び血液）の流れを検出するため引き続いて低エネルギーパルスを用いる。これによって、血管内血液体積分率、平均通過時間及び組織灌流のような目標領域内の局所血管状態に関するパラメータの決定が可能となる。例えば、初期高エネルギーパルス（１又は複数）を用いて、綿密に画定された目標領域から検出可能な造影剤を一掃し、次いで超音波撮像によって容易に検出及び定量化が可能な追加造影剤の鮮鋭なフロントをこの領域に流入させることができる。国際公開第９８／４７５３３号には、組織灌流測定での造影剤の超音波誘発破壊又は変性法の一つとしてＥＣＧトリガ法が挙げられているが、詳細は全く記載されていない。
【０００６】
ＤＷＩ、ＴＲＩ又は灌流撮像が可能な超音波機械は、最初の高エネルギー超音波パルス又はパルス系列すなわち高い機械的指数（ＭＩ）を有する破壊パルスを用いて、例えば心筋内にある造影剤の微小気泡を破壊し、次いで、低エネルギーパルス（低ＭＩ）を用いた撮像によって微小気泡の心筋への流入を明示する。
【０００７】
一般に、灌流撮像に用いられる超音波パルスは、血管系の超音波造影剤の撮像又は破壊のための不連続な単独パルス又はパルス系列を発生するようにトリガされる。技術的には、トリガ式撮像は、超音波機械を心電図（ＥＣＧ）もしくは類似の心同期信号、又はクロック信号と同期させることにより、不連続な単独パルス又はパルス系列の開始のためのトリガ信号を供給する方法である。ＥＣＧ信号をトリガ律動として用いる場合、単一もしくは所与の少数の超音波パルス又はフレームを、ＥＣＧサイクルの同じ所定の相で、各心拍毎（トリガ間隔１：１）又は心拍ｎ回毎の特定の間隔（トリガ間隔１：ｎ）で取る。心拍ｎ回毎にトリガされる全ての超音波パルス（通常は単独パルスのみ）が同じ（高）エネルギーレベルの場合には、このようなトリガ法をトリガ式間隔系列生成（ＴＩＳ；ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｉｎｔｅｒｖａｌ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）と呼ぶ。従って、ＴＩＳでは、撮像パルスは破壊パルスでもあり、両方とも同じ高エネルギーレベルのパルスを用いる。ＴＩＳは、ＥＣＧサイクルの任意の所与の時点で用いることができるが、大抵は収縮末期に開始される。心筋灌流を評価するには、トリガ間隔を変化させて、最大コントラストが全ての心筋領域に「戻る」までに必要なトリガ間隔の領域差を観察する。灌流の低下した心筋領域では正常な灌流を有する領域よりも長いトリガ間隔を要する。破壊パルス及び撮像パルスを同じ高い機械的指数にすることにより、かなりの微小気泡が破壊するため、コントラスト上昇の撮像を初めから除外している。全ての超音波パルスが破壊パルス及び撮像パルスの両方として作用するため、臨床ＴＩＳ撮像処置中の高エネルギートリガ撮像パルスの数が結果として増大し、心室性期外収縮（ＶＰＢ）を引き起こす危険性が高まる。最初の高エネルギーパルス又はパルス系列が心拍ｎ回毎の破壊撮像系列の一部であり、続いて低エネルギー単一パルスがｎ−１回の心拍まで各心拍毎に発生する場合には、国際公開第９８／４７５３３号に原則的に記載されているように、このトリガ法はトリガ式補給撮像（ＴＲＩ）と呼ばれる。高エネルギー破壊パルスは心拍ｎ回毎にしかトリガされないので、臨床ＴＲＩ処置中の高エネルギートリガによる撮像パルスの数は結果的に、臨床ＴＩＳ撮像処置中の場合よりも大幅に少なくなる。トリガ法を問わず、トリガ式撮像（ＴＩＳ及びＴＲＩ）時には第二高調波もしくはパルス反転、又は他の何らかの非線形撮像法が用いられるのが通例である。
【０００８】
心律動は収縮期と拡張期とに分けられる。収縮期は心室が収縮する期間を表し、拡張期は心室が弛緩して血液が充満する間に拡張する時間を表す。拡張末期には心房収縮によって心臓が満たされる。ＥＣＧ信号のＰ波は拡張末期の心房収縮を表す。ＥＣＧ信号のＲ波は収縮初期の心室収縮の開始を表す。Ｒ波は超音波機械で最も容易かつ確実に認識できる振幅であるので、トリガ遅延（Ｒ波に対する超音波トリガの時刻）を調節することにより、ＥＣＧサイクルの全長を通してサイクルの任意の点において実際のトリガ点を調節することができる。いったんトリガ遅延を所期の値に調節したら、ＴＩＳ及びＴＲＩ共に、全てのトリガパルスについて同じトリガ遅延を用いるが、これは本発明との重要な相違点である。ヒトでは、収縮末期トリガ式（ＥＳＴ）撮像は、近似的にＴ波すなわちＲ波の約３００ミリ秒後のトリガを用いて最大収縮時の心臓を撮像する。拡張末期トリガ式（ＥＤＴ）撮像は、近似的にＰ波におけるトリガを用いる。心臓はＥＣＧサイクルの収縮末期相で最も収縮しているため、臨床的にはトリガ式撮像時にはＥＳＴが最も多用される。従って、ＥＳＴの際には心臓のより多くの部分が撮像セクタにあり、心筋は最も厚く、かつ心室の付影の度合いが最小となる。心筋灌流を画像化するには、心筋内に存在する造影剤を、新たな微小気泡の流入が観察可能となる前に破壊しなければならない。ＴＩＳ及びＴＲＩのいずれにおいても、ガス微小気泡の破壊には高エネルギー超音波パルス（高ＭＩ）を必要とするが、高ＭＩを用いるとトリガに関係して心室性期外収縮（ＶＰＢ）のような心不整脈が起こる可能性がある。トリガ誘発不整脈は主として収縮末期トリガ時に起こるが、収縮末期トリガ時はまた、造影剤投与時の撮像を行うのに最も適当なＥＣＧサイクルの時刻でもある。
【０００９】
一般に、トリガ式超音波撮像は主として、ガス微小気泡の超音波破壊を最小限に抑制して、心筋造影剤流入の目視判定をライヴ撮像時よりも容易にするために用いられる。ライヴ撮像中は、基準線コントラストの変化の方が流入時のコントラスト上昇よりもしばしば大きく、従ってライヴ撮像は、心筋灌流の評価には全くではないにしても殆ど役立たない。超音波造影剤の撮像時に用いられる例えば第二高調波、パルス反転、超高調波（ウルトラハーモニック）及び電力変調などの撮像モードは、ガス微小気泡の非線形特性を活用している。しかし、第二高調波、パルス反転及び超高調波撮像では比較的低い送信周波数を用いるため、同程度の機械的指数にある標準的なＢモード撮像よりも微小気泡に対して破壊的であることがしばしばである。
【００１０】
Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００  ＩＥＥＥ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  １９１１−１９１５，  ２０００には、幾つかの超音波トリガ法が記載されている。Ｒ波トリガ式撮像に関する記載では、超音波パルス及び撮像の実際のトリガはＥＣＧサイクルのＲ波で発生させるのではなく、超音波機械がＲ波を検出し、画像はＲ波の後の指定された時刻に取得されている。この論文では全てのトリガ発生が収縮末期に行われている。
【００１１】
心筋のトリガ式超音波撮像は、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ．  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ．  １３：  ２８８−２９４，  ２０００、並びにＶａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０：  ６８３，  １９９９に記載されている。Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｗ他は、トリガ式間隔系列生成（ＴＩＳ）法及び超音波造影剤投与を用いた超音波撮像中に、ヒト及び動物のトリガ関連心室性期外収縮（ＶＰＢ）が引き起こされると報告している。Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｗ他は、ＥＳＴ撮像（Ｔ波末期にトリガ発生）時のＶＰＢを報告しているが、ヒトでのＥＤＴ撮像（Ｐ波からＥＣＧの最初の偏位（Ｑ波）までの区間にトリガ発生）時のＶＰＢは観察されていない。ＥＳＴは上述のように灌流撮像の好ましい選択肢である。従って、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｗ他の用いた拡張末期トリガ法は灌流データを得るのに適した選択肢ではない。本発明ではこのような制限はない。
【特許文献１】米国特許第５４２５３６６号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／４７５３３号パンフレット
【非特許文献１】Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００  ＩＥＥＥ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  １９１１−１９１５，  ２０００
【非特許文献２】Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ．  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ．  １３：  ２８８−２９４，  ２０００
【非特許文献３】Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｗ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０：  ６８３，  １９９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
冠動脈疾患のより十分な評価、具体的には組織灌流の測定を可能にする方法が必要とされている。組織の単位質量当たりの血流の測定は、例えば動脈狭窄の結果として低灌流領域の検出などに有用である。狭窄動脈によって供給される心筋領域を特定するために行われる心臓灌流の測定は特に重要である。本発明は、心筋撮像、具体的には灌流評価の超音波撮像トリガ法での超音波造影剤すなわち微小気泡の分散体の使用方法に関するものである。これを達成するには、超音波撮像トリガ法を定義し精密化して不整脈を起こすことのない方法を与えることが重要である。不整脈の危険性を回避又は最小限にする心筋のトリガ式超音波撮像の方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ＶＰＢのような心不整脈を最小限にした心臓撮像のトリガ式超音波撮像方法を提供する。驚くべきことに、超音波造影剤を投与したヒト又はヒト以外の動物の被検体の心臓のトリガ式超音波撮像の方法であって、高エネルギー超音波パルスが心臓の不応期に収まるように該パルスを開始する方法が有用であることが判明した。従って、本発明によれば、高エネルギー超音波パルス又は高エネルギーレベルのパルス系列は収縮初期にトリガされる。低エネルギー撮像パルスは収縮末期にトリガされるのが最適である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の主要な利点は、本発明による破壊パルスの収縮初期のトリガがＶＰＢのような不整脈をき起こし難いことである。収縮初期の破壊パルスは後続の収縮末期の撮像パルスの効果に影響を及ぼさず、これらの撮像パルスは低エネルギーしか要しないためＶＰＢを引き起こさない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の第一の態様は、超音波造影剤を投与したヒト又はヒト以外の動物の被検体の心臓のトリガ式超音波撮像の方法であって、高エネルギー超音波パルスが心臓の不応期に収まるように該パルスを開始するトリガ式超音波撮像方法である。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態では、高エネルギー超音波パルスを繰返してパルス系列を形成し、そのパルス系列の最初のパルスが心臓の不応期に収まるように該パルスを開始する。
【００１７】
本方法は、被検体に超音波造影剤を投与することにより行われ、このとき、造影剤が血液プール内に一様に分布して、循環している造影剤を破壊又は識別可能なように変性させるために、例えば心臓又は心臓の目標領域に向けられた超音波トランスデューサなどからの超音波放出を受けるようにする。超音波放出を突然に停止すると、さらに造影剤が流入するのに伴って実質的に十分に鮮鋭なボーラスフロントが形成され、このフロントを冠状動脈の灌流の評価に用いることができる。灌流とは、組織重量及び単位時間当たりの血液容積測定値と定義することができる。局所灌流の度合いは、形成されたボーラスの到達時に異なる組織領域での造影剤効果の一時的発現を監視することにより評価することができる。多量の灌流を有する組織領域への造影剤到達は、低灌流域よりも早く起こると予想される。
【００１８】
心臓の組成は基本的には、ペースメーカ細胞及び通常の心筋細胞に分類することができる。心筋細胞の内部は通常、外部環境に比べて電気的に陰性であり、静止膜電位（ＲＭＰ）は−８０ｍＶ〜−９０ｍＶで脱分極時には瞬間的に２０〜３０ｍＶに上昇する（図１）。外的（電気）刺激による興奮がなければ通常の心筋細胞でのＲＭＰ上昇は脱分極時には極めて遅くすなわち実際には殆ど安定しているが、ペースメーカ細胞ではＲＭＰは自動的に上昇し、約−６０ｍＶの閾値電位（ＴＰ）に達すると細胞は脱分極する。２０ｍＶ〜３０ｍＶの膜電位への脱分極に続いて、膜電位は図１に示すように４種の相を経てＲＭＰまで低下する。この図は、筋細胞内部に電極を配置し、次いで膜に跨がって起こる電位の変化（ミリボルト）を経時（秒）で記録することにより測定した心筋膜電位を示している。脱分極後の平坦相である第一相では、膜電位は概ね不変であり、第二相で緩やかな低下が始まる。膜電位は第三相でさらに低下して閾値電位（ＴＰ）を通過し、次いで第四相で通常のＲＭＰを回復する。ＴＰを通過するまでの第一相、第二相及び第三相では、心筋組織は如何なる外的刺激に対しても不応であるが、ＴＰ通過（第三相末期）以後、第四相で静止膜電位を回復するまでは相対的に不応で刺激が十分高ければ興奮が起こり得る。図２に示すＥＣＧサイクルでは、通常のＥＣＧサイクル中でＰ波は心房の脱分極を表しており、Ｐ波とＲ波との間の等電期は心房インパルスの房室結節を通る遅延通過を表している。心室脱分極はＱ波、Ｒ波及びＳ波によって表される三つの主な相で構成される。Ｑ波は第一相の心室脱分極（心室中隔の中間部及び頂上部）を表し、Ｒ波はプルキンエ線維の心内膜下の末端から両心室の心外膜面（自由壁）への電気インパルスの伝播を表す。Ｓ波は心室基底部の筋線維の脱分極を表し、Ｔ波は心筋細胞の再分極中のイオン移動を表す。
【００１９】
上述の心筋細胞単独の膜電位特性を心臓に適用すると、心室は脱分極時及び脱分極直後の時間は外的刺激に不応である。従って、Ｑ−Ｒ−Ｓ区間及びこの後に閾値電位が回復されるまでの短時間は心臓の不応期である。図２では、この不応期をＡで表す。如何なる心室性期外収縮の誘発も回避されるか又は最小限に抑えられるため、高エネルギーレベルのパルスがこの不応期に開始されるような超音波トリガ法を用いるのが好ましいことが今回判明した。収縮初期（図１でＡと表示されている）の超音波高エネルギーパルスのトリガは、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｗ他によって記載されたような拡張末期トリガ（Ｐ−Ｑ区間）とは根本的に異なっており、この理由として、収縮初期はＥＣＧサイクル中の異なる部分であること、及びＶａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｗが用いた破壊パルスは撮像パルスとしても作用するだけでなく、収縮初期は心室が外的刺激に対し不応であるが拡張末期には不応でないということが特に挙げられる。
【００２０】
驚くべきことに、心室性期外収縮が引き起こされるか否かを決定するのは、破壊パルス系列のエネルギーレベル、長さ、ＭＩ、フレームレート又はパルス長ではなく、破壊パルス又はパルス系列の開始時刻であることが判明した。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態では、高エネルギーパルス又はパルス系列は、不応期の開始時すなわちＱ−Ｒ−Ｓ区間に開始される。さらに、ＶＰＢを回避するために、一連のパルスは開始から１回目、２回目又はこれ以降の任意の収縮末期の直前まで継続すべきである。
【００２２】
高エネルギーパルスは、超音波造影剤を破壊し又は識別可能に変性させるために印加される。好ましくは、最初の高エネルギー超音波パルスは心臓のＥＣＧのＲ波と同時に生じ、さらに好ましくは、ＥＣＧサイクル全体を通して持続する。さらに好ましくは、一連の高エネルギーパルスはＥＣＧのＴ波の直前に停止するように心拍数に応じて調節されるべきであり、最も好ましくは、次回のＥＣＧ系列のＴ波の直前に停止すべきである。これにより、破壊パルス末期から造影剤流入の撮像が開始されるまでの造影剤微小気泡の流入量を最小限にする。
【００２３】
一連の高エネルギーパルスが停止すると同時に、さらなる低エネルギー撮像パルスが好ましくは開始される。本実施形態では、低エネルギーパルスは好ましくはＴ波で開始される。所載のように、トリガされる撮像パルスは収縮末期（ＥＳＴ）であるべきであるが、トリガ関連ＶＰＢが観察されている最低（超音波）エネルギーレベルを大幅に下回る超音波エネルギーレベルを用いるため、心調律への影響はないと予測される。従って、Ｒ波で開始される高エネルギー破壊パルスの後には、続くＴ波で開始される低エネルギー撮像パルスが発生される。撮像パルスは好ましくはＴ波で開始されるが、ＥＣＧの他の点で開始されてもよい。すると、破壊パルスは同じランダムな点で終了する。好ましくは、撮像パルスは、高エネルギーパルス直後の最初のＴ波で、又は１心拍後のＴ波で開始される。かかる撮像パルスは図３のＣに示すように１心拍毎のトリガによってトリガされてもよいし、図４のＥに示すように連続的であってもよい。灌流を評価するには、好ましくは一連の画像に注目するが、単一のパラメトリック灌流画像もまた一つの可能性を成す。
【００２４】
最初の超音波破壊パルスのエネルギーレベルは高く、パルスは撮像平面に存在する造影剤を破壊し又は変性するに十分に高いエネルギーレベル又はＭＩを有すべきである。このＭＩレベルは用いられる造影剤及び撮像される患者によって異なるが、典型的にはＭＩは少なくとも０．２〜１．９、好ましくは０．７〜１．４である。撮像パルスのエネルギーレベルは低くすべきであり、パルスは、造影剤を破壊することなく又は最小限の破壊に留めて造影剤撮像を行うに十分に低い機械的指数を有すべきである。このＭＩレベルもまた造影剤によって異なるが、典型的には０．０５〜１．０、好ましくは０．１〜０．６である。
【００２５】
破壊パルスは、撮像平面内の造影剤を破壊又は変性するに十分に長く印加されて、最初の低エネルギー撮像パルスにできるだけ接近して停止しなければならない。この印加時間は任意の持続時間であって、単一の超音波フレーム乃至数秒間にわたる。破壊パルスは典型的には、スキャナの標準フレームレートで送波されるが、これらの画像の情報は一般に廃棄されるので、画質を犠牲にしてフレームレートを増大させてもよい。また破壊パルスの長さを長くして超音波造影剤の破壊を高めることもできる。
【００２６】
最初の破壊パルスが、ＥＣＧのＱ−Ｒ−Ｓ区間内にある又はＲ波と一致するなどのように不応期の範囲内にあれば、任意の超音波トリガ法を用いてよい。以下の撮像モードを用いることができる。すなわち、基本（Ｂモード）、第二（又はこれ以上の）高調波、低調波、コヒーレントコントラストイメージング、コヒーレントパルス系列、パルス反転／位相反転、超高調波、電力変調、パワーパルス反転、相関撮像損失撮像、及びパワーコントラストイメージング、並びにこれらの方法の任意の組合せである。好ましい方法は破壊流入撮像（ＤＷＩ）、トリガ式補給撮像（ＴＲＩ）及びリアルタイム灌流撮像（ＲＴＰＩ）である。
【００２７】
心筋トリガ超音波法は三つの主な範疇に分類することができ、これら全てがガス微小気泡破壊に高エネルギー超音波パルスを用いている。現在のこれら３種類の方法の利用はいずれも、ＶＰＢのようなトリガ関連不整脈を引き起こす可能性がある。ＴＩＳ及びＤＷＩ／ＴＲＩはＥＣＧサイクルに従ってトリガされるが、第三のＲＴＰＩでは手動でトリガを発生する。ＤＷＩ及びＴＲＩは比較的同等のトリガ法である。破壊パルス系列は比較的高い機械的指数を有し、撮像パルスは低い機械的指数を用いる。公知の方法では、破壊パルス及び撮像パルスの両方がＥＣＧサイクルの同じ点すなわち収縮末期にトリガされるが、破壊パルスと撮像パルスとで異なるトリガ遅延が可能である。破壊パルス及び撮像パルスのトリガ間隔は可変であり、破壊パルス系列の通常のトリガ間隔は約１：８〜１：２０であるのに対し、撮像パルスは各心拍毎にトリガされる（１：１）。ＤＷＩ／ＴＲＩでは、ＥＣＧサイクルの何らかの時刻に開始される高ＭＩ破壊パルスの初期連続系列で微小気泡及び心筋造影剤を破壊する。次いで、ガス微小気泡造影剤の流入（ウォッシュイン）が、低ＭＩでＥＳＴ撮像によって各心拍毎に撮像される。従って、臨床処置時の高ＭＩのＥＳＴ破壊パルス系列の数はＤＷＩ／ＴＲＩではＴＩＳよりも大幅に少ない。しかし、公知の方法でのＤＷＩ／ＴＲＩの破壊パルス系列は撮像パルスと同様に収縮末期に開始されるため、各々の破壊パルス系列の最初のパルスの間にトリガ関連不整脈が起こる可能性がある。リアルタイム灌流撮像（ＲＴＰＩ）は、一連の高機械的指数破壊パルスに続いて低機械的指数の連続撮像が行われる方法である。操作者は手動で、ＥＣＧサイクル中の任意の所与の時刻に無作為に破壊パルスを開始する。従って、収縮末期での開始がトリガ関連不整脈を引き起こし得る。
【００２８】
既存の超音波トリガ法、特にＴＩＳ法のみならずＤＷＩ／ＴＲＩ及びＲＴＰＩの全てが、ガス微小気泡造影剤の点滴注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）時の心臓撮影に用いられるとトリガ関連心室性期外収縮（ＶＰＢ）及び他の不整脈を誘発する危険性を孕んでいる。ヒト及び動物でＴＩＳ法を用いた超音波撮像時に見られるトリガ関連心室性期外収縮（ＶＰＢ）は文献に報告されており、これらの知見は様々な動物種で行われた実験で確認されている。図２は、超音波造影剤（Ｓｏｎａｚｏｉｄ（登録商標））の点滴注入時にＴＩＳ法及びＰｈｉｌｉｐｓ  ＨＤＩ５０００超音波機械をＰ３−２トランスデューサと共にＭＩ１．３で用いた場合のトリガ遅延（ｘ）に対する心室性期外収縮の確率（ｙ）を示している。実施例１の詳細な説明も参照されたい。所与の時間線（約８００ミリ秒）において、心臓の典型的ＥＣＧが図に含まれており、サイクルの様々な波を示している。同図は、心室性期外収縮の確率がＥＣＧの収縮末期のＴ波の近くで最大となることを示している。図２で分かるように、相対的トリガ遅延を約０．０秒〜０．２秒すなわちＲ−Ｓ区間プラス再分極に要する時間とすると、ＴＩＳ中にＶＰＢは発生しないが、残りのＥＣＧサイクル（約０．２５秒〜０．９５秒の相対的トリガ遅延）、特に収縮末期（０．２５秒〜０．３５秒）にはＶＰＢが起こる。
【００２９】
また、Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＨＤＩ５０００超音波機械及びＰ４−２トランスデューサを用いたＭＩ１．２の破壊パルスでの収縮末期トリガ（ＥＳＴ）式破壊流入撮像（ＤＷＩ）時には、極く少数ではあるが明確にトリガ関連ＶＰＢがイヌで観察された。ＴＩＳとＤＷＩ／ＴＲＩとの間のこれらのＶＰＢ発生率の差の幾分かは、異なるトランスデューサによって送波される超音波の性質の本質的な差に関係するかも知れないが、ＤＷＩ／ＴＲＩ及びＲＴＰＩの高エネルギー超音波破壊パルスが収縮末期に開始される場合にはトリガ関連ＶＰＢは排除されない。
【００３０】
ガス微小気泡造影剤の点滴注入時のＤＷＩ／ＴＲＩ及びＲＴＰＩ撮像中のトリガ関連ＶＰＢの誘発を回避するには、破壊パルス及び撮像パルスはＥＣＧサイクルの異なる点で開始すべきであるという知見が得られた。ＶＰＢは心筋でのガス微小気泡の濃度に依存し、かつ高ＭＩ破壊パルス系列の最初のパルスは最大微小気泡濃度時に発生されるため、破壊パルス系列のこれら最初のパルスが最もＶＰＢを引き起こし易い。パルス当たりのＶＰＢの可能性は、連続的な微小気泡破壊のため破壊パルス系列の各パルス毎に減少する。従って、ＶＰＢが引き起こされるか否かを決定するのは、破壊パルス系列の長さではなく開始時刻であることが見出された。
【００３１】
既存の方法を、本発明で提案する非催不整脈性トリガによるＤＷＩ／ＴＲＩ法及びＲＴＰＩ法と比較したグラフ図が図３及び図４に含まれている。これらのグラフにおいて、Ｘは破壊パルスを表し、Ｙは撮像パルスを表す。図３のグラフＡは収縮末期の高ＭＩトリガ（１：１）での標準的ＴＩＳを示す。撮像パルスは破壊パルスでもある。パルスは収縮末期すなわちＴ波で印加される。図３のグラフＢは、高ＭＩ破壊パルスの収縮末期トリガ（１：８）及び低ＭＩ撮像パルスの収縮末期トリガ（１：１）での標準的ＤＷＩ／ＴＲＩ法を示す。ＡＴＬ  ＨＤＩ５０００及びＰｈｉｌｉｐｓ  Ｓｏｎｏｓ５５００は両方の例で利用し得る超音波機械の例である。これら両方の高ＭＩ収縮末期トリガ法には、不整脈を引き起こす危険性がある。
【００３２】
図３のグラフＣは本発明の方法を示す。非催不整脈性ＤＷＩ／ＴＲＩであり、高エネルギーパルスのＲ波トリガ（すなわち収縮初期）（１：８）の後に低エネルギー撮像パルスの収縮末期トリガ（１：１）が続いている。この新式の非催不整脈性ＤＷＩ／ＴＲＩ法では、破壊パルス及び撮像パルスをＥＣＧに関して異なる時点でトリガしており、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｓｏｎｏｓ５５００超音波機械による今日の技術的可能性を成す。
【００３３】
図４のグラフＤは、高エネルギー破壊パルスの無作為の開始の後に連続的な低エネルギー撮像が続く標準的なリアルタイム灌流撮像法（ＲＴＰＩ）を示している。かかる方法ではＡＴＬ  ＨＤＩ５０００を用いることができる。
【００３４】
図４のグラフＥは本発明の別の方法を示している。この非催不整脈性ＲＴＰＩ法では、操作者が決定するＥＣＧサイクルの無作為の時点での開始の後の最初のＲ波すなわち収縮初期に高エネルギー破壊パルスが開始され、次いで連続的な低エネルギー撮像が続いて行われる。Ｘ区画の最初の線は操作者による開始を示しており、破壊パルスではない。
【００３５】
図３のＣ及び図４のＥに示す本発明の方法では、破壊パルス及び撮像パルスはＥＣＧの異なる点で開始される。高エネルギー破壊パルスはＲ波（収縮初期）で開始され、低エネルギー撮像パルスはＴ波（収縮末期）で開始される。図３のＡ、Ｂ及び図４のＤは比較のために示されている。
【００３６】
超音波造影剤の静注とデータ取得の開始（破壊／撮像）との間の好ましい時間遅延は典型的には、ボーラス静注後数十秒間程度である。微小気泡の点滴静注の場合には、好ましい時間遅延は血液のコントラスト強調の近似的な定常状態に達するのに必要な時間である。ＤＷＩ／ＴＲＩ法、ＲＴＰＩ法及びＴＩＳ法の全体にわたって微小気泡濃度が安定でかつ一定であることは、心臓灌流の指標として微小気泡流入を評価するための前提条件である。従って、データ取得の開始は微小気泡濃度が安定するまでは開始すべきでなく、通常、微小気泡の点滴注入の開始から１分後〜１０分後とする。
【００３７】
原則として、任意の自由流動超音波造影剤を本発明の方法に用いることができるが、但し造影剤部分の寸法及び安定性は、静注後に肺毛細血管を通過して心臓の左心室での応答及び心筋循環を生ずることが可能となるようなものにすることのみを要件とする。ガス微小気泡を含む又は発生することが可能な造影剤が好ましい。というのは、微小気泡の分散体は、適当に安定化された場合には、低密度及び微小気泡の圧縮し易さから、特に効率的な超音波後方散乱体となるからである。また、生物学的標的に親和性を有するベクタを含む超音波造影剤も包含される。以下の対応特許群に記載されている超音波造影剤が本発明の方法での利用に適しており、限定ではなく例示を目的として挙げる。国際公開第９７／２９７８３号、国際公開第９２／１７２１２号、国際公開第９７／２９７８２号、欧州特許出願公開第５５４２１３号、国際公開第９５／１６４６７号、欧州特許出願公開第４７４８３３号、欧州特許出願公開第６１９７４３号、米国特許第５，５５８，８５４号、国際公開第９２／１７２１３号。
【００３８】
本発明に従って用いることができる超音波造影剤の例は、限定ではなく例示を目的として挙げると、Ｏｐｔｉｓｏｎ（登録商標）、Ｌｅｖｏｖｉｓｔ（登録商標）、Ｄｅｆｉｎｉｔｙ（登録商標）、Ｉｍａｇｅｎｔ（登録商標）、Ｓｏｎｏｖｕｅ（登録商標）、Ｅｃｈｏｇｅｎ（登録商標）、Ｓｏｎｏｇｅｎ（登録商標）及びＳｏｎａｚｏｉｄ（登録商標）である。
【００３９】
最初の超音波破壊に続いて流入する造影剤の検出及び定量化には、多様な取得方法を用いることができ、例えば目標領域内に流入する造影剤の時間関連の尺度を表示する灌流関連画像を形成して、これにより異なる灌流を有する区域同士の識別を可能にすることができる。所望の画像は個々の走査線解析又はフレーム毎の解析から取得することができ、前者は十分な数のサンプルを取得して異なる灌流を有する区域を識別するために灌流速度の速い区域で有利であるのに対し、後者は灌流速度の遅い区域で好ましいことがある。
【００４０】
本発明の撮像方法を心臓灌流の測定に用いることができ、この方法が本発明の別の実施形態を形成する。本発明のトリガ式超音波撮像方法によって、心筋の造影剤流入の目視判定をより容易にして、心室性期外収縮を引き起こす危険性を無くすか又は最小限に抑制して心筋灌流評価を行うことができる。従って、別の実施形態は、ヒト又はヒト以外の動物の被検体において心筋灌流を測定又は評価する方法であって、被検体に有効量の超音波造影剤を投与するステップと、被検体の心臓の不応期に収まるように該パルスを開始する高エネルギー超音波パルスを心筋の目標領域に照射するステップとを含んでいる。
【００４１】
かかる心筋灌流評価では、高エネルギー超音波パルスを好ましくは繰返してパルス系列を形成し、このパルス系列は、系列の最初のパルスが心臓の不応期に収まるように該パルスを開始する。
【００４２】
以上の記載してきた方法における超音波造影剤の使用が本発明の別の態様である。
【００４３】
高エネルギー超音波パルスが心臓の不応期に収まるように該パルスを開始する方法において心筋の灌流を測定又は評価するためにヒト又はヒト以外の動物の被検体の血管系への投与のための画像強調用組成物の製造における超音波造影剤の使用が別の態様である。本発明の方法について記載した実施形態もかかる態様に包含される。
【００４４】
好ましくは、本発明の方法が実施される前に、被検体は超音波造影剤を予め投与される。別の態様では、本発明は、  ヒト又はヒト以外の動物の身体に予め投与される超音波造影剤の超音波誘発破壊又は変性方法であって、心臓の不応期に収まるようにパルスを開始する高エネルギー超音波パルスで身体の心臓の目標領域を照射して、不整脈を引き起こす危険性を最小限に抑制して造影剤の破壊又は変性を可能にする、方法を提供する。かかる方法はさらに、反復される高エネルギーパルスと、超音波画像を形成するための後続の付加的な低エネルギーパルスとを含んでいるトリガ式超音波撮像方法について記載されている実施形態を包含し得る。
【００４５】
本発明は、高機械的指数の破壊パルス及び低機械的指数の撮像パルスのＥＣＧに関して異なる時点での自動トリガを可能にする設備を具現化することにより超音波機械の既存のソフトウェアを修正することで完成することができる。本ソフトウェアは、心拍数に応じた破壊パルス系列長の自動拍動間調節を可能にすべきである。破壊パルス及び撮像パルスをＥＣＧに関して異なる時点でトリガする能力は現在、Ｓｏｎｏｓ５５００で技術的に可能であるが、破壊パルス系列長を心拍数の変化に応じて自動的に調節することは現時点ではできない。
【００４６】
本発明の方法の実施に際して、超音波造影剤はボーラス注入又は点滴注入によって投与することができる。好ましくは造影剤は、点滴注入で投与される。本発明に従って高エネルギーパルスを印加することにより、局所ボーラス効果が生じ、灌流評価が可能となる。流入の詳細な評価を行わずに基準線に復帰させるために破壊をＲ波で開始したい場合には、本発明の方法をボーラス投与と組合せて用いることに関心が持たれよう。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態を図示して説明したが、本発明の教示から逸脱することなく変形及び改変を施し得ることは当技術分野では明らかであろう。以上の記載で述べた内容及び添付図面は例示としてのみ示されているのであって限定ではない。本発明の実際の範囲は、従来技術に基づいた適正な観点から見て特許請求の範囲で定義される。
【実施例】
【００４８】
トリガ式コントラスト心エコー検査を行うときに心不整脈の発生に如何なるパラメータが影響しているのかを深く理解するために生体内検査を行った。成功モデルを確立して、様々な超音波スキャナ及び撮像パラメータを試験したので、トリガ誘発不整脈の危険性を最小限にする撮像プロトコルを提案する。
【００４９】
実施例１
現象について検討し、ＶＰＢを誘発しないトリガ式撮像プロトコルを開発することができるかを調べるために、雑種のイヌ（体重９〜３２ｋｇ、平均体重２２ｋｇ）でトリガ式コントラスト心エコー検査（ＴＣＥ）を行った。動物をフェンタニル及びペントバルビタールで麻酔し、室内空気を用いて人工呼吸器によって機械的に換気した。本プロトコルは地域の倫理委員会によって承認されたものであり、全ての処置が致死的であり、現行の指針及び法規に従って行われた。
【００５０】
３台の超音波スキャナを４個の心臓用トランスデューサと共に用いた。スキャナは、Ｐ３−２及びＰ４−２トランスデューサを有するＰｈｉｌｉｐｓ  ＨＤＩ５０００（米国マサチューセッツ州Ａｎｄｏｖｅｒ）、３Ｖ２ｃトランスデューサを有するＳｉｅｍｅｎｓ  Ｓｅｑｕｏｉａ５１２（米国カリフォルニア州Ｍｏｕｎｔａｉｎｖｉｅｗ）及びＳ３トランスデューサを有するＰｈｉｌｉｐｓ  Ｓｏｎｏｓ５５００（米国マサチューセッツ州Ａｎｄｏｖｅｒ）であった。Ｓｏｎａｚｏｉｄ（商標）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｈｅａｌｔｈ）の点滴注入中に様々な撮像モード、ＭＩ及びトリガプロトコルを試験した。注入速度はＳｏｎａｚｏｉｄ（登録商標）を毎時２ｍｌ〜５ｍｌ（臨床用量の２倍〜７倍）であった。投与量は著しい付影のない最大コントラスト強調になるように調節された。焦点距離が短いこと及び注入手順が修正されていることを除いては、全ての超音波機械及びプロトコルは臨床応用で用いられる手順と同じにした。
【００５１】
標準的な３誘導のＥＣＧ接続部を四肢に配置して、トリガ信号及び超音波機械での表示に最適なＥＣＧ誘導を選択した。全ての超音波画像及び関連するＥＣＧトレースは連続的にビデオテープに記録された。撮像はトランスデューサを機械的に固定させた胸壁を通して行われた。撮像平面は横乳頭中線とした。各々のトランスデューサを第二高調波撮像（ＳＨＩ）時の最大ＭＩで試験し、心拍８回毎に収縮末期にトリガを与えた（ＴＩＳ法）。他の設定は、最小画像深さとし、単一焦点の深さを４ｃｍとした。ＳＨＩに加えて超高調波及び電力変調をＳ３トランスデューサで試験した。Ｐ４−２トランスデューサでは、ＳＨＩに加えてパルス反転を伴うトリガ式補給撮像（ＴＲＩ）プロトコルを試験した（破壊パルスＭＩは０．８、１．０及び１．２、撮像パルスＭＩは０．４）。Ｐ３−２トランスデューサでは、ＥＣＧコンプレックスのＲ波の後のトリガ遅延を変化させる効果、トリガ間隔及びＭＩも試験した。
【００５２】
ＶＰＢ頻度データを取得するときに、トランスデューサ設定は２５〜２００のトリガ点で一定に保った。トリガ遅延の変化の効果を試験するときには、ある試験設定から次の設定までの変化が小さかった（最も敏感な区域で４０ミリ秒）ため、最短の観察時間を用いた。トランスデューサ及び撮像モードを比較する場合には最長の観察時間を用いた。
【００５３】
結果
トランスデューサを慎重に配置した後にＶＰＢは全ての動物で観察された。ＶＰＢ検査の至適撮像平面は、解剖学的構造単独では識別することはできず、ＶＰＢを最も引き起こし易かった設定でＴＣＥによって誘導しなければならなかった。トランスデューサの取替え時には、以前にビデオテープに記録した撮像平面との慎重な比較を行って、撮像平面の変化をできるだけ小さくした。
【００５４】
図５はビデオテープからキャプチャしたＥＣＧトレースの一例を示している。ＶＰＢは矢印で示した短い垂直線によって示されているトリガ点の直後の異常なＱＲＳコンプレックスを表している。
【００５５】
図６は表示されたＭＩ（ｘ）の関数としてのＶＰＢの頻度（ｙ）を示す。１：８ＥＳトリガをＰ３−２トランスデューサと共にＨＰＥＮモードで用いた。平均は６匹の動物から得ている。
【００５６】
図２はＲ波（ｘ）の後の相対的トリガ遅延の関数としてのＶＰＢの頻度（ｙ）を示す。参照のためにグラフの上部にサンプルのＥＣＧトレースを示す。
【００５７】
Ｒ波の後のトリガ遅延の変化の効果を試験するときに、１：５トリガを用いて観察時間を最短にした。この試験は４匹の動物でＰ３−２によってＭＩを１．３とし、トリガ間隔を１：８として行った。結果をＲ−Ｒ区間（心拍数によって決定される）に対するトリガ遅延の関数として図２にプロットする。０は最初のＲ波のピークを示しており、約０．３〜０．４は収縮末期であり、１は次のＲ波ピークである。各々の動物で不整脈の頻度には大きな差があったが、心臓が不応期相にある収縮初期（Ａ）にはいずれの動物もＶＰＢを有しなかったことが判明した。
【００５８】
いずれの動物でも、ＶＰＢの後の有害事象は観察されなかった。
【００５９】
破壊流入撮像
破壊流入撮像は、超音波造影剤を用いた灌流撮像で広く用いられる方法となりつつあるため、Ｐ３−２を用いたＴＩＳ試験を陽性対照としてＰ４−２でのＴＲＩプロトコルを３匹の動物で試験した。結果を表１に示す。ＴＲＩの間の９０００回を超える破壊パルス及び６８０００回を超える撮像パルスによって３回のＶＰＢがトリガされるに留まった。Ｐ３−２トランスデューサでのＴＩＳはＶＰＢの頻度が２桁大きかった。全てのトリガを収縮末期に行った。ＴＩＳ法の図解については図３のＡを、ＴＲＩ法の図解については図３のＢを参照されたい。図３のＣに示すように、収縮初期のトリガを与えるとＶＰＢの回数がさらに減少したと考えられる。
【００６０】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】心筋膜に跨がる電位の変化を記録した心筋膜活動電位を示す図である。
【図２】イヌへの超音波造影剤の点滴注入中にトリガ間隔系列生成（ＴＩＳ）撮像を用いてＲ波の後の相対トリガ遅延の関数としてＶＰＢの頻度（ｙ）を心臓のＥＣＧと関連させて示す図である。
【図３】既存のトリガ法、及び本発明の非催不整脈性破壊−流入撮像（ＤＷＩ）／トリガ式補給撮像（ＴＲＩ）法のグラフ図である。
【図４】既存のトリガ法、及び本発明の非催不整脈性リアルタイム灌流撮像（ＲＴＰＩ）法のグラフ図である。
【図５】ビデオテープからキャプチャしたＥＣＧトレースの一例を示す図である。
【図６】超音波造影剤を投与したイヌのＴＩＳ撮像中に、表示されたＭＩ（ｘ）の関数としてＶＰＢ（ｙ）の頻度を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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