(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リファキシミンを有効成分として含有するクリプトスポリジウム・パルバム原虫に対する抗原虫剤。
【請求項２】
剤形が錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤およびシロップ剤よりなる群から選ばれる請求項１記載の抗原虫剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リファキシミン（rifaximin）を有効成分として含有するクリプトスポリジオーシス（cryptosporidiosis）に起因する下痢を治療するための医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クリプトスポリジウム・パルバム（Cryptosporidium parvum）は、糞口感染による人獣共通感染症（zoonosis）の原因となる原虫であり、約２０年前までは獣医学的な関心しかもたれなかった。
【０００３】
主としてＨＩＶ感染に起因する免疫不全症候群が最近出現し、悪性新生物の患者または臓器移植患者における免疫抑制を誘発する治療が増加した結果、長期間、ときには何週間にもわたる下痢症状および重篤症状がますますふえ拡がってきていることが報告されている（メイセル・ジェイ・エル（Meisel J.L.）ら、ガストロエンテロロジー（Gastroenterology）、70、1156-1160（1976年）ならびにカレント・ダブリュ・エル（Current W.L.）およびガルシア・エル・エス（Garcia L.S.）、クリニカル・ミクロバイオロジー・レビューズ（Clin.Microbiol.Rev.）、4、325-358（1991年）参照）。
【０００４】
ラーホン・ビー・イー（Laughon B.E.）ら（ガストロエンテロロジー、94、984-993（1988年）参照）およびコルバンダース・アール（Colbunders R.）ら（アメリカン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー（Am.J.Gastroenterol.）、82、859-864（1987年）参照）により行なわれた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を患った患者についての疫学的研究では、クリプトスポリジオーシスに起因する下痢の発症率は米国ではＡＩＤＳ患者の１０〜１５％に達し、開発途上国では３０〜５０％にまで達することが示された。
【０００５】
下痢性感染症をひきおこすメカニズムはよくわかっていないが、ボーニン・エイ（Bonnin A.）およびキャメルリンク・ピー（Camerlynck P.）は、腸上皮のアデニル酸シクラーゼ機構または、消化されなかった二糖類が大腸を通過することによる浸透圧性下痢が原因である、絨毛の二次的変化に直接影響するコレラ様毒によって、ＡＩＤＳ患者における重篤な下痢症状があらわれると考えている（エンシクロペディエ・メディカーレ・キルルジケ（Encycl.Med.Chir.）（パリ−フランス）、マラディース・インフェクチュージズ（Maladies Infectieuses）、8、501-10（1992年）参照）。
【０００６】
ＡＩＤＳ患者におけるクリプトスポリジウム・パルバムによる感染症状は、約１週間の潜伏期間ののち、強い腹痛、嘔吐、発熱、頭痛および無力症を伴った大量の水性（aqueous）下痢という形で現われる。この重症の下痢状態が数週間も続き、さらにすでに充分弱った生体において重篤な電解質不均衡、脱水症状、栄養失調、腎不全、およびあるときには気管支肺合併症がひきおこされる。
【０００７】
また、このような下痢状態の重症度および持続期間の程度と免疫抑制の程度とのあいだに密接な関連があることが、ピーターセン・シー（Petersen C.）（クリニカル・インフェクシャス・ディジージズ（Clin.Infect.Dis.）、15、903-909（1992年）参照）およびグッドゲーム・アール・ダブリュ（Goodgame R.W.）ら（ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ（J.Infect.Dis.）、167、704-709（1993年）参照）により示された。すなわち、ＣＤ４値がまだ２００ｍｍ3を超えているＡＩＤＳ患者では初期から１ヵ月以内に下痢症状の自然緩解が観察されるが、一方、ＣＤ４値が１００ｍｍ3未満という、免疫抑制がより重度の患者では下痢の疾病は慢性となり、合併症が頻繁に発症する。
【０００８】
ＡＩＤＳと関連するクリプトスポリジオーシスに起因する下痢症については、ある種類の薬物を用いた部分的な結果が何人かの執筆者により報告されているが、現在のところ、充分に確立された治療法は未だ存在しない。
【０００９】
スピラマイシン（spiramycin）を用いたばあいの初期の（initial）肯定的な（positive）結果がポートノイ・ディー（Portnoy D.）ら（アナルズ・オブ・インターナル・メディシン（Ann.Intern.Med.）101、202-204（1984年）参照）およびコノリー・ジー・エム（Connolly G.M.）ら（ガット（Gut）29、593-597（1988年）参照）により報告された。しかしながら、この結果はその後ウィッテンバーグ・ディー・エフ（Wittenberg D.F.）らにより確認されなかった（ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ、159、131-132（1989年）参照）。
【００１０】
また、パロモマイシン（paromomycin）を１日２ｇ、２週間以上投与して治療すると臨床的（clinical）および寄生虫学的に有意に改善されたことが、ホワイト・エイ・シー・Ｊｒ（White A.C.Jr.）ら（ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ、170、419-424（1994年）参照）およびウォームスレイ・エス（Walmsley S.）ら（プログラムおよび要約集：第９回国際ＡＩＤＳ会議／第４回ＳＴＤ世界大会（ベルリン）（IX International Conference on AIDS／IV STD World Congress（Berlin））、ロンドン：ウェルカム・ファウンデーション（Wellcome Foundation）（1993年）参照）により報告された。しかしながら、５８％が再発したことから、寄生虫学的な根治はえられなかった。
【００１１】
最後に、バーガス・エス・エル（Vargas S.L.）ら（ジャーナル・オブ・ペディアトリックス（J.Pediatr.）123、154-156（1993年）参照）およびダン・エム・ダブリュ（Dunne M.W.）（プログラムおよび要約集：第９回国際ＡＩＤＳ会議／第４回ＳＴＤ世界大会（ベルリン）、ロンドン：ウェルカム・ファウンデーション（1993年）参照）は、アジトロマイシン（azithromycin）を高用量で用いることによる初期の有効性を証明した。
【００１２】
しかしながら、前記抗生物質は多くの、しばしば重大な有害効果をひきおこす。スピラマイシンは、嘔吐、吐き気および下痢などの胃腸障害、発疹、かゆみおよびじんま疹などの皮膚に対する過敏反応、胆汁分泌停止、黄疸などの肝臓に対する過敏反応をひきおこす。パロモマイシンは、吐き気、嘔吐、下痢、ときには重症の内耳神経毒性損傷および腎毒性損傷をひきおこしうる。またアジトロマイシンは、胃腸障害、胆汁うっ滞性黄疸を伴う一時的肝細胞毒性、発疹、頭痛およびめまいをひきおこす。アジトロマイシンの使用は肝損傷患者において禁忌である。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、クリプトスポリジオーシスに起因する下痢の治療に有効な医薬製剤を提供することである。
【００１４】
さらには、本発明の目的は、たとえば重症の免疫抑制状態の患者の、主にＡＩＤＳ患者、悪性新生物に冒されている患者、移植を受けた患者または化学療法剤もしくは免疫抑制剤による治療を受けた患者の、クリプトスポリジオーシスに起因する下痢の治療における、治療に効果的な量のリファキシミンの使用（use）およびそれを含有する経口投与用医薬製剤の使用である。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、リファキシミンがクリプトスポリジウム・パルバム原虫に対する抗原虫活性を有すること、およびリファキシミンを１２００〜２４００ｍｇの１日用量で１〜４週間投与することにより、免疫抑制された患者においてクリプトスポリジウム感染に関連する下痢現象が消失し、寄生虫学的に根治することを見出した。このようにして、本発明者らはリファキシミンがクリプトスポリジオーシスに由来する下痢を治療するための新規治療剤の有効成分であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
本発明は、（１）リファキシミンを有効成分として含有するクリプトスポリジオーシスに起因する下痢を治療するための医薬製剤および（２）剤形が錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤およびシロップ剤よりなる群から選ばれる前記（１）記載の医薬製剤に関する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
リファキシミンは、１９８０年に発見され、イタリアにおいて１９８７年１月２１日にイタリア特許第１１５４６５５号として、およびそのほか多数の国において特許を取得した抗生物質であり、多種類のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して活性のある抗生物質である。リファキシミンは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌による急性および慢性腸感染症の治療用として、および高アンモニア血症の治療における補助薬（adjuvant）として、ノルミックス（ＮＯＲＭＩＸ）という登録商標で１９８５年よりイタリアにおいて、アルファワッセルマン  ソシエタ  ペル  アチオニ社（イタリア）より市販されている。
【００１８】
現在リファキシミンは、数種類の細菌感染症の治療用としてのみ研究され市販されているだけで、抗原虫活性がありうることおよび抗原虫薬として用いうることは今まで調査されていなかった。
【００１９】
現在、ノルミックスは、リファキシミンとともに適切な薬学的に許容しうる賦形剤を含有する錠剤または顆粒剤として、経口投与用医薬製剤の形態で市販されているが、本発明の実施には、カプセル剤、糖衣錠剤およびシロップ剤などのそのほかの経口投与用の剤形も好都合に用いられうる。
【００２０】
本発明の医薬製剤の製造に用いられうる有効成分以外の成分、すなわち薬学的に許容しうる賦形剤および添加剤としては、製剤の分野で通常用いられるものが使用でき、所望する剤形に応じて適宜選択すればよい。前記賦形剤および添加剤の具体例としては、たとえば、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、グリセリンパルミトステアリン酸エステル（glycerol palmito-stearic ester）、沈降シリカ（precipitated silica）およびタルクなどの滑沢剤、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの希釈剤または懸濁化剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのコーティング剤、二酸化チタンなどの不透明剤、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤、安息香酸ナトリウムなどの保存剤、プロピレングリコールなどの可塑剤、ペクチンおよびカオリンなどの増粘剤、サッカリンナトリウムおよびショ糖などの甘味剤、ワイルドブラックチェリーフレーバーなどの矯味矯臭剤、赤色酸化鉄などの着色剤などがあげられる。
【００２１】
本発明の医薬製剤の製造法は、所望する剤形に応じて、製剤の分野で通常用いられる方法が選択される。一例として剤形が錠剤のばあい、たとえば、リファキシミンおよび薬学的に許容しうる賦形剤および添加剤を混合して、一旦顆粒にしたのち、さらに添加剤を加えて圧縮成形し、これをコーティング剤で被覆することにより錠剤をうる。
【００２２】
クリプトスポリジオーシスの治療に有効なリファキシミンの投与量は、１日あたり１２００〜２４００ｍｇが好ましく、投与回数は１日あたり２〜４回が好ましい。
【００２３】
なお、リファキシミンのＬＤ50値はラットにおける経口投与では２０００ｍｇ／ｋｇより大きい値である。
【００２４】
クリプトスポリジオーシスの診断は、光学顕微鏡検査による糞便中のクリプトスポリジウム・パルバムの同定および免疫酵素試験（ＥＬＩＳＡ）にもとづいて行なわれる。
【００２５】
ＡＩＤＳ患者およびクリプトスポリジオーシスに起因する下痢症状に冒された患者を、１錠あたりリファキシミンを２００ｍｇ含有するノルミックス錠剤の形態でリファキシミンを１日あたり１２００〜２４００ｍｇ用いて１〜４週間治療することにより、治療患者の約８０％において臨床的状態が紛れもなく確実に改善され、かつ治療終了時には治療患者の約６０％においてクリプトスポリジウム・パルバムののう胞体（oocyst）が糞便中で確実に消滅していた。
【００２６】
治療終了時にはすべての臨床的パラメータが明らかに改善されており、この結果はリファキシミンの使用が効果的であったことを示した。
【００２７】
【実施例】
以下に示す実施例および試験例は本発明をさらに説明するためのものであり、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。
【００２８】
実施例１  １００ｍｌあたりリファキシミン２ｇを含有する経口懸濁液用のノルミックス顆粒剤の製造
粉体混合機に、リファキシミン１８００ｇ、微結晶性セルロース１０５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム１０６５ｇ、ペクチン１１７０ｇおよびカオリン６００３ｇからなる混合物を入れ、３０分間混合した。ついで、えられた混合物を圧縮造粒機中で乾式圧縮して顆粒化した。えらえた顆粒に、サッカリンナトリウム９０ｇ、安息香酸ナトリウム５４ｇ、ショ糖２５９２０ｇおよびワイルドブラックチェリーフレーバー３６０ｇを加えた。
【００２９】
えられた混合物を粉体混合機に入れ、２０分間混合した。ついでえられた顆粒剤を、使用直前に水懸濁液を調製するための６０ｍｌの分量を示す指示線を有する、暗色ガラスビン１５００本に分配した。各ビンにはリファキシミンが１２００ｍｇ含まれている。
【００３０】
えられた顆粒剤はオレンジ色で、ワイルドブラックチェリーの風味を有しており、えられた懸濁液の組成は以下のとおりである。
【００３１】
（懸濁液１００ｍｌあたり）
リファキシミン                                  ２０００ｍｇ
微結晶性セルロース                                １１６ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム            １１８４ｍｇ
ペクチン                                        １３００ｍｇ
カオリン                                        ６６７０ｍｇ
サッカリンナトリウム                              １００ｍｇ
安息香酸ナトリウム                                  ６０ｍｇ
ショ糖                                        ２８８００ｍｇ
ワイルドブラックチェリーフレーバー                ４００ｍｇ
【００３２】
実施例２  １錠あたりリファキシミン２００ｍｇを含有するノルミックスコーティング錠の製造
粉体混合機に、リファキシミン２４０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム１８ｇ、グリセリンパルミトステアリン酸エステル１４．４ｇ、タルク０．７９２ｇおよび微結晶性セルロース１０４．４ｇからなる混合物を入れ、３０分間混合した。ついで、えられた混合物を圧縮造粒機中で乾式圧縮して顆粒化した。えられた顆粒に、グリセリンパルミトステアリン酸エステル７．２ｇ、タルク０．４０８ｇ、微結晶性セルロース３３．６ｇおよび沈降シリカ１．２ｇを加えた。混合機中で７分間撹拌したのち、この混合物を直径１０ｍｍの凹きねを備えた回転式圧縮機で圧縮した。
【００３３】
こうしてえられた錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１２．３１２ｇ、二酸化チタン３．５８６ｇ、エデト酸ナトリウム０．０４８ｇ、プロピレングリコール１．１９５ｇおよび赤色酸化鉄Ｅ１７２  ０．３５８ｇを精製水１２２．５ｇに懸濁させた懸濁液でコーティングした。コーティング後、えられた錠剤を４１〜４３℃で３０分間温風乾燥し、水を蒸発させた。こうして、それぞれリファキシミンを２００ｍｇ含有するコーティング錠１２００粒がえられた。
【００３４】
えられたノルミックス錠は、直径１０ｍｍで両凸の丸い表面を有するピンク色のコーティング錠であり、つぎのような組成を有する。
【００３５】
（１錠あたり）
リファキシミン                                    ２００ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム                      １５ｍｇ
グリセリンパルミトステアリン酸エステル              １８ｍｇ
沈降シリカ                                            １ｍｇ
タルク                                                １ｍｇ
微結晶性セルロース                                １１５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ５．１５ｍｇ
二酸化チタン                                    １．５０ｍｇ
エデト酸ナトリウム                              ０．０２ｍｇ
プロピレングリコール                            ０．５０ｍｇ
赤色酸化鉄Ｅ１７２                              ０．１５ｍｇ
【００３６】
試験例１
ＡＩＤＳ患者およびクリプトスポリジウム・パルバム感染による二次的な下痢に冒された患者１２人（男性８人および女性４人、年齢２９〜５１才）を、トゥリン大学感染症研究所（the Institute of Infective Diseases of the Turin University）と連係しているピエモンテ地区感染学部門（Division of Infectivology of the Piedmont Region）数箇所に登録した。登録した患者は全員、ＣＤ４値が５０ｍｍ3未満というきわめて著しい免疫抑制を示しており、平均して治療開始１３日前から下痢症状を示していた。
【００３７】
クリプトスポリジウム・パルバム感染の臨床診断は、電子顕微鏡による糞便の寄生虫学的検査および免疫酵素試験（ＥＬＩＳＡ）により確認した。
【００３８】
各患者に、１錠あたりリファキシミンを２００ｍｇ含有するノルミックス３錠を１日３回、合計リファキシミンを１日１８００ｍｇ、平均１４日間（最短１０日間、最長２１日間）経口投与した。
【００３９】
治療終了時には患者１２人中７人において、糞便の寄生虫学的検査でクリプトスポリジウム・パルバムののう胞体が消失していることがわかった。４人の患者では下痢の全症状が消失し、一方６人の患者では、腸分泌物（alvine discharges）が著しく減少し、かつ糞便の形状が軟便または水様性（watery）便から充分形のある（well-built）便へと変化し、臨床的状態が明らかに改善された。治療に対して好ましい反応を示さなかった患者は２人だけであった。
【００４０】
リファキシミンを用いた治療による有害効果を示した患者はいなかった。また投与量を減らしたり、治療を中止することはなかった。
【００４１】
【発明の効果】
今までクリプトスポリジオーシスに起因する下痢の充分に確立した治療法は存在しなかったが、本発明のリファキシミン含有医薬製剤を用いれば、クリプトスポリジオーシスに起因する下痢の治療において有効な治療効果がえられる。
【００４２】
また有効成分としてリファキシミンを用いることにより、治療効果が良好であることのほか、リファキシミンの化学構造ゆえに生体に吸収されないので、すなわち体液中を循環する全身性抗生物質ではないので、副作用がないという効果が奏される。