(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)で表される少なくとも1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単位(a)２５〜９７ｍｏｌ％、及び式(２)で表される少なくとも１種の疎水性単量体による構成単位(b)３〜７５ｍｏｌ％を含む、水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ１)と、
ヒドロキシ基、カルボキシル基、ホスホン酸基、スルホン酸基、アミド基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアミノ塩基、トリアルキルホスホニウム塩基、ポリオキシエチレン基からなる群より選択される１種又は２種以上の親水基を有する、水系媒体に溶解しうる重合体(Ｂ)とを含むことを特徴とするハイドロゲル用組成物。
【化１】
0004691869.tif 000010
(式(１)中、Ｘは２価の有機残基を示し、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を示し、Ｚは水素原子もしくはＲ5−Ｏ−ＣＯ−(ここで、Ｒ5は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示す)を示す。また、Ｒ1は水素原子もしくはメチル基を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一若しくは異なる基であって、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基又はヒドロキシ炭化水素基を示す。ｍは０又は１、ｎは２〜４の整数である。式(２)中、Ｒ6は水素原子又はメチル基を示し、Ｌ1は−Ｃ6Ｈ4−、−Ｃ6Ｈ9−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−又は−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−を示し、Ｌ2は水素原子、（ＣＨ2）n−Ｌ3、−((ＣＨ2)p−Ｏ)−Ｌ3から選ばれる疎水性官能基を示す。ｎは１〜２４の整数、ｐは３〜５の整数を示す。Ｌ3は、水素原子、メチル基又は−Ｃ6Ｈ5又は−Ｏ−Ｃ6Ｈ5を示す。)
【請求項２】
式(１)で表される少なくとも1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単位(a)３０〜９０ｍｏｌ％、及びヒドロキシ基、カルボキシル基、ホスホン酸基、スルホン酸基、アミド基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアミノ塩基、トリアルキルホスホニウム塩基、ポリオキシエチレン基からなる群より選択される１種又は２種以上の親水基を有する単量体による構成単位(c)１０〜７０ｍｏｌ％を含む、水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ２)と、
−(ＣＨ2)q−Ｌ4及び／又は−((ＣＨ2)r−Ｏ)q−Ｌ4(ここで、Ｌ4は水素原子、メチル基、−Ｃ6Ｈ5又は−Ｏ−Ｃ6Ｈ5を示す。ｑは１〜２４の整数を、ｒは３〜５の整数を示す。)で示される疎水性官能基を有する、水系媒体に溶解しうる重合体(Ｃ)とを含むことを特徴とするハイドロゲル用組成物。
【請求項３】
式(１)で表される少なくとも1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単位(a)２５〜９７ｍｏｌ％、及び式(２)で表される少なくとも１種の疎水性単量体による構成単位(b)３〜７５ｍｏｌ％を含む、水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ１)と、
式(１)で表される少なくとも1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単位(a)３０〜９０ｍｏｌ％、及びヒドロキシ基、カルボキシル基、ホスホン酸基、スルホン酸基、アミド基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアミノ塩基、トリアルキルホスホニウム塩基、ポリオキシエチレン基からなる群より選択される１種又は２種以上の親水基を有する単量体による構成単位(c)１０〜７０ｍｏｌ％を含む、水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ２)とを含むことを特徴とするハイドロゲル用組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載のハイドロゲル用組成物を、水系媒体を介して混合しゲル化した、常温の水に実質的に溶解する性質を有するハイドロゲル。
【請求項５】
ハイドロゲル内に、薬物、生体高分子及び細胞からなる群より選択される１種又は２種以上を内包してなることを特徴とする請求項４記載のハイドロゲル。
【請求項６】
請求項４又は５記載のハイドロゲルを含む化粧料。
【請求項７】
請求項４又は５記載のハイドロゲルを含む皮膚貼付材。
【請求項８】
請求項４又は５記載のハイドロゲルにより形成した乾燥被膜を備えることを特徴とする医療用具。
【請求項９】
請求項４又は５記載のハイドロゲルにより形成した乾燥被膜を備えることを特徴とする臨床検査機器。
【請求項１０】
請求項４又は５記載のハイドロゲルを含む酵素安定化剤。
【請求項１１】
請求項４又は５記載のハイドロゲル及び酵素を含む安定化酵素組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体適合性に優れ、各種化粧料、医薬品等に利用可能な、ホスホリルコリン類似基含有構成単位を有する共重合体を含む、常温の水に実質的に溶解する性質を有するハイドロゲル、該ハイドロゲルを製造するためのハイドロゲル用組成物、該ハイドロゲルを用いた化粧料、皮膚貼付材、酵素安定化剤及び安定化酵素組成物、並びに該ハイドロゲルの乾燥皮膜を備える医療用具及び臨床検査機器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホリルコリン類似基含有重合体は、生体膜に由来するリン脂質類似構造に起因して、血液成分不活性化、生体物質非吸着性等の生体適合性に優れること、また防汚性、保湿性等において優れた性質を有することが知られている。そして、これらの機能を生かした生体関連材料の開発を目的としたホスホリルコリン類似基含有重合体の合成及びその用途に関する研究開発が活発に行われており、ホスホリルコリン類似基含有重合体を含むハイドロゲルの検討もいくつかなされている。
【０００３】
例えば、疎水性官能基を有する単量体とホスホリルコリン類似基含有単量体との共重合体を、エタノール溶液に溶解し、基体に塗布し、溶媒蒸発法によりエタノールを蒸発させフィルムを調製した後、該フィルムを水中で膨潤させることによりハイドロゲルフィルムを得たことが報告されている(K.ISHIHARA et al.,高分子論文集、46.,P591(1989))。
【０００４】
しかし、このハイドロゲルフィルムを構成する共重合体は、架橋構造を有する重合体フィルムを形成させた後に水で膨潤させることによりゲルが形成されるため、溶液の状態から直接ゲルの製造ができず、しかも得られる架橋されたハイドロゲルフィルムは常温の水に実質的に溶解しない。
【０００５】
また、ホスホリルコリン類似基含有単量体を架橋性の単量体と混合して架橋させた、コンタクトレンズ等に使用できるハイドロゲルの製造方法が提案されている(特開平５−１０７５１１号公報、特開平９−２０８１４号公報)。
【０００６】
しかし、これらのハイドロゲルは、化学架橋された塊状のハイドロゲルであり、得られるゲルは常温の水に実質的に溶解しない。
【０００７】
更に、アニオン性官能基を有するホスホリルコリン類似基含有重合体と、カチオン性官能基を有するホスホリルコリン類似基含有重合体によりポリイオンコンプレックスを形成させ、ハイドロゲルフィルムを得る方法が報告されている(K.ISHIHARA et al.,J.Biomedical Materials Research,28.,p1347,1994)。
【０００８】
このハイドロゲルフィルムを調製するためのポリイオンコンプレックスは、水溶液中では各重合体の強い凝集が生じ、従って、常温の水に実質的に溶解させることができない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、各種生体適合性材料、化粧料及び薬剤において好ましい性質を示す、ホスホリルコリン類似基含有共重合体を含み、実質的に水溶性であって、より安全性に優れ、しかも、薬物、生体高分子及び細胞等を内包させることが可能で、且つこれらと実質的に反応する基を有していないハイドロゲル及び該ハイドロゲルを簡便な方法で得ることができるハイドロゲル用組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、常温の水に実質的に溶解し、他の化粧料材料や皮膚に貼付するための接着成分等と実質的に化学反応することなく、ホスホリルコリン類似基含有化合物の有する、保湿性能等の優れた作用を備える安全性に優れた化粧料及び皮膚貼付材を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、血液成分不活性化、生体物質非吸着性等の生体適合性に優れ、更には防汚性、保湿性等を付与することができる乾燥被膜を備える医療用具及び臨床検査機器を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、長期間安定に酵素活性を保持することができる酵素安定化剤及び安定化酵素組成物を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した。従来においては、上述のとおり、ホスホリルコリン類似基含有共重合体を含むハイドロゲルを調製するにあたり、化学的架橋構造、若しくはそれに準ずる反応性基を有している重合体を用いなければハイドロゲルを調製することができなかった。しかし、特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体と、特定の水系媒体に溶解しうる重合体とを、若しくは特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体と、他の特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体とを用いることによって、驚くことに、容易に、常温の水に実質的に溶解するハイドロゲルが得られることを見出した。しかも、このハイドロゲルを調製するための組成物は、薬物、生体高分子又は細胞等と実質的に反応する基を有していないので、各種薬剤、化粧料、医療用具、臨床検査機器、又は酵素安定化剤に利用することにより、ホスホリルコリン類似基含有共重合体が有する優れた生体適合性、保湿性、酵素の安定性等を付与することができ、特に、ハイドロゲルの含水率等を調整することにより、水への溶解時間の調整も可能であることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
即ち、本発明によれば、式(１)で表される少なくとも1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単位(a)２５〜９７ｍｏｌ％、及び式(２)で表される少なくとも１種の疎水性単量体による構成単位(b)３〜７５ｍｏｌ％を含む、水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ１)と、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ホスホン酸基、スルホン酸基、アミド基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアミノ塩基、トリアルキルホスホニウム塩基、ポリオキシエチレン基からなる群より選択される１種又は２種以上の親水基を有する、水系媒体に溶解しうる重合体(Ｂ)とを含むことを特徴とするハイドロゲル用組成物が提供される。
【００１５】
【化２】
0004691869.tif 000002
【００１６】
(式(１)中、Ｘは２価の有機残基を示し、Ｙは炭素数１〜６のアルキレンオキシ基を示し、Ｚは水素原子もしくはＲ5−Ｏ−ＣＯ−(ここで、Ｒ5は炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を示す)を示す。また、Ｒ1は水素原子もしくはメチル基を示し、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一若しくは異なる基であって、水素原子、炭素数１〜６の炭化水素基又はヒドロキシ炭化水素基を示す。ｍは０又は１、ｎは２〜４の整数である。式(２)中、Ｒ6は水素原子又はメチル基を示し、Ｌ1は−Ｃ6Ｈ4−、−Ｃ6Ｈ9−、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−、−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−又は−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−を示し、Ｌ2は水素原子、（ＣＨ2）n−Ｌ3、−((ＣＨ2)p−Ｏ)−Ｌ3から選ばれる疎水性官能基を示す。ｎは１〜２４の整数、ｐは３〜５の整数を示す。Ｌ3は、水素原子、メチル基又は−Ｃ6Ｈ5又は−Ｏ−Ｃ6Ｈ5を示す。)
また本発明によれば、上記構成単位(a)３０〜９０ｍｏｌ％、及びヒドロキシ基、カルボキシル基、ホスホン酸基、スルホン酸基、アミド基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアミノ塩基、トリアルキルホスホニウム塩基、ポリオキシエチレン基からなる群より選択される１種又は２種以上の親水基を有する単量体による構成単位(c)１０〜７０ｍｏｌ％を含む、水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ２)と、−(ＣＨ2)q−Ｌ4及び／又は−((ＣＨ2)r−Ｏ)q−Ｌ4(ここで、Ｌ4は水素原子、メチル基、−Ｃ6Ｈ5又は−Ｏ−Ｃ6Ｈ5を示す。ｑは１〜２４の整数を、ｒは３〜５の整数を示す。)で示される疎水性官能基を有する、水系媒体に溶解しうる重合体(Ｃ)とを含むことを特徴とするハイドロゲル用組成物が提供される。
【００１７】
更に本発明によれば、上記水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ１)と、上記水系媒体に溶解しうるホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ２)とを含むことを特徴とするハイドロゲル用組成物が提供される。
【００１８】
更に本発明によれば、上記各々のハイドロゲル用組成物を、水系媒体を介して混合しゲル化した、常温の水に実質的に溶解する性質を有し、必要によりハイドロゲル内に、薬物、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、生体高分子及び細胞からなる群より選択される１種又は２種以上を内包してなることを特徴とするハイドロゲルが提供される。
【００１９】
更に本発明によれば、上記ハイドロゲルを含む化粧料、皮膚貼付材又は酵素安定化剤が提供される。
【００２０】
更に本発明によれば、上記ハイドロゲルにより形成した乾燥被膜を備えることを特徴とする医療用具又は臨床検査機器が提供される。
【００２１】
更に本発明によれば、上記ハイドロゲル及び酵素を含む安定化酵素組成物が提供される。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明のハイドロゲルは、常温、即ち、２０〜２５℃の水に実質的に溶解する性質を有する、ホスホリルコリン類似基含有共重合体を含むハイドロゲルであって、各種生体適合性材料、化粧料用材料、医薬用材料、酵素安定化剤等に使用することができる。
【００２３】
ここで、常温の水に実質的に溶解する性質とは、常温の水に不溶となる化学的架橋構造(化学架橋反応して形成された構造)を有さず、ハイドロゲルを常温の水に浸漬させた状態で、その含水率や構成重合体の種類等にもよるが、約８〜９６時間程度で、常温の水に溶解することを言う。この際、溶解とは、媒質中にハイドロゲルが溶出し、ゲルが均一な液体となる状態を意味する。
【００２４】
本発明のハイドロゲルを形成するためのハイドロゲル用組成物は、以下に示す(i)〜(iii)の３種類の組合せにより構成される。
(i)特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ１)と、特定の重合体(Ｂ)とを含む組成物。
(ii)特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ２)と、特定の重合体(Ｃ)とを含む組成物。
(iii)特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ１)と、特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ２)とを含む組成物。
【００２５】
上記特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ１)は、上記式(１)で表される少なくとも1種のホスホリルコリン類似基含有化合物による構成単位(a)２５〜９７ｍｏｌ％、及び上記式(２)で表される少なくとも１種の疎水性単量体による構成単位(b)３〜７５ｍｏｌ％を含む、水系媒体に溶解しうる共重合体である。
【００２６】
ここで、共重合体(Ａ１)は、構成単位(a)及び(b)から構成されていても良いし、他の構成単位を含んでいても良い。即ち、構成単位(a)と構成単位(b)との合計が、１００ｍｏｌ％に必ずしもなる必要はない。他の構成単位を含む場合、該他の構成単位の種類は、得られる共重合体(Ａ１)が水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されない。その含有割合は、好ましくは、７０ｍｏｌ％以下、特に５０ｍｏｌ％以下が望ましい。
【００２７】
水系媒体に溶解しうるとは、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、グリセリン、アセトニトリル、アセトン等の水性有機質媒質又はこれらの混合物を水に混合した液体；塩化ナトリウム、塩化カルシウム、リン酸、ホウ酸又はこれらの２種以上を組合せた塩水溶液等の水系媒体、好ましくは常温の水等に、共重合体(Ａ１)を５質量％濃度に溶解させた際に流動性の高い液体の状態となることを意味する。以下に説明する他の成分において、「水系媒体に溶解しうる」と言うときは、同様な意味で用いる。
【００２８】
上記共重合体(Ａ１)の分子量は、水系媒体に溶解し得る範囲であれば特に限定されず、通常、重量平均分子量で、１００００〜５００００００の範囲である。
【００２９】
上記構成単位(a)を構成するための式(１)で表されるホスホリルコリン類似基含有化合物としては、例えば、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、３−(メタ)アクリロイルオキシプロピル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、４−(メタ)アクリロイルオキシ)ブチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、５−(メタ)アクリロイルオキシペンチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、６−(メタ)アクリロイルオキシヘキシル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリエチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリプロピルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリブチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(メタ)アクリロイルオキシプロピル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(メタ)アクリロイルオキシブチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(メタ)アクリロイルオキシペンチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(メタ)アクリロイルオキシヘキシル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(ビニルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(アリルロキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(ｐ−ビニルベンジルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(ｐ−ビニルベンゾイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(スチリルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(ｐ−ビニルベンジル)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(ビニルオキシカルボニル)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(アリルオキシカルボニル)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(アクリロイルアミノ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(ビニルカルボニルアミノ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(アリルオキシカルボニルアミノ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(ブテノイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、２−(クロトノイルオキシ)エチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート、エチル−(２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート、ブチル−(２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート、ヒドロキシエチル−(２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート、エチル−(２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート，ブチル−(２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート、ヒドロキシエチル−(２’−トリメチルアンモニオエチルホスホリルエチル)フマレート等が挙げられる。入手性及び生体適合性の点から２−メタクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート(以下ＭＰＣと略記する)が好ましく���げられる。これらは使用に際して単独若しくは混合物として用いることができる。
【００３０】
このようなホスホリルコリン類似基含有化合物は、例えば、特開昭５４−６３０２５号公報、特開昭５８−１５４５９１号公報等に示された公知の方法によって製造できる。
【００３１】
上記構成単位(b)を形成するための式(２)で表される疎水性単量体として、例えば、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、ブチル(メタ)アクリレート、２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート、ラウリル(メタ)アクリレート、ステアリル(メタ)アクリレート、ベンジル(メタ)アクリレート、フェノキシエチル(メタ)アクリレート、シクロヘキシル(メタ)アクリレート、ポリプロピレングリコール(メタ)アクリレート、スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン、メチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等が挙げられる。
【００３２】
共重合体(Ａ１)において、上記構成単位(a)を形成するホスホリルコリン類似基含有化合物と、上記構成単位(b)を形成する疎水性単量体との好ましい組合せとしては、例えば、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−メチルメタクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−エチル(メタ)アクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−スチレン等が挙げられる。
【００３３】
前述のとおり、共重合体(Ａ１)は、他の構成単位を含んでいても良く、他の構成単位を構成する化合物としては、例えば、ビニルピロリドン、アクリロニトリル、グリコシルオキシエチルメタクリレート等が挙げられる。これらを上記好ましい構成単位(a)及び(b)に組合せた構造の共重合体(Ａ１)も好ましく挙げることができる。
【００３４】
共重合体(Ａ１)を調製するには、例えば、通常のラジカル共重合により得ることができる。
【００３５】
構成単位(a)を形成するホスホリルコリン類似基含有化合物と、構成単位(b)を形成する疎水性単量体との仕込割合は、上記構成単位(a)及び(b)の割合となるように仕込めば良い。例えば、構成単位(b)の含有割合が３ｍｏｌ％未満では十分にハイドロゲルを形成することができず、７５ｍｏｌ％を超えると得られる共重合体(Ａ１)が水系媒体に溶解し難くなる。一方、構成単位(a)の含有割合が２５ｍｏｌ％未満では、得られるハイドロゲルに十分な生体適合性等の効果を発揮させることができず、９７ｍｏｌ％を超えるとハイドロゲルの形成が困難である。
【００３６】
上記特定の重合体(Ｂ)は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ホスホン酸基、スルホン酸基、アミド基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアミノ塩基、トリアルキルホスホニウム塩基及びポリオキシエチレン基からなる群より選択される１種又は２種以上の親水基を有する、水系媒体に溶解しうる重合体である。上記親水基の含有割合は、重合体Ｂが水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されず、適宜決定することができる。
【００３７】
重合体(Ｂ)としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリ(メタクリロイルオキシホスホン酸)、ポリアクリルアミド、ポリアリルアミン−塩酸塩、ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)、ポリエチレングリコール、アクリル酸−アクリル酸アミド共重合体、アクリル酸−ポリエチレングリコールモノメタクリレート共重合体、ポリスチレンスルホン酸、ポリグリセリン、マレイン酸共重合体、グアーガム、アラビアガム、キサンタンガム、ジェランガム、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン、カゼイン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、カルボキシメチルデンプン等が挙げられる。
【００３８】
重合体(Ｂ)の分子量は、水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されず、通常、重量平均分子量で１００００〜５００００００程度から選択することができる。
【００３９】
上記特定のホスホリルコリン類似基含有共重合体(Ａ２)は、上記構成単位(a)３０〜９０ｍｏｌ％と、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ホスホン酸基、スルホン酸基、アミド基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアミノ塩基、トリアルキルホスホニウム塩基、ポリオキシエチレン基からなる群より選択される１種又は２種以上の親水基を有する単量体による構成単位(c)１０〜７０ｍｏｌ％を含む、水系媒体に溶解しうる共重合体である。
【００４０】
ここで、共重合体(Ａ２)は、構成単位(a)及び(c)から構成されていても良いし、他の構成単位を含んでいても良い。即ち、構成単位(a)と構成単位(c)との合計が、１００ｍｏｌ％に必ずしもなる必要はない。他の構成単位を含む場合の他の構成単位は、得られる共重合体(Ａ２)が水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されない。他の構成単位の含有割合は、好ましくは、７０ｍｏｌ％以下、特に５０ｍｏｌ％以下が望ましい。
【００４１】
上記共重合体(Ａ２)の分子量は、水系媒体に溶解し得る範囲であれば特に限定されず、通常、重量平均分子量で、１００００〜５００００００の範囲である。
【００４２】
上記構成単位(a)は、上記共重合体(Ａ１)における構成単位(a)と同様である。
【００４３】
上記構成単位(c)を形成するための、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ホスホン酸基、スルホン酸基、アミド基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアミノ塩基、トリアルキルホスホニウム塩基、ポリオキシエチレン基からなる群より選択される１種又は２種以上の親水基を有する単量体としては、例えば、２−ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、４−ヒドロキシブチル(メタ)アクリレート、(メタ)アクリル酸、スチレンスルホン酸、(メタ)アクリルアミド、(メタ)アクリロイルオキシホスホン酸、アミノエチルメタクリレート、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコール(メタ)アクリレート等が挙げられる。
【００４４】
共重合体(Ａ２)において、上記構成単位(a)を形成するホスホリルコリン類似基含有化合物と、上記構成単位(c)を形成する親水基を有する単量体との好ましい組合せとしては、例えば、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−スチレンスルホン酸、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリルアミド、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−アミノエチル(メタ)アクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ポリエチレングリコールモノ(メタ)アクリレート等が挙げられる。
【００４５】
共重合体(Ａ２)を調製するには、例えば、通常のラジカル共重合により得ることができる。
【００４６】
構成単位(a)を形成するホスホリルコリン類似基含有化合物と、構成単位(c)を形成する親水基を有する単量体との仕込割合は、上記構成単位(a)及び(c)の割合となるように仕込めば良い。例えば、構成単位(a)の含有割合が３０ｍｏｌ％未満では十分な生体適合性等の効果を発揮させることができず、９０ｍｏｌ％を超えるとハイドロゲルの形成が困難となる。一方、構成単位(c)の含有割合が１０ｍｏｌ％未満では、十分なハイドロゲルが形成できず、７０ｍｏｌ％を超えると生体適合性の効果が十分発揮されない。
【００４７】
上記特定の重合体(Ｃ)は、−(ＣＨ2)q−Ｌ4及び／又は−((ＣＨ2)r−Ｏ)q−Ｌ4(ここで、Ｌ4は水素原子、メチル基、−Ｃ6Ｈ5又は−Ｏ−Ｃ6Ｈ5を示す。ｑは１〜２４の整数を、ｒは３〜５の整数を示す。)で示される疎水性官能基を有する、水系媒体に溶解しうるものである。
【００４８】
重合体(Ｃ)の分子量は、水系媒体に溶解しうるものであれば特に限定されず、通常、重量平均分子量１００００〜５００００００程度から適宜決定することができる。
【００４９】
上記重合体(Ｃ)が必須に有する疎水性官能基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、エチルヘキシル基、ラウリル基、ステアリル基等のアルキル基；フェニル基、ベンジル基、フェノキシ基等の芳香族官能基；ポリプロピレンオキシ基、ポリテトラメチレンオキシ基等のアルキレンオキシ基等が挙げられる。
【００５０】
このような疎水性官能基を有する重合体(Ｃ)としては、例えば、アクリル酸−アクリル酸アミド−アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸−メタクリル酸ブチル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸ステアリル共重合体、エチレンオキサイドプロピレンオキサイドブロック共重合体、ビニルピロリドン−スチレン共重合体、プロピルセルロース等が挙げられる。
【００５１】
上記(i)の組成物において、共重合体(Ａ１)と、重合体(Ｂ)との組合せとしては、例えば、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸単独重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−メチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−エチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ｎ−ブチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチルメタクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−スチレン共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸単独重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−メチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−エチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ｎ−ブチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(��タ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−スチレン共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸単独重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−メチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−エチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ｎ−ブチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−スチレン共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸単独重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−メチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−エチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ｎ−ブチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−スチレン共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸単独重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−メチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−エチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ｎ−ブチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体と(メタ)アクリル酸−スチレン共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−スチレン共重合体と(メタ)アクリル酸単独重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−スチレン共重合体と(メタ)アクリル酸−ｎ−ブチル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−スチレン共重合体と(メタ)アクリル酸−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニ��)エチルホスフェート−スチレン共重合体と(メタ)アクリル酸−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−スチレン共重合体と(メタ)アクリル酸−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−スチレン共重合体と(メタ)アクリル酸−ベンジル(メタ)アクリレート共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−スチレン共重合体と(メタ)アクリル酸−スチレン共重合体等が好ましく挙げられる。
【００５２】
上記(i)の組成物において、共重合体(Ａ１)と、重合体(Ｂ)との配合割合は、後述する方法等によりハイドロゲルが形成できる割合であれば特に限定されないが、好ましくは、共重合体(Ａ１)：重合体(Ｂ)が質量比で、１：１５〜１５：１、特に好ましくは５：１〜１：５である。
【００５３】
共重合体(Ａ１)と、重合体(Ｂ)とは、各々粉末等の固体状態でも良く、また各々別々に水系媒体、特に水に溶解した溶液状態であっても良い。溶液状態とする場合の濃度は溶解状態であれば特に限定されないが、水系媒体に対する濃度が極端に低い場合には、ハイドロゲルが形成されない恐れがあるので、０．５〜７０質量％程度が好ましい。
【００５４】
上記(i)の組成物は、共重合体(Ａ１)及び重合体(Ｂ)の他に、ハイドロゲルの用途等に応じて、ハイドロゲルの形成を損なう恐れのない他の成分を含んでいても良い。
【００５５】
上記(ii)の組成物において、共重合体(Ａ２)と、重合体(Ｃ)との組合せとしては、例えば、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体とアクリル酸−アクリルアミド−アクリル酸エチル共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体とアクリル酸−メタクリル酸ブチル共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体とアクリル酸−メタクリル酸ステアリル共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体とエチレンオキサイドプロピレンオキサイドブロック共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体とビニルピロリドン−スチレン共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体とアクリル酸−プロピルセルロース等が好ましく挙げられる。
【００５６】
上記(ii)の組成物において、共重合体(Ａ２)と、重合体(Ｃ)との配合割合は、後述する方法等によりハイドロゲルが形成できる割合であれば特に限定されないが、好ましくは、共重合体(Ａ２)：重合体(Ｃ)が質量比で、１：１５〜１５：１、特に好ましくは５：１〜１：５である。
【００５７】
共重合体(Ａ２)と、重合体(Ｃ)とは、各々粉末等の固体状態でも良く、また各々別々に水系媒体、特に水に溶解した溶液状態であっても良い。溶液状態とする場合の濃度は溶解状態であれば特に限定されないが、水系媒体に対する濃度が極端に低い場合には、ハイドロゲルが形成されない恐れがあるので、０．５〜７０質量％程度が好ましい。
【００５８】
上記(ii)の組成物は、共重合体(Ａ２)及び重合体(Ｃ)の他に、ハイドロゲルの用途等に応じて、ハイドロゲルの形成を損なう恐れのない他の成分を含んでいても良い。
【００５９】
上記(iii)の組成物において、共重合体(Ａ１)と、共重合体(Ａ２)との組合せとしては、例えば、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ブチル(メタ)アクリレート共重合体と２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−２−エチルヘキシル(メタ)アクリレート共重合体と２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ラウリル(メタ)アクリレート共重合体と２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体、２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−ステアリル(メタ)アクリレート共重合体と２−(メタ)アクリロイルオキシエチル−２’−(トリメチルアンモニオ)エチルホスフェート−(メタ)アクリル酸共重合体等が好ましく挙げられる。
【００６０】
上記(iii)の組成物において、共重合体(Ａ１)と、共重合体(Ａ２)との配合割合は、後述する方法等によりハイドロゲルが形成できる割合であれば特に限定されないが、好ましくは、共重合体(Ａ１)：共重合体(Ａ２)が質量比で、１：１５〜１５：１、特に好ましくは５：１〜１：５である。
【００６１】
共重合体(Ａ１)と、共重合体(Ａ２)とは、各々粉末等の固体状態でも良く、また各々別々に水系媒体、特に水に溶解した溶液状態であっても良い。溶液状態とする場合の濃度は溶解状態であれば特に限定されないが、水系媒体に対する濃度が極端に低い場合には、ハイドロゲルが形成されない恐れがあるので、０．５〜７０質量％程度が好ましい。
【００６２】
上記(iii)の組成物は、共重合体(Ａ１)及び共重合体(Ａ２)の他に、ハイドロゲルの用途等に応じて、ハイドロゲルの形成を損なう恐れのない他の成分を含んでいても良い。
【００６３】
本発明のハイドロゲルは、上記ハイドロゲル用組成物(i)〜(iii)のいずれかを水系媒体を介して混合しゲル化した、常温の水に実質的に溶解する性質を有するゲルである。また、本発明のハイドロゲルは、好ましくは９０℃以上に加熱するか、若しくは水系媒体に再溶解することにより溶液状態に戻すことができ、冷却することにより再度ゲル化させることができる。
【００６４】
本発明のハイドロゲルの強度の調整は、例えば、ハイドロゲルを乾燥させ、含水率を低下若しくは完全に乾燥させた後、再度水系媒体に膨潤させる操作を繰り返すことにより行うことができる。
【００６５】
本発明のハイドロゲルの含水率は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できるが、通常、０．５〜７０質量％である。
【００６６】
上記水系媒体を介して混合しゲル化する方法としては、例えば、組成物の各必須成分、具体的には、組成物(i)の場合を例にとると、▲１▼共重合体(Ａ１)と重合体(Ｂ)とをそれぞれ上述した水系媒体等に別々に適量溶解しておき、これらの水溶液を常温等で混合しゲル化させる方法、▲２▼共重合体(Ａ１)と重合体(Ｂ)とをそれぞれ粉末状態等の固体状で予め混合し、この混合物に上述の水系媒体等を加えて常温等で混合しながらゲル化する方法、▲３▼共重合体(Ａ１)と重合体(Ｂ)とをそれぞれ上述した水系媒体等に別々に希釈率を高くして溶解しておき、これらを混合しても流動化してゲルが形成されない溶液を調製し、該溶液を濃縮しながらゲル化させる方法等が挙げられる。
【００６７】
上記▲１▼の方法において、混合によりそのままハイドロゲルを得る場合の各溶液の適量濃度は、常温において、各成分が０．５〜７５質量％となるように水系媒体に溶解した溶液を用いることが、均一なハイドロゲルの調製が容易になることから好ましい。
【００６８】
本発明のハイドロゲルには、該ハイドロゲルに反応しない成分等を含有させることができる。例えば、消毒剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、止血剤、消炎剤、麻酔剤、鎮痛剤、栄養剤等の薬物；ペプチド、血漿製剤蛋白質、酵素、核酸関連物質等の生体高分子；各種細胞又はこれらの混合物等をハイドロゲルに内包させることができる。つまり、ハイドロゲルに反応しない成分を、ハイドロゲルと複合した組成物とし、当該成分を安定化させたり、保護したりすることができる。なお、このような複合した組成物は、具体的には例えば、ハイドロゲルをゲル化させるための水系媒体に、予め当該成分を溶解、懸濁等しておき、続いてゲル化を行うことにより形成することができる。
【００６９】
本発明のハイドロゲルは、常温の水に実質的に溶解するので、上記薬物、生体高分子、細胞の保存安定剤、生体内デリバリーシステム用担体、体内挿入用カプセル等として使用できる。
【００７０】
これらの成分の配合割合は、その目的や用途に応じて適宜決定することができる。
【００７１】
本発明の化粧料及び皮膚貼付材は、上記ハイドロゲル及び各種成分が含有されたハイドロゲルを含んでおれば良く、その種類及び目的に応じて、通常、化粧料又は皮膚貼付材に使用される材料を含ませることができる。化粧料は、特に限定されないが、例えば、クレンジングフォーム、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、エッセンス、フェイスマスク、パック等が挙げられる。
【００７２】
また、クリーム、エッセンス等の乳化状態の化粧料に本発明のハイドロゲルを水相中に含めることにより、Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗの種々の乳化状態を安定に保つ効果もある。乳化状態の化粧料に本発明のハイドロゲルを配合するには、本発明のハイドロゲルを形成させた後にホモジナイザー等で乳化状態へ移行させても良いし、ハイドロゲルを構成するポリマーを別々に添加した後、乳化させる過程でハイドロゲルを形成させても良い。
【００７３】
前記ハイドロゲルを化粧料又は皮膚貼付材に含有させる場合の配合割合や含水率、更に形態は、その種類や目的等に応じて適宜選択することができる。
【００７４】
本発明の医療用具及び臨床検査機器は、上記ハイドロゲル及び各種成分が含有されたハイドロゲルにより形成した乾燥被膜を備える。
【００７５】
このような乾燥被膜を調製するには、例えば、ハイドロゲルを加熱、若しくは水系媒体に再溶解することによりゲルを溶液状態にした後、該溶液を膜状に形成し乾燥させる方法等により乾燥被膜を得ることができる。
【００７６】
ハイドロゲルを溶液状態とする際の加熱条件は、ハイドロゲルの種類に応じて適宜選択できるが、通常９０℃以上に加熱することにより溶液状態とすることができる。
【００７７】
該溶液を膜状に形成し乾燥するには、膜状に形成し、冷却することにより膜状のハイドロゲルが得られるので、該膜状のハイドロゲルを通常の乾燥操作等を利用して乾燥させることができる。例えば、含有される各重合体成分を維持するために、乾燥は、６０〜１５０℃の範囲で行うことが好ましい。
【００７８】
乾燥被膜の含水率は、通常、０〜９５％程度であり、その膜厚は特に限定されず、通常、０．１μｍ〜５ｍｍの範囲とすることができる。このような乾燥被膜は、上記ハイドロゲルに比して常温の水に溶解する速度が極端に遅延するが、基本的には時間を要すれば常温の水に溶解するものである。
【００７９】
本発明の医療用具及び臨床検査機器は、所望面に上記ハイドロゲルの乾燥被膜を形成することにより、ハイドロゲルの有する各種機能、例えば、血液成分不活性化、生体物質非吸着性等の生体適合性や防汚性、保湿性等を付与することができる。
【００８０】
このような機能が必要とされる医療用具としては、例えば、血液透析膜、血管用カテーテル、ガイドワイヤー、皮下埋込型センサー、輸血バッグ等が挙げられる。一方、このような機能が必要とされる臨床検査機器としては、例えば、試験管、真空採血管、タンパク質保存用容器、臨床検査用プレート等が挙げられる。
【００８１】
本発明の酵素安定化剤は、上記ハイドロゲルを含む。本発明の酵素安定化剤は、酵素と共存させ、以下に述べる安定化酵素組成物とすることにより、長期間安定に酵素活性を保持することができる。
【００８２】
本発明の安定化酵素組成物は、上記ハイドロゲル及び酵素を含む。
【００８３】
前記酵素としては、特に限定されず、安定化することにより便利に用いることができる各種の酵素を挙げることができる。具体的には例えば、酸化還元酵素、転移酵素、加水分解酵素、脱離酵素、異性化酵素、及び合成酵素を挙げることができる。前記酸化還元酵素としては、グルコースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)等を挙げることができ、転移酵素としては、コリンアセチルトランスフェラーゼ、アスパラレートアミノトランスフェラーゼ等を挙げることができ、加水分解酵素としては、カルボヒドラ−ゼ、エステラーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ等を挙げることができ、脱離酵素としては、アルドラーゼ、ハイドラーゼ等を挙げることができ、異性化酵素としては、グルコースフォスフェートイソメラーゼ、グルコースイソメラーゼ等を挙げることができ、合成酵素としては、t-RNAシンセターゼ、アセチルCoAシンセターゼ等を挙げることができる。
【００８４】
本発明の安定化酵素組成物中の前記酵素の含有割合は、１０-10〜１０質量％、好ましくは１０-7〜１質量％とすることができる。前記酵素の含有割合を１０質量％以下とすることにより、ハイドロゲルによる安定化作用を良好にえることができ、またゲルの強度を維持することができる。
【００８５】
本発明の安定化酵素組成物中の前記ハイドロゲルの含有割合は、前記ハイドロゲル用組成物として、０．５〜７０質量％、好ましくは１〜５０質量％とすることができる。前記ハイドロゲルの含有割合を０．５質量％以上とすることにより、ハイドロゲルによる安定化作用を良好に得ることができ、また７０質量％以下とすることにより、酵素の活性を良好に発現させることができる。
【００８６】
本発明の安定化酵素組成物を製造する方法は、特に限定されないが、例えば、前記酵素が溶解した溶液を水系媒体として用いてハイドロゲル用組成物をゲル化させハイドロゲルを形成することにより製造することができる。より具体的には例えば、前記酵素及び本発明のハイドロゲル用組成物の構成要素である重合体を含む溶液中に、本発明のハイドロゲル用組成物の他の構成要素である重合体を添加し、溶液中でハイドロゲルを形成することにより、ハイドロゲル内に酵素が内包された、酵素活性の安定性に優れる安定化酵素組成物を得ることができる。
【００８７】
【発明の効果】
本発明のハイドロゲル用組成物は、実質的に化学的架橋構造を形成する反応性基を有していない特定の重合体及びホスホリルコリン類似基含有共重合体を含むので、実質的に水溶性であって、安全性に優れ、しかも、薬物、生体高分子及び細胞等を内包させることが可能なハイドロゲルの原料として有用である。また、本発明のハイドロゲルは、上記組成物を水系媒体を介して混合するという簡便な方法で得ることができ、ホスホリルコリン類似基含有共重合体の有する優れた生体適合性等を備え、且つ常温の水に実質的に溶解するので、各種化粧料、皮膚貼付材等の材料として有用である。
【００８８】
更に、本発明の医療用具及び臨床検査機器は、上記ハイドロゲルの乾燥被膜を備えるので、ハイドロゲルの有する各種特性が備えられており、血液成分不活性化、生体物質非吸着性等の生体適合性に優れ、更には防汚性、保湿性等にも優れる。
【００８９】
更に、本発明の酵素安定化剤は、上記ハイドロゲルを含むので、酵素をその中に内包することができ、酵素の安定性を高めることができる。
【００９０】
更に、本発明の安定化酵素組成物は、上記ハイドロゲル及び酵素を含むので、酵素がハイドロゲルに内包された形態をとることができ、安定性の高い酵素製剤として用いることができる。
【００９１】
【実施例】
以下、合成例、実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。
【００９２】
例中のポリマー分子量及び不純物量の分析方法は以下の方法に従って測定した。
＜ポリマー分子量＞
リン酸バッファー(ｐＨ７．４、２０ｍＭ)又はメタノール／クロロホルム(４／６：質量比)を溶離液としたゲルパーミエーションクロマトグラフィー(ＧＰＣ)(ポリエチレングリコール標準)により測定した。なお、検出は、屈折率(RI)で行った。
＜不純物量の分析＞
前記のＧＰＣと同一の条件のＧＰＣにおいて、検出をＵＶ(２１０ｎｍ又は２６０ｎｍ)にて行うことにより測定した。
合成例１
(ＭＰＣ0.8−ブチルメタクリレート0.2)共重合体の合成
ＭＰＣ３３４．７ｇを水５６２．５ｇに溶解して４つ口フラスコに入れた後、ブチルメタクリレート４０．３gをエタノール５６２．５gに溶解した溶液を添加した。続いて、３０分間窒素ガスを吹込み、４０℃に保持してｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート１．４７ｇを加えて４時間重合反応させた。次いで、６０℃に昇温し、更に２時間重合させ、重合液１５０１ｇを得た。得られた重合液について、ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９１．７％、分子量は重量平均分子量１２１００００であった。
【００９３】
上記重合液のうち７５０ｇを、４リットル(Ｌ)のアセトン／ヘキサン(１／１：質量比)混合溶媒中に撹拌しながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、更に、４８時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。得られたポリマー粉末を１Ｌの純水に溶解し、分画分子量１２０００の透析膜(スペクトラポア社製)に仕込み、１０Ｌの純水(透析液)中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５質量％となるように純水で濃度調整し、重合液を得た。得られた重合液中の固形分収量は９５．４ｇであり、収率は５５．５％であった。
【００９４】
得られた重合体における上記重合単位(a)に相当する単位及び重合単位(b)に相当する単位を核磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)により測定した。その結果を表１に示す。
合成例２
(ＭＰＣ0.3−ブチルメタクリレート0.7)共重合体の合成
ＭＰＣ８４．６ｇを水４８６ｇに溶解して４つ口フラスコに入れた後、ブチルメタクリレート９５．４gをエタノール１１３４gに溶解した溶液を添加した。続いて、３０分間窒素ガスを吹込み、５０℃に保持してｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート４．４０ｇを加えて３時間重合反応させた。次いで、６０℃に昇温し、更に２時間重合させ、重合液１８０４ｇを得た。得られた重合液について、ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９５．２％、分子量は重量平均分子量１２００００であった。
【００９５】
上記重合液のうち９００ｇを、４Ｌのアセトン／ヘキサン(１／１：質量比)混合溶媒中に撹拌しながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、更に、４８時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。得られたポリマー粉末を１Ｌの純水に溶解し、分画分子量３５００の透析膜(スペクトラポア社製)に仕込み、１０Ｌの純水(透析液)中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５質量％となるように純水で濃度調整し、重合液を得た。得られた重合液中の固形分収量は５３．６ｇであり、収率は６２．６％であった。
【００９６】
得られた重合体における上記重合単位(a)に相当する単位及び重合単位(b)に相当する単位をＮＭＲにより測定した。その結果を表１に示す。
合成例３
ＭＰＣ単独重合体の合成
ＭＰＣ６００ｇを水９００ｇに溶解して４つ口フラスコに入れた後、３０分間窒素ガスを吹込んだ。続いて、６０℃に保持してサクシニルパーオキサイド１１．７ｇを加えて６時間重合反応させ、重合液１５１１ｇを得た。得られた重合液について、ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９５．３％、分子量は重量平均分子量１０３００００であった。
【００９７】
上記重合液を、イオン交換水１５００ｍｌで希釈後、分画分子量１２０００の透析膜(スペクトラポア社製)に仕込み、１５Ｌの純水(透析液)中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５質量％となるように純水で濃度調整し、重合液を得た。得られた重合液中の固形分収量は５５６．１ｇであり、収率は９７．３％であった。
【００９８】
得られた重合体における上記重合単位(a)に相当する単位は１００％であった。
合成例４
(ＭＰＣ0.2−ブチルメタクリレート0.8)共重合体の合成
ＭＰＣ１０２．５ｇを水３６０ｇに溶解して４つ口フラスコに入れた後、ブチルメタクリレート１９７．５gをエタノール８４０gに溶解した溶液を添加した。続いて、３０分間窒素ガスを吹込み、６０℃に保持してｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート０．３７ｇを加えて６時間重合反応させ、重合液１５００ｇを得た。得られた重合液について、ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９４．５％、分子量は重量平均分子量５６００００であった。
【００９９】
上記重合液のうち７５０ｇを、４Ｌのジエチルエーテル中に撹拌しながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、更に、４８時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。得られたポリマー粉末の収量は９９．４ｇであり、収率は７０．１％であった。
【０１００】
得られた重合体における上記重合単位(a)に相当する単位及び重合単位(b)に相当する単位をＮＭＲにより測定した。その結果を表１に示す。
合成例５
(ＭＰＣ0.3−ブチルメタクリレート0.2−メタクリル酸0.5)共重合体の合成
ＭＰＣ２４４．８ｇを水５６２．５ｇに溶解し、続いてメタクリル酸７１．４ｇを加えた溶液を４つ口フラスコに入れた後、ブチルメタクリレート５８．８gをエタノール５６２．５gに溶解した溶液を添加した。次いで、３０分間窒素ガスを吹込み、４０℃に保持してｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート２．２０ｇを加えて３時間重合反応させた。続いて、６０℃に昇温し、更に２時間重合させ、重合液１５０２ｇを得た。得られた重合液について、ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９５．４％、分子量は重量平均分子量７２６０００であった。
【０１０１】
上記重合液を、４Ｌのアセトン／ヘキサン(１／１：質量比)混合溶媒中に撹拌しながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、更に、４８時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。得られたポリマー粉末を１Ｌの純水に溶解し、分画分子量１２０００の透析膜(スペクトラポア社製)に仕込み、１０Ｌの純水(透析液)中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５質量％となるように純水で濃度調整し、重合液を得た。得られた重合液中の固形分収量は２２６．０ｇであり、収率は６３．２％であった。後述する実施例において濃度を変える際には、純水で更に希釈、またはエヴァポレーションで濃縮を行なった。
【０１０２】
得られた重合体における上記重合単位(a)に相当する単位、重合単位(b)に相当する単位及び重合単位(c)に相当する単位をＮＭＲにより測定した。その結果を表１に示す。
合成例６
(ＭＰＣ0.9−メタクリル酸0.1)共重合体の合成
ＭＰＣ３４８．７ｇを純水１４４０ｇに溶解した溶液に、メタクリル酸１１．３ｇを加え４つ口フラスコに入れた。次いで、３０分間窒素ガスを吹込み、７０℃に保持してサクシニルパーオキサイド７．０２ｇを加えて６時間重合反応させ、重合液１８０７ｇを得た。得られた重合液について、ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９９．３％、分子量は重量平均分子量４４００００であった。
【０１０３】
上記重合液を、分画分子量１２０００の透析膜(スペクトラポア社製)に仕込み、１０Ｌの純水(透析液)中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５質量％となるように純水で濃度調整し、重合液を得た。得られた重合液中の固形分収量は３５０．７ｇであり、収率は９８．１％であった。後述する実施例において濃度を変える際には、純水で更に希釈、またはエヴァポレーションで濃縮を行なった。
【０１０４】
得られた重合体における上記重合単位(a)に相当する単位及び重合単位(c)に相当する単位をＮＭＲにより測定した。その結果を表１に示す。
合成例７
(ＭＰＣ0.9−ステアリルメタクリレート0.1)共重合体の合成
ＭＰＣ３１８．６ｇとステアリルメタクリレート４１．４ｇとをエタノール１４４０ｇに溶解し４つ口フラスコに入れた。次いで、３０分間窒素ガスを吹込み、５０℃に保持してｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート７．８１ｇを加えて３時間重合反応させた。続いて、６０℃に昇温し、更に２時間重合させ、重合液１８０７ｇを得た。得られた重合液について、ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９８．７％、分子量は重量平均分子量１４００００であった。
【０１０５】
上記重合液を、８Ｌのジエチルエーテル中に撹拌しながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、更に、４８時間室温で真空乾燥してポリマー粉末を調製した。得られたポリマー粉末を１Ｌの純水に溶解し、分画分子量３５００の透析膜(スペクトラポア社製)に仕込み、１０Ｌの純水(透析液)中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５質量％となるように純水で濃度調整し、重合液を得た。得られた重合液中の固形分収量は２４３．８ｇであり、収率は６８．６％であった。後述する実施例において濃度を変える際には、純水で更に希釈、またはエヴァポレーションで濃縮を行なった。
【０１０６】
得られた重合体における上記重合単位(a)に相当する単位及び重合単位(b)に相当する単位をＮＭＲにより測定した。その結果を表１に示す。
合成例８
(ＭＰＣ0.5−メタクリル酸0.5)共重合体の合成
ＭＰＣ２７８．７ｇを純水１４４０ｇに溶解した溶液に、メタクリル酸８１．３ｇを加え４つ口フラスコに入れた。次いで、３０分間窒素ガスを吹込み、７０℃に保持してサクシニルパーオキサイド１４．０４ｇを加えて６時間重合反応させ、重合液１８１４ｇを得た。得られた重合液について、ＧＰＣにより重合反応率及び分子量を測定した。その結果、重合反応率は９６．２％、分子量は重量平均分子量１１０００００であった。
【０１０７】
上記重合液を、分画分子量１２０００の透析膜(スペクトラポア社製)に仕込み、１０Ｌの純水(透析液)中に浸漬した。透析液を２４時間毎に３回交換し、計９６時間膜分離処理を行った。得られた精製溶液を、ポリマー濃度が５質量％となるように純水で濃度調整し、重合液を得た。得られた重合液中の固形分収量は３２１．４ｇであり、収率は９２．８％であった。後述する実施例において濃度を変える際には、純水で更に希釈、またはエヴァポレーションで濃縮を行なった。
【０１０８】
得られた重合体における上記重合単位(a)に相当する単位及び重合単位(c)に相当する単位をＮＭＲにより測定した。その結果を表１に示す。
【０１０９】
【表１】
0004691869.tif 000003
【０１１０】
実施例１−１及び１‐２
ホスホリルコリン類似基含有重合体とアクリル酸単独重合体からなるハイドロゲルの調製
合成例１及び２で調製した共重合体の５質量％水溶液１０ｇと、２質量％のアクリル酸単独重合体溶液(アクリル酸単独重合体の重量平均分子量は１００００００)１０ｇとからなるハイドロゲル用組成物を調製した。得られた組成物を、５０ｍｌのガラス容器中において十分混和して無色透明の均一なハイドロゲルを調製した。なお、合成例１の溶液を用いたものを実施例１−１、合成例２の溶液を用いたものを実施例１‐２とする。
【０１１１】
得られたハイドロゲルについて、以下に示す、混合後の状態評価、加熱による再流動化評価、並びに水中での溶解性評価を行なった。結果を表２に示す。
＜混合後の状態評価＞
混和後１０分間静置し、容器を９０°傾けた際の流動性の有無を目視で確認した。
＜加熱による再流動化評価＞
得られたハイドロゲルを９０℃に加熱した際に流動化し、常温に戻すことにより再ゲル化するものを○、ハイドロゲルを９０℃に加熱した際に流動化しないか、若しくは常温に戻すことにより再ゲル化しないものを×とした。
＜水中での溶解性評価＞
得られたハイドロゲルを室温にて５００ｇの純水中に放置し、２４時間後に溶解しているものを○、溶解していないものを×とした。
比較例１−１
ホスホリルコリン類似基含有重合体とアクリル酸単独重合体からなるハイドロゲルの調製
合成例３で調製したＭＰＣ単独重合体の５質量％水溶液１０ｇと、２質量％のアクリル酸単独重合体溶液(アクリル酸単独重合体の重量平均分子量は１００００００)１０ｇとを５０ｍｌのガラス容器中において十分混和したところ、白色の沈澱が生じゲル化は確認されなかった。得られた沈澱について実施例１−１及び実施例１−２と同様な評価を行なった。結果を表２に示す。
比較例１−２
ホスホリルコリン類似基含有重合体とアクリル酸単独重合体からなるハイドロゲルの調製
合成例４で調製した共重合体の粉末５ｇに水１００ｇを加えて撹拌したが、混合不可能であった。
【０１１２】
得られた撹拌物１０ｇと、２質量％のアクリル酸単独重合体溶液(アクリル酸単独重合体の重量平均分子量は１００００００)１０ｇとを５０ｍｌのガラス容器中において撹拌したが、十分な混和ができなかった。
【０１１３】
得られた撹拌物について実施例１−１及び実施例１‐２と同様な評価を行なった。結果を表２に示す。
【０１１４】
【表２】
0004691869.tif 000004
【０１１５】
実施例２−１及び２−２
ホスホリルコリン類似基含有重合体と(ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール)ブロック共重合体とからなるハイドロゲルの調製
合成例５及び６で調製した共重合体の１０質量％水溶液１０ｇと、５質量％の(ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール)ブロック共重合体水溶液(共重合体の重量平均分子量は３１０００)１０ｇとからなるハイドロゲル用組成物を調製した。得られた組成物を、５０ｍｌのガラス容器中において十分混和して無色透明の均一なハイドロゲルを調製した。なお、合成例５の溶液を用いたものを実施例２−１、合成例６の溶液を用いたものを実施例２−２とする。
【０１１６】
得られたハイドロゲルについて、実施例１−１及び１−２と同様な評価を行なった。結果を表３に示す。
比較例２−１及び２−２
ホスホリルコリン類似基含有重合体と(ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール)ブロック共重合体とからなるハイドロゲルの調製
合成例３で調製した重合体の５質量％水溶液１０ｇ又は合成例４で調製した重合体の５質量％撹拌物(均一混合はできなかった)１０ｇと、５質量％の(ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール)ブロック共重合体水溶液(共重合体の重量平均分子量は３１０００)１０ｇとを、５０ｍｌのガラス容器中において撹拌したが粘度は上がらずゲルは確認できなかった。なお、合成例３の溶液を用いたものを比較例２−１、合成例４の溶液を用いたものを比較例２−２とする。結果を表３に示す。
【０１１７】
【表３】
0004691869.tif 000005
【０１１８】
実施例３−１〜３−４
ホスホリルコリン類似基含有重合体からなるハイドロゲルの調製
表４に示す濃度の合成例５又は６で調製した共重合体水溶液１０ｇと、合成例７で調製した５質量％の共重合体水溶液１０ｇとからなるハイドロゲル用組成物を調製した。得られた組成物を５０ｍｌのガラス容器中において十分混和して無色透明の均一なハイドロゲルを調製した。得られたハイドロゲルについて実施例１−１及び１‐２と同様な評価を行なった。結果を表４に示す。
比較例３−１
ホスホリルコリン類似基含有重合体からなるハイドロゲルの調製
合成例３で調製した５質量％のＭＰＣ単独重合体水溶液１０ｇと、合成例７で調製した５質量％の共重合体水溶液１０ｇとを、５０ｍｌのガラス容器中において撹拌したが、無色透明のまま変化は見られず、ゲルは生じなかった。
【０１１９】
【表４】
0004691869.tif 000006
【０１２０】
実施例４
ホスホリルコリン類以基含有高分子ハイドロゲルの保湿性評価
合成例７で調製した５質量％の共重合体水溶液と、合成例８で調製した５質量％の共重合体水溶液との１：１(質量比)からなるハイドロゲル用組成物を調製した。次いで、得られた組成物を混合してハイドロゲルを調製した。
【０１２１】
得られたハイドロゲルについて、日本油化学会誌vol.４８(ｐ577，1999)を参考にした生体角質負荷試験を行った。
【０１２２】
即ち、ハイドロゲルをヒトの左前腕内側に０．２ｇ付着させ、直経約３ｃｍに広げて塗り、塗布５０分間経過後、塗布部位を水洗した直後、水洗後２時間経過後の３回皮膚の水分量を測定した。測定は、３．５ＭＨｚ高周波電気伝導度測定装置(IBS社製)を用いて行なった。試験は５検体の平均で行い、結果はハイドロゲル塗布前の水分量を1として相対比で評価した。対照として、ハイドロゲルを塗布しない皮膚表面の水分量も測定した。これらの結果を表５に示す。
【０１２３】
【表５】
0004691869.tif 000007
【０１２４】
表５の結果より、ハイドロゲルの皮膚表面への塗布により、皮膚自身の水分保持能の向上が確認され、化粧品用保湿剤としての理想的な効能が確認された。
実施例５
ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイドロゲルの皮膚貼付材(創傷被覆材)の調製及び評価
合成例７で調製した０．５質量％の共重合体溶液と合成例８で調製した０．５質量％の共重合体水溶液との１：１(質量比)からなるハイドロゲル用組成物を調製した。次いで、得られた組成物を混合して溶液を調製した。得られた溶液に日本薬局方ガーゼを浸漬し、溶液を吸収させた後、９０℃で２時間、続いて１１０℃で１時間加熱乾燥してＭＰＣ含有ガーゼを作製した。
【０１２５】
次いで、得られたＭＰＣ含有ガーゼを生理食塩水で１５分間膨潤させ、ガーゼ中にハイドロゲルを形成させてから以下の創傷被覆能を評価した。結果を表６に示す。
＜創傷被覆能評価＞
試験動物として、ddyマウス(雌性、６過齢、体重２５〜３０ｇ)１群５匹を用い、ネンプタール麻酔下に剃毛し、背部正中線上の皮膚に、外科手術用ハサミを用いて、全層皮膚欠損創を作成した。開放創作成後直ちに上記ハイドロゲル含有ガーゼを貼付し、外側を伸縮性包帯で固定した。欠損創作成後、毎日１回新しい被覆材に交換し、交換時に被覆剤を剥離した際の出血の程度を４段階(０：出血なし、１：軽微な出血あり、２：中程度の出血あり、３：顕著な出血あり)評価し、５匹の平均値を肉眼的所見で評価した。比較対照としては、未処理の日本薬局方ガーゼを生理食塩水で１５分間膨潤させてから同様な評価を行なった。
【０１２６】
【表６】
0004691869.tif 000008
【０１２７】
表６の結果より、ハイドロゲルを形成させたガーゼでは、未処理ガーゼに比べ、血液凝固成分の固着が未然に防ぐことができ、創傷面の出血が防げることが確認された。
実施例６
ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイドロゲルをコーティングした医療用具の血液適合性及び表面潤滑性評価
合成例７で調製した０．５質量％の共重合体水溶液と合成例８で調製した０．５質量％の共重合体水溶液との１：１(質量比)からなるハイドロゲル用組成物を調製した。得られた組成物を混合した溶液を調製し、予め１５分間０．１Ｎ−ＮａＯＨで処理したウレタン表面を有する医療用ガイドワイヤにコーティングした。得られたコーティングガイドワイヤ又は未コーティングガイドワイヤーを９０℃で３時間加熱乾操した。コーティングガイドワイヤの表面には、ハイドロゲルの乾燥被膜が形成されていた。各々のガイドワイヤを２ｃｍにカットし、２ｍｌのポリプロピレン製蓋付きチューブに入れ、試験直前まで０．１Ｍのリン酸緩衝液を入れて保存した。
【０１２８】
次いで、血液適合性評価として血小板粘着試験を以下の方法に従って行なった。
【０１２９】
まず、０．１質量％クエン酸ナトリウム水溶液をウサギ血液に対して１容量％加え、３７℃で７５０ｒｐｍで１５分間遠心分離し、多血小板血漿を得た。得られた多血小板血漿を０．１Ｍ−リン酸緩衝液で２倍に希釈して３７℃で静置し、２時間以内に以下の試験が終了するよう使用した。
【０１３０】
次に、上記ポリプロピレン製蓋付チューブ内からリン酸緩衝液のみを取除き、上記各ガイドワイヤが入ったチューブ内に上記希釈多血小板血漿を入れ、３７℃で１５分間静置した。次いで、ガイドワイヤーを取出し０．１Ｍ−リン酸緩衝液で軽く洗浄し、続いて０．１質量％のグルタルアルデヒド水溶液で付着した血小板を固定化し、エタノール／水混合液で洗浄し、風乾した。得られた各ガイドワイヤ表面の血小板の付着数並びに接着形態を、走査型電子顕微鏡(日本電子(株))にて観察し、未コーティングガイドワイヤーとコーティングガイドワイヤーとでの比較を行なった。
【０１３１】
その結果、血小板の付着は、未コーティングガイドワイヤーで多く見られ、コーティングガイドワイヤーでは見られず、またわずかに付着している血小板の形態は変形しておらず非活性化状態であった。
【０１３２】
また、得られたガイドワイヤ基材表面の潤滑性を、摩擦感テスター(カトーテック(株))を用いた生理食塩水中での摩擦係数により測定した。
その結果、コーティングガイドワイヤは、未コーティングガイドワイヤーの１／１２の摩擦係数を示し、大幅な表面潤滑性の向上が確認された。
実施例７
ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイドロゲルの臨床検査機器へのコーティング評価
合成例７で調製した０．１質量％の共重合体水溶液１０ｇと合成例８で調製した０．１質量％の共重合体水溶液１０ｇとからなるハイドロゲル用組成物を調製した。得られた組成物を混和し、ハイドロゲルを調製し、得られたハイドロゲルを９０℃で溶解し、ポリスチレン基材の９６穴マルチプレートの各ウェルに３００μｌずつ加えた。このプレートを６０℃で２４時間風乾し、各ウェルの表面にハイドロゲルの乾燥被膜を形成し試験用のプレートとした。
【０１３３】
次いで、タンパク質として牛血清アルブミンを用い、４０ｍｇ／ｍｌ濃度になるようにリン酸緩衝液に溶解した。得られた牛血清アルブミンのリン酸緩衝液を、上記試験用プレートの各ウェルに３００μｌずつ入れ５分間静置した。その後、この溶液をウェルから取除き、３００μｌの０．１Ｍリン酸緩衝液で２回洗浄した。次に、各ウェルに吸着したタンパク質量をMicro BCA protein Assay kit(PIERCE社製)により定量した。対照として、ハイドロゲル未処理のプレートについても同様な試験を行なった。
【０１３４】
その結果、ハイドロゲル処理した試験用プレートでは、牛血清アルブミン吸着量は０．１μｇ／ｃｍ2以下であったのに対して、ハイドロゲル未処理プレートでは、牛血清アルブミン吸着量は１．５μｇ／ｃｍ2であった。従って、本発明のハイドロゲルを用いることによりタンパク質の吸着を抑制しうることが判った。
実施例８
ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイドロゲルを用いたタンパク質の内包と徐放
合成例７で調製した５質量％共重合体水溶液９ｇ中に、濃度４０ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミン２ｍｌを入れ、続いて、合成例８で調製した５質量％の共重合体水溶液９ｇを加え、軽く振とうさせて牛血清アルブミン内包のハイドロゲルを調製した。
【０１３５】
次いで、分子量分画１２００００の透析膜に得られたゲルを入れ、２００ｍｌの１００ｍＭ−リン酸緩衝液中に浸漬し、３７℃で１時間毎に透析外液を採取し、ハイドロゲルからのアルブミンの放出をニンヒドリン法により定量的に評価した。
【０１３６】
比較対照サンプルとして、２ｍｌの牛血清アルブミン溶液を１８ｍｌの１００ｍＭ−リン酸緩衝液そのまま透析膜に入れたもの、ならびに１質量％アガロースゲル２０ｇに牛血清アルブミン８０ｍｇを内包させたものを用いた。
【０１３７】
リン酸緩衝液中でのハイドロゲルの緩やかな崩壊に伴い、牛血清アルブミンの放出が確認され、８時間後では牛血清アルブミン溶液をそのまま透析膜に入れたものの２４％ならびにアガロースゲル中に牛血清アルブミンを内包させたものの８０％のアルブミン放出量を示し、ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイドロゲルにアルブミンを内包させることにより、タンパク質の徐放速度が制御されることが明らかとなった。
実施例９
ホスホリルコリン類似基含有高分子ハイドロゲルを用いた安定化酵素組成物
合成例１で調製したポリマー濃度５質量％の重合液を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液で希釈しpH7.4とし、ポリマー濃度２質量％の溶液を調製した。この溶液に、西洋わさびペルオキシダーゼ（以下HRPと略す）を１.33μg/mlとなるように溶解し、ポリマー・酵素溶液を得た（以下、酵素溶液１と称する）。
【０１３８】
一方、合成例８で調製したポリマー濃度５質量％の重合液を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液で希釈し（pH＝約4.0）、ポリマー濃度２質量％の溶液を調製した（以下、溶液２と称する）。
【０１３９】
酵素溶液１と溶液２とを、質量比が３：１となるよう混和し、ゲル中に酵素が内包された、安定化酵素組成物を調製した。この安定化酵素組成物は３７℃で保存した。
【０１４０】
調製直後、２日後、３日後及び６日後に、安定化酵素組成物の一部を取り、９倍容量のダルベッコリン酸緩衝生理食塩液(pH=7.4)で希釈してゲルを溶解し、HRPの活性を測定した。活性の測定は、2,2'-アジノ-ジ(3-エチルベンツチアゾリン-6-スルホネート)を基質として用い、波長405nmにおける比色により行った。安定化酵素組成物調製直後に取った試料における酵素活性に対する、それぞれの試料における酵素活性の百分率を求めた。結果を表７に示す。
比較例４
HRPを、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩液 (pH=7.4)に、濃度が1μg/mlとなるよう溶解し、HRP溶液を調製した。調製直後、２日後、３日後及び６日後に、このHRP溶液の一部を取り、9倍容量のダルベッコリン酸緩衝液（pH=7.4）で希釈し、実施例９と同様にHRPの活性を測定した。HRP溶液調製直後に取った試料における酵素活性に対する、それぞれの試料における酵素活性の百分率を求めた。結果を表７に示す。
【０１４１】
【表７】
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