(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式で表されるＬ−アルギニンのモノメチルシラントリオールを化粧品として受容可能な賦形剤と共に含有することを特徴とする、新規な痩身用化粧品組成物。
【化１】
0004833394.tif 000011
（式中Ｒ1は水素原子、Ｒ2は下記一般式で表されるシリルオキシ基、ｎは３である。
【化２】
0004833394.tif 000012
式中Ｒ3はメチル基である。）
【請求項２】
さらにビタミンＥ、アスコルビン酸またはそれらの誘導体から選ばれる抗酸化剤、またはＮ−アセチルシステインからなるチオール含有アミノ酸を包含することを特徴とする請求項１に記載の化粧品組成物。
【請求項３】
さらにヒスタミンとアミノ酸を結合させることにより得られる種類の疑似ジペプチド化合物を包含することを特徴とする請求項１または２に記載の化粧品組成物。
【請求項４】
さらにＮＡＤＰＨまたはカルシウムのＮＯ−シンターゼ活性剤を包含することを特徴とする請求項１−３のいずれかに記載の化粧品組成物。
【請求項５】
形状がクリーム、ミルク、ローション、ゲル、パッチ、またはスプレーから選ばれる現在使用されている形状であることを特徴とする請求項１−４のいずれかに記載の化粧品組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はL-アルギニン、L-アルギニン類似体、またはその誘導体類の１つを含有する局所塗布用の、痩せるための新しい化粧品組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
化粧品産業は局所的に過剰に蓄積された脂肪と戦うための新しい効能および実際に効果的な活性成分を絶えず求めている。
【０００３】
脂肪組織は主に含脂肪細胞から構成され、この含脂肪細胞は２つの拮抗性代謝通路：脂質生成、すなわちグルコースと脂肪酸からトリグリセリドを生合成して含脂肪細胞に蓄える通路；および脂肪分解、すなわちトリグリセリドをグリセロールと遊離の脂肪酸に加水分解する通路により有機体におけるエネルギーバランスを維持する代謝を極めて活性にする細胞である。
【０００４】
市販されている痩身用化粧品の中には、脂質生成を阻害することにより作用する組成物があり、トリグリセリド合成に必要なグルコース摂取または結合の阻害剤を含有している。
【０００５】
他の痩身用製品はトリグリセリドの加水分解を活性化するリパーゼを刺激するAMPcレベルに作用することにより脂肪分解を刺激することを目的としている。これらの製品のほとんどはキサンチン塩基、特にカフェインを、通常はその活性を増す植物性抽出物と共に含んでいる。
【０００６】
脂肪分解を阻害するαアドレナリン作用受容体と脂肪分解を刺激するβアドレナリン作用受容体にそれぞれ作用する活性成分を含んでいる製品もある。
【０００７】
最近β受容体に及ぼす性ホルモンとカテコールアミンの影響が明らかにされたが、それらを化粧品に使用することは禁じられている。
【０００８】
最近、含脂肪細胞の調節のメカニズムに関する理解が進み、局所的に使用するための痩身用製品に関する新しい化粧品戦略が考えられるようになった。
【０００９】
この特許で説明される新しい方法は、細胞伝達物質の放出を引き起こすことにより含脂肪細胞に作用する局所的脂肪分解活性成分を使用することである。
【００１０】
研究者チームは最近、脂肪分解の潜在的調節物質：酸化窒素ラジカル(NO0)またはその関連レドックス形を確認した［窒素酸化物による白色脂肪組織脂肪分解の調節、（Modulation of White Adipose Tissue Lipolysis by Nitric Oxide、Gaudiot et Coll.、 J. Biol. Chem., 1998, 273, 13475-13481）］。適切な環境において、NO0ラジカルは脂肪分解刺激因子として作用できることはこの研究から発生している。
【００１１】
それにも関わらず、酸化窒素自体またはNOドナーの使用は化粧品塗布に適していない。実際のところ、酸化窒素ラジカルは特に血管系および神経系に作用する細胞伝達物質であるため、多くの生理的特性を有する。
【００１２】
酸化窒素はまた免疫反応に関わる潜在的細胞毒素である。皮膚では、NO0は炎症反応にかかわり（例えば光り誘因のストレス時に）、メラニン細胞活性または傷を癒す過程における細胞の増殖を調節する。さらに、酸化窒素ラジカルが生体内毒性副生成物、例えばペルオキシ亜酸化窒素アニオンなどを発生できる場合がある。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的の一つは上記問題の一部を解決して、内生的方法で酸化窒素ラジカルを発生できる化粧品用活性成分を含有する痩身用化粧品組成物を提供することである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
L-アルギニンは酸化窒素ラジカルを放出するアルギニンを代謝する酵素であるNO-シンターゼの天然基質である。この酵素は脂肪組織に天然に存在し、NO0の基礎濃度を維持する。
【００１５】
L-アルギニンの細胞外からの供給によりNO0が生成されることが明らかにされた。この酵素は非常に特定的であるが、最近、他の基質、特にL-アルギニンの類似体、ホモ-L-アルギニンを受容できることが証明された。
【００１６】
この新しい化粧品へのアプローチの範囲において、活性成分の局所的塗布が考慮され、これがその生物学的利用能の問題、すなわちその主な生物学的標的：脂肪細胞に作用する能力の問題を提起している。この種の細胞は活性成分塗布区域の直接的付近ではなくて、皮膚の深い層の皮下組織に集中している。
【００１７】
以上のことは、本発明の重要な目的が本発明による化粧品活性成分の生物学的利用能を増加させることである理由である。
【００１８】
従って、本発明による化粧品組成物の特徴の一つは、皮膚の上層においてL-アルギニン（またはその類似体）の分解（アルギナーゼによる）または新陳代謝を軽減すること、またはその皮膚透過性を改良することである。
【００１９】
NOシンターゼはまたケラチン生成細胞および繊維芽細胞のような皮膚の上層の細胞に存在する。
【００２０】
したがって、本発明の別の特徴は皮膚の上層によるNO0の生成から得られる可能性のある副作用を避けることである。
【００２１】
皮膚の上層にNOシンターゼが存在すると、NO0前駆体を含有する脂肪分解組成物が皮下組織のさらに深い層へ伝達される脂肪分解信号を発生させることができる可能性があるという結果になる。
【００２２】
さらに、真皮および皮下組織を刺激する微少血管の壁を形成する内皮細胞もNOシンターゼを含有しており、脂肪分解効果に寄与しているかもしれない。さらに、内皮細胞は特別なメカニズムにより過剰の脂肪組織を増加させるのを助けることができる。NO0は脂肪組織の排出を促進できる血管拡張を引き起こすことができる。
【００２３】
ついに、新しい実験データにより示された、酸化窒素ラジカルの可能な作用形式は前脂肪細胞の増殖に反する作用能力から得られるかもしれない。前脂肪細胞は成熟した脂肪細胞と異なる前駆細胞であり、脂肪を貯蔵することができる。この特性を利用すれば脂肪組織増殖を抑えるために効果的に戦うことができるかもしれない。
【００２４】
本発明は局所的に塗布する痩身用化粧品組成物にL-アルギニン、L-アルギニン類似体、またはそれらの誘導体の一つ（それらの塩類のいずれか）をNO0の内生的前駆体として使用することから成る。
【００２５】
これまでL-アルギニン、L-アルギニン類似体またはそれらの誘導体は痩身用NO0前駆体として使用されたことはない。
【００２６】
特許番号FR-A-2,758,724は脂肪性浮腫および脂肪組織の過剰を抑える組成物を提供し、前記組成物は他のアミノ酸の中の特にアルギニンを含有するタンパク質であるプロタミンを含有する。従って、プロタミンは皮下脂肪組織にある脂肪細胞により捕らえる脂肪酸に対する抑制作用を有するかもしれない。プロタミンは脂肪生成を抑制する作用を有するかもしれないが、それは本発明に記載の効果とは異なる。
【００２７】
特許番号FR-A-2,745,498でもアルギニンが使用されており、その特許は高蛋白低カロリーのダイエットで使用されるアルギニンと珪素に関する治療組成物について記載している。この組成物は経口投与であり、珪素の脂肪分解活性により高蛋白ダイエットの効果を改良することおよびアルギニンの腎臓機能に及ぼす副作用を避けることを目的としている。
【００２８】
特許番号EP-A-0,281,435はシラノール・アミノ酸複合体から成る治療用製品に関するものであり、前記製品はいくつかの細胞の代謝、成長および増殖の調節剤および活性化剤である薬剤を調製するのに適している。その活性剤はシラノールであり、その生物学的活性はL-アルギニンでも可能である天然のアミノ酸との複合により改良される。
【００２９】
最後に、L-アルギニンをNO0前駆体として使用することが記載されているが、その目的は組織を酸化ストレスから守ることであった(Cordeiro P.G., Santamaria E. Hu Q.Y. "ブタの筋皮弁を虚血再還流損傷から保護するための酸化窒素前駆体の使用 "  Plastic & Reconstructive surgery(形成外科＆再建外科)、102巻、(1998)、６号、2040-2048頁）。
【００３０】
本発明は、下記の一般式で表されるＬ−アルギニンのモノメチルシラントリオールを化粧品として受容可能な賦形剤と共に含有することを特徴とする、新規な痩身用化粧品組成物である。
【００３１】
【化３】
0004833394.tif 000002
【００３２】
（式中Ｒ1は水素原子、Ｒ2は下記一般式で表されるシリルオキシ基、ｎは３である。
【化４】
0004833394.tif 000003
式中Ｒ3はメチル基である。）
【００３７】
本発明において、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物はＬ−アルギニンのモノメチルシラントリオールである。なお、以下の記載において、一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、Ｌ−アルギニンのモノメチルシラントリオール以外の化合物に関する記載があるが、本発明が参照する技術として記載するものである。
【００３８】
【発明の実施の形態】
本発明の好ましい実施態様はL-アルギニンまたはその類似体の極性を一時的に減少させて、活性成分が表皮に浸透するのに都合良くすることから成る。これはαカルボン酸官能基のエステル化および／またはαーアミノ官能基のアミド化により簡単に実現され、それによりこれらの官能基が生理的pH値でイオン化されない。疎水性基によるα-カルボン酸とα-アミノ置換は分子の親油性とその皮下浸透性を増すのに寄与する。
【００３９】
置換基の生物分解性、すなわち生理学的pH値でまたは皮膚酵素の存在下で加水分解する能力は本発明の重要な点であり、その理由はα位置で置換された化合物が生物学的に活性ではないからである。
【００４０】
好ましくは、α-アミノ官能基はアセチル基により置換されるか、または第三ブチルオキシカルボニル（Boc)のようなさらに高い疎水性の置換基により置換される。
【００４１】
好ましくは、α-カルボキシル官能基はエチル基、または例えばｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基のようなさらに疎水性の高い置換基を有しているＲ2のアルコキシまたはアルキルアミン基により置換され、または皮膚の外側のｐＨ値（約ｐＨ５）で安定であり、皮膚のさらに深い層のｐＨ値である中性近くのｐＨ値で加水分解される置換基であるピバロイルオキシメチルにより置換される。
【００４２】
本発明のさらに好ましい実施態様によると、一般式(I)の化合物はR1および／またはR2が下記のアミノ酸類：
アラニン、システイン、グリシン、ヒドロキシプロリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、バリノ、アスパラギン、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リシン
から選ばれたアミノ酸である。
【００４３】
好ましくは、アミノ酸はアラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファンまたはバリンであり、これらは皮膚に対するその親和性を増すように化合物の親油性を増加させることができる疎水性アミノ酸である。
【００４４】
R2基がアミノ酸である場合、その遊離のα-カルボン酸官能基および／またはアミノ酸R1の遊離のα-アミノ官能基を置換してこの官能基を生理的pH値で非イオン化すると良い。好ましくは、これらの官能基は上記の基により置換される。
【００４５】
既に述べたように、本発明の重要な目的はNO0前駆体、L-アルギニンまたはその類似体を提供することであり、その生物処理性が皮膚の深い層の皮下組織に及ぼす作用と両立する。
【００４６】
従って、皮下組織に到達する前に皮膚の上層にその新陳代謝を避けるのに適した構造を有する化合物を造ることが有用である。
【００４７】
これは先ずL-アルギニンのαカルボン酸基およびαアミノ官能基を置換することにより可能である。従って、これらの形状が生物学的に不活性（プロドラッグ概念）なので、このアミノ酸を使う代謝通路に入らない。これらの形状はNO-シンターゼの基質ではない（Hrabak A, Bajor T, Temosi A "ハツカネズミとラットのマクロファージにおけるアルギニン類似体と関連化合物に対するアルギナーゼと酸化窒素(NO)シンターゼの基質と阻害特異性の比較"  Biochem. Biophys. Res. Commur., 198巻、(1994)、206-212頁）。
【００４８】
皮膚の上層における酵素の脱活性化に対するこの耐性は置換基Ｒ1および／またはＲ2が立体的障害性の基を有している場合に強化される。
【００４９】
従って、Ｒ1がアシルオキシ基であり、および／またはＲ2がアルコキシまたはアルキルアミン基である場合に、これらの基が有するアルキル鎖はイソプロピル、イソブチル、第二ブチルまたは第三チオブチル基である。同様に、Ｒ1および／またはＲ2がアミノ酸である場合、後者はバリン、ロイシンまたはイソロイシンなどの障害側鎖を有するアミノ酸から成る部類から選ばれる。
【００５０】
酵素分解に対する化合物(I)の耐性を増加させる他の実施態様に従うと、R1および／またはR2の基は特定の酵素の基質であるアミノ酸から選ばれ、その結果前記化合物は皮膚の上層を横切る場合に酵素性脱活性化に対する感度が弱くなる。
【００５１】
このようなアミノ酸はシトルリン、ホモセリン、ノルバリン、オルニチン、ペニシルアミンまたはサルコシンである。この実施態様により、特に興味のある化合物は赤色藻（Chondrus crispusスギノリ科の海藻ヤハズツノマタ）により生成される天然のジペプチドL-シトルリニル、L-アルギニン（これに対してはR1はシトルリンであり、R2はOHである）である。
【００５２】
本発明の特に重要な目的は、化粧品用活性成分に認められていない悪い副作用を引き起こさないNO0前駆体を提供することである。
【００５３】
従って、既に明らかにされたように、本発明による化粧品組成物は皮膚の上層細胞によりNO0が生成されるのを避けるように考えられている。ケラチン細胞または繊維芽細胞は通常は「素質性」と呼ばれるNO-シンターゼの１つの形を有し、これは極めて特定の刺激に反応する場合にのみ少量の（NO0の細胞メッセンジャーの役割と両立する）NO0を生成する。しかし、いくつかの病的状態（特に炎症）の場合には、これらの細胞は「誘導性」と呼ばれるNO-シンターゼの１つの形状を発現することができ、さらに大量のNO0を生成できる。
【００５４】
この明細書において、本発明の特別な実施態様は、皮膚が酸化ストレスを受ける場合に生成されて、その毒性が遷移金属の存在下で増加するようなNO基の毒性副生成物である過酸化亜硝酸(HOONO)を防ぐことを目的としている。
【００５５】
その原理は過酸化亜硝酸の毒性を打ち消すことのできる分子上にNO0前駆体を濃縮することから成る。前記分子は皮膚酵素による「生物活性化」の間に放出される。
【００５６】
この特別な実施態様によると、生物分解性置換基R1またはR2はチオール(SH)またはチオエーテル官能基を有し、L-アルギニンまたはその類似体上に濃縮される。事実、硫黄原子はNO基から誘導された細胞毒性物質の形成に関与する金属イオンを固定する能力、したがってその金属イオンを中和する能力を与える。さらに、生体内では、チオール基、特にシステインを有するアミノ酸が過酸化亜硝酸の好ましい標的であることが知られている。
【００５７】
L-システイン、N-アセチルシステイン、L-メチノニンまたはペニシラミンの中から選ばれたチオール官能基は好ましくはL-アルギニンまたはその類似体上で濃縮される。
【００５８】
他のアミノ酸も過酸化亜硝酸形成による副作用の可能性を避けるのに適しており、過酸化亜硝酸により生成されうる遊離基を清掃する特性を有するイミダゾル環を備えている(OH0およびNO0を放出するホモリシス分解）L-ヒスチジンは特に適している。さらに、ヒスチジンは過酸化亜硝酸に関連する毒性反応に触媒作用を及ぼす遷移金属のキレート化特性を有することで知られている。
【００５９】
有利には、グルタミン酸またはアスパルギン酸を選ぶことができるが、そのα-カルボン酸官能基が遷移金属のキレート化の特性を付与する。
【００６０】
本発明による化粧品組成物は有利には過酸化亜硝酸により生成されうる遊離基を中和し、この遊離基（細胞膜の過酸化剤）により引き起こされた損傷を修復するために抗酸化特性を有する少なくとも１つの化合物を含有することができる。好ましくは、この抗酸化性化合物はヒスタミンとアミノ酸との結合により得られるタイプの疑似ジペプチドであり、国際特許出願WO94/19325に記載されている。
【００６１】
本発明の別の特別な実施態様は、NO0を内生的に合成できると同時に脂肪細胞のレドックス状態を好ましく変性する前駆体を含有する組成物を得ることである。
【００６２】
事実、Gaudiot at coll.によると、一酸化窒素の脂肪分解活性はそのレドックス状態（NO0、NO+、またはNO-）により変性される；それはこのメッセンジャーの脂肪分解活性を最適化しようとするレドックス状態（組織内またな細胞内）を造るように特に調節される。
【００６３】
これは一般式(I)の化合物、ビタミンE（および他の関連トコフェロール）、ビタミンＣ（アスコルビン酸および誘導体）、または前記のような疑似ジペプチドと関連して得られる。それは抗酸化特性を有する化合物であるL-アルギニンまたはその類似体上に濃縮されると有利である。アミノ酸のようなこれらの化合物のいくつかは既に言及したが、システインおよび好ましくはN-アセチル-システインは細胞のレドックス状態に及ぼす影響が解明されているため特に望ましい。
【００６４】
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｌ−アルギニンのモノメチルシラントリオールである。この化合物の加水分解の間に放出されるモノメチルシラントリオールは、脂肪分解効果を最大にするために細胞のレドックス状態を変性できる。
【００６５】
少なくとも、本発明の主題がNO0の内生的形成を引き起こすことができるNOシンターゼ基質を皮膚にもたらすことにある限り、この酵素の活性に都合の良い添加物ならどれでもこの目的に適することになる。
【００６６】
還元されたチオールを含有する物質が、最も効果的な酵素活性を得るために必要であることが明らかにされた。従って、システインおよび他のチオール含有化合物は価値のある添加物と考えられる。
【００６７】
NADPHが挙げられるが、これは酵素の活性に必要な共同因子であり、NO形成の間に使用される。従って、皮膚の細胞中のNADPH濃度の増加に寄与する全ての物質がNO依存の脂肪分解効果を有利に導くのに適することになる。
【００６８】
このことはカルシウムまたは細胞内カルシウム濃度を増加させることのできるあらゆる物質についても同様である（カルシウムは酵素の共同因子でもある）。従って、L-アルギニンのモノメチルシラントリオールは細胞にカルシウムを供給するのに役立つので、勧められる化合物の１つである（骨粗鬆症治療）。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は当該技術に通常の技術を有する者に周知の方法で調製できる。
【００７０】
本発明による化粧品組成物は化粧品に適する様々な形状で、すなわち溶液、乳液または分散液、またはリポソーム、ミクロ粒子またはナノ粒子の形状で、または有機重合体マトリックス、シリカまたは他の鉱物媒体上でさえも使用できる。
【００７１】
皮膚に高度の生物親和性を有するミクロ乳液、リポソームまたは出願人が販売する脂肪化合物／水の流体ミクロ分散体であるEmulzome(登録商標)などのように皮内透過を有利に進めることのできる形状を選ぶのが好ましい。
【００７２】
本発明による組成物は化粧品に適合するどんな形状にもすることができ、特にクリーム、ミルク、ローション、ゲル状、スプレー、パッチなどの局所的使用に適するどんな形状でも良い。
【００７３】
化粧品産業で普通使用される全ての添加剤および賦形剤は式（Ｉ）の化合物の作用に影響を及ぼさないかぎり本発明を実施するのに適するものである。
【００７４】
これらの添加剤および賦形剤としては、Transcutol（登録商標）（ジエチレングリコールのモノメチルエーテル）、α-Bisabolol 、オレイン酸またはさらに尿素が挙げられる。それらの特異的特性に加えて、これら最後の化合物は皮膚透過に役立つ。
【００７５】
下記の化合物は本発明による化粧品組成物を示すものである。
【００７７】
Ｌ−アルギニンのモノメチルシラントリオール
【化５】
0004833394.tif 000004
【００８０】
（実施例１）：乳液（水中油ミクロ分散体）
Ｓｅｐｉｇｅｌ ３０５（登録商標）(ポリアクリルアミド、
Ｃ１３−１４イソパラフィン、Ｌａｕｒｅｔｈ−７）                  ４．００ｇ
カプリン酸とカプリル酸のトリグリセリド                            ５．００ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                                          ５．００ｇ
ネオペンチルグリコールのジヘプタノエート                          ２．００ｇ
グリセリン（グリセロール）                                        ５．００ｇ
水素添加ポリイソブテン                                            ２．１５ｇ
シクロメチコン                                                    ０．６０ｇ
ステアリル・ヘプタノエート                                        １．４３ｇ
イミダゾリジニル尿素                                              ０．３０ｇ
フェノキシエタノール                                              ０．２０ｇ
Ｌ−アルギニンのモノメチルシラントリオール                        ４．００ｇ
ＡＬＩＳＴＩＮ（登録商標）（カルシニン・クロライドレイトのヒド
ログリコール１０％溶液）                                          ０．２０ｇ
α‐ビスアボロール                                                ０．５０ｇ
ジナトリウムＥＤＴＡ                                              ０．１０ｇ
水                                                    ｑｓｐ  １００．００ｇ
【００８１】
（参照例１）：グリコールゲルカルボメール
Ｃａｒｂｏｍｅｒ                                                  ０．５０ｇ
Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ(登録商標)（エトキシジグリコール）            ２．００ｇ
プロピレングリコール                                              １．００ｇ
ソルビトール                                                      １．００ｇ
Ｏｌｅｔｈ−２０                                                  １．５０ｇ
フェノキシエタノール                                              ０．５０ｇ
Ｎ−アセチル−Ｌ−アルギニン                                      ５ｇ
投与量のＬ−ピログルタミルヒスタミンのヒドログリコール１０％溶液  ０．２０ｇ
尿素                                                              ３．００ｇ
ジナトリウムＥＤＴＡ                                              ０．１０ｇ
水酸化ナトリウム                                                  ０．１０ｇ
水                                                    ｑｓｐ  １００．００ｇ
【００８２】
（参照例２）：痩身クリーム
Ｓｅｐｉｇｅｌ ３０５（登録商標）(ポリアクリルアミド、
Ｃ１３−１４イソパラフィン、Ｌａｕｒｅｔｈ−７）                ２．００ｇ
イミダゾリジニル尿素                                            ０．３０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム                          ０．１０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル                                  ０．０５ｇ
Ｎ−アセチル−Ｌ−システイニル−Ｌ−アルギニンエチルエステル    ４．７０ｇ
Ｔｅｇｏｃａｒｅ１５０(ステア燐酸グリセリル、ｓｔｅａｒｅｔｈ−２５,ｃｅｔｅｔｈ−２０ステアリルアルコール）                                    １０ｇ
セテアリールオクタノエート                                      １０．００ｇ
マカダミア油                                                    １０．００ｇ
ジメチコーン・コポリオール                                        ０．３０ｇ
ジメチコーン                                                      ０．２０ｇ
グリセリン                                                        ３．００ｇ
オレイン酸                                                        １．００ｇ
水                                                    ｑｓｐ  １００．００ｇ
【００８３】
（参照例３）：痩身乳液
Ｓｅｐｉｇｅｌ ５０１(登録商標）（アクリルアミド共重合体、
パラフィン油、ポリソルベート８５）                                ２．００ｇ
オクチルイソノナノエート                                          ２．００ｇ
ジメチコーンコポリオール                                          ０．５０ｇ
セテアリールグルコシド                                            ０．８０ｇ
水素添加ポリイソブテン                                            ０．５４ｇ
シクロメチコーン                                                  ０．１５ｇ
ステアリルヘプタノエート                                          ０．３６ｇ
イミダゾリジニル尿素                                              ０．２０ｇ
フェノキシエタノール                                              ０．３０ｇ
Ｌ−アルギニルピバロイルオキシ                                    ３．５０ｇ
メチルエステル尿素                                                １．５０ｇ
水                                                    ｑｓｐ  １００．００ｇ
【００８４】
（実施例２）：皮膚拡散の比較研究
毛のないラットにペントバルビタールの心臓内注射をして犠牲にした。腹部の皮膚を再収集し、外科用メスで皮下組織を取り出した。試験されるべき溶液の１平方センチ当たり０．２ｍｌを拡散細胞上に固定された一片の皮膚（真皮および表皮）に滴下した。この拡散は０．５％のツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０を含有する燐酸塩緩衝液と比較試験した。
【００８５】
複数回、燐酸塩緩衝液が取り替えられ、L-アルギニンの投与量が再収集された透析物分画にHPLC（高速液体クロマトグラフィー）により加えられる。試験結果を表１に示す。
【００８６】
【表１】
0004833394.tif 000005
【００８７】
（実施例３）：試験管内における脂肪分解活性
本発明による化合物を含有する溶液の試験管内脂肪分解活性を試験する（４％溶液）。否定的な対照は活性成分の希釈に使用される溶液である（ＮＨ4ＨＣＯ3、０．０１Ｍ）。肯定的な対照は１リットルあたり１．５ｇのカフェインである。
【００８８】
雄のウサギの腎周の脂肪組織の切片が5.5mMのグルコース、仔牛のアルブミン血清40mg/mlを含有するクロブス・リンガー（Krobs-Ringer）の重炭酸塩緩衝液pH7.4において培養される。培養液の合計容量は3mlであり、試験されるべき物質は0.01MのNH4HCO3において調製され、0.1mlの容量で添加された。得られた調製物は95%のO2、5%のCO2の雰囲気下で37#Cで攪拌される。
【００８９】
脂肪分解活性レベルは培養培地におけるグリセロールの遊離により定量され、脂質のグラムで表される。グリセロールの投与量は酵素法：バウハン（Vaughan）(33)により修正されたビーランド（Wieland）(32)のグリセロキナーゼ、グリセロホスフェート・デシドロゲナーゼ（ベーリンガー・マンハイム（Boerhinger-Mannheim））方法により二重に投与される。試験結果を表２に示す。
【００９０】
【表２】
0004833394.tif 000006
【００９１】
（実施例４）：ラットに対する生体内試験
均一な方法で決定した４匹のラットＺＵＣＫＥＲ  ｆａ/ｆａから成る３グループを８週間飼育舎に入れた。ラットが９週間経て同様の体重になったとき実験を始める（２４０±１５ｇ）;ラットを４匹ずつ水と餌付きのかごに入れる。全部のラットは首と尻尾の間の軸に入れ墨をするために中間部分の毛を円形に取り除いた。
【００９２】
グループNo.１に対して、実施例１で説明されたエマルジョンが毛を除去した部分に吸収されるまで毎日塗布され、過剰な分を取り除かれた。
【００９３】
グループNo.２に対して、２つの処理電極2.5cm2がラットの片側の横方向に固定され、正の電極に接続されて、12ボルトで0.006mA/cm2の割合で７分間、２日おきに１％のサリチル酸アルギニウムでのイオン化が行われた。
【００９４】
第３グループは対照として使用される（グループＣ）。
【００９５】
これらの実験は５週間行われる。
【００９６】
下記の結果は処理されたラットと対照ラットとの間に脂肪の塊の増加に有意な差があることを示している。表３〜表６に結果を示す。
【００９７】
【表３】
0004833394.tif 000007
【００９８】
【表４】
0004833394.tif 000008
【００９９】
【表５】
0004833394.tif 000009
【０１００】
【表６】
0004833394.tif 000010