(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼出された呼気を測定装置の吹込管に取り込むステップと、
前記吹込管を流れる呼気の一酸化窒素濃度を測定するステップと、
を含み、
前記呼気を取り込むステップの間において、前記吹込管を流れる呼気の流量を測定し、測定された流量値に基づいて前記吹込管の流動抵抗を調節して、前記呼気を取り込むステップの間、及び、一酸化窒素濃度を測定するステップの間、の少なくとも一方の期間について、呼気の流量を所定の流量値に維持することを特徴とする呼気の一酸化窒素濃度を測定する方法。
【請求項２】
測定中の呼気の流量について少なくとも２つの異なる流量値を設定し、前記吹込管を流れる呼気の流量が１以上の所定の流量値のいずれかに順次設定されるように吹込管の流動抵抗を調節して、呼気の一酸化窒素濃度を各流量値において測定することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
測定された呼気の一酸化窒素濃度が呼出流量との比例関係で表現されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
呼気が吹込まれる吹込管と、
前記吹込管を流れる呼気の一酸化窒素濃度を測定するための測定手段と、
呼気を前記吹込管に取り込む間において、前記吹込管を流れる空気流量を測定するための流量計と、
呼気を前記吹込管に取り込む間、及び、前記呼気の一酸化窒素濃度の測定の間、の少なくとも一方の期間について、前記吹込管を流れる呼気の流量が所定の流量であるように調節するための流量調節器と、
を備えることを特徴とする一酸化窒素濃度を測定する測定装置。
【請求項５】
１回または複数回呼出する間に、呼気の流量を少なくとも２つの流量値に連続的に設定して、呼気の一酸化窒素濃度を各流量値において測定するための制御手段を備えることを特徴とする請求項４に記載の測定装置。
【請求項６】
制御手段がコンピュータを有しており、前記コンピュータは一酸化窒素濃度を測定するための測定手段および流量計に接続されており、前記コンピュータは、予め設定された空気流量値に基づいて前記コンピュータに予めプログラミングされた測定プロセスを実行するために前記流量調節器を制御するように接続されていることを特徴とする請求項４または５に記載の測定装置。
【請求項７】
前記流量計が質量流量計であり、前記流量調節器が電気制御された機械式絞り弁であることを特徴とする請求項４から６のいずれか１項に記載の測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は呼気を測定装置の吹込管(blow tube)に吹込み、該吹込管を流れる呼気の一酸化窒素濃度を測定する、呼気の一酸化窒素濃度を測定するための方法に関する。更に本発明は、呼気が吹込まれる吹込管と該吹込管を流れる呼気の一酸化窒素濃度を測定するための測定手段とを備えた、呼気の一酸化窒素濃度を測定するための測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）は本質的に反応し易い気体分子である。それはまた体内において種々の生理学的および病理学的機能を有するシグナル分子としても作用する。例えば、一酸化窒素は、通常の生理学的状態と炎症状態の両方の様々な状況の呼吸器官の機能を調節する。一酸化窒素は反応し易いものであるが、肺において生じた一酸化窒素の一部は肺の空気と混合され、呼気中で少量の一酸化窒素が測定される。喘息および肺胞炎のような炎症性の肺疾患では、炎症が原因で一酸化窒素濃度が上昇するため、呼気の一酸化窒素濃度は通常よりも高い。従って、一酸化窒素濃度は肺における炎症および炎症性疾患の指標として利用することができる。
【０００３】
呼気の一酸化窒素濃度はそれを目的とする分析器により測定することができる。現在、オゾン化学発光技術に基づく分析器が市販されている。既知の測定方法では、検査を受ける人は、呼気の流量が実質的に一定に維持されるように分析器に呼気を呼出する。この測定方法によれば、呼気の一酸化窒素濃度の上昇を検出して、上昇した一酸化窒素濃度に基づいて肺に炎症が存在すると結論づけることが可能である。しかしながら、肺のどの部分にその炎症が存在するのかをこの方法により見つけ出すことはできない。
【０００４】
肺におけるＮＯ動態についての数学的モデルが過去数年の間に発表されている。それらのモデルでは肺は２つの部分、すなわち気管支部分と肺胞部分、に分割される。これらのモデルによって、気管支でのＮＯフラックスと対応する肺胞でのＮＯ濃度とを分離して計算することが可能である。これらのパラメーターに基づいて、該モデルに従った肺のどちらの部分で一酸化窒素産生が上昇したか、および／または、一酸化窒素の拡散(diffusion)が変化したかを評価することが可能であり、それによって、該モデルに従った肺のどちらの部分に炎症が存在しているのかを比較的正確に決定することができる。
【０００５】
既知の一酸化窒素測定装置では、既知の流動抵抗を備えた装置を用いて所定の呼出流量にすることができ、そのねらいは呼出圧力を一定に保持することにより所望の呼出流量を維持することにある。これらの既知の解決策では、患者は別個の圧力計またはコンピュータの表示部により呼出圧力の値を監視して、呼出の間じゅう、呼出圧力が、所定の圧力値に可能な限り一定に維持されるように努める。もう一つの測定方法は流量計を使用することであるが、その場合は測定を受ける人は、流量を監視して、それが可能な限り一定に所定の値に維持されるように努める。先行技術では、その測定結果が、測定を受ける人が呼出圧力または呼出流量を表示部上で監視することにより呼出流量を一定に維持することができるか否かに依存するという問題がある。この技術の問題点は、呼出流量が変化すると呼気の一酸化窒素濃度が大きく変化するために、呼出流量の僅かな誤差または小さな変動であっても一酸化窒素濃度の測定結果に相当な誤差を生じるという点である。
【０００６】
測定においては、鼻腔および副鼻腔内では下気道と比較して非常に多量の一酸化窒素が産生されているということも考慮に入れるべきである。口から排出される呼気から肺中の一酸化窒素濃度の測定を正確に測定するには、一酸化窒素を含有する鼻腔からの空気が少量しか、肺から排出される空気と混合されないということが確保されなければならない。このことは、一酸化窒素測定のあいだ低い圧力で呼出する（それによって、軟口蓋により鼻咽頭と口腔との間の連絡が塞がれるので上述の空気が混じり合うことがなくなる）ことにより達成される。このことは、約５ｃｍ Ｈ２Ｏの逆圧により達成される。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の目的は、肺の様々な部分での一酸化窒素の産生および拡散を従来よりも正確かつ容易に評価することができる方法および測定装置を提供することである。
【０００８】
本発明の方法は、呼出中に吹込管を流れる呼気の流量を測定し、測定された流量値に基づいて該吹込管の流動抵抗を調節して呼気の流量が実質的に所定の流量値に維持されるようにすることを特徴とする。
【０００９】
また本発明の測定装置は、空気流量を測定するための流量センサと、一酸化窒素濃度の測定中、上記吹込管を流れる呼気の流量が実質的に所定の流量であるように調節するための流量調節器とを備えることを特徴とする。
【００１０】
本発明の基本的な思想は、呼出中、呼出流量を測定し、流量が所定の値に実質的に維持されるように調節すると同時に、該所定流量において呼出される呼気の一酸化窒素濃度を測定することである。更にまた、本発明の基本的な思想は、測定装置の吹込管を通って呼出される空気流量を、該流量について複数の異なる所定の流量値を設定することにより調節し、呼気の一酸化窒素濃度を予め設定された各流量値において測定することである。本発明のある好ましい実施形態によれば、空気流量の調節と各設定流量値での一酸化窒素濃度の測定との両方を、１回又は複数回呼出する間に自動的に行う。
【００１１】
以下、本発明を添付の図面を参照してより詳細に説明する。
【００１２】
図１は、本発明の装置の概略図である。
【００１３】
図２は、ある試験群についての、４つの異なる呼出流量で測定された呼気のＮＯ濃度のグラフである。
【００１４】
図３は、第二の試験群について測定された、呼出流量の関数としてのＮＯ濃度のグラフである。
【００１５】
図１は呼気の一酸化窒素濃度を測定するための本発明の測定装置を模式的に示す。該測定装置は、測定を受ける人が呼気を吹込む吹込管１を備えている。吹込管１から、呼気の一酸化窒素濃度を測定する測定手段として働くＮＯ分析器３までの間に、測定用流路２が存在する。単位時間中にＮＯ分析器３に至る試料空気の量は、内部の流動抵抗により、呼気の圧力とは関係なく十分に正確に一定に維持される。
【００１６】
呼気の大部分は前方に供給される。吹込管１は、圧力管４により、吹込管内全体の圧力を示す圧力計５に接続されている。呼気は更に流量計６へと流れ、そこから更に流量調節器７を通って開放された外気８へと流れる。流量計６は、全ての必要な測定手段およびセンサならびに測定結果を処理するための構成部分を備えた完全な計器であってもよく、または、その測定信号をコンピュータのような別の機器で処理することができる、例えば空気流量測定センサのようなより単純な機器であってもよい。また、流量調節器は、原理上吹込管の流動抵抗を調節する構成要素であり、例えば絞り弁である。流動抵抗を調節することにより吹込管内の流量を制御することが可能である。流量計６により通過する呼気の流量を測定することができ、これに対応して、流量調節器７により流動抵抗を調節することができる（すなわちスロットリング）。該測定装置はまた、ＮＯ分析器３、圧力計５、流量計６および流量調節器７に信号通信路および／または制御通信路１０〜１３によって接続できるコンピュータ９のような制御手段を含んでいる。
【００１７】
ＮＯ分析器３は信号通信路１０によりコンピュータ９に接続されており、該信号通信路を通じて、測定されたＮＯ濃度に関する情報が適当な形式で該コンピュータに伝送される。一方、独立した圧力計であるかまたは単純な圧力センサであってよい圧力計５は信号通信路１１によりコンピュータ９に接続されており、該信号通信路により吹込管１内全体の圧力に関する情報が適当な形式で該コンピュータに伝送される。装置の特性により、呼出するときに有効な圧力の範囲は比較的広いことから、この圧力値は主として情報を提示するのみである。しかしながら、圧力が測定範囲の上限下限のいずれかの方向にシフトする傾向がある場合は、その圧力値は吹込み圧が適切な範囲内（例えば上記の制限値）内にあるか否かを示すものとなり、測定を受ける人に吹込みを制御する機会を与える。一方、流量計６は信号通信路１２により該コンピュータに接続される。流量計６は呼気の流量を測定し、信号通信路１２を経てコンピュータ９に適切な形式で流量に関する情報を提供し、該情報に基づいてコンピュータ９は制御通信路１３により流量調節器７を調節することができる。コンピュータ９に所定の流量値がプログラミングされている場合は、流量計６から得られた値に基づいて必要な時に流量調節器７を調節することにより、流量が低下した時には流量調節器７により吹込管内の絞り弁を閉じ、また一方では、流量が上昇した時には吹込管内の絞り弁を開いて、その結果として流量をそれぞれ上昇または低下させて設定値になるようにする。
【００１８】
図１は測定装置の種々の部品の配置の一例を示す。当然であるが、実施上の必須要件が維持されている限り、それらは互いに別の順序で接続されていてもよい。従って、流量計６、圧力計５および一酸化窒素分析器３は、実際の使用という観点から互いに適切な順番になるように設置することができる。
【００１９】
好ましい実施形態によれば、本発明の方法を適用するとき、測定を受ける人は漏れのないマウスピースから吹込管１に呼気を吹込む。測定を行う前に、吹込管１内の流量が１以上の所定の流量値に連続的に設定されるようにコンピュータ９をプログラミングする。測定が開始されると、コンピュータによって流量が第一の所定の流量値に設定され、この流量において呼気の一酸化窒素濃度が測定される。その後、複数の測定値が存在する場合には、例えばコンピュータが次の予め設定された空気流量を利用して、その流量での一酸化窒素濃度を測定するなどして、予め設定された全ての流量値において一酸化窒素濃度が測定される。測定が行われるのに伴って、コンピュータは、流量値および測定された一酸化窒素濃度の両方を、なんらかの方法で処理するためにまたはそれ自体を印刷するために記憶回路に蓄積する。実際には、１回以上呼出する間に、該測定装置の全ての部品を何ら変更する必要なしに測定が行われる。
【００２０】
本発明の測定装置は、種々の異なる方法で構成され得る。該測定装置は例えば別個の流量制御ユニットを構築してそれを別個のＮＯ分析器に接続することにより構成され得る。一方でまた、このことに関連して、測定結果をそれぞれ受信または制御するために、該測定装置の種々の構成部分に適切な様式で（例えば電線、光ケーブルまたは無線回線により）接続された通常のコンピュータを使用することが可能である。必要な構成部分と、高性能のデスクトップコンピュータなどの代わりに空気流量を制御することおよび測定結果を記憶回路に蓄積することができる小型で可能な限り単純な制御ユニットとを包含する、徹底的に小型化された測定ユニットを構築することも可能である。この構成では、制御手段に含まれる制御ユニットは、必ずしも何らかの方法で測定結果を処理することができる必要はない。それ自体既知の無線データ伝送技術などを備えた別個の測定機器（その結果、その測定機器自体が、組み込まれたプログラムを用いることにより別個のコンピュータなどと協働して作動する完全に無線化された小型の要素 (entity) となり得る）を有する測定装置を構築することもまた可能である。
【００２１】
流量計６は質量流量計などのそれ自体既知の任意の流量計であってよい。一方でまた、流量調節器はそれ自体既知の任意の絞り弁であってよいが、電動式制御ユニットにより調節することができる電気制御された機械式絞り弁が好ましい。
【００２２】
図２は４つの異なる呼出流量（４０、１００、１７５および３７０ ｍｌ／ｓ）における呼気の一酸化窒素濃度を示す。呼出用管内の機械的な既知の流動抵抗を各呼出流量に応じて変化させることにより異なる呼出流量を得た。被験者の呼出圧力は圧力計で監視されており、呼出圧力を所定の水準に維持することにより所望の呼出流量が達成されている。測定された群は、４０名の喘息患者、１７名の肺胞炎患者、および５７名の対照健常者である。この図は、これらの被験者において、呼出されたＮＯ濃度が呼出流量に依存していることを示す。各被験者の肺胞でのＮＯ濃度と気管支でのＮＯフラックス(flux)とを測定結果から計算することができる。喘息患者の気管支でのＮＯフラックスは、気管支の炎症のために、健常者または肺胞炎患者より大きい。一方、肺胞の炎症を患う肺胞炎患者は健常者または喘息患者よりも肺胞でのＮＯ濃度が高い。
【００２３】
図３は５つの異なる呼出流量（１０、５０、１００、２００および３００ ｍｌ／ｓ）における健常な子供１名と、喘息を患う子供１名の呼気の一酸化窒素濃度を示す。異なる呼出流量での測定は本発明の装置を用いて行った。測定値から更に、両方の被験者の肺胞でのＮＯ濃度と気管支でのＮＯフラックスとを計算した。この測定では非常に少ない呼出流量も使用しているので、上記の変量以外にも、気管支壁組織の一酸化窒素濃度、および該組織でのＮＯ拡散能を計算することが可能である。これらの計算された変量に基づいて、図２で表わすデータと同じ方法で、肺での炎症の強度および位置についての結果を描くことが可能である。
【００２４】
本発明の方法および装置は呼気の一酸化窒素濃度を正確かつ効果的に測定するために使用することができ、それらを用いることにより、異なる呼出流量において一酸化窒素濃度の明瞭で正確な記述子(descriptor)を得ることも可能であり、それに基づいて肺での炎症の可能性およびその位置を予備的に検知することができる。
【００２５】
参考文献
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【００２６】
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【００２７】
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【００２８】
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【００２９】
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【００３０】
レチマキ L（Lehtimaki L）、タージャンマ V（Turjanmaa V）、カンカーンランタ H（Kankaanranta H）、サーレライネン S（Saarelainen S）、ハトーラ P（Hahtola P）、モイラネン E（Moilanen E）「異なる呼出流量での、新規方法で測定した、喘息患者における気管支での一酸化窒素産生の増大（Increased bronchial nitric oxide production in patients with asthma measured with a novel method of different exhalation flow rates）」、Ann Med 2000 ; 32: p.417-423。
【００３１】
レチマキ L（Lehtimaki L）、カンカーンランタ H（Kankaanranta H）、サーレライネン S（Saarelainen S）、ハトーラ P（Hahtola P）、ヤーベンパ R（Jarvenpaa R）, コイブラ T（Koivula T）、タージャンマ V（Turjanmaa V）、モイラネン E（Moilanen E）、「呼出されるＮＯの拡張された測定値は肺胞の炎症と気管支の炎症とで異なる（Extended exhaled NO measurement differentiates between alveolar and bronchial inflammation）」、 Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 163 : p.1557-1561。
【００３２】
レチマキ L（Lehtimaki L）、カンカーンランタ H（Kankaanranta H）、サーレライネン S（Saarelainen S）、タージャンマ V（Turjanmaa V）、モイラネン E（Moilanen E）、「吸入されたフルチカゾンは、喘息において気管支の一酸化窒素産生を低下させるが肺胞の一酸化窒素産生は低下させない（Inhaled fluticasone decreases bronchial but not alveolar nitric oxide output in asthma）」、Eur Respir J 2001 ; 18 : p.635-639。
【００３３】
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【００３４】
ピエトラパオリ AP（Pietrapaoli AP）、ペリロ IB（Perillo IB）、トーレス A（Torres A）、パーキンス PT（Perkins PT）、フレイシャー LM（Frasier LM）、ウテル MJ（Utell MJ）、フランプトン MW（Frampton MW）、ハイド RW（Hyde RW）、「ヒトの誘導気道および肺胞により一酸化窒素産生の同時測定（Simultaneous measurement of nitric oxide production by conducting and alveolar airways of humans）」、J Appl Physiol 1999; 87: p.1532-1542。
【００３５】
シルコフ PE（Silkoff PE）、シルベスター JT（Sylvester JT）、ザメル N（Zamel N）、パームット S（Parmutt S）、「喘息における気道一酸化窒素拡散：肺機能および気管支の感応性における役割（Airway nitric oxide diffusion in asthma: Role in pulmonary function and bronchial responsiveness）」 Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: p.1218-1228。
【００３６】
トウキアス NM（Tsoukias NM）、ジョージ SC（George SC）、「肺での一酸化窒素交換力学の二部分モデル（A two-compartment model of pulmonary nitric oxide exchange dynamics）」、J Appl Physiol 1998 ; 85: p.653-666。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明の装置の概略図である。
【図２】ある試験群についての、４つの異なる呼出流量で測定された呼気のＮＯ濃度のグラフである。
【図３】第二の試験群について測定された、呼出流量の関数としてのＮＯ濃度のグラフである。
【図１】
0004778544.tif 000002
【図２】
0004778544.tif 000003
【図３】
0004778544.tif 000004