(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物若しくは薬剤として許容されるその塩、又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【化１】
0004673295.tif 000035
（式中、
Ｂは、
【化２】
0004673295.tif 000036
からなる群から選択される複素環であり
（ここで、破線は、二重結合が場合によっては存在してもよいことを示す。）、
Ｂは、非置換であり、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
（１）  非置換であり、又は１から５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ）  ハロ、
（ｂ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｃ）  フェニル
から独立に選択される）
（２）  非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ａ）  −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  ハロ、
（ｃ）  ヒドロキシ、
（ｄ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）  −ＣＦ３
から独立に選択される）、及び
（３）  非置換であり、又は１から５個の置換基で置換された複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びチエニルから選択され、前記置換基は、
（ａ）  −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  ハロ、
（ｃ）  ヒドロキシ、
（ｄ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｅ）  −ＣＦ３
から独立に選択される）
から独立に選択される）、
Ａ１及びＡ２は、
（１）  結合、
（２）  −ＣＲ１３Ｒ１４−（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（ｃ）  ヒドロキシ
から独立に選択される。）、
から独立に選択され、
或いは、Ａ１及びＡ２の一方は存在せず、
Ｒ４は、
（１）  水素、及び
（２）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、
（１）  水素、
（２）  Ｃ１−６アルキル、
（３）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）  −ＯＣＦ３、
（５）  トリフルオロメチル、
（６）  ハロ、
（７）  ヒドロキシ、及び
（８）  −ＣＮ
から独立に選択され、
Ｒ６は、
（１）  水素、
（２）  非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ）  ハロ、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）  フェニル
から独立に選択される。）、
（３）  非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ）  −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  ヒドロキシ、及び
（ｅ）  トリフルオロメチル
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択される。）、
から選択され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１又は２である。）
【請求項２】
次式の請求項１に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【化３】
0004673295.tif 000037
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ４及びＲ６は、請求項１記載の定義と同じである）
【請求項３】
次式の請求項１に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【化４】
0004673295.tif 000038
（式中、Ｂ、Ｒ４及びＲ６は、請求項１記載の定義と同じである）
【請求項４】
次式の請求項１に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【化５】
0004673295.tif 000039
（式中、Ｂ及びＲ６は、請求項１記載の定義と同じである）
【請求項５】
次式の請求項１に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【化６】
0004673295.tif 000040
（式中、Ｂは、請求項１記載の定義と同じである）
【請求項６】
次式の請求項１に記載の化合物若しくは薬剤として許容されるその塩又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【化７】
0004673295.tif 000041
（式中、Ｂ、Ｒ４及びＲ６は、請求項１記載の定義と同じである）
【請求項７】
Ｂが、
【化８】
0004673295.tif 000042
からなる群から選択され、非置換であり、又はＲ１、Ｒ２及びＲ３ａ（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ａは、請求項１記載の定義と同じである）から選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、イミダゾリル、２−オキソ−オキサゾリニル、２−オキソ−イミダゾリニル及び２−オキソ−１，３−ジアゼパニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、
（１）  非置換であり、又は
（ａ）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）  ハロ、及び
（ｃ）  フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）  非置換であり、又は
（ａ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  −ＯＨ、及び
（ｅ）  −ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル、及び
（３）  非置換であり、又は
（ａ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  −ＯＨ、及び
（ｅ）  −ＣＦ３
から独立に選択される１から５個の置換基で置換された複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択される。）
から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ２が−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、水素、Ｃ１−６アルキル及びハロから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【表１】
0004673295.tif 000043
から選択される化合物若しくは薬剤として許容されるその塩又はその個々の鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシング（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）によって産生される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系に広く分布する。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経及び中枢ニューロンに主に局在し、血管拡張を含めて、いくつかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいて、それぞれ１個及び３個のアミノ酸が異なるアルファ型及びベータ型で発現される。ＣＧＲＰ−アルファ及びＣＧＲＰ−ベータは、類似の生物学的諸特性を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは、アデニリルシクラーゼの活性化に主に繋がる特異的細胞表面受容体に結合することによって、その生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮、及び平滑筋起源のものを含めて、いくつかの組織及び細胞において特定され、薬理学的に評価されてきた。
ＣＧＲＰは、片頭痛、群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関係する強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛の発作中に頚静脈におけるＣＧＲＰレベルが高くなることが見出された（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９０、２８、１８３〜１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を促進し、片頭痛発作中の頭痛の主原因と考えられている（Ｌａｎｃｅ、Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９７、３〜９）。硬膜中の基本動脈（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｒｔｅｒｙ）である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めて、いくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節由来の知覚線維によって神経支配されている。ネコの三叉神経節を刺激すると、ＣＧＲＰレベルが増加し、ヒトにおいては、三叉神経系の活性化は、顔面紅潮を引き起こし、外頚静脈におけるＣＧＲＰレベルを増加させた（Ｇｏａｄｓｂｙ等、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８８、２３、１９３〜１９６）。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増大した（ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質であるＣＧＲＰ（８−３７）の前回投与によって遮断された効果）（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９７、１７、５２５〜５３１）。三叉神経節を刺激すると、ラットの顔面の血流が増大し、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害された（Ｅｓｃｏｔｔ等、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５、６６９、９３〜９９）。マモセットの三叉神経節を電気刺激すると、顔面の血流が増大した。これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗物質ＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断することができた（Ｄｏｏｄｓ等、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１２９、４２０〜４２３）。したがって、血管に対するＣＧＲＰの効力は、ＣＧＲＰ拮抗物質によって低下させ、防止し、又は逆転させることができる。
ＣＧＲＰによって媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンの感受性を増加させることが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ等、Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：  Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  （ＣＧＲＰ），  Ａｍｙｌｉｎ，  ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０００、２４５〜２４７）。同様に、片頭痛中に硬膜血管が膨張すると、三叉神経のニューロンの感受性が増大することがある。頭蓋外の頭痛及び顔面異痛症を含めて、片頭痛に付随する症状の一部は、感受性が増した三叉神経ニューロンに起因している可能性がある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ等、Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０００、４７、６１４〜６２４）。ＣＧＲＰ拮抗物質は、ニューロンの感受性増大効力を抑制し、防止し、又は逆転させるのに有益である可能性がある。
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得るので、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。このような障害としは、片頭痛及び群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ、２００１、２（９）、１２６１〜１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、１９９４、１４、３２０〜３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０００、１４、１３３５〜１３４０）；とう痛（Ｙｕ等、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、１９９８、３４７、２７５〜２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ等、Ｐａｉｎ、２０００、８６、１６３〜１７５）；神経原性炎症及び炎症性とう痛（Ｈｏｌｚｅｒ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８８、２４、７３９〜７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ等、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｓｃａｎｄａ．  １９９２、１４６、５３７〜５３８；Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）；眼痛（Ｍａｙ等  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ、２００２、２２、１９５〜１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ等、Ｉｎｔ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  Ｊ．、２００２、３５、３０〜３６）、インシュリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ等、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９０、３９、２６０〜２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ等、Ｐａｉｎ、２００１、８９、２６５）、関節炎、気道過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒ等、Ａｎｎ．  ＮＹ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、１９９２、６５７、３９７〜４０４；Ｓｃｈｉｎｉ等、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９４、２６７、Ｈ２４８３〜Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ等、Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．、１９９３、６７、５７８６〜５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ等、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２００２、３０（８）、１７９４〜１７９８）；オピエート離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００１、４（４）、３５７〜３５８）モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ等、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６、１６（７）、２３４２〜２３５１）；男性及び女性におけるほてり（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）（Ｃｈｅｎ等、Ｌａｎｃｅｔ、１９９３、３４２、４９；Ｓｐｅｔｚ等、Ｊ．  Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００１、１６６、１７２０〜１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ、Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ、２０００、４３（３）、１３７〜１４３）；乾せん；脳炎、脳損傷、虚血、発作、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９、６、１５〜３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編、Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、１９９６、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ）、神経原性の皮膚の発赤、酒さ（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇ等、Ｊ．  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、１８９（３）、２２５）；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ等、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００２、３７（４）  ４１４〜４２２���、膀胱炎などが挙げられる。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体リガンド、特にＣＧＲＰ受容体拮抗物質として有用な化合物、その調製方法、治療におけるその使用、それを含む薬剤組成物、及びそれを使用した治療方法に関する。
【０００３】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗物質であり、片頭痛などＣＧＲＰが関与する疾患の治療又は予防において有用である化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＧＲＰ受容体が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物、薬剤として許容されるその塩、並びにその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを対象とする。
【０００５】
【化９】
0004673295.tif 000002
（式中、
Ｂは、
【０００６】
【化１０】
0004673295.tif 000003
からなる群から選択される複素環であり
（ここで、破線は、二重結合が場合によっては存在してもよいことを示す。）、
Ｂは、非置換であり、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから独立に選択される１から５個の置換基で置換されており
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
（１）  非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ）  ハロ、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）  非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ｉ）  −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）  ハロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、
（ｖ）  トリフルオロメチル、及び
（ｖｉ）  −ＯＣＦ３
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。）、
（ｆ）  −ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、
（ｉ）  水素、
（ｉｉ）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）  −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）  ベンジル、及び
（ｖ）  フェニル
から独立に選択される。）、
（ｇ）  −ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（ここで、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは、
（ｉ）  水素、
（ｉｉ）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）  −Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）  ベンジル、
（ｖ）  フェニル
から独立に選択され、
或いは、Ｒ１０ａとＲ１１ａは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成することができる。）
から独立に選択される。）、
（２）  非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル（前記置換基は、
（ａ）  ハロ、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）  トリフルオロメチル、及び
（ｅ）  フェニル
から独立に選択される。）、
（３）  非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  ハロ、
（ｃ）  ヒドロキシ、
（ｄ）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）  非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル（ここで、前記置換基は、
（ｉ）  −Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）  ハロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、及び
（ｖ）  トリフルオロメチル
から独立に選択される。）、
（ｇ）  −ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）  −ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）  −ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（ｊ）  −ＳＯ２Ｒ１２
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）  ハロ、
（５）  ヒドロキシ、
（６）  非置換であり、又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）  −ＣＮ、
（８）  −ＣＯ２Ｒ９、
（９）  −ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）  −ＳＯ２Ｒ１２、
（１１）  −ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から独立に選択され、
或いは、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ及びそれらが結合している炭素原子は、結合して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルから選択される環を形成することができる（前記環は、非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されており、前記置換基は、
（ａ）  非置換であり、又は１から３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｖ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）  フェニル若しくは複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択される。）、
（ｖｉ）  −ＣＯ２Ｒ９、
（ｖｉｉ）  −ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｖｉｉｉ）  −ＳＯ２Ｒ１２、
（ｉｘ）  −ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から独立に選択される。）、
（ｂ）  非置換であり、又は１から３個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ｉ）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）  ハロ、
（ｉｉｉ）  ヒドロキシ、
（ｉｖ）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）  −Ｃ３−６シクロアルキル
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）  −ＳＯ２Ｒ１２、
（ｄ）  ヒドロキシ、
（ｅ）  非置換であり、又は１から５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）  −ＣＯＲ１２、
（ｇ）  −ＮＲ１０Ｒ１１
から独立に選択される。）。）、
Ａ１及びＡ２は、
（１）  結合、
（２）  −ＣＲ１３Ｒ１４−（ここで、Ｒ１３及びＲ１４は、
（ａ）  水素、
（ｂ）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、及び
（ｃ）  ヒドロキシ
から独立に選択される。）、
から独立に選択され、
或いは、Ａ１及びＡ２の一方は存在せず、
Ｒ４は、
（１）  水素、及び
（２）  非置換であり、又は１から６個のフルオロで置換されたＣ１−６アルキル、
から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、
（１）  水素、
（２）  Ｃ１−６アルキル、
（３）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）  −ＯＣＦ３、
（５）  トリフルオロメチル、
（６）  ハロ、
（７）  ヒドロキシ、及び
（８）  −ＣＮ
から独立に選択され、
Ｒ６は、
（１）  水素、
（２）  非置換であり、又は１から７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル（前記置換基は、
（ａ）  ハロ、
（ｂ）  ヒドロキシ、
（ｃ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）  −Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｅ）  フェニル
から独立に選択される。）、
（３）  非置換であり、又は１から５個の置換基で置換されたフェニル若しくは複素環（ここで、前記置換基は、
（ａ）  −Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  ヒドロキシ、及び
（ｅ）  トリフルオロメチル
から独立に選択され、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択される。）、
から選択され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１又は２である。）
【０００７】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物、薬剤として許容されるその塩、並びにその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【０００８】
【化１１】
0004673295.tif 000004
（式中、Ｂ、Ａ１、Ａ２、Ｒ４及びＲ６は、本明細書に定義されている。）
【０００９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｂの化合物、薬剤として許容されるその塩、並びにその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１０】
【化１２】
0004673295.tif 000005
（式中、Ｂ、Ｒ４及びＲ６は本明細書に定義されている。）
【００１１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｃの化合物、薬剤として許容されるその塩、並びにその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１２】
【化１３】
0004673295.tif 000006
（式中、Ｂは本明細書に定義されている。）
【００１３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｄの化合物、薬剤として許容されるその塩、並びにその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１４】
【化１４】
0004673295.tif 000007
（式中、Ｂ及びＲ６は本明細書に定義されている。）
【００１５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｅの化合物、薬剤として許容されるその塩、並びにその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１６】
【化１５】
0004673295.tif 000008
（式中、Ｂは本明細書に定義されている。）
【００１７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｆの化合物、薬剤として許容されるその塩、並びにその個々の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００１８】
【化１６】
0004673295.tif 000009
（式中、Ｂ、Ｒ４及びＲ６は本明細書に定義されている。）
【００１９】
本発明の一実施態様においては、Ｂは、
【００２０】
【化１７】
0004673295.tif 000010
からなる群から選択される。
（これらは、非置換であり、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから選択される置換基で置換されている（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に定義されている。）。）
【００２１】
本発明の一実施態様においては、Ｂはイミダゾリルである。
【００２２】
本発明の一実施態様においては、Ｂは、２−オキソ−オキサゾリニルである。本発明の一実施態様においては、Ｂは、２−オキソ−イミダゾリニルである。
【００２３】
本発明の一実施態様においては、Ｂは、２−オキソ−１，３−ジアゼパニルである。
【００２４】
本発明の一実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
（１）  非置換であり、又は
（ａ）  Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）  ハロ、及び
（ｃ）  フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、及び
（２）  非置換であり、又は
（ａ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  −ＯＨ、及び
（ｅ）  −ＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されたフェニル、及び
（３）  非置換であり、又は
（ａ）  Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）  −Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）  ハロ、
（ｄ）  −ＯＨ、及び
（ｅ）  −ＣＦ３
から独立に選択される１から５個の置換基で置換された複素環（ここで、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はチエニルから選択される。）
から独立に選択される。
【００２５】
本発明の一実施態様においては、Ａ１は結合である。
【００２６】
本発明の一実施態様においては、Ａ２は−ＣＨ２−である。
【００２７】
本発明の一実施態様においては、Ｒ４は水素である。
【００２８】
本発明の一実施態様においては、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、水素、Ｃ１−６アルキル及びハロから独立に選択される。
【００２９】
本発明の一実施態様においては、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは水素である。
【００３０】
本発明の一実施態様においては、Ｒ６は水素又はメチルである。
【００３１】
本発明の一実施態様においては、ｍは１である。
【００３２】
本発明の一実施態様においては、ｎは１である。
【００３３】
本発明の一実施態様においては、ｎは２である。
【００３４】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物は１個の不斉中心を有する。さらに別の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に応じて存在することができる。このような各不斉中心は、２種類の光学異性体を独立に生じ、混合物として、また、純粋な化合物又はある程度精製された化合物として可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明は、これらの化合物のそのような異性体のすべてを包含するものとする。
【００３５】
これらのジアステレオマー、又はそれらのクロマトグラフィー分離物は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に改変することによって、個別に合成することができる。それらの絶対立体配置は、絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて、必要に応じて誘導体化された結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００３６】
必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶、クロマトグラフィーなどの標準方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成であることが多い。次いで、付加した鏡像異性残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。これらの化合物のラセミ混合物も、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー方法によって直接分離することができる。これらの方法は当分野で周知である。
【００３７】
或いは、立体配置が既知である光学的に純粋な出発材料又は試薬を用いて、当分野で周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００３８】
本明細書において使用されるハロ、すなわちハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、Ｃ１〜８アルキルにおけるようにＣ１〜８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１〜８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合であると定義される。本明細書において使用される「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフランｙｌ、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−酸化物を含むものとするが、これらだけに限定されない。
【００３９】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比でヒト及び動物の組織と接触して使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、材料、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００４０】
本明細書において使用される「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩などが挙げられる。例えば、そのような従来の無毒の塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００４１】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含めて薬剤として許容される無毒の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、薬剤として許容される塩も含むものであることを理解されたい。
【００４２】
本発明は、実施例及び本明細書に開示された化合物を使用することによって例証される。本発明内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物からなる群から選択される化合物、薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどが挙げられる。
【００４３】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗作用を必要とする哺乳動物などの患者において、本化合物の有効量を投与することを含む拮抗方法に有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として本明細書に開示する化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質である化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者においてＣＧＲＰ受容体が関与する疾患又は障害を治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法を対象とする。
【００４５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用医薬品を製造する方法を対象とする。
【００４６】
本方法において治療を受ける被検者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が求められるオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、特にこのような疾患又は障害に罹り易い患者における上記病気の治療と予防又は予防治療の両方を指す。
【００４７】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬剤組成物に関係するこのような用語は、活性成分と担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに任意の２種類以上の成分の組み合わせ、複合若しくは集合から、又は１種類以上の成分の解離から、又は１種類以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物と薬剤として許容される担体とを混合することによって調製される任意の組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００４８】
化合物の「投与」、及び又は化合物を「投与すること」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを投与することを意味すると理解すべきである。
【００４９】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗物質としての本発明による化合物の有用性は、当分野で既知の方法によって証明することができる。受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害、及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗作用は、以下のとおり決定された。
【００５０】
天然型受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、本質的に（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ等（２００１）  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｍａｃｏｌ．  ４１５、３９〜４４）に記載されたように実施された。手短に述べると、１２５Ｉ−ＣＧＲＰ  １０ｐＭ及び拮抗物質を含む結合緩衝剤［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍｌ中で膜（２５μｇ）をインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤で３回洗浄し、次いでプレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で計数した。Ｐｒｉｓｍを用いてデータを解析し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＫｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２２、３０９９〜３１０８）。
【００５１】
天然型受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充した最少基本培地（ＭＥＭ）中で３７℃、湿度９５％及び５％ＣＯ２でＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイの場合には、細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、５ｘ１０５細胞／ウェルで蒔き、約１８時間培養した後に分析した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで３００μＭイソブチルメチルキサンチンとともに無血清ＭＥＭ中、３７℃で３０分間プレインキュベートした。拮抗物質を添加し、細胞を１０分間インキュベートした後にＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに１５分間継続し、次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ測定用に処理した。基礎量を超える最大刺激は、１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて定義された。用量反応曲線はＰｒｉｓｍを用いて作成された。用量比（ＤＲ）を計算し、それを使用して完全なシルドプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４、４８〜５８）。
【００５２】
組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片としてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片としてサブクローニングした。２９３個の細胞（ヒト胚性腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充され、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％に維持した。細胞を０．２５％トリプシンと０．１％ＥＤＴＡのＨＢＳＳ溶液で処理して継代培養した。ＤＮＡ  １０ｕｇとＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）３０ｕｇを７５ｃｍ２フラスコ中で同時形質移入することによって安定な細胞系を生成した。等量のＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築体を同時形質移入した。形質移入から２４時間後に細胞を希釈し、その翌日に選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を利用した単細胞付着によってクローン細胞系を生成した。増殖培地は、細胞増殖用に１５０ｕｇ／ｍｌハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌピューロマイシンに調節された。
【００５３】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含む収集緩衝剤で収集した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーを用いてばらばらにし、４８，０００ｇで遠心分離して膜を単離した。ペレットを２５０ｍＭスクロースを含む収集緩衝剤に再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、膜１０ｕｇを、１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１０ｐＭ及び拮抗物質を含む結合緩衝剤（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）１ｍｌ中で室温で３時間インキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされた９６ウェルＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通してろ過することによってアッセイを終了した。このフィルターを氷冷アッセイ緩衝剤（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてプレートを計数した。非特異的結合を求め、データを解析し、結合ＣＰＭデータを下式に一致させる非線形最小二乗法によって見掛け解離定数（Ｋｉ）を求めた。
【００５４】
【数１】
0004673295.tif 000011
ここで、Ｙは結合ＣＰＭ実測値であり、Ｙ  ｍａｘは全結合カウントであり、Ｙ  ｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙ  ｍａｘ−Ｙ  ｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉ  ｍａｘは最大阻害割合であり、％Ｉ  ｍｉｎは最少阻害割合であり、放射能標識はプローブであり、Ｋｄは、Ｈｏｔ飽和実験によって求められる、受容体に対する放射性リガンドの見掛け解離定数である。
【００５５】
組換え受容体機能アッセイ：細胞を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の完全増殖培地中に８５，０００細胞／ウェルで蒔き、約１９時間培養した後に分析した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いでＬ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．）中で阻害剤とともに３７℃、湿度９５％で３０分間インキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを濃度３００μＭで細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを濃度０．３ｎＭで細胞に添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者の推奨プロトコルに従って二段階アッセイ手順を利用してｃＡＭＰ測定用に処理した（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量反応曲線をプロットし、式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝傾き）によって定義される４パラメータロジスティックフィットからＩＣ５０値を求めた。
【００５６】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗物質としての活性を有し、一般に、Ｋｉ又はＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体拮抗物質として使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００５７】
本発明の化合物は、ＣＧＲＰ拮抗物質として作用し得るので、ヒト及び動物、特にヒトにおいて、ＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤である。
【００５８】
本発明の化合物は、以下の病気又は疾患、すなわち、頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；とう痛；慢性痛；神経原性炎症及び炎症性とう痛；神経因性とう痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インシュリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏性、喘息；ショック；敗血症；オピエート離脱症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性におけるほてり；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳損傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚病；神経原性の皮膚の発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって治療又は防止することができる他の病気の１種類以上を治療し、防止し、寛解させ、管理し、又はそのリスクを軽減するのに有用である。特に重要なのは、片頭痛及び群発性頭痛を含めた頭痛の急性期治療又は予防治療である。
【００５９】
本化合物は、さらに、本明細書に記載する疾患、障害及び病気を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６０】
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、上記疾患、障害及び病気を予防し、治療し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する方法において有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用になり得る疾患又は病気を治療し、予防し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減するのに、１種類以上の他の薬物と併用することができる。これらの薬物の併用は、各薬物単体よりも安全で有効である。このような他の薬物は、そのために一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に、又は連続して投与することができる。式Ｉの化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、そのような他の薬物と式Ｉの化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１種類以上の他の薬物とを異なる重複スケジュールで投与する療法も含むことができる。また、１種類以上の他の活性成分と併用するときには、本発明の化合物と他の活性成分を、各々を単体で使用するときよりも少ない用量で使用することができると考えられる。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種類以上の他の活性成分を含む薬剤組成物を含む。
【００６２】
例えば、本化合物は、エルゴタミン又は５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタンなどの抗炎症剤又は鎮痛剤又は片頭痛薬；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物と；又はステロイド鎮痛剤と併用することができる。同様に、本化合物は、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン、モルヒネなどの鎮痛剤とともに投与することができる。
【００６３】
また、本化合物は、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗物質、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗物質；ＮＲ２Ｂ拮抗物質；ブラジキニン−１受容体拮抗物質；アデノシンＡ１受容体作用物質；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリジン；レボメサジルアセテート、メサジルアセテートなどのオピエート作用物質；５−リポキシゲナーゼ阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体拮抗物質、例えば、インドラミン；アルファ受容体作用物質；バニロイド受容体拮抗物質；ｍＧｌｕＲ５作用物質、拮抗物質又は増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体調節物質、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチン拮抗物質又は作用物質；ムスカリン性作用物質又は拮抗物質；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム；三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエン拮抗物質、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
【００６４】
また、本化合物は、麦角アルカロイド、例えば、エルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジドと併用することができる。
【００６５】
また、本化合物は、チモロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、アテノロール、ナドロールなどのベータ−アドレナリン拮抗物質；ＭＡＯ阻害剤、例えば、フェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジン又はガバペンチン；オランザピン、クエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、ジバルプロックスナトリウムなどの抗けいれん薬；アンジオテンシンＩＩ拮抗物質、例えば、ロサルタン及びカンデサルタンシレキセチル；リシノプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬；又はボツリヌス毒素タイプＡと併用することができる。
【００６６】
本化合物は、カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；メトクロプラミド、ドンペリドンなどの運動促進薬、及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。
【００６７】
特に好ましい実施態様においては、本化合物は、エルゴタミン；５−ＨＴ１作用物質、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作用物質、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、リザトリプタンなどの片頭痛薬；及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ又はパラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤と併用される。
【００６８】
上記組合せは、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の防止、治療、管理又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００６９】
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は、変動し得るものであり、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせるときには、本発明の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００であり、好ましくは約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７０】
このような組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。また、１つの要素は、他の薬剤の投与の前、投与と同時、又は投与後に、同じ投与経路又は異なる投与経路によって投与することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、無毒の薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００７２】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１種類以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ完全に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７３】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、或いは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。経口錠剤は、溶融の速い錠剤又はウェーハ、溶解の迅速な錠剤、溶解の速いフィルムなどの即時放出用に処方することもできる。
【００７４】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００７５】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７６】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７７】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分をもたらす。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も入れることができる。
【００７８】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００７９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含むこともできる。
【００８０】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００８１】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００８２】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などが使用される。同様に、経皮貼付剤も局所的投与に使用することができる。
【００８３】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８４】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする病気の治療、防止、管理、寛解、又はそのリスク軽減においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５から０．５、０．５から５、又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、本組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０から１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日１回から４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【００８５】
頭痛、片頭痛、群発性頭痛、又は本発明の化合物が指定される他の疾患を治療し、防止し、管理し、寛解させ、又はそのリスクを軽減する場合には、本発明の化合物が約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム／キログラム動物体重の１日用量、好ましくは単回の１日量、又は１日２回から６回の分割用量、又は徐放製剤で投与されるときに一般に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、合計１日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムであり、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、合計１日量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を得るために調節することができる。
【００８６】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、並びに治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８７】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料は、当分野で既知の手順、又は本明細書に示す手順に従って作製される。
【００８８】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成手順を用いて、以下のスキーム及び具体例又はその改変例に従って容易に調製することができる。これらの反応においては、それ自体当業者に既知ではあるが、あまり詳細には述べられていない変異体を利用することもできる。本発明において特許請求する化合物を生成する一般的手順は、以下のスキームを考察することによって当業者は容易に理解し、評価することができる。
【００８９】
スピロヒダントイン中間体の合成は、スキーム１から４に記載のように実施することができる。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃを有するスピロヒダントイン中間体は、当分野で既知の方法によって、適切に置換された出発材料を使用し、或いは任意の中間体及び／又は最終生成物を誘導体化することによって、所望のとおり調製することができる。
【００９０】
【化１８】
0004673295.tif 000012
【００９１】
市販６−ブロモ−２−テトラロン（１）は、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ条件下、炭酸アンモニウム、及びシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを用いてスピロヒダントイン２に容易に転化することができる。他の２−テトラロンは、Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ及びＣａｍｐｂｅｌｌ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、２６、４２３２（１９６１）によって記載されたように、塩化アリールアセチルとエテンのフリーデル−クラフツ反応などの様々な文献方法を用いて容易に入手することができ、同様に対応するスピロヒダントインに転化することができる。スキーム１において、スピロヒダントイン２を臭化エチルマグネシウム、続いてｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理して金属−ハロゲン交換を行い、得られたアリールリチウム種を二酸化炭素でクエンチして酸３が得られる。Ｗｏｌｆｆ、Ｏｒｇ．  Ｒｅａｃｔ．、３、３０７（１９４６）に概説されたように、３とトリアゾ水素酸のシュミット反応を使用してアニリン４を得ることができる。或いは、Ｙａｍａｄａ及び共同研究者、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３０、２１５１（１９７４）の手順に従って、３及びジフェニルホスホリルアジドを用いた改変クルチウス転位によって、そのｔｅｒｔ−ブチル又はカルバミン酸ベンジル誘導体を経由してアニリン４を得ることができる。
【００９２】
【化１９】
0004673295.tif 000013
【００９３】
スキーム２において、６−ブロモ−２−テトラロン（１）をメチルアミン塩酸塩及びシアン化カリウム、続いてシアン酸カリウム及び塩酸で処理すると、メチル化ヒダントイン誘導体５が生成する。スキーム１に記載したものと類似の手順を使用して酸６及びアニリン７を得ることができる。
【００９４】
スキーム３は、７−置換テトラリン誘導体１０及び１１への経路である。３−ブロモフェニル酢酸を対応する酸塩化物に転化し、これをエテンとのフリーデル−クラフツ反応に供して、７−ブロモ−２−テトラロン９を得る。この中間体からスキーム１に記載した手順によって酸（１０）及びアニリン（１１）を合成することができる。
【００９５】
【化２０】
0004673295.tif 000014
【００９６】
スキーム４に、主要なインダン系スピロヒダントイン中間体の合成について詳細に示す。
【００９７】
【化２１】
0004673295.tif 000015
【００９８】
２−インダノン（１２）は、示したようにＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ化学反応によってスピロヒダントイン１３に転化される。１３を硝酸で処理して５−ニトロインダン誘導体１４が得られる。これを接触水素化条件下で対応するアニリン１５に還元することができる。或いは、二段階プロセスを使用して２−インダノン（１２）をＮ−メチルスピロヒダントイン１６に転化することができる。シアン化カリウム及びメチルアミン塩酸塩で１２を処理して、アミノニトリルを得る。これを、シアン酸カリウム及び酢酸を用いて、スピロヒダントイン１６に転化する。スキーム４に詳述するように、１３に対して用いた逐次ニトロ化−還元に１６を供して、対応するアニリン１８を得る。
【００９９】
スピロヒダントイン中間体は、当業者に周知の技術を用いて分離して純粋な鏡像異性体を得ることができる。例えば、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用いたクロマトグラフィーにニトロ中間体１７をかけて、個々の鏡像異性体（＋）−１７及び（−）−１７を得ることができる。これらの鏡像異性体は、接触水素化によって、対応するアニリン［（＋）−１８及び（−）−１８］に還元することができる。鏡像異性的に純粋なアニリンを用いた標準カップリング手順によって、最終生成物の個々の鏡像異性体が得られる。ジアステレオマー塩の分別結晶など他の方法によって分割することができる。分割は、他の合成中間体又は最終生成物に対して実施することができる。或いは、スピロヒダントインのアミノ酸前駆体などの主要な中間体の不斉合成によって、鏡像異性的に濃縮された最終生成物を得ることができる。
【０１００】
スキーム１から４に記載したものなどのスピロヒダントインアニリン中間体は、様々なカルボン酸又はカルボン酸誘導体とカップリングさせて、アミド最終生成物を得ることができる。
【０１０１】
【化２２】
0004673295.tif 000016
【０１０２】
すなわち、スキーム５のアミンＡとカルボン酸Ｒ’ＣＯ２Ｈのカップリングによって、アミドＢを得ることができる。ＰｙＢＯＰのような代替カップリング試薬の使用、カルボン酸の酸無水物又は酸塩化物としての活性化など、他の標準カップリング条件をこのようなアミドの合成に使用することができる。ウレアは、ホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾール、４−クロロギ酸ニトロフェニル又は類似の試薬を用いて、アニリンＡ及び適切なアミンから合成することもできる。
【０１０３】
本発明の化合物を生成するために使用される酸（Ｒ’ＣＯ２Ｈ）の大部分は、容易に入手可能である。それらは、商用供給源から得ることができ、又は当業者に周知の方法によって化学文献に記載されたように合成することができる。スキーム６に概説した方法によっていくつかの酸を合成した。
【０１０４】
【化２３】
0004673295.tif 000017
【０１０５】
スキーム６においては、オキサゾリジノンＣは、水素化ナトリウム、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートで処理されて、エステルＤを生成する。トリフルオロ酢酸を用いた標準的な脱保護によって酸中間体Ｅが得られる。酸中間体Ｅは、Ａのようなアミンとのカップリングに使用して本発明の化合物を得ることができる。異なる保護基戦略、及びオキサゾリジノン以外の複素環の使用を含めて、この方法を簡単に改変して用いて、表２に詳述するものなどの目的とする他の酸を生成することができる（下記参照）。例えば、スキーム６のオキサゾリジノンの代わりにイミダゾロンを使用することができ、アルキル化反応、アリール化反応などの十分な先例のある方法をこのような分子に適用して、他の様々な酸が得られる。
【０１０６】
最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに改変できることがある。これらの操作としては、当業者に一般に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解反応などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１０７】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例によって、本発明をさらに理解することができるはずである。これらの実施例は、説明のためにのみあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではない。
【０１０８】
【化２４】
0004673295.tif 000018
（±）−６’−カルボキシ−３’，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
【０１０９】
段階Ａ．（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１７．６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（９．５８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（９７．７ｇ、１．０２ｍｏｌ）の撹拌混合物のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液を７０℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏ（５ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥して淡色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０１１０】
段階Ｂ．（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
−７０℃の（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１４．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５１ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、１８０ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。撹拌を−７０℃で２０分間続け、次いで追加のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、６０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析によって反応が完結したことが示されるまでＣＯ２（ｇ）を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、ＴＨＦを減圧除去した。残渣をＨ２Ｏに懸濁し、濃塩酸を最終体積約５００ｍＬまで添加してその溶液をｐＨ＝１から２に調節した。この混合物をろ過し、単離された固体をＨ２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をＥｔＯＨを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０１１１】
【化２５】
0004673295.tif 000019
（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
【０１１２】
段階Ａ．（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
（中間体１において記載された）（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（７４９ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）撹拌混合物を５０℃に２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。その混合物を、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ８に調節し、減圧濃縮して固体を沈殿させた。この沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏで十分洗浄した。減圧乾燥して淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１１３】
【化２６】
0004673295.tif 000020
（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾル−３（２Ｈ）−イル）酢酸
【０１１４】
段階Ａ．５，７−ジメチル−２−ベンゾキサゾリノン
２−アミノ−４，６−ジメチルフェノール（４１２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を３時間還流加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃにとり、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ）、次いで塩水で洗浄し、次いでそのＥｔＯＡｃをＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋１）。
【０１１５】
段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセテート
５，７−ジメチル−２−ベンゾキサゾリノン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。この反応混合物を、Ｈ２Ｏでクエンチし、逆相Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣにかけ、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出させて、直接精製した。凍結乾燥させて標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０１１６】
段階Ｃ．（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾル−３（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ｂから得られたｔｅｒｔ−ブチル（５，７−ジメチル−２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾル−３（２Ｈ）−イル）アセテートのＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）とＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．３ｍＬ）の溶液を周囲温度で２時間静置した。トルエン（５ｍＬ）を添加し、その混合物を減圧濃縮して、暗色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）。
【０１１７】
中間体４から７
中間体３で概説した手順に基本的に従って、表１に示す化合物を調製した。必要な出発材料は市販されており、文献に記載されており、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
【０１１８】
【表２】
0004673295.tif 000021
【０１１９】
【化２７】
0004673295.tif 000022
［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３−ジアゼパン−１−イル］酢酸
【０１２０】
段階Ａ．Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパ−２−エン−１−アミン
シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をアリルアミン（４．０７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に滴下し、周囲温度で２時間撹拌し続け、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、溶媒を減圧除去した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：１０：１の勾配で溶出させて精製し、黄色オイルの標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２（Ｍ＋１）。
【０１２１】
段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ｛［アリル（シクロプロピルメチル）アミノ］カルボニル｝グリシネート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリルグリシネート（Ｓｅｎｏｋｕｃｈｉ等  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５、３８、２５２１）（３０８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）氷冷溶液に、ホスゲン（２０％トルエン溶液０．８９ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いでＮ−（シクロプロピルメチル）プロパ−２−エン−１−アミン（２００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌し続けた。溶媒を減圧除去し、その残渣をＥｔＯＡｃと水に分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。
【０１２２】
段階Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−１−イル］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリル−Ｎ−｛［アリル（シクロプロピルメチル）−アミノ］カルボニル｝グリシネート（２８７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）（グラブス触媒）（１９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物の無水ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液を４０℃に２時間加熱した。二塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）（８０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃にさらに２時間加熱した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７０：３０の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０１２３】
段階Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３−ジアゼパン−１−イル］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン−１−イル］アセテート（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（９．５ｍｇ）を添加し、その反応物を激しく水素（約１ａｔｍ）下で撹拌した。９０分後、触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮して淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１）。
【０１２４】
段階Ｅ．［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３−ジアゼパン−１−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，３−ジアゼパン−１−イル］アセテート（２４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とＣＦ３ＣＯ２Ｈ（２ｍＬ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、その残渣を逆相Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣにかけ、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出させて精製した。凍結乾燥して透明オイルの標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋１）。
【０１２５】
【化２８】
0004673295.tif 000023
［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］酢酸
【０１２６】
段階Ａ．４−フェニルイミダゾル−２−オン
濃塩酸を添加して溶液のｐＨをｐＨ１から３に維持しながら、シアン酸カリウム（２．００ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を２−アミノアセトフェノン塩酸塩（３．８５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の水（１３０ｍＬ）撹拌溶液に７０℃で１５分間にわたって分割添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、１８時間静置した。白色固体の標題化合物をろ過によって単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋１）。
【０１２７】
段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アセテート
０℃の４−フェニルイミダゾル−２−オン（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液３００ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌し続けた。反応混合物を水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。この混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：５：０．５の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０１２８】
段階Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アセテート（１０７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、臭化シクロプロピルメチル（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物のアセトン（５ｍＬ）溶液を３日間還流加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、塩水とＣＨ２Ｃｌ２に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。この混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０１２９】
段階Ｄ．［３−（シクロプロピルメチル−２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−１−イル］アセテート（４１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋１）。
【０１３０】
【化２９】
0004673295.tif 000024
（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
【０１３１】
段階Ａ．（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）とメチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、４．４４ｍｏｌ）の混合物のＨ２Ｏ（１ｍＬ）とＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。シアン化カリウム（２８９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌を続けた。この混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４．５ｍＬ）の撹拌溶液に０℃で滴下し、次いでシアン酸カリウム（３６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を分割添加した。この撹拌混合物を９５℃に加熱し、濃塩酸（０．４４ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固した。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出させて精製し、標題化合物の粗製試料（純度約７０％）を得た。ＥｔＯＨを用いてすり潰して淡色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
段階Ｂ．（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
−７０℃の（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（２１１ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、１．６１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３０分後、ＬＣＭＳ分析によって反応が完結したことが示されるまでＣＯ２（ｇ）を反応混合物中にバブリングさせた。混合物を周囲温度まで徐々に加温し、ＴＨＦを減圧除去した。その残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁し、１．０Ｎ塩酸を添加してその溶液をｐＨ＝１から２に調節し、次いでＮａＣｌ（Ｓ）で飽和させた。この混合物をろ過し、単離された固体をＨ２Ｏで洗浄し、次いで減圧乾燥させた。この粗製固体をＥｔＯＨを用いてすり潰して、淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０１３３】
【化３０】
0004673295.tif 000025
（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
【０１３４】
段階Ａ．７−ブロモ−２−テトラロン
３−ブロモフェニル酢酸（１０．４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル（５０ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）溶液を周囲温度で５分間、次いで還流させながら５時間撹拌した。塩化オキサリルを減圧除去し、その残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、素早く撹拌したＡｌＣｌ３（２３．２ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）氷冷溶液に滴下した。添加している間、この撹拌溶液の渦中にエチレンガス流を吹き込み、反応温度を５℃未満に維持した。反応混合物を周囲温度に加温し、次いで氷上に注ぎ、激しく撹拌した。有機部分を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合ＣＨ２Ｃｌ２画分を２”シリカパッドに通し、濃縮して濃い赤色オイルを得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出させて精製して淡黄色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）。
【０１３５】
段階Ｂ．（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
中間体１及び中間体２について記載された手順に基本的に従って、ただし６−ブロモ−２−テトラロンの代わりに７−ブロモ−２−テトラロンを使用して、（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオンを調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１３６】
【化３１】
0004673295.tif 000026
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
【０１３７】
段階Ａ．（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
２−インダノン（３．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（３．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２２ｇ、２２８ｍｏｌ）の撹拌混合物のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を７０℃に３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏ（５ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥して灰褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０１３８】
【化３２】
0004673295.tif 000027
（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
【０１３９】
段階Ａ．（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体１２において記載された）の濃硝酸（３３ｍＬ）溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、砕いた氷の上にその反応物を注ぎ、得られた固体をろ過によって単離した。この粗製材料をエタノールから再結晶化させて、黄色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０１４０】
段階Ｂ．（±）−５’−アミノ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．７７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、その反応物を水素（約１気圧）下で激しく撹拌した。１時間後、触媒をろ過して除去し、ろ液を濃縮して淡褐色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【０１４１】
【化３３】
0004673295.tif 000028
（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
【０１４２】
段階Ａ．２−（メチルアミノ）インダン−２−カルボニトリル塩酸塩
２−インダノン（２０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合物に、メチルアミン塩酸塩（１０．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加すると、細かく均一なスラリーが生成した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＫＣＮ（９．８４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を、温度が１０℃を超えないように３０分間にわたって徐々に添加し、次いで周囲温度で１８時間撹拌し続けた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出し、その有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて脱水した。激しく撹拌した溶液を通してＨＣｌ（ｇ）を１０分間バブリングさせると、白色固体が沈降した。この固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋１）。
【０１４３】
段階Ｂ．（±）−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
段階Ａから得られた２−（メチルアミノ）インダン−２−カルボニトリル塩酸塩（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４５ｍＬ）撹拌混合物に、シアン酸カリウム溶液（４．６５ｇ、５７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）溶液を添加し、その反応混合物を１時間撹拌した。この混合物を冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物をろ過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾した。この粗製固体を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に懸濁し、５０℃に２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ろ過し、単離された固体をＨ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。
【０１４４】
段階Ｃ．（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
撹拌発煙硝酸（１００ｍＬ）に（±）−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって徐々に分割添加した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿物をろ過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０１４５】
段階Ｄ．（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
中間体１３について記載された手順に基本的に従って、ただし（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンの代わりに（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１４６】
【化３４】
0004673295.tif 000029
（−）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
【０１４７】
段階Ａ．（−）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（中間体１４において記載された）（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンを、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ及びジエチルアミンの混合物に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを利用したＨＰＬＣにかけ、ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ−９０：１０で溶出させて鏡像異性体を分離した。第１の主要溶出ピークは（＋）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンであり、第２の主要溶出ピークは（−）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンの標題化合物であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０１４８】
段階Ｂ．（−）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
中間体１３について記載された手順に基本的に従って、ただし（±）−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンの代わりに（−）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオンを用いて、標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０１４９】
【化３５】
0004673295.tif 000030
（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）酢酸
【０１５０】
段階Ａ．１−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−２−オン
２−イミダゾリジノン（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（３．４０ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）、銅粉（２．５８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．９９ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の混合物のピリジン（１０ｍＬ）溶液を６０℃で１８時間加熱した。冷却混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）に分配した。水層を１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に調節し、ＣＨＣｌ３（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、これらの有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、次の段階において使用するのに十分な純度の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（Ｍ＋１）。
【０１５１】
段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）アセテート
段階Ａから得られた１−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌混合物に０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、へキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７０：３０の勾配で溶出させて精製して標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０１５２】
段階Ｃ．（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）酢酸
段階Ｂから得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を０℃でＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。この混合物を０℃で合計３０分間静置し、次いで減圧濃縮して白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０１５３】
（実施例１）
【０１５４】
【化３６】
0004673295.tif 000031
（±）−６’−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
３−クロロ安息香酸（１１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、（中間体２において記載された）（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．３ｍＬ）中で周囲温度で１８時間撹拌した。この粗製混合物を、逆相Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣにかけ、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出させて、直接精製した。凍結乾燥して白色固体の標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．０９５７；Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３のｍ／ｚ計算値＝３７０．０９５３。
【０１５５】
（実施例２から３）
実施例１で概説した手順に基本的に従って、表２に示す化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載する方法（上記参照）に従って合成され、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
【０１５６】
【表３】
0004673295.tif 000032
【０１５７】
（実施例４から８）
実施例１で概説した手順に基本的に従って、ただし中間体２の代わりに中間体１３を用いて、表３に示した化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載する方法（上記参照）に従って合成され、又は有機合成分野の当業者によって容易に合成された。直接の保護基戦略が適用される場合もあった。
【０１５８】
【表４】
0004673295.tif 000033
【０１５９】
（実施例９）
【０１６０】
【化３７】
0004673295.tif 000034
３−メチル−５’−｛［２−（２−オキソ−３−ピリジン−２−イルイミダゾリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン、鏡像異性体Ｂ
実施例１で概説した手順に基本的に従って、ただし中間体２の代わりに中間体１５、３−クロロ安息香酸の代わりに中間体１６を使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ：  ｎｉｌｚ＝４３５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．１７８８；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ４のｍ／ｚ計算値＝４３５．１７７６。
【０１６１】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあるので、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。