(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表される化合物、
【化１】
0004754829.tif 000051
（式中、
Ａは、以下から選択される二価の結合基を表し、
【化２】
0004754829.tif 000052
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを表し、
Ｒ1及びＲ2は、同じであっても異なっていてもよく、C1-C5-アルキルを表し、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンからなる群から選択される基で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1及びＲ2は一緒になってC3-C5-アルキレンブリッジを表し、
Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なっていてもよく、
水素原子、又は、
C1-C5-アルキルで、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、又は
C2-C5-アルケニル又はC2-C5-アルキニル基で、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリールで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリールで、５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレンで、前記アリール基が、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で、置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレンで、前記アリール基が５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレンで、前記アルキレン基が、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル及びフェニルからなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、フェニル、ベンジル及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
C3-C6-シクロアルキルで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、又は
C3-C6-シクロアルキルで、５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
下記式の基、
【化３】
0004754829.tif 000053
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）、又は
下記式の基、
【化４】
0004754829.tif 000054
（式中、Ｂ’はCH又はNで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）、又は
下記式の基、
【化５】
0004754829.tif 000055
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）、又は
下記式の基、
【化６】
0004754829.tif 000056
（式中、Ｂは-CH2、-NH、-S又は-O-で、Ｒ’は水素原子、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はハロゲンを表し、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、窒素、酸素又は硫黄原子からなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、フェニル、ベンジル及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、前記複素環式基が５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよい。）であって、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい化合物。
【請求項２】
前記式１中、
Ｘ-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp-トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを表し、
Ｒ1及びＲ2が、同じであっても異なっていてもよく、C1-C3-アルキルを表し、C3-C5-シクロアルキル、ヒドロキシ又はフッ素からなる群から選択される基で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1及びＲ2が一緒になってC3-C4-アルキレンブリッジを表し、
Ｒ3及びＲ4が、同じであっても異なっていてもよく、
水素原子、又は、
C1-C5-アルキルで、ヒドロキシ、フッ素、CF3及びメトキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
フェニル又はナフチル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基で置換されていてもよく、又は
フェニル又はナフチル基で、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環がメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
ベンジル又はフェニルエチル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基で、フェニル環が置換されていてもよく、又は
ベンジル又はフェニルエチル基で、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環でフェニル環が置換され、前記ヘテロアリール環がメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
ベンジル又はフェニルエチル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される１個又は２個の基でアルキレンブリッジが置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、フェニル、ベンジル及びメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環が、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
シクロペンチル又はシクロヘキシル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、又は
シクロペンチル又はシクロヘキシル基で、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環が、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
下記式の基、
【化７】
0004754829.tif 000057
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【化８】
0004754829.tif 000058
（式中、Ｂ’はCH又はNで、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【化９】
0004754829.tif 000059
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【化１０】
0004754829.tif 000060
（式中、Ｂは-CH2、-NH、-S又は-O-で、Ｒ’は水素原子、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を表し、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、窒素、酸素又は硫黄原子からなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、フェニル、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、窒素、酸素又は硫黄原子からなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、前記ヘテロアリール環がメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい、請求項１記載の一般式１の化合物。
【請求項３】
前記式１中、
Ｘ-が、塩化物、臭化物、メタンスルホナート及びp-トルエンスルホネートからなる群から選択される１個の負電荷を有するアニオンを表し、
Ｒ1及びＲ2が、同じであっても異なっていてもよく、メチル又はエチル基を表し、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1及びＲ2が一緒になってC3-C4-アルキレンブリッジを表し、
Ｒ3が、水素原子又はC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ4がC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がフェニル基を表し、フリル、チエニル、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フリル、チエニル及びフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基でフェニル環が置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基でメチレンブリッジが置換されていてもよく、又は
Ｒ4が下記式の基、
【化１１】
0004754829.tif 000061
（式中、Ｂ’はCHを表し、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）を表し、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい、請求項１又は２記載の一般式１の化合物。
【請求項４】
前記式１中、
Ｘ-が、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びp-トルエンスルホネートからなる群から選択される１個の負電荷を有するアニオンを表し、
Ｒ1及びＲ2が、同じであっても異なっていてもよく、メチル又はエチル基を表し、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1及びＲ2が一緒になってC3-C4-アルキレンブリッジを表し、
Ｒ3が、水素原子又はC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ4がC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がフェニル基を表し、フェニルで置換されていてもよく、さらにメチル、フッ素、ヒドロキシ又はCF3でモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、CF3及びフェニルからなる群から選択される１個又は２個の基でフェニル環が置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、フェニルでメチレンブリッジがモノ置換されていてもよく、又は
Ｒ4が下記式の基、
【化１２】
0004754829.tif 000062
（式中、Ｂ’はCHを表し、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−又はジ−置換されていてもよい）を表し、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい、請求項１、２又は３のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
【請求項５】
前記式１中、Ｘ-が臭化物またはメタンスルホネートを表し、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい、請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
【請求項６】
前記式１中、Ｒ1及びＲ2がメチルを表し、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
【請求項７】
前記式１中、Ｒ3が水素又はメチルを表し、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
【請求項８】
前記式１中、Ｒ4がビフェニル、ベンズヒドリル、フルオレニル又はビフェニルメチルを表し、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい、請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
【請求項９】
前記式１中、
Ａが、以下から選択される二価の結合基を表し、
【化１３】
0004754829.tif 000063
Ｘ-が、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択される１個の負電荷を有するアニオンを表し、
Ｒ1及びＲ2がメチルを表し、
Ｒ3が、水素原子又はメチルを表し、
Ｒ4が、ビフェニル、ベンズヒドリル、フルオレニル又はビフェニルメチルを表し、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい、請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
【請求項１０】
式４の中間体
【化１４】
0004754829.tif 000064
（式４中、
Ａが、以下から選択される二価の結合基を表し、
【化１５】
0004754829.tif 000065
Ｒ1が、メチル又はエチル基を表し、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1がC3-C4-アルキレン-Ｘを表し、式中、Ｘが塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びp-トルエンスルホネートを表し、
Ｒ3が、水素原子又はC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ4がC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がフェニル基を表し、フェニルで置換されていてもよく、さらに置換基フェニルがメチル、フッ素、ヒドロキシ又はCF3でモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は  Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、CF3及びフェニルからなる群から選択される１個又は２個の基でフェニル環が置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、フェニルでメチレンブリッジがモノ置換されていてもよく、又は
Ｒ4が下記式の基、
【化１６】
0004754829.tif 000066
（式中、Ｂ’はCHを表し、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）を表し、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよく、ただし、
Ａが以下を表し、
【化１７】
0004754829.tif 000067
Ｒ1がメチルを表し、かつ
Ｒ3が水素を表すならば、
Ｒ4はフェニルを表すことはない）。
【請求項１１】
前記式４中、
Ａが、以下から選択される二価の結合基を表し、
【化１８】
0004754829.tif 000068
Ｒ1がメチル、
Ｒ3が水素原子又はメチル、
Ｒ4がビフェニル、ベンズヒドリル、フルオレニル又はビフェニルメチルを表し、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、前記鏡像異性体又は前記ジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、それらの酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい、請求項１０記載の式４の中間体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式１で表される新規なカルバミン酸エステル、
【０００２】
【化１】
0004754829.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｘ-ならびにＡ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4基は請求項及び明細書記載の定義を有することができる）、これらの製造方法、ならびにこれらの医薬組成物としての使用、特に抗コリン作用を有する医薬組成物としての使用に関する。
（発明の説明）
本発明は、一般式１で表される化合物、
【０００４】
【化２】
0004754829.tif 000003
【０００５】
（式中、
Ａは、以下から選択される二重結合基を表し、
【０００６】
【化３】
0004754829.tif 000004
【０００７】
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを表し、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp-トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンを表し、
Ｒ1及びＲ2は、同じであっても異なっていてもよく、C1-C5-アルキルを表し、アルキル基が、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンからなる群から選択される基で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1及びＲ2は一緒になってC3-C5-アルキレンブリッジを表し、
Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なっていてもよく、
水素原子、又は、
C1-C5-アルキルで、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、又は
C2-C5-アルケニル又はC2-C5-アルキニル基で、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリールで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリールで、５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレンで、アリール基が、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で、置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレンで、アリール基が５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレンで、アルキレン基が、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル及びフェニルからなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、フェニル、ベンジル及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
C3-C6-シクロアルキルで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、又は
C3-C6-シクロアルキルで、５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
下記式の基、
【０００８】
【化４】
0004754829.tif 000005
【０００９】
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）、又は
下記式の基、
【００１０】
【化５】
0004754829.tif 000006
【００１１】
（式中、Ｂ’はCH又はNで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）、又は
下記式の基、
【００１２】
【化６】
0004754829.tif 000007
【００１３】
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）、又は
下記式の基、
【００１４】
【化７】
0004754829.tif 000008
【００１５】
（式中、Ｂは-CH2、-NH、-S又は-O-で、Ｒ’は水素原子、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はハロゲンを表すことが好ましく、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、窒素、酸素又は硫黄原子からなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、フェニル、ベンジル及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、複素環式基が５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよい。）に関するもので、
前記化合物が、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
一般式１中、
Ａが、以下から選択される二重結合基を表し、
【００１６】
【化８】
0004754829.tif 000009
【００１７】
Ｘ-が、１個の負電荷を有するアニオンを表し、好ましくは塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びp-トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンで、臭化物が好ましく、
Ｒ1及びＲ2が、同じであっても異なっていてもよく、C1-C3-アルキルを表し、アルキル基が、C3-C5-シクロアルキル、ヒドロキシ又はフッ素からなる群から選択される基で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1及びＲ2が一緒になってC3-C4-アルキレンブリッジを表し、
Ｒ3及びＲ4が、同じであっても異なっていてもよく、
水素原子、又は、
C1-C5-アルキルで、ヒドロキシ、フッ素、CF3及びメトキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
フェニル又はナフチル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基で置換されていてもよく、又は
フェニル又はナフチル基で、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
ベンジル又はフェニルエチル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基で、フェニル環が置換されていてもよく、又は
ベンジル又はフェニルエチル基で、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環でフェニル環が置換され、ヘテロアリール環がメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
ベンジル又はフェニルエチル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される１個又は2個、好ましくは１個の基でアルキレンブリッジが置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、フェニル、ベンジル及びメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
シクロペンチル又はシクロヘキシル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、又は
シクロペンチル又はシクロヘキシル基で、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
下記式の基、
【００１８】
【化９】
0004754829.tif 000010
【００１９】
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【００２０】
【化１０】
0004754829.tif 000011
【００２１】
（式中、Ｂ’はCH又はNで、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【００２２】
【化１１】
0004754829.tif 000012
【００２３】
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【００２４】
【化１２】
0004754829.tif 000013
【００２５】
（式中、Ｂは-CH2、-NH、-S又は-O-で、Ｒ’は水素原子、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を表すことが好ましく、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、窒素、酸素又は硫黄原子からなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、フェニル、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3及びＲ4が、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、窒素、酸素又は硫黄原子からなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環がメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、一般式１の化合物が好ましく、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
一般式１中、
Ａが、以下から選択される二重結合基を表し、
【００２６】
【化１３】
0004754829.tif 000014
【００２７】
Ｘ-が、１個の負電荷を有するアニオンを表し、好ましくは塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びp-トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオンで、臭化物が好ましく、
Ｒ1及びＲ2が、同じであっても異なっていてもよく、メチル又はエチル基を表し、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1及びＲ2が一緒になってC3-C4-アルキレンブリッジを表し、
Ｒ3が、水素原子又はC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ4がC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がフェニル基を表し、フリル、チエニル、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個又は２個、好ましくは１個の基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フリル、チエニル及びフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基、好ましくは１個の基でフェニル環が置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個、好ましくは１個の基でメチレンブリッジが置換されていてもよく、又は
Ｒ4が下記式の基、
【００２８】
【化１４】
0004754829.tif 000015
【００２９】
（式中、Ｂ’はCHを表し、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）を表す、一般式１の化合物がとりわけ好ましく、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
また、一般式１中、
Ａが、以下から選択される二重結合基を表し、
【００３０】
【化１５】
0004754829.tif 000016
【００３１】
Ｘ-が、塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びp-トルエンスルホネートからなる群から選択される１個の負電荷を有するアニオンを表し、臭化物が好ましく、
Ｒ1及びＲ2が、同じであっても異なっていてもよく、メチル又はエチル基を表し、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1及びＲ2が一緒になってC3-C4-アルキレンブリッジを表し、
Ｒ3が、水素原子又はC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ4がC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がフェニル基を表し、フェニルで置換されていてもよく、さらにメチル、フッ素、ヒドロキシ又はCF3でモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、CF3及びフェニルからなる群から選択される１個又は２個、好ましくは１個の基でフェニル環が置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、フェニルでメチレンブリッジがモノ置換されていてもよく、又は
Ｒ4が下記式の基、
【００３２】
【化１６】
0004754829.tif 000017
【００３３】
（式中、Ｂ’はCHを表し、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−又はジ−置換されていてもよい）を表す、一般式１の化合物も特に注目され、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
上記一般式１で表される化合物の中でも、式中、Ｘ-が臭化物またはメタンスルホネート、特に好ましくは臭化物を表す化合物が重要視され、これらの化合物は、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
また、一般式１で表される上記化合物の中でも、式中、Ｒ1及びＲ2が同じ定義でメチルを表す化合物が、本発明ではとりわけ好ましく、これらの化合物は、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
さらに、一般式１で表される上記化合物の中でも、式中、Ｒ3が水素又はメチルを表す化合物が本発明では特に重要であり、これらの化合物は、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
【００３４】
また、一般式１中、Ｒ4の基がビフェニル、ベンズヒドリル、フルオレニル又はビフェニルメチルを表すすべての化合物が特に重要であり、これらの化合物は、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
一般式１中、
Ａが、以下から選択される二重結合基を表し、
【００３５】
【化１７】
0004754829.tif 000018
【００３６】
Ｘ-が、１個の負電荷を有するアニオンを表し、臭化物及びメタンスルホネートからなる群から選択されるアニオンが好ましく、臭化物が好ましく、
Ｒ1及びＲ2がメチルを表し、
Ｒ3が、水素原子又はメチルを表し、
Ｒ4が、ビフェニル、ベンズヒドリル、フルオレニル又はビフェニルメチルを表す化合物が、本発明ではきわめて重要であり、これらの化合物は、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
特に記載がない限り、本願明細書で使用するアルキル基は、炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していないアルキル基である。例としては、メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。また、メチル、エチル、プロピル又はブチル基は、Me、Et、Prop又はBuという省略形で記載してもよい。特に記載がない限り、プロピル及びブチルの定義には、対象となる基の考えられるすべての異性体の形が含まれる。つまり、プロピルには例えばn-プロピル及びイソプロピルが、ブチルにはイソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等が含まれる。
アルキレン基は、特に記載がない限り、炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジである。例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン又はn-ブチレンが挙げられる。
使用するアルコキシ基は、特に記載のない限り、炭素原子１〜４個を含み酸素原子を介して結合した、分岐及び分岐していないアルキル基である。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。また、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシは、MeO、EtO、PropO又はBuOという省略形で任意であるが記載可能である。特に記載がない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には、対象となる基の考えられるすべての異性体の形が含まれる。つまり、プロピルオキシには例えばn-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが、ブチルオキシにはイソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルキルオキシという用語の代わりにアルコキシという用語も使うことができる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシと呼ぶこともできる。
【００３７】
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。特に記載のない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。
使用するアルケニル基は、炭素原子２〜５個、好ましくは２〜３個を有する、分岐及び分岐していない炭化水素基であり、少なくとも１個の二重結合を有することが条件である。例としては、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルが挙げられる。
使用するアルキニル基は、炭素原子２〜５個の炭化水素基で、少なくとも１個の三重結合を有することが条件である。例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
アリールという用語は、炭素原子６〜１０個を有する芳香族環系を表す。好ましいアリール基はフェニル又はナフチルである。
５又は６員環のヘテロアリール環とは、本発明の範囲において、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含み、かつ、本願明細書で前記に定義したように置換されていてもよい芳香環系を意味する。例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール及びピラゾリジンが挙げられるが、複素環は定義で規定されているように置換されていてもよい。本発明の範囲における特に好ましい５又は６員環の複素環式基としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンであるが、フラン及びチオフェンがとりわけ重要である。
【００３８】
アリールアルキレンという用語は、炭素原子６〜１０個を有する芳香環系が炭素原子１〜４個を有するアルキレンブリッジを介して結合しているものを示す。アリールアルキレン基の例としては、ベンジル又はフェニルエチルが挙げられる。
５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基は、窒素、酸素又は硫黄をヘテロ原子として含んでもよく、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、2-ヒドロキシメチルフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾリジンが挙げられるが、ヘテロ環式基は定義に記載のように置換されていてもよい。本発明の範囲において、特に好ましい５又は６員環の複素環式基は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、モルホリン、オキサゾール及びオキサジアゾールで、なかでもフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピペリジン環が、本発明では特に重要である。
炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ3及びＲ4が窒素と一緒になって形成することができる５、６又は７員環の飽和もしくは不飽和複素環式基の例としては、ピロール、ピロリン、ピロリジン、2-メチルピロリジン、3-メチルピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、N-エチルピペラジン、N-(n-プロピル)-ピペラジン、N-ベンジルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジンが挙げられ、モルホリン、N-ベンジルピペラジン、ピペラジン及びピペリジンが好ましく、前記ヘテロ環が定義に記載のように置換されていてもよい。このなかで特に好ましいのは、ピロール、ピペリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、N-ベンジルピペラジン、モルホリン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、好ましくはモルホリン、N-ベンジルピペラジン、ピペラジン及びピペリジンであり、前記ヘテロ環が定義に記載のように置換されていてもよい。
【００３９】
薬理学的に許容される酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩で、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される塩を意味する。
本発明の化合物は、本願明細書で後述するように従来技術から公知の方法と同様にして製造することができる場合がある。ダイヤグラム１は、式１においてＲ3が水素を表す化合物の合成方法を示す。
【００４０】
【化１８】
0004754829.tif 000019
【００４１】
ダイヤグラム１：
この化合物は、まず最初に式２のアルコールを式３のイソシアナートと反応させることによって得られる。式３のイソシアナートは従来技術において公知であるか、あるいは従来技術から公知の合成方法を用いて調製できる。所望であれば、式３のイソシアナートは、従来技術から公知の方法を用いて反応系で生成させて、単離せずにそのまま反応に用いることができる。式２の化合物もまた従来技術において公知である。化合物２とイソシアナート３との反応は非プロトン性有機溶媒中で行うことが好ましく、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン及びジオキサンからなる群から選択される非プロトン性の極性溶媒、好ましくはアセトニトリル中で行うことが特に好ましく、温度は０〜100℃、好ましくは約10〜50℃で、さらに好ましくは、周囲温度（約23℃）で行う。反応混合物の処理及び中間生成物４の精製は、従来の方法で行う。Ｒ3が水素を表す式４の化合物については、ある程度従来技術から公知である。これについては、WO97/34892公報、Aberle等の（Tetrahedron Letters 42 (2001) 1975-1977ページ）、ならびにPolonovski等の（Bull. Soc. Chim. Fr. <4> 43, 1928, 596）が参照される。
Ｒ3が水素ではない式１の化合物は、ダイヤグラム２に示すようにして得ることができる。
【００４２】
【化１９】
0004754829.tif 000020
【００４３】
ダイヤグラム２：
この合成のためには、式４中でＲ3が水素を示す化合物を、好適な有機溶媒中、強塩基の存在下で化合物５と反応させる。化合物５においては、Ｒ3が上記定義を有していればよい。Ｌは脱離基を表し、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トリフラート、ベンゼンスルホネート又はトシラートから選択される脱離基を表す。本発明では、アルカリ金属水素化物が塩基として好ましく用いられる。ナトリウム、リチウム及びカリウムの水素化物が好ましい。好適な溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、塩化メチレン及びテトラヒドロフランから選択されることが好ましい。反応混合物は0.5〜４日間、好ましくは１〜２日間、周囲温度で反応させ、任意であるが加熱してもよい。反応混合物の処理及び生成物４の精製は、従来の方法で行う。
ダイヤグラム１又は２により得られた式４の化合物は、化合物Ｒ2−Ｘ（式中、Ｒ2及びＸは前記の定義である）と反応させて目的とする式１の化合物に変換させればよい。この合成工程もまたWO92/16528に開示の合成例と同様にして行うことができる。Ｒ1及びＲ2が一緒になってアルキレンブリッジを形成する場合は、この分野の当業者には明らかなように、試薬Ｒ2−Ｘの添加は必要ない。この場合、式４の化合物が、前記記載の定義に対応した好適に置換されたＲ1基（-C3-C5-アルキレン-Ｘ）を有し、式１の化合物はアミンの分子内４級化により調製される。
ダイヤグラム１からわかるように、一般式４の中間体生成物は非常に重要である。そこで、本発明の別の態様は、式４の中間体、
【００４４】
【化２０】
0004754829.tif 000021
【００４５】
（式中、
Ａは以下から選択される二重結合基を表し、
【００４６】
【化２１】
0004754829.tif 000022
【００４７】
Ｒ1は、C1-C5-アルキルで、C3-C6-シクロアルキル又はヒドロキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
Ｒ1は、-C3-C5-アルキレン-Ｘで、Ｘは塩化物、臭化物、ヨウ化物、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びp-トルエンスルホネートを表し、
Ｒ3及びＲ4は、同じであっても異なっていてもよく、
水素、又は
C1-C5-アルキルで、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、又は
C2-C5-アルケニル又はC2-C5-アルキニル基で、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリールで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリールで、５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレンで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で、アリール基が置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレンで、アリール基が５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
C6-C10-アリール-C1-C4-アルキレンで、アルキレン基がC1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル及びフェニルからなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、フェニル、ベンジル及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
C3-C6-シクロアルキルで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、-OC1-C4-アルキル、フェニル、及び、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、又は
C3-C6-シクロアルキルで、５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよく、又は
下記式の基、
【００４８】
【化２２】
0004754829.tif 000023
【００４９】
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【００５０】
【化２３】
0004754829.tif 000024
【００５１】
（式中、Ｂ’は、CH又はNで、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【００５２】
【化２４】
0004754829.tif 000025
【００５３】
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【００５４】
【化２５】
0004754829.tif 000026
【００５５】
（式中、Ｂは-CH2、-NH、-S又は-O-で、Ｒ’は水素原子、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はハロゲンを表すことが好ましく、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、窒素、酸素又は硫黄原子からなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、C1-C4-アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、CF3、フェニル、ベンジル及び-OC1-C4-アルキルからなる群から選択される１個以上の基で一置換又は多置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、複素環式基が５又は６員環のヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよい）に関するものであり、
前記中間体が、個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよく、ただし、
Ａが以下を表し、
【００５６】
【化２６】
0004754829.tif 000027
【００５７】
Ｒ1がメチルを表し、かつ
Ｒ3が水素を表すならば、
Ｒ4はフェニル、ペンタフルオロフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル又はシクロペンチルを表すことはなく、さらに、
Ａが以下を表し、
【００５８】
【化２７】
0004754829.tif 000028
【００５９】
Ｒ1がメチルを表し、かつ
Ｒ3が水素を表すならば、
Ｒ4はフェニルを表すことはない。
一般式４中、
Ａが、以下から選択される二重結合基を表し、
【００６０】
【化２８】
0004754829.tif 000029
【００６１】
Ｒ1がC1-C3-アルキルを表し、-C3-C5-シクロアルキル、ヒドロキシ又はフッ素からなる群から選択される基で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1がC3-C4-アルキレン-Ｘを表し、式中、Ｘが塩化物、臭化物、メタンスルホネート又はp-トルエンスルホネートであるとよく、
Ｒ3及びＲ4が、同じであっても異なっていてもよく、
水素原子、又は、
C1-C5-アルキルで、ヒドロキシ、フッ素、CF3及びメトキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
フェニル又はナフチル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基で置換されていてもよく、又は
フェニル又はナフチル基で、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環がメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
ベンジル又はフェニルエチル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基で、フェニル環が置換されていてもよく、又は
ベンジル又はフェニルエチル基で、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環でフェニル環が置換され、ヘテロアリール環がメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−又はジ−置換されていてもよく、又は
ベンジル又はフェニルエチル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される１個又は２個、好ましくは１個の基でアルキレンブリッジが置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、フェニル、ベンジル及びメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよく、又は
５又は６員環の飽和もしくは不飽和環で、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
シクロペンチル又はシクロヘキシル基で、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、又は
シクロペンチル又はシクロヘキシル基で、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環が、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、
下記式の基、
【００６２】
【化２９】
0004754829.tif 000030
【００６３】
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【００６４】
【化３０】
0004754829.tif 000031
【００６５】
（式中、Ｂ’はCH又はNで、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【００６６】
【化３１】
0004754829.tif 000032
【００６７】
（式中、Ｂは、-CH2、-NH、-S又は-O-で、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）又は、
下記式の基、
【００６８】
【化３２】
0004754829.tif 000033
【００６９】
（式中、Ｂは-CH2、-NH、-S又は-O-で、Ｒ’は水素原子、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素を表すことが好ましく、かつ、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよい）を表すか、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、窒素、酸素又は硫黄原子からなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、かつ、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、フェニル、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒になって５又は６員環の飽和もしくは不飽和複素環式基を形成し、窒素、酸素又は硫黄原子からなる群から選択される１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択されるヘテロアリール環で置換され、ヘテロアリール環がメチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−もしくはジ−置換されていてもよい、一般式４の中間体が好ましく、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよく、ただし、
Ａが以下を表し、
【００７０】
【化３３】
0004754829.tif 000034
【００７１】
Ｒ1がメチルを表し、かつ
Ｒ3が水素を表すならば、
Ｒ4はフェニル、2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル又はシクロペンチルを表すことはなく、さらに、
Ａが以下を表し、
【００７２】
【化３４】
0004754829.tif 000035
【００７３】
Ｒ1がメチルを表し、かつ
Ｒ3が水素を表すならば、
Ｒ4はフェニルを表すことはない。
一般式４中、
Ａが、以下から選択される二重結合基を表し、
【００７４】
【化３５】
0004754829.tif 000036
【００７５】
Ｒ1がメチル又はエチル基を表し、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1がC3-C4-アルキレン-Ｘを表し、式中、Ｘが塩化物、臭化物、メタンスルホネート又はp-トルエンスルホネートであると好ましく、
Ｒ3が、水素原子又はC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ4がC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がフェニル基を表し、フリル、チエニル、フェニル、及び、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシでモノ−、ジ−もしくはトリ−置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される１個又は２個、好ましくは１個の基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ、フリル、チエニル及びフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個の基、好ましくは１個の基でフェニル環が置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CF3、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される１個、２個又は３個、好ましくは１個の基でメチレンブリッジが置換されていてもよく、又は
Ｒ4が下記式の基、
【００７６】
【化３６】
0004754829.tif 000037
【００７７】
（式中、Ｂ’はCHを表し、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）を表す、一般式４の中間体がとりわけ好ましく、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよく、ただし、
Ａが以下を表し、
【００７８】
【化３７】
0004754829.tif 000038
【００７９】
Ｒ1がメチルを表し、かつ
Ｒ3が水素を表すならば、
Ｒ4はフェニルを表すことはない。
また、一般式４中、
Ａが、以下から選択される二重結合基を表し、
【００８０】
【化３８】
0004754829.tif 000039
【００８１】
Ｒ1が、同じであっても異なっていてもよく、メチル又はエチル基を表し、シクロプロピル、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、あるいは、
Ｒ1がC3-C4-アルキレン-Ｘを表し、式中、Ｘが塩化物、臭化物、メタンスルホネート及びp-トルエンスルホネートを表し、
Ｒ3が、水素原子又はC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ4がC1-C3-アルキルを表し、ヒドロキシ、フッ素又はCF3からなる群から選択される基で置換されていてもよく、又は
Ｒ4がフェニル基を表し、フェニルで置換されていてもよく、さらに置換基フェニルがメチル、フッ素、ヒドロキシ又はCF3でモノ−もしくはジ−置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、メチル、エチル、ヒドロキシ、フッ素、CF3及びフェニルからなる群から選択される１個又は２個、好ましくは１個の基でフェニル環が置換されていてもよく、又は
Ｒ4がベンジル基を表し、フェニルでメチレンブリッジがモノ置換されていてもよく、又は
Ｒ4が下記式の基、
【００８２】
【化３９】
0004754829.tif 000040
【００８３】
（式中、Ｂ’はCHを表し、メチル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、CF3又はメトキシからなる群から選択される１個以上の基でモノ−もしくはジ−置換されていてもよい）を表す、一般式４の中間体も特に注目され、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよく、ただし、
Ａが以下を表し、
【００８４】
【化４０】
0004754829.tif 000041
【００８５】
Ｒ1がメチルを表し、かつ
Ｒ3が水素を表すならば、
Ｒ4はフェニルを表すことはない。
一般式４中、
Ａが、以下から選択される二重結合基を表し、
【００８６】
【化４１】
0004754829.tif 000042
【００８７】
Ｒ1がメチル、
Ｒ3が水素原子又はメチル、
Ｒ4がビフェニル、ベンズヒドリル、フルオレニル又はビフェニルメチルを表す、一般式４の中間体は格別に重要であり、
個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物として、ラセミ化合物として、また、酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形であってもよい。
酸付加塩とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩で、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩で、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される塩を意味する。
また、本発明は、式１の化合物を製造するための、上記式４の中間体の使用にも関するものである。
以下に記載の合成例は本発明をさらに詳しく説明するためのものである。これらの合成例は手順の例に過ぎず、また、本発明の詳細な説明とみなされるべきで、実施例によって下記に記載の内容に本発明を限定するものではない。
実施例１：トロペノールビフェン-2-イルカルバメートメトブロミド
【００８８】
【化４２】
0004754829.tif 000043
【００８９】
１．１：トロペノールビフェン-2-イルカルバメート
5.0g（0.026mol）の2-ビフェニルイソシアナートを10mlのアセトニトリル中に仕込み、3.619g（0.026mol）のトロペノールを含む５mlのアセトニトリル溶液を滴下した後、24時間周囲温度で攪拌する。溶液を蒸発によって濃縮し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させる。
収量：7.4g、黄色がかったオレンジ色の油状物質（理論値の85％）
１．２：トロペノールビフェン-2-イルカルバメートメトブロミド
1.00g（0.003mol）のトロペノールビフェニル-2-イルカルバメートと、1.709g（0.009mol）の50％臭化メチルのアセトニトリル溶液とを、70mlのアセトニトリルに仕込み、密閉容器に入れて周囲温度で３日間暗所で放置する。混合物を蒸発させて残渣が残るまで濃縮する。まず最初にエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて精製する。収量：0.38g、白色結晶（理論値の29％）、融点：244〜245℃
実施例２：スコピンビフェン-2-イルカルバメートメトブロミド
【００９０】
【化４３】
0004754829.tif 000044
【００９１】
２．１：スコピンビフェン-2-イルカルバメート塩酸塩
2.5g（0.013mol）の2-ビフェニル-イソシアナートを７mlのアセトニトリル中に仕込み、0.99g（0.013mol）のスコピンを含む７mlのアセトニトリル溶液を周囲温度で滴下する。３時間反応させた後、溶液を蒸発によって濃縮し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させる。この残渣をジクロロメタンに溶解させ、HClエーテル溶液を加えて析出させる。その後、水に溶解させジエチルエーテルで洗浄する。水性相を10％炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。結果、塩酸塩が析出する。収量：1.57g（理論値の31％）、融点：154〜155℃
２．２：スコピンビフェン-2-イルカルバメートメトブロミド
10％炭酸ナトリウム溶液と混合して、塩化メチレンで抽出することによって、1.56g（0.004mol）のスコピンビフェン-2-イルカルバメート塩酸塩から、遊離塩基を調製する。硫酸マグネシウムで乾燥後、抽出物を乾固させ、40mlのアセトニトリルと20mlのジクロロメタンに溶解させ、3.5g（0.012mol）のおよそ50％の臭化メチルのアセトニトリル溶液を混合し、密閉容器に入れて周囲温度で６日間暗所に放置する。溶液を乾固させる。エタノールから再結晶させて精製する。
収量：1.33g（理論値の75％）、融点： 216〜217℃
実施例３：トロペノールビフェン-2-イル-メチル-カルバメートメトブロミド
【００９２】
【化４４】
0004754829.tif 000045
【００９３】
３．１：スコピンビフェン-2-イル-メチル-カルバメート塩酸塩
2.5g（0.007mol）のトロペノールビフェニル-2-イルカルバメートを、周囲温度で40mlのテトラヒドロフランに溶解させ、0.45g（0.011mol）の水素化ナトリウムと混合し、周囲温度で0.5時間攪拌する。その後、1.06g（0.007mol）のヨウ化メチルを滴下し、反応混合物を24時間周囲温度で攪拌する。得られた懸濁液を乾固させ、ジクロロメタンと水との間で分配する。酢酸を混合した水（２滴の氷酢酸を100mlの水に混合）で有機相を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ乾固させる。残渣をジクロロメタンに溶解させ、HClエーテル溶液を加えて析出させて、イソプロパノール／ジエチルエーテルから再結晶させる。
収量：0.23g（理論値の９％）、融点：192〜194℃
３．２：スコピンビフェン-2-イル-メチル-カルバメートメトブロミド
10％炭酸ナトリウム溶液と混合して、塩化メチレンで抽出することによって、0.2g（0.001mol）のスコピンビフェニル-2-イル-メチル-カルバメート塩酸塩から、遊離塩基を調製する。残渣を50mlのアセトニトリルと30mlのジクロロメタンに溶解させ、0.596g（0.003mol）のおよそ50％の臭化メチルのアセトニトリル溶液を混合する。溶液を密閉容器中、周囲温度で４日間暗所に放置した後、溶媒分を減圧下で留去する。アセトニトリルから再結晶させて精製する。
収量：0.06g（理論値の14％）、融点：228〜229℃
実施例４：トロペノールベンズヒドリル-カルバメートメトブロミド
【００９４】
【化４５】
0004754829.tif 000046
【００９５】
４．１：トロペノールベンズヒドリル-カルバメート
2.5g（0.012mol）のジフェニルメチルイソシアナートを７mlのアセトニトリル中に仕込み、1.67g（0.012mol）のトロペノールを含む５mlのアセトニトリル溶液を滴下する。溶液を24時間周囲温度で攪拌する。10分後、白色の析出物が形成される。反応時間終了後、懸濁液を冷却し、析出物を吸引濾過する。収量：2.28g（理論値の55％）、融点：140〜142℃
４．２：トロペノールベンズヒドリル-カルバメートメトブロミド
1.2g（0.003mol）のトロペノールベンズヒドリル-カルバメートを40mlのアセトニトリルと30mlのジクロロメタンに溶解させ、1.789g（0.009mol）のおよそ50％の臭化メチルのアセトニトリル溶液を添加し、混合物を密閉容器中、周囲温度で４日間放置する。溶液を蒸発によって濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶させる。
収量：0.76g（理論値の57％）、融点：243〜244℃
実施例５：トロペノール9H-フルオレン-9-イル-カルバメートメトブロミド
【００９６】
【化４６】
0004754829.tif 000047
【００９７】
５．１：トロペノール9H-フルオレン-9-イル-カルバメート
1.95g（0.009mol）の9-フルオレン-9-イソシアナートを20mlのアセトニトリルに懸濁させ、1.253g（0.009mol）のトロペノールを含む4mlのアセトニトリル溶液を周囲温度で滴下し、この温度で24時間攪拌する。反応混合物を真空下で蒸発により濃縮し、ジクロロメタンと水との間で分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾固させる。残渣をジクロロメタンに溶解させ、HClエーテル溶液を加えて析出させる。その後、水に溶解させジエチルエーテルで洗浄する。得られた固形物を水に溶解し、10％炭酸ナトリウム溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥させて乾固させ、アセトニトリルから再結晶させる。
収量：0.32g（理論値の10％）、融点：143〜144℃
５．２：トロペノール9H-フルオレン-9-イル-カルバメートメトブロミド
0.32g（0.001mol）のトロペノール9H-フルオレン-9-イル-カルバメートを、30mlのアセトニトリルと50mlのジクロロメタンに溶解させ、0.596g（0.003mol）のおよそ50％の臭化メチルのアセトニトリル溶液を添加する。溶液を密閉容器中、周囲温度で４日間放置する。溶液を蒸発によって濃縮し、残渣をアセトニトリルから再結晶させる。
収量：0.16g（理論値の36％）、融点：226〜227℃
実施例６：トロペノールビフェン-2-イルメチル-カルバメートメトブロミド
【００９８】
【化４７】
0004754829.tif 000048
【００９９】
６．１：トロペノールビフェン-2-イルメチル-カルバメート
3.67g（0.02mol）の2-フェニルベンジルアミンを250mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液と250mlのジクロロメタンに仕込む。52.9ml（0.10mol）の20％ホスゲン-トルエン溶液を０℃でジクロロメタンの表面下側に添加する。混合物を30分間激しく攪拌する。２相に分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ乾固させる。
残渣を20mlのアセトニトリルに溶解させ、4.18g（0.03mol）のトロペノールを含む10mlのアセトニトリルを滴下すると、析出物が形成される。これを周囲温度で12時間攪拌する。析出物を吸引濾過し、母液を乾固させる。残渣をジクロロメタンに溶解させて、水、酢酸を混合させた水（２滴の氷酢酸を100mlの水に混合）、及び10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ乾固させる。収量：2.85g（理論値の41％）
６．２：トロペノールビフェン-2-イルメチル-カルバメートメトブロミド
2.8g（0.008mol）のトロペノールビフェニル-2-イルメチル-カルバメートを10mlのアセトニトリルに溶解し、2.27g（0.024mol）の50％臭化メチル溶液と混合する。得られた溶液を密閉容器中、周囲温度で４日間暗所に放置する。溶媒分を蒸発により濃縮し、気泡状の残渣をアセトンと粉砕し結晶化が完了するまで行う。
収量：2.78g（理論値の78％）、融点：180〜181℃（分解）
実施例７：スコピンビフェン-2-イルメチル-カルバメートメトブロミド
【０１００】
【化４８】
0004754829.tif 000049
【０１０１】
７．１：スコピンビフェニル-2-イルメチル-カルバメート
3.67g（0.02mol）の2-フェニルベンジルアミンを250mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液と250mlのジクロロメタンに仕込む。52.9ml（0.10mol）の20％ホスゲン-トルエン溶液を０℃でジクロロメタンの表面下側に添加する。混合物を30分間激しく攪拌する。２相に分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ乾固させる。
残渣を20mlのアセトニトリルに溶解させ、4.66g（0.03mol）のスコピンを含む10mlのアセトニトリルを滴下すると、析出物が形成される。これを周囲温度で12時間攪拌する。析出物を吸引濾過し、母液を乾固させる。残渣をジクロロメタンに溶解させて、水で洗浄し、希塩酸（約0.05mol/L）で抽出する。酸性の水性相を炭酸ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ乾固させる。収量：2.85g（理論値の33％）
７．２：スコピンビフェン-2-イルメチル-カルバメートメトブロミド
1.2g（0.003mol）のスコピンビフェニル-2-イルメチル-カルバメートを５mlのアセトニトリルに溶解し、1.709g（0.009mol）の50％臭化メチル溶液と混合する。得られた溶液を密閉容器中、周囲温度で４日間暗所に放置する。溶媒分を蒸発させて濃縮し、気泡状の残渣をアセトンと粉砕し結晶化が完了するまで行う。
収量：1.04g（理論値の76％）、融点：175〜176℃
実施例８：9-メチル-9-アザ-トリシクロ[3.3.1.0*2.4*]ノナ-7-イルビフェン-2-イルカルバメートメトブロミド
【０１０２】
【化４９】
0004754829.tif 000050
【０１０３】
８．１：9-メチル-9-アザ-トリシクロ[3.3.1.0*2.4*]ノナン-7-オール
35ml（0.349mol）の40％KOH水溶液上に100mlのジエチルエーテルを加え、氷浴中で冷却した。23.64g（0.101mol）のN-メチル-N-ニトロソ尿素を少しずつ添加した後、混合物を10分間攪拌した。その後、エーテル相を傾瀉により取り出し、再度ジエチルエーテルと混合して旋回させて傾瀉により取り出した。有機相を合わせて、氷浴で冷却しながらKOH（固形）で乾燥させ、得られた溶液をこの後使用した。氷浴で冷却しながら、上記で調製した25mlのジアゾメタン溶液と53.4mg（0.000139mol）のビス(ベンゾニトリル)ジクロロ-パラジウム（II）とを、4.01g（0.028mol）のトロペノールを含む25mlのジエチルエーテルと５mlのメタノールの溶液に順次添加した。さらに８mlのジアゾメタン溶液を添加した後、10mlのジアゾメタン溶液を30分あけて２回添加し、混合物をさらに30分間攪拌した。溶媒を蒸発させて濃縮し、加熱したヘキサンで抽出し加熱濾過し、乾固させた。
収量：4.25g、わずかに黄色がかった結晶（理論値の96％）
８．２：9-メチル-9-アザ-トリシクロ[3.3.1.0*2.4*]ノナ-7-イルビフェン-2-イルカルバメート塩酸塩
2.15gの9-メチル-9-アザ-トリシクロ[3.3.1.0*2.4*]ノナン-7-オールを含むアセトニトリルを、2.5gのビフェニル-2-イソシアナートを含むアセトニトリル溶液に滴下した。この溶液を周囲温度で一晩攪拌し、200mlのジクロロメタンで希釈し、水および酢酸を混合した水（２滴の氷酢酸を100mlの水に混合）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過を行いロータリーエバポレータで蒸発濃縮させた。得られた黄色の油状物質をジクロロメタンに溶解し、HClエーテル溶液を加えて塩酸塩に変換した。アセトニトリル／エーテルから再結晶させた。収量：0.35g、白色結晶（理論値の７％）
【０１０４】
８．３：9-メチル-9-アザ-トリシクロ[3.3.1.0*2.4*]ノナ-7-イルビフェニル-2-イルカルバメートメトブロミド
0.35gの9-メチル-9-アザ-トリシクロ[3.3.1.0*2.4*]ノナ-7-イルビフェニル-2-イルカルバメート塩酸塩を水に溶解させ、10％炭酸ナトリウム溶液で塩基化させ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して乾固させた。残渣を10mlのアセトニトリルに溶解させ、1.2gの50％臭化メチルのアセトニトリル溶液を添加した後、密封加圧容器中、75℃で30日間攪拌した。溶液を乾固させ、残渣をアセトニトリルから再結晶させた。 
収量：0.16g、白色結晶（理論値の39％）、融点：142〜144℃
本発明による式１の化合物が、Ｍ３受容体（ムスカリン受容体サブタイプ３）の拮抗薬であることがわかった。本発明の化合物は、Ｍ３受容体との親和性においてＫｉ値が1000nM未満である。この値は下記の方法で求めた。
薬品類：
ブラウンシュヴァイクのアマシャム社から、比放射能3071GBq/mmol（83Ci/mmol）の３Ｈ−ＮＭＳを入手した。他の試薬はすべてハイデルベルグのServa社及びダルムシュタットのメルク社から入手した。
【０１０５】
細胞膜：
ヒトのムスカリン受容体サブタイプｈｍ１〜ｈｍ５（BONNER）に対応する遺伝子をトランスフェクションしたチャイニーズハムスター子宮細胞（CHO）の細胞膜を使用した。所望のサブタイプの細胞膜を溶解し、手でガラス製ホモジェナイザーを使って再懸濁させ、タンパク質の最終濃度が２〜30mg／mlになるまでＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈した。
受容体結合の研究：
結合の定量は最終容積200μl中で行ったが、これは、標識されていない様々な濃度の50μlの物質と、50μlの放射リガンド（3H-N-メチルスコポラミン  ２nmol/L (3H-NMS)と、TRIS緩衝液（50mmol/LのTRIS、10mmol/LのMgCl2、100mmol/LのNaClで、1mol/LのNaOHによりｐＨ値7.4に調整）中の100μlの細胞膜調製物から構成されていた。
非特異的結合については、10μmol/lのアトロピンに代えて求めた。
二重測定として９６-ウェルマイクロタイタープレート（ベックマン社製、ポリスチレン、No.267001）中、周囲温度で調製物を１時間培養した。Skatron Cell Harvester (type IH 110)を用いて、ワットマン社製GF/Cフィルターで濾過することによって培養を終了した。フィルターを３mlの氷冷したTRIS緩衝液で洗浄した。その後、フィルターをシンチレーション用バイアル（Zinsser社、５ml）に移し、シンチレーション用の液（Zinsser社：Quickszint 2000又はBeckmann Ultima Gold）を４ml添加して、バイアルを回転させながら１時間振盪した。
【０１０６】
放射能の測定：
フィルターの放射能をシンチレーションカウンター（Beckmann又はLKB）で測定した。
評価：
１受容体２リガンド反応のモデルで、質量作用の法則から直接導き出される陰関数（implicit equations）を用いてＫｉ値を算出した（SysFitソフトウェア、SCHITTKOWSKI）。
文献：
BONNER TIの「New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors」（Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15ページ（1989））、及びSCHITTKOWSKI Kの「Parameter estimation in systems of nonlinear equations」（Numer Math. 68: 129-142ページ（1994））
【０１０７】
本発明の式１の化合物は、治療分野における使用の範囲に特徴がある。 
本発明の式１の化合物の抗コリン作用薬としての医薬的作用を基礎とした好ましい使用用途について、特に言及しておく。それは、例えば、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療である。また、一般式１の化合物は、迷走神経刺激によって誘発される洞徐脈の治療、および心拍リズム疾患の治療に使用できる。本発明の化合物は、概して、痙攣、例えば胃腸管の痙攣の治療に使用することもできる。さらに、尿路の痙攣の治療や、例えば月経痛などの治療にも使うことができる。上記に挙げた適応症範囲の中では、本発明の式１の化合物による喘息とＣＯＰＤの治療が特に重要である。
【０１０８】
一般式１の化合物は単独で、又は、式１で表される別の有効成分と一緒に使用することもできる。また、一般式１の化合物は、他の薬理学的に有効な成分と一緒に用いてもよい。これらは、特に、ベータ受容体刺激薬、抗アレルギー薬、ＰＡＦ拮抗薬、ＰＤＥ−IV阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬及びコルチコステロイドが好ましく、同様にこれら有効成分の組み合わせも挙げられる。
式１の化合物と一緒に本発明で使用できるベータ受容体刺激薬の例としては、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール（tolubuterol）、4-ヒドロキシ-7-[2-｛[2-｛[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル｝エチル]-アミノ｝エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-｛4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ｝エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-t-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(t-ブチルアミノ)エタノールから選択される化合物が挙げられ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、また、薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形であってもよい。本発明の式１の化合物と一緒に有効物質として使用されるベータ受容体刺激薬としては、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-｛4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ｝エタノールから選択されることが特に好ましく、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、また、薬理学的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい。上記ベータ受容体刺激薬の中でも、フォルモテロール及びサルメテロール化合物がとりわけ好ましく、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、また、薬理学的に許容される酸付加塩及び水和物の形であってもよい。本発明では、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩及びキシナホ酸塩から選択される酸付加塩のベータ受容体刺激薬が好ましい。サルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びキシナホ酸塩から選択される塩が好ましく、なかでもキシナホ酸塩が特に好ましい。フォルモテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩から選択される塩が好ましく、なかでも塩酸塩とフマル酸塩が特に好ましい。本発明では、フマル酸フォルモテロールが非常に重要である。
【０１０９】
本発明の範囲において、式１の化合物と一緒に使用できるコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、GW 215864、KSR 592、ST-126及びデキサメタゾンから選択される化合物がよい。本発明の範囲においては、コルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンから好ましくは選択され、なかでもブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドが重要であり、特にブデソニド及びフルチカゾンが重要である。本願出願の範囲において、ステロイドという用語はそれだけでコルチコステロイドの代わりに使われることもある。本発明の範囲において、ステロイドと言及する場合はいずれもステロイドから形成することができる塩又は誘導体も含む。可能な塩又は誘導体としては、例えば、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフランカルボン酸塩が挙げられる。また、場合によってはコルチコステロイドは水和物の形で存在してもよい。
式１の化合物との組み合わせで本発明で使用できるＰＤＥ−IV阻害薬の例としては、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Bay-198004、CP-325,366、BY343、D-4396 (Sch-351591)、V-11294A及びAWD-12-281から選択される化合物が挙げられる。ＰＤＥ−IV阻害薬は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ及びAWD-12-281から好ましくは選択されるが、AWD-12-281が本発明による式１の化合物の組み合わせとして特に好ましい。また、上記ＰＤＥ−IV阻害薬についての記載は、本発明の範囲において、存在しうる薬理学的に許容されるいずれの酸付加塩も含む。上記ＰＤＥ−IV阻害薬が形成できる生理的に許容される酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。本発明では、酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホン酸塩から選択される塩がこの中では好ましい。
【０１１０】
本発明の範囲において、ドーパミン作動薬を式１の化合物と一緒に使用することができるが、このドーパミン作動薬という用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリッド及びビオザンから選択される化合物を指す。本発明の範囲において、式１の化合物と組み合わせる相手としてプラミペキソール、タリペキソール及びビオザンから選択されるドーパミン作動薬を使用することが好ましく、特にプラミペキソールが重要である。また、上記ドーパミン作動薬についての記載は、本発明の範囲において、存在しうる薬理学的に許容できるいずれの酸付加塩及び水和物も含まれる。上記のドーパミン作動薬が形成できる生理的に許容される酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。
式１の化合物との組み合わせで本発明で使用できる抗アレルギー薬の例としては、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェクソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロロフェニラミン（cexchloropheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクリジンが挙げられる。本発明の範囲において式１の化合物と一緒に使用することができる好ましい抗アレルギー薬は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェクソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンから選択され、エピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。また、上記抗アレルギー薬についての記載は、本発明の範囲において、存在しうる薬理学的に許容できるいずれの酸付加塩も含まれる。
【０１１１】
式１の化合物との組み合わせとして本発明で使用できるＰＡＦ拮抗薬の例としては、4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3-(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4.3-a][1,4]ジアゼピン、6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4.5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピンが挙げられる。
本発明による式１の化合物との組み合わせとして使用できるＥＧＦＲキナーゼ阻害薬の例としては、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-(2-｛4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル｝-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-｛N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ｝-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-｛[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ｝-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン及び4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリンを特に挙げることができる。また、上記ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬についての記載は、本発明の範囲において、存在しうる薬理学的に許容できるいずれの酸付加塩も含まれる。上記ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬が形成できる生理的又は薬理学的に許容される酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。本発明では、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩から選択される塩のＥＧＦＲキナーゼ阻害薬が好ましい。
【０１１２】
本発明による式１の化合物と組み合わせて使用できるｐ３８キナーゼ阻害薬の特に好ましい例としては、1-[5-t-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル]-尿素、1-[5-t-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-(1-オキソチオモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタリン-1-イル]-尿素、1-[5-t-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル]-尿素、1-[5-t-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタリン-1-イル]-尿素又は1-[5-t-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-尿素が挙げられる。また、上記ｐ３８キナーゼ阻害薬についての記載は、本発明の範囲において、存在しうる薬理学的に許容されるいずれの酸付加塩も含まれる。ｐ３８キナーゼ阻害薬が形成できる生理的又は薬理学的に許容される酸付加塩とは、本発明によると、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される製薬学的に許容される塩を意味する。
【０１１３】
式１の化合物を別の有効成分と一緒に使用する場合、上記の化合物の分類の中ではステロイド、ＰＤＥIV阻害薬又はベータ受容体刺激薬との組み合わせが特に好ましい。ベータ受容体刺激薬との組み合わせ、特に長時間作用するベータ受容体刺激薬との組み合わせが非常に重要である。本発明の式１の化合物とサルメテロール又はフォルモテロールとの組み合わせがとりわけ好適である。
式１で表される塩を投与するための好適な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座薬及び溶液等が挙げられる。本発明の化合物の吸入による投与は、本発明では特に重要である（特に喘息又はＣＯＰＤの治療用として）。製薬学的に有効な化合物の量は、組成物全体の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％がよい。好適な錠剤は、例えば、有効成分を公知の賦形剤と一緒に混合して得られるが、賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの崩壊剤、デンプン又はゼラチンなどのバインダー、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルなどの放出を遅延させる物質が挙げられる。また、錠剤はいくつかの層を有していてもよい。
したがって、被覆錠剤は、前記錠剤と同様にして作製されたコアを錠剤被覆剤用に通常使用される物質で被覆することによって調製でき、被覆剤としては例えばコリドン（collidone）又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖が挙げられる。放出を遅らせるため、また、不相溶にならないようにするために、コアは多数の層からなるものでもよい。同様に、放出を遅らせるために錠剤被覆も、錠剤用として記載した賦形剤を用いるなどして多数の層を有していてもよい。
【０１１４】
本発明による有効成分又はその組み合わせを含有するシロップ又はエリキシル剤は、さらに、サッカリン、シクラマート、グリセリン又は糖などの甘味剤、及び、例えばバニラ又はオレンジ抽出物などの香味料をはじめとする香味相乗剤を含んでもよい。また、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁助剤又は増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤を含んでもよい。
溶液も通常の方法で調製される。例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤又はエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加し、さらに任意で乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製され、例えば、希釈剤として水を使用する場合は、有機溶媒を溶解補助剤又は溶解助剤として任意に使用することができる。溶液は、注射用バイアルもしくはアンプル、又は点滴用ボトルに移しいれればよい。
１種以上の有効成分又はその組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、有効成分をラクトース又はソルビトールなどの不活性担体と混合して、ゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。
【０１１５】
好適な座薬は、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体などといった、この用途向けの担体と一緒に混合することによって作製できる。
使用できる賦形剤としては、例えば、水；パラフィン類（例：石油留分）、植物油（例：ラッカセイ油又はゴマ油）、一官能性もしくは多官能性アルコール（例：エタノール又はグリセロール）などの製薬学的に許容される有機溶剤；天然鉱物粉末（例：カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例：高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖類（例：蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例：リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに潤滑剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）などの担体が含まれる。
経口用途の錠剤は、明記した担体の他に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプンやゼラチンなどの様々な添加物質と一緒に含有してもよいことは明らかである。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤も使用して錠剤を作製することができる。水性懸濁液の場合は、有効成分を、上記賦形剤に加えて種々の香味相乗剤又は着色剤と混合してもよい。
【０１１６】
喘息又はＣＯＰＤの治療のために式１の化合物を投与する場合は、吸入に適した製剤又は医薬処方を用いることが本発明ではとりわけ好ましい。吸入製剤には、吸入性の粉末、噴射剤含有定量噴霧エアロゾル又は噴射剤を含有しない吸入性溶剤が挙げられる。本発明の範囲において、噴射剤を含有しない吸入性溶剤という用語には、濃縮液又は直ぐに使用可能な無菌吸入性溶剤も含まれる。本発明の範囲内で使用できる処方については本願明細書の次のパートで詳細に説明する。
本発明で使用できる吸入性粉末は、１を単独で、又は、生理的に許容できる適当な賦形剤との混合物としてのどちらかで含むことができる。
有効成分１が生理的に許容できる賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して、本発明による吸入性粉末を調製することができる：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース又はグルコースの使用が特に好ましく、限定はされないが、その水和物の形が好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【０１１７】
本発明による吸入性粉末の範囲内において、賦形剤の最大平均粒子径は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に平均粒径１〜９μｍのより微細な賦形剤画分を添加することが適切であると考えられる場合もあろう。これらのより微細な賦形剤も、本願明細書中で前に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。最終的に本発明による吸入性粉末を調製するためには、平均粒径が好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは１〜５μmの微細化した有効成分１を、賦形剤混合物に添加する。粉砕、微粉化、上記成分の最終的な混合による本発明の吸入性粉末の製造方法は、従来技術から公知である。本発明の吸入性粉末は従来技術から既知の吸入器を使って投与すればよい。
本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルは、噴射剤ガス中に溶解されているか、又は分散状態で化合物１を含むことができる。化合物１は別々の処方にして含有させてもよいし、あるいは、共通の処方にして含有させてもよく、処方中、化合物１はいずれも溶解しているか、いずれも分散されているか、あるいは一方の成分が溶解され他方が分散されているかのいずれかである。吸入エアロゾルを調製するのに使用できる噴射剤ガスについては従来技術から既知である。適当な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素化合物から選択される。上記噴射剤ガスは、単独又はその混合物の形のいずれかで使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７ならびにこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
また、噴射剤駆動型吸入エアロゾルには、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びｐＨ調節剤等の他の成分も含ませることができる。これらの成分はすべて、当該分野において公知である。
【０１１８】
本発明による上記の噴射剤駆動型吸入エアロゾルは、この分野において公知の吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。
さらに、本発明の有効成分１は、噴射剤を含まない吸入溶液及び懸濁液の状態で投与することができる。使用する溶媒は水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性溶液である。溶媒としては、水を単独で用いるか、又は水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的な割合は限定されないが、その最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量は水で構成される。１を含有する溶液又は懸濁液は、適当な酸を用いてｐＨ値が２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機又は有機の酸から選択される酸を用いて調整すればよい。特に好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の１つと一緒になって酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを、安定剤又は錯化剤として添加することは、前記処方においては省いてもよい。実施形態によっては、この化合物またはこれらの化合物類を含有してもよい。推奨実施形態において、エデト酸ナトリウム基準の含有量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入性溶剤が好ましい。
【０１１９】
本発明による噴射剤無しの吸入性溶剤には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えば、アルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、１種またはそれより多くの活性物質と共に生理学的に好適な溶媒中に処方して前記活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することができる、薬理学的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましく、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野において公知の他の添加剤が含まれる。また、該添加剤には、等張剤として塩化ナトリウムなどの薬理的に許容される塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、ｐＨの調整用としてすでに使用されていないことが前提であるが、例えばアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
【０１２０】
防腐剤を使用して病原体による汚染から該処方物を保護することができる。適当な防腐剤はこの分野において公知のものであり、特に当該分野において公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは最大で50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの範囲の濃度で存在していることが好ましい。
好ましい処方物は、溶剤としての水及び有効成分１のほかには、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の化合物の投与量は、当然のことながら投与方法及び治療にかかっている病気に大きく依存する。吸入による投与の場合は、式１の化合物は、μｇ範囲の投与量であっても効力が強いことが特徴である。また、式１の化合物は、μｇ範囲以上で有効に使用することもできる。即ち、例えばｇ範囲の投与量でもよい。吸入以外の経路で投与する場合は特に、本発明の化合物は多目の投与量（例えば１〜1000mgの範囲であるが、限定されるものではない）で投与するとよい。
以下の処方例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を説明するものである。
【０１２１】
医薬処方例
Ａ）    錠剤                        １錠中
有効成分１                        100mg
ラクトース                        140mg
コーンスターチ                    240mg
ポリビニルピロリドン               15mg
ステアリン酸マグネシウム            5mg
500mg
微粉化した有効成分と、ラクトースと、コーンスターチの一部とを一緒に混合する。混合物を篩にかけ、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式粉砕し、乾燥させる。粒状物と残りのコーンスターチとステアリン酸マグネシウムとを篩にかけて混合する。混合物を圧縮して好適な形状及び大きさの錠剤を作製する。
Ｂ）    錠剤                                  １錠中
有効成分１                                   80mg
ラクトース                                   55mg
コーンスターチ                              190mg
微結晶性セルロース                           35mg
ポリビニルピロリドン                         15mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム塩         23mg
ステアリン酸マグネシウム                      2mg
400mg
微粉化した有効成分と、コーンスターチの一部と、ラクトースと、微結晶性セルロースと、ポリビニルピロリドンとを一緒に混合する。混合物を篩にかけ、残りのコーンスターチと水とを用いて粒状物を形成し、乾燥させ篩にかける。カルボキシメチルデンプンナトリウム塩とステアリン酸マグネシウムとを添加し混和させ、混合物を圧縮して好適な大きさの錠剤を作製する。
【０１２２】
Ｃ）    アンプル用溶液
有効成分１                                  50mg
塩化ナトリウム                              50mg
注射用水                                     5ml
有効成分を水のｐＨ値のまま又は任意でｐＨ値を5.5〜6.5にして水に溶解させる。塩化ナトリウムを添加して溶液を等張液にする。得られた溶液を濾過して発熱性物質を取り除き、濾液を無菌状態でアンプルに移しいれた後、アンプルを滅菌してヒートシールする。アンプルに有効成分を５mg、25mg及び50mg含有させる。
Ｄ）    定量エアロゾル
有効成分１                                0.005
トリオレイン酸ソルビタン                  0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
ジフルオロジクロロメタン（2:3）       合計100
懸濁物を定量化バルブ付きの慣用のエアロゾル容器内に移す。一回の操作で50μlの懸濁物が出ると好ましい。また、所望であれば、より高い投与量の有効成分（例えば0.02質量％）を放出させてもよい。
【０１２３】
Ｅ）    溶液（mg/100ml）
有効成分１                              333.3mg
フマル酸フォルモテロール                333.3mg
塩化ベンザルコニウム                     10.0mg
ＥＤＴＡ                                 50.0mg
ＨＣｌ（1n）                        ｐH3.4になる量
この溶液は通常の方法で調製すればよい。
Ｆ）    吸入用粉末
有効成分１                               8μg
フマル酸フォルモテロール                 6μg
ラクトース一水和物                    合計25mg
各成分を混合することによって通常の方法で吸入用粉末を調製する。
Ｇ）    吸入用粉末
有効成分１                               9μg
ラクトース一水和物                    合計5mg
各成分を混合することによって通常の方法で吸入用粉末を調製する。