(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（I）：
【化１】
0004629030.tif 000019
［ここに、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてよく、ベンジル基又は１〜８個の炭素原子を含有する線状の、分岐状の若しくは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらを有する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の５又は６員の複素環（１〜３個の追加の複素原子を含有でき、また他の環に縮合していてもよい。）を形成し、
Ｘはハロゲン原子を表し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表し、
ｎは２〜８の整数である。］
の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式（II）：
【化２】
0004629030.tif 000020
（ここに、＝Ｋはケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト基を表わす。）
の化合物に１７−位置のケトの還元剤を作用させて次式（III）：
【化３】
0004629030.tif 000021
の化合物を得、
ｂ）式（III）の化合物をハロゲン化剤で処理して次式（IV）：
【化４】
0004629030.tif 000022
（ここに、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
の化合物を得、
ｃ）式（IV）の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式（V）：
【化５】
0004629030.tif 000023
の化合物を得、
ｄ）式（V）の化合物に、触媒的に又は化学量論的に生じる、式Ｒ5ＭｇＨａｌ又はＲ5Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ5は次式：
【化６】
0004629030.tif 000024
（ここで、ｎ、Ｒ1及びＲ2は上で定義した通りである。）
の基を表わす。）の有機金属化合物から誘導された有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで脱保護剤を作用させて次式（VI）：
【化７】
0004629030.tif 000025
の化合物を得、
ｅ）式（VI）の化合物を芳香族化剤で処理して該式（I）の化合物を得、
ｆ）要すれば、工程ｅで得られた化合物を脱保護反応に付して、Ｒ3が水素原子を表わす式（I）の化合物を得、要すれば、この化合物を塩形成反応及び中和反応に付する
工程を含む、式（I）の化合物の製造方法。
【請求項２】
＝Ｋが環状のケタールを表わすことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが弗素原子を表わすことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2がこれらを有する窒素原子と一緒になって次式：
【化８】
0004629030.tif 000026
の基を形成し、ｎが２に等しいことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項５】
１７−ケトからアルコールへの還元がメタノール中で水素化硼素ナトリウムの作用によって行われることを特徴とする請求項１、２、３又は４に記載の方法。
【請求項６】
ハロゲン化反応が弗化水素酸／トリエチルアミン錯体及びジアザビシクロウンデセンの存在下に弗化ペルフルオルブタンスルホニルにより行われることを特徴とする請求項１、２、３又は４に記載の方法。
【請求項７】
式（VI）の化合物を得るのに使用される脱保護剤が酸加水分解剤であることを特徴とする請求項１、２、３又は４に記載の方法。
【請求項８】
芳香族化反応が臭化アセチル及び無水酢酸の存在下に行われることを特徴とする請求項１、２、３又は４に記載の方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法に従って式（II）の化合物から式（IV）の化合物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン誘導体、例えば１７−ハロゲン化１９−ノルステロイドの製造方法並びにこの方法の実施中に製造される中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は、世界中で５千万人、特に女性が冒される骨の疾病である。その発症は、年齢に関係し、最も普通には閉経後に始まる。この疾病は、骨密度の減少を特徴とし、変形、脊椎の圧縮、最終的には自然骨折を生じさせる。従って、骨粗鬆症は、公衆衛生に重大な危険をもたらす。主な治療は、エストロゲンを規則的に服用することからなる。この治療は、骨損失を低減させるが、それでもある種の副作用（出血、顔面紅潮、肺癌の危険性など）を伴うことがある。このような副作用のいくつかを回避しながら、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節剤）と称される一連の新しい分子が骨粗鬆症の治療を可能にしている。
【０００３】
特許出願ＷＯ９９／６７２７４は、１７−位置がハロゲン化されている１９−ノルステロイド構造を有する分子を記載する。その出願において、この製造方法は、合成の最後にハロゲン化を記載する。この合成は、
・ステロイド基質により工程数を削減することにより、
・精製を容易にさせるために合成の開始時に正にハロゲン化を実施することにより
最適にされた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主題は、解離活性を有するある種のこれらのエストロゲン誘導体の合成において鍵となる中間体又は最終化合物（式（I）の化合物）を製造するための新規な方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の主題は、次式（I）：
【化１】
0004629030.tif 000002
［ここに、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっていてよく、ベンジル基又は１〜８個の炭素原子を含有する線状の、分岐状の若しくは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を表わし、
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらを有する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の５又は６員の複素環（１〜３個の追加の複素原子を含有でき、また他の環に縮合していてもよい。）を形成し、
Ｘはハロゲン原子を表し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシル官能基の保護基を表し、
ｎは２〜８の整数である。］
の化合物を製造するにあたり、
ａ）次式（II）：
【化２】
0004629030.tif 000003
（ここに、＝Ｋは保護されたケト官能基、特にケタール、チオケタール又は混合ケタールの形で保護されたケト基を表わす。）
の化合物に１７−位置のケトの還元剤を作用させて次式（III）：
【化３】
0004629030.tif 000004
の化合物を得、
ｂ）式（III）の化合物をハロゲン化剤で処理して次式（IV）：
【化４】
0004629030.tif 000005
（ここに、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
の化合物を得、
ｃ）式（IV）の化合物にエポキシ化剤を作用させて次式（V）：
【化５】
0004629030.tif 000006
の化合物を得、
ｄ）式（V）の化合物に、触媒的に又は化学量論的に生じる、式Ｒ5ＭｇＨａｌ又はＲ5Ｌｉ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ5は次式：
【化６】
0004629030.tif 000007
（ここで、ｎ、Ｒ1及びＲ2は上で定義した通りである。）
の基を表わす。）の有機金属化合物から誘導された有機銅酸塩（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）誘導体によるアルキル化反応に付し、結合はフェニル上で起こるようにし、
次いで脱保護剤を作用させて次式（VI）：
【化７】
0004629030.tif 000008
の化合物を得、
ｅ）式（VI）の化合物を芳香族化剤で処理して該式（I）の化合物を得、
ｆ）要すれば、工程ｅで得られた化合物を脱保護反応に付して、Ｒ3が水素原子を表わす式（I）の化合物を得、要すれば、この化合物を塩形成反応及び中和反応に付する
工程を含む、式（I）の化合物の製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
１〜８個の炭素原子を含有する線状又は分岐状のアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びオクチル基並びにこれらの基の分岐状の異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル及びｔ−ペンチル基が挙げられる。
【０００７】
環状のアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル基が挙げられ、これらは、例えば、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で置換されていてもよい。
【０００８】
アルケニル基の例としては、アリル、ブテニル及び３−メチル−２−ブテニル基が挙げられる。アルキニルの例としては、プロパルギル基が挙げられる。勿論、これらのアルケニル又はアルキル基は、少なくとも２個の炭素原子を含有し、基−ＣＨ2−を介して窒素原子に結合している。
【０００９】
Ｒ1とＲ2が結合している窒素原子と一緒になってこれらの基が表わし得る複素環の例としては、酸素及び窒素から選ばれる他の複素原子を含有してもよい単環式又は二環式複素環、例えば、次の不飽和複素環：ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラゾリニル、ピラゾリニル、或いは次の飽和複素環：モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニルが特に挙げられる。好ましくは、このものは次式：
【化８】
0004629030.tif 000009
の基である。
【００１０】
Ｈａｌが表わし得るハロゲン原子の例としては、塩素、沃素又は臭素が挙げられる。Ｈａｌは好ましくは臭素原子である。
【００１１】
Ｘが表わし得るハロゲン原子の例としては、塩素、臭素、沃素又は弗素が挙げられる。このものは好ましくは弗素である
【００１２】
Ｒ3が表わし得る保護基の例としては、特に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−ＣＯ−基、例えばＣＨ3ＣＯ又はベンゾイル；ベンジル；フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、例えばベンジル、そして当業者に知られた保護基の全て、例えば、グリーン、ウッツ著「有機合成における保護基  第３版」（ウイリー＆ソンズ社、１９９９）に記載されたものが挙げられる。好ましくは、保護基としてのＲ3はアシル基である。
【００１３】
＝Ｋが表わし得るステロイドの３−位置のケトの保護基の例としては、下記のものが挙げられる。
・環状のケタール、例えば−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｃ1-4アルキル）2−ＣＨ2−Ｏ−、
・非環状のケタール、例えば（ＣＨ3Ｏ）2、（ＥｔＯ）2、
・並びに当業者に知られた全てのケトの保護基、例えば、グリーン、ウッツ著「有機合成における保護基  第３版」（ウイリー＆ソンズ社、１９９９）に記載されたもの。
【００１４】
特に、本発明の主題は、＝Ｋが環状のケタール、特に３，３−エチレンジオキシ基であることを特徴とする前記の製造方法である。
【００１５】
更に詳しくは、本発明の主題は、Ｘが弗素原子を表わすことを特徴とする前記の製造方法である。
【００１６】
また、更に詳しくは、本発明の主題は、Ｒ1及びＲ2が結合している窒素原子と一緒になってこれらの基が次式：
【化９】
0004629030.tif 000010
の基を表わし且つｎが２に等しいことを特徴とする前記の製造方法である。
【００１７】
１７−ケトからアルコールへの還元は、標準的な方法に従って、特に、メタノール又はエタノール中で水素化硼素ナトリウムのような水素化硼素アルカリ金属を作用させ、或いはＴＨＦ中で水素化リチウムアルミニウムを作用させることによって実施される。この反応は、特に、１７β−位置のアルコールを得るのを可能にさせる。１７−ケトからアルコールへの還元は、好ましくは、メタノール中で水素化硼素ナトリウムを作用させることによって実施される。
【００１８】
これに続くハロゲン化反応は、特に、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）のような立体障害塩基の存在下にＸＳＯ2Ｃ4Ｆ9のような反応剤を使用して実施される。Ｘは好ましくは弗素である。当業者に知られた他の方法も使用することができる。
ハロゲン化反応は、特に、弗化ペルフルオルブタンスルホニル、弗化水素酸／トリエチルアミン〔（ＨＦ）3・ＴＥＡ〕錯体及びＤＢＵの存在下に実施することができる。
【００１９】
エポキシ化反応は、当業者に知られた方法に従って実施される慣用の反応である。これは、特に、ヘキサクロルアセトン、ジクロルメタ及び過酸化水素の存在下に実施することができる。
【００２０】
式：Ｒ5ＭｇＨａｌ又はＲ5Ｌｉ（ここに、Ｈａｌ及びＲ5は上で定義した通りである。）の有機金属化合物から誘導される有機銅酸塩誘導体によるアルキル化反応は、当業者に知られた慣用の方法に従って実施される。
【００２１】
式（VI）の化合物を得るのを可能にさせる脱保護反応は、当業者に知られた慣用の方法に従って実施される。使用される脱保護剤は、特に、酸加水分解を可能にする薬剤、例えば塩酸又は過塩素酸である。
【００２２】
芳香族化反応は、特に、ＥＰ００９７５７２に記載の慣用の方法に従って実施される。この芳香族化は、好ましくは、臭化アセチル及び無水酢酸の存在下に実施することができる。
【００２３】
形成されたアセチル基の脱保護は、適当ならば、一般に、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような強塩基の存在下に、メタノール又はエタノールのようなアルコール中で実施される。
【００２４】
塩形成及び中和反応は、当業者に知られた慣用の方法によって実施される。
【００２５】
また、本発明の主題は、前記の方法に従って式（II）の化合物から式（VI）の化合物を製造するための方法である。
【００２６】
式（II）の化合物は、既知であるか又は当業者により容易に入手できる化合物である。特に、＝Ｋが３，３−エチレンジオキシ基である式（II）の化合物は、Ｖ．クロック他の文献：Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、１９９７、１、ｐ２に記載されている。
【００２７】
また、本発明の主題は、新規な中間体化合物としての下記の化合物である。
・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表わす式（IV）の化合物、
・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表わす式（V）の化合物、
・Ｘが弗素原子を表し、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ1及びＲ2がこれらを有する窒素原子と一緒になってそれらが次式：
【化１０】
0004629030.tif 000011
の基を形成する式（VI）の化合物、又は
・Ｒ3がアシル基を表し、Ｘが弗素原子を表し、ｎが２に等しく、且つ、Ｒ1及びＲ2がこれらを有する窒素原子と一緒になってそれらが次式：
【化１１】
0004629030.tif 000012
の基を形成する、式（I）の化合物。
【００２８】
特に、本発明の主題は、新規な中間体化合物としての下記の化合物にある。
・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表し、ｎが２に等しく、且つ、Ｘが弗素原子を表わす式（IV）の化合物、又は
・＝Ｋが３，３−エチレンジオキシを表し、ｎが２に等しく、且つ、Ｘが弗素原子を表わす式（V）の化合物。
【実施例】
【００２９】
実験の部
例１：１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
【００３０】
工程ａ：還元
３，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）−  ジエン−１７−オール
【化１２】
0004629030.tif 000013
水素化硼素ナトリウム（ＭＷ＝３７．８；１８．９ｇ；５００ミリモル）を０．５Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）に溶解してなる溶液を、３，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オン（ＭＷ＝３１４．４；１００ｇ；３１８ミリモル）をメタノール（１Ｌ）に加えてなる懸濁液に、約２℃でほぼ５分間で導入する。この混合物を約２℃で２時間撹拌し、次いでアセトン（１００ｍＬ）を約５℃でほぼ１５分間で導入する。混合物を１時間撹拌し、媒体を水（２Ｌ）と塩化ナトリウム（５００ｇ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）との撹拌した混合物に約２０℃で注入する。混合物をデカンテーションにより分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。一緒にした有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、常圧で５００ｍＬまで濃縮する。１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）を徐々に導入することによりを一定に保ちながら蒸留を続する。この交換の終了時の温度は８３℃である。この溶液は、次の工程でそのまま使用するが、乾燥抽出物は所期の生成物（樹脂状物）を与える。
Ｃ20Ｈ28Ｏ3；ＭＷ＝３１６．４。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3、ｃｍ-1）：ν３６１３、１６３８
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：δ０．７４（ｓ、３Ｈ）；２．２９（ｂｓ、２Ｈ）；３．７８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８（ｍ、４Ｈ）；５．５７（ｍ、１Ｈ）；０．８５〜２．６（ｍ、１６Ｈ）
【００３１】
工程ｂ：弗素化
３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン
【化１３】
0004629030.tif 000014
上記の工程で得た３，３−エチレンジオキシエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７−オール（ＭＷ＝３１６．４；２０ｇ；６３．２ミリモル）をＤＭＥ（１００ｍＬ）に溶解してなる溶液に、弗素化ペルフルオルブタンスルホニル（ＭＷ＝３０２．１；４１．４ｇ；１３７ミリモル）を約−１０℃でほぼ５分間で導入する。この懸濁液を約−４０℃に冷却し、３ＨＦ・ＴＥＡ錯体（ＭＷ＝１６１．２；１０．２ｇ；６３．３ミリモル）をこの温度でほぼ３０分間で導入する。この混合物を約−４０℃でほぼ１５分間撹拌し、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（ＭＷ＝１５２．２；３８．４ｇ；２５２ミリモル）をこの温度でほぼ１時間で導入する。黄色懸濁液を約−４０℃で１５分間、次いで約２℃で３時間撹拌する。媒体を水（４００ｍＬ）と塩化アンモニウム（８０ｇ）と酢酸エチル（１４０ｍＬ）との撹拌した混合物に約１０℃で注入する。この混合物を３０分間撹拌し、デカンテーションにより分離し、酢酸エチルで再抽出する。一緒にした有機相を水洗し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下に濃縮した後、ジクロルメタン（３００ｍＬ）を導入する。この溶液にシリカ（メルクＳｉ６０；６０ｇ）を導入する。約２０℃で１時間撹拌し、次いでシリカをろ過し、ジクロルメタン（８０ｍＬ）ですすぎ洗いする。ろ液を常圧で８０ｍＬまで濃縮する。イソプロパノールを徐々に導入することにより一定に保ちながら蒸留を続ける。この交換の終了時の温度は８２℃である。この溶液を約２０℃に戻し、約６３℃で結晶化が始まる。この懸濁液を約２０℃で１時間撹拌する。２０℃で液を除き、約４０℃で終夜真空乾燥する。１２．３４ｇの白色生成物が得られた。収率６１％；Ｍｐ＝１００℃；Ｃ20Ｈ27Ｏ2Ｆ；ＭＷ＝３１８．４
ＩＲ（ＣＨＣｌ3、ｃｍ-1）：ν１６４０、１６１０
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：δ０．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．９９（ｂｓ、４Ｈ）；４．５９（ｄｄ、Ｊ＝５５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；５．６０（ｍ、１Ｈ）；０．８〜２．６（ｍ、１８Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ+）；２９８（Ｍ+−ＨＦ）
【００３２】
工程ｃ：エポキシ化
３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオル−５（１０）−エポキシエストラ−９（１１）−エン
【化１４】
0004629030.tif 000015
３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオルエストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（１００ｇ；ＭＷ＝３１８．４；０．３１４モル）、ヘキサフルオルアセトン（三水和物；２２．３ｍＬ；０．５当量）、ピリジン（１０ｍＬ）、５０％過酸化水素（ほぼ１８Ｍ；４３．５ｍＬ；２．５当量）及びジクロルメタン（１０００ｍＬ）を０〜５℃で１８時間激しく撹拌する。チオ硫酸ナトリウム水溶液の存在下での還元、洗浄（水）及び抽出（ジクロルメタン）の後に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、シリカ（メルクＳｉ６０、１００ｇ）を添加し、この懸濁液を約２０℃で３０分間撹拌し、ろ過及びジクロルメタン（２００ｍＬ）による洗浄を行なう。ろ液を真空下に３００ｍＬまで濃縮し、ｎ−ヘプタンを導入することにより一定の容積で蒸留を行なう（この交換の終了時のＴは９８℃である。）。撹拌しながら冷却すると。α−エポキシドが約５５℃で結晶化する。約２０℃で１６時間撹拌し、次いでろ過し、約４０℃で真空乾燥する。５３．５ｇの白色固体が得られる。収量５１％；Ｍｐ＝１１５℃。母液のシリカクロマトグラフィー（溶離液：８０／２０のヘプタン／酢酸エチル）により１４ｇ（即ち１３％）の第二の生成物を回収する。Ｃ20Ｈ27Ｏ3Ｆ；ＭＷ＝３３４．４。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3、ｃｍ-1）：ν１６４０
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：δ０．６６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．８５〜３．９７（ｍ、４Ｈ）；４．５８（ｄｄ、Ｊ＝５５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；６．０７（ｄｔ、Ｊ＝５．５及び２．５Ｈｚ、１Ｈ）；１．１５〜２．５７（ｍ、１８Ｈ）
【００３３】
工程ｄ：アルキル化
１７α−フルオル−１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン
【化１５】
0004629030.tif 000016
反応器に６．７ｇのマグネシウム（削り屑；ＭＷ＝２４．３；１．８当量）を、続いて臭化４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）ベンゼン（７０ｇ；ＭＷ＝２８４．２；１．６５当量）をＴＨＦ（２８０ｍＬ）に溶解してなる溶液の５６ｍＬを導入する。この混合物を約５８℃に加熱し、媒体が灰色になるや否や、上記の溶液の残りを約５８℃でほぼ１．５時間で導入し、混合物をこの温度に更に２時間保持する。この溶液を２０℃にもたらし、１８時間撹拌する。塩化銅（Ｉ）（１．５ｇ；ＭＷ＝９９．０；０．１当量）を導入し、混合物を約２０℃でほぼ５分間撹拌し、次いで３，３−エチレンジオキシ−１７α−フルオル−５（１０）α−エポキシエストラ−９（１１）−エン（５０ｇ；ＭＷ＝３３４．４；１４９ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解してなる溶液を約５℃で３０分間で導入する。約５℃で１時間撹拌し、この媒体を塩化アンモニウム（２５０ｇ）と水（１Ｌ）とジクロルメタン（５００ｍＬ）との撹拌した混合物に約１０℃で注入する。この混合物をデカンテーションにより分離し、有機相をジクロルメタンで再抽出する。一緒にした有機相を水洗し、ほぼ２５０ｍＬまで真空下に濃縮する。この溶液を約２℃まで冷却し、依然として約２℃で水（１２５ｍＬ）、次いで濃塩酸（３６％；７５ｍＬ）を導入する。約２℃で１．５時間撹拌し、媒体を水（２５０ｍＬ）で希釈し、デカンテーションにより分離し、水洗する。この媒体を、重炭酸ナトリウム（２３．５ｇ；ＭＷ＝８４．０；１．９当量）と水（２５０ｍＬ）との撹拌した約２０℃の混合物にほぼ３０分間で注入する（泡の形成）。この混合物を３０分間撹拌し、デカンテーションにより分離する。水性相をジクロルメタンで再抽出し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過及びジクロルメタンによるすすぎ洗いを実施する。ろ液を常圧でほぼ２５０ｍＬまで濃縮し、次いでイソプロピルエーテルを徐々に導入することによって容積を一定に保持しながら蒸留を続ける。この交換の終了時の温度は６８℃である。結晶化が自然に始まる。この混合物を約２０℃に冷却し、約２０℃で更に２時間撹拌し続ける。液を除き、約４０℃で真空乾燥を行なう。５６．１ｇのベイジュ色の生成物が得られる。収率７８％：Ｍｐ＝１６０℃。Ｃ31Ｈ40ＦＮＯ2；ＭＷ＝４７７．７。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3、ｃｍ-1）：１６５６、１６０８、１５０８
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：０．３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）；１．４４（ｍ、２Ｈ）；１．６０（ｍ、４Ｈ）；２．５０（ｂｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）；２．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．０７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；４．３９（ｍ、１Ｈ）；４．４６（ｄｄ、Ｊ＝５５．５及び５Ｈｚ、１Ｈ）；５．７６（ｂｓ、１Ｈ）；６．８２及び７．０７（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；１．２〜４．１（ｍ、１８Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ、ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ+）；４５７（Ｍ+−ＨＦ）；３６６；３４６；９８
【００３４】
工程ｅ：芳香族化
３−アセチルオキシ−１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
【化１６】
0004629030.tif 000017
１７α−フルオル−１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（３８ｇ；ＭＷ＝４７７．７；７９．５ミリモル）（工程ｄ）をジクロルメタン（１５２ｍＬ）に溶解してなる溶液に、無水酢酸（ＭＷ＝１０２．１；ｄ＝１．０９；７．５ｍＬ；１．０当量）を添加し、次いで臭化アセチル（ＭＷ＝１２３．０；ｄ＝１．６６；１４．７ｍＬ；２．５当量）を２０〜２５℃で１５分間で添加する（発熱を伴う添加）。褐色溶液を２０〜２５℃で５時間撹拌する。この溶液を炭酸水素ナトリウム（４５ｇ）を水（３８０ｍＬ）に加えてなる懸濁液に約２０℃でほぼ３０分間で注入する（二酸化炭素の発生）。この混合物を約２０℃で終夜激しく撹拌し、次いで有機相をデカンテーションにより分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１９０ｍＬ）で洗浄し、水洗し、次いで１１４ｍＬの最終容積まで濃縮する。ジクロルメタンをメタノールによって、約４０℃で徐々に真空蒸留することにより一定の容積を保ちながら、置き換える。生成物はメタノール溶液状で貯蔵する。Ｃ33Ｈ42ＦＮＯ3；ＭＷ＝５１９．８。
【００３５】
工程ｆ：けん化
１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩
【化１７】
0004629030.tif 000018
上記の工程ｅで得た弗素化誘導体のメタノール溶液に、水酸化カリウム（ＭＷ＝５６．０；６．７ｇ；１．５当量）をメタノール（７６ｍＬ）に溶解してなる溶液を約０℃でほぼ１０分間で添加する。この媒体を０〜５℃で４５分間撹拌し、次いで水（１９０ｍＬ）とジクロルメタン（１９０ｍＬ）に注入する。有機相を水洗する。これをメタノール（７６ｍＬ）、水（１９０ｍＬ）及び３６％塩酸（１７ｍＬ；２．５当量）を添加することにより酸性化し、ｐＨ（＜２）をモニターしながらほぼ５分間撹拌する。有機相をデカンテーションにより分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、１９０ｍＬの最終容積が得られるまで濃縮する。次いで、ジクロルメタン（ほぼ４５０ｍＬ）を徐々に導入することにより容積を一定に保持しながら、常圧で蒸留する。所期の生成物が自然に結晶化する。媒体を冷却しながらほぼ１時間撹拌し、次いで２時間約２０℃にもたらす。生成物をろ過し、ジクロルメタンで洗浄し、次いで約４０℃で真空乾燥する。３０．８ｇのベイジュ色固体が得られる。収率７５．３％；ＨＰＬＣ純度９８％。Ｃ31Ｈ41ＣｌＦＮＯ2；ＭＷ＝５１４．１。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3、ｃｍ-1）：ν＝３５９９、２４６７、１６０９、１５８３、１５１１
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：０．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）；３．０９（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｍ、１Ｈ）；４．２５（ｍ、１Ｈ）；４．４３（ｄｄ、Ｊ＝５６及び５Ｈｚ、１Ｈ）；６．４３及び６．９５（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．７８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；１１．４（ｂｓ、１Ｈ、活性）；０．９〜３．４（ｍ、１４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＰ、ｍ／ｚ）：４７８（ＭＨ+）
【００３６】
工程ｇ：中和
１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
１１β−（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）−１７α−フルオルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール塩酸塩（２８ｇ；ＭＷ＝５１４．１；５４．５ミリモル）（工程ｆ）をジクロルメタン（２２４ｍＬ）に加えてなる懸濁液に、炭酸ナトリウム（ＭＷ＝１０６．０ｇ；６．１ｇ、１当量）の水溶液（１１２ｍＬ）を約２０℃で導入する。この混合物を約２０℃で３０分間撹拌し、デカンテーションにより分離し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を１４０ｍＬの残留容積まで濃縮する。２０℃にもたらし、アセトン（２８０ｍＬ）を、次いでシリカ（メルクＳｉ６０；４２ｇ）を導入する。混合物を約２０℃で１時間撹拌し、ろ過し、２／１のアセトン−ジクロルメタン混合物によりすすぎ洗いする。ろ液を２２４ｍＬの最終容積が得られるまで濃縮する。次いで、これを、イソプロパノールを徐々に導入することにより容積を一定に保持しながら、常圧で蒸留する。生成物が連続的に結晶化する。媒体を冷却しながらほぼ１時間、次いで２時間で約０℃にもたらしながら撹拌する。生成物をろ過し、約０℃でイソプロパノールにより洗浄し、次いで約４０℃で真空乾燥する。２１．３ｇの白色の固体。Ｍｐ＝１８０℃；収率８２．１％；ＨＰＬＣ純度９９％。Ｃ31Ｈ40ＦＮＯ2；ＭＷ＝４７７．７。
ＩＲ（ＣＨＣｌ3、ｃｍ-1）：ν＝３５９８、１６１０、１５８１、１５１２
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ）：０．１６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３Ｈ）；１．３４（ｍ、２Ｈ）；１．４４（ｍ、４Ｈ）；２．３７（ｍ、４Ｈ）；２．５６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；３．９１（ｍ、２Ｈ）；３．９５（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｄｄ、Ｊ＝５６及び５Ｈｚ、１Ｈ）；６．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５及び３Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；６．６３及び６．９７（ＡＡ’ＢＢ’、４Ｈ）；６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）；８．９５（ｂｓ、１Ｈ、活性）；０．９〜３．０（ｍ、１３Ｈ）