(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
芯部がニフエジピンと低粘度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、
外殻部がニフエジピンと、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、または、低粘度ヒドロキシプロピルセルロースと中粘度ヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせを含有し、外殻部はさらに平均粒径７５〜１５０μｍの水に不溶性の粒子または造粒物を含有することを特徴とする長時間持続型ニフエジピン有核錠。
【請求項２】
平均粒径７５〜１５０μｍの水不溶性の粒子は、エチルセルロース、酢酸セルロース、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムもしくはケイ酸マグネシウムの粒子、またはこれら物質の造粒物である請求項１のニフエジピン有核錠。
【請求項３】
平均粒径７５〜１５０μｍの水不溶性粒子または造粒物はエチルセルロースもしくはリン酸水素カルシウムの粒子か、またはタルク造粒物である請求項１のニフエジピン有核錠。
【請求項４】
外殻部中の平均粒径７５〜１５０μｍの水不溶性の粒子または造粒物は、外殻部重量の１〜５０％を占める請求項１のニフエジピン有核錠。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、長時間持続型、例えば１〜２回／日の投与によって有効血中濃度が持続するニフエジピン有核錠に関する。
【０００２】
【先行技術および課題】
薬物の長時間にわたる持続性放出を達成する製剤技術の一つとして、速放部を芯部とし、その外側の外殻を徐放部とした有核錠が知られている。このタイプの有核錠は、消化管内において外殻部が徐々に侵食されて薬物を放出し、消化管下部に至って露出した芯部から残りの薬物を放出するように設計されている。
【０００３】
この種の持続性製剤は、溶解性が消化液のｐＨに依存する腸溶性高分子物質の皮膜を施した製剤とは異なり、外殻部は吸水によりゲル化する親水性高分子物質を含有し、外殻部は消化管内において薬物を含有するゲルマトリックスを形成する。自明なように、このゲルマトリックスは消化管下部に到達する前に腸の蠕動運動によって一挙に崩壊し、芯部の速溶部からの薬物の放出が標的部位の上流で終了してしまってはならない。このためゲルマトリックスは消化管内で徐々に侵食されるが一挙に崩壊しない適度の機械的強度を有することが必要である。
【０００４】
特公平６−１１６９９号は外殻部に親水性ゲル形成性重合体を使用したニフエジピンの有核錠を記載する。特開平９−１４３０７３号は、親水性ゲル形成性重合体と、アクリル酸・メタクリル酸・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体を外殻部に使用したニフエジピン有核錠を記載する。前記三元共重合体は親水性重合体のゲルマトリックスの機械的強度もしくは崩壊性を改善するために用いられる物質であるが、製剤技術においてもっと一般的で入手しし易い物質を用いて外殻部のゲルマトリックスを補強することが好ましい。
【０００５】
【解決手段】
本発明は、芯部および外殻部が共にニフエジピンと、ＨＰＣ−ＬまたはＨＰＣ−ＬとＨＰＣ−Ｍの組み合わせを含有し、外殻部はさらに平均粒径７５〜１５０μｍの水に不溶性の粒子または造粒物を含有することを特徴とする長時間持続型ニフエジピン有核錠を提供する。
【０００６】
本発明による主要な利益は、前記したアクリル系三元共重合体のような特別の高分子物質を使用することなく、製薬工業においてもっと一般的に使用され、入手し易い物質を使用して外殻部のゲルマトリックスの機械的強度を補強可能とすることである。これら物質はニフエジピンおよびゲルを形成する水溶性高分子物質と共に顆粒に成形し、外殻部を打錠することも可能であるが、水不溶性粒子または造粒物を含まない顆粒を調製し、この顆粒にこれら粒子または造粒物を混和して外殻部を打錠することができる。これにより製剤工程が簡単化される。
【０００７】
【好ましい実施態様】
本発明のニフエジピン有核錠は、芯部と外殻部よりなる。芯部と外殻部は共にニフエジピンと、ゲルを形成する水溶性有機高分子物質を含んでいる。ゲルを形成する水溶性有機高分子物質の例は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）のような水溶性セルロース誘導体、およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のような水溶性ビニルポリマーを含む。中でもＨＰＣが好ましく、芯部には低粘度ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ）を単独で使用するのが好ましい。芯部はニフエジピンおよび水溶性高分子物質に加え、任意に慣用の賦形剤、崩壊剤、溶解補助剤などの補助成分を含むことができる。錠剤に打錠するためには上記成分を公知技術によって顆粒に造粒し、滑沢剤を混和して直径３〜７ｍｍ程度の錠剤に打錠する。芯部もゲルマトリックスを形成するためには、前記水溶性有機高分子物質は芯部錠剤の１５〜４０重量％を占めるのが好ましい。
【０００８】
外殻部は、ゲルマトリックスの機械的強度を増強する粒子または造粒物を除いて一般に芯部と同じ成分を含むことができる。すなわち、ニフエジピン、ゲルを形成する水溶性高分子物質、および任意に賦形剤、崩壊剤、溶解補助剤などの補助成分を含むことができる。外殻部の水溶性高分子物質もＨＰＣが好ましく、この場合はＨＰＣ−Ｌ単独、またはＨＰＣ−Ｌを主体とし、これに中粘度ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｍ）を少割合配合した混合物を用いても良い。外殻部中の水溶性高分子物質の割合は３０〜７０重量％、特に４０〜６０重量％の範囲内であることが好ましい。
【０００９】
本発明によれば、外殻部のゲルマトリックスの機械的強度は一定範囲の比較的大きい平均粒径を有する水不溶性粒子または造粒物によって増強されることがわかった。そのような粒子および造粒物は７５μｍないし５００μｍの平均粒径を有し、その例はエチルセルロース、酢酸セルロースおよび結晶セルロースのようなセルロースおよび水不溶性セルロース誘導体、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、クエン酸カルシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシウムのような無機粒子を含む。平均粒径が７５μｍ未満の粒子でも常温で固体のワックス類をコーティングするか、またはそれにより結合して上記範囲の粒径に造粒して用いることができる。特に好ましいそのような粒子または造粒物は、エチルセルロース（ＥＣ）、リン酸水素カルシウム、およびタルク（ケイ酸マグネシウム）およびリン酸水素カルシウムにショ糖脂肪酸エステルを溶融コーティングして得られる造粒物である。この目的に使用し得るワックス類の他の例は、ステアリン酸およびパルミチン酸のような高級脂肪酸、硬化油、牛脂などのそれらのグリセリンエステル、ステアリルアルコールおよびセチルアルコールなどの高級脂肪アルコール、木ロウ、精製蜜ロウなどの天然ロウ、およびパラフィンワックスに代表される鉱油系ワックスを含む。ワックス類は粒径が７５〜５００μｍの範囲内にある粒子のゲルマトリックス補強効果をさらに増強するコーティングに用いることができる。
【００１０】
外殻部は上に述べた成分の全部を顆粒に造粒し、これに滑沢剤を混和して有核錠に打錠することによって形成することができる。代って前記した水不溶性粒子またはその造粒物を除いた成分を顆粒に造粒した後、これに前記粒子または粒子造粒物を混和し、さらに滑沢剤を混和して有核錠に打錠することができる。
【００１１】
吸水した外殻部のゲルマトリックスが消化管内で機械的ストレスに耐えられる十分な強度を発揮するためには、本発明に従って配合される補強用粒子または造粒物は外殻部重量の１〜５０％を占めるのが適当である。また芯部と外殻部の重量比は１：３〜１：６が適当であり、全体のニフエジピン含量の５０〜７５％が外殻部に存在するのが適当である。
【００１２】
外殻部のゲルマトリックスの補強のために本発明に従って使用される粒子または造粒物の効果は、製品有核錠について局方第２法溶出試験法（シンカー使用）と、局方崩壊試験装置法（補助盤使用）に従ってそれぞれの方法によるニフエジピン溶出率を測定し、得られたデータを比較することによって確かめることができる。局方崩壊試験法による溶出率は、第２法溶出試験法による溶出率よりも機械的ストレスにより加速されることになるので、この加速の程度が大きければ大きい程ゲルマトリックスの機械的強度は低いことを意味する。本発明によれば、この加速の程度を２００％以下、好ましくは１５０％以下、最も好ましくは１２０％以下に保つことができる。
【００１３】
【実施例】
以下の実施例は、限定を意図することなく本発明を例証する。
【００１４】
実施例１
１．芯部の製造
ニフエジピン結晶（平均粒子径５μｍ、以下同じ）３７５ｇ、乳糖８００ｇ、結晶セルロース１００ｇ、およびＨＰＣ−Ｌ６８５ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、ポリビニルピロリドン５００ｇをエタノール（９５％）に溶解した液を結合液とし、流動造粒した。得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥後、パワーミルにて整粒した。得られた整粒末２４６０ｇへステアリン酸マグネシウム４０ｇを混和し、常法により重量５０ｍｇ，直径５ｍｍの錠剤に打錠した。この錠剤はすべての実施例および比較例において芯部錠剤として用いた。
【００１５】
２．外殻部の製造
ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ２１００ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒した。得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、これにＥＣ（平均粒子径約１５０μｍ）２４５ｇを加え、ボーレ混合機を用いて混一に混合した。この混合物２４７０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを添加し、この混合物２５０ｍｇを有核打錠機を用いて芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３００ｍｇの有核錠に打錠した。
【００１６】
実施例２
ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨＰＬ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒した。得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、これにＥＣ（平均粒子径約１５０μｍ）４５５ｇを加え、ボーレ混合機を用いて混合した。この混合物２４７０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを混合した。この混合物２５０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１で得た芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３００ｍｇの有核錠を製造した。
【００１７】
実施例３
ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒した。得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、これにリン酸水素カルシウム（平均粒子径約１５０μｍ）４５５ｇを加え、ボーレ混合機を用いて混合した。この混合物２４７０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを混合した。この混合物２５０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１で得た芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３００ｍｇの有核錠を製造した。
【００１８】
実施例４
ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇ，ＨＰＣ−Ｍ４７０ｇおよびＥＣ（平均粒子径約１５０μｍ）６５５ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒した。得られた造粒物をパワーミルにて整粒した。得られた整粒物２６７０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを混合し、この混合物２７０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１で得た芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３２０ｍｇの有核錠を製造した。
【００１９】
実施例５
ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、ニフエジピン含有顆粒を得た。
【００２０】
別にリン酸水素カルシウム（平均粒子径約１５０μｍ）６５５ｇにショ糖脂肪酸エステル１００ｇを加えて溶融コーティングし、平均粒子径約２５０μｍの造粒物を得た。
【００２１】
整粒したニフエジピン含有顆粒２０１５ｇとリン酸水素カルシウム造粒物７５５ｇをボーレ混合機で均一に混合し、これにステアリン酸マグネシウム３０ｇを添加し、この混合物２８０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１で得た芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３３０ｍｇの有核錠を製造した。
【００２２】
実施例６
ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、ニフエジピン含有顆粒を得た。
【００２３】
別にタルク（２００メッシュパス）６５５ｇにショ糖脂肪酸エステル１００ｇを加えて溶融コーティングし、平均粒子径約１５０μｍの造粒物とした。
【００２４】
整粒したニフエジピン含有顆粒２０１５ｇとタルク造粒物７５５ｇをボーレ混合機で均一に混合し、これにステアリン酸マグネシウム３０ｇを添加し、この混合物２８０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１で得た芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３３０ｍｇの有核錠を製造した。
【００２５】
実施例７
ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、得られた造粒物をパワーミルにて整粒し、これにＥＣ（平均粒子径約７５μｍ）９５５ｇを加え、ボーレ混合機で均一に混合した。この混合物２９７０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを混合し、混合物３００ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１の芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３５０ｍｇの有核錠を製造した。
【００２６】
実施例８
ニフエジピン１２５ｇ，ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、得られた造粒物をパワーミルにて整粒した。得られた顆粒にＥＣ（平均粒子径約７５μｍ）１５５ｇを加え、ボーレ混合機で均一に混合した。この混合物２１７０ｇにステアリン酸マグネシウネ３０ｇを混合し、混合物２２０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１の芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量２７０ｍｇの有核錠を製造した。
【００２７】
比較例１
ニフエジピン１２５ｇとＨＰＣ−Ｌ２１００ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、得られた造粒物をパワーミルにて整粒した。得られた顆粒にＥＣ（平均粒子径約１０μｍ）２４５ｇを加え、ボーレ混合機で均一に混合した。得られた混合物２４７０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを添加し、この混合物２５０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１の芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３００ｍｇの有核錠を製造した。
【００２８】
比較例２
ニフエジピン１２５ｇ、ＨＰＣ−Ｌ１４２０ｇおよびＨＰＣ−Ｍ４７０ｇを流動層造粒機を用いて均一に混合し、エタノール（９５％）を結合液として流動造粒し、得られた造粒物をパワーミルにて整粒した。得られた顆粒にリン酸水素カルシウム（２００メッシュパス）４５５ｇを加え、ボーレ混合機で均一に混合した。得られた混合物２４７０ｇにステアリン酸マグネシウム３０ｇを混合し、混合物２５０ｍｇを有核打錠機を用いて実施例１の芯部錠剤の外側に被覆し、直径９ｍｍ，重量３００ｍｇの有核錠を製造した。
【００２９】
溶出試験
実施例および比較例で得た有核錠について、それぞれ局方第２法溶出試験法（シンカー使用）と、局方崩壊試験装置法（補助盤使用）に従って所定時間内のニフエジピンの溶出率を測定した。測定結果を表１に示す。
【００３０】
【表１】
0004817562.tif 000002
【００３１】
条件：特開平９−１４３０７３号記載の条件に準ずる。
１．第２法溶出試験法
試験液：ポリソルベート８０の１％水溶液
温度：３７℃
ハンギングシンカー使用、回転数１００ｒｐｍ
２．崩壊試験装置法
試験液：ポリソルベート８０の１％水溶液
温度：３７℃
補助盤使用
【００３２】
表１に示すように、第２法溶出試験法に比較して崩壊試験法における溶出率は、実施例の有核錠にあっては１２０分において１．４倍未満に加速されるに過ぎないが、比較例の有核錠にあっては２倍以上に加速されることがわかる。これは、本発明によるニフエジピン有核錠の外殻部は、芯部が消化管下部の標的部位へ到達する以前に一挙にまたは急速に機械的ストレスによって崩壊することなしに、長時間にわたって徐々に侵食され、ニフエジピンを放出し続けることを意味している。さらに実施例１対比較例１、および実施例３対比較例２のデータの比較により、同量のＥＣまたはリン酸水素カルシウムを含んでいても、それらの平均粒子径が７５μｍ未満であれば満足な効果を示さず、水不溶性粒子の粒子径がこれに関係していることが明らかである。なお１２０分において比較するのは、錠剤のヒト小腸通過時間を考慮し、消化管下部（大腸）における芯部からの薬物の放出に影響されない溶出率を表すものと考えられるからである。