(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
重合開始剤の存在下で水性系の中で少なくとも１種のフリーラジカル重合性エチレン系不飽和モノマーを重合することにより水性ポリマー分散液を調製する方法において、ａ）炭酸、硼酸、酢酸、クエン酸および燐酸からなる群から選択される酸の塩を添加することにより一定に維持される１〜７．５の範囲のｐＨにおいて、酸性の前記重合開始剤の存在下で、少なくとも１種の前記フリーラジカル重合性エチレン系不飽和モノマーを重合し、ｂ）前記重合開始剤の消費後にｐＨ調節を行わずに反応混合物を後重合して、モノマー含有率を低下させ、ｃ）炭酸、硼酸、酢酸、クエン酸および燐酸からなる群から選択される酸の塩を更に添加することにより、重合後に得られる水性分散液を緩衝処理し、ｄ）引き続いて、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物およびアンモニアからなる群から選択される塩基の添加によって、この分散液を６〜１０のｐＨに調節するか、あるいは前記方法の前記ステップｂ）後に、ポリマー分散液を前記ステップｄ）に従って６〜１０のｐＨに先ず調節し、その後、前記ステップｃ）を行うことを特徴とする水性ポリマー分散液の調製方法。
【請求項２】
前記フリーラジカル重合性エチレン系不飽和モノマーは、モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ1〜Ｃ24−アルキルエステル、モノエチレン系不飽和Ｃ4〜Ｃ8−ジカルボン酸のＣ1〜Ｃ24−アルキルエステル、脂肪族Ｃ1〜Ｃ24−カルボン酸のビニルエステル、モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のアミド、Ｃ1〜Ｃ24−アルキルビニルエーテル、モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル置換アミド、モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ，Ｎ−Ｃ1〜Ｃ24−ジアルキル置換アミド、Ｎ−ビニルラクタム、スチレンおよびブタジエンからなる群からの化合物を含む、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記フリーラジカル重合性エチレン系不飽和モノマーは、アクリル酸および／またはメタクリル酸のＣ1〜Ｃ6−アルキルエステルを含む、請求項１または２のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項４】
半回分法において、ステップａ）における前記エチレン系不飽和モノマーおよび前記重合開始剤を別々の供給流れを通して同時に重合反応機に計量して供給する、請求項１から３のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項５】
前記ステップｂ）の後重合のための開始剤としてレドックス系を用いる、請求項１から４のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項６】
前記ステップｂ）の後重合のための開始剤として、Ｈ2Ｏ2、アスコルビン酸および／または硫酸鉄（II）からなるレドックス系を用いる、請求項１から５のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項７】
前記ステップｃ）および前記ステップｄ）を同時に行う、請求項１から６のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項に定義された方法によって得ることができる水性ポリマー分散液。
【請求項９】
１００ｐｐｍ未満の残留モノマー含有率とした、請求項８記載の水性ポリマー分散液。
【請求項１０】
請求項８記載の水性ポリマー分散液を乾燥することにより調製されるポリマー粉末。
【請求項１１】
薬剤投与形のための助剤としての請求項８または９記載のポリマー分散液の使用。
【請求項１２】
固形薬剤投与形のためのコーティング組成物としての請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法によって調製されるポリマーを含む固形薬剤投与形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、水性ポリマー分散液を調製する方法およびその薬剤投与形のための助剤としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多数の刊行物は、水性ポリマー分散液を調製する方法の研究を扱っている。これらには、Ｈ．フィッケンチャー他，Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．７２（１９６０）８５６、アレグザンダー（Ａ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ），Ｐｒｏｇ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．３（１９７１）１４５、マーカート（Ｇ．Ｍａｒｋｅｒｔ），Ａｎｇｅｗ．Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１２３／１２４（１９８４）２８５、ヒューベン−ウェイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），４ｔｈ ｅｄ．，Ｅ２０／２，１１５０、ＥＰ−Ａ−０４５０４３７およびＥＰ−Ａ−０６２７４５０が挙げられる。
【０００３】
用途分野に応じて、こうしたポリマー分散液は、完全にまたは部分的に中和された形態で用いられることが多い。この場合、分散液は、重合中または重合後のいずれかに中和することができる。
【０００４】
この点で、中和された水性ポリマー分散液の貯蔵安定性、特にｐＨ安定性はいつも満足であるとは限らないことがしばしば観察される。例えば、貯蔵の過程でｐＨの好ましくない低下がある場合があり、その結果として、こうした分散液の特性はひどく損なわれることがある。
【０００５】
知られている通り、文献[フリードリッヒ・ヘルシャー（ＦｒｉｅｄｒｉｃｈＨｏｅｌｓｃｈｅｒ），Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｅｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｓｃｈｅｒ  Ｈｏｃｈｐｏｌｙｍｅｒｅｒ，ＰａｒｔＩ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｂｅｒｌｉｎ，１９６９），ｐａｇｅ７７]から、さらに、重合における反応系のｐＨは、重合速度、重合後の残留モノマー含有率および系のコロイド安定性に関して重要な役割を果たす。例えば、緩衝液によるｐＨ調節は、電解質の相当な量の生成の原因になることがあり、それは系の好ましくない凝集に至らしめうる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上述の欠点を伴わずに低モノマー含有率の貯蔵安定水性ポリマー分散液を調製する方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、少なくとも１つが複数の段階で添加される少なくとも２種の異なる塩基性試薬を添加することにより調製過程中に水性分散液のｐＨを調節することを含む、重合開始剤の存在下で水性系の中で少なくとも１種のフリーラジカル重合性エチレン系不飽和モノマーを重合することにより水性ポリマー分散液を調製する方法によって、この課題が本発明により解決されることを見出した。
【０００８】
本発明の方法において用いられるフリーラジカル重合性エチレン系不飽和モノマーは、モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＣ1〜Ｃ24−アルキルエステル、モノエチレン系不飽和Ｃ4〜Ｃ8−ジカルボン酸のＣ1〜Ｃ24−アルキルエステル、脂肪族Ｃ1〜Ｃ24−カルボン酸のビニルエステル、モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のアミド、Ｃ1〜Ｃ24−アルキルビニルエーテル、モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル置換アミド、モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ，Ｎ−Ｃ1〜Ｃ24−ジアルキル置換アミド、Ｎ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルアミン、スチレンおよびブタジエンからなる群からの化合物を含む。
【０００９】
モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸およびモノエチレン系不飽和Ｃ4〜Ｃ8−ジカルボン酸のアルキルエステルには、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ24−アルキルエステル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−へプチル、２−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシル、ｎ−ドコシル−またはｎ−テトラコシルエステルが挙げられる。
【００１０】
挙げることができる上述のアルキル基の好ましい代表的なものは、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキル基であり、、特に好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル基である。
【００１１】
３〜８個の炭素原子のモノエチレン系不飽和カルボン酸とは、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、ジメタクリル酸、エタクリル酸、アリル酢酸、ビニル酢酸およびクロトン酸を意味する。この群からの好ましい代表的なものはアクリル酸およびメタクリル酸である。
【００１２】
４〜８個の炭素原子のモノエチレン系不飽和ジカルボン酸とは、例えば、マレイン酸、フマル酸、メサコン酸およびイタコン酸からなる群からの代表的なものを意味し、好ましくはマレイン酸である。
【００１３】
脂肪族Ｃ1〜Ｃ24−カルボン酸のビニルエステルとは、脂肪族分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和Ｃ1〜Ｃ24−カルボン酸のビニルエステルを意味する。挙げることができる例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アラキジン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸が挙げられる。
【００１４】
上述のＣ1〜Ｃ12−カルボン酸、特にＣ1〜Ｃ6−カルボン酸のビニルエステルを用いることは好ましい。
【００１５】
３〜８個の炭素原子のモノエチレン系不飽和カルボン酸のアミドとは、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、ジメタクリル酸、エタクリル酸、アリル酢酸、ビニル酢酸およびクロトン酸のアミドを意味する。この群からの好ましい代表的なものは、アクリルアミド（Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ2）およびメタクリルアミド（ＣＨ2＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＯ−ＮＨ2）である。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ24−アルキルビニルエーテル、好ましくはＣ1〜Ｃ12−アルキルビニルエーテルを重合することも可能である。
【００１７】
挙げることができるビニルエーテルの好ましいＣ1〜Ｃ12−アルキル基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−へプチル、２−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシル基などの分枝鎖状または非分枝鎖状のアルキル鎖が挙げられる。
【００１８】
用いることができる他のモノマーは、モノエチレン系不飽和Ｃ3〜Ｃ8−カルボン酸のＮ−Ｃ1〜Ｃ24−アルキル−またはＮ，Ｎ−Ｃ1〜Ｃ24−ジアルキル−置換アミドであり、ここでアルキル基は１〜２４個の炭素原子の分枝鎖状または非分枝鎖状の脂肪族アルキル基であり、その例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−へプチル、２−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシル、ｎ−ドコシルまたはｎ−テトラコシル基であり、好ましくは１〜１２個、特に好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００１９】
３〜８個の炭素原子のアミド化されたモノエチレン系不飽和カルボン酸は、既に前に明記した通り、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、ジメタクリル酸、エタクリル酸、アリル酢酸、ビニル酢酸およびクロトン酸を表すことができる。この群からの好ましい代表的なものは、アクリル酸およびメタクリル酸である。
【００２０】
カルボン酸のこの群から、同様に、アクリル酸および／またはメタクリル酸を用いることが好ましい。
【００２１】
好ましいアミド化されたコモノマーの例は、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−エチルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド、Ｎ−１−メチルエチルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−１−メチルプロピルアクリルアミド、Ｎ−２−メチルプロピルアクリルアミド、Ｎ−１，１−ジメチルエチルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ペンチルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ヘキシルアクリルアミド、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ−エチルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピルメタクリルアミド、Ｎ−１−メチルエチルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−１−メチルプロピルメタクリルアミド、Ｎ−２−メチルプロピルメタクリルアミド、Ｎ−１，１−ジメチルエチルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−ペンチルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−ヘキシルメタクリルアミドである。
【００２２】
Ｎ−ビニルラクタムまたはＮ−ビニルアミンとして、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピペリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニルイミダゾール、メチル化Ｎ−ビニルイミダゾールおよびＮ−ビニルホルムアミドからなる群から選択される化合物を挙げることができる。
【００２３】
水中におけるポリマーの溶解度を高めるために、特に、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸およびその塩またはビニルスルホン酸およびその塩を含む追加のモノマーを用いることが可能である。
【００２４】
もちろん、上述のモノマーの各々の混合物も重合することができる。
【００２５】
本発明の方法のために特に好ましく用いられるモノマーは、アクリル酸およびメタクリル酸の上述したＣ1〜Ｃ6−アルキルエステル、特にメチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはエチルメタクリレートである。
【００２６】
５０〜７５質量％の上述したアクリレートと５０〜２５質量％の上述したメタクリレートとを含むコポリマーは極めて特に好ましい。
【００２７】
ポリマーを調製するために、モノマーは、フリーラジカル開始剤の助力および高エネルギー放射線の作用の両方によって従来の方式で重合することができる。高エネルギー放射線は、高エネルギー電子の作用を包含しようとする用語である。
【００２８】
適する重合開始剤には、ジアセチルペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、スクシニルペルオキシド、ジ−ｔ−ブチルペルオキシド、ｔ−ブチルペルベンゾエート、ｔ−ブチルペルピバレート、ｔ−ブチルペルマレエート、クメンヒドロペルオキシド、ジイソプロピルペルオキシジカルバメート、ビス（ｏ−トルオイル）ペルオキシド、ジデカノイルペルオキシド、ジオクタノイルペルオキシド、ジラウロイルペルオキシド、ｔ−ブチルペルイソブチレート、ｔ−ブチルペルアセテート、ジ−ｔ−アミルペルオキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの有機ペルオキシドおよびヒドロペルオキシド、アルカリ金属ペルオキソジスルフェート、アンモニウムペルオキソジスルフェートまたはＨ2Ｏ2などの無機パー化合物、Ｈ2Ｏ2／アスコルビン酸、Ｈ2Ｏ2／Ｆｅ2+、ペルオキソジスルフェート／チオスルフェート、ペルオキシド／チオスルフェートなどのレドックス開始剤、４，４’−アゾビスイソブチロニトリルなどのアゾ開始剤および前記開始剤の混合物が挙げられる。
【００２９】
上述の重合開始剤の好ましい代表的なものは、アンモニウムペルオキソジスルフェート、酸性アルカリ金属ペルオキソジスルフェート、特にナトリウム塩およびカリウム塩であり、またレドックス開始剤Ｈ2Ｏ2／アスコルビン酸もそうである。
【００３０】
用いられる開始剤または開始剤混合物の量は、用いられるモノマーに対して０．０１〜１０質量％、好ましくは０．１〜１．５質量％であり、０．１５〜０．８質量％は特に好ましい。
【００３１】
用いられる乳化剤の例は、イオンまたは非イオン界面活性剤である。
【００３２】
好ましい乳化剤は、ラウリルスルフェート、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸カリウムなどの陰イオン乳化剤、特にＣ15パラフィンスルホネートである。適する非イオン乳化剤は、好ましくは、ｐ−ｎ−オクチルフェノール、ｐ−ｎ−ノニルフェノール、ｐ−ｎ−デシルフェノールのエトキシ化度が３〜２００、好ましくは１０〜１２０のエトキシ化生成物、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オレアミド、ステアラミド、オレイルアミド、ステアリン酸およびオレイン酸のエトキシ化度が３〜２０のエトキシ化生成物である。さらに、疎水成分として少なくとも１つの長鎖脂肪族炭化水素を有するアンモニウム、ホスホニウムおよびスルホニウム化合物などの陽イオン乳化剤も適する。
【００３３】
乳化重合のために重要な乳化剤は、用いられるモノマーに対して０．１〜１０質量％、好ましくは０．１〜５．０質量％の量で用いられる。
【００３４】
少なくとも１つが複数の段階で添加される少なくとも２種の異なる塩基性試薬を添加することにより水性ポリマー分散液の調製過程中にｐＨを調節すると、凝集物のない低モノマーおよびｐＨ安定ポリマー分散液の生成を促進することが驚くべきことに今見出された。
【００３５】
「調製過程」という上述の用語は、本発明の目的において、水性ポリマー分散液の調製のための全体的な過程、すなわち、重合で始まり、必要ならば実施される後重合、および６〜１０にｐＨを調節することによる調製されたポリマー分散液の重合後の安定化を意味する。
【００３６】
少なくとも１種の塩基性試薬が「緩衝」特性を有することがここで有利である。この種の緩衝特性は、例えば、弱酸の塩においてみられる（「ＣＤ  Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｌｅｘｉｋｏｎ−Ｖｅｒｓｉｏｎ１．０，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  １９９５」参照）。
【００３７】
これらの緩衝物質に加えて、ｐＨ調節は、すべての有機塩基および無機塩基、特に水に可溶の塩基を用いて原則的に実施することができる。
【００３８】
一つの好ましい実施態様において、用いられる塩基性試薬の少なくとも１種は、炭酸、硼酸、酢酸、クエン酸および燐酸からなる群から選択される酸の塩であり、追加の塩基性試薬は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミンからなる群から選択される少なくとも１種の塩基を含む。
【００３９】
上述の弱酸の好ましい塩は、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩であり、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩は特に好ましい。特に好ましい緩衝物質は、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ピロ燐酸ナトリウム、ピロ燐酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび／または硼酸ナトリウムである。さらに、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸などの不飽和弱カルボン酸の塩を用いることも可能である。
【００４０】
アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。
【００４１】
第一級、第二級および第三級アミンの例には、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミンおよびアニリンが挙げられる。
【００４２】
上述の緩衝物質に加えて、好ましく用いられる塩基性試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび／またはアンモニアであり、水酸化ナトリウムは特に好ましい。
【００４３】
水性ポリマー分散液の調製過程中に、少なくとも１種の塩基性試薬、特に１種以上の上述の緩衝物質を少なくとも２つの段階で添加することが有利である。
【００４４】
ｐＨを調節するための異なる塩基性試薬を本発明により使用する場合において、これらの試薬は、一斉にまたは個々に添加することができる。異なる塩基性試薬の各々の添加を異なる時間に行うことが有利である。
【００４５】
本発明の方法の１つの好ましい実施態様は、ａ）炭酸、硼酸、酢酸、クエン酸および燐酸からなる群から選択される酸の塩を添加することにより、好ましくは、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ピロ燐酸ナトリウムまたはピロ燐酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび／または硼酸ナトリウムを添加することにより、一定に維持される１〜７．５の範囲、好ましくは３〜７．５の範囲、特に好ましくは４〜７．０の範囲のｐＨにおいて、酸性の重合開始剤、好ましくはナトリウムまたはカリウムペルオキソジスルフェートの存在下で、前述のフリーラジカル重合性エチレン系不飽和モノマーの少なくとも１種の代表的なもの、好ましくは、アクリル酸およびメタクリル酸のＣ1〜Ｃ6−アルキルエステル、特に好ましくは、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびエチルメタクリレートを重合し、ｂ）前記重合開始剤の消費後にｐＨ調節および／または緩衝液の更なる添加を行わずに反応混合物を後重合して、モノマー含有率を低下させ、ｃ）炭酸、硼酸、酢酸、クエン酸および燐酸からなる群から選択される酸の塩を更に添加することにより、好ましくは、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ピロ燐酸ナトリウム、ピロ燐酸カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび／または硼酸ナトリウムを添加することにより、重合後に得られる水性分散液を緩衝処理し、ｄ）引き続いて、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物およびアンモニアからなる群から選択される塩基、好ましくは、水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムの添加によって、この分散液を６〜１０、好ましくは７〜９のｐＨに調節するか、あるいは前記方法の前記ステップｂ）後に、ポリマー分散液を前記ステップｄ）に従って６〜１０、好ましくは７〜９のｐＨに先ず調節し、その後、前記ステップｃ）を行うことである。
【００４６】
本発明の重合、特に方法のステップａ）による方法は、回分方式または半回分方式のいずれかで行うことができる。例えば、重合のために必要な重合開始剤、乳化剤、緩衝物質およびモノマーの量の一部、一般に１０％を初充填として導入し、この混合物を重合温度に加熱し、重合の開始後に、残部（remainder）、すなわち、各場合において重合開始剤およびモノマーを別々の供給流れを通して同時に計量して供給し、上述の緩衝物質の少なくとも１種を添加することにより重合中のｐＨを一定に維持する半回分法で操作することが好ましい。
【００４７】
４０〜２００℃の温度範囲内で、好ましくは５０〜１４０℃の範囲内で、特に好ましくは６０〜１００℃の範囲で重合は行われる。重合は大気圧下で通常は行われるが、減圧または加圧、好ましくは１〜５バール下で行うこともできる。
【００４８】
バッチサイズに応じて、反応時間は標準的には１〜１０時間、通常は１．５〜５時間である。
【００４９】
本方法のステップａ）の重合後に水性ポリマー分散液のモノマー含有率を減少させるために、大気圧または減圧において９０〜１００℃の温度で短時間水性分散液を加熱して、気体状で残留モノマーを除去することができる。消泡剤の添加により、ここで泡のいかなる生成可能性も防止することができる。
【００５０】
本発明の方法の場合におけるモノマー含有率を減少させる他の好ましい方法は、他の開始剤、好ましくはレドックス開始剤、特に好ましくはＨ2Ｏ2、アスコルビン酸および硫酸鉄（ＩＩ）の混合物を添加することにより、１００ｐｐｍ未満、好ましくは２０ｐｐｍ未満のレベルにモノマーの量を減少させることができる後重合の方法である。後重合中に、ｐＨは、最高で４単位低下しうる。ｐＨのこうした移動は、必要ならば、上述の緩衝物質をより多く添加することにより防止することができる。しかし、後重合の過程でｐＨ調節行わないことが有利であることが見出された。
【００５１】
貯蔵安定水性ポリマー分散液の調製のために、本方法のステップａ）およびｂ）による重合性モノマーの反応の終了後、６〜１０の範囲、好ましくは７〜９の範囲のｐＨに系を調節することが更に有利である。
【００５２】
特にｐＨ安定水性ポリマー分散液を考慮すると、本方法のステップｂ）により重合性モノマーが完全に反応した後、炭酸、硼酸、酢酸、クエン酸および燐酸からなる群から選択される酸の少なくとも１種の塩を更に添加することにより最初に系のｐＨを５〜７の範囲のｐＨに緩衝処理し、その後、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミンからなる群から選択される少なくとも１種の塩基を添加して、６〜１０の範囲、好ましくは７〜９の範囲の必要な最終ｐＨを確立することが有利である。
【００５３】
別の選択は、最初に、重合完了後に上述の塩基の少なくとも１種を添加し、その後、緩衝液を添加するか、あるいは両方を同時に添加することである。
【００５４】
ポリマーのＫ値は、１０〜２５０、好ましくは３０〜２００、更に好ましくは５０〜１５０の範囲内であり、非常に特に好ましくは７０〜１２０の範囲である。特に好ましいＫ値は、出発物質の組成を介して従来のように確立することができる。Ｋ値は、Ｋ値の範囲に応じて０．１〜５質量％のポリマー濃度における２５℃のＮ−メチルピロリドン中で「Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ，Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅｃｈｅｍｉｅ，１３（１９３２）５８〜６４，７１〜７４」により測定される。
【００５５】
得られた水性ポリマー分散液または溶液の固形物含有率は、一般に１０〜７０質量％、好ましくは１５〜６５質量％であり、特に好ましくは２０〜６０質量％である。
【００５６】
本発明は、さらに、はじめに記載した重合方法によって得ることができる水性ポリマー分散液を提供する。アクリル酸および／またはメタクリル酸のフリーラジカル重合性Ｃ1〜Ｃ6−アルキルエステル、特にメチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび／またはエチルメタクリレートに基づくポリマー分散液が好ましい。分散液の残留モノマー含有率は、１００ｐｐｍ未満、好ましくは２０ｐｐｍ未満である。
【００５７】
水性ポリマー分散液は、例えば、流動層噴霧乾燥を含む噴霧乾燥、ロラー乾燥または凍結乾燥などの種々の乾燥技術によって粉末形態に変換することができる。本ポリマー分散液の有利な低粘度のために、噴霧乾燥の使用は好ましい乾燥技術となる。
【００５８】
必要ならば、乾燥する時に、例えば、高分散シリカ、シリケート、澱粉および／または澱粉誘導体、セルロースおよび／またはセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールなどの噴霧助剤を添加することも可能である。
【００５９】
水中に得られた乾燥ポリマー粉末を再分散させることにより、水性分散液または溶液を再構成することが可能である。粉末形態への変換には、輸送の選択肢を単純化し、微生物汚染の可能性を低下させる利点がある。
【００６０】
従って、本発明は、本発明の方法によって製造される水性ポリマー分散液を乾燥することにより調製されるポリマー粉末も提供する。ポリマーの組成に応じて、関連するポリマー粉末は、水に可溶性、分散性または不溶性である。
【００６１】
本発明の水溶性または水分散性ポリマーは、薬剤投与形のための胃液に可溶性または分散性である被膜形成剤、結合剤、湿潤剤および／または可溶化剤として非常に適する。
【００６２】
本発明の水不溶性ポリマーは、薬物の安定化のため、および不快な味または臭気を有する活性物質の味および／または臭気を隠すため、活性種物質の放出を遅らせる除放性ポリマーとして非常に適する。
【００６３】
水分散性または水不溶性ポリマーの好ましい用途分野は、固形薬剤投与形のためのコーティング組成物としての用途である。
【００６４】
本ポリマーをコーティング組成物として用いる時、極めて柔軟で粘度が低いために、一般に可塑剤を添加する必要はない。
【００６５】
本発明は、さらに、コーティング組成物、結合剤および／または被膜形成助剤として少なくとも１種の水溶性、水分散性または水不溶性のポリマーを含む薬剤投与形態を提供する。水性分散液またはポリマー粉末として用いることができる前記ポリマーは、既にはじめに記載した本発明の方法によって得ることができる。
【００６６】
コーティングされた投与形は、好ましくは、特に、フィルムコーチング錠、フィルムコーチング微小錠、糖衣錠、コーチング香錠、カプセル、結晶、顆粒剤およびペレット剤を含む。
【００６７】
結合剤含有投与形は、好ましくは、特に錠剤、微小錠剤、芯剤（core）、顆粒剤およびペレット剤を含む。
【００６８】
以下の実施例は、本発明の水性ポリマー分散液の調製を説明する。
【００６９】
【実施例】
ポリマーの調製
実施例１
４９７．１ｇの水、３．５ｇのラウリル硫酸ナトリウム（１５％）および５３．７ｇの供給流れ１の溶液を７５℃に加熱し、７．５ｇのナトリウムペルオキソジスルフェート（７％）を添加し、その後、８０℃、ｐＨ７において２時間の過程にわたり連続で供給流れ１および２を添加した。
【００７０】
供給流れ１：
５００．７ｇ      水
２２．６ｇ        エトキシ化ノニルフェノール（１００ＥＯ単位）
１７．５ｇ        ピロ燐酸ナトリウム（３％）
７．０ｇ          ラウリル硫酸ナトリウム（１５％）
３６９．０ｇ      エチルアクリレート
１５８．１ｇ      メチルメタクリレート
供給流れ２：
２１．１ｇ        ナトリウムペルオキソジスルフェート（２．５％）
次に、バッチを１．５時間にわたり後重合し、その後、室温に冷却した。続いて、水８．９ｇ中の０．２ｇ過酸化水素（３０％）の溶液と水２３．７ｇ中の０．３ｇアスコルビン酸および０．５ｇ硫酸鉄（ＩＩ）（１％）の溶液を添加した。このステップ後に、分散液のｐＨは４であった。
【００７１】
その後、連続的に、１７．６ｇのピロ燐酸ナトリウム（３％）の添加により６に、ＮａＯＨの１０％濃度水溶液を更に添加することにより８．５にｐＨを調節した。
【００７２】
比較例１
４９７．１ｇの水、３．５ｇのラウリル硫酸ナトリウム（１５％）および５３．７ｇの供給流れ１の溶液を７５℃に加熱し、７．５ｇのナトリウムペルオキソジスルフェート（７％）を添加し、その後、８０℃、ｐＨ８において２時間の過程にわたり供給流れ１および２を添加した。
【００７３】
供給流れ１：
５００．７ｇ        水
２２．６ｇ          エトキシ化ノニルフェノール（１００ＥＯ単位）
３５．１ｇ          ピロ燐酸ナトリウム（３％）
７．０ｇ            ラウリル硫酸ナトリウム（１５％）
３６９．０ｇ        エチルアクリレート
１５８．１ｇ        メチルメタクリレート
供給流れ２：
２１．１ｇ          ナトリウムペルオキソジスルフェート（２．５％）
次に、バッチを１．５時間にわたり後重合し、その後、室温に冷却した。続いて、水８．９ｇ中の０．２ｇ過酸化水素（３０％）の溶液と水２３．７ｇ中の０．３ｇアスコルビン酸および０．５ｇ硫酸鉄（ＩＩ）（１％）の溶液を添加した。このステップ後に、分散液のｐＨは６であった。
【００７４】
その後、ＮａＯＨの１０％濃度水溶液を添加することにより８．５にｐＨを調節した。
【００７５】
比較例２
４９７．１ｇの水、３．５ｇのラウリル硫酸ナトリウム（１５％）および５３．７ｇの供給流れ１の溶液を７５℃に加熱し、７．５ｇのナトリウムペルオキソジスルフェート（７％）を添加し、その後、８０℃、ｐＨ７において２時間の過程にわたり供給流れ１および２を添加した。
【００７６】
供給流れ１：
５００．７ｇ        水
２２．６ｇ          エトキシ化ノニルフェノール（１００ＥＯ単位）
１７．５ｇ          ピロ燐酸ナトリウム（３％）
７．０３ｇ          ラウリル硫酸ナトリウム（１５％）
３６９．０ｇ        エチルアクリレート
１５８．１ｇ        メチルメタクリレート
供給流れ２：
２１．１ｇ          ナトリウムペルオキソジスルフェート（２．５％）
次に、バッチを１．５時間にわたり後重合し、その後、室温に冷却した。続いて、水８．９ｇ中の０．２ｇ過酸化水素（３０％）の溶液と水２３．７ｇ中の０．２６ｇアスコルビン酸および０．５ｇ硫酸鉄（ＩＩ）（１％）の溶液を添加した。このステップ後に、分散液のｐＨは４であった。
【００７７】
その後、ＮａＯＨの１０％濃度水溶液を添加することにより８．５にｐＨを調節した。
【００７８】
実施例２
実施例１ならびに比較例１および２により調製したポリマー分散液をモノマー含有率について分析し、貯蔵安定性試験に供した。結果を以下の表に要約する。
【００７９】
【表１】
0004629821.tif 000002
【００８０】
表から明らかなように、本発明の方法により調製されたポリマー分散液（実施例１）は、望ましい低残留モノマー含有率および低凝集物割合に加えて最善の貯蔵安定性（ｐＨ安定性）を示している。
【００８１】
実施例３
カフェインペレット剤の除放性コーティング
流動層被覆装置（アエロマチック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）からのストレア（Ｓｔｒｅａ）１）において、直径０．７〜１．４ｍｍのカフェインペレット剤５００ｇに実施例１からのエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーの３０％分散液を被覆した。ウォルスター法によって分散液をペレット剤上に噴霧した。コーティング配合物は以下の組成であった。
【００８２】
エチルアクリレート−メチル
メタクリレートコポリマー分散液（３０％）      ４１．６６％
タルク                                      １２．５％
消泡剤
Ｐｈａｒｓｉｌ  ２１０４６ＶＰ                ０．０２５％
水                                          ４５．８１５％
流入空気温度を４５℃に設定する一方で、流出空気温度は２７℃であった。合計で４７７．２ｇの噴霧懸濁液を１５ｇ／分の噴霧速度で被覆した。噴霧被覆の終了後に、乾燥を４５℃で３分にわたり行った。
【００８３】
被覆後、ペレット剤は滑らかな表面であった。活性物質の放出は、０．０８規定ＨＣｌ（擬似胃液）中で最初の２時間において放出を行い、その後、ｐＨ６．８の燐酸塩緩衝液（擬似腸液）中で放出を行うＵＳＰ２３（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ  ＰＴＷからの）による放出装置中で測定した。
【００８４】
以下の放出データを得た。
【００８５】
１時間          １％
２時間          ２％
４時間          １１％
８時間          ５５％
１２時間        ７０％
２４時間        ９５％
実施例４
経皮吸収治療システム
１０ｇのプロプラノロール−ＨＣｌおよび３０ｇのポリエチレングリコール４００を１００ｇの水に溶解し、この溶液をゆっくり攪拌して、実施例１により調製されたエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーの３０質量％分散液８６０ｇに入れた。添加後に、攪拌を１時間にわたりゆっくり続けた。この配合物をポリエステルシート（ホスタファン（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ）（登録商標）、ヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ））上に１００μｍドクターを備えたフィルムドローイング装置（エリクセン（Ｅｒｉｃｈｓｅｎ）からの）で塗布し、５５℃で乾燥した。コーティングおよび乾燥は、それぞれ、乾燥膜の厚さが１５０μｍになるまで繰り返した。