(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
0004685331.tif 000353
の化合物。
上記式（Ｉ）中、
ＡはＮであり；
ｎは１であり；
ｙは０であり；
ｇは１または２であり；
各Ｒ3は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または、下記式：
【化２】
0004685331.tif 000354
の基であり、ここでｗは１、２または３であり；
Ｒは下記式（ａ）〜（ｋ）、（ｍ）〜（ｗ）：
【化３】
0004685331.tif 000355
【化４】
0004685331.tif 000356
よりなる群から選択され；
ここで、
各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ18は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2ＯＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ71、Ｒ72、Ｒ74およびＲ80は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2ＯＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ73は水素、アルキル、ピリジル、ベンジル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで置換されたフェニルであるか、または
Ｒ73は、
【化５】
0004685331.tif 000357
であり、ここでｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
各Ｒ75は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
各Ｒ76は水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ77は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
各Ｒ78は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
各Ｒ79は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
ｐおよびｓは０、１または２であり；
Ｒ16はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ17は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ａｒ、−ＣＯＡｒ、−ＣＯＮＨＡｒまたは−ＳＯ2−Ａｒであり、
ここでＡｒはフェニル基であり、これは場合により、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、ＣＮおよびＣＯＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されているものであり；そして、
部分：
【化６】
0004685331.tif 000358
は下記式（ｂ）〜（ｆ）：
【化７】
0004685331.tif 000359
から選択される基を表し；
ここで、
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は各々独立して水素またはＣ1−Ｃ3直鎖アルキルであり；そして、
Ｒ1は
（ａ）水素；
（ｂ）場合によりヒドロキシによりモノ−またはジ−置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；または、
（ｃ）下記式：
【化８】
0004685331.tif 000360
の基であり、
ここで、
各Ｒ24は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり：
各Ｒ25およびＲ26は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｔは０または１であり；そして、
ｑは０または１であり；
Ｒ2は下記式（ａ）〜（ｊｊ）：
【化９】
0004685331.tif 000361
【化１０】
0004685331.tif 000362
【化１１】
0004685331.tif 000363
【化１２】
0004685331.tif 000364
から選択される基であり；
ここで、
各Ｒ27およびＲ28は独立して下記：
（１）水素；
（２）Ｃ1−Ｃ6アルキル；
（３）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；
（４）−ＣＯ2−Ｒ43、ただしＲ43が水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるもの；
（５）ヒドロキシ；
（６）−(ＣＨ2)a−ＯＲ44、ただしａは１、２または３であり、そしてＲ44は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるもの；
（７）−(ＣＯ)−ＮＲ45Ｒ46、ただしＲ45およびＲ46は各々独立して水素、Ｃ1−Ｃ2アルキルであるか、またはＲ45とＲ46は一緒になって５員の単環を形成するもの；
から選択され；
ｚは０または１であり；
ｅは２、３、４、５、６または７であり；
ｈは０、１、２または３であり；
ｕは０、１、２、３または４であり；
ｏは０または１であり；
ｌは０または１であり；
ｊは０、１、２または３であり；
ｖは０、１、２、３または４であり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
ｆは１、２、３または４であり；
ｔは前に定義したとおり０または１であり；
ｂは０、１または２であり；
ｑは前に定義したとおり０または１であり；
ａａは０または２であり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ90であり、ここでＲ90は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは下記式：
【化１３】
0004685331.tif 000365
の基であり、
ここでＲ143は水素またはアルキルであり；
各ＭおよびＶは水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2または下記式：
【化１４】
0004685331.tif 000366
の基から独立して選択される基であるか；または、
−ＮＲ48Ｒ49であり、ここでＲ48およびＲ49は各々独立して水素またはＣ1−Ｃ2アルキルであり；
各Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ68およびＲ69は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ29、Ｒ30は独立して水素、フェニルまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ83、Ｒ84、Ｒ86、Ｒ87、Ｒ88、Ｒ89、Ｒ92、Ｒ93、Ｒ98、Ｒ99、Ｒ94、Ｒ95、Ｒ100、Ｒ101、Ｒ103、Ｒ104、Ｒ105、Ｒ106、Ｒ108、Ｒ109、Ｒ110、Ｒ111、Ｒ113、Ｒ114、Ｒ115、Ｒ116、Ｒ117、Ｒ118、Ｒ119、Ｒ120、Ｒ122、Ｒ123、Ｒ124、Ｒ125、Ｒ127、Ｒ128、Ｒ130、Ｒ131、Ｒ133、Ｒ134、Ｒ135、Ｒ136、Ｒ137、Ｒ138、Ｒ139およびＲ140は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ63、Ｒ64およびＲ65は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
各Ｒ66は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
ＱはＣＨ2、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏであり；
Ｘ5はＯまたはＳであり；
各Ｒ67は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ70は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ニトロ、または場合によりＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ−置換されたフェニル基であり；
Ｒ81は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ91は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ96は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは下記式：
【化１５】
0004685331.tif 000367
の基であり、
ここでＲ145およびＲ146は各々独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｂは前に定義したとおり０、１または２であり；
Ｒ97は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ102は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ107は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ121は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ127は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ126はＣ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ129は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ132は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｘ3はＯまたは−ＮＲ127であり、ここでＲ127は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｘ4はＯ、Ｓまたは−ＮＲ143であり、ここでＲ143は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ141は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノであり；
Ｒ142はベンジルまたはフェニルであり、その各々は場合によりＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ144は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ85は水素、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは下記式：
【化１６】
0004685331.tif 000368
から選択される基であり、
ここで、
ｊは前に定義したとおり０、１、２または３であり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり；
ｅは前に定義したとおり２、３、４、５、６または７であり；
各Ｒ147、Ｒ148、Ｒ150、Ｒ151、Ｒ152、Ｒ153、Ｒ156、Ｒ157、Ｒ159、Ｒ160、Ｒ162およびＲ163は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ149は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ155は水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ158は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ161は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ164は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ165は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンであり；
Ｘ7はＯまたはＳまたは−ＮＲ167であり、ここでＲ167は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ166は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；
またはＲ1およびＲ2は一緒になって５−、６−または７−員の単環の飽和の環を形成し、ここで環は場合によりモノ−またはジ−置換されており、その置換基は独立して下記：
（１）Ｃ1−Ｃ6アルキル；
（２）−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（３）−ＮＲ50Ｒ51、ただしＲ50およびＲ51は各々独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または場合によりＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニル基である；
（４）−Ｃ(Ｏ)フェニル、ただしこのフェニル基は場合によりＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されている；
（５）−(ＣＨ2)mＯＲ52、ただしＲ52は水素またはＣ1−Ｃ2アルキル、または場合によりＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニル基であり、ｍは前に定義したとおり０、１または２である；
（６）−ＮＲ54−ＣＯＲ53ただしＲ54は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ53は水素またはＣ1−Ｃ2アルキルである；
（７）＝Ｏ；
（８）−ＣＮ；
【化１７】
0004685331.tif 000369
【化１８】
0004685331.tif 000370
から選択され、
ここで、
ｂは前に定義したとおり０、１または２であり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
ｔは前に定義したとおり０または１であり；
ｉは０、１または２であり；
ｖは前に定義したとおり０、１、２、３または４であり；
ｋは前に定義したとおり０または１であり；
ｃは０、１または２であり；
Ｒ167は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ55、Ｒ56、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ169およびＲ170は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ57は独立して水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ60は独立して水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ61およびＲ62は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ168は水素、チエニルまたはフラニルであり；
Ｒ171は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
または、Ｒ1およびＲ2は一緒になって下記式（Ｘ）：
【化１９】
0004685331.tif 000371
の基を形成するか；
または、Ｒ1およびＲ2は一緒になって下記式（Ｙ）：
【化２０】
0004685331.tif 000372
の基を形成するか；
または、Ｒ1およびＲ2は一緒になって下記基：
【化２１】
0004685331.tif 000373
の何れかを形成し、
ここで、
ｇは前に定義したとおり１または２であり；
ｐは前に定義したとおり０、１または２であり；
Ｒ172は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ173は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または場合によりＣ1−Ｃ6アルキルもしくはハロゲンによりモノ−またはジ−置換されたフェニルであり；そして、
Ｒ82は下記基：
（ａ）場合によりヒドロキシで置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルケニル；
（ｃ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；
（ｄ）−(ＣＨ2)ＯＣ1−Ｃ6アルキル；
（ｅ）
【化２２】
0004685331.tif 000374
ここでＸ8は−(ＣＲ175Ｒ176)h−または−(ＣＲ177＝ＣＲ188)−であり、また
ここで各Ｒ174は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはベンジルオキシであり；
ｈは前に定義したとおり０、１、２または３であり；
各Ｒ175、Ｒ176、Ｒ177およびＲ178は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして、
ｊは前に定義したとおり０、１、２または３である；
（ｆ）
【化２３】
0004685331.tif 000375
ここでＸ9は−(ＣＲ180Ｒ181)j−または−(ＣＲ184Ｒ185ＣＲ186＝ＣＲ187)−または−(ＣＲ182＝ＣＲ183)−であり、
ａａは前に定義したとおり０または２であり；
Ｒ179は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニルであり；
各Ｒ180、Ｒ181、Ｒ182、Ｒ183、Ｒ184、Ｒ185、Ｒ186およびＲ187は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｊは前に定義したとおり０、１、２または３である；
（ｇ）
【化２４】
0004685331.tif 000376
ここでｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
各Ｒ188およびＲ189は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである；
（ｈ）
【化２５】
0004685331.tif 000377
ここでｉは前に定義したとおり０、１または２であり；
各Ｒ190は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり；
ｂは前に定義したとおり０、１または２であり；
各Ｒ191およびＲ192は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである；
（ｉ）
【化２６】
0004685331.tif 000378
ここでａは前に定義したとおり１、２または３であり；
各Ｒ193およびＲ194は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ195は水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルである；
（ｊ）
【化２７】
0004685331.tif 000379
ここでｅは前に定義したとおり２、３、４、５または６であり；
ｂは前に定義したとおり０、１または２であり；
各Ｒ196およびＲ197は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ198およびＲ199は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである；
（ｋ）
【化２８】
0004685331.tif 000380
（ｌ）
【化２９】
0004685331.tif 000381
ここで、各Ｒ200およびＲ201は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３である；
（ｍ）
【化３０】
0004685331.tif 000382
ここで、各Ｒ202、Ｒ203、Ｒ204およびＲ205は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして、
ｗは前に定義したとおり１、２または３である；
（ｎ）−(ＣＲ206Ｒ207)w−ＯＣ1−Ｃ6アルキル
ここでＣ1−Ｃ6アルキルは場合によりヒドロキシで置換されており；
各Ｒ206およびＲ207は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして、
ｗは前に定義したとおり１、２または３である；
（ｏ）−(ＣＲ208Ｒ209)w−ＮＲ210Ｒ211
ここで、各Ｒ208、Ｒ209、Ｒ210およびＲ211は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３である；
（ｐ）
【化３１】
0004685331.tif 000383
から選択される置換基である。
【請求項２】
Ｒが基（ａ）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ4がハロゲンまたはＣＦ3である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が基（ａ）である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ｚが０または１であり；ｅが５であり、そして各Ｒ27およびＲ28が独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルから選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が基（ｂ）である請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｍが水素、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｕが０または１である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が基（ｎ）である請求項３記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ70が水素であり、ｆが３である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが基（ｋ）である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ12が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2ＯＣ1−Ｃ6アルキルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が基（ａ）である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ｚが０または１であり；ｅが５であり、そして各Ｒ27およびＲ28が独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルから選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が基（ｂ）である請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｍが水素、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｕが０または１である請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2が基（ｎ）である請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ70が水素であり、ｆが３である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−トランス−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミドである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
２−［４−（２,４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミド。
【請求項２０】
２−［４−（クロロ−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
２−［４−（２,５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミド。
【請求項２２】
２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
２−［４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミド。
【請求項２４】
２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
２Ｒ−［４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパン−１Ｒ−カルボン酸トランス−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
２Ｒ−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
２Ｒ−［４−（５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
２Ｒ−（４−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミドである請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
１−｛２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミドである請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物または生理学的に許容されうるその塩を含有するドーパミンＤ3受容体の活性をモジュレートするための剤。
【請求項３１】
請求項１記載の化合物または製剤学的に許容され得るその塩の治療有効量を含有する中枢神経系障害の治療剤。
【請求項３２】
中枢神経系障害が精神異常、物質依存症、薬物乱用、運動障害、痴呆症、不安障害、睡眠障害、概日リズム障害、気分障害および悪心から選択される請求項３１記載の治療剤。
【請求項３３】
精神異常が統合失調症である請求項３２記載の治療剤。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物とドーパミンＤ1、Ｄ2、Ｄ4、Ｄ5または５ＨＴ受容体拮抗剤の１種またはそれ以上とを含有する請求項３３記載の治療剤。
【請求項３５】
製剤学的に許容可能な担体または希釈剤と共に請求項１記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項３６】
ドーパミンＤ1、Ｄ2、Ｄ4、Ｄ5または５ＨＴ受容体拮抗剤の１種またはそれ以上と組み合わせて製剤学的に許容可能な担体または希釈剤と共に請求項１記載の化合物の有効量を含む中枢神経系障害の治療用医薬組成物。
【請求項３７】
含有される原子の１種またはそれ以上が放射性核種である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒがベンゾ［ｂ］チオフェン環の３位に放射標識14Ｃを有する基（ａ）であり、Ｒ4がトリフルオロメチルであり、ｓが１であり、Ｒ3が水素であり、ｎが１であり、ｙが０であり、そしてＡがＮである請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
請求項３７記載の放射標識化合物を含有する哺乳類におけるニューロン機能モニタリング剤。
【請求項４０】
単陽電子放出コンピューター断層撮影に用いるための請求項３９記載のモニタリング剤。
【請求項４１】
下記工程：
（ａ）式（II）：
【化３２】
0004685331.tif 000384
［式中Ｒ3、ｇ、ｙ、Ｒ、Ａおよびｎは請求項１の式（Ｉ）で定義したとおり］の化合物を、式（III）：
【化３３】
0004685331.tif 000385
［式中ＬＧは塩素、臭素、ヨウ素およびメシルから選択される適当な脱離基であり；そして部分：
【化３４】
0004685331.tif 000386
は請求項１の式（Ｉ）で定義したとおりである］の化合物と反応させて式（VI）：
【化３５】
0004685331.tif 000387
の化合物を得る工程；
（ｂ）式（IV）の化合物を加水分解して式（Ｖ）：
【化３６】
0004685331.tif 000388
の化合物とする工程、および
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を式（VI）：
【化３７】
0004685331.tif 000389
［式中Ｒ1およびＲ2は請求項１の式（Ｉ）で定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
を包含する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４２】
下記工程：
（ａ）式（VII）：
【化３８】
0004685331.tif 000390
［式中、ＬＧは塩素、臭素、ヨウ素およびメシルから選択される適当な脱離基であり；そして部分：
【化３９】
0004685331.tif 000391
およびＲ1およびＲ2は請求項１の式（Ｉ）で定義したとおりである］の化合物を式（II）：
【化４０】
0004685331.tif 000392
［式中Ｒ3、ｇ、ｙ、Ｒ、Ａおよびｎは請求項１の式（Ｉ）で定義したとおりである］の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程、
を包含する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４３】
式（XIII）：
【化４１】
0004685331.tif 000393
の化合物を、式（XIV）：
【化４２】
0004685331.tif 000394
の化合物とカップリングさせて式（XII）の化合物を得る工程を包含する、式（XII）：
【化４３】
0004685331.tif 000395
の化合物の製造方法。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物の治療有効量を含有する腎機能障害治療剤。
【請求項４５】
Ｒが（ｂ）である請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒが（ｃ）である請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒが（ｄ）である請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒが（ｅ）である請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒが（ｆ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒが（ｇ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒが（ｈ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒが（ｉ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒが（ｊ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒが（ｍ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒが（ｎ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒが（ｏ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒが（ｐ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒが（ｑ）である請求項１記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒが（ｒ）である請求項１記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒが（ｓ）である請求項１記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒが（ｔ）である請求項１記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒが（ｕ）である請求項１記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒが（ｖ）である請求項１記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒが（ｗ）である請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はドーパミンＤ3受容体に選択的に結合する新しい複素環誘導体に関する。現在利用可能な抗精神病剤（神経弛緩剤）の治療効果は一般的にＤ2受容体の遮断を介して発揮されると考えられているが、この機序はまた多くの神経弛緩剤に備わっている望ましくない錐体外副作用（ｅｐｓ）の原因であると考えられている。理論に制約されないが、ドーパミンＤ3受容体の遮断は顕著なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性を与えると考えられる（例えばSokoloff  et  al.，Nature，1990；347；146-151；およびSchwartz  et  al.，Clinical  Neuropharmacology，Vol．16，No．4，295-314，1993参照）。この受容体は情緒および認識機能に関わる脳の領域において大量に存在している。ドーパミンＤ3受容体に選択的に結合する化合物は特定の中枢神経系の障害の治療において有用である。これらの中枢神経系の障害には以下の適応症が包含される。
【０００２】
１）精神病（統合失調症を含む）−例えば、Biochem  Pharmacol,  1990,  3(4)，659-66；Clin  Neuropharmacol，1993，16(4)，295-314；  Neuropsychopharmacology，1997，16(6)，375-84；Am  J．Psychiatry，1999，156(4)，610-616；Psychopharmacology(Berl)，1995，120(1)，67-74参照。
２）物質依存および薬物乱用−例えば、Neuroreport，1997，8(9-10)，2373-2377；J．Pharmacol  Exp  Ther，1996，278(3)，1128-37；Brain  Res  Mol  Brain  Res，1997，45(2)，335-9参照。
３）気分障害（躁病、抑鬱症および双極性障害）−例えば、Clin  Neuropharmacol，1998，21(3)，176-80；Am  J  Med  Genet，1998，81(2)，192-4；J  Clin  Psychiatry，1995，56(11)，514-518；J  Clin  Psychiatry，1995，56(9)，423-429；Am  J  Med  Genet，1995，60(3)，234-237；Pharmacopsychiatry，1999，32(4)，127-135；J  Affect  Disord，1999，52(1-3)，275-290；Am  J  Psychiatry，1999，156(4)，610-616．
４）運動障害（パーキンソン病、振せん麻痺、神経弛緩剤誘発遅発性ジスキネジーおよびジル・ド・ラ・ツレット症候群を含む）−例えば、Clin  Neuropharmacol，2000，23(1)，34-44；Eur  J  Pharmacol，1999，385(1)，39-46参照。
５）睡眠障害（睡眠発作を含む）−Ｄ3アゴニストであるピラミペキソールは睡眠発作を誘発する。Ｄ3拮抗剤はこの望ましくない副作用を逆行させるために有用である。Aust  Fam  Physician，1999，28(7)，737；Neurology，1999，52(9)，1908-1910参照。
６）不安障害（強迫性障害を含む）−例えば、Physiol  Behav，  1997，  63(1)，137−１41；J  Clin  Psychiatry，1995，56(9)，423-429；J  Psychiatry  Neurosci，2000，25(2)，185；J  Affect  Disord，1999，56(2-3)，219-226参照。
７）悪心−ドーパミン拮抗剤は単独および５ＨＴ３拮抗剤と組合せて使用される．例えばSupport  Care  Cancer，1998，6(1)，8-12；Support  Care  Cancer，2000，8(3)，233-237；Eur  J  Anaesthesiol，1999，16(5)，304-307参照。
８）痴呆症−例えばBehav  Brain  Res，2000，109(1)，99-111；Neuroscience，1999，89(3)，743-749参照。
ドーパミンＤ3受容体リガンドはまた腎機能障害の治療にも有用である。例えばＷＯ２０００６７８４７号参照。
【０００３】
【発明の開示】
本発明はドーパミンＤ3受容体の選択的モジュレーターである化合物のクラスおよびその製剤学的に許容可能な塩に関する。化合物はドーパミンＤ3受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、拮抗剤またはアロステリックモジュレーターとして機能し、種々の治療用途に有用である。
【０００４】
別の態様では、本発明は、ドーパミンＤ3受容体活性が関連している中枢神経系障害の治療の必要な患者における該障害の治療方法に関し、該方法は前記障害の緩解のための本明細書記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを包含する。これらの化合物により治療できる中枢神経系の障害には、精神異常、物質依存症、薬物乱用、運動障害（例えばパーキンソン病、振せん麻痺、神経弛緩剤誘発遅発性ジスキネジー、ジル・ド・ラ・ツレット症候群およびハンチントン病）、悪心、痴呆症、不安障害、睡眠障害、概日リズム障害、気分障害が包含される。
【０００５】
また別の態様では、本発明はドーパミンＤ1、Ｄ2、Ｄ4、Ｄ5または５ＨＴ受容体拮抗剤の１種またはそれ以上と組み合わせて製剤学的に許容可能な担体または希釈剤と共に本明細書記載の化合物の有効量を含有する医薬組成物に関する。
更に別の態様では、本発明は本明細書に記載する化合物のクラスの調製のための方法に関する。
更に本発明に包含されるものは、ドーパミンＤ3受容体の造影剤としてのこれらの新しい化合物の使用方法である。造影剤としてのこれらの化合物の使用方法、造影剤の中間体および製造方法も記載する。
【０００６】
本発明によれば、下記式Ｉ：
【化１２６】
0004685331.tif 000002
［式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
ｎは１または２であり；
ｎが１である場合はｙは０または２であり；
ｎが２である場合はｙは０であり；
ｇは１または２であり；
【０００７】
各Ｒ3は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または、下記式：
【化１２７】
0004685331.tif 000003
の基であり、ここでｗは１、２または３であり；
【０００８】
Ｒは下記式（ａ）〜（ｗ）：
【化１２８】
0004685331.tif 000004
【０００９】
【化１２９】
0004685331.tif 000005
【００１０】
よりなる群から選択され；
ここで、
各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ18は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2ＯＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ71、Ｒ72、Ｒ74およびＲ80は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2ＯＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ73は水素、アルキル、ピリジル、ベンジル、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで置換されたフェニルであるか、または
【００１１】
Ｒ73は、
【化１３０】
0004685331.tif 000006
であり、ここでｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
【００１２】
各Ｒ75は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
各Ｒ76は水素、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ77は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
各Ｒ78は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
各Ｒ79は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
ｐ、ｓおよびｘは０、１または２であり；
各Ｒ13は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ベンジル、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、−ＣＮまたは−ＣＯＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ14およびＲ15は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ17は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ａｒ、−ＣＯＡｒ、−ＣＯＮＨＡｒまたは−ＳＯ2−Ａｒであり、
ここでＡｒはフェニル基であり、これは任意で、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、ＣＮおよびＣＯＣ1−Ｃ6アルキルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されているものであり；そして、
ｍは０、１または２であり；
【００１３】
部分：
【化１３１】
0004685331.tif 000007
は下記式（ａ）〜（ｆ）：
【００１４】
【化１３２】
0004685331.tif 000008
【００１５】
から選択される基を表し；
ここで、
各Ｒ19およびＲ20は独立して水素、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は各々独立して水素またはＣ1−Ｃ3直鎖アルキルであり；そして、
ｄは３または４であり；
Ｒ1はａ）水素；
ｂ）任意でヒドロキシによりモノ−またはジ−置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；
または、
【００１６】
ｃ）下記式：
【化１３３】
0004685331.tif 000009
の基であり、
【００１７】
ここで、
各Ｒ24は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり：
各Ｒ25およびＲ26は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｔは０または１であり；そして、
ｑは０または１であり；
【００１８】
Ｒ2は下記式（ａ）〜（ｊｊ）：
【化１３４】
0004685331.tif 000010
【００１９】
【化１３５】
0004685331.tif 000011
【００２０】
【化１３６】
0004685331.tif 000012
【００２１】
【化１３７】
0004685331.tif 000013
【００２２】
【化１３８】
0004685331.tif 000014
【００２３】
から選択される基であり；
ここで、
各Ｒ27およびＲ28は独立して下記：
（１）水素；
（２）Ｃ1−Ｃ6アルキル；
（３）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；
（４）−ＣＯ2−Ｒ43、ただしＲ43が水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである；
（５）ヒドロキシ；
（６）−（ＣＨ2）a−ＯＲ44、ただしａは１、２または３であり、そしてＲ44は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである；
（７）−（ＣＯ）−ＮＲ45Ｒ46、
ただしＲ45およびＲ46は各々独立して水素、Ｃ1−Ｃ2アルキルであるか、またはＲ45とＲ46は一緒になって５員の単環を形成する；
から選択され；
【００２４】
ｚは０または１であり；
ｅは２、３、４、５、６または７であり；
ｈは０、１、２または３であり；
ｕは０、１、２、３または４であり；
ｏは０または１であり；
ｌは０または１であり；
ｊは０、１、２または３であり；
ｖは０、１、２、３または４であり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
ｆは１、２、３または４であり；
ｔは前に定義したとおり０または１であり；
ｂは０、１  または２であり；
ｑは前に定義したとおり０または１であり；
ａａは０または２であり；
ＸはＯ、ＳまたはＮＲ90であり、ここでＲ90は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは下記式：
【００２５】
【化１３９】
0004685331.tif 000015
の基であり、
【００２６】
ここでＲ143は水素またはアルキルであり；
各ＭおよびＶは水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、−ＳＯ2ＮＨ2または下記式：
【化１４０】
0004685331.tif 000016
の基から独立して選択される基であるか；または、
−ＮＲ48Ｒ49であり、ここでＲ48およびＲ49は各々独立して水素またはＣ1−Ｃ2アルキルであり；
【００２７】
各Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ40、Ｒ68およびＲ69は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ29、Ｒ30は独立して水素、フェニルまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ83、Ｒ84、Ｒ86、Ｒ87、Ｒ88、Ｒ89、Ｒ92、Ｒ93、Ｒ98、Ｒ99、Ｒ94、Ｒ95、Ｒ100、Ｒ101、Ｒ103、Ｒ104、Ｒ105、Ｒ106、Ｒ108、Ｒ109、Ｒ110、Ｒ111、Ｒ113、Ｒ114、Ｒ115、Ｒ116、Ｒ117、Ｒ118、Ｒ119、Ｒ120、Ｒ122、Ｒ123、Ｒ124、Ｒ125、Ｒ127、Ｒ128、Ｒ130、Ｒ131、Ｒ133、Ｒ134、Ｒ135、Ｒ136、Ｒ137、Ｒ138、Ｒ139およびＲ140は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ63、Ｒ64およびＲ65は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
各Ｒ66は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
【００２８】
ＱはＣＨ2、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏであり；
Ｘ5はＯまたはＳであり；
各Ｒ67は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ70は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、ニトロ、または場合によってＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルでモノ−置換されたフェニル基であり；
Ｒ81は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ91は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ96は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは下記式：
【００２９】
【化１４１】
0004685331.tif 000017
の基であり、
ここでＲ145およびＲ146は各々独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｂは前に定義したとおり０、１または２であり；
Ｒ97は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ102は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ107は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ121は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ127は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ126はＣ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ129は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ132は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｘ3はＯまたは−ＮＲ127であり、ここでＲ127は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｘ4はＯ、Ｓまたは−ＮＲ143であり、ここでＲ143は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ141は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアミノであり；
Ｒ142はベンジルまたはフェニルであり、各々は場合によってＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ144は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ85は水素、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯ2Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは下記式：
【００３０】
【化１４２】
0004685331.tif 000018
から選択される基であり、
【００３１】
ここで、
ｊは前に定義したとおり０、１、２または３であり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
ｍは前に定義したとおり０、１または２であり；
ｅは前に定義したとおり２、３、４、５、６または７であり；
各Ｒ147、Ｒ148、Ｒ150、Ｒ151、Ｒ152、Ｒ153、Ｒ156、Ｒ157、Ｒ159、Ｒ160、Ｒ162およびＲ163は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ149は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェノキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ155は水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ158は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ161は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ164は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ165は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはハロゲンであり；
Ｘ7はＯまたはＳまたは−ＮＲ167であり、ここでＲ167は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ166は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか；
またはＲ1およびＲ2は一緒になって５−、６−または７−員の単環の飽和の環を形成し、ここで環は場合によってモノ−またはジ−置換されており、その置換基は独立して下記：
（１）Ｃ1−Ｃ6アルキル；
（２）−ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）；
（３）−ＮＲ50Ｒ51、ただしＲ50およびＲ51は各々独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または場合によってＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニル基である；
（４）−Ｃ(Ｏ)フェニルで、このフェニル基は場合によってＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されている；
（５）−(ＣＨ2)mＯＲ52で、このＲ52は水素、Ｃ1−Ｃ2アルキル、または場合によりＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから独立して選択される置換基によりモノ−またはジ−置換されたフェニル基であり、ｍは前に定義したとおり、０、１または２であるもの；
（６）−ＮＲ54−ＣＯＲ53ただしＲ54は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ53は水素またはＣ1−Ｃ2アルキルである；
（７）＝Ｏ；
（８）−ＣＮ；
【００３２】
【化１４３】
0004685331.tif 000019
【００３３】
【化１４４】
0004685331.tif 000020
【００３４】
から選択され、
ここで、
ｂは前に定義したとおり０、１または２であり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
ｔは前に定義したとおり０または１であり；
ｉは０、１または２であり；
ｖは前に定義したとおり０、１、２、３または４であり；
ｋは前に定義したとおり０または１であり；
ｃは０、１または２であり；
Ｒ167は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ55、Ｒ56、Ｒ58、Ｒ59、Ｒ169およびＲ170は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ57は独立して水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ60は独立して水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ61およびＲ62は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ168は水素、チエニルまたはフラニルであり；
Ｒ171は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
【００３５】
または、Ｒ1およびＲ2は一緒になって下記式Ｘ：
【化１４５】
0004685331.tif 000021
の基を形成するか；
【００３６】
または、Ｒ1およびＲ2は一緒になって下記式（Ｙ）：
【化１４６】
0004685331.tif 000022
の基を形成するか；
【００３７】
または、Ｒ1およびＲ2は一緒になって下記基：
【化１４７】
0004685331.tif 000023
【００３８】
の何れかを形成し、
ここで、
ｇは前に定義したとおり１または２であり；
ｐは前に定義したとおり０、１または２であり；
Ｒ172は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ173は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、または場合によってＣ1−Ｃ6アルキルもしくはハロゲンによりモノ−またはジ−置換されたフェニルであり；そして、
Ｒ82は下記基：
（ａ）場合によりヒドロキシで置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
（ｂ）Ｃ1−Ｃ6アルケニル；
（ｃ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ；
（ｄ）−(ＣＨ2)ＯＣ1−Ｃ6アルキル；
【００３９】
（ｅ）
【化１４８】
0004685331.tif 000024
ここでＸ8は−(ＣＲ175Ｒ176)h−または−(ＣＲ177＝ＣＲ188)−であり、また
各Ｒ174は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはベンジルオキシであり；
ｈは前に定義したとおり０、１、２または３であり；
各Ｒ175、Ｒ176、Ｒ177およびＲ178は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして、
ｊは前に定義したとおり０、１、２または３である；
【００４０】
（ｆ）
【化１４９】
0004685331.tif 000025
ここでＸ9は−(ＣＲ180Ｒ181)j−または−(ＣＲ184Ｒ185ＣＲ186＝ＣＲ187)−または−(ＣＲ182＝ＣＲ183)−であり、
ａａは前に定義したとおり０または２であり；
Ｒ179は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニルであり；
各Ｒ180、Ｒ181、Ｒ182、Ｒ183、Ｒ184、Ｒ185、Ｒ186およびＲ187は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｊは前に定義したとおり０、１、２または３である；
【００４１】
（ｇ）
【化１５０】
0004685331.tif 000026
ここでｗは前に定義したとおり１、２または３であり；
各Ｒ188およびＲ189は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである；
【００４２】
（ｈ）
【化１５１】
0004685331.tif 000027
ここでｉは前に定義したとおり０、１または２であり；
各Ｒ190は独立して水素、アルキルまたはハロゲンであり；
ｂは前に定義したとおり０、１または２であり；
各Ｒ191およびＲ192は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである；
【００４３】
（ｉ）
【化１５２】
0004685331.tif 000028
ここでａは前に定義したとおり１、２または３であり；
各Ｒ193およびＲ194は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ195は水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルである；
【００４４】
（ｊ）
【化１５３】
0004685331.tif 000029
ここでｅは前に定義したとおり２、３、４、５または６であり；
ｂは前に定義したとおり０、１または２であり；
各Ｒ196およびＲ197は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
各Ｒ198およびＲ199は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである；
【００４５】
（ｋ）
【化１５４】
0004685331.tif 000030
（ｌ）
【化１５５】
0004685331.tif 000031
ここで、各Ｒ200およびＲ201は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３である；
【００４６】
（ｍ）
【化１５６】
0004685331.tif 000032
ここで、各Ｒ202、Ｒ203、Ｒ204およびＲ205は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして、
ｗは前に定義したとおり１、２または３である；
【００４７】
（ｎ）−(ＣＲ206Ｒ207)w−ＯＣ1−Ｃ6アルキル
ここでＣ1−Ｃ6アルキルは場合によりヒドロキシで置換されており；
各Ｒ206およびＲ207は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして、
ｗは前に定義したとおり１、２または３である；
（ｏ）−(ＣＲ208Ｒ209)w−ＮＲ210Ｒ211
ここで、各Ｒ208、Ｒ209、Ｒ210およびＲ211は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ｗは前に定義したとおり１、２または３である；
【００４８】
（ｐ）
【化１５７】
0004685331.tif 000033
から選択される置換基である。
ただし、ｎが１であり；ｙが０であり；そしてＲ3が水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
【００４９】
下記式：
【化１５８】
0004685331.tif 000034
が基（ａ）であり；
【００５０】
そして、Ｒが下記基：
（ａ）であり、式中Ｒ4が水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、
Ｒ2は下記式：
（ａ）式中、ｚが０であるもの、
（ｂ）式中、ｕが０であり、そしてＭが水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはトリフルオロメチルであるもの、
（ｃ）式中、ｏが０であるもの、
（ｄ）式中、ｌが０であるもの、
（ｅ）式中、ｊが０であるもの、
（ｇ）式中、ｖが０であるもの、または、
（ｉ）
の基ではありえず、
【００５１】
そしてまた、Ｒが式（ａ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環ただし該環は未置換であるかまたはＣ1−Ｃ6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【００５２】
（ｂ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）、
（ｃ）式中、ｏが０であるもの、
（ｄ）式中、ｌが０であるもの、
（ｉ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【００５３】
そしてまた、Ｒが式（ｂ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１５９】
0004685331.tif 000035
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【００５４】
（ｃ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ｃ）式中、ｏが０であるもの、
（ｄ）式中、ｌが０であるもの、または
（ｉ）、
の基ではありえず、
【００５５】
（ｄ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）式中、ｕが１であるもの、
（ｃ）式中、ｏが０であるもの、
（ｄ）、
（ｉ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【００５６】
そしてまた、Ｒが式（ｄ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１６０】
0004685331.tif 000036
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【００５７】
（ｅ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）、
（ｃ）式中、ｏが０であるもの、
（ｄ）、
（ｉ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【００５８】
そしてまた、Ｒが式（ｅ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１６１】
0004685331.tif 000037
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【００５９】
（ｆ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）、
（ｃ）式中、ｏが０であるもの、
（ｄ）、
（ｉ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【００６０】
そしてまた、Ｒが式（ｆ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１６２】
0004685331.tif 000038
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【００６１】
（ｇ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）式中、ｕが１であるもの、
（ｃ）式中、ｏが０であるもの、
（ｄ）、
（ｉ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【００６２】
そしてまた、Ｒが式（ｇ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１６３】
0004685331.tif 000039
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【００６３】
（ｈ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）、
（ｃ）式中、ｏが０であるもの、
（ｄ）、
（ｉ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【００６４】
そしてまた、Ｒが式（ｈ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし、該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１６４】
0004685331.tif 000040
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【００６５】
（ｊ）である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし該環は未置換であるかまたはＣ1−Ｃ6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできない］
の化合物が提供される。
【００６６】
本発明はラセミ体または純粋な立体異性体型の上記した式Ｉの化合物または製剤学的に許容可能なその塩に関する。
【００６７】
本明細書において使用する用語は以下のとおりの意味を有する。
ａ）「製剤学的に許容可能な塩」とは意図する使用のための患者の治療に適合する酸付加塩または塩基付加塩の何れかを意味する。
【００６８】
「製剤学的に許容可能な酸付加塩」とは式（Ｉ）の基本化合物またはその中間体の非毒性の有機または無機の酸付加塩を意味する。適当な塩を形成する代表的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、および酸性金属塩、例えばオルトリン酸１水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムを包含する。適当な塩を形成する代表的な有機酸はモノ、ジおよびトリカルボン酸を包含する。このような酸の代表例は例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイヒ酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。モノ−またはジ−酸塩の何れかを形成することができ、このような塩は水和形態、溶媒和形態または実質的に無水の形態の何れかで存在することができる。一般的にこれらの化合物の酸付加塩は水および種々の親水性有機溶媒により可溶であり、その遊離の塩基の形態と比較して一般的により高い融点を示す。
【００６９】
「製剤学的に許容可能な塩基付加塩」とは式（Ｉ）の化合物またはその中間体の非毒性の有機または無機の塩基付加塩を意味する。例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物；アンモニアおよび脂肪族、脂環族または芳香族の有機アミン、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンである、適切な塩の選択基準は当業者の知るとおりである。
【００７０】
ｂ）「立体異性体」とは空間におけるその原子の方向のみにおいて異なっている個々の分子の全ての異性体に対する一般的用語である。これには鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体および相互に鏡像とならないキラル中心１個またはそれ以上を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が包含される。
【００７１】
ｃ）「アルキル」とは、分枝鎖または直鎖のアルキルまたはアルキレン基を意味し、アルキルにおける炭素の数量により特定される化学式にあてはめられる例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルとは、適宜、炭素原子１、２、３、４、５または６個の分枝鎖または直鎖のアルキルまたはアルキレン、またはその範囲に含まれるもの、例えばＣ１−２、Ｃ１−３、Ｃ１−４、Ｃ１−５、Ｃ２−３、Ｃ２−４、Ｃ２−５、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−５、Ｃ３−６、Ｃ４−５、Ｃ４−６、Ｃ５−６等を意味する。
【００７２】
ｄ）「患者」とは温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットおよび霊長類、例えばヒトを意味する。
ｅ）「治療」または「治療する」とは一次的または永久的に症状を緩解、症状の原因を排除すること、または、障害または状態と称される症状の出現を防止または遅延させることを意味する。
ｆ）「治療有効量」とは診断された障害または状態を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
ｇ）「製剤学的に許容可能な担体」とは、医薬組成物、即ち患者に投与することができる剤形の形成を可能にするための、非毒性の、溶媒、分散液、添加剤、補助剤または他の活性成分と混合する材料である。このような担体の例は非経腸投与に典型的に用いられている製剤学的に許容可能な油脂である。
【００７３】
ｈ）「精神病」または「精神異常」とは人格の混乱および現実との接触の損失により特徴付けられる器質的および／または情緒的な起源の重い精神異常を患者が経験している状態を意味し、しばしば妄想、幻覚または錯覚を伴う。精神病という用語に含まれるものは統合失調症、分裂病様障害、分裂病性感情障害、妄想性障害、短期精神異常、共有精神病障害、その他特定できない精神異常、および、参照により本明細書に組み込まれるAmerican  Psychiatric  Association  Washington  D．C．USAにより1994年に刊行されたDiagnostic  and  Statistical  Manual  of  Mental  Disorders，4th  edにおいて定義されている薬剤誘導精神異常である。
【００７４】
ｉ）「物質依存」とは患者が臨床的に重大な欠陥や困難をもたらすような
病的なパターンの物質の使用を示している状態を意味する。これは忍容性、禁断症状および強迫的な薬剤摂取を通常はもたらす反復自己投与のパターンである。
ｊ）「薬物乱用」とは、薬剤の反復使用に関わる再発性の重大な悪い結果が認められる薬物の使用の病的なパターンを患者が示している状態を意味する。重要な役割義務の遂行不能の反復、身体的に有害な状況における反復使用、複数回の法的問題、および、再発する社会的および対人上の問題が有る。物質依存の判定基準と異なり、薬物乱用の判定基準には忍容性、禁断症状または強迫的な使用のパターンは含まれないどころか、反復使用の有害な結果だけが含まれる。
ｋ）「パーキンソン病」とは振せん、剛直、運動緩徐および姿勢不安定を特徴とする緩徐に進行する神経学的状態を意味する。他の徴候には抑鬱および痴呆が包含される。
【００７５】
ｌ）「振せん麻痺」とは、神経弛緩剤の使用に伴って発症するパーキンソン症候群の徴候または症状（即ち振せん、筋肉剛直または無運動）を患者が示す状態を意味する。
ｍ）「神経弛緩剤誘発遅発性ジスキネジー」とは、神経弛緩薬の使用に伴って発症した舌部、顎部、体躯または四肢の不随意運動を特徴とする疾患である。不随意運動は舞踏病状、アテトーシス様または律動性である。
ｎ）「ジル・ド・ラ・ツレット症候群」とは運動および発声のチックが認められる状態を意味する。（チックは突然生じる急速で再発性の非律動性のステレオタイプの運動または発声である。）攪乱により社会的、職業的または他の重要分野の機能において顕著な困難または多大な欠陥が生じる。１８歳未満に発症し、攪乱は薬剤の生理学的な作用や一般的医療状態によるものではない。
【００７６】
ｏ）「痴呆症」とは、記憶の欠陥を含む複数の認識不全の発症を特徴とする障害であり、一般的医療状態の直接的な生理学的作用によるか、薬剤の持続的作用によるか、または、複数の病因（例えば脳血管疾患とアルツハイマー病の複合作用）によるものである。記憶欠陥は痴呆症の診断のために必要であり、目立った早期の症状である。痴呆症は共通の症状呈示を有するが、病因は異なっている。診断基準については、American  Psychiatric  AssociationのDiagnostic  and  Statistical  Manual  of  Mental  Disorders，4th  edが参照できる。
【００７７】
ｐ）「不安障害」とは広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、特異的恐怖症、社会嫌悪症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的医療状態による不安障害、薬物誘発不安障害およびその他特定されない不安障害を包含する障害を意味し、Diagnostic  and  Statistical  Manual  of  Mental  Disorders，4th  edの定義に準じるものである。
【００７８】
ｑ）「睡眠障害」とは、一次的睡眠障害、他の精神異常に関連する睡眠障害、一般的医療状態による睡眠障害、および、薬剤誘発睡眠障害を包含する障害を意味し、Diagnostic  and  Statistical  Manual  of  Mental  Disorders，4th  edの定義に準じるものである。一次的睡眠障害はいかに記載する病因（すなわち、別の精神異常、一般的医療状態、または薬物）の何れも関与しないものである。一次的睡眠障害は条件付け因子と複合される場合が多い睡眠覚醒の発生または時期の機序の内因的な異常から生じるものと考えられる。一次的睡眠障害はさらに睡眠不全（睡眠の量、質または時期の異常を特徴とする）および錯眠（睡眠中、特定の睡眠段階または睡眠覚醒移行点と関わって生じる異常な挙動または生理学的事象を特徴とする）に細分できる。一次的睡眠障害の代表例は睡眠発作である。睡眠発作は新しい睡眠の反復する抵抗不可能な発作、脱力発作、および、睡眠と覚醒との間の移行期間への急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠要素の反復的介入を特徴とする。
【００７９】
ｒ）「気分障害」とは顕著な特徴として気分の攪乱を有する障害である。Diagnostic  and  Statistical  Manual  of  Mental  Disorders，4th  edの定義によれば、気分障害は抑鬱性障害（「一極鬱病」）、双極性障害、および、病因に基づいた２種の障害、即ち一般的医療状態による気分障害および薬剤誘発気分障害に細分される。抑鬱性障害（即ち大鬱障害、気分変調障害およびその他特定されない抑鬱性障害）はそれらが躁病、混合型または軽躁病の病歴を有さないという事実により双極性障害と区別される。双極性障害（即ちＩ型双極性障害、II型双極性障害、循環型障害およびその他特定されない双極性障害）には、通常は大鬱エピソードの存在（または病歴）を伴った躁病エピソード、混合エピソード、または軽躁エピソードの存在（または病歴）が含まれる。
【００８０】
ｓ）「概日リズム障害」とは、個人の環境およびその概日睡眠覚醒パターンにより必要とされる睡眠覚醒スケジュールの間のミスマッチによる過剰な眠気または不眠をもたらす睡眠崩壊の持続性または再発性のパターンを意味する。睡眠攪乱は社会的、職業的または他の重要な分野の機能における臨床的に重大な困難または欠陥を誘発する。攪乱は他の睡眠障害または他の精神異常の過程の間のみは起こらない。攪乱は薬物（例えば薬物乱用または薬剤療法）の直接の生理学的作用や一般的医療状態によっては起こらない。
【００８１】
好ましい化合物はＲが基（ａ）または基（ｋ）であるものである。Ｒが基（ａ）である場合は、Ｒ4は更に好ましくはハロゲンまたはＣＦ3である。Ｒが基（ｋ）である場合は、Ｒ12は更に好ましくは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−ＣＨ2ＯＣ1−Ｃ6アルキルである。Ｒ2は好ましくは基（ａ）、（ｂ）または（ｎ）である。Ｒ2が基（ａ）である場合は、ｚは更に好ましくは０または１であり；ｅは更に好ましくは５であり；そして各Ｒ27およびＲ28は更に好ましくは独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。Ｒ2が基（ｂ）である場合は、Ｍは更に好ましくは水素、Ｃ1−Ｃ6アルコキシまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてｕは更に好ましくは０または１である。Ｒ2が基（ｎ）である場合は、Ｒ70は更に好ましくは水素であり、ｆは更に好ましくは３である。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は本明細書中の表に示す化合物を包含する。
本発明の好ましい実施態様は増強されたＤ３力価を示す表１に記載した式Ｉの化合物である。特に好ましい化合物には以下のものが包含される。
【００８３】
２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−トランス−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミド
２−［４−（２,４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミド
２−［４−（クロロ−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミド
２−［４−（２,５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミド
２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド
【００８４】
２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド
２−［４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル］−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−エチル−シクロヘキシル）−アミド
４−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−ブチルアミド
２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−（２Ｒ，３Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド
【００８５】
２Ｒ−［４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパン−１Ｒ−カルボン酸トランス−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミド（ＡＶＥ１７３４）
２Ｒ−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパン−１Ｒ−カルボン酸トランス−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミド  ＭＤＬ８３４０１２
（３Ｓ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−｛２Ｒ−［４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロピル｝−メタノン（Ａ００２４３７３５９）
２Ｒ−［４−（１−メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（ＭＤＬ８３２６５４）
（３Ｓ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−｛２Ｒ−［４−（７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロピル｝−メタノン（Ａ００２４３７３６０）
【００８６】
２Ｒ−［４−（７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロへキシル）−アミド（ＭＤＬ８３３６９０）
（３Ｓ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−｛２Ｒ−［４−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロピル｝−メタノン（Ａ００２４３７３５３）
２Ｒ−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（Ａ００２２８７７６５）
（３Ｓ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−｛２Ｒ−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロピル｝−メタノン（Ａ００２６０９９３５）
２Ｒ−［４−（６−フルオロ−７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド（ＭＤＬ８３１３６１）
【００８７】
２Ｒ−［４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（Ａ００２４３６２９１）
２Ｒ−｛４−［１−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（Ａ００２２８７７６７）
２Ｒ−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（ＭＤＬ８３１４９３）
２Ｒ−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド（ＭＤＬ８３１１４８）
２Ｒ−［４−（５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド（ＭＤＬ８３３６９９）
【００８８】
２Ｒ−（４−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（ＭＤＬ８３３８２１）
１−｛２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（ＭＤＬ８３２２３１）
【００８９】
本発明の化合物は種々の方法で調製してよい。スキームＩ〜VIは式Ｉの化合物の調製のための種々の方法を記載している。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は以下に記載する工程の１つまたはそれ以上を、必ずしも特に記載した順序ではなく、これに従って、或いは、これらを組み合わせることにより合成することができる。合成工程の記載全体を通じて、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｇ、ｎ、ｙ、ＢおよびＡの定義は特段の記載がない限り前に記載したとおりであり、以下に記載する他の符号は特段の記載がない限りその対応する１回目の出現において定義されたものと同じ意味を有するものとする。
【００９１】
本発明の化合物は下記工程：
（ａ）下記式（II）：
【化１６５】
0004685331.tif 000041
［式中、Ｒ、Ａ、ｎ、ｙ、Ｒ3およびｇは式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物を、下記式（III）：
【００９２】
【化１６６】
0004685331.tif 000042
［式中、部分：
【化１６７】
0004685331.tif 000043
は式Ｉにおいて定義したとおりであり、そして、ＬＧは塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシル、ブロシル、トリフリル、ノシル、ノナフリルまたはトレシルから選択される適当な脱離基である］の化合物と反応させて下記式（VI）：
【００９３】
【化１６８】
0004685331.tif 000044
［式中Ｒ3、ｇ、Ｒ、Ａ、ｙ、ｎおよび部分：
【化１６９】
0004685331.tif 000045
は式Ｉにおいて定義したとおりである］の化合物とする工程；
【００９４】
（ｂ）式（IV）の化合物を加水分解して下記式（Ｖ）：
【化１７０】
0004685331.tif 000046
の化合物とする工程；および、
【００９５】
（ｃ）式（Ｖ）の化合物を下記式（VI）：
【化１７１】
0004685331.tif 000047
［式中Ｒ1およびＲ2はの式（Ｉ）において定義したとおりである］の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
を包含する方法に従って調製してよい。
【００９６】
通常、工程（ａ）における反応は例えばアセトニトリルのような極性溶媒および例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基中で行う。反応は通常約１〜３時間約８０℃〜約８５℃の温度で行う。
工程（ｂ）における反応は通常水混和性溶媒、例えばメタノールまたは１,４−ジオキサンなどの中で、５Ｎ水酸化ナトリウムのような水性水酸化物塩基の存在下で行う。反応は通常約２〜３時間約５５℃〜約６℃の温度で行なう。
【００９７】
工程（ｃ）における反応は通常、極性溶媒、例えばＮ,Ｎ’−ジメチルホルムミドの中で、Ｎ−メチルモルホリンのような弱塩基の存在下で、適当なカップリング剤を用いて行う。適当なカップリング剤は例えば、ＤＣＣ（１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン）またはＴＯＴＵ｛Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチルレンアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート｝である。通常反応は約１６〜２０時間約２０℃〜約２５℃の温度で行なう。
【００９８】
或いは、本発明の化合物は下記工程：
（ａ）Ｒ1およびＲ2が前述の通り定義され、ＬＧが塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシル、ブロシル、トリフリル、ノシル、ノナフリルまたはトレシルから選択される適当な脱離基である式（VII）の化合物：
【化１７２】
0004685331.tif 000048
を式（II）の化合物と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を得る工程、
を包含する方法に従って調製してよい。この反応は通常極性溶媒およびアミン塩基、例えばアセトニトリルおよびトリエチルアミン中、約５５〜約６５℃の温度で約１６〜２０時間行なう。
【００９９】
式（II）の化合物は市販品を用いるか、または、当該分野で知られている合成方法により調製してよい。例えば、スキームＩはベンゾチオフェンと市販の置換ピペラジンのカップリングを記載している。合成は未置換ピペラジン類縁体の場合と同様である。より立体障害の小さいピペラジン窒素はより反応性が高く、ベンゾ［ｂ］チオフェンカップリングにおいて単一の生成物を確実に与える。次により大きい立体障害の窒素を未置換ピペラジンで上記したようにアルキル化することができる。
【０１００】
スキームＩ
【化１７３】
0004685331.tif 000049
【０１０１】
ピペリジン置換化合物は以下に記載する反応スキームIIおよびIIIに示す合成方法と同様にして調製してよい。
【０１０２】
スキームII
【化１７４】
0004685331.tif 000050
【０１０３】
スキームIII
【化１７５】
0004685331.tif 000051
種々の置換アザ−およびジアザシクロヘプタンの調製はＷＯ９７２５３２４号にＴｒｅｉｂｅｒ等が記載している。
【０１０４】
下記部分：
【化１７６】
0004685331.tif 000052
として示される変数が炭素環を含む式（Ｉ）の化合物の合成を反応スキームIVに示す。簡略化のために、合成スキームの記載はこの炭素環基を含む化合物に関して以下に記載するが、炭素環基を含まない化合物も合成スキームを利用し、必要な変更を加えながら調製できることは明らかである。
【０１０５】
スキームIV
【化１７７】
0004685331.tif 000053
【０１０６】
式中、αは１、２、３または４であり；そしてＮ′−は下記式：
【化１７８】
0004685331.tif 000054
の基であり、ここでＲ、Ａ、Ｒ３、ｙ、ｇおよびｎは前述の通り定義される。
【０１０７】
スキームIVに一般的に記載されているジカルボキシレートおよびより進んだ段階の中間体の多くは市販されている。これらのうちの幾つかを表１に示す。この表は説明のみを目的としており、本発明の範囲を如何なる点においても限定する意図はない。
【０１０８】
【表１】
0004685331.tif 000055
【０１０９】
【表２】
0004685331.tif 000056
【０１１０】
市販されていない場合は、適切な出発物質は標準的な合成方法を介して得てよい。
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物としてえられる場合は、これらは従来の方法、例えば分割剤存在下の結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーにより分離してよい。
式（Ｉ）の化合物はドーパミン受容体、特にＤ3受容体に対して親和性を示すことがわかっており、そして、このような受容体のモジュレートを必要とする疾患状況、例えば精神病状態の治療において有用であることが期待される。本発明の好ましい化合物はドーパミンＤ2受容体よりもドーパミンＤ3受容体に対してより高い親和性を有するものである。
抗精神病研究における大きな課題はより低い副作用を有する薬剤を製造する事である。アルファ−１受容体（以後、α−１と記載）における高い力価を有する抗精神病薬においては、起立性低血圧が共通した副作用である。この研究の重要な目的はα−１力価が低い薬剤を発見することである。
【０１１１】
本明細書に記載した６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェンは以下の表に示すとおり６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンよりも明確で幾分意外な利点を有する。６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンは６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェンよりも明らかにアルファ−１受容体における力価が高い。このことはベンゾ［ｂ］チオフェンの６位における置換基が異なるのみの類縁体対を比較することにより明らかにされる。各々の場合、６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェンは相当する６−トリフルオロメチル類縁体よりもより強力である。場合により６位の置換基におけるこの小さい構造の相違がα−１力価の劇的な変化をもたらす。６−フルオロ類縁体がナノモル力価を示すのに対し、相当する６−トリフルオロメチル類縁体がマイクロモル力価を示すような例が幾つか存在する。
【０１１２】
【表３】
0004685331.tif 000057
【０１１３】
【表４】
0004685331.tif 000058
【０１１４】
【表５】
0004685331.tif 000059
【０１１５】
【表６】
0004685331.tif 000060
【０１１６】
【表７】
0004685331.tif 000061
【０１１７】
【表８】
0004685331.tif 000062
【０１１８】
【表９】
0004685331.tif 000063
【０１１９】
【表１０】
0004685331.tif 000064
【０１２０】
【表１１】
0004685331.tif 000065
【０１２１】
【表１２】
0004685331.tif 000066
【０１２２】
特に好ましい本発明の化合物はα−１受容体結合の傾向はより低いが、同時にドーパミンＤ2受容体よりもドーパミンＤ3受容体に対してより高い親和性を有する化合物である。
受容体親和性は以下に記載するような標準的な方法を用いて測定することができる。
【０１２３】
クローニングされたヒトドーパミンＤ3受容体への［Ｎ−メチル−3Ｈ］スピロぺリドールの結合
目的
本試験はクローニングされたヒトドーパミンＤ3受容体に対する化合物のインビトロの活性を測定し、ヒトドーパミンＤ3受容体における推定神経精神剤の直接のドーパミン遮断特性を予測する。
【０１２４】
方法
Ａ．クローニング
Ｄ3遺伝子はヒト線条体ｃＤＮＡライブラリ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）から単離した。遺伝子を配列決定し、発現ベクターＲＣ／ＲＳＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞をＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＭａｎｎｈｅｉｍのＤＯＴＡＰ法を用いてＤ3／ＲＳＶプラスミド１０μgで安定にトランスフェクトし、Ｇ４１８耐性の７２クローンを単離した。ｍＲＮＡおよび結合置換データを用いて、単一の高発現クローンを同定した。次にこのクローンを９６穴フォーマットアッセイを行なうために大型バッチにおいて生育させた。
【０１２５】
Ｂ．細胞培養
１．プレート当たり約２〜３百万のＤ3細胞を有するプレート（１０cm）１枚を、約２分間、または、細胞がプレートから浮き上がるまで室温でトリプシンＥＤＴＡ１mlとともにインキュベートする。ＨａｍＦ１２＋１０％ウシ胎児血清＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン＋Ｇ４１８（４００μg／ml）の培地４mlを懸濁細胞に添加し、その１mlを上記したものと同じ培地１９mlの入った各大型プレート（１５cm）に添加する。
２．大型プレート５枚を約３日間または細胞がコンフルエントとなるまで、３７℃５％ＣＯ2でインキュベートする。
３．これらのプレートがコンフルエントに達したら、１０枚の大型プレートに植え継ぐ。培地を吸引除去し、トリプシンＥＤＴＡ２mlを各プレートに添加し、室温で２分間または細胞がプレートから浮き上がるまでインキュベートする。Ｆ１２培地（上記＃１と同様の培地）８mlを各プレートに添加し（合計１０ml）て細胞を懸濁させ、５mlをＦ１２培地１５mlの入った新しいプレート２枚に移す。
４．大型プレート１０枚を約２日間または細胞がコンフルエントとなるまで、３７℃５％ＣＯ2でインキュベートする。
５．大型プレート１０枚を大型プレート６０枚に分割する（Ｆ１２培地４mlを懸濁細胞に添加し、各々Ｆ１２培地１９mlの入った新しいプレート６枚に１mlづつ添加する以外は＃３と同様にトリプシンＥＤＴＡを用いる）。
【０１２６】
６．プレートを約３日間または細胞がコンフルエントとなるまで、３７℃５％ＣＯ2でインキュベートする。
７．大型プレート６０枚をローラーボトル６０本に分割する（１００〜１５０百万個細胞／ボトル）。培地を吸引除去し、トリプシンＥＤＴＡ２mlを各プレートに添加し、室温で約２分間または細胞がプレートから浮き上がるまでインキュベートする。Ｆ１２培地８mlを各プレートに添加して細胞を再懸濁させ、合計１０mlをＦ１２培地９０mlの入ったローラーボトル１本に添加する。
８．ローラーボトル６０本を即座に横転させ、ローラーボトルインキュベーターに移す。これらを約３〜５日間３７℃５％ＣＯ2でインキュベートする。Ｆｏｒｍａインキュベーターにより３０〜４０％のモータースピードで細胞を回転させる。
９．培地を注ぎ出し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。
１０．次に細胞をＰＢＳ２０ml中で掻き取り、ボトルを再度ＰＢＳ５mlで洗浄して残存する細胞を除去する。細胞を氷中で保存した後に膜を調製する。
１１．Ｄ3ローラーボトル６０本の収量は約２６０〜５００mgの範囲となる。
注記：全組織培養試薬はＧｉｂｃｏ−ＢＲＬより入手。
【０１２７】
Ｃ．膜調製物
細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１００容量の入った２５０ml容の遠沈管に採取し、遠心分離する（１２００Ｇ、１０分、４℃）。培地を除去し、ＰＢＳ１００mlを各遠沈管に添加し、細胞を再懸濁し、再度遠心分離する。ＰＢＳを除去し最終ペレットを適切な量の１０％ＤＭＳＯ中氷上のポリトロンを用いて中程度の設定でホモゲナイズする。
【０１２８】
Ｄ．ローリー蛋白試験
２００μLの試料膜ホモジネートを１％ＳＤＳ２００μlに添加し、回転混合し、５分間放置する。この混合物の一部（２５、５０および１００μl）を標準的なＢｉｏ−ＲａｄＤＣ蛋白試験プロトコル（キットカタログ番号５００−０１１２）に従い、試薬Ｓを用いて２連で試験する。吸光度の読み取りは７５０nmで行う（注：最も正確な蛋白ＯＤ読み取り値は０.１〜０.５単位である）。蛋白濃度は標準物質としてウシ血清アルブミンを用いて同時に作成した標準曲線を用いて計算する。
【０１２９】
Ｅ．保存／凍結条件
蛋白濃度の測定とスカッチャード分析の後、蛋白を発現濃度（Ｂｍａｘ）に基づいた適切な容量となるまで１０％ＤＭＳＯを含有する蒸留水で希釈する。次に濃縮蛋白を１.５ml容のスクリューキャップ付きのエッペンドルフ試験管に分注し、−８０℃の冷凍庫に入れる。
【０１３０】
Ｆ．結合試験試薬
１．０.５Ｍ  トリス緩衝液、ｐＨ７.７
ａ）４４.４ｇトリス塩酸
２６.５ｇトリス塩基
全量を１Ｌとする（０.５Ｍトリス緩衝液、ｐＨ７.７、３７℃）
ｂ）蒸留水で１：１０希釈（０.０５Ｍトリス緩衝液、ｐＨ７.７）
２．生理学的食塩類含有トリス緩衝液
ａ）保存緩衝液
ＮａＣｌ  ７.０１４ｇ
ＫＣｌ  ０.３７２ｇ
ＣａＣｌ2  ０.２２２ｇ
ＭｇＣｌ2  ０.２０４ｇ
全量を０.５Ｍトリス緩衝液で１００mlとする。
ｂ）蒸留水で１：１０希釈
これによりＮａＣｌ（１２０ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２ｍＭ）およびＭｇＣｌ2（１ｍＭ）を含有する０.０５Ｍトリス塩酸ｐＨ７.７が得られる。
任意の操作：０.１％アスコルビン酸を添加しｐＨを確認する（酸化する化合物の試験の場合）。
【０１３１】
３．ａ）０.５Ｍトリス中１.０％ポリエチレンイミン保存溶液（試薬１.ａ）
ｂ）蒸留水で１：１０希釈
４．［Ｎ−メチル−3Ｈ］−スピロペリドール（６０〜９０Ci／mmol）をNew  England  Nuclearより入手する。カタログ番号＃ＮＥＴ−８５６
Ｋｉの測定用；各試験管に１５０μLを添加した場合に１mlの試験液中０.４ｎＭの終濃度となるように［3Ｈ］ＮＭＳＰを緩衝液２ｂ中２.７ｎＭの濃度までとなる用に調製する。添加した総ＣＰＭの試料を実験に用いて総リガンド濃度を計算する。
【０１３２】
５．Ｓ（−）−エチクロプリドをResearch  Biochemicals  Internationalより入手する（ＲＢＩカタログ番号Ｅ−１０１）。Ｓ（−）−エチクロプリドの冷蔵した保存溶液（１ヶ月有効）を緩衝液２ｂ中３０μＭの濃度に調製する。１００μLを３ウェルに添加し、非特異的結合を測定する（これにより終濃度は１mlの試験液中３μＭとなる）。
【０１３３】
６．被験化合物
大部分の試験において、被験化合物の１００μＭの保存溶液を適当な溶媒（通常は＜０.１％酢酸）中に調製し、緩衝液２ｂで連続希釈することにより、１００μlの薬剤を総量１mlの試験液に添加した場合に終濃度が１０-5〜１０-8Ｍとなるようにする。通常、８段階の濃度が各試験に適しているが、薬剤の力価に応じてより高濃度または低濃度を用いてもよい。
【０１３４】
Ｇ．結合試験
７５０μL  組織
１５０μl［3Ｈ］ＮＭＳＰ
１００μLベヒクル（総結合用）または３０μＭ（−）エチクロプリド（非特異的結合用）または適切な薬剤濃度
【０１３５】
９６穴Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂを０.１％ポリエチルアミン（３、ｂより）中２５℃で１時間より長くインキュベートする。冷組織を最後に添加し、オービタルシェーカー上で数秒間混合し、次に振とう水浴中３０分間３７℃でインキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｌｔｅｒプレートで急速濾過することにより試験を停止する。次にフィルター膜を氷冷０.０５Ｍトリス緩衝液１５mlで洗浄する。次にフィルターを乾燥（ヒートランプ下約１５分、または、６０℃のオーブン中１５分間インキュベート）し、底部シールを適用する。次にＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチレーションカクテル４０μlを添加し、パーマネントトップシール（Ｐ型）を適用し、ヒートシールする。次にプレートを１時間オービタルシェーカー上で振とうし、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ上に置き、各点につき少なくとも５分間計数する。
【０１３６】
総結合と３μＭＳ−（−）エチクロプリド存在下の結合との間の差として特異的結合を定義する。総結合は総添加リガンドの約１０％である。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ測定（Ｋｉ）は非直線回帰の上限および下限を０％および１００％抑制に固定しながら１部位競合曲線分析を用いてＰｒｉｓｍソフトウエアにより行なう。各薬剤濃度における％抑制は２連の測定の平均とする。
【０１３７】
クローニングされたヒトドーパミンＤ2ロング受容体への［Ｎ−メチル−3Ｈ］スピロぺリドールの結合
目的
本試験はクローニングされたヒトドーパミンＤ2ロング（Ｄ2Ｌ）受容体に対する薬剤のインビトロの活性を測定し、ヒトドーパミンＤ2受容体における神経精神、心臓血管および腎臓の薬剤の直接のドーパミン置換特性を予測する。
【０１３８】
方法
Ａ．クローニング
Ｄ2Ｌ遺伝子はヒト線条体（尾状核／被殻）ｃＤＮＡライブラリから単離した。遺伝子を配列決定し、発現ベクターｐＲＣ／ＲＳＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を安定にトランスフェクトし、ゲネチシン（Ｇ４１８）耐性の７２クローンを単離した。ｍＲＮＡおよび結合データを用いて、単一の高発現細胞株を同定した（＃４４）。次にこの細胞株を９６穴フォーマットアッセイを行なうために懸濁培養物中において生育させた。
【０１３９】
Ｂ．細胞培養条件
１．接着ＣＨＯ細胞用の培地
ＨａｍＦ１２＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）＋４００μg／mlゲネチシン（Ｇ４１８）＋１０ml／Ｌペニシリン−ストレプトマイシン（ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ）
【０１４０】
２．細胞を少なくとも１.５百万個の細胞が入手できる時点で懸濁液に移す（これにより５０mlのスピナーフラスコ当たり３００,０００細胞／mlが得られる；これは理想的な懸濁液密度である）。細胞をトリプシンでフラスコから取り出し、遠心分離（１０００ｇ）し、以下の新しい培地に再懸濁する。
５０％ＣＨＯ−ＳＦＭII＋５０％ＨａｍＦ１２ｗ／１０％ＦＢＳ（ＦＢＳ終濃度５％）＋４００μg／mlＧ４１８＋ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ（１０ml／Ｌ）
【０１４１】
３．懸濁培養物に移した後、生育をモニタリングし、細胞の生存率をトリパンブルー排出能に基づいて評価する。細胞総数および生細胞数を血球計上の５区画上で測定し記録する。生細胞密度が６００,０００細胞／mlに達した時点で、容量を倍加する。
【０１４２】
４．５０／５０培地中で１週間生育させた後、細胞を遠心分離し、新しいスピナーフラスコに移し、７５％ＣＨＯ−ＳＦＭＩＩ／２５％ＨａｍＦ１２＋１０％ＦＢＳ＋ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐおよびＧ４１８と交換する。その後３日おきに培地を以下の漸減量のＦＢＳを含有する新しい培地と交換する。
0004685331.tif 000067
【０１４３】
５．最終維持培養培地は以下のとおり調製する。
Ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐを１０ml、４００mg／ml（活性；終濃度；２００mg／ml）Ｇ４１８を０.５ml、そして、ＦＢＳを１ml含む保存混合物を混合し、濾過し、冷蔵する。この混合物の一容量（１１.５ml）を新しく開封した１ＬボトルのＣＨＯ−ＳＦＭ  IIに添加する。
【０１４４】
Ｃ．膜調製物
細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１００容量の入った２５０mlの遠沈管に採取し、遠心分離する（１２００Ｇ、１０分、４℃）。培地を除去し、ＰＢＳ１００mlを各遠沈管に添加し、細胞を再懸濁し、再度遠心分離する。ＰＢＳを除去し最終ペレットを適切な量のＰＢＳ中、氷上のポリトロンを用いて中程度の設定でホモゲナイズする。
【０１４５】
Ｄ．ローリー蛋白試験
２００μLの試料膜ホモジネートを１％ＳＤＳ２００μlに添加し、回転混合し、５分間放置する。この混合物の一部（２５、５０および１００μl）を標準的なＢｉｏ−ＲａｄＤＣ蛋白試験プロトコル（キットカタログ番号５００−０１１２）に従い、試薬Ｓを用いて２連で試験する。吸光度の読み取りは７５０nmで行う（注：最も正確な蛋白ＯＤ読み取り値は０.１〜０.５単位である）。蛋白濃度は標準物質としてウシ血清アルブミンを用いて同時に作成した標準曲線を用いて計算する。
【０１４６】
Ｅ．保存／凍結条件
蛋白濃度の測定の後、蛋白を発現濃度（Ｂｍａｘ）に基づいた適切な容量となるまで１０％ＤＭＳＯを含有する蒸留水で希釈する。次に濃縮蛋白を１.５ml容のスクリューキャップ付きのエッペンドルフ試験管に分注し、−８０℃の冷凍庫に入れる。
【０１４７】
Ｆ．結合試験試薬
１．０.５Ｍ  トリス緩衝液、ｐＨ７.７
ａ）４４.４ｇトリス塩酸
２６.５ｇトリス塩基
全量を１Ｌとする（０.５Ｍトリス緩衝液、ｐＨ７.７、３７℃）
ｂ）蒸留水で１：１０希釈（０.０５Ｍトリス緩衝液、ｐＨ７.７）
【０１４８】
２．生理学的食塩類含有トリス緩衝液
ａ）保存緩衝液
ＮａＣｌ  ７.０１４ｇ
ＫＣｌ  ０.３７２ｇ
ＣａＣｌ2  ０.２２２ｇ
ＭｇＣｌ2  ０.２０４ｇ
全量を０.５Ｍトリス緩衝液で１００mlとする。
ｂ）蒸留水で１：１０希釈
これによりＮａＣｌ（１２０ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＣａＣｌ2（２ｍＭ）およびＭｇＣｌ2（１ｍＭ）を含有する０.０５Ｍトリス塩酸ｐＨ７.７が得られる。
任意の操作：０.１％アスコルビン酸を添加しｐＨを確認する（酸化する化合物の試験の場合）。
【０１４９】
３．ａ）０.５Ｍトリス中１.０％ポリエチレンイミン保存溶液（試薬１.ａ）
ｂ）蒸留水で１：１０希釈
４．［Ｎ−メチル−3Ｈ］−スピロペリドール（６０〜９０Ｃｉ／mmol）をNew  England  Nuclearより入手する。カタログ番号＃ＮＥＴ−８５６
Ｋｉの測定用；各試験管に１５０μLを添加した場合に１mlの試験液中０.４ｎＭの終濃度となるように［3Ｈ］ＮＭＳＰを緩衝液２ｂ中２.７ｎＭの濃度までとなる用に調製する。添加した総ＣＰＭの試料を実験に用いて総リガンド濃度を計算する。
【０１５０】
５．Ｓ（−）−エチクロプリドをResearch  Biochemicals  Internationalより入手する（ＲＢＩカタログ番号Ｅ−１０１）。Ｓ（−）−エチクロプリドの冷蔵した保存溶液（１ヶ月有効）を緩衝液２ｂ中３０μＭの濃度に調製する。１００μLを３ウェルに添加し、非特異的結合を測定する（これにより終濃度は１mlの試験液中３μＭとなる）。
【０１５１】
６．被験化合物
大部分の試験において、被験化合物の１００μＭの保存溶液を適当な溶媒（通常は＜０.１％酢酸）中に調製し、緩衝液２ｂで連続希釈することにより、１００μlの薬剤を総量１mlの試験液に添加した場合に終濃度が１０-5〜１０-8Ｍとなるようにする。通常、８段階の濃度が各試験に適しているが、薬剤の力価に応じてより高濃度または低濃度を用いてもよい。
【０１５２】
Ｇ．結合試験
７５０μL  組織
１５０μl［3Ｈ］ＮＭＳＰ
１００μLベヒクル（総結合用）または３０μＭ（−）エチクロプリド（非特異的結合用）または適切な薬剤濃度
【０１５３】
９６穴Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂを０.１％ポリエチルアミン（３、ｂより）中２５℃で１時間より長くインキュベートする。冷組織を最後に添加し、オービタルシェーカー上で数秒間混合し、次に振とう水浴中３０分間３７℃でインキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｌｔｅｒプレートで急速濾過することにより試験を停止する。次にフィルター膜を氷冷０.０５Ｍトリス緩衝液１５mlで洗浄する。次にフィルターを乾燥（ヒートランプ下約１５分、または、６０℃のオーブン中１５分間インキュベート）し、底部シールを適用する。次にＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチレーションカクテル４０μlを添加し、パーマネントトップシール（Ｐ型）を適用し、ヒートシールする。次にプレートを１時間オービタルシェーカー上で振とうし、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ上に置き、各点につき少なくとも５分間計数する。
総結合と３μＭＳ−（−）エチクロプリド存在下の結合との間の差として特異的結合を定義する。総結合は総添加リガンドの約１０％である。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ測定（Ｋｉ）は非直線回帰の上限および下限を０％および１００％抑制に固定しながら１部位競合曲線分析を用いてＰｒｉｓｍソフトウエアにより行なう。各薬剤濃度における％抑制は２連の測定の平均とする。
【０１５４】
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）において発現したクローニングされたヒトアルファー−１Ａアドレナリン作動生受容体（α1a）への［3Ｈ］プラゾシン結合
目的：このインビトロ試験はＣＨＯ細胞の膜フラグメントにおいて発現されたヒトα1aアドレナリン受容体サブタイプに対する親和性を示す化合物を同定するためのスクリーニングとして考案されている。試験ではα1a部位からの［3Ｈ］プラゾシンを置換する被験化合物の能力を測定する。
【０１５５】
複数の血管α1−アドレナリン受容体（α1a、α1b、α1d）のインビトロ同定はインビボの心臓血管調節におけるこれらサブタイプの役割を明らかにする糸口を与えている（Vargas  and  Gorman，1995）。非麻酔ラットにおける血液力学的試験によれば、血管内α1a受容体は末梢の耐性および全身性の動脈血圧の交感神経調節に関与する主要なサブタイプである（Piascik  et  al.，1989）。動脈血圧の維持における末梢α1a受容体の関与の別の証拠は選択的α1a拮抗剤５−ＭＵが覚醒イヌの安静時動脈血圧を用量依存的に降下させたという所見により明らかにされている（Piascik  et  al.，1989）。非可逆的拮抗剤であるクロロエチルクロニジンが静脈内投与された場合にラットにおける動脈血圧を降下できなかったことは動脈血圧の急性調節におけるα1bおよびα1d受容体の役割を否定する強力な証拠である（Vargas  et  al.，1993）。
【０１５６】
従って、α1aアドレナリン作動性受容体への化合物の結合は、化合物の副作用として起立性低血圧および沈静化を生じさせる能力の良好な尺度となると考えられる。プラゾシンはヒトα1a−アドレナリン受容体サブタイプの強力な拮抗剤であり、これはクローニングされており、そして、ＣＨＯ細胞の膜フラグメントにおいて発現する。
【０１５７】
ｈα1a受容体：
ヒトα1aｃＤＮＡのクローニングを行うために、先ずヒト前立腺ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）をスクリーニングし、これからコード領域の一部を得た。次にこのＤＮＡフラグメントを用いてヒト白血球ゲノムライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）をスクリーニングし、コード配列の残りの部分を得た。後にこれらの２つのフラグメントを共にスプライスした。次に全体のコード配列を、元のゲノムコード配列を用いてＰＣＲ配列をマッチングさせることを含めて完全に配列決定し、これによりスプライス部位が正しく結合したことを確認した（Schwinn  et  al.，1995）。配列決定後、遺伝子を発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内にサブクローニングした。次にプラスミドＤＮＡを用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクトし、Ｇ４１８耐性クローンを単離した。ｈα1a受容体を高濃度で発現するクローン（ｍＲＮＡと受容体の結合のデータにより判断）を選択し、薬理学的に特性化した。
【０１５８】
培養培地：
接着α1a発現ＣＨＯ培養用の培地成分：
Ａ.  ＨａｍＦ１２（Ｃｅｌｌｇｒｏ）
Ｂ.  １０％０.２ミクロン濾過ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｃｅｌｌｇｒｏ）
Ｃ.  １％０.２ミクロン濾過ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）
Ｄ.  Ｇ４１８  ０.２ミクロン濾過（ゲネチシン４００μg／ml）（Ｃｅｌｌｇｒｏ）
細胞は確立された方法と操作法を用いて、１５０×２５mmの培養プレート（１００プレートまでの規模）またはこれらのプレートとローラーボトル７０本との組み合わせにより培養する。１回の培養／採取サイクルは通常２週間を要し、１００〜４００mgの蛋白が得られる。プレートまたはボトルは３７℃５％ＣＯ2でインキュベートする。
【０１５９】
保存：
細胞は機械的掻き取りにより採取し、ＰＢＳで洗浄し、２５０ml容のＣｏｒｎｉｎｇポリプロピレン遠沈管に採取し、遠心分離（１５００rpm）し、重水中１０％ＤＭＳＯに再懸濁する（採取当たりの最終容量は約５０mL）。蛋白の測定はＢｉｏｒａｄ  ＤＣ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを用いて行なう。最後に適切な容量を２mlのＣｏｒｎｉｎｇ  クライオバイアル（１０mg／１−１.５ml）に分取し、これを−８０℃で保存する。
【０１６０】
現在のロットデータ：
α1a（クローン＃７）
バッチ１／１４／９８          ２４１８ｆmol／mg蛋白
Ｋｄ                          ０.１８ｎＭ
容量                          １.５ml／クライオバイアル
蛋白濃度                      約１０mg／１.５ml
【０１６１】
試験の条件：
９６穴プレートあたり０.５クライオバイアル（試験容量＝２００μL／ウェル）［3Ｈ］リガンド：
［７−メトキシ−3Ｈ］−プラゾシン：１０ｎＭ（ＮＥＮ，ＮＥＴ−８２３）７０−８７Ｃｉ／mmol
【０１６２】
材料：
フェントラミンメシレート（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔ.＃Ｐ−１３１）
９６穴平底プレート（Ｂｅｃｋｍａｎ）
Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）
ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−３１３４）
ＴｏｍＴｅｃまたはＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６セルハーベスター
Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター
【０１６３】
緩衝液：
Ａ：５０ｍＭ  トリス塩酸；０.１％アスコルベート、ｐＨ７.７（インキュベーション緩衝液）
Ｂ：５０ｍＭ  トリス塩酸；ｐＨ７.７（洗浄緩衝液）
【０１６４】
操作法：
試験の添加物質は以下のとおりである（記載順）。
総結合＝５０μL緩衝液Ａ＋５０μL［3Ｈ］プラゾシン＋１００μl膜
非特異的結合＝５０μL１０μＭフェントラミン＋５０μl［3Ｈ］プラゾシン＋１００μl膜
被験化合物＝５０μL化合物＋５０μl［3Ｈ］プラゾシン＋１００μl膜
【０１６５】
評価すべき化合物を計量して２４穴ポリスチレンプレート中ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存溶液とする。これを重水で０.５ｍＭの保存溶液とする。緩衝液Ａを用いて連続希釈し、これより５０μlをプレートに２連で添加し、これにより所望の終濃度とする。通常１枚の９６穴プレートを用いて１１化合物を４濃度（１０-6〜１０-9Ｍ）において２連で調べる。総結合および非特異的結合を４連で側定する。通常は各試験につき標準物質１回を測定する。
【０１６６】
［3Ｈ］ピラゾシンは、ウェル当たり５０μLを添加した場合に２００μLの最終試験容量中１.０ｎＭの終濃度となるように緩衝液Ａ中に調製する。終濃度はシンチレーションカウンターで試料を測定することにより確認した後に、［3Ｈ］ピラゾシンを９６穴プレートに添加する。
注：放射性物質を長時間ベンチ上に放置することのないように、添加直前に調製しなければならない。
【０１６７】
Ｐａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｂプレートの前処理：フィルタープレートは０.０５％ポリエチレンイミン（２００μ／２００ml）を含有する氷冷緩衝液Ｂ中に少なくとも３０分間予備浸積することにより、濾過効率を最大限とし、フィルターブランク結合を最小限にする。
【０１６８】
インキュベーション＆濾過：緩衝液、化合物、［3Ｈ］ピラゾシンおよび膜を添加し（混合し）た後、９６穴プレートを３７℃で４０分間インキュベートし、３から５分間間隔を空ける。４０分でプレートをＴｏｍｔｅｃ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて濾過する。濾過直後に氷冷緩衝液Ｂ（総量約７ml）で洗浄する。
【０１６９】
乾燥および計数：各フィルタープレートをヒートランプ下で１５分間乾燥する。プレート背部をシールし、Ｐａｃｋａｒｄマイクロシンチ液をウェル当たり４０μL添加する。Ｐｃｋａｒｄフィルムを用いて、各プレートをヒートシールし、その後Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数する。ＤＰＭ、ＣＰＭおよびＴＳＩＳのデータをディスクとプリンターに送りながら２回各プレートを計数するプログラムが予めかかれている。
【０１７０】
結果の分析：ＤＰＭおよびＣＰＭの生データをディスク上に取りこみ、ＬＡＮ上の幾つかのソフトウエアパッケージの１つに送る（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒ  ２.０，Ｅｘｃｅｌ）。特異的結合は総結合および１０μＭフェントラミン存在下の結合の差として定義する。総結合は総添加リガンドの１０％未満である。１部位の競合曲線分析を用いるソフトウエアを用いてＩＣ50およびＫlの計算を行なう（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式、１９７３）。非直線回帰の上限および下限を０％および１００％抑制に固定する。各薬剤濃度における％抑制は２連の測定の平均とする。
【０１７１】
参考文献：
Vargas，H. M and A. J. Gorman. Life Sciences. Vol.57，No.25, pp.2291-2308, 1995.
Morrow，A. L. and I. Creese. Mol. Pharmacol. 29：321-330，1986.
Piascik，M. T.，J. W. Kusiak，and K. W. Barron. Eur. J. Pharmacol. 11：101-107，1989.
Vargas，H. M.，D. Cunningham，L. Zhou，H. B. Hartman and A. J. Gorman.J. Pharmacol. Exp. Ther. 267：264-272，1993.
【０１７２】
本発明の化合物の機能的活性（即ちそれらが拮抗剤、アゴニストまたは部分アゴニストであるかどうか）は以下に記載するマイクロフィジオメーター試験法を用いて用意に調べることができる。
ヒトドーパミンＤ3受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をカプセルカップの表面上に生育させた。カップを収集し、マイクロフィジオメーター上部に載せ、緩衝液（ダルベッコの変性イーグル培地、重炭酸ナトリウム非添加、血清非含有）を安定なベースラインが得られるまで（４時間）カップ部品に灌流する。緩衝液灌流速度および溶液の交換はコンピューターにより制御する。細胞内酸性化速度は８個のカップの部品の各々において測定し、コンピューターにより記録する。被験化合物を含有する緩衝液（１０ｎＭ、１００ｎＭおよび１μＭ）をカップ部品に２０分間灌流し、次にキンピロール（Ｄ３アゴニスト）（１０ｎＭ）および被験化合物（同濃度）を含有する緩衝液を更に１分間灌流する。その後、１０〜６０分の回復期間を設け、その際は緩衝液のみをカップに灌流する。キンピロールは酸性化速度を増大させる。Ｄ３拮抗剤はこの酸性化速度を濃度依存的に抑制する。
【０１７３】
Ｄ3拮抗剤は例えば統合失調症、分裂感情性障害、精神抑鬱および躁病の治療において抗精神病薬として使用できる可能性がある。Ｄ3拮抗剤により治療してよい状態には、運動障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩剤誘発振せん麻痺および遅発性ジスキネジー；鬱病；不安症；痴呆症；概日リズム障害および薬剤（例えばコカイン）依存性が包含される。
Ｄ3受容体リガンドはまた腎機能障害の治療にも有用である。
【０１７４】
本発明の更に別の実施態様によれば、ドーパミンＤ3受容体の活性をモジュレートする方法が提供され、該方法は細胞関連ドーパミンＤ3受容体を該ドーパミンＤ3受容体の活性をモジュレートするのに十分な濃度の式ＩＢの化合物または生理学的に許容されるその塩に接触させることを包含する。本明細書においては、式ＩＢの化合物は、条件が減免されている以外は式Ｉの化合物を指すものとする。
【０１７５】
本明細書においては、「ドーパミンＤ3受容体の活性をモジュレートする」という表現は種々の治療用途を指す。該治療用途とは、運動障害、精神病、不安障害、気分障害、痴呆、睡眠障害、悪心、物質依存、薬物乱用および悪心を含む状態または障害の治療を指す。
【０１７６】
本発明はまた、式ＩＡまたはＩＢまたは製剤学的に許容可能なその塩の治療有効量を、中枢神経系の状態または障害の治療の必要な患者に投与する事を包含する該治療方法を提供する。式ＩＡの化合物は本方法に適している。本明細書においては、「式ＩＡの化合物」とはその条件を除いて、即ち、「条件Ａ」がそこから減免されており、そして代わりに以下の条件（以降「条件Ｂ」と称する）：
【０１７７】
「ｎが１であり；ｙが０であり；そしてＲ3が水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
下記式：
【化１７９】
0004685331.tif 000068
が基（ａ）であり；
【０１７８】
そして、Ｒが下記基：
（ａ）であり、式中Ｒ4が水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、
Ｒ2は下記式：
（ａ）式中、ｚが０であるもの、
（ｂ）式中、ｕが０であり、そしてＭが水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはトリフルオロメチルであるもの、
（ｃ）式中、ｏが０であるもの、
（ｄ）式中、ｌが０であるもの、
（ｅ）式中、ｊが０であるもの、
（ｇ）式中、ｖが０であるもの、または、
（ｉ）
の基ではありえず、
【０１７９】
そしてまた、Ｒが式（ａ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし該環は未置換であるかまたはＣ1−Ｃ6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【０１８０】
（ｂ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）、
（ｄ）式中、ｌが０であるもの、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【０１８１】
そしてまた、Ｒが式（ｂ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１８０】
0004685331.tif 000069
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【０１８２】
（ｄ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）式中、ｕが１であるもの、
（ｄ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【０１８３】
そしてまた、Ｒが式（ｄ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１８１】
0004685331.tif 000070
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【０１８４】
（ｅ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）、
（ｄ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【０１８５】
そしてまた、Ｒが式（ｅ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１８２】
0004685331.tif 000071
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【０１８６】
（ｆ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）、
（ｄ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【０１８７】
そしてまた、Ｒが式（ｆ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１８３】
0004685331.tif 000072
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【０１８８】
（ｇ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）式中、ｕが１であるもの、
（ｄ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【０１８９】
そしてまた、Ｒが式（ｇ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１８４】
0004685331.tif 000073
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；
【０１９０】
（ｈ）であり、そしてＲ1が水素または未置換のＣ1−Ｃ6アルキルである場合は、Ｒ2は下記式：
（ａ）、
（ｂ）、
（ｄ）、
（ｋ）、
（ｌ）または、
（ｍ）式中、ＱがＣＨ2であるもの、
の基ではありえず、
【０１９１】
そしてまた、Ｒが式（ｈ）の基である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｘの基または式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環、ただし該環は未置換であるか、またはＣ1−Ｃ6アルキルまたは基：
【化１８５】
0004685331.tif 000074
によりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできず；または
【０１９２】
（ｊ）である場合は、Ｒ1およびＲ2が一緒になって式Ｙの基または５−、６−または７−員の単環ただし該環は未置換であるかまたはＣ1−Ｃ6アルキルによりモノ−またはジ−置換されているものを形成することはできない」
が挿入されていることを除き式Ｉの化合物を指すものである。
【０１９３】
本発明は更に、Ｄ1、Ｄ2、Ｄ4、Ｄ5または５ＨＴ受容体拮抗剤の１種またはそれ以上と組み合わせて式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物または製剤学的に許容可能なその塩の治療有効量を中枢神経系の状態または障害の治療の必要な患者に投与することを包含する該治療の方法を提供する。式ＩＡの化合物は本方法に適している。
【０１９４】
本明細書においてやはり提供されるものは、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の治療有効量を腎機能障害の治療の必要な患者に投与することを包含する該治療のための方法である。
【０１９５】
上記した状態または障害に罹患した患者の治療においては、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物を、化合物が治療有効量で生体利用される何れかの形態または様式において、例えば経口、舌下、口内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸、局所投与等の方法で投与することができる。製剤の当業者は治療すべき状態または疾患、疾患の段階、患者の状態および他の関連する状況に対して選択された化合物の特定の特性に応じて、投与の適切な形態および様式を決定することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences，18th  Edition，Mack Publishing Co.(1990)を参照できる。
【０１９６】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物は単独または製剤学的に許容可能な担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができ、担体の比率および性質は選択された化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、標準的な薬学上の慣行および他の関連する基準により決定される。
【０１９７】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物は例えば錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル、懸濁剤、溶液、シロップ剤、ウエハース剤、チユーインガム等の形態で経口投与してよく、そして、以下の補助剤、即ちバインダー、例えば微結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン、添加剤、例えば澱粉または乳糖、錠剤崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ等、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘ、滑剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、甘味料、例えばスクロースまたはサッカリン、およびフレーバー剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー等の１種またはそれ以上を含有してよい。単位剤形がカプセルの場合は、それは上記した種類の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコールまたは脂肪油を含有してよい。他の単位剤形はその投与単位の物理的形態を変化させる他の種々の材料、例えばコーティングを含有してよい。即ち、錠剤または丸薬は糖類、シェラックまたは他の腸溶性コーティング剤でコーティングしてよい。シロップは本発明の化合物の他に、甘味剤としてスクロースおよび特定の保存料、染料および着色料およびフレーバーを含有してよい。
【０１９８】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物はまた局所投与してよく、そのような場合、担体は溶液、軟膏またはゲル基剤を適宜含有してよい。基剤は例えばワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱物油、希釈剤、例えば水およびアルコール、および乳化剤および安定化剤の１種またはそれ以上を含有してよい。
【０１９９】
溶液または懸濁液もまた１種またはそれ以上の以下の補助剤、即ち、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗細菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン４酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝物質および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸透圧調節剤を含有してよい。非経腸製剤はアンプル、使い捨てシリンジまたはマルチ用量のバイアルに封入することができる。
【０２００】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の高親油性のエステル、アミドおよびカーバメートは、蓄積製剤として調製され投与される場合、例えば適切に選択された製剤学的に許容可能な油脂中において注射される場合は、哺乳動物において数日間または約１〜４週間の期間、除放性となることが可能である。好ましい油脂はゴマ油、綿実油、コーン油、ココナツ油、大豆油、オリーブ油等の植物起源のものであり、または、脂肪酸および多官能性アルコール、例えばグリセロールまたはプロピレングリコールの合成エステルである。
【０２０１】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物の蓄積組成物は本発明の高親油性エステル、アミドまたはカーバメートを滅菌条件下に製剤学的に許容可能な油脂に溶解することにより調製される。油脂は所望の期間に渡り活性成分が放出されるように選択する。適切な油脂は従来技術を参照することにより、または、当業者により特に実験を行なうことなく容易に決定される。
【０２０２】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物が治療上の作用を示す能力を発揮する用量の範囲は治療すべき特定の疾患または状態およびその重症度、患者、製剤、患者が罹患している他の基礎疾患、および、患者に投与している他の併用薬により異なる。一般的に、式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物は約０.００１mg／kg患者体重／日〜約１００mg／kg患者体重／日の用量でその治療活性を示す。
更に別の態様では、本発明は特にＣＮＳ異常を診断するための、ＣＮＳにおけるドーパミンＤ3受容体の画像化のために有用な式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの新しい放射標識造影剤を提供する。
【０２０３】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの放射標識（トリチル化およびＣ−１４標識）型の化合物はドーパミンＤ3受容体への化合物の結合を測定するための放射リガンドとして有用である。それらはまた動物における化合物の代謝を調べるための標識親化合物として有用である。この目的のために好ましい物はＲがベンゾ［ｂ］チオフェン環の３位において放射標識14Ｃを有する基（ａ）であり、Ｒ4がトリフルオロメチルであり、ｓが１であり、Ｒ3が水素であり、ｎが１であり、ｙが０であり、そしてＡがＮである式ＩおよびＩＡの化合物である。この目的のための特に好ましい物は式ＩＣの化合物である。本明細書においては、「式ＩＣの化合物」とは、Ｒがベンゾ［ｂ］チオフェン環の３位において放射標識14Ｃを有する基（ａ）であり、Ｒ4がベンゾ［ｂ］チオフェン環の６位におけるトリフルオロメチルであり、ｓが１であり、Ｒ3が水素であり、ｎが１であり、ｙが０であり、そしてＡがＮである式Ｉの化合物を指す。式ＩＣの化合物は実施例３３に記載の方法と同様にして調製してよい。
【０２０４】
ドーパミン生成の不均衡は種々の精神および身体的障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）に関与している。即ち、このような不均衡を診断してモニタリングすること、および、脳の化学に影響する薬剤および物質の有効性をモニタリングすることが望ましい。インビボの生存脳を評価することができ、これにより脳の化学および脳の化学に影響する薬剤および物質の有効性をモニタリングできる新しく強力な造影法が開発されている。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような方法は、患者の脳における前シナプスおよび後シナプスの神経受容体に結合するリガンドを有する放射活性トレーサー物質を患者に投与することを包含する。放出（主に陽電子からはγ線、放射活性トレーサーからは光子が放出される）が測定される。これらの放出は神経受容体のブロッキングの占有性の数量と程度を示すものである。神経受容体の数および占有性またはブロッキングの程度は数学的モデルを用いて計算することができ、そして、個人内または個人間の対照と比較することにより薬剤応答の程度を調べる。患者を薬剤で更に治療するかどうかは比較の結果に基づく。しかしながら、これらの方法が有用であるためには、所望の受容体に対する高い特異性および親和性を有するリガンドが必要である。
【０２０５】
特定の放射活性リガンドはドーパミントランスポーターに対して選択的であり、このため、特に脳幹神経節および黒質に置けるドーパミンニューロンの選択的損失を特徴とするパーキンソン病（ＰＤ）患者に対して、インビボおよびインビトロのドーパミン機能の変化を調べるのに有用であると考えられている。
【０２０６】
本発明の別の態様はＣＮＳ造影剤としての本発明の化合物の利用方法に関する。造影方法は一般的に哺乳動物の外部から検出できるマーカー原子を有する化合物を投与することを包含する非侵襲性の診断方法である。一般的にこれらの方法は適当な製剤学的に許容可能な担体または希釈剤に溶解または分散した本発明の化合物を哺乳動物に投与することを包含する。本発明の化合物はドーパミンＤ3に選択的に結合し、これによりＣＮＳ受容体の造影を可能とし、とりわけ脳の化学、薬剤の有効性およびニューロン機能を評価する能力をもたらす。本発明を実施するために適する造影方法は、例えば、単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）であるが、これらに限定されない。
【０２０７】
診断核医療において広範に用いられている放射性核種としては、テクネチウム［99Ｔｃ］、ヨウ素［123Ｉ］、炭素［11Ｃ］およびフッ素［18Ｆ］が上げられる。本発明において特に例示される放射標識造影剤は、放射性核種11Ｃを含む。11Ｃ以外の放射性核種を用いて同じかまたは類似の放射化学的反応を行なえることは当然である。
【０２０８】
本発明を下の非限定的な実施例および表によりさらに説明する。これらの実施例は説明を目的としており、本発明の範囲を如何なる点においても限定する意図はない。本明細書においては、以下の用語は指定した意味を有し、即ち、「ｇ」はグラム、「mmol」はミリモル、「ml」はミリリットル、「℃」はセルシウス温度、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析、「ＡＰＣＩ」は常圧化学イオン化、「ｍｐ」は融点を意味する。
【０２０９】
【実施例】
実施例１
中間体置換ピペラジンの合成
【化１８６】
0004685331.tif 000075
【０２１０】
実施例１（ａ）：中間体３−べンジル−ピペラジンの調製
乾燥ジエチルエーテル（５００ml）中の３−ベンジル−ピペラジン−２,５−ジオン（１４.９８ｇ、７３mmol、一般的にHalpern and Westley, J.Org.Chem.1968, 33, 864の方法に従って調製）の懸濁液に、リチウムアルミニウムハイドライドの溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液を４００ml、４００mmol、５.４当量）を滴下する。懸濁液を２３時間還流下に加熱し、次に０℃に冷却する。次に水（７０mL）を慎重に添加し、得られた懸濁液を室温に加温する。３時間後懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテル（１Ｌ）で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、黄色の結晶性固体として粗製の標題化合物（１１.４０ｇ、８８％）を得る。一部の試料（２ｇ）をシクロヘキサン、次にトルエンから再結晶し、微細な白色結晶として精製された標題化合物（０.８３ｇ）を得た。融点８０〜８１℃。
Ｃ11Ｈ16Ｎ2：
計算値：７４.９６％Ｃ  ９.１５％Ｈ  １５.８９％Ｎ
実測値：７４.８４％Ｃ  ９.０１％Ｈ  １６.１５％Ｎ
【０２１１】
【化１８７】
0004685331.tif 000076
実施例１（ｂ）：−４０℃に冷却した無水ＴＨＦ（３００ml）中のＬＤＡ（２９５ml、０.５９mol、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ）の溶液に、２−メチルピラジン（４８.５ml、０.５３１mol）を添加漏斗で滴下した。反応物を−２０℃まで昇温させ、９０分間攪拌し、その時点で無水ＴＨＦ（２００ml）中のベンズアルデヒド（５４ml、０.５３１mol）の溶液を添加漏斗で滴下した。添加終了後、反応物を室温に戻し、２０時間攪拌した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５００ml）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ml、２５０ml）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して暗ベージュ色の固体を得た。生成物をＥｔ2Ｏで摩砕し、収集し、そして一夜乾燥して明茶色の固体５６.０ｇ（５３％）を得た。融点８１〜８４℃。
【０２１２】
ＭｅＯＨ（１.１Ｌ）および濃塩酸（２９０ml）中の上記固体（５６.０ｇ、０.２８mol）を２４時間還流下に攪拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮して暗色液体とした。暗色液体を氷浴中で冷却し、水（１Ｌ）を添加した。得られた溶液をＮａ2ＣＯ3の飽和溶液で中和し、生成物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ、２×５００ml）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、濃縮して暗茶色の固体４６ｇを得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、茶色泡状物としてオレフィン２２.７ｇを得た。
【０２１３】
１Ｌ容のＰａｒｒ振とうボトルを窒素パージし、ＥｔＯＨ（４５０ml）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（４.５ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ型）および上記のオレフィン（２０.０ｇ、０.１１０mol）を添加した。反応物を３.５時間５０psiで水素化し、その後反応物をセライトプラグを通して濾過し、エタノールで濯いだ。ボトルに再度新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（４.５ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ型）、濾液および濃塩酸（１５ml）を添加した。反応物を１８時間５０psiで水素化し、その後反応物を温ＭｅＯＨで希釈し、セライトプラグを通して濾過した。固体を温ＭｅＯＨで十分洗浄し、濾液を濃縮して２塩酸塩として最終生成物１１.２ｇ（３９％）を得た。融点２９７〜３００℃。
参照：Tetrahedron, 30, 1974, pp667-673 および Tet. Lett. 979, pp4483-4486。
【０２１４】
【化１８８】
0004685331.tif 000077
実施例１（ｃ）：ＤＢＵ（１４.０ｇ、９２mmol）を周囲温度でＤＭＦ９２ml中のピペラジンジアセテート（１８.２ｇ、９２mmol）およびアルデヒド（１２.３ｇ、９２mmol）の溶液に添加した。得られた混合物を５時間室温で攪拌した。沈殿した生成物を濾取し、生成物１７.１ｇを得た。
【０２１５】
【化１８９】
0004685331.tif 000078
ＤＭＦ１２５ml中のモノアセテート（１７.０ｇ、６２.８mmol）およびヒドラジン水和物（９.４ｇ、１８８.６mmol）を２０時間室温で攪拌した。沈殿した固体を濾取し、水およびエタノールで洗浄し、生成物１３.７ｇを得た。
【０２１６】
【化１９０】
0004685331.tif 000079
メタノール１.２Ｌ中のオレフィン（１３.６ｇ、５９.１mmol）およびＰｄ／Ｃ（２.７ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ型、５０％水）をＰａｒｒ水素化装置上４０psiの水素下、水素取りこみが停止するまで振とうした。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して生成物１２.１ｇを得た。
【０２１７】
【化１９１】
0004685331.tif 000080
ＬＡＨの溶液（１５６ml、１５６mmol、ＴＨＦ中１Ｍ）をＴＨＦ１００ml中のピペラジンジオン（１２.１ｇ、５２.１mmol）の溶液に０℃で滴下した。混合物を一夜還流下に加熱し、攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ２００ml中の水３８mlを慎重に添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、次に濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、生成物７.４ｇを得た。
【０２１８】
実施例２
【化１９２】
0004685331.tif 000081
１−（６−（トリフルオロメチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−ピペラジン塩酸塩
【０２１９】
２ａ：２−カルボメトキシ−３−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン：
機械式攪拌機、窒素バブラー、および熱電対プローブを備えた２２Ｌの三口丸底フラスコに、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル１.２０kg（５.５５モル）、メチルチオグリコレート５８９.３ｇ（４９６ml、５.５５モル）およびＮＭＰ４.３Ｌを添加する。得られた黄色溶液を２℃に冷却し、７８分かけて、水３.３６Ｌ中の水酸化リチウム１水和物４６６.０ｇ（１１.１１モル、２.０当量）から調製した溶液をゆっくり添加し、その間温度を２〜２０℃に維持する。茶色のスラリーを２時間かけて２１℃まで昇温させ、次に水８.０Ｌで希釈する（発熱を観察−＞２７℃）。４０分間攪拌し、１８℃に冷却し、生成物を濾取し、水１０Ｌですすぎ、次に周囲温度で風乾して淡黄色の固体として２−カルボメトキシ−３−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン１.２９５kg（８４.７％収率）を得る。ＨＰＬＣ分析による純度９９.８％。
【０２２０】
２ｂ：１−（６−（トリフルオロメチル）−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−ピペラジン塩酸塩
機械式攪拌機、窒素バブラー、および熱電対プローブを備えた１２Ｌの三口丸底フラスコに、実施例２ａの２−カルボメトキシ−３−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン１.１４kg（４.１４モル）、ピペラジン１９６.０ｇ（２.２８モル、０.５５当量）、ＮＭＰ４.０Ｌおよびキシレン５７０mlを添加する。溶液を加熱し、４時間１７０〜１８０℃に維持した時点で、ＨＰＬＣによれば反応は約９８％完了している。茶色溶液を１６８℃に冷却し、次にピペラジン１.６０５kg（１８.６３モル、４.５当量）（温度−＞１０９℃）次いでｐ−トルエンスルホン酸１水和物１.５７５kg（２８.２８モル、２.０当量）（発熱を観察、１０９−＞１３０℃）を添加する。Dean-Starkトラップを冷却管に装着し、反応物を加熱して共沸混合物を採取する。水性の蒸留物合計４１０mlを除去し、その間、ポット温度を１４５℃から１６５℃に昇温させる。ＧＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ分析で反応の進行をモニタリングする。約１６５℃で１４時間の後（ＨＰＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析によれば＞９９％の変換）、反応物を３０〜３５℃に冷却し、次に氷５kg、水１２Ｌおよびトルエン８.５Ｌの入った抽出器内に投入してクエンチングする。相を分離させ、有機抽出液を０.５Ｎ  ＮａＯＨ  １１Ｌ、ＮａＣｌ飽和水溶液２Ｌで洗浄し、次に１Ｎ  ＨＣｌ  ８Ｌで抽出する。酸性の水性抽出液を氷１kgで希釈し、５０％ＮａＯＨ６２４ｇを添加することによりｐＨ１１.２にまで塩基性化する。得られた混合物をトルエン９.５Ｌで抽出する。トルエン抽出液をＮａＣｌ飽和水溶液２Ｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過する。濾液を２２Ｌの三口丸底フラスコに入れ（Ｎ2、機械式攪拌機、窒素バブラー、温度制御プローブ）、２０〜２７℃で１Ｎのエーテル性ＨＣｌ合計３.７Ｌを添加することにより、混合物がコンゴレッド試験紙で陽性となるようにする。ＨＣｌ添加の間、トルエン合計２.５Ｌを添加することにより、形成した濃厚なスラリーの攪拌を促進する。４０分間周囲温度で攪拌し、スラリーを濾過し、トルエン４.５Ｌで洗浄する。風乾後、淡いピンクベージュ色の固体として３−ピペラジニル−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩１.１６５kg（８７％収率）を得る。ＧＣ／ＭＳによる純度９９.１％。
【０２２１】
実施例３
【化１９３】
0004685331.tif 000082
【０２２２】
３ａ：トランス−シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸モノメチルエステル
トランス−シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸ジメチルエステル（５９.８ｇ、０.３７８mol）を１.０Ｎのリン酸緩衝液（１.５Ｌ、ｐＨ７）に懸濁し、ブタ肝エステラーゼ（２.２５ml、７５００単位）を添加し、反応を制御するためにｐＨメーターを用いてＮａＯＨの消費をモニタリングする。３時間後、１８９mlの２ＮＮａＯＨの消費によりジエステルからモノメチルエステルへの完全な加水分解が示される。ｐＨ＝１となるまで５Ｎ塩酸を添加することにより透明な溶液を酸性化する。ジクロロメタン（５００ml）および珪藻土（２５ｇ）を添加することにより酵素を分離する。５分間攪拌し、次に混合物を濾過する。濾液をＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出する（５回）。抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて固体５０.８ｇ（９３％）を得る、融点４６〜４７℃、ｍ／ｚ＝１４５(Ｍ＋Ｈ)+
【０２２３】
３ｂ：（Ｓ,Ｓ）−（＋）−シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸モノメチルエステル
アセトン中のトランス−シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸モノメチルエステル、即ち実施例３ａ（１９.４６ｇ）を１回でキニン（４３.８ｇ）に添加する。反応物を還流下に加熱し、次にメチルシクロヘキサン（１５０ml）を添加する。アセトン／メチルシクロヘキサンから結晶化（５回）した後、ジアステレオマー塩６.２ｇが得られる（αD：＋１７３、ｃ：７.３ＣＨＣｌ3）。
【０２２４】
３ｃ：（Ｒ,Ｒ）−（−）−シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸モノメチルエステル
上記３ｂの濾液を濃縮し、残留物を１ＮＫＨＳＯ4溶液で処理して粗製の（Ｒ,Ｒ）エナンチオマー１２.０ｇを得る。この物質をアセトンに溶解し、１当量のキニジンを１回で添加する。反応物を還流下に加熱し、次にメチルシクロヘキサンを添加する。一夜結晶化の後、ジアステレオマー塩１０.３ｇが得られる（αD：−２３５、ｃ：８.５ＣＨＣｌ3）。
【０２２５】
実施例４
【化１９４】
0004685331.tif 000083
【０２２６】
４ａ：トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
添加漏斗を用いてゆっくりボランメチルスルフィド複合体（１７７ml、０.３５４mol）を０℃でトランス−シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸モノメチルエステル（実施例３ａ）（２５.５ｇ,０.１７７mol）、ホウ酸トリメチル（６０.３ml、０.５３１mol）およびテトラヒドロフラン（１５０ml）の攪拌溶液に添加する。添加終了後、反応物を室温に戻し、更に２時間攪拌する。反応混合物を５０％塩化ナトリウム水溶液（１.５Ｌ）−濃ＨＣｌ（１０ml）の攪拌溶液に注ぎ込む。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し（３回）、抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を濃縮して無色の油状物２２.６ｇを得る。
【０２２７】
４ｂ：（Ｓ,Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例４ａの操作法に従って、そしてその（Ｓ,Ｓ）−（＋）−シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸モノメチルエステル（実施例３ｂ）を置き換えることにより、標題化合物を得る。αD：＋５４、ｃ：１.５ＣＨＣｌ3（Tetrahedron Asymmetry Vol.6, No.3, pp.683-684, 1995)。
【０２２８】
４ｃ：（Ｒ,Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例４ａの操作法に従って、そしてその（Ｒ,Ｒ）−（−）−シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸モノメチルエステル（実施例３ｃ）を置き換えることにより、標題化合物（αD：−７８.６、ｃ：４.３ＣＨＣｌ3）を得る。
【０２２９】
実施例５
【化１９５】
0004685331.tif 000084
【０２３０】
５ａ：トランス−２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（３０ml）中のトリエチルアミン（７.７４ml、５６mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（０.０１３ｇ、０.１０６mmol）を０〜５℃でトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例４ａ）（２.４ｇ、１８.６４mmol）の攪拌溶液に滴下する。０.５時間後、反応混合物を水に注ぎ込み、混合物をジクロロメタンで抽出する（３回）。合わせた抽出液を１ＮのＫＨＳＯ4で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して得られた淡黄色の油状物４.２９ｇは０℃で保存すると固化する。ｍ／ｚ＝２０９(Ｍ＋Ｈ)+
【０２３１】
５ｂ：（Ｓ,Ｓ）−（＋）−２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例５ａの操作法に従って、そしてその（Ｓ,Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例４ｂ）を置き換えることにより標題化合物を得る（αD：＋７５、ｃ：４.７ＣＨＣｌ3）。
【０２３２】
５ｃ：（Ｒ,Ｒ）−（−）−２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例５ａの操作法に従って、そしてその（Ｒ,Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例４ｃ）を置き換えることにより標題化合物を得る（αD：−７４.４、ｃ：５.９ＣＨＣｌ3）。
【０２３３】
実施例６
【化１９６】
0004685331.tif 000085
【０２３４】
６ａ：トランス−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（６００ml）中の１−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン、即ち実施例２ｂの遊離塩基（２３.０ｇ、７１.３mmol）、トランス−２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例５ａ）（１５.３ｇ、７３.５mmol）およびトリエチルアミン（４０ml、２８８mmol）の混合物を１６時間還流下に加熱する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた油状物をＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈する。得られた沈殿（未反応の原料ピペラジン）を濾去し、濾液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン、２０：２０：１）により精製する。適切な画分を濃縮し、無色の油状物１８.０ｇを得る。ｍ／ｚ＝４１３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３５】
６ｂ：（Ｓ,Ｓ）−（＋）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例６ａの操作法に従って、そしてその（Ｓ,Ｓ）−（＋）−２−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例５ｂ）を置き換えることにより標題化合物を得る（αD：＋４８、ｃ：２.８ＥｔＯＨ）。
【０２３６】
６ｃ：（Ｒ,Ｒ）−（−）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例５の操作法に従って、そしてその（Ｒ,Ｒ）−（−）−２−メタンスルホニルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、即ち実施例５ｃを置き換えることにより標題化合物を得る（αD：−４９.３、ｃ：３.５ＣＨＣｌ3）。
【０２３７】
実施例７
【化１９７】
0004685331.tif 000086
【０２３８】
７ａ：トランス−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸
５ＮのＮａＯＨ溶液（４２５ml、２２６mmol）をジオキサン／メタノール（４００ml、３：１）中のトランス−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、即ち実施例６ａ（１８.０ｇ，４５.１mmol）の溶液に添加し、反応物を６時間６０℃に加熱する。メタノールの大部分を選択的に除去し、残存するジオキサン溶液を２Ｎ酢酸でｐＨ５〜６にまで酸性化する。所望の化合物を溶液から析出させて回収し、無色の結晶１４.０８ｇ（８１％）を得る。ｍ／ｚ＝３８５(Ｍ＋Ｈ)+
【０２３９】
７ｂ：（Ｓ,Ｓ）−（＋）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例７ａの操作法に従って、そしてその（Ｓ,Ｓ）−（＋）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例６ｂ）を置き換えることにより標題化合物を得る（αD：＋５５、ｃ：１.０５ＥｔＯＨ）。
【０２４０】
７ｃ：（Ｒ,Ｒ）−（−）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸
実施例７ａの操作法に従って、そしてその（Ｒ,Ｒ）−（−）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例５ｃ）を置き換えることにより標題化合物を得る（αD：−４０.５、ｃ：０.７９ＣＨＣｌ3）。
【０２４１】
実施例８
【化１９８】
0004685331.tif 000087
【０２４２】
８ａ：トランス−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−メチルシクロヘキシル）−アミド
ＤＭＦ（５０ml）中のトランス−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７ａ）（１.９９ｇ、５.０mmol）およびＯ−［（エトキシカルボニル）−シアノメチレンアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ、２.０５ｇ、６.３mmol）の溶液を２０℃で０.５時間攪拌する。Ｎ−メチルモルホリン（０.５８ml、５.３mmol）を添加した後、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン（１.１３ｇ、１０mmol）を添加し、反応物を５時間攪拌する。反応物を減圧下に濃縮し、油状物を得る。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／メタノール／トリエチルアミン、２０：２０：１：１）により精製し、無色の結晶１.８６ｇ（７６％）を得る。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８０(Ｍ＋Ｈ)+
【０２４３】
８ｂ：（Ｓ,Ｓ）−（＋）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸トランス（４−メチルシクロヘキシル）−アミド
実施例８ａの操作法に従って、そしてその（Ｓ,Ｓ）−（＋）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７ｂ）を置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８０(Ｍ＋Ｈ)+
【０２４４】
８ｃ：（Ｒ,Ｒ）−（−）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−メチルシクロヘキシル）−アミド
実施例８ａの操作法に従って、そしてその（Ｒ,Ｒ）−（−）−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（実施例７ｃ）を置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８０(Ｍ＋Ｈ)+
【０２４５】
実施例９
【化１９９】
0004685331.tif 000088
トランス−４−（［２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボニル］−アミノ）−トランス−シクロヘキサンカルボン酸エチルエスエル
実施例８ａの操作法に従って、そしてトランス−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（J．Med．Chem.(1971), 14(7), 600-614）とそのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンとを置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５３８(Ｍ＋Ｈ)+
【０２４６】
実施例１０
【化２００】
0004685331.tif 000089
トランス−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
実施例８ａの操作法に従って、そしてトランス−４−エチルシクロヘキシルアミンとそのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンとを置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４９４(Ｍ＋Ｈ)+
【０２４７】
実施例１１
【化２０１】
0004685331.tif 000090
トランス−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−メチルシクロヘキシル）−アミド
【０２４８】
【化２０２】
0004685331.tif 000091
１１ａ：トランス−２−（４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（３００ml）中のトランス−シクロプロパン−１,２−ジカルボン酸モノメチルエステル（実施例３ａ）（３.０ｇ、２０.８mmol）およびＴＯＴＵ（８.５ｇ、２６mmol）の溶液を周囲温度で２０分間攪拌し、その時点でＮ−メチルモルホリン（２.４ml、２２.９mmol）およびトランス４０メチルシクロヘキシルアミン（３.０６ｇ、２７.０mmol）を添加する。３時間後、溶媒を除去し、残留物をＨ2Ｏ／ＥｔＯＡｃに溶解する。水相を更に３回ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を合わせる。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の結晶として４.７６ｇ（９５％）を得る。ｍ／ｚ＝２４０(Ｍ＋Ｈ)+
【０２４９】
【化２０３】
0004685331.tif 000092
１１ｂ：トランス−２−（トランス−２−メチルシクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸
トランス−２−（４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパン−カルボン酸メチルエステル（実施例１１ａ）（４.５ｇ、１９.８mmol）、５Ｎ  ＮａＯＨ（４０ml）およびＭｅＯＨ／ジオキサンの溶液を一夜攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた溶液を冷却し、そして、ｐＨ５に酸性化する。沈殿を回収し、洗浄（Ｈ2Ｏ）し、真空下に４０℃で乾燥し、固体３.７ｇ（８７％）を得る。
【０２５０】
【化２０４】
0004685331.tif 000093
１１ｃ：トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−メチルシクロヘキシル）−アミド
トランス−２−（トランス−２−メチルシクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（実施例１１ｂ）（３.６９ｇ、１６.４mmol）、ホウ酸トリメチル（５.６ml、５０mmol）の溶液をアルゴン下０℃で攪拌し、ＴＨＦ中２Ｎのボランジメチルスルフィド複合体（１６.４ml、３２.８mmol）をゆっくり添加する。１時間０℃で、次に２時間周囲温度で反応物を攪拌する。氷水に反応混合物を慎重に注ぎ込み、２ＮＨＣｌで酸性化する。混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮して固体として生成物２.８５ｇ（８３％）を得る。
【０２５１】
【化２０５】
0004685331.tif 000094
１１ｄ：メタンスルホン酸２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル
ジクロロメタン（１００ml）中のトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−メチルシクロヘキシル）−アミド（実施例１１ｃ）（２.８５ｇ、１３.５mmol）、トリエチルアミン（３.７４ml、２７.０mmol）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０.１ｇ、０.８２mmol）の攪拌懸濁液にＤＣＭ（１０ml）中のメタンスルホン酸（１.５９ml、２０.３mmol）の溶液を滴下する。反応終了後、混合物を氷水に注ぎ込み、混合物をＤＣＭで抽出する。抽出液を合わせ、０.１ＮのＫＨＳＯ4、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をイソプロパノール／ヘプタンの混合物で処理し、沈殿を濾取し、固体２.９１ｇ（７４％）を得る。ＭＳｍ／ｚ＝２９０(Ｍ＋Ｈ)+
【０２５２】
１１ｅ：トランス−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−メチルシクロヘキシル）−アミド
アセトニトリル（５ml）中のメタンスルホン酸２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル（実施例１１ｄ）（３０.０mg、０.１mmol）、１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（２９.０mg、０.１３mmol）、トリエチルアミン（０.０５ml、０.４mmol）の溶液を１５時間還流する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、固体１１.３mg（２８％）を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９０(Ｍ＋Ｈ)+
【０２５３】
実施例１２
【化２０６】
0004685331.tif 000095
トランス−２−［４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−メチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｅの操作法に従って、そして１−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン塩酸塩とその１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３５８(Ｍ＋Ｈ)+
【０２５４】
実施例１３
【化２０７】
0004685331.tif 000096
トランス−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
【０２５５】
【化２０８】
0004685331.tif 000097
１３ａ：トランス−２−（４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例１１ａの操作法に従って、そしてトランス−（４−エチルシクロヘキシルアミン）とそのトランス−（４−メチルシクロヘキシルアミン）とを置き換えることにより標題化合物を得る。ｍ／ｚ＝２５４(Ｍ＋Ｈ)+
【０２５６】
【化２０９】
0004685331.tif 000098
１３ｂ：トランス−２−（トランス−２−エチルシクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸
実施例１１ｂの操作法に従って、トランス−２−（４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸モノメチルエステル（実施例１３ａ）とそのトランス−２−（４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸モノメチルエステルとを置き換えることにより標題化合物を得る。
【０２５７】
【化２１０】
0004685331.tif 000099
１３ｃ：トランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｃの操作法に従って、トランス−２−（４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（実施例１３ｂ）とそのトランス−２−（４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸とを置き換えることにより標題化合物を得る。
【０２５８】
【化２１１】
0004685331.tif 000100
１３ｄ：メタンスルホン酸２−（トランス−４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル
実施例１１ｄの操作法に従って、そしてトランス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド、即ち実施例１３ｃをそのメタンスルホン酸２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステルとを置き換えることにより標題化合物を得る。ｍ／ｚ＝３０４(Ｍ＋Ｈ)+
【０２５９】
１３ｅ：トランス−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｅの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸２−（トランス−４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３ｄ）と２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン塩酸塩とその１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７３(Ｍ＋Ｈ)+
【０２６０】
実施例１４
【化２１２】
0004685331.tif 000101
トランス−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−メチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｅの操作法に従って、そして１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とその１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２４(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＰＬＣ分析による純度８５.２％
【０２６１】
実施例１５
【化２１３】
0004685331.tif 000102
トランス−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｅの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸２−（トランス−４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３ｄ）とメタンスルホン酸２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とその１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３８(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＰＬＣ分析による純度７８.５％
【０２６２】
実施例１６
【化２１４】
0004685331.tif 000103
トランス−２−［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｅの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸２−（トランス−４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル、即ち実施例１３ｄと２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩とその１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４０４(Ｍ＋Ｈ)+
【０２６３】
実施例１７
【化２１５】
0004685331.tif 000104
トランス−２−［４−（３,４−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｅの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸２−（トランス−４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３ｄ）と２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、４−（３,４−ジクロロフェニル）−ピペラジン塩酸塩とその１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３８(Ｍ＋Ｈ)+
【０２６４】
実施例１８
【化２１６】
0004685331.tif 000105
トランス−２−［４−（２,５−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｅの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸２−（トランス−４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３ｄ）と２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、４−（２,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩とその１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９８(Ｍ＋Ｈ)+
【０２６５】
実施例１９
【化２１７】
0004685331.tif 000106
トランス−２−［４−（２,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｅの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸２−（トランス−４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３ｄ）と２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、４−（２,５−ジメチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩とその１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９８(Ｍ＋Ｈ)+
【０２６６】
実施例２０
【化２１８】
0004685331.tif 000107
トランス−２−［４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチルシクロヘキシル）−アミド
実施例１１ｅの操作法に従って、そして、メタンスルホン酸２−（トランス−４−エチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステル（実施例１３ｄ）と２−（トランス−４−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−トランス−シクロプロピルメチルエステルと、そして、４−（２−メチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩とその１−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩とを置き換えることにより標題化合物を得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３８４(Ｍ＋Ｈ)+
【０２６７】
実施例２１
【化２１９】
0004685331.tif 000108
３−ピペリジニル−４−イル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール塩酸塩
【０２６８】
【化２２０】
0004685331.tif 000109
２１ａ：４−（３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエスエル
テトラヒドロフラン（１.０Ｌ）中の３−ブロモチオフェン（２１.０ml、０.２２４mol）の溶液を−７８℃、窒素下で攪拌し、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中のリチウムジイソプロピルアミドの２.０Ｍ溶液（１１２ml、０.２２４mol）を４５分間で添加する。テトラヒドロフラン（８００ml）中の４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル（ＵＳ５,１３４,１３９に従って調製）（７９.４ｇ、０.２９１mol）の溶液を２時間かけて滴下する。２時間攪拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、更に０.５時間攪拌する。得られた固体を濾過し、濾液を水（８００ml）に注ぎ込む。水性の混合物をエーテルで抽出し、濃縮して暗色の液体を得る。液体を水（４００ml）に注ぎ込み、ＮａＣｌを添加し、水性の混合物をエーテルで抽出する。抽出液を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。濾過して濃縮し、粗生成物を得る。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／エーテル、４：１）に付し、白色固体４１.５ｇ（５０％）を得る。
【０２６９】
【化２２１】
0004685331.tif 000110
２１ｂ：４−［（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエスエル（実施例２１ａ）（４１.５ｇ、０.１１mol）、塩酸ヒドロキシルアミン（１５.４ｇ、０.２３mol）およびピリジン（１９０ml）の混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応物を水（５００ml）に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出する（３回）。合わせた抽出液をＣｕＳＯ4飽和溶液（２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して緑色の固体を得る。固体をトルエン（１７５ml）に溶解し、３時間周囲温度で放置する。形成した結晶を収集し、トルエン（６０ml）で洗浄する。濾液を濃縮し、再度残留物をトルエンに溶解し、更に結晶の収集を継続し、総収量で２５ｇ（５８％）の標題化合物を薄緑色の固体として得る。
【０２７０】
【化２２２】
0004685331.tif 000111
２１ｃ：４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−メトキシエタノール（２００ml）中の４−［（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例２１ｂ）（２５ｇ、６４.２mmol）の攪拌溶液に、水（２０ml）中の水酸化カリウム（７.２ｇ、１２８.４mmol）の溶液を添加する。反応物を６０℃に加熱し、次に銅紛（１.２５ｇ）を添加する。６時間６０〜７０℃で、次に一夜周囲温度で攪拌する。反応混合物を水（５００ml）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。濃縮して暗色の残留物とし、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製し、白色固体９.８ｇ（５０％）を得る。
【０２７１】
２１ｄ：３−ピペリジニル−４−イル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール塩酸塩
４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例２１ｃ）（１.０ｇ、３.２mmol）にエーテル性ＨＣｌ（１０ml）を添加し、次にメタノール（１mL）を添加して溶液とする。１時間周囲温度に放置し、次に融点２４０〜２４１℃の白色固体０.３４ｇを採取する。濾液より更に融点２６３〜２６５℃の白色固体０.２５ｇを採取する。両試料：ＭＳ、ｍ／ｚ＝２０９(Ｍ＋Ｈ)+
分析（試料の融点２６３〜２６５℃）
Ｃ10Ｈ12Ｎ2ＯＳ・ＨＣｌ：
計算値：４９.０８％Ｃ  ５.３５％Ｈ  １１.４５％Ｎ
実測値：４９.０３％Ｃ  ５.２９％Ｈ  １１.２５％Ｎ
【０２７２】
実施例２２
【化２２３】
0004685331.tif 000112
トランス−２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【０２７３】
【化２２４】
0004685331.tif 000113
２２ａ：トランス−２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（１００ml）中の３−ピペリジニル−４−イル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾールトリフルオロアセテート（実施例２１ｄのトリフルオロ酢酸塩）（６.０ｇ、１８.６mmol）、トランス−２−メタンスルホニルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例５ａ）（３.９９ｇ、１９.２mmol）およびトリエチルアミン（７.６ｇ、７５mmol）の溶液を１５時間還流する。濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ／ジエチルアミン（８：２：１））で精製する。更に別のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９５：５））で精製して生成物１.４ｇ（２４％）を得る。ＭＳ、ｍ／ｚ＝３２１(Ｍ＋Ｈ)+
【０２７４】
２２ｂ：トランス−２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
ジオキサン／メタノール（２４ml、３：１）中のトランス−２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、即ち実施例２２ａ（１.４ｇ、４.３７mmol）の溶液に５Ｎ  ＮａＯＨ（４.４ml、２１.９mmol）を添加し、３時間６０℃に加熱する。反応物を濃縮し、残留物を酢酸で処理する。３６時間後、酢酸溶液をジクロロメタンで希釈し、有機相を５％塩酸水溶液、水および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得る。油状物を高真空下６０℃で２０時間蒸発させ、油状物０.１９１ｇを得る。
水性の洗浄液をＮａＣｌで処理し、固体として更に１.０ｇの生成物を得る。ＭＳ、ｍ／ｚ＝３０７(Ｍ＋Ｈ)+
【０２７５】
実施例２３
【化２２５】
0004685331.tif 000114
ラセミ体トランス−２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチル−シクロヘキシル）−アミド
ジメチルホルムミド（約１０ml）中のトランス−２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例２２ｂ）（３００mg、１.０mmol）の溶液にＴＯＴＵ（４１５mg、１.０６mmol）を添加し、反応物を０.５時間周囲温度で攪拌する。Ｎ−メチルモルホリン（１０７mg、１.２６mmol）およびトランス−４−エチルシクロヘキシルアミン（２５４mg、２.０mmol）を添加し、６時間攪拌する。更に当量のＮ−メチルモルホリンおよびＴＯＴＵを添加し、一夜攪拌を継続する。反応物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、勾配０→３０％）で精製し、２７０mgを得る（６５％）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１６(Ｍ＋Ｈ)+
【０２７６】
実施例２４
【化２２６】
0004685331.tif 000115
キラル−トランス−２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチル−シクロヘキシル）−アミド
ラセミ体のトランス−２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチル−シクロヘキシル）−アミド（実施例２３）（１４mg）をヘプタン／エタノール（１.５ml、約１：１）に溶解し、プリペラティブＨＰＬＣ装置（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  １０μ、２５０×４.６mm、ヘプタン／エタノール、８５：１５）に個別に２０回５０μＬづつ注入する。ｔR＝１４.２分に溶出する画分を収集して合わせ、エナンチオマー過剰＞９９％のエナンチオマー３.０mgを得る。
【０２７７】
実施例２５
【化２２７】
0004685331.tif 000116
キラル−トランス−２−（４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−エチル−シクロヘキシル）−アミド
実施例２４の操作法に従い、ただし、ｔR＝２３.６分に溶出する画分を収集して合わせ、反対のキラリティーおよびエナンチオマー過剰＞９９％のエナンチオマー６.０mgを得る。
【０２７８】
実施例２６
【化２２８】
0004685331.tif 000117
【０２７９】
シクロブタンカルボン酸（２６−１）（１.４３ｇ、９.０５mmol）およびＴＯＴＵ（３.７ｇ、９.５mmol）をＤＭＦ９０ml中で合わせ、０.５時間周囲温度で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０.９６ｇ、９.５mmol）およびアミン（２６−２）（１.５３ｇ、１３.５mmol）を添加し、混合物を１８時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×）、１０％ＨＣｌ溶液、および、食塩水（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して生成物（２６−３）１.５ｇを得た。
【０２８０】
水素化ホウ素リチウム（９３.０ml、５.９３mmol、ＴＨＦ中２Ｍ）を周囲温度でＴＨＦ２０ml中のエステル（２６−３）（１.５ｇ、５.９３mmol）の溶液に滴下した。溶液を室温で２０時間攪拌し、次に水を慎重に添加してクエンチングした。生成物を酢酸エチルに抽出し、合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物１.１ｇを得た。酢酸エチルおよびジクロロメタンを溶出剤とするシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅカラム４０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、アルコール（２６−４）６１８mgを得た。
【０２８１】
ジクロロメタン１１ml中のアルコール（２６−４）（０.４９３ｇ、２.１９mmol）およびトリエチルアミン（０.３３２ｇ、３.２９mmol）の溶液にメタンスルホニルクロリド（０.２７６ｇ、２.４１mmol）を０℃で滴下した。混合物を１時間０℃で攪拌し、次に２時間周囲温度で攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、次に濾過し、濾液を濃縮して生成物（２６−５）６２７mgを得た。
【０２８２】
スキームＶ
【化２２９】
0004685331.tif 000118
【０２８３】
スキームＶにおいて、Ｒは前述に定義されたとおり。例えば、アセトニトリル２ml中のメシレート（２６−５）（７５mg、０.０２５mmol）、炭酸カリウム（５２mg、０.０３８mmol）およびアミン（実施例２）（７２mg、０.０２５mmol）を２０時間ＪＫＥＭ反応ブロック中８０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン６mlで希釈し、そしてポリマー支持イソシアネート樹脂４００mgを添加し（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、樹脂担持量１.４９mmol／グラム）、混合物を２０時間周囲温度で振とうした。反応物をＶａｒｉａｎ強カチオン交換（ＳＣＸ）カラム２ｇ上に担持させた。樹脂を酢酸エチル４mlで２回、およびジクロロメタン４mlで３回洗浄した。カラムを更に酢酸エチル１５mlで洗浄した。生成物を酢酸エチル中２％トリエチルアミンとメタノールの４：１混合物で溶出した。揮発物を真空下で除去し、残留物をメタノール／酢酸エチルを溶出剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を濃縮し、生成物６７mgを得た。
以下の化合物を本方法を用いて調製した。
【０２８４】
【表１３】
0004685331.tif 000119
【０２８５】
化合物の同定データは以下のとおりである。
【表１４】
0004685331.tif 000120
【０２８６】
実施例２７
【化２３０】
0004685331.tif 000121
１−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１,４］−ジアゼパン
【０２８７】
２７ａ：３−アミノ−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
５０℃において、水（４５０ml）中の２−カルボメトキシ−３−アミノ−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（米国特許５,１４３,９２３号に記載のとおり調製）（９０.１ｇ、０.４mol）の攪拌溶液に２〜３分かけてＮａＯＨの５０％水溶液（６４ｇ、０.８mol）を添加する。反応物を７０〜７３℃に加熱し、そして３時間攪拌を継続する。１０％水性イソプロパノール（４５ml）を添加し、還流させる。イソプロパノールをＮ2下で除去し、Ｈ2Ｏ（３００ml）を添加する。反応混合物を７〜１０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（８０ml）を添加する。Ｈ2Ｏ（６５０ml）を添加し、５〜７℃に冷却し、得られた固体を濾過し、濾過ケーキをＨ2Ｏ（２×１５０ml）で洗浄する。固体を真空下で３５℃で乾燥し、固体８０.６ｇ（９４.７％）を得る。融点１６０〜１６３℃、シリカゲル上のＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール、３：１）、Ｒf＝０.６９。
【０２８８】
２７ｂ：１−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−［１,４］−ジアゼパン
１−メチル−２−ピロリジノン（５ml）中の３−アミノ−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５.０ｇ、２４mmol）の溶液を２時間１００℃に加熱し、次に、窒素気流を導入し、溶液を室温に冷却する。ホモピペラジン（９.５ｇ、９５mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（９.０ｇ、４７mmol）を添加し、混合物を４時間１４５℃に加熱する。その後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ml）で希釈し、食塩水（３×１５ml）で洗浄する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００ｇＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９：２、次にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９：２：０.１５）で精製し、黄色みを帯びた油状物３.９ｇ（６５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（LiChrospher ５μ、ＲＰ−１８、２５０mm、ＣＨ3ＣＮ／水−勾配２０％→１００％（２５分）、流速：１.５mL／分）
ｔR＝１０.７４分、ｍ／ｚ＝２５０.３
【０２８９】
実施例２８
【化２３１】
0004685331.tif 000122
１−（２,６−ジフルオロ−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−ピペラジントリフルオロアセテート
【０２９０】
【化２３２】
0004685331.tif 000123
２８ａ：４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨＣｌ3（１５ml）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５.１５ｇ、２３.６mmol）の溶液を４５分かけて、ＣＨＣｌ3（５０ml）中の１−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン（米国特許５,１４３,９２３号に記載のとおり調製）（２.８ｇ、１１.８mmol）、４−（ジメチル−アミノ）ピリジン（０.１６、１.３mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（４.３ml、３.２ｇ、２４.８mmol）の−６５℃の溶液に滴下する。添加終了後、反応物を２０時間周囲温度で攪拌し、次に反応物を冷（５℃）５％水性ＮａＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１５０／１５０ml）の混合物に注ぎ込む。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、抽出液を水、食塩水で洗浄し、濃縮して赤色油状物とする。粗製の油状物をシリカゲル上で精製（ＥｔＯＡｃ）し、赤色油状物３.６ｇを得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３３７(Ｍ＋Ｈ)+
【０２９１】
【化２３３】
0004685331.tif 000124
２８ｂ：４−（２−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨＣｌ3（３８.２ml）中の４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例２８ａ）（１.００ｇ、２.９７mmol）の攪拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０.５９ｇ、３.３mmol）を添加し、３０分間還流する。室温に冷却し、濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、９：１）で精製し、油状物０.５３ｇ（４３％）を得る。ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１６(Ｍ＋Ｈ)+
【０２９２】
別法として、ＣＣｌ4中の４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４６ａ）（２.２２６ｇ、６.６２mmol）の攪拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１.３１９ｇ、６.６２mmol）を添加し、２時間還流する。室温に冷却し、濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、９：１）で精製し、油状物２.３４ｇ（９４％）を得る。
【０２９３】
【化２３４】
0004685331.tif 000125
２８ｃ：４−（２−フルオロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
−６５℃の温度、窒素下で、無水ＴＨＦ（２４７ml）中の４−（２−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例２８ｂ）（１５.５９ｇ、３７.５５mmol）の溶液を攪拌し、そして、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ、１９.５３ml、４８.８２mmol）を滴下する。３０分攪拌し、次に、無水ＴＨＦ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１７.７６ｇ、５６.３３mmol）を滴下する。周囲温度で一夜攪拌し、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液、次に水を添加する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、抽出液を合わせ、水および食塩水で洗浄する。抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して油状物１１.０ｇを得る。油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（エーテル／石油エーテル、９：１）に付し、赤色油状物６.２８ｇ（５２％）を得る。ＭＳ，ｍ／ｚ，３５４(Ｍ＋Ｈ)+
【０２９４】
２８ｄ：１−（２,６−ジフルオロ−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）−ピペラジントリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸（２.２ml）中の４−（２−フルオロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例２８ｃ）（２５０mg、０.７０mmol）の溶液を３０分間周囲温度で攪拌する。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残留物をエーテルで処理する。懸濁液を周囲温度で２時間攪拌し、得られた白色固体を濾過してトリフルオロ酢酸塩１９１mg（５６％）を得る。ＭＳ，ｍ／ｚ＝２５５(Ｍ＋Ｈ)+
【０２９５】
実施例２９〜３１
以下に記載するＨＰＬＣ条件を実施例２９〜３１で参照する。
ＨＰＬＣ条件Ｉ：
Ａ）９５／５／０.１％  水／アセトニトリル／ギ酸
Ｂ）５／９５／０.１％  水／アセトニトリル／ギ酸
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ４×５０mm、流速：２mL／分
初期ＨＰＬＣ条件は１００％（Ａ）を流速２mL／分で用いた。初期注入後、２分の時点でＨＰＬＣ条件が１００％Ｂとなる直線勾配とした。次にこれらの条件を３.４分維持し、その後、系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
ＨＰＬＣ条件II：
Ａ）９５／５／０.１％  水／アセトニトリル／ギ酸
Ｂ）５／９５／０.１％  水／アセトニトリル／ギ酸
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２×５０mm、流速：１mL／分
初期ＨＰＬＣ条件は１００％（Ａ）を流速１mL／分で用いた。初期注入後、２分の時点でＨＰＬＣ条件が１００％Ｂとなる直線勾配とした。次にこれらの条件を３.５分維持し、その後、系を初期条件に戻し、次の分析のために平衡化した。
【０２９６】
実施例２９
【化２３５】
0004685331.tif 000126
６−メチル−３−ピペリジン−４−イル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール塩酸塩
【０２９７】
【化２３６】
0004685331.tif 000127
２９ａ：４−［１−（３−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
不活性条件下、リチウムジイソプロピルアミドの２.０Ｍ溶液（テトラヒドロフラン／ｎ−ヘプタン中）（２９.６５mmol、１４.８３ml、１.０５当量）を乾燥テトラヒドロフラン（２７.３３ml）中の３−ブロモ−４−メチルチオフェン（２８.２４mmol、５.００ｇ、１.００当量）の冷溶液（−７８℃）に添加する。１時間−７８℃で攪拌した後、４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２８.２４mmol、７.６９ｇ、１.００当量）の溶液を滴下する。３時間−７８℃で攪拌し続ける。飽和塩化アンモニウム（水性、５５ml）で反応混合物をクエンチングし、室温に戻す。反応混合物を酢酸エチル：ジエチルエーテルの混合物（１：１、３回、４０ml）で抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をｎ−ヘプタン：酢酸エチル混合物（４：１）を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の結晶性固体（９.８４ｇ）を得る。ＭＳ（ＣＩ、メタン）ｍ／ｅ３８８(ＭＨ+)，ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｅ２８８（Ｍ−１００），保持時間２分４３秒、条件Ｉ。
【０２９８】
【化２３７】
0004685331.tif 000128
２９ｂ：４−［１−（３−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−１−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
ピリジン（４７.５ml）中の４−［１−（３−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５.５４mol、９.８４ｇ、１.００当量）の攪拌溶液に水酸化アンモニウム塩酸塩（５０.６８mmol、３.５２ｇ、２.００当量）を添加する。室温で一夜、７０℃で４時間攪拌する。反応混合物を冷却し、塩酸（３Ｍ溶液、１１５ml）を添加する。反応混合物をジクロロメタン（１１５ml）で抽出し、有機相を濾過し、水（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し蒸発させる。得られた残留物をトルエンから再結晶させ、白色固体（４.８４ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｅ４０３（ＭＨ+），保持時間２分３２秒、条件Ｉ。
【０２９９】
【化２３８】
0004685331.tif 000129
２９ｃ：４−（６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
炭酸セシウム（３.７２mmol、１.２１ｇ、１.５０当量）およびヨウ化銅（０.２５mmol、４７mg、０.１０当量）を、２−メトキシエタノール（２５ml）中の４−［１−（３−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−１−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.４８mmol、１.００ｇ、１.００当量）の攪拌溶液に添加する。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濾過して無機物を除去する。濾液を濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（７５ml）と水（２５ml）との間に分配する。水相を酢酸エチル（２×７５ml）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液（水性、２５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（４：１）を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体（５８８mg）を得る。ＭＳ（ＣＩ, メタン）、ｍ／ｅ３２３（ＭＨ+），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ３４５（ＭＮａ+），保持時間２.０５分、条件II。
【０３００】
２９ｄ：６−メチル−３−ピペリジン−４−イル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール塩酸塩の調製
【化２３９】
0004685331.tif 000130
塩酸（４８.７５ml、ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）およびメタノール（２.００ml）中の４−（６−メチル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８.８４mmol、２.８５ｇ、１.００当量）の溶液を３.５時間室温で攪拌する。懸濁液を濾過し、白色固体を収集し、乾燥して所望の生成物（６５９mg）を得る。母液を一夜エージングさせ、濾過し、白色固体を収集し、乾燥して更に所望の生成物（１.２５２ｇ）を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ２２３（ＭＨ+），保持時間１.１４分、条件II。
【０３０１】
実施例３０
【化２４０】
0004685331.tif 000131
４−（５−メチル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸
【０３０２】
【化２４１】
0004685331.tif 000132
３０ａ：４−［１−（３−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
出発物質として２−ブロモ−５−メチルチオフェンを用いる以外は２９ａと本質的に同様にして調製する。更に、リチウムジイソプロピルアミド１.２０当量および３−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１.２４当量を反応に用いる。従って、反応混合物の攪拌時間は変化する。フラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製では酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：９）〜酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（２：８）の混合物による勾配溶出を用い、黄色油状物を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ３３２（Ｍ−５６）および３８８（ＭＨ+），保持時間２.１５分、条件II。
【０３０３】
【化２４２】
0004685331.tif 000133
３０ｂ：４−［１−（３−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−１−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
出発物質として４−［１−（３−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用い、そして、反応物を６時間７０℃で攪拌する以外は２９ｂと本質的に同様にして調製する。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ３４７（Ｍ−５６）および４０３（ＭＨ+），保持時間２.０３分、条件II。
【０３０４】
【化２４３】
0004685331.tif 000134
３０ｃ：４−（５−メチル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸の調製
出発物質として４−［１−（３−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−１−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いる以外は本質的に２９ｃと同様にして調製する。更に異なる点２つは、１）ヨウ化銅０.０５当量を使用し、２）酢酸エチルと水との間の分配とその後の酢酸エチルによる抽出を必要としないことである。フラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製を酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：４）の混合物を用いて行ない、白色固体を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ３４５（ＭＮａ+），保持時間２.１２分、条件II。
【０３０５】
実施例３１
【化２４４】
0004685331.tif 000135
５−メトキシメチル−３−ピペリジン−４−イル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール塩酸塩
【０３０６】
【化２４５】
0004685331.tif 000136
３１ａ：（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノールの調製
不活性条件下、無水エタノール（１６ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（１３.８２mmol、０.５２３ｇ、２.０８当量）の溶液を冷（０℃）無水エタノール（３２ml）中の４−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（２６.５８mmol、５.０８ｇ、１.００当量）の攪拌混合物に１５分かけて滴下する。得られた混合物を２.５時間室温で攪拌し、発泡が停止するまで氷酢酸を滴下する。得られた溶液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（７５ml）に溶解し、水（１５ml）および食塩水（１５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過して蒸発させ、無色の油状物（５.１３ｇ）として生成物を得る。
【０３０７】
【化２４６】
0004685331.tif 000137
３１ｂ：４−ブロモ−２−メトキシメチル−チオフェンの調製
テトラヒドロフラン（乾燥、２５ml）中にヨウ化メチル（１.６５ml、２６.５７mmol、１.００当量）および（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メタノール（５.１３ｇ、２６.５７mmol、１.００当量）を含有する溶液に水素化ナトリウム（７３７mg、２９.２３mmol、１.１０当量、９５％）を添加する。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、蒸発させる。残留物を水（１００ml）とジクロロメタン（１００ml）との間に分配する。水相をジクロロメタン（１００ml）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色油状物として所望の生成物を得る。
【０３０８】
【化２４７】
0004685331.tif 000138
３１ｃ：４−［１−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−チオフェン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン（乾燥、２４.３０ml）中の４−ブロモ−２−メトキシメチル−チオフェン（５.２０ｇ、２５.１１mmol、１.００当量）の攪拌冷（−７８℃）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１３.２０ml、２６.３７mmol、１.０５当量）を添加する。１時間−７８℃で攪拌し、テトラヒドロフラン（乾燥、１６.４０ml）中の４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６.８４ｇ、２５.１１mmol、１.００当量）の溶液を滴下する。得られた溶液を３時間−７８℃で攪拌する。反応物を飽和塩化ナトリウム（水性、５０ml）でクエンチングする。得られた混合物を室温に戻し、酢酸エチル：ジエチルエーテルの混合物（１：１、３×２５ml）で抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。ｎ−ヘプタン：酢酸エチル（４：１）を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、黄色油状物（９.４７ｇ）として所望の生成物を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ３６２（Ｍ−５６）および４１８（ＭＨ+），保持時間２.０８分、条件II。
【０３０９】
【化２４８】
0004685331.tif 000139
３１ｄ：４−［１−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−チオフェン−２−イル）−１−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
ピリジン（４２.４０ml）中の４−［１−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−チオフェン−２−イル）−メタノイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９.４７ｇ、２２.６４mmol、１,００当量）の攪拌溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（２.２９ｇ、４５.２７mmol、２.００当量）を添加する。得られた溶液を一夜室温で、次に、４時間７０℃で攪拌する。反応物を僅かに冷却し、塩酸（３Ｎ、１００ml）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１００ml）で抽出する。抽出液を水（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色油状物（９.４８ｇ）として所望の生成物を得る。
【０３１０】
【化２４９】
0004685331.tif 000140
３１ｅ：４−（５−メトキシメチル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
２−メトキシエタノール（２３.３０ml）中の４−［１−（３−ブロモ−５−メトキシメチル−チオフェン−２−イル）−１−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.００ｇ、２.３１mmol、１.００当量）の攪拌溶液に炭酸セシウム（１.１３ｇ、３.４６mmol、１.５０当量）およびヨウ化銅（４４mg、０.２３mmol、０.１０当量）を添加する。得られた混合物を室温で一夜、または、３日まで攪拌し、セライトを通して濾過する。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（７０ml）と水（２３ml）との間に分配し、分離する。水相を酢酸エチル（３×７０ml）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。ヘキサン：酢酸エチルの混合物（４：１）を溶出剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、黄色油状物として所望の生成物を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ３７５（ＭＮａ+），保持時間１.９８分、条件II。
【０３１１】
【化２５０】
0004685331.tif 000141
３１ｆ：５−メトキシメチル−３−ピペリジン−４−イル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール塩酸塩の調製
４−（５−メトキシメチル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.２１ｇ、６.６８mmol、１.００当量）および塩酸（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、３５ml）の溶液を一夜攪拌して懸濁液を形成する。更に塩酸（ジエチルエーテル中１.０Ｍ、１０ml）を添加する。懸濁液を一夜攪拌し、濾過し、固体をエーテルで洗浄する。固体を収集し、乾燥し、暗青色固体として所望の生成物を得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｅ２５３（ＭＨ+），保持時間１.１７分、条件II。
【０３１２】
実施例３２
【化２５１】
0004685331.tif 000142
ＢＯＣ保護ピペラジン−チエニルイソオキサゾールの調製
【０３１３】
３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドオキシム
エタノール（５０ml）中の３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（２８.７gm、０.１５mol）を水（３０ml）およびエタノール（１００ml）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１３.８gm、０.２mol）、水酸化ナトリウム（８gm、０.２mol）の溶液に１回で添加した。混合物を２時間０℃で攪拌し、０℃に一夜保持した。反応混合物を冷水（６００ml）で希釈し、沈殿した固体を濾取し、生成物２０.５gm（６７％）を得た。水相を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、生成物をさらに６.９ｇ得た。
【０３１４】
３−ブロモチオフェン−２−ヒドロキシイミドイルクロリド
ＤＭＦ（１００ml）中の３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドオキシム（１０.８gm、５２.４mmol）、塩化水素（１４.５ml、ジオキサン中４Ｍ）の溶液に、室温で１回でオキソン（１６.９gm、１.０５当量）を添加した。混合物を一夜周囲温度で攪拌した。反応終了時、ＤＭＦ溶液を水に注ぎ込み、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、得られた生成物１２.６８ｇは更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３１５】
（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）−３−ブロモ−２−チエニルメタノンオキシム
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、７０ml）中の３−ブロモチオフェン−２−ヒドロキシイミドイルクロリド（１６.４gm、６８mmol）を２５分間かけて０℃でＤＭＦ（１００ml）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１４gm、１.１当量）、ＤＡＢＣＯ（９.５gm、１.２５当量）の溶液に滴下した。混合物を３.５時間攪拌した。終了後、混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物（３０.５gm）をジクロロメタン中メタノール（０〜５％ＭｅＯＨ）を溶出剤とするＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（シリカゲル４００gm）上のクロマトグラフィーにより精製した。この様にして得られた生成物は２４.６gm（８５％）であった。
【０３１６】
（ｔ−ＢＯＣ−ピペラジン）−３−チエニルベンゾイソオキサゾール
メトキシエタノール（２００ml）中の（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジニル）−３−ブロモ−２−チエニルメタノンオキシム（１０.３gm、２６.４mmol）、炭酸セシウム（１０.７gm、３２.７mmol）およびヨウ化銅（５００mg）の混合物を一夜室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機溶液（合計６００ml）を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濃縮して油状物（約１０gm）とした。この物質をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（シリカゲル１２０gm、ジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。これにより軽油状物として生成物を得た（５.１ｇ、６２％）。
【０３１７】
実施例３３
本発明の範囲内の特定の化合物の調製のために有用な放射標識Ｃ１４中間体の合成
【化２５２】
0004685331.tif 000143
【０３１８】
一般的操作：シリカゲル６０Ｆ254（０.２５mm）を担持したＥ.ＭｅｒｃｋＴＬＣプレート上で分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行なった。放射性試料の分析に使用したＴＬＣプレートをＰ−１０ガス（１０％メタン、９０％アルゴン）を用いてＢＩＯＳＣＡＮシステム２０００イメージングスキャナ上で走査した。中間体の同定は未標識類縁体の標準試料を用いて放射性ＴＬＣおよび／または放射性ＨＰＬＣにおいて同時移行させることにより行なった。粒径４０〜６３μmのシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーを行なった。比放射能はＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｎａｘｉ  Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ液体シンチレーション分析器（１６００ＴＲ型）上で、シンチレーションカクテルとしてＢｉｏ−Ｓａｆｅ  IIを用いながら測定した。
【０３１９】
化合物ＶＩ−２、ＶＩ−３、ＶＩ−４、ＶＩ−５およびＶＩ−６の精製はＨＰＬＣ（条件：Ａ）でモニタリングし、これはＷａｔｅｒｓ  ６００コントローラー、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６光ダイオードアレー検出器、ＭｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーマネージャーおよびＢｅｔａ−Ｒａｍ放射能フロースルーモニターシステム、２型（ＩＮ／ＵＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ.）上で行なった。ＨＰＬＣ（条件：Ｂ）によるＶＩ−７の最終純度の測定はＷａｔｅｒｓ  ５１０型ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ６８０勾配コントローラー、Ｗａｔｅｒｓ  ７１５  Ｕｌｔｒａ  Ｗｉｓｐオートサンプラー、Ｗａｔｅｒｓ  ４８４ターナブル吸光度検出器およびＢｅｔａ−Ｒａｍ放射能フロースルーモニターシステム、２型（ＩＮ／ＵＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ.）上で行なった。
【０３２０】
条件Ａ：ＹＭＣ  Ｂａｓｉｃ５μm、Ｃ１８、４.６×２５０mm、移動相Ａ：（ｖ／ｖ）５０／５０アセトニトリル／０.１Ｎギ酸アンモニウム、移動相Ｂ：（ｖ／ｖ）７５／２５アセトニトリル／０.１Ｎギ酸アンモニウム、流速１.０mL／分、２５４nmでｕｖ検出
【０３２１】
0004685331.tif 000144
【０３２２】
条件Ｂ：Ｕｌｔｒｅｍｅｘ  ５μm、Ｃ８、４.６×１５０mm、移動相（ｖ／ｖ／ｖ）５０／５０／０.２５アセトニトリル／０.０５Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ３.０／トリエチルアミン、流速１.０ml／分、２１０nmでＵＶ検出
【０３２３】
［14Ｃ］シアン化銅（Ｉ）（VI−１）：
水（１３.３ml）中の硫酸銅（II）５水和物（４.１６ｇ、１６.６７mmol）の溶液を７０℃に加熱し、７０℃の水（３.３ml）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（１.９４ｇ、６.２８mmol）の溶液を１分で添加した。即座に７０℃の水（３.３ml）中の［14Ｃ］シアン化カリウム（２４５.５mg、２００mCi、３.７７mmol、Ｓ.Ａ.５３.０mCi／mmol）および未標識シアン化カリウム（０.８４ｇ、１２.９mmol）の溶液を１分で添加した。白色固体が溶液から沈殿し、溶液の青色が消失した。７０℃で１０分間攪拌した後、混合物を熱時濾過し、固体を熱水（１５ml）およびエタノール（１５ml）で洗浄した。白色固体を２７時間４５分間真空下（０.１mmHg）で乾燥して９３.３％収率でVI−１（１.３９３ｇ、１８６.６mCi）を得た。
【０３２４】
２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−［７−14Ｃ］ベンゾニトリル（VI−２）：
１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ、１０ml）中の［14Ｃ］シアン化銅（Ｉ）（VI−１）（１.３９３ｇ、１５.５５mmol、１８６.６mCi）の懸濁液に４−ブロモ−３−ニトロベンゾトリフロリド（６.３３ｇ、２３.４５mmol）を添加し、混合物を１時間１９０〜１９５℃で加熱した。酢酸エチル（２５ml）および水（２０ml）を室温で添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液に更に水（２０ml）および酢酸エチル（２５ml）を添加し、水相を酢酸エチル（９０ml）で抽出した。水（５０ml）中に塩化鉄（III）（７.４６８ｇ、４６.０４mmol）を溶解することにより調製した塩化鉄（III）溶液（５０ml）で有機抽出液を洗浄した。有機抽出液を更に水（３０ml）、飽和塩化ナトリウム（１５ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空下に除去した。
残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９／１〜７／３）により精製し、得られた油状物をヘキサン（７０ml）に溶解した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１５時間４０分真空下で乾燥し、黄色固体としてＶＩ−２（３.０１ｇ、１６７.１３mCi、８９.６％収率）を得た。放射性ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、９／１）、Ｒf＝０.２１；ＨＰＬＣ（溶媒系Ａ）、ＲＣＰ９９.８６％（保持時間、９.２分）。
【０３２５】
［３−14Ｃ］−３−アミノ−２−カルボメトキシ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（VI−３）：
ニトリル（VI−２）（３.０１ｇ、１３.９mmol、１６７.１３mCi）をＤＭＦ（１４mL）中に溶解し、メチルチオグリコレート（１.７８ｇ、１５.９４mmol、９５％）を１分で添加した。混合物を０−５℃に冷やし、水（９.２ml）中の水酸化リチウム（０.６８９ｇ、２８.７７mmol）の溶液を１２分かけて滴下した。添加後、冷却槽をはずし、混合物を室温で４時間攪拌した。水（７０ml）を０−５℃で加え、混合物を０−５℃で１５分間攪拌した。固体を濾取し、水（２０ml）で洗浄し、真空下（０.１mmHg）で４０時間１５分間乾燥し、VI−３（３.４６９ｇ、１５１.２４mCi、収率９０.４９％）を得た。放射性ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2）、Ｒf＝０.３７２；ＨＰＬＣ（溶媒系Ａ）、ＲＣＰ９９.９２％（保持時間、１６.７２２分）。
【０３２６】
［３−14Ｃ］−３−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（ＶＩ−４）：
ＮＭＰ（１４mL）中のベンゾ［ｂ］チオフェン（VI−３）（３.４６９ｇ、１２.６mmol、１５１.２mCi）の溶液に１−メチルピペラジン（６.６９ｇ、６６.７９mmol）を添加し、混合物を１４０−１４５℃で５時間攪拌した。混合物を放置して室温に冷やし、水（６０mL）に注ぎ、酢酸エチル（１４０mL）で抽出した。有機抽出液を水（３０ml）、飽和塩化ナトリウム（１０mL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／１）により精製して緑がかった固体を得、これを真空下（０.１mmHg）で１４時間乾燥し、VI−４（６６ｇ、１４６.９５mCi、収率９７.１６％）を得た。放射性ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１／５）、Ｒf＝０.４０７；ＨＰＬＣ（溶媒系Ａ）、ＲＣＰ９９.４４％（保持時間、１０.５５２分）。
【０３２７】
１−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル−［３−14Ｃ］ピペラジン（VI−５）：
ＮＭＰ（１７mL）中のベンゾ［ｂ］チオフェン（VI−４）（２.６６ｇ、１２.２４mmol、１４６.９５mCi）の溶液にピペラジン（４.３０９ｇ、５０.０２mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（４.７６ｇ、２５.０２mmol）を室温で添加した。混合物を２０時間２４分間１７０℃に加熱し、混合物を放置して室温に冷やし、水（６０mL）中の炭酸ナトリウム（４.７０ｇ、４４.３mmol）の溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０mL）で抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９／１／０.２）により精製し、生成物を真空下（０.１mmHg）で１１時間５０分間乾燥した。エタノール（無水、３０mL）を生成物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下（０.１mmHg）で２４時間５５分間乾燥し、VI−５（３.４４ｇ、１４４.１８mCi、収率９８.１％）を油状物として得た。放射性ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ、９／１／０.２）、Ｒf＝０.４６；ＨＰＬＣ（溶媒系Ａ）、ＲＣＰ９９.８８％（保持時間、５.８０７分）。
【０３２８】
実施例３４
【化２５３】
0004685331.tif 000145
【０３２９】
【化２５４】
0004685331.tif 000146
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸。−７２℃に冷却したＴＨＦ（３Ｌ）中の３−ブロモチオフェン（６００.０ｇ、３.６８mol）の溶液に、２時間かけてゆっくりＬＤＡ（１.９３Ｌ、３.８６mol、２Ｎ）を添加した。ＬＤＡの添加速度は反応温度が−６８℃を超えないようなものとする。添加終了後、溶液を更に４０分間攪拌する。次にジエチルエーテル（３Ｌ）を添加漏斗で添加し、その際温度が−６５℃以下に維持されるようにする。次に添加漏斗を分散管と交換し、ＣＯ2ガスを３時間溶液にバブリングする。次にドライアイス（５００ｇ）を添加し、混合物を一夜攪拌する。次に反応フラスコを氷浴にいれ、溶液のｐＨが１〜２となるまで過剰なバブリングを回避しながらゆっくり６Ｎ塩酸を添加する。次に得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させる。生成物を室温で真空下に乾燥し、オフホワイトの固体として５８５.１５ｇ（７７％）を得る。
【０３３０】
【化２５５】
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１−（３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸）−２−（４−トルエンスルホニル）−ヒドラジン
ＤＣＭ（１.５Ｌ）中の酸（２８５.５３ｇ、１.３８mol）の攪拌懸濁液に、触媒量のＮＭＰ（２ml）を添加した。次にチオニルクロリド（１０５.８ml、１.４５mol）を添加し、固体が完全に溶解するまで溶液を還流する。更に溶液を１時間還流し、室温に冷却し、蒸発させて薄茶色の固体を得る。粗製の物質を一夜真空下で乾燥する。茶色固体をトルエン（３.５Ｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホンヒドラジン（４０２.２５ｇ、２.１６mol））を添加する。混合物を１００℃で８時間、次に室温で一夜攪拌する。得られた混合物を氷浴中で冷却し、得られた固体を濾取し、トルエンで洗浄した。次に固体を１時間１Ｎ塩酸中のスラリーとして攪拌した。固体を濾取し、大量の水で洗浄した。固体を４０℃、真空下で乾燥し、次にトルエン／イソプロピルアルコールから再結晶させ、所望の生成物４８４.２８ｇ（９３％）を得た。
【０３３１】
【化２５６】
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Ｎ−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボヒドラゾニルクロリド
１−（３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸）−２−（４−トルエンスルホニル）−ヒドラジン（６０.８０ｇ、０.１６１mol）をチオニルクロリド（７０.５ml、０.９６６mol）に添加した。得られた混合物を混合物が均質になるまで８０℃で攪拌した。次に溶液を３０分間７０℃で攪拌し、ヘプタン（３００ml）を２０分間かけて添加した。溶液をゆっくり室温に冷却し、次に更に５℃まで冷却した。固体を濾取し、ヘプタン（３×１００ml）で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として所望の生成物６２.１ｇ（９８％）を得た。
【０３３２】
【化２５７】
0004685331.tif 000149
３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール
−３０℃に冷却したＤＭＦ（２００ml）中のＤＡＢＣＯ（１４.１８ｇ、１１２.１８mol）およびベンジルピペラジン（３５.３５ｇ、０.２００mol）の攪拌溶液に、カニューレを介してＴＨＦ（１００ml）中のＮ−（（４−メチルフェニル）−スルホニル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボヒドラゾニルクロリド（６２.１ｇ、０.１５８mol）の溶液を添加した。添加は反応温度が−３０℃を超えないよに制御して行なう。添加終了後、沈殿が形成し、次に混合物を一夜室温で攪拌放置し、その時点で、Ｋ2ＣＯ3（６５.４１ｇ、０.４７３mol）およびＣｕＣｌ（１.０ｇ、０.０１０mol）を添加した。得られた混合物を１１０℃に加熱し、この温度で蒸留することによりＴＨＦを除去する。次に温度を１４０℃に上昇させ、混合物を６時間攪拌し、室温に冷却し、一夜攪拌する。次に混合物を水（１００ml）およびＥｔＯＡｃ（１００ml）に注ぎ込む。次にＥｔＯＡｃ相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５００ml）で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ相を水（５００ml）で洗浄し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。固体を濾取し、冷水、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４）で洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体として所望の生成物６６.０５ｇ（９５％）を得た。
【０３３３】
【化２５８】
0004685331.tif 000150
３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール
メチルアルコール（１.３３Ｌ）中のＫＯＨ(S)（５６.０９ｇ、２.６６mol）の攪拌混合物に３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（２４１ｇ、０.５３２mol）を添加する。混合物を１.２５時間還流下に加熱し、室温に冷却し、蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶させ、１２９ｇ（８２％）を得た。
【０３３４】
【化２５９】
0004685331.tif 000151
３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール
ＴＨＦ（２.５Ｌ）中の３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（３１８.０ｇ、１.０７mol）の攪拌溶液に、１持間かけてＴＨＦ（１.５Ｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１３４.４、１.２mol）の混合物を滴下し、その間反応温度を２５℃未満に維持した。添加終了後、混合物を−３０℃に冷却し、ＭｅＩ（６５.４ml、１.０５mol）を３０分間かけて滴下した。次に混合物を一夜かけてゆっくり室温に加温する。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3（１Ｌ）をゆっくり添加する。次に溶液を蒸発させてＴＨＦを除去し、得られた水性の混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および食塩水で洗浄する。ＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させる。粘稠な濃縮液をシリカゲルプラグを通して１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて濾過し、蒸発させ、得られた粘稠な油状物を次に真空下に乾燥して固化させ、所望の生成物を多く含む１２：１の比率のレジオ異性体として３２６.０３ｇ（９８％）を得る。
【０３３５】
【化２６０】
0004685331.tif 000152
１−メチル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール
ＤＣＭ（１.２５Ｌ）中に溶解した３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾールと２−メチル類縁体（１８９.０ｇ、０.６０mol）の混合物の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（７８.６ml、０.７２mol）を添加する。溶液を１時間還流下に加熱し、その時点で混合物を冷却し、溶媒を蒸発除去する。残留物をメタノール（１Ｌ）に溶解し、３０分間還流下に加熱する。冷却後、溶液をエーテル中１Ｎの塩酸（２００ml）、そして更にエーテル１Ｌで処理し、生成物を沈殿させる。固体を濾取し、冷エーテルで洗浄する。固体をメタノール（１Ｌ）から再結晶させ、塩酸塩を濾取し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、ＮＭＲによれば所望のレジオ異性体を大量に含むレジオ異性体の８０：１混合物として所望の生成物１２３.０４ｇ（８０％）を得る。
【０３３６】
【化２６１】
0004685331.tif 000153
２Ｒ−［４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパン−１Ｒ−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（７５ml）中の１−メチル−３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール（２.７５ｇ、１２.３７mmol）、２Ｒ−ブロモメチル−シクロプロパン−１Ｒ−カルボン酸メチルエステル（２.４１ｇ、１２.５mmol）およびＫ2ＣＯ3（３.４６ｇ、２５.０mmol）の混合物を１時間還流下に加熱し、次に一夜室温に置いた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、次に水（１００ml）に注ぎ込んだ。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（５０ml）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（９：１、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により分離し、所望の生成物３.６５ｇ（８８％）を得た。
【０３３７】
【化２６２】
0004685331.tif 000154
２Ｒ−［４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパン−１Ｒ−カルボン酸トランス−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミド
トルエン（１００ml）中の２Ｒ−［４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−シクロプロパン−１Ｒ−カルボン酸メチルエステル（１０.０ｇ、２９.９mmol）およびトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン（６.７７ｇ、６０.０mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（９.７２ｇ、４５.０mmol、ＭｅＯＨ中２５％）を添加した。得られた混合物を２１時間８０℃に加熱した。室温に冷却し、混合物を水（８００ml）とＥｔＯＡｃ（２００ml）との間に分配し、分離した。水相をＮａＣｌ添加により塩析させ、次にＥｔＯＡｃ（２００ml）で抽出する。合わせた有機相を食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発させる。残留物をトルエン（１００ml）およびＥｔＯＡｃ（２０ml）から再結晶させ、白色固体として所望の生成物９.３０ｇ（７５％）を得た。融点１８５〜１８６℃。
Ｃ22Ｈ33Ｎ5ＯＳ：
計算値：Ｃ、６３.５８  Ｈ、８.００  Ｎ、１６.８５
実測値：Ｃ、６３.６８  Ｈ、８.２４  Ｎ、１６.６２
【０３３８】
実施例３５
【化２６３】
0004685331.tif 000155
トリチルオキシメチル−（１Ｒ,２Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル。キシレン（３００ml）中の水素化ナトリウム（１５.２０ｇ、３８０mmol、６０％油分散液）の懸濁液に、過剰なガスの発生がなく、内部温度が５５℃未満に維持されるように制御しながらトリエチルホスホノアセテート（８５.０７ｇ、３７９mmol）を添加した。添加終了後、混合物を２０分攪拌した時点で、黄色溶液をキシレン（３００ml）中の（Ｒ）−トリチルグリシジルエーテル（１００.０ｇ、３１６mmol）の溶液にカニューレで添加した。得られた溶液を２時間１２５℃に加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、１０％ＨＣｌ塩酸（３２０ml）を添加して酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００ml）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水（１００ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させて、油状物として粗生成物１７５ｇを得た。物質は粗製のまま使用した。
【０３３９】
【化２６４】
0004685331.tif 000156
２Ｒ−ブロモメチル−シクロプロパン−１Ｒ−カルボン酸メチルエステル。ＣＨ2Ｃｌ2（２６０ml）中のトリフェニルホスフィン（１２４.７ｇ、１.３４mol）の溶液を５℃に冷却し、その後ＣＨ2Ｃｌ2（６５ml）中の臭素（２４.４ml、１.３４mol）の溶液を２０分間かけて添加し、その間温度を１２℃未満に維持する。混合物を１時間５℃で攪拌し、次に２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１６ml、３２mmol）を添加し、次に粗製のトリチルオキシメチル−（１Ｒ,２Ｒ）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１２４ｇ、０.３２mol）を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（６００ml）を添加した。混合物を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２００ml）で抽出した。合わせた有機相を水（４００ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をヘプタン（２００ml）で希釈し、２回蒸発させて過剰なＣＨ2Ｃｌ2を除去した。残留物を３０分間放置した後、固体の不純物を濾去した。濾過ケーキをヘプタン（２×４００ml）で洗浄した。合わせた有機相を蒸発させて粗製の黄色液体９２.６８ｇを得た。粗製の液体を蒸留（ＢＰ＝８０〜８５℃／１.５torr）し、無色の液体５５.１９ｇ（２工程で８４％収率）を得た。
【０３４０】
実施例３６
【化２６５】
0004685331.tif 000157
４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（３００ml）中の４−フルオロベンゾトリフルオリド（２５ｇ、０.１５２Ｍ）の溶液を−６０℃に冷却し（ＩＰＡ／ＣＯ2バス）、−６０℃を越えないような最高速度でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.０Ｍ溶液を８４ml、０.１６８Ｍ−１.１当量）で処理した。反応物を３時間攪拌（温度を維持）し、次に−５５℃を超えないような最高速度で４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５１.８６ｇ、０.１９０Ｍ−１.２５当量、無水ＴＨＦ１３０ml中）の溶液で処理した。混合物を更に２時間攪拌した後、室温に戻し、０.５時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液（７５ml）でクエンチングし、ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（８００ml）に溶解し、１Ｎ塩酸（４００ml）、５％水性ＮａＨＣＯ3（４００ml）、水（４００ml）および食塩水（４００ml）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して得られた茶色の油状物を酢酸エチルで摩砕して白色固体２７.６ｇ（４８％）を得た。
【０３４１】
【化２６６】
0004685331.tif 000158
４−［（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ピリジン（２５ml）中の４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５ｇ、０.０１３Ｍ）の溶液を塩酸ヒドロキシルアミン（１.１１ｇ、０.０１５Ｍ−１.２当量）で処理した。反応物を１４時間Ｎ2下室温で攪拌し、次に氷水（２５０ml）に注ぎ込んだ。混合物を１時間０℃で攪拌し、次に生成物を濾過し、冷水（３×１５ml）で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥した。白色固体（５.０３ｇ、９７％）を得た。
【０３４２】
【化２６７】
0004685331.tif 000159
４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＴＨＦ（５９ml）中の４−［（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.９６９ｇ、０.０１３Ｍ）の溶液をカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１３.４ml、０.０１３３Ｍ−１.０５当量）で処理した。混合物を１時間周囲温度で攪拌し、次に２時間６５℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ml）に溶解し、Ｈ2Ｏ（５０ml）および食塩水（５０ml）でそれぞれ洗浄した。次にＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して得られた固体（５ｇ）をシリカ約１２０ｇ上（酢酸エチル／ヘプタン（３０：７０）で溶出）で精製し、白色固体として生成物を得た（２.６９ｇ、５７％）。
【０３４３】
【化２６８】
0004685331.tif 000160
３−ピペリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.６９ｇ、０.００７Ｍ）をＤＣＭ／トリフルオロ酢酸の５０：５０混合物（４ml）中に懸濁した。混合物を５０℃で３０分間加熱し、次に濃縮して生成物をＴＦＡ塩として得た。これをジクロロメタン（１０ml）に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3飽和溶液（３×３ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物として生成物を得た（０.９１ｇ、４６％）。
【０３４４】
実施例３７
【化２６９】
0004685331.tif 000161
２Ｒ−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロパン−１Ｒ−カルボン酸トランス−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミド
３−ピペリジン−４−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（０.１ｇ、０.３７mM）の溶液をアセトニトリル（４.５ml）に溶解し、水（０.５ml）に溶解した炭酸カリウム（０.０６ｇ、０.４６mM）で処理した。反応物を周囲温度で１０分間攪拌し、次にメタンスルホン酸２−（４−メチル−シクロヘキシルカルボニル）−トランスーシクロプロピルメチルエステル（０.１１ｇ、０.３８mM−１.０４当量）で処理した。混合物を１４時間５６℃で加熱した。生成物を濾過し、ヘキサン（２ml）で洗浄した。生成物を真空下で乾燥し、白色固体として生成物を得た（０.１１８ｇ、９１％）。
【０３４５】
実施例３８
７−メトキシベンゾイソオキサゾリルピペリジン
【化２７０】
0004685331.tif 000162
【０３４６】
４−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素下−７８℃の２−フルオロアニソール（６.００ｇ、４７.６mmol）および無水ＴＨＦ（１２５ml）の攪拌溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ溶液３５ml、５６.０mmol）を添加した。１３分間攪拌した後、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’,Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン（１２.９ml、６１.８mmol）を滴下し、反応物を−７８℃で攪拌した。１６８分後、無水ＴＨＦ（４０ml）中の４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６.８ｇ、６１.７mmol）の溶液を２５分間かけて滴下した。反応物を３５分間−７８℃で、そして６５分間室温で攪拌した。反応物を酢酸エチル（４００ml）で希釈し、冷０.５Ｎ水性ＨＣｌ（２×２００ml）、５％水性炭酸カリウム（２００ml）、水（２００ml）および食塩水（２００ml）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して黄色油状物２０.１ｇを得た。生成物を２０％酢酸エチル／ヘプタンから３０％酢酸エチル／ヘプタンの１段階勾配を用いたシリカゲル（３５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として所望の生成物１２.０ｇ（７５％）を得た。
【０３４７】
【化２７１】
0004685331.tif 000163
４−［（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１１.６ｇ,３４.４mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（２.８７ｇ、４１.３mmol）およびピリジン（５０ml）の混合物を一夜窒素下室温で攪拌した。黄色の反応溶液を冷水（５００ml）に注ぎ込み、混合物を１５分間０℃でエージングした。生成物を濾取し、水で洗浄し、５０℃で真空下に乾燥し、白色粉末として所望の生成物１１.６ｇ（９６％）を得た。プロトンＮＭＲによれば生成物はＺ−およびＥ−異性体の２：１混合物であった。
【０３４８】
【化２７２】
0004685331.tif 000164
４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＭＤＬ８３１４７８）
窒素下ＴＨＦ（５０ml）中の４−［（２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.００ｇ、１４.２mmol）の室温混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（１ＭＴＨＦ溶液１５.０ml、１５.０mmol）を急速に添加し、反応物を４時間還流した。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチル（２５０ml）で希釈し、水（１００ml）および食塩水（１００ml）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮してワックス状の固体を得た。固体を再結晶したが不純物を除去できなかったため、粗生成物を１０％酢酸エチル／ジクロロメタン〜４０％酢酸エチル／ジクロロメタンの１段階勾配溶出を用いたシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色粉末として所望の生成物３.０４ｇ（６４％）を得た。融点１３０〜１３２℃。
【０３４９】
【化２７３】
0004685331.tif 000165
７−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（ＭＤＬ８３１５８７Ａ）
４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.００ｇ、９.０３mmol）、塩酸（１Ｍエーテル溶液３５ml、３５.０mmol）およびメタノール（２５ml）の混合物を１８時間窒素下室温で攪拌した。エーテル（７５ml）を添加し、混合物を１５分間室温で攪拌し、生成物を濾取し、白色粉末として所望の生成物２.３７ｇ（９８％）を得た。融点＞２５０℃。
【０３５０】
実施例３９
【化２７４】
0004685331.tif 000166
（３Ｓ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−｛２Ｒ−［４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロピル｝−メタノン（Ａ００２４３７３５９）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。３Ｒ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジンはＧｕｚｉ  ｅｔ  ａｌ,  ＷＯ００３７４５８に記載の方法により得た。
【０３５１】
実施例４０
７−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル−インダゾールピペリジン
【化２７５】
0004685331.tif 000167
【０３５２】
４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素下−７８℃の２−フルオロベンゾトリフルオリド（１９.４ｇ、１１８mmol）および無水ＴＨＦ（３００ml）の攪拌溶液に２５分かけてＬＤＡ（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２.０Ｍ溶液を６５.０ml、１３０mmol）を滴下した。１６５分後、無水ＴＨＦ（１００ml）中の４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０.１ｇ、１４７mmol）の溶液を５０分間かけて滴下し、反応物を２０分−７８℃で、そして８５分間室温で攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（４０ml）でクエンチングし、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（４００ml）に溶解し、順次、１ＮＨＣｌ（２００ml）、５％水性炭酸カリウム、水（２００ml）、および食塩水（２００ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して琥珀色油状物を得た。生成物を２０％酢酸エチル／ヘプタン〜６０％酢酸エチル／ヘプタンの１段階勾配溶出を用いたシリカ上のクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体として所望の生成物２３.２ｇ（５２％）を得た。
【０３５３】
【化２７６】
0004685331.tif 000168
４−（１−メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＭＤＬ８３２７８２）
４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７.００ｇ、１８.６mmol）、メチルヒドラジン（１.１３ｇ、２４.４mmol）およびｎ−ブタノール（５０ml）の溶液を１３５分間還流下で加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ml）で希釈した。有機相を５％水性炭酸カリウム（１５０ml）、水（１５０ml）および食塩水（１５０mL）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を部分的に除去して粘稠な液体を得た。残存する溶媒を高真空下６５℃で除去し、オフホワイトの固体を得た。生成物を３０％酢酸エチル／ヘプタンを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの固体として所望の生成物６.６３ｇ（９３％）を得た。融点：１０４.７℃。
【０３５４】
【化２７７】
0004685331.tif 000169
１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（８３２６４１Ａ）。１ＮＨＣｌ（１００ml）をエタノール（２５ml）中の４−（１−メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６.５０ｇ、１６.９mmol）の溶液に添加し、反応物を一夜室温で攪拌した。混合物をエーテル（３５０ml）で希釈し、２０分０℃に冷却した。固体を収集し、エーテルで洗浄し、高真空下４５℃で乾燥し、白色粉末体として所望の生成物４.６６ｇ（８６％）を得た。
【０３５５】
実施例４１
【化２７８】
0004685331.tif 000170
２Ｒ−［４−（１−メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（ＭＤＬ８３２６５４）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【０３５６】
実施例４２
７−トリフルオロメチルベンゾイソオキサゾールピペリジン
【化２７９】
0004685331.tif 000171
４−［（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＭＤＬ８３２１６３）
４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９.００ｇ、２４.０mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（２.００ｇ、２８.８mmol）およびピリジン（５０ml）の混合物を一夜窒素下室温で攪拌した。黄色の反応溶液を冷水（５００ml）に注ぎ込み、混合物を１時間０℃でエージングした。生成物を濾取し、水で洗浄し、５０℃真空下で乾燥し、白色固体９.５４ｇを得た。固体を熱２５％酢酸エチル／ヘプタンで摩砕し、白色固体として所望の生成物８.５０ｇ（９１％）を得た。プロトンＮＭＲによれば生成物は異性体の３.８：１混合物であった。
【０３５７】
【化２８０】
0004685331.tif 000172
４−（７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＭＤＬ８３２１５９）
窒素下ＴＨＦ（２０ml）中の４−［（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.４０ｇ、３.５９mmol）の室温混合物にカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液を３.６０ml、３.６０mmol）を１回で添加し、反応物を１.５時間６０℃で加熱した。一夜室温で放置した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（６０ml）で希釈した。有機相を水（３０ml）および食塩水（３０ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して琥珀色固体を得た。粗生成物を４０％酢酸エチル／ヘプタンを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として所望の生成物０.９７ｇ（７３％）を得た。融点：１１１〜１１３℃。
【０３５８】
【化２８１】
0004685331.tif 000173
３−ピペリジン−４−イル−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ＭＤＬ８３２１０６Ａ）
４−（７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８.００ｇ、２１.６mmol）、ＨＣｌ（１Ｍエーテル溶液を１００ml、１００mmol）およびメタノール（５０ml）の混合物を一夜窒素下、室温で攪拌した。反応物を濃縮し、固体をメタノール／エーテルから摩砕して白色粉末として所望の生成物５.８４ｇ（８８％）を得た。融点：２４２〜２４３℃。
【０３５９】
実施例４３
【化２８２】
0004685331.tif 000174
（３Ｓ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−｛２Ｒ−［４−（７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロピル｝−メタノン（Ａ００２４３７３６０）
目的化合物は前述した方法と同様にして合成した。３Ｒ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジンはＧｕｚｉ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ００３７４５８に記載の方法により得た。
【０３６０】
実施例４４
７−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チエニルピペリジン
【化２８３】
0004685331.tif 000175
４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−７−トリフルオロメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＭＤＬ８３２７１２）
窒素下４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９.００ｇ、２４.０mmol）、メチルチオグリコレート（２.４０ml、２６.８mmol）および無水ＴＨＦ（２００ml）の室温溶液に１回でＮａＨ（６０％油分散液を１.１５ｇ、２８.７mmol）を添加した。ガスの発生が停止した後、反応物を５５℃で攪拌した。１００分後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ml）で希釈した。混合物を水（３００ml）および食塩水（３００ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して粘稠な白色固体を得た。２０％酢酸エチル／ヘプタンで摩砕して白色粉末として所望の生成物６.２０ｇ（５６％）を得た。
【０３６１】
【化２８４】
0004685331.tif 000176
３−ピペリジン−４−イル−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（３０ml）中の４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−７−トリフルオロメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６.００ｇ、１３.０mmol）の室温溶液に、急速なガスの発生を伴いながらＴＨＦ（３０ml）を添加した。５分後、反応物を５.５時間４０℃で攪拌した。室温に冷却した後、反応物を２０％水性炭酸カリウム（４００ml）に注ぎ込み、ＤＣＭ（２×２００ml）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して濃厚な油状物を得た。高真空下で乾燥した後、所望の生成物４.３７ｇ（９８％）を白色の泡状物として得た。
【０３６２】
【化２８５】
0004685331.tif 000177
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
窒素下３−ピペリジン−４−イル−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４.３７ｇ、１２.７mmol）、トリエチルアミン（２.７０ml、１９.４mmol）および無水ＴＨＦ（８０ml）の室温溶液にアセチルクロリド（１.１０ml、１５.５mmol）を１回で添加し、反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を酢酸エチル（３００ml）で希釈し、水（１５０ml）および食塩水（１５０ml）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残留物を１０％メタノール／酢酸エチルを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として所望の生成物４.２８ｇ（８８％）を得た。融点：１５５.２℃。
【０３６３】
【化２８６】
0004685331.tif 000178
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（２５ml）中の３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４.１０ｇ、１０.６mmol）の溶液に０.５Ｎ水性水酸化ナトリウム（２３.４ml、１１.７mmol）を添加し、反応物を室温で攪拌した。１８時間後、反応物を１ＮＨＣｌ（２００ml）で酸性化し、混合物をＤＣＭ（２×１００ml）で抽出した。有機相を水（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色泡状物として所望の生成物４.１３ｇを得た。
【０３６４】
【化２８７】
0004685331.tif 000179
１−［４−（７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（ＭＤＬ８３２８２３）
３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４.１３ｇ、１１.１mmol）、銅紛（０.７０６ｇ、１１.１mmol）およびキノリン（２０ml）の混合物を窒素下で２００℃に加熱した。１０分後、ガスの発生がなくなり、反応物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、セライトベッドで濾過し、濾液を１ＮＨＣｌ（２×１００ml）、５％水性炭酸カリウム（１００ml）、水（１００ml）および食塩水（１００ml）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して琥珀色油状物を得た。油状物を１０％メタノール／酢酸エチルを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄褐色固体として所望の生成物２.６９ｇ（７４％）を得た。
【０３６５】
【化２８８】
0004685331.tif 000180
４−（７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン
１−［４−（７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（２.９５ｇ、９.０１mmol）、濃ＨＣｌ（３０ml）およびエタノールの混合物を１８時間８０℃で加熱した。室温に冷却下後、反応物を２０％水性炭酸カリウム（１５０mL）で塩基性化し、混合物をＤＣＭ（２×１００ml）で抽出した。有機相を水（１００ml）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して琥珀色ワックス状固体として所望の生成物２.４２ｇ（９４％）を得た。
【０３６６】
実施例４５
【化２８９】
0004685331.tif 000181
２Ｒ−［４−（７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド（ＭＤＬ８３３６９０）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【０３６７】
実施例４６
【化２９０】
0004685331.tif 000182
１−ジメトキシメチル−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１０.０ｇ、５２.０mmol）、トリメチルオルトホルメート（５５.０ｇ、５２０mmol）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（５mol％）の溶液を２４時間室温で攪拌した。得られた溶液を固体のＮａ2ＣＯ3を添加することにより飽和させ、１５分間攪拌した。次に混合物を濾過し、溶液を蒸発させた。残留物をエーテルで希釈し、蒸発させて油状物として所望の生成物１２.１ｇ（９８％）を得た。
【０３６８】
【化２９１】
0004685331.tif 000183
［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ホスフィン酸ジエチルエステル
−７８℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（４２ml）中の１−ジメトキシメチル−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（５.０ｇ、２１.０mmol）およびＰ（ＯＥｔ）３（４.１８ｇ、２５.２mmol）の溶液に４塩化チタン（４２ml、４２mmol、ＤＣＭ中１Ｍ）を少しづつ添加した。得られた溶液を２時間−７８℃で攪拌し、その後水（１０ml）を添加して反応をクエンチングした。混合物を室温に加温し、分離した。水相をＤＣＭ（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２５ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（１：１、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で分離し、所望の生成物６.１ｇ（８５％）を得る。
【０３６９】
【化２９２】
0004685331.tif 000184
１−ベンジル−４−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチレン］−ピペリジン
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２００ml）中の［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−ホスフィン酸ジエチルエステル（１６.１ｇ、４６.５mmol）の溶液にｎ−ブチルリチウム（３２.１ml、５１.５mmol）を滴下した。得られた溶液にＴＨＦ（２０ml）中の１−ベンジル−４−ピペリドン（９.７１ｇ、５１.５mmol）の溶液を滴下した。混合物を３時間−７８℃で攪拌し、次に一夜かけてゆっくり室温まで戻した。反応混合物を水（５０ml）とＥｔＯＡｃ（２００ml）との間に分配し、分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（１００ml）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘプタン〜ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、油状物として所望の生成物９.９ｇ（５６％）を得た。
【０３７０】
【化２９３】
0004685331.tif 000185
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
密封容器中のアセトン（１００ml）および濃塩酸（１０ml）中の１−ベンジル−４−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチレン］−ピペリジン（９.９ｇ、２６.１mmol）の溶液を２時間６０℃に加熱した。室温に冷却した時点で、溶液に３Ｎ  ＮａＯＨを添加して塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ml）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させて固体として所望の生成物８.８ｇ（９２％）を得た。
【０３７１】
【化２９４】
0004685331.tif 000186
３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール（ＭＤＬ８３３７９６）
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（２.０ｇ、５.４６mmol）、メチルヒドラジン（３２７mg、７.１０mmol）およびｎ−ブタノール（２２ml）の溶液を１８時間密封容器中１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を１：１酢酸エチル／ヘプタンを溶出剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、油状物として所望の生成物１.６８ｇ（８２％）を得た。
【０３７２】
【化２９５】
0004685331.tif 000187
１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（ＭＤＬ８３３７９９Ａ）
ＤＣＭ（２０ml）中の３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール（１.４１ｇ、３.７８mmol）に１−クロロエチルクロロホルメート（０.４９ml、４.５０mmol）を添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌し、揮発性物質を真空下に除去した。残留物をメタノール（２０ml）に溶解し、得られた溶液を１時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、溶液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、固体の生成物を濾取し、白色固体として塩酸塩１.０３ｇ（８６％）を得た。
【０３７３】
実施例４７
【化２９６】
0004685331.tif 000188
（３Ｓ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−｛２Ｒ−［４−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロピル｝−メタノン（Ａ００２４３７３５３）
目的化合物は前述した方法と同様にして合成した。３Ｒ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン出発物質はＧｕｚｉ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ００３７４５８に記載の方法により得た。
【０３７４】
実施例４８
【化２９７】
0004685331.tif 000189
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンオキシム
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（５.０ｇ、１３.６６mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（１.１ｇ、１６.３９mmol）およびピリジン（５０ml）の混合物を一夜室温で攪拌し、次に混合物を蒸留してピリジン（３５ml）を除去した。固体の残留物をヘプタン、次いでエーテルで洗浄した。得られた固体をＮａＨＣＯ3の飽和溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。固体の残留物を３：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として所望の生成物２.１ｇ（４０％）を得た。
【０３７５】
【化２９８】
0004685331.tif 000190
３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］イソオキサゾール
窒素下ＴＨＦ（２０ml）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンオキシム（２.１ｇ、５.５１mmol）の室温混合物にカリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液を５.７８ml、５.７８mmol）を１回で添加した。得られた溶液を室温で６時間攪拌し、その後混合物を水（６０ml）と酢酸エチル（６０ml）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（６０ml）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ml）および食塩水（３０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物１.９ｇ（９６％）を得た。
【０３７６】
【化２９９】
0004685331.tif 000191
３−ピペリジン−４−イル−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］イソオキサゾール塩酸塩
ＤＣＭ（２６ml）中の３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］イソオキサゾール（１.９ｇ、５.２７mmol）に１−クロロエチルクロロホルメート（０.６９ml、６.３３mmol）を添加した。得られた溶液を一夜室温で攪拌し、その後、揮発物質を真空下で除去した。残留物をメタノール（２５ml）に溶解し、得られた溶液を１時間還流下に加熱した。混合物を室温に冷却し、溶液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、固体の生成物を濾取し、白色固体として塩酸塩１.２ｇ（７４％）を得た。
【０３７７】
実施例４９
【化３００】
0004685331.tif 000192
２Ｒ−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（Ａ００２２８７７６５）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【０３７８】
実施例５０
【化３０１】
0004685331.tif 000193
３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（ＭＤＬ８３３８０３）
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（７.５ｇ、２０.５mmol）、メチルチオグリコレート（２.０ml、２２.５mmol）およびＤＭＦ（１００ml）の室温溶液にＫ2ＣＯ3（５.６５ｇ、４１.０mmol）を添加した。反応物を２４時間６０℃で攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（５００ml）で希釈した。混合物を水（２×３００ml）および食塩水（３００ml）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して油状物を得た。油状物をクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、固体として５.９１ｇ（６７％）を得た。
【０３７９】
【化３０２】
0004685331.tif 000194
４−（２−メトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（５０ml）中の３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５.９ｇ、１３.６mmol）の溶液にメチルクロロホルメート（１.２６ml、１６.３mmol）を滴下した。得られた溶液を一夜攪拌し、その後揮発物質を真空下に除去した。残留物をヘプタンで洗浄し、白色固体として所望の生成物４.２ｇ（７７％）を得た。
【０３８０】
【化３０３】
0004685331.tif 000195
４−（２−カルボキシ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（７.０ml）中の４−（２−メトキシカルボニル−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（１.１ｇ、２.７mmol）の攪拌溶液に１ＮＮａＯＨ（２.９７ml）を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、その後混合物を水（５０mL）で希釈し、エーテル（１００ml）で洗浄した。水相に３Ｎ塩酸を添加して酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ml）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させて白色固体として所望の生成物９６０mg（９２％）を得た。
【０３８１】
【化３０４】
0004685331.tif 000196
４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
キノリン（２８ml）中の４−（２−カルボキシ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（４.３ｇ、１１.１mmol）および銅（７０５mg、１１.１mmol）の混合物を４５分間２００℃で加熱した。室温に冷却下後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ml）で希釈し、濾過した。濾液を５％塩酸（２×２０ml）、水（２０ml）および食塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）で分離し、白色固体として所望の生成物３.１４ｇ（８２％）を得た。
【０３８２】
【化３０５】
0004685331.tif 000197
４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン臭化水素酸塩
ＨＢｒ（４５ml、酢酸中３０％）中の４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（３.１ｇ、９.０mmol）の混合物を２０時間室温で攪拌し、その後、揮発物質を真空下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃで洗浄し、生成物を濾取し、白色固体として所望の生成物３.０９ｇ（９４％）を得た。
【０３８３】
実施例５１
【化３０６】
0004685331.tif 000198
（３Ｓ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イル）−｛２Ｒ−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロピル｝−メタノン（Ａ００２６０９９３５）
目的化合物は前述した方法と同様にして合成した。３Ｒ−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン出発物質はＧｕｚｉ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ００３７４５８に記載の方法により得た。
【０３８４】
実施例５２
【化３０７】
0004685331.tif 000199
４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＭＤＬ８１１７７８）
乾燥ジクロロメタン（１０.０ml）中の４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン（１.００ｇ、４５４mmol）の攪拌した懸濁液にトリエチルアミン（０.９５ml、６.８２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５５mg、０.４５４mmol）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１.９８ｇ、９.０９mmol）を添加した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの添加により数分間ガスが自発的に発生した。得られた溶液を１時間室温で攪拌し、その後溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）で希釈し、水（１０ml）、１０％水性塩酸（１０ml）、水（１０ml）、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ml）、水（１０ml）および食塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから再結晶させ、白色の結晶性固体として１.３１ｇ（９０％）を得た。融点：１１７〜１８８℃。
元素分析値（Ｃ17Ｈ21Ｎ2ＦＯ3）：
計算値：６３.７４％Ｃ  ６.６１％Ｈ  ８.７４％Ｎ
実測値：６３.６６％Ｃ  ６.６４％Ｈ  ８.７３％Ｎ
【０３８５】
【化３０８】
0004685331.tif 000200
４−（６−フルオロ−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＭＤＬ８１１８２０）
−７８℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン（３１.３ml）中の４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.００ｇ、３.１３mmol）の攪拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１.７２ml、３.３５mmol）を添加した。得られた溶液を２時間−７８℃で攪拌し、その後トリメチルボレート（０.４４ml、３.８４mmol）を添加した。得られた溶液を１時間−７８℃で攪拌し、次に３時間かけて室温に戻し、その後過酸化水素（２.００ml）および酢酸（１.００ml）を添加した。得られた混合物を一夜室温で攪拌し、その後飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２０ml）および１０％水性塩酸（２０ml）で混合物をクエンチングした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ml）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１；Ｅｔ2Ｏ／石油エーテル）により分離し、白色の結晶性固体としてフェノール０.６１９ｇ（５９％）を得た。融点１６９〜１７０℃。
元素分析値（Ｃ17Ｈ21Ｎ2ＦＯ4）：
計算値：６０.７０％Ｃ  ６.２９％Ｈ  ８.３３％Ｎ
実測値：６０.７２％Ｃ  ６.１５％Ｈ  ８.２２％Ｎ
【０３８６】
【化３０９】
0004685331.tif 000201
４−（６−フルオロ−７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ＭＤＬ８１１８４１）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３３ml）中の４−（６−フルオロ−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.２８ｇ、３.８０mmol））の攪拌溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２.０９ｇ、１７.１２mmol）を添加した。得られた暗赤色の溶液にヨードメタン（１.２０ml、１９.０２mmol）を添加した。得られた黄色溶液を室温で６時間攪拌し、その後水（５５ml）を添加して反応をクエンチングし、水性塩酸で酸性化した。得られた混合物をＥｔ2Ｏ（４×１００ml）で抽出した、合わせた抽出液を食塩水（１１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１；Ｅｔ2Ｏ／石油エーテル）で分離し、メチルエーテル１.２ｇを得た。白色固体生成物を１：１；Ｅｔ2Ｏ／石油エーテルから再結晶させて更に精製し、白色結晶性固体として９６３mg（７２％）を得た。融点９４〜９６℃。
元素分析値（Ｃ18Ｈ23Ｎ2ＦＯ4）：
計算値：６１.７０％Ｃ  ６.６２％Ｈ  ７.９９％Ｎ
実測値：６１.７５％Ｃ  ６.７３％Ｈ  ７.９４％Ｎ
【０３８７】
【化３１０】
0004685331.tif 000202
６−フルオロ−７−メトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール塩酸塩（ＭＤＬ８１１９９８）
ジエチルエーテル（１００ml）中の乾燥塩酸中の４−（６−フルオロ−７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.００ｇ、１１.４３mmol）の攪拌溶液にメタノール（７.６２ml）を添加した。得られた溶液を５時間室温で攪拌し、その後白色固体が形成した。得られた懸濁液を濾過し、白色固体をエーテルで十分洗浄し、白色固体として所望の生成物１.７６ｇを得た。母液を沈殿させることにより更に０.９４ｇの生成物が得られ、合計２.７０ｇ（８３％）の所望の生成物が純粋な白色固体として得られた。融点２４６〜２４８℃。
【０３８８】
実施例５３
【化３１１】
0004685331.tif 000203
２Ｒ−［４−（６−フルオロ−７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド（ＭＤＬ８３１３６１）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【０３８９】
実施例５４
【化３１２】
0004685331.tif 000204
４−［（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（メチル−ヒドラゾノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
メチルヒドラジン（２ml）中の４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.９６ｇ、５.２mmol）の混合物を一夜７５℃に加熱した。次に過剰のメチルヒドラジンを真空ポンプで除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、所望の生成物０.９５ｇ（４５％）を得た。
【０３９０】
【化３１３】
0004685331.tif 000205
４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（メチル−ヒドラゾノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７００mg、１.７４mmol）をメトキシエタノール（１０ml）中のＣｕＩ（２０mg）、ＣｓＣＯ3（６５０mg、１.１５当量）と混合した。混合物を２時間７０℃に加熱し、次に一夜室温で攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに抽出し、次に食塩水で洗浄し、濃縮して油状物とした。この油状物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、所望の生成物５２０mg（６８％）を得た。
【０３９１】
【化３１４】
0004685331.tif 000206
１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール塩酸塩（Ａ００２４３６２８７Ａ）
４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５２０mg、１.６mmol）を４時間ＨＣｌ溶液（５ml、ジオキサン中４ＮＨＣｌ）中室温で攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、残留物をエーテルで摩砕（２回）し、所望の塩酸塩としてオフホワイトの固体３０４mg（７４％）を得た。
【０３９２】
実施例５５
【化３１５】
0004685331.tif 000207
２Ｒ−［４−（１−メチル−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（Ａ００２４３６２９１）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【０３９３】
実施例５６
【化３１６】
0004685331.tif 000208
４−｛（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−ヒドラゾノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ｎ−ブタノール（２０ml）中の４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.３４ｇ、６.２４mmol）の混合物にトリフルオロエチルヒドラジン（２.４３ｇ、１２.４mmol）を添加した。得られた混合物を一夜１１０℃で加熱した。次に揮発物質を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、所望の生成物２.４１ｇ（９２％）を得た。
【０３９４】
【化３１７】
0004685331.tif 000209
４−［１−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−｛（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−ヒドラゾノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.３４ｇ、４.９８mmol）をメトキシエタノール（２５ml）中のＣｕＩ（５０mg）、ＣｓＣＯ3（１.９ｇ、１.２当量）と混合した。混合物を１時間７５℃に加熱した。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、所望の生成物２.０３ｇ（＞９５％）を得た。
【０３９５】
【化３１８】
0004685331.tif 000210
３−ピペリジン−４−イル−１−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール塩酸塩（８３３９０６）
４−［１−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.９ｇ、４.８７mmol）を４時間ＨＣｌ溶液（６ml、ジオキサン中４ＮＨＣｌ）中室温で攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、残留物をエーテルで摩砕（２回）し、所望の塩酸塩としてオフホワイトの固体２.１ｇ（７４％）を得た。
【０３９６】
実施例５７
【化３１９】
0004685331.tif 000211
２Ｒ−｛４−［１−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−チエノ［３,２−ｃ］ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（Ａ００２２８７７６７）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【０３９７】
実施例５８
【化３２０】
0004685331.tif 000212
３−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム
エタノール（５０ml）中の３−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（２８.７ｇ、０.１５mol）を水（３０ml）およびエタノール（１００ml）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１３.８ｇ、０.２mol）、水酸化ナトリウム（８ｇ、０.２mol）の溶液に１回で添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、一夜０℃に維持することにより沈殿を形成させた。混合物を冷水（６００ml）で希釈し、固体を濾取し、２０.５ｇ（６７％）を得た。水溶液を更に酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて淡黄色固体として更に生成物６.９ｇを得た。総収量は２７.４ｇ（８９％）であった。
【０３９８】
【化３２１】
0004685331.tif 000213
３−ブロモ−チオフェン−２−（クロロ−カルバルデヒド）オキシム
ＤＭＦ（１００ml）中の３−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム（１０.８ｇ、５２.４mmol）、塩化水素（１４.５ml、ジオキサン中４Ｍ）の溶液にオキソン（１６.９ｇ、１.０５当量）を室温で１回で添加した。混合物を一夜室温で攪拌し、その後溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、得られた黄色固体（１２.６８ｇ、定量的重量）を更に精製することなく次の反応に用いた。
【０３９９】
【化３２２】
0004685331.tif 000214
４−［（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペラジン）−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（７０ml）中の３−ブロモ−チオフェン−２−（クロロ−カルバルデヒド）オキシム（１６.４ｇ、６８mmol）の溶液を２５分間かけて０℃でＤＭＦ（１００ml）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１４gm、１.１当量）、ＤＡＢＣＯ（９.５gm、１.２５当量）の溶液に滴下した。混合物を３.５時間０℃で攪拌し、その後混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物（３０.５ｇ）をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨで溶出）で精製し、所望の生成物２４.６ｇ（８５％）を得た。
【０４００】
【化３２３】
0004685331.tif 000215
４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
メトキシエタノール（２００ml）中の４−［（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−ピペラジン）−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０.３ｇ,２６.４mmol）、炭酸セシウム（１０.７ｇ、３２.７mmol）、ヨウ化銅（５００mg）の混合物を一夜室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水溶液を３回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相（合計６００ml）を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル１２０gm、ジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出）で精製し、軽油状物として所望の生成物５.１ｇ（６２％）を得た。
【０４０１】
【化３２４】
0004685331.tif 000216
３−ピペラジン−１−イル−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール
４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.０ｇ、１６.２mmol）を４時間ＨＣｌ溶液（２５ml、ジオキサン中４ＮＨＣｌ）中で室温で攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、残留物をエーテルで摩砕（２回）し、所望の塩酸塩としてオフホワイトの固体３.３ｇ（８４％）を得た。
【０４０２】
実施例５９
【化３２５】
0004685331.tif 000217
２Ｒ−［４−チエノ［２,３−ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（ＭＤＬ８３１４９３）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。
【０４０３】
実施例６０
【化３２６】
0004685331.tif 000218
２Ｒ−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド（ＭＤＬ８３１１４８）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−ピペリジンはＢｅｒｎａｓｃｏｎｉ,  ＤＥ２４５６２４６に記載の方法により得た。
【０４０４】
実施例６１
【化３２７】
0004685331.tif 000219
２Ｒ−［４−（５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（トランス−４−メチル−シクロヘキシル）−アミド（ＭＤＬ８３３６９９）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。２−ピペラジン−１−イル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４,５,１−ｉｊ］キノリンはＧｌａｍｋｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｆｒｅｅｄ,  ＥＰ９５−１１３８４９に記載の方法により得た。
【０４０５】
実施例６２
【化３２８】
0004685331.tif 000220
２Ｒ−（４−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｒ−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（ＭＤＬ８３３８２１）
目的化合物は前述の方法と類似の方法により合成した。３−ピペラジン−１−イル−チエノ［２,３−ｂ］ピリジンはＨｒｉｂ  ａｎｄ  Ｊｕｒｃａｋ,  ＵＳ９２−９４２２３２に記載の方法により得た。
【０４０６】
実施例６３
【化３２９】
0004685331.tif 000221
シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素下０℃のエーテル２００ml中のカリウムｔ−ブトキシド１２.０ｇ（１０７.１mmol）の攪拌懸濁液に５分間かけてシクロプロパンカルボン酸塩化物１３.４ｇ（１２８.６mmol）を添加した。０℃３０分の後、混合物を更に３０分間周囲温度で攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し、慎重に濃縮して所望のエステル生成物として黄色油状物１５.０ｇ（９９％）を得た。
【０４０７】
【化３３０】
0004685331.tif 000222
１−アリル−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
リチウムジイソプロピルアミドをアルゴン下０℃のＴＨＦ２００ml中のジイソプロピルアミン７.５ｇ（５８.１mmol）および２.５Ｍｎ−ブチルリチウム２３.２mlから生成した。０℃で３０分間攪拌した後、溶液を−７８℃とし、ここでＴＨＦ３０ml中のシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル７.５ｇ（５２.８mmol）を５分間かけて滴下した。４時間後、ＴＨＦ３０ml中の臭化アリル１２.８ｇ（１０６mmol）を透明黄金色溶液に１０分間かけて滴下した。反応物をゆっくり室温に戻した。１９時間後、反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出し、乾燥し、濃縮して得られた油状物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（約２０分間、２０mmHg；６０〜７５℃オーブン）により精製し、透明無色の油状物として所望の生成物５.４ｇ（５６％）を得た。
【０４０８】
【化３３１】
0004685331.tif 000223
１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素下メタノール５０mlおよびジクロロメタン５０ml中の１−アリル−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル５.７ｇ（３１.３mmol）の溶液を−７８℃とし、ここでオゾンを１時間バブリングした。持続していた青色が消失するまで窒素をバブリングした。ピリジン３滴、次いでジメチルスルフィド２mlを添加し、冷却バスを取り外した。２時間後反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して油状物として所望のアルデヒドを定量的収率で得た。
【０４０９】
実施例６４
【化３３２】
0004685331.tif 000224
１−｛２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル
窒素下ジクロロメタン１００ml中の１−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピぺラジン４.２ｇ（１４.７mmol）の溶液に、１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル３.５ｇ（１９.１mmol）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド６.５ｇ（３０.７mmol）を少しづつ添加した。３０分後、０.５Ｎ水性水酸化ナトリウム１００mlを添加し、反応物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮してペースト状物とした。これをメタノール性塩化水素に溶解した。このようにして得られた塩を酢酸エチル／メタノールから再結晶させ、白色粉末として所望の生成物６.６ｇ（１３.４mmol）を得た。融点：１８７〜９℃。
【０４１０】
【化３３３】
0004685331.tif 000225
１−｛２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロプロパンカルボン酸
１−｛２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル０.７ｇ（１.５４mmol）をトリフルオロ酢酸１０ml中で攪拌した。２時間後、反応混合物を濃縮して油状物とした。これをメタノール性塩化水素に溶解した。このようにして得られた塩を酢酸エチル／メタノールから再結晶させ、所望のカルボン酸として白色粉末０.４ｇ（６０％）を得た。融点：２５５〜７℃。
【０４１１】
【化３３４】
0004685331.tif 000226
１−｛２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロプロパンカルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド（ＭＤＬ８３２２３１）
窒素下ジクロロメタン１０ml中の１−｛２−［４−（６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロプロパンカルボン酸０.１７ｇ（０.３９mmol）の懸濁液をオキサリルクロリド１ml次いでＤＭＦ３滴で処理した。２時間後、反応物を濃縮してスラリーとし、ＤＭＦ１０mlで希釈し、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール０.１０ｇ（０.７８mmol）次いでトリエチルアミン０.１２ｇ（１.２mmol）で処理した。１２時間後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して油状物を得た。クロマトグラフィー精製により油状物として所望の最終生成物０.０７５ｇ（３８％）を得た。
【０４１２】
【表１５】
0004685331.tif 000227
【０４１３】
【表１６】
0004685331.tif 000228
【０４１４】
【表１７】
0004685331.tif 000229
【０４１５】
【表１８】
0004685331.tif 000230
【０４１６】
【表１９】
0004685331.tif 000231
【０４１７】
【表２０】
0004685331.tif 000232
【０４１８】
【表２１】
0004685331.tif 000233
【０４１９】
【表２２】
0004685331.tif 000234
【０４２０】
【表２３】
0004685331.tif 000235
【０４２１】
【表２４】
0004685331.tif 000236
【０４２２】
【０４２３】
【表２５】
0004685331.tif 000237
【０４２４】
【表２６】
0004685331.tif 000238
【０４２５】
【表２７】
0004685331.tif 000239
【０４２６】
【表２８】
0004685331.tif 000240
【０４２７】
【表２９】
0004685331.tif 000241
【０４２８】
【表３０】
0004685331.tif 000242
【０４２９】
【表３１】
0004685331.tif 000243
【０４３０】
【表３２】
0004685331.tif 000244
【０４３１】
【表３３】
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