(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【化１】
0004743659.tif 000127
[R11はヒドロキシル基、炭素数１から６の置換基を有してもよいアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R12,R13はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、アセチル基、メチルオキシカルボニル基のいずれかを表し、または、N(R12)R13は１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R1’は水素原子、フッ素原子、塩素原子のいずれかを表し、
X1は-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c) CH(R1d)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)- 、-OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表し、ここで、
R1a, R1b, R1c, R1dはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Y11,Y12は（Cl, Cl）、（Cl, Me）、(Cl, F)、(F, F)、(F, Me)の組み合わせのいずれかを表す。]
【請求項２】
式（１）において、
R11はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
R12,R13におけるアルキル基が、炭素数１から３のアルキル基であり、
X1が-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-, 1,3-ピロリジニレンのいずれかを表わす請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（１）において、
X1が-CH(R1a)-、-CH2CH2-、-N(R1a)CH2CH2-、1,3-ピロリジニレンのいずれかを表し、ここで、R1aは水素原子、メチル基のいずれかを表わす請求項２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
式（１）において、
R12,R13がそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１から３のアルキル基のいずれかを表し、また、N(R12)R13が１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかで表わされる請求項３記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
式（１）において、
R12がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、また、N(R12)R13が１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
R1’が水素原子を表し、
X1が-CH2-を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６、７、８位のいずれかであり、
Y11,Y12が（Cl, Cl）、（Cl, Me）、(Cl, F)、(F, F)、(F, Me)の組み合わせのいずれかを表わされる請求項３記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
式（１）において、
R12がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、また、N(R12)R13が１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
R1’が水素原子を表し、
X1が-CH2-を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６、７、８位のいずれかであり、
Y11,Y12が（Cl, Cl）の組み合わせで表わされる請求項３記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
式（１）において、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
X1が-CH2-を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６、７、８位のいずれかであり、
Y11,Y12が（Cl, Cl）の組み合わせで表される請求項３記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
式（１）において、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
X1が-CH2-を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位である請求項７記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
式（１）において、
R13が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
X1が-CH2-を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の７位である請求項７記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式（１）において、
R12, R13がそれぞれ独立にメチル基、エチル基のいずれかを表し、
R14がメチル基を表し、
R1’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の７、６位のいずれかであり、
X1が-N(CH3)CH2CH2-、1,3-ピロリジニレンのいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の６、７位のいずれかであり、
Y11,Y12が（Cl, Cl）の組み合わせで表される請求項３記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（１）において、
R12,R13がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、また、N(R12)R13は１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、エチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は-OCH(R1a)CH(R1b)-を表し、ここで、
R1a, R1bはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Y11,Y12は（Cl, Cl）、（Cl, Me）、(Cl, F)、(F, F)、(F, Me)の組み合わせのいずれかの組み合わせで表される請求項２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式（１）において、
R12,R13がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R14はメチル基を表し、
Y11, Y12は(Cl,Cl)の組み合わせで表される請求項１１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
式（１）において、
R11はヒドロキシル基、置換基としてメトキシ基を有してもよい炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、のいずれかを表し、
R13は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
あるいは、N(R12)R13は１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
R1a, R1b, R1cは水素原子を表し、
Y11,Y12は（Cl, Cl）の組み合わせで表される請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
式（１）において、
R11はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、炭素数１から６のアルキル基、を表し、
R13は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R14はメチル基、を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
R1a, R1bは水素原子を表し、
Y11,Y12は（Cl, Cl）の組み合わせで表される請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
式（１）において、
R11はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、炭素数１から５のアルキル基、を表し、
R13は、水素原子を表し、
R14は、メチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
R1a, R1b, R1cは水素原子を表し、
Y11,Y12は（Cl, Cl）の組み合わせで表される請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
式（１）において、
R11はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
R13は、水素原子を表し、
R14は、メチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
R1a, R1b, R1cは水素原子を表し、
Y11,Y12は（Cl, Cl）の組み合わせで表される請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
式（１）において、
R11はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は、メチル基、エチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、sec−ブチル基、イソペンチル基のいずれかを表し、
R13は、水素原子を表し、
R14は、メチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は-CH(R1a)-を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
R1aは水素原子を表し、
Y11,Y12は（Cl, Cl）の組み合わせで表される請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
式（１）において、
R11はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
R12は水素原子、または炭素数１から３のアルキル基を表し、
R13は水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
あるいは、N(R12)R13は１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかを表し、
R14はメチル基を表し、
R1’は水素原子を表し、
X1は-O-CH(R1a)CH(R1b)-、または-O-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-を表し、ここでR1a、R1b、R1cはそれぞれ独立に水素原子、メチル基のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり
Y11,Y12は（Cl, Cl）で表される請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１９】
式（１）において、
R11が炭素数３−６の分岐鎖アルコキシ基で表される請求項１〜７記載のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】
下記式で表される請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004743659.tif 000128
0004743659.tif 000129
0004743659.tif 000130
0004743659.tif 000131
【請求項２１】
下記式で表される請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004743659.tif 000132
0004743659.tif 000133
【請求項２２】
有効成分としての請求項１〜２１のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン阻害剤。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、新規なフェニルアラニン誘導体及び医薬品としてのフェニルアラニン誘導体の使用に関する。また、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
また、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶などの時に、α４インテグリンの関与が示されており、そのα４インテグリンに対する阻害作用を示し、これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
また、子癇前症、虚血性脳障害（脳梗塞を含む）、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、Ｃ型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎などの時にも、α４インテグリンが病態に関わる可能性があり、これら疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
更には、上記疾患に限らず、α４インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
本発明は、又、上記新規フェニルアラニン誘導体の製造方法と製造中間体に関する。
発明の背景
炎症反応において、組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、微生物の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識されている。また、この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されている。白血球の血管内から組織中への浸潤は、白血球上に発現される一群のヘテロ二量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされている。インテグリン分子はその使用するβ鎖により少なくも８つのサブファミリー（β１〜β８サブファミリー）に分類されるが、その代表的なものとしては、主にコラーゲン、フィブロネクチン等の細胞外マトリックスへの細胞成分の接着に作用するβ１、β３サブファミリー、免疫系の細胞―細胞間接着に作用するβ２サブファミリー、そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与するβ７サブファミリーが知られている（非特許文献１）。前述のα４インテグリンとしては、この内β１サブファミリーに属しα４β１鎖よりなるＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）分子及びβ７サブファミリーに属しα４β７鎖よりなるＬＰＭ−１（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｐｅｙｅｒ’ｓ  ｐａｔｃｈ  ＨＥＶ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ１）分子の２種類が挙げられる。血中に循環している白血球の多くは通常、血管内皮細胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。しかしながら、Ｔ細胞、Ｂ細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過しリンパ組織へ移動後、リンパ管を経て再び血流中に戻る、いわゆるリンパ球ホーミングと言われる現象により血管外への移動を行う。ＬＰＡＭ−１分子は、パイエル板等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている（非特許文献２）。一方、炎症時には、炎症組織より放出されるサイトカイン、ケモカインにより血管内皮細胞が活性化され、白血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原（接着分子）の発現が惹起され、これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、炎症組織へ到達する。
これら、白血球の接着を介した浸潤に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原としては、主に好中球の接着に関与する接着分子Ｅ−セレクチン、主にリンパ球の接着に関与するＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ球の接着に関与するＭＡｄＣＡＭ−１などが知られている（非特許文献１）。これら接着分子の内、ＶＣＡＭ−１は、ＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１の両者共通のリガンドとして、またＭＡｄＣＡＭ−１は、ＬＰＡＭ−１のリガンドとして作用することが報告されている。ＶＬＡ−４，ＬＰＡＭ−１共通のリガンドとして、細胞外マトリックスの一種であるフィブロネクチンも同様に知られている（非特許文献１）。ＶＬＡ−４の属するβ１インテグリンサブファミリーは、リガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン等の細胞外マトリックスを用いる少なくも６つのインテグリン（ＶＬＡ−１〜ＶＬＡ−６）より成る。ＶＬＡ−５、β３サブファミリー、β５サブファミリーなど細胞外マトリックスをリガンドとするインテグリンの多くが、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシンやオステオポンチン中に存在するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を認識するのに対し、ＶＬＡ−４とフィブロネクチンとの結合ではこのＲＧＤ配列は関与せず、ロイシン−アスパラギン酸−バリン（ＬＤＶ）をコア配列とするＣＳ１ペプチド部分が関与する（非特許文献３）。Ｃｌｅｍｅｎｔｓらは、ＶＣＡＩＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１のアミノ酸配列中に、ＬＤＶと類似の配列を見いだした。ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１分子のこのＣＳ−１類似配列の一部を改変した変異体がＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１と結合出来ないことが明らかにされ（非特許文献４〜７）、本ＣＳ−１類似配列がＶＬＡ−４／ＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１との結合に重要であることが判明した。
また、ＣＳ−１類似構造を持つ同一のｃｙｃｌｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅがＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭ−１及びＣＳ−１ペプチドとの結合を阻害することが報告されている（非特許文献８）。以上の事実は、適切なα４インテグリン阻害剤（本明細書中でのα４インテグリン阻害剤とは、α４β１及び／もしくはα４β７インテグリンを阻害する物質を意味する）を用いることによりα４インテグリンとＶＣＡＭ−１、ＭＡｄＣＡＭ−１、フィブロネクチンとの全ての相互作用を遮断可能であることを示す。
血管内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現が、ＬＰＳやＴＮＦ−α、ＩＬ−１等の起炎症性物質により誘導されること、そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤がこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構を用い行われることも知られている（非特許文献９〜１１）。ＶＬＡ−４は、活性化リンパ球、単球、エオジン好性白血球、マスト細胞、好中球細胞表面上に発現されるので、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。また、ＶＬＡ−４は、黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。種々の病理学的過程にこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与することは、種々の病理組織におけるＶＣＡＭ−１の発現を検討することにより明らかにされている。即ち、活性化された血管内皮細胞に加え、ＶＣＡＭ−１はリウマチ様滑膜（非特許文献１２，非特許文献１３）、喘息（非特許文献１４）及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮（非特許文献１５）、全身性エリテマトデス（非特許文献１６）、シェーグレン症候群（非特許文献１７）、多発性硬化症（非特許文献１８）、乾せん（非特許文献１９）等の自己免疫疾患での炎症組織、動脈硬化斑（非特許文献２０）、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患での腸組織（非特許文献２１，非特許文献２２）、糖尿病における膵島炎組織（非特許文献２３）、心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片（非特許文献２４、非特許文献２５）などで発現の増強が見られることが報告されており、これら種々の病態においてもＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与する。
事実、これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、ＶＬＡ−４もしくは、ＶＣＡＭ−１の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されている。具体的には、Ｙｅｄｎｏｃｋら及びＢａｒｏｎらは、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、α４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している（非特許文献２６，非特許文献２７）。Ｚｅｉｄｌｅｒらは、リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてα４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している（非特許文献２８）。また、喘息モデルにおけるα４インテグリン抗体の治療効果は、Ａｂｒａｈａｍら及びＳａｇａｒａらにより（非特許文献２９，非特許文献３０）、炎症性腸疾患モデルにおけるα４インテグリン抗体の効果は、Ｐｏｄｏｌｓｋｙら（非特許文献３１）により、インシュリン依存型糖尿病モデルにおけるα４インテグリン抗体及びＶＣＡＭ抗体の効果は、Ｂａｒｏｎらにより（非特許文献３２）報告されている。また、動脈硬化での血管形成術後の再狭窄をα４インテグリン抗体の投与が抑制可能なことも、バブーンモデルを用い明らかにされている（非特許文献３３）。同様に、α４インテグリンもしくはＶＣＡＭ抗体が、移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも報告されている（非特許文献３４，非特許文献３５）。また炎症性腸疾患モデルにおけるＶＣＡＭ−１抗体の治療効果はＳａｎｓら（非特許文献４４）により報告されている。
ＬＰＡＭ−１のリガンドであるＭＡｄＣＡＭ−１は、ＶＣＡＭ−１とは異なり腸管粘膜、腸間膜リンパ節、パイエル板、脾臓中の高内皮細静脈（Ｈｉｇｈ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｖｅｎｕｌｅ；ＨＥＶ）上に恒常的に発現し、粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が、リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、幾つかの病理的過程にも関与することも知られている。Ｂｒｉｓｋｉｎらは、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所でのＭＡｄＣＡＭ−１の発現増強を報告している（非特許文献３６）。また、Ｈａｎｎｉｎｅｎらはインシュリン依存性糖尿病モデルであるＮＯＤマウスの膵島炎組織中で、発現誘導が観察されることを報告している（非特許文献３７）。これら病態において、ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が病態の進展に関与することは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体もしくは、抗β７インテグリン抗体の生体内投与により、炎症性腸疾患のマウスモデル（非特許文献３８）や前述のＮＯＤマウスモデルにおいて病態の改善が認められる（非特許文献３９，非特許文献４０）ことにより明白である。
以上の事実は、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１、ＬＰＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１、ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構の遮断は、前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効である可能性を提供する。又、その適当なアンタゴニストの治療効果に関して、例えば前述の文献記載の、あるいはその他文献記載の動物モデル（例えば、非特許文献４５〜４６）で確認できうる。前述のＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗ＶＬＡ−４抗体の使用は、特許文献１〜４に記載されている。また、ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのペプチド化合物は、特許文献５〜８に、そしてＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、特許文献９〜１３に記載されている。また、経口投与可能で低分子のα４インテグリン阻害剤として、特許文献１４、１５が開示されている。
【特許文献１】
国際公開第９３／１３７９８号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第９３／１５７６４号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第９４／１６０９４号パンフレット
【特許文献４】
国際公開第９５／１９７９０号パンフレット
【特許文献５】
国際公開第９４／１５９５８号パンフレット
【特許文献６】
国際公開第９５／１５９７３号パンフレット
【特許文献７】
国際公開第９６／００５８１号パンフレット
【特許文献８】
国際公開第９６／０６１０８号パンフレット
【特許文献９】
国際公開第９９／１０３１２号パンフレット
【特許文献１０】
国際公開第９９／１０３１３号パンフレット
【特許文献１１】
国際公開第９９／３６３９３号パンフレット
【特許文献１２】
国際公開第９９／３７６１８号パンフレット
【特許文献１３】
国際公開第９９／４３６４２号パンフレット
【特許文献１４】
国際公開第０２／１６３２９号パンフレット
【特許文献１５】
国際公開第０３／０７０７０９号パンフレット
0004743659.tif 000002
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【発明の開示】
本発明は、α４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、経口投与可能なα４インテグリン阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物と医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、子癇前症、虚血性脳障害（脳梗塞を含む）、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、Ｃ型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎いずれかの治療薬または予防薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記疾患に限らず、α４インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療薬または予防薬を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物の製造方法と製造中間体を提供することを目的とする。
発明者らは、上記の課題を解決するために、種々のフェニルアラニン誘導体を合成し、特定の新規フェニルアラニン誘導体に、血清存在下でのα４インテグリン阻害活性が特に高く、全身クリアランスが低いことを見出した。また、特定の新規フェニルアラニン誘導体に、経口投与時の血漿中濃度時間下面積やバイオアベイラビリティーが高いこと、また、経口投与時の生体内でのα４インテグリン阻害活性が高いことを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の完成により、投与量や投与回数を減らすことが可能となる。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004743659.tif 000005
［Ｒ１１はヒドロキシル基、炭素数１から６の置換基を有してもよいアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ１２，Ｒ１３はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、アセチル基、メチルオキシカルボニル基のいずれかを表し、または、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３は１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかを表し、
Ｒ１４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ１’は水素原子、フッ素原子、塩素原子のいずれかを表し、
Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ１ａ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）ＣＨ（Ｒ１ｄ）−、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）−、−ＯＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−、−ＯＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）−、１，３−ピロリジニレンのいずれかを表し、ここで、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃ，Ｒ１ｄはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Ｙ１１，Ｙ１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［２０］下記式（２）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004743659.tif 000006
［Ｒ２１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ２２は水素原子、炭素数１から３のアルキル基のいずれかを表し、
Ｒ２４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ２’は水素原子、フッ素原子、塩素原子のいずれかを表し、
Ｘ２は−ＣＨ（Ｒ２ａ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ２ａ）ＣＨ２ＣＨ２−のいずれかを表し、ここで、
Ｒ２ａは水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Ｙ２１，Ｙ２２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［２３］下記式（３）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004743659.tif 000007
［Ｒ３１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ３４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ３’は水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、
0004743659.tif 000008
式（３−１）は４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基、メチル基若しくはエチル基若しくはアミノ基で置換されてもよい１−イミダゾリル基のいずれかを表し、
ここで、Ｘ３は酸素原子、炭素数１から３のアルキル基で置換されても良い窒素原子、硫黄原子を表し、
Ｙ３１，Ｙ３２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［２８］下記式（４）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004743659.tif 000009
［Ｒ４１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒｉｎｇはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、炭素数１から３のアルキル基で１位が置換されていてもよいピペリジン環、炭素数１から３のアルキル基で１位及び／若しくは４位が置換されていてもよいピペラジン環、炭素数１から３のアルキル基で１位が置換されていてもよいピロリジン環のいずれかを表し、
Ｒ４４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｙ４１，Ｙ４２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［３０］下記式（５）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004743659.tif 000010
［Ｒ５１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し
Ｒ５４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ５’は水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、
Ｒ５ａ，Ｒ５ｂはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１から３のアルキル基のいずれかを表し、
また、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂは１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基のいずれかを表し、
Ｙ５１，Ｙ５２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［３２］下記式（６）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［Ｒ６１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ａ６は下記式（６−１）から（６−６）のいずれかを表し、
0004743659.tif 000012
Ｙ６１，Ｙ６２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［３５］下記式（７）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［Ｒ７１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ７４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ７は炭素数３から５のアルキニル基、炭素数４から６の環状アルキルメチル基、炭素数３から６の環状アルキル基、プロピル基のいずれかを表し、
Ｙ７１，Ｙ７２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［３８］下記式（８）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［Ｒ８１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基、ヒドロキシエチル基のいずれかを表し、
Ｒ８２はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ８４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
ｎ８は０から２の整数のいずれかを表し、
Ｙ８１，Ｙ８２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［４１］下記式（９）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［Ｒ９１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ９２はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、アミノ基、または、メチル基若しくはメトキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ９４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｘ９は原子間結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかを表し、
Ｙ９１，Ｙ９２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［４４］下記式（１０）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004743659.tif 000016
［Ｒ１０１は炭素数２から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ１０は、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ１０４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｙ１０１，Ｙ１０２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［４６］下記式（１１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［Ｒ１１１は炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ１１４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｙ１１１，Ｙ１１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［４７］下記式（１２）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［Ｒ１２１は炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ１２４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ａは下記式（１２−１）、（１２−２）のいずれかを表す。］
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［４８］下記式（１３）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［Ｒ１３１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ１３ａ，Ｒ１３ｂはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１から３のアルキル基のいずれかを表し、また、Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｒ１３ｂは１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかを表し、
Ｙ１３１，Ｙ１３２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［４９］下記式（１４）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
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［Ｒ１４１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ１４４はメチル基、エチル基のいずれかを表し、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が６位、７位のいずれかであり、
Ｙ１４１，Ｙ１４２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表す。］
［５１］有効成分としての上記［１］〜［５０］のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩と、医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
［５２］上記［１］〜［５０］のいずれか１項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン阻害剤。
［５３］上記［１］〜［５０］のいずれか１項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
［５４］上記［１］〜［５０］のいずれか１項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤。
［５５］上記［１］〜［５０］のいずれか１項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする子癇前症、虚血性脳障害（脳梗塞を含む）、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、Ｃ型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎いずれかの治療薬または予防薬。
［５６］上記［１］〜［５０］のいずれか１項に記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療薬または予防薬。
本発明は、又、式（１）で表されるフェニルアラニン誘導体の製造中間体である、以下の化合物を提供する：（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸  イソプロピルエステル、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸  イソプロピルエステル、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−５−ヨード−ベンゾイルアミノ）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸  イソプロピルエステル、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−［４−（６−ヨード−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］プロピオン酸  イソプロピルエステル、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−［４−（６−ヨード−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］プロピオン酸  イソプロピルエステル、（Ｓ）−３−｛４−［２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−２−イソプロポキシカルボニルエチル］フェニル｝−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボン酸、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−［４−（６−ヒドロキシメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］プロピオン酸  イソプロピルエステル、（Ｓ）−３−［４−（６−クロロメチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ２Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）プロピオン酸  イソプロピルエステル、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−［４−（６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ２Ｈ−キナゾリン−３−イル）フェニル］プロピオン酸  イソプロピルエステル。
【発明を実施するための最良の形態】
「炭素数１から６のアルキル基」は、直鎖、分岐鎖若しくは環状であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、１−メチル−ブチルオキシ基、１，１−ジメチル−プロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示す。又、「炭素数１から３のアルキル基」は、直鎖若しくは分岐鎖であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基を示す。
「炭素数１から６のアルコキシ基」は、そのアルキル部分が直鎖、分岐鎖、環状のいずれかであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、１−メチル−ブチルオキシ、１，１−ジメチル−プロピルオキシ、２−メチル−ブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１−メチル−ペンチルオキシ、１，１−ジメチル−ブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「炭素数２から６のアルコキシ基」は、そのアルキル部分が直鎖、分岐鎖、環状のいずれかであり、例えば、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、１−メチル−ブチルオキシ、１，１−ジメチル−プロピルオキシ、２−メチル−ブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１−メチル−ペンチルオキシ、１，１−ジメチル−ブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「炭素数３−６の分岐鎖アルコキシ基」は、そのアルキル部分が分岐鎖、環状のいずれかであり、またメトキシ基、ヒドロキシル基で置換されていてもよい。例えば、イソプロピルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、１−メチル−ブチルオキシ、１，１−ジメチル−プロピルオキシ、２−メチル−ブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−メチル−ペンチルオキシ、１，１−ジメチル−ブチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ基が挙げられ、イソプロピルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、１−メチル−ブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が好ましく、特にイソプロピルオキシ基が好ましい。
「炭素数３から５のアルキニル基」は、遊離原子価のある炭素原子はＳＰ原子に限定されず、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ペンチニル基が挙げられる。
「炭素数４から６の環状アルキルメチル基」は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル基を示す。
「炭素数３から６の環状アルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を示す。
「炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されていてもよいピペラジニル基」は、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル、Ｎ−プロピルピペラジニル、Ｎ−イソプロピルピペラジニル基を示す。
「炭素数１から３のアルキル基で１位及び／若しくは４位が置換されていてもよいピペラジニル環」は、その１位，４位の窒素上の置換基は同一でも異なってもよく、例えば、置換基の組みあわせとして、
（Ｈ，Ｈ），（Ｈ，Ｍｅ），（Ｈ，Ｅｔ），（Ｈ，Ｐｒ），（Ｈ，ｉｓｏＰｒ），（Ｍｅ，Ｍｅ），（Ｍｅ，Ｅｔ），（Ｍｅ，Ｐｒ），（Ｍｅ，ｉｓｏＰｒ），（Ｅｔ，Ｅｔ），（Ｅｔ，Ｐｒ），（Ｅｔ，ｉｓｏＰｒ），（Ｐｒ，Ｐｒ），（Ｐｒ，ｉｓｏＰｒ），（ｉｓｏＰｒ，ｉｓｏＰｒ）挙げられる。
「キナゾリンジオン環の５，６，７，８位」は、以下を示す。
0004743659.tif 000022
本発明の式（１）から（１４）中の−ＣＯ−Ｒ１１、−ＣＯ−Ｒ２１、−ＣＯ−Ｒ３１、−ＣＯ−Ｒ４１、−ＣＯ−Ｒ５１、−ＣＯ−Ｒ６１、−ＣＯ−Ｒ７１、−ＣＯ−Ｒ８１、−ＣＯ−Ｒ９１、−ＣＯ−Ｒ１０１、−ＣＯ−Ｒ１１１、−ＣＯ−Ｒ１２１、−ＣＯ−Ｒ１３１、−ＣＯ−Ｒ１４１は、カルボキシル基あるいは生体内でカルボキシル基に変換される、プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル基のいずれかを表す。すなわち、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４１、Ｒ５１、Ｒ６１、Ｒ７１、Ｒ８１、Ｒ９１、Ｒ１０１、Ｒ１１１、Ｒ１２１、Ｒ１３１、Ｒ１４１（以下、「Ｒ１１からＲ１４１」と示す）は、ヒドロキシル基あるいは体内でヒドロキシル基に置換される基をあらわす。プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル基の具体的な例は、例えば、非特許文献４１〜４３に記載されている。
Ｒ１１からＲ１４１としては、例えば、置換基を有してもよい炭素数１から８のアルコキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基、置換基を有してもよいヘテロアリールアルキルオキシ基が挙げられる。
ここで、炭素数１から８のアルコキシ基としては、そのアルキル部分が直鎖、分岐鎖、環状のいずれかであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、１−メチル−ブチルオキシ、１，１−ジメチル−プロピルオキシ、２−メチル−ブチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１−メチル−ペンチルオキシ、１，１−ジメチル−ブチルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。
炭素数１から８のアルコキシ基としてより好ましくは、炭素数１から６のアルコキシ基であり、より具体的には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられ、特に好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基が挙げられる。
置換基を有する炭素数１から６のアルコキシ基としては、モルホリノエチルオキシ基、２−メトキシ−エトキシ基、１−メチル−２−メトキシエチルオキシ基が、置換基を有してもよいアリールアルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基が、置換基を有してもよいアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、２−メトキシ−フェニルオキシ基が、置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基としてはフラニルオキシ基が、より好ましい基として挙げられる。
「アリールオキシ基」の成分としての「アリール」は、フェニル、ナフチルを示す。
「ヘテロアリールオキシ基」の成分としての「ヘテロアリール」は、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜８員の単環〜３環式の芳香族ヘテロ環基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル（＝ピリミジニル）、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル（＝ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル（＝ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル、ベンズイソキザゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリル（＝キノリニル）、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル等が挙げられる。
「置換基を有してもよいアルコキシ基」の置換基としては、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メトキシ基、ピバロイルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、Ｏ，２−ベンゾイルオキシレン基、水酸基が挙げられる。  なお、Ｏ，２−ベンゾイルオキシレン基を置換基として有するメトキシ基とは、３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１−イルオキシ基を意味する。
「置換基を有してもよいアリールオキシ基」の置換基としてはメトキシ基、メチル基が挙げられる。
「置換基を有してもよいヘテロアリールオキシ基」の置換基としてはメトキシ基、メチル基が挙げられる。
また、式（１）から（１４）で示されるフェニルアラニン誘導体には複数の光学異性体がありうるが、本発明化合物にはどの光学異性体も含まれる。また、単一の光学異性体からなる化合物も、複数の光学異性体の混合物も本発明化合物に含まれる。ただし、式（１）から（１４）に明示されているフェニルアラニン部分の立体に関して、Ｌ体が好ましい。
また、式（１）から（１４）で示されるフェニルアラニン誘導体にはジアテステレオマーもありうるが、本発明化合物にはどのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の式（１）から（１４）で示されるフェニルアラニン誘導体が移動性の水素原子を含む場合、種々の互変異性体もありうるが、本発明化合物にはこの互変異性体も含まれる。
＜式（１）における各記号の好ましい例＞
Ｒ１１として、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチル−ブチルオキシ基、１，１−ジメチル−プロピル基、１−メチル−ペンチルオキシ基、１，１−ジメチル−ブチルオキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基がより好ましく、ヒドロキシル基、イソプロピルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ１２，Ｒ１３におけるアルキル基は、炭素数１から３のアルキル基であるのが好ましい。
Ｒ１２として、水素原子、メチル基、エチル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
Ｒ１３として、水素原子、メチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
なかでも、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３として、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルアミノ基が好ましい。または、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３として、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基が好ましい。
又、
Ｒ１４として、メチル基が好ましい。
Ｒ１’として、水素原子、フッ素原子が好ましく、特に水素原子が好ましい。
Ｒ１’の置換位置として、キナゾリンジオン環の６，７位のいずれかが好ましい。
Ｘ１として、−ＣＨ（Ｒ１ａ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）−、−ＯＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−，１，３−ピロリジニレンのいずれかが好ましく、特に−ＣＨ２−が好ましく、
Ｘ１の置換位置として、キナゾリンジオン環の６，７，８位が好ましく、６、７位がより好ましく、特に６位が好ましい。
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃ，Ｒ１ｄとして水素原子が好ましい。
Ｙ１１，Ｙ１２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［２］式（１）において、
Ｒ１１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかを表し、
Ｒ１２，Ｒ１３におけるアルキル基が、炭素数１から３のアルキル基であり、
Ｘ１が−ＣＨ（Ｒ１ａ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）−、−ＯＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−，１，３−ピロリジニレンのいずれかを表わす上記［１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［３］式（１）において、
Ｘ１が−ＣＨ（Ｒ１ａ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１ａ）ＣＨ２ＣＨ２−、１，３−ピロリジニレンのいずれかを表し、ここで、Ｒ１ａは水素原子、メチル基のいずれかを表わす上記［２］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［４］式（１）において、
Ｒ１２，Ｒ１３がそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１から３のアルキル基のいずれかを表し、また、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３が１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかで表わされる上記［３］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［５］式（１）において、
Ｒ１２がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ１３が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、また、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３が１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基のいずれかを表し、
Ｒ１４がメチル基を表し、
Ｒ１’が水素原子を表し、
Ｘ１が−ＣＨ２−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６、７、８位のいずれかであり、
Ｙ１１，Ｙ１２が（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかを表わされる上記［３］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
またここで、式（１）において、Ｙ１１，Ｙ１２がともに塩素原子で表される上記［５］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［６］式（１）において、
Ｒ１３が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｘ１が−ＣＨ２−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６、７、８位のいずれかであり、
Ｙ１１，Ｙ１２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［３］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［７］式（１）において、
Ｒ１３が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｘ１が−ＣＨ２−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位である上記［６］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［８］式（１）において、
Ｒ１３が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｘ１が−ＣＨ２−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の７位である上記［６］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［９］式（１）において、
Ｒ１２，Ｒ１３がそれぞれ独立にメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ１４がメチル基を表し、
Ｒ１’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の７、６位のいずれかであり、
Ｘ１が−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、１，３−ピロリジニレンのいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の６、７位のいずれかであり、
Ｙ１１，Ｙ１２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［３］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［１０］式（１）において、
Ｒ１２，Ｒ１３がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
また、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３は１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基のいずれかを表し、
Ｒ１４はメチル基、エチル基を表し、
Ｒ１’は水素原子を表し、
Ｘ１は−ＯＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−を表し、ここで、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂはそれぞれ独立に、水素原子、メチル基のいずれかを表し、
Ｙ１１，Ｙ１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）の組み合わせのいずれかの組み合わせで表される上記［２］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［１１］式（１）において、
Ｒ１２，Ｒ１３がそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ１４はメチル基を表し、
Ｙ１１，Ｙ１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［１０］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［１２］式（１）において、
Ｒ１１はヒドロキシル基、置換基としてメトキシ基を有してもよい炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
Ｒ１２は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、のいずれかを表し、
Ｒ１３は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
あるいは、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３は１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかを表し、
Ｒ１４はメチル基、を表し、
Ｒ１’は水素原子を表し、
Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ１ａ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）−、−ＯＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃは水素原子を表し、
Ｙ１１，Ｙ１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される［１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１３］式（１）において、
Ｒ１１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
Ｒ１２は、炭素数１から６のアルキル基、を表し、
Ｒ１３は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ１４はメチル基、を表し、
Ｒ１’は水素原子を表し、
Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ１ａ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂは水素原子を表し、
Ｙ１１，Ｙ１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される［１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１４］式（１）において、
Ｒ１１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
Ｒ１２は、炭素数１から５のアルキル基、を表し、
Ｒ１３は、水素原子を表し、
Ｒ１４は、メチル基を表し、
Ｒ１’は水素原子を表し、
Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ１ａ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）−、のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃは水素原子を表し、
Ｙ１１，Ｙ１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される［１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１５］式（１）において、
Ｒ１１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
Ｒ１２は、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ１３は、水素原子を表し、
Ｒ１４は、メチル基を表し、
Ｒ１’は水素原子を表し、
Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ１ａ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−、−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）−、のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
Ｒ１ａ，Ｒ１ｂ，Ｒ１ｃは水素原子を表し、
Ｙ１１，Ｙ１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される［１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１６］式（１）において、
Ｒ１１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
Ｒ１２は、メチル基、エチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソペンチル基のいずれかを表し、
Ｒ１３は、水素原子を表し、
Ｒ１４は、メチル基を表し、
Ｒ１’は水素原子を表し、
Ｘ１は−ＣＨ（Ｒ１ａ）−を表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、ここで、
Ｒ１ａは水素原子を表し、
Ｙ１１，Ｙ１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される［１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１７］式（１）において、
Ｒ１１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、のいずれかを表し、
Ｒ１２は水素原子、または炭素数１から３のアルキル基を表し、
Ｒ１３は水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
あるいは、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３は１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかを表し、
Ｒ１４はメチル基を表し、
Ｒ１’は水素原子を表し、
Ｘ１は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）−、または−Ｏ−ＣＨ（Ｒ１ａ）ＣＨ（Ｒ１ｂ）ＣＨ（Ｒ１ｃ）−を表し、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃはそれぞれ独立に水素原子、メチル基のいずれかを表し、またその置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり
Ｙ１１，Ｙ１２は（Ｃｌ，Ｃｌ）で表される［１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１８］式（１）において、
Ｒ１１が炭素数３−６の分岐鎖アルコキシ基で表される［１］〜［１７］のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
［１９］下記式で表される［１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004743659.tif 000023
0004743659.tif 000024
0004743659.tif 000025
0004743659.tif 000026
0004743659.tif 000027
＜式（２）における各記号の好ましい例＞
Ｒ２１として、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ２２として、メチル基、エチル基が好ましい。
Ｒ２４として、メチル基が好ましい。
Ｒ２’として、水素原子、フッ素原子が好ましい。
Ｒ２’の置換位置として、キナゾリンジオン環の６，７位のいずれかが好ましい。
Ｘ２として、−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２−が好ましく、
Ｘ２の置換位置として、キナゾリンジオン環の６，７，８位が好ましく、７，８位がより好ましい。
Ｙ２１，Ｙ２２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［２１］式（２）において、
Ｒ２２がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ２４がメチル基を表し、
Ｒ２’が水素原子を表し、
Ｘ２が−ＣＨ２−を表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の６、７、８位のいずれかであり、
Ｙ２１，Ｙ２２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［２０］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［２２］式（２）において、
Ｒ２２が水素原子、メチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ２４がメチル基を表し、
Ｒ２’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の７、６位のいずれかであり、
Ｘ２が−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−のいずれかを表し、またその置換位置はキナゾリンジオン環の６、７位のいずれかであり、
Ｙ２１，Ｙ２２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［２０］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
＜式（３）における各記号の好ましい例＞
Ｒ３１として、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ３４として、メチル基が好ましい。
Ｒ３’として、水素原子が好ましい。
上記式（３−１）として、４−モルホリニル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されていてもよい１−ピペラジニル基、メチル基若しくはエチル基若しくはアミノ基で置換されていてもよい１−イミダゾリル基が好ましい。式（３−１）中の結合は飽和でも不飽和であってもよい。  式（３−１）中のＸ３として、酸素原子、窒素原子が好ましい。上記式（３−１）として、４−モルホリニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、２−アミノ−１−イミダゾリル基が特に好ましい。
Ｙ３１，Ｙ３２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［２４］式（３）において、
式（３−１）が４−モルホリニル基、４−チオモルホリニル基、３−テトラヒドロチアゾリル基、炭素数１から３のアルキル基で４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基、メチル基若しくはアミノ基で置換されてもよい１−イミダゾリル基のいずれかを表し、
ここで、Ｘ３が酸素原子、炭素数１から３のアルキル基で置換されても良い窒素原子、硫黄原子で表わされる上記［２３］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［２５］式（３）において、
Ｒ３４がメチル基を表し、
Ｒ３’が水素原子を表し、
式（３−１）が４−モルホリニル基、炭素数１から３のアルキルで４位が置換されてもよい１−ピペラジニル基のいずれかを表し、
Ｙ３１，Ｙ３２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［２４］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［２６］式（３）において、
Ｒ３４がメチル基を表し、
Ｒ３’が水素原子を表し、
式（３−１）が２−アミノ−１−イミダゾリル基を表し、
Ｙ３１，Ｙ３２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［２４］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［２７］式（３）において、
Ｒ３４がメチル基を表し、
Ｒ３’が水素原子、フッ素原子のいずれかを表し、
式（３−１）がメチル基若しくはエチル基で２位が置換されていてもよい１−イミダゾリル基を表し、
Ｙ３１，Ｙ３２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［２３］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
＜式（４）における各記号の好ましい例＞
Ｒｉｎｇとして、ベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環、炭素数１から３のアルキル基で１位が置換されていてもよいピペリジン環、炭素数１から３のアルキル基で１位及び／若しくは４位が置換されていてもよいピペラジン環が好ましい。さらには、
Ｒ４１として、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が特に好ましい、Ｒｉｎｇとして、ベンゼン環、炭素数１から３のアルキル基で１位が置換されていてもよいピペリジン環、炭素数１から３のアルキル基で１位及び／若しくは４位が置換されていてもよいピペラジン環が好ましく、メチル基で１位及び／若しくは４位が置換されているピペラジン環が特に好ましい。
Ｒ４４として、メチル基が好ましい。
Ｙ４１，Ｙ４２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［２９］式（４）において、
Ｒｉｎｇがメチル基で１位及び／若しくは４位が置換されていてもよいピペラジン環を表し、
Ｒ４４がメチル基を表し、
Ｙ４１，Ｙ４２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［２８］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
＜式（５）における各記号の好ましい例＞
Ｒ５１として、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピル基、ブチルオキシ基、モルホリノエトキシ基が特に好ましい。
Ｒ５４として、メチル基が好ましい。
Ｒ５’として、水素原子が好ましい。
Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂとして、エチルアミノ基、１−ピロリジニル基が好ましい。
Ｙ５１，Ｙ５２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［３１］式（５）において、
Ｒ５４がメチル基を表し、
Ｒ５’が水素原子を表し、
Ｎ（Ｒ５ａ）Ｒ５ｂがエチルアミノ基、１−ピロリジニル基のいずれかを表し、
Ｙ５１，Ｙ５２は（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［３０］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
＜式（６）における各記号の好ましい例＞
Ｒ６１として、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が特に好ましい。
Ａとして、式（６−１）から式（６−６）のいずれも好ましい。
Ｙ６１，Ｙ６２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［３３］式（６）中、
Ａ６が上記式（６−１）から（６−４）のいずれかで表される上記［３２］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［３４］式（６）中、
Ｒ６１がヒドロキシル基を表し、
Ｙ６１，Ｙ６２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［３２］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
＜式（７）における各記号の好ましい例＞
Ｒ７１として、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピル基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ７４として、メチル基が好ましい。
Ｒ７として、２−プロピニル基、シクロプロピルメチル基、プロピル基、シクロペンチル基が好ましい。
Ｙ７１，Ｙ７２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［３６］式（７）において、
Ｒ７４がメチル基を表し、
Ｒ７が２−プロピニル基、シクロプロピルメチル基のいずれかを表し、
Ｙ７１，Ｙ７２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［３５］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［３７］式（７）において、
Ｒ７４がメチル基を表し、
Ｒ７がプロピル基を表し、
Ｙ７１，Ｙ７２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［３５］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
＜式（８）における各記号の好ましい例＞
Ｒ８１として、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ８２として、メチル基が好ましい。
Ｒ８４として、メチル基が好ましい。
ｎ８として、０又は２が好ましく、０が特に好ましい。
Ｓ（＝（０）ｎ８）Ｒ８２として、メチルチオ基、メタンスルホニル基が好ましい。
Ｓの置換位置として、キナゾリンジオン環の６位が好ましい。
Ｙ８１，Ｙ８２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［３９］式（８）において、
Ｒ８１がヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基のいずれかで表される上記［３８］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［４０］式（８）において、
Ｒ８２がメチル基を表し、
Ｒ８４がメチル基を表し、
ｎ８が０又は２の整数のいずれかを表し、
Ｓの置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、
Ｙ８１，Ｙ８２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［３８］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
＜式（９）における各記号の好ましい例＞
Ｒ９１として、ヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基、ベンジルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ９２として、ヒドロキシル基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、アミノ基が好ましい。
また、ＣＯ−Ｒ９２として、生体内でカルボキシル基に変換されるプロドラッグ化修飾を受けたカルボキシル基であってもよく、すなわち、Ｒ９２として、ヒドロキシル基もしくは体内でヒドロキシル基に置換される基が好ましい。
なお、体内でヒドロキシル基に置換される基の具体例は、前述の通りである。
Ｒ９４として、メチル基が好ましい。
Ｘ９として、原子間結合が好ましい。
Ｘ９の置換位置として、キナゾリンジオン環の６位が好ましい。
Ｙ９１，Ｙ９２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［４２］式（９）において、
Ｘ９が−ＣＨ２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−で、かつ、Ｒ９２がヒドロキシル基を表し、
また、Ｘ９が原子間結合で、かつ、Ｒ９２がベンジルオキシ基を表し、
Ｘ９の置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、
Ｒ９４がメチル基を表し、
Ｙ９１，Ｙ９２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［４１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
［４３］式（９）において、
Ｘ９が原子間結合、Ｒ９２がヒドロキシル基、メトキシ基、アミノ基のいずれかを表し、
Ｘ９の置換位置がキナゾリンジオン環の６位であり、
Ｒ９４がメチル基を表し、
Ｙ９１，Ｙ９２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［４１］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
＜式（１０）における各記号の好ましい例＞
Ｒ１０１として、炭素数２から４のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ１０として、メチル基、エチル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。
Ｒ１０４として、メチル基が好ましい。
Ｙ１０１，Ｙ１０２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
［４５］式（１０）中、
Ｒ１０がエチル基で表される上記［４４］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
＜式（１１）における各記号の好ましい例＞
Ｒ１１１として、炭素数１から４のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ１１４として、メチル基が好ましい。
Ｙ１１１，Ｙ１１２として、共に塩素原子であるのが好ましい。
＜式（１２）における各記号の好ましい例＞
Ｒ１２１として、炭素数１から４のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、特に、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましい。
Ｒ１２４として、メチル基が好ましい。
Ａとして、式（１２−１）が好ましい。
＜式（１３）における各記号の好ましい例＞
Ｒ１３１として、炭素数１から６のアルコキシ基、メチル基若しくはメトキシ基で置換されてもよいベンジルオキシ基が好ましく、特に、エトキシ基、ベンジルオキシ基が好ましい。
アンモニウム側鎖の置換位置として、キナゾリンジオン環の６、７、８位が好ましく、特に８位が好ましい。
Ｒ１３ａ，Ｒ１３ｂとして、メチル基が好ましく、また、Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｒ１３ｂとして、１−ピロリジニル基が好ましい。
Ｙ１３１，Ｙ１３２として、（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）が好ましい。
＜式（１４）における各記号の好ましい例＞
Ｒ１４１はヒドロキシル基、炭素数１から６のアルコキシ基、モルホリノエチルオキシ基が好ましく、特に、エトキシ基、ベンジルオキシ基が好ましい。
Ｒ１４４はメチル基、エチル基が好ましい。
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が６位、７位が好ましく、特に８位が好ましい。
Ｙ１４１，Ｙ１４２は（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）、（Ｆ，Ｆ）、（Ｆ，Ｍｅ）が好ましく、特に（Ｃｌ，Ｃｌ）、（Ｃｌ，Ｍｅ）、（Ｃｌ，Ｆ）が好ましい。
［５０］式（１４）において、
Ｒ１４４がメチル基であり、
キナゾリンジオン環上の水酸基の置換位置が６位であり、
Ｙ１４１，Ｙ１４２が（Ｃｌ，Ｃｌ）の組み合わせで表される上記［４９］記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
式（１）から（１４）中の好ましい化合物として、実施例記載の化合物が挙げられる。特に、好ましい化合物として、実施例７、８、１２、２１、２８、３０、３４、３７、４０、４６、５４、５９、９０、９１、９２、９９、１０３、１０６、１１１、１１６、１２４、１３６、１３８、１３９、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７６、１７９、１８１、１８４、１８５、１８９、１９１、１９３、１９６、１９８、２０１、２１０、２１３、２１４、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２９、２０７、２３０、２３２、２３３、２３４、２３５が挙げられる。
式（１）から（１４）で表される化合物中、特に式（１）で表される化合物が好ましく、中でも、Ｒ１１はヒドロキシル基である化合物は、優れたα４β１結合阻害活性を示すのみならず、極めて小さい全身クリアランス値（ＣＬｔｏｔ）を示し、低投与量、低投与回数で有効な経口α４インテグリン阻害剤（プロドラッグ）の活性本体として優れた性質を有する。
また特にＲ１１が炭素数３−６の分岐鎖アルコキシ基である化合物は、経口投与で優れた効果の持続性を示す。
本発明の式（１）から（１４）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、式（１）から（１４）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明化合物は、式（１）から（１４）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
また、本発明には、本発明における化合物の代謝物も含まれる。本発明における化合物の代謝物とは、本発明の化合物が生体内の代謝酵素などで変換された化合物を表す。例えば、本発明の化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明の化合物のアルコキシ基が代謝によって水酸基に変換された化合物、本発明化合物の窒素原子上のアルキル基が代謝によって脱アルキル化された化合物等が挙げられる。また、本発明の化合物のカルボン酸部分、本発明の化合物の水酸基部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸、硫酸が結合した化合物等が挙げられる。
本発明化合物は、α４インテグリンを介する細胞接着に対し強力な阻害作用を示し、また、経口投与後に優れたバイオアベイラビリティーと持続性を示す。また、非経口投与においても優れた持続性を示す。これらはα４インテグリンとの親和性、血漿タンパク結合、溶解性、肝クリアランス、全身クリアランスあるいは腸管膜透過性等に優れていることを反映している。
特に、本発明化合物のα４インテグリンに対する阻害活性は、血漿タンパク存在下においても強力であることから、生体に投与した場合に低い用量で効果を示すことができる。
特に、本発明化合物は、全身クリアランスが低く、血漿中滞留性に優れるため、投与量を少なくしたりあるいは投与頻度を少なくすることが可能であり、血漿中濃度を維持して血液中におけるα４インテグリンを介した細胞接着を有効に阻害できる。
特に、本発明化合物は、膜透過性が良好で、又、経口投与における血漿中濃度時間下面積、バイオアベイラビリティーも良好である。
また、本発明化合物は、安全性にも優れる。
また、式（１）から（１４）で表される化合物中、特に式（１）で表される化合物は、高い溶解性を示し有用である。
従って、本発明の新規フェニルアラニン誘導体およびその塩は優れたα４インテグリン阻害剤を提供し、さらには、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものである。
また、子癇前症、虚血性脳障害（脳梗塞を含む）、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、Ｃ型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎いずれかの治療剤または予防剤を提供するものである。
さらには、上記疾患に限らず、α４インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療剤または予防剤を提供するものである。
上記目的のために用いる投与量は、化合物、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼等）のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。
本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用であり、例えば種々の剤型への適用が可能である。
本発明化合物またはその塩は、そのまま、若しくは各種の医薬的に許容しうる担体を含有する医薬組成物として投与される。
医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。注射剤を調製する場合には必要により、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
本発明のフェニルアラニン誘導体（１）の製造方法としては、例えば以下に示した方法を用いることができる。なおそれらの方法と同様にして本発明のフェニルアラニン誘導体（２）から（１４）を製造することができる。
0004743659.tif 000028
適切に保護されたカルボン酸（Ｓ−１）を定法に基づいて樹脂に導入する。この時、カルボン酸（Ｓ−１）の置換基Ｑについては式（１）の説明の中で述べられた２−Ｙ１１−６−Ｙ１２−Ｐｈ−ＣＯの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点で２−Ｙ１１−６−Ｙ１２−ＰＨ−ＣＯへと変換可能な置換基の構造、あるいはアミノ基の保護基をとる。さらに、カルボン酸（Ｓ−１）の置換基Ｒについては、ＮＨ２へと変換可能な置換基、またはＮＨ２基が適切な形で保護された構造をとる。
導入の反応条件としては例えば、必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの縮合剤を用い、ジクロロメタン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）等の有機溶媒中で反応させることができる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはＤＩＣとＤＭＡＰの存在下ＤＭＦ中で反応を行いエステル（Ｓ−２）が得られる。
0004743659.tif 000029
Ｑが例えばアミノ基の保護基Ｅであった場合（Ｓ−３）、保護基Ｅに応じて適切な条件にて脱保護を行いアミン（Ｓ−４）へと導ける。例えばＥとしてＦｍｏｃ基（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）を用いた場合にはＤＭＦなどの溶媒中でピペリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。アミン（Ｓ−４）はＤＭＦ，ＮＭＰ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ等の適切な添加剤とともにＤＩＣ等の縮合剤を用いて適当なカルボン酸を縮合させることでアミド（Ｓ−５）へと導ける。あるいは塩基存在下、適当な酸クロライドを反応させることでもアミド（Ｓ−５）は得られる。
0004743659.tif 000030
エステル（Ｓ−２）は選択された置換基Ｒに応じて適切な条件にてアミン（Ｓ−６）へと導ける。例えばＲとしてニトロ基を用いた場合にはＮＭＰ、ＤＭＦ、エタノールなどの溶媒中でＳｎＣｌ２またはその水和物などの還元剤を作用されることによりアミン（Ｓ−６）へと導くことができる。また、Ｆｍｏｃ基（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）により保護されたアミンの場合（ＦｍｏｃＮＨ）は、ＤＭＦなどの溶媒中でピペリジン等の塩基の作用で脱保護され、アミン（Ｓ−６）へ導くことができる。
0004743659.tif 000031
キナゾリンジオン（Ｓ−９）を得る方法としては、アミン（Ｓ−６）と、ＮＭＰなどの溶媒中において２，６−ルチジン塩基存在下で、オルト位にニトロ基を有する安息香酸ハロゲン化物との反応、またはＤＭＦ，ＮＭＰ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中で、必要に応じてＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ等の適切な添加剤とともにＤＩＣ等の縮合剤を用いて活性化された、オルト位にニトロ基を有するカルボン酸との反応、により得られたアミド（Ｓ−７）について、ニトロ基をＳｎＣｌ２またはその水和物などにより還元することでアミン（Ｓ−８）へ導いた後、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、トリホスゲン、ｐ−ニトロフェニルクロロフォルメートなどの試薬で環化させる方法が挙げられる。
また、その他の合成法の例として（Ｓ−６）と、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ等の適切な添加剤とともにＤＩＣ等の縮合剤を用いて活性化された、オルト位にアミノ基を有する安息香酸との反応によりアミド（Ｓ−８）を得て、上記と同様に環化させることでキナゾリンジオン（Ｓ−９）を得る方法が挙げられる。
式（Ｓ−７）から（Ｓ−９）上の置換基Ｒ’、Ｒ”’は、上記反応において用いる安息香酸誘導体由来の基であり、式（１）の説明で述べられたＲ１’、−Ｘ１−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＲ１’、−Ｘ１−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、へと変換可能な基をとる。
0004743659.tif 000032
キナゾリンジオン（Ｓ−９）に対して、メタノールとジイソプロピルアゾジカルボン酸などを用いて光延反応を行う、あるいはヨウ化メチルを炭酸カリウム等の塩基存在下に作用させるなどの方法により、式（Ｓ−１０）においてＲ”がメチル基であらわされる化合物が得られる。
0004743659.tif 000033
以上のようにして合成されたエステル（Ｓ−１０）を、適切な条件で樹脂より切断することで、カルボン酸（Ｓ−１１）を得ることができる。
例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合に、まずエステル（Ｓ−１０）において、Ｑ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’をそれぞれ２−Ｙ１１−６−Ｙ１２−ＰＨ−ＣＯ、−Ｘ１−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、メチル基，Ｒ１’であるか、または脱樹脂条件下においてそれらに変換される基に、必要に応じて変換反応を施す。そしてそのエステル（Ｓ−１０）をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）等を含む酸性の反応液で処理することにより、式（１）においてＲ１がヒドロキシル基であらわされるカルボン酸（１：Ｒ１＝ＯＨ）の溶液を得る。またこのように得られたカルボン酸（１：Ｒ１＝ＯＨ）から、濃縮、抽出、晶析、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などの公知の分離精製手段により、純粋なカルボン酸（１：Ｒ１＝ＯＨ）を得ることができる。
また、カルボン酸（１：Ｒ１＝ＯＨ）の合成は、これまで示した固相上での合成法を、適当な保護基を選択し公知の分離精製手段を用いて、液相法に適用することによっても可能である。
カルボン酸（Ｓ−１１）において、Ｑ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’はそれぞれ２−Ｙ１１−６−Ｙ１２−ＰＨ−ＣＯ、−Ｘ１−Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、メチル基，Ｒ１’であるか、または、後の工程でそれらに変換可能な基を示す。式（Ｓ−１１）中のカルボキシル基に対し、公知のエステル化反応を施すことにより、−ＣＯ−Ｒ１１基（ここではＲ１１はアルコキシ基を示す）に変換することができる。より具体的には例えば以下があげられる。適当なアルコールと酸触媒下脱水条件で処理、ハロゲン化アルキル等のＯ−アルキル化剤と必要に応じて塩基又は酸存在下で処理、チオニルクロライド等により酸ハロゲン化物に変換したのち必要に応じて塩基存在下適当なアルコールと処理、例えば塩基条件下クロロ蟻酸エチルと処理することにより酸無水物に変換した後、必要に応じて塩基存在下適当なアルコールと処理、さらには、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤および必要に応じてジメチルアミノピリジンなどの触媒存在下、適当なアルコールと処理、などである。
そうした後に必要に応じてＱ，Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’の変換反応を施すことにより本発明化合物（１：Ｒ１はアルコキシ基）を製造することができる。
また例えば、式（１）において、Ｘ１がＣＨ２を表す（Ｓ−１５）に示す化合物は以下のようにして合成することができる。なお、式中でＲ１１ａは、Ｒ１１か合成のいずれかの過程においてＲ１１へと変換可能な官能基を示す。
0004743659.tif 000034
出発原料であるニトロ体（Ｓ−１２）は、例えば参考例４工程１に示した、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸  イソプロピルエステルの合成と同様にして得ることができる。ニトロ体（Ｓ−１２）をＳｎＣｌ２による反応や金属触媒下の水素添加反応などにより還元してアニリン体とすることにより、より具体的には例えば参考例４工程２に示した、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸  イソプロピルエステルの合成と同様にして、対応するアニリン体が得られる。このアニリン体とＸａ（Ｘａは、ハロゲン原子やトリフラート基などを示す）により置換されたアントラニル酸を適当な縮合剤を用いて縮合した後に、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、クロロギ酸エチル、トリホスゲンなどの試薬で環化して（Ｓ−１３）へと変換する。ここで、（Ｓ−１３）を得るための別法としては、上記アニリン体に対し適当な塩基の存在下、Ｘａにより置換された２−ニトロ安息香酸クロリドを作用させた後に、ＳｎＣｌ２や金属触媒下の水素添加反応によりニトロ基を還元し、ＣＤＩ、クロロギ酸エチル、トリホスゲンなどの試薬で環化させる方法が挙げられる。また、（Ｓ−１３）を得るためのさらなる別法として、ＣＤＩ、クロロギ酸エチル、トリホスゲン等を用いて、上記アニリン体とＸａにより置換されたアントラニル酸エステルの間にウレア結合を形成し、その後、必要により適当な塩基を作用させることなどにより環化させる方法、などが挙げられる。続いて、化合物（Ｓ−１３）に対し適当な塩基の存在下アルキルハライド等を作用させるか、あるいはアルコールを用いた光延反応等を用いることによりＲ１４を導入した後、例えば、パラジウム触媒と一酸化炭素を用いた変換反応等を経てＸａをカルボン酸へと変換し、そのカルボン酸を混合酸無水物を経由した還元反応等でアルコール体（Ｓ−１４、Ｘｂ＝ＯＨ）へ変換する。さらに、例えば適当な酸ハライド、スルホニルハライド、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化ホスホリル等を用いてＸｂを脱離基（Ｘｂ＝ハロゲン基、トリフラート基、メシレート基、トシレート基など）へ変換し、これに適当に置換されたアミンを用いて置換反応を行い、目的物（Ｓ−１５）へ導くことができる。
本発明は、α４インテグリン阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。当該化合物は、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶の治療または予防に有用である。
また、当該化合物は、子癇前症、虚血性脳障害（脳梗塞を含む）、全身性硬化症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、巨細胞性動脈炎、ブドウ膜炎、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、変形性関節症、アルツハイマー病、脊髄損傷、外傷性脳損傷、原発性硬化性胆管炎、Ｃ型肝炎に起因した肝硬変、活動性慢性肝炎、仙腸骨炎、強直性脊椎炎、上強膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、自己免疫性肝炎の治療または予防に有用である。更には、上記疾患に限らず、α４インテグリンが病態に関与する可能性のある疾患の治療または予防に有用である。
【実施例】
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
また、以下の実施例において目的物の塩の記載は省略されていることがあるが、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と塩を形成するものに関してば、ＴＦＡ塩として得た（最終工程において０．１％ＴＦＡを含有する溶媒で精製し、凍結乾燥を行い、目的物を回収しているため）。
［実施例１］  表１の実施例１に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１）で表される化合物の合成
工程１  樹脂へのローディング
Ｗａｎｇレジン（１．２ｍｍｏｌ／ｇ，１９．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ｎｉｔｒｏ）−ＯＨ（２５ｇ）、ＤＩＣ（８．９ｍｌ）、ＤＭＰ（２８１ｍｇ）、ＤＭＦ（１９３ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタン、ＤＭＦで３回ずつ洗浄した。さらに、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（１９．６ｍｌ）、ピリジン（１６．８ｍｌ）、ＤＭＦ（１９３ｍｌ）を加えて２時間反応させた後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）を加えて１５分反応させた後、さらに、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）で１５分反応させた。溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３  アシル化反応
工程２で得られた樹脂に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１０．３ｍｌ）、２，６−ルチジン（１３．７ｍｌ）、ＮＭＰ（１２０ｍｌ）を加えて１４時間反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  ニトロ基の還元
工程３で得られた樹脂に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１５０ｇ）、ＮＭＰ（３００ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）を加えて１４時間反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  アシル化反応
５−Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ（１．６３ｇ）、ＤＩＣ（６７５μｌ）、ＨＯＡｔ（１．２ｇ）ＮＭＰ（２５ｍｌ）を混合し、１時間攪拌した後、工程４で得られた樹脂（１ｇ）に加え、１４時間反応させた。その後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  フルオロ基のアミンによる置換
工程５で得られた樹脂（２００ｍｇ）にモルホリン（４００μｌ）、ＮＭＰ（２ｍｌ）を加えて１４時間反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程７  ニトロ基の還元
工程６で得られた樹脂を実施例１工程４と同様に処理し、ニトロ基の還元を行った。
工程８  カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程７で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ）、ＮＭＰ（２ｍｌ）を加えて９５℃にて１４時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程９  アルキル化
工程８で得られた樹脂にトリフェニルホスフィン（５２０ｍｇ）、メタノール（８０μｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボン酸の４０％トルエン溶液（１ｍｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程１０  脱樹脂
工程９で得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９７
［実施例２〜６］  表１の実施例２〜６に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１）で表される化合物の合成
表１の実施例２〜６に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１）で表される化合物の合成は、それぞれ対応するアミンを実施例１工程６にて用い、実施例１と同様の工程を経て合成した。
［実施例７］  表２の実施例７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
実施例１工程４で得られた樹脂（１ｇ）に対し、２−ａｍｉｎｏ−５−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄを用い、実施例１工程５と同様にアシル化を行った。
工程２  キナゾリンジオン環の構築
工程１で得られた樹脂に対し、実施例１工程８と同様にキナゾリンジオン環の構築を行った。
工程３  アルキル化
工程２で得られた樹脂に、ヨウ化メチル（１ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）、ＮＭＰ（５ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  ニトロ基の還元
工程１で得られた樹脂を実施例１工程４と同様に処理し、ニトロ基の還元を行った。
工程５  ２−ニトロスルホニル化
工程４で得られた樹脂に、２−ニトロスルホニルクロリド（１ｇ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１ｍｌ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）を加え、４℃にて２４時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  アルキル化
工程５で得られた樹脂（２００ｍｇ）に、ヨウ化−ｎ−プロピル（４００μｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４００μｌ）、ＮＭＰ（２ｍｌ）を加え、１４時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程７  ２−ニトロスルホニル基の除去
工程６で得られた樹脂に、２−メルカプトエタノール（２００μｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１００μｌ）、ＮＭＰ（２ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程８  脱樹脂、精製
工程７で得られた樹脂に対し、実施例１工程１０と同様に、脱樹脂、精製を行い、目的物（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５６９
［実施例８〜１２］  表２の実施例８〜１２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２）で表される化合物の合成
表２の実施例８〜１２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２）で表される化合物の合成は、それぞれ対応するハライドを実施例７工程６にて用い、実施例７と同様の工程を経て合成した。
［実施例１３］  表３の実施例１３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−３）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
実施例１工程４で得られた樹脂（１ｇ）に対し、２−ａｍｉｎｏ−４，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄを用い、実施例１工程５と同様にアシル化を行った。
工程２  キナゾリンジオン環の構築
工程１で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール（３ｇ）、ＮＭＰ（１５ｍｌ）を加えて１４時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３  フルオロ基のアミンによる置換
工程２で得られた樹脂（２００ｍｇ）に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（４００μｌ）、ＮＭＰ（２ｍｌ）を加えて９０℃にて、１４時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  アルキル化
工程３で得られた樹脂に対し、実施例１工程９と同様にアルキル化を行った。
工程５  脱樹脂、精製、
工程４で得られた樹脂に対し、実施例１工程１０と同様に脱樹脂、精製を行い、目的物（３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６３０
［実施例１４〜１５］  表３の実施例１４〜１５に示す置換基を有する下記式（Ｅ−３）で表される化合物の合成
表３の実施例１４〜１５に示す置換基を有する下記式（Ｅ−３）で表される化合物の合成は、それぞれ対応するアミンを実施例１３工程３にて用い、実施例１３と同様の工程を経て合成した。
［実施例１６］  下記式（Ｅ−４）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
実施例１工程４で得られた樹脂（２００ｍｇ）に対し、２−ｎｉｔｒｏ−４，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄを用い、実施例１工程５と同様にアシル化を行った。
工程２  フルオロ基のアミンによる置換
工程１で得られた樹脂に対し、２−メトキシ−Ｎ−メチルエチルアミンを用い、実施例１工程６と同様にフルオロ基のアミンによる置換を行った。
工程３  ニトロ基の還元、キナゾリンジオン環の構築、アルキル化、脱樹脂、精製
工程２で得られた樹脂に対し、実施例１工程４と同様にニトロ基の還元、実施例１工程８と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例１工程９と同様にアルキル化、実施例１工程１０と同様に脱樹脂、精製を行うことにより、目的物（５９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１７
［実施例１７］  下記式（Ｅ−５）で表される化合物の合成
工程１  フルオロ基のアミンによる置換
実施例１６工程１で得られた樹脂（２００ｍｇ）に対し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用い、実施例１３工程３と同様にして、２つのフルオロ基のアミンによる置換を行った。
工程２  ニトロ基の還元、キナゾリンジオン環の構築、アルキル化、脱樹脂、精製
工程１で得られた樹脂に対し、実施例１工程４と同様にニトロ基の還元、実施例１工程８と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例１工程９と同様にアルキル化、実施例１工程１０と同様に脱樹脂、精製を行うことにより、目的物（１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９６
［実施例１８］  下記式（Ｅ−６）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
実施例１工程４で得られた樹脂（２００ｍｇ）に対し、１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用い、実施例１工程５と同様にアシル化を行った。
工程２  ニトロ基の還元、キナゾリンジオン環の構築、アルキル化、脱樹脂、精製
工程１で得られた樹脂に対し、実施例１工程４と同様にニトロ基の還元、実施例１工程８と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例１工程９と同様にアルキル化、実施例１工程１０と同様に脱樹脂、精製を行うことにより、目的物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１６
［実施例１９］  下記式（Ｅ−７）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
実施例１工程４で得られた樹脂（１ｇ）に対し、２−ａｍｉｎｏ−４−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄを用い、実施例１工程５と同様にアシル化を行った。
工程２  キナゾリンジオン環の構築、アルキル化、ニトロ基の還元
工程１で得られた樹脂に対し、実施例１工程８と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例７工程３と同様にアルキル化、実施例１工程４と同様にニトロ基の還元を行った。
工程３  アルキル化
工程２で得られた樹脂（４００ｍｇ）に、ヨウ化エチル（２００μｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ）、ＮＭＰ（４ｍｌ）を加えて８０℃にて、９時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  脱樹脂、精製
工程３で得られた樹脂に対し、実施例１工程１０と同様に、脱樹脂、精製を行い、目的物（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５５
［実施例２０］  下記式（Ｅ−８）で表される化合物の合成
工程１  フルオロ基のアミンによる置換
実施例１工程５で得られた樹脂（２００ｍｇ）に対し、２−（メチルアミノ）エタノールを用い、実施例１工程６と同様にフルオロ基のアミンによる置換を行った。
工程２  水酸基のアセチル基による保護
工程１で得られた樹脂に、無水酢酸（２００μｌ）、ピリジン（２００μｌ）、ＮＭＰ（２ｍｌ）を加えて１４時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３  ニトロ基の還元、キナゾリンジオン環の構築、アルキル化
工程２で得られた樹脂に対し、実施例１工程４と同様にニトロ基の還元、実施例１工程８と同様にキナゾリンジオン環の構築、実施例１工程９と同様にアルキル化を行った。
工程４  脱樹脂、アセチル基の脱保護
工程３で得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣に、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液（３ｍｌ）、水（６００μｌ）を加え、９０℃にて１．５時間攪拌した。その後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８５
［実施例２１］  表４の実施例２１に示す置換基を有する下記式（Ｅ−９）で表される化合物の合成
工程１  メチルエステル化
２−Ｎｉｔｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ（１．６ｇ）とアセトン（１５ｍｌ）の混合物に、トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液（４．５ｍｌ）を加えて３時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮・乾燥し、Ｍｅｔｈｙｌ  ２−ｎｉｔｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅを得た。
工程２  ブロモ化
Ｍｅｔｈｙｌ  ２−ｎｉｔｒｏ−３−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（１．６ｇ）、Ｎ−ブロモスクシイミド（２．０ｇ）とベンゼン（１５ｍｌ）の混合物に、過ベンゾイル安息香酸を加えて９０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮・乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅを得た。
工程３  アミノ化
Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ（１．６ｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ジメチルアミンのメタノール溶液（６ｍｌ）を加えて一晩撹拌した。溶媒を留去後、１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出、定法に従い後処理してＭｅｔｈｙｌ  ３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅを得た。
工程４  エステルの加水分解
Ｍｅｔｈｙｌ  ３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ（０．７２ｇ）と６Ｍ塩酸の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。室温に戻し、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテル洗浄、減圧乾燥して３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅを得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７０（ｓ，６Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
工程５  酸クロリド化
３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１ｇ）とチオニルクロリド（５ｍｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去・乾燥して３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅを得た。
工程６  アシル化
３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．６９ｇ）、実施例１工程４で得られた樹脂（０．１１ｇ）、２，６−ルチジン（０．０４ｍｌ）、ＮＭＰ（１．５ｍｌ）を混合し、一晩反応させた。その後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程７  ニトロ基の還元
工程６で得られた樹脂に対し実施例１工程７と同様にニトロ基の還元を行った。
工程８  カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程７で得られた樹脂に対し実施例１工程８と同様にしてキナゾリンジオン環を構築した。
工程９  アルキル化
工程８で得られた樹脂に対し実施例１工程９と同様にしてアルキル化を行った。
工程１０  脱樹脂
工程９で得られた樹脂に対し実施例１工程１０と同様にして目的物（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５６９
［実施例２２］  表４の実施例２２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−９）で表される化合物の合成
実施例２１工程３においてアミンとしてジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いることによりｍｅｔｈｙｌ  ３−（１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅを得た。以降、実施例２１工程４から１０と同様にして目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９５
［実施例２３］  表４の実施例２３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−９）で表される化合物の合成
実施例２１の化合物（４ｍｇ）、エタノール（３ｍｌ）と４Ｍ  塩化水素／ジオキサン溶液（２ｍｌ）の混合物を、８５℃で５時間撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（３．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９７
［実施例２４］  表４の実施例２４に示す置換基を有する下記式（Ｅ−９）で表される化合物の合成
実施例２１の化合物（４ｍｇ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、トリエチルアミン（１０μｌ）、イソプロパノール（１ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ）とＥＤＣ塩酸塩（２０ｍｇ）の混合物を一晩撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（３．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１１
［実施例２５〜２７］  表４の実施例２５〜２７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−９）で表される化合物の合成
実施例２４においてイソプロパノールの代わりにそれぞれ対応するアルコールを用いることにより合成した。
［実施例２８］  表５の実施例２８に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１０）で表される化合物の合成
２−Ｎｉｔｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄを原料として実施例２１と同様の方法で目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５６９
［実施例２９〜３３］  表５の実施例２９〜３３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１０）で表される化合物の合成
実施例２８の化合物を原料として、実施例２３あるいは２４と同様にして合成した。
［実施例３４］  表６の実施例３４に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１１）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ安息香酸  メチルエステルの合成
４−メトキシカルボニル−３−ニトロ安息香酸１．０ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１５ｍｌ、トリエチルアミン１．５５ｍｌ（１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロ蟻酸エチル０．５１ｍｌ（５．３６ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。３０分撹拌した後、ろ過により析出した塩を除き、ろ液に水素化ホウ素ナトリウム０．１７ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）と氷２ｇを加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去、常法に従い後処理したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し表題化合物を得た。
収量：０．６４ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）  ６８％
工程２  ４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ニトロベンゾイルクロリド  塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物０．６４ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌ、トリエチルアミン０．６３５ｍｌ（４．５６ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド０．２８２ｍｌ（３．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌した後、常法に従い後処理し粗生成物を得た。得られた粗生成物を、実施例２１の合成工程３、工程４，工程５、と同様に処理することで、表題化合物を得た。
収量  ０．６４ｇ（２．２０ｍｍｏｌ）  ７５％
工程３
工程２で得られた酸クロリドおよび実施例１工程４で得られた樹脂を、実施例２１の合成工程６，実施例１工程７，工程８、工程９，工程１０と同様の操作を連続して実施することで表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５６９
［実施例３５］  表６の実施例３５に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１１）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ２−ニトロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）安息香酸クロリド  塩酸塩  の合成
実施例３４の合成工程２において、アミンとしてジメチルアミンを用いる代わりに、ピロリジンを用い、同様の処理をすることで表題化合物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた酸クロリドおよび実施例１工程４で得られた樹脂を、実施例２１の合成工程６，実施例１工程７，工程８、工程９，工程１０と同様の操作を連続して実施することで表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９５
［実施例３６］  下記式（Ｅ−１２）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｇ］キナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｌ−フェニルアラニンの合成
３−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸と実施例１工程４で得られた樹脂を原料として用い、実施例１工程５、工程８，工程９，工程１０と同様の操作を連続して実施することで表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５６２
［実施例３７］  表７の実施例３７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１３）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−（メチルチオ）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  ５−メチルチオ−２−ニトロ安息香酸クロリドの合成
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸１．０ｇ（５．４０ｍｍｏｌ）とエタノール５ｍｌの混合物に、１５％ナトリウムメチルメルカプタン水溶液２．５ｍｌを加え、２日撹拌した後、水１０ｍｌを加え、濃塩酸でｐＨを１に調整し、析出した化合物を濾取した。水、エーテル、ヘキサンで洗浄、乾燥し、５−メチルチオ−２−ニトロ安息香酸の粗生成物を得た。得られた粗生成物に塩化チオニル３ｍｌを加え、５時間撹拌した。塩化チオニルを留去し、表題化合物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−（メチルチオ）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１で得られた酸クロリドおよび実施例１工程４で得られた樹脂を原料として、実施例２１の合成工程６，実施例１工程７，工程８、工程９，工程１０と同様の操作を連続して実施することで表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５８
［実施例３８］  表７の実施例３８に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１３）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１  酸化
実施例３７工程２中の、実施例１工程１０（脱樹脂）と同様の操作を行う直前の樹脂１３０ｍｇ、塩化メチレン１．５ｍｌ、メタクロロ過安息香酸０．２０ｇの混合物を２４時間反応させた。ＮＭＰ，炭酸水素ナトリウム・チオ硫酸ナトリウム混合水溶液、メタノール、塩化メチレンで３回ずつ樹脂を洗浄し、減圧下乾燥させた。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−（メチルスルホニル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンの合成
工程１で得られた樹脂を実施例１工程１０と同様に処理することで、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９０
［実施例３９］  表８の実施例３９に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１４）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１  ４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸クロリドの合成
４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸０．５ｇに塩化チオニル５ｍｌを加え終夜撹拌した後、塩化チオニルを留去し、表題化合物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた酸クロリドおよび実施例１工程４で得られた樹脂を原料として、実施例２１の合成工程６，実施例１工程６，工程７，工程８、工程９，工程１０と同様の操作を順に実施することで表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９６
［実施例４０］  表８の実施例４０に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１４）で表れる化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−７−（ピロリジン−１−イル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例３９の合成工程２中、実施例１工程６と同様の操作をする際に、モルホリンの代わりにピロリジンを用いることにより表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８１
［実施例４１〜４２］  表９の実施例４１〜４２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１５）で表される化合物の合成
表９の実施例４１〜４２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１５）で表される化合物の合成は、それぞれ対応するアミンを実施例１工程６にて用い、実施例１と同様の工程を経て合成した。
［実施例４３］  表１０の実施例４３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１６）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［（２−アミノ−５−ヨードベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．２２ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９６０ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６７５ｍｇ）、トリエチルアミン（８３４μｌ）、２−アミノ−５−ヨード安息香酸（１．３ｇ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を一晩攪拌した。
酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し目的物の粗製物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−ヨード−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
工程１で得られた粗製物、ＤＭＦ（１２０ｍｌ）、カルボニルジイミダゾール（４．５ｇ）の混合物を、８０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程３  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−ヨード−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
工程２で得られた粗製物、ＤＭＦ（２０ｍｌ）、炭酸カリウム（６４８ｍｇ）、ヨウ化メチル（１７６μｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。
工程４  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−ヨード−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
工程３で得られた粗製物（２０ｍｇ）、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（１ｍｌ）、水（１００μｌ）の混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６３８
［実施例４４］  表１０の実施例４４に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１６）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−シアノ−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
実施例４３の工程３で得られた粗製物（２２０ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５ｍｇ）、シアン化亜鉛（７９ｍｇ）の混合物を９０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し、表題化合物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−シアノ−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
工程１で得られた粗製物（６０ｍｇ）を実施例４３工程４と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５３７
［実施例４５、４６］  表１０の実施例４５、４６に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１６）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−ベンジルオキシカルボニル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
実施例４３の工程３で得られた粗製物（３１１ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ）、ベンジルアルコール（９９μｌ）、トリエチルアミン（１３４μｌ）の混合物を一酸化炭素存在下、１００℃で３時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物の粗製物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−ベンジルオキシカルボニル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  および  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−カルボキシル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
工程１で得られた粗製物（６０ｍｇ）、４Ｍ  塩化水素ジオキサン溶液（１ｍｌ）、水（１００μｌ）の混合物を、９０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物、６−カルボキシル体（５ｍｇ）、６−ベンジルオキシカルボニル体（１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５６（６−カルボキシル体）
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６４６（６−ベンジルオキシカルボニル体）
［実施例４７］  下記式（Ｅ−１７）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（２Ｈ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
実施例４３工程１において、２−アミノ−５−ヨード安息香酸の代わりに２−カルボキシ−３−アミノピリジンを用いて同様の操作を行った後、実施例４３工程２と同様に処理し表題化合物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（２Ｈ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
工程１で得られた粗製物、トリフェニルホスフィン（６１ｍｇ）、メタノール（１５μｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボン酸の４０％トルエン溶液（１１８ｍｇ）とジクロロメタン（２ｍｌ）の混合物を一晩攪拌した後、酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程３  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−（２Ｈ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル］−Ｌ−フェニルアラニン
工程２で得られた粗製物（２０ｍｇ）を実施例４３工程４と同様に処理し表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１３
［実施例４８］  下記式（Ｅ−１８）で表される化合物の合成
実施例４７工程１の２−カルボキシ−３−アミノピリジンを３−アミノ−４−カルボキシピリジンに変えて、後は、同様な操作により得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１３
［実施例４９］  表１１の実施例４９に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１９）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエテニル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
実施例４３工程３で得られた粗製物（６３０ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ）、アクリル酸ｔ−ブチルエステル（２８３μｌ）、トリエチルアミン（２７０μｌ）の混合物を７０℃で３時間攪拌し、酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程２
工程１で得られた粗製物、ジクロロメタン、ＴＦＡの混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗製物、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液、水の混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８２
［実施例５０］  表１１の実施例５０に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１９）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−（トリメチルシリルエチルオキシカルボニル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
実施例４３工程３で得られた粗製物（６．５８ｍｇ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、酢酸パラジウム（２２６ｍｇ）、トリメチルシリルエタノール（２．９ｍｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）の混合物を、一酸化炭素存在下、５０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−カルボキシ−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
工程１で得られた粗製物（４．２ｇ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオライド（３．３ｇ）の混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物を得た。
工程３
工程２で得られた粗製物（１４２ｍｇ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物へ、氷冷下トリエチルアミン（７０μｌ）、クロロギ酸エチル（２８μｌ）を加え、３０分間攪拌した。後に反応液にアンモニア水（１ｍｌ）を加え、室温に戻して、２時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（２ｍｌ）、水（２００μｌ）の混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５５
［実施例５１］  表１１の実施例５１に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１９）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
実施例４９工程１の粗製物の６分の５量、メタノール（１０ｍｌ）、ニッケルクロライド６水和物（１９１ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ）の混合物を室温で６時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし、目的物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−（２−カルボキシエチル）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
工程１の粗製物、ジクロロメタン（２ｍｌ）、とＴＦＡ（２ｍｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を留去して目的物の粗製物を得た。
工程３
工程２で得られた粗製物、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液、水の混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８４
［実施例５２］  表１１の実施例５２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−１９）で表される化合物の合成
実施例５１工程２の粗製物の６分の５量とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下トリエチルアミン（１９０μｌ）、クロロギ酸エチル（８０μｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に氷を２，３かけら、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）、を加え、室温に戻して、２時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし、得られた粗製物を４規定塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）、水（２００μｌ）に溶解し、９０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５７０
［実施例５３］  表１２の実施例５３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２０）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−ヒドロキシメチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
実施例５０の工程２で得られた粗製物（１４２ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物へ、氷冷下トリエチルアミン（９７０μｌ）、クロロギ酸エチル（４００μｌ）を加え、３０分間攪拌後、溶液をろ過した。得られたろ液に氷を２，３かけら加え、水素化ホウ素ナトリウム（１６０ｍｇ）を加え、室温に戻して、２時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし目的物を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−クロロメチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
工程１で得られた粗製物、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（４ｍｌ）、水（４００μｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物を得た。
工程３
工程２で得られた生成物（２０ｍｇ）、アセトニトリル（１ｍｌ）、とモルホリン（６μｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い、目的物（３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１１
［実施例５４〜５８］  表１２の実施例５４〜５８に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２０）で表される化合物の合成
モルホリンをそれぞれ対応するアミンに変えて実施例５３工程３と同様の操作を行い合成した。
実施例５４化合物のＮＭＲデータ：
0004743659.tif 000035
［実施例５９］  下記式（Ｅ−２１）で表される化合物の合成
工程１
実施例４３工程３で得られた粗製物（３９０ｍｇ）、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）、ヨウ化銅（１１ｍｇ）、炭酸カリウム（２７３ｍｇ）、アミノイミダゾール（２７３ｍｇ）の混合物を１３０℃で２日間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし、溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行った後に、実施例４３工程４と同様にエステル加水分解を行い表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９３
［実施例６０］  表１３の実施例６０に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２２）で表される化合物の合成
実施例５３工程１と同様にした後に高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して得たＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−ヒドロキシメチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）、水酸化リチウム（１．２ｍｇ）の混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をし、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５４２
［実施例６１］  表１３の実施例６１に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２２）で表される化合物の合成
実施例５３工程２にて得られた生成物（４０ｍｇ）、メタノール（１ｍｌ）、ナトリウムメトキサイド４０％メタノール溶液（１ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。常法に従い処理をし、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５６
［実施例６２］  表１４の実施例６２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２３）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
３−Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ（１６０ｍｇ）、ＤＩＣ（５８μｌ）、ＨＯＡｔ（１０１ｍｇ）、ＮＭＰ（１．５ｍｌ）を混合し、３時間攪拌した後、実施例１工程４で得られた樹脂（２００ｍｇ）に加え、１７時間反応させた。その後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  ニトロ基の還元
工程１で得られた樹脂に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．５ｇ）、ＮＭＰ（３ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１５０μｌ）を加えて室温１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３  カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程２で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ）、ＮＭＰ（２ｍｌ）を加えて９０℃にて２１時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  アルキル化
工程３で得られた樹脂にヨウ化メチル（２００μｌ）、テトラメチルグアニジン（２００μｌ）、ＮＭＰ（２．５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後、溶媒を除去し、メタノール、ＮＭＰで３回ずつ洗浄した。これを３回繰り返した後、樹脂をメタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  脱樹脂
工程４で得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５６
［実施例６３］  表１４の実施例６３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２３）で表される化合物の合成
３−Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄの代わりに４−Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄを用いて、実施例６２と同様にして目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５６
［実施例６４］  下記式（Ｅ−２４）で表される化合物の合成
工程１  ニトロ化
濃硫酸（３５ｍｌ）と濃硝酸（２７．５ｍｌ）の混酸にβ−ピコリン−Ｎ−オキシド（１０ｇ）を０℃にてゆっくりと加え、その後１０５℃まで徐々に昇温し４時間攪拌した。室温に冷却した反応液を氷（１００ｇ）に注ぎ、炭酸ナトリウム（６０ｇ）を加えた。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄後減圧下で乾燥させ、３−メチル−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド（５．８３ｇ）を得た。
工程２  酸化
濃硫酸（３９．５ｍｌ）に工程１の生成物（５．８３ｇ）と二クロム酸ナトリウム二水和物（１１．４ｇ）を０℃にてゆっくりと加え、室温にて４時間反応させた。反応液を氷（８０ｇ）に注ぎ、水（１００ｍｌ）を加えた。さらに６価クロムの橙色が退色するまで亜硫酸水素ナトリウムを加え、沈殿物を濾取した。濾別した固体に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加えて抽出洗浄し、酢酸エチルの層を減圧濃縮して４−ニトロニコチン酸−Ｎ−オキシドの粉末（３．２３ｇ）を得た。
工程３  接触還元
工程２の生成物（１．５ｇ）に、水（７５ｍｌ）、２８％アンモニア水（１．２ｍｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え水素雰囲気下（３．８ｋｇ／ｃｍ２）にて８時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して液量を１５ｍｌとした。１Ｎ塩酸を加えて弱酸性に調整し、生じた不溶物を濾取、水にて洗浄した後減圧下で乾燥させて４−アミノニコチン酸の粉末（６２０ｍｇ）を得た。
工程４  アシル化
工程３の生成物（２０７ｍｇ）、ＤＩＣ（１１６μｌ）、ＨＯＡｔ（２０４ｍｇ）、ＤＩＥＡ（１３１μｌ）、ＮＭＰ（３ｍｌ）を混合し、１０時間攪拌した後、実施例１工程４で得られた樹脂（２００ｍｇ）に加え、１４時間反応させた。その後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程４で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ）、ＮＭＰ（２ｍｌ）を加えて９０℃にて１８時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  アルキル化
工程５で得られた樹脂にトリフェニルホスフィン（５２０ｍｇ）、メタノール（８０μｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボン酸の４０％トルエン溶液（１ｍｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加え、１９時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程７  脱樹脂
工程６で得られた樹脂を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１３
［実施例６５〜８１］  表１５−１と表１５−２の実施例６５〜８１に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２５）で、表される化合物の合成
下記ＡからＣのいずれかの方法により目的物を得た。
Ａ（メチルエステル化）メタノール、塩化チオニルの混合物に対応するカルボン酸を加え、一晩攪拌した。溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い、目的物を得た。
Ｂ．対応するカルボン酸、適当な溶媒（ＤＭＦあるいはジクロロメタンなど）、適当な有機塩基（トリエチルアミンあるいはジイソプロピルエチルアミンなど）、対応するアルコール、ＨＯＢｔ（必要に応じて）とＥＤＣ塩酸塩の混合物を一晩撹拌した。濃縮後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い、目的物を得た。
Ｃ．対応するカルボン酸、対応するアルコール、４Ｍ  塩化水素のジオキサン溶液の混合物を９０℃で数時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）にて精製し、目的物を得た。
［実施例８２〜８６］  表１６の実施例８２から８６に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２６）で表される化合物の合成
上記実施例中のＡからＣのいずれかの方法により目的物を得た。
［実施例８７〜８８］  表１７の実施例８７〜８８に示す置換基を有する下記式（Ｅ−２７）で表される化合物の合成
実施例８７
実施例５０工程２で得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５７０
実施例８８
実施例５０工程２で得られた生成物（６０ｍｇ）にメタノール（２ｍｌ）トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液（１ｍｌ）を加えて３時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた生成物を高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８４
［実施例８９］  下記式（Ｅ−２８）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
実施例４３工程３で得られた粗製物（１００ｍｇ）、ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）、ヨウ化銅（３ｍｇ）、アミノエタノール（０．０１１ｍｌ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ）の混合物を、８０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物を得た。
工程２
工程１で得られた粗製物を４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（２ｍｌ）、水（２００μｌ）の混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５７１
［実施例９０］  下記式（Ｅ−２９）で表される化合物の合成
実施例３４で得られたカルボン酸４０ｍｇ、エタノール５ｍｌ、４Ｍ塩化水素を含むジオキサン溶液５ｍｌの混合物を９０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物を得た。
0004743659.tif 000036
［実施例９１］  下記式（Ｅ−３０）で表される化合物の合成
実施例５４で得られたカルボン酸５０ｍｇ、ベンジルアルコール０．５ｍｌ、４Ｍ塩化水素を含むジオキサン溶液１ｍｌの混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮した後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物を得た。
0004743659.tif 000037
［実施例９２］  下記式（Ｅ−３１）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
実施例１工程４で得られたそのカルボキシル基がワングレジンと結合したＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン６００ｍｇ、２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸７３０ｍｇ、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）３２０μｌ、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）５７０ｍｇ、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−ピロリドン）６ｍｌの混合物を室温で一晩振盪した。溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  カルボニルジイミダゾールによるキナゾリンジオン環の構築
工程１で得られた樹脂に、カルボニルジイミダゾール（６００ｍｇ）、ＮＭＰ（４．９ｍｌ）を加えて室温にて１３時聞攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで４回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。再び、カルボニルジイミダゾール（６００ｍｇ）、ＮＭＰ（４．９ｍｌ）を加えて室温にて１６時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで４回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３  フルオロ基のアミンによる置換
工程２で得られた樹脂（３４０ｍｇ）にイミダゾール（６００ｍｇ）ジイソプロピルエチルアミン（６００μｌ）、ＮＭＰ（３ｍｌ）を加えて１４時間半反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで４回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  アルキル化
工程３で得られた樹脂にトリフェニルホスフィン（７８０ｍｇ）、メタノール（１２０μｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボン酸の４０％トルエン溶液（１．５ｍｌ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、１８時間半攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで４回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  脱樹脂、精製
工程４で得られた樹脂に対し、実施例１工程１０と同様に、脱樹脂、精製を行い、目的物（９５ｍｇ）を得た。
0004743659.tif 000038
［実施例９３］  下記式（Ｅ−３２）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−ジメチルアミノ−２，４−キナゾリンジオン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステルの合成
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル３ｇ、２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）安息香酸  メチルエステル  ２塩酸塩  ２．７３ｇ、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）１．６５ｇ、アセトニトリル５０ｍｌを室温で攪拌した。後にトリエチルアミン２．８ｍｌを加え、６０℃で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物（２ｇ）を得た。
工程２  ４−（６−ジメチルアミノ−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル  ２塩酸塩の合成
工程１で得られたキナゾリンジオン５００ｍｇ、メタノール０．３ｍｌ、トリフェニルホスフィン０．４ｇ、４５％  アゾジカルボン酸  ジイソプロピルエステル  トルエン溶液  ０．７ｍｌ、ジクロロメタンの混合物を一晩攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタンを抽出溶媒として定法に従って処理し、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−ジメチルアミノ−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステルの粗製物を得た。
この粗製物、４Ｍ  塩化水素を含有するジオキサン溶液５ｍｌ、ジクロロメタン５ｍｌの混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタンで洗浄することにより表題化合物の粗製物を得た。
工程３  Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−４−（６−ジメチルアミノ−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られたアミン粗製物１００ｍｇ、２−クロロ−６−フルオロベンゾイル  クロライド８０ｍｇ、トリエチルアミン１００μｌ、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）４ｍｌの混合物を室温で攪拌した後、酢酸エチルを抽出溶媒として定法に従って処理し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製しすることにより目的物（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５３
工程４  Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−４−（６−ジメチルアミノ−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例９３工程３で得られたメチルエステル体１５ｍｇ、Ｍ塩化水素を含有するジオキサン溶液３ｍｌ、水２ｍｌの混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去し残渣を高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリル、それぞれ０．１％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）入り）を用いて精製し目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５３９
［実施例９４］  下記式（Ｅ−３３）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
実施例９３工程２で得られたアミン体５０ｍｇ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，１３７１−１３７６と同様にして得た２，４−ジクロロピリジン−２−カルボン酸３８ｍｇ、ＨＯＡｔ３０ｍｇ、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩）３８ｍｇ、トリエチルアミン５６０μｌ、ＤＭＦ２ｍｌの混合物を４０℃で攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリル、それぞれ０．１％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）入り）を用いて精製し目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５７０
工程２  エステルの加水分解
工程１で得られるエステルを用い実施例９３工程４と同様の操作を行い、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５６
［実施例９５］  下記式（Ｅ−３４）で表される化合物の合成
実施例９２工程２と同様の操作により得られた樹脂を用い、実施例９２工程４と同様の操作を行い、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５４８
［実施例９６］  下記式（Ｅ−３５）で表される化合物の合成
実施例８８で得られた化合物（６０ｍｇ）に対し、水酸化リチウム（７ｍｇ）、メタノール（３．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）、アセトン（２．０ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。余分な溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（６．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５７０
［実施例９７］  下記式（Ｅ−３６）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１３１で得られた化合物（１５ｍｇ）、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（１ｍｌ）、水（２００μｌ）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１４
［実施例９８〜９９］  表１８の実施例９８〜９９に示す置換基を有する下記式（Ｅ−３７）で表される化合物の合成
モルホリンをそれぞれ対応するアミンに変えて実施例５３工程３と同様の操作を行い合成した。
実施例９９化合物のＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）データ：５５５実施例９９化合物のＮＭＲデータ：
0004743659.tif 000039
［実施例１００］  下記式（Ｅ−３８）で表される化合物の合成
工程１  アルキル化
実施例１９工程２で得られた樹脂（４００ｍｇ）に、ヨウ化メチル（２００μｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ）、ＮＭＰ（４ｍｌ）を加えて６０℃にて、９時間攪拌した後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  脱樹脂、精製
工程１で得られた樹脂に対し、実施例１工程１０と同様に、脱樹脂、精製を行い、目的物（３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５５
［実施例１０１〜１２１］  表１９−１、１９−２、１９−３の実施例１０１〜１２１に示す置換基を有する下記式（Ｅ−３９）で表される化合物の合成
下記ＡからＥのいずれかの方法により目的物を得た。
Ａ（メチルエステル化）メタノール、塩化チオニルの混合物に対応するカルボン酸を加え、一晩攪拌した。溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い、目的物を得た。
Ｂ．対応するカルボン酸、適当な溶媒（ＤＭＦあるいはジクロロメタンなど）、適当な有機塩基（トリエチルアミンあるいはジイソプロピルエチルアミンなど）、対応するアルコール、ＨＯＢｔ（必要に応じて）とＥＤＣ塩酸塩の混合物を一晩撹拌した。濃縮後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い、目的物を得た。
Ｃ．対応するカルボン酸、対応するアルコール、４Ｍ  塩化水素のジオキサン溶液の混合物を９０℃で数時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）にて精製し、目的物を得た。
Ｄ．対応するカルボン酸、メチルアルコール、２．０Ｍトリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液の混合物を室温で数分間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）にて精製し、目的物を得た。
Ｅ．対応するカルボン酸、エチレングリコール、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＡｔ、ジクロロメタンの混合物を攪拌した。溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリル、それぞれ０．１％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）入り）を用いて精製し目的物を得た。
実施例１１１化合物のＮＭＲデータ：
0004743659.tif 000040
実施例１１１化合物の合成原料となる対応カルボン酸は実施例５４の化合物である。
また、実施例１７４工程１記載の化合物を原料として用いて、モルホリンをエチルアミンに代えて実施例５３工程３と同様の操作を行うことでも実施例１１１化合物は得られた。
［実施例１２２〜１２３］  表２０の実施例１２２から１２３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−４０）で表される化合物の合成
上記実施例中のＣ、Ｄのいずれかの方法により目的物を得た。
［実施例１２４］  下記式（Ｅ−４１）で表される化合物の合成
上記実施例１０１〜１２１中のＤの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１０
［実施例１２５］  下記式（Ｅ−４２）で表される化合物の合成
上記実施例１０１〜１２１中のＤの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５３０
［実施例１２６〜１２７］  表２１の実施例１２６から１２７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−４３）で表される化合物の合成
実施例１２６
実施例４７工程２で得られた粗製物を、常法に従い処理し表題化合物を得た。
実施例１２７
実施例４７で得られた精製物（５０ｍｇ）にイソプロパノール（２ｍｌ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を留去後、常法に従い処理し表題化合物を得た。
［実施例１２８］  下記式（Ｅ−４４）で表される化合物の合成
上記実施例１０１〜１２１中のＤの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５２７
［実施例１２９］  下記式（Ｅ−４５）で表される化合物の合成
工程１  ４−｛［（４−アミノピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル（１．０ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７８３ｍｇ）、ＨＯＡＴ（５５５ｍｇ）、トリエチルアミン（７４７μｌ）、４−アミノピリミジン−５−カルボン酸（４１７ｍｇ）、ジクロロメタン（１５ｍｌ）の混合物を一晩攪拌した。ジクロロメタンで希釈した後、飽和重曹水にて洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタンにて洗浄し、表題化合物の粗製物（１４５ｍｇ）を得た。
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
工程１で得られた粗製物（１４５ｍｇ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、カルボニルジイミダゾール（４８２ｍｇ）の混合物を、１１０℃で２４時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理し表題化合物の粗製物を得た。
工程３  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
工程２で得られた粗製物、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（６２ｍｇ）、ヨウ化メチル（４０μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５２８
［実施例１３１］  下記式（Ｅ−４６）で表される化合物の合成
上記実施例１０１〜１２１中のＤの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８３
［実施例１３２］  下記式（Ｅ−４７）で表される化合物の合成
上記実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  Ｍ＋）：６２４
［実施例１３３〜１３４］  表２２の実施例１３３から１３４に示す置換基を有する下記式（Ｅ−４８）で表される化合物の合成
実施例１３３
実施例５４の化合物（１９ｍｇ）、アセトニトリル（３ｍｌ）、トリエチルアミン（１８μｌ）、クロロ蟻酸メチル（５μｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６４１
実施例１３４
実施例５４の化合物（２６ｍｇ）、アセトニトリル（３ｍｌ）、トリエチルアミン（２０μｌ）、アセチルクロライド（６μｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６２５
参考例１  ３−メトキシメチル−２−ニトロ安息香酸の合成
工程１  メトキキシ化
３−ブロモメチル−２−ニトロ安息香酸  メチルエステル（１ｇ）とメタノール（７ｍｌ）の混合物に、加熱還流下、ソディウムメトキサイド（１９７ｍｇ）のメチルアルコール溶液（４．７ｍｌ）を滴下した。２分後、氷冷し４Ｍ  塩化水素のジオキサン溶液１．８２ｍｌを滴下した。溶媒を留去し、ジエチルエーテルと水を加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−メトキシメチル−２−ニトロ安息香酸メチルエステル６２１ｍｇを得た。
工程２  メチルエステル加水分解
工程１の生成物５８２ｍｇ、１，４−ジオキサン１０ｍｌ、６Ｍ塩酸１０ｍｌの混合物を８０℃で２晩撹拌した。反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加えて有機相に抽出した後、有機相から水酸化ナトリウム水溶液により水相に抽出した。さらに水相を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出操作を行った。溶媒を留去し、減圧下で乾燥させ、表題化合物２８８ｍｇを得た。
参考例２  ４−メトキシメチル−２−ニトロ安息香酸の合成
工程１  カルボン酸の還元
４−メトキシカルボニル−３−ニトロ安息香酸２．２５ｇのテトラヒドロフラン溶液（４５ｍｌ）に１．０Ｍボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で４８時間撹拌した。メチルアルコール２ｍｌ及び１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えた後濃縮した。酢酸エチルと水を加え、分液操作を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−ヒドロキシメチル−２−ニトロ安息香酸メチルエステル１．３３ｇを得た。
工程２  クロロ化
工程１で得られたベンジルアルコール１．３３ｇ、テトラヒドロフラン１８ｍｌ、ジエチルエーテル６０ｍｌ、塩化チオニル１．８ｍｌ、ピリジン９１μｌの混合物を室温で１晩撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ塩酸１０ｍｌを加え、分液操作を行った後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を留去し、減圧下で乾燥させ、４−クロロメチル−２−ニトロ安息香酸メチルエステル１．２９ｇを得た。
工程３  メトキシ化、メチルエステル加水分解
工程２で得られたベンジルクロライド１．２９ｇにメチルアルコール４０ｍｌ、ソディウムメトキサイド１．２２ｇを加え、８０℃で１時間３０分撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、水１０ｍｌを加え、１晩撹拌した。酢酸エチルと水、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った後、水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出操作を行った。溶媒を留去し、得られた粗製物を高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）にて精製し、表題化合物４５０ｍｇを得た。
参考例３  ２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）安息香酸メチルエステル・二塩酸塩の合成
工程１：
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸  ３０．０ｇ（１４８ｍｍｏｌ）を氷浴下で５０％ジメチルアミン水溶液  ７８ｍＬ（７４４ｍｍｏｌ）に撹拌溶解させた。この溶液を耐圧容器に入れて密封した後、オイルバスにおいて２３時間６０℃で加熱撹拌した。反応液を十分に冷却し、内圧を開放し、ＨＰＬＣ分析にて反応の終了を確認した後に、反応液を別の容器に移し（水を約５０ｍｌ使用）、濃塩酸  ４９．６ｍＬ加えて次に水  ２００ｍＬを加えた。塩酸を加えることにより黄色結晶が析出した。晶析液を１０℃で一晩熟成し、ろ過分離し、減圧乾燥後に５−ジメチルアミノ−２−ニトロ安息香酸を３０．９５ｇ得た（収率９９％）。
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工程２：
続いて、５−ジメチルアミノ−２−ニトロ安息香酸  ４０．０ｇ（１９０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール  １６０ｍＬに２５℃で懸濁させた。この懸濁液を氷浴下で冷却し、濃硫酸５３．６ｍＬ加えた。濃硫酸投入後、液温度は約３０℃まで上昇した。これをこのまま６０℃のバスに浸して２０時間に渡り加熱撹拌した。反応の進捗をＨＰＬＣで確認し、原料の消失を確認した後、トルエン  ４００ｍＬを加えて希釈した。これに水  ２００ｍＬと水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム３８．０６ｇを水２００ｍＬに溶解させたもの）を加えた。
水層をトルエン２００ｍＬで抽出し、トルエン溶媒を合わせた。トルエン層を飽和重曹水３００ｍＬで洗浄した。トルエン層を減圧濃縮（バス温度５０℃）して、目的物が約２０ｗｔ％となるように調整した。減圧留去後に目的物の結晶が析出し、室温で１時間ほど熟成を行った後、ｎ−ヘプタン２２０ｍＬを加えて５℃でさらに一晩撹拌した。結晶を吸引ろ過により分離し、ｎ−ヘプタン１００ｍＬで結晶を洗浄した。このウエット結晶を６０℃で３時間減圧乾燥を行い、５−ジメチルアミノ−２−ニトロ安息香酸メチルエステルを黄色結晶性粉末として３４．８２ｇ得た（収率８２％）。
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工程３：
続いて、５−ジメチルアミノ−２−ニトロ安息香酸メチルエステル  １０．０６ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬに加えて懸濁させ、これに１０Ｍ塩酸を９．０ｍＬ及び
５％パラジウム炭素  １．９６ｇ（ウェット、１ｍｏｌ％対基質）を加えた。反応容器を水素ガスで置換して室温下で一晩撹拌した。パラジウム触媒をセライトを用いて濾別し、ろ過液を約半量まで減圧濃縮した。その後、この溶液にアセトン８０ｍＬを加えて減圧濃縮を３回繰り返すことによって式（１２）で表される化合物を析出させ、さらに１０℃以下で熟成を行い、減圧乾燥後に２−アミノ−５−（ジメチルアミノ）安息香酸メチルエステル・二塩酸塩を１１．１６ｇ得た（収率９３％）。
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［実施例１３５］  表２３の実施例１３５に示す置換基を有する下記式（Ｅ−４９）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−ヨード−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル（１０．２５ｇ）、２−アミノ−５−ヨード安息香酸（９．１８ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６．８ｇ）、ＨＯＢＴ（４．８ｇ）、トリエチルアミン（６．６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物を４０℃で一晩攪拌した。溶媒を半分程度留去した溶液を水、酢酸エチルで希釈して分液操作を行い、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物（２２ｇ）を得た。この粗精製物（２２ｇ）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）（１７ｇ）、ＤＭＦ（２００ｍｌ）を８０℃で一晩攪拌した。反応溶液を水、酢酸エチルで希釈して分液操作を行い、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物（２３．４ｇ）を得た。この粗精製物（２３．４ｇ）、ヨウ化メチル（３ｍｌ）、炭酸カリウム（１０．０ｇ）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水、酢酸エチルで希釈して分液操作を行い、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより目的物（１５ｇ）を得た。
工程２  Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−４−（６−ヨード−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
工程１で得られた生成物（５ｇ）、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を室温で３時間撹拌した後、さらにトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を加え濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物を得た。この粗精製物、２−クロロ−６−フルオロベンゾイル  クロライド（２．５ｇ）、トリエチルアミン（５ｍｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水、ジクロロメタンで希釈して分液操作を行い、有機層を希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物を得た。この粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン・酢酸エチル）を用いて精製し、目的物（２．７ｇ）を得た。
工程３  Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−４−（１−メチル−６−クロロメチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
工程２で得られた生成物について、実施例５０工程１，工程２、実施例５３工程１，工程２と同様の操作を順次実施することで表題化合物を得た。
工程４
工程３で得られた生成物（３００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（１４ｍｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い、目的物（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５３
［実施例１３６］  表２３の実施例１３６に示す置換基を有する下記式（Ｅ−４９）で表される化合物の合成
実施例１３５工程３で得られた生成物について、２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用いて実施例１３５工程４と同様に反応を行い、目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５３９
［実施例１３７］  表２３の実施例１３７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−４９）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−４−（６−ヨード−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル
実施例１３５工程１で得られた生成物（５ｇ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物を得た。この粗精製物、２−クロロ−６−メチル安息香酸（２．２ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．７ｇ）、ＨＯＢＴ（２．１ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。
反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗精製物を得た。この粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン・酢酸エチル）を用いて精製し、目的物（１．１ｇ）を得た。
工程２
工程１で得られた生成物について、実施例１３５工程３、工程４と同様に反応を行い、目的物（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５４９．
［実施例１３８］  表２５の実施例１３８に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−エチルメチルアミノ−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  イソプロピルエステル
実施例５３工程２で得られた生成物（２５０ｍｇ）、イソプロパノール（６ｍｌ），４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（６ｍｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去し、イソプロパノール（５ｍｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）、メチルエチルアミン（０．４ｍｌ）を加えて、室温で２日間撹拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い、目的物（１３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６２５
［実施例１３９］  表２３の実施例１３９に示す置換基を有する下記式（Ｅ−４９）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−エチルメチルアミノ−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１３８化合物（３０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）、水（２００μｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８３
［実施例１４０］  表２３の実施例１４０に示す置換基を有する下記式（Ｅ−４９）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−ヒドロキシ−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
２−ニトロ−５−メトキシ安息香酸（４ｇ）、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル（６ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３．６ｇ）、ＨＯＢＴ（３．０ｇ）、トリエチルアミン（４．４ｍｌ）を加え、４０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素存在下、室温で一晩攪拌した。セライトによりろ過し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、ＤＭＦ（２００ｍｌ）、カルボニルジイミダゾール（５．２ｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、ＤＭＦ（２００ｍｌ）、炭酸カリウム（４．４ｇ）、ヨウ化メチル（１．２ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。ジクロロメタンにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗精製物に水・アセトニトリル（１：１）を加え、沈殿物をろ取して目的物の粗製物（２．２ｇ）を得た。濾液についてはさらに濃縮後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（５１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５２８
［実施例１４１］  表２３の実施例１４１に示す置換基を有する下記式（Ｅ−４９）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−（（２Ｓ）−２−アミノプロポキシ）−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  イソプロピルエステル
工程１：ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバメート
Ｌ−アラニノール（５ｇ）に、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１７ｇ）、トリエチルアミン（９ｍｌ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え、室温にて、２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより表題化合物（５．９ｇ）を得た。
工程２：ｔ−ブチル（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチルエチルカルバメート
工程１で得られた化合物（５．９ｇ）に、メタンスルホニルクロライド（３．１ｍｌ）、トリエチルアミン（９．０ｍｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を加え、０℃にて、２時間攪拌した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物に、リチウムクロライド（２．８ｇ）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）を加え、４０℃にて、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製することにより表題化合物（３．６ｇ）を得た。
工程３：
実施例１５４化合物（３０ｍｇ）に、工程２で得られた化合物（１５ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ）を加え、９０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌後、水（２００μｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８５
［実施例１４２］  表２３の実施例１４２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１５４化合物（４５０ｍｇ）に、ｔ−ブチル２−クロロエチルカルバメート（１５７ｍｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、炭酸カリウム（１３８４ｍｇ）を加え、９０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物を４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い精製物（３５０ｍｇ）を得た。
得られた精製物（１７０ｍｇ）にアセトニトリル（５ｍｌ）、ホルマリン（３７μｌ）、酢酸（２６μｌ）、トリアセトキシホウ素ナトリウム（９８ｍｇ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い精製物（１５０ｍｇ）を得た。
得られた精製物（２０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（１ｍｌ）、水（２００ｕｌ）を加えて９０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い精製物（１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９９
［実施例１４３］  表２４の実施例１４３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５０）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［７−エチルアミノメチル−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
工程１：４−［（ｔ−ブトキシカルボニルエチルアミノ）メチル］−２−ニトロ−安息香酸  メチルエステル
２−ニトロテレフタル酸−１−メチルエステル（２．０ｇ）とテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）の混合物に、氷冷下トリエチルアミン（１．９ｍｌ）、クロロギ酸エチル（１．０ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。次にこの反応液に水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ）を加え、さらに氷を３かけら加えた後に、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物（５６５ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン０．７４ｍｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２５ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。ジクロロメタンにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、モノエチルアミン２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．６８ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（０．７４ｍｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（７００ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。ジクロロメタンにて抽出し、常法に従い処理し、表題化合物を得た。（５２０ｍｇ）
工程２：
工程１で得られた生成物（５２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間、４０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステル（５６３ｍｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５２ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２４８ｍｇ）、トリエチルアミン（４２５μｌ）を加え、４０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え、水素存在下、室温で一晩攪拌した。セライトによりろ過し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、カルボニルジイミダゾール（３７４ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（２１２ｍｇ）、ヨウ化メチル（５８μｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物を４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。溶媒を濃縮後、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（２ｍｌ）、水（２００μｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５６９
［実施例１４４］  表２４の実施例１４４に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５０）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［７−メチルアミノメチル−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１４３の工程１、２において、モノエチルアミン２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液の代わりにモノメチルアミン２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液を用いて同様に反応を行い目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５５
［実施例１４５］  表２４の実施例１４５に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５０）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−７−プロピルアミノメチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１４３の工程１、２において、モノエチルアミン２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液の代わりにプロピルアミンを用いて同様に反応を行い目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８３
［実施例１４６］  表２４の実施例１４６に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５０）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−７−ジエチルアミノメチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１４３の工程１、２において、モノエチルアミン２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液の代わりにジエチルアミンを用いて同様に反応を行い目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９７
［実施例１４７］  表２５の実施例１４７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：
実施例５４化合物について、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６２５
［実施例１４８］  表２５の実施例１４８に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：
実施例５４化合物について、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６２５
［実施例１４９］  表２５の実施例１４９に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：
実施例５４化合物について、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９７
［実施例１５０］  表２５の実施例１５０に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：
実施例９９化合物について、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８３
［実施例１５１］  表２５の実施例１５１に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：
実施例９９化合物について、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
0004743659.tif 000045
また、実施例１７４工程１記載の化合物を原料として用いて、モルホリンをメチルアミンに代えて実施例５３工程３と同様の操作を行うことでも実施例１５１化合物は得られた。
［実施例１５２］  表２５の実施例１５２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：
実施例９９化合物について、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１１
［実施例１５３］  表２５の実施例１５３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：
実施例１４０化合物について、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５６
［実施例１５４］  表２５の実施例１５４に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：
実施例１４０化合物について、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５７０
［実施例１５５］  表２５の実施例１５５に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５１）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  イソプロピルエステル
実施例１５４化合物（４５０ｍｇ）に、ｔ−ブチル２−クロロエチルカルバメート（１５７ｍｇ）、ＤＭＦ（３ｍｌ）、炭酸カリウム（１３８４ｍｇ）を加え、９０℃で一晩攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、常法に従い処理をした。得られた粗製物に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い精製物（３５０ｍｇ）を得た。
得られた精製物（１７０ｍｇ）にアセトニトリル（５ｍｌ）、ホルマリン（３７μｌ）、酢酸（２６μｌ）、トリアセトキシホウ素ナトリウム（９８ｍｇ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６４１
［実施例１５６］  表２６の実施例１５６に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５２）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［７−エチルアミノメチル−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  イソプロピルエステル
実施例１４３化合物（２０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）、イソプロパノール（２ｍｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１１
［実施例１５７］  表２６の実施例１５７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５２）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル−４−［７−メチルアミノメチル−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  シクロペンチルエステル
実施例１４４化合物（２０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）、シクロペンタノール（２ｍｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６２３
［実施例１５８］  表２６の実施例１５８に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５２）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［７−メチルアミノメチル−１−メチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  イソブチルエステル
実施例１４４化合物（２０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）、イソブタノール（２ｍｌ）を加え８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１１
［実施例１５９］  表２６の実施例１５９に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５２）で表される化合物の合成：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［１−メチル−７−プロピルアミノメチル−２，４−キナゾリンジオン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニン  イソプロピルエステル
実施例１４５化合物（５０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）、イソプロパノール（２ｍｌ）を加え８０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６２５
［実施例１６０］  表２７の実施例１６０に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５３）で表される化合物の合成：
実施例９２において用いたイミダゾールの代わりに２−メチルイミダゾールを用いて、同様に反応を行い目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１０
［実施例１６１］  表２７の実施例１６１に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５３）で表される化合物の合成：
実施例９２において用いたイミダゾールの代わりに２−エチルイミダゾールを用いて、同様に反応を行い目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６２４
［実施例１６２］  表２７の実施例１６２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５３）で表される化合物の合成：
実施例９２化合物について、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
0004743659.tif 000046
［実施例１６３〜１７３］  表Ａの実施例１６３〜１７３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５４）で表される化合物の合成
実施例１６３〜１７３で得られた化合物は、実施例６５〜８１方法Ｃ記載の方法で合成した。
［実施例１７４］  表Ｂの実施例１７４に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５５）で表される化合物の合成
工程１  ４−［６−（クロロメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル  の合成
塩化メチレン（１４０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）混合溶媒を０℃に冷却した後、オキシ塩化リン（４．１ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。実施例２３４化合物（２５．７ｇ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。さらにオキシ塩化リン（０．４ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後、酢酸エチル（５００ｍｌ）、飽和重曹水（１００ｍｌ）を加え、激しく撹拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）を加え分層した後、有機層を飽和重曹水（２００ｍｌ）、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、粗製物を得た。塩化メチレン、ヘキサンから結晶化することで、表題化合物を得た。
収量：２０．３２ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６０２
工程２  イソプロピル（２Ｓ）−３−［４−（６−（アジドメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ−キナゾリニル）フェニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパノエート
工程１で得られた化合物（４００ｍｇ）に、アジ化ナトリウム（５６ｍｇ）ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を加え、２，５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製を行い表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
工程３  イソプロピル（２Ｓ）−３−［４−（６−（アミノメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパノエート
工程２得られた化合物（１００ｍｇ）に、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液に水（２００μｌ）を加え、さらに一晩攪拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（７６ｍｇ）を得た。
［実施例１７５〜１８３］  表Ｂの実施例１７５〜１８３に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５５）で表される化合物の合成
実施例１７４工程１記載の化合物を原料として用いて、モルホリンをそれぞれ対応するアミンに代えて実施例５３工程３と同様の操作を行うことにより合成した。
［実施例１８４］  表Ｃの実施例１８４に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５６）で表される化合物の合成
工程１  イソプロピル（２３）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（７−フルオロ−６−ヨード−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニル］プロパノエート
実施例４３工程１〜工程３にて、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［（２−アミノ−５−ヨードベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステルの代わりに実施例２３４工程１にて得られるＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［（２−アミノ−５−ヨードベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン  イソプロピルエステルを用い、また、２−アミノ−５−ヨード安息香酸の代わりに２−アミノ−４−フルオロ−５−ヨード安息香酸を用いて、実施例４３工程１〜工程３と同様にして表題化合物の合成を行った。
工程２  イソプロピル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（７−フルオロ−１−メチル−６−［（メチルアミノ）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニル］プロパノエート
工程１で得られた化合物を、実施例２３４工程４〜工程５、実施例１７４工程１、実施例１７５と同様に処理することで、表題化合物を得た。
［実施例１８５〜１８６］  表Ｃの実施例１８５〜１８６に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５６）で表される化合物の合成
実施例１８４の工程２においてそれぞれ対応するアミンを用いて実施例１８４と同様の操作を経ることにより合成した。
［実施例１８７］  表Ｄの実施例１８７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５７）で表される化合物の合成
工程１  メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−ヨード−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニル］プロパノエート  塩酸塩
実施例１３５工程１で得られた、メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（６−ヨード−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニル］プロパノエート（５ｇ）に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を加え３時間攪拌し、溶媒を留去することにより、表題化合物（４．２ｇ）を得た。
工程２  メチル（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［４−（６−ヨード−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ−キナゾリニル）フェニルル］プロパノエート
工程１で得られた化合物（２．１ｇ）に、２−クロロ−６−メチル安息香酸（１．７ｇ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９ｇ）、ＨＯＡｔ（１．４ｇ）、トリエチルアミン（２．２ｍｌ）、ジクロロメタン（４２ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒の留去を行い表題化合物の粗製物を得た。
工程３  イソプロピル（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［４−（６−ヨード−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニル］プロパノエート
工程２で得られた化合物に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（３０ｍｌ）、水（６ｍｌ）を加え、９０℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２５ｍｌ）、イソプロピルアルコール（２５ｍｌ）を加え、９０℃にて３．５時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒の留去を行い表題化合物の粗製物を得た。
工程４  イソプロピル（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［４−（１−メチル−６−［（メチルアミノ）メチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニル］プロパノエート
工程３で得られた化合物を実施例２３４工程４〜工程５、実施例１７４工程１、実施例１７５と同様に処理し、表題化合物を得た。
［実施例１８８］  表Ｄの実施例１８８に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５７）で表される化合物の合成
実施例１８７の工程４にて、対応するアミンを用い実施例１８７と同様の操作を行うことにより合成した。
［実施例１８９］  表Ｄの実施例１８９に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５７）で表される化合物の合成
実施例１３５工程２で得られた化合物を実施例２３４工程４〜工程５、実施例１７４工程１、実施例１７５と同様に処理し、表題化合物を得た。
［実施例１９０］  表Ｄの実施例１９０に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５７）で表される化合物の合成
実施例１８９にて、対応するアミンを用い実施例１８９と同様の操作を経ることにより合成した。
［実施例１９１〜２０６］  表Ｅの実施例１９１〜２０６に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５８）で表される化合物の合成
実施例１７４〜１８８、１９０の化合物を原料として用い、実施例４３工程４と同様の操作を経ることにより合成した。
［実施例２０７］  表Ｆの実施例２０７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５９）で表される化合物の合成
実施例５２の合成中間体であるメチル（２３）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニル］プロパノエート（１５０ｍｇ）に、メタンスルホニルクロリド（３０μｌ）、トリエチルアミン（８０μｌ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）を加え、０℃にて２，５時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒留去し、得られた残渣をアセトニトリル（６ｍｌ）に溶解し、２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（９ｍｌ）に滴下し、５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（６ｍｌ）、水（１．２ｍｌ）を加え、９０℃にて、２時間攪拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（７０ｍｇ）を得た。
［実施例２０８〜２０９］  表Ｆの実施例２０８〜２０９に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５９）で表される化合物の合成
２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液をそれぞれ対応するアミンのテトラヒドロフラン溶液に代えて実施例２０７と同様の操作を経ることにより合成した。
［実施例２１０］  表Ｆの実施例２１０に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５９）で表される化合物の合成
実施例２０７化合物（６５ｍｇ）に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）、イソプロパノール（２ｍｌ）を加え、９０℃にて３，５時間攪拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（６０ｍｇ）を得た。
［実施例２１１〜２１２］  表Ｆの実施例２１１〜２１２に示す置換基を有する下記式（Ｅ−５９）で表される化合物の合成
実施例２０８〜２０９で得られた化合物を実施例２１０と同様に処理することで合成した。
［実施例２１３〜２１８］  表Ｇの実施例２１３〜２１８に示す置換基を有する下記式（Ｅ−６０）で表される化合物の合成
工程１  実施例１４０化合物の粗精製物（２．４９ｇ）、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（５０ｍｌ）、イソプロピルアルコール（５０ｍｌ）を８０℃で１時間半撹拌した後、溶媒を留去した。この粗精製物と１−ブロモ−２−クロロエタン（３．９２ｍｌ）、炭酸カリウム（６．５１ｇ）、アセトン（１００ｍｌ）を５０℃で３日間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣を水、酢酸エチルで希釈して分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することにより粗精製物（２．８５ｇ）を得た。
工程２  下記ＡからＣのいずれかの方法により目的物を得た。
Ａ．工程１のアルキルハライド、対応するアミン、適当な溶媒（アセトニトリルなど）を８０℃で一晩から３日間撹拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）を用いて精製することにより目的物を得た。
Ｂ．工程１のアルキルハライド、対応するアミン（もしくは対応するアミンの塩酸塩とトリエチルアミンなどの塩基）、適当な溶媒（アセトニトリルなど）を封管８０℃で一晩から３日間撹拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）を用いて精製することにより目的物を得た。
Ｃ．工程１のアルキルハライド、対応するアミン、適当な溶媒（アセトニトリルなど）を５０℃で一晩から３日間撹拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）を用いて精製することにより目的物を得た。
［実施例２１９〜２２４］  表Ｇの実施例２１９〜２２４に示す置換基を有する下記式（Ｅ−６０）で表される化合物の合成
対応するエステル、４Ｎ塩酸ジオキサン溶液、水を８０℃で数時間から一晩撹拌した後、溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）を用いて精製することにより目的物を得た。
［実施例２２５］  表Ｈの実施例２２５に示す置換基を有する下記式（Ｅ−６１）で表される化合物の合成
１−ブロモ−２−クロロエタンの代わりに１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて実施例２１３〜２１８と同様の操作を行うことにより、目的物を得た。
［実施例２２６〜２２７］  表Ｈの実施例２２６〜２２７に示す置換基を有する下記式（Ｅ−６１）で表される化合物の合成
実施例２１９〜２２４と同様の操作を行うことにより、目的物を得た。
［実施例２２８］  下記式（Ｅ−６２）で表される化合物の合成
工程１
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［７−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル  の合成
アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（６．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）をジエチルエーテル５ｍｌ中に懸濁、１０分間撹拌した。ジエチルエーテルで２回デカンテーションした後、Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル（３７４ｍｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン錯体（１３８ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）、２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（１．１５ｍｌ）を加え、９０℃で１．５時間撹拌した。不溶物をセライトろ過した後、常法に従い後処理し、粗製物（０．３６ｇ）を得た。得られた粗製物をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体（８１μｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、さらに室温で１時間撹拌し、再び０℃に冷却した後、水（０．２６ｍｌ）をゆっくり加えた。室温にて１時間撹拌した後、再び０℃に冷却、オキソン（登録商標）（１．３ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入）の水溶液（５ｍｌ）を加え、室温にて３時間半拡販した。さらに亜硫酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗製物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール、４９：１〜４：１、グラジエント）で精製し表題化合物を得た。
収量：０．１９７ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、６０％）
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１６
工程２
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛７−フルオロ−１−メチル−６−［２−（メチルアミノ）エチル］｝−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
工程１で得られた化合物（０．１９７ｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（６７μｌ）、メタンスルホニルクロリド（３２μｌ）を０℃で加えた。２時間撹拌した後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。
２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）、アセトニトリル（６ｍｌ）を５０℃に加温し、そこへ上記粗製物のアセトニトリル溶液（６ｍｌ）をゆっくり滴下し、終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）を用いて精製することにより表題化合物を得た。
収量：５１．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６２９
［実施例２２９］  下記式（Ｅ−６３）で表される化合物の合成
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛７−フルオロ−１−メチル−６−［（２−メチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｌ−フェニルアラニン  の合成
実施例２２８化合物（１０ｍｇ）に、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（４ｍｌ）、水（０．８ｍｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％ＴＦＡ入り）を用いて精製することにより表題化合物を得た。
収量５．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８７
［実施例２３０］  下記式（Ｅ−６４）で表される化合物の合成
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−｛１−メチル−６−［（２−メチルアミノ）エチル］−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル｝−Ｌ−フェニルアラニンの合成
Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを出発原料にして、実施例２２８工程１，工程２、つづいて実施例２２９と同様の操作を実施することで表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５６９
［実施例２３１］  下記式（Ｅ−６５）で表される化合物の合成
実施例５２（３５１ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．１１６ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌した後、常法に従い後処理し粗製物を得た。得られた粗製物を、アセトニトリル（５ｍｌ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ）、２Ｍジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（６１６μｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィ（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６１１
［実施例２３２］  下記式（Ｅ−６６）で表される化合物の合成
実施例１４４化合物に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液、イソプロパノールを加え８０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、高速液体クロマトグラフィー（水・アセトニトリルそれぞれ０．１％のＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９７
［実施例２３３］  下記式（Ｅ−６７）で表される化合物の合成
実施例１４０化合物の粗製物を用いて、実施例１０１〜１２１中のＣの方法により目的物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５４２
［実施例２３４］  下記式（Ｅ−６８）で表される化合物の合成
工程１  ４−［（２−アミノ−５−ヨードベンゾイル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１．５ｇ）、５−ヨードアントラニル酸（１７．８ｇ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３．７ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１Ｌ）を加えた有機層を、０．１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ、１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、０．１Ｎ  塩酸（２００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ、１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、塩化メチレン、ヘキサン混合溶媒から得られる固体をろ取することで表題化合物を得た。
収量：３７．０６ｇ（５７．８８ｍｍｏｌ）
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６４０
工程２  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（６−ヨード−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル  の合成
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２８．１６ｇ）をジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶解し、８０℃に加熱した。そこへ工程１で得られた化合物（３７．０６ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１５０ｍｌ）を滴下し、終夜撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（１Ｌ）、水（５００ｍｌ）を加えて抽出操作を行い、その有機層を水（３００ｍｌ、２００ｍｌ，２００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた固体を塩化メチレン、ヘキサンに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで表題化合物を得た。
収量：３３．０６ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６６６
工程３  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（６−ヨード−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル  の合成
工程２で得られた化合物（３３．０６ｇ）、炭酸カリウム（１４．５ｇ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に加えた後、ヨードメタン（１０ｍｌ）を加えた。室温にて４時間撹拌した後、不溶物をセライトろ過し、濾液に酢酸エチル（１Ｌ）、水（３００ｍｌ）を加えて抽出操作を行った。得られた有機層を１Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）、飽和重曹水（２５０ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で順次洗浄し、溶媒を留去して得られた固体について、塩化メチレン、ヘキサンに懸濁させ、固体を濾取、乾燥することで表題化合物を得た。
収量：３１．８５ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６８０
工程４  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（６−カルボキシ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル  の合成
工程３で得られた化合物をジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１３．１ｍｌ）、水（８．５ｍｌ）を加え、一酸化炭素をバブリングした後、酢酸パラジウム（５２ｍｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下７０℃で１１時間撹拌した。不溶物をセライトろ過した後、ジメチルホルムアミド（約１００ｍｌ）を減圧下留去し、酢酸エチル（１Ｌ）、１Ｎ塩酸（３００ｍｌ）を加えて抽出操作を行った。得られた有機層を１Ｎ  塩酸（２００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ，２００ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、得られた固体について、塩化メチレン、ヘキサンに懸濁させ、濾取、乾燥することで表題化合物を得た。
収量：２７．２３ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９８
工程５  Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−［６−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
工程４で得られた化合物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（９．５１ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。続いてクロロギ酸エチル（４．５６ｍｌ）を滴下し、３０分撹拌した。不溶物を濾別した後、濾液を０℃に冷却、水素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ）、氷（５かけら）を加えた。１時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）を加え、さらに２０分撹拌した後、１Ｎ塩酸（７４．８ｍｌ）、つづいて酢酸エチル、水を加えて抽出操作を行った。その有機層を０．３Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去して、得られた固体について塩化メチレン、ヘキサンに懸濁させ濾取、乾燥することで表題化合物を得た。
収量：２５．６９ｇ
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５８４
［実施例２３５］  下記式（Ｅ−６９）で表される化合物の合成
実施例２２８化合物の副生成物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：６０９
［実施例２３６］  下記式（Ｅ−７０）で表される化合物の合成
実施例２２９化合物の副生成物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５６７
参考例４  ４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル  の合成（すなわち（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸  イソプロピルエステルの合成）
工程１：４−ニトロ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成
４−ニトロ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン（２．９５ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（１３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）、硫酸（０．４４ｍｌ）を加えて、５０℃で５日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を水で洗浄後、乾燥させて白色固体を得た（３．２８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５（ＭＨ＋）
工程２：４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成（すなわち（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸  イソプロピルエステルの合成）
工程１で得られた固体（９８ｍｇ）にイソプロパノール（６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）、３％Ｐｔ−Ｓ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過後、イソプロパノールで洗浄し、ろ液を減圧下留去して、表題化合物を得た（９２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５（ＭＨ＋）
以下に、実施例化合物の構造式を示す。
0004743659.tif 000047
0004743659.tif 000048
0004743659.tif 000049
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【表１５−１】
0004743659.tif 000066
【表１５−２】
0004743659.tif 000067
【表１６】
0004743659.tif 000068
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0004743659.tif 000075
【表１９−３】
0004743659.tif 000076
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【表２３】
0004743659.tif 000082
【表２４】
0004743659.tif 000083
【表２５】
0004743659.tif 000084
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【表２７】
0004743659.tif 000086
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また、以下に化学構造式を示した化合物は、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして、またはそれらに当業者に自明の若干の変法を適用して容易に製造される。
0004743659.tif 000103
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【表３２】
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試験例１
血清存在下におけるＶＣＡＭ−１／α４β１インテグリン結合阻害活性評価試験
α４β１インテグリンを発現していることが知られているヒトＴ細胞系細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１５２）のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に、緩衝液Ａ（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１／Ｆｃ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍＬ）を５０μＬ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。ＰＢＳで１回洗浄後、ブロックエース（雪印乳業）をＰＢＳで２倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μＬ／ウェル加え、室温で２時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
Ｊｕｒｋａｔ細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）中で１回洗浄し、結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２および５０％ヒト血清（Ｓｉｇｍａ）を含むＤＭＥＭ）中に１×１０６細胞／ｍＬになるように再懸濁した。
９６ウェル丸底プレート（ＩＷＡＫＩ）に別途、結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を６０μＬ加え、直ちにＪｕｒｋａｔ細胞（１×１０６細胞／ｍＬ）を６０μＬ加え、プレート振とう機（ＩＫＡ−Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ、ＩＫＡ−ＳＣＨＵＴＴＬＥＲ  ＭＴＳ−４）上で１０００ｒｐｍ、１０秒間振とうした。これら試験物質が加えられた細胞懸濁液１２０μＬのうち、１００μＬずつを直ちにＶＣＡＭ−１／Ｆｃがコーティングされたプレートに移し、室温、暗所で６０分間インキュベートした。プレート振とう機上で１０００ｒｐｍ、３０秒間振とうし、直ちに溶液を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄することにより、結合していない細胞を除いた。プレートに緩衝液Ｃ（０．８２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＰＢＳ）を７０μＬ／ウェルで加え、プレート振とう機上で１０００ｒｐｍ、５分間振とうすることによって、結合したＪｕｒｋａｔ細胞を溶解した。プレート遠心機（ＳＩＧＭＡ  ４−１５Ｃ）で室温、２５００ｒｐｍ、５分間遠心した後、その上清５０μＬを新たに９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に移した。各々５０μＬのＳｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｙｔｏＴｏｘ  ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を加え、プレート振とう機上で１０００ｒｐｍ、１０秒間振とうし、室温、暗所で３０分反応させた。各々５０μＬのＳｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＣｙｔｏＴｏｘ  ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を加え、プレート振とう機上で１０００ｒｐｍ、１０秒間振とうした後、プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｖｍａｘ）を用いて４９０ｎｍの吸光度を測定した。
ここで得られた吸光度は、各ウェルの上清に溶出したｌａｃｔａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（ＬＤＨ）活性を検出しているものであり、すなわちＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＪｕｒｋａｔ細胞の数に比例する。試験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、試験物質を含まないウェルの吸光度を１００％、Ｊｕｒｋａｔ細胞を含まないウェルの吸光度を０％とした時の種々の濃度における各物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。得られた結果を「結果表１」に示す。
0004743659.tif 000120
試験例２
ラット静脈内投与時の体内動態評価試験
活性本体である本発明化合物（Ｒ１１からＲ１４１がヒドロキシル基）を秤量後、ジメチルスルホキシドで１０ｍｇ／ｍＬとなるようにし、ポリエチレングリコール４００及び蒸留水を加え、１ｍｇ／ｍＬの投与液とした。Ｗｉｓｔａｒラットに１ｍｇ／ｍＬの投与液を１ｍＬ／ｋｇの容量で単回静脈内投与し、１，５，１０，３０，６０及び１８０分後に麻酔下、頚静脈から経時的に採血して得た血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳで測定した。得られた結果より、血漿中薬物濃度−時間推移曲線下面積の外挿値（ＡＵＣｉｎｆ（ｉｖ））を、薬物速度論的解析の台形計算法に従い算出し、投与用量（Ｄｏｓｅ，［ｍｇ／ｋｇ］）及びＡＵＣ［μｇ×ｈｒ／ｍＬ］より、血漿中からの薬物消失の指標値として、全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ，［Ｌ／ｈｒ／ｋｇ］）をＣＬｔｏｔ＝Ｄｏｓｅ÷ＡＵＣｉｎｆ（ｉｖ）に従い算出した。得られた結果を「結果表２」に示す。
0004743659.tif 000121
試験例３
ラット経口投与時の体内動態評価試験
プロドラッグ化合物である本発明化合物（Ｒ１１からＲ１４１がヒドロキシル基以外）を秤量後、ジメチルスルホキシドで１００ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した後、ポリエチレングリコール４００：プロピレングリコール＝１：１の混合溶液を２．５ｍｇ／ｍＬとなるように加え、投与液とした。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（７−９週齢）にこの２．５ｍｇ／ｍＬの投与液を４ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与後、０．２５、０．５、１、２、４、６あるいは８、時間後に麻酔下、頚静脈からエステラーゼ阻害剤であるジクロボス処置したシリンジで血液を採取した。その後、ヘパリン処理したチューブに移し、遠心分離し、血漿を得た。得られた血漿に対し内部標準物質含有アセトニトリルを２倍量加え、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて対応する活性本体（Ｒ１１からＲ１４１がヒドロキシル基）の濃度を測定した。得られた結果より、活性本体の血漿中濃度時間下面積、ＡＵＣｉｎｆ（ｐｏ）、を算出した。試験例２から得られた静脈内投与時における活性本体のＡＵＣｉｎｆ（ｉｖ）からバイオアベイラビリティー（ＢＡ）を以下の式により算出した。
ＢＡ（％）＝［ＡＵＣｉｎｆ（ｐｏ）／Ｄｏｓｅ（ｐｏ）］／［ＡＵＣｉｎｆ（ｖｉ）／Ｄｏｓｅ（ｉｖ）］ｘ１００
ＡＵＣｉｎｆ：  経口投与あるいは静脈内投与時の活性本体の無限大時間までの血漿中濃度時間下面積外挿値
Ｄｏｓｅ：  経口あるいは静脈内投与量（活性本体として）。
得られた結果を「結果表３」に示す。
0004743659.tif 000122
0004743659.tif 000123
試験例４
ラットにおける末梢血中リンパ球数の上昇活性
α４インテグリンとＶＣＡＭ−１の結合を阻害する物質が生体内に投与された後に、有効にその阻害活性を発揮すると、血管や組織に対するリンパ球の接着を阻害することにより、末梢血中のリンパ球数が上昇することが示唆されている（非特許文献４５、４７）。本発明化合物のリンパ球数上昇活性を、ラットを用いて評価した。
投与液は、本発明化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、ポリエチレングリコール４００：プロピレングリコールを１：１に混合した溶液を加えて転倒混和して調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は２．５％とした。
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（６−８週齡）に試験物質（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、若しくは３０ｍｇ／ｋｇ）の投与液を４ｍＬ／ｋｇで経口投与した。投与後、適宜定めた時点に、麻酔下にて腹部大静脈から採血を行い、ＥＤＴＡ−２Ｋをコーティングしてある採血容器にて混和後、多項目自動血球分析装置（ＳＦ−３０００，Ｓｙｓｍｅｘ社）で末梢血中のリンパ球数を測定した。試験はｎ＝５で行い、溶媒投与群（コントロール群）における末梢血中リンパ球数の平均値を１００％として、試験物質投与群の末梢血リンパ球数をコントロールに対する割合（％）で算出した。
得られた結果を「結果表４」に示す。
0004743659.tif 000124
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