(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004778570.tif 000106
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に
【化２】
0004778570.tif 000107
（式中、Ｚは水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）で表わされる環を形成していてもよく、- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｗは、ベンゾフラン環又はジヒドロベンゾフラン環の５位にあり、式
【化３】
0004778570.tif 000108
〔式中、Ｒ４は（１）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニルで置換されたＣ１−６アルキル基又は（２）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、チエニルまたはピリジルで置換されたカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−カルボニルまたはスルホニル基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル又はアセチル基を示す〕で表される基を示し、
Ｒ３はハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他に更に３個のＣ１−６アルキル基により置換されているベンゼン環を示す。〕で表わされる化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素原子又はメチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が隣接する炭素原子と共に
【化４】
0004778570.tif 000109
（式中、Ｚは水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）で表わされる環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がフッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が（１）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニルで置換されたＣ１−６アルキル基又は（２）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、チエニルまたはピリジルで置換されたカルボニル、又はＣ１−６アルキレン−カルボニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル基又はフェネチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素原子又はメチル基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ環の更なる３個の置換基がメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素原子又はＣ１−３アルキル基；
Ｒ４がハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−３アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニルで置換されたＣ１−６アルキル基；
Ｒ５が水素原子又はＣ１−６アルキル基；及び
- - - が単結合である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチル基；
Ｒ３がフッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていてもよいフェニル基；
Ｒ４がフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル又はフェネチル基；
Ｒ５が水素原子又はメチル基；及び
- - - が単結合である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
(i)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(ii)Ｎ−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(iii)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２，４，６，７−ヘキサメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(iv)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(v)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(vi)Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(vii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(viii)Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(ix)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(x)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン、(xi)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン、(xii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン、(xiii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミンまたは(xiv)（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩。
【請求項１３】
式
【化５】
0004778570.tif 000110
〔式中、Ｒ３ｂは請求項１記載のＲ３と同意義を示し、Ｃ２環は請求項１記載のＣ環と同意義を示し、他の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式Ｒ４−Ｌ〔式中、Ｌは脱離基を、Ｒ４は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項１４】
式
【化６】
0004778570.tif 000111
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に
【化７】
0004778570.tif 000112
（式中、Ｚは水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）で表わされる環を形成していてもよく、- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｗは、ベンゾフラン環又はジヒドロベンゾフラン環の５位にあり、式
【化８】
0004778570.tif 000113
〔式中、Ｒ４は（１）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニルで置換されたＣ１−６アルキル基又は（２）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよいフェニル、チエニルまたはピリジルで置換されたカルボニル、Ｃ１−６アルキレン−カルボニルまたはスルホニル基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル又はアセチル基を示す〕で表される基を示し、
Ｒ３はハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他に更に３個のＣ１−６アルキル基により置換されているベンゼン環を示す。〕で表わされる化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性抑制剤である請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
βアミロイド毒性抑制剤である請求項１４載の組成物。
【請求項１７】
神経栄養因子様作用剤である請求項１４記載の組成物。
【請求項１８】
神経変性疾患予防・治療剤である請求項１４記載の組成物。
【請求項１９】
アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である請求項１４記載の組成物。
【請求項２０】
脳血管疾患の予防・治療剤である請求項１４記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾフラン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物に関する。更に詳しくは、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経変性抑制作用、βアミロイド毒性抑制作用等の優れた医薬作用を有し、神経変性疾患等の予防・治療用の医薬として有効な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患は、神経細胞死という破壊的な損傷をもたらす進行性の疾患である。主な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病等の中枢神経疾患や糖尿病性神経障害に代表される末梢神経障害等が知られている。その多くは老化と関係しており、実際加齢と共に発症が増加するが、時に中年から更に若い年齢においても発病することがある。
脳の構造や機能に関する研究の結果、神経伝達物質や神経栄養因子の役割等が徐々に解明されつつあるが、神経変性疾患の原因についてはまだ未知の部分が多い。唯一パーキンソン病のみは、特定の神経伝達物質、即ちドーパミンとの関連が明らかにされ、ドーパミンの前駆物質であるＬ−ドーパが神経症状を軽減し、機能を回復させる薬として使われている。しかしながら、Ｌ−ドーパが神経変性の進行を抑制するわけではなく、病状の進行即ちドーパミン神経の変性・脱落と共にＬ−ドーパの効果は徐々に失われていく。また、アルツハイマー病はアセチルコリン神経細胞やモノアミン系神経細胞等多種の神経細胞が変性・脱落する疾患であるが、これに対する薬として、コリンエステラーゼの阻害薬が上市あるいは開発中である。しかしながら、これにおいてもパーキンソン病におけるＬ−ドーパ同様、神経症状を一時的に改善する対症療法の域をでない。
このようにアルツハイマー病やパーキンソン病を含め、細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護し、神経変性疾患の進行を抑制する薬物は現在報告されていない。
また、神経変性疾患における細胞死は、それぞれの疾患に特有の因子の毒性により引き起こされるとされ、例えばアルツハイマー病では内因性のβアミロイドが細胞死を引き起こす因子として考えられている。βアミロイドはアルツハイマー病患者の脳内にみられる神経病理学的特徴である老人斑を構成する蛋白質で、４０から４３個のアミノ酸からなる。このβアミロイドを海馬神経細胞の初代培養系に加えると神経細胞死が起こることが明らかにされており（非特許文献１参照）、またβアミロイドの凝集が、その毒性発現に必須であること等が示されている（非特許文献２及び非特許文献３参照）。βアミロイドの毒性発現メカニズムについては、１）βアミロイドがイオンチャンネルを形成し、カルシウムイオンを流入させる、２）βアミロイドがフリーラジカルの発生を促進する、３）βアミロイドがタウ蛋白キナーゼI（ＴＰＫ−Ｉ）を活性化し、タウのリン酸化が亢進される、４）βアミロイドがミクログリアを活性化し、ミクログリアから神経毒が分泌される等が考えられている。
最近になって、ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子）、ＮＧＦ（神経成長因子）等の神経栄養因子が、βアミロイド等による神経細胞のアポトーシスを抑制し、そのメカニズムとしてＰＩ−３キナーゼの活性化によるＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３β（グリコーゲン シンターゼ キナーゼ３）の阻害が関与することが明らかとなった（非特許文献４、非特許文献５及び非特許文献６）。βアミロイドによってＰＩ−３キナーゼが阻害され、ＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βが活性化されると、ピルビン酸脱水素酵素（ＰＤＨ）の阻害によりアセチルコリンの合成反応系に影響し、アセチルコリンの含量も低下する。このことはアルツハイマー病患者の脳でアセチルコリンの含量が低下していることとも一致し、逆にＰＩ−３キナーゼを活性化することにより、神経細胞死を防止するのみならず、脳内のアセチルコリン含量の増加をもたらし神経症状を改善することが期待される。更にＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βの阻害により、アルツハイマー病で低下している脳内グルコース利用率の増加も期待することができる（非特許文献７及び非特許文献８参照）。
また、フラン環又はジヒドロフラン環と縮合したベンゼン環に、縮合含窒素複素環基を有する化合物としては以下の化合物が報告されている。
１）骨吸収及び骨代謝の抑制作用を有するとして式
【化１】
0004778570.tif 000002
〔式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アシル基、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロゲン又は１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキルであり、
Ｒ２は水素、低級アルキル、アシル基、低級アルコキシ、アシル低級アルキル、アリール、シアノ、モノ（又はジ又はトリ）ハロ低級アルキル、低級アルキルチオ又は１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ３は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロ低級アルキル低級アルキル、ハロゲン、アシル基、アシル低級アルキル、アシルアミノ、アシルアミノ低級アルキル、アシル低級アルケニル、アシルオキシ低級アルキル、アシル低級アルキルチオ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ（又はジ）低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシイミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル、シアノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（又はジ）低級アルコキシ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキル、モノ（又はジ）低級アルキルアミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換された低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、複素環チオ、複素環チオ低級アルキル、複素環オキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環アミノイミノ低級アルキル、アリール、アミノ又はニトロであり、
Ｒ２とＲ３とは互いに連結して、
（１）１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン、
（２）１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニレン又は
（３）式−(Ａ１)ｍ−Ｗ−(Ａ２)ｎ− [ここに、Ａ１及びＡ２は各々、１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン又は１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、Ｗは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−又は−Ｎ(Ｒ５)−（ここに、Ｒ５は水素、低級アルキル又はアシル基である）であり、ｍ及びｎは各々整数０又は１である]の基を形成していてもよく、
ＸはＯ又はＳであり、Ｙはビニレン又は式−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ２−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−Ｎ(Ｒ６)ＣＯ−（ここに、Ｒ６は低級アルキルである）の基であり、Ｚは１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基又は１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、ｌは整数０又は１であり、- - - は単結合又は二重結合を表わす。〕で表される化合物及びその医薬として許容しうる塩、及び具体的に
【化２】
0004778570.tif 000003
（特許文献１及び特許文献２参照）。
２）過酸化脂質生成抑制作用を有するとして式
【化３】
0004778570.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５で表される基であり、ここでＲ４及びＲ５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基又は置換もしくは無置換のチオカルバモイル基であり、更にＲ４及びＲ５は一体となり環状のアミノ基を形成してもよい。Ｒ２及びＲ３は水素原子又は低級アルキルである。〕で表される３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体、及び式
【化４】
0004778570.tif 000005
〔式中、Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５で表される基であり、ここでＲ４及びＲ５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基又は置換もしくは無置換のチオカルバモイル基であり、更にＲ４及びＲ５は一体となり環状のアミノ基を形成してもよい。Ｒ２及びＲ３は水素原子又は低級アルキルである。Ｒ６は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である。〕で表される３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体（特許文献３参照）。
３）除草剤であるとして式
【化５】
0004778570.tif 000006
〔式中、ＲはＨ，Ｃｌ，Ｆ，Ｃ１−Ｃ２アルキル又はＣ１−Ｃ２アルコキシ；Ｒ１はＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ３，ＯＣＨ３，ＣＮ，ＣＦ３，ＯＣＦ３又はＯＣＦ２Ｈ；Ｘ１はＯ；Ｒ２はＨ，ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３；Ｒ３はＨ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，ＣＲ２Ｒ７ＣＮ，ＣＮ，ＣＲ２Ｒ４Ｒ７，ＣＯＣｌ，ＣＯＲ４，Ｃ(ＮＯＲ６)Ｒ２，ＣＯ２Ｒ４，ＣＯＮＲ４Ｒ２，ＣＨＲ２ＯＨ，ＣＯ２(ＣＨ２)２Ｓi(ＣＨ３)３，ＣＯＮＲ２ＳＯ２ＣＨ３，ＣＨＲ２ＣＯ２Ｒ４，ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ３)ＣＯ２ＣＨ３，ＣＨＲ２ＣＯＲ４，ＣＨＲ２ＯＳＯ２(Ｃ１−Ｃ４アルキル)，ＣＨＲ２ＯＣ(Ｏ)Ｒ４，ＣＨＲ２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２)２，ＣＨＲ２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２)ＯＣＨ３，ＣＨＲ２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ２)Ｐｈ，ＨＣ＝ＣＨ２又はＣ≡ＣＨ；Ｒ４はＨ，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ２−Ｃ６アルケニル，Ｃ３−Ｃ６アルキニル，Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル，フェニル，Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル，Ｃ３−Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル又は(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｂＲ２；
ｂは１ないし６；ｍは１；ｎは1又は２；Ｊは
【化６】
0004778570.tif 000007
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれＯ又はＳを示す）等を示す。〕で表される化合物（特許文献４参照）。
４）抗菌作用を有するとして式
【化７】
0004778570.tif 000008
〔式中、ｍ及びｎは０又は１で、ｍ及びｎの合計が１、Ｒが水素又は低級アルキル、Ｒ’はＲ，
【化８】
0004778570.tif 000009
ＲとＲ’が共に(ＣＨ３)２Ｎ−Ｎ＝,
【化９】
0004778570.tif 000010
を形成するか、あるいはピロール又はピロリジンを形成、Ｒ’’はＲ、低級アルキル、ＣＦ３−又はＣｌＣＨ２−、Ｒ’’’は低級アルキル又はＣＦ３−を示す。〕で表される化合物又はその薬理学的に許容されうる塩（特許文献５参照）。
５）合成中間体である式
【化１０】
0004778570.tif 000011
で表される化合物（非特許文献９参照）。
６）過酸化脂質生成抑制作用を有する式
【化１１】
0004778570.tif 000012
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基又は芳香環基、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、アシル化されていてもよい水酸基、それぞれ置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基又は脂肪族基であるか、又はＲ３、Ｒ４及びＲ５のうち二つが置換基を有していてもよい炭素同素環を形成していてもよく、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい脂肪族基、しかも、Ｒ６及びＲ７のうち少なくとも一つはα位がメチレン、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子又はそれぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基又は芳香環基を示す。〕で表される化合物又はその塩（特許文献６及び特許文献７参照）。
７）骨吸収抑制作用を有するとして式
【化１２】
0004778570.tif 000013
〔式中、Ｒ１はホルミル、カルバモイル低級アルキル、チオモルホリノカルボニル低級アルキル、チオモルホリノカルボニル低級アルキルＳ−オキシド、ピリジルアミノカルボニル低級アルキル、ピラゾリルアミノカルボニル低級アルキル、トリアゾリルアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいキノリルアミノカルボニル低級アルキル、３−ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、４−ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ピリジルエチルアミノカルボニル低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、Ｎ−ピリジル低級アルキル−Ｎ−アシル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ジ低級アルキルアミノカルボニルメチル、キノリル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シアノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいピラゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいピリミジニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいジヒドロフタラジニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいオキサジアゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環低級アルケニル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルコキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリール低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールチオ低級アルキル、低級アルキル又はイミダゾリル低級アルキルであり、
Ｒ２は低級アルキル、保護されたカルボキシ又はシアノであり、Ｒ３はハロゲン又は低級アルキルであり、Ｒ４は水素、ニトロ又はアミノであり、Ｒ５はハロゲン、低級アルキル又はニトロである。但し、１）Ｒ１がメチルであるときには、Ｒ２は保護されたカルボキシ又はシアノであり、２）Ｒ１がイミダゾリルメチルであるときには、Ｒ２は保護されたカルボキシ又はシアノであるものとする。〕で表される化合物又はその塩（特許文献８参照）。
８）ナトリウムチャンネル調節作用を有する式
【化１３】
0004778570.tif 000014
〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル又はアシル、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になって５又は６員同素環を形成していてもよく、
Ｒ６は低級アルキル、
Ａrは置換基を有していてもよい芳香族基、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルキレン、
Ｙは炭素原子又は窒素原子、
ＺａはＣＨ２、ＣＯＣＨ(Ｒ７)、ＯＣＨ(Ｒ７)、ＳＣＨ(Ｒ７)又はＮ(Ｒ１０)ＣＨ(Ｒ７)（式中、Ｒ７は水素原子又は置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ１０は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシルを示す）で表される基、
Ｚbは結合手又は置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基、及びｍは１ないし３の整数を示す〕で表される化合物又はその塩（特許文献９参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ ９５／２９９０７
【特許文献２】特表平９−５１２７９５号公報
【特許文献３】特開平５−１９４４６６号公報
【特許文献４】ＵＳＰ４,８８１,９６７
【特許文献５】ＵＳＰ４,２１２,８６５
【特許文献６】ＥＰ−Ａ−４８３７７２
【特許文献７】特開平５−１４０１４２号公報
【特許文献８】特開平９−１２４６３３号公報
【特許文献９】ＷＯ ９８／０８８４２
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】サイエンス（science）、245巻、417−420頁、1989年
【非特許文献２】ニューロバイオロジー オブ エイジング(Neurobiology of Aging)、13巻、587−590頁、1992年
【非特許文献３】ジャーナル オブ モレキュラー バイオロジー（Journal of Molecular Biology）、218巻、149−163頁、1991年
【非特許文献４】ジャーナル オブ ニューロサイエンス （J. Neurosci.）、11巻、2552−2563頁、1991年
【非特許文献５】サイエンス （Science）、267巻、2003−2006頁、1995年
【非特許文献６】ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)、272巻、154−161頁、1997年
【非特許文献７】ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J. Biol. Chem.）、269巻、3568−3573頁、1994年
【非特許文献８】エンドクリノロジー（Endocrinology）、125巻、314−320頁、1989年
【非特許文献９】テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters)、37巻、51号、9183-9186頁、1996年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
低分子で脳内移行性に優れ、神経栄養因子様作用や神経栄養因子活性増強作用を有する化合物はアルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞死を抑制し、かつ症状を改善することが可能と考えられる。そこで、神経栄養因子様作用や神経栄養因子活性増強作用を有し、更にβアミロイドの細胞毒性を抑制して神経細胞を保護、又は細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護する作用等の優れた医薬作用を有する、神経変性疾患の予防・治療剤等の医薬として有用な化合物の開発が望まれている。
【０００６】
本発明者らは、鋭意探索した結果、フラン環あるいはジヒドロフラン環と縮合したベンゼン環が式
【化１４】
0004778570.tif 000015
（式中の記号は下記と同意義を示す）で表される基で置換されていることに化学構造上の特徴を有する式
【化１５】
0004778570.tif 000016
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃ１環は式
【化１６】
0004778570.tif 000017
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される新規化合物又はその塩〔以下、化合物（Ｉａ）と略記することもある〕を初めて合成し、この化合物（Ｉａ）がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有すること、また、化合物（Ｉａ）を含む式
【化１７】
0004778570.tif 000018
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂa環は置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃa環は式
【化１８】
0004778570.tif 000019
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物又はその塩〔以下、化合物（Ｉa’）と略記することもある〕がＣa環上の置換基
【化１９】
0004778570.tif 000020
の特異な化学構造に基づいて神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等を有すること、更にこれらの化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉa’）が毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れ、神経変性抑制作用等を有し、医薬として十分満足できるものであることを見出した。
さらに、本発明者らは、フラン環あるいはジヒドロフラン環と縮合したベンゼン環が式 −ＮＲ４（Ｒ５）（Ｒ４は芳香族基を含有する基）で表される基で置換され、かつベンゾフラン環又はジヒドロフラン環の３位がアリール基で置換基されていることに化学構造上の特徴を有する式
【化２０】
0004778570.tif 000021
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ３ｂは置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示し、
Ｒ４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、
Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアシル基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｃ２環は式−ＮＲ４（Ｒ５）（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される新規化合物又はその塩〔以下、化合物（Ｉｂ）と略記することもある〕を初めて合成し、得られた化合物（Ｉｂ）がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有すること、更にこれらの化合物が毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れ、神経変性抑制作用等を有する医薬として十分満足できるものであることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は、
１．式
【化２１】
0004778570.tif 000022
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｗは
（ｉ）式
【化２２】
0004778570.tif 000023
〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基又は
（ii）式
【化２３】
0004778570.tif 000024
〔式中、Ｒ４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル又はアシル基を示す〕で表される基を示し、
ＷがＷａのとき、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｃ環はＷａで表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
ＷがＷｂのとき、Ｒ３は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化２４】
0004778570.tif 000025
は、
【化２５】
0004778570.tif 000026
を示す。〕で表わされる化合物又はその塩、
２．式
【化２６】
0004778570.tif 000027
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃ1環は式
【化２７】
0004778570.tif 000028
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化２８】
0004778570.tif 000029
は、
【化２９】
0004778570.tif 000030
を示す。〕で表される化合物又はその塩、
３．式
【化３０】
0004778570.tif 000031
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ３ｂは置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示し、
Ｒ４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、
Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアシル基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｃ２環は式−ＮＲ４（Ｒ５）（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化３１】
0004778570.tif 000032
は、
【化３２】
0004778570.tif 000033
を示す。〕で表される化合物又はその塩、
４．Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、（i）水素原子、（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ６−１４アリール基；又は
（iii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を示すか、あるいは
（iv）Ｒ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に、（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ３−８シクロアルカン又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環を形成し；
（ｉ）ＷがＷａのとき、
Ｒ３が（i）水素原子、（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ６−１４アリール基；又は
（iii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を；
Ａ環が（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいベンゼン環を；
Ｂ環が（ｉ）ハロゲン又は（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基若しくはＣ６−１４アリール基で、置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を；
Ｃ環が式
【化３３】
0004778570.tif 000034
で表わされる基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ及びハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し；
（ii）ＷがＷｂのとき、
Ｒ３が（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ６−１４アリールを；
Ｒ４が（ｉ）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ６−１４アリール基又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有し、
かつ更に置換基として、（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ３−６シクロアルキル基、又は
（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ６−１４アリール又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有する、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル基を；
Ｒ５が（ｉ）水素原子、（ii）Ｃ１−６アルキル基又は（iii）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル基を；
Ｃ環は式−ＮＲ４（Ｒ５）で表わされる基の他に更に、（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基及び（21）スルホから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環である第１項記載の化合物、
５．Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員複素環を形成する第２項記載の化合物、
６．Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣ１−６アルキル基である第２項記載の化合物、
７．Ｒ３ａが置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基である第２項記載の化合物、
８．Ｒ３ａがＣ１−６アルキル又はハロゲン原子を有していてもよいフェニル基である第２項記載の化合物、
９．Ａ環がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環である第２項記載の化合物、
１０．Ｂ環がＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環である第２項記載の化合物、
１１．Ｃ１環が更にＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環である第２項記載の化合物、
１２．式
【化３４】
0004778570.tif 000035
〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基が式
【化３５】
0004778570.tif 000036
〔式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ａ環は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基である第２項記載の化合物、
１３．式
【化３６】
0004778570.tif 000037
〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基が式
【化３７】
0004778570.tif 000038
〔式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ａ環は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基である第２項記載の化合物、
１４．Ｒ６及びＲ７が水素原子、Ａ環がハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキレンジオキシから選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環である第１２項又は第１３項記載の化合物、
１５．式
【化３８】
0004778570.tif 000039
〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基のＣ１環上の置換位置がベンゾフラン環又はジヒドロベンゾフラン環の５位である第２項記載の化合物、
１６．Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣ１−６アルキル基で、Ｒ３ａがＣ１−６アルキル又はハロゲン原子を有していてもよいフェニル基で、Ａ環がハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｂ環がＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環で、Ｃ１環が更にＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環で、式
【化３９】
0004778570.tif 000040
〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される基が式
【化４０】
0004778570.tif 000041
〔式中、Ａ１環がハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキレンジオキシから選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される基である第２項記載の化合物、
１７．(i)２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、(ii)５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、(iii)５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、(iv)６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール、(v)６−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドールまたは(vi)６−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール、
１８．Ａ環がハロゲン、Ｃ１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、アシル、アシルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基及びスルホから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン環である第３項記載の化合物、
１９．Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、（i）水素原子、（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又はＣ６−１４アリール基；又は
（iii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を示すか、あるいは
（iv）Ｒ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に、（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ３−８シクロアルカン又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環を形成し；
Ｒ３が（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ６−１４アリール；
Ｒ４が、（ｉ）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ６−１４アリール基又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有し、
かつ更に置換基として、（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ３−６シクロアルキル基、又は
（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（9）Ｃ６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ及びＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ及びニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール及び炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホ及び（24）Ｃ６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ６−１４アリール又は炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員芳香族複素環基を１ないし３個有する、
ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５又は６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル基である第３項記載の化合物、
２０．Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員複素環を形成する第１項記載の化合物、
２１．Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素原子又はＣ１−６アルキル基である第１項記載の化合物、
２２．Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素原子又はメチル基である第１項記載の化合物、
２３．Ｒ１及びＲ２が隣接する炭素原子と共に
【化４１】
0004778570.tif 000042
（式中、Ｚは水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）で表わされる環を形成する第１項記載の化合物、
２４．Ｒ３がハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいフェニル基である第１項記載の化合物、
２５．Ｒ３がフッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていてもよいフェニル基である第１項記載の化合物、
２６．式−ＮＲ４（Ｒ５）で表される基のＡ環上の置換位置がベンゾフラン環又はジヒドロベンゾフラン環の５位である第１項記載の化合物、
２７．Ｒ４が（１）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよい芳香族基で置換されたＣ１−６アルキル基又は（２）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよい芳香族基を含有するアシル基である第１項記載の化合物、
２８．Ｒ４がフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル基又はフェネチル基である第１項記載の化合物、
２９．Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキル−カルボニル基である第１項記載の化合物、
３０．Ｒ５が水素原子又はメチル基である第１項記載の化合物、
３１．Ａ環が更に１ないし３個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよいベンゼン環である第１項記載の化合物、
３２．Ａ環が更に３個のメチルで置換されたベンゼン環である第１項記載の化合物、
３３．Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共にＣ１−６アルキルで置換されたピペリジン環を形成し；
Ｒ３がハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されていもよいフェニル基；
Ｒ４が（１）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリール、チエニル又はピリジルで置換されたＣ１−６アルキル基又は（２）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−スルホニル基、ニコチノイル基又はテノイル基；
Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキル−カルボニル基；及び
Ａ環が更に１ないし３個のＣ１−６アルキルで置換されたベンゼン環である第１項記載の化合物、
３４．Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素原子又はＣ１−３アルキル基；
Ｒ３がハロゲン原子又はＣ１−６アルキルで置換されていもよいＣ６−１４アリール基；
Ｒ４がハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−３アルキレンジオキシで置換されていてもよいＣ７−１５アラルキル基；
Ｒ５が水素原子又はＣ１−６アルキル基；
- - - が単結合；及び
Ａ環が更に３個のＣ１−６アルキルで置換されたベンゼン環である第１項記載の化合物、
３５．Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチル基；
Ｒ３がフッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていもよいフェニル基；
Ｒ４がフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル又はフェネチル基；
Ｒ５が水素原子又はメチル基；
- - - は単結合；及び
Ａ環が更に３個のメチルで置換されたベンゼン環である第１項記載の化合物、
３６．(i)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(ii)Ｎ−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(iii)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２，４，６，７−ヘキサメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(iv)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(v)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(vi)Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(vii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(viii)Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(ix)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、(x)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン、(xi)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン、(xii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン、(xiii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミンまたは(xiv)（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩、
３７．第１項記載の化合物のプロドラッグ、
３８．式
【化４２】
0004778570.tif 000043
〔式中、各記号は第２項記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
【化４３】
0004778570.tif 000044
〔式中、Ｌ１及びＬ２は脱離基を、Ａ環は第２項記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させるか、又は式
【化４４】
0004778570.tif 000045
〔式中、各記号は第３項記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式Ｒ４−Ｌ〔式中、Ｌは脱離基を、Ｒ４は第３項記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする第１項記載の化合物の製造法、
３９．式
【化４５】
0004778570.tif 000046
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ｗは
（ｉ）式
【化４６】
0004778570.tif 000047
〔式中、Ａ環は置換を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基又は
（ii）式
【化４７】
0004778570.tif 000048
〔式中、Ｒ４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル又はアシル基を示す〕で表される基を示し、
ＷがＷａのとき、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｃ環はＷａで表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
ＷがＷｂのとき、Ｒ３は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化４８】
0004778570.tif 000049
は、
【化４９】
0004778570.tif 000050
を示す。〕で表わされる化合物若しくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
４０．神経変性抑制剤である第３９項記載の組成物、
４１．βアミロイド毒性抑制剤である第３９載の組成物、
４２．神経栄養因子様作用剤である第３９項記載の組成物、
４３．神経変性疾患予防・治療剤である第３９項記載の組成物、
４４．アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である第３９項記載の組成物、
４５．式
【化５０】
0004778570.tif 000051
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよく、
Ｒ３ａは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示し、
- - - は単結合又は二重結合を示し、
Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
Ｂa環は置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環を示し、
Ｃa環は式
【化５１】
0004778570.tif 000052
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化５２】
0004778570.tif 000053
は、
【化５３】
0004778570.tif 000054
を示す。〕で表される化合物若しくはその塩又はそのプロドラッグを含有してなる神経変性抑制剤、
４６．βアミロイド毒性抑制剤である第４５項記載の抑制剤、
４７．神経栄養因子様作用剤である第４５項記載の抑制剤、
４８．神経変性疾患予防・治療剤である第４５項記載の抑制剤、
４９．アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である第４５項記載の抑制剤、
５０．Ｃ１環が、更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシおよびハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる３個の置換基を有するベンゼン環である第２項記載の化合物、および
５１．脳血管疾患の予防・治療剤である第３９項記載の組成物
を提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、
５２．哺乳動物に対して第１項記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするアルツハイマー病またはパーキンソン病の治療方法、
５３．アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療剤を製造するための第１項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、
５４．哺乳動物に対して第４７項記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするアルツハイマー病またはパーキンソン病の治療方法、および
５５．アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療剤を製造するための第４７項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の化合物（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（Ｉｂ）もしくはその塩又はそのプロドラッグは、優れた神経変性抑制作用等及び脳内移行性を有し、低毒性であり、神経変性疾患予防・治療剤等として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
前記式中、- - - は単結合又は二重結合を示す。
前記式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環を形成していてもよい。
なお、前記式において、- - - が二重結合を示す時、Ｒ２は存在しない。すなわち、前記式において、
（ｉ）- - - が単結合を示す時、部分構造
【化５４】
0004778570.tif 000055
は、
【化５５】
0004778570.tif 000056
を示し、
（ii）- - - が二重結合を示す時、部分構造
【化５６】
0004778570.tif 000057
は、
【化５７】
0004778570.tif 000058
を示すが、本願明細書では、便宜上、（ｉ）および（ii）をまとめて、式
【化５８】
0004778570.tif 000059
で表わす場合がある。
【００１１】
Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状又は環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール等）等が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状又は環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。
「アリール」としては、例えばＣ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。
【００１２】
Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、(9)Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、(10)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、(12)ヒドロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(17)ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、(22)５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１３】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
【００１４】
前記「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカルバモイル、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。
前記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
前記「アシルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等が挙げられる。
前記「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が１ないし３個挙げられる。
【００１５】
Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基（芳香族複素環基、飽和又は不飽和の非芳香族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５又は６員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−又は３−チエニル等が挙げられる。更に好ましくは、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−又は３−キノリル、１−イソキノリル、１−又は２−インドリル、２−ベンゾチアゾリル等である。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５又は６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００１６】
Ｒ１とＲ２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素環」の「３ないし８員同素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のＣ３−８シクロアルカン等が挙げられる。
Ｒ１とＲ２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員複素環」の「３ないし８員複素環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、ヘキサヒドロピリミジン等の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環が挙げられる。
Ｒ１とＲ２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素又は複素環」の「置換基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００１７】
前記式中、Ｗは
（ｉ）式
【化５９】
0004778570.tif 000060
〔式中、Ａ環は置換を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基又は
（ii）式
【化６０】
0004778570.tif 000061
〔式中、Ｒ４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル又はアシル基を示す〕で表される基を示す。
ＷがＷａのとき、前記式中、Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す（以下、Ｒ３ａと表記する場合がある）。
Ｒ３ａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
【００１８】
前記式中、Ａ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ａ環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものを、置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは1又は2個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００１９】
前記式中、Ｂ環はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す。
Ｂ環で示される「５ないし７員含窒素複素環」としては、例えばピロール（例、１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピロール（例、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン等）、テトラヒドロピリジン（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン等）、アゼピン（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジヒドロアゼピン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）、テトラヒドロアゼピン（例、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）等の５ないし７員含窒素複素環等が挙げられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｂ環はこれらの置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００２０】
式
【化６１】
0004778570.tif 000062
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基としては、より具体的には式
【化６２】
0004778570.tif 000063
〔式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ａ環は前記と同意義を示す。〕で表される基等が挙げられ、好ましくは
【化６３】
0004778570.tif 000064
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基等、更に好ましくは
【化６４】
0004778570.tif 000065
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基等であり、中でも式
【化６５】
0004778570.tif 000066
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基等が特に好ましい。
Ｒ６及びＲ７で示される「ハロゲン」又は「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｂ環の「置換基」としての「ハロゲン」又は「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
【００２１】
前記式中、Ｂa環は置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す。
Ｂa環で示される「５ないし７員含窒素複素環」としては、前記Ｂ環で示される「５ないし７員含窒素複素環」と同様のものが用いられる。
Ｂa環で示される「置換基を有していてもよい５ないし７員含窒素複素環」の「置換基」としては、Ｂ環が有していてもよい「ハロゲン」及び「置換基を有していてもよい炭化水素基」の他、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものを同個数用いることもできる。また、Ｂa環の置換基としては、オキソ基等も用いられる。
【００２２】
ＷがＷａのとき、前記式中、Ｃ環は式
【化６６】
0004778570.tif 000067
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基の他に更にハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ及びハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環（以下、Ｃ１環と表記する場合がある）を示す。
Ｃ１環は式
【化６７】
0004778570.tif 000068
で表される基を置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは1個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００２３】
Ｃ１環が更に有していてもよい「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
Ｃ１環はこれらの置換基を置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは3個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００２４】
前記式中、Ｃa環は式
【化６８】
0004778570.tif 000069
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ｃａ環は式
【化６９】
0004778570.tif 000070
で表される基を置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは1個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｃa環が更に有していてもよい「置換基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが挙げられる。また、Ｃa環の「置換基」としての「Ｃ１−６アルキル」は、「ヒドロキシ等で置換されていてもよい４ないし８員ラクトン（例えば３−ヒドロキシ−δ−バレロラクトン等）」等で置換されていてもよい。Ｃa環はこれらの置換基を置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは3個）有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００２５】
ＷがＷｂを示すとき、前記式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基を示す（以下、Ｒ３ｂと表記する場合がある）。
Ｒ３ｂで示される「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、アンスリル等のＣ６−１４アリール基等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール」の「置換基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２６】
前記式中、Ｒ４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示す。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基としての「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式又は縮合多環式（２又は３環式）芳香族炭化水素基等が挙げられる。その具体例として、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、アンスリル等のＣ６−１４アリール等、好ましくは例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５又は６員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−又は３−チエニル等が挙げられる。更に好ましくは、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−又は３−キノリル、１−イソキノリル、１−又は２−インドリル、２−ベンゾチアゾリル等である。
該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２７】
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。
中でも、Ｃ１−６アルキルが好ましい。
該「脂肪族炭化水素基」は、「置換基を有していてもよい芳香族基」を、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
該「脂肪族炭化水素基」が更に有していていてもよい「置換基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２８】
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の「アシル基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としての「アシル基」と同様のものが用いられる。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の「置換基を有していてもよい芳香族基」としては、前記Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基を有していてもよい芳香族基」と同様のものが用いられる。
Ｒ４で示される「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の具体例としては、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が好ましい。
【００２９】
前記式中、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はアシル基を示す。
Ｒ５で示されるＣ１−６アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
Ｒ５で示される「アシル基」としては、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としての「アシル基」と同様のものが用いられる。
【００３０】
ＷがＷｂのとき、前記式中、Ｃ環は式−ＮＲ４（Ｒ５）で表される基の他に更に置換基を有していてもよいベンゼン環を示す（以下、Ｃ２環と表記する場合がある）。
Ｃ２環は式−ＮＲ４（Ｒ５）で表される基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
Ｃ２環が式−ＮＲ４（Ｒ５）で表される基の他に更に有していてもよい「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、アシル、アシルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、スルホ等が挙げられる。
該「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」、「アシル」、「アシルアミノ」及び「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」は、前記Ｒ１又はＲ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」として詳述したものと同様のものが挙げられる。
Ｃ２環はこれら該置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
【００３１】
このように、本発明の化合物（Ｉ）には、式
【化７０】
0004778570.tif 000071
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物（Ｉａ）及び式
【化７１】
0004778570.tif 000072
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物（Ｉｂ）が含まれる。
【００３２】
前記の化合物（Ｉａ）中、Ｒ１及びＲ２としては、例えば、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基など）、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に、置換基を有していてもよい３ないし８員複素環を形成する場合等が好ましく、中でも、Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣ１−６アルキル基である場合等が更に好ましい。また、- - - が二重結合を示す場合、Ｒ２は存在せず、Ｒ１としては、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基などが好ましく、特にメチルなどのＣ１−３アルキル基が好ましい。
Ｒ３ａとしては、例えば、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基等が好ましい。
Ａ環としては、例えば、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキレンジオキシから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環等が好ましい。
Ｂ環としては、例えば、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環等が好ましい。
Ｃ１環としては、更に１ないし３個のＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環等が好ましい。
式
【化７２】
0004778570.tif 000073
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基としては、式
【化７３】
0004778570.tif 000074
（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基等が好ましい。特に、Ｒ６及びＲ７としては水素原子が好ましく、Ａ環としては、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキレンジオキシから選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましい。
式
【化７４】
0004778570.tif 000075
（式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す）で表される基のＣ１環上の置換位置はベンゾフラン環又はジヒドロベンゾフラン環の５位である場合等が好ましい。
【００３３】
また、化合物（Ｉａ’）としては、化合物（Ｉａ）等が好ましい。Ｂa環としては、例えば、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環等が好ましく、Ｃa環は更に１ないし３個のＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいベンゼン環等が好ましい。
特に、化合物（Ｉａ）としては、Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基）で、Ｒ３ａがＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピイル、イソプロピルなどのＣ１−３アルキル）又はハロゲン原子（特に、フッ素）を有していてもよいフェニル基で、Ａ環がハロゲン、Ｃ１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ）及びＣ１−６アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシなどのＣ１−３アルキレンジオキシ）から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｂ環がＣ１−６アルキルで置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環で、Ｃ１環が更に１ないし３個のＣ１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル）又はＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ）で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が好ましく、特に、式
【化７５】
0004778570.tif 000076
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基が式
【化７６】
0004778570.tif 000077
〔式中、Ａ１環はハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキレンジオキシから成る群から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいベンゼン環を示す〕で表される基である化合物が好ましい。
【００３４】
また、- - - が二重結合を示す場合、Ｒ２は存在せず、Ｒ１としては、Ｃ１−６アルキル基などが好ましく、特にメチルなどのＣ１−３アルキル基が好ましい。他の記号としては、前記と同様のものが好ましいが、なかでも、Ｒ３ａがＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピイル、イソプロピルなどのＣ１−３アルキル）を有していてもよいフェニル基で、Ａ環がベンゼン環で、Ｂ環が５ないし７員含窒素複素環で、Ｃ１環が更に１ないし３個のＣ１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル）で置換されていてもよいベンゼン環である化合物が好ましく、特に、式
【化７７】
0004778570.tif 000078
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される基が式
【化７８】
0004778570.tif 000079
で表される基である化合物が好ましい。
【００３５】
化合物（Ｉａ）の具体例としては、後述する実施例１ａ〜実施例２２ａで製造された化合物またはその塩などが好ましく、なかでも、
(i)２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例４ａ）またはその塩、
(ii)５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例６ａ）またはその塩、
(iii)５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例１１ａ）またはその塩、
(iv)６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール（実施例１２ａ）またはその塩、
(v)６−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール（実施例１４ａ）またはその塩、
(vi)６−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−６、７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール（実施例１６ａ）またはその塩
(vii)（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例１７ａ）、
(viii)（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン塩酸塩（実施例１９ａ）またはその他の塩等が好ましく、特に、
(i)５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例６ａ）、
(ii)６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール（実施例１２ａ）
(iii)（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（実施例１７ａ）、
(iv)（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン塩酸塩（実施例１９ａ）等が好ましい。
【００３６】
前記の化合物（Ｉｂ）中、Ｒ１及びＲ２としては、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基）、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員複素環（特に、ピペリジンなどの５または６員の含窒素複素環）を形成する場合等が好ましく、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基）、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共にＣ１−６アルキルで置換されたピペリジン環を形成する場合等が更に好ましい。中でもＲ１及びＲ２がそれぞれＣ１−６アルキル基である場合等が更に好ましく、それぞれメチル基である場合等が特に好ましい。
Ｒ３ｂとしては、例えば、ハロゲン（特に、フッ素）又はＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−３アルキル）で置換されていてもよいフェニル基等が好ましく、フッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていてもよいフェニル基等が更に好ましい。
Ｒ４としては、例えば、（１）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよい芳香族基（特に、フェニルなどのＣ６−１４アリール基やチエニル、ピリジルなどの炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環）で置換されたＣ１−６アルキル基又は（２）ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−3アルキレンジオキシで置換されていてもよい芳香族基（特に、フェニルなどのＣ６−１４アリール基）を含有するアシル基等が好ましく、（１）ハロゲン（特に、フッ素、塩素）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ）又はＣ１−3アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（特に、フェニル）、チエニル又はピリジルで置換されたＣ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基）又は（２）ハロゲン（特に、フッ素、塩素）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ）又はＣ１−3アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（特に、フェニルカルボニル基）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基（特に、ベンジルカルボニル基）、Ｃ６−１４アリール−スルホニル基（特に、フェニルスルホニル基）、ニコチノイル基又はテノイル基等が更に好ましい。中でもフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル基又はフェネチル基等が特に好ましい。
Ｒ５としては、例えば、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基）又はＣ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチルなどのＣ１−３アルキル−カルボニル基）等が好ましく、水素原子又はメチル基等が更に好ましい。
Ｃ２環としては、更に１ないし３個のＣ１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル）で置換されていてもよいベンゼン環等が好ましく、更に３個のメチルで置換されたベンゼン環等が特に好ましい。
【００３７】
特に、化合物（Ｉｂ）としては、Ｒ１及びＲ２が、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基）、あるいはＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と共にＣ１−６アルキル（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル）で置換されたピペリジン環を形成し；
Ｒ３ｂがハロゲン（特に、フッ素）又はＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−３アルキル）で置換されていもよいフェニル基；
Ｒ４が（１）ハロゲン（特に、フッ素、塩素）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ基）又はＣ１−3アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（特に、フェニル）、チエニル又はピリジルで置換されたＣ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基）又は（２）ハロゲン（特に、フッ素、塩素）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ基）又はＣ１−3アルキレンジオキシ（特に、メチレンジオキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（特に、フェニルカルボニル基）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基（特に、ベンジルカルボニル基）、Ｃ６−１４アリール−スルホニル基（特に、フェニルスルホニル基）、ニコチノイル基又はテノイル基；
Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基）又はＣ１−６アルキル−カルボニル基（特に、アセチルなどのＣ１−３アルキル−カルボニル基）；及び
Ｃ２環が更に１ないし３個のＣ１−６アルキル（特に、メチルなどＣ１−３アルキル）で置換されたベンゼン環である化合物等が好ましく、
Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチル基；
Ｒ３ｂがフッ素、メチル又はイソプロピルで置換されていもよいフェニル基；
Ｒ４がフッ素、メトキシ又はメチレンジオキシで置換されていてもよいベンジル基又はフェネチル基；
Ｒ５が水素原子又はメチル基；
- - - が単結合；及び
Ｃ２環が更に３個のメチルで置換されたベンゼン環である化合物等が特に好ましい。
【００３８】
また、- - - が二重結合を示す場合、Ｒ２は存在せず、Ｒ１としては、Ｃ１−６アルキル基などが好ましく、特にメチルなどのＣ１−３アルキル基が好ましい。他の記号としては、前記と同様のものが好ましいが、なかでも、Ｒ３ｂがハロゲン（特に、フッ素）又はＣ１−６アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−３アルキル）で置換されていもよいフェニル基；Ｒ４が（１）ハロゲン（特に、フッ素）又はＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ基）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（特に、フェニル）で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、メチルなどのＣ１−３アルキル基）又は（２）ハロゲン（特に、フッ素）又はＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ基）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（特に、フェニルカルボニル基）又はＣ７−１６アラルキル−カルボニル基（特に、ベンジルカルボニル基）；Ｒ５が水素原子；及びＣ２環が更に１ないし３個のＣ１−６アルキル（特に、メチルなどＣ１−３アルキル）で置換されたベンゼン環である化合物が好ましい。
【００３９】
化合物（Ｉｂ）の具体例としては、後述する実施例１ｂ〜実施例６７ｂで製造された化合物などが好ましく、なかでも、
(i)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例４ｂ）又はその塩、
(ii)Ｎ−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例６ｂ）又はその塩、
(iii)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２，４，６，７−ヘキサメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例９ｂ）又はその塩、
(iv)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例１１ｂ）又はその塩、
(v)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例１９ｂ）又はその塩、
(vi)Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例２３ｂ）又はその塩、
(vii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例３１ｂ）又はその塩、
(viii)Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例３３ｂ）又はその塩、
(ix)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例３５ｂ）又はその塩、
(x)３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例４５ｂ）又はその塩、
(xi)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例４７ｂ）又はその塩、
(xii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例５１ｂ）またはその塩、
(xiii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン（実施例５５ｂ）またはその塩、
(xiv)（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン、その塩酸塩（実施例６１ｂ）またはその他の塩等が好ましく、特に
(i)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（実施例１９ｂ）、
(ii)Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン（実施例５５ｂ）、
(iii)（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩（実施例６１ｂ）等が好ましい。
【００４０】
前記化合物の塩としては、−ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合には例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基等との塩、−ＮＨ２等の塩基性基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩基性又は酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であってもよい。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）との塩等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸酸塩等の無機塩又は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。
【００４１】
次に、本発明の化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉａ’）の製造法について述べる。
ここで、化合物（Ｉａ’）は化合物（Ｉａ）を得る方法の他、自体公知の方法、例えば、ＷＯ ９５／２９９０７、特開平５−１９４４６６号公報、ＵＳＰ ４,８８１,９６７、ＵＳＰ ４,２１２,８６５及びテトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters)、37巻、51号、9183-9186頁、1996年等に記載の方法、又はこれらに準じた方法により製造することができる。
本発明の化合物（Ｉａ）は以下に示す方法又はそれらに準じた方法により製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物（Ｉａ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００４２】
反応式１
【化７９】
0004778570.tif 000080
【００４３】
化合物（Ｉａ）は、化合物（IIa）と式
【化８０】
0004778570.tif 000081
（式中、Ｌ１及びＬ２は脱離基を、Ａ環は前記と同意義を示す）で表される化合物（IIIa）との反応とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
【００４４】
化合物（IIa）におけるＣ１環が「−ＮＨ２の他に更に有していてもよい置換基」としては、化合物（Ｉａ）におけるＣ１環が「更に有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられる。
Ｌ１及びＬ２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００４５】
化合物（IIIa）は、化合物（IIa）のＣ１環に置換するアミノ基と共に、式
【化８１】
0004778570.tif 000082
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される基を形成し得る化合物であり、例えば、式
【化８２】
0004778570.tif 000083
（式中、Ｄ1はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい式−（CH2）d１−（d１は０ないし３の整数を示す）で表される基を、Ｅ1はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい式−（CH2）e1−（e１は０ないし３の整数を示す）で表される基を、d１と
e１の和は２ないし４の整数を、Ｌ１およびＬ２は前記と同意義を示す。）で表される化合物などが用いられる。
該ハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基としては、Ｂ環で示される５ないし７員含窒素複素環の置換基として前述したハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のものが用いられる。
【００４６】
化合物（IIIa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応させることによっても製造されうる。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し約０．１ないし約２．０モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００４７】
前記反応に代え、光延反応（シンセシス(Synthesis)、1981年、第1ないし27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（IIa）とＬ１及びＬ２がＯＨである化合物（IIIa）とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）及びホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
Ｌ１及びＬ２がＯＨである化合物（IIIa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」及び「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
化合物（IIa）は、自体公知の方法、例えば特開平５−１４０１４２号公報等に記載の方法又はそれらに準じた方法等により製造される。
【００４８】
化合物（IIa）がジヒドロベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式２
【化８３】
0004778570.tif 000084
【００４９】
上記式中、Ｌ’は脱離基、Ｒ8は水素原子又はＲ１からメチレンを１つ除いた基を示す。
Ｌ’で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００５０】
化合物（IVa）及び化合物（Va）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（VIa）は、化合物（IVa）を塩基処理して生成するフェノラートアニオンと式 Ｒ８−ＣＨＬ’−ＣＲ２＝ＣＨＲ３ａで表される化合物（Va）とを反応させることにより製造される。
化合物（Va）の使用量は、化合物（IVa）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IVa）１モルに対し約０．５ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は公知の単離手段を用いて反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（VIIa）は、化合物（VIa）をクライゼン転位することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
【００５１】
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。酸触媒としては、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（VIa）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ましくは約０．１ないし約５．０モルである。反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（IIa）は化合物（VIIa）を酸触媒で閉環させることによって製造される。
酸触媒としては、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（VIIa）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（VIIa）１モルに対し約０．１ないし約２０モル、好ましくは約０．１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒又は水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。 
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５２】
また、化合物（IIa）がベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式３
【化８４】
0004778570.tif 000085
【００５３】
上記式中、halはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を示す。
化合物（IXa）は、化合物（VIIa）と同様にして合成される化合物（VIIIa）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、例えば、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（VIIIa）１モルに対し約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはラジカル開始剤の存在下、又は光照射下で行われる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（VIIIa）１モルに対し約０．８ないし約１０モルである。
「ラジカル開始剤」としては、例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等が挙げられる。
ラジカル開始剤の使用量は、化合物（VIIIa）１モルに対し約０．０１ないし約１モルである。
光照射の場合、ハロゲンランプ等を用いることができる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
【００５４】
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（IIa）は、化合物（IXa）を塩基処理することにより製造される。
該「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ピリジン等の有機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IXa）１モルに対し約０．５ないし約１０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（IIIa）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
【００５５】
また、化合物（Ｉａ）は、以下の反応式４に記載の方法によっても製造される。
反応式４
【化８５】
0004778570.tif 000086
【００５６】
上記式中、Ｌ３及びＬ４は脱離基を示す。
Ｌ３及びＬ４で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００５７】
化合物（Xa）は、化合物（IIa）のＣ１環に置換するアミノ基と共に、式
【化８６】
0004778570.tif 000087
〔式中、各記号は前記と同意義を示す、〕で表される基を形成し得る化合物であり、例えば、式
【化８７】
0004778570.tif 000088
（式中、Ｄ２はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい式−（CH2）d２−（d２は０ないし２の整数を示す）で表される基を、Ｅ２はハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい式−（CH2）e２−（e２は０ないし２の整数を示す）で表される基を、d２とe２の和は０ないし２の整数を、Ｌ３およびＬ４は前記と同意義を示す。）で表される化合物などが用いられる。
該ハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基としては、Ｂ環で示される５ないし７員含窒素複素環の置換基として前述したハロゲンおよび置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のものが用いられる。
【００５８】
化合物（Xa）および化合物(XIa)は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（XIIa）は、化合物（Xa）と化合物（IIa）を所望により塩基存在下反応させることにより得られる。
化合物（Xa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し約２．０ないし約５．０モル、好ましくは約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５９】
前記反応に代え、化合物（IIa）と化合物（Xa）とを、適当な縮合剤の存在下反応させても良い。
化合物（Xa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩等が用いられる。
縮合剤の使用量はそれぞれ化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約２．０ないし約３．０モルである。
また、所望により、縮合剤ともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物等が挙げられる。塩基の使用量は化合物（IIa）に対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、無水酢酸等の酸無水物類又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６０】
化合物（XIIa）は、化合物（XIa）と化合物（IIa）を反応させた後、所望により塩基の存在下において閉環する方法によっても合成される。
化合物（XIa）の使用量は、化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩等が用いられる。
縮合剤の使用量はそれぞれ化合物（IIa）１モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
また、所望により、縮合剤ともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物等が挙げられる。塩基の使用量は化合物（IIa）に対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、無水酢酸等の酸無水物類又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６１】
化合物（Ｉａ）は、化合物（XIIa）を還元剤で還元することにより製造される。
該「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類等が用いられる。
還元剤の使用量は、それぞれ化合物（XIIa）１モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
また、所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。該「酸触媒」としては、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。該「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物（XIIa）１モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６２】
また、化合物（IIa）がジヒドロベンゾフランの場合は、以下の反応式５に記載の方法によっても製造される。
反応式５
【化８８】
0004778570.tif 000089
【００６３】
化合物（XIIIa）は、化合物（IVa）にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基付加反応を行うことによって製造される。
アミノ基の保護基（Ｐ）としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシル基の保護基（Ｐ’）としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-11アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（XIVa）は、化合物（XIIIa）と臭素化試薬とを反応させることにより製造される。
「臭素化試薬」としては、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XIIIa）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XIIIa）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（XIIIa）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
「鉄」としては、鉄の使用量は、化合物（XIIIa）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６４】
化合物（XVIa）は、化合物（XIVa）をリチオ化した後、ケトン（XVa）と反応させることにより製造される。
「リチオ化試薬」としては、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類等が用いられる。リチオ化試薬の使用量は、化合物（XIVa）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６５】
化合物（IIa）は化合物（XVIa）を酸触媒で脱保護と閉環を行うことによって製造される。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（XVIa）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（XVIa）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒又は水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。 
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６６】
前記化合物（Ｉａ）の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物（Ｉａ）が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（Ｉａ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14（日本化学会編）、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、第273ないし274頁記載の方法及びそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉａ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉａ’）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉａ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉａ）は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉａ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉａ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００６７】
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
【００６８】
次に、本発明の化合物（Ｉｂ）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（Ｉｂ）は、以下に示す方法又はそれらに準じた方法により製造することができる。
反応式６
【化８９】
0004778570.tif 000090
【００６９】
化合物（Ｉｂ）は、化合物（IIb）と式 Ｒ４−Ｌ（式中、Ｌは脱離基及びＲ４は前記と同意義を示す）で表される化合物（IIIb）とを反応させることにより製造される。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００７０】
（１）Ｒ４が「置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（IIb）と化合物（IIIb）の反応は、所望により塩基又は酸の存在下で行われる。
化合物（IIIb）の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
該「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が挙げられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.８ないし約２モルである。
該「酸」の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.８ないし約３モルである。
本反応は無溶媒又は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
【００７１】
前記反応に代え、化合物（IIb）と化合物（IIIb）とを、適当な縮合剤の存在下反応させてもよい。
化合物（IIIb）の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ,Ｎ’−ジカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩等が用いられる。
縮合剤の使用量は、それぞれ化合物（IIb）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００７２】
（２）Ｒ４が「置換基を有していてもよい芳香族基を有し、かつ更に置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（IIb）と式 Ｒ４−Ｌで表される化合物（IIIb）とを、所望により塩基の存在下で反応させる。
化合物（IIIb）の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００７３】
前記反応に代え、還元的アミノ化反応により化合物（Ｉｂ）を合成することもできる。
反応式７
【化９０】
0004778570.tif 000091
【００７４】
化合物（Ｉｂ）は化合物（IIb）と式 Ｒ9−ＣＨＯ（Ｒ9はＲ４からメチレンを１つ除いた基を示す。）で表される化合物（IVb）とを縮合させ、還元剤で還元することにより製造される。
化合物（IVb）の使用量は、化合物（IIb）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類、トリエチルシラン等のヒドロシラン類、あるいはギ酸等が用いられる。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフロオロ酢酸等の有機酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該「還元剤」の使用量は、それぞれ化合物（IIb）１モルに対し、約０.２５ないし約５.０モル、好ましくは約０.５ないし約２.０モルである。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（IIb）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
該反応は、化合物（IIIb）と化合物（IVb）とを縮合後、還元剤で還元するかわりに、水素雰囲気下種々の触媒を共存させた接触水素化反応によっても製造される。使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、銅-クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、化合物（IIb）に対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約１０００重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
【００７５】
前記反応に代え、前記（１）で合成したアシルアミド体を還元剤で還元する方法を用いることもできる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類等が用いられる。
また、所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該還元剤の使用量は、それぞれアシルアミド体１モルに対し、約０.２５ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約５モルである。
該ルイス酸類の使用量は、それぞれアシルアミド体１モルに対し、約０.２５ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１時間ないし約１６時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１００℃である。
以上のようにして得られた生成物（Ｉｂ）は公知の単離手段を用いて反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００７６】
化合物（IIb）は、例えば、特開平５−１４０１４２号公報に記載の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、化合物（IIb）がジヒドロベンゾフランの場合（化合物（IIb’））は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式８
【化９１】
0004778570.tif 000092
【００７７】
上記式中、Ｌ’は脱離基、Ｒ９は水素原子又はＲ１からメチレンを１つ除いた基を示す。
Ｌ’で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）及びニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（Vb）及び化合物（VIb）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（VIIb）は、化合物（Vb）を塩基処理して生成するフェノラートアニオンと式 Ｒ9−ＣＨＬ’−ＣＲ２＝ＣＨＲ３ｂで表される化合物（VIb）とを反応させることにより製造される。
化合物（VIb）の使用量は、化合物（Vb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（Vb）１モルに対し約０.５ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００７８】
化合物（VIIIb）は、化合物（VIIb）をクライゼン転位することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。酸触媒としては、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（VIIb）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５.０モルである。反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００７９】
化合物（IIb’）は化合物（VIIIb）を酸触媒で閉環させることによって製造される。酸触媒としては、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（VIIIb）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（VIIIb）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒又は水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。 
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８０】
また、化合物（IIb）がベンゾフランの場合（化合物（IIb’’））は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式９
【化９２】
0004778570.tif 000093
【００８１】
上記式中、halはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を示す。
化合物（Xb）は、化合物（VIIIb）と同様にして合成される化合物（IXb）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、例えば、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（IXb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはラジカル開始剤の存在下、又は光照射下で行われる。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（IXb）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ラジカル開始剤」としては、例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物（IXb）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
光照射の場合、ハロゲンランプ等を用いることができる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８２】
化合物（IIb’’）は、化合物（Xb）を塩基処理することにより製造される。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、例えばトリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］−７−ウンデセン、ピリジン等の有機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Xb）１モルに対し約０.５ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約５.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８３】
また、化合物（IIb）がジヒドロベンゾフランの場合（化合物（IIb’））は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１０
【化９３】
0004778570.tif 000094
【００８４】
化合物（XIb）は、化合物（Ｖb）にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基付加反応を行うことによって製造される。
アミノ基の保護基（Ｐ）としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-10アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシル基の保護基（Ｐ’）としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ7-11アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
【００８５】
化合物（XIIb）は、化合物（XIb）と臭素化試薬とを反応させることにより製造される。
「臭素化試薬」としては、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XIb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XIb）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（XIb）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
「鉄」としては、鉄の使用量は、化合物（XIb）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８６】
化合物（XIVb）は、化合物（XIIb）をリチオ化した後、ケトン（XIIIb）と反応させることにより製造される。
「リチオ化試薬」としては、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類等が用いられる。リチオ化試薬の使用量は、化合物（XIIb）１モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８７】
化合物（IIb’）は化合物（XIVb）を酸触媒で脱保護と閉環を行うことによって製造される。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（XIVb）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（XIVb）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒又は水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。 
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００８８】
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミル又はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知又はそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法又は還元反応が用いられる。
前記化合物（Ｉｂ）の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば前記化合物（Ｉｂ）が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
【００８９】
化合物（Ｉｂ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14（日本化学会編）、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、第273ないし274頁記載の方法及びそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉｂ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉｂ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、更に所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉｂ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉｂ）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉｂ）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉｂ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００９０】
本発明の化合物（Ｉａ）、（Ｉａ’）又は（Ｉｂ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉａ）等に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉａ）等に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉａ）等に変化する化合物であってよい。
化合物（Ｉａ）等のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）等のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）等のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉａ）等の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉａ）等の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉａ）等のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉａ）等から製造することができる。
また、本発明の化合物（Ｉａ）等のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉａ）等に変化するものであってもよい。
【００９１】
化合物（Ｉａ）、（Ｉａ’）、化合物（Ｉｂ）もしくはその塩又はそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する）は、例えば、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経変成抑制作用、神経再生促進作用、抗酸化作用またはβアミロイドによる神経細胞死抑制作用等の優れた医薬作用を有し、また毒性が低く、かつ副作用も少ない等の優れた性質も有し、医薬品として有用である。
本発明の化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、神経栄養因子様物質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質として、又はβアミロイド毒性抑制物質等として作用し、神経細胞死を抑制し、神経再生を促進する。また、本発明の化合物は、コリン系の賦活作用（例、コリンアセチルトランスフェラーゼの活性増強作用等）を有しており、アセチルコリンの含量を上げ、神経機能を賦活等する。
したがって、本発明の化合物は、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症等）、精神神経疾患（例、精神分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、末梢神経障害（例、糖尿病性神経障害等）等に対して有効であり、これらの疾患の予防・治療剤として用いられる。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等を製造して、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。
該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、本発明の化合物を有効成分として約０．１ないし約２０mg／kg体重、好ましくは約０．２ないし約１０mg／kg体重、更に好ましくは約０．５ないし約１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
更に、他の活性成分〔例、コリンエステラーゼ阻害剤（例、アリセプト（ドネペジル）等）、脳機能賦活薬（例、イデベノン、ビンポセチン等）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ、デプレニル等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（リルゾール等）、神経栄養因子等〕と併用してもよい。該その他の活性成分と本発明の化合物又はその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。
【００９２】
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００９３】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０ないし約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
dd：ダブレット オブ ダブレッツ（doublet of doublets）
dt：ダブレット オブ トリプレッツ（doublet of triplets）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
septet ：セプテット
m ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl3  ：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H-NMR ：プロトン核磁気共鳴
【実施例】
【００９４】
〔化合物（Ｉａ）〕
参考例１ａ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，５．９２ｇ，１４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）懸濁液に０℃で２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（３５．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に４−イソプロピルベンズアルデヒド（２０．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ３０．１ｇ（収率 ９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.21-7.38 (4H, m), 7.67 (1H, s)。
参考例２ａ
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，１５．０ｇ，３７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）懸濁液に０℃で２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（８７．７ｇ，３６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に４−メチルベンズアルデヒド（４３．３ｇ，３６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ６６．７ｇ（収率 ９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.37 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s)。
【００９５】
参考例３ａ
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル
４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例１ａに従って目的物を合成した。収率 ９７％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.65 (1H, s)。
参考例４ａ
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，１０．４ｇ，２６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液に０℃でホスホノ酢酸トリエチル（５８．２ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に４−イソプロピルベンズアルデヒド（３５．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ４７．５ｇ（収率 ９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)。
【００９６】
参考例５ａ
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチル
４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例４ａに従って目的物を合成した。収率 ８８％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)。
参考例６ａ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル（９．００ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）と塩化セリウム（１．００ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に−４０℃で水素化アルミニウムリチウム（１．４７ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を４回にわけて３０分で加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）に供し油状の目的物 ６．３０ｇ（収率 ８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.6, 1.4 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 1H 未確認。
【００９７】
参考例７ａ
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オール
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸エチル（２６．３１ｇ，１２８．８ｍｍｏｌ）と塩化セリウム（１０．３２ｇ，４１．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）懸濁液に−４０℃で水素化アルミニウムリチウム（４．８９ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を４回にわけて３０分で加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮して、油状の目的物８．８７ｇ（収率 ４２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.08-7.22 (4H, m), 1H 未確認。
参考例８ａ
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ａに従って目的物を合成した。収率 ９５％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 1H 未確認。
【００９８】
参考例９ａ
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ａに従って目的物を合成した。収率 ６５％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.79-3.00 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.10-7.39 (4H, m)。
参考例１０ａ
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ａに従って目的物を合成した。収率 ８４％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.28 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.90-7.40 (4H, m), 1H 未確認。
参考例１１ａ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−イソプロピルベンゼン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール（６．３０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）溶液中に、三臭化リン（５．９８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の目的物 ７．６３ｇ（収率 ９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.14-7.26 (4H, m)。
【００９９】
参考例１２ａ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）ベンゼン
２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ａに従って目的物を合成した。収率 ８９％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.64 (1H, s), 7.19-7.44 (5H, m)。
参考例１３ａ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−メチルベンゼン
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オール（１１．４０ｇ，７０．２７ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）溶液中に、三臭化リン（１２．８３ｇ，４７．３８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の目的物 １２．７１ｇ（収率 ８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.09-7.22 (4H, m)。
参考例１４ａ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−フルオロベンゼン
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ａに従って目的物を合成した。収率 ７９％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.27 (2H, m)。
【０１００】
参考例１５ａ
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−イソプロピルベンゼン
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ａに従って目的物を合成した。収率 ７２％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.4, 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.14-7.35 (4H, m)。
参考例１６ａ
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−フルオロベンゼン
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ａに従って目的物を合成した。収率 ６１％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.30 (1H, dt, J = 15.4, 7.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.83-7.08 (2H, m), 7.31-7.45 (2H, m)。
参考例１７ａ
Ｎ−［４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（３．００ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，０．７４ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−イソプロピルベンゼン（４．６６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ目的物 ３．７０ｇ（収率 ６３％）を得た。融点 １５３−１５５℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.07-2.34 (9H, m), 2.91 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.59-6.84 (3H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, s)。
【０１０１】
参考例１８ａ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）ベンゼンを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ４１％。融点 １５２−１５４℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.10-2.32 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69-6.90 (1H, m), 7.11-7.41 (5H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例１９ａ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（９．３１ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，２．１１ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−メチルベンゼン（１２．４８ｇ，５５．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから結晶化させ目的物 ７．３４ｇ（収率 ４４％）を得た。融点 １６７−１６９℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (3H, s), 2.07-2.38 (9H, m), 2.35 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82-7.09 (1H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.38 (0.5H, s)。
【０１０２】
参考例２０ａ
Ｎ−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−フルオロベンゼンを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １６４−１６５℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (3H, s), 2.12-2.32 (9H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.71-6.95 (1H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 8.04 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２１ａ
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−イソプロピルベンゼンを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ５９％。融点 １６５−１６７℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.13-2.27 (9H, m), 2.90 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.65-6.88 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
【０１０３】
参考例２２ａ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドとシンナミルクロリドを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ４４％。融点 １９７−１９９℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05-2.18 (9H, m), 4.62-4.72 (2H, m), 6.35-6.50 (1H, m), 6.62-7.00 (3H, m), 7.24-7.52 (5H, m), 8.00 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (0.5H, d, J = 1.6 Hz)。
参考例２３ａ
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−フルオロベンゼンを用いて、参考例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １９６−１９８℃。(酢酸エチル−ヘキサン)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10-2.32 (9H, m), 4.67 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.6, 5.0 Hz), 6.59-6.89 (3H, m), 6.92-7.09 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.99 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
【０１０４】
参考例２４ａ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（５．８０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化させ目的物 ３．５０ｇ（収率 ６０％）を得た。融点 １７０−１７１℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.40 (6H, m), 2.11-2.27 (9H, m), 2.77-3.00 (1H, m), 5.00-5.22 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 6.30-6.85 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.97 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.43 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２５ａ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−２−プロペニル）−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２４ａに従って目的物を合成した。収率 ７８％。融点 １４４−１４５℃。(酢酸エチル)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.27 (9H, m), 5.02-5.41 (3H, m), 6.32-6.52 (1H, m), 6.61-7.03 (2H, m), 7.18-7.42 (5H, m), 7.95 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.8 Hz)。
【０１０５】
参考例２６ａ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２４ａに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 １６８−１７０℃。(酢酸エチル)
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10-2.29 (9H, m), 5.02-5.22 (1.5H, m), 5.33-5.50 (1.5H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 6.72-7.08 (4H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.96 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２７ａ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（３．７０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドの粗生成物を得た。この化合物（２．９８ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させ目的物 ２．２３ｇ（収率 ６６％）を得た。融点 １３０−１３２℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.72-7.00 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
【０１０６】
参考例２８ａ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ａに従って目的物を合成した。収率 ６７％。融点 １２９−１３１℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.20 (2H, br s), 4.12 (1H, s), 6.70-7.30 (5H, m)。
参考例２９ａ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド（５．４３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩酸−メタノール試薬（４０ｍＬ）を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンから結晶化させ目的物 ２．８１ｇ（収率 ５７％）を得た。融点 １１４−１１５℃。（石油エーテル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.23 (4H, m)。
【０１０７】
参考例３０ａ
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ａに従って目的物を合成した。収率 ７８％。融点 １２５−１２７℃。（石油エーテル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.10 (2H, br s), 4.09 (1H, s), 6.62-7.20 (4H, m)。
参考例３１ａ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（３．５０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）と炭酸カルシウム（１．３５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（１５ｍＬ）の懸濁液にベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド（３．９０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。不溶物をろ別後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０％ハイドサルファイトナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、４．０８ｇのＮ−［２−ヨードメチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ホルムアミドを得た。この化合物（４．０８ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（６．５８ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で１００℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）に供し２．４０ｇのＮ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ホルムアミドを得た。この化合物（２．４０ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の遊離塩基１．８０ｇを得た。この遊離塩基（０．５０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．４１ｇ（収率 ４１％）を得た。融点 １９４−１９７℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.13-7.26 (4H, m), 10.1 (2H, br s), 1H 未確認。
【０１０８】
参考例３２ａ
２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−２−プロペニル）−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例３１ａに従って目的物を合成した。収率 ２６％。融点 １８９−１９２℃。（エタノール−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.30 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.21-7.37 (5H, m), 10.2 (2H, br s), 1H 未確認。
参考例３３ａ
３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例３１ａに従って目的物を合成した。収率 ８７％。融点 ２０８−２１０℃。（エタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.29 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.03-7.28 (4H, m), 10.2 (2H, br s), 1H 未確認。
参考例３４ａ
５，６−ジクロロ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
アルゴン雰囲気下で、２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．００ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に４，５−ジクロロフタル酸無水物（８５０．６ｍｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、１３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩（７６０．０ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（６０２．６ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合物に水、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させることにより、目的物 １．１６ｇ（収率 ６８％）を得た。融点 １７８−１８１℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.21 (1H, s), 6.8-7.4 (5H, m), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
【０１０９】
参考例３５ａ
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
無水フタル酸（５６６．４ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（９８７．３ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸ナトリウム（３１４．６ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液を塩基性になるまで加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させることにより目的物 １．１６ｇ（収率 ８１％）を得た。融点 ２２２−２２４℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.03 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.19 (1H, s), 6.6-7.1 (4H, m), 7.76-7.82 (2H, m), 7.88-7.97 (2H, m)。
参考例３６ａ
５，６−ジクロロ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３４ａに従って目的物を合成した。収率 ６２％。融点 １５７−１５９℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.18 (1H, s), 6.8-7.1 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
【０１１０】
参考例３７ａ
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３５ａに従って目的物を合成した。収率 ７２％。融点 ２０９−２１１℃（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.21 (1H, s), 6.9-7.1 (4H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.90-7.97 (2H, m)。
参考例３８ａ
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３４ａに従って目的物を合成した。収率 ６２％。融点 ２３２−２３３℃（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.19 (1H, s), 6.8-7.1 (4H, m), 8.00 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
参考例３９ａ
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３５ａに従って目的物を合成した。収率 ９７％。融点 １８０−１８１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.55 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.20 (1H, s), 6.7-7.2 (4H, m), 7.75-7.82 (2H, m), 7.87-7.97 (2H, m)。
【０１１１】
参考例４０ａ
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３４ａに従って目的物を合成した。収率 ３１％。融点 ２３７−２３９℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ :  1.01 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.54 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.18 (1H, s), 6.8-7.2 (4H, m), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
参考例４１ａ
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３５ａに従って目的物を合成した。収率  ７１％。融点 ２３２−２３４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.85 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.24 (4H, s), 7.72-7.83 (2H, m), 7.90-8.03 (2H, m)。
参考例４２ａ
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、参考例３４ａに従って目的物を合成した。収率 ７７％。融点 １６６−１６８℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (6H, s), 1.95 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.97 (2H, s), 7.66-7.83 (2H, m), 7.91-8.01 (2H, m)。
【０１１２】
参考例４３ａ
４−メトキシ−２，３，６−トリメチルアニリン
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（３０．０ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を４規定水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）とメタノール（３００ｍＬ）の混合溶媒中に溶かし、その溶液に室温で硫酸ジメチル（４２．０ｇ，３３４ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。冷却後析出した結晶をろ取することによりＮ−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドの粗生成物を得た。この化合物のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（５０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を１０％ハイドロサルファイトナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて目的物 ２１．０g（収率 ７６％）を得た。融点 ７０−７２℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, s)。
参考例４４ａ
tert−ブチル ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカルバメート
４−メトキシ−２，３，６−トリメチルアニリン（２１．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．０ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に室温で二炭酸ジtert−ブチル（３２ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて目的物 ２５．２ｇ（収率 ７５％）を得た。融点 １０４−１０６℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.58 (1H, s)。
【０１１３】
参考例４５ａ
tert−ブチル ３−ブロモ−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメート
tert−ブチル ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカルバメート（１２．７ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．７２ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、室温で臭素（８．４２ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水（８０ｍＬ）を注ぎ、析出した結晶をろ取し酢酸エチルに溶解させた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 １５．０ｇ（収率 ９１％）を得た。融点 １５９−１６１℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.92 (1H, br s)。
参考例４６ａ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
tert−ブチル ３−ブロモ−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメート（２７．８ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃ でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，１１０ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分間撹拌した。反応液に２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（１３．１ｇ，８０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、tert−ブチル ３−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメートの粗生成物 ２６．０ｇを得た。この化合物と４７％臭化水素酸（１００ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下において、４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて目的物 １４．８ｇ（収率 ６２％）を得た。融点 １１４−１１５℃。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, m)。
【０１１４】
参考例４７ａ
（＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｗａｔｅｒｓセミ分取システム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（２０（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：５，流速：５ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、注入量：４０ｍｇ）を用いて保持時間の小さい方を分取した。融点 ８７−８９℃。［α］D＝＋４．７°（ｃ＝０．４９５，メタノール）
参考例４８ａ
（−）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｗａｔｅｒｓセミ分取システム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（２０（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９５：５，流速：５ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、注入量：４０ｍｇ）を用いて保持時間の大きい方を分取した。融点 ８８−９０℃。［α］D＝−４．３°（ｃ＝０．４９９，メタノール）
【０１１５】
実施例１ａ
２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）イソインドリン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．００ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）と１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１．０３ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５４０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を注ぎ、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に供し、目的物 ２０８ｍｇ（収率 １５％）を得た。融点 １６４−１６６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (6H, s), 4.13 (1H, s), 4.52 (4H, s), 6.70-7.41 (9H, m)。
【０１１６】
実施例２ａ
５，６−ジクロロ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）イソインドリン
塩化アルミニウム（１．０１ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（２７６．５ｍｇ，７．２９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。５，６−ジクロロ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９０７．４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより目的物 １５３ｍｇ（収率 １８％）を得た。融点 １９４−１９６℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.16 (6H, s), 4.12 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.8-7.4 (7H, m)。
【０１１７】
実施例３ａ
５，６−ジメトキシ−２−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）イソインドリン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．００ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１，２−ビス（クロロメチル）−４，５−ジメトキシベンゼン（８８９．１ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１５ｇ，１０．８５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（７０１．４ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水中にあけ、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１０：１）に供し目的物 ４０３．０ｍｇ（収率 ２６％）を得た。融点 １５４−１５７℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (6H, s), 3.87 (6H, s), 4.13 (1H, s), 4.46 (4H, s), 6.7-7.4 (7H, m)。
【０１１８】
実施例４ａ
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ４６％。融点 １４１−１４３℃。（ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.17-2.18 (6H, m), 2.31 (3H, s), 4.10 (1H, s), 4.52 (4H, s), 6.8-7.1 (4H, m), 7.24 (4H, s)。
【０１１９】
実施例５ａ
５，６−ジクロロ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
５，６−ジクロロ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ２５％。融点 ２０１−２０３℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.16 (6H, s), 2.31 (3H, s), 4.08 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.6-7.1 (4H, m), 7.31 (2H, s)。
【０１２０】
実施例６ａ
５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（８０６．１ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１，２−ビス（クロロメチル）−４，５−ジメトキシベンゼン（６８６．６ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８７８．５ｍｇ，８．２９ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（５４３．６ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水中にあけ、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させることにより目的物 １９９．６ｍｇ（収率 １６％）を得た。融点 １５６−１５９℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.7-7.2 (6H, m)。
【０１２１】
実施例７ａ
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ５５％。融点 ２０４−２０５℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.11 (1H, s), 4.52 (4H, s), 6.7-7.1 (4H, m), 7.25 (4H, s)。
【０１２２】
実施例８ａ
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ２５％。融点 ２３３−２３８℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.15 (3H, s), 4.09 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.8-7.1 (4H, m), 7.32 (2H, s)。
【０１２３】
実施例９ａ
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ５７％。融点 １１３−１１４℃。（ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H ,s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.11 (1H, s), 4.53 (4H, s), 6.7-7.2 (4H, m), 7.24 (4H, s)。
【０１２４】
実施例１０ａ
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
５，６−ジクロロ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 １６％。融点 １４８−１５０℃。（ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01-1.06 (3H, m), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.50-1.54 (3H, m), 1.74-1.78 (3H, m), 2.16-2.20 (6H, m), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.09-4.13 (1H, m), 4.46 (4H, s), 6.7-8.0 (6H, m)。
【０１２５】
実施例１１ａ
５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、実施例３ａに従って目的物を合成した。収率 ６８％。融点 １５３−１５５℃。（イソプロピルエーテル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01-1.05 (3H, m), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.48-1.55 (3H, m), 1.77-1.83 (3H, m), 2.17-2.19 (6H, m), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.87-3.91 (7H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 4.48 (3H, s), 6.77 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.07-7.11 (2H, m)。
【０１２６】
実施例１２ａ
６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（８３５．５ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、５，６−ビス（クロロメチル）−１，３−ベンゾジオキサゾール（５７４．５ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３２．８ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（４８１．６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水中にあけ、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させることにより目的物 ３９５．０ｍｇ（収率 ３３％）を得た。融点 １７５−１７７℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.50 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, s), 4.42 (4H, s), 5.94 (2H, s), 6.89 (2H, s), 6.80-7.11 (4H, m)。
【０１２７】
実施例１３ａ
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ７０％。融点 １２６−１２９℃。（エタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.97 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.57 (4H, s), 7.25 (8H, s)。
【０１２８】
実施例１４ａ
６−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（７９９．８ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、５，６−ビス（クロロメチル）−１，３−ベンゾジオキサゾール（６０３．８ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８７７．８ｍｇ，８．２８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（５０６．８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水中にあけ、生成物をイソプロピルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に供し、目的物 １３６．８ｍｇ（収率 １１％）を得た。融点 ２３６−２４２℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.12 (1H, s), 5.85 (2H, s), 6.7-7.1 (8H, m)。
【０１２９】
実施例１５ａ
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて、実施例２ａに従って目的物を合成した。収率 ８４％。融点 １６１−１６３℃。（エタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.93 (2H, s), 4.56 (4H, s), 7.27 (4H, s)。
【０１３０】
実施例１６ａ
６−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．００ｇ, ３．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、５，６−ビス（クロロメチル）−１，３−ベンゾジオキサゾール（６０４ｍｇ, ２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１７ｇ, １１．０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（７００ｍｇ, １．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後氷水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル  ８：１）に供し、目的物８５３ｍｇ（収率 ５６％）を得た。融点 ２４５−２４８℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 4.12 (1H, s), 4.43 (4H, s), 5.94 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.8-7.3 (5H, m)。
【０１３１】
実施例１７ａ（参考例）
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
アルゴン雰囲気下で、（＋）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（６．００ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に４，５−ジメトキシフタル酸無水物（４．４３ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩（４．６７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物（３．７４ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４時間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応混合物に水、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して、（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの粗生成物８．４０ｇを得た。塩化アルミニウム（１３．６ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（３．８７ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。これに前述の粗生成物のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を１規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル  ８：１）に供し目的物 ６．２３ｇ（収率 ６８％）を得た。融点 １５７−１５９℃。（エタノール）［α］D＝＋６２．３°（ｃ＝０．４８８，メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70-7.15 (6H, m)。
【０１３２】
実施例１８ａ
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン
（−）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、実施例１７ａに従って目的物を合成した。収率 ３４％。融点 １５７−１５９℃。（エタノール）［α］D＝−６１．５°（ｃ＝０．５０１，メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.74-7.10 (6H, m)。
【０１３３】
実施例１９ａ
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン塩酸塩
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（２９６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、４規定塩化水素-酢酸エチル溶液（０．３８ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチル-ジエチルエーテル（１：５）にて希釈し結晶化した。結晶をろ取し、冷酢酸エチル-ジエチルエーテル（１：５）溶液にて洗浄し、標題化合物を結晶として２９１ｍｇ（収率 ８７％）得た。融点 １７０−１７１ ℃。［α］D＝＋４４．９°（ｃ＝０．４９５，クロロホルム）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.05 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.03 (3H, br), 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.45(3H, br), 3.86 (6H, s), 4.06 (1H, s), 4.60 (2H, br), 5.70 (2H, br), 6.71 (2H, s), 6.80 (2H, br), 7.07 (2H, brd, J = 6.0 Hz)。
【０１３４】
実施例２０ａ
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン塩酸塩
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンを用いて、実施例１９ａに従って目的物を得た。収率 ６１％。
融点 １７３−１７５ ℃。［α］D＝−４４．４°（ｃ＝０．５０１，クロロホルム）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.05 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.05 (3H, br), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.48(3H, br), 3.86 (6H, s), 4.06 (1H, s), 4.55 (2H, br), 5.75 (2H, br), 6.71 (2H, s), 6.85 (2H, br), 7.07 (2H, brd, J = 7.0 Hz)。
【０１３５】
実施例２１ａ
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン臭化水素酸塩
（＋）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン（１５０ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を２５％臭化水素酢酸溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させることにより目的物 ９２ｍｇ（収率 ５２％）を得た。融点 １７４−１７７℃。［α］D＝＋４０．２°（ｃ＝０．４９５，メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.87 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.70-7.15 (6H, m)。
【０１３６】
実施例２２ａ
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン臭化水素酸塩
（−）−５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリンを用いて、実施例２１ａに従って目的物を合成した。収率 ４６％。融点 １７１−１７４℃。［α］D＝−４０．１°（ｃ＝０．４９８，メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.88 (6H, s), 4.10 (1H, s), 4.45 (4H, s), 6.74-7.10 (6H, m)。
上記実施例で得られた化合物の化学構造式を以下に示す。
【０１３７】
【表１】
0004778570.tif 000095
【０１３８】
【表２】
0004778570.tif 000096
【０１３９】
製剤例１ａ
【表３】
0004778570.tif 000097
常法に従い上記（1）ないし（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を製造する。
【０１４０】
実験例１ａ
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞におけるＰＩ−３キナーゼ阻害剤ＬＹ−２９４００２に対する細胞保護作用
（実験材料及び実験方法）
ａ）実験材料
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞はアメリカン・タイプ・セルカルチャー（ＡＴＣＣ）より購入した。ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地及びカルウム・マグネシュウム不含リン酸生理食塩水（ＰＢＳ（−））は日研生物医学研究所（株）より、Ｎ２添加物及びＥＤＴＡ溶液はギブコＢＲＬ社より、牛胎児血清（ＦＣＳ）及びペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液はバイオホワイタッカー社より、アラマーブルーＴＭ試薬は和光純薬工業（株）より、培養フラスコはファルコン社より、９６穴コラーゲンコート・マルチプレートはイワキガラス社より、ＬＹ−２９４００２はアレキシス社よりそれぞれ購入した。他の試薬は市販の特級品を用いた。
ｂ）実験方法
(1)ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞は５％ＦＣＳ、０．５％Ｎ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１％ペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を用い、１０％二酸化炭素／９０％空気混合ガス下にて炭酸ガス恒温器で継代培養を行った。サブコンフルエント状態まで培養したのち、２．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ（−）溶液で剥離した細胞を１．０×１０４個／１００μＬ／ウエルの割合で９６穴コラーゲンコート・マルチプレートに播種、その後２４時間培養したものを細胞毒性試験に使用した。
(2)ＬＹ−２９４００２誘発神経細胞毒性に対する保護作用
上述のようにして９６穴コラーゲンコート・マルチプレートで培養したＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養液８０μＬを除去し、終濃度３０μＭのＬＹ−２９４００２と終濃度１．０μＭになるように調製した化合物を４０μＬずつ同時添加し細胞毒性試験を開始した。なお化合物はジメチルスルホキシドで１０ｍＭの濃度に調製したものを使用し、ＬＹ−２９４００２はジメチルスルホキシドで１００ｍＭの濃度に調製したものを希釈して使用した。
(3)細胞生存活性の評価
細胞毒性試験を開始した１日後に生存している神経細胞の生存活性はアラマーブルーＴＭ試薬の細胞による還元活性を指標に測定した。細胞培養液の２０μＬを除去し２０μＬのアラマーブルーＴＭ試薬を添加し、４時間に還元されるアラマーブルーＴＭ試薬をプレートリーダー（ＷＡＫＯ ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ ２５０マイクロプレートリーダー）にて比色定量（測定波長 ５７０ｎｍ、参照波長 ６００ｎｍ）した。細胞保護作用は下記の式により算出した。
化合物の細胞保護活性＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００ （％）
Ａ：化合物＋ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｂ：ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｃ：コントロールの生存活性
（結果）
化合物１用量につき最低４ウエルを用い、化合物の細胞保護活性を求めた。結果を下表に示す。
【表４】
0004778570.tif 000098
以上の結果より、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉａ’）は、神経栄養因子と同様にＰＩ−３キナーゼの阻害剤で神経変性を惹起するＬＹ−２９４００２による細胞毒性に対して保護作用を有し、神経変性を抑制することがわかる。
【０１４１】
〔化合物（Ｉｂ）〕
参考例１ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，５．９２ｇ，１４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）懸濁液に０℃で２−ホスホノプロピオン酸トリエチル（３５．０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に４−イソプロピルベンズアルデヒド（２０．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ３０．１ｇ（収率 ９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.21-7.38 (4H, m), 7.67 (1H, s)。
参考例２ｂ
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸エチル
４−メチルベンズアルデヒドを用いて、参考例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９４％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.37 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s)。
参考例３ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル
４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９７％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.32-7.43 (2H, m), 7.65 (1H, s)。
【０１４２】
参考例４ｂ
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン酸エチル
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，１０．４ｇ，２６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液に０℃でホスホノ酢酸トリエチル（５８．２ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に４−イソプロピルベンズアルデヒド（３５．０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の目的物 ４７．５ｇ（収率 ９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.92 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.40 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)。
参考例５ｂ
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチル
４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例４ｂに従って目的物を合成した。収率 ８８％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.43-7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 15.8 Hz)。
【０１４３】
参考例６ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチル（９．００ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）と塩化セリウム（１．００ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に−４０℃で水素化アルミニウムリチウム（１．４７ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を４回にわけて３０分で加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：１）に供し油状の目的物 ６．３０ｇ（収率 ８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.91 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 2.6, 1.4 Hz), 7.15-7.25 (4H, m), 1H 未確認。
参考例７ｂ
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オール
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ９８％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.87 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.46 (1H, s), 7.08-7.22 (4H, m), 1H 未確認。
参考例８ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ９５％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 4.11 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 1H 未確認。
【０１４４】
参考例９ｂ
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン酸エチル（２０．０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に−４０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．６１ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）を４回にわけて３０分で加え、同温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル８：１）に供し油状の目的物 １０．５ｇ（収率 ６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.79-3.00 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.10-7.39 (4H, m)。
参考例１０ｂ
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸エチルを用いて、参考例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ８４％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 4.31 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.28 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.90-7.40 (4H, m), 1H 未確認。
【０１４５】
参考例１１ｂ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−イソプロピルベンゼン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オール（６．３０ｇ，３３．１ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）溶液中に、三臭化リン（５．９８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の目的物 ７．６３ｇ（収率 ９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.25 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, d, J = 1.4 Hz), 2.90 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.14-7.26 (4H, m)。
参考例１２ｂ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）ベンゼン
２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ｂに従って目的物を合成した。収率 ８９％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 2.01 (3H, d, J = 1.4 Hz), 4.13 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.64 (1H, s), 7.19-7.44 (5H, m)。
参考例１３ｂ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−メチルベンゼン
２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７７％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 2.01 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.13 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.09-7.22 (4H, m)。
参考例１４ｂ
１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−フルオロベンゼン
３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７９％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.87 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.18-7.27 (2H, m)。
【０１４６】
参考例１５ｂ
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−イソプロピルベンゼン
（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペン−１−オール（１０．５ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）のイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）溶液中に、三臭化リン（１０．７ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の目的物 １０．２ｇ（収率 ７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.89 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.4, 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.14-7.35 (4H, m)。
参考例１６ｂ
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−フルオロベンゼン
（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オールを用いて、参考例１１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６１％。油状物。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 4.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.30 (1H, dt, J = 15.4, 7.6 Hz), 6.61 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.83-7.08 (2H, m), 7.31-7.45 (2H, m)。
参考例１７ｂ
Ｎ−［４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（３．００ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，０．７４ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−イソプロピルベンゼン（４．６６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ目的物 ３．７０ｇ（収率 ６３％）を得た。融点 １５３−１５５℃。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.07-2.34 (9H, m), 2.91 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.59-6.84 (3H, m), 7.17-7.36 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, s)。
【０１４７】
参考例１８ｂ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）ベンゼンを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ４１％。融点 １５２−１５４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.98 (3H, d, J = 1.6 Hz), 2.10-2.32 (9H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.65 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.69-6.90 (1H, m), 7.11-7.41 (5H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例１９ｂ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−メチルベンゼンを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ５７％。融点 １６７−１６９℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.98 (3H, s), 2.07-2.38 (9H, m), 2.35 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82-7.09 (1H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.98 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.38 (0.5H, s)。
参考例２０ｂ
Ｎ−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−（３−ブロモ−２−メチル−１−プロペニル）−４−フルオロベンゼンを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １６４−１６５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.96 (3H, s), 2.12-2.32 (9H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.60 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.71-6.95 (1H, m), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 8.04 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
【０１４８】
参考例２１ｂ
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（５．２０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，１．３９ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−イソプロピルベンゼン（９．００ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ目的物 ５．８０ｇ（収率 ５９％）を得た。融点 １６５−１６７℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.13-2.27 (9H, m), 2.90 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.8, 5.8 Hz), 6.65-6.88 (3H, m), 7.16-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.40 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２２ｂ
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドとシンナミルクロリドを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ４４％。融点 １９７−１９９℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3)  δ: 2.05-2.18 (9H, m), 4.62-4.72 (2H, m), 6.35-6.50 (1H, m), 6.62-7.00 (3H, m), 7.24-7.52 (5H, m), 8.00 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.39 (0.5H, d, J = 1.6 Hz)。
【０１４９】
参考例２３ｂ
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドと１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−４−フルオロベンゼンを用いて、参考例１７ｂに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １９６−１９８℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3)  δ: 2.10-2.32 (9H, m), 4.67 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 15.6, 5.0 Hz), 6.59-6.89 (3H, m), 6.92-7.09 (2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.99 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２４ｂ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（５．８０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで結晶化させ目的物 ３．５０ｇ（収率 ６０％）を得た。融点 １７０−１７１℃。
1H-NMR (CDCl3)  δ: 1.18-1.40 (6H, m), 2.11-2.27 (9H, m), 2.77-3.00 (1H, m), 5.00-5.22 (2H, m), 5.30-5.42 (1H, m), 6.30-6.85 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.97 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.43 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
【０１５０】
参考例２５ｂ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−（１−フェニル−２−プロペニル）−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２４ｂに従って目的物を合成した。収率 ７８％。融点 １４４−１４５℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3)  δ: 2.08-2.27 (9H, m), 5.02-5.41 (3H, m), 6.32-6.52 (1H, m), 6.61-7.03 (2H, m), 7.18-7.42 (5H, m), 7.95 (0.5H, d, J = 12.0 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.8 Hz)。
参考例２６ｂ
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド
Ｎ−［４−［［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２４ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 １６８−１７０℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3)  δ: 2.10-2.29 (9H, m), 5.02-5.22 (1.5H, m), 5.33-5.50 (1.5H, m), 6.35-6.55 (1H, m), 6.72-7.08 (4H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.96 (0.5H, d, J = 12.2 Hz), 8.42 (0.5H, d, J = 1.4 Hz)。
参考例２７ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（３．７０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下２１５℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドの粗生成物を得た。この化合物（２．９８ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶させ目的物 ２．２３ｇ（収率 ６６％）を得た。融点 １３０−１３２℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.60 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.72-7.00 (2H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
【０１５１】
参考例２８ｂ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［（２−メチル−３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ｂに従って目的物を合成した。収率 ６７％。融点 １２９−１３１℃。（石油エーテル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.20 (2H, br s), 4.12 (1H, s), 6.70-7.30 (5H, m)。
参考例２９ｂ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［２，３，６−トリメチル−４−［［２−メチル−３−（４−メチルフェニル）−２−プロペニル］オキシ］フェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ｂに従って目的物を合成した。収率 ６２％。融点 １１４−１１５℃。（石油エーテル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.23 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.23 (4H, m)。
参考例３０ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［４−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロペニル］オキシ］−２，３，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例２７ｂに従って目的物を合成した。収率 ７８％。融点 １２５−１２７℃。（石油エーテル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.10 (2H, br s), 4.09 (1H, s), 6.62-7.20 (4H, m)。
【０１５２】
参考例３１ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−イソプロピルフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミド（３．５０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）と炭酸カルシウム（１．３５ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（１５ｍＬ）の懸濁液にベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド（３．９０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。不溶物をろ別後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０％ハイドサルファイトナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、４．０８ｇのＮ−［２−（ヨードメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ホルムアミドを得た。この化合物（４．０８ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（６．５８ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で１００℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を２規定塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル２０：１）に供し２．４０ｇのＮ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ホルムアミドを得た。この化合物（２．４０ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２０ｍＬ）−メタノール（６０ｍＬ）混合物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、油状の遊離塩基１．８０ｇを得た。この遊離塩基（０．５０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．４１ｇ（収率 ４１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.30 (6H, s), 2.41 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.13-7.26 (4H, m), 10.1 (2H, br s), 1H 未確認。
【０１５３】
参考例３２ｂ
２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−（１−フェニル−２−プロペニル）−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例３１ｂに従って目的物を合成した。収率 ２６％。融点 １８９−１９２℃。（エタノール−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.30 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.21-7.37 (5H, m), 10.2 (2H, br s), 1H 未確認。
参考例３３ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２−プロペニル］−２，５，６−トリメチルフェニル］ホルムアミドを用いて、参考例３１ｂに従って目的物を合成した。収率 ８７％。融点 ２０８−２１０℃。（エタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.29 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.03-7.28 (4H, m), 10.2 (2H, br s), 1H 未確認。
参考例３４ｂ
（１−ベンジル−４−ピペリジル）（４−イソプロピルフェニル）（３，４，６−トリメチル−２−メトキシフェニル）メタノール
アルゴン雰囲気下において、２−メトキシ−３，４，６−トリメチルブロモベンゼン（１５．４８ｇ，６７．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、その溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５９ｍｏｌ／Ｌ，４２ｍＬ，６６．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分撹拌した。１−ベンジル−４−（４−イソプロピルベンゾイル）ピペリジン（１９．８１ｇ，６１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で３０分撹拌した。混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより目的物 ２３．０１ｇ（収率 ７９％）を得た。融点 １５４−１５６℃。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.18 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.40-1.47 (2H, m), 1.85-1.96 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.57-2.94 (6H, m), 3.48 (2H, s), 6.18 (1H, br), 6.72 (1H, s), 7.08-7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12-7.34 (7H, m)。
【０１５４】
参考例３５ｂ
１’−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］
アルゴン雰囲気下において、（１−ベンジル−４−ピペリジル）（４−イソプロピルフェニル）（３，４，６−トリメチル−２−メトキシフェニル）メタノール（５．６１ｇ，１１．８９ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に４７％臭化水素酸（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物に８規定水酸化ナトリウム水溶液を溶液が塩基性になるまで加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化することにより目的物 ４．４４ｇ（収率 ７６％）を得た。融点 １２５−１２８℃。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36-1.40 (2H, m), 1.72-1.95 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.29-2.91 (5H, m), 3.52 (2H, s), 4.04 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.6-7.2 (4H, m), 7.22-7.32 (5H, m)。
参考例３６ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］塩酸塩
１’−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］（１０．２６ｇ，２３．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に塩化ぎ酸α−クロロエチル（３．７６ｇ，２６．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（８０ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣をエタノールから結晶化させることにより目的物 ７．３２ｇ（収率 ８１％）を得た。融点 ＞２６０℃（分解）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：1.17 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.29-1.67 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.78-3.28 (5H, m), 4.31 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.6-7.2 (4H, m), 2H 未確認。
【０１５５】
参考例３７ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］
３−（４−イソプロピルフェニル）−４，６，７−トリメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］塩酸塩（３８９．６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液に、３７％ホルマリン（２．０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０１．８ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨＤＭ１０２０（商品名、富士シリシア化学製）；ヘキサン−酢酸エチル１０：１）に供し、目的物 １４５．０ｍｇ（収率 ４０％）を得た。融点 ６３−６４℃。（石油エーテル）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.34-1.41 (2H, m), 1.84 (3H, s), 1.87-1.97 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32-2.69 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.05 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.6-7.2 (4H, m)。
参考例３８ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン
アルゴン雰囲気下において、四フッ化ホウ酸ニトロシル（４７０．７ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］（４７９．１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を氷水中にあけ、８規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性とした後、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム−炭素（５９．９ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下において６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を濾過して取り除き、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨＤＭ１０２０（商品名、富士シリシア化学製）；ヘキサン−酢酸エチル３：１）に供し、目的物 ４０２．０ｍｇ（収率 ８３％）を得た。融点 １２３−１２４℃。（ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.10-1.38 (8H, m), 1.69-2.04 (5H, m), 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25-2.51 (7H, m), 2.84 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.23 (2H, br), 4.05 (1H, s), 6.6-7.1 (4H, m)。
【０１５６】
参考例３９ｂ
４−メトキシ−２，３，６−トリメチルアニリン
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミド（３０．０ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を４規定水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）とメタノール（３００ｍＬ）の混合溶媒中に溶かし、その溶液に室温で硫酸ジメチル（４２．０ｇ，３３４ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。冷却後析出した結晶をろ取することによりＮ−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ホルムアミドの粗生成物を得た。この化合物のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（５０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、8規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を１０％ハイドロサルファイトナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させて目的物 ２１．０g（収率 ７６％）を得た。融点 ７０−７２℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, s)。
参考例４０ｂ
tert−ブチル ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカルバメート
４−メトキシ−２，３，６−トリメチルアニリン（２１．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２１．０ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に室温で二炭酸ジtert−ブチル（３２ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて目的物 ２５．２ｇ（収率 ７５％）を得た。融点 １０４−１０６℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.81 (1H, br s), 6.58 (1H, s)。
【０１５７】
参考例４１ｂ
tert−ブチル ３−ブロモ−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメート
tert−ブチル ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルカルバメート（１２．７ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４．７２ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、室温で臭素（８．４２ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水（８０ｍＬ）を注ぎ、析出した結晶をろ取し酢酸エチルに溶解させた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 １５．０ｇ（収率 ９１％）を得た。融点 １５９−１６１℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.92 (1H, br s)。
参考例４２ｂ
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
tert−ブチル ３−ブロモ−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメート（２７．８ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃ でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ，１１０ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分間撹拌した。反応液に２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（１３．１ｇ，８０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１５０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥後、ろ過、減圧濃縮し、tert−ブチル ３−［１−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルフェニル）プロピル］−４−メトキシ−２，５，６−トリメチルフェニルカルバメートの粗生成物 ２６．０ｇを得た。この化合物と４７％臭化水素酸（１００ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下において、４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて目的物 １４．８ｇ（収率 ６２％）を得た。融点 １１４−１１５℃。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.80 (2H, br s), 4.08 (1H, s), 6.60-7.10 (4H, m)。
【０１５８】
参考例４３ｂ
（＋）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｗａｔｅｒｓセミ分取システム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（２０（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９８：２，流速：６ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、注入量：４０ｍｇ）を用いて保持時間の小さい方を分取した。
融点 ７２−７５℃。［α］D＝＋２．８°（ｃ＝０．５００，メタノール）
参考例４４ｂ
（−）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを高速液体クロマトグラフィー（機器：Ｗａｔｅｒｓセミ分取システム、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（２０（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９８：２，流速：６ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、注入量：４０ｍｇ）を用いて保持時間の大きい方を分取した。融点 ７４−７６℃。［α］D＝−３．３°（ｃ＝０．５０６，メタノール）
【０１５９】
実施例１ｂ
４−メトキシ−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（１．６０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゾイルクロリド（１．１６ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．８７ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 １．７０ｇ（収率 ７２％）を得た。融点 １９０−１９２℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.03 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 3.86 (3H, s), 4.16 (1H, s), 6.80-7.36 (8H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１６０】
実施例２ｂ
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
塩化アルミニウム（２．２５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（６４０ｍｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に４−メトキシ−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド（１．４０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 ０．８０ｇ（収率 ５９％）を得た。融点 １１３−１１５℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.98 (1H, br s), 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.11 (1H, s), 6.80-7.31 (9H, m)。
【０１６１】
実施例３ｂ
４−フルオロ−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９２％。融点 １５６−１５８℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 4.17 (1H, s), 6.62-7.35 (8H, m), 7.85-7.94 (2H, m)。
【０１６２】
実施例４ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６０％。融点 ９３−９５℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.61 (1H, br s), 3.88 (2H, s), 4.11 (1H, s), 6.62-7.40 (9H, m)。
【０１６３】
実施例５ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンとベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９０％。融点 ２１８−２２０℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.14 (1H, s), 6.70-7.13 (4H, m), 7.30 (1H, br s), 7.42-7.61 (3H, m), 7.85-7.92 (2H, m)。
【０１６４】
実施例６ｂ
Ｎ−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
塩化アルミニウム（１．１８ｇ，８．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（３３７ｍｇ，８．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物にＮ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（０．７６ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基０．５２ｇを得た。この遊離塩基（０．５２ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．４７ｇ（収率 ５９％）を得た。融点 １８６−１８８℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.14 (1H, s), 4.23-4.58 (2H, m), 6.40-7.42 (9H, m), 10.4 (2H, br s)。
【０１６５】
実施例７ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４２％。融点 ２０２−２０５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.62-7.19 (6H, m), 7.23 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 9.2 Hz)。
【０１６６】
実施例８ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ８０％。融点 ９５−９６℃。（ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.6-1.7 (1H, br), 1.79 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.86 (2H, s), 4.09 (1H, s), 6.81-6.88 (4H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m)。
【０１６７】
実施例９ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，２，２，４，６，７−ヘキサメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィン分散物，５９８．８ｍｇ，１４．９７ｍｍｏｌ）をヘキサンで２回洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（９９８．９ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した後、反応混合物を６０℃で３０分撹拌した。よう化メチル（２．１９ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）を加え更に同温度で３０分撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え生成物を酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に供し、目的物（収率 ６９％）を油状の回転異性体の混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97-1.00 (3H, m), 1.20-1.25 (6H, m), 1.50 (3H, m), 1.83-1.88 (3H, m), 2.14-2.16 (3H, m), 2.27-2.28 (3H, m), 2.59-2.67 (3H, m), 2.80-2.94 (1H, m), 3.79-3.80 (3H, m), 4.03-4.06 (2H, m), 4.08-4.10 (1H, m), 6.78-6.87 (4H, m), 7.06-7.30 (4H, m)。
【０１６８】
実施例１０ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシフェニルアセトアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシフェニルアセチルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７４％。融点 １７１−１７３℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 3.68 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.45 (1H, br), 6.6-6.9 (2H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.6 Hz)。
【０１６９】
実施例１１ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 ６３−６５℃。（ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.8-1.9 (1H, br), 2.12 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.76-3.04 (5H, m), 3.78 (3H, s), 4.05 (1H, s), 6.6-7.0 (4H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m)。
【０１７０】
実施例１２ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ，２，２，４，６，７−ヘキサメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンを用いて、実施例９ｂに従って目的物を合成した。収率 ８５％。油状物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, s), 1.20-1.24 (6H, m), 1.48-1.50 (3H, m), 1.77 (3H, s), 2.14-2.17 (6H, m), 2.58-2.89 (6H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.76-3.77 (3H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 6.74-6.90 (4H, m), 7.00-7.04 (4H, m)。
【０１７１】
実施例１３ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド
水素化ナトリウム（６０％パラフィン分散物，２３２．１ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）をヘキサンで２回洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に懸濁させた。アルゴン雰囲気下においてこの懸濁液に、３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（５３７．９ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え６０℃で２０分間撹拌した。塩化アセチル（０．５ｍＬ，７．０３ｍｍｏｌ）を加え、１時間同温度で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ３：１）に供し、目的物の回転異性体１（Ｒｆ＝０．３８；ヘキサン−酢酸エチル ３：１）（収率 ４６％）を得た。融点 １３４−１３６℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.54 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.77-2.89 (3H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.77-7.13 (8H, m)。
【０１７２】
実施例１４ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アセトアミド
実施例１３ｂと同様に操作した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ３：１）に供し、目的物の回転異性体２（Ｒｆ＝０．２５；ヘキサン−酢酸エチル ３：１）（収率 ３６％）を得た。非晶質。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.53 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 2.80-2.94 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.57-3.74 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.77-7.13 (8H, m)。
【０１７３】
実施例１５ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７２％。融点 １８８−１９１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99-1.01 (3H, m), 1.19-1.26 (6H, m), 1.48 (3H, s), 1.64-1.68 (3H, m), 1.99 (3H, s), 2.05-2.13 (5H, m), 2.65-3.04 (3H, m), 3.72-3.77 (3H, m), 4.08 (1H, s), 6.47-7.19 (9H, m)。
【０１７４】
実施例１６ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオンアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ９９％。融点 ６２−６５℃。（ペンタン）
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (3H, s), 1.78-1.88 (6H, m), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.6-6.8 (4H, m), 7.05-7.12 (4H, m)。
【０１７５】
実施例１７ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．３５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．２５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水（２０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて目的物 ０．１８ｇ（収率 ３４％）を得た。融点 ２０６−２０８℃。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.99 (3H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.40 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.87 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.90 (1H, s), 5.79 (1H, s), 6.70-7.15 (4H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１７６】
実施例１８ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６５％。非晶質。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.41 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 6.60-7.31 (7H, m), 7.89 (2H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz)。
【０１７７】
実施例１９ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
塩化アルミニウム（１．２０ｇ，９．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（３４０ｍｇ，９．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（０．８３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基０．５１ｇを得た。この遊離塩基（０．５１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．４９ｇ（収率 ５６％）を得た。融点 ２０１−２０４℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.40 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 4.29 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.20-7.40 (8H, m), 10.4 (2H, br s)。
【０１７８】
実施例２０ｂ
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−クロロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７１％。融点 ２０１−２０３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 6.62-7.13 (4H, m), 7.24 (1H, br s), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１７９】
実施例２１ｂ
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ３７％。融点 ９３−９４℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.58 (1H, br s), 1.74 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.89 (2H, s), 4.07 (1H, s), 6.63-7.12 (4H, m), 7.25 (4H, s)。
【０１８０】
実施例２２ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６７％。融点 １６５−１６７℃。（エチルエーテル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (1H, s), 6.03 (2H, s), 6.63-7.13 (5H, m), 7.17 (1H, br s), 7.35-7.45 (2H, m)。
【０１８１】
実施例２３ｂ
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
塩化アルミニウム（８４７ｍｇ，６．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（２４０ｍｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物にＮ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド（０．６０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて目的物 ０．２３ｇ（収率 ４０％）を得た。融点 １００−１０２℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.86 (1H, br s), 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.82 (2H, s), 4.08 (1H, s), 5.93 (2H, s), 6.62-7.00 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
【０１８２】
実施例２４ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−チオフェンカルボキシアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと２−チオフェンカルボニルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 ２２２−２２４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (1H, s), 6.70-7.20 (6H, m), 7.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz)。
【０１８３】
実施例２５ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−２−チオフェンカルボキシアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６１％。融点 １０１−１０３℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 3.00-2.40 (7H, m), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.08 (1H, s), 4.11 (2H, s), 6.71-7.30 (7H, m)。
【０１８４】
実施例２６ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ニコチンアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．８５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）とニコチノイルクロリド塩酸塩（５１６ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．８０ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ５：１）に供し目的物 ０．７２ｇ（収率 ６１％）を得た。融点 ２１４−２１６℃。（エチルエーテル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.14 (1H, s), 6.70-7.13 (4H, m), 7.31 (1H, br s), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 8.23 (1H, dt, J = 8.0, 2.2 Hz), 8.74-8.79 (1H, m), 9.12 (1H, br s)。
【０１８５】
実施例２７ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソニコチンアミド塩酸塩
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．８５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）とイソニコチノイルクロリド塩酸塩（５１６ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．８０ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣に水（３０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ５：１）に供し、油状の遊離塩基０．９０ｇを得た。この遊離塩基（０．９０ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、非晶質の目的物 ０．４７ｇ（収率 ６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.13 (1H, s), 6.70-7.19 (5H, m), 8.20-9.20 (4H, m), 9.79 (1H, br s)。
【０１８６】
実施例２８ｂ
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７９％。融点 １９１−１９４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.60-7.21 (7H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１８７】
実施例２９ｂ
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５２％。融点 １１４−１１５℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.80 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.08 (1H, s), 6.71-7.03 (6H, m), 7.20-7.27 (2H, m)。
【０１８８】
実施例３０ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７５％。融点 １４０−１４２℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 4.14 (1H, s), 6.75-7.25 (7H, m), 7.85-7.94 (2H, m)。
【０１８９】
実施例３１ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 １１８−１２０℃。（エタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.92 (1H, br s), 3.88 (2H, s), 4.08 (1H, s), 6.50-7.21 (6H, m), 7.24-7.41 (2H, m)。
【０１９０】
実施例３２ｂ
４−メトキシ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ８６％。融点 １６１−１６３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.12 (1H, s), 6.58-7.11 (6H, m), 7.20 (1H, br s), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０１９１】
実施例３３ｂ
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−メトキシ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５８％。融点 ９７−９８℃。（エタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.60 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.08 (1H, s), 6.58-7.38 (8H, m)。
【０１９２】
実施例３４ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４３％。融点 １４８−１２０℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.30 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.60-7.20 (7H, m), 7.85-7.94 (2H, m)。
【０１９３】
実施例３５ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ３９％。融点 ９２−９４℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.82 (1H, br s), 3.87 (2H, s), 4.07 (1H, s), 6.60-7.32 (8H, m)。
【０１９４】
実施例３６ｂ
４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ］カルボニル］安息香酸メチル
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシカルボニルベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９２％。融点 ２２０−２２３℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.95 (3H, s), 4.14 (1H, s), 6.88 (2H, br s), 7.07-7.11 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.92-7.96 (2H, m), 8.11-8.16 (2H, m)。
【０１９５】
実施例３７ｂ
４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ］カルボニル］安息香酸
４−［［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルアミノ］カルボニル］安息香酸メチル（３４１．７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣に１規定塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化することにより、目的物（収率 ６０％）を得た。融点 ２５８−２６１℃。
1H-NMR (DMSO-d6) δ：0.97 (3H, s), 1.17 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.84 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.24 (1H, s), 6.90 (2H, br), 7.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.04 (4H, s), 9.47 (1H, s), 1H 未確認。
【０１９６】
実施例３８ｂ
５−（４−メトキシベンジルアミノ）−２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン塩酸塩
２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミン（０．５０ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンズアルデヒド（２８２ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基０．３７ｇを得た。この遊離塩基（０．３７ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールから結晶化させて目的物 ０．２１ｇ（収率 ２７％）を得た。融点 ２００−２０３℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.53 (3H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.25 (4H, m), 7.32-7.37 (3H, m), 1H 未確認。
【０１９７】
実施例３９ｂ
４−フルオロ−Ｎ−（２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミド
２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ８０％。融点 ２４２−２４５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.45 (3H, s), 7.04-7.14 (2H, m), 7.24-7.50 (6H, m), 7.84-7.93 (2H, m)。
【０１９８】
実施例４０ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−（２，４，６，７−テトラメチル−３−フェニル−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５６％。融点 １３５−１３６℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.08 (1H, br s), 3.92 (2H, s), 6.95-7.06 (2H, m), 7.28-7.47 (7H, m)。
【０１９９】
実施例４１ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンとベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９１％。融点 ２２５−２２７℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.01 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.25 (4H, s), 7.39 (1H, br s), 7.41-7.62 (3H, m), 7.88-7.97 (2H, m)。
【０２００】
実施例４２ｂ
Ｎ−ベンジル−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５５％。融点 ９４−９５℃。（エタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.95 (1H, br s), 2.04 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.97 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.96 (2H, s), 7.23-7.44 (9H, m)。
【０２０１】
実施例４３ｂ
［Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］］−４−メトキシベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４９％。非晶質。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.99 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (4H, s), 7.33 (1H, br s), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０２０２】
実施例４４ｂ
［Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］］−４−メトキシフェニルアセトアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシフェニルアセチルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４２％。融点 ２０２−２０４℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.72 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.58 (1H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.33 (6H, m)。
【０２０３】
実施例４５ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
［Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］］−４−メトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ８７％。非晶質。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.94 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.72 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.68-6.72 (4H, m), 7.07-7.25 (4H, m), 10.9 (1H, br s), 1H 未確認。
【０２０４】
実施例４６ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７２％。融点 ２４２−２４５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.98 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.95 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 7.06-7.17 (2H, m), 7.24 (4H, s), 7.39 (1H, br s), 7.86-7.95 (2H, m)。
【０２０５】
実施例４７ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン
塩化アルミニウム（８０７ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（２３０ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（０．５２ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をエタノールから結晶化させて目的物 ０．２７ｇ（収率 ５４％）を得た。融点 ９５−９７℃。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.98 (1H, br s), 2.02 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.96 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.92 (2H, s), 6.95-7.06 (2H, m), 7.24-7.40 (6H, m)。
【０２０６】
実施例４８ｂ
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−メトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７５％。融点 ２２５−２２７℃。（酢酸エチル）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz)。
【０２０７】
実施例４９ｂ
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン
Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］−４−メトキシベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ７５％。融点 １００−１０２℃。（エタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.01 (3H, s), 2.20-2.60 (10H, m), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.16 (2H, m), 7.23-7.34 (4H, m)。
【０２０８】
実施例５０ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７５％。融点 ２３２−２３４℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (3H, s), 7.03-7.37 (7H, m), 7.86-7.98 (2H, m)。
【０２０９】
実施例５１ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−２，４，６，７−テトラメチル−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ６６％。融点 １０７−１０９℃。（エタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (1H, br s), 1.99 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.94-7.13 (4H, m), 7.20-7.43 (4H, m)。
【０２１０】
実施例５２ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］−４−メトキシベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミンを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ４０％。融点 ２７７−２７８℃。（エタノール−イソプロピルエーテル）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.18-2.91 (16H, m), 3.86 (3H, s), 4.09 (1H, s), 6.6-7.1 (6H, m), 7.19 (1H, br), 7.83-7.88 (2H, m)。
【０２１１】
実施例５３ｂ
３−（４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］−４−メトキシベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ５９％。非晶質。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.8-2.0 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.4-2.7 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.05 (1H, s), 6.6-7.1 (6H, m), 7.23-7.27 (2H, m)。
【０２１２】
実施例５４ｂ
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ３８％。融点 ２７１−２７２℃。（メタノール−イソプロピルエーテル）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.02-2.12 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.37-2.71 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.10 (1H, s), 6.6-7.2 (6H, m), 7.24 (1H, br), 7.86-7.93 (2H, m)。
【０２１３】
実施例５５ｂ
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン
４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ８３％。非晶質。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.34-1.42 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.80-2.05 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35-2.72 (4H, m), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.87 (2H, s), 4.04 (1H, s), 6.5-7.1 (6H, m), 7.23-7.30 (2H, m)。
【０２１４】
実施例５６ｂ
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］ベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミンと４−クロロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ５８％。融点 ２９３−２９５℃。（メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ：1.09 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.7-2.7 (18H, m), 2.84 (1H, septet, d = 7.0 Hz), 4.09 (1H, s), 6.6-7.1 (4H, m), 7.33 (1H, br), 7.40-7.44 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m)。
【０２１５】
実施例５７ｂ
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−アミン
４−クロロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−１’，４，６，７−テトラメチルスピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例２ｂに従って目的物を合成した。収率 ９６％。非晶質。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-1.4 (2H, m), 1.74 (3H, s), 1.8-2.1 (3H, m), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.34-2.69 (4H, m), 2.86 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.83 (2H, s), 4.04 (1H, s), 6.6-7.1 (4H, m), 7.24 (4H, s)。
【０２１６】
実施例５８ｂ
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミド
３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ７１％。融点 １７１−１７３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.938 (3H, s), 3.943 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.80-7.00 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, br s), 7.42 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
【０２１７】
実施例５９ｂ
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−３，４−ジメトキシベンズアミドを用いて、実施例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ７６％。融点 １８１−１８４℃。（エタノール−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.66 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.17 (1H, s), 4.20-4.42 (2H, m), 6.40-6.90 (5H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.4 Hz), 10.0 (1H, br s), 1H 未確認。
【０２１８】
実施例６０ｂ
（＋）−４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
（＋）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９１％。融点 ２５１−２５３℃。（酢酸エチル−ヘキサン）［α］D＝＋７４．４°（ｃ＝０．５０１，メタノール）
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.01 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.83 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.12 (1H, s), 6.60-7.40 (7H, m), 7.80-7.91 (2H, m)。
【０２１９】
実施例６１ｂ
（＋）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
塩化アルミニウム（０．６７ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１９０ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に（＋）−４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（０．４５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基０．２９ｇを得た。この遊離塩基（０．２９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 ０．２７ｇ（収率 ５６％）を得た。融点 １５８−１６０℃。［α］D＝＋７０．７°（ｃ＝０．４６１，メタノール）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.13 (1H, s), 4.31 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.45 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.02-7.29 (8H, m), 10.3 (1H, br s), 10.8 (1H, br s)。
【０２２０】
実施例６２ｂ
（−）−４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
（−）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９１％。融点 ２５３−２５４℃。〔α〕D = −７７．４°（ｃ＝０．５００，メタノール）。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.03 (3H, s), 1.21 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.85 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.13 (1H, s), 6.8-7.4 (7H, m), 7.86-7.93 (2H, m)。
【０２２１】
実施例６３ｂ
（−）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
塩化アルミニウム（３５１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（１０１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え同温下で１０分間撹拌した。この混合物に（−）−４−フルオロ−N−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド（５２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応混合物を氷水中に加え、８規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮し、油状の遊離塩基 ５０２ｍｇを得た。この遊離塩基（５０２ｍｇ,１．１７ｍｍｏｌ）を塩酸−メタノール溶液に溶かし、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールにより結晶化させ目的物 １１５ｍｇ（収率 ２１％）を得た。融点 １４８−１５１℃。〔α〕D =−７０．５°（ｃ＝０．５０３，メタノール）。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 0.92 (3H, s), 1.19 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.41 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.85 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4.16 (1H, s), 4.29-4.45 (2H, m), 6.6-7.4 (8H, m), 10.2-10.6 (2H, m)。
【０２２２】
実施例６４ｂ
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ９０％。融点 １６９−１７１℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.92 (6H, s), 4.13 (1H, s), 6.60-7.20 (5H, m), 7.29 (1H, br s), 7.42 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
【０２２３】
実施例６５ｂ
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンズアミドを用いて、実施例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ６８％。融点 １９５−１９８℃。（エタノール−ヘキサン）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.16 (1H, s), 4.23 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.35 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.40-6.82 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 10.2 (1H, br s), 1H 未確認。
【０２２４】
実施例６６ｂ
Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミド
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンと１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニルクロリドを用いて、実施例１ｂに従って目的物を合成した。収率 ６５％。融点 １６４−１６５℃。（酢酸エチル−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.12 (1H, s), 6.03 (2H, s), 6.62-7.12 (5H, m), 7.16 (1H, br s), 7.34-7.45 (2H, m)。
【０２２５】
実施例６７ｂ
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン塩酸塩
Ｎ−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアミドを用いて、実施例６ｂに従って目的物を合成した。収率 ６２％。融点 １４７−１４９℃。（エタノール−ヘキサン）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, s), 1.42 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 4.17 (1H, s), 4.28 (2H, s), 5.97 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.40-7.18 (8H, m), 10.2 (1H, br s)。
上記実施例で得られた化合物の化学構造式を以下に示す。
【０２２６】
【表５】
0004778570.tif 000099
【０２２７】
【表６】
0004778570.tif 000100
【０２２８】
【表７】
0004778570.tif 000101
【０２２９】
【表８】
0004778570.tif 000102
【０２３０】
【表９】
0004778570.tif 000103
【０２３１】
製剤例１ｂ
【表１０】
0004778570.tif 000104
常法に従い上記（1）ないし（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を製造する。
【０２３２】
実験例１ｂ
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞におけるＰＩ−３キナーゼ阻害剤ＬＹ−２９４００２に対する細胞保護作用
（実験材料及び実験方法）
ａ）実験材料
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞はアメリカン・タイプ・セルカルチャー（ＡＴＣＣ）より購入した。ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地及びカルウム・マグネシウム不含リン酸生理食塩水（ＰＢＳ（−））は日研生物医学研究所（株）より、Ｎ２添加物及びＥＤＴＡ溶液はギブコＢＲＬ社より、牛胎児血清（ＦＣＳ）及びペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液はバイオホワイタッカー社より、アラマーブルーＴＭ試薬は和光純薬工業（株）より、培養フラスコはファルコン社より、９６穴コラーゲンコート・マルチプレートはイワキガラス社より、ＬＹ−２９４００２はアレキシス社よりそれぞれ購入した。他の試薬は市販の特級品を用いた。
ｂ）実験方法
（１）ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞は５％ＦＣＳ、０．５％Ｎ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１％ペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を用い、１０％二酸化炭素／９０％空気混合ガス下にて炭酸ガス恒温器で継代培養を行った。サブコンフルエント状態まで培養したのち、２．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ（−）溶液で剥離した細胞を１．０×１０４個／１００μＬ／ウエルの割合で９６穴コラーゲンコート・マルチプレートに播種、その後２４時間培養したものを細胞毒性試験に使用した。
（２）ＬＹ−２９４００２誘発神経細胞毒性に対する保護作用
上述のようにして９６穴コラーゲンコート・マルチプレートで培養したＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養液８０μＬを除去し、終濃度３０μＭのＬＹ−２９４００２と終濃度１．０μＭになるように調製した化合物を４０μＬずつ同時添加し細胞毒性試験を開始した。なお化合物はジメチルスルホキシドで１０ｍＭの濃度に調製したものを使用し、ＬＹ−２９４００２はジメチルスルホキシドで１００ｍＭの濃度に調製したものを希釈して使用した。
（３）細胞生存活性の評価
細胞毒性試験を開始した１日後に生存している神経細胞の生存活性はアラマーブルーＴＭ試薬の細胞による還元活性を指標に測定した。細胞培養液の２０μＬを除去し２０μＬのアラマーブルーＴＭ試薬を添加し、４時間に還元されるアラマーブルーＴＭ試薬をプレートリーダー（ＷＡＫＯ ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ ２５０マイクロプレートリーダー）にて比色定量（測定波長 ５７０ｎｍ、参照波長 ６００ｎｍ）した。細胞保護作用は下記の式により算出した。
化合物の細胞保護活性＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００（％）
Ａ：化合物＋ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｂ：ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｃ：コントロールの生存活性
（結果）
化合物１用量につき最低４ウエルを用い、化合物の細胞保護活性を求めた。結果を下表に示す。
【表１１】
0004778570.tif 000105
以上の結果より、化合物（Ｉｂ）は、神経栄養因子と同様にＰＩ−３キナーゼの阻害剤で神経変性を惹起するＬＹ−２９４００２による細胞毒性に対して保護作用を有し、神経変性を抑制することがわかる。