(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
人体の乳がんの細胞核のクロマチン画像データに基づいて上記細胞核のがんの悪性度を評価するための医用画像処理装置であって、
上記乳がんの細胞核のクロマチン画像データに対して所定の画像解析処理を実行することにより、上記細胞核の輪郭を抽出してなる形状画像データと、上記細胞核の輪郭内のパターンを抽出してなるパターン画像データとを得る画像解析手段と、
上記得られた形状画像データ及びパターン画像データに基づいて、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡを計算し、上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢを計算した後、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡ及び上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢに基づいて、上記形状画像データの情報を実質的に除去しかつ上記パターン画像データのパターンの情報を実質的に含むクロマチン指標値ＣＩを計算する計算手段と、
上記計算されたクロマチン指標値ＣＩに基づいて、上記細胞核のがんの悪性度を評価する評価手段とを備えたことを特徴とする医用画像処理装置。
【請求項２】
上記計算手段は、ＣＩ＝ｂＤＢ−ａＤＡの式（ここで、ａは所定の第１の定数であり、ｂは所定の第２の定数である。）を用いてクロマチン指標値ＣＩを計算することを特徴とする請求項１記載の医用画像処理装置。
【請求項３】
上記計算手段は、ＣＩ＝（ｂＤＢ−ａＤＡ）／ｃＤＡの式（ここで、ａは所定の第１の定数であり、ｂは所定の第２の定数であり、ｃは所定の第３の定数である。）を用いてクロマチン指標値ＣＩを計算することを特徴とする請求項１記載の医用画像処理装置。
【請求項４】
上記計算手段は、ＣＩ＝ｄＤＢ／ＤＡの式（ここで、ｄは所定の第４の定数である。）を用いてクロマチン指標値ＣＩを計算することを特徴とする請求項１記載の医用画像処理装置。
【請求項５】
上記計算手段は、ＣＩ＝ｅＤＡ／ＤＢの式（ここで、ｅは所定の第５の定数である。）を用いてクロマチン指標値ＣＩを計算することを特徴とする請求項１記載の医用画像処理装置。
【請求項６】
上記評価手段は、上記計算されたクロマチン指標値ＣＩを所定のしきい値と比較することにより、上記細胞核のがんの悪性度を評価することを特徴とする請求項１乃至５のうちのいずれか１つに記載の医用画像処理装置。
【請求項７】
上記しきい値は、上記細胞核のがんの悪性度が既知である複数の細胞核のがんのクロマチン画像データに基づいて、上記細胞核のがんの悪性度を区別可能な予め決められた値であることを特徴とする請求項６記載の医用画像処理方法。
【請求項８】
上記画像解析処理は、エッジ処理と、２値化処理との少なくとも１つの処理を含むことを特徴とする請求項１乃至７のうちのいずれか１つに記載の医用画像処理装置。
【請求項９】
上記画像解析処理は、カラー画像データからグレースケール画像データへの変換処理をさらに含むことを特徴とする請求項８記載の医用画像処理装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体に係る医用画像データを処理するための医用画像処理システムに関し、特に、生体に係る医用画像データのフラクタル次元に基づいて当該生体の特性を判断する医用画像処理装置、医用画像処理方法、医用画像処理プログラム、及び医用画像処理プログラムを記録しコンピュータにより読み出し可能な記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
フラクタル理論は１９７５年に提示されて以来、基礎的な研究が９０年代に進み、今世紀には自然科学分野において大きく利用されつつあるが、具体的応用事例が少ないのが現状である。フラクタル理論は全体を１／ａに縮小した相似図形ａＤ個によって構成されているとき、この指数Ｄが次元を意味し、それがフラクタル次元と呼ばれる。この次元は整数である必要性はなく、複雑な分布を非整数次元によって定量化することが可能である（例えば、非特許文献２参照。）。【０００３】
フラクタル次元理論を用いた各種の解析手法は病理診断の分野において頻繁に用いられており、例えば良性腫瘍細胞は細胞間の結合力が強く、得られた細胞集塊が密着した比較的滑らかな形状を持つ傾向があり、悪性腫瘍は結合力が弱いため細胞集塊の広がりが大きく形状も複雑になる性質を利用し、その判別に人間の主観や経験に基づく判断ではなく自動的に不定形の解析を行って細胞集魂の良性／悪性の識別を行う不定形の識別方法及び不定形の識別装置が開示されている（例えば、特許文献１及び非特許文献３参照。）。【０００４】
また、フラクタル次元を用いて乳管癌の悪性度を数値的に表すことが、非特許文献４において試みられている。この非特許文献４の研究では、乳腺細胞学においてクロマチンの様相を数値的に記述するために、フラクタル解析を利用することに関する調査結果を開示しており、上皮細胞の病変が良性な患者１９人と、浸潤性乳管癌の患者２２人との、乳房の穿刺吸引細胞診による核の画像は、フラクタルのミンコウスキー（Ｍｉｎｋｏｗｓｋｉ）次元とスペクトル次元とで特徴付けられる。また、乳腺上皮細胞の核画像内におけるクロマチンの様相がフラクタルであることが立証され、このことは上皮細胞内のクロマチンの三次元的な構造もまたフラクタルな特性を有していることを示唆する。腫瘍が良性な場合と悪性な場合とで、平均的なスペクトル次元に統計的に有意な差があることが立証され、２つのフラクタル次元には非常に弱い相関があることを発見している。【０００５】
さらに、特許文献２においては、血液塗抹標本において、染色や顕微鏡の設定条件により不安定になりがちな画像解析結果を、非対象細胞の解析結果を用いることで基準化させることにより、より疾患鑑別に有用な情報を提供するための医用画像処理装置が開示されている。当該医用画像処理装置は、上記の目的を達成するために、画像処理の対象とする好中球細胞核以外に、リンパ球細胞核も画像処理し、リンパ球細胞核から得られた画像解析結果を用いて好中球細胞核の画像解析結果を基準化することで染色や顕微鏡の設定条件に左右されない画像解析を行うことを特徴としている。当該医用画像処理装置は、具体的には、画像情報を用いて対象物の識別を行う装置であって、入力された画像から物体の存在する領域を切り出す画像切出部と、切り出された物体の輪郭の抽出をして、その抽出部分の輝度やそれに基づき解析した情報を算出する輝度情報算出部とを有する。【０００６】
【特許文献１】日本国特許出願公開平成１１年１２０３５０号公報。
【特許文献２】日本国特許出願公開２００２年１４０６９２号公報。
【非特許文献１】William H. Wolberg, et al., "Breast Cytology Diagnosis with Digital Image Analysis", Breast Cytology Diagnosis, Vol. 15, No. 6, December 1993.
【非特許文献２】Simon S. Cross, "Fractals In Pathology", Journal of Pathology, Vol. 182, pp.1-8, 1997.
【非特許文献３】高安秀樹ほか，”フラクタル画像解析の細胞診断への応用(Application of Fractal Image Analysis to Cytologic Diagnosis)”，Medical Imaging Technology, Vol. 15. No. 5, pp.587-591, September, 1997.
【非特許文献４】Andrew J. Einstein, et al., "Fractal Characterization of Chromatin Appearance for Diagnosis in Breast Cytology", Journal of Pathology, Vol. 185, pp.366-381, 1998.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
悪性細胞において活動的な細胞は遺伝子異常蛋白転写が亢進していることが知られ、細胞核内では転写因子などに関する蛋白分子の異常凝集として分布している傾向があり、しかもその分布は複雑であることが知られている。これらの分布異常は従来、観察者が肉眼的に観察し、経験則に基づき言葉により、あいまいで主観的な判断により判断されることが多い。例えば良悪性細胞の細胞核クロマチン分布の識別や悪性度の評価としてのクロマチン分布形態学的診断では、観察者の経験側に基づき、その分布を細顆粒状及び粗網状などの形態的特徴を主観的に判別していた。【０００８】
このような形態学的に評価し難いクロマチン分布を数値化できれば、客観的な指標を提供することができる。細胞核クロマチン分布が悪性度の評価として用いることは観察者の経験に基づき注意深い観察が必要であるが正確で再現性ある評価は困難である。上述のように、フラクタル次元を用いて病理診断に用いることが開示され、良性か悪性かの定性的な診断に過ぎなかった。【０００９】
本発明の目的は以上の問題点を解決し、従来技術に比較して高い精度で定量的に、生体の特性を判断することができる医用画像処理装置及び方法、医用画像処理プログラム、並びに当該医用画像処理プログラムを記録した記録媒体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の発明に係る医用画像処理装置は、生体の画像データに基づいて上記生体の特性を解析するための医用画像処理装置において、
生体の画像データに対して所定の画像解析処理を実行することにより、上記生体の輪郭を抽出してなる形状画像データと、上記生体の輪郭内のパターンを抽出してなるパターン画像データとを得る画像解析手段と、
上記得られた形状画像データ及びパターン画像データに基づいて、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡを計算し、上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢを計算した後、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡ及び上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢに基づいて、上記形状画像データの情報を実質的に除去しかつ上記パターン画像データのパターンの情報を実質的に含む指標値ＣＩを計算する計算手段と、
上記計算された指標値に基づいて、上記生体の特性を判断する判断手段とを備えたことを特徴とする。【００１１】
上記医用画像処理装置において、上記計算手段は、ＣＩ＝ｂＤＢ−ａＤＡの式（ここで、ａは所定の第１の定数であり、ｂは所定の第２の定数である。）を用いて指標値ＣＩを計算する。又は、上記医用画像処理装置において、上記計算手段は、ＣＩ＝（ｂＤＢ−ａＤＡ）／ｃＤＡの式（ここで、ａは所定の第１の定数であり、ｂは所定の第２の定数であり、ｃは所定の第３の定数である。）を用いて指標値ＣＩを計算する。もしくは、上記医用画像処理装置において、上記計算手段は、ＣＩ＝ｄＤＢ／ＤＡの式（ここで、ｄは所定の第４の定数である。）を用いて指標値ＣＩを計算する。とって代わって、上記医用画像処理装置において、上記計算手段は、ＣＩ＝ｅＤＡ／ＤＢの式（ここで、ｅは所定の第５の定数である。）を用いて指標値ＣＩを計算する。【００１２】
また、上記医用画像処理装置において、上記判断手段は、上記計算された指標値を所定のしきい値と比較することにより、上記生体の特性を判断する。ここで、上記しきい値は、好ましくは、上記生体の特性が既知である複数の生体の画像データに基づいて、上記生体の特性を区別可能な予め決められた値である。【００１３】
さらに、上記医用画像処理装置において、上記画像解析処理は、エッジ処理と、２値化処理との少なくとも１つの処理を含む。またさらに、上記画像解析処理は、好ましくは、カラー画像データからグレースケール画像データへの変換処理をさらに含む。【００１４】
また、上記医用画像処理装置において、上記生体は細胞核であり、上記生体の画像データは上記細胞核のクロマチン画像データあり、上記生体のパターン画像データは上記細胞核のクロマチンパターン画像データであり、上記判断手段は、上記計算された指標値に基づいて、上記細胞核の生物学的評価を判断する。ここで、上記生物学的評価は、好ましくは、上記細胞核のがんの悪性度である。【００１５】
さらに、上記医用画像処理装置において、上記生体は生物の一部の部位であり、上記生体の画像データは、上記一部の部位を所定の信号波を用いて撮像する医用撮像機器により撮像して得られる。ここで、好ましくは、上記生体は生物の臓器であり、上記形状画像データは上記臓器の形状の画像データであり、上記パターン画像データは上記臓器内の病変部の不均一性の分布を示す画像データであり、上記判断手段は、上記計算された指標値に基づいて、上記臓器内の病変部の生物学的評価を判断する。【００１６】
第２の発明に係る画像処理方法は、生体の画像データに基づいて上記生体の特性を解析するための画像処理方法において、
生体の画像データに対して所定の画像解析処理を実行することにより、上記生体の輪郭を抽出してなる形状画像データと、上記生体の輪郭内のパターンを抽出してなるパターン画像データとを得る画像解析ステップと、
上記得られた形状画像データ及びパターン画像データに基づいて、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡを計算し、上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢを計算した後、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡ及び上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢに基づいて、上記形状画像データの情報を実質的に除去しかつ上記パターン画像データのパターンの情報を実質的に含む指標値ＣＩを計算する計算ステップと、
上記計算された指標値に基づいて、上記生体の特性を判断する判断ステップとを含むことを特徴とする。【００１７】
上記画像処理方法において、上記計算ステップは、ＣＩ＝ｂＤＢ−ａＤＡの式（ここで、ａは所定の第１の定数であり、ｂは所定の第２の定数である。）を用いて指標値ＣＩを計算する。又は、上記画像処理方法において、上記計算ステップは、ＣＩ＝（ｂＤＢ−ａＤＡ）／ｃＤＡの式（ここで、ａは所定の第１の定数であり、ｂは所定の第２の定数であり、ｃは所定の第３の定数である。）を用いて指標値ＣＩを計算する。もしくは、上記画像処理方法において、上記計算ステップは、ＣＩ＝ｄＤＢ／ＤＡの式（ここで、ｄは所定の第４の定数である。）を用いて指標値ＣＩを計算する。とって代わって、上記画像処理方法において、上記計算ステップは、ＣＩ＝ｅＤＡ／ＤＢの式（ここで、ｅは所定の第５の定数である。）を用いて指標値ＣＩを計算する。【００１８】
また、上記画像処理方法において、上記判断ステップは、上記計算された指標値を所定のしきい値と比較することにより、上記生体の特性を判断する。ここで、上記しきい値は、好ましくは、上記生体の特性が既知である複数の生体の画像データに基づいて、予め決められた値である。【００１９】
さらに、上記画像処理方法において、上記画像解析処理は、エッジ処理と、２値化処理との少なくとも１つの処理を含む。またさらに、上記画像解析処理は、好ましくは、カラー画像データからグレースケール画像データへの変換処理をさらに含む。【００２０】
また、上記画像処理方法において、上記生体は細胞核であり、上記生体の画像データは上記細胞核のクロマチン画像データあり、上記生体のパターン画像データは上記細胞核のクロマチンパターン画像データであり、上記判断ステップは、上記計算された指標値に基づいて、上記細胞核の生物学的評価を判断する。ここで、上記生物学的評価は、好ましくは、上記細胞核のがんの悪性度である。【００２１】
さらに、上記画像処理方法において、上記生体は生物の一部の部位であり、上記生体の画像データは、上記一部の部位を所定の信号波を用いて撮像する医用撮像機器により撮像して得られる。ここで、好ましくは、上記生体は生物の臓器であり、上記形状画像データは上記臓器の形状の画像データであり、上記パターン画像データは上記臓器内の病変部の不均一性の分布を示す画像データであり、上記判断ステップは、上記計算された指標値に基づいて、上記臓器内の病変部の生物学的評価を判断する。【００２２】
第３の発明に係る画像処理プログラムは、上記画像処理方法の各ステップを含むことを特徴とする。【００２３】
第４の発明に係るコンピュータにより読み取り可能な記録媒体は、上記画像処理プログラムを記録したことを特徴とする。
【発明の効果】
【００２４】
従って、本発明に係る医用画像処理装置及び方法によれば、生体の画像データに対して所定の画像解析処理を実行することにより、上記生体の輪郭を抽出してなる形状画像データと、上記生体の輪郭内のパターンを抽出してなるパターン画像データとを得る。次いで、上記得られた形状画像データ及びパターン画像データに基づいて、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡを計算し、上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢを計算した後、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡ及び上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢに基づいて、上記形状画像データの情報を実質的に除去しかつ上記パターン画像データのパターンの情報を実質的に含む指標値ＣＩを計算する。さらに、上記計算された指標値に基づいて、上記生体の特性を判断する。それ故、上記生体が有する形状に係る画像データの情報を実質的に除去しかつ上記パターン画像データのパターンの情報を実質的に含む指標値ＣＩを計算し、上記計算された指標値に基づいて、上記生体の特性を判断するので、きわめて簡単な処理方法で、従来技術に比較して高い精度で定量的に生体の特性を判断することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の一実施形態に係る、生物細胞核クロマチンパターン画像データの解析及び評価処理を実行するための医用画像処理装置１０を含む医用画像処理システムの構成を示すブロック図である。
【図２】図１の医用画像処理装置１０によって実行される生物細胞核クロマチンパターン画像データの解析及び評価処理を示すメインフローのフローチャートである。
【図３】図２のサブルーチンであり、第１の実施処理例に係る判断処理（ステップＳ５−１）を示すフローチャートである。
【図４】図２のサブルーチンであり、第２の実施処理例に係る判断処理（ステップＳ５−２）を示すフローチャートである。
【図５】図２のサブルーチンであり、第３の実施処理例に係る判断処理（ステップＳ５−３）を示すフローチャートである。
【図６】図２のフラクタル演算処理において用いるボックスカウンティング法によるフラクタル次元解析処理の原理を示す概略解析図である。
【図７】図６のボックスカウンティング法によるフラクタル次元解析処理結果例である、分割正方形の一辺の長さｒの対数値Ｌｏｇ（ｒ）に対するセル数の対数値ＬｏｇＮ（ｒ）を示すグラフである。
【図８】実施例１に係る症例を示すテーブルである。
【図９】実施例１に係る症例の細胞核についての解析及び評価処理結果を示すグラフであって、再発例と非再発例のクロマチン指標ＣＩ値が統計学的有意差（Ｐ＜０．００１）を示す図である。
【図１０】実施例２に係る症例の細胞核についての解析及び評価処理結果である再発の推定結果を示すテーブルである。
【図１１】実施例２に係る症例の細胞核についての解析及び評価処理結果であるしきい値変更による精度の変化を示すテーブルである。
【図１２】図２の画像入力処理によって記憶された複数の細胞核を含む画像データの一例を示す写真である。
【図１３】図１１の画像データから、図２の第１の画像解析処理により抽出された各細胞核毎の画像データの一例を示す写真である。
【図１４】図２の第１の画像解析処理により抽出されたある１つの細胞核の画像データ（元の画像データは１０６４万色カラー画像データであるが、図１４ではグレースケールの画像データに変換した画像データを示す。）の一例を示す写真である。
【図１５】図１４の画像データについてのＲＧＢ各色に係る画像データの一例を示す写真である。
【図１６】図１５のＲＧＢ各色の画像データに対して図２の第１の画像解析処理による２値化処理及びエッジ処理後のＲＧＢ各色の画像データの一例を示す写真である。
【図１７】Ａは第１の実験例の細胞核画像データについての図２の第１の画像解析処理後のクロマチン画像データの写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたフラクタル次元ＤＡを示し、Ｂは図２の第２の画像解析処理後の核形状画像データ画像データの一例を示す写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたフラクタル次元ＤＢを示し、Ｃは図２の第１の画像解析処理後のクロマチン画像データの写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたクロマチン指標ＣＩ値を示す図である。
【図１８】Ａは第２の実験例の細胞核画像データについての図２の第１の画像解析処理後のクロマチン画像データの写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたフラクタル次元ＤＡを示し、Ｂは図２の第２の画像解析処理後の核形状画像データ画像データの一例を示す写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたフラクタル次元ＤＢを示し、Ｃは図２の第１の画像解析処理後のクロマチン画像データの写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたクロマチン指標ＣＩ値を示す図である。
【図１９】実施例１に係る症例の複数の細胞核を非再発例（Ａ）と再発例（Ｂ）とを区分したときの各クロマチンパターン画像データと、それらについての図２の解析及び評価処理結果のクロマチン指標ＣＩ値の平均値とを示す写真である。
【図２０】実施例１に係る４つの悪性例Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄについての複数のクロマチンパターン画像データと、各悪性例のクロマチン指標ＣＩ値の平均値を示す写真である。
【図２１】実施例３に係る典型的な乳癌の超音波エコー画像であって、当該乳癌の不整形や不均一な内部低エコーを示す写真である。
【図２２】実施例３に係る典型的な乳癌の超音波エコー画像であって、当該乳癌の内部不均一や石灰化を示す写真である。
【図２３】実施例４に係る典型的な乳癌のＸ線画像であって、当該乳癌の石灰化を示す写真である。
【符号の説明】
【００２６】
１…顕微鏡、
２…ＣＣＤディジタルカメラ、
２ａ…通信インターフェース、
１０…医用画像処理装置、
２０…ＣＰＵ、
２１…ＲＯＭ、
２２…ＲＡＭ、
２３…画像メモリ、
２４…プログラムメモリ、
３０…バス、
３１…キーボードインターフェース、
３２…マウスインターフェース、
３３…ディスプレイインターフェース、
３４…プリンタインターフェース、
３５…ドライブ装置インターフェース、
４１…キーボード、
４２…マウス、
４３…ＣＲＴディスプレイ、
４４…プリンタ、
４５…ＣＤ−ＲＯＭドライブ装置、
４５ａ…ＣＤ−ＲＯＭ、
５０…通信ケーブル、
５１…通信インターフェース、
６０…撮像装置。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明に係る実施形態について図面を参照して説明する。【００２８】
乳癌予後推定因子としてリンパ節転移、エストロゲン受容体の発現、Ｈｅｒ−２過剰発現、組織学的グレードが知られており、治療方針において再発リスク項目は重要視されている。乳腺穿刺吸引細胞診は術前の良悪性診断において信頼性を得ているが、予後推定因子としての評価はなされていない。本発明者らは、乳腺穿刺吸引材料の癌細胞の核クロマチンパターンが再発予後因子となり得るか否か明らかにすることを目的にフラクタル解析を行った。細胞核クロマチン分布を細胞の生物学的活性度及び増殖能として評価した結果、乳癌再発例についてフラクタル次元数の増加がみられ、これが生物学的悪性度を示唆する所見となり得ることを発見して、本発明の実施形態に係る医用画像処理システムを完成させた。【００２９】
図１は、本発明の一実施形態に係る、生物細胞核クロマチンパターン画像データの解析及び評価処理を実行するための医用画像処理装置１０を含む医用画像処理システムの構成を示すブロック図である。また、図２は図１の医用画像処理装置１０によって実行される生物細胞核クロマチンパターン画像データの解析及び評価処理を示すメインフローのフローチャートである。本実施形態に係る医用画像処理装置１０は、図２の生物細胞核クロマチンパターン画像データの解析及び評価処理において、画像入力処理（ステップＳ１）と、第１の画像解析処理（ステップＳ２）と、第２の画像解析処理（ステップＳ３）と、フラクタル次元演算処理（ステップＳ４）と、判断処理（ステップＳ５）とを実行することにより、生物細胞核の悪性度などの特性を判断してその判断結果をＣＲＴディスプレイ４３に表示して出力することを特徴としている。【００３０】
本実施形態の画像処理システムは、大きく分けて、
（ａ）顕微鏡１の可視部にＣＣＤディジタルカメラ２の受光レンズを取り付けてなる撮像装置６０と、
（ｂ）ディジタル計算機で構成され、例えば乳癌の細胞核などの生体の画像を含む画像データに基づいて、図２に示すように、生物細胞核クロマチンパターン画像データの解析及び評価処理を実行することにより、生物細胞核の悪性度などの特性を判断してその判断結果を表示して出力する医用画像処理装置１０とを備えたことを特徴としている。【００３１】
ここで、撮像装置６０のＣＣＤディジタルカメラ２内の通信インターフェース２ａと、医用画像処理装置１０の通信インターフェース５１との間が通信ケーブル５０を介して接続される。これらの通信インターフェース２ａ，５１は例えばＵＳＢ（Universal Serial Bus）インターフェース又はＬＡＮ（Local Area Network）インターフェースなどである。そして、ＣＣＤディジタルカメラ２により顕微鏡１を用いて撮像された、例えば乳癌の細胞核を含む画像データが撮像装置６０から医用画像処理装置１０に送信されて医用画像処理装置１０で受信されて画像処理される。
【００３２】
まず、図１を参照して、医用画像処理装置１０の構成について説明する。医用画像処理装置１０は、
（ａ）当該医用画像処理装置１０の動作及び処理を演算及び制御するコンピュータのＣＰＵ（中央演算処理装置）２０と、
（ｂ）オペレーションプログラムなどの基本プログラム及びそれを実行するために必要なデータを格納するＲＯＭ（読み出し専用メモリ）２１と、
（ｃ）ＣＰＵ２０のワーキングメモリとして動作し、画像処理で必要なパラメータやデータを一時的に格納するＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）２２と、
（ｄ）例えばハードディスクメモリで構成され、ＣＣＤディジタルカメラ２から受信した画像データ、画像処理中の画像データ、及び画像処理後の画像データを格納する画像メモリ２３と、
（ｅ）例えばハードディスクメモリで構成され、ＣＤ−ＲＯＭドライブ装置４５を用いて読みこんだ図２の画像処理プログラムを格納するプログラムメモリ２４と、
（ｆ）撮像装置６０のＣＣＤディジタルカメラ２内の通信インターフェース２ａと接続され、通信インターフェース２ａとデータを送受信する通信インターフェース５１と、
（ｇ）所定のデータや指示コマンドを入力するためのキーボード４１に接続され、キーボード４１から入力されたデータや指示コマンドを受信して所定の信号変換などのインターフェース処理を行ってＣＰＵ２０に伝送するキーボードインターフェース３１と、
（ｈ）ＣＲＴディスプレイ４３上で指示コマンドを入力するためのマウス４２に接続され、マウス４２から入力されたデータや指示コマンドを受信して所定の信号変換などのインターフェース処理を行ってＣＰＵ２０に伝送するマウスインターフェース３２と、
（ｉ）ＣＰＵ２０によって処理された画像データや設定指示画面などを表示するＣＲＴディスプレイ４３に接続され、表示すべき画像データをＣＲＴディスプレイ４３用の画像信号に変換してＣＲＴディスプレイ４３に出力して表示するディスプレイインターフェース３３と、
（ｊ）ＣＰＵ２０によって処理された画像データ及び所定の解析結果などを印字するプリンタ４４に接続され、印字すべき印字データの所定の信号変換などを行ってプリンタ４４に出力して印字するプリンタインターフェース３４と、
（ｋ）画像処理プログラムが記憶されたＣＤ−ＲＯＭ４５ａから画像処理プログラムのプログラムデータを読み出すＣＤ−ＲＯＭドライブ装置４５に接続され、読み出された画像処理プログラムのプログラムデータを所定の信号変換などを行ってプログラムメモリ２４に転送するドライブ装置インターフェース３５とを備え、
これらの回路２０−２４、３１−３４及び５１はバス３０を介して接続される。
【００３３】
本実施形態では、撮像装置６０のＣＣＤディジタルカメラ２によって生成された生物細胞核の画像データがＣＣＤディジタルカメラ２の通信インターフェース２ａから通信ケーブル５０を介して医用画像処理装置１０の通信インターフェース５１に送信されて受信された後、画像処理のために画像メモリ２３に一時的に格納される（図２のステップＳ１）。
【００３４】
次いで、図２を参照して、本実施形態に係る生物細胞核クロマチン画像データの解析及び評価処理について、乳癌のクロマチン画像データに対する画像処理を例にとり以下に説明する。画像処理を実行する前の前置処理として、乳癌の細胞診標本を、例えば、ヘマトキシリン（暗青色の塩基性色素）を用いて公知の染色法（例えば、パパニコロウ（Papanicolaou）原法など）により染色して細胞核が染色された乳癌の細胞診標本を得る。この細胞核が染色された乳癌の細胞診標本を顕微鏡１を介してＣＣＤディジタルカメラ２を用いて撮像して、撮像された乳癌のクロマチン画像データを得た後、当該クロマチン画像データは、ＣＣＤディジタルカメラ２の通信インターフェース２ａから通信ケーブル５０を介して医用画像処理装置１０の通信インターフェース５１に送信される。
【００３５】
図２のステップＳ１において、画像入力処理が実行される。すなわち、ＣＣＤディジタルカメラ２から生物細胞核クロマチン画像データを受信して、画像メモリ２３に一時的に記憶する。なお、本実施形態では、顕微鏡１とＣＣＤディジタルカメラ２とからなる撮像装置６０を用いているが、本発明はこれに限らず、直接にＣＣＤカメラ、スキャナ、又はディジタルカメラ等の撮像装置を用いて撮像してもよい。【００３６】
次いで、ステップＳ２において、第１の画像解析処理が実行される。すなわち、生物細胞核クロマチン画像データから各細胞核毎の画像データを抽出し、抽出後の各細胞核毎に画像データに対して、所定のしきい値を用いて２値化処理を実行した後、エッジ抽出処理を実行することにより解析処理を実行して、クロマチンパターン分布を識別し、処理後の画像データを第１の画像解析処理後のクロマチンパターン画像データ（ＲＧＢの各色で２５６階調）として画像データを画像メモリ２３に記憶する。なお、生物細胞核クロマチン画像データから、各細胞核毎の画像データをそれぞれ、好ましくは各細胞核の外輪郭線に沿って、自動的に抽出するためには、例えば、非特許文献１に記載された公知の方法を用いることができる。また、各細胞核の外輪郭線を手動で指定することにより各細胞核の画像データを抽出してもよい。さらに、２値化処理と、エッジ抽出処理とは少なくとも１つの処理を実行してもよく、また、２値化処理と、エッジ抽出処理とは少なくとも一方の処理に加えて、カラー画像データからＲＧＢ各色のグレースケールの画像データに変換する画像変換処理をさらに実行してもよい。この場合、好ましくは、細胞核の画像データに対してエッジ抽出処理を実行した後、上記画像変換処理を実行し、細胞核の染色濃度階調のうちの任意の濃度をしきい値２値化処理を実行する。【００３７】
次いで、ステップＳ３において、第２の画像解析処理が実行される。すなわち、上記抽出後の各細胞核毎の画像データの外輪郭線内を黒ベタにした細胞核形状の画像データを生成し、処理後の画像データを第２の画像解析処理後の核形状画像データ（ＲＧＢの各色で２５６階調）として画像データを画像メモリ２３に記憶する。【００３８】
次いで、ステップＳ４において、フラクタル次元演算処理が実行される。すなわち、各細胞核毎に、クロマチンパターン画像データと核形状画像データとに基づいてそれぞれ、例えばボックスカウンティング法を用いて、各フラクタル次元ＤＢ，ＤＡを演算し、演算結果をＲＡＭ２２に記憶する。フラクタル次元演算処理においては、画像解析処理後の画像データに対してボックスカウンティング法によって画像データのフラクタル次元を算出する。ここで、ボックスカウンティング法は、ディジタル画像からフラクタル次元を求める一般的な方法である。図６に示すように、ボックスカウンティグ法では一辺の長さｒの正方形と図形を重ね合わせ、分割正方形の一辺の長さをｒとしたとき、対象となる物体が少しでも含まれているセルの数をＮ（ｒ）とする。ここで、図７に示すように、分割正方形の一辺の長さ（分割正方形の大きさ）の対数を横軸にとり、図形と重なりあった正方形の数の対数を縦軸にとりプロットすると、負の傾きを持つ直線が得られ、この傾きがフラクタル次元となる。実際の画像データを解析するときには、揺らぎが生ずるので、最小自乗法等によってグラフの傾きを決定する。なお、本実施形態では、ボックスカウンティング法を用いているが、本発明はこれに限らず、ハウスドルフ次元法などの他の方法を用いてもよい。【００３９】
さらに、ステップＳ５において、判断処理が実行される。すなわち、各細胞核毎に、クロマチンパターン画像データのフラクタル次元ＤＢと、核形状画像データのフラクタル次元ＤＡとに基づいて、次式（１）を用いてクロマチン指標ＣＩを計算した後、計算されたクロマチン指標ＣＩを所定のしきい値と比較することにより、細胞核の特性を判断し、判断結果をＣＲＴディスプレイ４３に表示する。なお、クロマチン指標ＣＩは細胞核の特性の度合いを表すので、クロマチン指標ＣＩを表示してもよい。また、細胞核の特性にはその度合いの意味を含むように解釈してもよい。【００４０】
［数１］
ＣＩ＝ｂＤＢ−ａＤＡ      （１）【００４１】
ここで、ａは所定の第１の定数であり、ｂは所定の第２の定数である。本実施形態において、一例として、好ましくは、ａ＝１，ｂ＝１である。なお、各細胞核毎のクロマチンパターン画像データのフラクタル次元ＤＢの計算では、各細胞核毎のクロマチンパターン画像データのＲＧＢの３色の画像データに対して、２値化処理のしきい値を例えば８０階調から１５０階調まで１０階調ずつずらして設定してそれぞれ得られた２４（＝８×３）個のフラクタル次元の値のうちの最大のフラクタル次元を、フラクタル次元ＤＢとすることが好ましい。また、核形状画像データのフラクタル次元ＤＡの計算では、当該核形状画像データは白黒の明確な画像データであるので、１つのしきい値として例えば１３０階調を設定して１個のフラクタル次元ＤＡを計算できる。本実施形態では、上記式（１）を用いてクロマチン指標ＣＩを計算することにより、当該クロマチン指標ＣＩの値は、上記核形状画像データの情報を実質的に除去しかつ上記パターン画像データのパターンの情報を実質的に含むことになる。言い換えれば、クロマチンパターン画像データのフラクタル次元ＤＢはクロマチン分布の複雑性を示し、核形状の画像データのフラクタル次元ＤＡは核形状のみの複雑性を示し、それ故、クロマチン指標ＣＩはクロマチン分布のみの複雑性を示す数値となる。【００４２】
以下、クロマチン指標ＣＩについて詳述する。当該クロマチン指標は、「自己形態差分法」を応用した指標であり、細胞形態の持つ複数の情報から形態誤差又は形状誤差を少なくした形態情報を提供することが可能となった。これらクロマチン指標（自己形態差分法を用いた）は、例えると、細胞及び核形態は本来、固有形状（核形状）と、それらの内部に分布する核内タンパク質等の複数の形態情報から成り立っており、それら核形状及びクロマチンの特性形状との関係を無視することはできない。すなわち、形態（又は形状）は複数の形態要素が形となって現れているため、各々の異なる性質を抽出し、各々のパラメータ間の影響を排除する考えである。これらを自己形態差分法という。クロマチン指標ＣＩ（自己形態差分法を用いた）を用いることで、正確なクロマチン分布の評価が可能となった。同一形態から求めた複数のパラメータは各パラメータに影響を与えているため、形態パラメータを差し引き、その次元差を用いて評価する方法である。【００４３】
従来技術の報告例として、先に非特許文献４を開示したが、当該論文は、良悪性の判別診断に対して、核クロマチンの評価にフラクタル次元解析を用いたことのみを開示する。当該論文において、核クロマチン評価をする場合、核形状の影響を考慮されていない。特に悪性例の細胞核の形状は不定形を示し、核クロマチンを評価する場合、核形状の影響を取り除く必要がある。良性と悪性の判別において、良性例では核不整は示さず、核形状は滑な線で構成する円形を示すことが多く、悪性例の核形状は粗雑な線で不定形状を示す場合がほとんどである。従って、クロマチン分布を内包する外側形状も評価の際に補正させることが望ましい。これに対して、本発明に係る実施形態は、悪性度の評価としてフラクタル次元解析を用い、核クロマチン形状を評価する際に核形状の不整の影響を排除する方法（自己形態差分法）で、悪性度の評価が可能となった。再発推測、リンパ節転移は悪性度の指標として表され、それらの指標として核クロマチン分布を評価することが可能となった。【００４４】
すなわち、非特許文献４では、良性と悪性の判別のみが目的であって、核形状を配慮しない核クロマチン分布の解析している。これに対して、本発明の実施形態では、悪性度の評価（例えば、再発予後の推定、リンパ節転移の予測等）を目的とし、核形状を配慮した核クロマチン分布の解析（自己形態差分法）を用いた評価法を用いている。【００４５】
以上の実施形態においては、式（１）を用いてクロマチン指標ＣＩを計算しているが、下記の式（２）乃至（４）のいずれかを用いて、クロマチン指標ＣＩを計算してもよい。すなわち、下記の式（２）乃至（４）のいずれかを用いて、核形状画像データの情報を実質的に除去しかつ上記パターン画像データのパターンの情報を実質的に含むクロマチン指標ＣＩを計算することができる。【００４６】
［数２］
ＣＩ＝（ｂＤＢ−ａＤＡ）／ｃＤＡ      （２）【００４７】
ここで、ａは所定の第１の定数であり、ｂは所定の第２の定数であり、ｃは所定の第３の定数である。一例として、好ましくは、ａ＝１、ｂ＝１、ｃ＝１に設定される。【００４８】
［数３］
ＣＩ＝ｄＤＢ／ＤＡ      （３）【００４９】
ここで、ｄは所定の第４の定数である。一例として、好ましくは、ｄ＝１に設定される。【００５０】
［数４］
ＣＩ＝ｅＤＡ／ＤＢ      （４）【００５１】
ここで、ｅは所定の第５の定数である。一例として、好ましくは、ｅ＝１に設定される。【００５２】
次いで、図２の判断処理（ステップＳ５）の目的別に、３つの実施処理例のサブルーチンを以下に示す。図３は図２のサブルーチンであり、第１の実施処理例に係る判断処理（ステップＳ５−１）を示すフローチャートである。【００５３】
第１の実施処理例に係る判断処理（ステップＳ５−１）が図示された図３において、ステップＳ１１で、まず、各細胞核毎に、クロマチンパターン画像データのフラクタル次元ＤＢと、核形状画像データのフラクタル次元ＤＡとに基づいて、上記式（１）を用いてクロマチン指標ＣＩを計算する。次いで、ステップＳ１２において、ＣＩ≧ＣＩｔｈｒであるか否かが判断され、ここで、ＣＩｔｈｒは乳癌の再発の高いと判断できるしきい値であり、例えば、ＣＩｔｈｒ＝０．２（実施例１参照。）である。ステップＳ１２において、ＹＥＳのときはステップＳ１３に進む一方、ＮＯのときはステップＳ１４に進む。ステップＳ１３において、乳癌の再発の可能性が高いと判断してステップＳ１５に進む。一方、ステップＳ１４において、乳癌の再発の可能性が低いと判断してステップＳ１５に進む。さらに、ステップＳ１５では、判断結果をＣＲＴディスプレイ４３に表示して出力し、元のメインルーチンに戻る。【００５４】
図４は図２のサブルーチンであり、第２の実施処理例に係る判断処理（ステップＳ５−２）を示すフローチャートである。【００５５】
図４において、ステップＳ２１で、まず、各細胞核毎に、クロマチンパターン画像データのフラクタル次元ＤＢと、核形状画像データのフラクタル次元ＤＡとに基づいて、上記式（１）を用いてクロマチン指標ＣＩを計算する。次いで、ステップＳ２２において、ＣＩ≧ＣＩｔｈｒであるか否かが判断され、ここで、ＣＩｔｈｔは乳癌のリンパ節への転移の高いと判断できるしきい値であり、例えば、ＣＩｔｈｔ＝０．１５（実施例２参照。）である。ステップＳ２２において、ＹＥＳのときはステップＳ２３に進む一方、ＮＯのときはステップＳ２４に進む。ステップＳ２３において、乳癌の転移の可能性が高いと判断してステップＳ２５に進む。一方、ステップＳ２４において、乳癌の転移の可能性が低いと判断してステップＳ２５に進む。さらに、ステップＳ２５では、判断結果をＣＲＴディスプレイ４３に表示して出力し、元のメインルーチンに戻る。
【００５６】
図５は図２のサブルーチンであり、第３の実施処理例に係る判断処理（ステップＳ５−３）を示すフローチャートである。【００５７】
図５において、ステップＳ３１で、まず、各細胞核毎に、クロマチンパターン画像データのフラクタル次元ＤＢと、核形状画像データのフラクタル次元ＤＡとに基づいて、上記式（１）を用いてクロマチン指標ＣＩを計算する。次いで、ステップＳ３２において、ＣＩ≧ＣＩｔｈｍであるか否かが判断され、ここで、ＣＩｔｈｍは乳癌の悪性度が高いと判断できるしきい値であり、例えば、ＣＩｔｈｍ＝０．１５（実施例２など参照。）である。ステップＳ３２において、ＹＥＳのときはステップＳ３３に進む一方、ＮＯのときはステップＳ３４に進む。ステップＳ３３において、乳癌の悪性度が高いと判断してステップＳ３５に進む。一方、ステップＳ３４において、乳癌の悪性度が低いと判断してステップＳ３５に進む。さらに、ステップＳ３５では、判断結果をＣＲＴディスプレイ４３に表示して出力し、元のメインルーチンに戻る。
【００５８】
なお、クロマチン指標のしきい値ＣＩｔｈｒ（再発のしきい値），ＣＩｔｈｔ（リンパ節への転移のしきい値），ＣＩｔｈｍ（悪性度のしきい値）は、例えば、上記乳癌の特性が既知である複数の乳癌細胞核の画像データに基づいて、それらの平均値や最大値などを計算して（例えば、後述の実施例１及び２参照。）臨床学的に又は経験的に予め決めることができる。【００５９】
実施形態の効果．
以上説明したように、本発明の実施形態に係る医用画像処理装置及び方法によれば、生体が有する形状に係る画像データの情報を実質的に除去しかつパターン画像データのパターンの情報を実質的に含む指標値ＣＩを計算し、上記計算された指標値に基づいて、上記生体の特性又はその度合いを判断するので、きわめて簡単な処理方法で、従来技術に比較して高い精度で定量的に生体の特性又はその度合いを判断することができる。例えば、予め再発症例及び腫瘍径が異なる複数のフラクタル次元を計算して解析することにより定量的に、癌再発予後、癌転移及び癌悪性度を推定できる指標を得ることができる。また、ある生体のクロマチン指標ＣＩを、予め決められた癌の悪性度のしきい値と比較することにより、癌の悪性度が高いか低いかを客観的にかつ定量的に判断できる。【００６０】
変形例．
本実施形態においては、図２の画像処理プログラムデータをＣＤ−ＲＯＭ４５ａに格納して実行するときにプログラムメモリ２４にロードして実行しているが、本発明はこれに限らず、ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ、ＤＶＤ、ＭＯなどの光ディスク又は光磁気ディスクの記録媒体、もしくは、フロッピー（登録商標）ディスクなどの磁気ディスクの記録媒体など種々の記録媒体に格納してもよい。これらの記録媒体は，コンピュータで読み取り可能な記録媒体である。また、図２の画像処理プログラムのデータを予めプログラムメモリ２４に格納して当該画像処理を実行してもよい。
【実施例１】
【００６１】
実施例１においては、乳癌予後因子としての細胞核クロマチンパターンのフラクタル解析及び形態学的検討について行う。【００６２】
（１）目的
乳腺穿刺吸引材料の癌細胞の核クロマチンパターンが再発予後因子となり得るか否か明らかにすることを目的にフラクタル解析及び形態学的検討を行った。【００６３】
（２）方法
浸潤性乳管癌６９例（再発例１４例、非再発例（ｎ１．２４例、ｎ０．３１例）を対象とした。その詳細は図８の通りである。ここに、非再発例ｎ１はリンパ節転移例であり、非再発例ｎ０はリンパ節非転移例である。当該検討において、クロマチン分布の複雑性を表すクロマチン指標ＣＩを用いて上述のフラクタル次元解析を行った。クロマチンパターンはＣＣＤディジタルカメラ２で撮影することにより核クロマチンパターン画像データを得て、それに対してフラクタル次元解析を行い、核形不整を考慮したクロマチン指標ＣＩを算出し、クロマチンパターンの複雑性について検討した。対象標本はすべて再発前の原発巣標本を用いた。【００６４】
図１２は、実施例１において図２の画像入力処理によって記憶された複数の細胞核を含む画像データの一例を示す写真である。実施例１では、入手した６９症例の標本１５７７核について、オリンパス製ＢＸ５１型顕微鏡１と、ニコン製ＣＣＤディジタルカメラ２（倍率×６００）にて画像を撮影し、目的とする細胞核のみの画像データを抽出した。画像データのファイルは任意サイズのビットマップファイルの形式を有する。なお、本願で添付する図面の写真は、オンライン出願での制約上、グレースケールのＪＰＥＧファイルの形式を有する。また、撮影条件はすべて同一条件とした。解析画像の抽出例を図２３に示す。【００６５】
図１３は図１１の画像データから、図２の第１の画像解析処理により抽出された各細胞核毎の画像データの一例を示す写真であり、図１４は１つの細胞核のフルカラー画像データの画像を示す。図１２の画像データを図２の医用画像処理装置１０に入力し、入力された画像データに対して所定の画像解析処理を実行して、クロマチン分布を識別するための画像データを得た。ここで、この画像解析処理としては、細胞核クロマチンの輪郭形状を抽出するエッジ抽出処理を行った。測定対象画像データは、ＲＧＢ画像データを用い、各色画像２５６階調の８０−１５０階調中の２１階調分（１０階調ステップでの階調分であり、すなわち、８０階調、９０階調、１００階調、…、１５０階調をしきい値とした。）の画像データを用いた。図１４の細胞核クロマチン画像データに対するエッジ抽出処理前のＲＧＢ画像データを図１５に示す一方、エッジ抽出処理後のＲＧＢ画像データを図１６に示す。【００６６】
上記エッジ抽出処理後のＲＧＢ画像データに基づいて外側の輪郭形状を抽出し、輪郭内のクロマチンパターン画像データのフラクタル次元ＤＢと、輪郭内を黒ベタとした輪郭情報のみの核形状画像データのフラクタル次元ＤＡとを、ボックスカウンティング法を用いて算出した。そして、上記式（１）（ここで、ａ＝１，ｂ＝１）を用いてクロマチン指標ＣＩを計算した。この計算結果例を図１７及び図１８に示す。【００６７】
図１７において、Ａは第１の実験例の細胞核画像データについての図２の第１の画像解析処理後のクロマチン画像データの写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたフラクタル次元ＤＡを示し、Ｂは図２の第２の画像解析処理後の核形状画像データ画像データの一例を示す写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたフラクタル次元ＤＢを示し、Ｃは図２の第１の画像解析処理後のクロマチン画像データの写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたクロマチン指標ＣＩ値を示す図である。また、図１８において、Ａは第２の実験例の細胞核画像データについての図２の第１の画像解析処理後のクロマチン画像データの写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたフラクタル次元ＤＡを示し、Ｂは図２の第２の画像解析処理後の核形状画像データ画像データの一例を示す写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたフラクタル次元ＤＢを示し、Ｃは図２の第１の画像解析処理後のクロマチン画像データの写真と、それに係る図２のフラクタル演算処理により演算されたクロマチン指標ＣＩ値を示す図である。なお、図１７及び図１８におけるクロマチン指標ＣＩの計算では、上記式（１）（ここで、ａ＝１，ｂ＝１である。）を用いた。【００６８】
すなわち、核形状のフラクタル次元数ＤＡと、クロマチン分布の最も複雑性を示すフラクタル次元数の最大値数ＤＢ（上述のように、ＲＧＢの各色画像データについて、しきい値を変化させて複数のフラクタル次元ＤＢを計算し、その最大値を得た。）に基づいて、上記（１）式（ここで、ａ＝１，ｂ＝１である。）を用いて、クロマチン指標ＣＩ値を計算した。図１７及び図１８から明らかなように、核クロマチンパターンに伴う形状成分を考慮し、核不整に影響されるフラクタル次元数を差し引くことにより、クロマチンパターンのフラクタル次元に基づいて悪性度の定量的な評価が可能になった。すなわち、クロマチン指標が高ければ、悪性度が高いという定量的な評価が可能になった。【００６９】
図１９は実施例１に係る症例の複数の細胞核を非再発例（Ａ）と再発例（Ｂ）とを区分したときの各クロマチンパターン画像データと、それらについての図２の解析及び評価処理結果のクロマチン指標ＣＩ値の平均値とを示す写真である。図１９から明らかなように、再発例においてクロマチン指標ＣＩ値は非再発例に比べ高値を示し、クロマチン染色性が増加し不規則な粗造クロマチン性状を示していた。【００７０】
図９は実施例１に係る症例の細胞核についての解析及び評価処理結果を示すグラフであって、再発例と非再発例のクロマチン指標ＣＩ値が統計学的有意差（Ｐ＜０．００１）を示す図である。図９から明らかなように、再発例と非再発例のクロマチン指標ＣＩ値（Ｐ＜０．００１）が統計学的有意差を有していることがわかる。【００７１】
図２０は実施例１に係る４つの悪性例Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄについての複数のクロマチンパターン画像データと、各悪性例のクロマチン指標ＣＩ値の平均値を示す写真である。図２０から明らかなように、クロマチン画像から、肉眼的には核小体の出現やクロマチンの不規則的分布は認識できるものの、症例間の識別や悪性度及び再発予測においては困難であることがわかる。他方、クロマチン指標ＣＩの平均値からは、有意な差異がみられる。図２０に示すＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄの核クロマチン画像はいずれも悪性所見を形態学的に満たすものの従来技術に係る形態学的クロマチンパターンの肉眼的観察では悪性度の評価は不正確で再現性に欠けていた。また、再発予測を細胞核クロマチンパターンから行うことは困難と考えられて、識別においては定性的表現であった。【００７２】
（３）結果
以上の実施例１の結果から明らかなように、クロマチン指標ＣＩは再発乳癌の８５％（１２／１４例）が高値を示し、再発乳癌例と非乳癌例群間の有意差を認められ（Ｐ＜０．００１）、クロマチン分布の不規則性が示唆された。腫瘍径２．５ｃｍ未満の非再発例（ｎ０）の８４％（２１／２５例）が比較的低いクロマチン指標ＣＩ値を呈した。非再発例（ｎ１）の腫瘍径２．５ｃｍ以上の症例において比較的高いクロマチン指標ＣＩ値が多くみられ、腫瘍径との相関が認められた（Ｐ＜０．００１）。これらの結果から有病正診率（感度）、無病正診率（特異性）及び正診率を算定し、その結果を図１０及び図１１に示す。図１０から明らかなように、きわめて高い有病正診率や正診率を得ることができることがわかる。また、図１１から明らかなように、リンパ節転移の推定及び再発の推定において、しきい値ＣＩｔｈｔ，ＣＩｔｈｒを変化させた場合、きわめて高い有病正診率、無病正診率や正診率を得ることができることがわかる。【００７３】
（４）考察
実施例１の結果より、再発乳癌例の核クロマチンにはある一定の形態学的特徴を有していることが推測された。再発乳癌例におけるクロマチンは、核小体の周囲に複数の粗凝集状クロマチンを認め、分布は不規則であった。核内が明るく細凝集状クロマチンを示す細胞の核膜近傍に凝集クロマチンを認めた。そして、それら核クロマチンパターンについてフラクタル次元解析を行い、クロマチン指標ＣＩを計算ことにより、核クロマチンパターンの不規則性を定量的に数値化することができた。これらのパターンの定量化（数値化）は再発予測や悪性度の定量的な評価が可能となり、初期治療に有用な臨床情報を提供ができる。
【実施例２】
【００７４】
実施例１にて算出したフラクタル次元に基づき、被検試料の再発例及びリンパ節転移例、生物学的悪性度を判断する手法を以下に説明する。【００７５】
入手した細胞核標本について、オリンパス製ＢＸ５１型顕微鏡１と、ニコン製ＣＣＤディジタルカメラ２（倍率×６００）にて撮影し、細胞核標本の画像データ（ビットマップファイル）を作成する。撮影条件は実施例１と同条件とする。当該画像データを図１の医用画像処理装置に入力し、図２の解析及び評価処理を実行し、ここで、図３乃至図５の目的別の判断処理を実行した。すなわち、図３乃至図５の目的別の判断処理（再発例及びリンパ節転移例、生物学的悪性度）では、計算されたクロマチン指標ＣＩを、各目的別に設定されたしきい値ＣＩｔｈｒ，ＣＩｔｈｔ，ＣＩｔｈｍと比較することにより、それぞれがんの再発の可能性、リンパ節への転移の可能性、及びがんの悪性度について客観的に判断することができる。なお、上記しきい値は、図１０及び図１１の臨床結果に基づいて決定することができる。また、本明細書において、生物学的悪性度は、再発度、及びリンパ節への転移度の上位概念を意味し、これらを含めて以下、「悪性度等」という。
【実施例３】
【００７６】
本発明の原理は医学画像の評価法について応用性があることが推測される。観察画像は不定形状からなる観察対象内の不均一なパターン分布を評価する際、それらの集まりであるアウトラインの形状を加味した評価方法は重要である。医学画像はあいまいな形やフラクタル性を有する画像が多く存在していることが知られており、特に、レントゲン写真、マンモグラフィ（乳房Ｘ線撮影法）、ＭＲＩ（Magnetic Resonance Imaging）、Ｘ線ＣＴ（X-ray Computed Tomography）、ＰＥＴ（Positron-emission Tomography）、超音波エコーなどの画像所見などの臨床医学において日常的に病変を観察し評価する場合に有用である。これらの画像の所見は、人体の臓器（唾液腺、甲状腺、リンパ節、乳腺、肝臓、膵臓、腎臓、前立腺、脾臓）等の病変を観察する場合に日常的に用いられ、それらの評価にも可能と考えられる。病変の形と病変内の不均一性などの評価に際し、本件と同様の評価方法は有用な評価法の一つであると推測する。以下に実施例について説明する。【００７７】
図２１は実施例３に係る典型的な乳癌の超音波エコー画像であって、当該乳癌の不整形や不均一な内部低エコーを示す写真である。図２１は、２．５ｍｍ間隔の走査による画像であるが、中央に２．５ｃｍ大の腫瘤像が認められる。結節状で辺縁は不整、内部は不均一な低エコーを呈し、腫瘤の前面には強い境界エコー像が認められる。【００７８】
図２２は実施例３に係る典型的な乳癌の超音波エコー画像であって、当該乳癌の内部不均一や石灰化を示す写真である。図２２は、不整な辺縁と平滑な辺縁を有する腫瘍で線維腺腫との鑑別がやや困難な例である。しかし腫瘍の内部に強い点状のエコー像が認められる。石灰化を伴った癌である。【００７９】
図２１及び図２２は乳腺の超音波画像であるが、病変部の形状と内部エコーの評価の際にアウトラインの次元と内部エコー不均一性の指標となるフラクタル次元を求めた場合、それらの同腫瘍病変からの画像情報を数理的に公式化して、クロマチン指標ＣＩと同様の式を用いて指標値を計算して病変部の悪性度等について判断することができる。
【実施例４】
【００８０】
図２３は実施例４に係る典型的な乳癌のＸ線画像であって、当該乳癌の石灰化を示す写真である。図２３において、明らかな腫瘤陰影は認められないが、乳房の右側に中等量の石灰化像が集簇して認められる。圧迫スポット撮影を行うと石灰化像は明瞭に描出され、個々の石灰化像は類円形、Ｖ字状、棒状、コンマ状など多彩な像を呈している。また、石灰化像は乳頭の方向に線状に配列している。【００８１】
図２３は乳癌のＸ線画像（マンモグラフィ画像）であるが、病変部の石灰化形状の評価の際にアウトラインの次元と内部の石灰化の指標となるフラクタル次元を求めた場合、それらの同腫瘍病変からの画像情報を数理的に公式化して、クロマチン指標ＣＩと同様の式を用いて指標値を計算して病変部の悪性度等について判断することができる。公知の通り、良性石灰化では、その石灰化巣の形状は、散在、均一な大きさ、円形などの特徴を有する一方、悪性石灰化では、石灰化巣の形状は、密集、大小不同、形状異常などの特徴を有する。従って、これらの石灰化のパターンをフラクタル次元ＤＢを用いて評価し、かつ病変部の形状に係るフラクタル次元ＤＡの情報を除去することにより、より正確に石灰化に基づく悪性度について評価できると考えられる。【００８２】
以上の実施例においては、乳癌などの臓器や上皮性の病変部について本発明のクロマチン指標ＣＩを適用する事例について説明しているが、本発明はこれに限らず、骨、血液、筋肉などの非上皮性のがんについて当該指標ＣＩを適用してもよい。ここで、クロマチン指標として符号ＣＩを用いているが、符号ＣＩはクロマチンの指標のみを意味するものではない。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
以上詳述したように、本発明に係る医用画像処理装置及び方法によれば、生体の画像データに対して所定の画像解析処理を実行することにより、上記生体の輪郭を抽出してなる形状画像データと、上記生体の輪郭内のパターンを抽出してなるパターン画像データとを得る。次いで、上記得られた形状画像データ及びパターン画像データに基づいて、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡを計算し、上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢを計算した後、上記形状画像データのフラクタル次元ＤＡ及び上記パターン画像データのフラクタル次元ＤＢに基づいて、上記形状画像データの情報を実質的に除去しかつ上記パターン画像データのパターンの情報を実質的に含む指標値ＣＩを計算する。さらに、上記計算された指標値に基づいて、上記生体の特性又はその度合いを判断する。それ故、上記生体が有する形状に係る画像データの情報を実質的に除去しかつ上記パターン画像データのパターンの情報を実質的に含む指標値ＣＩを計算し、上記計算された指標値に基づいて、上記生体の特性又はその度合いを判断するので、きわめて簡単な処理方法で、従来技術に比較して高い精度で定量的に生体の特性を判断することができる。【００８４】
特に、細胞核クロマチン分布形態の定量的指標を与える本発明に係る画像処理装置及び方法は、観察者の客観的指標として有用、かつ悪性度の指標として術前、術後の治療選択情報を与えることができる。また、例えば細胞核評価が必要な基礎医学、応用医学、生物学、基礎科学等において応用可能であり、生体細胞核、動物実験細胞核及び培養細胞核の評価等、細胞を取り扱う分野すべてに利用される。さらに、本発明に係る医用画像処理装置及び方法は、細胞核評価に限定されず、生体の一部の臓器や病変部の評価に広く適用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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