(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト及びその他の動物の被験体における全身性疾患及びその症状の発生のリスクを軽減するための局所口腔用組成物を製造するための、Ｈ２−拮抗剤の使用であって、該全身性疾患及びその症状が口腔に存在する病原体によって媒介される、心臓血管疾患、卒中、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、早産および低体重児出産から選択され、該組成物がさらに製薬上許容できるキャリアを含む、該使用。
【請求項２】
前記Ｈ２−拮抗剤が、シメチジン、エチンチジン、ラニチジン、ＩＣＩＡ−５１６５、チオチジン、ＯＲＦ−１７５７８、ルピチジン、ドネチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ピファチジン、ラムチジン、ＢＬ−６５４８、ＢＭＹ−２５２７１、ザルチジン、ニザチジン、ミフェンチジン、ＢＭＹ−２５３６８（ＳＫＦ−９４４８２）、ＢＬ−６３４１Ａ、ＩＣＩ−１６２８４６、ラミクソチジン、Ｗｙ−４５７２７、ＳＲ−５８０４２、ＢＭＹ−２５４０５、ロクスチジン、ＤＡ−４６３４、ビスフェンチジン、スフォチジン、エブロチジン、ＨＥ−３０−２５６、Ｄ−１６６３７、ＦＲＧ−８８１３、ＦＲＧ−８７０１、インプロミジン、Ｌ−６４３７２８、ＨＢ−４０８、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記組成物が、抗菌／歯垢防止剤、生体フィルム阻害剤、抗生物質；鎮痛剤及び局所麻酔剤；象牙質脱感作剤；臭気被覆剤；及びこれらの混合物から選択される追加の治療用活性物質を含む請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記組成物が、口内リンス剤、練り歯磨き、歯磨き用ゲル、歯磨き粉、非研磨ゲル、チューインガム、口内スプレー、口内錠剤、歯科用用具、及びペットの手入れ製品から選択される形態である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、口腔における歯周病原体の存在並びにこのような病原体が放出する毒素及び内毒素、このような病原体が刺激する炎症性サイトカイン類及びメディエータに対する宿主反応に介在することにおいて特に有効である１つ又は混合物の宿主反応調節剤を含む局所用口腔組成物の使用によって、ヒト及びその他の動物において全身の健康又は総合的な全身性の健康を増進すること及び／又は強化することに関する。さらに詳しくは、本発明は、口腔の疾患及び症状を治療する及び予防することによって、心臓血管疾患、卒中、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、重篤な呼吸器感染、早産及び低体重出産の発生、及びそれらに付随して増加する死亡率のリスクを軽減する本組成物を使用する方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
最近の研究によって、歯周病（歯肉疾患）は、総合的な全身性の健康に対する以前実感されていたよりもはるかに厳しい脅威となる可能性があることが明らかにされている。歯周病の一形態である歯周炎は、歯肉縁に沿った病原菌の蓄積及びその後のこのような病原体への組織の破壊的宿主反応の結果として生じる組織の破壊的過程である。歯周炎の存在は、細菌及び／又は細菌毒素の血流への放出を招きうる。血流におけるこのような病原菌及び／又は毒素の存在に対する宿主反応は、アテローム性動脈硬化症（心臓疾患）の発生、早産、低体重児のリスクの増加に原因となる可能性があり、糖尿病、重篤な呼吸器感染、卒中及び菌血症（血中に細菌）によって健康が危ぶまれている人々に深刻な脅威を突き付ける可能性がある。
【０００３】
長い間、細菌が心臓に影響を与える可能性があることが知られてきた。今や、細菌が介在する疾患である、歯周炎に罹っているヒトは、心臓疾患へのリスクがさらに大きい可能性があり、歯周炎を患っていないヒトに比べて致命的な心臓発作を起こす著しく高いリスクを有することを示唆する証拠が増えてきている。心臓疾患は、ほとんどの先進国での死亡の主要原因であり、歯周炎疾患は、５０歳を超えたヒトの１／３ほどもの多くに影響を与える、ヒトにおける細菌が介在する最も一般的な疾患の１つである。従って、たとえ歯周炎が心臓発作のリスクを高めるのに些細な影響しか有していないとしても、その罹患率は、全体としての集団における心臓疾患の著しいリスクへの原因となる可能性がある。
【０００４】
歯周病と心臓疾患との連鎖を説明する幾つかの理論が存在する。理論の１つは、病原菌が充血した歯肉を介して血液に入り、冠状動脈（心臓の血管）における脂肪のプラークに接着し、動脈を塞ぐ原因になる小さな血栓を生じるというものである。研究者は、頚動脈を塞ぎ、卒中を引き起こす脂肪プラークの７０％が細菌を含有することを見い出している。このような細菌の４０％は、口にその由来がある。冠状動脈疾患は、脂肪タンパク質の蓄積による冠状動脈壁の肥厚を特徴とする。血栓は正常な血流を妨害し、心臓が正しく機能するのに必要な栄養や酸素の量を制約する。これによって結果として心臓発作が生じる。もう１つの可能性は、歯周炎によって生じる全身性の炎症性メディエータの変化が、アテローム性プラークの発生を高め、次いでそれが動脈壁の肥厚の一因になるということである。
【０００５】
研究はまた、糖尿病を患っている人々はそうでない人々よりも歯周炎になり易く、歯周炎の存在によって糖尿病患者の血糖制御がさらに困難になる可能性があることを示唆している。歯周炎の存在が血糖を上昇させることができ、高血糖と共に身体が機能する時間を増す原因になり、糖尿病を持つヒトを糖尿病の合併症のリスクの上昇にさらすことが知られている。従って、歯周炎をコントロールすることは、糖尿病をコントロールするのに役立つ可能性がある。最近の研究（「高脂血症を伴った２型糖尿病における強調すべき歯肉の炎症及びアタッチメントロス（付着の喪失）」、ジャーナルオブペリオドントロジー（Journal of Periodontology）の１９９９年１１月号）では、上手くコントロールされていない２型糖尿病患者の方が上手くコントロールされている糖尿病患者よりも歯周病になり易いことが判った。さらに、研究はさらに糖尿病が何故重篤な歯周病に感受性があるのかをさらに説明している。研究は、おそらく血清トリグリセリドの上昇のために、上手くコントロールされていない糖尿病患者は、上手くコントロールされている糖尿病患者や糖尿病でないものに比べて、歯肉線で細菌プラークに対して異なった反応をすると結論付けている。上手くコントロールされていない糖尿病患者は、歯肉組織に有害なタンパク質（サイトカイン類）を有しており、歯肉において破壊的な炎症を誘発する。言いかえると、有益なタンパク質（成長因子）が低下し、そのことが感染に対する治癒反応を干渉する。「コントロールされていない糖尿病における血清トリグリセリドレベルの上昇は、歯周病の目安であるアタッチメントロス（付着の喪失）及びプロービングの深さにさらに大きく関係していると思われる」と研究のリーダー研究者である、クリストファー・カットラー博士（D.D.S.,Ph.D.,）は述べている。
【０００６】
歯周炎を有する妊婦は未熟児、低体重児を持つ可能性が有意に高いことを示唆する証拠も増えている。歯周炎及び／又は血流におけるそれに付随する病原菌／毒素の存在によって刺激される炎症反応は、それらが胎児の健康に危険因子を突き付けるので、妊婦の心配の種である。歯周炎の存在は、胎盤に達し、未熟児の誕生を刺激しうる炎症性メディエータの全身性のレベルを高めることによって胎児の発達を妨害する毒素を妊婦の血流に放出することにより胎児の発達を遅らせていると思われる。科学者達はまた、軽度の感染の存在は、有害な細胞に影響を及ぼして炎症性の化学物質を放出する可能性があり、それは流産を誘発するのに用いられるものに類似しており、子宮頚部を拡張し、子宮収縮を開始することができる、と提議している。重篤な歯周病を患っている女性では低体重の未熟児を抱えるリスクは少なくとも７．５倍高く、妊婦の５％に生じ、年間５７億米ドル費用がかかると推定された［オフェンベイカー（Offenbacher）Ｓ，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．の１９９６年１０月号；６７巻（１０補遺）：１１０３〜１３頁］。
【０００７】
研究はさらに、歯周病は、肺炎、気管支炎、気腫及び慢性閉塞性肺疾患のような重篤な呼吸器疾患に対する高い危険因子を突き付ける可能性があることを示唆している。
ＶＡ歯科長期試験（ＤＬＳ）及び規範加齢試験（ＮＡＳ）は、歯周病とあらゆる予後からの死亡率の関係を調べ、ベースラインにおける歯周の状況は、死亡率の有意な及び独立した予測因子であると結論付けた［アナルスオブペリオドントロジー（Annals of Periodontology）１９９８年７月号第３（１）巻の３３９〜４９頁］。試験は、医学的に良好な健康状態の男性について１９６０年代中盤に開始し、２５年を超えて追跡して行われた。口腔全体のＡＢＬ（根尖周囲フィルムの口腔全体のシリーズを用いてシャイ（Schei）の定規で測定した歯槽骨の喪失）における各２０％の増分について、被験者の死のリスクは５１％上昇することが判った。歯周のプロービングの深さによって臨床的に測定したとき、死亡のリスクはまた、歯周の状態にも関係していることが判った。最も深いプロービングの平均深さを持つ集団群における被験者は、７４％リスクが高いことが判った。
【０００８】
シカゴ大学の内科医であり、麻酔医であるマイケル・ロイゼン（Michael Roizen）博士によれば、歯及び歯肉を健康に保つことによって人の寿命は６．４年延びる。
実際、米国歯周学会（American Academy of Periodontology）（ＡＡＰ）は、歯及び歯肉を健康に保つことが、人の寿命を延ばしうる上位の事柄の１つとして、ビタミン類を摂ること、喫煙を止めること及びストレスを減らすこととともに高く位置付けることに同意している。
【０００９】
歯周病（「歯肉疾患」）は、歯肉及びその下にある歯を支える歯槽骨を攻撃する疾患を述べるのに用いられる広義的な用語である。この疾患は、ヒトやイヌのような温血動物の多数の種に存在し、疾患の段階又は状態又は患者の年齢によって互いに変化する様々な症状を示す一連の病態が含まれる。この用語は、最初に歯肉周辺領域に生じ、歯槽骨に影響を及ぼす可能性のあるいかなる炎症性疾患に対しても用いられる。歯周病は、歯周囲組織（すなわち、歯周靭帯、歯肉、及び歯槽骨）を覆い、支えている歯根膜に影響を及ぼす。２つの一般的な歯周病は、歯肉炎（歯肉の炎症）及び歯周炎（歯槽骨の進行性の吸収、歯の可動度の増加、及び進行した段階での歯の喪失で示される歯周靭帯の炎症）である。炎症性の状態と変性性の状態の組み合せを複合歯周炎という。歯周病の種々の態様について用いられるその他の用語は、「若年性歯周炎」、「急性壊死性潰瘍性歯肉炎」及び「歯槽膿漏」である。
【００１０】
歯周病は、１以上の症状を含んでもよい：歯肉の炎症、歯周ポケットの形成、歯周ポケットからの出血及び／又は膿の排出、歯槽骨の吸収、歯の緩み及び歯の喪失。歯周病は一般に歯の表面及び歯周ポケットで形成する歯の歯垢に一般に存在する細菌によって引き起こされる／それに関係するとみなされている。従って、歯周病を治療するための既知の方法には、抗菌剤及び／又は抗炎症薬剤の使用が含まれることが多い。
歯槽骨の吸収は、歯を支える特殊化した骨構造からの骨組織の喪失である。かかる吸収は、歯の摘出に続く自然のリモデリング、骨の手術、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去と歯根掻爬、並びに歯周病の進行が挙げられるが、これに限定されない多数の原因を有する。
【００１１】
歯周病は、ヒト成人における歯の喪失の主要原因である。歯周病による歯の喪失は３５歳で始まる重要な問題であるが、１５歳でさえ、５人のうち４人がすでに歯肉炎であり、１０人のうち４人が歯周炎を有していると推定されている。洗浄性歯磨き剤による歯磨きによって達成されるように、良好な口腔衛生が歯周病の発生の軽減に役立つ一方で、それは必ずしも発生を防ぎ、なくすわけではない。これは、微生物が歯周病の発生及び進行の両方の原因となっているからである。従って、歯周病を防ぐ又は治療するためには、単に機械的に磨くこと以外の何らかの手段によってこのような微生物を抑えなければならない。この目的に向かって、このような微生物を抑えるのに有効な治療用歯磨き剤、うがい薬、及び歯周病を治療する方法を開発する目的で多数の研究がある。
【００１２】
加えて研究は、抗炎症剤のような作用剤を含む口腔ケア組成物に焦点を当てた。歯周組織の破壊は当初、歯根膜及び歯肉溝における細菌に対する宿主の反応が介在する間接的な影響によって誘発される。細菌の代謝によって白血球の化学走化因子が誘導され、それによって細菌に暴露される部位で炎症性細胞の蓄積が生じる。さらに、細菌の代謝は、白血球細胞、特に単球からの炎症性メディエータの産生を誘導する。中には、アラキドン酸の代謝産物、例えば、ロイコトリエン、プロスタグランジン及びトロンボキサンのような局所疾患のメディエータがある。プロスタグランジン類は、組織及び歯槽骨の代謝及び破壊に特に重要であることが判っている。実際、歯周組織におけるプロスタグランジンの産生は、歯根膜における歯槽骨の喪失の重要なメディエータであることが判っており、歯周の損傷を持つ患者は、歯肉組織並びに歯肉溝液の双方で高いプロスタグランジンＥ2レベルを示す。プロスタグランジン及びトロンボキサンは、酵素のカスケードによりアラキドン酸から形成され、その第１段階は、シクロオキシゲナーゼと呼ばれる酵素による環状酸化である。シクロオキシゲナーゼを阻害することは、プロスタグランジンの形成を阻害することであり、従って歯槽骨の喪失は軽減され、実際、特定のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、特に、インドメタシンやフルルビプロフェンのような非ステロイド性の抗炎剤は、歯槽骨の吸収を顕著に軽減することが判っている。
【００１３】
しかしながら、Ｒ．Ｃ．ウイリアムズ（Williams）及びＳ．オフェンベイカー（Offenbacher）がペリオドントロジー（Periodontology）の２０００年第２３巻の９〜１２頁（２０００年６月）において結論付けているように、全身性疾患の予後における歯周治療の有益な効果を実証する試験は未だにない。著者らはさらに、全身の健康を改善するために具体的に考案された歯周治療のプロトコールはないことを報告している。
今や、１つ又は混合物の宿主反応調節剤を含む局所用口腔組成物が、ヒト及びその他の動物において全身の健康を増進する及び／又は強化するのに有効であることが本発明者らにより発見された。従って、本発明は１以上の宿主反応調節剤を含む局所用口腔組成物及びヒト及びその他の動物において全身の健康を増進する及び／又は強化するためにそのような局所用口腔組成物を使用する方法に関する。
【００１４】
上記のように、ヒト及びその他の動物において全身の健康を増進するための口腔に局所適用することによる歯周治療用組成物の使用を開示した又は提案した先行の参照文献はない。双方とも１９９９年３月２日にペトラス（Petrus）に発行された米国特許第５，８７５，７９８号及び同第５，８７５，７９９号は、それぞれ亜鉛塩を染みこませた又は被覆した爪楊枝及び糸ようじを開示している。亜鉛を含有する爪楊枝及び糸ようじの配合は、全身性疾患を治療するのに十分な量にて血流の中への亜鉛イオンの歯周組織を介した吸収によって全身性疾患を治療するのに有用であることを教示している。共有されているＰＣＴ国際公開特許WO９７／４７２９２、WO９８／１７２３７及びWO９８／１７２７０は、風邪に罹り易い被験者の歯肉組織又は口腔粘膜組織に適用される口腔組成物の使用を介した、風邪及びインフルエンザのような病気を防ぐ又はコントロールする方法に関する。このような同時係属出願で開示されている口腔組成物は、それぞれ有効成分としてＨ２−拮抗剤、スズグルコネート、及び亜鉛クエン酸塩を含有する。米国特許第５，８３０，５１１号及び同第６，００４，５８７号（マレラット（Mullerat）ら）は双方共、ハロゲン及びオキシハロゲンイオンを含むｐＨで緩衝され、レドックス安定性の組成物を特に、動物の飲料水を介して食用動物（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ及びブタ）に全身性で投与する方法を開示している。該組成物は動物に免疫刺激的効果を生じ、その結果、可能性のある感染と戦う能力が高められ、飼料利用率が上がり、死亡率が下がり、窒素の排泄を減らし、総合的な健康を強化するフリーラジカルのオキシハロゲン中間体を形成すると言われている。このような引用文献はその全体を本明細書に組み入れる。
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、製薬上許容できるキャリアとの混合物において安全且つ有効な量の宿主反応調節剤を含む局所用口腔組成物を用いることによってヒト及びその他の動物における全身の健康を増進することに関するものであり、前記組成物は、口腔における歯周の病原体並びにこのような病原体によって放出される毒素及び内毒素及びこのような口腔病原体によって刺激される炎症性サイトカイン及びメディエータの存在に対して宿主反応に介在することにおいて有効である。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、製薬上許容できるキャリアとの混合物において安全且つ有効な量の宿主反応調節剤を含む局所用口腔組成物を用いることによってヒト及びその他の動物における全身の健康を増進することに関与しており、前記組成物は、口腔における歯周の細菌性病原体並びにこのような病原体によって放出される毒素及び内毒素及びこのような口腔病原体によって刺激される炎症性サイトカイン及びメディエータの存在に対して宿主反応に介在することにおいて有効である。本発明はまた、口腔に局所的に適用する、安全且つ有効な量の宿主反応調節剤を含むこのような組成物の使用方法も包含する。好ましくは、宿主反応調節剤は、Ｈ２−拮抗剤；抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤及びリポキシゲナーゼ阻害剤を含む）；メタロプロテイナーゼ阻害剤；酸化防止剤及び細胞のレドックス状態の調整剤；ＮＦ−ｋＢ活性化の阻害剤；宿主反応の均衡を維持する鍵となるビタミン及び栄養剤；及びこれらの混合物から成る群から選択される。
【００１７】
本明細書で使用するとき、「全身の健康」によって、心臓血管疾患、卒中、糖尿病、重篤な呼吸器感染、早産及び低体重児出産（神経／発達機能における出生後機能不全を含む）、及びそれに付随して高まる死亡のリスクを含む主要な全身性疾患及びその症状の発生のリスクの軽減を特徴とする総合的な全身性の健康を意味する。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「口腔の疾患及び症状」によって、歯周病、歯肉炎、歯周炎、歯周症、成人及び若年性の歯周炎、及び口腔内組織のその他の炎症性症状、加えて虫歯、壊死性潰瘍性歯肉炎、口腔又は呼気の悪臭のようなこのような疾患から生じる症状、ヘルペス疾患のようなその他の症状、並びに骨の手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、並びに歯石除去と歯根掻爬のような歯科処置に発展する可能性のある感染を含む口腔の疾患を意味する。歯槽感染、歯科膿瘍（例えば、顎骨小胞炎；顎骨骨髄炎）、急性壊死性潰瘍性歯肉炎（すなわち、バンサン口峡炎（Vincent's infection））、感染性口内炎（すなわち、口腔内粘膜の急性炎症）、及び水癌（すなわち、壊疽性口内炎又は壊疽性oris）もまた具体的に包含される。口腔及び歯科の感染は、ファインゴールド（Finegold）著、「ヒト疾患における嫌気性細菌」第４章の７８〜１０４頁及び第６章の１１５〜１５４頁（アカデミック・プレス社、ＮＹ、１９７７年）にさらに完全に開示されており、その開示を参考として本明細書に組み入れる。本発明の組成物及び治療方法は、歯周病（歯肉炎及び／又は歯周炎）及びその結果起きる呼気の悪臭を治療する又は防ぐのに特に有効である。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「局所用口腔組成物」によって、通常の使用において、特に治療剤の全身性の投与目的では意図的に飲みこまず、むしろ、口内活性の目的で、歯の表面及び／又は口内組織の実質的にすべてに接触するのに十分な間、口腔に保持するような製品を意味する。
本明細書で使用するとき、「安全且つ有効な量」によって口腔の硬組織及び軟組織に安全である一方で所望の利益を提供する物質の十分な量を意味する。宿主反応調節剤の安全且つ有効な量は、治療される特別な状態、治療される患者の年齢及び身体的状態、症状の重篤さ、治療期間、併用療法の性質、用いられる宿主反応調節剤の具体的形態、及びそれから宿主反応調節剤のイオンが適用される特定のビヒクルによって変化する。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、用語「含む」によって、列記された物質がその意図する機能を実行する限り、本発明の組成物中に種々の追加の成分を共同して用いることができることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「キャリア」によって、製薬上許容でき、口腔に本組成物を適用するのに用いることができる好適なビヒクル（賦形剤及び希釈液を含む）を意味する。
本明細書で使用するとき、「歯磨き剤」によって、特に指示されない限り、練り歯磨き、歯磨き粉、及び歯磨き用ゲル製剤を意味する。
【００２１】
好ましい方法では、本組成物は、歯周病を含む口腔の疾患及び症状を治療する及び防ぐのに用いられ、それによって、以下の健康指標（生体マーカー）で証拠付けられるような、治療された個人に対する全身の健康を増進する及び強化する：
１）心臓発作、卒中、糖尿病、重篤な呼吸器感染、低体重児出産、神経／発達機能における出生後の機能不全が進行するリスク、及びそれに付随する死亡率のリスクの増加の低下；
２）脂肪動脈層、アテローム硬化性プラーク、プラーク発生の進行、アテローム硬化性プラークの繊維状キャップの薄化、アテローム硬化性プラークの破裂、及びそれに続く血栓事象の進行の低下；
３）頚動脈（内膜）壁の厚さ（例えば、超音波技術で評価される）の減少；
４）口腔病原体及び／又はその毒性成分に対する血液及び全身性循環の暴露の減少；具体的には口腔細菌の血中レベル、リポ多糖類（ＬＰＳ）及び／又は動脈プラーク、動脈構造、及び／又は離れた臓器（例えば、心臓、肝臓、膵臓、腎臓）で見い出される口腔病原体及び／又はその成分の発生の低下を招く。
５）病原菌の吸入への下部気道の暴露及びそれに続いて発生する肺炎の進行及び又は慢性閉塞性肺疾患の悪化の減少；
６）循環ヘマトクリット、ヘモグロビン、白血球数及び／又は血小板数における変化の減少；
７）ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＣＤ−１４、及びＩＬ−１のような炎症性メディエータ／サイトカインの血液／血清レベルにおける調節機能不全の発生の低下；
８）Ｃ−反応性タンパク質、フィブリノーゲン、α１−アンチトリプシン、及びヘプトグロビンを含む急性期反応物質の血液／血清レベルにおける調節機能不全の発生の低下；
９）ホモシステイン、グリコシル化ヘモグロビン、８−イソ−ＰＧＦ−２α、及び尿酸を含む代謝調節機能不全の血液／血清のマーカーにおける調節機能不全の発生の低下；
１０）正常に機能しないグルコース負荷試験、空腹時血糖レベルの上昇、及び空腹時インスリンの異常レベルによって通常評価されるグルコース代謝の調節機能不全の発生の減少；並びに
１１）具体的には、血液又は血清のコレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ、アポリポタンパクＢ、及び／又はアポリポタンパクＡ−１を含む血中脂質レベルの調節機能不全の減少。
【００２２】
理論により限定される事は意図しないが、本組成物は、病原性の口腔細菌、それに付随する細菌性毒素及び内毒素、及びこのような病原性細菌によって刺激される炎症性メディエータ類及びサイトカイン類に対する身体反応を効果的に調節することによって総合的な身体の健康を増進すると考えられている。本組成物は、歯垢、歯肉炎、歯周炎、及びヘルペス疾患、並びに骨の手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯の移植、歯石除去と歯根掻爬のような歯科処置に発展する可能性がある感染のような口腔に存在する細菌が介在する疾患を治療すること及び予防することにおいて有効である。口腔に存在する細菌が介在する疾患及び症状をコントロールすることによって、病原性細菌、毒素及び内毒素を含むそれに付随する有害物質の血流及び身体のその他の部分への拡散が妨げられるか、又はできるだけ抑えられる。
【００２３】
口内感染は、全身性の感染を招くと考えられている。細菌は口から血流及び身体のほかの部分に拡散することができ、人の健康をリスクにさらす。最近の研究によって、歯周炎は、心臓疾患、糖尿病、重篤な呼吸器疾患及び早産、低体重児出産を含む多数の深刻な症状の発生の一因になる可能性があることが判った。
【００２４】
今や、慢性的な口腔の感染は、アテローム性動脈硬化症及び血栓塞栓症を起こし悪化させる可能性のある、細菌性毒素及び炎症性サイトカインの生物負担を生じることが知られている。その上、既知の歯周細菌である、プロフィロモナス・ギンギバリス（Porphyromonas gingivalis）がアテローム硬化性プラークで単離されている。歯周病は、重大な菌血症及び心筋梗塞のような血栓塞栓症の症状を誘発することも示されており；卒中は菌血症に続いて起こりうる。口腔疾患に関係する特定の細菌である、ストレプトコッカス・サングイス（Streptococcus sanguis）及びプロフィロモナス・ギンギバリス（Porphyromonas gingivalis）は、このような細菌と接触した際、血小板の凝集を誘発することが明らかにされている。結果として生じる細菌誘発性の血小板凝集は、塞栓を形成することができ、それは、急性心筋梗塞又は卒中に関与する。
【００２５】
歯周病の一般形態である歯周炎は、バイオフィルムとして歯根表面に存在するグラム陰性細菌の小さな群により引き起こされると考えられている。バイオフィルムは、「互いに及び／又は表面に又は界面に付着するマトリクスに包まれた細菌集団」として定義される。専門家達は最近、すべてグラム陰性で嫌気性である３種がこのようなバイオフィルムに存在し、歯周炎のほとんどの場合を説明すると結論付けている。これらは、ポルフィロモナス・ギンギバリス（Porphyromonas gingivalis）、バクテロイデス・フォルシタス（Bacteroides forsythus）及びアクシノバチルス・アクチノミセテンコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）であり、後者は若年性歯周炎の場合に最もよく見い出される。バイオフィルムの中の細菌は、リポ多糖類（ＬＰＳ）が豊富な小胞を放出する。細菌及び細菌物質、特にＬＰＳは、付着上皮及びポケット上皮を横切って結合組織及び血管に達し、免疫炎症を起し、持続させる。血液及び血清中のあらゆる成分は、結合組織に入る。Ｂリンパ球及びＴリンパ球、形質細胞及びマクロファージが歯周組織に出現する。ＬＰＳは、単球及びマクロファージと相互作用して活性化し、ＩＬ−１、ＴＮＦα、ＰＧＥ2）及びマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を含む大量の炎症誘発性サイトカインを合成する。ＭＭＰは、歯肉及び歯周靭帯の結合組織を破壊し；ＩＬ−１、ＴＮＦα、及びＰＧＥ2は、骨の破壊に介在することが示されている。歯周炎は、幾つかの方法で全身性疾患への感受性を高める。ＬＰＳ及びバイオフィルムからの生きたグラム陰性細菌及び炎症を起した歯周組織からのサイトカインが病原性の量で循環系に入る。
【００２６】
態様の１つでは、本発明は、治療的なすすぎ、特に口内リンス剤；練り歯磨き、歯磨き用ゲル、及び歯磨き粉のような歯磨き剤；非磨耗性のゲル；チューインガム；口内スプレー；口内錠剤（口臭予防のミントキャンデーを含む）；歯科溶液（洗浄液を含む）；歯科用具（例えば、糸楊枝及びデンタルテープ）、及びペットの手入れ製品（栄養補助剤、餌、飲料水添加剤、ガム及び玩具を含む）を含むヒト及びその他の動物のための局所用口腔組成物に関するものであり、それは：
（ａ）安全且つ有効な量の、好ましくは必要最低限に有効な量の宿主反応調節剤；及び
（ｂ）製薬上許容できる局所用口腔キャリア；を含み
その際、宿主反応調節剤は、Ｈ２−拮抗剤；抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤及びリポキシゲナーゼ阻害剤を含む）；メタロプロテイナーゼ阻害剤；酸化防止剤及び細胞のレドックス状態の調整剤；ＮＦ−ｋＢ活性化の阻害剤；及び宿主反応の均衡を維持するのに鍵となるビタミン類及び栄養剤；及びこれらの混合物から成る群から選択される。
【００２７】
（宿主反応調節剤）
本発明は、本発明の組成物及び方法における必須成分としての宿主反応調節剤を包含する。
【００２８】
Ｈ２−拮抗剤
ヒスタミン−２（Ｈ−２又はＨ２）受容体拮抗物質化合物（Ｈ２−拮抗剤）は、本発明の口腔ケア組成物に使用されてもよい。本明細書で使用されるとき、選択性Ｈ−２拮抗剤は、Ｈ−２受容体をブロックする化合物であるが、ヒスタミン−１（Ｈ−１又はＨ１）受容体をブロックすることにおいては意味のある活性を有さない。選択性Ｈ２−拮抗剤は、消化管や気管のような種々の臓器の平滑筋の収縮を刺激し；この効果は、典型的な抗ヒスタミン剤であるメピラミンの低濃度で抑制することができる。このようなメピラミン感受性のヒスタミン反応に関与する薬理学的受容体をＨ−１受容体と定義した（アッシュ、Ａ．Ｓ．Ｆ及びＨ．Ｏ．シールド（Schild）、Ｂｒｉｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，第２７巻（１９６６年）の４２７頁）。ヒスタミンはまた、胃による酸の分泌を刺激し（ロー（Loew）、Ｅ．Ｒ．＆Ｏ．及びＯ．チッカーリング（Chickering）著、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，第４８巻（１９４１年）の６５頁）、心拍を高め（トレンデレンブルグ（Trendelenburg）、Ｕ．著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第１３０巻（１９６０年）の４５０頁）、ラットの子宮における収縮を阻害する（デュー（Dews）、Ｐ．Ｂ．及びＪ．Ｄ．Ｐ．グラハム（Graham）著、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，第１巻（１９４６年）の２７８頁）；このような作用はメピラミン及びその関連薬剤では拮抗されない。口腔ケア組成物又は物質に有用なＨ２−拮抗剤は、メピラミンに非感受性の、非Ｈ−１（Ｈ−２）の、ヒスタミン反応に関与する受容体を遮断し、メピラミン感受性のヒスタミン反応に関与する受容体を遮断しないものである。
【００２９】
選択性Ｈ２−拮抗剤は、Ｈ２−拮抗剤機能に関する古典的な前臨床スクリーニング試験においてその機能を介してＨ２−拮抗剤であることが見い出された化合物である。選択性Ｈ２−拮抗剤は、Ｈ−２受容体機能に有意に依存したこのようなスクリーニングモデルにおいてヒスタミンが介在する効果の競合的又は非競合的阻害剤として機能するが、Ｈ−１受容体機能に依存したスクリーニングモデルにおいて十分なヒスタミン拮抗活性を欠くことが実証されうる化合物として同定される。具体的には、これには、モルモットの自然拍動右心房生体外アッセイ及びラットの胃酸分泌生体内アッセイを介してブラックにより記載されたように評価すると、ブラック（Black）、Ｊ．Ｗ．、Ｗ．Ａ．Ｍ．ダンカン（Duncan）、Ｃ．Ｊ．ダラント（Durant）、Ｃ．Ｒ．ガネリン（Ganellin）及びＥ．Ｍ．パーソンズ（Parsons）著の、「ヒスタミンＨ−２受容体の定義及び拮抗作用」（Ｎａｔｕｒｅ、第２３６巻１９７２年４月２１日号の３８５〜３９０頁（ブラック））で、Ｈ−２拮抗剤として分類されるが、モルモットの回腸収縮生体外アッセイ又はラットの胃の筋肉収縮生体内アッセイのいずれかでブラックにより記載されたように評価すると、Ｈ−２拮抗活性に比べて有意なＨ−１拮抗活性を欠くことが示される化合物が挙げられる。好ましくは、選択性Ｈ−２拮抗剤は、上記Ｈ−１アッセイにおいて合理的な用量レベルで有意なＨ−１活性を示さない。典型的な合理的投薬レベルは、上記Ｈ−２アッセイにおいてヒスタミンの９０％阻害、好ましくはヒスタミンの９９％阻害が達成される最低投薬レベルである。
【００３０】
選択性Ｈ−２拮抗剤には、上記の基準を満たす化合物が挙げられ、それらは、米国特許第５，２９４，４３３号及び同第５，３６４，６１６号（それぞれ１９９４年３月１５日及び１９９４年１１月１５日にシンガー（Singer）らに発行され、プロクター＆ギャンブルに譲渡された）に開示されており、その際、選択性Ｈ−２拮抗剤は、好ましくはシメチジン、エチンチジン、ラニチジン、ＩＣＩＡ−５１６５、チオチジン、ＯＲＦ−１７５７８、ルピチジン、ドネチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ピファチジン、ラムチジン、ＢＬ−６５４８、ＢＭＹ−２５２７１、ザルチジン、ニザチジン、ミフェンチジン、ＢＭＹ−２５３６８（ＳＫＦ−９４４８２）、ＢＬ−６３４１Ａ、ＩＣＩ−１６２８４６、ラミクソチジン、Ｗｙ−４５７２７、ＳＲ−５８０４２、ＢＭＹ−２５４０５、ロクスチジン、ＤＡ−４６３４、ビスフェンチジン、スフォチジン、エボロチジン、ＨＥ−３０−２５６、Ｄ−１６６３７、ＦＲＧ−８８１３、ＦＲＧ−８７０１、インプロミジン、Ｌ−６４３７２８、及びＨＢ−４０８から成る群から選択される。シメチジン（ＳＫＦ−９２３３４）、Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ”−（２−（（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオ）エチル）グアニジンが特に好ましい。
【００３１】
【化１】
0004754155.tif 000002
【００３２】
シメチジンはまた、メルクインデックス、第１１版（１９８９年）の３５４頁（見出し番号２２７９）、及びフィジシャンズデスクリファレンス（Physicians' Desk Reference）の第４６版（１９９２年）の２２２８頁にも開示されている。関連する好ましいＨ−２拮抗剤には、ブリムアミド及びメチアミドが挙げられる。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすイミダゾリルメチルチオエチルアルキニルグアニジンが挙げられ、米国特許第４，１１２，２３４号（１９７８年９月５日発行、クレンシャウ及びルーク（Crenshaw and Luke））に開示されている。エチンチジン（ＢＬ−５６４１、ＢＬ−５６４１Ａ）、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−（（（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）チオ）エチル）−Ｎ”−２−プロピニル−グアニジンが好ましい。
【００３３】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たすアミノアルキルフラン誘導体が挙げられ、米国特許第４，１２８，６５８号（１９７８年１２月５日、プライス（Price）、クリセロウ（Clitherow）及びブラッドシャウ（Bradshaw）に開示されている。特に好ましいのは、ラニチジン、特にその塩酸塩（ＡＨ−１９０６５）である。ラニチジンは、Ｎ−（２−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンであり：ラニチジンはまた、メルクインデックス第１１版（１９８９年）の１２９１頁（見出し番号８１２６）、及びフィジシャンズデスクリファレンス（Physicians'Desk Reference）第４６版（１９９２年）の１０６３頁に開示されている。関連する好ましい化合物には、ヒドロキシメチルラニチジン；ラニチジンビスマスシトレート（ＧＲ−１２２３１１、ＧＲ−１２２３１１Ｘ）；及びＡＨ−１８８０１、Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−Ｎ”−メチルグアニジンが挙げられる。
【００３４】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすイミダゾール類及びチアゾール類のグアニジン誘導体が挙げられ、米国特許第４，１６５，３７７号（１９７９年８月２１日発行、ジョーンズ（Jones）及びイエリン（Yellin）に開示されている。好ましいのは、ＩＣＩＡ−５１６５、Ｎ−（４−（２−（（アミノイミノメチル）アミノ）−４−チアゾリル）ブチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−メチル−グアニジンである。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすイミダゾール類及びチアゾール類のグアニジン誘導体が挙げられ、米国特許第４，１６５，３７８号（１９７９年８月２１日発行、ギルマン（Gilman）、ワーデルワース（Wardleworth）及びイエリン（Yellin）に開示されている。チオチジン（ＩＣＩ−１２５２１１）、Ｎ−（２−（（（２−（（アミノイミノメチル）アミノ）Ａ−チアゾリル）メチル）チオ）エチル）−Ｎ’−シアノ−Ｎ”−メチルグアニジンが好ましい。
【００３５】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たすＮ”−シアノグアニジン及び１，１−ジアミノ−２−（置換型）−エチレン化合物のＮ−アルキニル−Ｎ’−（オメガ−（（５−置換型−２−フリル）アルキルチオ）アルキル）−誘導体が挙げられ、米国特許第４，２０３，９０９号（１９８０年５月２０日発行、アルギエリ（Algieri）及びクレンシャウ（Crenshaw）に開示されている。ＯＲＦ−１７５７８、Ｎ−（２−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−２−ニトロ−Ｎ’−２−プロピニル−、１−エテンジアミンが好ましい。
【００３６】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たす置換型ピリミジン化合物が挙げられ、米国特許第４，２３４，５８８号（１９８０年１１月１８日発行、ブラウン（Brown）及びイフェ（Ife））に開示されている。好ましいのは、ルピチジン（ＳＫＦ−９３４７９）、２−（（２−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−ウラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ）−５−、（（６−メチル−３−ピリジニル）メチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン；及びドネチジン（ＳＫＦ−３５７４）、５−（（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジニル）メチル）−２−（（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）アミノ）−４（１Ｈ）−ピリミジノンである。また、好ましいのは、関連する化合物ＳＫＦ−９３８２８、２−（（２−（５−（（４−（ジメチルアミノメチル）−２−ピリジル）メチル）チオ）エチル）アミノ）−５−（２−メチル−５−ピリジル）ピリミジン−４−オン；及びＳＫＦ−９３９９６、ＳＫＦ９３８２８の２−（４−（４−（ジメチルアミノメチル）−２−ピリジル）ブチルアミノ）類縁体である。
【００３７】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たす３−アミノ−５−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾール誘導体が挙げられ、米国特許第４，２７６，２９７号（１９８１年６月３０日発行、リピンスキイ（Lipinski））に開示されている。３−アミノ−５−（２−（エチルアミノ）−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たすグアニジノチアゾール化合物が挙げられ、米国特許第４，２８３，４０８号（１９８１年８月１１日発行、ヒラタ、ヤナギサワ、イシイ、ツカモト、イトウ、イソアウラ及びタケダ）に開示されている。ファモチジン（ＹＭ−１１７０、ＭＫ−２０８）、３−（（（２−（（アミノイミノメチル）アミノ）Ａ−チアゾリル）メチル）チオ）−Ｎ−アミノスルホニル）プロパンイミドアミドが好ましい。ファモチジンはまた、メルクインデックス第１１版（１９８９年）の６１７頁（見出し番号３８８１）、及びフィジシャンズデスクリファレンス（Physicians' Desk Reference）第４６版（１９９２年）の１５２４頁に開示されている。
【００３８】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たすフェノキシプロピルアミン誘導体が挙げられ、米国特許第４，２９３，５５７号（１９８１年１０月６日発行、シバタ、イタヤ、ヤマコシ、クラタ、コイズミ、タルタニ、サクマ及びコニシ）に開示されている。ロキサチジン（ホエ−０６２、ＴＺＵ−９３６８）、２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−（l−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−アセトアミド；及びロキサチジンアセテート（ピファチジン、ホエ−７６０、ＴＺＵ−０４６０）、２−（アセチルオキシ）−Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−アセトアミドが好ましく：ロキサチジンアセテートはまた、メルクインデックス第１１版（１９８９年）の１３１６頁（見出し番号８２５２）にも開示されている。
【００３９】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たす１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン誘導体が挙げられ、米国特許第４，３１８，９１３号（１９８２年３月９日発行、クリセロウ（Clitherow）、ブラドシャウ（Bradshaw）、マッキンノン（Mackinnon）、プライス（Price）、マーチンスミス（Martin−Smith）及びジュド（Judd）に開示されている。ラムチジン（ＡＨ−２２２１６）、１−メチル−Ｎ５−（３−（３（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３、５−ジアミンが好ましい。関連する化合物ＡＨ−２１２０１及びＡＨ−２１２７２も好ましい。
【００４０】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たす３−（ヒドロキシ又はアミノ）−４−置換型アミノ）−及び３，４−ジ（置換型アミノ）−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド及び１，１−ジオキシドが挙げられ、米国特許第４，３７４，２４８号（１９８３年２月１５日発行、クレンシャウ（Crenshaw）及びアルギエリ（Algieri））に開示されている。ＢＬ−６５４８（ＯＲＦ−１７９１０）、Ｎ−（３−（３−（（４−メチル−１−ピペリジニル）メチル）フェノキシ）プロピル）−１，２，５−ヒアジアゾール−３，４−ジアミン１−オキシド；及びＢＭＹ−２５２７１、Ｎ−（２−（（（５−（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−１，２，５−チアジアゾール−３，４−ジアミン１−オキシドが好ましい。
【００４１】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす２−グアニジノ−４−ヘテロアリールチアゾール類が挙げられ、米国特許第４，３７４，８４３号（１９８３年２月２２日発行、ラマッチナ（LaMattina）及びリピンスキイ（Lipinski））に開示されている。ザルチジン（ＣＰ−５７３６１−０１）、（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−チアゾリル）−グアニジンが好ましい。
【００４２】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすＮ−アルキル−Ｎ’−（（２−（アミノアルキル）−４−チアゾリルメチル）チオアルキル）グアニジン類、チオ尿素、エタンジアミン類及び関連する化合物が挙げられ、米国特許第４，３７５，５４７号（１９８３年３月１日発行、プロック（Ploch）に開示されている。ニザチジン（ＬＹ−１３９０３７、ＺＬ−１０１）、Ｎ−（２−（（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−チアゾリル）メチル）チオ）エチル）−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンが好ましく：ニザチジンはまた、メルクインデックス第１１版（１９８９年）の１０５２頁（見出し番号６５８２）、及びフィジシャンズデスクリファレンス（Physicians’Desk Reference）第４６版（１９９２年）の１２４６頁にも開示されている。
【００４３】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすイミダゾリルフェニルアミジン類が挙げられ、米国特許第４，３８６，０９９号（１９８３年５月３１日発行、セレダ（Cereda）、ドネッティ（Donetti）、ソルダト（Soldato）及びベルガマシ（Bergamaschi））に開示されている。ミフェンチジン（ＤＡ−４５７７）、Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）メタンイミドアミドが好ましい。ミフェンチジン及びそのジヒドロクロリド塩は、メルクインデックス第１１版（１９８９年）の９７３頁（見出し番号６１０８）にも開示されている。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす１−（置換型アミノ）−２−（アミノ又は置換型アミノ）シクロブテン−３，４−ジオン類が挙げられ、米国特許第４，３９０，７０１号（１９８３年６月２８日発行、アルギエリ（Algieri）及びクレンシャウ（Crenshaw）に開示されている。ＢＭＹ−２５３６８（ＳＫＦ−９４４８２）、３−アミノ−４−（（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン及びその塩酸塩が好ましい。
【００４４】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす３−（ヒドロキシ又はアミノ）−４−（置換型アミノ）−及び３，４−ジ（置換型アミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オキシド類及び１，１−ジオキシド類が挙げられ、米国特許第４，３９４，５０８号（１９８３年７月１９日発行、クレンシャウ（Crenshaw）及びアルギエリ（Algiere））に開示されている。ＢＬ−６３４１Ａ（ＢＭＹ−２６５３９）、（４−（（（２−（（４−アミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）−２−チアゾリ）−グアニジン、Ｓ−オキシドが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすシクロアルキルアミノ誘導体が挙げられ、米国特許第４，４２７，６８５号（１９８４年１月２４日発行、ステンプ（Stemp）に開示されている。Ｎ−（２−（（（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−Ｎ’−シクロ−オクチル−２−ニトロ−１，１’−エテンジアミンが好ましい。
【００４５】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすアルコールグアニジン誘導体が挙げられ、米国特許第４，４５１，４６３号（１９８４年５月２９日発行、ラージ（Large））に開示されている。ＩＣＩ−１６２８４６、３−（（イミノ（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−ペンタアミドが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすニコチン酸１−オキシド化合物のチオアルキルアミドが挙げられ、米国特許第４，４７４，７９０号（１９８４年１０月２日発行、ニサト（Nisato）及びボベリ（Boveri））に開示されている。ラミクソチジン（ＣＭ−５７７５５）、Ｎ−（２−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−３−ピリジンカルボキサミド１−オキシドが好ましい。
【００４６】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすベンゾ−縮合複素環化合物が挙げられ、米国特許第４，４９０，５２７号（１９８４年１２月２５日発行、シーサー（Schiehser）及びストライク（Strike））に開示される。Ｗｙ−４５７２７、Ｎ−（２−（（（５−ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）チエノ（３，４−ｄ）イソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシドが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすＮ−置換型ニコチンアミド１−オキシド化合物が挙げられ、米国特許第４，５１４，４０８号（１９８５年４月３０日発行、ニサト（Nisato）及びボレビ（Boveri））に開示されている。ＳＲ−５８０４２、（Ｎ−（３−（３−（３−メチル）ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル）−３−ピリジンカルボキサミド１−オキシドが好ましい。
【００４７】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす３−（アミノ又は置換型アミノ）−４−（置換型アミノ）−１，２，５−チアジアゾール類が挙げられ、米国特許第４，５２８，３７７号及び同第４，６００，７７９号（それぞれ１９８５年７月９日及び１９８６年７月１５日発行、クレンシャウ（Crenshaw）及びアルギエリ（Algieri））に開示されている。ＢＭＹ−２５４０５、Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−１，２，５−チアジアゾール−３，４−ジアミンモノヒドロクロリドが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすトリアゾールアミン誘導体が挙げられ、米国特許第４，５３６，５０８号（１９８５年８月２０日発行、クリテロウ（Clitherow）、プライス（Price）、ブラドシャウ（Bradshaw）、マーチン・スミス（Martin−Smith）、マッキンノン（Mackinnon）、ジュド（Judd）及びハイズ（Hayes））に開示されている。ロクスチジン（ＡＨ−２３８４４）、１−メチル−５−（（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−エタノールが好ましい。
【００４８】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすグアニジノ−ヘテロシクリル−フェニルアミジン類が挙げられ、米国特許第４，５４８，９４４号及び同第４，６４５，８４１号（それぞれ１９８５年１０月２２日及び１９８７年２月２４日発行、ビエッティ（Bietti）、セレダ（Cereda）、ドネッティ（Donetti）、ソルダト（Soldato）、ギアチェッティ（Giachetti）及びミケレッティ（Micheletti））に開示されている。ＤＡ−４６３４、（４−（３−（（（メチルアミノ）メチレン）アミノ）フェニル）−２−チアゾリル）−グアニジンが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす２−置換型４−フェニルイミダゾール化合物のアミジン誘導体が挙げられ、米国特許第４，６４９，１５０号（１９８７年３月１０日発行、ビエッティ（Bietti）、セレダ（Cereda）、ドネッティ（Donetti）、ギアチェッティ（Giachetti）及びパガニ（Pagani）に開示されている。ビスフェンチジン（ＤＡ−５０４７）、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ’−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−エタンイミドアミドが好ましい。
【００４９】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすトリアゾールアミン化合物が挙げられ、米国特許第４，６７０，４４８号（１９８７年６月２日発行、クリテロウ（Clitherow）、ブラドシャウ（Bradshaw）、マッキンノン（MacKinnon）、ジュド（Judd）、ベイズ（Bays）、ハイズ（Hayes）及びピアース（Pearce）に開示されている。スルフォチジン（ＡＨ−２５３５２）、１−メチル−３−（（メチルスルホニル）メチル）−Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすスルホアミジン類が挙げられ、米国特許第４，７２８，７５５号（１９８８年３月１日発行、アングラダ（Anglada）、コステロ（Costello）、サクリスタン（Sacristan）及びオリッツ（Ortiz））に開示されている。エボロチジン（ＦＩ−３５４２）、Ｎ−（（（２−（（（２−（（アミノイミノメチル）アミノ）−４−チアゾリル）メチル）チオ）エチル）アミノ）メチレン）−４−ブロモ−ベンゼンスルホアミドが好ましい。
【００５０】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たす１，３，４−チアジアゾール誘導体が挙げられ、米国特許第４，７３８，９６０号（１９８８年４がル１９日発行、シッカネダー（Schickaneder）、ヘター（Heter）、ウエグナー（Wegner）、シュナック（Schunack）、セレニ（Szelenyi）、ポスチウス（Postius）及びアーレンズ（Ahrens）に開示されている。ＨＥ−３０−２５６、１−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミノ）−５−ピリジン−２−スルフェンアミド−１，３，４−チアジアゾールが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすエチレンジアミン及びグアニジン誘導体が挙げられ、米国特許第４，７３８，９８３号（１９８８年、４月１９日発行、エミグ（Emig）、シェフラー（Scheffler）、チーマー（Thiemer）及びウエイシャー））に開示されている。Ｄ−１６６３７、Ｎ−（２（（（５−（（トリクロロ（２．２．１．０）ヘプト−３−イルアミノ）メチル−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロ−１，１−エタンジアミンＨＣｌが好ましい。
【００５１】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす４−アミノメチル−ピリジル−２−オキシ誘導体が挙げられ、米国特許第４，９１２，１０１号及び同第４，９７７，２６７号（１９９０年１２月１１日発行、ヒラカワ、カシワバ、マツモト、ホソダ、セキネ、イソワ、ヤマウラ、セキネ及びニシカワ）に開示されている。ＦＲＧ−８８１３、Ｎ−（４−（４−（ピペリジノメチル）ピリジル−２−オキシ）−（Ｚ）−２−ブテニル）−２−（フルフリルスルフィニル）アセトアミドが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすアルキルアミド誘導体が挙げられ、それらは、米国特許第４，８３７，３１６号（１９８９年６月６日発行、セキネ、ヒラカワ、カシワバ、ヤマウラ、ハラダ、カツマ、マツモト、セキネ及びイソワ）に開示されている。ＦＲＧ−８７０１、Ｎ−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル）−２−（フルフリルスルフィニル）アセトアミドが好ましい。
【００５２】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たすＮ，Ｎ’−二置換グアニジン化合物が挙げられ、英国特許明細書第１，５３１，２３７（１９７８年１１月８日、デュラント（Durant）、ガネリン（Ganellin）及びパーソンズ（Parsons）に開示されている。イムプロミジンが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール化合物が挙げられ、それは、欧州特許出願第０，０４０，６９６号（１９８１年１２月２日公開、バルドウイン（Baldwin）、ボルホファー（Bolhofer）、ルマ（Lumma）、アマト（Amato）、カラディ（Karady）及びウエインストック（Weinstock）に開示されている。Ｌ−６４３７２８、４−アミノ−３−（２−（５−（ジメチルアミノメチル）−２−フラニルメチルチオ）エチルアミノ）−５−エトキシカルボニル−イソチアゾール−１，１−ジオキシドが好ましい。
【００５３】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす２−置換型アミノ−４（１Ｈ）−ピリミドン誘導体が挙げられ、欧州特許出願第０，１８６，２７５号（１９８６年７月２日公開、ヤナギサワ、オオタ、タカギ、及びタケウチ）に開示されている。ＨＢ−４０８、５−ブチル−６−メチル−２−（３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピルアミノ）ピリミジン−４（１Ｈ）−オンが好ましい。
【００５４】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｊ．Ｍ．ホフマン（Hoffman）、Ａ．Ｍ．ピツルズキウイッツ（Pietruszkiewicz）、Ｃ．Ｎ．ハベッカー（Habecker）、Ｂ．Ｔ．フィリップス（Phillips）、Ｗ．Ａ．ボルホファー（Bolhofer）、Ｅ．Ｊ．クラゴー（Cragoe）、Ｍ．Ｌ．トーチアナ（Torchiana）、Ｗ．Ｃ．ルマ（Lumma）及びＪ．Ｊ．ボルドウイン（Baldwin）著、「ヒスタミン−２阻害剤のための構造的必要条件：シメチジン及びチオチジンに関連するフェニレン類縁体の構造−活性の研究」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２６巻（１９８３年）の１４０〜１４４頁に開示されている。Ｌ−６４３４４１、Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−１，２，５−チアジアゾール−３，４−ジアミン１−オキシドが好ましい。
【００５５】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｖ．Ａ．ボーシャーズ（Borchers）、Ｈ．エングラー（Engler）、Ｉ．セレニ（Szelenyi）及びＷ．シュナック（Schunack）著、「Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｕｎｄ  Ｈ２  −ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｕｎｇ  Ｎ，Ｎ'−ｂｉｓｍｉｄａｚｏ（ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  Ｔｈｉｏｈａｒｎｓｔｏｆｆｅ、Ｃｙａｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｕｎｄ  ２−Ｎｉｔｒｏ−１，１−ｅｔｈｅｎｄｉａｍｉｎｅ」で、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．第３２巻（１９８２年）の１５０９〜１５１２も開示されている。Ｎ−シアノ−Ｎ’，Ｎ”−ビス（２−（（５−メチル−４−イミダゾリル）メチルチオ）エチル）グアニジンが好ましい。
【００５６】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｖ．Ｓ．エルツ（Elz）及びＷ．シュナック（Schunak）著の「Ｈ２  −ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｓｃｈｅ  Ａｋｔｉｖｉｔａｔ  ｌｍｐｒｏｍｉｄｉｎ−ａｎａｌｏｇｅｒ  Ｃｙａｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ」でＡｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．第３８（Ｉ）１号（１９８８年）の７〜１０頁に開示されている。Ｎ−シアノ−Ｎ’−（２−（４、５、６、７−テトラヒドロベンジミダゾール−２−イル）エチル）−１−Ｎ”−（２−（（５−メチルイミダゾール−４−イル）メチルチオ）エチル）グアニジンが好ましい。
【００５７】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｌ．ボレラ（Borella）、Ｊ．ラッセル（Russell）、Ｔ．Ｊ．リメレ（Rimele）、Ｄ．グリムズ（Grimes）、Ａ．ファイリ（Failli）及びＧ．Ｎ．ミール（Mir）著、「中間的な作用時間を持った強力な新しいヒスタミンＨ２受容体の抗分泌性及び抗腫瘍性の活性」でＡｒｚｎｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ第３８（I）巻３号（１９８８年）の３６６〜３７２頁に開示されている。ＡＹ−２９３１５、４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（４−（（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アミノ）エチル）ブタンアミドＳ−オキシドが挙げられる。
【００５８】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｍ．ムラマツ、Ｙ．イソベ、Ｉ．アライ、Ｈ．ヒロセ−キジマ、Ｃ．ウスイ−イトウ、Ｈ．ナガイ、Ｈ．アキハラ及びＳ．オオトモ著、「胃酸分泌及び潰瘍形成における新しいＨ２受容体拮抗剤３−アミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメチル）−２−ピリジルオキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブテン−１、２−ジオン塩酸塩の影響」で、Ａｒｚｎｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ第４０（Ｉ）巻１号（１９９０年）の４９〜５４頁に開示されている。ＩＴ−０６６、３−イミノ−４−（４−（４−（１−ピペリジノメチル）−２−ピリドキシ）−シス−２−ブテニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオンＨＣｌが好ましい。
【００５９】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｌ．Ｂ．カッツ（Katz）、Ａ．Ｊ．トビア（Tobia）及びＤ．Ａ．シュリバー（Shriver）著の「ラット及びイヌにおける胃酸分泌状態でのその他のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤及びオメプラゾール」で、ジャーナルオブファーマコロジーアンドイクスペリメンタルセラピューティクス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）第２４２（１９８７年）巻の４３７〜４４２頁に開示されている。ＯＲＦ−１７５８３（ＢＬ−６２１７）、Ｎ−（２−（（（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フラニル）メチル）チオ）エチル）−Ｎ’−メチル−１，２，５−チアジアゾール−３，４−ジアミン１−オキシドが好ましい。
【００６０】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｓ．Ｔ．ニールセン（Nielsen）、Ｐ．ドーブ（Dove）、Ｇ．パルムド（Palumbo）、Ａ．サンドール（Sandor）、Ｃ．ブオナト（Buonato）、Ｇ．シーシャー（Schiehser）、Ａ．サンチリ（Santilli）及びＤ．ストライク著の「胃酸分泌の阻害剤としての２つのＨ２受容体拮抗剤」で、Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，第４３巻（１９８４年）、要約４６１７に開示されている。Ｗｙ−４５０８６、Ｎ−（３−（３−（（１−ピペリジニル）メチル）フェノキシ）プロピル）−３−ベンジソチアゾールアミン１，１−ジオキシド及びＷｙ−４５２５３、Ｎ−（３−（３−（１−ピロリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−１，２−ベンジソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシドＨＣｌが好ましい。
【００６１】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｙ．ゴトウ、Ｍ．ヤマダ及びＴ．ナガタ著の「新規Ｈ２拮抗剤、ＩＫ−８２０２９の抗分泌性活性はラットにおいてヒスタミン−２受容体に特異的か」で、ガストロエンテロロジー（Gastroenterology）第９０巻（１９８６年）の１４３５頁に開示されており、ＩＫ−８２０２９である。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｙ．ツリヤ（Tsuriya）、Ｈ．マツカワ、Ｈ．アオキ（Aoky）及びＭ．セヤ著の「２−Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジノメチル）−フェノキシ）プロピル）アミノ−５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（ＴＡＳ）、新しいヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の薬理学的特性：ラニチジン及びシメチジンとの比較」で、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第６３号（別冊）（１９８４年）の９０〜９１頁に開示されている。ＴＡＳ、Ｎ，Ｎ−（３−（１−ピペリジノメチル）フェノキシプロピル）アミノ−５−アミノ−１，３，４−チアジアゾールが好ましい。
【００６２】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｍ．オオシタ（Oshita）、Ｋ．モリカワ、Ｔ．アラタニ、Ｈ．カトウ及びＹ．イトウ著の「２−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピルアミノ）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（ＮＯ−７９４）、新しいヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤の薬理学的研究」で、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第４２巻（１９８６年）の２２９〜２３５頁に開示されている。ＮＯ−７９４、２−（（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）アミノ−４（３Ｈ）−キナゾリノンが好ましい。
【００６３】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ａ．ニシダ、Ｋ．ミヤタ、Ｉ．ヤナギサワ、Ｍ．タケダ、Ｔ．カマト、Ｈ．イトウ、Ｈ．ユキ、Ｍ．ヤマノ、Ｒ．ツツミ及びＫ．ホンダ著の「ラット及びイヌにおける胃酸分泌に対するＹＭ−１４４７１、強力で長く続くヒスタミンＨ２受容体拮抗剤の影響」で、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第５５巻（別冊１）（１９９１年）、要約４９７頁に開示されている。ＹＭ−１４４７１、２−（２−（２−ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イルメチルチオ）エチル）−５−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−６−メチル−ピリミジン−４（１H）−オン３ＨＣｌが好ましい。
【００６４】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｉ．ウエダ、Ｋ．イシイ、Ｋ．シノザキ、Ｍ．セイキ、Ｈ．アライ及びＭ．ハタナカ著の「抗腫瘍剤としてのＮ−［３−[３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル］−２−（２−ヒドロキシ−エチルチオ）アセトアミド及び関連する化合物の合成及び薬理学的研究」でＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，第３８巻（１１）号（１９９０年）の３０３５〜３０４１に開示されている。Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−２−（２−ヒドロキシエチルチオ）アセトアミドが好ましい。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、ダイアログファイル３１２８、ファーマプロジェクトデータベースエントリー番号０００１５６８９、（１９９１年３月２１日、英国サリー州、リッチモンドのＰＪＢパブリケーション社）に開示されている。Ｚ−３００が好ましい。
【００６５】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｓ．Ｔ．ネルソン（Nelson）著の「Ｗｙ−４５，６６２のＨ２受容体拮抗剤及び胃酸抗分泌性特性」で、エージェンツアンドアクションズ（Agents and Actions）第１９（３／４）巻（１９８６年）の１５８〜１６３頁に開示されている：Ｗｙ−４５６６２、Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）−チエノ（３，４−ｄ）イソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たす活性化合物が挙げられ、Ｊ．Ｄ．マイケル（Michael）、Ｊ．Ｄ．クームズ（Coombes）、Ｓ．Ｊ．カズンズ（Cousins）、Ｄ．Ｂ．ノリス（Norris）、Ｔ．Ｊ．ライジング（Rising）、Ｂ．Ｃ．ロス（Ross）及びＡ．ステワード著の、「４−アルキル−１，２，４，６−チアトリジン１，１−ジオキシド誘導体：強力な新しいヒスタミンＨ−２拮抗剤の合成」で、１９８５年の第１９０回ＡＣＳ（シカゴ）のＭＥＤＩ３３に開示されている。ツバチジン（ＨＵＫ−９７８）、（４−（（（２−（（５−アミノ−４−メチル−４Ｈ−１，２，４，６−チアトリアジン−３−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）−２−チアゾリル）グアニジンＳ，Ｓ−ジオキシドが好ましい。
【００６６】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、Ａ．Ａ．サンチリ（Santilli）、Ａ．Ｃ．スコテス（Scotese）、Ｒ．Ｌ．モリス（Morris）Ｇ．Ａ．シーシャー（Schiehser）、Ｄ．Ｍ．テラー（Teller）、Ｓ．Ｔ．ニールソン（Nielsen）及びＤ．Ｐ．ストライク著の、「Ｈ２受容体拮抗剤Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ］プロピル］チエノ［３，４−ｄ］イソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド及び関連する誘導体の合成及び胃酸抗分泌特性」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３１巻（１９８８年）の１４７９〜１４８６頁に開示されるように上記の基準を満たすＮ−（３−（３−（１−ピペリジニル）フェノキシ）プロピル）チエノ（３，４−ｄ）−イソチアゾール−３−アミン−１，１−ジオキシドが挙げられる。
【００６７】
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすＦＣＥ−２３０６７、２−グアニジン−５−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾール（５，４−ｃ）ピリジンが挙げられる。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすＣＲＣ−１９７０、Ｎ−シアノ−Ｎ’−メチル−Ｎ”−（２（（（２−（（（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル）チオ）エチル）−グアニジンが挙げられる。
選択性Ｈ２−拮抗剤には、上記の基準を満たすＲＧＷ−２５６８（ＷＨＲ−２５６８）、Ｎ５−（３−（（２，３−ジ水素、ジヒドロ−１−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）プロピル）−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンが挙げられる。
【００６８】
選択性Ｈ−２拮抗剤には、上記の基準を満たす以下の化合物が挙げられる：Ｊ．Ｐ．スペングラー（Spengler）、Ｋ．ウエグナー（Wegner）及びＷ．シュナック（Schunack）著の「４−ピリミドン部分を含有するＨ−２受容体拮抗剤における構造−活性の関係」で”、エージェンツアンドアクションズ（Agents and Actions）第１４巻、３／４号（１９８４年）の５６６〜５６８頁に開示される５，６−置換型４−ピリミドン化合物；Ｈ．テックル（Tecle）、Ｌ．ロビカウド（Robichaud）及びＣ．Ｆ．シュエンダー（Schwender）著の「シメチジンの互換体型の不動類縁体としての強力なヒスタミンＨ２受容体遮断剤、３−及び２−インドール誘導体」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２４巻（１９８１年）の１０９５〜１０９７に開示される３−及び２−インドール誘導体；Ｊ．Ｃ．エメット（Emmett）、Ｇ．Ｊ．デュラント（Durant）、Ｃ．Ｒ．ゲネリン（Ganellin）、Ａ．Ｍ．ロウ（Roe）及びＪ．Ｌ．ターナー（Turner）著の「強力なヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、４．ベンジルヒスタミン類」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２５巻（１９８２年）の１１６８〜１１７４頁に開示されるベンジルヒスタミン化合物；Ａ．ドネッティ（Donetti）、Ｅ．セレダ（Cereda）、Ｅ．ベロラ（Bellora）、Ａ．ガイラッジ（Gailazzi）、Ｃ．バザノ（Bazzano）、Ｐ．バノニ（Vanoni）、Ｐ．デル・サルダト（Del Soldato）、Ｒ．ミケレッティ（Micheletti）、Ｆ．パガニ（Pagani）及びＡ．ギアケッティ（Giachetti）著の「（イミダゾリルフェニル）ホルムアミジン類、強力なヒスタミンＨ２受容体拮抗剤の構造的に新規の部類」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２７巻（１９８４年）の３８０〜３８６頁に開示されている（イミダゾリルフェニル）グアニジン、イミダゾリルベンザミジン、及び（イミダゾリルフェニル）ホルムアミジン化合物；Ｉ．ヤナギサワ、Ｙ．ヒラタ及びＹ．イシイ著の「ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、１．Ｎ−シアノ及びＮ−カルバモイルアミジン誘導体の合成及びその生物活性」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２７巻（１９８４年）の８４９〜８５７頁に開示されているＮ−シアノ及びＮ−カルバモイルアミジン誘導体；Ｃ．Ａ．リピンスキイ（Lipinski）、Ｊ．Ｌ．ラマッティナ（LaMattina）及びＬ．Ａ．ホーンケ（Hohnke）著の「ビアリールピリジル競合的ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤における偽対称性及び生物等電子配置」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２８巻（１９８５年）の１６２８〜１６３６頁に開示されているビアリールピリジル化合物；Ｒ．Ｃ．ヤング（Young）、Ｇ．Ｊ．デュラント（Durant）、Ｊ．Ｃ．エメット（Emmett）、Ｃ．Ｒ．ゲネリン（Ganellin）、Ｍ．Ｊ．グラハム（Graham）、Ｒ．Ｃ．ミッチェル（Mitchell）、Ｈ．Ｄ．プレイン（Prain）及びＭ．Ｌ．ローンツリー（Roantree）著の「シメチジン類縁体に対するＨ２受容体ヒスタミン拮抗剤に関する双極子モーメント」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２９巻（１９８６年）の４４〜４９頁に開示されているシメチジン類縁体；Ｃ．Ａ．リピンスキイ（Lipinski）、Ｊ．Ｌ．ラマッティナ（LaMattina）、Ｐ．Ｊ．オーツ（Oates）著の「ビアリールイミダゾリル及びトリアゾリル競合性ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤の生物等電子配置の試作設計」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２９巻（１９８６年）の���１５４〜２１６３頁に開示されているビアリールイミダゾリル及びトリアゾリル化合物；Ｒ．Ｃ．ヤング（Young）、Ｒ．Ｃ．ガネリン（Ganellin）、Ｍ．Ｊ．グラハム（Graham）、Ｒ．Ｃ．ミッチェル（Mitchell）、Ｍ．Ｌ．ローンツリー（Roantree）及びＺ．タシュマ（Tashma）著の「Ｈ２受容体拮抗剤としてのシメチジンの双極性類縁体」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３０巻（１９８７）の１１５０〜１１５６頁に開示されているシメチジンの双極性類縁体；Ａ．Ａ．サンチリ（Santilli）、Ａ．Ｃ．スコテセ（Scotese）、Ｒ．Ｌ．モリス（Morris）、Ｇ．Ａ．シーサー（Schiehser）、Ｄ．Ｍ．テラー（Teller）、Ｓ．Ｔ．ニールセン（Nielsen）及びＤ．Ｐ．ストライク（Strike）著の「Ｈ２受容体拮抗剤、Ｎ−（３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシ）プロピル）チエノ（３，４−ｄ）イソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド及び関連する誘導体の合成及び胃酸抗分泌特性」で、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３１巻（１９８８年）の１４７９〜１４８６頁に開示されているＮ−置換型チエノ（３，４−ｄ）イソチアゾール−３−アミン１，１−ジオキシド及び類縁体；Ｏ．Ｍ．エル・バドリ（El−Badry）及びＥ．Ｅ．クナウス（Knaus）著の「ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤としてのピリジン及び還元ピリジン類縁体」で、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，第２０巻５号（１９８５年）の４０３〜４０７に開示されているピリミジン及び還元ピリミジン類縁体；「ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤としてのラニチジンのピリジン類縁体」で、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，第２０巻５号（１９８５年）の４０９〜４１３頁に開示されているピリミジン及び還元ピリミジン類縁体；Ｇ．ソルバ（Sorba）、Ｒ．カルビノ（Calvino）、Ａ．デフィリッピ（Defilippi）、Ａ．ガスコ（Gasco）及びＭ．オーセッティ（Orsetti）著の「潜在的ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤：ジアミノフラザン、新しい尿素等価群」でＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，第２０巻６号（１９８５年）の５７１〜５７４頁に開示されているジアミノフラザン化合物；Ｇ．ソルバ（Sorba）、Ａ．ガロネ（Garrone）、Ａ．セラフィノ（Serafino）、Ａ．ガスコ（Gasco）及びＭ．オーセッティ（Orsetti）著の「潜在的ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤：２−アミノ−５（６）−置換型−ベンジミダゾール部分を含有するラニチジン類縁体」で、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，第２１巻５号（１９８６年）の３９１〜３９５頁に開示されている５（６）置換型ベンジミダゾール部分を含有するラニチジン類縁体；Ｇ．Ｊ．ステーク（Sterk）、Ｈ．バン・デルグート（VanDer Goot）、Ｈ．チマーマン（Timmerman）著の「ヒスタミン形成性化合物の研究ＶＩ、一連のシメチジン及びインプロミジン同族体の合成及び構造−活性の研究」で、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２２巻（１９８７年）の４２７〜４３２頁に開示されているシメチジン及びインプロミジン同族体；Ｏ．Ｍ．エル・バドリ（El−Badry）、Ｅ．Ｅ．クナウス（Knaus）及びＪ．Ｈ．マックネイル著の「ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤としてのシメチジンのピリジン及び還元型ピリジン類縁体」で、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２２巻（���９８７年）の５７９〜５８２頁に開示されているシメチジンのピリジン及び還元型ピリジン類縁体；Ｒ．バーゼン（Barzen）及びＷ．シュナック（Schunack）著の「Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｕｎｄ  Ｈ２  −Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｕｎｇ  Ｎ，Ｎ'−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  Ｔｈｉｏｈａｒｎｓｔｏｆｆｅ、Ｃｙａｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｕｎｄ  Ｄｉｔｈｉｏｏｘａｍｉｄｅ」で、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）第３１４巻（１９８１年）の６１７〜６２２頁に開示されているＮ’−置換型チオ尿素、シアノグアニジン及びジチオオキサミド化合物；Ｒ．バーゼン（Barzen）及びＷ．シュナック（Schunack）著の「Ｋｅｔｅｎ−Ｎ，Ｎ−Ａｃｅｔａｌｅ  Ｍｉｔ  Ｈ２  −Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｓｃｈｅｒ  Ｗｉｒｋｕｎｇ」で、第３１５巻（１９８２年）の６８０〜６８４頁に開示されているケテンＮ，Ｎ−アセタール化合物；Ｖ．Ｋ．−Ａ．トラム（Trumm）及びＷ．シュナック（Schunack）著の「Ｇｕａｎｉｄｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ｍｉｔ  Ｈ２−Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｓｃｈｅｒ  Ｗｉｒｋｕｎｇ」で、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｓ．，第３３（１）巻２号（１９８３年）の１８８〜１９０頁、並びにＶ．Ｊ．−Ｐ．スペンギール（Spengier）及びＷ．シュナック（Schunack）著の「Ｒａｚｅｍｉｓｃｈｅ  Ｇｕａｎｉｄｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ｍｉｔ  Ｈ２  −Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｓｃｈｅｒ  Ｗｉｒｋｕｎｇ」でＡｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｓ．，第３３（１）巻３号（１９８３年）の３７７〜３８０頁に開示されているグアニジノチアゾール化合物；Ｖ．Ａ．ボルシャーズ（Borchers）、Ｓ．ポスチウス（Postius）、Ｉ．セレニ（Szelenyi）及びＷ．シュナック著の「Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｕｎｄ  Ｈ２  −Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｓｃｈｅ  Ｗｉｒｋｕｎｇ  Ｎ，Ｎ'−Ｂｉｓｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  Ｃｙａｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ｕｎｄ  ２−Ｎｉｔｒｏ−１，１−Ｅｔｈｅｎｄｉａｍｉｎｅ」で、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｓ．，第３４（ＩＩ）巻７号（１９８４年）の７５１〜７５４頁に開示されているＮ，Ｎ’−ビスへテロアリール置換型シアノグアニジン及び２−ニトロ−１，１−エテンジアミン化合物。
【００６９】
Ｈ−２拮抗剤並びにＨ−２及びＨ−１拮抗剤を調べる方法を開示している上記の特許及びその他の参考文献のすべてを参考として本明細書に組み入れる。
Ｈ−２拮抗剤が存在するならば、一般に、本発明の組成物の約０．００１重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは約０．０１重量％〜約１５重量％、さらに好ましくはさらに約０．１重量％〜約１０重量％、一層さらに好ましくは約１重量％〜約５重量％含まれる。シメチジン以外にも、好ましいＨ−２拮抗剤には、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン及びミフェンチジンが挙げられる。
【００７０】
（抗炎症剤）
本発明の口腔組成物には抗炎症剤も存在してもよい。かかる作用剤には、ノルジヒドログアヤレト酸のようなリポキシゲナーゼ阻害剤；フルルビプロフェン及びトリクロサンのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤；及びアスピリン、ケトロラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、アスピリン、ケトプロフェン、ピロキシカム及びメクロフェナム酸、ロフェコキシブ、セロコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤、及びこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。抗炎症剤が存在するならば、一般に、本発明の組成物の約０．００１重量％〜約５重量％含まれる。ケトロラックは、米国ＵＳＲＥ０３６，４１９（１９９９年１１月３０日発行）；米国特許第５，７８５，９５１号（１９９８年７月２８日発行）及び米国特許第５，４６４，６０９号（１９９５年１１月７日発行）に記載されており、それらすべてを参考として本明細書に組み入れる。
【００７１】
（メタロプロテイナーゼ阻害剤）
本発明の口腔組成物にはメタロプロテイナーゼ阻害剤も存在してもよい。メタロプロテアーゼ類（ＭＰｓ）は、細胞間マトリクスに作用し、その結果組織の破壊及び再生に関与することがよくある酵素である。ＭＰｓの例としては、ヒト皮膚繊維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚繊維芽細胞ゲラチナーゼ、ヒト唾液コラゲナーゼ、アグレカナーゼ及びゲラチナーゼ、及びヒトストロメリシンが挙げられる。コラゲナーゼ類、ストロメリシン、アグリカナーゼ、及び関連酵素は、歯周病を含む多数の疾病の症候学的仲介において重要と考えられている。ＭＰ阻害剤の治療適応の可能性は：リウマチ様関節炎（ムリンス（Mullins）Ｄ．Ｅ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．（１９８３年）６９５巻：１１７〜２１４頁）；変形性関節症（ヘンダーソン（Henderson）Ｂ．らドラッグズオブザフューチャー（Drugs of the Future）（１９９０年）１５巻：４９５〜５０８頁）；腫瘍細胞の転移（同書、ブロードハースト（Broadhurst）、Ｍ．ら、欧州特許出願第２７６，４３６号（１９８７年公開）、レイク（Reich）Ｒ．ら、４８Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３３０７〜３３１２頁（１９８８年）；及び種々の組織の潰瘍形成又は潰瘍状態の治療を含めて、文献上で議論されてきた。例えば、潰瘍状態はアルカリ火傷の結果としてまたはシュードモナス菌、アカントアメーバ、単純ヘルペス及びワクシニアウィルスによる感染の結果として角膜に起こり得る。望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他の例としては、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症、及び強膜炎（例えば、ＷＯ９５／２９８９２（１９９５年１１月９日公開デシッコ（DeCicco）ら、）が挙げられる。
【００７２】
本組成物に有用なメタロプロテイナーゼ阻害剤には、ヒドロキサム酸誘導体、ホスフィン酸酸アミド類及びへテロ原子含有環式及び非環式構造を挙げることができ、それらは米国特許第６，０１５，９１２号（２０００年１月１８日発行）；米国特許第５，８３０，９１５号（１９９８年１１月３日発行）；米国特許第５，６７２，５９８号（１９９７年９月３０日発行）及び米国特許第５，６３９，７４６（１９９７年６月１７日発行）並びにＷＯ９９／５２８６８；ＷＯ９９／０６３４０；ＷＯ９８／０８８２７；ＷＯ９８／０８８２５；ＷＯ９８／０８８２３；ＷＯ９８／０８８２２；ＷＯ９８／０８８１５；及びＷＯ９８／０８８１４に開示されており、これらはすべてプロクター＆ギャンブルカンパニーに譲渡されており、その全体を参考として本明細書に組み入れるが、これらに限定されない。
メタロプロテイナーゼ阻害剤が存在するならば、一般に、本発明の組成物の少なくとも約０．００１重量％を含む。
【００７３】
（その他の宿主反応調節剤）
細胞のレドックス状態の調整剤には、Ｎ−アセチルシステイン及び没食子酸のような酸化防止剤；アネトール−ジチオチオン、オルチオウラズ、ＰＤＴＣ及びインドール−３−カルビノールのような抗酸化酵素誘発剤；エピガロカテキンガレート及びクルクミンのようなポリフェノール類；並びに補助酵素Ｑ１０、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、ビタミンＣ、Ｅ、及びＡ、葉酸、ＣとＥの組み合わせ、及び亜鉛塩のような栄養剤及びビタミン類が挙げられる。
ＮＦ−ｋＢ活性化の阻害剤には、コーヒー酸フェネチルエステル及び蜂蝋調製物が挙げられる。
【００７４】
（追加の治療用作用剤）
治療の特定の形態では、同一のデリバリーシステムにおける治療用作用剤の組み合わせが、最適な効果を得るために有用であることがあることが認識されている。従って、例えば、本組成物は、抗菌／歯垢防止剤、バイオフィルムを阻害する作用剤、抗生物質；鎮痛剤及び局所麻酔剤；象牙質脱感作剤；及び臭気被覆剤のような追加の作用剤を含んでもよい。宿主反応調節剤は、単一のデリバリーシステムにおいて１以上のかかる作用剤と組み合わせられて複合的な有効性を提供することもある。
【００７５】
抗菌歯垢防止剤には、亜鉛素酸イオン剤；メルクインデックス第１１版（１９８９年）の１５２９頁（見出し番号９５７３）、米国特許第３，５０６，７２０号、及び欧州特許出願第０，２５１，５９１号（１９８８年１月７日公開、ビーチャムグループ、ＰＬＣ）に記載されるようなトリクロサン、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール；クロルヘキシジン（メルクインデックス、見出し番号２０９０）、アレキシジン（メルクインデックス、見出し番号２２２）；ヘキセチジン（メルクインデックス、見出し番号４６２４）；サンギナリン（メルクインデックス、見出し番号８３２０）；ベンザルコニウムクロリド（メルクインデックス、見出し番号１０６６）；サリチルアニリド（メルクインデックス、見出し番号８２９９）；ドミフェンブロミド（メルクインデックス、見出し番号３４１１）；セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）（メルクインデックス、見出し番号２０２４；テトラデシルピリジニウムクロリド（ＴＰＣ）；Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン；デルモピノール、オクタピノール、及びその他のピペリジノ誘導体；ナイシン調製物；亜鉛イオン剤；スズイオン剤；精油（チモール、メチルサリチラート、ユーカリプトール、メンソールを含む）並びに上記抗菌歯垢防止剤の類縁体及び塩を挙げてもよいが、これらに限定されない。抗菌歯垢防止剤が存在するならば、一般に、本発明の組成物の少なくとも約０．０１重量％を含む。
【００７６】
バイオフィルムを阻害する作用剤は、口内の細菌の付着、コロニー形成、若しくは、互いに及び／又は表面又は界面への細菌集団の付着として定義されるバイオフィルムへの成熟を妨げる。従って、このような作用剤は、歯周病及びその他の口腔感染に介在する細菌集団をコントロールするのに有効である。バイオフィルムを阻害する作用剤の例は、フラノン類、リゾチームのような細胞壁溶解酵素、デキストラナーゼ及びムタナーゼのような歯垢マトリクス阻害剤、並びにバクテリオシン類、ヒスタチン類、デフェンシン類及びセクロピン類のようなペプチド類である。
その他の最適な治療用作用剤には、オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノシクリン、メトロニダゾール、ネオマイシン、カナマイシン、又はクリンダマイシンのような抗生物質；塩化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化スズ又はフッ化ナトリウムのような象牙質脱感作剤；ペパーミント油又はクロロフィルのような臭気被覆剤；リドカイン又はベンゾカインのような局所麻酔剤；アミノ酸、必須脂肪、及びミネラルのような栄養剤；並びに過酸化尿素のようなペルオキシドが挙げられる。
【００７７】
（製薬上許容できるキャリア）
本明細書で使用されるとき、「製薬上許容できるキャリア」によって１以上の相容性の固体又は液体の充填希釈溶剤、賦形剤を含む、又は局所、口腔投与に好適である物質を内包する好適なビヒクルを意味する。本明細書で使用されるとき、「相容性の」によって、組成物の構成成分が本発明の組成物及び方法に基づいた組成物の安定性及び／又は有効性を実質的に低下させるような方式で相互作用せずに混ざり合うことが可能であることを意味する。
本発明のキャリアには、下文にさらに完全に記載されるような、練り歯磨き（ゲル及び歯肉縁下適用のためのゲルを含む）、口内リンス剤、口内スプレー、洗浄液を含む歯科用溶液、チューインガム、及び口内錠剤（口臭予防のミントキャンデーを含む）の通常の及び従来の成分を挙げることができる。
【００７８】
使用すべきキャリアの選択は、組成物が口腔に導入される方法によって基本的に決定される。練り歯磨き（歯磨きゲルなどを含む）を使用する場合、例えば米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Benedict））に開示されている「歯磨きペーストキャリア」（例えば、研磨剤物質、発泡剤、結合剤、湿潤剤、フレーバ剤、甘味剤など）を選択する。なお、その開示を参考として本明細書に組み込む。口内リンス剤を使用する場合、「口内リンス剤キャリア」は、例えば、米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Benedict））に開示されている（例えば、水、フレーバ剤及び甘味剤、など）を選択する。同様に、口内スプレーを使用する場合には「口内スプレーキャリア」を選択し、口内錠剤を使用する場合には「口内錠剤キャリア」（例えばキャンディ基剤）を選択する。このキャンディ基剤については、米国特許第４，０８３，９５５号（グレーベンステッター（Grabenstetter）ら）に開示されており、これを参考として本明細書に組み込む。チューインガムを使用する場合には、例えば米国特許第４，０８３，９５５号（グレーベンステッター（Grabenstetter）ら）に開示されている「チューインガムキャリア」（例えば、ガム基剤、フレーバ剤、甘味剤など）を選択する。なお、これを参考として本明細書に組み込む。小袋を使用する場合、「小袋キャリア」（例えば、小袋バッグ、フレーバ剤及び甘味剤）を選択する。歯肉縁下ゲルを使用する場合（歯周ポケットの中又は歯周ポケットの周りへの活性物質の送給のため）には、例えばすべて参考として本明細書に組み入れる米国特許第５，１９８，２２０号（１９９３年３月３０日発行、ダマニ（Damani）、Ｐ＆Ｇ）、及び同第５，２４２，９１０号（１９９３年９月７日、ダマニ（Damani）、Ｐ＆Ｇ）に開示されている「歯肉縁下ゲルキャリア」を選択する。本発明の組成物の調製の好適なキャリアは、当該技術分野において周知である。その選択は、味、コスト、及び貯蔵安定性、などのような副次的な考慮に依存する。
【００７９】
本発明の好ましい組成物は、練り歯磨き、歯磨き用ゲル及び歯磨き粉のような歯磨き剤の形態である。練り歯磨き及び歯磨き用ゲルのような成分は一般に１以上の歯科用研磨剤（約１０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、湿潤剤（約１０％〜約５５％）、フレーバ剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）及び水（約２％〜約４５％）を包含する。かかる練り歯磨き又は歯磨き用ゲルは１以上の虫歯予防剤（フルオリドイオンとして約０．０５％〜約０．３％）、及び抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）も包含してもよい。歯磨き粉は当然、実質的にすべて非液体成分を含有する。
【００８０】
本発明のその他の好ましい組成物は、一般に増粘剤（約０．１％〜約２０％）、湿潤剤（約１０％〜約５５％）、フレーバ剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）、及び残部の水を包含する、歯肉縁下ゲルを含む非研磨性のゲルである。該組成物は、虫歯予防剤（フルオリドイオンとして約０．０５％〜約０．３％）、及び抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）を含んでもよい。
本発明のその他の好ましい組成物は、口内スプレーを含むうがい薬である。かかるうがい薬及び口内スプレーの成分は通常１以上の水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、湿潤剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、フレーバ剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び着色剤（約０．００１％〜約０．５％）を包含する。かかるうがい薬及び口内スプレーは１以上の虫歯予防剤（フルオリドイオンとして約０．０５％〜約０．３％）、及び抗歯石剤（約０．１％〜約１３％）も包含してもよい。
【００８１】
本発明のその他の好ましい組成物は、洗浄液を含む歯科用溶液である。かかる歯科用溶液の成分は一般に１以上の水（約９０％〜約９９％）、防腐剤（約０．０１％〜約０．５％）、増粘剤（０％〜約５％）、フレーバ剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、及び界面活性剤（０％〜約５％）を包含する。
チューインガム組成物は通常、１以上のガム用基剤（約５０％〜約９９％）、フレーバ剤（約０．４％〜約２％）及び甘味剤（約０．０１％〜約２０％）を包含する。
用語「口内錠剤」は、本明細書で使用するとき：口臭予防のミントキャンデー、トローチ、香錠、微小カプセル、凍結乾燥形態を含む即溶性の固形形態（ケーキ、ウエファース、薄膜、錠剤）及び圧密錠剤を含む即溶性の固形形態を包含する。
【００８２】
用語「即溶性の固形形態」によって、本明細書で使用するとき、固形剤形を口腔に入れた後、約６０秒以内、好ましくは約１５秒以内、さらに好ましくは約５秒以内に固形剤形が溶解することを意味する。即溶性の固形形態は、同時係属米国特許出願出願番号０８／２５３，８９０号（１９９４年６月３日出願、ブリデュー（Brideau））；米国特許第４，６４２，９０３号；米国特許第４，９４６，６８４号；米国特許第４，３０５，５０２号；米国特許第４，３７１，５１６号；米国特許第５，１８８，８２５号；米国特許第５，２１５，７５６号；米国特許第５，２９８，２６１号；米国特許第３，８８２，２２８号；米国特許第４，６８７，６６２号；米国特許第４，６４２，９０３号に開示されている。このような特許はすべてその全体を参考として本明細書に組み入れる。
【００８３】
口内錠剤は、フレーバ基剤中に治療用作用剤を含む円板形状の固形物を包含する。基剤は、硬質の砂糖キャンデー、グリセリンゼラチンであってもよく、又は砂糖と十分な粘液を組み合わせて形成してもよい。このような剤形は一般にレミングトン（Remington）の「製薬の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」の第１９版ＩＩ巻９２章（１９９５年）に記載されている。口内錠剤組成物（圧密錠剤型）は通常、１以上の充填剤（圧密可能な糖）、フレーバ剤、及び潤滑剤を包含する。本明細書で熟慮するタイプの微小カプセルは、全体を参考として本明細書に組み入れる米国特許第５，３７０，８６４号（１９９４年１２月６日発行、ペターソン（Peterson）ら）に開示されている。
【００８４】
さらにもう１つの態様では、１以上の宿主反応調節剤を含む組成物で含浸させた歯科用用具を含む。歯科用用具は、口腔の歯及びその他の組織に接触するための用具を含み、前記用具は、安全且つ治療的に有効な量の宿主反応調節剤を含浸させている。歯科用用具は糸楊枝又は歯科用テープ、高分子繊維のチップ又は小片を含む、含浸させた繊維であることができる。糸楊枝又は歯科用テープは通常、材料のｃｍ当り少なくとも約０．０１ｍｇの宿主反応調節剤を含む。歯科用用具は、爪楊枝又はゴムチップのような歯周組織を刺激するのに用いられる歯科用ツールであることもできる。
【００８５】
本発明の組成物に包含されうるキャリア又は口腔ケア賦形剤タイプは、具体的な非限定例と共に以下のとおりである：
（研磨剤）
本発明の組成物の局所用口腔キャリアで有用な歯科用研磨剤は、多数の異なった物質を包含する。選択される物質は、組成物の中で適合性があり、象牙質を過度に研磨しないものでなければならない。好適な研磨剤には、例えば、ゲル及び沈殿物を含むシリカ、不溶性のポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、及び尿素とホルムアルデヒドの粒子状縮合生成物のような樹脂性研磨剤物質が挙げられる。
【００８６】
本発明に使用するためのもう１つの部類の研磨剤は、米国特許第３，０７０，５１０号（１９６２年１２月２５日発行、クーレイ及びグラベンステッター（Cooley & Grabenstetter））に記載されるような粒子状の温度設定重合した樹脂である。好適な樹脂には、例えば、メラミン類、フェノール類、尿素類、メラミン−尿素類、メラミン−ホルムアルデヒド類、尿素−ホルムアルデヒド類、メラミン−尿素−ホルムアルデヒド類、架橋エポキシド類、及び架橋ポリエステル類が挙げられる。また、研磨剤の混合物を使用しても良い。
【００８７】
種々の型のシリカ歯科用研磨剤は、過度に歯エナメル質又は象牙質を磨耗することなく、格別な歯科洗浄及び磨き性能で独特の利点があるので好ましい。本明細書のシリカ研磨剤物質並びに他の研磨剤は、一般的に約０．１〜約３０ミクロン、及び好ましくは約５〜約１５ミクロンの範囲の平均粒子サイズを有する。研磨剤は、沈殿シリカ又は、双方とも参考として本明細書に組み入れる米国特許第３，５３８，２３０号（パーダー（Pader）ら、１９７０年３月２日発行）及び米国特許第３，８６２，３０７号（ディギュリオ（DiGiulio）、１９７５年１月２１日発行）に記載されているシリカキセロゲルなどのシリカゲルであることができる。好ましいのはＷ．Ｒ．グレース＆社（W. R. Grace & Company）、ダビソン（Davison）化学部門によって「シロイド（Syloid）」の商標名で販売されているシリカキセロゲルである。Ｊ．Ｍ．フーバーコーポレーション（Huber Corporation）によって商品名、ゼオデント（Zeodent）（登録商標）のもとで市販されているようなもの、特に、名称ゼオデント（Zeodent）１１９（登録商標）を持つシリカのような沈殿シリカ材も好ましい。本発明の練り歯磨きに有用なシリカ歯科用研磨剤の種類は、１９８２年７月２９日にウェイソン（Wason）によって発行された米国特許４，３４０，５８３号により詳しく開示されている。本明細書に記載の練り歯磨き組成物中の研磨剤は、一般的に、組成物の約６重量％〜約７０重量％の含量で存在する。好ましくは、練り歯磨きは組成物の約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含有する。
【００８８】
特に好ましい沈殿シリカは、すべてプロクター＆ギャンブルに譲渡されている米国特許第５，６０３，９２０号（１９９７年２月１８日発行）；同第５，５８９，１６０号（１９９６年１２月３１日発行）；同第５，６５８，５５３号（１９９７年８月１９日発行）；同第５，６５１，９５８号（１９９７年７月２９日発行）に開示されているシリカである。このような特許はすべてその全体を参考として本明細書に組み入れる。
研磨剤の混合物を使用することができる。歯科用研磨剤に関する上記の特許のすべてを参考として本明細書に組み入れる。本発明の歯磨き剤組成物における研磨剤の全量は、好ましくは約６重量％〜約７０重量％の範囲であり；練り歯磨きは好ましくは組成物の約１０重量％〜約５０重量％の研磨剤を含有する。本発明の溶液、口内スプレー、うがい薬及び非研磨性ゲルは典型的には、研磨剤を含有しない。
【００８９】
（起泡剤（界面活性剤））
好適な起泡剤は、適度に安定した、広い範囲のｐＨにおいて泡を形成するものである。起泡剤には、非イオン系、アニオン系、両性系、陽イオン系、双極性系の合成界面活性剤、及びこれらの混合物が挙げられる。多数の好適な非イオン系及び両性系の界面活性剤が、米国特許第３，９８８，４３３号（ベネディクト（Benedict））；米国特許第４，０５１，２３４号（１９７７年９月２７日発行）によって開示されており、多数の好適な非イオン系界面活性剤が米国特許第３，９５９，４５８号（アグリコーラ（Agricola）ら、１９７６年５月２５日発行）によって開示されており、双方とも参考として本明細書に組み入れる。
【００９０】
ａ．）非イオン系及び両性系の界面活性剤
本発明の組成物に使用しても良い非イオン界面活性剤は、アルキレンオキシド基（本質的には親水性）と本質的には脂肪族又はアルキル−芳香族であって良い有機疎水性化合物の縮合によって生成される化合物として広く記載され得る。好適な非イオン界面活性剤の例としてはポロキサマー（商品名プルロニック（Pluronic）で販売）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（商標名トゥイーンズ（Tweens）で販売）、脂肪族アルコールエトキシレート、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、プロピレンオキシド及びエチレンジアミンの反応生成物とエチレンオキシドの縮合物由来の生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミンオキシド、長鎖三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシド及びそのような物質の混合物が挙げられる。
【００９１】
本発明において有用な両性界面活性剤は、脂肪族二級及び三級アミンの誘導体として広く記載することができ、脂肪族基は直鎖状又は分岐鎖状であり、及びそこで脂肪族置換基の１つは約８〜約１８個の炭素原子を含有し及び１つはアニオン性水溶性基、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、ホスフェート、ホスホネートを含有する。他の好適な両性界面活性剤はベタイン、特に、ココアミドプロピルベタインである。両性界面活性剤の混合物を使用することができる。
本組成物は通常、それぞれ約０．０２５％〜約５％、好ましくは約０．０５％〜約４％、及び最も好ましくは約０．１％〜約３％のレベルにて非イオン系、両性系、又は非イオン系と両性系の組み合わせの界面活性剤を含むことができる。
【００９２】
ｂ．）アニオン系界面活性剤
本明細書で有用なアニオン系界面活性剤としては、アルキル基に８〜２０個の炭素原子を有するアルキルサルフェ−トの水溶性塩（たとえば、アルキル硫酸ナトリウム）及び８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム及びココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムはこの型のアニオン系界面活性剤の例である。その他の好適なアニオン系界面活性剤はラウロイルサルコシネートナトリウムのようなサルコシネート、タウレート、ラウリルスルホアセテートナトリウム、ラウロイルイセチオネートナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウム及びドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムである。アニオン系界面活性剤の混合物を使用することができる。本組成物は通常、約０．０２５％〜約９％、好ましくは約０．０５％〜約７％、及び最も好ましくは約０．１％〜約５％のレベルにてアニオン系界面活性剤を含む。
【００９３】
（フルオリドイオン）
本発明はまた、遊離のフルオリドイオンを組み入れてもよい。好ましい遊離フルオリドイオンは、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、及びモノフルオロリン酸ナトリウムによって提供されることができる。フッ化ナトリウムが、最も好ましい遊離フルオリドイオンである。米国特許第２，９４６，７２５号（ノリス（Norris）ら、１９６０年７月２６日発行）、及び米国特許第３，６７８，１５４号（ウイダー（Widder）ら、１９７２年７月１８日発行）は、かかる塩及びその他を開示している。このような特許はその全体を参考として本明細書に組み入れる。
本組成物は、約５０ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍ、及び好ましくは約５００ｐｐｍ〜約３０００ｐｐｍの遊離フルオリドイオンを含有してもよい。
【００９４】
（増粘剤）
練り歯磨き又はゲルの調製においては、増粘剤物質を添加して組成物の所望の粘稠度提供し、使用に際して活性物質作用剤を放出する所望の特性を提供し、貯蔵安定性を提供し、組成物の安定性などを提供することが必要である。好ましい増粘剤は、カルボキシビニルポリマー類、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイト、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースのようなセルロースエーテルの水溶性塩である。インドゴム、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントゴムのような天然ゴムもまた使用することができる。コロイド状マグネシウムアルミニウムケイ酸塩又は超微粒子シリカは、さらに組成を改良するための増粘剤の一部として使用することができる。
【００９５】
増粘剤又はゲル化剤の好ましい部類には、ペンタエリスリトールのアルキルエーテル又はスクロースのアルキルエーテルと架橋したアクリル酸のホモポリマーの部類又はカルボマー類が挙げられる。カルボマー類は、カルボポール（登録商標）シリーズとしてＢ．Ｆ．グッドリッチ（Goodrich）から市販されている。特に好ましいカルボポールには、カルボポール９３４、９４０、９４１、９５６、及びこれらの混合物が挙げられる。
ラクチド及びグリコリドモノマーのコポリマー、約１，０００〜約１２０，０００（数平均）の範囲で分子量を有するコポリマーは、「歯肉縁下ゲルキャリア」として歯周ポケットの中又は歯周ポケットの周囲に活性物質を送給するのに有用である。このようなポリマーは、米国特許第５、１９８、２２０号（１９９３年３月３０日発行、ダマニ（Damani）、Ｐ＆Ｇ）、同第５、２４２、９１０号（１９９３年９月７日、ダマニ、Ｐ＆Ｇ）、及び同第４、４４３、４３０号（１９８４年４月１７日、マテイ（Mattei）に記載されており、そのすべてを参考として本明細書に組み入れる。
【００９６】
練り歯磨き又はゲル組成物全体の約０．１重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、さらに好ましくは約４重量％〜約８重量％の量にて増粘剤を用いることができる。さらに高い濃度は、チューインガム、口内錠剤（口臭予防のミントキャンデーを含む）、小袋、非研磨性ゲル及び歯肉縁下ゲルで用いることができる。
【００９７】
（湿潤剤）
本発明の組成物の局所用口腔キャリアのもう１つの任意成分は湿潤剤である。湿潤剤は、空気にさらされた際、練り歯磨き組成物を硬化から守り、組成物に対して口に湿った感じを与え、特別な湿潤剤については、練り歯磨き組成物に所望の甘味フレーバを付与するのに役立つ。湿潤剤は、純粋な湿潤剤を基準にして一般に、本明細書の組成物の約０重量％〜約７０重量％、好ましくは約５重量％〜約２５重量％含まれる。本発明の組成物で使用するのに好適な湿潤剤には、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールのような食用多価アルコール類が挙げられ、特にソルビトール及びグリセリンが挙げられる。
【００９８】
（フレーバ剤及び甘味剤）
フレーバ剤も組成物に加えることができる。好適なフレーバ剤は、冬緑油、ハッカ油、スペアミント油、クローブ芽油、メンソール、アネトール、メチルサリチラート、ユーカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、オランダセリ油、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、桂皮、バニリン、チモール、リナロール、ＣＧＡとして知られるシンナムアルデヒドグリセロールアセタール、及びこれらの混合物が挙げられる。フレーバ剤は一般に組成物の約０．００１重量％〜約５重量％のレベルにて組成物の中で用いられる。
【００９９】
使用可能な甘味剤には、スクロース、グルコース、サッカリン、ブドウ糖、果糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルトース、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコーン、アセサルフェーム及びシクラメート塩、特にシクラメートナトリウム及びサッカリンナトリウム、及びこれらの混合物が挙げられる。組成物は好ましくは組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％のこのような作用剤を含有する。
フレーバ剤及び甘味剤に加えて、本発明の組成物における任意成分として冷却剤、催唾剤、加温剤、及び麻痺剤を用いることができる。このような作用剤は、組成物の約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１重量％のレベルにて組成物に存在する。
【０１００】
冷却剤は、多種多様な物質のいずれでもあり得る。このような物質の中に含まれるのは、カルボキシアミド、メンソール、ケタール、ジオール、及びそれらの混合物である。本発明の組成物中に好ましい冷却剤としては、市販品では「ＷＳ−３」として知られるＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、「ＷＳ−２３」として知られるＮ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、及びそれらの混合物のようなパラメンタンカルボキシアミド剤である。その他の好ましい冷却剤は、メンソール、高砂（Takasago）の製造するＴＫ−１０として知られる３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、ハーマン・アンド・ライマー（Haarmann and Reimer）の製造するＭＧＡとして知られるメントングリセロールアセタール、及びハーマン・アンド・ライマー（Haarmann and Reimer）の製造するフレスコラト（Frescolat）（登録商標）として知られるメンチルラクテートから成る群より選択される。メンソール及びメンチルという用語には、本明細書で使用するとき、これらの化合物の右旋性異性体及び左旋性異性体並びにそれらのラセミ混合物が含まれる。ＴＫ−１０は、米国特許第４，４５９，４２５号（アマノ（Amano）ら、１９８４年７月１０日発行）に記載されている。ＷＳ−３及びその他の薬剤は、米国特許第４，１３６，１６３号（ワトソン（Watson）ら、１９７９年１月２３日発行）に記載されており、それらの開示の両方を参考として引用し本明細書に組み入れる。
【０１０１】
本発明の好ましい催唾剤には、高砂により製造されるジャンブ（Jambu）Rが挙げられる。好ましい加温剤にはカプシカム、及びベンジルニコチネートのようなニコチネートエステル類が挙げられる。好ましい麻痺剤には、ベンゾカイン、リドカイン、クローブ芽油、及びエタノールが挙げられる。
【０１０２】
（抗歯石剤）
本発明はまた、抗歯石剤、好ましくはピロリン酸塩由来のピロリン酸イオン源も包含する。本発明の組成物に有用なピロリン酸塩としてはピロリン酸二アルカリ金属塩、ピロリン酸四アルカリ金属塩、及びこれらの混合物が挙げられる。ピロリン酸二水素二ナトリウム（Ｎａ2Ｈ2Ｐ2Ｏ7）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ4Ｐ2Ｏ7）、及びピロリン酸四カリウム（Ｋ4Ｐ2Ｏ7）の水和型並びに非水和型形態が好ましい種である。本発明の組成物において、ピロリン酸塩は３つの状態の１つにおいて存在してもよく、優位に溶解された、優位に溶解されていない、あるいは溶解されたピロホスフェートと溶解されていないピロホスフェートの混合物として存在してよい。
【０１０３】
優位に溶解した形態のピロホスフェートを含む組成物は、少なくとも１つのピロリン酸イオン源が少なくとも１．０％の遊離ピロリン酸イオンを供給するのに十分な量である組成物を指す。遊離ピロリン酸イオンの量は、約１％〜約１５％、好ましくは約１．５％〜約１０％、及び最も好ましくは約２％〜約６％であってもよい。遊離ピロリン酸イオンは組成物のｐＨによって多様にプロトン化された状態で存在してもよい。
【０１０４】
優位に溶解していないピロホスフェートを含む組成物とは、組成物中に溶解しているピロリン酸塩の合計が、約２０％未満、好ましくは組成物に溶解した全ピロホスフェートが約１０％未満である組成物を指す。ピロリン酸四ナトリウム塩はそれらの組成物中の好ましいピロリン酸塩である。ピロリン酸四ナトリウムは無水物塩の形態又は十水和物の形態、あるいは歯磨き組成物中において固体形態で安定した任意のその他の形態であっても良い。塩は固体粒子状形態であり、その際好ましくは審美的に許容可能である及び使用時に容易に溶解するのに十分小さい、粒子径を持った結晶性及び／又は非晶性状態であっても良い。このような組成物を製造するのに有用なピロリン酸塩の量は、歯石をコントロールするのに有効な任意の量であり、一般に歯磨き剤組成物の約１．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約１０重量％、及び最も好ましくは約３重量％〜約８重量％である。
【０１０５】
組成物は溶解したピロリン酸塩と溶解していないピロリン酸塩の混合物を含んでも良い。上述のピロリン酸塩のいずれを使用しても良い。
上記ピロリン塩は、カーク及びオスマー（Kirk & Othmer）著、エンサイクロペディア・オブ・ケミカル・テクノロジー（Encyclopedia of Chemical Technology）、第３版、１７巻、ウィリー−インターサイエンス・パブリッシャーズ（Wiley−Interscience Publishers）（１９８２）に詳細に記載されており、それらをカーク及びオスマー（Kirk & Othmer）に引用されるすべての参考文献を含めて参考として引用し、それらのすべてを本明細書に組み入れる。
【０１０６】
ピロリン酸塩の替わりに、あるいは組み合わせて使用される任意の作用剤としては例えば、その開示全体を参考として本明細書に組み入れる米国特許第４，６２７，９７７号（ガファー（Gaffar）ら）に記載されているようなポリアクリレート及び無水マレイン酸あるいはマレイン酸とメチルビニルエーテル（例えば、ガントレズ（Gantrez））のコポリマーを包含する合成アニオンポリマーとして既知の物質；並びに、例えばポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリホスフェート類（例えば、トリポリホスフェート；ヘキサメタホスフェート）、ジホスホネート類（例えば、ＥＨＤＰ；ＡＨＰ）、ポリペプチド類（ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸など）、及びこれらの混合物など挙げられる。
【０１０７】
（アルカリ金属炭酸水素塩）
本発明はアルカリ金属重炭酸塩を包含してもよい。アルカリ金属炭酸水素塩は水溶性であり及び安定化されない限り、水系に二酸化炭素を放出する傾向がある。重曹としても既知である炭酸水素ナトリウムは好ましいアルカリ金属炭酸水素塩である。本組成物は、約０．５％〜約３０％、好ましくは約０．５％〜約１５％、及び最も好ましくは約０．５％〜約５％のアルカリ金属ビカーボネート塩を含有してもよい。
【０１０８】
（その他のキャリア）
商業的に好適な口腔組成物の調製に用いる水は、好ましくはイオン含量が少なく及び有機不純物がないことである。水は一般に本明細書の組成物の約５重量％〜約７０重量％、好ましくは約２０重量％〜約５０重量％含まれる。水分量は、添加する遊離水に加えてソルビトールのような他の物質と共に導入される水を含む。
二酸化チタンもまた本組成物に加えられても良い。二酸化チタンは組成物に不透明度を加える白色粉末である。二酸化チタンは一般的には歯磨き剤組成物に対して約０．２５重量％〜約５重量％含まれる。
【０１０９】
その他の任意の作用剤には、遊離酸又は好ましくは完全に中和された水溶性のアルカリ金属（例えばカリウム及び好ましくはナトリウム）又はアンモニウム塩の形態で用いられる合成アニオン性ポリマーのポリカルボキシレートが挙げられ、米国特許第４，１５２，４２０号（ガファー（Gaffar））、米国特許第３，９５６，４８０号（ディクター（Dichter）ら）、米国特許第４，１３８，４７７号（ガファー（Gaffar））、米国特許第４，１８３，９１４号（ガファー（Gaffar）ら）、及び米国特許第４，９０６，４５６号（ガファー（Gaffar））に開示されている。無水マレイン酸又はマレイン酸と他の重合可能なエチレン性不飽和モノマー、好ましくは分子量（Ｍ．Ｗ．）が約３０，０００〜約１，０００，０００のメチルビニルエーテル（メトキシエチレン）との１：４〜４：１のコポリマーが好ましい。このようなコポリマーは、例えば、ＧＡＦコーポレーションのガントレッツ（Gantrez）（ＡＮ１３９（Ｍ．Ｗ．５００，０００）、Ａ．Ｎ．１１９（Ｍ．Ｗ．２５０，０００）及び好ましくはＳ−９７医薬品等級（Ｍ．Ｗ．７０，０００）として入手可能である。
【０１１０】
（組成物の使用）
幾つかの従来の方法において上述した口腔の疾患又は症状を治療又は予防するために、口腔の粘膜組織、口腔の歯肉組織、及び／又は歯の表面に、宿主反応調節剤を含む安全且つ有効な量の本発明の組成物を局所的に適用してもよい。例えば、宿主反応調節剤を含有する溶液（例えば、口内リンス剤、口内スプレー）で歯肉組織又は粘膜組織をすすいでもよく；又は、歯磨き剤（例えば、練り歯磨き、歯磨き用ゲル又は歯磨き粉）に宿主反応調節剤が包含されていれば、液体及び／又は歯をブラッシングすることによって生じた泡の中で歯肉／粘膜組織又は歯が洗浄される。その他の非限定例には、以下に記載する口内ケア器具と共に又はそれなしで、宿主反応調節剤を含有する非研磨性のゲル又はペーストを、歯肉／粘膜組織又は歯に直接適用すること；宿主反応調節剤を含有するチューインガム；宿主反応調節剤を含有する口臭予防の錠剤又は口内錠剤を舐めること又はしゃぶることが挙げられる。歯肉／粘膜組織及び／又は歯に宿主反応調節剤のイオンを適用する好ましい方法は、口内リンス剤溶液ですすぐことを介する及び歯磨き剤でブラッシングすることを介する。歯肉／粘膜組織及び歯の表面に宿主反応調節剤のイオンを局所的に適用するその他の方法は、当業者に明らかである。
【０１１１】
本発明の組成物における宿主反応調節剤の濃度は、組織や歯に接触する組成物の有効性の差異のために、及び一般に用いられる組成物の量によるので、宿主反応調節剤のイオンを歯肉／粘膜組織及び／又は歯に適用するのに用いられる組成物（例えば、練り歯磨き、口内リンス剤、口内錠剤、ガムなど）のタイプに依存する。該濃度はまた治療されるべき疾患又は症状にも依存する。
口腔に入れる口内リンス剤は、組成物の約０．０４重量％〜約０．４重量％の範囲、さらに好ましい約０．０７５重量％〜約０．２重量％、及び一層さらに好ましい約０．１重量％〜約０．２重量％の範囲で宿主反応調節剤の濃度を有することが好ましい。好ましくは、本発明の口内リンス剤組成物は、およそ１５ｍｌのすすぎを用いる場合、３．７５〜２２．５ｍｇの宿主反応調節剤を口腔に送給する。
【０１１２】
口内スプレーは好ましくは、組成物の約０．１５重量％〜約４重量％、さらに好ましい約０．２重量％〜約４重量％、一層さらに好ましくは、約０．７５重量％〜約２重量％の宿主反応調節剤の濃度を有する。
好ましくは、歯磨き剤（練り歯磨き及び歯磨き用ゲルを含む）及び非研磨性ゲルについては、宿主反応調節剤の濃度は、組成物の約０．４重量％〜約４．５重量％の範囲であり、約０．７５重量％〜約３重量％が好ましく、及び約１．５重量％〜約２重量％が一層さらに好ましい。
チューインガム及び口内錠剤（口臭予防のミントキャンデーを含む）は一般に、口腔内で使用される単位当り（すなわち、ガム、口内錠剤、口臭予防のミントキャンデーなどの棒状物当り）約０．１ｍｇ〜約１２ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約６ｍｇの宿主反応調節剤のイオンを好ましくは含有する個々の単位サイズの組成物に配合される。
【０１１３】
呼気の悪臭を含む口腔の疾患及び症状を治療する及び予防することによって全身の健康を増進する本発明の方法については、安全且つ有効な量の活性のある宿主反応調節剤を好ましくは、歯肉／粘膜組織及び／又は歯に、（例えば、口内リンス剤ですすぐことによって、器具を用いて又は用いずに非研磨性のゲルを直接適用することによって、歯ブラシで歯磨き剤又は歯磨き用ゲルを適用することによって、口内錠剤又は口臭予防のミントキャンデーなどを舐める又はしゃぶることによって）好ましくは少なくとも約間、好ましくは約２０秒間〜約１０分間、さらに好ましくは約３０秒間〜約６０秒間適用する。この方法には、かかる接触後大半の組成物の吐出が関与することが多い。かかる接触の頻度は好ましくは週に約１回〜日に約４回、さらに好ましくは週に約３回〜日に約３回、一層さらに好ましくは日に１回〜日に２回である。かかる治療の期間は約１日から生涯までである。特定の口内ケアの疾患又は症状については、治療の期間は、治療されるべき口内の疾患又は症状の重症度、特に利用される特定の送給形態及び治療に対する患者の反応に依存する。歯周病の治療のように歯周ポケットへの送給が望ましければ、注射器又は水注入装置を用いて口内リンス剤を歯周ポケットに送給することができる。このような装置は当業者に既知である。このようなタイプの装置には、テレジンコーポレーション（Teledyne Corporation）の「ウォータピック（Water Pik）」が挙げられる。洗浄の後、被験者は、口の中ですすぎの音を立て、舌の背面及びその他の歯肉及び粘膜の表面に及ばせることができる。口腔の舌の表面及びその他の歯肉及び粘膜の組織の上で、練り歯磨きに加えて、非研磨性のゲル、歯磨き用ゲルなどをブラッシングすることができる。
【０１１４】
計量装置、標的適用装置及び洗浄又は統合口腔衛生システムのような電気機械の装置を用いて、口腔の中の組織及び／又は空間に本組成物を送給してもよい。口内組織の傷の治療や組織再生の補助には、歯周の空洞などの治療が必要な領域に注射器あるいは針やカテーテルを介して直接挿入できる流体歯肉縁下用ゲル組成物が、非常に有用で便利である。好ましいゲル様の液状組成物は、水又は歯肉溝液のような水性液体の存在下、固体に近い相に転換するものであり、かかるゲルは通常、ポリ（ラクチル−コ−グリコリド）コポリマー及びプロピレンカーボネートのような溶媒を含むキャリア中に０．０２％〜６％の活性物質作用剤を含む。加水分解を介して緩やかな分解を受け、かかる組成物から持続した方式にて宿主反応調節剤及びその他の活性物質作用剤が放出し続けるので、従って、硬化組成物は、適用部位で保持される。
【０１１５】
餌、ガム、玩具のようなペットの手入れ製品は一般に、動物に投与されるべき製品の単位当り０．２ｍｇ〜２００ｍｇの宿主反応調節剤を含有するように配合される。活性物質作用剤は、生皮、天然又は合成繊維で作られたロープ、ナイロン、ポリエステル又は熱可塑性ポリウレタンから製造されたポリマー物品のような相対的にしなやかであるが、強い耐久性の物質に組み入れることができる。動物が製品を噛み、舐め、またはかじると、亜塩素酸塩または組み込まれた他の活性成分が、動物の口腔内の唾液培地中に、放出される。これはブラッシングや洗浄に匹敵する効果である。ペットの餌の実施形態は、食餌区分又は治療区分当り０．２ｍｇ〜２００ｍｇの活性物質作用剤を提供するように配合される。例えば、粗く挽いた餌、半乾きの餌又は缶詰の餌のようなペットの餌に成分として活性物質作用剤を組み入れる又は混ぜこむことができる。極めて好ましい餌の実施形態には、口腔での餌の滞留時間を増やす傾向があるキャリアが挙げられる。例えば、特定の量の製品が口の中に残り、直ちに消化されないように歯にくっつく又は付着する傾向があるキャリアに活性物質作用剤を組み入れることができる。栄養補助剤及び飲料水添加物を含むその他のペットの手入れ製品に本組成物を組み入れてもよい。
【０１１６】
本発明は、亜塩素酸塩を含有する本組成物を人の口腔に送給させる方法だけでなく、他の動物、例えば家庭のペット、他の家畜、動物園で飼われている動物などの口腔にこれらの組成物を送給させる方法にも関することを理解されたい。その他の動物には、例えば、イヌ、ネコ又はウマが挙げられる。
二重相又は多重相の組成物については、活性物質作用剤の上記濃度は、通常、消費者による使用の直前である、相が一緒に混合された後の活性物質作用剤の濃度を表す。活性物質含有相の活性物質作用剤の濃度は、使用のための最終製品を得るために活性物質含有相と混合されるべき第２の相又は追加の相の量によって変化する。
【０１１７】
以下の非限定的実施例は、本発明の範囲内の好ましい実施形態についてさらに説明するものである。実施例は説明のために単に示され、本発明を制限するものとして解釈されるべきでなく、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、これらの例の多くの変形形態が可能である。
特に指示がない限り、使用されるパーセンテージは組成物の重量に対してである。
【０１１８】
（実施例）
以下の実施例は、以下の成分を混合することにより、従来の方法によって製造される。
【０１１９】
（実施例１及び２）歯磨き剤
【０１２０】
【表１】
0004754155.tif 000003
【０１２１】
（実施例３）口内ケア組成物
【０１２２】
【表２】
0004754155.tif 000004
【０１２３】
（実施例４）
歯周ポケットにおける交換用の徐放性ポリマー組成物の実施例は以下のとおりである：
【０１２４】
【表３】
0004754155.tif 000005
【０１２５】
エチルセルロースをクロロホルムに溶解し、次いでミフェンチジンを加える。得られた混合物をガラス板上に広げる。クロロホルムの蒸発後、残ったフィルムを板から外し、小片に切断する。
【０１２６】
（実施例５）
歯周ポケットにおける交換用のパテ様の徐放性組成物の実施例は、以下を混合することにより製造する：
【０１２７】
【表４】
0004754155.tif 000006
【０１２８】
（実施例６）
歯周炎を有し、急性期反応物質、Ｃ−反応性タンパク質の全身性の血中レベルが通常の血中レベルよりも顕著に高いと診断された被験者を臨床試験に入れ、プラセボ歯磨き剤又は０．５％のＨ−２拮抗剤、シメチジンを含有する歯磨き剤を使用する群に振り分ける。被験者はそれぞれの歯磨き剤を毎日６ヵ月間使用する。急性期Ｃ−反応性タンパク質のレベルに関する、試験の治療開始前のベースラインで採った血液試料と製品の使用後６ヵ月経って採った血液試料の分析は、シメチジン歯磨き剤を用いた被験者の方がプラセボ群に比べてＣ−反応性タンパク質の血中レベルの顕著な低下を示す。
【０１２９】
（実施例７）
歯周炎を有し、血液ＬＤＬレベルに関連するアポリポタンパクＢの全身性血中レベルが上昇していると診断された被験者を臨床試験に入れ、プラセボ歯磨き剤又は０．３５％のＨ−２拮抗剤、ラニチジンを含有する歯磨き剤を使用する群に振り分ける。被験者はそれぞれの歯磨き剤を毎日６ヵ月間使用する。アポリポタンパクＢのレベルに関する、試験の治療開始前のベースラインで採った血液試料と製品の使用後６ヵ月経って採った血液試料の分析は、ラニチジン歯磨き剤を用いた被験者の方がプラセボ群に比べてアポリポタンパクＢの血中レベルの顕著な低下を示す。
【０１３０】
（実施例８）歯肉縁下用ゲル
【０１３１】
【表５】
0004754155.tif 000007
【０１３２】
上記組成物は、プロペラミキサーを用いて、先ずコポリマーをプロピレンカーボネートに溶解することによって調製することができる。粉末化した薬剤活性物質をポリマー溶液に徐々に混合して、均一な粘度にする。注射器を介して、得られたゲル様の液体を歯周ポケットの中又はその周り又は歯肉領域に挿入することができる。
本発明について詳細に述べたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更を行うことができ、本発明は本明細書に記載した事項に制限されるものではないことが、当業者には明らかであろう。