(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩とサルファ剤とを含有する水性液剤。
【請求項２】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、サルファ剤を２．０〜４．０ｗ／ｖ％の濃度で含有する、請求の範囲１記載の水性液剤。
【請求項３】
サルファ剤がスルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求の範囲１記載の水性液剤。
【請求項４】
サルファ剤がスルファメトキサゾールまたはそのナトリウム塩である、請求の範囲１記載の水性液剤。
【請求項５】
点眼剤である、請求の範囲１記載の水性液剤。
【請求項６】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液にサルファ剤を配合することを特徴とする、水溶液中のプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を光に対して安定化する方法。
【請求項７】
プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして０．０１〜２．０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水溶液に２．０〜４．０ｗ／ｖ％の濃度となるようにサルファ剤を配合することを特徴とする、請求の範囲６記載の方法。
【請求項８】
サルファ剤がスルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求の範囲６記載の方法。
【請求項９】
サルファ剤がスルファメトキサゾールまたはそのナトリウム塩である、請求の範囲６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩とサルファ剤とを含有する水性液剤に関する。また、本発明は、サルファ剤を配合することを特徴とする、水溶液中のプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を光に対して安定化する方法に関する。
背景技術
プラノプロフェン（化学名：α−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−酢酸）は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎等の外眼部および前眼部の炎症性疾患に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。しかし、プラノプロフェンは水溶液中で、光に対して不安定であるという問題がある。水溶液中のプラノプロフェンの光に対する安定性を改善する方法としては、プラノプロフェン水溶液に、非イオン性界面活性剤の存在下で、ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤を共存させる方法が知られているにすぎない（日本国特許第３０２１３１２号）。
発明の開示
本発明の目的は、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する安定化された水性液剤を提供することにある。本発明の他の目的は、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液中のプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を光に対して安定化する方法を提供することにある。
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液にサルファ剤を配合することによりその目的が達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下のとおりである。
（１）プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩とサルファ剤とを含有する水性液剤。
（２）プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、サルファ剤を２．０〜４．０ｗ／ｖ％の濃度で含有する上記（１）記載の水性液剤。
（３）サルファ剤がスルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である上記（１）記載の水性液剤。
（４）サルファ剤がスルファメトキサゾールまたはそのナトリウム塩である上記（１）記載の水性液剤。
（５）点眼剤である上記（１）記載の水性液剤。
（６）プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液にサルファ剤を配合することを特徴とする、水溶液中のプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を光に対して安定化する方法。
（７）プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩をプラノプロフェンとして０．０１〜２．０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水溶液に２．０〜４．０ｗ／ｖ％の濃度となるようにサルファ剤を配合することを特徴とする上記（６）記載の方法。
（８）サルファ剤がスルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンおよびそれらの薬理学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも１種である上記（６）記載の方法。
（９）サルファ剤がスルファメトキサゾールまたはそのナトリウム塩である上記（６）記載の方法。
発明の詳細な説明
本発明は、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する水溶液にサルファ剤を配合することを特徴とする、水溶液中のプラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩を光に対して安定化する方法、およびそのような方法を用いて安定化された水性液剤を提供する。
本発明において、プラノプロフェンの薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、トリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、ピペラジン等の有機塩基との塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において、プラノプロフェンまたはその薬理学的に許容される塩の含有量は、プラノプロフェンとして、通常、０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５〜１．０ｗ／ｖ％である。
本発明において、「サルファ剤」とは、スルファニルアミド基を含む静菌性薬剤を意味し、例えば、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルフイソミジン、それらの薬理学的に許容される塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬理学的に許容される塩の例としては一価の金属塩が挙げられ、具体的にはナトリウム塩、カリウム塩を挙げることができる。特に好ましいのは、スルファメトキサゾールおよびそのナトリウム塩である。本発明において用いられるサルファ剤の濃度は、通常、２．０〜４．０ｗ／ｖ％である。
本発明の水性液剤においては、上記有効成分の他、必要に応じてグリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、イプシロンアミノカプロン酸等の消炎剤、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール等のビタミン類、アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、メチル硫酸ネオスチグミン等の抗コリンエステラーゼ剤を配合してもよい。
本発明の水性液剤には、さらに緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、粘性基剤、キレート剤、清涼化剤といった添加剤を適宜添加してもよい。
緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸などが挙げられる。
等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類、ホウ酸などが挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、チロキサポール、プルロニック等の非イオン性界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩類、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、ソルビン酸、チメロサール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウムなどが挙げられる。  粘性基剤としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類などが挙げられる。
キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられ、清涼化剤としては、ｌ−メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油などが挙げられる。
本発明の水性液剤のｐＨは、通常、６．０〜９．０、好ましくは約７．０〜８．５に調整される。
本発明の水性液剤は、自体公知の調製法に従って製造すればよく、例えば、第１３改正日本薬局方、製剤総則の液剤、注射剤、および点眼剤の項に記載された方法で製造することができる。
本発明の水性液剤は、点眼剤として使用する場合、トラコーマ、はやり目（細菌やウイルスによって起こる急性結膜炎）、麦粒腫、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、涙嚢炎などに適用することができる。その投与量は、スルファメトキサゾールを４．０ｗ／ｖ％、プラノプロフェンを０．０５ｗ／ｖ％含有する本発明の点眼剤の場合は、１回１〜２滴を１日３〜６回点眼すればよい。なお、症状の程度により、適宜回数を増減できる。
実施例
以下に、実験例および実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実験例：プラノプロフェンの光安定性試験
実験方法
表１に示す処方の水性液剤ＡおよびＢを調製し、１５ｍｌの透明ポリエチレンテレフタレート容器に充填した。キセノンロングライフフェードメーター（スガ試験機株式会社製ＦＡＬ−２５ＡＸ−Ｅｃ）を用い、下記条件で光照射後のプラノプロフェン含量をＨＰＬＣ法で測定した。透明ポリエチレンテレフタレート容器を遮光したものを、同様にして光照射し、プラノプロフェン含量を測定し、対照とした。
照射量：２０５Ｗ／ｃｍ２
照射時間：２時間
0004754149.tif 000002
実験結果
光照射後のプラノプロフェン含量を表２に示す。スルファメトキサゾールを配合した処方Ａにおけるプラノプロフェンの残存率は、それぞれ、非遮光容器で９８．４％、遮光容器で９８．８％であった。一方、スルファメトキサゾールを配合していない処方Ｂにおけるプラノプロフェンの残存率は、それぞれ、非遮光容器で６４．０％、遮光容器で１００．２％であった。この結果は、プラノプロフェン水溶液にスルファメトキサゾールを配合することにより、光照射条件下でのプラノプロフェンの安定性が改善されることを示す。
0004754149.tif 000003
実施例１
常法に従い、以下の処方により、点眼用の水溶液を調製した。
プラノプロフェン                ０．０５ｇ
スルファメトキサゾール          ４．０ｇ
エデト酸ナトリウム              ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム                適量
滅菌精製水                      全量１００ｍｌ
ｐＨ                            ８．３
実施例２
常法に従い、以下の処方により、点眼用の水溶液を調製した。
プラノプロフェン                ０．０５ｇ
スルファメトキサゾール          ４．０ｇ
グリチルリチン酸二カリウム      ０．１ｇ
エデト酸ナトリウム              ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム                適量
滅菌精製水                      全量１００ｍｌ
ｐＨ                            ８．３
実施例３
常法に従い、以下の処方により、点眼用の水溶液を調製した。
プラノプロフェン                ０．０５ｇ
スルフイソキサゾール            ４．０ｇ
エデト酸ナトリウム              ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム                適量
滅菌精製水                      全量１００ｍｌ
ｐＨ                            ８．０
実施例４
常法に従い、以下の処方により、点眼用の水溶液を調製した。
プラノプロフェンのナトリウム塩  ０．０５５ｇ
スルファメトキサゾール          ４．０ｇ
エデト酸ナトリウム              ０．００１ｇ
水酸化ナトリウム                適量
滅菌精製水                      全量１００ｍｌ
ｐＨ                          ８．３
実施例５
常法に従い、以下の処方により、点眼用の水溶液を調製した。
プラノプロフェン                ０．０５ｇ
スルファメトキサゾール          ４．０ｇ
エデト酸ナトリウム              ０．００１ｇ
ソルビン酸カリウム              ０．１ｇ
水酸化ナトリウム                適量
滅菌精製水                      全量１００ｍｌ
ｐＨ                            ８．３
産業上の利用可能性
本発明に従い、プラノプロフェンまたは薬理学的の許容される塩を含有する水性液剤にサルファ剤を配合することにより、水溶液中のプラノプラフェンまたは薬理学的の許容される塩の光に対する安定性を改善することができ、安定なプラノプロフェン水性液剤を調製することが可能となる。
本出願は、日本で出願された特願２０００−１４５６４０を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。