(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0004817661.tif 000044
または、その薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ１はＮＲ３Ｒ４であり；ここで、Ｒ４は、水素であり、そしてＲ３は以下、
【化５】
0004817661.tif 000045
【化６】
0004817661.tif 000046
【化７】
0004817661.tif 000047
から選択されるアリール、または脂環式基であり；
ここで、ｙは０であり、Ｒ２は、−（Ｔ）ｎＡｒ１であって、ここで、Ｔは、ＮＲであり；ｎは、０または１であり；Ａｒ１は、以下の必要に応じて置換される基：
【化１０】
0004817661.tif 000048
であり、ここで、任意の置換可能な炭素原子は、必要に応じて置換され、ここで、ｘは０〜５であり；
Ｒの各出現は、水素であり；
ここで、ＱＲＸは独立してハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、または必要に応じて置換されたＣ１−４アルコキシであり、
但し：
１）Ｒ１が、−ＮＨ（シクロプロピル）である場合、Ｒ２は、パラ位においてＣＦ３の一つの出現で置換されたフェニルではない、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎは１であり、ＴはＮＲであり、Ｒ２は−ＮＲＡｒ１であり、該化合物が式ＩＩＡ：
【化３】
0004817661.tif 000049
を有する、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｎは０であり、およびＲ２は−Ａｒ１であり、該化合物が式ＩＩＢ：
【化４】
0004817661.tif 000050
を有する、化合物。
【請求項４】
Ｒ３が非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここでｘは、０〜３であり、Ｒ２は、ＱＲＸの０〜３の出現で置換される、化合物。
【請求項６】
ｘは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｘは０であり、およびＲ２は非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ＱＲＸの各出現が、独立して、ハロゲン、またはＣＮである、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ＱＲＸの各出現が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３であるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜４アルコキシ基である、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３は、フェニルであり；そしてＲ２は、−ＮＲＡｒ１であり、該化合物は、以下の式：
【化１３】
0004817661.tif 000051
の一つを有し、ここで、ｙは０である、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は、−Ａｒ１であり、該化合物は以下の式；
【化１４】
0004817661.tif 000052
の一つを有し、
ここで、ｙは、０である、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２はＮＲＡｒ１であって、およびＡｒ１は必要に応じて置換されたフェニルであり、該化合物は、式：
【化１６】
0004817661.tif 000053
を有し、
ここで、ｘは、０〜５であり、ここで、ＱＲＸは独立してハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、または必要に応じて置換されるＣ１−４アルコキシである、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は−Ａｒ１であって、ここでＡｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、および該化合物は、式：
【化１７】
0004817661.tif 000054
を有し、
ここで、ｘは、０〜５であり、ここで、ＱＲＸは独立してハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、または必要に応じて置換されるＣ１−４アルコキシである、化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで：
（ａ）Ｒ４は水素である；
（ｂ）ｎは１であり、かつＴはＮＲである場合、Ｒは水素である；
（ｃ）Ｒ３は以下の基：
【化１８】
0004817661.tif 000055
であって、ここで、ｙは０であり；および、
（ｄ）ここで、ｘは０〜３であり、ここで、ＱＲＸは独立してハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、または必要に応じて置換されるＣ１−４アルコキシである、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３は、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはシクロプロピルから選択される基であり、および、Ｒ２は、ＮＲＡｒ１であって、ここで、Ｒは水素であり、およびＡｒ１は必要に応じて置換されたフェニルであり、化合物は、以下の式：
【化１９】
0004817661.tif 000056
の一つを有し、
ここで、ｘは０〜５であり、ここで、ＱＲＸは独立してハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、または必要に応じて置換されるＣ１−４アルコキシであり；および、
ここで、ｙは０である、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ３は、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチル、またはシクロプロピルから選択される基であり、およびＲ２はＡｒ１であって、ここで、Ａｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、および化合物は下の式：
【化２１】
0004817661.tif 000057
【化２２】
0004817661.tif 000058
の一つを有し、
ここで、ｘは、０〜５であり、ここで、ＱＲＸは独立してハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、または必要に応じて置換されるＣ１−４アルコキシであり；および、
ここで、ｙは０である、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、ｘは、０〜１であり、そしてＲ２はＱＲＸの０〜１の出現で置換される、化合物。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、ｘは０、１または２である、化合物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、ｘは０、１または２である、化合物。
【請求項２０】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、ｘは、０である、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、以下の構造：
【化２３】
0004817661.tif 000059
【化２４】
0004817661.tif 000060
【化２７】
0004817661.tif 000061
【化２８】
0004817661.tif 000062
の一つを有する、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００２年１２月１８日に出願された米国仮特許出願番号６０／４３５，１２４、表題「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ」（その内容の全体が本明細書中で参考として援用される）に対して優先権を主張する。
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターに関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物および種々の障害の処置においてその組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造をよりよく理解することにより、大いに助けられている。多くの研究の対象となっている１つの重要な分類の酵素は、プロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の、大きなファミリーを構成する（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５を参照のこと）。プロテインキナーゼは、この構造および触媒機能の保存の結果、共通の先祖遺伝子から進化していると考えられる。ほとんど全てのキナーゼは、類似する２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質、など）によってファミリーに分類され得る。配列のモチーフは、一般的に、これらのキナーゼファミリーの各々に対応すると認められている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，１９９５，９，５７６−５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５３，４０７−４１４；Ｈｉｌｅｓら，Ｃｅｌｌ，１９９２，７０：４１９−４２９；Ｋｕｎｚら，Ｃｅｌｌ，１９９３，７３，５８５−５９６；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９４，１３：２３５２−２３６１を参照のこと）。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへのリン酸転移を生じさせることによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）もしくは調節（ｒｅｇｕｌａｔｅ）する分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化現象は、種々の細胞外刺激および他の刺激に反応して、最終的に引き起こされる。このような刺激の例としては、環境および化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、ＵＶ照射、細菌性エンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、ならびに成長因子（例えば、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関する、１つ以上の細胞の反応に影響を及ぼし得る。
【０００５】
多くの疾患が、上記のような、プロテインキナーゼ媒介性現象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性疾患および神経変性疾患、癌、心血管性疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、医化学における、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見つけるための相当の努力があった。
【０００６】
ＰＩＭ−１は、マウス科の白血病ウイルス（モロニーマウス科白血病ウイルスについてのプロウイルス組み込みサイト）によって活性化されたプロトオンコジーンである（Ｃｕｙｐｅｒｓ，Ｈ．Ｔ．ら  Ｃｅｌｌ  ３７，１４１−１５０（１９８４）］。プロトオンコジーンの発現は、２５３アミノ酸残基からなるキナーゼドメインを含む３１３残基の非膜貫通セリン／スレオニンキナーゼを産生する。２つのアイソフォームが、代わりの開始点（ｐ４４およびｐ３３）を通して公知である［Ｓａｒｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｍ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１０，６５５−６６４（１９９１）］。２つのＰＩＭ−１ホモログが、記載されている［Ｂａｙｔｅｌ，Ｄ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １４４２，２７４−８５（１９９８）；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｊ．ら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７３、１６５３５−１６５４３（１９９８）］。ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３は、Ｐｉｍ−１に対しアミノ酸レベルでそれぞれ５８％および６９％同一である。ＰＩＭ−１は、血管新生の間、肝臓および脾臓で高発現し、その発現は、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＳＣＦ、ＩＬ−３、ＩＦ−αおよびＩＬ−６のようなサイトカインによって誘導される［Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ７，７２７−７３２（１９９２）；Ｓａｔｏ，Ｎ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１２，４１８１−４１８９（１９９３）；Ｊａｓｔｅｒ，Ｒ．ら，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  １１，３３１−３３５（１９９９）；Ｍａｔｉｋａｉｎｅｎ，Ｓ．ら，Ｂｌｏｏｄ  ９３，１９８０−１９９１（１９９９）］。
【０００７】
ＰＩＭ−１は、リンパ腫の発生に関係している。ＰＩＭ−１およびプロトオンコジーンｃ−ｍｙｃの誘導された発現は、リンパ球起源の頻度を上昇させるように協働する［Ｂｒｅｕｅｒ  Ｍ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３４０，６１−６３（１９８９）；ｖａｎ  Ｌｏｈｕｉｚｅｎ  Ｍ．ら  Ｃｅｌｌ  ６５，７３７−５２（１９９１）］。ＰＩＭ−１は、サイトカインシグナル伝達経路において機能し、そしてＴ細胞の発生において役割を果たすことが示されている［Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｔ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ  １７，５３４９−５３５９（１９９８）；Ｊａｃｏｂｓ  Ｈ．ら，ＪＥＭ  １９０，１０５９−１０６８（１９９９）］。ＩＬ−６サイトカインファミリーレセプターに共通のサブユニットであるｇｐ１３０を介するシグナル伝達は、転写因子ＳＴＡＴ３を活性化し、造血細胞の増殖を引き起こし得る［Ｈｉｒａｎｏ，Ｔ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９，２５４８−２５５６（２０００）］。キナーゼ活性性ＰＩＭ−１は、ｇｐ１３０媒介性ＳＴＡＴ３増殖シグナルに必須であるようである。ｃ−ｍｙｃと協力して、ＰＩＭ−１は、ＳＴＡＴ３−媒介性細胞周期の進行および抗アポトーシスを促進し得る［Ｓｈｉｒｏｇａｎｅ，Ｔ．ら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１，７０９−７１９（１９９９）］。ＰＩＭ−１はまた、骨髄由来肥満細胞におけるＩＬ−３刺激性増殖［Ｄｏｍｅｎ  Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ  ８２，１４４５−５２（１９９３）］、およびＩＬ−３退薬後のＦＤＣＰ１細胞の生存［Ｌｉｌｌｙ，Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８，４０２２−４０３１（１９９９）］のために必要であるようである。
【０００８】
さらに、細胞増殖の調節およびＰＩＭ−１による生存は、確立した細胞周期の調節因子ｃｄｃ２５［Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４，１８６５９−１８６６６（１９９９）］、および／もしくは  ｐ２１（Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１）（Ｗａｎｇ，Ｚ．ら，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １５９３，４５−５５（２００２））のリン酸化を、またはクロマチン構造および転写調節において関係する分子であるヘテロクロマチンタンパク質１のリン酸化（Ｋｏｉｋｅ  Ｎ．ら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ４６７，１７−２１（２０００））によって影響され得る。
【０００９】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、βシートリッチアミノ末端ローブと大部分がαへリックスである大きなカルボキシ末端ローブとからなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＣＤＫは、全てのプロテインキナーゼによって共有される１１のサブドメインを示し、分子量で、３３ｋＤから４４ｋＤまでの範囲に及ぶ。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むこのキナーゼのファミリーは、十分に活性化するために、ＣＤＫ−２  Ｔｈｒ１６０に対応する残基でのリン酸化を必要とする（Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００））。
【００１０】
各ＣＤＫ複合体は、調節サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、サイクリンＢ２、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、サイクリンＤ３、およびサイクリンＥ）ならびに触媒キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６）から形成される。各々の異なるキナーゼ／サイクリン対は、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期として公知の細胞周期の異なる期、および特定の期を調節するために機能する（Ｎｉｇｇ，Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２，２１−３２（２００１）；Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，３２，２８３−３０５（２０００））。
【００１１】
ＣＤＫは、細胞増殖障害、特に癌に関係している。細胞増殖は、細胞分裂周期の直接の、または関節的な調節解除の結果であり、ＣＤＫはこの周期の種々の期の調節において重大な役割を果たす。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、一般に乳癌、結腸癌、肝細胞癌、および神経膠主を含む多くのヒトの癌と関連する（Ｆｌａｔｔ、Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ、Ｊ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，３２，２８３−３０５（２０００））。ＣＤＫ−２／サイクリンＥ複合体は、細胞周期のＧ１早期からＳ期までの進行において重要な役割を果たし、そしてサイクリンＥの過剰発現は、種々の固形腫瘍と関連している。それゆえに、サイクリンＤ１、Ｅのインヒビターまたはそれらに関連するＣＤＫは、癌治療のための有用な標的である（Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．，Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，６，１９２−２１２（２０００））。
【００１２】
ＣＤＫ、特にＣＤＫ−２はまた、アポトーシスおよびＴ細胞の発生に役割を果たす。ＣＤＫ−２は、胸腺細胞のアポトーシスの重要な調節因子として同定されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｏ．らＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ７０９−７１３（２０００））。ＣＤＫ−２キナーゼ活性の刺激は、特定の刺激に応答して胸腺細胞におけるアポトーシスの進行に関係する。ＣＤＫ−２キナーゼ活性の阻害は、このアポトーシスをブロックし、結果として胸腺細胞を保護する。
【００１３】
細胞周期およびアポトーシスの調節に加えて、ＣＤＫは、転写プロセスに直接関係する。多数のウイルスは、その複製プロセスのためにＣＤＫを要求する。ＣＤＫインヒビターがウイルス複製を抑制する例としては、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、および水痘ウイルスが挙げられる（Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００））。
【００１４】
ＣＤＫの阻害はまた、アルツハイマー病といった神経変性障害の処置についても有用である。アルツハイマー病に関連する対らせんフィラメント（Ｐａｉｒｅｄ  Ｈｅｌｉｃａｌ  Ｆｉｌａｍｅｎｔ、すなわちＰＨＦ）の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるＴａｕタンパク質の過リン酸化によって起こる（Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００））。
【００１５】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子によってそれぞれコードされるαおよびβアイソフォームからなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである（Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０００，７，７９３−８０３；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，２０００，１０，５０８−５１４）。ＧＳＫ−３は、種々の疾患（糖尿病、アルツハイマー病、躁鬱病および神経変性疾患のようなＣＮＳ障害、ならびに心筋肥大が挙げられる）に結び付けられている（［ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／６５８９７およびＷＯ００／３８６７５ならびにＨａｑら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１５１，１１７−３０（２０００））。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす、特定の細胞のシグナル伝達経路の異常な作用に関連する。ＧＳＫ−３が、多くの調節タンパク質をリン酸化し、活性を調節することが見出された。これらのタンパク質としては、グリコーゲンシンターゼ（これは、グリコーゲン合成に必要とされる速度制限酵素である）、微小管結合タンパク質タウ、遺伝子転写因子βカテニン、転写開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、およびＡＴＰシトレートリアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの多様なタンパク質の標的は、細胞の代謝、増殖、分化、および発生の多くの局面においてＧＳＫ−３に関係する。
【００１６】
ＩＩ型糖尿病の処置に関するＧＳＫ−３媒介性経路において、インシュリン誘導性シグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成を引き起こす。ＧＳＫ−３は、この経路におけるインシュリン誘導性シグナルの負の調節因子である。通常、インシュリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性リン酸化反応およびグリコーゲン合成の非活性化の阻害を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みを増加させる（Ｋｌｅｉｎら，ＰＮＡＳ，１９９６，９３，８４５５−８４５９；Ｃｒｏｓｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９４，３０３，２１−２６；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９３，２１，５５５−５６７；および、Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４））。しかし、インシュリン反応が、糖尿病患者において障害される場合、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、比較的高い血液レベルのインシュリンの存在にもかかわらず増加しない。これは、急性および長期の効果とともに、グルコースの異常に高い血液レベルを引き起こし、最終的に心血管性疾患、腎不全、および失明をもたらす。このような患者においては、正常なインシュリン誘導性のＧＳＫ−３の阻害は生じない。ＩＩ型糖尿病を有する患者において、ＧＳＫ−３が過剰発現されることが、また報告されている（ＰＣＴ出願ＷＯ００／３８６７５を参照のこと）。したがって、治療用のＧＳＫ−３インヒビターは、インシュリンへの応答の障害に苦しむ糖尿病患者の処置に有用である。
【００１７】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病にも関連する。この疾患は、周知のβアミロイドペプチドおよび細胞内の神経原線維変化の形成によって特徴付けられる。Ａβペプチドは、アスパルチルプロテアーゼＢＡＣＥ２によって触媒され、次に、プレセニリン依存性γ−セクレターゼ切断が続く連続的なタンパク質分解によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導される、。βアミロイドプラ−クに対する抗体が、アルツハイマー病を有する患者において認知の減退を遅くし得（Ｈｏｃｋら，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，３８，５４７−５５４）、従って他のβアミロイド低下戦略（例えば、βアミロイドペプチドを阻害し得る薬剤の開発）は、アルツハイマー病および他の精神病ならびに神経変性障害の処置に有用である。さらに、神経原線維の変化は、タウが、異常な部位でリン酸化された過リン酸化Ｔａｕタンパク質を含み、従って、Ｔａｕタンパク質の過リン酸化を阻害し得る薬剤は、アルツハイマー病および他の精神病ならびに神経変性障害の処置において有用である。
【００１８】
ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおいて、これらの異常な部位をリン酸化することが公知である。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞においてタウの過リン酸化を阻害することが示されている（Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９４，４，１０７７−８６；およびＢｒｏｗｎｌｅｅｓら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９７，８，３２５１−５５）。それゆえに、ＧＳＫ−３活性は、神経原線維変化の生成およびアルツハイマー病の進行を促進する。ＧＳＫ−３が、ＡＰＰプロセシングを容易にし、ＧＳＫ−３インヒビター（リチウム）が、ＧＳＫ−３の阻害を通してＡβペプチドの生成を阻害することが示されている（Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００３，４２３，４３５−４３９）。従って、ＧＳＫ−３のインヒビターの開発は、アミロイドプラ−クおよび神経原線維変化の形成の減少に有用であり、アルツハイマー病の病理学的な証明、ならびに他の精神病および神経変性障害の処置についても有用である。
【００１９】
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、これは、ＧＳＫ−３によるリン酸化後、分解される。統合失調症の患者においてβ−カテニンのレベルが低下していることが報告されており、これはまた、神経細胞死の増加に関係する他の疾患と関連している（Ｚｈｏｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９５，６９８−７０２；Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ，１９９３，９０，７７８９−９３；および、Ｐｅｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．，１９９７，５６，７０−７８）。
【００２０】
ＧＳＫ−３活性はまた、脳卒中とも関連する（Ｗａｎｇら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０００，８５９，３８１−５；Ｓａｓａｋｉら，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ  ２００１，２３，５８８−９２；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２００２，２７７，３２９８５−３２９９１）。特定の関心がある別のキナーゼファミリーは、キナーゼのＳｒｃファミリーである。これらのキナーゼは、癌、免疫システム機能障害および骨再形成疾患に関係する。一般的な総説については、ＴｈｏｍａｓおよびＢｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９７）１３，５１３；ＬａｗｒｅｎｃｅおよびＮｉｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（１９９８）７７，８１；ＴａｔｏｓｙａｎおよびＭｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）（２０００）６５，４９；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７，（２０００）を参照のこと。
【００２１】
Ｓｒｃファミリーのメンバーとしては、哺乳動物における以下の８個のキナーゼ：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＬｃｋおよびＢｌｋが挙げられる。これらは分子量が５２ｋＤ〜６２ｋＤの範囲の非受容体プロテインキナーゼである。これら全ては、６個の別個の機能性ドメイン：Ｓｒｃ相同性ドメイン４（ＳＨ４）、固有のドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）、およびＣ末端調節領域からなる、共通の構造の組織化によって特徴付けられる（Ｔａｔｏｓｙａｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）２０００、６５、４９−５８）。
【００２２】
公開された研究に基づくと、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒト疾患に対する潜在的な治療標的として考えられる。Ｓｒｃを欠いたマウスは、破骨細胞による骨再吸収の抑制に起因して、大理石骨病、または、骨強化（ｂｏｎｅ  ｂｕｉｌｄ−ｕｐ）を発症する。このことは、異常に高い骨再吸収から生じる骨粗鬆症が、Ｓｒｃを阻害することによって処置され得ることを示唆している（Ｓｏｒｉａｎｏら，Ｃｅｌｌ，６９，５５１，（１９９２）およびＳｏｒｉａｎｏら，Ｃｅｌｌ，６４，６９３（１９９１））。
【００２３】
関節炎の骨破壊の抑制が、リウマチ様滑膜細胞および破骨細胞におけるＣＳＫの過剰発現によって達成された（Ｔａｋａｙａｎａｇｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４，１３７（１９９９））。ＣＳＫまたはＣ末端Ｓｒｃキナーゼは、リン酸化し、それによってＳｒｃ触媒活性を阻害する。このことは、Ｓｒｃ阻害が、慢性関節リウマチを被る患者に特徴的な関節の破壊を予防し得ることを示している（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２５（７），７１７（２０００））。
【００２４】
Ｓｒｃはまた、Ｂ型肝炎ウイルスの複製に役割を果たす。ウイルスにコードされた転写因子ＨＢｘは、ウイルスの増殖に必要な工程において、Ｓｒｃを活性化する（Ｋｌｅｉｎら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１８，５０１９，（１９９９）およびＫｌｅｉｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７，６４２７（１９９７）。
【００２５】
多くの研究が、Ｓｒｃ発現を癌（例えば、結腸癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、特定のＢ細胞白血病およびリンパ腫）と関連付けてきた（Ｔａｌａｍｏｎｔｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５３（１９９３）；Ｌｕｔｚら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３，５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２６１，１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２７，１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７６，６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７，１４１６（１９９３））。さらに、卵巣腫瘍細胞および結腸腫瘍細胞において発現したアンチセンスＳｒｃは、腫瘍の増殖を阻害することが示されている（Ｗｉｅｎｅｒら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５，２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙら，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．，８，２６９（１９９７））。
【００２６】
他のＳｒｃファミリーキナーゼはまた、潜在的な治療標的である。Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達において役割を果たす。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞を発生させる能力に乏しい。ＬｃｋのＴ細胞シグナル伝達の正の活性因子としての機能は、Ｌｃｋインヒビターが自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）を処置するために有用であり得ることを示唆する（Ｍｏｌｉｎａら，Ｎａｔｕｒｅ，３５７，１６１（１９９２））。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄性白血病のインテグリンシグナル伝達の重要なメディエータとして同定されている（Ｌｏｗｅｌｌら，．Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６５，３１３（１９９９））。従って、これらのキナーゼメディエータの阻害は、炎症を処置するために有用であり得る（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，２５（７），７１７（２０００））。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
従って、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣもしくはＧＳＫ−３活性、特にこれらの障害の大部分に対して現在利用可能な所定の不適切な処置に関連する種々の疾患、または状態の処置において有用であるＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣおよびＧＳＫ−３プロテインキナーゼのインヒビターの開発が大いに必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣおよびＧＳＫ−３プロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが示された。特定の他の実施形態において、これらの化合物は、ＰＩＭ−１プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は一般式Ｉ：
【００２９】
【化３３】
0004817661.tif 000002
または、その薬学的に受容可能な誘導体を有し、ここで、Ｒ１およびＲ２は以下に定義される。
【００３０】
これらの化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の障害の処置または予防において有効であるこれらの障害としては、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、骨粗鬆症のような破壊骨性疾患、増殖性障害、感染性疾患、免疫媒介性疾患およびウイルス性疾患が挙げられるが、これに限定されない。この組成物はまた、細胞死およびハイパープラズマを防ぐための方法においても有用であり、それゆえに、脳卒中、心臓麻痺および組織低酸素症における再灌流／虚血を処置および予防するために使用され得る。この組成物はまた、トロンビン誘導性血小板凝集を防ぐための方法において有用である。この組成物は、慢性骨髄性白血病、（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、骨関節炎、虚血、癌、肝虚血を含む肝疾患、心筋梗塞および心不全のような心臓病、Ｔ細胞活性を含む病態免疫状態、ならびに神経変性障害といった障害に特に有用である。
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の一般的な説明）
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００３１】
【化３４】
0004817661.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する。ここで、Ｒ１はＯＲ３、ＳＲ３、またはＮＲ３Ｒ４であり；ここで、Ｒ３およびＲ４の各出現例は、独立して（Ｕ）ｍＲ’であって、ここでＵは、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、この鎖のメチレン単位の２つまでは、必要に応じて、かつ独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−，−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−，−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−，−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−によって置換され；ｍは、０または１であり；または、Ｒ３およびＲ４が、窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された、５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｒの各出現例が、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され、そしてＲ’の各出現例が、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか、あるいはＲおよびＲ’が一緒になるか、または同じ置換基または異なる置換基上のＲ’の２つの出現例が一緒になって、必要に応じて、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成し；そして、
Ｒ２は、−（Ｔ）ｎＡｒ１であって、ここで、ＴはＮＲであり；ｎは０または１であり；Ａｒ１は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和な単環式環であるか、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または完全に不飽和な２環式環系である。
【００３２】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記の化合物の一つ以上，または全てを除外する：
１）Ｒ２が、必要に応じて置換された１，３，５−トリアジンである場合、Ｒ１は、Ｎ−モルホリノではない；
２）Ｒ２が、ニトロ置換ピラゾリル、フリルまたはチオフェンである場合、Ｒ１は、ＮＲ３Ｒ４ではない；
３）Ｒ２が、フリルである場合、Ｒ２は、ＮＨ２でない；
４）Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジルまたはフェニルである場合、次いで、Ｒ１は、ＯＲ３ではなく、ここで、Ｒ３は、ハロゲン置換アルキルである；
５）Ｒ２が、ハロアルキルまたはハロアルコキシで置換されたフェニルである場合、Ｒ１はＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）またはＯ（ＣＨ２）２）Ｎ（Ｍｅ）２ではない；
６）式Ｉの化合物は、以下を除外する：
ａ．ブタン酸、２−（ベンジルアミノ）−３［（３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）ヒドラゾノ］−メチルエステル；
ｂ．ベンズアミド、Ｎ−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］；および
ｃ．２−プロペン酸、２−（ベンジルアミノ）−３−［３，５−ジメチル−１−（３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−；
７）Ｒ２が、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＮＯ２、Ｃｌ、またはＣＦ３の一つ以上の出現例で置換されるフェニルである場合、Ｒ１は必要に応じて置換されたモルホリノ、またはピペラジニルではない；
８）Ｒ２が、フェニル、またはフルオロ置換フェニルである場合、Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−（トリアゾーリル）ではない；
９）Ｒ１が、−ＮＨ（シクロプロピル）である場合、Ｒ２は、パラ位においてＣＦ３の一つの出現例で置換されたフェニルではない；
１０）Ｒ２が、非置換フェニルである場合、Ｒ１は、−ＳＲ３ではなく、ここで、Ｒ３はメタ位においてＣＦ３で置換されたフェニル、ＯＣＨ３、（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３−のうちの２つの出現例で置換されたフェニル、またはパラ位において一つのＣｌの出現例で置換されたフェニルである；あるいは、
１１）Ｒ２が、非置換フェニルである場合、Ｒ１は、ＮＨ（ＣＨ）＝ＮＯＨではない。
【００３３】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物は、一般的に上記のものを含み、さらに本明細書中で開示されるクラス、サブクラスおよび種によって示される。本明細書中で使用される場合、他に指示されない限り、以下の定義が、適用されるべきである。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定された。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（第５版，編．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１）に記載され、これらの全内容は、参考として援用される。
【００３４】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、一般的に上に例証されるような、一つ以上の置換基で置換され得るか、または本発明のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように置換され得る。用語「必要に応じて置換された」は、用語「置換または非置換の」と交換可能に使用されることが理解される。一般的に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」に優先するかまたはしないかのどちらかであり、所定の構造における水素ラジカルと特定された置換基のラジカルとを置換することをいう。他に示されない場合、必要に応じて置換された基は、この基の各置換可能な位置で置換基を有し、任意の所定の構造における一つより多い位置が、特定の基から選択された一つより多い置換基で置換され得る場合、この置換基は、全ての位置で同じか、異なるかのどちらかであり得る。本発明によって想定される置換体の組み合わせは、好ましくは、安定化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる組み合わせである。本明細書中で使用される場合、用語「安定」とは、その生成、検出および好ましくはその回収、精製が可能な条件に供される場合に、実質的に変更されない化合物をいい、本明細書中に開示される一つ以上の目的のために使用される。いくつかの実施形態において、安定化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも一週間の間、湿気または化学的に反応性の条件がない状態で、４０℃以下の温度で保存される場合、実質的に変異しない化合物である。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和されているか、または１以上の不飽和単位を含む、直鎖である（すなわち、分岐されていない）か、もしくは分枝した置換または非置換の炭化水素鎖あるいは完全に飽和であるかまたは１以上の不飽和単位を含む単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味するが、これらは、この分子の残りへの一点の結合を有する芳香族（本明細書中では、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」ともいわれる）ではない。他に特定されない場合、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭化水素を含み、そしてなお別の実施形態において脂肪族基は、１〜４の脂肪族炭化水素を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」、または「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１以上の不飽和単位を含む単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素もしくは二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素をいうが、しかし、この分子の残りの一点の結合を有する芳香族ではなく、ここで、この二環式環系における任意の個別の環は、３〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、線状または分枝状の、置換されるか、または非置換の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルのような、その混成体が挙げられるが、これに限定されない。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「複素脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」とは、脂肪族基を意味し、この基において、一つまたは２つの炭素原子は、一つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、または珪素によって独立して置換される。複素脂肪族は、置換、または非置換、分枝状または非分枝状の環式または非環式であり得、そして「複素環式」基、「ヘテロシクリル」基、「複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」基、または「複素環式」基を含む。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」、または「複素環式」とは、非芳香族環系、単環式環系、二環式環系、または三環式環系を意味し、その一つ以上の環員は、独立して、選択されたヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基、「複素脂環式」基、または「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、その一つ以上の環員は、独立して、酸素、硫黄、窒素、リンから選択されるヘテロ原子であり、この系において各環は、３〜７個の環員を含む。
【００３８】
用語「ヘテロ原子」とは、一つ以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたは珪素（窒素、硫黄、リンまたは珪素の酸化物；任意の塩基性窒素第四級形態；または、複素環式環の置換可能な窒素、（例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨ、またはＮ置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋（を含む）を意味する。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「不飽和」とは、一つ以上の不飽和単位を有する部分を意味する。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」、または「チオアルキル」とは、以前に定義されたように、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して主要な炭素鎖に結合されるようなアルキル基をいう。
【００４１】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」とは、ありえる場合、一つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００４２】
単独、もしくは「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」とは、全部で５〜１４個の環員を有する単環式環系、二環式環系または三環式環系をいい、この系における少なくとも一つの環は、芳香族であり、そしてこの系における各環は、３〜７個の環員を含む。用語「アリール」とは、用語「アリール環」と変換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書において下記で定義されるようなヘテロアリール環系をいう。
【００４３】
単独、もしくは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のような、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」とは、全部で５〜１４個の環員を有する単環式環系、二環式環系、および三環式環系をいい、この系における少なくとも一つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも一つの環は、一つ以上のへテロ原子を含み、そしてこの系における各環は、３〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００４４】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどが挙げられる）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキル基およびヘテロアリールアルコキシ基などが挙げられる）は、１つ以上の置換基を含み得、従って、「必要に応じて置換され」得る。上記および本明細書中で他に定義されない場合、アリール基、またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換体は、一般的にハロゲン、−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；必要に応じてＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；ＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）ＲＯ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；  −ＮＲＯＣ（Ｓ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯ−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）３ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−ＰＯ（ＲＯ）２；−ＯＰＯ（ＲＯ）２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ；必要に応じてＲＯで置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲＯで置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；または必要に応じてＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）から選択され、；ここで、ＲＯの各々の独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員ヘテロアリール環、または非置換の５〜６員複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、ＲＯの２つの出現例が、同じ置換体上または異なる置換体上で、各ＲＯ基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的不飽和または完全に不飽和の単環式環または複素環式環を形成する。
【００４５】
ＲＯの脂肪族基において、任意の置換体は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族、から選択され、ここで、上記ＲＯのＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００４６】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環式環は、一つ以上の置換基を含み得、従って、「必要に応じて置換され」得る。上記および本明細書中で定義されない場合、脂肪族基、もしくは複素脂肪族基の飽和炭素上、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙された置換基から選択され、さらに以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊を含み、ここで、各Ｒ＊は、水素または必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族基から独立して選択される。
【００４７】
上または本明細書中で定義されない場合、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から一般的に選択され；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であり；または、酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１つから４つのヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール環もしくは複素環式環、もしくは上の定義にもかかわらず、Ｒ＋の二つの独立した出現例は、原子と一緒になって、同じ置換基または異なる置換基上で、各Ｒ＋基が結合する独立して窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和な、単環式環または二環式環を形成する。
【００４８】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、上記の発生したＲ＋のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００４９】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和されていても、または１つ以上の不飽和単位を有していてもよい直鎖炭素鎖または分枝炭素鎖をいい、この分子の残りへの２点の結合を有する。
【００５０】
上に説明される場合、いくつかの実施形態において、ＲＯの２つの独立した出現例（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）は、それらが結合して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的不飽和または完全に不飽和の単環式環または二環式環を形成する原子と一緒になる。
【００５１】
ＲＯの２つの独立した出現例（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）が各変数が結合する原子と一緒になる場合、形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これに限定されない：
ａ）同じ原子と結合し、かつその原子と一緒になって環を形成する、ＲＯの２つの独立した出現例（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは本明細書中で、定義される任意の他の変数）（例えば、Ｎ（ＲＯ）２、ここでＲＯの両出現例は、この窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イル基を形成する）；および
ｂ）異なる原子と結合し、かつこれらの原子の両方と一緒になって環を形成する、ＲＯの２つの独立した出現例（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは本明細書中で定義される、任意の他の変数）（例えば、フェニル基は、ＯＲＯの２つの出現例
【００５２】
【化３５】
0004817661.tif 000004
で置換され、ＲＯのこれらの２つの出現例は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、縮合した６員の酸素を含む環
【００５３】
【化３６】
0004817661.tif 000005
を形成する）。
ＲＯの２つの独立した出現例（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’もしくは本明細書中で、定義される任意の他の変数）が、各変数が結合する原子と一緒になる場合、種々の他の環が、形成され得ること、そして上に詳述された例が、限定することを意図しないことが、理解される。他に規定されない場合、本明細書中で示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、立体異性体、幾何異性体（または構造異性体））形態をも意味する；例えば、各不斉中心に対するＲ構造およびＳ構造、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）構造異性体および（Ｅ）構造異性体が挙げられる。それゆえに、本化合物の鏡像異性体、立体異性体および幾何（または構造）異性体の混合物と同様に単一の立体化学的異性体は、本発明の範囲内にある。他に規定されない場合、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。さらに、他に規定されない場合、本明細書中で示される構造はまた、一つ以上の同位体に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換もしくは１３Ｃ−または１４Ｃ−で濃縮された炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツール、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００５４】
（３．例示的な化合物の説明）
一般的に、上に記載されるように、特定の実施形態において、Ｒ１は、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ３またはＳＲ３であり、そして化合物は、以下の一般式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ、
【００５５】
【化３７】
0004817661.tif 000006
の１つを有する。
【００５６】
好ましい実施形態において、ｎは１であり、ＴはＮＲであり、およびＲ２は−ＮＲＡｒ１であり、化合物は、以下の一般式ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＩＶＡ、
【００５７】
【化３８】
0004817661.tif 000007
の１つを有する。
【００５８】
特定の他の好ましい実施形態において、ｍは０であり、およびＲ２は−Ａｒ１であり、そして化合物は、以下の一般式ＩＩＢ、ＩＩＩＢ、ＩＶＢ、
【００５９】
【化３９】
0004817661.tif 000008
の１つを有する。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３は、必要に応じて置換された、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、または複素脂環式基である。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換された５（−）員または６（−）員のアリール基またはヘテロアリール基である。なお他の実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換された３〜７員の脂環式基または複素脂環式基である。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｒ４は水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルであり、そしてＲ３は必要に応じて、
【００６２】
【化４０】
0004817661.tif 000009
【００６３】
【化４１】
0004817661.tif 000010
から選択される、置換された環式基であり、
ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて置換され、ここでｙは０〜５であり、Ｚは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であって、ここでＱの非隣接のメチレン単位の２つまでは、必要に応じてＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＮＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ，ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓまたは必要に応じてＮＲによって置換され；およびＲＹの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択される。
【００６４】
特定の他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になって、
【００６５】
【化４２】
0004817661.tif 000011
から選択される基を形成する。
【００６６】
より好ましい実施形態において、Ｒ３は、
【００６７】
【化４３】
0004817661.tif 000012
の群の１つから選択される。
【００６８】
特定の好ましい実施形態において、ｙは０〜３であり、Ｒ３はＺＲＹの０〜３個の出現例で置換される。特定の他の好ましい実施形態において、ｙは１または２である。さらに他の好ましい実施形態において、ｙは０であり、Ｒ３は非置換である。
【００６９】
好ましい実施形態において、ＺＲＹの各出現例は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であり、または、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、ＺＲＹの各出現例は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、ＣＨ２ＯＨであるか、または必要に応じてＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される、必要に応じて置換された基である。最も好ましいＺＲＹ基は、以下で表１に示されるものを含む。
【００７０】
なお他の実施形態において、Ｒ４は、水素、または必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルであり、およびＲ３は（Ｕ）ｍＲ’であって、ここで、ｍは１であり、およびＵは、必要に応じて、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であって、ここで、この鎖のメチレン単位の２つまでは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２、−ＮＲ−、−ＳＯ２ＮＲ−、または−ＮＲＳＯ２−によって、必要に応じてかつ独立して置換される。特定の実施形態において、Ｕは、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキリデン鎖であり、ここで、この鎖の１つのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｏまたは−ＮＲＣＯ−により必要に応じて置換される。より好ましい実施形態において、Ｕは、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ２）２Ｏ−、または−ＣＨ＝ＮＯ−であって、ここでＲ’の各出現例は、独立して水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００７１】
一般的に上記のように、Ｒ２は（Ｔ）ｎＡｒ１であり、ここで、ｎは０または１であり、ＴはＮＲである。好ましくは、Ａｒ１群は、
【００７２】
【化４４】
0004817661.tif 000013
【００７３】
【化４５】
0004817661.tif 000014
から選択される必要に応じて置換された環式基を含み、ここで、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子は、必要に応じて置換され、
ここで、ｘは、０〜５であり、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑの非隣接メチレン単位の２つまでは、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ，ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって必要に応じて置換され；そしてＲＸの各出現例は、必要に応じてＲ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２，ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択される。
【００７４】
特定の好ましい実施形態において、ｘは０〜３であり、Ｒ２は、ＱＲＸの０〜３個の出現例で置換される。特定の他の好ましい実施形態において、ｘは１または２である。さらに他の好ましい実施形態において、ｘは０であり、Ｒ２は、非置換である。
【００７５】
好ましい実施形態において、ＱＲＸの各出現例は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、または、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、または、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、ＱＲＸの各出現例は、独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、ＣＨ２ＯＨであるか、もしくはＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される、必要に応じて置換された基である。最も好ましいＱＲＸ基は、表１で以下に示されるもの／基を含む。
【００７６】
上記のような化合物について、特定のさらなる化合物が、特に興味深いということが、理解される。例えば、特定の例示的実施形態において、上の一般式ＩＩＡ、ＩＩＩＡおよびＩＶＡの化合物について、特に関心のある化合物は、これらの化合物を含み、ここで、Ｒ４が水素、またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ３が、必要に応じて置換されたフェニルであり；およびＲ２は、−ＮＲＡｒ１であり、そして化合物は以下の式、
【００７７】
【化４６】
0004817661.tif 000015
の１つを有する。
【００７８】
特定の他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、−Ａｒ１であり、化合物は、
【００７９】
【化４７】
0004817661.tif 000016
の１つを有する。
【００８０】
特定の他の例示的実施形態において、上記の一般式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物について、Ｒ２は、ＮＲＡｒ１であり、Ａｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、そして化合物は以下の式、
【００８１】
【化４８】
0004817661.tif 000017
の１つを有する。
【００８２】
特定の他の好ましい実施形態において、Ｒ２は、−Ａｒ１であり、ここでＡｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、化合物は、以下の式、
【００８３】
【化４９】
0004817661.tif 000018
の１つを有する。
【００８４】
前述の化合物の特定のサブクラスが、特に興味深いということが理解される。
【００８５】
例えば、特定の好ましい実施形態において、上記の式ＩＩ−Ａ−ａ、ＩＩＩ−Ａ−ａ、ＩＶ−Ａ−ａ、ＩＩ−Ｂ−ａ、ＩＩＩ−Ｂ−ａ、およびＩＶ−Ｂ−ａについて一般的に記載されるような化合物における特定の置換体は、以下のように定義される
ａ．Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである；
ｂ．ｎが１である場合、ＴはＮＲであり、Ｒは水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００８６】
ｃ．Ｒ３は、
【００８７】
【化５０】
0004817661.tif 000019
から選択される基であり、ここで、ｙは、０〜３であり、Ｚは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であって、
ここで、Ｑの非隣接メチレン単位の２つまでは、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって必要に応じて置換され、そしてＲＹの各出現例は、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択される；および、
ｄ．ｘは０〜３であり、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑの非隣接メチレン単位の２つまでは、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって必要に応じて置換され、そしてＲＸの各出現例は、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択される。
【００８８】
特定の好ましい実施形態において、上に直接記載される化合物について、ｙは、０〜３であり、Ｒ３はＺＲＹの０〜３個の出現例で置換される。特定の他の好ましい実施形態において、ｙは、１または２である。さらに他の好ましい実施形態において、ｙは、０であり、Ｒ２は非置換である。
【００８９】
好ましい実施形態において、ＺＲＹの各出現例は、独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、ＺＲＹの各出現例は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、または、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される、必要に応じて置換された基である。最も好ましいＺＲＹ基は、以下の表１で示される基を含む。
【００９０】
特定の好ましい実施形態において、上に直接記載される化合物について、ｘは、０〜３であり、Ｒ２はＱＲＸの０〜３個の出現例で置換される。特定の他の好ましい実施形態において、ｘは、１または２である。さらに他の好ましい実施形態において、ｘは、０であり、Ｒ３は非置換である。
【００９１】
好ましい実施形態において、ＱＲＸの各出現例は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、ＱＲＸの各出現例は、各出現例は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、ＣＨ２ＯＨであるか、またはＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＱＲＸ基としては、以下の表１で示される基が挙げられる。
【００９２】
なお他の例示的実施形態において、一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物について、Ｒ３は、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはシクロプロピルから選択される、必要に応じて置換された基であり、Ｒ２はＮＲＡｒ１であり、ここでＡｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、化合物は、以下の式、
【００９３】
【化５１】
0004817661.tif 000020
【００９４】
【化５２】
0004817661.tif 000021
の１つを有する。
【００９５】
なお他の例示的実施形態において、一般式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物について、Ｒ３は、フェニル、シクロヘキシル、シクロブチルまたはシクロプロピルから選択される必要に応じて置換された基であり、Ｒ２はＡｒ１であり、ここでＡｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、化合物は、以下の式、
【００９６】
【化５３】
0004817661.tif 000022
【００９７】
【化５４】
0004817661.tif 000023
の１つを有する。
【００９８】
上記化合物の特定のサブクラスは、特に重要であることが、理解される。
【００９９】
例えば、特定の好ましい実施形態において、上記のような化合物についての特定の置換体は、以下
ａ．Ｒ４は、水素またはＣ１〜４アルキルである；
ｂ．ｎが１である場合、ＴはＮＲであり、Ｒは水素またはＣ１〜４アルキルである；
ｃ．ｙは０〜３であり、Ｚは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑの非隣接メチレン単位の２つまでは、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって必要に応じて置換され；そしてＲＹの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される；および、
ｄ．ｘは０〜３であり、Ｑは結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であって、ここで、Ｑの非隣接メチレン単位の２つまでは、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＮＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲによって必要に応じて置換され；そしてＲＸの各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される；
のように定義される。
【０１００】
特定の好ましい実施形態において、上に直接記載される化合物について、ｙは、０〜３であり、Ｒ３はＺＲＹの０〜３の出現例で置換される。特定の他の好ましい実施形態において、ｙは、１または２である。なお他の好ましい実施形態において、ｙは、０であり、そしてＲ３は非置換である。
【０１０１】
好ましい実施形態において、ＺＲＹの各出現例は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２であるか、またはＣ１〜４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、ＺＲＹの各出現例は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、ＣＨ２ＯＨであるか、またはＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＺＲＹ基としては以下の表１で示される基が挙げられる。
【０１０２】
特定の好ましい実施形態において、上に直接記載される化合物について、ｘは、０〜３であり、Ｒ２はＱＲＸの０〜３の出現例で置換される。特定の他の好ましい実施形態において、ｘは、１または２である。なお他の好ましい実施形態において、ｘは、０であり、Ｒ２は置換されない。
【０１０３】
好ましい実施形態において、ＱＲＸの各出現例は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＣＯＯＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基である。より好ましい実施形態において、ＱＲＸの各出現例は、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、ＣＨ２ＯＨであるか、またはＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。最も好ましいＱＲＸ基としては、以下の表１で示される基が挙げられる。
【０１０４】
式Ｉの化合物の代表的な例は、以下の表１に示される。
【０１０５】
【化５５】
0004817661.tif 000024
【０１０６】
【化５６】
0004817661.tif 000025
【０１０７】
【化５７】
0004817661.tif 000026
【０１０８】
【化５８】
0004817661.tif 000027
【０１０９】
【化５９】
0004817661.tif 000028
【０１１０】
【化６０】
0004817661.tif 000029
【０１１１】
【化６１】
0004817661.tif 000030
（４．一般的な合成方法論）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的なスキームによって示されるようにアナログ化合物に関する当業者に公知の方法および次の調製実施例によって調製され得る。
【０１１２】
【化６２】
0004817661.tif 000031
上のスキーム１は、式ＩＩＩ’の化合物を調製するための一般的な方法を示す。例えば、本発明の化合物は、出発物質（Ａ）とＰＯＣｌ３を反応させることにより調製され得、クロリド（ＩＩ’）を得る。（ＩＩ’）と適切なアミンとの反応は、一般式（ＩＩＩ’）の化合物を産生する。
【０１１３】
以下のスキーム２は、特定の例示的化合物の合成を示し、ここで、Ｒ２はフェニルであり、この化合物はまた、上記の一般的な手順に従って調製される。
【０１１４】
【化６３】
0004817661.tif 000032
以下のスキーム３は、特定の例示化合物の合成を示し、ここで、Ｒ２はフェニルであり、かつＲ１は、ＮＨＲ３であって、ここで、Ｒ３は、（ＣＨ２）（Ｃ＝Ｏ）ＯＨであり、この化合物はまた、上記の一般手順に従って調製される。
【０１１５】
【化６４】
0004817661.tif 000033
【０１１６】
【化６５】
0004817661.tif 000034
以下のスキーム４は、特定の例示化合物の合成を示し、ここで、Ｒ２は（Ｔ）ｎＡｒ１であり、かつｎは１であり、ＴはＮＨであり、そしてＡｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、この化合物はまた、上記の一般手順に従って調製される。
【０１１７】
【化６６】
0004817661.tif 000035
【０１１８】
【化６７】
0004817661.tif 000036
特定の例示的実施形態が、図示され、上記および本明細書中に記載されるが、本発明の化合物は、適切な出発物質を使用して上に一般的に記載される方法に従って調製され得る。
【０１１９】
（５．使用、処方および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されるように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、従って、本化合物は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害が挙げられるがこれに限定されない疾患、障害および状態の処置に有用である。好ましい実施形態において、この化合物は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、Ｌｏｕ  Ｇｅｈｒｉｇ疾患）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、禿頭症、癌、肝腫大、心肥大を含む心血管疾患、嚢包性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化、血管収縮（大脳血管収縮、冠動脈血管収縮）、網膜症、勃起性機能性障害（ＥＤ）、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、クローン病、および大腸炎、神経突起伸長、およびレイノー病の処置に有用である。好ましい実施形態において、疾患、状態または障害は、動脈硬化、高血圧、勃起性機能障害（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）または血管収縮（大脳血管収縮、冠動脈血管収縮）である。
【０１２０】
従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中に記載される化合物のいずれかを含み、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを必要に応じて含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、一つ以上のさらなる治療剤を、必要に応じてさらに含む。
【０１２１】
また、本発明の特定の化合物は、処置のための遊離型、または適切な場合、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ると理解される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは任意の他の付加体、または必要とする患者への投与の際に、本明細書に他に記載されるような化合物を直接的または間接的に提供可能な誘導体、またはその代謝物、もしくはその残留物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、正常な医療診断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等がなく、ヒト組織および下等動物の組織との接触する使用に適切であり、妥当な利益／危険性の比で釣り合った塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、レシピエントに対する投与の際に、本発明の化合物、またはその阻害活性代謝物、もしくは残留物を、直接的または間接的のどちらかで提供可能である本発明の化合物の任意の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「その阻害に活性代謝物、または残留物」とは、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣ、または、ＧＳＫ−３のインヒビターでもあるその代謝物、または残留物を意味する。
【０１２２】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野に周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書中において参考として援用される、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に受容可能な塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩および有機塩から誘導されたものを含む。薬学的に受容可能な非毒性酸の酸付加塩の例は、塩酸、臭酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸のような無機酸で形成されるアミノ基の塩であるか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、琥珀酸、もしくはマロン酸のような有機酸で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいはイオン交換のような当該分野で使用される他の方法を使用することにより形成される塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アルパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳硫酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、重グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または分散可能な産物は、このような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびハライド、ヒドロキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびスルホン酸塩のような対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１２３】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルをさらに含み、これらのキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、望ましい特定の投薬形態に適切な、溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤、または懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤または乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤滑剤などのいずれかおよび全てを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物の処方に使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術を開示する。任意の従来のキャリア媒体が、任意の望ましくない生物学的影響を及ぼすか、または他に薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分によっての有害な形態において相互作用するように、本発明の化合物に適合しない範囲を除き、その使用は、本発明の範囲内であると意図される。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩酸ナトリウム、亜鉛塩類、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、砂糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、コーンデンプン、およびポテトデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバター、坐剤蝋）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、オリーブ油、コーン油、大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等圧生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合可能な潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム）が挙げられ、ならびに；着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、保存剤、および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、この組成物中に存在しても良い。
【０１２４】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
なお別の局面において、増殖障害、心臓病、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害の重症度を処置または軽減するための、有効量の化合物、または化合物を含む薬学的に受容可能な有効量の組成物をそれを必要とする被検体に投与する工程を包含する方法が提供される。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、増殖障害、心臓病、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害の重症度を処置または軽減するのに有効な量である。本発明の方法に従って、この化合物および組成物は、増殖障害、心臓病、神経変性障害、精神障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症障害、免疫媒介性障害、ウイルス疾患、または骨障害の重症度を処置または軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被検体の種、年齢、および全身状態感染症の重症度、特定の薬剤、その投与形態などに依存して、被検体ごとに変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易性および投薬の均一性のための投薬単位形態において処方される。本明細書中で使用される場合、表現「投薬単位形態」は、処置される患者に適切な、薬剤の物理的に分離した単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、正常な医療診断の範囲内で、主治医によって決定される。任意の特定の患者または器官についての特定の有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、全身体の健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路、および使用する特定の化合物の排泄速度；処置の持続時間；使用する特定の化合物と組み合せてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子、を含む種々の因子に依存する。本明細書中に使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２５】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染症の重症度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口的、経直腸的（ｒｅｃｔａｌｌｙ）、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（パウダー、軟膏またはドロップとして）、経口または鼻内スプレーといった頬内などで投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、一日当たり被検体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで経口的、または非経口的に一日に一回以上投与される。
【０１２６】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤および、エリキシル剤が挙げられるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、投薬形態は、当該分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水、または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油状物（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚油、オリーブ油、トウゴマ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物としてはまた、加湿薬、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、および芳香剤といったアジュバントを含み得る。
【０１２７】
注射可能調製物（例えば、注射可能な無菌の水性懸濁液または油性懸濁液）が、適切な分散剤、または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液における無菌の注射可能な溶液、懸濁液、または乳液）であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でもとりわけ使用され得るのは、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐおよび等張性塩化ナトリウム溶液であり得る。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として、簡便に使用され得る。この目的において、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油が、使用され得る。さらに、オレイン酸といった脂肪酸が注射可能調製物において使用される。
【０１２８】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルタを通過することによる濾過、あるいは使用前に無菌水または他の無菌の注射可能な中間体中に、溶解または分散され得る無菌の固体組成物の形態の無菌薬剤を組み込むことにより、無菌化され得る。
【０１２９】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉下注射から化合物の吸収を減速することが、しばしば望ましい。これは、結晶性物質または水への溶解性が乏しい非結晶性物質の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。その化合物の吸収速度は、次いで、その溶解速度に依存し、結晶性物質サイズおよび結晶形態に順に依存し得る。あるいは、非経口で投与される化合物形態の吸収の遅延は、その化合物を油状ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能な蓄積形態は、ポリアクチド−ポリグリコライドといった生物分解ポリマーにおいて化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する化合物の割合および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度は、制御され得る。他の生物分解ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射可能な処方物はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封じ込めることにより調製される。
【０１３０】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、ココアバター、ポリエチレングリコール、または室温では固体であるが、体温で液体となりそれゆえに、直腸腔または膣腔において溶解し、活性化合物を放出する、坐薬蝋といった適切な非刺激賦形剤またはキャリアとを混合することにより調製され得る坐薬である。
【０１３１】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒剤が挙げられる。このような固体の投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム、もしくはリン酸二カルシウムといった少なくとも一つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤または薬学的に受容可能なキャリア、ならびに／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪素酸といった充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアといった結合剤、ｃ）グリセロールといった潤滑剤、ｄ）寒天−−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプン、もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩、および炭酸ナトリウムといった崩壊剤、ｅ）パラフィンといった溶液緩染剤、ｆ）四級アンモニウム化合物といった、吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールといった湿潤剤、ｈ）カオリン、およびベントナイトクレイといった吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムといった潤滑剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、この投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１３２】
類似したタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった賦形剤を使用して軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤の固体の投薬形態は、腸溶性コーティングおよび薬学的処方の分野において周知の他のコーティングといったコーティングおよび殻を使用して調製され得る。これらは、必要に応じて乳白剤を含み得、そしてまた、活性成分のみが、または、好ましくは、消化管内の特定の部位において必要に応じて遅延する様で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。類似したタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどといった賦形剤を使用して軟充填ゼラチンカプセルおよび硬充填ゼラチンカプセルとして使用され得る。
【０１３３】
活性化合物はまた、上記のように、一つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒剤の固体の投薬形態は、腸溶性コーティングおよび薬学的処方の分野において周知の他のコーティングといったコーティングおよび殻を使用して調製され得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンといった、少なくとも一つの不活性な希釈剤と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化潤滑剤、およびステアリン酸マグネシウム）、および微結晶性セルロースといった他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。これらは、必要に応じて乳白剤を含み得、そしてまた活性成分のみか、または、好ましくは、消化管内の特定の部位において必要に応じて遅延する様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物の局所的投与または経皮的投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パウダー、溶液、スプレー、吸入、またはパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ得るような、任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科の処方（点耳剤および点眼剤）はまた、本発明の範囲内とみなされる。さらに、本発明は、身体に対するこの化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような投薬形態は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散することにより作製され得る。吸着賦活薬は、皮膚を通る、化合物の流動を増加するために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはポリマーゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより制御され得る。
【０１３５】
一般的に上記されるように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。一つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３の一つ以上のインヒビターであり、従って、任意の特定の理論により束縛されること無く、この化合物および組成物は、疾患、状態、または障害の重症度の処置または軽減のために特に有用であり、これらの疾患、状態または障害において、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３の一つ以上の活性は、疾患、状態、または障害に関与する。ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３の活性が、特定の疾患、状態、または障害と関与する場合、この疾患、状態、または障害はまた、「ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３媒介疾患」、または疾患症候群と呼ばれ得る。従って、別の局面において、本発明は、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３の一つ以上の活性が、疾患状態に関与する疾患、状態、もしくは障害の重症度の処置または軽減のための方法を提供する。
【０１３６】
本発明において、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３のインヒビターとして利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株内でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、リン酸化活性または活性化ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３のＡＴＰａｓｅ活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３に対して結合するインヒビターの能力を定量する。インヒビターの結合は、結合前にインヒビターを放射標識し、インヒビター／ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３複合体を単離し、そして放射標識の結合量を定量することにより測定され得る。あるいは、インヒビターの結合は、競合実験を実施することにより決定され得、ここで、新規インヒビターが、既知の放射リガンドに結合したＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３とともにインキュベートされる。
【０１３７】
本明細書中で使用される場合、用語「測定可能に阻害する」は、上記組成物およびＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３キナーゼを含むサンプルと、上記組成物の非存在下でＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３キナーゼを含む同量のサンプルとの間で、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３活性における測定可能な変化を意味する。
【０１３８】
本明細書中に使用される場合、用語「ＰＩＭ媒介性疾患」は、ＰＩＭファミリーキナーゼが、役割を果たすことが公知である任意の疾患、または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、癌、特定のリンパ腫、炎症性疾患（喘息、アレルギーおよびクローン病を含む）ならびに免疫抑制（移植の拒否反応および自己免疫疾患を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」は、ＣＤＫ−２が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、これらの化合物は、ＣＤＫ−２キナーゼの活性により影響されることが公知である疾患または状態を処置するのに有用である。このような疾患または状態としては、癌、アルツハイマー病、再狭窄、脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および慢性関節リウマチといった自己免疫疾患、ウイルス感染、神経変性障害、および胸腺細胞アポトーシスに関連する障害が挙げられる。そのような疾患または状態としてはまた、細胞周期（特にＧ１期からＳ期へ進行細胞周期）の調節解除による増殖性障害が挙げられる。
【０１４０】
用語「ＧＳＫ−３媒介性疾患」は本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態もしくは疾患を意味する。このような疾患または状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、神経性疾患、および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および脳幹神経節移動障害、舞踏病、ジストニア、ウィルソン病、ピック病、前頭葉変性、進行性核状性麻痺（ＰＳＰ）、クロイツフェルトヤコブ病、Ｔａｕ病、および皮質基底核変質障害（ＣＢＤ））、精神病障害（例えば、統合失調症、ＡＩＤＳ関連痴呆症、うつ病、双極性障害、および不安障害）、脳血管疾患、アレルギー、喘息、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、Ｌｏｕ  Ｇｅｈｒｉｇ疾患）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中、および禿頭症が、挙げられるが、これに限定されない。
【０１４１】
用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」は、本明細書中で使用される場合、Ｓｒｃキナーゼが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような疾患または状態としては、癌（例えば、結腸癌、乳癌、肝癌および膵臓癌）、自己免疫疾患（例えば、移植の拒絶反応、アレルギー、慢性関節リウマチ、白血病、骨再形成疾患（例えば、骨粗鬆症）およびウイルス性疾患（例えば、Ｂ型肝炎感染）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１４２】
他の実施形態において、本発明は、グリコーゲン合成を促進および／またはグルコースの血中レベルを低下させる必要のある患者において、グリコーゲン合成を促進および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関する。この方法は、式Ｉの化合物を含む治療有効量の組成物を上記患者に投与する工程を包含する。この方法は、特に糖尿病の患者に対して有用である。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、本発明は、過剰にリン酸化されたＴａｕタンパク質の生成を阻害する必要のある患者において、Ｔａｕタンパク質の過リン酸化を阻害する方法に関する。この方法は、上記患者に、式Ｉの化合物を含む、治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特にアルツハイマー病の進行を停止または遅らせるのに有用である。
【０１４４】
なお別の実施形態において、本発明は、βカテニンのリン酸化を阻害する必要のある患者に対し、βカテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、上記患者に、式Ｉの化合物を含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、特に統合失調症の処置に対して有用である。
【０１４５】
代替の実施形態において、さらなる治療剤を含まない組成物を利用する本発明の方法は、上記患者へさらなる治療剤を別々に投与するさらなる工程を包含する。これらのさらなる治療剤が分割して投与される場合、これは、本発明の組成物の投与の前か、本発明の組成物の投与に連続してか、または本発明の組成物の後に、患者に投与され得る。
【０１４６】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用治療において使用され得、すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物は、一つ以上の他の望ましい治療剤または医療手順と同時にか、その前か、またはその後に投与され得ることもまた理解され得る。組み合せレジメンにおいて使用するための特定の治療の組み合わせ（治療剤または手順）は、望ましい治療剤および／もしくは手順、ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れ得る。使用される治療は、同じ障害について望ましい効果（例えば、本発明の化合物が、同じ障害を処置するのに使用される別の薬剤と同時に投与され得る）を達成し得ると理解されるか、またはこれらは異なる効果（例えば、任意の悪影響の制御）を達成し得ることもまた理解され得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置、または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態にとって適切である」として公知である。
【０１４７】
例えば、化学療法剤、または他の抗増殖性薬剤は、本発明の化合物とともに組み合わされ、増殖性疾患および癌を処置し得る。公知の化学療法剤の例としては、例えば、本発明の抗癌剤と組み合せて使用され得る他の治療または抗癌剤としては、手術、放射線療法（例えば、γ放射線、ニュートロンビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、系統的放射性同位元素など）、内分泌療法、生物学応答修飾因子（例えば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など）、温熱療法および凍結療法、任意の悪性効果を弱毒化する薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の認可された化学的療剤としては、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、抗代謝剤（メトトレキセート）、プリンアンタゴニスト、およびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル、ジェムザール（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ））、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ，アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられるが、これに限定されない、が挙げられる。最新の癌治療に対するより包括的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡにより認可された腫瘍薬物の列挙は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ，およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版，１９９９を参照のこと（これら全体の内容は、本明細書中で参考として援用される）。
【０１４８】
本発明のインヒビターである薬剤の他の例はまた、以下に挙げられたものと組み合わされ得るがこれらに限定されない：アルツハイマー病の処置剤（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の処置剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）、トリヘキサフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ））；多発性硬化症（ＭＳ）を処置する薬剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン）；喘息の処置剤（例えば、アルブテロール、およびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；統合失調症を処置する薬剤（例えば、ジプレキサ、リスパーダル、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスホアミド、およびスルファサラミン；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレートモフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスホアミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養性因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤）；循環器病を処置する薬剤（例えば、βブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン；肝疾患を処置する薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス薬）；血液疾患を処置する薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗血友剤、および増殖因子）；および免疫不全症を処置する薬剤（例えば、γグロブリン）。
【０１４９】
本発明の組成物中に存在する、さらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物において通常に投与される量よりも少ない。好ましくは、今回、開示された組成物におけるさらなる治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物において通常に存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０１５０】
本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、人工器官、人工弁、血管移植片、ステント、およびカテーテル）を覆うための組成物に組み込まれ得る。従って、別の局面において、本発明は、一般に、上記のようにそして、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける本発明の化合物、ならびに移植可能なデバイスを覆うために適したキャリアを含む移植可能デバイスを覆うための組成物を包含する。なお別の局面において、本発明は、一般に上記に記載され、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスにおける本発明の化合物、ならびに移植可能なデバイスを覆うために適したキャリアを含む組成物で覆われた移植可能なデバイスを含む。
【０１５１】
例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁が再び狭くなること）を克服するのに使用されている。しかし、ステント、または他の移植可能デバイスを使用する患者は、血餅形成または、血小板活性化の危険性がある。これらの望ましくない効果は、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物を有するデバイスを予め覆うことにより、予防されるか、または和らげられ得る。適切な被膜、および被覆された移植可能デバイスの一般的な調製が、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および、同第５，３０４，１２１号に記載される。この被膜は、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酪酸、酢酸エチレンビニル、およびそれらの混合物といった代表的には、生体適合性のポリマー物質である。この被膜は、必要に応じてフルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、ホスホリピド、またはそれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ得、その組成物の調節された放出特性を与え得る。
【０１５２】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者においてＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣまたはＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は、患者に、式Ｉの化合物または上記化合物を含む組成物を投与する工程、もしくは上記生物学的サンプルに式Ｉの化合物または上記化合物を含む組成物を接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」としては、細胞の培養物、またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質、またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液、もしくはその抽出物が挙げられるが、これに限定されない。
【０１５３】
生物学的サンプルにおいて、ＰＩＭ−１、ＣＤＫ−２、ＳＲＣ、またはＧＳＫ−３キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的に対して有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物学的試料の貯蔵、生物学的アッセイが挙げられるがこれに限定されない。
【０１５４】
本明細書中に記載された発明が、より十分に理解され得るために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、図示する目的のみであり、いかなる様式においても本発明を限定すると解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１５５】
（実施例１：本発明の例示化合物の合成）
スキーム２において一般に示されるような特定の例示化合物を、以下の一般的手順に従って調製した。
【０１５６】
出発物質（Ａ）を、ＭｅＣＮの０．５Ｍ溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣおよび質量分析法により、（Ｉ）の生成を確認した。同じ溶液に対し、オキシ塩化リンを、既に存在するアセトニトリルと同容量添加した。この反応液を、８０℃で一晩、進行させた。反応を完了する際に、この混合物を氷上に注ぎ、１時間攪拌した。次に、水性のワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）、およびエチル酢酸を使用して抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１５７】
４０ｍｇ〜４００ｍｇの（ＩＩ）を、０．５ｍＬ〜１．０ｍＬのシクロアルキルアミンに溶解し、７０℃まで４時間加熱した。この反応液を乾燥するまで濃縮し、逆相分離ＨＰＬＣによって精製した。
【０１５８】
スキーム３において一般に示されるような特定の例示化合物を、以下の一般的手順に従って調製した。
【０１５９】
出発物質（Ａ）をＭｅＣＮ中の０．５Ｍ溶液に溶解し、室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣおよび質量分析法により、（Ｉ）の形成を確認した。同じ溶液に対して、オキシ塩化リンを、既に存在するアセトニトリルと同容量添加した。この反応を、８０℃で一晩、進行させた。反応を完了する際に、この混合物を氷上に注ぎ、１時間攪拌した。次に、水性のワークアップ、およびエチル酢酸を使用した抽出を行った。有機層を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１６０】
（ＩＩ）を、ＴＨＦの１Ｍ溶液に溶解し、次に５当量のグリシンメチルエステルヒドロクロリドをおよび５当量のトリエチルアミンを添加した。反応チューブを密閉し、１３０℃で４８時間加熱した。この反応物を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル、および水を使用して抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、この溶液を乾燥するまで濃縮した。この産物を、逆相分離ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６１】
（ＩＩＩＡ）を、１Ｍ水性ＮａＯＨに溶解し、加熱して２時間還流した。粗製反応液を乾燥するまで濃縮した。この産物（ＩＶ）を、逆相分離ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６２】
（ＩＶＡ）を、ＭｅＯＨ中で７Ｎ  ＮＨ３に溶解し、加熱して、４時間還流した。粗製反応液を乾燥するまで濃縮した。この産物（Ｖ）を、逆相分離ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６３】
スキーム４に一般に示されるような特定の例示化合物を、以下の一般的な手順に従って調製した。
【０１６４】
出発物質ＡおよびＩは、市販されており、中間物質ＩＩＡの調製は、「Ａ  Ｍｉｌｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  １，３，４−Ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  Ｆｕｓｅｄ  １，２，４−Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ．Ｄｉａｚｅｎｅｓ  ａｓ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ？」（Ｊａｎｅｚ  Ｋｏｓｍｒｌｊ，Ｍａｒｉｊａｎ  Ｋｏｃｅｖａｒ，Ｓｌｏｖｅｎｋｏ  Ｐｏｌａｎｃ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，７，６５２（１９９６）に記載される。
【０１６５】
（一般的な実験）
（ＶＩＩ）：出発物質（ＩＩＡ）をＮ−メチルピロリドンの１Ｍ溶液に溶解し、次に（ＶＩ）を添加して１００℃で一晩加熱した。この反応液をＨＰＬＣおよびＭＳ＋により点検し、反応を完了させ、乾燥するまで濃縮した。この産物を逆相分離ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６６】
（ＶＩＩＩ）：出発物質（ＩＩＡ）を、５当量のナトリウムメトキシドを含むメタノールに溶解した。この反応液を加熱し、４時間還流した。この粗製物質を逆相分離ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６７】
（ＩＸ）：出発物質（ＩＩＡ）を５００μｌのシクロプロピルアミンに溶解した。反応チューブを密閉し、７０℃に４時間加熱した。完了の際に、この反応液を乾燥するまで濃縮し、逆相分離ＨＰＬＣによって精製した。
【０１６８】
以下の表２は、本発明の特定の化合物についての例示的なデータを示す。
【０１６９】
【化６８】
0004817661.tif 000037
【０１７０】
【化６９】
0004817661.tif 000038
【０１７１】
【化７０】
0004817661.tif 000039
【０１７２】
【化７１】
0004817661.tif 000040
【０１７３】
【化７２】
0004817661.tif 000041
【０１７４】
【化７３】
0004817661.tif 000042
【０１７５】
【化７４】
0004817661.tif 000043
（実施例２：ＰＩＭ−１の阻害）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７，２２４９）を使用して、そのＰＩＭ−１阻害能について評価した。この反応を、ｐＨ７．５の１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、および１．５％  ＤＭＳＯ中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、ＡＴＰが１２０μＭ（Ｓｉｇｍａ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびペプチドが２００μＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃、および５０ｎＭ  ＰＩＭ−１で実施した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸が２．５ｍＭ、ＮＡＤＨが３５０μＭ、ピルビン酸キナーゼが３０μｇ／ｍｌ、およびラクテートデヒドロゲナーゼが１０μｇ／ｍｌであった。
【０１７６】
アッセイ貯蔵緩衝溶液を、ＰＩＭ−１、ＤＴＴ、ＢＳＡおよび目的の試験化合物を除いて、上にリストされた試薬を全て含むように調製した。５６μｌの試験反応を、３８４ウェルプレートに配置し、次に試験化合物を含む１μｌの２ｍＭ  ＤＭＳＯ貯蔵液を添加した（化合物の最終濃度、３０μＭ）。このプレートを３０℃で約１０分間プレインキュベートし、この反応をＤＴＴ中１０μｌの酵素およびＢＳＡを添加することにより開始した（最終濃度：５０ｎＭ  ＰＩＭ−１、１ｍＭ  ＤＴＴおよび２０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）。反応速度をＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して、３０℃で５分間の読み取り時間で得た。ＤＭＳＯを含む（が、化合物を含まない）標準ウェルよりも５０％より多い阻害を示す化合物を滴定し、同様のプロトコルを使用してＩＣ５０を決定した。
【０１７７】
本発明の化合物は、上記のアッセイ方法を使用してＰＩＭ−１を阻害することを示した。特定の実施形態において、以下の化合物は、ＰＩＭ−１について１．０μＭ未満のＩＣ５０値、またはＫｉ値を有することを示した：Ｉ−５、Ｉ−１８、Ｉ−２０、Ｉ−２１、Ｉ−２４、Ｉ−２５、Ｉ−２６、およびＩ−２８。
【０１７８】
（実施例３：ＧＳＫ−３の阻害）
化合物を、標準的な共役酵素系（Ｆｏｘら，（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．  ７，２２４９）を使用して、そのＧＳＫ−３β（ＡＡ１−４２０）活性阻害能についてスクリーニングした。この反応を、ｐＨ７．５の１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、ＡＴＰが２０μＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびペプチドが３００μＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。この反応を、３０℃、および２０ｎＭ  ＧＳＫ−３βを使用して開始した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸が２．５ｍＭ、ＮＡＤＨが３００μＭ、ピルビン酸キナーゼが３０μｇ／ｍｌ、およびラクテートデヒドロゲナーゼが１０μｇ／ｍｌであった。
【０１７９】
アッセイ貯蔵緩衝溶液を、ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上にリストされた試薬の全てを含むように調製した。１７５μｌのアッセイ貯蔵緩衝溶液を、９６ウェルプレートで、５μｌの目的の試験化合物（最終濃度は、０．００２μＭ〜３０μＭの範囲）と共に３０℃で１０分間インキュベートした。一般的に、１２回の滴定を、娘プレート中で試験化合物のＤＭＳＯでの連続希釈液を（１０ｍＭ化合物貯蔵液）から調製することにより実施した。反応を２０μｌ  ＡＴＰを添加することにより開始した（最終濃度、２０μＭ）。反応速度をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、３０℃で１０分間で得た。Ｋｉ値を、インヒビターの濃度関数として速度データから決定した。
【０１８０】
本発明の化合物は、上記のアッセイ方法を使用してＧＳＫ−３を阻害することを示した。特定の実施形態において、以下の化合物は、ＧＳＫ−３について２．０μＭ未満のＫｉ値を有することを示した：Ｉ−１８、Ｉ−２１、Ｉ−３７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−６２、Ｉ−６６、Ｉ−８５およびＩ−８６。
【０１８１】
（実施例４：ＣＤＫ−２の阻害）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら，（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７，２２４９）を使用して、そのＣＤＫ−２／サイクリンＡ阻害能についてスクリーニングした。反応を、ｐＨ７．５の１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯ中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、ＡＴＰが１００μＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびペプチドが１００μＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。このアッセイを、３０℃で、２５ｎＭ  ＣＤＫ−２／サイクリンＡを使用して実施した。この共役酵素系の成分の最終濃度は、ホスホエノールピルビン酸が２．５ｍＭ、ＮＡＤＨが３５０μＭ、ピルビン酸キナーゼが３０μｇ／ｍｌ、およびラクテートデヒドロゲナーゼが１０μｇ／ｍｌであった。
【０１８２】
アッセイ貯蔵緩衝溶液を、ＣＤＫ−２／サイクリンＡ、ＤＴＴ、および目的の試験化合物を除いて、上にリストされた試薬を全て含むように調製した。５６μｌの試験反応を、３８４ウェルプレートに配置し、次に試験化合物を含む１μｌの２ｍＭ  ＤＭＳＯ貯蔵液を添加した（化合物の最終濃度、３０μＭ）。このプレートを３０℃で約１０分間プレインキュベートし、この反応を１０μｌの酵素を添加することにより開始した（最終化合物濃度：２５ｎＭ）。反応速度をＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して、３０℃で５分間の読み取り時間で得た。Ｋｉ値を、標準的な方法に従って決定した。
【０１８３】
本発明の化合物は、上記のアッセイ方法を使用してＣＤＫ−２を阻害することを示した。特定の実施形態において、以下の化合物は、ＣＤＫ−２について２．０μＭ未満のＫｉ値を有することを示した：Ｉ−６８、およびＩ−７３。
【０１８４】
（実施例５：ＳＲＣの阻害）
化合物を、放射活性に基づくアッセイまたは分光光度的なアッセイのどちらかを使用して、ヒトＳｒｃキナーゼのインヒビターとして評価した。
【０１８５】
Ｓｒｃ阻害アッセイＡ：放射活性に基づくアッセイ
本化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し、精製された全長組換えヒトＳｒｃキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｃａｔ．ｎｏ．１４−１１７）のインヒビターとしてアッセイする。Ｓｒｃキナーゼ活性を、ＡＴＰからの組成Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１（Ｓｉｇｍａ，ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ−０２７５）の無作為なポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質のチロシンへの３３Ｐの組み込みを追跡することによりモニターする。以下は、このアッセイ成分の最終濃度である：ｐＨ７．６の０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、１０μＭ  ＡＴＰ（１反応ごとに１−２μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１−２ユニットの組換えヒトＳｒｃキナーゼ。代表的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除いた全ての反応成分を前もって混合し、アッセイプレートウェルへ分配する。ＤＭＳＯに溶解したインヒビターを、このウェルへ添加し、ＤＭＳＯの最終濃度２．５％を与える。このアッセイプレートを、３０℃で１０分間インキュベートし、その後、３３Ｐ−ＡＴＰを使用して反応を開始する。反応２０分後、反応を、２０ｍＭのＮａ３ＰＯ４を含む１５０μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を使用してクエンチする。次いで、クエンチしたサンプルを、濾過プレート減圧マニフォルドを導入した９６ウェルの濾過プレート（Ｗｈａｔｍａｎ，ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｆ  Ｇｌａｓｓ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｉｌｔｅｒ，ｃａｔ  ｎｏ．７７３０−３３１０）へ移す。濾過プレートを、２０ｍＭのＮａ３ＰＯ４を含む１０％  ＴＣＡを使用して、４回洗浄し、次いで、４回メタノールで洗浄する。次いで、２００μｌのシンチレーション流体を各ウェルに添加する。このプレートを、密閉し、フィルターに関連する放射活性量をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで定量する。取り込まれた放射活性をインヒビター濃度の関数としてプロットする。このデータは、競合阻害反応速度論モデルに一致し、この化合物についてのＫｉを得る。
【０１８６】
（Ｓｒｃ阻害反応Ｂ：分光光度的なアッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換えＳｒｃキナーゼ触媒リン酸化によりＡＴＰから産生されるＡＤＰを、共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７，２２４９）を使用して定量する。このアッセイにおいて、ＮＡＤＨの１分子は、酸化され、キナーゼ反応において産生されるＡＤＰの各分子についてのＮＡＤを得る。このＮＡＤＨの消失は、都合よく３４０ｎｍで追跡される。
【０１８７】
以下は、このアッセイの成分の最終濃度である：ｐＨ７．６の０．０２５Ｍ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および２５ｎＭの組換えヒトＳｒｃキナーゼ。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸、２００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌのラクテートデヒドロゲナーゼである。
【０１８８】
代表的なアッセイにおいて、ＡＴＰを除いた反応成分全てを、前もって混合し、アッセイプレートウェルへ分配した。ＤＭＳＯに溶解したインヒビターを、このウェルへ添加し、ＤＭＳＯの最終濃度２．５％を与える。このアッセイプレートを、３０℃で１０分間インキュベートし、その後、１００μＭのＡＴＰを使用して反応を開始する。時間、反応速度と共に３４０ｎｍでの吸光変化を分子デバイスプレートリーダー上で観測する。インヒビターの濃度の関数として速度のデータは、競合的な阻害反応速度論モデルと一致し、この化合物についてのＫｉを得る。
【０１８９】
本発明の化合物は、上記のアッセイ方法を使用してＳＲＣを阻害することを示した。特定の実施形態において、以下の化合物は、ＳＲＣについての５．０μＭ未満のＫｉ値を有することを示した：Ｉ−２５、Ｉ−２６、Ｉ−２８、およびＩ−２９。