(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−(２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド又はその塩を有効成分として含有する肺不全の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する肺不全の治療剤又は予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
日本特許第２７６２３２３号、米国特許第５,２２９,４０３号には、ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩がホスホリパ−ゼＡ2阻害作用を有し、抗炎症剤又は抗膵炎剤の有効成分として有用であることが記載されている。また、同公報には、（１）血小板や炎症細胞中でホスホリパ−ゼＡ2が刺激により分泌或いは活性化され、血小板活性化因子(PAF)やアラキドン酸の代謝産物の産生に寄与すること、（２）アラキドン酸の代謝産物が種々の病態、例えばリュ−マチ様関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬及び関連する皮膚炎症のような炎症症状；アレルギ−鼻炎、アレルギ−気管支喘息のような鼻・気管支気道障害症状；アレルギ−結膜炎のような即時過敏性反応などに密接に関連していること、（３）一方、膵臓から分泌されるホスホリパ−ゼＡ2が腸内で活性化されて消化作用を発揮するが、一旦膵内で活性化されると膵炎を発症する要因の一つと考えられること、（４）そして前記ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体がホスホリパ−ゼＡ2を阻害することにより、炎症症状、鼻・気管支気道障害症状、即時過敏性反応、膵炎などのホスホリパ−ゼＡ2に関連する病態の治療に有効であり、抗炎症剤、気管支喘息治療剤、抗アレルギ−剤、抗膵炎剤、抗腎炎剤、抗多臓器障害剤などとして使用可能であること、が記載されている。
【０００３】
また、米国特許５,４９２,９０８にはそれらの化合物がリウマチ様関節炎に対する治療剤として使用可能であること、さらに、特開平１０−２９８０７６号公報には、それらのうちの幾つかの化合物が発癌抑制効果を有する抗癌剤として有効であること、が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
肺不全の中でも難治性で特に問題となる疾患として急性呼吸窮迫(促迫)症候群[Acute Respiratory Distress Syndrome; ARDS]および慢性閉塞性肺疾患[Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD]が挙げられる。
ARDSはさまざまな基礎疾患に伴って生体に過剰な侵襲が加わった場合に発生する。そのような基礎疾患としてはウイルス性肺炎、細菌性肺炎、感染症、菌血症、全身性炎症性反応症候群(SIRS)、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、出血性ショック、心原性ショック、アナフィラキシ−、低血圧、多臓器不全(MOF)、複合臓器機能不全症候群(MODS)、急性膵炎、播種(広汎)性血管内凝固症(DIC)、直接的肺挫傷、頭部外傷、多発性重度外傷、脂肪塞栓、羊水塞栓、胎児死亡、酸素中毒、薬物中毒等、胃内大量誤飲、溺水、高地肺水腫等が挙げられる。ARDS患者では一般に、非心原性の肺水腫、重篤な低酸素血症、肺コプライアンスの低下、高度のガス交換障害、呼吸困難等の急性呼吸不全症状がみられる。しかしARDSに対しては通常の酸素療法で改善を促すことは困難で、呼気終末陽圧呼吸(PEEP)または従圧式人工呼吸を用いた人工呼吸法による治療が行われることが多い。また一部では、体外式肺補助や一酸化窒素吸入療法が試みられている。
【０００５】
ARDSの薬物療法としてこれまでに、プレドニゾロン等の各種ステロイド剤、ウリナスタチン等の蛋白質分解酵素阻害剤、プロスタグランジンE１、肺表面活性物質 (サ−ファクタント)、ペントキシフィリン、顆粒球コロニ−刺激因子等の薬剤が臨床応用されてきたが、前述の如くARDSの基礎疾患が多様であることから、その有効性は必ずしも明確でない。また、ARDSによる死亡率は約５０％と極めて高い。ヒト由来アンチトロンビンIIIがARDSの治療薬として有用であること、また、ポリペプチドを含有する界面活性物質からなる肺胞洗浄用医薬組成物がARDSの治療に有効であることが知られているが、低分子化合物を有効成分とする安全でより有効な治療剤又は予防剤の開発が所望されている。
【０００６】
一方、COPDは努力呼気流量が遅延する肺疾患の総症で、例えば慢性気管支炎、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気道閉塞症等が含まれる。喫煙と加齢がその発症の主な要因であり、特に長期・多量喫煙者は湿性咳やその他の呼吸器症状の高い発現率を示し、死亡率も高い傾向にある。また、近年の環境汚染の深刻化に伴い空気中の粉塵や化学煙霧への暴露が増大し、COPDの発症率が増加し、患者数は年々急増している。COPDの発症初期には咳の増加、化膿性の喀痰、喘鳴、呼吸困難、時に発熱として特徴づけられる胸部の急性病態が認められる。その多くは進行性で、急性増悪を繰返しながら経年的に悪化する傾向にあり、チアノーゼを伴う重症低酸素血症を引き起こしたり、急性呼吸不全、重症肺炎、気胸、肺塞栓などの合併症を起こして死に至る場合がある。
COPDの正確な発生原因は不明であり、それゆえ根治的治療法は未だ開発されていない。その治療法として長期酸素療法が用いられる場合がある。また対症的な薬剤治療としては、気道閉塞の改善を目的とし、気管支拡張を促すメタフロテレノール等のβ2刺激剤や平滑筋の痙攣を減少させるテオフィリン等が用いられる。また、抗コリン作動薬、ステロイド薬、抗菌剤等も単独あるいは多剤併用で使用されるが、全身的なステロイド剤の投与が必要な場合はその副作用が問題となることから、安全でより有効な治療薬の開発が所望されている。
【０００７】
本発明者らは、ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体またはその塩の持つ薬理作用について様々な検討を行った。その結果、これらの化合物がARDSやCOPDに代表される肺不全の治療剤又は予防剤として極めて有効であることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）；
【化２】
0004848092.tif 000002
〔式中、Ｘは−ＣＷ1Ｒ1基、−ＣＯＣＯＲ2基、−ＣＷ1ＮＨＣＯＲ2基、−Ｃ（＝Ｗ1）Ｗ2Ｒ3基又は−ＣＷ1Ｎ（Ｒ4）Ｒ5基であり、Ｙはアルキル基、−ＣＷ3Ｒ6基、−ＣＯＣＯＲ7基、−ＮＨＣＯＲ7基、−Ｃ（＝Ｗ3）Ｗ4Ｒ8基、−（ＮＨ）mＳＯ2Ｒ9基、−（ＮＨ）mＳＯ2ＯＲ10基又は−（ＮＨ）mＳＯ2Ｎ（Ｒ11）Ｒ12基であり、Ｒ1、Ｒ6及びＲ9は各々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ2及びＲ7は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であり、Ｒ3、Ｒ8及びＲ10は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11及びＲ12は各々独立して、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子であり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方が−ＣＯＣＦ2Ｘ1基（Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が−ＣＯＣＦ2Ｘ2基（Ｘ2は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基である）又は−ＣＯＯＸ3基（Ｘ3は置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）又は−ＣＯＸ4基（Ｘ4はアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されてもよいフェニル基、フラニル基又はナフチル基である）である組合せの場合を除く〕で表されるジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する肺不全の治療剤又は予防剤を提供することにある。
【０００９】
式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ6及びＲ9に含まれる前記鎖式炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられ、前記単環式炭化水素基としてはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基などが挙げられ、前記多環式炭化水素基としては、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基のような縮合型多環式炭化水素基又はアダマンチル基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニル基、ノルボルナノニル基のような架橋型多環式炭化水素基が挙げられ、前記単環式複素環基としてはピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピラゾリニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニル基、ジチオラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオキソピリダジニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル基、ジヒドロオキソピリミジニル基、テトラヒドロオキソピリミジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル基，テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒドロジチイニル基、ジチアニル基、モルホリニル基などが挙げられ、前記多環式複素環基としては、チエノチエニル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンズイソオキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル基、キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又はキヌクリジニル基のような架橋型多環式複素環基が挙げられる。
【００１０】
Ｒ1、Ｒ6及びＲ9に含まれる置換されてもよい鎖式炭化水素基、Ｒ2及びＲ7に含まれる置換されてもよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ基、Ｒ3、Ｒ8及びＲ10に含まれる置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよいアルキニル基並びにＲ4、Ｒ5、Ｒ11及びＲ12に含まれる置換されてもよいアルキル基並びにＸ3に含まれる置換されてもよいアルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリ−ル基、アリ−ルオキシ基、アリ−ルチオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基などが挙げられ、それらの置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であってもよく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。
【００１１】
また、Ｒ1、Ｒ6及びＲ9に含まれる置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基及び置換されてもよい多環式複素環基、Ｒ2及びＲ7に含まれる置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいフェノキシ基、Ｒ3、Ｒ8及びＲ10に含まれる置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいベンジル基並びにＸ3に含まれる置換されてもよいフェニル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリ−ル基、アリ−ルオキシ基、アリ−ルチオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられ、それら置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であってもよく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。
【００１２】
式（Ｉ）中、Ｘ及びＹに含まれるアルキル基並びにアルキル部分としては、炭素数１〜１８のもの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及びＹに含まれるアルケニル基ならびにアルケニル部分としては、炭素数が２〜１８のもの、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、デセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及びＹに含まれるアルキニル基並びにアルキニル部分としては、炭素数が２〜１８のもの、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、デシニル基、ノナデシニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルキル基並びにシクロアルキル部分としては、炭素数３〜８のもの、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルケニル基並びにシクロアルケニル部分としては、炭素数５〜８のもの、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロオクテニル基などが挙げられる。更にＸ及びＹに含まれるハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。Ｘ及びＹに含まれるアリ−ル基並びにアリ−ル部分としては、フェニル基、チエニル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基などが挙げられる。
【００１３】
本発明化合物の望ましい態様について下記する。式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＷ1Ｒ1基又は−Ｃ（＝Ｗ1）Ｗ2Ｒ3基であり、Ｙが−ＳＯ2Ｒ9基である場合が望ましい。Ｒ1及びＲ6は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されてもよいインダニル基、置換されてもよいフラニル基又は置換されてもよいチエニル基が望ましく；アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフェニル基、アルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフェニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、フラニル基又はチエニル基がさらに望ましい。Ｒ2及びＲ7は、置換されてもよいアルコキシ基又は置換されてもよいフェニル基が望ましく；アルコキシ基、ハロアルコキシ基、フェニル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基がさらに望ましい。Ｒ3、Ｒ8及びＲ10は、置換されてもよいアルキル基が望ましく；アルキル基又はハロアルキル基がさらに望ましい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11及びＲ12は、アルキル基が望ましい。Ｒ9は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよいフェニル基が望ましく；アルキル基、ハロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフェニル基がさらに望ましい。
【００１４】
本発明化合物の中で望ましい化合物としては前記式（Ｉ）において、Ｘがアルコキシカルボニルアルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、チエニル基で置換されたアルケニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、インダニルカルボニル基、チオフェンカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基又はハロゲン原子若しくはハロアルキル基で置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｙがアルキルスルホニル基である化合物が挙げられ、具体的には、Ｎ−(２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)−４−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−インダンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）アセトキシアセタミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）クロトンアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）カルボキサミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）クロトンアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−（２−チエニル）アクリルアミド又はこれらの塩が挙げられる。
【００１５】
さらに望ましい化合物としては、前記式（Ｉ）において、Ｘがシクロアルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、チオフェンカルボニル基又はハロゲン原子で置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｙがアルキルスルホニル基である化合物が挙げられ、具体的にはＮ−(２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)クロトンアミド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−(２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)−４−フルオロベンズアミド又はこれらの塩が挙げられる。
【００１６】
式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｙが−ＳＯ2Ｒ9基（Ｒ9は前述の通りである）の場合、塩を形成してもよく、それらの塩としては、医薬上許容されるものであればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノ−ルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げられる。又、これらの塩の中で結晶水をもつものもある。
【００１７】
式（Ｉ）で表わされる化合物は例えば日本特許第２７６２３２３号に記載の方法により製造することができる。更にこれらの化合物には、その置換基の種類によって幾何異性体が存在するが、本発明には各異性体（シス体、トランス体）及び異性体混合物が含まれる。
【００１８】
前記式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、急性呼吸窮迫(促迫)症候群(ARDS)や慢性閉塞性肺疾患(COPD)をはじめとする肺不全の治療剤の有効成分として有用である。いろいろな肺不全の中でも、特にARDSの治療剤の有効成分として有用である。他の薬剤と併用することでより有効となることが期待できる。
【００１９】
本発明化合物を急性肺傷害の治療剤の有効成分として投与する場合は、単独あるいは薬理的に許容される担体などと混合して、経口的又は非経口的な使用に適した製剤組成物、例えば、錠剤、粉末包装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入剤、注腸剤、坐剤等の形態で投与される。
【００２０】
経口的使用に適した製剤としては例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トロ−チのような固型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げられる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トロ−チのような固型組成物は、微結晶セルロ−ス、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンのようなバインダ−；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロ−スのような賦形剤；アルギン酸、コ−ンスタ−チ、カルボキシメチルセルロ−スのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド二酸化ケイ素のような潤滑剤；スクロ−スのような甘味剤；ペパ−ミント、サリチル酸メチルのようなフレ−バ−剤；などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液状組成物は、ソルビト−ル、ゼラチン、メチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、落花生油のような植物油、レシチンのような乳化剤、その他必要があれば、甘味剤、保存剤、着色剤およびフレ−バ−剤などを含有でき、これらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの製剤は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望ましい。
【００２１】
非経口的使用に適した製剤としては、例えば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁液又エマルジョン（医学上許容しうる油又は液体の混合物中）の注射しうる形にすることができる。この場合、抗菌剤のベンジルアルコ−ルなど、抗酸化剤のアスコルビン酸など、医学上許される緩衝液又は浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成分化合物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。
【００２２】
局所的又は経直腸的使用に適した製剤としては例えば吸入剤、軟膏、注腸剤、坐剤等が挙げられる。吸入剤としては、本発明化合物自体又は医学上許容される不活性担体とともにエアゾル又はネブライザ−用の溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、呼吸器管へ投与できる。吸入用微粉末の場合、粒子は５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下である。又これら吸入剤として使用する場合、必要があれば他の抗喘息剤又は気管支拡張剤と併用することも可能である。
【００２３】
軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を０．１〜３０重量％含むことが望ましい。
【００２４】
坐剤は、当業界において周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコ−ル、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望ましい。
【００２５】
前記経口的、非経口的、局所的又は経直腸的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放的に放出されるように、あるいは遅れて放出されるように製剤化することができる。
【００２６】
本発明化合物の投与量は化合物の種類、投与方法、患者又は被処理動物の状況などに応じて変わることは勿論であり、一定の条件の下における適量と投与回数は専門医の判断によって決定されなければならないが、成人１日当たり、約０．１ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇを投与するのが通常であろう。又、前記吸入法における１回当たりの本発明化合物の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇが望ましい。
【００２７】
次に本発明に関わる肺不全の治療剤又は予防剤の具体的製剤例を挙げるが、本発明の製剤はこれらに限定されるものではない。
【００２８】
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以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型する。
【００２９】
0004848092.tif 000004
上記（１）〜（４）を混合し、散剤、更に造粒により細粒剤或いは顆粒剤とする。又、これらをカプセルに封入し、カプセル剤とすることも可能である。
【００３０】
0004848092.tif 000005
以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカプセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
【００３１】
0004848092.tif 000006
以上（１）〜（３）の成分を含むトリス緩衝液を凍結乾燥して注射剤とする。
【００３２】
0004848092.tif 000007
以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により調製し、皮膚用外用軟膏を得る。
【００３３】
0004848092.tif 000008
マクロゴール４００に有効成分およびパラオキシ安息香酸メチルを加え、攪拌して混合したものに、精製水にリン酸二カリウムとリン酸二水素カリウムを加えたものを徐々に加えて注腸製剤を得る。
【００３４】
0004848092.tif 000009
（１）を（２）に分散または溶解させ、坐剤として適切なサイズのプラスチックコンテナーに充填、シールした後、冷却固化させて坐剤を得る。
【００３５】
0004848092.tif 000010
予め加熱溶解した（２）に（１）を混和させた後、坐剤として適切なサイズのプラスチックコンテナーに充填、シールした後、冷却固化させて坐剤を得る。
【００３６】
【実施例】
＜試験例１＞リポポリサッカライド(LPS)誘発ラットARDSモデルに対する治療効果：LPS誘発ラットARDSモデルに対するＮ−(２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物(以下化合物１と呼ぶ)の治療効果を検討した。
【００３７】
（１）化合物１の製剤処方
化合物１は製剤品として用いた。製剤処方(１バイアルあたりの含有量)は以下の通りとした。
0004848092.tif 000011
【００３８】
（２）ARDSの誘発：Crj :CD (SD)IGS、７週齢の雄ラット(日本チャ−ルスリバ−株式会社)に対し、アトマイザ−(気管内液体噴霧投与器具１A−１B; Penn Century社製）を用いてリン酸緩衝液(PBS)で希釈したLPS (Salmonella enteritidis由来; シグマ社製L６０１１、Lot. ２７H４１２７)を８mg/kg(０.５ml/ラット)の用量で気管内に噴霧することによって投与し、ARDSを誘発した。正常群にはPBSを同様に噴霧した。
【００３９】
（３）薬剤の投与：化合物１製剤品を５％グルコ−スで希釈調製したものを、化合物１が無水物換算量で０.３mg/kg/hrになるように、誘発直後から剖検時(２４時間後)まで、浸透圧ポンプにて皮下持続投与した。非治療群には溶媒として用いた５％グルコ−スを同様に投与した。
【００４０】
（４）効果判定：LPS投与２４時間後に全生存動物を対象に体重、肺湿重量の測定、血液生化学的検査ならびに病理解剖学的・病理組織学的検査を実施した。
LPS投与２４時間後において死亡例は認められず、全例について各種検査を実施した。病理解剖学的検査ならびに病理組織学的検査結果を第１表および第２表に示した。尚、病理スコア−は、−(nosignificant lesion)、±(slight)、+(mild)、++(moderate)、+++(marked)の５段階で評価した後、各々０、０.５、１、２、３ポイントとして群平均値を求めた。
【００４１】
【表１】
第１表   肺の剖検所見 (スコア−の群平均)
0004848092.tif 000012
*: P<０.０１,  **: P<０.００１ (正常群 vs. 非治療群, Wilcoxon ２−sample test)
#: P<０.０１ (非治療群vs.化合物１群, Wilcoxon ２−sample test)
【００４２】
【表２】
第２表   肺胞の病理組織学的所見 (スコア−の群平均)
0004848092.tif 000013
#: P<０.００１ (正常群 vs. 非治療群, Wilcoxon ２−sample test)
*: P<０.０１ (非治療群vs.化合物１群,  Wilcoxon ２−sample test)
【００４３】
非治療群(５%グルコ−ス投与群)では肺湿重量の増加を伴う、肺および気管における滲出性変化、退行性変化が認められた。また、赤血球系検査項目の上昇から血液濃縮も観察され、総合的にARDSの病態が確認された。一方、化合物 １投与群は、本試験系における重篤な変化である肺胞壁の崩壊、肺胞水腫および出血、肺胞内への線維素の析出を軽減し、ARDSの病態進展に対する著明な抑制効果が確認された。
【００４４】
＜試験例2＞煙草煙吸入ラット慢性閉塞性肺疾患（COPD）モデルに対する治療効果：煙草煙吸入ラットCOPDモデルに対するＮ−(２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物(化合物１)の治療効果は以下の方法で確認できる。
【００４５】
（１）COPDの誘発：Crj :CD (SD)IGS、6週齢の雄ラット(日本チャ−ルスリバ−株式会社)に対し、2か月間（8週間）にわたり、煙草煙暴露装置（INH06-CIGR01、株式会社MIPS）を用いて、市販のノンフィルター煙草を、1日10本、1週間に5日間、頭部暴露する。正常群にはフレッシュエアーを同様に暴露する。
【００４６】
（２）薬剤の投与：化合物１群では、化合物１製剤品を５％グルコ−スで希釈調製したもの（試験例１で用いたもの）を、化合物１が無水物換算で０.０３mg/kg/hrとなるように、誘発開始から剖検時まで、浸透圧ポンプにて皮下持続投与する。非治療群には溶媒として用いた５％グルコ−スを同様に投与する。
【００４７】
（３）効果判定：暴露終了後、全生存動物を対象に気管支抵抗の測定、病理解剖学的並びに病理組織学的検査を実施する。
【００４８】
非治療群(５%グルコ−ス投与群)で認められた変化を化合物１群で軽減することが認められれば、COPDに対する抑制効果が確認できる。