(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド又はその塩を有効成分として含有する潰瘍性大腸炎又はクローン病の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有し、炎症性腸疾患、胃炎、消化性潰瘍等の消化器疾患に有効な治療剤、予防剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
日本特許第2762323号、米国特許第5,229,403号には、ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩がホスホリパーゼＡ2阻害作用を有し、抗炎症剤又は抗膵炎剤の有効成分として有用であることが記載されている。また、同公報には、（１）血小板や炎症細胞中でホスホリパーゼＡ2が刺激により分泌或いは活性化され、血小板活性化因子（ＰＡＦ）やアラキドン酸の代謝産物の産生に寄与すること、（２）アラキドン酸の代謝産物が種々の病態、例えばリューマチ様関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬及び関連する皮膚炎症のような炎症症状；アレルギー鼻炎、アレルギー気管支喘息のような鼻・気管支気道障害症状；アレルギー結膜炎のような即時過敏性反応などに密接に関連していること、（３）一方、膵臓から分泌されるホスホリパーゼＡ2が腸内で活性化されて消化作用を発揮するが、一旦膵内で活性化されると膵炎を発症する要因の一つと考えられること、（４）そして前記ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体がホスホリパーゼＡ2を阻害することにより、炎症症状、鼻・気管支気道障害症状、即時過敏性反応、膵炎などのホスホリパーゼＡ2に関連する病態の治療に有効であり、抗炎症剤、気管支喘息治療剤、抗アレルギー剤、抗膵炎剤、抗腎炎剤、抗多臓器障害剤などとして使用可能であること、が記載されている。
【０００３】
また、米国特許5,492,908にはそれらの化合物がリウマチ様関節炎に対する治療剤として使用可能であること、さらに、特開平10-298076号公報には、それらのうちの幾つかの化合物が発癌抑制効果を有する抗癌剤として有効であること、が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
消化器疾患の中で特に新たな治療薬が求められる疾患としては、炎症性腸疾患、胃炎、消化性潰瘍が挙げられる。炎症性腸疾患は、小腸(十二指腸、空腸、回腸を含む)または大腸(盲腸、結腸、直腸を含む)に発生する腸炎を意味し、原因が明らかな感染性腸炎、虚血性腸炎、放射線腸炎、薬剤性腸炎、過敏性腸症候群等の腸炎のほかに、未だ発症の原因が定かでない潰瘍性大腸炎(非特異性突発性大腸炎)、クローン病(限局性腸炎)、大腸クローン病(肉芽腫性大腸炎または限局性大腸炎)、腸管型ベーチェット病等の難治性炎症性腸疾患、さらには原因が不明であるばかりでなく、未だ疾患そのものが特定されていない腸炎が含まれる。
【０００５】
ヒト潰瘍性大腸炎は、直腸から盲腸にかけた大腸粘膜の粘膜層あるいは粘膜下層にびらんや潰瘍を形成する非特異的突発性炎症性腸疾患であり、従来比較的まれな疾患であったが、近年患者数は急増している。臨床症状としては下痢、血便、腹痛および体重減少等の特徴的所見があげられ、再発・緩解を繰り返す難治性疾患である。その詳細な病因・病態については現在なお不明な点が多いが、免疫病理学的機序や心理学的要因の関与が考えられている。一方、クローン病は、炎症が粘膜のみならず、腸管壁全層に波及し、非びまん性・非連続性の病変が口腔から肛門までの全ての消化管において発生する疾患で、その詳細な病因は未だ不明である。経過中に栄養障害の他、種々の消化器および腸管外症状、例えば腸管狭窄、腸穿孔、腹部膿瘍、大出血等の重篤な症状を併発する場合が多く、また、術後の再発率が高い疾患でもある。
【０００６】
潰瘍性大腸炎の内科的治療法としては、ステロイドホルモンやサラゾスルファピリジン(SASP)[サラゾピリン(商標登録)]、メトロニダゾール[フラジール(商標登録)]が主体となっている[New England Journal of Medicine、25巻、1499頁(1980)、メルクマニュアル第17版、309頁(1999)]。特に軽症から中等症の活動期潰瘍性大腸炎に対しての第一選択薬として用いられるSASPは５−アミノサリチル酸(5-ASA)とスルファピリジンのアゾ化合物であるが、大腸に病巣のある場合にしか効果がなく、また、重症例での効果が比較的弱く、軽症例においてもステロイド剤等の他剤との併用治療が行われる場合が多い。さらに、炎症の急性期における効果が不十分である点も指摘されている。その作用機序としてはプロスタグランジン合成抑制作用、ロイコトリエン合成抑制作用、白血球化走性抑制作用、活性酸素産生抑制・消去作用、免疫抑制作用および抗炎症作用等、種々報告されているにも拘らず詳細は不明な点が多い。また、同剤を服用することにより、肝機能障害、悪心・嘔吐、頭痛、発熱、溶血性貧血、男子不妊症、腹部不快感、皮疹、リンパ節腫脹、顆粒球減少、葉酸欠乏症等の副作用が発現し、その頻度は10〜20%にも達している[Gastrointestinal Pharmacology、21巻、643-658頁(1992)]。こうした副作用を軽減する目的で、腸内のpHで5-ASAを生成するようコーティングされた徐放製剤であるメサラジンが開発され、臨床的に用いられているが、上述のSASPの場合と同様の問題点が報告されていおり、その効果はSASPを上回るものではない[薬理と治療、22巻、93-121頁(1994)]。一方、ステロイド剤としてはプレドニンやリンデロン等の副腎皮質ホルモンが一般的に用いられるが、治療効果の反面、ウイルス・細菌感染や下垂体・副腎皮質系機能の抑制に伴うその他の副作用の発現が問題となり[総合臨床、43巻、1725-1729頁(1994)]、その処方が非常に難しいことから、原則として入院管理下での慎重な投薬が求められる。クローン病に有効な治療剤としては、例えばSASP、5-ASA、メルカプトプリン、副腎皮質ホルモン、メトロニダゾール等が挙げられるが、何れも臨床的な効果は不十分といわれる。
【０００７】
近年、これら炎症性腸疾患に対し、リポキシゲナーゼ阻害剤、トロンボキサンＡ2受容体拮抗剤、トロンボキサンＡ2合成酵素阻害剤、活性酸素除去剤、インターロイキン1(IL-1)拮抗剤(特開平9-157182)、腫瘍壊死因子(TNF-α)に対する中和抗体等の新たな治療薬や、白血球除去療法の開発が進められているが、更に有効かつ安全な治療剤の開発が所望されている。
【０００８】
一方、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍は、潰瘍の部位と患者の年齢により様々な症状を呈するが、その病因としては、古典的には胃酸の分泌過多が中心に考えられてきた。胃酸の過剰分泌抑制剤としては、Ｈ2受容体拮抗作用を有するＨ2ブロッカー(シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサジンアセテート、ニザチジン等)やプロトンポンプ阻害剤(PPI:オメプラゾール、ランゾプラゾール)が臨床応用されている。これらの薬剤の登場により胃潰瘍、十二指腸潰瘍の治癒率は飛躍的に向上したことに異論はなく、現在の消化性潰瘍に対する治療の主体を成している。しかし、これらの薬剤によって一時的に潰瘍を治療しても、後述の如く、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)菌が消化管内に存在する限り潰瘍が高率で再発するという臨床症例が多数報告されている[New England Journal of Medicene、328巻、308頁(1993)]。また、Ｈ2ブロッカーやPPI長期投与適応者では、非ステロイド性抗炎症剤の処方によって消化性潰瘍の形成率が高くなることが問題とされている。
【０００９】
近年、ヘリコバクター・ピロリ菌が胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃癌の発症における重要な病原因子であることが明らかにされ[American Journal of Gastroenterology、82巻、2283頁(1987)]、ヘリコバクター・ピロリ陽性の消化性潰瘍症例に対しては、初発・再発を問わず胃酸分泌抑制剤に加えて抗菌剤による治療が施されるようになった。ヘリコバクター・ピロリ菌の作用については諸説存在するが、一説として、酸性条件下においてヘリコバクター・ピロリ菌から産生されたウレアーゼが胃内部に存在する尿素を分解してアンモニアを産生し、生じたアンモニアが胃粘膜に直接障害を及ぼすことが原因との報告が成されている[Journal of Dairy Science、67巻、481頁(1984)]。ヘリコバクター・ピロリ菌に対する除菌治療としては、ビスマス製剤、抗菌剤、抗原虫剤を中心とした様々な治療法が考案されているが、それらの薬剤の単独使用では十分な除菌効果が得られず、主として多剤併用療法が行われている。例えば欧米では、ビスマス、メトロニダゾール、テトラサイクリンの古典的3剤併用療法が行われ、90%以上の除菌率が得られるものの、高頻度の副作用発現と煩雑な服用方法のため、コンプライアンスが悪く、日本では普及していない。また、PPIとアモオキシシリンやクラリスロマイシン等の抗菌剤の2剤併用療法、オメプラゾール、クラリスロマイシンおよびニトロイミダゾールの常用量を1週間併用する短期3剤併用療法が開発された。しかし、安定した除菌率が得られないケースや、耐性菌の出現により再発が起こるケースが散見され、また、抗菌剤の投与量が大量であるため、患者の服薬の負担が大きく、しばしば下痢、吐気、悪心等の副作用を伴うことが知られており、解決すべき問題として一般に認識されている。
【００１０】
胃粘膜の傷害により引き起こされる胃炎は、急性びらん性胃炎、慢性びらん性胃炎、および非びらん性胃炎、胃切除後胃炎およびその他の胃炎症候群に大別される。その病因は様々であるが、上述の消化性潰瘍の場合と共通する部分も多く、現行の治療法もＨ2ブロッカー、プロトンポンプ阻害剤、ヘリコバクター・ピロリ除菌剤を単剤または併用で使用することが主流となっている。最近の研究から、消化性潰瘍または胃炎に対する新規治療剤として、例えば抗菌物質と抗潰瘍性物質とを含有する消化管粘膜付着性抗ヘリコバクター剤(特開平7-126189公報、特開平10-167985)、コレシストキニン拮抗剤(特開平8-259447公報)、ラクトフェリンを有効成分とするムチン産生促進剤(特開平9-12473公報)、Ｈ2受容体拮抗作用と胃粘膜保護作用を併せ持つアミノアルキルピリジルオキシ誘導体(特開平11-92373公報)等が有効であるとの報告がみられる。
【００１１】
この他、特開平11-12171公報には、選択的β3受容体作動性を有する1,4-ベンゾジオキシン誘導体が、また、特開平10-330346公報には、フリーラジカル補足作用を有する直鎖状ニトロン誘導体が、さらに特開平10-101576公報には、グリセチンおよびグルタミン(またはグルタミン誘導体)を有効成分として含有する薬剤が各種消化器疾患の治療に有効であることが述べられているが、より安全で、優れた治療効果を有する薬剤の開発が求められている。
【００１２】
本発明者らは、ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体またはその塩の持つ薬理作用について鋭意検討を行った結果、これらの化合物が炎症性腸疾患、胃炎、消化性潰瘍等の消化器疾患に対して優れた治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）；
【化２】
0004848091.tif 000002
〔式中、Ｘは−ＣＷ1Ｒ1基、−ＣＯＣＯＲ2基、−ＣＷ1ＮＨＣＯＲ2基、−Ｃ（＝Ｗ1）Ｗ2Ｒ3基又は−ＣＷ1Ｎ（Ｒ4）Ｒ5基であり、Ｙはアルキル基、−ＣＷ3Ｒ6基、−ＣＯＣＯＲ7基、−ＮＨＣＯＲ7基、−Ｃ（＝Ｗ3）Ｗ4Ｒ8基、−（ＮＨ）mＳＯ2Ｒ9基、−（ＮＨ）mＳＯ2ＯＲ10基又は−（ＮＨ）mＳＯ2Ｎ（Ｒ11）Ｒ12基であり、Ｒ1、Ｒ6及びＲ9は各々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ2及びＲ7は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であり、Ｒ3、Ｒ8及びＲ10は各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11及びＲ12は各々独立して、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3及びＷ4は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子であり、ｍは０又は１である。但し、Ｘ及びＹの一方が−ＣＯＣＦ2Ｘ1基（Ｘ1は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又はハロアルキル基である）であり、他方が−ＣＯＣＦ2Ｘ2基（Ｘ2は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカルボニル基である）又は−ＣＯＯＸ3基（Ｘ3は置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）又は−ＣＯＸ4基（Ｘ4はアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換されてもよいフェニル基、フラニル基又はナフチル基である）である組合せの場合を除く〕で表されるジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する消化器疾患の治療剤又は予防剤を提供することにある。
【００１４】
式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ6及びＲ9に含まれる前記鎖式炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられ、前記単環式炭化水素基としてはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基などが挙げられ、前記多環式炭化水素基としては、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基のような縮合型多環式炭化水素基又はアダマンチル基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニル基、ノルボルナノニル基のような架橋型多環式炭化水素基が挙げられ、前記単環式複素環基としてはピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピラゾリニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニル基、ジチオラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオキソピリダジニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル基、ジヒドロオキソピリミジニル基、テトラヒドロオキソピリミジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル基，テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒドロジチイニル基、ジチアニル基、モルホリニル基などが挙げられ、前記多環式複素環基としては、チエノチエニル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンズイソオキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル基、キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又はキヌクリジニル基のような架橋型多環式複素環基が挙げられる。
【００１５】
Ｒ1、Ｒ6及びＲ9に含まれる置換されてもよい鎖式炭化水素基、Ｒ2及びＲ7に含まれる置換されてもよいアルキル基及び置換されてもよいアルコキシ基、Ｒ3、Ｒ8及びＲ10に含まれる置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよいアルキニル基並びにＲ4、Ｒ5、Ｒ11及びＲ12に含まれる置換されてもよいアルキル基並びにＸ3に含まれる置換されてもよいアルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基などが挙げられ、それらの置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であってもよく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。
【００１６】
また、Ｒ1、Ｒ6 及びＲ9 に含まれる置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基及び置換されてもよい多環式複素環基、Ｒ2及びＲ7に含まれる置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいフェノキシ基、Ｒ3、Ｒ8 及びＲ10に含まれる置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基及び置換されてもよいベンジル基並びにＸ3に含まれる置換されてもよいフェニル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、ニトロ基などが挙げられ、それら置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であってもよく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。
【００１７】
式（Ｉ）中、Ｘ及びＹに含まれるアルキル基並びにアルキル部分としては、炭素数１〜１８のもの、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及びＹに含まれるアルケニル基ならびにアルケニル部分としては、炭素数が２〜１８のもの、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、デセニル基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及びＹに含まれるアルキニル基並びにアルキニル部分としては、炭素数が２〜１８のもの、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、デシニル基、ノナデシニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルキル基並びにシクロアルキル部分としては、炭素数３〜８のもの、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。Ｘ及びＹに含まれるシクロアルケニル基並びにシクロアルケニル部分としては、炭素数５〜８のもの、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロオクテニル基などが挙げられる。更にＸ及びＹに含まれるハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。Ｘ及びＹに含まれるアリール基並びにアリール部分としては、フェニル基、チエニル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル基などが挙げられる。
【００１８】
本発明化合物の望ましい態様について下記する。式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＷ1Ｒ1基又は−Ｃ（＝Ｗ1）Ｗ2Ｒ3基であり、Ｙが−ＳＯ2Ｒ9基である場合が望ましい。Ｒ1及びＲ6は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されてもよいインダニル基、置換されてもよいフラニル基又は置換されてもよいチエニル基が望ましく；アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されたシクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフェニル基、アルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフェニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基、フラニル基又はチエニル基がさらに望ましい。Ｒ2及びＲ7は、置換されてもよいアルコキシ基又は置換されてもよいフェニル基が望ましく；アルコキシ基、ハロアルコキシ基、フェニル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基がさらに望ましい。Ｒ3、Ｒ8及びＲ10は、置換されてもよいアルキル基が望ましく；アルキル基又はハロアルキル基がさらに望ましい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ11及びＲ12は、アルキル基が望ましい。Ｒ9は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基又は置換されてもよいフェニル基が望ましく；アルキル基、ハロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、アルキル基若しくはハロアルキル基で置換されたフェニル基又はアルコキシ基若しくはハロアルコキシ基で置換されたフェニル基がさらに望ましい。
【００１９】
本発明化合物の中で望ましい化合物としては、前記式（Ｉ）において、Ｘがアルコキシカルボニルアルキルカルボニル基、アルケニルカルボニル基、チエニル基で置換されたアルケニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、インダニルカルボニル基、フランカルボニル基、チオフェンカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基又はハロゲン原子若しくはハロアルキル基で置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｙがアルキルスルホニル基である化合物が挙げられ、具体的には、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）-4-フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−イソプロピルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）-2-フランカルボキサミド、Ｎ−（２−イソプロピルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−５−インダンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）アセトキシアセタミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）クロトンアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）カルボキサミド、Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）クロトンアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−（２−チエニル）アクリルアミド又はこれらの塩が挙げられる。
【００２０】
さらに望ましい化合物としては、前記式（Ｉ）において、Ｘがシクロアルキルカルボニル基、フランカルボニル基又はハロゲンで置換されてもよいベンゾイル基であり、Ｙがアルキルスルホニル基である化合物が挙げられ、具体的にはＮ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）-4-フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−イソプロピルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−３−フルオロベンズアミド、Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）-2-フランカルボキサミド又はＮ−（２−イソプロピルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロペンタンカルボキサミド又はこれらの塩が挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｙが−ＳＯ2Ｒ9基（Ｒ9は前述の通りである）の場合、塩を形成してもよく、それらの塩としては、医薬上許容されるものであればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げられる。又、これらの塩の中で結晶水をもつものもある。
【００２２】
式（Ｉ）で表わされる化合物は例えば日本特許第２７６２３２３号に記載の方法により製造することができる。更にこれらの化合物には、その置換基の種類によって幾何異性体が存在するが、本発明には各異性体（シス体、トランス体）及び異性体混合物が含まれる。
【００２３】
前記式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、消化器疾患の治療剤又は予防剤の有効成分として有用である。中でも、潰瘍性大腸炎(非特異性突発性大腸炎)、クローン病(限局性腸炎)、大腸クローン病(肉芽腫性大腸炎または限局性大腸炎)、腸管型ベーチェット病、感染性腸炎、虚血性腸炎、放射線腸炎、薬剤性腸炎、過敏性腸症候群等の炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍及び胃炎の治療剤又は予防剤の有効成分として有用である。特に、前記潰瘍性大腸炎、クローン病、大腸クローン病又は腸管型ベーチェット病の治療剤又は予防剤の有効成分として有用であり、とりわけ潰瘍性大腸炎、クローン病の治療剤又は予防剤の有効成分として使用されるのが望ましい。また漢方薬等の他の薬剤と併用することでより有効となることが期待できる。
【００２４】
本発明化合物を潰瘍性大腸炎、クローン病、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の消化器疾患治療剤の有効成分として投与する場合は、単独あるいは薬理的に許容される担体などと混合して、経口的又は非経口的な使用に適した製剤組成物、例えば、錠剤、粉末包装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入剤、注腸剤、坐剤等の形態で投与される。また、最近では胃粘膜や腸管粘膜に対する付着性を利用し、消化管内での滞留時間を延長させ、胃、十二指腸、大腸、小腸、直腸潰瘍薬等の有効成分を長時間に亘り高濃度でかつ効率的に作用させ得る経口投与用の消化管粘膜付着性マトリックスを坐剤基剤に含有させた製剤も報告されており(特開平5-132416号公報、特開平7-330582号公報)、これらを用いた投与も可能である。
【００２５】
経口的使用に適した製剤としては例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げられる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固型組成物は、微結晶セルロース、アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンのようなバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロースのような賦形剤；アルギン酸、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド二酸化ケイ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルのようなフレーバー剤；などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液状組成物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、落花生油のような植物油、レシチンのような乳化剤、その他必要があれば、甘味剤、保存剤、着色剤およびフレーバー剤などを含有でき、これらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの製剤は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望ましい。
【００２６】
非経口的使用に適した製剤としては、例えば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁液又エマルジョン（医学上許容しうる油又は液体の混合物中）の注射しうる形にすることができる。この場合、抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアスコルビン酸など、医学上許される緩衝液又は浸透圧調節のための試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成分化合物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。
【００２７】
局所的又は経直腸的使用に適した製剤としては例えば吸入剤、軟膏、注腸剤、坐剤等が挙げられる。吸入剤としては、本発明化合物自体又は医学上許容される不活性担体とともにエアゾル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或は吸入用微粉末として、呼吸器管へ投与できる。吸入用微粉末の場合、粒子は５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下である。又これら吸入剤として使用する場合、必要があれば他の抗喘息剤又は気管支拡張剤と併用することも可能である。
【００２８】
軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を０．１〜３０重量％含むことが望ましい。
【００２９】
坐剤は、当業界において周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤は、有効成分化合物を０．１〜９５重量％含むことが望ましい。
【００３０】
前記経口的、非経口的、局所的又は経直腸的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放的に放出されるように、あるいは遅れて放出されるように製剤化することができる。
【００３１】
本発明化合物の投与量は化合物の種類、投与方法、患者又は被処理動物の状況などに応じて変わることは勿論であり、一定の条件の下における適量と投与回数は専門医の判断によって決定されなければならないが、成人１日当たり、約０．１ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇを投与するのが通常であろう。又、前記吸入法における１回当たりの本発明化合物の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇが望ましい。
【００３２】
次に本発明の治療剤又は予防剤の具体的製剤例を挙げるが、本発明の製剤はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
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以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型する。
【００３４】
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上記（１）〜（４）を混合し、散剤、更に造粒により細粒剤或いは顆粒剤とする。又、これらをカプセルに封入し、カプセル剤とすることも可能である。
【００３５】
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以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカプセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
【００３６】
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以上（１）〜（３）の成分を含むトリス緩衝液を凍結乾燥して注射剤とする。
【００３７】
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以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により調製し、皮膚用外用軟膏を得る。
【００３８】
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マクロゴール４００に有効成分およびパラオキシ安息香酸メチルを加え、攪拌して混合したものに、精製水にリン酸二カリウムとリン酸二水素カリウムを加えたものを徐々に加えて注腸製剤を得る。
【００３９】
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（１）を（２）に分散または溶解させ、坐剤として適切なサイズのプラスチックコンテナーに充填、シールした後、冷却固化させて坐剤を得る。
【００４０】
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予め加熱溶解した（２）に（１）を混和させた後、坐剤として適切なサイズのプラスチックコンテナーに充填、シールした後、冷却固化させて坐剤を得る。
【００４１】
【実施例】
＜試験例１＞潰瘍性大腸炎モデルとしては、一般にトリニトロベンゼンスルホン酸(TNB)を用いられるが、本発明を完成するにあたっての薬効評価系としては、ラットのデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発潰瘍性大腸炎モデルを用いた。同モデルは、体重の増加抑制、血便の有無、貧血等の症状並びに大腸におけるびらん形成、さらに、小腸において病変が発現しない点等、多くの観点からヒト潰瘍性大腸炎に類似した実験モデルと位置づけられていることは周知である[日本薬理学雑誌、105巻、145-152頁(1995)]。同試験系に対するＮ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロメチル−３−ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物(以下化合物1と呼ぶ)の治療効果をみた。
【００４２】
化合物１は製剤品として用いた。製剤処方(1バイアルあたりの含有量)は以下の通りとした。
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【００４３】
(1) 潰瘍性大腸炎の誘発方法
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS:和光純薬工業製)の３%水溶液を吸水瓶に入れ、ラット [Crj: CD (SD)、雄、日本チャールスリバー、試験供試時7週齢]に11日間自由飲水させ大腸炎を惹起させた。11日後選抜基準(選抜日を含め2日以上連続して血便が認められるもののうち、選抜当日の体重減少が、前日の体重に比べて20 g未満かつヘモグロビン濃度が12g/dl以上)を満たす動物を選別し、各群間の平均体重に差が生じないように群分けした(10匹/群)。
【００４４】
非治療群および化合物１治療群では、群分け日に３％から１％DSS水溶液に切り替え、その後、14日間自由飲水させた。また、化合物１治療群には、群分け日から化合物1を経口ゾンデを用いて1日1回、14日間連日経口投与した (投与容量は10 ml/kg)。非治療群および正常群には注射用蒸留水（大塚製薬製）のみを同様に経口投与した。尚、正常群には実験開始から解剖日までDSS水溶液の代わりに注射用蒸留水を自由飲水させた。
【００４５】
注射用蒸留水（大塚製薬製）を用いて化合物1の10mg/ml水溶液を調製し、所望の投与量となるようにラットに投与した。
【００４６】
(2) 評価方法
大腸の長さおよび大腸粘膜のびらん面積
採血後直ちに大腸（結腸および直腸）を摘出し、十分弛緩させた状態で定規を用いてその長さを測定した。
【００４７】
測定終了後直ちに固定液を腸内に注入して、ほぼ均等になるように管腔を拡張させた状態で１時間以上仮固定した。その後、腸間膜付着部に沿って腸管を切開し、10％中性緩衝ホルマリン水溶液中に伸展させた状態で１週間以上本固定した。流水中で約５分間水洗し、さらに精製水で３回水洗した後、前処理として3 %酢酸水溶液に約５分間浸漬した。その後、1％アルシアンブルー(ナカライテスク製)（３％酢酸水溶液に溶解）液中に浸漬して約20分間染色した後、アルシアンブルーの溶出が無くなるまで3 %酢酸水溶液で４〜５回洗浄した。本操作により、大腸は濃淡のある青色に染色されるが、びらん部位は濃青色に染色されることから、その部位の面積を画像解析装置（汎用画像処理“Win ROOF、Version 3.1”三谷商事製）を用いて解析し、びらん面積とした。
【００４８】
非治療群のびらん面積を１００として、化合物1治療群のびらん抑制率を求めた。
びらん抑制率（％）＝[1-(化合物1治療群のびらん面積の平均値／非治療群のびらん面積の平均値)]×100
【００４９】
病理組織学的検査： 大腸、脾臓、腸間膜および腸間膜リンパ節、大腿骨骨髄を10％中性緩衝ホルマリン水溶液[ホルマリン(キシダ化学製)、リン酸水素二ナトリウム(和光純薬工業製)およびリン酸二水素ナトリウム二水和物(和光純薬工業製)を用いて自家調製した]で固定した後、常法に従ってヘマトキシリン・エオジン(メルク製)重染色を施した病理組織標本を作製し、鏡検した(オリンパス光学工業製BX50使用)。
【００５０】
(3)結果
大腸のびらん面積：化合物 1を100、10および1 mg/kg/dayの投与量で2週間にわたり毎日一回経口投与した結果、大腸のびらん面積において非治療群に比して各々62、56および45％の抑制率を示し、著明なびらん抑制効果が認められた (第１表)。なお正常群においては大腸のびらんは認められなかった。
【００５１】
【表１】
第１表 びらん面積に対する効果
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【００５２】
大腸の長さ： また、化合物1は、大腸の長さの検討からびらんの随伴病変である腸壁肥厚を軽減することが示され、さらに、びらんによる下血が原因の貧血も軽減した。
【００５３】
病理組織学的検討： 病理組織学的検討の結果、化合物１治療群では、びらん発生域の粘膜下織における炎症の顕著な軽減が認められた。さらに、粘膜の再生によって正常な組織再構築が行われ、粘膜組織としての強度および機能が回復する傾向が認められた。
【００５４】
＜試験例2＞Trinitrobenzen sulfonic acid (TNBS)誘発ラットクローン病モデルに対する治療効果：TNBS誘発ラットクローン病モデルに対する化合物１の治療効果は以下の方法で検討した。
【００５５】
（１）SDラット、雄、12週齡をネンブタール麻酔下で開腹し、回盲部から10cm下部の結腸内にTNBS溶液（TNBS 160 mg/ml-エタノール）を1 ml/kg投与し、閉腹してモデルを作製し、非治療群および化合物１治療群に6匹ずつ分配した。正常群の動物にはこれらの処置は行わなかった。モデル作製後、化合物１が無水物換算で10 mg/kg/dayの投与量になるように、蒸留水で希釈した試験例１の化合物１製剤品を7日間にわたり、化合物１治療群の動物に1日1回経口投与した。投与期間終了後、肉眼変化、小腸重量、小腸組織内ミエロペルオキシダーゼ（小腸MPO）を観察または測定した。肉眼変化は種々の変化を数値化して集計した。小腸重量と体重から小腸重量体重比も算出した。その結果を第２表に示した。
【００５６】
【表２】
第２表  検査結果
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統計学的評価
正常群と非治療群の比較  #, ##, ### : P<0.05, P<0.01, P<0.001
非治療群と治療群の比較  *, **, *** : P<0.05, P<0.01, P<0.001
【００５７】
非治療群では、小腸重量、小腸重量体重比、肉眼スコアおよび小腸MPOで数値の上昇が認められ、小腸における炎症反応および組織傷害が認められた。化合物１治療群ではこれらの検査値の上昇を抑制し、小腸における炎症反応および組織傷害を軽減することが示された。