(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アラントイン０．２〜０．４W/V％、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール０．０５〜３．５W/V％、並びに（Ｃ）ホウ酸及び／又はその塩０．０１〜５W/V％を配合し、ｐＨ５．６〜８である点眼剤。
【請求項２】
さらに、キシリトール、グリセリン、マンニトール及びプロピレングリコールから選ばれる多価アルコールを０．０１〜５W/V％含有する請求項１記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アラントインを配合する液剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を配合することにより、低温においてアラントインの結晶の析出を防止する液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アラントインは、細胞の増殖力の強化、創傷の修復促進、結膜の鎮炎及び抗アレルギー作用等多くの有用な効果を有するため、各種の医薬品、化粧品に汎用されている。医薬品では特に点眼剤や外用液剤に配合されている。
【０００３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールは、産業上のあらゆる分野で利用されている化合物群である。薬剤の分野では医薬品添加物として幅広く使用されており、その使用用途は結合剤をはじめとして基剤、溶解補助剤など様々である。
【０００４】
一方、ホウ酸及びその塩は古くは洗眼剤として用いられていたが、現在ではｐＨ調節剤や緩衝剤といった添加物として繁用されているものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
アラントインは水に対する溶解度が極めて低いため、アラントインを配合する液剤が気温１℃未満、例えば−５℃、−１０℃等の低温環境で保存された場合、アラントインの結晶が析出し、商品価値を損ねるという問題が生じていた。加えて一度低温環境で析出したアラントインの結晶を室温で再度溶解させることは極めて困難であるということもアラントインを配合する液剤の品質を著しく損ねる重大な要因であった。それゆえ、アラントインを高濃度に配合した液剤には、アラントインの結晶の析出を回避するため、結晶が析出しない様な温度に調節しながら保存するといった慎重な保管が必要とされていた。従って、アラントインの持つ薬効を十分発揮させるため、アラントインを高濃度に配合し、１℃未満の低温において発生するアラントインの結晶の析出を防止する液剤の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、アラントインを配合する液剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を同時に配合することにより、低温においてアラントインの結晶の析出を防止する液剤の開発に成功した。
【０００７】
即ち、本発明は、アラントインを配合する液剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を同時に配合することにより、低温においてアラントインの結晶の析出を防止する液剤を提供するものである。
【０００８】
本発明で言うところの「低温」とは、具体的には１℃未満であることを示す。また、「低温」の下限については、本発明の目的を達成することができる温度であればよく、特に限定されるものではない。
【０００９】
本発明の液剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールを使用するが、この中でもポリビニルアルコールが特に好ましい。ポリビニルアルコールはケン化度７５モル％以上が好ましく、ケン化度８５モル％以上がより好ましい。ポリビニルアルコールの例としては、部分ケン化ポリビニルアルコールＵＰ−０５０Ｇ（ケン化度８７〜８９モル％、ユニチカ株式会社製）、部分ケン化ポリビニルアルコールＵＰ−２００Ｇ（ケン化度８７〜８９モル％、ユニチカ株式会社製）、完全ケン化ポリビニルアルコールＰＶＡ−１０５（ケン化度９８〜９９モル％、クラレ株式会社製）、部分ケン化ポリビニルアルコールＰＶＡ−２０５（ケン化度８６．５〜８９．５モル％、クラレ株式会社製）等が挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコールは１種を単独で配合するのみならず、上記、特性の異なるポリビニルアルコール等を２種以上混合したものも配合することができる。上記化合物の１種又は２種以上の配合量は０．０１〜５W/V％が好ましく、特に０．０５〜３．５W/V％が好ましい。
【００１０】
本発明の液剤に使用される「ホウ酸及び／又はその塩」としては、ホウ酸、メタホウ酸ナトリウム、二ホウ酸ナトリウム、四ホウ酸ナトリウム、五ホウ酸ナトリウム、六ホウ酸ナトリウム、八ホウ酸ナトリウム、更には、含水ホウ酸塩であるホウ砂等が挙げられるが、中でもホウ酸、ホウ砂が好ましい。「ホウ酸及び／又はその塩」は一般に添加物として使用できるものであればよく、ホウ酸、ホウ酸塩を単独で使用するほか、ホウ酸とホウ酸塩との混合物、更には、２種以上のホウ酸塩の混合物、ホウ酸と２種以上のホウ酸塩との混合物も使用できる。「ホウ酸及び／又はその塩」の配合量は、本発明の目的を達成することができる量であればよく、通常０．０１〜５W/V％の範囲で配合することができる。
【００１１】
本発明の液剤に使用されるアラントインの配合量は、本発明の目的を達成し、かつ薬効を充分に発揮しうる量であればよく、０．１W/V％以上であることが好ましく、０．２W/V％以上であることがより好ましい。また、アラントインの配合量の上限については、本発明の目的を達成することができる量であればよく、特に限定されるものではない。
【００１２】
本発明の液剤には、必要に応じて、メチル硫酸ネオスチグミン、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分；イプシロンアミノカプロン酸、塩化ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチーム等の消炎・収斂成分；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン成分；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、レチノール、パルミチン酸レチノール、パンテノール等のビタミン類；Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類；スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤；塩酸ジブカイン等の局所麻酔成分；ポビドンヨード、グルコン酸クロルヘキシジン等の抗菌成分；リン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸等の緩衝剤；エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤；エリソルビン酸等の抗酸化剤；安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等の保存剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸アルキル等の防腐剤；ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の可溶化剤；塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤；エタノール等の溶剤；ｌ-メントール、カンフル、ボルネオールなどの清涼化剤；ベルガモット油、ローズ油、オレンジ油等の香料を適宜添加することができる。
【００１３】
本発明の液剤は、点眼剤、ローション剤又はリニメント剤等の医薬品、更に化粧品としてのローション剤などであり、特に点眼剤が好ましい。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の液剤は、アラントイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を精製水に加え、加温溶解することによって得られる。なお、これらの成分を精製水に加えて加温溶解する順序は問わず、２成分以上を同時に加えてもよい。
【００１５】
本発明の液剤は、後述するように、アラントインを高濃度に配合した場合に低温で保存しても、従来のアラントイン含有液剤よりもアラントインの結晶を析出しないので、商品品質のうえで極めて好ましい液剤と言える。
【００１６】
【実施例】
以下に実施例及び比較例を持って本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１７】
実施例５
精製水にアラントイン０．３ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製メトローズ６０ＳＨ）０．３ｇ、ホウ酸１．５ｇ、塩化ベルベリン０．００５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム０．０１ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇを加え攪拌する。溶解確認後、０．１モル／ｌ水酸化ナトリウムによりｐＨ６に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをポアサイズ０．２２μmのメンブランフィルタ−でろ過し、ろ液を１０ml点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１８】
実施例６
精製水にアラントイン０．３ｇ、ポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）０．２５ｇ、ホウ砂０．２ｇ、Ｌ−グルタミン酸０．２５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、塩化ナトリウム０．４ｇを加え攪拌する。溶解確認後、０．１モル／ｌ水酸化ナトリウムによりｐＨ５．６に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをポアサイズ０．２２μmのメンブランフィルタ−でろ過し、ろ液を１０ml点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１９】
実施例７
実施例６のポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）０．２５ｇを０．５ｇに代えた以外は実施例６と同じ。
【００２０】
実施例８
実施例６のポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）０．２５ｇを１ｇに代えた以外は実施例６と同じ。
【００２１】
実施例９
精製水にアラントイン０．３ｇ、ポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）１ｇ、ホウ酸１．５ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム０．０２ｇを加え攪拌する。溶解確認後、予め０．２mlの９５％エタノールに溶解したｌ−メントール０．００４ｇを加え、更にこれを予め調製した５W/V％ホウ砂水溶液によりｐＨ６に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをポアサイズ０．２２μmのメンブランフィルタ−でろ過し、ろ液を１０ml点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２２】
実施例１０
精製水にアラントイン０．４ｇ、ホウ酸０．２ｇ、ポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−０５０Ｇ）０．５ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇ、塩酸ジブカイン０．１ｇ、塩酸ナファゾリン０．１ｇを加え攪拌する。溶解確認後、グルコン酸クロルヘキシジン液１mlを加え攪拌する。混和確認後、５W/V％ホウ砂水溶液によりｐＨ７に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをろ紙ろ過し、ろ液を１００ml容器に充填し、蓋を施して外皮用薬とした。
【００２３】
実施例１１
精製水にポリビニルアルコール（ユニチカ株式会社製ＵＰ−２００Ｇ）１ｇ、ホウ酸０．２ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、アラントイン０．３ｇを加え、加温しながら攪拌する。溶解確認後、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、スルファメトキサゾールナトリウム４ｇを加え攪拌する。溶解確認後、予め調製した５W/V％ホウ砂水溶液によりｐＨ８に調整し、精製水を加えて全量１００mlとした。これをポアサイズ０．２２μmのメンブランフィルタ−でろ過し、ろ液を１０ml点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２４】
比較例７
実施例５からヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３ｇを除いた以外は実施例５と同じ。
【００２５】
比較例８
実施例５のホウ酸１．５ｇをＬ−グルタミン酸０．２５ｇに代えた以外は実施例５と同じ。
【００２６】
比較例９
実施例６からポリビニルアルコール０．２５ｇを除いた以外は実施例６と同じ。
【００２７】
比較例１０
実施例８からホウ砂０．２ｇを除いた以外は実施例８と同じ。
【００２８】
比較例１１
実施例９からポリビニルアルコール１ｇを除いた以外は実施例９と同じ。
【００２９】
比較例１２
実施例１０からポリビニルアルコール０．５ｇを除いた以外は実施例１０と同じ。
【００３０】
比較例１３
実施例１１からポリビニルアルコール１ｇを除いた以外は実施例１１と同じ。
【００３１】
比較例１４
実施例１１からホウ酸０．２ｇを除き、５W/V％ホウ砂水溶液の代わりに０．１モル／ｌ水酸化ナトリウムによりｐＨ８に調整した。それ以外は実施例１１と同じ。
【００３２】
実施例５〜１１および比較例７〜１４の液剤を−５±１℃で１２箇月静置保管した後、室温で１０日静置保管した場合、及び−１０±１℃で1日静置保管した後、室温で１０日静置保管した場合につき、それぞれ析出したアラントインの結晶の有無を約３０００ルクスの白色蛍光燈下で、肉眼で評価した。
【００３３】
結果を表１に示した。
【００３４】
【表１】
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【００３５】
表１から明らかなように、本発明の液剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を同時に配合しない従来の液剤に比べ、低温環境下の保存においてアラントインの結晶の析出を著しく防止した。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の液剤は、アラントイン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール並びにホウ酸及び／又はその塩を同時に配合することにより、低温においてアラントインの結晶の析出を防止するため、極めて有用である。