(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
椎間板置換のための人工器官核であって、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの配合物から調製された会合性ヒドロゲルを含み、前記会合性ヒドロゲルが０．５〜５％のポリビニルピロリドンを含有する、前記人工器官核。
【請求項２】
会合性ヒドロゲルが、１〜５％のポリビニルピロリドンを含有する、請求項１に記載の人工器官核。
【請求項３】
会合性ヒドロゲルが、１％のポリビニルピロリドンを含む、請求項１または２に記載の人工器官核。
【請求項４】
会合性ヒドロゲルが、２．５％のポリビニルピロリドンを含む、請求項１または２に記載の人工器官核。
【請求項５】
天然の椎間板の髄核の少なくとも一部を置換するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の人工器官核。
【請求項６】
椎間板の核空洞中に移植するために構成された、請求項１〜５のいずれか一項に記載の人工器官核。
【請求項７】
椎間板劣化関連痛の治療のために用いる核空洞移植片の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の人工器官核の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
５，０００，０００人を超えるアメリカ人が、慢性腰痛を患っており、これは、米国における失われた作業日の第１の原因となった。この結果、２００億ドルを超える額が、毎年腰痛の治療に費やされており、これは、今日の最も高価なヘルスケア問題の１つとなっている。
【０００２】
腰痛の原因が不明なままである一方、７５％のケースが、劣化性円板疾患に関連していると考えられ、ここで、脊柱の椎間板は、髄核として知られている中央円板領域の脱水により、減少した機械的機能性を患っている。円板が負荷を、脊椎体間に均一かつ有効に伝える能力の低下により、環線維症として知られている、円板の環状の領域における損傷に至る。環における裂溝または断裂は、ヘルニア形成したかまたは破裂した円板に転移し、円板の領域における神経の衝突に至り得る。この衝突は、いずれの神経が影響を受けたかに依存して、腰痛または下肢痛に至り得る。現在の治療は、痛みを減少させることを目的とするが円板機能を回復することを目的としない、保存的床上安静から高度に侵襲性の外科的介入（例えば、脊椎固定および椎間板切除）までの範囲にわたる。
【０００３】
脊椎固定は、椎間板全体を除去し、間隙または空間を骨移植片で充填し、金属固定板およびスクリューにより領域に十分な安定性を提供して、脊椎体が互いに融合するようにすることにより、達成される。融合は、痛みを軽減する作用を有するが、融合は、脊椎部分の生理的生体力学を回復しない。事実、この部分内の挙動の欠乏は、一層遠位の椎間板のさらなる劣化に至り得る(Leong, J.C. et al. Spine 1983 793-799)。
【０００４】
椎間板切除は、円板がヘルニア形成し、痛みを生じる神経束に衝突する際に用いられる。この外科的手術において、環線維症に対する衝突領域を切り取り、神経に対する圧力を軽減し、痛みを解消する。しかし、脊椎固定と同様に、この方法は、脊椎部分の生理的生体力学を回復しない。さらに、円板劣化の経路は、継続する傾向があり、脊椎固定は、将来は、おそらく必要になる。
【０００５】
劣化性疾患の治療への代替の方法は、疾患を患った円板を除去し、これを合成移植片と置き換えることである。円板置換は、痛みを解消し、一方生理的挙動を回復する作用を有し得る。設計には、低摩擦滑動表面、例えばボールおよびソケット（米国特許第5,258,031号）、ばねおよびヒンジシステム（米国特許第4,309,777号；米国特許第5,320,644号；米国特許第4,759,769号）、含有された流体室（米国特許第4,083,477号；ドイツ国特許DE-OS 3,741,493号）並びにゴムおよび他の弾性体の円板(Edeland, H.G. J. Biomed. Mater. Res. Appl. Biomater. 1989 23:189-194；米国特許第4,911,716号；米国特許第5,171,281号)が含まれる。これらの概念のいずれも、脊柱部分に対する機能性の回復において有効であるとは明らかにならなかった。ばねおよびヒンジシステムは、円板の回転の中心を変化させることには採用することができず、流体を充填した、および弾性の材料は、脊柱生体力学の圧縮の、およびねじれの負荷に耐えて残存することができない。
【０００６】
円板置換を用いる限定された臨床的治療が、実施された。ヒト患者に、２つの多孔性被覆チタン板に加硫した、ヘキセンに基づくカーボンブラック充填ポリオレフィンゴム核（米国特許第5,071,437号）、６人の患者の２人において実験したゴム核の断片(Enker, P. et al. Spine 1993 18:1067-1070)を移植した。臨床的データはまた、コバルトクロム合金端板およびポリエチレン核からなるＬＩＮＫ円板置換（米国特許第4,759,766号）に有用である。９３の患者の臨床的試験において、背部痛の緩和は、１年の平均的移植期間の後の患者の２０％のみにおいて報告され、下肢痛の緩和は、患者の４０〜５０％のみにおいて報告された(Griffith, S.L. et al. Spine 1994 19:1842-1849)。
【０００７】
また、髄核のみを置換する試行がなされた。髄核の置換は、劣化した核の初期の脱水を妨げ、円板を完全に水和した状態に戻して、関連する痛みを含む劣化過程を延期するかまたは防止し、機械的機能が脊椎部分に回復すると予測される。  核置換は、死体の円板空間中に注入された自己硬化性シリコーンを用いて、１９６０年代初期に最初に試行された(Nachemson, A. Bull. Hosp. Joint Dis. 1962 23:130-132)。シリコーンは、シリコーン滑膜炎およびこの関連する合併症により、この材料の臨床的使用の制限に至るまで、髄核置換用の材料として初期の有望を示した(Cham, M. et al. Skeletal Radiol. 1998 27:13-17)。
【０００８】
ヒドロゲルは、主に親水性単独重合体または共重合体から構成される三次元水膨潤性構造である(Lowman, A.M.およびPeppas, N.A., Hydrogels, Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, E. Mathiowitz編、John Wiley and Sons, 1999. pp. 397-418中)。これらの材料は、ほとんどの部分について、化学的または物理的架橋の存在のために不溶性である。物理的架橋は、からみあい、クリスタリットまたは弱い会合、例えばファンデルワールス力または水素結合であることができる。架橋により、ネットワーク構造および物理的完全性が提供される。この理由により、ヒドロゲルはまた、核置換用の有用な材料として提案された。さらに、これらは、核自体に類似する機械的特性および同様の生理的特性を伴って製造することができ、ここでこれは、生理的負荷条件下で、約７０％の水分を維持する。米国特許第5,407,055号および同第5,192,326号には、１００％半結晶性ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）から構成される、髄核置換において用いるためのヒドロゲルが記載されている。ＰＶＡは、水または生理的流体を吸収し、椎間板の核領域において存在する機械的負荷に耐えて残存する能力を有する生物適合性重合体である。
【０００９】
しかし、ＰＶＡは、体の生理的環境内では完全に安定ではない。ＰＶＡは、一層小さいクリスタリットから時間経過と共に溶融することにより劣化し、これにより、機械的特性の低下および分子の生理的環境中への浸出に至ることが見出された。従って、これらの装置は、質量損失および、インビトロでの浸漬またはインビボでの移植の時間経過に伴う機械的特性の低下に至る、ＰＶＡの不安定性により、制限される。
【００１０】
米国特許第5,976,186号には、約３０〜約９０％の平衡水分（ＥＷＣ）を示す、親水性単量体のわずかに架橋した生物適合性単独重合体および共重合体、ＨＹＰＡＮまたは高度に加水分解された結晶性ＰＶＡのヒドロゲルから製造された人工器官核が開示されている。これらのヒドロゲルの部分的に水和されたキセロゲル棒または管を、椎間板の核空洞中に移植することができ、ここで、これらを、これらの一層大きい表面積により一層迅速にこれらのＥＷＣとすることができることが教示されている。
【００１１】
本発明は、第２の重合体、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはＰＶＰとポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリロニトリル）またはポリ（エチレングリコール）との共重合体を加えることにより安定化された、椎間板置換、およびさらに特に、髄核の置換において用いるための、修正されたＰＶＡヒドロゲルに関する。この新たなヒドロゲルの移植は、哺乳類、特にヒトにおいて、環が顕著な劣化を受ける前の、円板疾患の早期の診断に特に有効であると予測される。
【００１２】
発明の要約
本発明の目的は、ポリビニルアルコールおよび第２の重合体、例えばポリビニルピロリドンまたはこの共重合体の配合物から製造されたヒドロゲルを含む、椎間板置換のための人工器官核(prosthetic nucleus)を提供することにある。
本発明の他の目的は、髄核の置換方法であって、椎間板の核空洞中に、ポリビニルアルコールおよび第２の重合体、例えばポリビニルピロリドンまたはこの共重合体の配合物から製造されたヒドロゲルを含む人工器官核を移植することを含む、前記方法を提供することにある。
【００１３】
本発明の他の目的は、椎間板劣化関連痛の治療方法であって、椎間板劣化関連痛を患っている動物中に、ポリビニルアルコールおよび第２の重合体、例えばポリビニルピロリドンまたはこの共重合体の配合物から製造されたヒドロゲルを含む人工器官核を移植して、椎間板劣化関連痛を減少させることを含む、前記方法を提供することにある。
【００１４】
発明の詳細な説明
ここで、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）をポリビニルアルコール（ＰＶＡ）に加えると、ＰＶＡ単独よりも安定であり、適切な機械的特性および生体適合性を維持して、有用な人工器官核として作用するヒドロゲルが得られることが見出された。これらのゲルは、ゲル化に架橋剤を必要としないという独特の特性を有する。むしろ、これらの材料は、重合体を配合することにより形成し、物理的架橋が、ＰＶＰとＰＶＡとの間の鎖間水素結合およびＰＶＡ結晶化による鎖間水素結合により生じる。このゲル化手法は、未反応有毒単量体または架橋剤の浸出の懸念を伴わない、清浄な製造手法を提供する。
【００１５】
従って、本発明は、このヒドロゲルを含む椎間板置換に用いる人工器官核および、このヒドロゲル共重合体の移植による、髄核の置換の方法に関する。本発明において用いるためのヒドロゲルは、ＰＶＡと、０．１％〜５０％、さらに好ましくは１〜５％の第２の重合体、好ましくはＰＶＰまたはＰＶＰとポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリロニトリル）またはポリ（エチレングリコール）との共重合体の配合物を含む。好ましい態様において、ヒドロゲルは、ＰＶＡと２．５％のＰＶＰとの配合物を含む。本発明の人工器官核の移植は、椎間板劣化を患っている動物、特にヒトにおける痛みを軽減するのに有用であると考えられる。
【００１６】
ＰＶＡおよびＰＶＰから構成される会合性(associating)ゲルは、「記憶」材料であり、これは、これが、この水和された状態から脱水された状態への所定の形状を記憶または回復することができることを意味する。この材料特性を、脱水状態にある移植片としての共重合体材料を、円板の核空洞中に、当業者に知られている関節鏡検査法を用いて挿入することにより、利用することができる。これにより、最小限に侵襲性である臨床的手順を用いた、一層小さい脱水共重合体の挿入が可能になる。この共重合体を、挿入後に、生理的食塩水を用いて再水和することができる。痛み緩和を伴う最小限に侵襲性の手順と、機能的結合生体力学の潜在的回復との組み合わせは、この新たな共重合体材料を、外科医および患者のための重要な進歩とする作用を有する。
【００１７】
４種のＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体組成物（Ｃ２〜Ｃ５）および純粋なＰＶＡ（Ｃ１）ヒドロゲルを、凍結融解手法を用いて合成した（組成は以下の表１に列挙する通りである）。
【００１８】
【表１】
0004833475.tif 000002
【００１９】
３９日劣化試験を実施して、共重合体と純粋なＰＶＡとの差異を確認した。各々の材料の５種の試料を、リン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）溶液中に、７．４のｐＨで３７℃で３９日間浸漬した。浸漬前に、未膨潤重合体の乾燥重量を測定し、各々の試料について記録した。最初の７日間、毎日の重量測定を、各々の試料について実施し、一方さらなる測定を、その後毎週実施した。
【００２０】
調査の最初の段階において、ＰＶＡゲルは、最も小さい程度に劣化した。しかし、３週間後、Ｃ２およびＣ３ＰＶＡ／ＰＶＰ共重合体は、純粋なＰＶＡ（Ｃ１）を含む他の試料より低い重量変化を示した。これらの結果は、ＰＶＡに０．５％のＰＶＰを加えたＣ２共重合体が、最も安定なヒドロゲルシステムであったことを示す。しかし、Ｃ２およびＣ３は、共に、純粋なＰＶＡヒドロゲルよりも改善された安定性を有していた。
【００２１】
追加の実験を、０、０．５、１、５、１０、１７．５または２５％ＰＶＰ（分子量＝１０キロダルトン）およびＰＶＡ（分子量＝１４３キロダルトン）を含む共重合体を用いて実施した。これらの実験の結果から、ＰＶＰをＰＶＡに加えると、インビトロでの１２０日間にわたる質量損失が減少することを確認した。特に、ＰＶＡに加えられた５％ＰＶＰで、ＰＶＡ単独と比較して、５０％増大した質量の保持があった。
【００２２】
ＰＶＡのみ対５％ＰＶＰおよびＰＶＡを含むヒドロゲルの機械的特性を、インビトロでの２日および５６日の浸漬に続いて比較した。ＰＶＡ材料の、比率にして１５％の減少が、この浸漬の期間の間に観察された。対照的に、５％ＰＶＰ／ＰＶＡヒドロゲルは、同一の期間における係数の２０％の増加を示した。この比率の増加は、インビトロでの出現の時間経過に伴う重合体配合物中の増加した結晶度によると考えられる。特に、５％ＰＶＰ／ＰＶＡヒドロゲルは、インビトロでのまさに３週間の浸漬により、７５．９から８１．３への熱エンタルピーの変化を有しており、これは、重合体内の増大した結晶度および水素結合を示す。
【００２３】
ＦＴＩＲ分析を用いて、ＰＶＡ／ＰＶＰヒドロゲルは、鎖間および鎖内水素結合により一緒に保持されることが見出された。重合体間複合体(interpolymer complexes)として知られているこれらの水素結合は、二次的な物理的架橋として作用し、生じることが示されていることであるが、ＰＶＡの微結晶がインビボでゲルから溶融流出する場合に、追加の安定性を有するネットワークを提供する。浸漬の時間経過と共に、ＰＶＰ鎖は、最初に溶出し、２４時間までの浸漬と共にＰＶＰの減少した質量比をもたらすことが見出された。この溶出にかかわらず、ＰＶＰは尚、重合体のＰＶＡ部分内の結晶状領域の安定化を可能にし、ＰＶＡ単独について見られた結晶溶融を大幅に減少する。体における重合体の溶離のこの全体的な減少は、核の局所的な領域における大きい重合体ダンピングにより、炎症応答の機会を減少させる。さらに、共重合体の機械的特性は、一層安定である。
【００２４】
従って、ＰＶＡと第２の重合体、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはＰＶＰとポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリロニトリル）またはポリ（エチレングリコール）との共重合体の配合物から製造された、本発明の会合性ヒドロゲルを、環のヘルニア形成または破裂を伴わずに、初期の劣化性円板疾患と診断された、ヒトを含む哺乳類における髄核の置換用の人工器官核として用いることができる。当業者は、脱水状態にある本発明のヒドロゲルを、椎間板の核空洞中に、業界において十分知られている標準的な周縁侵襲性外科的手法または関節鏡検査手順を用いて挿入することができる。次に、ヒドロゲルは、例えば生理的食塩水を用いて、インサイチュ(in situ)で再水和する。人工器官核の移植は、痛みからの開放を提供し、機能性を有する円板活性を提供すると予測される。