(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）
【化１】
0004629973.tif 000013
（式中、Ｒ1は、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、メトキシフェニル基またはアルコキシカルボニルアミノ基を示す。）
で表される光学活性体に、チタニウム（IV）試薬とアルキル金属化合物とから調製される反応試剤を、所望によりルイス酸の存在下において、反応させることを特徴とする式（４）
【化２】
0004629973.tif 000014
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）
で表される光学活性体またはその塩の製造方法。
【請求項２】
チタニウム（IV）試薬が、チタニウム（IV）アルコキサイドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
チタニウム（IV）試薬が、チタニウム（IV）テトライソプロポキシド、メチルチタニウム（IV）トリイソプロポキシドまたはクロルチタニウム（IV）トリイソプロポキシドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
アルキル金属化合物がエチル金属化合物である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
アルキル金属化合物が、アルキルグリニャール試薬またはジアルキル亜鉛である請求項から１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
アルキルグリニャール試薬がエチルグリニャール試薬である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
エチルグリニャール試薬が、エチルマグネシウムクロリドまたはエチルマグネシウムブロミドである請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
エチルグリニャール試薬が、エチルマグネシウムブロミドである請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
アルキル金属化合物がジエチル亜鉛である請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１０】
式（３'）
【化３】
0004629973.tif 000015
で表される化合物またはその光学活性体。
【請求項１１】
式（４'）
【化４】
0004629973.tif 000016
（式中、Ｒ11はベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシフェニル基、ジフェニルメチル基またはトリチル基を示す。）
で表される化合物、その光学活性体またはそれらの塩。
【請求項１２】
式（５'）
【化５】
0004629973.tif 000017
（式中、Ｒ11はベンジル基、メトキシフェニル基、ジフェニルメチル基またはトリチル基を示し、Ｒは、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、メトキシフェニル基またはアルコキシカルボニルアミノ基を示す。）
で表される化合物またはその光学活性体。
【請求項１３】
式（７）
【化６】
0004629973.tif 000018
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロン化合物の置換基構築に有用な下記の式（６）
【０００２】
【化１】
0004629973.tif 000002
【０００３】
（式中Ｒはアミノ基の保護基を示す。）
で表される光学活性シクロプロピルアミン誘導体の製造中間体の製造方法およびその製造中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
キノロンカルボン酸誘導体は合成抗菌剤として医療に汎用されている。一方、ＭＲＳＡに代表される耐性菌が出現し、治療上の大きな障害になっている。キノロンカルボン酸誘導体は、ＭＲＳＡに優れた殺菌力をしめすばかりでなく、耐性グラム陽性菌にも抗菌活性を示し、各種耐性菌の問題を解決できる化合物である。
このキノロンカルボン酸誘導体、例えば、下記のキノロンカルボン酸誘導体の７位置換基の構築に、式（６）で表される光学活性化合物が重要である（特許文献１、２）。
【０００５】
【化２】
0004629973.tif 000003
【０００６】
光学活性な式（６）の化合物の製造方法は、種々知られている（特許文献１、２および３）。
【特許文献１】国際公開第96/23782号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2002/40478号パンフレット
【特許文献３】国際公開第96/39407号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、このような従来の製造方法では長い工程を要し、また光学活性体として取得するためにカラムクロマトグラフィー分割または晶析分割をする必要があり、工業的には問題が残っていた。
本発明の目的は、短工程でかつ光学分割することなく光学活性な式（６）の化合物を容易に合成できる製造中間体の製造方法およびその製造中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、容易に入手可能な後述の光学活性ピロリジノール（１）から化合物（２）を経て得られるニトリル体（３）を、チタニウム（IV）試薬とアルキル金属化合物とから調製される反応試剤を反応させて化合物（４）を得、化合物（４）のアミノ基を保護基Ｒで保護して化合物（５）を得、次いで化合物（５）のアミノ基の保護基Ｒ1を脱離すると、短工程で光学分割することなく光学活性な式（６）の化合物が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、式（３）
【００１０】
【化３】
0004629973.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を示す。）
で表される光学活性体に、チタニウム（IV）試薬とアルキル金属化合物とから調製される反応試剤を、所望によりルイス酸の存在下において、反応させることを特徴とする式（４）
【００１２】
【化４】
0004629973.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）
で表される光学活性体またはその塩の製造方法を提供するものである。
【００１４】
また、本発明は式（１）
【００１５】
【化５】
0004629973.tif 000006
【００１６】
で表される化合物またはその光学活性体、式（２'）
【００１７】
【化６】
0004629973.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｘ1はメタンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基を示す。）
で表される化合物またはその光学活性体、式（３’）
【００１９】
【化７】
0004629973.tif 000008
【００２０】
で表される化合物またはその光学活性体を提供するものである。
【００２１】
さらに、本発明は、式（４'）
【００２２】
【化８】
0004629973.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ11はベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシフェニル基、ジフェニルメチル基またはトリチル基を示す。）
で表される化合物、その光学活性体またはそれらの塩および式（５'）
【００２４】
【化９】
0004629973.tif 000010
【００２５】
（式中、Ｒ11はベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシフェニル基、ジフェニルメチル基またはトリチル基を示し、Ｒはアミノ基の保護基を示す。）で表される化合物またはその光学活性体、そして式（７）
【００２６】
【化１０】
0004629973.tif 000011
（７）
【００２７】
で表される化合物を提供するものである。
【発明の効果】
【００２８】
ＭＲＳＡに優れた殺菌力を示す等抗菌力に優れたキノロン誘導体の原料として有用な光学活性な式（６）で表される製造中間体を、短い工程でかつ光学分割をすることなく容易に合成できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明の各種中間体は、下記化学式に示す経路で製造される。
【００３０】
【化１１】
0004629973.tif 000012
【００３１】
（式中、ＲおよびＲ1はアミノ基の保護基を示し、Ｘはアルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基を示す。）
【００３２】
すなわち、光学活性ピロリジノール（１）から得られる化合物（２）を立体反転させた光学活性ニトリル体（３）に変換後、チタニウム（IV）試薬とアルキル金属化合物とから調製される反応試剤に、所望によりルイス酸を存在させて、反応させることによって立体保持したままの光学活性化合物（４）を得、さらに該光学活性化合物（４）のアミノ基を保護基Ｒで保護して化合物（５）を製造する。
光学活性な式（６）の化合物は、この化合物（５）のアミノ基の保護基Ｒ1を脱離することにより製造できる。
【００３３】
化合物（１）は（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジンとアルデヒド体もしくはケトン体とを縮合させて還元することにより容易に合成される。本反応はルイス酸を添加しても進行する。さらに（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンにハロゲン化アルキル（このアルキル基は、アリール基によって置換されていてもよい。）または酸クロリド、酸無水物等のアシル化剤を反応させても化合物（１）を得ることができる。これらの反応の溶媒としては反応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよい。
また化合物（１）は、Ｎ−置換−３−ピロリン化合物を通常知られている不斉ヒドロボレーション反応（J. Org. Chem., 47, 5074(1982)；J. Org. Chem., 51, 4296(1986)；特開2003−040863号公報；特開2003−286255号公報）に付すことによって選択的に得ることができる。Ｎ−置換−３−ピロリン化合物のうちで、１−ジフェニルメチル−３−ピロリンはイソプロピルエーテルで晶析精製が可能であり、特に工業的に有利である。さらに、ここで使用されるＮ−置換−３−ピロリン化合物は、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンとアルキルアミンまたはアラルキルアミンとを反応させて得ることができる。  
【００３４】
また、アミノ基の保護基Ｒ1としては、第三級ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、第三級ブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基；ベンジル基、α−メチルベンジル基、トリチル基、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；メトキシフェニル基；第三級ブトキシカルボニルアミノ基等のアルコキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。保護基としては、ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシフェニル基、ジフェニルメチル基またはトリチル基等が好ましく、特にジフェニルメチル基が好ましい。
【００３５】
化合物（１）としては、１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシピロリジン、特に（３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシピロリジンが好ましい。
【００３６】
化合物（２）は通常行なわれる方法に従い、化合物（１）と置換基を有していてもよいアルキルスルホニルクロリドまたは置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリドとを塩基存在下に反応させて得ることが出来る。このようなアルキルスルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等が挙げられる。また、アリールスルホニルクロリドとしては、フェニルスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。
化合物（２）は結晶であり、特開平1-143852号公報に記載されているようなカラムクロマトグラフィーでの精製を省略できるため工業的に極めて有用な化合物である。
化合物（２）としては、１−ジフェニルメチル−３−メシロキシピロリジン、１−ジフェニルメチル−３−トシロキシピロリジンが好ましい。特に、（３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−メシロキシピロリジン、（３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−トシロキシピロリジンが好ましい。
【００３７】
化合物（３）は化合物（２）をシアノ化剤と反応させることにより製造できる。シアノ化剤としては青酸ナトリウム、青酸カリウム、テトラブチルアンモニウムシアニド等が挙げられる。反応溶媒は反応を阻害しないものであれば、どの溶媒を用いてもよい。
本反応は完全な立体反転を伴う反応であり、化合物（２）の立体構造は化合物（３）では完全に逆転する。
【００３８】
化合物（３）の保護基Ｒ1としては、ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシフェニル基、ジフェニルメチル基またはトリチル基等が好ましく、特にジフェニルメチル基が好ましい。３−シアノ−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンは結晶であり、精製が容易であり工業的に極めて有用な化合物である。
【００３９】
化合物（４）は化合物（３）、チタニウム（IV）試薬とアルキル金属化合物とを反応させることで得られる。また、この反応にはルイス酸を添加してもよい。
チタニウム（IV）試薬およびアルキル金属化合物の使用量は、化合物（３）に対してチタニウム（IV）試薬は１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、エチルグリニャール試薬は２〜２０倍モル、好ましくは２〜５倍モルでよい。また、ルイス酸を添加するときは化合物（３）に対して０．５〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル使用するのが好ましい。
【００４０】
チタニウム試薬としてはチタニウム（IV）アルコキシド類がよく、チタニウム(IV）テトラアルコキシドや置換チタニウム（IV）トリアルコキシドを使用すればよいが、例えばチタニウム（IV）テトライソプロポキシドやメチルチタニウム（IV）トリイソプロポキシドやクロルチタニウム（IV）トリイソプロポキシド等が使用できる。これらのうちではチタニウム（IV）テトラアルコキシドが好ましく、特にチタニウム（IV）テトライソプロポキシドが好ましい。
【００４１】
アルキル金属化合物としては、グリニャール試薬やジアルキル亜鉛化合物を使用することができる。またアルキル金属化合物としては、エチル金属化合物が好ましく、エチルグリニャール試薬やジエチル亜鉛を使用するのが好ましい。アルキル金属化合物としてはアルキルグリニャール試薬を使用するのが好ましく、エチルグリニャール試薬を使用するのが好ましい。
エチルグリニャール試薬としてはエチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミドが使用でき、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等の溶液状態での使用も可能である。エチルグリニャール試薬としてはエチルマグネシウムブロミドが好ましい。
ジアルキル亜鉛化合物としてはジエチル亜鉛が好ましく、これは溶液状態で使用することができる。溶液状態で使用するときは、エーテル溶液あるいはテトラヒドロフラン溶液等として使用すればよい。
【００４２】
ルイス酸としてはトリフルオロボロン・エーテル錯体、例えばトリフルオロボロン・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロボロン・テトラヒドロフラン錯体、ハロゲン化金属、例えば塩化アルミニウム等、そして、ヨウ化リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられるが、トリフルオロボロン・エーテル錯体が好ましい。
【００４３】
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系化合物、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物または塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系化合物が挙げられるが、特にエーテル系溶媒が好ましい。
【００４４】
反応温度は−３０〜１７０℃、好ましくは０〜１１０℃の範囲で行われ、反応時間は化合物（３）、チタニウム（IV）試薬とエチルグリニャール試薬とを３０分〜３時間反応させればよい。ルイス酸を添加するときには、化合物（３）、チタニウム（IV）試薬とエチルグリニャール試薬を同時に添加するか、または一旦これらの３者を３０分〜３時間反応させた後に添加するかのいずれかの方法で行うことができる。
【００４５】
反応は窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行う。化合物（３）、チタニウム（IV）試薬とエチルグリニャール試薬とを全て一度に混和して反応させてもよいし、チタニウム（IV）試薬とエチルグリニャール試薬を混和した後に化合物（３）を添加してもよい。また、ルイス酸添加時にナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド等のアルコキシドを添加してもよい。
化合物（４）は原料である化合物（３）の立体が完全に保持される。
【００４６】
化合物（４）としては、保護基Ｒ1がベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシフェニル基、ジフェニルメチル基またはトリチル基であるのが好ましい。
さらに、３−（１−アミノシクロプロピル）−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン、特に（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピロリジンが好ましい。
【００４７】
化合物（４）の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩またはシュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００４８】
化合物（５）は、化合物（４）のアミノ基を保護することにより合成される。アミノ基の保護基Ｒとしては、第三級ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、第三級ブチロイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアシル基；ベンジル基、α−メチルベンジル基、トリチル基、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；メトキシフェニル基；第三級ブトキシカルボニルアミノ基等のアルコキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。保護基Ｒとしては、アルコキシカルボニル基、アシル基が好ましい。
【００４９】
光学活性な式（６）の化合物は、化合物（５）のアミノ基の保護基Ｒ1を脱離して製造される。
この脱離反応は、保護基の種類に応じて特開2002-322148号公報記載の方法を適宜用いればよい。保護基であるエステルは、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下における加水分解反応によればよい。ベンジルオキシカルボニル基のようなエステルである場合には、還元条件下による加水分解によればよい。
【００５０】
製造される光学活性シクロプロピルアミン誘導体（６）は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩または光学活性ではないシュウ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩等の有機酸塩にすると精製が容易であり、かつ光学純度を高めることができる点で好ましく、特に、シュウ酸塩、塩酸塩が好ましい。
【実施例】
【００５１】
以下に実施例を挙げて本発明を具体例に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５２】
実施例１  （３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシピロリジン
ベンゾフェノン（５．４７ｇ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフランに溶解した。
チタニウム（IV）テトライソプロポキシド（１３．３mL）を室温下で添加した。０．２５時間後、テトラヒドロフラン（５．５mL）に溶解させた（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（２．６１ｇ）を滴下し、室温下で１時間攪拌した。１時間後、ポリメチルヒドロシロキサン（５．８mL）を加え、攪拌した。１９時間後２８重量％水酸化ナトリウム水溶液（６０mL）加え０．５時間還流した。室温まで冷却後、トルエンを加え抽出した。分離した水層に再度トルエンを加え抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物（４．６５ｇ、収率６１．２％）を得た。得られた目的物はイソプロピルアルコールで再結晶することによって精製した。
【００５３】
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ：1.72-1.78(1H,m), 2.12-2.26(2H,m), 2.44(1H,dd,J=5.0,10.4 Hz), 2.62-2.64(1H,m), 2.76-2.81(1H,m), 4.21(1H,s), 4.31(1H,s), 7.14-7.45(10H,m)
【００５４】
実施例２  （３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−メシロキシピロリジン
（３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシピロリジン（１．１０ｇ）を塩化メチレン（１１mL）に溶解した。トリエチルアミン（１．１mL）を滴下後、氷冷攪拌した。
メタンスルホニルクロリド（０．５mL）を滴下後、室温まで昇温させた。３時間後、飽和炭酸水素ナトリウム（１３mL）を滴下し、塩化メチレン層を抽出した。分離した水層に再度塩化メチレンを加え抽出後、全ての塩化メチレン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、目的物（１．５２ｇ、定量的）を得た。
【００５５】
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ：2.04-2.12(1H,m), 2.25-2.34(1H,m), 2.37-2.43(1H,m), 2.66-2.72(1H,m), 2.75-2.83(2H,m), 2.96(3H,s), 4.24(1H,s), 5.15-5.19(1H,m), 7.16-7.45(10H,m)
【００５６】
実施例３  （３Ｒ）−３−シアノ−１−ベンジルピロリジン
（３Ｓ）−１−ベンジル−３−メシロキシピロリジン（２．５６ｇ）をアセトニトリル（３．６mL）に溶解した。テトラブチルアンモニウムシアニド（４．９５ｇ）を添加し、６５℃で６．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（１３mL）とトルエンを滴下し、有機層を抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物を淡黄色油状（１．４２ｇ、収率７６．２％）として得た。
【００５７】
実施例４  （３Ｒ）−３−シアノ−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン
（３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−メシロキシピロリジン（１．２５ｇ）をアセトニトリル（１．７５mL）に溶解した。テトラブチルアンモニウムシアニド（１．８７ｇ）を添加し、６５℃で１２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（７mL）とトルエンを滴下し、有機層を抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物を白色結晶（０．７６６ｇ、収率７７．４％）として得た。
【００５８】
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ：2.07-2.25(2H,m), 2.50-2.63(2H,m), 2.68-2.78(2H,m), 2.97-3.02(1H,m), 4.25(1H,s), 7.17-7.45(10H,m)
【００５９】
実施例５  （３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン
（３Ｒ）−３−シアノ−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（０．７０ｇ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフランに溶解した。チタニウム（IV）テトライソプロポキシド（０．８６mL）、エチルマグネシウムブロミド（１．７８mL、３mol／Ｌエーテル溶液）を室温下で添加した。０．５時間後、トリフルオロボロン・ジエチルエーテル錯体（０．６７mL）を滴下し、室温下で攪拌した。１８時間後２mol／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０mL）を加え０．２５時間攪拌した。析出物をろ過後抽出した。分離した水層に再度酢酸エチルを加え抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物（０．３７４ｇ、収率４８％）を得た。
【００６０】
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ：0.36-0.52(4H,m), 1.56-1.68(3H,m), 1.90-1.95(2H,m), 2.35-2.49(2H,m), 2.50-2.56(2H,m), 4.13(1H,s), 7.15-7.45(10H,m)
【００６１】
実施例６  （３Ｒ）−３−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン
（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（０．３４ｇ）を第三級ブチルアルコール（１．７mL）に溶解し、１mol／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．０mL）加え攪拌した。二炭酸ジ−第三級ブチル（０．４０mL）を添加し室温下で7時間攪拌した。クロロホルムを加え抽出した。分離した水層に再度クロロホルムを加え抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物（０．３３６ｇ、収率７４％）を淡黄色結晶として得た。
【００６２】
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ：0.63-0.89(4H,m), 1.44(9H,s), 1.59-1.65(1H,m), 1.82-1.96(1H,m), 2.19-2.60(5H,m), 4.14(1H,m), 5.19(1H,s), 7.14-7.45(10H,m)
【００６３】
実施例７  （３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−１−ベンジルピロリジン
（３Ｒ）−３−シアノ−１−ベンジルピロリジン（１．４０ｇ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（２１．０mL）に溶解した。チタニウム（IV）テトライソプロポキシド（２．４０mL）、エチルマグネシウムブロミド（５．００mL、３mol／Ｌエーテル溶液）を室温下で添加した。０．５時間後、トリフルオロボロン・ジエチルエーテル錯体（１．９０mL）を滴下し、室温下で攪拌した。４時間後２mol／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０mL）加え０．２５時間攪拌した。析出物をろ過後抽出した。分離した水層に再度酢酸エチルを加え抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、目的物の未精製体（１．６５ｇ）を得た。
【００６４】
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ：0.35-0.55(4H,m), 1.62-1.69(3H,m), 1.90-1.96(2H,m), 2.39(1H,dd,J=6.0,9.2Hz), 2.56-2.59(2H,m), 2.63(1H,dd,J=7.6,9.2Hz), 3.59(2H,abq,J=12.8,23.2 Hz), 7.23-7.33(5H,m)
【００６５】
実施例８  （３Ｒ）−３−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−ベンジルピロリジン
未精製の（３Ｒ）−３−（１−アミノシクロプロピル）−１−ベンジルピロリジン（１．６５ｇ）を第三級ブチルアルコール（８．３mL）に溶解し、１mol／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５．０mL）加え攪拌した。二炭酸ジ−第三級ブチル（２．６０mL）を添加し室温下で１２時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出した。分離した水層に再度酢酸エチルを加え抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィに付し、目的物（０．６７５ｇ、収率２８％）を黄色油状として得た。
【００６６】
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ：0.65-0.87(4H,m), 1.44(9H,s), 1.53-1.68(1H,m), 1.84-1.95(1H,m), 2.24-2.33(2H,m), 2.45-2.51(1H,m), 2.54-2.67(1H,m), 2.68-2.79(1H,m), 3.58(2H,s), 5.06(1H,brs), 7.24-7.32(5H,m)
【００６７】
実施例９  （３Ｒ）−３−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン  １シュウ酸塩
脱ベンジル法
（３Ｒ）−３−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−ベンジルピロリジン（２．９０ｇ、９．１６mmol）をエタノール（２９．０mL）に溶解し、５％パラジウム炭素をピロリジンの同量添加した。水素雰囲気下（常圧）、５０℃で４時間攪拌した（参照特開2002-322148号公報）。原料消失後、放冷し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール（４．４mL）を加え、氷冷した。ここにシュウ酸二水和物（８２５mg、９．１６mmol）を加え、イソプロピルエーテル（２９．０mL）を加え、１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を減圧乾燥し、目的物（２．１８ｇ、収率７５．２％）を得た。
【００６８】
脱ジフェニルメチル法
（３Ｒ）−３−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−（１，１−ジフェニルメチル）ピロリジン（２５０mg、０．６４mmol）をエタノール（２．５０mL）に溶解し、５％パラジウム炭素をピロリジンの同量添加した。水素雰囲気下（常圧）、５０℃で３時間攪拌した（特開2002-322148号公報参照）。原料消失後、放冷し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール（０．３８mL）を加え、氷冷した。ここにシュウ酸二水和物（５７．６mg、０．６４mmol）を加え、イソプロピルエーテル（２．５０mL）を加え、１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、得られた結晶を減圧乾燥し、目的物（１６３．５mg、収率８０．８％）を得た。
【００６９】
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ：0.64(4H,s), 1.36(9H,s), 1.57-1.68(1H,m), 1.82-1.92(1H,m), 2.81-2.86(1H,m), 3.01-3.08(1H,m), 3.15-3.24(2H,m)
【００７０】
実施例１０  （３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシピロリジン
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（２．０ｇ）を氷冷下でアセトニトリル（１０．０mL）に溶解した。トリエチルアミン（４．８mL）を添加し、アセトニトリル（１０．０mL）に溶解させたブロモジフェニルメタン（５．７ｇ）を滴下し、室温下で４．５時間攪拌した。反応後、不溶物をろ過し、水、トルエンを加えて有機層を抽出した。分離した水層に再度トルエンを加えて抽出後、全ての有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物（５．２ｇ、収率８９．７％）を得た。このものはヘキサン−酢酸エチル、アルコール−水等を使用して処理することで結晶化させることができる。
【００７１】
実施例１１  （３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−トシロキシピロリジン
（３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシピロリジン（４．００ｇ）を塩化メチレン（１１mL）に溶解して氷冷下に攪拌した。トリエチルアミン（３．３mL）を滴下後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．６１ｇ）を滴下し、１２時間室温で攪拌した。その後、４０℃にて４．５時間攪拌した。原料が残存していたのでさらにトリエチルアミン（１．１mL）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５ｇ）を追加し、２４時間攪拌した。反応液に水、クロロホルムを加え、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物（４．４０ｇ、収率６８．５％）を得た。得られた目的物はイソプロピルアルコールで再結晶することにより精製した。
【００７２】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：1.93-1.99(1H, m),  2.09-2.14(1H, m),  2.29-2.35(1H, m),  2.41(3H,s), 2.60-2.64(3H, m), 4.17(1H,s), 4.95-4.98(1H, m), 7.13-7.40(12H, m), 7.75 (2H,J=7.6Hz, d).
【００７３】
参考例１  １−ジフェニルメチル−３−ピロリン
シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１５．４ｇ）をメタノール（１００．０mL）に溶解した。アミノジフェニルメタン（１８．３ｇ）、酢酸ナトリウム（１６．４ｇ）、ヨウ化カリウム（１．０ｇ）を添加し、６５℃で６．５時間攪拌した。反応液に塩化メチレンと１mol/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて加熱した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、結晶をろ過した。得られた結晶を更に小量のイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物を白色結晶（１１．６２ｇ、収率４１％）として得た。
【００７４】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ：3.38(4H,s), 4.57(1H,s), 5.79(2H,s), 7.15(2H,J=7.6Hz, t), 7.27(4H,J=7.6Hz, t), 7.49 (4H,J=7.6Hz, d)
【００７５】
実施例１２  （３Ｓ）−１−ジフェニルメチル−３−ヒドロキシピロリジン
水素化ホウ素ナトリウム（０．２３５mg）をアルゴン気流下でテトラヒドロフラン（２．０mL）に懸濁させ、氷冷した。光学活性なα−ピネン（０．６３mL）、ボロントリフルオリド・エーテル錯体（０．２５mL）を滴下し、１２時間攪拌した。ここに１−ジフェニルメチル−３−ピロリン（０．２４ｇ）を添加し、さらに９時間反応させた。その後３０％過酸加水素水（２mL）、６mol/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２mL）を滴下して攪拌した。３時間後塩化メチレンで抽出し、抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ取後、ろ液を減圧濃縮し、残渣結晶を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的物を（０．２００ｇ、収率７９％）を得た。得られた目的物をＨＰＬＣ分析（ダイセルキラルパックAD-RH使用）にて分析した結果、光学純度は７２％eeであった。