(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉで表される化合物又はその薬理学的に容認される塩からなる化合物であって、
【化１】
0004741725.tif 000070
式中、Ｖは置換されていてもよいアリール基であり、
ＷおよびＷ’は、それぞれ、−Ｈであり、
Ｚは−Ｈ、−ＯＲ２および−ＮＨＣＯＲ２より成る群から選択され、
Ｒ２はＲ３または−Ｈであり、
Ｒ３はアルキル、アリール、アラルキル、及びアリサイクリックより成る群から選択され、
Ｍは、−ＰＯ３２−に結合すると生体内で生物学的に活性を有する薬剤であり、
Ｍ−ＰＯ３２−は９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（ＰＭＥＡ）であり、
人に投与された後に生体内において人の肝臓ミクロソームによってＭ−ＰＯ３２−に変換される化合物。
【請求項２】
Ｚは−Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｖは、置換されていてもよいフェニル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｖはピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｖは、３−クロロフェニルであり、ＺはＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｖは３−ブロモフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｖは２，４−ジブロモフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｖは３，５−ジメチルフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｖは３−クロロフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化学式ＶＩで表される化合物又はその薬理学的に容認される塩からなる化合物であって、
【化２】
0004741725.tif 000071
Ｖは置換されていてもよいアリール基であり、
Ｍは、−ＰＯ３２−に結合すると生体内で生物学的に活性を有する薬剤であり、
Ｍ−ＰＯ３２−は９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（ＰＭＥＡ）である化合物。
【請求項１１】
ウイルスの感染を予防又は治療するために使用される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ウイルスは肝炎ウイルスである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
生物学的に活性を有する薬剤に対して耐性を有する患者に投与される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
肝炎ウイルスはＢ型肝炎を引き起こす請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
肝臓線維症を予防又は治療するために使用される請求項１０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、出典明示して本明細書の一部とみなす、共に１９９８年３月６日に出願された仮出願シリアル番号６０／０７７，１６４および６０／０７７，１６５の一部継続出願である。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
発明の分野
本発明は、その活性形態では、ホスフェート、ホスホネート、またはホスホルアミデート基を有するホスフェート、ホスホネート、およびホスホルアミデート化合物の新規プロドラッグ、その製法、その合成中間体、およびその使用に向けられる。より詳細には、本発明は、置換された環状１，３−プロパニルホスフェート、ホスホネートおよびホスホルアミデートの分野に関する。
【０００３】
発明の背景
発明の背景の以下の記載は、発明の理解を助けるために提供するが、本発明の先行技術であること認めたり、それを記載するものではない。
遊離リンおよびホスホン酸およびその塩は生理学的ｐＨで高度に荷電しており、従って、貧弱な経口生物学的利用性、貧弱な細胞浸透および限定された組織分布（例えば、ＣＮＳ）をしばしば呈する。加えて、これらの酸は迅速な腎臓クリアランス、ならびに毒性（例えば、腎臓、胃腸管等）による短い血漿半減期を含めた、薬物としてのその使用を妨げるいくつかの他の特性に通常関連する。（例えば、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  １９９８年５月；４２（５）：１１４６−５０）。ホスフェートは、それが血漿ならびにほとんどの組織中で安定ではないという点でさらなる制限を有する。というのは、それはホスファターゼ（例えば、アルカリ性ホスファターゼ、ヌクレオチダーゼ）の作用を介して迅速な加水分解を受けるからである。従って、ホスフェートエステルは、しばしば、特に、水不溶性化合物のためのプロドラッグ戦略として使用される。というのは、ホスフェート基は高水溶性を可能とし、それにより、薬物の非経口デリバリーを可能とし、迅速に親薬物に分解されるからである。
【０００４】
リン−含有化合物のプロドラッグには、主として、限定された経口吸収および貧弱な細胞浸透を改良することが求められてきた。カルボン酸前駆体エステルとは対照的に、単純なアルキルエステルを含めた多くのホスホネートおよびホスフェートエステルはイン・ビボで加水分解しない。最も通常に使用されるプロドラッグクラスはアシルオキシアルキルエステルであり、これはまずＦａｒｑｕｈａｒら，  Ｊ．Ｐｈａｒａｍ．Ｓｃｉ．７２（３）：３２４（１９８３）によって１９８３年にホスフェートおよびホスホネート化合物に適用された。該戦略はエステラーゼによるカルボン酸エステルの切断を可能として、不安定なヒドロキシアルキル中間体を生じ、これは引き続いて破壊されて薬物およびアルデヒドを生じる。ある場合には、この副産物（例えば、ホルムアルデヒド）は毒性であり得る。この戦略はいくつかの薬物の生物学的利用性を増強するのに使用される。例えば、抗ウイルス性ホスホネート９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（ＰＭＥＡ）のビス（ピボイルオキシメチル）プロドラッグはＣＭＶ感染の治療に臨床的に研究され、スクアレン合成酵素の阻害剤ＢＭＳ１８７７４５のビス（ピバロイルオキシメチル）プロドラッグは高コレステロール血症および関連心血管疾患の治療のための臨床評価を受けつつある。市販されている抗高血圧剤、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）は、経口吸収のためにはイソブチリルオキシエチル基の使用を要するホスフィン酸アンジオテンシン変換酵素阻害剤である。
【０００５】
いくつかの他のエステルはリン−含有化合物のプロドラッグとして使用されてきた。例えば、アリールエステル、特にフェニルエステルはリン−含有化合物のデリバリーで有用であると報告されているもう１つのプロトラッグクラスである。ＤｅＬａｍｂｅｒｔら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８（１９９４）。ホスフェートに対してオルト位にあるカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた記載されている。ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３９：４１０９−４１１５（１９９６）。
【０００６】
ベンジルエステルは親ホスホン酸を生じると報告されている。いくつかの場合において、オルト−またはパラ−位での置換基の使用は加水分解を促進することができる。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを持つベンジルアナログは酵素、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼ等の作用を介してフェノール性化合物を生じ、これは、今度は、ベンジル性Ｃ−Ｏ結合において切断を受けて、ホスホン酸および潜在的に毒性のキノンメチド中間体を生じる。プロドラッグのこのクラスの例はＭｉｔｃｈｅｌｌらによって記載されている。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２３４５（１９９２）；Ｂｒｏｏｋら  ＷＯ９１／１９７２１。ベンジル性メチレンに結合したカルボン酸エステル−含有基を含有するさらなる他のベンジル性プロドラッグが記載されている。Ｇｌａｚｉｅｒら  ＷＯ  ９１／１９７２１。
【０００７】
また、環状ホスホネートエステルがリン−含有化合物として記載されている。ある場合においては、これらの化合物は可能性のあるホスフェートまたはホスホネートプロドラッグとして研究されてきた。Ｈｕｎｓｔｏｎら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７：４４０−４４４（１９８４）。これらの環状エステルについてのナンバリングは以下に示す：
【０００８】
環状２’、２’−ジフルオロ−１’，３’−プロパンエステルは開環モノエステルの迅速な生成で加水分解的に不安定であることが報告されている。Ｓｔａｒｅｔｔら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１８５７−１８６４（１９９４）。  ａｒａＡ、ａｒａＣおよびチオイノシンの環状３’，５’−ホスフェートエステルが合成されている。Ｍｅｉｅｒら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２：８１１−８１５（１９７９）。これらの化合物は、通常は１つの負の電荷を要するホスホジエステラーゼの作用を介して開環される。
【０００９】
縮合したアリール環、例えば、シクロサリジェニルエステルを有する環状１’，３’−プロパニルホスホネートおよびホスフェートエステルが報告されている。Ｍｅｉｅｒら，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ７：９９−１０４（１９９７）。これらのプロドラッグは、「２つのカップリングされた工程で設計されたタンデム−反応に従って生理的なpHで制御された非酵素的メカニズム」によってホスフェートを生じる。戦略は、ｄ４−ＴモノホスフェートをＣＥＭ細胞およびＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２で感染させたチミジンキナーゼを欠くＣＥＭ細胞にデリバーするのに使用されたとされている。
【００１０】
５’−フルオロウリジン（Ｆａｒｑｕｈａｒら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２６：１１５３（１９８３））およびａｒａ−Ａ（Ｆａｒｑｕｈａｒら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：１３５８（１９８５））のモノホスフェートの非置換環状１’，３’−プロパニルエステルが調製されたが、イン・ビボ活性は示さなかった。加えて、Ｃ−１’においてピバロイルオキシメチルオキシ基で置換された環状１’，３’−プロパニルエステルが５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジンモノホスフェートの代わりに調製され（５−ｄＵＭＰ；（Ｆｒｅｅｄら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．，３８：３１９３（１９８９）；他の者によって潜在的に有用なプロドラッグと仮定された（Ｂｉｌｌｅｒら，ＵＳ５，１５７，０２７）。細胞において、これらのプロドラッグのアシル基はエステラーゼによる切断を受けて不安定なヒドロキシル中間体を生じ、これは、β−脱離反応により遊離ホスフェートおよびアクロレインならびにホルムアルデヒドおよびピバリン酸に分解された。
【００１１】
環状ホスホルアミデートは酸化的メカニズムによりイン・ビボ切断されることが知られている。例えば、シクロホスホルアミドはＣ−１−酸化を受けてヒドロキシル化中間体を形成し、これは前記した１’−置換環状１’，３’−プロパンエステルと同様に、分解してアクロレインおよび対応するホスホルアミデートとなると考えられる。シクロホスホルアミデートもまた５−ＦｄＵＭＰおよびａｒａＡＭＰ双方の潜在的プロドラッグとして調製され、イン・ビボで中程度の活性を有することが示されている。
【００１２】
種々の置換１’，３’−プロパニル環状ホスホルアミデート（ここに、１’は、窒素原子に対してアルファである炭素を表す）はシクロホスホルアミドアナログとして調製された（Ｚｏｎ，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９，１２０５（１９８２））。例えば、ミカエル反応を受けるα，β−不飽和カルボニルビ−産物の性質を減少させるために、多数の２’−および３’−置換プロエステルが調製された。２’−置換基はメチル、ジメチル、ブロモ、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシ、およびメトキシを含み、他方、フェニル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、およびシクロヘキシルを含めた種々の基が３’−位で使用された。３’−アリール基を持つアナログは窒素に対してアルファの酸化を受け、従って、マウスＬ１２１０アッセイにおいて抗癌活性を呈した。種々の１’−置換アナログも調製された。一般に、これらの化合物は、最終化合物、例えば、ヒドロペルオキシドおよびチオエーテルを生産することができる１’−置換アナログとして既に存在することにより酸化工程をバイパスする「予め活性化された」シクロホスホルアミドアナログであるように設計された。酸化ポテンシャルを増強するために、一連の１’−アリールアナログも調製された。１’−ヒドロペルオキシアナログとは対照的に、１’−アリール化合物は標準的な抗癌イン・ビボスクリーニングアッセイ、すなわち、マウスＬ１２１０アッセイにおいて活性を示さないか、あるいは非常に貧弱な活性しか示さなかった。活性の欠如はフェニルの立体障害、従って、プロドラッグの限定された酸化に由来すると仮定された。この仮定に対する支持は、シクロホスホルアミドと同様の活性を呈した非環状フェニルケトアナログの優れた活性であった。
【００１３】
リン−含有化合物の環状エステルは化学文献に報告されているが、それらは生物学的系においてプロドラッグとしてテストされていない。これらの環状エステルは以下のものを含む。
［１］Ｎｉｆａｎｔｙｅｖら，  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，  Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，１１３：１（１９９６）；Ｗｉｊｎｂｅｒｇら，  ＥＰ−１８０２７６  Ａ１に報告されているリン酸のジおよびトリエステル；
［２］リン（III）酸エステル。Ｋｒｙｕｃｈｋｏｖら，  Ｉｚｙ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ．Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．６：１２４４（１９８７）．いくつかの化合物はＬ−ドーパ前駆体の非対称合成で有用であると主張された。Ｓｙｌｖａｉｎら，  ＤＥ３５１２７８１  Ａ１；
［３］ホスホルアミデート。Ｓｈｉｈら，  Ｂｕｌｌ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．Ａｃａｄ．Ｓｉｎ．，  ４１：９（１９９４）；Ｅｄｍｕｎｄｓｏｎら，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐ，５：１２２（１９８９）；および
［４］ホスホネート。Ｎｅｉｄｌｅｉｎら，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３５：１８５（１９９３）。
【００１４】
多数のリン−含有化合物が薬理学的活性を示すことが知られているが、依然として、前記１あるいはそれ以上の制限のため最適からは程遠い。記載された活性のいくつかは、抗高血圧剤およびＮＥＰ２４．１１の阻害を介して心臓疾患のための治療として有用なホスホン酸、興奮性アミノ酸受容体（例えば、ＮＭＤＡ受容体）に対する結合を介する種々のＣＮＳ疾患（発作、癲癇、脳および脊髄外傷等）を治療するのに有用なホスホン酸、骨多孔症を治療するのに有用なビスホスホン酸，脂質降下剤（例えば、スクアレンシンターゼ阻害剤）として有用なホスホン酸、炎症（例えば、コラゲナーゼ阻害剤）を治療するのに有用なホスホネート、糖尿病、癌および寄生虫およびウイルス感染を治療するのに有用なホスホネートおよびホスフェートを含む。
【００１５】
グルコース降下活性で特に有用であることが知られており、従って、糖尿病の治療で有用であると予測されているホスフェートおよびホスホネートは、Ｇｒｕｂｅｒの米国特許第５，６５８，８８９号によって記載されたフラクトース１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）のＡＭＰサイトに結合する化合物である。リン−含有薬物の他の例は、スクワレンシンテターゼ阻害剤を含む（例えば、ＢＭＳ  １８８４９４）。
【００１６】
肝炎に対して活性であることが知られている大きなクラスの薬物は、一般に、細胞内部でリン酸化されて生物学的に活性なトリホスフェートを生じるヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログである。その例は、ラミブジン（３ＴＣ）およびビダラビン（ａｒａＡ）を含む。各場合において、薬物は、トリホスフェート形態を介してＤＮＡポリメラーゼまたはＤＮＡ鎖停止の阻害いずれかをによりウイルス複製に干渉する。ウイルス−感染細胞に対するいくらかの特異性は、ウイルスがコードするキナーゼによってならびにウイルスＤＮＡポリメラーゼの特異的阻害によって薬物の優先的リン酸化により獲得される。それにも拘わらず、ヌクレオシド−ベースの薬物の全ては有意な非肝臓毒性に関連する。例えば、ａｒａＡは、多くの患者において、悲惨な苦痛を伴う筋肉痛や感覚神経異常や神経伝達異常を示し、少数の患者で、振せん、構語障害、錯乱または昏睡さえ示す、神経学的毒性（４０％）をしばしば生じる。Ｌｏｋら，  Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．１４：９３−９９（１９８４）。
【００１７】
また、ホスホン酸は抗ウイルス活性を示す。いくつかの場合において、該化合物は抗ウイルス剤それ自体であり（例えば、ホスホノギ酸ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）、他方、他の場合においては、それらはジホスフェート、例えば、９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（ＰＭＥＡ、Ａｄｅｆｏｖｉｒ）へのリン酸化を要する。しばしば、これらの化合物はウイルスキナーゼと対応するヌクレオシドの貧弱な基質活性により、あるいはヌクレオシドからモノホスフェートへ変換するのに必要とされるウイルスヌクレオシドキナーゼが下降調節されたウイルス抵抗性であるので、増強された活性を呈すると報告されている。しかしながら、モノホスフェートおよびホスホン酸は、その高い電荷のため、および血漿中のモノホスフェート不安定性の場合には、経口投与後にウイルス感染細胞へ送達されるのが困難である。加えて、これらの化合物は、しばしば、ほとんどの場合には高い腎臓クリアランスのため短い半減期を有する（例えば、ＰＭＥＡ、Ａｄｅｆｏｖｉｒ）。ある場合には、高い腎臓クリアランスは腎臓毒性に導き得るか、あるいは腎臓機能がしばしばダメにされる糖尿病のごとき病気で主要な制限となろう。
【００１８】
肝臓癌は現在の療法では貧弱にしか治療されていない。一般に、肝臓腫瘍は放射線療法に対しては抵抗性であり、化学療法に対しては貧弱にしか応答せず、高度の細胞不均一性によって特徴付けられる。また、肝炎につき記載されているのと同様の化合物は癌で有用である化合物でもある（例えば、２−フルオロアラビノシルアデノシン（Ｆ−ａｒａ−Ａ、フルダラビン）、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ｄＦｄＣ、ゲムシタビン）および５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２’−デオキシウリジン）。
【００１９】
肝炎および肝臓癌は、用量−制限的肝臓外副作用または化学治療剤の標的組織への貧弱な送達のため現在の療法で依然として貧弱にしか治療されていない。比較的高い器官特異性でもって肝臓へ薬物を送達しようとする努力は、主として、受容体媒介エンドサイトーシス（ＲＭＥ）に関与する戦略に焦点を当ててきた。ＲＭＥ輸送系は正常なマクロファージ、肝臓細胞、繊維芽細胞および網状赤血球に共通である。ＲＭＥを介して内部化されたマクロ分子はアシアロ糖蛋白質、ＬＤＬ、トランスフェリンおよびインスリンを含む。肝臓への薬物送達についてのもう１つの戦略はコロイドまたはリポソームを用い、その双方はマクロファージによるファゴサイトーシス（肝臓中のクッパー細胞）および網内皮細胞系（例えば、肝臓、脾臓および骨）の組織への局所化に付される。これらの可能なアプローチのうち、注目のほとんどは、器官特異的送達のための方法として糖蛋白質およびオリゴ等薬物コンジュゲートの使用に焦点を当ててきた。天然脱シアル化糖蛋白質、例えば、アシアロオロソムコイドおよびアシアロフェチン、ネオ糖蛋白質、例えば、マンノシル化およびラクトシル化アルブミン、およびアラビノガラクタンのごとき多糖が薬物を肝臓に成功して送達するのに使用されてきた。
【００２０】
抗ウイルス薬物を含めたいくつかの薬物クラスのコンジュゲートが報告されている。例えば、ラクトサミノ化血清アルブミンにコンジュゲートしたａｒａＡＭＰは、神経毒の兆候なくして慢性Ｂ型肝炎を治療するのに効果的であった。Ｆｉｕｍｅら，  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  １３（１９８８）。薬物の血漿蛋白質へのコンジュゲーションは、非肝臓細胞上のスカベンジャー受容体による摂取、コンジュゲーション条件に対する蛋白質の免疫原性および不安定性、およびイン・ビボ代謝はオリゴ等コンジュゲートを含めたいくつかの制限を有し得るので、努力はオリゴ糖コンジュゲートの使用に焦点を当ててきた。一つのそのようなアプローチはアラビノガラクタンコンジェゲートを使用する。ａｒａＡＭＰコンジュゲートは、肝炎ウイルスを担うウッドチァックにおいて良好な活性を有することが報告されている。Ｅｎｔｒｑｕｅら，  Ｂｉｏｃｏｎ．Ｃｈｅｍ．６：１９５−２０２（１９９５）。
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】
前記のアプローチにおける制限は、負荷能力、コンジュゲートの製造および特徴付けの複雑性、および受容体下降調節を含む。かくして、リン含有薬物のプロドラッグに対する要望が依然としてある。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
発明の概要
本発明は、ホスフェート、ホスホネート、およびホスホルアミデート化合物の新規なプロドラッグ、その製法、その合成中間体、およびその使用に指向される。１つの態様において、本発明は、経口薬物送達を増強するプロドラッグの使用に指向される。本発明のもう１つの態様は、肝臓および同様の組織および細胞への増強された薬物分布から益する疾患を治療するためのプロドラッグの使用であり、当該疾患には、肝炎、癌、肝臓線維症、マラリア、他のウイルスおよび寄生虫感染、および肝臓が生化学最終産物、例えば、グルコース（糖尿病）、コレステロール、脂肪酸およびトリグリセリド（高脂質血漿）（アテローム硬化症）（肥満症）等の過剰生産の原因となっていである代謝病を含めた疾患を包含している。もう１つの態様において、プロドラッグを使用して薬物の薬物動態学半減期を延長する。もう１つの態様において、本発明のプロドラッグ方法を用いて、親薬物の持続送達を達成する。もう１つの態様において、プロドラッグを用いて薬物の治療指標を増加させる。本発明のもう１つの態様において、これらのプロドラッグの製法が記載される。さらなる態様はこれらのプロドラッグに対する新規中間体である。もう１つの態様において、プロドラッグは肝臓への診断用イメージング剤の送達で有用である。
【００２３】
本発明の１つの態様は、イン・ビトロまたはイン・ビボで対応するホスホン酸またはホスフェートモノエステルに変換される化合物に関し、それは、式Ｉ
【化４９】
0004741725.tif 000002
（式中、Ｖは−Ｈ、アルキル、アラルキル、アリサイクリック、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニル、および−Ｒ9よりなる群から選択されるか；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって３−５個の原子を介して結合して、リンに結合した酸素からの３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換された、所望により１個のヘテロ原子を含有する、環状基を形成する；または
ＶおよびＺは一緒になって３−５個の原子を介して結合して、リンに結合した酸素に対してベータおよびガンマ位置のアリール基に縮合した、所望により１個のヘテロ原子を含有する、環状基を形成し；または
ＶおよびＷは一緒になって３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子を含有し、およびリンに結合した酸素からの３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシよりなる群から選択される１個の置換基で置換された所望により置換されていてもよい環状基を形成し；
ＷおよびＷ’は独立して−Ｈ、アルキル、アラルキル、アリサイクリック、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニル、および−Ｒ9よりなる群から選択され；
Ｚは−ＣＨＲ2ＯＨ、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）ＯＲ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ3、−ＣＨＲ2ＯＣＯ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＳＲ2、−ＣＨＲ2Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ22）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ2）ＯＨ、−Ｒ2、−ＮＲ22、−ＯＣＯＲ3、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＳＣＯＲ3、−ＳＣＯ2Ｒ3、−ＮＨＣＯＲ2、−ＮＨＣＯ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）ｐ−ＯＲ2、および−（ＣＨ2）ｐ−ＳＲ2よりなる群から選択され；
Ｒ2はＲ3または−Ｈ；
Ｒ3はアルキル、アリール、アラルキルおよびアリサイクリックよりなる群から選択され；および
Ｒ9はアルキル、アラルキル、およびアリサイクリックよりなる群から選択され；
ｐは２ないし３の整数；
但し、
ａ）Ｖ、Ｚ、ＷおよびＷ’全てが−Ｈではなく；および
ｂ）Ｚが−Ｒ2である場合、ＶおよびＷのうちの少なくとも１つは−Ｈまたは−Ｒ9ではなく：
ＭはＰＯ32-、Ｐ2Ｏ63-、またはＰ3Ｏ94-に結合したイン・ビボで生物学的に活性な基、および炭素、酸素または窒素原子を介して式Ｉ中のリンに結合した基から選択される）；
化合物、及びその医薬上許容されるプロドラッグおよびその塩である。
【００２４】
本発明は、本発明のプロドラッグを製造するいくつかの新規な方法を提供する。
【化５０】
0004741725.tif 000003
１つの方法は以下の新規なＰ（III）試薬の反応に頼る。
【００２５】
次いで、得られたホスファイトを環状ホスフェートエステルに酸化する。
第２の方法は新規Ｐ（Ｖ）試薬に頼る。
【化５１】
0004741725.tif 000004
第３の方法はもう１つの新規Ｐ（Ｖ）化合物とチオールとの反応に頼る。
【化５２】
0004741725.tif 000005
【００２６】
これらの化合物は非対称中心を有するので、本発明は、これらの化合物のラセミおよびジアステレオマー混合物のみならず、個々の立体異性体に指向される。また、本発明は、酸付加塩を含めた式Ｉの化合物の医薬上許容されるおよび／または有用な塩を含む。また、本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。
【００２７】
定義
本発明によると、および本明細書で用いるごとく、特記しない限り、以下の用語は以下の意味で定義される。
用語「アリール」とは５−１４個の環原子および共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基をいい、炭素環アリール、複素環アリールおよびビアリール基を含み、その全ては所望により置換されていてもよい。適当なアリール基はフェニルおよびフラン−２，５−ジイルを含む。
【００２８】
炭素環アリール基は、芳香族環上の環原子が炭素原子である基である。炭素環アリール基は単環炭素環アリール基ならびに所望により置換されていてもよいナフチル基のごとき多環または縮合化合物を含む。
【００２９】
複素環アリール基は、芳香族環において環原子として１ないし４個のヘテロ原子を有する基であり、環原子の残りは炭素原子である。適当なヘテロ原子は酸素、硫黄、および窒素を含む。適当なヘテロアリール基はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロリル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル等を含み、全て所望により置換されていてもよい。
【００３０】
用語「ビアリール（ｂｉａｒｙｌ）」は、縮合環系および他のアリール基で置換されたアリール基双方を含めた１を超える芳香族環を含有するアリール基を表す。かかる基は所望により置換されていてもよい。適当なビアリールはナフチルおよびビフェニルを含む。
用語「アリサイクリック（ａｌｉｃｙｃｌｉｃ）」は脂肪族および環状化合物の特性を組合せる化合物を意味し、限定されるものではないが、芳香族、シクロアルキルおよび架橋シクロアルキル化合物を含む。環状化合物は複素環を含む。シクロヘキセニルエチルおよびシクロヘキシルエチルは適当なアリサイクリック基である。かかる基は所望により置換されていてもよい。
【００３１】
用語「所望により置換された」または「置換された」は、独立して、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級アリサイクリック、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキシアミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキシアミドアルキルアリール、カルボキシアミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキルアミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、およびアリールアルキルオキシアルキルから選択される１ないし４個の置換基によって置換された基を含む。
【００３２】
用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。適当なアラルキル基はベンジル、ピコリル等を含み、所望により置換されていてもよい。用語「−アラルキル−」とは、二価基−アリール−アルキレン−をいう。
用語「−アルキルアリール−」とは、「ａｌｋ」がアルキレン基である基−ａｌｋ−アリール−をいう。「低級−アルキルアリール−」とは、アルキレンが低級アルキレンであるかかる基をいう。
【００３３】
用語「低級」とは、１０個までのおよび１０個を含む、好ましくは６個までの６個を含む、有利には１ないし４個の炭素原子のごときを、各々、有機基または化合物の関係で定義する。かかる基は直鎖、分岐鎖、または環状であり得る。
用語「アリールアミノ」（ａ）および「アラルキルアミノ」（ｂ）は、各々、基−ＮＲＲ’、ここに、各々、（ａ）Ｒはアリールであって、Ｒ’は、水素、アルキル、アラルキルまたはアリールであり、（ｂ）Ｒはアラルキルであって、Ｒ’は水素またはアラルキル、アリール、アルキルである。
【００３４】
用語「アシル」とは、Ｒがアルキルおよびアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒをいう。
用語「カルボキシエステル」とは、Ｒがアルキル、アリール、アラルキル、およびアリサイクリックである−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、その全ては所望により置換されていてもよい。
用語「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
用語「オキソ」とは、アルキル基における＝Ｏをいう。
用語「アミノ」とは、ＮＲＲ’をいい、ＲおよびＲ’が独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびアリサイクリックよりなる群から選択され、Ｈを除く全ては所望により置換されていてもよく；およびＲおよびＲ’が環状環系を形成することができる。
用語「カルボニルアミノ」および「−カルボニルアミノ−」とは、各々、各Ｒが独立して水素またはアルキルであるＲＣＯＮＲ−および−ＣＯＮＲ−をいう。
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉをいう。
用語「−オキシアルキルアミノ−」とは、−Ｏ−ａｌｋ−ＮＲ−をいい、ここに、「ａｌｋ」はアルキルレン基であって、ＲはＨまたはアルキルである。
用語「−アルキルアミノアルキルカルボキシ−」とは、−ａｌｋ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−をいい、「ａｌｋ」はアルキレン基であって、ＲはＨまたは低級アルキルである。
【００３５】
用語「−アルキルアミノカルボニル」とは、−ａｌｋ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−をいい、「ａｌｋ」はアルキレン基であって、ＲはＨまたは、低級アルキルである。
用語「−オキシアルキル−」とは、「ａｌｋ」がアルキレン基である基−Ｏ−ａｌｋをいう。
用語「−アルキルカルボキシアルキル−」とは、各ａｌｋが独立してアルキレン基である基−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ａｌｋ−をいう。
【００３６】
用語「アルキル」とは、直鎖、分岐鎖および環状基を含めた飽和脂肪族基をいう。アルキル基は所望により置換されていてもよい。適当なアルキル基はメチル、イソプロピル、およびシクロプロピルを含む。
用語「環状アルキル」または「シクロアルキル」とは環状であるアルキル基をいう。適当な基はノルボルニルおよびシクロプロピルを含む。かかる基は置換されていてもよい。
用語「複素環」および「複素環アルキル」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環状基をいう。適当なヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。複素環基は環中で窒素または炭素原子を介して結合していてもよい。適当な複素環基はピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチルおよびピリジルを含む。
【００３７】
用語「ホスホノ」とは、Ｒが−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよびアリサイクリックよりなる群から選択される−ＰＯ3Ｒ2をいう。
用語「スルフォニル」または「スルホニル」とはＲがＨ、アルキル、アリール、アラルキル、およびアリサイクリックである−ＳＯ3Ｒをいう。
用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素間二重結合を含有する不飽和基をいい、直鎖、分岐鎖および環状基を含む。アルケニル基は所望により置換されていてもよい。適当なアルケニル基はアルキルを含む。
用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素間三重結合を含有する不飽和基をいい、直鎖、分岐鎖および環状基を含む。アルキニル基は所望により置換されていてもよい。適当なアルキニル基はエチニルを含む。
用語「アルキレン」とは、二価直鎖、分岐鎖または環状飽和脂肪族基をいう。
【００３８】
用語「アシルオキシ」とは、ＲがＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはアリサイクリックであるエステル基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒをいう。
用語「アミノアルキル−」とは「ａｌｋ」がアルキレン基であって、ＲがＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよびアリサイクリックから選択されるＮＲ2−ａｌｋをいう。
用語「−アルキル（ヒドロキシル）−」とは、アルキル鎖から出る−ＯＨをいう。この用語がＸ基である場合、−ＯＨはリン原子に対してα位である。
用語「アルキルアミノアルキル−」とは基アルキル−ＮＲ−ａｌｋをいい、ここに、各「ａｌｋ」は独立してアルキレンから選択され、Ｒは低級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル−」とは、各アルキレン基が低級アルキレンである基をいう。
【００３９】
用語「アリールアミノアルキル−」とは、「ａｌｋ」がアルキレン基であって、ＲがＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよびアリサイクリックである基アリール−ＮＲ−ａｌｋをいう。「低級アリールアミノアルキル−」において、該アルキレン基は低級アルキレンである。
用語「アルキルアミノアリール−」とは、「アリール」が二価基であって、ＲがＨ、アルキル、アラルキルおよびアリサイクリックである基アルキル−ＮＲ−アリールをいう。「低級アルキルアミノアリール−」において、アルキレン基は低級アルキルである。
用語「アルキルオキシアリール−」とは、アルキルオキシ基で置換されたアリール基をいう。「低級アルキルオキシアリール−」において、アルキル基は低級アルキルである。
用語「アリールオキシアルキル−」とはアリールオキシ基で置換されたアルキル基をいう。
【００４０】
用語「アラルキルオキシアルキル−」とは、「ａｌｋ」がアルキレン基である基アリール−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋをいう。「低級アラルキルオキシアルキル−」とは、アルキレン基が低級アルキレンであるかかる基をいう。
用語「−アルコキシ−」または「−アルキルオキシ−」とは「ａｌｋ」がアルキレン基である基−ａｌｋ−Ｏ−をいう。
用語「アルコキシ−」とは基アルキル−Ｏをいう。
用語「−アルコキシアルキル−」または「−アルキルオキシアルキル−」とは、各「ａｌｋ」が独立してアルキレン基から選択される基−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋをいう。「低級−アルコキシアルキル−」において、各アルキレンは低級アルキレンである。
【００４１】
用語「アルキルチオ−」および「−アルキルチオ−」とは、各々、「ａｌｋ」がアルキレン基である基アルキル−Ｓおよび−ａｌｋ−Ｓをいう。
用語「−アルキルチオアルキル」とは、各「ａｌｋ」が独立してアルキレン基から選択される基−ａｌｋ−Ｓ−ａｌｋ−をいう。「低級−アルキルチオアルキル−」において、各アルキレンは低級アルキレンである。
用語「アミド」または「カルボキシアミド」とは、ＲおよびＲ’がＨ、アルキル、アリール、アラルキルおよびアリサイクリックであるＮＲ2−Ｃ（Ｏ）およびＲＣ（Ｏ）−ＮＲ1−をいう。該用語は、尿素、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−を含まない。
【００４２】
用語「−アルキルカルボキシアミド−」または「−アルキルカルボキシアミノ−」とは、「ａｌｋ」がアルキレン基であって、ＲがＨまたは低級アルキルである基−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）をいう。
用語「−アルキルアミノカルボニル−」は、「ａｌｋ」がアルキレン基であって、ＲがＨまたは低級アルキルである基−ａｌｋ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
用語「アミノカルボキシアミドアルキル−」とは、Ｒがアルキル基またはＨであって「ａｌｋ」がアルキレン基である基ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−をいう。「低級アミノカルボキシアミドアルキル−」とは、「ａｌｋ」が低級アルキレンであるかかる基をいう。
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいう。
用語「−１，１−ジハロアルキル−」とは、１つの位置、従ってハロゲンがリン原子に対してα位であるＸ基をいう。
【００４３】
用語「ペルハロ」とは、各Ｃ−Ｈ結合が脂肪族またはアリール基上のＣ−ハロ結合で置換されている基をいう。適当なペルハロアルキル基は−ＣＦ3および−ＣＦＣｌ2を含む。
用語「グアニジノ」とは−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ2ならびに−Ｎ＝Ｃ（ＮＲ2）2を共にいい、ここに、各Ｒ基は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアリサイクリックの群から選択され、−Ｈを除く全ては所望により置換されていてもよい。
用語「アミジノ」とは、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲ2をいい、ここに、各Ｒ基は独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびアリサイクリックの群から選択され、−Ｈを除く全くは所望により、置換されていてもよい。
【００４４】
用語「医薬上許容される塩」は、式Ｉの化合物および本発明の化合物の組合せに由来するそのプロドラッグおよび有機または無機酸または塩基の塩を含む。
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」とは、生体系に投与されると、生物学的に活性なホスフェート（ホスホネート）化合物を生じ、さらにリン酸化されて、自然の化学反応の結果として、または触媒または代謝反応によって生物学的活性化合物を生じるいずれの化合物もいう。標準的なプロドラッグは、イン・ビボで切断される、薬物に付随した官能基、例えばＨＯ−、ＨＳ−ＨＯＯＣ−、Ｒ2Ｎ−に結合した基を用いて形成される。標準的プロドラッグは、限定されるものではないが、カルボキシレートエステルを含み、ここに該基はアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであり、ならびにヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルを含み、ここに、結合した該基はアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートである。示された基は例示であり、限定されず、当業者であればプロドラッグの他の公知の変形を調製できるであろう。式Ｉの化合物のかかるプロドラッグは本発明の範囲内にある。プロドラッグはそれ自体生物学的に活性ではないが、むしろ化学的変換を受けて、生物学的に活性であるか、あるいは生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生じる。生物学的活性化合物は、例えば、抗癌剤、抗ウイルス剤、および診断イメージング剤を含む。
構造：
【化５３】
0004741725.tif 000006
【００４５】
は、Ｖ＝Ｗ、Ｗ’＝Ｈ、およびＶおよびＷいずれかが上向きに指すか、双方が下向きに指す場合、リン−酸素二重結合を介して対象に走る面を有する。
用語「二座（ｂｉｄｅｎｔａｔｅ）」とは、その末端によって同一原子に結合して環状基を形成するアルキル基をいう。例えば、プロピレンイミンは二座プロピレン基を含有する。
【００４６】
用語「環状１’，３’−プロパンエステル」、「環状１，３−プロパンエステル」、「環状１’，３’−プロパニルエステル」、および「環状１，３−プロパニルエステル」とは、以下の：
【化５４】
0004741725.tif 000007
をいう。
【００４７】
フレーズ「ＶおよびＺは一緒になって３−５個の原子を介して結合して、リンに結合した酸素に対してベータおよびガンマ位に結合したアリール基に縮合した、所望により１つのヘテロ原子を含有していてもよい環状基を形成する」とは以下のものを含む：
【化５５】
0004741725.tif 000008
【００４８】
用語「ホスファイト（ホスホルアミダイト）」とは、環状形態を含めたＯまたはＮを介して−Ｐ（ＯＲ）（ＯＲ’）に結合した化合物であるホスホルアミダイトおよびホスファイトをいう。
用語「ホスフェート（ホスホネート）」とは、Ｃ、ＯまたはＮを介してＰＯ32-に結合した化合物をいう。
用語「ホスホネート」とは−Ｃ−ＰＯ32-、およびその酸をいう。
用語「ホスフェート」とは−Ｏ−ＰＯ32-、およびその塩をいう。
用語「ホスホルアミデート」とは−Ｎ−ＰＯ32-、およびその酸をいう。
【００４９】
式ＩＩ−Ｖ中のここで使用される基命名法はホスホネートに結合した基を記載し、ヘテロ芳香族環に結合した基で終わる。例えば、Ｘがアルキルアミノである場合、以下の構造が意図される：
（ヘテロ芳香族環）−ＮＲ−ａｌｋ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2
同様に、Ｙ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ基ならびにヘテロ芳香族環の他の置換基は、該用語がヘテロ芳香族環に結合した基で終わるように記載される。一般に、置換基は、該用語が結合の地点における基で終わるように命名される。
【００５０】
用語「ヌクレオシド」とは、その複素環および炭素環アナログを含めた、糖に結合した、そのアナログを含めた、プリンまたはピリミジンをいう。
用語「肝臓」とは、肝臓および本発明のホスホネートエステルを酸化することが見出されたＣＹＰ３Ａ４イソ酵素またはいずれかの他のＰ４５０イソ酵素を含有する同様の組織および細胞をいう。実施例Ｆに基づいて、本発明者らは、式ＶＩおよびＶＩＩＩのプロドラッグがチトクロームＰ４５０イソ酵素ＣＹＰ３Ａ４によって選択的に酸化されることを見出した。ＤｅＷａｚｅｒｓら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２５３，  ３８７−３９４（１９９０））に従うと、ＣＹＰ３Ａ４は（イムノブロッティングおよび酵素測定によって判断して）以下の組織においてヒトで単離される：
組織 肝臓活性の％
肝臓                  １００
十二指腸                ５０
空腸                    ３０
回腸                    １０
結腸                 ＜５（見出されたのはＰ４５０イソ酵素のみ）
胃                      ＜５
食道                    ＜５
腎臓                    検出されず
かくして、「肝臓」とはより好ましくは肝臓、腎臓、空腸、回腸、結腸、胃、および食道をいう。最も好ましくは、肝臓とは肝臓器官をいう。
【００５１】
用語「増強する」とは、特異的特性を増加させるまたは改良することをいう。
用語「肝臓特異性」とは、薬物またはプロドラッグで処理した動物で測定された比率：
［肝臓組織における薬物または薬物代謝産物］／
［薬物または血液またはもう１つの組織中の薬物または薬物代謝産物］
をいう。肝臓で測定された薬物代謝産物は他の組織で測定されたのと同一代謝産物であってもなくてもよい。例えば、ａｒａＡおよびａｒａＡのプロドラッグを比較する研究において、該比率は肝臓代謝産物ａｒａＡＴＰおよび血液代謝産物ａｒａＨを測定することによって決定された。該比率は特定の時点において組織レベルを測定することによって決定することができ、あるいは３以上の時点で測定された値に基づくＡＵＣを表してもよい。
【００５２】
用語「増加したまたは増強された肝臓特異性」とは、親化合物で処理した動物に対するプロドラッグで処理した動物における肝臓特異性比率における増加をいう。
用語「増強された経口生物学的利用性」とは、胃腸管からの親薬物またはプロドラッグ（本発明のものではなく）の投与量の吸収の少なくとも５０％の増加をいう。より好ましくは、少なくとも１００％である。経口生物学的利用性の測定は、通常、全身投与後の測定と比較した、経口投与後の血液、組織または尿中のプロドラッグ、薬物または薬物代謝産物の測定をいう。
【００５３】
用語「親薬物」とは、同一の生物学的活性化合物を送達するいずれの化合物もいう。これはエステルのごとき標準的なプロドラッグを含むであろう。また、これはＭＨの形態の親薬物と考えることができるＡＺＴのごとき薬物を含む。身体中では、ＡＺＴはまずＡＺＴ−ＰＯ32-に変換され、次いで、さらにリン酸化されてＡＺＴ−三リン酸を形成し、これは生物学的に活性な形態である。ＭがＮまたはＯを介して結合する場合、ＭＨからの親薬物のみ適用される。好ましくは、親薬物はＭ−ＰＯ32-またはＭ−Ｈである。より好ましくはＭ−ＰＯ32-である。
【００５４】
用語「薬物代謝産物」とは、生物学的活性薬物を含むことができる親薬物からイン・ビボまたはイン・ビトロで生じたいずれの化合物をもいう。
用語「薬力学半減期」とは、測定された薬理学的応答の半分の減少が観察される薬物またはプロドラッグの投与後の時間をいう。薬力学的半減期は、半減期が好ましくは少なくとも５０％だけ増加する場合に増強される。
用語「薬物動態学半減期」とは、血漿または組織中の薬物濃度の半分の減少が観察される薬物またはプロドラッグ投与後の時間をいう。
【００５５】
用語「治療指標」とは、死亡のごとき望まない応答を生じる用量に対して治療的に有益な応答を生じる薬物またはプロドラッグの用量の比率、および毒性、および薬理学的副作用の指標であるマーカーの評価をいう。
用語「持続送達」とは、生物学的活性薬物の適切な血中レベルがあって、治療効果を有する時間の増加をいう。
用語「薬物抵抗性をバイパスする」とは、身体中の所望の部位における薬物の生物学的活性形態を生じ維持するのに重要な生化学的経路および細胞活性化による、および別の経路および細胞活性の使用を介してこの抵抗性をバイパスする剤の能力による、薬物（薬物抵抗性）の治療効果の喪失または部分的喪失をいう。
用語「生物学的活性薬物または剤」とは、生物学的効果を生じる化学的存在をいう。かくして、活性薬物または剤は、遊離ホスホネートまたはホスフェートとして生物学的に活性な、またはさらにリン酸化されて生物学的に活性である化合物を含む。それはＭＨを含まない。
用語「治療的に有効な量」とは、病気または疾患を治療するにおいていずれかの有益な効果を有する量をいう。
【００５６】
以下のよく知られた薬物は明細書および請求の範囲で引用される。略語および通常の名称も掲げる。
ａｒａＡ；９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（ビダラビン）
ＡＺＴ；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン（ジドブジン）
ｄ４Ｔ；２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（スタブジン）
ｄｄＩ；２’，３’−ジデオキシイノシン（ジアノシン）
ｄｄＡ；２’，３’−ジデオキシアデノシン
ｄｄＣ；２’，３’−ジデオキシシチジン（ザルシタビン）
Ｌ−ｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン
Ｌ−ＦｄｄＣ；Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン
Ｌ−ｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロシチジン
Ｌ−Ｆｄ４Ｃ；Ｌ−３’−デオキシ− ２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジン
３ＴＣ；（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン）
１−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド（リバビリン）
ＦＬＡＵ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウリジン
ＦＬＡＣ；１−（２−デオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードシトシン
ＢＨＣＧ；（±）−（１ａ，２ｂ，３ａ）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン
２’Ｒ，５’Ｓ（−）−１−［２−（ヒドロキシメチル）オキサチオラン−５−イル］シトシン
（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン（ザルシタビン）
（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン
ＦＭＡＵ；２’−フルオロ−５−メチル−ｂ−Ｌ−アラビノ−フラノシルウラシル
ＢｖａｒａＵ；１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル−Ｅ−５−（２−ブロモビニル）ウラシル（ソリブジン）
Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン
コブカビール
ＴＦＴ；トリフルオロチミジン（トリフルオロチミジン）
５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル（ゾナビール）
ＣＤＧ；炭素環２’−デオキシグアノシン
ＤＡＰＤ；（−）−Ｂ−Ｄ−２，６−ジミノプリンジオキソラン
ＦＤＯＣ；（−）−Ｂ−Ｄ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン］シトシン
ｄ４Ｃ；３’−デオキシ− ２’，３’−ジデヒドロシチジン
ＤＸＧ；ジオキソラングアノシン
ＦＥＡＵ；２’−デオキシ−２’−フルオロ−１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル−５−エチルウラシル
ＦＬＧ；２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオログアノシン
ＦＬＴ；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン
ＦＴＣ；（−）−シス−５−フルオロ−１−［２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン
５−イル−炭素環２’−デオキシグアノシン（ＢＭＳ２００，４７５）
［１−（４’−ヒドロキシ−１’，２’−ブタンジエニル）シトシン（シタレン）
オキセタノシンＡ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−ベータ−Ｄ−エリスロ−オキセタノシル）アデニン
オキセタノシンＧ；９−（２−デオキシ−２−ヒドロキシメチル−ベータ−Ｄ−エリスロ−オキセタノシル）グアニン
シクロブトＡ；（＋／−）−９−［（１ベータ，２アルファ，３ベータ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチル］アデニン
シクロブトＧ；（＋／−）−９−［（１ベータ，２アルファ，３ベータ）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−シクロブチル］グアニン（ロブカビール）
５’−フルオロ−２’−デオキシウリジン
ｄＦｄＣ；２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）
ａｒａＣ；アラビノシルシトシン（シタラビン）
ブロモデオキシウリジン
ＩＤＵ；５−ヨード−２’−デオキシウリジン（イドクスウリジン）
ＣｄＡ；２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン）
Ｆ−ａｒａ−Ａ；フルオロアラビノシルアデノシン（フルダラビン）
ＡＣＶ；９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（アシクロビール）
ＧＣＶ；９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン（ガンシクロビール）
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン（ペニシクロビール）
（Ｒ）−９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニン（ブシクロビール）
ホスホノギ酸（フォスカメット）
ＰＰＡ；ホスホノ酢酸
ＰＭＥＡ；９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニン（アデフォビール）
ＰＭＥＤＡＰ；９−（２−ホスホニルメトキシエチル）−２，６−ジアミノプリン
ＨＰＭＰＣ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン（シドフオビール）
ＨＰＭＰＡ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ＦＰＭＰＡ；９−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
ＰＭＰＡ；（Ｒ）９−（２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン
【００５７】
【発明の実施の形態】
発明の詳細な記載
本発明はこれらの特異的酵素を含有する肝臓および他の組織で多量に見出されるｐ４５０酵素により化合物を効果的にホスフェート（ホスホネート）に変換する新しい環状（ホスフェート（ホスホネート））エステル方法の使用に指向される。この方法は種々の薬物および診断イメージング剤に適用することができる。さらに詳しくは、本発明は、非エステラーゼ媒介加水分解反応を受けてホスフェート、ホスホルアミデート、およびホスフェート（ホスホネート）含有化合物を生じる高度に荷電したホスフェート、ホスホルアミデート、およびホスホネートのプロドラッグ−エステルの使用に指向される。高度に荷電したホスフェート（ホスホネート）含有化合物は容易に胃腸管で吸収されないので、このプロドラッグ方法を用いて、経口投与後に活性化合物の吸収を増強することができる。
【００５８】
本発明のもう１つの態様において、このプロドラッグ方法を用いてホスフェート（ホスホネート）含有薬物の薬力学半減期を延長することができる。何故ならば、本発明の環状ホスフェート（ホスホネート）は親薬物を分解する酵素の作用を防止することができるからである。
本発明のもう１つの態様において、このプロドラッグ方法を用いて親薬物の持続された送達を達成することができる。何故ならば、種々の新規プロドラッグは異なる速度にて肝臓でゆっくりと酸化されるからである。
【００５９】
本発明の新規環状ホスホネート方法を用いて、本発明の環状ホスホネートを酸化する豊富な量のｐ４５０イソ酵素を含有する肝臓への特定の薬物またはイメージング剤の分布を増加させて、遊離ホスホネートまたはホスフェートが最終的に生産されるようにすることもできる。従って、このプロドラッグ技術は、肝臓病、および肝臓がグルコース、コレステロール、脂肪酸およびトリグリセリドのごとき生化学最終産物の過剰生産の原因となっている疾患の治療に有用であることが判明するはずである。かかる病気はウイルス寄生虫感染、肝臓癌、肝臓線維症、糖尿病、高脂血症および肥満を含む。加えて、プロドラッグの肝臓特異性は診断剤の肝臓への送達で有用であることが判明するはずである。
【００６０】
これらの特異的ｐ４５０酵素は他の特異的組織および細胞でも見出され、かくして、この方法を用いてこれらの剤のそれらの組織への送達を増加させることができる。
本発明のもう１つの態様において、本発明の環状ホスフェート（ホスホネート）のほとんどは肝臓で代謝されてホスフェート（ホスホネート）薬物を生じ、これは肝臓外組織に分布する薬物またはその代謝産物の量に関連する副作用を有する傾向にある種々の薬物の治療指標を増加させるための本発明のプロドラッグ方法の使用を可能とすることができる。
【００６１】
本発明のさらにもう１つの態様において、本発明の環状ホスフェート（ホスホネート）エステルは、標的細胞への減少された送達、輸送体による増大した薬物送り出し、増大した薬物代謝、または活性薬物に対する減少した前駆体代謝によって引き起こされる薬物抵抗性をバイパスすることができる。
【００６２】
本発明のもう１つの態様において、新規ホスファイトおよびホスホネート中間体が記載される。
もう１つの態様において、環状ホスフェート（ホスホネート）プロドラッグを調製する方法が記載される。
これらの態様は後記で詳細に記載される。
【００６３】
経口生物学的利用性の増強
本発明はホスフェート（ホスホネート）のある種の環状１’−３’−プロパニルエステルおよび最も好ましくは経口投与を介して治療上有効量の対応するホスフェート（ホスホネート）化合物を好ましくはそれを必要とする動物に送達するこれらのエステルの使用に関する。活性薬物はＭ−ＰＯ32-であり得る。別法として、Ｍ−ＰＯ32-は代わりにキナーゼによるさらなるリン酸化を受けてＭ−Ｐ2Ｏ６3-および／またはＭ−Ｐ3Ｏ94-を活性薬物物質を形成する。
【００６４】
遊離ホスホン酸またはリン酸基を含有する化合物は、一般に、貧弱な（＜２％）経口生物学的利用性を呈する。というのは、これらの基は生理学的ｐＨにおいて高度に荷電しているからである。２５０ダルトンより大きい分子量を持つ化合物上の荷電基は細胞膜を横切る受動的拡散ならびに上皮細胞層を横切っての吸収を妨げる。従って、これらの化合物の中性プロドラッグが研究されてきた。というのは、これらの化合物はより新油性であり、従って、改良された腸透過性を呈するようだからである。多くのプロドラッグギラスが報告されているが、薬物開発に適した特性を呈するものはほとんど見出されていない。
最も普通のプロドラッグクラス、および臨床的候補でほとんど専ら使用されるクラスはアシルオキシアルキルエステルである。しかしながら、これらのプロドラッグはしばしば貧弱な水性安定性、貧弱な酸性／塩基性ｐＨおよび胃腸管におけるエステラーゼによる迅速な分解のため経口生物学的利用性で中程度の改良を示すに過ぎない（ＳｈａｗおよびＣｕｎｄｙ，  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１０，（補選），Ｓ２９４（１９９３）。プロドラッグのもう１つのクラスは、少数の単離された場合に、経口生物学的利用性において良好ないし中程度の改良をしめしたビス−アリールプロドラッグである（例えば、ＤｅＬｏｍｂｅｒｔら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７，４９８（１９９４））。このクラスの化合物での主要な制限は、プロドラッグエステルがしばしば迅速にイン・ビボで一酸に分解されるが、親薬物への変換はゆっくりとしてのみ起こることである（時々、数日にわたる）。
【００６５】
本発明のプロドラッグは、親薬物に対して増強された経口生物学的利用性に導く改良された特性を呈する。親環状ホスフェート（ホスホネート）プロドラッグのいくつかの特性は経口生物学的利用性を増強するその能力に寄与できる。まず、プロドラッグは広い範囲のｐＨを横切って水性溶液中で良好な安定性を呈する。実施例Ａにおいては、３０．１はｐＨ３、７および９の１００ｍＭリン酸緩衝液溶液中で少なくとも数日間安定であることが見出された。このｐＨ安定性は吸収に先立って口およびＧＩ管において直ぐの加水分解を妨げる。また、ｐＨ安定性は生成物の処方の間に益することができる。
第２に、プロドラッグは胃腸管で豊富なエステラーゼおよびホスファターゼに抵抗性である。エステラーゼおよびホスファターゼに対する抵抗性は実施例Ｂに従ってアッセイすることができる。加えて、実施例Ｃは３０．１、１．１および１．２は新鮮なラット血漿中で見出されるエステラーゼによって分解されなかった。投与された用量のかなりのものがＧ．Ｉ．管中で無傷のままであるので、化合物は遊離ホスホネートよりも荷電が低いままであり、これは、薬物のほとんどが受動的拡散によって吸収でき、血流に入ることを意味する。
最後に、プロドラッグは分子上の他の部位における代謝を制限することができる。例えば、本発明のプロドラッグは、やはりＧＩ管で豊富なアデノシンデアミナーゼによりａｒａＡのプリン塩基の代謝を排除する。実施例Ｃにおいて、ａｒａＡの環状１秩|（４−ピリジル）−３’−プロパニルホスフェートエステルプロドラッグはラット血漿で見出されるアデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化に感受性ではなかった。該酵素によって正常に脱アミノ化されるａｒａＡのアミンは環状ホスフェート部位によって保護される。分子の他の部位における減少した代謝はより多くの薬物が血流中で循環するのを可能とする。これらの特性の全てが各薬物の各プロドラッグに適用されるのではないが、これらの特性の各々はより多くの薬物がＧＩ管で生き残って吸収で利用できることを可能とすることができる。
【００６６】
本発明の新規プロドラッグ戦略は、肝臓で作用する薬物ならびに血管系または肝臓外組織に位置する標的に作用するある種の薬物の経口送達で有用であろう。最高濃度のＣＹＰ３Ａ４（新規プロドラッグを活性化する原因である酵素）は肝臓にあるので、生物学的に活性な薬物は他の組織に対して肝臓で高濃度を有する。１つの態様において、肝臓で作用する親薬物が好ましい。
【００６７】
しかしながら、ホスフェート（ホスホネート）のいくらかは肝臓における有機アニオン輸送体によって送り出され、血流に入る。血流中の多くのホスフェート（ホスホネート）は腎臓によって素早く取り除かれる。かかる化合物の例はここに記載されるＦＢＰａｓｅおよびＰＭＥＡである。かかる化合物は恐らくは肝臓外組織で治療レベルには達しないであろう。しかしながら、循環に留まることができるいくつらかのホスフェート（ホスホネート）およびホスフェートがある。何故ならば、それらは腎臓によって迅速には取り除かれないからである（例えば、ＮＥＰ阻害剤）。かかる化合物は血液および肝臓外組織で治療有効レベルに到達することができる。かくして、もう１つの態様において、腎臓によって取り除かれないホスフェート（ホスホネート）の肝臓外組織への経口送達が好ましい。かくして、血管系内の標的のごとき遊離リン酸（ホスホン酸）に接近できる部位で作用するかかる親薬物、または間隙スペース中の血液または流体に暴露される細胞膜に位置する酵素または受容体標的が好ましい。本発明のこの態様で適当な標的は、（例えば、静脈注射を介して）非経口投与されたホスホン酸は病気疾患を治療するのに有用であることが予測される薬理学的または生化学的応答を生じる。
【００６８】
例えば、中性エンドペプチダーゼ２４．１１（「ＮＥＰ阻害剤」）を阻害するリン酸（ホスホン酸）はイン・ビボにて心房ナトリウム利尿因子の分解を阻害し、高血圧および鬱血性心不全の治療で有用であり得る感染抗高血圧および利尿効果を生じることが知られている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７，４９８  （１９９４））。阻害剤は貧弱な経口生物学的利用性（＜２％）を呈するので、本発明で記載したタイプのプロドラッグは経口生物学的利用性を増強でき、肝臓におけるプロドラッグ切断後にホスホン酸を生じさせることができる。適当な循環薬物レベルが肝臓でのプロドラッグ切断後に期待される。というのは、肝臓はホスホン酸を循環に分泌することが知られているからである。例えば、ＦＢＰａｓｅを阻害するホスホン酸は、恐らくは、有機アニオン輸送体によってイン・ビトロで肝臓細胞から送り出される。
【００６９】
経口生物学的利用性は、経口および静脈内投与後の血漿、肝臓または他の組織または注目する流体における経時的プロドラッグ、薬物および／または代謝産物濃度の曲線下面積を比較することによって計算することができる。実施例Ｍにおいて、プロドラッグ３０．１は経口および静脈内投与後のリン酸化親化合物の肝臓レベル,ara-ATPの分析によって１７．４％の経口生物学的利用性を示した。
経口生物学的利用性は、例えば、プロドラッグの経口および静脈内投与後に尿に排出された親化合物の量を比較することによって測定することができる。経口生物学的利用性の下方限界は、静脈内親薬物の投与後に尿に排出された親薬物の量の比較によって見積もることができる。実施例ＭにおけるＦＢＰａｓｅ阻害のプロドラッグの分析は、これらの化合物がプロドラッグの広いスペクトルを横切って改良された経口生物学的利用性を呈し、多くが経口生物学的利用性の２．５−２５倍増加を示すことを示す。
好ましくは、経口生物学的利用性は親薬物と比較して少なくとも５０％だけ増強される。より好ましくは、経口生物学的利用性は１００％だけ増強される。
【００７０】
持続送達
イン・ビボで迅速な排除を受ける薬物は、しばしば、かなりの期間にわたって治療上効果的な血液レベルを達成する薬物の多重投与を必要とする。持続放出処方およびデバイスを含めた他の方法も利用するとこができる。経時的に分解するプロドラッグは持続薬物レベルを達成するための方法を提供することができる。一般に、この特性は公知のホスフェート（ホスホネート）プロドラッグでは可能ではなかった。というのは、それらはイン・ビボで迅速な加水分解を受けるか（例えば、アシルオキシアルキルエステラーゼ）あるいは非常にゆっくりとした変換（例えば、ジアリールプロドラッグ）を受けるからである。
本発明の環状ホスフェート（ホスホネート）は、経時的に薬物の定常的放出を提供することによって持続薬物放出を提供することができる。例えば、ほとんどのホスホネートは血液中に存在するホスファターゼの作用を介する全身投与後に数分以内にイン・ビボで脱リン酸化を受ける。同様に、これらのホスフェートのアシルオキシアルキルエステラーゼは迅速なエステラーゼ媒介加水分解を受けてホスフェートとなり、これは次いで迅速に脱リン酸化される。本発明のいくつかのプロドラッグは延長された薬物送達を可能することができる。というのは、本プロドラッグの多くは肝臓で経時的にゆっくりと酸化されてホスフェート（ホスホネート）となるからである。
【００７１】
薬物の持続送達は、経時的に治療上有効な薬物レベルを達成できる速度にてイン・ビボ−で加水分解される式Ｉのプロドラッグを選択することによって達成できる。薬物の切断速度は、薬物部位上の置換基、これらの置換基の立体化学および薬物それ自体に依存するｐ４５０酸化の速度を含めた種々の因子に依存できる。さらに、持続薬物生産は、酸化後に生じた中間体の排除速度ならびに酸化の主要部位である肝臓へのプロドラッグの速度および生物学的利用性に依存するであろう。所望の特性を持つプロドラッグの同定は、代謝に関与する主要ｐ４５０酵素の存在下、肝臓ミクロソームの存在下、または肝臓細胞の存在下で薬物生産の速度をモニターするアッセイにおいてプロドラッグをスクリーニングすることによって容易に達成される。これらのアッセイは、各々、実施例Ｇ、ＤおよびＥ、およびＩで説明される。
【００７２】
本発明のプロドラッグは組み合わせて、例えば、迅速に治療レベルを達成するのに迅速に活性剤を生じる１つのプロドラッグ、および該活性剤をよりゆっくりと経時的に放出するもう１つのプロドラッグを含ませることが考えられる。
切断の異なる速度での薬物の例は実施例Ｓに示される。この実施例で示されるごとく、薬物放出の速度はプロドラッグ立体化学に依存する。
【００７３】
改良された薬力学半減期
薬物の薬力学半減期は、持続期間にわたって薬物を生じるその能力およびある場合には薬物のより長い薬力学半減期双方の結果として新規プロドラッグ方法によって延長することができる。両特性は延長期間にわたって維持されるべき治療薬物レベルを個々に可能とすることができ、その結果、薬力学半減期が改良される。薬力学半減期は、親薬物が続く代謝または排泄経路を妨げることによって延長することができる。いくつかの薬物では、本発明のプロドラッグは親薬物が続く代謝または排泄経路を妨げることができ、それにより、動物中に延長された期間存在する。
【００７４】
親薬物に関連する代謝経路を妨げるプロドラッグクラスの能力の例はａｒａＡＭＰプロドラッグ（３０．１）によって示される。ａｒａＡＭＰと比較して、３０．１は、例えば、経口または静脈内投与後に血漿および胃腸管で生産されるａｒａＡの公知の代謝副産物であるａｒａ−ヒポキサンチン（「ａｒａＨ」）を示さない（実施例Ｏ）。ａｒａＡＭＰは、他方、迅速かつほとんど完全にａｒａＨに変換され、これはホスホネートを介するａｒａＡへの最初の脱リン酸化、続いてアデノシンデアミナーゼを介する塩基の脱アミノ化によって生産される。プロドラッグ部位は、実施例ＢおよびＣに示されたごとく、脱リン酸化および脱アミノ化が起こるのを妨げる。
【００７５】
ホスフェート（ホスホネート）の排泄の通常の経路は腎臓およびアニオン化合物を認識する輸送体を介するものである。ホスホネートおよびホスフェート含有薬物の循環からの完全な排出は、しばしば、薬物投与の数分後に起こる（例えば、ＰＭＥＡ）。本発明のプロドラッグは、肝臓および同様の組織における酸化および加水分解後まで負の電荷を除去することによって薬物の排除を示す。
【００７６】
ＰＭＥＡ２８．４のプロドラッグの結果、肝臓において高いＰＭＥＡジホスフェートレベルがもたらされる。さらに、少量の親薬物は腎臓を介して排出される（実施例ＯおよびＱ）。対照的に、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＡのビスＰＯＭプロドラッグの結果、尿中のＰＭＥＡが高レベルとなる。かくして、本発明のプロドラッグは腎臓によって排出される量を減少させることによって薬力学半減期を改良することができる。
【００７７】
薬剤の肝臓および同様の組織への増強された選択的送達
高い選択性をもっての薬物の肝臓への送達は、最小の副作用をもって、肝臓病または異常肝臓特性に関連する病気（例えば、糖尿病、高脂血症）を治療するのに望ましい。比較的高い器官特異性でもって薬物を肝臓に送達する努力は、主として受容体媒介エンドサイトーシス（ＲＭＥ）を含む戦略に焦点を当ててきた。ＲＭＥ輸送系は正常なマクロファージ、肝臓細胞、繊維芽細胞および網状細胞に共通する［Ｗｉｌｅｍａｎら，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．  ２３２，１−１４（１９８５）］。ＲＭＥを介して内部化されるマクロ分子はアシアロ糖蛋白質、ＬＤＬ、トランスフェリンおよびインスリンを含む。肝臓への薬物送達のもう１つの戦略はコロイドまたはリポソームを使用し、その双方はマクロファージ（肝臓中のクッパー細胞）によるファゴサイトーシスに付され、網状内皮細胞系（肝臓、脾臓および骨）の組織に局所化する。これらの可能なアプローチのうち、注意のほとんどは器官特異的送達の方法として糖蛋白質およびオリゴ糖薬物コンジュゲートの使用に焦点を当ててきた［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｄ．Ｋ．Ｆ．およびｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｌｕｉｊｓ，Ｐ．  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，６  １０５−１１８（１９８９）］。天然の脱シアル化糖蛋白質、例えば、アシアロオロソムコイドおよびアシアロフェトゥイン、およびネオ糖蛋白質、例えばマンノシル化およびラクトシル化アルブミン、およびアラビノガラクタンのごとき多糖類を用いて成功して薬物が肝臓に送達されてきた。
【００７８】
抗ウイルス薬物ａｒａＡＭＰを含めたいくつかの薬物クラスのコンジュゲートが報告されている。例えば、ラクトサミノ化された血清アルブミンにコンジュゲートされたａｒａＡ−ＭＰは神経毒性の兆候なくして慢性タイプＢ型肝炎を治療するのに効果的であった［Ｆｉｕｍｅら，  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  １３  （１９８８）］。薬物の血漿蛋白質へのコンジュゲーションは非肝臓細胞上のスカベンジャーによる摂取、免疫原性、コンジュゲーション条件に対する蛋白質の不能、およびイン・ビボ代謝を含めたいくつかの制限を有し得るので、努力はオリゴ等コンジュゲートの使用に焦点を当ててきた。１つの有望なアプローチはアラビノガラクタンコンジュゲートを使用する。ａｒａＡＭＰコンジュゲートは肝炎ウイルスを担うウッドチャックにおいて良好な活性を有すると報告されている［Ｅｎｒｉｑｕｅｚ，Ｐ．Ｍ．，  Ｊｕｎｇ，Ｃ．，Ｊｏｓｅｐｈｓｏｎ，  Ｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊ．  Ｃｈｅｍ．６，１９５−２０２（１９９５）］。前記アプローチにおける制限は、薬物負荷能力、コンジュゲートの製造および特徴付けの複雑性、受容体下降調節等を含む。
【００７９】
本発明のプロドラッグはこれらの制限を回避する。というのは、それらは、肝臓豊富酵素に対するその感受性に基づいて肝臓選択的薬物送達を可能とする薬物の単純な低分子量修飾を表すからである。プロドラッグ切断メカニズムは実施例Ｌに示された研究を介して同定された。実施例Ａに示されるごとく、プロドラッグは広いｐＨ範囲を横切って水性溶液に対して安定であり、従って、親薬物を生じる化学的切断プロセスを受けない。加えて、プロドラッグはエステラーゼおよび血液蛋白質に対して安定である（実施例ＢおよびＣ）。親薬物とは対照的に、プロドラッグはラット（実施例Ｄ）およびヒト（実施例Ｅ）からの肝臓ミクロソームの存在下で迅速に切断される。また、薬物は新たに単離されたラット肝臓細胞で生産され、そこで、それは親薬物として（実施例Ｉ）または薬物のリン酸化によって生じたさらなる代謝産物として検出される（実施例Ｋ）。さらに、親薬物がＦＢＰａｓｅ阻害剤である場合、薬物の生産は優れた糖新生阻害がもたらされるプロドラッグの能力によって支持される（実施例ＪおよびＷ）。
【００８０】
切断プロセスに関与する可能な特異的酵素は、公知のチトクロームｐ４５０阻害剤の使用を介して評価された（実施例Ｆ）。研究は、イソ酵素チトクロームＣＹＰ３Ａ４が薬物形成のケトコノゾール阻害に基づき原因であることを示す。さらに、ＣＹＰ３Ａ４の組換え形態はプロドラッグ切断を触媒することが示された（実施例Ｇ）。
【００８１】
ＣＹＰ３Ａ４の組織分布の分析は、それが肝臓で高度に発現されることを示す（Ｄｅｗａｚｉｅｒｓら，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２５３：３８７（１９９０））。さらに、プロドラッグの存在下での組織−ホモジネートの分析は、肝臓ホモジネートのみがプロドラッグを切断することを示す。腎臓、脳、心臓、胃、脾臓、筋肉、肺、および睾丸はプロドラッグの識別できる切断を示さなかった。
プロドラッグの経口および静脈内投与後に、肝臓特異性の証拠がイン・ビボで示された。ａｒａＡＭＰ（３０．１）のプロドラッグの静脈内投与は、同等用量のａｒａＡまたはａｒａＡＭＰによって達成されるよりも２−５倍大きい生物活性薬物の肝臓レベルを与えた（実施例Ｏ）。対照的に、プロドラッグは検出可能な量のａｒａＡ副産物ａｒａＨを生じず、これは、文献に報告されているところによると、ａｒａＡおよびａｒａＡＭＰ投与双方後に容易に検出された（実施例Ｏ）。同様に、プロドラッグ３０．１は経口投与後に代謝産物ａｒａＨの生産なくして高い肝臓レベルを達成した。プロドラッグは肝臓で豊富な酵素によって切断されるので、経口投与は最初の経過効果を介してより高い肝臓特異性さえ可能とし得る。実施例ＰはＰＭＥＡ（２８．３）およびＰＭＥＡのビスＰＯＭと比較したＰＭＥＡのプロドラッグ２８．４についての肝臓特異性を示す（実施例Ｑ）。これらの化合物の静脈内投与は肝臓における活性代謝産物ＰＭＥＡジホスフェートの検出に導いた。ＰＭＥＡおよびビスＰＯＭ  ＰＭＥＡとは対照的に、プロドラッグ２８．４は血液または尿中で検出可能なＰＭＥＡを示さず、これは高い肝臓特異性を支持する（実施例Ｑ）。
【００８２】
薬物は後記する式ＶＩ−ＶＩＩＩ薬物の投与に続いて肝臓で検出された。
以下の式のプロドラッグが特に好ましい。
【化５６】
0004741725.tif 000009
【化５７】
0004741725.tif 000010
【化５８】
0004741725.tif 000011
【００８３】
切断のメカニズムは以下のメカニズムによって進行し得る。これらのメカニズムのさらなる証拠は切断の副産物の分析によって示される。式ＶＩのプロドラッグはフェニルビニルケトンを生じ、他方、式ＶＩＩＩのプロドラッグはフェノールを生じることが示された（実施例Ｌ）。
【化５９】
0004741725.tif 000012
【００８４】
本発明におけるエステルは前記メカニズムによって制限されないが、一般に、各エステルはミクロソーム酸化に感受性の基または原子を含有し（例えば、アルコール、ベンジルメチンプロトン）、これは今度は中間体を生じ、これはホスフェート（ホスホネート）二酸のβ−脱離を介して分解して水性溶液中で親化合物となる。
【００８５】
増加した治療指標
本発明のプロドラッグはある種の薬物の治療指標（「ＴＩ」）を有意に増加させることができる。多くの場合、増加したＴＩは高い肝臓特異性の結果である。例えば、ａｒａＡよびａｒａＡＭＰは有意な全身副作用を生じることが知られており、これらの副作用はａｒａＡ副産物ａｒａＨの血中レベルに関連している。恐らくは、副作用は、例えば、ヒトにおいて薬物に関連する神経障害を生じる肝臓外組織（例えば、神経）におけるａｒａＨおよびａｒａＡの毒性の結果である（ａｒａＡを受容する患者の＞４０％）。ラクトサミノ化血清アルブミンにコンジュゲートされたａｒａＡＭＰの投与は末梢副作用なくしてヒトにおいて優れた抗肝炎効果に導いた。ラットにおけるコンジュゲートの研究は、ａｒａＡ  ｖｓ．コンジュゲートで処理した動物におけるａｒａＡ代謝産物についての肝臓／血液レベル比がほぼ３倍シフトすることを示し、これは、もし同様のシフトがヒトで見出されたら、副作用を排除するのに明らかに十分であった。実施例Ｏに示すごとく、プロドラッグ３０．１はａｒａＡＭＰとの比較において比率の実質的シフトを示した。
【００８６】
いくつかの場合において、肝臓ミクロソームによる切断を受けるホスホルアミデートのプロドラッグが記載されている。しかしながら、これらの薬物は肝臓病で使用されず、最初の酸化後に肝臓から拡散して出て行き、次いで、他の組織および細胞でゆっくりとした塩基触媒排除を受けて生物学的に活性な剤を生じると考えられる。本発明で記載されるプロドラッグは、特に排除工程を除いた酸化が速く、従って、肝臓で主として起こるように仕立てることができる。例えば、肝臓での酸化後であってβ−排除反応前のシクロホスファミドはヒドロキシル化化合物および開環されたアルデヒドの混合物として存在する。後者の化合物のみがホスホン酸およびアクロレインに変換される。該変換はアルデヒドから水和物への高い特性のため遅く、再環化を受け、またはさらなる酸化を受ける。事実、アルデヒドは溶液中で少量成分としてのみ存在する（＜５％）。式ＶＩ−ＶＩＩのプロドラッグは容易には環化しない。というのは、カルボニル産物は式ＶＩＩにおいてＺ＝ＣＨ２ＯＲの場合を除いてケトンである。ケトンは大きくは水和せず（＜２％）、それはアルデヒドに関連した同一代謝を受けない。
【００８７】
腎臓毒性はホスホン酸に関連した共通の毒性である。該毒性は負に荷電した薬物の、例えば有機アニオン輸送体を介する例えば管状細胞への輸送に由来し、基底外側の輸送体を介する細胞の外側への同等に効果的な薬物の輸送がなければ、これは次いで薬物を高濃度に蓄積させる。多くの例が腎臓毒性ホスホン酸、例えば、ＰＭＥＡおよびＨＰＭＰＡの文献で報告されている。ＰＭＥＡの新規プロドラッグは、同様の肝臓薬物レベルを達成した用量にてＰＭＥＡまたはビスＰＯＭ  ＰＭＥＡいずれかに対して尿中の少量のＰＭＥＡのみを示した（実施例ＯおよびＱ）。
【００８８】
ホスホン酸薬物に関連するもう１つの普通の毒性はいくつかの場合にＧＩ腐食を介する胃腸管毒性である。本発明のプロドラッグは、ＧＩ毒性、特に経口投与後にＧＩ管への薬物の直接的作用によって生じた毒性を減少させることができる。というのは、最大割合のホスホネートは、肝臓における吸収および切断まで明らかにされない。
ひどい毒性がほとんど全ての抗癌剤と関連付けられている。一次または二次肝臓癌の治療の間にこれらの毒性を減少させようとする努力において、薬物は時々直接門動脈に投与された（例えば、５−ＦＵおよび５−ＦｄＵＭＰ）。本発明におけるプロドラッグの高い特異性は、全身副作用が新規プロドラッグアプローチによって最小化されるであろうことを示唆する。
【００８９】
非突然変異誘発プロドラッグ
本発明のプロドラッグは最初の酸化、続いてのβ−脱離反応を含む仮定されたメカニズムによって生じる。ある場合には、例えば、式ＶＩおよび式ＶＩＩのある種のプロドラッグ、反応の副産物はα，β−不飽和カルボニル化合物、例えば、プロドラッグについてのビニルフェニルケトンである（ここに、Ｖ＝Ｐｈ、Ｚ、ＷおよびＷ’＝Ｈである）。ミカエル付加を通じて求核試薬と反応する化合物はある種の毒性（例えば、アクロレインは膀胱毒性を生じる）および突然変異誘発活性に至り得る。これらの活性が式ＶＩの化合物の使用を制限する程度は毒性および示された病気のひどさの程度に依存する。
【００９０】
非毒性および非突然変異誘発副産物を生じるプロドラッグは慢性病（例えば、糖尿病）の治療のために特に好ましい。しばしば、化合物の突然変異誘発特性を予測するのは困難である。例えば、培養されたＬ５１７９Ｙマウスリンパ腫細胞における増加した染色体異常およびミクロ核頻度によって示されるごとく、多数のアクリレートが陽性突然変異誘発応答を生じることが示されている（Ｄｅａｒｆｉｅｌｄら，  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ４，  ３８１−３９３（１９８９））。しかしながら、他のアクリレートはこのテスト（Ｊ．Ｔｏｘ，  Ｅｎｖｉｒ．  Ｈｅａｌｔｈ，３４，２７９−２９６（１９９１））ならびにエイムステストで陰性およびヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｈｇｐｒｔ）遺伝子座において新しく誘導された突然変異を測定するＣＨＯアッセイで陰性である（Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ６，  ７７−８５（１９９１））。フェニルビニルケトンは培養中のラット胚で催奇形活性を欠き、これはそれが突然変異誘発性ではなくまた高度に毒性でもないことを示唆する（Ｔｅｒａｔｏｌｏｇｙ  ３９，３１−３７（１９８９））。
【００９１】
突然変異誘発および毒性は高度に予測できる特性ではないので、式Ｉの非突然変異誘発プロドラッグおよびその関連副産物は、よく知られたイン・ビトロおよびイン・ビボアッセイを行うことによって容易に同定することができる。例えば、化合物はエイムステスト、Ｋｌ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにおける変動テスト、Ｓ．  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍでの順方向突然変異誘発アッセイ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ，またはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおけるＤ３組換え原性アッセイのごとき非哺乳動物細胞テストでテストした。また、化合物はマウスリンパ腫細胞アッセイ（Ｌ５１７８Ｙマウスリンパ腫細胞のＴＫ＋／−ヘテロ接合性）、チャイニーズハムスター卵巣アッセイ（例えば、ＣＨＯ／ＨＧＰＲＴアッセイ）、およびラット肝臓細胞系（例えば、ＲＬ１またはＲＬ４）のごとき哺乳動物細胞アッセイでテストすることができる。これらのアッセイの各々は、これらのプロドラッグで特に重要であり得るアクチベーター（例えば、肝臓ミクロソーム）の存在下で行うことができる。肝臓ミクロソームの存在下でこれらのアッセイを行うことによって、例えば、プロドラッグはフェノールまたはビニルケトンのごとき産物を生じる。副産物の突然変異誘発は直接的にまたはプロドラッグとして測定され、ここに、結果を親薬物単独と比較する。肝臓細胞系におけるアッセイは本発明の好ましい態様である。というのは、これらの細胞は、ミカエル受容体によって引き起こされた障害から細胞を保護できる高いグルタチオンレベル、ならびに化合物を解毒するのに使用される細胞内酵素のより大きなレベルを有するからである。例えば、肝臓はいくつかの副産物ではカルボニルの還元をもたらすレダクターゼを含有する。
【００９２】
細胞増殖、コロニーサイズ、遺伝子突然変異、ミクロ核形成、細胞分裂誘発性染色体喪失、非スケジュールＤＮＡ合成、ＤＮＡ伸長、ＤＮＡ破壊、形態学的形質転換、および相対的細胞分裂活性を含めた種々の目的ポイントがモニターされる。
【００９３】
化合物の突然変異誘発性および発癌性を評価するイン・ビボアッセイも公知である。例えば、非哺乳動物イン・ビボアッセイはショウジョウバエ性連鎖劣性致死アッセイである。哺乳動物イン・ビボアッセイの例はラット骨髄細胞発生、ラット胚アッセイ、ならびに動物奇形学アッセイおよび発癌性アッセイを含む。
【００９４】
抵抗性バイパス
延長された処理後の薬物抵抗性は肝炎を治療するのに使用される抗癌薬物および抗ウイルス薬物を見出すための共通の知見である。薬物抵抗性についてのメカニズムは多くの場合に同定されており、癌への減少した薬物輸送、増大した薬物送り出し、増大した薬物代謝および減少した活性薬物への前駆体変換を含む。これらの病気を治療するのに使用される薬物の多くは対応するトリホスフェートに変換され、これは今度はＤＮＡ鎖ターミネーター、ＤＮＡポリメラーゼの阻害剤または逆転写酵素の阻害剤として作用する。ある場合には、薬物抵抗性はヌクレオシド一リン酸の合成を担う酵素（例えば、チミジンキナーゼまたは５−フルオロ−２’−デオキシＵＭＰの生合成経路における酵素のごときキナーゼ）の活性の減少に由来する。プロドラッグの投与は異なる経路によりモノホスフェートを生じ、親薬物に対する抵抗性を引き起こす経路を回避する。かくして、本発明のプロドラッグは親薬物に対する細胞抵抗性において治療効果を達成することができる。
【００９５】
親薬物のタイプ
種々の種類の親薬物は本発明のプロドラッグ方法から益することができる。リン酸化されて生物学的に活性な薬物となる形態ＭＨの親薬物は本発明のプロドラッグ方法での使用によく適している。リン酸化を介して生物学的に活性となる形態ＭＨの多くのよく知られた親薬物がある。例えば、抗腫瘍および抗ウイルスヌクレオシドがリン酸化を介して活性化するのはよく知られている。これらの化合物はａｒａＡ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄｄｌ、ｄｄＡ、ｄｄＣ、Ｌ−ｄｄＣ、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ｄ４Ｃ、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、３ＴＣ、リバビリン、ペンシクロビール、５−フルオロ−２秩|デオキシウリジン、ＦＩＡＵ、ＦＩＡＣ、ＢＨＣＧ、２’Ｒ，５’Ｓ（−）−１−［２−（ヒドロキシメチル）オキサチオラン−５−イル］シトシン、（−）−ｂ−Ｌ−２’−３’−ジデオキシシチジン、（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、ＦＭＡＵ、ＢｖａｒａＵ、Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン、コブカビール、ＴＦＴ、５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル、ＣＤＧ、ＤＡＰＤ、ＦＤＯＣ、ｄ４Ｃ、ＤＸＧ、ＦＥＡＵ、ＦＬＧ、ＦＬＴ、ＦＴＣ、５−イル−カルボキシリック−２’−デオキシグアノシン、シタレン、オキセタノシンＡ、オキセタノシンＧ、シクロブトＡ、シクロブトＧ、フルオロデオキシウリジン、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、ブロモデオキシウリジン、ＩＤＵ、ＣｄＡ、Ｆ−ａｒａＡ、５−ＦｄＵＭＰ、コホルミシン、２’−デオキシホルミシン、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡ、およびＰＭＰＡを含む。
【００９６】
好ましい抗ウイルス薬物は以下のものを含む。
ａｒａＡ；９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（ビダラジン）；
ＡＺＴ；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン（ジドブジン）；
ｄ４Ｔ；２’，３’−ジデオキシ−３’−デオキシチミジン（スタブジン）；
ｄｄＡ；２’，３’−ジデオキシアデノシン；
ｄｄＣ；２’，３’−ジデオキシシチジン（ザルシタビン）；
３ＴＣ；（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン）；
１−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド（リバブリン）；
ＰＭＥＡ；９−（２−ホスホニルメトキシメチル）アデニン（アデフォビール）；
ＨＰＭＰＡ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）アデニン；
ＡＣＶ；９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（アシクロビール）；
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン（ペニシクロビール）；
５−イル−カルボキシリック２’−デオキシグアノシン（ＢＭＳ２００，４７５）；および
ホスホノギ酸（フォスカメット）。
【００９７】
より好ましい抗ウイルス薬物は以下のものを含む：
ａｒａＡ；９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（ビダラジン）；
ＡＺＴ；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン（ジドブジン）；
ｄ４Ｔ；２’，３’−ジデオキシ−３’−デオキシチミジン（スタブジン）；
３ＴＣ；（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン）；
１−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド（リバブリン）；
ＰＭＥＡ；９−（２−ホスホニルメトキシメチル）アデニン（アデフォビール）；
ＡＣＶ；９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（アシクロビール）；
９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン（ペニシクロビール）；および
５−イル−カルボキシリック２’−デオキシグアノシン（ＢＭＳ２００，４７５）。
【００９８】
好ましい抗癌剤は以下のものを含む：
ｄＦｄＣ；２’，２−ジフルオロデオキシシチジン（ゲンシタビン）；
ａｒａＣ；アラビノシルシトシン（シタラビン）；
Ｆ−ａｒａ−Ａ；２−フルオロアラビノシルアデニン（フルダラビン）；および
ＣｄＡ；２−クロロデオキシアデニン（クラドリビン）。
【００９９】
ホスホン酸（Ｃ−ＰＯ32-）部位を含有する薬物は有利に本発明で使用される適当な親薬物でもある。これらの薬物はＭＰＯ32-、ＭＰ2Ｏ63-、またはＭＰ3Ｏ94-いずれの形態で活性である。このプロドラッグ送達戦略にも適したホスホン酸は、例えば、抗高血圧剤、抗癌剤または抗炎症剤として有用なプロテアーゼ阻害剤を含む。新規なプロテアーゼ方法はＮＥＰ阻害剤に適用することができる（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７：４９８（１９９４））、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、腫瘍転移に関与するメタロプロテアーゼのプリンヌクレオシドホスファターゼ阻害剤、およびコラゲナーゼの阻害剤を含む（Ｂｉｒｄら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７，１５８−１６９（１９９４）。さらに、発作、頭部外傷、疼痛、および癲癇を含めた種々の疾患を治療するのに有用なＮＭＤＡアンタゴニストとして有用なホスホン酸。プロドラッグ戦略から益することができる他のホスホン酸は、スクアレンシンターゼを阻害するとＳｑｕｉｂｂにより、免疫変調剤であるとＨｏｅｃｈｓｔにより、抗鬱剤であるとＭｅｒｃｋにより、プリンヌクレオシドホスホリアーゼの阻害を開始免疫抑制剤であるとＣｉｂａ−ＧｅｉｇｙおよびＭａｒｉｓｏｎ  Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗにより報告されているホスホン酸、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，  Ｇｉｌｅａｄによる抗ウイルス剤（例えば、ＨＩＶ）である。ある種の抗生物質は適当な、特にＤ−アラニンラセマーゼ阻害剤およびホスホマイシンおよび関連アナログののごとき抗生物質であろう。
【０１００】
以下の化合物およびそのアナログは、本発明のプロドラッグ方法で使用することができる：
ＮＥＰ阻害剤
ＤｅＬｏｍｂａｅｒｔら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４  ２月１８日；３７（４）：４９８−５１１による（Ｓ）−３−［Ｎ−［２−［（ホスホノメチル）アミノ］−３−（４−ビフェニリル）プロピオニル］アミノ］プロピオン酸
【０１０１】
コラゲナーゼ阻害剤
Ｂｉｒｄら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４  １月７日；３７（１）：１５８−６９によるＮ，［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル（−（Ｓ）−ロイシル］−（Ｓ）−フェニルアラニン  Ｎ−メチルアミド
【０１０２】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤
Ｈｉｒａｙａｍａら，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｅｐｔ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９１  ７月；３８（１）：２０−４による（ＩＲ）−１−（Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル）−Ｌ−チロシル）アミノ−２−（４−ヒドロキフェニル）エチル  １−ホスホン酸
【０１０３】
エンドセリン阻害剤
ＤｅＬｏｍｂａｅｒｔら，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｐｈｙｓ  Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ  １９９４  １０月１４日；２０４（１）：４０７−１２によるＣＧＳ２６３０３
Ｗａｌｌａｃｅら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８  ４月２３日；４１（９）：１５１３−２３による（Ｓ，Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−［［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（ホスホノメチル）アミノ］ペンタ−４−イノイル］アミノ］プロピオン酸
（Ｓ，Ｓ）−２−［［５−（２−フルオロフェニル）−２−［（ホスホノメチル）アミノ］ペンタ−４−イノイル］アミノ］−４−メチルペンタン酸
（Ｓ，Ｓ）−２−［［５−（３−フルオロフェニル）−２−［（ホスホノメチル）アミノ］ペンタ−４−イノイル］＋＋＋アミノ］−４−メチルペンタン酸
【０１０４】
ＮＭＤＡ／ＡＭＰＡアンタゴニスト
Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １９９９  １月１８日；９（２）：２４９−５４に記載されているＮ−ホスホノアルキル−５−アミノメチルキノキサリン−２，３−ジオン
Ｂｅｓｐａｌｏｖら，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９８年６月２６日；３５（３）：２９９−３０５による３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）−１−プロペニル−１−ホスホン酸
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）−エチル］ホスホン酸
Ｄ，Ｌ−（Ｅ）−２−アミノ−４−［３Ｈ］−プロピル−５−ホスホノ−３−ペンタン酸
Ｄｅｓｏｓら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６年１月５日；３９（１）；１９７−２０６による６，７−ジクロロ−２（１Ｈ）−オキソキノリン−３−ホスホン酸
シス−４−（ホスホノメチル）ピペリジン−２−カルボン酸（ＣＧＳ  １９７５５）
【０１０５】
プリンヌクレオシドホスファターゼ阻害剤
［７−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，１−ジフルオロヘプチル］ホスホン酸および
［４−（５−アミノ−６，７−ジヒドロー７−オキソ−３Ｈ−，１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］−ピリミジン−３−イル）ブチル］ホスホン酸
Ｋｅｌｌｙら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｌ．１９９５年３月１７日；３８（６）：１００５−１４による［［［５−（２−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ−プリンー９−イル）ペンチル］ホスフィニコ］メチル］ホスホン酸Ｗｅｉｂｅｌら，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４年７月１９日；４８（２）：２４５−５２による（２−［２−［（２−アミノ−１，６−ジヒドロー６−オキソ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−フェニル］エテニル）ホスホン酸
Ｇｕｉｄａら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．１９９４年４月１５日；３７（８）：１１０９−１４による９−（３，３−ジメチルー５−ホスホノペンチル）グアニン
【０１０６】
アラニンラセマーゼ阻害剤
Ｖｏ−Ｑｕａｎｇら、  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．１９８６年４月；２９（４）：５７９−８１によるＤＬ−（１−アミノー２−プロペニル）ホフホン酸
【０１０７】
スクアレンシンターゼ阻害剤
Ａｍｉｎら，  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  １９９６年８月；４６（８）：７５９−６２による１−ヒドロキシー３−（メチルペンチルアミノ）−ピロリジンー１，１−ビスホフホン酸
ＢＭＳ１８８４９４はＤｉｃｋｓｏｎら、  Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年２月２日；３９（３）；６６１−４によるＢＭＳ１８７７４５のＰＯＭプロドラッグである。
【０１０８】
癌の治療
本発明におけるプロドラッグ戦略は癌療法で有利に使用されるいくつかの特徴を含む。公知の抗癌薬物の多くはモノホスフェートおよび多くの場合トリホスフェートへのリン酸化を受けるヌクレオシドである。プロドラッグ戦略は肝臓癌の治療で効果的であり得る。なぜならば、該薬物は肝臓で豊富な酵素によって切断され、血液に存在する薬物はかなり少なく、従って、他の組織に対する分布を介して副作用を生じる可能性があるのでより大きなＴＩがもたらされると示唆されるからである。これらの薬物では、プロドラッグ切断後に生じたモノホスフェートは迅速にトリホスフェートに変換され、それは今度はＤＮＡ鎖停止、ＤＮＡポリメラーゼ阻害等を引き起こす。また、プロドラッグの戦略は、モノホスフェートの生産、送り出しおよび代謝に関与するメカニズムを含めたいくつかのよく知られた抵抗性メカニズムのバイパスを可能とする。該戦略に対して特異的に利用できる好ましい薬物候補の例は、例えば、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、Ｆ−ａｒａＡ、およびＣｄＡを含む。
いくつかのプロドラッグは細胞中でのモノホスフェートのいくつかの蓄積をもたらすことができる。ある種のモノホスフェート、例えば、チミジレートシンターゼの優れた阻害剤であるモノホスフェートは癌の治療で有用である。いくつかのＴＳ阻害剤は肝臓癌を治療するのに中程度に効果的であると報告されている。例えば、５−ＦＵおよび５−ＦｄＵＭＰは効果的である。しかしながら、これらの薬物は、薬物抵抗性およびひどい副作用によって悩まされている。後者を回避するために、５−ＦＵアナログはしばしば門動脈を介して送達されて最高な可能な肝臓レベルを達成する。また、薬物抵抗性は非常に共通している。従って、５−ＦｄＵＭＰおよび関連アナログはプロドラッグ戦略のための適当な標的である。
【０１０９】
ウイルス感染の治療
肝臓に感染し、肝臓障害を引き起こすウイルス、例えば、肝炎ウイルス株を治療するのに有用な薬物は、効率、副作用および抵抗性の点で抗癌ヌクレオシド薬物と同様の特性を示す。ａｒａＡ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ｄｄＡ、ｄｄＣ、Ｌ−ｄｄＣ、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ｄ４Ｃ、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、３ＴＣ、リバビリン、ペンシクロビール、５−フルオロ２’−デオキシウリジン、ＦIＡＵ、ＦIＡＣ、ＢＨＣＧ、２’Ｒ，５’Ｓ（−）−１−［２−（ヒドロキシメチル）オキサチオラン−５−イル］シトシン、（−）−ｂ−Ｌ−２’，−３’−ジデオキシシチジン，（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、ＦＭＡＵ、ＢｖａｒａＵ、Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン，コブカビール、ＴＦＴ、５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル、ＣＤＧ、ＤＡＰＤ、ＦＤＯＣ、ｄ４Ｃ、ＤＸＧ、ＦＥＡＵ、ＦＬＧ、ＦＬＴ、ＦＴＣ、５−イルー炭素環２’−デオキシグアノシン，シタレン、オキセタノシンＡ，オキセタノシンＧ、シクロブトＡ、シクロブトＧ、フルオロデオキシウリジン、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、ブロモデオキシウリジン，ＩＤＵ、ＣｄＡ、Ｆ−ａｒａＡ、５−ＦｄＵＭＰ、コフォルマイシン、２’−デオキシコフォルマイシン、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡおよびＰＭＰＡのごとき薬物のプロドラッグは、従って、肝炎を治療するのに有用であろう。いくつかの場合において、薬物はすでに肝炎に対して標的化される（例えば、ａｒａＡ、３ＴＣ、ＦＩＡＵ、ＢＭＳ２００，９７５）。これらの化合物のプロドラッグは効率を増強させ、治療指標を増大させ、薬力学半減期を改良しおよび／または薬物抵抗性をバイパスし得る。肝炎以外のウイルス感染を治療するのに使用される他の剤のプロドラッグは、本発明のプロドラッグの投与によって有用とすることができる。というのは該抵抗性はモノホスフェートの到達であるからである（例えば、ＨＳＶ）。しばしば、それらは、全てのウイルスまたは哺乳動物細胞に存在するというのではないウイルスキナーゼによるモノホスフェートによるリン酸化を要する。モノホスフェートは哺乳動物キナーゼによって生物学的に活性なトリホスフェートに変換される。従って、プロドラッグのこの一群を用いるモノホスフェートの送達は、他のウイルス感染を治療するのに通常使用される薬物による肝炎の治療を可能とする。
【０１１０】
以下の抗ウイルス薬物が好ましい：
ａｒａＡ；９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（ビダラビン）；
ＡＺＴ；３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン（ジドブジン）；
ｄ４Ｔ；２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（スタブジン）；
ｄｄＡ；２’３’−ジデオキシアデノシン；
ｄｄＣ；２’３’−ジデオキシシチジン（ザルシバタビン）；
３ＴＣ；（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン）；
１−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド（リバビリン）；
ＰＭＥＡ；９−（２−ホスフォニルメトキシエチル）アデニン（アデフォビール）；
ＨＰＭＰＡ；（Ｓ）−９−（３−ヒドロキシー２−ホスフォニルメトキシプロピル）アデニン；
ＡＣＶ；９−（２−ヒドロキシエトキシルメチル）グアニン（アシクロビール）；
９−（４−ヒドロキシー３−ヒドロキシメチルブター１−イル）グアニン（ペンシクロビール）；
５−イルー炭素環２−デオキシグアノシン（ＢＭＳ２００，４７５）；および  ホスフォノギ酸（ホスカルネット）。
【０１１１】
より好ましいものは以下の抗ウイルス薬物である。
ａｒａＡ；９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン（ビダラビン）；
ＡＺＴ；３’−アジドー２’，３’−ジデオキシチミジン（ジドブジン）；
ｄ４Ｔ；２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（スタブジン）；
３ＴＣ；（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン）；
１−ｂ−Ｄ−リボフラノシルー１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド（リバビリン）；
ＰＭＥＡ；９−（２−ホスフォニルメトキシエチル）アデニン（アデフォビール）；
ＡＣＶ；９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン（アシクロビール）；
９−（４−ヒドロキシー３−ヒドロキシメチルブター１−イル）グアニン（ペンシクロビール）；および
５−イル−炭素環２’−デオキシグアノシン（ＢＭＳ２００，４７５）
【０１１２】
糖尿病の治療
酵素フラクトース１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）の阻害およびＦＢＰａｓｅ活性を使用する経路を通じるフラックス、すなわち、糖新生で有用な種々のホスフォン酸が記載されている。糖新生の阻害の結果、糖尿病動物において降下する有意な血液グルコースがもたらされる。他のホスフォン酸に関しては、これらの化合物は貧弱な経口生物学的利用性であり、短い血漿半減期を呈する。以下の構造クラスからの化合物のプロドラッグはチトクロームｐ４５０  ＣＹＰ３Ａ４、ラットおよびヒト肝臓ミクロソーム、ラット肝臓細胞によって切断される。プロドラッグは増強された経口生物学的利用性および良好な肝臓薬物レベルを呈する。
【０１１３】
ホスフェートおよびホスフォネート化合物はＦＢＰａｓｅ活性の阻害剤となることができ、好ましくはヒト肝臓酵素につき約１０μＭのＩＣ５０sであり、あるいはそれらは病気または疾患、例えば、ウイルス感染、癌、高脂血症、肝臓線維症、およびマラリアのごとき寄生虫感染を予防または治療するのに有用であるような生物学的活性を持つ他の化合物である。エステルは本発明の化合物の経口生物学的利用性を増加させ、好ましくは、５％を超える経口生物学的利用性を達成する。
【０１１４】
イン・ビボグルコース降下活性を呈し、対応する５’−モノホスフェートとしてＦＢＰａｓｅのＡＭＰ部位に結合する化合物は式Ａ
【化６０】
0004741725.tif 000013
（式中、Ｙはヒドロキシ、アシルオキシまたはアルコキシカルボニルオキシであり；Ｅは水素、アルキル、アミノまたはハロゲンよりなる群から選択され；ＬおよびＪは独立して、水素、ヒドロキシ、アシルオキシよりなる群から選択され、あるいは一緒になる場合、少なくとも１個の酸素を含有する低級環状環を形成し；Ａはアミノおよび低級アルキルアミノよりなる群から選択される）
によって表される化合物およびその医薬上許容される塩である。
【０１１５】
プリン、ベンズイミダゾール、インドールまたはイミダゾピリジンを含有するホスフォネートはＦＢＰａｓｅのＡＭＰ部位に結合し、糖尿病動物モデルにおいてグルコースを低下させる。ＷＯ９８／３９３４４、ＷＯ９８／３９３４３およびＷＯ９８／３９３４２。これらの化合物は式Ｂ−Ｄによって表される。これらの化合物のプロドラッグは経口送達における潜在的使用が考えられる。
【化６１】
0004741725.tif 000014
【０１１６】
本発明で開示されるエステルは、実施例Ｉに記載された手法を用いる肝臓細胞での細胞内薬物代謝産物の測定によって、およびＭ−ＰＯ32-がＦＢＰａｓｅ阻害剤である場合にラット肝臓細胞によるグルコース生産の阻害によって示されるごとく、細胞および組織、特に肝臓細胞および肝臓において親ホスフェート（ホスホネート）に変換される（実施例Ｊ）。
【０１１７】
高脂血症の治療
ホスホン酸は動物において抗高脂血症効果を生じることが知られている。抗高脂血症活性はスクアレンシンターゼの阻害に関係する。該薬物は貧弱な経口生物学的利用性を呈する。例えば、ＢＭＳ１８８４９４は齧歯類において＜２％経口生物学的利用性を呈した。ビスＰＯＭジエステルは中程度の改良を提供した。１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸およびＢＭＳ１８７７４５は本発明で使用される好ましいスクアレンシンテターゼ阻害剤である。
【０１１８】
肝臓線維症の治療
本発明で記載されたプロドラッグ戦略に適した種々の化合物が肝臓線維症を治療するのに有用であると報告されている。例えば、コラゲナーゼを阻害するＮ，［Ｎ−（ＣＲ）−１−ホスホノプロピル（１−（Ｓ）−レンシル］−（Ｓ）−フェニルアラニンＮ−メチルアミドが記載された（Ｂｉｒｄら、  Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３７：１５８−１６９（１９９４））。
【０１１９】
好ましい化合物
本発明の化合物は式Ｉ：
【化６２】
0004741725.tif 000015
（式中、Ｖは−Ｈ、アルキル、アラルキル、アリサイクリック、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニル、および−Ｒ9よりなる群から選択されるか；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって３−５個の原子を介して結合して、リンに結合した酸素からの３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換された、所望により１個のヘテロ原子を含有する、環状基を形成する；または
ＶおよびＺは一緒になって３−５個の原子を介して結合して、リンに結合した酸素に対してベータおよびガンマ位置のアリール基に縮合した、所望により１個のヘテロ原子を含有する、環状基を形成し；または
ＶおよびＷは一緒になって３個の炭素原子を介して結合して、６個の炭素原子を含有し、およびリンに結合した酸素からの３つの原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシよりなる群から選択される１個の置換基で置換された所望により置換されていてもよい環状基を形成し；
ＷおよびＷ’は独立して−Ｈ、アルキル、アラルキル、アリサイクリック、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、１−アルケニル、１−アルキニル、および−Ｒ9よりなる群から選択され；
Ｚは−ＣＨＲ2ＯＨ、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）ＯＲ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ3、−ＣＨＲ2ＯＣＯ2Ｒ3、−ＯＲ2、−ＳＲ2、−ＣＨＲ2Ｎ3、−ＣＨ2アリール、−ＣＨ（アリール）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＲ22）ＯＨ、−ＣＨ（Ｃ≡ＣＲ2）ＯＨ、−Ｒ2、−ＮＲ22、−ＯＣＯＲ3、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＳＣＯＲ3、−ＳＣＯ2Ｒ3、−ＮＨＣＯＲ2、−ＮＨＣＯ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）p−ＯＲ2、および−（ＣＨ2）p−ＳＲ2よりなる群から選択され；
Ｒ2はＲ3または−Ｈ；
Ｒ3はアルキル、アリール、アラルキルおよびアリサイクリックよりなる群から選択され；および
Ｒ9はアルキル、アラルキル、およびアリサイクリックよりなる群から選択され；
ｐは２ないし３の整数；
但し、
ａ）Ｖ、Ｚ、ＷおよびＷ’は全てが−Ｈではなく；および
ｂ）Ｚが−Ｒ2である場合、ＶおよびＷのうちの少なくとも１つは−Ｈまたは−Ｒ9ではなく；
ＭはＰＯ32-、Ｐ2Ｏ63-、またはＰ3Ｏ94-に結合したイン・ビボで生物学的に活性な基、および炭素、酸素または窒素原子を介して式Ｉ中のリンに結合した基から選択される）
によって表されるある種のホスフェート、ホスホネートおよびホスホルアミデート（Ｍ−ＰＯ32-）またはその医薬上許容されるプロドラッグおよび塩の置換された６−員環状１，３−プロパンジエステルプロドラッグである。
【０１２０】
該組成物、使用の方法、およびプロドラッグプラス効果の主張において、以下の化合物が好ましい。
一般に、式Ｉの好ましい置換基Ｖ、Ｚ、ＷおよびＷ’はそれらが以下の特性のうちの１以上を呈するように選択される：
（１）この反応は律速段階であるように見え、従って、薬物脱離プロセスと競合するに違いないので酸化反応を増強させる；
（２）該プロドラッグは水性溶液中、および他の非−Ｐ４５０酵素の存在下で安定である；
（３）両方の特性は経口生物学的利用性ならびに細胞透過性を制限できるので該プロドラッグは荷電しないかまたは高分子量のものである；
（４）以下の特性の１以上を介して最初の酸化後にβ−脱離反応を促進する：
ａ）開環後再度環化しない；
ｂ）限定された共有結合水和を受ける；
ｃ）プロトン抽出を助けることによってβ−脱離を促進する；
ｄ）ヒドロキシル化生成物に対する安定な付加物、例えば、チオールを形成する付加反応または開環後に生じたカルボニルへの求核性付加を妨げる；および
ｅ）反応中間体（例えば、開環したケトン）の代謝を制限する；
（５）以下の特性の１以上を持つ非毒性副産物に至る：
ａ）非突然変異誘発性；
ｂ）貧弱なミカエル受容体；
ｃ）二重結合分極を減少させる電子供与基；
ｄ）β−炭素への求核付加を立体的にブロックするＷ基；
ｅ）再互変異性（エノール→ケト）または加水分解（例えば、エナミン）いずれかを介する脱離反応後に二重結合を脱離するＺ基；
ｆ）二重結合へのミカエル付加を介して安定な環を形成するＺ基で；および
ｇ）以下の特性の１以上によって副産物の解毒を増強する基：
（Ｉ）肝臓に制限する；および
（ＩＩ）解毒反応（例えば、ケトン還元）に感受性とする；
（６）薬理学的に活性な産物を生成できる。
【０１２１】
適当なアルキル基は１ないし約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアリール基は１ないし約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアラルキル基は２ないし約２１個の炭素原子を有する基を含む。適当なアシルオキシ基は１ないし約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアルキレン基は１ないし約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なアリサイクリック基は３ないし約２０個の炭素原子を有する基を含む。適当なヘテロアリール基は１ないし約２０個の炭素原子および、好ましくは、独立して、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される１ないし５個のヘテロ原子を有する基を含む。適当なヘテロ非環基は２ないし約２０個の炭素原子および、好ましくは独立して、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される１ないし５個のヘテロ原子を有する基を含む。
【０１２２】
１つの好ましい態様において、Ｍは酸素原子を介して式Ｉ中のリンに付着する。好ましくは、Ｍはヌクレオシドである。好ましくは、Ｍはリボフラノシルまたはアラビノフラノシル基上の第一級ヒドロキシル基にある酸素を介して付着する。もう１つの態様において、Ｍが非環糖上のヒドロキシル中の酸素を介して付着する場合、かかるＭＨはＡＣＶ、ＧＣＶ、９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアニン、または（Ｒ）−９−（３，４−ジヒドロキシブチル）グアニンである場合に好ましいのが好ましい。
【０１２３】
一般に、Ｍが酸素を介して付着する場合、該酸素は第一級ヒドロキシ基にあるのが好ましい。かかる例において、ＭＨはａｒａＡ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ｄｄＡ、ｄｄＣ、Ｌ−ｄｄＣ、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ｄ４Ｃ、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、３ＴＣ、リバビリン、ペンシクロビール、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、ＦＩＡＵ、ＦＩＡＣ、ＢＨＣＧ、２’Ｒ，５’Ｓ（−）−１−［２−（ヒドロキシメチル）オキサチオラン５−イル］シトシン、（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン、（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、ＦＭＡＵ、ＢｖａｒｅＵ、Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン、コブカビール、ＴＦＴ、５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル、ＣＤＧ、ＤＡＰＤ、ＦＤＯＣ、ｄ４Ｃ、ＤＸＧ、ＦＥＡＵ、ＦＬＧ、ＦＬＴ、ＦＴＣ、５−イル−炭素環２’−デオキシグアノシン、シタレン、オキセタノシンＡ、オキセタノシンＧ、シクロブトＡ、シクロブトＧ、フルオロデオキシウリジン、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、ブロモデオキシウリジン、ＩＤＵ、ＣｄＡ、Ｆ−ａｒａＡ、５−ＦｄＵＭＰ、コフォルマイシン、または２’−デオキシコフォルマイシンであるのが好ましい。
【０１２４】
酸素を介して付着したＭを持つ化合物のもう１つの好ましい群は式ＩＩ：
【化６３】
0004741725.tif 000016
（式中、Ｅはアルキル、アミノまたはハロゲンよりなる群から選択され；
ＬおよびＪは独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシよりなる群から選択されて、あるいは一緒になって少なくとも１個の酸素を含有する低級環状環を形成し；および
Ａはアミノおよび低級アルキルアミノよりなる群から選択される）
の化合物またはその医薬上許容される塩としてのＭである。
もう１つの態様において、Ｍが炭素原子を介して式Ｉ中のリンに付着した式Ｉの化合物が好ましい。かかる化合物において、好ましくはＭ−ＰＯ32-はホスホノギ酸またはホスホノ酢酸である。
【０１２５】
Ｍが炭素原子を介して付着した化合物では、Ｍが式ＩＩＩ：
【化６４】
0004741725.tif 000017
（式中、Ａは−ＮＲ82ＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＯＲ5−ＳＲ5ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、グアニジン、アミジン、−Ｈおよびペルハロアルキルよりなる群より選択され
Ｅは−Ｈ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級ペルハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ72よりなる群から選択され；
Ｘはアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル（カルボキシル）、アルキル（ヒドロキシ）、アルキル（ホスホネート）、アルキル（スルホネート）、アリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アリサイクリック、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アラルキルおよびアルキルアリールよりなる群から選択され、全ては所望により置換されていても良く；あるいはＹと一緒になって環状アルキル、複素環およびアリールを含めた環状基を形成し；
Ｙは−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリサイクリック、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−ＣＯＮＨＲ3、−ＮＲ22、および−ＯＲ3よりなる群から選択され、Ｈを除く全ては所望により置換されていても良く；あるいはＸと一緒になってアリール、環状アルキル、および複素環を含めた環状基を形成し；
Ｒ4は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アリサイクリック、低級アラルキルおよび低級アリールよりなる群から選択され；
Ｒ5は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級アリサイクリックよりなる群から選択され；
Ｒ6は独立してーＨおよび低級アルキルよりなる群より選択され；
Ｒ7は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アリサイクリック、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10よりなる群より選択され；
Ｒ8は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級アリサイクリック、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10よりなる群より選択されるか、あるいは一緒になってそれらは二座アルキルを形成し；
Ｒ10は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ2、低級アリールおよび低級ペルハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ11はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ2および−ＯＲ3よりなる群から選択される）
の化合物またはその医薬上許容されるプロドラッグおよび塩であるのが好ましい。
【０１２６】
Ｍが炭素原子を介して付着した化合物については、Ｍが式ＩＶ：
【化６５】
0004741725.tif 000018
（式中、Ａ、ＥおよびＬは−ＮＲ82、−ＮＯ2、−Ｈ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ42、ハロ、−ＣＯＲ11、−ＳＯ2Ｒ3、グアニジン、アミジン、−ＮＨＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ42、−ＣＮ、スルホキシド、ペルハロアシル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および低級アリサイクリックよりなる群から選択されるが、ＡおよびＬは一緒になって環状基を形成し、あるいはＬおよびＥは一緒になって環状基を形成し、あるいはＥおよびＪはアリール、環状アルキルおよび複素環を含む環状基を形成し；
Ｊは−ＮＲ82、−ＮＯ2、−Ｈ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ42、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、ペルハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ペルハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリサイクリック、アリールおよびアラルキルよりなる群から選択されるか、あるいはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよび複素環アルキルを含めた環状基を形成し；
Ｘはアルキルアミノ、アルキル（ヒドロキシ）、アルキル（カルボキシル）、アルキル（ホスホネート）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル（スルホネート）、アリール、カルボニルアルキル、１，１−ジハロアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリサイクリック、アラルキルおよびアルキルアリールよりなる群より選択され、全ては所望により置換されていても良く；あるいはＹと一緒になってアリール、環状アルキル、および複素環を含めた環状基を形成し、
Ｙは−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリサイクリック、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−ＣＯＮＨＲ3、−ＮＲ22および−ＯＲ3よりなる群から選択され、−Ｈを除く全ては所望により置換されていても良く；あるいはＸと一緒になってアリール、環状アルキル、および複素環を含めた環状基を形成し；
Ｒ4は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アリサイクリック、低級アラルキルおよび低級アリールよりなる群から選択され；
Ｒ5は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキルおよび低級アリサイクリックよりなる群から選択され；
Ｒ6は独立して−Ｈおよび低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アリサイクリック、低級アラルキル、低級アリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ10よりなる群から選択され；
Ｒ8は−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級アリサイクリック、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10よりなる群から選択されるか、あるいは一緒になってそれらは二座アルキルを形成し；
Ｒ10は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ2、低級アリール、および低級パルハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ11はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ2および−ＯＲ3よりなる群から選択され；
但し、
ａ）Ｘがアルキルまたはアルケンである場合、Ａは−ＮＲ82であり；
ｂ）アルキル部位がホスホンエステルおよび酸で置換されている場合、Ｘはアルキルアミンおよびアルキルアミノアルキルではなく；および
ｃ）Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｊ、ＹおよびＸは一緒になって０−２の環状基を形成できる）
またはその医薬上許容されるプロドラッグおよび塩であるのが好ましい。
【０１２７】
好ましいＡ、ＬおよびＥ基は−Ｈ、−ＮＲ82、−ＮＯ2、ヒドロキシ、アルキルアミノカルボニル、ハロゲン、−ＯＲ7、−ＳＲ7、低級ペルハロアルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルを含むか、あるいはＥおよびＪは一緒になって環状基を形成する。かかる環状基は芳香族、環状アルキルまたは複素環アルキルであって良く、所望により置換されていても良い。適当な芳香族基はチアゾリジンを含む。特に好ましいＡ、ＬおよびＥ基は−ＮＲ82、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキルおよび低級アルキルである。
好ましいＡ基は−ＮＲ82、−Ｈ、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、および低級アルキルを含む。
【０１２８】
好ましいＬおよびＥ基は−Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンを含む。
好ましいＪ基は−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシルアルキル、−ＮＲ82、低級Ｒ82Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、複素環、およびアリサイクリックを含むか、あるいはＹと一緒になって環状基を形成する。かかる環状基は芳香族、環状アルキルまたは複素環であって良く、所望により置換されていても良い。特に好ましいＪ基は−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシルアルキル、−ＮＲ82、低級Ｒ82Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、アリサイクリックおよびアリールを含む。特に好ましいものはアリサイクリックおよび低級アルキルである。
【０１２９】
好ましいＸ基はアルキル、アルキニル、アリール、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキル（ＯＨ）およびアルキル（スルホネート）を含む。特に好ましいものはヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、１，１−ジハロアルキル、アルキル（スルホネート）およびアルコキシアルキルを含む。また、特に好ましいものはヘテロアリール、アルキルアミノカルボニルおよびアルコキシアルキルである。特に好ましいものはメチルアミノカルボニル、メトキシメチルおよびフラニルである。
【０１３０】
１つの好ましい態様において、Ｘはホスホン酸またはエステルで置換されていない。もう１つの好ましい態様において、Ｘがホスホン酸またはエステルで置換されている場合、Ａは−Ｎ（Ｒ8）2であって、Ｙは−Ｈではない。もう１つの好ましい態様において、Ｘがアリールまたはアルキルアリルである場合、これらの基は６−員芳香族環を通じて１，４結合していない。
好ましいＹ基は−Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、およびアリサイクリックを含み、−Ｈを除く全ては所望により置換されていても良い。特に好ましいものは低級アルキルおよびアリサイクリックである。
好ましいＲ4およびＲ7基は−Ｈおよび低級アルキルを含む。
【０１３１】
１つの好ましい態様において、Ａ、ＬおよびＥは独立して−Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキルおよび−ＮＲ82であり；Ｘはアリール、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキル（ヒドロキシ）、アルキル（スルホネート）、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノであり；各Ｒ4およびＲ7は独立して−Ｈおよび低級アルキルである。特に好ましいものはＡ、ＬおよびＥが独立して−Ｈ、低級アルキル、ハロゲンおよび−ＮＲ82であり；Ｊが−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｒ82Ｎ−アルキル、低級アルキル、低級アリール、複素環およびアリサイクリックであるか、あるいはＹと一緒になって環状基を形成し；およびＸはヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、１，１−ジハロアルキルおよびアルコキシアルキルであるかかる化合物である。特に好ましいのはＡが−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｆおよび−ＣＨ3であり、Ｌが−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ3、−Ｃｌおよび−ＣＨ3であり、Ｅが−Ｈおよび−Ｃｌであり、Ｊが−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５Ｒ82Ｎ−アルキル、Ｃ１−Ｃ５アリサイクリック、およびＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｘは−ＣＨ2ＯＣＨ2−および２，５−フラニルであり、Ｙが低級アルキルであるかかる化合物である。最も好ましいものは以下のかかる化合物およびその塩、およびプロドラッグおよびその塩である。
１）Ａは−ＮＨ2であり、Ｌは−Ｆであり、Ｅは−Ｈであり、Ｊは−Ｈであり、ＹはイソブチルであってＸは２，５−フラニルである；
２）Ａ、ＬおよびＪは−Ｈであり、Ｅは−Ｃｌであり、Ｙはイソブチルであって、Ｘは２，５−フラニルである；
３）Ａは−ＮＨ2であり、Ｌは−Ｆであり、ＥおよびＪは−Ｈであり、ＹはシクロプロピルメチルであってＸは２，５−フラニルである；
４）Ａは−ＮＨ2であり、Ｌは−Ｆであり、Ｅは−Ｈであり、Ｊはエチルであり、Ｙはイソブチルであって、Ｘは２，５−フラニルである；
５）Ａは−ＣＨ3であり、Ｌは−Ｃｌであり、ＥおよびＪは−Ｈであり、Ｙはイソブチルであって、Ｘは２，５−フラニルである；
６）Ａは−ＮＨ2であり、Ｌは−Ｆであり、Ｅは−Ｈであり、Ｊは−Ｃｌであり、Ｙはイソブチルであって、Ｘは２，５−フラニルである；
７）Ａは−ＮＨ2であり、Ｌは−Ｆであり、Ｅは−Ｈであり、Ｊは−Ｂｒであり、Ｙはイソブチルであって、Ｘは−ＣＨ2ＯＣＨ2である；および
８）Ａ、Ｌ、ＥおよびＪは−ＣＨ3であり、Ｙはシクロプロピルメチルであって、Ｘは２，５−フラニルである。
また、特に好ましいものは、Ａは−ＮＨ2であり、Ｌが−Ｆであり、Ｅが−Ｈであり、Ｊがブロモプロピル、ブロモブチル、クロロブチル、シクロプロピル、ヒドロキシプロピル、またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルであって、Ｘが２，５−フラニルである化合物である。
【０１３２】
式Ｖのインドールおよび９−アザインドールがもう１つの好ましい態様である；
【化６６】
0004741725.tif 000019
0004741725.tif 000020
Ａ、ＥおよびＬは−ＮＲ8、−ＮＯ2、−Ｈ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ42、ハロ、−ＣＯＲ11、−ＳＯ2Ｒ3、グアニジン、アミジン、−ＮＨＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ42、−ＣＮ、スルホキシド、ペルハロアシル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルおよび低級アリサイクリックよりなる群から選択されるか、あるいはＡおよびＬは一緒になって環状基を形成するか、あるいはＬおよびＥは一緒になって環状基を形成し、あるいはＥおよびＪは一緒になってアリール、環状アルキルおよび複素環を含めた環状基を形成し；
Ｊは−ＮＲ82、−ＮＯ2、−Ｈ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ42、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、ペルハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ペルハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリサイクリック、アリールおよびアラリキルよりなる群から選択されるか、あるいはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよび複素環アルキルを含めた環状基を形成し；
Xはアルキルアミノ、アルキル（ヒドロキシ）、アルキル（カルボキシル）、アルキル（ホスホネート）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル（スルホネート）、アリール、カルボニルアルキル、１，１−ジハロアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリサイクリック、およびアルキルアリールよりなる群から選択され、全ては所望により置換されていても良く；あるいはＹと一緒になってアリール、環状アルキルおよび複素環を含めた環状基を形成し；
Ｙは−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリサイクリック、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−OＲ3、−ＣＯＮＨＲ3、−ＮＲ22および−ＯＲ3よりなる群から選択され、Ｈを除く全ては所望により置換されていても良く；あるいはＸと一緒になってアリール、環状アルキル、および複素環を含めた環状基を形成する。
【０１３３】
好ましいＡ、ＬおよびＥ基は−Ｈ、−ＮＲ82、−ＮＯ2、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＲ7、アルキルアミノカルボニル、−ＳＲ7、低級ペルハロアルキルおよびＣ１−Ｃ５アルキルを含むか、あるいはＥおよびＪは一緒になって環状基を形成する。かかる環状基は芳香族または環状アルキルであって良く、所望により置換されていても良い。適当な芳香族基はチアゾールを含む。特に好ましいＡ、ＬおよびＥ基は−ＮＲ82、−Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキルおよび低級アルキルである。
好ましいＡは−ＮＲ82、低級アルキル、−Ｈ、ハロゲンおよび低級ペルハロアルキルを含む。
好ましいＬおよびＥ基は−Ｈ、低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンを含む。
好ましいＪ基はーＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ82、低級Ｒ82Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、複素環およびアリサイクリックを含むか、Ｙと一緒になって環状基を形成する。かかる環状基は芳香族または環状アルキルであってよく、所望により置換されていても良い。特に好ましいＪ基は−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、−ＮＲ82、低級Ｒ82Ｎ−アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、アリサイクリックおよびアリールである。
【０１３４】
好ましいＸ基はアルキル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アリール、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキル（ＯＨ）およびアルキル（スルホネート）を含む。特に好ましいものは１，１−ジハロアルキル、アルキル（スルホネート）、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルおよびヘテロアリールである。特に好ましいかかる化合物はヘテロアリール、アルキルアミノカルボニルおよびアルコキシアルキルである。最も好ましいものはメチルアミノカルボニル、メトキシメチルおよびフラニルである。
１つの好ましい態様において、Ｘは（Ｃ２−Ｃ３アルキル）アミノカルボニルではない。
【０１３５】
１つの好ましい態様において、Ｘがホスホン酸またはエステルで置換されたアルキルおよびアルケンである場合、Ａは−Ｎ（Ｒ8）2であって、Ｙは−Ｈではない。もう１つの好ましい態様において、Ｘはホスホン酸またはエステルで置換されていない。
好ましいＹ基は−Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルおよびアリサイクリックを含み、−Ｈを除く全ては所望により置換されていても良い。特に好ましいＹ基は低級アルキルおよびアリサイクリックを含む。好ましいＲ4およびＲ7基は−Ｈおよび低級アルキルを含む。
【０１３６】
0004741725.tif 000021
【０１３７】
もう１つの好ましい態様において、Ａ、ＬおよびＥは独立して−ＮＲ82、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨまたは−Ｈであり、Ｘはアリール、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオ、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキル（ヒドロキシ）、アルキル（スルホネート）、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノであり、各Ｒ4およびＲ7は独立して−Ｈまたは低級アルキルである。特に好ましいものはＡ、ＬおよびＥが独立して−Ｈ、低級アルキル、ハロゲンおよび−ＮＲ82であり；Ｊは−Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｒ82Ｎ−アルキル、低級アルキル、低級アリール、複素環およびアリサイクリックであるか、あるいはＹと一緒になって環状基を形成し；Ｘはヘテロアリール、アルキルアミノカルボニル、１，１−ジハロアルキルおよびアルコキシアルキルであるかかる化合物である。特に好ましいものはＡが−Ｈ、−ＮＨ2、−Ｆまたは−ＣＨ3であり、Ｌが−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ3または−ＣＨ3であり、Ｅは−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｊが−Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ５ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５Ｒ82Ｎ−アルキル、Ｃ１−Ｃ５アリサイクリックまたはＣ１−Ｃ５アルキルであり、Ｘが−ＣＨ2ＯＣＨ2−または２，５−フラニンであり；およびＹが低級アルキルであるかかる化合物である。好ましいものはＢがＮＨであり、
0004741725.tif 000022
最も好ましいものは、
１）Ａが−ＮＨ2であり、Ｌが−Ｆであり、Ｅが−Ｈであり、Ｊが−Ｈであり、Ｙがイソブチルであり、Ｘが２、５−フラニルである；
２）Ａが−ＮＨ2であり、Ｌが−Ｆであり、Ｅが−Ｈであり、Ｊが−Ｃｌであり、Ｙがイソブチルであり、Ｘが２、５−フラニルである；
0004741725.tif 000023
特に好ましいものはＲ1が−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ3）3であるかかる化合物である。
【０１３８】
もう１つの特に好ましいものはＡ、Ｌ、およびＥが−Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、または−ＮＲ82であり、Ｊが−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アリール、複素環、またはアリサイクリックであるか、あるいはＹと一緒になって環状基を形成し、Ｘがヘテロアリール、アルキルアミノカルボニルまたはアルコキシアルキルであるかかる化合物である。
Ｍが炭素原子を介して付着する化合物については、ＭＨがＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡおよびＰＭＰＡよりなる群から選択される場合が好ましい。
【０１３９】
もう１つの好ましい態様において、ＭＰＯ32-、ＭＰ2Ｏ63-、またはＭＰ3Ｏ94-は肝臓の病気または肝臓が生化学的最終産物の過剰生産の原因である代謝病の治療で有用である。好ましくは、肝臓のかかる病気は肝炎、癌、線維症、マラリア、胆石、および慢性胆石症よりなる群から選択される。ＭＨ、ＭＰＯ32-、ＭＰ2Ｏ63-またはＭＰ3Ｏ94-が抗ウイルスまたは抗癌剤であるかかる病気を治療する場合がより好ましい。
好ましくは、ＭＰＯ32-、ＭＰ2Ｏ63-、またはＭＰ3Ｏ94-が糖尿病、アテローム硬化症および肥満症で有用である代謝病の治療の場合である。
【０１４０】
もう１つの態様において、生化学最終産物がグルコース、コレステロール、脂肪酸、およびトリグリセリドよりなる群から選択される場合が好ましい。より好ましいのは、ＭＨまたはＭＰＯ32-がＡＭＰ活性化蛋白質キナーゼアクチベーターである場合である。
もう１つの具体例において、Ｍ−ＰＯ32-がヒト肝臓ＦＢＰａｓｅを抑制する化合物である場合である。かかるＦＢＰａｓｅ抑制剤が１０μＭ未満のＩＣ50でもってヒト肝臓ＦＢＰａｓｅを抑制する場合がより好ましい。より好ましいものはＭが基Ｔ−Ｘであり、ここに、
Ｔがベンズイミダゾール、インドール、プリン、および９−アザインドールよりなる群から選択され、その全部は少なくとも１つの置換基を含有し；
Ｘは、各々、該Ｔ基の２、２、８および２位に付着し；および
Ｘはアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル（カルボキシル）、アルキル（ヒドロキシル）、アルキル（ホスホネート）、アルキル（スルホネート）、アリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アリサイクリック、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アラルキル、およびアルキルアリールよりなる群から選択され、全ては所望により置換されていてもよいかかるＦＢＰａｓｅ抑制剤である。
【０１４１】
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールよりなる群から選択され；
あるいはＶおよびＺは一緒になって３−５個の原子を介して結合して、リンに付着した酸素に対してベータおよびガンマ位で付着したアリール基に縮合した、所望により１個のヘテロ原子を含有していてもよい環状基を形成し、あるいはＶおよびＷは一緒になって３個の炭素原子に結合して、ヒドロキシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシよりなる群から選択された置換基でモノ置換された６個の炭素原子およびリンに付着した酸素からの３個の原子を含有する環状基を形成する。より好ましいものは、Ｖがアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールよりなる群から選択される場合が好ましい。特に好ましいのは、Ｖがフェニル、または置換フェニルである場合である。Ｖは３−ブロモフェニルであり、特に好ましい置換基フェニルである。
また、Ｖがヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールよりなる群から選択される場合が特に好ましい。
最も好ましいのは、かかるヘテロアリールが４−ピリジルである場合である。
【０１４２】
また、ＶおよびＺが一緒になって３−５個の原子を介して、リンに付着した酸素に対してベータおよびガンマ位にあるアリール基に縮合した、所望により１個のヘテロ原子を含有していてもよい環状基を形成することが好ましい。かかる化合物において、好ましくは、該アリール基は所望により置換されていてもよい置換単環アリール基であり、Ｚおよびアリール基のガンマ位の間の結合はＯ、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2またはＣＨ2Ｏよりなる群から選択される。
【０１４３】
もう１つの態様において、ＶおよびＷが３個の炭素原子を介して結合して、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシよりなる群から選択される１個の置換基でモノ置換された６個の炭素原子およびリンに付着したした酸素からの３個の原子を含有する所望により置換されていてもよい環状基を形成する。かかる化合物において、ＶおよびＷが−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2−、ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＯＲ3）−ＣＨ2−、および−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＯ2）Ｒ3）−ＣＨ2−よりなる群から選択される環状基を形成する場合がより好ましい。
もう１つの好ましいＶ基は１−アルケンである。ｐ４５０酵素による酸化はベンジルおよびアリル炭素で起こることが知られている。
１つの態様において、好ましい基は−ＣＨＲ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＯＲ3および−ＣＨ2ＯＣＯ2Ｒ3を含む。
【０１４４】
もう１つの態様において、好ましいＺ基は−ＯＲ2、−ＳＲ2、−ＣＨＲ2Ｎ、−Ｒ2、−ＮＲ22、−ＯＣＯＲ2、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＳＣＯＲ3、−ＳＣＯ2Ｒ3、−ＮＨＣＯＲ2、−ＮＨＣＯ2Ｒ3、−ＣＨ2ＮＨアリール、−（ＣＨ2）p−ＯＲ2、および−（ＣＨ2）p−ＳＲ2を含む。より好ましいＺ基は−ＯＲ2、−Ｒ2、−ＯＣＯＲ2、−ＯＣＯ2Ｒ3、−ＮＨＣＯＲ2、−ＮＨＣＯ2Ｒ3、−（ＣＨ2）p−ＯＲ2、および−（ＣＨ2）p−ＳＲ2を含む。
より好ましいＺ基は−ＯＲ2、−Ｈ、−ＯＣＯＲ2、−ＯＣＯ2Ｒ3および−ＮＨＣＯＲ2を含む。
好ましいＷおよびＷ’基はＨ、Ｒ3、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換アリールを含む。好ましくは、ＷおよびＷ’は同一の基である。より好ましいものはＷおよびＷ’がＨである場合である。
【０１４５】
１つの態様において、式ＶＩのプロドラッグが好ましい。
【化６７】
0004741725.tif 000024
ここに、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換アリール、１−アルケニル、および１−アルキニルよりなる群から選択される。より好ましい式ＶＩのＶ基はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールである。特に好ましいアリールおよび置換アリール基はフェニルおよび置換フェニルを含む。特に好ましいヘテロアリール基は単環置換および非置換ヘテロアリール基を含む。特に好ましいものはピリジルおよび３−ブロモピリジルである。
【０１４６】
もう１つの態様において、式ＶＩＩのプロドラッグが好ましい。
【化６８】
0004741725.tif 000025
ここに、Ｚは−ＣＨＲ2ＯＨ、−ＣＨＲ2ＯＣＯＲ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）Ｒ3、−ＣＨＲ2ＯＣＯ2Ｒ3、−ＨＣＲ2ＯＣ（Ｏ）ＳＲ3、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｓ）ＯＲ3、−ＳＲ2、および−ＣＨ2アリールよりなる群から選択される。より好ましい基は−ＣＨＲ2ＯＨ、−ＣＨＲ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、および−ＣＨＲ2ＯＣＯ2Ｒ3を含む。
また、好ましいものは、Ｍが炭素または酸素原子を介してリンに付着した場合の式ＶＩＩの化合物である。
【０１４７】
もう１つの態様において、式ＶＩＩＩのプロドラッグが好ましい：
【化６９】
0004741725.tif 000026
ここに、Ｚ’は−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＯＣＯ2Ｒ3、および−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ3よりなる群から選択される。
Ｄ’およびＤ”は独立して−Ｈ、アルキル、ＯＲ2、−ＯＨ、および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ3よりなる群から選択され；但し、Ｄ’およびＤ”のうち少なくとも１つは−Ｈである。
【０１４８】
１つの好ましい具体例において、Ｗ’およびＺは−Ｈであり、ＷおよびＶは、ホスホネートプロドラッグ部位：
【化７０】
0004741725.tif 000027
が対象平面を有するように、共に同一アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。
【０１４９】
もう１つの好ましい具体例において、ＷおよびＷ’はＨであり、Ｖはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールよりる群から選択され、Ｚは−Ｈ、ＯＲ2、および−ＮＨＣＯＲ2よりなる群から選択される。より好ましいものは、Ｚが−Ｈであるかかる化合物である。好ましくは、かかる化合物は酸素を介して付着したＭを有する。最も好ましいものは酸素が第一級ヒドロキシル基にあるかかる化合物である。
また、より好ましいものはＶがフェニルまたは置換フェニルである化合物である。最も好ましいものは該酸素が第一級ヒドロキシル基にあるものである。
【０１５０】
好ましくは、かかる化合物は酸素を介して付着したＭを有する。
また、より好ましいものは、Ｖが少なくとも１個の窒素原子を含有する所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールである化合物である。好ましくは、かかる化合物は酸素を介して付着したＭを有する。最も好ましいものは該酸素が第一級ヒドロキシル基にあるものである。特に好ましいものはＶが４−ピリジルであるかかる化合物である。これらの化合物において、ＭＨがａｒａＡ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ｄｄＡ、ｄｄＣ、Ｌ−ｄｄＣ、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ｄ４Ｃ、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、３ＴＣ、リバビリン、ペンシクビール、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、ＦＩＡＵ、ＦＩＡＣ、ＢＨＣＧ、２’Ｒ，５’Ｓ（−）−１−［２−（ヒドロキシメチル）オキサチオラン−５−イル］シトシン、（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン、（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、ＦＭＡＵ、ＢｒａｖａＵ、Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン、クブカビール、ＴＦＴ、５−プロピラル−１−アラビノシルウラシル、ＣＤＧ、ＤＡＰＤ、ＦＤＯＣ、ｄ４Ｃ、ＤＸＧ、ＦＥＡＵ、ＦＬＧ、ＦＬＴ、ＦＴＣ、５−イル−炭素環２’−デオキシグアノシン、シタレン、オキセタノシンＡ、オキセタノシンＧ、シクロブトＡ、シクロブトＧ、フルオロデオキシウリジン、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、ブロモデオキシウリジン、ＩＤＵ、ＣｄＡ、Ｆ−ａｒａ−Ａ、５−ＦｄＵＭＰ、コフォルマイシン、および２’−デオキシコフォルマイシンよりなる群から選択される場合が好ましい。特に好ましいものはＶがフェニルおよび４−ピリジルよりなる群から選択され、ＭＨがリバビリン、ＡＺＴ、ペンシクビール、ａｒａＡ、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、ｄｄＩ、ｄｄＡ、ｄｄＣ、およびＦ−ａｒａＡよりなる群から選択されるかかる化合物である。
【０１５１】
また、好ましいのは、ＭＨがＡＣＶ、ＧＣＶ、９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブタ−１−イル）グアノシン、および（Ｒ）−９−（３，４−ジドロキシブチル）グアニンよりなる群から選択される場合である。
Ｗ’およびＷがＨであり、Ｖがアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであって、ＺがＨ、ＯＲ2、または−ＮＨＣＯＲ2である場合、Ｍが炭素原子を介してリンに付着しているのも好ましい。好ましいものは、ＭＰＯ32-がホスホノギ酸、およびホスホノ酢酸よりなる群から選択されるかかる化合物である。また、好ましいものはＭＨがＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡ、およびＰＭＰＡよりなる群から選択されるものである。
これらの化合物において、Ｍが：
【化７１】
0004741725.tif 000028
（式中、Ｅはアルキル、アミノまたはハロゲンよりなる群から選択され；
ＬおよびＪは独立して水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシよりなる群から選択され、あるいは一緒になる場合、少なくとも１個の酸素を含有する低級環状環を形成し；
Ａはアミノおよび低級アルキルアミノよりなる群から選択される）
およびその医薬上許容されるプロドラッグおよび塩よりなる群から選択される。
【０１５２】
もう１つの好ましい具体例において、これらの化合物では、Ｍは：
【化７２】
0004741725.tif 000029
（式中、Ａは−ＮＲ82、ＮＨＳＯ2Ｒ3、−ＯＲ5、−ＳＲ5、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＮ（Ｒ4）2、グアニジン、アミジン、−Ｈおよびペンハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｅは−Ｈ、ハロゲン、低級アルキルチオ、低級ペンハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ72よりなる群から選択され；
Ｘはアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル（カルボキシル）、アルキル（ヒドロキシ）、アルキル（ホスホネート）、アルキル（スルホネート）、アリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アリサイクリック、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アラルキル、およびアルキルアリールよりなる群から選択され、全ては所望により置換されていてもよく；あるいはＹと一緒になって環状アルキル、複素環、およびアリールを含めた環状基を形成し；
Ｙは−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリサイクリック、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−ＣＯＮＨＲ3、−ＮＲ22、および−ＯＲ3よりなる群から選択され、Ｈを除く全ては所望により置換されていてもよく；あるいは、Ｘと一緒になってアリール、環状アルキル、および複素環を含めた環状基を形成し；
Ｒ4は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アリサイクリック、低級アラルキル、および低級アリールよりなる群から選択され；
Ｒ5は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、および低級アリサイクリックよりなる群から選択され；
Ｒ6は独立して−Ｈ、および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アリサイクリック、低級アラルキル、低級アリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級アリサイクリック、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10よりなる群から選択され、あるいは一緒になってそれらは二座アルキルを形成し；
Ｒ10は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ2、低級アリール、および低級ペルハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ11はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ2および−ＯＲ3よりなる群から選択される）
およびこの医薬上許容されるプロドラッグおよび塩よりなる群から選択される。
【０１５３】
もう１つの好ましい具体例において、これらの化合物では、Ｍは式ＩＶ：
【化７３】
0004741725.tif 000030
（式中、Ａ、ＥおよびＬは−ＮＲ82、−ＮＯ2、−Ｈ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ42、ハロ、−ＯＣＲ11、−ＳＯ2Ｒ3、グアニジン、アミジン、−ＮＨＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ42、−ＣＮ、スルホキシド、ペルハロアシル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、および低級アリサイクリックよりなる群から選択され、あるいは一緒になってＡおよびＬは環状基を形成し、あるいは一緒になってＬおよびＥは環状基を形成し、あるいは一緒になってＥおよびＪはアリール、環状アルキル、および複素環を含めた環状基を形成し；
Ｊは−ＮＲ82、−ＮＯ2、−Ｈ、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ42、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＮ、スルホニル、スルホキシド、ペルハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、ペルハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アリサイクリック、アリール、およびアラルキルよりなる群から選択され、あるいはＹと一緒になって、アリール、環状アルキルおよび複素環アルキルを含めた環状基を形成し；
Ｘはアルキルアミノ、アルキル（ヒドロキシ）、アルキル（カルボキシ）、アルキル（ホスホネート）、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール（スルホネート）、アリール、カルボニルアルキル、１，１−ジハロアルキル、アミノアルボニルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリサイクリック、アラルキル、およびアルキルアリールよりなる群から選択され、全ては所望により置換されていてもよく；あるいはＹと一緒になってアリール、環状アルキル、および複素環を含めた環状基を形成し；
Ｙは−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリサイクリック、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ3、−ＣＯＮＨＲ3、−ＮＲ22、および−ＯＲ3よりなる群から選択され、Ｈを除く全ては所望により置換されていてもよく；あるいは、Ｘと一緒になってアリール、環状アルキル、および複素環を含めた環状基を形成し；
Ｒ4は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アリサイクリック、低級アラルキル、および低級アリールよりなる群から選択され；
Ｒ5は低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、および低級アリサイクリックよりなる群から選択され；
Ｒ6は独立して−Ｈ、および低級アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ7は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アリサイクリック、低級アラルキル、低級アリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ10よりなる群から選択され；
Ｒ8は独立して−Ｈ、低級アルキル、低級アラルキル、低級アリール、低級アリサイクリック、−Ｃ（Ｏ）Ｒ10よりなる群から選択され、あるいは一緒になってそれらは二座アルキルを形成し；
Ｒ10は−Ｈ、低級アルキル、−ＮＨ2、低級アリール、および低級ペルハロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ11はアルキル、アリール、−ＯＨ、−ＮＨ2および−ＯＲ3よりなる群から選択され、
但し、
ａ）Ｘがアルキルまたはアルケンである場合、Ａは−ＮＲ82であり；
ｂ）アルキル部位がホスホンエステルおよび酸で置換されている場合、Ｘはアルキルアミンおよびアルキルアミノアルキルではなく；
ｃ）Ａ、Ｌ、Ｅ、Ｊ、ＹおよびＸは一緒になって０−２個の環状基を形成する）
およびこの医薬上許容されるプロドラッグおよび塩よりなる群から選択される。
【０１５４】
好ましくは、経口生物学的利用性は少なくとも５％である。より好ましくは、経口生物学的利用性は少なくとも１０％である。
好ましいＡ基は−ＮＲ82、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンを含む。特に好ましいものは−ＮＲ82、およびハロゲンである。特に好ましいものは−ＮＲ82である。最も好ましいものは−ＮＨ2である。
好ましいＥ基は−Ｈ、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、−ＣＮ、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルキルチオを含む。特に好ましいＥ基は−Ｈ、−ＳＭｅ、−Ｅｔ、および−Ｃｌを含む。特に好ましいものは−Ｈおよび−ＳＣＨ3である。
好ましいＸ基はアルキルアミノ、アルキル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アリール、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、ヘテロアリール、アルキルカルボニルアミノ、およびアルキルアミノカルボニルを含む。特に好ましいものはハロゲン、ホスホネート、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈおよび−ＯＨから選択される１ないし３個の置換基で置換されたアルキルである。特に好ましいものはアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキル、およびヘテロアリールである。好ましいアルコキシアルキル基はメトキシメチルである。好ましいヘテロアリール基は所望により置換されていてもよいフラニルを含む。
好ましいＹ基はアラルキル、アリサイクリック、アルキル、およびアリールを含み、全ては所望により置換されていてもよい。特に好ましいものは低級アルキルである。特に好ましいＹ基は（２−ナフチル）メチル、シクロヘキシルエチル、フェニルエチル、ノニル、シロヘキシルプロピル、エチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルフェニル、（２−メチル）プロピル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、（１−イミダゾリル）プロピル、２−エトキシベンジル、１−ヒドロキシ−２，２，−ジメチルプロピル、１−クロロ−２，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、２−（スピロ−３’，３’−ジメチルクロヘキサ−４−エニル）プロピル、および１−メチルネオペンチルを含む。特に好ましいものはネオペンチルおよびイソブチルである。
好ましいＲ4およびＲ7基は−Ｈ、および低級アルキルである。特に好ましいものは−Ｈおよびメチルである。
【０１５５】
もう１つの態様において、Ａは−ＮＲ82またはハロゲンであり、Ｅは−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、低級ペルハロアルキル、低級アルコキシ、または低級アルキルチオであり、Ｘはアルキルアミノ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、１，１−ジハロアルキル、カルボニルアルキル、アルキル（ＯＨ）、アルキル（スルホネート）、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルチオ、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ4およびＲ7は−Ｈまたは低級アルキルである。特に好ましいものはＹがアラルキル、アリール、アリサイクリックまたはアルキルであるかかる化合物である。
【０１５６】
もう１つの好ましい態様において、Ａは−ＮＲ82であり、Ｅは−Ｈ、Ｃｌまたはメチルチオであり、Ｘは所望により置換されていてもよいフラニルまたはアルコキシアルキルである。特に好ましいものはＡが−ＮＨ2であり、Ｘが２，５−フラニルまたはメトキシメチルであり、Ｙは低級アルキルである。最も好ましいものはＥがＨであり、Ｘが２，５−フラニルであり、Ｙがネオペンチルであるかかる化合物、Ｅが−ＳＣＨ3であり、Ｘが２，５−フラニルであり、Ｙがイソブチルであるかかる化合物、およびＥが−Ｈであり、Ｘが２，５−フラニルであり、Ｙが１−（３−クロロ−２，２−ジメチル）プロピルであるかかる化合物である。
【０１５７】
１つの態様において、式ＶＩの化合物は好ましくはＨ、アルキル、アリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、
0004741725.tif 000031
を有する。好ましいものは、Ｚが副産物、ビニルアリールケトンがミカエル反応を受ける特性を減少させるかかる基である。好ましいＺ基は、ミカエル付加を受けるα，β−不飽和カルボニル化合物の特性を減少させる公知の戦略であるビニル基に電子を供与する基である。例えば、アクリルアミド上の同様の位置のメチル基の結果突然変異誘発活性はもたらされず、他方、不飽和ビニルアナログは高度に突然変異誘発である。他の基、例えば、Ｚ＝ＯＲ、ＮＨＡｃ等は同様に働くことができる。他の基はミカエル付加、特に、Ｚ＝ＯＨ、ＯＲ’、ＮＨ２のごとき二重結合全部の除去の結果となり、これが迅速に脱離反応の後に再互変異性化を受けることとなる基を妨げることができる。ある種のＷおよびＷ’基はこの役割で有利である。というのは、該基はβ−炭素への付加反応を妨げ、あるいは生成物を脱安定化させるからである。もう１つの好ましいＺ基は、脱離反応後にα，β−不飽和二重結合、すなわち、（ＣＨ2）p−ＳＨまたは（ＣＨ2）nＯＨ（ここに、ｐは２または３）を付加することができる求核基を含有するものである。
【０１５８】
ｐ４５０酸化は芳香族基を担うリンまたは炭素原子いずれかにおいて立体化学に感受性であり得る。本発明のプロドラッグはリンの回りに２個の異性形態を有する。好ましいものは酸化および脱離反応双方を可能とする立体化学である。好ましいものはシス立体化学である。対照的に、反応は基Ｍに非感受性である。というのは、切断は種々のホスホネート、ホスフェートおよびホスホルアミデートで起こったからである。従って、基Ｍは式Ｉの化合物の一部として対応するＭ−ＰＯ32-への変換を介するイン・ビボでの生物学的活性化合物の生成を可能とする。リンに付着したＭ中の原子はＯ、ＣまたはＮであり得る。活性薬物はＭ−ＰＯ32-または、糖尿病、肝炎、肝臓癌、肝臓線維症、マラリアおよび肝臓がグリコース（糖尿病）、コレステロール、脂肪酸およびトリグリセリド（アテローム硬化症）のごとき生化学最終産物の過剰生産の原因である代謝病を含めた、肝臓が標的器官である病気の治療で有用であるトリホスフェートのごときＭ−ＰＯ32-の代謝産物であり得る。さらに、Ｍ−ＰＯ32-は標的が肝臓の外側にあるがホスフェート（ホスホネート）に接近可能である病気を治療するのに有用であり得る。
【０１５９】
好ましいＭ基は、Ｍがヌクレオシドであり、ホスフェートがヒドロキシ、好ましくは糖または糖−アナログ上の第一級ヒドロキシルに付着した基である。特に好ましいＭ基はａｒａＡ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ｄｄＡ、ｄｄＣ、Ｌ−ｄｄＣ、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ｄ４Ｃ、Ｌ−Ｆｄ４Ｃ、３ＴＣ、リバビリン、ペンシクロビール、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、ＦＩAU、ＦＩAＣ、ＢＨＣＧ、２’Ｒ、５’Ｓ（−）−１−[２−（ヒドロキシメチル）オキサチオラン−５−イル]シトシン、（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシシチジン、（−）−ｂ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジン、ＦＭＡＵ、ＢｖａｒａＵ、Ｅ−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン、コブカビール、ＴＦＴ、５−プロピニル−１−アラビノシルウラシル、ＣＤＧ、ＤＡＰＤ、ＰＤＯＣ、ｄ４Ｃ、ＤＸＧ、ＦＥＡＵ、ＦＬＧ、ＦＬＴ、ＦＴＣ、５−イル−炭素環２’−デオキシギアノシン、シアレン、オキセタノシンＡ、オキセタノシンＧ、シクロブトＡ、シクロブトＧ、フルオロデオキシウリジン、ｄＦｄＣ、ａｒａＣ、ブロモデオキシウリジン、ＩＤＵ、ＣｄＡ、Ｆ−ａｒａＡ、５−ＦｄＵＭＰ、コフォルマインシ、２’−デオキシコフォルマインシ、ＰＭＥＡ、ＰＭＥＤＡＰ、ＨＰＭＰＣ、ＨＰＭＰＡ、ＦＰＭＰＡ、およびＰＭＰＡを含む。他の好ましいＭ基は糖尿病、ウイルス感染、肝臓線維症（例えば、Ｂｉｒｄら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７，１５８−１６９（１９９４）に報告されているコラゲナーゼ抑制剤）、寄生虫感染、メタロプロテアーゼ抑制に応答性の病気（例えば、高血圧、肝臓癌）、および高脂血症を治療するのに有用なホスホン酸を含む。
式ＶＩＩＩの好ましい化合物は、脱離反応を介して対応するＭ−ＰＯ32-へ分解する不安定な中間体を生じる酸化反応を受けることができるＺ’基を利用する。特に好ましいＺ’基はＯＨである。基ＤおよびＤ’は好ましくは水素、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲ2、−ＯＣＯＲ3であるが、ＤおよびＤ’の少なくとも１つはＨでなければならない。
【０１６０】
以下のプロドラッグ部位が好ましい。
【表１】
0004741725.tif 000032
【表２】
0004741725.tif 000033
【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
0004741725.tif 000037
【表７】
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【表８】
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【表９】
0004741725.tif 000040
【０１６１】
式Ｉの化合物の合成
本発明に含まれる化合物の合成は、Ｉ）プロドラッグの合成、ＩＩ）置換された１，３−ジオールの合成、およびＩＩＩ）ＦＢＴａｓｅ抑制剤の合成を含む。
Ｉ）プロドラッグの合成
プロドラッグの調製についての以下の手法は、全てのホスフェート−、ホスホネート−およびホスホルアミデート−含有薬物に適用される本発明のプロドラッグを調製するのに使用される一般的手法を示す。プロドラッグは薬物の合成の異なる段階で導入することができる。最もしばしば、種々の反応条件に対するこれらの基の一般的感度のため、それらは後記の段階で作成される。リン中心に単一の異性体を含有する光学的に純粋なプロドラッグはカラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化の組合せによって、またはキラル活性化ホスフェート（ホスホネート）中間体のエナンチオ選択的合成によってジアステレオマーの分離により作成することができる。
プロドラッグの調製は、さらに、１）活性化Ｐ（Ｖ）中間体を介する合成、２）活性化Ｐ（ＩＩＩ）中間体を介する合成、３）ホスフェート（ホスホネート）二酸を介する合成、および４）雑多な方法に組織される。
【０１６２】
【化７４】
0004741725.tif 000041
【０１６３】
I．１  活性化Ｐ（Ｖ）中間体を介する合成
I．１ａ  活性化Ｐ（Ｖ）中間体の合成
一般に、ホスフェート（ホスホネート）エステルの合成は、アミンまたはアルコールＭＨを対応する活性化ホスホネート前駆体とカップリングすることによって達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシ上へのクロロホスホネート（Ｌ’＝クロロ）付加はヌクレオシドホスフェートモノエステルの調製のためのよく知られた方法である。活性化前駆体はいくつかのよく知られた公知の方法によって調製することができる。プロドラッグの合成で有用なクロロホスホネートは置換された１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９２，  ３５，  １６５０）。クロロホスホネートは、置換されたジオールと三塩化リンとの反応によって得られる対応するクロロホスホランの酸化によって作成される（Ａｎｄｅｒｓｏｎら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８４，  ４９，  １３０４）。別法として、クロロホスホネート剤は置換された１，３−ジオールを酸塩化リンで処理することによって作成される（Ｐａｔｏｉｓら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，  １９９０，  １５７７）。クロロホスホネート種は、クロロホスホランまたはホスホルアミデート中間体から作成することができる、対応する環状ホスファイトからイン・サイチュにて生成させることができる（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，  １９９６，  ３７，  ７７１）。ピロホスフェートまたはリン酸から調製されるホスホロフルオリデート中間体は環状プロドラッグの調製において前駆体として作用することができる（Ｗａｔａｎａｂｅら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，  １９８８，  ２９，  ５７６３）。
また、ホスホルアミデート（Ｌ’＝ＮＲＲ’）はホスフェートエステルの合成用のよく知られた中間体である。モノアルキルまたはジアルキルホスホルアミデート（Ｗａｔａｎａｂｅら，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ，  １９９０，  ３８，  ５６２）、トリアゾロホスホルアミデート（Ｙａｍａｋａｇｅら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９８９，  ４５，  ５４５９）およびピロリジノホスホルアミデート（Ｎａｋａｙａｍａら，  Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９０，  １１２，６９３６）はホスフェートエステルの調製で使用される公知の中間体のいくつかである。もう１つの効果的なリン酸化手法は２−オキサゾロンの環状クロロホスホネートアダクトの金属触媒付加である。この中間体は第二級ヒドロキシル基の存在下での第一級ヒドロキシ基のリン酸化において高い選択性がある（Ｎａｇａｍａｔｓｕら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，  １９８７，  ２８，  ２３７５）。これらの剤は、クロロホスホネートとアミンとの反応によって、あるいは対応するホスホルアミダイトの形成、続いての酸化によって得られる。
【０１６４】
I．１ｂ  キラル活性化ホスフェート（ホスホネート）の合成
例えば、商業的に入手可能なホスホロジクロリデートＲ−ＯＰ（Ｏ）Ｃｌ2（ここに、ＲＯは遊離基、好ましくはニトロまたはクロロのごとき電子吸引基で置換されたアリール）でのエナンチオマー的に純粋な置換されたジオールのリン酸化は、カラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化の組合せによって分離することができる２つのジアステレオマー中間体を生じる。かかる方法はキラルクロロホスホネートを調製するのに利用することができる。キラルホスホルアミデート中間体はキラル補助財としての光学的に純粋なアミンの利用によって得ることができる。このタイプの中間体は立体特異的置換を受けることが知られている（Ｎａｋａｙａｍａら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９０，  １１２，  ６９３６）。リン原子の相対的配置は31Ｐ  ＮＭＲスペクトルの比較によって容易にけつていされる。エカトーリアルホスホリルオキシ部位（トランス異性体）の化学シフトは常にアクシャル異性体（シス異性体）のものよりもより高磁場である（Ｖｅｒｋａｄａら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７７，  ４２，  １５４９）。
【０１６５】
【化７５】
0004741725.tif 000042
【０１６６】
１．１ｃ  活性化されたホスホネートを用いるプロドラッグの合成
活性化ホスホネートとアルコールまたはアミン（ＭＨ）とのカップリングは有機塩基の存在下で達成される。いずれかのセクションで記載されたごとく合成されたクロロホスホネートはピリジンまたはＮ−メチルイミダゾールのごとき塩基の存在下でアルコールと反応する。いくつかの場合、リン酸化はクロロからのヨードホスホネートのイン・サイチュ生成によって増強される（Ｓｔｏｍｂｅｒｇら，  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，  １９８７，  ５：８１５）。ホスホロフルオリデート中間体は環状プロドラッグを得るためにＣｓＦまたはｎ−ＢｕＬｉのごとき塩基の存在下でのリン酸化反応に使用されてきた（Ｗａｔａｎａｂｅら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８８，  ２９，５７６３）。ホスホルアミデート中間体は弱酸（例えば、テトラゾール）および酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸またはｔ−ブチルヒドロペルオキシド）の存在下で（Ｗａｔａｎａｂｅら，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ，  １９９０，  ３８，  ５６２）、あるいは遷移金属触媒によって（Ｎａｇａｍａｔｓｕら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８７，２８，２３７５）によってカップリングすることが知られている。
【０１６７】
式ＩＩ−ＩＶにおけるスペーサー基Ｘがアリール基であるホスホネートプロドラッグエステルは、文献によく記載された方法を用いて芳香族環のリウチム化（Ｇｓｃｈｗｅｎｄ，  ｏｒｇ．  ｒｅａｃｔ．  １９７９，  ２６，１；Ｄｕｒｓｔ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｂａｎｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  第５巻，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８４）、続いてのクロロホスホネート環状１’，３’−プロパニルエステルの添加によって調製することができる。
【０１６８】
酸の存在下でのホスホルアミデート中間体と薬物のヒドロキシルの光学的に純粋なジアステレオマーとの反応は直接的ＳＮ２（Ｐ）反応により光学的に純粋なホスホネートプロドラッグを生じる（Ｎａｋａｙａｍａら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９９０，  １１２，  ６９３６）。別法として、光学的に純粋なホスホネート前駆体とフルオリド源、好ましくはフッ化セシウムまたはフッ化テラトブチルアンモニウムとの反応はヒドロキシルと反応するより反応性のホスホロフルオリデートを生じ、これはリン原子の立体配置の総じての保持によって光学的に純粋なプロドラッグを生じる（Ｏｇｉｌｖｉｅら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９７７，  ９９，  １２７７）。キラルホスホネートプロドラッグはホスホネートの分割（Ｐｏｇａｔｎｉｃら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ  Ｌｅｔｔ．，  １９９７，  ３８，  ３４９５）によって、あるいはキラリティー導入（Ｔａａｐｋｅｎら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９５，  ３６，  ６６５９；Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９８，  ６３，  ８２８４）によって合成することができる。
【０１６９】
I．２ ホスファイト中間体を介した合成
【化７６】
0004741725.tif 000043
【０１７０】
I．２a  活性化Ｐ（ＩＩＩ）中間体の合成
ヒドロキシおよびアミノ基のリン酸化はリン酸化剤の環状１’，３’−プロパニルエステルを用いて達成され、ここに、該剤はＰ（ＩＩＩ）酸化状態にある。１つの好ましいリン酸化剤はクロロホスホランである（Ｌ’＝クロロ）。環状クロロホスホランは三塩化リンと置換１，３−ジオールとの反応によって温和な条件下で調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９２，  ３５，  １６５０）。別法として、ホスホルアミデートはリン酸化剤として使用することができる（Ｂｅａｕｃａｇｅら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９３，  ４９，  ６１２３）。適当に置換されたホスホルアミデートは環状クロロホスホランとＮ，Ｎ−ジアルキルアミンとの反応によって（Ｐｅｒｉｃｈら，  Ａｕｓｔ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９０，  ４３，  １６２３，  Ｐｅｒｉｃｈら，  Ｓｕｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８８，  ２，  １４２）、または商業的に入手可能なジアルキルアミノホスホロクロリデートと置換されたプロピル−１，３−ジオールとの反応によって調製することができる。
【０１７１】
I．２ｂ  キラル活性化Ｐ（ＩＩＩ）中間体の合成
非対称ジオールが使用される場合、環状ホスファイトはキラル異性体の混合物を形成すると予測される。光学的に純粋なジオールを使用する場合、２つの安定なジアステレオマーとリン原子上のアクシャおよびエカトーリアルの遊離基（ＮＲＲ’）とのクロマトグラフィー的に分離可能な混合物が予測される。純粋なジアステレオマーは通常はクロマトグラフィー分離によって得ることができる。
【０１７２】
I．２ｃ  活性化されたホスファイトを用いるプロドラッグの合成
クロロホスホランを用いて、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）の存在下でヌクレオシド上でアルコールをリン酸化する。別法として、該ホスファイトは該ヌクレオシドをテトラゾールまたはベンズイミダゾリウムトリフレートのごときカップリングプロモーターの存在下でホスホルアミデートとのカップリングによって得ることができる（Ｈａｙａｋａｗａら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ６１，  ７９９６）。ホスファイトジアステレオマーはカラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって単離することができる（Ｗａｎｇら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９７，  ３８，  ３７９７；Ｂｅｎｔｒｉｄｇｅら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｓｏｃ．，  １９８９，  １１１，  ３９８１）。アルコールとクロロホスホランまたはホスホロアミダイトとの縮合はＳＮ２（Ｐ）反応であるので、生成物は逆転した立体配置を有すると予測される。これは環状ホスファイトの立体選択的合成を可能とする。
得られたホスファイトは引き続いて分子状酸素またはｔ−ブチルヒドロペルオキシドのごとき酸化剤を用いて対応するホスフェートプロドラッグまで酸化される（Ｍｅｉeｒら，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９７，  ７，  １５７７）。光学的に純粋なホスファイトの酸化は立体選択的に光学的に活性なプロドラッグを提供すると予測される（Ｍｉｋｏｌａｊｃｚｋら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７８，  ４３，  ２１３２，  Ｃｕｌｌｉｓ，  Ｐ．Ｍ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９８４，  １５１０，  Ｖｅｒｆｕｒｔｈら，  Ｃｈｅｍ．，  Ｂｅｒ．，  １９９１，  １２９，  １６２７）。
【０１７３】
I．３  ホスホン酸を介するホスホネートプロドラッグの合成
【化７７】
0004741725.tif 000044
式Ｉのプロドラッグは対応するホスホロジクロリデートおよびアルコールの反応によって合成される（Ｋｈａｍｎｅｉら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ３９：４１０９）。例えば、（ピリジン、トリエチルアミン等のごとき）塩基の存在下でのホスホロジクロリデートと置換１，３−ジオールとの反応は式Ｉの化合物を生じる。
かかる反応性ジクロリデート中間体は対応する酸および塩素化剤、例えば、塩化チオニル（Ｓｔａｒｒｅｔｔら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９４，  １８５７）、塩化オキサリル（Ｓｔｏｗｅｌｌら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９０，  ３１：３２６１）、および五塩化リン（Ｑｕａｓｔら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９７４，  ４９０）から調製することができる。別法として、これらのジクロロホスホネートはジシリルエステル（Ｂｈｏｎｇｌｅら，  Ｓyｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８７，１７：１０７１）およびジアルキルエステル（Ｓｔｉｌｌら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８３，２４：４４０５；Ｐａｔｏｉｓら，  Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒ．，  １９９３，  １３０；４８５）から生成させることができる。
【０１７４】
I．４  雑多反応
ホスフェート（ホスホネート）プロドラッグはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応による遊離酸（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８１，１：Ｃａｍｐｂｅｌｌ，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，  １９９２，５２：６３３１）、および限定されるものではないがカルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら，  Ｃｏｌｌｅｃｔ．  Ｃｚｅｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９４，  ５９；１８５３；Ｃａｓａｒａら，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  １９９２，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９３，  ３４：６７４３）を含めた他の酸からも調製される。
アルコールまたはアミンのリン酸化はトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、リン酸の環状１’，３’−プロパニルエステルを用いてＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で達成される（Ｋｉｍｕｒａら，  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．，１９７９，  ５２，１１９１）。該手法を拡大してエナンチオマー的に純粋なリン酸からキラルホスホネートを調製することができる。
ホスフェート（ホスホネート）プロドラッグは、ホスホネート対応テトラブチルアンモニウム塩および１，３−ジオールから作成された置換された１，３−ジヨードプロパンの間のアルキル化反応によって調製することができる（Ｆａｒｑｕｈａｒら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９５  ３６，  ６５５）。さらに、ホスフェートプロドラッグはトリエチルホスファイトの存在下で塩化ホスホリルでヌクレオシドのジクロリデート中間体へ変換し、置換１，３−プロパンジオールでクエンチすることによって作成することができる（Ｆａｒｑｕｈａｒら，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６，１１５３）。
【０１７５】
リン酸化は、リン酸の環状エステルおよび塩化スルホニル、好ましくは塩化８−キノリンスルホニルの混合無水物を作成し、塩基、好ましくはメチルイミダゾールの存在下で薬物のヒドロキシルを反応させることによって達成することができる（Ｔａｋａｋｕら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８２，４７，４９３７）。加えて、キラル分割によって得られたリン酸のキラル環状エステルから出発し（Ｗｙｎｂｅｒｇら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８５，５０，４５０８）、光学的に純粋なホスホネートを得ることができる。
アリールハライドはホスファイト誘導体とのＮｉ2+触媒反応を受けてアリールホスホネート含有化合物を得る（Ｂａｌｔｈａｚａｒら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５：５４２５）。芳香族トリフレートを用い、パラジウム触媒の存在下で、ホスホネートはクロロホスホネートから調製される（Ｐｅｔｒａｋｉｓら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８７，  １０９：２８３１；Ｌｕら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８７，７２６）。もう１つの方法において、アリールホスホネートエステルはアニオン転位条件下でアリールホスホネートから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８１，２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９１，６９１）。環状アルキルホスホネートのアルカリ金属誘導体とＮ−アルコキシアリール塩とでヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーのための一般的合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，  １９７０，３５：４１１４）。これらの前記方法はＸ基がヘテロアリール、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン等である化合物まで拡大することができる。
Ｘがアルキル、置換アルキルまたはヘテロアルキルである式ＩＩ−ＩＶの化合物はよく知られた反応を用いて合成される。例えば、Ｘが遊離基（例えば、ハロゲン）で置換されている場合、環状１’，３’−プロパニルエステルを含有するホスファイトでのＡｒｂｕｚｏｖ反応が有用である（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８４，８４：５７７）。環状アルキルホスファイトはβ−炭素原子におけるラクトンを攻撃し、ラクトン環のアルキル−酸素切断を引き起こして、アルキルホスホネートエステルを得る。これはＭｃＣｏｎｎｅｌｌら，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，７８，４４５３によって報告されているごとく、β−ラクトン、γ−ラクトンのごときラクトンの多くのタイプに適用することができる。別法として、Ｘがアルキルヘテロ原子である化合物はヘテロ原子のＬが遊離基、好ましくはヨージドである適当な環状ホスホネート親電子体[Ｌ（ＣＨ2）nＰO3Ｒ]でのアルキル化によって調製することができる（Ｗａｌｓｈら，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，７８，４４５５）。これらの前記方法はヘテロアルキルリンカー、例えば、−ＣＨ2ＺＣＨ2−（ここに、Ｚ＝Ｏ、Ｓ等）まで拡大することができる。
【０１７６】
ＩＩ．１）  １，３−ジオールの合成
以下のタイプの１，３−ジオール：ａ）１−置換；ｂ）２−置換；およびｃ）そのラセミまたはキラル形態の１，２−または１，３−環状を調製するのに種々の合成方法が知られている。式ＩのＶ、Ｗ、Ｚ基の置換はジオールの合成の間またはプロドラッグの合成の後に導入することができる。
【０１７７】
ＩＩ．１）１−置換１，３−ジオール
１，３−ジヒドロキシ化合物は文献中のいくつかのよく知られた公知の方法によって合成することができる。１−ヒドロキシプロパン−３−アールへのアリールグリニャール付加は１−アリール−置換プロパン−１，３−ジオール（経路ａ）を与える。この方法は種々の置換アリールハライドの１−アリール置換−１，３−プロパンジオールへの変換を可能とする（Ｃｏｐｐｉ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，９１１）。アリールハライドを用いて、１，３−ジオキサ−４−エンのＨｅｃｋカップリング、続いての還元および加水分解によって１−置換プロパンジオールを合成することができる（Ｓａｋａｍｏｔｏら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，６８４５）。置換された１，３−ジオールはビニルケトンのエナンチオマー選択的還元およびヒドロボレーションによって、またはアリルアルコールの動的分解によって生成させることもできる（経路ｂ）。ビニルグリニャール付加、続いてのヒドロボレーションによって種々の芳香族アルデヒドを１−置換−１，３−ジオールに変換することができる（経路ｂ）。置換された芳香族アルデヒドはリチウム−ｔ−ブチルアセテート付加、続いてのエステル還元によって利用される（経路ｅ）（Ｔｕｒｎｅｒ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４７４４）。もう１つの方法において、商業的に入手可能なシンナミルアルコールは接触不整エポキシ化条件下でエポキシアルコールに変換することができる。これらのエポキシアルコールはＲｅｄ−Ａｌによって還元されて、その結果、エナンチオマー的に純粋な１，３−ジオール（経路ｃ）がもたらされる（Ｇａｏら，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９８０，５３，４０８１）。別法として、エナンチオマー的に純粋な１，３−ジオールはヒドロキシエチルアリールケトン誘導体のキラルボレート還元によって得ることができる（Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，７６１）。ピリジル、キノリン、イソキノリンプロパン−３−オール誘導体を、Ｎ−オキシド形成、続いての無水酢酸条件における転位によって１−置換−１，３−ジオールまで酸化することができる（経路ｄ）（Ｙａｍａｍｏｔｏら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８１，３７，１８７１）。アルドール縮合は１，３−酸素化官能性の合成のためのもう１つのよく記載された方法である（Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｏｒｇ．  ｒｅａｃｔ．，１９８２，２８，２０３）。キラル置換ジオールはカルボニル化合物のエナンチオ選択的還元によって、キラルアルドール縮合によって、または酵素促進動的分割によって作成することができる。
【０１７８】
【化７８】
0004741725.tif 000045
ＩＩ．２）２−置換１，３−ジオール
商業的に入手可能な１−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールから種々の２−置換−１，３−ジオールを作成することができる。ペンタエリスリトールは二酸の脱カルボキシル化、続いての還元を介してトリオールに変換することができ（Ｗｅｒｌｅら，  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，９４４）、あるいはジオール−モノカルボン酸誘導体は公知の条件下での脱カルボキシル化によって得ることができる（Ｉｗａｔａら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，３１３１）。ニトロトリオールは還元的脱離によってトリオールを与えることが知られている（経路ｂ）（Ｌａｔｏｕｒら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８７，８，７４２）。該トリオールは塩化アルカノイル、またはアルキルクロロホルメートでの処理によりモノアセチル化またはカルボネート形成によって誘導体化することができる（経路ｄ）（ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０）。アリール置換はアルデヒドへの酸化およびアリールグリニャール付加によって行うことができる（経路ｃ）。アルデヒドは還元的アミノ化反応によって置換アミンに変換することができる（経路ｅ）。
【０１７９】
【化７９】
0004741725.tif 000046
【０１８０】
I．３ｃ）環状１，３−ジオール
Ｖ−ＺまたはＶ−Ｗが４個の炭素によって縮合した式Ｉの化合物はシクロヘキサンジオール誘導体から作成される。商業的に入手可能なシス，シス−１，３，５−シクロヘキサントリオールは、２−置換プロパン−１．３−ジオールの場合に記載されているように、あるいはそのように修飾されて種々のアナログを得ることができる。これらの修飾はエステル形成の前または後に作成することができる。種々の１，３−シクロヘキサンジオールが、ジエンとしてピロンを用いるディールスアルダー反応によって作成することができる（Ｐｏｓｎｅｒら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，５２５９）。シクロヘキシルジオール誘導体はニトリル−オキサイド−オレフィン付加によっても作成される（Ｃｕｒｒａｎら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１９８５，１０７，６０２３）。別法として、シクロヘキシル前駆体は商業的に入手可能なキニン酸から作成される（Ｒａｏら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，５４７）。
【０１８１】
ＩＩＩ．ＦＢＰａｓｅ阻害剤の合成
ＦＢＰａｓｅ阻害剤の合成は４つのセクション（１）ＡＩＣＡリボシドベースの阻害剤、（２）プリンベースの阻害剤、（３）ベンズイミダゾールベースの阻害剤、（４）インドールおよび９−アザインドールベースの阻害剤に概説する。
【０１８２】
ＩＩＩ．１）ＡＩＣＡリボシドベースの阻害剤
ＡＩＣＡリボシドの化合物は種々の公知の方法によって調製することができる。一般に、これらの化合物は後記で概説する方法を用いＰｒｅｍ  Ｃ．  Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，１９，１０２０−１０２６の方法によって合成される。他の方法はＳｔｅｖｅｎ  Ｇ．  Ｗｏｏｄら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１１９８−１２０３によって、Ｇ．Ｓａｇｉら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，３５，４５４９−４５５６によって、Ｒ．Ｐａｕｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１７０４−１７１６およびＬ．Ｃ．  Ｃｏｈｅｎ，  Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３，９５，４６１９−４６２４によって記載されている。
ＡＩＣＡリボシド（商業的に容易に入手可能な出発物質）は、例えば、無水酢酸およびピリジンまたはトリエチルアミンのごとき適当な塩基でアセチル化することができ、次いで、所望により例えば塩化トシルおよびピリジンでの処理によって脱水することができる。もしアセテート以外のエステルが最終生成物で記載されているならば、他の無水物または酸塩化物をアセチル化工程、例えば、適当なトリ−Ｏ−イソブチレートを与えるための無水イソブチリルの使用で使用することができる。第一級アミン機能は適当な求核体の源、例えば、臭化銅（ＩＩ）で処理して対応するブロミドが形成される。生成物は、例えば、３０％過酸化水素で酸化して所望の化合物を得る。
または、イミダゾール塩基を別に改質した後、公知のグリコシド結合形成反応を利用して適切な糖と結合させてもよい。
別法として、脱水の任意の工程は省略して、アルコールがアシル化された化合物をより直接的に得ることができる。これらの剤は所望ならば脱アシル化して対応するアルコールが得られる。
さらに、本発明の化合物はその合成が前記された化合物から調製することができる。例えば、５−チオメチルアナログはナトリウムチオメトキシドおよび５−クロロ化合物を用いて置換反応によって調製することができる。
当業者ならば、異なる試薬を前記リストのものの代わりに使用して同様の結果を得ることができることを認識するであろう。
【０１８３】
ＩＩＩ．２）プリンベースの阻害剤
プリンベースの阻害剤の合成は、典型的には、以下の一般的工程：（ａ）ホスホネートエステルの脱保護、（ｂ）Ｃ８−置換プリン中間体の修飾、（ｃ）Ｃ８以外の位置におけるプリンの修飾、（ｄ）プリン環系の構築、（ｅ）４，５−ジアミノピリミジンの調製、および（ｆ）機能的リンカー（Ｘ）ホスホネートの調製のうちのいくつかまたは全てを含む。
【０１８４】
【化８０】
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【０１８５】
ＩＩＩ２ａ）ホスホネートエステルの脱保護
ホスホン酸は公知のホスフェートおよびホスホネートエステル切断条件を用いてホスホネートエステルから調製することができる。例えば、アルキルホスホネートエステルは一般にシリルハライドとの反応、続いて中間体シリルホスホネートエステルの加水分解によって切断される。クロロトリメチルシラン（Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９６３，２８：２９７５）、ブロモトリメチルシラン（ＭｃＫｅｎｎａら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９７７，  １５５）、ヨードトリメチルシラン（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎら，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７８，８７０）のごとき種々のシリルハライドをこの変換で使用することができる。また、酢酸または水中の水素ハライド、および金属ハライドのごとき強酸下でホスホネートエステルを切断することができる（Ｍｏｆｆａｔｔら，米国特許第３，５２４，８４６号，１９７０）。また、ホスホネートエステルはハロゲン化剤（例えば、ＰＣｌ5およびＳＯＣｌ2、Ｐｅｌｃｈｏｗｉｃｚら，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６１，２３８）でジクロロホスホネートに変換し、続いて加水分解してホスホン酸とすることができる。還元反応はアリールおよびベンジルホスホネートエステルを切断するのに有用である。例えば、フェニルホスホネートエステルは水素化分解条件下（Ｌｅｊｃｚａｋら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，４１２）または金属還元条件下（Ｓｈａｆｅｒら，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，９９：５１１８）で切断することができ；ベンジルホスホネートエステルは同様に切断することができる（Ｅｌｌｉｏｔｔら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８：１２０８）。電子化学（Ｓｈｏｎｏら，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４：４５０８）および熱分解（Ｇｕｐｔａら，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８０，１０：２９９）条件が種々のホスホネートエステルを切断するのに使用されてきた。
【０１８６】
ＩＩＩ．２ｂ）Ｃ８−置換プリン中間体の修飾
８−置換プリンは式ＩＩＩの化合物の調製において有用な中間体である、特に有用な中間体である８−ハロプリンは文献によく記載された化学を用いて容易に調製される。例えば、Ｎ9−アルキルアデニンは公知のハロゲン化剤（例えば、Ｂｒ2、ＮＢＳ）を用いてＣ−８位でハロゲン化される。８−アルキルプリンはプリンの直接的リチウム化、続いての親電子体（例えば、アルキルハライド、Ｂａｒｔｏｎら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７９，５８７７）でのトラッピングを介して調製することができる。
８−ハロプリンの機能性化はアミン、アルコール、アジド、スルフィドおよびアルキルチオールのごとき求核体で置換反応条件下で達成することができる。求核体の一部としてのホスホネート部位を有するのが有利である。例えば、８−ブロモプリンのアミノアルキルホスホネートでの置換は、Ｘがアルキルアミノ基である式ＩＩＩの化合物を与える。
【０１８７】
【化８１】
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【０１８８】
８−ハロプリンはパラジウム触媒反応を用いて他の８−置換プリンに変換することができる（Ｈｅｃｋ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９８５）。例えば、アルコールの存在下での８−ブロモプリンのパラジウム触媒カルボニル化反応は８−アルコキシカルボニルプリンを与える。公知の化学を用い、８−カルボキシレート基を、ヒドロキシメチル、ハロメチル、ホルミル、カルボン酸、カルバモイル、チオカルバモイル基のごとき他の官能基に変換することができ、これらは式ＩＩＩの化合物の合成用の有用な中間体である。例えば、８−アルキルおよび８−アリールプリンは有機スズ（Ｍｏｒｉａｒｔｙら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９０，４１：５８７７）、有機ボラン（Ｙａｔａｇａｉ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８０，５３：１６７０）、およびアリールハライドとカップリングすることが知られている他の試薬とのパラジウム触媒カップリングを介して８−ハロプリンから調製することができる。カップリング剤がジアルキルホスホネート基を含有する場合、該反応は、Ｘがアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールである式５の化合物の調製に有用である。例えば、８−ブロモプリンをジエチル１−トリブチルスタニル−３−アリルホスホネートとカップリングさせて、ＸがＣＨ＝ＣＨＣＨ2−である式５の化合物を得ることができ、引き続いての水素化反応はＸが−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である式５の化合物を与える。
【０１８９】
ホスホネート基は８−置換基のさらなる修飾によって導入することができる。８−ハロアルキルまたは８−スルホニルアルキルプリンのホスホネート基を含有する求核体での置換は、Ｘがアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルである式５の化合物の調製で有用である。例えば、ＸがＣＨ2ＯＣＨ2−である式５の化合物はヒドロキシメチルホスホネートエステルおよび適当な塩基を用いて８−ブロモメチルプリンから調製することができる。置換反応のために求核体および親電子体の性質を逆にすることができ、すなわち、ハロアルキル−および／またはスルホニルアルキルホスホネートエステルを（８−ヒドロキシアルキル、８−チオアルキル、８−アミノアルキルプリンのごとき）Ｃ８位でプリン含有求核体で置換することができる。例えば、ジエチルホスホノメチルトリフレートを８−ヒドロキシメチルプリンのごときアルコールによって置換してＸが−ＣＨ2ＯＣＨ2−である式５の化合物を得ることができる（Ｐｈｉｌｉｏｎら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７：１４７７）。公知のアミド形成反応は、Ｘがアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシチオカルボニルおよびアルキルチオカルボニルである式５の化合物の合成で有用である。例えば、８−プリンカルボン酸のアミノアルキルホスホネートエステルとのカップリングはＸがアルキルアミノカルボニルである式５の化合物を与える。Ｘがアルキルである式５の化合物では、ホスホネート基はミカエル−アルブゾブ反応のごとき他の通常のホスホネート形成方法（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａら，  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９８１，８１：４１５）、ミカエリス−ベッカー反応（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎら，  Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３４８：５５）、（アルデヒド、ケトン、アシルハライド、イミンおよび他のカルボニル誘導体のごとき）親電子体へのホスホネートの付加反応を用いて導入することができる。
【０１９０】
Ｘがカルボキシプロピルまたはスルホニルプロピルである式ＩＩＩの化合物は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で、８−（２−ヨードエチル）プリンおよび対応するホスホノメチルカルボキシレートまたはホスホノメチルスルホネート（Ｃａｒｒｅｔｅｒｏら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３，５１２５）の反応から調製することができる。置換された８−（２−ヨードエチル）プリンは公知のインドール化学を用いて調製される。ａ−ホスホノスルホン酸の調製については、Ｍａｇｎｉｎ，Ｄ．Ｒ．ら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６５７参照。
よく報告されている文献手法により、プリンの８−置換基の他の修飾を用いて式ＩＩＩの種々の化合物を合成することができる。例えば、Ｘがカルボニルアルキルである式ＩＩＩの化合物は８−カルボキシアルキルプリンからその対応する酸塩化物への変換、続いての８−（２−ジアルキルホスホノカルボニルエチル）プリンを得るためのアルキルホスファイトとのアルブゾフ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８４，８４：５７７）を介して８−カルボキシアルキルプリンから調製することができる。これらのａ−ケトホスホネートはａ−ヒドロキシホスホネートおよびａ，ａ−ジハロホスホネート（Ｓｍｙｔｈら，  Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，４１３７）に変換することができる。これらのａ，ａ−ジハロホスホネートを合成するもう１つの方法については、Ｍａｒｔｉｎら，  Ｔｅｔｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，１８３９参照。
８−アジドプリンは、Ｘがアルキルアミノおよびアルキルカルボニルアミノ基である式５の化合物の調製で有用である。例えば、カルボン酸（例えば、（ＲＯ）2Ｐ（Ｏ）−アルキル−ＣＯ2Ｈ）は８−アジドプリンに直接的にカップリングして８−アルキルカルボニルアミノプリンを得ることができる（Ｕｒｐｉら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７：４６２３）。別法として、８−アジドプリンは還元条件下で８−アミノプリンに変換することができ、引き続いて公知の化学を用いて８−アルキルアミノカルボニル−および８−アルルキアミノプリンに変換することができる。
【０１９１】
ＩＩＩ２．ｃ）Ｃ８以外の位置におけるプリンの修飾
式５の化合物をさらに修飾して式ＩＩＩの化合物の合成で有用な中間体を得ることができる。例えば、アンモニアまたはアルキルアミンによる６−クロロプリンの置換反応はＡがアミノおよびアルキルアミノ基である式５の化合物の調製で有用である。
Ｅ基はプリンの存在する２−置換を修飾することによって導入することができる。例えば、文献によく記載されている化学を介する２−アミノプリンから容易に接近可能な２−ハロプリンは、例えば、求核体置換反応；遷移金属触媒反応等（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６：２９３８；Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｅ，１９９０，３０：４３５）によって他の２−置換プリンに変換することができる。
Ｎ9−置換プリンは、例えば、（アルキルハライドまたはスルホネートとの）標準的なアルキル化反応またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いてＹがＨである式５の化合物から容易に調製することができる。Ｙ上の置換のさらなる技巧も可能である。
【０１９２】
ＩＩＩ．２．ｄ）プリン環系の構築
式ＩＩＩの化合物のプリン環系は４，５−ジアミノピリミジンおよびカルボキシレートまたは（アルデヒド、アミド、ニトリル、オルトエステル、イミデート等のごとき）その誘導体を用いて構築することができる（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，  第１巻；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＬｏｎｄｏｎ，１５６−１５８頁）。例えば、アルキルおよびアリールアルデヒドは以下に示すように４，５−ジアミノピリミジンで環化することができる。
【０１９３】
【化８２】
0004741725.tif 000049
【０１９４】
ピリミジン誘導体の分子内環化反応を用いてプリン環系を構築することができる。例えば、５−アシルアミノ−４−アルキルアミノピリミジンをオキシ塩化リンで処理し、塩基性条件下で環化してプリン誘導体を得る。この変換は他の試薬（例えば、ＳｉＣｌ4−Ｅｔ3Ｎ、Ｄｅｓａｕｂｒｙら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６：４２４９）を用いて達成することもできる。また、イミダゾール誘導体はピリミジン環を形成するための環化反応を介するプリン環系の構築で有用である（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，  第１巻；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｎｄ  Ｌｏｎｄｏｎ，第１４８−１５６頁）。
【０１９５】
ＩＩＩ．２．ｅ）ジアミノピリミジンの調製
式４の化合物はプリン環系の構築で有用であり、かかる化合物は公知の化学を用いて容易に合成することができる。例えば、Ｙ基はアミンおよび４−ハロピリミジンを含む求核置換反応を用いて導入することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０：１４３３）。別法として、パラジウム触媒反応（Ｗｏｌｆｅら，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８：７２１５）を用いることもできる。還元的アミノ化反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７５，１３５）および（ハライド、スルホネートのごとき）親電子体でのアルキル化は４−アミノピリミジンからの式４の化合物の調製で有用である。５−アミノ基はニトレーションのごときアミン形成反応、続いての還元（Ｄｈａｉｎａｎｔら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９：４０９９）、アリールアゾ化合物形成、続いての還元（Ｌｏｐｅｚら，  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，  １９９６，１５：１３３５）、アジド形成、続いての還元、またはカルボン酸誘導体の転位（例えば、シュミット、クルチウス、およびベックマン反応）を用いて導入することができる。
【０１９６】
ＩＩＩ２．ｆ．）機能性化リンカー（Ｘ）ホスホネートの調製
芳香族または脂肪族アルデヒド、およびカルボン酸誘導体と付着したホスホネートエステルとのカップリングはセクションＩＩ．２．ｄ．に記載した式ＩＩＩの化合物の調製で特に適している。かかるホスホネートエステルはセクション１．２．ａで前記した方法によって調製される。
第２のリチウム化工程を用いてアルデヒド機能性を取り込むことができるが、芳香族アルデヒドを生成させることが知られている他の方法も同様に考えることができる（例えば、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａｃｋ反応、Ｒｅｉｍａｒ−Ｔｅｉｍａｎｎ反応等）。第２のリチウム化工程において、リチウム化芳香族環を、アルデヒドを直接的に生成させる試薬（例えば、ＤＭＦ、ＨＣＯ2Ｒ等）または公知の化学（例えば、アルコール、エステル、シアノ、アルケン等）を用いて引き続いてアルデヒド基に変換される基に導く試薬で処理する。また、これらの反応の系列を逆にすることができ、すなわち、アルデヒド部位をまで一体化させ、続いてリン酸化反応を行うことが考えられる。反応の順番は反応条件および保護基に依存するであろう。リン酸化に先立ち、よく知られた多数の工程を用いてアルデヒドを保護するのが有利であり得る（ヘミアセタール、ヘミアミナール等）。次いで、リン酸化の後にアルデヒドをマスク解除することができる（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．，１９９１，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【０１９７】
ＩＩＩ．３）ベンズイミダゾールベースの阻害剤
本発明に含まれるベンズイミダゾール化合物の合成は、典型的には、以下の一般的工程：（ａ）ホスホネートエステルの脱保護、（ｂ）複素環の置換、（ｃ）２−置換基の置換または修飾、（ｄ）ベンズイミダゾール環系を生成させる環化、（ｅ）置換された１，２−フェニレンジアミン前駆体の合成、およびｆ）機能性化リンカー（Ｘ）ホスホネートの調製のいくつかまたは全てを含む。各工程の詳細な議論を以下に与える。
【０１９８】
【化８３】
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【０１９９】
ＩＩＩ．３．ａ）ホスホネートエステルの脱保護
ホスホネートエステルの脱保護はセクションＩＩ．２．ａ．に記載されたごとくに行う。
【０２００】
ＩＩＩ．３．ｂ）複素環の置換
式８のベンズイミダゾール環系は式９の所望の化合物を供するためにさらなる技巧を要するであろう。
ｉ）フェニル環の置換
親電子および求核置換反応は式９によって含まれた所望の置換の取り込みを可能することができる（Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｂｙ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，５０１−５２１：６４１−６５４）。例えば、四塩化炭素またはクロロホルムのごときハロゲン化溶媒中でのＡがＮＨ2である式８の化合物のＮＢＳ、ＮＣＳまたはＮＩＳでの処理は式９のハロ−置換化合物を与える（Ｌおよび／またはＪはハロゲンである）。ＡがＮＯ2であり、Ｌおよび／またはＪがアルケニル、アルキニル、アルキル、またはアリール基であり、ＹがＨまたはアルキルである式９の化合物は、Ｓｔｉｌｌｅカップリングを介して（Ｓｔｉｌｌｅ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．，１９８６，２５：５０８−５２４）、ＡがＮＯ2であり、ＲがＨまたはアルキルであり、Ｌおよび／またはＪがハロゲン、好ましくはブロミドまたはヨージドである式８から調製することができる。ＤＭＦ、トルエン等のごとき溶媒中での、ＡがＮＯ2であり、Ｌおよび／またはＪがブミドである式８の化合物の、カップリング試薬（例えば、トリブチル（ビニル）スズ、フェニルボロニック酸、プロパルギルアルコール、Ｎ，Ｎ−プロパルギルアミン等）での処理はカップリング産物を与える。かく得られる化合物は要すれば修飾することができる。例えば、ビニルまたはプロパルギルアルコール誘導体を水素化して、各々、エチルまたはプロピルアルコール誘導体を得ることができる。これらのアルコールは、それを求核置換反応に付すことによって、アルキルハライド（参考：Ｗａｇｎｅｒら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８９，３０，５５７９またはアルキルスルホネート等を介してアミノアルキル化合物のごとき多数の置換されたアルキルまで、要すれば、さらに修飾することができる（Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２，２９３−５００）。別法として、これらの置換は金属交換、続いて適当な求核体でのクエンチングによってなすことができる（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，６０６−６０９）。求核付加反応は式９の化合物を調製するのに有用である。例えば、ＡがＮＯ2であり、Ｌおよび／またはＪがハロゲンである場合、アルコキシド、チオール等のごとき求核体はハロゲン置換産物を与える（Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９２，  ６４９−６７６）。もう１つの例は、Ｓｔｉｌｌｅカップリングを介して合成されたオレフィン（例えば、スチリルタイプ）上での付加反応、例えば、シクロプロパン化（Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７５，６２９）である。
【０２０１】
要すれば、これらの置換化合物はさらに修飾して所望の産物とすることができる。例えば、ＮＯ2のＮＨ2への還元は多くの異なる方法、例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ4等で行うことができる（Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ，４１２−４１５）。これらの第一級芳香族アミンは要すれば修飾することができる。例えば、Ｎ−アセチル誘導体はピリジンのごとき塩基の存在下で塩化アセトルまたは無水酢酸での処理によって調製することができるか、あるいはモノ−もしくはジ−アルキルアミンは、ＤＭＦのごとき極性溶媒中でＮａＨのごとき塩基を用いる直接的アルキル化によって、あるいは還元的アルキル化によって（より多くの方法については、参照：Ａｂｅｌ−Ｍａｇｉｄら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，５５９５；または参照：Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２，８９８−９００参照）合成することができる。
【０２０２】
ｉｉ）イミダゾール環のアルキル化
式８（ここに、ＲおよびＪは共にＨである）の複素環のアルキル化は非常に多数の親電子体に使用できる２つの区別される方法を介して得られる。
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化
式８のベンズイミダゾール環系のアルキル化は、ＣＨ3ＣＮのごとき極性溶媒中でのアルコール、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシトの複素環およびヒギンズ塩基のごとき非求核塩基での処理によって達成される（Ｚｗｉｅｒｚａｋら，  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，４０２）。
塩基アルキル化
別法として、式８のベンズイミダゾール環系はＤＭＦのごとき極性非プロトン性溶媒中、適当な塩基、好ましくは炭酸セシウムで脱プロトン化することができ、得られたアミンは適当な親電子成分Ｙ−Ｌ’（ここに、Ｌ’は脱離基、好ましくはブロミドまたはヨージド）でアルキル化される。
【０２０３】
ＩＩＩ．３．ｃ）２−置換基の置換または修飾
式８の合成で考えられるもう１つの鍵となる中間体は置換された２−メチルベンズイミダゾールである。これらの化合物はＡｃ2Ｏを適当な１，２−フェニレンジアミンで縮合させることによって調製することができる（Ｐｈｉｌｉｐｓ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２８，２９：１３０５）。これらの化合物はＸがＣＨ2ＺＣＨ2（Ｚ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ）である式ＩＶの合成で有用である。例えば、Ｚ＝Ｏである化合物は、２−メチルベンズイミダゾールのＮＢＳのごときハロゲン化剤での処理、続いてのヒドロキシメチルホスホネートとの反応（また、セクション６、リンカー−ＰＯ3Ｒ2の合成参照）によって容易に調製される。別法として、ヘテロ置換されたメチルホスホネートは、置換２−メチルベンズイミダゾールの酸化を含めた種々の方法を用いて調製するこができる適当な求核体、例えば、２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール化合物とのホスホノメチルハライドまたはスルホネート上の置換反応（Ｐｈｉｌｉｏｎら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７：１４７７４）によって調製することができる。
同様に、Ｘがカルボキシプロピルまたはスルホノプロピルである式ＩＶの化合物は、ＤＭＦのごとき極性非プロトン性溶媒中、ＮａＨのごとき塩基の存在下で、２−（２−ヨードエチル）ベンズイミダゾールおよび対応するホスホノメチルカルボキシレートまたはホスホノメチルスルホネートの反応（Ｃａｒｒｅｔｅｒｏら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３，５１２５）から調製することができる。置換された２−（２−ヨードエチル）ベンズイミダゾールは対応する置換ジアミンおよび３−ハロプロパンアルデヒドの縮合から調製することができる。また、α−ホスホスルホン酸の調製については、文献Ｍａｇｎｉｎ，Ｄ．Ｒ．ら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，６５７参照。
【０２０４】
Ｘが全て炭素、例えば、−（ＣＨ2）3−である式８の化合物はジアルキルホスホノプロピペニルトリブチルスタン（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８：１９８６，２７：１０５１）のＳｔｉｌｌｅカップリング（Ｓｔｉｌｌｅ  Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９８６，２５：５０８−５２４）によって調製することができる。
Ｘがアミドリンカー、例えば、−ＣＯＮＨＣＨ2−である式８の化合物は以下の２工程を用いて合成することができる。酢酸のごとき極性溶媒中の適当な１，２−フェニレンジアミンのトリハロメチルアセトアミド、好ましくはトリクロロメチルアセトアミドでの処理、続いてのトリハロメチル基の強水性塩基（例えば、ＫＯＨ）での処理はベンズイミダゾール−２−カルボン酸を与える（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９９３，２８：７１）。塩化メチレンのごとき極性溶媒中での縮合剤（例えば、ｐｙＢＯＰ）の存在下での該酸のアミノホスホネート、例えば、ジエチル（アミノメチル）ホスホネートとの縮合はアミドリンカーホスホネートを供する。
Ｘがアミドリンカー、例えば、−ＮＨＣＯＣＨ2−である式８の化合物は以下の２工程を用いて合成することができる。ＭｅＯＨのごとき極性溶媒中での適当な１，２−フェニレンジアミンの臭化シアンでの処理（Ｊｏｈｎｓｏｎら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６：３３６１）は２−アミノベンズイミダゾールを与える。標準的なカップリング条件を用いる２−アミノベンズイミダゾールのカルボン酸、例えば、ジエチル（カルボキシメチル）ホスホネートとの縮合（Ｋｌａｕｓｎｅｒら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７２，４５３）はアミドリンカーホスホネートを供する。２−アミノベンズイミダゾールは公知の方法を用いて２−アジドベンズイミダゾールを介して２−ブロモベンズイミダゾールから調製することができる（Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，１９８８，８８：２９７）。
【０２０５】
ＩＩＩ．３．ｄ．）ベンズイミダゾール環系への環化
式８のベンズイミダゾール環系は、好ましくは、（ａ）ＤＭＦ、ＥｔＯＨ等のごとき極性溶媒中、Ｆｅ3+塩、好ましくはＦｅＣｌ3の存在下で、（ｂ）トルエンのごとき非極性溶媒中での還流、続いての好ましくはヨウ素での酸化（Ｂｉｓｔｏｃｃｈｉら，  Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃ，１９８５，５０（９）：１９５９）、（ｃ）保護アルデヒドの場合、最初の縮合はＴＨＦのごとき極性溶媒中、希薄無機酸、好ましくは１０％Ｈ2ＳＯ4の存在下で達成することができ、続いてＩ2で酸化する、公知の方法を用いて、置換１，２−フェニレンジアミンのアルデヒド（ＲＣＨＯ、ここにＲは例えば脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族である）との縮合によって構築することができる。別法として、このカップリングは、Ｈｅｉｎら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９５７，７９，４２７；およびＡｐｐｌｅｇａｔｅら，  米国特許第５，３１0，９２３号によって報告されている方法によって、無水物（ＲＣＯＯＣＯＲ）、カルボン酸（ＲＣＯＯＨ）で、またはニトリル（ＲＣＮ）で達成することができる。
【０２０６】
【化８４】
0004741725.tif 000051
【０２０７】
ＩＩＩ．３．ｅ．）置換された１，２−フェニレンジアミン
式ＩＶの化合物の調製で利用される１，２−フェニレンジアミンは当該分野でよく知られた方法を用いて合成することができる。
（ａ）ＲがＨである式６の化合物は単純な芳香族化合物から合成することができる。高または低活性であるかを問わず、ほとんどの芳香族化合物はニトロ化することができる。何故ならば、非常に種々のニトロ化剤は入手できるからである（Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９２，５２２−５２５）。第一級芳香族アミンは、しばしば、塩化アセチルまたは無水酢酸での処理によるニトロ化の前に、Ｎ−アセチルとして保護される。６０％ＨＮＯ3およびＨ2ＳＯ4を用いるこれらのアセトアニリドのニトロ化（Ｍｏｎｇｅら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８：１７８６；Ｒｉｄｄ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．１９９１，２０：１４９−１６５）、続いて強酸（例えば、Ｈ2ＳＯ4、ＨＣｌ等）での脱保護、および得られたニトロアニリンの水素化（例えば、Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ；Ｎａ2Ｓ2Ｏ4等）により所望の置換１，２−フェニレンジアミンが得られる。同様に、置換アリールハライド（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）もニトロ化してａ−ハロニトロアリール化合物が得られ、続いて求核付加（例えば、ＮＨ3、ＮＨ2ＯＨ等）および還元してジアミンが得られる。
（ｂ）ＡがＮＯ2であってＲがＨである式６のジアミンはＧｒｉｖａｓら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９２，１２８３およびＴｉａｎら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ１，１９９３，２５７および適当なｏ−ニトロアニリンの方法を用いて生産することができる。種々の反応を用いてｏ−ニトロアニリンを置換することができる。例えば、ニトロアニリンのハロゲン化（例えば、Ｂｒ2、Ｃｌ2等）は対応する４，６−ジ置換またはモノ置換ニトロアニリンを与え、これはさらに後記段階で修飾することができる。ニトロ基は多数の試薬、好ましくは、亜ジチオン酸ナトリウムで還元して対応するジアミンが得られる。次いで、まず二酸化セレンで、続いて硝酸で２，１，３−ベンゾセレナジアゾールを生成させることによって、このジアミンをニトロ化条件に付すことができる。置換されたニトロ−１，２−フェニレンジアミンはニトロ２，１，３−ベンゾセレナジアゾールの水性ヨウ化水素またはＮＨ3／Ｈ2Ｓでの処理によって生成される（Ｎｙｈａｍｍａｒら，  Ａｃｔａ，  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．１９８６，Ｂ４０：５８３）。同時にジアミンを保護する他の方法も考えられる。
【０２０８】
（ｃ）Ｒがアルキルまたはアリールである式６の化合物はＯｈｍｏｒｉら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．１９９６，３９：３９７１の方法を用いて合成することができる。種々のアルキルアミンでの処理、続いてのニトロ基の還元（例えば、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4）によるｏ−ハロニトロベンゼンの求核置換は所望の化合物を与える。別法として、ＲがＨである式６の化合物はｏ−アジドニトロベンゼンを介してこれらのｏ−ハロニトロベンゼンから合成することができ、続いてニトロ基を還元して所望の化合物が得られる。
（ｄ）別法として、ＲがＨでない式６のジアミンは還元剤、好ましくはＮａＢ（ＯＡｃ）３の存在下でのｏ−ニトロアニリンの種々のアルデヒドでの還元的アルキル化（例えば、アルキル、アリール等）、続いてのニトロ基の還元（例えば、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4；Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2等）によって調製される（Ｍａｇｉｄら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０，３１：５５９５）。
【０２０９】
ＩＩＩ．３．ｆ．）機能性化リンカー（Ｘ）ホスホネートの調製
機能性化リンカー（Ｘ）ホスホネートはセクションＩＩ．２．ｆに記載されたごとくに合成される。
ＩＩ．４）インドールおよび９−アザインドールベースの阻害剤
本発明に含まれるインドールおよび９−アザインドールの合成は、典型的には、以下の工程：（ａ）ホスホネートエステルの脱保護、（ｂ）複素環の環置換、（ｃ）Ｘ基を導入するための２−置換基の修飾、（ｄ）閉環によるホスホネート管複素環の合成、（ｅ）２−ニトロまたは２−アミノアルキルベンゼン誘導体の合成、および（ｆ）機能性化リンカー（Ｘ）ホスホネートの調製のうちのいくつかまたは全てを含む。
【０２１０】
【化８５】
0004741725.tif 000052
【０２１１】
ＩＩＩ．４．ａ）ホスホネートエステルの脱保護
ホスホネートエステルの脱保護はセクションＩＩ．２．ａに記載されたごとくに行われる。
ＩＩＩ．４．ｂ）インドール複素環の環置換
ｉ）複素環上のＹ基の導入
複素環のピロール環上へのＹ基の導入は、使用する反応条件に応じて、炭素においてまたは窒素上で選択的に達成される。また、Ｙ基のこの選択的置換はベンゼン環上のＡ、Ｌ、Ｅ、Ｊ置換基の立体化学を定義する。インドール塩基の炭素（Ｃ−３）の置換はパラジウム媒介化学を用いて達成することができる（Ｈｅｃｋ，Ｒ．Ｆ．，  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８５）。一般に、これらの反応は、パラジウム触媒の存在下、Ｃ３−インドールまたは−ブロモインドールとボロニック酸（Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．１９９１，６３：４１９）およびスタナン（Ｓｔｉｌｌｅ，Ｊ．Ｋ．ら，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，  １０６：４６３０）とのカップリングを含む。末端アセチレンは修飾されたＳｔｅｐｈｅｎｓ−Ｃａｓｔｒｏ反応において（Ｓｏｎｏｇｏｓｈｉｒａ，Ｋ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７５，４４６７；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔ．ら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｓｉｓ，  １９８３，３１２）塩化銅（Ｉ）およびパラジウム触媒の存在下で反応する。これらのアルキニルまたはアルケニル基は、特異的触媒の選択による水素化反応によって、さらに、アルケニルまたはアルキル置換に変換することができる（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ  ｉｎ  Ｐａｔａｉ，  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３，５７１；Ｌｉｎｄｌａｒ，  Ｈ．ら，  Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｌｌ．，第Ｖ巻，１９７３，８８０）。これらのカップリング反応のための前駆体はＮ−ハロスクシンイミド（Ｍｉｓｔｒｙ，  Ａ．Ｇ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７：１０５１）または臭化過臭化ピリジニウム（Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｋ．Ｌ．ら，  Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８１，１１：２５３）のごとき試薬を用いてインドールのＣ−３位での水素化によって作成することができる。
式１０の化合物におけるインドールのＮ−１位へのＹ基の導入はハライドまたはスルホネートでの塩基促進アルキル化によって得ることができる。適当な塩基は非プロトン性溶媒中での炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムを含む（Ｇｕｉｄａ，  Ｗ．Ｃ．ら，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６：３１７２；Ｋｉｋｕｇａｗａ，  Ｙ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８１，１２４）。アリールインドールのパラジウム触媒Ｎ−アルキル化はＹ基を導入するための適用可能な方法である（Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．ら，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１：１３３）。別法として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件を、種々のアルコールを用いる複素環のＮ−置換で使用することができる（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１）。
【０２１２】
ｉｉ）複素環のベンゼン環の置換
式１０中の置換基Ａ、Ｌ、ＥおよびＪはインドールまたはインドール前駆体での反応を介して導入することができる。例えば、置換基は置換反応によって複素環に導入することができ（Ｈｅｇｅｄｕｓ，Ｌ．Ｓ．，Ａｎｇｒｅｗ．  Ｃｈｅｍ．，  Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９８８，２７：１１３）、さらに、この段階において所要の官能基に変換することができる。ベンゼン環上の官能基は、リンカーホスホネートの付加の後およびホスホネートジエステルの脱保護の前に変換される。
アミノ基は複素環のニトロ化反応を介してニトロ基から導入することができる（Ｍａｓｕｄａ，Ｔ．ら，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８７，２６，１４７５）。インドールのニトロ化反応の結果、４−および６−位置異性体の混合物が得られる。選択性はベンゼン環上の他の置換基に基づく。ニトロ官能基の還元は水素化または化学的還元（例えば、Ｓｎ／ＨＣｌ）のごとき方法を利用して達成される。別法として、選択的ニトロ基還元は水性ジチオン酸ナトリウム反応によって得られる。これらの条件は二重結合の水素化またはハロゲンの還元的脱離を回避する（Ｏｒｇ．  Ｓｙｎ．  Ｃｏｌｌ．  第３巻，１９５５，６９）。アミンを用いてジアゾ化反応によって他の基を導入することができる（Ｗｕｌｆｍａｎ，  ｉｎ  Ｐａｔａｉ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｉａｚｏｎｉｕｍ  ａｎｄ  Ｄｉａｚｏ  Ｆｒｏｕｐｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９７８，２８６−２９７）。アミノ基は他の置換反応を容易とすることが予測される。複素環のハロゲン化反応の結果、４−および６−アミノインドール異性体でのＡ、Ｌ、Ｅ、Ｊ置換が得られる。ブロモまたはヨード置換基は遷移金属化学によってさらに種々の置換基に変換することができる（Ｈｅｃｋ，  Ｒ．  Ｆ．，  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８５）。Ｍａｙｅｒら（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１：５１０６）によって工夫された金属化戦略を用いて５−位の異なる基（例えば、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＲ、ＳＭｅ、アルキル、アリール）を置換することができる。
【０２１３】
ＩＩＩ．４．ｃ．）ホスホネートを持つＸ基を導入するための２−置換基の修飾
２−置換インドール複素環は式１０の化合物の合成で有用な中間体に変換することができる。例えば、Ｘがメチレンアミノカルボニルである式Ｉの化合物は後記で示す２工程手法を介して得ることができる。インドール−２−カルボン酸エステルは標準的な塩基性条件（例えば、ＮａＯＨ、Ｋ2ＣＯ3）を用いて加水分解される。得られたカルボン酸は、Ｐｙｒ−ＢＯＰのごとき公知のカップリング剤を利用して（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９９１，  ３２：６３８７）、カップリングしてアミノ置換ホスホネートとでアミド結合を形成する（Ｋｌａｕｓｎｅｒら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９７２，  ４５３；Ｂｏｄａｎｓｋｙ，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８４）。置換されたインドール−２−カルボン酸エステルは、例えば、Ｒｅｉｓｓｅｒｔインドール合成によって調製することができる（Ｒｏｓｅｎｍｏｎｄ，  Ｐ．ら，  Ｂｅｒ．，１９６６，９９：２５０４）。反応は温和な塩基の存在下で２−ニトロトルエンとアセト酢酸エチルとの縮合、続いての還元的環化を含む。
【０２１４】
【化８６】
0004741725.tif 000053
【０２１５】
Ｘがカルボキシプロピルまたはスルホノプロピルである式１０の化合物は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で２−（２−ヨードエチル）インドールおよび対応するホスホノメチルカルボキシレートの反応から調製することができる（Ｃａｒｒｅｔｅｒｏら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９８７，４３，５１２５）。置換された２−（２−ヨードエチル）インドールは公知のインドール化学（例えば、フィッシャーインドール合成）を用いて調製される。α−ホスホスルホン酸の調製については、Ｍａｇｎｉｎ，Ｄ．Ｒ．ら，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，６５７参照。
よく報告されている文献の手法により、インドールの２−置換基の他の修飾を用いて、式１０の種々の化合物を合成することができる。例えば、Ｘがカルボニルアルキルである式１０の化合物は、２−カルボキシアルキルインドールからその対応する酸塩化物へ変換し、続いてアルキルホスファイトとＡｒｂｕｚｏｖ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８４，８４：５７７）させて２−（２−ジアルキルホスホノカルボニルエチル）インドールを得ることを介して２−カルボキシアルキルインドールから調製することができる。これらのα−ケトホスホネートはａ−ヒドロキシホスホネートおよびα，α−ジハロホスホネートに変換することができる（Ｓｍｙｔｈら，  Ｔｅｔｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，４１３７）。これらのα，α−ジハロホスホネートを合成するもう１つの方法についてはＭａｒｔｉｎら，  Ｔｅｔｔ．  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，１８３９参照。  ３−置換インドールは２−位において選択的に臭素化することができる（Ｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｇ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７：１０５１）。これらの中間体はＸがアルキル、アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルチオ、およびアリールチオである化合物の調製で有用である。例えば、該ブロモは求核置換反応を介してかかる基によって置換することができる。別法として、ホスホネート含有芳香族ボロニック酸、アルケニルスタナンまたはアルキニルＸ基はパラジウム媒介化学で導入することができる（Ｈｅｃｋ，Ｒ．Ｆ．，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８５）。別の金属化経路において、Ｎ−置換または保護インドールは種々の親電子体との反応で有用な２−位でのリチウム化反応を受ける（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９９１，  １０７９；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９２，３３：１７３）。Ｘ基としてアルコキシアルキルを含有する式１０の化合物は、アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）でクエンチングすることによって、金属化反応から得られたインドール−２−カルビノール中間体から合成することができる。ホスホネート基はヒドロキシルのジアルコキシホスホノメチルハライドでのＯ−アルキル化によって導入される。
【０２１６】
ＸおよびＹ置換基が縮合されて環状インドールを与える式１０の化合物は２つの一般的な方法で作成することができる。脂環縮合化合物はプロパルギルホスホネートと３−ビニルインドール誘導体とのディールス−アルドラー反応によって作成することができる（Ｐｉｎｄｕｒ，Ｕ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８８，２７，１２５３）。複素環環状インドールはＨｅｃｋタイプの反応によって（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７：２６５９）、またトリプタミン誘導体とアルデヒドとの閉環反応によって（Ｐｅｎｇ，Ｓ．Ｑ．ら，  Ｌｉｅｂｉｇｓ，  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，２：１４１；Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ，Ｃ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９４，５：１９７９）インドール−２−メチレンアミンから合成される。環状複素環上のホスホネートエステルはジアルコキシホスホノメチルトリフレートによって置換することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７：１４７７）。
【０２１７】
ＩＩＩ．４．ｄ）閉環によるホスホネート置換インドールの合成
もう１つの合成経路において、式１０の化合物は閉環反応によって組み立てられる（Ｓｕｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．，  Ｉｎｄｏｌｅｓ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６）。
かかる合成系列の１つはホスホネート置換アリールアルデヒドの使用を含む。このアルデヒドは２−ニトロベンジルイリドと縮合され、これは２−ニトロベンジルトリフェニルホスホニウムクロリドを塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドで処理することによってイン・サイチュで生成する。ウィティッヒ塩は２−ニトロベンジルハライドとトリフェニルホスフィンとの反応による通常の条件下で作成される（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｂ．ら，  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｒｅｖ．，１９８８，１７：１：Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．ら，  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９：８６３）。
【０２１８】
【化８７】
0004741725.tif 000054
【０２１９】
次いで、縮合から得られたジアステレオマー混合物を還流条件下でトリエチルホスフィンで処理する。この鍵となる工程はニトロ基の還元および式１０におけるごとき置換されたインドール複素環が得られるニトレンのスチリル二重結合への付加を含む（Ｇｅｌｍｉ，  Ｍ．Ｌ．ら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，１９９３，９６９）。また、２−ビニルニトロベンゼンは２−ハロニトロベンゼンおよびビニルスズ試薬の間の遷移金属触媒カップリング反応のごとき他の公知の方法を用いて調製することができる。前記系列をＸがアリール基である式１０の化合物の合成で用いることができる。種々のホスホネート置換アリールアルデヒドを調製することができ、この縮合で使用される。
これらのタイプの還元的環化は一酸化炭素雰囲気下での触媒量のＰｄＣｌ2−ＳｎＣｌ2の存在下で達成することができる（Ａｋａｚｏｍｅ，Ｍ．ら，  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．１９９２，７６９）。Ｌｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．ら，（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１９９１，１１３，６６８９）によるもう１つの遷移金属触媒合成アプローチもまた閉環反応による式Ｉの化合物を得るのに適している。
【０２２０】
インドール合成で有用なもう１つの閉環方法は２−ハロアニリンおよびアルキン、アルケンまたはケトンの間のパラジウム触媒環化反応である（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２（９），２６７６；６２（１９），６４６４，６５０７）。より重要には、このアプローチは、インドールＦＢＰａｓｅ阻害剤の合成に適用することができる固相でのインドールのコンビナトーリアル合成で採用されてきた（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８（１３），２３０７）。
式１０の化合物はＭａｄｅｌｕｎｇインドール合成として知られているｏ−トルイジンアミド環化から調製される（Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｋ．，Ｉｎｄｏｌｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７２パートＩ；Ｈｏｕｌｉｈａｎ，Ｗ．ら，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６：４５１１）。該アミドはカリウムエトキシドの存在下で修飾されたＭａｄｅｌｕｎｇ反応条件下で環化される。環化前駆体はアミドのＮ−アルキル化、続いてのＬＤＡのごとき非求核塩基での処理、およびヘテロアリールアニオンのクロロジアルキルホスホネートでのクエンチングによって調製される。出発アミドは置換ｏ−トルイジンおよび酸塩化物の付加産物である。
【０２２１】
【化８８】
0004741725.tif 000055
【０２２２】
２−アシルアミノベンジリデンホスホランはアミドカルボニル基との分子内ウィティッヒ反応によってインドールに至る（Ｌｅ  Ｃｏｒｒｅ，Ｍ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１：５３１３；Ｃａｐｕａｎｏ，Ｌ．ら，  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９８６，１１９：２０６９）。
別法として、式１０の化合物は、ｏ−トルイジンを２当量のリチウム化剤（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）およびＴＭＳＣｌで処理し、続いて臭素化することによってシリル化２−アミノベンジルブロミドから得ることができる。次いで、混合された有機金属中間体はＺｎおよび可溶性銅複合体（ＣｕＣＮ・２ＬｉＣｌ）との反応によって調製される。この反応性中間体はアシル塩化物での環化を受けて高度に置換された化合物を得る（Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｇ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９，３６：４７９５；Ｂａｒｔｏｌｉ，Ｇ．ら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８８，８０７）。
【０２２３】
【化８９】
0004741725.tif 000056
【０２２４】
別法として、式１０のＣ−２およびＣ−３置換複素環はカルボン酸エステルとＮ−トリメチルシリルトルイジンの有機二リウチム中間体との縮合によって作成することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｂ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８５，２６：３２５７；Ｌｉ，Ｊ．Ｐ．ら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８８，７３）。
【０２２５】
【化９０】
0004741725.tif 000057
【０２２６】
フィッシャーインドール合成として知られているもう１つの古典的方法において、式１０の化合物はヒドラゾン形成を介してアルデヒドまたはケトンと共にアリールヒドラジンから合成することができる。ヒドラゾンのルイス酸触媒［３．３］シグマ指向性転位、続いてのエナミンの環化の結果、置換インドールが得られる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｉｎｄｏｌｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３）。塩化亜鉛は多くの公知の条件の中で最も頻繁に使用される試薬であるが、種々の金属ハライドまたは酸（例えば、酢酸、硫酸）も反応を促進する（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８０，２２２２）。温和な酸は公知のＣ−２およびＣ−３縮合インドールの合成で使用される（Ｓｉｍｕｚｕ，Ｉ．ら，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，１９７１，１９：２５６１）。
【０２２７】
【化９１】
0004741725.tif 000058
【０２２８】
また、（イミダゾピリジンとしても知られている）ホスホネート置換９−アザインドールは閉環反応を介して合成することができる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９７，４５（５），８９７；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，９２７）。９−アザインドールで有用な１つの方法は、下記で示された、２−アミノピリジンおよびａ−ハロケトン（例えば、α−ブロモケトン、α−クロロケトン）およびケトン誘導体の間の環化反応である（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６，１８７５）。
【０２２９】
【化９２】
0004741725.tif 000059
【０２３０】
ａ−ブロモケトンセグメントにホスホネートエステルを存在させるのは有利であるが、ホスホネートを存在する９−アザインドールに導入するのが有利である。例えば、２−ホスホノメチルアミノカルボニル−９−アザインドールは、セクションＩＩ．４．ｂ（ホスホネートと共にＸ基を導入するための２−置換基の修飾）に記載されているごとく（２−アミノピリジンおよびエチルブロモピルベートの間の環化反応を介して利用できる）２−エトキシカルボニル−９−アザインドールから調製することができる。２−ホスホノメトキシメチル−９−アザインドールは以下の系列：セクションＩＩ．４．ｂに記載された２−エトキシカルボニル基の２−ヒドロキシメチル基への還元、続いてのジアルキルホスホノメチルハライド（好ましくは、ヨージド）でのアルキル化から合成することができる。９−アザインドールの他の修飾は前記したごとくに行うことができる。
【０２３１】
ＩＩ．４．ｅ）２−ニトロまたは２−アミノアルキルベンゼン誘導体の合成
置換されたベンゼン核の形成ブロックはアルキルベンゼンのニトロ化によって得られる。これらの化合物はさらに２−アミノアルキルベンゼンに変換することができる。２−アミノアルキルベンゼンはアニリン誘導体のアルキル化から得ることができる。これらの基での種々の置換は以下の公知の化学により作成することができる（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２，５０１−５６８）。Ｎ−アシルおよびＮ−アルキル前駆体は前記した方法によって得ることができる。
【０２３２】
ＩＩ．４．ｆ）リンカー（Ｘ基）ホスホネートジエステルの合成
機能性化リンカー（Ｘ）ホスホネートはセクションＩＩ．２．ｆに記載されているごとくに合成される。
【０２３３】
処方
本発明の化合物は約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／用量、好ましくは約０．３ｍｇ／ｋｇ／用量ないし約３０ｍｇ／ｋｇ／用量の合計日用量にて経口投与される。最も好ましい用量範囲は０．５ないし１０ｍｇ／ｋｇ（ほぼ１ないし２０ミリモル／ｋｇ／用量）である。有効成分の放出速度を制御するための時間−放出調製の使用が好ましいであろう。用量は便利な多くの分割用量にて投与することができる。他の方法を用いる場合（例えば、静脈内投与）、化合物は０．３ないし３００ミリモル／ｋｇ／分、好ましくは３ないし１００ミリモル／ｋｇ／分の速度で患部組織に投与される。このような速度は、これらの化合物を以下に記載のように静脈に投与した場合、容易に維持することができる。
【０２３４】
本発明の目的では、化合物は、医薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する処方にて、経口、非経口、吸入、スプレイ、局所、または直腸投与を含めた種々の手段によって投与することができる。本明細書で用いる非経口なる用語は、種々の注入技術にての、皮下、静脈内、筋肉内および鼻孔内注射を含む。本明細書で用いる鼻孔内および静脈内注射はカテーテルを通す投与を含む。経口投与が一般に好ましい。
有効成分を含有する医薬組成物は意図した投与方法に適したいずれの形態であってもよい。経口使用で使用する場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散粉末または顆粒剤、エマルジョン、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知のいずれの方法で調製することもでき、かかる組成物は、味の良い組成物を提供するには、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤を含めた１以上の剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性医薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムのごとき不活性希釈剤、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸のごとき顆粒剤および崩壊剤、澱粉、ゼラチンまたはアカシアのごとき結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのごとき滑沢剤であり得る。錠剤は被覆されていなくてもまたはマイクロカプセル化を含めた公知の技術で被覆して胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって保持作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸のごとき時間遅延物質は単独でまたはワックスと共に使用することができる。
【０２３５】
経口使用のための処方は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、または有効成分を水または落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油のごとき油媒体と混合するソフトゼラチンカプセルとして呈することができる。
本発明の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した有効物質を含有する。かかる賦形剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビラルピロリドン、アカシアガムおよびアラビアガムのごとき懸濁化剤、および天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（ポノオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールアンヒドリドに由来する部分エステルの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）のごとき分散剤または湿潤剤を含む。水性懸濁液はｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｎ−プロピルのごとき１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上のフレーバー剤およびスクロースまたはサッカリンのごとき１以上の甘味剤を含有することもできる。
【０２３６】
油懸濁液は有効成分を落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油のごとき植物油、または流動パラフィンのごとき鉱物油に懸濁させることによって処方することができる。経口懸濁液は蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールのごとき増粘剤を含有することができる。前記したもののごとき甘味剤、フレーバー剤を添加して味の良い経口製剤を供することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のごとき酸化剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および１以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤は前記したものが例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤も存在させることができる。
【０２３７】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油性相はオリーブ油または落花生油のごとき植物油、流動パラフィンのごとき鉱物油、またはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は、アラビアガムおよびトラガカントガムのごとき天然に生じるガム、大豆レシチンのごとき天然に生じるホスファチド、ソルビタンモノオレエートのごとき脂肪酸およびヘキシトールアンヒドリドに由来するエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのごときこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物を含む。エマルジョンは甘味剤およびフレーバー剤も含有する。
【０２３８】
シロップおよびエリキシル剤はグリセロール、ソルビトールまたはスクロースのごとき甘味剤で処方することができる。かかる処方は粘滑薬、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含有することもできる。
【０２３９】
本発明の医薬組成物は滅菌注射水性または油性懸濁液のごとき滅菌注射製剤の形態とすることもできる。この懸濁液は前記した適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術により処方することができる。滅菌注射製剤は１，３−ブタンジオール中の溶液のごとき非毒性非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってよいか、あるいは凍結乾燥粉末として調製することができる。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油を溶媒または懸濁化媒体として通常に使用することかできる。そのためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリド等どのような無刺激性不揮発油を使用してもよい。加えて、オレイン酸のごとき脂肪酸を同様に注射剤の調製で使用することができる。
【０２４０】
担体物質と組み合わせて単一投与形態を生じることができる有効成分の量は、処理すべき宿主および特定の投与様式に依存して変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した時間−放出処方は、合計組成物の約５ないし約９５％変化することができる適当で便宜な量の担体物質を配合した２０ないし２０００μモル（ほぼ１０ないし１０００ｍｇ）を含有することができる。投与用の容易に測定することができる量を供する医薬組成物を調製するのが好ましい。例えば、静脈内注入を意図した水性溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適当な容量の注入が起こることができるように、溶液１ｍｌ当たり約０．０５ないし約５０μモル（ほぼ０．０２５ないし２５ｍｇ）の有効成分を含有すべきである。
【０２４１】
前記したごとく、経口投与に適した本発明の処方はカプセル剤、カシェ剤または錠剤のごとき各々が有効成分の所定量を含有する離散的単位として；粉末または顆粒として；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして呈することができる。また、有効成分はボーラス、ねり薬またはペーストとして投与することもできる。
【０２４２】
錠剤は所望により１以上のアクセサリー成分と共に圧縮または成形によって作成することができる。圧縮錠剤は、適当なマシーンにて、所望により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコレートナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または崩壊剤と混合しても良い、粉末または顆粒のごとき自由流動形態の有効成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適当なマシーンにて、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作成することができる。錠剤は、所望により、被覆しまたは刻んでいてもよく、例えば、所望の放出プロフィールを供するために種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてその中に有効成分の遅延または制御放出を供するように処方することができる。錠剤は、所望により、腸溶コーティングと共に供して、胃以外の腸の一部において放出を供することができる。これは、かかる化合物が酸加水分解に感受性である場合に特に式Ｉの化合物で有利である。
【０２４３】
口中での局所投与に適した処方は、フレーバーベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのごとき不活性ベース中に有効成分を含有するパスティル；および適当な液体担体中に有効成分を含むマウスウォッシュを含む。
経口投与用の処方は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適当なベースでの坐薬として呈することもできる。
膣投与に適した処方は、適当であることが当該分野で知られている担体を有効成分に加えて含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレイ処方として呈することができる。
【０２４４】
非経口投与に適した処方は、処方を意図した受容者の血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および溶液を含有することができる水性および非水性等張滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。処方は単位用量または単位用量密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルで呈することができ、使用直前に、滅菌担体、例えば、注射用水、の添加のみを要する凍結乾燥条件で貯蔵することができる。注射溶液および懸濁液は前記した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２４５】
好ましい単位用量処方は、薬物の日用量または単位、日サブ用量、またはその適当なフラクションを含有するものである。
しかしながら、特定の患者についての特異的用量レベルは、当業者によく理解されるように、使用される特定の化合物の活性、治療されるべき個体の年齢、体重、一般的健康、性別およびダイエット；投与の時間および経路；排泄速度；従前に投与された他の薬物；および治療を受けている特定の病気の重症度を含めた種々の因子に依存するであろう。
【０２４６】
【実施例】
本発明のプロドラッグ化合物、その合成中間体およびそれらの製造方法は、以下に示すこれら化合物を製造する反応工程のいくつかを説明する実施例によってさらに明確に理解することができる。しかしこれら実施例によって、本発明が特定のものに限定されるものと解釈すべきではなく、現在知られている、あるいは今後開発される種々の化合物は、本発明の特許請求の範囲に入るものと考えられる。
【０２４７】
式IIで表される化合物は、文献記載の方法に当業者であれば容易に理解できる変更および追加を加えた方法によって準備される。一般に、これらの化合物は、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９，１０２０（１９７６））によって合成される。別の方法は、以下に挙げる文献に記載されている：Ｗｏｏｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：１１９８−１２０３（１９８５）；Ｓａｇｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４５４９−４５５６（１９９２）；Ｐａｕｌ，Ｊｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８：１７０４−１７１６（１９８５）；Ｃｏｈｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：４６１９−４６２４（１９７３）。
【０２４８】
式III〜Vで表される化合物は、第III章に記載した方法に従って準備される（前記参照）。
式Iで表される化合物は、以下の実施例において詳述する方法を用いて準備される。
【０２４９】
実施例１：
塩化チオニル反応による１’，３’−シクロヘキシル環化プロドラッグの一般的合成法：
ホスホン酸１ｍｍｏｌを５ｍLの塩化チオニルに加えた懸濁液を、還流温度で４時間加熱した。反応混合物を冷却し蒸発乾固した。得られた残さに、アルコール１ｍｍｏｌおよびピリジン２．５ｍｍｏｌを含有する３ｍLのジクロロメタン溶液をに加えた。２５゜Ｃで４時間攪拌した後、反応混合物をおよびクロマトグラフィにかけた。
【０２５０】
この方法によって以下の化合物を合成した：
１．１：  ６−アミノ−８−（５’−ヒドロキシル−１’，３’−シクロヘキシル）ホスホノフラニル−９−フェネチルプリン：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ５Ｐ＋０．１５Ｈ２０としての計算値：Ｃ：５７．０６；  Ｈ：５．０６；  Ｎ：１４．４７．実測値：Ｃ：５６．８４；  Ｈ：４．８３；  Ｎ：１４．３８．
【０２５１】
１．２：  ６−アミノ−８−（５’−ヒドロキシル−１’，３’−シクロヘキシル）ホスホノフラニル−９−ネオペンチルプリン，少量異性体(minor isomer)．Ｒｆ＝０．４（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）．ｍｐ＝２４８〜２５０゜Ｃ；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｐ＋０．５Ｈ２０としての計算値(Anal. Cald.)：Ｃ：５２．６３；  Ｈ：５．９６；  Ｎ：１５．３４．実測値：Ｃ：５２．６２；  Ｈ：５．７０；  Ｎ：１５．３２．
【０２５２】
１．３：  ６−アミノ−８−（５’−ヒドロキシル−１’，３’−シクロヘキシル）ホスホノフラニル−９−ネオペンチルプリン，主要異性体(major isomer)．Ｒｆ＝０．３５（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）．ｍｐ＝２２５〜２３０゜Ｃ；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ５Ｐ＋０．５Ｈ２０としての計算値：Ｃ：５２．６３；  Ｈ：５．９６；  Ｎ：１５．３４．実測値：Ｃ：５２．７４；  Ｈ：５．８０；  Ｎ：１５．３２．
【０２５３】
１．４：  ６−クロロ−４，５−ジメチル−１−シクロプロピルメチル−２−［１’−ヒドロキシ−３’，５’−シクロヘキシルホスホノ−５−フラニル］ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝２１１〜２１５゜Ｃ．Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ５Ｐ＋２/３Ｈ２０としての計算値：Ｃ：５６．５０；  Ｈ：５．６４；  Ｎ：５．７３．分析値：Ｃ：５６．６５；  Ｈ：５．５４；  Ｎ：５．６４.
【０２５４】
１．５：  ６−クロロ−４，５−ジメチル−１−シクロプロピルメチル−２−［１’−アセチルヒドロキシ−３’，５’−シクロヘキシルホスホノ−５−フラニル］ベンゾイミダゾール，少量異性体．Ｒｆ＝０．３５（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ＋１．５Ｈ２０としての計算値：Ｃ：５５．００；  Ｈ：５．７２；  Ｎ：５．１３．実測値：Ｃ：５５．１９；  Ｈ：５．３１；  Ｎ：４．６５．
【０２５５】
１．６：  ６−クロロ−４，５−ジメチル−１−シクロプロピルメチル−２−［１’−アセチルヒドロキシ−３’，５’−シクロヘキシルホスホノ−５−フラニル］ベンゾイミダゾール，主要異性体．Ｒｆ＝０．４（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ＋０．７５Ｈ２０＋０．１ＥｔＯＡｃとしての計算値：Ｃ：５６．３７；  Ｈ：５．６４；  Ｎ：５．１８．実測値：Ｃ：５６．６８；  Ｈ：５．６９；  Ｎ：４．８０．
【０２５６】
１．７：  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛２−［５−（１’−ヒドロキシ−３’，５’−シクロヘキシル）ホスホノ］フラニル｝ベンゾイミダゾール．小量異性体．Ｒｆ＝０．６０（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）．ｍｐ＝＞２２０゜Ｃ．Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ５Ｐ＋１/３Ｈ２０としての計算値：Ｃ：５５．２１；  Ｈ：５．４４；  Ｎ：６．１３．実測値：Ｃ：５５．０４；  Ｈ：５．５０；  Ｎ：６．００．
【０２５７】
１．８：  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛２−［５−（１’−ヒドロキシ−３’，５’−シクロヘキシル）ホスホノ］フラニル｝ベンゾイミダゾール，主要異性体．Ｒｆ＝０．５５（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）．ｍｐ＝＞２２０゜Ｃ．Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ５Ｐとしての計算値：Ｃ：５５．９４；  Ｈ：５．３７；  Ｎ：６．２１．実測値：Ｃ：５５．７３；  Ｈ：５．３４；  Ｎ：６．１３．
【０２５８】
実施例２：
１’−置換環状１’，３’−プロピルエステルの合成：
実施例１に記載した方法によって以下の化合物を合成した：
２．１：  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛２−［５−（１’−Ｒ−フェニル−１’，３’−プロピル）ホスホノ］フラニル｝ベンゾイミダゾール．主要異性体．Ｒｆ＝０．７７（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）．ｍｐ＝２０４〜２０６℃；Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４Ｐとしての計算値：Ｃ：６１．２２；Ｈ：５．１４；Ｎ：５．９５．実測値：Ｃ：６０．９５；Ｈ：５．０１；Ｎ：５．８８．
【０２５９】
２．２：  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛２−［５−（１’−Ｒ−フェニル−１’，３’−プロピル）ホスホノ］フラニル｝ベンゾイミダゾール．少量異性体．Ｒｆ＝０．７２（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４Ｐ＋Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ：５８．９６；  Ｈ：５．３６；  Ｎ：５．７３．実測値Ｃ：５８．８５；  Ｈ：５．４８；  Ｎ：５．５５．
【０２６０】
２．４：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１Ｓ−（４−ニトロフェニル）−２Ｒ−アセチルアミノ−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．主要異性体．Ｒｆ＝０．３５（３％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）質量分析：Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ７Ｐとしての計算値：ＭＨ＋４７３；  実測値：ＭＨ＋５７３．
【０２６１】
２．５：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１Ｓ−（４−ニトロフェニル）−２Ｒ−アセチルアミノ−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．少量異性体．Ｒｆ＝０．３５（３％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ７Ｐ＋１.６Ｈ２Ｏ＋０.２５ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値Ｃ：５０．６１；  Ｈ：４．８１；  Ｎ：８．９９．実測値Ｃ：５０．２５；  Ｈ：４．３７；  Ｎ：９．０１．
【０２６２】
２．６：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１Ｓ−（４−メチルチオフェニル）−２Ｓ−アセチルアミノ−プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ３Ｏ５ＰＳ＋１Ｈ２Ｏ＋０.３５ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値Ｃ：５２．８３；  Ｈ５．１４：；  Ｎ：６．７６．実測値Ｃ：５２．４４；  Ｈ：４．７６；  Ｎ：６．５９．
【０２６３】
実施例３：
１’−フラン置換環状１’，３’−プロピルエステルの合成：
工程Ａ  ２−フルアルデヒド（３ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、１Ｍ臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（３４ｍＬ）を０゜Ｃで加えた。１時間攪拌した後、１Ｍ ＢＨ3・ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液を加えた。３Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）および３０％過酸化水素水（１０ｍＬ）を０゜Ｃで加えて反応を停止させた。有機フラクション（organic fraction）を分離し濃縮した。粗製物を５％メタノール−ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィにかけ、２−（３−フリル）プロパン−１，３−ジオール（１ｇ，２２％）を得た。
【０２６４】
工程Ｂ  実施例１に記載の方法に従ってプロドラッグを合成した。
３．１  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１’−（３−フリル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１６０〜１６２゜Ｃ．Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ５Ｐ＋０.４Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ：５６．４５；  Ｈ：４．９１；  Ｎ：５．９９．実測値Ｃ：５６．６７；  Ｈ：４．８２；  Ｎ：５．６８．
【０２６５】
実施例４：
１’−ピリジル置換環状１’，３’−プロピルエステルの合成：
工程Ａ：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５７，２２，５８９）
２−ピリジンプロパノール（１０ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（７５ｍＬ）溶液に３０％過酸化水素水をゆっくり加えた。反応混合物を８０゜Ｃに１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を無水酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、１１０゜Ｃに一晩加熱した。反応が終結したら無水酢酸を蒸発させた。反応混合物をメタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶離するクロマトグラフィにかけ、純粋なジアセテート１０．５ｇ（６０％）を得た。
【０２６６】
工程Ｂ：  ジアセテート（５ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）のメタノール−水（３：１，４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１４．６ｇ，１０５．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残留物をメタノール−ジクロロメタン（１：９）に溶離するクロマトグラフィにかけ、結晶性ジオール２．２ｇ（６８％）を得た。
【０２６７】
工程Ｃ：  カップリングの方法は、実施例１に記載したのと同じである。
このようにして以下の化合物を合成した：
【０２６８】
４．１：  ６−アミノ−９−ネオペンチル−８−｛２−［５−（１’−（２−ピリジル）プロパン−１’，３’−イル）ホスホノ］フラニル｝プリン．Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ４Ｐ＋０.７５Ｈ２Ｏ＋１ＨＣｌとしての計算値Ｃ：５０．９７；  Ｈ：５．３５；  Ｎ：１６．２１．実測値Ｃ：５１．１９；  Ｈ：５．０２；  Ｎ：１５．９１．
【０２６９】
４．２：  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１’−（２−ピリジル）プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ＋１.５Ｈ２Ｏ＋０.３ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値Ｃ：５３．３７；  Ｈ：５．１１；  Ｎ：８．０１．実測値Ｃ：５３．２３；  Ｈ：４．７３；  Ｎ：７．６９．
【０２７０】
４．３：  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１’−（４−ピリジル）プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１６５．０゜Ｃ（分解）．質量分析：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ４Ｐとしての計算値：ＭＨ＋４５４；  実測値：ＭＨ＋４５４．
【０２７１】
４．４：  ４，５，６，７−テトラメチル−１−イソブチル−２−｛５−［１−（４−ピリジル）プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．Ｃ２７Ｈ３２Ｎ３Ｏ４Ｐ＋１.２５Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ：６２．８４；  Ｈ：６．７４；  Ｎ：８．１４．実測値Ｃ：６２．８２；  Ｈ：６．８１；  Ｎ：８．４８．
【０２７２】
４．５：５−クロロ−４−メチル−１−イソブチル−２−｛５−［１−（４−ピリジル）プロパン−１，３−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ＋０.５Ｈ２Ｏ＋０.３３ＨＣｌとしての計算値Ｃ：５６．８６；  Ｈ：５．２４；  Ｎ：８．２９．分析値Ｃ：５６．９７；  Ｈ：５．０８；  Ｎ：８．２６．
【０２７３】
工程Ｄ：  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１’−（２−ピリジル）プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール（１７２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、０゜Ｃで３−クロロペルオキシ安息香酸（２５２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。メタノール−ジクロロメタン（５：９５）で溶離するクロマトグラフィにかけ、純粋なＮ−オキシド１００ｍｇ（５６％）を得た。
【０２７４】
このようにして以下の化合物を合成した：
４．４：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１’−（Ｎ−オキソ−２−ピリジル）プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１９５．０゜Ｃ（分解）．Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ５４Ｐ＋０.２５Ｈ２Ｏ＋０.２５ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値Ｃ：５４．３７；  Ｈ：４．７１；Ｎ：  ８．１８．実測値Ｃ：５４．７７；  Ｈ：４．８６；  Ｎ：７．７６．
【０２７５】
実施例５：
１’−フェニル置換環状１’，３’−プロピルエステルの合成：
工程Ａ：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，５３，９１１）
塩化オキサリル（５．７ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に−７８゜Ｃでジメチルスルホキシド（９．２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８゜Ｃで２０分間攪拌し、続いて３−（ベンジルオキシ）−１−プロパノール（１１ｇ，６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍL）を添加した。−７８゜Ｃで１時間反応させた後、トリエチルアミン（１９ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）を加えて反応を停止させ、室温に戻した。後処理を行った後、ジクロロメタンで溶離させるカラムクロマトグラフィによって、３−（ベンジルオキシ）−１−プロパナール８ｇ（７５％）を得た。
【０２７６】
工程Ｂ：  ３−（ベンジルオキシ）−１−プロパナール（１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０゜Ｃで１Ｍの４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（６．７ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物の温度を室温まで上げて１時間攪拌した。後処理を行った後、ジクロロメタンで溶離させるカラムクロマトグラフィによって、アルコール０．７ｇ（４４％）を得た。
【０２７７】
工程Ｃ：  ベンジルエーテル（５００ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に１０％Ｐｄ（ＯＨ）2−Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス下で１６時間攪拌した。セライト層を通して反応混合物を濾過し濃縮した。残留物を酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）に溶離するカラムクロマトグラフィにかけ、生成物３４０ｍｇ（７９％）を得た。
【０２７８】
工程Ｄ：  カップリングの方法は、実施例１に記載したのと同じである。
このようにして以下に挙げる化合物を合成した：
【０２７９】
５．１：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１’−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール、少量異性体．Ｒｆ＝０．４５（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）．ｍｐ＝２０７〜２０８゜Ｃ；Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｐとしての計算値Ｃ：５８．９６；  Ｈ：４．７４；  Ｎ：５．７３．実測値Ｃ：５９．２０；  Ｈ：４．６４；  Ｎ：５．５９．
【０２８０】
５．２：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１’−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール、主要異性体．Ｒｆ＝０．４（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）．ｍｐ＝１７６〜１７９゜Ｃ；Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｐ＋０.５Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ：５７．９０；  Ｈ：４．８６；  Ｎ：５．６３．実測値Ｃ：５７．６０；  Ｈ：４．６８；  Ｎ：５．５４．
【０２８１】
実施例６：
１’−フェニル置換環状１’，３’−プロピルエステルの合成：
工程Ａ：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４７４４）
ジイソプロピルアミン（４．１ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液に、−７８゜Ｃで２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１１．８ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌した後、酢酸ｔ−ブチル（４ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を加えた。２０分後にアルデヒド（３ｇ，１４ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を加えて室温に戻し、１６時間攪拌した。後処理後、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：９）に溶離するクロマトグラフィにかけ、付加生成物３．３ｇ（３３％）を得た。
【０２８２】
工程Ｂ：  ｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０゜Ｃで１Ｍ  水素化リチウムアルミニウムを添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。酢酸エチルを加えて反応を停止させ、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて塩を析出させた。濾過し溶媒を濃縮させると粗製ジオールが得られた。酢酸エチル−ジクロロエタン（１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィにかけると、純粋なジオール９７０ｍｇ（８２％）が得られた。
【０２８３】
工程Ｃ：  カップリングの方法は、実施例１に記載した方法と同じである。
【０２８４】
このようにして以下に挙げる化合物を合成した：
６．１：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１’−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール、主要異性体．Ｒｆ＝０．３５（７０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2）．ｍｐ＝１６７〜１６９゜Ｃ；Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＣｌＮ２Ｏ５Ｐとしての計算値Ｃ：５１．７９；  Ｈ：４．３５；  Ｎ：４．８３．実測値Ｃ：５１．７７；  Ｈ：４．２５；  Ｎ：４．７３．
【０２８５】
６．２：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［１’−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール、少量異性体．Ｒｆ＝０．３（７０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2）．Ｃ２５Ｈ２５ＢｒＣｌＮ２Ｏ５Ｐ＋０.５５ＣＨＣｌ３としての計算値Ｃ：４７．５４；  Ｈ：３．９９；  Ｎ：４．３４．実測値Ｃ：４７．５０；  Ｈ：３．８９；  Ｎ：３．９９．
【０２８６】
実施例７：
２’−置換環状１’，３’−プロピルエステルの合成：
工程Ａ：２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールのモノアセチル化：
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１ｇ，９．４ｍｍｏｌ）のピリジン（７．５ｍＬ）溶液に、０゜Ｃで無水酢酸（０．８９ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。生成した溶液を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶離するクロマトグラフィにかけ、純粋なアセチル化物５１０ｍｇ（３６％）を得た。
【０２８７】
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールのメチルカーボネートの形成：
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１ｇ，９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびピリジン（７．５ｍＬ）の混合溶液に、０゜Ｃでクロロギ酸メチル（０．７９ｍＬ，９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。生成した溶液を室温まで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノール−ジクロロメタン（１：４）で溶離させるクロマトグラフィにかけ、純粋なカーボネート６５０ｍｇ（４２％）を得た。
【０２８８】
工程Ｂ：  カップリングの方法は、実施例１に記載した方法と同じである。
【０２８９】
以下に挙げる化合物を工程Ｂ又は工程Ａ及びＢによって合成した：
７．１：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（ヒドロキシメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１６４〜１６５゜Ｃ；Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ５Ｐとしての計算値Ｃ：５３．７２；  Ｈ：５．２２；  Ｎ：６．５９．実測値Ｃ：５３．６２；  Ｈ：５．１８；  Ｎ：６．４２．
【０２９０】
７．２：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（アセトキシメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１３２〜１３４゜Ｃ；Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ６Ｐとしての計算値Ｃ：５４．０３；  Ｈ：５．１８；  Ｎ：６．００．実測値Ｃ：５４．１７；  Ｈ：４．９９；  Ｎ：５．８１．
【０２９１】
７．３：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（メトキシカルボニルオキシメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１３８〜１４０゜Ｃ；Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ７Ｐとしての計算値Ｃ：５２．２４；  Ｈ：５．０１；  Ｎ：５．８０．実測値Ｃ：５２．１３；  Ｈ：５．０７；  Ｎ：５．５１．
【０２９２】
７．４：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（アセトキシメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ３Ｏ６Ｐ＋０.３Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ：５５．３８；  Ｈ：５．９８；  Ｎ：８．４２．実測値Ｃ：５５．６０；  Ｈ：６．３１；  Ｎ：８．０２．
【０２９３】
７．５：６−アミノ−９−ネオペンチル−８−｛５−［２’−（アセトキシメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝プリン．ｍｐ＝１６４〜１６５゜Ｃ；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ５Ｏ６Ｐとしての計算値Ｃ：５１．８４；  Ｈ：５．６５；  Ｎ：１５．１１．実測値Ｃ：  ５２．１２；  Ｈ：５．７７；  Ｎ：１４．５９．
【０２９４】
７．６：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（シクロヘキサンカルボニルオキシメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝６２〜６３゜Ｃ；Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ３Ｏ６Ｐとしての計算値Ｃ：５９．８９；  Ｈ：６．６４；  Ｎ：７．４８．実測値Ｃ：５９．９７；  Ｈ：６．６０；  Ｎ：７．３３．
【０２９５】
７．７：４−アミノ−５−フルオロ−７−エチル−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（ヒドロキシメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｐ＋０．６ＡｃＯＥｔとしての計算値Ｃ：５５．７３；  Ｈ：６．３６；  Ｎ：８．３３．実測値Ｃ：５５．８１；  Ｈ：６．０８；  Ｎ：８．０２．
【０２９６】
７．８：４，５，６，７−テトラメチル−１−イソブチル−［２−（５−［２−メトキシカルボニルオキシメチル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ］フラニル｝ベンゾイミダゾール，少量異性体．Ｒｆ＝０．５３（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ７Ｐ＋０.２５Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ：５８．９９；  Ｈ：６．６３；  Ｎ：５．５０．実測値Ｃ：５９．２１；  Ｈ：６．７３；  Ｎ：５．４８．
【０２９７】
７．９：４，５，６，７−テトラメチル−１−イソブチル−［２−（５−［２−（メトキシカルボニルオキシメチル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ）フラニル｝ベンゾイミダゾール，主要異性体．Ｒｆ＝０．５４（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ７Ｐ＋Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ：５７．４７；  Ｈ：６．７５；  Ｎ：５．３６．実測値Ｃ：５７．７２；  Ｈ：６．８６；  Ｎ：５．２２．
【０２９８】
７．１０：５−クロロ−４−メチル−１−イソブチル−｛２−（５−［２−（メトキシカルボニルオキシメチル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ）フラニル｝ベンゾイミダゾール、少量異性体．Ｒｆ＝０．５９（１００％ＥｔＯＡｃ）．Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ７Ｐ＋０．７５Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ：５１．７７；Ｈ：５．４３；Ｎ：５．４９．実測値Ｃ：５１．８０；  Ｈ：５．３５；  Ｎ：５．３９．
【０２９９】
７．１１：５−クロロ−４−メチル−１−イソブチル−｛２−（５−［２−（メトキシカルボニルオキシメチル）−プロパン−１，３−イル］ホスホノ）フラニル｝ベンゾイミダゾール、主要異性体．Ｒｆ＝０．５４（１００％ＥｔＯＡｃ）．Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ７Ｐ＋Ｈ２Ｏとしての計算値Ｃ：５１．３２；  Ｈ：５．４８；  Ｎ：５．４４．実測値Ｃ：５１．３６；  Ｈ：５．２５；  Ｎ：５，２５．
【０３００】
実施例８：
８．１：５−ブロモ−１−（Ｂ−Ｄ−リボフラノシル）−イミダゾール−４−カルボキシアミド
８．２：５−ブロモ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾール−４−カルボキシアミド
【０３０１】
ＡＩＣＡリボシド（２００ｇ，０．７７４ｍｏｌ）をピリジン（１２００ｍＬ）中に加え、攪拌しながら氷浴で冷却した。無水酢酸（３１０ｍＬ，２．８０ｍｏｌ）を２５分以上かけてゆっくり加えた。氷浴を取り去り、溶液を室温で２ １/２時間攪拌した。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール＝９：１）では、反応が終結したことを示した。溶媒を留去し、淡橙色油状物を得た。油状物にジエチルエーテル（６００ｍＬ）を加え、混合物を激しく攪拌した。上層のエーテル層を傾しゃ法で除いた。濃密なタール状物をエーテル３００ｍＬとよく混合したのち、エーテル層を傾しゃ法で除いた。この操作を３回くり返した。
【０３０２】
得られた橙色タール状物を温かいエタノール（６００ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で一晩攪拌したのち得られた固体を濾過し、冷エタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、それから真空乾燥すると、ＡＩＣＡリボシドトリアセテート２０３ｇ（６８％）が得られた。。［融点＝１２６．５〜１２８．５゜Ｃ；ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール＝９：１）；ｒｆ＝０．４］
ジエチルエーテル洗浄液（上述のもの）を一緒にして、室温で一晩放置すると白色結晶が得られた。固体を濾取し、冷エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥するとさらに２６．５ｇ（８．９％）の生成物が得られた。
【０３０３】
ＡＩＣＡリボシドトリアセテート（５０．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ2（１４．５ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（４５ｇ，０．５２ｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で混合し、１５゜Ｃに冷却した。イソブチロニトリル（１９．３ｍＬ，１６２ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて滴下した。冷却浴を取り去り、溶液を２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（６００ｍＬ）と１０％ＮａＨＳＯ3溶液（１５０ｍＬ）とで分配させた。有機層を抽出し、２００ｍＬまで蒸発させ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えて希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液５０ｍＬづつで２回抽出した。シリカゲル（１７５ｇ）を有機層に加え、混合物を１５分間攪拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、つづいてパッドを酢酸エチル（４００ｍL）で洗浄した。濾液を合わせて蒸発させ、タール状物３９．６ｇを得た。これを温水（４００ｍＬ）に溶解し室温で一晩攪拌した。白色沈殿が生成した。この混合物を冷蔵庫で数時間冷却した。固形物を濾取し、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して灰白色粉末２０．５ｇ（３５％）を得た［ｍｐ＝１３３〜１３５゜Ｃ，ＴＬＣ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．７５］。
【０３０４】
臭化銅（II）に代えて塩化銅（II）又はヨウ化銅（II）を使用して、同様の方法により対応するクロロ体およびヨウ素体を合成した。
【０３０５】
実施例９：
９．１：５−ブロモ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−イミダゾール−４−カルボキシアミド−５’−モノリン酸
５−ブロモ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−イミダゾール−４−カルボキシアミド（０．０３ｇ）（実施例９で合成したもの）を亜リン酸トリエチル０．２ｍＬに溶解した冷たい溶液（０゜Ｃ）に、塩化ホスホリル（０．０２６）を加えた。混合物を３時間かけて室温に戻し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液ｐＨ８になるまで希釈した。混合物を１．５時間攪拌し、ＤｏｗｅｘTRイオン交換樹脂を通過させた。樹脂を、まず水で洗浄し、その後６Ｍギ酸溶液で洗浄して生成物を溶出させた。そのＮＭＲスペクトルはその構造に一致し、元素分析値も良好であった。
【０３０６】
実施例１０：
１０．１：５−トリフルオロメチル−１−（Ｂ−Ｄ−リボフラノシル）−イミダゾール−４−カルボキシアミド
ＡＩＣＡリボシド３．５ｇの５０％テトラフルオロホウ酸水溶液６５ｍｌに、亜硝酸ナトリウム１．７１ｇを水２ｍＬに溶解した溶液を加えた。混合物を石英管に入れ、中圧ランプで１８時間光照射し０゜Ｃに冷却した。ｐＨを水酸化ナトリウム溶液で５以下に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残さをメタノール／ジクロロメタン（メタノールは３％から１０％）で溶離してシリカゲルクロマトグラフィにかけ、５−フルオロイミダゾール−４−カルボン酸エチルを得た。融点：１５３〜１５４゜Ｃ。
【０３０７】
この化合物をメタノールに溶かし、この溶液を鋼製耐圧反応器（オートクレーブ）に入れてアンモニアを飽和させた。反応器を１００゜Ｃで４８時間加熱した。反応器を注意して開け、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ（メタノール濃度が１％から１０％のジクロロメタン溶液）、５−フルオロイミダゾール−４−カルボキシアミドを得た。融点：２５３〜２５４゜Ｃ。
【０３０８】
得られた化合物（５００ｍｇ）をヘキサメチルジシラザン（hexamethyldisilizane）（５ｍＬ）に溶解させ、トリメチルクロロシラン（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を１３０゜Ｃに２．５時間加熱し、冷却後溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン２．４ｍＬに溶解し、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボース（１．９６ｇ）のジクロロメタン溶液に加えた。混合物を０゜Ｃに冷却し、ジクロロメタン３．４ｍＬの四塩化スズ（０．６ｍＬ）溶液を加えた。混合物を一晩攪拌し、それから酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ（ジクロロメタンから５％メタノール／ジクロロメタン）、カップリング生成物５６１ｍｇを得た。
【０３０９】
この化合物をメタノールに溶解し、アンモニアを飽和させて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル中で粉末化した。この固体をシリカゲルクロマトグラフィにかけ（１０％メタノール／ジクロロメタン）、最終生成物１５０ｍｇを得た。
【０３１０】
適当な置換イミダゾールに１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボースをカップリングさせるこの方法によって、他の５置換類似化合物を合成した。例えば、５−メチル化化合物（ｍｐ１７９〜１８０゜Ｃ）および５−トリフルオロメチル化化合物（ｍｐ２５５゜Ｃ［分解］）をこの方法で合成した。置換イミダゾール類は、Ｒ．Ｐａｕｌの一般的な合成法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１１９８〜１２０３）によって合成した。
【０３１１】
実施例１１：
Ｎ9−ネオペンチル−８−（２−（５−ホスホノ）フラニル）アデニンの合成
工程Ａ：  ５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ溶液を、Ｅｔ3Ｎ（１．２ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）で８０゜Ｃで処理した。１２時間後、冷却した反応混合物を減圧濃縮し、残留物をクロマトグラフィにかけ、６−クロロ−５−アミノ−４−（ネオペンチルアミノ）−ピリミジンを黄色固体として得た。
【０３１２】
工程Ｂ：  ６−クロロ−５−アミノ−４−（２−ネオペンチルアミノ）ピリミジン（１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を、５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒド（１．５ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ3−シリカ（２．０ｍｍｏｌ）で８０゜Ｃで１２時間処理した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。クラマトグラフィにかけ、６−クロロ−Ｎ9−ネオペンチル−８−（２−（５−ジエチル−ホスホノ）フラニル）プリンを黄色固体として得た。
【０３１３】
工程Ｃ：  ６−クロロ−Ｎ9−ネオペンチル−８−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラ
ニル）プリン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＤＭＳＯ溶液を、鋼製耐圧反応器（オートクレーブ）中で液体アンモニア（２ｍＬ）で処理した。１２時間後に反応物を減圧濃縮し、残留物をクロマトグラフィにかけて精製し、Ｎ9−ネオペンチル−８−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）アデニンを黄色固体として得た。
【０３１４】
工程Ｄ：  Ｎ9−ネオペンチル−８−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）−アデニン（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を、ブロモトリメチルシラン（１０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後に反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水とアセトニトリルの混合物で処理した。ろ過によって固体を採取した。
【０３１５】
１１．１：  Ｎ9−ネオペンチル−８−（２−（５−ホスホノ）フラニル）アデニン．ｍｐ＞２３０゜Ｃ；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ４Ｐとしての計算値：Ｃ：４７．８７；  Ｈ：５．１６；  Ｎ：１９．９４．実測値：Ｃ：４７．５９；  Ｈ：４．９２；  Ｎ：１９．５３．
【０３１６】
１１．２：  ２−｛５−［９−（２−フェニルエチル）−８−アデニル］｝フラニルホスホン酸，ｍｐ２４２〜２４４゜Ｃ；Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ４Ｐ＋１.３７Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：５０．１６；  Ｈ：４．６４；  Ｎ：１７．２１．実測値：Ｃ：４８．９５；  Ｈ：４．５９；  Ｎ：１６．８０．
【０３１７】
実施例１２：
Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−（ホスホノメトキシメチル）アデニンの合成
工程Ａ：  Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−ブロモアデニン（１ｍｍｏｌ）、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に加えた混合物を、封管中で、５０ｐｓｉの一酸化炭素下で１１０゜Ｃに加熱した。２４時間後に、反応混合物を冷却し濃縮した。クロマトグラフィで精製して、Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−メトキシカルボニルアデニンを黄色固体として得た。
【０３１８】
工程Ｂ：  Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−メトキシカルボニルアデニン（１ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン溶液を、０゜Ｃで水素化リチウムアルミニウム（１ｍｍｏｌ）で１時間処理した。抽出およびクロマトグラフィにより、Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−ヒドロキシメチルアデニンを白色固体として得た。
【０３１９】
工程Ｃ：  Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−ヒドロキシメチルアデニン（１ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン溶液を、ＰＢｒ3（１ｍｍｏｌ）で２５゜Ｃで１時間処理した。抽出およびクロマトグラフィにより、Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−ブロモメチルアデニンを白色固体として得た。
【０３２０】
工程Ｄ：  Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−ブロモメチルアデニン（１ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ溶液を、ヒドロキシメチルホスホン酸ジエチルナトリウム塩(diethylhydroxymethyl-phosphonate sodium salt)（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液で２５゜Ｃで１時間処理した。抽出およびクロマトグラフィにより、Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−ジエチルホスホノメトキシ−メチルアデニンを白色固体として得た。
【０３２１】
工程Ｅ：  Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−ジエチルホスホノメトキシメチルアデニン
に対して実施例１に記載の工程Ｆの操作を行った。
【０３２２】
１２．１  Ｎ9−シクロヘキシルエチル−８−（ホスホノメトキシメチル）アデニン（白色固体として）．ｍｐ＞２５０゜Ｃ；Ｃ１５Ｈ２４Ｎ５Ｏ４Ｐ＋１Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：４６．５１；  Ｈ：６．７６；  Ｎ：１８．０８．実測値：Ｃ：  ４６．４７；  Ｈ：６．７１；  Ｎ：１７．９１．
【０３２３】
実施例１３：
２−メチルチオ−６−アミノ−Ｎ9−イソブチル−８−（２−（５−ホスホノ）フラニル
）プリンの合成
工程Ａ：  ２−メチルチオ−４，５，６−トリアミノピリミジンおよび５−ジエチルホスホノ−２−フルアルデヒドに対して実施例１の工程Ｂの操作を行い、６−アミノ−２−メチルチオ−８−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）プリンを黄色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
【０３２４】
工程Ｂ：  ６−アミノ−２−メチルチオ−８−（２−（５−ジエチルホスホノ）−フラニル）プリン（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、８０゜で炭酸セシウム（２ｍｍｏｌ）および臭化イソブチル（１．５ｍｍｏｌ）で１２時間処理した。反応混合物を冷却し、抽出及びクロマトグラフィにかけ、６−アミノ−Ｎ9−イソブチル−２−メチルチオ−８−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）プリンを黄色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７（８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
【０３２５】
工程Ｃ：  ６−アミノ−Ｎ9−イソブチル−２−メチルチオ−８−（２−（５−ジエチル−ホスホノ）−フラニル）プリンに対して工程Ｆの操作を行った。
【０３２６】
１３．１：６−アミノ−Ｎ9−イソブチル−２−メチルチオ−８−（２−（５−ホスホノ
）−フラニル）プリン（白色固体として）．ｍｐ＝２２０゜Ｃ；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ４ＰＳ＋０.２５ＨＢｒ＋０.２５ＥｔＯＡｃとしての計算値：Ｃ：４２．３３；  Ｈ：４．８；  Ｎ：１６．４５．実測値：Ｃ：４２．４２；  Ｈ：４．５３；  Ｎ：１６．３９．
【０３２７】
実施例１４：
２−フルアルデヒド５−ジエチルホスホネートの合成
２−フルアルデヒド１６８ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をトルエン５００ｍＬに加えた溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン２１５ｍＬ（１．７５ｍｏｌ）を加えた。この溶液を、水を除去するためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて還流させた。２時間還流させた後、溶媒を減圧下で除去した。生成した暗色混合物を減圧蒸留し（３ｍｍＨｇ）、５９〜６１゜Ｃの留分を集め、無色油状物２４７．８ｇ（８５％）を得た。
【０３２８】
フラン−２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン）３３．２５ｇ（０．２ｍｏｌ）およびテトラメチレンジアミン３０．２ｍＬ（０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ１２５ｍＬに加えた溶液を、ドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却した。温度を−５０゜Ｃから−４０゜Ｃの範囲に保ちながら、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１１２ｍＬ（０．２８ｍｏｌ，２．５Ｍ）を滴下した。反応混合物を３０分以上かけて０゜Ｃまで昇温し、４５分間０℃に維持した。反応混合物を、ドライアイス／ＩＰＡ浴中で−５５゜Ｃまで冷却した。
【０３２９】
この冷却溶液をジエチルクロロリン酸３４．７ｍＬ（０．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液１２５ｍＬに移し、ドライアイス／ＩＰＡ浴で冷却し、反応温度を−５０゜Ｃ〜−３８゜Ｃの範囲に４５分以上維持した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルと水を加えて、層分離させた。水層を酢酸エチルで洗浄した。この洗浄液に酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、褐色油状物５９．６ｇ（９８％）を得た。
【０３３０】
５−ジエチルホスホノフラン−２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン）５９．６ｇの水３０ｍＬに加えた溶液に、ｐＨ１となるまで濃硫酸１１．５ｍＬを滴下した。反応混合物水溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭化水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して褐色油状物を得た。これをシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させた。生成物を含む画分を合わせて減圧濃縮し、暗黄色油状物２８．２ｇ（６２％）を得た。
【０３３１】
ベンゾイミダゾール親薬物は、以下に記述する一般合成法によって合成した：
【０３３２】
実施例１５：
置換１，２−フェニレンジアミンの一般的合成法
方法Ａ：
工程Ａ：ニトロアニリン類の臭素化
置換ニトロアニリン１．０ｍｍｏｌのクロロホルム溶液１０ｍＬまたはクロロホルムとメタノール（７：１）１０ｍＬに溶解した溶液に、臭素のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を３０分いじょうかけて加えた。室温で２日間攪拌し、抽出単離によって臭素化物を得た。
【０３３３】
工程Ｂ：ニトロアニリン類の還元
置換ニトロアニリン１．０ｍｍｏｌをメタノール１５ｍＬに溶解した溶液に、亜ジチオン酸ナトリウムの飽和溶液１５ｍＬを加えた。濾過につづいて、溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出して、純粋なジアミンを得た。
【０３３４】
工程Ｃ：２，１，３−ベンゾセレン酸ジアゾール（2,1,3-benzoselenadiazole）の合成
置換ジアミン１．０ｍｍｏｌを５０％エタノール水溶液３ｍＬに溶解した溶液に、二酸化セレン１．０ｍｍｏｌを水１．５ｍＬに溶解した水溶液を加えた。混合物を速やかに濃縮してスラリー状にした。析出した固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。
【０３３５】
工程Ｄ：ベンゾセレン酸ジアゾールのニトロ化
置換２，１，３−ベンゾセレナジアゾールの冷却した懸濁液（０゜Ｃ）に、ＨＮＯ3２．０ｍｍｏｌを含む１ｍLのＨ2ＳＯ4溶液を滴下した。得られた懸濁液を１５゜Ｃで２時間攪拌した。暗色溶液を、氷に注ぎ、濾過し、水で洗浄した後、乾燥した。
【０３３６】
５−フルオロ−７−ブロモ−２，１，３−ベンゾセレン酸ジアゾールの場合、２種類の生成物が２：１の割合で生成した。主要生成物が目的とする化合物、４−ニトロ−５−フルオロ−７−ブロモ−２，１，３−ベンゾセレン酸ジアゾールである。これを副生物である４−ニトロ−５−ヒドロキシ−７−ブロモ−２，１，３−ベンゾセレン酸ジアゾールから熱トルエンで抽出分離した。
【０３３７】
工程Ｅ：置換３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミンの合成
置換４−ニトロ−２，１，３−ベンゾセレン酸ジアゾール１．０ｍｍｏｌを５７％ＨＩ３ｍＬに加えた混合物を２時間攪拌した。飽和ＮａＨＳＯ3水溶液を加え、混合物を濃アンモニア水で中和した。生成物をＣＨＣｌ3で抽出し（５×１０ｍＬ）、抽出液を洗浄、乾燥後、濃縮した。
【０３３８】
方法Ｂ：
２−ニトロハロベンゼンから
置換２−ハロニトロベンゼン２０ｍｍｏｌをＤＭＦ７０ｍＬに加えた溶液に、０゜Ｃでアルキルアミンまたはアリールアミン３５ｍｍｏｌを加えた。０．５時間後、ＴＬＣ分析（酢酸エチル／ヘキサン２：１）によって反応が終結したことが確認された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し濃縮して置換生成物を得た。
【０３３９】
方法Ｃ：
２−ニトロアニリン類から
置換２−ニトロアニリン１０ｍｍｏｌ、アルキルアルデヒドまたはアリールアルデヒド２０ｍｍｏｌ、および酢酸６０ｍｍｏｌを１，２−ジクロロエタン３０ｍＬに溶かした溶液に、０゜Ｃでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×７５ｍＬ）、抽出液を洗浄、乾燥後、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶液で溶離して生成物を得た。
【０３４０】
このようにして合成したニトロアニリン類を、実施例２、方法Ａの工程２に記載の方法により１，２−フェニレンジアミン類に還元した。
【０３４１】
実施例１６
アルキル化の一般的方法
方法Ａ：
炭酸セシウム１．５ｍｍｏｌ、置換ベンゾイミダゾール−２−（５−ジエチルホスホナート）フラン１．０ｍｍｏｌ、および求電子剤１．０ｍｍｏｌを乾燥ＤＭＦに加えた懸濁液を、８０゜Ｃに１〜１６時間加熱した。抽出およびクロマトグラフィによりアルキル化物を得た。
【０３４２】
実施例１７
Ｐｄカップリングの一般的方法
方法Ａ：
臭素置換２−［（５−ジエチルホソホナート）フラニル］ベンゾイミダゾール化合物１．０ｍｍｏｌ、ビニルトリブチルスズまたはアルキルトリブチルスズ２．０ｍｍｏｌ、およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2またはＰｄ（ＰＰｈ3）4をＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた混合物を、攪拌しながら９０゜Ｃに１〜１６時間加熱した。抽出およびクロマトグラフィにより、カップリング化合物を得た。
【０３４３】
方法Ｂ：
臭素置換２−［（５−ジエチルホソホナート）フラニル］ベンゾイミダゾール１．０ｍｍｏｌ、プロパルギルアルコールまたは末端アセチレン化化合物２．０ｍｍｏｌ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2０．１ｍｍｏｌ、およびＣｕＩ０．１ｍｍｏｌを、Ｅｔ3Ｎ１ｍＬおよびＣＨ3ＣＮ１０ｍＬに加えた混合物を、攪拌しながら５０〜８０゜Ｃに１〜１６時間加熱した。抽出およびクロマトグラフィによりカップリング化合物を得た。
【０３４４】
方法Ｃ：
臭素置換２−［（５−ジエチルホソホナート）フラニル］ベンゾイミダゾール１．０ｍｍｏｌ、置換フェニルボロン酸５．０ｍｍｏｌ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4０．１ｍｍｏｌ、飽和ＮａＣＯ3５ｍＬ、およびＥｔＯＨ２ｍＬを、ジグリム１０ｍＬに加えた混合物を、８０〜９０゜Ｃに１〜１６時間加熱した。抽出およびクロマトグラフィによりカップリング化合物を得た。
【０３４５】
このようにして合成した化合物は必要に応じて改変することができる。たとえば、ビニルアルコール誘導体またはプロパルギルアルコール誘導体を、水素化して（実施例７、方法Ａ）それぞれエチルアルコール誘導体またはプロピルアルコール誘導体に変換することができる。これらのアルコールはさらに、必要に応じてハロゲン化アルキル（実施例６を参照）またはスルホン酸アルキルなどを経由させて、求核置換反応させることにより、種々の置換アルキル化合物に改変することができる（Ｍａｒｃｈ著，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第４版、１９９２年、２９３〜５００）。ビニル誘導体のシクロプロパン化については実施例５を参照。
【０３４６】
実施例１８
４−ニトロ−７−ビニル−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾールのシクロプロパン化（cyclopropynation）
４−ニトロ−７−ビニル−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール１．０ｍｍｏｌと、Ｐｄ（ＯＡｃ）2０．１ｍｍｏｌをエーテル８ｍＬに懸濁させた溶液に、ジアゾメタンのエーテル溶液（３．０ｇの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンから生成した）を０゜Ｃで加えた。室温で２０時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィにかけて、４−ニトロ−７−シクロプロピル−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾールを得た。
【０３４７】
実施例１９
４−アミノ−７−（４−ヒドロキシブチル）−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾールのハロゲン化
４−アミノ−７−（４−ヒドロキシブチル）−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール１．０ｍｍｏｌをジクロロメタン２０ｍＬに溶解した冷たい溶液（０゜Ｃ）に、ＰＰｈ3３．０ｍｍｏｌおよびＣＢｒ4３．０ｍｍｏｌを加えた。室温で４０分間反応させた後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィにかけて、４−アミノ−７−（４−ブロモブチル）−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ジエチルホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾールを得た。ＣＣｌ4を使用すると、相当するクロロ化合物が生成した。
【０３４８】
実施例２０
還元の一般的操作法
方法Ａ：  アルキル化生成物１．０ｍｍｏｌおよび１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを加えた５ｍＬのＤＭＦまたはメタノール混合溶液を、バルーンに満たしたＨ2で０．５〜１６時間水素化した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、クロマトグラフィにかけて、油状物として還元生成物を得た。
【０３４９】
方法Ｂ：
置換ニトロアニリン０．１ｍｍｏｌをメタノール１５ｍＬに溶解した溶液に、亜ジチオン酸ナトリウムの飽和水溶液１５ｍＬを添加した。濾過後、溶媒を除去し、酢酸エチルまたはクロロホルムで抽出して、純粋なジアミンを得た。
【０３５０】
これら１級芳香族アミンは必要に応じて改変することができる。例えば、ピリジンのような塩基の存在下に塩化アセチルまたは無水酢酸で処理すれば、Ｎ−アセチル誘導体を作ることができ、直接アルキル化または還元アルキル化することによってモノまたはジアルキルアミンを合成することができる。
【０３５１】
ホスホン酸エステルの加水分解の一般的法
実施例２１：
ＴＭＳＢｒの加水分解：
置換２−［（５−ジエチルホスホナト）フラニル］ベンゾイミダゾール１．０ｍｍｏｌを５ｍLの無水ジクロルメタンに加えた溶液に、０゜ＣでＴＭＳＢｒ１０．０ｍｍｏｌを加えた。室温で１６時間攪拌した後、溶媒および過剰のＴＭＳＢｒを減圧下で除去した。残留物をアセトン／水の１:５混合溶液１５ｍＬに加え、室温で１６時間攪拌した。生成した固体を濾過し、水、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄して、５０゜Ｃで真空乾燥した。
この方法によって以下の化合物を合成した。
【０３５２】
２１．１：４−アミノ−１−（３−カルボメトキシベンジル）−２−［２−（５−ホスホノ）フラニル］ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１９８〜２０２゜Ｃ；Ｃ２０Ｈ１８Ｎ３Ｏ６Ｐとしての計算値：Ｃ：５５．５５；  Ｈ：４．３９；  Ｎ：９．６３．実測値：Ｃ：５５．１２；  Ｈ：４．２９；  Ｎ：９．１８．
【０３５３】
２１．２：４−アミノ−１−（３−クロロプロピル）−２−［２−（５−ホスホノ）フラニル］ベンゾイミダゾール．ｍｐ＞＞２５０゜Ｃ；Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ４ＣＩＰ＋０.７Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：４４．８３；  Ｈ：４．６１；  Ｎ：１０．３７．実測値：Ｃ：４４．５０；  Ｈ：４．２９；  Ｎ：１０．９６．
【０３５４】
２１．３：４−アミノ−１−（３−フラニルメチル）−２−［２−（５−ホスホノ）フラニル］ベンゾイミダゾール．ｍｐ＞＞２３０゜Ｃ；質量分析：計算値３５８；実測値３５８．
【０３５５】
２１．４：４−アミノ−５−エチル−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．  ｍｐ＝２２０〜２２５゜Ｃ；計算値：Ｃ：５１．３４；  Ｈ：５．９５；  Ｎ：１０．２１．
【０３５６】
２１．５：４−アミノ−５−フルオロ−７−クロロ−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝２２０〜２２５゜Ｃ；Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ４ＦＣｌＰ＋０.９ＨＢｒとしての計算値：Ｃ：１２；  Ｈ：３．７０；  Ｎ：９．１２．実測値：Ｃ：３９．１５；  Ｈ：３．４６；  Ｎ：８．７７．
【０３５７】
２１．６：４−アミノ−１−［（２−エチル）ペンチル］ベンゾイミダゾール−２−イル−メチレンオキシメチルホスホン酸．ｍｐ＝８５゜Ｃ；Ｃ１５Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｐ＋１/２Ｈ２Ｏ＋２ＨＢｒ＋１/３トルエンとしての計算値：Ｃ：３８．０５；  Ｈ：５．４９；  Ｎ：７．７８．実測値：Ｃ：３８．３０；  Ｈ：５．４５；  Ｎ：７．３４．
【０３５８】
２１．７：４−アミノ−５−フルオロ−１−シクロプロピルメチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝２５８〜２６０゜Ｃ；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ４ＰＦ＋０.３Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：５０．５１；  Ｈ：４．４１；  Ｎ：１１．７８．実測値：Ｃ：５０．２１；  Ｈ：４．２８；  Ｎ：１１．４５．
【０３５９】
２１．８：４−アミノ−７−エチル−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝２４５〜２４６゜Ｃ；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ＦＰ＋０.４Ｈ2Ｏとしての計算値：Ｃ：５２．５５；  Ｈ：５．６６；  Ｎ：１０．８１．実測値：Ｃ：５２．４０；  Ｈ：５．７９；  Ｎ：１０．４７．
【０３６０】
２１．９：４−アミノ−７−（プロパン−３−オール）−５−フルオロ−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１７０〜１７３゜Ｃ；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５ＦＰ＋１．０Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：５０．３５；  Ｈ：５．８７；  Ｎ：９．７９．実測値：Ｃ：５０．３１；  Ｈ：５．８０；  Ｎ：９．６２．
【０３６１】
２１．１０：４−アミノ−５−フルオロ−７−（３−ブロモプロピル）−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１９０〜１９５゜Ｃ（分解）；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＦＢｒＰとしての計算値：Ｃ：４５．５９；  Ｈ：４．６８；  Ｎ：８．８６．実測値：Ｃ：４５．８７；  Ｈ：４．８７；  Ｎ：８．７０．
【０３６２】
２１．１１：４−アミノ−５−フルオロ−７−（４−ブロモブチル）−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝２００〜２２０゜Ｃ（分解）；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ４ＦＢｒＰ＋０.５Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：４５．８９；  Ｈ：５．０７；  Ｎ：８．４８．実測値：Ｃ：４５．６１；  Ｈ：５．１０；  Ｎ：８．２０．
【０３６３】
２１．１２：４−アミノ−５−フルオロ−７−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン）−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝２０８〜２１２゜Ｃ（分解）；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ４ＦＰ＋１.０ＨＢｒ＋２.０Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：４３．２５；  Ｈ：５．９９；  Ｎ：１０．０９．実測値：Ｃ：４３．３９；  Ｈ：５．７４；  Ｎ：９．９０．
【０３６４】
実施例２２：
ＨＢｒ加水分解：
置換２−［（５−ジエチルホスホナト）フラニル］ベンゾイミダゾール１．０ｍｍｏｌを１０ｍｌの３０％ＨＢｒに加えた溶液を、８０゜Ｃで０．５〜３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水３ｍＬに溶解した。析出した固体を濾過し、水で洗浄し、５０゜Ｃで真空乾燥した。このようにして以下に挙げる化合物を合成した：
【０３６５】
２２．１：２−（１，８−ジアザ−１，２，３，４−テトラヒドロアセナフテン−９−イル）フラン−５−ホスホン酸．Ｃ１４Ｈ１３Ｎ２ＰＯ４＋０.５ＨＢｒ＋０.５Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：４７．５４；  Ｈ：４．１３；  Ｎ：７．４８．実測値：Ｃ：４７．３３；  Ｈ：４．１６；  Ｎ：７．４８．
【０３６６】
２２．２：４−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝２４４〜２４５゜Ｃ；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ５Ｐ＋１.１Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：５０．５９；  Ｈ：５．４３；  Ｎ：７．８７．実測値：Ｃ：５０．３３；  Ｈ：５．３８；  Ｎ：７．８９．
【０３６７】
２２．３：４−フルオロ−１−ネオペンチル−２−（２−ホスホノフラニル）ベンゾイミダゾール．Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２ＰＯ４Ｆ＋０.１Ｈ２Ｏ＋０.３ＣＨ３ＣＯ２Ｈとしての計算値：Ｃ：５３．５８；  Ｈ：５．２５；  Ｎ：７．５３．実測値：Ｃ：５３．８４；  Ｈ：５．１２；  Ｎ：７．０５．
【０３６８】
２２．４：５−ホスホノメチレンオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１．２−ａ］ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝２１８〜２２２゜Ｃ；Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２ＰＯ４＋Ｈ２Ｏ＋０.９ＨＢｒとしての計算値：Ｃ：３８．６３；  Ｈ：４．８４；  Ｎ：７．５１．実測値：Ｃ：３８．９６；  Ｈ：４．４６；  Ｎ：７．４１．
【０３６９】
２２．５：６−クロロ−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１９５〜２００゜Ｃ；Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４Ｐ＋０.５ＨＢｒとしての計算値：Ｃ：４５．５９；  Ｈ：４．２１；  Ｎ：７．０９；  Ｃｌ：８．９７．実測値：Ｃ：４６．０２；  Ｈ：３．８６；  Ｎ：７．０１；  Ｃｌ：８．６３．
【０３７０】
２２．６：５−クロロ−１−イソブチル−４−メチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１９３〜１９６゜Ｃ；Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４Ｐ＋１.６７Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：４８．１９；  Ｈ：５．３９；  Ｎ：７．０２．実測値：Ｃ：４８．２４；  Ｈ：５．１９；  Ｎ：６．８５．
【０３７１】
２２．７：Ｎ−（ホスホノメチル）ベンゾイミダゾール−２−カルボキシアミド．ｍｐ＝２５８〜２６０゜Ｃ；Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｏ４Ｐ＋０.１５ＡｃＯＨとしての計算値：Ｃ：４２．２８；  Ｈ：４．０４；  Ｎ：１５．９１．実測値：Ｃ：４２．６０；  Ｈ：４．０２；  Ｎ：１５．７０．
【０３７２】
実施例２３：
１−イソブチル−４−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−２−［３−ホスホ（メトキシメチル）］ベンゾイミダゾールの合成
工程Ａ：ジエチルホスホメチルアセトアルデヒドジメチルアセタールエーテルの合成：
（ヒドロキシメチル）ホスホン酸ジエチル１．０ｍｍｏｌ、水素化ナトリウム１．５ｍｍｏｌをＤＭＦ２ｍＬに加えた溶液に、０゜Ｃでブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール１．２ｍｍｏｌの溶液を加えた。室温で３時間反応させた後、混合物を水５ｍＬで希釈し、エーテル（４×１５ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせて濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（８：１）で溶離して生成物を得た。
【０３７３】
工程Ｂ：１−イソブチル−４−ニトロ−５−フルオロ−７−ブロモ−２−［３−ジエチルホスホ（メトキシメチル）］ベンゾイミダゾールの合成：
０゜Ｃで２−ニトロ−３−フルオロ−５−ブロモ−６−イソブチルアミンアニリン１．０ｍｍｏｌ、およびジエチルホスホメチルアセトアルデヒドジメチルアセタールエーテル２．０ｍｍｏｌを５ｍLのＴＨＦに加えた溶液に、１０％Ｈ2ＳＯ4  ０．５ｍＬを加え、混合物を７５゜Ｃに４０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィにかけ、生成物を得た。
【０３７４】
工程Ｃ：このカップリング生成物１ｍｍｏｌおよびヨウ素１．０ｍｍｏｌを５ｍLのエタノールに加えた溶液を、室温で１〜１６時間攪拌した。抽出後、クロマトグラフィにかけ、表題化合物を橙色固体として得た。
【０３７５】
工程Ｄ：１−イソブチル−４−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−２−［３−ジエチルホスホ（メトキシメチル）］ベンゾイミダゾールの合成：
実施例２０の方法Ｂに記載した方法に従って合成した。
【０３７６】
工程Ｅ：実施例２１に記載した方法に従った。
【０３７７】
２３．１：４−アミノ−５−フルオロ−７−ブロモ−１−イソブチル−２−（１−メトキシメチル−３−ホスホノ）ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝２００〜２０２゜Ｃ（分解）；Ｃ１３Ｈ１８Ｎ３Ｏ４ＦＢｒＰとしての計算値：Ｃ：３８．０７；  Ｈ：４．４２；  Ｎ：１０．２４．実測値：Ｃ：３７．８７；  Ｈ：４．３６；  Ｎ：１０．１５．
【０３７８】
実施例２４：
２−（５−（４−メチルバレリル））フランホスホン酸ジエチルの合成．
工程Ａ：  ２−トリブチルスタンニルフラン（１ｍｍｏｌ）、４−メチルバレロイルクロライド（１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、２５゜Ｃで２４時間攪拌した。抽出後、クロマトグラフィにかけて、２−（４−メチルバレリル）フランを得た。
【０３７９】
工程Ｂ：  ２−（４−メチルバレリル）フラン（１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、２４時間還流によって加熱した。蒸発、蒸留して、２−（４−メチルバレリル）フランジメチルヒドラゾンを褐色油状物として得た。
【０３８０】
工程Ｃ：  ２−（４−メチルバレリル）フランジメチルヒドラゾン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、−７８゜Ｃまで冷却し、ＬＤＡ（１．２ｍｍｏｌ）を滴下しながら処理した。１時間後、クロロリン酸ジエチル（１．２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を−７８゜Ｃで１時間攪拌した。食塩水を加えて反応を停止させ、抽出後、クロマトグラフィにかけて、２−（５−（４−メチルバレリル））フランホスホン酸ジエチル＝ジメチルヒドラゾン(diethyl 2-(5-(4-methylvaleryl))furanphosphonate dimethylhydraone)を得た。
【０３８１】
工程Ｄ：  ２−（５−（４−メチルバレリル））フランホスホン酸ジエチル＝ジメチルヒドラゾン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−ｐＨ＝７リン酸緩衝液（１：１）に加えた溶液を、ＣｕＣｌ2（１．５ｍｍｏｌ）と２５゜Ｃで２４時間処理した。抽出し、クロマトグラフィにかけて、２−（５−（４−メチルバレリル）フランホスホン酸ジエチルを褐色油状物として得た。
【０３８２】
実施例２５：
５−クロロ−３−イソブチル−２−（２−（５−ホスホノ）フラニル）インドールの合成．
工程Ａ：  ４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．５ｍｍｏｌ）、２−（５−（４−メチルバレリル））フランホスホン酸ジエチル（１ｍｍｏｌ）、および濃硫酸２滴を氷酢酸に加えた混合物を、４時間加熱還流させた。反応混合物を冷却した後、蒸発乾固させ、残留物を抽出し、クロマトグラフィにかけて、５−クロロ−３−イソブチル−２−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）インドールを黄色粘着性固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。
【０３８３】
工程Ｂ：  ５−クロロ−３−イソブチル−２−（２−（５−ジエチルホスホノ）−フラニル）インドール（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を、ブロモトリメチルシラン（１０ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物物を水とアセトニトリルの混合溶液で処理した。暗緑色固体を濾取した。
【０３８４】
２５．１：  ５−クロロ−３−イソブチル−２−（２−（５−ホスホノ）フラニル）インドール．ｍｐ＝１３５〜１３９゜Ｃ；Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ４ＰＣｌ＋０.７５Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：５２．３３；  Ｈ５．０８：；  Ｎ：３．８３．実測値：Ｃ：５１．９６；  Ｈ：４．９３；  Ｎ：３．８１．
【０３８５】
実施例２６
９−アザ−３−イソブチル−７−メチル−２−（２−（５−ホスホノ）フラニル）インドールの合成
工程Ａ：  ２−（５−（４−メチルバレリル））フランホスホン酸ジエチル（１ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ2（４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ−ＣＨＣｌ3に加えた混合物を、２５゜Ｃで２４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。抽出後、クロマトグラフィによって、２−（５−（２−ブロモ−４−メチルバレリル））フランホスホナートを黄色油状物として得た。
【０３８６】
工程Ｂ：  ２−アミノ−６−メチルピリジン（１ｍｍｏｌ）および２−（５−（２−ブロモ−４−メチルバレリル））フラノホスホナート（１．２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液を、１６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、残留物を抽出し、クロマトグラフィにかけて、９−アザ−３−イソブチル−７−メチル−２−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）インドールを褐色固体として得た。
【０３８７】
工程Ｃ：  ９−アザ−３−イソブチル−７−メチル−２−（２−（５−ジエチルホスホノ）フラニル）−インドールを、実施例２１に記載の方法で処理した。
【０３８８】
２６．１：９−アザ−３−イソブチル−７−メチル−２−（２−（５−ホスホノ）フラニル）インドール．ｍｐ＝２２５〜２２７゜Ｃ；Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｐ＋１ＨＢｒとしての計算値：Ｃ：４６．２８；  Ｈ：４．８５；  Ｎ：６．７５．実測値：Ｃ：４６．２３；  Ｈ：４．８９；  Ｎ：６．５７．
【０３８９】
実施例２７：
２’−アジドメチレンおよび２’−アミノメチレン置換環状１’，３’−プロピルエステルの合成：
工程Ａ：  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（ヒドロキシメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾールを、実施例７に記載の方法に従って合成した。
【０３９０】
工程Ｂ：  ６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（ヒドロキシメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール（３００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．１２ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０６６ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、減圧濃縮した。クロマトグラフィにかけ、５％メタノール−ジクロルメタンで溶離して、純粋なメシル化生成物３４０ｍｇ（９５％）を得た。
【０３９１】
工程Ｃ：  メシル化生成物（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（６５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５゜Ｃに５時間加熱した。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、水で洗浄し、乾燥した。クロマトグラフィにかけ、５％メタノール−ジクロルメタンで溶離して、純粋な生成物３５ｍｇ（３９％）を得た。
【０３９２】
２７．１：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（アジドメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール．ｍｐ＝１６７〜１６８゜Ｃ；Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ４Ｐとしての計算値：Ｃ：５０．７３；  Ｈ：４．７１；  Ｎ：１５．５７．実測値：Ｃ：５０．７４；  Ｈ：４．７２；  Ｎ：１５．２２．
【０３９３】
工程Ｄ：  アジド（１００ｍｇ，０．２２ｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を水素下で１６時間攪拌した。セライトパッドを通して触媒を濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィにかけ、１５％メタノール−ジクロルメタンで溶離し、純粋なアミンを得た（４５ｍｇ，４８％）。
【０３９４】
２７．２：６−クロロ−１−イソブチル−２−｛５−［２’−（アミノメチル）−プロパン−１’，３’−イル］ホスホノ−２−フラニル｝ベンゾイミダゾール，ｍｐ＝１５８〜１６０゜Ｃ；Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ４Ｐ＋１.２５Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：５１．１３；  Ｈ：５．７６；  Ｎ：９．４１．実測値：Ｃ：５１．３５；  Ｈ：５．４８；  Ｎ：９．０５．
【０３９５】
実施例２８：
９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（ＰＭＥＡ）の環状１’，３’−プロピルエステルの合成：
工程Ａ：  ｃｉｓ，ｃｉｓ−１，３，５−シクロヘキサントリオール（１．６８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム鉱油分散溶液（４００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。後処理後、混合物を酢酸エチル−ジクロルメタン（１：１）を溶離液とするクロマトグラフィにかけ、モノベンジル化生成物８００ｍｇ（３６％）を得た。
【０３９６】
工程Ｂ：  ９−［（２−ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（Ｃｏｌｌｅｃｔ．  Ｃｚｅｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，５５，８０８）（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液に、トリメチルシリルジエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発乾固させた。残留物をジクロルメタン（１０ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を加え、それから塩化オキサリル（０．９ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃でで１時間、それからさらに室温で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をピリジン（２０ｍＬ）に溶解した。モノベンジルシクロヘキシルトリオールを加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、メタノールージクロルメタン（１：９）で溶離するクロマトグラフィにかけて、純粋なプロドラッグ５００ｍｇ（３０％）を得た。
【０３９７】
工程Ｃ：  モノベンジルプロドラッグ（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）2−Ｃを加えた。反応混合物を水素ガス下で１６時間加熱した。セライトを通して触媒を濾去し、反応混合物を濃縮した。残留物を、アンモニア水−メタノール−ジクロロメタン（１：２０：８０）で溶離するクロマトグラフィにかけ、生成物２００ｍｇ（５０％）を得た。
【０３９８】
このようにして以下の化合物を合成した：
２８．１：９−［２−（１’−ヒドロキシ−３’，５’−シクロヘキシルホスホノメトキシ）エチル］アデニン．ｍｐ＝１７１〜１７４゜Ｃ；質量分析：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ５Ｏ５Ｐとしての計算値：ＭＨ＋３７０；実測値：ＭＨ＋３７０．
【０３９９】
工程Ｃの方法に従って以下の化合物を合成した：
２８．２：９−［２−（２’−ヒドロキシメチル−１’，３’−プロピルホスホノメトキシ）エチル］アデニン．ｍｐ＝１４８〜１５１゜Ｃ；質量分析：Ｃ１２Ｈ１８Ｎ５Ｏ５Ｐとしての計算値：ＭＨ＋３４４；実測値：ＭＨ＋３４４．
【０４００】
２８．３：９−［２−（１’−フェニル−１’，３’−プロピルホスホノメトキシ）エチル］アデニン．質量分析：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ４Ｐとしての計算値：ＭＨ＋３９０；分析値：ＭＨ＋３９０．
【０４０１】
２８．４：９−［２−（１−（４−ピリジル）−１，３−プロピルホスホノメトキシ）エチル］アデニン．Ｃ１６Ｈ１９Ｎ６Ｏ４Ｐとしての計算値：Ｃ：４９．２３；  Ｈ：４．９１；  Ｎ：２１．５３．実測値：Ｃ：４９．０１；  Ｈ：５．０１；  Ｎ：１９．３７．
【０４０２】
実施例２９：
クロロホスホランからホスフェートドラッグを合成する一般的方法：
（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，１９９７，７，１５７７）
工程Ａ：  各種の置換１，３−ジオールが市販されている。入手できないジオール類は、実施例３（工程Ａ）、４（工程ＡおよびＢ）、５（工程Ａ，ＢおよびＣ）、６（工程ＡおよびＢ）および７（工程Ａ）に記載の方法によって合成される。
【０４０３】
工程Ｂ：  環状ホスホランは、三塩化リンの１Ｍジクロルメタン溶液を等モル量の１，３−プロパンジオールに０゜Ｃで添加して合成される。生成する混合物を温めて、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、乾燥して、粗製クロロホスホランを得た。次の工程には精製しないでそのまま使用される。
【０４０４】
工程Ｃ：  ドラッグ（１ｍｍｏｌ）を含有するａｒａ−Ａまたは他のヌクレオシドまたは他のアルコールのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、−４０゜Ｃでトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、２ｍＬのＤＭＦに溶かした粗製環状クロロホスホラン（１．５ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を室温まで温めて、２時間攪拌した。再び反応溶液を−４０゜Ｃまで冷却して、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２ｍｍｏｌ）を加え、室温に一晩放置した。反応混合物を濃縮した後、混合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィにかけ、純粋な環状プロドラッグ生成物を得た。
【０４０５】
このようにして以下に挙げる化合物を合成した。
２９．１：アデニン−９−β−Ｄ−アラビノフラノシド−５’−［２’−アセトキシメチル−１’，３’−プロピル］一リン酸．ｍｐ＝１１８〜１２０゜Ｃ；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ５Ｏ９Ｐ＋１.０Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：４０．２６；  Ｈ：５．０７；  Ｎ：１４．６７．実測値：Ｃ：４０．０８；  Ｈ：４．８４；  Ｎ：１４．６７．
【０４０６】
２９．２  アデニン−９−β−Ｄ−アラビノフラノシド−５’−［１’−フェニル−１’，３’−プロピル］一リン酸．ｍｐ＝１２２〜１２５゜Ｃ；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ７Ｐ＋１．５Ｈ２Ｏ＋０.１５ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値：Ｃ：４５．７１；  Ｈ：５．０７；  Ｎ：１３．９２．実測値：Ｃ：４５．４３；  Ｈ：４．６４；  Ｎ：１３．９２．
【０４０７】
実施例３０：
クロロホスホルアミダイト法(chlorophosphoramidite method)によるプロドラッグの一般的生成法：
工程Ａ： 置換ジオール類は、実施例２９の工程Ａに記載のしたがって得られる。
【０４０８】
工程Ｂ：  置換ジオール類からの環状ホスホルアミダイトの合成：
（Ｔｅｔ．，１９９３，４９，６１２３）
市販のジイソプロピル＝ホスホルアミダスジクロリド(diisopropyl phosphoramidous dichloride)（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８゜Ｃで、１，３−ジオール（１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、３０分以上かけて加えた。反応混合物を室温までゆっくり温め、、攪拌しながら一晩攪拌した。反応混合物を濾過して塩を除去し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィによって、純粋な１，３−ジオールの環状ジイソプロピルホスホルアミダイトを得た。
【０４０９】
工程Ｃ：  環状ホスホラミダイトの付加および酸化
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，７９９６）
ヌクレオシド（１ｍｍｏｌ）および環状ホスホルアミダイト（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ベンズイミダゾリウムトリフラート（１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を−４０゜Ｃまで冷却し、つづいてｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩放置した。減圧濃縮し、粗製物をクロマトグラフィにかけて、純粋な環状プロピルプロドラッグを得た。
【０４１０】
このようにして以下に挙げる化合物を合成した：
３０．１：アデニン−９−β−Ｄ−アラビノフラノシド−５’−［１−（４−ピリジル）−１，３−プロピル］一リン酸．ｍｐ＞２２０゜Ｃ；Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６Ｏ７Ｐ＋１Ｈ２Ｏ＋０.２５ＰｈＣＨ３としての計算値：Ｃ：４６．９３；  Ｈ：４．９９；  Ｎ：１６．６３．実測値：Ｃ：４７．４２；  Ｈ：４．２７；  Ｎ：１６．７４．
【０４１１】
３０．２：５’−｛［１−（４−ピリジル）−１，３−プロピル］ホスホリル｝−２’，３’−ジデオキシイノシン．ｍｐ＝１３３〜１３５゜Ｃ；Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ６Ｐ＋１Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：４７．９０；  Ｈ：４．９１；  Ｎ：１５．５２．実測値：Ｃ：４８．０６；  Ｈ：４．６４；  Ｎ：１５．４９．
【０４１２】
３０．３：５’−｛［１−（４−ピリジル）−１，３−プロピル］ホスホリル｝リバビリン(ribavirin)．ｍｐ＝１６２〜１６４゜Ｃ；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ５Ｏ８Ｐ＋１.５Ｈ２Ｏ＋０.２ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値：Ｃ：４０．０９；  Ｈ：４．８６；  Ｎ：１４．４３．実測値：Ｃ：４０．４２；  Ｈ：４．６３；  Ｎ：１４．６３．
【０４１３】
３０．４：５’−｛［１−（４−ピリジル）−１，３−プロピル］ホスホリル｝−２−フルオロアデニン−９−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシド．ｍｐ＞２１０゜Ｃ；Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ６Ｏ７Ｐ＋１.５Ｈ２Ｏ＋０.１ｉＰｒＯＨ＋０.２ＣＨ２Ｃｌ２としての計算値：Ｃ：４１．７４；  Ｈ：４．５８；  Ｎ：１５．７９．実測値：Ｃ：４１．５５；  Ｈ：４．１５；  Ｎ：１５．７６．
【０４１４】
３０．５：５’−｛［１−（４−ピリジル）−１，３−プロピル］ホスホリル｝−３’−｛［１−（４−ピリジル）−１，３−プロピル］ホスホリル｝−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン．ｍｐ＝２００〜２０４゜Ｃ；Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ１１Ｐ２＋１.５Ｈ２Ｏ＋０.３ＣＨ２Ｃｌ２＋０.１ｉＰｒＯＨとしての計算値：Ｃ：４３．９９；  Ｈ：４．５３；  Ｎ：８．０２．実測値：Ｃ：４３．５６；  Ｈ：４．０６；  Ｎ：７．９７．
【０４１５】
３０．６：５’−｛［１−（４−ピリジル）−１，３−プロピル］ホスホリル｝−２’，３’−ジデオキシアデノシン．ｍｐ＝９８〜１００゜Ｃ；Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６Ｏ５Ｐ＋１.６Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ：４６．８８；  Ｈ：５．２９；  Ｎ１８．２２：．実測値：Ｃ：４７．２１；  Ｈ：５．１１；  Ｎ：１７．７６．
【０４１６】
３０．７：５’−｛［１−（４−ピリジル）−１，３−プロピル］ホスホリル｝−５−フルオロ−２’−デオキシウリジン．ｍｐ＝１２０〜１２４゜Ｃ；質量分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ８ＰＦとしての計算値：ＭＮａ＋：４６６；分析値：４６６．
【０４１７】
３０．８：９−｛［１−（４−ピリジル）−１，３−プロピル］ホスホリル｝−［２（メチレンオキシエトキシ）］−グアニン．質量分析：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ６Ｏ６Ｐとしての計算値：ＭＮａ＋：４４５；分析値：４４５．
【０４１８】
本発明の方法の使用例を以下に挙げる。これらの使用例は説明のためのものであって、本発明の方法はこれらの例に限定されるものでないことは容易に了解されよう。
簡明に表現するため、化合物は、以下の生物学的な実施例では、合成例の番号で示す。
【０４１９】
以下に示す実施例に加えて、糖新生を阻害する化合物の同定に有用な検定法には、次に挙げる糖尿病動物モデルが含まれる：
ｉ．アロキサンやストレプトゾトシンなど、アロキサン(Alloxan)やストレプトゾトシン(Streptozotocin)などの特異的な化学的細胞毒によって、膵臓のｂ細胞が破壊された動物（たとえば、ストレプトゾトシンで処置したマウス、ラット、イヌおよびサル）。Ｋｏｄａｍａ，Ｈ．，Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，I．，Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒmａｃｏｌｏｇｙ  １９９４，６６，３３１〜３３６（マウス）；Ｙｏｕｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｋ．，Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｔ．Ａ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９４，４３，５６４〜５７１（ラット）；Ｌｅ  Ｍａｒｃｈａｎｄ，Ｙ．，Ｌｏｔｅｎ，Ｅ．Ｇ．，Ａｓｓｉｍａｃｏｐｏｕｌｏｓ−Ｊａｎｎｅｔ，Ｆ．，ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９７８，２７，１１８２〜８８（イヌ）；およびＰｉｔｋｉｎ，Ｒ．Ｍ．，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｗ．Ａ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９７０，１９，７０〜８５（サル）。
【０４２０】
ii．ミュータントマウス、たとえば、Jackson Laboratory（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ）からのＣ５７ＢＬ／Ｋｓ  ｄｂ／ｄｂ、Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓ  ｏｂ／oｂ、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ｏｂ／ｏｂ系統や、Ｙｅｌｌｏｗ  Ｏｂｅｓｅ、Ｔ−ＫＫおよびＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｏｂｅｓｅなど他の系統。Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｄ．Ｌ．，Ｈｕｍｍｅｌ，Ｋ．Ｐ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９６７，３，２３８〜２４８（Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓ  ｄｂ／ｄｂ）；Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｄ．Ｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９７８，１４，１４１〜１４８（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ｏｂ／ｏｂ）；Ｗｏｌｆｆ，Ｇ．Ｌ．，Ｐｉｔｏｔ，Ｈ．Ｃ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９７３，７３，１０９〜１２３（Ｙｅｌｌｏｗ  Ｏｂｅｓｅ）；Ｄｕｌｉｎ，Ｗ．Ｅ．，Ｗｙｓｅ，Ｂ．Ｍ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９７０，６，３１７〜３２３（Ｔ−ＫＫ）；およびＢｉｅｌｓｃｈｏｗｓｋｙ，Ｍ．，Ｂｉｅｌｓｃｈｏｗｓｋｙ，Ｆ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｔａｇｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ，１９５３，  ３１，２９〜３１（Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｏｂｅｓｅ）。
【０４２１】
iii．ミュータントラット、例えば、ストレプトゾトシンまたはデキサメタゾン(Dexamethasone)で糖尿病を発症したZucker fa/faラット、Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット、Ｗｉｓｔaｒ  Kyoto  肥満ラットなど。Ｓｔｏｌｚ，Ｋ．Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １９８２，  １１２，９９７〜１００２（ストレプトゾトシン）；Ｏｇａｗａ，Ａ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｏｈｎｂｅｄａ，Ｍ．，ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ，Ｃ．Ｔ．，Ｉｎｍａｎ，Ｌ．，Ａｌａｍ，Ｔ．，Ｕｎｇeｒ，Ｒ．Ｈ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １９９２，９０，４９７〜５０４（デキサメタゾン(Dexamethasane)）；Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｂ．，Ｐａｌｍｅｒ，Ｃ．Ｊ．，Ｓｈａｗ，Ｗ．Ｎ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９８３，１７３，６８〜７５（Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット）；およびＩｄｉｄａ，Ｈ．，Ｓｈｉｎｏ，Ａ．，Ｍａｔｓｕｏ，Ｔ．，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９８１，３０，１０４５〜１０５０（Ｗｉｓｔａｒ  Ｋｙｏｔｏ  肥満ラット）。
【０４２２】
iv．糖尿病を自然発症したチャイニーズハムスター、モルモット(the Guinea Pig)、ニュージランド白色ラットや、アカゲザル(Rhesus monkey)、リスザル(Squirrel monkey)などの人間以外の霊長類。Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ，Ｇ．Ｃ．，Ｃｏｎｎｅｌ，Ｍ．Ａ．，Ｂｌａｎｋｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９８１，４０，２３７  ２４５（チャイニーズハムスター）；Ｌａｎｇ，Ｃ．Ｍ．，Ｍｕｎｇｅｒ，Ｂ．Ｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９７６，２５，４３４〜４４３（モルモット）；Ｃｏｎａｗａｙ，Ｈ．Ｈ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｒｅｄｉｔｙ  １９８０，７１，１７９〜１８６（ニュージランド白色ラット）；Ｈａｎｓｅｎ，Ｂ．Ｃ．，Ｂｏｄｋｉｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９８６，２９，７１３〜７１９（アカゲザル）；およびＤａｖｉｄｓｏｎ，Ｉ．Ｗ．，Ｌａｎｇ，Ｃ．Ｍ．，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｗ．Ｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９６７，１６，３９５〜４０１（リスザル）。
【０４２３】
ｖ．栄養学的に糖尿病を発症させたサンドラット(Sand Rat)、アフリカトゲネズミ(the Spiny Mouse)、モンゴルジャービル(the Mongolian Gerbil)、コーエン(Cohen)のショ糖誘発糖尿病ラットなどの動物。Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｋ．，Ｈａｉｎｅｓｓ，Ｈ．Ｂ．，Ｈａｃｋｅｌ，Ｄ．Ｂ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９６４，１４３，６８９〜６９０（サンドラット）；Ｇｏｎｅｔ，Ａ．Ｅ．，Ｓｔａｕｆｆａｃｈｅｒ，Ｗ．，Ｐｉｃｔｅｔ，Ｒ．ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９６５，１，１６２〜１７１（アフリカトゲネズミ）；Ｂｏｑｕｉｓｔ，Ｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９7２，８，２７４〜２８２（モンゴールジャービル）およびＣｏｈｅｎ，Ａ．Ｍ．，Ｔｅｉｔｅｂａｕｍ，Ａ．，Ｓａｌｉｔｅｒｎｉｋ，Ｒ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １９７２，２１，２３５〜２４０（コーエンのショ糖誘発糖尿病ラット）。
【０４２４】
vi．遺伝子的素因、遺伝子工学、選択的育種、化学的もしくは栄養学的な誘発などから生じる以下に挙げる特性の一つまたはこれらの組み合わせを備えたその他のあらゆる動物：耐糖能障害(impaired glucose tolerance)、インシュリン抵抗性、高血糖症、肥満症、糖新生の加速、肝臓糖排出量の増加(increased hepatic glucose output)。
【０４２５】
【表１０】
0004741725.tif 000060
【表１１】
0004741725.tif 000061
【表１２】
0004741725.tif 000062
【表１３】
0004741725.tif 000063
【０４２６】
生物学的実施例
実施例Ａ：化学的安定性
生理食塩水中およびリン酸塩緩衝液（ｐＨ３、７および９）中における３０．１の安定性ならびにリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中における１．３の安定性を評価した。
【０４２７】
方法：  生理食塩水およびｐH３，７、及び９の１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液に溶かした３０．１の１０μｇ／ｍＬ溶液を、１、２、５および７日間室温でインキュベートした後、試料を採取し、ＨＰＬＣで分析した。カラムにはベックマン社製Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  Ｃ８カラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用し、流速１．０ｍＬ／分で０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸から８０％メタノールまで勾配させて溶離した。検出には２５４ｎｍの波長を使用した。これらの条件を使用して、３０．１の４種類の異性体を容易に分離し定量した。１．３の場合は、pH７．４でリン酸緩衝液で１００μMで調製し、実施例１で示すように室温で１時間インキュベートした後、ＨＰＬＣで分析した。
【０４２８】
結果：  ３０．１については、生理食塩中でも、またリン酸塩緩衝液中でも７日間の評価期間に分解は認められなかった。これらの結果は、３０．１は最低７日間は安定であることを立証している。１．３は、試験した１時間のインキュベーション期間において完全に安定であることが明らかになった。それゆえ、本発明のプロドラッグは広範なｐＨ範囲で安定である。
【０４２９】
実施例Ｂ：エステラーゼおよびホスファターゼに対する安定性
生成したエステラーゼ及びホスファターゼの調製物による開裂に対する抜粋したプロドラッグの安定性を評価する。
【０４３０】
方法：カルボキシルエステラーゼ（ブタ肝臓）およびアルカリホスファターゼ（子ウシ腸粘膜）は、シグマ化学（セントルイス、ミズーリ州）から購入する。カルボキシルエステラーゼの活性は、ｐH8.0の０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で測定する。当該の反応に対するよく知られた基質でポジティヴコントロールである、ｐ−ニトロフェニルアセテートに対する活性は、Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ  Ｍ，らによる［ＦＥＢＳ  Lｅｔｔ．（１９９１）２９３（１−２）：３７−４１］の例に従って測定する。アルカリホスファターゼの活性は、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含むpH９．８の０．１Ｍジエタノールアミン緩衝液中で測定する。当該の反応に対するよく知られた基質でポジティヴコントロールである、ｐ−ニトロフェニルホスフェートに対する活性は、［例えば、Ｂｒｅｎｎａ  Ｏ．ら、（１９７５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．１５１（２）：２９１−６］の記載に従って測定する。
【０４３１】
１．３、２８．４および３０．１を、カルボキシエステラーゼまたはアルカリホスファターゼを含む適当な反応混合物に、例えば、２５０μＭ濃度で溶解しインキュベートする。これと平行して、上記したような良く知られた酵素の基質について同様の反応を行う。種々の時間ごとに反応混合物から試料を採取し、６０％までメタノールを添加して反応を停止させる。遠心分離および濾過の後、ＨＰＬＣによって親化合物の生成量を分析する。ａｒａ−ＡＭＰおよびＰＭＥＡは、実施例Ｇの記載に従って分析する。６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−ホスホノフラニル）プリンは、実施例Ｉの記載に従って定量した。
【０４３２】
結果：試料中には親化合物が存在せず、手つかずのプロドラッグが存在することから、プロドラッグは、カルボキシルエステラーゼまたはアルカリホスファターゼによる開裂を受けないことが分かる。
【０４３３】
実施例Ｃ：血漿中での安定性
３０．１、１．１および１．３の安定性を、調製したてのラット血漿中で評価した。
方法：化合物を、血漿中で３７゜Ｃにインキュベートし、５〜８時間にわたり適当な時間ごとに試料を抜き取った。試料を１．５倍体積のメタノールで抽出し、遠心分離にかけて不純物を除去した。上清を蒸発乾固し、残留物を生理食塩水１００μＬで再構成させて、逆相ＨＰＬＣによって分析した。
【０４３４】
結果：インキュベーション期間中に３０．１、１．１および１．３の代謝は認められなかった。これらの結果は、これらのプロドラッグが血漿エステラーゼ、アデノシンデアミナーゼあるいはその他の血漿酵素による開裂を受けないことを証明している。
【０４３５】
実施例Ｄ：ラット肝臓ミクロソームによる活性化
ラット肝臓のミクロソーム画分によって触媒される反応における、各親化合物についての活性化試験を７．１について行った。また、３０．１および２８．４について行う。
【０４３６】
方法：ミクロソーム画分は、生理食塩水を灌流させた新鮮なラットの肝臓から調製した。すなわち、肝臓組織を、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2および１ｍＭ  ＥＧＴＡを含む、３倍量（ｗ／ｖ）の０．２Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ７．５）でホモジェナイズした。ホモジェネートを１０，０００ｇで１時間遠心分離し、上清を回収した。再度、上清を１００，０００ｇで遠心分離にかけ、ミクロソーム画分をペレット状にした。ペレット状物をホモジェネーション緩衝液に再懸濁させ、遠心分離にかけた。この工程を２回くり返し、サイトゾルの酵素活性成分を完全に除去した。最後の遠心分離の後、ミクロソームのペレットを、最終的なタンパク質濃度が約４mg／mlとなるようにホモジェネーション緩衝液に再懸濁させた。
【０４３７】
７.１では、反応混合物（０．５ｍＬ）の組成は、pH７．５の０．２Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4、１３ｍＭ  グルコース−６−リン酸、２．２ｍＭ  ＮＡＤＰ+、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ１単位、０〜２．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームのタンパク質および１００μＭ７．１とした。反応は３７゜Ｃで行った。適当な時間毎に反応混合物から試料を抜き取り、６０％メタノールで抽出した。メタノール抽出液を１４，０００ｒｍで遠心分離し、濾過後（０．２μＭ）、実施例Ｉの記載に従ってＨＰＬＣで分析した。溶出したピークを標準物質である、既知濃度の６−クロロ−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾールと比較して定量した。
【０４３８】
２８．４および３０．１は、本質的に上記７．１の場合と同様に評価した。親化合物ＰＭＥＡおよびａｒａ−ＡＭＰの生成は、実施例Ｇの記載に従って監視した。別の方法として、２８．４および３０．１の活性化を、この反応に必須のコファクターＮＡＤＰＨの減少によってを監視することもできる。この分析は、０．２Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4、０．２２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、０〜２．５ｍｇ／ｍＬのミクロソームのタンパク質、および１００μＭ２８．４または３０．１から成る反応混合物で行われる。反応は、波長３４０ｎｍで分光測定によって監視される。吸光度の減少は、コファクターの消耗、すなわちプロドラッグの親化合物への酵素的酸化を示す。
【０４３９】
結果：７．１は、ＮＡＤＰ+（このコファクターは、本反応混合物の存在下でデヒドロゲナ−ゼによってNADPHに酵素的に還元される。）の存在下で親化合物に変換されたが、存在しない場合には変換されなかった。この結果は、酸化段階がプロドラッグの活性化に関係していたことを示している。７．１の親化合物への活性化の速度は、ミクロソームのタンパク質の濃度に対して線形的に依存することが分かり、活性化が酵素に依存した機構で起こることが明確となった。３０．１および２８．４でも同様な結果が得られる。
【０４４０】
実施例Ｅ：ヒト肝臓ミクロソームによる活性化
７．１、１．３および３０．１について、ヒト肝臓ミクロソーム画分による各親化合物への変換を試験した。
【０４４１】
方法：反応混合物（０．５ｍｌ、３７゜Ｃ）の組成は、０．２Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4、１３ｍＭグルコース−６−リン酸、２．２ｍＭ  ＮＡＤＰ+、１単位のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、０〜２．５ｍｇ／ｍＬヒトのミクロソームのタンパク質（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、および２５０μＭ  の７．１、１．３または３０．１とした。７．１および１．３の親化合物への活性化は、実施例Ｉの記載に従ってＨＰＬＣによって監視した。
【０４４２】
３０．１の活性化によるａｒａ−ＡＭＰの生成は、逆相イオン対ＨＰＬＣによって以下に示すように監視した。メタノールを濃度６０％になるまで添加して反応を停止させ、混合物を濾過（０．２μM）し、凍結乾燥させた。試料を、ＨＰＬＣ緩衝液（pH５．５の１０ｍＭリン酸緩衝液、；２．５ｍＭオクチルトリエチルアンモニウム）に再懸濁させ、ＹＭＣ  Ｃ８  ＨＰＬＣカラム（２５０×４．６ｍｍ）に注入して、メタノールを８０％までグラジエントさせて溶離した。ａｒａ−ＡＭＰの生成は、信頼性のあるａｒａ−ＡＭＰ標準を同時に溶離させることによって確認した。
【０４４３】
結果：１．３および７．１からの親化合物の生成速度は、それぞれ０．５５および０．８５ｎｍｏｌｅ／ｍｇミクロソームのタンパク質／分と決定した。３０．１からのａｒａ−ＡＭＰの生成によって観察された生成速度は、０．１２ｎｍｏｌｅ／分／ｍｇミクロソームのタンパク質であった。このように、３種類すべてのプロドラッグが、ＮＡＤＰＨを必要とするミクロソーム触媒反応によってそれぞれ対応する親化合物に変換された。
【０４４４】
実施例Ｆ：活性化に関与するｐ４５０アイソザイムの同定
３０．１、１．３および７．１について、ヒトミクロソームで触媒される親化合物への変換を、特異的な阻害剤である３種類の代表的なｐ４５０アイソザイム：ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４）、フラフィリン(furafilline)（ＣＹＰ１Ａ２）およびスルファフェナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９）の存在下及び非存在下において、評価した。
【０４４５】
方法：反応物（０．５ｍｌ、３７゜Ｃ）の組成を、０．２Ｍ  ＫＨ2ＰＯ4、１３ｍＭ  グルコース−６−リン酸、２．２ｍＭ  ＮＡＤＰ+、１単位のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、０〜２．５ｍｇ／ｍｌヒトミクロソームのタンパク質（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、２５０μＭプロドラッグ、および０〜１００μＭのｐ４５０アイソザイム阻害剤とした。３０．１の親化合物であるａｒａ−ＡＭＰは、逆相イオン対ＨＰＬＣによって検出した。メタノールを濃度６０％になるまで添加して反応を停止させ、混合物を濾過（０．２μMフィルタ）し、凍結乾燥させた。試料をＨＰＬＣ緩衝液（pH５．５の１０ｍＭリン酸溶液；２．５ｍＭオクチルトリエチルアンモニウム）に再懸濁させ、ＹＭＣ  Ｃ８  ＨＰＬＣカラム（２５０×４．６ｍｍ）に注入し、メタノールを８０％までグラジエントさせて溶離した。ａｒａ−ＡＭＰの生成は、信頼性のあるａｒａ−ＡＭＰ標準物を同時に溶離して確認した。１．３および７．１からの親化合物の生成量は、実施例Ｉの記載に従って決定した。
【０４４６】
結果：３０．１は、ヒト肝臓ミクロソーム中で容易にａｒａ−ＡＭＰに変換された。ａｒａ−ＡＭＰの生成から観察された反応速度は、０．１２ｎｍｏｌｅ／分／ｍｇミクロソームのタンパク質であった。ケトコナゾールは、添加量に依存してａｒａ−ＡＭＰの生成を阻害した。特異的にＣＹＰ３Ａ４を阻害することが知られている１μＭの濃度では９５％の阻害が認められた。他の阻害剤、フラフィリンおよびスルファフェナゾールは、有意な阻害作用を示さなかった。この結果は、ＣＹＰ３Ａ４が、ヒト肝臓における３０．１活性化に関与する第一のｐ４５０イソ型であることを示している。ヒトミクロソーム中の１．３および７．１についても同様な結果が得られた。
【０４４７】
実施例Ｇ：組み換えＣＹＰ３Ａ４による３０．１および２８．４の活性化
バキュロウイルスに感染した昆虫の細胞同時発現組み換えＣＹＰ３Ａ４およびチトクロームｐ４５０レダクターゼ（Ｐａｎｖｅｒａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）からのミクロソームを含む反応における、３０．１および２８．４の活性化を評価した。
【０４４８】
方法：反応混合物の組成は、実施例Ｅの説明したものと同様とした。反応は、メタノールを最終濃度が６０％になるよう添加して停止させた。生成物は、典型的にはＹＭＣ逆相Ｃ８カラム（２５０×４．６ｍｍ）を使ったＨＰＬＣによって分析した。試料は、移動相Ａ（ｐH５，５の１０ｍＭリン酸塩；２．５ｍＭオクチルトリエチルアンモニウム）でカラムに注入し、１０分かけて移動相Ｂ（メタノール）を６０％までグラジエントさせて溶離した。溶出液は２５４ｎｍの波長で監視した。
【０４４９】
結果：３０．１および２８．４の各親化合物への活性化は、ＮＡＤＰＨの存在に依存し、３７゜Ｃにおいて３０分間線形性を有することが明らかになった。３０．１（２５０μＭ）からのａｒａ−ＡＭＰの生成速度は、３．３±０．５ｎｍｏｌｅ／分／ｎｍｏｌｅＣＹＰ３Ａ４であったのに対して、２８．４（１００μＭ）からのＰＭＥＡの生成速度は、３．１±０．１ｎｍｏｌｅ／分／ｍｇＣＹＰ３Ａ４であった。この結果は、ｐ４５０イソ型ＣＹＰ３Ａ４が３０．１および２８．４の酸化を触媒することを明確に示している。
【０４５０】
実施例Ｈ：活性なジアステレオマーの同定
３０．１の４種類の異性体のｐ４５０酵素触媒酸化反応を、バキュロウイルスに感染した昆虫の細胞同時発現組み換え体ＣＹＰ３Ａ４およびチトクロームｐ４５０レダクターゼ（Ｐａｎｖｅｒａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）からのミクロソームを含む反応において評価した。
【０４５１】
方法：反応混合物は、実施例Ｅに記載のものと同様とした。プロドラッグのストック溶液は、メタノールで調製し、反応混合物には最終濃度が１００μＭになるように添加した。反応は、６０％（ｖ／ｖ）濃度になるまでメタノールを添加して停止させ、濃縮した後、メタノールに再溶解した。３０．１異性体を分離し、ＨＰＬＣによって定量した。すなわち、移動相Ａ（０．１％ＴＦＡ）で平衡化させたＹＭＣ逆相Ｃ８カラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用し、１５分間かけて移動相Ｂ（メタノール）を８０％までグラジエントさせて溶離した。異性体１，２，３，４の保持時間は、それぞれ１１．４、１２、１２．１、１２．４分であった。
【０４５２】
結果：反応速度は、３０分間反応期間では、直線的に変化した。各異性体の酸化速度は下表の通りである（異性体の数字は、ＨＰＬＣカラムから溶出する順番を表す）：
【０４５３】
【表１４】
0004741725.tif 000064
【０４５４】
この結果は、３０．１の４種類の全ての異性体が、ＣＹＰ３Ａ４の基質であることを示している。異性体１は基質として最も反応性に乏しく、異性体４は最も反応性が高かった。この結果は、実施例Ｎに記載するｉｎ  ｖｉｖｏでの結果と一致している。生成した単一異性体を選択すれば、薬物速度論的パラメータおよび薬理学的パラメータを最適化することが可能になるであろう。
【０４５５】
実施例Ｉ：単離したラット肝細胞での活性化
７．１、７．２および１．３について、単離したラット肝細胞での親化合物への活性化を評価した。
【０４５６】
方法：肝細胞は、Ｇｒｏｅｎ（Ｇｒｏｅｎ，Ａ．Ｋ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２２，８７〜９３（１９８２））によって改変されたＢｅｒｒｙとＦｒｉｅｎｄ（Ｂｅｒｒｙ，Ｍ．Ｎ．，Ｆｒｉｅｎｄ，Ｄ．Ｓ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４３，５０６〜５２０（１９６９））の方法に従い、食餌を与えたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０−３００ｇ）から調製した。肝細胞（７５ｍｇ湿潤重量／ｍＬ）を、１０ｍＭグルコースおよび１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＫｒｅｂｓ炭酸水素塩緩衝液１ｍｌ中でインキュベートした。インキュベーションは、激しく振とうさせた水浴（３７゜Ｃ）に浸した５０ｍＬ密封Ｆａｌｃｏｎ管中、酸素９５％、二酸化炭素５％の雰囲気下で行った。
【０４５７】
プロドラッグをＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液とし、それを細胞懸濁液に添加して最終濃度が１００μＭとなるように希釈した。適当な時間ごとに１時間にわたって細胞懸濁液の試料を抜き取り、シリコン／鉱油層を通して１０％過塩素酸中に注入（spun）した。酸性層中の細胞抽出物を中和し、細胞内に存在するプロドラッグ代謝物の量を逆相ＨＰＬＣで分析した。分析にはＯＤＳカラムを使用した。ｐＨ５．５の１０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液から７５％アセトニトリルまでグラジエントさせて溶離した。検出は３１０ｎｍの波長で行った。クロマトグラム上のピークは、プロドラッグおよび親化合物の標準物の保持時間およびスペクトルを比較することによって同定した。
【０４５８】
結果：７．１および７．２は、共に、細胞懸濁液に添加して１５分以内に、６−クロロ−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾールの肝細胞内におけるレベルがピークに達した（それぞれ、約７００および５００ｎｍｏｌ／ｇ細胞）。１．３も、その親化合物である６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−ホスホノフラニル）プリンが高いレベルに達した。これらのデータは、プロドラッグが細胞内に急速に拡散し、細胞内で容易に親化合物に代謝されたことを示している。
【０４５９】
実施例Ｊ：ラット肝細胞におけるグルコース産生の阻害
ＦＢＰアーゼ阻害剤の選抜したプロドラッグについて、分離したラット肝細胞におけるグルコース産生の阻害を試験した。
【０４６０】
方法：肝細胞は、実施例Ｉの記載に従い、一晩絶食させたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０−３００ｇ）から調製した。肝細胞（７５ｍｇ湿潤重量／ｍＬ）を１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むＫｒｅｂｓ炭酸水素塩緩衝液１ｍＬ中でインキュベートした。インキュベーションは、激しく振とうさせた水浴（３７゜Ｃ）に浸した５０ｍＬ密封Ｆａｌｃｏｎ管中、酸素９５％、二酸化炭素５％の雰囲気下で行った。１０分間平衡化させた後、乳酸塩およびピルビン酸塩をそれぞれ１０ｍＭおよび１ｍＭ濃度で添加した。適当な濃度の試験化合物を加え、その後、直ちに糖新生基質を添加した。１時間後に試料（０．２５ｍｌ）を抜き取り、エッペンドルフ管(Eppendorf tube)に移し、遠心分離した。つづいて、Ｇｕｌｕｃｏｓｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  ｋｉｔ（Sigma Chemical Co.）を使い、メーカの説明書に従って上清（５０μｌ）中に含まれるグルコース量を定量した。
【０４６１】
結果：下表は、実施例で合成したいくつかのプロドラッグの糖新生阻害効果を示したものである。いずれのプロドラッグもＦＢＰアーゼの阻害剤とはならないことが明らかとなったので、肝細胞における糖新生の阻害は、プロドラッグの活性親化合物への活性化の程度を表す尺度となる。得られた結果は、すべてのプロドラッグは、肝細胞中で各親化合物に変換されることを示す。
【０４６２】
【表１５】
0004741725.tif 000065
【０４６３】
実施例Ｋ：単離したラット肝細胞でプロドラッグが活性化にしたがって生成される生物学的に活性なドラッグ代謝産物
単離したラットの肝細胞中において、活性抗ウイルス性ヌクレオシドリン酸塩に対する２８．４および３０．１の代謝をモニターした。
【０４６４】
方法：肝細胞は、実施例Ｉの記載に従って調製し、インキュベートした。２８．４および３０．１、そしてそれらの親化合物であるＰＭＥＡおよびａｒａ−ＡＭＰを、ＤＭＳＯまたはメタノールに溶解して１０ｍＭストック溶液を調製し、細胞懸濁液に加えて最終濃度が１００μＭとなるように希釈した。２〜４時間にわたって適当な時間ごとに細胞懸濁液の試料を抜き取り、シリコン／鉱油層を通して１０％過塩素酸に注入した。酸性層中の細胞抽出物に０．３倍体積の３Ｍ ＫＯＨ／３Ｍ ＫＨＣＯ3を添加して中和した。抽出物を遠心分離にかけ、濾過し（０．２ミクロンフィルター）、７０％Ａ（１０ｍＭ リン酸アンモニウム（ｐＨ３．５），６％ＥＴＯＨ）および３０％Ｂ（１Ｍ リン酸アンモニウム（ｐＨ３．５），６％ＥＴＯＨ）で平衡化させた陰イオン交換ＨＰＬＣカラムに注入した。ａｒａ−ＡＴＰおよびＰＭＥＡppは、８０％Ｂまでグラジエントさせて溶離した。検出は２５４ｎｍの波長で行った。
【０４６５】
結果：下表の結果は、２８．４および３０．１が共に、肝細胞中で容易にＰＭＥＡ−二リン酸およびａｒａ−ＡＴＰに変換されたことを明確に証明している。
３０．１で生成するａｒａ−ＡＴＰのレベルがａｒａ−ＡＭＰに比べて低い原因は、細胞中でのプロドラッグから親化合物への活性化の速度が遅いことにある可能性が非常に高い。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、３０．１は、肝臓中で生成するａｒａ−ＡＴＰのレベル（実施例Ｏ）が２ないし５倍高いことによっても証明されるように、３０．１が、ａｒａ−ＡＭＰより有利であることは明らかである。
【０４６６】
【表１６】
0004741725.tif 000066
【０４６７】
実施例Ｌ：プロドラッグ開裂生成物の同定
１．１について、ミクロソームで触媒される、親化合物、２−｛５−［９−（２−フェニルエチル）−８−アデニニル(adeninyl)］｝フラニルホスホン酸および予想される副生成物である、フェノールへの変換を評価した。
【０４６８】
方法：ラットの肝臓ミクロソームを、実施例Ｉの記載に従って調製した。反応条件、試料の処理およびＨＰＬＣ分析は、実施例Ｄの記載にしたがって行った。フェノールは、ＨＰＬＣの保持時間およびスペクトル特性を標準物と比較して同定した。
【０４６９】
結果：２−｛５−［９−（２−フェニルエチル）−８−アデニニル］｝フラニルホスホン酸およびフェノールが、５時間にわたって１５ｐｍｏｌｅ／ｍｇミクロソームタンパク質／分の反応速度で、直線的に生成した。予想された通り、２−｛５−［９−（２−フェニルエチル）−８−アデニニル］｝フラニルホスホン酸とフェノールとは等モル量放出された。この結果は反応が酸化的／β脱離機構（oxidative/β−elimination）で進行することを支持している。
【０４７０】
実施例Ｍ：経口による生物学的利用能
肝臓中に生成するａｒａ−ＡＴＰ曲線の下の面積を、経口投与の場合と静脈内投与の場合とで比較することにより、３０．１の経口による生物学的利用能(ＯＢＡＶ)を見積もった。また、ラットの尿中排泄物法によって、各種ホスホン酸ＦＢＰアーゼ阻害剤のプロドラッグの経口生物学的利用能を見積もった。
【０４７１】
方法：絶食させたラットに、３および１０ｍｇ／ｋｇの３０．１を、経口で又は静脈内に投与した。肝臓試料を採取、処理し、実施例Ｐの記載に従って、ａｒａ−ＡＴＰの含量を分析した。
【０４７２】
ＦＢＰアーゼ阻害剤のプロドラッグを、１０％エタノール／９０％ポリエチレングリコール（分子量４００）に溶解し、６時間絶食させたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２０−２４０ｇ）に、経口給餌法（経口で胃管による強制栄養法、oral gavage）によって、２０または４０ｍｇ／ｋｇに等価な量を投与した。その後、ラットを代謝ケージに入れ、２４時間尿を採取した。尿中に排泄された親化合物の量を、ＨＰＬＣ分析によって決定した。これらの測定には、ＯＤＳカラムを使用し、ｐＨ５．５のリン酸カリウム緩衝液からアセトニトリルまでグラジエントさせて溶離した。検出には３１０〜３２５ｎｍの波長を使用した。経口による生物学的利用能の百分率は、プロドラッグから生成された親化合物の尿中からの回収量と、無置換親化合物約１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した後２４時間に尿中から回収された親化合物の量を比較することにより評価した。親化合物は、典型的にはＤＭＳＯに溶解し、ハロセインで一時的に麻酔処置した動物の尾部静脈を通して投与した。
【０４７３】
結果：１０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの量の経口投与をび静脈内投与に対してそれぞれ比較すると、３０．１の経口による生物学的利用能は１７．４％および１３．７％であった。この結果は、ウイルス性疾患の治療に際し、３０．１を経口投与することが可能であることを示唆している。親化合物のａｒａＡは、経口生物学的利用能が低いため、非経口治療においてのみ有用であった［「Ａｄｅｎｉｎｅ  Ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ：Ａｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔ」（１９７５）Ｄ．Ｐａｖａｎ−Ｌａｎｇｓｔｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ］。
【０４７４】
ＦＢＰアーゼ阻害剤プロドラッグに対する結果は、次の通りであった。
【表１７】
0004741725.tif 000067
【０４７５】
上記の表から明らかなように、プロドラッグは、６−クロロ−１−イソブチル−２−（２−ホスホノ−５−フラニル）ベンゾイミダゾールの経口による生物学的利用能を２．５ないし２５倍に増大させた。
【０４７６】
実施例Ｎ：３０．１およびある種の薬物代謝産物の薬物速度論
３０．１の薬物速度論をラットの体内で評価した。
方法：絶食させたラットにハロセインで軽く麻酔をかけ、３０．１を尾部静脈を通して２０ｍｇ／ｋｇ投与した。薬物を投与した後、適当な時点で再度ラットにハロセインで麻酔をかけた。腹腔(peritoneal cavity)を開き、腹部大静脈から血液試料を採取し、つづいて、肝臓を凍結クランプして摘出した。
【０４７７】
血液試料は、軽く遠心分離し、血漿画分を１．５倍体積のメタノールで抽出し、処理し、実施例Ａの記載に従ってＨＰＬＣ分析した。肝臓試料を削り取り、液体窒素で凍結させた後、１００％メタノール中でホモジェナイズさせた。肝臓抽出物を１４，０００ｒｐｍで遠心分離し、メタノール上清液を濾過後、蒸発乾固させた。試料を生理食塩水に再懸濁させ、実施例Ａの記載に従ってＨＰＬＣ分析した。薬物速度論的パラメータは、ソフトウェアＷｉｎＮｏｎＬｉｎバージョン１．１（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ，  Ｉｎｃ．）を使って決定した。腎臓排泄物に対する実験は、実施例Ｑの記載に従って行った。
【０４７８】
結果：算出された３０．１に対して、以下の薬物速度論パラメーターを算出した。：
【表１８】
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【０４７９】
クリアランスの主要経路は腎臓であった（〜５８％）。３０．１の血漿中の半減期が短く、分配体積が小さいこと、さらに肝臓中に観察されるプロドラッグの濃度が高いこと（２０分で〜２０ ｎｍｏｌｅ／ｇ）を考え合わせると、３０．１は、肝臓によって血漿から速やかに抽出されたことが示唆される。肝臓での３０．１からａｒａ−ＡＴＰおよび／またはその他の物質への代謝は、投与量の残りの４２％のクリアランスを占めている可能性がある。
【０４８０】
また、この結果は、３０．１の４種類の異性体では、異なる速度で肝臓での代謝が行われていることを示している。これらの異性体を、実施例Ｈに従って分離した。例えば、異性体１は、異性体３より肝臓中でのクリアランスがかなり遅かった。異性体１および３の肝臓中での半減期は、それぞれ０．９８および０．５４時間であった。
【０４８１】
実施例Ｏ：ａｒａ−ＡＴＰの肝臓輸送の促進およびａｒａ−ヒポキサンチン(hypoxanthine)生成の低下
３０．１およびａｒａ−ＡＭＰをラットの静脈内に投与した時の、ａｒａ−ヒポキサンチンおよびａｒａ−ＡＴＰ生成の経時変化を比較した。
【０４８２】
方法：３０．１およびａｒａ−ＡＭＰ（シグマ）を、絶食させた正常なラットの尾部静脈内にカテーテルを通して投与した（生理食塩水で）。薬物を投与後、適当な時点で軽くハロセインで麻酔をかけた。腹腔を開いて腹部大静脈から血液試料を採取し、つづいて、肝臓を凍結クランプして摘出した。
【０４８３】
血液試料をヘパリンで凝血防止し、血漿を調製した。血漿試料（１００μＬ）を４Ｎ過塩素酸（４０μＬ）と混合し、十分攪拌した後、遠心分離によって浄化した。上清をＢｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用してＨＰＬＣにかけて、ａｒａ−ハイポキサンチンを分析した。カラムに、１００ ｍＭ酢酸を１．０ｍＬ／分の流速で流して溶離した。溶出液は、波長２５４ｎｍにおける紫外線の吸光度によって監視した。
【０４８４】
肝臓は、３倍体積の１０％（ｗ／ｗ）過塩素酸中で直ちにホモジェナイズし、抽出物を２５００×ｇで遠心分離にかけて（５分）清浄化した。得られる上清を取り出し、０．３倍体積の３Ｍ ＫＯＨ／３Ｍ ＫＨＣＯ3を添加して中和した。中和した肝臓抽出物を、エッペンドルフ微量遠心分離機(Eppendorf Microfuge)中、１０，０００ｒｐｍ（２０分間、４゜Ｃ）で遠心分離した。上清を、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｐａｒｔｉｓｐｈｅｒｅ  ＳＡカラム（４．６×１２５ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣにかけて、ａｒａ−ＡＴＰを分析した。０．３Ｍリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）から０．８Ｍリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．５）までグラジエントさせて溶離した（流速は１ｍＬ／分）。
【０４８５】
３０．１又はａｒａ−ＡＭＰの投与後に、腎臓から排泄されるａｒａＨは、実施例Ｑの記載に従って決定した。。
【０４８６】
結果：３０．１の投与後に、ａｒａ−ハイポキサンチンは検出されなかった。尿中においてもａｒａ−ハイポキサンチンは検出されなかった。それに対して、等価量のａｒａ−ＡＭＰの投与では、血漿中にμモルレベルのａｒａ−ハイポキサンチンが生成し、８時間持続した。さらに、１０ｍｇ／ｋｇに等価なａｒａ−ＡＭＰ投与量の１９．２％が、ａｒａ−ハイポキサンチンの形で尿中へ排泄された。
【０４８７】
３０．１およびａｒａ−ＡＭＰは、共に肝臓中で容易にａｒａ−ＡＴＰを生成した。曲線より下の面積から判断すると、３０．１の場合、１０および３ｍｇ／ｋｇの投与量で肝臓中に生成するａｒａ−ＴＴＰのレベルは、１０ｍｇ／ｋｇに等価なａｒａ−ＡＭＰの投与によって生成されるａｒａ−ＡＴＰのレベルより、８時間にわたってそれぞれ５．２倍および２．１倍高かった。この結果は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、３０．１がａｒａ−ＡＭＰより有利であることを示している。というのは、ａｒａ−ＡＭＰの毒性に関係している代謝産物、ａｒａ−ヒポキサンチンが血漿中にも尿中にも検出されなかったのに対して、活性抗ウイルス性代謝産物であるａｒａ−ＡＴＰが肝臓において高レベルで生成したからである。
【０４８８】
実施例Ｐ：ラットに、２８．４およびｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡを静脈内投与した時の、肝臓でのＰＭＥＡ−二リン酸の生成および血漿中でのＰＭＥＡの生成
ラットにおける２８．４とｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡの代謝を、活性抗ウイルス性ヌクレオシド二リン酸塩である、ＰＭＥＡppおよび親化合物、ＰＭＥＡについて比較した。
【０４８９】
方法：２８．４およびｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡをＤＭＳＯ／エタノールに溶解し、絶食させたラットにハロセインで軽く麻酔した状態で、尾部静脈内にカテーテルを通して投薬した（１０ｍｇ／ｋｇ，ＰＭＥＡ等価量）。適当な時間で、実施例Ｏの記載に従って、血液試料および肝臓試料を採取し処理した。実施例Ｏに記載したａｒａ−ＡＴＰおよびａｒａ−ハイポキサンチンの場合と同様、肝臓中のＰＭＥＡ二リン酸塩および血漿中のＰＭＥＡを、それぞれＨＰＬＣで分析した。
【０４９０】
結果：２８．４およびｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡは、容易に検出できるレベルのＰＭＥＡを肝臓中に生成した。肝臓中のＰＭＥＡ−二リン酸塩に関する曲線の下の面積は、ｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡの方が２８．４より３倍大きかった。それに対して、血漿中のＰＭＥＡレベルは、ｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡより２８．４の方が１０倍以上低かった。この結果は、肝臓を標的とする環状プロドラッグを用いることでＰＭＥＡの周囲曝露を減少させることができることを示している。
また、この結果と実施例Ｑに記載の知見とをを考え合わせると、２８．４によってＰＭＥＡに対する治療指針を増大させることができることを示唆している。
【０４９１】
実施例Ｑ：ラットに２８．４、ｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡ，およびＰＭＥＡを静脈内投与した時のＰＭＥＡの腎臓排泄
ラットにおける２８．４、ｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡおよびＰＭＥＡの腎臓への排泄量変化を比較した。
【０４９２】
方法：２８．４、ｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡおよびＰＭＥＡを、５６％ＤＭＳＯ／４４％生理食塩水に溶解し、ラットの尾部の静脈を通して静脈内投与した。ラットを代謝ケージに移し入れて、２４時間にわたって尿を採取した。尿試料を７０％メタノール／２％酢酸で抽出し、攪拌後、遠心分離にかけて清浄化した。上清を逆相ＨＰＬＣにかけてＰＭＥＡの量を分析した。Ｂａｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用し、２０ｍＭ リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．２）から５０％アセトニトリルまでグラジエントさせて溶離した。
【０４９３】
結果：ＰＭＥＡの腎臓への排泄量とｂｉｓＰＯＭ−ＰＭＥＡから生成したＰＭＥＡの量は、それぞれ投与量の８３％および５４％であった。それに対して、２８．４の投与量の１％未満が、ＰＭＥＡとして尿中で回収された。この結果は、ＰＭＥＡの腎臓での曝露及びＰＭＥＡに関する腎臓毒は、プロドラッグ２８．４として投与することによって回避することができる。
【０４９４】
実施例Ｒ：マウスにおける３０．１の予備的な毒性評価
マウスにおける３０．１の毒性を評価した。
方法：３０．１および遊離のａｒａ−ＡＭＰを、１０および１００ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）の用量で、正常なＣ５７マウスに２２日間にわたって腹膜内に投与した。死亡、および体重減少、震え(tremors)、毛の波打ち（ｒｕｆｆｌｉｎｇ  ｆｕｒ）、猫背(hunching)、虚脱、下痢、傾眠、および多動といった他の明らかに毒性を表す徴候を監視した。２２日目の最終投与から３時間後、マウスを殺して肝臓を取り出し、（肝臓重量に対して）３倍の１０％過塩素酸中でホモジェネートした。肝臓抽出物を中和し、実施例Ｋのように、イオン交換ＨＰＬＣによってａｒａＡＴＰを定量した。
【０４９５】
結果：生理食塩水で処理したコントロールと比較して、薬物処理したいずれのマウスにも、研究期間中の死亡や体重増加における有意の差違は見られなかった。さらに、処置期間中、異常行動も観察されなかった。処置期間終了時に測定した肝臓中のａｒａ−ＡＴＰのレベルを下表に示す：
【０４９６】
【表１９】
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【０４９７】
この結果は、３０．１は、マウスに対して、最大２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で２２日間にわたって安全に投与することができることを示している。そして、その際、肝臓中に生成するａｒａ−ＡＴＰのレベルは、親化合物であるａｒａ−ＡＭＰによって生成されるレベルと同等またはそれ以上であることを示している。
【０４９８】
実施例Ｓ：薬物レベルの維持
実施例Ｏで説明したように、ラットにおける３０．１の血漿中の半減期は、１２分であった。それに対して、遊離ａｒａ−ＡＴＰの半減期は、血漿中に検出不可能であったことから判断して、かなり短かった。これはウッドチャック（リスの一種）およびヒトでの研究報告と一致している。ａｒａ−ＡＭＰを静脈内投与したウッドチャックの場合、血漿中のａｒａ−ＡＭＰレベルは、２．５分間で９０％を超えて急落したことから、半減期は秒の単位であることが示唆される［Ｐｏｎｚｅｔｔｏ，Ａ．ら、（１９９１）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １４：１６〜２４］。また、ヒトの患者の静脈内に投与した後、血漿中にはＡＭＰが検出されなかったことから、やはり半減期が極めて短いことが示唆される［たとえば、Ｗｈｉｔｌｅｙ，ＲＪら、（１９８０）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １８：７０９〜７１５］。従って、３０．１は、血漿中で濃度レベルが維持されることによって、親化合物を保有体としての働きをすることができ、親薬物の速度論的および薬理学的な半減期を引き延ばすのに利用することができる可能性がある。
【０４９９】
親化合物の薬理学的な半減期も、活性化の速度が遅いプロドラッグを選択することによって、引き延ばすことができるかもしれない。実施例Ｏに記載した研究で、３０．１の４種類の異性体は、肝臓中で異なった速度で活性化されることが分かった。たとえば、異性体１は、半減期が０．９８時間である肝臓内での排出速度であったのに対して、異性体３の半減期は、０．５４時間であった。このことは、３０．１の肝臓内の半減期、従っておそらく、活性抗ウイルス性ヌクレオシド三リン酸塩、ａｒａ−ＡＴＰの半減期も、薬物のジアステレオマーに依存していることを示唆している。たとえば、異性体１は、比較的長い半減期を持ち、それに対して異性体３は短い半減期を持っていると言うようなことが考えられる。
【０５００】
実施例Ｔ：組織分配
肝臓における活性化の特異性を評価するため、各種組織から得たホモジェネートにおける活性化について、３０．１を試験した。
【０５０１】
方法：ラットにハロセインで麻酔をかけ、肝臓、腎臓、脳、心臓、胃、脾臓、筋肉、肺および精巣を含む組織を摘出し、液体窒素で凍結させる。組織を、1~３倍体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，１５４ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ７．４）でホモジェナイズする。ホモジェネートを１０，０００ｒｐｍで、４゜Ｃで３０分間遠心分離し、上清を回収する。肝臓の粗抽出物を４０，０００ｒｐｍで４゜Ｃで１時間遠心分離にかけて肝臓サイトソールを調製する。反応混合物は、５０ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．４）、１３ｍＭ  グルコース−６−リン酸、２．２ｍＭ  ＮＡＤＰ+、１０単位のグルコース−６−リン酸脱水素酵素、１００μＭの３０．１、および組織のホモジネートで構成され、タンパク質濃度は８．５ｍｇ／ｍＬである。反応混合物は、３７゜Ｃでインキュベートする。インキュベート開始時と１時間後に試料を抜き取り、６０％メタノールで抽出する。メタノール抽出物を、１４，０００ｒｐｍで遠心分離し、濾過後、ＨＰＬＣで分析する。試料を、０．１％ＴＦＡで平衡化させたＹＭＣ ８Ｃ カラムに注入し、メタノールで８０％までグラジエントさせて溶離する。３０．１のａｒａ−ＡＭＰへの活性化を波長２５４ｎｍで監視する。
【０５０２】
結果：３０．１の活性化では、粗製ラット肝臓ホモジェネート中では、プロドラッグの消耗と親化合物ａｒａ−ＡＭＰの生成が期待される。３０．１を、ミクロソームを含まない肝臓サイトソールとインキュベートしても活性化は見られない。他の全ての組織のホモジェネートとのインキュベーションでは、活性化は期待されない。以上の結果は、３０．１の肝臓特異的な活性化を示している。
【０５０３】
実施例Ｕ：６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−ホスホノフラニル）プリンの肝臓への輸送  ラットにおいて、プロドラッグ１．３を投与したときの肝臓での親化合物６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−ホスホノフラニル）プリンの生成を評価した。
【０５０４】
方法：１．３をＤＭＳＯに溶解し、絶食させたラットに５０ｍｇ／ｋｇの用量で腹膜腔内に投与した。薬物を投与後、種々の時点で動物にハロセインで麻酔をかけた。腹腔を開いて、腹部大静脈から血液試料を採取し、肝臓を凍結クランプして、摘出した。血液および肝臓試料は、実施例Ｐの記載に従って処理し、実施例Ｉの記載に従って、６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−ホスホノフラニル）プリンの含量を分析した。
【０５０５】
結果：１．３を投与した後の血漿中および肝臓中の両方から、６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−ホスホノフラニル）プリンを検出した。１時間の最も早い時点で測定されたピークのレベルは、血漿中で５．８μＭ、肝臓中で５ｎｍｏｌｅ／ｇ組織であった。６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−ホスホノフラニル）プリンは、血漿中および肝臓中で４時間（最後の測定が行われた時点）存続した。
【０５０６】
データは、１．３が、ｉｎ  ｖｉｖｏで６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−ホスホノフラニル）プリンに代謝され、プロドラッグの投与によって、６−アミノ−９−ネオペンチル−８−（２−ホスホノフラニル）プリンが肝臓へ輸送されることを証明している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１Ａは１０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇの化合物３０．１の静脈内投与後および１０ｍｇ／ｋｇａｒａＡＭＰの静脈内投与後に経時的に見出された肝臓の１ｇ当たりのｎモルで表したａｒａＡＴＰの量を示す。生物学的に活性なａｒａＡＴＰのかなり高い肝臓レベルはプロドラッグ３０．１の投与後に見出された。
図１Ｂは１０ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇでのプロドラッグ３０．１の静脈内投与後および１０ｍｇ／ｋｇａｒａＡＭＰの静脈内投与後に経時的に血漿中に見出されたａｒａＨの量を示す。ＡＭＰとは対照的に、実質的にａｒａＨ（無毒性代謝産物）はプロドラッグ３０．１の投与後に血液中で検出されなかった。
【図１】
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