(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＥＧＦ誘発信号形質導入経路によって仲介されるヒトまたは他の哺乳類の網膜症または未熟児網膜症を処置するための医薬であって、以下のアリール尿素化合物を含んでいる医薬：
｛３−〔４−（｛〔３−（ｔ−ブチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
４−〔３−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマイド
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
４−〔４−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマイド
｛４−〔４−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルバモイル｝アミノ）−３−メチルフェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド
（｛２−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルボキサマイド
（｛４−〔２−Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルボキサマイド
（｛３−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルボキサマイド
３−〔４−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ〕ベンズアミド
（｛４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルボキサマイド
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（４−｛５−〔Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル〕（３−ピリジルオキシ）｝フェニル）アミノ〕カルボキサマイド
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（４−｛５−〔Ｎ−メチルカルバモイル）（３−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔３−（３−ピリジル）カルバモイル）フェノキシ〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
４−〔３−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマイド
｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）フェニル｝カルボキサマイド
｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−｛２−メチル−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）フェニル｝カルボキサマイド
｛４−〔３−クロロ−４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド
Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２−（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
｛３−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕フェニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサマイド
｛３−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジルエチル）カルボキサマイド
｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェニルチオ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド
｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニル｝カルボキサマイド
｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサマイド
｛５−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（３−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド
Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔３−（Ｎ−（３−ピリジルカルバモイル）フェノキシ〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル｝アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサマイド
｛４−〔４−（｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）−２ークロロフェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド
Ｎ−〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２−（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝カルボキサマイド
｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−｛４−メチル−３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）フェニル｝カルボキサマイド
｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニル｝カルボキサマイド
｛４−〔４−（｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサマイド
Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛２−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛３−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２−（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド
Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕〔（４−（４−ピリジルチオ）フェニルアミノ〕カルボキサマイド
Ｎ−〔５−（１，１−ジメチルプロピル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）〕〔（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド
Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（４−フロロフェニル）ピラゾール−５−イル〕〔（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド
Ｎ−〔１−（３−アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−５−イル〕〔（４−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド
｛〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド
｛〔３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−５−イル〕アミノ｝−Ｎ−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド
｛〔３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−５−イル〕アミノ｝−Ｎ−（３−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド
Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−５−イル〕〔（６−（４−ピリジルチオ）（３−ピリジル））アミノ〕カルボキサマイド
Ｎ−〔３−（１，１−ジメチルプロピル）イソオキサゾール−５−イル〕〔（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド
｛〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニル｝カルボキサマイド
Ｎ−〔３−（１，１−ジメチルプロピル）イソオキサゾール−５−イル〕｛４−（２−メチル（４−ピリジルチオ）フェニル〕アミノ｝カルボキサマイド
｛〔３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−５−イル〕｝〔（４−（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド
Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−５−イル〕〔（４−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド
Ｎ〔３−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾール−５−イル〕〔３−〔（４−ピリジルチオ）フェニル〕アミノ〕カルボキサマイド
｛〔５−（ｔ−ブチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）〕アミノ−Ｎ−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド
４−〔４−（｛〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェニルチオ〕（２−ピリジル）−Ｎ−メチルカルボキサマイド
Ｎ−（２−メトキシ（３−キノリル））〔３−（４−ピリジルチオ）フェニル〕アミノ〕カルボキサマイド
Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル〕〔３−（４−ピリジルチオ）フェニルアミノ〕カルボキサマイド、または
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔３−（４−ピリジルチオ）フェニルアミノ〕カルボキサマイド。
【請求項２】
ＶＥＧＦ誘発信号形質導入経路によって仲介されるヒトまたは他の哺乳類の網膜症または未熟児網膜症を処置するための医薬であって、以下のアリール尿素化合物を含んでいる医薬：
Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）−２−（３−チエニル）フェニル〕〔４−（４−ピリジルオキシ）フェニルアミノ〕カルボキサマイド；
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔４−（４−ピリジルオキシフェニル）アミノ〕カルボキサマイド；
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（４−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド；
Ｎ−（３−シクロブチルイソオキサゾール−５−イル）〔４−（６−キノリルオキシ）フェニル〕アミノ〕カルボキサマイド；
Ｎ−〔３−（１，１−ジメチルプロピル）イソオキサゾール−５−イル〕〔（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド；
Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−５−イル〕{〔４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
〔（２，３−ジクロロフェニル）アミノ〕−Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−フェニルピラゾール−５−イル〕カルボキサマイド；
Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−５−イル〕{〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕アミノ}カルボキサマイド；
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（{４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル}アミノ）カルボキサマイド；
Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（{４−〔２−（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル}アミノ）カルボキサマイド；
Ｎ−（２−メトキシ（３−キノリル）〔（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド；
Ｎ−〔１−（４−メチルピペラジニル）（３−イソキノリル）〕〔（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、異常脈管形成または高透過性プロセスによって特徴づけられる、ＶＥＧＦ誘発信号形質導入経路によって仲介される疾病を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脈管新成は内皮細胞前駆体もしくは血管芽細胞からの血管の新生を含んでいる。胎芽中の最初の脈管構造は脈管新成によって形成される。脈管形成は既存の血管からの毛細血管の発達を含み、そして脳および腎臓のような器官が血管化される原理機構である。脈管新生は胎芽発達に限られるが、脈管形成は例えば妊娠、女性サイクルまたは創傷治癒の間成人に発生し得る。胎芽発達およびある種の脈管形成依存病における脈管形成および脈管新生の主要な調節剤の一つは脈管内皮成長因子（ＶＥＧＦ，脈管透過性因子，ＶＰＦとも呼ばれる）である。ＶＥＧＦは、代替ＲＮＡスプライシングによるホモダイマー形において存在するマイドジェンのイソフォームのファミリーを代表する。ＶＥＧＦイソフォームは脈管内皮細胞に対して高度に特異性である（レビューについてとは、Ｆａｒｒａｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１９９２，１３，１８；Ｎｅｒｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９９，１３，９を見よ）。
【０００３】
ＶＥＧＦ発現は低酸素症（Ｓｈｗｅｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９２，３５９，８４３）により、そしてインターロイキン−１，インターロイキン６，上皮成長因子および形質転換成長因子αおよびβのような種々のサイトカインおよび成長因子によって誘発される。
【０００４】
今日までＶＥＧＦおよびＶＥＧＦファミリーメンバーは３種の膜横断レセプターチロシンキナーゼの１種以上（Ｍｕｓｔｏｎｅｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９５，１２９，８９５），ＶＥＧＦレセプター１（ｆ１ｔ−１（ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１）としても知られる、ＶＥＧＦレセプター２（キナーゼ挿入ドメイン含有レセプター（ＫＤＲ）としても知られており、ＫＤＲのネズミ類縁体は胎児肝臓キナーゼ（ｆ１ｋ−１）として知られている）、およびＶＥＧＦＲ−３（ｆ１ｔ−４としても知られている）へ結合することが報告されている。ＫＤＲとｆ１ｔ−１は異なる信号形質導入性質を有することが示されている（Ｗａｌｔｅｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９，２６９８８；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９５，１０，１３５）。このようにＫＤＲはインタクトな細胞中で強いリガンド依存性チロシンホスフォリル化を受けるのに対し、ｆ１ｔ−１は弱い応答を示す。このためＫＤＲへの結合はＶＥＧＦ仲介生物学的応答の全スペクトルの誘発にとって決定的要件である。
【０００５】
インビボでは、ＶＥＧＦは脈管新生において中心的役割を果し、そして脈管形成および血管の透過性かを誘発する。調節を失ったＶＥＧＦ発現は異常脈管形成および／または高透過性プロセスによって特徴付けられる多数の疾病の発展へ貢献する。その故ＶＥＧＦ仲介信号形質導入カスケードの調節は異常な血管形成および／または高透過性プロセスのコントロールのための有用なモードを提供するであろう。
【０００６】
血管形成は約１〜２ｍｍをこえる腫瘍成長にとって絶対的な必要条件であると考えられる。酸素および栄養はこの限度より小さい細胞中へは拡散を通じて補給され得る。しかしながらすべての腫瘍はそれが一定のサイズに到達した後に続いて成長するためには脈管形成に依存する。腫瘍の低酸素区域内の腫瘍原細胞はＶＥＧＦ生産の刺激によって応答し、これが新しい血管の形成を刺激するように静止している内皮細胞の活性化を引き金する（Ｓｈｗｅｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９５，９２，７６８）。加えて、形管形成が存在しない腫瘍区域におけるＶＥＧＦ生産はｒａｓ信号形質導入経路を通って進行し得る（Ｇｒｕｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，２５９１５；Ｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５，５５，４５７５）。その場のハイブリダイゼーション研究はＶＥＧＦ  ｍＲＮＡが多種類のヒト腫瘍において強く上方調節されることを示した。これらは肺（Ｍａｔｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９６，７３，９３１），甲状腺（Ｖｉｇｌｉｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９５，１１，１５６９），乳房（Ｂｒｏｕｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９５，２６，２８），胃腸管（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３，５３，４７２７；Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９６，５６，３００４），腎臓および膀胱（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９３，１４３１，１２５５），卵巣（Ｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９４，５４，１２５５），頸部がん（Ｇｕｉｄｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎａｔ’１  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９５，８７，１２１３７）、それに血管肉腫（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７３，８５９）およびいくつかの頭内腫瘍（Ｐｌａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９２，３５９，８４５；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．１９９３，２，９１３；Ｂｅｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９３，９１，１５３）を含む。ＫＤＲに対する抗体の中和は腫瘍脈管形成のブロッキングに有効であることを示した（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，３６２，８４１；Ｒｏｃｋｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｄｉｆｆｅｒ．１９９５，３，３１５）。
【０００７】
例えば極端な低酸素条件のもとでのＶＥＧＦの過剰発現は血管の高増殖をもたらす眼内脈管形成へ導くことができ、最終的には失明へ導く。そのような出来事のカスケードは、糖尿性網膜症、虚血性網膜静脈塞栓、未熟児網膜症（Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９４，３３１，１４８０；Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９５，７２，６３８）、そして年令関連斑状退化（ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９９６，３７，８５５を見よ）を含む多数の網膜症において観察されている。
【０００８】
リュウマチ性関節炎（ＲＡ）においては、脈管パンヌスの内方成長は脈管成長因子の生産によって仲介され得る。免疫反応性ＶＥＧＦのレベルはＲＡ患者の滑液中では高いが、退化的関節病を持つ他の形の関節炎の患者の滑液中では低い（Ｋｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４，１５２，４１４９）。形管形成阻害剤ＡＧＭ−１７０はラットコラーゲン関節炎モデルにおいて関節の新生血管化を防止することを示した（Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐｅｒ．Ｍｅｄ．１９９２，１７５，１３５）。
【０００９】
増大したＶＥＧＦ発現は、乾癬皮膚、それに水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎のような皮下水疱形成に関連した水疱性障害にも示された（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏ１．１９９５，１０４，７４４）。
【００１０】
ＫＤＲの阻害はＶＥＧＦ仲介脈管形成および透過性化の阻害へ導くので、ＫＤＲ阻害剤は、上に挙げた疾病を含む、異常脈管形成および／または高透過性プロセスによって特徴付けられる病気の処置に有用であろう。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、異常な脈管形成または高透過性プロセスによって特徴付けられる疾病を含む、ＶＥＧＦ誘発信号形質導入経路によって仲介されるヒトまたは他の哺乳類の疾病を処置する方法を提供する。これらの方法は、下記式Ｉの化合物もしくはその塩、そのプロドラッグまたは立体異性体を投与することを含む。
【００１２】
すべての立体異性体形（単離されたものおよび混合物の）を含む式Ｉの化合物、その塩およびプロドラッグは、ここでは“本発明の化合物”と集合的に呼ぶ。
【００１３】
式Ｉは以下のとおりである。
【００１４】
Ａ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂ          Ｉ
【００１５】
式中、Ａは、次の（ｉ）ないし（ｉｖ）よりなる群から選ばれる。
（ｉ）任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ii）任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（iii)任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；および
（iv) ８ないし１０員の２環ヘテロアリール基であって、第１の環は式ＩのＮＨへ結合し、そしてＯ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を含み、第２の環は３ないし４個の炭素原子を使用して第１の環へ縮合している２環ヘテロアリールである。この２環ヘテロアリール基は任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されている。
【００１６】
Ｂは次の（ｉ）ないし（viii) よりなる群から選ばれる。
（ｉ）任意に−Ｌ−Ｍ，Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ6 ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ii) 任意に−Ｌ−Ｍ，Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ6 ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル；
（iii)任意に−Ｌ−Ｍ，Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ6 ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する５および６員単環ヘテロアリール基；
（iv) 任意に−Ｌ−Ｍ，Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 直鎖もしくは分岐ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、Ｃ1 −Ｃ6 ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を有する８ないし１０員の２環ヘテロアリール基。
【００１７】
Ｌは、
（ａ）−（ＣＨ2 ）m −Ｏ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｂ）−（ＣＨ2 ）m −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｃ）−（ＣＨ2 ）m −Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｄ）−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ3 −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｅ）−（ＣＨ2 ）m −ＮＲ3 Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｆ）−（ＣＨ2 ）m −Ｓ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｇ）−（ＣＨ2 ）m −Ｃ（Ｏ）ＮＲ3 −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｈ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＦ2 −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｉ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＣｌ2 −（ＣＨ2 ）1 −、
（ｊ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＨＦ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｋ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｌ）−（ＣＨ2 ）m −Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｍ）−（ＣＨ2 ）m −Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ2 ）1 −、
（ｎ）ｍおよびｌが０の場合の単結合、
（ｏ）−（ＣＨ2 ）m −ＣＲ4 Ｒ5 −（ＣＨ2 ）1 −、
よりなる群から選ばれ、ここで変数ｍおよび１は独立に０〜４から選ばれた整数である。
【００１８】
Ｍは次の（ｉ）ないし（viii）よりなる群から選ばれる。
（ｉ）任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたフェニル；
（ii) 任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されたナフチル、
（iii)任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている５および６員単環ヘテロアリール基；
（iv) 任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている８ないし１０員２環ヘテロアリール基；
（ｖ）任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、飽和および部分的飽和Ｃ3 −Ｃ6 単環炭素環基；
（vi) 任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された飽和および部分的飽和Ｃ8 −Ｃ10２環炭素環基；
（vii)任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている飽和および部分的飽和５および６員単環複素環基；
（viii) 任意にＲ1 ，ＯＲ1 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，Ｓ（Ｏ）q Ｒ1 ，ＳＯ2 ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 ＳＯ2 Ｒ2 ，Ｃ（Ｏ）Ｒ1 ，Ｃ（Ｏ）ＯＲ1 ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）Ｒ2 ，ＮＲ1 Ｃ（Ｏ）ＯＲ2 ，ハロゲン、シアノ、ニトロおよびオキサイド（例えば＝Ｏ，−Ｏ- または−ＯＨ）よりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換された、Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から独立に選ばれた１〜３のヘテロ原子を持っている飽和および部分的飽和８ないし１０員２環複素環基。
【００１９】
ここでＲ1 ないしＲ5 の各自は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、好ましくはＣ1 −Ｃ5 直鎖、分岐または環状アルキル（該アルキルは任意にペルハロまでハロゲンで置換されている）、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１〜４のヘテロ原子を有する５〜６員の単環ヘテロアリールまたはＯ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員２環ヘテロアリール、
（ｅ）Ｃ1 −Ｃ3 アルキル−フェニル（アルキル部分は任意にペルハロまでハロゲンで置換されている）、および
（ｆ）Ｏ，ＮおよびＳよりなる群から選ばれた１〜４のヘテロ原子を有するアルキル−ヘテロアリール（該ヘテロアリール基は５〜６員単環ヘテロアリールまたは８〜１０員２環ヘテロアリールであり、アルキル部分は任意にペルハロまでハロゲンで置換されている）、よりなる群から独立に選ばれ；
各Ｒ1 〜Ｒ5 は、水素でない時、任意にＣ1 −Ｃ5 直鎖、分岐もしくは環状アルキル（該アルキルは任意にペルハロまでハロゲンで置換されている）、Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシ（該アルコキシはペルハロまで任意にハロゲンで置換されている）、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミノ、Ｃ2 −Ｃ6 ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選ばれた１〜３の置換基で置換されており；
各変数ｑは０，１または２から独立に選ばれる。
【００２０】
式ＩのＡ，ＢおよびＭのためのような本発明の化合物のための好適な置換もしくは未置換ヘテロアリール基は、限定でなく以下の単環複素環基を含む。
【００２１】
２−および３−フリル、２−および３−チエニル、２−および４−トリアジニル、１−，２−および３−ピロリル、１−，２−，４−および５−イミダゾリル、１−，３−，４−および５−ピラゾリル、２−，４−および５−オキサゾリル、３−，４−および５−イソオキサゾリル、２−，４−および５−チアゾリル、３−，４−および５−イソチアゾリル、２−，３−および４−ピリジル、２−，４−，５−および６−ピリミジル、１，２，３−トリアゾール−１−，４−および５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−，３−および５−イル、１−および５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾル−４−および５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−および５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−および５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−および５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−および５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−および５−イル、２−，３−，４−，５−および６−２Ｈ−チオピラニル、２−, ３−および４−４Ｈ−チオピラニル、３−および４−ピリダジニル、２−および３−ピラジニル。
【００２２】
該基は以下のような２環複素環基を含む。
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズ−１，３−オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリミジニル、プリニル、ベンゾジアジン、プラリジニル、ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジニル、ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジニル、オキサゾ〔４，５−ｂ〕ピリジニル、イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジニル、ヘクロペンテノピリジン、シクロヘキサノピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペンタノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘキサノピリダジン、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾール、シクロペンタノチオフエンおよびシクロキサノチオフエン。
【００２３】
ヘテロ原子を含まない好適なアリール基は、例えばフェニル、１−および２−ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルを含む。
【００２４】
好適な直鎖アルキル基および例えばアルコキシ、アルキルフェニルおよびアルキルヘテロアリール等の基のアルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等を含む。好適な分岐アルキル基はイソプロチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等のようなすべての分岐異性体を含む。
【００２５】
好適なハロゲン基はＦ，Ｃ１および／またはＩを含み、アルキル基がハロゲンで置換される場合は１からペル置換（すなわち基上のすべてのＨがハロゲンで置換される）が可能であり、与えられた基に対してハロゲンの混合置換も可能である。好ましいハロゲンＣｌ，ＢｒおよびＦである。
【００２６】
用語「ペルハロまで置換された直鎖および分岐アルキル」は、１つのアルキル水素がハロゲンで置換されたアルキル基、すべての水素がハロゲンで置換されたアルキル基、２以上であるがしかし全部より少ないアルキル水素がハロゲンで置換されたアルキル基、およびハロゲンと他の置換基で置換された水素を有するアルキル基を含む。
【００２７】
用語「シクロアルキル」とは、ここではシクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルのような環中に３〜８員を有する環状構造と、そして例えば「Ｃ3 シクロアルキルはメチル置換シクロプロピルを含むように、アルキル置換基を有する３〜８員を有する環状構造をいう。
【００２８】
用語「飽和炭素環基」は、環状構造のみ、すなわちシクロペンチル、シクロヘキシル等を定義する。これらの環状構造上のどのようなアルキル置換も特定的に同定される。
【００２９】
飽和単環および２環炭素環基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびデカヒドロナフタレンを含む。
【００３０】
部分的飽和単環および２環炭素環基は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびテトラヒドロナフタレンを含む。
【００３１】
飽和単環および２環複素環基は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンサルファイド、およびテトラメチレンサルファイドを含む。
【００３２】
部分的飽和単環および２環複素環基は、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピペリジニル、およびジヒドロピリミドニルを含む。
【００３３】
本発明の化合物のサブクラスは、Ａ，ＢおよびＭがフェニル、ナフチル、フリル、イソインドリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルから選ばれ、そして任意に上で規定したように置換されている、式Ｉによって規定される。
【００３４】
Ｂのための好ましい置換基は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ，ＢｒおよびＦ、シアノ、ニトロ、シドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、それに構造−Ｌ−Ｍを含む。
【００３５】
ＡおよびＭのための好ましい置換基は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃｌ，ＢｒおよびＦ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノを含み、さらに
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル、クロロピリジニル, ブロモピリジニル、ジクロロピリジニル、ジブロモピリジニル、メチルフェニル、メチルピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、チエニル、フリル、イソオキサゾリニル、イソチアゾリニル、ベンゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、
Ｃ1 −Ｃ5 アシル；
アミノフェニルのようなＮＨ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、フェニルまたはピリジニル）；
ジエチルアミノおよびジメチルアミノのようなＮ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル、フェニルまたはピリジニル）；
メタンスルホニルのようなＳ（Ｏ）q （Ｃ1 −Ｃ5 アルキル；Ｓ（Ｏ）q Ｈ；
ＳＯ2 ＮＨ2 ；
ＳＯ2 ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）；
ＳＯ2 Ｎ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）；
ＮＨＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）；
Ｎ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）ＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1 −Ｃ6 アルキルまたはフェニル）；
Ｃ（Ｏ）Ｈ；
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3 ，Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2 ＣＨ3 のようなＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1 −Ｃ6 アルキルまたはフェニル）；
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ3 ；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2 （カルバモイル）；
Ｎ−メチルエチルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、またはＮ−ジメチルアミノエチルカルバモイルのようなＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ6 アルキルまたはフェニル）；
Ｎ−ジメチルカルバモイルのようなＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ6 アルキルまたはフェニル）（Ｃ1 −Ｃ6 アルキルまたはフェニルまたはピリジニル）；
ジメチルカルバモイル；
Ｃ（Ｎ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）；
ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1 −Ｃ6 アルキルまたはフェニル）；および
Ｎ（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1 −Ｃ5 アルキル）；
を含む。上の置換基の各自は、ジフルオロメチルスルホニルのように任意に部分的または完全にハロゲン化される。
【００３６】
本発明の一具体例は、式Ｉ，Ａ，ＢおよびＭが以下の組合わせに従う本発明の化合物の投与を含む。
【００３７】
Ａ＝フェニル、Ｂ＝フェニル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝フェニル、Ｂ＝ピリジニル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝フェニル、Ｂ＝ナフチル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝ピリジニル、Ｂ＝フェニル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝ピリジニル、Ｂ＝ピリジニル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝ピリジニル、Ｂ＝ナフチル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝イソキノリニル、Ｂ＝フェニル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝イソキノリニル、Ｂ＝ピリジニル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝イソキノリニル、Ｂ＝ナフチル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝キノリニル、Ｂ＝フェニル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝キノリニル、Ｂ＝ピリジニル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない；
Ａ＝キノリニル、Ｂ＝ナフチル、Ｍ＝フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、または存在しない。
【００３８】
式Ｉの構造Ｌは、好ましくは−Ｏ−，単結合、−Ｓ−，−ＮＨ−，−Ｎ（ＣＨ3 ）−，−ＮＨＣＨ2 −，−ＮＣ2 Ｈ4 −，−ＣＨ2 −，−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −，−Ｎ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −，−ＣＨ2 Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3 ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −，−ＮＨＣ（Ｏ）−，−Ｎ（ＣＨ3 ）Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3 ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−，−ＣＨ2 Ｏ−，−ＣＨ2 Ｓ−，−ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）−，−ＯＣＨ2 −，−ＣＨＦ−，−ＣＦ2 −，−ＣＣｌ2 −，−Ｓ−ＣＨ2 −，およびＮ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −である。
【００３９】
当業者は、式Ｉの化合物のいくつかは異なる幾何異性体形で存在できることを認識するであろう。式Ｉの化合物の多数の不斉炭素を有し、それ故ラセミおよび光学活性形で、そのラセミまたは非ラセミ混合物の形で、さらにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物の形で存在することができる。シス異性体、トランス異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋および純粋なエナンチオマーは本発明の範囲内であると考えられ、そして本発明の化合物を参照するとき集合的に述べられる。
【００４０】
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離方法は当業者に良く知られている。光学異性体は、慣用のプロセスに従って、例えば光学活性酸または塩基を使用してジアスステレオマー塩の形成によって、ラセミ体混合物の分割により得ることができる。適切な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理学的相違を基にして当業者に既知の方法により、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。
【００４１】
光学異性体の分離のための他のプロセスは、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選んだキラールクロマトグラフィーカラム（例えばキラールＨＰＬＣカラム）の使用を含む。好適なキラールＨＰＬＣカラムはダイセルによって製造されたＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪである。式Ｉの光学活性化合物は光学活性出発物質を利用して同様に得ることができる。
【００４２】
本発明は、脈管形成阻害活性を持っている式Ｉに記載した化合物の単離したラセミ体または光学活性形を含む。用語「ジアスステレオマー」は、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体等を含むと理解される。ここでは実質的に純粋なエナンチオマーとは、対応する反対のエナンチオマーの５％ｗ／ｗ以下が存在することを意味することを意図する。
【００４３】
これらの化合物の薬学的に許容し得る塩と、それにこれら化合物の普通に使用されるプロドラッグも本発明の範囲内である。
【００４４】
塩は特に、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩、または例えば式Ｉの化合物の有機または無機酸付加塩である。好適な無機酸は、限定なしでハロゲン酸（塩酸および臭化水素酸のような）、硫酸またはリン酸を含む。好適な有機酸は、限定なしでカルボン酸、ホスフォン酸、スルホン酸またはスルファミン酸を含み、その例は酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−または３−ヒドロキシ酪酸、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルコン酸、グルコースモノカルボキシル酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデレイン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタール酸、アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシステインのような）、ピルビン酸、アセト酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ホスフォセリン、および２−または３−グリセロリン酸を含む。
【００４５】
加えて、薬学的に許容し得る塩は、アルカリカチオン（例えばＬｉ+ ，Ｎａ+ またはＫ+ ）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ+2，Ｃａ+2またはＢａ+2）、アンモニウムカチオンのような無機塩基の酸塩、それにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、リジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４ージアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネンー５（ＤＢＮ）、および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）のプロトン化またはペルアルキル化から生ずるような脂肪族および芳香族置換アンモニウムおよび４級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸塩を含む。
【００４６】
プロドラッグの形成は親化合物の性質を増強するためのこの分野では良く知られている。そのような性質は、溶解度、吸収、バイオアベイラビリティおよび放出時間を含む（Ｐｈａｍａｃｅｃｃｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｎｃｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｕｂｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ｐａｇｅｓ  ２７−２９（１９５５）参照。これは参照としてここに取り入れる）。開示されたオキサゾリル−フェニル−２，４−ジアミノピリミジン化合物の普通に使用されるプロドラッグは、主要な薬物バイオトランスフォーメーション反応の利益を得るために設計され、そして本発明の範囲内であると考えるべきである。主要な薬物バイオトランスフォーメーション反応は、Ｎ−デアルキル化、Ｏーデアルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、デアミノ化、加水分解反応、、グルクロナイド化、サルフェート化およびアセチル化を含む（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｅｄ  Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐａｇｅｓ  １１−１３（１９９６）を見よ。これを参照としてここに取れ入れる）。
【００４７】
本発明はまた、本発明の化合物、または一以上の本発明の化合物を含む薬剤組成物を投与することにより、哺乳類の病気例えば脈管形成障害を処置および予防するための方法にも関する。
【００４８】
本発明による化合物は、他の脈管形成阻害剤と同時に、同じ製剤内で、またはもっと典型的に別々の製剤において、そしてしばしば異なる投与ルートを用いてそのような障害を有する患者に投与することができる。
【００４９】
本発明による化合物は、他の脈管形成阻害剤と２本立てで投与することができ、その場合本発明の化合物は患者へ連続して２８日間まで１日１回以上投与され、他の脈管形成阻害剤は同じ総日数にわたって同時にまたは間歇的されることができる。
【００５０】
本発明による化合物は、約０．１ないし約２００ｍｇ／ｋｇ総体重の範囲であり得る経口、静脈、筋肉内、皮下または非経口投与量において患者へ投与することができ、そして追加の脈管形成阻害剤は約０．１ないし約２００ｍｇ／ｋｇ総体重の静脈内、筋肉内、皮下または非経口投与量において投与することができる。
【００５１】
本発明の一具体例は、本発明の化合物をヒトまたは他の哺乳類へ投与することを含む、ＶＥＧＦ誘発信号形質導入経路によって仲介されるヒトおよび／または哺乳類の病気を処置する方法である。
【００５２】
本発明の他の一具体例は、本発明の化合物をヒトまたは他の哺乳類へ投与することを含む、異常な脈管形成または高透過性プロセスによって特徴付けられるヒトおよび／または他の哺乳類の病気を処置する方法である。
【００５３】
本発明の他の一具体例は、本発明の化合物をヒトまたは他の哺乳類へ投与することを含む、ｒａｆ仲介ではない異常な脈管形成または高透過性プロセスによって特徴付けられるヒトおよび／または他の哺乳類の病気を処置する方法である。
【００５４】
本発明の他の一具体例は、本発明の化合物をヒトまたは他の哺乳類へ投与することを含む、ｒａｆ仲介もしくはｐ３８仲介でない異常な脈管形成または高透過性プロセスによって特徴付けられるヒトおよび／または他の哺乳類の病気を処置する方法である。
【００５５】
本発明の他の一具体例は、本発明の化合物をヒトまたは他の哺乳類へ投与することを含む、ｒａｆ仲介および／またはｐ３８仲介異常脈管形成または高透過性プロセスによって特徴付けられるヒトおよび／または他の哺乳類の病気を処置する方法である。
【００５６】
本発明の他の一具体例は、ヒトおよび／または他の哺乳類における以下の症状の一以上を処置する方法であって、該方法は該症状を有するヒトまたは他の哺乳類へ本発明の化合物を投与することを含む：腫瘍成長；糖尿性網膜症、虚血性網膜静脈塞栓、未熟児および年令関連斑退化の網膜症；リウマチ性関節炎；水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎を含む皮下水疱形成に関連する水疱性障害、または乾癬。
【００５７】
本発明の他の具体例は、リウマチ熱、骨吸収、閉経後骨粗しょう症、敗血症、グラム陰性敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、毒性ショック症候群、炎症応答症候群、炎症性腸病（クローン病および潰瘍性大腸炎）、ジャリッシコーヘルクスハイマー反応、肺サルコイド−シス、アレルギー性呼吸器病、ケイ肺病、炭鉱労働者じん肺症、肺胞傷害、肺不全、急性炎症中の肝臓病、重症アルコール性肝炎、マラリア（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  マラリアおよび脳性マラリア）、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、うつ血性心不全、心臓病後障害、動脈硬化、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、多発性硬化症（多発性硬化症における脱髄および稀突起細胞損失）、進行がん、悪性リンパ腫、膵臓炎、感染炎症およびがんにおける創傷治癒傷害、骨髄形成異常症候群、全身円板状エリテマトーデス、胆管硬変、腸壊死、放射線傷害／モノクローナル抗体投与後の毒性、ホスト対グラフト反応（虚血性灌流傷害および腎臓、肝臓、心臓および皮膚のアログラフト反応）、肺アログラフト拒絶反応（閉塞性気管支炎）、または股関節全置換による合併症よりなる群から選ばれた他の症状を併発した、腫瘍成長；糖尿性網膜症、虚血性網膜静脈塞栓、未熟児および年令関連斑退化の網膜症；リウマチ性関節炎；水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎を含む皮下水疱形成に関連する水疱性障害、または乾癬を処置する方法である。この方法は、本発明の化合物を上の症状の１以上の組合わせを有するヒトまたは他の哺乳類へ投与することを含む。
【００５８】
本発明の他の具体例は、結核、消化器潰瘍病中のヘリコバクター・ピロリ感染、Ｔｒｉｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染から発生するチャガ病、大腸菌感染から生ずるシガ様トキシンの影響、スタフィロコッカス感染、メミンゴコッカス感染およびＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ，Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ，サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、Ｔｈｅｉｌｅｒ’ｓ脳脊髄炎ウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からの感染よりなる群から選ばれた感染病を併発した、腫瘍成長；糖尿性網膜症、虚血性網膜静脈塞栓、未熟児および年令関連斑退化の網膜症；リウマチ性関節炎；水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎を含む皮下水疱形成に関連する水疱性障害、または乾癬を処置する方法である。この方法は、本発明の化合物を上の感染病の一つとそして異常な脈管形成または高透過性プロセスによって特徴付けられる上の病気の一つとの組合わせを有するヒトまたは他の哺乳類へ投与することを含む。
【００５９】
本発明はさらに別々の容器内の二つの述べた化学療法剤の別々の投与量よりなるキットに関する。
【００６０】
これら脈管形成阻害剤は慣用の製剤においてそして単独使用のために既知の療法において投与することができる。
【００６１】
本発明の化合物の投与によって処置することができるヒトまたは他の哺乳類の症状は、異常な脈管形成または高透過性プロセスによって特徴付けられる症状である。処置すべき症状は、腫瘍成長；糖尿性網膜症、虚血性網膜静脈塞栓、未熟児および年令関連斑退化の網膜症；リウマチ性関節炎；水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎を含む皮下水疱形成に関連する水疱性障害、または乾癬を含む。
【００６２】
関心ある方法は、上の症状（すなわち腫瘍成長；糖尿性網膜症、虚血性網膜静脈塞栓、未熟児および年令関連斑退化の網膜症；リウマチ性関節炎；水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎を含む皮下水疱形成に関連する水疱性障害、または乾癬）と、そしてリウマチ熱、骨吸収、閉経後骨粗しょう症、敗血症、グラム陰性敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、毒性ショック症候群、炎症応答症候群、炎症性腸病（クローン病および潰瘍性大腸炎）、ジャリッシコーヘルクスハイマー反応、肺サルコイド−シス、アレルギー性呼吸器病、ケイ肺病、炭鉱労働者じん肺症、肺胞傷害、肺不全、急性炎症中の肝臓病、重症アルコール性肝炎、マラリア（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  マラリアおよび脳性マラリア）、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、うつ血性心不全、心臓病後障害、動脈硬化、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、多発性硬化症（多発性硬化症における脱髄および稀突起細胞損失）、進行がん、悪性リンパ腫、膵臓炎、感染炎症およびがんにおける創傷治癒傷害、骨髄形成異常症候群、全身円板状エリテマトーデス、胆管硬変、腸壊死、放射線傷害／モノクローナル抗体投与後の毒性、ホスト対グラフト反応（虚血性灌流傷害および腎臓、肝臓、心臓および皮膚のアログラフト反応）、肺アログラフト拒絶反応（閉塞性気管支炎）、または股関節全置換による合併症よりなる群から選ばれた他の症状との組合わせの処置である。
【００６３】
さらに上の症状（すなわち腫瘍成長；糖尿性網膜症、虚血性網膜静脈塞栓、未熟児および年令関連斑退化の網膜症；リウマチ性関節炎；水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎を含む皮下水疱形成に関連する水疱性障害、または乾癬）と、そして結核、消化器潰瘍病中のヘリコバクター・ピロリ感染、Ｔｒｉｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ感染から発生するチャガ病、大腸菌感染から生ずるシガ様トキシンの影響、スタフィロコッカス感染、メミンゴコッカス感染およびＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ，Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ，サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、Ｔｈｅｉｌｅｒ’ｓ脳脊髄炎ウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からの感染よりなる群から選ばれた感染病との組合わせを処置する方法が提供される。
【００６４】
本発明の化合物は、商業的に入手することができるか、または日常的な慣用化学的方法に従って製造することができる出発材料から慣用の方法および／または後で記載する方法に従って製造することができる。これら化合物の一般的製造法は以下に与えられ、そして好適な化合物の製造は実施例に特定的に例証されている。
【００６５】
式（Ｉ）の尿素類は、当分野で既知の種々の簡単な方法によって製造することができる。これら化合物のための一般的アプローチは、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８５および“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｍａｔｉｏｎｓ”，ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）に見られる。これらを参照としてここに取り入れる。それにもかかわらず、これら化合物の合成において当業者の助けとするために以下の一般的製造法が提供され、さらに詳しく実施例はそれを記載する実験の部に提供されている。
【００６６】
一般的調製方法
複素環アミノは既知の方法（Ｋａｔｒｉｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｅｒｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ（１９８４）．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｅｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５）を利用して合成することができる。例えば、スキームＩに示すように、Ｎ−１位においてアリールまたはヘテロアリールで置換れさた５−アミノピラゾールは、α−シアノケトン（２）と適当なアリールまたはヘテロアリールヒドラジン（３，Ｒ2 ＝アリールまたはヘテロアリール）との反応によって合成することができる。シアノケトン２は、アセタミデートイオンと、適当なアシル誘導体、例えばエステル、酸ハライドまたは酸無水物との反応によって入手し得る。Ｒ2 基が好適なアニオン安定化を提供する場合は、２−アリールおよび２−ヘテロアリールフランは、シアノケトン２とアルコール５の実延反応、続いてフリールアミン７を与えるエノールエーテル６の塩基触媒使用環化によって合成することができる。
【００６７】
スキームＩ：複素環アミノ合成の選択された一般的方法
【００６８】
【化１】
0004685068.tif 000002
【００６９】
置換アニリンは一般に標準的方法（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５），Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））によって生成させることができる。スキームIIに示すように、アリールアミンは普通Ｎｉ，ＰｄまたはＰｔのような触媒とＨ2 を使用して、またはホルメート，シクロヘキサジエンまたはボロハイドライドのような水素化物変換剤を使用してニトロアリールの還元によって合成される（Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（１９８５））。ニトロアリールはＬｉＡｌＨ4 のような強いハイドライドソースを使用して（Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｄｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ  Ｂｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））またはしばしば酸性媒体中でＦｅ，ＳｎまたはＣａのようなゼロ価金属を使用して直接還元することもできる。ニトロアリールの合成のために多数の方法が存在する（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ
Ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５），Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９））。
【００７０】
スキームII  ニトロアリールのアリールアミンへの還元
【化２】
0004685068.tif 000003
【００７１】
ニトロアリールは普通ＨＮＯ3 または代りのＮＯ2 + ソースを用いて求電子的芳香族ニトロ化によって生成される。ニトロアリールは還元前にさらに反応することができる。
【００７２】
【化３】
0004685068.tif 000004
【００７３】
このように脱離基（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ等）で置換されたニトロアリールは、チオレート（スキームIII に例示）またはフェノキサイドのような求核試薬との処理において置換反応を受けることができる。ニトロアリールはウルマンタイプのカップリング反応を受けることもできる。（スキームIII ）。
【００７４】
スキームIII   ニトロアリールを用いる選択された求核性芳香族置換
【化４】
0004685068.tif 000005
【００７５】
スキームIVに示すように、尿素生成はヘテロアリールイソシアネート（１２）とアリールアミン（１１）の反応を含む。ヘテロアリールシアネートはヘテロアリールアミンからホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）またはＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなホスゲン均等物との処理によって合成し得る。イソシアネートはエステル、酸ハライドまたは無水物のような複素環酸誘導体からクルチウスタイプ転位によって誘導することができる。このように酸誘導体（１６）のアジドソースとの反応、続いて転位はイソシアネートを与える。対応するカルボン酸（１７）はジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）または同様な試薬を使用してクルチウスタイプの転位へかけることができる。尿素はアリールイソシアネート（１５）と複素環アミンとの反応から生成することができる。
【００７６】
スキームIV  尿素生成の選択された方法（Ｈｅｔ＝複素環）
【化５】
0004685068.tif 000006
【００７７】
最後に尿素は、当業者に親密な方法を使用してさらに処理することができる。例えば、２−アリールおよび２−ヘテロアリールチエニル尿素は、対応する２−ハロチエニル尿素から遷移金属仲介クロスカップリン反応によって入手される（２−ブロモチオフェン２５によって例示される。スキームＶ）。このようにしてニトリル２０とα−チオアセテートエステルとの反応は５−置換−３−アミノ−１−２−チオフェンカルボキシレート２１を与える（石崎ら、ＪＰ６０２５２２１）。エステル２１の脱炭酸は、アミンの保護、例えばｔ−ブトキシ（ＢＯＣ）カルバメート２１とし、次いで鹸化と酸処理によって達成することができる。ＢＯＣ保護を使用する時は、脱炭酸は置換３−チオフェンアンモニウム塩２３を与える脱保護を伴うことができる。代って、アンモニウム塩２３はエステル２１の鹸化、続いて酸処理によって直接生成させることができる。上記のように尿素生成の後、ブロム化は終りから２番目のハロチオフェン２５を与える。適当なトリブチルまたはトリメチルスズ（Ｒ2 ＝アリールまたはヘテロアリールとのチオフェン２５のパラジウム仲介クロスカップリングは所望の２−アリールまたは２−ヘテロアリール尿素を与える。
【００７８】
スキームＶ：尿素の合成および相互変換
【化６】
0004685068.tif 000007
【００７９】
最後に尿素は当業者に親密な方法を使用してさらに処理することができる。          
【００８０】
化合物は、経口的、局所的、非経口的、吸入もしくはスプレーにより、経膣的、経直腸的または経皮的に投与単位製剤において投与することができる。注射による投与は、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用を含む。皮膚投与は局所適用および経皮投与を含むことができる。一以上の化合物は一以上の薬学的に許容し得る担体およびもし望むならば他の活性成分と組合せて存在することができる。
【００８１】
経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための当業者に知られた適当な方法に従って調製することができる。そのような組成物は希釈剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤よりなる群から選ばれた一以上の剤を服用可能な製剤を調製するために含むことができる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容し得る補助剤との混合物中の活性成分を含有する。これら補助剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化および崩壊剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような結合剤であることができる。錠剤は未被覆か、またはそれらは胃腸管において崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するため公知技術によって被覆されることができる。例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。これらの化合物は固形の速放形に調製することもできる。
【００８２】
経口使用のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性個体希釈剤と混合された硬化ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツオイル、流状パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８３】
水性懸濁液の製造に適した補助剤との混合物中の活性成分を含有する水性懸濁液も使用し得る。そのような補助剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム、アカシアガムであり、分散または湿潤剤は天然に存在するフォスファチド、例えばレシチン、または長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液は一以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；一以上の着色剤；一以上の香味剤、およびショ糖もしくはサッカリンのような一以上の甘味剤を含むことができる。
【００８４】
水の添加により水性懸濁液の調製に適した分散し得る粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存剤との混合物の活性成分を提供する。適切な分散もしくは湿潤剤および分散剤は既に上述したものによって例示されている。追加の補助剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在することができる。
【００８５】
化合物は非水性液体製剤の形、例えば活性成分を植物油、例えばアラキス油、オリーブ油もしくはピーナッツ油中に、または液状パラフィンのような鉱油中に分散することによって製剤化することができる油性懸濁液の形であってもよい。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。服用し得る経口製剤を提供するため、上で述べたような甘味剤および香味剤を加えることができる。これら組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００８６】
本発明の薬剤組成物は水中油型のエマルジョンの形にあることができる。油相は植物油例えばオリーブ油もしくはアラキス油、または鉱油例えば液状パラフィン、またはこれらの混合物でよい。好適な乳化剤は天然ガム例えばアカシアガムもしくはトラガントガム、天然フォスファチド例えば大豆レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されたエステルもしくは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、および前記エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルジョンは甘味剤および香味剤を含むことができる。
【００８７】
シロップおよびエリキサーは甘味剤例えばグリセロース、プロピレングリコール、ソクビトールもしくはショ糖で処方することができる。そのような処方は緩和剤、保存剤、香味剤および着色剤を含有することができる。
【００８８】
化合物は薬物の直腸投与のための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を常温で固体であるがしかし直腸または膣温度では液体であり、そして直腸または膣内で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性補助剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【００８９】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法（例えば、Ｃｈｉｅｎ．“Ｔｒｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．１９８７；Ｌｉｐｐ  ｅｔ  ａｌ．ＷＯ９４／０４１５７，１９９４年３月４日を見よ。）を使用して経皮的に投与することもできる。例えば、任意に浸透促進剤を含んでいる適当な揮発性溶媒中の式Ｉの化合物の溶液または懸濁液は、マトリックス材料および殺バクテリア剤のような当業者に既知の追加の添加剤と組合せることができる。滅菌後、得られる混合物は既知の操作に従って投与形態に製剤化することができる。加えて、乳化剤および水との処理により、式Ｉの化合物の溶剤もしくは懸濁液はローションまたはザルベに製剤化することができる。
【００９０】
経皮放出システムを処理するための適切な溶剤は当業者に既知であり、そしてエタノールまたはイソプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボキシル酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンまたはベンゼンのような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフロロエタンもしくはトリクロロフロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。好適な溶媒はまた、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボキシル酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選ばれた一以上の物質の混合物を含むことができる。
【００９１】
経皮放出システムのための好適な浸透促進剤は当業者に既知であり、そして例えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール；ラウリルアルコールまたはセチルアルコールのような飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪アルコール；ステアリン酸のような飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪酸；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルのような２４炭素までの飽和もしくは不飽和脂肪エステル；酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のモノグリセリンエステル；またはジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレエートもしくはジイソプロピルフマレートのようなトータルで２４炭素までの飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステルを含む。追加の浸透促進剤は、レシチンもしくはセファリンのようなフォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびジメチルイソソルビットおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。好適な浸透促進製剤はまた、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8-18脂肪酸、２４炭素までの飽和もしくは不飽和脂肪エステル、トータルで２４炭素までの飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、フォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体およびエーテルから選ばれた一以上の物質の混合物を含むことができる。
【００９２】
経皮放出システムに適した結合剤は当業者に既知であり、そしてポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロック共重合体、スチレンブタジエン共重合体および天然および合成ゴムを含む。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレンおよびシリケートもマトリックス成分として使用し得る。粘性樹脂もしくはオイルのような追加の添加剤はマトリックスの粘度を増すために添加することができる。
【００９３】
式Ｉの化合物のためここに記載したすべての療法のため、１日当りの経口投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口的、および注入技術の使用を含む注射投与のための１日当りの投与量は０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日当りの経膣投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日当りの経直腸投与療法は好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。１日当りの局所投与療法は好ましくは１日１ないし４回投与される０．１ないし２００ｍｇであろう。経皮濃度は、好ましくは１日当り０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの投与量を維持するのに要する濃度であろう。１日当りの吸入投与量は好ましくは０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。これらの投与療法は１日で、または週または月ベースのような延長投与において多数回投与によって達成することができる。
【００９４】
当業者には、特定の投与方法は種々のファクターに依存し、そのすべての治療剤を投与する時日常的に考慮されるものであることが認められるであろう。しかしながら、与えられた患者に対する特定の投与量レベルは、投与される化合物の特定の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康、患者の性別、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物併用、および治療を受ける症状の重篤度等を含む、種々のファクターに依存することが理解されるであろう。さらに当業者には、最適の治療コース、すなわち処置モードおよび限られた日数について本発明化合物の日毎の投与回数は慣用の処置テストコースを使用して当業者により確かめることができることが認められるであろう。
【００９５】
しかしながら、特定の患者に対する特定の投与量レベルは、投与される特定の化合物の活性、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、薬物併用、および治療を受ける症状の重篤度を含む、種々のファクターに依存することが理解されるであろう。
【００９６】
本発明の化合物の特定の調製は特許文献に既に記載されており、そして本発明の化合物に適応させることができる。例えば、ミラーら、ＷＯ９９／３２４３９, “対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害”；  ミラーら、ＷＯ９９／３２４３６, “対称および非対称置換ジフェニル尿素を用いるＲＡＦキナーゼの阻害”；デュマら、ＷＯ９９／３２１１１，“置換複素環尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害”；デュマら、ＷＯ９９／３２１０６, “置換複素環式尿素を用いたＲＡＦキナーゼの阻害”；デュマら、ＷＯ９９／３２１１０，“アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するｐ３８キナーゼ活性の阻害”；デュマら、ＷＯ９９／３２４５５，“アリール及びヘテロアリール置換複素環式尿素を用いたＲＡＦキナーゼの阻害”；リードルら、ＷＯ００／４２０１２，“ＲＡＦキナーゼ阻害剤としてのＯ−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素”；リードルら、ＷＯ００／４１６９８, “ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのＯ−カルボルボキシアール置換ジフェニル尿素”を見よ。
【００９７】
本発明の化合物の製造方法は、そのあるものは上に掲げたＰＣＴ出願に対応する以下の合衆国出願にも記載されている。
【００９８】
０８／８６３，０２２、１９９７年５月２３日出願
０８／９９６，３４４、１９９７年１２月２２日出願
０８／９９６，３４３、１９９７年１２月２２日出願
０８／９９６，１８１、１９９７年１２月２２日出願
０８／９９５，７４９、１９９７年１２月２２日出願
０８／９９５，７５０、１９９７年１２月２２日出願
０８／９９５，７５１、１９９７年１２月２２日出願
０９／０８３，３９９、１９９８年５月２２日出願
０９／４２５，２２８、１９９９年１０月２２日出願
０９／７７７，９２０、２００１年２月７日出願
０９／７２２，４１８、２０００年１１月２８日出願
０９／８３８，２８５、２００１年４月２０日出願
０９／８３８，２８６、２００１年４月２０日出願
０９／４５８，５４８、２００１年１月１２日出願
０９／９４８，９１５、２００１年９月１０日出願
代理人整理番号：ＢＡＹＥＲ  ３４  Ｖ１，２００１年１２月３日出願
【００９９】
上記および下記において引用したすべての出願、特許および発表の全体の開示をここに参照として取入れる。
【０１００】
本発明の化合物は、既知の化合物から（または既知の化合物から製造し得る出発原料から）、例えば以下に示した一般的調製方法によって製造し得る。与えられた化合物の脈管形成を阻害する活性は、例えば後記の操作に従って日常的にアッセイすることができる。
【０１０１】
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を使用して本発明をその全範囲において利用することができるものと信じられる。従って以下の実施例は単に例証と考えるべきであり、開示の残部の限定と考えるべきではない。以下の実施例は例証目的であって、本発明をいかなる態様において限定を意図せず、またはそのように解すべきではない。
【０１０２】
すべての反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧のもとで炎乾燥またはオーブン乾燥されたガラス器具内で実施され、そして特記しない限り磁気的に攪拌された。敏感な液体および溶液はシリンジまたはカニューレにより移され、そしてゴム栓を通って反応容器へ導入された。特記しない限り、「減圧下の濃縮」の用語は約１５ｍｍＨｇにおけるＢｕｃｈｉロータリエバポレーターの使用を指す。
【０１０３】
すべての温度は未補正の摂氏（℃）で報告される。特記しない限り、すべての部およびパーセントは重量による。
【０１０４】
市販グレードの試薬および溶媒がさらに精製することなく使用された。
【０１０５】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＷｈａｔｍａｎプレコートガラスバックシリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４の２５０μｍプレートを使用して実施した。プレートの可視化は次の技術の一以上によって実施された。（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気へ曝露、（ｃ）エタノール中リンモリブデン酸１０％溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｄ）硫酸セリウム溶液中プレートの浸漬および続いて加熱、（ｅ）２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液中プレートの浸漬および続いて加熱。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は２３０−４００メッシュＥＭサイエンスシリカゲルを使用して実施された。
【０１０６】
融点（ｍｐ）は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置またはＭｅｔｔｌｅｒＦＰ６６自動融点装置を使用して決定され、補正しなかった。プロトン（ 1Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−オメガ３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメータにより、標準としてＭｅ4 Ｓｉ（δ０．００）またはプロトン化溶媒（ＣＨＣｌ3 δ７．２６；ＭｅＯＨ  δ３．３０；ＤＭＳＯ  δ２．４９）で測定された。炭素（13Ｃ）ＮＭＲスペクトルはＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＧＮ−オメガ３００（７５ＭＨｚ）スペクトロメータと、標準として溶媒（ＣＤＣｌ3 δ７７．０；ＭｅＯＤ−ｄ3 ；δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ6 δ３９．５）で測定された。低解像質量スペクトル（ＭＳ）および高解像質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子インパクト（ＥＩ）質量スペクトルとして、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルとして得られた。電子インパクト質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はサンプル導入のためＶａｃｕｍｅｔｒｉｃ脱着化学的イオン化プローブを備えたヒューレット−パッカード５９８９Ａ質量スペクトル計で得られた。イオン源は２５０℃に維持された。電子インパクトイオン化は電子エネルギー７０ｅＶおよびトラップ電流３００μＡで実施された。液体セシウム二次イオン質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）すなわち高速原子衝撃の最新型はＫｒａｔｏｓ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  １−Ｈスペクトル計を用いて得られた。化学的イオン化質量スペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は試薬ガスとして（１×１０-4トルないし２．５×１０-4トル）メタンまたはアンモニアを使用し、ヒューレット−パッカードＭＳ−エンジン（５９８９Ａ）を使用して得られた。直接挿入脱着化学的イオン化（ＤＣＩ）プローブ（Ｖａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ）は１０秒で０〜１５Ａから立ち上げられ、サンプルの痕跡すべてが消失するまで（〜１〜２分）１０Ａに保たれた。スペクトルは２秒／走査において５０〜８００ａｍｕから走査された。ＨＰＬＣエレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は、四級ポンプ、可変波長検出器、Ｃ−１８カラム、およびエレクトロスプレーイオン化を有するＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量スペクトル計を備えたヒューレット−パッカード１１００ＨＰＬＣを使用して得られた。スペクトルはソースのイオンの数に従って可変イオン時間を使用して１２０〜８００ａｍｕから走査された。ガスクロマトグラフィー／イオン選択性質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）は、ＨＰ−１メチルシリコーンカラム（０．３３ｍＭコーティング；２５ｍ×０．２ｍｍ）を備えたヒューレット−パッカード５８９０ガスクロマトグラフ、およびヒューレット−パッカード５９７１質量選択性検出器（イオン化エネルギー７０ｅＶ）で得られた。元素分析はＲｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｓ．Ｍａｄｉｓｏｎ  ＭＪによって実施された。
【０１０７】
略号のリスト
ＡｃＯＨ              酢酸
ａｎｈ                無水
ＢＯＣ                ｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ              濃縮
ｄｅｃ                分解
ＤＭＰＵ              １，３−ジメチルー３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）
ピリミジン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ              ジフェニルフォスフォリルアシド
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール（１００％）
Ｅｔ2 Ｏ              ジエチルエーテル
Ｅｔ3 Ｎ              トリエチルアミン
ｍ−ＣＰＢＡ          ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ              メタノール
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ    石油エーテル（沸騰範囲３０〜６０℃）
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＦＡ                トリフロロ酢酸
Ｔｆ                  トリフロロメタンスルホニル
【０１０８】
実施例Ａ
Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕−Ｎ’−｛４−〔２−カルバモイルー（４−ピリジル）〕フェニル｝尿素：
ステップ１：４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイドの製造
【０１０９】
【化７】
0004685068.tif 000008
【０１１０】
濃アンモニア水（３２ｍｌ）に溶かした４−クロロ−２−ピリジンカルボン酸メチル（１．０ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）のかきまぜた混合物へ、塩化アンモニウム（９６．３ｍｇ，０．３７当量）を加え、この不均質反応混合物を環境温度で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）へ注いだ。有機層を水（２×３００ｍｌ）および飽和食塩水（１×３００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮し、ベージュ色の固体として４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイド（６０４．３ｍｇ，８０．３％）を得た。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ０．２０；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ8 ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ）
【０１１１】
ステップ２：４−（４−アミノフェノキシ）−２−ピリジンカルボキサマイドの製造
【化８】
0004685068.tif 000009
【０１１２】
無水ＤＭＦ（７．７ｍｌ）中の４−アミノフェノール（４１８ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）へ、カリウムｔ−ブトキサイド（４４７ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ，１．０４当量）を１度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−２−ピリジンカルボキサマイド（６００ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ，１．０当量の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で３日間攪拌し、ＥｔＯＡｃと飽和食塩水の混合物中へ注いだ。有機層を飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液および飽和食塩水で順次洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、そして減圧濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，１００％ＥｔＯＡｃから１０％ＭｅＯＨ／５０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンまでの勾配）を使用して精製し、褐色固体として４−クロロ−５−トリフロロメチルアニリン（５１０ｍｇ，５８％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２３０（（Ｍ＋Ｈ）+ ）
【０１１３】
ステップ３：Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕−Ｎ’−｛４−〔２−カルバモイル−（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝尿素の製造
【化９】
0004685068.tif 000010
【０１１４】
無水ジクロロエタン（５．５ｍｌ）中の４−クロロ−５−トリフロロメチルアニリン（４５１ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ，１．１当量）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１９ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物物をアルゴン下６５℃で１６時間攪拌した。一旦室温へ冷却し、無水ＴＨＦ（４．０ｍｌ）中の４−（４−アミノフェノキシ）−２−ピリジンカルボキサマイド（４８０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中へ加え、有機層を水（２×）および飽和食塩水（１×）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、濾過し、そして減圧濃縮した。ＭＰＬＣクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，１００％ＥｔＯＡｃから２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃまでの勾配）を使用した精製は、白色固体としてＮ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕−Ｎ’−｛４−〔２−カルバモイルー（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝尿素（７７０ｍｇ，８２％）を与えた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．１１，１００％ＥｔＯＡｃ；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ（（ＭＨ+ ＝４５１）；元素分析Ｃ20Ｈ14ＣｌＦ3 Ｎ4 Ｏ3 に対する計算値：Ｃ５３，２９％，Ｈ３．１３％，Ｎ１２．４３％；実験値：Ｃ５３．３３％，Ｈ３．２１％，Ｎ１２．６０％
【０１１５】
実施例Ｂ
Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕−Ｎ’−｛４−〔２−Ｎ−メチルカルバモイル−４−ピリジルオキシ〕フェニル｝尿素
【化１０】
0004685068.tif 000011
【０１１６】
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドは、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩（７．０ｇ，３２．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液の混合物へ０℃で少しずつ加えることにより、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドから最初に合成される。生成する反応混合物を３℃において４時間貯蔵し、次に減圧濃縮する。生成した殆んど乾燥した固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に懸濁し、濾過する。濾液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮すると黄色結晶性固体として４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを与える。
【０１１７】
ステップ２：無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４−アミノフェノール（９．６０ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキサイド( １０．２９ｇ，９１．７ｍｍｏｌ）で処置し、赤褐色混合物を室温で２時間攪拌する。内容物をステップ１からの４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（１５．０ｇ，８７．９ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （６．５０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）で処理し、次に８０℃で８時間加熱する。混合物を室温へ冷やし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と飽和食塩水（５００ｍｌの間に分配する。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で逆抽出し、合併した有機層を飽和食塩水（４×１００ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮する。生成した固体を３５℃で３時間減圧乾燥すると明るい褐色の固体として４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを与える。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．６４，６．８６（ＡＡ’ＢＢ’ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２４４（（Ｍ+ Ｈ）+ ）
【０１１８】
ステッス３：ＣＨ2 Ｃｌ2 （３５ｍｌ）中の４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニルイソシアネート（１４．６０ｇ，６５．９０ｍｍｏｌ）溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 （３５ｍｌ）中のステップ２からの４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（１６．０ｇ，６５．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ０℃において滴下する。生成する混合物を室温で２２時間攪拌する。生成する黄色固体を濾過により除去し、次にＣＨ2 Ｃｌ2 （２×３０ｍｌ）で洗い、減圧下（約１ｍｍＨｇ）で乾燥し、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素を灰白色固体として得る。ｍｐ２０７−２０９℃；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，４Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ４６５（（Ｍ+ Ｈ）+ ）
【０１１９】
実施例Ｃ
Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕−Ｎ’−｛４−〔２−Ｎ−メチルカルボモイル−４−ピリジルオキシ〕フェニル｝尿素
【化１１】
0004685068.tif 000012
【０１２０】
ステップ１：４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドは、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドＨＣｌ塩（７．０ｇ，３２．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液の混合物へ０℃で少しずつ加えることにより、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロライドから最初に合成される。生成する反応混合物を３℃において４時間貯蔵し、次に減圧濃縮する。生成した殆んど乾燥した固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に懸濁し、濾過する。濾液を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮すると黄色結晶性固体として４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイドを与える。
【０１２１】
ステップ２：無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４−アミノフェノール（９．６０ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキサイド( １０．２９ｇ，９１．７ｍｍｏｌ）で処置し、赤褐色混合物を室温で２時間攪拌する。内容物をステップ１からの４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサマイド（１５．０ｇ，８７．９ｍｍｏｌ）とＫ2 ＣＯ3 （６．５０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）で処理し、次に８０℃で８時間加熱する。混合物を室温へ冷やし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と飽和食塩水（５００ｍｌの間に分配する。水相をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で逆抽出し、合併した有機層を飽和食塩水（４×１００ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧濃縮する。生成した固体を３５℃で３時間減圧乾燥すると明るい褐色の固体として４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリンを与える。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），６．６４，６．８６（ＡＡ’ＢＢ’ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７／０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ２４４（（Ｍ+ Ｈ）+ ）
【０１２２】
ステップ３：無水ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）中の２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）アニリン（０．１５ｇ）の溶液へ０℃においてＣＤＩ（０．１３ｇ）を加える。生成する溶液を１時間で室温へ暖めることを許容し、室温で１６時間攪拌し、次にステップ２からの４−（２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）アニリン（０．１８ｇ）で処理する。生成する黄色溶液を室温で７２時間攪拌し、水（１２５ｍｌ）で処理する。生成する水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出する。合併した有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧濃縮する。残渣をこねる（９０％ＥｔＯＡｃ／１０％ヘキサン）。生成する白色固体を濾過し集め、ＥｔＯＡｃで洗う。濾液を減圧下で濃縮し、残渣のオイルをカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／６７％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンまでの勾配）で精製し、明るい褐色固体としてＮ−（２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル）−Ｎ’−（４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−ピリジルオキシ）フェニル）尿素を得る。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ０．６２；1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．１−７．６および８．４−８．６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）；ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ４６１（（Ｍ+ Ｈ）+ ）
【０１２３】
生物学的実施例
ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）アッセイ：
ＫＤＲキナーゼのサイトゾルキナーゼドメインはＳｆ９昆虫細胞内に６Ｈｉｓ融合タンパクとして発現される。このＫＤＲキナーゼドメイン融合タンパクをＮｉ++キレーティングカラム上で精製した。９６ウエルＥＬＩＳＡプレートを１００μｌ  ＨＥＰＥＳバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．１％ＢＳＡ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，０．０２％チメロサール）中のＨＥＰＥＳバッファー（２０ｍＭポリ（Ｇｌｕ４；Ｔｙｒ１）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で４℃で一夜コートした。使用前、プレートはＨＥＰＥＳ，ＮａＣｌバッファーで洗い、そしてプレートを１％ＢＳＡ，ＨＥＰＥＳ中の１％Ｔｗｅｅｎ２０，ＮａＣｌバッファーでブロックした。
【０１２４】
テスト化合物は１００％ＤＭＳＯ中に４ｍＭから０．１２μＭまで半対数希釈において系統的に希釈された。これら希釈液は５％ＤＭＳＯ中の化合物溶液を得るため水中に２０倍にさらに希釈された。アッセイプレートを８５μｌのアッセイバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１００ｍＭ  ＫＣｌ，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2 ，３ｍＭ  ＭｎＣｌ2 ，０．０５％グリセロール，０．００５％トリトンＸ−１００，１ｍＭメルカプトエタノール、３．３μＭ  ＡＴＰありまたはなし）でローデング後、希釈した化合物５μｌを最終アッセイ体積１００μｌまで加えた。アッセイは１０μｌ（３０ｎｇ）のＫＤＲキナーゼドメインの添加によって開始された。
【０１２５】
アッセイは、テスト化合物またはビヒクル単独について緩かな攪拌のもとで室温で６０分間インキュベートされた。ウエルは洗浄され、そしてホスフォチロシン（ＰＹ）が抗ホスフォチロシン（ＰＹ）ｍＡｂクローン４Ｇ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）と共にプローブされた。ＰＹ／抗ＰＹ複合体を抗マウスＩｇＧ／ＨＲＰ接合体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐｌｃ，Ｂｕｃｋｉｎｇａｍｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）で検出した。ホスフォチロシンは１００μｌの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ，ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌ  １  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ペルオキシダーゼ基）とインキュベートすることにより定量された。発色はＨＣｌ系停止液１００μｌ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ，ＴＭＢ  １  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ停止液）の添加によって停止された。光学密度は４５０ｎｍにおいて９６ウエルリーダーＳｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）中で分光測光法的に決定された。バックグラウンドＯＤ（アッセイ中ＡＴＰなし）がすべてのＯＤから差引かれ、そして％阻害が下記式に従って計算された。
【０１２６】
％阻害＝（ＯＤ（ビヒクル対照）−ＯＤ（化合物））／（ＯＤ（ビヒクル対照）−ＯＤ
（ＡＴＰなし）×１００
【０１２７】
ＩＣ50値は化合物濃度対％阻害を用いて最小自乗プログラムで決定された。
【０１２８】
上に記載したアッセイにおいて以下の化合物がテストされ、そして１０μＭより小さいＩＣ50を持つことが見出されたか、または１μＭにおいて３０％阻害より大きいことを示した。化合物はＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒTMｖ３．０を用いて発生させ、そして特許出願中の化合物名と異なることがあり得る。
【０１２９】
ＷＯ９９／３２４６３から：
エントリーＮｏ．              化合物名                                        
７３          Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）−２−（３−チエニル）フェニル〕〔４−（
４−ピリジルオキシ）フェニルアミノ〕カルボキサマイド          
９６          ｛〔４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル〕アミノ−Ｎ−〔２−メ
トキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕｝カルボキサマイド  
９９          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔３−（４
−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド            
１００          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔３−（４
−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド            
１０１          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔４−（４
−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド          
【０１３０】
ＷＯ９９／３２４３６から：
エントリーＮｏ．              化合物名                                        
１１          Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル〕〔３−（４−ピリ
ジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド                  
１２          Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）−２−（３−チエニル）フェニル〕〔４−（
４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド        
１７          Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）フェニル〕〔４−（４−ピリジルオキシ）フ
ェニル）アミノ〕カルボキサマイド                              
２３          ｛〔３−（ｔ−ブチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−（４−（３−ピリジ
ル）フェニル）カルボキサマイド                                
３３          ｛〔４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−〔２−
メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルボキサマイド  
３６          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（３−（
４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド          
３７          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（３−（
４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド          
３８          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（４−（
４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド          
５６          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕｛〔３−
（２−メチル（４−ピリジルオキシ）フェニル〕アミノ｝カルボキサマイ
ド                                                            
７０          〔（３−クロロ−４−（６−キノリルオキシ）フェニル）アミノ〕−Ｎ
−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕カルボキサマ
イド                                                          
８１          〔（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕−Ｎ−〔３−（トリフロ
ロメチル）フェニル〕カルボキサマイド                          
８２          Ｎ−〔２−クロロ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔４−（４−
ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド            
８３          Ｎ−〔２−フロロ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（４−（４
−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド          
９１          ｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
（２−メチル−４−（３−ピリジルオキシ）フェニル）カルボキサマイ
ド                                                            
１０２          Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕〔４−（４−
ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド            
１０３          Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕｛〔４−（４
−メトキシフェノキシ）フェニル〕アミノ｝カルボキサマイド      
１０５          ｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
〔３−（４−ピリジルカルボニル）フェニル〕カルボキサマイド    
１０６          ｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
（３−（２−メチル−４−ピリジルオキシ）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
〔３−（４−ピリジルカルボニル）フェニル〕カルボキサマイド    
１１９          Ｎ−〔４−フロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕〔４−（４−
ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド            
１３２          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕〔（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイ
ド                                                            
１３３          Ｎ−〔５−メトキシ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（４−（
４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド        
１３５          〔３−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ〕−Ｎ−（４−（４−ピリ
ジルオキシ）フェニル）カルボキサマイド                        
１４１          Ｎ−〔３，５−ビス（トリフロロメチル）フェニル〕〔４−（４−ピリ
ジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド                
【０１３１】
ＷＯ９９／３２１１１から：
エントリーＮｏ．              化合物名                                        
１８          Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕〔（４−（４
−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド            
３２          ｛〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−
（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド          
５３          Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕〔（４−（４
−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド          
５９          Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕〔（４−（４
（３−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド      
６７          ｛３−〔４−（｛〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕フェニル｝−Ｎ−メチルカル
ボキサマイド                                                  
８５          ｛〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−
〔３−（２−メチル（４−ピリジルオキシ）フェニル〕カルボキサマイ
ド                                                            
８６          ｛〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕｛〔４−（２−
メチル（４−ピリジルオキシ）フェニル〕アミノ｝カルボキサマイド
１０３          ４−〔４−（｛〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕ア
ミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマイ
ド                                                            
１０４          ｛〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル〕アミノ｝−Ｎ−
｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル｝アミノフエノキシ〕ピリジン
−２−カルボキサマイド                                        
１０５          ４−〔３−（｛Ｎ−〔５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル
〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマイ
ド                                                            
１０６          ３−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］ア
ミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］ベンズアミド              
１４３          Ｎ−［３−（メチルエチル）イソオキサゾールー５−イル］［４−（ピ
リジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド              
１４６          Ｎ−（３−シクロブチルイソオキサゾールー５−イル）［４−（４−ピ
リジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド              
１４７          Ｎ−（３−シクロブチルイソオキサゾールー５−イル）［４−（６−キ
ノリルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド              
１６２          ｛［−３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］アミノ｝−Ｎ
−（３−（４−ピリジルオキシ）フェニル）カルボキサマイド      
１６３          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］［（４−（４
−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド          
１６４          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］｛［（４−メ
トキシフェノキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド          
１８８          Ｎ−［３−（１，１−ジメチルプロピル）イソオキサゾールー５−イル
］［３−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド
１９５          Ｎ−［３−（１，１−ジメチルプロピル）イソオキサゾールー５−イル
］［（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイ
ド                                                            
２２０          ｛［３−（ｔ−ブチル）ピラゾールー５−イル］アミノーＮ−（３−（
４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド                  
２２１          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）ピラゾールー５−イル］［（４−（４−ピリ
ジルチオ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド                  
２２２          ｛３−［４−（｛３−（ｔ−ブチル）ピラゾールー５−イル］アミノ｝
カルボニルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキサマ
イド、２、２、２−トリフロロ酢酸                              
２２５          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾールー５−イル］［（３
−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド      
２５１          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾールー５−イル］［（４
−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド    
２６１          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾールー５−イル］｛［４
（４−ピリジルメチル）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド      
２６６          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾールー５−イル］｛［４
−（４−ピリジルメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド  
２７７          ｔ−ブチル  ３−（ｔ−ブチル）−５−［（｛４−［３−（Ｎ−メチル
カルバモイル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）ピラゾールカルボキシ
レート                                                        
２８０          Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）（１、３、４−チアジアゾールー２−イル）
］［（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイ
ド                                                            
２８１          ｛［５−（ｔ−ブチル）（１、３、４−チアジアゾールー２−イル）］
アミノ｝−Ｎ−（３−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノカルボ
キサマイド                                                    
２８４          Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）（３−チエニル）］［（４−（３−ピリジル
オキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド                    
２９３          Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）（３−チエニル）］［４−（４−ピリジルオ
キシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド                      
２９９          Ｎ−（６−クロロ（１Ｈーインダゾールー３−イル））［（４−（４−
ピリジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド            
３０２          （｛４−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）］
フェニル｝アミノ）ーＮ−（１−メチルー３−フェニルピラゾールー５
ーイル）カルボキサマイド                                      
【０１３２】
ＷＯ９９／３２１０６から：
エントリーＮｏ．                      化合物
２１            Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］［（４−（４
−ピリジルチオ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド            
４２            ｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］アミノ｝−Ｎ−
（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド          
５９            Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］［（４−（４
−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド          
６４            Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］［（４−（３
ピリジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド            
６９            ｛３−［４−（５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］アミ
ノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキ
サマイド                                                      
８１            ｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］アミノ｝−Ｎ−
［３−（２−メチル（４−ピリジルオキシ）フェニル］カルボキサマイ
ド                                                            
８２            Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］｛［４−（２
−メチル（４−ピリジルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド１０１          ｛４−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メ
チルカルボキサマイド                                          
１０３          ４−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］ア
ミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］ピリジンー２−カルボキサマイ
ド                                                            
１０４          ４−［３−（｛Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル
］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］ピリジンー２−カルボキサマイ
ド                                                            
１０５          ｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］アミノ｝−Ｎ−
｛３−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）］フ
ェニル｝カルボキサマイド                                      
１０６          ３−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］ア
ミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］ベンズアミド              
１１８          ｛４−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）−３−クロロフェノキシ］（２−ピリジル
）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド                              
１２４          ｛３−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（２−モル
ホリンー４−イルエチル）カルボキサマイド                      
１２５          ｛４−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−エ
チルカルボキサマイド                                          
１２６          ｛４−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）ー２−クロロフェノキシ］（２−ピリジル
ーＮ−メチルカルボキサマイド                                  
１２７          ｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］アミノ｝−Ｎ−
｛２−メチルー４−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジル
オキシ）フェニル｝カルボキサマイド                            
１２８          ｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］アミノ｝−Ｎ−
｛３−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）フェニ
ル｝カルボキサマイド                                          
１３０          ｛３−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−ピリ
ジル）カルボキサマイド                                        
１４０          ｛４−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー３−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）フェニルチオ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−
メチルカルボキサマイド                                        
１８２          Ｎ−メチル｛４−［４−（｛［３−（メチルエチル）イソオキサゾール
ー５−イル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル
）｝カルボキサマイド                                          
１８６          Ｎ−メチル｛４−［３−（｛［３−（メチルエチル）イソオキサゾール
ー５−イル］アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル
）｝カルボキサマイド                                          
１８７          Ｎ−（３−シクロブチルイソオキサゾールー５−イル）［（４−（６−
キノリルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド            
１８８          Ｎ−（３−シクロブチルイソオキサゾールー５−イル）［４−（４−ピ
リジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド              
１９４          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］［４−（４−
ピリジルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド            
１９５          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］｛［４−（４
−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド      
２０６          ｛［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］アミノ｝−Ｎ−
（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド          
２１２          Ｎ−［３−（ｔーブチル）イソオキサゾールー５−イル］｛［４−（１
，３−ジオキソイソインドリンー５−イルオキシ）フェニル］アミノ｝
カルボキサマイド                                              
２１３          ｛［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］アミノ｝−Ｎ−
［４−（１−オキソインドリンー５−イルオキシ）フェニル］カルボキ
サマイド                                                      
２１４          ｛４−［４−（｛［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−エ
チルカルボキサマイド                                          
２１５          ｛４−［４−（｛［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）ー２−クロロフェノキシ］（２−ピリジル
）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド                              
２１６          ｛［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］アミノ｝−Ｎ−
｛３−［２−Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）］フェニ
ル｝カルボキサマイド                                          
２１７          ｛４−［４−（｛［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）フェニルチオ］（２−ピリジル）−Ｎ−メ
チルカルボキサマイド                                          
２１８          ｛４−［４−（｛［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］（２−ピリジル）｝−Ｎ−メ
チルカルボキサマイド                                          
２２８          ｛［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］アミノ｝−Ｎ−
［３−（６−メチル（３−ピリジルオキシ））フェニル］カルボキサマ
イド                                                          
２４０          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］［６−（４−
ピリジルチオ）（３−ピリジル））アミノ］カルボキサマイド      
２４７          ｛［３−（ｔ−ブチル）イソオキサゾールー５−イル］アミノ｝−Ｎ−
｛３−［２−Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ］フェニ
ル｝カルボキサマイド                                          
２５３          Ｎ−［３−（１，１−ジメチルプロピル）イソオキサゾールー５−イル
］［３−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノカルボキサマイド  
２５５          Ｎ−［３−（１，１−ジメチルプロピル）イソオキサゾールー５−イル
］［（４−（４−ピリジオキシ）フェニル）アミノカルボキサマイド
２６１          Ｎ−［３−（１，１−ジメチルプロピル）イソオキサゾールー５−イル
］（｛４−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）
］フェニル｝アミノカルボキサマイド                            
２６３          Ｎ−［３−（１，１−ジメチルプロピル）イソオキサゾールー５−イル
］｛［４−（２−メチル（４−ピリジルチオ）フェニル］アミノ｝カル
ボキサマイド                                                  
２９２          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）ピラゾールー５−イル］｛［４−（６−メチ
ル（３−ピリジルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド    
２９８          ｛［３−（ｔ−ブチル）ピラゾールー５−イル］アミノ｝−Ｎ−（３−
（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド                
２９９          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）ピラゾールー５−イル］［（４−（４−ピリ
ジルチオ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド                  
３００          ｛３−［４−（｛［３−（ｔ−ブチル）ピラゾールー５−イル］アミノ
｝カルボニルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルピリジルメ
トキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド                    
３０４          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）ピラゾールー５−イル］｛［４−（４−ピリ
ジルメトキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド              
３０５          ｛５−［４−（｛［３−（ｔ−ブチル）ピラゾールー５−イル］アミノ
｝カルボニルアミノ）フェノキシ］−２−メトキシフェニル｝−Ｎ−メ
チルカルボキサマイド                                          
３０９          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾールー５−イル］［（３
−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド      
３２１          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾールー５−イル］［（４
−（４−ピリジルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド    
３２６          Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−メチルピラゾールー５−イル］［（４
ーピリジルメチル）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド          
３３９          ｔ−ブチル  ３−（ｔ−ブチル）−５−［（｛４−［３−（Ｎ−メチル
カルバモイル）フェノキシ）フェニル｝アミノ）カルボニルアミノ］ピ
ラゾールカルボキシレート                                      
３４１          Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）（１、３、４−チアジアゾールー２−イル］
［（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサマイド３４２          ｛［５−（ｔ−ブチル）（１、３、４−チアジアゾール−２−イル］ア
ミノ｝−Ｎ−（３−（４−ピリジルチオ）フェニル）カルボキサマイド３５６          Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）（１、３、４−チアジアゾール−２−イル）
］｛［６−（６−メチル（３−ピリジルオキシ）（３−ピリジル）］ア
ミノ｝カルボキサマイド                                        
３６６          Ｎ−［５−（１，１−ジメチルプロピル）（１、３、４−チアジアゾ−
ル−２−イル）］［４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ］カ
ルボキサマイド                                                
３６７          Ｎ−［５−（１，１−ジメチルプロピル）（１、３、４−チアジカゾ−
ル−２−イル）］［３−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ］カル
ボキサマイド                                                  
３７６          Ｎ−［５−（ｔ−ブチル）（３−チエニル）］［４−（３−ピリジルオ
キシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド                      
３８８          ｛３−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）（１、３、４−オキサジアゾ−
ル−２−イル）］アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］フェニル｝
−Ｎ−エチルカルボキサマイド                                  
３８９          ｛３−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）（１、３、４−オキサジアゾ−
ル−２−イル）］アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］フェニル｝
−Ｎ−（メチルエチル）カルボキサマイド                        
３９０          ｛３−［４−（｛［５−（ｔ−ブチル）（１、３、４−オキサジアゾ−
ル−２−イル）］アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ］フェニル｝
−Ｎ−メチルカルボキサマイド                                  
３９２          Ｎ−（３−シクロプロピルー１−メチルピラゾール−５−イル）［（４
−（６−キノリルオキシ）フェニル）アミノ］カルボキサマイド    
３９３          （｛４−［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）］
フェニル｝アミノ）ーＮ−（１−メチルー３−フェニルピラゾール−５
イル）カルボキサマイド                                        
３９５          Ｎ−［２−（ｔ−ブチル）（１、３−チアゾール−５−イル）］｛［４
−（６−メチル（３−ピリジルオキシ）フェニル］アミノ｝カルボキサ
マイド                                                        
【０１３３】
ＷＯ９９／３２１１０から：
エントリーＮｏ．                    化合物名                                  
１              ［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）
−１−フェニルピラゾールー５−イル］カルボキサマイド          
２              Ｎ−［１−（４−アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−
５−イル］［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボキサマイド１１            Ｎ−［１−（３−アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−
５−イル］［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］カルボキサマイド１８            Ｎ−｛３−（３−ｔ−ブチル）−５−｛［４−フェノキシフェニル）ア
ミノ］カルボニルアミノ｝ピラゾリール）フェニル］アセタミド    
２３            Ｎ−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾ
ールー５−イル］｛［４−（４−ピリジルメチル）フェニル］アミノ｝
カルボキサマイド                                              
２４            Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−（４−クロロフェニル）ピラゾール−
５−イル］｛［４−（４−ピリジルメチル）フェニル］アミノ｝カルボ
キサマイド                                                    
２５            Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−（２−メチルフェニル）ピラゾール−
５−イル］｛［４−（４−ピリジルメチル）フェニル］アミノ｝カルボ
キサマイド                                                    
２６            Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−（３−クロロフェニル）ピラゾール−
５−イル］｛［４−（４−ピリジルメチル）フェニル］アミノ｝カルボ
キサマイド                                                    
２７            Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル
］ピラゾールー５−イル｝｛［４−（４−ピリジルメチル）フェニル］
アミノ｝カルボキサマイド                                      
２８            Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−
５−イル〕｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕アミノ｝カルボ
キサマイド                                                    
２９            Ｎ−［３−（ｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）ピラゾール
−５−イル〕｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕アミノ｝カル
ボキサマイド                                                  
３０            Ｎ−〔１−（アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−５−
イル〕｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル）フェニル〕アミノ｝
カルボキサマイド                                              
３２            Ｎ−〔１−（アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−５−
イル〕｛４−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ｝カルボキサマイ
ド                                                            
３４            Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（３−フロロフェニル）ピラゾール−
５−イル〕〔（３−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボ
キサマイド                                                    
３５            Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（４−フロロフェニル）ピラゾール−
５−イル〕〔（３−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボ
キサマイド                                                    
３６            Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（３−フロロフェニル）ピラゾール−
５−イル〕〔（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボ
キサマイド                                                    
３７            Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（４−フロロフェニル）ピラゾール−
５−イル〕〔（４−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボ
キサマイド                                                    
【０１３４】
ＷＯ９９／３２４５５から：
エントリーＮｏ．              化合物名                                        
１            〔（２，３−ジクロフェニル）アミノ−Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１
−フェニルピラゾール−５−イル〕カルボキサマイド              
２            Ｎ−〔１−（４−アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−
５−イル〕〔（２，３−ジクロロフェニル）アミノ〕カルボキサマイド１４            Ｎ−〔１−（３−アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−
５−イル〕〔（２，３−ジクロロフェニル）アミノ〕カルボキサマイド２２            Ｎ−〔３−（３−（ｔ−ブチル）−５−｛〔（４−フェノキシフェニル
）アミノ〕カルボニルアミノ｝ピラゾリール）フェニル〕アセタミド
２７            Ｎ−〔１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾ
ール−５−イル〕｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕アミノ｝
カルボキサマイド                                              
２８            Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（４−フロロフェニル）ピラゾール−
５−イル〕｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕アミノ｝カルボ
キサマイド                                                    
２９            Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（２−メチルフェニル）ピラゾール−
５−イル〕｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕アミノ｝カルボ
キサマイド                                                    
３０            Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（３−フロロフェニル）ピラゾール−
５−イル〕｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕アミノ｝カルボ
キサマイド                                                    
３１            Ｎ−｛３−（ｔ−ブチル）−１−〔４−（メチルスルホニル）フェニル
〕ピラゾール−５−イル｝｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボキサマイド                                      
３２            Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−
５−イル〕｛〔４−（ピリジルメチル）フェニル〕アミノ｝カルボキサ
マイド                                                        
３３            Ｎ−〔３−（ｔ−ブチル）−１−（３−メトキシフェニル）ピラゾール
−５−イル〕｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕アミノ｝カル
ボキサマイド                                                  
３４            Ｎ−〔１−（３−アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−
５−イル〕｛〔４−（４−ピリジルメチル）フェニル〕アミノ｝カルボ
キサマイド                                                    
３６            Ｎ−〔１−（３−アミノフェニル）−３−（ｔ−ブチル）ピラゾール−
５−イル〕〔４−（４−ピリジルチオ）フェニル）アミノ〕カルボキサ
マイド                                                        
【０１３５】
ＷＯ００／４１６９８から：
エントリーＮｏ．              化合物名                                        
１          ｛３−〔４−（｛〔３−（ｔ−ブチル）フェニル〕アミノ｝カルボニル
アミノ）フェノキシ〕フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド    
１１          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛３−〔
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝
アミノ）カルボキサマイド                                      
１２          ４−〔３−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニ
ル〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマ
イド                                                          
１３          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝
アミノ）カルボキサマイド                                      
１４          ４−〔４−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニ
ル〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマ
イド                                                          
１６          ｛４−〔４−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェ
ニル〕カルバモイル｝アミノ）−３−メチルフェノキシ〕（２−ピリジ
ル）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド                            
１７          （｛２−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジ
ルオキシ）〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフ
ロロメチル）フェニル〕カルボキサマイド                        
１９          （｛４−〔２−Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フ
ェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フ
ェニル〕カルボキサマイド                                      
２０          （｛３−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジ
ルオキシ）〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフ
ロロメチル）フェニル〕カルボキサマイド                        
２２          ３−〔４−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニ
ル〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ〕ベンズアミド            
２４          （｛４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）（４−ピリジルオキ
シ〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチ
ル）フェニル〕カルボキサマイド                                
２７          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニル｝ア
ミノ）カルボキサマイド                                        
２９          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛３−〔
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニル｝ア
ミノ）カルボキサマイド                                        
３１          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（４−｛
５−〔Ｎ−２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル〕（３−ピ
リジルオキシ）｝フェニル）アミノ〕カルボキサマイド            
３２          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（４−｛
５−〔Ｎ−メチルカルバモイル）（３−ピリジルオキシ）〕フェニル｝
アミノ）カルボキサマイド                                      
３４          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔
３−（３−ピリジル）カルバモイル）フェノキシ〕フェニル｝アミノ）
カルボキサマイド                                              
４２          ｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−メ
チルカルボキサマイド                                          
４３          ４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕ア
ミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマイ
ド                                                            
４４          ４−〔３−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕ア
ミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマイ
ド                                                            
４５          ｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）フェ
ニル｝カルボキサマイド                                        
４７          ｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛２−メチル−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジル
オキシ）フェニル｝カルボキサマイド                            
４９          ｛４−〔３−クロロ−４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル
）フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル
）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド                              
５１          Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２
−（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝ア
ミノ）カルボキサマイド                                        
６１          ｛３−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カ
ルボニルアミノ）フェノキシ〕フェニル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４
−イルエチル）カルボキサマイド                                
６２          ｛３−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カ
ルボニルアミノ）フェノキシ〕フェニル｝−Ｎ−（２−ピペリジルエチ
ル）カルボキサマイド                                          
６５          ｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェニルチオ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−
メチルカルボキサマイド                                        
６９          ｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェ
ニル｝カルボキサマイド                                        
７０          ｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−
（２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサマイド            
７２          ｛５−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（３−ピリジル）｝−Ｎ−メ
チルカルボキサマイド                                          
７５          Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔３
−（Ｎ−（３−ピリジルカルバモイル）フェノキシ〕フェニル｝アミノ
）カルボキサマイド                                            
８４          ｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル｝
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）カルボキサマイド                        
８７         ｛４−〔４−（｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）−２ークロロフェノキシ〕（２−ピリジル
）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド                              
８８          Ｎ−〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２
−（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝ア
ミノ）カルボキサマイド                                        
８９          ｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フ
ェニル｝カルボキサマイド                                      
９０          ｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛４−メチル−３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジル
オキシ）フェニル｝カルボキサマイド                            
９３          ｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェ
ニル｝カルボキサマイド                                        
９４          ｛４−〔４−（｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−（
２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサマイド              
９５          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキ）〕
フェニル｝アミノ）カルボキサマイド                            
９６          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛２−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリ
ジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド              
９７          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛３−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリ
ジルオキシ）フェニル｝アミノ）カルボキサマイド                
９８          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）
〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド                          
９９          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛４−〔２−（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）
〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド                          
【０１３６】
ＷＯ００／４２０１２から：
エントリーＮｏ．              化合物名                                        
１          ｛３−〔４− (｛３−（ｔ−ブチル）フェニル〕アミノ｝カルボニルア
ミノ）フェノキシ〕フェニル｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド      
１１          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛３−〔
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝
アミノ）カルボキサマイド                                      
１２          ４−〔３−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニ
ル〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサマ
イド                                                          
１３          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝
アミノ）カルボキサマイド                                      
１４          ４−〔４−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニ
ル〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマ
イド                                                          
１６          ｛４−〔４−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェ
ニル〕カルバモイル｝アミノ）−３−メチルフェノキシ〕（２−ピリジ
ル）｝−Ｎ−メチルカルボキサマイド                            
１７          （｛２−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジ
ルオキシ）〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフ
ロロメチル）フェニル〕カルボキサマイド                        
１９          （｛４−〔２−（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕
フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）
フェニル〕カルボキサマイド                                    
２０          （｛３−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジ
ルオキシ）〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフ
ロロメチル）フェニル〕カルボキサマイド                        
２２          ３−〔４−（｛Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニ
ル〕カルバモイル｝アミノ）フェノキシ〕ベンズアミド            
２４          （｛４−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）（４−ピリジルオキ
シ）〕フェニル｝アミノ）−Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメ
チル）フェニル〕カルボキサマイド                              
２７          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニル｝ア
ミノ）カルボキサマイド                                        
２９          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛３−〔
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニル｝ア
ミノ）エルボキサマイド                                        
３１          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕〔（４−｛
５−〔Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル〕（３−
ピリジルオキシ）｝フェニル）アミノ〕カルボキサマイド          
３２          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔
５−（Ｎ−メチルカルバモイル）（３−ピリジルオキシ）〕フェニル｝
アミノ）カルボキサマイド                                      
３４          Ｎ−〔２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔
３−（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル）フェノキシ〕フェニル｝ア
ミノ）カルボキサマイド                                        
４２          ｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェのキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−メ
チルカルボキサマイド                                          
４３          ｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマ
イド                                                          
４４          ｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕ピリジン−２−カルボキサマ
イド                                                          
４５          ｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フ
ェニル｝カルボキサマイド                                      
４７          ｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛２−メチル−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジル
オキシ）〕フェニル｝カルボキサマイド                          
４９          ｛４−〔３−クロロ−４−（｛〔４−クロロ−３−トリフロロメチル）
フェニル〕アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ）（２−ピリジル）
−Ｎ−メチルカルボキサマイド                                  
５１          Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２
−（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝ア
ミノ）カルボキサマイド                                        
６１          ｛３−〔４−（｛〔４−クロロ−３−トリフロロメチル）フェニル〕ア
ミノ〕カルボニルアミノ）フェノキシ〕フェニル｝−Ｎ−（２−モルホ
リン−４−イルエチル）カルボキサマイド                        
６２          ｛３−〔４−（｛〔４−クロロ−３−トリフロロメチル）フェニル〕ア
ミノ〕カルボニルアミノ）フェニルチオ〕フェニル｝−Ｎ−（２−ピペ
リジルエチル）カルボキサマイド                                
６５          ｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェニチオ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−メ
チルカルボキサマイド                                          
６９          ｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛３−〔２−Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニ
ル｝カルボキサマイド                                          
７０          ｛４−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−（
２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサマイド              
７２          ｛５−〔４−（｛〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕
アミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（３−ピリジル）｝−Ｎ−メ
チルカルボキサマイド                                          
７５          Ｎ−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔３
−（Ｎ−（３−ピリジル）カルバモイル）フェノキシ〕フェニル｝アミ
ノ）カルボキサマイド                                          
８４          ｛４−〔４−クロロ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カ
ルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）カルボキサマイド                                  
８７          ｛４−〔ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝カルボ
ニルアミノ）−２−クロロフェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−メチ
ルカルボキサマイド                                            
８８          ｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕（｛４−〔２−
（Ｎ−エチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）〕フェニル｝アミ
ノ）カルボキサマイド                                          
８９          ｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルボニル）（４−ピリジルオキシ）〕フェ
ニル｝カルボキサマイド                                        
９０          ｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
｛４−メチル−３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジル
チオ）〕フェニル｝カルボキサマイド                            
９３          ｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕アミノ｝−Ｎ−
３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルチオ）〕フェニ
ル｝カルボキサマイド                                          
９４          ｛４−〔４−｛〔４−ブロモ−３−（トリフロロメチル）フェニル〕ア
ミノ｝カルボニルアミノ）フェノキシ〕（２−ピリジル）｝−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサマイド                
９５          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）
〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド                          
９６          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛２−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリ
ジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド              
９７          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛３−クロロ−４−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリ
ジルオキシ）〕フェニル｝アミノ）カルボキサイド                
９８          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛３−〔２−（Ｎ−メチルカルバモイル）（４−ピリジルオキシ）
〕フェニル｝アミノ）カルボキサマイド                          
９９          Ｎ−〔４−クロロ−２−メトキシ−５−（トリフロロメチル）フェニル
〕（｛４−〔２−（Ｎ−エチルエルバモイル）（４−ピリジルオキシ）
〕フェニル｝アミノ）カルバキサマイド                          
【０１３７】
ＷＯ０２／８５８５９より：
エントリーＮｏ．              化合物名                                        
１６          〔（４−フロロフェニル）アミノ〕−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボ
キサマイド                                                    
２５          Ｎ−（２−メトキシ（３−キノリル））〔（４−（４−ピリジルオキシ
）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド                          
２７         Ｎ−（２−メトキシ（３−キノリル））〔３−（４−ピリジルチオ）フ
ェニル）アミノ〕カルボキサマイド                              
２８          Ｎ−〔１−（４−メチルピペラジニル）（３−イソキノリル）〕〔（４
−（４−ピリジルオキシ）フェニル）アミノカルボキサマイド      
【０１３８】
ＷＯ０２／８５８５７より：
エントリーＮｏ．              化合物名                                        
２５          Ｎ−（２−メトキシ（３−キノリル）〔（４−（４−ピリジルオキシ）
フェニル）アミノ〕カルボキサマイド                            
２７          Ｎ−（２−メトキシ（３−キノリル）〔（３−（４−ピリジルチオ）フ
ェニル）アミノ〕カルボキサマイド                              
２８          Ｎ−〔１−（４−メチルピヘラジニル）（３−イソキノリル）〕〔（４
−（４−ビリジルオキシ）フェニル）アミノ〕カルボキサマイド    
【０１３９】
細胞機械的アッセイ−３Ｔ３ＫＤＲホスフォリール化の阻害：
ＫＤＲレセプターの全長を発現するＮＩＨ３Ｔ３を１０％新生ウシ血清、低グルコース、２５ｍＭ／Ｌピルジン酸ナトリウム、塩酸ピリドキシンおよび０．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）で補足したＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中で生育させる。細胞はコラーゲン−ＩをコートしたＴ７５フラスコ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｏｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）中で加湿した５％ＣＯ2 雰囲気中３７℃で維持する。
細胞１５，０００個はＤＭＥＭ生育媒地中のコラーゲンＩをコートした９６ウエルプレートの各ウエル中へプレートされる。６時間後、細胞を洗い、そして培地を血清なしのＤＭＥＭで交換する。細胞を静止させるため一夜培養した後、培地は０．１％ウシアルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加えたＤｕｌｂｅｃｃｏ  リン酸緩衝化食塩水（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）により交換する。種々の濃度（０−３００ｍＭ）のデスト化合物をＤＭＳＯの１％最終濃度において細胞へ加えた後、細胞を室温で３０分インキュベートする。ＶＥＧＦ刺激の後、バッファーを除去し、細胞は抽出バッファー（１０％グリセロール，５０ｍＭ  ＢＧＰ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０ｍＭ  ＮａＦ，０．５ｍＭ  ＮａＶＯ4 ，０．３％  ＴＸ−１００を補足した９０ｍＭ  トリス，ｐＨ７．８）の１５０μｌの添加により、４℃で３０分溶解する。
レセプターホスフォリール化を評価するため、各細胞溶解液の１００μｌを抗体Ｃ２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）３００ｎｇでプレコートしたＥＬＩＳＡプレートのウエルへ加える。６０分間のインキュベーション後、プレートを洗い、結合ＫＤＲを抗ホスホチロシンｍＡｂクローン４Ｇ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ，ＮＹ）を用いてホスフォチロシンについてプローブする。ウエルを洗い、そして抗マウスＩｇＧ／ＨＲＰ接合体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｐｌｅ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｅｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）と６０分間インキュベートする。ウエルを洗浄し、そしてホスフォチロシンを１００μｌ／ウエルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ，ＴＭＢ  １コンポーネント停止溶液）の添加によって定量する。
光学密度（ＯＤ）を４５０ｎｍにおいて９６ウエルリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）中で分光測光法的に決定する。バックグラウンドＯＤ（ＶＥＧＦ  添加なし）はすべてのＯＤから差引かれ、そして％阻害が下記式に従って計算される。
【０１４０】
％阻害＝（ＯＤ（ＶＥＧＦ対照）−ＯＤ（テスト化合物））／（ＯＤ（ＶＥＧＦ対照）−ＯＤ（ＶＥＧＦ無添加））×１００
【０１４１】
ＩＣ50値は化合物濃度対阻害を用いていくつかの実験材料について最小自乗プログラムによって決定される。
【０１４２】
ＭａｔｒｉｇｅｌTM脈管形成モデル：
Ｍａｔｒｉｇｅｌプラグの調製およびインビボフェーズ：
ＭａｔｒｉｇｅｌTM（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｅｄｏｒｄ，ＭＡ）は、主としてラミニン、コラーゲンＩＶおよびヘパランサルフェートプロテオグリカンより構成されるネズミ腫瘍からの基底膜抽出物である。それは４℃において無菌液として提供されるが、しかし３７℃において固体ゲルを容易に生成する。
４℃のＭａｔｒｉｇｅｌを、選別できるマーカーを有するネズミＶＥＧＦ遺伝子を含むプラスミドで形質転換したＳＫ−ＭＥＬ２  ヒト腫瘍細胞と混合する。腫瘍細胞は選別下インビトロで生育され、そして細胞は２×１０6 ／０．５ｍｌの比で冷Ｍａｔｒｉｇｅｌ液と混合される。２５ゲージ針を用いて１／２ｍｌを腹中央線近くに皮下移植する。テスト化合物は、移植日から出発して１日１回３０，１００および３００ｍｇ／ｋｇＰＯにおいてエタノール／Ｃｅｒｅｍａｐｈｏｒ  ＥＬ／食塩水（１２．５％：１２．５％：７５％）中の溶液として投与される。移植後１２日にマウスを安楽死させ、そしてＭａｔｒｉｇｅｌペレットをヘモグロビン含量の分析のために収穫する。
ヘモグロビンアッセイ：
Ｍａｔｒｉｇｅｌペレットは、４℃の溶解バッファー（２０ｍＭトリスｐＨ７．５，１ｍＭ  ＥＧＴＡ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）、および完全ＥＤＴＡ  フリープロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ））の４容積中に入れ、４℃でホモジネートされる。ホモジネートは氷の上で振とうしながら３０分間インキュベートされ、４℃で３０分１４Ｋ×ｇにおいて遠心される。上清は冷たいマイクロ遠心チューブに移され、そしてヘモグロビンアッセイのために４℃で貯蔵される。
マウスヘモグロビン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）はオートクレーブ滅菌水（Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｉｎｃ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌ，ＭＤ）に５ｍｇ／ｍｌに懸濁する。標準曲線は溶解バッファー（上述）中で５００μｇ／ｍｌから３０μｇ／ｍｌまで作成される。標準曲線および溶解物サンプルはポリスチレン９６ウエルプレートへ５μｌ／ウエルにおいて二重に加えられる。Ｓｉｇｍａ血漿ヘモグロビンキット（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用い、ＴＭＳ基質を室温酢酸溶液５０ｍｌ中に復元する。基質１００μｌを各ウエルへ加え、次に室温で過酸化水素溶液１００μｌ／ウエルを加える。
光学密度は６００ｎｍにおいて９６ウエルリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０マイクロプレート分光光度計システム、Ｍｏｌｅｃｎｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて分光測光法で決定される。バックグラウンド溶解物バッファーの読みはすべてウエルから差引かれる。
総サンプルヘモグロビン含量は以下の式に従って計算される。
【０１４３】
総ヘモグロビン＝（サンプル溶解物容積）×（ヘモグロビン濃度）
【０１４４】
細胞なしのＭａｔｒｉｇｅｌサンプルの平均総ヘモグロビンは細胞ありの総ヘモグロビンＭａｔｒｉｇｅｌサンプルの各自から差し引かれる。％阻害は以下の式に従って計算される。
【０１４５】
％阻害＝（平均総ヘモグロビン薬物処置腫瘍溶解物）／（平均総ヘモグロビン非処置腫瘍溶解物）×１００
【０１４６】
以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載した反応剤および／または作業条件で以上の実施例に用いたそれらを置換することによって同様の成功度をもって反復することができる。
【０１４７】
以上の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなく、種々の条件および用途に適応させるため本発明に種々の変更および修飾を加えることができる。