(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004748911.tif 000610
式Ｉ
［式中、部分；
【化２】
0004748911.tif 000611
は、以下を表し：
【化３】
0004748911.tif 000612
ＸおよびＹは、独立して、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルスルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アリールスルフィド、アルキルアミド、アルキル−アリールアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリールスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル部分またはそれらの組合わせから選択され、ただしＸおよびＹは、さらに芳香族、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択される部分により置換され得るものとし、
Ｒ１＝ＣＯＲ５、ここでＲ５＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６、ＣＯＲ７、ここでＲ７＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ10またはＮＲ９Ｒ10、ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ10は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＲ1２Ｒ13、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')Ｒ'、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ４')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ４')ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ４')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ５')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ４')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ５')ＣＯＮＲ12Ｒ13からなる群より選択され、ここで、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ'は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるものとし、
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、ＷはＣ＝Ｏであり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そして
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、酸素、窒素、硫黄またはリン原子（ただし、酸素、窒素、硫黄またはリン原子は０〜６の数である)、(シクロアルキル)アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ただし、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する）、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され、
ただし、Ｘ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ’、Ｒ４、Ｒ２およびＲ３に関する、上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は置換され得、この「置換され」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個またはそれ以上の部分による所望による置換をいうものとする］
で示される一般構造を有する大環状化合物であって、上記化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびに上記化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を含む、化合物。
【請求項２】
Ｒ１＝ＣＯＲ５、およびＲ５がＨ、ＯＨ、ＣＯＯＲ８、またはＣＯＮＲ９Ｒ10である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１＝ＣＯＣＯＮＲ９Ｒ10、およびＲ９がＨ、Ｒ10がＨ、ＣＨ(Ｒ１')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ１')ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＲ12Ｒ13、またはＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')(Ｒ')である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ10＝ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＲ12Ｒ13、またはＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')(Ｒ')であり、Ｒ1'がＨまたはアルキルであり、Ｒ２'が、フェニル、置換フェニル、ヘテロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ピペリジル、ピリジルおよび２−インダニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1'がＨである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２'＝フェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、２−インダニル、シクロペンチル、ピリジル、フェニル(４−ＨＮＳＯ２ＮＨ２)、Ｒ11がＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ12およびＲ13がメチルであり、Ｒ'がヒドロキシメチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシメチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が以下の部分：
【化４】
0004748911.tif 000613
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１＝ＣＯＲ５、およびＲ５が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
【化５】
0004748911.tif 000614
（式中、Ｒ30＝Ｈ、ＣＨ３または他のアルキル基、
Ｒ31＝ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２、Ｎ−アルキル、および
Ｒ32およびＲ33は、同一または異なり得、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ３から選択される）
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ＝ＮおよびＲ４＝Ｈである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＸおよびＹが、独立して、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルエーテルまたはアルキルアリールエーテルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ−Ｙ部分が、以下の構造：
【化６】
0004748911.tif 000615
からなる群より選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
有効成分として請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
さらに医薬上許容される担体を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼに関連した疾患の処置方法であって、請求項１記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする非ヒト患者に投与する工程を包含する方法。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）ＮＳ３プロテアーゼに関連した疾患を処置するために使用される、請求項１３または１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼに関連した疾患を処置するための医薬組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を緊密に接触させる工程を包含する方法。
【請求項１８】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、上記化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、ならびに上記化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に列挙した構造：
【化７】
0004748911.tif 000616
0004748911.tif 000617
0004748911.tif 000618
0004748911.tif 000619
0004748911.tif 000620
0004748911.tif 000621
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0004748911.tif 000623
0004748911.tif 000624
0004748911.tif 000625
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0004748911.tif 000627
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0004748911.tif 000635
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0004748911.tif 000643
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0004748911.tif 000645
0004748911.tif 000646
0004748911.tif 000647
0004748911.tif 000648
【化８】
0004748911.tif 000649
0004748911.tif 000650
0004748911.tif 000651
0004748911.tif 000652
0004748911.tif 000653
【化９】
0004748911.tif 000654
0004748911.tif 000655
0004748911.tif 000656
0004748911.tif 000657
0004748911.tif 000658
0004748911.tif 000659
0004748911.tif 000660
【化１０】
0004748911.tif 000661
0004748911.tif 000662
0004748911.tif 000663
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0004748911.tif 000665
0004748911.tif 000666
0004748911.tif 000667
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0004748911.tif 000677
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0004748911.tif 000680
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0004748911.tif 000683
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0004748911.tif 000685
0004748911.tif 000686
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0004748911.tif 000690
0004748911.tif 000691
0004748911.tif 000692
0004748911.tif 000693
を有する化合物から選択される化合物。
【請求項１９】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼに関連した疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項１８に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項２０】
さらに抗ウイルス剤を含む、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
さらにインターフェロンを含む、請求項１９または請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項２１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種またはそれ以上の上記阻害剤を含む医薬組成物、上記阻害剤の製造方法ならびにＣ型肝炎および関連疾患を処置するための上記阻害剤の使用方法に関するものである。本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての新規大環状化合物を具体的に開示する。
【０００２】
（背景技術）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる病原体として関連付けられている(＋)−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（国際公開第ＷＯ８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘発性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）に誘発されるもの、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区別される。
【０００３】
近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、発現された（例、米国特許第５７１２１４５号参照）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによりコードされる、約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメインおよび（ｂ）タンパク質のＣ末端のＲＮＡ−依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が類似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられている。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部におけるポリペプチド（ポリタンパク質）のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の４種のウイルスタンパク質の生成を担っている。このため、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。
【０００４】
約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性の補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部の自己切断は分子内（すなわち、シス）で生じ、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。
【０００５】
ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステインおよびＰ１'におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部で厳密に保存されていることが明らかにされた。ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部は、Ｐ１におけるスレオニンおよびＰ１'におけるセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となると想定されている。例えば、Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA)  91:888-892、 Failla  et al. (1996) Folding & Design 1:35-42参照。ＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例えばKollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533参照。また、切断部位の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されている。例えば、Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357参照。
【０００６】
報告されたＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化剤（国際公開第ＷＯ９８／１４１８１号参照）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（国際公開第ＷＯ９８／１７６７９号、Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348、Ingallinella et al. (1998) Biochem.  37:8906-8914、Llinas-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett.  8:1713-1718参照）、７０アミノ酸のポリペプチドであるエグリンｃに基いた阻害剤（Martin et al. (1998) Biochem. 37:11459-11468）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択された阻害剤（Dimasi et al. (1997) J.Virol. 71:7461-7469）、ＣＶＨＥ２（「ラクダ化（camelized）」可変領域抗体フラグメント）(Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-614)およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（Elzouki et al.) (1997) J. Hepat. 27:42-28）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが近年開示された（BioWorld Today 9(217): 4（１９９８年１１月１０日）参照）。
【０００７】
また、ＰＣＴ公開、第ＷＯ９８／１７６７９号（１９９８年４月３０日公開、ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Vertex Pharmaceuticals Incorporated））、第ＷＯ９８／２２４９６号（１９９８年５月２８日公開、エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト（F. Hoffmann-La Roche AG））、および第ＷＯ９９／０７７３４号（１９９９年２月１８日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド（Boehringer Ingelheim Canada Ltd.））も参照のこと。
【０００８】
ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連付けられている。ＨＣＶ感染に罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に伴う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最新データは、硬変診断後４年目での生存率が５０％未満であることを示している。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が１０〜３０％の５年生存率を有するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は５年生存率が１％未満である。
【０００９】
また、式：
【化２２】
0004748911.tif 000002
で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５５８号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド（Boehringer Ingelheim Limited）、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：
【化２３】
0004748911.tif 000003
また、式：
【化２４】
0004748911.tif 000004
で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５４３号（譲受人：ベーリンガー・インゲルハイム・リミテッド、２０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である。
【化２５】
0004748911.tif 000005
【００１０】
Ｃ型肝炎の現行治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリバビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現時点では、ＨＣＶ感染に利用可能なワクチンは無い。
【００１１】
ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療法が要望されている。従って、本発明の目的は、Ｃ型肝炎の一つまたはそれ以上の症状を処置または予防または改善するのに有用な化合物を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の一つまたはそれ以上の症状を処置または予防または改善する方法を提供することである。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する方法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、本明細書に提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法を提供することである。
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、その多くの実施態様において、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼの大環状阻害剤、１種またはそれ以上の化合物を含む医薬組成物、１種またはそれ以上の該化合物を含む医薬処方物の製造方法、およびＣ型肝炎の症状の一つまたはそれ以上を処置、予防または改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も提供される。本明細書中に提供される化合物の中で、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物が好ましい。本明細書中に開示される化合物は、一般的に約３個またはそれ以上のアミノ酸残基および約１２個未満のアミノ酸残基を含む。
【００１６】
その主たる実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２６】
0004748911.tif 000006
式Ｉ
［式中、
ＸおよびＹは、独立して、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルスルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アリールスルフィド、アルキルスルホン、アルキル−アリールスルホン、アリールスルホン、アルキル−アルキルスルホキシド、アルキル−アリールスルホキシド、アルキルアミド、アルキル−アリールアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリールスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アルキル−アリールカルバメート、アリールカルバメート、アルキル−ヒドラジド、アルキル−アリールヒドラジド、アルキルヒドロキシアミド、アルキル−アリールヒドロキシアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル部分またはそれらの組合わせから選択され、ただしＸおよびＹは、所望により、さらに芳香族、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アルキルスルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アルキルスルホン、アルキルアリールスルホン、アルキルアミド、アルキル−アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルアミン、アルキル−アリールアミン、アルキル−アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウレア、アルキルカルバメートおよびアルキル−アリールカルバメートからなる群より選択される部分により置換され得るものとし、
Ｒ１＝ＣＯＲ５またはＢ(ＯＲ)２、ここでＲ５＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６、ＣＯＲ７、ここでＲ７＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ10またはＮＲ９Ｒ10、ここでＲ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ10は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＲ1２Ｒ13、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')Ｒ'、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ４')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ４')ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ４')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ５')ＣＯＯＲ11、ＣＨ(Ｒ1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ４')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ５')ＣＯＮＲ12Ｒ13からなる群より選択され、ここで、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ'は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択されるものとし、
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、ＷはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２から選択され、
Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、(ＣＨ２)ｐ、(ＣＨＲ)ｐ、(ＣＲＲ')ｐ、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＳＯ２であり、そしてＱが存在しない場合、Ｍもまた存在せず、そしてＡはＸに直接結合しているものとし、
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、(ＣＨＲ)ｐ、(ＣＨＲ−ＣＨＲ')ｐ、（ＣＲＲ')ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２または結合であり、
Ｅは、ＣＨ、ＮまたはＣＲであるか、またはＡ、ＬまたはＧに向かう二重結合であり、
Ｇは、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは、(ＣＨ２)ｐ、(ＣＨＲ)ｐまたは(ＣＲＲ')ｐであり、そしてＧが存在しない場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合していた炭素原子に直接結合しており、
Ｊは、存在しなくてもよくまたは存在してもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは、(ＣＨ２)ｐ、(ＣＨＲ)ｐまたは(ＣＲＲ')ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり、そしてＪが存在しない場合、Ｇは存在し、ＥはＮに直接結合しており、
Ｌは、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、そしてＬが存在しない場合、Ｍは存在しなくてもよくまたは存在してもよく、そしてＭが存在し、かつＬが存在しない場合、ＭはＥに直接、独立して結合し、ＪはＥに直接、独立して結合しており、
Ｍは、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、(ＣＨ２)ｐ、(ＣＨＲ)ｐ(ＣＨＲ−ＣＨＲ')ｐまたは(ＣＲＲ')ｐであり、
ｐは０〜６の数であり、そして
Ｒ、Ｒ'、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、酸素、窒素、硫黄またはリン原子（ただし、酸素、窒素、硫黄またはリン原子は０〜６の数である)、(シクロアルキル)アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ただし、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する）、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、およびアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され、
ただし、上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、所望により置換され得、この「置換され」の語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個またはそれ以上の部分による所望による適切な置換をいうものとする］
で示される大環状化合物を提供する。
特記しない場合、本明細書において用いる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。従って、例えば、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜８個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、単一原子の除去により直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される１価の基をいう。
【００１７】
アリール  −  ６〜１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個のベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能芳香族炭素原子が可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる。
【００１８】
アラルキル  −  低級アルキルを介して結合したアリール基を含む部分を表す。
アルキルアリール  −  アリール基を介して結合した低級アルキルを含む部分を表す。
【００１９】
シクロアルキル  −  所望により置換されてもよい、３〜８個、好ましくは５または６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。
【００２０】
複素環  −  下記で定義するヘテロアリール基に加えて、１個の環または２個の縮合環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する飽和および不飽和環式有機基であって、各環が３〜９員環であり、非局在化パイ電子を欠く二重結合を有してもよく有しなくてもよく、環構造が２〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、例えば２−もしくは３−ピペリジニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニル、または２−もしくは３−チオモルホリニルである基を表す。
【００２１】
ハロゲン  −  フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
ヘテロアリール  −  炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有し、芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子を有する環式有機基であって、芳香族複素環式基が２〜１４個、好ましくは４または５個の炭素原子を有し、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、２−もしくは４−イミダゾリル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、または３−もしくは４−ピリダジニル等である基を表す。好ましいヘテロアリール基は、２−、３−および４−ピリジルである。そのようなヘテロアリール基はまた所望により置換されてもよい。
【００２２】
また、式Ｉで示される化合物の互変異性体、鏡像異性体および他の光学異性体、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物も本発明に包含される。
【００２３】
本発明のさらなる特徴は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に有効成分として式Ｉで示される化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を含有する医薬組成物である。
【００２４】
本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法、ならびに例えばＨＣＶおよび関連疾患のような疾患の処置方法を提供する。これらの処置方法は、上記疾患（単数または複数）に罹患している患者に治療有効量の式Ｉで示される化合物、または式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。
また、ＨＣＶおよび関連疾患処置用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用も開示する。
【００２５】
（好ましい実施態様の詳細な説明）
１つの実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての式Ｉで示される化合物を開示する。式Ｉに包含される化合物の中で、好ましい化合物は、式II：
【化２７】
0004748911.tif 000007
式II
を有するもの、またはその医薬上許容される誘導体であり、種々の定義は上記の通りである。いくつかの好ましい実施態様は、限定するものではないが、上記一般式ＩおよびIIにおける種々の官能基の以下の定義を含む。すなわち、例えば、式ＩにおけるＲ２は、以下の部分：
【化２８】
0004748911.tif 000008
から選択され得る。部分：
【化２９】
0004748911.tif 000009
についてのいくつかの好ましい代表例は、例えば、以下の構造ａ、ｂまたはｃ：
【化３０】
0004748911.tif 000010
である。構造ａは、以下の非限定的な型の構造：
【化３１】
0004748911.tif 000011
から選択され得る。他のさらなる好ましい実施態様は、例えば、部分：
【化３２】
0004748911.tif 000012
が時には以下の構造である場合であり、ここで種々の位置についての定義は、本節において後に示す化合物の構造において例示される：
【化３３】
0004748911.tif 000013
0004748911.tif 000014
【００２６】
いくつかのさらに好ましい化合物において、部分ＧおよびＪは、独立して(ＣＨ２)ｐ、(ＣＨＲ)ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ')ｐおよび(ＣＲＲ')ｐから選択され、部分Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍ−Ｑは２〜８個の炭素原子、０〜６個のヘテロ原子からなる芳香族環であり、ＸおよびＪは互いに関してオルト、パラまたはメタ位である。  他の好ましい実施態様において、式ＩにおけるＲ３は、以下の構造：
【化３４】
0004748911.tif 000015
［式中、Ｒ30＝Ｈ、ＣＨ３または他のアルキル基、
Ｒ31＝ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ２またはＮ−アルキル、
Ｒ32およびＲ33は、同一または異なり得、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣＨ３から選択される］
から選択され、
そしてＸ−Ｙ部分は、下記構造：
【化３５】
0004748911.tif 000016
から選択される。
【００２７】
式Ｉで表される化合物についての上記の種々の定義のいくつかの追加的なさらなる微細な点は、本願の特許請求の範囲に記載されている。それらはまた、明細書および特許請求の範囲に列挙する種々の化合物によっても表される。そのような微細な点、定義および限定は、本願の発明全体を表すものとして見なされる。
【００２８】
優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の代表的な化合物を、それらの活性（ｎＭでのＫｉ値の範囲）と一緒に下記に列挙する。実施例番号は、本願の下記の部分に記載する実施例における種々の構造についての番号をいう。
表１：ＨＣＶプロテアーゼ連続アッセイ結果
【表１】
0004748911.tif 000017
【表２】
0004748911.tif 000018
【表３】
0004748911.tif 000019
【表４】
0004748911.tif 000020
【表５】
0004748911.tif 000021
ＨＣＶ連続アッセイＫｉ＊範囲：
カテゴリーｂ＝１〜１００ｎＭ、カテゴリーａ＝１０１ｎＭ〜１００μＭ
【００２９】
本発明の化合物および種々の型の本発明の化合物の合成方法を下記に列挙し、次いで概説し、例示的な実施例を記載する。
【化３６】
0004748911.tif 000022
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0004748911.tif 000093
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0004748911.tif 000095
0004748911.tif 000096
75A
0004748911.tif 000097
75B
0004748911.tif 000098
0004748911.tif 000099
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88
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111
【００３０】
構造に依存して、本発明の化合物は、有機もしくは無機酸、または有機もしくは無機塩基と医薬上許容される塩を形成し得る。そのような塩の形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩基との塩の形成については、適切な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどである。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、上記の本発明の大環状化合物を有効成分として含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容される担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において担体物質と総称する）を含む。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および関連疾患の処置において有用性を有する。
【００３２】
さらに別の実施態様において、本発明は、有効成分として本発明の大環状化合物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてもよい。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約５〜約９５％含み得る。
【００３３】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。滑沢剤の中で、これらの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。甘味料および着香料ならびに保存剤もまた、適切であれば含めてもよい。上記の用語のいくつか、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以下でより詳細に記載する。
【００３４】
さらに、本発明の組成物を、構成成分または有効成分のいずれか１種またはそれ以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最適化するように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態としては、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックスを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸または被包された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。
【００３５】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。
【００３６】
吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、これを不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体と組合せてもよい。
【００３７】
坐剤の製造については、まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物（例えば、ココアバター）を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。
【００３８】
また、使用直前に経口または非経口投与用液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【００４０】
好ましくは、化合物は経口投与される。
好ましくは、医薬調製物は単位投与形態をとる。そのような形態では、調製物は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切なサイズの単位用量にさらに小分けされる。
【００４１】
単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従い、一般的には約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１.０から約９５０ミリグラム、より好ましくは約１.０〜約５００ミリグラム、そして代表的には約１〜約２５０ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。
【００４２】
一般的に、有効成分を含有するヒト経口投与形態を、１日当たり１または２回投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当たり約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラムの範囲であり得る。
【００４３】
いくつかの有用な用語を以下に記載する。
カプセル  −  有効成分を含む組成物を保持または含有させるためのメチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。
【００４４】
錠剤  −  適切な希釈剤と共に有効成分を含有する圧縮または成形された固体投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物または造粒物の圧縮により製造することができる。
【００４５】
経口ゲル  −  親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成分をいう。
構成用散剤は、水またはジュース中に懸濁し得る有効成分および適切な希釈剤を含有する粉末混合物をいう。
【００４６】
希釈剤  −  組成物または投与形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；およびセルロース（例えば、微晶性セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約１０〜約９０％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０％、よりさらに好ましくは約１２〜約６０％の範囲であり得る。
【００４７】
崩壊剤  −  組成物に添加して、その分解（崩壊）を補助し、医薬を放出させる物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose））；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００４８】
結合剤  −  粉末を一緒に結合または「接着」させ、処方物中で顆粒を形成させ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をいう。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物重量に対して約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、よりさらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００４９】
滑沢剤  −  投与形態に添加して、圧縮後に、摩擦または摩損を低下させることにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点ロウ；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ'ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間ならびにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約０.２〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％、より好ましくは約０.３〜約１.５重量％の範囲であり得る。
【００５０】
滑剤  −  流れが円滑かつ一様になるように、ケーキングを防止し、造粒物の流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００５１】
着色剤  −  組成物または投与形態に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤は、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好ましくは約０.１〜約１重量％の範囲で変動し得る。
【００５２】
生物学的利用能  −  標準または対照と比較した場合の、活性薬物成分または治療的部分が投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度をいう。
【００５３】
慣習的な錠剤の製造方法は公知である。そのような方法としては、乾式方法（例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮）、または湿式方法もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形態の慣習的な製造方法もまた周知である。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、例えばＣ型肝炎などの疾患の処置のための、上記医薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有するかまたはそのような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程を包含する。
【００５５】
上記のように、本発明はまた、化合物の互変異性体、鏡像異性体および他の立体異性体を包含する。すなわち、当業者には公知であるように、本発明の化合物のいくつかは異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にあることが意図される。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、本明細書に開示される大環状化合物の製造方法を開示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームで概説する。下記の例示的なスキームには、主に４−シス−ヒドロキシプロリン（「シス−ＨＹＰ」）または７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（「ＴＩＣ」）から誘導される大環状化合物の製造が記載されているが、天然および非天然の両方のアミノ酸のいずれかの適切な置換により、そのような置換に基いた所望の大環状化合物が形成されることを理解すべきである。
【００５７】
下記のスキーム、製造および実施例の記載で使用される略語は以下の通りである：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン
ＥＤＣｌ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＤＤＰ：１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｐ：シクロペンチルジエニル
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
Ｍｅ：メチル
ＰｙＢｒＯＰ：トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ヒューニヒ塩基（Hunigs base）：ジイソプロピルエチルアミン
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｐｈ３Ｐ：トリフェニルホスフィン
ＬＡＨ：リチウムアルミニウムヒドリド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＢＩＮＡＰ：２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフトール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｐｒ：プロピル
Ａｃ：アセチル
Ｐｈ：フェニル
【００５８】
一般的な製造スキーム：
式１ｈ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の定義であり、Ｒ'は、アルキル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ'"、ＮＲ”Ｒ'"（式中、Ｒ”およびＲ'"はアルキル基である)）、酸素原子に対しオルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ｎは０〜５であり、Ｘは、（ＣＨ２)ｍ（式中、ｍは１〜５である）、酸素原子、ＮＹ（式中、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基である）であり、そしてＰＧ１およびＰＧ２は適切な保護基(ＰＧ１＝ｔ−ｂｏｃ、ｃｂｚおよびＰＧ２＝Ｈ、Ｂｎ等)である］で示される化合物の製造を、スキーム１に概説する。保護４−ヒドロキシプロリン酸(１ａ)は、水素化ナトリウムの存在下でアルキルブロミドにより４位がアルキル化される。次いで、生成物１ｂは、酸性条件下でアルコールにより、またはトリメチルシリルジアザメタンによりエステルに変換される。脱保護後、生成したアミンは、ＨＯＯＢｔ、ＥＤＣｌ・ＨＣｌおよびＮＭＭの存在下Ｂｏｃ−保護アミノ酸にカップリングされる。生成物１ｄからのＢｏｃ基の除去後、同じカップリング条件を用いてジペプチドを置換ヒドロキシフェニル酢酸と反応させる。ベンジルエーテルの触媒的水素化により、大環状化の前駆体が得られる。大環状化は、トリフェニルホスフィンおよびＡＤＤＰを用いることにより、ミツノブの条件下で達成される(ミツノブの反応は、D. L. Hughes, Org. Reactions, 42 (1992) 335, John Wiley & Sons, New York, L. Paquette, ed.、により概説されている)。エステルが水酸化リチウムにより酸に加水分解された後、アミン中間体にカップリングされ、１ｈが得られる。
スキーム１
【化３７】
0004748911.tif 000133
【００５９】
式２ｅ(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲおよびＲ'は上記の定義である)で示される化合物の製造を、スキーム２に概説する。保護３,４−デヒドロプロリン２ａを、ジアステレオ選択的にジヒドロキシル化して、シス−ジオール２ｂを与える。２ｂとアルデヒドとの間のアセタール形成は、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下で達成され得る。二環式プロリン誘導体２ｃを、スキーム１で概説した順序に従い大環状エステル２ｄおよびそれに続いてＨＣＶ阻害剤２ｅに変換する。
スキーム２
【化３８】
0004748911.tif 000134
【００６０】
式３ｆ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｒ'およびｎは上記の定義である）で示される化合物の製造を、スキーム３に概説する。トリフルオロホウ素ジエチルエーテレートにより処理して、保護４−ヒドロキシプロリン３ａおよびアルケン３ｂは、プロリンエーテル３ｃに変換され、それらをスキーム１で概説したのと同じ変換順序に付して、大環状エステル３ｅおよびそれに続いて所望の最終生成物３ｆを得る。
スキーム３
【化３９】
0004748911.tif 000135
【００６１】
式４ｆ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒおよびｎは上記の定義である）で示される化合物の製造を、スキーム４に概説する。アミノエステル４ａとＢｏｃ−保護アミノ酸との間のカップリングを、ＮＭＭ、ＨＯＯＢｔおよびＥＤＣｌ・ＨＣｌの存在下で実施した。４ｂからのＢｏｃ基の除去後、ジペプチドを末端アルケンカルボン酸にカップリングして、４ｃを得る。次いで、二重結合をヒドロホウ素化によりアルコールに変換した。フェノールアルコールの大環状化は、トリフェニルホスフィンおよびＡＤＤＰを用いることにより、ミツノブの条件下で達成される。生成したエステル４ｅを水酸化リチウムにより酸に加水分解後、この酸をアミン中間体にカップリングして、４ｆを得る。
スキーム４
【化４０】
0004748911.tif 000136
【００６２】
式５ｈで示される化合物の製造をスキーム５に示す。式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ'はスキーム１の定義であり、Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアルキルであり、Ｒ５はＯＲ、ＮＲ２またはＯＨである。化合物５ｂを、ｔｅｒｔ−ブチルホスホノアセテートおよびＮａＨと５ａのウィッティッヒ反応により得た。化合物５ｂをＭＣＰＢＡの処理により５ｃに変換した。さらにエポキシド５ｃをＮａＮ３により開環して、化合物５ｄを得、これをＰｄ／Ｃ／Ｈ２により、Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎを用いて保護されたアミンおよびＣｂｚに還元して、式５ｅで示される化合物を得た。化合物５ｅをＴＦＡにより脱保護し、さらに合成して５ｆを得た。５ｆのＣｂｚ基を水素化分解し、次いでＥＤＣｌ、ＨＯＯＢｔ、ＮＭＭを用いて式１ｇの化合物とカップリングして、５ｇを得た。５ｇ型の化合物をデス−マーチン試薬により酸化して、式５ｈで示される化合物を生成する。
スキーム５
【化４１】
0004748911.tif 000137
【００６３】
式６ｍで示される化合物を、スキーム６（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ'およびｎはスキーム１の定義であり、Ｒ６はアルキル、アリール、エステル、カルボン酸およびカルボキシルアミドである）で概説したように合成する。６ｂ型の化合物を、Ｐｈ３ＰＣＨ３ＩおよびＢｕＬｉを用いたウィッティッヒオレフィン化により６ａから合成する。化合物６ｂをさらにアミノヒドロキシル化して、６ｃ型の化合物を合成し、Ｒｈ／ＣおよびＨ２を用いてこれを還元して、６ｄ型の化合物を得る。化合物６ｄを、ＲｕＣｌ３およびＨ５ＩＯ６を用いて６ｅ型の化合物に酸化した。化合物６ｅを、ＮＭＭ、ＥＤＣｌおよびＨＯＯＢｔを用いてそれを脱保護６ｈとカップリングさせることにより化合物６ｉに合成した。化合物６ｉの６ｊへの伸長は、再度ＥＤＣｌ、ＨＯＯＢｔおよびＮＭＭを用いて脱保護６ｉおよび適切に置換されたフェニル酢酸をカップリングすることにより達成された。６ｊにおけるベンジル基の水素化分解後に得られた化合物６ｋを、ミツノブの条件を用いて環化して６ｌを得た。６ｌを、スキーム１で概説したように６ｍ型の化合物にさらに合成した。
スキーム６：
【化４２】
0004748911.tif 000138
0004748911.tif 000139
【００６４】
７ｄ型の化合物を、アレーンルテニウム化学反応を用いて合成する。式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ'はスキーム１で定義されており、ｎ＝０〜３である。式７ｂで示される化合物を、ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ヒューニヒ塩基カップリングにより７ａ型の化合物から合成した。７ｂをＣｓ２ＣＯ３で処理し、ルテニウムを光分解除去して、７ｂ型から７ｃ型へ化合物を変換し、これをさらにスキーム１で概説したように合成して化合物７ｄに合成した。
スキーム７
【化４３】
0004748911.tif 000140
【００６５】
式８ｅで示される化合物の製造をスキーム８に概説する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の定義であり、Ｒ'は、アルキル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ'"、ＮＲ”Ｒ'"（式中、Ｒ”およびＲ'"はアルキル基である)）、酸素原子に対しオルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ｎは０〜５であり、Ｘは、（ＣＨ２)ｍ（式中、ｍは１〜５である）、酸素原子、ＮＹ（式中、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基である）である。保護シス−４−ヒドロキシプロリン誘導体８ａを、ブロシレート（Ｂｓ＝４−ブロモベンゼンスルホニル）誘導体８ｂに変換し、これを水素化ナトリウム条件下で適切なメルカプトアルコールで置換して、８ｃを得た。大環状エステル８ｄ、およびそれに続く所望の標的８ｅへの変換は、スキーム１に概説したように達成された。
スキーム８
【化４４】
0004748911.tif 000141
【００６６】
式９ｄで示される化合物の製造をスキーム９に概説する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の定義であり、Ｒ'は、アルキル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ'"、ＮＲ”Ｒ'"（式中、Ｒ”およびＲ'"はアルキル基である)）、酸素原子に対しオルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ｎは０〜５であり、Ｘは、（ＣＨ２)ｍ（式中、ｍは１〜５である）、酸素原子、ＮＹ（式中、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基である）であり、ＬＧは脱離基（例、ＯＴｓ、Ｂｒ）である。保護４−ヒドロキシプロリン誘導体１ａを、１ｄの形成（スキーム１に記載されている）を介して９ａに変換する。ベンジルエーテルを除去後、適切な脱離基に変換し、Ｎ保護基をはずして、９ｂを得た。大環状エステル９ｃへの変換は、還流アセトン中炭酸ナトリウム／ヨウ化ナトリウムでの処理により行った。続く所望の標的９ｄへの処理は、スキーム１で概説したように達成された。
スキーム９
【化４５】
0004748911.tif 000142
【００６７】
式１０ｅで示される化合物の製造をスキーム１０に概説する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の定義であり、Ｒ'は、アルキル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ'"、ＮＲ”Ｒ'"（式中、Ｒ”およびＲ'"はアルキル基である)）、酸素原子に対しオルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ｎおよびｑは、０〜５のいずれかの組合わせであり、Ｖは酸素原子、ＮＹ（式中、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基である）であり、Ｗは、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールであり、ＰＧ１およびＰＧ２は適切な保護基（ＰＧ１＝ｔ−ｂｏｃ、ｃｂｚおよびＰＧ２＝Ｈ、Ｂｎ等）である。保護４−ヒドロキシプロリン誘導体１ａを、スキーム１に記載のように１０ｂに変換する。保護基の除去後（１０ｃ）、ホスゲン等価体により処理して、大環状エステル１０ｄを生成する。所望の標的１０ｅへの変換は、スキーム１に概説したように達成された。
スキーム１０
【化４６】
0004748911.tif 000143
【００６８】
式１１ｇで示される化合物の製造をスキーム１１に概説する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の定義であり、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、Ｘは、（ＣＨ２)ｍ、（ＣＨ２)ｍＯ、(ＣＨ２)ｍＮＹ（式中、ｍは１〜５であり、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基である）であり、Ａは水素原子または適切に配置されたハロゲン原子であり、ＰＧ１は適切な保護基（ＰＧ１＝ｔ−ｂｏｃ、ｃｂｚ等）である。保護４−アミノプロリン誘導体１１ａを、適切なベンゼンスルホニルクロリドおよび塩基による処理によりに１１ｂに変換する。保護基を除去し、保護アミノ酸誘導体とカップリングさせて、１１ｃを得た。これを、同様の脱保護、カップリングストラテジーを用いて１１ｄに変換した。パラジウム(Ｏ)触媒環化により、異性体の混合物として１１ｅを得、これを水素化して、大環状エステル１１ｆを得た。続く所望の標的１１ｇへの変換はスキーム１に概説したように達成された。
スキーム１１
【化４７】
0004748911.tif 000144
【００６９】
式１２ｄで示される化合物の製造をスキーム１２に概説する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の定義であり、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ｎは０〜５であり、Ｘは、（ＣＨ２)ｍ（式中、ｍは１〜５である)、酸素原子、ＮＹ（式中、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基である）であり、Ａは水素原子または適切に配置されたハロゲン原子であり、ＰＧ１およびＰＧ２は適切な保護基（ＰＧ１＝ｔ−ｂｏｃ、ｃｂｚおよびＰＧ２＝Ｈ、Ｂｎ等）である。保護４−アミノプロリン誘導体１１ａを、スキーム１１の記載に従い１１ｃに変換する。１１ｃの大環状エステル１２ｃへの変換および続く所望の標的１２ｄへの変換は、スキーム１に概説したように達成された。
スキーム１２
【化４８】
0004748911.tif 000145
【００７０】
中間体の製造：
中間体Ａ：
工程１：
【化４９】
0004748911.tif 000146
０℃〜５℃で攪拌中のＨ２Ｏ（２８.１ｇ、０.３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２２ｍＬ）中の１−ニトロブタン（１６.５ｇ、０.１６ｍｏｌ）およびグリオキシル酸の溶液に、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０.６６７ｍｏｌ）を２時間にわたって滴下した。溶液を室温に温め、一晩攪拌し、濃縮乾固して、油状物を得た。次いで、この油状物をＨ２Ｏに溶解し、１０％ＨＣｌによりｐＨ＝１に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物ii（２８.１ｇ、９９％収率）を得た。
【００７１】
工程２：
【化５０】
0004748911.tif 000147
攪拌中の酢酸（１.２５Ｌ）中の出発物質ii（２４０ｇ、１.３５ｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。得られた溶液を、５９ｐｓｉで３時間次いで６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸を蒸発させ、トルエンと３回共沸し、次いでＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、溶液を濾過し、トルエンと２回共沸して、オフホワイトの固体（１３１ｇ、０.８９１ｍｏｌ、６６％）を得た。
【００７２】
工程３：
【化５１】
0004748911.tif 000148
０℃で攪拌中のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸iii（２.０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４.３ｍＬ、１４.０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間攪拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０.１１０ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。次いで、この溶液を室温に温め、４５分間攪拌し、一晩冷蔵庫で維持し、濃縮乾固して、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこの粗物質の溶液に、ＫＨＳＯ４（３.３６ｇ）およびＨ２Ｏ（３２ｍＬ）を加え、４〜６分間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合して水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、透明ゴムとして生成物（３.０ｇ、８９％収率）を得た。
【００７３】
工程４：
【化５２】
0004748911.tif 000149
−２０℃で攪拌中のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の出発物質（３.００ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＯＢｔ（１.９７ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４.０ｍＬ、３６.０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２.７９ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、ＨＣｌ・Ｈ２Ｎ−Ｇｌｙ−ＯＢｎ（２.５６ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で２時間攪拌し、次いで冷蔵庫に一晩維持し、濃縮乾固した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、５％Ｈ３ＰＯ４、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物（４.５ｇ、９４％）を得た。ＬＲＭＳｍ／ｚ ＭＨ＋＝３９５.１。
【００７４】
工程５：
【化５３】
0004748911.tif 000150
無水エタノール（３００ｍＬ）中の出発物質ｖ（７.００ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ、１０％）の存在下水素雰囲気下で室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。２時間後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮して、生成物vi（５.４０ｇ、定量的）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝３０５.１。
【００７５】
工程６：
【化５４】
0004748911.tif 000151
−２０℃の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のジメチルアミンヒドロクロリド（１.６１ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン（４.５０ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（３.０７ｇ、１８.８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（４.１２ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（５.９０ｍＬ、５３.７ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍庫で維持した。次いで、それを室温に温め、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）を添加した。層を分離後、有機溶液を５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物viii（４.８６ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。
【００７６】
工程７：
【化５５】
0004748911.tif 000152
Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシンジメチルアミドviii（４.７０ｇ、粗）を４Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮して白色固体を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝１７９.０。
【００７７】
工程８：
【化５６】
0004748911.tif 000153
工程４に記載したカップリング手順に従い、所望の化合物ｘを製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝４６５.１。
工程９：
【化５７】
0004748911.tif 000154
工程７に記載した手順に従い、所望の中間体Ａをトリペプチドｘから製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝３６５.１。
【００７８】
中間体Ｂ：
工程１
【化５８】
0004748911.tif 000155
所望の生成物xiiを、カップリングパートナーとして市販のxiを用いて、中間体Ａ、工程８について記載した手順により得た。粗物質は、さらなる試験を行うのに十分な純度であった。生成物の一部分を、９７／３のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２５Ｈ４０Ｎ３Ｏ７についての計算値：４９４.２８６６（Ｍ＋Ｈ）＋。実測値：４９４.２８６３。
【００７９】
工程２
【化５９】
0004748911.tif 000156
所望の生成物Ｂを、中間体Ａ、工程７について記載した手順により得た。粗物質を、さらに精製せずに使用した。
【００８０】
中間体Ｃ：
工程１：
【化６０】
0004748911.tif 000157
所望の化合物xiiiを、ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いた以外、中間体Ａについて工程６において記載したカップリング手順と同様に製造した。  工程２：
【化６１】
0004748911.tif 000158
所望の化合物xivを、中間体Ａについて工程７において記載した手順に従いxiiiから製造した。
【００８１】
工程３：
【化６２】
0004748911.tif 000159
所望の化合物xvを、アミンixの代わりにアミンxivを用いた以外、中間体Ａについて工程６において記載したカップリング手順に従い製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝４５１.１。
工程４：
【化６３】
0004748911.tif 000160
所望の中間体Ｃを、中間体Ａについて工程７において記載した手順に従い製造した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ＋＝３５１.１。これをさらに精製せずに使用した。
【００８２】
中間体Ｄ：
【化６４】
0004748911.tif 000161
所望の中間体Ｄを、中間体Ａについて工程７において記載した手順に従い化合物ｖから製造した。これをさらに精製せずに使用した。
【００８３】
中間体Ｅ
工程１
【化６５】
0004748911.tif 000162
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のxvi（５ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、雰囲気温度で４時間攪拌した。別の分量のＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、さらに３時間放置した。揮発性物質を全て蒸発させ、これを真空下で乾燥して、定量的収率のxviiを得た。この物質を以下に用いた。（注：出発物質xviは、前駆体としてニトロペンタンを用いて、Ｂに関して記載したのと同様のプロトコルにより得た）。
【００８４】
工程２
【化６６】
0004748911.tif 000163
所望の化合物xviiiを、中間体Ａ、工程３について記載した方法により得た。ＮａＯＨの代わりに炭酸ナトリウムを塩基として使用した。粗物質xviiiを、さらに精製せずに以下に用いた。
【００８５】
工程３
【化６７】
0004748911.tif 000164
ジクロロメタン／ＤＭＦ（４／１、２５ｍＬ）中のxviii（４.８ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）の冷（−２０℃）溶液に、ジメチルアミンヒドロクロリド（９５９ｍｇ、１１.７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４.２ｍＬ、２４.１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（６.１４ｇ、１３.８９ｍｍｏｌ）を添加した。これを−８℃で一晩放置した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。９７.５／２.５ ジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２.４ｇのxix（４７％収率）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２４Ｈ３９Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４７９.２８７０。実測値：４７９.２８６２。
【００８６】
工程４
【化６８】
0004748911.tif 000165
所望の生成物Ｅを、中間体Ａ、工程７について記載した手順により得た。粗物質を、さらに精製せずに使用した。
【００８７】
中間体Ｆ
工程１
【化６９】
0004748911.tif 000166
ベンゼン（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｘｘ（２０.０ｇ、８６.５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、溶液が黄色の状態になるまでトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中２Ｍ、５６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を濃縮して、２１ｇのｘｘｉ（９９％収率）を得た。これは以下に用いるのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１１Ｈ２０ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：２４６.１３４１。実測値：２４６.１３４７。
【００８８】
工程２
【化７０】
0004748911.tif 000167
機械的に攪拌中のトルエン中のトリフェニルホスフィン(３１.９７ｇ、１２１.９ｍｍｏｌ)およびメタンスルホン酸(７.６６ｍＬ、１１８.１ｍｍｏｌ)の冷(〜５℃)混合物に、反応温度を３５℃より低く維持しながらＤＥＡＤ(２６.４７ｇ、１５２ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を２０℃に冷却し、トルエン中のｘｘｉ(２３.７１ｇ、９６.８ｍｍｏｌ)の溶液を添加した後、トリエチルアミン(５.３９ｍＬ、３８.７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を６時間７０〜７５℃に加熱し、１時間５〜１０℃に冷却した。固体物質を全て濾過して除去し、濾液を５％ＫＨ２ＰＯ４溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮した。９５／５ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いた残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２６ｇのｘｘｉｉ（８３％収率）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：３２４.１１１７。実測値：３２４.１１１５。
【００８９】
工程３
【化７１】
0004748911.tif 000168
メシラートｘｘｉｉ(２６ｇ、８０.４ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶解し、揮発性物質を全て真空下で蒸発させた。（注意：痕跡量のジクロロメタンはこの過程により除去されなければならない）。残りの溶液に、アジ化ナトリウム(５.７５ｇ、８８.４ｍｍｏｌ)を加え、５時間にわたって７０℃に温めた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮して、１８ｇ(８３％収率)のｘｘｉｉｉを得た。これはさらなる試験用に十分な純度であった。
【００９０】
工程４
【化７２】
0004748911.tif 000169
所望の生成物Ｆを、中間体Ａ、工程５について記載した手順により得た。粗物質を、さらに精製せずに使用した。
【００９１】
【実施例】
実施例１：式１Ａおよび１Ｂで示される化合物の製造：
【化７３】
0004748911.tif 000170
工程Ａ：
【化７４】
0004748911.tif 000171
室温の無水ＤＭＦ(４００ｍＬ)中のＢｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨ(７.０ｇ、３０.３ｍｍｏｌ)およびベンジル３−ブロモプロピルエーテル(７.８ｇ、３４.０ｍｍｏｌ)の溶液に、水素化ナトリウム（３.５ｇ、鉱油中６０％分散液、８７.５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０.５ｇ、３.３３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。生成した懸濁液を室温で一晩(１８時間)激しく攪拌した。水（５０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応を注意深くクエンチングし、６ＮのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）により酸性化した。酢酸エチル（８００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）およびさらに水（１５０ｍＬ）を添加した後、形成された２層を分離し、有機層を５％Ｈ３ＰＯ４（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、油状物として１ｂを得、これをさらに精製せずに工程Ｂで使用した。
【００９２】
工程Ｂ：
【化７５】
0004748911.tif 000172
工程Ａからの酸１ｂをベンゼン（２５ｍＬ）およびメタノール（２８ｍＬ）に溶解した。室温のこの溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２７ｍＬ、シクロヘキサン中２.０Ｍ）の溶液を注意しながら添加した。室温で１時間攪拌後、それを真空下で濃縮して、メチルエステルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（８〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、油状物として１ｃ（５.１５ｇ、１３.１ｍｍｏｌ、４３％、２工程）を得た。
【００９３】
工程Ｃ：
【化７６】
0004748911.tif 000173
Ｂｏｃ−アミノメチルエステル１ｃ（５.８３ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌに溶解し、生成した溶液を室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。５時間後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を一晩真空下に保って、白色固体を得、これをさらに精製せずに次のカップリング反応で使用した。
【００９４】
工程Ｄ：
【化７７】
0004748911.tif 000174
−２０℃の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２中のアミンエステル１ｄ（工程１Ｂから）、Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン（４.１０ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２.６０ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（３.４１ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（６.５０ｍＬ、５９.１ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍庫で保存した。次いで、それを空気中で攪拌し、１時間で室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を、５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、１ｅ（６.６０ｇ、８４％、２工程）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ7.36-7.25 (m, 5 H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.46-4.40 (m, 2 H), 4.25 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 4.05-4.04 (m, 1 H), 4.03-3.94 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.50-3.41 (m, 4 H), 2.25-2.20 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.77-1.55 (m, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.19-0.90 (m, 4 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 172.0, 170.7, 155.6, 138.8, 128.2, 127.4, 127.3, 78.0, 77.1, 71.9, 66.6, 65.1, 57.4, 56.3, 51.8, 34.5, 29.6, 28.6, 28.2, 25.9, 25.6, 25.5。
【００９５】
工程Ｅ：
【化７８】
0004748911.tif 000175
Ｂｏｃ−アミノメチルエステル１ｅ（６.５３ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）に溶解し、生成した溶液を室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を一晩真空下に保って、白色固体を得、これをさらに精製せずに次のカップリング反応で使用した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ7.36-7.27 (m, 5 H), 4.43 (s, 2 H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.62-3.57 (m, 2 H), 3.53-3.41 (m, 3 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 1.97-1.91 (m, 1 H), 1.79-1.60 (m, 8 H), 1.17-1.07 (m, 5 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 171.5, 167.4, 138.6, 133.3, 129.1, 128.8, 128.2, 127.4, 77.1, 71.9, 66.5, 65.3, 57.8, 54.9, 52.4, 52.0, 34.0, 29.6, 27.7, 27.0, 25.6, 25.5, 25.48; HRMS m/z   433.2702 [C24H36N2O5についての計算値 433.2702]。
【００９６】
工程Ｆ：
【化７９】
0004748911.tif 000176
−２０℃の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のアミン１ｆ（工程１Ｄから）、３−ヒドロキシフェニル酢酸（１.９０ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２.１０ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２.８５ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（４.２０ｍＬ、３８.２ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍庫で保存した。次いで、これを空気中で攪拌し、１時間で室温に温めた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を、５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、１ｇ（６.３０ｇ、１１.１ｍｍｏｌ、９０％(２工程)）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ9.26 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36-7.25 (m, 5 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.66-6.64 (m, 1 H), 6.60-6.57 (m, 1 H), 4.46-4.39 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 4.09-4.08 (m, 1 H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.66-3.58 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.50-3.39 (m, 5 H), 3.30 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.74-1.57 (m, 8 H), 1.18-0.89 (m, 5 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 172.0, 170.3, 170.0, 157.1, 138.6, 137.6, 128.9, 128.2, 127.4, 127.3, 119.6, 116.1, 113.2, 76.9, 71.8, 66.6, 65.2, 57.4, 54.7, 51.9, 51.8, 41.8, 34.4, 29.6, 28.5, 28.0, 25.5, 25.5; HRMS m/z   567.3073 ［C32H42N2O7についての計算値567.3070]。
【００９７】
工程Ｇ：
【化８０】
0004748911.tif 000177
室温、窒素下のエタノール（２００ｍＬ）中のベンジルエーテル１ｇ（６.２３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１.５ｇ）を注意深く添加した。生成した懸濁液を２３時間室温で水素下で激しく攪拌した。慎重に濾過後、溶液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、無色油状物として１ｈ（４.５４ｇ、９.５２ｍｍｏｌ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 9.26 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.66-6.58 (m, 3 H), 4.42-4.40 (m, 1 H), 4.35-4.31 (s, 1 H), 4.27 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.10-4.09 (m, 1 H), 3.92 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.59-3.43 (m, 5 H), 3.40-3.38 (m, 1 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 1.97-1.90 (m, 1 H), 1.74-1.55 (m, 8 H), 1.18-0.89 (m, 5 H) ; 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 172.0, 170.3, 170.1, 157.1, 137.6, 129.0, 119.6, 116.0, 113.3, 76.9, 65.2, 57.6, 57.4, 54.8, 51.9, 51.8, 41.7, 34.4, 32.6, 28.5, 28.0, 25.9, 25.52, 25.49; HRMS m/z   477.2606 [C25H36N2O7についての計算値 477.2601]。
【００９８】
工程Ｈ：
【化８１】
0004748911.tif 000178
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のフェノールアルコール１ｈ（４.５０ｇ、９.４３ｍｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（６.６０ｇ、２６.２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間フリットガラスバブラーを通してアルゴンを吹き込んだ。０℃のこの溶液にトリフェニルホスフィン（４.１０ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間攪拌後、第２分量のトリフェニルホスフィン（３.４０ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を室温に温め、ＴＬＣが出発物質の完全消費を示すまで窒素下で一晩（２４時間）攪拌した。溶媒を真空下で除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜２％ＭｅＯＨ）により部分精製して、大環状化合物１ｉおよびトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ8.47 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.73 (d, J =1.8 Hz, 1 H), 6.71 (d, J =1.8 Hz, 1 H), 4.50-4.45 (m, 1 H), 4.24 (dd, J = 10.3, 7.6 Hz, 1 H), 4.17-4.06 (m, 4 H), 3.68 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.60-3.51 (m, 2 H), 3.37 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 1.85-1.47 (m, 9 H), 1.22-1.12 (m, 3 H), 0.97-0.88 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 172.0, 170.0, 169.8, 158.4, 138.1, 129.1, 121.8, 115.4, 112.2, 77.0, 64.9, 63.6, 57.0, 54.3, 53.4, 51.8, 41.3, 33.2, 28.9, 28.5, 28.2, 26.0, 25.2; HRMS m/z   459.2495 [C25H34N2O6についての計算値 459.2495]。
【００９９】
工程Ｉ：
【化８２】
0004748911.tif 000179
水酸化リチウム水溶液（３０ｍＬのＨ２Ｏ中０.４５ｇ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中のメチルエステル１ｉの０℃の溶液に添加した。混合物を氷浴中で攪拌し、それと一緒に４時間で室温に温めた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。揮発性物質を真空下で除去した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、２層を分離した。水溶液を再びＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した後、ｐＨ＝１に酸性化した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、水溶液を固体塩化ナトリウムで飽和させた。層の分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１ｊ（１.４５ｇ、３.２６ｍｍｏｌ、３５％、２工程）を淡黄色泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 12.32 (bs, 1 H), 8.45 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 6.73-6.70 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 2 H), 4.47 (t, J =9.7 Hz, 1 H), 4.17-4.00 (m, 5 H), 3.68 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.58-3.45 (m, 2 H), 3.39-3.21 (m, 2 H), 2.47-2.41 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1 H), 1.85-1.56 (m, 9 H), 1.19-1.11 (m, 3 H), 0.93-0.87 (m, 2 H) ; 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 173.2, 170.2, 170.0, 158.4, 138.1, 129.3, 122.0, 115.5, 112.2, 77.3, 65.1, 63.8, 57.3, 54.2, 53.7, 41.5, 33.6, 29.0, 28.6, 28.4, 26..1, 25.4; HRMS m/z   445.2335 [C24H32N2O6についての計算値 445.2339]。
【０１００】
工程Ｊ：
【化８３】
0004748911.tif 000180
−２０℃の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の酸１ｊ（０.５９ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）、アミンＡ（Ｈ２Ｎ−ＮＶａ−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ２、０.５５ｇ、１.３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２５０ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（３１５ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０.５０ｍＬ、４.５５ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌後、反応混合物を４０時間冷凍庫で保存した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（５０ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を、５％Ｈ３ＰＯ４（８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４〜７.５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色固体として４つのジアステレオマーの混合物としての１ｋ（０.５９ｇ、０.７５ｍｍｏｌ、５６％）を得た。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ8.54-8.35 (m, 2 H), 7.95-6.98 (m, 8 H), 6.79-6.77 (m, 1 H), 6.72-6.70 (m, 2 H), 5.96-5.73 (m, 2 H), 4.53-4.45 (m, 1 H), 4.35-3.61 (m, 11 H), 3.54-3.41 (m, 1 H), 3.40-3.22 (m, 1 H), 2.93-2.92 (m, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.42-2.17 (m, 1 H), 1.87-1.55 (m, 10 H), 1.49-1.06 (m, 7 H), 0.98-0.75 (m, 5 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 172.1, 171.9, 171.8, 170.8, 170.7, 170.4, 170.4, 170.3, 170.0, 169.8, 169.7, 169.6, 169.2, 169.2, 167.9, 167.8. 167.8, 158.4, 158.3, 138.2, 138.15, 138.11, 138.07, 137.6, 137.50, 137.48, 129.1, 128.5, 128.3, 127.8, 127.7, 121.7, 121.6, 115.4, 115.3, 112.09, 112.07, 112.0, 111.9, 76.9, 76.8, 73.3, 72.1, 71.9, 64.9, 64.8, 63.2, 58.7, 58.5, 57.9, 57.8, 54.6, 54.5, 54.48, 53.8, 53.78, 53.7, 53.66, 53.0, 52.9, 51.0, 50.8, 50.7, 41.6, 41.5, 41.4, 41.3, 36.6, 35.3, 33.9, 33.86, 33.5, 32.9, 32.1, 29.9, 29.0, 28.9, 28.5, 28.4, 28.3, 26.0, 25.9, 25.3, 25.25, 25.2, 18.6, 18.56, 18.5, 13.8, 13.7; HRMS m/z   791.4339 [C42H58N6O9についての計算値 791.4344, 誤差 = 1 ppm]。
【０１０１】
工程Ｋ：
【化８４】
0004748911.tif 000181
０℃のヒドロキシアミド１ｋ（０.５７ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびデス−マーチン試薬（０.７６ｇ、１.８ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。生成した白色懸濁液を０℃で激しく攪拌し、４時間、氷浴と一緒に室温まで温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（各々５０ｍＬ）を加え、層が分離される前に１０分間混合物を激しく攪拌した。水溶液を（２×１５０ｍＬ）により抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色固体として２種のジアステレオマー１Ａ（２５０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および１Ｂ（２１７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、８２％、合した収率）を得た。
【０１０２】
実施例２：化合物２の製造：
【化８５】
0004748911.tif 000182
工程Ａ：
【化８６】
0004748911.tif 000183
所望の化合物２ａを、アミンＡの代わりにアミンＢを用いた以外、実施例１、工程Ｊの方法に従い製造した。ヒドロキシアミドを、収率６０％で白色固体形態の分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た。
【０１０３】
工程Ｂ：
【化８７】
0004748911.tif 000184
所望のケトアミドを、実施例１、工程Ｋの方法に従いヒドロキシアミド２ａから製造した。生成物を、収率７８％で白色固体形態の分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ8.69-8.57 (m, 1 H), 8.45- 8.36 (m, 1 H), 7.95-7.72 (m, 1 H), 7.64-7.53 (m, 1 H), 7.41-7.31 (m, 5 H), 7.16-6.97 (m, 1 H), 6.79-6.70 (m, 3 H), 5.97-5.75 (m, 1 H), 5.31-5.27 (m, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 4.35-3.61 (m, 11 H), 3.54-3.41 (m, 1 H), 3.39-3.21 (m, 1 H), 2.42-2.16 (m, 1 H), 1.85-1.54 (m, 9 H), 1.49-1.05 (m, 16 H), 0.95-0.70 (m, 5 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 172.3, 172.2, 172.0, 171.9, 170.9, 170.7, 170.5, 170.5, 170.4, 170.1, 169.9, 169.7, 169.5, 168.6, 168.5, 158.5, 158.4, 138.2, 138.2, 138.1, 136.7, 132.1, 131.6, 131.5, 129.2, 129.1, 128.8, 128.7, 128.1, 127.7, 127.6, 127.6, 127.5, 127.4, 127.4, 121.7, 116.4, 115.4, 115.4, 113.3, 112.1, 112.1, 112.0, 81.3, 77.0, 76.9, 76.9, 73.4, 72.3, 72.0, 64.9, 64.8, 63.3, 58.8, 56.9, 56.8, 54.7, 54.6, 54.6, 53.9, 53.9, 53.8, 51.1, 50.8, 41.6, 41.4, 41.3, 34.0, 33.9, 29.1, 29.0, 28.6, 28.5, 28.4, 28.4, 28.3, 27.5, 26.0, 26.0, 25.4, 25.3, 25.2, 18.7, 18.6, 18.5, 13.9, 13.8; HRMS m/z   820.4493 [C44H61N5O10についての計算値 820.4497]。
【０１０４】
実施例３：下記式３で示される化合物の製造：
【化８８】
0004748911.tif 000185
工程Ａ：
【化８９】
0004748911.tif 000186
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔ−ブチルエステル２（２６ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去後、残渣を５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、真空下で濃縮乾固して、オフホワイトの固体（２４ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.73-8.65 (m, 2 H), 8.40 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1 H), 8.24-8.05 (1 H), 7.64-7.55 (m, 1 H), 7.41-7.32 (m, 5 H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.80-6.71 (m, 3 H), 5.35 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1 H), 5.04-4.96 (m, 1 H), 4.48-4.43 (m, 1 H), 4.37-4.22 (m, 1 H), 4.16-3.27 (m, 11 H), 2.35-2.31 (m, 1 H), 1.84-0.70 (m, 21 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 196.7, 171.7, 171.4, 171.3, 170.0, 169.7, 167.5, 161.0, 160.7, 158.5, 158.5, 158.4, 138.2, 138.2, 137.1, 137.0, 132.1, 132.1, 131.6, 131.5, 131.5, 129.2, 128.8, 128.7, 128.7, 128.6, 128.0, 127.7, 127.5, 127.5, 121.8, 115.4, 112.2, 76.9, 76.8, 65.0, 64.9, 63.4, 63.3, 58.2, 5 7.4, 56.3, 56.2, 56.2, 54.6, 54.5, 53.8, 53.4, 53.2, 41.5, 41.5, 41.4, 40.2, 33.9, 33.7, 31.9, 31.7, 29.2, 29.0, 28.6, 28.3, 26.1, 25.3, 18.7, 18.6, 13.5; HRMS m/z   762.3705 [C40H51N5O10についての計算値 762.3714]。
【０１０５】
実施例４：式４Ａおよび４Ｂで示される化合物の製造：
【化９０】
0004748911.tif 000187
工程Ａ：
【化９１】
0004748911.tif 000188
所望の生成物４ａを、実施例１、工程Ａについて記載した方法により得た。粗物質をそのまま次の工程に用いた。
工程Ｂ：
【化９２】
0004748911.tif 000189
所望の生成物４ｂを、実施例１、工程Ｂについて記載した方法により得た。８０／２０〜７５／２５ヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより物質を精製して、無色油状物として収率５０％で４ｂを得た。
【０１０６】
工程Ｃ：
【化９３】
0004748911.tif 000190
所望の化合物４ｃを、実施例１、工程Ｃについて記載したプロトコルにより製造した。この物質は以下でそのまま用いた。
工程Ｄ：
【化９４】
0004748911.tif 000191
所望の生成物４ｄを、実施例１、工程Ｄに記載した方法により得た。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ３０Ｈ４７Ｎ２Ｏ７(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：５４７.３３８３。実測値：５４７.３３７２。
工程Ｅ：
【化９５】
0004748911.tif 000192
所望の生成物４ｅを、実施例１、工程Ｅ記載の方法により得た。粗物質をそのまま次の工程に用いた。
【０１０７】
工程Ｆ：
【化９６】
0004748911.tif 000193
所望の生成物４ｆを、実施例１、工程Ｆについて記載した方法により得た。８０／２０〜６０／４０のジクロロメタン／酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより物質を精製して、収率８５％で４ｆを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ３３Ｈ４５Ｎ２Ｏ７(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：５８１.３２２７。実測値：５８１.３２２２。
【０１０８】
工程Ｇ：
【化９７】
0004748911.tif 000194
所望の生成物４ｇを、実施例１、工程Ｇ記載の方法により得た。粗物質を、そのまま次の工程に用いた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２６Ｈ３９Ｎ２Ｏ７(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４９１.２７５７。実測値：４９１.２７６１。
【０１０９】
工程Ｈ：
【化９８】
0004748911.tif 000195
所望の生成物４ｈを、実施例１、工程Ｈに記載した方法により得た。９９／１ジクロロメタン／メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に４ｈを得た。この混合物を、次の工程に用いた。
【０１１０】
工程Ｉ：
【化９９】
0004748911.tif 000196
所望の生成物を、実施例１、工程Ｉ記載の方法により得た。４ｉの収率（２工程）＝２４％。 1H NMR (DMSO-d6)δ0.90-0.95 (m, 2H), 1.10-1.16 (m, 3H), 1.51-1.79 (m, 11H), 2.43 (dd, 1H), 3.29-3.32 m, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 3H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.46 (t, 1H), 6.67-6.72 (m, 3H), 7.13 (app. t, 1H), 8.36 (d, 1H), 12.40 (br. s, 1H);  13C NMR (DMSO-d6)δ 25.26, 25.31, 25.97, 26.62, 28.42, 33.28, 39.75, 41.49, 53.50, 54.28, 57.45, 67.57, 67.98, 77.25, 111.07, 115.23, 121.48, 129.11, 137.99, 158.33, 170.07, 172.92;  HRMS (FAB) C25H35N2O6(M+H)+についての計算値:  459.2495。 実測値:  459.2494。
【０１１１】
工程Ｊ：
【化１００】
0004748911.tif 000197
実施例１、工程Ｊについて上記したように予想される生成物４ｊを合成した。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ４３Ｈ６１Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：８０５.４５００。実測値：８０５.４４９２。
【０１１２】
工程Ｋ：
【化１０１】
0004748911.tif 000198
所望の生成物４Ａおよび４Ｂを、実施例１工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。１００／０〜９９／１ ジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、別々の異性体４Ａおよび４Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝３４％（２工程）。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ４３Ｈ５９Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：８０３.４３４４。実測値：８０３.４３３９（４Ａ）、８０３.４３４７(４Ｂ)。
【０１１３】
実施例５：化合物５の製造
【化１０２】
0004748911.tif 000199
工程Ａ：
【化１０３】
0004748911.tif 000200
予想される生成物５ａを、実施例２、工程Ａについて上記したように合成した。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ４５Ｈ６４Ｎ５Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：８３４.４６５３。実測値：８３４.４６４８。
【０１１４】
工程Ｂ：
【化１０４】
0004748911.tif 000201
所望の生成物５を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。９９／１ ジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、収率３１％（２工程）でジアステレオマーの混合物として５を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ４５Ｈ６２Ｎ５Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：８３２.４４９７。実測値：８３２.４４９７。
【０１１５】
実施例６：化合物６の製造：
【化１０５】
0004748911.tif 000202
工程Ａ：
【化１０６】
0004748911.tif 000203
予想される生成物６を、定量的収率で実施例３、工程Ａについて上記したように合成した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ４１Ｈ５４Ｎ５Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：７７６.３８７１。実測値：７７６.３８６５。
【０１１６】
実施例７：化合物７Ａおよび７Ｂの製造：
【化１０７】
0004748911.tif 000204
工程Ａ：
【化１０８】
0004748911.tif 000205
所望の化合物７ａを、実施例１、工程Ａの手順に従い１ｃから製造した。粗生成物を、さらに精製せずに工程Ｂで使用した。
工程Ｂ：
【化１０９】
0004748911.tif 000206
所望の化合物７ｂを、実施例１、工程Ｂの手順に従い７ａから製造した。
【０１１７】
工程Ｃ：
【化１１０】
0004748911.tif 000207
所望の化合物７ｃを、実施例１、工程Ｃの手順に従い７ｂから製造した。生成物を、さらに精製せずに工程Ｄで使用した。
【０１１８】
工程Ｄ：
【化１１１】
0004748911.tif 000208
所望の化合物７ｄを、実施例１、工程Ｄの手順に従い７ｃから製造した。
【０１１９】
工程Ｅ：
【化１１２】
0004748911.tif 000209
所望の化合物７ｅを、実施例１、工程Ｅの手順に従い７ｄから製造した。生成物を、さらに精製せずに工程Ｆで使用した。
【０１２０】
工程Ｆ：
【化１１３】
0004748911.tif 000210
所望の化合物７ｆを、実施例１、工程Ｆの手順に従い７ｅから製造した。
【０１２１】
工程Ｇ：
【化１１４】
0004748911.tif 000211
所望の化合物７ｇを、実施例１、工程Ｆの手順に従い７ｆから製造した。
【０１２２】
工程Ｈ：
【化１１５】
0004748911.tif 000212
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のフェノールアルコール７ｇ（８３０ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（１.３６ｇ、５.３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間フリットガラスバブラーを通してアルゴンを吹き込んだ。０℃のこの溶液にトリフェニルホスフィン（１.４１ｇ、５.３８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間攪拌後、溶液を室温に温め、一晩（２０時間）窒素下で攪拌した。溶媒を真空下で除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物７ｈおよびトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得、これをさらに精製せずに工程Ｉで使用した。
【０１２３】
工程Ｉ：
【化１１６】
0004748911.tif 000213
所望の化合物７ｉを、実施例１、工程Ｉの手順に従い収率３６％（２工程）で７ｈから製造した。
【０１２４】
工程Ｊ：
【化１１７】
0004748911.tif 000214
所望の化合物７ｊを、実施例１、工程Ｊの手順に従い収率５６％で７ｉおよびＡから製造した。
【０１２５】
工程Ｋ：
【化１１８】
0004748911.tif 000215
所望の化合物７Ａおよび７Ｂを、実施例１、工程Ｋの手順に従い７ｊから製造した。
【０１２６】
実施例８：式８で示される化合物の製造：
【化１１９】
0004748911.tif 000216
工程Ａ：
【化１２０】
0004748911.tif 000217
所望の化合物８ａを、アミンＡの代わりにアミンＢを用いた以外、実施例１、工程Ｊの方法に従い製造した。生成物を、収率５７％で白色固体形態の分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た。
【０１２７】
工程Ｂ：
【化１２１】
0004748911.tif 000218
所望の化合物８を、実施例１、工程Ｋの方法に従い８ａから収率７２％で製造した。
【０１２８】
実施例９：式９で示される化合物の製造：
【化１２２】
0004748911.tif 000219
工程Ａ：
【化１２３】
0004748911.tif 000220
所望の化合物９を、実施例３、工程Ａの方法に従い８から定量的に製造した。
【０１２９】
実施例１０：式１０Ａおよび１０Ｂで示される化合物の製造：
【化１２４】
0004748911.tif 000221
工程Ａ：
【化１２５】
0004748911.tif 000222
０℃のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１０ａ（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２８.６８ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２０.９１ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（結晶数個）を加え、温度を３０分間０℃に維持した。反応混合物を冷蔵庫（〜５℃）で一晩放置した後、２時間にわたってゆっくりと雰囲気温度に温めた。この時点でＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。１００／０〜９５／５ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗混合物を精製して、白色固体として１８.４ｇ（収率９７％）のブロシレート１０ｂを得た。 1H NMR (回転異性体の混合物、 CDCl3)δ 1.41 and 1.45 (2s, 9H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 5H), 4.33-4.37 and 4.46 (2dd, 1H), 5.11 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 4H);  13C NMR (回転異性体の混合物、CDCl3)δ 28.18, 28.27, 36.01, 36.98, 51.59, 52.03, 52.20, 52.35, 56.95, 57.22, 57.28, 78.35, 79.53, 80.66, 129.10, 129.26, 132.66, 135.66, 135.81, 153.25, 153.64, 171.45, 171.78;  HRMS (FAB)C17H23NO7SBr(M+H)+についての計算値: 464.0379。実測値: 464.0375。
【０１３０】
工程Ｂ：
【化１２６】
0004748911.tif 000223
０℃のＤＭＦ中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１８７ｍｇ、４.６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下３−メルカプトプロパノール（０.４２ｍＬ、４.８５ｍｍｏｌ）を添加した。温度を維持しながら混合物を３０分間攪拌した。ＤＭＦ（総容量＝１０ｍＬ）中のブロシレート１０ｂ（１.５ｇ、３.２３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を２時間にわたって雰囲気温度に温めた。冷１０％クエン酸溶液に注ぐことにより、反応をクエンチングした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。８５／１５ ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、油状物として８００ｍｇ（収率７８％）のスルフィド１０ｃを得た。1H NMR (回転異性体の混合物、 CDCl3)δ 1.41 and 1.47 (2s, 9H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.23-3.49 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 5H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.33-4.37 and 4.42-4.46 (2dd, 1H);  13C NMR (回転異性体の混合物、CDCl3)δ 28.21, 28.30, 32.15, 32.23, 36.65, 37.27, 40.45, 40.89, 52.16, 52.35, 52.50, 52.84, 58.32, 58.55, 61.22, 61.41, 80.35, 153.49, 153.99, 173.05, 173.23;  HRMS (FAB) C14H26NO5S(M+H)+についての計算値: 320.1532。実測値:  320.1528。
【０１３１】
工程Ｃ：
【化１２７】
0004748911.tif 000224
所望の化合物１０ｄを、実施例１、工程Ｃについて記載したプロトコルにより製造した。反応条件は、０℃、１時間であった。この物質をそのまま次の工程に用いた。
【０１３２】
工程Ｄ：
【化１２８】
0004748911.tif 000225
所望の化合物１０ｅを、実施例１、工程Ｄについて記載した方法により製造した。カップリング反応を、２日間−８℃で行った。得られた生成物１０ｅはＴＬＣにより十分な純度であり、８０％収率で得られた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２２Ｈ３９Ｎ２Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４５９.２５２９。実測値：４５９.２５２３。
【０１３３】
工程Ｅ：
【化１２９】
0004748911.tif 000226
所望の化合物１０ｆを、実施例１、工程Ｅについて記載したプロトコルにより製造した。この物質をそのまま以下に用いた。
【０１３４】
工程Ｆ：
【化１３０】
0004748911.tif 000227
所望の化合物１０ｇを、実施例１、工程Ｆについて記載した手順により製造した。９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色固体として収率４０％で１０ｇを得た。1H NMR (回転異性体の混合物、CDCl3)δ0.90-1.26 (m), 1.66-1.88 (m), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.47 (s), 3.5-3.55 (m), 3.65-3.75 (m), 3.88-3.94 (dd, 1H), 4.07-4.12 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 6.73-6.80 (m, 4H), 7.17 (t, 1H);  13C NMR (回転異性体の混合物、CDCl3)δ 25.80, 25.89, 26.14, 27.71, 28.55, 29.22, 31.88, 35.46, 40.58, 42.44, 43.16, 52.32, 52.90, 55.49, 58.46, 60.30, 114.59, 116.27, 121.01, 130.02, 135.90, 156.73, 171.25, 171.87, 171.96;  HRMS (FAB) C25H37N2O6S(M+H)+についての計算値: 493.2372。実測値:  493.2364。
【０１３５】
工程Ｇ：
【化１３１】
0004748911.tif 000228
所望の化合物１０ｈを、実施例１、工程Ｇについて記載したプロトコルにより製造した。粗生成物を８０／２０酢酸エチル／ヘキサンに懸濁し、固体物質を濾過して除去した。濾液を濃縮し、８０／２０ヘキサン／アセトンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として１０ｈを収率２２％で得た。 1H NMR (CDCl3)δ0.98-1.30 (m), 1.64-1.90 (m), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.16-2.21 (dd, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.88-3.94 (dd, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.97 (br t, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 6.99 (br s, 1H), 7.20 (dd, 1H);  HRMS (FAB) C25H35N2O5S(M+H)+についての計算値: 475.2267。実測値:  475.2260。
【０１３６】
工程Ｈ：
【化１３２】
0004748911.tif 000229
中間体１０ｉを、実施例１、工程Ｈについて記載したように、白色固体として定量的収率で合成した。1H NMR (DMSO-d6)δ0.88-0.96 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 3H), 1.59-1.76 (m, 7H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.09 (app. t, 1H), 2.61 (dd, 1H), 3.32 (app. d, 1H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.61 (app. d, 1H), 3.83 (q, 1H), 4.13 (app. t, 1H), 4.19 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 9.52 Hz, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.16 (app. t, 1H), 8.39 (d, 1H), 12.5 (br.s,1H); 13C NMR (DMSO-d6)δ 25.33, 25.41, 26.01, 26.44, 28.09, 28.62, 29.24, 34.90, 39.50, 41.40, 42.30, 53.18, 54.44, 58.06, 66.94, 114.88, 115.25, 122.28, 129.20, 137.84, 157.90, 169.25, 170.29, 172.59; HRMS (FAB)C24H33N2O5S(M+H)+についての計算値: 461.2110。実測値:461.2104。
【０１３７】
工程Ｉ：
【化１３３】
0004748911.tif 000230
所望の化合物１０ｊを、実施例１、工程Ｉについて上記したように、淡黄色固体として定量的収率で製造した。得られた物質は、ＴＬＣにより、さらなる操作のために十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４２Ｈ５９Ｎ６Ｏ８Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：８０７.４１１５。実測値：８０７.４１０３
【０１３８】
工程Ｊ：
【化１３４】
0004748911.tif 000231
ジクロロメタン中の１０ｊ（１８０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０.３１３ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９０８ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（３６.４μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。これを５％クエン酸水溶液（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によりクエンチングし、３０分間攪拌した。固体物質を濾過して除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、ジアステレオマーの混合物として１０５ｍｇ（６０％）の１０Ａおよび１０Ｂを得た。混合物の一部（３６ｍｇ）を再びカラムクロマトグラフィーに供して、純粋な異性体１０Ａ（より高い極性、白色固体、８ｍｇ）および純粋な異性体１０Ｂ（より低い極性、白色固体、６ｍｇ）を得、残りは混合物であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４２Ｈ５７Ｎ６Ｏ８Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：８０５.３９５９。実測値：８０５.３９５８(１０Ａ)、８０５.３９５０(１０Ｂ)。
【０１３９】
実施例１１：式１１で示される化合物の製造：
【化１３５】
0004748911.tif 000232
工程Ａ：
【化１３６】
0004748911.tif 000233
ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の１０ｈ（２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の冷(０℃)溶液に、ＭＣＰＢＡ（６０％、３６４ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間にわたってゆっくりと雰囲気温度に温めた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、１１ａ（１３８ｍｇ、６５％収率）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２Ｏ７Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：５０７.２１６５。実測値：５０７.２１５８。
【０１４０】
工程Ｂ：
【化１３７】
0004748911.tif 000234
予想される生成物１１ｂを、実施例１、工程Ｉについて記載のように白色固体として９０％の収率で合成した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｏ７Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４９３.２００８。実測値：４９３.２０１２。
【０１４１】
工程Ｃ：
【化１３８】
0004748911.tif 000235
所望の化合物１１ｃを、実施例１、工程Ｊについて上記したように定量的収率で製造した。得られた物質は、ＴＬＣにより、さらなる操作のために十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４２Ｈ５９Ｎ６Ｏ１０Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：８３９.４０１３。実測値：８３９.４０１９。
【０１４２】
工程Ｄ：
【化１３９】
0004748911.tif 000236
所望の生成物１１を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４％収率（２工程）で１１を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４２Ｈ５７Ｎ６Ｏ１０Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：８３７.３８５７。実測値：８３７.３８６５。
【０１４３】
実施例１２：式１２Ａおよび１２Ｂの化合物の製造：
【化１４０】
0004748911.tif 000237
工程Ａ：
【化１４１】
0004748911.tif 000238
所望の生成物１２ａを、カップリングパートナーとしてＮ−ｂｏｃ−ｔ−ブチルグリシンを用いて実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。この物質を、９０／１０ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７３％で１２ａを得た。13C NMR (回転異性体の混合物、CDCl3)δ 26.20, 28.31, 29.07, 30.06, 34.94, 35.86, 37.06, 51.21, 52.16, 52.84, 57.78, 58.33, 65.95, 66.92, 72.97, 75.48, 79.45, 127.55, 127.66, 128.35, 138.45, 155.62, 165.06, 171.13, 172.54;  HRMS (FAB) C27H43N2O7(M+H)+についての計算値: 507.3070。実測値: 507.3077。
【０１４４】
工程Ｂ：
【化１４２】
0004748911.tif 000239
所望の化合物１２ｂを、実施例１、工程Ｅについて記載したプロトコルにより製造した。この物質を次の工程に用いた。
【０１４５】
工程Ｃ：
【化１４３】
0004748911.tif 000240
所望の生成物１２ｃを、実施例１、工程Ｆについて記載した手順により得た。９９／１のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、収率９１％で１２ｃを得た。13C NMR (CDCl3)δ 26.24, 29.93, 34.95, 35.96, 43.48, 52.18, 53.09, 57.06, 58.06, 66.10, 66.92, 72.93, 77.43, 114.59, 116.14, 120.87, 127.58, 127.64, 127.74, 128.37, 130.02, 135.95, 138.39, 156.90, 170.65, 171.06, 172.38;  HRMS (FAB) C30H41N2O7(M+H)+についての計算値:541.2914。実測値: 541.2921。
【０１４６】
工程Ｄ：
【化１４４】
0004748911.tif 000241
所望の生成物１２ｄを、実施例１、工程Ｇについて記載した手順により得た。触媒を濾過した後に得られた生成物は、後の操作にとって十分な純度であった。13C NMR (CDCl3)δ 26.27, 32.09, 35.44, 35.67, 43.19, 52.21, 52.74, 57.60, 58.21, 58.75, 65.78, 77.74, 114.74, 116.02, 120.68, 130.07, 135.66, 157.11, 170.59, 172.05, 172.51;  HRMS (FAB)C23H35N2O7(M+H)+についての計算値: 451.2444。実測値:451.2436。
【０１４７】
工程Ｅ：
【化１４５】
0004748911.tif 000242
所望の生成物１２ｅを、実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。粗物質を酢酸エチル／ヘキサン（約１／１）に懸濁し、非溶解固体物質を濾過して除去した。このプロセスをもう１回反復し、濾液を濃縮し、ジクロロメタン溶液としてカラムに供した。カラムを７５／２５ヘキサン／アセトンで溶出して、収率２９％で１２ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２３Ｈ３３Ｎ２Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４３３.２３３９。実測値：４３３.２３３９。
【０１４８】
工程Ｆ：
【化１４６】
0004748911.tif 000243
中間体１２ｆを、定量的収率で、実施例１、工程Ｉについて記載したように合成した。 1H NMR (DMSO-d6)δ0.96 (s, 9H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.84 (app. d, 1H), 3.99 (app. d, 1H), 4.06-4.10 (m, 3H), 4.16 (dd, 1H), 4.69 (d, 1H), 6.70-6.72 (m, 3H), 7.15 (app. t, 1H), 8.42 (d, 1H), 12.43 (br. s, 1H);  13C NMR (DMSO-d6)δ 26.25, 28.54, 33.31, 34.97, 41.22, 53.96, 56.11, 56.97, 63.36, 64.96, 76.84, 111.94, 115.25, 121.73, 129.13, 138.36, 158.27, 169.85, 170.15, 173.04;  HRMS (FAB) C22H31N2O6(M+H)+についての計算値: 419.2182。実測値: 419.2180。
【０１４９】
工程Ｇ：
【化１４７】
0004748911.tif 000244
予想される生成物１２ｇを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成した。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４０Ｈ５７Ｎ６Ｏ９(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：７６５.４１８７。実測値：７６５.４１７５。
【０１５０】
工程Ｈ：
【化１４８】
0004748911.tif 000245
所望の生成物１２Ａおよび１２Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。９８／２〜９６／４のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、別々の異性体１２Ａおよび１２Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝５７％（２工程）。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４０Ｈ５５Ｎ６Ｏ９(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：７６３.４０３１。実測値：７６３.４０４０(１２Ａ)、７６３.４０４７(１２Ｂ)。
【０１５１】
実施例１３：式１３Ａおよび１３Ｂで示される化合物の製造：
【化１４９】
0004748911.tif 000246
工程Ａ：
【化１５０】
0004748911.tif 000247
予想される生成物１３ａを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成した。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４１Ｈ５９Ｎ６Ｏ９(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：７７９.４３４４。実測値：７７９.４３５０。
【０１５２】
工程Ｂ：
【化１５１】
0004748911.tif 000248
所望の生成物１３Ａおよび１３Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。１００／０〜９６／４のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、別々の異性体１３Ａおよび１３Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝５０％（２工程）。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４１Ｈ５７Ｎ６Ｏ９(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：７７７.４１８７。実測値：７７７.４１７７（１３Ａ）および７７７.４１８５（１３Ｂ）。
【０１５３】
実施例１４：化合物１４の製造：
【化１５２】
0004748911.tif 000249
工程Ａ：
【化１５３】
0004748911.tif 000250
乾燥ベンゼン（１５０ｍＬ）中のビニル安息香酸１４ａ（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦのジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（６９ｇ、３４０ｍｍｏｌ、５.０当量）により処理し、４時間還流温度で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を減圧下蒸留して、無色油状物として９.２ｇ（６６.２％）の１４ｂを得た。
【０１５４】
工程Ｂ：
【化１５４】
0004748911.tif 000251
１−ＰｒＯＨ（６８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５.９６ｇ、５０.９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１２８ｍＬ、０.４１Ｍ）および次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.５ｇ、５０.９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、１−ＰｒＯＨ（６４ｍＬ）中（ＤＨＱ)２Ｐｈａｌ（７８０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。１−ＰｒＯＨ（１１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ビニルベンゾエート１４ｂの溶液、次いでＫ２ＯｓＯ４・Ｈ２Ｏ（２４８ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４〜５時間０℃で攪拌した。反応物は緑色に変わり、出発物質は全て消失し、新たな生成物が形成される。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２）により精製して、無色固体として１４ｃを得た（４.６ｇ、８２％）。1H NMR (CD3OD, δ) 7.90 (d, 2 H, J=6.0 Hz), 7.40 (d, 2 H, J=6.3 Hz), 7.22 (bd, 1 H, J=5.7 Hz), 4.69 (bs, 1 H), 3.71-3.62 (m, 2 H)  1.58 (s, 9 H), 1.39 (s, 9 Hz);  13C NMR (CD3OD, 75 MHz) 169.7, 160.5, 149.8, 134.5, 132.9, 130.4, 84.7, 82.9, 68.7, 60.7, 31.25, 30.9 MS (FAB) 675.2 ([2M+1]+, 15), 338 ([M+1]+, 15), 282 (65), 225 (50), 165 (100); HRMS C18H28NO5(M+1)についての計算値: 338.1887; 実測値 338.1967。
【０１５５】
工程Ｃ：
【化１５５】
0004748911.tif 000252
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の芳香族化合物１４ｃ（１.０ｇ、２.９６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｒｈ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ１００ｍｇ）で処理し、２日間水素化（６０ｐｓｉ）した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、残渣を真空下で濃縮して１４ｄを得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：３）により精製して、シス化合物１４ｄ（８３０ｍｇ、８３％）を得、これをヘキサンからの結晶化によりさらに精製した。1H NMR (CD3OD,δ) 6.31 (d, 1 H, J=6.9 Hz),3.58-3.49(s, 2 H), 3.40 (bd, 1 H, J=4.8 Hz), 2.48-2.46 (m, 1 H),2.1-1.98 (m, 2 H), 1.61-1.2 (m, 7 H), 1.45 (s, 9 H), 1.42 (s, 9 H); 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) 176.2, 158.5, 81.2, 79.8, 63.1, 57.2, 41.8, 38.8, 28.8, 28.3, 27.7, 27.5, 25.9. MS (FAB)  687.2 ([2M+1]+, 5), 344 ([M+1]+, 20), 232 (40), 188(100), 107 (13); HRMS  C18H34NO5(M+1)についての計算値: 344. 2437; 実測値: 344.2444. C18H33NO5についてのＣＨＮの計算値 C=64.07%, H= 8.07%,N= 4.15%  実測値C=64.32%,H=8.21%, N=4.32%。
【０１５６】
工程Ｅ：
【化１５６】
0004748911.tif 000253
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミノアルコール１４ｄ（３.３ｇ、１１.０８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し（ドライアイス／アセトン、内部温度−６８℃）、ＬＤＡ（４４ｍＬ、ヘプタン中２Ｍ溶液、８８ｍｍｏｌ、８.０当量）で処理した。反応混合物を２時間−７８℃で攪拌し、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）によりクエンチングした。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ、１Ｍ）で処理し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合し、ブライン（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮し、沸騰ヘキサンからの結晶化により精製した。母液から分離した固体は主にシス立体異性体であり、母液の濃縮により純粋なトランス異性体を得た。上記手順をさらに２回反復して、２.７ｇのトランス化合物および６００ｍｇのシス／トランス混合物を得た。 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) 175.3,156.6, 79.8, 63.6, 57.0, 44.1, 38.3, 37.7, 28.9, 28.6, 28.4, 28.1, 26.6, 26.1. MS (電子スプレー) 344 (M+, 50), 288 (50) 232 (90), 188 (100)。
【０１５７】
工程Ｆ：
【化１５７】
0004748911.tif 000254
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）およびＣＣｌ４（１５０ｍＬ）中のアルコール１４ｅ（２.６ｇ、７.６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ）で処理し、０℃に冷却し、過ヨウ素酸（７.０５ｇ、３０.９２ｍｍｏｌ、４.０当量）およびＲｕＣｌ３・３Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）で処理した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を合し、ＨＣｌ（６Ｍ、ｐＨ〜１）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をプールし、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、酸１４ｆ（１.８ｇ、６６％）を得、さらに精製せずにさらなるカップリングに使用した。 MS (FAB)  380.2 ([M+Na]+, 30) 358 ([M+1]+, 5), 302 (20), 258(20), 246 (100), 202 (70), 200 (20)。
【０１５８】
工程Ｇ：
【化１５８】
0004748911.tif 000255
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−トランス−４−ｔｅｒｔブチルカルボキシル−シクロヘキシルグリシン１４ｆ（１.９ｇ、５.３ｍｍｏｌ）の溶液をプロリン化合物１ｄ（１.９２ｇ、５.８５ｍｍｏｌ、１.１当量）で処理し、０℃に冷却した。反応混合物をヒューニヒ塩基（１.５１ｇ、１１.７ｍｍｏｌ、２.２当量、２.１５ｍＬ）で処理し、次いでＢＯＰ試薬（２.６ｇ、５.８５ｍｍｏｌ、１.１当量）を添加した。反応混合物を１２時間室温で攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：３）により精製して、無色泡沫として１４ｇを得た（１.８ｇ、５４％）。 1H NMR (CD3OD,δ,回転異性体の混合物) 7.32-7.23 (m, 5 H), 6.64 (d, 1 H, J=9.0Hz), 4.47-4.39 (m, 3 H), 4.19-4.04 (m, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.66-3.56 (m, 4 H), 2.55-2.10 (m, 2 H), 1.99-1.00 (m, 12H), 1.42 (s, 9 H), 1.40 (s, 9 H). 13C NMR (CD3OD,δ、回転異性体の混合物), 175.6, 174.6, 172.4, 172.0, 156.4, 138.5, 128.1, 127.5, 127.4, 127.3, 79.8, 79.7, 79.0, 77.5, 72.5, 66.7, 65.4, 58.1, 56.6, 52.1, 51.3, 43.9, 40.4, 39.4, 38.6, 34.6, 29.8, 28.4, 27.9, 27.3, 26.1, 25.4, 24.5; MS (FAB) 633 ([M+1]+, 11), 533 (55), 477 (24), 428 (5), 294 (100), 234 (12) 156 (40), 128 (39); C34H52NO9についてのＣＨＮの計算値C 64.53%  H 8.28% N 4.43%; 実測値 C 64.41%  H 8.00% N 4.19%。
【０１５９】
工程Ｈ：
【化１５９】
0004748911.tif 000256
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、６０ｍＬ）中のＢｏｃ−トランス−４−ｔｅｒｔブチルカルボキシシクロヘキシルグリシン１４ｇ（１.８ｇ）の溶液を、室温で４〜５時間攪拌した。出発物質の消失およびベースライン生成物の出現について反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）により追跡した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を一晩ポンプで乾燥した。固体１４ｈを、さらに精製せずにカップリングに使用した。
【０１６０】
工程Ｉ：
【化１６０】
0004748911.tif 000257
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸１４ｉ（５０１ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ、１.８当量）およびアミンヒドロクロリド１４ｈ（１.７９ｇ、２.９９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でヒューニヒ塩基（８５０ｍｇ、６.５９ｍｍｏｌ、２.２０当量、１.２ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１.５ｇ、３.２９ｍｍｏｌ、１.１当量）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＮａＯＨ水溶液（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）により精製して、無色固体として１４ｊを得た（７１０ｍｇ、３６％）。
【０１６１】
工程Ｊ：
【化１６１】
0004748911.tif 000258
ＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）中のカップリングした化合物１４ｊ（７１０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）の溶液を、パールマンズ（Pearlmans）触媒（１０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ）で処理し、１２時間水素化（Ｈ２、４０ｐｓｉ）した。Ｐｄ／Ｃをセライトのプラグを通して濾過し、濾液を濃縮し、さらに精製せずに次の環化に使用した。Ｒｆ０.１２（アセトン／ヘキサン３：７）。1H NMR (CD3OD,δ,回転異性体の混合物) 8.25 (bs, 1H), 7.01 (bt, 1 H, J=7.2 Hz), 6.72 (bs, 1 H), 6.65 (d, 2 H, J=7.8 Hz), 4.79-4.70 (bs, 3 H), 4.55-4.41 (bs, 2 H), 4.20-4.12 (bs, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.66-3.44 (bm, 6 H) 2.43-1.04 (bm, 14 H) 1.40 (s, 9 H); 13C NMR (CD3OD,δ,回転異性体の混合物): 175.5, 174.6, 172.6, 172.4, 171.3, 161.1, 157.3, 136.8, 136.7, 129.3, 120.0, 115.7, 113.6, 100.0, 94.8, 79.9, 79.8, 77.5, 65.1, 58.5, 58.2, 55.6, 55.5, 54.3, 52.2, 51.5, 43.9, 42.1, 39.4, 35.0, 32.4, 28.6, 28.4, 27.5, 27.2, 27.1, 26.1, 25.2, 25.0;  MS (FAB): 577 ([M+1]+, 70), 521 (10), 443 (10), 387 (10), 374 (10), 318 (15), 290 (100), 248 (30);  HRMS C30H45N2O9(M+H)+についての計算値: 577.3125; 実測値 577.3133。
【０１６２】
工程Ｋ：
【化１６２】
0004748911.tif 000259
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のアルコール１４ｋ（６００ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（７８７ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ、３.０当量）の溶液を、０℃で乾燥Ｎ２の正圧下Ｐｈ３Ｐ（８１８ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ、３.０当量）で処理した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン２：３）により精製して、環状生成物の無色固体１４ｌ（１２０ｍｇ、２２％）を得た。Ｒｆ０.７３（アセトン／ヘキサン１：１）。1H NMR (CD3OD,δ) 7.13 (t, 1 H J=7.8 Hz), 6.76 (s, 1 H), 6.71 (t, 2 H, J=8.1Hz), 4.58 (d, 1 H, J=9.9 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J=7.8, 2.7 Hz), 4.23-4.11 (m, 4 H), 3.74-3.61 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.59-3.40 (m, 2 H), 2.54-2.41 (m, 1 H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.98-1.42 (m, 10 H), 1.43 (s, 9 H); 13C NMR (CD3OD,δ) 175.6, 172.4, 172.1, 170.8, 159.0, 137.0, 129.1, 121.7, 115.7, 112.2, 94.8, 79.8, 77.4, 65.2, 64.0, 57.6, 55.2, 53.8, 51.3, 44.0, 41.5, 39.1, 33.3, 28.7, 28.1, 26.9; MS (電子スプレー) 559 ([M+1]+, 100) 327 (10), 189 (20); HRMS C30H43N2O8(M+1)+についての計算値: 559.3019; 実測値: 559.3025; C30H42N2O8・0.5H2OについてのCHNの計算値 C= 63.47%, H=7.63%, N=4.93%; 実測値 C=63.57%, H=7.46%, N=4.93%。
【０１６３】
工程Ｌ：
【化１６３】
0004748911.tif 000260
ＴＨＦ（５.０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１.０ｍＬ）中のメチルエステル１４ｌ（１２０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、２.０当量）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＣＨ３ＯＨ（１.０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４.０Ｍ、１ｍＬ）と攪拌し、真空下で濃縮し、水を凍結乾燥して、無色固体１４ｍを得、これを次のカップリングに使用した。
【０１６４】
工程Ｍ：
【化１６４】
0004748911.tif 000261
ＤＭＦ（３.０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中のカルボン酸１４ｍ（１１０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒューニヒ塩基（１０９ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ、４.０当量、１５５.０μＬ）およびＨＯＯＢｔ（５２ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣｌ（６１ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。反応混合物を０℃で攪拌し、３０分後アミンヒドロクロリドＡで処理した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、真空下で濃縮して、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２を除去した。残渣をＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。残渣１４ｎ（７９ｍｇ）をさらに精製せずに酸化した。
【０１６５】
工程Ｎ：
【化１６５】
0004748911.tif 000262
ＣＨ２Ｃｌ２（４.０ｍＬ）中のアルコール１４ｎ（７９ｍｇ、８８μＭ）の溶液を、デス−マーチン試薬（１１０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、２.５当量）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、混合物を真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン１：１）により精製して、酸化生成物１４（２９ｍｇ、３８％）を無色固体として得た。 MS (FAB) 889 [(M+1)+, 100), 844 (20), 833 (60), 788 (30), 760 (10), 655 (10), 527 (20); HRMS C47H65N6O11についての計算値: 889.4711; 実測値: 889.4732。
【０１６６】
実施例１５：化合物１５の製造：
【化１６６】
0004748911.tif 000263
工程Ａ：
【化１６７】
0004748911.tif 000264
ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４（２０.０ｍｇ、２２.０μｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌した。ベースラインまでのエステルの消失をＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２４）により追跡した。脱保護完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンにより反復処理し、濃縮して、白色固体１５（１９ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（電子スプレー）８３３（［Ｍ＋１］＋、６０）、６６１(１０)、５３０(４０)、３９１(７５)、２７９(１００)。
【０１６７】
実施例１６：化合物１６の製造：
【化１６８】
0004748911.tif 000265
工程Ａ：
【化１６９】
0004748911.tif 000266
所望の化合物１６ａを、実施例１４、工程Ｆの手順に従い収率７０％で１４ｄから製造した。これをさらに精製せずにカップリングに使用した。MS (FAB): 380.2 ([M+Na]+, 30) 358 ([M+1]+, 5), 302 (20), 258(20), 246 (100), 202 (70), 200 (20); HRMS C18H32NO6(M+1)+についての計算値: 358.2230; 実測値: 358. 2237。
【０１６８】
工程Ｂ：
【化１７０】
0004748911.tif 000267
所望の化合物１６ｂを、実施例１４、工程Ｇの手順に従い収率４１％で１６ａから製造した。 [α]D -52.7 (c 0.3 CHCl3, 25); 1H NMR (CDCl3,δ) 7.35-7.21 (m, 5 H), 6.63 (d, 1 H, J =9.3 Hz), 4.46 (d, 2 H, J=4.3 Hz), 4.41 (t, 1 H, J=9.3 Hz), 4.38-4.07 (m, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.66-3.43 (m, 5 H), 2.45 (p, 1 H, J=4.2 Hz), 2.32 (dd, 1 H, J=7.8, 5.7 Hz), 2.02-1.90 (m, 3 H), 1.90-1.56 (m, 3 H), 1.56-1.24 (m, 24 H); 13C NMR  (CD3OD,δ)174.7, 172.4, 172.0, 156.4, 138.4, 128.0, 127.5, 127.4, 79.8, 79.0, 77.5, 72.5, 66.6, 65.3, 58.0, 55.3, 52.1, 51.3, 40.4, 38.6, 34.7, 29.7, 27.4, 27.03, 26.1, 24.5. MS (FAB) 633.2 [(M+1)+, 100]; HRMS  C34H53N2O9(M+1)+についての計算値: 633.3751; 実測値 633.3759。
【０１６９】
工程Ｃ：
【化１７１】
0004748911.tif 000268
所望の化合物１６ｃを、実施例１４、工程Ｈの手順に従い１６ｂから製造した。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０１７０】
工程Ｄ：
【化１７２】
0004748911.tif 000269
所望の化合物１６ｄを、実施例１４、工程Ｉの手順に従い収率４１％で１６ｃから製造した。1H NMR (CHCl3,δ) 7.34-7.26 (m, 5 H), 7.12 (t, 1 H, J=7.5 Hz), 6.72-6.67 (m, 3 H), 4.76-4.64 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.51-4.42 (m, 1 H), 4.11-4.02 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.70-3.65 (m, 1 H), 3.55-3.43 (m, 6 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.28-2.39 (m, 1 H), 2.1-1.9 (m, 3 H), 1.86-1.64 (4 H), 1.50-1.38 (m, 14 H); 13C NMR (CDCl3,δ) 175.0, 172.4, 171.5, 171.1, 157.1, 138.5, 136.0, 130.1, 128.5, 127.9, 127.7, 121.0, 116.0, 114.8, 80.5, 77.6, 73.0, 66.9, 66.2, 58.2, 54.3, 52.5, 52.3, 43.4, 39.4, 39.9, 34.9, 30.0, 28.2, 26.8, 26.6, 26.0, 24.0; MS (FAB) 689 [(M+Na)+, 35), 667 [(M+H)+, 23), 633 (5), 294 (100), 204 (39), 156 (63)。
【０１７１】
工程Ｅ：
【化１７３】
0004748911.tif 000270
所望の化合物１６ｅを、実施例１４、工程Ｊの手順に従い１６ｄから製造した。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０１７２】
工程Ｆ：
【化１７４】
0004748911.tif 000271
所望の化合物１６ｆを、実施例１４、工程Ｋの手順に従い収率２０％で１６ｅから製造した。1H NMR (CDCl3,δ) 8.56 (d, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.14 (t, 1 H, J=6 Hz), 6.86 (s, 1 H), 6.66 (d, 1 H, J=6 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J=6.3, 15 Hz), 4.86-4.77 (m, 1 H), 4.40 (dd, 1 H, J=3.0, 2.7 Hz), 4.24-4.13 (m, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 3.70-3.66 (m, 2 H), 3.66-3.32 (m, 3 H), 2.53 (dd, 1 H, J=5.7, 3.9 Hz), 2.45-2.42 (m, 1 H), 1.99-1.80 (m, 6 H), 1.60-1.57 (m, 4 H), 1.45-1.43 (m, 11 H); 13C NMR (CDCl3,δ) 175.8, 173.3, 173.0, 171.7, 160.0, 138.0, 130.1, 122.7, 116.8, 113.3, 81.0, 78.6, 66.3, 65.2, 58.8, 55.1, 52.5, 42.6, 42.4, 38.9, 34.6, 30.0, 28.2, 28.0, 27.0, 26.9, 26.8, 26.2;  MS (FAB) 559 (M+, 33), 327 (33), 225 (100)。
【０１７３】
工程Ｇ：
【化１７５】
0004748911.tif 000272
所望の化合物１６ｇを、実施例１４、工程Ｈの手順に従い１６ｆから製造した。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０１７４】
工程Ｈ：
【化１７６】
0004748911.tif 000273
所望の化合物１６ｈを、実施例１４、工程Ｌの手順に従い１６ｇおよびＡから製造した。この生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０１７５】
工程Ｉ：
【化１７７】
0004748911.tif 000274
所望の化合物１６を、実施例１４、工程Ｎの手順に従い収率４０％で１６ｈから無色固体として製造した。ＭＳ（電子スプレー）８８９［(Ｍ＋１)＋、８５）、６３７(２０)、５３０(７５)、２６５(１００)；ＨＲＭＳ  Ｃ４７Ｈ６５Ｎ６Ｏ１１についての計算値：８８９.４７１１、実測値：８８９.４６９９。
【０１７６】
実施例１７：化合物１７の製造：
【化１７８】
0004748911.tif 000275
【０１７７】
工程Ａ：
【化１７９】
0004748911.tif 000276
所望の化合物１７を、実施例１５、工程Ａの手順に従い定量的に１６から製造した。ＭＳ（ＦＡＢ）８３３［(Ｍ＋１)＋、１００］、７８８(１０)、７２３(５)、３０８(１００)。
【０１７８】
実施例１８：式１８で示される化合物の製造：
【化１８０】
0004748911.tif 000277
工程Ａ：
【化１８１】
0004748911.tif 000278
【０１７９】
ジオキサン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）中の１８ａ（１５.０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）スラリーに、ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアンヒドリド（７.２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６時間にわたって雰囲気温度にゆっくりと温めた。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を廃棄した。水層を固体クエン酸によりゆっくりと酸性化（ｐＨ〜４）し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮して、白色泡沫として１８ｂ（１４.６ｇ、収率６１％）を得た。
【０１８０】
工程Ｂ：
【化１８２】
0004748911.tif 000279
８０℃のトルエン（２３０ｍＬ）中の１８ｂ（１４.６ｇ、５４.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２時間にわたってＤＭＦ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５３ｍＬ、２１８.７２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後反応混合物を１時間同温度で維持した。次いで、それを雰囲気温度に冷却し、濃縮した。９６／４〜９０／１０ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物１８ｃ（７.５３ｇ、収率４３％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１７Ｈ２６ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：３２４.１８１１。実測値：３２４.１８０７。
【０１８１】
工程Ｃ：
【化１８３】
0004748911.tif 000280
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１８ｃ（７.５ｇ、２３.２２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（７.１２ｍＬ、５１.０８ｍｍｏｌ）、次いでトリフリックアンヒドリド（triflic anhydride）（４.３０ｍＬ、２５.５４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間にわたって雰囲気温度にゆっくりと温めた。それを飽和重炭酸によりクエンチングし、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を合し、飽和重炭酸溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより褐色残渣を精製して、７.７４ｇの１８ｄ（収率７３％）を得た。
【０１８２】
工程Ｄ：
【化１８４】
0004748911.tif 000281
オーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（７５ｍＬ、予めアルゴンを吹き込むことにより脱酸素化した）、酢酸パラジウム（７４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ（３１１ｍｇ、０.４９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５.３８ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に１８ｄ（５.０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルケチミン（２.７７ｍＬ、１６.５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、１２時間（一晩）還流温度で加熱した。反応混合物を雰囲気温度に冷却し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。１００／０〜９０／１０ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１８ｅ（３.５８ｇ、収率６７％）を得た。
【０１８３】
工程Ｅ：
【化１８５】
0004748911.tif 000282
メタノール（６２ｍＬ）中の１８ｅ（３.０ｇ、６.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１.２１８ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０.７７４ｇ、１１.１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を雰囲気温度で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、０.１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。９５／５〜９２／８のジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８ｆ（１.３１ｇ）を、収率６６％で得た。
【０１８４】
工程Ｆ：
【化１８６】
0004748911.tif 000283
ジクロロメタン（２ｍＬ）の冷（−２０℃）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（０.１６ｍＬ、１.８７ｍｍｏｌ）を添加した。これに、ジクロロメタン（２ｍL）中のｔｅｒｔ−ブタノール（０.１８ｍＬ、１.８７ｍｍｏｌ）を加え、２.５時間にわたってゆっくりと０℃に温めた。この時点で、トリエチルアミン（０.５２ｍＬ、３.７３ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（６ｍＬ）中の１８ｆ（０.６ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１２時間（一晩）にわたって雰囲気温度に温めた。飽和重炭酸およびジクロロメタンを加え、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。９５／５〜９０／１０のジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８ｇ（０.５９ｇ）を収率６３％で得た。
【０１８５】
工程Ｇ：
【化１８７】
0004748911.tif 000284
予想される生成物１８ｈを、実施例１、工程Ｃについて上記したように合成した。この物質をそのまま次の工程に用いた。
【０１８６】
工程Ｈ：
【化１８８】
0004748911.tif 000285
予想される生成物１８ｉを、実施例１、工程Ｄについて上記したように合成した。９８／２〜９０／１０のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、収率３４％で１８ｉを得た。
【０１８７】
工程Ｉ：
【化１８９】
0004748911.tif 000286
予想される生成物１８ｊを、実施例１、工程Ｃについて上記したように合成した。この物質をそのまま次の工程に用いた。
【０１８８】
工程Ｊ：
【化１９０】
0004748911.tif 000287
予想される生成物１８ｋを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成した。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。
【０１８９】
工程Ｋ：
【化１９１】
0004748911.tif 000288
所望の生成物１８を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。９８／２〜９２／８のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率１３％（２工程）でジアステレオマーの混合物として１１を得た。
【０１９０】
実施例１９：式１９で示される化合物の製造：
【化１９２】
0004748911.tif 000289
工程Ａ：
【化１９３】
0004748911.tif 000290
予想される生成物１９を、実施例３、工程Ａについて上記したように定量的収率で合成した。
【０１９１】
実施例２０：式２０Ａおよび２０Ｂで示される化合物の製造：
【化１９４】
0004748911.tif 000291
工程Ａ：
【化１９５】
0004748911.tif 000292
所望の生成物２０ａを、実施例１、工程Ｆについて記載した方法により得た。９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、２０ａを収率９７％で得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ３２Ｈ４３Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：５６７.３０７０。実測値：５６７.３０７３。
【０１９２】
工程Ｂ：
【化１９６】
0004748911.tif 000293
所望の生成物２０ｂを、実施例１、工程Ｇについて記載した方法により得た。９８／２〜９６／４のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、収率８１％で２０ｂを得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２５Ｈ３７Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４７７.２６０１。実測値：４７７.２６０６。
【０１９３】
工程Ｃ：
【化１９７】
0004748911.tif 000294
所望の生成物２０ｃを、実施例１、工程Ｈについて記載した方法により得た。９９／１のジクロロメタン／メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に２０ｃを得た。この混合物を、次の工程に用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２５Ｈ３５Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４５９.２４９５。実測値：４５９.２４９０。
【０１９４】
工程Ｄ：
【化１９８】
0004748911.tif 000295
所望の生成物２０ｄを、実施例１、工程Ｉについて記載した方法により得た。２０ｄの収率（２工程）＝２３％。 1H NMR (DMSO-d6)δ 0.84 (m, 2H), 1.10 (m, 3H), 1.56-1.67 (m, 6H), 1.75-1.81 (m, 1H), 2.32-2.49 (m, 3H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.94 (dt, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H), 4.06-4.23 (m, 4H), 4.37 (t, 1H), 6.64-6.74 (m, 3H), 7.08 (app. t, 1H), 7.95 (d, 1H), 12.30 (br. s, 1H);13C NMRδ (DMSO-d6) 25.25, 25.97, 28.30, 28.55, 30.61, 33.77, 36.04, 39.41, 52.52, 54.02, 57.22, 66.38, 68.03, 77.49, 114.75, 115.37, 121.14, 128.86, 142.66, 158.92, 169.87, 170.83, 172.99;  HRMS (FAB) C24H33N2O6(M+H)+についての計算値: 445.2339。実測値:  445.2343。
【０１９５】
工程Ｅ：
【化１９９】
0004748911.tif 000296
予想される生成物２０ｅを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成した。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。
【０１９６】
工程Ｆ：
【化２００】
0004748911.tif 000297
所望の生成物２０Ａおよび２０Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、別々の異性体２０Ａおよび２０Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝５０％（２工程）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ４２Ｈ５７Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：７８９.４１８７。実測値：７８９.４１７９（２０Ａ）および７８９.４１８７（２０Ｂ）。
【０１９７】
実施例２１：式２１で示される化合物の製造：
【化２０１】
0004748911.tif 000298
工程Ａ：
【化２０２】
0004748911.tif 000299
予想される生成物２１ａを、実施例２、工程Ａについて上記したように合成した。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。
【０１９８】
工程Ｂ：
【化２０３】
0004748911.tif 000300
所望の生成物２１を、実施例２、工程Ｂについて上記した酸化プロトコルにより得た。１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率３８％で２１を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ４４Ｈ６０Ｎ５Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：８１８.４３４０。実測値：８１８.４３２９。
【０１９９】
実施例２２：式２２で示される化合物の製造：
【化２０４】
0004748911.tif 000301
工程Ａ：
【化２０５】
0004748911.tif 000302
予想される生成物２２を、定量的収率で、実施例３、工程Ａについて上記したように合成した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ４０Ｈ５２Ｎ５Ｏ１０（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：７６２.３７１４。実測値：７６２.３７２２。
【０２００】
実施例２３：式２３で示される化合物の製造：
【化２０６】
0004748911.tif 000303
工程Ａ：
【化２０７】
0004748911.tif 000304
所望の化合物２３ａを、実施例１、工程Ｊの方法に従い１ｌおよびＤから収率５８％で製造した。
【０２０１】
工程Ｂ：
【化２０８】
0004748911.tif 000305
所望の化合物２３を、実施例１、工程Ｋの方法に従い２３ａから収率７９％で製造した。
【０２０２】
実施例２４：式２４で示される化合物の製造：
【化２０９】
0004748911.tif 000306
工程Ａ：
【化２１０】
0004748911.tif 000307
エタノール（３０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のベンジルエステル２３（８０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム炭素（５０ｍｇ）の存在下、水素下、室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。セライトパッドを通して注意深く濾過した後、溶媒を真空下で除去して、白色固体（６７ｍｇ、定量的）を得た。
【０２０３】
実施例２５：式２５で示される化合物の製造：
【化２１１】
0004748911.tif 000308
工程Ａ：
【化２１２】
0004748911.tif 000309
所望の化合物２５を、アミンＡの代わりにベンジルアミンを用いた以外、実施例１、工程Ｊの方法に従い２４から収率５３％で製造した。
【０２０４】
実施例２６：式２６Ａおよび２６Ｂで示される化合物の製造：
【化２１３】
0004748911.tif 000310
工程Ａ：
【化２１４】
0004748911.tif 000311
ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（３５／５ｍＬ）中の２６ａ（４.０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（４.８６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、次いでピリジン（１.９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４.５時間にわたって雰囲気温度に温めた。２６ａが消費されるまで反応をモニターした（他の２つの試薬をさらにある程度多く添加することが必要とされた）。水を添加することにより反応をクエンチングし、有機物質を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮して、生成物２６ｂを得た。この物質は、さらに試験するのに十分な純度を有していた。
【０２０５】
工程Ｂ：
【化２１５】
0004748911.tif 000312
０℃のジクロロメタン／ＤＭＦ（２５／５ｍＬ）中の１ｆ（２.３ｇ、５.１ｍｍｏｌ）の溶液に、２６ｂ（２.２４ｇ、６.１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０.８６ｍＬ、６.１ｍｍｏｌ）を添加した。イミダゾールの結晶数個を加え、反応混合物を１６時間−８℃で貯蔵した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で蒸発させた。１００／０〜７０／３０のジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、２６ｃ（１.２ｇ、収率３８％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ３８Ｈ４８Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：６５８.３４９２。実測値：６５８.３４８３。
【０２０６】
工程Ｃ：
【化２１６】
0004748911.tif 000313
所望の生成物２６ｄを、実施例１、工程Ｇについて記載した方法により得た。粗物質を、そのまま次の工程に用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２４Ｈ３６Ｎ３Ｏ７（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４７８.２５５３。実測値：４７８.２５４７。
【０２０７】
工程Ｄ：
【化２１７】
0004748911.tif 000314
所望の生成物２６ｅを、実施例１、工程Ｈについて記載した方法により得た。９９／１のジクロロメタン／メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に２６ｅを得た。この混合物を、次の工程に用いた。
【０２０８】
工程Ｅ：
【化２１８】
0004748911.tif 000315
所望の生成物２６ｆを、実施例１、工程Ｉについて記載した方法により得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２３Ｈ３２Ｎ３Ｏ６（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４４６.２２９１。実測値：４４６.２２９０。
【０２０９】
工程Ｆ：
【化２１９】
0004748911.tif 000316
所望の生成物２６ｇを、実施例１、工程Ｊについて記載した方法により得た。９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、収率３１％（３工程）で２６ｇを得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ４１Ｈ５８Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：７９２.４２９６。実測値：７９２.４２８４。
【０２１０】
工程Ｇ：
【化２２０】
0004748911.tif 000317
所望の生成物２６Ａおよび２６Ｂを、実施例１、工程Ｋについて記載した方法により得た。９９／１〜９５／５のジクロロメタン／メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２６Ａ（混合物として）および２６Ｂ（純粋なより低いＲｆの異性体）を得た。合した収率＝２５％。
【０２１１】
実施例２７：化合物２７の製造：
【化２２１】
0004748911.tif 000318
工程Ａ：
【化２２２】
0004748911.tif 000319
室温のアセトン（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中Ｂｏｃ−３,４−ジデヒドロプロリン−ＯＭｅ（２７ａ、５.３０ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４.７５ｇ、３５.１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブタノール中四酸化オスミウム溶液（２.５％ｗ／ｗ、３.５ｍＬ、０.３４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物がほぼ均一になるまでこの濁った溶液にＴＨＦを添加した。室温で一晩攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、１０分後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）を添加した。層の分離後、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、暗色の液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、油状物として２７ｂ（４.７３ｇ、１８.１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
【０２１２】
工程Ｂ：
【化２２３】
0004748911.tif 000320
０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のジオール２７ｂ（１.６ｇ、６.１２ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（４.０ｇ、３３.２ｍｍｏｌ）および３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド（２.３２ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を激しく攪拌し、一晩（１８時間）氷浴と一緒に放置して室温まで温めた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、無色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、油状物として２７ｃ(２.３５ｇ、５.５７ｍｍｏｌ、９１％)を得た。
【０２１３】
工程Ｃ：
【化２２４】
0004748911.tif 000321
所望の化合物２７ｄを、実施例１、工程Ｃの方法に従い２７ｃから製造した。これを、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【０２１４】
工程Ｄ：
【化２２５】
0004748911.tif 000322
所望の化合物を、実施例１、工程Ｄの方法に従い２７ｄから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（８〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２７ｅを得た。
【０２１５】
工程Ｅ：
【化２２６】
0004748911.tif 000323
所望の化合物２７ｆを、実施例１、工程Ｅの方法に従い２７ｅから製造した。これを、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【０２１６】
工程Ｆ：
【化２２７】
0004748911.tif 000324
所望の化合物を、実施例１、工程Ｆの方法に従い２７ｆから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（８〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２７ｇ（３６％、４工程）を得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ５９５.３０１４［Ｃ ３３Ｈ４２Ｎ２Ｏ８についての計算値、５９５.３０１９］
【０２１７】
工程Ｇ
【化２２８】
0004748911.tif 000325
所望の化合物を、実施例１、工程Ｇの方法に従い２７ｇから定量的に製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色固体として２７ｈを得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ５９５.２５５３［Ｃ ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ８についての計算値、５９５.２５５０］
【０２１８】
工程Ｈ：
【化２２９】
0004748911.tif 000326
所望の化合物を、実施例１、工程Ｈの方法に従い２７ｈから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、加水分解されたトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として２７ｉを得た。
【０２１９】
工程Ｉ：
【化２３０】
0004748911.tif 000327
所望の化合物を、実施例１、工程Ｉの方法に従い２７ｉから製造した（７２％、２工程）。
【０２２０】
工程Ｊ：
【化２３１】
0004748911.tif 000328
所望の化合物を、実施例１、工程Ｊの方法に従い２７ｊから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、ジアステレオマーの混合物として２７ｋ（６９％）を得た。
【０２２１】
工程Ｋ：
【化２３２】
0004748911.tif 000329
所望の化合物を、実施例１、工程Ｋの方法に従い２７ｋから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、純粋な２７Ａおよび２７Ｂを得た。
【０２２２】
実施例２８：化合物２８の製造：
【化２３３】
0004748911.tif 000330
工程Ａ：
【化２３４】
0004748911.tif 000331
所望の化合物を、実施例２、工程Ａの方法に従い２７ｊから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、分離不可能なジアステレオマーの混合物として２８ａ（５０％）を得た。
【０２２３】
工程Ｂ：
【化２３５】
0004748911.tif 000332
所望の化合物を、実施例２、工程Ｂの方法に従い２８ａから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、２８Ａおよび２８Ｂを得た。
【０２２４】
実施例２９：化合物２９の製造：
【化２３６】
0004748911.tif 000333
工程Ａ：
【化２３７】
0004748911.tif 000334
所望の化合物２９Ａを、実施例３、工程Ａの方法に従い２８Ａから製造した。
【０２２５】
工程Ｂ：
【化２３８】
0004748911.tif 000335
所望の化合物２９Ｂを、実施例３、工程Ａの方法に従い２８Ｂから製造した。
【０２２６】
実施例３０：化合物３０の製造：
【化２３９】
0004748911.tif 000336
工程Ａ：
【化２４０】
0004748911.tif 000337
０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のＣｂｚ−ＨＹＰ−ＯＭｅ（３０ａ）（３.０ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ブテン３０ｂ（５.３０ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロボロンジエチルエーテレート（０.２５ｍＬ、１.９７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で一晩（１８時間）攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、油状物として３０ｃ（２.００ｇ、４.３９ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
【０２２７】
工程Ｂ：
【化２４１】
0004748911.tif 000338
所望の化合物３０ｄを、実施例１、工程Ｇの手順に従い定量的に３０ｃから製造した。
【０２２８】
工程Ｃ：
【化２４２】
0004748911.tif 000339
所望の化合物３０ｅを、実施例１、工程Ｄの手順に従い３０ｄおよびＢｏｃ−シクロヘキシルグリシン−ＯＨから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、３０ｅ（６１％）を得た。
【０２２９】
工程Ｄ：
【化２４３】
0004748911.tif 000340
ジオキサンおよびＥｔＯＡｃ（１：１）中の３０ｅおよび２Ｎ  ＨＣｌの溶液を室温で３時間攪拌した後、それを真空下で濃縮した。この生成物を、さらに精製せずに次の反応で使用した。
【０２３０】
工程Ｅ：
【化２４４】
0004748911.tif 000341
所望の化合物３０ｇを、実施例１、工程Ｆの手順に従い３０ｆから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、３０ｇ（４８％、２工程）を得た。
【０２３１】
工程Ｆ：
【化２４５】
0004748911.tif 000342
無水メタノール（８０ｍＬ）中の３０ｇ（７００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３０ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で激しく攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。３時間後、それを真空下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。この生成物を、さらに精製せずに以下の反応で使用した。
【０２３２】
工程Ｇ：
【化２４６】
0004748911.tif 000343
所望の化合物３０ｉを、実施例１、工程Ｈの手順に従い３０ｈから製造した。
【０２３３】
工程Ｈ：
【化２４７】
0004748911.tif 000344
所望の化合物３０ｊを、実施例１、工程Ｉの手順に従い３０ｉから製造した（２３％、３工程）。
【０２３４】
工程Ｉ：
【化２４８】
0004748911.tif 000345
所望の化合物を、実施例１、工程Ｊの手順に従い３０ｊから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、３０ｋ（５８％）を得た。
【０２３５】
工程Ｊ：
【化２４９】
0004748911.tif 000346
所望の化合物３０を、実施例１、工程Ｋの手順に従い３０ｋから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、分離不可能なジアステレオマーの混合物として３０を得た。
【０２３６】
実施例３１：化合物３１の製造：
【化２５０】
0004748911.tif 000347
【０２３７】
工程Ａ：
【化２５１】
0004748911.tif 000348
所望の化合物を、実施例１、工程Ｊの手順に従い３０ｊおよびＢから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、３１ａ（７３％）を得た。
【０２３８】
工程Ｂ：
【化２５２】
0004748911.tif 000349
所望の化合物を、実施例１、工程Ｋの手順に従い３１ａから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、分離不可能なジアステレオマーの混合物として３１を得た。
【０２３９】
実施例３２：化合物３２の製造：
【化２５３】
0004748911.tif 000350
工程Ａ：
【化２５４】
0004748911.tif 000351
所望の化合物３２を、実施例３、工程Ａの手順に従い３１から製造した。
【０２４０】
実施例３３：化合物３３の製造：
【化２５５】
0004748911.tif 000352
工程Ａ：
【化２５６】
0004748911.tif 000353
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル・３,５−ジヒドロキシフェニルアセテート（３３ａ）（５.０ｇ、２７.４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４.６ｇ、３２.９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５.６９ｇ、４１.２ｍｍｏｌ）の懸濁液を５５℃に加熱し、一晩攪拌した。室温に冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色液体として３３ｂ（１.１１ｇ、２９％）を得た。
【０２４１】
工程Ｂ：
【化２５７】
0004748911.tif 000354
水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬのＨ２Ｏ中０.３４２ｇ）を、室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のメチルエステル３３ｂの溶液に添加した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、揮発性物質を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、水溶液をｐＨ＝１に酸性化し、固体塩化ナトリウムで飽和させた。層の分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３３ｃ（１.６ｇ）を得た。
【０２４２】
工程Ｃ：
【化２５８】
0004748911.tif 000355
所望の化合物３３ｄを、実施例１、工程Ｆの手順に従い３３ｃおよび１ｆから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、収率９０％で３３ｄを得た。
【０２４３】
工程Ｄ：
【化２５９】
0004748911.tif 000356
所望の化合物３３ｅを、実施例１、工程Ｇの手順に従い３３ｄから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、収率５６％で３３ｅを得た。
【０２４４】
工程Ｅ：
【化２６０】
0004748911.tif 000357
所望の化合物３３ｆを、実施例１、工程Ｈの手順に従い３３ｅから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、トリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として３３ｅを得、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。
【０２４５】
工程Ｆ：
【化２６１】
0004748911.tif 000358
所望の化合物３３ｇを、実施例１、工程Ｉの手順に従い収率４５％（２工程）で３３ｆから製造した。
【０２４６】
工程Ｇ：
【化２６２】
0004748911.tif 000359
所望の化合物３３ｈを、実施例１、工程Ｊの手順に従い３３ｇおよびＡから製造する。
【０２４７】
工程Ｈ：
【化２６３】
0004748911.tif 000360
所望の化合物を、実施例１、工程Ｋの手順に従い３３ｈから製造する。
【０２４８】
実施例３４：化合物３４の製造：
【化２６４】
0004748911.tif 000361
工程Ａ：
【化２６５】
0004748911.tif 000362
所望の化合物３４ａを、アミンＡの代わりにアミンＢを用いる以外、実施例１、工程Ｊの方法に従い製造する。生成物を、分離不可能なジアステレオマーの混合物として得る。
【０２４９】
工程Ｂ：
【化２６６】
0004748911.tif 000363
所望の化合物を、実施例１、工程Ｋの方法に従い３４ａから製造する。
【０２５０】
実施例３５：化合物３５の製造：
【化２６７】
0004748911.tif 000364
工程Ａ：
【化２６８】
0004748911.tif 000365
所望の化合物３５を、実施例３、工程Ａの方法に従い３４から製造する。
【０２５１】
実施例３６：化合物３６の製造：
【化２６９】
0004748911.tif 000366
工程Ａ：
【化２７０】
0004748911.tif 000367
乾燥ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチルホスホノアセテート（１５.１ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、２.５ｇ、６２.５ｍｍｏｌ、１.２５当量）で処理し、２０分間攪拌した。反応混合物を２−ペンタノン（４.３ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間室温で攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）に抽出した。エーテル層を合し、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮し、蒸留して、８.２ｇ（８８％）の３６ｂ（立体化学比２：１）を得た。
【０２５２】
工程Ｂ：
【化２７１】
0004748911.tif 000368
３６ｂ（５.０ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタンに溶解し、４,４'−チオビス−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェノール)(１００ｍｇ)およびＭＣＰＢＡ（６０〜８０％、７.７６ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）で処理し、４時間還流温度で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル(２００ｍＬ)で希釈した。エーテル層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ＮａＯＨ水溶液およびブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄した。反応混合物を真空下で濃縮して、４.２ｇ（７７％）の３６ｃを得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０２５３】
工程Ｃ：
【化２７２】
0004748911.tif 000369
乾燥エタノール（１００ｍＬ）中のエポキシド（４.０ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＮ３（１２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（９.６ｇ、１８４ｍｍｏｌ）で処理し、３６時間還流温度で加熱した。反応混合物を水で希釈し、反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１９)により残渣を精製して、１.１ｇ(２８％)の３６ｄおよび７３１ｍｇ(１８％)の３６ｄ'を無色液体として得た。
【０２５４】
工程Ｄ：
【化２７３】
0004748911.tif 000370
アジド３６ｄ（２.１ｇ、８.７ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で処理し、２４時間水素化（４０ｐｓｉ）した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２５５】
Ｃｂｚ−Ｃｌ（１.４８ｇ、８.７ｍｍｏｌ、１.２３ｍＬ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中−７８℃のアミンおよびＥｔ３Ｎ（８７８ｍｇ、１.２５ｍＬ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温に温め、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン８：２）に供して、無色固体として３６ｅ（４５０ｍｇ、１５％）を得た。
【０２５６】
工程Ｅ：
【化２７４】
0004748911.tif 000371
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１０ｍＬ、１：１）中の３６ｅ（４５０ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、酸（２５０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２５７】
３６ｅの加水分解により得られた酸を−２０℃のＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)に溶解し、Ｈ−グリシル−フェニルグリシクル−Ｎ(ＣＨ３)２（２８１ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ(２０８ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ、１.２５当量)、ＥＤＣｌ(２４４ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ)およびＮＭＭ(３４３ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ、４９０μＬ)で処理した。反応混合物を２４時間冷凍庫で貯蔵し、ＨＣｌ水溶液(１Ｍ、５０ｍＬ)で希釈した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、ＳｉＯ２によるクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン１：３）に供して、無色固体として３６ｆ（３３０ｍｇ、７５％）を得た。
【０２５８】
工程Ｆ：
【化２７５】
0004748911.tif 000372
３６ｆの溶液をＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、２０ｍｇ）で処理する。反応混合物を１２時間４０ｐｓｉで水素化する。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、次の工程で直接使用する。
【０２５９】
工程Ｇ：
【化２７６】
0004748911.tif 000373
予測される生成物３６ｈを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成する。カップリングした物質を、次の工程に直接使用し、３６Ａおよび３６Ｂを合成する。
【０２６０】
工程Ｈ：
【化２７７】
0004748911.tif 000374
所望の生成物３６Ａおよび３６Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得る。
実施例３７：化合物３７の製造：
【化２７８】
0004748911.tif 000375
工程Ａ：
【化２７９】
0004748911.tif 000376
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＦ（２.３ｇ、９.４３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３.９７ｍＬ、２８.２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（結晶数個）および３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（３.６１ｇ、１４.１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩冷蔵庫（０°〜５℃）で放置した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。９５／５〜９０／１０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２.７ｇ（収率６２％）の３７ａを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ＳＢｒ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４６５.０５１８。実測値：４６５.０４９７。
【０２６１】
工程Ｂ：
【化２８０】
0004748911.tif 000377
所望の生成物３７ｂを、実施例１、工程Ｃについて記載した方法により得た。この粗物質を、精製せずに次の工程で使用した。
【０２６２】
工程Ｃ：
【化２８１】
0004748911.tif 000378
所望の生成物３７ｃを、収率９７％で、実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。得られた物質は、以下に用いるのに十分な純度であった。
【０２６３】
工程Ｄ：
【化２８２】
0004748911.tif 000379
所望の生成物３７ｄを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。この粗物質を、精製せずに次の工程で使用した。
【０２６４】
工程Ｅ：
【化２８３】
0004748911.tif 000380
所望の生成物３７ｅを、カップリングパートナーとしてペンテン酸を用いて実施例１、工程Ｆについて記載した方法により得た。９０／１０〜８０／２０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３５％収率で３７ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ６ＳＢｒ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：５８６.１４０９。実測値：５８６.１４２３。
【０２６５】
工程Ｆ：
【化２８４】
0004748911.tif 000381
攪拌中の窒素雰囲気下ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３７ｅ（６６０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３.６１ｍＬ、３２.７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８０ｍｇ、５.６５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（７３０ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム(II)（３３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％リン酸溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、ジアステレオマーの混合物として２８０ｍｇ（収率４９％）の３７ｆを得た。この物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：５０４.２１６８。実測値：５０４.２１５５。
【０２６６】
工程Ｇ：
【化２８５】
0004748911.tif 000382
所望の生成物３７ｇを、収率７３％で実施例１、工程Ｇについて記載した水素化手順により得た。この物質はさらなる試験で使用するのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：５０６.２３２５。実測値：５０６.２３１４。
【０２６７】
工程Ｈ：
【化２８６】
0004748911.tif 000383
所望の生成物３７ｈを、収率８４％で実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２４Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：４９２.２１６８。実測値：４９２.２１７５。
【０２６８】
工程Ｉ：
【化２８７】
0004748911.tif 000384
予想された生成物３７ｉを、収率９０％で実施例２、工程Ａについて記載した方法により得た。粗物質は、さらなる試験に使用するのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４４Ｈ６３Ｎ６Ｏ１０Ｓ(Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：８６７.４３２６。実測値：８６７.４３４２。
【０２６９】
工程Ｊ：
【化２８８】
0004748911.tif 000385
所望の物質３７Ａおよび３７Ｂを、実施例２、工程Ｂについて記載した酸化プロトコルにより合成した。９８／２〜９６／４のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて残渣を精製して、ジアステレオマーの混合物として３７Ａ（６１％、より低い極性）および３７Ｂ（１５％、より高い極性）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４４Ｈ６１Ｎ６Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：８６５.４１７０。実測値：８６５.４１９０（３７Ａ）、８６５.４１８１（３７Ｂ）。
【０２７０】
実施例３８：化合物３８の製造：
【化２８９】
0004748911.tif 000386
工程Ａ：
【化２９０】
0004748911.tif 000387
所望の物質３８Ａを、収率９１％で実施例３、工程Ａについて記載したように合成した。
【０２７１】
工程Ｂ：
【化２９１】
0004748911.tif 000388
所望の物質３８Ｂを、収率８３％で実施例３、工程Ａについて記載したように合成した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４０Ｈ５３Ｎ６Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：８０９.３５４４。実測値：８０９.３５４７。
【０２７２】
実施例３９：化合物３９の製造：
【化２９２】
0004748911.tif 000389
工程Ａ：
【化２９３】
0004748911.tif 000390
所望の生成物３９ａを、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わりにピプシルクロリドを用いて実施例３７、工程Ａについて記載した方法により得た。９５／５〜９０／１０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率７５％で３９ａを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ６ＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５１１.０４００。実測値：５１１.０３８６。
【０２７３】
工程Ｂ：
【化２９４】
0004748911.tif 000391
所望の生成物３９ｂを、実施例１、工程Ｃについて記載した方法により得た。粗物質を、精製せずに次の工程に使用した。
【０２７４】
工程Ｃ：
【化２９５】
0004748911.tif 000392
所望の生成物３９ｃを、実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。９０／１０〜８０／２０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率６８％で３９ｃを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ７ＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：６５０.１３９７。実測値：６５０.１３９８。
【０２７５】
工程Ｄ：
【化２９６】
0004748911.tif 000393
所望の生成物３９ｄを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。粗物質を、精製せずに次の工程に使用した。
【０２７６】
工程Ｅ：
【化２９７】
0004748911.tif 000394
所望の生成物３９ｅを、カップリングパートナーとしてペンテン酸を用いて実施例１、工程Ｆについて記載した方法により得た。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率７６％で３９ｅを得た。
【０２７７】
工程Ｆ：
【化２９８】
0004748911.tif 000395
所望の生成物３９ｆを、実施例３７、工程Ｆについて記載した方法により得た。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ジアステレオマーの混合物として収率２８％で３９ｆを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５０４.２１６８。実測値：５０４.２１６０。
【０２７８】
工程Ｇ：
【化２９９】
0004748911.tif 000396
所望の生成物３９ｇを、収率８４％で実施例１、工程Ｇについて記載した水素化手順により得た。この物質は、さらなる試験に使用するのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２５Ｈ３６Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５０６.２３２５。実測値：５０６.２３１４。
【０２７９】
工程Ｈ：
【化３００】
0004748911.tif 000397
所望の生成物３９ｈを、定量的収率で実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２４Ｈ３４Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４９２.２１６８。実測値：４９２.２１７５。
【０２８０】
工程Ｉ：
【化３０１】
0004748911.tif 000398
予想された生成物３９ｉを、収率３６％で実施例２、工程Ａについて記載した方法により得た。この粗物質は、さらなる試験で使用するのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４４Ｈ６３Ｎ６Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：８６７.４３２６。実測値：８６７.４３４２。
【０２８１】
工程Ｊ：
【化３０２】
0004748911.tif 000399
所望の生成物３９を、実施例２、工程Ｂについて記載した酸化プロトコルにより得た。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて残渣を精製して、ジアステレオマーの混合物として収率２４％で３９を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４４Ｈ６１Ｎ６Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：８６５.４１７０。実測値：８６５.４１８１。
【０２８２】
実施例４０：化合物４０の製造：
【化３０３】
0004748911.tif 000400
工程Ａ：
【化３０４】
0004748911.tif 000401
所望の生成物４０を、実施例３、工程Ａについて記載した手順により、収率９３％でジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４０Ｈ５３Ｎ６Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：８０９.３５４４。実測値：８０９.３５４４。
【０２８３】
実施例４１：化合物４１の製造：
【化３０５】
0004748911.tif 000402
工程Ａ：
【化３０６】
0004748911.tif 000403
２５ｍＬ添加漏斗に、ベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（０.３２ｍＬ、４.１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０.３３ｍＬ、４.５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２つの層が現れた。下方の層を分離し、ジクロロメタン中のアクリル酸（０.１９ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）の冷却（０〜５℃）溶液にゆっくりと添加した。混合物をその温度で１０分間維持した。次いで、トリエチルアミン（０.７７ｍＬ、５.５ｍｍｏｌ）、続いて３９ｄ（１.１３ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間にわたって雰囲気温度に温め、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングした。有機層を分離し、５％Ｈ３ＰＯ４溶液およびブラインで洗浄した。ジクロロメタン層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、８７０ｍｇの４１ａ（収率６７％）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ６ＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：６０４.０９７８。実測値：６０４.０９６４。
【０２８４】
工程Ｂ：
【化３０７】
0004748911.tif 000404
所望の生成物４１ｂを、実施例３７、工程Ｆについて記載した方法により得た。９７／３のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて残渣を精製して、収率２６％で４１ｂを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４７６.１８５５。実測値：４７６.１８５８。
【０２８５】
工程Ｃ：
【化３０８】
0004748911.tif 000405
所望の生成物４１ｃを、収率７５％で実施例１、工程Ｄについて記載した水素化方法により得た。この物質は、さらなる試験で使用するのに十分な純度であった。
【０２８６】
工程Ｄ：
【化３０９】
0004748911.tif 000406
所望の生成物４１ｄを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。粗物質を、精製せずに次の工程に使用した。
【０２８７】
工程Ｅ：
【化３１０】
0004748911.tif 000407
予想される生成物４１ｅを、収率６３％で実施例２、工程Ａについて記載した方法により得た。粗物質は、さらなる試験で使用するのに十分な純度であった。
【０２８８】
工程Ｆ：
【化３１１】
0004748911.tif 000408
所望の物質４１を、実施例２、工程Ｂについて記載した酸化プロトコルにより得た。９８／２〜９５／５のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて残渣を精製して、ジアステレオマーの混合物として収率５２％で４１を得た。
【０２８９】
実施例４２：化合物４２の製造：
【化３１２】
0004748911.tif 000409
工程Ａ：
【化３１３】
0004748911.tif 000410
所望の物質４２を、ジアステレオマーの混合物として定量的収率で実施例３、工程Ａについて記載した手順により得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ３８Ｈ４９Ｎ６Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：７８１.３２３１。実測値：７８１.３２３３。
【０２９０】
実施例４３：化合物４３の製造：
【化３１４】
0004748911.tif 000411
工程Ａ：
【化３１５】
0004748911.tif 000412
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＦ（５.４ｇ、２２.１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（６.８ｍＬ、４８.６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（結晶数個）およびベンゼンスルホニルクロリド（３.２９ｇ、２４.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩冷蔵庫（０〜５℃）で放置した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。９５／５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、５.０ｇ（収率５９％）の４３ａを得た。
【０２９１】
工程Ｂ：
【化３１６】
0004748911.tif 000413
所望の生成物４３ｂを、実施例１、工程Ｃについて記載した方法により得た。粗物質を、精製せずに次の工程に使用した。
【０２９２】
工程Ｃ：
【化３１７】
0004748911.tif 000414
所望の生成物４３ｃを、実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。９９／１のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率６０％で４３ｃを得た。
【０２９３】
工程Ｄ：
【化３１８】
0004748911.tif 000415
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４３ｃ（１.７２ｇ、３.２８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液中へ２０〜３０分間アルゴンガスを吹き込んだ。ＡＤＤＰ（２.５ｇ、９.８４ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（２.６ｇ、９.８４ｍｍｏｌ）および３−ベンジルオキシプロパノール（０.５７ｍＬ、３.６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を雰囲気温度に温め、２日間放置しておいた。反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。沈澱した固体物質を濾過して除去した。この操作を２回反復して、副生成物の大部分を除去した。濾液を濃縮し、９０／１０〜８５／１５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３３０ｍｇの４３ｄを得た。回収された出発物質を、いくらかのトリフェニルホスフィンオキシドと一緒に再び上記条件に供して、さらに４２０ｍｇの４３ｄを得た。合した収率＝３４％。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ３５Ｈ５０Ｎ３Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：６７２.３３１９。実測値：６７２.３３３０。
【０２９４】
工程Ｅ
【化３１９】
0004748911.tif 000416
所望の生成物４３ｅを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。粗生成物を、次の工程に用いた。
【０２９５】
工程Ｆ
【化３２０】
0004748911.tif 000417
所望の化合物４３ｆを、実施例１、工程Ｆについて記載したプロトコルにより製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製を、６０／４０〜５０／５０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃにより実施し、定量的収率で４３ｆを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ３８Ｈ４８Ｎ３Ｏ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：７０６.３１６２。実測値：７０６.３１５７。
【０２９６】
工程Ｇ
【化３２１】
0004748911.tif 000418
所望の生成物４３ｇを、実施例１、工程Ｇについて記載した手順により得た。この物質は、さらなる試験で使用するのに十分な純度であった。
【０２９７】
工程Ｈ：
【化３２２】
0004748911.tif 000419
所望の生成物４３ｈを、実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。反応完了後、溶媒を蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、固体を濾過して除去した。濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）を添加した。沈澱した固体を濾過して除去し、濾液を濃縮した。８５／１５〜８０／２０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率２０％で純粋な４３ｈを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ３１Ｈ４０Ｎ３Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５９８.２５８７。実測値：５９８.２５８１。
【０２９８】
工程Ｉ
【化３２３】
0004748911.tif 000420
予想される生成物４３ｉを、収率９２％で実施例１、工程Ｉについて記載した方法により得た。
【０２９９】
工程Ｊ
【化３２４】
0004748911.tif 000421
所望の物質４３ｊを、実施例１、工程Ｊについて記載したように合成した。粗生成物は次へ用いるのに十分な純度を有していた。
【０３００】
工程Ｋ
【化３２５】
0004748911.tif 000422
予想される生成物４３を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。９７／３のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物として４３を得た。合した収率＝６０％（２工程）。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４８Ｈ６２Ｎ７Ｏ１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：９２８.４２７９。実測値：９２８.４２９０。
【０３０１】
実施例４４：化合物４４の製造：
【化３２６】
0004748911.tif 000423
工程Ａ：
【化３２７】
0004748911.tif 000424
所望の生成物４４ａを、カップリングパートナーとしてＮ−ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンを用いて実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。
【０３０２】
工程Ｂ
【化３２８】
0004748911.tif 000425
所望の生成物４４ｂを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。粗物質を、精製せずに以下に使用した。
【０３０３】
工程Ｃ
【化３２９】
0004748911.tif 000426
所望の生成物を、３−ヒドロキシ安息香酸を用いて、実施例１、工程Ｆについて記載した方法により得た。この物質を、８５／１５〜６５／３５のジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率８１％で４４ｃを得た。
【０３０４】
工程Ｄ
【化３３０】
0004748911.tif 000427
所望の生成物４４ｄを、実施例１、工程Ｇについて記載した方法により得た。得られた残渣は、さらなる操作に用いるのに十分な純度を有していた。
【０３０５】
工程Ｅ
【化３３１】
0004748911.tif 000428
所望の生成物４４ｅを、実施例１、工程Ｈについて記載した方法により得た。濃縮後の粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）中に取り、固体物質を濾過して除去した。この操作を再び実施して、副生成物をいくらか除去した。８０／２０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に４４ｅを得た。この混合物を次の工程に用いた。
【０３０６】
工程Ｆ
【化３３２】
0004748911.tif 000429
所望の生成物４４ｆを、実施例１、工程Ｉについて記載した方法により得た。４４ｆの収率（２工程）＝１１％。
【０３０７】
工程Ｇ
【化３３３】
0004748911.tif 000430
予想される生成物４４ｇを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成した。得られたこの物質を、次の工程に用いた。
【０３０８】
工程Ｈ
【化３３４】
0004748911.tif 000431
所望の生成物４４Ａおよび４４Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。９７／３〜９６／４のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、等量の別々の異性体４４Ａおよび４４Ｂを得た。合した収率＝５８％（２工程）。
【０３０９】
実施例４５：化合物４５の製造：
【化３３５】
0004748911.tif 000432
工程Ａ
【化３３６】
0004748911.tif 000433
４５ｂによる４５ａのアルキル化を、実施例１、工程Ａについて記載した手順を用いて実施した。８５／０／１５〜８５／５／１０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いて粗生成物を精製して、収率３７％で４５ｃを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１８Ｈ２９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：３０９.２０６６。実測値：３０９.２０６０。
【０３１０】
工程Ｂ
【化３３７】
0004748911.tif 000434
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４５ｃ（４.８ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（７８０ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流させた。このとき、出発物質は全て消費された。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、有機層を濃縮して、３.２ｇの４５ｄ（収率９２％）を得た。この物質は、さらなる試験で使用するのに十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１３Ｈ２１Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：２２５.１４９１。実測値：２２５.１４８６。
【０３１１】
工程Ｃ
【化３３８】
0004748911.tif 000435
所望の生成物４５ｅを、出発物質として４５ｄを用い、実施例１０、工程Ａについて記載した手順により得た。９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて粗生成物を精製して、収率７０％で４５ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１９Ｈ２４Ｏ５ＳＢｒ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４４３.０５２８。実測値：４４３.０５５２。
【０３１２】
工程Ｄ
【化３３９】
0004748911.tif 000436
所望の生成物４５ｆを、出発物質として４５ｅを用い、実施例１、工程Ａについて記載した手順により得た。粗生成物を、さらに精製せずに用いた。
【０３１３】
工程Ｅ
【化３４０】
0004748911.tif 000437
所望の生成物４５ｇを、出発物質として４５ｆを用い、実施例１８、工程Ｂについて記載した手順により得た。９０／１０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率６１％（２工程）で４５ｇを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２７Ｈ４４ＮＯ７（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４９４.３１１８。実測値：４９４.３１０７。
【０３１４】
工程Ｆ
【化３４１】
0004748911.tif 000438
所望の化合物４５ｈを、実施例１、工程Ｃについて記載したプロトコルにより製造した。この物質を以下に用いた。
【０３１５】
工程Ｇ
【化３４２】
0004748911.tif 000439
所望の生成物４５ｉを、実施例１、工程Ｄについて記載した手順により得た。９０／１０〜８５／１５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率４１％で４５ｉを得た。
【０３１６】
工程Ｈ
【化３４３】
0004748911.tif 000440
所望の生成物４５ｊを、実施例１、工程Ｇについて上記した水素化プロトコルにより得る。
【０３１７】
工程Ｉ
【化３４４】
0004748911.tif 000441
所望の生成物４５ｋを、実施例１、工程Ｃについて上記した手順により得る。
【０３１８】
工程Ｊ
【化３４５】
0004748911.tif 000442
ジクロロメタン中の４５ｋの冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン、次いでカルボニルジイミダゾールを添加する。一晩雰囲気温度にゆっくりと温めると、所望の生成物４５ｌが得られると予測される。慣用的フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いてこの生成物を精製して、純粋な４５ｌを得ることができる。
【０３１９】
工程Ｋ
【化３４６】
0004748911.tif 000443
所望の生成物４５ｍを、実施例３、工程Ａについて上記した方法により得る。
【０３２０】
工程Ｌ
【化３４７】
0004748911.tif 000444
予想される生成物４５ｎを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成する。
【０３２１】
工程Ｍ
【化３４８】
0004748911.tif 000445
所望の生成物４５を、実施例１工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４５を得る。
【０３２２】
実施例４６：化合物４６の製造：
【化３４９】
0004748911.tif 000446
工程Ａ
【化３５０】
0004748911.tif 000447
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４６ａ（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（２２.７５ｇ、５１.５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。次いでＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４.１８ｇ、４２.９ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（１８.１ｍＬ、１２８.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を雰囲気温度で３時間攪拌し、次いで３ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗物質４６ｂを、精製せずに以下の工程で使用した。
【０３２３】
工程Ｂ
【化３５１】
0004748911.tif 000448
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４６ｂの冷（０℃）溶液に、窒素雰囲気下ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その温度で３０分間反応物を維持した。１０％リン酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）をゆっくり添加することにより、反応混合物をクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合し、３ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。１０／９０〜３０／７０のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４.２ｇの４６ｃ（収率４５％−２工程）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１０Ｈ２０ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：２３４.１１６４。実測値：２３４.１１６８。
【０３２４】
工程Ｃ
【化３５２】
0004748911.tif 000449
ジクロロメタン中の４６ｃ（４.２ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）の冷（−１５℃）溶液に、酢酸（２.１４ｍＬ、３８.８ｍｍｏｌ）、次いでメチルイソシアノアセテート（１.７６ｍＬ、１９.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間放置した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインおよび水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。３０／７０のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率９２％で白色固体として純粋な４６ｄ（６.５ｇ）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１６Ｈ２９Ｎ２Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：３９３.１６９５。実測値：３９３.１６９２。
【０３２５】
工程Ｄ
【化３５３】
0004748911.tif 000450
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４６ｄ（６.５ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１.１９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４５分後、反応混合物を濃縮した。酸性ｐＨ（３）となるまでクエン酸水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃ中へ抽出した。有機層を濃縮して、酸４６ｅ（５.６ｇ、収率９０％）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１３Ｈ２５Ｎ２Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：３３７.１４３３。実測値：３３７.１４３０。
【０３２６】
工程Ｅ
【化３５４】
0004748911.tif 000451
所望の生成物４６ｆを、中間体Ａ、工程３について記載した方法により得た。ＮＨ３ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の２０／０／８０〜５０／５／４５のＥｔＯＡｃ／を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３.０ｇの４６ｆ（５１％）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２３Ｈ３７Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４９７.２４３４。実測値：４９７.２４３９。
【０３２７】
工程Ｆ
【化３５５】
0004748911.tif 000452
所望の化合物４６ｇを、中間体Ａ、工程４について記載したプロトコルにより製造した。この物質をさらなる試験に用いた。
【０３２８】
工程Ｇ
【化３５６】
0004748911.tif 000453
所望の生成物４６ｈを、実施例１、工程Ｊについて記載した手順により得た。粗物質は、さらなる操作に十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４０Ｈ５７Ｎ６Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：７９７.３９０８。実測値：７９７.３８９６。
【０３２９】
工程Ｈ
【化３５７】
0004748911.tif 000454
所望の生成物４６を、実施例１０、工程Ｊについて上記した酸化プロトコルにより得た。反応が完了するのに４日間を要した。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２回）および分取ＴＬＣにより残渣を精製して、収率１２％（２工程）でジアステレオマーの混合物として４６を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ４０Ｈ５５Ｎ６Ｏ９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：７９５.３７５１。実測値：７９５.３７６１。
【０３３０】
実施例４７：化合物４７の製造：
【化３５８】
0004748911.tif 000455
工程Ａ
【化３５９】
0004748911.tif 000456
所望の生成物４７を、実施例１１、工程Ａについて上記した酸化プロトコルにより得る。
【０３３１】
実施例４８：化合物４８の製造
【化３６０】
0004748911.tif 000457
工程Ａ
【化３６１】
0004748911.tif 000458
所望の生成物４８ｂを、実施例１、工程Ｊについて記載した手順により得た。粗物質は、さらなる操作に十分な純度を有していた。（注：前駆体４８ａを、４６ｇについて記載した類似の手順により市販のＮｂｏｃ−Ｓ−メチルシステインから得た）。
【０３３２】
工程Ｂ
【化３６２】
0004748911.tif 000459
所望の生成物４８を、実施例１０、工程Ｊについて上記した酸化プロトコルにより得た。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率２１％（２工程）でジアステレオマーの混合物として４８を得た。
【０３３３】
実施例４９：化合物４９の製造：
【化３６３】
0004748911.tif 000460
工程Ａ
【化３６４】
0004748911.tif 000461
所望の生成物４９を、実施例１１、工程Ａについて上記した酸化プロトコルにより得る。
【０３３４】
実施例５０：化合物５０の製造：
【化３６５】
0004748911.tif 000462
工程Ａ
【化３６６】
0004748911.tif 000463
所望の生成物５０ａを、カップリングパートナーとしてイミダゾール−４−酢酸を用いて、実施例１、工程Ｆについて記載した方法により得る。
【０３３５】
工程Ｂ
【化３６７】
0004748911.tif 000464
所望の生成物５０ｂを、実施例１、工程Ｇについて記載した方法により得る。
【０３３６】
工程Ｃ
【化３６８】
0004748911.tif 000465
所望の生成物５０ｃを、出発物質としてｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、実施例１０、工程Ａについて記載した方法により得る。
【０３３７】
工程Ｄ
【化３６９】
0004748911.tif 000466
所望の生成物５０ｄを、数時間にわたって雰囲気温度で５０ｃをＴＨＦ中のＨＯＢｔで処理することにより得る。
【０３３８】
工程Ｅ
【化３７０】
0004748911.tif 000467
予想される生成物５０ｅを、数時間にわたって５０℃で５０ｄを炭酸ナトリウム、およびアセトン中のヨウ化ナトリウムとともに加熱することにより合成する。生成物を、慣用的フラッシュクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０３３９】
工程Ｆ
【化３７１】
0004748911.tif 000468
所望の生成物５０ｆを、実施例１、工程Ｉについて上記した加水分解プロトコルにより得る。
【０３４０】
工程Ｇ
【化３７２】
0004748911.tif 000469
予想される生成物５０ｇを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成する。
【０３４１】
工程Ｍ
【化３７３】
0004748911.tif 000470
所望の生成物５０を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５０を得る。
【０３４２】
実施例５１：化合物５１の製造：
【化３７４】
0004748911.tif 000471
工程Ａ
【化３７５】
0004748911.tif 000472
予想される生成物５１ａを、実施例２、工程Ａについて上記したように合成する。
工程Ｂ
【化３７６】
0004748911.tif 000473
所望の生成物５１を、実施例２、工程Ｂについて上記した酸化プロトコルにより得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５１を得る。
【０３４３】
実施例５２：化合物５２の製造：
【化３７７】
0004748911.tif 000474
工程Ａ
【化３７８】
0004748911.tif 000475
所望の生成物５２を、実施例３、工程Ａについて上記した手順により得る。
【０３４４】
実施例５３：式５３Ａおよび５３Ｂで示される化合物の製造：
【化３７９】
0004748911.tif 000476
工程Ａ：
【化３８０】
0004748911.tif 000477
所望の生成物５３ａを、実施例１、工程Ｆで記載した方法により得た。８０／２０〜６０／４０のジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、５３ａを得た。
【０３４５】
工程Ｂ：
【化３８１】
0004748911.tif 000478
所望の生成物５３ｂを、実施例１、工程Ｇで記載した方法により得た。粗物質をそのまま次の工程に用いた。
【０３４６】
工程Ｃ：
【化３８２】
0004748911.tif 000479
所望の生成物５３ｃを、実施例１、工程Ｈで記載した方法により得た。９９／１のジクロロメタン／メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に５３ｃを得た。この混合物を次の工程に用いた。
【０３４７】
工程Ｄ：
【化３８３】
0004748911.tif 000480
所望の生成物を、実施例１、工程Ｉで記載した方法により得た。
【０３４８】
工程Ｅ：
【化３８４】
0004748911.tif 000481
予想される生成物５３ｅを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成した。得られたこの物質は、次の工程へ用いるのに十分な純度を有していた。
【０３４９】
工程Ｆ：
【化３８５】
0004748911.tif 000482
所望の生成物５３Ａおよび５３Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。１００／０〜９９／１のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、別々の異性体５３Ａおよび５３Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。
【０３５０】
実施例５４：化合物５４の製造：
【化３８６】
0004748911.tif 000483
工程Ａ
【化３８７】
0004748911.tif 000484
市販の５４ａを、定量的収率で中間体Ａ、工程３について記載した手順を用いることにより、所望の生成物５４ｂに変換した。
工程Ｂ
【化３８８】
0004748911.tif 000485
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５４ｂ（８ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１.３ｇ、３２.１６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ヨードメタン（２.８ｍＬ、４２.８ｍｍｏｌ）を加え、２時間にわたって反応物を雰囲気温度に温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、５４ｃを得た。これはさらなる試験に十分な純度であった。
【０３５１】
工程Ｃ
【化３８９】
0004748911.tif 000486
所望の生成物５４ｄを、実施例１、工程Ｃについて記載した手順により得た。粗生成物を、さらに精製せずに使用した。
【０３５２】
工程Ｄ
【化３９０】
0004748911.tif 000487
所望の生成物５４ｆを、出発物質として５４ｅを用い、実施例２６、工程Ａについて記載した手順により得た。８０／２０〜１００／０のジクロロメタン／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、５４ｆを得た。
【０３５３】
工程Ｅ
【化３９１】
0004748911.tif 000488
所望の生成物５４ｇを、出発物質として５４ｄおよび５４ｆを用い、実施例２６、工程Ｂについて記載した手順により得た。この反応を、クロロホルム中５０℃で実施した。８５／１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率５６％で５４ｇを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４２５.２４４０。実測値：４２５.２４２４。
【０３５４】
工程Ｆ
【化３９２】
0004748911.tif 000489
所望の化合物５４ｈを、溶媒としてＥｔＯＨを用い、実施例１、工程Ｉについて上記した手順により得た。
【０３５５】
工程Ｇ
【化３９３】
0004748911.tif 000490
所望の化合物５４ｉを、実施例１８、工程Ｂについて記載したプロトコルにより製造した。
【０３５６】
工程Ｈ
【化３９４】
0004748911.tif 000491
所望の生成物５４ｊを、実施例１、工程Ｃについて記載した手順により得た。粗物質を精製せずに使用した。
【０３５７】
工程Ｉ
【化３９５】
0004748911.tif 000492
所望の生成物５４ｋを、実施例１、工程Ｄについて上記したカップリングプロトコルにより得た。
【０３５８】
工程Ｊ
【化３９６】
0004748911.tif 000493
所望の生成物５４ｌを、実施例１、工程Ｇについて上記した水素化手順により得る。
【０３５９】
工程Ｋ
【化３９７】
0004748911.tif 000494
所望の生成物５４ｍを、実施例１、工程Ｈについて記載した環化プロトコルにより得る。
【０３６０】
工程Ｌ
【化３９８】
0004748911.tif 000495
所望の生成物５４ｎを、実施例３、工程Ａについて上記した製造により得る。
【０３６１】
工程Ｍ
【化３９９】
0004748911.tif 000496
予想される生成物５４ｏを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成する。
【０３６２】
工程Ｎ
【化４００】
0004748911.tif 000497
所望の生成物５４を、実施例１工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５４を得る。
【０３６３】
実施例５５：化合物５５の製造：
【化４０１】
0004748911.tif 000498
工程Ａ
【化４０２】
0004748911.tif 000499
市販の５５ａを、収率４１％で、実施例２６、工程Ａについて記載した手順を用いて所望の生成物５５ｂに変換した。
工程Ｂ
【化４０３】
0004748911.tif 000500
所望の生成物５５ｃを、カップリングパートナーとしてＮ−ｂｏｃ−ｔ−ブチルグリシンを用い、実施例１、工程Ｄについて上記したカップリングプロトコルにより得た。９５／５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いて精製することにより、収率５７％で５５ｃを得た。
【０３６４】
工程Ｃ
【化４０４】
0004748911.tif 000501
所望の生成物５５ｄを、実施例１、工程Ｃについて上記した手順により得た。粗物質を以下に用いた。
【０３６５】
工程Ｄ
【化４０５】
0004748911.tif 000502
所望の生成物５５ｅを、実施例２６、工程Ｂについて記載したプロトコルにより得た。８０／２０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いて精製することにより、収率２０％で５５ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ３２Ｈ４５Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５８５.３１７６。実測値：５８５.３１７７。
【０３６６】
工程Ｅ
【化４０６】
0004748911.tif 000503
所望の生成物５５ｆを、実施例１、工程Ｇについて上記した製造により得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２５Ｈ３９Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４９５.２７０６。実測値：４９５.２７０４。
【０３６７】
工程Ｆ
【化４０７】
0004748911.tif 000504
予想される生成物５５ｇを、実施例１、工程Ｈについて上記したように合成した。８５／１５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、収率１０％で５５ｇを得た。
【０３６８】
工程Ｇ
【化４０８】
0004748911.tif 000505
所望の生成物５５ｈを、実施例３、工程Ａについて上記した方法により得た。粗物質を、精製せずに以下に用いた。
【０３６９】
工程Ｈ
【化４０９】
0004748911.tif 000506
予想される生成物５５ｉを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成した。粗物質を、精製せずに以下に用いた。
【０３７０】
工程Ｉ
【化４１０】
0004748911.tif 000507
所望の生成物５５を、実施例１工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５５を得た。
【０３７１】
実施例５６：化合物５６の製造：
【化４１１】
0004748911.tif 000508
工程Ａ
【化４１２】
0004748911.tif 000509
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の市販のメチルエステル１０ａ（５.０ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７３０ｍｇ、３０.６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。ＴＬＣは、出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、１０％クエン酸溶液により酸化した。固体ＮａＣｌを加え、水層を数回ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、定量的収率で５６ａを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ１０Ｈ１８Ｎ１Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：２３２.１１８５。実測値：２３２.１１８９。
【０３７２】
工程Ｂ
【化４１３】
0004748911.tif 000510
所望の生成物５６ｂを、実施例１、工程Ａについて記載した方法により得た。粗物質を、精製せずにメチルエステルに変換した。
【０３７３】
工程Ｃ
【化４１４】
0004748911.tif 000511
所望の生成物５６ｃを、実施例１、工程Ｂについて記載した方法により得た。８０／２０〜５０／５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで７０／３０〜４０／６０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１３％の収率で５６ｃを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ６（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：３９４.２２３０。実測値：３９４.２２２４。
【０３７４】
工程Ｄ
【化４１５】
0004748911.tif 000512
所望の生成物５６ｄを、実施例１、工程Ｃについて記載した方法により得た。粗物質を、精製せずに使用した。
【０３７５】
工程Ｅ
【化４１６】
0004748911.tif 000513
所望の生成物５６ｅを、カップリングパートナーとしてＮ−ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンを用い、実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。９０／１０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、８６％の収率で５６ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ２７Ｈ４３Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５０７.３０７０。実測値：５０７.３０７２。
【０３７６】
工程Ｆ
【化４１７】
0004748911.tif 000514
所望の化合物５６ｆを、実施例１、工程Ｅについて記載したプロトコルにより製造した。この物質を、そのまま以下に用いた。
【０３７７】
工程Ｇ
【化４１８】
0004748911.tif 000515
所望の生成物５６ｇを、実施例１、工程Ｆについて記載した手順により得た。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、白色泡沫として７８％で５６ｇを得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ３０Ｈ４１Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：５４１.２９１４。実測値：５４１.２９１６。
【０３７８】
工程Ｈ
【化４１９】
0004748911.tif 000516
所望の生成物５６ｈを、実施例１、工程Ｇについて記載した手順により得た。触媒を濾過して除去した後に得られた生成物は、以下の操作に十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２３Ｈ３５Ｎ２Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４５１.２４４４。実測値：４５１.２４４９。
【０３７９】
工程Ｉ
【化４２０】
0004748911.tif 000517
所望の生成物５６ｉを、実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。７５／２５のヘキサン／アセトンを用いて粗残渣を精製して、生成物５６ｉのトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２３Ｈ３３Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４３３.２３３９。実測値：４３３.２３４３。
【０３８０】
工程Ｊ
【化４２１】
0004748911.tif 000518
予想される生成物５６ｊを、実施例１、工程Ｉについて記載したように合成した。２工程についての収率＝１６％。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：４１９.２１８２。実測値：４１９.２１７６。
【０３８１】
工程Ｋ
【化４２２】
0004748911.tif 000519
予想される生成物５６ｋを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成した。得られたこの物質は、次の工程へ用いるのに十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ４０Ｈ５７Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：７６５.４１８７。実測値：７６５.４１９８。
【０３８２】
工程Ｌ
【化４２３】
0004748911.tif 000520
所望の生成物５６Ａおよび５６Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得た。９８／２〜９６／４のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、別々の異性体５６Ａおよび５６Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝３５％（２工程）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ４０Ｈ５５Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：７６３.４０３１。実測値：７６３.４０２５（５６Ａ）、７６３.４０４０（５６Ｂ）。
【０３８３】
実施例５７：式５７Ａおよび５７Ｂで示される化合物の製造：
【化４２４】
0004748911.tif 000521
工程Ａ：
【化４２５】
0004748911.tif 000522
メタノール（１８０ｍＬ）中のアミノ酸(３Ｓ)−７−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸５７ａ（５.０ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）の市販の二水和物の溶液に、濃塩酸（５.０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで得られた透明溶液を１８時間油浴中で還流温度に加熱した。溶媒を真空下で除去して、白色固体としてメチルエステル５７ｂを得、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。
【０３８４】
工程Ｂ：
【化４２６】
0004748911.tif 000523
−２０℃の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド５７ｂ、Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン（５.９５ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（３.７３ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（５.００ｇ、２６.１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（７.２０ｍＬ、６５.５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間この温度で攪拌後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍庫で維持した後、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（１５０ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を５％Ｈ３ＰＯ４（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として５７ｃ（１０.３ｇ、定量的、２工程）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 9.32 (s, 1 H), 8.35- 8.32 (m, 1 H), 6.99 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 6.65-6.54 (m, 1 H), 4.92 (d, J =15.5 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.43-4.36 (m, 1 H), 4.29-4.19 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.02-2.81 (m, 2 H), 1.98-1.62 (m, 8 H), 1.42-1.11 (m, 14 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 171.6, 171.2, 162.3, 156.0, 133.7, 128.8, 125.3, 114.1, 112.6, 78.0, 54.8, 52.4, 51.9, 45.0, 29.5, 28.1, 28.0, 25.9, 25.6, 25.5 ; HRMS m/z  447.2492 [C24H34N2O6についての計算値447.2495]。
【０３８５】
工程Ｃ：
【化４２７】
0004748911.tif 000524
Ｂｏｃ−アミノメチルエステル５７ｃ（７.２０ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に溶解し、生成した溶液を室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を一晩真空下に置いて、白色固体として５７ｄを得、これをさらに精製せずに次のカップリング反応で使用した。
【０３８６】
工程Ｄ：
【化４２８】
0004748911.tif 000525
−２０℃の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のアミンヒドロクロリド５７ｄ（工程Ｄから）、６−ヘプテン酸（２.９０ｇ、２２.６ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（３.７０ｇ、２２.７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（４.８０ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（７.５０ｍＬ、６８.２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間この温度で攪拌後、反応混合物を２日間冷凍庫で維持した。次いで、それを空気中で攪拌し、１時間で室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を５％Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）により白色固体として５７ｅ（２.３０ｇ、５.０４ｍｍｏｌ、３１％（２工程）)を得た。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ9.32 (s, 1 H), 8.06-8.01 (m, 1 H), 7.00-6.6.96 (m, 1 H), 6.63-6.54 (m, 2 H), 5.78-5.70 (m, 1 H), 5.04-4.89 (m, 4 H), 4.73-4.69 (m, 1 H), 4.53 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.01-2.91 (m, 2 H), 2.15-1.93 (m, 4 H), 1.76-0.97 (m, 15 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 172.0, 171.5, 171.1, 156.0, 138.6, 134.0, 128.7, 122.5, 114.6, 114.1, 112.5, 52.9, 52.2, 51.9, 45.0, 34.5, 32.8, 32.7, 29.4, 28.7, 28.1, 27.7, 25.9, 25.5, 25.5, 24.8; HRMS m/z  457.1 [C26H36N2O5についての計算値456.6]。
【０３８７】
工程Ｅ：
【化４２９】
0004748911.tif 000526
０℃窒素下無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５７ｅ（２.２０ｇ、４.８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、１.０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。生成した溶液を１時間４０分間水素下０℃で攪拌した。次いで、エタノール（１０ｍＬ）およびｐＨ７バッファー（１５ｍＬ）、続いて３０％Ｈ２Ｏ２溶液（１５ｍＬ）を添加した。２０分間０℃で攪拌後、それを室温に温め、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色固体として５７ｆ（２.１８ｇ、４.４７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ9.32 (s, 1 H), 8.04-8.00 (m, 1 H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.63-6.51 (m, 2 H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 4.73-4.21 (m, 3 H), 4.51 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.03-2.90 (m, 2 H), 2.15-2.00 (m, 2 H), 1.75-1.56 (m, 6 H), 1.49-0.97 (m, 13 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 172.2, 171.6, 171.2, 156.0, 134.1, 128.7, 122.6, 114.2, 112.5, 60.7, 52.9, 52.3, 51.9, 45.1, 34.8, 32.4, 29.5, 28.7, 28.53, 28.47, 28.10, 25.9, 25.6, 25.5, 25.4, 25.2; HRMS m/z 475.2812 [C26H38N2O6についての計算値、475.2808]。
【０３８８】
工程Ｆ：
【化４３０】
0004748911.tif 000527
無水ＣＨ２Ｃｌ２中のフェノールアルコール５７ｆ（２.０８ｇ、４.３８ｍｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（３.００ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間フリットガラスバブラーを通してアルゴンを吹き込んだ。０℃のこの溶液にトリフェニルホスフィン（３.４５ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間０℃で攪拌後、溶液を室温に温め、窒素下で一晩（１８時間）攪拌した。ＴＬＣは、かなりの量の出発物質が存在することを示した。第２バッチのＡＤＤＰ（３.００ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３.４５ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２日および１６時間窒素下で攪拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全消費を示した。溶媒を真空下で除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜２％ＭｅＯＨ）により部分精製して、大環状化合物５７ｇおよびトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。大環状化合物５７ｇを、さらに精製せずに対応する酸に加水分解した。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.82-6.76 (m, 2 H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.79-4.74 (m, 1 H), 4.39 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.22-4.18 (m, 1 H), 4.08-4.02 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.18 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1 H), 2.85 (dd, J = 14.7, 11.5 Hz, 1 H), 2.07-2.04 (m, 2 H), 1.81-1.40 (m, 10 H), 1.32-0.85 (m, 9 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 171.9, 171.5, 170.2, 157.1,137.0,131.5,126.4,115.9,112.6,66.5,54.4, 52.2, 51.9, 46.8, 44.9, 44.4, 33.6, 29.4,29.1,28.0,27.3,27.0,26.0,25.3, 25.2, 24.3, 24.2, 23.9; HRMS m/z 457.2707 [C26H36N2O5についての計算値、457.2702]。
【０３８９】
工程Ｇ：
【化４３１】
0004748911.tif 000528
水酸化リチウム水溶液（０.２１ｇ、３０ｍＬ Ｈ２Ｏ、８.７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中のメチルエステル５７ｇ（工程１Ｆから）の０℃溶液に添加した。混合物を氷浴中で攪拌し、４時間でそれと一緒に室温まで温めた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。揮発性物質を真空下で除去後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、２層を分離した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で再度抽出後、それをｐＨ＝１に酸性化した。次いで、ＥｔＯＡｃを加え（１５０ｍＬ）、水溶液を固体塩化ナトリウムで飽和させた。層の分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として５７ｈ（１.２３ｇ、２.７８ｍｍｏｌ、６３％（２工程））を得た。
【０３９０】
工程Ｈ：
【化４３２】
0004748911.tif 000529
−２０℃の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の酸５７ｈ（０.３９０ｇ、０.８８１ｍｍｏｌ）、アミンＡ（０.３６０ｇ、０.８９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（１６０ｍｇ、０.９８１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２１０ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０.４０ｍＬ、３.６４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間この温度で攪拌後、反応混合物を６６時間冷凍庫で維持した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および５％Ｈ３ＰＯ４（５０ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を、５％Ｈ３ＰＯ４（８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、白色固体として、４つのジアステレオマーの混合物としての５７ｉ（０.３４０ｇ、０.４３１ｍｍｏｌ、４９％)を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 8.56-8.46 (m, 1 H), 7.96-7.82 (m, 2 H), 7.40-7.25 (m, 6 H), 7.15-6.99 (m, 2 H), 6.81-6.74 (m, 2 H), 6.05-5.71 (m, 2 H), 5.11-5.02 (m, 1 H), 4.85-4.68 (m, 1 H), 4.40-3.70 (m, 8 H), 3.14-3.02 (m, 1 H), 2.95-2.73 (m, 7 H), 2.06-2.05 (m, 2 H), 1.81-1.39 (m, 10 H), 1.30-1.05 (m, 11 H), 0.89-0.75 (m, 5 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ 172.24, 172.21, 171.87, 171.81, 171.78, 171.7, 170.8, 170.77, 170.74, 170.5, 170.4, 170.0, 169.97, 169.24, 169.22, 169.1, 169.0, 168.0, 167.9, 167.82, 167.78, 157.2, 156.9, 137.61, 137.57, 137.54, 137.47, 137.43, 137.38, 133.2, 132.2, 128.9, 128.44, 128.41, 128.37, 128.0, 127.96, 127.6, 127.4, 127.3, 127.19, 127.16, 115.7, 115.6, 115.5, 112.8, 112.77, 112.7, 112.6, 73.6, 73.39, 73.37, 72.4, 71.7, 66.9, 66.7, 55.8, 55.6, 55.09, 55.07, 53.02, 52.95, 52.9, 52.6, 51.0, 50.96, 50.91, 50.86, 50.76, 45.6, 45.5, 45.44, 45.36, 41.7, 41.6, 41.5, 41.4, 36.6, 36.55, 36.49, 35.3, 33.7, 33.6, 33.5, 33.0, 32.4, 30.7, 30.3, 30.1, 30.0, 29.8, 29.48, 29.45, 29.41, 28.3, 28.2, 28.1, 27.3, 27.2, 27.13, 27.09, 27.0, 26.9, 26.85, 26.82, 26.1, 25.4, 25.2, 24.1, 24.08, 24.03, 24.0, 23.9, 23.8, 18.8, 18.7, 18.6, 18.4, 13.9, 13.8, 13.7; HRMS m/z 789.4560 [C43H60N6O8についての計算値、789.4551, 誤差= 1 ppm]。
【０３９１】
工程Ｉ：
【化４３３】
0004748911.tif 000530
０℃のヒドロキシアミド５７ｉ（０.３２０ｇ、０.４０６ｍｍｏｌ）およびデス−マーチン試薬（０.４００ｇ、０.９４３ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を添加した。生成した白色懸濁液を０℃で激しく攪拌し、４時間で氷浴と一緒に室温まで温めた。飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（各々３０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間激しく攪拌した後、層を分離した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により、２種の立体異性体５７Ａ（１０９ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）および５７Ｂ（１０２ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ、合した収率６６％）を白色固体として得た。
【０３９２】
実施例５８：式５８で示される化合物の製造：
【化４３４】
0004748911.tif 000531
工程Ａ：
【化４３５】
0004748911.tif 000532
所望の化合物５８ａを、アミンヒドロクロリドＢをＡの代わりに用いた以外、実施例１、工程Ｊの方法に従い製造した。ヒドロキシアミド５８ａを、収率５３％で白色固体形態の分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た。
【０３９３】
工程Ｂ：
【化４３６】
0004748911.tif 000533
所望の化合物５８を、実施例２、工程Ｂの手順に従いヒドロキシアミド５８ａから製造した。これを、収率８８％で白色固体形態の分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た。
【０３９４】
実施例５９：式５９Ａおよび５９Ｂで示される化合物の製造：
【化４３７】
0004748911.tif 000534
0004748911.tif 000535
工程Ａ：
【化４３８】
0004748911.tif 000536
0004748911.tif 000537
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔ−ブチルエステル５８（１８ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去後、残渣を５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、真空下で濃縮乾固して、オフホワイトの固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中８〜１５％ＭｅＯＨ、０.３〜０.５％ＡｃＯＨ）により、白色固体として２種の立体異性体５９Ａ（６.５ｍｇ、０.００８６ｍｍｏｌ）および５９Ｂ（６.１ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ、合した収率７５％）を得た。５９Ａについての分析データ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ  8.75-8.72 (m, 1 H), 8.60-8.57 (m, 1 H), 8.10-8.08 (m, 1 H), 7.91-7.88 (m, 1 H), 7.38-7.27 (m, 5 H), 7.12 (d, J = 8.14 Hz, 1 H), 6.81-6.73 (m, 2 H), 5.24-5.22 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.77-4.73 (m, 1 H), 4.39 -4.17 (m, 3 H), 4.07-4.01 (m, 1 H), 3.92-3.79 (m, 3 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.08-2.05 (m, 1 H), 1.78-1.45 (m, 13 H), 1.41-1.22 (m, 4 H), 1.18-1.03 (m, 4 H), 0.93-0.81 (m, 5 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ  196.6, 171.8, 171.5, 171.9, 170.3, 167.2, 161.0, 157.1, 137.4, 128.4, 128.1, 127.7, 127.5, 127.4, 126.9, 115.6, 112.6, 66.8, 56.6, 55.1, 53.4, 52.7, 52.6, 45.4, 41.6, 33.5, 31.7, 30.0, 29.6, 28.2, 27.2, 27.1, 26.1, 25.42, 25.36, 24.0, 23.8, 18.7, 13.5; HRMS m/z   760.3915 [C41H53N5O9についての計算値760.3922]。５９Ｂについての分析データ：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ  8.76-8.73 (m, 1 H), 8.55 (dd, J = 6.9, 3.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 7.11 Hz, 1 H), 7.93-7.88 (m, 1 H), 7.37-7.25 (m, 1 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 6.82-6.74 (m, 2 H), 5.23-5.20 (m, 1 H), 5.09-5.01 (m, 1 H), 4.75-4.71 (m, 1 H), 4.38 -4.29 (m, 1 H), 4.24-4.17 (m, 2 H), 4.07-4.02 (m, 1 H), 3.92-3.78 (m, 2 H), 3.13-3.08 (m, 1 H), 2.78-2.70 (m, 1 H), 2.08-2.05 (m, 2 H), 1.75-1.13 (m, 21 H), 0.89-0.85 (m, 5 H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO)δ  196.7, 171.6, 171.2, 169.9, 167.1, 160.8, 157.0, 137.5, 128.3, 128.2, 128.0, 127.97, 127.9, 127.4, 127.3, 127.1, 115.7, 115.6, 112.7, 112.6, 66.7, 56.8, 54.8, 53.3, 45.5, 41.6, 33.6, 31.8, 29.5, 28.1, 27.3, 27.0, 26.1, 25.4, 24.2, 23.9, 18.6, 13.5; HRMS m/z   760.3915 [C41H53N5O9についての計算値、760.3922]。
【０３９５】
実施例６０：化合物６０の製造：
【化４３９】
0004748911.tif 000538
工程Ａ
【化４４０】
0004748911.tif 000539
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［ＣｐＲｕ（η６−４−クロロフェニルプロピオン酸）］ＰＦ６（４.１４ｇ、８.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ（１.６９ｇ、１２.５４ｍｍｏｌ、１.５当量）およびヒューニヒ塩基（６.４７ｇ、９.２０ｍＬ、５０.１６ｍｍｏｌ、６.０当量）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣｌ（２.３９ｇ、１２.５４ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、Ｔｉｃ−アンモニウム塩５７ｄ（２.９０ｇ、７.６ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、ＤＭＦを真空下で蒸留した。残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を合し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色固体６０ａ（５.２ｇ、８３％）を得、これを環化に使用した。ＭＳ：（電子スプレー）：６４７［（Ｍ−ＣＨ３ＯＨ−ＰＦ６)＋、１００］。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ３４ＣｌＮ２Ｏ４Ｒｕ［（Ｍ−ＣＨ３ＯＨ−ＰＦ６)］＋についての計算値６４７.１２５６、実測値：６４７.１２４１。
【０３９６】
工程Ｂ
【化４４１】
0004748911.tif 000540
乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のルテニウム錯体６０ａ（５.０ｇ、６.０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で乾燥Ｎ２により脱気し、Ｃｓ２ＣＯ３（１０.０ｇ、３０ｍｍｏｌ、５.０当量）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒ＤＭＦを留去し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）およびプロピオニトリル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、一晩真空下で乾燥して、褐色固体（５.１ｇ）を得た。それをさらに精製することなくＲｕの光分解的除去に使用した。ＭＳ：（電子スプレー）：６４３［（Ｍ−ＰＦ６)＋、１００］。
【０３９７】
前工程からの環化化合物をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、石英管中へ濾過した。溶液を脱気し、４８時間レイノット（Raynot）器具（λ＝３５０ｎｍ）で光分解した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３：２）により残渣を精製して、黄褐色固体６０ｂ（２８９ｍｇ、２０％）を得た。Ｒｆ：０.７３（アセトン／ヘキサン３：７）1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.18 (d, 2 H, J=8.1 Hz), 7.20-7.09 (m, 2 H), 6.92 (d, 2 H, J=7.8 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J=2.1, 7.2 Hz), 6.76 (s, 1 H), 5.41 (d, 1 H, J=17.4 Hz), 4.23-4.18 (m, 2 H), 4.00 (bs, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41 (dd, 1 H J=12, 3.9 Hz), 3.01-2.86 (m, 1 H), 1.9-1.62 (m, 4 H), 1.52 (bd, 1 H, J=9.3 Hz), 1.36-1.07 (m, 5 H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz,δ) 173.2, 167.2, 163.8, 156.5, 155.1, 135.8, 132.7, 130.2, 129.6, 126.2, 119.1, 117.5, 115.8, 60.2, 55.5, 51.6, 44.2, 42.0, 35.7, 30.2, 29.3, 26.5, 26.2, 25.8, 25.7 MS: (電子スプレー): 477 [(M+1)+, 100], 315 (20); HRMS C28H33N2O5(M+1)+についての計算値: 477.2389; 実測値 477.2375; C28H32N2O5 0.5H2OのCHN計算値:C 69.26% H 6.85% N 5.77%; 実測値:  C 69.62% H 6.59% N 5.77%。
【０３９８】
工程Ｃ
【化４４２】
0004748911.tif 000541
ジオキサン（１０.０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０.０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（５０.０ｍＬ）中のＴｉｃ−大環状化合物のメチルエステル６０ｂ（２３５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.０当量）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酸性化した（ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ）。反応混合物を真空下で濃縮し、残存している水を凍らせ、凍結乾燥して、カップリングに使用する無色固体６０ｃを得た。
【０３９９】
工程Ｄ
【化４４３】
0004748911.tif 000542
乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中の加水分解した酸６０ｃ（０.５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＯＢｔ（１３２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理し、０℃に冷却し、ヒューニヒ塩基（２５８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、４.０当量、３６９μＬ）を添加した。この混合物にＥＤＣｌ（１４３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、１.５当量）およびアミンヒドロクロリドＢ（２１４ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１.０当量）を連続的に添加した。反応混合物を冷凍庫で４８時間貯蔵し、真空下で濃縮して、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２を除去した。残渣をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×５０ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２×３０ｍＬ）、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。残渣６０ｄ（１７２ｍｇ）をさらに精製せずに酸化した。ＭＳ：（電子スプレー）：８３８［（Ｍ＋１）＋、５０］、４９０（１００）；ＨＲＭＳ Ｃ４７Ｈ６０Ｎ５Ｏ９（Ｍ＋１)＋についての計算値８３８.４３９１、実測値：８３８.４３９８。
【０４００】
工程Ｅ
【化４４４】
0004748911.tif 000543
ＣＨ２Ｃｌ２（６.０ｍＬ）中のアルコール６０ｄ（１７１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の溶液を、デス−マーチン試薬（１７５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、２.０当量）で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２ １：２０）により残渣を精製して、無色固体としてケトアミド６０（５６ｍｇ、３２％）を得た。Ｒｆ：０.３５（ＣＨ３ＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１８） ＭＳ：（電子スプレー、ｍ／ｚ相対強度）：８３６（［Ｍ＋１］＋、９０）、４９０（１００）；ＨＲＭＳ Ｃ４７Ｈ５８Ｎ５Ｏ９（Ｍ＋１)＋についての計算値８３６.４２３５、実測値：８３６.４２６９。
【０４０１】
実施例６１：化合物６１の製造：
【化４４５】
0004748911.tif 000544
工程Ａ
【化４４６】
0004748911.tif 000545
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル６０（５０ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１０.０ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌した。ベースラインまでのエステルの消滅をＴＬＣ（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１９）により追跡した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を数回反復してヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、真空下で濃縮して、微細な無色固体６１（５１ｍｇ）を得、これを真空下で乾燥した。ＭＳ（ＦＡＢ）７８０［（Ｍ＋１）＋、８５］、５１６（２０）、４１７（２０）、４０３（１００）、３２１（２０）、２４８（４０）、２３６（４０）；ＨＲＭＳ Ｃ４３Ｈ５０Ｎ５Ｏ９（Ｍ＋１)＋についての計算値７８０.３６０９、実測値：７８０.３６１８。
【０４０２】
実施例６２：化合物６２の製造：
【化４４７】
0004748911.tif 000546
工程Ａ
【化４４８】
0004748911.tif 000547
ＣＨ２Ｃｌ２（１.０ｍＬ）中の酸６１（３０ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（６.２ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ、２.０当量）の溶液を、ヒューニヒ塩基（９.１ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ、２.０当量、１５μＬ）、ＰｖＢｒＯＰ（３５ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ、２.０当量）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン１：１）により精製して、無色固体としてジメチルアミド６２（１４ｍｇ、４６％）を得た、Ｒｆ（０.３１  アセトン／ヘキサン１：１）。ＭＳ（ＦＡＢ）８０７［（Ｍ＋１）＋、１００］、８０５（６０）、７９４（６０）、７４７（４０）、６２９（４０）、５８９（６２）。
【０４０３】
実施例６３：化合物６３の製造：
【化４４９】
0004748911.tif 000548
工程Ａ
【化４５０】
0004748911.tif 000549
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［ＣｐＲｕ（η６−４−クロロフェニルペンタン酸）］ＰＦ６（２.２ｇ、４.０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ（８１０ｍｇ、５.９９ｍｍｏｌ、１.５当量）およびヒューニヒ塩基（２.５８ｇ、３.６ｍＬ、１９.９ｍｍｏｌ、５.０当量）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣｌ（１.１４ｇ、６.０ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、Ｔｉｃ−アンモニウム塩５７ｄ（１.６０ｇ、４.０ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、ＤＭＦを真空下で留去した。残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を合し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１×４０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色固体６３ａ（２.４１ｇ、７５％）を得、これを環化に使用した。
【０４０４】
工程Ｂ
【化４５１】
0004748911.tif 000550
乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のルテニウム錯体６３ａ（２.４０ｇ、２.８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で乾燥Ｎ２により脱気し、Ｃｓ２ＣＯ３（４.６ｇ、１４.０ｍｍｏｌ、５.０当量）を加え、室温で１４時間攪拌した。溶媒ＤＭＦを留除し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮し、一晩真空下で乾燥して、褐色固体（１.９ｇ、７９％）を得た。それをさらに精製することなくＲｕの光分解的除去に使用した。ＭＳ：（電子スプレー）：６７１［（Ｍ−ＰＦ６)＋、４０］。
【０４０５】
前工程からの環化化合物をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、石英管中へ濾過した。溶液を脱気し、４８時間レイノット（λ＝３５０ｎｍ）で光分解した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトン／ヘキサン ３：７）により残渣を精製して、黄褐色固体６３ｂ（１４０ｍｇ、１３％）を得た。Ｒｆ：０.７３（アセトン／ヘキサン３：７）；ＭＳ（ＦＡＢ）５０５［（Ｍ＋１）＋、８０］、２３２（４０）；ＨＲＭＳ Ｃ３０Ｈ３７Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋１)＋についての計算値５０５.２７０２、実測値：５０５.２６９８。
【０４０６】
工程Ｃ
【化４５２】
0004748911.tif 000551
ジオキサン（１０.０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０.０ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（５０.０ｍＬ）中のＴｉｃ−大環状化合物のメチルエステル６３ｂ（２３５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.０当量）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酸性化した（ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ）。反応混合物を真空下で濃縮し、残存している水を凍らせ、凍結乾燥して、カップリングに使用する無色固体６３ｃを得た。
【０４０７】
工程Ｄ
【化４５３】
0004748911.tif 000552
乾燥ＤＭＦ（４.０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２.０ｍＬ）中の加水分解した酸６３ｃ（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＨＯＯＢｔ（５３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.５当量）、ヒューニヒ塩基（１２２ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ、４.５当量、１７５μＬ）、ＥＤＣｌ（６１.０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理し、０.５時間攪拌し、アミンヒドロクロリドＡ（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、真空下で濃縮して、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２を除去した。残渣をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）、ブラインで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下で濃縮した。残渣６３ｄ（７２ｍｇ）をさらに精製せずに酸化した。
【０４０８】
工程Ｅ
【化４５４】
0004748911.tif 000553
ＣＨ２Ｃｌ２（５.０ｍＬ）中のアルコール６３ｄ（７２ｍｇ、０.８６μｍｏｌ）の溶液を、デス−マーチン試薬（１２５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、３.２当量）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１９）により残渣を精製して、無色固体としてケトアミド６３（１１ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）：８３５（［Ｍ＋１］＋、９０）、４９０（１００）。
【０４０９】
実施例６４：化合物６４の製造：
【化４５５】
0004748911.tif 000554
工程Ａ
【化４５６】
0004748911.tif 000555
所望の生成物６４ａを、実施例１、工程Ｆについて記載した手順により得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、８０％で６４ａを得た。 1H NMR (CDCl3,δ): 7.35-7.29 (m, 5 H), 7.02 (d, 2 H, J=8.4 Hz), 6.72 (d, 2 H, J= 6.9Hz) 6.01 (d, 1 H), 4.60 (t, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 3.8-3.61(m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.54-3.51(m, 4 H), 2.83 (t, 2 H, J=7.5 Hz), 2.39 (t, 2 H, J= 8.1 Hz) 2.41-2.20 (m, 1 H), 2.05-1.83 (m, 1 H), 1.85-1.58 (m, 8 H), 1.26-1.24 (m, 5 H); 13C NMR (CDCl3,δ):  172.2, 171.9, 171.0, 154.4, 138.3, 132.2, 129.4, 128.4, 127.7, 127.6, 115.4, 73.0, 66.9, 66.2, 57.9, 54.9, 52.5, 52.3, 41.0, 38.5, 34.7, 30.8, 30.0, 29.4, 27.9, 26.1, 26.0, 25.9。
【０４１０】
工程Ｂ
【化４５７】
0004748911.tif 000556
所望の生成物６４ｂを、実施例１、工程Ｇについて記載した手順により得た。触媒を濾過して除去した後に得た生成物は、次の工程に十分な純度を有していた。
【０４１１】
工程Ｃ
【化４５８】
0004748911.tif 000557
所望の生成物６４ｃを、実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン ３：７）により粗反応混合物を精製して、無色固体として６４ｃ（６４ｍｇ、１６％）を得た。 13C NMR (CDCl3)δ172.1, 171.1, 171.0, 157.7, 131.0 129.9, 114.3, 78.1, 64.7, 63.3, 58.7, 55.3, 52.2, 52.0, 42.1, 37.9, 36.1, 30.8, 30.7, 29.7, 28.7, 28.5, 26.2, 26.0;  MS (FAB) 473 (M+1)+, (100), 327 (20)。
【０４１２】
工程Ｄ
【化４５９】
0004748911.tif 000558
この酸を、定量的収率で実施例１、工程Ｉについて記載したように合成した。蒸発後の粗混合物を、次の工程に直接使用した。
【０４１３】
工程Ｅ
【化４６０】
0004748911.tif 000559
予想される生成物６４ｅを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成した。カップリングした物質を、６４を合成する次の工程において直接使用した。
【０４１４】
工程Ｆ
【化４６１】
0004748911.tif 000560
所望の生成物を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得る。
【０４１５】
実施例６５：化合物６５の製造：
【化４６２】
0004748911.tif 000561
実施例６５の合成は、この合成を３−ビニル安息香酸により開始した以外、実施例１４の合成と同一であった。フェニル部分の還元は、実施例１４、工程Ｃの場合と類似していた。しかしながら、ジアステレオマーの混合物が得られた。
【０４１６】
実施例６６：式６６Ａおよび６６Ｂで示される化合物の製造：
【化４６３】
0004748911.tif 000562
実施例６６についての合成手順は、実施例５４について記載した手順に従い、適切な出発物質を用い、適切に改変した。異性体６６Ａおよび６６Ｂを、カラムクロマトグラフィーを用いることにより酸化後に分離した。ＬＣＭＳデータ：８１８.２（Ｍ＋Ｈ）＋（６６Ａおよび６６Ｂについて）。
【０４１７】
実施例６７：式６７Ａおよび６７Ｂで示される化合物の製造：
【化４６４】
0004748911.tif 000563
実施例６７についての合成手順は、実施例５４について記載した手順に従い、適切な出発物質を用い、適切に改変した。異性体６７Ａおよび６７Ｂを、カラムクロマトグラフィーを用いることにより酸化後に分離した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ４５Ｈ６４Ｎ７Ｏ９（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：８４６.４７６６。実測値：８４６.４７８２（６７Ａについて）および８４６.４７７４（６７Ｂについて）。
【０４１８】
実施例６８：式６８で示される化合物の製造：
【化４６５】
0004748911.tif 000564
実施例６８についての合成手順は、実施例３０について記載した手順に従い、適切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、所望の生成物６８を、カラムクロマトグラフィーを用いることにより異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ４７Ｈ５９Ｎ６Ｏ９（Ｍ＋Ｈ)＋についての計算値：８５１.４３４４。実測値：８５１.４１４９。
【０４１９】
実施例６９：式６９Ａおよび６９Ｂで示される化合物の製造：
【化４６６】
0004748911.tif 000565
実施例６９についての合成手順は、実施例１について記載した手順に従い、適切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、異性体６９Ａおよび６９Ｂを、カラムクロマトグラフィーを用いて分離した。ＬＣＭＳデータ：８２９.２（Ｍ＋Ｈ）＋（６９Ａおよび６９Ｂについて）。
【０４２０】
実施例７０：式７０Ａおよび７０Ｂで示される化合物の製造：
【化４６７】
0004748911.tif 000566
実施例７０についての合成手順は、実施例４について記載した手順に従い、適切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、異性体７０Ａおよび７０Ｂを、カラムクロマトグラフィーを用いて分離した。ＬＣＭＳデータ：８４３.２（Ｍ＋Ｈ）＋（７０Ａおよび７０Ｂについて）。
【０４２１】
実施例７１：式７１で示される化合物の製造：
【化４６８】
0004748911.tif 000567
実施例７１についての合成手順は、実施例５について記載した手順に従い、適切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、所望の生成物７１を、カラムクロマトグラフィーを用いることにより異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳデータ：８１８.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
実施例７２：式７２で示される化合物の製造：
【化４６９】
0004748911.tif 000568
実施例７２についての合成手順は、実施例６について記載した手順に従い、適切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、所望の生成物７２を、カラムクロマトグラフィーを用いることにより異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳデータ：７６２.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例７３：式７３で示される化合物の製造：
【化４７０】
0004748911.tif 000569
実施例７３についての合成手順は、実施例１０について記載した手順に従い、適切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、所望の生成物７３を、カラムクロマトグラフィーを用いることにより異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳデータ：６５９.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
実施例７４：式７４Ａおよび７４Ｂで示される化合物の製造：
【化４７１】
0004748911.tif 000570
所望の化合物７４Ａおよび７４Ｂを、工程Ｆにおいて３−ヒドロキシフェニル酢酸の代わりに５−メチル−３−ヒドロキシフェニル酢酸を使用した以外、実施例１における化合物１Ａおよび１Ｂの製造で記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ８０３.１［Ｃ４３Ｈ５８Ｎ６Ｏ９についての計算値、８０２.４］。
【０４２５】
実施例７５：化合物７５Ａおよび７５Ｂの製造：
【化４７２】
0004748911.tif 000571
75A
0004748911.tif 000572
75B
所望の化合物７５Ａおよび７５Ｂを、工程Ｆにおいて３−ヒドロキシフェニル酢酸の代わりに４−メチル−３−ヒドロキシフェニル酢酸を使用した以外、実施例１における化合物１Ａおよび１Ｂの製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ８０３.１［Ｃ４３Ｈ５８Ｎ６Ｏ９についての計算値、８０２.４］。
【０４２６】
実施例７６：化合物７６の製造：
【化４７３】
0004748911.tif 000573
所望の化合物７６を、工程ＪにおいてアミンＡの代わりにアミンＥを使用した以外、実施例２７における化合物２７Ａおよび２７Ｂの製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ８３１.１［Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ１０についての計算値、８３０.４］。
【０４２７】
実施例７７：化合物７７の製造：
【化４７４】
0004748911.tif 000574
77
所望の化合物７７を、工程ＪにおいてアミンＡの代わりに異なるアミン中間体を使用した以外、実施例２７における化合物２７Ａおよび２７Ｂの製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７６１.１［Ｃ４１Ｈ５２Ｎ４Ｏ１０についての計算値、７６０.４］。
【０４２８】
実施例７８：化合物７８の製造：
【化４７５】
0004748911.tif 000575
所望の化合物７８を、工程ＪにおいてアミンＡの代わりに異なるアミン中間体を使用した以外、実施例２７における化合物２７Ａおよび２７Ｂの製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６５３.１［Ｃ３５Ｈ４８Ｎ４Ｏ８についての計算値、６５２.４］。
【０４２９】
実施例７９：化合物７９の製造：
【化４７６】
0004748911.tif 000576
所望の化合物７９を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに異なるアミン中間体を使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７４６.１［Ｃ４１Ｈ５５Ｎ５Ｏ８についての計算値、７４５.４］。
【０４３０】
実施例８０：化合物８０の製造：
【化４７７】
0004748911.tif 000577
所望の化合物８０を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりにアミンＤを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７４６.１［Ｃ４１Ｈ５５Ｎ５Ｏ８についての計算値、７４５.４］。
【０４３１】
実施例８１：化合物８１の製造：
【化４７８】
0004748911.tif 000578
所望の化合物８１を、中間体Ａ、工程５の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６５７.１［Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ９についての計算値、６５６.３］。
【０４３２】
実施例８２：化合物８２の製造：
【化４７９】
0004748911.tif 000579
所望の化合物８２を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに異なるアミンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６３９.１［Ｃ３５Ｈ５０Ｎ４Ｏ７についての計算値、６３８.４］。
【０４３３】
実施例８３：化合物８３の製造：
【化４８０】
0004748911.tif 000580
所望の化合物８３を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりにアミンＥを使用した以外、実施例３０において化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ８３１.１［Ｃ４５Ｈ５２Ｎ６Ｏ９についての計算値、８３０.５］。
【０４３４】
実施例８４：化合物８４の製造：
【化４８１】
0004748911.tif 000581
所望の化合物８４を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６５３.１［Ｃ３６Ｈ５２Ｎ４Ｏ７についての計算値、６５２.４］。
【０４３５】
実施例８５：化合物８５の製造：
【化４８２】
0004748911.tif 000582
所望の化合物８５を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６１３.１［Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ７についての計算値、６１２.４］。
【０４３６】
実施例８６：化合物８６の製造：
【化４８３】
0004748911.tif 000583
所望の化合物８６を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６５１.１［Ｃ３６Ｈ５０Ｎ４Ｏ７についての計算値、６５０.４］。
【０４３７】
実施例８７：化合物８７の製造：
【化４８４】
0004748911.tif 000584
所望の化合物８７を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法により製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６１１.１［Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ７についての計算値、６１０.３］。
【０４３８】
実施例８８：化合物８８の製造：
【化４８５】
0004748911.tif 000585
88
所望の化合物８８を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６１１.１［Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ７についての計算値、６１０.３］。
【０４３９】
実施例８９：化合物８９の製造：
【化４８６】
0004748911.tif 000586
89
所望の化合物８８を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法により製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６３７.１［Ｃ３５Ｈ４８Ｎ４Ｏ７についての計算値、６３６.４］。
【０４４０】
実施例９０：化合物９０の製造：
【化４８７】
0004748911.tif 000587
90
所望の化合物９０を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７２５.１［Ｃ３９Ｈ５６Ｎ４Ｏ９についての計算値、７２４.４］。
【０４４１】
実施例９１：化合物９１の製造：
【化４８８】
0004748911.tif 000588
91
所望の化合物９１を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７２７.１［Ｃ３９Ｈ５８Ｎ４Ｏ９についての計算値、７２６.４］。
【０４４２】
実施例９２：化合物９２の製造：
【化４８９】
0004748911.tif 000589
92
所望の化合物９２を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わりにＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンを使用した以外、実施例３０において化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法のよって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７９１.１［Ｃ４２Ｈ５８Ｎ６Ｏ９についての計算値、７９０.４］。
【０４４３】
実施例９３：化合物９３の製造：
【化４９０】
0004748911.tif 000590
93
所望の化合物９３を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例９２における化合物９２の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６１３.１［Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ７についての計算値、６１２.４］。
【０４４４】
実施例９４：化合物９４の製造：
【化４９１】
0004748911.tif 000591
94
所望の化合物９４を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例９２における化合物９２の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ５７３.１［Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ７についての計算値、５７２.３］。
【０４４５】
実施例９５：化合物９５の製造：
【化４９２】
0004748911.tif 000592
95
所望の化合物９５を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わりにＢｏｃ−バリンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７７７.１［Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ９についての計算値、７７６.４］。
【０４４６】
実施例９６：化合物９６の製造：
【化４９３】
0004748911.tif 000593
96
所望の化合物９６を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例９５における化合物９５の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ５９９.１［Ｃ３２Ｈ４６Ｎ４Ｏ７についての計算値、５９８.３］。
【０４４７】
実施例９７：化合物９７の製造：
【化４９４】
0004748911.tif 000594
97
所望の化合物９７を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例９５における化合物９５の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ５５９.１［Ｃ２９Ｈ４２Ｎ４Ｏ７についての計算値、５５８.３］。
【０４４８】
実施例９８：化合物９８の製造：
【化４９５】
0004748911.tif 000595
98
所望の化合物９８を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わりにＢｏｃ−フェニルグリシンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ８１１.１［Ｃ４４Ｈ５４Ｎ６Ｏ９についての計算値、８１０.４］。
【０４４９】
実施例９９：化合物９９の製造：
【化４９６】
0004748911.tif 000596
99
所望の化合物９９を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例９８における化合物９８の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６３３.１［Ｃ３５Ｈ４４Ｎ４Ｏ７についての計算値、６３２.３］。
【０４５０】
実施例１００：化合物１００の製造：
【化４９７】
0004748911.tif 000597
100
所望の化合物１００を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例９８における化合物９８の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ５９３.１［Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ７についての計算値、５９２.３］。
【０４５１】
実施例１０１：化合物１０１の製造：
【化４９８】
0004748911.tif 000598
101
所望の化合物１０１を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わりにＢｏｃ−イソロイシンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７９１.１［Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ９についての計算値、７９０.４］。
【０４５２】
実施例１０２：化合物１０２の製造：
【化４９９】
0004748911.tif 000599
102
所望の化合物１０２を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例１０１における化合物１０１の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６１３.１［Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ７についての計算値、６１２.４］。
【０４５３】
実施例１０３：化合物１０３の製造：
【化５００】
0004748911.tif 000600
103
所望の化合物１０３を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例１０１における化合物１０１の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ５７３.１［Ｃ３０Ｈ４４Ｎ４Ｏ７についての計算値、５７２.３］。
【０４５４】
実施例１０４：化合物１０４の製造：
【化５０１】
0004748911.tif 000601
104
所望の化合物１０４を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わりにＢｏｃ−シクロペンチルグリシンを使用し、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６２５.１［Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ７についての計算値、６２４.４］。
【０４５５】
実施例１０５：化合物１０５の製造：
【化５０２】
0004748911.tif 000602
105
所望の化合物１０５を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例１０４における化合物１０４の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ５８５.１［Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ７についての計算値、５８４.３］。
【０４５６】
実施例１０６：化合物１０６の製造：
【化５０３】
0004748911.tif 000603
106
所望の化合物１０６を、（ａ）工程Ａにおいて４−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ブテンの代わりに５−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ペンテンを使用し、（ｂ）工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６５３.１［Ｃ３６Ｈ５２Ｎ４Ｏ７についての計算値、６５２.４］。
【０４５７】
実施例１０７：化合物１０７の製造：
【化５０４】
0004748911.tif 000604
107
所望の化合物１０７を、工程ＩにおけるアミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例１０６における化合物１０６の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６１３.１［Ｃ３３Ｈ４８Ｎ４Ｏ７についての計算値、６１２.４］。
【０４５８】
実施例１０８：化合物１０８の製造：
【化５０５】
0004748911.tif 000605
108
所望の化合物１０８を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施例１０６における化合物１０６の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６６５.１［Ｃ３７Ｈ５２Ｎ４Ｏ７についての計算値、６６４.４］。
【０４５９】
実施例１０９：化合物１０９の製造：
【化５０６】
0004748911.tif 000606
109
所望の化合物１０９を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例１０６における化合物１０６の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ６２５.１［Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ７についての計算値、６２４.４］。
【０４６０】
実施例１１０：化合物１１０の製造：
【化５０７】
0004748911.tif 000607
110
所望の化合物１１０を、工程Ａにおいてプロリン１ａの代わりにＢｏｃ−３−ヒドロキシプロリンを使用し、工程ＤにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わりにＢｏｃ−ｔ−ブチルグリシンを使用した以外、実施例１における化合物１Ａおよび１Ｂの製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７６３.１［Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ９についての計算値、７６２.４］。
【０４６１】
実施例１１１：化合物１１１の製造：
【化５０８】
0004748911.tif 000608
111
所望の化合物１１１を、工程Ａにおいてプロリン１ａの代わりにＢｏｃ−３−ヒドロキシプロリンを使用し、工程ＤにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わりにＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンを使用した以外、実施例４における化合物４Ａおよび４Ｂの製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋ｍ／ｚ７７７.１［Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ９についての計算値、７７６.４］。
【０４６２】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ：
分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイを、R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275（出典明示で援用する）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。この色素原性エステル基質のタンパク質分解に基いたアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的モニターに適切である。基質をＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、式中、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ側から誘導し、そのＣ末端カルボキシル基を４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニルアゾフェノール）のうちの１種によりエステル化した。これらの新規分光光度エステル基質の合成、特徴付けおよび高スループットスクリーニングへの適用ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応速度評価を以下に示す。
【０４６３】
材料および方法：
材料：アッセイ関連バッファー用化学試薬を、シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Company）（セントルイス、ミズーリ）から入手した。ペプチド合成用試薬を、アドリッチ・ケミカルズ（Aldrich Chemicals）、ノヴァバイオケム（Novabiochem）（サンディエゴ、カリフォルニア）、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）（フォスター・シティー、カリフォルニア）およびパーセプティブ・バイオシステムズ（Perseptive Biosystems）（フラミンガム、マサチューセッツ）から入手した。ペプチドを、手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１Ａ合成装置（アプライド・バイオシステムズ）で合成した。ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ１２を、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）（ノーウォーク、コネティカット）から入手し、９６ウェルＵＶプレートを、コーニング（Corning）（コーニング、ニューヨーク）から入手した。予加温ブロックを、ＵＳＡサイエンティフィック（USA Scientific）（オカラ、フロリダ）から入手し、９６ウェルプレートボルテクサーを、ラブリン・インスツルメンツ（Labline Instruments）（メルローズ・パーク、イリノイ）から入手した。モノクロメータを備えたスペクトラマックスプラス（Spectramax Plus）マイクロタイタープレートリーダーを、モレキュラー・デヴァイス（Molecular Devices）（サニーヴェイル、カリフォルニア）から入手した。
【０４６４】
酵素の調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１ａ株）を、以前に公開された手順（D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401）を用いることにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析により事前に定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準品を用いてバイオラド（Biorad）色素法により測定した。アッセイ開始前に、酵素貯蔵バッファー（５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.０、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ  ＤＴＴ）を、バイオラドバイオ−スピンＰ−６プレパックカラム（Biorad Bio-Spin P-6 prepacked column）を利用して、アッセイバッファー（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）に交換した。
【０４６５】
基質の合成および精製：基質の合成を、R.Zhangら（前出）により報告されたように行い、標準プロトコル（K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991), 513-520）を用いたＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチルクロリド樹脂への固定により開始した。次いで、ペプチドをＦｍｏｃ化学反応を用いて手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置で組立てた。Ｎ−アセチル化し完全に保護したペプチドフラグメントを、３０分間ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により、または１０分間ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により樹脂から切断した。濾液およびＤＣＭ洗浄液を合し、共沸蒸発（またはＮａ２ＣＯ３水溶液により反復抽出）して、切断に使用した酸を除去した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【０４６６】
標準的な酸−アルコールカップリング手順（K. Holmber et al, Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412）を用いてエステル基質を組立てた。ペプチドフラグメントを無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そこに１０モル当量の発色団および触媒量(０.１当量)のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、カップリング反応を開始した。生成物の形成をＨＰＬＣによりモニターし、室温で１２〜７２時間反応した後に完了することが見出された。ピリジン溶媒を真空下で蒸発させ、さらにトルエンとの共沸蒸発により除去した。ペプチドエステルを２時間ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡにより脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽出して、過剰の発色団を除去した。３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カラム容量を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより脱保護した基質を精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体収率は約２０〜３０％であった。エレクトロスプレーイオン化質量分光法により分子量を確認した。基質を乾燥下乾燥粉末形態で貯蔵した。
【０４６７】
基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクトルを、ｐＨ６.５アッセイバッファー中に得た。複数の希釈液を用いて１ｃｍキュベット中での最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光係数を測定した。最適オフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度差の分数の最大値（生成物ＯＤ−基質ＯＤ)／基質ＯＤ）を生じる波長として定義した。
【０４６８】
プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２００μｌの反応混合物を用いて３０℃で実施した。アッセイバッファー条件（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ  ＥＤＴＡおよび５μＭ  ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体用に最適化した（D.L.Sali et al.、前出）。代表的には、バッファー、基質および阻害剤の混合物１５０μｌをウェルに入れ（ＤＭＳＯの終濃度 ４％（ｖ／ｖ））、約３分間３０℃でプレインキュベートした。次いで、予加温したアッセイバッファー中のプロテアーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始した（最終容量２００μｌ）。モノクロメータを備えたスペクトロマックスプラスマイクロタイタープレートリーダーを用いて（カットオフフィルターを利用するプレートリーダーを用いて許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてアッセイ期間（６０分間）にわたってプレートをモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタンパク質分解切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての無酵素ブランクに対し適切な波長でモニターした。基質反応速度パラメーターの評価を、３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。線形回帰を用いて初速度を測定し、非線形回帰分析（Mac Curve Fit １.１、K.Raner）を用いてミカエリス−メンテンの式にデータを適合させることにより反応速度定数を得た。酵素が完全に活性であると想定して代謝回転数（ｋcat）を計算した。
【０４６９】
阻害剤および不活化剤の評価：競合阻害剤Ａｃ−Ｄ−(Ｄ−Ｇｌａ)−Ｌ−Ｉ−(Ｃｈａ)−Ｃ−ＯＨ(２７)、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ(Ｎｖａ)−ＯＨおよびＡｃ−ＤＴＥＤＶＶＰ(Ｎｖａ)−ＯＨについての阻害定数（Ｋｉ）を、競合阻害反応速度用に再調整したミカエリス−メンテンの式：ｖ０／ｖｉ＝１＋［Ｉ］０／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ））（式中、ｖ０は非阻害初速度であり、ｖｉはいずれかの所定の阻害剤濃度（［Ｉ］０）における阻害剤の存在下における初速度であり、［Ｓ］０は使用した基質濃度である）に従ってｖ０／ｖｉ対阻害剤濃度（［Ｉ］０）をプロットすることにより、酵素および基質の固定濃度において実験的に決定した。得られたデータを線形回帰を用いて適合させ、得られた傾き、１／（Ｋｉ（１＋［Ｓ］０／Ｋｍ）を用いてＫｉ値を計算した。
【０４７０】
本発明の種々の大環状化合物について得られたＫｉ値を上記の表１に示す。表中、化合物はＫｉ値の範囲の順に配列されている。これらの試験結果から、当業者にとって、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた有用性を有することは明らかである。
【０４７１】
細胞バイオアッセイ法：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての細胞バイオアッセイを、S. Agrawal et al, "Development and Characterization of Hepatitis C Virus Serine Protease Cell-based Trans-Cleavage Assay", Hepatology Supplement to Volume 30 (No. 4, Part 2, October 1999), Abstract No. 615 (Proceedings of  AASLD 50th Annual Meeting, Dallas, Texas, November 5-9, 1999)(出典明示で援用する）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。このアッセイを、ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断認識配列を含むレポータータンパク質基質を発現するプラスミドおよび１ＢＮＳ４Ａ 21-32ＧＳ−ＧＳＮＳ3-81ｌ１７Ｋ発現ベクターおよび細胞傷害性を管理するための内部標準タンパク質としてのＹＦＰｎ１を用いて同時トランスフェクトしたＨｅＬａ／Ｈｕｈ７細胞中で実施した。プロテアーゼ活性を、全細胞溶解物のＳＤＳ−ＰＡＧＥ、次いでレポーター基質に対するモノクローナル抗体を用いるウエスタンブロット検出により測定した。基質切断の定量を、ホスホイメージャーで免疫ブロットを走査することにより実施した。
【０４７２】
材料：
プラスミドＤＮＡ
ｐＢＦＰ−５Ａ／５Ｂ−ＧＦＰ：基質を発現するレポーター遺伝子は、ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断認識配列由来の２５アミノ酸により分離された、Ｎ'末端青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ）ドメインおよびＣ'末端緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）ドメインから構成される融合タンパク質をコードする。ＧＦＰおよびＢＦＰは両方とも、適切な波長のＵＶ光により励起されると、それぞれ緑色光または青色光を発する本質的に相同な自己蛍光タンパク質である。ＧＦＰの発色団中の４つのアミノ酸置換により、発光波長が変更されて、タンパク質がＢＦＰに変換される。
【０４７３】
基質ならびに生成したＧＦＰおよびＢＦＰ産物を、両タンパク質を認識するモノクローナル抗体を用いる免疫学的方法により細胞溶解物において検出することができる。
【０４７４】
ＢＦＰ−５Ａ／５Ｂ−ＧＦＰレポーター遺伝子は、ｐＱＢＩ２５クローニングベクター（クァンタム・バイオテクノロジーズ、インコーポレイテッド（Quantum Biotechnologies, Inc.）、モントリオール、カナダ）のＮｈｅＩおよびＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ部位間にクローン化された、ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断認識配列により分離された、ＢＦＰおよびＧＦＰ自己蛍光タンパク質コード配列（クァンタム・バイオテクノロジーズ、インコーポレイテッド）を含む。融合タンパク質の発現は、ＣＭＶ ＩＥプロモーター−エンハンサーの制御下にある。ベクターのウシ成長ホルモンｐ(Ａ)配列により、ｍＲＮＡのポリアデニル化シグナルが提供される。ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断配列は、ＳＳＧＡＤＴＥＤＶＶＣＣＳＭＳＹＴＷＴＧＡＬＶＴＰである。ＤＮＡ配列決定を用いて、クローンを確認した。
【０４７５】
Ｐ１ＢＯＯ２：１ｂＮＳ４Ａ２１−３２ＧＳ−ＧＳ ＮＳ３−８１ ｌ１７Ｋ：サブタイプ１ｂプロテアーゼを、ベクターｐＣ１ｎｅｏ中のＣＭＶプロモーターの後ろにＸｂａ１／Ｎｏｔ１フラグメントとしてクローン化した。
【０４７６】
ＹＦＰｎ１：ＹＦＰｎ１を、クロンテック（CLONTECH）（パロアルト、カリフォルニア）から購入した。トランスフェクションへ第３のプラスミドを追加することにより、細胞傷害性について管理するための内部標準タンパク質が供給され、これはプロテアーゼ切断の割合に影響しない。
【０４７７】
プラスミドＤＮＡを、適切な抗生物質選択下ＬＢ培地中ＤＨ５α細胞（ライフ・テクノロジーズ（LifeTechnologies）から入手）中で維持し、増殖させ、キアフィルタープラスミドキット（QIAfilter Plasmid Kits）（キアゲン（Qiagen）、バレンシア、カリフォルニア）を用いて精製した。
【０４７８】
細胞培養：
ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、および１００ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン（バイオホィティカー（BioWhittaker）、ウォーカーズビル、メリーランド）、２％ＮａＨＣＯ３を補充したイーグル最少必須培地（ＥＭＥＭ：バイオホィティカー）中で維持し、増殖させた。
【０４７９】
Ｈｕｈ７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン（バイオホィティカー）および５ｍｌ  ＮＥＡＡ（１００×、バイオホィティカー）／Ｌを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、バイオホィティカー）中で維持し、増殖させた。
【０４８０】
ＳＯＰ手順
トランスフェクション前日：
ＨｅＬａ細胞を、６×１０４細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート（ファルコン（Falcon）３０４７プレート）に播種し、５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で一晩増殖させた。
【０４８１】
トランスフェクション当日：
プラスミドＤＮＡを、ヌクレアーゼ不含水（プロメガ（Promega）、マディソン、ウィスコンシン、カタログ＃Ｐ１１９Ｃ）中０.０５μｇ／μｌの終濃度に希釈した。０.７５μｇのＢＦＰ−５Ａ／５Ｂ−ＧＦＰを、０.１７５μｇのＰ１Ｂ００２（０.２３×）および０.０２μｇのＹＦＰｎ１と合し、混合した。ＦＢＳ、グルタミンおよび抗生物質を含まないＥＭＥＭを用いてＤＮＡを６０μｌの最終容量にした。ＤＮＡの全μｇ当りスーパーフェクト試薬（SuperFect Reagent）（キアゲン、カタログ＃３０１３０５）５μｌ容量の割合で添加し、混合物を約１０秒間ボルテックスし、室温で１０分インキュベートして、複合体を形成させた。
【０４８２】
複合体形成が行なわれている間に、細胞培養プレートから増殖培地を吸引し、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋を含まないＰＢＳ（バイオホィティカー）１ｍｌで細胞を１回（１×）洗浄した。３５０μｌのＥＭＥＭ（適切な補充物質を補充−完全培地）を、トランスフェクション複合体を含有するチューブに添加し、混合物を２〜３回ピペットで上下した。全容量を２４ウェル培養プレートの１つのウェルへ移した。ＨｅＬａ細胞を３７℃および５％ＣＯ２で約３時間トランスフェクション複合体とともにインキュベートした。トランスフェクション複合体を含有する培地を細胞から吸引により除去した。
【０４８３】
細胞を約１ｍｌのＰＢＳ中で１回洗浄し、ＰＢＳを吸引し、４９５μｌの完全ＥＭＥＭ、次いで５μｌの化合物／ウェルを添加した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２２〜２４時間インキュベートした。
【０４８４】
細胞溶解物の調製
各ウェルから培地を吸引し、ＤＰＢＳで１回洗浄した。１００μｌの１×トリス−ＳＤＳ−ＢＭＥ試料バッファー（アウル分離システム（OWL separation system）、ポーツマス、ニューハンプシャー、カタログ＃ＥＲ３３）中に細胞を採集し、マイクロ遠心チューブへ移した。次いで、それを３〜５分間沸騰して、細胞を溶解した。１０μｌ／ウェルでＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにかけた。トリス−グリシン−ＳＤＳバッファー（アウル・サイエンティフィック（Owl Scientific））中３０ｍａｍｐで泳動した１０ｃｍ×１０ｃｍの１２.５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（アウル・サイエンティフィック、カタログ＃ＯＧ−０１２５Ｂ）での電気泳動により溶解物を分離した。使用前、ＰＶＤＦメンブレン（イモビロン−Ｐ（Immobilon-P）、４５μｍ孔サイズ、ミリポア（Millipore）、ベッドフォード、マサチューセッツ）を１０秒間１００％メタノールに浸し、次いでブロットを蒸留水に入れた。セミドライエレクトロブロッターを用いて９０分間ゲル当り１０８ｍａｍｐでタンパク質をＰＶＤＦフィルターメンブレン（０.４５μｍ、ミリポア）に移した。
【０４８５】
ＥＣＦウエスタンブロット（アマシャム・ファルマシア・バイオテク（Amersham Pharmacia Biotech）、リトルチャルフォント、イギリス、カタログ＃ＲＰＮ５７８０）によるタンパク質の検出。ＰＶＤＦフィルターメンブレンを、冷蔵庫中２〜４℃で一晩、０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ（ｐＨ７.４）（シグマ・ケミカルズ、セントルイス、ミズーリ、カタログ＃３５６３）約１０ｍｌ中の５％ブロッキング試薬（キットから）によりブロッキングした。翌日、０.０５％トゥイーン２０含有ＴＰＢＳ洗浄バッファーによりメンブレンを手短に２回すすぎ、次いで０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ（ｐＨ７.４）中で３回毎回５分間洗浄した。０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ（ｐＨ７.４）中の抗ＧＦＰモノクローナル抗体（クロンテック、パロアルト、カリフォルニア）の１：３０００希釈液１２ｍｌ中でメンブレンを３０分間インキュベートし、同時に１％ＢＳＡ（ウシアルブミン、カタログ＃Ａ−２１５３、シグマ）を添加してバックグラウンドを低減させた。メンブレンをＴＰＢＳで手短に２回、次いでＴＰＢＳ洗浄バッファー中で３回毎回５分間洗浄した。ＴＰＢＳ中抗フルオレセイン結合抗マウスＩｇの１：６００希釈液１２ｍｌ中で３０分間メンブレンをインキュベートした。メンブレンをＴＰＢＳで手短に２回、次いでＴＰＢＳ洗浄バッファー中で３回５分間洗浄した。ＥＣＦ基質によるシグナル増幅のために、メンブレンを３０分間１０ｍｌの１：２５００抗フルオレセインアルカリ性ホスファターゼコンジュゲート中でインキュベートした。メンブレンをＴＰＢＳで手短に２回、次いでＴＰＢＳ洗浄バッファー中で３回５分間すすいだ。ＥＣＦ基質溶液を製造業者の使用説明書に従って調製し（アリコートおよび凍結）、メンブレンを２〜３分間インキュベートし、過剰の試薬を排出させ、次いで濾紙で水気を取り、９〜１０分間風乾し、次いで走査した。
【０４８６】
メンブレンの走査：ブロットをホスホイメージャーストーム８６０（Storm 860）のガラス上に置いた。青色化学発光を、２００ピクセルサイズ、７００ＰＭＴ電圧に設定した。ファイルを、イメージクワント（ImageQuant）で開き、基質(Ｓ)、生成物(Ｐ)および内部コントロール(ＩＣ)を表すバンド周囲に四角を作成することにより定量した。基質の切断％を、Ｐ／(Ｓ＋Ｐ)×１００として測定した。薬物に起因する切断の阻害を、各ブロットに含まれる薬物コントロールに対して二連で比較して測定した。報告はエクセルで作成した。結果を表２に示す。これらの試験結果から、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた有用性を有することは当業者にとって明白である。
【０４８７】
表２：ＨＣＶ細胞に基くアッセイ結果：
【表６】
0004748911.tif 000609
【０４８８】
本開示に対し、材料および方法の両方について、多くの改変、変形および変更が実施され得ることは当業者にとって明白である。そのような改変、変形および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。