(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレハロース結晶を粉砕する工程を含み、粉砕の条件が、ハンマーミルの場合、発生エネルギーを２０％〜９０％の範囲とし、バンダムミルの場合、回転数として３０００〜１５０００ｒｐｍ、フィード量３〜６ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き０．３ｍｍφ〜最大（スクリーンなし）であり、ジェットミルの場合、空気圧力３．５ｋｇ／ｃｍ２以下である粉砕時の衝撃エネルギーを低く設定した製造方法により製造されるところのグルコース重合度が３以上のデンプン分解物を酵素処理して得られるトレハロースであって、純度が９９．０％以上、不純物として含まれるグルコースが０．５％以下、７５μｍ以上の粒子の割合が２〜９０重量％、平均粒径が１０〜２５０μｍ、見かけ比容積が１．５〜３．５ｍｌ／ｇ、及び白色度が９０％以上であるトレハロースを含む賦形剤。
【請求項２】
トレハロースの純度が９９．３％以上、トレハロースに不純物として含まれるグルコースが０．５％以下、トレハロースの平均粒径が１０〜１５０μｍである請求項１記載の賦形剤。
【請求項３】
平均粒径が３０〜１５０μｍである請求項２記載の賦形剤 。
【請求項４】
トレハロースが２水和物である請求項１記載の賦形剤 。
【請求項５】
固体加工製剤用の請求項１〜４のいずれか一項記載の賦形剤 。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項記載の賦形剤を１．０質量％〜９９．９質量％と、薬効成分を含有する製剤。
【請求項７】
さらに、天然セルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれるセルロース誘導体を含むことを特徴とする請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
トレハロース結晶を精製、粉砕、篩分、及び晶析からなる群から選ばれる少なくとも１種の処理方法により加工することを含む、請求項１記載の賦形剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、医薬品、食品等として使用される、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤等の製剤に有用な賦形剤、及びそれを含有する製剤に関する。更に詳しくは、特定のトレハロースからなる賦形剤 、及び該賦形剤 を含有する製剤に関する。
背景 医薬品の製剤化に使用される賦形剤 は、薬物との反応性が少ないことのほか、直接打錠により錠剤を作る目的のために、粉体の流動性、圧縮成形性、及び崩壊性をバランス良く付与することが望ましい。また、製剤成分を混合して、得られた混合物に適当な湿潤物質を用いて造粒等の加工処理を施して、散剤、細粒剤、顆粒剤等の製剤を作り、さらに顆粒剤を打錠して湿式錠剤を得る等の目的のためには、薬物含量の均一性の観点から、粉体混合時の混合性の良さ、湿潤物質に対して適度な親和性を有し、結合力によって粒子を凝集させることのできる造粒性の良さ、顆粒の圧縮成形性を高め、同時に十分な崩壊性を付与することができること等の特徴を併せ持つことが望ましい。また、一般に賦形剤は製剤の大部分を占めるために、製剤コストの観点から安価であることが望ましい。
【０００２】
このように製剤に所望の物性を持たせるために、賦形剤 は様々な機能を併せ持つことが要求される。かかる賦形剤として、糖類では乳糖、糖アルコール類ではマンニトール、天然多糖類ではデンプン等が汎用されている。しかしながら、乳糖はアミノ基を有する薬物の製剤化に際して、その薬物と反応してしまうため、そのような薬物の製剤化には使用し難いという不都合があった。また、乳糖は湿潤物質への溶解度が低いために粒子の凝集力が極めて弱く造粒性に乏しいというだけでなく、実用的な錠剤硬度に製剤化したときには崩壊性が著しく悪く、崩壊剤の添加が必要であった。また、マンニトールは非還元性で薬物との反応性が少ないが、錠剤化する際の臼及び杵への付着が激しく、また圧縮成形性に乏しく運搬時の衝撃に耐える錠剤硬度を得るためには高い打圧を必要とし、臼及び杵の消耗を早めるという不都合があった。また、マンニトールは湿潤物質への溶解度が足りず、粒子の凝集力が弱く造粒性に劣るという不都合があった。デンプンは崩壊性を付与するが、流動性が悪いという短所があった。またデンプンは崩壊機能はあるものの、圧縮成形性がほとんどなく、結合剤の添加なしに製剤化することができないというだけでなく、造粒性にも乏しく、造粒助剤の添加なしでは製剤化することができないという不都合があった。
【０００３】
以上のように、医薬品の製剤化に使用されている、糖類及び糖アルコール類に属する賦形剤 には一長一短があり、それぞれを組み合わせるなどして、所望の製剤特性を発現するような工夫が必要となる。そのため製剤化にかかる時間、人的労力は大きく、低反応性、流動性、混合性、圧縮成形性、造粒性等がバランス良く付与された賦形剤が望まれているのが現状である。
【０００４】
トレハロースは非還元性の二糖であり、薬物との反応性が無いことが数多く報告されている。しかし従来知られていたトレハロースは、原料コストが高く、純度が低く、その製造において、収率が低い等の理由から高価であり、製剤化の際に大量に使用する等といった賦形剤としての使用態様はコスト面から見て現実的でなかった。また、トレハロースを賦形剤 として使用する場合に、低反応性、流動性、混合性、圧縮成形性、造粒性等をバランス良く付与するのに最適な物性についての知見は得られていなかった。
【０００５】
トレハロースを賦形剤 として使用することについては、ＷＯ９８／５３０５号公報には、トレハロースとその他の賦形剤とを含むクラブラン酸（Ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ ａｃｉｄ）とアモキシシリン（Ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）の錠剤が開示されている。その明細書中には、トレハロースは結晶含水物、ガラス状非晶質又は無水物（非晶無水物又は結晶無水物）であるとの記載があるが、薬物の安定化、防湿効果の観点から非晶無水物が良いことが記載されている。非晶無水物又は結晶含水物の粒子径は、流動性の観点から５０〜５００μｍ、好ましくは１００−２５０μｍであるとの記載がある。またＷＯ９７／９０３７号公報には、トレハロース、マルチトール、ソルビトールなどから選ばれる賦形剤を含む低圧打錠発砲錠剤が開示されている。賦形剤 の特性として１００−１２５μｍ程度の平均粒径が好ましいとの記載がある。
【０００６】
しかし、これらの公報には７５μｍ以上の粒子の割合や、見かけ比容積についての記載はなく、これらの公報の平均粒径の範囲に入る賦形剤であっても、流動性及び混合性に不都合を生じる場合があった。例えば、これらの公報の平均粒径の範囲に入る賦形剤 であっても、微粒子の割合が多い場合には、粉体の流動性が損なわれるし、また固結等が生じ保存時の状態が悪化する。また、粗大粒子の割合が多い場合には他の製剤成分と混合したときの混合性が損なわれ、混合性が悪いと製剤にした時の薬物の含量の均一性も悪くなる。また、これらの公報には、造粒性、圧縮成形性、崩壊性についての記載はなく、薬物の安定性のほかに、流動性、混合性、造粒性、圧縮成形性、崩壊性等がバランス良く付与されたトレハロースの物性については何ら考慮されていない。また、特開平６−２１７７１６号公報にはトレハロースからなる製剤用添加剤が開示されている。しかし、ここに記載されているトレハロースは融点が２０３℃であり、無水物である（理化学辞典（第４版、１９８７年刊、岩波書店）のトレハロースの項によると、無水物の融点は２０３℃、２水和物の融点は９７℃である）。無水物は経時的に吸湿することにより、製剤物性が変化するので好ましくない。また、この公報には、２００メッシュを全通するトレハロースが好ましいと記載されているが、流動性が悪いという不都合があった。また、この公報には、７５μｍ以上の粒子の割合や、平均粒径、見かけ比容積についての記載はなく、薬物の安定性化のほかに、流動性、混合性、造粒性、圧縮成形性、崩壊性等がバランス良く付与されたトレハロースの物性については何ら考慮されていない。
【０００７】
特開平７−１４３８７６号公報及び特開平９−９９８６号公報には、デンプン分解物に酵素を作用させるトレハロースの製造方法、及び該トレハロースを含有する飲食物、化粧品、又は医薬品の組成物に関する開示がある。これらの公報に記載の製造方法では、原料コストが低いことから、トレハロースを安価に製造することができる。しかしこれらの公報の方法により製造されたトレハロースは、純度が９５％程度にすぎず、不純物としてグルコースを多く含んでいる場合があり、そのような不純物が薬物の安定性を阻害する場合があることについては全く知られていなかった。さらには、これらの公報で得られるトレハロースは粗大結晶であり、そのままでは流動性、混合性、造粒性、圧縮成形性、崩壊性等をバランス良く付与することはできないにもかかわらず、そのことについては全く考慮されていなかった。
【０００８】
米国特許第４６７８８１２号公報及び同第４７６２８５７号明細書にはトレハロースを含む、Ｓ−１スプレー法で調製された粉体についての記載がある。Ｓ−１スプレー法は含量均一性を高めるために、錠剤化する全成分を混合後、溶媒に懸濁又は溶解させ、噴霧乾燥する方法である。特開平９−１５４４９３号公報には、トレハロース含有シロップについての記載がある。これらの公報に記載の態様で使用する場合には、用いるトレハロースには、粉体の流動性、圧縮成形性、崩壊性、造粒性等の、錠剤化、顆粒化等の際に賦形剤として必要となる特性が必ずしも必要ではなく、錠剤化、顆粒化等の際に特定のトレハロースが備えるべき物性の重要性、必要性についての考察は上記公報においてはなされていない。また、薬物、賦形剤等を粉体で混合後、混合粉体を分割する操作を経て、該粉体を溶媒等に懸濁又は溶解させる場合に、本発明のトレハロースが備えている粉体物性は、混合粉体に優れた含量均一性を付与するので好ましいが、このことについても上記公報には開示がない。
【０００９】
製剤用賦形剤 として糖類を利用することに関して、特に口腔内にて短時間で崩壊する成型物に関しては、これまで数多くの特許出願がなされている。
特開平５−２７１０５４号公報には、薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠して得られる口腔内溶解型錠剤及びその製造法が記載され、糖類としては、砂糖（白糖、カップリングシュガー等）、デンプン糖（ブドウ糖、麦芽糖、粉飴等）、乳糖、蜂蜜、糖アルコール（ソルビトール、マンニトール等）が挙げられている。
【００１０】
ＷＯ９３／１５７２４号公報には、糖又は糖アルコールを錠剤構成成分の主体とし、錠剤を湿式造粒法で製錠する際、練合物を乾燥前に圧縮成形する速溶錠について記載され、糖又は糖アルコールとしては、白糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトールが挙げられている。
【００１１】
特開平９−４８７２６号公報には、糖類、糖アルコール、水溶性高分子物質及び薬物を混合して低密度で加湿湿潤させた後、乾燥して得られる口腔内速崩壊性製剤が記載され、糖類、糖アルコールとして、ブドウ糖、果糖、白糖、マンニトール、ソルビトールが挙げられている。
【００１２】
ＷＯ９７／４７２８７号公報には、平均粒径３０μｍ以下の糖アルコール又は糖類、活性成分及び崩壊剤を含有する錠剤が記載され、糖アルコール又は糖類として、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、乳糖、グルコースが挙げられている。
【００１３】
ＷＯ９５／２０３８０号公報には、成形性の低い糖類及び成形性の高い糖類を含有してなる、口腔内において速やかな崩壊性、溶解性を示す口腔内溶解型圧縮成型物及びその製造法について記載され、前者糖類として、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、キシリットが、後者糖類として、マルトース、マルチトール、ソルビトール、オリゴ糖が挙げられている。
【００１４】
その他、口腔内で速やかに崩壊又は溶解する成型物に関する刊行物としては、特開平８−３３３２４３号公報、特開平９−３１６００６号公報、日本特許第２５４０１３１号公報、特開平８−２９１０５１号公報などがあるが、トレハロースの使用に関しては何の記載もない。また、成型物の硬度と口腔内での崩壊性のバランスが充分でない場合があった。つまり、成型物の崩壊が速い場合には成型物の硬度が充分ではなく、また逆に、成型物に充分な硬度を与えようとして、圧縮圧力を高めると成型物の崩壊が遅延する場合があった。また、これまで汎用されている乳糖、糖アルコール類は緩下性を示す場合があるという問題があった。
【００１５】
「第１５回製剤と粒子設計シンポジウム講演要旨集（１９９８）」第１６６頁には、トレハロースを糖類の１種として使用した例が記載されているが、トレハロースの物性に関しては何らの記載もない。また実際に、トレハロースの口腔内崩壊錠への応用が検討されているが、成型物の硬度はやや高いものの、崩壊は悪く、速崩壊性成型物としては不十分な結果であった。
【００１６】
特開平１１−１１６４６４号公報には口腔内で急速に崩壊・溶解する迅速溶解性固形製剤にトレハロースを使用することが記載されているが、成形性、崩壊性等をバランス良く付与するのに必要なトレハロースの物性には何ら記載がない。
【００１７】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、薬物との反応性が低く、流動性、混合性（薬物含量均一性）、圧縮成形性、崩壊性、造粒性等、製剤に必要な諸物性をバランス良く付与できるトレハロースからなる賦形剤を提供することを目的とする。本発明はまた、反応性が低く、流動性、圧縮成形性、崩壊性、造粒性等の諸物性が良好な製剤を提供することを目的とする。
【００１９】
本発明はさらに、医薬品、食品等として使用される錠剤等の成型物において、口腔内で、又は水に入れた際、短時間で速やかな崩壊性及び溶出性を示し、同時に製造中、運搬中又は保存中に壊れない硬度を持つ速崩壊性成型物及びその製法を提供することを目的とする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討の結果、特定の物性を有するトレハロースを賦形剤 として使用すれば、上記の課題が解決されることを見出し、本発明に至った。
【００２１】
すなわち、本発明は、
（１）トレハロース結晶を粉砕する工程を含み、粉砕の条件が、ハンマーミルの場合、発生エネルギーを２０％〜９０％の範囲とし、バンダムミルの場合、回転数として３０００〜１５０００ｒｐｍ、フィード量３〜６ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き０．３ｍｍφ〜最大（スクリーンなし）であり、ジェットミルの場合、空気圧力３．５ｋｇ／ｃｍ２以下である粉砕時の衝撃エネルギーを低く設定した製造方法により製造されるところのグルコース重合度が３以上のデンプン分解物を酵素処理して得られるトレハロースであって、純度が９９．０％以上、不純物として含まれるグルコースが０．５％以下、７５μｍ以上の粒子の割合が２〜９０重量％、平均粒径が１０〜２５０μｍ、見かけ比容積が１．５〜３．５ｍｌ／ｇ、及び白色度が９０％以上であるトレハロースを含む賦形剤。
（２）トレハロースの純度が９９．３％以上、トレハロースに不純物として含まれるグルコースが０．５％以下、トレハロースの平均粒径が１０〜１５０μｍである上記（１）記載の賦形剤；
（３）平均粒径が３０〜１５０μｍである上記（２）記載の賦形剤 ；
（４）トレハロースが２水和物である上記（１）記載の賦形剤；
（５）固体加工製剤用の上記（１）〜（４）のいずれか一項記載の賦形剤；
（６）上記（１）〜（５）のいずれか一項記載の賦形剤を１．０質量％〜９９．９質量％と、薬効成分を含有する製剤；
（７）さらに、天然セルロース又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムから選ばれるセルロース誘導体を含むことを特徴とする上記（６）に記載の製剤；
（８）トレハロース結晶を精製、粉砕、篩分、及び晶析からなる群から選ばれる少なくとも１種の処理方法により加工することを含む、上記（１）記載の賦形剤の製造方法、
【００２２】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明におけるトレハロースとしては、α、α−トレハロース、α、β−トレハロース、又はβ、β−トレハロースを使用することができるが、天然に存在するα、α−トレハロースが好ましい。また、トレハロースは、固体状態では無水物と二水物の２種が存在するが、経時的な吸湿がない点から、二水物の方が好ましい。特に結晶状態の二水物が好ましい。二水物はＤＳＣ測定による融解熱ピークが１００℃付近に現れることにより判別できる。
【００２３】
本発明で言うトレハロースは、グルコース重合度が３以上のデンプン分解物を酵素処理して得られるものであり、例えば市販品（「トレハオース」（林原生物科学研究所製））や特開平７−１４３８７６号公報に記載される、デンプン分解物から酵素を用いる方法等で製造されるもの（グルコース重合度３以上から選ばれる１種又は２種以上の還元性デンプン部分分解物を含有する溶液に、グルコース重合度３以上から選ばれる１種又は２種以上の還元性デンプン部分分解物から末端にトレハロース構造を有する非還元性糖質を生成させる酵素を作用させ、次いでグルコアミラーゼ又はα−グルコシダーゼを作用させ、トレハロース及び夾雑糖類含有溶液とし、これを強酸性カチオン交換樹脂を用いるカラムクロマトグラフィーにかけ、得られる含量を向上させたトレハロース）を原料とし、これをさらに精製、粉砕、粒度調整等を経て得られるものが、コストの点から、産業利用上好ましい。
【００２４】
トレハロースの純度は９９．０％以上である。また、不純物としてのグルコースの含量は１．０％未満であることが好ましい。トレハロースの純度が９９．０％未満、あるいはグルコース含量が１．０％以上では、薬効成分との反応性が増加する傾向がある。高純度トレハロースは、薬物の安定化剤として機能することが期待されているが、不純物として微量のグルコースが存在すると、薬物の安定性を著しく損なうことはこれまで知られていなかった。より好ましくは、トレハロースの純度は９９．３％以上である。また、好ましくはグルコース含量は０．５％以下である。特に好ましくは、グルコース含量は０．３％以下である。可能な限り、トレハロースの純度が１００％に近く、グルコース含量が０％に近いほど好ましいが、収率が悪化しコスト高となるので、そのために必要な労力とその効果に鑑みて精製を行えばよい。
【００２５】
トレハロースの平均粒径は１０〜２５０μｍである。１０μｍ未満であると粉体の凝集性が高まるため、流動性及びハンドリング性が悪くなる。また、おそらく成型物中の空隙率が減少するため、崩壊性が悪化する。２５０μｍを超えると薬効成分、その他の添加剤との混合性が悪くなるため、製剤にした時の含量がばらついてしまう。また、粒子が粗いため口腔内での感触が当初悪くなる。トレハロースの平均粒径は、好ましくは２０〜１５０μｍ、さらに好ましくは３０〜１５０μｍ、特に好ましくは３０〜１００μｍである。
【００２６】
トレハロースの粉体粒度において、粒径７５μｍ以上の粒子の割合は２〜９０重量％であることが好ましい。２重量％未満であると粉体の流動性が著しく悪くなる。また９０重量％を超えると薬効成分等との混合性が悪くなるため、製剤にした時、含量のバラツキが生じる。粒径７５μｍ以上の粒子の割合は、特に好ましくは５〜８０重量％、さらに好ましくは１０〜６０重量％である。
【００２７】
トレハロースの見かけ比容積は１．５〜３．５ｍｌ／ｇである。１．５ｍｌ／ｇ未満であると薬効成分、その他の添加剤との混合性が悪くなるため、製剤にした時に薬効成分等の含量がばらつく原因となる。また、３．５ｍｌ／ｇを超えると、粉体の流動性が著しく悪くなり、ハンドリング性が悪くなって実用的でない。トレハロースの見かけ比容積は、好ましくは１．５〜３．０ｍｌ／ｇ、特に好ましくは１．６〜２．５ｍｌ／ｇである。
以上のようにトレハロースの物性を本発明で規定された特定の範囲に制御することによって、製剤に必要な諸物性をバランス良く付与することができ、他の賦形剤を併用せずに製剤化することも可能である。
【００２８】
さらにトレハロースの白色度は９０％以上、好ましくは９３％以上である。製剤において、外観上の色は白いほど品質が高いとされる場合が多く、また、着色する場合であっても、添加剤の白色度が高いほど綺麗な色となり好ましいため、白色度が９０％未満では実用に供さない。
【００２９】
本発明のトレハロースは市販のトレハロース結晶又はグルコース重合度が３以上のデンプン分解物を酵素処理して得られるトレハロース結晶などを、精製、粉砕、篩分、晶析処理等の加工工程を適宜組み合わせて行うことにより得られる。トレハロースの精製は、イオン交換樹脂を通す、原液糖のカラム分画の回数を調整する、再結晶を行う、水素添加してグルコースを糖アルコールに変換するなど、グルコースを除去する方法であれば特に限定されない。
【００３０】
また、粉砕は例えばローラーミル、ハンマーミル、ピンミル、ボールミル、振動ミル、ジェットミル、振動ボールミル等の乾式粉砕機で行う。篩分け連続式振動ふるい機、気流式ふるい機等を使用すればよい。粉砕機及び篩分機の機種は、処理後のトレハロースの７５μｍ以上の粒子の割合、平均粒径、及び見掛け比容積が本発明の範囲を満たすものであれば特に限定されないが、これらの物性値は賦形剤としての機能（流動性、混合性、造粒性、吸湿性、成形性、崩壊性等）をバランス良く発現させる、さらには製品保存時の状態を良好に保つ（例えば固結を起こさない）ために、粉砕時の衝撃エネルギーを低く設定して行うことが望ましい。トレハロースは結晶性粉末であるために粉砕されやすいが、粉砕が行き過ぎると、微粒子同士の結合が強固になり、固結を起こす恐れがある。
【００３１】
これはトレハロースの粒子間結合力の強さに起因するものと考えられる。固結を起こすとせっかくの粉体特性も損なわれてしまうため好ましくない。粉砕後の粒子の粒子径は粒子に与えられた衝撃エネルギーの関数で表されるが、粉砕機の発生エネルギーの全てが粒子に与えられるわけではなく、一部は熱として失われてしまう。その程度は粉砕機の種類及び機種によって異なり、粉砕後の粉体物性を上述した所望のものとするためには、粉砕機の発生エネルギーを制御する必要がある。また粉砕機の粉砕室内の粉体量を決定するフィード量も、衝撃エネルギーの大きさを変化させる要因である。例えばフィード量が多ければ粉砕羽根との衝突回数が少なくなり、粒子が受ける衝撃エネルギーは小さくなる。さらに、粉砕機の粉砕室から粒子が排出される際には、スクリーン目開きが粉体の粉砕室内の滞留時間に影響する。スクリーンの目開きが大きければ、粒子の粉砕室の滞留時間は短くなるし、スクリーン目開きが小さければ滞留時間は長くなる。
【００３２】
従ってスクリーン目開きも衝撃エネルギーに影響する因子である。これらのことから衝撃エネルギーとは実際に粒子に与えられるエネルギーであり、例えばハンマーミルの場合には粉砕機の発生エネルギー、フィード量、スクリーン目開き等がその大きさを決定する。例えばハンマーミルの場合は、発生エネルギーを２０％〜９０％の範囲とし、フィード量、スクリーン目開きは適宜決める。一例としてバンタムミルの場合は、回転数として３０００〜１５０００ｒｐｍ、フィード量は原料の粒子径にもよるが、３〜６ｋｇ／ｈｒの範囲内でコントロールする。回転数が上記範囲より大きい場合は、過粉砕によって保存時の付着凝集が起こりやすくなる。また、回転数が上記範囲より小さい場合は粗大粒子が増加する。スクリーン目開きは粉砕の程度を見て適宜変更し、０．３ｍｍφ〜最大（スクリーンなし）の範囲で設定する。粉体の粉砕機内の滞留を考慮するとスクリーン目開き０．５〜３．０ｍｍφであることが好ましい。またジェットミルの場合は、粉砕時の衝撃エネルギーが大きいため、過粉砕になりやすく、空気圧力を３．５ｋｇ／ｃｍ２以下にすることが好ましい。さらに好ましくは３．０ｋｇ／ｃｍ２以下である。
【００３３】
本発明の上述の特性を有するトレハロースは賦形剤 としての諸機能をバランス良く発揮するが、特に粉体加工製剤用賦形剤として有用である。
本発明でいう賦形剤 は、製剤の最終形態が液体状、懸濁状、固体状、ペースト状等のいずれでもよいが、特に固体状、すなわち錠剤状、顆粒状、粉状等の製剤に用いることが好ましい。
【００３４】
本発明でいう製剤は、本発明の賦形剤 以外に、医薬品薬効成分粉末、農薬成分粉末、肥料成分粉末、飼料成分粉末、食品成分粉末、化粧品成分粉末、色素粉末、香料粉末、金属粉末、セラミックス粉末、触媒粉末、界面活性剤粉末等を含んでいてもよい。またさらに、必要に応じて他の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤等を添加剤として含有することも自由である。
【００３５】
本発明でいう固体加工製剤用賦形剤 とは、製剤成分と賦形剤 とを粉体同士で混合後、混合物を懸濁又は溶解させることなく、顆粒化、錠剤化等の加工工程を経て製剤化する目的のために使用する賦形剤をいう。医薬品薬効成分粉末を含むものとしてはエキス剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、パップ剤等の他、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、リニメント剤、ローション剤等のうち用時調製して用いるもの等がある。
【００３６】
本発明のトレハロースからなる賦形剤 の含有量は、薬効成分の含有量、目標とする製剤の物性等により異なるが、例えば錠剤等の固形製剤においては１〜９９．９重量％程度が好ましい。含有量が１重量％未満であると、製剤に所望の物性を付与することができない。９９．９重量％を超えると、薬効成分の含有量が確保できない。特に好ましくは、５〜８０重量％程度である。更に好ましくは、１０〜７０重量％程度である。また例えば懸濁剤、液剤、シロップ剤等の懸濁状、液状の製剤においては、本発明のトレハロースからなる賦形剤を１〜５０重量％程度含有させることが望ましい。含有量が１重量％未満であると、製剤に所望の物性を付与することができない。５０重量％を超えると、トレハロース結晶が析出し、要求される製剤特性を満たさない。特に好ましくは、５〜４０重量％程度である。更に好ましくは、１０〜３０重量％程度である。
【００３７】
本発明でいう速崩壊性成型物は、本発明のトレハロースからなる賦形剤 のほか、薬効成分、必要に応じて他の添加剤を含む。本発明のトレハロースを含む賦形剤の含有量は、薬効成分の含有量、目標とする成型物の物性等により異なるが、成型物中で５〜９９．９重量％程度が好ましい。含有量が５重量％未満であると、速崩壊性成型物として必要な硬度、崩壊性を示さない。９９．９重量％を超えると、薬効成分の含有量が確保できない。特に好ましくは、１０〜８０重量％程度である。更に好ましくは、２０〜７０重量％程度である。
【００３８】
本発明で使用する薬効成分としては、粉体状、結晶状、油状、溶液状などいずれの形状でもよく、不整脈用剤、降圧剤、血管拡張剤、利尿剤、解熱鎮痛消炎剤、抗潰瘍剤、胃腸薬、整腸剤、骨粗鬆症治療剤、鎮咳去痰剤、抗喘息剤、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は１種又は２種以上を組み合わせて用いる。また、医薬品に限らず、健康食品、浴用剤、動物薬、診断薬、農薬、肥料など成型物の形態として利用されるものも本発明に含まれる。特に本発明の賦形剤は反応性がないため、アミノ基を含有する薬物に対して有効である。
薬効成分の含有量は、薬効成分の種類、特性により異なるが、成型物に対して０．０１〜９０重量％程度である。０．０１重量％未満では薬効を示さない場合が多く、また、９０重量％を超える場合は、目標とする速崩壊性を付与することが難しくなる。好ましくは０．０１〜８０重量％、特に好ましくは０．０１〜５０重量％である。
【００３９】
他の添加剤として、賦形剤 、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香料、着色料、甘味剤、界面活性剤などを添加することは自由である。
賦形剤 としては、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトースなどの糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、とうもろこしデンプン、馬鈴薯デンプン等のデンプン類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、無水ケイ酸、含水ケイ酸、ケイ酸アルミ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機類等が挙げられる。
【００４０】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等の合成高分子類、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアガム等の天然高分子類等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げられる。
【００４１】
本発明の速崩壊性成型物は、薬効成分、本発明の賦形剤 のほか、他の賦形剤 、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を適宜組み合わせて製造することで、品質を向上することができる。特に好ましくは、賦形剤としてのセルロース類、糖類、糖アルコール類、デンプン類、及び崩壊剤、結合剤としてのセルロース類、滑沢剤としてのステアリン酸類である。
【００４２】
本発明のトレハロースからなる賦形剤 の成型物は、口腔内で又は水に入れた際、短時間で速やかな崩壊性、溶出性を示すと同時に適度な硬度を付与する点で、速溶解性成型物として有用である。
本発明の速崩壊性成型物は、成型物の大きさにもよるが、口腔内での崩壊時間、及び日局崩壊試験による崩壊時間が、通常２秒〜２．０分程度であることが好ましい。特に好ましくは、２秒〜１．０分程度、さらに好ましくは、３秒〜３０秒程度である。また、成型物の硬度は、通常１〜２０ｋｇ程度であることが好ましい。特に好ましくは、２〜１２ｋｇ程度、更に好ましくは、３〜８ｋｇ程度である。
【００４３】
本発明の速崩壊性成型物は、成型物を製造する定法に従って製造することができる。以下にいくつかの具体的な製造方法を示すが、速崩壊性成型物の製造方法はこれに限定されるものではない。
１．薬効成分、本発明の賦形剤 、及び必要に応じて他の添加剤を混合、加水混練した後、乾燥工程の有無により幾分か湿った状態にしてから打錠し、更に錠剤を乾燥する。この場合の打錠圧は、組成により異なるが、通常３〜２００ｋｇ／ｃｍ２程度である。好ましくは５〜１００ｋｇ／ｃｍ２程度、特に好ましくは５〜５０ｋｇ／ｃｍ２度である。
２．また、１．において、混練後、実質的に乾燥してから打錠する通常の湿式打錠法を用いる。
３．薬効成分、本発明の賦形剤 、及び必要に応じて他の添加剤を混合後、型に入れ、加温加湿下で数１００ｇ／ｃｍ２程度の荷重をかけたまま放置する。
４．薬効成分、本発明の賦形剤 、及び必要に応じて他の添加剤を、混合後、そのまま打錠する直接打錠法を用いる。打錠前に、混合粉体を加湿下に放置した後、打錠してもよい。
５．薬効成分、本発明の賦形剤 、及び必要に応じて他の添加剤を混合、加水混練しペースト状にした後、型に入れ、そのままゆっくり乾燥する。
【００４４】
このうちで、１及び２の方法による成型物が、最も成型物の崩壊性と硬度のバランスが良好となり好ましい。本発明の速崩壊性成型物にトレハロースからなる賦形剤のほか、他の賦形剤 として結晶セルロース、粉末セルロース等の天然セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体等のセルロース類を配合すると、圧縮成形性が格段に改良され、錠剤成型時の圧縮圧力を大幅に低減できるため、速崩壊性を達成するのに有利である。また、高打圧下において、トレハロースは結合性が良く崩壊性は遅延傾向を示すが、セルロース類を配合すると、セルロースが崩壊剤として働きトレハロースの崩壊遅延を抑制する効果がある。セルロース類を含まない場合は、組成により異なるが、通常２００〜１０００ｋｇ／ｃｍ２程度の打圧で製錠することにより実用硬度（４〜８ｋｇｆ）の硬度でかつ１分以内の速崩壊性成型物が得られるが、セルロース類を配合すると１００〜５００ｋｇ／ｃｍ２程度の打圧で崩壊性を損なうことなく実用硬度の速崩壊性圧縮成型物を得ることが可能となる。打圧の低減は、臼杵への付着防止のほか、耐久性の面でも望ましい。セルロース類の配合量としては１〜３０重量％程度、好ましくは１〜２０程度である。配合量が１％未満では打圧を低減しても圧縮成形性が付与されず、３０重量％を超えると悪味、ざらつき等が生じ食感が悪くなる。
【００４５】
【実施例】
次に、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
なお、各測定は以下のとおり行った。
【００４６】
トレハロース純度及びグルコース含量
以下の方法で、結晶水は計算に入れず、糖類を無水物換算したものとして求めた。
（１）サンプル１．０ｇを正確に量り、水に溶かして正確に１００ｍｌとする。
（２）この溶液２０μｌにつき、以下に示す操作条件で液体クロマトグラフ法で分析する。
（３）オリゴ糖、トレハロース、グルコースの順にピークが現れる。
（４）自動積分法により測定し、全ピーク面積に対するトレハロース又はグルコースのピーク面積の比を求める。
トレハロース純度（％）＝（Ａ２／（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３））×１００ グルコース含量（％）＝（Ａ３／（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３））×１００
Ａ１：オリゴ糖のピーク面積
Ａ２：トレハロースのピーク面積
Ａ３：グルコースのピーク面積
操作条件
検出器：示差屈折計（ＥＲＣ−７５１５Ｂ）
カラム：ＭＣＩ−ＧＥＬ ＣＫ０４ＳＳ（三菱化学（株））
カラム温度：８５℃ 移動相：水 流量：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
水分
トレハロース約０．１ｇを取りカールフィッシャー法で測定したときの値として求めた。
【００４７】
７５μｍ以上の粒子の割合
篩目開き７５μｍの篩上にトレハロース５ｇを取り、エアージェットシーブ（２００ＬＳ型、ＡＬＰＩＮＥ製）にて５分間篩分したとき、篩に残留する粒子重量の全重量に対する重量百分率として求めた。
【００４８】
平均粒径
トレハロース５ｇを篩目開き５００μｍ、３００μｍ、２５０μｍ篩を用いて篩分し、また、篩目開き１５０μｍ、７５μｍ、４５μｍ、３８μｍ、及び３２μｍ篩を用いてエアージェットシーブにて篩分し各篩の篩上重量百分率［％］を求め、累積重量百分率が５０％の時の粒子径で表した。
見掛け比容積
粉体１０ｇを１００ｍｌメスシリンダーに衝撃を与えずに静かに全量を流し込み（この時、メスシリンダーの内径より小さい円筒を入れ、トレハロースを流し込んだ後円筒をゆっくり持ち上げる）、読みとった体積をトレハロースの重量で除した値で示した。
安息角
杉原式安息角測定器（薬剤学２７、ｐ．２６０、１９６５年）を使用して求めた。
錠剤硬度
粉体または顆粒を約０．５ｇを取り、底面積が１ｃｍ２である臼に入れ一定の荷重で１０秒間保持し錠剤を調製する。シュロインゲル硬度計で錠剤を破壊するのに必要な荷重を求め、錠剤５個の平均値を算出した。
口腔内崩壊時間
健康な成人男子３人を被験者として、口腔内の唾液で成型物が完全に崩壊する時間を測定した。各人２回測定し、３人の平均値を用いた。
日局崩壊時間
日本薬局方１３改正の崩壊時間測定法に従い、イオン交換水を用いて、６個の成型物の崩壊時間を測定し、その平均値を求めた。
白色度
トレハロース又はそれを含む製剤の粉末をカラーアナライザー（ＴＣ−１８００ＭＫＩＩ、東京電色（株）製）によりＬ、ａ，ｂの値を求め以下の式により算出した。
白色度＝１００−［（１００−Ｌ）２＋（ａ２＋ｂ２）］０．５
塩酸フェニルプロパノールアミンの定量
塩酸フェニルプロパノールアミン標準品を１０５℃で４時間乾燥し、その約２０ｍｇを精密に量った。また、散剤１包、約１ｇを精密に量った。それぞれを移動相に溶かし、次に内部標準溶液５ｍｌずつを正確に加えた後、移動相を加えて５０ｍｌとし、標準溶液及び試料溶液とした。
試料溶液及び標準溶液１０μｌにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、内部標準物質のピーク面積に対するフェニルプロパノールアミンのピーク面積の比ＱＴ／ＱＳを求めた。
塩酸フェニルプロパノールアミン（Ｃ９Ｈ１３ＮＯ・ＨＣｌ）の量（ｍｇ）
＝塩酸フェニルプロパノールアミンの標準品の量（ｍｇ）×ＱＴ／ＱＳ
操作条件
検 出 器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カ ラ ム：内径４．６ｍｍ、長さ約１５〜３０ｃｍのステンレス管に５〜１０μｍのオクタデシル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４０℃
移 動 相：５ｍＭヘキサンスルホン酸ナトリウム（リン酸でｐＨ２．６）／アセトニトリル混液（８５／１５）
流 速：フェニルプロパノールアミンの保持時間が５〜７分になるように調整した。
内部標準溶液：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルの移動相溶液 （０．０２→５００）
細粒剤収率
３５５μｍ篩を通過し７５μｍ篩上に残留する粒子の顆粒全重量に対する重量百分率で表した。
【００４９】
実施例１
市販品「トレハオース」（林原生物化学研究所製）１００ｇを水に溶解し（濃度約３５ｗｔ％）、６０℃に加熱しながら減圧濃縮（濃度約７５ｗｔ％）し、室温放置にて析出した結晶を水５０ｍｌで洗浄した。この精製操作を１〜２回繰り返しグルコースを除去してトレハロース純度を上げた。精製操作を２回行い、乾燥させた結晶をバンタムミル（回転数１５０００ｒｐｍ、フィード量５ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き２．０ｍｍφ）にて粉砕し３５０μｍ篩で篩過してトレハロースＡを得た。精製操作を１回行い、乾燥させた結晶をバンタムミル（回転数１００００ｒｐｍ、フィード量５ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き２．０ｍｍφ）にて粉砕し３５０μｍ篩で篩過してトレハロースＢを得た。精製操作を１回行い、乾燥させた結晶をバンタムミル（回転数８０００ｒｐｍ、フィード量５ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き２．０ｍｍφ）にて粉砕し３５０μｍ篩で篩過してトレハロースＣを得た。トレハロースＡ〜Ｃは表１の物性を持つ。なお、トレハロースＡはトレハロースＢ及びＣに比較して保存中に固結物が発生した。これらについて打圧５００ｋｇ／ｃｍ２で打錠直後の錠剤硬度と４０℃、７５％ＲＨ湿度雰囲気下で３日間放置後の錠剤硬度を比較した。結果を表２に示す。
表１に示す通り、トレハロースＡ〜Ｃは安息角が示すように流動性が良い。また、表２に示す通り、トレハロースＡ〜Ｃは２水物なので保存中に水分が変化せず、錠剤硬度の変化が少ない。
【００５０】
実施例２
実施例１の各トレハロース１ｇとイソニアジド１ｇとを混ぜ、４０℃、７５％ＲＨ湿度雰囲気下に放置し白色度変化を観察した。また、実施例１の各トレハロースとアミノフィリン１ｇとを混ぜ、４０℃、７５％ＲＨ湿度雰囲気下に放置し白色度変化を観察した。結果を表３に示す。
トレハロースＡ〜Ｃは表１に示したようにトレハロース純度が９９％以上でかつグルコース含量が１．０未満であるので、イソニアジドの１級アミンとの反応性が極めて低く白色度がほとんど低下せず、９０％以上を維持した。アミノフィリンについても同様、トレハロース純度が９９％以上でかつグルコース含量が１０未満であるので、アミノフィリンとの反応性が極めて低く白色度がほとんど低下せず、９０％以上を維持した。但し、トレハロースＡ〜Ｃのうち、トレハロースＣはトレハロース純度が９９．３％未満で、グルコース含量が０．５％を超えるので、トレハロースＡ，Ｂに比較して白色度の低下はやや大きかった。
【００５１】
比較例１
１００メッシュ乳糖（ＤＭＶ社製）１ｇ又はマンニットＳ（東和化成製）１ｇとアミノフィリン１ｇとを混ぜ、４０℃、７５％ＲＨ湿度雰囲気下に放置し白色度変化を観察した。１００メッシュ乳糖、マンニットＳの物性を表４に、白色度変化の結果を表５に示す。１００メッシュ乳糖はアミノフィリンと反応して著しく白色度が減少した。マンニットＳは薬物と反応しないことが知られている。実施例１のトレハロースはマンニットＳと同等の白色度変化であり、薬物との反応性が低いことがわかる。実施例３ 実施例１の各トレハロース４９０ｇと塩酸フェニルプロパノールアミン１０ｇをポリエチレン袋中で混合しマルチプレックス（ＭＰ−０１型、パウレック製）で流動層造粒し（入口温度；７５℃、出口温度；２９℃、風量；２０−６５ｍ３／ｈｒ、スプレー速度；２１ｍｌ／ｍｉｎ）細粒剤を調製した。細粒剤の収率との結果を表６に示す。また細粒剤を１ｇずつ分包機で包装し、１包中の塩酸フェニルプロパノールアミンを定量した。細粒剤１０包につき１包中の塩酸フェニルプロパノールアミンの平均含量、標準偏差を求め、第１３改正日本薬局方の含量均一性試験の方法に準じて判定値（＝｜１００−平均合量｜＋２．２×標準偏差）を算出した。結果を表６に示す。
トレハロースＡ〜Ｃは７５μｍ以上の粒子の割合、平均粒径、見掛け比容積が本発明記載の請求項１の範囲を満たすため、粉体の混合性が良好で、結果として表６に示したように製剤中の薬物含量均一性が極めて良好であった。さらに、造粒に適した粒子物性のために、トレハロースと薬物だけで造粒がスムーズに進行し、細粒剤収率が極めて良好である。
【００５２】
比較例２
市販品「トレハオース」（林原生物化学研究所製）を実施例１の方法で精製したものを原料としてトレハロースＤ及びＥを調製した。実施例１の精製操作を１回行った後、乾燥させた結晶をジェットミル（スクリュー最大、圧力７．０ｋｇ／ｃｍ２、フィード量１３０ｋｇ／ｈｒ）で粉砕し２５０μｍ篩で篩過しトレハロースＤを得た。精製操作を２回行った後、乾燥させた結晶をジェットミル（スクリュー最大、圧力６．０ｋｇ／ｃｍ２、フィード量１３０ｋｇ／ｈｒ）で粉砕し５００μｍ篩で篩過しトレハロースＥを得た。各トレハロースの物性を表７に示す。
トレハロースＤは７５μｍ以上の粒子の割合が２％未満、見掛け比容積が３．５ｍｌ／ｇを超えるために、安息角が６５°となって流動性が極めて悪い。
トレハロースＥは見掛け比容積が３．５ｍｌ／ｇを超えるために安息角が５０°以上となって流動性が悪くなる。
【００５３】
実施例４
「トレハオース」（林原生物化学研究所製）を実施例１の方法で１回精製した後、乾燥した結晶をバンタムミル（回転数１２０００ｒｐｍ、フィード量５ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き２．０ｍｍφ）にて粉砕後、１０５℃、４時間乾燥しトレハロース無水結晶としたものについて実施例１同様に打圧５００ｋｇ／ｃｍ２で打錠した錠剤の錠剤硬度を比較した。トレハロースの物性、及び結果を表８及び９に示す。
トレハロースＦは表８の融点が示すように無水結晶であるため、２水物のものよりは表９に示す通り錠剤保存中に吸湿し、錠剤硬度の低下の程度が大きい。
実施例５ 「トレハオース」（林原生物化学研究所製）を原料とし、精製せずにバンタムミル（回転数１５０００ｒｐｍ、フィード量５ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き２．０ｍｍφ）にて粉砕し３５０μｍ篩で篩過してトレハロースＧを得た。実施例２同様白色度変化を観察した。トレハロースの物性、及び結果を表１０及び１１に示す。
トレハロースＧは未精製のため、グルコース含量が０．９％と多く白色度が低下し９０％未満となった。
【００５４】
比較例３
「トレハオース」（林原生物化学研究所製）を原料としてトレハロースＨ及びＩを調製した。トレハロースＨ及びＩは原料を実施例１の精製操作を２回行った後、乾燥させた結晶を粉砕せず篩で粒度調整して得た。調製したトレハロース（物性は表１２に記載）の各々４９０ｇと塩酸フェニルプロパノールアミン１０ｇをポリエチレン袋中で混合しマルチプレックス（ＭＰ−０１型、パウレック製）で流動層造粒し（入口温度：７５℃、出口温度：２９℃、風量：２０−６５ｍ３／ｈｒ、スプレー速度：２１ｍｌ／ｍｉｎ）細粒剤を調製した。さらに、２００メッシュ乳糖（ＤＭＶ社製）、マンニットＰ（東和化成製）の各々４９０ｇと塩酸フェニルプロパノールアミン１０ｇをポリエチレン袋中で混合しマルチプレックス（ＭＰ−０１型、パウレック製）で流動層造粒し（入口温度：７５℃、出口温度：２９℃、風量：２０−６５ｍ３／ｈｒ、スプレー速度：２１ｍｌ／ｍｉｎ）、細粒剤を調製した。細粒剤収率を表１３に示した。また細粒剤を１ｇずつ分包機で包装し、１包中の塩酸フェニルプロパノールアミンを定量した。細粒剤３０包につき１包中の塩酸フェニルプロパノールアミンの平均含量、標準偏差を求め、第１３改正日本薬局方の含量均一性試験の方法に準じて判定値（＝｜１００−平均含量｜＋１．９×標準偏差）を算出した。結果を表１３に示す。
トレハロースＨは７５μｍ以上の粒子の割合が９０重量％を超えるので、安息角が示すように流動性が極めて良いが、表１３に示すように平均粒径が小さな薬物とは混合中に分離偏析して、含量均一性がすこぶる悪かった。また、粗大粒子の割合が多いために、造粒粒子が大きくなりすぎるため、細粒剤収率が悪化した。
トレハロースＩは７５μｍ以上の粒子の割合が９０重量％を超え、平均粒径が２５０μｍを超え、見掛け比容積が１．５ｍｌ／ｇ未満であるため、安息角が示すように流動性が極めて良いが、表１３に示すように平均粒径が小さな薬物とは混合中に分離偏析して、含量均一性がすこぶる悪かった。また、粗大粒子の割合が多いために、造粒粒子が大きくなりすぎるため、細粒剤収率が悪化した。
【００５５】
実施例６
市販品「トレハオース」（林原生物化学研究所製）を原料とし、トレハロースＪ及びＫを得た。トレハロースＪは実施例１の精製操作を１回行った後、乾燥させた結晶をバンタムミル（回転数１１０００ｒｐｍ、フィード量５ｋｇ／ｈｒ、スクリーン２．０ｍｍφ）にて粉砕し３５０μｍ篩で篩過して得た。トレハロースＫは実施例１の精製操作を２回行った後、乾燥させた結晶をバンタムミル（回転数１２０００ｒｐｍ、フィード量５ｋｇ／ｈｒ、スクリーン２．０ｍｍφ）にて粉砕し３５０μｍ篩で篩過して得た。トレハロースＪ及びＫの物性を表１４に示す。難溶性薬物フェナセチン（山本工業製）５０重量部、各トレハロース３０重量部、トウモロコシデンプン１０重量部、結晶セルロース（旭化成工業製）１０重量部をポリエチレン袋中で３分間混合した混合粉体に、３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ；日本曹達製）水溶液を結合液として１００ｇ〜２６０ｇ噴霧し湿式顆粒剤を得た。噴霧した結合液量、顆粒の平均粒径、細粒剤収率、顆粒を打圧１０００ｋｇ／ｃｍ２で打錠して製した錠剤の錠剤硬度を表１５に示す。トレハロースＪ及びＫは７５μｍ以上の粒子の割合、平均粒径、見掛比容積が本発明の範囲内にあって、優れた造粒適性を発揮した。トレハロースＪ、Ｋを賦形剤として使用すれば少ない結合液量で十分に造粒が進み、かつ細粒剤収率が高く大きさの揃った顆粒が得られた。さらには結合液量を調節すれば顆粒硬度が４．５ｋｇ以上となり、圧縮成形性にも優れていることがわかる。
【００５６】
比較例４
比較例２で調製したトレハロースＤ、及び２００メッシュ乳糖及びマンニットＰを実施例６のトレハロースの代わりに用いて湿式顆粒を調製した。すなわち、難溶性薬物フェナセチン（山本工業製）５０重量部、トレハロースＤ又は２００メッシュ乳糖又はマンニットＰを各々３０重量部、トウモロコシデンプン１０重量部、結晶セルロース（旭化成工業製）１０重量部をポリエチレン袋中で３分間混合した混合粉体に、３％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ；日本曹達製）水溶液を結合液として１００ｇ〜２６０ｇ噴霧し湿式顆粒剤を得た。噴霧した結合液量、顆粒の平均粒径、細粒剤収率、顆粒を打圧１０００ｋｇ／ｃｍ２で打錠して製した錠剤の錠剤硬度を表１６に示す。
トレハロースＤは７５μｍ以上の粒子の割合が２重量％未満で微粉粒子が多く見掛け比容積が３．５ｃｍ３／ｇを超えた。そのため実施例６のトレハロースと同一の粒径を得ようとすると結合液を多く必要とし、造粒時間及び乾燥時間が延長するため好ましくないと判断された。錠剤硬度は良好であるが、細粒剤収率が低く分布の広い顆粒を与えるので、造粒性が悪くなった。
２００メッシュ乳糖、マンニットＰはトレハロースよりも造粒性が悪く、結合液を多量に必要とし、造粒時間及び乾燥時間が延長するためコスト高となると判断された。また錠剤硬度も低く、成形性に乏しかった。細粒剤収率も本発明のトレハロースよりも劣った。
【００５７】
実施例７
実施例６の顆粒について第１３改正日本薬局方の溶出試験に準じて溶出試験を行った。試験液は日本薬局方第一液とし、５分後の薬物溶出率を測定した。溶出率は顆粒中に含まれる薬物の全量を１００％として計算した。結果を表１７に示す。トレハロースＪ及びＫは５分後の溶出率が８０％と極めて高かった。
比較例５ 比較例４の乳糖及びマンニットＰから調製した顆粒について、第１３改正日本薬局方の溶出試験に準じて溶出試験を行った。試験液は日本薬局方第一液とし、５分後の薬物溶出率を測定した。溶出率は顆粒中に含まれる薬物の全量を１００％として計算した。結果を表１７に示す。乳糖やマンニットＰはトレハロースＪ及びＫよりも５分後の溶出率が低かった。
【００５８】
実施例８
実施例１の各トレハロース１ｋｇを、プラネタリミキサー（品川製作所製）に仕込み、撹拌しながら、水８０ｇを噴霧し、造粒した。得た造粒物０．５ｇを取り、圧力３０ｋｇ／ｃｍ２で直径１１ｍｍの円柱状に成形した。４０℃で１晩乾燥して、速崩壊性成型物を得た。その硬度、崩壊時間を表１９に示す。
実施例９ 実施例１のトレハロースＡ，Ｂ及びＣをそれぞれ９５０ｇ、塩酸フェニルプロパノールアミン５０ｇをプラネタリミキサーに仕込み、撹拌しながら、水８０ｇを噴霧し、造粒した。得た造粒物０．５ｇを取り、圧力３０ｋｇ／ｃｍ２で直径１１ｍｍの円柱状に成形した。４０℃で１晩乾燥して、速崩壊性成型物を得た。その硬度、崩壊時間を表１９に示す。
【００５９】
実施例１０
圧力を６０ｋｇ／ｃｍ２で成形する以外は、実施例９と同様に操作を行い、速崩壊性成型物を得た。その硬度、崩壊蒔間を表１９に示す。
実施例１１ 実施例１のトレハロースＢを７５０ｇ、トウモロコシデンプン２００ｇ、塩酸フェニルプロパノールアミン５０ｇをプラネタリミキサーに仕込み、撹拌しながら、水１５０ｇを噴霧し、造粒した。得た造粒物０．５ｇを取り、圧力６０ｋｇ／ｃｍ２で直径１１ｍｍの円柱状に成形した。４０℃で１晩乾燥して、速崩壊性成型物を得た。その硬度、崩壊時間を表１９に示す。
【００６０】
比較例６
市販品「マンニトールＰ」（東和化成製）を用いて、実施例９と同様に操作を行って、成型物を得た。結果を表１９に示す。
比較例７ 比較例３のトレハロースＩを用いて、実施例９と同様に操作を行って、成型物を得た。その硬度、崩壊時間を表１９に示す。口腔内でザラツキが感じられ、好ましい食感ではなかった。
【００６１】
比較例８
「トレハオース」を原料とし、バンタムミル（回転数１２０００ｒｐｍ、フィード量５ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き２．０ｍｍφ）にて粉砕し３５０μｍ篩で篩過してトレハロースＬを得た。その物性を表１８に示す。
トレハロースＬを用いて、実施例９と同様に操作して、成型物を得た。その硬度、崩壊時間を表１９に示す。
また、この成型物と、実施例９のトレハロースＢを用いて得た速崩壊性成型物をそれぞれ別のガラス瓶に入れ、４０℃で３ヶ月保存したところ、後者は色の変化がなかったのに対し、前者はやや黄変した。
比較例９ 実施例１の精製操作を１回行い、乾燥させた結晶を強く粉砕して（バンタムミル、回転数１８０００ｒｐｍ、フィード量１ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き０．５ｍｍφ）、トレハロースＭを得た。その物性を表１８に示す。
トレハロースは凝集性が強く、成分の分散が困難であったが、加水量を１５０ｇとする以外は実施例９と同様に操作し、成型物を製造した。その硬度、崩壊時間を表１９に示す。
【００６２】
実施例１２
実施例１のトレハロースＡを９５０ｇ、アスコルビン酸５０ｇをプラネタリミキサーに仕込み、撹拌しながら、水１００ｇを噴霧し良く混練後、混練物を目開き８４０μｍ篩で篩過し、篩過物を４０℃で一晩乾燥した。乾燥物を打圧５００、８００ｋｇ／ｃｍ２で打錠した時の錠剤物性を表２０に示す。また、実施例１のトレハロースＡ、７５０ｇと結晶セルロース（「アビセル」ＰＨ−１０１；旭化成工業（株）製）２００ｇ、アスコルビン酸５０ｇとをポリ袋中で３分間混合したものを原料とした他は上記と同様の操作を行い錠剤を作製した。錠剤物性を表２０に示す。
比較例１０ デンプン部分分解物（松谷化学工業（株）製、パインデックス＃４）を非還元性糖質生成酵素にて酵素処理し、次いで酵素を失活させた反応液を、活性炭で脱色せずに、イオン交換樹脂で脱塩後、濃度６０％に濃縮した。塩型強酸性カチオン交換樹脂でカラムクロマトグラフィーを行いトレハロース高含有画分を得、濃縮後再結晶を２回繰り返してトレハロース結晶を得た。トレハロース結晶をバンタムミル（回転数１００００ｒｐｍ、フィード量５ｋｇ／ｈｒ、スクリーン目開き２．０ｍｍφ）で粉砕してトレハロースＮを得た。トレハロースＮは表２１に示すように白色度が低く、美感に劣った。
産業上の利用可能性 本発明によれば、反応性が低く、流動性、混合性（含量均一性）、造粒性、吸湿性、圧縮成形性、崩壊性（溶解性）等、製剤に必要な諸物性をバランス良く付与するトレハロースを含む賦形剤を提供することができる。本発明の賦形剤 は、前記の諸物性を併せ持つため、他の賦形剤 と併用することなく、単独で使用しても目的の物性を有する製剤を得ることができる。また、本発明の速崩壊性成型物は、極めて優れた崩壊性を有するため、服用が容易で服用感に優れる。同時に成型物の硬度も良好であるため、運搬時、保存時の安定性が良好である。また、トレハロースは緩下性が低く、適度な甘味を有するという利点を有する。
【００６３】
【表１】
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【００６４】
【表２】
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【００６５】
【表３】
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【００６６】
【表４】
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【表５】
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【００６８】
【表６】
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【００６９】
【表７】
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【００７０】
【表８】
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【００７１】
【表９】
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【００７２】
【表１０】
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【００７３】
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【００７９】
【表１７】
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【００８０】
【表１８】
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【００８１】
【表１９】
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【００８２】
【表２０】
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【００８３】
【表２１】
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