(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジオレオイルホスファチジルグリセロール及びプロピレングリコールからなる、エレクトロポーレーション用の、経皮吸収促進効果を示しつつも、一時に薬物が透過するのを抑制する作用を有する、経皮透過性コントロール剤。
【請求項２】
請求項１に記載の経皮透過性コントロール剤を含有することを特徴とする、エレクトロポーレーション用の組成物。
【請求項３】
請求項２に記載のエレクトロポーレーション用の組成物とエレクトロポーレーション用の装置を組み合わせてなる、皮膚外用医薬投薬ユニット。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、エレクトロポーレーションにおいて、薬物の経皮透過量を調整するのに有用な経皮透過性コントロール剤及びそれを含有するエレクトロポーレーション用の組成物に関する。本発明は医薬分野で有用である。
従来の技術
経皮吸収経路は、注射などに比して苦痛が少なく、しかも経口投与に比して投与忘れなどが少ないため、薬物の投与経路として有望視されているものの、皮膚が本来的に持っている防御機能に阻まれてなかなか経皮吸収させることに大きな困難が伴っており、ドラッグデリバリー手段としては未だ確立されていないのが現状であった。かかる現状の課題を打破するために考案された方法の１つとして、電圧をかけ皮膚構造にポアを作り、かかるポアを通して薬物を移送させる、いわゆるエレクトロポーレーションが例示できる。この様なエレクトロポーレーションにおける、薬物輸送では、経皮透過性を向上させることも大きなテーマの一つであるが、これに加えて、透過性をコントロールし、血中の薬物濃度をコントロールしたり、電界負荷直後に経皮透過性を制御したりして薬物の吸収特性を調整したりすることも大きなテーマの一つであり、この様な制御技術の構築が望まれていた。この様なエレクトロポーレーションにおいては、薬物の挙動は通常の投与と異なることが最近明らかになりつつあり、その様なデータ取りも含め、エレクトロポーレーションに好適な経皮投与用の組成物の開発が望まれていた。
又、ホスファチジルコリン等の燐脂質について、電界をかけない通常の経皮投与製剤に於いては、薬物の経皮吸収促進効果があることは既に知られているが、この様な燐脂質をエレクトロポーレーションに用いる試みは全く為されておらず、またエレクトロポーレーションにおいて、この様な燐脂質が経皮透過速度を緩和し、薬物の透過の制御を行うことは全く知られていなかった。又、現在のところ、エレクトロポーレーションにおいて経皮透過性を制御する物質は現在のところ知られていない。
発明の開示
本発明は、上記の様な状況下為されたものであり、エレクトロポーレーションに於ける薬物透過速度の制御手段を提供することを課題とする。
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、エレクトロポーレーションに於ける薬物透過速度の制御手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、燐脂質にその様な作用を見出し、これをエレクトロポーレーション用の組成物に適宜含有させることにより、この様な制御が可能であることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、燐脂質を含有するエレクトロポーレーション用の組成物及び該組成物とエレクトロポーレーション装置を組み合わせてなる皮膚外用医薬を提供するものである。
（１）本発明のエレクトロポーレーション用の組成物の必須成分である燐脂質
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、燐脂質を含有することを特徴とする。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物において含有することのできる燐脂質としては、通常皮膚外用剤などで使用されているものであれば特段の限定無く使用することができ、例えば、ジ（モノ）脂肪酸ホスファチジルコリン、ジ（モノ）脂肪酸ホスファチジルグリセロール、ジ（モノ）脂肪酸ホスファチジルイノシトール、ジ（モノ）脂肪酸ホスファチジルセリン、ジ（モノ）脂肪酸ホスファチジルエタノールアミン、ジ（モノ）脂肪酸ホスファチジン酸及びその塩等が好ましく例示でき、これらの中では、ジ脂肪酸体が好ましく、中でもジ脂肪酸ホスファチジルグリセロールが好ましい。又、構成脂肪酸としては、不飽和脂肪酸が好ましく、オレイン酸が特に好ましい。即ち、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物に含有させる燐脂質としては、ジオレイン酸ホスファチジルグリセロールが特に好ましい。これらは１種のみを含有させることもできるし、２種以上を組み合わせて含有させることも可能である。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物において、これらの燐脂質は、ポア部に配向して、エレクトロポーレーションにより形成されたポアの大きさを調整し、薬物透過が一時に起こったり、ポアが瞬時に閉塞したりするのを防ぐ作用を有しているものと考えられる。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物に於ける、該燐脂質の含有量は、薬物の透過性の制御パターンにより異なるが、大凡、０．１〜１０重量％、更に好ましくは０．５〜５重量％が好ましい。これは制御が行き過ぎると必要量が透過されない場合があり、制御が充分でないと、薬物透過が偏っておこり、持続性が損なわれたり、一過的に上昇する薬物濃度に起因して、副作用が発現したりする場合があるからである。
（２）本発明のエレクトロポーレーション用の組成物
本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記必須成分である燐脂質以外に、通常エレクトロポーレーション用の組成物で使用される製剤化のための任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を好ましく例示できる。又、この様なエレクトロポーレーションで経皮投与させる薬剤としては、通常医薬品として使用されているものであれば特段の限定を受けずに適用できるが、例えば、コデイン、モルヒネ、ハイドロモルフォン、オキシコドン、ペチジン、塩酸ブフレノルフィン、ペンタゾシン、塩酸トラマドール等の鎮痛解熱消炎剤、インスリン、カルシトニン、エルカトニン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、セレクチン、オキシトシン、アンジオテンシン、β−エンドルフィン、バソプレシン、グルカゴン、ソマトスタチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、成長ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、（ＴＳＨ）、プロラクチン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、デスモプレシン、ソマトメジン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンドセリン、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）等の蛋白系薬物、インターロイキン、インターフェロン類、抗血小板薬、血管拡張薬、抗動脈硬化薬であるアルガトロバン、塩酸サルボグレラート、ベラプロストナロリウム、リマブロストアルファデクス、シロシタゾールなどが好ましく例示できる。これらは、必要量を経時的に投与する必要があり、それが経皮投与の特性と合致するからである。本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、上記の必須成分、好ましい成分、任意成分及び有効成分を常法に従って処理して、有効成分の物性等に適合させた、溶液剤形、乳化剤形、半固形剤形、固形剤形などの剤形に加工し、エレクトロポーレーションに用いる。すなわち、本発明の組成物を用いて、エレクトロポーレーションにより、有効成分の薬剤を経皮投与させることができる。エレクトロポーレーションに際しては、エレクトロポーレーション用のデバイスと共に用いる。前記剤形のうち、好ましい剤形としては、水性剤形���例示でき、水性溶液剤形や水性ゲル剤形や乳化剤形などが特に好ましく例示できる。
（３）本発明の皮膚外用医薬投薬ユニット
本発明の皮膚外用医薬投薬ユニットは、上記本発明のエレクトロポーレーション用の組成物とエレクトロポーレーション用のデバイスとを組み合わせてなる。エレクトロポーレーション用のデバイスとしては、通常この様な使用に用いられるもののであれば特段の限定は受けず、例えば、特表平１１−５０７３４１号、特表平１１−５０５４４５号、特表平１０−５０２８２７号、特表平１１−５０３３４９号、特表平０８−５１１６８０号、特表平０３−５０２４１６号などに記載のデバイスを用いればよい。又、この様なエレクトロポーレーション用のデバイスとして市販されているものとしては、ＢＴＸ社製のＥＣＭ−６００やＢＩＯ−ＲＡＤ社製のＧＥＮＥ  ＰＵＬＳＥＲ等の装置が存在し、これらを使用することも可能である。エレクトロポーレーションの条件としては、電圧を３００Ｖ程度に、コンデンサー容量を２５μＦ程度に設定し、３０秒程度の通電を行うのが好ましい。本発明の皮膚外用医薬は、エレクトロポーレーションにより、薬物の経皮透過性は向上させながら、長時間の薬物放出維持性や血中薬物濃度の急激な上昇の抑制作用に優れる。
発明を実施するための最良の形熊
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定を受けないことは言うまでもない。
＜実施例１＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ４７  重量部
カルセインナトリウム                        １  ｍＭ
プロピレングリコール                      ５０  重量部
ジオレオイルフォスファチジルグリセロール    ３  重量部
＜実施例２＞
上記実施例１のエレクトロポーレーション用の組成物について、フランツセルを用いた経皮透過性試験により、その経皮吸収促進作用を測定した。即ち、フランツセル１にはヘアレスラットの腹部より採取し、皮下脂肪を取り除いた皮膚標本２を、角層をドナーサイドに向けて、隔壁として装着し、レシーバーサイドには生理食塩水３を満たし、ドナーサイドには上記本発明のエレクトロポーレーション用の組成物４を３ｍＬ充填した。レシーバーサイドはスターヘッド型攪拌子５を用いて、スターラー６で１２００ｒｐｍで攪拌した。経時的に０．３ｍＬを採取し、同量の生理食塩水を加え経皮透過性を調べた。カルセインナトリウム量は、蛍光光度計により測定した。対照としては実施例１のジオレオイルホスファチジルグリセロールを生理食塩水に置換したものを用いた。又、エレクトロポーレーションの条件は、パルス電圧発生装置７として、ＢＩＯ−ＲＡＤ社製のＧＥＮＥ  ＰＵＬＳＥＲを用い、３００Ｖでコンデンサー容量２５μＦにし、６０分の内の最初の５分に、１パルス（０．５分間）をかけ、残りの５５分は電圧をオフした。結果を１時間毎の累積透過量（ｎｍｏｌ／ｃｍ２）として表１に示す。これより、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物は、経皮吸収促進効果しめしつつも、一時に薬物が透過するのを抑制し、透過速度をコントロールする作用を有することがわかる。尚、この装置については、図１に示す。
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＜実施例３＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ４６  重量部
塩酸ブフノレフィン                          １  重量部
プロピレングリコール                      ５０  重量部
ジオレオイルフォスファチジルグリセロール    ３  重量部
＜実施例４＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ４６  重量部
インシュリン                                １  重量部
プロピレングリコール                      ５０  重量部
ジオレオイルフォスファチジルグリセロール    ３  重量部
＜実施例５＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ４６  重量部
塩酸ブフノレフィン                          １  重量部
プロピレングリコール                      ５０  重量部
ジオレオイルフォスファチジルコリン          ３  重量部
＜実施例６＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ４６  重量部
塩酸ブフノレフィン                          １  重量部
プロピレングリコール                      ５０  重量部
ジオレオイルフォスファチジルセリン          ３  重量部
＜実施例７＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分を攪拌可溶化し、エレクトロポーレーション用の組成物を得た。
生理食塩水                                ４６  重量部
塩酸ブフノレフィン                          １  重量部
プロピレングリコール                      ５０  重量部
ジオレオイルフォスファチジルイノシトール    ３  重量部
＜実施例８＞
下記に示す処方に従って、本発明のエレクトロポーレーション用の組成物を作製した。即ち、処方成分イを攪拌、分散・可溶化し、ロを加え中和してエレクトロポーレーション用の組成物（ゲル）を得た。
イ
生理食塩水                                ４６    重量部
カルボキシビニルポリマー                    ０．６重量部
塩酸ブフレノルフィン                        １    重量部
プロピレングリコール                      ３０    重量部
ホスファチジルコリン（リポソーム）          ３    重量部
ロ
生理食塩水                                １９    重量部
水酸化カリウム                              ０．４重量部
産業上の利用可能性
本発明によれば、エレクトロポーレーションに於ける薬物透過速度の制御手段を提供することができ、医薬分野で有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例２の透過実験に用いた装置を示す図である。
【図１】
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