(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
核粒子(a)に、水溶性薬物を含有する層(b)を被覆して造粒物となし、該造粒物に水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層(d)を形成してなる徐放性マイクロペレットにおいて、水溶性薬物含有層(b)と皮膜層(d)との間に水溶性賦形剤層(c)を有し、皮膜層(d)が、水溶性高分子を含まない皮膜層(d-1)とその外側に水溶性高分子を含有する皮膜層(d-2)を含有する２層の皮膜層からなり、平均粒子径が 300μm 以下であることを特徴とする徐放性マイクロペレット。
【請求項２】
皮膜層(d)の重量が、造粒物と水溶性賦形剤層(c)を合わせた重量の20〜50％である請求項１記載の徐放性マイクロペレット。
【請求項３】
水溶性薬物が水溶性鎮痛剤で、水不溶性高分子がエチルセルロースである請求項１記載の徐放性マイクロペレット。
【請求項４】
水溶性鎮痛剤がオピオイド鎮痛剤である請求項３記載の徐放性マイクロペレット。
【請求項５】
オピオイド鎮痛剤が、モルヒネ又はその薬学的に許容される塩である請求項４記載の徐放性マイクロペレット。
【請求項６】
水又は水溶液を溶媒としたレイアリング若しくはコーティングにより、核粒子(a)に水溶性薬物を含有する層(b)、水溶性賦形剤層(c)及び水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層(d)を形成させた請求項１〜５のいずれかに記載の徐放性マイクロペレット。
【請求項７】
請求項６に記載された徐放性マイクロペレットを含有する医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、細粒剤、散剤又はドライシロップ剤のいずれかである請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水溶性薬物の放出を制御する徐放性マイクロペレット及び該マイクロペレットを含有してなる医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬物の放出が制御された徐放性製剤は、相当の期間を通じて治療有効範囲内に薬物の血中濃度の維持を可能とする。即ち、徐放性製剤は通常の製剤に比べて、薬物の有効血中濃度の維持による治療効果の向上や、不必要な血中濃度上昇又は急激な変動によって生じる副作用を抑制し、更には、患者のコンプライアンスを守り、ＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）を改善するものとして適しており、従来から種々の検討がなされている。
【０００３】
例えば、徐放性の経口製剤として、スパンスル、スパンタブ、ロンタブ、レペタブ等のタイプの製剤が既に知られている。しかし、錠剤やカプセル剤などの大きな径を有する製剤では、老人、小児或いは嚥下機能が低下した患者にとっては経口投与に困難を伴う場合がある。このような患者にも、徐放性製剤の経口投与を可能にするためには、できるだけ小さい基本単位で徐放性を維持し、必要に応じて懸濁、ペースト状或いはシロップ状とすることもできる製剤が望ましい。また、このような小さい基本単位からなる徐放性製剤は、感受性の差や耐性または疾病の進行などにより必要量が変動する場合にも投与量の調節を容易とする目的にも適する。
【０００４】
平均粒子径 200μm 以下の徐放性製剤については、マイクロカプセルによる製剤が知られている。例えば、特開昭 61-109711号等には、液中乾燥法によるマイクロカプセルが開示されている。しかし、マイクロカプセルの製造は、レイアリングやコーティングを用いた粒子の製造に比して、装置や設備、制御すべき要因が多いなど工業的に不利な面が多く、また、水溶性薬物を含有するマイクロカプセルでは、カプセル充填物に水又は水性溶媒が使われるが、カプセル化時の皮膜との相溶やカプセル化後の水分移行によるカプセルの軟化、経時的な内容物に対する水分の影響を防止しにくいなどの問題が生じ易く、更には、製造時に使用する有機溶媒の残留性、引火性、排ガス等の安全性や環境への問題を考慮する必要がある。
【０００５】
尚、レイアリングとは、核粒子に薬物を単独若しくは賦形剤、結合剤などと併用して、核粒子の表層などを被覆することにより、薬物などを含有する造粒物を形成させる技術であり、また、コーティングは、核粒子や造粒物の固体粒子の表層などに油脂や高分子などの層を形成させることにより、薬物の放出制御や、安定性への寄与、或いは不快な臭い、味などを隠蔽する技術である。レイアリングの方法としては、被覆成分の溶液、懸濁液或いは分散液をスプレーした後乾燥させて造粒する方法や、結合剤含有溶液をスプレーしながら被覆成分を添加して、付着、結合させた後乾燥させて造粒する方法などが挙げられ、コーティングの方法としては、皮膜成分の溶液、懸濁液或いは分散液をスプレー乾燥する方法などが挙げられる。
【０００６】
一方、持続的な激しい疼痛は、患者の日常行動に支障を生じさせ、不眠、食欲不振などから、身体面では、体力の低下、全身衰弱、ひいては原因疾患の増悪につながり、精神面では、恐怖や不安、うつ病などの神経症状を誘因する虞れなど、種々の悪影響を及ぼすことが知られ、原因疾患の治療とともに、疼痛の解消乃至軽減は、その重要性が強く認識されている。
【０００７】
鎮痛性薬物には数多くの薬物が存在するが、その代表的なものとしてオピオイド鎮痛性薬物の１種であるモルヒネが挙げられる。モルヒネの鎮痛効果は顕著で、世界保健機関（ＷＨＯ）は、持続性の激しい痛みが生じる癌患者に対する基本薬物リストに挙げ、投与にあたっては、なるべく経口投与とし、経口投与が不可能なときには直腸内投与、それもできないとき注射とする、その患者にあった投与量を用いる、時刻を決めて規則正しく投与する、薬剤の副作用を出来る限り防止する、患者の心理面にも配慮することとしている。しかし、モルヒネは半減期が短く頻繁な投与が要求され、患者のコンプライアンスやＱＯＬ上の問題があった。
【０００８】
それら問題を解決するために、モルヒネの徐放性製剤として、水不溶性高分子によるマトリックス形成やフィルムコーティングを施したＭＳコンチン錠（塩野義製薬の商品名）並びにカディアン（フォールディング社の商品名) のカプセル及びスティックが開発された。ＭＳコンチン錠は、直径約 7.1mm、厚さ約 4.4mmの粒子径の錠剤で、硫酸モルヒネをヒドロキシエチルセルロースなどのゲル形成高分子でマトリックスを形成した顆粒を、高級アルコール膜で被覆し、フィルムコーティング錠としたものである。ＭＳコンチン錠の徐放性は、錠剤が基本単位であり、高級アルコール膜を透過して侵入してきた水分により徐々に内部のモルヒネを放出させ、１日２回の投与で除痛が維持できるように設計されている。しかし、錠剤を基本単位としているため、経口投与が困難な場合があり、投与量の微調節ができない。また、粉砕すると徐放性が崩れるため患者等が誤って口のなかで噛み砕いた場合に、一度に多くのモルヒネが放出され、急激に血中濃度が上昇し呼吸困難や意識障害などの重篤な副作用を引き起こす虞れがある。カディアンは、平均粒子径 1.0〜1.7 mmの徐放性ペレット (粒) を基本単位とした製剤で、該徐放性ペレットを硬カプセルに充填したものがカディアンカプセル（２号、４号カプセル）であり、分包品がカディアンスティックである。カディアンの徐放性機序は、水不溶性高分子、酸可溶性高分子及び腸溶性高分子からなるハイブリッドタイプのコーティングによって、モルヒネの放出をｐＨ依存的に制御する。しかし、消化機能が低下した患者においては、消化管内のｐＨに依存するタイプでは十分に徐放性が機能しない場合があり、更に、モルヒネ高含量のものは嵩張ることや、服用時に適量の水や溶液等を加えて、懸濁、ペースト状或いはシロップ状として処方できないなど、服用し易さの面でまだ十分なものではない。
【０００９】
一般的に、平均粒子径 300μm 以下の核粒子や造粒物に、レイアリングやコーティングを行う場合、凝集や飛散が生じやすく、また、比表面積が大きくなるためコーティング剤の量が核粒子若しくは固体粒子に対して重量比で50％以下では、安定的な徐放性製剤を得ることが難しい。特開2001-106627 には、マイクロカプセルより簡便、かつ、有機溶媒を使用せずとも製造可能で、細粒剤若しくはドライシロップ製剤とすることができる徐放性粒子として、薬物であるテオフィリンに対して水不溶性高分子の重量比を40〜150 ％とした平均粒子径50〜250 μmの徐放性粒子が開示されている。しかし、テオフィリンは水に溶けにくい性質を有する薬物であり、水溶性薬物に対しては所望の徐放性がほとんど得られないか又は大幅に低下するといった問題がある。また、WO98/10756には、水を溶媒として用いる水系徐放化高分子をコーティングする方法や、加熱溶解したワックス類のみで被覆する方法が試みられ、水系の徐放化高分子としては、エチルセルロースのラテックス、アクリル酸エチルとメタアクリル酸共重合体、アミノアルキルメタアクリレートなどが開発されたが、これらを用いても水溶性の高い薬物を長時間にわたって放出制御することは困難であり、非常に厚い制御膜を被覆しても薬物を定常的に０次放出することができないとされている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、水溶性薬物においても安定した放出制御が得られ、患者のコンプライアンスやＱＯＬを改善し、かつ、小児、老人若しくは嚥下機能が低下した患者に対しても経口投与が容易又は可能とする、レイアリングやコーティングによって、有機溶媒を使用せずとも製造することができ、必要に応じて服用時に適量の水や溶液等を加えて、懸濁、ペースト状或いはシロップ状とすることもできる徐放性マイクロペレット及び該マイクロペレットを含有してなる医薬組成物を提供する。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決する研究を鋭意重ねた結果、核粒子に、水溶性薬物を含有する層を被覆して造粒物を形成し、該造粒物に水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層を形成してなる徐放性マイクロペレットにおいて、一般的には水溶性薬物の徐放性を得るためには否定的に考えられていた水溶性賦形剤層を、前記造粒物と皮膜層との間に形成させることによって、ｐＨの変動などに影響を受けず、安定した放出制御を示す徐放性マイクロペレットが得られることを見いだし、本発明を完成した。
【００１２】
更に詳しくは、本発明の徐放性マイクロペレットは、平均粒子径が 300μm 以下、より望ましくは 150〜300 μm であり、常用されている転動造粒装置又は流動層・コーティング装置などを用いて、レイアリングやコーティングによって製造可能であり、形状は特に限定されないが粒状乃至球状が望ましく、水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層の重量は、核粒子に水溶性薬物層を被覆した造粒物と水溶性賦形剤層を合わせた重量に対して20〜50％、更には25〜40％がより望ましく、水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層においては、水溶性高分子を含まない皮膜層と水溶性高分子を含有する皮膜層の２層以上からなることが望ましく、更には水溶性高分子を含まない皮膜層の外側に水溶性高分子を含有する皮膜層を有することがより望ましい。本発明の徐放性マイクロペレットにおいては、前記所定の範囲内で任意に皮膜層の割合を変動させる、又は異なる皮膜層の割合のものを混合することによって、容易に各種水溶性薬物や患者に合わせた放出制御パターンを適宜選択することが可能であり、おおよそ０次放出の制御パターンを得ることもできる。この場合、水不溶性高分子及び可塑剤を含有する皮膜層の割合、特に、水不溶性高分子及び可塑剤を含有して水溶性高分子を含まない皮膜層の割合を増加させることにより、薬物の放出はより制御される。
【００１３】
本発明の対象とする水溶性薬物は、特に限定されず、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、交感神経作用剤、中枢神経作用剤、強心剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗生物質剤、抗腫瘍剤、抗不整脈剤、ビタミン剤又は気管支拡張剤などにおける水溶性薬物が挙げられ、例えば、前記水溶性鎮痛剤のうち、特にオピオイド系の鎮痛剤であるモルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、メタドン、メペリジン、レボルフアノール、ベチジン、チリジン、トラマドール、フェンタニル、ブプレノルフィン、ピリトラミド、またはそれらの誘導体、それらの薬学的に許容し得る塩又はそれらの混合物が挙げられ、特に、水溶性鎮痛剤や通常製剤として適用量を投与した場合に１日３回以上投与しなければならない場合があるものや就寝中の夜間においても投与しなければならない場合が生じるもの、或いは血中半減期が短いものに対して有用であり、その代表例として、モルヒネ及びその誘導体又は薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００１４】
本発明に用いられる核粒子は、粉末若しくは結晶セルロース、デンプン及び糖など、通常のレイアリングの際に核粒子として常用されるもので、所定のレイアリング乃至コーティングを行った後に、平均粒子径 300μm 以下の本発明の徐放性マイクロペレットが得られるものであれば特に限定はされないが、平均粒子径100〜250 μm のものが望ましく、更に、平均粒子径 150〜200 μm のものであり、その形状は粒状乃至球状のものがより望ましい。
【００１５】
水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエステル類、アクリル酸／メタアクリル酸メチルなどの共重合体、エチルメタアクリレート／アミノアルキルメタアクリレートなどの共重合体、それらの類似体、またはそれらの混合物などが挙げられ、望ましくはセルロースエステル類で、更にはエチルセルロースがより望ましく、可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリブチルシトレート、トリアセチン、ジエチルアセテート、フタレートエステル又はヒマシ油などが挙げられ、水不溶性高分子に対する可塑剤の割合は重量比で10〜50％、より望ましくは15〜35％である。また、水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、水溶性多糖類などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより望ましい。
【００１６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マンニトール、ソルビット、グルコース等の少糖類、デキストリン、デキストラン、プルラン等の多等類、トウモロコシデンプン、α−デンプン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸類、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等の無機塩類、キサンタンガム、アラビアゴム等が挙げられるが、水溶性賦形剤層に用いられる賦形剤としては、乳糖、白糖、マンニトール、ソルビット、グルコース等の少糖類、デキストリン等の水溶性多糖類、アラビアゴム又はこれらの混合物等の水溶性賦形剤であり、特に少糖類、更には乳糖がより望ましい。また、レイアリング若しくはコーティングで水溶性賦形剤層を形成する場合に際しては、用いられる水又は水溶液などの溶媒に対してほぼ飽和溶液若しくはそれ以上の濃度の溶液乃至分散・懸濁液として用いることが望ましく、適宜、次に述べる結合剤などの添加剤を常法の範囲内で含有することができる。
【００１７】
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びそれらの混合物などが挙げられ、安定剤の例としては、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられ、滑沢剤の例としては、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化チタンなどが挙げられ、これらを常法により適宜、添加、使用することができる。
【００１８】
本発明の徐放性マイクロペレットは、有機溶媒を用いず、水又は水溶液を溶媒として用いたレイアリング及びコーティングによって製造することができ、適宜、製剤分野で許容される賦形剤、甘味剤、嬌味剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、香料、着色料、安定化剤、滑沢剤などを加えて、常用される手法に従って、細粒剤、散剤又はドライシップ剤などの医薬組成物とすることが可能であり、更に、本発明の徐放性マイクロペレット又はその医薬組成物を充填した硬カプセル剤、分包剤等とすることもできる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２０】
【実施例１】
テフロン（登録商標）加工した転動流動層造粒・コーティング装置を用いて、必要に応じて静電気防止処置を施しながら、給気風量20〜40m3/hr 、給気温度77〜83℃、排気温度34〜37℃、ローター毎分 240〜280 回転、スプレー速度 4〜8 ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜2.0kg/cm2 、スプレーエアー量25〜30L/min 、サイドエアー量60〜70L/min 、乾燥時の排気温度45℃の条件下で、平均粒子径 200μm 以下の結晶セルロース (粒状) 660ｇに、硫酸モルヒネ 330ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース60ｇ、クエン酸 8.3ｇ及び亜硫酸水素ナトリウム 0.7ｇを水に溶かした液をスプレー乾燥して、硫酸モルヒネを含有する層で被覆した造粒物を得て、次いで、該造粒物に、乳糖84ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース 7ｇを水に分散、懸濁した溶液をスプレー乾燥して、乳糖層で該造粒物を被覆した。
【００２１】
【実施例２】
実施例１で得られた乳糖層で被覆された造粒物を分取し、転動流動層造粒・コーティング装置を用いて、給気風量35〜55m3/hr 、給気温度77〜83℃、排気温度36〜38℃、ローター毎分 250〜300 回転、スプレー速度 5〜11ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜2.0kg/cm2 、スプレーエアー量25〜30L/min 、サイドエアー量60〜70L/min 、乾燥温度54〜56℃の条件下で、エチルセルロース 120ｇ及びクエン酸トリエチル40ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重量で10％となるようにスプレーコーティングし、乾燥した後、更に、エチルセルロース 115ｇ、クエン酸トリエチル28ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 7ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重量で15％となるようにスプレーコーティングし、乾燥して、平均粒子径 300μm 以下の徐放性マイクロペレットを得た。
【００２２】
【実施例３】
実施例１で得られた乳糖層で被覆された造粒物を別に分取し、転動流動層造粒・コーティング装置を実施例２と同様の条件下に用いて、エチルセルロース 120ｇ及びクエン酸トリエチル30ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重量で25％となるようにスプレーコーティングし、乾燥した後、更に、エチルセルロース 115ｇ、クエン酸トリエチル28ｇ及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 7ｇを水に分散、懸濁した液を、乳糖層で被覆された造粒物重量に対して固形物重量で10％となるようにスプレーコーティングし、乾燥して、平均粒子径 300μm 以下の徐放性マイクロペレットを得た。
【００２３】
【実施例４】
実施例２及び実施例３で得た徐放性マイクロペレットを等量ずつ混合し、得られた混合物 135ｇ（硫酸モルヒネとして約30ｇ含有）と、乳糖 832ｇ、D-マンニトール 240ｇ、白糖 120ｇ、結晶セルロース・カルメロースナトリウム 120ｇ、キサンタンガム 8ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム 8ｇを転動流動層造粒・コーティング装置に入れ、給気風量40〜50m3/hr 、給気温度80℃、排気温度34〜37℃、ローター毎分 240〜280 回転、スプレー速度 4〜8 ｇ/min、スプレーエアー圧力 1.8〜2.0kg/cm2 、スプレーエアー量20〜30L/min 、乾燥時の排気温度45℃の条件下で、アスパルテーム 5ｇ、塩化ナトリウム 2ｇ及びクエン酸 3ｇを含有する水溶液と、ポリビニルピロリドン(K30) 24ｇを含有する水溶液を用いて、スプレー造粒し、乾燥した後、軽質無水ケイ酸 3ｇを加えて篩を通して整粒し、硫酸モルヒネの 2％細粒 (ドライシロップ) を得た。
【００２４】
【実施例５】
実施例２及び実施例３で得た徐放性マイクロペレットを等量ずつ混合し、得られた混合物 405ｇ（硫酸モルヒネとして約90ｇ含有）と、乳糖 640ｇ、D-マンニトール 200ｇ、白糖 100ｇ、結晶セルロース・カルメロースナトリウム 100ｇ、キサンタンガム10ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム 6ｇを、転動流動層造粒・コーティング装置に入れ、実施例４と同様の条件下で、塩化ナトリウム 2ｇ及びクエン酸4ｇを含有する水溶液と、ポリビニルピドリドン(K30) 30ｇを含有する水溶液を用いて、スプレー造粒し、乾燥した後、軽質無水ケイ酸 3ｇを加えて篩を通して整粒し、硫酸モルヒネの 6％細粒 (ドライシロップ) を得て、分包充填機を用いて１包0.5gの分包品とした（１包0.5g中、硫酸モルヒネ30mg含有)。
【００２５】
【実施例６】
実施例２及び実施例３で得られた徐放性マイクロペレットの各々について、日本薬局方、一般試験法、溶出試験法第２法を準用して、水を試験液とし、パドル毎分 100回転とした場合のモルヒネの溶出率を求めた。溶出パターンを図１に示す。
【００２６】
【実施例７】
実施例４で得られた細粒（ドライシロップ）を用い、日本薬局方、一般試験法、溶出試験法第２法を準用し、水を試験液として、パドル毎分50、 100及び 200回転とした場合の各々のモルヒネの溶出率を求めた。溶出パターンを図２に示す。
【００２７】
【実施例８】
実施例５で得られた細粒（ドライシロップ）を用い、日本薬局方、一般試験法、溶出試験法第２法を準用して、パドル毎分50回転として、ｐＨ 1.2、ｐＨ 4.0、ｐＨ 6.8及び水を試験液とした場合の各々のモルヒネの溶出率を求めた。溶出パターンを図３に示す。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の平均粒子径 300μm 以下の徐放性マイクロペレット及びその徐放性マイクロペレットを含有する医薬組成物は、ｐＨなどの影響を受けず、安定した放出制御作用を有し、そのまま或いは必要に応じて服用時に適量の水や水溶液等を加えて、懸濁、ペースト状或いはシロップ状とすることによって、小児、老人若しくは嚥下機能が低下した患者に対しても経口投与や経管投与を容易又は可能とするものであり、徐放性を有する基本単位が小さい粒子であり、所定の範囲内で任意に皮膜層の割合を変動させる又は異なる皮膜層の割合のものを混合可能であることから、感受性の差や耐性または疾病の進行などにより必要量が変動する場合にも薬物の投与量並びに制御パターン調節することができるものであって、患者のコンプライアンスやＱＯＬを改善するものとして適している。また、水又は水溶液を溶媒として使用するレイアリングやコーティングによって製造することができる徐放性マイクロペレットであるため、有機溶媒による場合の残留性、引火性、排ガス等の安全性や環境への問題なども生じない。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、実施例２及び実施例３で得られた徐放性マイクロペレットからのモルヒネの溶出パターンをあらわす図である。
【図２】図２は、実施例４で得られた細粒からのモルヒネの溶出パターンをあらわす図である。
【図３】図３は、実施例５で得られた細粒からのモルヒネの溶出パターンをあらわす図である。
【図１】
0004848101.tif 000002
【図２】
0004848101.tif 000003
【図３】
0004848101.tif 000004