(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004845332.tif 000019
（式中、Ｒは、水素（Ｈ）またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、共有結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレン鎖であり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、結合した水素原子と一緒に炭素原子が−Ｏ−または−Ｓ−に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、又は水素原子がヒドロキシ若しくはアミノに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか又は、
Ｙは、ＮＨＲ２であり、Ｒ２はＨ又は炭素−炭素二重結合を有するＣ１８〜Ｃ２４モノ不飽和脂肪酸またはポリ不飽和脂肪酸のアシル誘導体）の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒがエチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２はＨ、又はネルボン酸（２４：１（ｎ−９））、またはドコサヘキサエン酸（２２：６（ｎ−３））の残基（ここで、（ｎ−ｘ）中のｘは前記脂肪酸の末端メチル基に対する第１の二重結合の位置を示す）である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下に記載の化合物：
Ｎε−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジン：
【化２】
0004845332.tif 000020
Ｎa，Ｎε−ジ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジンエチルエステル：
【化３】
0004845332.tif 000021
Ｎa，Ｎε−ジ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジン：
【化４】
0004845332.tif 000022
Ｎ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−メチオニン：
【化５】
0004845332.tif 000023
、及びＮ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−トレオニン：
【化６】
0004845332.tif 000024
、及びその塩から選択される、前記の任意の請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
（ａ）ネルボン酸の反応性誘導体をＮＨ２−Ｒ１−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＯＲまたはその塩と反応させる工程と、所望ならばその後、
（ｂ）そのように調製した式（Ｉ）の化合物を、反応物質との反応によって式（Ｉ）の別の化合物に変換し、その誘導体を形成させる工程
とを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物を、塩基の存在下でのネルボン酸のスクシニミジル誘導体とＮＨ２−Ｒ１−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＯＲとまたはその塩との反応によって調製する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応（ｂ）の条件が加水分解または更なるアミン基置換に適切である、請求項５又は請求項６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪酸を有する特定のアミノ酸誘導体及びその調製、ヒトを含む哺乳動物での薬剤（例えば、抗炎症薬または免疫調整剤）としてのこのような化合物又は薬学的処方物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸には、グリセリド、例えば、トリアシルグリセロールなどを構成するカルボン酸、植物及び動物の脂肪貯蔵細胞中に含まれているカルボン酸エステルが含まれることが一般に知られている。多くのこのような脂肪酸は、３〜１８個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１８）を有する直鎖化合物であり、Ｃ３及びＣ５化合物を除いて、偶数の炭素原子を含む酸のみがその生合成により大量に存在する。脂肪酸には、飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸（例えば、それぞれ１個、２個、及び３個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和Ｃ１８オレイン酸、αリノール酸、及びγリノール酸（ＧＬＡ）などの脂肪酸）が存在する。従って、通常の表記方法では、これらの酸をそれぞれ１８：１、１８：２、および１８：３脂肪酸という。これらの二重結合についての配置はシスであり、これは対応する脂肪の融点を（対応する飽和、トランス化合物と比較して）低下させる。
【０００３】
これらの短鎖脂肪酸及び中鎖脂肪酸に加えて、Ｃ１６〜Ｃ２４などのより長い鎖を有する脂肪酸も知られており、特に、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５（ｎ−３））及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、２２：６（ｎ−３））（（ｎ−ｘ）において、ｘは脂肪酸上の末端メチル基に関する第１の炭素−炭素二重結合の位置を示す）などの魚油から得ることができる脂肪酸が研究されている。
【０００４】
いくつかの脂肪酸は、その食物代謝及びその潜在的な食物用途と同様に、統合失調症（ＧＬＡ及びＤＨＡ）及び双極性障害（ＥＰＡおよびＤＨＡ）などの病状に関して研究されている。特定の脂肪酸に直接的又は間接的に生物活性物質を結合させて、生物学的に活性な薬物（「生物活性物質」）の脂質膜を横切る輸送を改良するために、同様にいくつかの脂肪酸も提案されている。
【０００５】
いくつかの脂肪酸は、アミノ窒素原子を介してアミノ酸に結合した場合の一般的な乳化剤および界面活性剤としての使用が提案されている。このような脂肪酸には、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１３）、パルミチン酸（Ｃ１６）、ステアリドン酸（Ｃ１８）、リノール酸（Ｃ１８）、アラキドン酸（Ｃ２０）、及びベヘン酸（Ｃ２２）が含まれ、このようなアミノ酸には、メチオニン、トレオニン、リジン、グリシン、アラニン、およびアスパラギン酸が含まれる。このようなアミノ酸の脂肪酸誘導体の調製は、例えば、Ｐａｑｕｅｔ  ｉｎ  Ｃａｎ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、５８、５７３〜６、１９８０およびＣａｎ  Ｊ  Ｃｈｅｍ、５４、７３３〜７（１９７５）に記載されている。
【０００６】
しかし、１つの炭素−炭素二重結合しか含まない脂肪酸や長鎖脂肪酸（炭素数２４）等のような脂肪酸の他のタイプの利用の可能性はこれらの引例では意図されていない。このような脂肪酸の異なるタイプの１つは、ネルボン酸である。ネルボン酸（２４：１（ｎ−９））は、シス（またはｚ）−テトラコス−１５−エン酸であり、これは必須脂肪酸として分類されておらず、１つの不飽和Ｃ＝Ｃ結合のみを有する。これは、ミエリン生合成の一部を担い、脳スフィンゴ脂質中の主要な脂肪酸の１つである。したがって、ネルボン酸は、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）および多発性硬化症（ＭＳ）などの脱髄に関連する疾患に関与する。したがって、脱髄疾患（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９１／０７９５５号明細書に記載）を罹患した患者への薬学的処方物としてネルボン酸又はその供給源の投与や、栄養補助食品（例えば、乳児もしくは幼児用食事または妊婦もしくは授乳中の女性用の食事）（ＰＣＴ公開番号ＷＯＰＣＴ／ＧＢ９５／０１９８５号明細書に記載）としてのネルボン酸又はその機能的誘導体の提供が提案されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＭＳの正確な原因は知られていないにもかかわらず、現在、強力な証拠によって、ＭＳは、遺伝的に影響を受けやすい個体において、免役細胞がミエリンを外来侵入物質と誤認してミエリンを攻撃する環境因子、おそらく非特異的ウイルス感染によって引き起こされる自己免疫プロセスに起因することが示唆されている。このプロセスにより、ＣＮＳの血管周囲が炎症を起こし、最終的にミエリンだけでなく基礎をなす神経組織も損傷する。しかし、ネルボン酸は、炎症又は炎症性疾患に対していかなる一般的な効果も知られていない。
【０００８】
ミエリン及び神経組織の損傷の結果として、血液脳関門が破壊され、活性化Ｔ細胞が脳に侵入し、他のリンパ球が増加する。活性化Ｔ細胞は、リンホトキシン、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、及び他の炎症性サイトカインを放出する。リンホトキシンは、乏突起神経膠細胞、及びＭＳの悪化を誘発し、ＭＳを悪化させると考えられる多数の方法で免疫系を刺激することが示されているＩＦＮ−γを損傷することができる。乏突起神経膠細胞は、ミエリン鞘の形成及び正常な脳機能に重要な役割を果たすミエリン特異的タンパク質及び脂質を合成する。
【０００９】
例えば、ＩＦＮ−γは、マクロファージ上での主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ分子の発現を増大させ、星状細胞、小神経膠細胞、および内皮細胞上でのそれらの発現を誘導する。これらのＭＨＣ分子に関連する抗原性ミエリンペプチドは、抗原提示に応答して増殖するＴ細胞によって認識され、免役応答を増幅する。
【００１０】
ＩＦＮ−γによって活性化されたマクロファージもまた、生体内で小神経膠細胞に損傷を与えることが示されている腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を放出する。さらに、サイトカイン、プロテイナーゼ、及びリパーゼを分泌し、Ｂ細胞は、抗体を合成するように誘導される。この応答により、脱髄および神経膠症が生じ、これによって、神経インパルスが遅延化されるかまたは停止され、ＭＳの症状が生じる。
【００１１】
本発明では、ネルボン酸の一定のアミノ酸誘導体が抗炎症活性及び／又は免役調整活性を有することを見出した。さらに、これらの誘導体のいくつかは、血液脳関門を横断するネルボン酸の通過を補助する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
0004845332.tif 000002
（式中、Ｒは、水素（Ｈ）またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１は、共有結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレン鎖であり、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、結合した水素原子と一緒に炭素原子が−Ｏ−または−Ｓ−に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、又は水素原子がヒドロキシ若しくはアミノに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであるか又は、Ｙは、ＮＨＲ２であり、Ｒ２はＨ又は炭素−炭素二重結合を有するＣ１８〜Ｃ２４モノ不飽和脂肪酸またはポリ不飽和脂肪酸のアシル誘導体）の化合物またはその塩を提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の定義には、適用可能な場合、各異性体およびその混合物が含まれる。
【００１４】
本発明の文脈中の「誘導体」は、一般に、化合物の任意の反応基と反応物質の反応基との間の反応生成物を意味する。例えば、化合物の反応基は、カルボン酸基であってもよい。反応物質の反応基は、アルコールまたはグリコール−ＯＨ基（エステルを形成する）であってもよく、反応物質は、酸ハロゲン化物または無水物などのアシル供与体を備えていてもよい。このような生成物（例えば、エステル）と同様に、「誘導体」には、式（Ｉ）の化合物の生体前駆物質又はプロドラッグ及びその溶媒和物（特に、水和物）が含まれる。
【００１５】
「生体前駆物質」又は「プロドラッグ」という用語は、生体内で本発明の化合物に変換される薬学的に許容可能な誘導体、例えば、エステル（生体で不安定な−ＣＯＯＨ基のエステル誘導体））を意味する。「生体前駆物質」には、分子のネルボン酸由来の成分（すなわち、ＣＨ３−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１３−Ｃ＝Ｏ）が生体内でネルボン酸に変換することができる成分（Ｃ２２：１（ｎ−９）およびＣ２６：１（ｎ−９）脂肪酸など）で置換される化合物も含まれる。適切なプロドラッグは、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ、「治療薬の基礎薬理学」、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｔ．編、１９９２（特に、「薬物の生体変換」、第１３〜１５頁）の引用によって決定することができる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、薬理学的及び／又は薬学的に許容可能な塩である。一般に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩には、その適切な塩基性塩が含まれる。適切な薬学的塩は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１〜１９、１９７７の引用によって決定することができる。
【００１７】
例として、適切な塩基性塩は、無毒の塩を形成する有機および無機塩基から形成される。その例は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、グルカミン、アミノ酸残基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、１−アダマンチルアミン、およびジエタノールアミンの塩である。好ましい塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、グルカミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン、および１−アダマンチルアミンの塩である。
【００１８】
ＲがＣ１〜６アルキルである場合、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってよく、エチルが好ましい。
【００２０】
−ＮＨ−Ｒ１−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＯＲのアミノ基を置換するカルボン酸は、１〜２６個の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であってもよく、飽和又は不飽和であってもよい。より好ましくは、カルボン酸は直鎖であり、モノ−及びポリ−不飽和脂肪酸からなる群から選択される。式（Ｉ）（式中、Ｒ１は共有結合又は鎖中に１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｙは鎖中に１〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、その任意の炭素原子が水素原子と共に結合し、−Ｏ−または−Ｓ−（メチオニン中など）に置換することができ、任意の水素原子をヒドロキシ（トレオニン中など）などに置換することができるか、ＹはＮＨＲ２であってよく、Ｒ２はＨ（リジン中など）またはカルボン酸の残基又はその誘導体（１〜６個の炭素−炭素二重結合を有するＣ１８〜Ｃ２４モノ不飽和脂肪酸またはポリ不飽和脂肪酸など）である）の化合物が特に好ましい。Ｒ２がＨまたはネルボン酸（２４：１（ｎ−９））またはドコサヘキサエン酸（２２：６（ｎ−３）の残基であり、（ｎ−ｘ）中のｘは前記脂肪酸の末端メチル基に関する第１の二重結合の位置を示すことが特に好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物を、当業者に公知の任意の適切な方法（Ｐａｑｕｅｔ（前出）によって記載された方法が含まれ、これが好ましい）によって調製することができる。好ましい方法は、
（ａ）ネルボン酸の反応性誘導体をＮＨ２−Ｒ１−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＯＲ又はその塩と反応させる工程と、所望ならばその後、
（ｂ）そのように調製した式（Ｉ）の化合物を、反応物質との反応によって式（Ｉ）の別の化合物に変換し、その誘導体を形成させる工程
とを含む。
【００２２】
ネルボン酸の反応性誘導体は、ネルボン酸と酸ハロゲン化物又は無水物などのアシル供与体との間の反応生成物であり、それによりアシル誘導体、特にスクシニミジル誘導体が形成される場合、特に好ましい。これは、実施例１に記載のように、または適切な類似の方法によって調製することができる。
【００２３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、塩基の存在下でのネルボン酸のアシル誘導体（スクシニミジル誘導体など）とＮＨ２−Ｒ１−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＯＲまたはその塩との反応によって調製する方法を提供する。
【００２４】
好ましくは、任意選択的反応（ｂ）の条件は、加水分解又はさらなるアミン基の置換に適切な条件である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２はＨである）は、式（Ｉ）の他の化合物合成の中間体も提供することができることが当業者に知られている。従って、本発明は、式（ＩＡ）：
【化８】
0004845332.tif 000003
の対応する化合物を、式Ｒ２−Ｈの対応するカルボン酸またはその反応性誘導体（式中、Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は式（Ｉ）に定義されている）とを反応させる工程を備える、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２はカルボン酸の残基である）の調製方法を提供する。また、好ましい誘導体は、スクシニミジル誘導体であり、特に、１〜６個の炭素−炭素二重結合を有するＣ１８〜Ｃ２４モノまたはポリ不飽和脂肪酸である。
【００２６】
さらに、式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＨである）をエステル化して、ＲがＣ１〜６アルキルである対応する化合物を得ることができる（その逆も同様）。
【００２７】
ネルボン酸は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＫから市販されており、他では、例えば、米国特許第５，１９４，４４８号明細書に記載されているか、ＰＣＴ特許明細書番号ＰＣＴ／ＧＢ９５／０１９８５号明細書に公開されている。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は上述したように、抗炎症活性及び／又は免役調整活性を有することを見出した。
【００２９】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ）の特定の化合物を提供する。
Ｎε−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジン：
【化９】
0004845332.tif 000004
Ｎa，Ｎε−ジ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジンエチルエステル：
【化１０】
0004845332.tif 000005
Ｎa，Ｎδ−ジ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジン：
【化１１】
0004845332.tif 000006
Ｎ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−メチオニン：
【化１２】
0004845332.tif 000007
、及びＮ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−トレオニン：
【化１３】
0004845332.tif 000008
【００３０】
本明細書中の「抗炎症」は、炎症又は炎症応答を減少、改善又は予防する能力を意味する。本明細書中の「免役調整」は、このような応答の抑制又は刺激などによる免役応答の調整能力を意味する。抗炎症活性及び免役調整活性は、いくつかの病状の治療又は予防に望ましいことが当業者に知られている。
【００３１】
従って、式（Ｉ）の化合物を、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、および他の関節炎；炎症性関節；湿疹および他の炎症性皮膚疾患；結膜炎を含む炎症性眼疾患；化膿症および炎症に関する他の病態の軽減（慢性炎症における組織壊死、移植手術後の組織拒絶、クローン病、および潰瘍性大腸炎の抑制を含む）に使用することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、喘息及び気管支炎などの気道炎症性疾患の治療又は予防にも使用することができる。免役調整剤による治療に適切な病態には、全身性紅斑性狼瘡；多発性硬化症；重症筋無力症；進行性全身性硬化症；アトピー性皮膚炎；高度免疫グロブリンＥ；Ｂ型肝炎抗原陰性慢性活動性肝炎；橋本病；家族性地中海熱；グレーブス病；自己免疫性溶血性貧血；原発性胆汁性肝硬変；及び炎症性腸疾患が含まれる。免役調整剤による治療に適切なさらなる病態には、免疫系を損なうか、障害を有するか、機能不全である任意の病態（ＡＩＤＳ患者における病態及びＨＩＶなどのウイルス感染に関連する病態）が含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物（有効成分）の治療有効量は、勿論、特定の化合物、投与経路、及び治療を受ける哺乳動物によって変化する。上述の定義の病態を罹患した哺乳動物についての式（Ｉ）の化合物の適切な用量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましい投薬量は０．５〜５００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重（１〜５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５〜２５ｍｇ／ｋｇ）など）を１日に２回又は３回投与することである。
【００３４】
炎症性気道病態の治療又は予防の場合、式（Ｉ）の化合物の適切な抗喘息用量は、１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましくは１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重（例えば、１〜２ｍｇ／ｋｇ）である。
【００３５】
有効成分を未処理成分として単独で投与することは可能であるが、有効成分は薬学的処方物として与えることが好ましい。動物及びヒトの医学的用途のための本発明の処方物は、薬学的許容可能なキャリア及び任意選択的には他の治療成分と組み合わせた有効成分を含んでいる。キャリアは、処方物の他の成分との適合という意味で「許容可能」でなければならず、且つそのレシピエントに有害であってはならない。
【００３６】
有効成分は、この処方物の０．１重量％〜９９．９重量％を構成するのが都合がよい。処方物の単位用量は、０．１ｍｇと１ｇとの間の有効成分を含むほうが都合がよい。好ましくは、処方物は、１日１〜６回（２〜４回など）の投与が適切である。局所投与については、有効成分は、処方物に対して１重量％〜２重量％含まれることが好ましいが、１０重量％もの有効成分を含むことも可能である。下記の手動自己推進処方物などのような、鼻腔または口内投与に適切な処方物は、０．１〜２０％ｗ／ｗ（例えば、約２％ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
【００３７】
処方物には、経口、眼、直腸、非経口（皮下、膣、腹腔内、筋肉内、及び静脈内が含まれる）、関節内、局所、鼻腔、または口内投与に適切な形態の処方物が含まれる。
【００３８】
処方物は、単位投薬形態で提供されるのが便利な場合があり、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法には、有効成分を１つまたは複数の副成分と組み合わせる工程が含まれる。一般に、処方物は、有効成分を液体キャリアまたは細かく分割された固体キャリア、あるいはその両方と、均一且つ密接に組み合わせ、ついで必要であれば、この生成物を所望の処方物に成形することによって調製される。
【００３９】
経口投与に適切な本発明の処方物は、カプセル、カシェ、錠剤、またはトローチ剤（それぞれ、所定量の有効成分を含む）などの個別の単位の形態；粉末又は顆粒形態；溶液、又は水性溶液もしくは非水性溶液中の懸濁液の形態；または水中油滴型懸濁液または油中水滴型の形態であってもよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストの形態であってもよい。このような処方物について、賦形剤中の有効成分の希釈範囲は、１％〜９９％、好ましくは５％〜５０％、より好ましくは１０％〜２５％の希釈などが適切である。希釈レベルに依存して、処方物は、室温（約２０℃）で液体であるか、低融点固体である。
【００４０】
錠剤は、任意選択的に１つまたは複数の副成分を含む有効成分の圧縮またはモールディングによって作製することができる。圧縮した錠剤は、任意選択的に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合された、例えば、粉末又は顆粒のような流動性のある形態の有効成分を適切な機械で圧縮することによって、調製することができる。
【００４１】
直腸投与用の処方物は、有効成分およびココアバターなどのキャリアを組み込んだ座剤の形態または浣腸剤の形態であってもよい。
【００４２】
非経口投与に適切な処方物は、上記の溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含み、好ましくはレシピエントの血液と等張な有効成分の滅菌水性調製物が都合がよい。
【００４３】
関節内投与に適切な処方物は、微晶性形態（例えば、水性微晶性懸濁液またはミセル分散もしくは懸濁液の形態）であってもよい。リポソーム処方物または生分解性ポリマー系が同様に、特に関節内および眼内投与のための有効成分を提供するために用いられてもよい。
【００４４】
局所投与に適切な処方物には、糊膏、ローション、または塗布薬などの液体または半液体調製物；クローム、軟膏、またはペーストなどの水中油滴型または油中水滴型乳濁液；または滴剤などの溶液または懸濁液が含まれる。例えば、眼投与については、有効成分は、水性点眼剤形態で、例えば、０．１〜１．０％溶液として提供されてもよい。
【００４５】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液を含んでいてもよく、殺菌薬及び／又は殺真菌薬及び／又は任意の他の適切な防腐剤を含む適切な水溶液への有効成分の溶解によって調製されてもよい。次いで、得られた溶液を、濾過によって明澄化し、適切なコンテナに移し、密封し、加圧滅菌または９０〜１００℃で１時間半維持することによって滅菌してもよい。溶液を濾過滅菌し、無菌技術によってコンテナに移し替えてもよい。滴剤中の適切な防腐剤、殺菌剤、および殺真菌剤の含有量は、酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製用の適切な溶媒には、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールが含まれる。
【００４６】
本発明のローションには、眼に使用するのに適切なものが含まれる。アイローションは、滴剤と類似の方法によって調製された殺菌薬または防腐剤を任意選択的に含む滅菌水溶液を含み得る。皮膚への使用のためのローションまたは糊膏には、アルコールなどの乾燥を早めて皮膚を冷却する薬剤、またはグリセロールもしくはヒマシ油もしくはラッカセイ油などの全ての油などの柔軟剤又は保湿剤も含まれる。
【００４７】
本発明のクリーム、軟膏、またはペーストは、外部塗布用の有効成分の半固体処方物である。これらは、単独でまたは溶液、または水性または非水性溶液中の懸濁液中で、適切な機械において、顆粒または粉末形態の有効成分と脂肪性または非脂肪性ベースとを混合して製造することができる。このベースは、１つまたは複数の硬質、軟質、または液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属セッケン；漿剤；植物油（例えば、アーモンド油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、またはオリーブ油）などの油；羊毛脂またはその誘導体；または、プロピレングリコールまたはマクロゴールなどのアルコールを含む脂肪酸の脂肪酸エステルを含み得る。処方物はまた、グリコールまたはそのポリオキシエチレン誘導体などの陰イオン性、陽イオン性、非イオン性などの適切な界面活性剤を含み得る。天然ゴムなどの懸濁化剤に、任意選択的にケイ質シリカなどの他の無機物質、およびラノリンなどの他の成分を組み込むことができる。
【００４８】
鼻腔または口腔への投与に適切な処方物には、吸入または吹送などに適したものが含まれ、粉末、自己投薬、および、例えばエアロゾル及びスプレー処方物が含まれる。分散する場合、処方物の粒子サイズは、好ましくは、１０〜２００μである。
【００４９】
このような処方物は、粉末吸入装置から肺に投与するための細かく粉砕された粉末、または自己推進粉末分配処方物の形態であってもよい。この場合、有効成分は、細かく粉砕された粉末として、この処方物の９９．９％ｗ／ｗまでを構成してもよい。自己推進溶液およびスプレー処方物の場合、所望のスプレー特性（すなわち、所望の粒子サイズを有するスプレーを作製することができる）を有するバルブを選択、または制御された粒子サイズの懸濁粉末としての有効成分の組み込みのいずれかによって効果を発揮することができる。したがって、この処方物は、肺の中に入る代わりに、その多くが鼻腔にとどまる。これらの自己推進処方物は、粉末自己分配処方物又は溶液又は懸濁液の滴剤として有効成分を分配する処方物であってもよい。
【００５０】
自己推進粉末分配処方物は、好ましくは、固体有効成分の分配粒子と、大気圧において１８℃未満の沸点を有する液体推進剤とを含んでいる。液体推進剤は、医学的投与に適切なことが知られている任意の推進剤であってもよく、１つまたは複数の低級アルキル炭化水素、またはハロゲン化低級アルキル炭化水素、またはこれらの混合物を含んでいてもよく、塩化およびフッ化低級アルキル炭化水素が特に好ましい。一般に、この推進剤は処方物の５０〜９９．９％を構成するが、有効成分は処方物の０．１〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約２％ｗ／ｗを構成する。
【００５１】
このような自己推進処方物中の薬学的許容可能なキャリアには、推進剤に加えて、他の構成要素、特に界面活性剤または固体希釈剤またはその両方を含んでいてもよい。有効成分粒子の凝集を防止し、懸濁液中に有効成分を維持するので、界面活性剤が好ましい。液体非イオン性界面活性剤および固体陰イオン性界面活性剤またはその混合物が特に有効である。適切な液体非イオン性界面活性剤は、１０未満の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ、第１巻、３１１〜３２６、１９４９を参照のこと）を有するもの、特に、脂肪酸の脂肪族多価アルコール（例えば、それぞれ「スパン（Ｓｐａｎ）８０（商標）」および「スパン８５（商標）」として市販されているソルビタンモノオレエートおよびソルビタントリオレエート）とのエステルおよび部分的エステルである。液体非イオン性界面活性剤は、０．０１〜２０％ｗ／ｗの処方物から構成され得るが、１％ｗ／ｗ未満の処方物から構成されることが好ましい。適切な固体陰イオン性界面活性剤には、アルカリ金属、ジアルキルスルホスクシネート（アルキル基が４〜１２個の炭素原子を有する場合）およびアルキルベンゼンスルホン酸（アルキル基が８〜１４個の炭素原子を有する場合）のアンモニウムおよびアミン塩が含まれる。固体陰イオン性界面活性剤は、０．０１〜２０％ｗ／ｗの処方物から構成され得るが、１％ｗ／ｗ未満の組成が好ましい。有利には固体希釈剤がこのような自己推進処方物中に組み込まれていてもよい。この場合、有効成分の密度は、この推進剤の密度と実質的に異なる。同様にこれらは、懸濁液中での有効成分の維持を助ける。固体希釈剤は、好ましくは、有効成分の粒子サイズと同一の桁の粒子サイズを有する微粉末の形態である。適切な固体希釈剤には、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、および糖が含まれる。
【００５２】
本発明の処方物はまた、有効成分が溶液中に存在する自己推進処方物の形態であってもよい。このような自己推進処方物は、有効成分、自己推進剤、および共存溶媒、ならびに有利には抗酸化安定剤を含んでいてもよい。推進剤は、既に上記で引用されている１つまたは複数のこれらのものである。共存溶媒は、推進剤中のそれらの溶解性、有効成分を溶解するそれらの能力、及びこれらの上記特性と矛盾しない最低沸点を有することによって選ばれる。適切な共存溶媒は、低級アルキルアルコールおよびその混合物である。共存溶媒は、処方物の５〜４０％ｗ／ｗから構成され得るが、処方物の２０％ｗ／ｗが好ましい。抗酸化安定剤を、このような溶液処方物に組み込んで、有効成分の劣化を阻害することができ、これらは、アスコルビン酸または重亜硫酸のアルカリ金属塩であることが都合よい。これらは、好ましくは０．２５％ｗ／ｗまでの量で存在する。
【００５３】
このような自己推進処方物を、当該分野で公知の任意の方法によって調製することができる。例えば、有効成分（適切な液体の懸濁液中の上記の粒子、または２０％ｗ／ｗまでの許容可能な共存溶媒との溶液のいずれかとして）を、薬学的に許容可能なキャリアの任意の他の構成要素と混合する。得られた混合物を冷却し、適切な冷却コンテナに入れ、液体形態の推進剤を添加し、コンテナを密封する。あるいは、このような自己推進処方物は、上記のような粒子として、あるいは適切なものとして２〜２０％ｗ／ｗアルコール又は水溶液としての有効成分と、推進剤以外の薬学的に許容可能なキャリアの残りの成分とを混合し、任意選択的にはなんらかの推進剤と共に適切なコンテの中へ導入し、この容器の一部を構成しかつこの容器からの処方物の放出を制御するために用いられるバルブを通じて、周囲温度においてこの容器に推進剤を高圧化で注入することによって調整してもよい。望ましくはこの容器は、自己推進処方物の調製において都合のよい段階で、空気をこれから除去することによってパージされる。
【００５４】
自己推進処方物に適切なコンテナは、手動バルブを具備し、アルミニウム、ステンレススチール、または強化ガラスから構成されるコンテナである。バルブは、勿論、各バルブ操作の際に一定量の処方物（例えば、各送出あたり約５０〜１００μｌの処方物）が送出される粒子の所望のスプレー特性を有するバルブであるべきであり、定量デバイスは当業者に周知である。
【００５５】
本発明の処方物はまた、加速された空気の流れを使用して溶液の小液滴からなる細かいミストが得られるネブライザーまたは噴霧器用の有効成分の水溶液または希釈アルコール溶液（任意選択的に、滅菌溶液）の形態であってもよい。このような処方物は、通常、香料、サッカリンナトリウムおよび揮発性油を含む。このような処方物中にメタ重亜硫酸ナトリウムなどの緩衝剤および界面活性剤が含まれていてもよく、メチルヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤も含んでいる方がよいであろう。
【００５６】
鼻腔投与に適切な他の処方物は、２０〜５００ミクロンの粒子サイズを有する粉末を含んでおり、これは、例えば、鼻腔付近に保持される粉末のコンテナから鼻腔を介した急速吸入によって嗅ぐ方法で投与される。
【００５７】
上述した成分に加えて、本発明の処方物には、希釈剤、緩衝液、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（例えば、メチルヒドロキシベンゾエート）（抗酸化剤を含む）、および乳化剤などの１つまたは複数のさらなる成分を含み得る。本発明の処方物での使用に特に好ましいキャリアまたは希釈剤は、オレイン酸などのＣ１８〜Ｃ２４モノ不飽和脂肪酸の低級アルキルエステル、例えば、オレイン酸エチルである。他の適切なキャリアまたは希釈剤には、カプリン酸又はカプリル酸エステル又はトリグリセリドまたはこれらの混合物、例えば、商品名ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）として販売されているカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、例えば、ミグリオール８１０が含まれる。
【００５８】
任意の他の成分は、１つまたは複数の抗生物質、抗真菌薬、および抗ウイルス薬を含み得る。
【発明の効果】
【００５９】
したがって、本発明によれば、以下のものが提供される：
（ａ）その誘導体（例えば、生体前駆体またはプロドラッグ）、溶媒和物、または塩を含む式（Ｉ）の新規の化合物；
（ｂ）式（Ｉ）の別の化合物を調製するための化合物（Ｉ）のエステル化または脱エステル化、またはＰａｑｕｅｔ（前出）に記載の条件などの適切な条件下でのネルボン酸などの脂肪酸とアミノ酸との反応などによる式（Ｉ）の化合物の調製方法；
（ｃ）無毒で有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能なそのキャリアを含む薬学的処方物；
（ｄ）このような処方物の調製方法；
（ｅ）哺乳動物への無毒で有効な抗炎症量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、ヒトを含む哺乳動物の炎症の予防または治療の方法；
（ｆ）哺乳動物への無毒で有効な免役調整量の式（Ｉ）の化合物の投与を含む、ヒトを含む哺乳動物の免役調整病態の予防または治療の方法；
（ｇ）炎症の阻害及び／又は免役調整系の調整などの薬物または治療用の式（Ｉ）の化合物；
（ｈ）炎症及び／又は免疫系の過剰刺激もしくは低刺激に関連する病態の治療もしくは予防などのための薬物の調製における式（Ｉ）の化合物の使用；
（ｉ）別の化合物（Ｉ）の調製における式（ＩＡ）の化合物の使用。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
本発明の例示を目的として以下の実施例を記載する。以下の説明および実施例では、最終生成物の構造は、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＧＸ  ２７０分光計を使用した１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ分光法によって決定された。１Ｈおよび１３Ｃ化学シフトは、溶媒に対するＣＤＣｌ３中の溶液について測定された。ＣＤＣｌ３は重水素置換クロロホルムであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。Ｎｅｒはテトラセノイルオキシ鎖のことであり、ＬｙｓはＬ−リジンのことであり、ＭｅｔはＬ−メチオニン残基のことであり、ＴｈｒはＬ−トレオニン残基のことである。示されている温度はすべて、摂氏である。
【実施例１】
【００６１】
（実施例１：Ｎε−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジンの調製）
【化１４】
0004845332.tif 000009
（Ａ．スクシニミジルネルボネートの調製）
ネルボノイルクロリド（２６ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）を含むジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）を、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（２６ｍｍｏｌ、３．０ｇ）およびトリエチルアミン（５２ｍｍｏｌ、５．２ｇ）を含むジクロロメタン（２００ｍＬ）の冷却溶液（０℃）に滴下した。添加後１時間撹拌して、反応を完了した。ＴＬＣ分析（８０：１８：２ヘキサン−ジエチルエーテル−酢酸）により反応の完了が示された。反応混合物を、ヘキサンに注ぎ、濾過し、濃縮乾燥させた。エタノールからの再結晶により、白色固体としてスクシニミジルネルボネートを得た。
【００６２】
（Ｂ．Ｎε−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジンの調製）
激しく撹拌したＬ−リジン一塩酸塩（１３ｍｍｏｌ、２．４ｇ、市販）およびトリエチルアミン（３９ｍｍｏｌ、３．９ｇ）の５０ｍＬの水−アセトン（１：１）溶液に、スクシニミジルネルボネート（１３ｍｍｏｌ、６．０ｇ、実施例１Ａのように調製）の一部を０．５時間添加した。添加中、より大量の水−アセトンートリエチルアミン（１０：１０：２）を添加して、高濃度で大量の生成物の沈殿を防止した。さらに１時間継続して撹拌した。次いで、混合物を、塩酸水溶液（１：１、ｖ／ｖ）で酸性化して、ｐＨを４にし、冷却した。わずかな泡状の生成物は濾過によって分離され、水および加熱ジオキサンで洗浄して、表題化合物を得た。
【００６３】
ＥＳ−ＭＳ：Ｃ３０Ｈ５８Ｏ３Ｎ２の（Ｍ＋Ｈ）計算値：４９５．４５２５、（Ｍ＋Ｈ）測定値：４９５．４５２６。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ／ＴＦＡ）：０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２４）、１．２０（ｍ，３４Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−４−１３，Ｎｅｒ  Ｈ−１８−２３，Ｌｙｓ  Ｈ−４）、１．３３−１．８０（ｍ，６Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−３，Ｌｙｓ  Ｈ−３，５）、１．９４（ｍ，４Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１４，１７）、２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２）、３．００（ｔ，２Ｈ，Ｌｙｓ  Ｈ−６）、３．８５（ｍ，１Ｈ，  Ｌｙｓ  Ｈ−２）、５．２８（ｍ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１５，１６）、７．７８（ｔ，１Ｈ，ＪＮ−Ｈ＝５．６Ｈｚ，Ｌｙｓ  ＮＨδ）、８．２４（ｄｘｄ，１Ｈ，ＪＮ−Ｈ＝４．６Ｈｚ，Ｌｙｓ  ＮＨα）。
【００６５】
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３／ＴＦＡ）：１４．０（Ｎｅｒ  Ｃ−２４）、２２：８（Ｎｅｒ  Ｃ−２３）、３５．０（Ｎｅｒ  Ｃ−２）、４０．４（Ｌｙｓ  Ｃ−６）、５３．６（Ｌｙｓ  Ｃ−２）、１３０．１（Ｎｅｒ  Ｃ−１５，１６）、１７２．４（ＣＯ，Ｎｅｒ  Ｃ−１）、１７９．３（ＣＯ，Ｌｙｓ  Ｃ−１）。
【実施例２】
【００６６】
（実施例２：Ｎa，Ｎε−ジ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジンエチルエステルの調製）
【化１５】
0004845332.tif 000010
Ｌ−リジンエチルエステルジヒドロクロリド（６ｍｍｏｌ、１．４ｇ、市販）およびトリエチルアミン（３６ｍｍｏｌ、３．６ｇ）を含むクロロホルム（８０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、室温でスクシニミジルネルボネート（１８ｍｍｏｌ、８．４ｇ、実施例１に記載のように調製）を一部添加した。一晩撹拌し続け、減圧下で溶媒を除去後、生成物を、エタノール：水（１：１）から再結晶し、表題化合物を得た。
【００６７】
ＩＲ（ｃｍ−１）１７４６、１６４６、１５５３。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５６Ｈ１０６Ｏ４Ｎ２の（Ｍ＋Ｈ）計算値：８７１．８２３１、（Ｍ＋Ｈ）測定値：８７１．８２４４。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２４，Ｎｅｒ’  Ｈ−２４）、１．２８（ｍ，６９Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−４−１３，Ｎｅｒ  Ｈ−１８−２３，Ｎｅｒ’  Ｈ−４−１３、Ｎｅｒ’  Ｈ−１８−２３，Ｌｙｓ  Ｈ−４，Ｌｙｓ  ＣＨ３エステル）、１．４８−１．８８（ｍ，８Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−３，Ｎｅｒ’  Ｈ−３，Ｌｙｓ  Ｈ−３，５）、２．０１（ｍ，８Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１４，１７，Ｎｅｒ’  Ｈ−１４，１７）、２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｎｅｒ’  Ｈ−２）、２．２３（ｔ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２）、３．２２（ｍ，２Ｈ，  Ｌｙｓ  Ｈ−６）、４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｌｙｓ  ＣＨ２エステル）、４．５５（ｍ，１Ｈ，Ｌｙｓ  Ｈ−２）、５．３５（ｍ，４Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１５，１６，Ｎｅｒ’  Ｈ−１５，１６）、５．７８（ｔ，１Ｈ，ＪＮ−Ｈ＝５．６Ｈｚ，Ｌｙｓ  ＮＨδ）、６．２３（ｄ，１Ｈ，ＪＮ−Ｈ＝７．６Ｈｚ，Ｌｙｓ  ＮＨα）。
【００６９】
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１４．１（Ｎｅｒ  Ｃ−２４、Ｎｅｒ’  Ｃ−２４）、２２．３，２２．６（Ｎｅｒ  Ｃ−２３，Ｎｅｒ’  Ｃ−２３）、３６．５，３６．８（Ｎｅｒ  Ｃ−２，Ｎｅｒ’  Ｃ−２）、３８．７（Ｌｙｓ  Ｃ−５）、５１．６（Ｌｙｓ  Ｃ−６）、６１．４（Ｌｙｓ  Ｃ−２）、１２９．９（Ｎｅｒ  Ｃ−１５，１６、Ｎｅｒ’  Ｃ−１５，１６）、１７２．６，１７３．２，１７３．４（ＣＯ，Ｎｅｒ  Ｃ−１，Ｎｅｒ’  Ｃ−１，Ｌｙｓ  Ｃ−１）。
【実施例３】
【００７０】
（実施例３：Ｎa，Ｎε−ジ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジンの調製）
【化１６】
0004845332.tif 000011
Ｎa，Ｎε−ジ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−リジンのエチルエステル（２ｍｍｏｌ、１．７４ｇ、実施例２のように調製）を、２時間加熱して、３％メタノールの水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を使用して穏やかに還流し、室温で一晩放置した。セッケンのような材料を、１Ｎの冷たい塩酸でｐＨ２に酸性化し、白色の固体を回収し、アセトン−水（１：１）から再結晶させて、白色粉末として遊離酸の表題化合物を得た。
【００７１】
ＩＲ（ｃｍ−１）１７１７、１６４５、１５５８。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ５４Ｈ１０２Ｏ４Ｎ２の（Ｍ＋Ｈ）計算値：８４１．７７６２、（Ｍ＋Ｈ）測定値：８４１．７７５０。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２４，Ｎｅｒ’  Ｈ−２４）、１．２７（ｍ，６６Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−４−１３，Ｎｅｒ  Ｈ−１８−２３，Ｎｅｒ’  Ｈ−４−１３、Ｎｅｒ’  Ｈ−１８−２３，Ｌｙｓ  Ｈ−４）、１．５０−１．９４（ｍ，８Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−３，Ｎｅｒ’  Ｈ−３，Ｌｙｓ  Ｈ−３，５）、２．０１（ｍ，８Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１４，１７，Ｎｅｒ’  Ｈ−１４，１７）、２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｎｅｒ’  Ｈ−２）、２．２６（ｔ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２）、３．２７（ｍ，２Ｈ，  Ｌｙｓ  Ｈ−６）、４．５４（ｍ，１Ｈ，Ｌｙｓ  Ｈ−２）、５．３５（ｍ，４Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１５，１６，Ｎｅｒ’Ｈ−１５，１６）、５．９４（ｔ，１Ｈ，ＪＮ−Ｈ＝５．９Ｈｚ，Ｌｙｓ  ＮＨε）、６．６７（ｄ，１Ｈ，ＪＮ−Ｈ＝６．９Ｈｚ，Ｌｙｓ  ＮＨα）。
【００７３】
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｌ３）：１４．１（Ｎｅｒ  Ｃ−２４、Ｎｅｒ’  Ｃ−２４）、２２．７（Ｎｅｒ  Ｃ−２３，Ｎｅｒ’  Ｃ−２３）、３６．４，３６．８（Ｎｅｒ  Ｃ−２，Ｎｅｒ’  Ｃ−２）、３８．７（Ｌｙｓ  Ｃ−５）、５２．２（Ｌｙｓ  Ｃ−６）、１２９．９（Ｎｅｒ  Ｃ−１５，１６、Ｎｅｒ’  Ｃ−１５，１６）、１７４．２，１７４．５（ＣＯ，Ｎｅｒ  Ｃ−１，Ｎｅｒ’  Ｃ−１，Ｌｙｓ  Ｃ−１）。
【実施例４】
【００７４】
（実施例４：Ｎ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−メチオニンの調製）
【化１７】
0004845332.tif 000012
Ｌ−メチオニン（５ｍｍｏｌ、０．７５ｇ）およびトリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）を含む１５ｍＬの水−アセトン（１：１）撹拌溶液に、スクシニミジルネルボネート（５ｍｍｏｌ、２．３２ｇ、実施例１Ａのように調製）の一部を添加した。ＴＬＣ（ヘキサン−ジエチルエーテル−酢酸、８０：１８：２）でエステルの残存が認められなくなるまで混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、１０ｍＬの水を添加し、混合物を、濃塩酸でｐＨ２．０に酸性化した。沈殿した生成物を、濾過によって分離し、水で洗浄し、エタノールから結晶化させた。次いで、ヘキサンを使用して、表題化合物から微量の非極性の不純物を除去した。
【００７５】
ＩＲ（ｃｍ−１）１７２２、１６４７、１５３４。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ５５Ｏ３ＮＳの（Ｍ＋Ｈ）計算値：４９８．３９８１、（Ｍ＋Ｈ）測定値：４９８．３９８１。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）：０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２４）、１．２０（ｍ，３２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−４−１３，Ｎｅｒ  Ｈ−１８−２３）、１．４５（ｍ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−３）、１．８１（ｍ，２Ｈ，Ｍｅｔ  Ｈ−３）、１．９３（ｑ，４Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１４，１７）１．９９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅｔ  Ｈ−５）、２．０７（ｍ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２）、２．４２（ｍ，２Ｈ，Ｍｅｔ  Ｈ−４）、４．２５（ｍ，１Ｈ，Ｍｅｔ  Ｈ−２）、５．２５（ｔ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１５，１６）、７．９６（ｄ，１Ｈ，ＪＮ−Ｈ＝８．０Ｈｚ）。
【００７７】
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）：１３．８（Ｎｅｒ  Ｃ−２４）、１４．６（Ｍｅｔ  Ｃ−５）、３５．２（Ｎｅｒ  Ｃ−２）、４５．２（Ｍｅｔ  Ｃ−３）、５１．２（Ｍｅｔ  Ｃ−２）、１２９．３，１２９．４（Ｎｅｒ  Ｃ−１５，１６）、１７２．１，１７３．７（Ｃ＝Ｏ，Ｎｅｒ  Ｃ−１，Ｍｅｔ  Ｃ−１）。
【実施例５】
【００７８】
（実施例５：Ｎ−（ｚ−１５−テトラコセノイル）−Ｌ−トレオニンの調製）
【化１８】
0004845332.tif 000013
Ｌ−トレオニン（５ｍｍｏｌ、０．５９５ｇ）、重炭酸ナトリウム（５ｍｍｏｌ、０．４２０ｇ）、およびスクシニミジルネルボネート（５ｍｍｏｌ、２．３２０ｇ、実施例１Ａに記載のように調製）を含む水（２ｍＬ）およびジメトキシエタン（５ｍＬ）の混合物を、ＴＬＣ（ヘキサン−ジエチルエーテル−酢酸、８０：１８：２）でエステルの残存が認められなくなるまで２時間還流した。濃塩酸を使用してｐＨ２に酸性化し、冷却することによって表題化合物を得て、これを水で洗浄し、乾燥させ、クロロホルムから結晶化させた。最後にヘキサンで洗浄して、少量の非極性の不純物を除去した。
【００７９】
ＩＲ（ｃｍ−１）１７１７、１６４７、１５４２。ＥＳ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ５３Ｏ４Ｎの（Ｍ＋Ｈ）計算値：４６８．４０５３、（Ｍ＋Ｈ）測定値：４６８．４０５３。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）：０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２４）、１．０１（ｄ．３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｔｈｒ  Ｈ−４）、１．２０（ｍ，３２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−４−１３，１８−２３）、１．４６（ｍ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−３）、１．９４（ｑ，４Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１４，１７）２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−２）、４．０９（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｔｈｒ  Ｈ−３）、４．１９（ｄｘｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｔｈｒ  Ｈ−２）、５．２７（ｔ，２Ｈ，Ｎｅｒ  Ｈ−１５，１６）、７．６６（ｄ，１Ｈ，ＪＮ−Ｈ＝８．７Ｈｚ）。
【００８１】
１３Ｃ  ＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ）：１３．８（Ｎｅｒ  Ｃ−２４）、２０．３（Ｔｈｒ  Ｃ−４）、３５．２（Ｎｅｒ  Ｃ−２）５７．５（Ｔｈｒ  Ｃ−３）、６６．４（Ｔｈｒ  Ｃ−２）、１２９．４，１２９．５（Ｎｅｒ  Ｃ−１５，１６）、１７２．４，１７２．６（Ｃ＝Ｏ，Ｎｅｒ  Ｃ−１，Ｔｈｒ  Ｃ−１）。
【００８２】
（実施例Ａ：錠剤）
【表１】
0004845332.tif 000014
【００８３】
有効成分、ラクトース及びデンプンを混合する。混合した粉末をポビドンを含む精製水の溶液を使用して顆粒にする。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を圧縮して錠剤（１００ｍｇ／錠剤）にする。
【００８４】
（実施例Ｂ：軟膏組成物）
【表２】
0004845332.tif 000015
【００８５】
有効成分を少量の賦形剤に分散させ、次に大量の賦形剤に組み込んで、滑らかで均一な生成物を得る。次いで、コラプシブル金属チューブに、この分散物を充填する。
【００８６】
（実施例Ｃ：局所用クリーム組成物）
【表３】
0004845332.tif 000016
【００８７】
ポラワックス、蜜蝋、およびラノリンを、共に６０℃に加熱する。ヒドロキシ安息香酸メチル溶液を添加し、高速撹拌器を使用して均一にする。温度を５０℃に下げる。次いで、有効成分を添加し、分散させる。組成物を低速撹拌で冷却しておく。
【００８８】
（実施例Ｄ：局所用ローション組成物）
【表４】
0004845332.tif 000017
【００８９】
ヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを、７５℃で７０ｍｌの水に溶解する。ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）２０（商標）、およびセトステアリルアルコールを７５℃で融解させ、水溶液に添加する。得られたエマルジョンを均一にし、連続撹拌によって冷却し、残りの水中の懸濁液として有効成分を添加する。懸濁液を均一になるまで撹拌する。
【００９０】
（実施例Ｅ：カプセル組成物）
２片のハードゼラチンカプセルに、５０ｍｇの有効成分、１１０ｍｇのラクトース、３２ｍｇのタルク、および８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填して、カプセルを調製する。
【００９１】
（実施例Ｆ：点眼組成物）
【表５】
0004845332.tif 000018
【００９２】
ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルを、７０ｍｌの精製水に溶解し、得られた溶液を冷却する。有効成分を添加し、溶液を、膜フィルター（孔径０．２２μｍ）を通過させて濾過滅菌し、適切な滅菌コンテナにパックする。
【実施例６】
【００９３】
（実施例Ｇ：吸入投与用組成物）
容量１５〜２０ｍｌのエアロゾル用コンテナ：有効成分（１０ｍｇ）を、フレオン（Ｆｒｅｏｎ）（商標）などの推進剤（好ましくは、１，２−ジクロロエテンとジフルオロクロロメタンとの組み合わせ）中で０．２〜０．２％のポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８５）（商標）、オレイン酸又はその混合物などの潤滑剤と混合し、この混合物を吸入投与に適した適切なエアロゾル用コンテナに入れる。
【００９４】
（実施例Ｈ：吸入投与用組成物（アルコール溶液））
容量１５〜２０ｍｌのエアロゾル容器：有効成分（１０ｍｇ）を、エタノール（６〜８ｍｌ）に溶解し、０．１〜２．０％のポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８５（商標）などの潤滑剤を添加し、フレオン（Ｆｒｅｏｎ）（商標）などの推進剤（好ましくは、１，２−ジクロロエテンとジフルオロクロロメタンとの組み合わせ）の中に分散させ、この混合物を鼻腔または経口吸入投与に適した適切なエアロゾル容器に入れる。
【００９５】
（実施例Ｉ：注射用非経口組成物）
プロピレングリコールおよび水中で１．５重量％の有効成分を撹拌して、注射用組成物を調製する。溶液を濾過滅菌する。
【００９６】
（実施例Ｊ：経口組成物）
１０重量部の有効成分（ＮＡ：ＮＡ及び／又はＮＡ：ＧＬＡ）と９０重量部のオレイン酸エチルとを混合し、オレイン酸エチルの１０％脂質希釈物を得て、経口組成物が調整される。
【００９７】
（実施例Ｋ：生物学的データ）
ＤｅｈｏｕｃｋらによってＪ  Ｃｏｎｔ  Ｒｅｌ、８１〜９１、１９９２に記載された方法に従って、実施例２の化合物の血液脳関門を介した輸送を研究するための実験が行われた。これらの結果は、５μｍ／ｌの濃度で使用した場合、化合物に毒性はないことを示している。