(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シトステロール血症に関連する血管疾患を処置するための組成物であって、該組成物が、少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいはそれらの混合物、を含み、
該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターが、式（ＶＩＩＩ）：
【化１Ｂ】
0004614460.tif 000109
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、
組成物。
【請求項２】
シトステロール血症に関連する動脈硬化症を予防または低減するための組成物であって、該組成物が、少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいはそれらの混合物、を含み、
該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターが、式（ＶＩＩＩ）：
【化１Ｃ】
0004614460.tif 000110
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、
組成物。
【請求項３】
シトステロール血症に関連するアテローム性動脈硬化症を予防または低減するための組成物であって、該組成物が、少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいはそれらの混合物、を含み、
該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターが、式（ＶＩＩＩ）：
【化１Ｄ】
0004614460.tif 000111
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、
組成物。
【請求項４】
シトステロール血症に関連する心臓血管事象の危険性を予防するかまたは減少させるための組成物であって、該組成物が、少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいはそれらの混合物、を含み、
該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターが、式（ＶＩＩＩ）：
【化１Ｅ】
0004614460.tif 000112
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、
組成物。
【請求項５】
シトステロール血症に関連する心臓血管事象の危険性を予防するかまたは減少させるための組成物であって、該組成物が、最初の投与以前に臨床的に明白な冠状心臓疾患の病歴を有さない哺乳動物において、少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいはそれらの混合物、を含み、
該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターが、式（ＶＩＩＩ）：
【化１Ｆ】
0004614460.tif 000113
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、
組成物。
【請求項６】
哺乳動物における、シトステロール血症に関連する血管疾患の処置のための医薬の製造のための少なくとも１つのステロール吸収インヒビターの使用であって、該ステロール吸収インヒビターは、式（ＶＩＩＩ）：
【化３１Ｂ】
0004614460.tif 000114
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、使用。
【請求項７】
哺乳動物における、シトステロール血症に関連する動脈硬化症の予防もしくは軽減のための医薬の製造のための少なくとも１つのステロール吸収インヒビターの使用であって、該ステロール吸収インヒビターは、式（ＶＩＩＩ）：
【化３１Ｃ】
0004614460.tif 000115
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、使用。
【請求項８】
哺乳動物における、シトステロール血症に関連するアテローム硬化症の予防もしくは軽減のための医薬の製造のための少なくとも１つのステロール吸収インヒビターの使用であって、該ステロール吸収インヒビターは、式（ＶＩＩＩ）：
【化３１Ｄ】
0004614460.tif 000116
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、使用。
【請求項９】
哺乳動物における、シトステロール血症に関連する心臓血管事象の危険性の予防もしくは軽減のための医薬の製造のための少なくとも１つのステロール吸収インヒビターの使用であって、該ステロール吸収インヒビターは、式（ＶＩＩＩ）：
【化３１Ｅ】
0004614460.tif 000117
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２００１年１月２６日に出願された、米国仮出願６０／２６４，６４５号
の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、少なくとも１種のステロール吸収インヒビターを含む、少なくとも１種の有
効量の処置組成物、および必要に応じて、少なくとも１種の有効量の胆汁酸金属イオン封
鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）または他の脂質低下剤を、そのような処置を必要とする
哺乳動物に投与することによって、シトステロール血症を処置または阻害するための方法
および薬学的組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
シトステロール血症は、増加したステロールの非選択的な腸吸収および減少した肝臓除
去に起因して、血漿中および他の組織中のシトステロールおよび他の植物ステロールの、
増加したレベルによって特徴付けられる遺伝的脂質貯蔵障害である。シトステロール血症
を有する個体は、以下の状態：腱黄色腫および結節状黄色腫、関節炎、溶血エピソード、
加速性アテローム性動脈硬化症ならびに心筋梗塞の１つ以上を示し得、そしてこの個体は
、拡張性冠状アテローム性動脈硬化症に起因して若い年齢で死亡し得る。本明細書中で参
考として援用される、Ｎｇｕｙｅｎら、「Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔ
ｅｒｏｌ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ：ｅｆｆｅ
ｃｔｓ  ｏｆ  ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ，ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ，ａｎｄ  ｄｉｅ
ｔａｒｙ  ｓｔｅｒｏｌ  ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ」，Ｖｏｌ  ３２，Ｊｏｕｒｎａｌ  
ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｐｐ．１９４１−１９４８，（１９９１）を参照
のこと。
【０００４】
シトステロール血症は、胆汁酸金属イオン封鎖剤で処置され得る（コレスチラミン、塩
酸コレセベラム、およびコレスチポルのような）が、これらの化合物は、患者において、
便秘を引き起こす傾向を有し、従って、この処置に伴うコンプライアンスは、困難である
。胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）は、腸内で胆汁酸と結合し、胆汁
酸の腸肝循環を阻害し、そしてステロイドの便排泄の増加を引き起こす。胆汁酸金属イオ
ン封鎖剤の使用は、これらの作用の非全身性モードのために望ましい。胆汁酸金属イオン
封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低下させ、血漿由来のＬＤＬと結合するアポＢ／Ｅ
（ＬＤＬ）レセプターの合成を促進し、さらに血中のコレステロールレベルを低下させる
。
【０００５】
代替的な処置は、患者にとって身体的に望ましくない、回腸のバイパス外科および選択
的な低密度リポタンパク質血漿搬出を含む。
【０００６】
血漿および組織中のステロールの濃度を減少させ得、関連する弱体化している身体的効
果を阻害し得る、シトステロール血症に対する改良された処置が、必要とされる。フィト
ステロールおよび５α−スタノールのような、非コレステロールステロールの血漿濃度ま
たは組織濃度を減少する処置もまた、必要とされる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本願発明によって以下が提供される：
（項目１）
シトステロール血症を処置または予防する方法であって、該方法は、シトステロール血症
の処置を必要とする哺乳動物に、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビター
、あるいは少なくとも１つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしく
は溶媒和物、あるいは少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１
つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッ
グ、あるいはこれらの混合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
請求項１に記載の方法であって、ここで、少なくとも１つのステロール吸収インヒビター
が、式（Ｉ）：
【化１】
0004614460.tif 000002
またはその異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩
もしくは溶媒和物、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその異性体、その塩もしくは溶媒和
物のプロドラッグによって表され、ここで；
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）
−からなる群から独立して選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６
Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１
とＲ２は、共に、＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５Ｏ
Ｒ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ
）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８−、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６Ｓ
Ｏ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２
−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（
ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ
−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６
からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３お
よびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される独立した１〜３の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アル
キルからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
方法。
（項目３）
請求項１に記載の方法であって、ここで、少なくとも１つのステロール吸収インヒビター
が、式（ＩＩ）：
【化２】
0004614460.tif 000003
またはその異性体、あるいは式（ＩＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能塩
もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物またはその異性体、その塩もしくは溶媒
和物のプロドラッグによって表され、ここで：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベン
ゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群か
ら選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３位環炭素と一緒にスピロ基
【化３】
0004614460.tif 000004
を形成し；
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合
、ｑはまた０または１であり得；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＧは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレ
ン、−ＮＲ８−、または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜
５であり、ただし、ｅとｒとの合計は、１〜６であり；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであ
り、ｆは１〜５であり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆとｇとの合計が１〜６であ
り；
Ｒ５は、
【化４】
0004614460.tif 000005
であり；
Ｒ６およびＲ７は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−から
なる群から独立して選択されるか；あるいはＲ５は隣接するＲ６と一緒になるか、または
Ｒ５は隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して０、１、２または３であるが、ただし、両方が０ではなく；た
だし、Ｒ６が、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合
、ａは１であり；ただし、Ｒ７が、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ただし、ａが、２または３である場合、Ｒ６は、同
じであっても異なってもよく；そしてただし、ｂが２または３である場合、Ｒ７は、同じ
であっても異なってもよく；
そして、Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、
【化５】
0004614460.tif 000006
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６およ
び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から
独立して選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共に＝Ｏであるか、あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、共に＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは０または１であり、ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４
であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよ
びｔの合計が、１〜６であり；ただし、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓ
およびｎの合計が、１〜５であり；そしてただし、ｐが０であり、そしてｓが１である場
合、ｍ、ｔおよびｎの合計が１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は１〜５であり
；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ
１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、
Ｒ１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリ
ールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−
、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ，
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜
２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４から
なる群から選択される環炭素原子上の１〜３の置換基であり；ここでＲ２は、ヘテロシク
ロアルキル環上の置換基であり、Ｒ２は、定義されるとおりであるか、または＝Ｏもしく
は
【化６】
0004614460.tif 000007
であり；そして、ここでＲ２は、置換可能な環窒素上の置換基であり、それは、水素、（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６Ｃ
ＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化７】
0004614460.tif 000008
であり；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ
（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ
Ｒ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（
ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１
５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１
〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２
、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置換基からなる群から独立
して選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ１４、または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−
ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択
される独立した１〜３の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
方法。
（項目４）
請求項１に記載の方法であって、ここで前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビタ
ーは、以下の式（ＩＩＩ）：
【化８】
0004614460.tif 000009
またはその異性体、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能
な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和
物のプロドラッグによって表され、ここで：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）
−からなる群より独立して選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ
７であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであるか；あるいは、ＲおよびＲ１は一緒
になって＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して０、１、２、３、４または５であるが；ただし、ｍ、ｎおよび
ｑの和は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、
−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯ
Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ
（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級ア
ルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択され
る１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５Ｏ
Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ
）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ
Ｒ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜
１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ
２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からな
る群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アル
キルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（
ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７
、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯ
ＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−
Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３
、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基
である、
方法。
（項目５）
請求項１に記載の方法であって、ここで前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビタ
ーが、以下の式（ＩＶ）：
【化９】
0004614460.tif 000010
またはその異性体、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な
塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物の
プロドラッグによって表され、ここで：
Ｒ１は、
【化１０】
0004614460.tif 000011
であり；
Ｒ２およびＲ３は、以下：
−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ
−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択されるか；あるいは
Ｒ１は、隣接するＲ２と一緒になってか、または、Ｒ１は、隣接するＲ３と一緒になっ
て、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して０、１、２または３であるが、ただし、両者が０ではなく；
ただし、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは
１であり；
ただし、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは
１であり；
ただし、ｖが２または３である場合、該Ｒ２は同じかまたは異なり得；そしてただし、
ｕが２または３である場合、該Ｒ３は同じかまたは異なり得；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここでｍは、０、１、２、３、４または５であ
り；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここでｑは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＺは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニ
レン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４また
は５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、ただしｅとｒとの和は、
０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここでＺは、上記に定義され
る通りであり、そしてここでｔは、０、１、２または３であるが、ただしｔと該アルケニ
レン鎖中の炭素原子の数の和は、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンで
あり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５
であるが、ただし、ｆとｇとの和は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケ
ニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（ここで、Ｖおよびｔは、上記に定義される通りであるが
、ただし、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子の数の和は、２、３、４、５または６であ
り；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここでＺおよびＶは、上
記に定義される通りであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して０、１、２、３、４、５
または６であるが、ａ、ｂおよびｄの和は、０、１、２、３、４、５または６であり；あ
るいはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここでＴは、３〜６の炭素原子のシクロアルキルであり、そ
してｓは、０、１、２、３、４、５または６である、
から選択されるか；あるいは
ＲｌとＲ４とが一緒になって以下の基；
【化１１】
0004614460.tif 000012
を形成し
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリール、
Ｗ置換ヘテロアリールから選択され、ここでヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、
ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チ
エニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群より選択され、そして窒素含有ヘテロア
リールについては、それらのＮ−オキシド、または、
【化１２】
0004614460.tif 000013
からなる群より選択され、
Ｗは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキ
シ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低
級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル
、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラ
ニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ
８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−
、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキ
シメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレ
ニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【化１３】
0004614460.tif 000014
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり、そして置換ヘテロアリール
環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）
（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリ
ル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）
、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈまたは低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジル
から選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベ
ンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１４】
0004614460.tif 000015
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ
）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈおよび、Ｗについて定義された基からなる群より独
立して選択されるか；あるいはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６とＲ１７は、それら
が結合している隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、フェニル、Ｗ置換フェニル、ナフチル、Ｗ置換ナフチル、イン
ダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ
置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよ
びシクロプロピルからなる群より独立して選択され、ここでヘテロアリールは、上記に定
義される通りである、
方法。
（項目６）
請求項１に記載の方法であって、ここで前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビタ
ーは、以下の式（ＶＡ）または式（ＶＢ）：
【化１５】
0004614460.tif 000016
またはその異性体、あるいは式（ＶＡ）または（ＶＢ）の化合物またはその異性体の薬学
的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＡ）または（ＶＢ）の化合物またはそ
の異性体、塩あるいは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここでｐは、０、
１または２であり；
Ｂは、
【化１６】
0004614460.tif 000017
であり、
Ｂ’は、
【化１７】
0004614460.tif 000018
であり、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｍは、１、２
、３または４であり、そして、ｑは、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃｌ９）−アルキルであ
り、ここで該アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、飽和しているかまたは１つ以上の二
重結合を含み；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル（直鎖または分枝鎖であり、飽和しているかまたは
１つ以上の二重結合を含む）、あるいはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、０、１
、２、または３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−
Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、
【化１８】
0004614460.tif 000019
であり、
ここでｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで
該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロ
ゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群より独立して選択され
る１〜３個の基である、
方法。
（項目７）
請求項１に記載の方法であって、ここで前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビタ
ーは、以下の式（ＶＩ）：
【化１９】
0004614460.tif 000020
またはその異性体、あるいは式（ＶＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な
塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和物の
プロドラッグによって表され、ここで：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、
【化２０】
0004614460.tif 000021
からなる群より独立して選択されるが、
ただし、Ｒ２６が、ＨまたはＯＨである場合、Ｇは、Ｈではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より独立して選択さ
れ；
ここでＷは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−
、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群
より独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリ
ール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリ
ールからなる群より独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（Ｃ
２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ
Ｏ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンエジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホ
ニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ
１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される
１〜３個の置換基から独立して選択されるか；あるいは
Ｒ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、それが結合している窒素およびＲ３２は、
ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニル基またはモルホ
ニリル基、あるいは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニルが置換されたピロリジニル、ピ
ペリジニル、Ｎメチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホニリル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位環炭素と一緒になって、スピロ基：
【化２１】
0004614460.tif 000022
を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここでｑは、２〜６であるが、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑは
また、０または１であり得；−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＥは、−Ｏ−
、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０
〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、ただしｅとｒとの和は、１〜６であり；−（
Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；および−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶは
、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５である
が、ただしｆとｇとの和は、１〜６である、
からなる群より選択され、
Ｒ１２は、
【化２２】
0004614460.tif 000023
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−か
らなる群より独立して選択されるか；
あるいは Ｒ１２は隣接するＲ１３と一緒になるか、またはＲ１２は隣接するＲ１４と
一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して０、１、２または３であるが、ただし、両者は０ではなく；
ただし、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場
合、ａは、１であり；
ただし、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場
合、ｂは、１であり；
ただし、ａが２または３である場合、該Ｒ１３は同じかまたは異なり得；そして
ただし、ｂが２または３である場合、該Ｒｌ４は同じかまたは異なり得；そして
Ｑが、結合である場合、Ｒ１はまた
【化２３】
0004614460.tif 000024
であり得：
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、
−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、
−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１
９（ＣＯ）ＮＲ２ＯＲ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９
Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２
）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ
６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ
Ｏ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より
独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１およ
び−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より独
立して選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって、＝Ｏであるか、もし
くはＲ１７およびＲ１８は一緒になって、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜
４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの
和は、１〜６であり；ただし、ｐが０でありそしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの
和は、１〜５であり；そしてただし、ｐが０でありそしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよ
びｎの和は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して１〜５であるが、ただしｊ、ｋおよびｖの和は、１〜５であり
；そして
ならびに、Ｑが結合であり、そしてＲ１が
【化２４】
0004614460.tif 000025
である場合、Ａｒ１は、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルで
あり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−
ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選
択される独立した１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
方法。
（項目８）
請求項１に記載の方法であって、ここで前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビタ
ーは、以下の式（ＶＩＩ）：
【化２５】
0004614460.tif 000026
またはその異性体、あるいは式（ＶＩＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能
な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩ）の化合物またはその異性体、塩または溶媒和
物のプロドラッグによって表され、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より独立して選択
され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキ
ル）−からなる群より独立して選択され；
ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ
）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より独立して選択さ
れ；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して０、１、２、３または４であるが；
ただし、ｑおよびｒの少なくとも１つは、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの和
は、１、２、３、４、５または６であり；
そして、ｐが０であり、そしてｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの和は、１、２、３、
４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、
−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯ
Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−
Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級
アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およ
びハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５Ｏ
Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ
）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ
Ｒ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１
〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）Ｃ
ＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の
置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アル
キルからなる群より独立して選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
方法。
（項目９）
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターが、
式（ＶＩＩＩ）：
【化２６】
0004614460.tif 000027
によって表される化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは
溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物のプロド
ラッグである、方法。
（項目１０）
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターが、
式（ＩＸ）の化合物：
【化２７】
0004614460.tif 000028
によって表される化合物もしくはそれらの異性体、または式（ＩＸ）の化合物もしくはそ
れらの異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＸ）の化合物ま
たはそれらの異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり、ここで：
Ｒ２６が、以下：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素
ｄ）塩素
からなる群より選択され、
Ｒ１が、以下：
【化２８ａ】
0004614460.tif 000029
−ＳＯ３Ｈ；
天然アミノ酸および非天然アミノ酸
からなる群より選択され
Ｒ、ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１
〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択
され；
Ｗが、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３
１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−から
なる群より選択され；
Ｒ２およびＲ６が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａが、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ
（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０が、独立して、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２
置換Ｔ−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（
Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびＲ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１が、独立して、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔが、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、
イミダゾリル、およびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２が、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、
−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびピロリジニルカルボニルからなる群より独立
して選択される１〜３個の置換基より選択されるか；またはＲ３２が、共有結合であり、
そしてＲ３１、Ｒ３１に結合した窒素およびＲ３２が、ピロリジニル基、ピペリジニル基
、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成あるいは（
Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカル
ボニル置換ピペリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換Ｎ−メチルピペラ
ジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換インドリニル基または（Ｃ１〜Ｃ４
）アルコキシカルボニル置換モルホリニル基を形成し；
Ａｒ１が、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２が、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑが、−（ＣＨ２）ｑ−であって、ｑが２〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の
環炭素と共に、スピロ基
【化２８ｂ】
0004614460.tif 000030
を形成し；
Ｒ１２が、
【化２９】
0004614460.tif 000031
であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−
Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２が、隣接するＲ１３と一緒になって
か、もしくはＲ１２が、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基もしくは−Ｃ
Ｈ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であるが、ただし両方とも０ではなく
；ただしＲ１３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場
合、ａが１であり；ただしＲ１４が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
＝ＣＨ−である場合、ｂが、１であり；ただしａが、２または３である場合、Ｒ１３’が
、同じであり得るかまたは異なり得；そしてただしｂが２または３である場合、Ｒ１４’
が、同じであり得るかまたは異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ
）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１
９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１
、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−Ｃ
ＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−
Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−
ＣＮ、−ＮＯ２、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基か
らなる群より選択され；
Ａｒ１がまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得
；
Ｒ１９およびＲ２０が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、およびア
リール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨ、およびハロゲノからなる群よ
り独立して選択される１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５が、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、方法。
（項目１１）
請求項１０に記載の方法であって、前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターが
、式（Ｘ）：
【化３０】
0004614460.tif 000032
によって表される化合物もしくはそれらの異性体、あるいは式（Ｘ）の化合物またはそれ
らの異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（Ｘ）の化合物またはそ
れらの異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである、方法。
（項目１２）
請求項１０に記載の方法であって、前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターが
、式（ＸＩ）：
【化３１】
0004614460.tif 000033
によって表わされる化合物もしくはその異性体、あるいは式（ＸＩ）の化合物のその異性
体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＸＩ）の化合物またはその異性
体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである、方法。
（項目１３）
請求項１に記載の方法であって、前記ステロールインヒビターが、前記哺乳動物に、１日
当たり、哺乳動物の体重１キログラムあたり約０.１ミリグラムから約３０ミリグラムの
ステロール吸収インヒビターの範囲の量で、投与される、方法。
（項目１４）
請求項１３に記載の方法であって、前記ステロールインヒビターが、前記哺乳動物に、１
日当たり、哺乳動物の体重１キログラムあたり約０.１ミリグラムから約１５ミリグラム
のステロール吸収インヒビターの範囲の量で、投与される、方法。
（項目１５）
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターと組
み合わせて、有効量の少なくとも１種類の脂質低下剤を、そのような処置を必要とする前
記哺乳動物に投与する工程をさらに包含する、方法。
（項目１６）
請求項１５に記載の方法であって、前記脂質低下剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイン
ヒビターである、方法。
（項目１７）
請求項１６に記載の方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、シ
ンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロ
スバスタチン、イタバスタチン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、方法
。
（項目１８）
請求項１７に記載の方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、シ
ンバスタチンまたはアトルバスタチンである、方法。
（項目１９）
請求項１５に記載の方法であって、前記ステロール吸収インヒビターが、前記哺乳動物に
、１日当たり、哺乳動物の体重１キログラムあたり約０.１ミリグラムから約３０ミリグ
ラムのステロール吸収インヒビターの範囲の量で、投与される、方法。
（項目２０）
請求項１５に記載の方法であって、前記脂質低下剤が、前記哺乳動物に、１日当たり、哺
乳動物の体重１キログラムあたり約０.１ミリグラムから約８０ミリグラムの前記脂質低
下剤の範囲の量で、投与される、方法。
（項目２１）
請求項１５に記載の方法であって、前記ステロール吸収インヒビターおよび脂質低下剤が
、別々の処置組成物中に存在する、方法。
（項目２２）
請求項１５に記載の方法であって、以下：
ａ）式（ＶＩＩＩ）によって表されるステロール吸収インヒビター：
【化３２】
0004614460.tif 000034
および
ｂ）少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、
を含む、方法。
（項目２３）
請求項２２に記載の方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロ
バスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロ
スバスタチン、イタバスタチン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、方法
。
（項目２４）
シトステロール血症を処置または予防するための方法であって、そのような処置を必要と
する哺乳動物に、以下：
（ａ）式（ＶＩＩＩ）で表される有効量のステロール吸収インヒビター：
【化３３】
0004614460.tif 000035
および
ｂ）有効量のアトルバスタチンおよび／またはシンバスタチン、
を投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
シトステロール血症の処置または予防のための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能
なキャリア中に、請求項１に記載の方法において用いられる有効量のステロール吸収イン
ヒビターを含む、薬学的組成物。
（項目２６）
シトステロール血症の処置または予防のための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能
なキャリア中に、請求項８に記載の方法において用いられる有効量のステロール吸収イン
ヒビターを含む、薬学的組成物。
（項目２７）
シトステロール血症の処置または予防のための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能
なキャリア中に、有効量の式（ＶＩＩＩ）
【化３４】
0004614460.tif 000036
の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目２８）
シトステロール血症の処置または予防のための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能
なキャリア中に以下：
ａ）有効量の式（ＶＩＩＩ）
【化３５】
0004614460.tif 000037
の化合物
および
ｂ）有効量の脂質低下剤
を含む、薬学的組成物。
（項目２９）
請求項２８に記載の組成物であって、前記脂質低下剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイ
ンヒビターである、薬学的組成物。
（項目３０）
請求項２９に記載の組成物であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、
ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、
ロスバスタチン、イタバスタチン、およびこれらの混合物からなる群より選択される、組
成物。
（項目３１）
請求項３０に記載の組成物であって、前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、
シンバスタチンまたはアトルバスタチンである、組成物。
（項目３２）
シトステロール血症の処置または予防のための方法であって、そのような処置を必要とす
る哺乳動物に、以下：（１）有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビター、あ
るいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶
媒和物、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１
つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッ
グ、あるいはそれらの混合物；および（２）有効量の少なくとも１つの胆汁酸抑制薬また
は他の脂質低下剤、を投与する工程を包含する、方法。
（項目３３）
シトステロール血症の処置または予防のための方法であって、そのような処置を必要とす
る哺乳動物に、以下：（１）有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビター、あ
るいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶
媒和物、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１
つのステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッ
グ、あるいはそれらの混合物；および（２）有効量の少なくとも１つのステロール生合成
インヒビター、を投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）
少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそれらの混合
物の血漿濃度または組織濃度を減少させる方法であって、そのような処置を必要とする哺
乳動物に、有効量の少なくとも１つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも
１つの処置組成物が、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは少な
くとも１つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収
インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能
な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは
該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのステロール吸
収インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容
可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物を含む、方法。
（項目３５）
請求項３４に記載の方法であって、前記非コレステロールステロールが、少なくとも１つ
のフィトステロールである、方法。
（項目３６）
請求項３５に記載の方法であって、前記フィトステロールがシトステロール、カンペステ
ロール、スチグマステロール、アベノステロール、およびそれらの混合物からなる群より
選択される、方法。
（項目３７）
請求項３６に記載の方法であって、前記フィトステロールが、シトステロールおよびカン
ペステロールからなる群より選択される、方法。
（項目３８）
請求項３４に記載の方法であって、前記５α−スタノールが、コレスタノール、５α−カ
ンペスタノール、５α−シトスタノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される
、方法。
（項目３９）
少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそれらの混合
物の血漿濃度または組織濃度を減少させる方法であって、そのような処置を必要とするシ
トステロール血症の哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの処置組成物を投与する工程を
包含し、該少なくとも１つの処置組成物が、有効量の少なくとも１つのステロール吸収イ
ンヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも
１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビタ
ーの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収
インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくと
も１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒ
ビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合
物、を含む、方法。
（項目４０）
請求項３９に記載の方法であって、前記ステロール吸収インヒビターが、式（ＶＩＩＩ）
【化３６】
0004614460.tif 000038
によって表される、方法。
（項目４１）
請求項４０に記載の方法であって、前記処置組成物が、少なくとも１つの脂質低下剤をさ
らに含み、該少なくとも１つの脂質低下剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター
である、方法。
（項目４２）
請求項４１に記載の方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、シ
ンバスタチンまたはアトルバスタチンである、方法。
（項目４３）
請求項３９に記載の方法であって、そのような処置を必要とする前記哺乳動物に、少なく
とも１つの前記ステロール吸収インヒビターと組み合わせて、有効量の少なくとも１つの
胆汁酸金属イオン封鎖剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
（項目４４）
請求項３９に記載の方法であって、前記ステロール吸収インヒビターが、式（ＶＩＩＩ）
【化３７】
0004614460.tif 000039
によって表され、そして前記処置組成物が、少なくとも１つの胆汁酸金属イオン封鎖剤を
さらに含む、方法。
（項目４５）
請求項４４に記載の方法であって、前記胆汁酸金属イオン封鎖剤が、コレスチラミン、コ
レセベラムヒドロクロリド、およびコレスチポールを含む、方法。
（項目４６）
シトステロール血症の処置または予防のための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能
なキャリア中に、
ａ）有効量の式（ＶＩＩＩ）
【化３８】
0004614460.tif 000040
の化合物
ｂ）有効量の胆汁酸金属イオン封鎖剤
を含む、薬学的組成物。
（項目４７）
請求項４６に記載の組成物であって、前記胆汁酸金属イオン封鎖剤が、コレスチラミン、
コレセベラムヒドロクロリドおよびコレスチポールからなる群より選択される、組成物。
（項目４８）
血管疾患を処置する方法であって、該方法が、そのような処置を必要とする哺乳動物に、
少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそれらの混合
物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも１つの処置組成物
を投与する工程を包含し、該少なくとも１つの処置組成物が、有効量の少なくとも１つの
ステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収インヒビター、ある
いは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノー
ル吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少なくとも１つ
のステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビター
または該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタ
ノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、ある
いはそれらの混合物、を含む、方法。
（項目４９）
動脈硬化症を予防または低減するための方法であって、該方法が、そのような処置を必要
とする哺乳動物に、少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、
またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくと
も１つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも１つの処置組成物が、有効量
の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収
インヒビター、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なく
とも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるい
は該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタノー
ル吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少
なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の
プロドラッグ、あるいはそれらの混合物、を含む、方法。
（項目５０）
アテローム性動脈硬化症を予防または低減するための方法であって、該方法が、そのよう
な処置を必要とする哺乳動物に、少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−
スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効
量の少なくとも１つの処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも１つの処置組成
物が、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１つのス
タノール吸収インヒビター、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターま
たは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒
和物、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも１
つのスタノール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビター
もしくは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしく
は溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物、を含む、方法。
（項目５１）
心臓血管事象の危険性を予防するかまたは減少させるための方法であって、該方法が、哺
乳動物に、少なくとも１つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそ
れらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも１つの
処置組成物を投与する工程を包含し、該少なくとも１つの処置組成物が、有効量の少なく
とも１つのステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収インヒビ
ター、あるいは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも１
つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは該少
なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタノール吸収
インヒビターまたは該少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくと
も１つのスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロド
ラッグ、あるいはそれらの混合物、を含む、方法。
（項目５２）
心臓血管事象の危険性を予防するかまたは減少させるための方法であって、該方法が、最
初の投与以前に臨床的に明白な冠状心臓疾患の病歴を有さない哺乳動物に、少なくとも１
つの非コレステロールステロール、５α−スタノール、またはそれらの混合物の血漿濃度
または組織濃度を減少させるために、有効量の少なくとも１つの処置組成物を投与する工
程を包含し、該少なくとも１つの処置組成物が、有効量の少なくとも１つのステロール吸
収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビター、あるいは該少な
くとも１つのステロール吸収インヒビターまたは該少なくとも１つのスタノール吸収イン
ヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または該少なくとも１つのステロール
吸収インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターまたは該少な
くとも１つのステロール吸収インヒビターもしくは該少なくとも１つのスタノール吸収イ
ンヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの
混合物、を含む、方法。
（項目５３）
フィトステロール、５α−スタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される
少なくとも１つの化合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるための方法であって、そ
のような処置を必要とするシトステロール血症の哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの
ステロール吸収インヒビターまたはそのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩を投与
する工程を包含する方法。
（項目５４）
フィトステロール、５α−スタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される
少なくとも１つの化合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるための方法であって、そ
のような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒ
ビターまたはそのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩および少なくとも１つの脂質
低下剤を投与する工程を包含する方法。
（項目５５）
フィトステロール、５α−スタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される
少なくとも１つの化合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるための方法であって、そ
のような処置を必要とするシトステロール血症の哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの
ステロール吸収インヒビターまたはそのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩および
少なくとも１つの脂質低下剤を投与する工程を包含する方法。
（項目５６）
フィトステロール、５α−スタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される
少なくとも１つの化合物の血漿濃度または組織濃度を減少させるための方法であって、そ
のような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒ
ビターまたはそのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩および少なくとも１つの胆汁
酸金属イオン封鎖剤を投与する工程を包含する方法。
（項目５７）
治療的組み合わせであって、該治療的組み合わせが、以下：
ａ）第１の量の式（ＶＩＩＩ）
【化３９】
0004614460.tif 000041
の化合物
および
ｂ）第２の量の脂質低下剤
を含み、該第１の量および該第２の量が、一緒になって、哺乳動物におけるシトステロー
ル血症を処置または予防するための治療有効量を含む、治療的組み合わせ。
（項目５８）
治療的組み合わせであって、該治療的組み合わせが、以下：
ａ）第１の量の式（ＶＩＩＩ）
【化４０】
0004614460.tif 000042
の化合物
および
ｂ）第２の量の胆汁酸金属イオン封鎖剤
を含み、該第１の量および該第２の量が、一緒になって、哺乳動物におけるシトステロー
ル血症を処置または予防するための治療有効量を含む、治療的組み合わせ。
（発明の要旨）
本発明は、少なくとも１種のステロール吸収インヒビター、あるいは少なくとも１種の
ステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくと
も１種のステロール吸収インヒビターのプロドラッグまたは少なくとも１種のステロール
吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいはそれらの混合物の有
効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することを含む、シトステロール血
症を処置または阻害するための方法を提供する。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、シトステロール血症を処置または阻害する方法を提
供する。この方法は、以下の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物へ投与する工
程を包含し：（１）少なくとも１種のステロール吸収インヒビター、あるいは少なくとも
１種のステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少
なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のステロール吸収の薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物；ならびに
（２）少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤または他の脂質低下剤。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、シトステロール血症を処置または阻害するための方
法を提供する。この方法は、以下の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物へ投与
する工程を包含する：（１）少なくとも１種のステロール吸収インヒビター、あるいは少
なくとも１種のステロール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あ
るいは少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のステロール
吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそ
れらの混合物；ならびに（２）少なくとも１種のステロール生合成インヒビター。
【００１０】
本発明の他の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリア中で、上に記載される方法で使
用される組成物または組合せの有効量を含む、シトステロール血症を処置または阻害する
ための薬学的組成物を含む。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、非コレステロールステロール（例えば、フィトステロール）
、５α−スタノール、またはそれらの混合物の少なくとも１種の血漿濃度または組織濃度
を減少させる方法であり、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、少なく
とも１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のスタノール吸収インヒビ
ター、あるいは少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のス
タノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも
１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のスタノール吸収インヒビター
のプロドラッグまたは少なくとも１種のステロール吸収インヒビターもしくは少なくとも
１種のスタノール吸収インヒビターもしくは薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物のプ
ロドラッグ、あるいはそれらの混合物を含む少なくとも１種の処置組成物の有効量を投与
する工程を包含する。
【００１２】
本発明のなお別の実施形態は、非コレステロールステロール、５α−スタノール、また
はそれらの混合物の少なくとも１種の血漿濃度または組織濃度を減少させる方法であり、
この方法は、そのような処置を必要とするシトステロール血症の哺乳動物に、少なくとも
１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のスタノール吸収インヒビター
、あるいは少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のスタノ
ール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも１種
のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のスタノール吸収インヒビターのプ
ロドラッグ、あるいは少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１
種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ
、あるいはそれらの混合物を含む少なくとも１種の処置組成物の有効量を投与する工程を
包含する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、血管疾患、動脈硬化症および／またはアテローム性
動脈硬化症を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物
に、少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のスタノール吸
収インヒビター、あるいは少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくと
も１種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは
少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のスタノール吸収イ
ンヒビターのプロドラッグ、あるいは少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまた
は少なくとも１種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物を含む少なくとも１種の処置組成物の有効量を
、非コレステロールステロール、５α−スタノールまたはその混合物の少なくとも１種の
血漿濃度または組織濃度を減少させるために投与する工程を包含する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管の故障の危険性を防ぎ、または減少する方
法を提供し、この方法は、哺乳動物に、少なくとも１種のステロール吸収インヒビターま
たは少なくとも１種のスタノール吸収インヒビター、あるいは少なくとも１種のステロー
ル吸収インヒビターまたは少なくとも１種のスタノール吸収インヒビターの薬学的に受容
可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたは
少なくとも１種のスタノール吸収インヒビターのプロドラッグ、あるいは少なくとも１種
のステロール吸収インヒビターまたは少なくとも１種のスタノール吸収インヒビターの薬
学的に受容可能な塩または溶媒和物のプロドラッグ、あるいはそれらの混合物を含む少な
くとも１種の処置組成物の有効量を非コレステロールステロール、５α−スタノールまた
はその混合物の少なくとも１種の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、投与する
工程を包含する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管の故障の危険性を防ぎまたは減少する方法
を提供し、この方法は、非コレステロールステロール、５α−スタノールまたはその混合
物の少なくとも１種の血漿濃度または組織濃度を減少させるために、上に記載の少なくと
も１種の処置組成物の有効量を、初期の投与の前に、臨床的に明らかな冠動脈の心臓疾患
の病歴を有さない哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１６】
手術例中以外に、または他に示される場合は、発明の詳細な説明および特許請求の範囲
で使用される構成成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において、用
語「約」によって、改変されると理解される。
【００１７】
（詳細な記述）
本発明は、シトステロール血症および上記に記載されるようなシトステロール血症に関
連する状態または症状を処置するか、または防護するための方法、薬学的組成物および組
合せを提供する。本発明の別の局面は、血管の状態または血管の疾患（例えば、血管炎症
、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症、
心臓血管の損傷、発作および／または肥満症）の処置および／または防護において有用な
、非コレステロールステロール（例えば、哺乳動物中のフィトステロールおよび／もしく
は５α−スタノール、またはそれらの混合物）の血漿濃度または組織濃度を減少するため
の方法、薬学的組成物および組合せを提供する。
【００１８】
有用な処置組成物は、以下に式（Ｉ−ＸＩ）によって示されるような、１種以上のステ
ロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール吸収インヒビターを含む。
【００１９】
１つの実施形態において、本発明の方法、組成物または組合せにおいて有用な１種以上
のステロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール吸収インヒビターは、式（Ｉ）
：
【００２０】
【化４１】
0004614460.tif 000043
あるいは式（Ｉ）の化合物の異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物
の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）の化合物または式（
Ｉ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって示される。ここで、
式（Ｉ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−
からなる群から独立して選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒｌは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ
７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から
独立に選択され；またはＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ
９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）
ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２
−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２−ア
ルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ
２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低
級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６から
なる群から独立して選択される１−３置換体であり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およ
びｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１−３置換体であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキ
ルからなる群から独立して選択され；そしてＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリ
ール置換低級アルキルである。
【００２１】
好ましい式Ｉの化合物は、Ａｒ１が、Ｒ３置換フェニル、特に（４−Ｒ３）置換フェニ
ルである化合物を含む。Ａｒ２は、好ましくは、Ｒ４置換フェニルであり、特に、（４−
Ｒ４）置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５置換フェニルであり、特に、（
４−Ｒ５）置換フェニルである。各Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の一置換体が、好ましい
。
【００２２】
ＹおよびＺは、各々好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ２は、好ましくは水素である。
Ｒ１は、好ましくは−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素または迅速にヒドロキシルに
代謝される基（例えば、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ
６Ｒ７（上に規定される））である。Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏである化合物も
好ましい。
【００２３】
ｑおよびｐの和は、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。ｐが０で
あり、ｑが１である化合物が好ましい。ｐが０であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−で
あり、そしてＲ１が−ＯＲ６である化合物は、特に、Ｒ６が水素である場合、より好まし
い。
【００２４】
好ましい化合物の他の基は、Ａｒ１がＲ３置換フェニルであり、Ａｒ２がＲ４置換フェ
ニルであり、そしてＡｒ３がＲ５置換フェニルである化合物である。
【００２５】
Ａｒ１がＲ３置換フェニルであり、Ａｒ２がＲ４置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５置
換フェニルであり、そしてｐおよびｑの和が、１または２であり、特に、１である化合物
もまた好ましい。Ａｒ１がＲ３置換フェニルであり、Ａｒ２がＲ４置換フェニルであり、
Ａｒ３がＲ５置換フェニルであり、ｐが０であり、そしてｑが１である化合物は、より好
ましい。
【００２６】
Ａは、好ましくは−Ｏ−である。
【００２７】
Ｒ３は、好ましくは、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６
Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、ＮＯ２またはハロゲノで
ある。Ｒ３についてのより好ましい規定は、ハロゲノ、特にフルオロまたはクロロである
。
【００２８】
Ｒ４は、好ましくは、水素、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ
）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６またはハロゲノであり、こ
こでＲ６およびＲ７は、好ましくは独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＲ
９は、好ましくは低級アルキルである。Ｒ４についてのより好ましい規定は、水素または
ハロゲノ、特にフルオロまたはクロロである。
【００２９】
Ｒ５は、好ましくは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ
）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは独立して、水素または低級ア
ルキルであり、そしてＲ９は、好ましくは低級アルキルである。Ｒ５についてのより好ま
しい規定は、−ＯＲ６、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ
Ｒ６であり、ここで、Ｒ６は、好ましくは、水素または低級アルキルである。
【００３０】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または組合せに有用な、１種以上のステ
ロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール吸収インヒビターは、式（ＩＩ）：
【００３１】
【化４２】
0004614460.tif 000044
あるいは式（ＩＩ）の化合物の異性体、あるいは式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩ）の
化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物ま
たは式（ＩＩ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって示される
。ここで、上記式（ＩＩ）において：
Ａは、Ｒ２置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２置換ヘテロアリール、Ｒ２置換ベンゼン環
縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２置換ベンゼン環縮合ヘテロアリールからなる群か
ら選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるかまたは、アゼチジノンの３位の環炭素を有し、スピロ基
【００３２】
【化４３】
0004614460.tif 000045
を形成し；そしてＲ１は、：−（ＣＨ２）ｑ（ここでｑは、２−６であり、Ｑがスピロ環
を形成するという条件で、ｑはまた、０または１である）；−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ
２）ｒ−（ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（
Ｏ）０−２−であり、ｅとｒとの和が１〜６であるという条件で、ｅは、０−５であり、
そしてｒは、０−５である）；−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および−（ＣＨ２）ｆ
−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、（ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆとｇと
の和が１〜６であるという条件で、ｆは、１−５であり、そしてｇは、０−５である）か
らなる群より選択され；
Ｒ５は、
【００３３】
【化４４】
0004614460.tif 000046
であり；
Ｒ６およびＲ７は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる
群より独立して選択され；またはＲ５は、隣接するＲ６と共にもしくは、Ｒ５は、隣接す
るＲ７と共に−ＣＨ＝ＣＨもしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、両方が０でないという条件で、独立して、０、１、２または３であり；Ｒ
６が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−であるという条件で、
ａは、１であり；Ｒ７が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−で
あるという条件で、ｂは、１であり；ａが、２または３であるという条件で、Ｒ６は、同
じであっても異なっていてもよく；そしてｂが、２または３であるという条件で、Ｒ７は
、同じであっても異なっていてもよく；そして
Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた：
【００３４】
【化４５】
0004614460.tif 000047
であり得、
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立に選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および
−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立に選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から独
立に選択され；またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって＝Ｏであり、またはＲ１２およ
びＲ１３は、一緒になって＝Ｏであり；
ｄは、１、２もしくは３であり；
ｈは、０、１、２、３もしくは４であり；
ｓは、０もしくは１であり；ｔは、０もしくは１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立に０〜
４であり；ｓおよびｔの少なくとも１つが１であるという条件で、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよび
ｔの和が、１〜６であり；ｐが０であり、そしてｔが１であるという条件で、ｍ、ｓおよ
びｎの和が１〜５であり；ｐが０であり、そしてｓが１であるという条件で、ｍ、ｔおよ
びｎの和が１〜５であり；
ｖが０もしくは１であり；
ｊ、ｋおよびｖの和が１〜５である条件で、ｊおよびｋが独立に１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１
０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ
１７置換アリール、Ｒ１７置換ベンジル、Ｒ１７置換ベンジルオキシ、Ｒ１７置換アリー
ルオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、
ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ
１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２
Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からな
る群から選択された環炭素原子の１〜３置換体であり；Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル環
の置換体である場合、Ｒ２は、規定される通りであるか、または、＝Ｏ、もしくは、
【００３５】
【化４６】
0004614460.tif 000048
であり、そして、
Ｒ２が、置換可能な環窒素の置換体である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【００３６】
【化４７】
0004614460.tif 000049
であり、ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（
ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ
１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（Ｃ
Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５
、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−
１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２お
よびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３置換体からなる群から独立に選択
され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ
ＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択さ
れる独立な１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして、
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００３７】
上の式（ＩＩ）で使用される場合、「Ａ」は、好ましくは、Ｒ２置換、１または２窒素
原子を含む６員環ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環は、
ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基である。環「Ａ」は、好ましくは
、環窒素を通して、フェニル環に結合される。好ましいＲ２置換体は、水素および低級ア
ルキルである。Ｒ１９は、好ましくは、水素である。
【００３８】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−フェニルであり、特に、（４−Ｒ４）置
換フェニルである。Ｒ４の好ましい定義は、低級アルコキシ、特に、メトキシおよびハロ
ゲノ、特に、フルオロである。
【００３９】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ３置換フェニル、特に、（４−Ｒ３）置換フ
ェニルである。
【００４０】
−Ｒ１−Ｑ−組合せの変数に対していくつかの好ましい定義がある：
Ｑは、結合であり、そして、Ｒ１は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンであり；
Ｑは、上に規定されるスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、各々エ
チレンであり、そして、Ｒ５は、
【００４１】
【化４８】
0004614460.tif 000050
であり；
Ｑは、結合であり、そして、Ｒ１は、
【００４２】
【化４９】
0004614460.tif 000051
であり、ここで、Ｒ１が、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように、変数は選択され
；
Ｑは、結合であり、そして、Ｒ１は、
【００４３】
【化５０】
0004614460.tif 000052
であり、ここで、Ｒ１が、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように、変数は選択さ
れ；そして、
Ｑは、結合であり、そして、Ｒ１は、
【００４４】
【化５１】
0004614460.tif 000053
であり、ここで、Ｒ１が、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０−２−であるように、変
数は選択される。
【００４５】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または組合せにおいて、有用な、１種以
上のステロール吸収インヒビターおよび／もしくはスタノール吸収インヒビター、式（Ｉ
ＩＩ）：
【００４６】
【化５２】
0004614460.tif 000054
あるいは式（ＩＩＩ）の化合物の異性体、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物または式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＩＩ）の
化合物または式（ＩＩＩ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによっ
て示される。ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリール、Ｒ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−
からなる群から独立に選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ
７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたは低級アリールであるか；またはＲおよびＲ
１は一緒になって＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；但し、ｍ、ｎおよびｑ
の合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、
−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯ
Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ
（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級ア
ルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択され
た１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５Ｏ
Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ
）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ
Ｒ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−
１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ
２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からな
る群から独立して選択された１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アル
キルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（
ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７
、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯ
ＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−
Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３
、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択された１〜５個の置換基
である。
【００４７】
式ＩＩＩの範囲内には、２つの好ましい構造がある。式ＩＩＩＡにおいて、ｑは０であ
り、そして残りの可変物は上記で規定されたとおりであり、そして式ＩＩＩＢにおいて、
ｑは１であり、そして残りの可変物は上記で規定されたとおりである：
【００４８】
【化５３】
0004614460.tif 000055
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、好ましくは各々上記で示すような１〜３個の独立して選択
された置換基である。好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、Ｒ１０−置換フェニルまたはチ
エニル、特に（４−Ｒ１０）−置換フェニルまたはチエニルである式（ＩＩＩ）の化合物
である。Ａｒ２は、好ましくはＲ４−置換フェニル、特に（４−Ｒ４）−置換フェニルで
ある。Ａｒ３は、好ましくはフェニルまたはＲ５−置換フェニル、特に（４−Ｒ５）−置
換フェニルである。Ａｒ１がＲ１０−置換フェニルの場合、Ｒ１０は好ましくはハロゲノ
、特にフルオロである。Ａｒ２がＲ４−置換フェニルである場合、Ｒ４は好ましくは−Ｏ
Ｒ６であり、特にここでＲ６は、水素または低級アルキルである。Ａｒ３がＲ５−置換フ
ェニルである場合、Ｒ５は好ましくはハロゲノ、特にフルオロである。特に好ましいのは
、Ａｒ１がフェニル、４−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ａｒ２が４−（アル
コキシまたはヒドロキシ）フェニルであり、そしてＡｒ３がフェニルまたは４−フルオロ
フェニルである式ＩＩＩの化合物である。
【００４９】
ＸおよびＹは、好ましくは各々−ＣＨ２−である。ｍ、ｎおよびｑの合計は、好ましく
は２、３または４、さらに好ましくは２である。ｑが１の場合、ｎは好ましくは１〜５で
ある。
【００５０】
Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３についての好ましい基は、式ＩＩＩＡおよび式Ｉ
ＩＩＢの各々と同じである。
【００５１】
式ＩＩＩＡの化合物において、ｍおよびｎの合計は、好ましくは２、３または４、さら
に好ましくは２である。ｍおよびｎの合計は２であり、そしてｒは０または１である化合
物もまた好ましい。
【００５２】
式ＩＩＩＢの化合物において、ｍおよびｎの合計は、好ましくは１、２または３、さら
に好ましくは１である。ｍは０であり、そしてｎは１である化合物は特に好ましい。Ｒ１
は好ましくは水素であり、そしてＲは好ましくは−ＯＲ６であり、ここでＲ６は水素、ま
たはヒドロキシル基に容易に代謝される基（例えば上記で規定された−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ６
、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）であるか、あるいはＲおよびＲ１
は一緒になって＝Ｏ基を形成する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または化合物において有用なひとつ以上
のステロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール（ｓａｔｎｏｌ）吸収インヒビ
ターは、式（ＩＶ）：
【００５４】
【化５４】
0004614460.tif 000056
あるいは式（ＩＶ）の化合物の異性体、あるいは式（ＩＶ）の化合物の薬学的に受容可能
な塩または溶媒和物または式（ＩＶ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶
媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物のプロドラッグまたは式（ＩＶ）の化合物の異性体
、塩または溶媒化合物のプロドラッグにより示され、ここで上記式（ＩＶ）において、
Ｒ１は、
【００５５】
【化５５】
0004614460.tif 000057
であり；
Ｒ２およびＲ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル
）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から独立して、選
択されるか；あるいはＲ１は隣接するＲ２と共に、またはＲ１は隣接するＲ３と共に、−
ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して０、１、２または３であり、但し両方は０ではなく；
但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｖは１であり
；
但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｕは１であり
；
但し、ｖが２または３の場合、Ｒ２は同じかまたは異なり得；
そして、但し、ｕが２または３の場合、Ｒ３は同じかまたは異なり得；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここでｍは０、１、２、３、４または５である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここでｑは、０、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＺは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン
、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０、１、２、３、４または５で
あり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、０
、１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここでＺは上記で規定したとお
りであり、そしてここでｔは０、１、２または３であり、但し、ｔとアルケニレン鎖にお
ける炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり
、ｆは１、２、３、４または５であり、そしてｇは０、１、２、３、４または５であり、
但し、ｆおよびｇの合計は１、２、３、４、５または６である；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−または
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここでＶおよびｔは上記で規定
されたとおりであり、但し、ｔとアルケニレン鎖における炭素原子の数の合計は、２、３
、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここでＺおよびＶは、上記
で規定されたとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して０、１、２、３、４、５
または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は０、１、２、３、４、５または６である
；あるいは
Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−、ここでＴは３〜６の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは
０、１、２、３、４、５または６である、
から選択される；あるいはＲ１およびＲ４は一緒になって、
【００５６】
【化５６】
0004614460.tif 000058
基を形成し；
Ｂは、インダニル（ｉｎｄａｎｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）、ナフチル、テト
ラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテ
ロアリールは以下からなる群から選択される：ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾ
リルおよびフラニル、および窒素含有へテロアリールに対しては、これらのＮ−酸化物、
または
【００５７】
【化５７】
0004614460.tif 000059
Ｗは、炭素原子環上の置換基に対しては低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級
アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコ
キシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル
低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジ
ル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソ
ラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（
Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルケニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−
、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニ
ルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−そして
【００５８】
【化５８】
0004614460.tif 000060
からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基であり、そして置換ヘテロアリール
環の窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８
）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシ
リル）−エトキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、
ＯＨ、およびハロゲノからなる群から独立して選択された１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立してＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ１０は低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルで
あり；
Ｒ１１はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベン
ジルであり；
Ｒ１２はＨ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【００５９】
【化５９】
0004614460.tif 000061
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルであり；
Ｒ１３は−Ｏ−、−ＣＨ２、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ
１９であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、ＨおよびＷに対して規定された基からなる群から独立
して選択されるか；またはＲ１５は水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが
結合する隣接する炭素原子と共に、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９はＨ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、
インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール
、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリ
ールおよびシクロプロピル（ここで、ヘテロアリールは、上記で規定されたとおりである
）からなる群から独立して選択される。
【００６０】
式ＩＶの好ましい化合物の１つの群は、Ｒ２１がフェニル、Ｗ−置換フェニル、インダ
ニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、キノリル（ｑｕｉｎｏｌｙｌ）またはシクロプロピルであり、ここ
で、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−
ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ
（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯ
Ｒ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２またはｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ
１９は、式ＩＶで規定されたとおりである。Ｗが２個または３個の置換基である場合、こ
の置換基は同じかまたは異なり得る。
【００６１】
別の群の好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒ２０がフェニルまたはＷ−置換フェニルであり
、ここで、Ｗの好ましい意味は、Ｒ２１の好ましい定義について上記で規定されたとおり
である化合物である。
【００６２】
さらに好ましいのは、Ｒ２０が、フェニルまたはＷ−置換フェニルであり、そしてＲ２
１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル
、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロ
プロピルである式ＩＶの化合物であり；
ここで、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９
）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ
、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、
−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＦ３
またはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシであり、ここで、Ｗが２個または３個
の置換基である場合、この置換基は、同じかまたは異なり得、そしてここで、Ｒ８、Ｒ９
、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＩＶで規定されたとおりである。
【００６３】
また好ましいのは、Ｒ１が
【００６４】
【化６０】
0004614460.tif 000062
または
【００６５】
【化６１】
0004614460.tif 000063
である式ＩＶの化合物である。
【００６６】
別の群の式ＩＶの好ましい化合物は、ここで、Ｒ２およびＲ３が各々−ＣＨ２−であり
、そしてｕおよびｖの合計は、２、３または４である化合物であり、ｕ＝ｖ＝２であるの
がさらに好ましい。
【００６７】
Ｒ４は、好ましくはＢ−（ＣＨ２）ｑ−またはＢ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−
であり、ここで、Ｂ、Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは、上記で規定されたとおりである。Ｂは、好
ましくは
【００６８】
【化６２】
0004614460.tif 000064
であり、ここでＲ１６およびＲ１７は各々水素であり、そしてここで、Ｒ１５は好ましく
はＨ、ＯＨ、低級アルコキシ、特にメトキシ、またはハロゲノ、特にクロロである。
【００６９】
好ましくは、Ｚは−Ｏ−であり、ｅは０であり、そしてｒは０である。
【００７０】
好ましくは、ｑは０〜２である。
【００７１】
Ｒ２０は、好ましくはフェニルまたはＷ−置換フェニルである。
【００７２】
Ｒ２０に対する好ましいＷ置換基は、低級アルコキシ、特にメトキシおよびエトキシ、
ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、好ましくは低級アルコキシである
。
【００７３】
Ｒ２１に対する好ましい定義は、フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルおよびＦ−
フェニルである。
【００７４】
特に好ましいのは、Ｒ１が、
【００７５】
【化６３】
0004614460.tif 000065
、または
【００７６】
【化６４】
0004614460.tif 000066
であり、Ｒ２およびＲ３は各々−ＣＨ２−であり、ｕ＝ｖ＝２であり、Ｒ４は、Ｂ−（Ｃ
Ｈ２）ｑ−であり、ここでＢはフェニルあるいは低級アルコキシまたはクロロにより置換
されたフェニルであり、ｑは０〜２であり、Ｒ２０はフェニル、ＯＨ−フェニル、低級ア
ルコキシ−置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル−置換フェニルであり、そして
Ｒ２１は、フェニル、低級アルコキシ−置換フェニルまたはＦ−フェニルである式ＩＶの
化合物である。
【００７７】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または化合物において有用なひとつ以上
のステロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール（ｓａｔｎｏｌ）吸収インヒビ
ターは、式（ＶＡ）および（ＶＢ）：
【００７８】
【化６５】
0004614460.tif 000067
あるいはこれらの異性体、あるいは式（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物または式（ＶＡ）
および（ＶＢ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（Ｖ
Ａ）および（ＶＢ）の化合物のプロドラッグ、式（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物の異性
体、塩または溶媒和物のプロドラッグにより示され、ここで上記の式（ＶＡ）および（Ｖ
Ｂ）において：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここでｐは０、１
または２であり；
Ｂは、
【００７９】
【化６６】
0004614460.tif 000068
であり、
Ｂ’は、
【００８０】
【化６７】
0004614460.tif 000069
であり、
Ｄは、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｍは１、２、３
または４であり、そしてｑは２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであ
り、ここでアルキルは、直鎖または分枝鎖であり、飽和されるかまたは１つ以上の二重結
合を含み；
Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ１５のアルキル（直鎖または分枝鎖であり、飽和されるかまたは１
つ以上の二重結合を含む）、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは０、１、２、
または３であり；
Ｒｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、水素、低級アルキル、低級アル
コキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級ア
ルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２から
なる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
【００８１】
【化６８】
0004614460.tif 000070
であり、ここでｎは０、１、２または３であり；
Ｒ５は低級アルキルであり；そして
Ｒ６はＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここでこ
の置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロ
ゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択され
る１〜３個の基である。
【００８２】
Ｒが水素、飽和されるかまたはモノ不飽和化されたＣ１〜Ｃ１０のアルキルまたはフェ
ニルである式（ＶＡ）の化合物が好ましい。別の群の式（ＶＡ）の好ましい化合物は、こ
こでＤがプロピル（すなわち−（ＣＨ２）ｑ−でｑは３である）であるものである。式（
ＶＡ）の好ましい化合物の第３の群は、ここでＲ４がｐ−メトキシフェニルまたは２，４
，６−トリメトキシフェニルであるものである。式（ＶＡ）の好ましい化合物のさらに別
の群は、ここでＡがエチレンまたは単結合（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−ここでｐは０で
ある）であるものである。Ｒｌ’、Ｒ２’およびＲ３’は、好ましくは各々水素であり、
そして好ましくは、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはｔ
−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてＲ２およびＲ３は各々水素である。
【００８３】
特に好ましいのは、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、各々水素であり；Ｒ１は水素、
ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはｔ−ブトキシカルボニル−アミノで
あり、そしてＲ２およびＲ３は各々水素であり；Ｒは水素、エチルまたはフェニルであり
；Ｄはプロピルであり；Ｒ４はｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフ
ェニルであり；そしてＡはエチレンまたは単結合である式（ＶＡ）の化合物である。
【００８４】
式（ＶＡ）の好ましい化合物（ここで、Ｂ’はフェニルである）が、以下の表で示され
ている：
【００８５】
【化６９】
0004614460.tif 000071
（３Ｒ，４Ｒ）の絶対立体配置を有する上記の表内で第１に示された化合物が、さらに
好ましい。
【００８６】
式（ＶＢ）の好ましい化合物は、ここでＲが水素、メチル、エチル、フェニルまたはフ
ェニルプロピルである化合物である。式（ＶＢ）の好ましい化合物の別の群は、ここでＲ
４がｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである化合物である
。式（ＶＢ）の好ましい化合物のさらなる別の群は、ここでＡがエチレンまたは単結合の
化合物である。式（ＶＢ）の好ましい化合物のさらに別の群は、ここでＥがデシル、オレ
オイルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルである化合物である。好ましくはＲ１、Ｒ２および
Ｒ３は各々水素である。
【００８７】
式（ＶＢ）の特に好ましい化合物は、ここでＲが水素、メチル、エチル、フェニルまた
はフェニルプロピルである化合物であり；Ｒ４はｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６
−トリメトキシフェニルであり；Ａはエチレンまたは単結合であり；Ｅはデシル、オレオ
イルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルであり；そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は各々水素であ
る。
【００８８】
式（ＶＢ）の特に好ましい化合物は、ここでＥがデシルであり、Ｒが水素であり、Ｂ−
Ａがフェニルであり、そしてＲ４がｐ−メトキシフェニルである化合物である。
【００８９】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物、組み合わせで有用な１つ以上のステロ
ール吸収インヒビターおよび／またはスタノール（ｓａｔｎｏｌ）吸収インヒビターが、
式（ＶＩ）：
【００９０】
【化７０】
0004614460.tif 000072
あるいはこれらの異性体、あるいは式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物の異性
体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ
）の化合物の異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグにより表わされ、ここで式（ＶＩ
）において：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、Ｈ、
【００９１】
【化７１】
0004614460.tif 000073
および
【００９２】
【化７２】
0004614460.tif 000074
からなる群から独立して選択され；
但し、ここでＲ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたはＷ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され
；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から独
立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリ
ール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリ
ールからなる群から独立して選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置
換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換
−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イオスチアゾリル（ｉｏｓｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、チアジ
アゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択される
；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−Ｎ
Ｏ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
スルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニ
ル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１
〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立して選択される、
１〜３個の置換基より独立して選択されるか；あるいはＲ３２が、共有結合であり、そし
てＲ３１、Ｒ３１が結合される窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、
Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜
Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル
ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモリホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは、結合であるかまたはアゼチジノンの３位の環炭素と共に、スピロ基：
【００９３】
【化７３】
0004614460.tif 000075
を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であ
り得るという条件で、ｑが２〜６である）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｅおよびｒの合計が１〜６であるとい
う条件で、Ｅが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜
２−であり、ｅが０〜５であり、そしてｒが０〜５である）；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；ならびに
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（ここで、ｆおよびｇの合計が１〜６であるとい
う条件で、ＶがＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆが１〜５であり、そしてｇが０〜
５である）；
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、
【００９４】
【化７４】
0004614460.tif 000076
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−
Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２が隣接するＲ１３と一緒になってか
、もしくはＲ１２が隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂが、両方とも０でないという条件で、独立して０、１、２または３であり；
Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合という条
件で、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合という条
件で、ｂは１であり；
ａが２または３である場合という条件で、Ｒ１３は同一または異なり得；そしてｂが２ま
たは３である場合という条件で、Ｒ１４は同一または異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた：
【００９５】
【化７５】
0004614460.tif 000077
であり得；
Ｍが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺが、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−
Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ
）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１
９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１
、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−Ｃ
ＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−
Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−
ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基か
らなる群より独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７が、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ
Ｒ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１８が、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからな
る群より選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６が一緒になって＝Ｏであるか、もしく
はＲ１７およびＲ１８が一緒になって＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜
４であり；
ｓおよびｔの少なくとも１つが１であるという条件で、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計
が１〜６であり；
ｐが０であり、そしてｔが１である場合という条件で、ｍ、ｓおよびｎの合計が１〜５
であり；そして
ｐが０であり、そしてｓが１である場合という条件で、ｍ、ｔおよびｎの合計が１〜５
であり；
ｖが、０または１であり；
ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であるという条件で、ｊおよびｋが、独立して１〜５で
あり；
そしてＱが結合であり、そしてＲ１が
【００９６】
【化７６】
0004614460.tif 000078
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジ
ニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリ
ール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より
独立して選択される、１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００９７】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１フェニル（特に（４−Ｒ１１）置換フェ
ニル）である。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ（特にメトキシ）およびハロゲ
ノ（特にフルオロ）である。
【００９８】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ１０置換フェニル（特に（４−Ｒ１０）置換
フェニル）である。Ｒ１０の好ましい定義は、ハロゲノ（特にフルオロ）である。
【００９９】
変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）の−Ｒ１−Ｑ−の組合わせについて、以下のいくつかの好ま
しい定義が存在する：
Ｑが結合であり、そしてＲ１が低級アルキレン、好ましくはプロピレンである；
Ｑが上記に定義されるようなスピロ基であり、ここで好ましくはＲ１３およびＲ１４が
それぞれエチレンであり、そしてＲ１２が
【０１００】
【化７７】
0004614460.tif 000079
であり、そしてＲ１が−（ＣＨ２）ｑ（ここでｑは０〜６である）である；
Ｑが結合であり、そしてＲ１が
【０１０１】
【化７８】
0004614460.tif 000080
である（ここでＲ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように変数が選択される）；
Ｑが結合であり、そしてＲ１が
【０１０２】
【化７９】
0004614460.tif 000081
である（ここでＲ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように変数が選択される）
；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が
【０１０３】
【化８０】
0004614460.tif 000082
である（ここでＲ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−であるように変数が選
択される）。
【０１０４】
従って、式（ＶＩ）の好ましい化合物は、ＧおよびＧ１が上記に定義され、そして残り
の変数が以下の定義：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、ここでＲ１０がハロゲノである
；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１フェニルであり、ここでＲ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシおよびハロゲノからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基である；
Ｑが結合であり、Ｒ１が低級アルキレンである；アゼチジノンの３位の環炭素と共に、
基
【０１０５】
【化８１】
0004614460.tif 000083
を形成し、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれエチレンであり、そし
てａおよびｂが、それぞれ１であり、そしてここでＲ１２が
【０１０６】
【化８２】
0004614460.tif 000084
である；Ｑは、結合であり、そしてＲ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるか；Ｑは
、結合であり、そしてＲ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるか；またはＱは、結
合であり、そしてＲ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−である、
を有する化合物である。
【０１０７】
以下の式：
【０１０８】
【化８３】
0004614460.tif 000085
のＧ基およびＧ１基についての好ましい変数は、以下の通りである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
、ベンジルおよびアセチルからなる群より選択される。
【０１０９】
以下の式：
【０１１０】
【化８４】
0004614460.tif 000086
の基ＧおよびＧ１についての好ましい変数は、以下の通りである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびア
セチルからなる群より選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１
〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択さ
れ、ここで、Ｗは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は
Ｈであり、そしてＲ３０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ
キシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＴもしくはＴ
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｔは、１つまたは２つのハロゲノ基または(
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換される。
【０１１１】
好ましいＲ３０置換基は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２
，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシ−カ
ルボニルエチル、チアーゾル−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニル
ブチルおよびフェニルからなる群より選択される。
【０１１２】
Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合わせは、以下の通りである：
１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０で
あり、特にここで、Ｒａが−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
Ｒ３０であり、そしてＲ３０が上記に特定される好ましい置換基から選択されるか、また
はここで、ＲおよびＲａがそれぞれ−ＯＨであり、そしてＲｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
Ｒ３０であり、ここでＲ３０が２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、
２，６−ジクロロフェニルである；
２）Ｒａが−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは(Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ(Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシであり、ＲｂがＨ、ハロゲノ、アジドまたは(Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ(Ｃ１〜
Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、Ｒ
ａが−ＯＨであり、ＲｂがＨであり、そしてＲ３０が２−フルオロフェニルである化合物
；
３）Ｒ、ＲａおよびＲｂが、独立して−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そ
してＲ３０が、(Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、あるいは１つもしくは２つのハロゲノ基も
しくは(Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基により置換されたＴであり、特に、Ｒが−ＯＨであり、
そしてＲａおよびＲｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、ここでＲ３０が２−フリルであ
る化合物；ならびに
４）Ｒ、ＲａおよびＲｂが、独立して、−ＯＨまたはハロゲノである。好ましい化合物
の３つのさらなるクラスは、Ｃ１’アノマーオキシがβである化合物、Ｃ２’アノマーオ
キシがβである化合物、およびＲ基がαである化合物である。
【０１１３】
ＧおよびＧ１は、好ましくは、以下：
【０１１４】
【化８５】
0004614460.tif 000087
【０１１５】
【化８６】
0004614460.tif 000088
から選択され、ここでＡｃはアセチルであり、Ｐｈはフェニルである。
【０１１６】
好ましくは、Ｒ２６は、ＨまたはＯＨ、より好ましくはＨである。−Ｏ−Ｇ置換基は、
好ましくは、それが結合されるフェニル環の４位にある。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物、または組合わせにおいて有用な１つ以
上のステロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール（ｓｔａｎｏｌ）吸収インヒ
ビターは、式（ＶＩＩ）：
【０１１８】
【化８７】
0004614460.tif 000089
もしくはその異性体、あるいは式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩ）の化合物の異性
体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩ）の化合物または式（Ｖ
ＩＩ）の化合物の異性体、塩、または溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで、
上記の式（ＶＩＩ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群より
選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ
低級アルキル）−からなる群より選択され；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および
−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、ハロゲン、低級アルキルおよびアリールからなる群より
選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１
、２、３または４であり；少なくとも１つのｑおよびｒが１である条件で、ｍ、ｎ、ｐ、
ｑおよびｒの合計が１、２、３、４、５または６であり；そしてｐが０であり、ｒが１で
ある場合という条件で、ｍ、ｑおよびｎの合計が、１，２，３，４または５であり；
Ｒ４が、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（Ｃ
Ｈ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、
−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯ
Ｒ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ
（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級ア
ルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２および
ハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５が、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５Ｏ
Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ
）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ
Ｒ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜
１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯ
ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置
換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置
換低級アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ９が、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【０１１９】
Ｒ４は、好ましくは、１〜３個の独立して選択される置換基であり、そしてＲ５は、好
ましくは、１〜３個の独立して選択される置換基である。
【０１２０】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４置換フェニル、より好
ましくは（４−Ｒ４）置換フェニルである化合物である。Ａｒ２は、好ましくはフェニル
またはＲ４置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ４）置換フェニルである。Ａｒ３は、
好ましくはＲ５置換フェニル、より好ましくは（４−Ｒ５）置換フェニルである。Ａｒ１
が（４−Ｒ４）置換フェニルである場合、Ｒ４は、好ましくはハロゲンである。Ａｒ２お
よびＡｒ３が、それぞれＲ４置換フェニルおよびＲ５置換フェニルである場合、Ｒ４は好
ましくはハロゲンまたは−ＯＲ６であり、そしてＲ５は好ましくは−ＯＲ６であり、ここ
でＲ６は、低級アルキルまたは水素である。Ａｒ１およびＡｒ２のそれぞれが４−フルオ
ロフェニルであり、そしてＡｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニル
である化合物が、特に好ましい。
【０１２１】
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、それ
ぞれ好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ
６は、水素、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上記に定義される−Ｏ
（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【０１２２】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは２、３または４、より好ましくは３であ
る。ｍ、ｎおよびｒがそれぞれ０であり、ｑが１であり、そしてｐが２である化合物が好
ましい。
【０１２３】
ｐ、ｑおよびｎがそれぞれ０であり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である式（
ＶＩＩ）の化合物もまた好ましい。特にＲ６が水素である場合、ｍ、ｎおよびｒがそれぞ
れ０であり、ｑが１であり、ｐが２であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、そしてＲが−ＯＲ６
である化合物がより好ましい。
【０１２４】
特にＲ６が水素である場合、ｐ、ｑおよびｎがそれぞれ０であり、ｒが１であり、ｍが
２であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、そしてＲ２が−ＯＲ６である式（ＶＩＩ）の化合物も
またより好ましい。
【０１２５】
式（ＶＩＩ）の好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４置換フェニル
であり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４置換フェニルであり、そしてＡｒ３がＲ５置換フェ
ニルである化合物である。Ａｒ１がフェニルまたはＲ４置換フェニルであり、Ａｒ２がフ
ェニルまたはＲ４置換フェニルであり、Ａｒ３がＲ５置換フェニルであり、そしてｍ、ｎ
、ｐ、ｑおよびｒの合計が、２、３または４、より特に３である化合物もまた好ましい。
Ａｒ１がフェニルまたはＲ４置換フェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４置換フェ
ニルであり、Ａｒ３がＲ５置換フェニルであり、そしてｍ、ｎおよびｒがそれぞれ０であ
り、ｑが１であり、そしてｐが２であるか、またはｐ、ｑおよびｎがそれぞれ０であり、
ｒが１であり、そしてｍが２もしくは３である化合物がより好ましい。
【０１２６】
好ましい実施形態において、本発明の組成物、組合わせおよび方法において有用な式（
ＶＩＩ）のステロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール吸収インヒビターは、
以下の式（ＶＩＩＩ）（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））：
【０１２７】
【化８８】
0004614460.tif 000090
または式（ＶＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（
ＶＩＩＩ）の化合物のプロドラッグまたは式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩もしくは溶媒和物
のプロドラッグによって表される。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明の方法、組成物または組合わせにおいて有用な１つ以上
のステロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール吸収インヒビターは、式（ＩＸ
）：
【０１２９】
【化８９】
0004614460.tif 000091
もしくは式（ＩＸ）の化合物の異性体、あるいは式（ＩＸ）の化合物の薬学的に受容可能
な塩もしくは溶媒和物、または式（ＩＸ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もし
くは溶媒化合物、あるいは式（ＩＸ）の化合物のプロドラッグまたは式（ＩＸ）の化合物
の異性体、塩、もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで、上記の式（Ｉ
Ｘ）において：
Ｒ２６は、以下の群：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素および
ｄ）塩素
より選択される。
【０１３０】
Ｒ１は、以下：
【０１３１】
【化９０ａ】
0004614460.tif 000092
−ＳＯ３Ｈ；天然アミノ酸および非天然アミノ酸
からなる群より選択される。
【０１３２】
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、(Ｃ１
〜Ｃ６）アルコキシ(Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択
され；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３
１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−から
なる群より選択され；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、(Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール(
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、(Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル、アリール(Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）(Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（
Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−(Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３
２置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−(Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換
−(Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−(Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル(Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル（ｉｏｓｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル
、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、
−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より選択さ
れる、独立して１〜３個の置換基より選択されるか；あるいはＲ３２が、Ｒ３１と共有結
合であり、そしてＲ３１、Ｒ３１が結合される窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピ
ペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、
または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換のピロリジニル基、ピペリジニル基、
Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモリホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、−（ＣＨ２）ｑ−（ここでｑは２〜６である）であるか、またはアゼチジノンの
３位の環炭素と共に、スピロ基
【０１３３】
【化９０ｂ】
0004614460.tif 000093
を形成し；
Ｒ１２は、
【０１３４】
【化９１】
0004614460.tif 000094
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−
Ｃ(ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ(Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝
ＣＨ−からなる群より選択されるか；またはＲ１２が隣接するＲ１３と一緒になってか、
もしくはＲ１２が隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
両方が０でない条件で、ａおよびｂが、独立して０、１、２または３であり；Ｒ１３が
−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合という条件で、ａ
は１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である
場合という条件で、ｂは１であり；ａが２または３である場合という条件で、Ｒ１３は同
一または異なり得；そしてｂが２または３である場合という条件で、Ｒ１４は同一または
異なり得；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ
）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１
９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１
、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−Ｃ
ＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−
Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−
ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基か
ら選択され；
Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得
；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリ
ール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ
）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より
独立して選択される１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１３５】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１−フェニル（特に（４−Ｒ１１）置換フ
ェニル）である。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ（特にメトキシ）およびハロ
ゲノ（特にフルオロ）である。
【０１３６】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ１０置換フェニル（特に（４−Ｒ１０）置換
フェニル）である。Ｒ１０の好ましい定義は、ハロゲノ（特にフルオロ）である。
【０１３７】
好ましいＱは、低級アルキルまたは上記に定義されるようなスピロ基であり、ここで、
好ましいＲ１３およびＲ１４は、それぞれエチレンであり、そしてＲ１２は、
【０１３８】
【化９２】
0004614460.tif 000095
である。
【０１３９】
従って、式ＩＸの好ましい化合物は、Ｒ１が上記に定義されるような化合物であり、そ
して残りの変数が以下の定義を有する化合物である：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０置換フェニルであり、ここでＲ１０がハロゲノである
；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、ここでＲ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｑは、Ｑ＝Ｃ−２であることが好まれる低級アルキル（すなわち、Ｃ−１〜Ｃ−２）で
あるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と共にＱが、基
【０１４０】
【化９３】
0004614460.tif 000096
を形成し、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれエチレンであり、そして
ａおよびｂはそれぞれ１であり、そしてここでＲ１２が
【０１４１】
【化９４】
0004614460.tif 000097
であり；
式
【０１４２】
【化９５】
0004614460.tif 000098
のＲ１基についての好ましい可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）は、以下の通りである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジル
およびアセチルからなる群から独立して選択される。
【０１４３】
式
【０１４４】
【化９６】
0004614460.tif 000099
の基Ｒ１についての好ましい可変基は、以下のようである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびア
セチルからなる群から選択される；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アル
コキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｗは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１はＨで
あり、そして、Ｒ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ
キシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、１個もしく
は２個のハロゲノもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換されているＴ、もしく
はＴが１個もしくは２個のハロゲノもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換され
ているＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１４５】
好ましいＲ３０置換基は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２
，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシ−カ
ルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニル
ブチルおよびフェニルである。Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは、以下のようであ
る：１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０で
あり、特にここで、Ｒａは−ＯＨであり、そして、ＲおよびＲｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ
−Ｒ３０であり、そして、Ｒ３０は上記で同定された好ましい置換基から選択されるか、
またはここで、ＲおよびＲａは−ＯＨであり、そしてＲｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３
０であり、ここで、Ｒ３０は２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２
，６−ジクロロフェニルである；２）Ｒａは−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ
６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＲｂはＨ、ハロゲノ、アジドまたは
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そして、Ｒは−Ｏ−Ｃ（
Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、Ｒａが−ＯＨであり、ＲｂがＨであり、そして、Ｒ３
０が２−フルオロフェニルである化合物である；３）Ｒ、ＲａおよびＲｂは独立して−Ｏ
Ｈまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そして、Ｒ３０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ
、または、１個もしくは２個のハロゲノもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換された
Ｔであり、特に、Ｒが−ＯＨであり、そして、ＲａおよびＲｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０
（ここで、Ｒ３０は２−フリルである）である化合物である；４）Ｒ、ＲａおよびＲｂが
独立して−ＯＨまたはハロゲノである。好ましい化合物の３つのさらなる種類は、Ｃ１’
アノマーオキシがβである種類、Ｃ２’アノマーオキシがβである種類、そして、Ｒ基が
αである種類である。
【０１４６】
Ｒ１は、好ましくは以下から選択される：
【０１４７】
【化９７】
0004614460.tif 000100
【０１４８】
【化９８】
0004614460.tif 000101
ここで、Ａｃはアセチルであり、そして、Ｐｈはフェニルである。
【０１４９】
従って、本発明の好ましい化合物は、式（Ｘ）：
【０１５０】
【化９９】
0004614460.tif 000102
によって示される化合物であるか、または式（Ｘ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もし
くは溶媒和物、または式（Ｘ）の化合物のプロドラッグまたは式（Ｘ）の化合物の塩のプ
ロドラッグもしくは式（Ｘ）の化合物の溶媒和物のプロドラッグであり、ここで、Ｒ１は
上記で定義されたとおりである。
【０１５１】
より好ましい化合物は、式（ＸＩ）：
【０１５２】
【化１００】
0004614460.tif 000103
によって示される化合物であるか、または式（ＸＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩も
しくは溶媒和物、または式（ＸＩ）の化合物のプロドラッグまたは式（ＸＩ）の化合物の
塩のプロドラッグもしくは式（ＸＩ）の化合物溶媒和物のプロドラッグである。
【０１５３】
上記で記載された化合物、および本発明において有用である適切な化合物の他の非限定
的な例を作製する方法は、米国特許第５，７６７，１１５号；同第５，８４６，９６６号
；同第５，７５６，４７０号；同第５，６９８，５４８号；同第５，６２４，９２０号；
同第５，６５６，６２４号；同第５，６８８，７８７号；同第５，６８８，９９０号；同
第５，６３１，３６５号；同第６，２０７，８２２号および米国仮特許出願６０／２７９
，２８８（２００１年３月２８日提出）（各々が本明細書中に参考として援用される）中
に開示される。
【０１５４】
一般に、式Ｉ〜式ＸＩの化合物は、公知の方法によって調製され得、例えば、ＷＯ  ９
３／０２０４８は、−Ｒ１−Ｑ−が、ヘテロ原子によって隔てられたアルキレン、ヘテロ
原子によって隔てられたアルケニレンもしくはヘテロ原子によって隔てられたアルキレン
、フェニレンまたはシクロアルキレンである化合物の調製を記載する；ＷＯ  ９４／１７
０３８は、Ｑがスピロ環式基である化合物の調製を記載する；ＷＯ  ９５／０８５３２は
、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ基置換アルキレン基である化合物の調製を記載する；ＰＣＴ
／ＵＳ９５／０３１９６は、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｏ−基またはＳ（Ｏ）０−２−基を介し
てＡｒ１部分に結合されたヒドロキシ基置換アルキレンである化合物を記載する；そして
、米国特許出願番号０８／４６３，６１９（１９９５年６月５日に提出された）は、−Ｒ
１−Ｑ−が、−Ｓ（Ｏ）０−２−基によってアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ置換
アルキレン基である化合物の調製を記載する（これらは各々、参考として本明細書中で援
用される）。
【０１５５】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」または「低級アルキル」は、１個〜６個の炭
素原子の直鎖アルキル鎖または分枝アルキル鎖を意味し、そして、「アルコキシ」は、１
個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を同様にいう。適切な低級アルキル基の非限定
的な例として、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【０１５６】
「アルケニル」は、鎖中に、１つ以上二重結合を（共役しているか共役していない）有
する、直鎖炭素鎖または分枝炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」は、鎖中に１つ
以上の三重結合を有する直鎖炭素鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニ
ル鎖またはアルキニル鎖が他の２つの他の可変基に結合し、その結果二価である場合、用
語アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが使用される。
【０１５７】
「シクロアルキル」は、３個〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味する一方、「シクロ
アルキレン」は、対応する二価環をいい、ここで、他の基への結合点としては、全ての位
置異性体が挙げられる。
【０１５８】
「ハロゲノ」は、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカル
をいう。
【０１５９】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデリニル、テトラヒドロナフチルまたはイ
ンダニルを意味する。
【０１６０】
「フェニレン」は、二価のフェニル基（オルト置換、メタ置換およびパラ置換を含む）
を意味する。
【０１６１】
例えば、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２５が置換基の群から独立して選択されるという記載
は、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２５が独立して選択されることだけでなく、Ｒ１９可変基、
Ｒ２０可変基またはＲ２５可変基分子中で１回よりも多く生じ、これらの出現は独立して
選択される（例えば、Ｒ１０が−ＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は水素）である場合、Ｒ１１
は−ＯＲ１９（ここで、Ｒ１９は低級アルキル）であり得る）ことを意味する。当業者は
、置換基（単数または複数）の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響すると
いうことを認識する。
【０１６２】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、その結果、全ての異性体（
（その異性体が存在する）式（Ｉ〜ＸＩ）の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性
体、互変異性体、ラセミ化合物を含む）は、本発明の一部として意図される。本発明は、
純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方の状態のｄ異性体およびｌ異性体
を含む。異性体は、必要に応じて純粋な出発物質にもしくは必要に応じて濃縮された出発
物質と反応させることか、または式Ｉ〜式ＸＩの化合物の異性体を分離することのいずれ
かによって、従来の技術を使用して調製され得る。異性体としてはまた、（例えば、二重
結合が存在する場合）幾何異性体が挙げられ得る。
【０１６３】
当業者は、式Ｉ〜式ＸＩの化合物のいくつかについて、１つの異性体が他の異性体より
も高い薬理活性を示すということを理解する。
【０１６４】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と、薬学的に受容可能な塩を
形成し得る。塩形成のために適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。
この塩は、遊離塩基形態と、塩を形成するのに十分な量の所望の酸とを接触させることに
よって、調製される。この遊離塩基形態は、適切な塩基性希釈水溶液（例えば、炭酸水素
ナトリウム希釈溶液）を用いて塩を処理することによって、再生成され得る。遊離塩基形
態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において、各々の塩形態とは幾
分異なるが、他方、塩は、本発明の目的のために、各々の遊離塩基形態と等価である。
【０１６５】
本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。こ
れらの化合物は、無機塩基および有機塩基と、薬学的に受容可能な塩を形成する。このよ
うな塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および
銀塩である。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロ
キシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩もまた、含まれる。
【０１６６】
本明細書中で使用する場合、「プロドラッグ」は、薬物前駆体である化合物を意味し、
このプロドラッグは、患者への投与の後に、いくつかの化学的プロセスまたは生理学的プ
ロセスを介して、インビボでその薬物を放出する（例えば、生理学的ｐＨにされたプロド
ラッグまたは酵素作用を介したプロドラッグが、所望の薬物形態へ転換される）。
【０１６７】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」は、溶質の分子もしくはイオンと、溶媒の分
子もしくはイオンの分子複合体またはイオン性複合体（例えば、式Ｉ〜式ＸＩの１つ以上
の化合物、式Ｉ〜式ＸＩの化合物の異性体、および式Ｉ〜式ＸＩの化合物のプロドラッグ
）を意味する。有用な溶剤の非限定的な例として、極性の、プロトン性溶剤（例えば、水
およびアルコール（例えばメタノール））が挙げられる。
【０１６８】
他の実施形態において、処置組成物は、１つ以上のステロール吸収インヒビターとの同
時投与または組合せにおいて、１つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（単数または複数）を
さらに含み得る。
【０１６９】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例として、以下が挙げられる：コレスチラ
ミン（胆汁酸に結合し得る第４級アンモニウムカチオン基を含むスチレン−ジビニルベン
ゼンコポリマー（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱ
ＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標））、コレ
スチポール（ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポ
リマー（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤
））、塩酸コレセベラム（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商
標）Ｔａｂｌｅｔ（エピクロロヒドリン架橋し、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘ
キシル）−臭化トリメチルアンモニウムでアルキル化されたポリ（塩酸アリールアミン）
）、可溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン（ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）
アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびこれ
らの混合物。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ９７／１
１３４５およびＷＯ  ９８／５７６５２、ならびに米国特許第３，６９２，８９５号およ
び同第５，７０３，１８８号（本明細書中に参考として援用される）中に開示される。適
切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤としては、サリチル酸ビスマスを加えたモンモ
リロナイト粘土、水酸化物アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【０１７０】
胆汁酸金属イオン封鎖剤（単数または複数）は、特定の状態を処置するような治療有効
量で投与される（例えば、単一用量または２〜４分割された用量で投与される場合、一日
量において、好ましくは１日あたり約１ｇ〜約５０ｇ、およびより好ましくは１日あたり
約２ｇ〜約１６ｇの範囲で）。しかし、正確な用量は担当臨床医によって決定され、そし
て、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答のような因子に依存す
る。
【０１７１】
なお別の他の実施形態において、処置組成物は、１つ以上のステロール吸収インヒビタ
ーとの同時投与または組合せにおいて、１つ以上の脂質低下剤（例えば、ステロール生合
成インヒビター）をさらに含み得る。
【０１７２】
本発明の処置組成物における使用のための非限定的な脂質低下剤としては、ＨＭＧ  Ｃ
ｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、
シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン）が挙げられる。
好ましいＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビターとしては、ロバスタチン、アトルバスタチ
ン、およびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいＨＧＭ  ＣｏＡ還元酵素インヒビ
ターは、アトルバスタチンおよびシンバスタチンである。
【０１７３】
別の好ましい実施形態において、処置組成物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤と組合せた式
（ＶＩＩＩ）の化合物を含む。この実施形態において、好ましくは、胆汁酸金属イオン封
鎖剤は、コレスチラミン、塩酸コレセベラムおよびコレスチポールから選択される。好ま
しくは、処置組成物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１７４】
【化１０１】
0004614460.tif 000104
と組合せて１つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチルアミン、塩酸コレセ
ベラムおよびコレスチポール）を含む。
【０１７５】
別の好ましい実施形態において、処置組成物は、別の脂質低下剤と組合せて、式（ＶＩ
ＩＩ）の化合物を含む。この実施形態において、好ましくは、この脂質低下剤は、１つ以
上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含む。好ましくは、処置組成物は、式（ＶＩ
ＩＩ）の化合物
【０１７６】
【化１０２】
0004614460.tif 000105
と組合せて、１つ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチン、
アトルバスタチンおよびシンバスタチン）を含む。
【０１７７】
なおさらに好ましい処置組成物は、アトルバスタチンおよび／またはシンバスタチンと
組合せて、式ＶＩＩＩの化合物を含む。
【０１７８】
本発明の１つの実施形態において、組成物または治療的組み合わせは、１つ以上の薬理
学的因子もしくは治療的因子または薬理学的薬物もしくは治療的薬物（例えば、以下で議
論するコレステロール生合成インヒビターおよび／または脂質低下剤）をさらに含み得る
。
【０１７９】
ペルオキソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）のための、少なくとも１つ（１
つ以上）のアクチベーターをさらに含み得る組成物または治療的組合せもまた、本発明を
用いて有用である。このアクチベーターは、ペルオキソーム増殖因子活性化レセプターの
ためのアゴニストとして作用する。ＰＰＡＲの３つのサブタイプが同定されており、そし
て、これらは、ペルオキソーム増殖因子活性化レセプターα（ＰＰＡＲα）、ペルオキソ
ーム増殖因子活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキソーム増殖因子活性化レ
セプターδ（ＰＰＡＲδ）と命名される。ＰＰＡＲδはまた、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１
（これらの名称の各々は、同じレセプターをいう）として文献中で呼ばれることは、注意
されるべきである。
【０１８０】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を調節する。ＰＰＡＲαは、フィブラートならびに多数の中
鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸によって活性化され、そして、脂肪酸のβ酸化の刺激に関する
。ＰＰＡＲγレセプターサブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関し、そし
て、肝臓中のペルオキソーム増殖の刺激には関しない。ＰＰＡＲδは、ヒト中の高密度リ
ポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを増大させる際に有用であるものとして、同定された（例
えば、ＷＯ  ９７／２８１４９を参照のこと）。
【０１８１】
ＰＰＡＲαアクチベーター化合物は、特に、トリグリセリドの低下、ＬＤＬレベルの穏
やかな低下およびＨＤＬレベルの増大のために、有用である。ＰＰＡＲαアクチベーター
の有用な例としては、フィブリン酸誘導体またはフィブラートが挙げられる。
【０１８２】
適切なフィブリン酸誘導体（フィブラート）の非限定的な例として、以下が挙げられる
：クロフィブラート（例えば、エチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロ
ピオネート（例えば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販されるＡＴＲＯＭＩＤ−Ｓ（登
録商標）カプセル））；ゲムフィブロジル（例えば、５−（２，５−ジメチルフェノキシ
）−２，２−ジメチルペンタン酸（例えば、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されるＬＯ
ＰＩＤ（登録商標）錠剤））；シプロフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ登録番号５２２１４−８
４−３、米国特許第３，９４８，９７３号（本明細書中に参考として援用される）を参照
のこと）；ベンザフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ登録番号４１８５９−６７−０、米国特許第
３，７８１，３２８号（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）；クリノフ
ィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ登録番号３０２９９−０８−２、米国特許第３，７１６，５８３
号（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）；ビニフィブラート（Ｃ．Ａ．
Ｓ．登録番号６９０４７−３９−８、ＢＥ  ８８４７２２（本明細書中に参考として援用
される）を参照のこと）；リフィブロール（Ｃ．Ａ．Ｓ．登録番号９６６０９−１６−４
）；フェノフィブラート（例えば、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販さ
れるＴＲＩＣＯＲ（登録商標）微粉化フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベン
ゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸１−メチルエチルエステル）または、Ｌ
ａｂｏｒｔｏｉｒｅ  Ｆｏｕｎｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅから市販されるＬＩＰＡＮＴＨＹＬ
（登録商標）微粉化フェノフィブラート）およびこれらの混合物。これらの化合物は、種
々の形態（酸形態、塩形態、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変体が挙げ
られるが、これらに限定されない）において使用され得る。
【０１８３】
本発明の実施に有用なＰＰＡＲαアクチベーターの他の例として、以下が挙げられる：
米国特許第６，０２８，１０９号（本明細書中に参考として援用される）中に開示される
適切なフルオロフェニル化合物；ＷＯ  ００／７５１０３（本明細書中に参考として援用
される）中に開示される特定の置換フェニルプロピオン酸化合物；およびＷＯ  ９８／４
３０８１（本明細書中に参考として援用される）中に開示されるＰＰＡＲαアクチベータ
ー化合物。
【０１８４】
適切なＰＰＡＲγアクチベーターの非限定的な例としては、以下が挙げられる：トログ
リタゾンのような、グリタゾンの誘導体またはチアゾリジンジオン（例えば、Ｐａｒｋｅ
−Ｄａｖｉｓから市販されるＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４
−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン）
；ロシグリタゾン（例えば、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販されるＡＶ
ＡＮＤＩＡ（登録商標）ロシグリタゾンマレエート（−５−［［４−［２−（メチル−２
−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン，
（Ｚ）−２−ブテンジオエート）；およびピオグリタゾン（例えば、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されるＡＣＴＯＳＴＭピオグリタゾンヒドロクロリ
ド（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］
−２，４−］チアゾリジンジオンモノヒドロクロリド）。他の有用なチアゾリジンジオン
としては、ＷＯ  ９８／０５３３１（本明細書中に参考として援用される）中に開示され
るようなシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ  ４９６５３；Ｗ
Ｏ  ００／７６４８８（本明細書中に参考として援用される）中に開示されるＰＰＡＲγ
アクチベーター化合物；および米国特許第５，９９４，５５４号（本明細書中に参考とし
て援用される）中に開示されるＰＰＡＲγアクチベーター化合物が挙げられる。
【０１８５】
他の有用なＰＰＡＲγアクチベーター化合物としては、以下が挙げられる；米国特許第
５，８５９，０５１号（本明細書中に参考として援用される）中に開示されるような特定
のアセチルフェノール；ＷＯ  ９９／２０２７５（本明細書中に参考として援用される）
中に開示される特定のキノリンフェニル化合物；ＷＯ  ９９／３８８４５（本明細書中に
参考として援用される）に開示されるアリール化合物；ＷＯ  ００／６３１６１中に開示
される特定の１，４−二基置換フェノール化合物；ＷＯ  ０１／００５７９（本明細書中
に参考として援用される）中に開示される特定のアリール化合物；ＷＯ  ０１／１２６１
２およびＷＯ  ０１／１２１８７（本明細書中に参考として援用される）中に開示される
安息香酸化合物；およびＷＯ  ９７／３１９０７（本明細書中に参考として援用される）
中に開示される置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ
ａｃｉｄ）化合物。
【０１８６】
ＰＰＡＲδ化合物は、特に、トリグリセリドのレベルを低下させるかまたはＨＤＬレベ
ルを上昇させるために有用である。ＰＰＡＲδアクチベーターの非限定的な例として、以
下が挙げられる：ＷＯ  ０１／００６０３（本明細書中に参考として援用される）中に開
示される適切なチアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体（例えば、Ｃ．Ａ．Ｓ．登録
番号３１７３１８−３２−４）；ＷＯ  ９７／２８１４９（本明細書中に参考として援用
される）中に開示される特定のフルオロフェノキシフェニル酢酸、クロロフェノキシフェ
ニル酢酸、またはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５（本明細
書中に参考として援用される）中に開示される適切な非β酸化脂肪酸アナログ；および、
ＷＯ  ９９／０４８１５（本明細書中に参考として援用される）中に開示されるＰＰＡＲ
δ化合物。
【０１８７】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組合せを活性化するために
複数の機能性を有する化合物もまた、本発明の実施を用いて有用である。非限定的な例と
して以下が挙げられる：米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ  ００／２３４１６；Ｗ
Ｏ  ００／２３４１５；ＷＯ  ００／２３４２５；ＷＯ  ００／２３４４５；ＷＯ  ００
／２３４５１；およびＷＯ  ００／６３１５３（全て本明細書中に参考として援用される
）中に開示されるような特定の置換アリール化合物（この化合物は、有用なＰＰＡＲαア
クチベーター化合物および／またはＰＰＡＲγアクチベーター化合物として記載される。
有用なＰＰＡＲαアクチベーター化合物および／またはＰＰＡＲγアクチベーター化合物
の他の非限定的な例として、以下が挙げられる：ＷＯ  ９７／２５０４２（本明細書中に
参考として援用される）中に開示されるアクチベーター化合物；ＷＯ  ００／６３１９０
（本明細書中に参考として援用される）中に開示されるようなアクチベーター化合物；Ｗ
Ｏ  ０１／２１１８１（本明細書中に参考として援用される）中に開示されるようなアク
チベーター化合物；ＷＯ  ０１／１６１２０（本明細書中に参考として援用される）中に
開示されるビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ  ００／６３１９６およびＷ
Ｏ  ００／６３２０９（本明細書中に参考として援用される）中に開示される化合物；米
国特許第６，００８，２３７号（本明細書中に参考として援用される）中に開示される置
換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ  ００／７８３１２およびＷ
Ｏ  ００／７８３１３Ｇ（本明細書中に参考として援用される）中に開示されるアリール
チアゾリジンジオン化合物およびアリールオキサゾリンジンジオン化合物；ＷＯ  ９８／
０５３３１（本明細書中に参考として援用される）中に開示されるようなＧＷ２３３１ま
たは（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル）フェノキシ）
−２−メチル酪酸化合物；米国特許第６，１６６，０４９号（本明細書中に参考として援
用される）中に開示されるアリール化合物；ＷＯ  ０１／１７９９４（本明細書中に参考
として援用される）中に開示されるオキサゾール化合物；およびＷＯ  ０１／２５２２５
およびＷＯ  ０１／２５２２６（本明細書中に参考として援用される）中に開示されるジ
チオラン化合物。
【０１８８】
他の有用なＰＰＡＲアクチベータ化合物としては、ＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／
１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１（これらは、本明細書中に参考として援用され
る）に開示されるような置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ００／
５０３９２（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示されるようなメルカプ
トカルボキシル化合物；ＷＯ００／５３５６３（これは、本明細書中に参考として援用さ
れる）に開示されるようなアスコフラノン化合物；ＷＯ９９／４６２３２（これは、本明
細書中に参考として援用される）に開示されるようなカルボキシル化合物；ＷＯ９９／１
２５３４（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示されるような化合物；Ｗ
Ｏ９９／１５５２０（これは、本明細書中に参考として援用される）に開示されるような
ベンジル化合物；ＷＯ０１／２１５７８（これは、本明細書中に参考として援用される）
に開示されるようなｏ−アニサミド化合物；およびＷＯ０１／４０１９２（これは、本明
細書中に参考として援用される）に開示されるようなＰＰＡＲアクチベータ化合物が挙げ
られる。
【０１８９】
ペルオキシソーム増殖因子（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）活性化レセプターアクチベー
タは、例えば、単回投薬または２〜４回に分割した投薬で与えられる、１日当たり約５０
〜約３０００ｍｇ、より好ましくは、１日当たり約５０〜約２０００ｍｇの範囲の好まし
い日々の投与量にて、特定の状態を処置するための治療的有効量で投与される。しかし、
正確な投与量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢
、体重、状態および応答のような因子に依存する。
【０１９０】
代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記で議
論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、
１つ以上の回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）インヒビター（または、先端の（ａｐｉｃａ
ｌ）ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）インヒビター）を含み得る。ＩＢ
ＡＴインヒビターは、胆汁酸の輸送を阻害してＬＤＬコレステロールレベルを低減し得る
。適切なＩＢＡＴインヒビターの非限定的例示としては、ベンゾチエピン（例えば、２，
３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療用化
合物）（例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７（これは、本明細書中に参考とし
て援用される）に開示されるような）が挙げられる。
【０１９１】
一般に、ＩＢＡＴインヒビターの日々の総投薬量は、単回投薬または２〜４回に分割し
た投薬で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／日の範
囲であり得る。
【０１９２】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記
で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され
る、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を含み得る。
【０１９３】
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸誘導体」は、酸形態、塩、エステル、両性
イオンおよび互変異性体（利用可能な場合）を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構
造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導
体の例としては、ニセリトロール、ニコフラノース（ｎｉｃｏｆｕｒａｎｏｓｅ）および
アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシ
ド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝物ＬＤＬの
肝臓での産生を阻害し、そしてＨＤＬレベルおよびアポＡ−１レベルを増大させる。適切
なニコチン酸生成物の例は、Ｋｏｓより入手可能なＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイア
シン延長放出錠剤）である。
【０１９４】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の日々の総投薬量は、単回投薬または分割した投
薬で、約５００〜約１００００ｍｇ／日、好ましくは約１０００〜約８０００ｍｇ／日、
より好ましくは約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１９５】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記
で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され
る、ＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬレベルを低減させ得る１つ以上のアシルＣｏＡ：コレス
テロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビターを含む。ＡＣＡＴ
は、過剰な細胞内コレステロールのエステル化の原因である酵素であり、そして、コレス
テロールエステル化の生成物であるＶＬＤＬの合成、およびアポＢ−１００含有リポタン
パク質の過剰産生を低減させ得る。
【０１９６】
有用なＡＣＡＴインヒビターの非限定的な例としては、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂ
ｅ）（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン
酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル（以前、ＣＩ−１０１１として
既知）、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）（ＤｕＰ−１２８）および
ＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジ
メチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａ
ｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉ
ｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕ
ｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３（これは、本明細書中に参考として援
用される）を参照のこと。
【０１９７】
一般に、ＡＣＡＴインヒビターの日々の総投薬量は、単回投薬または２〜４回に分割し
た投薬で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１９８】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記
で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され
る、１つ以上のコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）インヒビターを含
む。ＣＥＴＰによって、ＨＤＬを保有するコレステリルエステル、およびＶＬＤＬ中のト
リグリセリドを交換または輸送する。
【０１９９】
適切なＣＥＴＰインヒビターの非限定的例示は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２１
および米国特許第６，１４７，０９０号（これらは、本明細書中に参考として援用される
）に開示される。膵臓コレステリルエステルヒドロラーゼ（ｐＣＥＨ）インヒビター（例
えば、ＷＡＹ−１２１８９８）はまた、上記で議論されたペルオキシソーム増殖因子（ｐ
ｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）活性化レセプターアクチベータおよびステロール吸収インヒビ
ターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され得る。
【０２００】
一般に、ＣＥＴＰインヒビターの日々の総投薬量は、単回投薬または分割した投薬で、
約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範
囲であり得る。
【０２０１】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または処置はさらに、上記で議論された
ステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与される、ＬＤＬレ
ベルを低減させ得るプロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）またはその誘導体（例えば、米国
特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されるＡＧＩ−１０
６７および他の誘導体）を含み得る。
【０２０２】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の日々の総投薬量は、単回投薬または２〜４回
に分割した投薬で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは約５００〜約１５００ｍｇ
／日の範囲であり得る。
【０２０３】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記
で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され
る、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプターアクチベータを含み得る。適切なＬＤＬ
レセプターアクチベータの非限定的例示としては、ＬＤＬレセプター活性を直接刺激する
イミダゾリジニル−ピリミジン誘導体であるＨＯＥ−４０２が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔ
ｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４
０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１
９９３；１３：１００５−１２を参照のこと。
【０２０４】
一般に、ＬＤＬレセプターアクチベータの日々の総投薬量は、単回投薬または２〜４回
に分割した投薬で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２０５】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記
で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され
る、ＶＬＤＬレベルおよびトリグリセリドレベルを低減させ得る、ω３脂肪酸（３−ＰＵ
ＦＡ）を含有する魚油を含み得る。一般に、魚油またはω３脂肪酸の日々の総投薬量は、
単回投薬または２〜４回に分割した投薬で、１日当たり約１〜約３０ｇの範囲であり得る
。
【０２０６】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記
で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され
る、コレステロールレベルを低減させ得る、天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ、グア
ー、オートムギおよびペクチンを含み得る。一般に、天然の水溶性繊維の日々の総投薬量
は、単回投薬または２〜４回に分割した投薬で、１日当たり約０．１〜約１０ｇの範囲で
あり得る。
【０２０７】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記
で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され
る、コレステロールレベルを低減させ得る、植物ステロール、植物スタノール（ｓｔａｎ
ｏｌ）および／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録
商標）マーガリンに使用されるシトスタノール（ｓｉｔｏｓｔａｎｏｌ）エステル）を含
み得る。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪
酸エステルの日々の総投薬量は、単回投薬または２〜４回に分割した投薬で、１日当たり
約０．５〜約２０ｇの範囲であり得る。
【０２０８】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記
で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され
る、抗酸化剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテン
およびセレン）またはビタミン（ビタミンＢ６もしくはビタミンＢ１２）を含み得る。一
般に、抗酸化剤またはビタミンの日々の総投薬量は、単回投薬または２〜４回に分割した
投薬で、１日当たり約０．０５〜約１０ｇの範囲であり得る。
【０２０９】
別の代替の実施形態において、本発明の組成物または治療的組み合わせはさらに、上記
で議論されたステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組合わせて投与され
る、単球インヒビターおよびマクロファージインヒビター（例えば、ポリ不飽和脂肪酸（
ＰＵＦＡ）、チロキシン（ｔｈｒｏｘｉｎｅ）アナログ（例えば、ＣＧＳ−２６２１４（
フッ素化した環を有するチロキシン化合物））を含む甲状腺ホルモン、遺伝子治療および
組換えタンパク質（例えば、組換えアポＥ）の使用を含み得る。一般に、これらの薬剤の
日々の総投薬量は、単回投薬または２〜４回に分割した投薬で、約０．０１〜約１０００
ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２１０】
本発明において、ホルモン置換剤および組成物をさらに含む、組成物または治療的組み
合わせはまた、有用である。本発明のホルモン置換治療に有用なホルモン剤および組成物
としては、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、これらの薬学的に受容可能な塩
および誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合わせもまた、有用である。
【０２１１】
アンドロゲンとエストロゲンとの組合せの投与量は、所望であれば、約１ｍｇ〜約４ｍ
ｇのアンドロゲンと約１ｍｇ〜約３ｍｇのエストロゲンで変動する。この例は、エステル
化エストロゲン（硫酸エストロンナトリウムおよび硫酸エキリンナトリウム）と、Ｓｏｌ
ｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．Ｍａｒｉｅｔｔａ、ＧＡからＥｓｔ
ｒａｔｅｓｔの商標名の下で入手可能なメチルテストトテロン（１７−ヒドロキシ−１７
−メチル−、（１７Ｂ）−アンドロスト−４−エン−３−オン）との組合せのような、ア
ンドロゲンとエストロゲンとの組合せを含むが、これに限定されない。
【０２１２】
エストロゲン類とエストロゲンとの組合せは、約０．０１ｍｇ〜８ｍｇまで、望ましく
は約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇの投与量で変動し得る。有用なエストロゲン類とエストロ
ゲンとの組合せの例は以下を含む：
（ａ）硫酸エトスロンナトリウム、硫酸エキリンナトリウム、硫酸１７α−ジヒドロエ
キリンナトリウム、硫酸１７α−エストラジオールナトリウム、硫酸１７β−ジヒドロエ
キリンナトリウム、硫酸１７α−ジヒドロエクィレニンナトリウム、硫酸１７β−ジヒド
ロエクィレニンナトリウム、硫酸エクィレニンナトリウムおよび硫酸１７β−エストラジ
オールナトリウム（商標名Ｃｅｎｅｓｔｉｎの下、Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能）；を含む９種の合
成エストロゲン様物質のブレンド；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０
）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール）；商標名Ｅｓｔｉｎｙｌの下、Ｓｃｈ
ｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪから
入手可能；
（ｃ）硫酸エストロンナトリウムおよび硫酸エキリンナトリウムのようなエステル化エ
ストロゲンの組合せ；商標名Ｅｓｔｒａｔａｂの下、Ｓｏｌｖａｙから、および商標名Ｍ
ｅｎｅｓｔの下、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｒｉｓｔｏｌ、
ＴＮから入手可能；
（ｄ）エストロピペート（硫酸ピペラジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１７−オン、３−（スルホオキシ）−エストロン）；商標名Ｏｇｅｎの下、Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ、Ｐｅａｐａｃｋ、ＮＪから、および商標名Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔの
下、Ｗｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ
、ＣＡから入手可能；および
（ｅ）共役エストロゲン類（１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオール、
および１７β−ジヒドロエキリン）；商標名Ｐｒｅｍａｒｉｎの下、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅ
ｒｓｔ−  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡから入手
可能。
【０２１３】
プロゲスチン類およびエストロゲン類もまた、種々の投与量、一般に約０．０５〜約２
．０ｍｇプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇエストロゲン、望ましくは約０
．１ｍｇ〜約１ｍｇプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇエストロゲンで投
与され得る。投与量およびレジメンにおいて変動し得るプロゲスチンとエストラゲンとの
組合せの例は、以下を含む：
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジ
オールヘミハイドレート）とノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７
α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オン）との組合せ；これは、商標名Ａｃｔｉ
ｖｅｌｌａの下、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ、Ｐｅａｐａｃｋ、ＮＪから入手可
能である；
（ｂ）レボノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−
ハイドロオキシゲン（ｈｙｄｒｏｘｙｇｏｎ）−４−エン−３−オン）およびエチニルエ
ストラジオールとの組合せ；商標名Ａｌｅｓｓｅの下、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、
商標名Ｌｅｖｏｒａの下、Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｃｏｒ
ｏｎａ、ＣＡから、商標名Ｎｏｒｄｅｔｔｅの下、Ｔｒｉｖｏｒａ、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから、および商標名Ｔｒｉｐｈａｓｉｌの下、Ｗｙｅｔｈ
−Ａｙｅｒｓｔから入手可能；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグン−４−エン−２０
−イン−３β，１７−ジオールジアセテート）とエチニルエストラジオールとの組合せ；
商標名Ｄｅｍｕｌｅｎの下、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬから
、および商標名Ｚｏｖｉａの下、Ｗａｔｓｏｎから入手可能；
（ｄ）デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α
−プレグン−４−エン−２０−イン−１７−オール）とエチニルエストラジオールとの組
合せ；商標名ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｃｅｔｔｅの下、Ｏｒｇａｎｏｎから、および
商標名Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔの下、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ、Ｒａｒｉｔａｎ、ＮＪから入手可能；
（ｅ）ノルエチンドロンとエチニルエストラジオールとの組合せ；商標名Ｅｓｔｒｏｓ
ｔｅｐおよびｆｅｍｈｒｔの下、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ
、ＮＪから、商標名Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ、Ｎｅｃｏｎ、およびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙ
ｌの下、Ｗａｔｓｏｎから、および商標名ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍ
の下、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、および商標名Ｏｖｃｏｎの下、Ｗａｒｎｅｒ  Ｃ
ｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪから入手可能；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノ
ル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）とエチニルエストラジオールと
の組合せ；商標名ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌの下、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔか
ら、および商標名ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌの下、Ｗａｔｓｏｎ
から入手可能；
（ｇ）ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール、およびメストラノール（３−メ
トキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−
１７−オール）の組合せ；商標名ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌの下、Ｗａｔｓ
ｏｎから入手可能；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１
７β−ジオール）と微粉化ノルゲスティメート（１７α−１７−（アセチルオキシル）−
１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン３−オキ
シム）；商標名Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔの下、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可
能；
（ｉ）ノルゲスティメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグン−４−エン−２０−
イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）
−（＋）−）とエチニルエストラジオールとの組合せ；商標名Ｏｒｔｈｏ  Ｃｙｃｌｅｎ
およびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎの下、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能
；および
（ｊ）共役エストロゲン（硫酸エストロンナトリウムおよび硫酸エクィンナトリウム）
と、酢酸メドロキシプロゲステロン（２０−ジオン，１７−（アセチルオキシ）−６−メ
チル−，（６（α））−ブレグン−４−エン−３）との組合せ；商標名Ｐｒｅｍｐｈａｓ
ｅおよびＰｒｅｍｐｒｏの下、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能。
【０２１４】
一般に、プロゲスチンの投与量は、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇまたは微粉化プロゲス
テロンが投与される場合２００ｍｇまで変動し得る。プロゲスチン類の例は、ノルエチン
ドロン；商標名Ａｙｇｅｓｔｉｎの下、ＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ、Ｉｎｃ．Ｐｈｉｌａｄ
ｅｌｐｈｉａ、ＰＡから、商標名Ｍｉｃｒｏｎｏｒの下、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから
、および商標名Ｎｏｒ−ＱＤの下、Ｗａｔｓｏｎから入手可能；ノルゲストレル；商標名
Ｏｖｒｅｔｔｅの下、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能；微粉化プロゲステロン（
プレグン−４−エン−３，２０−ジオン）；商標名Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍの下、Ｓｏｌｖ
ａｙから入手可能；および酢酸メドロキシプロゲステロン；商標名Ｐｒｏｖｅｒａの下、
Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎから入手可能。
【０２１５】
本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、１つ以上の肥満制御薬剤をさらに含み得
る。有用な肥満制御薬剤は、制限されずに、エネルギー摂取を軽減するか、または食欲を
抑制する薬物、エネルギー消費を増大する薬物および栄養分隔離剤を含む。適切な肥満制
御薬剤は、制限されずに、ノルアドレナリン作動性薬剤（例えば、ジエチルプロピオン、
マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒
石酸フェンダミン、メタムフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩）；セロトニ
ン作動性薬剤（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フ
ルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキシチン）；発熱性薬剤（例えば、エフェドリ
ン、カフェイン、テオフィリン、および選択的β３−アドレナリン作動性アゴニスト）；
αブロッキング薬剤；カイナイトまたはＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト；レプチン−
リポリーシス刺激されたレセプター；ホスホジエステラーゼ酵素インヒビター；マホガニ
ー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞成長因子−１０ポリペプチド；
モノアミンオキシダーゼインヒビター（例えば、ベフロキサトン、モクロベミド、ブロフ
ァロミン、フェノキサチン、エスプロン、ベフォール、トロキサトン、ピルリンドール、
アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサ
ゾン）；脂質代謝を増大するための化合物（例えば、エボジアミン化合物）；およびリパ
ーゼインヒビター（例えば、オルリスタット）を含む。一般に、上記の肥満制御薬剤の総
投与量は、単回または２〜４の分割された投与量で、１〜３，０００ｍｇ／日、望ましく
は約１〜１，０００ｍｇ／日、そしてより望ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲であり
得る。
【０２１６】
本発明の組成物、治療的組合せ、または方法は、上記の置換アゼチジノンおよび置換β
−ラクタム化合物とは化学的に異なる１つ以上の血液改変剤をさらに含み得る。有用な血
液改変剤は、制限されずに、抗凝固剤（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナ
トリウム、デシルジン、ディクマロール、リアポレートナトリウム、ナファモスタットメ
シレート、フェンプロクーモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム）；
抗血栓剤（塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム
、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナ
トリウム、フルレトフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン
、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シ
ブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェンアグレル、アブシキシマブ、ゾリモ
マブアリトクス）；フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン、
フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバ
ン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板インヒビター（シロスタゾー
ル、重硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸
チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ、イドメタシン
、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム
、ジピリダモレ）；血小板凝集インヒビター（アカデシン、ベラプロスト、ベラプロスト
ナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン、塩酸ロトラフィバ
ン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフ
ィバン、キセミロフィバン）；溶血剤（ｈｅｍｏｒｒｈｅｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔ）（
ペントキシフィリン）；リポタンパク質関連凝固インヒビター；第ＶＩＩａ因子インヒビ
ター（４Ｈ−３１−ベンゾキサジン−４−オン類、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−
チオン類、キナゾリン−４−オン類、キナゾリン−４−チオン類、ベンゾチアジン−４−
オン類、イミダゾリル−ボロン酸由来ペプチドアナログ類、ＴＦＰＩ由来ペプチド類、ナ
フタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキ
ソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、ジベンゾフラン−
２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−
３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−
ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロアセテ
ート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイ
ミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフ
ルオロアセテート）；第Ｘａ因子インヒビター（２置換ピラゾリン類、２置換トリアゾリ
ン類、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド類、置換ｎ−［（ア
ミノメチル）フェニル］プロピルアミド類、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）、低
分子量ヘパリン類、ヘパリノイド類、ベンズイミダゾリン類、ベンズオキサゾリノン類、
ベンゾピペラジノン類、インダノン類、二塩基性（アミジノアリール）プロパノン酸誘導
体類、アミジノフェニル−ピロリジン類、アミジノフェニル−ピロリン類、アミジノフェ
ニル−イソキサゾリジン類、アミジノインドール類、アミジノアゾール類、ビス−アリー
ルスルホニルアミノベンズアミド誘導体類、ペプチド性第Ｘａ因子インヒビター類）を含
む。
【０２１７】
本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、上記の置換アゼチジノンおよび置換β−
ラクタム化合物（例えば、上記の化合物Ｉ−ＸＩ）とは化学的に異なる１つ以上の心臓血
管薬剤をさらに含み得る。有用な心臓血管薬剤は、制限されずに、カルシウムチャネルブ
ロッカー（クレンチアゼムマレエート、アムロジピンベシレート、イスラジピン、ニモジ
ピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム
、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォステジル）；アドレナリン作動性ブロッカー（
塩酸フェンスピリデ、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフゾシン、アセブトロ
ール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩
酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩
酸デクスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール
、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロ
ール、塩酸レボヌノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、
ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノ
ロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、ト
ラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン
作動性刺激剤；アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（塩酸ベナゼプリル、
ベナゼプリラット、カプトプリル、塩酸デラプリル、フォシノプリルナトリウム、リベン
ザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、キナ
プリラット、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、テプロチド、マレイン
酸エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミン
）；抗高血圧剤（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロ
ロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバ
ロール、ドキサゾシンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メ
チルドーパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩
酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸
キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサ
ルタンシレキセチル、テルミサルタン、アムロジピンベシレート、マレイン酸アムロジピ
ン、塩酸ベバントロール）；アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト類（カンデ
サルタン、イルベサルタン、アイオサルタンカリウム、カンデサルタンシレキシチル、テ
ルミサルタン）；抗狭心症剤（アムロジピンベシレート、マレイン酸アムロジピン、塩酸
ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸
シネパゼット、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミ
ドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミル）；冠血管拡張剤（フォステジ
ル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロロモナル、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピ
リダモレ、ドロプレニラミン、エリスリチルテトラニトレート、イソソルビデジニトレー
ト、イソソルビデモノニトレート、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モル
シドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オキシ
プレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニルアミン、プロ
パチルニトレート、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿薬（ヒドロクロ
ロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ産物、およびヒドロクロロチアジドとトリアム
テレンとの組合せ産物）を含む。
【０２１８】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、ヒトにおける血中グルコースレベル
を減少するための１以上の抗糖尿病医薬をさらに含み得る。有用な抗糖尿病医薬としては
、エネルギー摂取を減少するかまたは食欲を抑制する薬物、エネルギー消費を増加する薬
物および栄養分配剤（ｎｕｔｒｉｅｎｔ−ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙
げられるが、これらに限定されない。適切な抗糖尿病医薬としては、スルホニル尿素（例
えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド（ｇｌｉａｍｉｌｉｄｅ）、
グリクラジド、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド、グリブリド、グ
リベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉ
ｄｅ）（例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）およびナテグリニド（ｎａｔ
ｅｇｌｉｎｉｄｅ））、ビグアナイド（例えば、メトホルミンおよびブホルミン）、α−
グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ
）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、およびボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏ
ｓｅ））、特定のペプチド（例えば、アムリンチド（ａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、プラムリン
チド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）、およびＧＬＰ−１
アゴニストペプチド）、および経口投与可能なインスリンまたは腸送達のためのインスリ
ン組成物が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記の抗糖尿病医薬の全投薬
量は、単回用量または２〜４回の分割用量において、０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲
にあり得る。
【０２１９】
上記の薬理学的薬剤または治療剤の任意の混合物が、本発明の組成物および治療的組み
合わせにおいて使用され得る。
【０２２０】
本発明の処置組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキ
ャリア（本明細書中で、まとめて、キャリア材料という）をさらに含む。これらのステロ
ール吸収阻害活性に起因して、このような薬学的組成物は、シトステロール血症（ｓｉｔ
ｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）および関連障害の処置における有用性を有する。
【０２２１】
本発明の方法において使用される処置組成物において、活性成分は、代表的に、適切な
キャリア材料との混合物で投与され、これらのキャリア材料は、意図される投与形態（す
なわち、経口錠剤、カプセル（固体充填型、半固体充填型または液体充填型のいずれか）
、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液など）につ
いて適切に選択され、そして従来の薬学実務に合致する。例えば、錠剤またはカプセルの
形態での経口投与のために、活性薬物成分は、任意の経口用の非毒性の薬学的に受容可能
な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチ
ルアルコール（液体形態）など）と合わされ得る。さらに、所望または必要な場合、適切
な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に組み込まれ得る。粉末および錠
剤は、約５〜９５％の本発明の組成物から構成される。
【０２２２】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味料、天然ゴ
ムおよび合成ゴム（例えば、アカシア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセル
ロース、ポリエチレングリコールおよびろうが挙げられる。これらの投薬形態における使
用について言及され得る潤滑剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム
、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、
ガーゴムなどが挙げられる。甘味料および香料ならびに保存剤もまた、適切な場合に含ま
れ得る。上記の用語のいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などを、以
下により詳細に議論する。
【０２２３】
さらに、本発明の組成物は、任意の１以上の成分または活性成分の制御された速度での
放出を提供して、治療効果（すなわち、ステロール吸収阻害活性など）を最適化するため
に、徐放形態で処方され得る。徐放に適切な投薬形態としては、層化錠剤（活性成分を含
浸させて、そして錠剤形態に成形された、種々の崩壊速度または制御放出性のポリマーマ
トリクスの層を含む）およびカプセル（このような含浸またはカプセル化した多孔性のポ
リマーマトリクスを含む）が挙げられる。
【０２２４】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては
、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およ
びエマルジョンのための甘味料および調整剤（ｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が、言及され得
る。液体形態調製物にはまた、鼻内投与のための溶液も含まれ得る。
【０２２５】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、薬
学的に受容可能なキャリア（不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。
【０２２６】
坐剤を調製するために、低融点ろう（例えば、ココアバターのような脂肪酸グリセリド
の混合物）を、最初に融解し、そして活性成分を、攪拌または類似の混合によって、その
中に均質に分散させる。次いで、この融解された均質な混合物を、従来のサイズ化した鋳
型に注ぎ、冷却して、そしてそれによって、固化させる。
【０２２７】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、液体形態調製物に使用直前に変換され
ることが意図される、固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶
液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０２２８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ロー
ション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、そしてこの目的につい
て慣用的なマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２２９】
好ましくは、化合物は、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。
【０２３０】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態にある。このような形態において、調製物
は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の活性成分を含む、適切に
サイズ化された単位用量に細分される。
【０２３１】
本発明の薬学的処置組成物は、シトステロール血症を処置するため、ならびに／または
、血漿および組織におけるステロールのレベルを減少するために、薬学的または治療的に
有効量で、このような処置を必要とする哺乳動物に投与され得る。
【０２３２】
用語「治療的有効量」とは、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）によって求
められる、組織、系、動物または哺乳動物の生物学的応答または医学的応答を誘発する、
組成物の治療的薬剤（例えば、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ステロール吸収インヒビターお
よび以下に記載される他の薬理学的薬剤または治療剤）の量を意味し、これらの応答とし
ては、処置されるシトステロール血症性の状態または疾患の症状の改善、およびシトステ
ロール血症性の状態の進行の予防、緩徐化または停止、血漿および／または組織中のステ
ロールおよび／または５α−スタノールの濃度の減少、ならびに／あるいは、生物学的事
象または医学的事象（例えば、冠状事象）の発生の危険性の予防または減少が挙げられる
。
【０２３３】
本明細書中で使用される場合、「組み合わせ治療」または「治療的組み合わせ」とは、
シトステロール血症を予防または処置するため、ならびに／または、血漿および組織にお
けるステロールのレベルを減少するための、２以上の治療剤（例えば、ステロール吸収イ
ンヒビターおよび胆汁酸金属イオン封鎖剤または他の治療的血管薬剤）の投与を意味する
。本明細書中で使用される場合、「血管」は、心臓血管、脳血管およびそれらの組み合わ
せを含む。このような投与は、例えば、固定された比の活性成分を有する単一の錠剤また
はカプセルにおける、または各治療剤についての複数の別々のカプセルにおける、実質的
に同時の様式での、これらの治療剤の同時投与を含む。また、このような投与は、連続的
な様式での各型の治療剤の使用を含む。いずれかの場合において、組み合わせ治療を使用
する処置は、シトステロール血症性の状態の処置ならびに／または血漿および組織におけ
るステロールのレベルの減少において、有利な効果を提供する。本明細書中に開示される
組み合わせ治療の潜在的利点は、シトステロール血症性の状態の処置ならびに／または血
漿および組織におけるステロールのレベルの減少において効果的な、個々の治療化合物の
必要量または治療化合物の全体的な総量の減少である。治療剤は、より広い範囲の補完的
効果または補完的作用形態を提供するように選択され得る。
【０２３４】
ステロール吸収インヒビターの日用量は、好ましくは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体
重／日、そしてより好ましくは、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。従って、７
０ｋｇの平均体重について、投薬量レベルは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇのステロール吸
収インヒビター／日の範囲にあり、これが、単回用量または２〜４回の分割用量で与えら
れる。しかし、正確な用量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物の効力
、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【０２３５】
ステロール吸収インヒビターが胆汁酸金属イオン封鎖剤と同時に投与されるかまたは組
み合わせて投与される、本発明の薬学的処置組成物について、封鎖剤の代表的な日用量は
、好ましくは、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、これが、通常、１日
に１回または２回、単回投薬量または分割投薬量で投与される。例えば、好ましくは、約
１０〜約４０ｍｇ／用量が、１日に１〜２回与えられ、これは、約１０〜約８０ｍｇ／日
の総日用量を与える。投与されるステロール吸収インヒビターおよび胆汁酸金属イオン封
鎖剤の正確な用量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物の効力、患者の
年齢、体重、状態および応答に依存する。
【０２３６】
ステロール吸収インヒビターおよび胆汁酸金属イオン封鎖剤が、別々の投薬で投与され
る場合、１日当たりに与えられる各成分の用量数は、必ずしも同じでなくてよく、例えば
、ある成分は、より大きい活性の持続時間を有し得、従って、より少ない頻度で投与され
得る。
【０２３７】
ステロール吸収インヒビターが脂質低下剤と同時に投与されるかまたは組み合わせて投
与される、本発明の薬学的処置組成物について、脂質低下剤の代表的な日用量は、好まし
くは、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、これが、通常、１日に１回ま
たは２回、単回投薬量または分割量投薬で投与される。例えば、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクタ
ーゼインヒビターについて、好ましくは、約１０〜約４０ｍｇ／用量が、１日に１〜２回
与えられ、これは、約１０〜約８０ｍｇ／日の総日用量を与える。他の脂質低下剤につい
て、好ましくは、約１〜約１０００ｍｇ／用量が、１日に１〜２回与えられ、これは、約
１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の総日用量を与える。投与されるステロール吸収インヒビタ
ーおよび脂質低下剤の正確な用量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物
の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【０２３８】
ステロール吸収インヒビターおよび脂質低下剤が、別々の投薬で投与される場合、１日
当たりに与えられる各成分の用量数は、必ずしも同じでなくてよく、例えば、ある成分は
、より大きい活性の持続時間を有し得、従って、より少ない頻度で投与され得る。
【０２３９】
処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能な技術を使用して調製され得る
。以下の処方物は、本発明の投薬形態のいくつかを例示する。各処方物において、用語「
活性化合物」は、置換アゼチジノン化合物、β−ラクタム化合物、または本明細書中上記
の式Ｉ−ＸＩのいずれかの化合物を示す。
【０２４０】
（実施例Ａ）
（錠剤）
番号 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
１              活性成分                    １００              ５００
２          ラクトースＵＳＰ                １２２              １１３
３    コーンスターチ（食品グレード）          ３０                ４０
（精製水中の１０％ペーストとして）
４    コーンスターチ（食品グレード）          ４５                ４０
５      ステアリン酸マグネシウム                ３ ７
総量                      ３００              ７００
（製造方法）
適切なミキサー中で項目番号１および２を１０〜１５分間混合する。この混合物を項目
番号３で顆粒化する。必要な場合、この湿った顆粒を粗砕ふるい（例えば、１／４”、０
．６３ｃｍ）を通して粉砕する。この湿った顆粒を乾燥させる。必要な場合、この乾燥顆
粒をふるいに掛け、そして項目番号４と共に混合し、そして１０〜１５分間混合する。項
目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。適切な錠剤用機械で、この混合物を適切
なサイズに圧縮し、そして重量を測る。
【０２４１】
（実施例Ｂ）
（カプセル）
番号 成分 ｍｇ／錠剤 ｍｇ／錠剤
１              活性成分                    １００              ５００
２          ラクトースＵＳＰ                １０６              １２３
３    コーンスターチ（食品グレード）          ４０                ７０
４    ステアリン酸マグネシウムＮＦ              ４ ７
総量                      ２５０              ７００
（製造方法）
適切なブレンダー中で項目番号１、２および３を１０〜１５分間混合する。項目番号４
を添加し、そして１〜３分間混合する。適切なカプセル化機械で、適切な２部分の硬化ゼ
ラチンカプセルにこの混合物を充填する。
【０２４２】
（実施例Ｃ）
（錠剤）
番号                  成分                    ｍｇ／錠剤
１                活性化合物Ｉ                  １０
２          ラクトース一水和物ＮＦ              ５５
３          微結晶性セルロースＮＦ              ２０
４    ポビドン（Ｋ２９−３２）ＵＳＰ              ４
５    クロスカルメロースナトリウムＮＦ            ８
６        ラウリル硫酸ナトリウム                  ２
７      ステアリン酸マグネシウムＮＦ              １
総量                    １００
（製造方法）
適切なミキサー中で項目番号４を精製水と混合し、結合剤溶液を形成する。流動床処理
装置中で、項目番号１、２、６および項目番号５の一部にわたって、結合溶液をスプレー
し、次いで、水をスプレーして、これらの成分を顆粒化する。流動化を継続して、湿った
顆粒を乾燥させる。この乾燥顆粒をふるいに掛け、そして項目番号３および項目番号５の
残りと混合する。項目番号７を添加し、そして混合する。適切な錠剤用機械で、この混合
物を適切なサイズに圧縮し、そして重量を測る。
【０２４３】
本発明において、上記の錠剤は、上記のような別の治療剤（例えば、上記の胆汁酸金属
イオン封鎖剤）の投薬量を含む錠剤、カプセルなどと共に、同時投与され得る。
【０２４４】
他の脂質低下剤を含む代表的な処方物は、当該分野で周知である。２つの活性成分を単
一の組成物として投与する場合、置換されたアゼチジノン化合物についての上記投薬形態
投薬形態は、当業者の知識を使用して容易に改変され得る。
【０２４５】
本発明の処置組成物は、以下の実施例に示されるような、動物モデルにおけるシトステ
ロールの腸吸収を阻害し得る。従って、本発明の処置組成物は、シトステロールの腸吸収
を阻害するそれらの能力によって、シトステロール低下（ｈｙｐｏｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ
ｅｍｉｃ）薬剤であり、哺乳動物（特に、ヒト）における、血管疾患、動脈硬化症、アテ
ローム性動脈硬化症およびシトステロール血症の処置および／または予防において有用で
あり得る。
【０２４６】
他の実施形態において、本発明は、血管疾患、動脈硬化症および／またはアテローム性
動脈硬化症を処置する方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの非コレステロールス
テロール（例えば、フィトステロール、５α−スタノールおよびそれらの混合物）の血漿
濃度または組織濃度を減少するための少なくとも１つのステロール吸収インヒビターおよ
び／またはスタノール吸収インヒビターを含む、少なくとも１つの処置組成物の有効量を
、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０２４７】
別の実施形態において、本発明は、シトステロール血症を処置または予防する方法を提
供し、この方法は、少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたは薬学的に受容可
能な塩、あるいはそれらの溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を、そのような
処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０２４８】
別の実施形態において、本発明は、治療的組み合わせを提供し、この組み合わせは、以
下：
ａ）第１の量の以下の式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０２４９】
【化１０３】
0004614460.tif 000106
および
ｂ）第２の量の脂質低下剤
を含み、ここで、この第１の量および第２の量は、それらが全体で一緒になって、哺乳動
物中のシトステロール血症の処置または予防のための治療的有効量を含む。
【０２５０】
ヒトの血漿中のシトステロールの通常の濃度またはレベルは、一般に、約０．２ミリグ
ラム／デシリットル（ｍｇ／ｄｌ）未満である。ホモ接合性のシトステロール血症のヒト
は、０．２ｍｇ／ｄｌより高い、代表的には、約７〜約６０ｍｇ／ｄｌ以上のシトステロ
ールレベルを示し得る。ヘテロ接合性のシトステロール血症のヒトは、０．２ｍｇ／ｄｌ
より高い、代表的には、約０．３〜約１ｍｇ／ｄｌ以上のシトステロールレベルを示し得
る。
【０２５１】
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物および治療的組み合わせは、必要に応
じてコレステロールと組み合わせて、少なくとも１つのステロール（フィトステロール（
例えば、シトステロール、カンペステロール（ｃａｍｐｅｓｔｅｒｏｌ）、スチグマステ
ロールおよびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ）が挙げられるが、これらに限
定されない）および／または少なくとも１つのスタノール（５α−スタノール（例えば、
コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）が挙げられるが、こ
れらに限定されない）、およびそれらの混合物の、血漿濃度および／または組織濃度を減
少し得る。この血漿濃度および／または組織濃度は、上記の少なくとも１つのステロール
吸収インヒビターまたは少なくとも１つのスタノール吸収インヒビターを含む、少なくと
も１つの処置組成物または治療的組み合わせの有効量を、そのような処置を必要とする哺
乳動物に投与することによって、減少され得る。ステロールの血漿濃度および／または組
織濃度における減少は、上記の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターおよび／ま
たはスタノール吸収インヒビターを含む、少なくとも１つの処置組成物または治療的組み
合わせの投与前に測定した濃度の、約１〜約７０％、そして好ましくは、約１０〜約５０
％の範囲にあり得る。血清の総血中コレステロールおよび総ＬＤＬコレステロールを測定
する方法は、当業者に周知であり、そして例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の第１
１頁（本明細書中に参考として援用される）に開示される方法が挙げられる。血清中の他
のステロールのレベルを決定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅ
ｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉ
ｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．
Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３−６００（１９９９）（本明細書中で参考として援用
される）に開示される。
【０２５２】
代替的な実施形態において、ステロールの血漿濃度および／または組織濃度は、少なく
とも１つのステロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール吸収インヒビターを含
む少なくとも１つの処置組成物の有効量、ならびに少なくとも１つの胆汁酸金属イオン封
鎖剤の有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することによって、減少さ
れ得る。
【０２５３】
さらなる実施形態において、ステロールの血漿濃度および／または組織濃度は、少なく
とも１つのステロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール吸収インヒビターを含
む少なくとも１つの処置組成物の有効量、ならびに少なくとも１つの他の脂質低下剤の有
効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与することによって、減少され得る。
【０２５４】
哺乳動物における非コレステロールステロール（例えば、フィトステロールおよび／ま
たは５α−スタノール）の血漿濃度または組織の濃度を減少することは、血管の症状また
は疾患（例えば、血管炎症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症
およびシトステロール血症、ならびに心臓血管事象、発作および肥満）の処置および／ま
たは予防において有用であり得る。
【０２５５】
血管疾患は、血管（小動脈および大動脈ならびに小静脈および大静脈を含む）および血
流の全ての障害を広範に包含する用語である。血管疾患の最も一般的な形態は、動脈硬化
であり、これは、動脈壁の肥厚および硬化に関連する状態である。大きい血管の動脈硬化
は、アテローム性動脈硬化症と呼ばれる。アテローム性動脈硬化症は、冠状動脈疾患、大
動脈瘤、下肢の動脈疾患および脳血管疾患のような血管障害における主な原因因子である
。
【０２５６】
本発明の方法は、本発明の化合物の最初の投与および処置の前に臨床的に明らかな冠状
心疾患の病歴を有さない患者、ならびに臨床的に明らかな冠状心疾患の病歴を有する患者
における、致命的または非致命的な心臓血管事象の発症の予防またはその危険性を減少す
るために使用され得る。句「心臓血管事象」としては、致命的および非致命的な、急性の
主要な冠状事象、冠状血管再生手順、末梢血管疾患、安定狭心症および脳血管不全（例え
ば、発作）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
句「急性の主要な冠状事象」としては、致命的な心筋梗塞、虚脱後１時間から２４時間
までに生じる知覚性および非知覚性の心臓死および突然死、非致命的な心筋梗塞（限定さ
れた急性Ｑ波心筋梗塞、非Ｑ波心筋梗塞、および無症候性の無症状（遠隔性）心筋梗塞、
および不安定狭心症胸を含む）が挙げられる。本明細書中で使用される場合、「心筋梗塞
」は、Ｑ波および非Ｑ波心筋梗塞ならびに無症候性の無症状（遠隔性）心筋梗塞を含む。
【０２５８】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管事象を予防するかまたはその危険性を減少
する方法を提供し、この方法は、少なくとも１つの非コレステロールステロール（例えば
、フィトステロール）、少なくとも１つのスタノール（例えば、５α−スタノール）、お
よびこれらの混合物の血漿濃度または組織濃度を減少するための、少なくとも１つのステ
ロール吸収インヒビターおよび／またはスタノール吸収インヒビターを含む、少なくとも
１つの処置組成物の有効量を、哺乳動物に投与する工程を包含する。
【０２５９】
別の実施形態において、本発明は、心臓血管事象を予防するかまたはその危険性を減少
する方法を提供し、この方法は、最初の投与前に臨床的に明らかな冠状心疾患の病歴を有
さない哺乳動物に、少なくとも１つの非ステロールステロール（例えば、フィトステロー
ル）、少なくとも１つのスタノール（例えば、５α−スタノール）、およびそれらの混合
物の血漿濃度または組織濃度を減少するための、少なくとも１つのステロール吸収インヒ
ビターを含む、少なくとも１つの処置組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【０２６０】
以下の実施例は、本発明を例示するが、これらは、本発明をそれらの詳細に限定するも
のとして解釈されるべきでない。他に示されない限り、以下の実施例、および本明細書中
全体をとおして、全ての部および割合は、重量に基づく。
【０２６１】
（実施例１）
（マウスにおけるインビボでの評価）
マウスにおける化合物ＶＩＩＩのインビボでの活性を、以下の手順によって測定した：
６週齢の雄性ＡｐｏＥノックアウトマウスを、年齢が一致するＣ５７ＢＬ／Ｊと共にＪ
ａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから入手した。これらのマウスを、正常な光周期、
正常な食餌で、１ケージあたり５匹ずつ収容した。それぞれの種類の２６匹のマウスを、
体重測定し、そして正常な光周期、正常な食餌で、吊り下げ型（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄ）ワ
イヤーケージに１ケージ当たり１匹ずつ収容した。３日後、このマウスを再度体重測定し
た。体重に基づいて、マウスを、それぞれの処置の型について５つの群に分けた：
コントロール（コーン油）および１日当たり体重の０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇ
化合物ＶＩＩＩを含む組成物。
【０２６２】
２２ｇのマウスの平均体重に基づき化合物ＶＩＩＩを含む組成物の調製：
化合物ＶＩＩＩ（ｍｇ／ｍｌ／日）の投薬量        化合物ＶＩＩＩ（ｍｌ）＋コーン油
（ｍｌ）
０．１ｍｌコーン油中１０ｍｇ／ｋｇ／日        ２．２ｍｇ／ｍｌ＊１０ｍｌ＝
１０ｍｌコーン油中２２ｍｇ
３ｍｇ／ｋｇ：                        ３ｍｌの１０ｍｇ／ｋｇ＋７ｍｌコーン油；
１ｍｇ／ｋｇ：                        ３ｍｌの３ｍｇ／ｋｇ＋６ｍｌコーン油；
０．３ｍｇ／ｋｇ：                    ２ｍｌの１ｍｇ／ｋｇ＋４．６７ｍｌコーン
油。
【０２６３】
マウスに、１４Ｃ−コレステロール（ＮＥＮ，ＮＥＣ０１８）および３Ｈ−シトステロ
ール（ＮＥＮ，ＣＵＳ０３０Ｔ）を受ける３０分前に食物摂取用の針を用いて胃管栄養法
を行った。放射活性用量を以下から調製した：
１１４μＬの３Ｈ−シトステロールストック（エタノール中１μＣｉ／μＬ）；
４２５ｍＬの１４Ｃ−コレステロールストック（エタノール中４０μＣｉ／ｍＬ）；
５．７ｍｇのコレステロール、Ｓｉｇｍａ  Ｃ  ８６６７；
５．７ｍｇのβ−シトステロール、Ｓｉｇｍａ  Ｓ  １２７０；
エタノールを、Ｎ２下で除いた；
５．７ｍｌのコーン油を添加し、そして混合物を、６０℃に温め；そして１時間振とうし
た。
【０２６４】
それぞれ０．１ｍｌの用量は、２μのＣｉ３Ｈ−シトステロール、０．１ｍｇのコール
ド（非放射標識）シトステロール；１μのＣｉ１４Ｃ−コレステロール、および０．１ｍ
ｇの冷（非放射標識）コレステロールを含んでいた。放射活性成分を、検証した：Ｂｅｃ
ｋｍａｎ  ＬＳＣ（流体シミュレーションカウンター）において５×１０μｌカウントし
た。トリチウム化シトステロールを、「非吸収」マーカーとして用いて、マウス糞のアイ
ソトープ比コレステロール吸収モデルにおける［１４Ｃ］−コレステロールの吸収と比較
した。
【０２６５】
４、５および６日目において、日の終わりにコントロールまたは化合物ＶＩＩＩを投薬
する直前に糞を収集し、そしてバイアル中で−２０℃にて保存した。７日目の実験の終了
は、全採血による屠殺、肝臓の除去および重量測定を伴った。３×〜２５０ｍｇのサンプ
ルの肝臓を、バイアル中においた。肝臓サンプルを、１ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを用いて６
０℃で一晩消化し、０．１ｍｌの１２Ｎ  ＨＣｌを用いて中和し、そして１４Ｃおよび３
Ｈで計測した。血液サンプルを、室温で１時間凝血塊にさせ、次いで１０００Ｇで１５分
間遠心分離した。血清を、総コレステロール（Ｗａｋｏ  ＣＩＩを参照のこと；Ａｌｌａ
ｉｎ  ＣＣ，Ｐｏｏｎ  ＬＳ，Ｃｈａｎ  ＣＳＧ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  Ｗ，Ｆｕ  ＰＣ．
Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｅｒｕｍ  Ｃ
ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．１９７４；２０：４７０〜４７５を参照の
こと、これらは、本明細書中で参考として援用される）および放射能（２×５０μＬ）に
ついて分析した。糞サンプルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｏｘｉｄｉｚｅｒにおける燃焼に続い
てＢｅｃｋｍａｎ  ＬＳＣによって放射能について分析した。
【０２６６】
この実験において、野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）およびアポタンパク質Ｅ（Ａｐ
ｏ  Ｅ  ＫＯ）欠損性マウスが、それらの肝臓に投与された元の［３Ｈ］−シトステロー
ルの０．１５〜０．３８％を吸収することを見出した。化合物ＶＩＩＩを与えた場合、用
量依存性が、以下の表１に示されるようにシトステロールの吸収および肝臓の蓄積を阻害
することを見出した。
【０２６７】
【表１】
0004614460.tif 000107
（実施例２）
（ヒトにおけるインビボでの評価）
無作為の複数の施設での、二重盲目のプラセボコントロールした８週間の試験において
、ホモ接合性シトステロール中毒と予め診断された３７人のヒト患者を、無作為化して化
合物ＶＩＩＩ（ｎ＝３０）またはプラセボ（ｎ＝７）を与えた：
処置Ａ−１日当たり１用量（１０ｍｇ）として化合物ＶＩＩＩを８週間連続で毎朝経口
で与え、
処置Ｂ−１日当たり１用量としてプラセボ（化合物ＶＩＩＩ１０ｍｇのイメージと一致
する）を、８週間連続で毎朝経口で与えた。
【０２６８】
試験の間、被験体に、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏ
ｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）工程１の食事療法を維持（最小限）するように指導した
。
【０２６９】
患者に、食物接種の日記を維持するように指導し、そして無作為化の前にベースライン
で、および治療の間モニターした。各被験者についての主要な食事療法の分析の結果を、
ＲＩＳＣＣスコア（カロリーに対する摂取した飽和脂質およびコレステロールの比）およ
び食事構成として報告した。ＲＩＳＣＣスコアは、血漿脂質レベルに影響する食事療法の
可能性を示す。１４〜２０の範囲のスコアは、ＮＣＥＰ工程１食事療法と相関する。
【０２７０】
（脂質／リポタンパク質の測定）
低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の結果を、直接のＬＤＬ−Ｃ（血
漿濃度を、以下の標準的な超遠心分離／沈降手順；脂質およびリポタンパク質分析で測定
した、Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ：Ｌｉｐｉｄ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｒｅｐｏｒｔ．Ｗａｓｈｉｎｇ
ｔｏｎ，ＤＣ：ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ
，ａｎｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ；１９７４．ＮＩＨ  ７５〜６２８
，ｖｏｌ１を参照のこと、これらは本明細書中またはβ−定量化において参考として援用
される）および計測されたＬＤＬ−Ｃ（血漿濃度；Ｆｒｅｉｄｅｗａｌｄ式に基づき：Ｌ
ＤＬ−Ｃ＝総コレステロール−（トリグリセリド÷５）−高密度リポタンパク質コレステ
ロール（ＨＤＬ−Ｃ））として報告した。
【０２７１】
総コレステロールおよびトリグリセリドを、Ｈｉｔａｃｈｉ７４７アナライザーを用い
て酵素学的に測定した；Ｓｔｅｉｎｅｒ  ＰＭ，Ｆｒｅｉｄｅｌ  Ｊ，Ｂｒｅｍｎｅｒ  
ＷＦ，Ｓｔｅｉｎ  ＥＡ：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｍｅｔｈ
ｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｌａｓｍａ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  
ａｎｄ  ＨＤＬ−ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｌｉｐｉｄ  Ｃｌｉｎｉ
ｃｓ’  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ［要旨］、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ  １９８１；１９：８５０を参照のこと、これらは、本明細書中で参考として援
用される。
【０２７２】
ＨＤＬ−Ｃを、ヘパリン沈降およびマグネシウム沈降の後に酵素学的に測定した；Ｓｔ
ｅｅｌｅ  ＷＢ，Ｋｏｅｈｌｅ  ＤＦ，Ａｚａｒ  ＭＭ，Ｂｌａｓｚｋｏｗｓｋｉ  ＴＰ
，Ｋｕｂａ  Ｋ，Ｄｅｍｐｓｅｙ  ＭＥ：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉ
ｏｎｓ  ｏｆ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  ｈｉｇｈ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｌｉｐｏｐ
ｒｏｔｅｉｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉ
ｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  １９７６；２２：９８〜１０１を参照
のこと、これらは、本明細書中で参考として援用される。
【０２７３】
血漿植物ステロール（シトステロールおよびカンペステロール）およびＬＤＬ−Ｃを、
ベースライン（１日目）および終末点（６週および８週の値の平均）を評価した。Ｓａｌ
ｅｎ，Ｇｅｒａｌｄ；Ｓｈｏｒｅ，Ｖｉｒｇｉｅ；Ｔｉｎｔ，ＧＳ；Ｆｏｒｔｅ，Ｔ：Ｓ
ｈｅｆｅｒ，Ｓ；Ｈｏｒａｋ，Ｉ；Ｈｏｒａｋ，Ｅ；Ｄａｙａｌ，Ｂ；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ
．；Ｂａｔｔａ，ＡＫ；Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，ＦＴ；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｊｒ，ＰＯ
，「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｅｃｒｅａ
ｓｅｄ  ｒｅｍｏｖａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ｂｏｄｙ  ｐｏｏｌｓ  ｃｏｍｐ
ｅｎｓａｔｅ  ｆｏｒ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｉｎ  ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ  ｗｉｔｈ  ｘａｎｔｈｏｍａｔｏｓｉｓ」，Ｊ
Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ，Ｖｏｌ．３０，ｐｐ１３１９〜３０，（１９８９）およびＬｕｔ
ｊｏｈａｎｎ，Ｄ；Ｂｊｏｒｋｈｅｍ，Ｉ；Ｂｅｉｌ，ＵＦ，およびｖｏｎ  Ｂｅｒｇｍ
ａｎｎ，Ｋ，「Ｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｏｌ  ｂａｌａ
ｎｃｅ  ｉｎ  ｐｈｙｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ  ｅｖａｌｕａｔｅｄ  ｂｙ  ｄｅｕｔ
ｅｒｉｕｍ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｓｔｅｒｏｌｓ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｉｔｏｓｔａｎ
ｏｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．３６：（８），ｐｐ１７
６３〜７３，（１９９５）を参照のこと、これらはそれぞれ、本明細書中で参考として援
用される。
【０２７４】
（結果）
植物ステロールおよびＬＤＬ−Ｃ（平均、９５％Ｃｌ）における終末点でのベースライ
ンからの平均（Ｓ．Ｅ．）パーセント（％）変化を、以下の表１に示す。
【０２７５】
【表２】
0004614460.tif 000108
１０ｍｇの化合物ＶＩＩＩの同時投与を、十分に許容し、そしてプラセボと比較してシ
トステロールおよびカンペステロールにおいて有意な（ｐ＜０．００１）減少を生じた。
【０２７６】
（化合物（ＶＩＩＩ）の調製）
工程１）：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジ
ノン（４１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、０
．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を添加し、そ
して反応混合物を０℃に冷却した。メチル−４−（クロロホルミル）ブチレート（５０ｇ
、０．３ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍｌ）中の溶液として１時間にわたって滴下
し、そして反応物を２２℃に温めた。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ、１００ｍ
ｌ）を添加し、層を分離し、そして有機層を、ＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）お
よび水を用いて連続的に洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して
半結晶性生成物を得た。
【０２７７】
工程２）：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中のＴｉＣｌ４の溶液（１８．２ｍｌ、
０．１６５ｍｏｌ）に、チタニウムイソプロポキシド（１６．５ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ
）を添加した。１５分後、工程１の生成物（４９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１００ｍｌ）中の溶液として添加した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（Ｄ
ＩＰＥＡ）（６５．２ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を０℃で１時
間攪拌し、反応混合物を、−２０℃に冷却し、そして４−ベンジルオキシベンジリジン（
４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、固体として添加した。こ
の反応混合物を、−２０℃で４時間激しく攪拌し、次いで、酢酸を、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶
液として１５分間にわたって滴下し、反応混合物を０℃に温め、そしてＨ２ＳＯ４（２Ｎ
）を添加した。この反応混合物を、さらに１時間攪拌し、層を分離し、水で洗浄し、分離
し、そして有機層を乾燥した。粗製生成物を、エタノール／水から結晶化して純粋な中間
体を得た。
【０２７８】
工程３）：５０℃でトルエン（１００ｍｌ）中の工程２の生成物（８．９ｇ、１４．９
ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．
５０ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、固体のＴＢＡＦ（０．３９ｇ
、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５０℃でさらに３時間攪拌した。この
反応混合物を２２℃に冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、
ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）およびＮａＣｌ（飽和）を用いて洗浄し、そして
有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥した。
【０２７９】
工程４）：ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）中の工程３の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）
の溶液に、水（１ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加
した。この反応混合物を、２２℃で１時間攪拌し、次いでさらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５
４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。総計２時間後、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃ
を添加し、有機層を分離し、有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。２２℃でＣＨ２
Ｃｌ２中の生じた生成物（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（
０．２９ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１６時間攪拌した。溶媒を、
真空中で除いた。
【０２８０】
工程５）：４℃で臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＭＦ中１Ｍ、４．４ｍｌ
、４．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製された塩化
４−フルオロフェニル亜鉛（４．４ｍｍｏｌ）の効果的に攪拌された懸濁物に、テトラキ
ス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、続いて
、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液として工程４の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添
加した。この反応物を、０℃で１時間攪拌し、次いで２２℃で０．５時間攪拌した。ＨＣ
ｌ（１Ｎ，５ｍｌ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を濃
縮して、油状物にし、そしてシリカゲルクロマログラフィーによって精製して１−（４−
フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ
−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た：
Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３についてのＨＲＭＳ計算値＝４０８．１４２９、実測値４０８．
１４１１。
【０２８１】
工程６）：ＴＨＦ（３ｍｌ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に
、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１
，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）（１２０ｍｇ、
０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を−２０℃に冷却した。５分後、ホウ化水素
−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を、０．
５時間にわたって滴下した。総計１．５時間後、ＣＨ３ＯＨ、続いてＨＣｌ（１Ｎ）を添
加し、そして反応混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出して、１−（４−フルオロフェニル）
−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４
（Ｓ）−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（化合物６Ａ−１）
を油状物として得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３中）ｄＨ３＝４．６８．Ｊ＝２．３Ｈｚ．Ｃｌ（
Ｍ＋Ｈ）５００。
【０２８２】
（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［
１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの使用は、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシ
プロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）を与える。１Ｈ（ＣＤＣｌ３中）ｄＨ３＝４．
６９．Ｊ＝２．３Ｈｚ．Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０２８３】
エタノール（２ｍｌ）中の化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１
０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、そして反応混合物をＨ２ガスの圧力（６０ｐｓｉ
）下で１６時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、そして溶媒を濃縮して化合物６Ａを
得た。Ｍｐ１６４−１６６℃；Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）４１０。［α］Ｄ２５＝−２８．１°（ｃ
３、ＣＨ３ＯＨ）。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての元素分析計算値：Ｃ７０．４１；
Ｈ５．１７；Ｎ３．４２；実測値：Ｃ７０．２５；Ｈ５．１９；Ｎ３．５４。
【０２８４】
化合物６Ｂ−１を同様に処理して化合物６Ｂを得る。Ｍｐ１２９．５−１３２．５℃；
Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）４１０。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての元素分析計算値：Ｃ７０．４
１；Ｈ５．１７；Ｎ３．４２；実測値：Ｃ７０．３０；Ｈ５．１４；Ｎ３．５２。
【０２８５】
工程６’（代替）：エタノール（２ｍｌ）中の工程５の生成物（０．１４ｇ、０．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、そして反応物を、Ｈ２ガス
の圧力（６０ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、そして溶媒を濃
縮して化合物６Ａと６Ｂの１：１混合物を得た。
【０２８６】
本発明の広い発明の概念から離れることなく上記の実施例に対して、変更が成され得る
ことが、当業者によって理解される。それ故、本発明が、開示される特定の実施形態に制
限されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるような発明の精神および
範囲内の改変をカバーすることが意図されることが理解される。