(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004653935.tif 000075
［式中、
Ｑ1は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキルおよびＣ2-7アルケニルから成る群から選択され、ここで、Ｑ1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ11、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、ニトロ、アミノ、Ｒ11ＨＮ−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−、アミド、Ｒ11ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ11Ｒ12ＮＣ（Ｏ）およびＲ11ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ11およびＲ12は独立してＣ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキルまたはＣ2-5アルケニルであり、
Ｍは、−Ｃ（＝Ｏ）ＲMで表される部分であり、ここで、ＲMはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ヒドロキシまたはニトロから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルであり、
Ａ3は、硫黄または酸素であり、
Ｌ3は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり、ここで、Ｌ3はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ3は存在せず、そして
Ｑ3は、窒素含有ヘテロシクリル又は置換されていてもよいアミノである］
で表される化合物、またはこれの薬学的に受け入れられる塩または水和物。
【請求項２】
Ａ3が酸素である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｑ3が窒素含有ヘテロシクリルである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
（２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン、
（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（３−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノン、
（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロフェニル）−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−ｓ−ブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
から成る群から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩または水和物。
【請求項５】
（２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン、
（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（３−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノン、
（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロフェニル）−メタノン、および
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
から成る群から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩または水和物。
【請求項６】
（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、および
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロフェニル）−メタノン、
から成る群から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩または水和物。
【請求項７】
式（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンで表される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩または水和物。
【請求項８】
式（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンで表される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩または水和物。
【請求項９】
式［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロフェニル）−メタノンで表される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩または水和物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化３】
0004653935.tif 000076
［式中、
Ｑ1は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキルおよびＣ2-7アルケニルから成る群から選択され、ここで、Ｑ1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ11、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ2Ｎ−）、Ｒ11ＨＮ−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−、アミド（Ｈ2ＮＣ（Ｏ））、Ｒ11ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ11Ｒ12ＮＣ（Ｏ）およびＲ11ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ11およびＲ12は独立してＣ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキルまたはＣ2-5アルケニルであり、
ＲMは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲM1、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ2Ｎ−）、ＲM1ＨＮ−、ＲM1ＲM2Ｎ−、アミド（Ｈ2ＮＣ（Ｏ））、ＲM1ＨＮＣ（Ｏ）およびＲM1ＲM2ＮＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルであり、そしてここで、ＲM1およびＲM2は独立してＣ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキルまたはＣ2-5アルケニルであり、
Ｌ3は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり、ここで、Ｌ3はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ2Ｎ−）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ3は存在せず、そして
Ｑ4は、水素である］
で表される化合物。
【請求項１１】
Ｑ1が置換されていないＣ1-3アルキルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑ1がメチルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
薬学的に受け入れられる賦形剤および請求項１−３および６のいずれか１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項１４】
ヒスタミンＨ3受容体活性の抑制を必要としている被験体におけるヒスタミンＨ3受容体活性を抑制するための医薬組成物であって、請求項１−３および６のいずれか１記載の化合物を有効成分として含んで成る上記組成物。
【請求項１５】
ヒスタミンＨ3受容体活性によって加減される病気または状態を有する被験体を治療するための医薬組成物であって、請求項１−３および６のいずれか１記載の化合物を有効成分として含んで成る、上記組成物。
【請求項１６】
前記病気または状態が睡眠／覚醒障害、覚醒／覚生障害、偏頭痛、喘息、痴呆、穏やかな認識障害（前痴呆）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、乗り物酔い、めまい、注意力欠如多動障害、学習障害、記憶保持障害、精神分裂病および上気道アレルギー反応から成る群から選択される請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
ヒスタミンＨ1受容体およびヒスタミンＨ3受容体から選択される少なくとも１種の受容体によって加減される病気または状態を治療するための医薬組成物であって、（ａ）ヒスタミンＨ1受容体拮抗薬化合物、および（ｂ）請求項１−３のいずれか１記載の化合物、
を有効成分として含んで成る上記組成物。
【請求項１８】
前記ヒスタミンＨ1受容体拮抗薬と請求項１−３のいずれか１記載の化合物を同じ投薬形態の中に存在させる請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
ヒスタミンＨ2受容体およびヒスタミンＨ3受容体から選択される少なくとも１種の受容体によって加減される病気または状態を治療するための医薬組成物であって、（ａ）ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬化合物、および（ｂ）請求項１−３のいずれか１記載の化合物、
を有効成分として含んで成る、上記組成物。
【請求項２０】
前記ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬と請求項１−３のいずれか１記載の化合物を同じ投薬形態の中に存在させる請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
式（１１）：
【化４】
0004653935.tif 000077
［式中、
Ｑ1は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキルおよびＣ2-7アルケニルから成る群から選択され、ここで、Ｑ1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ11、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ2Ｎ−）、Ｒ11ＨＮ−、Ｒ11Ｒ12Ｎ−、アミド（Ｈ2ＮＣ（Ｏ））、Ｒ11ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ11Ｒ12ＮＣ（Ｏ）およびＲ11ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ11およびＲ12は独立してＣ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキルまたはＣ2-5アルケニルであり、
ＲMは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲM1、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキル、Ｃ2-5アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ2Ｎ−）、ＲM1ＨＮ−、ＲM1ＲM2Ｎ−、アミド（Ｈ2ＮＣ（Ｏ））、ＲM1ＨＮＣ（Ｏ）およびＲM1ＲM2ＮＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルであり、そしてここで、ＲM1およびＲM2は独立してＣ1-5アルキル、Ｃ1-5ハロアルキルまたはＣ2-5アルケニルであり、
Ａ3は、硫黄または酸素であり、
Ｌ3は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ2-7アルケニルであり、ここで、Ｌ3はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ2Ｎ−）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ3は存在せず、そして
Ｑ3は、窒素含有ヘテロシクリル又は置換されていてもよいアミノである］
で表される化合物を製造する方法であって、式（５ｂ）
【化５】
0004653935.tif 000078
［式中、Ｑ4は水素である］
で表される化合物に酸化剤による処理を受けさせる結果として式（１０）
【化６】
0004653935.tif 000079
で表される中間体化合物を生じさせ、そして前記中間体化合物（１０）に反応体Ｈ−Ａ3−Ｌ3−Ｑ3［ここで、反応体Ｈ−Ａ3−Ｌ3−Ｑ3のＬ3は式（５ｂ）および式（１０）のＬ3から独立している］による処理を塩基存在下の適切な溶媒中で受けさせることで前記式１１で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
【請求項２２】
前記酸化剤が酢酸に入っている過酸化水素またはジクロロメタンまたはジエチルエーテルに入っている３−クロロパーオキシ安息香酸である請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基がアルカリ金属の水素化物である請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
前記アルカリ金属の水素化物が水素化ナトリウムである請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記適切な溶媒がジメチルホルムアミド、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される一員である請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
前記適切な溶媒がテトラヒドロフランである請求項２５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体が介在する神経学的および他の障害および状態を治療する方法で用いるに有用な複素環式誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は伝達物質である。ヒスタミンは複数の異なったＧ蛋白質結合受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）を通して生理学的影響を及ぼす。それは瞬時の過敏反応である役割を果たし、抗原ＩｇＥ抗体相互作用の後にマスト細胞から放出される。その放出されたヒスタミンが血管系および平滑筋系に対して示す作用がアレルギー反応の症状の原因になっている。そのような作用はＨ１受容体の所で起こり（非特許文献１）、これは古典的な抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）で遮断される。ヒスタミンはまた壁細胞に作用することで胃酸分泌の重要な調節剤でもある。このようなヒスタミンが示す効果にＨ２受容体が介在し（非特許文献２）、その効果はＨ２受容体の拮抗薬（例えばシメチジン）で遮断される。３番目のヒスタミン受容体、即ちＨ３は中枢神経系（ＣＮＳ）におけるヒスタミンの合成および放出を制御するシナプス前自己受容体（ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ  ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）として初めて記述された（非特許文献３）。最近、Ｈ３受容体はまたセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびＧＡＢＡ作動性（ガンマ−アミノ酪酸含有）ニューロン上のヘテロ受容体（ｈｅｔｅｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）としてシナプス前に位置することを示す証拠が現れた。最近、そのようなＨ３受容体はまた抹消組織、例えば血管の平滑筋などの中でも同定された。その結果として、ヒスタミンＨ３作動薬、拮抗薬および逆作動薬は数多くの潜在的治療用途を有する（非特許文献４および５を参照）。最近、４番目のヒスタミン受容体、即ちＨ４が記述された（非特許文献６）。
【０００３】
動物試験を基にしてヒスタミンＨ３作動薬を睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害で用いる可能性が示唆された（非特許文献７および８）。また、それらが神経性炎症を抑制する能力を有することを基にしてそれらを偏頭痛の治療で用いることも示唆された（非特許文献９）。他の用途は、ノルエピネフリン放出の遮断が有益である心筋虚血および高血圧における保護の役割であり得る（非特許文献１０）。ヒスタミンＨ３作動薬は気道において非アドレナリン作動性で非コリン作動性（ＮＡＮＣ）の神経伝達を低下させる能力を有しかつ微細血管漏れを軽減する能力を有することから喘息で有益であり得ることが示唆された（非特許文献１１）。
【０００４】
公知のヒスタミンＨ３拮抗薬（例えばチオペラミド）を用いた動物薬理学実験を基にしてヒスタミンＨ３拮抗薬および逆作動薬に関するいくつかの指標も同様に提案された。それらには、痴呆、アルツハイマー病（非特許文献１２）、てんかん（非特許文献１３）、ナルコレプシー、摂食障害（非特許文献１４）、乗り物酔い、めまい、注意力欠如多動障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＡＤＨＤ）、学習および記憶（非特許文献１５）、精神分裂病（非特許文献１６）が含まれる（また非特許文献１７および１８そしてそれらに引用されている文献も参照）。ヒスタミンＨ３拮抗薬は単独またはヒスタミンＨ１拮抗薬と組み合わせた状態で上気道アレルギー反応の治療で用いるに有用であることが報告されている（特許文献１、２および３）。最近、ヒスタミンＨ３拮抗薬（ＧＴ−２３３１）が同定され、Ｇｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．がＣＮＳ障害治療の目的で開発中である（非特許文献１９および２０）。
【０００５】
示したように、最近、ヒスタミンＨ３リガンドに関連した従来技術が総括的に再吟味された（非特許文献２１）。非特許文献２１の中でヒスタミンＨ３作動薬および拮抗薬の薬化学が再吟味された（それぞれＫｒａｕｓｅ他およびＰｈｉｌｌｉｐｓを参照）。従って、イミダゾール部分が置換基を４位に１個のみ含有することが重要であることに加えて追加的置換基を存在させると活性が悪影響を受けることが示された。特に、イミダゾール環の置換されていない残りの位置のいずれかをメチルで置換すると活性が非常に低下することが報告された。
【０００６】
より最近になって、イミダゾール部分を含有しないヒスタミンＨ３リガンドを記述する出版物がいくつか出版された。例えば非特許文献２２、２３、２４、２５、２６、特許文献２、４および５。
【０００７】
我々は、ここに、ヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性を加減する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）能力を有する一連の複素環式誘導体を記述する。
【特許文献１】米国特許第５，２１７，９８６号
【特許文献２】米国特許第５，３５２，７０７号
【特許文献３】米国特許第５，８６９，４７９号
【特許文献４】ＰＣＴ出願ＷＯ９９／４２４５８（１９９９年８月２６日）
【特許文献５】ヨーロッパ特許出願０９７８５１２（２０００年２月９日）
【非特許文献１】Ａｓｈ，Ａ．Ｓ．Ｆ．およびＳｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｏ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９６６、２７、４２７
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｗ．、Ｄｕｎｃａｎ，Ｗ．Ａ．Ｍ．、Ｄｕｒａｎｔ，Ｃ．Ｊ．、Ｇａｎｅｌｌｉｎ，Ｃ．Ｒ．およびＰａｒｓｏｎｓ，Ｅ．Ｍ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９７２、２３６、３８５
【非特許文献３】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．、Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．およびＳｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．−Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９８３、３０２、８３２
【非特許文献４】「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献５】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ他、Ｎａｔｕｒｅ、２０００、４０８、８６０−８６４
【非特許文献６】Ｏｄａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００、２７５、３６７８１−３６７８６
【非特許文献７】Ｌｉｎ他、Ｂｒ．Ｒｅｓ．、１９９０、５２３、３２５
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｉ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９１、２０５、２８３
【非特許文献９】Ｍｃｌｅｏｄ他、Ａｂｓｔｒ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６、２２、２０１０
【非特許文献１０】Ｉｍａｍｕｒａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．、１９９４、２７１、１２５９
【非特許文献１１】Ｉｃｈｉｎｏｓｅ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９、１７４、４９
【非特許文献１２】Ｐａｎｕｌａ他、Ａｂｓｔｒ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、２１、１９７７
【非特許文献１３】Ｙｏｋｏｙａｍａ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９３、２３４、１２９
【非特許文献１４】Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９２、５９０、１８０
【非特許文献１５】Ｂａｒｎｅｓ他、Ａｂｓｔｒ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３、１９、１８１３
【非特許文献１６】Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ他、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、３５３、２９０−２９４
【非特許文献１７】Ｓｔａｒｋ他、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、１９９６、２１、５０７
【非特許文献１８】Ｌｅｕｒｓ他、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５、４５、１０７
【非特許文献１９】Ｇｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １９９８年１１月５日
【非特許文献２０】Ｂｉｏｗｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ、１９９９年３月２日
【非特許文献２１】「Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ」、Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．およびＴｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．（編者）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９９８
【非特許文献２２】Ｇａｎｅｌｌｉｎ他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒ．）１９９８、３３１、３９５
【非特許文献２３】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ他、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒ．）１９９９、３３２、３８９
【非特許文献２４】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ他、Ｆａｒｍａｃｏ  １９９９、６８４
【非特許文献２５】Ｌｉｎｎｅｙ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、２３６２
【非特許文献２６】ＴｏｚｅｒおよびＫａｌｉｎｄｊｉａｎ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２０００、１０、１０４５−１０５５
【発明の要約】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
0004653935.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｑ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキルおよびＣ２−７アルケニルから成る群から選択され、ここで、Ｑ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
Ｍは、式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭで表される部分であり、ここで、ＲＭはＣ１−７アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、シクロアルキル、アリール、ビアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、ＲＭはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、ＲＭ１ＨＮＣ（Ｏ）およびＲＭ１ＲＭ２ＮＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ＲＭ１およびＲＭ２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
或は、Ｍは水素であり、
Ａ３は、ＮＨ、ＮＲ３、硫黄、スルホキサイド、スルホンまたは酸素であり、ここで、Ｒ３はＣ１−５アルキルであり、
Ｌ３は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここで、Ｌ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ３は存在せず、そして
Ｑ３は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４−７員のヘテロシクリル、（Ｃ３−７シクロアルキル）−（４−７員のヘテロシクリル、４−７員のヘテロシクリル）−Ｃ３−７シクロアルキル、ビ−（４−７員のヘテロシクリル）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル［Ｒ３１ＨＮ＋（Ｏ−）またはＲ３１Ｒ３２Ｎ＋（Ｏ−）］、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４−７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４−７員のヘテロシクリルスルファニルおよび４−７員のヘテロシクリルオキシから成る群から選択され、ここで、Ｑ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の単環状ヘテロシクリルおよび４−７員の単環状ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
或は、Ａ３とＬ３が存在せずそしてＱ３がスルファニルである］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｌａｂｅｌｅｄ  ｆｒｏｍ）を提供するものである。
【００１１】
この開示する化合物は、単独またはヒスタミンＨ１受容体拮抗薬もしくはヒスタミンＨ２受容体拮抗薬との組み合わせで、神経学的障害の治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する目的で用いるに有用であり、そのような神経学的障害には、睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、偏頭痛、神経性炎症、痴呆、穏やかな認識障害［前痴呆（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ）］、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、精神分裂病、物質乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体介在障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息およびアレルギー性鼻炎などが含まれる。
【００１２】
本発明は、また、式Ｉで表される化合物の製造で用いるに有用な工程中間体も提供する。本発明の好適な態様は式（ＩＩ）：
【００１３】
【化２】
0004653935.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｑ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキルおよびＣ２−７アルケニルから成る群から選択され、ここで、Ｑ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
ＲＭは、メチル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、Ｃ５−７シクロアルキル（例えばシクロペンチルまたはシクロヘチル）、アリール、ビアリール［例えばハフチルまたは（４−フェニル）フェニル］、およびヘテロ原子を０から２個有する４−７員のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、ＲＭはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、ＲＭ１ＨＮＣ（Ｏ）およびＲＭ１ＲＭ２ＮＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ＲＭ１およびＲＭ２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
Ｌ３は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここで、Ｌ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ３は存在せず、そして
Ｑ４は、水素である］
で表される中間体化合物または保護基を１つ以上持つそれの誘導体である。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本発明は、この上の要約章に記述した式（Ｉ）：
【００１６】
【化３】
0004653935.tif 000004
【００１７】
で表される化合物および式（ＩＩ）：
【００１８】
【化４】
0004653935.tif 000005
【００１９】
で表される化合物を提供するものである。本発明はその記述した化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態を包含する。
【００２０】
本発明の好適な態様は、Ｑ１が置換されていないか或は置換されているＣ１−７アルキル、より好適には置換されていないか或は置換されているＣ１−５アルキル置換、最も好適には置換されていないＣ１−３アルキルである式Ｉで表される化合物である。好適な置換基は塩基性アミンを有する置換基である。
【００２１】
本発明の好適な態様は、Ｑ１がメチルである式Ｉで表される化合物である。
【００２２】
本発明の別の好適な態様は、Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭ、より好適には−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭで表される部分である式Ｉで表される化合物である。
【００２３】
本発明の別の好適な態様は、ＲＭが置換されていないか或は置換されているＣ３−７シクロアルキル、アリールまたは４−７員のヘテロシクリルである式Ｉで表される化合物である。
【００２４】
本発明の別の好適な態様は、ＲＭが置換されていないか或はハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、パーハロメチル、ニトロまたはアミノで置換、好適にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３またはニトロで置換されているアリール、より好適にはフェニルである式Ｉで表される化合物である。
【００２５】
本発明の別の好適な態様は、Ａ３が酸素、硫黄またはＮＨ、より好適には酸素または硫黄、最も好適には酸素である式Ｉで表される化合物である。
【００２６】
本発明の別の好適な態様は、Ｌ３が置換されていないか或は置換されているＣ１−５アルキルもしくはＣ２−５アルケニルである式Ｉで表される化合物である。
【００２７】
本発明の別の好適な態様は、Ｌ３が（ａ）置換されていないか或は置換されていてもよくそして独立して分枝していないか或は分枝していてもよいＣ１−３アルキルおよび（ｂ）分枝しているか或は置換されているか或は両方であるＣ４−５アルキルから選択される式Ｉで表される化合物である。好適なＬ３の例にはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよび２−エチルプロピルが含まれる。
【００２８】
本発明の別の好適な態様は、Ｌ３が存在しない式Ｉで表される化合物である。
【００２９】
本発明の別の好適な態様は、Ｑ３がＲ３１ＨＮ−もしくはＲ３１Ｒ３２Ｎ−であるか、或は置換されていないか或は置換されている５−６員の窒素含有ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル−５−６員のヘテロシクリル、５−６員のヘテロシクリル−Ｃ３−６シクロアルキルまたはビ−ヘテロシクリル、より好適にはＲ３１Ｒ３２Ｎ−または置換されていないか或は置換されている５−６員の窒素含有ヘテロシクリルである式Ｉで表される化合物である。
【００３０】
本発明の別の好適な態様は、Ｑ１がメチルであり、Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭで表される部分であり、ＲＭが置換されていないか或はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３またはニトロで置換されているフェニル（またはピリジニルまたは両方）であり、Ａ３が酸素または硫黄であり、Ｌ３が（ａ）置換されていないか或は置換されていてもよくそして独立して分枝していないか或は分枝していてもよいＣ１−３アルキルおよび（ｂ）分枝しているか或は置換されているか或は両方であるＣ４−５アルキルから選択されそしてＱ３がＲ３１Ｒ３２Ｎ−である式Ｉで表される化合物である。
【００３１】
本発明の別の好適な態様は、Ｑ１がメチルであり、Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭで表される部分であり、ＲＭが置換されていないか或はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３またはニトロで置換されているフェニルであり、Ａ３が酸素または硫黄であり、Ｌ３が置換されていないか或は置換されているＣ１−５アルキルもしくはＣ２−５アルケニルであるか、或はＬ３が存在せずそしてＱ３が置換されていないか或は置換されている５−６員の窒素含有ヘテロシクリル（例えばピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−置換４−ピペリジニル）である式Ｉで表される化合物である。
【００３２】
本発明の別の好適な態様は、
Ｑ１がＣ１−３アルキルであり、ここで、
Ｑ１がアミノ、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ１１およびＲ１２が独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭで表される部分であり、ここで、
ＲＭがＣ１−３アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、Ｃ１−３ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、Ｃ５−７シクロアルキル、アリール、ビアリール、およびヘテロ原子を１から２個含有する４−７員のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、
ＲＭがハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−５アルキル、ニトロおよびアミノから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ａ３が硫黄または酸素であり、
Ｌ３がＣ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここで、
Ｌ３がハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ３が存在せず、そして
Ｑ３がＣ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４−７員のヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−４−７員のヘテロシクリル、４−７員のヘテロシクリル−Ｃ３−７シクロアルキル、ビ−（４−７員のヘテロシクリル）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４−７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４−７員のヘテロシクリルスルファニルおよび４−７員のヘテロシクリルオキシから成る群から選択され、ここで、
Ｑ３がハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の単環状ヘテロシクリルおよび４−７員の単環状ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、
Ｒ３１およびＲ３２が独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
或は、Ａ３とＬ３が存在せずそしてＱ３がスルファニルである、
式Ｉで表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態である。
【００３３】
本発明の好適な化合物は、実施例ＩからＶおよびＸＩからＸＶＩに記述する如き化合物である。
【００３４】
本発明のより好適な化合物は下記である：
【００３５】
【化５】
0004653935.tif 000006
【００３６】
（２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００３７】
【化６】
0004653935.tif 000007
【００３８】
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００３９】
【化７】
0004653935.tif 000008
【００４０】
（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン、
【００４１】
【化８】
0004653935.tif 000009
【００４２】
（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００４３】
【化９】
0004653935.tif 000010
【００４４】
（３−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００４５】
【化１０】
0004653935.tif 000011
【００４６】
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００４７】
【化１１】
0004653935.tif 000012
【００４８】
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００４９】
【化１２】
0004653935.tif 000013
【００５０】
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシム、
【００５１】
【化１３】
0004653935.tif 000014
【００５２】
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００５３】
【化１４】
0004653935.tif 000015
【００５４】
［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノン、
【００５５】
【化１５】
0004653935.tif 000016
【００５６】
（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００５７】
【化１６】
0004653935.tif 000017
【００５８】
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
【００５９】
【化１７】
0004653935.tif 000018
【００６０】
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロフェニル）−メタノン、
【００６１】
【化１８】
0004653935.tif 000019
【００６２】
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００６３】
【化１９】
0004653935.tif 000020
【００６４】
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００６５】
【化２０】
0004653935.tif 000021
【００６６】
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
【００６７】
【化２１】
0004653935.tif 000022
【００６８】
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−メタノン、
【００６９】
【化２２】
0004653935.tif 000023
【００７０】
４−｛ヒドロキシ−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メチル｝−ベンゾニトリル、および
【００７１】
【化２３】
0004653935.tif 000024
【００７２】
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−ｓ−ブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン。
【００７３】
本発明はヒスタミン受容体、より詳細にはＨ３受容体によって加減される障害および状態を治療する方法を提供し、各方法は開示した複素環式誘導体を投与することを含んで成る。
【００７４】
本発明の例は、ヒスタミンＨ３受容体が介在する障害を治療するための薬剤組成物であり、これは、薬学的に受け入れられる担体と開示した化合物を含んで成る。本発明は、また、薬剤組成物を製造する方法も提供し、この方法は、本明細書に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を調合することを含んで成る。
【００７５】
本発明の例は、睡眠覚醒乱れ、注意力欠如多動障害および認識障害を包含する神経学的障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体に本明細書に記述する化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。
【００７６】
本発明の一例は、睡眠覚醒乱れ、注意力欠如多動障害および認識障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体に本明細書に記述する化合物または薬剤組成物のいずれかを有効量で投与することを含んで成る。
【００７７】
本発明のさらなる例は、睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害、偏頭痛、神経性炎症、喘息、痴呆、穏やかな認識障害（前痴呆）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、注意力欠如多動障害、学習および記憶障害、精神分裂病、上気道アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、物質乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病から成る群から選択される１種以上の状態の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体に本明細書に記述する化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。
【００７８】
本発明のさらなる例は、注意または認識の向上を必要としている被験体にそれをもたらす方法であり、この方法は前記被験体に本明細書に記述する化合物または薬剤組成物のいずれかを有効量で投与することを含んで成る。
【００７９】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。代表的な薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラネート（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、サブアセテート（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。
【００８０】
本発明は、また、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）も提供する。「プロドラッグ」を本明細書で用いる場合、これは、式Ｉで表される化合物にインビボで容易に変化し得る化合物を指す。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００８１】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。また、本発明の特定の化合物は構造的に互変異性体として存在することを可能にする構造配置を有する可能性があることからそのような互変異性体も本発明に包含させることを意図すると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８２】
本明細書で用いる如き「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００８３】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、好適には炭素原子数が１から７、より好適には炭素原子数が１から５または炭素数が１から３の分枝していないおよび分枝している一価もしくは二価炭素鎖を包含する。例えば、アルキル基の炭素原子数が１の場合には用語「メチル」を用い、これは所定置換にとって化学的に適切ならば官能基（−ＣＨ３）または（−ＣＨ２−）を内包する。アルキル基には、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。
【００８４】
用語「ハロアルキル」を本明細書で用いる場合、これは、１個以上の「ハロ」原子、好適には１から５個の「ハロ」原子、より好適には１から３個の「ハロ」原子で置換されている分枝していないおよび分枝している一価もしくは二価「アルキル」基を表す。「ハロアルキル」基には、部分ハロゲン置換および完全ハロゲン置換基そしてハロゲンが混在する基、例えば−ＣＨＣｌ−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＨ（ＣＨ２Ｂｒ）−（ＣＨ２）３−ＣＨ２Ｉおよび−ＣＣｌ２−ＣＨ（ＣＨＣｌ２）−ＣＨＣｌ−などが含まれる。
【００８５】
用語「アルケニル」を本明細書で用いる場合、これは、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、好適には炭素原子数が２から７、より好適には炭素原子数が２から５の分枝していないおよび分枝している一価もしくは二価炭素鎖を包含する。アルケニル基には、例えばビニル、エチリジン（例えばエタン−１−イリデンおよびエタン−１−イル−２−イリデン）、アリル、ペンテ−３−エニル、ペンテ［３］エノ、３−メチルヘキセ−４−エニルなどが含まれる。
【００８６】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、官能基（Ｒ−Ｏ−）［ここで、Ｒは、上述した一価の直鎖もしくは分枝鎖「アルキル」基である］を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００８７】
本明細書で用いる如き「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３から８員の飽和単環状炭素環状環構造を表す。適切な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。
【００８８】
本明細書で用いる如き「シクロアルケニル」は、特に明記しない限り、二重結合を少なくとも１つ含有する３から８員の部分不飽和単環状炭素環状環構造（好適には５から８員の部分不飽和単環状炭素環状環構造）を表す。適切な例にはシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニルなどが含まれる。
【００８９】
本明細書で用いる如き「アリール」は、特に明記しない限り、炭素環状芳香基、例えばフェニル、ナフチル、（４−フェニル）フェニルなどを指す。
【００９０】
本明細書で用いる如き「アリールアルキル」は、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されている「アルキル」基のいずれかを意味し、このアリールアルキル基はアルキル部分を通して結合している。アリールアルキルの例はベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルである。
【００９１】
本明細書で用いる如き用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロ」は、特に明記しない限り、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個（例えば１から２個または１から３個）含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から４個（例えば１から２個または１から３個）含有していてもよい３から８員（好適には４から７員、より好適には４から６員）の単環状、７から１１員（好適には８から１０員）の二環状、または１１から１４員の三環状環構造（この環構造は飽和、部分不飽和、芳香または部分芳香である）のいずれかを表す。結果として安定な構造が生じるようにヘテロシクリル基が有するヘテロ原子または炭素原子のいずれかを通して結合していることを前記用語の範囲内に含める。
【００９２】
典型的な単環状ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、チエタニル、ピロリジル、ピロリル、イミダゾリニル、イミダゾリル、トリアゾリル（例えば１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルおよび５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジル、ピリジル、ジデヒドロピペリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピペラジル、ピリミジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ジアゼパニルなどが含まれ得る。
【００９３】
典型的な二環状ヘテロシクリル基には、チエノフリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キヌクリジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニルなどが含まれ得る。
【００９４】
典型的な三環状ヘテロシクリル基には、カルボゾリル、アクリジル、フェナジル、フェノキサジル、フェノチアジニル、チアントレニルなどが含まれ得る。
【００９５】
本明細書で用いる如き「ヘテロシクリルアルキル」は、特に明記しない限り、ヘテロシクリル基、例えばピペリジルまたはピリジルなどで置換されている「アルキル」基のいずれかを意味し、ここで、このヘテロシクリルアルキル基はアルキル部分を通して分子の残りに結合している。
【００９６】
本明細書で用いる如き用語「シクロアルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル−シクロアルキル」、「ビ−ヘテロシクリル」および「ビアリール」は、特に明記しない限り、独立して選択された環状系の対が互いに単結合で直接結合していることを表す。
【００９７】
本明細書で用いる如き用語「シクロアルキルアミノ」、「ヘテロシクリルアミノ」および「アリールアルキルアミノ」は、特に明記しない限り、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールアルキル基のそれぞれで置換されている第二級アミノ基を表し、ここで、このシクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノおよびアリールアルキルアミノ置換基はアミノの窒素を通して結合している。そのような置換基の適切な例には、これらに限定するものでないが、シクロヘキシルアミノ、ピペリジン−４−イルアミノ、ベンジルアミノなどが含まれる。
【００９８】
個々の基が「置換されている」場合（例えば置換されているアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−アルキルの場合）、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。特に明記しない限り、そのような置換基は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アリール、アリールアルキルなどから選択される。
【００９９】
ある分子中の個々の位置の所の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて化学的に安定で容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物の置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【０１００】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル（アルキル）アミド（アルキル）」置換基は、式：
【０１０１】
【化２４】
0004653935.tif 000025
【０１０２】
で表される基を指す。
【０１０３】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【０１０４】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が本発明の個々の面に従って単独または別の作用剤との組み合わせで組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。例えば、開示する化合物および本請求の範囲で指定する別の化合物に関する治療方法は、（ａ）独立して治療に有効な量の開示する化合物と独立して治療に有効な量の指定化合物、（ｂ）独立して副次的に治療に有効な量の開示する化合物と独立して副次的に治療に有効な量の指定化合物、または（ｃ）独立して治療に有効な量のある化合物と独立して副次的に治療に有効な量の他の化合物を包含し得る。本発明は、一緒に投与する段階、一緒に投与する量またはそのような段階と量の両方が一緒になって所望の薬剤効果をもたらすような前記組み合わせのいずれかを特徴とする。そのように一緒に投与する利点には、その一緒に投与した作用剤の１種以上が示す副作用プロファイル（ｓｉｄｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ）が改善されることが含まれ得る。
【０１０５】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０１０６】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
【０１０７】
【表１】
0004653935.tif 000026
【０１０８】
本発明の化合物の調製は下記の反応スキームを用いて実施可能である。下記のスキームで用いる出発材料および反応体は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎなどの如き特殊化学品販売業者から商業的に入手可能であるか、或は別法として、本分野の通常の技術者はそれらを容易に調製することができるであろう。ある化合物が本発明の２つ以上の反応スキームで調製可能な場合、そのようなスキームの選択は本分野の通常の技術者が有する能力の範囲内である自由裁量の問題である。
【０１０９】
本発明に従う化合物調製方法によって立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体は通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離可能である。そのような化合物はラセミ混合物の形態で調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。そのような化合物を標準技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーで分離しそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分割を行うことも可能である。
【０１１０】
本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
式Ｉで表される化合物を合成するスキーム
本開示はスキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩを包含する。
【０１１１】
【化２５】
0004653935.tif 000027
【０１１２】
前記スキームＩに従い、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ａ３が硫黄でありそしてＱ１、ＲＭ、Ｌ３およびＱ３が場合によりいろいろである本発明の式Ｉで表される化合物を調製する。
【０１１３】
スキームＩでは、最初に、場合により置換されていてもよい化合物１に塩基、好適には有機金属塩基（例えばｎ−ＢｕＬｉ、ＬＴＭＰ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、より好適にはｔ−ＢｕＬｉ）による処理を溶媒、例えばジエチルエーテル、ベンゼン、ＤＭＥ、または好適にはＴＨＦ中で低温勾配（好適には−７８℃から０℃に至る）で受けさせた後にアルデヒドＲＭＣＨＯによる処理を低温（好適には−７８℃）で受けさせることで、化合物２を生じさせる。次に、化合物２にハロゲン化物Ｘ−Ｌ３−Ｑ３［ここで、Ｘは好適には塩素である］による処理を塩基（例えばＮａＨ、ＫＯＨ、または好適にはアセトンに入れておいたＫ２ＣＯ３）の存在下で受けさせることで化合物３を生じさせる。化合物３に酸化剤（例えばＫＭｎＯ４、ＰＣＣ、ＰＤＣ、「Ｓｗｅｒｎ」酸化試薬、例えば（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ、または好適にはＣＨ２Ｃｌ２に入れておいたＭｎＯ２）による処理を受けさせることで本発明の所望化合物５を生じさせる。別法として、化合物２にＢｒ−Ｌ３−Ｃｌによる処理を塩基（例えばＮａＨ、ＫＯＨ、または好適にはアセトンに入れておいたＫ２ＣＯ３）の存在下で受けさせることで化合物４を生じさせることも可能である。化合物４に酸化剤、好適にはＣＨ２Ｃｌ２に入れておいたＭｎＯ２による処理を受けさせることで化合物６を生じさせた後、第一級もしくは第二級アミンＱ３−Ｈによる処理を塩基（例えばＫ２ＣＯ３／アセトン）の存在下で受けさせることで本発明の所望化合物５を生じさせてもよい。更に、別法として、化合物４に第一級もしくは第二級アミンＱ３−Ｈによる処理を塩基（例えばＫ２ＣＯ３／アセトン）の存在下で受けさせることで化合物３を生じさせた後、それに酸化剤、好適にはＣＨ２Ｃｌ２に入れておいたＭｎＯ２による処理を受けさせることで、再び本発明の所望化合物５を生じさせることも可能である。
【０１１４】
【化２６】
0004653935.tif 000028
【０１１５】
前記スキームＩＩに従い、Ｑ１がメチルであり、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ａ３が硫黄でありそしてＲＭ、Ｌ３およびＱ３が場合によりいろいろである本発明の式Ｉで表される化合物を調製する。
【０１１６】
スキームＩＩでは、アルファ−ブロモケトン７にメチルアミンによる処理をジエチルエーテル中で受けさせた後、無水ホルミル酢酸（無水酢酸と蟻酸の反応で前以て生じさせておいた）の溶液による処理を受けさせることで化合物８を生じさせる。化合物８に蟻酸エチルおよびアルコキサイド（例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサド、または好適にはナトリウムエトキサイド）による処理を溶媒、例えばベンゼン、または好適にはＴＨＦ中で受けさせた後、冷却しそして塩酸（１０％）およびチオシアン酸カリウムによる処理を受けさせることで化合物９を生じさせる（Ｒ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１、１９４９、６４４を参照）。次に、化合物９にハロゲン化物Ｘ−Ｌ３−Ｑ３［ここで、Ｘは好適には塩素である］による処理を塩基（例えばＮａＨ、ＫＯＨ、または好適にはＣｓ２ＣＯ３）の存在下で受けさせることで、本発明の所望化合物５ａを生じさせる。
【０１１７】
【化２７】
0004653935.tif 000029
【０１１８】
前記スキームＩＩＩに従い、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ａ３がＮＨ、ＮＲ３、酸素または硫黄でありそしてＱ１、ＲＭ、Ｌ３およびＱ３が場合によりいろいろである本発明の式Ｉで表される化合物を調製する。スキームＩを用いて出発材料（５ｂ）の調製を行う。反応体Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３のＬ３は式５ｂおよび式１０（両方ともスキームＩＩＩ）のＬ３から独立している。
【０１１９】
スキームＩＩＩでは、化合物５ｂ（この場合のＱ４は水素である）に酸化剤、好適には酢酸に入れておいた過酸化水素またはジクロロメタンもしくはジエチルエーテルに入れておいた３−クロロパーオキシ安息香酸による処理を受けさせることで化合物１０を生じさせる。化合物１０にＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３による処理を塩基（例えばＫＨ、または好適にはＮａＨ）の存在下の溶媒、例えばＤＭＦ、ベンゼン、ＤＭＥ、または好適にはＴＨＦなど中で受けさせることで本発明の所望化合物１１を得る。
【０１２０】
【化２８】
0004653935.tif 000030
【０１２１】
前記スキームＶＩＩに従い、Ｍが−ＣＨ２ＲＭであり、Ｑ１がメチルであり、Ａ３が硫黄または酸素でありそしてＲＭ、Ｌ３およびＱ３が場合によりいろいろである本発明の式Ｉで表される化合物を調製する。スキームＩ、ＩＩＩ、ＩＸまたはＸを用いて出発材料（２５）を生じさせることができる。
【０１２２】
化合物２５に還元を「Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ」条件、即ちそれにヒドラジンによる処理を塩基（例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、または好適にはＫｏｔ−Ｂｕ）の存在下の溶媒、例えばエチレングリコール、または好適にはブタノールなど中で高温（例えば１００℃）で受けさせることで本発明の所望化合物２６を得る。
【０１２３】
【化２９】
0004653935.tif 000031
【０１２４】
前記スキームＶＩＩＩに従い、Ｍが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭであり、Ｑ１がメチルであり、Ａ３が硫黄または酸素でありそしてＬ３、Ｑ３およびＲＭが場合によりいろいろである本発明の式Ｉで表される化合物を調製する。スキームＩ、ＩＩＩ、ＩＸまたはＸを用いて出発材料（２５）を生じさせることができる。
【０１２５】
化合物２５に塩酸ヒドロキシルアミンによる処理をＮａＯＡｃ、または好適にはピリジンの存在下のアルコール溶媒（例えばメタノール、または好適にはエタノール）中で高温（例えば８０℃）で受けさせることで本発明の所望オキシム化合物２７を生じさせる。
【０１２６】
【化３０】
0004653935.tif 000032
【０１２７】
前記スキームＩＸに従い、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ｑ１がメチルでありそしてＡ３、Ｌ３、Ｑ３およびＲＭが場合によりいろいろである本発明の式Ｉで表される化合物を調製する。
【０１２８】
化合物２０に有機リチウム塩基（例えばＬＤＡ、ｔ−ＢｕＬｉ、または好適にはｎ−ＢｕＬｉ）による処理を低温（好適には−７８℃）の溶媒、例えばＤＭＥ、ジエチルエーテル、または好適にはＴＨＦ中など中で受けさせた後に有機ジスルフィド、好適にはジフェニルジスルフィドによる処理を受けさせることで化合物２８を生じさせる。化合物２８に塩基（例えばＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、または好適にはＬＴＭＰ）による処理を低温（好適には−７８℃）の溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせた後にアルデヒドＲＭＣＨＯによる処理を受けさせることで化合物２９を得る。化合物２９に酸化剤（例えばＫＭｎＯ４、ＰＣＣ、ＰＤＣ、「Ｓｗｅｒｎ」酸化試薬、例えば（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ、または好適にはＣＨ２Ｃｌ２に入れておいたＭｎＯ２）による処理を受けさせることで化合物３０を生じさせ、これに酸化剤（例えば酢酸に入れておいた過酸化水素、ジクロロメタンに入れておいた３−クロロパーオキシ安息香酸、または好適にはジエチルエーテルに入れておいた３−クロロパーオキシ安息香酸）による処理を受けさせることで化合物３１を生じさせる。化合物３１にＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３による処理を塩基（例えばＫＨ、または好適にはＮａＨ）の存在下の溶媒、例えばＤＭＦ、ベンゼン、ＤＭＥ、または好適にはＴＨＦなど中で受けさせることで本発明の所望化合物２５を得る。
【０１２９】
【化３１】
0004653935.tif 000033
【０１３０】
前記スキームＸに従い、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ｑ１がメチルでありそしてＡ３、Ｌ３、Ｑ３およびＲＭが場合によりいろいろである本発明の式Ｉで表される化合物を調製する。出発材料はスキームＩＸで得た化合物２８である。
【０１３１】
化合物２８に酸化剤（例えば酢酸に入れておいた過酸化水素、または好適にはジエチルエーテルに入れておいた３−クロロパーオキシ安息香酸）による処理を受けさせることで化合物３２を生じさせる。化合物３２にＨ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３による処理を塩基（例えばＫＨ、または好適にはＮａＨ）の存在下の溶媒、例えばＤＭＦ、ベンゼン、ＤＭＥ、または好適にはＴＨＦなど中で受けさせることで化合物３３を得る。化合物３３に塩基（例えばＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、または好適にはＬＴＭＰ）による処理を低温（好適には−７８℃）の溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせた後にアルデヒドＲＭＣＨＯによる処理を受けさせることで化合物３４を得る。化合物３４に酸化剤（例えばＫＭｎＯ４、ＰＣＣ、ＰＤＣ、「Ｓｗｅｒｎ」酸化試薬、例えば（ＣＯＣｌ）２／ＤＭＳＯ／Ｅｔ３Ｎ、または好適にはＣＨ２Ｃｌ２に入れておいたＭｎＯ２）による処理を受けさせることで本発明の所望化合物２５を得る。
【０１３２】
【化３２】
0004653935.tif 000034
【０１３３】
前記スキームＸＩに従い、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、Ｑ１がメチルであり、Ａ３が硫黄、スルホキサイドまたはスルホンであり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミンまたはジメチルアジノイルでありそしてＲＭが場合によりいろいろである本発明の式Ｉで表される化合物を調製する。一般的には、スキームＸを用いて適切に置換されている２５（即ち化合物３５）を生じさせることで出発材料（３５）の調製を行う。ＲＭが水素の場合、スキームＸで３３に１）ＬＴＭＰおよび２）ＤＭＦによる処理を受けさせることでそれから化合物３５を直接得る。また、スキームＩまたはＩＩＩを用いて出発材料を調製することも可能である。
【０１３４】
化合物３５に酢酸に入れておいた過酸化水素による処理を受けさせることで本発明の所望化合物３６を所望酸化状態の混合物として生じさせる。この生成物の混合物をクロマトグラフィー（例えばシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー）で分離する。
【０１３５】
【化３３】
0004653935.tif 000035
【０１３６】
前記スキームＸＩＩに従い、ＭがＣＨ２ＲＭであり、ＲＭが場合により置換されていてもよい−ＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＣ１−７アルキルであるか或はそれらが結合している窒素と一緒になって４員から７員の窒素複素環を形成している］であり、Ｑ１がメチルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルでありそしてＱ３がＮ−ピペリジルである本発明の式Ｉで表される化合物を調製する。スキームＸを用いて適切に置換されている３３（即ちＡ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルでありそしてＱ３がＮ−ピペリジルである）を生じさせることを通して、出発材料である化合物３７を生じさせる。次に、スキームＸで３３に１）ＬＴＭＰおよび２）ＤＭＦによる処理を受けさせることでそれから化合物３７を直接得る。
【０１３７】
化合物３７にアミンによる処理を還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮ、または好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの存在下の溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ、または好適には１，２−ジクロロエタンなど中で受けさせることで本発明の所望化合物３８を得る。
【０１３８】
本発明は、ヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性を加減する能力を有する一連の複素環式誘導体を提供する。そのような複素環には、２−と５−置換基の両方を含有するＮ（１）−置換イミダゾールが含まれる。
【０１３９】
【化３４】
0004653935.tif 000036
【０１４０】
イミダゾール環のＮ（１）位がメチルで置換されている本発明のいろいろな化合物が例外的な活性を示すことを見いだした。
【０１４１】
本発明の化合物がヒスタミンＨ３受容体と結合する効率をヒトヒスタミンＨ３受容体（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、１１０７）を用いて測定した。ヒトの病気の治療で新しい治療法を同定しようとする時にはヒト受容体を用いた選別を行うことが特に重要である。従来の結合検定は例えばラットのシナプトソーム（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍｅｓ）（Ｇａｒｂａｒｇ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２、２６３、３０４）、ラットの皮質膜（Ｗｅｓｔ他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、６１０）およびモルモットの脳（Ｋｏｒｔｅ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０、９７８）に頼っていた。齧歯類および霊長類から得たＨ３受容体とヒトＨ３受容体の活性を比較する最近の比較試験により、齧歯類および霊長類の受容体が示す個々の薬理とヒト受容体が示す薬理に大きな差があることが示された（Ｗｅｓｔ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９、２３３；Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００、２９３、７７１−７７８）。
【０１４２】
本発明は、また、ヒスタミンＨ３受容体によって加減される病気または状態の治療で用いるに有用な方法も提供し、そのような病気または状態には、これらに限定するものでないが、睡眠／覚醒および覚醒／覚生障害、偏頭痛、喘息、痴呆、穏やかな認識障害（前痴呆）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、注意力欠如多動障害、学習および記憶障害、精神分裂病、上気道アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、物質乱用、双極性病、躁病障害および鬱病が含まれる。
【０１４３】
本発明は、また、ヒスタミンＨ３受容体によって加減される障害または状態の治療で他の受容体（これには、これらに限定するものでないが、ヒスタミンＨ１受容体およびヒスタミンＨ２受容体が含まれる）を加減する化合物と組み合わせて用いるに有用な組成物および方法も提供する。本発明の化合物、組成物および方法は、また、ヒスタミンＨ３受容体によって加減される障害または状態（例えば鬱病または他のＣＮＳ障害）の治療で選択的セロトニン再吸収抑制剤（ＳＳＲＩ）、例えばＰＲＯＺＡＣ（商標）などおよび選択的ノレピネフリン吸収抑制剤である化合物と組み合わせて用いるに有用である。
【０１４４】
本発明はヒスタミンＨ３拮抗剤活性に関連したいろいろな障害を治療する方法を提供し、ここでは、本発明の化合物または前記化合物を含んで成る組成物をそのような治療を必要としている被験体に治療有効量で投与することで治療を行う。また、開示した少なくとも１種の化合物を投与しかつヒスタミンＨ１受容体を加減する化合物、ヒスタミンＨ２受容体を加減する化合物、ＳＳＲＩ［例えばＰＲＯＺＡＣ（商標）］および選択的ノレピネフリン吸収抑制化合物およびこれらを組み合わせた組成物から選択される少なくとも１種の作用剤を投与することを含んで成る共投与方法も本発明に包含させる。共投与には、一緒に調合しておいた組み合わせまたは個々別々の調合物を本質的に同時に投与することおよび個別の調剤をいろいろな時間に投与することが含まれる。
【０１４５】
本発明は、Ｈ３受容体が介在する障害および状態を治療する方法、特に注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する（即ち、注意および／または記憶保持を向上させる）方法を提供し、この方法は、本明細書に明記する如き化合物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。本化合物を通常の投与経路のいずれかで被験体に投与してもよく、そのような投与経路には、これらに限定するものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口が含まれる。ＡＤＨＤの治療に有効な本化合物の量は被験体の体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから２０ｍｇの範囲である。
【０１４６】
本発明は痴呆および／またはアルツハイマー病を治療する方法を提供し、この方法では、本発明の化合物がヒスタミンＨ３拮抗薬（Ｐａｎｕｌａ他、Ａｂｓｔｒ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、２１、１９９７）として作用する。
【０１４７】
本発明は（Ｙｏｋｏｙａｍａ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４、１２９）に従うてんかんを治療する方法を提供し、この方法では、本発明の化合物がヒスタミンＨ３拮抗薬として作用する。
【０１４８】
本発明は文献であるＭａｃｈｉｄｏｒｉ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９２、５９０、１８０が基になったナルコレプシーおよび／または摂食障害を治療する方法を提供し、この方法では、本発明の化合物がヒスタミンＨ３拮抗薬として作用する。
【０１４９】
本発明は文献であるＢａｒｎｅｓ他、Ａｂｓｔｒ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３、１９、１８１３が基になった乗り物酔い、めまい、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）そして学習および記憶障害から成る群から選択される１種以上の障害または状態を治療する方法を提供し、この方法では、本発明の化合物がヒスタミンＨ３拮抗薬として作用する。
【０１５０】
本発明は文献であるＳｃｈｌｉｃｋｅｒ他、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、３５３、２９０−２９４が基になった精神分裂病を治療する方法を提供し、この方法では、本発明の化合物がヒスタミンＨ３拮抗薬として作用する。
【０１５１】
本発明は上気道アレルギー反応を治療する方法を提供し、この方法では、本発明の化合物を単独またはヒスタミンＨ１拮抗薬と組み合わせて投与する。そのような有用性は米国特許第５，２１７，９８６号、５，３５２，７０７号および５，８６９，４７９号に報告されている。
【０１５２】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量したエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料を薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を１から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１５３】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。非経口投与の場合、無菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望まれる時には、一般に適切な防腐剤を入れておいた等浸透圧性調剤を用いる。
【０１５４】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮搬送系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬管理全体に渡って連続的であろう。
【０１５５】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１５６】
また、本発明の化合物をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０１５７】
また、本化合物の分子を結合させたモノクローナル抗体を個々の担体として用いて本発明の化合物を搬送することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させおくことも可能である。そのような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤の徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、そしてヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などと結合させておくことも可能である。
【０１５８】
本発明の化合物は前記組成物のいずれかの形態でヒスタミンＨ３受容体によって加減される障害または状態（例えばＡＤＨＤ）の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬管理に従って投与可能である。
【０１５９】
本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から１，０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき被験体の症状によって投薬量を調整して、本活性材料を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２０ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０２ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日、特に体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の管理で投与してもよい。
【０１６０】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、調剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１６１】
また、本明細書に明記した如き化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物を用いることでも本発明に記述する治療方法（例えばＡＤＨＤ治療方法）を実施することができる。このような薬剤組成物の本化合物含有量は約５ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そして選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な薬剤賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態には無菌溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１６２】
本発明は、また、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、非侵入性インビボ画像形成技術および／または吸収／分布／代謝／排泄（ＡＤＭＥ）試験で用いるに有用な同位体標識化合物も提供する。陽電子射出断層撮影法では陽電子を射出する放射性同位元素を分子プローブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ）として用いる。陽電子を射出する核種、例えば１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏまたは１８Ｆなどを含有する化合物を被験体に投与して、合致技術を用いて消減放射線を電子的に検出することができる。ＰＥＴ測定を用いて、例えば受容体の位置および密度に関する情報を得ることができる（Ｐｈｅｌｐｓ，Ｍ．Ｅ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、２０００、９７、９２２６−９２３３）。本発明で適切な標識を付けておいた化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を研究する時の有用な分子プローブおよび診断具になる。特に、１８Ｆ標識化合物に興味が持たれ、これの調製は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを用いてニトロで置換されている電子不足フェニル前駆体に求核芳香置換を受けさせることで実施可能である。求核フッ素置換は、不活性な雰囲気下、非加水分解性溶媒中で無水条件下、通常は相移動剤、例えばＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２（商標）また炭酸水素テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムなどの存在下で実施可能である（Ｄｉｎｇ，Ｙ．−Ｓ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、３４、７６７−７７１）。
【０１６３】
本明細書の全体に渡って文献を引用する。これらの文献は、本明細書が関係する最新技術をより詳細に記述するように引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。
【０１６４】
以下に示す実施例（実施例Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ，ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩＩ）は本発明の説明を意図するものであり、本発明を限定することを意図するものでない。
【実施例】
【０１６５】
実施例１
（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノンの調製
【０１６６】
【化３５】
0004653935.tif 000037
【０１６７】
本実施例はスキームＩに従う式Ｉ（式中、Ｍは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭはｐ−クロロフェニルであり、Ａ３は硫黄であり、Ｌ３はエチルであり、Ｑ３はジメチルアミノであり、そしてＱ１はメチルである）の化合物の調製について記述する。
【０１６８】
段階Ａ：（４−クロロフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールの調製
【０１６９】
【化３６】
0004653935.tif 000038
【０１７０】
−７８℃で無水窒素下で２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（１．０ｇ）（３０ｍＬのＴＨＦ中）を１．７Ｍ（ペンタン中）のｔ−ブチルリチウム（１１．３ｍＬ）で処理した。１５分間撹拌後、反応混合物を０℃に暖めた。３０分後に、反応物を−７８℃に冷却し、４−クロロベンズアルデヒド（１．５ｇ）（２０ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。１時間後に、反応物を生理食塩水（１００ｍＬ）でクエンチし、室温に緩徐に暖めた。この混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）間に分配した。有機部分を分離し、生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に懸濁させ、濾取すると、白色粉末（４．４ｇ、６６％）として式Ｉの化合物（ここで、Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３がチオール（ＳＨ）であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が存在せず、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールとしても知られている）を与えた。Ｍ計算値＝２５４、Ｍ＋Ｈ測定値＝２５５。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ２ＯＳＣｌの計算値：Ｃ５１．８７，Ｈ４．３５，Ｎ１１．００；測定値Ｃ５１．９７，Ｈ４．２５，Ｎ１０．８１．
段階Ｂ：（４−クロロフェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールの調製
【０１７１】
【化３７】
0004653935.tif 000039
【０１７２】
実施例１、段階Ａからの生成物（０．１ｇ）（４ｍＬのアセトン中）を炭酸カリウム（０．５ｇ）、次に塩化ジメチルアミノエチル（０．２ｇ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌させ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）と生理食塩水（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、生理食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると粗生成物を与えた。粗生成物を、溶離剤として２％メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、式Ｉの化合物（式中、Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がエチルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られている）０．０８ｇ（６９％収率）を与えた。Ｍ計算値＝３２５、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２６。
【０１７３】
段階Ｃ：（４−クロロフェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］メタノンの調製
実施例１、段階Ｂの生成物（０．０７ｇ）（２ｍＬのジクロロメタン中）をＭｎＯ２（０．０５ｇ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌させた。混合物をケイソウ土（５ｇ）のパッドをとおして濾過し、濃縮すると、（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（０．０６ｇ、８７％）を与えた。Ｍ計算値３２３、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．６６（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｄｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで測定する時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
【０１７４】
段階Ｄ：スキームＩ並びに実施例Ｉ、段階Ａ、ＢおよびＣに従って調製された更なる化合物
式Ｉの下記の化合物をスキームＩ並びに実施例Ｉ、段階Ａ、ＢおよびＣに従い、そして試薬を置換し、必要に応じて反応条件を調整することにより調製した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づいた有効な生物学的活性を有することが見いだされた。
【０１７５】
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝３３９、Ｍ＋Ｈ測定値＝３４０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ）１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）を示す式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３がチオール（ＳＨ）であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が存在せず、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝２９８、Ｍ−測定値＝２９８を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が４−メチルペンチルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−メチルペンチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝３３８、Ｍ＋Ｈ測定値＝３３９を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が４−メチルペンチルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−メチルペンチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３３６、Ｍ＋Ｈ測定値＝３３７を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝３７９、Ｍ＋Ｈ測定値＝３８０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｓ，４Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｍ，６），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）を示す式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がエチルであり、Ｑ３がテトラヒドロピラン−２−イルオキシであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝３８２、Ｍ＋Ｈ測定値＝３８３、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ）を示す式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が２−ヒドロキシエチルであり、そしてＱ１がメチルであり、２−｛５−［（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル｝−エタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝２９８、Ｍ＋Ｈ測定値＝２９９を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がエチルであり、Ｑ３がシクロヘキシルスルファニルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−シクロヘキシルスルファニル−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝３９６、Ｍ＋Ｈ測定値＝３９７を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がエチルであり、Ｑ３がテトラヒドロピラン−２−イルオキシであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３８０、Ｍ＋Ｈ測定値＝３８１を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が２−ヒドロキシエチルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝２９６、Ｍ＋Ｈ測定値＝２９７を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がエチルであり、Ｑ３がシクロヘキシルスルファニルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロ−フェニル）−［２−（２−シクロヘキシルスルファニル−エチルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄｍ），７．３９（ｄｍ），３．８２（ｓ），３．４１−３．３８（ｍ），２．９０−２．８１（ｍ）を有する式Ｉの化合物、および
Ｍが水素であり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、ジメチル−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロピル］−アミンとしても知られ、Ｍ計算値＝１９９、Ｍ＋Ｈ測定値＝２００を有する式Ｉの化合物。
実施例ＩＩ
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０１７６】
【化３８】
0004653935.tif 000040
【０１７７】
本実施例はスキームＩに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルである］の調製を示す。あるいはまた、本化合物をスキームＩＩ、ＩＸおよびＸに従って調製することができる。
【０１７８】
段階Ａ：（４−クロロフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールの調製
【０１７９】
【化３９】
0004653935.tif 000041
【０１８０】
実施例Ｉ、段階Ａの生成物（０．０９ｇ）（２ｍＬのアセトンおよび２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を炭酸カリウム（０．２ｇ）、次に１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．１１ｇ）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌させ、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）と生理食塩水（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、生理食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると粗生成物を与えた。粗生成物を、溶離剤として２〜５％メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（０．０８ｇ、６９％）、Ｍ計算値＝３３０、Ｍ＋Ｈ測定値＝３３１、を与えた。
【０１８１】
段階Ｂ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０１８２】
【化４０】
0004653935.tif 000042
【０１８３】
実施例ＩＩ、段階Ａの生成物（２．１ｇ）を実施例Ｉ、段階Ｃに記載のものと同様な条件（ＭｎＯ２、０．３ｇ）にさらすと、（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（１．７ｇ、８１％）を与えた。
【０１８４】
段階Ｃ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
実施例ＩＩ、段階Ｂの生成物（０．４２ｇ）（２５ｍＬのアセトン中）を炭酸カリウム、次にジメチルアミン塩酸（０．４２ｇ）で処理した。混合物を６０℃で１晩撹拌させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、生理食塩水（２×７０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗生成物を与えた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜１０％メタノール（２Ｍアンモニア）／ジクロロメタン）により精製すると、（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（２５ｍｇ、６％）を与えた、Ｍ計算値＝３３７、Ｍ＋Ｈ測定値＝３３８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．７３（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｄｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０−１．９１（ｍ，２Ｈ）。本化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイで測定した時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
【０１８５】
段階Ｄ：スキームＩ並びに実施例ＩＩ、段階Ａ、ＢおよびＣに従って調製された更なる化合物
式Ｉの下記の化合物をスキームＩ並びに実施例ＩＩ、段階Ａ、ＢおよびＣに従い、そして試薬を置換し、必要に応じて反応条件を調整することにより調製した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づいた有効な生物学的活性をもつことが見いだされた。
【０１８６】
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が３−クロロプロピルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝３７４、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７５を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１メチルであり、（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝４２３，Ｍ＋Ｈ測定値＝４２４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）を示す式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が４−モルホリニルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝３８１、Ｍ＋Ｈ測定値＝３８２を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が４−モルホリニルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３７９、Ｍ＋Ｈ測定値＝３８０を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がシクロヘキシルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［２−（３−シクロヘキシルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４３５、Ｍ＋Ｈ測定値＝４３６を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がベンジルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、［２−（３−ベンジルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４４３、Ｍ＋Ｈ測定値＝４４４を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が４−チオモルホリニルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４３９、Ｍ＋Ｈ測定値＝４４０を有する式Ｉの化合物、および
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３７７、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），１．３６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物。
実施例ＩＩＩ
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメタノンの調製
【０１８７】
【化４１】
0004653935.tif 000043
【０１８８】
本実施例はスキームＩに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルである］の調製を示す。
【０１８９】
段階Ａ：（４−ブロモフェニル）−（２−メルカプト−３−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールの調製
【０１９０】
【化４２】
0004653935.tif 000044
【０１９１】
実施例Ｉ、段階Ａの調製を２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（５．０ｇ）および４−ブロモベンズアルデヒド（９．７ｇ）を使用して実施すると、白色固体（３．０ｇ、２３％）として前記に同定された化合物を与えた。Ｍ計算値＝２９８、Ｍ＋Ｈ測定値＝２９９。
【０１９２】
段階Ｂ：（４−ブロモフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
【０１９３】
【化４３】
0004653935.tif 000045
【０１９４】
実施例ＩＩＩ、段階Ａの生成物（３．０ｇ）を、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．１ｇ）を使用して実施例ＩＩ、段階Ａに記載のものと同様な条件にさらすと、無色の油として主題化合物（２．９ｇ、７７％）を与えた。Ｍ計算値＝３７４、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７５。
【０１９５】
段階Ｃ：（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
【０１９６】
【化４４】
0004653935.tif 000046
【０１９７】
実施例ＩＩＩ、段階Ｂの生成物（０．１１ｇ）（５ｍＬのアセトンおよび５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）をピペリジン（０．２２ｇ）および炭酸カリウム（１．８ｇ）で処理した。反応混合物を１６時間撹拌させ、次に酢酸エチル（７５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）間に分配した。有機部分を生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。残留物を、溶離剤として２〜５％メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製すると主題化合物（０．２７ｇ、５５％）を与えた。Ｍ計算値＝４２３、Ｍ＋Ｈ測定値＝４２４。
【０１９８】
段階Ｄ：（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン
実施例ＩＩＩ、段階Ｃの生成物（０．０５ｇ）を実施例Ｉ、段階Ｃに記載のものと同様な条件（ＭｎＯ２、０．０５ｇ）にさらすと、主題化合物（０．０１ｇ、２０％）を与えた。Ｍ計算値＝４２１、Ｍ＋Ｈ測定値＝４２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｔｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。本化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイにより測定される時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
【０１９９】
段階Ｅ：スキームＩ並びに実施例ＩＩＩ、段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従って調製された更なる化合物
式Ｉの下記の化合物をスキームＩ並びに実施例ＩＩＩ、段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従い、そして試薬を置き換え、必要に応じて反応条件を調整することにより調製した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づいた有効な生物学的活性をもつことが見いだされた。
【０２００】
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３がは硫黄であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が３−クロロプロピルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝３３０、Ｍ＋Ｈ測定値＝３３１を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３８１，Ｍ＋Ｈ測定値＝３８２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，８．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−（３，４−ジデヒドロピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロ−フェニル）−｛２−［３−（３，４−ジデヒドロピペリジン−１−イル）−プロピルスルファニル］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３７５、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，７Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が４−チオモルホリニルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロ−フェニル）−［３−メチル−２−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３９５、Ｍ＋Ｈ測定値＝３９６を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−［１，４’］ビピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、［２−（３−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４６０、Ｍ＋Ｈ測定値＝４６１を有する式Ｉの化合物、および
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が３−クロロプロピルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［２−（３−クロロ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３７２、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７３を有する式Ｉの化合物。
実施例ＩＶ
（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンの調製
【０２０１】
【化４５】
0004653935.tif 000047
【０２０２】
本実施例はスキームＩＩに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がエチルであり、Ｑ３が２−（１−メチル−ピロリジル）であり、そしてＱ１がメチルである］の調製を教示する。
【０２０３】
段階Ａ：（４−クロロフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン
【０２０４】
【化４６】
0004653935.tif 000048
【０２０５】
モノメチルアミン（１８６ｇ、６モル）、の−５℃溶液（２Ｌのジエチルエーテル中）に、ｐ−クロロフェンアシルブロミド（４６６ｇ、２モル）の溶液（６Ｌのジエチルエーテル中）を添加した。添加中、温度を０℃に維持し、２時間撹拌を継続した。エ−テルおよび過剰アミンを真空蒸溜するとスラリー（３Ｌ）を残した。スラリーを、無水酢酸（８１６ｍＬ）およびギ酸（９８％、３５４ｍＬ）の溶液を加熱することにより調製された冷ホルミル酢酸無水物（ｆｏｒｍｙｌ  ａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）に添加した。混合物を冷蔵庫中に１晩貯蔵した。次に固体を濾過し、ベンゼンで抽出した。エ−テルを真空蒸溜し、残留物をベンゼンに溶解し、水および生理食塩水で完全に洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムおよび木炭上で乾燥した。濾取および溶媒の蒸発後、油をジエチルエーテル中に溶解し、種結晶にした。生成物が沈殿し、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄すると、付加物８（１５５ｇ）を生成した。この化合物を更に精製することなく維持した。
【０２０６】
無水ベンゼン（２５ｍＬ）の溶液にＮａＨ（５４．４％、１．０６ｇ）、次に無水エタノール（１．１５ｇ）を添加した。Ｈ２発生終結後、ギ酸エチル（５．９２ｇ）、次に付加物８（４．２３ｇ）を添加した。混合物を７２時間撹拌させた。次に溶媒を蒸発させ、残留物を水およびベンゼン／ジエチルエーテル（１：１）で処理した。水性層を酸性化し、有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで２回抽出した。合わせた水性抽出物を酸性化し、溶液が均質になるまで、暖めながらエタノール（９５％）を添加した。チオシアン酸カリウム（４．０ｇ）を添加し、蒸気浴上での２．５時間の加熱後に、結晶を回収すると、イミダゾール９（０．７ｇ）（４−クロロフェニル）−（２−メルカプト−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノンを与えた。Ｍ計算値＝２５２、Ｍ＋Ｈ測定値＝２５３。
【０２０７】

段階Ｂ：（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンの調製
実施例ＩＶ、段階Ａからの生成物（０．１５ｇ）を２−（２−クロロエチル−１−メチル−ピロリジン塩酸（０．１６ｇ）を使用して、実施例ＩＩ、段階Ｃに記載のものと同様な条件にさらすと、（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン（０．０２５ｇ、１１％）を与えた。Ｍ計算値＝３６３、Ｍ＋Ｈ測定値＝３６４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．４８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイにより測定される時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
【０２０８】
段階Ｃ：スキームＩＩ並びに実施例ＩＶ、段階ＡおよびＢに従って調製された更なる化合物
式Ｉの下記の化合物をスキームＩＩ並びに実施例ＩＶ、段階ＡおよびＢに従い、そして試薬を置き換え、必要に応じて反応条件を調整することにより調製した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づいた有効な生物学的活性をもつことが見いだされた。
【０２０９】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３が２−メチルプロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−２−メチル−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３５１、Ｍ＋Ｈ測定値＝３５２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｍ，９Ｈ），１．０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が４−（１−メチル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロ−フェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピロリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３４９、Ｍ＋Ｈ測定値＝３５０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）１．９０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−（４−メチル−ピペラジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロ−フェニル）−｛３−メチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３９２、Ｍ＋Ｈ測定値＝３９３、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７−７．７２（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．３２（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、および
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３０３、Ｍ＋Ｈ測定値＝３０４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．１（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物。
実施例Ｖ
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０２１０】
【化４７】
0004653935.tif 000049
【０２１１】
本実施例はスキームＩＩＩに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルである］の調製を教示する。
【０２１２】
段階Ａ：（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールの調製
【０２１３】
【化４８】
0004653935.tif 000050
【０２１４】
実施例Ｉ、段階Ａの生成物（３．３５ｇ）を、アルキル化剤としてブロモプロパン（１．４ｍＬ）を使用したことを除いて実施例Ｉ、段階Ｂに記載のものと同様な条件にさらすと、（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（２．６９ｇ、７１％）を与えた。Ｍ計算値＝２９６、Ｍ＋Ｈ測定値＝２９７。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ２ＯＳＣｌの計算値：Ｃ５６．６５，Ｈ５．７７，９．４４；測定値Ｃ５５．８８，Ｈ５．８８，Ｎ９．８４．

段階Ｂ：（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノンの調製
【０２１５】
【化４９】
0004653935.tif 000051
【０２１６】
実施例Ｖ、段階Ａの生成物（２．６９ｇ）を、実施例Ｉ、段階Ｃに記載のものと同様な条件（ＭｎＯ２、３．３９ｇ）にさらすと、（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−プロピルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン（２．６７ｇ、８５％）を与えた。Ｍ計算値＝２９４、Ｍ＋Ｈ測定値＝２９５．Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２ＯＳＣｌの計算値：Ｃ５７．０４，Ｈ５．１３，９．５０；測定値Ｃ５７．２３，Ｈ４．９９，Ｎ９．４３．

段階Ｃ：（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（プロパン−１−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０２１７】
【化５０】
0004653935.tif 000052
【０２１８】
０℃の実施例Ｖ、段階Ｂの生成物（２．２６ｇ）（３００ｍＬのジクロロメタン中）を、３−クロロペルオキシ安息香酸、５７％（２．５８ｇ）で処理した。２時間後、反応混合物を室温に暖めた。１晩撹拌後、更なる３−クロロペルオキシ安息香酸、５７％（１．６ｇ）を添加した。４時間後、反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機部分を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、（４−クロロ−フェニル）−［３−メチル−２−（プロパン−１−スルホニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン（２．３ｇ、９３％）を与えた。Ｍ計算値＝３２６、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２７．Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ３ＳＣｌの計算値：Ｃ５１．４５，Ｈ４．６３，Ｎ８．５７；測定値Ｃ５１．７３，Ｈ４．５５，Ｎ８．５６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】

段階Ｄ：（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（０．０８ｇ）（１０ｍＬのＴＨＦ中）をＮａＨ（鉱油中６０％、０．０２ｇ）で処理した。３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、実施例Ｖ、段階Ｃの生成物（０．１２５ｇ）（５ｍＬのＴＨＦ中）を添加した。１晩撹拌後、反応混合物を生理食塩水と酢酸エチル間に分配した。有機部分を分離し、生理食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中１〜４％のメタノールの勾配溶離を使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（４−クロロ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（０．０７、５１％）を白色固体として与えた。Ｍ計算値＝３７５、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ  ｄｄ（Ｊ＝２３．２，９．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイにより測定される時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
【０２２０】
段階Ｅ：スキームＩＩＩ並びに実施例Ｖ、段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従って調製された更なる化合物
式Ｉの下記の化合物をスキームＩＩＩ並びに実施例Ｖ、段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従い、そして試薬を置き換え、必要に応じて反応条件を調整することにより調製した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づいた有効な生物学的活性をもつことが見いだされた。
【０２２１】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３がスルホキシド（Ｓ＝Ｏ）であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３がメチルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロ−フェニル）−（２−メタンスルフィニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝２８３、Ｍ＋Ｈ測定値＝２８３を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がエチルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３４７、Ｍ＋Ｈ測定値＝３４８、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３６１、Ｍ＋Ｈ測定値＝３６２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３がＮＨであり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３２（ｔｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４０５、Ｍ＋Ｈ測定値＝４０６を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモ−フェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４０５、Ｍ＋Ｈ測定値＝４０６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４１９、Ｍ＋Ｈ測定値＝４２０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７１（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），１．３７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３２１、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７８−７．７２（ｄｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｄｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０８−１．７３（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルであり、そしてＱ１がメチルであり、４−［５［（４−ブロモベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとしても知られ、Ｍ計算値＝４７７、Ｍ＋Ｈ測定値＝４７８を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がエチルであり、Ｑ３が１−（４−イソプロピルピペラジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−｛２−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４３４、Ｍ＋Ｈ測定値＝４３５、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．５７（ｄｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｄｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．４０（ｍ，８Ｈ），１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３２７、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２８を有する式Ｉの化合物、および
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がエタン−１−イル−２−イリデンであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−｛２−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イリデン）−エトキシ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．５，５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物。
【０２２２】

段階Ｆ：スキームＩＩＩ並びに実施例Ｖ、段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従って調製することができる更なる化合物
式Ｉの下記の化合物は最初にスキームＩＩＩ並びに実施例Ｖ、段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従って調製されて、４−［５［（４−ブロモベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した（前記段階Ｅを参照されたい）。次にこの中間体を標準のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル除去条件下でトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中）で処理すると、式Ｉの化合物を与えた、式中
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られている。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ（〜１：１））：δ７．５７（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２３】
段階Ｇ：スキームＩＩＩ並びに実施例Ｖ、段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに従って調製することができる更なる化合物
式Ｉの下記の化合物は最初に、スキームＩＩＩ並びに実施例Ｖ、段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに従って調製されて、（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンを調製した（前記段階Ｆを参照されたい）。次にこの中間体を適当なアルデヒを使用して、実施例ＸＶに概説された還元的アミノ化法にかけると、下記の式Ｉの化合物を与える。
【０２２４】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がエチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−｛２−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４３３、Ｍ＋Ｈ測定値＝４３４、１Ｈ，（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．５７（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．１８−０．９７（ｍ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−エチル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｓ，４Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［２−（１−ｓｅｃ−ブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），０．８（ｍ，３Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−メチル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−［１−（３−メチルブチル）−ピペリジル］であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−｛３−メチル−２−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４４７、Ｍ＋Ｈ測定値＝４４８を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１’−イソプロピル−［１，４’］ビピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［２−（１’−イソプロピル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝５０２、Ｍ＋Ｈ測定値＝５０３を有する式Ｉの化合物、および
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−ブロモフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−シクロヘキシル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−ブロモフェニル）−［２−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル」−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４５９、Ｍ＋Ｈ測定値＝４６０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，１Ｈ）を有する式Ｉの化合物。
実施例ＸＩ
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０２２５】
【化５１】
0004653935.tif 000053
【０２２６】
本実施例はスキームＩＸに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルであり、そしてＱ１がメチルである］の調製を教示する。
【０２２７】
段階Ａ：１−メチル−２−フェニルスルファニル−１Ｈ−イミダゾールの調製
【０２２８】
【化５２】
0004653935.tif 000054
【０２２９】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．００ｍＬ）の撹拌溶液（１２０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１５．０ｍＬ、ヘキサン中２．５０Ｍ）を添加した。反応溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、ジフェニルジスルフィド（８．２１ｇ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、室温に４５分間放置して暖めた。水（２５．０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、有機層を水（２×５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）により精製すると主題化合物（５．８５ｇ）を与えた。
【０２３０】
段階Ｂ：（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−フェニルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールの調製
【０２３１】
【化５３】
0004653935.tif 000055
【０２３２】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．５４ｍＬ）の撹拌溶液（５０．０ｍＬの無水ＴＨＦおよび２０．０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中）に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（８．００ｍＬ、ヘキサン中２．５０Ｍ）を添加した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、実施例ＸＩ、段階Ａの生成物（３．８１ｇ）の溶液（５．００ｍＬの無水ＴＨＦ中）を−７８℃で添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、室温で１２時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（６５０ｍＬ）に溶解し、有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）により精製すると、主題化合物（４．６０ｇ）を与えた。
【０２３３】
段階Ｃ：（４−クロロフェニル）−（３−メチル−２−フェニルスルファニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノンの調製
【０２３４】
【化５４】
0004653935.tif 000056
【０２３５】
実施例ＸＩ、段階Ｂの生成物（１．００ｇ）の撹拌溶液（２５０．０ｍＬの無水ジクロロメタン中）に、室温でＭｎＯ２（３．０２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ケイソウ土をとおして濾過した。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）により精製すると主題化合物（６２０ｍｇ）を与えた。
【０２３６】
段階Ｄ：（２−ベンゼンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（４−クロロフェニル）−メタノンの調製
【０２３７】
【化５５】
0004653935.tif 000057
【０２３８】
実施例ＸＩ、段階Ｃの生成物（６２０ｍｇ）の撹拌溶液（１００ｍＬのジエチルエーテル中）に室温で３−クロロペルオキシ安息香酸（５７％、２．８６ｇ）を添加した。反応溶液を室温で６時間撹拌し、ジエチルエーテル（６５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）および生理食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）により精製すると、主題化合物を含有する物質（８０２ｍｇ）を与え、それを更に精製せずに使用した。
【０２３９】
段階Ｅ：（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（３０１ｍｇ）の撹拌溶液（１０．０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％分散物、７６．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、実施例ＸＩ、段階Ｄの生成物（１５０ｍｇ）の溶液（１．００ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水（１．００ｍＬ）を添加した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、メタノール中２Ｍ）により精製すると主題化合物（８２．０ｍｇ）を与えた。Ｍ計算値＝３６１、Ｍ＋Ｈ測定値＝３６２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８３−７．７６（ｄｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｄｍ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイにより測定される時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
【０２４０】
段階Ｆ：スキームＩＸ並びに実施例ＸＩ、段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従って調製された更なる化合物
式Ｉの下記の化合物をスキームＸＩ並びに実施例ＸＩ、段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従い、そして試薬を置き換え、必要に応じて反応条件を調整することにより調製した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づいた有効な生物学的活性をもつことが見いだされた。
【０２４１】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがメチルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、１−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝２４１、Ｍ＋Ｈ測定値＝２４２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３３７、Ｍ＋Ｈ測定値＝３３８、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．７３（ｄｍ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｄｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．０−１．９１（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４０９、Ｍ＋Ｈ測定値＝４１０を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがメチルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がプロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、１−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝２６５、Ｍ＋Ｈ測定値＝２６６を有する式Ｉの化合物、および
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３が存在せず、Ｑ３が４−（１−イソプロピル−ピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３７７、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７８、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５−７．７９（ｄｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物。
【０２４２】

段階Ｇ：スキームＩＸ並びに実施例ＸＩ、段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従って調製することができる更なる化合物
式Ｉの下記の化合物は最初にスキームＩＸ並びに実施例ＸＩ、段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに従って調製されて、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が２−（１，３−ジオキソラニル）であり、そしてＱ１がメチルである化合物（すなわち、（４−クロロフェニル）−［２−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン）を調製した。Ｍ計算値＝３６６、Ｍ＋Ｈ測定値＝３６７。次に中間体のジオキソランをピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）の標準の緩和な条件下で外した。基礎成分としてピペリジンを使用する実施例ＸＶに記載の、それに続く還元アミノ化条件により下記の式Ｉの化合物を与えた。
【０２４３】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−ブチルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（４−ピペリジン−１−イル−ブチルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３９１、Ｍ＋Ｈ測定値＝３９２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物。
実施例ＸＩＩ
［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノンの調製
【０２４４】
【化５６】
0004653935.tif 000058
【０２４５】
本実施例はスキームＸに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが１−ナフタレニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がプロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルである］の調製を教示する。
【０２４６】
段階Ａ：２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの調製
【０２４７】
【化５７】
0004653935.tif 000059
【０２４８】
１−メチル−２−フェニルスルファニル−１Ｈ−イミダゾール（実施例ＸＩの段階Ａの生成物）（３．００ｇ）の撹拌溶液（１５０ｍＬのジエチルエーテル中）に室温で３−クロロペルオキシ安息香酸（５７％、２２．７ｇ）を添加した。反応溶液を室温で１８時間撹拌し、ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）により精製すると、主題化合物（２．２１ｇ）を与えた。
【０２４９】
段階Ｂ：１−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジンの調製
【０２５０】
【化５８】
0004653935.tif 000060
【０２５１】
３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（３．１９ｇ）の撹拌溶液（５０．０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に室温でＮａＨ（鉱油中６０％分散物、８００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、実施例ＸＩＩ、段階Ａの生成物（９９０ｍｇ）の溶液（２０．０ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を２０時間還流下加熱し、室温に放置冷却した。水（１０．０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、メタノール中２Ｍ）により精製すると、式Ｉの化合物（式中、Ｍが水素であり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、１−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ）−プロピル］−ピペリジンとしても知られ、Ｍ計算値＝２２３、Ｍ＋Ｈ測定値＝２２４）７７８ｍｇを与えた。
【０２５２】
段階Ｃ：［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノールの調製
【０２５３】
【化５９】
0004653935.tif 000061
【０２５４】
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１４０ｍｇ）の撹拌溶液（５．００ｍＬの無水ＴＨＦおよび、２．５０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４６７μＬ、ヘキサン中１．９２Ｍ）を添加した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、実施例ＸＩＩ、段階Ｂの生成物（１００ｍｇ）の溶液（１．００ｍＬの無水ＴＨＦ中）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、１−ナフトアルデヒド（１０６ｍｇ）の溶液（１．００ｍＬの無水ＴＨＦ中）を−７８℃で添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、室温で１８時間撹拌した。水（１．００ｍＬ）を添加し、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、有機層をＶａｒｉａｎ  ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔｅ  １００５カートリッジを使用して水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、メタノール中２Ｍ）により精製すると、主題化合物を含有する物質（３５．０ｍｇ）を与え、それを更に精製せずに使用した。
【０２５５】
段階Ｄ：［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ナフタレン−１−イル−メタノンの調製
実施例ＸＩＩ、段階Ｃの生成物（３５．０ｍｇ）の撹拌溶液（５．００ｍＬの無水ジクロロメタン中）に、室温でＭｎＯ２（８５％、活性化、４７．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ケイソウ土をとおして濾過した。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、メタノール中２Ｍ）により精製すると、主題化合物（８．００ｍｇ）を与えた。Ｍ計算値＝３７７、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，２Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイにより測定される時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
【０２５６】
段階Ｅ：スキームＸ並びに実施例ＸＩＩ、段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従って調製された更なる化合物
式Ｉの下記の化合物をスキームＸ並びに実施例ＸＩＩ、段階Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに従い、そして試薬を置き換え、必要に応じて反応条件を調整することにより調製した。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイからのＫｉ（ｎＭ）値に基づいた有効な生物学的活性をもつことが見いだされた。
【０２５７】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがメチルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がプロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、１−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝２６５、Ｍ＋Ｈ測定値＝２６６を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭがメチルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がプロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、１−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝２６７、Ｍ＋Ｈ測定値＝２６８、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．４７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，６Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，７Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが４−メトキシフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、４−メトキシフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３５７、Ｍ＋Ｈ測定値＝３５８を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが４−ピリジルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−４−イル−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３２８、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２９を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが３−ピリジルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３２８、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２９を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが２−ピリジルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３２８、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６９−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがシクロヘキシルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、シクロヘキシル−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３３３、Ｍ＋Ｈ測定値＝３３４を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが４−ビフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、ビフェニル−４−イル−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４０３、Ｍ＋Ｈ測定値＝４０４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，２Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが水素であり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルであり、３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−カルボアルデヒドとしても知られ、Ｍ計算値＝２５１、Ｍ＋Ｈ測定値＝２５２を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭが３，５−ジクロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノールとしても知られ、Ｍ計算値＝４１１、Ｍ＋Ｈ測定値＝４１２を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−ＣＨＯＨＲＭであり、ＡＭがヒドロキシであり、ＲＭが４−シアノフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、４−｛ヒドロキシ−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メチル｝−ベンゾニトリルとしても知られ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ），７．４８（ｄ），６．２０（ｓ），５．７２（ｓ），３．１３（ｓ），０．９６（ｄ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが３，５−ジクロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４０９、Ｍ＋Ｈ測定値＝４１０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが２−クロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３７５、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが４−シアノフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、４−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−ベンゾニトリルとしても知られ、Ｍ計算値＝３６６、Ｍ＋Ｈ測定値＝３６７、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１−７．７５（ｄｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．６８（ｄｍ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが３−クロロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（３−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３７５、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｄｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝４０９、Ｍ＋Ｈ測定値＝４１０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．７７（ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが４−ニトロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロ−フェニル）−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３８６、Ｍ＋Ｈ測定値＝３８７、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７−８．２３（ｄｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．８１（ｄｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが４−フルオロフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３５９、Ｍ＋Ｈ測定値＝３６０、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物、および
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭが４−イソプロピルフェニルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がメチルであり、Ｑ３が４−（１−イソプロピルピペリジル）であり、そしてＱ１がメチルであり、（４−イソプロピルフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３８３、Ｍ＋Ｈ測定値＝３８４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．２３−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．０３（ｄｍ  Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）を有する式Ｉの化合物。
実施例ＸＩＩＩ
｛３−［５−（４−クロロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−プロピル｝−ジメチル−アミンの調製
【０２５８】
【化６０】
0004653935.tif 000062
【０２５９】
本実施例はスキームＶＩＩに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−ＣＨ２ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルである］の調製を教示する。
【０２６０】
実施例ＩＩ、段階Ｃからの生成物（０．０４ｇ）（１ｍＬのｎ−ブタノール中）をカリウムｔ−ブトキシド（０．０３ｇ）、次にヒドラジン（０．０１１ｍＬ）で処理した。１２０℃で１６時間加熱後、混合物を室温に冷却し、生理食塩水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）間に分配した。層を分離し、有機部分を生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗生成物を与えた。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（１〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると、主題化合物（０．０１７ｇ、４５％）を与えた、Ｍ計算値＝３２３、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイにより測定される時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
実施例ＸＩＶ
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシムの調製
【０２６１】
【化６１】
0004653935.tif 000063
【０２６２】
本実施例はスキームＶＩＩＩに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３が硫黄であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルである］の調製を教示する。
【０２６３】
実施例ＩＩ、段階Ｃからの生成物（０．０７ｇ）（２ｍＬのエタノール中）をヒドロキシルアミン塩酸（０．０７ｇ）、次にピリジン（０．０８ｍＬ）で処理した。８０℃で１６時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。次に残留物を水（７５ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）間に分配した。層を分離し、有機部分を生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性部分を、溶液がｐＨ＝７に達するまで、固体重炭酸ナトリウムで処理した。水性部分を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗生成物を与えた。粗物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（１〜５％メタノール（２ＭＮＨ３）／ジクロロメタン）により精製すると、オキシム異性体の混合物としての主題化合物（０．０１ｇ、１４％）を与えた、Ｍ計算値＝３５２、Ｍ＋Ｈ測定値＝３５３、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３７（ｍ，１．４Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１．３Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１．３Ｈ），６．９９（ｓ，０．６Ｈ），６．６２（ｓ，０．４Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイにより測定される時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
実施例ＸＶ
［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピペリジン−１−イル−メタンの調製
【０２６４】
【化６２】
0004653935.tif 000064
【０２６５】
本実施例はスキームＶＩＩに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−ＣＨ２ＲＭであり、ＲＭが１−ピペリジルであり、Ａ３が酸素であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３が１−ピペリジルであり、そしてＱ１がメチルである］の調製を教示する。
【０２６６】
３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド（１０．０ｍｇ）およびピペリジン（３．４１ｍｇ）の撹拌溶液（１，２−ジクロロエタン中）に、室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．７ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタン（５．００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、更なるジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２０．０ｍＬ）および水（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、メタノール中２Ｍ）により精製すると、主題化合物（１．００ｍｇ）を与えた、Ｍ計算値＝３２０、Ｍ＋Ｈ測定値＝３２１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．４２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．５７−２．３８（ｍ，１０Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４１（ｍ，１２Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイにより測定される時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
実施例ＸＶＩ
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルフィニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
【０２６７】
【化６３】
0004653935.tif 000065
【０２６８】
本実施例はスキームＸＩに従う式Ｉの化合物［式中、Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３がＳ（Ｏ）であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルである］の調製を教示する。
【０２６９】
段階Ａ：（４−クロロ−フェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルフィニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンの調製
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン（１３５ｍｇ）の撹拌溶液（４．００ｍＬの氷酢酸中）に室温でＨ２Ｏ２（８２．０μＬ、水中３０重量％）を添加した。反応溶液を室温で４８時間撹拌し、水（１０．０ｍＬ）を添加した。水酸化ナトリウム（水中２５％）を使用して溶液をｐＨ＝１２にし、ジクロロメタン（２５０ｍＬ、２×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＮＨ３、メタノール中２Ｍ）により精製すると、主題化合物（１２１ｍｇ）を与えた。Ｍ計算値＝３５３、Ｍ＋Ｈ測定値＝３５４、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ）。化合物は［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合アッセイにより測定される時に有効な生物学的活性を示した（実施例ＸＶＩＩＩ中の表を参照されたい）。
【０２７０】
段階Ｂ：スキームＸＩおよび実施例ＸＶＩ、段階Ａに従って調製された更なる化合物
式Ｉの下記の化合物をスキームＸＩおよび実施例ＸＶＩ、段階Ａに従い、そして試薬を置き換え、必要に応じて反応条件を調整することにより調製した。
【０２７１】
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３がＳ（Ｏ２）であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアミノであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンとしても知られ、Ｍ計算値＝３６９、Ｍ＋Ｈ測定値＝３７０、Ｋｉ＝１００００を示す式Ｉの化合物、および
Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭであり、ＲＭがｐ−クロロフェニルであり、Ａ３がＳ（Ｏ２）であり、Ｌ３がｎ−プロピルであり、Ｑ３がジメチルアジノイルであり、そしてＱ１がメチルであり、（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロパン−１−スルホニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシドとしても知られ、Ｍ計算値＝３８５、Ｍ＋Ｈ測定値＝３８６、Ｋｉ＝１００００を示す式Ｉの化合物。
実施例ＸＶＩＩＩ
インビトロ
ヒトヒスタミン受容体を含む細胞のトランスフェクション
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の密集単層を含む１０ｃｍ組織培養皿をトランスフェクションの２日前に分割した。滅菌法を使用して培地を取り出し、トリプシン添加により細胞を皿から離した。次に１／５の細胞を新規の１０ｃｍ皿に入れた。細胞は１０％コウシ胎児血清を含む、イーグルの最少必須培地中で５％ＣＯ２を含む３７℃のインキュベーター中で生長させた。２日後、細胞は約８０％密集度であった。これらをトリプシンにより皿から外し、臨床的遠心分離機中でペレットにした。次にペレットを４００μＬの完全培地中に再懸濁させ、電極間に０．４ｃｍの透き間をもつエレクトポレーションキュベット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ＃１６５−２０８８）に移した。１μｇのスーパーコイル化Ｈ３受容体ｃＤＮＡを細胞に添加し、混合した。エレクトポレーションのための電圧は０．２５ｋＶに設定され、電気容量は９６０μＦに設定された。エレクトロポレーション後に、細胞を１０ｍＬの完全培地中に希釈し、４個の１０ｃｍの皿上に入れた。エレクトロポレーションの効率のばらつきのために、４種の異なる濃度の細胞を入れた。使用された比率は１：２０、１：１０、１：５で、残りの細胞は第４の皿に添加された。細胞は２４時間回復させ、次に選択培地（６００μｇ／ｍｌのＧ１４８を含む完全培地）を添加した。１０日後に、皿の生存細胞コロニーを分析した。十分に分離されたコロニーを含む皿を使用した。個々のコロニーからの細胞を分離し、試験した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞はアデニル酸シクラーゼの阻害に有効なカプリングを与えるので、それをを使用した。ヒスタミンに反応してアデニル酸シクラーゼのもっとも強力な阻害を与えたクローンを更なる研究に使用した。
［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ３受容体−発現ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを２０ｍＭのトリスＨＣｌ／０．５ｍＭのＥＤＴＡ中にホモジナイズした。３０，０００ｇで３０分間遠心分離された８００ｇのスピンからの上澄み液を回収した。ペレットを５０ｍＭのトリス／５ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中に再ホモジナイズさせた。膜を２５℃で４５分間、０．８ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミンプラス／マイナス試験化合物とともにインキュベートし、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．３％ポリエチレンイミンで前処理）上の急速濾過、次に氷冷バッファーによる４回の洗浄により収穫した。フィルターを乾燥し、４ｍＬのシンチレーションカクテルに添加し、次に液体シンチレーション計数機上で測定した。非特異的結合は１０μＭのヒスタミンにより規定された。ＰＫｉ値を式
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］）／（ＫＤ））
に従って、８００ｐＭのＫＤおよび８００ｐＭのリガンド濃度（［Ｌ］）に基づいて計算した。
【０２７２】
【表２】
0004653935.tif 000066
【０２７３】
【表３】
0004653935.tif 000067
【０２７４】
【化４】
0004653935.tif 000068
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
１．  式（Ｉ）：
【化１】
0004653935.tif 000069
［式中、
Ｑ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキルおよびＣ２−７アルケニルから成る群から選択され、ここで、Ｑ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
Ｍは、式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭで表される部分であり、ここで、ＲＭはＣ１−７アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、Ｃ５−７シクロアルキル、アリール、ビアリール、およびヘテロ原子を１から２個含有する４−７員のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、ＲＭはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、アミド、ＲＭ１ＨＮＣ（Ｏ）およびＲＭ１ＲＭ２ＮＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ＲＭ１およびＲＭ２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
或は、Ｍは水素であり、
Ａ３は、ＮＨ、ＮＲ３、硫黄、スルホキサイド、スルホンまたは酸素であり、ここで、Ｒ３はＣ１−５アルキルであり、
Ｌ３は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここで、Ｌ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ３は存在せず、そして
Ｑ３は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４−７員のヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−４−７員のヘテロシクリル、４−７員のヘテロシクリル−Ｃ３−７シクロアルキル、ビ−（４−７員のヘテロシクリル）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４−７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４−７員のヘテロシクリルスルファニルおよび４−７員のヘテロシクリルオキシから成る群から選択され、ここで、Ｑ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の単環状ヘテロシクリルおよび４−７員の単環状ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
或は、Ａ３とＬ３が存在せずそしてＱ３がスルファニルである］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態。
２．  式（Ｉ）：
【化２】
0004653935.tif 000070
［式中、
Ｑ１は、Ｃ１−３アルキルであり、ここで、Ｑ１は、アミノ、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
Ｍは、式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭで表される部分であり、ここで、ＲＭはＣ１−３アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、Ｃ１−３ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、Ｃ５−７シクロアルキル、アリール、ビアリール、およびヘテロ原子を１から２個含有する４−７員のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、ＲＭはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−５アルキル、ニトロおよびアミノから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そして
Ａ３は、硫黄または酸素であり、
Ｌ３は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここで、Ｌ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ３は存在せず、そして
Ｑ３は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４−７員のヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−４−７員のヘテロシクリル、４−７員のヘテロシクリル−Ｃ３−７シクロアルキル、ビ−（４−７員のヘテロシクリル）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４−７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４−７員のヘテロシクリルスルファニルおよび４−７員のヘテロシクリルオキシから成る群から選択され、ここで、Ｑ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の単環状ヘテロシクリルおよび４−７員の単環状ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
或は、Ａ３とＬ３が存在せずそしてＱ３がスルファニルである］
で表される１.記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態。
３．  Ｑ１が置換されていないＣ１−３アルキルである１.記載の化合物。
４．  Ｑ１がメチルである１.記載の化合物。
５．  Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭで表される部分である１．記載の化合物。
６．  Ｍが−ＣＨＯＨＲＭである１.記載の化合物。
７．  Ｍが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭである１.記載の化合物。
８．  ＲＭが置換されていないか或は置換されているＣ３−７シクロアルキル、アリールまたは４−７員のヘテロシクリルである１.記載の化合物。
９．  ＲＭが置換されていないか或はハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、パーハロメチル、ニトロまたはアミノで置換されているアリールである１.記載の化合物。
１０．  ＲＭが置換されていないか或はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシまたはニトロで置換されているフェニルである１.記載の化合物。
１１．  Ａ３が酸素、硫黄またはＮＨである１.記載の化合物。
１２．  Ａ３が酸素である１.記載の化合物。
１３．  Ａ３が硫黄である１.記載の化合物。
１４．  Ｌ３が置換されていないか或は置換されているＣ１−５アルキルもしくはＣ２−５アルケニルである１.記載の化合物。
１５．  Ｌ３が（ａ）置換されていないか或は置換されていてもよくそして独立して分枝していないか或は分枝していてもよいＣ１−３アルキルおよび（ｂ）分枝しているか或は置換されているか或は両方であるＣ４−５アルキルから選択される１.記載の化合物。
１６．  Ｌ３が存在しない１.記載の化合物。
１７．  Ｑ３がＲ３１ＨＮ−もしくはＲ３１Ｒ３２Ｎ−であるか、或は置換されていないか或は置換されている４−７員の窒素含有ヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−４−７員のヘテロシクリル、４−７員のヘテロシクリル−Ｃ３−７シクロアルキルまたはビ−（４−７員のヘテロシクリル）である１.記載の化合物。
１８．  Ｑ３が置換されていないか或は置換されている５−６員の窒素含有ヘテロシクリルである１.記載の化合物。
１９．  Ｑ３がＲ３１Ｒ３２Ｎ−である１.記載の化合物。
２０．  Ｑ１がメチルであり、Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭまたは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＲＭで表される部分であり、ＲＭが置換されていないか或はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシまたはニトロで置換されているフェニルであり、Ａ３が酸素または硫黄であり、Ｌ３が（ａ）置換されていないか或は置換されていてもよくそして独立して分枝していないか或は分枝していてもよいＣ１−３アルキルおよび（ｂ）分枝しているか或は置換されているか或は両方であるＣ４−５アルキルから選択されそしてＱ３がＲ３１Ｒ３２Ｎ−である１.記載の化合物。
２１．  Ｑ１がメチルであり、Ｍが式−ＣＨ２ＲＭ、−ＣＨＯＨＲＭまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＭで表される部分であり、ＲＭが置換されていないか或はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、メトキシ、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシまたはニトロで置換されているフェニルであり、Ａ３が酸素または硫黄であり、Ｌ３が置換されていないか或は置換されているＣ１−５アルキルもしくはＣ２−５アルケニルであるか、或はＬ３が存在せずそしてＱ３が置換されていないか或は置換されている５−６員の窒素含有ヘテロシクリルである１.記載の化合物。
２２．  （２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン、
（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（３−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシム、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノン、
（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロフェニル）−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
４−｛ヒドロキシ−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メチル｝−ベンゾニトリル、および
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−ｓ−ブチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
から成る群から選択される１.記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態。
２３．  （２−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−ブロモフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−｛３−メチル−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−メタノン、
（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（３−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［３−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピルスルファニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンオキシム、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル−メタノン、
（３，５−ジクロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロフェニル）−メタノン、および
（４−ブロモフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
から成る群から選択される１.記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態。
２４．  （４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、
（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノン、および
［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロフェニル）−メタノン、
から成る群から選択される１.記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態。
２５．  式（４−クロロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンで表される１.記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態。
２６．  式（４−フルオロフェニル）−［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノンで表される１.記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態。
２７．  式［２−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−ニトロフェニル）−メタノンで表される１.記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられるエステル、エーテル、Ｎ−オキサイド、アミド、塩、水化物または同位体標識形態。
２８．  式（ＩＩ）：
【化３】
0004653935.tif 000071
［式中、
Ｑ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキルおよびＣ２−７アルケニルから成る群から選択され、ここで、Ｑ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
ＲＭは、Ｃ１−７アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ビアリール、および４−７員のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、ＲＭはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、ＲＭ１ＨＮＣ（Ｏ）およびＲＭ１ＲＭ２ＮＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ＲＭ１およびＲＭ２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
Ｌ３は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここで、Ｌ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ３は存在せず、そして
Ｑ４は、水素である］
で表される１.記載の化合物または保護基を１つ以上持つそれの誘導体。
２９．  Ｑ１が置換されていないＣ１−３アルキルである２８.記載の化合物。
３０．  Ｑ１がメチルである２８.記載の化合物。
３１．  薬学的に受け入れられる賦形剤および１、２０、２１または２４.記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
３２．  ある被験体におけるヒスタミンＨ３受容体活性を抑制する方法であって、そのようなヒスタミンＨ３受容体活性の抑制を必要としている被験体に１、２１または２４.記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
３３．  ヒスタミンＨ３受容体活性によって加減される病気または状態を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に１、２１または２４.記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
３４．  前記病気または状態が睡眠／覚醒障害、覚醒／覚生障害、偏頭痛、喘息、痴呆、穏やかな認識障害（前痴呆）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、乗り物酔い、めまい、注意力欠如多動障害、学習障害、記憶保持障害、精神分裂病および上気道アレルギー反応から成る群から選択される３３.記載の方法。
３５．  ヒスタミンＨ１受容体およびヒスタミンＨ３受容体から選択される少なくとも１種の受容体によって加減される病気または状態を治療する方法であって、（ａ）ある被験体にヒスタミンＨ１受容体拮抗薬化合物を投与しそして（ｂ）前記被験体に１.記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
３６．  前記ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬と１.記載の化合物を同じ投薬形態の中に存在させる３５.記載の方法。
３７．  ある被験体におけるヒスタミンＨ２受容体およびヒスタミンＨ３受容体から選択される少なくとも１種の受容体によって加減される病気または状態を治療する方法であって、（ａ）前記被験体にヒスタミンＨ２受容体拮抗薬化合物を投与しそして（ｂ）前記被験体に１.記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
３８．  前記ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬と１.記載の化合物を同じ投薬形態の中に存在させる３７.記載の方法。
３９．  ヒスタミンＨ３受容体が介在する障害を調査する方法であって、１または２３.記載の１８Ｆ標識化合物を陽電子射出断層撮影法の分子プローブとして用いることを含んで成る方法。
４０．  式（１１）：
【化４】
0004653935.tif 000072
［式中、
Ｑ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキルおよびＣ２−７アルケニルから成る群から選択され、ここで、Ｑ１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ１１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ１１ＨＮ−、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ１１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（Ｏ）およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
ＲＭは、Ｃ１−７アルキル、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ビアリール、および４−７員のヘテロシクリルから成る群から選択され、ここで、ＲＭはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲＭ１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、ＲＭ１ＨＮ−、ＲＭ１ＲＭ２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、ＲＭ１ＨＮＣ（Ｏ）およびＲＭ１ＲＭ２ＮＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、ＲＭ１およびＲＭ２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルであり、
Ａ３は、ＮＨ、ＮＲ３、硫黄または酸素であり、ここで、Ｒ３はＣ１−５アルキルであり、
Ｌ３は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニルであり、ここで、Ｌ３はハロ、ヒドロキシ、メトキシおよびアミノ（Ｈ２Ｎ−）から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
或は、Ｌ３は存在せず、そして
Ｑ３は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、４−７員のヘテロシクリル、Ｃ３−７シクロアルキル−４−７員のヘテロシクリル、４−７員のヘテロシクリル−Ｃ３−７シクロアルキル、ビ−（４−７員のヘテロシクリル）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アジノイル［Ｒ３１ＨＮ＋（Ｏ−）またはＲ３１Ｒ３２Ｎ＋（Ｏ−）］、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ、４−７員のヘテロシクリルアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−７シクロアルキルスルファニル、４−７員のヘテロシクリルスルファニルおよび４−７員のヘテロシクリルオキシから成る群から選択され、ここで、Ｑ３は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＯＲ３１、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、ニトロ、アミノ（Ｈ２Ｎ−）、Ｒ３１ＨＮ−、Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−、アミド（Ｈ２ＮＣ（Ｏ））、Ｒ３１ＨＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１Ｒ３２ＮＣ（Ｏ）、Ｒ３１ＯＣ（Ｏ）、Ｃ３−７シクロアルキル、４−７員の単環状ヘテロシクリルおよび４−７員の単環状ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、そしてここで、Ｒ３１およびＲ３２は独立してＣ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキルまたはＣ２−５アルケニルである］
で表される化合物を製造する方法であって、式（５ｂ）
【化５】
0004653935.tif 000073
［式中、Ｑ４は水素である］
で表される化合物に酸化剤による処理を受けさせる結果として式（１０）
【化６】
0004653935.tif 000074
で表される中間体化合物を生じさせ、そして前記中間体化合物（１０）に反応体Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３［ここで、反応体Ｈ−Ａ３−Ｌ３−Ｑ３のＬ３は式（５ｂ）および式（１０）のＬ３から独立している］による処理を塩基存在下の適切な溶媒中で受けさせることで前記式１１で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法。
４１．  前記酸化剤が酢酸に入っている過酸化水素またはジクロロメタンまたはジエチルエーテルに入っている３−クロロパーオキシ安息香酸である４０.記載の方法。
４２．  前記塩基がアルカリ金属の水素化物である４０.記載の方法。
４３．  前記アルカリ金属の水素化物が水素化ナトリウムである４２.記載の方法。
４４．  前記適切な溶媒がジメチルホルムアミド、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される一員である４０.記載の方法。
４５．  前記適切な溶媒がテトラヒドロフランである４４.記載の方法。