(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療機器のためのコーティングであって、前記コーティングは、第１及び第２モノマー単位を含むコポリマーから形成され、ここで、
ａ）該コーティング内の該コポリマーは２５００から１００００００の間の分子量を有し、
ｂ）該コポリマーは第１及び第２モノマーの同一の単位から形成される各々第１及び第２ブロックを含み、
ｃ）第１及び第２モノマーはアクリレート及びメタクリレートモノマーから選択され、及び、少なくとも２００００の分子量を持つ第２のモノマー単位のホモポリマーは、少なくとも２００００の分子量を持つ第１のモノマー単位よりも少なくとも３０℃高いガラス転移温度を有し、該コポリマーの重量Ｔｇ平均は示差走査熱量測定で測定した場合０℃から４０℃であるように選ばれ、
ｄ）第１モノマー単位から形成されるブロックが互いに会合して第１ドメインを形成し、第２モノマー単位から形成されるブロックが互いに会合して第２ドメインを形成し、ここで、
該コーティングは、第１及び／又は第２ドメインと、イオン、極性、疎水性、又は親水性相互作用によって会合しているか、又は、第１及び／又は第２ドメイン内で形成される微細空洞の内部に補足されている治療薬をさらに含む、
上記コーティング。
【請求項２】
前記コポリマーが熱可塑性物質である、請求項１に記載のコーティング。
【請求項３】
噴霧（スプレー）又は浸漬法によって医療機器に塗布される、請求項１に記載のコーティング。
【請求項４】
少なくとも２００００の分子量を持つ第２モノマーのホモポリマーが、少なくとも２００００の分子量を持つ第１モノマーのホモポリマーよりも少なくとも７０℃高いガラス転移温度を有する、請求項１から３のいずれかに記載のコーティング。
【請求項５】
前記コポリマーが、３７℃の温度に近づく平均Ｔｇを持つモノマー単位の組成物を含む、請求項１から４のいずれかに記載のコーティング。
【請求項６】
第１のモノマー単位がアクリレートモノマーであり、第２のモノマー単位がメタクリレートモノマーである、請求項１から５のいずれかに記載のコーティング。
【請求項７】
前記コポリマーが第３のモノマー単位をさらに含み、少なくとも２００００の分子量を持つ第３のモノマー単位のホモポリマーが、少なくとも２００００の分子量を持つ前記第１のモノマー単位のホモポリマーよりも少なくとも３０℃高いガラス転移温度を有し、該第３モノマー単位が前記第２モノマー単位と異なる、請求項１から６のいずれかに記載のコーティング。
【請求項８】
第３のモノマー単位がメタクリレートモノマーである、請求項７に記載のコーティング。
【請求項９】
前記コポリマーが、少なくとも２つのメタクリレートモノマー単位を含む、請求項１から８のいずれかに記載のコーティング。
【請求項１０】
前記コポリマーが、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ラウリルメタクリレート）、ポリ（ポリエチレングリコールモノメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ヘパリンメタクリレート−ｃｏ−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、ポリ（グリセロールモノメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、ポリ（アミノメタクリレートヒドロクロリド−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソシアネートエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）及びポリ（メトキシ（ポリエチレングリコール）モノメタクリレート−ｃｏ−ラウリルメタクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート−ｃｏ−エチレングリコールジメタクリレート）からなる群のメンバーを含む、請求項１から９のいずれかに記載のコーティング。
【請求項１１】
前記治療薬がパクリタキセルである、請求項１から１０のいずれかに記載のコーティング。
【請求項１２】
前記コポリマーが第２のポリマー層と架橋を形成するのに適切な反応性官能基を含み、該反応性官能基はヒドロキシル、アミン、カルボキシル（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）、アルデヒド、ケトン、チオール、アリル、アクリレート、メタクリレート、ブチルアクリレート、イソシアネート、エポキシド、アジド、アジリジン、アセタール、ケタール、アルキン、ハロゲン化アシル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルデヒド及びヒドロキシケトン、アレン、アミド、ビスアミド、アミノ酸及びアミノエステル、アミノカルボニル化合物、メルカプタン、アミノメルカプタン、無水物、アジン、アゾ化合物、アゾキシ化合物、ボラン、カルバメート、カルボジイミド、カーボネート、ジアゾ化合物、イソチオネート、ヒドロキサム酸、ヒドロキシ酸、ヒドロキシアミン及びヒドロキシアミド、ヒドロキシルアミン、イミン、ラクタム、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホン酸並びにチオシアネートから選ばれるものである、請求項１から１１のいずれかに記載のコーティング。
【請求項１３】
表面の全て又は一部を請求項１から１２のいずれかに記載のコーティングによってコートさせた、医療機器。
【請求項１４】
第２のポリマー層によってさらにコートされた、請求項１３に記載の医療機器であって、該更なる層の該ポリマーは請求項１から１２のいずれかに記載のコーティングとは異なる組成物である、上記医療機器。
【請求項１５】
第２のポリマー層が前記機器と請求項１から１２のいずれかに記載のコーティングの間である、請求項１４に記載の医療機器。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれかに記載のコーティングが前記機器と第２のポリマー層の間である、請求項１４に記載の医療機器。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれかに記載のコーティングが第２のポリマー層に共有結合で架橋されている、請求項１４から１６のいずれかに記載の医療機器。
【請求項１８】
第２のポリマー層がヘパリンマクロマーを含むモノマー単位から形成される、請求項１４から１７のいずれかに記載の医療機器。
【請求項１９】
第２のポリマー層のポリマーが、光照射に反応して少なくとも１つの共有結合の架橋を形成する官能基を含む、請求項１７又は１８に記載の医療機器。
【請求項２０】
第２のポリマー層が請求項１から９のいずれかに記載のコーティングから治療薬を放出する速度を減少させる、請求項１４から１９のいずれかに記載の医療機器。
【請求項２１】
第２のポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、請求項１４から２０のいずれかに記載の医療機器。
【請求項２２】
前記コポリマー層及び第２のポリマー層と異なる組成を持つ第３のポリマー層を更に含む、請求項１４から２１のいずれかに記載の医療機器。
【請求項２３】
移植可能な機器、患者に対して局所的に使用される機器、生体組織と接触する機器、カテーテル；ガイドワイヤ、塞栓コイル；血管グラフト、心臓弁、移植可能な心血管除細動器、ペースメーカー、外科用パッチ、創傷閉鎖（創傷クロージャ）、ミクロスフィア、バイオセンサー、移植可能なセンサー、ｅｘ−ｖｉｖｏセンサー、眼インプラント、コンタクトレンズ；又は組織工学足場（スキャフォールド）である医療機器であって、請求項１３から２２のいずれかに記載の医療機器。
【請求項２４】
請求項１３から２３のいずれかに記載の医療機器の製造方法であって、
ａ）請求項１に定義されたコポリマーを、第１モノマー及び第２モノマーを含む溶融物を調製し；及び、
溶融物の中で該第１及び第２モノマーを重合することによって調製する段階；及び、
ｂ）該医療機器を浸漬又は噴霧（スプレー）コーティング法によって該コポリマーでコーティングする段階；
を含み、
ここで、該溶融物が請求項１において定義した治療薬を更に含むか；又は、
請求項１において定義した治療薬が、該コポリマーのドメインとイオン、極性、疎水性、又は親水性相互作用によって会合するようになっているか、若しくは、該コポリマーのドメイン内で形成される微細空洞の内部に補足されているように、該コポリマーが該治療薬の溶液に接触しているか、又は
該治療薬は該コポリマーと同時に医療機器に塗布されるものである、上記方法。
【請求項２５】
段階ａ）における溶融物が５容量％以下の量の溶媒を更に含む、請求項２４に記載の医療機器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照として本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６０／４５１３３３号（２００３年２月２８日出願）に対する利益を主張する。
【０００２】
共有に係る譲渡されかついくつかの内容に関して関連し得る他の同時係属出願は、優先権の主張なしに参照として本明細書に組み込まれる米国特許出願第１０／１７９４５３号（２００２年６月２６日出願）及び同第１０／７５０７０６号（２００４年１月５日出願）である。
【０００３】
本発明は一般的に、医療機器用のコーティングの分野に関し、特定の実施形態は、この医療機器を使用した薬物送達に関する。
【背景技術】
【０００４】
コーティングされた医療機器（例えば、ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、血管グラフトなど）は、多数の医療手順において頻繁に使用される。これらの機器の有用性は、この機器から患者内の特定の部位へと送達又は放出され得る、この機器上にコーティングされた治療用材料、診断用材料、潤滑材料又は他の材料によって増強され得る。ステント及びカテーテルなどの医療機器を利用するいくつかの医療手順に関して、制御された様式で患者内で治療薬又は診断剤を放出する、コーティングされた医療機器を提供することが所望される。
【０００５】
医療機器コーティング中に薬物を導入するための従来の技術は、この機器にコーティングを適用すること、溶媒中に溶解された薬物の存在下でこの溶媒中でコーティングを膨潤させること、及びこの溶媒を除去することである。コーティングの膨潤により、この薬物はコーティングに完全に浸透でき、溶媒が除去された後にこの薬物が残存する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本明細書中に示されるものは、コポリマー−薬物の組み合わせが機器上にコーティングされる前にコポリマー中に薬物を充填するステップを含む技術である。医療機器上にコーティングを形成するためにコポリマー−薬物が１つの層又は一連の層で配置され得るので、このプロセスは有利である。コーティングは、改善された接着及びこの機器が移植された場合に有用な他の特性のために、この機器と密に接触する。さらに、コーティングは、代替的プロセス（例えば、シースを成型すること又はこの機器の周囲にシースを当てること）よりも簡便に生産プロセスに適合される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施形態は、治療薬の送達のために医療機器上にコーティングを作製する方法である。例えば、この方法は、組成物を機器の少なくとも一部と結合させて第１の層を形成することによって実施され得、この組成物は、少なくとも約２５００の分子量を任意選択で有するコポリマーと結合した治療薬を含み、このコポリマーは、第１のモノマー単位及び第２のモノマー単位を含み、この第２のモノマー単位は、第１のモノマー単位のガラス転移温度よりも少なくとも約３０℃高いガラス転移温度を有し、モノマー単位のガラス転移温度は、そのモノマー単位のホモポリマーのガラス転移温度として規定される。このような方法は、モノマー単位が医療機器と結合された後に、これらのモノマー単位を重合させてコポリマーを形成して、任意選択で実施され得る。
【０００８】
別の実施形態は、治療薬の送達用の医療機器のためのコーティングである。このコーティングは、機器の少なくとも一部と結合した組成物を有する層を含み得、この組成物は、少なくとも約２５００の分子量を任意選択で有するコポリマーと結合した治療薬を含み、このコポリマーは、第１のモノマー単位及び第２のモノマー単位を含み、この第２のモノマー単位は、第１のモノマー単位のガラス転移温度よりも少なくとも約３０℃高いガラス転移温度を有し、モノマー単位のガラス転移温度は、そのモノマー単位のホモポリマーのガラス転移温度として規定される。このような方法によって形成されたコーティングは、第１の層の少なくとも一部と接触する第２の層を任意選択で含み得、この第２の層及び第１の層は異なる組成を有する。
【０００９】
別の実施形態は、組成物を機器の少なくとも一部と結合させて層を形成することによって医療機器上にコーティングを作製する方法であり、この組成物は、少なくとも約２５００の分子量を任意選択で有するコポリマーを含み、このコポリマーは、第１のモノマー単位及び第２のモノマー単位を含む複数のモノマー単位の室温溶融物から調製され、第２のモノマー単位は、第１のモノマー単位のガラス転移温度よりも少なくとも約３０℃高いガラス転移温度を有し、モノマー単位のガラス転移温度は、そのモノマー単位のホモポリマーのガラス転移温度として規定される。このような方法は、モノマー単位が医療機器と結合された後に、このモノマー単位を重合させてコポリマーを形成して、任意選択で実施され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
コポリマー−薬剤複合体が引き続く処理ステップ（例えば、医療機器上に層を形成するステップ）において使用され得るように、治療薬との結合を形成するコポリマーが記載される。特定の理論に限定されないが、コポリマードメインによって示される有利な特性は、得られた高分子の１次構造、２次構造及び／又は３次構造の結果であり得る。これらのドメインは、図１Ａ中に示されるように、これらのコポリマー上のブロックの結合によって生成され得る。特に、治療薬は、これらのコポリマーによって形成された微細空洞中に捕捉され得る。これらのドメインは、熱力学的力及びブロックを結合させるブロック間の化学的結合に起因しておそらく形成される。この現象は、治療薬を運搬及び放出するための増強された特性を有する材料を作製するために、有利に活用され得る。
【００１１】
本明細書中の実施形態は、例えば、異なるガラス転移温度（Ｔｇ）を有するブロックを有するコポリマーを含む。有意に異なるガラス転移温度を有するブロックは、ドメインの生成を生じる化学的特性を典型的に有する。さらに、これらのブロックとの治療薬の結合は、少なくとも約３０℃、５０℃又は７０℃異なるＴｇ、或いはこれらの特定の範囲の部分範囲内のＴｇで達成され得る。さらに、これらのブロックの組み合わせは、このようなコポリマーを有するインプラントを受容する患者の生理学的温度と適合性のある平均Ｔｇを有するように作製され得る。従って、コポリマーは、１つ又は複数のすでに記載された他の特徴に加えて、約３７℃の生理学的温度に近い平均Ｔｇを有するモノマー単位の組成を有するように作製され得る。Ｔｇの計算及び決定は、以下により詳細に考察される。
【００１２】
特定の理論に束縛されないが、これらのブロックの形成は、本明細書中に記載されるポリマーの特性のいくつかに寄与し得る。図１Ａを参照すると、コポリマー３０１は、より高いＴｇのモノマー単位３０２と比較して相対的に低いＴｇを有するモノマー単位３００で示される。これらのモノマー単位が反応して、ブロックを含み得るコポリマーを形成する。低いＴｇのモノマー単位３００及び高いＴｇのモノマー単位３０２はそれぞれ、ドメイン３０３及び３０４を形成する傾向があり得る。以下に考察されるように、このようなモノマー単位によって形成されたホモポリマーのＴｇと等しいＴｇを有するとしてモノマー単位を記載することにより、コポリマー３０１及び３０３、３０４などのドメインの特性についてのいくつかの有用な近似が提供される。このようなモノマー単位によって形成されたホモポリマーのＴｇと等しいＴｇを有するとして３０３、３０４などのドメインに言及することにより、いくつかの有用な洞察もまた提供される。一般的な見方で、ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、鎖の幾何学、鎖の可撓性及び分子凝集に依存する。ドメインは、鎖の幾何学、鎖の可撓性及び分子凝集に影響を与えるので、ポリマー中のドメインは、Ｔｇにおいて影響力を有する。
【００１３】
図１Ｂは、低いＴｇのドメイン３０３及び高いＴｇのドメイン３０４を有する単一のコポリマー３０１を示し、高いＴｇのドメイン３０４は、高いＴｇのドメイン３０４のＴｇより低い温度かつ低いＴｇのドメイン３０３のＴｇより高い温度で特により規則正しい。治療薬３０６はドメイン３０４との結合を形成する。このような結合は、例えば、イオン性相互作用、極性相互作用又は疎水性−親水性相互作用によって駆動され得る。周囲温度が上昇してモノマー単位３０２のＴｇに近づくにつれて、これらのドメイン３０４は、より高い可動性を有し、治療薬３０６をより迅速に放出すると予測される。
【００１４】
図１Ｃは、低いＴｇのドメイン３０３及び高いＴｇのドメイン３０４を有するコポリマー３０１を示す。コポリマー３０１のコンフォメーションは、治療薬３０８を捕捉する。このようなコンフォメーションは、液体中又は固体（例えばポリマー層）中で達成され得る。液体には、例えば、水又は有機溶媒を含む溶融物又は組成物が含まれ得る。
【００１５】
図１Ｄは、複数のコポリマー３０１を含む組成物３１０を示す。このような組成物は、例えば、液体又は固体（例えば層）であり得る。ドメイン３０４は、互いに結合を形成して、結合事象又は他の結合がドメイン３０４と治療薬３０６との間で生じるのを可能にする。或いは、ドメイン３０４は、治療薬３０８を含む微細空洞を有するコンフォメーションを形成し得る。このような微細空洞は、治療薬３０８とのドメインの結合及び治療薬３０８の周囲でのパッキングの結果として形成し得る。或いは、ドメイン３０４の剛性は、治療薬３０８によって引き続いて占有され得る微細空洞であるパッキングの不足を生成し得る。
【００１６】
ガラス転移温度及びポリマー用語論
本明細書中に記載されるコポリマーの特定の実施形態は、Ｔｇと称される特性に関する。Ｔｇは、非晶性ポリマー（又は部分的に結晶性のポリマー中の非晶性領域）が、硬く比較的脆い状態から粘性又はゴム状の状態に変化する温度である。ガラス転移温度は、差示走査熱量測定（ＤＳＣ）又は差示熱分析などの方法によって測定され得る。他の方法論には、体積膨張係数、ＮＭＲ分光法及び屈折率が含まれる。Ｔｇはポリマーの特性である。
【００１７】
ポリマーは、反復したサブユニットからなる分子である。各サブユニットは、本明細書中でモノマー単位と称される。数個のモノマー単位のみのポリマーはしばしば、オリゴマーと称される。モノマー単位は、反応性モノマーの反応生成物であり得るが、その意味に限定されない。反応性モノマーが反応して、モノマー単位のポリマーを形成する。用語ポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、ブロックコポリマー、ランダムコポリマー及びオリゴマーの意味を含む。図２はモノマー単位の例を示し、このような単位から形成されたホモポリマーのＴｇもまた示す。他のホモポリマーのＴｇは以下のとおりである：ポリブチルアクリレート−４９℃、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート１０７℃、ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−イソブチルメタクリレート）３５℃、ポリ（ブチルメタクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート）６４℃、ポリエチルアクリレート  −２３℃、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）−５５℃及びポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）−１０℃。これらのホモポリマーのＴｇは当業者に公知であり、公然の供給源（例えば、ＡＬＤＲＩＣＨカタログ、ポリマー百科事典及びＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＆  Ｍｏｎｏｍｅｒ  Ｃａｔａｌｏｇ）から容易に入手可能である。そして例えば、米国特許第６６５３４２６号は、他の詳細を提供する。
【００１８】
本明細書中のいくつかの実施形態は、特定のＴｇ値又はＴｇ平均を有するコポリマーに関する。他に特定されない限り、平均Ｔｇ値は、そのモノマー単位の重量に基づいて計算されるべきである。代替的方法は、モル重量によって平均を計算することである。本明細書中で、モノマー単位を有する組成物についての重量によって平均Ｔｇを計算する場合、以下の式が使用される：
【数１】
0004791349.tif 000002
式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗｎはそれぞれ、第１のモノマー単位、第２のモノマー単位、第３のモノマー単位及び第ｎのモノマー単位の重量（例えばグラムでの）を示し、Ｔｇ１、Ｔｇ２、Ｔｇ３及びＴｇｎはそれぞれ、第１のモノマー単位、第２のモノマー単位、第３のモノマー単位及び第ｎのモノマー単位のホモポリマーのＴｇである。ホモポリマーのＴｇは、約２０，０００までＭＷによって変動し、その結果、ホモポリマーのＴｇは、約２０，０００のＭＷ以上の分子量で、慣習的にそのＴｇとみなされる。この手順は、コポリマー中に配置されたモノマー単位の組成物の平均Ｔｇを計算するために使用され得る。
【００１９】
ポリマーの他の態様は、平均ポリマー重量を計算することに関する。１つのこのような方法は重量平均分子量であり、これは以下のように計算される：いくつかのポリマー分子を計量し、これらの重量の二乗を加算し、次いでこれらの分子の総重量によって除算する。数平均分子量は、ポリマーの分子量を決定する別の方法である。数平均分子量は、ｎ個のポリマー分子の分子量を測定し、これらの重量を合計し、ｎで除算することによって決定される。ポリマーの数平均分子量は、例えば、浸透圧測定、末端基滴定及び束一的性質によって決定され得る。
【００２０】
ポリマーはブロックを含み得る。一緒に連結された一連の同一のモノマー単位はブロックを形成する。ポリマーは、ブロックを有さなくても複数のブロックを有してもよい。ポリマーの群由来のブロック又は１つのポリマー由来のブロックが、互いに結合してドメインを形成し得る。熱力学的力がドメインの形成を促し、ブロック間の化学的結合がこの原動力に寄与する。例えば、いくつかのブロックは、イオン−イオン相互作用又は疎水性−親水性力の結果として、互いに結合する傾向があり得る。従って、ある条件において、親水性ブロック及び疎水性ブロックを有するポリマーの組成物は、疎水性ブロックを有するドメイン及び親水性ブロックを有するドメインを形成すると予測され得る。コポリマーは、少なくとも２つの異なるモノマー単位を有するポリマーである。あるコポリマーはブロックを有するが、他のコポリマーはランダム構造を有し、あるコポリマーは、ブロック及びランダムコポリマー結合の領域の両方を有する。コポリマーは、反応性のモノマー、オリゴマー、ポリマー又は他のコポリマーから作製され得る。コポリマーは、少なくとも２つの異なるモノマー単位から作製されたオリゴマーを包含する用語である。反応性コモノマーは、２つより多いモノマーを含み得る用語である。
【００２１】
ポリマー、Ｔｇ、及び所定のＴｇ差異を有するモノマー単位を有するコポリマー
本明細書中の特定の実施形態は、それらの間に選択された差異を有するＴｇを有するホモポリマーを形成するモノマー単位から形成されたコポリマーに関する。モノマー単位はしばしば、本明細書中で、このモノマー単位から形成されたホモポリマーのＴｇを意味するＴｇを有するといわれる。作用の特定の理論に束縛されないが、本明細書中に示される所定の差異はドメイン形成に寄与し、その結果、特定の所望のポリマー特性が増強されると考えられる。１つのこのような特性は、治療薬とドメインとの増強された結合である。ドメイン−ドメイン相互作用は、治療薬のための小さい微細空隙を生成し得るか、又は結合若しくは静電相互作用であり得る治療薬との化学的結合を形成し得る。
【００２２】
モノマー単位間の適切な所定のＴｇ差異には、少なくとも約３０℃、少なくとも約５０℃及び少なくとも約７０℃が含まれる。モノマー単位のＴｇにおける他の適切な差異は、約３０℃〜約５００℃、約５０℃〜約３００℃及び約７０℃〜約２００℃の範囲内である。当業者は、本開示を読んだ後に、これらの明示的に記述された範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを理解するであろう。
【００２３】
Ｔｇは、コポリマーの組成物のブロック又はドメインの可動性の間接的な近似の指標である。薬剤との非共有結合的な化学的結合又は物理的結合を有するコポリマーについて、より高い可動性又はより低いＴｇは、その薬剤のより速い放出を生じると予測される。放出に影響を与える他の因子は、薬剤のサイズ、その化学的特徴及びその薬剤の周囲でのポリマーとの結合の程度である。いくつかの化学的特徴は、例えば、親水性、形状／サイズ、電荷の存在及び極性である。しかし、薬剤の最も所望される放出速度は、その適用に高度に依存する。ある状況は迅速な放出を要求し、ある状況は徐放を要求し、そしてある状況は迅速なバーストとその後の徐放とを要求する。さらに、複数の薬剤がポリマー又は層又はコーティングと結合され得、その結果、Ｔｇはその薬剤の化学的性質を反映するように調整される。
【００２４】
ポリマーが層中に配置される場合、この層からの放出速度はドメインのサイズに少なくとも部分的に依存し、より小さいドメインはより大きいドメインよりも迅速に薬剤を放出すると考えられる。或いは、これらのドメインは、微小空洞を生成する不規則な形状及び配向を有し得る。次いで、より大きいドメインは、微小空洞の品質に影響を与えるように、この層中にあまり充分にパッキングされない可能性がある。これらの微小空洞は、この層を通って放出されるように移動する治療薬を受容し得る。或いは、これらのドメインは、折り畳まれた形状中に治療薬を受容する微小空洞を生成するように、溶融物又は溶液中で３次元形状にこれらのドメインを折り畳ませる不規則な形状及び配向を有し得る。これらの理由全てのために、所定のＴｇ差異を有するモノマー単位からポリマー（例えばコポリマー）を作製し得ることは有用である。さらに、これらの考慮事項は、特定の範囲内のＴｇを有するように調整され得るコポリマーシステムを有する利点を指摘する。
【００２５】
薬剤放出を制御するための重要な因子は、患者の身体中（又は身体上）での薬剤放出適用のための特定の平均Ｔｇを達成することであると認識されているが、本明細書中の実施形態は、コポリマーの異なるモノマー単位の化学的組成及びそれらの対応するＴｇに基づく薬剤の放出及び溶出の制御に関して有意な進歩を記載する。コポリマー設計のこの洗練された使用は、特定の値より高いか又は低いＴｇを有するポリマーを選択することによって達成され得る、ポリマーからの薬剤放出の有意な態様の認識をはるかに超えて大いに役立つ。
【００２６】
コポリマー中のモノマー単位についての所定のＴｇ差異を選択することに加えて、他の実施形態は、モノマー単位のセットを選択することに関し、特定のＴｇはこのセットの平均Ｔｇに関する。いくつかの実施形態において、特定の平均Ｔｇを選択することが有利である。例えば、治療薬が充填されたポリマーインプラントは、生理学的温度に近いＴｇを有するポリマー又はコポリマーで作製され得る。ポリマー中のモノマー単位のＴｇは、得られたポリマーのＴｇの近似を提供する。従って、モノマー単位の組成物の重量Ｔｇ平均が、所望の特性を有するコポリマーを作製するために選択され得る。或いは、他の適用は、その適用についての温度での変化（例えば、低温保存（ｃｒｙｏｓｔｏｒａｇｅ）から過熱されたスチームへの移動、ＣＯ２保存からオーブンへの移動、冷凍庫から沸騰への移動、冷却器から熱水浴への移動など）を達成するために適切な平均Ｔｇを要求する。本明細書中に示されるようなコポリマー及びポリマーについての重量Ｔｇ平均には、約−２００℃〜約５００℃、約−８０℃〜約２５０℃、約−２０℃〜約１００℃、約０℃〜約４０℃が含まれる。当業者は、本開示を読んだ後に、これらの明示的に記述された範囲内の全ての範囲及び値が企図されることを理解するであろう。
【００２７】
当業者は、広範な種々のポリマー、反応性モノマー及び官能基を熟知している。ポリマーの例には以下が含まれる：ポリアクリル酸、ポリアクリロニトリル、ポリアリルアミン、ポリアクリレート、ポリブチルアクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリアルキルアクリレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリブタジエン、ポリカルボメチルシラン、ポリ（カーボネート）ウレタン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エーテル）ウレタン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ無水マレイン酸、硝酸セルロース、カルボキシルメチルセルロース、デキストラン、硫酸デキストラン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエーテル、ポリブテン、ポリマレイン酸、フルオロポリマー、不飽和ポリマー、ポリイソプレン、ポリメラミン、ポリスルホン、ポリ尿素、バイオポリマー、タンパク質、ゼラチン、コラーゲン、エラスチン、並びにそれらのコポリマー及びターポリマー。モノマー単位及びこれらのモノマー単位と結合した反応性モノマーは、当業者に公知である。
【００２８】
モノマー単位の例には以下が含まれる：ブチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、イソシアネートエチルメタクリレート、Ｎ−アクリロキシスクシンイミド、グリシジルメタクリレート、ヘキサメチレンジイソシアネート、アクロレイン、クロトンアルデヒド、グリセロールモノメタクリレート、ヘパリンメタクリレート、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン及びそれらの組み合わせ。これらのモノマー単位と結合した反応性モノマーは当業者に公知である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、反応性モノマーは、二官能性モノマーであり得るが、他の実施形態において、これらのモノマーは、三官能性モノマー又は多官能性モノマーであり得る。さらなる実施形態において、これらの反応性モノマーは、二官能性モノマー、三官能性モノマー及び／又は多官能性モノマーの組み合わせを含む。
【００３０】
官能基の例には以下が含まれる：ヒドロキシル、アミン、カルボキシル（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）、アルデヒド、ケトン、チオール、アリル、アクリレート、メタクリレート、ブチルアクリレート、イソシアネート、エポキシド、アジド、アジリジン、アセタール、ケタール、アルキン、ハロゲン化アシル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルデヒド及びヒドロキシケトン、アレン、アミド、ビスアミド、アミノ酸及びアミノエステル、アミノカルボニル化合物、メルカプタン、アミノメルカプタン、無水物、アジン、アゾ化合物、アゾキシ化合物、ボラン、カルバメート、カルボジイミド、カーボネート、ジアゾ化合物、イソチオネート、ヒドロキサム酸、ヒドロキシ酸、ヒドロキシアミン及びヒドロキシアミド、ヒドロキシルアミン、イミン、ラクタム、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホン酸並びにチオシアネート。
【００３１】
ポリマー（例えばコポリマー）は、当業者に公知の種々のプロセスによって作製され得る。ポリマー及びコポリマーは、例えば、反応性のモノマー、ポリマー、オリゴマー、コポリマー及びそれらの組み合わせから、種々の反応スキームを使用して作製され得る。反応スキームの例には、フリーラジカル重合、付加重合、縮合重合、求電子反応／求核反応、ウレタン反応及びそれらの組み合わせが含まれる。ポリマーを形成する反応は、いくつかの場合、開始剤によって開始され得る。重合開始剤の例には、例えば、熱開始剤、ＵＶ開始剤、フリーラジカル開始剤、電磁開始剤、重合触媒及びそれらの組み合わせが含まれる。フリーラジカル開始剤には、例えば過酸化物が含まれる。
【００３２】
いくつかの実施形態は、反応性官能基を有するポリマー（例えばコポリマー）に関する。このようなポリマーを作製する方法には、例えば、反応性官能基との共有結合を形成することなくモノマー単位を合体させる結合を生成する反応スキームを使用することが含まれる。別の方法は、官能基をポリマーに連結するためのさらなる化学反応を使用することによって、ポリマーが形成された後にポリマーを誘導体化することである。いくつかのスキームは、新たな反応性官能基を付加又は生成するためにポリマー上の官能基を反応させることを含むこれらの方法の組み合わせである。多数のこのような反応は当業者に公知である。
【００３３】
特定の実施形態は、反応性モノマー又は他の反応性成分の溶融物からコポリマーを作製することに関する。材料の溶融物は、溶媒又は稀釈剤をほとんど又は全く有さないそれらの材料の組成物であり、流動性であるがしばしば高度に粘性の液体である。この溶融物中の高濃度の反応可能な成分は、例えば、さらなる希釈組成物よりも相対的に高い分子量を有するコポリマーを形成することを補助することによって、いくつかの状況において有利であり得る。約５容量％未満の溶媒を有する溶融物は、本明細書中でその用語が使用される場合、溶融物と考えられる。純粋な溶融物は、溶媒又は稀釈剤を本質的に有さない溶融物である。
【００３４】
いくつかの実施形態は、特定の分子量（ＭＷ）又はＭＷ範囲を有するポリマー（例えばコポリマー）に関する。一般に、ポリマーは、その組成物内のポリマー鎖の集合に対応する分子量の分布を有する。ポリマーのＭＷは通常、その可動性、そのコンフォメーション及び他のポリマー特性に関する。いくつかの実施形態は、所望のポリマー特性を生じさせるために、少なくとも２，５００の平均分子量を有し得る。他の平均ＭＷ及び平均ＭＷの範囲は、少なくとも５，０００、少なくとも２５，０００、少なくとも１００，０００、少なくとも５００，０００、１，０００と１０，０００，０００との間、及び２５００と１，０００，０００との間である。当業者は、これらの明示的な限定及び範囲内の全てのＭＷ値及びＭＷ範囲が企図されることを理解するであろう。
【００３５】
いくつかのポリマーは優勢に親水性である。このようなポリマーは、水で濡らした場合、潤滑として特徴付けられ得るつるつるした感じを有する。潤滑性は、いくつかの機器及びいくつかの医療機器表面において有用な品質である。潤滑な表面は最小の摩擦で患者中の組織と接触し得るので、この表面は、例えば、移植を容易にするのに役立つ。
【００３６】
医療用インプラントのためのポリマーは、好ましくは、このインプラントを受容する患者と生体適合性である。当業者は、特定の状況に適切な生体適合性の品質を認識している。例えば、インプラント中の毒性の浸出可能物の存在は、ほとんどの状況において材料を非生体適合性にする。さらに、免疫原性をほとんど又は本質的に有さないという特性は、いくつかの適用に適切であると認識される。
【００３７】
実施例は、本明細書中に記載されるポリマーの種々の実施形態を提供する。当業者は、これらの実施例を読んだ後に、本明細書中に記載されるコポリマーを作製及び使用する種々の実施形態を実施するために、これらの実施例中に教示される方法を適合及び適用することが可能である。実施例１は、所定のＴｇ差異を有するモノマー単位を有するコポリマー、特に、２−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレートの調製を記載している。ブチルアクリレートはＴｇ−５４℃のホモポリマーを形成し、２−ヒドロキシエチルメタクリレートはＴｇ５７℃のホモポリマーを形成し、ブチルメタクリレートはＴｇ２０℃のホモポリマーを形成する。これらの反応性モノマーは、それぞれ１０：１１：２９の重量比で混合した。従って、モノマー単位の近似の平均Ｔｇは、［（１０）（−５４）＋（１１）（５７）＋（２９）（２０）］／（１０＋１１＋２９）＝４８℃である。実施例２は、異なる重量比で同じモノマー単位を使用する代替的な実施形態を示す。実施例３〜６は他の代替的な実施形態を示し、これらの実施例中、コポリマーは特定のＴｇ差異を有するモノマー単位を有する。
【００３８】
ヘパリンメタクリレート−ｃｏ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレートの作製を記載する実施例６は、化学的に結合した抗凝固剤が、モノマーサブユニットの１つとしてコポリマー中に如何に取り込まれ得るかを示す。ヘパリンは、反応性モノマーと重合可能な反応性官能基単位で修飾した。こうして取り込まれたヘパリンは高度に安定である。他の抗凝固剤が類似の様式で取り込まれ得る。このような抗凝固剤には、例えば、ワルファリン、ヒルジン、硫酸デキストラン、ヒアルロン酸及びそれらの誘導体が含まれる。
【００３９】
実施例９は、引き続いて共有結合を形成するための反応性官能基を有するポリマー（例えばコポリマー）の調製を示す。実施例９において、コポリマーを反応性モノマーで修飾した。この反応性モノマーは、引き続く重合及び他のポリマーとの架橋のために利用可能である。使用した特定の例は、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート−メタクリレート）であった。他の実施例は、使用におけるこのコポリマーを示す。実施例１８は、求核剤と反応して共有結合を形成し得る反応性官能基を有するコポリマーを記載する。このコポリマーは、適切な反応性官能基を有する他のポリマーとの架橋を引き続いて形成し得るイソシアネート基を有する。実施例１９は、求電子剤と反応して共有結合を形成し得る反応性官能基を有するコポリマーを記載する。実施例１９は、反応性求電子剤を有するコポリマーが、如何に反応性求核剤を有するポリマーと反応してこれらの間に共有結合を形成し得、それによってこれらのポリマーを架橋し得るかをさらに記載する。
【００４０】
層の形成
本明細書中に教示されるポリマー（例えばコポリマー）は、コーティングを形成するために使用され得る。ポリマーコーティングは物体の上に形成される。対照的に、他のポリマー構造体（例えば、シース、スリーブ、メンブレン及び成型物体）は、特定の機器とは別個に製造され得る。結果として、コーティングは、他のタイプのポリマー構造体とは別個である。例えば、スリーブ、シース又はメンブレンは、物体に結合される前にその同一性を維持するように、特定の最小の機械的頑健性を要求する。さらに、コーティングのプロセスは、しばしば所望されるコーティングと機器との間の接触の緊密さを生成する。この理由のために、いくつかのプロセスは、他の製造手順の代わりにコーティングするステップを含む。さらに、物体をコーティング（例えば、噴霧（スプレー）又は浸漬）するいくつかのプロセスは、他のプロセスでは入手できない物理的特性又は処理の機会を生成する。さらに、ポリマー機器に関する教示は、これらの差異に起因してコーティングに適用可能でない可能性がある。
【００４１】
しかし、コーティングは可変性の特徴を有し得ることが認識されている。従って、コーティングは、いくつかの箇所で表面と不連続であり得、コーティングとしてのその特徴をなお保持する。コーティングはまた、単一の層又は複数の層で形成され得る。コーティング及び層は、可変性の厚さ、可変性の組成、可変性の化学的特性を有し得る。コーティング及び層は、表面の全て又は一部分を被覆し得る。層は、例えば、コーティングを生成するために他の層上に重ねられ得る。
【００４２】
物体（例えば医療機器）上に層を形成するためのプロセスには、噴霧することによって機器に組成物を適用するステップ又はポリマー層を形成するために機器を組成物中に浸漬するステップを含み得る。これら及び他の方法は、当業者に一般に公知である。本明細書中に教示されるポリマーは、医療機器上に層で形成され得、この層には、機器の全てを被覆する層、機器の一部分を被覆する層及び他の層上の層が含まれる。互いに接触する層は、例えば、これらの層中のポリマー間の共有結合架橋によって、互いに架橋され得る。
【００４３】
層のいくつかの実施形態は、ポリマー（例えばコポリマー）の組成物を調製し、その組成物を表面に適用することによって形成される。他の実施形態は、反応性モノマーの組成物を機器又は層に適用し、重合を開始して反応性モノマーから層を形成することによって形成される層である。同様に、ポリマーは、機器又は層に適用され得、その場所で反応して層を形成し得る。
【００４４】
層はまた、一緒に架橋され得る。１つの方法は、反応性官能基の第１のセットを有する第１の層を適用し、この官能基の第１のセットとの共有結合架橋を形成する反応性官能基の第２のセットを有する反応性官能基を有する第２の層を適用することである。第１の層及び第２の層は、任意の順序（例えば、第１の層で開始して次いで第２の層、又はその逆）で適用され得る。さらなる層は、同様に形成及び使用され得る。
【００４５】
層は、単一のタイプのポリマー、複数のポリマー、単一のタイプの反応性モノマー、複数の反応性モノマータイプ又はそれらの組み合わせから作製され得る。例えば、単一のタイプのコポリマーが使用され得るか、又は各々別々に調製された複数のコポリマーが使用され得る。又は、単一の反応性モノマーが、反応可能なポリマー又は反応不能なポリマーと混合され得る。
【００４６】
いくつかの層が、機器と接触して引き続いて適用される層を係留するように作用するベース層を提供するために有用である。例えば、反応性官能基を有する第１の層が機器に適用され得、引き続く層がこのベース層と架橋され得る。治療薬は、ベース層、引き続いて適用される層又はこれら両方の層と結合され得る。治療薬を有する層に上敷きされる層は、下敷き層中の治療薬の放出を遅延させるように有用に作用し得る。このような層は、一緒に架橋されていてもされていなくてもよい。層は、単一のタイプの官能基又は複数のタイプの官能基を有し得、同じ反応性官能基、類似の反応性官能基又は相補的な反応性官能基を有する他の層と反応し得る。例えば、反応性モノマーを有する層は、同じ種又は異なる種の反応性モノマーを有する別の層と反応し得る。層中のポリマーは、単一のタイプの反応性官能基又は複数のタイプの反応性官能基を有し得る。
【００４７】
いくつかの層は、例えば表面化学を使用して、他の層を化学反応させることによって形成される。例えば、層は、それらと反応する官能基を有するポリマー又は非ポリマーの化学組成物に曝露される反応性官能基を有し得る。又は、例えば層は、それらと反応可能な反応性官能基に曝露され得る。例えば、層は、光によって誘発されてこの層と反応する光活性化可能な分子の組成物に曝露され得る。又は、求核基を有する層は、その求核剤と反応する求電子基を有する分子の組成物に曝露され得る。例えば、実施例１２は、ヘパリンアジドと反応する層を記載する。
【００４８】
任意のこれらの層は、治療薬と結合され得、治療薬の存在あり又はなしで医療機器上に形成され得る。治療薬は、機器へのその適用の前、その間又はその後に、層の成分と結合され得る。従って、層及び治療薬は、本質的に同時に機器に適用され得る。このような適用は、例えば、製造の容易さのためのいくつかの利点を有する。例えば、コポリマーは治療薬と結合され得、このコポリマー−治療薬結合物が、機器に適用され得る。又は、例えば治療薬は、引き続いて活性化されて新たなコポリマーを形成する、表面に適用される組成物の一部であり得る。上に示したように、特定のコポリマーが治療薬と有利に組み合わされて、この薬剤の送達を達成し得る。
【００４９】
治療薬は、コポリマーが機器に適用される前にそのコポリマーと結合され得る。このコポリマーは調製され得、次いでその薬剤のための溶媒を含む溶液に曝露され得る。この薬剤及びコポリマーは相互作用させられ、この薬剤は、おそらく上で考察したようなドメイン又は微細空洞との結合によって、コポリマーと結合する。或いは、治療薬は、コポリマーを形成するために使用される溶融物に添加され得る。
【００５０】
又は、治療薬は、この薬剤及びコポリマーが機器に本質的に同時に適用されるのと本質的に同時にコポリマーに曝露される。この薬剤及びコポリマーは、同じ溶媒又は異なる溶媒中に存在し得るか、或いは担体剤である同じ非溶媒又は異なる非溶媒中に存在し得る。非溶媒中のこのコポリマー及び薬剤の一方又は両方の適用は、得られた層に影響を与える。例えば、溶媒中に配置されたコポリマー及びそのコポリマーのための非溶媒中に配置された薬剤は、治療薬を捕捉するためのリザーバ（例えば微細空洞）を形成することを補助し得る。非溶媒及び溶媒は、幾分広く使用される用語であり、それらの厳密な意味を含み、かつまた他の物質で希釈された混合物も含む。これらの用語は、特定の適用に関して適用され、しばしば比較的良好な溶解力又は比較的乏しい溶解力を示す意味が付与される。
【００５１】
治療薬は、層が機器に適用された後にその層と結合され得る。１つの方法は、その薬剤を含む混合物に層を曝露させることである。この混合物は、薬剤及び層の両方にとって比較的良好な溶媒を含み得、その結果この層は膨潤され、薬剤がこの層を通って移動する。溶媒が除去されると、薬剤は層中に残される。実施例１５及び１６はこの方法を実証しており、本明細書中に教示されるようなコポリマーに有効であることが示された。
【００５２】
これらの実施例は、本明細書中に教示される層の種々の実施形態を提供する。当業者は、これらの実施例を読んだ後に、本明細書中に教示される層及び他の実施形態を作製及び使用する種々の実施形態を実施するために、これらの実施例において教示された方法を適合及び適用することができる。実施例８は、医療機器への層の適用を記載し、例としてステントを使用している。実施例１のコポリマーを、噴霧プロセスを使用して治療薬と本質的に同時にステントに適用した。この薬剤及びコポリマーは両方とも、同じ有機溶媒中に存在した。パクリタキセルは、この方法を使用して有効に充填された。噴霧もまた、他の実施例中で使用した。こうして形成された層は次いで、インプラントとして又は引き続く層の付加のためのベースとしての使用に利用可能であった。
【００５３】
実施例１０は、本明細書中に教示されるようなポリマー（例えばコポリマー）を医療機器上に適用するための方法を示す。これらの方法は、複数の層を形成することを含み得、第１の層が、他の層の配置と同時か又はその後に、別の層と共有結合により架橋される。ステンレス鋼冠状ステントを例示目的のために使用した。この実施形態において、第１の反応性ポリマー層が配置され、その後治療薬を含む第２の反応性ポリマー層が配置され、自発的に作用する開始剤を使用した。両方のポリマー層が、層を互いに架橋するための反応性官能基としてメタクリレートを有した。この実施例は、発泡性医療機器（例えば、ステント又はバルーン）上での使用に適切な機械的特性をさらに示した。パクリタキセルは、有効に充填及び放出された。実施例１１は、熱開始剤の使用を実証する代替的実施形態である。
【００５４】
実施例１３は、医療機器上での複数の層の形成及びこれらの層を架橋する方法を示す。第１の層は、第２の層を形成すると同時にこの第２の層を第１の層と架橋させるために、第１の反応性モノマーと重合される反応性モノマーの組成物と共有結合を形成するために使用される第１の反応性モノマーを有した。その治療薬は最も外側の層と結合されたが、最も内側の層又は両方の層と結合され得る。この場合、この治療薬は、この薬剤の存在下で第２の層を重合させることによって第２の層中に充填された。この方法は、この薬剤を有効に充填した。例えば、図７を参照のこと。実施例１４は、この場合治療薬の存在下での、重合を開始するための別のスキームの使用を示したこの方法の代替的実施形態である。実施例１６は実施例１３と類似しているが、この治療薬は、これらの層の配置後まで導入されなかった。この方法は、この薬剤を有効に充填した。
【００５５】
実施例１７は、第２の層に架橋された反応性官能基を有するコポリマーである第１の層で医療機器をコーティングするための方法を示す。第１の層は第２の層を係留し、この第２の層が治療薬を含んだ。この薬剤は、第２の層と本質的に同時に適用した。第２の層の重合の開始を、熱開始剤の使用及び熱の適用によって、第２の層の成分の配置後に実施した。代替的開始剤が使用され得る。第２の層の開始及び本質的に同時の重合は、開始剤を第２の層の成分と共に適用すると同時に、例えば熱開始剤に熱を適用することによってか、ＵＶ開始剤にＵＶを適用することよってか又は自発的開始剤の使用によって、重合を開始することによって達成され得る。
【００５６】
実施例１８は、層のうち１つ中の反応性コポリマーを使用することによる複数の層の適用を実証する。この場合、機器に適用された層は、求核剤との共有結合を形成し得る反応性官能基を有した。反応性コポリマーの組成物を表面上に噴霧して第１の層を形成し、次いでこの第１の層と反応するポリマーの層で被覆した。このポリマーは親水性かつ潤滑性であるように選択したが、第１の層と反応するための適切な化学基を有する他のポリマーが選択され得る。一実施形態を治療薬なしに実施し、別の実施形態を薬剤ありで実施した。この場合、この薬剤は第２の層が形成された後に添加した。この方法は成功した。同様に、本明細書中に教示されるような他の開始及び重合のスキームが使用され得る。
【００５７】
実施例２０は、機器上での複数の層の形成を示す。この実施形態において、これらの層のうち１つは治療薬を有し、他の層は治療薬を有さなかった。薬剤を有さない層を、その薬剤が最初に配置された層中の薬剤の放出を遅延させるために適用した。第２のポリマー層は、バルク中への活性薬剤の拡散を制御することを補助した。実施例２１は類似の方法で実施したが、２つの層が一緒に架橋される。図９は、これらのシステムについての放出プロフィールを示す。
【００５８】
図３を参照すると、ポリマーネットワークコーティング１００は、第１のポリマー層１０１及び少なくとも第１のポリマー層１０１と反応して第２の層１０２を形成し得る反応性モノマーを含む。いくつかの実施形態において、このポリマーネットワーク１００は、このポリマーネットワーク１００の第２の層１０２内に位置するドメイン又は微細空洞１０４を含む。いくつかの実施形態において、治療薬１０６が、このポリマーネットワーク１００中に取り込まれる。一実施形態において、活性薬剤１０６は、第２の層１０２の微細空洞１０４中に配置される。いくつかの実施形態において、これらのドメイン又は微細空洞のサイズは、ほぼ活性薬剤のサイズ（例えば、分子量又は寸法）であり得る。微細空洞１０４のサイズ及び形状はまた、異なる反応性モノマーの混合物又は比率を使用することによって変動し得る。いくつかの実施形態において、ポリマー層１０１は、非血栓形成性及び／又は抗血栓形成性のポリマーを含む。一般に、これらの反応性モノマーは、得られたポリマーネットワーク１００が医療用途に適切であるように選択されるべきである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、活性薬剤１０６は水溶性であり得るが、他の実施形態において、活性薬剤１０６は有機溶媒中で可溶性であり得る。さらなる実施形態において、ポリマーネットワーク１００は、水溶性の活性薬剤と有機溶媒溶解性の活性薬剤との混合物を含み得る。当業者は、さらなる活性薬剤が本開示の範囲内であることを認識する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、活性薬剤１０６は、ポリマーネットワーク１００の空洞１０４中に配置される。一実施形態において、活性薬剤１０６は、溶媒中に活性薬剤１０６を溶解し、次いでポリマーネットワーク１００を活性薬剤／溶媒混合物でコーティングすることによって、このポリマーネットワーク１００の空洞１０４中に配置され得る。一旦溶媒がエバポレートされると、この活性薬剤１０６は、ポリマーネットワーク１００の空洞１０４中に配置され得る。或いは又はさらに、第２の層１０２が形成されるにつれて活性薬剤１０６がポリマーネットワーク１００の第２の層１０２中に配置されるように、活性薬剤１０６を反応性モノマーと混合することによって、これらの活性薬剤１０６はポリマーネットワーク１００の空洞１０４中に配置され得る。
【００６１】
いくつかの実施形態において、活性薬剤１０６は、微細空洞１０４を介してポリマーネットワーク１００から放出されて、患者内の部位と接触し得る。一般に、特定の活性薬剤の放出プロフィールは、ポリマーネットワーク１００の微細空洞１０４のサイズ、組成及び形状に対する活性薬剤１０６のサイズ及び量によって、影響され得るか又は変動し得る。上記のように、微細空洞のサイズ及び形状は、反応性モノマーの特定の選択及びポリマーネットワーク１００を形成するために使用される異なるモノマーの相対的な比率によって、影響され得るか又は変動し得る。
【００６２】
図４中に示されるように、いくつかの実施形態において、ポリマーネットワーク１００は、医療機器２０２の外側表面２０１上にコーティング又は形成され得る。いくつかの実施形態において、このポリマーネットワーク１００は、活性薬剤１０６が配置される微細空洞１０４を含む。この医療機器は、使用の間に医療機器から放出される活性薬剤１０６を有することが有益な任意の医療機器であり得る。適切な医療機器の例には、カテーテル、ガイドワイヤ、血管グラフト、ステント、ステントグラフトなどが含まれる。
【００６３】
いくつかの実施形態において、コーティングされた医療機器２００を形成するために、第１のポリマー層１０１が、医療機器２０２の外側表面２０１に適用される。上で留意したように、第１のポリマー層１０１は、医療機器２０２の外側表面２０１に第１のポリマー層１０１が接着するように選択されるべきである。第１のポリマー層１０１は、反応性モノマー組成物と接触され得る。この反応性モノマー組成物は反応性モノマーを含み得、必要に応じて重合開始剤、重合触媒及び活性薬剤１０６を含み得る。この反応性モノマー組成物は第１のポリマー層１０１と反応して、医療機器２０２上のポリマーネットワーク１００の第２の層１０２を形成し得る。いくつかの実施形態において、活性薬剤１０６をこの反応性モノマー組成物と混合することによってポリマーネットワーク１００が形成されるにつれて、活性薬剤１０６はポリマーネットワーク１００中に導入され得る。
【００６４】
他の実施形態において、ポリマーネットワーク１００が形成され得、活性薬剤１０６は、ポリマーネットワーク１００を溶媒／活性薬剤混合物でコーティングすることによってポリマーネットワーク１００の微細空洞１０６中に配置され得る。一旦溶媒がエバポレートすると、活性薬剤１０６は、ポリマーネットワーク１００の微細空洞１０４中に配置され得る。活性薬剤１０６が溶媒を介してポリマーネットワーク１００の空洞１０４中に導入される実施形態において、この活性薬剤１０６を送達し得るが活性薬剤１０６を分解することも活性薬剤１０６と反応することもない任意の溶媒が、潜在的に使用され得る。一般に、特定の溶媒の選択は、使用されている特定の活性薬剤１０６によって決定される。適切な溶媒には、例えば、水、アルコール、エーテル、アセトン、メチルエチルケトン及びそれらの組み合わせが含まれる。
【００６５】
さらなる実施形態は、本明細書中に教示されるようなコポリマー、層、コーティング又は機器の、患者、哺乳動物、ヒト、動物又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ系への導入である。治療薬を有する実施形態は、医学的状態の処置のための治療を達成するためにこの薬剤を放出し得る。本明細書中のいくつかの実施形態は、医療機器と結合した層をいう。或いは、これらの層は、医療機器又はその一部分の表面と結合され得る。さらに、医療用インプラントは、患者に移植される又は患者上に配置されるあるタイプの機器である。ペースメーカー及びカテーテルはインプラントであり、ニコチンパッチもまたインプラントである。
【００６６】
医療機器には、例えば、移植可能であるか、局所的に使用されるか、又は生体組織と接触する任意の機器が含まれる。これらの機器は、プラスチックから作製され得るもの（例えば、カテーテル）；金属から作製され得るもの（例えば、ガイドワイヤ、ステント、塞栓コイル）；ポリマーファブリックから作製され得るもの（例えば、血管グラフト、ステントグラフト）であり；他の機器には、心臓弁、移植可能な心血管除細動器、ペースメーカー、外科用パッチ、パッチ、創傷閉鎖、ミクロスフィア、バイオセンサー、センサー（移植可能なセンサー、ｅｘ−ｖｉｖｏセンサー及び分析器）、眼インプラント及びコンタクトレンズ；セラミック、ガラスから作製される医療機器；組織工学足場が含まれる。医療機器はまた、例えば、米国特許第５４６４６５０号；同第５９００２４６号；同第６２１４９０１号；同第６５１７８５８号；米国特許出願第２００２／０００２３５３号；及び特許出願ＷＯ  ０１／８７３４２号Ａ２；ＷＯ  ０３／０２４５００号中で考察されている。
【００６７】
医療機器へのコーティングの適用は、その機器についての特定の状況に適合され得る。例えば厚さに関して、特定の適用は、何が適切かを示し得る。例えばステントは、患者中の適用のその点に達するために、血管の曲がりくねった系を通り抜けなければならない。従って、ステント上のコーティングは、適切な物理的特性及び厚さを有するべきである。ポリマー層の厚さは、薬物の効果及び医療機器の性能を妨げることなく治療的用量が送達される範囲の厚さであり、例えばステントは、例えば、約２μｍ〜約１５０μｍ、又は約１μｍと約３００μｍとの間の範囲内のポリマー層を有し得る。他の医療機器についての他の範囲は広く変動し得るが、いくつかの範囲は、３ｍｍ未満、１ｍｍ未満、０．１ｍｍ未満、０．０１ｍｍ未満、１μ〜１００μｍ、１０μｍ〜１０００μｍ、１μｍ〜１０，０００μｍ及び１０μｍ〜５００μｍである。当業者は、これらの明示的な範囲内の全ての値及び範囲が企図され、その他の範囲が機器及び／又は適用に依存して適切であり得ることを認識する。
【００６８】
いくつかの機器及び適用は、展開可能又は可撓性の層を要求する。実施例中に示されるように、可撓性及び／又は発泡性を提供する実施形態が本明細書中に提供される。ステントに関して、ステントの設計のほとんどは、患者における配備の際に展開のステップを要求する。ステントの配備に適応するように発泡性層が有利である。医療用バルーンに関して、患者におけるその使用は展開のステップを要求する。従って、このようなバルーン上のコーティングは、その展開に適応するように有利に作製され得る。
【００６９】
材料形成の他の態様
本明細書中で記載されるようなポリマー（例えばコポリマー）は、層でもコーティングでもない材料を形成するためにも使用され得、本明細書中に層として示される実施形態は、必要に応じて他の材料を作製するために適用又は適合され得る。例えば、本明細書中に教示されるようなコポリマーは、シート、メンブレン、シース、プラグ、インプラント又は医療機器を作製するためのプロセスにおいて使用され得る。このような物体を作製（例えば、成型、押出及び鋳造）するための多数のポリマープロセスが、これらの分野で公知である。さらに、治療薬（例えば、丸剤、錠剤、坐剤）のための送達機器が、本明細書中に記載されるようなポリマーを使用して形成され得る。
【００７０】
このような構造体は、治療薬の放出を提供するための所望の機械的特性（例えば、潤滑性、剛性、可撓性又は発泡性）を提供するために、医療機器と結合され得る。
【００７１】
ステントは、組織中での配備によって組織を開いて物理的に保持するための足場を提供する医療機器であり、これらは、患者への導入のために折り畳まれた第１の位置及び配備の間の第２の位置を有する。この第２の位置は、第１の位置に対して展開されている。本明細書中の実施形態は、ステント又はステントではない医療機器で使用され得る。本明細書中の実施形態は、医療機器の少なくとも一部と結合された本明細書中に教示されるようなコーティング、組成物、ポリマー（例えばコポリマー）であり、この実施形態において、この機器は、組織中での配備によって組織を開いて物理的に保持しない。別の実施形態は、医療機器の少なくとも一部と結合された本明細書中に教示されるようなコーティング、組成物、ポリマー（例えばコポリマー）であり、この実施形態において、この機器は、この機器を介した流体の通過を可能にしない（例えば、ペースメーカー又はペースメーカーリード）。
【００７２】
本明細書中の実施形態は、医療機器、医療機器の発泡性部分の少なくとも一部と結合された、本明細書中に教示されるようなコポリマーを含むコーティング又は組成物である。本明細書中の別の実施形態は、機器の使用中又は配備の間に展開されない医療機器の少なくとも一部と結合された、本明細書中に教示されるようなコーティング、組成物、ポリマー（例えばコポリマー）である。
【００７３】
治療薬
本明細書中に示される材料は、治療薬（薬物、画像化剤、診断剤、予防剤、止血剤、組織操作剤、一酸化窒素放出剤、遺伝子治療薬、創傷治癒を増強するための薬剤及び生体活性薬剤を含む）と結合され得る。治療薬は、溶液中に存在するか又は溶液中に分散されたポリマー前駆体と混合され得、ポリマーが形成され得る。或いは、この治療薬は、ポリマーが形成された後又はポリマー形成プロセスの中間点で導入され得る。特定の実施形態は、第１の溶媒中で作製され、ポリマー中に治療薬を充填するために治療薬を含む第２の溶媒に曝露されるポリマーを含む。用語治療薬は、例えば、治療薬及び／若しくは診断剤並びに／又はコーティングから放出されるべき薬剤を含むように使用される。
【００７４】
治療薬には、例えば、血管作用剤、神経刺激剤、ホルモン、増殖因子、サイトカイン、麻酔薬、ステロイド、抗凝固剤、抗炎症薬、免疫調節剤、細胞障害剤、予防剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗原及び抗体が含まれる。本発明に従うコーティング材料中又はその上に提供され得る他の治療薬には以下が含まれるがこれらに限定されない：抗血栓形成剤（例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン））；抗増殖剤（例えば、エノキサパリン（ｅｎｏｘａｐｒｉｎ）、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、又は平滑筋細胞の増殖を遮断し得るモノクローナル抗体、ヒルジン及びアセチルサリチル酸）；抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミン）；抗新生物剤／抗増殖剤／抗有糸分裂剤（例えば、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン及びチミジンキナーゼ阻害剤）；麻酔剤（例えば、リドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン）；抗凝固剤（例えば、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ポリリジン含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びダニ抗血小板ペプチド）；血管細胞増殖促進因子（例えば、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写活性化因子及び翻訳促進因子）；血管細胞増殖阻害剤（例えば、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体アンタゴニスト、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子及び細胞毒からなる二官能性分子、抗体及び細胞毒からなる二官能性分子）；コレステロール低下剤；血管拡張剤；並びに内因性の血管作用性機構を妨害する薬剤。治療薬の他の例には、放射性薬品、鎮痛薬、麻酔剤、食欲低下剤、抗貧血剤、抗喘息剤、抗糖尿病剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬物、抗生物質、抗ムスカリン薬、抗新生薬、抗ウイルス薬物、心血管薬、中枢神経系刺激剤、中枢神経系抑制剤、抗鬱剤、抗癲癇剤、抗不安剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病薬、βブロッカー、止血剤、ホルモン、血管拡張薬、血管収縮薬及びビタミンが含まれる。例えば、米国特許第６２１４９０１号；同第６６７３３８５号；及び米国特許出願第２００２／０００２３５３号中に示されるような他の治療薬が使用され得る。
【００７５】
いくつかの実施形態において、治療薬は、層中に共有結合により取り込まれる。実施例１０は、例えば、層に付着したヘパリンアジドを示す。ヘパリンは、好適な生体材料特性を有する抗凝固剤である。或いは、ヘパリンマクロマーが、モノマー単位としてか、ポリマーとしてか、又は本明細書中に記載されるようなポリマーを形成するために使用され得る。ヘパリンマクロマーは、共有に係る譲渡された米国特許出願第１０／１７９４５３号（２００２年６月２６日出願）及び同第１０／７５０７０６号（２００４年１月５日出願）（これらは参照として本明細書に組み込まれる）中に記載される。同様に使用され得る他の抗凝固剤には、例えば、ワルファリン、ヒルジン、硫酸デキストラン、ヒアルロン酸及びそれらの誘導体が含まれる。他の治療薬が、このような分子と組み合わせて使用され得る。
【００７６】
他の治療薬が、このような分子と組み合わせて使用され得る。抗血小板、抗フィブリン、抗トロンビン、抗凝固剤の他の例には以下が含まれる：ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト（ｖａｐｉｐｒｏｓｔ）、プロタサイクリン（ｐｒｏｔａｃｙｃｌｉｎ）及びプロタサイクリンアナログ、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、他の合成抗トロンビン、合成トロンビン阻害剤、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、並びにトロンビン阻害剤（例えばＡｎｉｇｉｏｍａｘ（商標））。抗血小板、抗フィブリン、抗トロンビン、抗凝固剤の他の例には以下が含まれる：ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロタサイクリン及びプロタサイクリンアナログ、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、他の合成抗トロンビン、合成トロンビン阻害剤、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、並びにトロンビン阻害剤（例えばＡｎｉｇｉｏｍａｘ（商標））。さらに、ヘパリン、ワルファリン、ヒルジン、デキストラン、硫酸デキストラン、ヒアルロン酸、それらの誘導体及び他の抗凝固剤が、放出可能な治療薬として使用され得る。抗血小板、抗フィブリン、抗トロンビン、抗凝固剤の他の例には以下が含まれる：ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロタサイクリン及びプロタサイクリンアナログ、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、他の合成抗トロンビン、合成トロンビン阻害剤、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、並びにトロンビン阻害剤（例えばＡｎｉｇｉｏｍａｘ（商標））。
【００７７】
治療薬には、例えば、Ｃｈｕｄｚｉｋらに対する米国特許第６２１４９０１号、表題「生体活性薬剤放出コーティング（Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ）」中に開示されるものが含まれる。治療薬並びにポリマーコーティング方法、反応性モノマー、溶媒などのさらなる実施形態は、米国特許第５４６４６５０号、同第５７８２９０８号；同第５９００２４６号；同第５９８０９７２号；同第６２３１６００号；同第６２５１１３６号；同第６３８７３７９号；同第６５０３５５６号；及び同第６５１７８５８号中に示される。特許及び特許出願ＥＰＯ９５０３８６号、ＷＯ  ０１／０１８９０号、ＷＯ  ０１／８７３４２号、米国特許出願２００２／０００２３５３号並びに米国特許出願第１０／１７９４５３号（２００２年６月２６日出願）及び同第１０／７５０７０６号（２００４年１月５日出願）（これらは参照として本明細書に組み込まれる）。
【実施例】
【００７８】
以下の材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した：２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、過酸化ベンゾイル（フタル酸ジブチル中４０重量％のブレンド）、２−プロパノール、石油エーテル（沸点１００℃〜１２０℃）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ラウリルメタクリレート、メトキシポリエチレングリコールモノメタクリレート（Ｍ．Ｗ．５５０）、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、イソシアネートエチルメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ベンゾインメチルエーテル、ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ジラウリン酸ジブチルスズ、ポリビニルピロリドン（平均Ｍ．Ｗ．１，３００，０００）、アミノエチルメタクリレートヒドロクロリド。２，２−アゾビス−（２−メチルブチロニトリル）は、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。グリセロモノメタクリレートは、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨから購入した。ビス（４−ｔ．ブチルシクロヘキシル）ペルオキシジカーボネート（Ｐｅｒｋａｄｏｘ  １６）は、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌから購入した。
【００７９】
（実施例１）
所定のＴｇ差異のモノマー単位を有するコポリマーの調製：２−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート。
２−ヒドロキシエチルメタクリレート（１１ｇ、０．０８５ｍｏｌｅ）、ブチルアクリレート（１０ｇ、０．０７８ｍｏｌｅ）及びブチルメタクリレート（２９ｇ、０．２ｍｏｌｅ）を一緒に混合した。還流コンデンサー、温度計及び窒素ブリードを備えた２５０ｍｌの三つ首丸底フラスコに上記モノマー溶液を充填し、攪拌しながら８０℃に加熱した。重合を、２，２’−アゾビス−（２−メチルブチロニトリル）（０．８ｇ）の添加によって開始した。この反応を３０分間進行させ、次いで過酸化ベンゾイル（１．１５ｇ）（フタル酸ジブチル中４０重量％のブレンド）を添加した。この反応はさらに６０分間進行した。この反応の温度を、１００℃＋／−５℃に維持した。
【００８０】
上記の粘性混合物を冷却する際に、２−プロパノール（５０ｍｌ）を添加し、次いで石油エーテル（１００℃〜１２０℃）（８００ｍｌ）中に注いでポリマーを沈殿させた。沈殿したポリマーを、３００ｍｌの石油エーテルで２回洗浄した。２−プロパノール（１００ｍｌ）を添加して、加熱及び攪拌しながらこのポリマーを溶解した。ポリマーを、２−プロパノールのエバポレーションによって粘性スラリーへと濃縮した。水（１０００ｍｌ）を添加して、このポリマーを再沈殿させた。水（１０００ｍｌ）でさらに２回洗浄した後、このポリマーを凍結させ、次いで凍結乾燥した。収率＝７０％（３２ｇ）Ｍｗ＝４４，９３９；Ｍｎ＝１３，２９１ダルトン；Ｍｗ／Ｍｎ＝３．３７５（ＧＰＣデータから）。
【００８１】
（実施例２）
所定のＴｇ差異のモノマー単位を有するコポリマーの調製：２−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート、代替的比率及び重量平均したＴｇ。
実施例１に記載されるように、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（１５ｇ、０．１１５ｍｏｌｅ）、ブチルアクリレート（２５ｇ、０．１９５ｍｏｌｅ）及びブチルメタクリレート（１０ｇ、０．０７ｍｏｌｅ）を一緒に混合して重合させてポリマーを形成し、このポリマーを精製して乾燥させた。収率＝７０％（３２ｇ）Ｍｗ＝１１８，０８２；Ｍｎ＝１２，４６０ダルトン；Ｍｗ／Ｍｎ＝９．４７（ＧＰＣデータから）
【００８２】
（実施例３）
所定のＴｇ差異のモノマー単位を有するコポリマーの調製：ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート）
２−ヒドロキシエチルメタクリレート（２０ｇ、０．１５４ｍｏｌｅ）、ブチルアクリレート（３０ｇ、０．２３４ｍｏｌｅ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１５ｍｌ）を一緒に混合した。還流コンデンサー、温度計及び窒素ブリードを備えた２５０ｍｌの三つ首丸底フラスコにＤＭＡ中の上記モノマー溶液を充填し、攪拌しながら８０℃に加熱した。重合を、２，２’−アゾビス−（２−メチルブチロニトリル）（０．８ｇ）の添加によって開始した。この反応を３０分間進行させ、次いで過酸化ベンゾイル（１．１５ｇ）（フタル酸ジブチル中４０重量％のブレンド）を添加した。この反応はさらに６０分間進行した。この反応の温度を、１００℃＋／−５℃に維持した。
【００８３】
上記の粘性ポリマーを冷却した後、これを水（１０００ｍｌ）中に注いでポリマーを沈殿させた。水（１０００ｍｌ）でさらに３回洗浄した後、このポリマーを凍結させ、次いで凍結乾燥した。次いで、凍結乾燥したポリマーを、添加した２−プロパノール（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで石油エーテル（１００℃〜１２０℃）（８００ｍｌ）中に注いでポリマーを沈殿させた。沈殿したポリマーを、３００ｍｌの石油エーテルで２回洗浄した。２−プロパノール（１００ｍｌ）を添加して、加熱及び攪拌しながらこのポリマーを溶解した。ポリマーを、２−プロパノールのエバポレーションによって粘性スラリーへと濃縮した。水（１０００ｍｌ）を添加して、このポリマーを再沈殿させた。水（１０００ｍｌ）でさらに２回洗浄した後、このポリマーを凍結させ、次いで凍結乾燥した。収率＝３５ｇ（７０％）
【００８４】
（実施例４）
所定のＴｇ差異のモノマー単位を有するコポリマーの調製：ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ラウリルメタクリレート）
実施例３に記載されるように、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（２０ｇ、０．１５４ｍｏｌｅ）、ラウリルメタクリレート（３０ｇ、０．１１８ｍｏｌｅ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（１５ｍｌ）を一緒に混合して重合させてポリマーを形成し、このポリマーを精製して乾燥させた。収率＝３２．５（６５％）
【００８５】
（実施例５）
所定のＴｇ差異のモノマー単位を有するコポリマーの調製：ポリ（ポリエチレングリコールモノメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）
メトキシ（ポリエチレングリコール）モノ−メタクリレート（ＭＷ＝５５０）（ＭＰＥＧ５５０）（５．０ｇ、０．００９ｍｏｌｅ）、ブチルアクリレート（２０ｇ、０．１１７ｍｏｌｅ）及びブチルメタクリレート（２５ｇ、０．１７５ｍｏｌｅ）を一緒に混合した。還流コンデンサー、温度計及び窒素ブリードを備えた２５０ｍｌの三つ首丸底フラスコにＤＭＡ中の上記モノマー溶液を充填し、攪拌しながら８０℃に加熱した。重合条件、精製ステップ及び乾燥手順を、実施例３に記載されるように実施した。収率＝４０ｇ（８０％）
【００８６】
（実施例６）
所定のＴｇ差異のモノマー単位及び化学的に結合した抗凝固剤（ヘパリン）を有するコポリマーの調製：ヘパリンメタクリレート−ｃｏ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート。
ヘパリンメタクリレートを、共有に係る譲渡された特許出願「多糖生体材料及びその使用方法（Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ）」、ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２９４０号中に詳述される手順に従って合成した。ヘパリンメタクリレート（１ｇ）を、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（１５ｇ、０．１１５ｍｏｌｅ）中に溶解した。ブチルアクリレート（２５ｇ、０．１９５ｍｏｌｅ）、ブチルメタクリレート（１０ｇ、０．０７ｍｏｌｅ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５ｍｌ）を、このヘパリンメタクリレート／２−ヒドロキシエチルメタクリレート溶液に添加した。還流コンデンサー、温度計及び窒素ブリードを備えた２５０ｍｌの三つ首丸底フラスコにＤＭＳＯ中の上記モノマー溶液を充填し、攪拌しながら８０℃に加熱した。重合条件、精製ステップ及び乾燥手順を、上記実施例３に記載されるように実施した。収率＝３５ｇ（７０％）
【００８７】
（実施例７）
所定のＴｇ差異のモノマー単位を有するコポリマーの調製：ポリ（グリセロールモノメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）の調製
実施例１に記載されるように、グリセロールモノメタクリレート（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ）（７．５ｇ、０．０４７ｍｏｌｅ）、ブチルアクリレート（１０ｇ、０．０７８ｍｏｌｅ）及びブチルメタクリレート（３２．５ｇ、０．２２８ｍｏｌｅ）を一緒に混合して重合させてポリマーを形成し、このポリマーを精製して乾燥させた。収率＝３５ｇ（７０％）。
【００８８】
（実施例８）
医療機器上に、治療薬と結合した所定のＴｇ差異のモノマー単位を有するコポリマーをコーティングする方法。
実施例８は、医療機器上に、本明細書中に教示されるようなポリマー（例えばコポリマー）を適用するための方法を示す。ステンレス鋼冠状ステントを例示目的のために使用する。コポリマーのポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）（１．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中に溶解した。ポリマー溶液の２０ｍｌアリコートに、活性薬剤パクリタキセル（０．０６ｇ）を添加した。ステンレス鋼冠状ステント（１８ｍｍ）を回転マンドレルに取り付け、ポリマー＋パクリタキセルを含む上記ＴＨＦ溶液でエアースプレーした。コーティングされたステントを、７０℃で３０分間真空乾燥した。
【００８９】
このステント上のパクリタキセル充填を、アセトニトリル（３ｍｌ）中でコーティングされたステントをインキュベートし、ボルテックスし（３０秒間）、次いで２２７ｎｍの波長で吸光度を測定することによって測定し、薬物充填を標準曲線から内挿した。ステント当たりの典型的な薬物充填は、１２０μｇ＋／−１０％であった。
【００９０】
パクリタキセル放出プロフィールを、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（１．５ｍｌ、ｐＨ７．４）中で３７℃で実施した。読み取りを、１時間、２４時間又は４８時間の間隔で行った。パクリタキセルの定量を、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  ＴＭ  １００−５ＣＩＳカラム（内径１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）（Ｈｉｃｈｒｏｍｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ）；移動相５０％の水：５０％のアセトニトリル；流速２．０ｍｌ／分；カラム温度５５℃；２２７ｎｍの検出吸光度を使用して、ＨＰＬＣで実施した。図５は、示されるような３つの異なるポリマー組成物からの３７℃でのパクリタキセル放出プロフィールを示す。当業者は、本開示を読んだ後に、他の医療機器に対してこれらの方法を適用し得る。本明細書中に記載又は教示されたポリマーは全て、これらの方法を使用して、別々に、組み合わせて、治療薬あり又はなしで適用され得る。
【００９１】
（実施例９）
共有結合を形成するための反応性官能基を有するポリマー（例えばコポリマー）の調製：ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート−メタクリレート）。
実施例９は、反応性官能基を有するポリマー（例えばコポリマー）を修飾するための方法を示す。この場合、この反応性官能基は反応性モノマーであり、特にメタクリレートである。この実施例の方法によって調製されたポリマーは、例えば、医療機器又は他の層上に層を形成するために使用され得る。
【００９２】
実施例２において調製したターポリマーであるポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）（２０．０ｇ）を、２５０ｍｌのキャップ付厚壁ガラス瓶中でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ、安定剤を含まない）中に溶解した。これに、イソシアネートエチルメタクリレート（３．５８ｇ）及びジラウリン酸ジブチルスズ（０．２ｇ）を添加した。このキャップを堅くねじ込み、この溶液を６０℃で３時間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレートして除き、生成物を４０℃で２時間真空下で乾燥させた。赤外線分光法により、２２６５ｃｍ−１でのＮ＝Ｃ＝Ｏ基の伸縮振動の消失が示された。ウレタン結合が、ポリマーのヒドロキシル基とイソシアネートエチルメタクリレートのイソシアネート基との間で形成された。
【００９３】
このポリマー上の反応性メタクリレート基の存在を、１０ｇのターポリマーをＴＨＦ中に溶解し、これに過酸化物開始剤ビス（４−第３級ブチルシクロヘキシルペルオキシジカーボネート）（Ｐｅｒｋａｄｏｘ  １６）（０．５ｇ）（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）を添加することによって実証した。ステンレス鋼ロッドをこのポリマー溶液でコーティングし、風乾し、次いで真空オーブン中に８０℃で３０分間配置した。コーティングされたステンレス鋼ロッドを、溶媒２−プロパノール中に５分間配置し、光学顕微鏡を使用して試験した。このポリマーは２−プロパノールで膨潤されていたが、ステンレス鋼ロッドから分離しなかった。類似のサンプルを真空中で加熱せずに調製し、２−プロパノール中でインキュベートした後、全てのポリマーがステンレス鋼ロッドから溶解して離れた。当業者は、本開示を読んだ後に、これらの方法を他のポリマーに適用し得、本明細書中に示されるような反応性官能基を取り込み得る。
【００９４】
（実施例１０）
共有結合により一緒に架橋された異なる化学組成物の２つの層を有する医療機器上のコーティングの形成。
この実施例は、本明細書中に教示されるようなポリマー（例えばコポリマー）を医療機器上に適用するための方法を示す。ステンレス鋼冠状ステントを例示目的のために使用する。この実施形態において、第１の反応性ポリマー層を配置し、その後、治療薬を含む第２の反応性ポリマー層を配置し、自発的に作用する開始剤を使用した。
【００９５】
実施例９で調製したメタクリレート基を保有するターポリマーであるポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）（１．５ｇ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解した。次いで、Ｐｅｒｋａｄｏｘ  １６（０．５ｇ）を上記溶液に添加した。このポリマー溶液を、薄いポリマーフィルムがステント全体を覆うまで、ステンレス鋼冠状ステント（１８ｍｍ）上にエアースプレーした。このステントを３０℃で１時間風乾した。
【００９６】
２０ｍｌの上記溶液にパクリタキセル（０．０６ｇ）を添加し、１２０μｇ＋／−１０％のパクリタキセルが充填されるまで、ポリマー−メタクリレート基でコーティングされたステント上に噴霧した。このステントを真空オーブン中に８０℃で３０分間配置して、このコーティングを硬化した。第１の層由来のメタクリレートは、パクリタキセルを含む第２の層のメタクリレートと反応し、また、同じ層中のメタクリレートは互いに反応して、治療薬を含む架橋された層構造を形成する。このステントをバルーンカテーテル上に縮め、３ｍｍの直径に展開した。光学顕微鏡は、ひび割れも変形もなかったことを示した。実施例８の結果と一致して、ステント上の総パクリタキセル充填は、１２０μｇ＋／−１０％であった。
【００９７】
（実施例１１）
共有結合により一緒に架橋された異なる化学組成物の２つの層を有する医療機器上のコーティングの形成の代替的実施形態。
第２のポリマー層を噴霧した後にこのコーティングを３０℃で１時間風乾したこと以外、ステンレス鋼冠状ステント（１８ｍｍ）を、実施例１０に記載されるようにコーティングした。開始剤を熱により開始させた。次いで、このコーティングされたステントに、Ｐｅｒｋａｄｏｘ  １６（０．２％ｗ／ｖ）開始剤を含むヘパリンメタクリレート（２−プロパノール中０．５％ｗ／ｖ）を噴霧した。次いで、コーティングされたステントを、８０℃で３０分間真空中に配置してこのコーティングを架橋し、ヘパリンをこのコーティングに化学的に結合させた。次いでこのステントを、４０℃で３０秒間飽和塩化ナトリウム溶液中に配置して、塩化ベンザルコニウムからヘパリンを脱複合体化し、水で洗浄した。このステントをトルイジンブルーを用いて染色し、非常に濃い紫色の着色は、存在するヘパリンを示した。紫色の着色は、光学顕微鏡によって試験した場合、このステントの全体にわたって均質であった。このステントに上記コーティングを噴霧し、次いでベンザルコニウム−ヘパリン複合体（メタクリレートを含まない）を噴霧し、次いで４０℃で３０秒間飽和塩化ナトリウム溶液中に配置して、塩化ベンザルコニウムからヘパリンを脱複合体化した。トルイジンブルーを用いて染色したところ、これらは紫色の着色を示さなかった。ステント上のヘパリン活性を、改変された抗第Ｘａ因子発色アッセイを使用して測定した。ヘパリン活性は、０．８単位／ｍｌの当量であることが見出された。パクリタキセル充填は、１２０μｇ＋／−１０％であった。
【００９８】
図６は、ポリマーネットワーク及び化学的に結合したヘパリンを有するポリマーネットワークを含むステントからの、３７℃でのリン酸緩衝化生理食塩水中へのパクリタキセル放出を示す。これらの結果は、薬物送達ポリマー上へのヘパリンの取り込みが、パクリタキセルの送達プロフィールに対してほとんど影響を有さないことを実証している。
【００９９】
（実施例１２）
薬物送達ポリマーネットワーク上へのヘパリンアジドの取り込み。
この実施例は、２つの層を一緒に共有結合により架橋するための光重合の使用を実証する。ヘパリンアジドを、特許出願「多糖生体材料及びその使用方法（Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ）」、米国特許出願第１０／１７９４５３号（２００２年６月２６日出願）中の実施例に従って合成した。米国特許出願第１０／７５０７０６号（２００４年１月５日出願）もまた参照のこと。第２のポリマー層を噴霧した後にこのコーティングを３０℃で１時間風乾したこと以外、ステンレス鋼冠状ステント（１８ｍｍ）を、実施例１０に記載されるようにコーティングした。次いで、上記のコーティングされたステントにヘパリンアジド（２−プロパノール中０．５％ｗ／ｖ）を噴霧し、次いで、中圧水銀アークランプからのＵＶ光に２分間曝露させて、アジド基を介してヘパリンをコーティングに化学的に結合させた。このステントを、真空オーブン中に８０℃で３０分間配置し、その結果、遊離反応性モノマーが、熱開始剤を使用して重合された。次いで、このステントを、４０℃で３０秒間飽和塩化ナトリウム溶液中に配置して、塩化ベンザルコニウムからヘパリンを脱複合体化し、次いで水で洗浄した。このステントをトルイジンブルーを用いて染色し、非常に濃い紫色の着色は、存在するヘパリンを示した。紫色の着色は、光学顕微鏡によって試験した場合、このステントの全体にわたって均質であった。ステント上のヘパリン活性を、改変された抗第Ｘａ因子発色アッセイを使用して測定した。ヘパリン活性は、０．７単位／ｍｌの当量であることが見出された。パクリタキセル充填は、１２０μｇ＋／−１０％であった。このステントからのパクリタキセル放出プロフィールは、実施例１１からのプロフィールに非常に類似していた。
【０１００】
（実施例１３）
第１の層上で重合した第２の層上の官能基と架橋された反応性官能基を有する第１の層を有する医療機器のコーティング。
この実施例は、医療機器上での複数の層の形成及びそれらの層を架橋する方法を示す。治療薬は、最も外側の層と結合している。実施例９において調製したコポリマーであるポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｐｅｒｋａｄｏｘ  １６（０．５ｇ）を上記溶液中に溶解した。この溶液を、薄いポリマーフィルムがステント全体を覆うまで、ステンレス鋼冠状ステント（１８）上にエアースプレーした。このステントを３０℃で１時間風乾した。
【０１０１】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に、パクリタキセル（０．０６ｇ）、メトキシ（ポリエチレングリコール）モノメタクリレート（ＭＷ＝２０００）（０．２５ｇ）、ラウリルメタクリレート（０．５ｇ）、ブチルメタクリレート（４．０ｇ）、エチレングリコールジメタクリレート（０．０２ｇ）及びＰｅｒｋａｄｏｘ  １６（０．１０ｇ）を添加した。１２０μｇ＋／−１０％のパクリタキセル充填が達成されるまで、このステントに上記モノマー溶液をエアースプレーした。このコーティングを、窒素雰囲気で８０℃で１時間オーブン中で硬化した。図７は、３７℃でのステントからリン酸緩衝化生理食塩水中へのパクリタキセル放出を示し、ここでこれらの反応性モノマーは一緒に連結されて、架橋されたポリマーネットワークを形成している。
【０１０２】
（実施例１４）
第１の層上で重合した第２の層上の官能基と架橋された反応性官能基を有する第１の層を有する医療機器のコーティングの代替的実施形態。
この実施例において、活性薬剤（パクリタキセル）を含むモノマーを架橋させ、ＵＶ光の使用によってポリマーネットワークへと硬化した。ＰｅｒｋａｄｏｘではなくＵＶ開始剤ベンゾインメチルエーテルを使用したこと以外、全ての条件は実施例１３と同じであった。パクリタキセル及びベンゾインメチルエーテルを含むモノマーを回転マンドレルでステントに噴霧した後、このステントを、１０分間の期間にわたって窒素雰囲気中で中圧水銀アークランプからのＵＶ光に曝露させた。このステントを、光学顕微鏡を使用して試験した。これらのモノマーを硬化させて、活性薬剤パクリタキセルを含む架橋されたネットワークフィルムを形成した。
【０１０３】
（実施例１５）
治療薬による層の充填
この実施例は、コーティング又は特定の層中に治療薬を充填するための方法を示す。この方法において、これらの層を治療薬なしに配置し、層を機器に固定した後で充填した。これらの層への治療薬（パクリタキセル）の導入を、溶媒＋薬剤パクリタキセルによって、架橋された層を膨潤させることによって実施した。実施例９において調製したターポリマーであるポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｐｅｒｋａｄｏｘ  １６（０．５ｇ）を上記溶液中に溶解した。このポリマー溶液を、薄いポリマーフィルムがステント全体を覆うまで、ステンレス鋼冠状ステント（１８）上にエアースプレーした。このステントを８０℃で１時間風乾した。このステントを、パクリタキセル（０．２ｇ）を含む２−プロパノール／ＴＨＦの８０／２０溶液２０ｍｌ中に２分間配置した。このステントを取り出し、６０℃で３０分間風乾した。パクリタキセル充填は、８０μｇ＋／−１０％であることが見出された。従って、架橋されたコーティングは上記溶液中で膨潤し、ポリマーネットワーク中へのパクリタキセルの吸収を可能にし、６０℃で風乾したところこのパクリタキセルを捕捉した。
【０１０４】
（実施例１６）
治療薬による層の充填の代替的実施形態
この実施例は、コーティング又は層が形成された後にこれらの中に薬剤を導入する別の方法を示す。反応性モノマーの組成物がパクリタキセルを含まなかったこと以外、実施例１３に記載される方法に従った。このコーティングを、窒素雰囲気中で８０℃で１時間オーブン中で硬化した。このステントを、パクリタキセル（０．２ｇ）を含む２−プロパノール／ＴＨＦの８０／２０溶液２０ｍｌ中に２分間配置した。このステントを取り出し、６０℃で３０分間風乾した。パクリタキセル充填は、１３０μｇ＋／−１０％であることが見出された。
【０１０５】
（実施例１７）
治療薬及び第２の層と架橋された反応性官能基を有する第１の層を有するコーティングを用いて医療機器をコーティングするための方法。
この実施例は、第２の層と架橋可能な第１の層を用いて機器を層状に重ねるための方法を示す。この場合、この第２の層は、治療薬を有するコポリマーである。ポリ（塩化ビニル−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）（２０ｇ）を、２５０ｍｌのキャップ付厚壁ガラス瓶中の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ、安定剤を含まない）中に溶解した。これに、イソシアネートエチルメタクリレート（４．２３ｇ）及びジラウリン酸ジブチルスズ（０．２ｇ）を添加した。このキャップを堅くねじ込み、この溶液を６０℃で３時間攪拌した。実施例９と同様に、このポリマーを処理し、赤外線によって特徴付け、メタクリレート活性について機能的に試験したところ、イソシアネートが上記ポリマーのビニルアルコールと結合してウレタン結合を形成していることが示された。次いで、このポリマーをＴＨＦ中に溶解して、Ｐｅｒｋａｄｏｘ（０．２％ｗ／ｖ）を含む２％ｗ／ｖ溶液を得、１８ｍｍの冠状ステントと類似の表面積を有する直径１１ｍｍのステンレス鋼ディスクの一方の側上に噴霧した。次いで、このコーティングされたディスクを３０℃で１時間風乾した。メタクリレート基を保有するポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）（１．５ｇ）（実施例９を参照のこと）を、Ｐｅｒｋａｄｏｘ  １６（０．５ｇ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）中に溶解した。この溶液の２０ｍｌアリコートにパクリタキセル（０．６ｇ）を添加し、１２０μｇ＋／−１０％の充填が達成されるまでこのディスク上にエアースプレーした。このコーティングを、真空オーブン中で８０℃で硬化した。パクリタキセル放出プロフィールを、以前に記載されたように（示さず）決定し、このプロフィールは、図６において得られたものと類似していた。
【０１０６】
（実施例１８）
治療薬及び第２の層と架橋された反応性官能基を有する第１の層を有するコーティングを用いて医療機器をコーティングするための代替的方法。
この実施例は、第２の層と架橋可能な第１の層を用いて機器を層状に重ねるための別の方法を示す。反応性官能基を有する反応性コポリマーを調製し、第１の層のために使用した。この実施例において、この反応性コポリマーはイソシアネート基を保有する。
【０１０７】
ポリ（イソシアネートエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）の調製
この実施例において、この方法は、ポリ（イソシアネートエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）の調製を含む。イソシアネートエチルメタクリレート（２０ｇ、０．１２９ｍｏｌｅ）、ブチルアクリレート（２０ｇ、０．１５６ｍｏｌｅ）及びブチルメタクリレート（１０ｇ、０．０７ｍｏｌｅ）を一緒に混合した。還流コンデンサー、温度計及び窒素ブリードを備えた２５０ｍｌの三つ首丸底フラスコに上記モノマー溶液を充填し、攪拌しながら８０℃に加熱した。重合を、２，２’−アゾビス−（２−メチルブチロニトリル）（０．８ｇ）の添加によって開始した。この反応を３０分間進行させ、次いで過酸化ベンゾイル（１．１５ｇ）（フタル酸ジブチル中４０重量％のブレンド）を添加した。この反応はさらに６０分間進行した。この反応の温度を、１００℃＋／−５℃に維持した。上記粘性混合物を冷却する際に、ＴＨＦ（安定剤を含まない）（５０ｍｌ）を添加し、次いで石油エーテル（１００℃〜１２０℃）（５００ｍｌ）中に注いでポリマーを沈殿させた。沈殿したポリマーを、３００ｍｌの石油エーテルで２回洗浄し、次いで真空オーブン中で６０℃で２時間乾燥させた。収率＝４０ｇ（８０％）。赤外線分光法により、２２６５ｃｍ−１でのＮ＝Ｃ＝Ｏ基の鋭い伸縮振動が示された。
【０１０８】
コーティング
ＴＨＦ中１．５％ｗ／ｖの上記ポリマーの溶液を調製し、１８ｍｍの冠状ステントと類似の表面積を有する直径１１ｍｍのステンレス鋼ディスクの一方の側上にエアースプレーした。次いで、このコーティングされたディスクを４０℃で３０分間風乾した。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（平均ＭＷ＝１，３００，０００）（１ｇ）を２−プロパノール（１００ｍｌ）中に溶解し、平らなコーティングが達成されるまでこのディスク上に噴霧し、オーブン中で８０℃で５時間乾燥させた。このディスクを水中に浸漬したところ、高度にぬれやすくなり、それに加えて表面は潤滑であった。この潤滑性は、親指と人差し指との間で繰り返し強くこすった後でさえ減じなかった。これらの結果は、最も外側の層が最も内側の層と共有結合により架橋されたことを示す。
【０１０９】
別のディスクもまた類似の様式で処理したが、このとき、パクリタキセルをＰＶＰに添加し（２−プロパノール中１％ｗ／ｖのＰＶＰ２０ｍｌ中、０．０４ｇのパクリタキセル）、オーブン中で８０℃で５時間乾燥させた。パクリタキセル充填は１２０μｇ＋／−１０％であることが決定され、図８は、３７℃でリン酸緩衝化生理食塩水中で試験した場合の速い放出プロフィールを示す。
【０１１０】
（実施例１９）
活性薬剤を含む第２のポリマー層を化学的に結合するための第１の層としてアミン基を保有し、従ってポリマーネットワークを形成する、ポリマーの調製。
ポリ（アミノエチルメタクリレートヒドロクロリド−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）の調製
２−アミノエチルメタクリレートヒドロクロリド（１０ｇ、０．０６ｍｏｌｅ）、ブチルアクリレート（２０ｇ、０．１５６ｍｏｌｅ）、ブチルメタクリレート（２０ｇ、０．１４ｍｏｌｅ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２０ｍｌ）を一緒に混合した。還流コンデンサー、温度計及び窒素ブリードを備えた２５０ｍｌの三つ首丸底フラスコに上記のモノマー溶液を充填し、攪拌しながら８０℃に加熱した。重合を、２，２’−アゾビス−（２−メチルブチロニトリル）（０．８ｇ）の添加によって開始した。この反応を３０分間進行させ、次いで過酸化ベンゾイル（１．１５ｇ）（フタル酸ジブチル中４０重量％のブレンド）を添加した。この反応はさらに６０分間進行した。この反応の温度を、１００℃＋／−５℃に維持した。上記の粘性ポリマーを冷却した後、これを２−プロパノール（５０ｍｌ）中に注ぎ、次いで水（１０００ｍｌ）に添加してポリマーを沈殿させた。このポリマーをさらに３回洗浄し（３×１０００ｍｌの水）、次いで凍結させて凍結乾燥した。このポリマーを、実施例３に記載されるように処理した（さらなる精製）。収率＝３３ｇ（６６％）
【０１１１】
コーティング
１．５ｇの上記ポリマーを２−プロパノール中に溶解し、ステンレス鋼冠状ステント（１８ｍｍ）上に噴霧し、次いで８０℃で１時間乾燥させた。コーティングされたステントを、水／メタノール（７５：２５）溶液中０．１％ｗ／ｖの水酸化ナトリウム中に浸漬して、ポリマーのアミノエチルメタクリレート部分の遊離塩基を形成した。このステントを水中で洗浄し、６０℃で３０分間乾燥させた。このステントに、メタノール中０．２％のイソシアネートエチルメタクリレートをエアースプレーし、オーブン中で５０℃で１０分間乾燥させた。このステントを水性メタノール（５０：５０）で洗浄し、未反応のイソシアネートエチルメタクリレートを除去し、５０℃で５分間乾燥させた。活性薬剤を含むポリマーの第２の層を、実施例１０に記載されるようにこのステント上に噴霧した。
【０１１２】
（実施例２０）
第２の層が第１の層に適用されてこの第１の層からの治療薬の放出を遅延させる、複数の層を有するコーティング。
この実施例は、機器上での複数の層の形成を示す。この実施形態において、これらの層のうち１つは治療薬を有し、他方の層は治療薬を有さない。薬剤を有さない層が、薬剤が最初に配置される層中の薬剤の放出を遅延させるために適用される。この第２のポリマー層は、バルクへの活性薬剤の拡散を制御することを補助する。実施例８由来のポリマー＋パクリタキセルをステント上にコーティングした。ポリマーであるポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート−ｃｏ−ブチルアクリレート−ｃｏ−ブチルメタクリレート）（１．５％ｗ／ｖ）の第２の層を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、パクリタキセルを含む第１のポリマー層上に噴霧し、８０℃で３０分間乾燥させた。
【０１１３】
（実施例２１）
第２の層が第１の層に適用されてこの第１の層からの治療薬の放出を遅延させる、複数の層を有するコーティングの代替的実施形態。
この実施例において、治療薬は第１のポリマー層中に存在する。そして、第１の層及び第２の層は、反応して２つのポリマー層を架橋し得る反応性官能基を保有する。第２の架橋された層は、治療薬（この場合、パクリタキセル）の放出をさらに制御することを補助する。第１の層及び第２の層の両方について使用されるポリマーが実施例９由来のものであり、Ｐｅｒｋａｄｏｘ  １６（開始剤）を添加しており、コーティングを真空中で８０℃で３０分間硬化したこと以外、全ての条件は実施例２０と同一である。図９は、３７℃でのリン酸緩衝化生理食塩水中へのこれら２つのシステムからのパクリタキセルの放出プロフィールを示す。
【０１１４】
上記実施形態は、限定ではなく、例示的であることを意図する。本明細書で参照される全ての特許、特許出願及び公報は、本明細書に参照として組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】コポリマー中のブロックによって形成されたドメインの例示をフレーム（Ａ）中に示し、治療薬物の結合又は捕捉の可能な機構をフレーム（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）中に示す図である。
【図２】モノマー単位の例を示し、このような単位から形成されたホモポリマーのＴｇもまた示す図である。
【図３】医療機器上に存在するコーティングの実施形態の断面図である。
【図４】医療機器上のコーティングの代替的実施形態の断面図である。
【図５】実施例８中にさらに記載されるような、層からの治療薬の放出を示す図である。
【図６】実施例１１中にさらに記載されるような、層からの治療薬の放出を示す図である。
【図７】実施例１３中にさらに記載されるような、層からの治療薬の放出を示す図である。
【図８】実施例１８中にさらに記載されるような、層からの治療薬の放出を示す図である。
【図９】実施例２０及び２１中にさらに記載されるような、層からの治療薬の放出を示す図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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