(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
ＨＮ−ＮＨ
／    ｜
Ｏ＝Ｃ      Ｃ＝Ｏ        （Ｉ）
＼  ／
Ｎ
｜
ＮＨ２
の４−アミノウラゾールの製造方法において、水和ヒドラジンと尿素とを水和ヒドラジン／尿素のモル比が０．５〜３．０で、プロピレングリコールまたはスルホランから選ばれた極性溶媒中で反応させることを特徴とする４−アミノウラゾールの製造方法。
【請求項２】
反応を１００〜２２０℃で２〜５０時間行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応後、４−アミノウラゾールを分離した母液を反応系にリサイクルすることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応後、４−アミノウラゾールを分離した母液から水和ヒドラジンを回収することを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、環境、生物に対する安全性の高い新規防食剤として有用であり、また医薬・農薬合成の中間体として有用な４−アミノウラゾールの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
４−アミノウラゾールは下記式（Ｉ）
0004668393.tif 000002
で表される化学構造を有するものであり、その製造方法として、以下に示す従来技術１〜５が知られている。
【０００３】
（従来技術１）Inorganic Syntheses 4,29(1953)
上記文献には、４−アミノウラゾールを下記式（II）で示される反応で合成することが記載されている。
0004668393.tif 000003
【０００４】
（従来技術２）Inorganic Syntheses 4,29(1953)
前に挙げたものと同一の文献であるが下記式（III）の反応により４−アミノウラゾールを合成することも記載されている。
0004668393.tif 000004
【０００５】
（従来技術３）Canad.J.Chem. 50[1972]2661
上記文献には、４−アミノウラゾールを下記式（IV）で示される反応で合成することが記載されている。
0004668393.tif 000005
【０００６】
（従来技術４）Canad.J.Chem. 50[1972]2661
前に挙げたものと同一の文献であるが下記式（Ｖ）の反応により４−アミノウラゾールを合成することも記載されている。
0004668393.tif 000006
【０００７】
（従来技術５）DD287261A5(1991)
上記文献には、４−アミノウラゾールを下記式（VI）で示される反応で合成することが記載されている。
0004668393.tif 000007
【０００８】
従来技術１〜４はいずれも水和ヒドラジンと尿素の反応で合成できる化合物を出発原料とする方法であるが、４−アミノウラゾールが水和ヒドラジンと尿素の反応で直接合成できるという本発明の知見から考えると、わざわざ中間体を単離するという方法であり、非効率的である。
また、従来技術１〜５は下記の欠点を有する。
【０００９】
従来技術１は塩酸中でカルボジヒドラジドを加熱して４−アミノウラゾールを合成する方法であるが、目的の反応温度とするには塩酸に含まれる水をほとんど留去しなければならず、記載の温度では反応液は溶融状態となる。このため、冷却時における反応液の固化が避けられず、工業的実施は困難である。
また、従来技術１の方法で４−アミノウラゾールを合成する場合、反応式（II）に示した副生塩酸ヒドラジンから水和ヒドラジンの回収を実施しなければ、水和ヒドラジン基準の４−アミノウラゾールの収率は３６．５％以下の低収率である。
さらに、得た４−アミノウラゾールは、品質が悪く精製工程を必要とする欠点がある。
【００１０】
従来技術２はカルボジヒドラジド−Ｎ−カルボキサミドを塩酸中で加熱して４−アミノウラゾールを合成する方法であるが、従来技術１と同様に反応液は溶融状態となり、冷却時における反応液の固化が避けられず、工業的実施は困難である。また、得た４−アミノウラゾールは、品質が悪く精製工程を必要とする欠点がある。
【００１１】
従来技術３は塩酸セミカルバジドをｎ−オクタノール中で加熱する方法であるが、生成した塩化アンモニウムにより反応缶に設置した還流コンデンサーが閉塞することと、４−アミノウラゾールの結晶中に塩化アンモニウムを多量に含むため晶質が悪く、精製工程を必要とするという欠点がある。
【００１２】
従来技術４はヒドラゾジカルボンアミドと塩酸ヒドラジンをケロシン中で加熱する方法であるが、従来技術３と同様に反応缶に設置した還流コンデンサーが閉塞することと、４−アミノウラゾール中に塩化アンモニウムを多量に含むため精製工程を必要とするという欠点がある。
【００１３】
従来技術５はイソシアヌル酸と水和ヒドラジンとの反応で４−アミノウラゾールを合成する方法である。本発明者らの追試では、４−アミノウラゾールは効率よく合成できず、再現性に乏しいことが判った。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、４−アミノウラゾールを、安価で入手が容易な原料、即ち水和ヒドラジンと尿素とから、直接にしかも簡便にかつ経済的に製造し得る方法を提供することにある。
【００１５】
【発明が解決するための手段】
本発明者等は前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記（VII）で示される反応で、４−アミノウラゾールを簡便で有利に合成することができる製造方法を発見した。
0004668393.tif 000008
【００１６】
即ち、本発明の要旨は次の通りである。４−アミノウラゾールの製造方法において、安価な原料である水和ヒドラジンと尿素とを用いて、高沸点極性溶媒中での反応により、中間体を単離することなく、高純度でかつ高晶質な４−アミノウラゾールを容易に製造する方法である。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の内容を詳細に説明する。
本発明に用いられる尿素は市販のものが使用できる。
【００１８】
本発明に用いられる水和ヒドラジンは市販の６０〜１００％水和ヒドラジンが使用できる。
【００１９】
本発明に用いる溶媒は、高沸点の極性溶媒であり、プロピレングリコール、トリメチレングリコール等の多価アルコール類や、スルフォラン（テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキサイド）等の高沸点で化学的に安定なものが好適であるが、勿論これらの例に限定されるものではない。
【００２０】
反応において水和ヒドラジン／尿素のモル比は０．５〜５であるが、より好ましくは０．５〜３．０のモル比で実施される。
【００２１】
反応は通常１００〜２２０℃の温度で２〜５０時間行うが、より良い収率を得るには１５０〜２００℃の温度で５〜３０時間行うのがよい。
【００２２】
反応は、高速液体クロマトグラフィーで反応液の状態を追跡することができる。反応終了の判断方法としては反応時間、高速液体クロマトグラフィーでの分析結果を挙げることができる。
【００２３】
また、反応の進行状況はアンモニアの発生量によっても確認できる。アンモニアの発生率が理論発生量の８０％以上となるまで反応を継続するが、より好ましくは８５％以上となるまで反応を継続する。
アンモニアの発生率が８０％以下の場合、４−アミノウラゾールの収率は極端に悪くなる。
【００２４】
反応終了後、反応液を冷却し通常の方法で結晶を分離する。
【００２５】
得た結晶は実用に供するに十分な品質を有しているが、高純度の４−アミノウラゾールを必要とする場合には、ｐＨ１〜６に調整された３０〜１００℃の水溶液中でリスラリーすることで精製することができる。
【００２６】
反応後の分離母液を反応工程へリサイクルすることで４−アミノウラゾールの収率を向上することができる。
【００２７】
反応後の分離母液は水酸化ナトリウムを添加し、強アルカリ性下で加水分解することで水和ヒドラジンを回収することができる。
本発明の方法で副生するセミカルバジド、カルボジヒドラジド、炭酸ヒドラジン等は１００℃で２時間加熱することで完全に分解し水和ヒドラジンとなる。
【００２８】
水和ヒドラジンと溶媒は蒸留回収することによりリサイクルすることもできる。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。
なお、４−アミノウラゾールの含量は高速液体クロマトグラフィーまたはＮａＯＨ滴定で求めた。
また、反応後の分離母液中のプロピレングリコール濃度はガスクロマトグラフィーで求めた。
アンモニアの発生率はアンモニアを硫酸に吸収させたのち、吸収液をＮａＯＨ滴定して求めた。
【００３０】
（実施例１）４−アミノウラゾールの合成（モル比  水和ヒドラジン／尿素＝１．０）
４−アミノウラゾールの合成反応：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた５００ｍｌ  ４ツ口フラスコに尿素９０．１ｇ、１００％水和ヒドラジン７５．１ｇ及びプロピレングリコール２４０．０ｇを加え、窒素雰囲気下で撹拌しながら、１２０℃で１０時間反応を行った。冷却後、還流コンデンサーに脱水管を取り付け、脱水を行いながら１６０℃まで昇温し、６時間反応を行った。発生したアンモニア量は４６．５ｇ（発生率９１．０％、尿素基準）であった。この反応液を３５℃まで冷却した後、結晶を分離した。結晶は純水５０ｇで洗浄後、真空乾燥し、４−アミノウラゾール３６．０ｇを得た。
〔４−アミノウラゾールの分析値〕
結晶収率：４１．４％（水和ヒドラジン基準）、含量：９７．１％（ＮａＯＨ滴定値）、融点：２６９．１℃（分解温度）
【００３１】
（実施例２）４−アミノウラゾールの合成（モル比  水和ヒドラジン／尿素＝１．０）
４−アミノウラゾールの合成反応：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた５００ｍｌ  ４ツ口フラスコに尿素９０．１ｇ、１００％水和ヒドラジン７５．１ｇ及びプロピレングリコール２４０．０ｇを加え、窒素雰囲気下で撹拌しながら、１２０℃で１０時間反応を行った。冷却後、還流コンデンサーに脱水管を取り付け、脱水を行いながら１６０℃まで昇温し、６時間反応を行った。発生したアンモニア量は４７．４ｇ（発生率９２．７％、尿素基準）であった。
この反応液を２２℃まで冷却した後、結晶を分離した。４−アミノウラゾールの粗結晶（Ｗｅｔ）８３．０ｇを得た。分離母液２３３．３ｇは下記の母液のリサイクル反応工程で使用した。分離母液中の４−アミノウラゾール及びプロピレングリコール含量はそれぞれ３．０ｗｔ％、７８．６ｗｔ％であった。
【００３２】
４−アミノウラゾールの精製：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた５００ｍｌ  ４ツ口フラスコに前述の４−アミノウラゾールの粗結晶（Ｗｅｔ）８３．０ｇ及び水１５０ｇを加えた後、撹拌しながら１００℃まで昇温し、３０分間その状態を維持した。５０℃まで冷却後、３６％塩酸４．８ｇを滴下し、ｐＨを４に調節した。さらに２２℃に冷却した後、結晶を分離した。結晶はメタノール１５ｇで洗浄後、真空乾燥した。４−アミノウラゾール３５．１ｇを得た。
〔４−アミノウラゾールの分析値〕
結晶収率：４０．３％（水和ヒドラジン基準）、含量：１００．６％（ＮａＯＨ滴定値）、融点：２７４．６℃（分解温度）
【００３３】
分離母液リサイクルによる４−アミノウラゾールの合成：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた５００ｍｌ  ４ツ口フラスコに前述の４−アミノウラゾール合成工程の分離母液２２５．８ｇを仕込み、尿素９０．１ｇと１００％水和ヒドラジン７５．２ｇ及びプロピレングリコール６２．５ｇを追加した。新規反応時と同様に合成及び精製操作を行った結果、４−アミノウラゾール４９．２ｇを得た。
〔４−アミノウラゾールの分析値〕
結晶収率：５６．５％（水和ヒドラジン基準）、含量：９９．０％（ＮａＯＨ滴定値）、融点：２７３．６℃（分解温度）
【００３４】
（実施例３）４−アミノウラゾールの合成（モル比  水和ヒドラジン／尿素＝１．５）
４−アミノウラゾールの合成反応：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた５００ｍｌ  ４ツ口フラスコに尿素９０．１ｇ、１００％水和ヒドラジン１１２．６ｇ及びプロピレングリコール２４０．０ｇを加え、窒素雰囲気下で撹拌しながら、１２０℃で１０時間反応を行った。冷却後、還流コンデンサーに脱水管を取り付け、脱水を行いながら１６０℃まで昇温し、６時間反応を行った。発生したアンモニア量は４７．８ｇ（発生率９３．６％、尿素基準）であった。
この反応液を２４℃まで冷却した後、結晶を分離した。結晶をメタノール１００ｇで洗浄し、４−アミノウラゾールの粗結晶（Ｗｅｔ）１３８．９ｇを得た。
【００３５】
４−アミノウラゾールの精製：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた５００ｍｌ  ４ツ口フラスコに得られた４−アミノウラゾールの前述の粗結晶（Ｗｅｔ）１３８．９ｇ及び水１５０ｇを加えた後、撹拌しながら９０℃まで昇温、３０分間その状態を維持した。５０℃まで冷却後、３６％塩酸２９．０ｇを滴下し、ｐＨを３に調節した。さらに２４℃に冷却した後、結晶を分離した。結晶はメタノール１５ｇで洗浄し、真空乾燥した。４−アミノウラゾール３３．１ｇ得た。
〔４−アミノウラゾールの分析値〕
結晶収率：３８．０％（尿素基準）、含量：９８．５％（ＮａＯＨ滴定値）、融点：２７２．２℃（分解温度）
【００３６】
（実施例４）４−アミノウラゾールの合成（モル比  水和ヒドラジン／尿素＝２．０）
４−アミノウラゾールの合成反応：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた３００ｍｌ  ４ツ口フラスコに尿素３０．０ｇ、１００％水和ヒドラジン５０．０ｇ及びスルフォラン５０．０ｇを加え、窒素雰囲気下で撹拌しながら、１１０℃で２時間、１２５℃で２１．５時間反応を行った。冷却後、還流コンデンサーに脱水管を取り付け、スルフォラン５０．０ｇを追加し脱水しながら１５０℃まで昇温し、１４時間反応を行った。発生したアンモニア量は１６．２ｇ（発生率９５．１％、尿素基準）であった。
この反応液を５０℃まで冷却し、結晶を分離した。４−アミノウラゾールの粗結晶（Ｗｅｔ）を５７．８ｇ得た。
【００３７】
４−アミノウラゾールの精製：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた３００ｍｌ  ４ツ口フラスコに前述の４−アミノウラゾールの粗結晶５７．８ｇ及び水１００ｇを加えた後、撹拌しながら７０℃まで昇温し、３０分間その状態を維持した。５０℃まで冷却後、３６％塩酸２９．４ｇを滴下し、ｐＨを４に調節した。さらに１０℃に冷却した後、結晶を分離した。結晶はメタノール２０ｇで洗浄し、真空乾燥した。４−アミノウラゾール１３．８ｇを得た。
〔４−アミノウラゾールの分析値〕
結晶収率：４７．６％（尿素基準）、含量：９９．３％（ＮａＯＨ滴定値）、融点：２７４．８℃（分解温度）
【００３８】
（実施例５）４−アミノウラゾールの合成（モル比  水和ヒドラジン／尿素＝１．０）
４−アミノウラゾールの合成反応：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた５００ｍｌ  ４ツ口フラスコに尿素４５．０ｇ、１００％水和ヒドラジン７５．０ｇ及びプロピレングリコール１２０．０ｇを加え、窒素雰囲気下で撹拌しながら、９０℃で４時間、１２０℃で１８時間反応を行った。冷却後、還流コンデンサーに脱水管を取り付け、尿素４５．０ｇ、プロピレングリコール１２０．０ｇを追加し１２０℃で２時間反応を行った後、脱水しながら昇温し、１５０℃で３時間、１６５℃で４時間反応を行った。発生したアンモニア量は４５．１ｇ（発生率８８．３％、尿素基準）であった。
この反応液を５０℃まで冷却し、結晶を分離した。４−アミノウラゾールの粗結晶（Ｗｅｔ）９５．９ｇを得た。
【００３９】
４−アミノウラゾールの精製：
温度計、還流コンデンサー及び撹拌器を備えた５００ｍｌ  ４ツ口フラスコに前述の４−アミノウラゾールの粗結晶９５．９ｇ及び水１５０ｇを加えた後、撹拌しながら１００℃まで昇温し、３０分間その状態を維持した。５０℃まで冷却した後、３６％塩酸５．２ｇを加え、ｐＨを４に調節した。さらに５℃に冷却した後、結晶を分離した。得られた結晶はメタノール１５ｇで洗浄後、真空乾燥した。４−アミノウラゾール３６．５ｇを得た。
〔４−アミノウラゾールの分析値〕
結晶収率：４１．９％（水和ヒドラジン基準）、含量：９８．９％（ＮａＯＨ滴定値）、融点：２６９．６℃（分解温度）
【００４０】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、安価な原料である水和ヒドラジンと尿素を１００〜２２０℃で反応をさせることにより、高純度で高品質な４−アミノウラゾールを、容易に製造することが可能となる。