(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと、下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを、アルカリ土類金属塩ＭＸ２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）から構成される触媒の存在下で、反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［Ｉ］
0004756608.tif 000013
（但し、Ｒ６は炭化水素基、Ｒ７は水素原子または炭化水素基、Ｒ８は水素原子または炭化水素基、Ｒ９は炭化水素基である。全てのＲ９は同一でも異なっていても良い。）
一般式［ＩＩ］
0004756608.tif 000014
（但し、Ｗは電子求引性基、Ｒ１０，Ｒ１１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ１２は水素原子、炭化水素基または電子求引性基である。）
【請求項２】
下記一般式［ＩＩＩ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと、下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを、アルカリ土類金属塩ＭＸ２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）から構成される触媒の存在下で、反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［Ｉ］
0004756608.tif 000015
（但し、Ｒ６は炭化水素基、Ｒ７は水素原子、Ｒ８は水素原子または炭化水素基、Ｒ９は炭化水素基である。全てのＲ９は同一でも異なっていても良い。）
一般式［ＩＩ］
0004756608.tif 000016
（但し、Ｗは電子求引性基、Ｒ１０，Ｒ１１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ１２は水素原子、炭化水素基または電子求引性基である。）
一般式［ＩＩＩ］
0004756608.tif 000017
【請求項３】
下記一般式［ＩＶ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと、下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを、アルカリ土類金属塩ＭＸ２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）から構成される触媒の存在下で、反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［Ｉ］
0004756608.tif 000018
（但し、Ｒ６は炭化水素基、Ｒ７は炭化水素基、Ｒ８は水素原子または炭化水素基、Ｒ９は炭化水素基である。全てのＲ９は同一でも異なっていても良い。）
一般式［ＩＩ］
0004756608.tif 000019
（但し、Ｗは電子求引性基、Ｒ１０，Ｒ１１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ１２は水素原子、炭化水素基または電子求引性基である。）
一般式［ＩＶ］
0004756608.tif 000020
【請求項４】
前記触媒は、アルカリ土類金属塩ＭＸ２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）および配位子から構成される触媒である
ことを特徴とする請求項１〜請求項３いずれかのα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記配位子が下記一般式［Ｖ］で表される化合物である
ことを特徴とする請求項４のα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［Ｖ］
0004756608.tif 000021
（但し、Ｒ１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基またはアルコキシ基である。）
【請求項６】
前記配位子が下記一般式［ＶＩ］で表される化合物である
ことを特徴とする請求項４のα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法。
一般式［ＶＩ］
0004756608.tif 000022
（但し、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は水素原子または炭化水素基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法が提案されている。
【非特許文献１】Jaszay, Z. M.; Nemeth, G.; Pham, T. S.; Petnehazy, I.; Grun, A.; Toke, L. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 3837-3840.
【非特許文献２】Kim, D. Y.; Suh, K. H.; Huh, S. C.; Lee, K.  Synth. Commun. 2001, 31, 3315.
【非特許文献３】Dondas, H. A.; Durust, Y.; Grigg, R.; Slater, M. J.; Sarker, M. A. B.  Tetrahedron 2005, 61, 10667.
【非特許文献４】Dehnel, A.; Kanabus-Kaminska, J. M.; Lavielle, G. Can. J. Chem. 1988, 66, 310.
【非特許文献５】Dehnel, A.; Lavielle, G. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1315.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
さて、これまでの提案になるものでは、塩基を化学量論量以上用いる必要が有った。又、これ等の反応系では、しはしば、１，４−付加反応と［３＋２］付加環化反応とが同時に起こってしまい、選択性が十分とは言えない。
【０００４】
従って、本発明が解決しようとする課題は、触媒量の塩基を用いて１，４−付加反応と［３＋２］付加環化反応との選択性が高い生成物を得ることが出来るα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記の課題は、α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと、下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。
一般式［Ｉ］
0004756608.tif 000002
（但し、Ｒ６は炭化水素基、Ｒ７は水素原子または炭化水素基、Ｒ８は水素原子または炭化水素基、Ｒ９は炭化水素基である。全てのＲ９は同一でも異なっていても良い。）
一般式［ＩＩ］
0004756608.tif 000003
（但し、Ｗは電子求引性基、Ｒ１０，Ｒ１１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ１２は水素原子、炭化水素基または電子求引性基である。）
【０００６】
特に、下記一般式［ＩＩＩ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
上記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネート（一般式［Ｉ］におけるＲ７は水素原子）と、上記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。
一般式［ＩＩＩ］
0004756608.tif 000004
【０００７】
又は、下記一般式［ＩＶ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、
上記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネート（一般式［Ｉ］におけるＲ７は置換基を有していても良い炭化水素基）と、上記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる
ことを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。
一般式［ＩＶ］
0004756608.tif 000005
【０００８】
又、上記α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、アルカリ土類金属塩ＭＸ２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）から構成される触媒が用いられることを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。又、上記α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法であって、アルカリ土類金属塩ＭＸ２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオンである。）および配位子から構成される触媒が用いられることを特徴とするα−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法によって解決される。尚、配位子は、例えば下記一般式［Ｖ］或いは［ＶＩ］で表される化合物である。
一般式［Ｖ］
0004756608.tif 000006
（但し、Ｒ１は水素原子あるいは炭化水素基、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭化水素基またはアルコキシ基である。）
一般式［ＶＩ］
0004756608.tif 000007
（但し、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５は水素原子または炭化水素基である。）
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、触媒量の塩基を用いて高選択的に生成物を得ることが出来る。すなわち、α−アミノホスホン酸エステルから誘導されるSchiff塩基のα，β−不飽和カルボニル化合物への１，４−付加反応や［３＋２］付加環化反応は、グルタミン酸やプロリンのホスホン酸アナログを容易に合成できる有用な反応である。従って、グルタミン酸のホスホン酸アナログやプロリンのホスホン酸アナログを効率的に合成できる。
【００１０】
尚、本発明の反応に際しては、例えばアルカリ土類金属アルコキシドが触媒として有効に機能する。中でも、バリウムアルコキシドが用いられた場合には高活性を示し、ビスオキサゾリン配位子存在下で、アミノ基上の置換基の選択によって、１，４−付加体と［３＋２］付加環化体を、各々、高収率・高選択的に得ることが出来た。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、α−アミノホスホン酸エステル誘導体の製造方法である。そして、下記一般式［Ｉ］で表されるイミノホスホネートと下記一般式［ＩＩ］で表される電子不足オレフィンとを反応させる工程を具備する。
一般式［Ｉ］
0004756608.tif 000008
一般式［ＩＩ］
0004756608.tif 000009
尚、上記一般式において、Ｒ６は炭化水素基である。この炭化水素基は、置換基（例えば、ハロゲンやアルコキシ基）を有していても良い炭化水素基（好ましくは、芳香族炭化水素基。更には、炭素数が６〜１０の芳香族炭化水素基。中でも、フェニル基。）である。Ｒ７は水素原子または炭化水素基である。この炭化水素基は、置換基を有していても良い炭化水素基（好ましくは、炭素数が１〜１０の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基。）である。Ｒ８は、水素原子または炭化水素基（好ましくは、炭素数が１〜８の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基。）である。Ｒ９は、炭化水素基（好ましくは、炭素数が１〜８の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基。）である。Ｗは、電子求引性基である。例えば、アミド基、アルコキシカルボニル基、アシル基、シアノ基、スルホニル基、或いはＣＯＮＲ（ＯＲ）基（Ｒは炭素数が１〜１０の飽和炭化水素基）等の電子求引性基である。Ｒ１０，Ｒ１１は、水素原子または炭化水素基である。この炭化水素基は、好ましくは、炭素数が１〜１０の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基である。Ｒ１２は、水素原子、炭化水素基、又は電子求引性基である。この炭化水素基は、好ましくは、炭素数が１〜１０の脂肪族炭化水素基あるいは芳香族炭化水素基である。電子求引性基は、好ましくは、アミド基、アルコキシカルボニル基、アシル基、シアノ基、スルホニル基、或いはＣＯＮＲ（ＯＲ）基（Ｒは炭素数が１〜１０の飽和炭化水素基）である。
【００１２】
上記において、Ｒ７が水素原子の場合には、［３＋２］付加環化反応が優先的に起こり、上記一般式［ＩＩＩ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体が得られる。そして、Ｒ７が炭化水素基の場合には、１，４−付加反応が優先的に起こり、上記一般式［ＩＶ］で表されるα−アミノホスホン酸エステル誘導体が得られる。
【００１３】
本発明の反応には好ましくは触媒が用いられる。この触媒は、好ましくはアルカリ土類金属塩ＭＸ２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオン（例えば、ハロゲンイオンやアルコキシドイオン）である。中でも、バリウムアルコキシド。）で構成される。尚、反応性が高い基質の場合には、この触媒には、上記一般式［Ｖ］或いは［ＶＩ］で表される化合物の如きの配位子は無くても良い。
0004756608.tif 000010
しかしながら、反応性が低い基質（例えば、上記の［Ａ］，［Ｂ］の如きの化合物）の場合には、上記一般式［Ｖ］或いは［ＶＩ］で表される化合物の如きの配位子が用いられると好ましい。すなわち、反応性が低い基質の場合には、用いられる触媒は、好ましくは、アルカリ土類金属塩ＭＸ２（但し、ＭはＣａ，Ｂａ，Ｓｒの群の中から選ばれるアルカリ土類金属であり、Ｘは陰イオン（例えば、ハロゲンイオンやアルコキシドイオン）である。中でも、バリウムアルコキシド。）および配位子から構成される。上記配位子は、例えば上記一般式［Ｖ］或いは［ＶＩ］で表される化合物である。そして、このような触媒が用いられた場合、反応性（Ｂ、１，４−付加）や選択性（Ａ、［３＋２］付加環化）が向上する。
【００１４】
以下、更に詳しく説明する。
［［３＋２］付加環化反応］
0004756608.tif 000011
減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、そしてBa(OtBu)2 (0.015mmol)，bis(2-benzoxazolyl)methane (0.0165mmol)及びMS 4A (100 mg)を秤量して中に入れた。グローブボックスから取り出した反応容器に、塩化メチレン(0.5mL)を加え、３０℃で２時間撹拌した。２時間の撹拌後、α−アミノホスホン酸エステルから誘導されるSchiff塩基(0.45 mmol)の塩化メチレン溶液(0.5mL)と、α，β−不飽和カルボニル化合物(0.30 mmol)の塩化メチレン溶液(0.5mL)とを順次加えた。そして、このままの温度で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加え、反応を停止させた。
ここに、塩化メチレン(10mL)を加え分液し、塩化メチレン(20mL)で三回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥した。このようにして得られた粗生成物を濾過、減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane:Acetone = 1:2)にて精製し、目的物を得た。
この目的物（５）の特徴は下記に示す通りのものであり、上記反応式で示された構造式のものであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.11(m, 5H), 4.54(d, 1H, J=9.2 Hz), 4.25-4.15 (m, 4H,), 3.63-3.54(m, 1H,), 3.54(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.47-3.41(m, 1H), 2.65-2.52(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.32(br s, 1H), 2.14-2.08(m, 1H), 1.32(t, 6H, J=9.2 Hz).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.3, 140.6, 127.9, 127.8, 127.5, 127.1, 65.0 (d, JPC = 17.2 Hz), 62.7 (dd, JPC = 27.8 Hz,  JPC = 6.7 Hz), 61.3, 55.7, 54.1, 46.8 (d, JPC = 14.4 Hz), 32.2, 30.1, 16.73, 16.68.
31P-NMR(161.8 MHz, CDCl3): δ 26.6.
【００１５】
［１，４−付加反応］
0004756608.tif 000012
減圧下で加熱乾燥した反応容器をアルゴン置換し、この反応容器をグローブボックス中に持ち込み、そしてBa(OtBu)2 (0.015mmol)，bis(2-benzoxazolyl)methane (0.0165mmol)及びMS 5A (100 mg)を秤量して中に入れた。グローブボックスから取り出した反応容器に、ジメチルスルホキシド(0.5mL)を加え、３０℃で２時間撹拌した。２時間の撹拌後、α−アミノホスホン酸エステルから誘導されるSchiff塩基(0.45 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(0.5mL)と、α，β−不飽和カルボニル化合物(0.30 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(0.5mL)を順次加えた。そして、このままの温度で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加え、反応を停止させた。
ここに、塩化メチレン(10mL)を加えて分液し、塩化メチレン(20mL)で三回抽出した。水(100mL)を加えて洗浄し、有機層に無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)を加え、乾燥した。このようにして得られた粗生成物を濾過、減圧濃縮後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(Hexane:Acetone = 1:2)にて精製し、目的物を得た。
この目的物（３）の特徴は下記に示す通りのものであり、上記反応式で示された構造式のものであった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.24(m, 3H), 7.08(d, 2H, J=6.4 Hz), 4.15-3.99 (m, 4H,), 3.66-3.57(m, 1H,), 3.60(s, 3H), 3.09(s, 3H), 2.78-2.72(m, 1H), 2.36-2.01(m, 4H), 1.29-1.21(m, 6H), 1.07-1.01(q, 4H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 180.1, 180.0, 137.3, 128.3, 128.2, 127.1, 62.4 (d, JPC = 40.3 Hz), 61.2, 59.8 (d, JPC = 159 Hz), 39.6, 32.3, 28.9, 25.9, 20.29, 20.27, 20.0, 16.6, 16.5.
31P-NMR(161.8 MHz, CDCl3): δ 25.0.
代  理  人  宇  高  克  己