(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
膣の真菌感染の再発または重感染の予防用調合物の製造のためのアスコルビン酸またはその生理学的に許容できる塩の使用であって、該調合物が、膣の細菌、真菌または原生動物の感染症を完治したヒトに膣適用される、前記使用。
【請求項２】
前記膣の細菌、真菌または原生動物の感染症を完治するために、１種以上の抗微生物剤が適用される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
抗微生物剤が、抗細菌剤／抗生物質、抗トリコモナス剤および／または抗真菌剤の種類から選ばれる、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
抗微生物剤が、ミコナゾールおよびメトロニダゾールから選ばれる、請求項２または３に記載の使用。
【請求項５】
調合物が、調合物の総重量に対してアスコルビン酸含量０．１〜２５％を有する、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
調合物が、調合物の総重量に対してアスコルビン酸含量０．５〜１５％を有する、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
真菌感染がカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）によって惹起される、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
アスコルビン酸が調合物に含有される唯一の有効成分である、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
調合物が慣用の添加物および／または補助剤を含有する、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
アスコルビン酸が、その適用のために適当な単位用量１０〜５００ｍｇ／日において調合物中に含有される、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
調合物が、膣適用のためのクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤またはフォーム剤；さらにまた、膣適用のための錠剤、ペッサリー、カプセル剤；有効成分の長期放出を意図する遅延融解のために可能な形態物を含む、先行請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
アスコルビン酸またはその生理学的に許容できる塩を含む、膣の真菌感染の再発または重感染の予防用医薬組成物であって、膣の細菌、真菌または原生動物の感染症を完治したヒトに膣適用される、前記組成物。
【請求項１３】
前記膣の細菌、真菌または原生動物の感染症を完治するために、１種以上の抗微生物剤が適用される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗微生物剤が、抗細菌剤／抗生物質、抗トリコモナス剤および／または抗真菌剤の種類から選ばれる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗微生物剤が、ミコナゾールおよびメトロニダゾールから選ばれる、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬組成物の総重量に対してアスコルビン酸含量０．１〜２５％を有する、請求項１２から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物の総重量に対してアスコルビン酸含量０．５〜１５％を有する、請求項１２から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
真菌感染がカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）によって惹起される、請求項１２から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アスコルビン酸が医薬組成物に含有される唯一の有効成分である、請求項１２から１８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が慣用の添加物および／または補助剤を含有する、請求項１２から１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
アスコルビン酸が、その適用のために適当な単位用量１０〜５００ｍｇ／日において医薬組成物中に含有される、請求項１２から２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
膣適用のためのクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤またはフォーム剤；さらにまた、膣適用のための錠剤、ペッサリー、カプセル剤；有効成分の長期放出を意図する遅延融解のために可能な形態物を含む、請求項１２から２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、危機下の患者における真菌感染の再発または真菌の重感染を予防するために有用な、医薬または医療器具または衛生製品の製造のための唯一の有効成分としてのアスコルビン酸またはその生理学的に許容できる塩を含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
鵞口瘡とも呼ばれるカンジダ症は、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）によって惹起される真菌もしくは酵母の感染症である。カンジダはしばしば口中および胃腸管に沿って存在するけれども、それは通常、健全な免疫系を有する人々では病気を惹起することはない。しかしながら、損傷した免疫系を有する人々では、それはしばしば過剰に増殖して、特徴的な厚い白色の皮膜を生成する。
【０００３】
通常、カンジダ症は口に局限して留まるけれども、それは食道や胃腸管の他の部分および呼吸系にまで蔓延することがあり、一層深刻な問題を提起する。例えば、食道のカンジダ症は特に不快であって、嚥下困難や飲食の苦痛、またはある場合には飲食不能を起こす。 他の共通する真菌感染の局在化は、外陰膣もしくは陰茎のカンジダ症を含み雌雄両性の生殖管において発生する。皮膚の普通の糸状菌感染症は、ほとんどが頭皮、毛の生えた皮膚および間擦領域における白癬症を含む。
【０００４】
再発性の外陰膣カンジダ症（ＶＶＣ）は、他の共通する膣病原菌を除いて過去１２が月間に少なくとも４種の菌学的に証明された徴候のある現象（ｅｐｉｓｏｄｅ）として定義することができる。再発性ＶＶＣは耐性の膣酵母菌の結果であるとは考えられない。男性の処置が女性における再発を予防することは確認されていないが、男性配偶者は、カンジダの陰茎でのコロニー形成の存在について検査されるべきである。
【０００５】
病原菌が局在していてもいなくても、再発性カンジダ症は管理が困難な問題である。患者はしばしば抑鬱症に罹る。彼らは、それらの疾病の結果として、精神的問題を既に有しているか、またはそれを発生するであろう。正確な診断が絶対に必要であり、そして患者は、潜在的な沈着（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ）因子は明白ではないけれども、これらを避けるよう勧められるべきである。身体の検査、真性糖尿病（および可能性のあるＨＩＶ感染）を排除するための研究、および菌学的研究は必須であり、そして可能であれば、患者は症候を有しているけれども処置を受けていない場合には、実施されるべきである（参照、非特許文献１）。
【０００６】
過去において、臨床医は、持続性の腸管保菌者から生殖管の反復再接種まで再発性膣カンジダ症に寄与した。この信念は、患者が生殖管と腸管にＣ．アルビカンスの同一菌株をしばしば保持しているという知見に基づいていた。他方、経口のナイスタチン投与によってなされるＣ．アルビカンスによる腸管のコロニー形成の低下は 膣感染の症候の再発を予防するのには失敗した。
【０００７】
Ｃ．アルビカンスによる男性の生殖管の症候のないコロニー形成は、感染した女性の配偶者では約４倍も共通している。膣感染における性的伝搬の役割は未知であり、男性配偶者の局所的または経口的処置が女性における再発を予防するようには見えない。膣の再感染または再発の起源が何であれ、再発カンジダ症を有する女性は、生殖管に再導入されたかまたはそこに持続している少数の生物を許容できない点では、稀にしか現象を表さない女性とは異なる。
【０００８】
再発性カンジダ症を有するほとんどの患者は、症候のある現象を予防するために与えられた局所的または経口的抗真菌剤の単一または複数用量を用いる断続的予防処置によって管理することができる。
【０００９】
再発性カンジダ症を有する配偶者は、しばしば、家庭療法、例えば膣のヨーグルト潅注浴または特別な食餌療法に頼り、そして若干の女性はそれらから若干の恩恵を得ている。カンジダ症の予防のために推奨される他の一般的手段は、ゆるく適合する綿の下着を着ること、およびタイツの着用を全て避けることを含む。これらの手段の効力に関してデータはほとんど得られていない。同様に、経口の避妊丸剤の中止はほとんど科学的裏付けがない。期待された抑制（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）研究において、再発性の外陰膣カンジダ症を有する女性は、長期間の経口イミダゾール誘導体による予防では有益な効果をもったが、その治療薬は薬物の使用停止後には普通に戻った。肝臓毒性の危険性があるので、長期治療のために患者を選び、かつそのような処置を受ける患者を見守る上の注意は、危険を避けるためにも欠かせない。
【００１０】
アスコルビン酸は当業者には非常に良く知られている（参照、非特許文献２）。アスコルビン酸（ビタミンＣ）、水溶性ビタミンは、コラーゲンおよび細胞内物質の合成には必須である。ビタミンＣ欠乏は食物摂取が不十分である場合に現れる。それは成人では稀であるが、乳児、アルコール中毒者または高齢者において起きる。欠乏症は壊血病として知られる非常に良く定義された症候群を惹起する。これは、毛細血管脆弱、出血性（特に、細い血管および歯肉からの）正常赤血球もしくは大赤血球貧血、軟骨および骨病変、および傷瘡の遅い治癒を特徴とする。アスコルビン酸は欠乏症の処置および予防のために使用される。それは欠乏症の症候を完全に逆転する。それは、通常、錠剤もしくはカプセル剤の形態で好適な経路、経口によって与えられ、子供には適当な果実ジュース、例えばオレンジジュースまたはバラの実シロップの形態において与えられている。アスコルビン酸の水溶性の塩は非経口的または皮下に投与されてもよい。
【００１１】
治療学的に、ビタミンＣは、外科的介入後に、鉄の排出を増大するようキレート剤に対する補助剤として、または鉄の経口吸収を改善するよう鉄組成物に組み合わせて、骨折のより速い治癒のために、ならびに一般的な強壮剤としてまた使用される。比較的高いビタミンＣ用量は、かぜ引きに対する予防薬として、また傷瘡治癒を促進するために推奨される。アスコルビン酸は、製薬学的製造および食品工業における酸化防止剤として使用される。
【００１２】
「大用量（ｍｅｇａｄｏｓｅ）」のアスコルビン酸療法の有益な効果は、喘息、動脈硬化症、がん、精神医学的障害、不妊症および骨形成不全症を含む非常に多数の症状について特許文献に記載されてきたが、実際の効力の証明はほとんどない。
【００１３】
膣に適用されたアスコルビン酸の有益な効果は、ある種の細菌感染症の処置または予防において特許請求されたが（参照、特許文献１）、この場合、アスコルビン酸のｐＨ低下効果が、細菌性膣症のような感染症に関与するガルドネレラ（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ）またはＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）のような菌株の細菌増殖を阻止する上で役割を演じている（参照、非特許文献３）。同様に、膣に適用されるアスコルビン酸の有益な効果は、ウイルス起源のある種の膣炎の処置において特許請求されたが、その効果のメカニズムは明らかには理解されなかった。他方では、アスコルビン酸の膣適用は、膣の糸状菌感染症において禁忌とされたが、その理由は、一般に真菌および特に細菌とは異なるカンジダ種は、酸環境において容易に増殖できるので、それは無用または潜在的に危険性があると見なされるからである（参照、非特許文献４）。さらにまた、食餌に対して経口的に補足された場合でさえ、ラットにおける実験的な腎臓のカンジダ症に対する抵抗性に及ぼすアスコルビン酸のいかなる効果も決定力がなく、これは非常に低い用量において明らかであるが、比較的高い用量レベルでは消失する（参照、非特許文献５）。
【００１４】
驚くべきことに、局所的に適用されたアスコルビン酸は、活性がないし、また急性の膣カンジダ症もしくは他の真菌感染症の時経過を悪化するにもかかわらず、患者に対する成功した標準的な抗糸状菌剤もしくは抗生物質処置の終了後に適用された場合には、真菌の再感染または重感染の予防において非常に活性があった。
【００１５】
この現象は、アスコルビン酸が、増殖形態の真菌細胞に及ぼす直接効果は欠いているが、真菌の胞子から新しい増殖形態の発芽のために不適当な環境を創造するという知見をもたらし、このことは先行技術によっては決して教示されていないし、また示唆されてもいない。
【００１６】
メトロニダゾール（膣のトリコモナス症または細菌症のための）またはミコナゾール（膣カンジダ症のための）による治療を与えられた患者において、微生物根絶後に与えられたアスコルビン酸は、危機下の患者における真菌の再感染または重感染を予防することが可能であった。
【特許文献１】米国特許第５，３７１，１０７号
【非特許文献１】Ｄｅｎｎｉｎｇ Ｄ．Ｗ．，ＢＭＪ １９９５；３１０：１２４１−１２４４
【非特許文献２】Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｄｒｕｇ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，３３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓ．Ｃ．Ｓｗｅｅｔｍａｎ Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２００２．
【非特許文献３】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ Ｅ．，Ｇｙｎｅ ３，１９９８
【非特許文献４】Ｖａｇｉ Ｃ，Ｔａｕｒｕｓ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｇｅｂｒａｕｃｈｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
【非特許文献５】Ｒｏｇｅｒｓ ＴＪ，Ｊ Ｎｕｔｒ．１９８３；１１３（１）：１７８−８３
【発明の開示】
【００１７】
本発明の目的は、真菌感染症の予防および処置のための調合物の製造のために、アスコルビン酸またはその生理学的に許容できる塩を使用することにより代表される。
【００１８】
より具体的には、それは、真菌感染の再発（すなわち、同じ病原因子によって惹起される二次感染）または重感染（すなわち、異なる病原因子によって惹起される二次感染）の予防および処置のための調合物の製造のために、アスコルビン酸またはその生理学的に許容できる塩を使用することにより代表される。
【００１９】
アスコルビン酸の含量０．１〜２５重量％、より好ましくは０．５〜１５重量％、もっとも好ましくは１．０〜１０重量％を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、フォーム剤または含嗽剤の形態におけるアスコルビン酸の半固形もしくは液状調製物は、患者に対して標準的な抗糸状菌剤もしくは抗生物質の処置後に適用した場合、頭皮、皮膚または膣の真菌再感染または重感染を予防するために適当である。アスコルビン酸の含量、単位用量当たり１０〜１０００ｍｇ、より好ましくは単位用量当たり５０〜５００ｍｇ、もっとも好ましくは単位用量当たり１００〜４００ｍｇを含有する、ペッサリー、錠剤または坐剤の形態における固形調製物は、危機下の患者に対して標準的な抗糸状菌剤もしくは抗生物質の処置後に適用した場合、真菌の膣再感染または重感染を予防するために適当である。
【００２０】
製薬学的組成物は、適合する添加物および製薬学的に許容できる担体を用いて、慣用の技術にしたがって製造され、そして補足的なまたはいかなる場合にも有用な活性を有する他の有効成分を組み合わせて含有してもよい。本発明にしたがって製造されるこれらの組成物の例は、皮膚（限定されるものではないが、外部生殖器、頭皮、間擦領域を含む）または膣適用のためのクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤またはフォーム剤；さらにまた、膣適用のための錠剤、ペッサリー、カプセル剤；有効成分の長期放出を意図する遅延融解のために可能な形態；口中洗浄液のための含嗽剤、等を含む。
【００２１】
本発明の製薬学的組成物および使用は、ここに、次に示す実施例によってより完全に記述されるであろう。しかしながら、そのような実施例は具体的説明のために与えられるものであって、限定するものではないことを注意すべきである。
【実施例１】
【００２２】
次の組成ｗｔ．／ｗｔ．％を有するゲル調合物が製造される：
１．Ｌ−アスコルビン酸          ７．１％
２．グリセリン                  ５．０％
３．水素化レシチン              １．０％
４．コレステロール              ０．２６％
５．キサンタンガム              １．０％
６．ヒドロキシエチルセルロース  ０．７％
７．ナトリウムメチルパラベン    ０．３７％
８．ナトリウムポリパラベン      ０．０４％
９．イミダゾリジニル尿素        ０．２１％
１０．ＥＤＴＡ２ナトリウム      ０．１％
１１．純水                    ８４．２２％
レシチンとコレステロールを最少量のエチルアルコール中に４５〜５０℃において溶解した。この溶液を、アスコルビン酸、グリセリン、ＥＤＴＡ２ナトリウム、ナトリウムパラベネートを含有する水溶液中に撹拌下で分散した。溶媒を蒸発除去後、残りの成分を撹拌下で添加した。
【００２３】
得られたゲル剤は、長期保存後でも白色透明の均質な外観を有した。皮膚へ適用するか、またはアプリケーターによって膣中に挿入した場合、ゲル剤は数時間アスコルビン酸を放出し、その結果、全適用表面上に拡散したアスコルビン酸薄膜を形成することができた。
【実施例２】
【００２４】
重量で次の組成を有する膣錠剤調合物が製造される：
１．Ｌ−アスコルビン酸                        ２５０ｍｇ
２．シリコン樹脂                                １０ｍｇ
３．乳糖１水塩                                ６９０ｍｇ
４．ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ４０ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム                    １０ｍｇ
調合物は、予め有効成分を造粒し、標準技術により混合および圧縮することによって調製した。第１に、シリコン被膜を施したアスコルビン酸および乳糖をミキサーにおいて１０分間混合し、水中ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の溶液で湿潤にした。１２時間乾燥後、顆粒を細かく篩別した。篩別の間、乳糖とマグネシウムを添加し、混合物をステンレススチールドラム中で、タンブラー動作において１０分間混合した。混合物を圧縮した。得られる錠剤は長期保存後でも白色で均質な外観を有した。膣中に挿入した場合、錠剤は数時間アスコルビン酸を放出し、その結果、全膣粘膜上に拡散したアスコルビン酸薄膜を形成することができた。
【参考例１】
【００２５】
単位用量の重量で次の組成を有する口中洗浄液のための含嗽剤を調製する：
１．Ｌ−アスコルビン酸                        ２５０ｍｇ
２．ナトリウムカルボキシメチルセルロース      １５０ｍｇ
３．ナトリウムサッカリン                        １０ｍｇ
４．ラズベリーフレーバー                      １５０ｍｇ
５．スクロース                            ４，５００ｍｇ
ナトリウムサッカリンおよびスクロースの水溶液を７０℃において撹拌下でステンレススチール溶解槽中で調製した。次いで、スクロースとアスコルビン酸をロータリー造粒機真空造粒機−乾燥機中に入れ、予め調製した溶液をスプレーすることによって造粒した。作成物を真空下で乾燥した。最後に、顆粒をステンレススチールＶ型混合器に移し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースとフレーバーを混合することによって添加した。
【００２６】
得られる散剤は長期保存後でも白色で均質な外観を有した。散剤を熱シールしたペーパー−アルミニウム−ポリエチレン・サッシェ中に分配した。
【００２７】
５０ｍｌの水の添加後には、散剤は即席の溶液を形成した。溶液を口中洗浄液のために使用した場合、口腔粘膜上に拡散したアスコルビン酸薄膜を形成することができた。
【実施例３】
【００２８】
再発性膣カンジダ症の悪化した４０人の女性が、アスコルビン酸による追跡（ｆｏｌｌｏｗ ｕｐ）の予防的治療を受けた。もっとも重要な包含基準は：妊娠可能な年齢（１８〜５０）の成人女性；過去１２カ月内に急性膣カンジダ症≧３現象；過去１４日内に急性膣カンジダ症；適当なミコナゾール処置後のカンジダの根絶（最新検査）であった。排除基準は：重篤な膣感染症；ＨＩＶポジティブ；糖尿病；妊婦であった。計画は偽薬に対する二重盲検の並列群であった。
【００２９】
ミコナゾールによる標準処置の終了後、すべての応答者（処置の終了時にカンジダの根絶のある患者）が、アスコルビン酸の標準化した予防的膣適用（唯一の有効成分として７．１％のアスコルビン酸を含有するゲル剤の形態において、実施例１と同じ組成）または区別できない偽薬群に任意に別けられた。その作成物を１日に１回、就寝前の晩に、連続６日間適用した。患者を任意に別けた直後の最初の月から開始して、毎月６日周期を連続６カ月間繰り返した；次の５カ月の間、アスコルビン酸による治療周期は、周期的な月経の終了した日に開始した。研究の最初の終点は、膣の塗抹の最新検査によって確認したカンジダの再感染という現象の発生であった。再感染の場合、これは、さらなる標準的なミコナゾール処置により処置され、そしてアスコルビン酸による追跡処置が、微生物学的根絶の確認後直ちに継続された。アスコルビン酸群の全患者が研究を終結し、偽薬群の２人の患者が追跡するために失われた。結果は、偽薬群における２５の再感染現象（急性感染：患者比率＝１．３８／６か月）に較べてアスコルビン酸群では再感染の現象は１５（急性感染：患者比率＝０．７５／６か月）を示した。カンジダ再感染に対するアスコルビン酸の防御率はこの研究では４６％であった。
【実施例４】
【００３０】
標準のメトロニダゾール処置後の膣標本の微生物学的にネガティブであった２００人の患者が、それらの患者においてカンジダの重感染を予防するアスコルビン酸の能力を評価することを目的とした抑制研究に包含された。
【００３１】
この研究は、任意に別けられた、偽薬に対する二重盲検の並列群であった。活性物質処置として、実施例２に関するような２５０ｍｇのシリコン皮膜を施されたアスコルビン酸を含有する膣錠剤の６日間コースが、月経後に開始して３カ月間、１カ月に１回与えられた。偽薬は活性物質処置とは区別できなかった。
【００３２】
それぞれ、活性物質群における９５人の患者および偽薬群における９２人が、この研究を終結し、そして効力解析に包含された。
【００３３】
結果は、それぞれ偽薬群の１４人の患者（１５％）および活性物質群の９人の患者（９％）においてカンジダの重感染を示した。この実験ではカンジダ重感染に対するアスコルビン酸の防御率は４０％であった。