(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド、その医薬上許容しうる塩又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
保護された４−（ブロモ｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンを８−キノリンボロン酸と反応させて保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを形成し；
そして前記保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを脱保護することを含む、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドの製造方法。
【請求項５】
保護された４−（ブロモ｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]
−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンは、２−（メチルアミノ）エタノールを保護された４−[ブロモ（４−カルボキシ−フェニル）−メチレン]−ピペリジンと反応させることにより製造される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
保護された４−（ブロモ｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンを８−キノリンボロン酸と反応させることを含む、
保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドの製造方法。
【請求項７】
保護された４−（ブロモ｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンを８−キノリンボロン酸と反応させて保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを形成することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを脱保護してＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを形成することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドをチアゾール−４−カルバルデヒドと反応させてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミドを形成することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
保護された４−[ブロモ（４−カルボキシ−フェニル）−メチレン]−ピペリジン、前記保護された４−（ブロモ｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジン、及び前記保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドは、それぞれ１−ピペリジン位でｔｅｒｔ−Ｂｏｃ基により独立して保護されている、請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
２−（メチルアミノ）エタノールを４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イリデン）ブロモメチル）安息香酸と反応させてｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成し；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートを８−キノリンボロン酸と反応させてｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）（キノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成し；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）（キノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートを脱保護してＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（ピペリジン−４−イリデン）（キノリン−８−イル）メチル）ベンズアミドを形成し；
そしてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（ピペリジン−４−イリデン）（キノリン−８−イル）メチル）ベンズアミドをチアゾール−４−カルバルデヒドと反応させてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミドを形成することを含む、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミドの製造方法。
【請求項１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）（キノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート。
【請求項１３】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（ピペリジン−４−イリデン）（キノリン−８−イル）メチル）ベンズアミド。
【請求項１４】
疼痛を治療する薬剤の製造における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
不安を治療する薬剤の製造における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
うつ病を治療する薬剤の製造における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
不安うつ病を治療する薬剤の製造における請求項１又は２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物の製造方法及びそれに関連する中間体、該化合物の使用並びにそれを含む医薬組成物に関する。該化合物は、治療、そして特に疼痛、不安及びうつ病の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
デルタ（「δ」）受容体は、情動の調節と同様に侵害受容、運動、及び心臓血管系のような多くの身体機能においても役割を有することが確認されている。従って、δ受容体のリガンドは、鎮痛剤、抗不安剤として及び／又は抗高血圧剤としての潜在的用途を見出すことができる。また、δ受容体のリガンドは、免疫調節活性を有することがわかっている。
【０００３】
現在、少なくとも３つの異なる個体群のオピオイド受容体（μ、δ及びκ）が確認されており、そして３つは、すべてヒトを含む多くの種の中枢及び末梢神経系の両方に見られる。種々の動物モデルにおいて、これらの受容体の１つ又はそれ以上が活性化されたとき、痛覚脱失及び抗不安が観察されている。一般に選択的δ受容体リガンドは、副作用が生じることがより少ないため非選択的オピオイド受容体リガンドよりも利点を有する。
【０００４】
先行技術で確認された多くのδアゴニスト化合物は、全身経路によって投与したときに薬理動態が劣っており、抗不安剤又は鎮痛剤として作用しないといった多くの欠点を有する。
【０００５】
特許文献１は、いくつかのδ−アゴニストを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＰＣＴ公報ＷＯ０１／７４８０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、改善されたδ−アゴニストはさらに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ここで、本発明者らは、驚くべきことに、ある種の化合物が、１つ又はそれ以上の改善された性質、すなわち改善されたδアゴニスト効力、インビボ効力、薬物動態、生物学的利用能、インビトロ安定性、インビボ安定性、脳透過性及び／又はより低い毒性を示すことを見出した。
【０００９】
本明細書に記載されているのは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミドである。
【００１０】
さらに本明細書に記載されているのは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド、その医薬上許容しうる塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及び／又はそれらの混合物である。
【００１１】
またさらに本明細書に記載されているのは、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）（キノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートである。
【００１２】
なおさらに本明細書に記載されているのは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（ピペリジン−４−イリデン）（キノリン−８−イル）メチル）ベンズアミドである。
【００１３】
また、なおさらに本明細書に記載されているのは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）（キノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（ピペリジン−４−イリデン）（キノリン−８−イル）メチル）ベンズアミドの製造方法である。
【００１４】
また、なおさらに本明細書に記載されているのは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド、その医薬上許容しうる塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物及び／又はそれらの混合物を、医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物である。
【００１５】
そしてまた、なおさらに本明細書に記載されているのは、温血動物における疼痛、うつ病、不安、不安うつ病、及び／又はパーキンソン病の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に治療上有効量のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド、その医薬上許容しうる塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物、及び／又はそれらの混合物を投与することを含む前記方法である。
【００１６】
本発明の特徴及び効果は、以下の詳細な説明を読解することで、当業者により容易に理解されうる。明確にするため、個々の実施態様の文脈において上及び下に記載された本発明のある種の特徴を組み合わせて一つの実施態様を形成することができることは認識すべきである。反対に、簡潔にするため、一つの実施態様の文脈に記載された本発明の種々の特徴を組み合わせてその副次的な組み合わせを形成することができる。
【００１７】
本明細書において特に明記しない限り、単数で記載された参照は、複数を含んでもよい。例えば、単数のもの（“a”および“an”）は、１つ、又は１つ若しくはそれ以上のいずれかのことであることができる。
【００１８】
例示的に本明細書に記載された実施態様は、説明するためのものであって、制限するものではない。
【００１９】
特に明記しない限り、原子価が満たされてないすべてのヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有するとみなされる。
【００２０】
本明細書に記載された定義は、参照により本明細書に組み込まれうるすべての特許、特許出願、及び／又は特許出願公報に記載された定義よりも優位にある。
【００２１】
「温血動物」は、ヒトを含む。
【００２２】
用語「保護された」は、保護されたと称する化合物がアミノ保護基で保護されていることを意味する。例えば、保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドは、アミノ保護基によって保護された少なくとも１つのアミノ基を有するＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドである。
【００２３】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基が、アミノ基を含む分子上の他の場所で起こる反応に参入するのを回避するためにアミノ基に結合することができる当分野で認められた部分のことである。
【００２４】
許容しうるアミノ保護基としては、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991.に記載されたアミノ保護基が含まれるが、これらに制限されるわけではない。アミノ保護基は、例えば、ウレタンタイプの保護基（これは、カルバメート保護基とも称する）であることができ、アリールアルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル；及びアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。典型的に、アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２５】
一態様において、本発明は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド、その医薬上許容しうる塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物、及びそれらの混合物を提供する。
【００２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド、その医薬上許容しうる塩、その溶媒和物及びそれらの混合物から選択することができる。
【００２７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド、その医薬上許容しうる塩及びそれらの混合物から選択することができる。
【００２８】
さらなる実施態様において、本発明の化合物は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミドから選択することができる。
【００２９】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在することができることが理解される。さらに、本発明は、化合物のこのような溶媒和形態を全て包含することが理解される。
【００３０】
また、化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適切な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸と反応させて生理学上許容しうるアニオンを与えることによって得ることができる。また、水性媒体中、適切に酸性のプロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸又はフェノールを１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を製造することができる。
【００３１】
一実施態様において、上の化合物は、その医薬上許容しうる塩又は溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換することができる。
【００３２】
本発明の化合物は、治療、特に例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチによって生じる疼痛、片頭痛、内臓痛などのような種々の疼痛状態の治療に有用である。しかしながら、このリストは、網羅的なものとして解釈すべきではない。
【００３３】
本発明の化合物は、不安、例えばパニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、社会恐怖、社会不安障害、強迫性障害、ストレス関連疾患、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、又は一般的医療状態による全般性不安障害（generalized anxiety disorder due to a general medical condition）の治療に有用である。
【００３４】
本発明の少なくとも１つの実施態様は、うつ病、例えば不安うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性うつ病及び／又は双極性躁病、躁病、エピソード又は混合性エピソードを伴う又は伴わない双極Ｉ型、双極II型、気分循環性障害、一般的医療状態による気分障害（mood disorder due to a general medical condition）、双極性障害と関連する躁病エピソード、及び双極性障害と関連する混合性エピソードの治療に有用である。
【００３５】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安及び／又はストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、及び強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、脳卒中、心筋梗塞後の心臓保護、脊髄損傷並びに薬物嗜癖（アルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用の治療を含む）並びに交感神経系、例えば高血圧症の障害の治療に有用である。
【００３６】
本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎に、皮膚移植、臓器移植及び同様の外科的必要に、膠原病、種々のアレルギーに、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として使用するために有用である。
【００３７】
本発明の化合物は、オピオイド受容体の変性又は機能障害がそのパラダイムに存在するか又は関与する疾患状態に有用である。これには、診断技術及び画像化用途、例えば陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）における本発明の化合物の同位体的に標識化されたバージョンの使用が含まれうる。
【００３８】
本発明の化合物は、全身麻酔及びモニター下の麻酔管理中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態（例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩及び鎮静作用）を維持するのに必要な効果のバランスを達成するために使用されることが多い。この組み合わせに含まれるのは、吸入麻酔剤、催眠剤、抗不安剤、神経筋遮断剤及びオピオイドである。
【００３９】
本発明の範囲内には、薬剤を製造するための上に定義されたすべての化合物の使用がある。
【００４０】
また、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛及び内臓痛を含むがこれらに制限されない疼痛を治療する薬剤を製造するための本発明のすべての化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００４１】
また、パニック障害、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定の恐怖、社会恐怖、社会不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、又は一般的健康状態による全般性不安障害を含むが、これらに制限されない不安を治療する薬剤を製造するための本発明のいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００４２】
また、うつ病、例えば大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性うつ病及び／又は双極性躁病、躁病、うつ病又は混合性エピソードのある又はない双極Ｉ型、双極II型、気分循環性障害、一般的健康状態による気分障害、双極性障害に関連する躁病エピソード、又は双極性障害に関連する混合性エピソードを治療する薬剤を製造するための本発明のいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００４３】
また、不安うつ病を治療する薬剤を製造するための本発明のいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００４４】
また、パーキンソン病を治療する薬剤を製造するための本発明のいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００４５】
また、上で議論されたすべての状態を治療する薬剤を製造するための本発明のいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
【００４６】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の有効量をこのような治療を必要とする患者に投与することによる、上に議論された状態のいずれかにかかっている被験者の治療方法である。
【００４７】
従って、本発明は、治療に使用するための上に定義された化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００４８】
また、本明細書に関して、用語「治療」は、特に明記しない限り、「予防」を含む。用語「治療上の」及び「治療上」は、それに応じて解釈すべきである。さらに、本発明に関して用語「治療」は、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性若しくは慢性又は再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義は、再発状態を予防するための予防的な治療及び慢性障害のための継続的な治療を包含する。
【００４９】
さらに別の実施態様において、本発明の化合物、又は少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは製剤は、以下から選ばれる少なくとも１つの他の医薬活性化合物と並行して、同時に、順次、又は別々に投与することができる：
(ｉ) 抗うつ薬、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンドロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ジェピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、サートラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異
性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(ii) 非定型抗精神病薬、例えばクエチアピン、及びその医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(iii) 抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、ドロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロン酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(iv) 抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(ｖ) 抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ガバペンチン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(vi) アルツハイマー病治療薬、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；(vii) パーキンソン病治療薬、例えばデプレニル、Ｌドーパ、リキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤（すなわちセレギン及びラザジリン）、comP阻害剤（すなわちタスマー）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及びニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；(viii) 片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(ix) 脳卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクティベース、NXY−059、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(ｘ) 尿失禁治療薬、例えばダリフェナシン（darafenacin）、フラボキセート、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(xi) 神経因性疼痛治療薬、例えばガバペンチン、リドダーム、プレガバリン（pregablin）、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(xii) 侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、ヴァルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；
(xiii) 不眠症治療薬、例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバル
ビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレテート（clorethate）、デキスクラモール、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない；及び
(xiv) 気分安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロン酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物が含まれるが、これらに制限されない。
【００５０】
このような組み合わせ生成物では、本明細書に記載された投与量範囲の本発明の化合物及び認可された投与量範囲及び／又は関連した刊行物に記載された投与量内の１つ又は複数の他の医薬上活性化合物が使用される。
【００５１】
ヒトのような温血動物の治療に使用するには、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で経口的、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下腔内、脳室内を含むあらゆる経路及び関節への注射によって投与することができる。
【００５２】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口的、静脈内、又は筋肉内であることができる。
【００５３】
本発明の化合物についての「治療上有効量」及び／又は投与量範囲は、個々の患者の年齢、体重及び反応を含む、知られている基準により当業者によって決定されることができ、そして治療及び／又は予防すべき疾患に関して解釈される。哺乳動物について典型的な一回又は分割投与量は、約０．０５〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。
【００５４】
しかしながら、いずれかの特定の被験者についての具体的な用量レベル及び投与頻度は変化することがあり、そして一般に、例えば投与される形態における本発明の化合物の生物学的利用能；本発明の具体的な化合物の代謝安定性及び作用期間；被験者の種類、年齢、体重、健康状態、性別及び食事；投与の様式及び回数；排出速度；薬物の組み合わせ；及び具体的な状態の重症度並びに特定の患者に最も適当である個々の処方計画及び投与レベルを決定するときに、主治医によって通常考えられる他のすべての要因を含む種々の要因に左右されるが、これらに制限されるわけではない。
【００５５】
さらに、本発明の化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５６】
特に、治療するための、より詳しくは疼痛及び不安を治療するための、本発明の化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
さらに、上に議論された状態にいずれかに使用される、本発明の化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５８】
なおさらに、うつ病の治療のための、本発明の化合物、その溶媒和物又はその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５９】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体及び液体のいずれかであることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
【００６０】
固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用しうる１つ又はそれ以上の物質であることができ；また、それは封入材料であってもよい。
【００６１】
散剤では、担体は微粉砕された固体であり、これは本発明の微粉砕された化合物又は活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、適切な比率で必要な結着性を有する担体と混合し、そして所望の形状及びサイズに成形する。
【００６２】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物を最初に融解し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型へ注ぎ、そして冷却して凝固させる。
【００６３】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、及び同種のものである。
【００６４】
また、組成物なる用語は、カプセル供給担体として封入材料を用いた活性成分の製剤を含むものとし、その中で活性成分は、（他の担体と共に又はなしで）担体によって囲まれており、このようにして活性成分と共にある。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００６５】
錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。
【００６６】
液状組成物には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に処方することができる。
【００６７】
経口投与のための水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、そして所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠物質、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及び医薬製剤分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散することによって製造することができる。
【００６８】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物０．０５％〜９９％ｗ（質量パーセント）、より好ましくは０．１０〜５０％ｗを含み、全ての質量パーセントは全組成物に基づく。
【００６９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造法を提供する。
【００７０】
一実施態様において、本発明は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムボロヒドリドの存在下で４−チアゾールカルボキシアルデヒドと反応させることを含む、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミドの製造方法を提供する。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は、保護された４−（ブロモ｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンを８−キノリンボロン酸と反応させて保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを形成し、そして前記の保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを脱保護することを含む、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドの製造方法を提供する。
【００７２】
特定の実施態様において、前記の保護された４−（ブロモ｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンは、１−ピペリジン位においてｔｅｒｔ−Ｂｏｃ基で保護される。
【００７３】
特定の実施態様において、前記の保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドは、１−ピペリジン位においてｔｅｒｔ−Ｂｏｃ基で保護される。
【００７４】
さらなる実施態様において、本発明は、２−（メチルアミノ）エタノールを保護された４−[ブロモ（４−カルボキシ−フェニル）−メチレン]−ピペリジンと反応させることを含む、保護された４−（ブロモ−｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンの製造方法を提供する。
【００７５】
特定の実施態様において、前記保護された４−（ブロモ−｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンは、１−ピペリジン位においてｔｅｒｔ−Ｂｏｃ基で保護される。
【００７６】
特定の実施態様において、前記の保護された４−[ブロモ−（４−カルボキシ−フェニル）−メチレン]−ピペリジンは、１−ピペリジン位においてｔｅｒｔ−Ｂｏｃ基で保護される。
【００７７】
別の実施態様は、保護された４−（ブロモ｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンを８−キノリンボロン酸と反応させることを含む、保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドの製造方法に関する。
【００７８】
さらに別の実施態様は、保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを脱保護してＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドを形成する方法に関する。
【００７９】
なおさらなる実施態様は、Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドをチアゾール−４−カルバルデヒドと反応させてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミドを形成することに関する。
【００８０】
一実施態様において、前記の保護されたＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミドは、１−ピペリジン位においてｔｅｒｔ−Ｂｏｃ基で保護される。
【００８１】
別の実施態様において、前記の保護された４−（ブロモ｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジンは、１−ピペリジン位においてｔｅｒｔ−Ｂｏｃ基で保護される。
【００８２】
なおさらなる実施態様は、２−（メチルアミノ）エタノールを４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イリデン）ブロモメチル）安息香酸と反応させてｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成し；ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）ブロモメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートを８−キノリンボロン酸と反応させてｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）（キノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成し；ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）（キノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートを脱保護してＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（ピペリジン−４−イリデン）（キノリン−８−イル）メチル）ベンズアミドを形成し；そしてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（ピペリジン−４−イリデン）（キノリン−８−イル）メチル）ベンズアミドをチアゾール−４−カルバルデヒドと反応させてＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミドを形成することを含む、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミドの製造方法に関する。
【００８３】
別の実施態様は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル）（キノリン−８−イル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレートに関する。
【００８４】
さらに別の実施態様は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（（ピペリジン−４−イリデン）（キノリン−８−イル）メチル）ベンズアミドに関する。
【００８５】
一般に、本発明の化合物は、以下のスキーム及び当業者の一般知識に従って及び／又は以下の実施例に記載された方法に従って製造することができる。溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は商業的に入手可能であるか又は当業者によって容易に製造される。コンビナトリアル技術は、例えば中間体がこれらの技術に適切な基を有する場合、化合物の製造に使用することができる。
【００８６】
スキーム１
【化１】
0004668346.tif 000002
ここにおいて、Ｐはアミノ保護基である。
【００８７】
工程１
式IIIの化合物は、式IIの化合物（これはＷＯ２００１／０７４８０６中の化合物５について記載された方法に従って製造することができる）を触媒、例えばＮ−メチルモルホリン及びジメチルアミノピリジン；溶媒、例えばＤＭＦ及びアセトニトリル；並びに適当なカップリング試薬、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩、及びカルボニルジイミダゾールの存在下で、２−（メチルアミノ）エタノールと反応させることによって得ることができる。
【００８８】
工程２
式IVの化合物は、触媒、例えば二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト−ｋＰ）パラデート（２−）（dihydrogen dichlorobis (di−tert−butyl phosphinito−kP) palladate(2−)）、酢酸パラジウム(II)、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ、及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2；塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム；溶媒、例えばイソプロピルアルコール及びアセトニトリル／水の存在下、高められた温度で式IIIの化合物を８−キノリンボロン酸とカップリングさせ；そして場合により溶媒、例えばテトラヒドロフラン中のＳｉ−チオール（これは、SiliCycle, Inc, Quebec, Canadaから商業的に入手可能である）により精製することによって得ることができる。式IVの化合物は、場合によりさらに溶媒から結晶化させてもよい。
【００８９】
工程３
式Ｖの化合物は、式IVの化合物を溶媒、例えばジオキサン、ジクロロメタン、メタノール／ジクロロメタン及びエーテル／ジオキサンの存在下で酸、例えば塩酸で処理し、続いて、場合により、溶媒、例えばメタノール中、塩基、例えばナトリウムメトキシドで処理することによって得ることができる。
【００９０】
工程４
式Ｉの化合物は、溶媒、例えばジクロロエタン、テトラヒドロフラン／メタノール及びジクロロエタン／メタノール中、適当なボロヒドリド試薬、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で式Ｖの化合物を４−チアゾールカルボキシアルデヒドと反応させることによって得ることができる。より詳しくは、本発明の化合物及びその製造に用いる中間体は、以下のスキーム２に例示したような合成経路により製造することができる。
【００９１】
スキーム２
【化２】
0004668346.tif 000003
【００９２】
略語：
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ''−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＰＯＰｄ＝二水素ジクロロビス（ジ−tert−ブチルホスフィニト−ｋＰ）パラデート（２−）
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
【００９３】
さらにより詳しくは、本発明の化合物及びその製造に用いる中間体は、以下のスキーム３に例示したような合成経路により製造することができる。
【００９４】
スキーム３
【化３】
0004668346.tif 000004
【００９５】
略語：
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ''−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝酢酸パラジウム(ＩＩ)
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＮａＯＣＨ3＝ナトリウムメトキシド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
【００９６】
生物学的評価及び性質
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトにおいてδ受容体に対して活性であることが見出された。特に、本発明の化合物は、有効なδ受容体リガンドであることが見出された。インビトロアッセイでは、以下において、ヒトδ受容体機能アッセイで示されるように特にアゴニスト効力及び有効性に関してこれらの驚くべき活性が示された。この特徴は、インビボ活性と関連がある可能性があり、そして結合親和性と線形的に相関関係がなくてもよい。これらのインビトロアッセイでは、化合物をδ受容体に対するそれらの活性について試験し、そしてＩＣ50を得、δ受容体に対する特定の化合物についての選択的活性を決定する。これに関して、ＩＣ50は、一般に、標準放射性δ受容体リガンドの５０％置換が観察される化合物の濃度のことである。
【００９７】
また、κ及びμ受容体に対する化合物の活性は、同様のアッセイで測定する。
【００９８】
インビトロモデルの細胞培養
クローニングされたヒトκ、δ及びμ受容体並びにネオマイシン耐性を発現するヒト２９３Ｓ細胞を、カルシウムを含まないＤＭＥＭ１０％ＦＢＳ、５％ＢＣＳ、０．１％Pluronic F−68及び６００μｇ／ｍｌジェネティシンを含む振盪フラスコにおいて３７℃及び５％ＣＯ2で、懸濁液中で成長させた。
【００９９】
膜標品
細胞を沈殿させ、そして溶解緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．０、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、エタノール中０．１Ｍ保存液から０．１ｍＭへ使用直前にＰＭＳＦを加えた）中に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、次いでポリトロンで３０秒間ホモジナイズした。懸濁液を、４℃で１０分間、１０００ｇ（最大）で回転させた。上澄みを氷上に保存し、そして沈殿物を再懸濁し、そして前のように回転させた。両回転からの上澄みを合わせ、そして４６，０００ｇ（最大）で３０分間回転させた。沈殿物を、冷トリス緩衝液（５０ｍＭトリス／Ｃｌ、ｐＨ７．０）中に再懸濁し、そして再び回転させた。最終的な沈殿物を、膜緩衝液（５０ｍＭトリス、０．３２Ｍスクロース、ｐＨ７．０）中に再懸濁した。ポリプロピレン管中のアリコート（１ｍｌ）をドライアイス／エタノール中で凍結させ、そして使用するまで−７０℃で保存した。タンパク質濃度は、ドデシル硫酸ナトリウムを用いて改良されたLowryアッセイによって測定した。
【０１００】
リガンド結合実験
κ、δ又はμ受容体に対する化合物の結合親和性を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）フォーマットを用いて、膜中の受容体に結合する放射性リガンドを置き換えるそれらの活性を測定することによって決定した。
【０１０１】
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、ＤＭＳＯを用いて１１種の濃度に連続的に３倍希釈し、そして９６ウェル白色アッセイプレート上に２μｌ／ウェルで移した。
【０１０２】
κ、δ又はμ受容体を有する細胞膜を３７℃で解凍し、氷上で冷却し、２５−ゲージ針に３回通過させ、それから、結合緩衝液（５０ｍＭトリス、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、ｐＨ７．４、０．２２ｍフィルタを通して濾過した後４℃で保存した）中の小麦胚芽凝集素でコーティングされたＰＶＴ ＳＰＡビーズ（ＰＶＴ−ＷＧＡ  ＳＰＡ）の懸濁液と混合した。氷上で３０分後、膜及びＳＰＡビーズの混合物１００μｌを、希釈された化合物２μｌを含む９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに加えた。
【０１０３】
結合実験のための放射性リガンドは、それぞれδ受容体については125I デルトルフィンII、κ受容体については[3H]−U69593、そしてμ受容体については[125I]−エンケファリンであった。ナロキソンは、非特異的結合を定義するために用いた。結合反応は、結合緩衝液中に希釈された１００μｌ／ウェルの放射性リガンドを化合物、膜及びＳＰＡビーズを含むアッセイプレートに加えることによって開始した。リガンドの最終濃度は、125I デルトルフィンIIについては４０ｐＭ、[3H]−U69593については０．６ｎＭ、そして[125I]−エンケファリンについては０．１ｎＭであった。結合混合物を含むプレートを室温で６０〜１２０分間、振盪機上に放置した。遠心分離機中２０００ｒｐｍで５分間、回転させた後、プレートの各ウェルの放射活性を、Topcount読取装置(Perkin−Elmer Instrument)で測定した。全（ＴＢ）及び非特異的な（ＮＳ）結合を、それぞれ１０μＭナロキソンの不在及び存在下で測定した。
【０１０４】
機能性アッセイ
化合物のアゴニスト活性は、膜中の受容体−Ｇ−タンパク質複合体へのＧＴＰ[γ]35Ｓの結合を刺激する程度を決定することによって測定した。化合物のＥＣ50及びＥmax値は、濃度−反応曲線の分析から決定した。
【０１０５】
化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、ＤＭＳＯを用いて１１種の濃度に連続的に３倍希釈し、そして９６ウェル白色アッセイプレート上に２μｌ／ウェルで移した。
【０１０６】
κ、δ又はμ受容体を有する細胞膜を３７℃で解凍し、氷上で冷却し、２５−ゲージ針に３回通過させ、それからＧＴＰγＳアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の小麦胚芽凝集素コーティングされたＰＶＴ ＳＰＡビーズ（ＰＶＴ−ＷＧＡ ＳＰＡ）の懸濁液と混合した。氷上で３０分後、膜及びＳＰＡビーズの混合物１００μｌを、希釈された化合物２μｌを含む９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに加えた。
【０１０７】
ＧＴＰ[γ]35Ｓを、ＧＴＰγＳアッセイ緩衝液で希釈０．２ｎＭに希釈し、２０μＭ ＧＤＰと混合し、そして混合物１００μｌを化合物、膜及びＳＰＡビーズを含むアッセイプレートの各ウェルに加えた。室温で４５〜６０分間振盪した後、プレートを、遠心分離機中２０００ｒｐｍで５分間回転させ、そしてTopcount読取装置(Perkin−Elmer Instrument)中で放射活性を測定することによってＧＴＰ[γ]35Ｓ結合活性を決定した。
【０１０８】
データ分析
特異的結合（ＳＢ）をＴＢ−ＮＳとして算出し、そして種々の試験化合物の存在下でのＳＢを対照ＳＢのパーセンテージとして表した。特異的に結合した放射性リガンドに置き換わる際のリガンドについてのＩＣ50及びＨｉｌｌ係数（ｎＨ）の値は、Excel Fitから算出した。Ｋｉの値は、Cheng−Prussoff式の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.から算出した。
【０１０９】
物理的性質並びにインビトロ薬物代謝及び薬物動態学的性質
本発明の化合物は、以下のアッセイを用いる試験に基づく１つ又はそれ以上の望ましい物理的性質並びにインビトロ薬物代謝及び薬物動態学的性質を達成することがわかった。
【０１１０】
溶解度：
本発明における化合物の熱力学的溶解度は、既知量の化合物をｐＨ７．４で１００ｍＭリン酸緩衝液中、２５℃で２４時間撹拌することによって測定した。次いで、飽和溶液のアリコートを取り、そしてその濃度を液体クロマトグラフィ／タンデム型質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって測定した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの実験条件及び機器のパラメーターは、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳのセクションに詳述する。
【０１１１】
ＬｏｇＤ：
ｌｏｇＤの測定は、振盪−フラスコの原理に基づく。本発明の化合物をオクタノール飽和緩衝溶液中でスラリー化し、そして超音波処理して溶解を促進した。溶液を濾過してすべての不溶物を除去した。最初の試料を取った後、溶液体積を１０ｍｌに調整し、そして既知体積の緩衝液飽和オクタノールを加えた。二相溶液を混合し、次いで遠心分離によって分離した。次いで、最下層（水層）からの第２試料を取った。オクタノールを添加する前及び後の化合物の溶液の濃度を表す両方の試料を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定した。測定した濃度を用いてｌｏｇＤ値を算出した。
【０１１２】
代謝安定性：
本発明の化合物のインビトロ代謝安定性は、酵素源としてヒト肝ミクロソームを用いて測定した。化合物（最終濃度、１μＭ）をヒト肝ミクロソーム及びＮＡＤＰＨでインキュベートした。 種々の時間に、インキュベーションのサンプルを採り、そしてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して親化合物の減少を測定した。固有クリアランス（CLint）は、親化合物の一次排出速度に基づいて測定した。
【０１１３】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析：
全てのインビボ試料は、Shimadzu ＬＣ−１０ ＨＰＬＣシステム(Shimadzu Scientific Systems, Columbia, MD)及びＣＴＣ−Ｐａｌオートサンプラー(Leap Technologies, Carrboro, NC)を備えたMicromass Quattro Ultima ＭＳ／ＭＳシステム(Waters, Milford, MA)を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量化した。使用した特定のＬＣ／ＭＳ条件を、下にまとめた：
ＭＳイオン化：エレクトロスプレー
他のＭＳ設定：自動化されたＭＳ最適化のためにQuanOptimizeを用いた。
流速：        １．５ｍＬ／分
カラム：      Phenomenex Max−RP ３０ｍｍ×２ｍｍ、４ｕ又は同等物
カラム温度：  室温
実行時間：    ２分
勾配：       （Ａ）０．１％ギ酸（１０ｍＭギ酸アンモニウム及び０．０２％
（Ｂ）９０％ＡＣＮ／１０％メタノール
ＭＳ／ＭＳ条件勾配方法
時間（分）       Ａ          Ｂ
0              100         0
0.3            100         0
1.3            5           95
1.5            5           95
1.6            100         0
2.0            100         0
【０１１４】
ｈＥＲＧアッセイ
平面配置に基づく培地処理電気生理学（a planar−array−based, medium−throughput electrophysiology）(IonWorksTM HT)を用いてヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子（ｈＥＲＧ）をコードしたＫ＋チャネルの阻害について化合物を試験することができる。Bridelan−Taylor等によるこのアッセイの詳細な説明は、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), pages 189−199に公開されており、それはIonWorks TM HTにおけるその開示について参照により本明細書に組み込まれている。この試験の結果を下の表に示す。
【０１１５】
Geller−Siefter−不安モデル法
コンフリクト試験では、空腹の動物に、２つの条件下で、標準オペラント室中で食物供給用のレバー押し（lever −press）を訓練した。非抑圧要素（unsuppressed component）と称する第１の条件では、平均して１７回のレバー押しが行われた後、食物を与えた（ＶＲ１７強化スケジュールとも称する）。抑圧要素（suppressed component）と称し、オペラント室中で光を点滅させて信号を送る第２の条件では、平均１７回のレバー押し後に食物も与えるが、別々のＶＲ１７スケジュール下でケージの床に電気ショックをさらに与えた。毎日のセッションは、各要素のタイプ：抑圧（期間中３分間）及び非抑圧（期間中２分間）を５回交代して行うことからなる。抑圧要素において行われるレバー押しの回数は、非抑圧要素と比べて明らかに低い。抗不安薬、例えばジアゼパムは、なんらかの用量範囲内で、非抑圧要素で行われたレバー押しの回数を変えることなく、抑圧要素において動物が行うレバー押しの回数を高める。本発明のある種の化合物は、この手法における抗不安薬としての側面を有する。
【０１１６】
以下の表は、上記の１つ又はそれ以上のアッセイを用いて測定された本発明の化合物のいくつかの生物学データを示す。
δ結合ＣＲ ＩＣ５０                     ０．３ｎＭ
δアゴニストＧＴＰｇＳ ＥＣ５０         １１ｎＭ
δアゴニストＧＴＰｇＳ最大効果％        １１４％
Ｍｕ結合ＩＣ５０                        ４６４ｎＭ
カッパ結合ＩＣ５０                      ６２０ｎＭ
溶解度                                  ＞５００μＭ
ｌｏｇＤ                                １．６
ヒトミクロソームクリント＠1Ｅ−06Ｍ     ３５μＬ／分／ｍｇ
ｈＥＲＧ Ion Works ＩＣ５０             １８μＭ
ｈＥＲＧ Ion Works最大効果％            ６２％
【０１１７】
実施例
本発明を、方法を記載する以下の実施例によってより詳細にさらに説明し、それによって本発明の化合物を製造し、精製し、分析し、そして生物学的に試験することができ、そしてそれらは、本発明を制限するものとして解釈すべきではない。
【０１１８】
全ての温度は、摂氏（℃）である。特に明記しない限り、操作は室温又は周囲温度（１８〜２５℃）で実施した。
【０１１９】
特に明記しない限り、実施例の化合物及び中間体の製造に用いた市販の試薬は、さらに精製することなく使用した。
【０１２０】
特に明記しない限り、実施例の化合物及び中間体の製造に用いた溶媒は、市販の無水グレードであり、そしてさらに乾燥又は精製することなく使用した。
【０１２１】
以下の略語を、本明細書に使用した：ａｑ：水性；ＣＨ2Ｃｌ2：ジクロロメタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィ；ＨＣｌ：塩酸；ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール；Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム；Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム；ＮＨ3：アンモニア；ＰＯＰｄ：二水素ジクロロビス（ジ−tert−ブチルホスフィニト−ｋＰ）パラデート（２−）；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＭＲ：核磁気共鳴；及びＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ''−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート。
【０１２２】
実施例１
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド
１Ａ．４−（ブロモ｛４−[（２−ヒデロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中のＮ−メチルモルホリン（６．７ｍＬ，６０．６ｍｍｏｌ）及び４−[ブロモ（４−カルボキシ−フェニル）−メチレン]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００１０７４８０６中の化合物５に関して製造した）（２０．０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＢＴＵ（１７．８ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）により処理した。１０分間撹拌した後、２−（メチルアミノ）エタノール（５．３ｍＬ，６５．７ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、２％クエン酸、３％ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで真空で濃縮して固形物にした。ヘキサン中で５時間撹拌した後、白色固形物を濾過によって集め、そして高真空下で乾燥させて１Ａを２１．０ｇ（９２％）得た。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (br s, 1H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).MS ES+ 453.1.
【０１２３】
１Ｂ．４−（｛４−[（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル]−フェニル｝−キノリン−８−イルメチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｉＰｒＯＨ（９０ｍＬ）中の化合物１Ａ（４．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、８−キノリンボロン酸（３．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、ＰＯＰｄ（０．０８８ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３．６ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を、予熱した１００℃の油浴中、窒素下で２０時間撹拌した。セライトを通して反応物を濾過し、そして濃縮した。物質をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2中の２〜５％ＭｅＯＨの勾配）で精製して黄色固形物１Ｂ（３．２７ｇ，７４％）を得た。1H NMR (500.333 MHz, CDCl3) δ 8.91 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.37−7.33 (m, 5H), 3.86 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.52−3.43 (m, 3H), 3.34−3.23 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.57−2.52 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 19.3, 7.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).MS ES+ 502.2.
【０１２４】
１Ｃ．Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−４−（ピペリジン−４−イリデン−キノリン−８−イルメチル）−ベンズアミド
化合物１Ｂ（４．７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。１０分後、混合物をデカントし、そして固形物をエーテル（４０ｍＬ）中で２時間撹拌した。次いで、エーテルをデカントし、そして残りの黄色固形物を高真空下で乾燥させて１Ｃを３．７ｇ（１００％）得た。1H NMR (300.132 MHz, DMSO, 90 ℃) δ 8.98 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69−7.57 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H).TOF MS ES+ 402.17.
【０１２５】
１Ｄ．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−４−（キノリン−８−イル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イリデン）メチル）ベンズアミド
ジクロロエタン（１６ｍＬ）中の化合物１Ｃ（３．３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）及び４−チアゾールカルボキシアルデヒド（１．４ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を窒素下で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．３ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応を２０時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2中４％７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨで溶出する）により白色固形物として１Ｄを２．０１ｇ（４９％）得た。1H NMR (500.333 MHz,
CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.37−7.33 (m, 3H), 7.31−7.29 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.85 (s, br, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.26 (br s, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.78−2.71 (m, 1H), 2.67−2.52 (m, 4H), 2.46−2.37 (m, 1H), 2.14−2.04 (m, 2H).TOF MS E+ 499.21.