(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-[2-メチルフェニル]-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオン酸；
3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-酪酸；
3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)- 酪酸；
3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタンジオン酸；
3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ペンタンジオン酸；
4-[2-カルボキシ-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチルカルバモイル]-酪酸；
N-[2-カルボキシ-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]-サクシンアミド酸；
3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-3-[(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；
2-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイルアミノ)-3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオン酸；
2-(2,6-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオン酸；
3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-プロピオン酸；
3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタン酸；および
その製薬上許容される塩および溶媒和物、
から選択されることを特徴とする化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、アザビシクロ化合物、その製造、これら化合物を含む薬理組成物、並びに細胞接着の阻害により調節できる、疾患状態の治療におけるその薬理的利用に関するものである。
【０００２】
【背景技術】
細胞接着とは、細胞が相互に結合し、特定のターゲットに向かって移動し、細胞外マトリックス内に局在化する一過程である。多くの細胞-細胞間および細胞-細胞外マトリックス間相互作用は、タンパク結合(例えば、フィブロネクチン、VCAM-1およびビトロネクチン)およびそのインテグリンレセプタ(例えば、α5β1(VLA-5)、α4β1(VLA-4)およびαVβ3)によって媒介される。最近の研究は、これらの相互作用が、多くの生理的(例えば、胚の発生および創傷の治癒)および病理的な状態(例えば、腫瘍-細胞侵襲および転移、炎症、アテローム性動脈硬化症および自己免疫疾患)において重要な役割を演じていることを示した。
広範囲におよぶタンパク質がインテグリンレセプタに対するリガンドとして機能する。一般的に、インテグリンにより認識されるこれらタンパク質は、3つの群、即ち細胞外マトリックスタンパク質、血漿タンパク質および細胞表面タンパク質の一つに属する。細胞外マトリックスタンパク質、例えばコラーゲンフィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジンおよびビトロネクチンは、多数のインテグリンと結合する。該接着性タンパク質の多くも、血漿中を循環し、かつ活性化された赤血球と結合する。インテグリンに対するリガンドである、血漿中の付随的な成分は、フィブリノーゲンおよびファクターXを含む。細胞結合補体C3biおよび幾つかの貫膜タンパク質、例えば該Ig上位群の構成員である、Ig-様の細胞接着分子(ICAM-1,2,3)および血管細胞接着分子(VCAM-1)も、幾つかのインテグリンに対する細胞表面リガンドとして機能する。
【０００３】
インテグリンは、αおよびβと呼ばれる2つのサブユニットからなる、ヘテロダイマー細胞表面レセプタである。少なくとも15の異なるα-サブユニット(α1〜α9、α-L、α-M、α-X、α-IIb、α-Vおよびα-E)および少なくとも7の異なるβサブユニット(β1〜β7)が存在する。このインテグリン群は、該βサブユニットに基づいて更に細分でき、1以上のα-サブユニットと結合できる。最も広範囲に分布するインテグリンは、該β1群に属し、後期抗原(VLA)としても知られている。第二の群のインテグリンは、白血球特異的レセプタであり、かつ該β2タンパク質と結合した3種のα-サブユニット(α-L、α-Mまたはα-X)の1種からなる。これらサイトアドヘジン(cytoadhesins)α-IIbβ3およびα-Vβ3は、インテグリンの第三群を構成する。
【０００４】
【発明の開示】
本発明は、主として該リガンドVCAM-1とそのインテグリンレセプタα4β1(VLA-4)との相互作用を調節する薬物に関連し、該レセプタは多数の造血細胞および確立された細胞系において発現され、これら細胞は造血先駆体、末梢および細胞毒性Tリンパ細胞、Bリンパ細胞、単球、胸腺細胞および好酸球を包含する。
該インテグリンα4β1は、細胞-細胞および細胞-マトリックス相互作用両者を媒介する。α4β1を発現する細胞は、該細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチンのカルボキシ-末端細胞結合ドメイン(CS-1)、サイトカイン-誘発性内皮細胞表面タンパク質VCAM-1、および該発現細胞同士で結合して、同型凝集を促進する。内皮細胞による該VCAM-1の発現は、前炎症性サイトカイン、例えばINF-γ、TNF-α、IL-1βおよびIL-4によって調節される。
【０００５】
α4β1媒介細胞接着の調節は、T-細胞の増殖、生殖中心へのB-細胞の局在化、活性化されたT-細胞および好酸球の内皮細胞への接着を包含する、多くの生理的過程において重要である。種々の疾患過程、例えば転移におけるメラノーマ細胞分割、リューマチ性関節炎、自己免疫性糖尿病、大腸炎における滑液膜のT-細胞浸潤および実験的な自己免疫性脳脊髄炎、アテローマ性硬化症、末梢血管疾患、心血管疾患および多発性硬化症における、血液脳関門の白血球透過における、VLA-4/VCAM-1相互作用への関与の証拠は、様々な炎症に関するインビボおよびインビトロ実験モデルにおける、ペプチドCS-1(フィブロネクチンの可変領域であって、これに配列Leu-Asp-Valを介してα4β1が結合している)およびVLA-4またはVCAM-1に対して特異的な抗体の役割を検討することによって蓄積されつつある。例えば、ラット関節炎の、ストレプトコッカス細胞壁-誘発性実験モデルにおいて、関節炎初期における、CS-1の静脈内投与は、急性および慢性炎症両者を抑制する(S.M. Wahl等, J. Clin. Invest. 1994, 94:655-662)。マウスにおける、炎症のオキサザロン(oxazalone)-感作モデルにおいて、抗-α4特異的モノクローナル抗体の静脈内投与は、遠心性の応答を大幅に(耳膨潤応答における50-60%の低下)阻害した(P.L. Chisholm等, J. Immunol. 1993, 23:682-688)。アレルギー性気管支収縮のヒツジモデルにおいて、静脈内またはエーロゾルで投与されたHP1/2、即ち抗-α4モノクローナル抗体は、後期応答を遮断し、気道応答性亢進の発症を遮断した(W.M. Abraham等, J. Clin. Invest. 1994, 93:776-787)。
我々は、今や新規な群のアザ-ビシクロ化合物を見出したが、これらは価値ある薬理特性をもち、特にVCAM-1およびフィブロネクチンと該インテグリンVLA-4(α4β1)との相互作用を調節する能力を持つ。
即ち、一局面において本発明は以下の一般式(I)で示されるアザ-ビシクロ化合物に関する：
【０００６】
【化４０】
0004754691.tif 000002
【０００７】
ここで、R1は、(i) R3-Z3-; (ii) R3-L2-R4-Z3-; (iii) R3-L3-Ar1-L4-Z3-; または(iv) R3-L3-Ar1- L2-R4-Z3-を表し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表し、R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、
R4はアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖を表し、
R5は水素原子または低級アルキル基を表し、
R6は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基を表し、
R7およびR7aは各々独立に水素原子または低級アルキル基を表し、
R8は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、
【０００８】
R9はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基、もしくはアリール、酸性官能基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-S(O)mR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5基により置換されたアルキル基を表し、
R10は水素原子、R3またはアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオまたは-NY4Y5基により置換されたアルキル基を表し、
R11およびR13は夫々独立に、水素原子またはアミノ酸側鎖、酸性官能基、R3、-C(=O)-R3、または-C(=O)-NY4Y5からなる基、または酸性官能基またはR3、-NY4Y5、-NH-C(=O)-R3、-C(=O)-R4-NH2、-C(=O)-Ar1- NH2、-C(=O)-R4-COOH、または-C(=O)-NY4Y5基により置換されたアルキル基から選択され、あるいは
R10とR11またはR10とR12は、これらが結合している原子と共に、3-乃至6-員のヘテロシクロアルキルリングを形成し、
R12は場合によりR3で置換されたC1-6アルキレン基を表し、
R14はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、
【０００９】
A1は、場合により1種以上のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、イミノ、オキソ、チオオキソ、または-ZR6、-NY1Y2、-COOR6または-C(=O) -NY1Y2で置換されたアルキル基から選択される基によって置換されていてもよい、直鎖C1-3アルキレン結合を表し、
Ar1はアリーレン、またはヘテロアリールジイル基を表し、
L1は(i) 直接結合; (ii) アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアルキレンまたはアリーレン結合を表し、これら基の各々は場合により(a) 酸性官能基、シアノ、オキソ、-S(O)mR9、R3、-C(=O)-R3、-C(=O)-OR3、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-  N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5により置換された、または(b) 酸性官能基またはS(O)mR9、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキルにより置換されていてもよい；(iii) -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-結合；(iv) -Z2-R12-結合；(v) -C(=O)-CH2-C(=O)-結合；(vi) -R12-Z2-R12-結合；(vii) -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-結合；(viii) -L5-L6-L7-結合；ここでL2は-NR5-C(=Z)-NR5-、-C(=Z)-NR5-、-C(=O)-、-C(=Z)-O-、-NR5-C(=Z)-、-Z-、-S(O)m-、-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、または-O-C(=O)-NR5-結合を表し、
【００１０】
L3はヘテロアリールジイル、-NR5-C(=Z)-NR5-、-C(=Z)-NR5-、-C(=Z)-O-、-NR5-C(=Z)-、-Z-、-S(O)m-、-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、または-O-C(=O)-NR5-結合を表し、
L4は直接結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
L5およびL7は、夫々独立に直接結合またはアルキレン鎖を表し、
L6はシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレン結合を表し、
Y1およびY2は各々独立に、水素原子、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル；または該基-NY1Y2は、環状アミンを形成することができ、
Y4およびY5は夫々独立に、水素原子、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、-NY1Y2、1または複数の-COOR8または-C(=O)-NY1Y2基で置換されたアルキル；または該基-NY4Y5は、5-または7-員の環状アミンを形成することができ、該環状アミンは(i) 場合によってアルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ(または5-、6-または7-員の、その環状アセタール誘導体)、R10から選択される1種以上の置換基で置換されていてもよく、(ii) また更にO、S、SO2またはNY6から選択される複素原子を含んでいてもよく、また(iii) 付随的なアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルリングと融合して、二環式または三環式リング系を形成してもよく、
【００１１】
Y6は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(=O)-R14、-C(=O)-OR14または-SO2R14を表し、
Zは酸素原子または硫黄原子であり、
Z1はC(R7)(R7a)、C(=O)またはCH(OH) であり、
Z2はO、S(O)n、NR5、SONR5、C(=O)-NR5またはC(=O)であり、
Z3は直接結合、C(=O)、OC(=O)、NR5C(=O)、またはSO2であり、
mは整数1または2であり、nは零または整数1または2であり、pは零または整数1〜4であり、および
Yはカルボキシ(または酸性生物同配体)である、
およびその対応するN-オキシド、並びにそのプロドラッグ、およびこのような化合物およびそのN-オキシド並びにそのプロドラッグの製薬的に許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)、但し酸素、窒素または硫黄原子が、アルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレン残基の炭素-炭素多重結合と直接結合している化合物を除く。
【００１２】
本明細書において、「本発明の化合物」なる用語およびこれに等価な表現は、上記のような一般式(I)で示される化合物を包含し、このような表現は、プロドラッグ、1種以上の酸性官能基および/またはアミノ酸側鎖を含む、一般式(I)で示される化合物の保護された誘導体、内容的に許容され、製薬上承認される塩並びに溶媒和物、例えば水和物を含む。同様に、特許請求されているか否かにかかわらず、中間体とは、文脈上許容される該化合物の塩および溶媒和物を包含する。明確化のために、文脈上許容される特定の例が、しばしば本テキストに示されるが、これらの例は単なる例示に過ぎず、文脈上許容されるその他の例を排除するものではない。
上で使用され、また本発明の説明全体を通して使用される以下の用語は、特に述べない限り、以下のような意味を持つものと理解すべきである。
「患者」とは、ヒトおよびその他の哺乳動物を含む。
「酸性生物同配体」とは、カルボキシに対して広く類似する生物学的な諸特性を生じる、化学的並びに物理的な類似性を持つ一群のものを意味する(Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21:283: "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33:576-579: "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pp.34-38: "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343:105-109: "Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"を参照のこと)。適当な酸性同配体の例は、-C(=O)-NHOH、-C(=O)-CH2OH、-C(=O)-CH2SH、-C(=O)-NHCN、スルフォ、ホスホノ、アルキルスルフォニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルフォニルカルバモイル、ヘテロアリールスルフォニルカルバモイル、N-メトキシカルバモイル、3-ヒドロキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン、3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジニルまたはヘテロ環式フェノール、例えば3-ヒドロキシイソキサゾリルおよび3-ヒドロキシ-1-メチルピラゾリルを包含する。
【００１３】
「酸性官能基」とは、該基内に酸性水素原子を含む基である。その「保護された誘導体」とは、該酸性水素原子が、適当な保護基で置換されたものである。該適当な保護基については、T.W. Greene & P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991を参照のこと。酸性官能基の例は、カルボキシル(および酸性同配体)、ヒドロキシ、メルカプト、およびイミダゾール基を含む。保護された誘導体の例は、カルボキシ基のエステル(即ち、-COOR14)、ヒドロキシ基のエーテル(即ち、-OR14)、メルカプト基のチオエーテル(即ち、-SR14)、およびイミダゾールのN-ベンジル誘導体を包含する。
「アシル」とは、H-CO-またはアルキル基が本明細書に記載されたものである、アルキル-CO-を意味する。
「アシルアミノ」とは、アシル-NH-基であり、アシルとはここに定義したものである。
「アルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であり、これはその連鎖中に約2〜15この炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基であり得る。好ましいアルケニル基は、その連鎖中に2〜約12個の炭素原子を含むものであり、より好ましくは連鎖中に約2〜約4個の炭素原子を含むものである。ここでおよび本明細書全体を通して使用する「分岐鎖」とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの以上の低級アルキル基が、ここでは線状アルケニル鎖を意味する、直鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、該連鎖中の炭素原子数が約2〜約4であることを意味し、該連鎖は直鎖または分岐鎖何れであってもよい。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、3-メチルブテニル-2、n-ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルを含む。
【００１４】
「アルケニレン」とは、直鎖または分岐鎖アルケニル基から誘導される、二価の脂肪族基を意味し、ここでアルケニル基は上記定義通りである。アルケニレン基の例は、ビニレンおよび/またはプロピレンを含む。
「アルコキシ」とは、アルキル-O-基を意味し、ここでアルキル基は上記定義通りである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシおよびヘプトキシを含む。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル-O-CO-基を意味し、ここでアルキル基は上記定義通りである。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシ-およびエトキシカルボニルを含む。
「アルキル」とは、特に指定のない限り、脂肪族炭化水素基を意味し、該基はその連鎖中に約1〜約15個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基であり得、場合によりアルコキシ基または1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。特に好ましいアルキル基は、炭素原子数1〜約6のものである。基または低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルフォニル基の一部としての「低級アルキル」とは、特に指定のない限り、連鎖中に約1〜約4個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖何れであってもよい、脂肪族炭化水素基を意味する。これらアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルを包含する。
【００１５】
「アルキレン」とは、直鎖または分岐鎖C1-6アルキル基から誘導される、二価の脂肪族基を意味し、ここでアルキル基は上記定義通りである。アルキレン基の例は、メチレン、エチレンおよびトリメチレンを含む。
「アルキレンジオキシ」とは、-O-アルキル-O-基を意味し、ここで該アルキル基は上記定義通りである。アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを含む。
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル-SO-基を意味し、ここで該アルキル基は上記のものである。好ましいアルキルスルフィニル基は、該アルキル基がC1-4アルキルであるようなものである。
「アルキルスルフォニル」とは、アルキル-SO2-基を意味し、ここで該アルキル基は上記のものである。好ましいアルキルスルフォニル基は、該アルキル基がC1-4アルキルであるようなものである。
「アルキルスルフォニルカルバモイル」とは、アルキル-SO2-NH-C(=O)-基を意味し、ここで該アルキル基は上記のものである。好ましいアルキルスルフォニルカルバモイル基は、該アルキル基がC1-4アルキルであるようなものである。
【００１６】
「アルキルチオ」とは、アルキル-S-基を意味し、ここで該アルキル基は上記のものである。アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオを含む。
「アルキニル」とは、炭素-炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であり、該連鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖状のものであり得る。好ましいアルキニル基は、該連鎖中に約2〜約12個、より好ましくは約2〜約4個の炭素原子を含むものである。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、i-ブチニル、3-メチル-2-ブチニル、およびn-ペンチニルを含む。
「アルキニレン」とは、C2-6アルキニル基から誘導される二価の脂肪族基である。アルキニレン基の例は、エチニレンおよびプロピニレン基である。
「アミノ酸側鎖」とは、α-アミノ酸中のアミノ基と、カルボキシ基との間の炭素原子上に見られる置換基を意味する。アミノ酸側鎖の「保護された誘導体」の例については、T.W. Greene & P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991を参照のこと。
【００１７】
「アロイル」とは、アリール-CO-基を意味し、ここで該アリール基は、ここに定義するものである。アロイル基の例は、ベンゾイルおよび1-および2-ナフトイルを含む。
「アロイルアミノ」とは、アロイル-NH-基であり、ここで該アロイル基は前に定義した通りである。
基または基の一部としての「アリール」とは、(i) 炭素原子数約6〜約14の、場合により置換された単環式または多環式芳香族炭素環部分、例えばフェニルまたはナフチル基、または(ii) アリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が相互に融合されて、環状構造、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルリングを形成する、場合により置換され、部分的に飽和された多環式芳香族炭素環部分を表す。アリール基は、同一または異なっていてもよい１種以上のアリール基置換基で置換されていてもよく、ここで「アリール基置換基」は例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルフォニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Y1Y2N-、Y1Y2NCO-、Y1Y2NSO2-、Y1Y2N-C2-6アルキレン-Z4-(ここでZ4はO、NR6またはS(O)n)、アルキルC(=O)-Y1N-、アルキルSO2- Y1N-または場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシまたはY1Y2N-で置換されたアルキル基を包含する。
【００１８】
「アリールアルケニル」とは、アリールおよびアルケニル基が、前に定義されたものである、アリール-アルケニル-基を表す。好ましいアリールアルケニル基は、低級アルケニル部分を含む。アリールアルケニル基の例は、スチリルおよびフェニルアリル基を含む。
「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキル基が、上に記載したものである、アリール-アルキル-基を意味する。好ましいアリールアルキル基は、C1-4アルキル部分を含む。アリールアルキル基の例は、ベンジル、2-フェネチルおよびナフチレンメチル基を含む。
「アリールアルキルオキシ」とは、アリールアルキル-O-基を表し、ここで該アリールアルキル基は、前に説明したものである。アリールアルキルオキシ基の例は、ベンジルオキシおよび1-または2-ナフタレンメトキシ基を含む。
「アリールアルキルオキシカルボニル」とは、アリールアルキル-O-CO-基を表し、ここで該アリールアルキル基は、前に説明したものである。アリールアルキルオキシカルボニル基の例は、ベンジルオキシカルボニルである。
「アリールアルキルチオ」とは、アリールアルキル-S-基を表し、ここで該アリールアルキル基は、前に説明したものである。アリールアルキルチオ基の例は、ベンジルチオである。
【００１９】
「アリールアルキニル」とは、アリール-アルキニル-基を表し、ここで該アリールおよびアルキニルは、前に説明したものである。アリールアルキニル基の例は、フェニルエチニルおよび3-フェニル-２-ブチニルを含む。
「アリーレン」とは、アリール基から誘導される、場合により置換された二価の基を意味する。アリーレン基の例は、場合により置換されたフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンを表す。Ar1がアリーレンである場合、これは特に場合により置換されたフェニレンを表すことができる。適当な置換基は、上記定義の、1以上の「アリール基置換基」、特にハロゲン原子、メチルまたはメトキシを含む。
「アリールオキシ」とは、アリール-O-基を意味し、ここで該アリール基は、前に説明したものである。アリールオキシ基の例は、場合により置換されたフェノキシおよびナフトキシを含む。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール-O-C(=O)-基を意味し、ここで該アリール基は、前に説明したものである。アリールオキシカルボニル基の例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。
【００２０】
「アリールスルフィニル」とは、アリール-SO-基を意味し、ここで該アリール基は、前に説明したものである。
「アリールスルフォニル」とは、アリール-SO2-基を意味し、ここで該アリール基は、前に説明したものである。
「アリールスルフォニルカルバモイル」とは、アリール-SO2-NH-C(=O)-基を意味し、ここで該アリール基は、前に説明したものである。
「アリールチオ」とは、アリール-S-基を意味し、ここで該アリール基は、前に説明したものである。アリールチオ基の例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。
「アザへテロアリール」とは、約5〜約10個のリング構成員を含む、芳香族炭素環部分を意味し、ここで該リング構成員の一つは窒素原子であり、かつその他のリング構成員は、炭素、酸素、硫黄、または窒素原子から選択される。アザへテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリル、およびベンズイミダゾリル基を包含する。
「アザへテロアリールジイル」とは、へテロアリール基から誘導された、場合により置換された二価の基を意味する。
【００２１】
「環状アミン」とは、3〜8員の単環式シクロアルキルリング系を意味し、ここで該リング炭素原子の一つは、窒素原子により置換され、かつ(i) 場合によりO、SまたはNY3(ここでY3は水素原子、アルキル、アリールアルキル、およびアリール基である)から選択される付随的なヘテロ原子を含むことができ、また(ii) 付随的なアリールまたはヘテロアリールと融合して、2環式リング系を形成することができる。環状アミンの例は、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、ピペラジン、インドリンおよびピリインドリン(pyrindoline)を含む。
「シクロアルケニル」とは、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含み、かつ炭素原子数約3〜約10の、非-芳香族系単環式または多環式リング系を意味する。単環式シクロアルケニルリングの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルを含む。
「シクロアルケニルアルキル」とは、シクロアルケニル-アルキル-基を意味し、ここで該シクロアルケニルおよびアルキル部分は、上記のようなものである。シクロアルケニルアルキル基の例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルまたはシクロヘプテニルメチルを含む。
【００２２】
「シクロアルケニレン」とは、炭素原子数約3〜約10の、不飽和単環式炭化水素から、該リングの2つの異なる炭素原子各々から水素原子を除去することによって、誘導される二価の基を意味する。シクロアルケニレン基の例は、シクロペンテキレンまたはシクロヘキセニレンを含む。
「シクロアルキル」とは、場合によりオキソで置換された、炭素原子数約3〜約10の飽和単環式または二環式リング系を意味する。単環式シクロアルキルリングの例は、C3-8シクロアルキルリング、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
「シクロアルキルアルケニル」とは、シクロアルキル-アルケニル-基を意味し、ここで該シクロアルキルおよびアルケニル部分は、上記のようなものである。単環式シクロアルキルアルケニル基の例は、シクロペンチルビニレンおよびシクロヘキシルビニレンを含む。
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル-アルキル-基を意味し、ここで該シクロアルキルおよびアルキル部分は、上記のようなものである。単環式シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルを含む。
【００２３】
「シクロアルキルアルキニル」とは、シクロアルキル-アルキニル-基を意味し、ここで該シクロアルキルおよびアルキニル部分は、上記のようなものである。単環式シクロアルキルアルキニル基の例は、シクロプロピルエチニル、シクロペンチルエチニルおよびシクロヘキシルエチニルを含む。
「シクロアルキレン」とは、炭素原子数約3〜約10の、飽和単環式炭化水素から、該リングの2つの異なる炭素原子各々から水素原子を除去することによって、誘導される二価の基を意味する。シクロアルキレン基の例は、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンを含む。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいのはフルオロまたはクロロである。
「ヘテロアロイル」とは、ヘテロアリール-C(=O)-基を意味し、ここで該へテロアリール基は本明細書に記載するようなものである。この基の例は、ピリジルカルボニルである。
「ヘテロアロイルアミノ」とは、ヘテロアロイル-NH-基を意味し、ここで該へテロアロイル部分は、前記の通りである。
【００２４】
基としてのあるいはある基の一部としての「ヘテロアリール」とは、(i) 約5〜約10個のリング構成員を含む、場合により置換された芳香族単環式または多環式有機部分であって、該リング構成員の1またはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であるもの(このような基の例は場合により1またはそれ以上の上に定義したごときアリール基置換基で置換されたベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4-チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基)；(ii) 場合により置換され、部分的に飽和された多環式へテロ炭素環式部分であって、ヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が一緒に融合して、環状構造を形成する(このような基の例は、ピリインダニル基を含む)ようなものを表す。随意の置換基は、1またはそれ以上の上で定義した「アリール基置換基」を含む。R1またはL1が場合により置換されたヘテロアリール基を含む場合、これは特に場合により置換された「アザへテロアリール」基を表すことができる。
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリール-アルケニル-基を意味し、ここで該ヘテロアリールおよびアルケニル部分は、前記のようなものである。好ましいヘテロアリールアルケニル基は、低級アルケニル部分を含む。ヘテロアリールアルケニル基の例は、ピリジルエテニルおよびピリジルアリルを含む。
【００２５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール-アルキル-基を意味し、ここで該ヘテロアリールおよびアルキル部分は、前記のようなものである。好ましいヘテロアリールアルキル基は、C1-4アリル部分を含む。ヘテロアリールアルキル基の例は、ピリジルメチルを含む。
「ヘテロアリールアルキルオキシ」とは、ヘテロアリールアルキル-O-基を意味し、ここで該ヘテロアリールアルキル基は、前記のようなものである。ヘテロアリールオキシ基の例は、場合により置換されたピリジルメトキシを含む。
「ヘテロアリールアルキニル」とは、ヘテロアリール-アルキニル-基を意味し、ここで該ヘテロアリールおよびアルキニル部分は、前記のようなものである。ヘテロアリールアルキニル基の例は、ピリジルエチニルおよび3-ピリジル-2-ブチニルを含む。
「ヘテロアリールジイル」とは、約5〜約10個のリング構成員を持つ、芳香族単環式または多環式有機部分から誘導される二価の基を意味し、ここで1以上の該リング構成員は、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり、また場合により1以上の上記「アリール基置換基」で置換されている。Ar1が場合により置換されたヘテロアリールジイル基である場合、これは特に場合により置換された「アザヘテロアリールジイル」基を表すことができる。
【００２６】
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール-O-基を意味し、ここで該ヘテロアリール基は前に定義した通りである。ヘテロアリールオキシ基の例は、場合により置換されたピリジルオキシを含む。
「ヘテロアリールスルフォニルカルバモイル」とは、ヘテロアリール-SO2-NH-C(=O)-基を意味し、ここで該ヘテロアリール基は前に定義した通りである。
「ヘテロシクロアルキル」とは、(i) 1以上のO、SまたはNY3から選択されるヘテロ原子を含み、かつ場合によりオキソによって置換されていてもよい、約3〜7個のリング構成員を含むシクロアルキル基；(ii) 場合により置換され、部分的に飽和された多環式へテロ炭素環部分であって、アリール(またはヘテロアリールリング)とヘテロシクロアルキル基とが、一緒に融合して環状構造を形成する(このような基の例は、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピリインドリニル基を含む)ようなものを意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクロアルキル-アルキル-基を意味し、ここで該ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は、前に定義した通りである。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキレン」とは、1以上のO、SまたはNY3から選択されるヘテロ原子を含み、かつ場合によりオキソによって置換されていてもよい、約5〜約7個の原子を含む飽和単環式炭化水素から、該リングの異なる2つの炭素原子各々から水素原子を除去することによって、あるいはNY3がNHを表す場合には、該リングの1個の炭素原子から水素原子を除去し、かつ該NHから水素原子を除去し、あるいは該リングが2つのNY3へテロ原子を含み、かつNY3がNHを表す場合には、これら2つの窒素原子から水素を除去することにより、誘導した二価の基を意味する。L1がヘテロシクロアルキレン基である場合、これは特にピロリジンから誘導される二価の基、特に3,4-ピロリジンジイルを表すことができる。
「プロドラッグ」とは、インビボにて代謝的手段により(例えば、加水分解により)、式(I)の化合物およびそのN-オキシドに転化することのできる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のエステルは、インビボでの加水分解によってその親分子に転化することができる。あるいはまた、カルボキシ基を含む式(I)の化合物のエステルは、インビボでの加水分解によってその親分子に転化することができる。
【００２８】
ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物の適当なエステルは、例えばアセテート、シトレート、ラクテート、タルタレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエート、ゲンチゼート、イセチオネート、ジ-p-トルオイルタルタレート、メタンスルフォネート、エタンスルフォネート、ベンゼンスルフォネート、p-トルエンスルフォネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートである。
カルボキシ基を含む式(I)の化合物の適当なエステルは、例えばF.J. Leinweber, Drug Metab. Res. 1987, 18:379に記載されているものである。
-L1-Y部分にカルボキシ基およびヒドロキシ基両者を含む式(I)の化合物の適当なエステルは、該カルボキシ基およびヒドロキシ基間での水の喪失により形成されるラクトンを含む。ラクトンの例は、カプロラクトンおよびブチロラクトンを含む。
【００２９】
ヒドロキシ基を含む式 (I)で示される化合物のエステルの、特に有用な群は、Bundgaard等, J. Med. Chem. 1989, 32:2503-2507に記載されたものから選択される酸部分から製造でき、置換 (アミノメチル)-ベンゾエート、例えばジアルキルアミノ-メチルベンゾエートを含み、ここで該2つのアルキル基は、一緒に結合されていてもよくおよび/または酸素原子、あるいは場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化窒素原子の介在により分離されていてもよく、より特定的には (モルフォリノ-メチル)-ベンゾエート、例えば3-または4-(モルフォリノ-メチル)-ベンゾエートおよび(4-アルキルピペラジン-1-イル)-ベンゾエート、例えば3-または4-(4-アルキルピペラジン-1-イル)-ベンゾエートを包含する。
本発明の化合物が、カルボキシ基または十分に酸性の生物同配体を含む場合、塩基付加塩を形成でき、これらは単純により便利な利用形態であり、かつ実際には、該塩形状での使用は、本来的にその遊離酸形状での使用と同等である。塩基付加塩の調製に利用できる該塩基は、好ましくは該遊離酸と結合した際に製薬上許容される塩、即ち該塩の薬理的投与において、そのカチオンが患者にとって無害であり、結果として該遊離塩基に固有の有利な阻害作用が、該カチオンに帰せられる副作用により害されないような塩を生成するものを含む。本発明の範囲内の、アルカリおよびアルカリ土類金属塩から誘導される塩を含む、製薬上許容される塩は、以下の塩基から誘導されるものを含む：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリ (ヒドロキシメチル) アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等。
【００３０】
本発明の化合物の幾つかは塩基性であり、このような化合物は、遊離塩基またはその製薬上許容される酸付加塩として有用である。
酸付加塩は、使用するのにより有利な形状であり、事実該塩形状での使用は、本来的に遊離塩基型としての利用に等価である。この酸付加塩の調製に使用できる酸は、好ましくは該遊離塩基と結合した場合に、製薬上許容される塩、即ち該塩の薬理的な用量において、そのアニオンが患者にとって無害であり、結果として該遊離塩基に固有の有利な阻害作用が、該アニオンに帰せられる副作用により害されないような塩を生成する塩を生成するものを含む。該塩基性化合物の製薬上許容される塩が好ましいが、該特定の塩自体が、例えば該塩を精製および同定のみの目的で製造する場合、またはイオン交換手順によって製薬上許容される塩の調製における中間体としてこれを使用する場合に、中間体としてのみ望まれる場合においてさえ、全ての酸付加塩が、該遊離塩基形状の起源として有用である。本発明の範囲内にある製薬上許容される塩は、無機酸および有機酸から誘導されるものを含み、ヒドロハライド、例えば塩酸塩および臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファメート、アセテート、クエン酸塩、ラクテート、タルタレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ-p-トルオイルタルタレート、メタンスルフォネート、エタンスルフォネート、ベンゼンスルフォネート、p-トルエンスルフォネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートを含む。
【００３１】
それ自体活性化合物として有用であることに加えて、本発明の化合物の塩は、当業者には周知の技術により、例えば該塩と該親化合物との間の溶解度差を利用して、該化合物を副生成物および/または出発物質から精製するために有用である。
上記式(I)を参照して、以下に記載するものは、特に好ましい基である。
R1は特に基：R3-Z3-を表すことができ、ここでZ3は上記定義通りであり、特にC(=O)であり、またR3は上記定義通りであり、特に(i) 場合により置換されたアリール基、例えば場合により置換されたフェニル基[好ましい随意の置換基は、アリールオキシ、シアノ、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、低級アルコキシ(例えば、メトキシ)、低級アルキル(例えば、メチル)、ニトロおよびパーフルオロ低級アルキル(例えば、トリフルオロメチル)]、(ii) 場合により置換されたヘテロアリール、例えばイソキノリニル、イソキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリルおよびトリアゾリルであり、これら各々は場合により1以上の上記のようなアリールキ置換基[好ましい随意の置換基は、アルキル-C(=O)-、アリール、シアノ、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、低級アルコキシ(例えば、メトキシ)、低級アルキル(例えば、メチル)、低級アルキルスルフォニル、低級アルキルチオ、ニトロおよびパーフルオロ低級アルキル(例えば、トリフルオロメチル)]、によって置換されていてもよく、または(iii) アリール基が場合により1または好ましくは2個のアリールキ置換基(好ましい随意の置換基は、ハロ、ヒドロキシおよびメトキシを含む)で置換されている、場合により置換されたアリールアルキルである。R1は、特にR3-C(=O)-を表すことができ、ここでR3は置換されたアリール基であって、該アリール基は2-クロロフェニル、5-クロロ-2-シアノフェニル、2-クロロ-6-メチルフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル、2-メチル-4-ニトロフェニル、2-メチル-5-ニトロフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニル、2-フェノキシフェニルから選択され、または場合により置換されたヘテロアリールであり、該へテロアリールはキノリン-4-イル、イソキノリン-2-イル、2,4-ピリジン-3-イル、2,6-ジメチル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、2-フェニル-4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル、2,7-ジメチルピラゾロ-[1,5-a]-ピリミジン-6-イル、2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イル、4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イル、4-ヒドロキシベンジル、3-クロロ-4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジル、および4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルから選択される。
【００３２】
R1は、また特に基：R3-L3-Ar1-L4-Z3-を表し、ここでZ3は上記の通りであり、特にC(=O)であり、L4は直鎖または分岐鎖C1-6アルキレン鎖を表し、より具体的には直鎖C1-4アルキレン鎖、例えばメチレンまたはエチレン、好ましくはメチレンを表し、Ar1は場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｍ-またはp-フェニレン、好ましくは場合により置換されたp-フェニレン、より好ましくは3-置換p-フェニレンを表し、ここで該置換基は該基：R3-L3-に対してo-位にあり(好ましくは随意の置換基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニルおよびC1-4アルキルスルフォニルを含み、特にクロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルするフィニルおよびメチルスルフォニルを含む)、あるいはAr1は場合により置換されたヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたアザヘテロアリールジイル(例えば、場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはp-ピリジンジイル)であり、ここで該随意の置換基はC1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシ、より好ましくはピリジン-2,5-ジイルを含み、ここでR3-L3-は該ピリジル窒素原子に隣接しており、かつその4-または6-位においてメチルまたはメトキシで置換されており、L3は-NH-C(=O)-NH-結合を表し、R3は上記定義通りであり、特に場合により置換されたアリール基(例えば、場合により置換されたフェニル)または場合により置換されたヘテロアリール基(例えば、場合により置換されたピリジル)であり、また好ましくは2-または3-メチル(またはメトキシ)-フェニル、より好ましくは2-メチルフェニルまたは3-メチル-2-ピリジルである。
【００３３】
R1は、また特に基：R3-L3-Ar1-L4-Z3-を表し、ここでZ3は上記の通りであり、特にC(=O)であり、L4は直鎖または分岐鎖C1-6アルキレン鎖を表し、より具体的には直鎖C1-4アルキレン鎖、例えばメチレンまたはエチレン、好ましくはメチレンを表し、Ar1は場合により置換された以下の8〜10員の二環式系を表し：
【００３４】
【化４１】
0004754691.tif 000003
【００３５】
ここで(i) 以下のリング：
【００３６】
【化４２】
0004754691.tif 000004
【００３７】
は場合により置換された5〜6員のヘテロ環式リング好ましくは5-員のヘテロアリールリングであり、(ii) 以下のリング：
【００３８】
【化４３】
0004754691.tif 000005
【００３９】
は場合により置換された5〜6員のヘテロ環式リングまたは場合により置換されたベンゼンリング、好ましくはベンゼンリングであり、(iii) 各リングは場合により1以上の上に定義した「アリール基置換基」で置換されており、(iv) これら2つのリングは、炭素-炭素結合または炭素-窒素結合によって一緒に結合されており、該二環式系：
【００４０】
【化４４】
0004754691.tif 000006
【００４１】
は、好ましくは場合により置換されたベンゾキサゾリルまたは場合により置換されたベンズイミダゾリルであり、該リング各々(特に、以下の式：
【００４２】
【化４５】
0004754691.tif 000007
【００４３】
で示されるリング)は、場合により1以上の上に定義した「アリール基置換基」[例えば、低級アルキル(メチル等)、低級アルコキシ(メトキシ等)、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフォニル、ニトロまたはトリフルオロメチル]で置換されており、L3はNR5、特にNHであり、R3は上記定義通りであり、特に場合により置換されたアリール、例えば2-置換フェニルであり、[特定のアリール基置換基の例は、低級アルキル(メチル等)、低級アルコキシ(メトキシ等)、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)およびY1Y2N-(例えば、ジメチルアミノ)であり]、好ましくは2-メチルフェニルである。
【００４４】
R1は、また特に基：R3-L3-Ar1-L4-Z3-を表し、ここでZ3は上記の通りであり、特にC(=O)であり、L4は直鎖または分岐鎖C1-6アルキレン鎖を表し、より具体的には直鎖C1-4アルキレン鎖、例えばメチレンまたはエチレン、好ましくはメチレンを表し、Ar1は場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたm-またはp-フェニレン、好ましくは場合により置換されたp-フェニレン、より好ましくは3-置換p-フェニレンであり、ここで該置換基は該基：R3-L3-に対してo-位にあり(好ましくは随意の置換基は、クロロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルスルフィニルおよびC1-4アルキルスルフォニルを含み、特にクロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルフォニルを含む)、あるいはAr1は場合により置換されたヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたアザヘテロアリールジイル(例えば、場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはp-ピリジンジイル)であり、ここで該随意の置換基はC1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ、特にメチルおよびメトキシ、より好ましくはピリジン-2,5-ジイルを含み、ここでR3-L3-は該ピリジル窒素原子に隣接しており、かつその4-または6-位においてメチルまたはメトキシで置換されており、L3は-C(=O)-NH-結合を表し、R3はヘテロシクロアルキル、より具体的には9-10個の原子を含む二環式アミン、特にインドリニルを表す。
【００４５】
R2は、特に水素原子を表すことができる。
R2は、また特に低級アルキル基(例えば、メチル)を表すことができる。
またR2は、特に低級アルコキシ基(例えば、メトキシ) を表すことができる。
A1は、特に無置換直鎖C1-3アルキレン結合、即ちメチレン、エチレンおよびトリメチレン、特にメチレンまたはエチレンを表すことができる。
Z1は、特にC(R7)(R7a)を表すことができ、ここでR7およびR7a両者は水素原子である。
L1は、場合により置換されたアルキレン結合、特に場合により置換されたエチレンまたはプロピレン、好ましくは場合により置換されたエチレンを表すことができる。好ましい随意の置換基は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5および-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5を含む。好ましい一態様において、L1は以下の基であり：
【００４６】
【化４６】
0004754691.tif 000008
【００４７】
ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15は水素原子または低級アルキル基であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15はアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基であり、またより好ましくは、L1は以下の基：
【００４８】
【化４７】
0004754691.tif 000009
【００４９】
特に以下の式で表される基であり：
【００５０】
【化４８】
0004754691.tif 000010
【００５１】
ここでR15は水素原子、低級アルキル基、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ、-OH、-OR3または-C(=O)-NY4Y5で置換されたアルキル基である。もう一つの好ましい態様において、L1は以下の基であり：
【００５２】
【化４９】
0004754691.tif 000011
【００５３】
ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15aは低級アルキル基であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15aはアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5、-[C(=O)-N(R10)-  C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基であり、L1は、より好ましくは以下の基：
【００５４】
【化５０】
0004754691.tif 000012
【００５５】
特に以下の式で表される基であり：
【００５６】
【化５１】
0004754691.tif 000013
【００５７】
ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9である。
L1は、また特に無置換アルキレン結合、特にビニレンを表すことができる。
L1は、また特に-Z2-R12結合、例えば-O-CH2-、-S(O)n-CH2-、-S(O)n-CH2-CH2-、または特に-NH-CH2-を表すことができる。
L1は、また特に-L5-L6-L7-結合を表すことができ、ここで(i) L5およびL7両者は、直接結合であり、かつL6は場合により置換されたヘテロシクロアルキレン、例えばピロリジンジイル、特に3,4-ピロリジンジイル、またはシクロアルキレン、例えばシクロペンチルであり、(ii) L5はアルキレン、例えばメチレンであり、L6はシクロアルキレン、例えばシクロペンチルであり、かつL7は直接結合であり、あるいは(iii) L5は直接結合であり、L6はシクロアルキレン、例えばシクロペンチルであり、かつL7はアルキレン、例えばメチレンである。
Yは、特にカルボキシを表すことができる。
本発明では、本明細書に記載の、該特定のかつ好ましい基の、あらゆる適当な組み合わせを含むものであることを理解すべきである。
本発明による化合物の特定の群は、以下の一般式(Ix)で示される化合物である：
【００５８】
【化５２】
0004754691.tif 000014
【００５９】
ここで、R1は、(i) R3-; (ii) R3-L2-R4-; (iii) R3-L3-Ar1-L4-; または(iv) R3-L3-Ar1- L2-R4-を表し、ここで
R3はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、
L2は-NR5-C(=Z)-NR5-、-C(=Z)-NR5-、-C(=O)-、-C(=Z)-O-、-NR5-C(=Z)-、-Z-、-SO-、-SO2-、 -NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、または-O-C(=O)-NR5-結合を表し、
L3はヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアルキレン、-NR5-C(=Z)-NR5-、-C(=Z)-NR5-、-C(=O)-、-C(=Z)-O-、-NR5-C(=Z)-、-Z-、-SO-、-SO2-、-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-SO2-、-NR5-  C(=O)-O-、-O-C(=O)-、または-O-C(=O)-NR5-結合を表し、
L4は直接結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖または-L5-NR5-を表し、
L5は、直接結合またはアルキレン鎖を表し、
R4はアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖を表し、
R5は水素原子または低級アルキル基を表し、
【００６０】
Ar1は、フェニレンまたはヘテロアリールジイルを表し、かつ
Zは、酸素または硫黄原子を表し、
但し、酸素、窒素または硫黄原子がアルケニレンまたはアルキニレン残基の炭素-炭素多重結合に直接結合している化合物を除き、
R2は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、
A1は、場合により1種以上のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、イミノ、オキソ、チオオキソ、または-ZR6、-NY1Y2、-COOR6または-C(=O) -NY1Y2 (ここで、R6は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつY1およびY2は夫々独立に水素原子、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、または該基：-NY1Y2はヘテロシクロアルキル基を形成できる) で置換されたアルキル基から選択される基によって置換されていてもよい、直鎖C1-3アルキレン連鎖を表し、
Z1はC(R7)(R7a)またはC(=O)であり(ここで、R7およびR7aは各々独立に水素原子または低級アルキル基を表し)、
【００６１】
L1は(i) 直接結合; (ii) アルケニレン、アルキレン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアルキレンまたはアリーレン結合、これら基の各々は場合により(a) 酸性官能基(または対応する保護された誘導体)、R3、-C(=O)-R3、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-[C(=O)-  N(R10)-  C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5により置換され、または(b) 酸性官能基(または対応する保護された誘導体)または-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキルにより置換されていてもよい；(iii) -[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-結合；(iv) -Z2-R12-結合；(v) -C(=O)-CH2-C(=O)-結合；(vi) -R12-Z2-R12-結合；(vii) -C(R4)(R13)-[C(=O)-N(R10)-  C(R5)(R11)]p-結合を表し、ここで
R8は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、
R9はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基、もしくはアリール、酸性官能基(または対応する保護された誘導体)、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-ZH、-Z-R3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5基により置換されたアルキル基を表し、
【００６２】
R10は水素原子、R3、またはアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオまたは-NY4Y5基により置換されたアルキル基を表し、
R11およびR13は夫々独立に、水素原子またはアミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体、酸性官能基(または対応する保護された誘導体)、R3、-C(=O)-R3、または-C(=O)-NY4Y5からなる基、または酸性官能基(または対応する保護された誘導体)またはR3、-NY4Y5、-NH-C(=O)-R3、-C(=O)-R4-NH2、-C(=O)-Ar1- NH2、-C(=O)-R4-COOH、または-C(=O)-NY4Y5基により置換されたアルキル基から選択され、または
R10とR11またはR10とR12は、これらが結合している原子と共に、3-乃至6-員のヘテロシクロアルキルリングを形成し、
R12は場合によりR3で置換されたC1-6アルキレン基を表し、
Y4およびY5は夫々独立に、水素原子、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、-NY1Y2、または1以上の-COOR7または-C(=O)-NY1Y2基で置換されたアルキル；または該基-NY4Y5は、5-または7-員の環状アミンを形成することができ、該環状アミンは(i) 場合によってアルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ(または5-、6-または7-員の、その環状アセタール誘導体)、R10から選択される1種以上の置換基で置換されていてもよく、(ii) また更にO、S、SO2またはNY6 [ここで、Y6は水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル、-C(=O)-R14、-C(=O)-OR14または-SO2R14を表し、R14はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである] を含んでいてもよく、また(iii) 付随的なアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルリングと融合して、二環式または三環式リング系を形成してもよく、
【００６３】
Z2はO、S(O)n、NR5、SONR5、C(=O)-NR5またはC(=O)であり、
Z3は直接結合、C(=O)、OC(=O)、NR5C(=O)、またはSO2であり、
pは零または整数1〜4であり、および
Yはカルボキシ(または酸性生物同配体)である。本発明は、またこれらの対応するN-オキシド、並びにそのプロドラッグ、およびこのような化合物およびそのN-オキシド並びにそのプロドラッグの製薬的に許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
本発明による化合物のもう一つの特定の群は、以下の一般式(Ia)で示されるものである：
【００６４】
【化５３】
0004754691.tif 000015
【００６５】
ここでR2、R3、A1、Ar1、L1、L4、YおよびZ1は上記定義通りであり、またこの化合物群は、対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
R3が、場合により置換されたアリール基、特に場合により置換されたフェニル基、例えば2-置換フェニル基、特に2-メチルフェニル基である一般式(Ia)の化合物が好ましい。
R3が、場合により置換されたヘテロアリール基、特に場合により置換されたピリジル基、例えば場合により置換された2-ピリジル基、特に３-メチル-2-ピリジル基である一般式(Ia)の化合物も好ましい。
Ar1が、場合により置換されたフェニレン、特に場合により置換されたm-またはp-フェニレン、より具体的には場合により置換されたp-フェニレンである、一般式(Ia)の化合物が好ましい。Ar1が3-置換p-フェニレンであり、ここで該置換基が、R3-NH-C(=O)-NH-に対してo-位にある、一般式(Ia)の化合物が特に好ましい。好ましい随意の置換基は、ハロ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニルおよびC1-4-アルキルスルフォニル、特にクロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルフォニルを包含する。
【００６６】
Ar1が場合により置換されたヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたピリジンジイル、特にp-ピリジンジイル、より具体的にはピリジン-2,5-ジイルであり、該R3-NH-C(=O)-NH-基が、該ピリジルの窒素原子に隣接しており、かつその4-および6-位において置換されている、一般式(Ia)の化合物も好ましい。好ましい随意の置換基は、C1-4-アルキルおよびC1-4-アルコキシ、特にメチルおよびメトキシである。
L4が、直鎖または分岐鎖のC1-6アルキレン鎖、より具体的には直鎖C1-4-アルキレン鎖、例えばメチレンまたはエチレン、特にメチレンを表す一般式(Ia)の化合物が好ましい。
A1がメチレンを表す一般式(Ia)の化合物が好ましい。
A1がエチレンを表す一般式(Ia)の化合物も好ましい。
Z1がCH2を表す一般式(Ia)の化合物が好ましい。
R2が水素原子を表す一般式(Ia)の化合物が好ましい。
【００６７】
L1が場合により置換されたアルキレン結合、特に場合により置換されたエチレンまたは場合により置換されたプロピレン、とりわけ場合によって、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-  N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基によって置換されたエチレンを表す、一般式(Ia)の化合物が好ましい。好ましい一態様において、L1は以下の基であり：
【００６８】
【化５４】
0004754691.tif 000016
【００６９】
ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15は水素原子または低級アルキル基であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15はアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-N(R10)-  C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、もしくはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基であり、またより好ましくは、L1は以下の基：
【００７０】
【化５５】
0004754691.tif 000017
【００７１】
特に以下の式で表される基であり：
【００７２】
【化５６】
0004754691.tif 000018
【００７３】
ここでR15は水素原子、低級アルキル基、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ、-OH、-OR3または-C(=O)-NY4Y5で置換されたアルキル基である。もう一つの好ましい態様において、L1は以下の基であり：
【００７４】
【化５７】
0004754691.tif 000019
【００７５】
ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15aは低級アルキル基であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15aはアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5、-[C(=O)-N(R10)-  C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、または-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基であり、より好ましくは、L1は以下の基：
【００７６】
【化５８】
0004754691.tif 000020
【００７７】
特に以下の式で表される基であり：
【００７８】
【化５９】
0004754691.tif 000021
【００７９】
ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9である。
Yがカルボキシ基を表す一般式(Ia)の化合物が好ましい。
本発明による化合物の好ましい群は、一般式(Ia)の化合物であって、R2が水素原子であり、R3が2-位で置換されたフェニル基[特に、2-メチル(またはメトキシ)フェニル]であり、A1がメチレンまたはエチレンであり、Ar1が場合により置換されたm-またはp-フェニレン(特に、3-クロロ-p-フェニレン、3-メチル-p-フェニレン、3-メトキシ-p-フェニレン、3-メチルチオ-p-フェニレン、3-メチルスルフィニル-p-フェニレンおよび3-メチルスルフォニル-p-フェニレン)または場合により置換されたp-ピリジンジイル[特に、4-または6-メチル(またはメトキシ)-p-ピリジン-2,5-ジイル]であり、L1が以下の基：
【００８０】
【化６０】
0004754691.tif 000022
【００８１】
特に以下の一般式で示される基であり：
【００８２】
【化６１】
0004754691.tif 000023
【００８３】
(ここでR15は水素原子、低級アルキル基、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-OH、-OR3または-C(=O)-NY4Y5で置換されたアルキル基である)、L4は直鎖または分岐鎖C1-6アルキレン鎖、特にメチレンを表し、Yはカルボキシを表し、かつZ1はCH2を表す。また、この群は、対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
本発明による化合物のもう一つの好ましい群は、一般式(Ia)の化合物であって、ここでR2は水素原子であり、R3は2-位で置換されたフェニル基[特に、2-メチル(またはメトキシ)フェニル]であり、A1はメチレンまたはエチレンであり、Ar1は場合により置換されたm-またはp-フェニレン(特に、3-クロロ-p-フェニレン、3-メチル-p-フェニレン、3-メトキシ-p-フェニレン、3-メチルチオ-p-フェニレン、3-メチルスルフィニル-p-フェニレンおよび3-メチルスルフォニル-p-フェニレン)または場合により置換されたp-ピリジンジイル[特に、4-または6-メチル(またはメトキシ)-p-ピリジン-2,5-ジイル]であり、L1は以下の基：
【００８４】
【化６２】
0004754691.tif 000024
【００８５】
特に以下の一般式で示される基であり：
【００８６】
【化６３】
0004754691.tif 000025
【００８７】
(ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9である)、L4は直鎖または分岐鎖C1-6アルキレン鎖、特にメチレンを表し、Yはカルボキシを表し、Z1はCH2を表す。一般式(Ia)で示されるこの群の化合物は、対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
本発明による化合物のもう一つの特定の群は、以下の一般式(Ib)で示されるものであり：
【００８８】
【化６４】
0004754691.tif 000026
【００８９】
ここでR2、R3、A1、L2、YおよびZ1は上記定義通りであり、XはNR5またはOであり、Z4は直接結合、NR5、OまたはS(O)n(ここでR5およびnは上記定義通りであり)、かつRは水素原子またはアリール置換基である。この群の化合物は、更に対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
R3が場合により置換されたアリール、特に2-置換フェニルである、一般式(Ib)で示される化合物が好ましい。好ましい随意の置換基は、低級アルキル基(例えば、メチル)、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ)、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)およびY1Y2N-(例えば、ジメチルアミノ)を含む。R3は、特にo-トリルを表す。
Z4がNHである一般式(Ib)で示される化合物が好ましい。
Rが水素、ハロ(例えば、クロロ)、低級アルキル基(例えば、メチルまたはエチル)または低級アルコキシ基(例えば、メトキシ)を表す、一般式(Ib)で示される化合物が好ましい。
L4が直鎖または分岐鎖C1-6アルキレン鎖、特に直鎖または分岐鎖C1-4アルキレン鎖、より特定的にはメチレンを表す、一般式(Ib)で示される化合物が好ましい。
A1がメチレンを表す一般式(Ib)で示される化合物が好ましい。
A1がエチレンを表す一般式(Ib)で示される化合物も好ましい。
Z1がCH2を表す一般式(Ib)で示される化合物が好ましい。
R2が水素原子を表す一般式(Ib)で示される化合物が好ましい。
【００９０】
L1が場合により置換されたアルキレン結合、特に場合により置換されたエチレンまたは場合により置換されたプロピレン、特に場合によって、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-N(R10)-  C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基によって置換されたエチレンを表す、一般式(Ib)で示される化合物が好ましい。好ましい一態様において、L1は以下の基であり：
【００９１】
【化６５】
0004754691.tif 000027
【００９２】
ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15は水素原子または低級アルキル基であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15はアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-N(R10)-  C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基である。また、より好ましくは、L1は以下の基：
【００９３】
【化６６】
0004754691.tif 000028
【００９４】
特に以下の式で表される基であり：
【００９５】
【化６７】
0004754691.tif 000029
【００９６】
ここでR15は水素原子、低級アルキル基、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ、-OH、-OR3または-C(=O)-NY4Y5で置換されたアルキル基である。もう一つの好ましい態様において、L1は以下の基であり：
【００９７】
【化６８】
0004754691.tif 000030
【００９８】
ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15aは低級アルキル基であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15aはアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-N(R10)-  C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基である。また、より好ましくは、L1は以下の基：
【００９９】
【化６９】
0004754691.tif 000031
【０１００】
特に以下の式で表される基であり：
【０１０１】
【化７０】
0004754691.tif 000032
【０１０２】
ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9である。
Yがカルボキシである一般式(Ib)の化合物が好ましい。
以下の式で示される基は：
【０１０３】
【化７１】
0004754691.tif 000033
【０１０４】
好ましくは、該リングの6-位またはXがNR5であり、かつR5が低級アルキルである場合には、該リングの5-または6-位において結合していることが好ましい。
本発明による化合物の好ましい群は、一般式(Ib)で示されるものであり、ここでRは水素原子、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシであり、R2は水素原子であり、R3は場合により置換されたアリール(特に、o-トリル)であり、A1はメチレンまたはエチレンであり、L1は以下の基：
【０１０５】
【化７２】
0004754691.tif 000034
【０１０６】
特に以下の式で示される基：
【０１０７】
【化７３】
0004754691.tif 000035
【０１０８】
であり(ここでR15は水素原子、低級アルキル基、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-OH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基である)、L4は直鎖または分岐鎖C1-4アルキレン鎖、特にメチレンを表し、XはOであり、Yはカルボキシを表し、Z1はCH2を表し、Z4はNHであり、かつ該リングの6-位に以下の基：
【０１０９】
【化７４】
0004754691.tif 000036
【０１１０】
が結合している。この群の化合物は、更に対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
本発明による化合物のもう一つの好ましい群は、一般式(Ib)で示されるものであり、ここでRは水素原子、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシであり、R2は水素原子であり、R3は場合により置換されたアリール(特に、o-トリル)であり、A1はメチレンまたはエチレンであり、L1は以下の基：
【０１１１】
【化７５】
0004754691.tif 000037
【０１１２】
特に以下の式で示される基：
【０１１３】
【化７６】
0004754691.tif 000038
【０１１４】
であり(ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9である)、L4は直鎖または分岐鎖C1-4アルキレン鎖、特にメチレンを表し、XはOであり、Yはカルボキシを表し、Z1はCH2を表し、Z4はNHであり、かつ該リングの6-位に以下の基が結合している：
【０１１５】
【化７７】
0004754691.tif 000039
【０１１６】
この群の化合物は、更に対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
本発明による化合物のもう一つの好ましい群は、一般式(Ib)で示されるものであり、ここでR2は水素原子であり、R3は場合により置換されたアリール(特に、o-トリル)であり、A1はメチレンまたはエチレンであり、L1は以下の基：
【０１１７】
【化７８】
0004754691.tif 000040
【０１１８】
特に以下の式で示される基：
【０１１９】
【化７９】
0004754691.tif 000041
【０１２０】
であり(ここでR15は水素原子、低級アルキル基、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-OH、-OR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基である)、L4は直鎖または分岐鎖C1-4アルキレン鎖(特に、メチレン)を表し、XはNR5(特に、NH)であり、Yはカルボキシを表し、Z1はCH2を表し、Z4はNHであり、かつ該リングの5-または6-位に以下の基が結合している：
【０１２１】
【化８０】
0004754691.tif 000042
【０１２２】
この群の化合物は、更に対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
本発明による化合物のもう一つの好ましい群は、一般式(Ib)で示されるものであり、ここでR2は水素原子であり、R3は場合により置換されたアリール(特に、o-トリル)であり、A1はメチレンまたはエチレンであり、L1は以下の式で示される基：
【０１２３】
【化８１】
0004754691.tif 000043
【０１２４】
特に以下の式で示される基：
【０１２５】
【化８２】
0004754691.tif 000044
【０１２６】
であり(ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9である)、L4は直鎖または分岐鎖C1-4アルキレン鎖(特に、メチレン)を表し、XはNR5(特に、NH)であり、Yはカルボキシを表し、Z1はCH2を表し、Z4はNHであり、かつ該リングの5-または6-位に以下の基が結合している：
【０１２７】
【化８３】
0004754691.tif 000045
【０１２８】
この群の化合物は、更に対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
本発明による化合物のもう一つの特定の群は、以下の式(Ic)で示される化合物である：
【０１２９】
【化８４】
0004754691.tif 000046
【０１３０】
ここでAr1、L4、A1、R2、L1、YおよびZ1は上記の関連する請求項の何れかにおいて定義した通りである。また、この群の化合物は、対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも包含する。
好ましい式(Ic)で示される化合物は、該式(Ic)において、Ar1が場合により置換されたフェニレン、特に場合により置換されたm-またはp-フェニレン、より特定的には場合により置換されたp-フェニレンを表すものである。好ましい式(Ic)で示される化合物は、該式(Ic)において、Ar1が3-置換p-フェニレンを表し、該置換基が以下の式で示される基：
【０１３１】
【化８５】
0004754691.tif 000047
【０１３２】
に対してo-位にあるものである。好ましい随意の置換基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキルチオ、C1-4-アルキルスルフィニルおよびC1-4-アルキルスルフォニル、特にクロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルフォニルを包含する。
好ましい式(Ic)で示される化合物は、また該式(Ic)において、Ar1が場合により置換されたヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたピリジンジイル、特にp-ピリジンジイル、より特定的にはピリジン-2,5-ジイルであり、以下の式で示される基：
【０１３３】
【化８６】
0004754691.tif 000048
【０１３４】
が該ピリジル基の窒素原子と隣接しており、かつその4-または6-位において置換されているものである。好ましい随意の置換基は、C1-4アルキルおよびC1-4-アルコキシ、特にメチルおよびメトキシを包含する。
式(Ic)において、L4が直鎖または分岐鎖C1-6-アルキレン鎖、特に直鎖または分岐鎖C1-4-アルキレン鎖、より特定的にはメチレンである式(Ic)で示される化合物が好ましい。
A1がメチレンである式(Ic)で示される化合物が好ましい。
A1がエチレンである式(Ic)で示される化合物も好ましい。
Z1がCH2である式(Ic)で示される化合物が好ましい。
R2が水素原子である式(Ic)で示される化合物が好ましい。
式(Ic)において、L1は場合により置換されたアルキレン結合、特に場合により置換されたエチレンまたは場合により置換されたプロピレン、特に場合によって、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基によって置換されたエチレンを表す化合物が好ましい。好ましい一態様において、L1は以下の式で示される基であり：
【０１３５】
【化８７】
0004754691.tif 000049
【０１３６】
ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15は水素原子または低級アルキル基であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15はアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-N(R10)-  C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基である。また、より好ましくは、L1は以下の基：
【０１３７】
【化８８】
0004754691.tif 000050
【０１３８】
特に以下の式で示される基：
【０１３９】
【化８９】
0004754691.tif 000051
【０１４０】
であり、ここでR15は水素原子、低級アルキル基、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ、-OH、-OR3または-C(=O)-NY4Y5で置換されたアルキル基である。もう一つの好ましい態様において、L1は以下の式で表される基であり：
【０１４１】
【化９０】
0004754691.tif 000052
【０１４２】
ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15aは低級アルキル基(例えば、メチル)であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15aはアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-  N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基であり、またより好ましくL1は以下の基：
【０１４３】
【化９１】
0004754691.tif 000053
【０１４４】
特に以下の式で表される基であり：
【０１４５】
【化９２】
0004754691.tif 000054
【０１４６】
ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9である。
式(Ic)において、Yがカルボキシを表す化合物が好ましい。
本発明による化合物の好ましい一群は、式(Ic)で示される化合物であり、ここでR2は水素原子であり、A1はメチレンまたはエチレンであり、Ar1は場合により置換されたm-またはp-フェニレン(特に、3-クロロ-p-フェニレン、3-メチル-p-フェニレン、3-メトキシ-p-フェニレン、3-メチルチオ-p-フェニレン、3-メチルスルフィニル-p-フェニレンおよび3-メチルスルフォニル-p-フェニレン)または場合により置換されたp-ピリジンジイル[特に、4-(または6-)メチル(またはメトキシ)-p-ピリジン-2,5-ジイル]であり、L1は以下の基：
【０１４７】
【化９３】
0004754691.tif 000055
【０１４８】
特に以下の式で示される基：
【０１４９】
【化９４】
0004754691.tif 000056
【０１５０】
であり(ここでR15は水素原子、メチル、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ、-OH、-OR3または-C(=O)-NY4Y5で置換されたアルキル基である)、L4は直鎖または分岐鎖C1-4アルキレン鎖(特にメチレン)であり、Yはカルボキシを表し、およびZ1はCH2を表す。また、この群の化合物は、対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)をも含む。
本発明による化合物の更に好ましい群は、式(Ic)で示される化合物であり、ここでR2は水素原子であり、A1がメチレンまたはエチレンであり、Ar1は場合により置換されたm-またはp-フェニレン(特に、3-クロロ-p-フェニレン、3-メチル-p-フェニレン、3-メトキシ-p-フェニレン、3-メチルチオ-p-フェニレン、3-メチルスルフィニル-p-フェニレンおよび3-メチルスルフォニル-p-フェニレン)または場合により置換されたp-ピリジンジイル[特に、4-(または6-)メチル(またはメトキシ)-p-ピリジン-2,5-ジイル]であり、L1は以下の基：
【０１５１】
【化９５】
0004754691.tif 000057
【０１５２】
特に以下の式で示される基：
【０１５３】
【化９６】
0004754691.tif 000058
【０１５４】
であり(ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9である)、L4は直鎖または分岐鎖C1-4アルキレン鎖(特にメチレン)であり、Yはカルボキシを表し、かつZ1はCH2を表す。また、この群の化合物は、対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容される塩および溶媒和物(水和物)を含む。
本発明による化合物の、他の特定の群は、以下の一般式(Id)で示されるものであり：
【０１５５】
【化９７】
0004754691.tif 000059
【０１５６】
ここでR3、A1、R2、L1、YおよびZ1は上記定義通りであり、またこの群は、対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(水和物)を含む。
式(Id)において、R3が場合により置換されたアリール、特に場合により置換されたフェニル基を表す式(Id)で示される化合物が好ましい。好ましい随意の置換基は、アリールオキシ、シアノ、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、低級アルコキシ(例えば、メトキシ)、低級アルキル(例えば、メチル)、ニトロおよびパーフルオロ低級アルキル(例えば、トリフルオロメチル)を含む。R3は、特に2-クロロフェニル、5-クロロ-2-シアノフェニル、2-クロロ-6-メチルフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル、2-メチル-4-ニトロフェニル、2-メチル-5-ニトロフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニルおよび2-フェノキシフェニルを表す。
好ましい一般式(Id)の化合物において、R3は場合により置換されたヘテロアリール、特にイソキノリニル、イソキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリルおよびトリアゾリルを表し、これら各々は場合により1以上のアリールキ置換基で置換されている。好ましい随意の置換基は、アルキル-C(=O)-、アリール、シアノ、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、低級アルコキシ(例えば、メトキシ)、低級アルキル(例えば、メチル)、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルチオ、ニトロおよびパーフルオロ低級アルキル(例えば、トリフルオロメチル)を含む。R3は、特にキノリン-4-イル、イソキノリン-2-イル、2,4-ピリジン-3-イル、2,6-ジメチル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、2-フェニル-4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル、2,7-ジメチルピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン-6-イル、2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イルおよび4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルを表す。
【０１５７】
同様に好ましい一般式(Id)の化合物において、R3はアリールアルキルを表し、ここで該アリール基は場合により1以上のアリール基置換基(特に、随意に置換基はハロ、ヒドロキシおよびメトキシを含む)で置換されている。R3は、特に場合により置換されたベンジル基、特に４-ヒドロキシベンジル、3-クロロ-４-ヒドロキシベンジル、3-フルオロ-４-ヒドロキシベンジルおよび4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルを表す。
一般式(Id)において、A1がメチレンを表す化合物が好ましい。
一般式(Id)において、A1がエチレンを表す化合物が好ましい。
一般式(Id)において、Z1がCH2を表す化合物が好ましい。
一般式(Id)において、L1が場合により置換されたアルキレン結合、特に場合により置換されたエチレンまたは場合により置換されたプロピレンであり、とりわけ場合によって、低級アルキル(例えば、メチル)、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基によって置換されたエチレンを表す化合物が好ましい。好ましい一態様において、L1は以下の基：
【０１５８】
【化９８】
0004754691.tif 000060
【０１５９】
であり、ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15は水素原子または低級アルキル基であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15はアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-  N(R10)-C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基である。また、より好ましくは、L1は以下の基：
【０１６０】
【化９９】
0004754691.tif 000061
【０１６１】
特に以下の一般式で示される基であり：
【０１６２】
【化１００】
0004754691.tif 000062
【０１６３】
ここでR15は水素原子、低級アルキル基、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ、-OH、-OR3または-C(=O)-NY4Y5で置換されたアルキル基である。もう一つの好ましい態様において、L1は以下の式で表される基であり：
【０１６４】
【化１０１】
0004754691.tif 000063
【０１６５】
ここでR5は水素原子または低級アルキル基(例えば、メチル)であり、かつR15aは低級アルキル基であり、あるいはR5は水素原子であり、かつR15aはアリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9、-NY4Y5または-[C(=O)-N(R10)-  C(R5)(R11)]p-C(=O)-NY4Y5、またはカルボキシ(または酸性生物同配体)、-ZH、-ZR3、-C(=O)-NY4Y5または-NY4Y5で置換されたアルキル基である。また、更に好ましくは、L1は以下の基：
【０１６６】
【化１０２】
0004754691.tif 000064
【０１６７】
特に以下の式で示される基であり：
【０１６８】
【化１０３】
0004754691.tif 000065
【０１６９】
ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9である。
式(Id)において、Yがカルボキシを表す化合物が好ましい。
本発明による化合物の好ましい群は、式(Id)で示される化合物であり、ここでR2は水素であり、R3は場合により置換されたフェニル(特に2-クロロフェニル、5-クロロ-2-シアノフェニル、2-クロロ-6-メチルフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル、2-メチル-4-ニトロフェニル、2-メチル-5-ニトロフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニルおよび2-フェノキシフェニル)、場合により置換されたヘテロアリール(特にキノリン-4-イル、イソキノリン-2-イル、2,4-ピリジン-3-イル、2,6-ジメチル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、2-フェニル-4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル、2,7-ジメチルピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン-6-イル、2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イルおよび4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イル)または場合により置換されたベンジル(特に4-ヒドロキシベンジル、3-クロロ-4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジルおよび4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)を表し、A1はメチレンまたはエチレンであり、L1は以下に示す基：
【０１７０】
【化１０４】
0004754691.tif 000066
【０１７１】
特に以下の式で示される基であり：
【０１７２】
【化１０５】
0004754691.tif 000067
【０１７３】
ここでR15は水素原子、メチル、アリール、ヘテロアリール、-N(R8)-C(=O)-R9、-N(R8)-C(=O)-OR9、-N(R8)-SO2-R9または-NY4Y5、もしくはカルボキシ、-OH、-OR3または-C(=O)-NY4Y5で置換されたアルキル基であり、Yはカルボキシを表し、およびZ1はCH2を表す。この群の化合物は、更に対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)を含む。
本発明による化合物の好ましい群は、式(Id)で示される化合物であり、ここでR2は水素であり、R3は場合により置換されたフェニル(特に2-クロロフェニル、5-クロロ-2-シアノフェニル、2-クロロ-6-メチルフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル、2-メチル-4-ニトロフェニル、2-メチル-5-ニトロフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニルおよび2-フェノキシフェニル)、場合により置換されたヘテロアリール(特にキノリン-4-イル、イソキノリン-2-イル、2,4-ピリジン-3-イル、2,6-ジメチル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、2-フェニル-4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル、2,7-ジメチルピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン-6-イル、2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イルおよび4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イル)または場合により置換されたベンジル(特に4-ヒドロキシベンジル、3-クロロ-4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンジルおよび4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)を表し、A1はメチレンまたはエチレンであり、L1は以下に示す基：
【０１７４】
【化１０６】
0004754691.tif 000068
【０１７５】
特に以下の式で示される基であり：
【０１７６】
【化１０７】
0004754691.tif 000069
【０１７７】
ここでR15aは-N(R8)-C(=O)-R9または-N(R8)-SO2-R9であり、Yはカルボキシを表し、かつZ1はCH2を表す。この群は、更に対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)を含む。
R15が水素を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物が好ましい。
R15が低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル)を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
R15がアリール(例えば、場合により置換されたフェニル)を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
R15が-N(R8)-C(=O) -R9基、特にR8が水素または低級アルキル(例えば、メチル)であり、かつR9が低級アルキル(例えば、メチル)、アリール(例えば、場合により置換されたフェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、またはピラゾロピリミジニルであり、その各々は場合により1以上のアリール基置換基で置換されていてもよい)、アルコキシ(例えば、-CH2-O-CH2- CH2-O-CH3)で置換されたアルキル、カルボキシ(例えば、-CH2-CH2-COOHおよび-CH2-CH2-CH2-COOH)で置換されたアルキルまたは-NY4Y5で置換されたアルキルである上記基を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
【０１７８】
R15が-N(R8)-C(=O)-OR9基、特にR8が水素または低級アルキル(例えば、メチル)であり、かつR9が低級アルキル(例えば、エチル)またはアリール(例えば、ベンジル)により置換されたである上記基を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
R15が-N(R8)-SO2-R9、特にR8が水素または低級アルキル(例えば、メチル)であり、かつR9が低級アルキル(例えば、メチル)、アリール(例えば、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフチル(特に、ジメチルアミノナフチ-1-イル))、ヘテロアリール(例えば、場合により置換されたピリジルまたは場合により置換されたイミダゾリル)である上記基を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
R15が-NY4Y5、特にY4およびY5が水素である該基を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
R15が-NY4Y5、特にY4が水素であり、かつY5が低級アルキル(例えば、プロピル)、またはアリールにより置換されたアルキル(例えば、-CH2-Phまたは-CH2-CH2-Ph)である該基を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
R15が-NY4Y5、特にY4およびY5がアリールにより置換されたアルキル(例えば、-CH2-Phまたは-CH(CH3)-Ph) である該基を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
【０１７９】
R15がカルボキシ(または酸性生物同配体)により置換されたアルキル、特にカルボキシ(例えば、カルボキシメチル)で置換された低級アルキルを表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
R15が-OHにより置換されたアルキル、特に-OH(例えば、ヒドロキシメチル)で置換された低級アルキルを表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
R15が-OR3により置換されたアルキル、特に-OR3 (例えば、メトキシメチル)で置換された低級アルキルを表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
R15が-C(=O)-NY4Y5、特に-C(=O)-NY4Y5により置換された低級アルキル、例えば以下の基：
【０１８０】
【化１０８】
0004754691.tif 000070
【０１８１】
を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も好ましい。
特に好ましい一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物は、R15が以下の基である化合物である：
【０１８２】
【化１０９】
0004754691.tif 000071
【０１８３】
【化１１０】
0004754691.tif 000072
【０１８４】
【化１１１】
0004754691.tif 000073
【０１８５】
(ここでRは水素またはアリール基置換基である)、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2-OH、-CH2-COOHまたは-CH2-OMe。
R15aが-N(R8)-C(=O) -R9基、特にR8が水素または低級アルキル(例えば、メチル)であり、かつR9が低級アルキル(例えば、メチル)、アリール(例えば、場合により置換されたフェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、またはピラゾロピリミジニルであり、その各々は場合により1以上のアリール基置換基で置換されていてもよい)、アルコキシで置換されたアルキル(例えば、-CH2-O-CH2-CH2-O-  CH3)、カルボキシで置換されたアルキル(例えば、-CH2-CH2-COOHおよび-CH2-CH2-CH2-  COOH)または-NY4Y5で置換されたアルキル(例えば、アミノメチルおよびモルフォリン-1-イルメチル)である上記基を表す、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物が好ましい。
R15aが-N(R8)-C(=O)-R9基であり、ここでR9が2-クロロフェニル、5-クロロ-2-シアノフェニル、2-クロロ-6-メチルフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル、2-メチル-4-ニトロフェニル、2-メチル-5-ニトロフェニル、2-ニトロフェニル、3-ニトロフェニルまたは2-フェノキシフェニルから選択される置換フェニル基である、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物が特に好ましい。
【０１８６】
R15aが-N(R8)-C(=O)-R9基であり、ここでR9がキノリン-4-イル、イソキノリン-2-イル、2,4-ピリジン-3-イル、2,6-ジメチル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル、2-フェニル-4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル、2,7-ジメチルピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン-6-イル、2-イソプロピル-4-メチルチアゾール-5-イルおよび4-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルから選択される、場合により置換されたヘテロアリールである、一般式(Ia)、(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物も特に好ましい。
本発明の特別な化合物は、表１に示したフラグメント(A1〜A34)の一つのアシル炭素原子(C*)を、表２に示したアザ-ビシクロフラグメント(B1〜B6)の一つの窒素原子(N*)と結合し、かつ表２に示したアザ-ビシクロフラグメント(B1〜B6)の一つの、フェニルリングの炭素原子(C*)を、表３に示した酸性フラグメント(C1〜C59)の一つの、炭素原子(C*)と結合することにより形成される化合物、および対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば、水和物)から選択される。
【０１８７】
【表１】
0004754691.tif 000074
【０１８８】
【０１８９】
【表２】
0004754691.tif 000075
【０１９０】
【表３】
0004754691.tif 000076
【０１９１】
【表４】
0004754691.tif 000077
【０１９２】
【表５】
0004754691.tif 000078
【０１９３】
【表６】
0004754691.tif 000079
【０１９４】
【表７】
0004754691.tif 000080
【０１９５】
【表８】
0004754691.tif 000081
【０１９６】
【表９】
0004754691.tif 000082
【０１９７】
【表１０】
0004754691.tif 000083
【０１９８】
【表１１】
0004754691.tif 000084
【０１９９】
【表１２】
0004754691.tif 000085
【０２００】
【表１３】
0004754691.tif 000086
【０２０１】
【表１４】
0004754691.tif 000087
【０２０２】
【表１５】
0004754691.tif 000088
【０２０３】
【表１６】
0004754691.tif 000089
【０２０４】
【表１７】
0004754691.tif 000090
【０２０５】
【表１８】
0004754691.tif 000091
【０２０６】
【表１９】
0004754691.tif 000092
【０２０７】
【表２０】
0004754691.tif 000093
【０２０８】
【表２１】
0004754691.tif 000094
【０２０９】
【表２２】
0004754691.tif 000095
【０２１０】
【表２３】
0004754691.tif 000096
【０２１１】
【表２４】
0004754691.tif 000097
【０２１２】
【表２５】
0004754691.tif 000098
【０２１３】
【表２６】
0004754691.tif 000099
【０２１４】
【表２７】
0004754691.tif 000100
【０２１５】
【表２８】
0004754691.tif 000101
【０２１６】
【表２９】
0004754691.tif 000102
【０２１７】
【表３０】
0004754691.tif 000103
【０２１８】
【表３１】
0004754691.tif 000104
【０２１９】
【表３２】
0004754691.tif 000105
【０２２０】
【表３３】
0004754691.tif 000106
【０２２１】
【表３４】
0004754691.tif 000107
【０２２２】
【表３５】
0004754691.tif 000108
【０２２３】
【表３６】
0004754691.tif 000109
【０２２４】
【表３７】
0004754691.tif 000110
【０２２５】
【表３８】
0004754691.tif 000111
【０２２６】
【表３９】
0004754691.tif 000112
【０２２７】
【表４０】
0004754691.tif 000113
【０２２８】
【表４１】
0004754691.tif 000114
【０２２９】
【表４２】
0004754691.tif 000115
【０２３０】
【表４３】
0004754691.tif 000116
【０２３１】
【表４４】
0004754691.tif 000117
【０２３２】
【表４５】
0004754691.tif 000118
【０２３３】
【表４６】
0004754691.tif 000119
【０２３４】
【表４７】
0004754691.tif 000120
【０２３５】
【表４８】
0004754691.tif 000121
【０２３６】
【表４９】
0004754691.tif 000122
【０２３７】
【表５０】
0004754691.tif 000123
【０２３８】
【表５１】
0004754691.tif 000124
【０２３９】
【表５２】
0004754691.tif 000125
【０２４０】
【表５３】
0004754691.tif 000126
【０２４１】
【表５４】
0004754691.tif 000127
【０２４２】
【表５５】
0004754691.tif 000128
【０２４３】
【表５６】
0004754691.tif 000129
【０２４４】
【表５７】
0004754691.tif 000130
【０２４５】
【表５８】
0004754691.tif 000131
【０２４６】
【表５９】
0004754691.tif 000132
【０２４７】
【表６０】
0004754691.tif 000133
【０２４８】
【表６１】
0004754691.tif 000134
【０２４９】
【表６２】
0004754691.tif 000135
【０２５０】
【表６３】
0004754691.tif 000136
【０２５１】
【表６４】
0004754691.tif 000137
【０２５２】
【表６５】
0004754691.tif 000138
【０２５３】
【表６６】
0004754691.tif 000139
【０２５４】
【表６７】
0004754691.tif 000140
【０２５５】
【表６８】
0004754691.tif 000141
【０２５６】
【表６９】
0004754691.tif 000142
【０２５７】
【表７０】
0004754691.tif 000143
【０２５８】
【表７１】
0004754691.tif 000144
【０２５９】
【表７２】
0004754691.tif 000145
【０２６０】
【表７３】
0004754691.tif 000146
【０２６１】
【表７４】
0004754691.tif 000147
【０２６２】
【表７５】
0004754691.tif 000148
【０２６３】
【表７６】
0004754691.tif 000149
【０２６４】
【表７７】
0004754691.tif 000150
【０２６５】
【表７８】
0004754691.tif 000151
【表７９】
0004754691.tif 000152
【０２６６】
【表８０】
0004754691.tif 000153
【０２６７】
【表８１】
0004754691.tif 000154
【０２６８】
【表８２】
0004754691.tif 000155
【０２６９】
かくして、例えば上記リストにおいて、A1-B1-C1として示された化合物は、表1のA1群および表2のB1群および表3のC1群の組み合わせからなる生成物、即ち以下の式で示される化合物である：
【０２７０】
【化１１２】
0004754691.tif 000156
【０２７１】
本発明の好ましい化合物は、以下に列挙するもの、即ち3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-[2-メチルフェニル]-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオン酸；3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-酪酸；3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-酪酸；3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタンジオン酸；3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ペンタンジオン酸；4-[2-カルボキシ-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチルカルバモイル]-酪酸；N-[2-カルボキシ-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]-サクシンアミド酸；3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-3-[(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸；2-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイルアミノ)-3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオン酸；2-(2,6-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオン酸；3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-プロピオン酸；3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタン酸；および対応するN-オキシド、およびそのプロドラッグ；並びに該化合物およびそのN-オキシドおよびプロドラッグの、製薬上許容される塩および溶媒和物(例えば,水和物)である。
【０２７２】
本発明の化合物は、有用な薬理的活性を有し、したがって薬理組成物に組み込んで、ある医学的な障害を被った患者の治療のために利用される。従って、更なる局面によれば、本発明は、本発明の化合物および治療において使用するための、本発明の化合物を含む組成物を提供する。
本発明の範囲内にある化合物は、文献に記載されたおよび以下にインビトロおよびインビボ手順にて記載されるテストによれば、リガンドVCAM-１の、そのインテグリンレセプタVLA-4(α4β1)に対する相互作用を遮断し、またそのテスト結果は、ヒトおよび他の哺乳動物における薬理活性と相関関係を持つものと考えられる。従って、更なる態様において、本発明は本発明の化合物およびα4β1媒介細胞接着の阻害剤を投与することによって改善できる、状態を被ったまたは該状態に罹った患者の治療において使用するための、本発明の化合物を含む組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は、炎症性疾患、例えば関節炎を含む関節の炎症、リュウマチ性関節炎およびその他の関節炎状態、例えばリュウマチ様脊椎炎、尿酸塩関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および骨関節炎の治療において有用である。更に、本発明の化合物は、滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、アテローマ性硬化症、末梢血管性疾患、心血管性疾患、多発性硬化症、喘息、乾癬再発狭窄症、心筋炎、炎症性腸疾患および転移におけるメラノーマ細胞分割の治療においても、有用であり得る。
【０２７３】
本発明の治療法の特別な態様は、喘息の治療である。
本発明による治療法のもう一つの特別な態様は、関節炎症の治療である。
本発明による治療法の更に特別な態様は、炎症性腸疾患の治療である。
本発明の更なる特徴によれば、リガンドVCAM-１の、そのインテグリンレセプタVLA-4 (α4β1)に対する相互作用の阻害剤を投与することによって改善できる状態、例えば上記のような状態を被ったまたは該状態に罹った、ヒトまたは動物の患者を治療する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物の有効量を、該患者に投与する工程を含む。「有効量」とは、該リガンドVCAM-１の、そのインテグリンレセプタVLA-4 (α4β1)に対する相互作用を阻害するのに有効な、従って所定の治療効果を得るのに必要な、本発明の化合物の量を意味する。
【０２７４】
本明細書で言う治療とは、予防的治療並びに確立された状態の治療を含むものと理解すべきである。
本発明は、またその範囲内に、少なくとも１種の本発明の化合物を、製薬上許容される担体または賦形剤との組み合わせで含む、薬理組成物をも包含する。
本発明の化合物は、任意の適当な手段で投与することができる。事実、本発明の化合物は、一般的に非経口、局所、経直腸、経口または吸入、特に経口経路で投与できる。
【０２７５】
本発明の組成物は、通常の方法で、１種以上の製薬上許容されるアジュバントまたは賦形剤を使用して調製することができる。該アジュバントは、特に希釈剤、無菌水性媒体および種々の非-毒性有機溶媒を含む。本発明の組成物は、錠剤、ピル、顆粒、粉剤、水性液剤または懸濁液、注射用溶液、エリキシルまたはシロップ等の形状を持つことができ、また甘味料、香味料、着色剤または安定剤からなる群から選択される１種以上の薬物を、製薬上許容される処方物を調製するために含むことができる。ビヒクルおよび該ビヒクルにおける活性物質の量の選択は、一般的に該活性物質の溶解度および化学的性質、特定の投与形態、および製薬実務において見られる規則に従って決定される。例えば、錠剤を製造するためには、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸２カルシウム等の賦形剤、および澱粉、アルギン酸およびステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑剤と組み合わせた幾つかの複合シリケートを使用することができる。カプセルを調製するためには、ラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液を使用する場合には、該懸濁液は、乳化剤または懸濁を容易にするための薬剤を含むことができる。また、スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびクロロホルムまたはこれらの混合物を使用することも可能である。
【０２７６】
腸管外投与のためには、ゴマ油、グラウンドナッツ油またはオリーブ油等の食用油、または水とプロピレングリコール等の水性有機溶液、エチルオレエート等の注射可能な有機エステル、並びに製薬上許容される塩の無菌水性溶液中に、溶解または分散した本発明の生成物のエマルション、懸濁液または溶液を使用する。本発明による生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下注射による投与にとって、特に重要である。純粋な蒸留水中に溶解した該塩の溶液をも包含する、該水性溶液は、血管内投与のために利用できるが、そのpHは適当に調節されている必要があり、即ちこれらは十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムによって、正当に緩衝され、かつ等張化され、かつこれらは加熱、照射または精密濾過によって滅菌する必要がある。
局所投与のためには、本発明の化合物を含むゲル(水またはアルコールを主成分とする)、クリーム、または軟膏剤を使用することができる。本発明の化合物は、またパッチとして適用するために、ゲルまたはマトリックスベースに配合することもでき、これらは経皮障壁を介する化合物放出の制御を可能とする。
吸入により投与するためには、ネブライザーまたは懸濁液または溶液エーロゾルにおいて使用するための適当な担体中に、本発明の化合物を溶解または分散するか、あるいは乾燥粉末吸入器で使用するための、適当な固体担体に、本発明の化合物を吸収または吸着させることもできる。
【０２７７】
経直腸投与用の固体組成物は、公知の方法に従って処方され、少なくとも１種の本発明の化合物を含む坐剤を含む。
本発明の組成物における活性成分の割合は、変えることができ、適当な用量を与えるような割合とすることが必要である。明らかに、幾つかの単位投与形状は、ほぼ同時に投与することができる。使用する用量は、医師により決定され、また所定の治療効果、投与経路および治療期間、並びに治療すべき患者の状態に依存する。成人においては、その用量は、一般的に吸入による場合には1日当たり約0.001〜約50、好ましくは約0.001〜約5mg/kg体重であり、経口投与の場合には1日当たり約0.01〜約100、好ましくは約0.1〜約70、より好ましくは約0.5〜約10mg/kg体重であり、また血管内投与の場合には1日当たり約0.001〜約10、好ましくは約0.01〜約1mg/kg体重である。各特定の場合において、該用量は、治療すべき対象に固有の因子、例えば年齢、体重、一般的な健康の状態および該医薬品の有効性に影響を与える可能性のあるその他の特徴に従って決定されるだろう。
【０２７８】
本発明の化合物は、必要とされる頻度で投与して、所定の治療効果を達成することができる。幾人かの患者は、より高いまたはより低い用量に迅速に応答し、またより低い維持量で十分な場合も見出される可能性がある。その他の患者にとっては、各特定の患者の生理的な要件に従って、1日当たり1〜4回の投与にて、長期間の治療が必要な場合もある。一般的に、該活性生成物は、1日当たり1〜4回、経口投与することができる。勿論、幾人かの患者にとっては、1日当たり1または2回の投与以下で処方する必要もあろう。
本発明の化合物は、既知の方法、即ちこれまでに利用されもしくは文献、例えばR.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH出版, 1989に記載されている方法によって調製できる。
以下に記載する反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護して、反応中の望ましからぬその関与を回避する必要があり、ここでこれらの基は、最終的な製品において必要とされるものである。公知の保護基を、標準的な実務に従って使用できる。これについては、例えばT.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1991を参照のこと。
【０２７９】
R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつYがカルボキシである、式(I)の化合物は、R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつYが-COOR16基(ここでR16はアルキル、アルケニルまたはアリールアルキルである)である式(I)のエステルを、加水分解することによって調製することができる。この加水分解は、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物または炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩を使用し、水性/有機溶媒混合物の存在下で、有機溶媒、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用し、約周囲温度乃至約還流温度範囲の温度にて、アルカリ加水分解により有利に実施できる。該エステルの加水分解は、無機酸、例えば塩酸を使用し、水性/不活性有機溶媒混合物の存在下で、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等の有機溶媒を使用し、約50〜約80℃の温度にて、酸加水分解によって行うことも可能である。
R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつYがカルボキシである、式(I)の化合物もう一つの例は、R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつYが-COOR16基(ここでR16はt-ブチルである)である式(I)のt-ブチルエステルから、標準的な反応条件、例えばほぼ室温なる温度にて、トリフルオロ酢酸との反応等を利用して、そのt-ブチル基を酸触媒除去することにより調製できる。
【０２８０】
もう一つの例である、R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつYがカルボキシである、式(I)の化合物は、R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつYが-COOR16基(ここでR16はアリールメチル、例えばベンジルである)である式(I)の化合物の水素添加により調製できる。この反応は、蟻酸アンモニウムおよび適当な金属触媒、例えば炭素等の不活性な担体上に担持されたパラジウムの存在下で、好ましくはメタノールまたはエタノールなどの溶媒中で、ほぼ還流温度にて実施することができる。あるいはまた、この反応は、場合により炭素等の不活性担体上に担持されたプラチナまたはパラジウム等の適当な金属触媒の存在下で、好ましくはメタノールまたはエタノールなどの溶媒中で、行うことも可能である。この反応は、L1が炭素-炭素多重結合を含まない式(I)の化合物にとって最も適している。
この工程Aにおいては、アミド結合を含む式(I)の化合物は、以下に記載するような標準的なペプチドカップリング手順を利用して、酸(または酸ハライド)とアミンとをカップリングして、アミド結合を形成することによって、調製することができる。
【０２８１】
工程Aの一例として、R2、A1、L1、YおよびZ1が上記定義通りであり、かつR1がR3-Z3-、R3-L2-R4-Z3-、R3-L3-Ar1-L4-Z3-またはR3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-(ここでR3、R4、L2、L3、L4およびAr1は上記定義通りであり、かつZ3はC(=O)である)から選択された基である式(I)の化合物は、以下の手順により調製できる：
(i) ブロモ-ワン樹脂(4-ブロモメチルフェノキシル化スチレン/ジビニルベンゼンコポリマー)を、A1、Z1、R2、およびL1が上記定義通りであり、かつR17が適当なイミノ保護基、例えば9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルである、式(II)の酸で、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミンおよびヨウ化セシウムの存在下で、ジメチルフォルムアミド等の不活性溶媒中で、ほぼ室温にて処理して、以下の樹脂Aを得る：
【０２８２】
【化１１３】
0004754691.tif 000157
【０２８３】
ここで、以下の記号は、1%〜2%のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンを含むポリマーコアを表す：
【０２８４】
【化１１４】
0004754691.tif 000158
【０２８５】
(ii) ジメチルフォルムアミド等の不活性溶媒中で、ほぼ室温にて樹脂Aをピペリジンで処理して、以下の樹脂Bを得る：
【０２８６】
【化１１５】
0004754691.tif 000159
【０２８７】
ここでA1、Z1、R2、L1および以下の記号は、上記定義通りである：
【０２８８】
【化１１６】
0004754691.tif 000160
【０２８９】
(iii) 樹脂Bと、R18がR3-、R3-L2-R4-、R3-L3-Ar1-L4-またはR3-L3-Ar1-L2-R4-(ここでR3、R4、L2、L3、Ar1およびL4は上記定義通りである)であり、かつX1がヒドロキシまたはハロゲン、好ましくは塩素原子である式(III)の化合物との反応により、R2、R18、A1、Z1、L1および以下の記号が上記定義通りである樹脂Cを得る：
【０２９０】
【化１１７】
0004754691.tif 000161
【０２９１】
[ここでX1がヒドロキシである場合、この反応は、標準的なペプチドカップリング手順、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミン(またはジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、テトラヒドロフラン(またはジメチルフォルムアミド)中で、室温におけるカップリングを利用して実施できる。X1がハロゲン原子である場合、このアシル化反応は、ピリジンなどの塩基の補助によって、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、ほぼ室温なる温度にて、実施できる]：
【０２９２】
【化１１８】
0004754691.tif 000162
【０２９３】
(iv) 樹脂Cを、ジクロロメタン等の不活性溶媒中で、ほぼ室温なる温度にて、トリフルオロ酢酸で処理する。
工程Aのもう一つの例として、R1、R2、A1、YおよびZ1が上記定義通りであり、かつL1が-N(R8)-C(=O)-R9基(ここでR8およびR9は上記定義通りである)である、式(I)の化合物は、R1、R2、A1、YおよびZ1が上記定義通りであり、かつL1が-N(R8)基(ここでR8は上記定義通りである)を含む式(I)の対応する化合物と、式：R9-C(=O)-X1 (ここでR9およびX1は上記定義通りである)で示される酸(または酸クロリド)との、標準的なカップリング条件、例えば上記のような条件を利用した反応により調製することができる。
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)であり、かつL1が-N(R8)-C(=O)-R9基(ここでR8およびR9は上記定義通りである)を含む、式(I)のエステルは、同様にL1が-NHR8基(ここでR8は上記定義通りである)を含む式(I)の対応するエステルから、式：R9-C(=O)-X1 (ここでR9およびX1は上記定義通りである)で示される化合物との反応により調製できる。
【０２９４】
R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、R1がR3-Z3-、R3-L2-R4-Z3-、R3-L3-Ar1-L4-Z3-またはR3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-(ここでR3、R4、L2、L3、L4およびAr1は上記定義通りであり、かつZ3はC(=O)である)から選択された基であり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)である式(I)のエステルは、R18がR3-、R3-L2-R4-、R3-L3-Ar1-L4-またはR3-L3-Ar1-L2-R4-(ここでR3、R4、L2、L3、Ar1およびL4は上記定義通りである)であり、かつX1がヒドロキシまたはハロゲン、好ましくは塩素原子である式(III)の化合物と、以下の式(IV)で示されるアミンとの反応によって調製できる：
【０２９５】
【化１１９】
0004754691.tif 000163
【０２９６】
ここでR2、A1、L1、Z1およびR16は上記定義通りである。この反応は標準的なカップリング条件、例えば上記のような条件下で行われる。
R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、R1がR3-Z3-、R3-L2-R4-Z3-、R3-L3-Ar1-L4-Z3-またはR3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-(ここでR3、R4、L2、L3、L4およびAr1は上記定義通りであり、かつZ3はSO2である)から選択された基であり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)である式(I)のエステルは、R2、A1、L1、Z1およびR16が上記定義通りである式(IV)の化合物の、以下の式(V)のスルフォニルクロリドを使用したスルフォニル化により調製できる：
R18-SO2-Cl                        (V)
ここでR18は上記定義通りである。この反応は、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミン等の三級アミンの助けによって、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中で、約0℃〜ほぼ室温なる温度にて行われる。
【０２９７】
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)であり、L1が-N(R8)-SO2-R9基(ここでR8およびR9は上記定義通りである)を含む式(I)のエステルは、同様にL1が-NHR8基(ここでR8は上記定義通りである)を含む式(I)の対応するエステルから、式：R9-SO2-Cl(ここでR9は上記定義通りである)で示されるスルフォニルクロリドとの反応により調製できる。
R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、R1がR3-L3-Ar1-L4-Z3-(ここでR3、L3、L4およびAr1は上記定義通りであり、Z3はNHC(=O)である)であり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)である式(I)のエステルは、R2、A1、L1、Z1およびR16が上記定義通りである式(IV)の化合物と、以下の式(VI)のイソシアネートとの反応により調製できる：
R3-L3-Ar1-L4-NCO                  (VI)
ここでR3、L3、L4およびAr1は上記定義通りである。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミン等の三級アミンの助けによって、好ましくはジクロロメタン等の溶媒中で、ほぼ室温なる温度にて行うことが好ましい。
【０２９８】
R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、R1がR3-Z3-(ここでR3は上記定義通りであり、Z3はNHC(=O)である)である式(I)のエステルは、同様にR2、A1、L1、Z1およびR16が上記定義通りである式(IV)の化合物と、式R3-NCO(ここでR3は上記定義通りである)のイソシアネートとの反応により調製できる。
R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、R1がR3-Z3-(ここでR3は上記定義通り[アリールおよびヘテロアリールを除く]であり、Z3は直接結合である)、R3-L2-R4-Z3-、R3-L3-Ar1-L4-Z3-またはR3-L3-Ar1-L2-R4-Z3-(ここでR3、L2、L3、L4およびAr1は上記定義通りであり、かつZ3は直接結合である)から選択された基であり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)である式(I)のエステルは、R2、A1、L1、Z1およびR16が上記定義通りである式(IV)の化合物の、以下の式(VII)の化合物によるアルキル化により製造できる：
R3-X2                        (VII)
ここでR3は直前に定義した通りであり、またX2はハロゲン原子、好ましくは臭素原子である。例えば、このアルキル化は、塩基、例えば水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属の存在下で、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルフォキシド中で、約0℃〜約100℃なる範囲の温度にて行うことができる。
【０２９９】
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)であり、かつL1が-NHR8基(ここでR8は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである)でる式(I)のエステルは、同様にL1が-NH2基を含む式(I)の対応する誘導体を、適当なアルキル(またはアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル)ハライドでアルキル化することにより調製できる。
R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、R1がR3-Z3-(ここでR3は上記定義通りであり、Z3はOC(=O)である)から選択される式(I)のエステルは、R2、A1、L1、Z1およびR16が上記定義通りである式(IV)の化合物と、以下の式(VIII)の化合物との反応により調製できる。
R3-OC(=O)-X3                    (VIII)
ここでR3は上記定義通りであり、かつX3はハロゲン原子、好ましくは塩素原子である。この反応は、適当な塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、約0℃〜約室温なる温度にて行われる。
【０３００】
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)であり、かつL1が-N(R8)-C(=O)-OR9基(ここでR8およびR9は上記定義通りである)を含む式(I)のエステルは、同様にL1が-NHR8基(ここでR8は上記定義通りである)を含む式(I)の対応する誘導体から、式：R9-OC(=O)-X3 (ここでR9およびX3は上記定義通りである)で示される化合物との反応により調製できる。
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)であり、かつL1が以下の式で示される基：
【０３０１】
【化１２０】
0004754691.tif 000164
【０３０２】
である式(I)のエステルは、L1が以下の式で示される基：
【０３０３】
【化１２１】
0004754691.tif 000165
【０３０４】
である式(I)の対応する誘導体の水素添加により調製できる。この反応は、蟻酸および適当な金属触媒、例えば炭素等の不活性単体に担持されたパラジウムの存在下で、約60℃なる温度にて実施できる。この反応は、適当な金属触媒、例えば場合により炭素等の不活性担体に担持させたプラチナまたはパラジウムの存在下で、好ましくはメタノールまたはエタノール等の溶媒中で、有利に実施できる。
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)であり、かつL1が以下の式で示される結合：
【０３０５】
【化１２２】
0004754691.tif 000166
【０３０６】
である式(I)のエステルも、適当な塩の標準的な再結晶化(例えば、酒石酸塩の再結晶化)に従って、あるいは標準的な酵素分割手順(例えば、Soloshonok, V.A.等, Tetrahedron: Asymmetry, 6 (1995) 7, 1601-1610に記載されている手順)の適用によって、該ラセミ混合物から得ることができる。
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)であり、かつL1が以下の式で示される結合：
【０３０７】
【化１２３】
0004754691.tif 000167
【０３０８】
である式(I)のエステルは、R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)であり、かつL1が-CH=CH-結合である式(I)のエステルと、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物とを、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、ほぼ室温なる温度にて反応させ、次いでジベンジルアミンまたは(S)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミンをブチルリチウムで処理することにより誘導されるアニオンと、約-78℃にて反応させることによって調製できる。
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16基(ここでR16は上記定義通りである)であり、かつL1がアルキレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレンを含み、ここで該脂肪族炭素-炭素多重結合は、式(I)におけるフェニル部分に直接結合している、式(I)のエステルは、以下の式(IX)の化合物：
【０３０９】
【化１２４】
0004754691.tif 000168
【０３１０】
(ここでR1、R2、A1およびZ1は上記定義通りであり、X4はハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素原子である)と、以下の式(X)で示される化合物：
R19-COOR16                        (X)
(ここでR16は上記定義通りであり、かつR19はアルケニル、アルキニルまたはシクロアルケニルである)とのカップリングによって調製できる。X4が臭素またはヨウ素原子である場合、この反応は、パラジウムアセテート、トリ-o-トリルホスフィン等のトリアリールホスフィンおよびトリブチルアミン等の三級アミンの存在下で、約110℃までの温度にて、有利に行うことができる。この反応は、L1がビニレンである式(I)のエステルの調製に特に適している。X4が塩素原子である場合、この反応は、ヨウ素化ナトリウム、臭素化ニッケル、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)、トリ-o-トリルホスフィン等のトリアリールホスフィンおよびトリブチルアミン等の三級アミンの存在下で、約110℃までの温度にて、有利に行うことができる。
【０３１１】
本発明の更なる特徴によれば、本発明の化合物は、本発明による他の化合物の相互転化によって調製できる。
例えば、R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつYが基：-C(=O)-NHOHである式(I)の化合物は、R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつYがカルボキシである式(I)の化合物と、ヒドロキシルアミンとを、標準的なペプチドカップリング手順、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミドによる処理を利用して、トリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、ほぼ室温なる温度にて反応させることにより調製できる。このカップリングは、室温にてジクロロメタン中で、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを使用して実施することも可能である。また、この調製は、O-保護ヒドロキシルアミン、例えばO-(トリメチルシリル)-ヒドロキシルアミン、O-(t-ブチルジメチルシリル)-ヒドロキシルアミン、またはO-(テトラヒドロピラニル)-ヒドロキシルアミンを使用し、次いで酸で処理することにより行うこともできる。
【０３１２】
この相互転化法のもう一つの例として、スルフォキシド結合を含む式(I)の化合物は、-S-結合を含む対応する化合物の酸化によって調製できる。例えば、この酸化は、好ましくはジクロロメタン等の不活性溶媒中で、好ましくは室温またはその近傍の温度にて、3-クロロ過安息香酸等のパーオキシ酸との反応によって、あるいはまたpH約5に緩衝された水性メタノール等の媒体中で、約０℃〜室温の範囲内の温度にて、カリウム水素パーオキソモノ硫酸によって、有利に実施できる。この後者の方法は、酸-活性基を含む化合物のとって好ましい。
この相互転化法のもう一つの例として、スルフォン結合を含む式(I)の化合物は、-S-またはスルフォキシド結合を含む対応する化合物の酸化によって調製できる。例えば、この酸化は、好ましくはジクロロメタン等の不活性溶媒中で、好ましくは室温またはその近傍の温度にて、3-クロロ過安息香酸等のパーオキシ酸との反応によって有利に実施できる。
【０３１３】
この相互転化法のもう一つの例として、R1、R2、A1、Z1およびYが上記定義通りであり、かつL1が場合により置換されたアルキレンである式(I)の化合物は、L1が対応する場合により置換されたアルキレンである式(I)の対応する化合物の水添によって調製できる。この水添は、適当な金属触媒、例えば場合により炭素等の不活性単体に担持されたプラチナまたはパラジウムの存在下で、好ましくはメタノールまたはエタノール等の溶媒中で、ほぼ室温近傍の温度にて、水素(場合により加圧された)を使用して実施できる。
この相互転化法のもう一つの例として、R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつL1が-CONY4Y5で置換されたアルキレン結合であり、かつYがカルボキシである式(I)の化合物は、R1、R2、A1、L1およびZ1が上記定義通りであり、かつL1が-COOHで置換されたアルキレン結合であり、かつYがカルボキシである式(I)の化合物と、無水トリフルオロ酢酸等の無水物とを、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で反応させ、次いでアミン：HNY4Y5で処理することにより調製できる。
【０３１４】
この相互転化法のもう一つの例として、R1、R2、A1、L1およびYが上記定義通りであり、かつZ1がC(=O)である式(I)の化合物は、R1、R2、A1、L1およびYが上記定義通りであり、かつZ1がCH2である式(I)の化合物の酸化によって調製できる。例えば、この酸化は、過マンガン酸カリウムとの反応によって有利に実施できる。
この相互転化法のもう一つの例として、R1、R2、A1、L1およびYが上記定義通りであり、かつZ1がCH(OH)である式(I)の化合物は、R1、R2、A1、L1およびYが上記定義通りであり、かつZ1がC(=O)である式(I)の化合物の還元により調製できる。例えば、この還元は、水性エタノール中で、ほぼ室温近傍の温度にて、水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって有利に実施できる。
この相互転化法のもう一つの例として、ヘテロ原子が窒素原子である、ヘテロ環式基を含む本発明の化合物は、その対応するN-オキシドに酸化できる。この酸化は、好ましくは室温または室温を超える温度、例えば約60-90℃なる温度にて、過酸化水素と有機酸、例えば酢酸との混合物との反応によって有利に行うことができる。あるいはこの酸化は、クロロホルムまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中で、ほぼ室温乃至還流温度、好ましくは高温にて、過酸、例えば過酢酸またはm-クロロパーオキシ安息香酸との反応によって行うことができる。この酸化は、更に室温乃至約60℃なる範囲の温度にて、タングステン酸ナトリウムの存在下で、過酸化水素との反応によって実施できる。
【０３１５】
本発明の化合物が不斉中心を含むことができることを理解するであろう。これらの不斉中心は、夫々独立にRまたはS配置にあり得る。当業者は、本発明の幾つかの化合物が、幾何異性を示し得ることを理解するであろう。本発明が、上記式(I)の化合物の、個々の幾何異性体および立体異性体およびこれらの混合物(ラセミ混合物を包含する)を含むものであることを理解すべきである。このような異性体は、その混合物から、既知の方法、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶化技術を適用または採用することにより分離でき、あるいはこれらはその中間体の適当な異性体から、別々に調製できる。
本発明の更なる特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩を、公知法の適用または採用により、その遊離塩基と適当な酸との反応により調製できる。例えば、本発明の化合物の該酸付加塩は、該遊離塩基を、適当な酸を含有する水または水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に溶解し、該溶液を蒸発させることにより単離し、あるいは該遊離塩基と酸とを、有機溶媒中で反応させることによって調製できる。後者の場合、該塩は直接分離され、あるいは該溶液の濃縮により得ることができる。
本発明の化合物の該酸付加塩は、公知の方法を適用または採用することにより、その塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物を、アルカリ、例えば水性重炭酸ナトリウム溶液または水生アンモニア溶液で処理することにより、その酸付加塩から再生できる。
本発明の化合物は、その塩基付加塩から、公知の方法を適用または採用することにより再生することができる。例えば、本発明の親化合物を、塩酸等の酸で処理することにより、その塩基付加塩から再生することができる。
【０３１６】
本発明の化合物は、本発明の工程中に、溶媒和物(例えば、水和物)として有利に調製しまたは形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノール等の有機溶媒を使用して、水性/有機溶媒混合物からの再結晶により有利に調製できる。
本発明の更なる特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩を、公知の方法を適用または採用して、その有利塩基と適当な酸とを反応させることにより調製できる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、適当な塩基を含有する水または水性アルコール溶液または他の適当な溶媒に、該遊離酸を溶解し、該溶液の蒸発により該塩を単離し、あるいは有機溶媒中で該有利酸と塩基とを反応させることによって調製でき、後者の場合、該塩は直接分離され、あるいは該溶液の濃縮により得ることができる。
該出発物質および中間体は、公知の方法、例えば参考例に記載した方法またはその自明の化学的に等価な方法を適用または採用することにより調製できる。
R18がR3-L3-Ar1-L4-基(ここで、R3、R4、L2、L3、L4、およびAr1は上記定義通りである)である式(III)の化合物は、国際特許出願公開No.WO96/22966明細書に記載された方法を適用しまたは採用することによって調製できる。
R18がR3-L3-Ar1-L4-基(ここでR3およびL4は上記定義通りであり、L3はNHであり、Ar1は以下の式で示される基：
【０３１７】
【化１２５】
0004754691.tif 000169
【０３１８】
(ここでRは上記定義通り)であり、かつX1がヒドロキシ基である)である式(III)の酸は、以下の式(1)で示される化合物：
【０３１９】
【化１２６】
0004754691.tif 000170
【０３２０】
(ここでRおよびL4は上記定義通りであり、R16は低級アルキルであり、かつXはOである)と、式：R3-N=C=O(ここでR3は上記定義通りである)で示されるイソシアネートとを、エタノール中で室温にて反応させ、次いでエタノール中でほぼ室温乃至ほぼ還流温度の範囲の温度にて、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミドと反応させ、次に標準的な条件、例えば上記のような条件を利用した加水分解により調製できる。
R18がR3-L3-Ar1-L4-基(ここでR3およびL4は上記定義通りであり、Ar1は以下の式で示される基：
【０３２１】
【化１２７】
0004754691.tif 000171
【０３２２】
(ここでRは上記定義通り)であり、L3はNHであり、かつX1がヒドロキシ基である)である式(III)の酸は、同様にR、L4およびR16が上記定義通りであり、かつXがNHである式(1)の化合物から調製できる。
R18が上記定義通りであり、X1が塩素原子である、式(III)の酸は、R18が上記定義通りであり、X1がヒドロキシ基である式(II)の対応する酸から、酸を酸クロリドに転化するための標準的な手順、例えばオキサリルクロリドとの反応によって調製できる。
R2およびR16が上記定義通りであり、Z1がCH2であり、L1が上記定義通りであり(但し、L1が非-芳香族炭素-炭素多重結合を含む場合を除く)、かつA1がエチレン結合である式(IV)の化合物は、以下の式(2)の対応するキノリン類似体の、適当な金属触媒の存在下での水添により調製できる：
【０３２３】
【化１２８】
0004754691.tif 000172
【０３２４】
ここでR2およびR16は上記定義通りであり、L1は直前に定義した通りである。この還元は、5MPa(50バール)の水素圧下で、触媒として炭素粉末中の5%ロジウムの存在下で、塩酸中で、ほぼ室温近傍の温度にて、有利に行うことができる。
R2およびR16が上記定義通りであり、L1がアルキレンである式(２)の化合物は、以下の式(3)の化合物：
【０３２５】
【化１２９】
0004754691.tif 000173
【０３２６】
(ここでR2は上記定義通りであり、X5はヨウ素または臭素原子である)と、R16が上記定義通りであり、R20がアルケニルである式(X)のアルケン酸エステルとの間の、電気化学的カップリング反応により調製できる。この反応は、ニッケル塩触媒、例えばニッケルブロミド3水和物、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムアイオダイドおよび1,2-ジブロモエタンの存在下で、不活性溶媒またはその混合物、例えばジメチルホルムアミドおよびピリジン中で、約60℃なる温度にて、有利に実施できる。この反応は、L1がエチレンである式(I)の化合物の調製において特に適している。
R2およびR16が上記定義通りであり、L1が-CH2OR3(例えば、-CH2OCH3)で置換されたアルキレン結合である式(2)の化合物は、R2およびR16が上記定義通りであり、L1がアルキレン結合(ここで炭素-炭素二重結合はメチル基で置換されている)である式(2)の化合物から、以下のような標準的な手順を利用して調製できる：(i) N-ブロモサクシンイミドによるアリルブロモ化、(ii) 式：R3O-M+で示されるアルカリ金属塩(例えば、ナトリウムメトキシド)との反応を介する、OR3による該アリルブロモの置換、(iii) 水素添加。
【０３２７】
R2およびR16が上記定義通りであり、L1がアルキレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレン(ここで炭素-炭素多重結合は式(I)におけるフェニル部分に直接結合している)である式(2)の化合物は、R2が上記定義通りであり、X5がヨウ素または好ましくは臭素原子である式(3)の化合物と、R16およびR19が上記定義通りである式(X)の化合物とを、標準的なヘック(Heck)カップリング反応条件を利用して、例えばパラジウムアセテート、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルアミンの存在下で、約120℃までの温度において反応させることによって調製できる。
R2およびR16が上記定義通りであり、L1が場合により置換されたアリーレンまたは場合により置換されたヘテロアリールジイル結合である式(2)の化合物は、R2が上記定義通りであり、X5がヨウ素または臭素原子である式(3)の化合物と、以下の式(4)の化合物とを反応させることにより調製できる：
Br-L1-COOR16                    (4)
ここでR16は上記定義通りであり、L1は場合により置換されたアリーレンまたは場合により置換されたヘテロアリールジイル結合である。この反応は、錯化金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、標準的な反応条件、例えばTrecourt等, Tetrahedron, 51 (1995), 43, pp. 11743-11750に記載された条件下で行われる。
R2およびR16が上記定義通りであり、L1が以下の式で示される基：
【０３２８】
【化１３０】
0004754691.tif 000174
【０３２９】
である式(IV)または(2)の化合物は、例えばOrganic Syntheses On Name Reactions and Unnamed Reactions, A. Hassner & C. Stumer, Pergamon, pp. 275, 374に記載されているような、α-アミノ酸を製造するための標準的な方法によって調製できる。
R2およびR16が上記定義通りであり、L1が以下の式で示される基：
【０３３０】
【化１３１】
0004754691.tif 000175
【０３３１】
である式 (2)の化合物は、以下の式(5)の化合物：
【０３３２】
【化１３２】
0004754691.tif 000176
【０３３３】
【０３３４】
(ここでR2は上記定義通りであり、X6は臭素または塩素原子である)と、(2R)-(-)-2,5-ジヒドロ3,6-ジメチル-2-イソプロピルピラジンとブチルリチウムとの反応により誘導されるアニオンとを、D.L. Boger & D. Yohannes, J. Org. Chem. [JOCEAH], 1990, 55 (頁6010の化合物31の調製に関する記載)に記載された方法に従って、反応させることによって調製できる。
R2、R16、A1およびZ1が上記定義通りであり、L1が以下の式で示される基：
【０３３５】
【化１３３】
0004754691.tif 000177
【０３３６】
である式 (IV)の化合物は、同様に以下の式(6)の化合物から調製できる：
【０３３７】
【化１３４】
0004754691.tif 000178
【０３３８】
ここでR2、A1、X6、およびZ1は上記定義通りである。
【０３３９】
R2、A1、X6が上記定義通りであり、かつZ1がCH2である式(6)の化合物は、米国特許第4,156,734号に記載の方法を適用または採用することにより調製でき、例えば該特許にはN-保護ジヒドロインドール、1-ベンゾイル-5-クロロメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを、1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールから調製する方法が、実施例23Aとして記載されている。
R2、R16およびL1が上記定義通りであり、Z1がCH2であり、A1が直鎖C1-3アルキレン結合であり、かつL1がアルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレン基(ここで該脂肪族炭素-炭素多重結合は、式(IV)におけるフェニル部分に直接結合している)を含む、式(IV)の化合物は、以下の式(7)の化合物：
【０３４０】
【化１３５】
0004754691.tif 000179
【０３４１】
(ここでR2は上記定義通りであり、A1は直鎖C1-3アルキレン結合であり、X7はハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素原子であり、かつZ1はCH2である)を、R16が前記定義通りであり、R19がアルケニル、アルキニルまたはシクロアルケニルである式(X)の化合物とカップリングさせることによって調製できる。このカップリング反応は、パラジウムアセテートおよびトリス(o-トリル)ホスフィンの存在下で、標準的なカップリング条件、例えば上記のような条件下を利用することにより有利に行うことができる。この反応において、該NH基に対する適当な保護基は、例えばt-ブチルオキシカルボニル基である。
R2、R16およびL1が上記定義通りであり、Z1がCH2であり、A1が直鎖C1-3アルキレン結合であり、かつL1がアルキレンまたはシクロアルキレン基を含む式(IV)の化合物は、L1がアルケニレン、アルキニレンまたはシクロアルケニレン基を含む式(IV)の対応する化合物を、例えば上記のような標準的な水素添加手順を利用して、水素添加することにより調製できる。
R2が水素であり、A1がエチレンであり、Z1がCH2であり、かつX6がテトラヒドロキノリンリングの6-位に結合したヨウ素原子である式(7)の化合物は、酢酸中ほぼ室温近傍の温度にて、1塩化ヨウ素で1,2,3,4-テトラヒドロキノリンをヨウ素化することによって調製できる。
R2が水素であり、A1がエチレンであり、Z1がC(=O)であり、かつX6がテトラヒドロキノリンリングの6-位に結合したハロゲン原子である式(7)の2,3-ジヒドロ-4(1H)-キノロンは、S. Kano等, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1098, 10, pp.2105-2111に記載されている1-アリールアゼチジン-2-オンのフリース型酸触媒転位を適用または採用して調製できる。
R2、R16、L1およびA1が上記定義通りであり、Z1がCH2であり、かつL1が以下の式で示される結合：
【０３４２】
【化１３６】
0004754691.tif 000180
【０３４３】
である式(IV)の化合物は、R1、R2およびA1が上記定義通りであり、Yが-COOR16(ここでR16は上記定義通り) であり、Z1がCH2であり、かつL1が-CH=CH-結合である式(I)のエステルと、ジメチルマロネートとを、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドの存在下で、メタノール中でほぼ還流温度近傍の温度にて、反応させることにより調製できる。
R2、R16およびA1が上記定義通りであり、Z1がCH2であり、かつ部分-L2-Yが以下の式：
【０３４４】
【化１３７】
0004754691.tif 000181
【０３４５】
である式(IV)の化合物は、R2およびA1が上記定義通りであり、かつX6がハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素である式(8)の化合物と、5,6-ジヒドロピラン-2-オンとを、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびトリエチルアミンの存在下で、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で、約95℃なる温度にて、密封した容器内でカップリングすることにより調製できる。
R2、R16、L1およびA1が上記定義通りであり、Z1がCH2であり、かつL1が-N(R8)-C(=O)-R9基(ここでR8およびR9は上記定義通り)を含む式(IV)の化合物は、L1が-NHR8基(ここでR8は上記定義通り)を含む式(IV)の対応する化合物から、例えば上記のような標準的なペプチドカップリング手順を利用して、R9およびX1が上記定義通りである式：R9-C(=O)- X1の化合物との反応により調製できる。
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16(ここでR16は上記定義通り) であり、L1が以下の式の基：
【０３４６】
【化１３８】
0004754691.tif 000182
【０３４７】
である式(IV)の化合物は、L1が以下の式の基：
【０３４８】
【化１３９】
0004754691.tif 000183
【０３４９】
である式(IV)の対応する誘導体の水素添加により調製できる。この反応は、蟻酸および適当な金属触媒、例えば炭素等の不活性担体上に担持されたパラジウムの存在下で、約60℃なる温度にて行うことができる。この反応は、適当な金属触媒、例えば場合により炭素等の不活性な担体上に担持されたプラチナまたはパラジウムの存在下で、好ましくはメタノールまたはエタノール等の溶媒中で、有利に行うことができる。
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16(ここでR16は上記定義通り) であり、L1が以下の式の結合：
【０３５０】
【化１４０】
0004754691.tif 000184
【０３５１】
である式(IV)の化合物は、また適当な塩の標準的な再結晶化(例えば、酒石酸塩の再結晶)、または標準的な酵素分割手順(例えば、Soloshonok, V.A.等, Tetrahedron: Asymmetry, 6 (1995) 7, 1601-1610に記載された手順)を適用して、ラセミ混合物から得ることも可能である。
R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16(ここでR16は上記定義通り) であり、L1が以下の式の結合：
【０３５２】
【化１４１】
0004754691.tif 000185
【０３５３】
である式(IV)の化合物は、R1、R2、A1およびZ1が上記定義通りであり、Yが-COOR16(ここでR16は上記定義通り) であり、L1が-CH=CH-結合である式(IV)の化合物と、水素化アルカリ金属、例えば水素化ナトリウムとを、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、ほぼ室温近傍の温度にて反応させ、次いでジベンジルアミンまたは(S)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミンをブチルリチウムで処理することにより誘導されるアニオンと、約-78℃なる温度にて反応させることにより調製できる。
R1、R2およびX4が上記定義通りであり、A1がメチレンであり、かつZ1がC(=O)である式(IX)の化合物は、Bourlot, A.S.等, Synthesis, 1994, 4:411-416に記載された方法を適用または採用することにより調製できる。
R1、R2およびX4が上記定義通りであり、A1がエチレンであり、かつZ1がC(=O)である式(IX)の化合物は、米国特許出願No.US4421918に記載された方法を適用または採用することにより調製できる。
式(IV)、(IX)および(2)の中間体は、新規化合物であり、従って該中間体自体および個々に記載されるその製法は、更に本発明の特徴をなす。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)において、その化学シフトは、テトラメチルシランに対するppm単位で表されている。略号は以下のような意味を持つ：s=シングレット；d=ダブレット；t=トリプレット；m=マルチプレット。
【０３５４】
実施例4(b)および参考例(特に断らない限り)に関するマススペクトル(MS)は、エレクトロスプレー(Electrospray)源およびHP1100液体クロマトグラフを備えた、マイクロマスプラットフォーム(Micromass Platform) IIマススペクトロメータ上に記録され、この際の移動相としてアセトニトリル/水混合物(1:1v/v)を使用し、流量0.3ml/分、注入体積20μl、運転時間2.0分、走査範囲150-850ダルトン正/負、走査時間2.0秒、ESI電位3.5KV、ESI圧20n/m2窒素を利用した。
実施例1〜12に関するマススペクトル[MS(ES+)]は、正のイオンエレクトロスプレーモード(ES+)で動作するZ-フロー大気圧イオン化源(Z-Flow Atmospheric pressure ionization source)を備え、HP1100液体クロマトグラフと接続された、マイクロLCTマススペクトロメータ(Micromass LTC Mass Spectrometer)(オルソゴナルアクセレレーションタイムオブフライトマススペクトロメータ(Orthogonal Acceleration Time of Flight Mass Spectro-  meter))上に記録された。使用した条件は以下の通りであった：該移動相勾配として、アセトニトリル-水混合物を用いた勾配溶出条件下： 95%水：5%アセトニトリル(0.00分)；95%水：5%アセトニトリル(0.50分)；5%水：95%アセトニトリル(4.50分)；5%水：95%アセトニトリル(5.00分)；95%水：5%アセトニトリル(5.50分)で動作する、3μルナ(Luna) C18 HPLCカラム(30mm×4.6mm)；流量2ml/分、約200ml/分をマススペクトロメータに分与；注入体積10-40ml；ライン内ダイオードアレイ検出(220-450nm)、ライン内蒸発(Evaporative)光散乱(ELS)検出ELS-温度50℃、ゲイン(Gain)8-1.8ml/分；ソース温度150℃。
【０３５５】
実施例１：3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-[2-メチルフェニル]-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオン酸
20℃の無水エタノール(4ml)中に、エチル3-(1-[[3-メトキシ-4-[(2-トルイジノカルボニル)アミノ]フェニル]アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(0.24g、参考例1)を溶解した溶液を、滴下される、蒸留水(1ml)に水酸化リチウム一水和物(33mg)を溶解した溶液で処理した。20℃にて3時間撹拌した後、この反応混合物を、減圧下(2.7kPa)にて40℃にて蒸発させた。得られた残渣を蒸留水(35ml)で処理し、得られた溶液をジエチルエーテル(20ml)で2度洗浄し、次いで塩酸(0.8ml、1N)の添加によりpH3まで酸性化し、次に酢酸エチル(25ml)で2回抽出した。併合した有機抽出液を2度水(5ml)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、更に減圧下(2.7kPa)にて40℃で蒸発させた。得られた泡状の白色固体(191mg)を、シリカゲルプレート上でのクロマトグラフィー(4プレート、20×20cm、厚み=0.5mm)に掛け、ジクロロメタン-メタノール混合物(9:1、v/v)で溶出して、泡状の白色固体として標記化合物(148mg)を得た。1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO): δ 1.81 (m, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.45-2.70 (m, 4H); 2.82 (t, J=7.5Hz, 2H); 3.72 (t, J=6.5Hz, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 6.60-7.50 (m, 8H); 7.82 (d, J=8Hz, 1H); 8.05 (d, J=8Hz, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); MS (70eVにおけるフィニガン(Finnigan) SSQ 7000スペクトロメータ上に記録された電子衝撃(Electron Impact))：501(M+)。
【０３５６】
実施例2
(a) (R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-酪酸
メタノール(約150ml)に溶解した、エチル(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ブチレート(2.8g、参考例4(a))の溶液を、水性水酸化ナトリウム溶液(15ml、1M)で処理した。この混合物を約50℃にて時間加温し、次いで水性水酸化ナトリウム溶液(7.5ml)の更なるアリコートで処理した。更に、50℃にて2-3時間後に、TLC分析は、反応が完了したことを示した。該メタノールの大部分を、蒸発により除去し、得られた残渣を塩酸(約200ml、1M)で希釈した。得られた混合物を約30分間撹拌し、次いでこの固体を濾過により集め、水洗し、乾燥して、標記化合物(2.3g)を極めて薄いオレンジ色の粉末として得た。LC-MS：RT=3.84分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+)502(MH+)、524(MNa+)。
(b)  エチル(R/S)3-[1-[(2-o-トリルアミノ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]-ブチレート(参考例4(k))を使用して、実施例2(a)と同様に進めて、室温にて該加水分解を実施し、(R/S)3-[1-[(2-o-トリルアミノ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]-酪酸を白色固体として調製した。[元素分析：C, 71.11; H, 6.55; N, 8.66%: C30H31N3O4・0.5H2Oについて計算: C, 71.15; H, 6.32; N, 8.30%]、MS(ES+) 498(MH+)。
【０３５７】
(c)   工業用メチル化スピリッツ中の、エチル(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタノエート(参考例4(p))を使用して、実施例2(a)と同様に進めて、該反応を80℃にて45分間行い、白色固体として(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタン酸を調製した。LC-MS(該勾配溶出用のアセトニトリルを、蟻酸(0.1v/v)/アセトニトリル混合物に代えた)：RT=4.31分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 544 (MH+)、566 (MNa+)。
(d)   工業用メチル化スピリッツ中の、エチル(R/S)3-[-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-ヘプタノエート(参考例4(q))を使用して、実施例2(a)と同様に進めて、該反応を80℃にて45分間行い、白色粉末として(R/S)3-[-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-ヘプタン酸を調製した。LC-MS(該勾配溶出用のアセトニトリルを、蟻酸(0.1v/v)/アセトニトリル混合物に代えた)：RT=4.47分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 556 (MH+)、578 (MNa+)。
(e)   エチル(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタノエート(参考例4(r))を使用して、実施例2(a)と同様に進めて、該反応を還流温度にて1時間行って、淡い鹿の子色の固体として、(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタン酸を得た。LC-MS：RT=3.01分；MS(ES+) 538 (MNa+)。
【０３５８】
(f)   工業用メチル化スピリッツ中の、エチル(R/S)3-[-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-ペンタノエート(参考例4(s))を使用して、実施例2(a)と同様に進めて、該反応を80℃にて45分間行い、白色粉末として(R/S)3-[-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-ペンタン酸を調製した。LC-MS(該勾配溶出用のアセトニトリルを、蟻酸(0.1v/v)/アセトニトリル混合物に代えた)：RT=4.17分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 528 (MH+)、550 (MNa+)。
(g)   エチル(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-プロピオネート(参考例4(s))を使用して、実施例2(a)と同様に進めて、該反応を還流温度にて1時間行って、灰色の固体として、(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-プロピオン酸を得た。LC-MS：RT=3.17分；MS(ES+) 564 (MH+)、586 (MNa+)。
(h)   工業用メチル化スピリッツ中の、エチル(R/S)3-[-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]- 3-フェニル-プロピオネート(参考例4(u))を使用して、実施例2(a)と同様に進めて、該反応を80℃にて90分間行い、灰色の粉末として(R/S)3-[-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-3-フェニル-プロピオン酸を調製した。LC-MS(該勾配溶出用のアセトニトリルを、蟻酸(0.1v/v)/アセトニトリル混合物に代えた)：RT=4.27分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 576 (MH+)、598 (MNa+)。
【０３５９】
実施例３
(a)  (R/S)3-(1-[[4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)酪酸
エチル(R/S)3-(1-[[4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ブチレート[0.55g、参考例4(b)]、水性水酸化ナトリウム溶液(5.5ml、1M)、メタノール(5.5ml)およびテトラヒドロフラン(11ml)の混合物を、室温にて一夜撹拌し、次いで低容量となるまで蒸発させた。得られた残渣を水で希釈し、この混合物を塩酸の添加によって酸性にした。得られた沈殿を濾過により集め、水洗し、次いで乾燥して、白色粉末として標記化合物(0.41g)を得た。LC-MS：RT=3.77分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 472 (MH+)、494 (MNa+)。
(b)  エチル(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレート(参考例4(e)) を使用して、実施例3(a)と同様に進めて、(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-酪酸を、白色粉末として調製した。LC-MS：RT=3.89分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 516 (MH+)、538 (MNa+)。
(c)   エチル(R/S)3-(1-[[4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレート(参考例4(f))を使用して、実施例3(a)と同様に進めて、(R/S)3-(1-[[4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-酪酸を、白色固体として調製した。LC-MS：RT=2.92分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 508 (MNa+)。
【０３６０】
(d)  エチル(R/S)3-[1-[(2-o-トリルアミノ-ベンゾキサゾール-6-イル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-ブチレート(参考例4(g))を使用して、実施例3(a)と同様に進めて、(R/S)3-[1-[(2-o-トリルアミノ-ベンゾキサゾール-6-イル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-酪酸を、無色の泡状物として調製した。LC-MS：RT=3.01分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 484 (MH+)、506 (MNa+)。
実施例4
(a)  3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタンジオン酸
エタノール(10ml)中に分散させた、ジメチル3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタンジオエート(270mg、参考例4(c))の撹拌された懸濁液を、水(2ml)に水酸化ナトリウム(190mg)を溶解した溶液で処理し、この混合物を還流しつつ3時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を水(10ml)で処理し、次いで氷冷しつつ塩酸(3M)の添加により、注意深くpH１まで酸性化した。得られた沈殿を濾過により集め、次いで乾燥し、更に酢酸エチルから再結晶して、白色の結晶性固体として標記化合物(60mg)を得た。LC-MS：RT=2.44分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 568 (MNa+)。
(b)  ジメチル3-(1-[[4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタンジオエート(参考例4(d)) を使用して、実施例4(a)と同様に進めて、3-(1-[[4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタンジオン酸を、白色固体として製造した。MS(ES-) 514 (M-)。
【０３６１】
(c)   ジメチル3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ペンタンヂオエート(参考例4(h)) を使用して、実施例４(a)と同様に進め、得られた生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、メタノールとジクロロメタンとの混合物(1:9、v/v)で溶出して、3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ペンタンヂオン酸を、白色の泡状物として得た。LC-MS：RT=2.40分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 582 (MNa+)。
(d)  (R)4-[2-メトキシカルボニル-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチルカルバモイル]-ブチレート(参考例4(i)) を使用して、実施例４(a)と同様に進め、得られた生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、メタノールとジクロロメタンとの混合物(1:9、v/v)で溶出して、(R)4-[2-カルボキシ-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチルカルバモイル]-酪酸を、白色粉末として得た。LC-MS：RT=2.43分(ELSによる100%全面積)；MS(ES+) 653 (MNa+)。
(e)  メチル(R)N-[2-メトキシカルボニル-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]-サクシナメート(参考例4(j)) を使用して、実施例４(a)と同様に進め、得られた生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、メタノールとジクロロメタンとの混合物(1:9、v/v)で溶出して、(R)N-[2-カルボキシ-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]-サクシンアミド酸を、無色ガム状物として得た。LC-MS：RT=2.44分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 639 (MNa+)。
【０３６２】
実施例５：(R/S)1-(4-[2-オキソ-2-[6-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル]-エチル]-フェニル)-3-o-トリル-ウレア
[4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸(310mg)およびジイソプロピルエチルアミン(310mg)、ジメチルホルムアミド(5ml)の溶液を、連続的にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(450mg)、次いで(R/S)4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-テトラヒドロピラン-2-オン(250mg、参考例5(c))で処理した。室温にて2時間放置した後、この混合物を、酢酸エチル(100ml)と希塩酸溶液(100ml)との間で分配させた。これら相を分離し、有機相を水洗し、乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルで溶出して、黄色のガム状物を得たこれを最小容積のエタノールに溶解し、次いでこの溶液をエーテルで処理し、黄色固体を得、これを濾過により集め、乾燥して、黄色固体として標記化合物(80mg)を得た。LC-MS：RT=3.74分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 520 (MNa+)。
【０３６３】
実施例６：(R)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-3-[(5-メチル-イソキサゾール-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸
メチル(R)3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-3-[(5-メチル-イソキサゾール-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオネート(310mg、参考例17)を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの混合物(1:3、v/v)に溶解し、得られた透明な溶液を室温にて2時間放置した。この溶液の蒸発により得られた残渣を、[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸(280mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(340mg)およびジイソプロピルエチルアミン(1ml)およびジメチルホルムアミド(30ml)の混合物に添加した。得られたこの混合物を、室温にて3時間撹拌し、次いで一夜放置した。この混合物を低容量まで蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチルと希塩酸溶液との間で分配させた。これら相を分離し、有機相を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、580mgの橙色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーに掛け、1:1酢酸エチル-ジクロロメタンで溶出することによる精製は、橙色の泡状物を与えた。この生成物をメタノール(20ml)に溶解し、この溶液を1.0M水酸化ナトリウム溶液で処理した。2時間還流した後、この混合物を低容量まで蒸発させ、得られた残渣を水で希釈した。希塩酸での酸性化により、ガム状の生成物が得られ、これを酢酸エチル溶液で抽出した。この溶液を乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の泡状物として、標記化合物(110mg)を得た。LC-MS：RT=2.94分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 648 (MNa+)。
【０３６４】
実施例７
(a)  (S)2-(2-クロロ-６-メチル-ベンゾイルアミノ)-3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオン酸
ジメチルホルムアミド中の、メチル(S)2-アミノ-3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオネート(200mg、参考例18)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(200mg)および2-クロロ-6-メチル安息香酸(90mg)からなる混合物を、ジイソプロピルエチルアミン(150mg)で処理し、得られた透明な溶液を、室温にて一夜放置した。この反応混合物を、酢酸エチル(50ml)と希塩酸溶液(50ml)との間で分配させた。得られた有機相を、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、かつ蒸発させた。得られた残渣を、シリカ上での薄層クロマトグラフィーにより、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物(1:9、v/v)を使用して調べた。その結果、ほぼ等しい強度の、極めて近接した2つのスポットを示した。この生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物(1:9、v/v)で溶出したところ、該画分の大部分は混合スポットを含んでいたが、各純粋な成分を含む別の画分も得られた。約１時間を越えて溶液状態に維持した場合、各純粋な成分は、該2つの成分の同等な混合物に戻ったが、このことはこれら2つのスポットが、安定な回転異性体であることを示唆している。従って、これら両スポットの何れかまたは両者を含む全ての画分を併合し、蒸発させて、無色のオイル(160mg)を得た。この物質をメタノール(10ml)に溶解し、水酸化リチウム溶液(4ml、1M)で処理した。室温にて30分間放置した後、この混合物を低容量まで蒸発させ、得られた残渣を水(10ml)に溶解した。希塩酸での酸性化により、白色沈殿が得られ、これを濾過により集め、水洗し、次いで乾燥して、白色固体として標記化合物(105mg)を得た。LC-MS：(2種の安定な回転異性体の混合物であることを示す)：回転異性体1, RT=2.79分(ELSによれば全面積の57%)；MS(ES+) 567, 569 (MNa+);回転異性体2, RT=3.96分(ELSによれば全面積の43%)；MS(ES+) 567, 569 (MNa+)。
【０３６５】
(b)  テトラヒドロ-ピラン-４-カルボン酸を使用して、実施例７(a)と同様に操作して、(S) 3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-2-[(テトラヒドロ-ピラン-４-カルボニル)-アミノ]-プロピオン酸を、白色粉末として得た。LC-MS：(2種の安定な回転異性体の混合物であることを示す)：回転異性体1, RT=2.47分(ELSによれば全面積の52%)；MS(ES+) 527および529 (MNa+);回転異性体2, RT=2.66分(ELSによれば全面積の48%)；MS(ES+) 527および529 (MNa+)。
実施例8：(S)2-(2,6-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオン酸
メチル(S)2-アミノ-3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオネート(180mg、参考例18)のジクロロメタン(10ml)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(150mg)、次いで2,6-ジクロロベンゾイルクロリド(130mg)で処理した。室温にて一夜放置した後、この混合物を酢酸エチル(50ml)と希塩酸溶液(50ml)との間で分配させた。この有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、かつ蒸発させた。得られた残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物(1:9、v/v)で溶出して、無色オイル(160mg)を得た。この物質をメタノール(10ml)、次いで水酸化リチウム溶液(4ml、1M)で処理した。室温にて1時間放置した後、この混合物を低容量まで蒸発させ、得られた残渣を水(10ml)に溶解した。この溶液を、希塩酸の添加により酸性にした。得られた白色沈殿を濾過し、次いで水洗し、更に乾燥して、白色固体として標記化合物(120mg)を得た。LC-MS：(安定な回転異性体混合物であることを示す)：回転異性体1, RT=2.79分(ELSによれば全面積の48%)；MS(ES+) 587および599 (MNa+);回転異性体2, RT=3.74分(ELSによれば全面積の10)；MS(ES+) 587および589 (MNa+);回転異性体3, RT=3.96分(ELSによれば全面積の46%)；MS(ES+) 587および599 (MNa+)。
【０３６６】
実施例９：(R/S)3-[1-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-酪酸
工程1：ブロモ-ウォン樹脂(1g、公称投入量1mM/g、Novabiochem)を、ジメチルホルムアミド(15ml)に懸濁し、継続的に6-(2-カルボキシ-1-メチル-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(880mg、参考例28)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液、ジイソプロピルエチルアミン(0.35ml)およびヨウ化セシウム(270mg)で処理した。この混合物を時々振とうしつつ室温にて一夜放置した。この樹脂を排出し、次いで(i) ジメチルホルムアミドで5回、(ii) 水で3回、(iii) ジメチルホルムアミドで3回、(iv) メタノールで3回、(v) ジクロロメタンで4回および(vi) エーテルで2回洗浄し、次いで乾燥した。
工程2：次に、工程1からの樹脂をピペリジンとジメチルホルムアミドとの混合物(20ml、1:4、v/v)中に懸濁し、この混合物を時々振とうしつつ約2時間、室温に維持した。この樹脂を排出し、次いで(i) ジメチルホルムアミドで5回、(ii) メタノールで3回、(iii) ジメチルホルムアミドで4回、および(vi) エーテルで2回洗浄し、次いで乾燥した。
【０３６７】
工程３：次いで工程２からの樹脂を、ジメチルホルムアミド(15ml)に懸濁し、順次O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(570mg)、[4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-酢酸(490mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.52ml)で処理し、室温にて時々振とうしつつ一夜放置した。この樹脂を排出し、次いで(i) ジメチルホルムアミドで5回、(ii) メタノールで3回、(iii) ジメチルホルムアミドで4回、および(vi) エーテルで2回洗浄し、次いで乾燥した。
工程4：工程3からの樹脂を、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物(約10ml、1:1、v/v)で処理し、この混合物を約1時間、時々振とうしつつ室温に維持した。この樹脂を排出し、トリフルオロ酢酸とジクロロメタンとの混合物(約1ml、1:1、v/v)で洗浄した。併合した濾液を蒸発させ、残留する褐色のオイルを、エーテル、次いでジクロロメタンで洗浄し、次に塩酸の添加により酸性にした。沈殿した生成物を、ジクロロメタンで4回抽出した。併合した抽出物を乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残渣をエーテルで圧潰し、クリーム状の固体として標記化合物(120mg)を得た。LC-MS：RT=3.16分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 550 (MNa+)。
実施例10：(S)2-アセチルアミノ-3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオン酸
メチル(S)2-アセチルアミノ-3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(220mg、参考例4(l))のジオキサン(3ml)溶液を、水酸化リチウム水和物(50mg)の水(1ml)溶液で処理した。この混合物を、室温にて3時間撹拌し、次いで水(5ml)で処理し、更に(氷冷しつつ)希塩酸の添加によりpH1-2の酸性にした。得られた沈殿を、酢酸エチルで3回抽出し、併合した抽出液を水および塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この残渣を酢酸エチルから再結晶して、白色粉末として標記化合物(21mg)を得た。LC-MS：RT=2.77分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 581 (MNa+)。
【０３６８】
実施例11：(R/S) 3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-酪酸、Na塩
(R/S) 3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-酪酸(2.1g)のメタノール(約150ml)溶液を、正確に1当量の0.1M水酸化ナトリウム溶液で処理した。該メタノールを蒸発させ、得られた残渣を水(約120ml)で希釈し、かつ凍結乾燥した。この凍結乾燥物をエーテルで圧潰し、次いで不溶分をエーテルで、次にペンタンで洗浄し、更に乾燥して、灰色の自由流動性粉末として、標記化合物(1.9g)を得た。MS(ES+) 552 (MH+)。[元素分析：C, 60.01; H, 6.13; N, 7.28; H2O, 8.25%: C29H30N3NaO5・0.3H2Oについて計算: C, 60.25; H, 6.20; N, 7.27; H2O, 9.3%]。
実施例12
(a)  (S)2-(2,6-ジクロロ-ベンゾイルアミノ)-3-[1-[(2-o-トリルアミノ-ベンゾキサゾール-6-イル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオン酸
メチル(S)2-(N-boc-アミノ)-3-[1-[(2-o-トリルアミノ-ベンゾキサゾール-6-イル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオネート(200mg、参考例4(m))を、トリフルオロ酢酸(3ml)で処理し、得られた溶液を室温にて15分間放置し、次いで蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)、次いで2,6-ジクロロベンゾイルクロリド(140mg)で処理した。室温にて一夜放置した後、この混合物を低容量まで蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル(50ml)と希塩酸との間で分配させた。得られた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、かつ蒸発させた。得られた残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物(15:85、v/v)で溶出した。得られた無色のガムを、メタノール(10ml)、次いで水酸化リチウム溶液(2ml、1M)で処理した。室温にて2時間放置した後、この混合物を低容量まで蒸発させ、得られた残渣を、水(10ml)で処理し、この混合物を希塩酸の添加により酸性にした。得られた白色沈殿を濾別し、次いで水洗し、乾燥して、白色粉末として標記化合物(90mg)を得た。LC-MS：RT=2.97分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 657および659 (MH+)、679および681 (MNa+)。
【０３６９】
(b)  メチル(S)3-[1-(2-クロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-2-(N-boc-アミノ-プロピオネート(参考例4(n))および2-クロロ-6-メチルベンゾイルクロリドを使用して、実施例12(a)と同様に操作して、(S)3-[1-(2-クロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-2-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸を、白色粉末として調製した。LC-MS：RT=2.76分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 533および535 (MNa+)。
(c)  メチル(S)3-[1-[(4-アセトキシ-3-クロロ-フェニル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-2-(N-boc-アミノ)-プロピオネート(参考例4(o))および2-クロロ-6-メチルベンゾイルクロリドを使用して、実施例12(a)と同様に操作して、(S)3-[1-[(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-2-(2-クロロ-6-メチル-ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸を調製した。LC-MS：RT=2.67分(ELSによれば全面積の100%)；MS(ES+) 563および565 (MNa+)。
参考例1：エチル3-[1-(2-[3-メトキシ-4-[(2-トルイジノカルボニル)-アミノ]-フェニル]-アセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル]-プロピオネート
アルゴン雰囲気下で、20℃にて撹拌した、3-メトキシ-4-[3-(2-メチルフェニル)ウレイド]フェニル酢酸(0.232g、国際特許出願公開No.WO96/22966の実施例52Bに記載されたように調製した)の無水テトラヒドロフラン(5ml)溶液を、粉末化した分子篩4Å(2g)、エチル3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)プロピオネート(0.115g、参考例2)、トリエチルアミン(0.275ml)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.223g)および4-ジメチルアミノピリジン(6ml)で処理した。20℃にて1時間撹拌した後、この反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。この濾液を減圧下(2.7kPa)で40℃にて蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル(25ml)で処理した。得られたこの溶液を、飽和塩化アンモニウム水性溶液(5ml)で2回、次に水(5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下(2.7kPa)で40℃にて蒸発させた。得られた白色の泡状固体(0.457g)を、シリカ(0.040-0.063mm)上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物(9:1のもの250ml、次いで7:3のもの500ml、更に4:6のもの1000ml(v/v))で溶出して、白色の泡状固体として標記化合物(0.244g)を得た。
【０３７０】
参考例２：エチル3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリニル)プロピオネート
塩酸(3ml、0.1N)中のエチル3-(6-キノリニル)プロピオネート(0.3g、参考例3)および炭素粉末中の5%ロジウム(33mg)を含む撹拌された混合物を、22cm3容量のステンレススチール製耐圧反応器内で、水素圧5MPa(50バール)にて、水素添加した。25℃で4時間撹拌した後、炭素粉末中の5%ロジウム(33mg)の追加部分30mgを添加し、この水添を圧力5MPa(50バール)にて25℃にて1時間継続した。この反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、該フィルターパッドを塩酸(3ml、0.1N)、次いで酢酸エチル(25ml)で洗浄した。これらの併合した濾液と洗液とを併合し、その水性相を有機相からデカンテーションした。該水性相を酢酸エチル(25ml)で2回抽出し、これらを上記の有機相と併合した。この併合した溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下(2.kPa)で40℃にて蒸発させ、褐色オイルとして標記化合物(0.121g)を得た。
参考例3：エチル3-(6-キノリニル)プロピオネート
以下に説明する電気化学装置に、順次ジメチルホルムアミド(45ml)、ピリジン(5ml)、テトラブチルアンモニウムブロミド(250mg)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(18.8mg)および1,2-ジブロモエタン(0.15ml)を導入した。この溶液に、約10分間アルゴンを吹き込むことにより、該溶液から酸素を除去した。125mAなる定電流にて、30分間予備電解を実施した後、該撹拌された混合物を、ニッケルブロミド3水和物(341mg)、6-ブロモキノリン(2.6g)、およびエチルアクリレート(3.12g)で処理した。完全に溶解するまで、撹拌を続けた。該反応媒体を60℃に加熱し、次いで250mAなる定電流を使用し、かつ温度を60℃に維持しつつ電解を実施した。3時間経過しかつ2810クーロン(即ち、6-ブロモキノリン1モル当たり2.33ファラデー)なる電流量に達した後、この電解を停止した。この電解処理された溶液+該電気化学装置および電極のジメチルホルムアミド洗液(20ml)を、水(20ml)で処理し、次いでヘプタン(70ml)、酢酸エチル(50ml)およびジエチルエーテル(50ml)で3回抽出した。併合した抽出液を、減圧下(2.7kPa)で40℃にて蒸発させた。残留黄色オイル(2.78g)を、シリカ上でのプレッシャーカラムクロマトグラフィー(径40mmのカラム、100gのシリカ60メルク(Merck) (0.040-0.063mm))に掛け、僅かなアルゴン加圧(約30kPa)下で、シクロヘキサン、酢酸エチルおよび2-プロパノール(90:8:2次いで85/12/3;v/v/v)の混合物で溶出させ、黄色がかったオイルとして標記化合物(1.92g)を得た。
【０３７１】
該電気化学装置は、該反応媒体を含み、かつ径10mmの軟質鉄製バー(消耗型アノード)が挿入されている円筒体(容量50ml)および該アノードの周りに同心状に設けられた、円筒状ニッケル発泡体グリッド(径30mm、高さ42.5mm、表面連結約40ml)；5個のねじ込み式出力部を備えたガラスリッド；該アノードの電気接触のための中央出力部；カソード、温度計、アルゴン供給用の管系および水を含む冷却剤用の4個の周辺出力部から構成されている。この電解装置の該2つの部分は、60mmの内径を持つ平坦なグラインディング(grinding)の介在により結合され、密封性が保証されている。該反応媒体は、該電解中の溶液を介して継続的にアルゴンを吹き込むことにより、不活性雰囲気下に維持されている。該電極は安定化された電源またはインテンシオスタット(intentiostat)に接続されている。更に、アノード回路において、電流積分器が直列につながれている。該反応媒体は、テフロン(TeflonR)で被覆された磁気棒によって撹拌される。該電気化学装置の本体は、該反応に必要な温度にある、オイルバスに浸漬することができる。
参考例４
(a)  エチル(R/S)3-(1-[(3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル)-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ブチレート
ジメチルホルムアミド(約４0ml)中の、[3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸(2.9g)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(3.７g)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(10ml)で処理し、約30秒後に、ジメチルホルムアミド(約10ml)中の、(R/S)エチル3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ブチレート(約2.5g、参考例5(a))の溶液で処理した。得られた透明な暗褐色の溶液を、室温にて1時間維持し、次いで低容量まで蒸発させた。得られた残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配させ、その有機相を希塩酸、次いで水性重炭酸ナトリウム溶液、更に塩水で洗浄し、次に乾燥し、蒸発させた。残留する褐色のガム状物を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとガソリンとの混合物(3:2〜3:1、v/v)で溶出して、淡黄色のアモルファス泡状物として標記化合物(2.8g)を得た。MS(ES+) 552 (MNa+)。
【０３７２】
(b)   [4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸と、(R/S)エチル3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ブチレートとをカップリングした以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-(1-[(４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル)-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ブチレートを、灰色の固体として調製した。MS(ES+) 500 (MH+); 522 (MNa+); MS(ES-) 498 (M-)。
(c)   [3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸と、ジメチル2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル)-ペンタンジオエート(参考例9) とをカップリングした以外、参考例４(a)と同様に操作して、ジメチル3-(1-[(3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル)-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタンジオエートを灰色の泡状物として得た。MS(ES+) 574 (MH+); 596 (MNa+)。
(d)   [4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸と、ジメチル2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル)-ペンタンジオエート(参考例9)とをカップリングした以外、参考例４(a)と同様に操作して、白色の泡状物として、ジメチル3-(1-[(4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル)-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタンジオエートを得た。MS(ES+) 566 (MNa+); MS(ES-) 542 (M-)。
(e)   [3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸と、エチル(R/S)3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレート(参考例5(b))とをカップリングした以外、参考例４(a)と同様に操作して、黄色のガムとして、をエチル(R/S)3-(1-[(3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレートを得た。MS(ES+) 544 (MH+); 566 (MNa+); MS(ES-) 542 (M-)。
(f)   [4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸と、エチル(R/S)3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレート(参考例5(b))とをカップリングした以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-(1-[(4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレートを得た。
【０３７３】
(g)  (2-o-トリルアミノ-ベンゾキサゾール-6-イル)-酢酸と、エチル(R/S)3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレート(参考例5(b))とをカップリングした以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-[1-[(2-o-トリルアミノ-ベンゾキサゾール-6-イル)-アセチル]- 1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-ブチレートを得た。
(h)   [3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸と、ジメチル3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ペンタンジオエート(参考例9(b))とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとガソリンとの混合物(3:1、v/v)で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、ジメチル3-(1-[(3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ペンタンジオエートを、灰色の泡状物として得た。MS(ES+) 588 (MH+); 610 (MNa+); MS(ES-) 586 (M-)。(i) [3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸と、メチル(R)4-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-2-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-ブチレート(参考例13(a))とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、メタノールとジクロロメタンとの混合物(1:19、v/v) で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、メチル(R)4-[2-メトキシカルボニル-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチルカルバモイル]-ブチレートを、淡い橙色の泡状物として得た。MS(ES+) 659 (MH+); 681 (MNa+); MS(ES-) 658 (M-)。
(j)   [3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸と、(R)N-[2-メトキシカルボニル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]-サクシナメート(参考例13(b))とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、メタノールとジクロロメタンとの混合物(1:19、v/v) で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、メチル(R)N-[2-メトキシカルボニル-1-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]-サクシナメートを、淡い橙色の泡状物として得た。MS(ES+) 667 (MNa+)。
【０３７４】
(k)   エチル(R/S)3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレート(参考例5(b))と、(1-boc-2-o-トリルアミノ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-酢酸(参考例22)とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物(3:7、v/v)で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-[1-[(2-o-トリルアミノ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-酪酸を得た。
(l)   [3-メトキシ-４-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-酢酸と、(S)メチル2-アセチルアミノ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(参考例19(b))とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、メタノールとジクロロメタンとの混合物(1:19、v/v)で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、メチル(S) 2-アセチルアミノ-3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]- 1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネートを、灰色の泡状物として得た。MS(ES+) 537 (MH+); MS(ES-) 572 (M-)。
(m)  (2-o-トリルアミノ-ベンゾキサゾール-6-イル)-酢酸と、(S)メチル2-(N-boc-アミノ)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(参考例19)とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物(1:9、v/v)で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、(S)メチル2-(N-boc-アミノ)-3-[1-[(2-o-トリルアミノ-ベンゾキサゾール-6-イル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオネートを、無色ガムとして得た。
【０３７５】
(n)  2-クロロ安息香酸と、メチル(S)2-(N-boc-アミノ)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(参考例19)とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物(15:85、v/v)で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、メチル(S)3-[1-(2-クロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-2-(N-boc-アミノ)-プロピオネートを、無色オイルとして得た。
(o)  (4-アセトキシ-3-クロロ-フェニル)-酢酸と、メチル(S)2-(N-boc-アミノ)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(参考例19)とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物(15:85、v/v)で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、(S)メチル3-[1-[(4-アセトキシ-3-クロロ-フェニル)-アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-2-(N-boc-アミノ)- プロピオネートを、無色オイルとして得た。
(p)  3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル酢酸と、エチル(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタノエート(参考例24(a))とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとペンタンとの混合物(11:9、v/v)で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタノエートを、泡状物として得た。
【０３７６】
(q)  4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル酢酸と、エチル(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタノエート(参考例24(a))とをカップリングした以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-[-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-ヘプタノエートを、白色固体として得た。MS(ES+) 606 (MNa+)。
(r)   3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル酢酸と、エチル(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタノエート(参考例24(b))とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタンとメタノールとの混合物(99:1、v/v)で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタノエートを、ガラス状物として得た。
(s)   4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル酢酸と、エチル(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタノエート(参考例24(b))とをカップリングした以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-[-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-ペンタノエートを、白色固体として得た。MS(ES+) 578 (MNa+)。
【０３７７】
(t)  3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル酢酸と、エチル(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-プロピオネート(参考例24(c))とをカップリングし、その生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、ペンタンと酢酸エチルとの混合物(1:1、v/v)で溶出した以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-(1-[[3-メトキシ-4-(3-o-トリル-ウレイド)-フェニル]-アセチル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-プロピオネートを、泡状物として得た。
(u)   4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル酢酸と、エチル(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニル-プロピオネート(参考例24(c))とをカップリングした以外、参考例４(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-[-([4-[(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-アミノ]-3-メトキシ-フェニル]-アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-3-フェニルプロピオネートを、灰色固体として得た。MS(ES+) 626 (MNa+)。
参考例5
(a)  エチル(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ブチレート
氷浴中で冷却された、(R/S)エチル3-(1-boc-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ブチレート(3.1g、参考例6)をジクロロメタン(30ml)に溶解した溶液を、トリフルオロ酢酸(30ml)で処理した。約30分後に、この混合物を蒸発させ、痕跡のトリフルオロ酢酸を、トルエンで追い出すことにより除去(2回)し、暗色の粘ちょうなガムとして標記化合物を得たが、これを更に精製することなしに即座に使用した。
【０３７８】
(b)  エチル(R/S)3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレート(参考例11)を使用する以外は、参考例4(a)と同様に操作して、エチル(R/S)3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレートを得た。
(c)  (R/S)４-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-テトラヒドロピラン-2-オン(参考例16)を使用し、かつ該反応を室温にて実施した以外は、参考例4(a)と同様に操作して、(R/S)４-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-テトラヒドロピラン-2-オンを、褐色固体として調製した。
参考例6：(R/S)エチル3-(1-boc-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ブチレート
エタノール(約200ml)中の、エチル3-(1-boc-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-クロトネート(11.4g、参考例7)および蟻酸アンモニウム(約30g)を含む混合物を、オイルバス中で60℃に加温した。パラジウム活性炭素(10％、約1g)を、窒素雰囲気下で一度に添加したところ、直ちに発泡が開始した。この混合物を約60℃にて約1時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、セライトを介して濾過した。得られた濾液を蒸発させ、得られた残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配させた。得られた有機相を水洗し、乾燥し、次いで蒸発させることにより、無色の移動性オイルとして標記化合物(11.1g)を得た。
【０３７９】
参考例７
(a)  エチル3-(1-boc-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-クロトネート
ジメチルホルムアミド(60ml)中の、1-boc-5-ブロモインドリン(15.0g、参考例8)、エチルクロトネート(8.6g)、パラジウムアセテート(480mg)、トリス(o-トリル)ホスフィンおよびトリエチルアミン(10ml)を含む混合物を、約100℃にて、約4時間、アルゴン雰囲気下で、密封容器内で撹拌した。室温まで冷却した後、暗色の全体を塩酸(約1L、1M)中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。併合した抽出液を水性重炭酸ナトリウム溶液で、次に塩水で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させた。残留する淡黄色のオイルを、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとガソリンとの混合物(5:95、v/v)でまず溶出して、溶出性の高い不純物を除去し、次いで酢酸エチルとガソリンとの混合物(1:9、v/v)で溶出して、無色の移動性オイルとして標記化合物(11.4g)を得た。
(b)  メチルアクリレートを使用し、かつ該反応を80℃にて実施したこと以外、参考例7(a)と同様に操作して、淡黄色固体として、メチル3-(1-boc-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アクリレートを調製した。MS(ES+) 629 (MNa+)。
(c)   1-boc-6-インド-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(参考例12) を使用したこと以外、参考例7(a)と同様に操作して、淡黄色固体として、エチル3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-クロトネートを調製した。
(d)   1-boc-6-インド-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(参考例12) メチルアクリレートを使用し、かつ該反応を80℃にて実施したこと以外、参考例7(a)と同様に操作して、淡黄色粉末として、メチル3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-アクリレートを調製した。
【０３８０】
参考例８：1-boc-5-ブロモインドリン
5-ブロモインドリン(10g)を、30-40℃にて、溶融Boc-無水物(11.6g)に、一度に添加した。即座の発泡に伴って、固形ケーキが形成され、これをペンタンで圧潰し、白色粉末として標記化合物(15g)を得た。
参考例9
(a)  ジメチル2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルメチル)-ペンタンジオエート
ジメチル3-(1-boc-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシカルボニル-ペンタンジオエート(530mg、参考例10(a))と、濃塩酸(20ml)との混合物を、還流温度にて一夜放置し、次いで蒸発させた。残留する透明な泡状物(370mg)を、メタノール(20ml)、次に濃硫酸(10滴)で処理した。得られた溶液を、還流温度にて、2時間撹拌し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。これら相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。併合した有機相と抽出相とを、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとガソリンとの混合物(1:1、v/v)で溶出して、透明なオイルとして標記化合物(150mg)を得た。MS(ES+) 278 (MH+)。
(b)  エチル3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-2-エトキシカルボニル-ペンタンジオエート(参考例10(b))を使用する以外、参考例9(a)と同様に操作して、無色オイルとして、ジメチル3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ペンタンジオエートを調製した。MS(ES+) 292 (MH+)、314 (MNa+)。
【０３８１】
参考例10
(a) ジメチル3-(1-boc-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-2-メトキシカルボニル-ペンタンジオエート
撹拌された、ナトリウム(156mg)のメタノール溶液(15ml)を、ジメチルマロネート(0.8ml)で処理し、15分間撹拌した後、この混合物を、メチル3-(1-boc-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アクリレート(1.0g、参考例7(b))のテトラヒドロフラン(15ml)溶液で処理した。この混合物を還流温度にて3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水(2ml)で処理し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチルと水との間で分配させた。これら相を分離し、水性相を新鮮な酢酸エチルで抽出した。併合した有機相と抽出相とを、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとガソリンとの混合物(15:85、v/v)で溶出して、透明なオイルとして標記化合物(530mg)を得た。MS(ES+) 458 (MNa+)、MS(ES-) 434 (M-)。
(b)  メチル3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-アクリレート(参考例7(d))を使用する以外、参考例10(a)と同様に操作して、エチル3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-2-エトキシカルボニル-ペンタンジオエートを調製した。MS(ES+) 514 (MNa+)、MS(ES-) 490 (M-)。
【０３８２】
参考例11
(a)  エチル(R/S) 3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-ブチレート
エタノール(250ml)中の、エチル3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-クロトネート(9g、参考例7(c))および5%パラジウム-活性炭素(2.5g)を含む混合物を、室温および圧力にて一夜水素添加した。セライトを介して濾過することにより使用済みの触媒を除去し、濾液を蒸発させて無色オイルとして、標記化合物(9.1g)を得た。
(b)  EおよびZエチル3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプト-2-エノエート(参考例26(a))を使用し、かつ0.2MPa(2バール)なる水素圧下で、4.5時間水素添加を行った点を除き、参考例11(a)と同様に操作して、エチル(R/S) 3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタノエートを、白色固体として調製した。
(c)   EおよびZエチル3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペント-2-エノエート(参考例26(b))を使用し、かつ0.2MPa(2バール)なる水素圧下で、100分間水素添加を行った点を除き、参考例11(a)と同様に操作して、エチル(R/S) 3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタノエートを、白色固体として調製した。
(d)   EおよびZエチル3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-シンナメート(参考例26(c))を使用し、かつ0.2MPa(2バール)なる水素圧下で、120分間水素添加を行った点を除き、参考例11(a)と同様に操作して、エチル(R/S) 3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニルプロピオネートを、白色固体として調製した。
【０３８３】
参考例12：1-boc-6-インド-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
酢酸(30ml)に溶解したヨウ素モノクロリド(16.2g)の溶液を、酢酸(125ml)に溶解した1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(12.6ml)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で、室温にて添加した。更に1時間室温にて撹拌した後、得られた暗色の混合物を、水(約500ml)に注ぎ、固形炭酸カリウムの注意深い添加により、この混合物を塩基性にした。得られた水性相を、t-ブチルメチルエーテルで抽出し、この抽出液を順次水性チオ硫酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させた。残留する褐色のガム(22g)を、テトラヒドロフラン(250ml)中のboc無水物(44g)で処理した。この混合物を還流温度にて一夜撹拌し、次いで蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチルと希塩酸との間で分配させた。得られた有機相を塩水で洗浄し、次いで乾燥し、かつ蒸発させた。該残渣をヘプタンから再結晶し、淡黄色粉末として標記化合物(15g)を得た。
【０３８４】
参考例13
(a)  メチル(R)4-[1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-2-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル]-ブチレート
メチル(R)3-アミノ-3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(1.7g、参考例14)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、撹拌した溶液を、無水グルタル酸で処理した。4時間撹拌した後、この混合物を蒸発乾固し、得られた残渣をメタノール(40ml)に溶解し、濃硫酸(20滴)で処理した。この溶液を、還流温度にて3時間撹拌し、次いで室温にて一夜放置した。固形重炭酸ナトリウム(10g)を添加した後、この混合物を蒸発乾固し、得られた残渣を、酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させた。得られた水性相を新たな酢酸エチルで抽出した。併合した有機相と抽出相とを、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルで溶出して、黄色オイルとして標記化合物(1.6g)を得た。MS(ES+) 363 (MH+)、385 (MNa+)；MS(ES-) 361 (M-)。
(b)  琥珀酸無水物を使用した以外、参考例13(a)と同様に処理して、(R)N-[2-メトキシカルボニル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-エチル]-サクシナメートを、無色オイルとして得た。MS(ES+) 371 (MNa+)。
【０３８５】
参考例14： (R)メチル3-アミノ-3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート
メチル3-(R)-[ベンジル-((S)-1-フェニル-エチル)-アミノ]-3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(6.5g、参考例15)を、エタノール(100ml)に溶解した溶液を、20%水酸化パラジウム-活性炭素(1.0g)、酢酸(3.6ml)および水(10ml)で処理し、得られた混合物を室温にて一夜水素添加した。セライとを介する濾過により、該使用済みの触媒を除去し、得られた濾液を低容量にまで蒸発させた。残渣をエーテルにとり、この溶液を水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、得られた相を分離した。該水性相を新鮮なエーテルで2回抽出し、併合したエーテル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、メタノールとジクロロメタンとの混合物(1:9、v/v)で溶出して、透明なオイルとして標記化合物(1.7g)を得、これは放置すると徐々に結晶化した。MS(ES+) 335 (MH+)、357 (MNa+)、669 (2MH+)。
【０３８６】
参考例15：メチル3-(R)-[ベンジル-((S)-1-フェニル-エチル)-アミノ]-3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート
(S)-N-ベンジル-α-メチルベンジルアミン(2.6ml)を無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、-70℃に冷却し、かつ窒素雰囲気下にある溶液を、約５分間に渡る、ブチルリチウムをヘキサンに溶解した溶液(5ml、2.5M)の滴添により処理し、赤色の溶液を得た。-70℃にて更に40分間撹拌した後、この混合物を、約10分間に渡る、メチル3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-アクリレート(2.0g、参考例7(d))のテトラヒドロフラン(20ml)溶液の滴添により処理した。撹拌を低温にて更に20分間継続し、次いでこの反応混合物を室温まで加温した。この混合物を、エーテルと水との間で分配させ、生成する相を分離し、得られた有機相を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。得られた残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとガソリンとの混合物(初め1:9次に15:85、v/v)で溶出して、標記化合物(1.5g)を粘性の高い無色のオイルとして得た。
【０３８７】
参考例16：(R/S)4-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-テトラヒドロ-ピラン-2-オン
1-boc-6-インド-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(2.0g、参考例12)、5,6-ジヒドロ-ピラン-2-オン(1.1g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびトリエチルアミン(2.2g)を、ジメチルホルムアミド(5ml)に分散させた混合物を、一夜窒素雰囲気下で、約95℃にて密閉した容器内で撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルと希塩酸との間で分配させ、得られた相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、かつ蒸発させた。該残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物(2:3、v/v)で溶出して、標記化合物(1.2g)を褐色のオイルとして得た。
参考例17：メチル(R)3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-3-[(5-メチル-イソキサゾール-3-カルボニル)-アミノ]-プロピオネート
5-メチル-イソキサゾール-3-カルボン酸(65mg)のジメチルホルムアミド(30ml)溶液を、順次O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(190mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1ml)およびメチル(R)3-アミノ-3-(1-boc-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(200mg、参考例14)で処理した。室温にて一夜放置した後、この混合物を低容量まで蒸発させ、残渣を酢酸エチルと希塩酸との間で分配させた。得られた相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、橙色のガムとして標記化合物(310mg)を得た。
【０３８８】
参考例18：メチル(S)2-アミノ-3-[1-(2,6-ジクロロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-プロピオネート
メチル(S)2-(N-boc-アミノ)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート(500mg、参考例19(a))のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を、順次トリエチルアミン(360mg)および2,6-ジクロロベンゾイルクロリド(380mg)で処理した。この混合物を40℃にて2時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100ml)と希塩酸(100ml)との間で分配させた。得られた有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解し、得られる透明な溶液を室温にて30分間放置し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチルと希塩酸との間で分配させた。該有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、かつ蒸発させ、無色オイルとして標記化合物(200mg)を得た。
参考例19
(a)   (S)メチル2-(N-boc-アミノ)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネート
60℃に維持した、メチル(S)2-(N-boc-アミノ)-3-キノリン-6-イル-プロピオネート(3.8g、参考例20(a))のエタノール(100ml)溶液を、蟻酸アンモニウム(10g)および10％パラジウム-活性炭素(500mg)で処理した。60℃にて撹拌した後、更に蟻酸アンモニウム(約5g)およびパラジウム-活性炭素(約250mg)を添加し、これを30分間隔で更に2時間繰り返したが、この時点でTLC分析はこの反応が完了していることを示した。室温まで冷却した後、この混合物を、セライトを介して濾過して、該使用済みの触媒を除去し、得られた濾液を蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル(200ml)と重炭酸ナトリウム溶液(200ml)との間で分配させた。該有機層を乾燥し、かつ蒸発させて、無色オイルとして標記化合物(3.8g)を得たが、これは放置により徐々に結晶化した。
【０３８９】
(b)  メチル(S)2-(アセチルアミノ)-3-キノリン-6-イルプロピオネート(参考例20(b))を使用し、かつ該反応を還流温度にて2時間行った点を除き、参考例19(a)と同様に操作して、メチル(S)2-アセチルアミノ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-プロピオネートを、無色オイルとして得た。MS(ES+) 277 (MH+)、299 (MNa+)。
参考例20
(a)  メチル(S)2-(N-boc-アミノ)-3-キノリン-6-イル-プロピオネート
テトラヒドロフラン(30ml)中の、メチル(S)2-アミノ-3-キノリン-6-イル-プロピオネート(3.0g、参考例21)およびboc-無水物(3.2g)を含む混合物を、還流温度にて30分間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、得られた残渣をペンタンで圧潰し、標記化合物(3.8g)を白色粉末として得た。
(b)  酢酸無水物を使用した点を除き、参考例20(a)と同様に操作して、メチル(S)2-(アセチル-アミノ)-3-キノリン-6-イル-プロピオネートを無色オイルとして得たが、これは放置すると徐々に結晶化した。MS(ES+) 273 (MH+)、MS(ES-) 271 (M-)。
【０３９０】
参考例21：メチル(S)2-アミノ-3-キノリン-6-イル-プロピオネート
ブチルリチウムのヘキサン溶液(13.4ml、2.5M)を、撹拌された(R)2,5-ジヒドロ-3,6-ジメトキシ-2-イソプロピルピラジン(5.2g)の無水テトラヒドロフラン(80ml)溶液に、窒素雰囲気下で、-78℃にて滴添した。-78℃にて10分間撹拌した後、この溶液を、6-(クロロメチル)-キノリン(5.0g、Mahiou等, J. Org. Chem. 1990, 55(14): 4466-9に記載された手順に従って調製した)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液で処理した。得られた暗色の橙色混合物を、-78℃にて2時間撹拌した。この冷却反応混合物を、酢酸エチル(200ml)と塩水(200ml)との混合物に注いだ。得られた有機相を乾燥し、次いで蒸発させた。この残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルとジクロロメタンとの混合物(1:1、v/v)で溶出して、無色オイル(6g)を得た。この物質を塩酸(250ml、0.25M)で処理し、得られた溶液を室温にて1時間放置し、次いで蒸発させた。この残渣を水(30ml)で処理し、得られた溶液を濃厚アンモニア(50ml)の添加により塩基性にした。この混合物を、ジクロロメタン(100ml)で3回抽出した。併合した抽出液を、乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残渣をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、酢酸エチルの混合物で溶出して、溶出性の高い不純物を除去し、次いでメタノールと酢酸エチルとの混合物(1:1、v/v)で溶出して、無色ガムとして、標記化合物(3.0g)を得た。
【０３９１】
参考例22：(1-boc-2-o-トリルアミノ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-酢酸
エチル(R/S)(2-o-トリルアミノ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-アセテート(1.6g、参考例23)をエタノール(30ml)に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液(5ml、1M)で処理した。40℃にて2時間撹拌した後、この混合物を蒸発させた。得られた残渣を、希酢酸(50ml)とジクロロメタン(50ml)との間で分配させ、得られた白色の沈殿(650mg)を、アセトニトリル(30ml)に溶解し、次いでこの溶液をboc-無水物(580mg)およびジメチルアミノピリジン(10mg)で処理した。室温にて一夜放置した後、この混合物を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルと希酢酸との間で分配させた。得られた有機相を乾燥し、次いで蒸発させた。この残渣をメタノール(2ml)に溶解し、この溶液をエーテルで処理した。得られた沈殿を濾過によって集め、白色粉末として、標記化合物(500mg)を得た。
参考例23：エチル(R/S)(2-o-トリルアミノ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-アセテート
エチル(3,4-ジアミノフェニル)-アセテート(4.1g)のエタノール(50ml)溶液を、o-トリルイソチオシアネート(3.1g)で処理した。室温にて一夜放置した後、この透明な溶液を蒸発させて、黄色ガムを得、これをエタノール(70ml)で処理した。得られた溶液を、ジイソプロピルカルボジイミド(5.3g)で処理し、この混合物を55℃にて4時間撹拌した後、蒸発させた。得られた残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、先ずエーテルで溶出し、次いでメタノールとエーテルとの混合物(1:9、v/v)で溶出して、淡黄色ガムとして、標記化合物(4.1g)を得た。
【０３９２】
参考例24
(a)  エチル(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタノエート
(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタン酸塩酸塩(4.13g、参考例25(a))の、濃硫酸(1.4ml)を含む無水エタノール(100ml)溶液を、6時間撹拌し、次いで一夜室温にて放置した。この混合物を低容量まで濃縮し、得られた残渣を、酢酸エチル(200ml)と飽和重炭酸ナトリウム水性溶液(200ml)との間で分配させた。得られた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水性溶液(50ml)で洗浄した。該水性相を、更に酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーに掛け、ペンタンと酢酸エチルとの混合物(2:1、v/v)で溶出して、淡黄色オイルとして、標記化合物(2.88g)を得た。
(b)   (R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタン酸塩酸塩(参考例25(b))を使用した点を除き、参考例24(a)と同様に処理して、淡黄色オイルとして、エチル(R/S) 3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタノエートを調製した。
(c)   (R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニルプロピオン酸塩酸塩(参考例25(c))を使用した点を除き、参考例24(a)と同様に処理して、淡橙色オイルとして、エチル(R/S) 3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニルプロピオネートを調製した。
【０３９３】
参考例25
(a)  (R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタン酸塩酸塩
エチル(R/S) 3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプタノエート(3.95g、参考例11(b))を、水性塩酸溶液に分散した懸濁液(120ml、6M)を、85℃にて7時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を蒸発させた。得られた残渣を、トルエンで処理し、該溶媒を減圧下で蒸発させた(これら操作を更に2回繰り返した)。デシケータ内で最終的に乾燥して、橙色-褐色オイルとして標記化合物(4.13g)を得た。LC-MS：RT=3.36分；MS(ES+) 248 (MH+)。
(b)   エチル(R/S) 3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタノエート(参考例11(c))を使用した点を除き、参考例25(a)と同様に処理し、褐色オイルとして、(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペンタン酸塩酸塩を調製した。
(c)   エチル(R/S) 3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニルプロピオネート(参考例11(d)) を使用した点を除き、参考例25(a)と同様に処理し、褐色固体として、(R/S)3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-フェニルプロピオン酸塩酸塩を調製した。
【０３９４】
参考例26
(a)  EおよびZエチル3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ヘプト-2-エノエート
水素化ナトリウム(1.09g、60%無機オイル分散液)を、テトラヒドロフラン(150ml)に懸濁した。この混合物を、氷浴中で、窒素雰囲気下で冷却し、トリエチルホスホノアセテート(4.75ml)を、3分間かけて添加した。45分後に、1-アセチル-5-ペンタノイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(5.33g、参考例27(a))のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を、50分かけて滴添した。15分間撹拌した後、この反応混合物を、室温まで昇温し、次いで窒素雰囲気下で、20分間蒸気浴で加熱した。別のフラスコ内で、水素化ナトリウム(1.09g、60%無機オイル分散液)を、テトラヒドロフラン(150ml)に懸濁した。この混合物を、氷浴中で、窒素雰囲気下で冷却し、トリエチルホスホノアセテート(4.75ml)を、3分間かけて添加し、この混合物を70分間撹拌した。この混合物を、氷浴で冷却しつつ、該主反応混合物に、カニューレで添加した。次いで、この反応混合物を、43時間還流し、次いで冷却し、容量が半分になるまで濃縮し、次いで酢酸エチルと0.33Mの水性塩酸溶液との間で分配させた。有機相を分離し、水性相を再度酢酸エチルで抽出した。併合した有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸発させて、橙-褐色オイルを得、これをシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとペンタンとの混合物(1:1、v/v)で溶出して、標記化合物(4.3g)を得た。
【０３９５】
(b)  1-アセチル-5-プロパノイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(参考例27(b)) を使用した点を除き、参考例26(a)と同様に処理し、クリーム状固体としてEおよびZエチル3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ペント-2-エノエートを調製した。
(c)   1-アセチル-5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(参考例27(c)) を使用した点を除き、参考例26(a)と同様に処理し、黄色固体としてEおよびZエチル3-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-シンナメートを調製した。
参考例27
(a)   1-アセチル-5-ペンタノイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
ペンタノイルクロリド(10.8g)を、1,2-ジクロロエタン(100ml)中の、無水塩化アルミニウム(28.2g)および1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(10g)を含む混合物に、機械的に撹拌しつつ滴添した。この混合物を還流温度にて16時間撹拌し、次いで冷却し、氷水中に注いだ。この混合物をジクロロエタンで抽出した。この抽出液を、1Mの水性水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、更に蒸発させて、暗色のガムとして標記化合物(10.3g)を得た。
【０３９６】
(b)  プロピオニルクロリドを使用し、かつ得られる生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとペンタンとの混合物(3:2、v/v)で溶出した点を除き、参考例27(a)と同様に処理し、クリーム状-橙色の固体として、1-アセチル-5-プロパノイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを調製した。
(c)  ベンゾイルクロリドを使用し、かつ得られる生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとペンタンとの混合物(3:2、v/v)で溶出した点を除き、参考例27(a)と同様に処理し、クリーム状固体として、1-アセチル-5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを調製した。
参考例28：(R/S)6-(2-カルボキシ-1-イルメチル-エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
アセトン(40ml)および水(40ml)中に、(R/S)3-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-酪酸(2.6g)および重炭酸ナトリウム(2.2g)を分散した懸濁液を、2,5-ジオキソーピロリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(4.0g)で処理し、得られた混合物を室温にて一夜撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を低容量まで蒸発させた。得られた残渣を希塩酸で処理し、生成するガム状の沈殿を、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物で抽出した。この溶液を塩水で洗浄し、次いで乾燥し、かつ蒸発させて、淡褐色オイルとして標記化合物(5.8g)を得たが、これは放置すると固化した。MS(ES+) 464 (MNa+)、MS(ES-) 440 (M-)。
【０３９７】
インビボおよびインビトロテスト手順
1.  フィブロネクチンおよびVCAMに対する、VLA4依存性細胞接着に及ぼす、化合物の阻害作用
1.1  RAMOS細胞の代謝による標識
RAMOS細胞(UK、ポートンダウンのECACCから入手したプレ-B細胞系)を、5%ウシ胎児血清(FCS、UK、ギブコ(Gibco)社)を補充したRPMI培地(UK、ギブコ社)で培養する。アッセイ前に、該細胞を0.5×106細胞/ml RPMIなる濃度にて懸濁し、37℃にて18時間、400μCi/100mlの[3H]-メチオニン(UK、アマーシャム(Amersham)社)で標識する。
1.2  接着アッセイのための、96ウエルプレートの調製
サイトスター(Cytostar)プレート(UK、アマーシャム社)を、50μl/ウエルの、3μl/mlヒト可溶性VCAM-1(UK、R&Dシステムズ(Systems)社)または28.8μg/mlのヒト組織フィブロネクチン(UK、シグマ(Sigma)社)で被覆した。コントロール用の非特異的結合ウエルには、50μlの燐酸緩衝塩水を添加した。これらプレートを、25℃にて一夜、インキュベータ内で乾燥させた。翌日、これらプレートを、1%BSA(UK、シグマ社)を補充した200μl/ウエルのパックス(Pucks)バッファー(UK、ギブコ社)で遮断した。これらプレートを、暗所で、室温にて２時間維持した。次いで、この遮断バッファーを捨て、該プレートを反転させ、ティッシュペーパー上で軽く叩くことにより、該プレートを乾燥させた。5mMの塩化マンガン(インテグリンレセプタを活性化するためのもの、UK、シグマ社)を補充したパックバッファー中の、50μl/ウエルの3.6%ジメチルスルフォキシドを、該プレート中の適当なコントロール結合および非特異的結合アッセイウエルに添加した。5mMの塩化マンガンおよび0.2%BSAを補充したパックバッファー中の3.6%ジメチルスルフォキシドで希釈した、50μl/ウエルの該テスト化合物を、適当な濃度にて、該テストウエルに添加した。
【０３９８】
代謝により標識した細胞を、上記の塩化マンガンおよびBSAを補充したパックバッファー中に、４×106細胞/mlにて懸濁した。パックバッファーおよび補充物質中の3.6%ジメチルスルフォキシド内の50μl/ウエルの細胞を、全てのプレートウエルに添加した。VCAM-1またはフィブロネクチン何れかで被覆したプレートについても同様な手順で処理し、両基質に対する細胞結合の、化合物による阻害に関するデータを、測定した。
1.3  アッセイの実施およびデータ解析
コントロールおよび化合物テストウエル中の、細胞を含むプレートを、暗所にて、室温で、1時間インキュベートした。
次いで、これらプレートを、ウォラックマイクロベータ(Wallac Microbeta)シンチレーションカウンタ(UK、ウォラック社)で計測し、得られたデータを、マイクロソフトエクセル(Microsoft Excel)(US、マイクロソフト社)で処理した。これらデータは、IC50、即ちコントロール結合の50%が阻害される濃度として表した。％結合は、以下の式から決定した：
{[(CTB-CNS)-(CI- CNS)]/(CTB-CNS)}×100=%結合
ここで、CTBは阻害剤の存在なしに、フィブロネクチン(またはVCAM-1)で被覆したウエルに対する細胞結合数であり、CNSは基質の存在しないウエル中の細胞結合数であり、またCIは細胞接着阻害剤を含むウエル中の細胞結合数である。
本発明の化合物に関するデータは、フィブロネクチンおよびVCAM-1両者に対する、細胞接着阻害に関する、IC50で表されている。本発明の特定の化合物は、100μM〜0.1nMなる範囲のIC50で、フィブロネクチンおよびVCAM-1に対する細胞接着を阻害する。好ましい本発明の化合物は、10nM〜0.1nMなる範囲のIC50で、フィブロネクチンおよびVCAM-1に対する細胞接着を阻害する。
【０３９９】
2.  マウスおよびラットにおける、抗原-誘発気道炎症の阻害
2.1  該動物の感作
ラット(UK、ハーランドオラック(Harland Olac)の、ブラウンノルウエイ(Brown Norway))を、塩水(1ml、腹腔内[i.p.])中の、水酸化アルミニウムアジュバント(100mg、i.p.、UK、シグマ社)と共に投与されたオボアルブミン(100μg、i.p.、UK、シグマ社)で、第0日、12日および21日に感作した。
更に、マウス(C57)を、塩水(0.2ml、i.p.)中の、水酸化アルミニウムアジュバント(20mg、i.p.)と共に投与されたオボアルブミン(10μg、i.p.)で、第0日および12日に感作した。
2.2  抗原による刺激
ラットを、第28-38日中の任意の日に刺激し、一方マウスは第20-30日中の任意の日に刺激した。
これら動物は、超音波ネブライザ(US、de Vilbiss Ultraneb)により発生させ、暴露チャンバーに通された、オボアルブミン(10g/l)のエーロゾルに、30分間(ラット)または1時間(マウス)暴露することにより、刺激した。
2.3  処理プロトコール
動物は、必要により抗原による刺激の前または後に処理した。本発明の水性-可溶性化合物は、水分散物(経口、p.o.投与)または塩水分散物(気管内、i.t.投与)として調製できる。非-可溶性化合物は、0.5%メチルセルロース/0.2%ポリソルベート80(両者共にメルクUK社製)の水溶液(p.o.投与)または塩水溶液(i.t.投与)中で、該固体を粉砕または超音波照射することにより懸濁液として調製される。投与体積は、ラットに対して1ml/kg(p.o.)または0.5mg/kg(i.t.)、またマウスに対しては、10ml/kg(p.o.)または1ml/kg(i.t.)である。
【０４００】
2.4  気道炎症の評価
肺における該細胞の蓄積を、刺激後24時間(ラット)または刺激後48-72時間(マウス)にて評価する。これら動物を、ナトリウムペントバルビトン(200mg/kg、i.p.、フランス、Pasteur Merieux)で安楽死させ、気管を即座にカニューレ処置した。該気道ルーメンから、気管支肺胞洗浄法(BAL)により細胞を回収し、また以下のような酵素(コラーゲナーゼ、UK、シグマ社)分離により肺組織から細胞を回収する。
BALは、10%ウシ胎児血清(FCS、UK、Serotec社)を含む、RPMI1640培地(UK、Gibco)の2つのアリコート(各々10mg/kg)で、該気道をフラッシングすることにより実施する。回収したBALアリコートをプールし、上記のようにして細胞数の計数を行う。
BALの直後に、該肺の脈管系をRPMI1640/FCSでフラッシングして、細胞の血液プールを除去する。肺葉を除去し、0.5mm片に細断する。ホモジナイズした肺組織のサンプル(ラット：４００mg；マウス：150mg)を、コラーゲナーゼ(20U/ml、２時間；60U/ml、１時間、37℃)と共に、RPMI1640/FCS中でインキュベートして、該組織から細胞を分離する。回収した細胞を、RPMI1640/FCSで洗浄する。
該気道ルーメンおよび該肺組織から回収された全白血球数の計数を、自動化細胞計数装置(US、Cobas Argos)により行う。好酸球、好中球および単球の差分計数は、ライト-ギームザ(Wright-Giemza)染色(UK、シグマ社)により染色された、サイトセントリフージ(cytocentrifuge)処方物の光学顕微鏡観察により行う。T細胞は、CD2(全T細胞を定量するのに使用されるパン-T細胞マーカー)、CD4、CD8およびCD25(活性化T-細胞のマーカー)に対する発蛍光団-標識抗体を使用した、フローサイトメトリー(EPICS XL、US、Coulter Electronics)により計数する。全ての抗体は、UKのSerotec社から入手した。
2.5  データ解析
細胞データは、平均の標準誤差を含む、未刺激、刺激かつビヒクル処理した群、並びに刺激されかつ化合物処理された群における平均細胞数として表した。処理群内の差異の統計的な分析は、マン-ホイットニー(Mann-Whitney)テストを介する、変動の一方向(one-way)分析を利用して評価した。p<0.05である場合、統計的な有意さは存在しなかった。