(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004691669.tif 000122
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又は−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＲ3及びＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在しない］
の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ａはアリール又はヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａはフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ1は独立してＨ、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ1は独立してＨ、Ｃ5−Ｃ7ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シアノ、ハロＣ1-Ｃ3アルキル、ハロゲン、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
【化２】
0004691669.tif 000123
であり；各Ｒ1は独立してＨ、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ1は独立してＨ、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ3は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2若しくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又は−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮ及びＲ3は一緒になって少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する５又は６員の複素環式環を形成し；そしてＲ4及びＲ5はＨ及びＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になって少なくとも１つのＮヘテロ原子を有する４、５、又は６員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａはアリールであり、Ｒ1はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｎは１であり、ｍは２であり、そしてＲ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル又はＣ1−Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2はプロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍは１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2はプロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎは１である、請求項１〜６及び９〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
トランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；
トランス−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−（２−フェニル−シクロプロピル）メタノン；
トランス−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；
トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；
トランス−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；
トランス−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；
トランス−（２−フェニルシクロプロピル）−（４−プロピルピペラジン−１−イル）メタノン；
トランス−（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；
トランス−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；
トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン；
トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン，エナンチオマー１；
トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン，エナンチオマー２；
トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（１Ｓ，２Ｓ）−（２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（１Ｒ，２Ｒ）−（２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；
トランス−１−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
トランス−１−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝メタン−スルホンアミド；
トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）｛−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタノン；
トランス−｛２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；
トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル；
トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル エナンチオマー１；
トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル エナンチオマー２；
（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メタノン；
（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）メタノン；
トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノン；
トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノン；
トランス−［２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；
トランス−３−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル；
トランス−Ｎ−｛３−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
トランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン エナンチオマー１；
トランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン エナンチオマー２；
３−（トランス−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド；
トランス−１−（３−（２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
トランス−１−（３−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピペリジン−２−オン；
３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド エナンチオマー１；
３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー２；
１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル） ピロリジン−２−オン，エナンチオマー１；
１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン，エナンチオマー２；
１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピペリジン−２−オン，エナンチオマー１；
１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピペリジン−２−オン，エナンチオマー２；
４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド；
４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー１；
４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー２；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）メタノン；及び
（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｓ,２Ｓ）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノン
からなる群より選ばれる化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩又はそれらの混合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物からなるヒスタミンＨ３受容体リガンド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書には、少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体、本明細書に記載された少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体を含む少なくとも１つの薬学的組成物、及びそれを用いて少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体が関連する状態を治療するための本明細書に記載された少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体の少なくとも１つの使用方法が記載されている。
【背景技術】
【０００２】
現在、ヒスタミンＨ３受容体は、新しい薬剤の開発において興味深い。Ｈ３受容体は、中枢及び末梢神経系、皮膚、並びに例えば、肺、腸、おそらく脾臓及び胃腸管のような器官のいずれにもあるシナプス前自己受容体である。最近の知見によれば、Ｈ３受容体はin vivoと同様にin vitroで内因性の構成的活性を有することが示唆されている（すなわち、それはアゴニストがない場合に活性である）。インバースアゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン、そしてまた、例えばセロトニン及びアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出を制御することがわかっている。例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストのようないくつかのヒスタミンＨ３リガンドは、脳内で神経伝達物質の放出を増強することがあるが、例えばヒスタミンＨ３受容体アゴニストのような他のヒスタミンＨ３リガンドは、神経伝達物質の放出を阻害するだけでなくヒスタミンの生合成を阻害することがある。これは、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト及びアンタゴニストがニューロンの活性に介在することができることを示唆している。その結果、ヒスタミンＨ３受容体をターゲットとする新しい治療法を開発する努力が行われている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書には、式Ｉ：
【化１】
0004691669.tif 000002
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
ｉ）Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化２】
0004691669.tif 000003
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルであり；
ｉｉ）Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在せず；そして
ｉｉｉ）Ａがフェニルであるとき、Ｒ2は非置換フェニルではない］
の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物が記載されている。
【０００４】
さらに本明細書には、薬剤として使用するための式Ｉによる化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物が記載されている。
【０００５】
またさらに本明細書には、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造における、式Ｉの化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物の使用が記載されている。
【０００６】
なおさらに本明細書には、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造における、式Ｉｃの化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉｃの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物の使用が記載されている。
【０００７】
その上またさらに本明細書には、式Ｉ若しくはＩｃによる少なくとも１つの化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉ若しくはＩｃの薬学的に許容しうる塩、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物及び薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物が記載されている。
【０００８】
なおまたさらに本明細書には、温血動物において統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする前記動物に治療上有効量の式Ｉ若しくはＩｃによる少なくとも１つの化合物、若しくはジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはそれらの混合物、又は式Ｉ若しくはＩｃの薬学的に許容しうる塩、若しくはジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはそれらの混合物を投与することを含む前記方法が記載されている。
【０００９】
なおその上またさらに、ヒスタミンＨ３受容体の調節が有益である障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする温血動物に治療上有効量の式Ｉ若しくはＩｃによる少なくとも１つの化合物、若しくはジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはそれらの混合物、又は式Ｉ若しくはＩｃの薬学的に許容しうる塩、若しくはジアステレオマー、エナンチオマー、若しくはそれらの混合物を投与することを含む前記方法が本明細書に記載されている。
【００１０】
本発明の特徴及び効果は、以下の詳細な説明を読むことで当業者によってより容易に理解されうる。また、明確にするため、個々の実施態様に関して上及び下に記載された本発明のある種の特徴を合わせて一つの実施態様を構成しうることは認めるべきである。これに対して、簡潔にするため、一つの実施態様に関して記載された本発明の種々の特徴を、その副次的な組み合わせを構成するために合わせてもよい。
【００１１】
本明細書において特に明記しない限り、単数で記載されたものは、複数も含みうる。例えば、単数形のもの（“ａ”及び“an”）は、１つ又は１つ若しくはそれ以上のものを指す。
【００１２】
本明細書において例示的に記載された実施態様は、説明するためのものであって、制限しようとするものではない。
【００１３】
特に明記しない限り、不足した原子価を有するすべてのヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有するとみなされる。
【００１４】
本明細書に記載された定義は、参照により本明細書に組み込まれたすべての特許、特許出願、及び／又は特許出願刊行物に記載された定義よりも優先される。
【００１５】
本発明を説明する際に使用する用語の定義を、以下に記載する。
【００１６】
特に明記しない限り、基又は用語について記載された最初の定義は、このような基又は用語が単独で又は別の基の一部として用いられる場合にそれぞれ適用される。
【００１７】
明細書を通して、当業者が基及びその置換基を選ぶことによって安定な部分及び化合物を提供することができる。
【００１８】
単独で又は接頭辞として用いられる「Ｃm−Ｃn」又は「Ｃm−Ｃn基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するすべての基のことである。例えば、用語「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、１、２、３、又は４個の炭素原子を含むアルキル基のことである。
【００１９】
用語「アルキル」及び「アルキ（alk）」は、１から１２個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルカン（炭化水素）基のことである。典型的な「アルキル」及び「アルキ」基としては、例えば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；１−メチルプロピル；ｎ−ブチル、ｔ−ブチル；イソブチル；ペンチル；ヘキシル；イソヘキシル；ヘプチル；４,４−ジメチルペンチル；ジエチルペンチル；オクチル；２,２,４−トリメチルペンチル；ノニル；デシル；ウンデシル；及びドデシルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２０】
用語「炭化水素」は、炭素及び水素原子のみを含む化学構造のことである。
【００２１】
用語「炭化水素基」は、そこから少なくとも１つの水素が除去された炭化水素のことである。
【００２２】
用語「低級アルキル」は、１から４個までの炭素原子を含むアルキル基のことである。用語「低級アルキル」が「アルキル」の定義の中に包含されることに注意することは重要である。しかしながら、用語「低級アルキル」の使用法は、用語「アルキル」の定義を明確に又は暗黙のうちに５から１２個までの炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基に制限しようとするものではない。典型的な低級アルキル基としては、例えば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｔ−ブチル；及びイソブチルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２３】
用語「アリール」は、環部分に６から１２個までの炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素環のことである。典型的なアリール基としては、例えば、フェニル；フェン−１−イル−２−イル（phen−1−yl−2−yl）；フェン−１−イル−３−イル；フェン−１−イル−４−イル；フェン−１−イル−５−イル；フェン−１−イル−６−イル；ナフタレニル；ナフタレン−１−イル−２−イル；ナフタレン−１−イル−３−イル；ナフタレン−１−イル−４−イル；ナフタレン−１−イル−５−イル；ナフタレン−１−イル−６−イル；ナフタレン−１−イル−７−イル；ナフタレン−１−イル−８−イル；ナフタレン−２−イル−３−イル；ナフタレン−２−イル−４−イル；ナフタレン−２−イル−５−イル；ナフタレン−２−イル−６−イル；ナフタレン−２−イル−７−イル；ナフタレン−２−イル−８−イル；ナフタレン−３−イル−４−イル；ナフタレン−３−イル−５−イル；ナフタレン−３−イル−６−イル；ナフタレン−３−イル−７−イル；ナフタレン−３−イル−８−イル；ナフタレン−４−イル−５−イル；ナフタレン−４−イル−６−イル；ナフタレン−４−イル−７−イル；ナフタレン−４−イル−８−イル；ナフタレン−５−イル−６−イル；ナフタレン−５−イル−７−イル；ナフタレン−５−イル−８−イル；ナフタレン−６−イル−７−イル；ナフタレン−６−イル−８−イル；ナフタレン−７−イル−８−イル；ビフェニル；ビフェニル−２−イル；ビフェニル−３−イル；ビフェニル−４−イル；ビフェニル−５−イル；ビフェニル−６−イル；及びジフェニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。２つの芳香族環が存在するとき、アリール基の芳香族環は、一部位で結合していてもよいし（例えばビフェニル）、又は縮合していてもよい（例えばナフタレニル）。例えば、フェン−１−イル−２−イル、ナフタレン−１−イル−６−イル及びビフェニル−３−イル中のように特定の結合部位が示されていない場合、このようなアリール基は、すべての可能な結合部位で少なくとも１つの他の部分に結合することができるものとする。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、例えば、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜６員単環式、７〜１１員二環式、又は１０〜１６員三環式環系のような芳香族環式基のことである。炭素原子含有環は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロアリール基は、すべての可能な結合部位で別の部分に結合することができる。
【００２５】
典型的な単環式ヘテロアリール基としては、例えば、ピラゾリル；ピラゾール−１−イル；ピラゾール−２−イル；ピラゾール−３−イル；ピラゾール−４−イル；ピラゾール−５−イル；ピラゾリルイル（pyrazolylyl）；ピラゾール−１−イル−２−イル；ピラゾール−１−イル−３−イル；ピラゾール−１−イル−４−イル；ピラゾール−１−イル−５−イル；ピラゾール−２−イル−３−イル；ピラゾール−２−イル−４−イル；ピラゾール−２−イル−５−イル；ピラゾール−３−イル−４−イル；ピラゾール−３−イル−５−イル；ピラゾール−４−イル−５−イル；イミダゾリル；イミダゾール−１−イル；イミダゾール−２−イル；イミダゾール−３−イル；イミダゾール−４−イル；イミダゾール−５−イル；イミダゾリルイル（imidazolylyl）；イミダゾール−１−イル−２−イル；イミダゾール−１−イル−３−イル；イミダゾール−１−イル−４−イル；イミダゾール−１−イル−５−イル；イミダゾール−２−イル−３−イル；イミダゾール−２−イル−４−イル；イミダゾール−２−イル−５−イル；イミダゾール−３−イル−４−イル；イミダゾール−３−イル−５−イル；イミダゾール−４−イル−５−イル；トリアゾリル；トリアゾール−１−イル；トリアゾール−２−イル；トリアゾール−３−イル；トリアゾール−４−イル；トリアゾール−５−イル；トリアゾリルイル（triazolylyl）；トリアゾール−１−イル−２−イル；トリアゾール−１−イル−３−イル；トリアゾール−１−イル−４−イル；トリアゾール−１−イル−５−イル；トリアゾール−２−イル−３−イル；トリアゾール−２−イル−４−イル；トリアゾール−２−イル−５−イル；トリアゾール−３−イル−４−イル；トリアゾール−３−イル−５−イル；トリアゾール−４−イル−５−イル；オキサゾリル；オキサゾール−２−イル；オキサゾール−３−イル；オキサゾール−４−イル；オキサゾール−５−イル；オキサゾリルイル（oxazolylyl）；オキサゾール−２−イル−３−イル；オキサゾール−２−イル−４−イル；オキサゾール−２−イル−５−イル；オキサゾール−３−イル−４−イル；オキサゾール−３−イル−５−イル；オキサゾール−４−イル−５−イル；フリル；フル−２−イル（fur−2−yl）；フル−３−イル；フル−４−イル；フル−５−イル；フリルイル（furylyl）；フル−２−イル−３−イル；フル−２−イル−４−イル；フル−２−イル−５−イル；フル−３−イル−４−イル；フル−３−イル−５−イル；フル−４−イル−５−イル；チアゾリル；チアゾール−１−イル；チアゾール−２−イル；チアゾール−３−イル；チアゾール−４−イル；チアゾール−５−イル；チアゾリルイル（thiazolylyl）；チアゾール−１−イル−２−イル；チアゾール−１−イル−３−イル；チアゾール−１−イル−４−イル；チアゾール−１−イル−５−イル；チアゾール−２−イル−３−イル；チアゾール−２−イル−４−イル；チアゾール−２−イル−５−イル；チアゾール−３−イル−４−イル；チアゾール−３−イル−５−イル；チアゾール−４−イル−５−イル；イソオキサゾリル；イソオキサゾール−２−イル；イソオキサゾール−３−イル；イソオキサゾール−４−イル；イソオキサゾール−５−イル；イ���オキサゾール−２−イル−３−イル；イソオキサゾール−２−イル−４−イル；イソオキサゾール−２−イル−５−イル；イソオキサゾール−３−イル−４−イル；イソオキサゾール−３−イル−５−イル；イソオキサゾール−４−イル−５−イル；ピリジル；ピリド−１−イル（pyrid−1−yl）；ピリド−２−イル；ピリド−３−イル；ピリド−４−イル；ピリド−５−イル；ピリド−６−イル；ピリジルイル（pyridylyl）；ピリド−１−イル−２−イル；ピリド−１−イル−３−イル；ピリド−１−イル−４−イル；ピリド−１−イル−５−イル；ピリド−１−イル−６−イル；ピリド−２−イル−３−イル；ピリド−２−イル−４−イル；ピリド−２−イル−５−イル；ピリド−２−イル−６−イル；ピリド−３−イル−４−イル；ピリド−３−イル−５−イル；ピリド−３−イル−６−イル；ピリド−４−イル−５−イル；ピリド−４−イル−６−イル；ピリド−５−イル−６−イル；ピリダジニル；ピリダジン−１−イル；ピリダジン−２−イル；ピリダジン−３−イル；ピリダジン−４−イル；ピリダジン−５−イル；ピリダジン−６−イル；ピリダジニルイル（pyridazinylyl）；ピリダジン−１−イル−２−イル；ピリダジン−１−イル−３−イル；ピリダジン−１−イル−４−イル；ピリダジン−１−イル−５−イル；ピリダジン−１−イル−６−イル；ピリダジン−２−イル−３−イル；ピリダジン−２−イル−４−イル；ピリダジン−２−イル−５−イル；ピリダジン−２−イル−６−イル；ピリダジン−３−イル−４−イル；ピリダジン−３−イル−５−イル；ピリダジン−３−イル−６−イル；ピリダジン−４−イル−５−イル；ピリダジン−４−イル−６−イル；ピリダジン−５−イル−６−イル；ピリミジニル；ピリミジン−１−イル；ピリミジン−２−イル；ピリミジン−３−イル；ピリミジン−４−イル；ピリミジン−５−イル；ピリミジン−６−イル；ピリミジニルイル（pyrimidinylyl）；ピリミジン−１−イル−２−イル；ピリミジン−１−イル−３−イル；ピリミジン−１−イル−４−イル；ピリミジン−１−イル−５−イル；ピリミジン−１−イル−６−イル；ピリミジン−２−イル−３−イル；ピリミジン−２−イル−４−イル；ピリミジン−２−イル−５−イル；ピリミジン−２−イル−６−イル；ピリミジン−３−イル−４−イル；ピリミジン−３−イル−５−イル；ピリミジン−３−イル−６−イル；ピリミジン−４−イル−５−イル；ピリミジン−４−イル−６−イル；ピリミジン−５−イル−６−イル；ピラジニル；ピラジン−１−イル；ピラジン−２−イル；ピラジン−３−イル；ピラジン−４−イル；ピラジン−５−イル；ピラジン−６−イル；ピラジニルイル（pyrazinylyl）；ピラジン−１−イル−２−イル；ピラジン−１−イル−３−イル；ピラジン−１−イル−４−イル；ピラジン−１−イル−５−イル；ピラジン−１−イル−６−イル；ピラジン−２−イル−３−イル；ピラジン−２−イル−４−イル；ピラジン−２−イル−５−イル；ピラジン−２−イル−６−イル；ピラジン−３−イル−４−イル；ピラジン−３−イル−５−イル；ピラジン−３−イル−６−イル；ピラジン−４−イル−５−イル；ピラジン−４−イル−６−イル；ピラジン−５−イル−６−イル；トリア���ニル；トリアジン−１−イル；トリアジン−２−イル；トリアジン−３−イル；トリアジン−４−イル；トリアジン−５−イル；トリアジン−６−イル；トリアジニルイル（triazinylyl）；トリアジン−１−イル−２−イル；トリアジン−１−イル−３−イル；トリアジン−１−イル−４−イル；トリアジン−１−イル−５−イル；トリアジン−１−イル−６−イル；トリアジン−２−イル−３−イル；トリアジン−２−イル−４−イル；トリアジン−２−イル−５−イル；トリアジン−２−イル−６−イル；トリアジン−３−イル−４−イル；トリアジン−３−イル−５−イル；トリアジン−３−イル−６−イル；トリアジン−４−イル−５−イル；トリアジン−４−イル−６−イル；及びトリアジン−５−イル−６−イルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。例えば、ピリド−２−イル、ピリダジン−３−イル中のように特定の結合部位が示されていない場合、このようなヘテロアリール基は、すべての可能な結合位置で少なくとも１つの他の部分に結合することができるものとする。
【００２６】
典型的な二環式ヘテロアリール基としては、例えば、ベンゾチアゾリル；ベンゾチアゾール−１−イル；ベンゾチアゾール−２−イル；ベンゾチアゾール−３−イル；ベンゾチアゾール−４−イル；ベンゾチアゾール−５−イル；ベンゾチアゾール−６−イル；ベンゾチアゾール−７−イル；ベンゾチアゾリルイル（benzothiazolylyl）；ベンゾチアゾール−１−イル−２−イル；ベンゾチアゾール−１−イル−３−イル；ベンゾチアゾール−１−イル−４−イル；ベンゾチアゾール−１−イル−５−イル；ベンゾチアゾール−１−イル−６−イル；ベンゾチアゾール−１−イル−７−イル；ベンゾチアゾール−２−イル−３−イル；ベンゾチアゾール−２−イル−４−イル；ベンゾチアゾール−２−イル−５−イル；ベンゾチアゾール−２−イル−６−イル；ベンゾチアゾール−２−イル−７−イル；ベンゾチアゾール−３−イル−４−イル；ベンゾチアゾール−３−イル−５−イル；ベンゾチアゾール−３−イル−６−イル；ベンゾチアゾール−３−イル−７−イル；ベンゾチアゾール−４−イル−５−イル；ベンゾチアゾール−４−イル−６−イル；ベンゾチアゾール−４−イル−７−イル；ベンゾチアゾール−５−イル−６−イル；ベンゾチアゾール−５−イル−７−イル；ベンゾチアゾール−６−イル−７−イル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾール−２−イル；ベンゾオキサゾール−３−イル；ベンゾオキサゾール−４−イル；ベンゾオキサゾール−５−イル；ベンゾオキサゾール−６−イル；ベンゾオキサゾール−７−イル；ベンゾオキサゾリルイル（benzoxazolylyl）；ベンゾオキサゾール−２−イル−３−イル；ベンゾオキサゾール−２−イル−４−イル；ベンゾオキサゾール−２−イル−５−イル；ベンゾオキサゾール−２−イル−６−イル；ベンゾオキサゾール−２−イル−７−イル；ベンゾオキサゾール−３−イル−４−イル；ベンゾオキサゾール−３−イル−５−イル；ベンゾオキサゾール−３−イル−６−イル；ベンゾオキサゾール−３−イル−７−イル；ベンゾオキサゾール−４−イル−５−イル；ベンゾオキサゾール−４−イル−６−イル；ベンゾオキサゾール−４−イル−７−イル；ベンゾオキサゾール−５−イル−６−イル；ベンゾオキサゾール−５−イル−７−イル；ベンゾオキサゾール−６−イル−７−イル；ベンゾオキサジアゾリル；ベンゾオキサジアゾール−２−イル；ベンゾオキサジアゾール−３−イル；ベンゾオキサジアゾール−４−イル；ベンゾオキサジアゾール−５−イル；ベンゾオキサジアゾール−６−イル；ベンゾオキサジアゾール−７−イル；ベンゾオキサジアゾリルイル（benzoxadiazolylyl）；ベンゾオキサジアゾール−２−イル−３−イル；ベンゾオキサジアゾール−２−イル−４−イル；ベンゾオキサジアゾール−２−イル−５−イル；ベンゾオキサジアゾール−２−イル−６−イル；ベンゾオキサジアゾール−２−イル−７−イル；ベンゾオキサジアゾール−３−イル−４−イル；ベンゾオキサジアゾール−３−イル−５−イル；ベンゾオキサジアゾール−３−イル−６−イル；ベンゾオキサジアゾール−３−イル−７−イル；ベンゾオキサジアゾール−４−イル−５−イル；ベンゾオキサジアゾール−４−イル−６−イル；ベンゾオキサジアゾール−４−イル−７−イ���；ベンゾオキサジアゾール−５−イル−６−イル；ベンゾオキサジアゾール−５−イル−７−イル；ベンゾオキサジアゾール−６−イル−７−イル；ベンゾチエニル；ベンゾチエン−１−イル；ベンゾチエン−２−イル；ベンゾチエン−３−イル；ベンゾチエン−４−イル；ベンゾチエン−５−イル；ベンゾチエン−７−イル；ベンゾチエン−７−イル；ベンゾチエニルイル（benzothienylyl）；ベンゾチエン−１−イル−２−イル；ベンゾチエン−１−イル−３−イル；ベンゾチエン−１−イル−４−イル；ベンゾチエン−１−イル−５−イル；ベンゾチエン−１−イル−６−イル；ベンゾチエン−１−イル−７−イル；ベンゾチエン−２−イル−３−イル；ベンゾチエン−２−イル−４−イル；ベンゾチエン−２−イル−５−イル；ベンゾチエン−２−イル−６−イル；ベンゾチエン−２−イル−７−イル；ベンゾチエン−３−イル−４−イル；ベンゾチエン−３−イル−５−イル；ベンゾチエン−３−イル−６−イル；ベンゾチエン−３−イル−７−イル；ベンゾチエン−４−イル−５−イル；ベンゾチエン−４−イル−６−イル；ベンゾチエン−４−イル−７−イル；ベンゾチエン−５−イル−６−イル；ベンゾチエン−５−イル−７−イル；ベンゾチエン−６−イル−７−イル；キノリニル；キノリン−１−イル；キノリン−２−イル；キノリン−３−イル；キノリン−４−イル；キノリン−５−イル；キノリン−６−イル；キノリン−７−イル；キノリン−８−イル；キノリニルイル（quinolinylyl）；キノリン−１−イル−２−イル；キノリン−１−イル−３−イル；キノリン−１−イル−４−イル；キノリン−１−イル−５−イル；キノリン−１−イル−６−イル；キノリン−１−イル−７−イル；キノリン−１−イル−８−イル；キノリン−２−イル−３−イル；キノリン−２−イル−４−イル；キノリン−２−イル−５−イル；キノリン−２−イル−６−イル；キノリン−２−イル−７−イル；キノリン−２−イル−８−イル；キノリン−３−イル−４−イル；キノリン−３−イル−５−イル；キノリン−３−イル−６−イル；キノリン−３−イル−７−イル；キノリン−３−イル−８−イル；キノリン−４−イル−５−イル；キノリン−４−イル−６−イル；キノリン−４−イル−７−イル；キノリン−４−イル−８−イル；キノリン−５−イル−６−イル；キノリン−５−イル−７−イル；キノリン−５−イル−８−イル；キノリン−６−イル−７−イル；キノリン−６−イル−８−イル；キノリン−７−イル−８−イル；クロメニル；クロメン−２−イル；クロメン−３−イル；クロメン−４−イル；クロメン−５−イル；クロメン−６−イル；クロメン−７−イル；クロメン−８−イル；クロメニルイル（chromenylyl）；クロメン−２−イル−３−イル；クロメン−２−イル−４−イル；クロメン−２−イル−５−イル；クロメン−２−イル−６−イル；クロメン−２−イル−７−イル；クロメン−２−イル−８−イル；クロメン−３−イル−４−イル；クロメン−３−イル−５−イル；クロメン−３−イル−６−イル；クロメン−３−イル−７−イル；クロメン−３−イル−８−イル；クロメン−４−イル−５−イル；クロメン−４−イル−６−イル；クロメン−４−イル−７−イル；クロメン−４−イル−８−イル；クロメン−５−イル−６−イル；クロメン−５−イル−７−イル；クロメン−５−イル−８−イル；クロメン−６−イル−７−イル；クロメン−６−イル−８−イル；クロメン−７−イル−８−イル；インドリル；インドール−１−イル；インドール−２−イル；インドール−３−イル；インドール−４−イル；インドール−５−イル；インドール−６−イル；インドール−７−イル；インドリルイル（indolylyl）；インドール−１−イル−２−イル；インドール−１−イル−３−イル；インドール−１−イル−４−イル；インドール−１−イル−５−イル；インドール−１−イル−６−イル；インドール−１−イル−７−イル；インドール−２−イル−３−イル；インドール−２−イル−４−イル；インドール−２−イル−５−イル；インドール−２−イル−６−イル；インドール−２−イル−７−イル；インドール−３−イル−４−イル；インドール−３−イル−５−イル；インドール−３−イル−６−イル；インドール−３−イル−７−イル；インドール−４−イル−５−イル；インドール−４−イル−６−イル；インドール−４−イル−７−イル；インドール−５−イル−６−イル；インドール−５−イル−７−イル；インドール−６−イル−７−イル；
インダゾリル；インダゾール−１−イル；インダゾール−２−イル；インダゾール−３−イル；インダゾール−４−イル；インダゾール−５−イル；インダゾール−６−イル；インダゾール−７−イル；インダゾリルイル（indazolylyl）；インダゾール−１−イル−２−イル；インダゾール−１−イル−３−イル；インダゾール−１−イル−４−イル；インダゾール−１−イル−５−イル；インダゾール−１−イル−６−イル；インダゾール−１−イル−７−イル；インダゾール−２−イル−３−イル；インダゾール−２−イル−４−イル；インダゾール−２−イル−５−イル；インダゾール−２−イル−６−イル；インダゾール−２−イル−７−イル；インダゾール−３−イル−４−イル；インダゾール−３−イル−５−イル；インダゾール−３−イル−６−イル；インダゾール−３−イル−７−イル；インダゾール−４−イル−５−イル；インダゾール−４−イル−６−イル；インダゾール−４−イル−７−イル；インダゾール−５−イル−６−イル；インダゾール−５−イル−７−イル；インダゾール−６−イル−７−イル；イソキノリニル；イソキノリン−１−イル；イソキノリン−２−イル；イソキノリン−３−イル；イソキノリン−４−イル；イソキノリン−５−イル；イソキノリン−６−イル；イソキノリン−７−イル；イソキノリン−８−イル；イソキノリニルイル（isoquinolinylyl）；イソキノリン−１−イル−２−イル；イソキノリン−１−イル−３−イル；イソキノリン−１−イル−４−イル；ベンゾイミダゾリル；イソキノリン−１−イル−５−イル；イソキノリン−１−イル−６−イル；イソキノリン−１−イル−７−イル；イソキノリン−１−イル−８−イル；イソキノリン−２−イル−３−イル；イソキノリン−２−イル−４−イル；イソキノリン−２−イル−５−イル；イソキノリン−２−イル−６−イル；イソキノリン−２−イル−７−イル；イソキノリン−２−イル−８−イル；イソキノリン−３−イル−４−イル；イソキノリン−３−イル−５−イル；イソキノリン−３−イル−６−イル；イソキノリン−３−イル−７−イル；イソキノリン−３−イル−８−イル；イソキノリン−４−イル−５−イル；イソキノリン−４−イル−６−イル；イソキノリン−４−イル−７−イル；イソキノリン−４−イル−８−イル；イソキノリン−５−イル−６−イル；イソキノリン−５−イル−７−イル；イソキノリン−５−イル−８−イル；イソキノリン−６−イル−７−イル；イソキノリン−６−イル−８−イル；イソキノリン−７−イル−８−イル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾイミダゾール−１−イル；ベンゾイミダゾール−２−イル；ベンゾイミダゾール−３−イル；ベンゾイミダゾール−４−イル；ベンゾイミダゾール−５−イル；ベンゾイミダゾール−６−イル；ベンゾイミダゾール−７−イル；ベンゾイミダゾリルイル（benzimidazolylyl）；ベンゾイミダゾール−１−イル−２−イル；ベンゾイミダゾール−１−イル−３−イル；ベンゾイミダゾール−１−イル−４−イル；ベンゾイミダゾール−１−イル−５−イル；ベンゾイミダゾール−１−イル−６−イル；ベンゾイミダゾール−１−イル−７−イル；ベンゾイミダゾール−２−イル−３−イル；ベンゾイミダゾール−２−イル−４−イル；ベンゾイミダゾール−２−イル−５−イル；ベンゾイミダゾール−２−イル−６−イル；ベンゾイミダゾール−２−イル−７−イル；ベンゾイミダゾール−３−イル−４−イル；ベンゾイミダゾール−３−イル−５−イル；ベンゾイミダゾール−３−イル−６−イル；ベンゾイミダゾール−３−イル−７−イル；ベンゾイミダゾール−４−イル−５−イル；ベンゾイミダゾール−４−イル−６−イル；ベンゾイミダゾール−４−イル−７−イル；ベンゾイミダゾール−５−イル−６−イル；ベンゾイミダゾール−５−イル−７−イル；ベンゾイミダゾール−６−イル−７−イル；ベンゾピラニル；ベンゾピラン−２−イル；ベンゾピラン−３−イル；ベンゾピラン−４−イル；ベンゾピラン−５−イル；ベンゾピラン−６−イル；ベンゾピラン−７−イル；ベンゾピラン−８−イル；ベンゾピラニルイル（benzopyranylyl）；ベンゾピラン−２−イル−３−イル；ベンゾピラン−２−イル−４−イル；ベンゾピラン−２−イル−５−イル；ベンゾピラン−２−イル−６−イル；ベンゾピラン−２−イル−７−イル；ベンゾピラン−２−イル−８−イル；ベンゾピラン−３−イル−４−イル；ベンゾピラン−３−イル−５−イル；ベンゾピラン−３−イル−６−イル；ベンゾピラン−３−イル−７−イル；ベンゾピラン−３−イル−８−イル；ベンゾピラン−４−イル−５−イル；ベンゾピラン−４−イル−６−イル；ベンゾピラン−４−イル−７−イル；ベンゾピラン−４−イル−８−イル；ベンゾピラン−５−イル−６−イル；ベンゾピラン−５−イル−７−イル；ベンゾピラン−５−イル−８−イル；ベンゾピラン−６−イル−７−イル；ベンゾピラン−６−イル−８−イル；ベンゾピラン−７−イル−８−イル；ベンゾフリル；ベンゾフル−２−イル（benzofur−2−yl）；ベンゾフル−３−イル；ベンゾフル−４−イル；ベンゾフル−５−イル；ベンゾフル−６−イル；ベンゾフル−７−イル；ベンゾフリルイル（benzofurylyl）；ベンゾフル−２−イル−３−イル；ベンゾフル−２−イル−４−イル；ベンゾフル−２−イル−５−イル；ベンゾフル−２−イル−６−イル；ベンゾフル−２−イル−７−イル；ベンゾフル−３−イル−４−イル；ベンゾフル−３−イル−５−イル；ベンゾフル−３−イル−６−イル；ベンゾフル−３−イル−７−イル；ベンゾフル−４−イル−５−イル；ベンゾフル−４−イル−６−イル；ベンゾフル−４−イル−７−イル；ベンゾフル−５−イル−６−イル；ベンゾフル−５−イル−７−イル；ベンゾフル−６−イル−７−イル；ベンゾフラザニル；ベンゾフラザン−１−イル；ベンゾフラザン−３−イル；ベンゾフラザン−４−イル；ベンゾフラザン−５−イル；ベンゾフラザン−６−イル；ベンゾフラザン−７−イル；ベンゾフランザニルイル（benzofuranzanylyl）；ベンゾフラザン−１−イル−３−イル；ベンゾフラザン−１−イル−４−イル；ベンゾフラザン−１−イル−５−イル；ベンゾフラザン−１−イル−６−イル；ベンゾフラザン−１−イル−７−イル；ベンゾフラザン−３−イル−４−イル；ベンゾフラザン−３−イル−５−イル；ベンゾフラザン−３−イル−６−イル；ベンゾフラザン−３−イル−７−イル；ベンゾフラザン−４−イル−５−イル；ベンゾフラザン−４−イル−６−イル；ベンゾフラザン−４−イル−７−イル；ベンゾフラザン−５−イル−６−イル；ベンゾフラザン−５−イル−７−イル；ベンゾフラザン−６−イル−７−イル；ベンゾピラニル；ベンゾピラン−２−イル；ベンゾピラン−３−イル；ベンゾピラン−４−イル；ベンゾピラン−５−イル；ベンゾピラン−６−イル；ベンゾピラン−７−イル；ベンゾピラン−８−イル；ベンゾピラニルイル（benzopyranylyl）；ベンゾピラン−２−イル−３−イル；ベンゾピラン−２−イル−４−イル；ベンゾピラン−２−イル−５−イル；ベンゾピラン−２−イル−６−イル；ベンゾピラン−２−イル−７−イル；ベンゾピラン−２−イル−８−イル；ベンゾピラン−３−イル−４−イル；ベンゾピラン−３−イル−５−イル；ベンゾピラン−３−イル−６−イル；ベンゾピラン−３−イル−７−イル；ベンゾピラン−３−イル−８−イル；ベンゾピラン−４−イル−５−イル；ベンゾピラン−４−イル−６−イル；ベンゾピラン−４−イル−７−イル；ベンゾピラン−４−イル−８−イル；ベンゾピラン−５−イル−６−イル；ベンゾピラン−５−イル−７−イル；ベンゾピラン−５−イル−８−イル；ベンゾピラン−６−イル−７−イル；ベンゾピラン−６−イル−８−イル；ベンゾピラン−７−イル−８−イル；シンノリニル；シンノリン−１−イル；シンノリン−２−イル；シンノリン−３−イル；シンノリン−４−イル；シンノリン−５−イル；シンノリン−６−イル；シンノリン−７−イル；シンノリン−８−イル；シンノリニルイル（cinnolinylyl）；シンノリン−１−イル−２−イル；シンノリン−１−イル−３−イル；シンノリン−１−イル−４−イル；シンノリン−１−イル−５−イル；シンノリン−１−イル−６−イル；シンノリン−１−イル−７−イル；シンノリン−１−イル−８−イル；シンノリン−２−イル−３−イル；シンノリン−２−イル−４−イル；シンノリン−２−イル−５−イル；シンノリン−２−イル−６−イル；シンノリン−２−イル−７−イル；シンノリン−２−イル−８−イル；シンノリン−３−イル−４−イル；シンノリン−３−イル−５−イル；シンノリン−３−イル−６−イル；シンノリン−３−イル−７−イル；シンノリン−３−イル−８−イル；シンノリン−４−イル−５−イル；シンノリン−４−イル−６−イル；シンノリン−４−イル−７−イル；シンノリン−４−イル−８−イル；シンノリン−５−イル−６−イル；シンノリン−５−イル−７−イル；シンノリン−５−イル−８−イル；シンノリン−６−イル−７−イル；シンノリン−６−イル−８−イル；シンノリン−７−イル−８−イル；キノキサリニル；キノキサリン−１−イル；キノキサリン−２−イル；キノキサリン−３−イル；キノキサリン−４−イル；キノキサリン−５−イル；キノキサリン−６−イル；キノキサリン−７−イル；キノキサリン−８−イル；キノキサリニルイル（quinoxalinylyl）；キノキサリン−１−イル−２−イル；キノキサリン−１−イル−３−イル；キノキサリン−１−イル−４−イル；キノキサリン−１−イル−５−イル；キノキサリン−１−イル−６−イル；キノキサリン−１−イル−７−イル；キノキサリン−１−イル−８−イル；キノキサリン−２−イル−３−イル；キノキサリン−２−イル−��−イル；キノキサリン−２−イル−５−イル；キノキサリン−２−イル−６−イル；キノキサリン−２−イル−７−イル；キノキサリン−２−イル−８−イル；キノキサリン−３−イル−４−イル；キノキサリン−３−イル−５−イル；キノキサリン−３−イル−６−イル；キノキサリン−３−イル−７−イル；キノキサリン−３−イル−８−イル；キノキサリン−４−イル−５−イル；キノキサリン−４−イル−６−イル；キノキサリン−４−イル−７−イル；キノキサリン−４−イル−８−イル；キノキサリン−５−イル−６−イル；キノキサリン−５−イル−７−イル；キノキサリン−５−イル−８−イル；キノキサリン−６−イル−７−イル；キノキサリン−６−イル−８−イル；及びキノキサリン−７−イル−８−イルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。例えばインドール−４−イル、インドール−５−イル−６−イル中のように特定の結合部位が示されていない場合、このようなヘテロアリール基は、すべての可能な結合位置で少なくとも１つの他の部分に結合することができるものとする。
【００２７】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルを通して結合したヘテロアリールのことである。
【００２８】
用語「アリールアルキル」は、アルキルを通して結合したアリールのことである。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、１から３個までの環及び環当たり３〜８個の炭素を含む完全に飽和及び部分的に不飽和の環式炭化水素基のことである。典型的なシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル；シクロプロピルイル（cyclopropylyl）；シクロプロパ−１−イル−２−イル；シクロブチル；シクロブチルイル（cyclobutylyl）；シクロブタ−１−イル−２−イル；シクロブタ−１−イル−３−イル；シクロペンチル；シクロペンチルイル（cyclopentylyl）；シクロペンタ−１−イル−２−イル；シクロペンタ−１−イル−３−イル；シクロヘキシル；シクロヘキシルイル（cyclohexylyl）；シクロヘキサ−１−イル−２−イル；シクロヘキサ−１−イル−３−イル；シクロヘキサ−１−イル−４−イル；シクロヘプチル；シクロヘプチルイル（cycloheptylyl）；シクロヘプタ−１−イル−２−イル；シクロヘプタ−１−イル−３−イル；シクロヘプタ−１−イル−４−イル；シクロオクチル；シクロオクタ−１−イル−２−イル；シクロオクタ−１−イル−３−イル；シクロオクタ−１−イル−４−イル；シクロオクタ−１−イル−５−イル；シクロブテニル；シクロブテン−１−イル；シクロブテン−２−イル；シクロブテン−３−イル；シクロブテン−４−イル；シクロブテニルイル（cyclobutenylyl）；シクロブテン−１−イル−２−イル；シクロブテン−１−イル−３−イル；シクロブテン−１−イル−４−イル；シクロブテン−２−イル−３−イル；シクロブテン−２−イル−４−イル；シクロブテン−３−イル−４−イル；シクロペンテニル；シクロペンテン−１−イル；シクロペンテン−２−イル；シクロペンテン−３−イル；シクロペンテン−４−イル；シクロペンテン−５−イル；シクロペンテニルイル（cyclopentenylyl）；シクロペンテン−１−イル−２−イル；シクロペンテン−１−イル−３−イル；シクロペンテン−１−イル−４−イル；シクロペンテン−１−イル−５−イル；シクロペンテン−２−イル−３−イル；シクロペンテン−２−イル−４−イル；シクロペンテン−２−イル−５−イル；シクロペンテン−３−イル−４−イル；シクロペンテン−３−イル−５−イル；シクロペンテン−４−イル−５−イル；シクロヘキセニル；シクロヘキセン−１−イル；シクロヘキセン−２−イル；シクロヘキセン−３−イル；シクロヘキセン−４−イル；シクロヘキセン−５−イル；シクロヘキセン−６−イル；シクロヘキセニルイル（cyclohexenylyl）；シクロヘキセン−１−イル−２−イル；シクロヘキセン−１−イル−３−イル；シクロヘキセン−１−イル−４−イル；シクロヘキセン−１−イル−５−イル；シクロヘキセン−１−イル−６−イル；シクロヘキセン−２−イル−３−イル；シクロヘキセン−２−イル−４−イル；シクロヘキセン−２−イル−５−イル；シクロヘキセン−２−イル−６−イル；シクロヘキセン−３−イル−４−イル；シクロヘキセン−３−イル−５−イル；シクロヘキセン−３−イル−６−イル；シクロヘキセン−４−イル−５−イル；シクロヘキセン−４−イル−６−イル；及びシクロヘキセン−５−イル−６−イルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。シクロアルキル環は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）で置き換えられた炭素環原子を有してもよい。シクロアルキルには、��れに縮合したヘテロシクロ、ヘテロアリール又はアリールである第二又は第三の環を有する環が含まれ、但し、このような場合、結合部位は環系のシクロアルキル部分にある。また、用語「シクロアルキル」には、環又は環系にスピロ方式で結合した第二又は第三の環を有する環が含まれる。例えばシクロヘキセン−３−イル−６−イル、シクロプロパ−１−イル−２−イル及びシクロブテン−４−イル中のように特定の結合部位が示されていない場合、このようなシクロアルキル基は、すべての可能な結合位置で少なくとも１つの他の部分に結合することができるものとする。
【００３０】
スピロ方式で環又は環系に結合した第二又は第三の環を有する典型的なシクロアルキルとしては、例えば、
【化３】
0004691669.tif 000004
が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００３１】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキルを通して結合したシクロアルキルのことである。
【００３２】
用語「複素環」又は「複素環式」は、例えば、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する４〜７員単環式、７〜１１員二環式、又は１０〜１５員三環式環系である、場合により置換された完全に飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族環式基のことである。ヘテロ原子を含む複素環の各環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を有してもよく、ここで、Ｎ及びＳヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、そしてＮヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。複素環は、環のすべてのヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。
【００３３】
典型的な単環式複素環／複素環式としては、例えば、ピロリジニル；ピロリジニルイル；ピロリル；ピロリルイル；インドリル；インドリルイル；ピラゾリル；ピラゾリルイル；オキセタニル；オキセタニルイル；ピラゾリニル；ピラゾリニルイル；イミダゾリル；イミダゾリルイル；イミダゾリニル；イミダゾリニルイル；イミダゾリジニル；イミダゾリジニルイル；オキサゾリル；オキサゾリルイル；オキサゾリジニル；オキサゾリジニルイル；イソオキサゾリニル；イソオキサゾリニルイル；イソオキサゾリル；イソオキサゾリルイル；チアゾリル；チアゾリルイル；チアジアゾリル；チアジアゾリルイル；チアゾリジニル；チアゾリジニルイル；イソチアゾリル；イソチアゾリルイル；イソチアゾリジニル；イソチアゾリジニルイル；フリル；フリルイル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロフリルイル；チエニル；チエニルイル；オキサジアゾリル；オキサジアゾリルイル；ピペリジニル；ピペリジニルイル；ピペラジニル；ピペラジニルイル；２−オキソピペラジニル；２−オキソピペラジニルイル；２−オキソピペリジニル；２−オキソピペリジニルイル；ホモピペラジニル；ホモピペラジニルイル；２−オキソホモピペラジニル；２−オキソホモピペラジニルイル；２−オキソピロリジニル；２−オキソピロリジニルイル；２−オキサゼピニル；２−オキサゼピニルイル；アゼピニル；アゼピニルイル；４−ピペリジニル；４−ピペリジニルイル；ピリジル；ピリジルイル；Ｎ−オキソピリジル；Ｎ−オキソピリジルイル；ピラジニル；ピラジニルイル；ピリミジニル；ピリミジニルイル；ピリダジニル；ピリダジニルイル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロピラニルイル；モルホリニル；モルホリニルイル；チアモルホリニル；チアモルホリニルイル；１,３−ジオキソラニル；１,３−ジオキソラニルイル；テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル；テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルイル；ジオキサニル；ジオキサニルイル；イソチアゾリジニル；イソチアゾリジニルイル；チエタニル；チエタニルイル；チイラニル；チイラニルイル；トリアジニル；トリアジニルイル；トリアゾリル；及びトリアゾリルイルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００３４】
典型的な二環式複素環／複素環式としては、例えば、ベンゾチアゾリル；ベンゾチアゾリルイル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾリルイル；ベンゾチエニル；ベンゾチエニルイル；ベンゾジオキソリル；ベンゾオキソリルイル；キヌクリジニル；キヌクリジニリル；キノリニル；キノリニルイル；キノリニル−Ｎ−オキシド；キノリニルイル−Ｎ−オキシド；テトラヒドロイソキノリニル；テトラヒドロイソキノリニルイル；イソキノリニル；イソキノリニルイル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾイミダゾリルイル；ベンゾピラニル；ベンゾピラニルイル；インドリジニル；インドリジニルイル；ベンゾフリル；ベンゾフリルイル；クロモニル；クロモニルイル；クマリニル；クマリニルイル；シンノリニル；シンノリニルイル；キノキサリニル；キノキサリニルイル；インダゾリル；インダゾリルイル；ピロリルピリジル；ピロリルピリジルイル；フリルピリジニル；フリルピリジニルイル；ジヒドロイソインドリル；ジヒドロイソインドリルイル；ジヒドロキナゾリニル；ジヒドロキナゾリニルイル；ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイソチアゾリルイル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾイソオキサゾリルイル；ベンゾジアジニル；ベンゾジアジニルイル；ベンゾフラザニル；ベンゾフラザニルイル；ベンゾチオピラニル；ベンゾチオピラニルイル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾトリアゾリルイル；ベンゾピラゾリル；ベンゾピラゾリルイル；ジヒドロベンゾフリル；ジヒドロベンゾフリルイル；ジヒドロベンゾチエニル；ジヒドロベンゾチエニルイル；ジヒドロベンゾチオピラニル；ジヒドロベンゾチオピラニルイル；ジヒドロベンゾピラニル；ジヒドロベンゾピラニルイル；インドリニル；インドリニルイル；インダゾリル；インダゾリルイル；イソクロマニル；イソクロマニルイル；イソインドリニル；イソインドリニルイル；ナフチリジニル；ナフチリジニリル；フタラジニル；フタラジニルイル；ピペロニル；ピペロニルイル；プリニル；プリニルイル；キナゾリニル；キナゾリニルイル；テトラヒドロキノリニル；テトラヒドロキノリニルイル；チエノフリル；チエノフリルイル；チエノピリジル；チエノピリジルイル；チエノチエニル；及びチエノチエニルイルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００３５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環炭素（及びいずれかの関連する水素原子）がＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子で独立して置き換えられた、飽和又は不飽和シクロアルキルのことである。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキルを通して結合したヘテロシクロアルキルのことである。
【００３７】
用語「アルケニル」は、２から１２個までの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことである。典型的なアルケニルとしては、例えば、エテニル及びアリルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００３８】
用語「シクロアルケニル」は、環化アルケニルのことである。
【００３９】
用語「シクロアルケニルアルキル」は、アルキルを通して結合したシクロアルケニルのことである。
【００４０】
用語「アリールアルケニル」は、アルケニルを通して結合したアリールのことである。
【００４１】
用語「アルキニル」は、２から１２個までの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素基のことである。典型的なアルキニルとしては、例えば、エチニル及びブチニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４２】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素のことである。
【００４３】
用語「ハロアルキル」は、一つのハロゲン又は複数のハロゲンに結合したアルキルのことである。複数のハロゲンを含む典型的なハロアルキルとしては、例えば、−ＣＨＣｌ2及び−ＣＦ3が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「アミノ」は、一般式−ＮＲaＲbの基のことであり、ここにおいて、Ｒa及びＲbは、水素又は炭化水素基から独立して選ばれる。
【００４５】
用語「アミノアルキル」は、アルキルを通して結合したアミノのことである。
【００４６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる用語「アルコキシ」は、一般式−ＯＲcの基のことであり、ここにおいて、Ｒcは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００４７】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキルを通して結合したアルコキシのことである。
【００４８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルを通して結合したヒドロキシのことである。
【００４９】
用語「カルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）のことである。
【００５０】
用語「アルキルカルボニル」は、カルボニルを通して結合したアルキルのことである。
【００５１】
用語「カルボニルアルキル」は、アルキルを通して結合したカルボニルのことである。
【００５２】
用語「アミノカルボニルアルキル」は、カルボニルアルキルを通して結合したアミノのことである。
【００５３】
用語「スルフィニル」は、Ｓ（＝Ｏ）のことである。
【００５４】
用語「アルキルスルフィニル」は、スルフィニルを通して結合したアルキルのことである。
【００５５】
用語「シアノ」は、ＣＮのことである。
【００５６】
成句「場合により置換された」は、すべての使用可能な及び置換可能な部位で少なくとも１つの置換基で置換された基、構造又は分子並びに置換されてない基、構造又は分子のいずれかのことである。
【００５７】
成句「式Ｉの化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物」は、式Ｉの遊離塩基、式Ｉの遊離塩基のジアステレオマー、式Ｉの遊離塩基のエナンチオマー、式Ｉの薬学的に許容しうる塩、式Ｉのエナンチオマーの薬学的に許容しうる塩、式Ｉのジアステレオマーの薬学的に許容しうる塩、及び／又は前記のいずれかの混合物のことである。
【００５８】
成句「式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はその混合物」は、式Ｉａの遊離塩基、式Ｉａの薬学的に許容しうる塩、及び／又は前記のいずれかの混合物のことである。
【００５９】
成句「式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容しうる塩」は、式Ｉｂの遊離塩基、式Ｉｂの薬学的に許容しうる塩、及び／又は前記のいずれかの混合物のことである。
【００６０】
成句「式Ｉｃの化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉｃの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物」は、式Ｉｃの遊離塩基、式Ｉｃの遊離塩基のジアステレオマー、式Ｉｃの遊離塩基のエナンチオマー、式Ｉｃの薬学的に許容しうる塩、式Ｉｃのエナンチオマーの薬学的に許容しうる塩、式Ｉｃのジアステレオマーの薬学的に許容しうる塩、及び／又は前記のいずれかの混合物のことである。
【００６１】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化４】
0004691669.tif 000005
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
ｉ）Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化５】
0004691669.tif 000006
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルであり；
ｉｉ）Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在せず；そして
ｉｉｉ）Ａがフェニルであるとき、Ｒ2は非置換フェニルではない］
の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化６】
0004691669.tif 000007
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
但し、Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化７】
0004691669.tif 000008
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルである］
の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
【００６３】
なお別の態様において、本発明は、式Ｉ：
【化８】
0004691669.tif 000009
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
ｉ）Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化９】
0004691669.tif 000010
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルであり；
ｉｉ）ｍが２であるとき、Ｒ2はメチルではなく；そして
ｉｉｉ）Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在しない］
の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
【００６４】
その上別の態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化１０】
0004691669.tif 000011
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは
６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
ｉ）Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化１１】
0004691669.tif 000012
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルであり；
ｉｉ）Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在せず；そして
ｉｉｉ）Ａがフェニルであるとき、Ｒ2は非置換フェニルではない］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物を提供する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化１２】
0004691669.tif 000013
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは
６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
但し、Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化１３】
0004691669.tif 000014
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルである］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物を提供する。
【００６６】
その上なお別の態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化１４】
0004691669.tif 000015
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
ｉ）Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化１５】
0004691669.tif 000016
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルであり；
ｉｉ）ｍが２であるとき、Ｒ2はメチルではなく；そして
ｉｉｉ）Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在しない］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物を提供する。
【００６７】
またその上別の態様において、本発明は、式Ｉｂ：
【化１６】
0004691669.tif 000017
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
ｉ）Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化１７】
0004691669.tif 000018
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルであり；
ｉｉ）Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在せず；そして
ｉｉｉ）Ａがフェニルであるとき、Ｒ2は非置換フェニルではない］
の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物を提供する。
【００６８】
なおその上別の態様において、本発明は、式Ｉｂ：
【化１８】
0004691669.tif 000019
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
ｉ）Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化１９】
0004691669.tif 000020
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルであり；
ｉｉ）ｍが２であるとき、Ｒ2はメチルではなく；そして
ｉｉｉ）Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在しない］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物を提供する。
【００６９】
またなおその上別の態様において、本発明は、式Ｉｂ：
【化２０】
0004691669.tif 000021
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
但し、Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは、
【化２１】
0004691669.tif 000022
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルである］
の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物を提供する。
【００７０】
その上別の態様において、本発明は、式Ｉｃ：
【化２２】
0004691669.tif 000023
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
ｉ）Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在せず；そして
ｉｉ）Ａがフェニルであるとき、Ｒ2は非置換フェニルではない］
の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉｃの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
【００７１】
なおその上別の態様において、本発明は、式Ｉｃ：
【化２３】
0004691669.tif 000024
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ6は、Ｈであるか又は存在せず；但し、
ｉ）ｍが２であるとき、Ｒ2はメチルではなく；そして
ｉｉ）Ｎ及びＲ3が一緒になるとき、Ｒ6は存在しない］
の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉｃの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
【００７２】
またなおその上別の態様において、本発明は、式Ｉｃ：
【化２４】
0004691669.tif 000025
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１、２、３、４、又は５であり；
各Ｒ1は、独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）であり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；ここにおいて、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又はＲ3及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そして
Ｒ4及びＲ5は、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成する］
の化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉｃの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
【００７３】
一実施態様において、Ａはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
【００７４】
さらなる実施態様において、Ａはアリール又はヘテロアリールである。
【００７５】
別の実施態様において、Ａはアリールである。
【００７６】
その上別の実施態様において、Ａはヘテロアリールである。
【００７７】
なお別の実施態様において、Ａはシクロアルキルである。
【００７８】
その上別の実施態様において、Ａはヘテロシクロアルキルである。
【００７９】
またさらなる実施態様において、Ａは
【化２５】
0004691669.tif 000026
である。
【００８０】
その上さらなる実施態様において、Ａはフェニル、ピリジニル、又はピラゾリルである。
【００８１】
なおその上さらなる実施態様において、Ａはフェニル、ピリジン−３−イル、又はピラゾール−４−イルである。
【００８２】
なおその上別の実施態様において、Ａはフェニルである。
【００８３】
なおその上またさらなる実施態様において、Ａは
【化２６】
0004691669.tif 000027
である。
【００８４】
なお別の実施態様において、Ａは
【化２７】
0004691669.tif 000028
である。
【００８５】
その上別の実施態様において、Ａは
【化２８】
0004691669.tif 000029
である。
【００８６】
なおその上別の実施態様において、Ａは
【化２９】
0004691669.tif 000030
である。
【００８７】
さらなる実施態様において、Ａは
【化３０】
0004691669.tif 000031
である。
【００８８】
なおその上さらなる実施態様において、Ａは
【化３１】
0004691669.tif 000032
である。
【００８９】
さらなる実施態様において、Ａは
【化３２】
0004691669.tif 000033
である。
【００９０】
なおまたさらなる実施態様において、Ａはピラゾリルである。
【００９１】
別の実施態様において、各Ｒ1は独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）である。
【００９２】
その上さらなる実施態様において、各Ｒ1は独立してＨ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、複素環、アリールアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、アルコキシ、ハロゲン、アルキルカルボニル、又はヒドロキシ（−ＯＨ）である。
【００９３】
なおその上さらなる実施態様において、各Ｒ1は独立してＨ、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である。
【００９４】
その上なおさらなる実施態様において、各Ｒ1 は独立してＨ、Ｃ5−Ｃ7ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ3アルキル、シアノ、ハロＣ1−Ｃ3アルキル、ハロゲン、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である。
【００９５】
なおさらなる実施態様において、各Ｒ1は独立してＨ、メチル、Ｆ、Ｂｒ、３−メチルイミダゾリジン−２−オン、ピロリジニル−２−オン、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、ピロリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、トリフルオロメチル、又は ピペリジニル−２−オンである。
【００９６】
その上別の実施態様において、各Ｒ1は独立してＨ、メチル、Ｆ、Ｂｒ、３−メチルイミダゾリジン−１−イル−２−オン、ピロリジニル−２−オン、メタン−スルホンアミド、ピロリジン−１−イル、ピリミジン−５−イル、ピラゾール−４−イル、シアノ、アミンカルボニル、トリフルオロメチル、又はピペリジニル−２−オンである。
【００９７】
その上なお別の実施態様において、各Ｒ1は独立してＨ又はメチルである。
【００９８】
その上またさらなる実施態様において、各Ｒ1は独立してＨである。
【００９９】
なおその上そしてまたさらなる実施態様において、各Ｒ1は独立してＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１００】
さらなる実施態様において、各Ｒ1は独立して低級アルキルである。
【０１０１】
なおさらなる実施態様において、各Ｒ1は独立してメチルである。
【０１０２】
別の実施態様において、各Ｒ1は独立してシアノである。
【０１０３】
その上別の実施態様において、各Ｒ1は独立してＣ1−Ｃ6アルキルスルフィニルである。
【０１０４】
なお別の実施態様において、各Ｒ1は独立してハロＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１０５】
その上なお別の実施態様において、各Ｒ1は独立してＣ1−Ｃ6アルコキシである。
【０１０６】
またなお別の実施態様において、各Ｒ1は独立してハロゲンである。
【０１０７】
さらなる実施態様において、各Ｒ1は独立してＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルである。
【０１０８】
その上さらなる実施態様において、各Ｒ1は独立してヒドロキシである。
【０１０９】
その上またさらなる実施態様において、各Ｒ1は独立してＮＲ4Ｒ5である。
【０１１０】
その上なおさらなる実施態様において、各Ｒ1は独立して−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3である。
【０１１１】
またさらなる実施態様において、各Ｒ1は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である。
【０１１２】
なおさらなる実施態様において、各Ｒ1は独立して−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3である。
【０１１３】
なおその上さらなる実施態様において、Ｒ2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；但し、Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは
【化３３】
0004691669.tif 000034
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、 そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルである。
【０１１４】
その上なおさらなる実施態様において、Ｒ2はシクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルであり；但し、Ｒ2がヘテロアリールアルキルとき、ヘテロアリールアルキルは
【化３４】
0004691669.tif 000035
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルである。
【０１１５】
またなおその上さらなる実施態様において、Ｒ2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルである。
【０１１６】
またさらなる実施態様において、Ｒ2はシクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、又はシクロアルキルアルキルである。
【０１１７】
なお別の実施態様において、Ｒ2はアリールである。
【０１１８】
その上別の実施態様において、Ｒ2はヘテロアリールである。
【０１１９】
なおその上別の実施態様において、Ｒ2はシクロアルキルである。
【０１２０】
その上さらなる実施態様において、Ｒ2はアルキルである。
【０１２１】
またさらなる実施態様において、Ｒ2はヘテロシクロアルキルである。
【０１２２】
別の実施態様において、Ｒ2はアリールアルキルである。
【０１２３】
さらなる実施態様において、Ｒ2はヘテロアリールアルキルであり、但し、Ｒ2がヘテロアリールアルキルであるとき、ヘテロアリールアルキルは
【化３５】
0004691669.tif 000036
ではなく、ここにおいて、ＸはＯ又はＮであり、そしてＲ'及びＲ''はそれぞれ独立してＨ又はＣ1-20アルキルである。
【０１２４】
なおさらなる実施態様において、Ｒ2はアリールアルケニルである。
【０１２５】
その上またさらなる実施態様において、Ｒ2はシクロアルキルアルキルである。
【０１２６】
さらなる実施態様において、Ｒ2はシクロアルキル又はアルキルである。
【０１２７】
なおその上さらなる実施態様において、Ｒ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１２８】
その上別の実施態様において、Ｒ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。
【０１２９】
別の実施態様において、Ｒ2はＣ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキルである。
【０１３０】
またさらなる実施態様において、Ｒ2は（（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ3アルキル））である。
【０１３１】
なおさらなる実施態様において、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１３２】
なおその上さらなる実施態様において、Ｒ2は（アリール−（Ｃ2−Ｃ6アルケニル））である。
【０１３３】
別の実施態様において、Ｒ2は少なくとも１つのシクロアルキルで置換されている。
【０１３４】
その上別の実施態様において、Ｒ2はＣ3-Ｃ6シクロアルキルで置換されている。
【０１３５】
その上さらなる実施態様において、Ｒ2は
【化３６】
0004691669.tif 000037
である。
【０１３６】
なおさらなる実施態様において、Ｒ2は
【化３７】
0004691669.tif 000038
である。
【０１３７】
なおさらなる実施態様において、Ｒ2は
【化３８】
0004691669.tif 000039
である。
【０１３８】
その上別の実施態様において、Ｒ2は
【化３９】
0004691669.tif 000040
である。
【０１３９】
別の実施態様において、Ｒ2は
【化４０】
0004691669.tif 000041
である。
【０１４０】
またさらなる実施態様において、Ｒ2はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１４１】
なおさらなる実施態様において、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルである。
【０１４２】
なおさらなる実施態様において、Ｒ2はＣ1−Ｃ3アルキルである。
【０１４３】
その上なおさらなる実施態様において、Ｒ2はプロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。
【０１４４】
その上またさらなる実施態様において、Ｒ2はプロピルである。
【０１４５】
なおその上さらなる実施態様において、Ｒ2はイソプロピルである。
【０１４６】
その上別の実施態様において、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４７】
なおその上さらなる実施態様において、Ｒ2はシクロプロピルである。
【０１４８】
またさらなる実施態様において、Ｒ2はシクロブチルである。
【０１４９】
さらなる実施態様において、Ｒ2はシクロペンチルである。
【０１５０】
なおさらなる実施態様において、Ｒ2はシクロヘキシルである。
【０１５１】
その上なおさらなる実施態様において、Ｒ2はシクロヘプチルである。
【０１５２】
その上さらなる実施態様において、Ａはアリールであり；Ｒ1はＨであり；ｎは１であり；そしてＲ2はシクロアルキル又はアルキルである。
【０１５３】
その上またさらなる実施態様において、Ａはフェニルであり；Ｒ1はＨであり；ｎは１であり；そしてＲ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１５４】
なおその上別の実施態様において、Ａはフェニルであり；Ｒ1はＨであり；ｎは１であり；そしてＲ2はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【０１５５】
またさらなる実施態様において、
【化４１】
0004691669.tif 000042
であり；そして各Ｒ1 は独立してＨ、低級アルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である。
【０１５６】
またさらなる実施態様において、
【化４２】
0004691669.tif 000043
であり；各Ｒ1は独立してＨ、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5である。
【０１５７】
なおまたさらなる実施態様において、Ｒ2は
【化４３】
0004691669.tif 000044
又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；そしてＲ6はＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。
【０１５８】
なおその上またさらなる実施態様において、Ｒ2は
【化４４】
0004691669.tif 000045
プロピル、又はイソプロピルである。
【０１５９】
その上なお別の実施態様において、
【化４５】
0004691669.tif 000046
であり；各Ｒ1は独立してＨ、低級アルキル、シアノ、アルキルスルフィニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり；Ｒ2は
【化４６】
0004691669.tif 000047
又はＣ1−Ｃ3アルキルであり；そしてＲ6はＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。
【０１６０】
その上またなおさらなる実施態様において、
【化４７】
0004691669.tif 000048
であり；各Ｒ1は独立してＨ、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり；そしてＲ2はプロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。
【０１６１】
別の実施態様において、Ｒ3はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＮＨＣ1
−Ｃ6アルキル、若しくは−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2であるか、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3基のＲ3及びＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有
する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成する。
【０１６２】
なお別の実施態様において、Ｒ3はＨである。
【０１６３】
その上別の実施態様において、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１６４】
さらなる実施態様において、Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルコキシである。
【０１６５】
なおさらなる実施態様において、Ｒ3は−ＮＨＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１６６】
またさらなる実施態様において、Ｒ3は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2である。
【０１６７】
なおその上またさらなる実施態様において、Ｒ6は存在せず、そして−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＲ3及びＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を
有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成する。
【０１６８】
別の実施態様において、Ｒ1は−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であり、Ｒ3は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ6は存在せず、そして−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮ及びＲ3は一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５又は６員の複素環式環を形成する。
【０１６９】
なお別の実施態様において、Ｒ1は−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であり、Ｒ3は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2又はＣ3−Ｃ4アルキルであり、Ｒ6は存在せず、そして−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮ及びＲ3は一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５又は６員の複素環式環を形成する。
【０１７０】
その上なお別の実施態様において、Ｒ1は−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であり、Ｒ3は−Ｎ（Ｃ
1−Ｃ3アルキル）2又はＣ3−Ｃ4アルキルであり、Ｒ6は存在せず、そして−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＮ及びＲ3は一緒になって３−メチルイミダゾリジン−１−イル−２−オン、ピロリジニル−２−オン、又はピペリジニル−２−オンを形成する。
【０１７１】
なおさらなる実施態様において、Ｒ1は−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3であり、そしてＲ3はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１７２】
その上なおさらなる実施態様において、Ｒ1は−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3であり、そしてＲ3はＣ1−Ｃ3アルキルである。
【０１７３】
またさらなる実施態様において、Ｒ4及びＲ5はＨ及びＣ1-6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成する。
【０１７４】
なおさらなる実施態様において、Ｒ4はＨである。
【０１７５】
その上なおさらなる実施態様において、Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１７６】
さらなる実施態様において、Ｒ5はＨである。
【０１７７】
その上さらなる実施態様において、Ｒ5はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１７８】
別の実施態様において、Ｒ6はＨである。
【０１７９】
その上別の実施態様において、Ｒ6は存在しない。
【０１８０】
またさらなる実施態様において、Ｒ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＯ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、又は６員の複素環式環を形成する。
【０１８１】
なおさらなる実施態様において、Ｒ1はＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4及びＲ5はＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、そしてＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、又は６員の複素環式環を形成する。
【０１８２】
その上なおさらなる実施態様において、Ｒ1はＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4及びＲ5はＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、そしてＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５又は６員の複素環式環を形成する。
【０１８３】
またなおさらなる実施態様において、Ｒ1は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ4及びＲ5はＨからそれぞれ独立して選ばれる。
【０１８４】
別の実施態様において、ｎは１、２、３、４、又は５である。
【０１８５】
その上別の実施態様において、ｎは１である。
【０１８６】
なおその上別の実施態様において、ｎは２である。
【０１８７】
なおさらなる実施態様において、ｎは３である。
【０１８８】
さらなる実施態様において、ｎは４である。
【０１８９】
その上さらなる実施態様において、ｎは５である。
【０１９０】
なおその上さらなる実施態様において、ｍは１又は２である。
【０１９１】
その上なおさらなる実施態様において、ｍは１又は２であり、但し、ｍが２のとき、Ｒ2はメチルではない。
【０１９２】
またさらなる実施態様において、ｍは１である。
【０１９３】
その上またさらなる実施態様において、ｍは２である。
【０１９４】
その上さらなる実施態様において、ｍは２であり、但し、Ｒ2はメチルではない。
【０１９５】
その上またさらなる実施態様において、ｎは１であり、そしてｍは１である。
【０１９６】
なおさらなる実施態様において、ｎは１であり、そしてｍは２である。
【０１９７】
別の実施態様において、ｎは１であり、そしてｍは２であり、但し、Ｒ2はメチルではない。
【０１９８】
その上なお別の実施態様において、ｎは２であり、そしてｍは１である。
【０１９９】
またさらなる実施態様において、ｎは２であり、そしてｍは２である。
【０２００】
なおさらなる実施態様において、Ａはアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ1は独立してＨ、ヘテロアリール、Ｃ1-Ｃ6アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ＮＲ4Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、ｎは１であり、ｍは１であり、Ｒ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ3は−Ｎ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）2又はＣ1−Ｃ6アルキルであるか、又はＮ及び−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3基のＲ3は一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５若しくは６員の複素環式環を形成し；Ｒ4及びＲ5はＨ及びＣ1-4アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ4、Ｒ5及びそれらが結合しているＮは一緒になってＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する４、５、若しくは６員の複素環式環を形成し；そしてＲ6はＨであるか、又は存在せず、但し、Ｒ3及びＮが一緒になる時、Ｒ6は存在しない。
【０２０１】
その上なおさらなる実施態様において、Ａはアリールであり、Ｒ1はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｎは１であり、ｍは２であり、そしてＲ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル又はＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０２０２】
さらなる実施態様において、Ａはアリールであり、Ｒ1はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、ｎは１であり、ｍは２であり、そしてＲ2はＣ3−Ｃ8シクロアルキル又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、但し、Ｒ2はメチルではない。
【０２０３】
その上またさらなる実施態様はトランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；トランス−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−（２−フェニル−シクロプロピル）メタノン；トランス−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；トランス−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；トランス−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；トランス−（２−フェニルシクロプロピル）−（４−プロピルピペラジン−１−イル）メタノン；トランス−（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；トランス−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン；トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン、エナンチオマー１；トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン、エナンチオマー２；トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；（１Ｓ，２Ｓ）−（２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；（１Ｒ，２Ｒ）−（２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；トランス−１−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；トランス−１−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝ピロリジン−２−オン；トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝メタン−スルホンアミド；トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）｛−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］シクロプロピル｝ メタノン；トランス−｛２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル；トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル エナンチオマー１；トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル，エナンチオマー２；（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メタノン；（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｒ、２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）メタノン；トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノン；トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノン；トランス−［２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン；トランス−３−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル；トランス−Ｎ−｛３−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝メタンスルホンアミド；トランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン，エナンチオマー１；トランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン，エナンチオマー２；３−（トランス−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド；トランス−１−（３−（２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン；トランス−１−（３−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピペリジン−２−オン；３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー１；３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー２；１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル） ピロリジン−２−オン，エナンチオマー１；１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン，エナンチオマー２；１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル） ピペリジン−２−オン，エナンチオマー１；１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル） シクロプロピル）フェニル）ピペリジン−２−オン，エナンチオマー２；４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド；４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー１；４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー２；及び（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）メタノン；（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｓ,２Ｓ）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノン：から選ばれる少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はそれらの混合物に関する。
【０２０４】
別の実施態様はトランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン；（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｓ、２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メタノン；トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝メタン−スルホンアミド；トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノン；４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド；トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン；トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン，エナンチオマー１；トランス−３−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル；トランス−１−（３−（２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン；トランス−Ｎ−｛３−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝メタンスルホンアミド；４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー１；３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー１；１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン，エナンチオマー１；及び１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピペリジン−２−オン，エナンチオマー１：から選ばれる少なくとも１つの化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はそれらの混合物に関する。
【０２０５】
本発明の化合物が１つ又はそれ以上のキラル中心を含むとき、本発明の化合物がエナンチオマー若しくはジアステレオマー形態、又はラセミ混合物として存在し、そして単離してもよいことが理解される。本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物のすべての可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって又は以下に記載された方法に基づく不斉合成によって製造することができる。
【０２０６】
また、本発明のある種の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体として存在してもよいことがわかる。本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物のすべての幾何異性体を含む。さらに、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物の互変異性体を包含することが理解される。
【０２０７】
また、本発明のある種の化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在してもよいことが理解される。さらに、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物のすべてのこのような溶媒和形態を包含することが理解される。
【０２０８】
また、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び／又はＩｃの化合物は、塩を形成することができる。その結果、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び／又はＩｃの化合物が本明細書において記載されるとき、特に明記しない限り、このような記載はその塩を含む。一実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び／又はＩｃの化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成する。別の実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物は、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物の単離及び／又は精製に用いることができる塩を形成する。
【０２０９】
一般に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる化合物の薬学的に許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いることによって得ることができる。例えば、これらの標準的な方法としては、例えばアルキルアミンのような十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容しうるアニオンを供給する、例えばＨＣｌ又は酢酸のような適切な酸と反応させることが含まれるが、これらに制限されるわけではない。また、例えば、カルボン酸又はフェノールのような適切に酸性プロトンを有する式Ｉ、Ｉａ、及び／又はＩｂによる化合物を、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（例えば、エトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えば、コリン又はメグルミン）を用いて水性媒体中で処理し、続いて慣用の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を製造することができる。
【０２１０】
一実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、アセテート、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換してもよい。
【０２１１】
一般に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物は、以下のスキーム及び当業者の一般知識に従って及び／又は実施例に記載された方法に従って製造することができる。溶媒、温度、圧力及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は商業的に入手可能であるか又は当業者によって容易に製造される。コンビナトリアル技術は、例えば、中間体がこれらの技術に適した基を有する場合、化合物の製造に使用することができる。
【０２１２】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基が結合している分子上の他の場所で起こる反応にアミノ基が参入するのを回避するためにアミノ基に結合することができる当分野で認められた部分のことである。許容しうるアミノ保護基としては、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 第２版, John Wiley & Sons, 1981に記載されたアミノ保護基が含まれるが、これらに制限されるわけではないアミノ保護基は、例えば、ウレタンタイプの保護基（これはカルバメート保護基とも称する）であってもよく、それには、例として、例えばベンジルオキシカルボニルのようなアリールアルキルオキシカルボニル基、；及び例えばメトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。典型的には、アミノ保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０２１３】
【化４８】
0004691669.tif 000049
式中、Ａは、フェニルであり；そしてＲ1、Ｒ2、ｍ及びｎは、上記定義された通りである。
【０２１４】
工程１
式Ｉａによる化合物は、例えばジクロロメタンのような適当な溶媒中で、例えば商業的に入手可能なトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリドのような式ＩＩによる適切な酸塩化物、及び例えば式ＩＩＩによる化合物のような適切に官能化された環式第二級アミン、及び例えばトリエチルアミンのような適切な塩基を処理することによって得ることができる。
【０２１５】
【化４９】
0004691669.tif 000050
式中、Ａはフェニルであり；そしてＲ1、Ｒ2、ｍ及びｎは、上記定義された通りである。
【０２１６】
工程１
式Ｖ及びＶＩによる化合物は、例えばトルエンのような適切な溶媒中、例えばテトラキス（アセト）ジロジウム（ＩＩ）のような適切な遷移金属触媒の存在下で、例えばAldrichから一般に商業的に入手可能である式ＩＶによる化合物を、例えばジアゾ酢酸エチルのような適切に置換されたシクロプロパン化試薬で処理することによって得ることができる。
工程２
式ＶＩＩ及びＶＩＩＩによる化合物は、標準条件、例えばテトラヒドロフラン／メタノール／水中水酸化リチウム下で式Ｖ及びＶＩによる化合物を対応するカルボン酸に加水分解し；続いて例えば１Ｎ塩酸のような適切な酸で酸性化することによって得ることができる。
工程３
式Ｉａ及びＩｂによる化合物は、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩによる化合物を、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミンのような適切な塩基と共に、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートのような適切なカップリング試薬で処理し、続いて例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、例えば式ＩＩＩによる化合物のような適切に官能化された環式第二級アミンで処理することによって得ることができる。
【０２１７】
【化５０】
0004691669.tif 000051
式中、Ｐはアミノ保護基であり；Ａは少なくとも１つの窒素を有するヘテロシクロアルキルであり；ｎは１であり；そしてＲ1、Ｒ2及びｍは、上記定義された通りである。
【０２１８】
工程１
式Ｘによる化合物は、例えばトリメチルホスホノアセテートのような適切に置換されたアルキルホスホネート及び例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で処理し、続いて、例えばAldrichから一般に商業的に入手可能である式ＩＸによる適切に保護されたアルデヒドを添加することによって得ることができる。
工程２
式ＸＩによる化合物は、例えばトリメチルスルホキソニウムヨージドのような適切なシクロプロパン化試薬、及び例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を、例えばジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で処理し、続いて式Ｘによる化合物を添加することによって得ることができる。
工程３
式ＸＩＩによる化合物は、標準条件、例えばテトラヒドロフラン／水中の水酸化リチウム下で式ＸＩによる化合物を対応するカルボン酸に加水分解し；続いて、例えば１Ｎ塩酸のような適切な酸で酸性化することによって得ることができる。
工程４
式ＸＩＩＩによる化合物は、式ＸＩＩによる化合物を、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミンのような適切な塩基と共に、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートのような適切なカップリング試薬で処理し、続いて例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、例えば式ＩＩＩによる化合物のような適切に官能化された環式第二級アミンで処理することによって得ることができる。
工程５
式ＸＩＶによる化合物は、式ＸＩＩＩによる化合物を、例えば塩化メチレンのような適切な溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸のような適切な酸で処理することによって得ることができる。
工程６
式Ｉ／Ｉｃによる化合物は、式ＸＩＶによる化合物を、例えばエタノールのような適切な溶媒中、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような適切なボロヒドリド試薬の存在下、触媒量の酢酸の存在下、高められた温度で、例えば式ＸＶによる化合物のような適切に官能化されたアルデヒド又はケトンにより処理することによって得ることができる。
【０２１９】
【化５１】
0004691669.tif 000052
式中、Ａはアリールである；Ｙはハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートであり；そしてＲ2、Ｒ3、Ｒ6及びｍは、上記定義された通りである。
【０２２０】
工程１
式ＸＶＩＩによる化合物は、例えばトリメチルホスホノアセテートのような適切に置換されたアルキルホスホナート及び例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で処理し、続いて、例えばAldrichから一般に商業的に入手可能である式ＸＶＩによる化合物を添加することによって得ることができる。
工程２
式ＸＶＩＩＩによる化合物は、例えばトリメチルスルホキソニウムヨージドのような適切なシクロプロパン化試薬及び例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を例えばジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で処理し、続いて式ＸＶＩＩによる化合物を添加することによって得ることができる。
工程３
式ＸＩＸによる化合物は、標準条件、例えばテトラヒドロフラン／水中の水酸化リチウム下で式ＸＶＩＩＩによる化合物を対応するカルボン酸に加水分解し；続いて、例えば１Ｎ塩酸のような適切な酸で酸性化することによって得ることができる。
工程４
式ＸＸによる化合物は、式ＸＩＸによる化合物を、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミンのような適切な塩基と共に例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートのような適切なカップリング試薬で処理し、続いて、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、例えば式ＩＩＩによる化合物のような適切に官能化された環式第二級アミンで処理することによって得ることができる。
工程５
式Ｉ／Ｉｃによる化合物は、式ＸＸによる化合物を、例えば１,４−ジオキサンのような適切な溶媒中、例えばヨウ化銅（Ｉ）のような適切な遷移金属触媒の存在下で、例えばＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミンのような適切なリガンドと共に、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基を用いて、高められた温度で、例えば式ＸＸＩによる化合物のような適切に置換された化合物で処理することによって得ることができる。
【０２２１】
【化５２】
0004691669.tif 000053
式中、Ａはアリール又はヘテロアリールであり；Ｙはハロゲン又はトリフルオロメタンスルホネートであり；Ｑ及びＲは、それぞれ独立してＨ；Ｃ1−Ｃ6アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'であり、ここにおいて、Ｒ'はアルキルであるか；又はＱ及びＲはいずれもイソプロピルであり、そしてＱ及びＲはそれらが結合している酸素と一緒になって５員複素環式環を形成し；各Ｒ1は、独立してアリール、ヘテロアリール、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルケニル又はアリールアルケニルであり；ｎは１であり；そしてＲ2及びｍは、上記定義された通りである。
【０２２２】
工程１
式Ｉ／Ｉｃによる化合物は、式ＸＸによる化合物を、例えば１,２−ジメトキシエタン／水のような適切な溶媒系中、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切な遷移金属触媒の存在下、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基と共に高められた温度で、例えば４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾールのような式ＸＸＩＩによる適切に置換されたボロン酸により処理することによって得ることができる。
【０２２３】
【化５３】
0004691669.tif 000054
式中、Ａはアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；ｎは１であり；そしてＲ1、Ｒ2及びｍは、上記定義された通りである。
【０２２４】
工程１
式ＸＸＩＶによる化合物は、例えばトリメチルホスホノアセテートのような適切に置換されたアルキルホスホナート及び例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中で処理し、続いて例えばAldrichから一般に商業的に入手可能である式ＸＸＩＩＩによる適切に置換されたアルデヒドを添加することによって得ることができる。
工程２
式ＸＸＶによる化合物は、例えばトリメチルスルホキソニウムヨージドのような適切なシクロプロパン化試薬及び例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を、例えばジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で処理し、続いて式ＸＸＩＶによる化合物を添加することによって得ることができる。
工程３
式ＸＸＶＩによる化合物は、標準条件、例えばテトラヒドロフラン／水中の水酸化リチウム下で式ＸＸＶによる化合物を対応するカルボン酸に加水分解し；続いて、例えば１Ｎ塩酸のような適切な酸で酸性化することによって得ることができる。
工程４
式Ｉ／Ｉｃによる化合物は、式ＸＸＶＩによる化合物を、例えばＮ−エチルジイソプロピルアミンのような適切な塩基と共に、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートのような適切なカップリング試薬で処理し、続いて、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、例えば式ＩＩＩによる化合物のような適切に官能化された環式第二級アミンで処理することによって得ることができる。
【０２２５】
【化５４】
0004691669.tif 000055
式中、Ａはアリールであり；Ｙはハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートであり；そしてＲ2及びｍは、上記定義された通りである。
【０２２６】
工程１
式ＸＸＶＩＩによる化合物は、式ＸＸによる化合物を、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒系中、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適切な遷移金属触媒の存在下、高められた温度で、例えばシアン化亜鉛（ＩＩ）のような有機金属試薬により処理することによって得ることができる。
工程２
式Ｉによる化合物は、例えばエタノール／水のような適切な溶媒系中で、例えばヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）のような金属触媒を用いて式ＸＸＶＩＩによる化合物を対応するアミドに加水分解することによって得ることができる。
別法として、式Ｉによる化合物は、例えばｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール中、例えば水酸化カリウムのような強塩基の存在下で式ＸＸＶＩＩによる化合物を加熱することによって得ることができる。
【０２２７】
【化５５】
0004691669.tif 000056
式中、Ａはアリールであり；Ｙはハロゲン又はトリフルオロメタンスルホナートであり；そしてＲ2、Ｒ3及びｍは、上記定義された通りである。
【０２２８】
工程１
式Ｉによる化合物は、式ＸＸによる化合物を、例えば１,４−ジオキサンのような適切な溶媒中、例えばヨウ化銅（Ｉ）のような適切な遷移金属触媒の存在下で、例えば炭酸カリウムのような適切な塩基と共に、例えばＮ,Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミンのような適切なリガンドを用いて、高められた温度で、例えば式ＸＸＶＩＩＩによる化合物のような適切に置換された化合物により処理することによって得ることができる。
【０２２９】
本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ３受容体の調節が有益である障害の治療方法であって、このような治療を必要とする温血動物に治療上有効量の式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物、又はそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又は式Ｉｃの薬学的に許容しうる塩若しくはそのジアステレオマー若しくはエナンチオマー、又はそれらの混合物を投与することを含む前記方法に関する。
【０２３０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、ヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益であるさまざまな状態又は障害の治療に使用することができる。少なくとも１つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物は、例えば、中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、胃腸系又は内分泌学系の疾患の治療に有用である。
【０２３１】
一実施態様において、式Ｉの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体を調節する。
【０２３２】
別の実施態様において、式Ｉａの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体を調節する。
【０２３３】
その上別の実施態様において、式Ｉｂの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体を調節する。
【０２３４】
またその上別の実施態様において、式Ｉｃの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体を調節する。
【０２３５】
本明細書に用いる用語「調節する」、「調節する」、「調節すること」、又は「調節」は、例えば、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体の活性化（例えばアゴニスト活性）又は阻害（例えばアンタゴニスト及びインバースアゴニスト活性）のことである。
【０２３６】
一実施態様において、式Ｉの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストである。
【０２３７】
別の実施態様において、式Ｉａの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストである。
【０２３８】
その上別の実施態様において、式Ｉｂの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストである。
【０２３９】
なおその上別の実施態様において、式Ｉｃの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストである。
【０２４０】
別の実施態様において、式Ｉの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストである。
【０２４１】
別の実施態様において、式Ｉａの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストである。
【０２４２】
その上別の実施態様において、式Ｉｂの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストである。
【０２４３】
なおその上別の実施態様において、式Ｉｃの少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストである。
【０２４４】
別の実施態様は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体の機能を調節することが有益である障害の治療方法であって、このような治療を必要とする温血動物に治療上有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２４５】
その上別の実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、薬剤として使用することができる。
【０２４６】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの自己免疫性障害の治療に有用でありうる。典型的な自己免疫性障害としては、例えば、関節炎、皮膚移植、臓器移植及び同様の外科的な必要性、膠原病、種々のアレルギー、腫瘍並びにウイルスが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０２４７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの精神障害の治療に有用でありうる。典型的な精神障害としては、例として、例えば統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び全身性疾患による精神病性障害といったような精神病性障害及び統合失調症障害；認知症及び他の認知障害；例えば、広場恐怖を伴わないパニック障害、広場恐怖を伴うパニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、ストレス関連障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害及び全身性疾患による全般性不安障害といったような不安障害；例えば、ａ）うつ病性障害（例えば、大うつ病性障害及び気分変調性障害を含むが、これらに制限されない）、ｂ）例えば、双極性Ｉ型（これは、躁病、うつ病又は混合性エピソードのものを含むが、これらに制限されない）、及び双極性ＩＩ型といったような双極性うつ病及び／又は双極性躁病、ｃ）循環気質者の障害、及びｄ）全身性疾患による気分障害といったような気分障害；例えば、ナルコレプシーのような睡眠障害；例えば、精神遅滞、ダウン症候群、学習障害、運動スキル障害、意思疎通障害、広汎発達障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、乳児期又は幼児期の哺育及び摂食障害、チック障害、並びに排泄障害を含むが、これらに制限されない、通常、乳児期、小児期又は青年期に最初に診断される障害；例えば、物質依存、物質乱用、物質中毒、物質離脱、アルコール関連障害、アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入剤関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害、及び鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤関連障害を含むが、これらに制限されない物質関連障害；注意欠陥及び破壊的行動障害；例えば、肥満のような摂食障害；例えば、強迫性人格障害を含むが、これらに制限されない人格障害；衝動調節障害；例えばトゥレット病、慢性運動性又は音声チック障害；及び一過性チック障害を含むが、これらに制限されないチック障害が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０２４８】
上記精神障害の少なくとも１つは、例えば、米国精神医学会（American Psychiatric Association）：精神障害の診断と統計の手引き，第４版，改訂版，ワシントン，ＤＣ，米国精神医学会，２０００年（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000. ）に定義されている。
【０２４９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、ｉ）肥満又は太り過ぎ（例えば体重減少の促進及び体重減少の維持）、摂食障害（例えば、無茶食い、食欲不振、過食症及び強迫）、及び／又は渇望（薬物、タバコ、アルコール、食欲をそそるあらゆる主要栄養素又は必須でない食品に対する）の治療；ｉｉ）体重増加（例えば、薬物適用によって誘発された又は禁煙後の）の予防；及び／又はｉｉｉ）食欲及び／又は満腹の調節に有用でありうる。
【０２５０】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、食欲及び体重を減らし、及び／又は体重減少を維持し、そしてリバウンドを予防することによって肥満の治療に適切でありうる。
【０２５１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、薬物適用に誘発された体重増加、例えば抗精神病剤（神経弛緩剤）治療によって生じる体重増加；及び／又は禁煙に関連する体重増加を予防又は逆転させるのに使用してもよい。
【０２５２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの神経変性障害の治療に有用でありうる。典型的な神経変性障害としては、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）；認知症、これは、制限されるわけではないが、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レビー小体型認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、前頭側頭型認知症パーキンソンタイプ（ＦＴＤＰ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン−ピック病、大脳皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病及びプリオン病を含む；統合失調症の認知障害（ＣＤＳ）；軽度認知障害（ＭＣＩ）；加齢による記憶障害（ＡＡＭＩ）；加齢関連認知低下（ＡＲＣＤ）；認知症ではない認知障害（Cognitive Impairment No Dementia）（ＣＩＮＤ）；多発性硬化症；パーキンソン病（ＰＤ）；脳炎後のパーキンソン病；ハンチントン病；筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；大脳皮質基底核変性症；進行性核上性麻痺；ギラン−バレー症候群（ＧＢ）；及び慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０２５３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、例として、例えば、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭ）、及び一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を含むが、それらに制限されるわけではない多発性硬化症（ＭＳ）；パーキンソン病；多系統萎縮症（ＭＳＡ）；大脳皮質基底核変性症；進行性核上性麻痺；ギラン−バレー症候群（ＧＢ）；並びに慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）を含む少なくとも１つの神経炎症性障害の治療に有用でありうるが、それらに制限されるわけではない。
【０２５４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの注意欠陥及び破壊的行動障害の治療に有用でありうる。典型的な注意欠陥及び破壊的行動障害としては、例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び情動障害が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０２５５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃによる少なくとも１つの化合物は、疼痛；例えば、広範囲にわたる疼痛、限局性の疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、中枢痛、中枢及び末梢神経因性疼痛、中枢及び末梢神経原性疼痛、中枢及び末梢神経痛、腰痛、術後痛、内臓痛、並びに骨盤痛を含むが、これらに制限されない急性及び慢性疼痛障害；異痛症；有痛性感覚脱失；カウザルギー；異常感覚；線維筋痛症；痛覚過敏；知覚過敏；ヒペルパチー；虚血性疼痛；坐骨の疼痛；間質性膀胱炎を含むが、これに制限されない膀胱炎と関連する疼痛；多発性硬化症と関連する疼痛；関節炎と関連する疼痛；変形性関節症と関連する疼痛；関節リウマチと関連する疼痛；並びに癌と関連する疼痛の治療に有用でありうる。
【０２５６】
一実施態様において、式Ｉによる少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの自己免疫性障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は上記の疼痛障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２５７】
別の実施態様において、式Ｉａによる少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの自己免疫性障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は上記の疼痛障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２５８】
その上別の実施態様において、式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの自己免疫性障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は上記の疼痛障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２５９】
なおその上別の実施態様において、式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの自己免疫性障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は上記の疼痛障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２６０】
別の実施態様において、式Ｉによる少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠如多動性障害、肥満、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２６１】
なお別の実施態様において、式Ｉによる少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠如多動性障害、肥満及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２６２】
さらなる実施態様において、式Ｉａによる少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠如多動性障害、肥満、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２６３】
またさらなる実施態様において、式Ｉａによる少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠如多動性障害、肥満及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２６４】
その上別の実施態様において、式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠如多動性障害、肥満、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２６５】
別の実施態様において、式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠如多動性障害、肥満及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２６６】
なおその上別の実施態様において、式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠如多動性障害、肥満、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２６７】
またさらなる実施態様において、式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、注意欠如多動性障害、肥満及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造に使用することができる。
【０２６８】
さらなる実施態様は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉによる化合物を提供する。
【０２６９】
またさらなる実施態様は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉａによる化合物を提供する。
【０２７０】
なおさらなる実施態様は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉｂによる化合物を提供する。
【０２７１】
なおまたさらなる実施態様は、統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉｃによる化合物を提供する。
【０２７２】
なおその上別の実施態様は、統合失調症の認知障害及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉによる化合物を提供する。
【０２７３】
別の実施態様は、統合失調症の認知障害及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉａによる化合物を提供する。
【０２７４】
その上別の実施態様は、統合失調症の認知障害及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉｂによる化合物を提供する。
【０２７５】
その上なお別の実施態様は、統合失調症の認知障害及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための式Ｉｃによる化合物を提供する。
【０２７６】
別の実施態様は、温血動物における少なくとも１つの自己免疫性障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に、式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２７７】
その上別の実施態様は、温血動物における少なくとも１つの自己免疫性障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉａによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２７８】
なおその上別の実施態様は、温血動物における少なくとも１つの自己免疫性障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２７９】
またさらなる実施態様は、温血動物における少なくとも１つの自己免疫性障害、精神障害、肥満障害、摂食障害、渇望障害、神経変性障害、神経炎症性障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、及び／又は疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８０】
別の実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８１】
その上別の実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉａによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８２】
なおその上別の実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８３】
なおさらなる実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害、疼痛及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８４】
別の実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８５】
その上別の実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉａによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８６】
なおその上別の実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８７】
なおさらなる実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８８】
別の実施態様は、温血動物における肥満の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２８９】
その上別の実施態様は、温血動物における肥満の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉａによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９０】
なおその上別の実施態様は、温血動物における肥満の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９１】
なおさらなる実施態様は、温血動物における肥満の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９２】
別の実施態様は、温血動物におけるナルコレプシーの治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９３】
その上別の実施態様は、温血動物におけるナルコレプシーの治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉａによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９４】
なおその上別の実施態様は、温血動物におけるナルコレプシーの治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９５】
なおさらなる実施態様は、温血動物におけるナルコレプシーの治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９６】
別の実施態様は、温血動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９７】
その上別の実施態様は、温血動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉａによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９８】
なおその上別の実施態様は、温血動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０２９９】
なおさらなる実施態様は、温血動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０３００】
別の実施態様は、温血動物における注意欠如多動性障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０３０１】
その上別の実施態様は、温血動物における注意欠如多動性障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉａによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０３０２】
なおその上別の実施態様は、温血動物における注意欠如多動性障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０３０３】
なおさらなる実施態様は、温血動物における注意欠如多動性障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０３０４】
別の実施態様は、温血動物における疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０３０５】
その上別の実施態様は、温血動物における疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉａによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０３０６】
なおその上別の実施態様は、温血動物における疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０３０７】
なおさらなる実施態様は、温血動物における疼痛障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物の治療上有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
【０３０８】
一実施態様において、温血動物は、例えば、ヒト及び、例えばイヌ、ネコ及びウマのような家畜を含むがこれらに制限されない哺乳動物種である。
【０３０９】
さらなる実施態様において、温血動物はヒトである。
【０３１０】
別の実施態様は、治療における式Ｉによる化合物の使用を提供する。
【０３１１】
その上別の実施態様は、治療における式Ｉａによる化合物の使用を提供する。
【０３１２】
なおその上別の実施態様は、治療における式Ｉｂによる化合物の使用を提供する。
【０３１３】
なおさらなる実施態様は、治療における式Ｉｃによる化合物の使用を提供する。
【０３１４】
その上またさらなる実施態様は、治療に使用する薬剤の製造における式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃの化合物の使用を提供する。
【０３１５】
本明細書に用いるように、用語「治療」は、特に明記しない限り、「予防」も含む。
【０３１６】
その上別の実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる化合物、又は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及び／又はＩｃの少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物若しくは製剤は、以下から選ばれる少なくとも１つの他の薬学的活性化合物と並行して、同時に、順次又は別々に投与してもよい：
【０３１７】
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ドロキセチン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタゼピン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セレギリン、サートラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物；
（ｉｉ）抗精神病剤、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、
ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピネス（debenzapines）、ジベンザピン（dibenzapine）、ジバルプロエクス、ドロペリドール、フルフェナジン、ハロペリドール、イロペリドン、ロクサピン、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｉｉｉ）抗不安剤、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、及びバルビツレート剤（barbiturates）、例えば、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、スリクロン、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｉｖ）抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ガバペンチン、トピラメート、フェニトイン、エトサクシミド、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｖ）アルツハイマー病治療剤、例えば、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
【０３１８】
（ｖｉ）パーキンソン病治療剤及び錐体外路症状を治療する薬剤、例えば、レボドパ、カルビドパ、アマンタジン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、ＭＡＯＢ阻害剤（すなわち、セレギン（selegine）及びラザジリン）、ＣＯＭＴ阻害剤（すなわち、エンタカポン及びトルカポン）、アルファ−２阻害剤、抗コリン作用剤（すなわち、ベンズトロピン、ビペリデン、オルフェナドリン、プロシクリジン及びトリヘキシフェニジル）、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及びニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｖｉｉ）片頭痛治療剤、例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、
ゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｖｉｉｉ）脳卒中治療剤、例えば、アブシキシマブ、アクティベース、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｉｘ）過活動膀胱尿失禁治療剤、例えば、ダラフェナシン（darafenacin）、ジサイクロミン、フラボキサート、イミプラミン、デシプラミン、オキシブチニン、プロピベリン、プロパンテジン（propanthedine）、ロバルゾタン、ソリフェナシン、アルファゾシン（alfazosin）、ドキサゾシン、テラゾシン、トルテロジン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｘ）神経因性疼痛治療剤、例えば、ガバペンチン、リドダーム、プレガブリン（pregablin）、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
【０３１９】
（ｘｉ）侵害受容性疼痛治療剤、例えば、セレコキシブ、コデイン、ジクロフェナク、エトリコキシブ、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナプロキセン、オキシコドン、パラセタモール、プロポキシフェン、ロフェコキシブ、スフェンタニル、ヴァルデコキシブ、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｘｉｉ）不眠治療剤及び鎮静催眠剤、例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、抱水クロラール、クロナゼパム、クロラゼペート、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、フルラゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ニソバマート、パゴクロン、ペントバルビタール、ペルラピン、フェノバルビタール、プロポフォール、クアゼパム、ラメルテオン、ロレタミド、スプロクロン、テマゼパム、トリアゾラム、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、ゾピクロン並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｘｉｉｉ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、オキシカルバゼピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；
（ｘｉｖ）肥満治療剤、例えばエネルギー消費、解糖、糖新生、グルコース分解（glucogenolysis）、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪貯蔵、脂肪排泄、空腹空腹及び／又は満腹及び／又は渇望機構、食欲／刺激、食物摂取及びＧＩ運動性に影響を及ぼす肥満防止剤；超低カロリー食（ＶＬＣＤ）；及び低カロリー食（ＬＣＤ）；
（ｘｖ）肥満関連の障害の治療に有用な治療剤、例えば、ビグアニド剤、インスリン（合成インスリン類似体）及び経口血糖降下剤（これは、食後血糖調節剤（prandial  glucose regulators）及びα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）、ＰＰＡＲ調節剤、例えば、ＰＰＡＲアルファ及び／又はガンマアゴニスト；スルホニル尿素；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素）；回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）；胆汁酸結合樹脂；胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチポール、コレスチラミン、又はコレスタゲル（cholestagel）；ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク質）阻害剤；コレステロール吸収アンタゴニスト；ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質）阻害剤；遅延放出及び配合剤を含むニコチン酸誘導体；フィトステロール化合物；プロブコール；抗凝固剤；オメガ−３脂肪酸；抗肥満治療剤、例えば、シブトラミン、フェンテルミン、オーリスタット、ブプロピオン、エフェドリン及びサイロキシン；抗高血圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断剤、アルファアドレナリン遮断剤、ベータアドレナリン遮断剤、混合アルファ／ベータアドレナリン遮断剤、アドレナリン刺激剤、カルシウムチャネル遮断剤、ＡＴ−１遮断剤、塩類利尿剤、利尿剤及び血管拡張剤；メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）モジュレーター；ＮＰＹ受容体モジュレーター；オレキシン受容体モジュレーター；ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ（ＰＤＫ）モジュレーター；核内受容体のモジュレーター、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γ及びＲＯＲアルファ；モノアミン伝達調節剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環式抗うつ剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性−特異的セロトニン作動性抗うつ剤（ＮａＳＳＡ）；セロトニン受容体モジュレーター；レプチン／レプチン受容体モジュレーター；グレリン／グレリン受容体モジュレーター；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体、代謝物、及び薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、及びプロドラッグ。
【０３２０】
（ｘｖｉ）ＡＤＨＤを治療する薬剤、例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、メチルフェニデート、デキサメチルフェニデート、モダフィニル、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物；及び
（ｘｖｉｉ）物質乱用障害、依存症及び離脱症状の治療に用いる薬剤、例えば、ニコチン代償療法（すなわち、ゴム、パッチ及びスプレー式点鼻剤）；ニコチン性受容体アゴニスト、部分アゴニスト及びアンタゴニスト、（例えばバレニクリン）；アコンプロセート（acomprosate）、ブプロピオン、クロニジン、ジスルフィラム、メサドン、ナロキソン、ナルトレキソン、並びにそれらの同等物及び医薬上活性な異性体及び代謝物。
【０３２１】
上記の他の薬学的活性化合物は、式Ｉ、Ｉａ、及び／又はＩｂの化合物と組み合わせて使用する際、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示された量で又は別途、当業者によって決定された通り使用することができる。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる化合物は、治療すべき状態にとってあらゆる適切な方法によって投与することができ、それは、送達すべき式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの量に左右されうる。
【０３２２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる化合物は、慣用の薬学的組成物の形態で、例えば、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内、静脈内、クモ膜下腔内、脳室内、及び関節への注射を含むが、これらに制限されないあらゆる経路によって投与することができる。
【０３２３】
一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内、又は筋肉内である。
【０３２４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの「有効量」は、当業者によって決定することができ、そして哺乳動物についての典型的な投薬量としては、一回量で又は個々の分割量の形態で、約０．０５から約３００ｍｇ／ｋｇ／日まで、好ましくは約２００ｍｇ／ｋｇ／日未満が含まれる。成人についての典型的な投薬量は、１日当たり活性化合物約１から１００（例えば１５）ｍｇ／体重ｋｇまでであり、これは、一回量で又は１日当たり１から４回までのような個々の分割量の形態で投与することができる。
【０３２５】
しかし、いずれか特定の被験者にとっての具体的な用量レベル及び投薬頻度は、変化することがあり、一般に、例えば、投与形態における式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの特定の化合物の生物学的利用能；式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの特定の化合物の代謝的安定性及び作用時間；被験者の種類、年齢、体重、健康状態、性別及び食事；投与の方法及び回数；排泄速度；薬物の組み合わせ；並びに特定の状態の重症度を含むが、これらに制限されないさまざまな要因に左右される。
【０３２６】
一実施態様は、式Ｉによる少なくとも１つの化合物並びに少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０３２７】
別の実施態様は、式Ｉａによる少なくとも１つの化合物並びに少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０３２８】
さらなる実施態様は、式Ｉｂによる少なくとも１つの化合物並びに少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０３２９】
なおさらなる実施態様は、式Ｉｃによる少なくとも１つの化合物並びに少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０３３０】
別の実施態様は、温血動物における統合失調症の認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠如多動性障害及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記動物に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる化合物の治療上有効量、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物を投与することを含む前記方法を提供する。許容しうる固形の薬学的組成物としては、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０３３１】
固形の薬学的組成物において、薬学的に許容しうる担体としては、例えば、少なくとも１つの固形物、少なくとも１つの液体及びそれらの混合物が含まれるが、これらに制限されるわけではない。固形担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、封入材料、及び／又は錠剤崩壊剤であることもできる。適切な担体としては、例えば、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；乳糖；砂糖；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガカント；メチルセルロース；カルボキシルメチルセルロースナトリウム；低融点ロウ；カカオ脂；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０３３２】
散剤は、例えば、微粉化された固形物を式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの微粉化された化合物と混合することによって製造することができる。
【０３３３】
錠剤は、例えば、少なくとも１つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物を必要な結着性を有する薬学的に許容しうる担体と適切な比率で混合し、所望の形状及びサイズに成形することによって製造することができる。
【０３３４】
坐剤は、例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの化合物を、直腸温度で液体であるが、直腸温度より下の温度では固体である、少なくとも１つの適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができ、その際、非刺激性の賦形剤は、最初に融解して式Ｉの化合物がその中に分散する。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、そして冷却するにまかせて凝固させる。典型的な非刺激性の賦形剤としては、例えば、カカオ脂；グリセリンゼラチン；硬化植物油；種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物；及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【０３３５】
許容しうる液体の薬学的組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれるが、これらに制限されるわけではない。例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる少なくとも１つの化合物の滅菌水又は水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体の薬学的組成物である。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液に処方することもできる。
【０３３６】
経口投与のための水性液剤は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる少なくとも１つの化合物を水中に溶解し、所望により、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、及び／又は増粘剤を加えることによって製造することができる。
【０３３７】
経口投与のための水性懸濁剤は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの微粉化された化合物を、例えば、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムのような粘稠物質と共に水中で分散させることによって製造することができる。
【０３３８】
一実施態様において、薬学的組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる少なくとも１つの化合物約０．０５％から約９９％ｗ（質量％）までを含む。すべての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【０３３９】
別の実施態様において、薬学的組成物は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる少なくとも１つの化合物約０．１０％から約５０％ｗ（質量％）までを含む。すべての質量パーセントは、全組成物に基づく。
【０３４０】
別の実施態様は、治療のための式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物、及び薬学的に許容しうる担体／希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０３４１】
さらに、上記議論された状態のいずれかに使用する、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物を薬学的に許容しうる担体と共に含む薬学的組成物を提供する。
【０３４２】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物の製造方法を提供する。
【０３４３】
生物学的評価
本明細書の実施例に記載された化合物を含む式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの化合物は、下記の少なくとも１つのin vitroアッセイで試験したときに、Ｈ３受容体に対して活性であった。特に、本発明の少なくとも１つの化合物は、有効なＨ３受容体リガンドである。in vitro活性は、in vivo活性と関係があるかもしれないが、結合親和性と線形的な相関関係になくてもよい。in vitroアッセイでは、Ｈ３受容体に対するその活性について化合物を試験することができ、そして得られたＩＣ50からＨ３受容体に対する特定の化合物についての活性を決定することができる。
【０３４４】
アゴニスト放射性リガンド［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンを用いるヒスタミンＨ３ ＳＰＡ
ヒトヒスタミンＨ３受容体（完全長Ｈ３，最も一般的な脳アイソフォーム４４５）を発現するＣＨＯ−Ｋ１膜への［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンの結合を阻害する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる少なくとも１つの化合物の能力を評価するためにＨ３結合アッセイを用いた／用いることができる。２００μｌの９６ウェルＳＰＡフォーマットにおいて、ヒトＨ３膜（１２．５μｇタンパク質／ウェル）及び１．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンを式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる少なくとも１つの化合物と共に１．５時間インキュベートして全結合（１％ＤＭＳＯ）及び非特異的結合（１０μＭイメチット）に関してパーセント効果を測定した／することができる。アッセイの再現性は、ＩＣ50曲線を一つ組で（in singlicate）作成することができるようなものであった。シングルポーク（Single poke）（ＳＰ）試験は、三つ組で（in triplicate）行うことができる。
【０３４５】
ヒトヒスタミンＨ３受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から製造した膜は、ＡＣＳから入手することができる。
【０３４６】
試験した式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃ化合物は、ニート（neat）ＤＭＳＯ中の可溶化された試料として準備した／することができる。ＤＭＳＯ中で系列希釈を実施した／することができる。
【０３４７】
プレートは、９６ウェルユニフィルターＧＦ／Ｂ（Perkin Elmer, 6005177）であった／であることができる。プレートは、Perkin Elmer TopCountで読み取った／読み取ることができる。クエンチ曲線（quench curve）により生成したＤＰＭデータが必要なければ、ＣＰＭデータを用いて分析した／することができる。
【０３４８】
予備作業
１．アッセイの日に、アッセイバッファー（ＡＢ）に１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを加えた／加えることができる。
２．ＡＢ中のビーズ／膜プールに必要な量を算出した／することができる：「Ｐ」−１７．１ｍｌ／アッセイプレート＋１０ｍｌプレートメイト（PlateMate）過剰が必要である。バッファー体積は、ビーズに添加する前に膜のポリトロニング（polytroning）を可能にするビーズと膜との間の間隙であった／であることができる。
ａ．ＰＶＴ−ＷＧＡ ＳＰＡビーズ：ビーズ（Ｐｘ９．８３ｍｇ／ｍｌ）を最終的に１７５０μｇ／ウェルで再懸濁した／することができる。膜を加える前に少なくとも１５分待機した／することができる（下のｂ．参照）。
ｂ．膜（組換え型ヒトＨ３受容体を含むＣＨＯ細胞からのｈＨ３膜，１１．７ｍｇ／ｍｌ）：膜を−８０℃から取り出し、室温の水浴中で解凍した／することができる。膜（０．０７０２ｍｇ／ｍｌｘＰ）ｍｇを上記のビーズを使用してない残りの体積中に最終的に１２．５μｇ／ウェルで再懸濁し、ポリトロン速度５．０でしばらくホモジナイズした／することができる。ホモジナイズされた膜混合物をビーズと合わせ／合わせることができ、そしてプレートに分配する前に、少なくとも３０分待機した／することができる。
３．式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃ化合物：シングルポークのため、１ｍＭの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる化合物２μｌを最終濃度１０μＭでOptiplates（三つ組プレート（triplicate plates））に分配した／することができる。（ＣＭＡは、０．９０９ｍＭの２．２μｌを分配した。）ＩＣ50用に、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる化合物６μｌを９６ウェル５００μｌポリプロピレンＵ底プレートのカラム１のＤＭＳＯ中に最高最終濃度（top final concentration）１０μＭで入れた／入れることができる。イメチット（下記参照）を対照として用いた／用いることができる。
４．イメチット（ＮＳＢ及び対照用）：ＤＭＳＯ中の１００μＭ溶液を１μＭ（ＮＳＢ）又は１００ｎＭ（ＩＣ50）の最終アッセイ濃度で調製した。
５．［3Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（［3Ｈ］−ＮＡＭＨ）：１４ｎＭ、１．４ｎＭの１０ｘ最終濃度でＡＢ中の溶液を調製した／することができる。試料５μｌを、βカウンターにおいて四つ組で（in quadruplicate）算出した／することができる。濃度が１２〜１４．５ｎＭである場合、調整は必要なかった／ない。（ＩＣ50では、ABaseテンプレートの計算タブにおける最終濃度を用いる。）
【０３４９】
アッセイ
１．ＩＣ50用に：式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃによる化合物をＤＭＳＯ中で１：１０に希釈した／することができ（６μｌ＋５４μｌ ＤＭＳＯをプレートメイトによって加えた）、そして１：３系列希釈（３０μｌ＋６０μｌ）を保存液濃度から１：１０００の最高最終希釈度でＤＭＳＯ中に調製した／することができる。
２．式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃ化合物の希釈物２μｌを混合し、それから、アッセイプレートに移した／移すことができる。ＤＭＳＯを除去し／することができ、そして１００μＭイメチット２μｌをウェルに加えた／加えることができる。
３．ビーズ／膜混合物１７８μｌをアッセイプレートに分配した／することができる。
４．ラピッドプレート（Rapid Plate）を用いて［3Ｈ］−ＮＡＭＨ２０μｌを加えた／加えることができる。アッセイプレートを密閉し、室温で、振盪機約６．５の速度で１．５時間インキュベートした／することができる。
５．続いて、アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した／することができる。
６．3H SPA H3 Quenchプログラムの１つを用いてTopCountにおいてカウントを実施した／することができる。
【０３５０】
ｔＳＩＳが、クエンチ曲線上のフルスケールの７０％と関連するものより少ないとき、（ｔＳＩＳ＜２５％）、ＤＭＰデータを分析した／することができる。他の場合、ＣＰＭデータを用いた／用いる。典型的なウィンドウは、全８００〜１２００ＣＰＭ、４５〜７０ＣＰＭＮＳＢ（Ｚ' ０．７０〜０．９０）であった／である。
【０３５１】
データは、下のCheng−Prusoff式及びActivityBase又はXLfitテンプレートを用いてパーセント効果｛［１−（一つ組（singlicate）引くプレートＮＳＢ）／（プレート全体引くプレートＮＳＢ）］の平均×１００％｝、ＩＣ50及びＫｉを計算することによって分析することができる。
【数１】
0004691669.tif 000057
ここで、Ｋｄは［3Ｈ］リガンドについての値（０．６７ｎＭ）である。
【０３５２】
本アッセイでは、リガンドを１．４ｎＭに調整することができ、これは約２ｘ平均Ｋｄ（０．６７ｎＭ）である。
【０３５３】
データをXLfitモデル２０５に適合させることによってＩＣ50及びｎＨを決定することができる：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１+（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））。
【０３５４】
グアノシン５'−Ｏ−（３−［35Ｓ］チオ）三リン酸［ＧＴＰγＳ］結合アッセイ
ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、ヒトヒスタミンＨ３受容体（ｈＨ３Ｒ）でトランスフェクションしたＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））にける化合物のアンタゴニスト性を研究することができる。ｈＨ３Ｒを発現するＣＨＯ細胞からの膜（１０μｇ／ウェル）をＧＴＰγＳアッセイバッファー（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，１００ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７．４）中に希釈し、サポニン（３μｇ／ｍｌ）、ＧＤＰ（１０μＭ）で及びＰＶＴ−ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（１２５μｇ／ウェル）（Amersham）を用いて３０分間プレインキュベートした。アンタゴニスト活性を測定するため、（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（３０ｎＭ）を、［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２ｎＭ）及び種々の濃度のＨ３Ｒアンタゴニストと共に９６ウェルＳＰＡプレート中に加えた。膜／サポニン／ＧＤＰの混合物を添加してＧＴＰγＳ結合アッセイを開始し、そして室温で９０分間インキュベートした。結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの量をMicroBeta Triluxカウンター（PerkinElmer）を用いて測定した。各試料における結合した［35Ｓ］ＧＴＰγＳのパーセンテージを、Ｈ３アンタゴニストの非存在下でインキュベートした対照試料に結合したもののパーセンテージとして計算した。それぞれ二つ組の測定値（Duplicate determinations）を各濃度について得、そしてExcelFit4を用いてデータを分析してＩＣ50を得た。
【０３５５】
ＩＣ50値
本発明による少なくとも１つの式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ50値を有しうる。さらなる実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの化合物は、約１ｎＭ〜約１００μＭの間のＩＣ50値により上述のアッセイの少なくとも１つで活性を有しうる。またさらなる実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの化合物は、約２ｎＭ〜約５０μＭの間のＩＣ50値により上述のアッセイの少なくとも１つで活性を有しうる。その上さらなる実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの化合物は、約２ｎＭ〜約５０μＭの間のＩＣ50値により上述のアッセイの少なくとも１つで活性を有しうる。一実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの化合物は、約１００ｎＭ未満のＩＣ50値により上述のアッセイの少なくとも１つで活性を有しうる。別の実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの化合物は、約５０ｎＭ未満のＩＣ50値により上述のアッセイで少なくとも１つで活性を有しうる。その上別の実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、及び／又はＩｃの少なくとも１つの化合物は、約１０ｎＭ未満のＩＣ50値により上述のアッセイで少なくとも１つで活性を有しうる。
【０３５６】
実施例１〜４６の化合物について以下の表１に記載されたのは、本質的に先に記載されたようなヒスタミンＨ３ ＳＰＡアッセイ、及び／又は本質的に先に記載されたようなＧＴＰγＳ結合アッセイに従って得られたＩＣ50値である。
【０３５７】
【表１】
0004691669.tif 000058
【０３５８】
【表２】
0004691669.tif 000059
【０３５９】
実施例
本発明を、以下の実施例においてさらに定義する。
実施例は、説明のためのみ記載されていると理解すべきである。上記議論及び実施例から、当業者は、本発明の必須の特性を確かめることができ、そしてその精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更及び改良を行って種々の用途及び条件に本発明を適応させることができる。その結果、本発明は、以下に記載された具体的な実施例によって制限されず、むしろ本明細書に添付された特許請求の範囲によって定義される。
【０３６０】
すべての温度は、摂氏の度（℃）である。特に明記しない限り、操作は、室温又は周囲温度（１８〜２５℃）で実施した。
【０３６１】
特に明記しない限り、実施例の化合物の製造に用いる商業的な試薬は、さらに精製することなく入手したまま用いた。
【０３６２】
特に明記しない限り、実施例の化合物の製造に用いる溶媒は、商業的な無水グレードであり、そしてさらに乾燥又は精製することなく用いた。
【０３６３】
本明細書において、以下の略語を使用した：ＡＣＮ：アセトニトリル；ａｑ．：水性；ａｔｍ：大気圧；ＢＯＣ：１,１−ジメチルエトキシカルボニル；ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ｃａ：約；ＣＤＣｌ3：クロロホルム；（ＣＨ3）3Ｓ（Ｉ）Ｏ又は（Ｍｅ）3ＳＯＩ：トリメチルスルホキソニウムヨージド；Ｃｓ2ＣＯ3：炭酸セシウム；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ又はＣＨ2Ｃｌ2：ジクロロメタン；ＤＥＡ：ジエチルアミン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：ジメチルエーテル；ＤＭＥＡ：ジメチルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＣＶＣ：乾式カラム真空クロマトグラフィ；ｅｅ：鏡像体過剰率；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｑ：当量；ｈ：時間；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィ；ＥＤＣ−ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ：塩酸；ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム；ＫＯＨ：水酸化カリウム；ＬｉＯＨ：水酸化リチウム；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＭＴＢＥ：メチル第三級ブチルエーテル；Ｎ2：窒素；ＮａＨ：水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム；ＮＨ3：アンモニア；ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＨ4ＯＨ：水酸化アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；（Ｐｄ）2（ＤＢＡ）3：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＲＴ：室温；ｓａｔ．：飽和；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ；ＳｉＯ2：シリカゲル；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及びＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０３６４】
クロマトグラフィは、記載したようなシリカゲル又は塩基性アルミナ上のフラッシュカラムクロマトグラフィを意味する。溶媒混合物の組成は、体積百分率又は体積比として示した。
【０３６５】
マイクロ波加熱装置：
Personal Chemistry Smith Synthesizer又はOptimizerマイクロ波ユニット（単峰性，２．４５ＧＨｚ，最大３００Ｗ）を反応のマイクロ波加熱に用いた。
【０３６６】
順相ＩＳＣＯクロマトグラフィ条件：
フラッシュクロマトグラフィは、選ばれた化合物及び中間体の精製方法として用いた。このような精製は、ISCO CombiFlash Sq 16x又はISCO Companion機器により、パック詰めの使い捨てのRediSep ＳｉＯ2固定相（４，１２，４０，１２０及び３３０グラムサイズ）又はＡｌ2Ｏ3固定相（８及び２４グラムサイズ）を用い、選ばれた二溶媒混合物を５〜１００ｍＬ／分で勾配溶離し、ＵＶ検出（１９０〜７６０ｎｍの範囲）又は時限式収集（timed collection）、フローセル路長０．１ｍｍで実施した。
【０３６７】
分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製：
Waters Gemini C18カラム ５μ，１９ｍｍ×１００ｍｍ，移動相としてＡＣＮ／Ｈ2Ｏを用いてｐＨ１０（２．５ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）で流速２０ｍＬ／分：１２〜１９分かけて３０％から９５％ＡＣＮへの勾配溶離で運転した。ＭＳ検出は、エレクトロスプレーイオン化を備えたWaters ZQ質量分析器で実施した。保持時間（ｔR）＝分；ＵＶは、２２０及び２５４ｎｍで合わせて実施した。
【０３６８】
ＬＣ−ＭＳ ＨＰＬＣ条件：
方法Ａ．
実施例１３Ｃ、１７、１８、２４、２７Ａ、２７Ｂ、２７Ｄ、２８及び３０〜３２の化合物については、方法Ａに従ってＬＣ−ＭＳ ＨＰＬＣを測定した。Agilent Zorbax SB−C8カラム １．８μｍ，内径２．１ｍｍ×３０ｍｍ，流速１．２ｍＬ／分，そして１．５分かけて９５％Ａ〜９０％Ｂの勾配，０．４分保持，０．１分かけて９５％Ａまで下降及び保持。Ａ＝０．１％ギ酸入りＨ2Ｏ中の２％ＡＣＮ及びＢ＝０．０５％ギ酸入りＡＣＮ中２％Ｈ2Ｏ。ＵＶ−ＤＡＤは、２１０〜４００ｎｍで実施した。保持時間（ｔR）＝分。高解像度質量スペクトルは、Agilent Technologies 6210の飛行時間型ＬＣ／ＭＳ分光計で記録した。
【０３６９】
方法Ｂ．
実施例１〜１０、１６及び２７Ｃの化合物については、方法Ｂに従ってＬＣ−ＭＳ ＨＰＬＣを測定した。Agilent Zorbax SB−C8カラム５μｍ，内径２．１ｍｍ×５０ｍｍ，流速１．４ｍＬ／分，そして３分かけて９５％Ａ〜９０％Ｂの勾配，０．５分保持，０．５分かけて９５％Ａまで下降，及び保持。Ａ＝０．１％ギ酸入りＨ2Ｏ中の２％ＡＣＮ及びＢ＝０．０５％ギ酸入りＡＣＮ中２％水。ＵＶ−ＤＡＤは、２１０〜４００ｎｍで実施した。ＭＳ検出は、記載されたイオン化法を用いてMicromass Platform ZMD又はLCZ分光計で実施した。保持時間（ｔR）＝分。
【０３７０】
方法Ｃ．
実施例１９及び２０の化合物については、方法Ｃに従ってＬＣ−ＭＳ ＨＰＬＣを測定した。Agilent Zorbax SB−C8カラム１．８μｍ，内径２．１ｍｍ×３０ｍｍ，流速１．２ｍＬ／分，そして１０分かけて９５％Ａ〜５０％Ｂの勾配，次いで５分かけて５０％Ｂ〜９０％Ｂ，０．９分保持，０．１分かけて９５％Ａまで下降及び保持。Ａ＝０．１％ギ酸入りＨ2Ｏ中の２％ＡＣＮ及びＢ＝０．０５％ギ酸入りＡＣＮ中２％Ｈ2Ｏ。ＵＶ−ＤＡＤは、２１０〜４００ｎｍで実施した。ＭＳ検出は、記載されたイオン化法を用いてWaters/Micromass Platform LCT TOF Platform分光計で実施した。保持時間（ｔR）＝分。
【０３７１】
方法Ｄ．
実施例２１化合物については、方法Ｄに従ってＬＣ−ＭＳ ＨＰＬＣを測定した。データは、Acquity UPLC BEH C18 カラム１．７μｍ，内径２．１ｍｍ×５０ｍｍを有するWaters Acquity UPLC−MS システムにおいて流速１．０ｍＬ／分，そして０．９分かけて９５％Ａ〜９５％Ｂの勾配，９５％Ｂで０．３分保持，０．１分かけて９５％Ａまで下降，ここでＡ＝０．１％ギ酸入りＨ2Ｏ中の２％ＡＣＮ及びＢ＝０．０５％ギ酸入りＡＣＮ中２％Ｈ2Ｏで集めた。ＵＶ−ＤＡＤは、２１０〜３２０ｎｍで実施した。ＭＳ検出は、ＥＳ＋モードでAcquity MS Platformにより実施した。保持時間（ｔR）＝分。
【０３７２】
方法Ｅ．
実施例２９化合物については、方法Ｅに従ってＬＣ−ＭＳ ＨＰＬＣを測定した。データは、４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラムを有するWaters SFC−MS系において，２．３７ｍＬ／分，２０:８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＡＰ＋イオン化モードでWaters ZQ質量分析器を使用するＭＳ検出を用いて集めた。保持時間（ｔR）＝分。
質量スペクトルデータについて、特に明記しない限り、結果は親イオン（Ｍ＋１）についてのｍ／ｚの単位で報告した。同位体的分裂（例えば、塩素を含んでいる化合物で）により複数のピークが生じる場合、集合体の主なピークのみを示した。
【０３７３】
ＮＭＲ条件：
プロトン磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルをBruker Avance DPX 300 MHz又は500 MHz分光計、Bruker UltraShield Avance 400MHz分光計、Varian 400 MHz、又はVarian Mercury 300 MHzで記録し、そして化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）で報告した。使用した慣用の略語：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｂｒ＝ブロード、など。
【０３７４】
実施例１
トランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化５６】
0004691669.tif 000060
アルゴン（ガス）雰囲気下、例えば、Sigma−Aldrich Corporation (P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178)から商業的に入手可能であるトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０９６ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌している無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）溶液に、例えば、Sigma−Aldrichから商業的に入手可能である１−イソプロピルピペラジン（０．１６７ｍｌ，１．１７ｍｍｏｌ）を周囲温度でひとまとめにして加え、その際、反応物を約１５時間撹拌するにまかせた後、希釈水性Ｋ2ＣＯ3（１×２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。生成したゴムをフラッシュクロマトグラフィ（塩基性アルミナ−２４ｇ；勾配溶離：３０ｍＬ／分で１４分かけて３０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて無色の粘着性固形物として表題化合物１２５ｍｇを得た（収率８２％）。m/z (ES+) M+1＝273.2; HPLC tR＝1.44 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29−7.24 (m, 2H), 7.20−7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 3.68−3.55 (m, 4H), 2.70 (ddd, J＝12.9, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 2.54−2.43 (m, 5H), 1.96 (ddd, J ＝8.4, 5.3, 4.3 Hz, 1H), 1.65 (ddd, J＝9.2, 5.3, 4.3 Hz, 1H), 1.25 (ddd, J＝8.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J＝6.7 Hz, 6H).
【０３７５】
実施例２
トランス−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−（２−フェニル−シクロプロピル）メタノン
【化５７】
0004691669.tif 000061
本実施例は、例えば、Sigma−Aldrich Corporationから商業的に入手可能であるトランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド及び１−シクロヘキシルピペラジンを使用することによって実施例１に従って製造して白色固形物として表題化合物を得た。m/z (ES+) M+1＝313.2; HPLC tR＝1.76 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28−7.24 (m, 2H), 7.19−7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 3.67−3.53 (m, 4H), 2.58−2.49 (m, 4H), 2.47 (dt, J ＝8.9, 1.3 Hz, 1H), 2.29−2.22 (m, 1H), 2.00−1.92 (m, 1H), 1.79 (dd, J＝ 17.7, 3.4 Hz, 4H) 1.66−1.58 (m, 2H) 1.26−1.16 (m, 5H) 1.15−1.0 (m, 1H).
【０３７６】
実施例３
トランス−（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化５８】
0004691669.tif 000062
本実施例は、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド及び、例えば、Sigma−Aldrichから商業的に入手可能である１−シクロヘプチルピペラジンを使用することによって実施例１に従って製造した。m/z (ES+) M+1＝327.2; HPLC tR＝1.90 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 2H), 7.22−7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 3.86−3.50 (m, 4H), 2.60−2.42 (m, 6H), 1.95 (dt, J＝5.1, 3.8 Hz, 1H) 1.83−1.73 (m, 2H), 1.71−1.60 (m, 3H), 1.58−1.31 (m, 8H), 1.24 (ddd, J＝8.2, 6.1, 4.3 Hz, 1H).
【０３７７】
実施例４
トランス−（４−シックロブチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化５９】
0004691669.tif 000063
【０３７８】
４Ａ．１−シクロブチルピペラジン二塩酸塩
【化６０】
0004691669.tif 000064
Zaragoza, et. al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2833−2838に従って製造したｔｅｒｔ−ブチル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６．１９ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、そして溶液を氷浴中で冷却した。次いで、ＨＣｌガスをバブリングすると直ちにＨＣｌ塩が沈殿した。ＭｅＯＨを加えると反応物は均一になった。ＨＣｌ（ガス）を１０分間バブリングし、そして反応物を周囲温度に温まるのにまかせた。１．５時間撹拌した後、反応物をＥｔ2Ｏ５００ｍＬで希釈し、３０分撹拌し、濾過し、そしてアミン塩を高真空下に置いて４Ａを３．６１ｇ得た（収率９７％）。m/z (ES+) M+1＝141; HPLC tR＝ 0.24 分 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6／TFA−d) δ 3.81 (四重線, J＝8.3 Hz, 1 H), 3.57−3.11 (m, 8H), 2.40−2.18 (m, 4H), 1.87−1.68 (m, 2H).
【０３７９】
４Ｂ．トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化６１】
0004691669.tif 000065
アルゴン（ガス）雰囲気下で無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の４Ａ（１３０ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーにＴＥＡ（０．１６２ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１分後、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０９６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）をひとまとめにして透明な溶液に加えた。反応物を周囲温度で約１．５時間撹拌したままにした後、Ｈ2Ｏ（２×２ｍＬ）、希釈した水性Ｋ2ＣＯ3（１×２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１×２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。生成したゴムを、フラッシュクロマトグラフィ（塩基性アルミナ−８ｇ；勾配溶離：１８ｍＬ／分で１分間５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次いで７分かけて５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて白色固形物として４Ｂを９０ｍｇ得た（収率５７％）。m/z (ES+) M+1＝285.2; HPLC tR＝1.54 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29−7.24 (m, 2H), 7.20−7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 3.80−3.46 (m, 4H), 2.72 (五重線, J＝7.9 Hz, 1 H), 2.47 (ddd, J＝9.0, 6.3, 4.0 Hz, 1 H), 2.39−2.25 (m, 4H), 2.08−1.98 (m, 2H), 1.95 (td, J＝4.4, 3.7 Hz, 1H), 1.92−1.81 (m, 2H), 1.78−1.59 (m, 3H), 1.27−1.24 (m, 1H).
【０３８０】
実施例５
トランス−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化６２】
0004691669.tif 000066
本実施例は、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド及びGillaspy, et .al. Tetrahedron Lett. 1995, 36 (41), 7399−7402に従って製造した１−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩を使用して実施例４に従って製造した。m/z (ES+) M+1＝271.2; HPLC tR＝1.43 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29−7.26 (m, 2H), 7.19 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 3.69−3.50 (m, 4H), 2.59 (t, J＝ 5.2 Hz, 4H), 2.48 (ddd, J＝8.9, 6.3, 4.3Hz, 1H), 1.96 (ddd, J＝8.2, 5.5, 4.3 Hz, 1H), 1.68−1.59 (m, 2H), 1.26 (ddd, J＝8.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 0.49−0.44 (m, 2H), 0.44−0.38 (m, 2H).
【０３８１】
実施例６
トランス−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化６３】
0004691669.tif 000067
本実施例は、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド及びZaragoza, et. al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2833−2838に従って製造した１−シクロペンチルピペラジン二塩酸塩を使用して実施例４に従って製造した。m/z (ES+) M+1＝299.2; HPLC tR＝1.61 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29−7.24 (m, 2H), 7.21−7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J＝7.0 Hz, 2 H), 3.72−3.57 (m, 4H), 2.53−2.42 (m, 6H), 1.98−1.93 (m, 1H), 1.88−1.79 (m, 2H), 1.73−1.61 (m, 3H), 1.59−1.49 (m, 2H), 1.44−1.35 (m, 2H), 1.25 (ddd, J＝8.3, 6.3, 4.4 Hz, 1H).
【０３８２】
実施例７
トランス−（２−フェニルシクロプロピル）−（４−プロピルピペラジン−１−イル）メタノン
【化６４】
0004691669.tif 000068
本実施例は、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド及び、例えば、Sigma−Aldrich Corporationから商業的に入手可能である１−Ｎ−プロピルピペラジン二臭化水素酸塩を使用して実施例４に従って製造した。m/z (ES+) M+1＝ 273.2; HPLC tR＝1.49 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (t, J＝7.6 Hz, 2 H), 7.20−7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J＝7.0 Hz, 2H), 3.70−3.55 (m, 4H), 2.49−2.35 (m, 5H), 2.33−2.27 (m, 2H), 1.99−1.91(m, 1H), 1.65 (dt, J＝9.2, 4.7 Hz, 1H), 1.50 (六重線, J＝7.5 Hz, 2H), 1.25 (ddd, J＝8.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J＝7.3 Hz, 3H).
【０３８３】
実施例８
トランス−（４−シクロブチル−１,４−ジアゼパン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化６５】
0004691669.tif 000069
本実施例は、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド及びZaragoza, et. al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2833−2838に従って製造した１−Ｎシクロブチル−１,４−ジアゼパン二塩酸塩を使用して実施例４に従って製造した。m/z (ES+) M+1＝299.2; HPLC tR＝1.62 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 7.20−7.15 (m, 1H), 7.13−7.08 (m, 2H), 3.73−3.59 (m, 4H), 2.92−2.83 (m, 1H), 2.54−2.36 (m, 5H), 2.08−1.98 (m, 2H), 1.97−1.90 (m, 1H), 1.89−1.74 (m, 4H), 1.66 (ddd, J＝9.2, 5.3, 4.1 Hz, 2H), 1.63−1.55 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). 
【０３８４】
実施例９
トランス−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化６６】
0004691669.tif 000070
本実施例は、トランス−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド及び、例えば、Beta Pharmaから商業的に入手可能である１−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンを使用して実施例１に従って製造した。m/z (ES+) M+1＝287.2；HPLC tR＝1.60 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34−7.23 (m, 2H), 7.23−7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J ＝7.0 Hz, 2H), 3.73−3.53 (m, 4H), 2.64−2.50 (m, 4H), 2.47 (ddd, J＝8.9, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 1.96 (td, J＝4.5, 3.5 Hz, 1 H), 1.65 (ddd, J＝9.2, 5.2, 4.3 Hz, 1H), 1.25 (ddd, J＝8.2, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H).
【０３８５】
実施例１０
トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン
【化６７】
0004691669.tif 000071
【０３８６】
１０Ａ．（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化６８】
0004691669.tif 000072
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のSigma−Aldrichから商業的に入手可能であるＥ−４−フルオロケイ皮酸（１．１８ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（３．４２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に周囲温度で１−イソプロピルピペラジン（１．１２ｍＬ，７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約１５．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、ここで粗残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）で分配した。水性層を分離し、そしてさらにＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）及びブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧で濃縮した。生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2−
４０ｇ；勾配溶離：４０ｍＬ／分で５分間１００％ＤＣＭ，次いで５分かけて０％〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；５分間保持，５分かけて２％〜４％，５分間保持，５分かけて４％〜１０％，５分間１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを保持）にかけて淡橙色の固形物として１０Ａを１．５８ｇ（収率８０％）得た。m/z (ES+) M+1＝277.4; HPLC tR＝1.50分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J＝15.6 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J＝8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.11−6.99 (m, 2H), 6.80 (d, J＝15.6 Hz, 1H), 3.85−3.54 (m, 4 H), 2.73 (五重線, J＝6.7 Hz, 1H), 2.55 (d, J＝5.2 Hz, 4H), 1.05 (d, J＝6.4 Hz, 6H).
【０３８７】
１０Ｂ．トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン
アルゴン（ガス）雰囲気下、周囲温度でＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（３００ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌している混合物に、（ＣＨ3）3Ｓ（Ｉ）Ｏ（２．５０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を１分かけて少しずつ加えた。添加が完了したら、反応物を５０分間撹拌した後、１０Ａ（１．５７ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を迅速に滴加した。約５０時間後、反応をＨ2Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に抽出した。相を分離し、そして水性相をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成したゴムをフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2−４０ｇ；勾配溶離：４０ｍＬ／分で３分間１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，次いで２０分間１％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて１０Ｂを９４７ｍｇ（収率５７％）得た。m/z (ES+) M+1＝291.3; HPLC tR＝1.52分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.07 (dd, J＝8.7, 5.3 Hz, 2H), 6.96 (t, J＝8.7 Hz, 2H), 3.63 (dd, J＝14.5, 5.0 Hz, 4H), 2.71 (ddd, J＝13.0, 6.7, 6.6 Hz, 1H), 2.57−2.44 (m, 4H), 1.90 (ddd, J＝8.3, 5.4, 4.3 Hz, 1H), 1.68−1.56 (m, 2 H), 1.21 (ddd, J＝8.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J＝6.4 Hz, 6H).
【０３８８】
実施例１１
トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン，エナンチオマー１
【化６９】
0004691669.tif 000073
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
Berger Instruments MultiGram III超臨界流体クロマトグラフィ機器において、以下の条件：２１×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム，７０．０ｍＬ／分，２５:７５（０．５％ジメチルエチルアミンを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−２２０ｎｍ）を用いて１０Ｂ（３０９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を個々のエナンチオマーに分離した。単離したエナンチオマーを減圧下で溶媒について除去し、そして高真空下に置いて淡黄色の固形物として表題化合物１３７ｍｇを得た（収率４４％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝2.97 分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H（５ミクロンカラム）上，２．３７ｍＬ／分，２５：７５（０．５％ジメチルエチルアミンを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1 ＝291.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.2 (dd, J＝8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.1 (t, J＝8.9 Hz, 2H), 3.5−3.7 (m, 2H), 3.4−3.5 (m, 2 H), 2.7 (五重線, J＝6.6 Hz, 1H), 2.3−2.5 (m, 4H), 2.3 (ddd, J＝ 8.9, 6.2, 4.1 Hz, 1H), 2.2 (dt, J＝ 8.2, 4.9 Hz, 1H), 1.4 (ddd, J＝8.9, 5.3, 3.8 Hz, 1H), 1.2 (ddd, J＝8.3, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 1.0 (d, J ＝6.4 Hz, 6H).
【０３８９】
実施例１２
トランス−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン，エナンチオマー２
【化７０】
0004691669.tif 000074
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
このエナンチオマーを実施例１１に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてその中に記載された通り処理した。表題化合物１３７ｍｇを淡黄色の固形物として単離した（収率４４％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝4.03分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，２５：７５（０．５％ジメチルエチルアミンを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1＝291.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 7.2 (dd, J＝8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.1 (t, J＝ 8.9 Hz, 2 H), 3.5−3.7 (m, 2H), 3.4−3.5 (m, 2H), 2.7 (五重線, J＝6.6 Hz, 1H), 2.3−2.5 (m, 4H), 2.3 (ddd, J＝8.9, 6.2, 4.1 Hz, 1H), 2.2 (dt, J＝8.2, 4.9 Hz, 1H), 1.4 (ddd, J＝8.9, 5.3, 3.8 Hz, 1 H), 1.2 (ddd, J＝8.3, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 1.0 (d, J＝6.4 Hz, 6H).
【０３９０】
実施例１３
トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化７１】
0004691669.tif 000075
【０３９１】
１３Ａｉ．エチルトランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化７２】
0004691669.tif 000076
ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）中の（ＣＨ3）3Ｓ（Ｉ）Ｏ（７．７６ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌している混合物にＮａＨ（０．９７２ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。添加が完了したら、反応物を１０分間撹拌したままにした後、例えば、Sigma−Aldrichから商業的に入手可能であるエチルトランス４−ブロモシンナメート（２．２１ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を迅速に滴加した。３時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ（２００ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、ここで、合わせた有機物をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成した固形物をCelite(R)上へ吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２−４０ｇ；勾配溶離：４０ｍＬ／分で３分間５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン一定，次いで２０分かけて５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて白色固形物として１３Ａｉを１．４８ｇ得た（収率４６．７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46−7.33 (m, 2 H), 6.97 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 2.47 (ddd, J＝ 9.2, 6.4, 4.3 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J＝8.5, 5.4, 4.2 Hz, 1H), 1.59 (dt, J＝9.5, 4.8 Hz, 1H), 1.35−1.18 (m, 4H).
【０３９２】
１３Ａｉｉ．トランスｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化７３】
0004691669.tif 000077
丸底フラスコに（Ｍｅ）3ＳＯＩ（３６．８ｇ，１６７．６ｍｍｏｌ，２当量）及びＤＭＳＯ（５００ｍＬ）を入れた。Ｎ2下で穏やかに撹拌すると、透明な黄色溶液が形成された。溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．１ｇ，１６７．６ｍｍｏｌ，２当量）を加え、そして生成した混合物を室温で２時間撹拌して無色透明な溶液を得た。この無色の溶液に、トランスｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）アクリレートを加えた。アクリレートの容器をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）で十分にすすいだ。反応混合物の撹拌を室温で一夜継続した。反応の進行は、１Ｈ ＮＭＲ分光法によってモニターした。反応の完了を確認した後、反応混合物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で希釈し、続いてブライン（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発乾固して白色固形物として１３Ａｉｉを１９．６ｇ得た（収率７９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3−d) δ ppm 1.15−1.25 (m, 1H) 1.48 (s, 9H) 1.51−1.60 (m, 1H) 1.76−1.86 (m, 1H) 2.36−2.46 (m, 1H) 6.98 (d, 2H) 7.41 (d, 2H).
トランスｔ−ブチル３−（４−ブロモフェニル）アクリレートを、以下の通り製造した：温度計、添加ロート及びＮ2入口を備えフレーム乾燥した三つ口フラスコにＮａＨ（３．９６ｇ，９９．１ｍｍｏｌ，１．１当量）及び無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。Ｎ2下で穏やかに撹拌しながら、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（２３．２ｍＬ，９９．１ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液を、添加ロートを介して３０分間かけて滴下して入れた。生成した混合物は、スラリーから透明な薄黄色の溶液に変化した。添加中に２５℃から３５℃への発熱が観察された。添加を完了した後、溶液を室温で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した４−ブロモベンズアルデヒド（１５．９ｇ，８６．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を、添加ロートを介して３０分間かけて上記に溶液に滴下して入れた。２５℃から３５℃への発熱が観察された。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了については、1Ｈ ＮＭＲを用いて反応混合物を分析した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍＬ）を順次添加することによって反応混合物を希釈した。有機層を分離し、そしてＨ2Ｏ（２５ｍＬ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機層を蒸発乾固して白色固形物として所望の生成物２３．７ｇを得た（収率９７．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3−d) δ ppm 1.55 (s, 9H) 6.38 (d, 1H) 7.39 (d, 2H) 7.45−7.59 (m, 3H).
【０３９３】
１３Ｂ．トランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化７４】
0004691669.tif 000078
方法１．周囲温度でＴＨＦ（２２ｍＬ）中の１３Ａｉ（１．４８ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ一水和物（０．６９０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（１１．０ｍＬ）中のスラリーとして加えた。反応物を１７時間撹拌したままにした後、１Ｎ ＨＣｌ（水性）で約ｐＨ１に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して白色固形物として１３Ｂを１．３２ｇ（収率１００％）得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.29 (br s, 1H), 7.45 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 2.39 (ddd, J＝9.1, 6.5, 4.0 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J＝8.7, 5.0, 4.0 Hz, 1H), 1.43 (ddd, J＝9.5, 5.4, 4.0 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J＝8.7, 6.5, 4.3 Hz, 1H).
方法２．丸底フラスコに１３Ａｉｉ（１８．５ｇ，６２．３ｍｍｏｌ，１当量）及びＭｅＯＨ（１８５ｍＬ）を入れた。穏やかに撹拌すると、溶液が形成された。その溶液にＨ2Ｏ（９２．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（７．５ｇ，１８６．９ｍｍｏｌ，３当量）の溶液を加えた。生成した混合物を油浴中、７０℃の温度で１６時間加熱した。完了については、1Ｈ ＮＭＲ分光法を用いて反応混合物を分析した。反応の完了を確認した後、反応混合物をロータリーエバポレーターでその体積の１／３に減らした。生成した混合物を０．５Ｍ
ＮａＯＨ溶液５０ｍＬで希釈し、続いてＭＴＢＥ２５ｍＬ×２で洗浄した。水性層を分離し、そして混合物のｐＨが約１になるまで濃ＨＣｌを滴加することによって酸性化した。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して薄黄色の固形物として１３Ｂを１３．９ｇ得、さらにそれを高真空下６０℃で６時間乾燥させた（収率９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3−d) δ ppm 1.28−1.37 (m, 1H) 1.39−1.47 (m, 1H) 1.76−1.85 (m, 1H) 2.34−2.43 (m, 1H) 7.14 (d, 2H) 7.45 (d, 2H) 12.35 (s, 1H).
【０３９４】
１３Ｃ．トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン
周囲温度でＤＭＦ（２０ｍＬ）中１３Ｂ（７００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５０ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（１．０３ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、４Ａ（７４３ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。生成した残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして５％水性クエン酸（２５ｍＬ）、希釈した水性Ｋ2ＣＯ3（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して固形物（７４１ｍｇ）を得た。水性相を一夜静置し、それにより結晶が形成した。この物質を濾過により集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＤＣＭ中に溶解し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。さらに固形物（２９０ｍｇ）を得た。合わせた固形物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2−４０ｇの勾配溶離：４０ｍＬ／分で１８分かけて０．５％〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて１３Ｃを９３０ｍｇ（収率８８％）得た。m/z (ES+)M+1＝363.1; HPLC tR＝0.86 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 3.72−3.56 (m, 4H), 2.73 (五重線, J＝7.9 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J＝9.0, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.03 (m, 2H) 1.95−1.82 (m, 3H), 1.78−1.62 (m, 3H), 1.22 (ddd, J＝8.3, 6.3, 4.4 Hz, 1H).
【０３９５】
実施例１４
（１Ｓ，２Ｓ）−（２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化７５】
0004691669.tif 000079
Berger Instruments MultiGram III超臨界流体クロマトグラフィ機器で以下の条件：２１×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム ７０．０ｍＬ／分，３５：６５（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−２２０ｎｍを用いて１３Ｃ（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を個々のエナンチオマーに分離した。単離したエナンチオマーを減圧下で溶媒について除去し、そして高真空下に置くと白色の膜として表題化合物１３７ｍｇが生じた（収率４６％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝4.37分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，３５：６５（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1＝363.5. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J＝ 8.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 3.82−3.53 (m, 4H), 2.81−2.65 (m, 1H), 2.44 (ddd, J＝9.0, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.10−1.97 (m, 2H), 1.91 (m, 3H) 1.78−1.58 (m, 3H), 1.22 (ddd, J＝8.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H).絶対配置及び帰属は、Ｘ線回折によって解決した。
【０３９６】
実施例１５
（１Ｒ，２Ｒ）−（２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化７６】
0004691669.tif 000080
このエナンチオマーは、実施例１４に記載したキラル分離に従って単離した。表題化合物１３９ｍｇを白色の膜として単離した（収率４６％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝5.25分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，３５：６５（０．５％ジメチルエチルアミンを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1＝ 363.5. このエナンチオマーは、このエナンチオマーの絶対配置又は帰属を測定するためにＸ線で分析しなかったが、実施例１４をＸ線で分析して１Ｓ，２Ｓの配置を有することがわかり、このようなＸ線分析を実施する場合、このエナンチオマーは１Ｒ，２Ｒであることが見出されると考えられる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 3.79−3.53 (m, 4H), 2.80−2.62 (m, 1H), 2.44 (ddd, J＝8.9, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.30 (t, J＝5.3 Hz, 4H), 2.09−1.96 (m, 2H), 1.97−1.78 (m, 3H) 1.77−1.67 (m, 2H), 1.65 (ddd, J＝9.1, 5.0, 4.7 Hz, 1H), 1.22 (ddd, J＝8.3, 6.3, 4.3 Hz, 1H).
【０３９７】
実施例１６
トランス−１−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
【化７７】
0004691669.tif 000081
オーブン乾燥したバイアルにアルゴン（ガス）雰囲気下で１３Ｃ（１００ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−イミダゾリジノン（３３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ,Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び無水１,４−ジオキサン（１ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、そして１００℃に１５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却するのにまかせ、Celite(R)を通して濾過し、そして真空で濃縮した。生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（塩基性アルミナ−８ｇ；勾配溶離：１８ｍＬ／分で１分間５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン一定，１３分かけて５〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて表題化合物７１ｍｇを得た（収率６７．０％）。m/z (ES+) M+1＝383.2; HPLC tR＝1.57分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 3.76 (td, J＝7.8, 1.4 Hz, 2H), 3.71−3.53 (m, 4H), 3.45 (td, J＝ 7.8, 1.4 Hz, 2H), 2.88 (d, J＝1.5 Hz, 3H), 2.72 (dq, J＝8.1, 7.9 Hz, 1H), 2.41 (td, J＝7.2, 5.2 Hz, 1H), 2.35−2.21 (m, 4H), 2.09−1.95 (m, 2H), 1.94−1.79 (m, 3H), 1.78−1.65 (m, 2H), 1.62 (ddd, J＝8.6, 5.2 4.9 Hz, 1H), 1.27−1.17 (m, 1H).
【０３９８】
実施例１７
トランス−１−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝ピロリジン−２−オン
【化７８】
0004691669.tif 000082
本実施例は、１３Ｃ及び、例えば、Sigma−Aldrichから商業的に入手可能である２−ピロリドンを使用して実施例１６に従って製造した。m/z (ES+) M+1＝368.2; HPLC tR＝0.72分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52− 7.49 (m, 2H), 7.12−7.09 (m, 2H), 3.84 (t, J＝7.0 Hz, 2H), 3.64−3.60 (m, 4H), 2.74 (五重線, J＝7.9 Hz, 1H), 2.59 (t, J＝8.1 Hz, 2H), 2.44 (ddd, J＝10.8, 9.3, 4.9 Hz, 1H), 2.35−2.27 (m, 4H), 2.15 (五重線, J＝7.6 Hz, 2H), 2.06−2.00 (ddd, J＝6.9, 3.9, 2.9 Hz, 2H), 1.94−1.83 (m, 3H), 1.76−1.63 (m, 3 H), 1.23 (ddd, J＝8.3, 6.2, 4.4 Hz, 1H).
【０３９９】
実施例１８
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【化７９】
0004691669.tif 000083
オーブン乾燥したバイアルにアルゴン（ガス）雰囲気下で１３Ｃ（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ,Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、及び無水１,４−ジオキサン（１ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、そして１００℃に１５時間加熱し、周囲温度に冷却するのにまかせ、そして６．５時間撹拌し、次いで７５℃に６７時間温めた。次いで、明るい青色の混合物を周囲温度に冷却し、Celite(R)を通して濾過し、そして真空で濃縮した。生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（塩基性アルミナ−８ｇの勾配溶離：１８ｍＬ／分で１分間０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，次いで９分かけて０．５〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて乾燥膜として表題化合物７．５ｍｇを得た（収率１０％）。m/z (ES+) M+1＝378.2; HPLC tR＝0.59分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17−7.14 (m, 2H), 7.11−7.08 (m, 2H), 3.68−3.59 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.73 (五重線, J＝7.9 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J＝8.9, 6.4, 4.4 Hz, 1H), 2.36−2.27 (m, 4H), 2.08−2.00 (m, 2H), 1.92 (td, J＝4.4, 3.7 Hz, 1H), 1.91−1.82 (m, 2H), 1.77−1.54 (m, 5H), 1.24−1.18 (m, 1H).
【０４００】
実施例１９
トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）｛−２−［４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］シクロプロピル｝メタノン
【化８０】
0004691669.tif 000084
密封バイアル中、アルゴン（ガス）雰囲気下の１３Ｃ（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７．０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）及びピロリジン（０．０２７ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、７０℃に１４．５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応を数滴のＨ2Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、Celite(R)を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成した物質を分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製にかけて表題化合物４６．５ｍｇを得た（収率４７．８％）。m/z (ES+) M+1＝354.2; HPLC tR＝4.77分 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 6.95 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 3.52−3.40 (m, 1H), 3.35−3.24 (m, 4H), 3.19−3.16 (m, 4H), 2.68 (五重線, J＝7.7 Hz, 1H), 2.25−2.16 (m, 4H), 2.13 (ddd, J＝ 8.9, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.08−2.01 (m, 1H), 1.97−1.90 (m, 6H), 1.77 (dd, J＝10.7, 9.2 Hz, 2H), 1.63 (td, J＝5.4, 2.9 Hz, 1H), 1.31 (ddd, J＝8.8, 5.2, 3.7 Hz, 1H), 1.08 (ddd, J＝8.1, 6.3, 3.7 Hz, 1H).
【０４０１】
実施例２０
トランス−｛２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化８１】
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アルゴン（ガス）でパージした密封バイアル中、ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ溶媒混合物（約７：３：２，０．６９０ｍＬ）中の１３Ｃ（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈピラゾール（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１２ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１５０℃で１６０分間マイクロ波加熱にかけた。次いで、反応物を周囲温度で７日間撹拌したままにした。反応物を１０％イソプロパノール／ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、そしてＫ2ＣＯ3（水性，２ｍＬ）で洗浄した。水性相を１０％イソプロパノール／ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、ここで、合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。生成した物質を分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製にかけて表題化合物１５．０ｍｇを得た（収率３１％）。m/z (ES+) M+1＝351.2; HPLC tR＝4.99 分 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.69 (dq, J＝ 7.9, 7.7 Hz, 1H), 2.30−2.10 (m, 6H), 1.95 (dt, J＝7.3, 3.7 Hz, 2H), 1.78 (dd, J＝10.8, 9.3 Hz, 2 H), 1.63 (dd, J＝7.9, 5.5 Hz, 2H), 1.38 (ddd, J＝8.9, 5.3, 3.9 Hz, 1H), 1.19 (ddd, J＝8.3, 6.3, 3.9 Hz, 1H).
【０４０２】
実施例２１
トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル
【化８２】
0004691669.tif 000086
【０４０３】
方法１．
２１Ａ．トランスｔ−ブチル３−（４−シアノフェニル）アクリレート
【化８３】
0004691669.tif 000087
温度計、添加ロート及びＮ2入口を備えたフレーム乾燥した三つ口フラスコにＮａＨ（３．９６ｇ，１．１当量）及び無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れた。室温で穏やかに撹拌すると、懸濁液が形成された。この懸濁液に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解しｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（２３．２ｍＬ １．１当量）の溶液を、添加ロートを介して３０分間かけて滴加した。懸濁液は、透明な薄黄色の溶液に変わった。添加中に２５℃から３５℃への発熱が観察された。添加が完了した後、生成した混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した４−シアノベンズアルデヒド（１１．３ｇ，８６．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を、添加ロートを介して３０分間かけて反応混合物に滴加した。２５℃から３５℃への発熱が観察された。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行は1Ｈ ＮＭＲによってモニターした。完了したら、反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及び飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そしてＨ2Ｏ ２５ｍＬ及び飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液２５ｍＬで順次洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、有機相を蒸発乾固して白色固形物として２１Ａを２０．０ｇ得た（収率１００％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.56 (s, 9H) 6.47 (d, 1H) 7.53−7.64 (m, 3H) 7.68 (d, 2H)
【０４０４】
２１Ｂ．トランスｔ−ブチル２−（４−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【化８４】
0004691669.tif 000088
丸底フラスコに（ＣＨ3）3Ｓ（Ｉ）Ｏ（３７．９ｇ，１７２．４ｍｍｏｌ，２当量）及びＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）を入れた。Ｎ2下で穏やかに撹拌すると、透明な黄色溶液が形成された。この溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．５ｇ，１７２．４ｍｍｏｌ，２当量）を加え、そして生成した混合物を室温で２時間撹拌した。２１Ａ（２０ｇ，８６．２ｍｍｏｌ，１当量）を入れ、そしてアクリレートの容器をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）で十分にすすいだ。反応混合物の撹拌を室温で１６時間継続した。完了については、1Ｈ ＮＭＲ分光法を用いて反応混合物を分析した。反応の完了を確認した後、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）を順次添加することによって反応混合物を希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発乾固して粗生物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりヘプタン中５〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して２１Ｂを１１．６ｇ得た（収率５４％）（これは、1Ｈ ＮＭＲによって少量の不純物を含むことがわかった）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.23−1.29 (m, 1H) 1.49 (s, 9H) 1.57−1.69 (m, 1H) 1.83−1.96 (m, 1H) 2.40−2.53 (m, 1H), 7.18 (d, 2H) 7.56 (d, 2H).
【０４０５】
２１Ｃ．トランス２−（４−シアノフェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化８５】
0004691669.tif 000089
丸底フラスコに２１Ｂ（１１．６ｇ，４７．７ｍｍｏｌ，１当量）及びＭｅＯＨ（５５ｍＬ）を入れた。穏やかに撹拌すると、溶液が形成された。その溶液にＨ2Ｏ（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．７ｇ，１４３．１ｍｍｏｌ，３当量）の溶液を加えた。生成した混合物を油浴中７０℃の温度で４時間加熱した。完了については、１Ｈ ＮＭＲを用いて反応混合物を分析した。反応の完了を確認した後、反応混合物をその体積の１／３に濃縮し、そして反応混合物の残りをＮａＯＨ（０．５Ｍ）溶液５０ｍＬの添加により希釈した。生成した混合物をＭＴＢＥ２５ｍＬ×２で洗浄した。水性層を分離し、そして混合物のｐＨが約１になるまで濃ＨＣｌを滴加することによって酸性化した。酸性化した混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬ×２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで蒸発乾固して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィによりＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製した。生成物は、ＴＬＣにおいて単一スポットとして単離された。しかし、この生成物の1Ｈ ＮＭＲ分析は、少量の不純物が存在することを示した。次いで、この物質をＮａＯＨ（３０ｍＬ）の１Ｍ溶液中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ２５ｍＬ×２で洗浄した。水性層を分離し、そして濃ＨＣｌの滴加によりｐＨ約１に再び酸性化した。形成された混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を蒸発乾固して白色固形物として２１Ｃを３．１ｇ得た（収率３６．４％）。注：1Ｈ ＮＭＲからわかるように、きわめて少量の不純物が物質中になお存在した。1H NMR (400 MHz, CDCl3−d) δ ppm 1.37−1.46 (m, 1H) 1.47−1.55 (m, 1H) 1.87−1.96 (m, 1H) 2.43−2.49 (m, 1H) 7.38 (d, 2H) 7.74 (d, 2H) 12.43 (s, 1H).
【０４０６】
２１Ｄ．トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル
室温でＤＭＦ２０ｍｌ中の２１Ｃ（０．７５ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、１−シクロブチルピペラジン，２ＨＣｌ（０．８５４ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．７９ｍＬ，１６．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１．５２３ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。これを６０分間撹拌してから濃縮した。反応物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで３Ｘ抽出してから２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。水性層をＥｔＯＡｃで３Ｘ抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄してからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。精製は、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いて実施した。二次精製が必要であり、最初に１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨを用いて２１Ｄを０．８５３ｇ得た（収率６８．８％）。
【０４０７】
方法２．
ガラスバイアルに１３Ｃ（２５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を入れ、アルゴン（ｇ）でパージした。撹拌しながら、シアン化亜鉛（１０５ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、そして撹拌スラリーを８０℃に加熱した。約１７時間後、反応物を冷却するのにまかせ、Celite(R)パッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ十分に洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性Ｋ2ＣＯ3（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成したゴムをフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2−１２ｇ；勾配溶離：３０ｍＬ／分で３分間０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，次いで３分かけて０．５％〜２％，２分間２％で保持，３分かけて２％〜３％，３分間３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで保持）にかけて固形物として２１Ｄを２１０ｍｇ得た（収率９９％）。m/z (ES+) M+1＝310.3; HPLC tR＝0.41 分 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6)δ 7.80−7.67 (m, 2H), 7.39 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 3.70−3.53 (m, 2H), 3.54−3.40 (m, 2H), 2.69 (五重線, J＝7.7 Hz, 1H), 2.46−2.35 (m, 2H), 2.29−2.12 (m, 4H), 2.00−1.89 (m, 2 H), 1.77 (ddd, J＝11.4, 10.1, 1.7 Hz, 2H), 1.62 (dddd, J＝14.8, 6.5, 3.4, 3.2 Hz, 2H), 1.46 (ddd, J＝9.0, 5.3, 4.0 Hz, 1H), 1.27 (ddd, J＝8.5, 6.3, 4.0 Hz, 1H).
【０４０８】
実施例２２
トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル，エナンチオマー１
【化８６】
0004691669.tif 000090
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
Berger Instruments MultiGram III超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：２１×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム，７０．０ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ２，ＵＶ−２２０ｎｍを用いて実施例２１（２１０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を個々のエナンチオマーに分離した。単離したエナンチオマーを減圧下で溶媒について除去し、高真空下に置いて白色固形物として表題化合物９０ｍｇを得た（収率４３％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝6.06分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1＝310.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 3.72−3.55 (m, 4H), 2.73 (五重線, J＝7.9 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J＝ 8.9, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.40−2.26 (m, 4H), 2.09−1.96 (m, 3H), 1.95−1.80 (m, 2H), 1.80−1.66 (m, 3H), 1.30 (ddd, J＝8.6, 6.1, 4.5 Hz, 1H).
【０４０９】
実施例２３
トランス−４−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル，エナンチオマー２
【化８７】
0004691669.tif 000091
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
このエナンチオマーを実施例２２に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝7.47分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (ES+) M+1＝310.4. 生成したエナンチオマーを、さらに分取逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ精製にかけた。水性画分を濃縮し、そして残りを飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）で希釈し、それからＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して白色固形物として表題化合物７１ｍｇを得た（収率３４％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝7.8分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1＝310.4; HPLC tR＝1.56 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 3.76−3.54 (m, 4H), 2.73 (五重線, J＝7.9 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J＝8.9, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.32−2.26 (m, 4H), 2.09−1.97 (m, 3H), 1.88 (五重線, J＝9.6 Hz, 2H), 1.78−1.62 (m, 3H), 1.30 (ddd, J ＝ 8.5, 6.2, 4.6 Hz, 1H).
【０４１０】
実施例２４
（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化８８】
0004691669.tif 000092
Berger Instruments MultiGram III超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：２１×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム，７０．０ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−２２０ｎｍを用いて実施例４（４７５ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を個々のエナンチオマーに分離した。単離したエナンチオマーを減圧下で溶媒について除去し、そして高真空下に置いて白色固形物として表題化合物２０６ｍｇを得た（収率４３％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝4.13分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1＝285.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30−7.26 (m, 2 H), 7.21−7.16 (m, 1H), 7.11 (d, J＝7 Hz, 2H), 3.72−3.55 (m, 4H), 2.73 (五重線, J＝7.9 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J＝9.0, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 2.37−2.23 (m, 4H), 2.08−1.98 (m, 2H), 1.98−1.80 (m, 3H), 1.77−1.68 (m, 2H), 1.68−1.59 (m, 1H), 1.26 (ddd, J＝8.2, 6.2, 4.3 Hz, 1H).
【０４１１】
振動円二色性（ＶＣＤ）赤外線分析
ＶＣＤは、実施例２４及び実施例２５の絶対配置を確認するために用いた。この技術には、絶対配置の決定に必要となる純粋なエナンチオマーのＶＣＤスペクトルを計算することが含まれる。次いで、計算されたスペクトルを、キラル物質から得た実験的ＶＣＤスペクトルと比較した。特異的なスペクトル特性を適合させることは、エナンチオマーの絶対配置の確定の構成要素である。振動円二色性（ＶＣＤ）赤外分析法からの結果を分子力学及び予測されたＶＣＤスペクトルの密度汎関数理論計算と組み合わせて実施例２４及び実施例２５エナンチオマーの絶対配置を同定した。
計算によるＶＣＤスペクトル：実施例２５についての低エネルギーコンホーマーのMonte Carlo分子力学研究を、Maestroグラフィックインターフェイス（Schrodinger Inc.）内のMacroModelを用いて実施した。同定された２３の最も低いエネルギーのコンホーマーを出発点として用い、そしてガウス分布０３範囲内で密度汎関数理論（ＤＦＴ）を用いて最小限にした。最適構造、調和振動周波数／強度、ＶＣＤ回転力、及びＳＴＰでの自由エネルギー（零点エネルギーを含む）を各コンホーマーについて測定した。これらの計算では、Ｂ３ＬＹＰ一般化勾配近似（ＧＧＡ）交換相関密度汎関数を用いた。具体的には、ＧＧＡは、Beckeの交換汎関数（３−パラメーターＨｆ／ＤＦＴハイブリッド交換汎関数［Ｂ３］）｛Becke, A. D. J. Chem. Phys. 93, 98, 5648｝とLee、Yang、及び Parr (LYP)の動的相関汎関数［Lee, C.; Yang, W.; Parr, R. G. Phys. Rev. B 1988, 37, 785］との組み合わせである。６−３１Ｇ*基本セット［Hariharan, P.C.; Pople, J.A. Theor. Chim. Acta, 1973, 28, 213］を計算に用いた。各コンホーマーについての赤外線及びＶＣＤスペクトルのシミュレーションを、社内で作成されたプログラムを用いて行い、ローレンツ曲線形（線幅１０ｃｍ-1）を計算されたスペクトルに適合させた。このようにして、シュミレーションしたスペクトルと実験的なスペクトルとの間で直接比較を行った。
実験によるＶＣＤスペクトル：実施例２４及び実施例２５の約２５ｍｇを、それぞれｄ6−ｄｍｓｏ０．３ｍｌ中に溶解し、それから、４−ｈ、デュアル線源（dual source）、ＶＣＤスキャンプロトコールを用いて、それぞれ別々に分析４ｃｍ-1解像度用の０．１ｍｍ ＢａＦ2赤外セル中に装填した。分析は、BioTools ChiralIR機器を用いて実施した。機器には、δ／４遅延を伴う３７．０２４ｋＨｚでの偏光変調のための単一の光弾性モジュレーターセットが組み込まれている（１４００ｃｍ-1付近を中央に置くスペクトル領域を獲得するために最適化した）。時定数３０μ秒でロックイン増幅、並びに２０ｋＨｚの高域及び４ｋＨｚの低域フィルターを使用した。
結果：実験的な振動円二色性（ＶＣＤ）赤外線スペクトルを計算したＶＣＤスペクトルと比較し、そして実施例２４の構造はＳ，Ｓ配置と一致することがわかり、そして実施例２５の構造はＲ，Ｒ配置と一致することがわかった。
【０４１２】
実施例２５
（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）メタノン
【化８９】
0004691669.tif 000093
このエナンチオマーを実施例２４に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。表題化合物１８８ｍｇを白色固形物として単離した（収率４０％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝4.5分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1＝ 285.4. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33−7.23 (m, 2H), 7.22−7.15 (m, 1H), 7.14−7.07 (m, 2 H), 3.75−3.54 (m, 4H), 2.73 (五重線, J＝7.9 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J＝9.0, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.36− 2.23 (m, 4H), 2.08−1.98 (m, 2H), 1.95 (td, J＝4.4, 3.7 Hz, 1H), 1.92−1.82 (m, 1H), 1.78−1.68 (m, 1H), 1.68−1.62 (m, 1H), 1.58 (d, J＝1.2 Hz, 2H), 1.26 (ddd, J＝8.2, 6.4, 4.3 Hz, 1H).
実施例２５の絶対配置は、実施例２４に記載したＶＣＤ赤外分析法によりＲ，Ｒ配置に一致することがわかった。
【０４１３】
実施例２６
トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル）メタノン
【化９０】
0004691669.tif 000094
【０４１４】
２６Ａ．（Ｅ）−メチル３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリレート
【化９１】
0004691669.tif 000095
０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリメチルホスホノアセテート（０．５１０ｍＬ，３．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（８８．０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分間撹拌した後、スラリーを１０分間、周囲温度に温まるのにまかせ、次いで０℃に再び冷却した。これにＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Oakwood Products, Inc. (1741 Old Dunbar Rd., West Columbia, SC 29172)から商業的に入手可能である６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（５００ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を２分かけて滴加した。浴を取り外し、そして反応物を周囲温度で約２４時間撹拌した。反応をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そして有機物をＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して白色固形物として純度約８５％で２６Ａを６７０ｍｇ得た（収率８６％）。これをさらに精製することなく次に用いた。m/z (ES+) M+1＝232.1; HPLC tR＝1.07 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.84 (dd, J＝2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.99 (dt, J＝8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.77−7.65 (m, 2H), 6.59 (d, J＝16.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). 
【０４１５】
２６Ｂ．トランス−メチル２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキシレート
【化９２】
0004691669.tif 000096
アルゴン（ガス）雰囲気下、周囲温度でＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＮａＨ（３１．０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の激しく撹拌している混合物に（ＣＨ3）3Ｓ（Ｉ）Ｏ（２４８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を約１分かけて少しずつを加えた。添加が完了したら、反応物を２０分間撹拌した。２６Ａ（２００ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を約１分かけて滴加した。次いで反応物を５時間撹拌したままにしてから、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物をＨ2Ｏ（１×１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2−１２ｇ；勾配溶離：２５ｍＬ／分で３分間０．２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，次いで１４分かけて０．２５〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけて２６Ｂを２２．０ｍｇ得た（収率１０％）。m/z (ES+) M+1＝246.1; HPLC tR＝1.09 分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J＝1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.55−7.46 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 2.60 (ddd, J＝9.6, 6.1, 4.1 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J＝8.6, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 1.73 (dt, J＝9.2, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J＝8.6, 6.4, 5.1 Hz, 1H).
【０４１６】
２６Ｃ．トランス−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化９３】
0004691669.tif 000097
周囲温度でＴＨＦ（１ｍＬ）中の２６Ｂ（２２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ一水和物（１１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（０．５００ｍＬ）中のスラリーとして加えた。反応物を１４時間撹拌したままにし、１Ｎ ＨＣｌ（水性）によりｐＨ４に酸性化し、それからＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して２６Ｃを１６ｍｇ得た（収率７９％）。m/z (ES+) M+1 ＝232.0; HPLC tR＝1.86分 1H NMR (500 MHz, MeOH−d4) δ 8.56 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.78−7.65 (m, 2H), 2.62−2.47 (m, 1H), 1.97 (ddd, J＝9.0, 4.7, 4.6 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J＝9.4, 5.0, 4.8 Hz, 1H), 1.49−1.39 (m, 1H).
【０４１７】
２６Ｄ．トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−［２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロプロピル］メタノン
周囲温度でＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２６Ｃ（１６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２３ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。２分間撹拌した後、４Ａ（１６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をひとかたまりで加えた。１９時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで希釈した水性Ｋ2ＣＯ3（５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（塩基性アルミナ−８ｇ；勾配溶離：１８ｍＬ／分で１分間５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次いで１３分かけて５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて２６Ｄを８．７ｍｇ得た（収率３６％）。m/z (ES+) M+1＝285.2;HPLC tR＝0.75分 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (dd, J＝2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J＝8.2, 2.1 Hz, 1H), 3.69−3.59 (m, 4H), 2.74 (五重線, J＝7.9 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J＝9.0, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 2.36−2.29 (m, 4H), 2.05 (m, 3H), 1.93−1.82 (m, 2H), 1.79−1.66 (m, 3H), 1.35 (ddd, J＝8.7, 6.3, 4.6 Hz, 1H).
【０４１８】
実施例２７
トランス−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］メタノン
【化９４】
0004691669.tif 000098
本実施例では、例えば、Sigma−Aldrichから商業的に入手可能である４−フルオロケイ皮酸及び４Ａを使用して実施例１０に従って製造して白色粉末として表題化合物４２ｍｇを得た（収率２４％）。m/z (ES+) M+1＝303.2; HPLC tR＝0.72 分 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.86 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.32 (br s, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.72 (五重線, J＝7.8 Hz, 1H), 3.64 (br s, 4H), 6.96 (m, 2 H), 7.09 (m, 2H).
【０４１９】
実施例２８
トランス−［２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル］−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化９５】
0004691669.tif 000099
方法１．
本実施例では、例えば、Sigma−Aldrichから商業的に入手可能である３−ブロモケイ皮酸及び４Ａを使用して実施例１０に従って製造して白色粉末として表題化合物２４ｍｇを得た（収率１７％）。m/z (AP+) M＝363.4; HPLC tR＝7.60分 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 1.20 (m, 1H), 1.37 (t, J＝5.0 Hz, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.20 (br s, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 3.42 (m, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 7.22 (m, 2H), 7.38 (m, 2H).
方法２．
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（７．２２ｇ，０．１８ｍｏｌ）のスラリーを７５℃で３０分間加熱し、そして室温に冷却した。Ｍｅ3ＳＯＩ（３８．８ｇ，０．１８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分撹拌した。ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中に溶解した３３Ａ（１９．０ｇ，これは前の工程の定量的収率に基づき４４．０ｍｍｏｌを含む）を、添加ロートを介して３０分かけて滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ）を加え、そして水性相をＥｔＯＡｃ（１×６００ｍＬ，２×４００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ2Ｏ（２×３００ｍＬ）、ブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物は、フラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＶＣ）によりＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（１００:０：０〜９５:５：１）で溶離して精製した。生成した橙色固形物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で再結晶し、冷ＭｅＯＨですすぎ、そして真空で乾燥させて白色結晶として表題化合物５．７ｇ（３６％）を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.19−1.29 (m, 1H) 1.59−1.77 (m, 3H) 1.76−1.90 (m, 2H) 1.90−1.99 (m, 1H) 1.99−2.10 (m, 2H) 2.24−2.36 (m, 4H) 2.39−2.50 (m, 1H) 2.65−2.78 (m, 1H) 3.56−3.74 (m, 4H) 7.05 (d, J＝7.7 Hz, 1H) 7.14 (t, J＝7.8 Hz, 1H) 7.20 (t, J＝1.7 Hz, 1H) 7.29−7.35 (m, 1H).13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.3, 16.2, 23.2, 24.8, 27.0, 42.0, 45.4, 49.0, 49.7, 60.0, 122.6, 125.1, 128.8, 129.3, 130.0, 143.5, 169.8. (M+H)+＝363.80.
【０４２０】
実施例２９
トランス−３−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］ベンゾニトリル
【化９６】
0004691669.tif 000100
本実施例では、実施例２８を使用して実施例２１に従って製造して白色粉末として表題化合物３１ｍｇを得た（収率３６％）。m/z (ES+) M+1＝310.2; HPLC tR＝ 0.71 分 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 1.22 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.20 (br s, 4H), 2.33−2.45 (m, 2H), 2.68 (五重線, J＝7.8 Hz, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 7.45 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.64 (s, 1H).
【０４２１】
実施例３０
トランス−Ｎ−｛３−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【化９７】
0004691669.tif 000101
本実施例では、実施例２８を使用して実施例１８に従って製造して白色粉末として表題化合物７ｍｇを得た（収率７％）。m/z (ES+) M+1＝378.2; HPLC tR＝4.26 分 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 1.16 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15−2.28 (m, 6H), 2.69 (五重線, J＝7.8 Hz, 1H), 2.97 (s, 3 H), 3.47 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 6.89 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.23 (dd, J＝7.8 Hz, 1H), 9.61 (s, 1 H).
【０４２２】
実施例３１
トランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン，エナンチオマー１
【化９８】
0004691669.tif 000102
注：*は、相対的な絶対立体化学の単一エナンチオマーを示す。
Berger Instruments MultiGram II超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：２１×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム，５０．０ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−２２０ｎｍを用いて実施例１（７６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を個々のエナンチオマーに分離した。単離したエナンチオマーから減圧下で溶媒を除去し、そして高真空下に置いて白色固形物として表題化合物３２．４ｍｇを得た（収率４３％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝3.92分，４．６×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1＝273.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.23−7.30 (m, 2H) 7.14−7.20 (m, 3H) 3.39−3.70 (m, 4H) 2.60−2.71 (m, 1H) 2.33−2.46 (m, 4H) 2.22−2.31 (m, 2H) 1.38 (ddd, J＝9.0, 5.3, 3.9 Hz, 1H) 1.18 (ddd, J＝8.2, 6.3, 3.9 Hz, 1H) 0.96 (d, J＝6.7 Hz, 6H).
【０４２３】
実施例３２
トランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−（２−フェニルシクロプロピル）メタノン，エナンチオマー２
【化９９】
0004691669.tif 000103
注：*は、相対的な絶対立体化学の単一エナンチオマーを示す。
このエナンチオマーを実施例３１に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理して白色固形物として表題化合物３１．３ｍｇを得た（収率４１％）。最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝5.16分，４．６×２５０ｍｍ，ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，２．３７ｍＬ／分，２０：８０（０．５％ジメチルエチルアミンを含むＭｅＯＨ）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ及びＭＳ検出。m/z (AP+) M+1＝73.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.23−7.30 (m, 2H) 7.14−7.21 (m, 3H) 3.40−3.67 (m, 4 H) 2.60−2.71 (m, 1H) 2.33−2.47 (m, 4H) 2.22−2.33 (m, 2H) 1.38 (ddd, J＝9.0, 5.3, 3.9 Hz, 1H) 1.18 (ddd, J＝8.2, 6.3, 3.9 Hz, 1H) 0.96 (d, J＝6.7 Hz, 6H).
【０４２４】
実施例３３
３−（トランス−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化１００】
0004691669.tif 000104
【０４２５】
３３Ａ．トランス−３−（３−ブロモフェニル）−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１０１】
0004691669.tif 000105
５００ｍＬ丸底フラスコ中にトランス３−（３−ブロモフェニル）アクリル酸（１０．０，４４．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．１ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１３０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１８．４ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌したままにした。１−シクロブチルピペラジン塩酸塩（１０．３ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）を別のフラスコに加え、溶液が均一になるまで生成した混合物を撹拌した。アミンを含む溶液を最初の溶液に滴加し、そして室温で一夜撹拌した。ＤＭＦを６０℃、真空で濃縮し、そして生成した半固形物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）で溶解した。水性相を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成した褐色の油をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＶＣ）によりヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ4ＯＨ１００：０：０〜０：９９：１で溶離して精製してベージュ色の固形物として３３Ａを１９ｇ（収率＞１００％）得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.62−2.14 (m, 6H) 2.32−2.47 (m, 4H) 2.73−2.86 (m, 1H) 3.58−3.83 (m, 4H) 6.86 (d, J＝15.5 Hz, 1H), 7.20−7.28 (m, 1H), 7.44 (dd, J＝15.0, 7.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J＝15.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J＝1.7 Hz, 1H).
【０４２６】
３３Ｂ．（トランス−２−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル）（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１０２】
0004691669.tif 000106
方法１．
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（７．２２ｇ，０．１８ｍｏｌ）のスラリーを７５℃で３０分間加熱し、そして室温に冷却した。Ｍｅ3ＳＯＩ（３８．８ｇ，０．１８ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中に溶解した３３Ａ（前の工程の定量的収率に基づき４４．０ｍｍｏｌを含む１９．０ｇ）を、添加ロートを介して３０分かけて滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。Ｈ2Ｏ（４００ｍＬ）を加え、そして水性相をＥｔＯＡｃ（１×６００ｍＬ，２×４００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ2Ｏ（２×３００ｍＬ）、ブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＶＣ）によりＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（１００：０：０〜９５:５：１）で溶離して精製した。生成した橙色固形物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で再結晶させ、冷ＭｅＯＨですすぎ、そして真空で乾燥させて白色結晶として３３Ｂを５．７ｇ（３６％）得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.19−1.29 (m, 1H) 1.59−1.77 (m, 3H) 1.76−1.90 (m, 2H) 1.90−1.99 (m, 1H) 1.99−2.10 (m, 2H) 2.24−2.36 (m, 4H) 2.39−2.50 (m, 1H) 2.65−2.78 (m, 1H) 3.56−3.74 (m, 4H) 7.05 (d, J＝7.7 Hz, 1H) 7.14 (t, J＝7.8 Hz, 1H) 7.20 (t, J＝1.7 Hz, 1H) 7.29−7.35 (m, 1H).13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.3, 16.2, 23.2, 24.8, 27.0, 42.0, 45.4, 49.0, 49.7, 60.0, 122.6, 125.1, 128.8, 129.3, 130.0, 143.5, 169.8. (M+H)+＝363.80.
方法２．
また、３３Ｂでは、例えば、Sigma−Aldrichから商業的に入手可能である３−ブロモケイ皮酸、及び４Ａを使用して実施例１０に従って製造して白色粉末として表題化合物２４ｍｇを得た（収率１７％）。m/z (AP+) M＝363.4; HPLC tR＝7.60分 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 1.20 (m, 1H), 1.37 (t, J＝5.0 Hz, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.20 (br s, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 3.42 (m, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 7.22 (m, 2H), 7.38 (m, 2H).
【０４２７】
３３Ｃ．３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンゾニトリル
【化１０３】
0004691669.tif 000107
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３３Ｂ（４００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）にシアン化亜鉛（１９４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物にキャップをかぶせ、そしてマイクロ波中で１００℃に１時間加熱した。粗反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、そして水性相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機画分を合わせて濃縮し、そして粗物質を、分取ＨＰＬＣＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×１５０ｍｍ，５ｍｍ，Waters逆相カラム上で長い高ｐＨの３５〜５５％勾配方法（Ｈ2Ｏ炭酸アンモニウムバッファー中のＡＣＮ，２５分）を用いて精製した。３３Ｃの２１０ｍｇ（収率６１．６％）を、透明な油として単離した。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.37 (ddd, J ＝8.50, 6.15, 4.49 Hz, 1H) 1.54−1.60 (m, 1H) 1.68−1.80 (m, 2H) 1.84−1.97 (m, 2H) 2.02−2.12 (m, 2H) 2.29−2.41 (m, 5H) 2.46 (ddd, J＝9.28, 6.15, 4.49 Hz, 1H) 2.73−2.85 (m, 1H) 3.56−3.81 (m, 4H) 7.43−7.58 (m, 3H) ES(M+H)+＝310.2.
【０４２８】
３３Ｄ．３−（トランス−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
３３Ｃ（１８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＨ2Ｏ（１ｍＬ）中のアセトアミド（６８７ｍｇ，１１．６４ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（６１．９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で１時間撹拌したままにして、次いで温度を５０℃に高め、そして反応物を２時間撹拌した。反応混合物をVarian C18逆相カートリッジ上で濾過し、そしてカートリッジをＭｅＯＨで洗浄した。粗物質を分取ＨＰＬＣ ＭＳにおいてXBridge Prep C18 OBD，３０×１５０ ｍｍ，５ｍｍ，Waters逆相カラム上で長い高ｐＨの２５〜４５％勾配方法（Ｈ2Ｏ炭酸アンモニウムバッファー中ＡＣＮ，２５分）を用いて精製した。所望の純粋な画分を蒸発させて３３Ｄを１０５ｍｇ得た（収率５５．１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.28−1.39 (m, 1H) 1.63−1.79 (m, 3H) 1.80−1.96 (m, 2H) 1.97−2.13 (m, 3H) 2.32 (q, J＝4.82 Hz, 4H) 2.56 (ddd, J＝9.28, 5.76, 4.10 Hz, 1H) 2.65−2.83 (m, 1H) 3.54−3.77 (m, 4H) 5.58 (br. s., 1H) 6.07 (br. s., 1H) 7.30−7.43 (m, 2H) 7.52−7.61 (m, 2H), ES (M+H)+ ＝328.3.
【０４２９】
実施例３４
トランス−１−（３−（２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン
【化１０４】
0004691669.tif 000108
方法１．
フレーム乾燥したマイクロ波管にＰｄ2（ｄｂａ）3（３０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．７５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びピロリジン−２−オン（１６８ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を入れた。管をＮ2でフラッシュした。別の５ｍＬフラスコに３３Ｂ（６００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）及び１,４−ジオキサン（６．６ｍＬ）を加えた。溶液を通してＮ2を３０分間バブリングした。次いで、この溶液を、シリンジを介してマイクロ波管に加え、キャップで密閉した。反応混合物を油浴中１００℃で４２時間撹拌し、室温に冷却し、そしてシリカゲルと共にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中に溶解した。溶媒を真空で除去し、そして残留物をGilson順相（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ，流量：１６ｍＬ／分，４０ｇカラム，０→２分（１００:０：１）；２ →７分（９９：１：１）；７→５５分（９９:１：１）；５５→６０分（９５:５：１）；６０→８５分（９５:５：１））により精製して表題化合物６００ｍｇを得た（収率９９％）。それを逆相（Ｈ2Ｏ：ＡＣＮ，流量：３ｍＬ／分，１２ｇカラム，０→２分（１００：０）；２→２２分（５：９５）；２２→３０分（５：９５））によりもう一回精製した。精製した生成物をＨ2Ｏ：ＡＣＮ（７：３）（５ｍＬ）中で凍結乾燥させて白色固形物として表題化合物３８３ｍｇ（６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.21−1.32 (m, 1 H) 1.58−1.76 (m, 3H) 1.77−1.92 (m, 2H), 1.92−2.07 (m, 3H) 2.07−2.21 (m, 2H) 2.23−2.36 (m, 4H) 2.41−2.52 (m, 1H) 2.61 (t, J＝8.1 Hz, 2 H) 2.63−2.78 (m, 1H) 3.57−3.70 (m, 4H) 3.83 (t, J＝7.0 Hz, 2H) 6.87−6.89 (m, 1H) 7.25 (t, J＝7.9 Hz, 1H) 7.31−7.38 (m, 1H) 7.44−7.45 (m, 1H). (M+H)+＝368.32.
方法２．
別法として、表題化合物では、実施例２８を使用して実施例１６に従って製造して白色粉末として表題化合物５ｍｇを得た（収率５％）。m/z (ES+) M+1＝ 368.2; HPLC tR＝1.23分 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 1.18 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.20 (br s, 6H), 2.52 (br m, 2H), 2.68 (五重線, J＝7.8 Hz, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.85 (m, 2H), 6.92 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, J＝7.8 Hz, 1H).
【０４３０】
実施例３５
トランス−１−（３−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピペリジン−２−オン
【化１０５】
0004691669.tif 000109
フレーム乾燥したマイクロ波管にＰｄ2（ｄｂａ）3（１５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３７７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及びδ−バレロラクタム（９８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を入れた。管をＮ2でフラッシュした。別の５ｍＬフラスコに、３３Ｂ（３００ｍｇ，０．８２６ｍｍｏｌ）及び１,４−ジオキサン（３．３ｍＬ）を加えた。溶液を通してＮ2を３０分間バブリングした。次いで、この溶液を、シリンジを介してマイクロ波管に加え、キャップで密閉した。反応混合物を油浴中１００℃で４２時間撹拌し、室温に冷却し、そしてシリカゲルと共にＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ中に溶解した。溶媒を真空で除去し、そして残留物をGilson ＨＰＬＣ順相カラム：Silicycle(R) UltraPure IscoTM 適合しうる４０ｇ SiliaFlash(R) F60，４０〜６３μｍ ６０Å（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ，流量：１６ｍＬ／分，４０ｇカラム，０：２分（１００：０：１）；２→７分（９９：１：１）；７ →５５分（９９：１：１）；５５→６０分（９７：３：１）；６０→８５分（９７：３：１））によって精製して表題化合物１６０ｍｇを得た（収率５１％）。それは、逆相カラム：Silicycle(R) UltraPure IscoTM 適合しうる４０ｇ SiliaBond C18 １７％（Ｈ2Ｏ：ＡＣＮ，流量：３０ｍＬ／分，１２ｇカラム，０→２分（１００：０）；２→２２分（５:９５）；２２→３０分（５:９５））によってもう１回精製した。精製した生成物をＨ2Ｏ：ＡＣＮ（７：３）（５ｍＬ）中で凍結乾燥させて白色固形物として表題化合物１２７ｍｇ（収率４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.15−1.26 (m, 1H) 1.51−2.05 (m, 12H) 2.19−2.30 (m, 4H) 2.38−2.55 (m, 3H) 2.59−2.74 (m, 1H) 3.51−3.65 (m, 6H) 6.91−6.97 (m, 2H) 6.98−7.04 (m, 1H) 7.19−7.28 (m, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.3, 16.1, 21.4, 23.0, 23.5, 25.2, 27.0, 32.8, 41.9, 45.3, 49.0, 49.7, 51.7, 60.0, 124.1, 124.6, 129.2, 142.2, 143.6, 170.0, 170.2. (M+H)+＝382.15.
【０４３１】
実施例３６
３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー１
【化１０６】
0004691669.tif 000110
注）：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
MettlerToledo Instruments MiniGram超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：１０×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム，１０．０ｍＬ／分，４０：６０（０．１％ＤＭＥＡを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−２１５ｎｍを用いて実施例３３（９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を個々のエナンチオマーに分離した。単離したエナンチオマーから減圧下で溶媒を除去し、そして高真空下に置いて白色固形物として表題化合物３７ｍｇを得た（収率４１％）。m/z (TOF ES+) M+1＝ 410; HPLC tR＝0.55分,  C19H26N3O2 [M+H]+についてのHRMS (TOF ES+) m/z計算値, 328.20195, 実測値, 328.20160;1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d): δppm 1.27−1.45 (m, 1H) 1.54−1.78 (m, 3 H) 1.79−1.94 (m, 2H) 1.96−2.13 (m, 3H) 2.31 (t, J＝5.08 Hz, 4H) 2.45−2.62 (m, 1H) 2.72 (quin, J＝7.81 Hz, 1H) 3.52−3.79 (m, 4H) 5.86 (br. s., 1H) 6.22 (br. s., 1H) 7.30−7.42 (m, 2H) 7.48−7.71 (m, 2H),［α］D＝＋171.6°(c＝0.257, MeOH) 最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝3.36分，１０×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，１０ｍＬ／分，４０：６０（０．１％ジメチルエチルアミンを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ。
【０４３２】
実施例３７
３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー２
【化１０７】
0004691669.tif 000111
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
このエナンチオマーを実施例３６に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。表題化合物４２ｍｇを、白色固形物として単離した（収率４７％）。m/z (TOF ES+) M+1＝410; HPLC tR＝0.56分, C19H26N3O2 [M+H]+についてのHRMS
(TOF ES+) m/z 計算値, 328.20195, 実測値, 328.20169;1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.33 (ddd, J＝8.30, 6.15, 4.30 Hz, 1H) 1.63−1.79 (m, 3H) 1.8−1.95 (m, 2H) 1.99−2.10 (m, 3H) 2.32 (q, J＝4.69 Hz, 4H) 2.55 (ddd, J＝8.98, 6.25, 4.30 Hz, 1H) 2.73 (dq, J＝8.01, 7.75 Hz, 1H) 3.57 3.75 (m, 4H) 5.70 (br. s., 1H) 6.12 (br. s., 1H) 7.30−7.41 (m, 2H) 7.55−7.62 (m, 2H), ［α］D＝−170.4° (c＝0.260, MeOH);最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，ｔR＝４．３０分，１０×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，１０ｍＬ／分，４０：６０（０．１％ＤＭＥＡを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ。
【０４３３】
実施例３８
１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン，エナンチオマー１
【化１０８】
0004691669.tif 000112
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
MettlerToledo Instruments MiniGram超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：１０×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム １０．０ｍＬ／分，５５：４５（０．１％ＤＭＥＡを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−２１５ｎｍを用いて実施例３４（５８０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を個々のエナンチオマーに分離した。単離したエナンチオマーを減圧下で溶媒について除去し、そして高真空下に置いて白色固形物として表題化合物２３２．８ｍｇを得た（収率４０．１％）。m/z (ES+) M+1＝368.3; HPLC tR＝0.99分, C22H30N3O2 [M+H]+についてのm/z 計算値, 368.23325, 実測値, 368.23233;1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.34 (ddd, J＝8.50, 6.35, 4.30 Hz, 1H) 1.54 (ddd, J＝9.18, 5.27, 4.30 Hz, 1H) 1.68−1.79 (m, 2H) 1.83−1.98 (m, 2H) 2.01−2.12 (m, 2H) 2.18 (五重線, 2H) 2.21−2.28 (m, 1H) 2.29−2.48 (m, 5H) 2.59 (t, J＝8.01 Hz, 2H) 2.79 (t, J＝7.81 Hz, 1H) 3.51−3.86 (m, 4H) 3.92 (t, J＝7.03 Hz, 2H) 7.00 (dt, J＝7.71, 1.22 Hz, 1H) 7.29 (t, J ＝7.81 Hz, 1H) 7.36 (ddd, J＝8.20, 2.15, 0.98 Hz, 1H) 7.44 (t, J＝1.95 Hz, 1H), ［α］D＝+151.9 °(c＝1.04, MeOH) 最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，ｔR＝３．２７分，１０×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，１０ｍＬ／分，５５：４５（０．１％ＤＭＥＡを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ。
【０４３４】
実施例３９
１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピロリジン−２−オン，エナンチオマー２
【化１０９】
0004691669.tif 000113
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
このエナンチオマーを実施例３８に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。表題化合物２１７．９ｍｇを白色固形物として単離した（収率３７．６％）。m/z (TOF ES+) M+1＝368.3;HPLC tR＝0.99 分, C22H30N3O2 [M+H]+についてのHRMS (TOF ES+) m/z 計算値, 368.23325, 実測値, 368.23219;1H NMR (1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.33 (ddd, J＝8.40, 6.45, 4.30 Hz, 1H) 1.54 (dd, J＝9.18, 4.10 Hz, 1 H) 1.67−1.80 (m, 2H) 1.83−1.96 (m, 1H) 1.90 (五重線, J＝9.86 Hz, 1H) 2.06 (td, J＝7.03, 4.30 Hz, 2H) 2.12−2.26 (m, 1H) 2.12−2.26 (m, J＝15.33, 8.20, 7.76, 7.76 Hz, 2H) 2.30−2.43 (m, 2 H) 2.35 (td, J＝10.55, 4.69 Hz, 3H) 2.59 (t, J＝8.01 Hz, 2H) 2.78 (五重線, J＝7.91 Hz, 1H) 3.56− 3.67 (m, 2H) 3.67−3.80 (m, 2H)3.91 (t, J＝7.03 Hz, 2H) 6.99 (d, J＝7.81 Hz, 1H) 7.29 (t, J＝ 8.01 Hz, 1H) 7.34−7.38 (m, 1H) 7.41−7.46 (m, 1H), ［α］D＝−151.3° (c＝1.00,
MeOH)；最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，tR＝4.85分，１０×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，１０ｍＬ／分，５５：４５（０．１％ＤＭＥＡを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ。
【０４３５】
実施例４０
１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピペリジン−２−オン，エナンチオマー１
【化１１０】
0004691669.tif 000114
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
MettlerToledo Instruments MiniGram超臨界流体クロマトグラフィ機器において以下の条件：１０×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム １０．０ｍＬ／分，４０：６０（０．１％ＤＭＥＡを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ２，ＵＶ−２１５ｎｍを用いて実施例３５（９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を個々のエナンチオマーに分離した。単離したエナンチオマーを減圧下で溶媒について除去し、そして高真空下に置いて白色固形物として表題化合物３７ｍｇを得た（収率４１％）。m/z (ES+) M+1＝382.3; HPLC tR＝1.03分,  C23H31N3O2 [M+H]+についてのHRMS (TOF ES+) m/z 計算値, 382.24890, 実測値, 382.24803;1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.34 (ddd, J＝8.59, 6.25, 4.30 Hz, 1H) 1.54 (ddd, J＝9.57, 4.69, 4.49 Hz, 1H) 1.67−1.81 (m, 2H)1.83−2.01 (m, 6H) 2.06 (td, J＝7.13, 4.49 Hz, 2H) 2.26 (dd, J＝8.01, 4.88 Hz, 1H) 2.30−2.45 (m, 1H) 2.36 (td, J＝10.06, 5.66 Hz, 4H) 2.51 (t, J＝6.05 Hz, 2H) 2.78 (五重線, J＝7.91 Hz, 1H) 3.57−3.79 (m, 6H) 7.05 (t, J＝1.76 Hz, 1H) 7.08 (d, J＝7.81 Hz, 1H) 7.12 (d, J＝8.20 Hz, 1H) 7.33 (t, J＝7.81 Hz, 1H),［α］D＝+145.8°(c＝1.59, MeOH) 最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，ｔR＝２．９８分，１０×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，１０ｍＬ／分，４０：６０（０．１％ＤＭＥＡを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ。
【０４３６】
実施例４１
１−（３−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）フェニル）ピペリジン−２−オン，エナンチオマー２
【化１１１】
0004691669.tif 000115
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
このエナンチオマーは、実施例４０に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理した。表題化合物４２ｍｇを白色固形物として単離した（収率４７％）。m/z (ES+) M+1＝382.3; HPLC tR＝1.04 分,; HPLC tR＝0.56 分，C23H31N3O2 [M+H]+についてのHRMS (TOF ES+) m/z計算値, 382.24890, 実測値, 382.24755;1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.31 (ddd, J＝8.40, 6.25, 4.49 Hz, 1H) 1.51 (ddd, J＝9.18, 4.88, 4.69 Hz, 1H) 1.65−1.76 (m, 2H) 1.81−1.97 (m, 6H) 1.99−2.09 (m, J＝7.23, 7.03, 7.03, 2.54 Hz, 2H) 2.22 (dd, J＝7.81, 4.69 Hz, 1H) 2.28−2.41 (m, 1H) 2.32 (td, J＝10.06, 5.66 Hz, 4H) 2.47 (t, J＝6.25 Hz, 2H) 2.75 (五重線, J＝7.91 Hz, 1H) 3.53−3.75 (m, 6H) 7.02 (t, J＝1.95 Hz, 1H) 7.05 (d, J＝ 7.81 Hz, 1H) 7.09 (d, J＝7.81Hz, 1H) 7.30 (t, J＝7.81 Hz, 1H), ［α］D＝−138.7° (c＝2.73, MeOH)；最終的なターゲットの分析的キラルＳＦＣ分析＞９９％ｅｅ，ｔR＝３．６６分，１０×２５０ｍｍ ChiralPak AD−H，５ミクロンカラム上，１０ｍＬ／分，４０：６０（０．１％ＤＭＥＡを含むイソプロパノール）：超臨界ＣＯ2，ＵＶ−ＤＡＤ。
【０４３７】
実施例４２
４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド
【化１１２】
0004691669.tif 000116
方法１．
ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）中の２１Ｄ（１．１７３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）及び粉砕したＫＯＨ（０．３０６ｍＬ，９．４８ｍｍｏｌ）を５５℃で２０時間加熱した。Ｈ2Ｏを加え、そして溶液は約２０ｍｌまで濃縮して沈殿を誘発させた。生成物を濾過によって集め、そしてＨ2Ｏですすいで表題化合物０．８６４ｇを得た（収率６９．６％）。m/z (ES+) M+1＝328.23.
方法２．
周囲温度でＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（５：１，０．６００ｍＬ）の混合物中の２１Ｄ（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Strem Chemicals, Inc. (7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA 01950−4098)から商業的に入手可能であるヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、予め加熱した浴中に７０℃で３時間置いた。周囲温度に冷却して、混合物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成した固形物をＭｅＯＨ中に溶解し、Celite(R)上へ吸収させ、それからフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2−４ｇ；勾配溶離：１８ｍＬ／分で３分間ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１％２Ｎ ＮＨ3一定，次いで９分かけて１％〜５％，３分間５％で保持）にかけて白色固形物として表題化合物４１．０ｍｇを得た（収率９７％）を得た。m/z (ES+) M+1＝328.2; HPLC tR＝0.40 分 1H NMR (500 MHz, MeOH−d4) δ 7.79 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.80−3.54 (m, 4H), 2.78 (dd, J＝15.4, 1.1 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J＝9.2, 6.1, 4.3 Hz, 1H), 2.35 (td, J＝ 10.5, 4.4 Hz, 4H), 2.28 (dd, J＝4.0, 0.9 Hz, 1H), 2.11−2.00 (m, 2H), 1.90 (ddd, J＝10.8, 9.0, 2.1 Hz, 2H), 1.79−1.69 (m, 2H), 1.62−1.55 (m, 1H), 1.37 (dq, J＝6.4, 4.3 Hz, 1H). 
【０４３８】
実施例４３
４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー１
【化１１３】
0004691669.tif 000117
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
実施例４２（８６４ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（移動相：５０％Ｂ；Ａ：ヘプタン＋０．１ ＤＥＡ，Ｂ：５０％ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ＋０．１ＤＥＡ，１８ｍｌ／分カラム：Chiralpak AD，２１×２５０ｍｍ，粒子サイズ２０μｍ）によって分離してエナンチオマー３０８ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.25−1.33 (m, 1H), 1.61−1.75 (m, 3H), 1.84 (qd, J＝9.44, 9.18 Hz, 2H), 1.94−2.07(m, 3H), 2.28 (t, J＝4.30 Hz, 4H), 2.45−2.54 (m, 1H), 2.63−2.75 (m, 1 H), 3.55−3.67 (m, 4H), 5.48 (br. s., 1H), 5.98 (br. s., 1H),7.15 (d, J＝8.20 Hz, 2H), 7.71 (d, 2 H).m/z (ES+) M+1＝328.3;カラム：Zorbax SB C−18；勾配：４．５分で０５〜９５％Ｂ，７０℃；溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ，T0＝0.132分。HRMS[M+H]+ 計算値＝328.20195, 実測値＝328.20232.キラルＨＰＬＣ：１００％，Rt＝5.985分；Chiralpak AD，２５％ＥｔＯＨ／２５％ＭｅＯＨ／５０％ヘプタン＋０．１％ＤＥＡ。
【０４３９】
実施例４４
４−（（トランス）−２−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド，エナンチオマー２
【化１１４】
0004691669.tif 000118
注：*は、絶対立体化学が不明の単一エナンチオマーを示す。
このエナンチオマーを実施例４３に記載されたキラル分離に従って単離し、そしてそこに記載された通り処理してエナンチオマー２を２９８ｍｇ得た（３４．５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.29 (ddd, J＝8.40, 6.05, 4.69 Hz, 1H), 1.60−1.75 (m, 3H), 1.77−1.91 (m, 2H), 1.94−2.06 (m, 3H), 2.28 (t, J＝4.88 Hz, 4H), 2.50 (ddd, J＝8.89, 6.35, 4.30 Hz, 1H), 2.64−2.75 (m, 1H), 3.56−3.62 (m, 2H), 3.61−3.67 (m, 2H), 5.52 (br. s., 1H), 5.98 (br. s., 1H), 7.11−7.17 (m, 2H), 7.67−7.73 (m, 2H). m/z (ES+) M+1＝328.3 ;カラム：Zorbax SB C−18；勾配：４．５分で０５〜９５％Ｂ，７０℃。溶媒：Ａ：Ｈ2Ｏ中０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：ＭｅＣＮ中０．０５％ＴＦＡ，T0＝0.132分。HRMS[M+H]+ 計算値＝328.20195, 実測値＝ 328.20168.キラルＨＰＬＣ：１００％，Ｒt＝８．２７４分；Chiralpak AD，２５％ＥｔＯＨ／２５％ＭｅＯＨ／５０％ヘプタン＋０．１％ＤＥＡ。
【０４４０】
実施例４５
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）メタノン
【化１１５】
0004691669.tif 000119
【０４４１】
４５Ａ．（Ｅ）−１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化１１６】
0004691669.tif 000120
（Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸（９１３ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）及び１−イソプロピルピペラジン（１５３９ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、次いでＨＡＴＵ（２２８２ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、そして生成した反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃厚水性ＮａＨＣＯ3で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×８０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。黄色の油の残留物として４５Ａを７６０ｍｇ得た（収率４８．３％）。４５Ａを、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (d, J＝6.64 Hz, 6H) 2.42 (br. s., 4H) 2.63−2.75 (m, 1H) 3.60 (br. s., 5H) 3.82 (s, 4H) 6.92 (d, J＝15.23 Hz, 1H) 7.36 (d, J＝15.23 Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.03 (s, 1H), ES[M+H]+ ＝263.26
【０４４２】
４５Ｂ．トランス−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）シクロプロピル）メタノン
無水ＤＭＳＯ５ｍＬ中に溶解した４５Ａ（３８０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ１５ｍＬ中でＮａＨ（５７９ｍｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）と予め反応させた（ＣＨ3）3Ｓ（Ｉ）Ｏ（３１８８ｍｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に加えた。反応混合物を油浴中５０℃で一夜加熱した。反応混合物を高真空下で濃縮してできる限りＤＭＳＯを除去し、次いで生成した粗物質をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして少量のＨ2Ｏで洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥させ、次いで、シリカゲル（１ｃｍ）の薄いパッド上で濾過した。シリカゲルをさらなるＥｔＯＡｃで洗浄し、そして生成した溶液を減圧下で濃縮し、次いで、Companion装置の４０ｇシリカカラム上でＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配（１０％ＭｅＯＨ、次いで２０％ＭｅＯＨで２つの１０プラトー）を用いて精製した。所望の画分は合わせ、そして減圧下で濃縮した。これらの画分は、なおいくつかの出発物質を含むことがわかった。これらの試料を合わせ、そして分取逆相クロマトグラフィ（ＬＣＭＳ）においてXBridge Prep C18 OBD，３０×１５０，５μｍカラム上で長い高ｐＨの３５〜５５％勾配を用いて再び精製した。純粋な画分を合わせ、そして減圧下で濃縮した。生成した残留物を高真空下に一夜置いた。黄色の液体を蒸留Ｈ2Ｏ １ｍｌ中に溶解し、そして２Ｎ ＨＣｌ ３００μＬを溶液に加え、次いでこれを濾過し、そして凍結乾燥させて黄色固形物のＨＣｌ塩として４５Ｂを４６．４ｍｇ得た（収率９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.46−1.60 (m, 1H) 2.28−2.48 (m, 2H) 2.99−3.30 (m, 4H) 3.52−3.64 (m, 3H) 4.04 (s, 3H) 4.54−4.78 (m, 2H) 8.01 (s, 1H) 8.03 (s, 1H)．ES[M+H]+＝277.2, C15H24N4O+HについてのHRMS[M+H]+ 計算値＝277.20229，[M+H]+ 実測値＝277.20211.
【０４４３】
実施例４６
（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）シクロプロピル）メタノン
【化１１７】
0004691669.tif 000121
実施例１４（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２７．３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．０２７ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加えた。次いで、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）及びＡＣＮ（３ｍＬ）を加え、そしてバイアルを窒素でパージした。次いで１,１'−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１４．３５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１００℃で２２分間加熱した。反応物を濃縮し、ＡＣＮ中に溶解し、Whatman４５μＭシリンジフィルタを通して濾過し、そして分取ＨＰＬＣ−ＭＳにより短い高ｐＨの浅い勾配；方法：移動相：３０〜５０％Ｂ；Ａ：１５ｍＭ ＮＨ4ＣＯ3及び０．３７５％ＮＨ4ＯＨ入りＨ2Ｏｖ／ｖ，Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，１０分運転；カラム：Waters XBridge Prep C18 OBD，３０×５０ｍｍ，５μｍを用いて精製して表題化合物３１．１ｍｇを得た（３９．０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.26−1.35 (m, 1H), 1.62−1.77 (m, 3H), 1.86 (br. s., 1H), 1.94−2.10 (m, 4H), 2.21−2.40 (m, 4H), 2.47−2.59 (m, 1H), 2.72 (br. s., 1H), 3.64 (br. s., 4H), 7.21−7.27 (m, 2H), 7.48 (d, J＝8.20 Hz, 2H), 8.90 (s, 2H), 9.17 (s, 1H).MS m/z 363.3 [M+H]+ (ES+), C22H26N4OについてのHRMS m/z 計算値 363.21794 [M+H]+, 実測値 363.21789.