(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５６％の相対湿度の標準条件下で１週間貯蔵したときに２０重量％を超える重量増加を生じる吸湿性の物質である固形のＬ−カルニチン、固形の有機酸であるクエン酸、および固形の水酸化マグネシウムからなる、栄養を補給するための粒状物の製造に使用される混合物を調製する方法において、
ａ）第１の段階において、全混合物の重量に対し高々１１．６重量％の水の添加の下で、前記固形のＬ−カルニチンを、固形の前記クエン酸、並びに前記固形の水酸化マグネシウムと混合すること、及び
ｂ）第２の段階において、結果的に生じる混合物の水分を、乾燥によって５重量％以下に低下させることを特徴とする方法。
【請求項２】
結果的に生じる物質は粘性のままであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記乾燥は真空乾燥であること、及びこの真空乾燥は８５乃至１２０℃で及び高々５０ｍｂａｒの圧力でなされることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の段階でなされる混合は、５０℃乃至１２０℃の温度でなされることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の段階でなされる混合は、７０℃乃至１２０℃の温度でなされる請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記添加された水の混合比は、前記混合物の全重量に対し高々３重量％であること、及び前記乾燥は真空乾燥であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記添加された水の混合比は、前記混合物の全重量に対し高々１重量％であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記結果的に生じる物質は固化されているか固化され、高々１ｍｍの粒度を有する粒子に粒状化されることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１に記載の方法。
【請求項９】
前記有機酸及び前記水酸化マグネシウムを化学量論的量で混合することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｌ−カルニチン、クエン酸及び水酸化マグネシウムが第１の段階において化学量論的量で混合され、金属含有の錯塩すなわちカルニチン・マグネシウム・クエン酸塩を形成することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｌ−カルニチンの塩、マグネシウムの塩、及びクエン酸の塩からなる、請求項１に記載の方法により得られた栄養を補給するための粒状物の製造に使用される混合物において、
予め乾燥された前記混合物の吸水は、５６％の相対温度、大気圧、および２５℃の温度において、２４時間後に混合物の全重量に対し高々５．４重量％であることを特徴とする混合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願は、薬剤の服用形態のために又は栄養の補給のために適切であり、少なくとも１つの吸湿性の物質、好ましくはＬカルニチンを含む粒状化可能な混合物を調製する新たな方法に関する。更に、本願は、カルニチン、少なくとも１つのアルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオン及び生理学的に無害な有機酸からなる塩を含むこのような新たな粒状化可能な混合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｌ（−）カルニチンは、ユーカリの有機体の中で、エネルギー代謝において脂肪酸の減少の際に重要な役割を有する。カルニチンは、物質欠乏症状の予防及び治療のために長期に亘って食品に混合され、あるいは栄養補給又は薬剤の服用形態として投与されるビタミンに似た物質である。特に子供及び中年の人間又は片寄った栄養の場合に、このような物質欠乏症状が生じることがある。マグネシウム及びクエン酸塩は同様に生理的な物質である。特に、マグネシウムの不十分な供給による物質欠乏症状は稀でない。マグネシウム製剤の摂取によって物質欠乏症状は防止することができる。クエン酸塩はエネルギー代謝中に問題なく用いられる。健康な成人の筋肉組織は約２０％のマグネシウム及び２０ｇのＬカルニチンを含む。健康な成人は、最適なエネルギー供給のため、毎日約２ｇのＬカルニチンを追加的に摂取してよい。カルニチン及びマグネシウムは、互いに密接に関連する物質代謝の過程のために必要とされるので、組合せ製剤は有効な相乗作用を引き起こす。
【０００３】
Ｌカルニチンが高い吸湿性を有することは良く知られている。このことは、固形の物質の、及びこの物質から調製された簡単な粉末混合物の不十分な貯蔵可能性を引き起こし、あるいは、食品産業、飼料産業又は製薬産業での、純粋な固形のカルニチンの又はカルニチンとの粉末状の混合物の更なる加工の際の流動性の不足のような諸問題を生じさせる。
【０００４】
EP-402 755は、遊離カルニチンと比較して著しく少ない吸湿性を有し、従って、貯蔵安定的である化学量的な錯塩すなわちＬカルニチン・マグネシウム・クエン酸塩を記載している。５６％の相対湿度の場合、この錯塩の吸水は1週間の貯蔵後に２１重量％である。この錯塩は、水溶液中において、６０℃で成分を混合することによって調製される。続いて、固形分を噴霧乾燥又は結晶化によって得る。かくして調製されたカルニチン・マグネシウム・クエン酸塩の残留吸湿性は、貯蔵及び更なる加工の場合、依然、一定の問題であることが明らかになる。吸湿性の更なる減少が望まれている。
【０００５】
カルニチンの他に、金属イオンの関与なしに、例えば酒石酸のようなヒドロキシ酸のみを含み、類似の方法で、純粋のカルニチンに比べて低い吸湿性を有する塩も知られている。すべての知られた調製方法は、水又は水性の溶剤より多い量の、及び結晶化のためには、有機的な溶剤の使用を前提とする。乾燥方法、例えば噴霧乾燥はかなりのエネルギー消費又は有機溶剤の使用を必要とする。後者には、追加の費用及び溶剤の廃棄物処理の問題が付随する
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従来の技術におけるこれらの及びその他の欠点を回避することが本発明の課題である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この課題は請求項１に記載の調製方法によって及び請求項９及び１２に記載の混合物によって解決される。
【０００８】
少なくとも１つの吸湿性の物質、好ましくはＬカルニチンを含む、栄養を補給するための又は薬剤として使用するための粒状化可能な混合物を調製する方法において、第１の段階では、水の添加なしに又は高々１５重量％の水の添加の下で、固形の吸湿性の物質を、少なくとも１つの有機酸及び少なくとも１つの金属水酸化物と混合し、次いで第２の段階では、上記の結果として生じた混合物の水分を、乾燥によって、５重量％以下に下げる。結果的に生じる物質は粘性のままであり、場合によっては他の方法段階で固化される。この場合、本発明における水の添加は、酸と水酸化物との間の中和反応による反応水を除き、混合物に供給されるすべて液状形態の水を意味することができる。この水は別個の液体として供給されるが、例えば酸又は水酸化物用の溶剤又は懸濁液として用いることができる。このとき、このような溶剤又は懸濁液は混合過程に供給することができる。この意味では、有機酸及び金属水酸化物は、場合によっては存在する結晶水を除いて、混合物に追加の水を加えない固形の出発物質である。
【０００９】
本発明における固形の出発物質とは、好ましくは、粗砕された粒状物又は微粉として存在している流動性の物質を意味することができる。本発明における吸湿性の物質とは、標準条件下での貯蔵の際に吸水によって張り付き又は潮解の傾向がある物質を意味することができる。特に、５６％の相対湿度で１週間後に標準条件下で貯蔵した後に２０％より多い重量の増加を有する物質は、本発明でいう吸湿性の物質と見なされる。このような吸湿性の物質は、湿気を強力に結合するもの、例えばカルニチン及びクレアチンである。しかしまた、該物質は、塩又はこのような吸湿性の化合物の誘導体であり、例えば、塩化カルニチン又はアルカノイル・カルニチン、特にアセチルカルニチンであってもよい。本発明でいうように、カルニチン又はアルカノイル・カルニチンは、好ましくは生理学的なＬ（−）形である。しかし、ラセミ体のＤＬカルニチンを用いることも可能である。本発明でいう有機酸又は酸残基は、特に、生理学的に無害な一価又は多価の有機酸、特に、生物由来のヒドロキシ酸又は果実酸及びこれらの酸の誘導体、例えば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、酒石酸、リンゴ酸、焦性ブドウ酸、ヒドロキシ焦性ブドウ酸、フマル酸、グルタル酸、クエン酸、（−）ヒドロキシクエン酸又はイソクエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、琥珀酸を意味することができる。上記ヒドロキシ酸又は果実酸及びこれらの酸の誘導体は、例えば発泡性錠剤の形態、及び使用のためには食品又は薬剤の形態が通例でありかつ認可されている。本発明のいう金属水酸化物は、好ましくは、固形で存在するこのような水酸化物、例えば、水酸化アルカリ金属あるいは特に好ましい実施の形態では水酸化アルカリ土類金属を意味することができる。このような水酸化物が、哺乳動物有機体にかなりの量存在する生理学的に無害なアルカリ土類元素、例えばカルシウム又はマグネシウムであることは適切である。
【００１０】
驚くべきことに、本発明による方法で調製された粒状化可能な物質は、出発物質、例えば純粋なカルニチンに比べて特に少ない吸湿性において優れている。本発明に係わる方法の他の利点は、最終生成物から残留吸湿性を除去するために最後に再度コストをかけなければならないような多量の水の供給を回避すること、及び追加の加工段階を必要としない簡単な調製方法である。
【００１１】
例えばクエン酸又は他の有機酸と共に金属水酸化物を使用することは、中和反応において、好都合にかつ直接に、固体粒子同士の間での中和反応水の最適な分配をもたらし、かくて、水の供給を最小限に抑えることができ、また粉末状物質又はペースト状物質の適切な流動性を可能にする。好ましい実施の形態では、加えられた水の混合比は、高々３重量％、特に好ましい実施の形態では高々１重量％であり、最も好ましい実施の形態では、追加の水は混合されない。水は、インサイチューでのみ混合比に従って中和反応によって少量作られる。本発明では、このことは固形生成物のより速い乾燥及びより少ない吸湿性をもたらす。
【００１２】
当該混合物にたいして、安定剤、他の作用物質、薬学的な担体物質(Traegerstoffe)又は充填剤、蝋、乾燥剤、染料等のような他の物質を混ぜることも可能である。特に、本発明に係わる方法は、溶解性の点で余り相溶性のない固形分、例えば、一方では、カルニチンのような疎水性及び親水性の物質、他方では、ビタミンＥ又は補酵素Ｑのような脂溶性ビタミン類又はビタミン様物質を調製するために適している。
【００１３】
固形の出発物質を混合するためには、固形の又はペースト状物質の調製に通常用いられる、例えば混練機のような、当業者に知られた混合装置を使用することができる。例えば二軸スクリュー押出機のような、適切な押出機を使用することも可能である。混合装置として混練機を用いることは好ましい。そのとき、乾燥は直接装置内で行うことができ、所望の予備乾燥度まで又は完全な乾燥まで行うことができる。
【００１４】
このような装置が、生成物温度を制御するための適切な制御装置を有することは適切である。何故ならば、酸と金属水酸化物との間の最初の中和反応が甚だしい熱の発生をもたらすことができるからである。第１の段階での混合過程における生成物温度は、短い初期段階を除いて、実質的に５０℃乃至１２０℃であるのがよい。方法の好ましい実施の形態では、生成物温度は第１の段階で実質的に７０℃乃至１２０℃であるのがよい。まず酸成分を水酸化物成分と混合し、中和反応後に、吸湿性の物質又はカルニチンを混合する。生成物の温度は、吸湿性の物質又はカルニチンの添加の際に、方法の第１の段階の枠内では、少なくとも５０℃、好ましくは少なくとも７０℃であるのがよい。反応時間は高々１時間であるのが好ましい。有機酸及び金属水酸化物は、計算量で混ぜるのが適切である。熱、細かに分散した固形物質及び溶剤としての少量の水の組合せは、流動性の、混合可能な物質をもたらす。
【００１５】
好ましい実施の形態では、Ｌカルニチン、水酸化マグネシウム及びクエン酸を計算量で、すなわち約１：１：１のモル比で混ぜる。これらは、十分に純粋な、すなわち食品の製造又は薬剤の調製のために認可され、及び例えば欧州薬局方に記載されているよう品質のものである。無水の純度(Qualitaeten)を用いるのが適切である。望ましくない追加の塩を避けるためには、純粋なＬカルニチンを、好ましくは中性の分子内塩として混合物に加える。従来の調製方法に比較して、このように調製された錯塩であるＬカルニチン・マグネシウム・クエン酸塩の吸湿性は一層減少されている。オイルポンプによって発生された真空中において、又は五酸化二リンによって予め恒量までに乾燥され、かつ本発明による方法で調製された固形のカルニチン・マグネシウム・クエン酸塩の、例えば当業者に知られた方法で重量によって測定された吸湿性は、５６％の相対湿度（ｒＨ）において、４８時間後には最早７重量％よりも多くはない。３３０時間後にも、この数値を越えることはない。カルニチン又はカルニチン誘導体の混合物に含まれる量（本発明の枠内では遊離塩基に対するカルニチンの含有量と呼ばれる）に対して、これは、最早４０％未満の吸湿性に対応する。本発明に係る混合物では、カルニチン・マグネシウム・クエン酸塩が、カルニチン混合分の少なくとも８０％で錯塩として存在するのが好ましい。他の好ましい実施の形態では、錯塩をカルニチン、水酸化マグネシウム及びヒドロキシクエン酸（ＨＣＡ）から調製することも可能である。ヒドロキシクエン酸については、本明細書では以下で更に詳述する。ＨＣＡは脂肪の減少を促進する薬剤としての特殊な機能を有する。このような組合せは特に好都合である。何故ならば、錯塩の好都合な物質的特性は錯塩成分同士の相乗作用を伴うからである。
【００１６】
本発明に係わる方法は、既知の方法では全く良好に結晶化しない塩、例えばＬカルニチン及びアスコルビン酸の混合物を調製することができる。
【００１７】
少なくとも８５℃、最も好ましい実施の形態では少なくとも９０℃及び高々１２０℃の温度、および最大限２５ｍｂａｒ、好ましくは５０ｍｂａｒよりも多くない圧力での真空乾燥によって、ペースト状混合物の含水量の低下を行うのが好ましい。乾燥は、生成物の量に従って、最大限約３時間継続してもよい。驚くべきことに、こうして調製された物質は、含水量の減少に伴って固化が増加するにも拘わらず、依然、非常に限定された程度で流動性があり又はペースト状である。増大した圧力（＞１ｂａｒ）及び少なくとも８５℃の温度で流動性のある物質は、押出し条件下で粘性があると呼ばれる流動性の意味で、本発明のいうペースト状と見なされる。ペースト状の物質は、十分な回転トルクを有する適切な装置によって、熱い状態で移動させることができる。最終的な固化はまず冷却によって生じる。知られた方法、例えば細いストリングとして押し出すこと及び／又は冷却コンベヤ上での固化によって、冷却を促進することも可能である。冷却過程中又は過程後に追加の再乾燥段階、例えば別の真空乾燥を追加することも可能である。僅かな回転トルク及び配送に不都合な構造的デザインを有する混練機を用いる際には、まだ熱い物質を、第１の真空乾燥段階の前に、まだ粘性のある状態で混合装置から運び出し、そのとき初めて、本発明による方法に基づいて更なる加工段階を実行するのが適切であり得る。
【００１８】
一度硬化した生成物を、更なる加工のために、粗砕して最終粒状化又は微細粒状化に供給することができる。本方法の好ましい実施の形態では、この生成物を、当業者に既知の装置を用いて、高々１ｍｍの粒度まで破砕することができる。他の好ましい実施の形態では、好ましくは、適切なノズル板を有する押出機を使用する際、押出機によって作られる粗粒質物を、フレーヴィット社製の篩い用グラニュレータによって、追加の挿入された破砕段階なしに直接に破砕する。
【００１９】
本発明による方法において、混合過程中に他の作用物質、例えば、ナイアシン又はナイアシンアミドのような補酵素、あるいは能力を向上させ又は脂肪減少を促しかつＬカルニチンと相乗作用することができる他の物質、例えば、β-ヒドロキシ-β-メチル-ブチレート、（−）ヒドロキシクエン酸、リポ酸(Liponsaeure)、あるいはレシチン又はコリンのような親油性物質を、本発明による混合物に混ぜることも可能である。Ｃａ２＋及びＭｇ２＋は筋肉の活動のために必要とされる。それ故に、ここでは、筋肉の活動又はエネルギー代謝を促進させる、カルニチン又はクレアチンの作用との適切な相乗作用が生じる。
【００２０】
本願の他の主題は、カルニチン、好ましくはＬカルニチン、少なくとも１つのアルカリ金属又はアルカリ土類金属及び生理学的に無害な有機酸からなる塩を含み、好ましくは栄養補給のための又は薬剤の投与のための粒状化可能な混合物であって、予め乾燥された混合物の吸水は、５６％の相対湿度、大気圧および２５℃において、２４時間後に、好ましくは１４日後にも、高々１５重量％、好ましくは高々１０重量％であり、最も好ましい実施の形態では高々７重量％であることを特徴とする。混合物のカルニチン含量に対して、予め乾燥された混合物の吸水は高々４０重量％である。この関連で、乾燥は、２５℃で恒量になるまでの五酸化二リンによる乾燥を意味する。塩は、この関連で、本発明に係わる混合物に存在する常に少なくとも２つの物質の間の、すべての可能な塩化合物を意味する。このような混合物は本発明に係わる方法で製造可能であり、特に僅かな吸湿性によって明らかになる。特に、カルニチン・マグネシウム・クエン酸塩又はヒドロキシクエン酸の場合、この吸湿性は、従来の調製方法で作られた純度に比べて著しく減少されている。
【００２１】
これに応じて、好ましい実施の形態では、有機酸、あるいは混合物に存在する酸残基は、好ましくは、クエン酸、（−）ヒドロキシクエン酸又はアスコルビン酸であり、アルカリ土類金属は、好ましくは、カルシウム、マグネシウムあるいは両者の混合物である。更に、酸残基及びアルカリ土類金属カチオンは、好ましい実施の形態では、化学量論的に等しい量で存在している。他の実施の形態では、混合物は、追加的に、リボース、ナイアシン、ナイアシンアミド、β-ヒドロキシ-β-メチル-ブチレート、リポン酸、補酵素Ｑ１０及び第二クロム塩例えばピコリン酸クロム又はニコチン酸クロムのグループからなる少なくとも１つの他の物質を含む。
【００２２】
本発明の他の主題は、Ｌカルニチン又はアルカノイル・カルニチン、補酵素Ｑ及びβ-ヒドロキシ-β-メチル-ブチレート並びに、選択的に、（−）ヒドロキシクエン酸を含む、栄養補給のための混合物である。この混合物は、分子内塩を含む種々のカルニチン塩及び／又はカルニチン誘導体並びにこれらの物質の塩の組合せでもある。このような混合物は新規であり、同様に、本発明に係わる固形物質の混合方法において、例えば押出機を用いて粒状化可能な混合物として調製されることができる。しかし、このような混合物を他の知られた方法でも調製することもできる。
【００２３】
この混合物に含まれる有機酸は、プロトン化された形で、あるいは混合物中に対イオンを有する塩として存在してもよい。特に、カルニチン又はカルニチン誘導体は、錯塩として又は分子内塩として又は混合物中に対イオンを有する塩として存在してもよい。このような混合物の利点は、成分の好都合な性質又は生理学的機能の相乗作用にある。本発明に係わる混合物は、脂肪の燃焼又は身体の活発化を促す物質のみならず、脂肪又は脂肪酸の新合成を阻止する物質をも含む。このような混合物は、特に体脂肪の減少を支援する栄養補給として、あるいは、食養生の枠内で、栄養補給製剤又は痩身剤(Schlankheitsmittel)の成分として用いられてもよい。
【００２４】
カルニチン、すなわち、生理学的に効果的な形では、Ｌ（−）鏡像異性体は、脂肪又は代謝の基礎成分であるアセチルＣｏＡを、細胞膜を通過してエネルギー代謝での活用点、すなわちミトコンドリアマトリックスヘと輸送することを促進する。カルニチンは脂肪酸のβ酸化の枠内で物質の流れを高める。ユビキノンすなわち補酵素Ｑ、好ましくは補酵素Ｑ１０は、膜を通過する他の分子である。この分子は、酸化的リン酸化の酸化還元の枠内で、ミトコンドリアの膜における及びそれと共に脂肪の燃焼によって発生される代謝エネルギーにおける電子伝達体としての重要な中間体である。従って、カルニチンとユビキノンの組合せは、２つの作用原理の好都合な相乗作用的協働を表わす。同時に、脂肪酸の新合成及びクエン酸塩の循環の枠内での別のエネルギー源の活用は阻止される。（−）ヒドロキシクエン酸塩はＡＴＰシトレートリアーゼを阻害する。β-ヒドロキシ-β-メチル-ブチレートは、基質の抑制によって、脂肪酸及びコレステリン生合成の際の中心的補助因子であるアセチルＣｏＡの利用率を減少させる。更に、補酵素Ｑは、乾燥状態で貯蔵された混合物の中に、貯蔵安定性を促進する酸化防止剤の機能を有する。本発明における「Ｑ１０」は、生物由来のユピキノンの、インプレニル側鎖の長さによる生化学的な通常の区別を意味しており、このような側鎖に１０の炭素原子を有する種は、ヒトを含めた大方の哺乳動物の場合に最も頻繁に目立つタイプである。しかし、本発明に係わる混合物を、例えば微生物から得られる、ヒトに対して生理学的に有効な他のユビキノンによって調製することも可能である。例えば、イースト（サッカロミセス属セレヴィシアエ）においては、補酵素ＱのタイプＱ６（６個の炭素原子）が優勢である。
【００２５】
本発明による混合物においては、相乗効果を好都合に支援する他の成分物質を添加することも可能である。このような混合物は、ビタミンＣ、リポ酸、ビタミンＥ、リボース、ナイアシン、ナイアシンアミド、クレアチン及び第二クロム塩、好ましくはピコリン酸クロム又はニコチン酸クロムからなる群から選ばれる少なくとも１つの、又は任意の組合せで複数の物質を含むことができる。これらの物質はスポーツでの栄養補給及び健康のための栄養補給において知られており、エネルギー代謝又は脂肪の活用、体内貯蔵物質(Koerperreserven)の活性化において役割を果たすか、あるいは細胞の酸化防止剤として、増大するエネルギー代謝に対する保護機能を有する。特に、最も好ましい実施の形態では、主な果実酸としてガルシニア属の果実から得られる（−）ヒドロキシクエン酸が混合物の他の成分である。
【００２６】
本発明に係わる混合物、及び本発明の他の塩又は混合物の好ましい実施の形態は、例えば１０乃至１０００ｍｇのカルニチン（又は誘導体）、１０乃至１０００ｍｇの補酵素Ｑ及び１０乃至１０００ｍｇのβ-ヒドロキシ-β-メチル-ブチレートを含む、カプセル、ピル、錠剤、注射用溶液、発泡錠剤のような既知の投与形態である。例えば、従来の硬質ゼラチンカプセル(Hartgelatine-Steckkapsel)は、担体物質として色素及び微結晶性のセルロースと混ぜられた、本発明に係わる３つの物質の各３００ｍｇを含むことができる。これらの物質を、有効な量で、例えばコーンフレーク、エネルギー・バー(Energy-Bars)、マーマレード等のような食品の適切な一人前の量に混ぜることも可能である。
【００２７】
本発明の他の主題は、カルニチン・マグネシウム・ヒドロキシクエン酸塩である。該塩は吸湿性の低い塩であって、本方法を用いて水酸化マグネシウム、ヒドロキシクエン酸及びカルニチン又はアルカノイル・カルニチンを、モル比１：１：１で混ぜることによって調製可能である。この塩は、化学量的組成において、電荷分布及びイオン化可能な官能基に関して中性塩である。Ｙ・ルイス等『Water extract of (-)Hydoxy-Citric acid from fruit of Garcinia Cambogia,Phytochemistry (1965),4. 619-625頁； Ｙ・ルイス等『Acetone extract of (-)Hydoxy-Citric acid from the fruit of Garcinia Cambogia』に記載されているように、本願のいうヒドロキシクエン酸は、好ましくは、鏡像異性体を意味する。上に述べたことの意味において、当該塩を、体脂肪の減少を促進する痩身剤として使用できることは好ましい。ヒドロキシクエン酸自体の、痩身剤としての使用及び適切な投与は、例えばUS 5783603に記載されている。驚くべきことに、本発明に係わる新規な混合塩は、少なくとも経口投与の際に、単に付加的ではなく驚異的な方法で、所望の脂肪減少又は減量の実現を支援する。このことは、錯塩として存在する混合物の相乗効果である。理論に限定されるものではないが、この効果は、錯塩のより良い生物学的利用率によって引き起こされることは可能である。ＨＣＡは水溶液中又は胃腸管内での自発的にラクトン化する傾向にある。溶液調製前のＭｇとの錯化合物生成は、ラクトンへの望ましくない変換に関して安定的に作用し、かくて、カルニチンとの協働における一層高い効率を引き起こすであろう。少なくとも、本発明に係わる塩は、ラクトンへのＨＣＡの変換関して、薬学分野で通例の標準条件下において、ＨＣＡの既知の塩に比較して良好な貯蔵安定性を示す。このことが、カルニチン及びヒドロキシクエン酸塩の作用機構について上述した意味で、特にマグネシウムの従来認められなかった刺激効果であることも可能である。アロステリック制御された酵素は、しばしば、例えばＭｇカチオンのような種々の因子によって制御される。更に、マグネシウムは、種々の酵素にとっては、ホロ酵素の重要な補因子又は成分である。カルニチン及びヒドロキシクエン酸塩にとって重要な、又はそれによって影響を受ける酵素システムが、マグネシウムイオンによる同時的な共同的制御に晒されていることは可能である。ヒドロキシクエン酸（ＨＣＡ）は、マロニルＣｏＡの合成の抑制によって、カルニチン-パルミトイル・トランスフェラーゼ（ＣＰＴ）を直接活発化する。マロニルＣｏＡはこの酵素にとって重要なアロステリック阻害剤である。ＣＰＴは、ミトコンドリア膜を通過する脂肪酸のためのカルニチンの輸送機能にとって重要であり、活性化が不十分な場合には、カルニチンによって引き起こされる輸送にとって、及びそれと共にミトコンドリアでの脂肪酸の酸化にとって限定的である。更に、マロニルＣｏＡは脂肪酸及びコレステリンの生合成の直接的な前駆体である。ＨＣＡの作用点は、ＨＣＡによって競合的に阻害される酵素シトレートリアーゼである。ＨＣＡに対する酵素の親和力は、自然の代謝物質であるクエン酸に対するよりも１００倍高い。ＨＣＡが自発的に環化するラクトン誘導体は、これに比べて著しく低い親和力を有する。
【００２８】
本発明に係わる混合物の好ましい実施の形態は、カプセル、ピル、錠剤、注射用溶液、発泡錠剤のような、例えば１０乃至２０００ｍｇのカルニチン・マグネシウム・ヒドロキシクエン酸塩を含む既知の投与形態である。例えば、従来の硬質ゼラチンカプセルは、担体物質としての色素及び微結晶セルロースと混合された、カルニチン・マグネシウム・ヒドロキシクエン酸塩を含むことができる。しかし、本発明に係わる物質を、有効な量で、例えばコーンフレーク、エネルギー・バー、マーマレード等のような食品の適切な一人前の量に混ぜることも可能である。カルニチン・マグネシウム・ヒドロキシクエン酸塩を、混合物中に、β-ヒドロキシ-β-メチル-ブチレート又は他の前記物質と共に用いることも可能である。
【００２９】
【発明の実施の形態】
例１  Ｌカルニチン・マグネシウム・クエン酸塩の調製
【００３０】
１２８ｇの無水クエン酸及び３９ｇのＭｇ（ＯＨ）２の薬剤を、少量用の混練機（ＨＫＤ-Ｔ０．６ＩＫＡ）の中で、３６ｇの脱イオン水（全混合物に対する水分：１１．６％）と共に７３℃まで加熱しつつ、４０分間混合する。次に、ゴム状の、白色の固形分(Konsistenz)が生じるまで、１０７．５ｇのＬカルニチンを加えて、更に３５分４０乃至５０回転数／分で混練する。真空中に９０℃で４時間乾燥した後には、この物質は乾燥して硬くなる。生成物は赤外線及び偏光測定によって試験され、非常に純粋である。生成物は残滓なしに水中に溶ける。乾燥された物質の水分は１０．１重量％である。
【００３１】
例２  Ｌカルニチン・マグネシウム・クエン酸塩の調製
【００３２】
１３４ｇの無水のクエン酸及び３８．５ｇのＭｇ（ＯＨ）２を、まず遠心力ミルの中で７分間混合し、次に、３６ｇの脱イオン水（全混合物に対する水分：１１．４％）と共に、少量用の混練機（ＨＫＤ-Ｔ０．６ＩＫＡ）の中で、７９℃まで加熱しつつ３０分間混合する。次に、１０７．５ｇのＬカルニチンを加え、均質になるまで更に４５分間４０乃至５０回転数／分で混練する。真空中で９０℃４時間乾燥した後に、物質は乾燥して硬い。生成物は赤外線及び偏光測定によって試験され、水中で澄んだ溶液を生じる。乾燥された物質の水分は８．８重量％である。
【００３３】
例３  吸湿性試験
【００３４】
フレーヴィット(FREEWIT)社製の篩い用グラニュレータによって０．８ｍｍより小さい粒度に粒状化された、例１及び２の生成物混合物を、５６％の相対湿度で前記時間中、２５℃において、試験の一定条件下に貯蔵した。予め、サンプルを五酸化二リンによって恒量になるまで乾燥した。空気からの吸湿を重量によって測定する。重量の増加はサンプルの全重量に対し％で示されている。同じ粒度に押圧粒状化された、EP 402 755に記載の調製方法による従来のＬカルニチン・マグネシウム・クエン酸塩が基準サンプルとして用いられ、粒子の性質（流れ特性、ダストの少なさ）に関して比較可能である。
【表１】
0004668513.tif 000002
【００３５】
例４  Ｌカルニチン・マグネシウム・（−）ヒドロキシクエン酸塩の調製
【００３６】
調製は例２に記載した方法でなされる。８３ｇのカルニチン（遊離塩基）、１３７ｇの（−）ヒドロキシクエン酸ＨＣＡ-６５０  ７７．７％、３０ｇの水酸化マグネシウム及び５５ｇの水を混合する。
【００３７】
予め乾燥された本発明に係わる混合物の２４時間後の重量の増加は、標準条件下では０．８２重量％であった。５６％の相対湿度の場合、混合物の重量によって測定された吸水は、３０時間後に≦１０重量％、混合物のカルニチン含有量に対して約３０重量％であった。