(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン誘導体、または製薬学的に許容されるその塩：
0004748338.tif 000024
〔式中、Ｒ1は置換基を有するシクロアルキル基または置換基を有するシクロアルケニル基を示し、Ｒ2は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ3〜Ｒ10はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、アシルオキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基を示し、
−Ｙは下記一般式（II）、または（III）
0004748338.tif 000025
（式中、Ｒ11、Ｒ13は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ12は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する飽和複素環基を示し、Ｒ14は置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する飽和複素環基を示し、ｎ、ｍは０〜６から選ばれる整数を示す）のいずれかを示し、−Ｘ−は−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ17−、−ＣＨＲ18−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ−ＣＨＲ19−、−ＣＨＲ20−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｓ−、−ＳＯ2−ＮＲ21−、−ＮＲ22−ＳＯ2−、−ＮＲ23−、−ＮＲ24−ＣＨＲ25−、−ＣＨＲ26−ＮＲ27−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ28）−、−Ｃ（＝ＣＨＲ29）−、−ＣＯ−ＣＨＲ30−、−ＣＨＲ31−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ32−、−ＮＲ33−ＣＯ−、−ＣＲ34Ｒ35−、−ＣＨＲ36−ＣＨＲ37−、−ＣＲ38＝ＣＲ39−（ここで、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ38、Ｒ39は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ23は−Ｙが上記一般式（II）を示す場合、水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、−Ｙが上記一般式（III）を示す場合、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ24、Ｒ27、Ｒ28は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ36、Ｒ37は水素原子、水酸基、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ35は水素原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基を示す）のいずれかを示す。〕
但し、Ｒ1が置換基を有するシクロアルキル基を示し、Ｒ2が水素原子を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6のうちの３つが水素原子を示し、残り１つが水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基又はアルキルアミノ基を示し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10のうちの３つが水素原子を示し、残り１つが水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アシルアミノ基又はアルキルアミノ基を示し、−Ｙが上記一般式（II）（式中、Ｒ11が水素原子を示し、Ｒ12が置換基を有さないアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を示し、ｎが０を示す）を示し、−Ｘ−が−ＣＯ−又は−ＣＲ34Ｒ35−を示し、かつ、Ｒ34及びＲ35が水素原子を示す、上記一般式（Ｉ）で示される、ベンゼン誘導体、または製薬学的に許容されるその塩は除く。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1が置換基を有するシクロアルキル基である請求項１記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1が置換基を有するシクロプロピル基である請求項１記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1がハロゲン原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、アルキル基アミノ基及びアミノ保護基で保護されたアミノ基から選択される１個以上の置換基を有するシクロアルキル基である、請求項１記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1がハロゲン原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ基、アルキル基アミノ基及びアミノ保護基で保護されたアミノ基から選択される１個以上の置換基を有するシクロプロピル基である、請求項１記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1が２，２−ジメチルシクロプロピル基又は２，２−ジクロロシクロプロピル基のいずれかである請求項１記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、一般式（II）のＲ12が２，２−ジメチルシクロプロピル基又は２，２−ジクロロシクロプロピル基のいずれかであり、ｎ＝０である請求項４記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）において、Ｒ3〜Ｒ10が水素原子である請求項１記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）において、−Ｙが下記一般式（II）
0004748338.tif 000026
（式中、Ｒ11は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ12は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する飽和複素環基を示し、ｎは０〜６から選ばれる整数を示す）である請求項８記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）において、−Ｙが下記一般式（III）
0004748338.tif 000027
（式中、Ｒ13は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ14は置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する飽和複素環基を示し、ｍは０〜６から選ばれる整数を示す）である請求項８記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）のＲ1が置換基を有するシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＳである請求項３乃至１０のいずれか1項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）のＲ1が置換基を有するシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＲである請求項３乃至１０のいずれか1項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）で表されるベンゼン誘導体が、下記一般式（Ia）で表される請求項１記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩。
0004748338.tif 000028
(式中、Ｒ1とＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、
Ｙ1は一般式（II）又は(III)で表わされる基であり、
Ｒ11、Ｒ13、ｎ及びｍは一般式（II）及び(III)におけると同じ意味を有し、
Ｒ12は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を示し、Ｒ14は、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を表し、
Ｘ1は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ17−、−ＣＨＲ18−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓ−ＣＨＲ19−、−ＣＨＲ20−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｓ−、−ＳＯ2−ＮＲ21−、−ＮＲ22−ＳＯ2−、−ＮＲ23−、−ＮＲ24−ＣＨＲ25−、−ＣＨＲ26−ＮＲ27−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ28）−、−Ｃ（＝ＣＨＲ29）−、−ＣＯ−ＣＨＲ30−、−ＣＨＲ31−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ32−、−ＮＲ33−ＣＯ−、−ＣＲ34Ｒ35−、−ＣＨＲ36−ＣＨＲ37−、または−ＣＲ38＝ＣＲ39−であり、ここで、Ｒ17〜Ｒ39は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する。）
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか1項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とするＡＰ−１またはＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害剤。
【請求項１５】
請求項１乃至１３のいずれか1項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする炎症性サイトカイン産生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤、または炎症性細胞接着因子発現阻害剤。
【請求項１６】
請求項１乃至１３のいずれか1項記載のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤、動脈硬化治療薬、または抗ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は各種炎症性疾患の治療に有用なベンゼン誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物に関する。
各種の炎症性疾患、リウマチ、免疫反応性疾患、癌転移、ウイルス性疾患は、炎症性サイトカインやマトリックスメタロプロテアーゼの異常産生、炎症性細胞接着因子の発現増加などによって引き起こされる事が知られている。
これらの疾患に対する薬剤はこれまで多くの物が開発されてきてはいるが、さらに薬効が高く、副作用の少ない安全性の高い薬剤が求められていた。
各種の慢性炎症性疾患は、細胞外からの持続的刺激によるサイトカイン（特に炎症性のものとして、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などがあげられる）や接着因子、組織破壊酵素（マトリックスメタロプロテアーゼなど）などの炎症メディエーターの持続的な産生を原因として、その病態が形成されていると考えられている。
これらの炎症メディエーターは、細胞外からの刺激により遺伝子発現が活性化されて生産されるが、そのときに最も重要な役割を担うものが、ＡＰ−１やＮＦ−ｋａｐｐａＢとして知られる転写因子である。すなわちＡＰ−１／ＮＦ−ｋａｐｐａＢの活性化を止めることができれば、炎症の増大化・慢性化を防ぐことができ、関節リウマチや種々の自己免疫疾患などの炎症性疾患の有望な治療法となることが予想される（Ｖ．Ｃ．Ｆｏｌｅｔｔａら［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６３，１３９−１５２，１９９８］，Ｐ，Ｊ．Ｂａｒｎｅｓら［Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３６，１０６６−１０７１，１９９７］，Ｍ．Ｊ．Ｓｕｔｏら［Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，３，５１５−５２８，１９９７］）。
これまで細胞内のＡＰ−１及びＮＦ−ｋａｐｐａＢの活性化を強く阻害するグルココルチコイドホルモン（ＧＣ）が強力な抗炎症剤ならびに免疫抑制剤として用いられているが、ＧＣはホルモン作用からなる多彩な副作用及びリバウンド現象があり、医薬品としての使用は制限されるのが実状である。
発明の開示
本発明は、薬効が高く、副作用が少ない、慢性炎症性疾患の治療に有用なベンゼン誘導体を提供することを目的とする。
本発明は、又、該ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明の上記及び他の目的は、以下の説明及び実施例から明らかとなるであろう。
本発明者らは慢性炎症性疾患の治療薬として有用な、強力なＡＰ−１及びＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を持つ化合物を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物がこの作用を持つことを見いだし、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）
0004748338.tif 000002
〔式中、Ｒ１は置換基を有するシクロアルキル基または置換基を有するシクロアルケニル基を示し、Ｒ２は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ３〜Ｒ１０はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、アシルオキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基を示し、
−Ｙは下記一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）
0004748338.tif 000003
（式中、Ｒ１１、Ｒ１３は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ１２、Ｒ１４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する飽和複素環基を示し、Ｒ１５、Ｒ１６は一緒になって環を形成してもよいアルキル基またはアリール基を示し、ｎ、ｍは０〜６から選ばれる整数を示す）のいずれかを示し、−Ｘ−は原子間結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１７−、−ＣＨＲ１８−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−ＣＨＲ１９−、−ＣＨＲ２０−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｓ−、−ＳＯ２−ＮＲ２１−、−ＮＲ２２−ＳＯ２−、−ＮＲ２３−、−ＮＲ２４−ＣＨＲ２５−、−ＣＨＲ２６−ＮＲ２７−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２８）−、−Ｃ（＝ＣＨＲ２９）−、−ＣＯ−ＣＨＲ３０−、−ＣＨＲ３１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３２−、−ＮＲ３３−ＣＯ−、−ＣＲ３４Ｒ３５−、−ＣＨＲ３６−ＣＨＲ３７−、−ＣＲ３８＝ＣＲ３９−（ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９は水素原子、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２７、Ｒ２８は水素原子、アルキル基、またはアシル基のいずれかを示し、Ｒ３６、Ｒ３７は水素原子、水酸基、またはアルキル基のいずれかを示し、Ｒ３５は水素原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオキシ基、アルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基を示す）のいずれかを示す〕で示されるベンゼン誘導体、または製薬学的に許容されるその塩である。
また、本発明は上記ベンゼン誘導体またはその製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬組成物、特に、ＡＰ−１、ＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害剤、炎症性サイトカイン産生阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害剤、炎症性細胞接着因子発現阻害剤であり、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤、動脈硬化治療薬、または抗ウイルス剤として用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明を次に詳細に説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられる。
ヘテロ原子とは、具体的には例えば酸素原子、硫黄原子、窒素原子などがあげられ、より好ましくは窒素原子である。
シクロアルキル基とは、炭素数３〜６の環状アルキル基を示し、具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などがあげられ、より好ましくはシクロプロピル基である。
シクロアルケニル基とは、炭素数３〜６の環状アルケニル基を示し、具体的には例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などがあげられる。
アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基などがあげられ、好ましくはメチル基、エチル基などがあげられる。
アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を示し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などがあげられ、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基などがあげられる。
アルキルチオ基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキルチオ基を示し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などがあげられる。
アルキル基で置換されていてもよいアミノ基とは、無置換またはアルキル基で一もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。具体的には例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基などがあげられる。
アミノ保護基とは、通常用いられる保護基であり、アミノ基を諸反応から保護するものであれば特に限定されない。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フルオレニル−９−メトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などがあげられる。
アシルオキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアシルオキシ基または置換されていてもよいアリール基を有するアシルオキシ基を示し、具体的には例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチロイルオキシ基、イソブチロイルオキシ基、バレロイルオキシ基、イソバレロイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などがあげられる。
アシル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアシル基または置換されていてもよいアリール基を有するアシル基であり、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基などがあげられる。
アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルコキシカルボニル基を、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などがあげられる。
カルバモイル基とは、具体的には例えばカルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基などがあげられる。
アリール基とは、具体的には例えばフェニル基、ペンテニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基などがあげられ、好ましくはフェニル基があげられる。
１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基とは、具体的には例えば、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、インドリル基などがあげられ、好ましくはピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基であり、より好ましくはピリジル基である。
１以上のヘテロ原子を有する飽和複素環基とは、具体的には例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基などがあげられ、より好ましくは２−ピロリジル基である。
「置換基を有するシクロアルキル基」、「置換基を有するシクロアルケニル基」、「置換基を有するシクロプロピル基の「置換基を有する」とは、少なくとも１個以上の置換基により置換されていることを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。置換基は具体的には例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、またはアルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基などを示す。
「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有してもよいシクロアルキル基」、「置換基を有してもよいシクロアルケニル基」の「置換基を有していてもよい」とは、アルキル鎖上もしくは環上に置換基を有していてもよいことを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。置換基は具体的には例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、またはアルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基などを示す。
「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基」の「置換基を有していてもよい」とは、環上に１〜３個の置換基を有していてもよいことを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。置換基は具体的には例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、またはアルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基などを示す。
「置換基を有してもよく１以上のヘテロ原子を有する飽和複素環基」の「置換基を有していてもよい」とは、環上に１〜１０個の置換基を有してもよいことを示し、該置換基は同一または異なっていてもよく、また置換基の位置は任意であって、特に限定されるものではない。置換基は具体的には例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、またはアルキル基もしくはアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基などを示す。
Ｒ１５，Ｒ１６における「一緒になって環を形成してもよいアルキル基またはアリール基」とは、環を形成する場合には具体的に例えば下記（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
0004748338.tif 000004
があげられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ１が置換基を有するシクロアルキル基である本発明のベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩の効果が高い。ここで、置換基としては、アルキル基が好ましく、炭素数１〜３の低級アルキル基がより好ましく、ジ低級アルキル基、中でもジメチル基が好ましい。Ｒ１が上記置換基を有するシクロプロピル基、なかでも２，２−ジメチルシクロプロピル基又は２，２−ジクロロシクロプロピル基のいずれかであると、化合物の効果が高い。
Ｒ２としては、水素原子であるのが好ましい。
Ｒ３〜Ｒ１０としては、水素原子、低級アルキル基、ハロゲンであるのが好ましく、より好ましくは水素原子である。
Ｙとしては、一般式（ＩＩ）が好ましい。
Ｒ１１、Ｒ１３は水素原子であるのが好ましい。
Ｒ１２、Ｒ１４は、置換基を有するシクロアルキル基であるのが好ましい。ここで、置換基としては、アルキル基が好ましく、炭素数１〜３の低級アルキル基がより好ましく、ジ低級アルキル基、中でもジメチル基が好ましい。特に、上記置換基を有するシクロプロピル基、なかでも２，２−ジメチルシクロプロピル基又は２，２−ジクロロシクロプロピル基のいずれかであるのが好ましい。
Ｒ１５、Ｒ１６は一緒になって環を形成してもよいアルキル基またはアリール基であり、上記（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）で表されるのが好ましい。
Ｘは、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１７−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−ＣＨＲ１９−、−ＳＯ２−ＮＲ２１−、−ＮＲ２３−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２８）−、−Ｃ（＝ＣＨＲ２９）−、−ＣＯ−ＮＲ３２−、−ＣＲ３４Ｒ３５−、−ＣＨＲ３６−ＣＨＲ３７−、−ＣＲ３８＝ＣＲ３９−であるのが、好ましい。ここで、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３４、Ｒ３６及びＲ３７は、水素原子であるのがさらに好ましい。Ｒ２１及びＲ３２は、水素原子又は低級アルキル基であるのがさらに好ましい。Ｒ３５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいアルキル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミン基、アルコキシカルボニル基であるのがさらに好ましい。
さらに、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨＲ１９−、−ＮＲ２３−、−ＣＲ３４Ｒ３５−、−ＣＨＲ３６−ＣＨＲ３７−、であるのが好ましく、特に好ましくは−ＣＲ３４Ｒ３５−である。ここで、好ましいＲ１９、Ｒ２３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７は、上記と同様である。
一般式（Ｉ）のＲ１が置換基を有するシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＳであるのが好ましい。又、一般式（Ｉ）のＲ１が置換基を有するシクロプロピル基である場合、シクロプロピル基上のカルボニル基の隣の炭素原子の絶対配置がＲであるのも好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物中、特にＲ１およびＲ１２がともに２，２−ジメチルシクロプロピル基又は２，２−ジクロロシクロプロピル基のいずれかであり、ｎ＝０である化合物、またはＲ１が２，２−ジメチルシクロプロピル基又は２，２−ジクロロシクロプロピル基のいずれかであり、Ｒ１２が置換基を有しても良いアリール基であり、ｎ＝１である化合物の効果が高い。
一般式（Ｉ）で表される化合物中、下記一般式（Ｉａ）で表されるベンゼン誘導体または製薬学的に許容されるその塩が好ましい。
0004748338.tif 000005
（式中、Ｒ１とＲ２は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、
Ｙ１は一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表わされる基であり、
Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ及びｍは一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）におけると同じ意味を有し、
Ｒ１２及びＲ１４は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を表し、
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＲ１７−、−ＣＨＲ１８−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−ＣＨＲ１９−、−ＣＨＲ２０−Ｓ−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｓ−、−ＳＯ２−ＮＲ２１−、−ＮＲ２２−ＳＯ２−、−ＮＲ２３−、−ＮＲ２４−ＣＨＲ２５−、−ＣＨＲ２６−ＮＲ２７−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２８）−、−Ｃ（＝ＣＨＲ２９）−、−ＣＯ−ＣＨＲ３０−、−ＣＨＲ３１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３２−、−ＮＲ３３−ＣＯ−、−ＣＲ３４Ｒ３５−、−ＣＨＲ３６−ＣＨＲ３７−、または−ＣＲ３８＝ＣＲ３９−であり、ここで、Ｒ１７〜Ｒ３９は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する。）
一般式（Ｉａ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１３、ｎ、ｍ、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７〜Ｒ３９についての好ましいものは、式（Ｉ）において述べたのと同様である。
製薬学的に許容される塩とは、具体的には例えば十分に酸性である本発明化合物についてはそのアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩などが例示され、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩などが例示され、これらが好ましい）、有機塩基の塩としてたとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカン塩、ヒドラバミン塩、アルギニンまたはリジンのようなアミノ酸の塩などが挙げられる。さらに十分に塩基性である本発明化合物ついてはその酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、硝酸、りん酸などの無機酸塩、または酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸塩などが挙げられる。また、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
なお本発明は、全ての光学異性体及び幾何異性体などの異性体、水和物、溶媒和物もしくは結晶形を包含するものである。
本発明の化合物は以下の方法により合成することができる。
例えば本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｙが（ＩＩ）で示され、ｎが０で、化合物の両端の構造が同一のものは、下記に示すように、対応するジアミン化合物を原料とし、それぞれ対応する２当量以上の酸クロライド等の酸ハライドを塩基存在下反応させるか、または２当量以上のカルボン酸を縮合剤存在下反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。
0004748338.tif 000006
（ここでＸは上記と同じであり、Ｒは水素原子、またはアルキル基を、Ｒ’は置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
さらに、上記反応で得られる−Ｘ−が−ＣＯ−の化合物を原料とし、実施例で示した方法等を用いることにより本発明の下記に示される化合物へと変換することができる。
0004748338.tif 000007
0004748338.tif 000008
（ここで、Ｒ’は置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を示す。）
さらに、本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｙが（ＩＩ）で示され、化合物の両端の構造が異なるものは、下記に示すように、対応するジアミン化合物を原料とし、それぞれ対応する酸クロライド等の酸ハライドをジアミン化合物に対して約１当量、塩基存在下反応させるか、またはカルボン酸をジアミン化合物に対して約１当量、縮合剤存在下反応させることにより、ジアミン化合物の片端に置換基を導入し、さらに前段階で用いた酸ハライドまたはカルボン酸とは異なる構造を有する、酸ハライドまたはカルボン酸を同様に反応させ目的とする化合物を得ることができる。
0004748338.tif 000009
（ここでＸは上記と同じであり、Ｒは水素原子、またはアルキル基を示し、Ｒ’は置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｒ”は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する飽和複素環基を、Ｚはハロゲン原子を示す。）
さらに、上記反応で得られる−Ｘ−が−ＣＯ−の化合物を原料とし、前述に示したよう官能基変換反応を行うことにより、実施例記載の化合物に変換することができる。
さらに、本発明の化合物（Ｉ）において、−Ｙが（ＩＩＩ）で示されるものは、下記に示すように、対応するジアミン化合物を原料とし、それぞれ対応する酸クロライド等の酸ハライドをジアミン化合物に対して約１等量、塩基存在下反応させるか、またはカルボン酸をジアミン化合物に対して約１等量、縮合剤存在下反応させることにより、ジアミン化合物の片端に置換基を導入し、さらに置換基を有してもよいアルキルハライドまたは還元剤存在下置換基を有してもよいアルデヒドを反応させることにより目的とする化合物を得ることができる。
0004748338.tif 000010
0004748338.tif 000011
（ここでＸは上記と同じであり、Ｒは水素原子、またはアルキル基を示し、Ｒ’は置換基を有するシクロアルキル基、または置換基を有するシクロアルケニル基を、Ｒ”は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する芳香族複素環基を、置換基を有していてもよく１以上のヘテロ原子を有する飽和複素環基を、Ｚ、Ｗはハロゲン原子を示す。）
その他、これらの方法を応用して、または常法により、本発明の化合物を合成することができる。
なお、上記の方法で得られる本発明の化合物は、通常有機合成で用いられる、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィー等の手法を用いて精製することができる。
得られた本発明の化合物は後述するように、ＡＰ−１及びＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を有し、これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、複数の炎症性サイトカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、ホルモン作用などの副作用がない抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤、または抗ウイルス剤として有用である。
本発明の化合物を抗炎症剤等として使用する場合、経口投与、静脈内投与、経皮投与、点眼投与することができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常１〜３０００ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明の化合物は常法により製剤化することができる。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬などが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の化合物と混合して使用される。
さらに、本発明の製剤中における本発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物全量に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは１〜１００重量％である。
実施例
次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べるが、これに限定されるものではない。
次に実施例１〜実施例５５で合成した化合物を示す。
0004748338.tif 000012
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（実施例１）
４，４’−ジアミノベンゾフェノン（５００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にトリエチルアミン（６５０ｍｇ）次いで２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド（８６０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、化合物１を白色結晶（６６８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），１．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．９Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ），１．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ），７．６８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
（実施例２）
実施例１と同様にして、４，４’−ジアミノジフェニルスルフィド（１０６ｍｇ）より化合物２を白色結晶（６８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），０．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），１．１３（６Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），７．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（実施例３）
実施例１と同様にして、４，４’−ジアミノジフェニルアミン硫酸塩（１７５ｍｇ）より化合物３を茶色結晶（６４ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），０．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），１．１４（１２Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），６．９２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），９．８２（２Ｈ，ｓ）
（実施例４）
実施例１と同様にして、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル（２００ｍｇ）より化合物４を白色結晶（７３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），０．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．９Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ），６．９０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．０４（２Ｈ，ｓ）
（実施例５）
実施例１と同様にして、４，４’−ジアミノジフェニルスルフォン（１２４ｍｇ）より化合物５を白色結晶（７６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８５−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．２６（１４Ｈ，ｍ），１．３９−１．４６（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．６４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（実施例６）
実施例１と同様にして、４，４’−エチレンジアニリン（２１２ｍｇ）より化合物６を白色結晶（４０４ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８０−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２８（１４Ｈ，ｍ），１．３７−１．４３（２Ｈ，ｍ），２．８７（４Ｈ，ｓ），７．０９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（実施例７）
実施例１と同様にして、３，４’−メチレンジアニリン（１００ｍｇ）より化合物７を白色結晶（１０２ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７１−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．９１−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１５（１２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６５（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
（実施例８）
実施例１により得られたケトン体（３２ｍｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｍｇ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、１００℃で一晩撹拌した。水を加え、塩酸で酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色結晶として化合物８（３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１８（１２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
（実施例９）
実施例８により得られたオキシム体（３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、無水酢酸（１４０ｍｇ）、ピリジン（１０５ｍｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温下一晩撹拌した。水を加え、塩酸で酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色油状物としてＯ−アセチルオキシム体（３８ｍｇ）を得た。それをメタノールに溶解し、二塩化ニッケル六水和物（５０ｍｇ）次いで水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、室温下３０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）で精製し、化合物９を淡黄色結晶（２８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７７−０．８４（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．２２（１４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４３（２Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｓ），７．２５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（実施例１０）
実施例９により得られたアミン体（２２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）に、無水酢酸（７０ｍｇ）、ピリジン（７０ｍｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温下一晩撹拌した。水を加え、塩酸で酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固形物をシリカゲルプレート（展開溶媒：クロロホルム−メタノール系）にて精製し、化合物１０を白色結晶（６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ），０．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．２Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｓ），１．１４（６Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
（実施例１１）
実施例１により得られたケトン体（３０ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、室温下一晩撹拌した。水を加え、エタノールを減圧留去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物１１を白色結晶（３０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７７−０．８４（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２３（１４Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）
（実施例１２）
実施例１１により得られたアルコール体（３５ｍｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に濃硫酸を１滴滴下し、室温下１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物１２を黄白色結晶（３５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７８−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２３（１４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４１（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｓ），７．２４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（実施例１３）
実施例１１により得られたアルコール体（２２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、無水酢酸（３５ｍｇ）、ピリジン（３５ｍｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温下一晩撹拌した。水を加え、塩酸で酸性とした後に、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルプレート（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物１３を白色結晶（２２ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ），１．１６−１．２３（１４Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０−７．５２（２Ｈ，ｍ）
（実施例１４）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（３００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）に加え、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、臭化メチルトリフェニルホスフィン（２．６８ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１５ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後に、実施例１により得られたケトン体（２５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物１４を黄白色結晶（２２５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ），０．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．９Ｈｚ），１．１３（６Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．１９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．１４（２Ｈ，ｓ）
（実施例１５）
実施例１４で得られたメチレン体（６００ｍｇ）のテトヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、氷冷下、ボラン・テトラヒドロフランコンプレックス（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１５ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３ｇ）のエタノール懸濁液（２０ｍｌ）、次いで過酸化水素水（３０％、８ｍｌ）を加え、室温下３０分間撹拌した。水を加え、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物１５を白色結晶（５２６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ），０．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．２Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｓ），１．１３（６Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９５（２Ｈ，ｓ）
（実施例１６）
実施例１５で得られたヒドロキシメチル体（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にピリジン（１４０ｍｇ）、メタンスルホニルクロライド（１８０ｍｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を加え、室温下一晩撹拌した。水を加え、ジクロロメタンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物１６を黄色結晶（２３０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７８−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．２２（１４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４２（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
（実施例１７）
実施例１６で得られたメシレート体（３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）にアジ化ナトリウム（２２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（２ｍｌ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、その酢酸エチルと等量のヘキサンを加えた後に、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物１７を白色結晶（２６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ），０．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｓ），１．１３（６Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）
（実施例１８）
実施例１７で得られたアジド体（１８ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）に、パラジウム−カーボン（５％、６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濾過し、その濾液を減圧濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール系）にて精製し、化合物１８を白色結晶（５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７８−０．８４（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．２２（１４Ｈ，ｍ），１．３５−１．４３（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６−７．４６（６Ｈ，ｍ）
（実施例１９）
実施例１６で得られたメシレート体（１６８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）にシアン化ナトリウム（１６７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（１０ｍｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、その酢酸エチルと等量のヘキサンを加えた後に、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物１９を淡黄色結晶（１３９ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４−０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．０４（２Ｈ，ｓ）
（実施例２０）
実施例１９で得られたシアノ体（６０ｍｇ）のエタノール溶液（５ｍｌ）に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、０．５ｍｌ）を加え、一晩加熱還流した。エタノールを減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで洗浄後、その水層に塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物２０を淡黄色結晶（９ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７８−０．８４（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．３０（１４Ｈ，ｍ），１．３６−１．４２（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｂｒｓ）
（実施例２１）
実施例２により得られたスルフィド体（２０ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍｌ）に、氷冷下でメタクロロ過安息香酸（９ｍｇ）のクロロホルム溶液（３ｍｌ）を滴下し、そのまま３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製して、化合物２１を白色結晶（１６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），１．１４−１．２３（１４Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），７．４７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｓ）
（実施例２２）
４，４’−ジアミノジフェニルメタン（３．５１ｇ）のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（１．７３ｍｌ）次いで２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド（１．１８ｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物２２を白色結晶（１．０２ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７８−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２４（７Ｈ，ｍ），１．３４−１．５０（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例２３）
実施例２２で得られたモノアシル体（５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（２６ｍｇ）、２，２−ジクロロシクロプロパンカルボン酸クロライド（３５ｍｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルプレート（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物２３を白色結晶（８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），０．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），２．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）
（実施例２４）
実施例２３と同様にして、実施例２２で得られたモノアシル体（４０ｍｇ）と４−メトキシフェニル酢酸クロライドを用いて化合物２４（３４ｍｇ）を黄白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ），０．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）
（実施例２５）
実施例２３と同様にして、実施例２２で得られたモノアシル体（４０ｍｇ）と４−ジメチルアミノフェニル酢酸クロライドを用いて化合物２５（２６ｍｇ）を茶色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ），０．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ），２．８３（６Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．１６（６Ｈ，ｍ），７．４７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）
（実施例２６）
実施例２２で得られたモノアシル体（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、４−メトキシジヒドロ桂皮酸（３０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（３１ｍｇ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（２１ｍｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルプレート（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物２６を茶色結晶（４ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７８−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２４（７Ｈ，ｍ），１．３５−１．４２（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１７（６Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例２７）
実施例２２で得られたモノアシル体（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）に、１−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）エタン、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウムを加え、７０℃で２日間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルプレート（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、化合物２７を白色結晶（３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７８−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２４（７Ｈ，ｍ），１．３５−１．４２（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例２８）
実施例２７と同様にして、実施例２２で得られたモノアシル体（１０ｍｇ）と１−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）プロパンを用いて化合物２８（４ｍｇ）を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７８−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２４（７Ｈ，ｍ），１．３５−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例２９、３０）
４，４’−ジアミノベンゾフェノン（９６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）にトリエチルアミン（１４０ｍｇ）、（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド（９２ｍｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル系）で精製し、化合物２９を淡黄色結晶（５０ｍｇ）として、また化合物３０を淡黄色結晶（４６ｍｇ）としてそれぞれ得た。
化合物２９の特性データは以下の通りである。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），０．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），１．１３（６Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ），１．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），７．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
化合物３０の特性データは以下の通りである。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ），１．２１−１．２９（７Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例３１）
実施例３０に示される化合物３０（３４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）にトリエチルアミン（１４ｍｇ）、（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド（１９ｍｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物３１を淡黄色油状物（４５ｍｇ）として得た。
（実施例３２）
４，４’−ジアミノベンゾフェノン（５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）にトリエチルアミン（７０ｍｇ）、（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド（８１ｍｇ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物３２を淡黄色結晶（９４ｍｇ）として得た。
（実施例３３）
実施例２９で得られた化合物２９（４６ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固形物をシリカゲルプレート（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物３３を黄白色結晶（４３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］Ｄ＋７６．４。（ｃ＝０．７６，ＣＨＣｌ３）
（実施例３４）
実施例３１で得られたケトン体（６３ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固形物をシリカゲルプレート（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物３４を黄白色結晶（４１ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例３５）
実施例３２で得られたケトン体（８８ｍｇ）のエタノール溶液（４ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固形物をシリカゲルプレート（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル系）にて精製し、化合物３５を黄白色結晶（７０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］Ｄ−７８．２。（ｃ＝１．３１，ＣＨＣｌ３）
（実施例３６）
実施例１と同様にして、３，３’−ジアミノジフェニルメタン（１００ｍｇ）より化合物３６を白色結晶（１６２ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．５Ｈｚ），０．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，５．７Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｓ），１．１３（６Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，７．５Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例３７）
実施例１と同様にして、４，４’−ジアミノ−３，３’−ジクロロジフェニルメタン（５０ｍｇ）より化合物３７を白色結晶（１６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９３−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｓ），１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５０−９．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）
（実施例３８）
実施例１と同様にして、４，４’−ジアミノ−３，３’−ジメチルジフェニルメタン（５０ｍｇ）より化合物３８を白色結晶（２９ｍｇ）として得た
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７０−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．９１−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｓ），１．６９−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．２８−９．３４（２Ｈ，ｂｒｓ）
（実施例３９）
実施例１と同様にして、４，４’−ジアミノ−３，３’，５，５’−テトラメチルジフェニルメタン（５０ｍｇ）より化合物３９を白色結晶（６３ｍｇ）として得た
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．６９−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．９０−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１３（６Ｈ，ｓ），１．１６（６Ｈ，ｓ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０８（１２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．８８（４Ｈ，ｓ），９．２２（２Ｈ，ｓ）
（実施例４０）
実施例１と同様にして、Ｎ−［４−（４−アミノベンジル）フェニル］−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド（１０５ｍｇ）と１．３等量のジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライドを用い、化合物４０を白色結晶（３６ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．８Ｈｚ），１．１９−１．２６（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），６．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（実施例４１）
実施例２３と同様にして、実施例２２で得られたモノアシル体（６０ｍｇ）とエキソ−３，６−エポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物（９３ｍｇ）を用いて化合物４１を白色結晶（１５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．２Ｈｚ），１．１８−１．２８（７Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
（実施例４２）
実施例２３と同様にして、実施例２２で得られたモノアシル体（１５ｍｇ）と無水フタル酸（８ｍｇ）を用いて化合物４２
を白色結晶（２１ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．２Ｈｚ），１．１８−１．２８（７Ｈ，ｍ），１．３５−１．４０（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ）．
（実施例４３）
実施例２６と同様にして、実施例２２で得られたモノアシル体とＮ−ベンジルオキシカルボニル−プロリンを用いて縮合し、さらにパラジウム還元により脱保護することにより化合物４３を白色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
（実施例４４）
実施例２９，３０と同様の方法により、４，４’−ジアミノベンゾフェノン（３．５ｇ）とジメチルシクロプロパンカルボン酸クロライド（２．６３ｇ）を用いてモノアミド体（６２６ｍｇ）を得た。得られたモノアミド（４２ｍｇ）と４−クロロフェニル酢酸クロライド（６４ｍｇ）を用いて実施例２３と同様の方法により非対称のジアミド体を得、さらに実施例１１と同様の方法により水素化ホウ素ナトリウムで還元し化合物４４を白色結晶（４３ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ），０．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．６５（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）
（実施例４５）
実施例４３と同様にして、得られたモノアミド（４２ｍｇ）と４−メトキシフェニル酢酸クロライド（１２６ｍｇ）より化合物４５を白色結晶（４８ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，３．９Ｈｚ），０．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）
（実施例４６）
実施例１と同様にして、Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバモイルアニリンより化合物４６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７３−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９４−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．５８−１．７２（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．００（２Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）
（実施例４７）
実施例１と同様にして、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルカルバモイルアニリンより化合物４７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７７−０．８４（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．３９−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７３（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０−７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９１−８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）
（実施例４８）
実施例１と同様にして、Ｎ−（４−アミノフェニル）スルホニル−パラフェニレンジアミンより化合物４８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７８−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．１８（１２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）
（実施例４９）
実施例１と同様にして、Ｎ−（４−アミノフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−フェニレンジアミンより化合物４９を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７６−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．１１−１．１９（１２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）
（実施例５０）
実施例１と同様にして、４，４’−ジアミノスチルベンより化合物５０を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），０．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．９Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｓ），１．１７（６Ｈ，ｓ），１．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｓ），７．４８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１０．１２（２Ｈ，ｓ）
（実施例５１）
実施例１と同様にして、４−（４−アミノベンジルオキシ）アニリンより化合物５１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９２−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１４（６Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．５７−１．６８（２Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｓ）
（実施例５２）
実施例１と同様にして、４−（４−アミノベンジルチオ）アニリンより化合物５２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．９３−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．１３（６Ｈ，ｓ），１．１５（６Ｈ，ｓ），１．５８−１．６５（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）
（実施例５３）
実施例２３と同様にして、実施例２２で得られたモノアシル体と４−メトキシベンゾイルクロライドを用いて化合物５３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝０．７４−０．７８（１Ｈ，ｍ），０．９４−０．９８（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．６６（１Ｈ，ｍ），３．８４（５Ｈ，ｓ），７．０３−７．１７（６Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）
（実施例５４）
実施例２３と同様にして、実施例２２で得られたモノアシル体と２−ピリジンカルボン酸クロライドを用いて化合物５４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．７６−０．８２（１Ｈ，ｍ），１．１６−１．２６（７Ｈ，ｍ），１．３６−１．４２（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ），７．４３−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ）
（実施例５５）
実施例２３と同様にして、実施例２２で得られたモノアシル体と４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸クロライドを用いて化合物５５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８０−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．２４（７Ｈ，ｍ），１．３６−１．４１（１Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ）
（実施例５６）
ＡＰ−１阻害評価
ＳＶ４０大型Ｔ抗原にて不死化させたヒト正常さい帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に、ヒトＭＭＰ−１遺伝子エンハンサー由来のＡＰ−１結合配列を４回タンデムに並べたものを融合したＳＶ４０最小プロモーターによりドライブされる大腸菌β−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ（β−ｇａｌ）遺伝子を安定的に導入した細胞を用いた。細胞は１０％ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ培地にて継代培養し、実験開始日の前日に、１ｘ１０４／ｗｅｌｌの濃度で９６ｗｅｌｌプレートに撒いた。本発明の化合物はＤＭＳＯに適当な濃度で溶解し、９６ｗｅｌｌプレートに、ＤＭＳＯの最終濃度が１％以下となるように添加した。化合物添加後の３０分に最終濃度５０ｎｇ／ｍｌとなるようにそれぞれのｗｅｌｌにホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）を添加し、１６時間後にβ−ｇａｌ活性を測定した。β−ｇａｌの測定は化学発光基質（Ｇａｌａｃｔｏｎ−Ｌｉｇｈｔ−ｐｌｕｓ：ベーリンガーマンハイム社）を用い、本試薬に付属のプロトコールに従って行い、測定はルミネッセンサー（アトー社）を用いた。本評価系においては、既存のＡＰ−１阻害剤であるグルココルチコイドにより、ＰＭＡにより誘導されるβ−ｇａｌ活性はほぼ完全に抑制された。
本評価にて実施例１から実施例５５の化合物は抑制効果を示した。
（実施例５７）
ＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害評価
実施例５６の方法に準じて行った。すなわち、実施例５６におけるレポーター遺伝子のＡＰ−１結合配列を、免疫グロブリンカッパ軽鎖エンハンサー由来のＮＦ−ｋａｐｐａＢ結合配列に代えたものを使用し、また、ＰＭＡの代わりに１ｎｇ／ｍｌのＩＬ−１βでＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性を誘導した。本評価系においては、既存のＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害剤であるグルココルチコイドにより、ＩＬ−１βにより誘導されるβ−ｇａｌ活性はほぼ完全に抑制された。
表１に評価結果を示す。
0004748338.tif 000023
上記の結果からも明らかなように、本発明の化合物はＡＰ−１及びＮＦ−ｋａｐｐａＢ活性化阻害活性を有し、これら転写因子を介した炎症性疾患に対する治療を行うのに有用である。すなわち、複数の炎症性サイトカイン、マトリックスメタロプロテアーゼ及び炎症性細胞接着因子などの遺伝子の転写を阻害し、ステロイドにみられるホルモン性の副作用がない、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤、動脈硬化治療薬、または抗ウイルス剤として有用である。