(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物が少なくとも３５０ｍｇの単位用量のコンドロイチン硫酸および１０ｍＬ〜１００ｍＬの容量の水性賦形剤を含んでなり、患者の膀胱への点滴注入に適合した、膀胱炎または関連状態に罹患しているヒト患者の処置に用いるための製薬学的組成物。
【請求項２】
水性賦形剤が１０ｍＬ〜４０ｍＬの容量で存在する、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
コンドロイチン硫酸が３５０ｍｇ〜６００ｍｇの単位用量で存在する、請求項１または請求項２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
コンドロイチン硫酸が３７５ｍｇ〜５００ｍｇの単位用量で存在する、請求項３に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
２０ｍＬの水性賦形剤中に４００ｍｇのコンドロイチン硫酸を含んでなる、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
保存剤及び他の添加物が実質的に無い、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
４００ｍｇのコンドロイチン硫酸および２０ｍＬの水性賦形剤からなる滅菌コンドロイチン硫酸溶液の状態である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
水性賦形剤がリン酸緩衝化生理食塩水である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
膀胱炎または関連状態に罹患しているヒト患者を処置するための、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製薬学的組成物の調製におけるコンドロイチン硫酸の使用であって、ここで膀胱炎関連状態に罹患している患者は塩化カリウム溶液の点滴注入で１または複数の膀胱炎の症状が現れる患者である、上記使用。
【請求項１０】
膀胱炎の処置のための請求項１ないし８のいずれか１項に記載の製薬学的組成物の調製におけるコンドロイチン硫酸の使用。
【請求項１１】
前記膀胱炎が間質性膀胱炎である、請求項１０に記載のコンドロイチン硫酸の使用。
【請求項１２】
請求項１ないし８のいずれかに記載の製薬学的組成物、および請求項１０ないし１１のいずれかに従うその使用を教示する印刷された使用説明書、を含んでなるパーツのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、間質性膀胱炎および関連する膀胱の状態を含む膀胱炎の処置に有用な治療薬および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
間質性膀胱炎は、尿の刺激原により誘発される不快および痛みを伴う膀胱の状態であり、排尿の切迫および頻度の増加を引き起こす。その原因が十分に解明されていないために、有用な処置の開発は、ほとんどが経験的な取り組みに従ってきた。これらの取り組みは、幾らかの有用な治療薬および処置を生じる以上の成果を上げなかった。Ｓａｎｔ  ａｎｄ  Ｌａ  Ｒｏｃｋにより非特許文献１に記載されたように、現在の治療には薬物療法を含み、ジメチルスルフォキシドの膀胱内使用がＦＤＡにより認められている唯一の治療である。さらに様々な他の薬剤が、単独またはＤＭＳＯと組み合わせたいずれかで間質性膀胱炎の症状を処置するために使用されている。そのような薬剤には、オキシクロロセンナトリウム（Ｃｌｏｒｐａｃｔｉｎ）、ヘパリン、ヒアルロン酸、ステロイド、重炭酸ナトリウム、硝酸銀、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、クロモリンナトリウム、リドカインおよびドキソルビシンを含む。多くのこれら薬剤は経口的に送達され得るが、単剤療法、併用療法または順次療法のいずれかとして点滴注入により送達される時、ウレセリウム（ｕｒｅｔｈｅｌｉｕｍ）のＧＡＧ表層で最も効果的となり得る。これら薬剤および治療は、膀胱の粘膜内層を標的とし、そして疼痛、頻尿（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）および切迫性の症状の軽減を提供する。しかしこれらの治療の中で継続して軽減を提供できるものはほとんどない。
【０００３】
より最近では、我々は間質性膀胱炎および関連する膀胱の状態を処置するために、点滴注入用の調製物としてコンドロイチン硫酸の使用を記載した（ステラー  インターナショナル社（Ｓｔｅｌｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ．）に譲渡された特許文献１および特許文献２を参照にされたい）。これらの特許明細書に開示されているように、４０ｍＬの点滴注入として８０ｍｇそして最高２００ｍｇのコンドロイチン硫酸を含有する調製物は、膀胱炎と診断された患者において頻尿、疼痛および切迫性を含む少なくとも１つの症状の軽減を提供した。加えて、コンドロイチン硫酸療法または他の膀胱炎処置を用いた療法に対する応答者を同定するために有用な診断法を記載する。この取り組みでは、患者の候補者は最初に塩化カリウムのような刺激原の点滴注入用量を受け、そして次いでコンドロイチン硫酸または他の治療薬の点滴注入で、刺激原が誘発する症状から軽減を経験する患者として応答者が同定される。そのような治療に使用するために、カナダ、オンタリオ州、ロンドンのステラー  インターナショナル社は、商品Ｕｒａｃｙｓｔ−Ｓ（商標）（これは４０ｍＬの水性賦形剤中に８０ｍｇのコンドロイチン硫酸を含むバイアルを含んでなる処置キット（０．２％）である）、そして商品Ｕｒａｃｙｓｔ−Ｓ（商標）−濃縮物（１０ｍＬの賦形剤中に２００ｍｇのコンドロイチンを含有するバイアルを提供する（２．０％））を市場に出している。Ｕｒａｃｙｓｔ−Ｓ（商標）を用いた実験の結果は、Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．により非特許文献２に報告されている。
【０００４】
経済的基準に基づき、間質性膀胱炎、および侵食された粘膜内層から生じる膀胱および尿管の関連する状態を含め、膀胱炎を処置するために有用な薬剤および治療を提供する必要性が絶え間無く存在している。したがって本発明の目的はそのような治療を提供することである。
【０００５】
参考文献
【特許文献１】米国特許出願第６，０８３，９３３号明細書
【特許文献２】カナダ国特許第２２６９２６０号明細書
【非特許文献１】Ｓａｎｔ  ａｎｄ  Ｌａ  Ｒｏｃｋ，Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ、第２１巻（１）、１９９４年２月、第７３頁
【非特許文献２】Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，２００２年２月  ９（１）：１４５４−５８
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
今、膀胱炎および膀胱および尿管の関連状態に罹患している患者は、コンドロイチン硫酸の点滴注入用量が２００ｍｇを上回る時、コンドロイチン硫酸の処置に、より迅速に応答することが分かった。２００ｍｇに近い用量が、膀胱の内層を飽和するために十分であり、故に十分なコンドロイチン硫酸を沈積または吸着して、膀胱内層のすべての可能な侵食部位を保護すると予想された。しかし今、驚くべきことには、膀胱炎の症状からのさらに迅速な軽減が、コンドロイチン硫酸の点滴注入用量を２００ｍｇを越えて増やした時に実現できることが分かった。さらに、より高用量のコンドロイチン硫酸の投与は、膀胱炎治療の他の従来の状態にはほとんど無反応であるような膀胱炎が大変重症な患者に軽減を提供することが分かった。
【０００７】
このように本発明の１つの観点によれば、膀胱炎または膀胱または尿管の関連状態に罹患している患者を処置する方法が提供され、この方法は、少なくとも２５０ｍｇ、好ましくは少なくとも３００ｍｇ、より好ましくは少なくとも３５０ｍｇ、そして最も好ましくは少なくとも４００ｍｇの単位用量でコンドロイチン硫酸を含んでなる製薬学的組成物の点滴注入により、患者に送達する工程を含んでなる。同様に本発明は、膀胱炎または膀胱または尿管の関連状態を処置するために、少なくとも２５０ｍｇのコンドロイチン硫酸を含んでなる薬剤の調製におけるコンドロイチン硫酸の使用を提供する。
【０００８】
本発明の他の観点では、点滴注入により患者に送達するために適合した製薬学的組成物が提供され、この組成物は少なくとも２５０ｍｇの単位用量のコンドロイチン硫酸およびそのための水性賦形剤を含んでなる。本発明の態様では、膀胱炎を処置するために効果的な組成物は：
（１）少なくとも２５０ｍｇ、例えば２５０ｍｇ〜飽和の範囲の、高度に精製された等級のコンドロイチン硫酸の単位用量、および
（２）患者に耐容され、そして処置する膀胱表面積に触れさせるために十分な用量の製薬学的に許容され得る水性担体、
を含んでなる滅菌された水性組成物を含む。
【０００９】
本発明の特定の態様では、点滴注入に適合した製薬学的組成物が提供され、この組成物は２５０ｍｇ〜１２００ｍｇの単位用量のコンドロイチン硫酸、および１０〜１００ｍＬの水性賦形剤を含んでなる。より具体的な態様では、組成物は２０ｍＬの水性賦形剤、好ましくはリン酸緩衝化生理食塩水中に４００ｍｇのコンドロイチン硫酸を含んでなる。大変具体的な態様では、点滴注入に適合した滅菌されたコンドロイチン硫酸溶液が提供され、この溶液は本質的に、そして好ましくは４００ｍｇのコンドロイチン硫酸および２０ｍＬの水性緩衝液、好ましくはリン酸緩衝化生理食塩水のみからなる。
【００１０】
本発明の他の観点およびその態様を、添付する図面を参照にしてさらに詳細にこれから記載する。
詳細な説明および好適な態様
膀胱炎は特に膀胱で起こるが、それらは尿道を含む尿管、および小嚢点滴注入の投与経路により処置に暴露される他の粘膜表面でも起こるので、本発明の組成物および方法は、種々の状態の膀胱炎の処置および評価に有用である。この経路により、滅菌カテーテルは尿道を介して膀胱に配置され、そして処置溶液がカテーテルを介して供給される。次いで溶液は排泄する前に少なくとも３０分間以上、膀胱内に保持される。処置することができる膀胱炎の状態には、特に間質性膀胱炎、および本コンドロイチン硫酸処置が使用される時に生じると考えられる粘膜の完全性およびバリア機能の強化に応答する膀胱炎の他の状態および関連する膀胱の状態を含む。これらには放射線が誘導する膀胱炎、化学物質が誘導する膀胱炎、例えば化学療法から生じる膀胱炎および出血性膀胱炎、ならびにより一般的には膀胱炎のＧＡＧ−欠損形および慢性の尿路感染症から生じるＧＡＧ−欠損を含む。
【００１１】
膀胱炎に関連する状態は、確立されたカリウム試験（これは３．０％のＫＣｌ溶液を患者候補の膀胱に点滴注入する）を使用して明らかにされる。膀胱炎に特徴的な症状を生じるカリウム溶液に対する応答は、膀胱内層におけるＧＡＧ欠損を示し、患者が膀胱炎またはＧＡＧ欠損による膀胱炎に関連する状態のいずれかを有することを示唆し、そしてコンドロイチン硫酸治療の候補として患者を同定する。
【００１２】
間質性膀胱炎およびそれらに関連する状態の処置に使用するために、本発明は酸性ムコ多糖であり、そしてグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の１つであるコンドロイチン硫酸を利用する。この反復二糖単位は、グルクロン酸およびＢ（１−３’）結合に１つの硫酸基を持つガラクトサミンから作られ、すなわちＮ−アセチルガラクトサミン硫酸である。この二糖単位は、Ｂ（１−４’）結合で重合化される。
【００１３】
コンドロイチン硫酸（ＣＳ）は、通常は抽出源に関連する具体的な化学組成、通常は処理技術に関連する鎖長、硫酸化の程度等に従い変動する多数のモノ−硫酸化形で入手可能である。本発明での使用について、ＣＳは望ましくは発熱物質を含まない状態であり、そして高度に精製され、すなわち種々の調節作用（ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｃｙ）によりヒトの使用に必要な品質を有する「注入可能な等級」の物質を生じる。そのような物質は様々な商業的供給源から入手可能であり、そして本明細書はそのような物質を生産するために適する方法の説明を十分に提供する。本発明の態様では、ＣＳは約１，０００ダルトン〜約７５，０００ダルトン、例えば約１０，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量サイズの範囲内である。このサイズの範囲内のＣＳに関して適当な天然の供給源は、軟骨のような柔軟結合組織である。具体的な態様では、ＣＳの出発材料はブタまたはウシの軟骨から得られ、そして続いて確立された方法により精製されて、望ましい注入可能な等級および分子量サイズに分画されたＣＳを生じる。あるいはＣＳは合成経路を含む他の供給源から得ることができ、または合成および天然のＣＳ形を所望の組成に合わせるためにブレンドすることができる。しかし必須ではないが望ましくは、ＣＳはＡ−形およびＣ−形のＣＳを分子に基づき３：１〜１：３、例えば約１：１のブレンド状態で含んでなる。
【００１４】
ＣＳは典型的には塩形であり、そして本発明の態様に従いナトリウム塩形であると理解されるだろう。
【００１５】
使用については、ＣＳは滅菌された水溶液として配合される。製剤は望ましくは単一用量の投与に適合されているが、多用量の製剤も多数の患者を処置するために利用できると考えられる。
【００１６】
本発明に従い、患者に投与されるＣＳの単位用量は、少なくとも２５０ｍｇである。より望ましくはＣＳの単位用量は、少なくとも３００ｍｇである。好ましくは単位用量は、少なくとも３５０ｍｇである。より好ましくは単位用量は、少なくとも４００ｍｇである。許容し得る単位用量の上端は、理論的には選択した水性賦形剤中の所定の型のＣＳの溶解性によってのみ、そして治療に使用する賦形剤の容量により制限が課される。室温で、そして滅菌された蒸留水中で、ＣＳの溶解性は５０％に近い。すなわちＣＳ単位用量の上限は、５００ｍｇ／ｍＬ（賦形剤）となることができる。本発明に従い、ＣＳの単位用量は望ましくは、処置する膀胱表面に暴露するために十分な溶液容量に配合され、そして患者は少なくとも耐容でき、そしてさらに望ましくは快適である。そのような容量に関する上限は、水圧拡張術（ｈｙｄｒｏｄｉｓｔｅｎｔｉｏｎ）を引き起こす容量未満であり、これはある数の患者には約２５０ｍＬである。成人の患者に関しては、溶液容量は適切には約５ｍＬまたは１０ｍＬから最高約１００ｍＬ、すなわち最高約７５ｍＬ、そして好ましくは最高約５０ｍＬである。本発明の具体的態様では、約４０ｍＬの溶液容量が利用される。したがって、この容量で患者に投与され得るＣＳの単位用量の上限は、２０，０００ｍｇに近付くことができる。
【００１７】
本発明の態様では、患者に投与されるＣＳの単位用量は、適当には２５０〜１，２００ｍｇの範囲内、望ましくは３００〜８００ｍｇの範囲内、好ましくは３５０〜６００ｍｇの範囲内、そしてより好ましくは３７５〜５００ｍｇの範囲内にある。具体的な態様では、ＣＳは４００ｍｇの単位用量に配合される。
【００１８】
そのような溶液のための賦形剤として、滅菌水、塩溶液または緩衝化塩溶液を使用することができる。塩溶液の賦形剤は特に有用であり、そして本発明の態様では、賦形剤は０．９％塩溶液である。あるいはリン酸緩衝化生理食塩水の賦形剤を使用することができる。具体的な態様では、水性賦形剤は注入用の単なる滅菌水である。
【００１９】
溶液中のＣＳの濃度は、もちろん配合されるＣＳの量および使用する溶液容量に従い変動するだろう。ＣＳは水性賦形剤中に比較的溶解性であり、したがって広範囲の濃度を配合することができる。本発明の態様では、ＣＳ濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１．０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの範囲内にある。本発明の具体的な態様では、製剤は約１５〜２５ｍｇ／ｍＬ、例えば２０ｍｇ／ｍＬのＣＳ濃度を有する。本発明の特に具体的な態様では、製剤は２０ｍＬ容量のリン酸緩衝化生理食塩水中に４００ｍｇのＣＳを含有する製剤を提供することにより、この濃度に達する。
【００２０】
本発明の具体的態様では、滅菌されたコンドロイチン硫酸溶液は、４００ｍｇのコンドロイチン硫酸、および２０ｍＬの滅菌水、塩溶液またはリン酸緩衝化生理食塩水のような水性賦形剤からなる。
【００２１】
もちろんＣＳの配合は、製薬学的技術で確立された様式で行われる。単位または単一用量は、単位用量のＣＳ、例えば４００ｍｇをバイアルに計量供給し、バイアルは次いで２０ｍＬの賦形剤または希釈剤を無菌的な充填条件下で受けることにより簡単に生成することができる。あるいはそのような配合は、Ｕｒａｃｙｓｔ−Ｓ濃縮物のような市販されている製剤を、例えば２つの２００ｍｇ／１０ｍＬ溶液を合わせることにより調製することができる。
【００２２】
使用においては、ＣＳ組成物は組成物を影響を受けた膀胱の管腔（粘膜）表面、または膀胱炎および特にＧＡＧ−欠損膀胱炎（化学的および放射線が誘導する膀胱炎、出血性膀胱炎、そして本発明の好適な態様に従い、間質性膀胱炎を含む）の症状を有する患者の関連表面に向ける点滴注入または同様な方法により投与される。ＩＣ患者に加えて、そのような処置は注記したような「関連する膀胱状態」に、すなわち大変重篤であるので化学的刺激原が尿中に存在する時、疼痛または不快を引き起こす膀胱内層、または尿道もしくは尿管の内層のいずれかに侵食を有する患者に有用となり得る。そのような関連する状態には、慢性の尿路感染症から生じる尿管ＧＡＧ欠損を含む。各処置を使用して、組成物は残存する尿が除去された後に、例えば２０ｍＬの緩衝液容量中に２０ｍｇ／ｍＬ用量のＣＳとして点滴注入される。次いで患者は望ましくは３０分間以上、溶液を保持する。典型的な処置計画では、毎週または隔週の処置が約６週間行われ、次いでその後、症状が軽減するまで毎月の処置が行われる。最高６週間の点滴注入、次いでその後、彼らの症状の応答に依存して１カ月に１回、または隔月に１回の点滴注入から利益を受けることができる患者もいる。維持用量は、患者の症状がそのように示されれば、例えば２００ｍｇに減少されたＣＳの用量を使用して行うことができる。
【００２３】
実施例で注記するように、直前に記載した様式で処置された患者は、疼痛、切迫性および／または頻尿の症状がひいたことを示すことにより十分良く応答した。「高用量」のコンドロイチン硫酸を用いたこの成功は、一方ではコンドロイチン硫酸が市販されており、しかも比較的廉価な薬剤である両方であること、他方ではＩＣについて試験したそのようなわずかな薬剤が患者に実際の利益を提供することが分かったとすれば、驚くべきで、しかも有意な結果である。高用量のコンドロイチン硫酸で処置した患者は、処置に対して大変迅速に応答した。さらに本明細書に提供する実施例で見られた成功は、他の利用可能な治療を用いた処置に対しては無反応性である重篤な膀胱炎の症状を有する患者で達成された。
【００２４】
この高用量のＣＳ治療は、単剤治療として、または他の利用可能な膀胱炎処置と併用したいずれかで利用することができると考えられる。そのような既知の膀胱炎治療には、ＤＭＳＯ、ヘパリン、ペントサンポリ硫酸およびヒアルロン酸のような点滴注入により送達されるものを含む。これまでに注記したように、そのような薬剤は治療効果を調査するために適すると決定された薬剤量で膀胱内層を浸すために十分な量で投与されるべきである。
【００２５】
本発明の治療法で使用するために、本発明により、
（１）少なくとも２５０ｍｇの単位用量のコンドロイチン硫酸および水性賦形剤を含んでなる第１滅菌溶液；および
（２）本発明の処置法に従い、その使用を教示する印刷された使用説明書
を組み合わせて含んでなるキットが提供される。
【００２６】
そのようなキットは箱または他の包装の形態を取ることができ、ここで滅菌溶液は、濃縮物および上に記載した単位用量を有する即使用するための溶液として提供される。印刷された使用説明書は、末端の使用者に本発明の方法論を伝える。その方法論を以下に例示する。
【実施例】
【００２７】
以下では、臨床的な状況の間質性膀胱炎の患者の処置を記載する。
【００２８】
処置での使用については、ナトリウム塩としてのコンドロイチン硫酸は非発熱物質性の、そして高度に精製された等級として購入した。ＣＳはその純度、および異性体Ａ／Ｃ（６０：４０）およびカルボキシル／Ｏ−硫酸比（約０．９５）という意味でのコンドロイチン硫酸の組成を制御するためにウシの軟骨から得、他の仕様は以下の通りであった：
外観：白色からわずかにホフホワイトの高度に吸湿性の固体粉末
純度（無水基準）：＞９８．０％
１％水中のｐＨ：５．５〜７．５
比旋光度（４％水中）：−２０から−３０度
窒素（無水基準）：２．５〜３．５％
硫黄（無水基準）：５．０〜７．０％
硫酸灰（無水基準）：２１〜２９％
重金属：＜２０ｐｐｍ
塩化物：＜０．１％
タンパク質（無水基準）：＜１．０％
発熱物質：発熱物質は含まない
平均分子量：１０，０００〜４０，０００ダルトン
このＣＳは、以下の成分をブレンドすることにより２０．０ｍｇ／ｍＬ溶液として配合される：

処方量
成分      （ｍＬあたり）                                            
Ｎａコンドロイチン硫酸（無水物として）      ２０．０ｍｇ
塩化ナトリウム、ＵＳＰ                        ８．５ｍｇ
二塩基性リン酸ナトリウム７Ｈ２Ｏ、ＵＳＰ      ０．４２ｍｇ  
一塩基性リン酸ナトリウム２Ｈ２Ｏ、ＵＳＰ      ０．０４ｍｇ
注入用滅菌水、ＵＳＰ  または
潅注用滅菌水  ＵＳＰ  十分量                  として  容量とする    
調合については、約２０ｍＬの注入用水、ＵＳＰを集め、そして必要量（２％溶液を作成するために、上記のｍＬあたりの処方量の２０倍）の塩化ナトリウムを加え、そして完全に溶解するまで（最低１５分間）混合する。次いで必要量の一塩基性および二塩基性リン酸ナトリウムを加え、そして完全に溶解するまで（最低１５分間）混合する。次いで必要量のコンドロイチン硫酸ナトリウムを加え、そして完全に溶解するまで（水和には最低４時間）混合する。必要ならばｐＨを７．２  ０．１にＩＮの水酸化ナトリウム（ＷＦＩ、ＵＳＰ中）で、または１Ｎ  リン酸（ＷＦＩ、ＵＳＰ中）で調整する。次いで最終容量とするために十分量の注入用滅菌水、ＵＳＰを加え、そして完全に混合する。この方法は単に緩衝液の容量を変え、かつ／またはＣＳおよび他の記載した成分の量を変えることにより、異なる単位用量のＣＳを生成するためにも適すると考えられる。このように本方法により、１０〜４０ｍＬ、例えば２０ｍＬのようなＣＳ製剤が提供され、製剤は２５０、３００、３５０、４００、６００、８００、１，０００および１，２００ｍｇのＣＳを含有する。
【００２９】
製剤はさらに保存剤を含んでなることができる。具体的な態様では、保存剤はベンジルアルコールまたはパラベン、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベンおよび混合物である。例えば保存剤は１．５重量／容量のベンジルアルコールであることができる。好適な態様では製剤を単位用量として適合させ、故に保存剤は必須ではない。このように具体的な態様では、製剤は本質的に保存剤および他の添加剤を含まず、そして水性賦形剤、例えば２０ｍＬおよびコンドロイチン硫酸、例えば４００ｍｇからなる。
【００３０】
調合した溶液（２％またはその他）を、次いで１０〜４０ｍＬ、例えば２０ｍＬのアリコートとして、予め２５０℃で１８０分間滅菌した５０ｍＬの成形Ｆｌｉｎｔ  Ｉ型バイアルに滅菌充填し、そして２０ｍｍ型の１００％合成ゴムストッパーを使用して栓をする。次いでバイアルは滅菌コンドロイチン硫酸ナトリウム溶液とラベルを貼る。その後、４００ｍｇ／２０ｍＬの製剤、２．０％を“Ｕｒａｃｙｓｔ−Ｓ−４００”製剤と呼ぶ。
【００３１】
他の選択肢では、２０ｍＬの緩衝液中で４００ｍｇのＣＳを送達するために、患者は点滴注入あたり２用量のＵｒａｃｙｓｔ−Ｓ−濃縮物（２００ｍｇ／１０ｍＬ、カナダ、オンタリオ州、ロンドンのステラーヘルスケア（Ｓｔｅｌｌａｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）から購入した）を受ける。
【００３２】
そのように配合されたＣＳ（４００ｍｇ／２０ｍＬ［２．０重量／用量％］、Ｕｒａｃｙｓｔ−Ｓ−４００）を、間質性膀胱炎と診断された６名の患者でパイロット実験にて評価した。すべての患者は陽性のカリウム試験、陰性の膀胱鏡および＋８の日中頻尿および／または膀胱痛の症状を有した。すべての患者はＯｌｅａｒｙ  Ｓａｎｔの質問票を１週間に１回、記入した。週に２回の処置を受けた患者３名も、Ｏｌｅａｒｙ  Ｓａｎｔを１週間に１回、記入した。カリウム試験は、カナダ、オンタリオ州、ロンドンのステラーヘルスケアにより販売されている製品“ＳｏｌｕｔｉｏｎＫ”を使用して行い、すなわち３．０％ＫＣｌ溶液を供給元により指導された様式で点滴注入することにより行った。
【００３３】
患者＃１は、膀胱切開に関してセカンドオピニオンを求める別の泌尿器科の医師からまわされた。彼女は間断の無い、しかも重篤な膀胱痛を訴えた。彼女はいかなる処置でも良くならなかった。彼女は膀胱内Ｕｒａｃｙｓｔ−Ｓ−４００の６週間の処置を受けた。彼女の症状／問題スコアに改善は無く、そして彼女は膀胱切開の泌尿器科の医師の元に戻された。
【００３４】
患者＃２には長期の間質性膀胱炎（ＩＣ）があり、そしてこれまでの処置で幾らか良くなった。彼女は彼女のＩＣの長期かつ痛みを伴う激発（ｆｌａｒｅ−ｕｐ）により、パイロット試験に入った。彼女は６週間連続して月曜日および木曜日にＵｒａｃｙｓｔ−Ｓ−４００の膀胱内点滴注入を受けた。彼女の症状および問題のスコアは、毎週改善した。彼女は６週目に痛みが無くなった。
【００３５】
患者＃３も長期の間質性膀胱炎（ＩＣ）であった。彼女は、重篤な頻尿および夜間頻尿を含む頻発する痛みを伴う激発を訴えた。この患者はまた、過敏症腸症候群（ＩＢＳ）とも診断された。彼女は１週間に２回（月曜日および木曜日）、７週間にわたりＵｒａｃｙｓｔ−Ｓ−４００で処置された。２回の投与間隔を逃したものの、患者の問題および症状のスコアは、それぞれ治療の終了時までに５ポイント落ちた。患者はＵｒａｃｙｓｔ−Ｓ−２００ｍｇ治療を２週間続け、そしてすぐにこの用量で１カ月に１回の点滴注入となるだろう。彼女の症状は改善し続けている。
【００３６】
患者＃４はＩＣの激発について問われた。彼女は１０年間の経口処置を受け、そして頻繁な激発を経験した。彼女は１週間に１回、６週間にわたりＵｒａｃｙｓｔ−Ｓ−４００で処置した。彼女の各問題および疼痛スコアは、１０ポイントまで下がり／改善された。この患者は毎月、Ｕｒａｃｙｓｔ−Ｓ−２００の点滴注入を続けている。
【００３７】
患者＃５は膀胱痛および頻尿について問われ、そして線維筋痛症および変形性関節症も示し、そしてこれらの状態のための薬物治療中であった。彼女は、毎週Ｕｒａｃｙｓｔ−Ｓ−４００の点滴注入で６週間連続して処置された。症状のスコアは５ポイントまで改善し、そして問題のスコアは１ポイントまで改善した。処置は彼女の膀胱痛を改善させたが、彼女の頻尿は改善しなかったので、問題のスコアはその改善を反映しない。
【００３８】
患者＃６は長期のＩＣ、彼女のＩＣからアップレギュレーションされるのか、またはされないかもしれない線維筋痛症、情動的ストレス、骨盤痛がある。彼女は疼痛用のモルフィンを含め、多くの薬物治療中である。彼女は最初に１週に１回の点滴注入、次いで第１週の後には１週間に２回に切り替えることから始めた。彼女はＵｒａｃｙｓｔ−Ｓ  ４００を６週間にわたり１週間に２回、全部で７週間の処置を受けた。症状および問題のスコアは、彼女の他の状態により生じるストレスに大部分依存して幾分不明瞭であるが、幾つかの改善が注目された。処置は２週間毎にＵｒａｃｙｓｔ−Ｓ  ２００を続け、そしてほどなく１カ月に１回の投与に減らされるだろう。
【００３９】
このように既往の間質性膀胱炎を有する６名の患者は、６週間にわたり毎週、または１週間に２回のいずれかでＵｒａｃｙｓｔ−Ｓ  ４００（２０ｍＬのリン酸緩衝化生理食塩水中の４００ｍｇ）を膀胱内に点滴注入された。４名の患者は他の処置形態には無反応であったが、１名の患者はＥｌｍｉｒｏｎ（商標）中に激発が現れ、そして１名は処置が初めてであった。４名の無反応患者のうちの３名は、ＵＲＡＣＹＳＴ−Ｓ  ４００ｍｇを１週間に２回、点滴注入された。
【００４０】
この溶液の点滴注入に付随し得る副作用は無かった。１名の患者が最初の点滴注入後に気分が悪くなったと訴えたが、自己潤滑化カテーテルに交換した後は、処置を止めることは望まず；さらに気分の悪さを訴えることは無かった。１名の患者は、彼女が最初の２回の点滴注入について、点滴注入から１時間後に１０分間、全身の潮紅（ｆｌｕｓｈ）があったと述べた；これは後の点滴注入では起こらなかった。改善に対しては短期となるようであり、４００ｍｇのＵＲＡＣＹＳＴ−ＳはこのようにＩＣ患者の問題および症状の迅速な軽減を提供することが証明された。３名の難治性患者は、軽度から有意な改善を有した。２名の非難治性患者は６週間の点滴注入で改善を示した。
【００４１】
この患者群に見られる排尿および疼痛における改善は、間質性膀胱炎について確立されたＯｌｅａｒｙ  Ｓａｎｔスコアリングシステムを使用して記録したスコアに従い、図１でグラフに示す。傾向としてこの患者群は治療の記録した経過にわたり症状に全般的に有意な改善を報告したことが注目される（“４００の症状、４００の問題”）。比較のために、図１は患者群、８０ｍｇ／４０ｍＬで配合されたコンドロイチン硫酸で処置した異なる間質性膀胱炎患者群でさえも症状のスコアに改善を示す（８０の症状、８０の問題”）。示すように、４００ｍｇの投与治療は、８０ｍｇ用量で処置した患者群よりも重篤な症状および問題の患者に有意な改善を提供した。例えば４００ｍｇの群は、８０ｍｇの群での１２以下のスコアと比べて、評価した２つの両方の範疇で１２より高いスコアを与えた。さらに４００ｍｇ用量を使用して症状が改善された速度は、８０ｍｇ用量を受けた患者よりもはるかに早かった。
【００４２】
このように高用量のコンドロイチン硫酸は、膀胱炎に罹患している患者の処置に有用な、そして特に重篤または長期間の間質性膀胱炎およびおよびＧＡＧ欠損膀胱炎の関連状態を表す患者の処置に有用な治療を提供すると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】Ｏｌｅａｒｙ  Ｓａｎｔ指数を使用して、高用量のコンドロイチン硫酸を受けた膀胱炎患者で得られた結果を、８０ｍｇ用量のコンドロイチン硫酸を受けた患者で達成された結果とを比較する。
【図１】
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