(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム触媒の存在下での式（Ｉ）
【化１】
0004817527.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−ＣＯＲ3又はＣＯＯＨ基を表し、又は二つの隣接するＲ１基は一緒にＣＯ−ＮＲ4−ＣＯ基を表し、
Ｒ2は、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ20アルキル又はハロゲンを表し、
Ｒ3は、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
Ｒ4は、水素を表し、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
ｎは、１又は２を表し、そして
ｍは、０、１又は２を表す］
で示される活性化ピリジンの接触水素化による式（ＩＩ）
【化２】
0004817527.tif 000007
［式中、使用される記号は式（Ｉ）で定義された通りである］
で示されるピペリジンを製造する方法であって、使用されるパラジウム触媒が炭素上のパラジウムでありそして使用される溶媒が芳香族炭化水素であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、対応するピリジンの環の水素化によるピペリジン製造の改良した方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ピペリジンは、製薬的に活性な化合物の製造のための中間体である（例えば、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第６０３  ８８７号及び欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第３５０  ７３３号、特に２頁及び１７頁を参照）。それゆえできる限り純粋な形態で入手できなければならない。
【０００３】
活性化（ａｃｔｉｖａｔｅｄ）ピペリジンは、通常アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はエリレングリコールモノメチルエーテル中でパラジウム触媒を用いて対応するピペリジンへ水素化される（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９６、第１７章、４２１−４２４頁及び欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第３５０  ７３３号、特に６５頁及び６６頁を参照）。反応混合物は通常、触媒及び溶媒を取り除くことにより後処理（ｗｏｒｋ  ｕｐ）される。このことは、例えば結晶化、蒸留により又はクロマトグラフィーによりピペリジンをさらに精製しなければならないことを生ずる。このようにして、ピペリジン中に含まれる望まれない副生物が取り除かれる。このような精製に関連する費用の他に、さらなる精製の間に起こる生成物の損失も不利益である。それは特に、溶媒の再利用がその中に含まれる不純物のために困難であるためである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、反応混合物から単離された生成物のさらなる精製を必要としないピペリジンの製造方法がまだ必要である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
従って、本発明はパラジウム触媒の存在下での活性化ピリジンの接触水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）によるピペリジンの製造方法であって、使用されるパラジウム触媒が炭素上のパラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）でありそして使用される溶媒が芳香族炭化水素であることを特徴とする方法を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の方法で使用するために適当な活性化ピリジンは、例えば式（I）
【０００７】
【化１】
0004817527.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ1は、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−ＣＯＲ3又はＣＯＯＨ基を表し、
又は二つの隣接するＲ１基は一緒にＣＯ−ＮＲ4−ＣＯ基を表し、
Ｒ2は、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ20アルキル又はハロゲンを表し、
Ｒ3は、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
Ｒ4は、水素を表し、直鎖又は分枝のＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
ｎは、１又は２を表し、そして
ｍは、０、１又は２を表す］
のこれらのものである。
ｎが２を表す場合には、二つの同一又は異なる基Ｒ1が存在してもよい。同様に、ｍが２を表す場合には、二つの同一又は異なる基Ｒ2が存在してもよい。
好適には、Ｒ1はＣＯＯ−Ｃ1−Ｃ4アルキルを表し、又は二つの隣接するＲ1基は一緒にＣＯ−Ｎ（ベンジル）−ＣＯ基を表し、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表し、ｎは１又は２を表しそしてｍは０又は１を表す。
【０００９】
式（I）の活性化ピリジンが本発明の方法で使用される場合には、式（II）
【００１０】
【化２】
0004817527.tif 000003
【００１１】
［式中、使用される記号は式（I）で定義された通りである］
の対応するピペリジンが得られる。
【００１２】
本発明で使用される炭素上のパラジウム触媒は、例えば任意の炭素上にパラジウムを１から１０重量％で含む触媒であることができる。好適には、触媒はパラジウムを２から８重量％で含む。適当な触媒は市場で入手可能である。
【００１３】
例えば、活性化ピリジンのモル当たり０．５から３０ミリモルのパラジウムが存在する触媒の量が使用できる。この量は好適には２から１５ミリモルである。
【００１４】
適当な芳香族炭化水素は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン及び他のアルキル芳香族である。トルエンが好適である。活性化ピリジン１モルに基づき、例えば５０から５０００ｇの芳香族炭化水素（または混合物の形態で）が使用できる。
【００１５】
本発明の接触水素化は、例えば２０から２００℃の範囲の温度で実施できる。５０から１５０℃の範囲の温度、特には６０から１００℃の範囲の温度が好適である。適当な圧力は、例えば１から２００ｂａｒの範囲の圧力である。３から１５０ｂａｒの範囲、特には５から６０ｂａｒの範囲の圧力が好適である。
【００１６】
上限に近い温度と圧力を同時に使用することは有利には避けるべきである。そうでなければ溶媒が共に減少する（ｃｏ−ｒｅｄｕｃｅｄ）危険があるからである。
【００１７】
接触水素化が行われた後、存在する反応混合物は、例えば濾過により触媒を取り除くことにより、そしてその後、例えば適当な場合には減圧下での蒸留により芳香族炭化水素を取り除くことにより後処理できる。取り除かれた触媒及び取り除かれた芳香族炭化水素の両方とも再利用（ｒｅｃｙｃｌｅ）できる。適当な場合には、新しい触媒及び新しい芳香族炭化水素を、再利用された触媒及び再利用された芳香族炭化水素のそれぞれに加えることができる。
【００１８】
【発明の効果】
触媒及び芳香族炭化水素の除去の後で、調製されたピペリジンは一般に９８％を超える純度で存在する。従ってさらなる精製は必要ない。比較実施例に示されるように、アルコール性溶媒を使用する慣用の手順では、さらなる精製がない場合には単に約９４％の純度のピペリジンしか得られない。製薬学（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）のための中間体としてのピペリジンのさらなる使用のためには、本発明で得ることができる純度は決定的に重要である。
【００１９】
非極性溶媒中の炭素上のパラジウム触媒を用いる不均一系触媒作用で高い収率及び選択性を得ることができることは、従来の技術文献からは予測できなかったので、本発明に従ってこのような有利な方法が見い出されたことは非常に驚くべきことである。さらに、使用されるピリジンだけでなく、溶媒として使用される芳香族炭化水素もまた水素化され、汚染された生成物だけでなく、またさらに溶媒の損失という結果となるだろうと予測される。しかしながら後者は無視してよい程度である。
【００２０】
【実施例】
実施例１  撹拌機、温度センサー及び上昇管（ｒｉｓｅｒ  ｔｕｂｅ）を備えた０．７Ｌの撹拌（ｓｔｉｒｒｅｄ）オートクレーブ中で、ピリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド１６３．７ｇ及び５重量％の炭素上のパラジウム６．６ｇをトルエン２５６．７ｇ中で懸濁した。オートクレーブを窒素で２回そしてその後水素で２回フラッシュした（ｆｌｕｓｈｅｄ）。５ｂａｒの水素の圧力下、オートクレーブをその後８０℃まで加熱し、水素圧力を徐々に５０ｂａｒまで増加し、８０℃の反応温度を維持できるようにした。５０ｂａｒに達した後、撹拌を８０℃で１０時間続けた。オートクレーブをその後冷却し、触媒を反応混合物から濾過により取り除き、トルエンを減圧下で回転減圧蒸発機を用いて取り除いた。これにより純度９８．８％（ＧＣ面積％）でピペリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド１７０ｇを得た。
【００２１】
実施例２  ピリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド１８１．７ｇを用いて、１０ｂａｒの圧力での水素化で実施例１を繰り返した。これにより純度９８．２％（ＧＣ面積％）でピペリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド１８３．２ｇを得た。
【００２２】
実施例３  撹拌機、温度センサー及び上昇管を備えた１．３Ｌの撹拌オートクレーブ中で、ピリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド６６６ｇ及び５重量％の炭素上のパラジウム２８．２ｇをトルエン９５９ｇ中で懸濁した。オートクレーブをその後フラッシュし、水素を導入しそしてオートクレーブを実施例１で記載されたように８０℃の反応温度で加熱した。実施例１で記載されたように反応混合物の後処理により、純度９８．７％（ＧＣ面積％）でピペリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド６１８ｇを得た。
【００２３】
実施例４  撹拌機及び温度センサーを備えた０．３Ｌの撹拌オートクレーブ中で、ピリジン−２、３−ジカルボン酸ジメチル１９．５２ｇ及び５重量％の炭素上のパラジウム２．２５ｇを最初にトルエン１３１ｇ中に導入した。オートクレーブを窒素で２回そしてその後水素で２回フラッシュした。その後オートクレーブを８０℃まで加熱し、この温度に達した後１０ｂａｒの水素圧を適用し、混合物をこれらの条件下で４時間水素化した。反応混合物を冷却した後、触媒を反応混合物から濾過により分離し、トルエンを減圧下で回転減圧蒸発機を用いて取り除いた。これにより純度９８．７％（ＧＣ面積％）でシス−ピペリジン−２、３−ジカルボン酸ジメチル１９．１３ｇを得た。
【００２４】
比較実施例１  （溶媒：イソプロパノール）
トルエンの代わりにイソプロパノール２６１．７ｇを使用する以外は、実施例２を繰り返した。これにより純度９４％（ＧＣ面積％）でピペリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド１８５．７ｇを得た。
【００２５】
比較実施例２  （溶媒：エチレングリコールモノメチルエーテル）
トルエンの代わりに同じ量のエチレングリコールモノメチルエーテルを使用する以外は、実施例１を繰り返した。これにより純度９４．８％（ＧＣ面積％）でピペリジン−２、３−ジカルボン酸Ｎ−ベンジルイミド１７１．１ｇを得た。
【００２６】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００２７】
１．  パラジウム触媒の存在下での活性化ピリジンの接触水素化によるピペリジンの製造方法であって、使用されるパラジウム触媒が炭素上のパラジウムでありそして使用される溶媒が芳香族炭化水素であることを特徴とする方法。
【００２８】
２．  使用される活性化ピリジンが、式（I）
【００２９】
【化３】
0004817527.tif 000004
【００３０】
［式中、
Ｒ1は、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−ＣＯＲ3又はＣＯＯＨ基を表すか、又は二つの隣接するＲ1基は一緒にＣＯ-ＮＲ4−ＣＯ基を表し、
Ｒ2は、直鎖又は分枝のＣ1-Ｃ20アルキル又はハロゲンを表し、
Ｒ3は、直鎖又は分枝のＣ1-Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
Ｒ4は、水素を表し、直鎖又は分枝のＣ1-Ｃ6アルキル、フェニル又はベンジルを表し、
ｎは、１又は２を表し、そして
ｍは、０、１又は２を表す］
で示されるものであり、
式（II）
【００３１】
【化４】
0004817527.tif 000005
【００３２】
［式中、使用される記号は式（I）で定義された通りである］
の対応するピペリジンを与えることを特徴とする、上記１に記載の方法。
【００３３】
３．  式（I）及び（II）において、Ｒ1がＣＯＯ−Ｃ1−Ｃ4アルキルを表すか又は二つの隣接するＲ1基が一緒にＣＯ−Ｎ（ベンジル）−ＣＯ基を表し、Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキルを表し、ｎは１又は２を表しそしてｍは０又は１を表すことを特徴とする、上記２に記載の方法。
【００３４】
４．  炭素上のパラジウム触媒が、パラジウムを１から１０重量％含んで使用されることを特徴とする、上記１から３のいずれか一つに記載の方法。
【００３５】
５．  使用されるピリジンの１モル当たり０．５から３０ミリモルのパラジウムが存在する触媒の量が使用されることを特徴とする、上記１から４のいずれか一つに記載の方法。
【００３６】
６．  使用される芳香族炭化水素が、ベンゼン、トルエン、キシレン又は他のアルキル芳香族であることを特徴とする、上記１から５のいずれか一つに記載の方法。
【００３７】
７．  ２０から２００℃の範囲の温度で実施されることを特徴とする、上記１から６のいずれか一つに記載の方法。
【００３８】
８．  １から２００ｂａｒの範囲の圧力で実施されることを特徴とする、上記１から７のいずれか一つに記載の方法。