(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップ：
（i）生成物を非超臨界流体中の懸濁液として単離する；次いで
（ii）非超臨界流体中の懸濁液を１つまたは複数の回収容器へ輸送する；
を含む、超臨界流体を利用する超臨界プロセスから生成物を単離するための方法。
【請求項２】
超臨界流体が１つまたは複数の改質剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
生成物が多成分からなる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
非超臨界流体の気化のステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
別個の超臨界プロセスにおいて各成分が形成された２つ以上の成分を含む生成物を単離することを含む、超臨界プロセスから生成物を単離するための方法。
【請求項６】
非超臨界流体を１つまたは複数の粒子形成容器に導入するための手段と、回収容器の温度および圧力を制御する手段を備える１つまたは複数の回収容器とを含む、請求項１〜５のいずれか１項で定義される超臨界プロセスの生成物の単離のための装置。
【請求項７】
前記粒子形成容器および前記回収容器の間に存在する均質化容器を更に含む請求項６に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子状生成物を高圧環境、例えば、超臨界環境に輸送し、粒子状生成物を高圧環境、例えば、超臨界環境から輸送し、また、粒子状生成物を高圧環境、例えば、超臨界環境から単離するための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な超臨界流体（ＳＣＦ）の使用およびそれらの様々な性質が広範囲に報告されている。例えば、ＭｃＨｕｇｈ  Ｍ．Ａ．およびＫｒｕｋｏｎｉｓ  Ｖ．Ｊ．、Supercritical Fluid Extraction: Principles and Practice、Butterworth-Heinemann、第２版、１９９４；Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｂ．およびＢｏｔｔ  Ｔ．Ｒ．、Extraction of Natural Products Using Near Critical Solvents、Blackie Academic and Professional、Glasgow、１９９３；そして、Ｋｒｕｋｏｎｉｓ  Ｖ．Ｊ．、Ｂｒｕｎｎｅｒ  Ｇ．およびＰｅｒｒｕｔ  Ｍ．、Industrial Operations with Supercritical Fluids: Current Processes and Perspectives on the Future、第１分冊、Proceedings of the 3rd Int. Symp. on Supercritical Fluids、１９９４を参照のこと。
【０００３】
超臨界流体は、その臨界圧力（Ｐｃ）および臨界温度（Ｔｃ）の両方を超えている流体である。超臨界流体は、その特有の様々な性質のために、数多くの事業分野においてかなり注目されている。これらの性質には、自己拡散係数、および、気体の粘性に近い粘性、液体の密度に近い密度、ならびに、表面張力がないことが含まれる。その上、超臨界流体の高圧縮性は、小さい圧力変化に対して流体密度の変化が大きいことを意味し、このことは、結果として、大きく制御可能な溶媒和力をもたらし、したがって、１つだけの超臨界流体を使用する選択的な抽出が可能である。その上、多くの超臨界流体は周囲条件の温度および圧力において気体であり、このことは、従来の液体抽出では必要とされる蒸発ステップまたは濃縮ステップを不要としている。超臨界流体の密度は、典型的には、通常の操作条件のもとでは０．１ｇｍｌ−１〜１．４ｇｍｌ−１の範囲である。
【０００４】
一般に使用されている超臨界流体のほとんどは、それらが不活性であり、また、適度な温度が日常的な操作条件において使用されることにより、安定性が低い化合物を用いた作業のための好都合な環境を提供している。二酸化炭素は、安価で、入手が容易で、不活性で、非毒性で、非可燃性であり、かつ、周囲温度に近い臨界温度を有するので、最も広範囲に使用されているＳＣＦである。
【０００５】
ＳＣＦの様々な特有の特長は、抽出、結晶化、沈殿、反応化学、ポリマー化学および分析科学の分野において多くの技術の開発をもたらしている。
【０００６】
本発明に最も関係するＳＣＦ技術は、結晶化、沈殿および固体加工の分野で用いられる技術である。いくつかの方法および技術が、超臨界流体の結晶化、沈殿および固体加工の分野で開発されている。一般に、これらの方法は、細かく粉砕された固体生成物を製造するために設計されている。これらの方法は、一般には、下記のように３つのクラスに分けられる：
１）超臨界流体が溶媒として使用される方法。超臨界流体急速膨張（Ｒａｐｉｄ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄｓ）（ＲＥＳＳ）などの技術がこのクラスに含まれる。
【０００７】
２）超臨界流体が貧溶媒または非溶媒として使用される方法。気体貧溶媒（Ｇａｓ−Ａｎｔｉ  Ｓｏｌｖｅｎｔ）（ＧＡＳ）、超臨界貧溶媒（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｎｔｉ−Ｓｏｌｖｅｎｔ）（ＳＡＳ）、圧縮流体貧溶媒沈殿（Ｐｒｅｃｉｐｉｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ｆｌｕｉｄ  Ａｎｔｉ−Ｓｏｌｖｅｎｔ）（ＰＣＡ）、エアロゾル化超臨界抽出システム（Ａｅｒｏｓｏｌｉｓｅｄ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＡＳＥＳ）、および溶液強化固体分散（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄｓ）（ＳＥＤＳ）などの技術が、このクラスに含まれる技術である。
【０００８】
３）超臨界流体が溶質および分散助剤として使用される方法。気体飽和溶液由来微粒子（Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｇａｓ  Ｓａｔｕａｔｅｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）（ＰＧＳＳ）の技術は、この領域に含まれる一例である。
【０００９】
上記ＳＣＦ粒子形成方法のすべてが科学文献に記録されており、したがって、当業者は熟知している。ＳＣＦが溶媒として使用される場合、ＲＥＳＳが一般には適用される（例えば、Ｍｏｈａｍｅｄ  Ｒ．Ｓ．、Ｈａｌｖｅｒｓｏｎ  Ｄ．Ｓ．、Ｄｅｂｅｎｅｄｅｔｔｉ  Ｐ．Ｇ．およびＰｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ  Ｒ．Ｋ．、Solids Formation after the Expansion of Supercritical Mixtures［第２３章、A.C.S. Supercritical Science and Technology、１９８９］を参照のこと）。この方法では、一般に、目的とする溶質を超臨界流体に溶解し、その後、超臨界溶液をより低い圧力（例えば、大気圧）に急速膨張させ、溶質の粒子の沈殿をもたらすことを伴う。超臨界流体が貧溶媒として使用される場合、ＧＡＳ再結晶化またはその発展型（例えば、ＳＥＤＳ、ＰＣＡ、ＳＡＳまたはＡＳＥＳなど）が一般には適用される。これらの技術はすべてが科学文献に記載されている。例えば、Ｐ．Ｍ．Ｇａｌｌａｇｈｅｒ他、Supercritical Fluid Science and Technology, ACS Symp. Ser.、４０６、３３４頁（１９８９）、そして、Ｄｉｘｏｎ  Ｄ．Ｊ．、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｋ．Ｐ．およびＢｏｄｍｅｉｅｒ  Ｒ．Ａ．、Polymeric Materials formed by Precipitation with a Compressed Fluid Anti-Solvent、J.AIChE.、第３９巻、第１号、１９９３、１２７頁〜１３９頁を参照のこと。ＧＡＳ技術では、目的とする溶質が従来の溶媒に溶解される。その後、二酸化炭素などの超臨界流体がその溶液に導入されるか、またはその溶液と混合され、溶液は超臨界流体の中に消散する（または、逆に、超臨界流体が溶液の中に消散する）。溶液の分子のこの消散の結果として、目的とする成分の固相の形成に関する過飽和がもたらされ得る。超臨界流体プロセスなどのプロセスにおける過飽和の到達速度および程度は多数桁にわたって変化し得ることがこの分野では認められている。この操作は、数多くのプロセス変数の一部またはすべての適切な調節および制御によってもたらされ得ることもまた認められている。そのような操作は分割物の
物理化学的性質に対して好都合な影響を有し得ることがさらに認められている。
【００１０】
超臨界流体がＰＧＳＳプロセスなどにおいて溶質として使用される場合、超臨界流体は、目的とする物質の融解物または分散物に溶解される。減圧すると、超臨界流体は膨張して気体になる。ＳＣＦの得られる体積増大は、ＳＣＦが溶解された物質を小さい液滴またはサブユニットに霧化させる。固体生成物が形成されるのはこのような液滴からである（例えば、Ｗｅｉｄｅｒ，Ｅ．、Ｓｔｅｉｎｅｒ  Ｒ．およびＫｎｅｚ  Ｚ．、“Powder Generation from Polyethyleneglycols with Compressible Fluids”、High Pressure Chemical Engineering、Ｐｈ．Ｒｕｄｏｌｐｈ  ｖｏｎ  ＲｏｈｒおよびＣｈ．Ｔｒｅｐｐ（編）、Elsevier Science B.V.、１９９６、２２３頁〜２２８頁を参照のこと）。
【００１１】
これらの技術はすべて、粒子形成に適用されたとき、超臨界プロセスに供給されている粒状物、または超臨界プロセスから製造されている粒状物の取り扱いに関連したそれらの様々な制限および重大な実用上の困難を有する。これらの困難は、付着性で、自由に流れない生成物をもたらす低い粒子サイズを含む多くの理由から生じている。プロセスが運転される高圧、ならびに、高圧システムの弁、容器および配管の煩雑な設計および構築は、これらのプロセスがスケールアップされるに従って、設備を運転困難にし、また、設備の生成物回収領域に接近することがますます制限される。これらの困難は認識されており、いくらかの努力が、これらの困難に対処するために行われている。例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ０１／４３８４５（Ｓｅｐａｒｅｘ）は、固体二酸化炭素混合物内の粒子を捕まえることによって、液体状態、気体状態または超臨界状態での流体流束における非常に細かい粒子を捕捉するための方法を開示する。ＷＯ０１／４３８５３Ａｌ（Ｓｅｐａｒｅｘ（Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ａｎｏｎｙｍｅ））は、小さい粒子をより大きい顆粒の床で捕まえることによって、ＳＣＦプロセスから製造される非常に細かく分割された固体を捕捉するプロセスを記載する。
【発明の開示】
【００１２】
今回、驚くべきことに、生成物の回収、取り扱いおよび輸送に関連した諸問題が、微粒子を非超臨界の液化気体中の懸濁液として単離することによって克服され得ることが見出された。この方法の特に有利な点には、付着性で、自由に流れない固体物質の取り扱い、およびその関連した様々な問題が回避されることが含まれる。さらなる利点は、この方法を使用することによって、細かく分割された物質または分割された物質が容易に高圧プロセス（例えば、ＲＥＳＳプロセスおよびＰＧＳＳプロセスなどの超臨界プロセス）に輸送されるということである。その上、固体生成物を非超臨界流体の排出または気化によって容易に得ることができ、そして、不揮発性の可溶性成分が流体に含まれる場合には、不揮発性の可溶性成分を微粒子と一緒に析出させることができる。このプロセスのなおさらなる利点は、非超臨界の液化気体中における物質の含有または懸濁は、２つ以上の物質を輸送し、単位操作により加工し（例えば、混合し）、粉末生成物として単離することを可能にするということである。高圧システムに対する改変は、本発明の装置を組み込むためにほとんど不要であり、また、より小型の高圧容器を使用することができ、したがって、大きなコスト削減を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
したがって、第１の態様において、生成物を非超臨界流体中の懸濁液として単離することを含む、高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスから生成物を単離するための方法が提供される。
【００１４】
なおさらなる態様において、非超臨界流体中の懸濁液として高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスから単離された生成物が提供される。
【００１５】
超臨界流体および非超臨界流体は同じ流体から構成され得るか、または、超臨界流体および非超臨界流体は異なる流体から構成され得ることが理解される。
【００１６】
生成物を高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスから単離するための方法は、別個の高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスにおいて各成分が形成された２つ以上の成分を含む生成物を単離することに等しく適用可能であることがさらに理解される。２つ以上の成分を含む生成物の例には、一方の成分が別の成分における部分的な被覆または完全な被覆を形成する生成物がある。好適には、２つ以上の成分を含む生成物は、２つの成分を含む生成物である。
【００１７】
したがって、別個の高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスにおいて各成分が形成された２つ以上の成分を含む生成物を単離することを含む、高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスの生成物を単離するための方法が提供される。
【００１８】
また、したがって、２つ以上の成分を含む、別個の高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスから単離された生成物が提供される。
【００１９】
本明細書中には、超臨界流体プロセスの生成物を単離するための装置が記載される。超臨界流体が粒状生成物の形成のための貧溶媒として使用される方法が、本発明の適用、ならびに、生成物の取り扱いおよび輸送に関して本発明によってもたらされる利点を例示するために使用される。前記装置の好適な再配置によって、生成物の取り扱いおよび輸送に関してもたらされる利点が、細かく分割された固体物質の高圧環境、例えば、超臨界環境への移送、または、細かく分割された固体物質の高圧環境、例えば、超臨界環境からの移送のいずれであっても、そのような移送を必要とする他の方法に適用され得ることに留意しなければならない。
【００２０】
本発明の装置は、回収容器の温度および圧力を制御する手段を備える１つまたは複数の回収容器と、非超臨界流体を１つまたは複数の粒子形成容器に導入するための手段と、場合により均質化容器とを含む。粒子形成容器は、場合により均質化容器を経由して回収容器に接続され、この場合、そのような均質化容器は、前記容器の内容物を攪拌するための手段と、場合により、前記均質化容器の内容物および前記均質化容器内の内容物を再循環するための手段とを備える。
【００２１】
さらなる態様において、したがって、非超臨界流体を１つまたは複数の粒子形成容器に導入するための手段と、回収容器の温度および圧力を制御する手段を備える１つまたは複数の回収容器とを含み、場合により、前記粒子形成容器および前記回収容器の間に存在する均質化容器とを含んでいてもよい、高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスの生成物を単離するための装置が提供される。
【００２２】
なおさらなる態様において、非超臨界流体中の懸濁液として高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスから単離することによって得ることができる生成物が提供される。
【００２３】
また、異なる方法で調製され、かつ、粉末として仕込むことによって記載の粒子形成プロセスに導入された１つまたは複数の成分を用いる記載されるような粒子形成プロセスによって調製された１つまたは複数の成分からなる懸濁液として高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスから単離された、前記請求項のいずれか一項による生成物が提供される。
【００２４】
さらなる態様において、高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスからの生成物の連続的または半連続的な形成および単離を容易にする前記請求項のいずれか一項に記載されるような方法が提供される。
【００２５】
非超臨界流体を導入するための手段は２つ以上の粒子形成容器に接続され得ること、および２つ以上の回収容器が使用され得ることが理解される。均質化容器の組み込みは、２つ以上の粒子形成容器が使用されるならば、好都合であることがさらに理解される。その上、均質化ステップの組み込みは、本発明の方法が、粒子ステップによって形成されたか、または、他の手段もしくは類似する手段によって均質化容器に加えられた多数の成分から構成される物質を製造するために使用されるならば、好都合であることもまた理解される。均質化ステップはまた、他の高圧プロセス（例えば、ＲＥＳＳなどの超臨界プロセス）に都合よく組み込むことができる。
【００２６】
したがって、成分を懸濁状態で収容するための１つまたは複数の攪拌容器と、ローターステーター型ホモジナイザーなどのホモジナイザーとを含む、高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスの生成物を均質化するための装置が提供される。
【００２７】
さらに、粒子状成分を非超臨界流体と混合するステップと、前記粒子状成分を前記非超臨界流体において攪拌して、スラリーまたは懸濁液を得るステップと、このスラリーまたは懸濁液がホモジナイザーを通して供給され、前記バルク懸濁液に戻されるステップとを含む、高圧プロセス、例えば、超臨界プロセスの生成物を均質化するための方法が提供される。
【００２８】
２つ以上の粒子形成容器および／または２つ以上の回収容器の使用は、一方の粒子形成容器から別の粒子形成容器に切換え、かつ／または、一方の回収容器から別の回収容器に切換えることによって本発明の方法の本質的には連続した運転を可能にし得ること、したがって、低下したコストおよび改善された安全性などの連続運転によりもたらされる利点を提供することもまた理解される。粒子形成容器は、粒状生成物を形成させるための装置の一部であることが理解される。好ましい実施形態において、非超臨界流体を導入するための手段は２つの粒子形成容器に接続され、２つの粒子形成容器は次に、粒子回収容器に接続される均質化容器に接続される。
【００２９】
本発明の単離方法が利用され得る好適な高圧プロセスには、超臨界流体を利用するプロセスが含まれる。好適な超臨界流体プロセスの例には、限定されないが、ＲＥＳＳ、ＧＡＳ、ＰＧＳＳ、ＳＥＤＳ、ＳＡＳ、ＰＣＡおよびＡＳＥＳが含まれ、特にＧＡＳおよびＰＣＡである。
【００３０】
本明細書中で使用される用語「超臨界流体」は、その臨界圧力（Ｐｃ）および臨界温度（Ｔｃ）に同時にある流体、または、その臨界圧力（Ｐｃ）および臨界温度（Ｔｃ）を超えている流体を意味する。
【００３１】
好適には、流体の圧力は１．０１Ｐｃ〜７．０Ｐｃの範囲にあると考えられ、その温度は１．０１Ｔｃ〜４．０Ｔｃの範囲にあると考えられる。
【００３２】
本発明の方法において使用される好適な流体には、亜酸化窒素、六フッ化イオウ、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタン、トリフルオロメタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタンおよび二酸化炭素が含まれる。
【００３３】
本発明の方法において使用される好ましい流体は二酸化炭素である。
【００３４】
超臨界流体は、場合により、１つまたは複数の改質剤を含有することができ、例えば、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロピルアルコールまたはアセトン（これらに限定されない）を含有することができる。使用されるとき、改質剤は、好ましくは超臨界流体の２０％以下を構成し、より具体的には超臨界流体の１％〜１０％を構成する。
【００３５】
用語「改質剤」は、当業者には広く知られている。改質剤（または共溶媒）は、超臨界流体に加えられたとき、超臨界流体の固有的性質を変化させる化学物質として記載することができる。
【００３６】
超臨界流体の選択および任意の改質剤の濃度は、取り扱われている特定の生成物に依存することが理解される。任意の特定の生成物についての超臨界流体および改質剤（所望される場合）の好適な組合せの選択は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００３７】
用語「粒状生成物」は、単一成分形態または多成分形態の生成物を包含する。多成分形態物の例には、１つの成分が別の成分のマトリックス中に十分に混合された混合物が含まれる。本発明を使用して単離され得る粒状生成物には、医薬生成物が含まれる。医薬生成物の例には、医薬的に活性な化合物および医薬用賦形剤が含まれる。好適な粒状生成物は医薬的に活性な化合物および賦形剤である。好適な医薬的に活性な生成物には、プロピオン酸フルチカゾン、塩酸ロピニロール、キシナホ酸サルメテロールおよびパラセタモールが含まれる。さらなる好適な医薬的に活性な生成物は、フラン−２−カルボン酸（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−６，９−ジフルオロ−１７−フルオロメチルスルファニルカルボニル−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルエステル（以降、「化合物Ａ」として示される）である。好適な賦形剤には、ラクトース、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００３８】
本発明の方法の正確な運転条件は、超臨界流体の選択、および、改質剤が存在するか否かに依存することもまた理解される。
【００３９】
いくつかの選択された流体についての臨界圧力および臨界温度が表１に示される：
【表１】
0004754830.tif 000002
【００４０】
図１は、本発明の１つの実施形態による装置の単純化された概略図である。図１に例示されるような装置は、適切な容量の粒子形成容器Ｂ１からなる。この実施形態において、構成は、超臨界流体が、ＰＣＡ、ＳＡＳ、ＳＥＤＳなどのプロセスにおける貧溶媒として使用される場合に対する本発明の適用を可能にするようにされる。そのような構成は、当業者には適切であるとして認識される。
【００４１】
容器の温度および圧力は、ジャケットヒーター（Ｈ１）によって、また、弁Ｖ２を介して装置に供給される超臨界流体供給流の温度、および、弁Ｖ１を介して装置に供給される溶液供給流の温度を制御することによって所望の値で維持される。好適な流体は、超臨界流体を形成する流体、例えば、亜酸化窒素、六フッ化イオウ、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタン、トリフルオロメタン、テトラフルオロエタンおよび二酸化炭素であり、そのような流体は、１つまたは複数の好適な改質剤の添加を伴って、または改質剤の添加を伴うことなく、そのいずれでも使用することができる。システムは運転温度にされ、好適な流体（例えば、超臨界の二酸化炭素）が弁Ｖ２を通ってＢ１に供給され、フィルターＦ１を通過するときにろ過され、そして、背圧調整器Ｖ６を介して容器Ｂ１から排出させられる。好適な溶媒（例えば、メタノール）中の目的とする固体の溶液が、その後、Ｖ１を通ってＢ１に供給される。その後、目的とする固体は沈殿し始め、ラジアルフィルターＦ１上に集められる。類似するタイプの粒子形成容器の運転が、超臨界流体を貧溶媒として使用することを記載する数多くの刊行物（例えば、Ｄｉｘｏｎ  Ｄ．Ｊ．、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｋ．Ｐ．およびＢｏｄｍｅｉｅｒ  Ｒ．Ａ．、Polymeric Materials formed by Precipitation with a Compressed Fluid Anti-Solvent、J.AlChE.、第３９巻、第１号、１９９３、１２７頁〜１３９頁）に開示されている。十分な沈殿物が集められたとき、Ｖ１が閉じられ、システムへの溶液の流れが停止される。場合により、溶液供給ラインを純溶媒で洗い流すことが、残留する溶液を押し出すために必要であり得ることが認められる。システムを通過する純粋な超臨界流体の流れは、容器Ｂ１を洗い流して、ＳＣＦ−溶媒の混合物を含まないように、十分な長さの時間にわたって維持される。洗い流すために要求される時間は当業者によって容易に決定され得る。一般に、本発明の実施形態においては、この洗い流し時間は、３倍の容器体積を置換するために要する時間に対応するが、これに限定されない。その後、弁Ｖ２が閉じられ、容器Ｂ１は、流体の臨界圧力よりも低い圧力に部分的に圧力が抜かれる。非超臨界の流体（例えば、液体の二酸化炭素）が弁Ｖ３を介してＢ１に供給されて、沈殿物をフィルターＦ１から洗い流し、該液化流体中の懸濁液またはスラリーを形成させる。このスラリーは、その後、ヒーターＨ３を使用して所望の運転温度で維持される回収容器Ｂ３に弁Ｖ５を介して供給される。その後、Ｂ３は、弁Ｖ１０によって圧力が抜かれ、固体生成物が、Ｂ３における取り出し口を介してフィルターＦ３から取り出される。二酸化炭素が使用される場合、移送ステップの運転圧力は約４０ｂａｒである。
【００４２】
疑念を避けるために、本発明の装置において使用されるフィルター（例えば、Ｆ１およびＦ３）は、フィルターからの生成物の洗い流しを可能にするように構成されなければならないことに留意しなければならない。フィルターから生成物を洗い流すことの一例が逆洗浄である。本発明の装置において使用される好適なフィルターは、限定されないが、特製のラジアルフィルターである。好適なフィルタータイプの他の例がキャンドル型およびクーポン型である。
【００４３】
好適には、排出点に至る粒子形成容器の内側表面は、生成物の排出を容易にするための好適な形状（例えば、円錐形状）を有する。
【００４４】
図２は本発明の好ましい実施形態を示す。図２を参照して、下記には、本発明の好ましい実施形態の運転が詳しく記載される。
【００４５】
容器Ｂ１Ａおよび容器Ｂ１Ｂは粒子形成容器である。運転時において、これらの容器は、切換え弁の配置を使用して交互に運転される。すなわち、これら２つの粒子形成容器の１つが粒子形成のために使用されており、その一方で、生成物がもう一方の粒子形成容器から回収されている。
【００４６】
容器Ｂ２は、攪拌機（Ｍ）と、ローターステーター型ホモジナイザーＰ１を介して操作される均質化ループとが取り付けられている均質化容器である。この容器は、形成容器Ｂ１Ａおよび形成容器Ｂ１Ｂからの生成物の回分物を混合するために使用することができる。均質化容器はまた、場合により、任意の所望される添加物を生成物と混合するために使用することができる。この均質化ステップの使用は選択肢の１つであり、望まれる場合には、粒子形成ステップから得られた生成物をプロセスフローラインの適切な配置によってＢ３に直接に移送することができる。容器Ｂ３は、形成容器Ｂ１Ａおよび形成容器Ｂ１Ｂにおいて作製された生成物の回分物を集めるために使用される回収容器である。Ｂ３から生成物を取り出す都合上、この容器の作業容量は、好都合には、生成物が貯蔵または輸送されることになる容器の容量と近似するように選択される。
【００４７】
容器Ｂ１Ａおよび容器Ｂ１Ｂは、ジャケットヒーターを使用して所望の運転温度にされ、弁Ｖ２および弁Ｖ１２からの供給による超臨界流体の注入によって所望の運転圧力に加圧される。
【００４８】
その後、超臨界流体の流れが、Ｖ２から供給されてＢ１Ａを通って開始され、Ｖ６を介して排出される。システム全体にわたるさらなる温度制御が、好適な熱交換器を用いて流体供給温度を制御することによって達成され得ることが認識されている。目的とする固体の溶液の流れが開始され、弁Ｖ１を介してＢ１Ａに供給される。その溶液からの生成物の沈殿がＢ１Ａにおいて生じ、沈殿物がＢ１Ａにおけるラジアルフィルターによってろ過される。このプロセスは、所望される量の沈殿物がＢ１Ａにおいて集められるまで続けられる。
【００４９】
その後、Ｂ１Ａは、弁Ｖ１を閉じることによってオフラインにされる。超臨界流体の流れは、何らかの残留する有機溶媒を追い出し、有機溶媒が生成物と会合することを防止するように十分に長い時間にわたって維持することができる。その後、ＳＣＦの流れが停止され、Ｂ１Ａは、使用中のＳＣＦの臨界圧力よりも低い圧力に弁Ｖ６によって部分的に圧力が抜かれる。その後、液化された非超臨界流体が弁Ｖ３を介してＢ１Ａに供給されて、生成物がラジアルフィルターから逆方向に洗い流され、液化された非超臨界流体中の生成物のスラリーまたは懸濁液が形成される。その後、このスラリーまたは懸濁液は、スラリーまたは懸濁液が蓄積する均質化容器Ｂ２に供給されるか、または、底部排出弁Ｖ５を介して、直接、回収容器Ｂ３に供給することができる。
【００５０】
Ｂ１Ａがオフラインにされるのと同時に、容器Ｂ１Ｂへの超臨界流体の流れと、容器Ｂ１Ｂへの目的とする固体の溶液の流れとが、弁Ｖ１２および弁Ｖ１１を通してそれぞれ開始される。これら２つの流れが容器Ｂ１Ｂにおいて合流するので、生成物の沈殿が始まり、沈殿物がＢ１Ｂの内部のラジアルフィルター上に集められる。ＳＣＦおよび溶媒の混合物が弁Ｖ１６を介して容器Ｂ１Ｂから連続的に除かれる。これは、所望される量の沈殿物が集められるまで続けられ、そして、この時点で、Ｂ１Ｂが、弁Ｖ１１を閉じることによってオフラインにされる。超臨界流体の流れは、何らかの残留する有機溶媒を追い出し、有機溶媒が生成物と会合することを防止するように十分に長い時間にわたって維持することができる。その後、Ｂ１Ｂは、使用中のＳＣＦの臨界圧力よりも低い圧力に部分的に圧力が抜かれ、液化された非超臨界流体の供給が弁Ｖ１３を介してシステムに供給されて、ラジアルフィルターが洗い流され、液化気体中の生成物のスラリーまたは懸濁液が形成される。
【００５１】
その後、生成物は、均質化容器またはバルク回収容器Ｂ３のいずれかにスラリーまたは懸濁液で輸送される。
【００５２】
一方の容器Ｂ１Ａ／Ｂ１Ｂにおける形成が行われ、その間に、もう一方のＢ１Ａ／Ｂ１Ｂが排出されているこのプロセス、すなわち、切換えプロセスは、所望される総量の物質が形成され、均質化容器に移されるか、または直接Ｂ３に移送されるまで続けられる。
【００５３】
上記で示されたように、生成物の全製造量が、その後、下記のように、容器Ｂ２において混合および均質化され得る。
【００５４】
液化された非超臨界流体が、所望される液体レベルが達成されるまでＢ２に導入される。その後、攪拌機Ｍが、固体生成物の均質なスラリーまたは懸濁液を得るために始動させられる。その後、ホモジナイザーループＰ１におけるポンプが始動させられ、スラリーがＢ２の底部からホモジナイザーループを通ってＢ２の上部に循環させられる。均質化が完了すると、Ｖ９が開けられ、スラリーまたは懸濁液がＢ３に移送され、Ｂ３において、生成物がろ過される。その後、Ｂ３は弁Ｖ１０（および／またはＶ１９）を介して圧力が抜かれ、粉末の内容物が底部の開口部（Ｇ２）を通って貯蔵樽に入れられる。
【００５５】
典型的には、二酸化炭素が超臨界流体として使用される場合のように、粒子形成容器Ｂ１Ａおよび粒子形成容器Ｂ１Ｂは１５０ｂａｒ〜３００ｂａｒの圧力で運転される。Ｂ２におけるより大きな体積の均質化ステップ、およびＢ３におけるろ過ステップは１ｂａｒ〜４０ｂａｒの間で運転される。
【００５６】
上記の記載において、用いられたプロセス列を通して、物質を結晶化または沈殿させるために用いられた超臨界流体はまた、粒状生成物を高圧側の形成環境からプロセス列を通って低圧側のバルク生成物の回収および最終単離の段階に輸送するために、その臨界未満の形態で使用されたことが認められる。バルク生成物混合／均質化段階およびバルク生成物回収段階および最終単離段階において使用された流体とは異なる流体を粒子形成環境のために用いることが必要であり、その上、好都合であり得ることがさらに認められる。例えば、二酸化炭素を超臨界圧力（典型的には、限定されないが、１００ｂａｒ〜３００ｂａｒ）で粒子形成のための流体として使用し、その一方で、より低い圧力で液化するような性質を有し、したがって、より便利な運転条件を有する１，１，１，２−テトラフルオロエタン（これに限定されない）などの流体を、バルク生成物混合／均質化段階およびバルク生成物回収段階および最終単離段階のために使用することを用いることができる。これは、プロセス列のより大きな容量のバルク生成物混合／均質化段階およびバルク生成物回収段階および最終単離段階の要求される運転圧力および設計圧力をさらに低下させるという利点を有しており、したがって、経済的利点などの利点を有することが認められる。
【００５７】
本明細書中前記で記載されたように、粒状生成物を、非超臨界流体を使用して、Ｂ１ＡまたはＢ１Ｂなどの高圧容器から輸送することができることの利点、特に、例えば、図２に表され、また、上記で記載されたような切換えプロセスを組み込んだときの利点には、従来の回分プロセスで要求されるよりも小型の高圧容器を使用しながら、大きい生成物処理能を達成することができることが含まれる。その上、本発明の装置は、多数の粒子形成容器および／または回収容器を収容するために容易に適合化することができる。
【００５８】
説明および下記の請求項を通して、文脈が別途要求しない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および変化形（例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、言及された整数またはステップまたは整数群を包含することを意味し、任意の他の整数またはステップまたは整数群またはステップ群を排除しないことが理解される。
【００５９】
下記の実施例は、本発明を例示するために使用されるが、実施例により、本発明は決して限定されない。
【実施例１】
【００６０】
ＳＣＦ貧溶媒プロセスを粒子形成ステップとして用いるシステムの使用および運転を実証するための記載
下記の実施例は、図２に概略されるプロセスの使用および運転を例示するために使用される。容器Ｂ１Ａおよび容器Ｂ１Ｂは体積が０．５リットルであった。容器Ｂ２および容器Ｂ３は体積が５リットルであった。この実施例における容器はすべて、ＳＩＴＥＣ  Ｅｎｇ．ＡＧによって特製された。容器Ｂ１Ａ、容器Ｂ１Ｂ、容器Ｂ２および容器Ｂ３は、その基部からの物質の自由な輸送を助けるために円錐状基部を有する。容器Ｂ１Ａ、容器Ｂ１Ｂおよび容器Ｂ３の内部には、０．５ミクロンの焼結されたステンレス合金の円筒状（ラジアル）フィルターエレメントがあり、これは容器の内側成分と流体排出ラインとの間におけるフィルターバリアを形成している。容器Ｂ１Ａおよび容器Ｂ１Ｂは、ジャケット熱交換器を使用して約４５℃に加熱される。容器Ｂ２および容器Ｂ３は、ジャケット冷却器を使用して５℃の温度にされた。弁Ｖ５および弁Ｖ１５を閉じるとともに、弁Ｖ２および弁Ｖ１２が開けられ、容器が超臨界二酸化炭素で満たされ、１５０ｂａｒの圧力に加圧された。この圧力は、背圧制御器のＶ１６およびＶ６を正しく設定することによって維持される。容器Ｂ２および容器Ｂ３は、弁Ｖ８および弁Ｖ１８を介して二酸化炭素（気液混合物）で４０ｂａｒに加圧される。弁Ｖ１２が閉じられ、容器Ｂ１Ａを通る超臨界二酸化炭素の流れが、弁Ｖ２および容器Ｂ１Ａを通って、１５ｋｇ／ｈｒの速度、および、例えば、約４５℃の温度で開始され、弁Ｖ６を介して排出される。例えば、エタノール中のパラセタモールの溶液（１００ｍｇ／ｍｌの濃度）の流れが、弁Ｖ１を通って、容器Ｂ１Ａの蓋の内側に配置されたスプレーヘッドに５ｍｌｍｉｎ−１の速度でポンプ送液される。この溶液の流れが超臨界二酸化炭素貧溶媒と接触すると、細かく分割された粉末としての溶質（例えば、パラセタモール）の沈殿が始まる。Ｂ１Ａを通る溶液および超臨界流体のこの流れは、約６０ｇのパラセタモールがＢ１Ａにおいて形成されるまで続けられる。この時点で、１０ｍｌのエタノールが、供給ラインから溶液を追い出すために弁Ｖ１を介して供給される。その後、弁Ｖ１が閉じられ、容器Ｂ１Ａへの液体溶媒の流れが停止された。超臨界二酸化炭素の流れは、１５ｋｇ／ｈｒの速度でさらに１０分間にわたって続けられ、その後、Ｖ２を閉じることによって停止される。Ｂ１Ａの内部の圧力が、弁Ｖ６を調節することによって４０ｂａｒに下げられる。弁Ｖ５および弁Ｖ３が開けられ、液体の二酸化炭素がＢ１Ａにおけるフィルターを通って供給され、これにより、フィルターケークが洗い出され、懸濁状態の生成物が弁Ｖ５を介して容器Ｂ２に運ばれる。Ｂ２の内部の圧力は好適な圧力調節器によって制御される。この時点で、弁Ｖ５が閉じられ、Ｖ２が開けられ、Ｂ１Ａにおける圧力が以前のように１５０ｂａｒに戻される。同時に、弁Ｖ１２が開けられ、Ｂ１Ｂを通る超臨界二酸化炭素の流れが、上記で使用された同じ条件で開始された。Ｂ１Ａがオフラインにされるので、これが、粒子形成容器Ｂ１Ｂをオンラインにする切換えステップの開始である。その後、容器Ｂ１Ｂへのパラセタモール溶液の流れが、Ｂ１Ａについて使用されたのと同じ条件を使用して開始される。溶液のこの流れは、約６０ｇのパラ���タモールの粉末がＢ１Ｂにおいて形成されるまで続けられる。この時点で、１０ｍｌのエタノールが、供給ラインから溶液を追い出すために弁Ｖ１１を介して供給される。その後、弁Ｖ１１が閉じられ、容器Ｂ１Ｂへの液体溶媒の流れが停止される。超臨界二酸化炭素の流れは、１５ｋｇ／ｈｒの速度でさらに１０分間にわたって続けられ、その後、Ｖ１２を閉じることによって停止される。Ｂ１Ｂの内部の圧力が、弁Ｖ１６を調節することによって４０ｂａｒに下げられる。弁Ｖ１５および弁Ｖ１３が開けられ、液体の二酸化炭素がＢ１Ｂにおけるフィルターを通って逆向きに供給され、これにより、フィルターケークが洗い出され、懸濁状態の生成物が弁Ｖ１５を介して容器Ｂ２に運ばれた。Ｂ２の内部の圧力は好適な圧力調節器によって制御される。この時点で、弁Ｖ１５が閉じられ、Ｖ１２が開けられ、Ｂ１Ｂにおける圧力が以前のように１５０ｂａｒに戻される。この時点で、Ｂ１Ａがオンラインに戻され、粒子形成および粒子取り出しをそれぞれの容器の間で切換えるプロセスが、約１ｋｇの生成物がＢ２において集められるまで続けられる。形成プロセスおよび移送プロセスを通して、Ｂ２における攪拌機、ホモジナイザーおよび液体レベルが制御される。均質化が完了すると、弁Ｖ９が開けられ、懸濁液がＢ３に排出された。その後、生成物は、Ｂ３を分離すること（弁Ｖ９および基部における開口部の閉鎖）によって乾燥固体として単離され、そして、弁Ｖ１９が、Ｂ３を減圧するために開けられる。圧力が抜かれると、Ｂ３の基部における開口部が回収樽に接続され、粉末生成物が貯蔵または使用のために容易に排出される。
【実施例２】
【００６１】
粉末輸送ステップと一緒に均質化・混合ステップを組合せることの実証
下記の実施例は、システムを通る輸送ステップとともに組合せられる、液化気体中で行われる均質化ステップの使用に関して、図２に概略される設備の適用および使用を実証するために使用される。その上、この実施例では、１，１，１，２−テトラフルオロエタンが１０ｂａｒ未満の圧力で作業流体として使用されることが認められ、このことは、例えば、微粒子を形成させるために要求されるステップでは、超臨界流体プロセスなどの高圧プロセスの使用が要求された場合には特に、運転およびコストでのかなりの便益を提供するそのようなプロセスを熟知した当業者には明白である。
【００６２】
（実施例２ａ）
４９．９８０８ｇのラクトースおよび０．０１９５４ｇのプロピオン酸フルチカゾンを容器Ｂ１Ａに仕込んだ。ラクトース中、見かけ上０．０４ｗｔ％のプロピオン酸フルチカゾンの濃度が得られた。容器Ｂ１Ａを、弁Ｖ５を介して容器Ｂ２に接続し、１ｋｇの１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、７ｂａｒおよび２０Ｃで、弁Ｖ２を介してシステムに導入し、容器Ｂ１Ａを通ってＢ２に流れることを可能にした。これにより、ラクトースおよびフルチカゾンが容器Ｂ２に懸濁液の形態で流れた。その後、弁Ｖ５を閉じ、攪拌機（Ｍ）およびホモジナイザー（Ｐ１）を２００ＲＰＭおよび１７００ＲＰＭでそれぞれ始動させた。この均質化および混合を２０分間続け、その時点で、弁Ｖ９を開き、得られた懸濁液を容器Ｂ３に排出した。その後、弁Ｖ５および弁Ｖ１９を開き、さらに０．５ｋｇの１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、Ｂ１ＡおよびＢ２を経由してＢ３に入れて、容器Ｂ２における残留粉末を洗い流した。その後、弁Ｖ９を閉じ、圧縮空気を、（８ｂａｒの静圧で）弁Ｖ８を介してＢ３に導入して、液体の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、弁Ｖ１９を介して容器Ｂ３の底部から追い出し、排出した。圧縮空気をシステムに２分間通した後、Ｖ８を閉め、Ｂ３が、弁Ｖ１９を通して圧力をゆっくり抜くようにされた。その後、粉末生成物が容器Ｂ３における排出口Ｇ２を介して袋に排出された。粉末のサンプルを採取し、これらをＨＰＬＣによって分析して、ラクトース中のプロピオン酸フルチカゾンの含有量均一性について調べた。
【００６３】
（実施例２ｂ）
４９．８１０７ｇのラクトースおよび０．２０２３ｇのプロピオン酸フルチカゾンを容器Ｂ１Ａに仕込んだ。ラクトース中、見かけ上０．４ｗｔ％のプロピオン酸フルチカゾンの濃度が得られた。容器Ｂ１Ａを、弁Ｖ５を介して容器Ｂ２に接続し、１ｋｇの１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、７ｂａｒおよび２０Ｃで、弁Ｖ２を介してシステムに導入し、容器Ｂ１Ａを通ってＢ２に流れることを可能にした。これにより、ラクトースおよびフルチカゾンが容器Ｂ２に懸濁液の形態で流れた。その後、弁Ｖ５を閉じ、攪拌機（Ｍ）およびホモジナイザー（Ｐ１）を２００ＲＰＭおよび１７００ＲＰＭでそれぞれ始動させた。この均質化および混合を２０分間続け、その時点で、弁Ｖ９を開き、得られた懸濁液を容器Ｂ３に排出した。その後、弁Ｖ５および弁Ｖ１９を開き、さらに０．５ｋｇの１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、Ｂ１ＡおよびＢ２を経由してＢ３に入れて、容器Ｂ２における残留粉末を洗い流した。その後、弁Ｖ９を閉じ、圧縮空気を、（８ｂａｒの静圧で）弁Ｖ８を介してＢ３に導入して、液体の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、弁Ｖ１９を介して容器Ｂ３の底部から追い出し、排出した。圧縮空気をシステムに２分間通した後、Ｖ８を閉め、Ｂ３が、弁Ｖ１９を通して圧力をゆっくり抜くようにされた。その後、粉末生成物が容器Ｂ３における排出口Ｇ２を介して袋に排出された。粉末のサンプルを採取し、これらをＨＰＬＣによって分析して、ラクトース中のプロピオン酸フルチカゾンの含有量均一性について調べた。
【００６４】
（実施例２ｃ）
４７．９９０７ｇのラクトースおよび１．９９７８ｇのプロピオン酸フルチカゾンを容器Ｂ１Ａに仕込んだ。ラクトース中、見かけ上４ｗｔ％のプロピオン酸フルチカゾンの濃度が得られた。容器Ｂ１Ａを、弁Ｖ５を介して容器Ｂ２に接続し、１ｋｇの１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、７ｂａｒおよび２０Ｃで、弁Ｖ２を介してシステムに導入し、容器Ｂ１Ａを通ってＢ２に流れることを可能にした。これにより、ラクトースおよびフルチカゾンが容器Ｂ２に懸濁液の形態で流れた。その後、弁Ｖ５を閉じ、攪拌機（Ｍ）およびホモジナイザー（Ｐ１）を２００ＲＰＭおよび１７００ＲＰＭでそれぞれ始動させた。この均質化および混合を２０分間続け、その時点で、弁Ｖ９を開き、得られた懸濁液を容器Ｂ３に排出した。その後、弁Ｖ５および弁Ｖ１９を開き、さらに０．５ｋｇの１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、Ｂ１ＡおよびＢ２を経由してＢ３に入れて、容器Ｂ２における残留粉末を洗い流した。その後、弁Ｖ９を閉じ、圧縮空気を、（８ｂａｒの静圧で）弁Ｖ８を介してＢ３に導入して、液体の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、弁Ｖ１９を介して容器Ｂ３の底部から追い出し、排出した。圧縮空気をシステムに２分間通した後、Ｖ８を閉め、Ｂ３が、弁Ｖ１９を通して圧力をゆっくり抜くようにされた。その後、粉末生成物が容器Ｂ３における排出口Ｇ２を介して袋に排出された。粉末のサンプルを採取し、これらをＨＰＬＣによって分析して、ラクトース中のプロピオン酸フルチカゾンの含有量均一性について調べた。
【００６５】
上記の実施例２ａ、実施例２ｂおよび実施例２ｃにおいて生成した物質の含有量均一性についての結果は表２に示される通りであった。
【表２】
0004754830.tif 000003
【００６６】
備考：明確化のために、「対照混合物」のデータは、具体的には、これらの実施例の規模と匹敵し得る規模で最適化されている高剪断による従来の乾燥粉末混合物から得られたデータを示す。
【００６７】
（実施例２ｄ）
９６．６グラムのラクトース一水和物および０．４グラムの化合物Ａを容器Ｂ１Ａに仕込んだ。これにより、ラクトース中、見かけ上０．４ｗｔ％の化合物Ａの濃度が得られた。容器Ｂ１Ａを、弁Ｖ５を介して容器Ｂ２に接続し、１．４ｋｇの１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、６ｂａｒおよび２０℃で、弁Ｖ２を介してシステムに導入し、容器Ｂ１Ａを通ってＢ２に流れることを可能にした。これにより、ラクトースおよび化合物Ａが容器Ｂ２に懸濁液の形態で流れた。その後、弁Ｖ５を閉じ、攪拌機（Ｍ）およびホモジナイザー（Ｐ１）を１６０ＲＰＭおよび３６００ＲＰＭでそれぞれ始動させた。この均質化および混合を３０分間続け、その時点で、弁Ｖ９を開き、得られた懸濁液を容器Ｂ３に排出した。その後、弁Ｖ９を閉じ、圧縮空気を、（８ｂａｒの静圧で）弁Ｖ８を介してＢ３に導入して、液体の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、弁Ｖ１９を介して容器Ｂ３の底部から追い出し、排出した。圧縮空気をシステムに約１分間通した後、Ｖ８を閉め、Ｂ３が分離され、弁Ｖ１９を通して圧力をゆっくり抜くようにされた。その後、粉末生成物が取り出され、回収された。粉末混合物の１０個のサンプルを採取し、ＨＰＬＣ分析によって調べて、含有量均一性を確認し、混合プロセスの特性を調べた。その結果が下記の表２ａに示される。
【表３】
0004754830.tif 000004
【実施例３】
【００６８】
半連続的な粉末輸送および粉末回収を伴う超臨界流体貧溶媒プロセスの半連続運転
実施例３では、図２に概略されるプロセス列の半連続的な使用および運転が例示される。容器Ｂ２が、弁Ｖ５および弁Ｖ１５を容器Ｂ３に接続するためにバイパスラインを使用して迂回されていることに留意すること。
【００６９】
容器Ｂ１Ａおよび容器Ｂ１Ｂは体積が０．５リットルである。容器Ｂ３は体積が５リットルである。この実施例における容器はすべて、ＳＩＴＥＣ  Ｅｎｇ．ＡＧによって特製された。容器Ｂ１Ａ、容器Ｂ１Ｂおよび容器Ｂ３は、その基部からの物質の自由な輸送を助けるために円錐状基部を有する。容器Ｂ１Ａ、容器Ｂ１Ｂおよび容器Ｂ３の内部には、０．５ミクロンの焼結されたステンレス合金の円筒状（ラジアル）フィルターエレメントがあり、これは容器の内側成分と流体排出ラインとの間におけるフィルターバリアを形成している。容器Ｂ１Ａおよび容器Ｂ１Ｂの温度は、熱媒流体が供給されるジャケット熱交換器を使用して制御される。容器Ｂ３の温度は、ジャケット冷却器を使用して５℃で維持された。弁Ｖ５および弁Ｖ１５を閉じるとともに、弁Ｖ２および弁Ｖ１２が開けられ、容器が超臨界二酸化炭素で満たされ、１５０ｂａｒの圧力に加圧された。この圧力は、背圧制御器のＶ１６およびＶ６を正しく設定することによって維持された。容器Ｂ３を、弁Ｖ１８を介して液体二酸化炭素で６０ｂａｒに加圧された。弁Ｖ１２を閉じ、容器Ｂ１Ａを通る超臨界二酸化炭素の流れが、弁Ｖ２および容器Ｂ１Ａを通って１２ｋｇ／ｈｒの速度および４５℃の温度で開始され、弁Ｖ６を介して排出された。９０：１０（ｗ／ｗ）の酢酸メチル：メタノール中のパラセタモールの４ｗｔ％溶液の流れが、弁Ｖ１を通って、容器Ｂ１Ａの蓋の内側に配置された１５０ミクロンのオリフィスノズルに５ｍｌｍｉｎ−１の速度でポンプ送液された。この溶液の流れが超臨界二酸化炭素貧溶媒と接触すると、細かく分割された粉末としてのパラセタモールの沈殿が始まる。Ｂ１Ａを通る溶液および超臨界流体のこの流れは４時間続けられた。この時点で、９０：１０（ｗ／ｗ）の酢酸メチル：メタノールの流れが、供給ラインから溶液を追い出すために弁Ｖ１を介して供給された。これは５ｍｌ／分の速度で１０分間行われた。その後、弁Ｖ１を閉じ、容器Ｂ１Ａへの液体溶媒の流れを停止させた。超臨界二酸化炭素の流れは、１２ｋｇ／ｈｒの速度でさらに３０分間にわたって続けられ、その後、Ｖ２を閉じることによって停止された。Ｂ１Ａの内部の圧力を、弁Ｖ６を調節することによって６０ｂａｒに下げた。弁Ｖ５および弁Ｖ３を開け、液体の二酸化炭素を、１２ｋｇ／ｈｒの速度でＢ１Ａにおけるフィルターを通して供給し、これにより、フィルターケークが洗い出され、懸濁状態の生成物が弁Ｖ５を介して容器Ｂ２に運ばれた。Ｂ３の内部の圧力はＶ１９の調節によって制御された。この時点で、弁Ｖ５を閉じ、Ｖ２を開け、Ｂ１Ａにおける圧力を以前のように１５０ｂａｒに戻した。同時に、弁Ｖ１２を開け、Ｂ１Ｂを通る超臨界二酸化炭素の流れを、上記で使用された同じ条件で開始した。Ｂ１Ａがオフラインにされたので、これが、粒子形成容器Ｂ１Ｂをオンラインにする切換えステップの開始であった。その後、容器Ｂ１Ｂへのパラセタモール溶液の流れが、Ｂ１Ａについて使用されたのと同じ条件を使用して開始された。溶液のこの流れは、ＳＣＦ貧溶媒プロセスによってパラセタモール粉末を形成させるために４時間続けられた。４時間の粒子形成の後、溶液の流れが停止された。この時点で、９０：１０（���／ｗ）の酢酸メチル：メタノールの流れが、供給ラインから溶液を追い出すために弁Ｖ１１を介して供給された。これは５ｍｌ／分の速度で１０分間続けられた。その後、弁Ｖ１１を閉じ、容器Ｂ１Ｂへの液体溶媒の流れを停止させた。超臨界二酸化炭素の流れは、１２ｋｇ／ｈｒの速度でさらに３０分間にわたって続けられ、その後、Ｖ１２を閉じることによって停止された。Ｂ１Ｂの内部の圧力を、弁Ｖ１６を調節することによって６０ｂａｒに下げた。弁Ｖ１５および弁Ｖ１３を開け、液体の二酸化炭素を、Ｂ１Ｂにおけるフィルターを通し逆向きに供給し、これにより、フィルターケークが洗い出され、懸濁状態の生成物が弁Ｖ１５を介して容器Ｂ３に運ばれた。Ｂ３の内部の圧力は弁Ｖ１９の好適な調節によって制御された。この時点で、弁Ｖ１５を閉じ、Ｖ１２を開け、Ｂ１Ｂにおける圧力を以前のように１５０ｂａｒに戻した。この時点で、Ｂ１Ａがオンラインに戻され、粒子形成および粒子取り出しをそれぞれの容器の間で切換えるプロセスが、合計で６サイクルにわたって続けられた（すなわち、それぞれの粒子形成容器において３サイクル）。その後、生成物を、Ｂ３を分離すること（弁Ｖ９および基部における開口部の閉鎖）によって乾燥固体として単離し、そして、弁Ｖ１９が、Ｂ３を減圧することを可能にするために開けられた。圧力が抜かれると、Ｂ３の基部における開口部を回収樽（示されず）に接続した。粉末生成物が貯蔵または使用のために容易に排出された。
【００７０】
各サイクルの後でのＢ３への生成物の移送を伴う６回の粒子形成サイクル、それに続く、６回の粒子形成サイクルの後でのＢ３からの生成物の排出からなるこの上記の総プロセスを、粒子形成ステップ、輸送ステップおよび排出ステップの完全運転を完全な半連続様式で実証するために、完全に連続した２４時間運転で５日間にわたって続けた。
【実施例４】
【００７１】
ＣＯ２を超臨界流体として粒子形成のために使用し、かつ液化ＣＯ２を輸送媒体として使用して粒状生成物を形成するさらなる実施例
この特定の実施例においては、容器Ｂ２が、弁Ｖ５および弁Ｖ１５を容器Ｂ３に接続するためにバイパスラインを使用して迂回されていることに留意すること。しかしながら、実施例２ａ〜実施例２ｄに関連して、粒子形成ステップを行い、物質を別の成分との混合のために容器Ｂ２に輸送することが、このことが要求されるならば、等しく可能であることが理解される。その上、下記の実施例では、１つだけの粒子形成・輸送ステップが行われている。しかしながら、多数回の形成サイクルおよび輸送サイクルを行うことが可能であることが、実施例３に示される詳細によって理解される。
【００７２】
弁Ｖ５および弁Ｖ１５を閉じるとともに、超臨界二酸化炭素を、Ｖ２を介して容器Ｂ１Ａに供給し、容器を５５℃で１５０ｂａｒの運転圧力にした。弁Ｖ２を通って容器Ｂ１Ａに入り、Ｂ１Ａにおけるフィルターインサートを通り、弁Ｖ６を通って出て行く、（１５０ｂａｒおよび５５Ｃにおいて）１５ｋｇ／ｈｒで維持された二酸化炭素の流れを用いて、塩酸ロピニロールの溶液（メタノール中３３ｍｇ／ｍｌ）を、５ｍｌ／分で、システムに、弁Ｖ１を介して、弁Ｖ１および弁Ｖ２から来るラインを容器Ｂ１Ａの内部と接続するＴ字型継手に供給した。溶液と、超臨界二酸化炭素の流れとが合流すると、塩酸ロピニロールの沈殿が生じ、沈殿物が容器Ｂ１Ａの内部のフィルターエレメントに保持された。ＣＯ２−メタノール混合物は弁Ｖ６を介して容器Ｂ１Ａから出て行く。十分な量の塩酸ロピニロール溶液が容器に供給された後（これにより、対応する量の沈殿物、この場合、１２００ｍｌの溶液および約４０グラムの沈殿物が与えられた）、溶液の流れが停止された。１５０ｂａｒ、５５℃および１５ｋｇ／ｈｒでのＣＯ２の流れは、残留メタノールをシステムから追い出すためにさらに３０分間維持された。その後、弁Ｖ２および弁Ｖ１を閉じ、容器Ｂ１Ａの内部の圧力を、弁Ｖ６を使用して６０ｂａｒに下げた。その後、弁Ｖ６を閉じた。その後、弁Ｖ５を、（容器Ｂ１Ａと容器Ｂ３との接続を可能にするために）開け、そして弁Ｖ３および弁Ｖ１９を開けた。６０ｂａｒおよび２０℃および１５ｋｇ／ｈｒでの液体二酸化炭素の流れが、弁Ｖ３を介して容器Ｂ１Ａに供給され、弁Ｖ５を介して容器Ｂ１Ａから（沈殿物をフィルターから逆向きに洗い流すために沈殿ステップ時の流れの反対方向で）Ｂ１Ａの内部のフィルターを通って、容器Ｂ３に入り、Ｂ３の内部に配置されたフィルターを超え、弁Ｖ１９を介してＢ３から排出された。これは、沈殿物を容器Ｂ１Ａから取り出し、沈殿物を輸送し、容器Ｂ３において沈殿物を集めるために行われる。
【００７３】
このような洗い流しを３０分間行った後、容器Ｂ３を、弁Ｖ５を閉じることによってＢ１Ａから分離し、液体二酸化炭素を、弁Ｖ１９を介して容器Ｂ３から排出し、そして、容器Ｖ３は、周囲圧力に圧力が抜かれるようにされた。その後、弁Ｇ２が、粉末生成物をＢ３から排出し、貯蔵容器に集めることができるように開けられた。
【実施例５】
【００７４】
ＣＯ２を超臨界流体として粒子形成のために使用し、かつ、より低い蒸気圧の液化気体を輸送媒体として使用して生成物を形成させることの実証
蒸気圧がより低い液化気体が輸送媒体として用いられるならば、本発明のさらなる利点がもたらされ得ることは先に述べた通りである。明らかなことではあるが、このことは、周囲圧力の回収装置または貯蔵樽への最後の排出の前に使用されるバルク回収装置（図２におけるＢ３）だけでなく、混合段階および均質化段階の両方の要求される圧力定格を低下させる。
【００７５】
この特定の実施例においては、容器Ｂ２が、弁Ｖ５および弁Ｖ１５を容器Ｂ３に接続するためにバイパスラインを使用して迂回されていることに留意すること。しかしながら、実施例２ａ〜実施例２ｄに関連して、粒子形成ステップを行い、物質を別の成分との混合のために容器Ｂ２に輸送することが、このことが要求されるならば、等しく可能であることが理解される。その上、下記の実施例では、１つだけの粒子形成・輸送ステップが行われている。しかしながら、多数回の形成サイクルおよび輸送サイクルを行うことが可能であることが、実施例３に示される詳細によって理解される。
【００７６】
弁Ｖ５および弁Ｖ１５を閉じるとともに、超臨界二酸化炭素を、Ｖ２を介して容器Ｂ１Ａに供給し、容器を５５℃で１５０ｂａｒの運転圧力にした。弁Ｖ２を通って容器Ｂ１Ａに入り、Ｂ１Ａにおけるフィルターインサートを通り、弁Ｖ６を通って出て行く、（１５０ｂａｒおよび５５Ｃにおいて）１５ｋｇ／ｈｒで維持された二酸化炭素の流れを用いて、塩酸ロピニロールの溶液（メタノールにおいて３３ｍｇ／ｍｌ）を、５ｍｌ／分で、システムに、弁Ｖ１を介して、弁Ｖ１および弁Ｖ２から来るラインを容器Ｂ１Ａの内部と接続するＴ字型継手に供給した。溶液と、超臨界二酸化炭素の流れとが合流すると、塩酸ロピニロールの沈殿が生じ、沈殿物が容器Ｂ１Ａの内部のフィルターエレメントに保持された。ＣＯ２−メタノール混合物は弁Ｖ６を介して容器Ｂ１Ａから出て行く。十分な量の塩酸ロピニロール溶液が容器に供給された後（これにより、対応する量の沈殿物、この場合、１２００ｍｌの溶液および約４０グラムの沈殿物が与えられた）、溶液の流れが停止された。１５０ｂａｒ、５５℃および１５ｋｇ／ｈｒでのＣＯ２の流れは、残留メタノールをシステムから追い出すためにさらに３０分間維持された。その後、弁Ｖ２および弁Ｖ１を閉じ、残留するＣＯ２を、弁Ｖ６を介して排出した。その後、弁Ｖ５を、（容器Ｂ１Ａと容器Ｂ３との接続を可能にするために）開け、そして弁Ｖ３および弁Ｖ１９を開けた。１０ｂａｒ、２０℃および１０ｋｇ／ｈｒでの１，１，１，２−テトラフルオロエタンの流れが、弁Ｖ３を介して容器Ｂ１Ａに供給され、弁Ｖ５を介して容器Ｂ１Ａから（沈殿物をフィルターから逆向きに洗い流すために反対方向の流れで）Ｂ１Ａの内部のフィルターを通って、容器Ｂ３に入り、Ｂ３の内部に配置されたフィルターを超え、弁Ｖ１９を介してＢ３から排出された。これは、沈殿物を容器Ｂ１Ａから取り出し、沈殿物を容器Ｂ３において集めるために行われる。
【００７７】
このような洗い流しを３０分間行った後、容器Ｂ３を、弁Ｖ５を閉じることによってＢ１Ａから分離し、液体の１，１，１，２−テトラフルオロエタンを、弁Ｖ１９を介して容器Ｂ３から排出し、そして、容器Ｖ３は、周囲圧力に圧力が抜かれるようにされた。その後、弁Ｇ２が、粉末生成物をＢ３から排出し、貯蔵容器に集めることができるように開けられた。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】本発明の１つの実施形態による装置の単純化された概略図である。
【図２】本発明の好ましい実施形態を示す図である。
【図１】
0004754830.tif 000005
【図２】
0004754830.tif 000006