(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
Ｐ−Ｌ−Ｇ         Ｉ
［式中、Ｇは
【化１】
0004833471.tif 000078
であり、
Ｋは−ＯＲ(７)、−ＮＲ（７）Ｒ(８)、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり；
Ｒ(７)、Ｒ(８)は互いに独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ(１)は水素または−ＯＨであり；
Ｌは(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり、１個以上のＣＨ2基は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ(11)−、−ＣＯ−または−Ｏ−により置換可能であり；
Ｒ(11)は水素であり；
Ｐは
【化２】
0004833471.tif 000079
であり、ここで
ＡはＮであり；
ＢはＣＨであり；
ＤはＣＨであり；
ＥはＣＨであり；
Ｒ(16)〜Ｒ(24)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＯＲ(25)またはＣＯＯＲ(25)であり、Ｒ(16)〜Ｒ(24)基の１つは常にＬとの結合を意味し；
Ｒ(25)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
１種以上の請求項１記載の化合物を含有する薬剤。
【請求項３】
活性成分を薬学的に適した担体と混合し、この混合物を投与に適した形態に変えることからなる１種以上の請求項１記載の化合物を含有する薬剤の製造法。
【請求項４】
医薬の製造における１種以上の請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５】
次のスキーム
【化３】
0004833471.tif 000080
に従って式IIｄ（式中、ＫおよびＲ(１)は式Ｉで定義された意味を有し、Ｒ(３)およびＲ(５)は−ＯＨであり、Ｒ(４)およびＲ(６)は水素である）の化合物を式IIIｄ（式中、Ｐは式Ｉで定義された意味を有し、そしてＸはＢｒまたはＩである）の化合物Ｐ−Ｘと反応させることからなる請求項１記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は置換された４−ベンジルアミノキノリンおよびそれらのヘテロ類似体、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
胆石の生成は幾つかの要因の他に、本質的に胆汁の組成、特にコレステロール、リン脂質および胆汁酸塩の濃度および割合により決定される。コレステロール胆石の生成の前提条件はコレステロール過飽和の胆汁が存在することである(Carey, M. C.およびSmall, D.M.の「胆汁中におけるコレステロールの溶解の物理化学：ヒトにおける胆石の生成および溶解との関係」、J. Clin. Invest. 61, 998〜1026(1978年)を参照)。
【０００２】
これまで、胆石は主に外科手術で取り除かれているため、胆石の医学的溶解および胆石生成の予防に関する治療上の要求が大きい。
本発明は胆汁のコレステロール過飽和を妨げることにより、または過飽和胆汁からのコレステロール結晶の生成を遅らせることにより胆石の生成を予防することができる化合物を提供することを目的とする。
【０００３】
本発明は式Ｉ
Ｐ−Ｌ−Ｇ        Ｉ
［式中、Ｇは
【化１０】
0004833471.tif 000002
であり、
Ｋは−ＯＲ(７)、−ＮＲ(７)Ｒ(８)、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨＲ(９)ＣＯ2Ｈ、−Ｏｃａｔであり、ここでｃａｔはカチオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン、または第４アンモニウムイオンであり；
Ｒ(７)、Ｒ(８)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシにより３回まで置換可能であり；
【０００４】
Ｒ(９)は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ＯＨ、Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2−であり；
Ｒ(１)〜Ｒ(６)は互いに独立して水素、−ＯＲ(10)、−ＳＲ(10)、−ＮＲ(10)Ｒ(13)、−ＯＣＯＲ(10)、−ＳＣＯＲ(10)、−ＮＨＣＯＲ(10)、−ＯＰＯ(ＯＲ(10))2、−ＯＳＯ2ＯＲ(10)、−Ｒ(10)であり、Ｒ(１)およびＲ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)、Ｒ(５)およびＲ(６)はそれぞれ一緒になってカルボニル基の酸素を形成し、Ｒ(１)〜Ｒ(６)基の１つは常にＬとの結合を意味し；
Ｒ(10)、Ｒ(13)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシにより３回まで置換可能であり；
Ｌは(Ｃ1〜Ｃ15)−アルキルであり、１個以上のＣＨ2基は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ(11)−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ2−または−Ｓ−により置換可能であり；
Ｒ(11)は水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｒ(12)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ(12)は水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、フェニルおよびベンジルであり、フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシにより３回まで置換可能であり；
【０００５】
Ｐは
【化１１】
0004833471.tif 000003
であり、ここで
ＡはＮまたはＣＨであり；
ＢはＮまたはＣＨであり；
ＤはＮまたはＣＨであり；
ＥはＮまたはＣＨであり；
Ｒ(16)〜Ｒ(24)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、アルキル基はフッ素により１回以上置換可能であり、またはＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ(25)Ｒ(26)、ＯＲ(25)、ＯＣＯＲ(25)、ＣＯＲ(25)、ＣＯＯＲ(25)、ＣＯＮＲ(25)Ｒ(26)、ＳＯ2Ｒ(25)、ＳＯ2ＯＲ(25)、ＳＯ2ＮＲ(25)Ｒ(26)であり、Ｒ(16)〜Ｒ(24)基の１つは常にＬとの結合を意味し；
Ｒ(25)、Ｒ(26)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、アルキル基はフッ素により１回以上置換可能であり、またはフェニルおよびベンジルである］の化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および生理学的に機能性の誘導体からなる。
【０００６】
好ましくは、１種以上の基が次の意味を有する、すなわちＧは
【化１２】
0004833471.tif 000004
であり、
Ｋは−ＯＲ(７)、−ＮＲ(７)Ｒ(８)、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨＲ(９)ＣＯ2Ｈ、−Ｏｃａｔであり、ここでｃａｔはカチオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン、または第４アンモニウムイオンであり；
Ｒ(７)、Ｒ(８)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシにより３回まで置換可能であり；
Ｒ(９)は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−ＯＨ、Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2−であり；
【０００７】
Ｒ(１)、Ｒ(３)、Ｒ(５)は互いに独立して水素、−ＯＲ(10)、ＮＲ(10)Ｒ(13)、−ＯＣＯＲ(10)、−ＮＨＣＯＲ(10)であり；
Ｒ(10)、Ｒ(13)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシにより３回まで置換可能であり；
Ｌは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルであり、１個以上のＣＨ2基は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ(11)−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＳＯ2−により置換可能であり；
Ｒ(11)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ(12)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ(12)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジルであり、フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシにより３回まで置換可能であり；
【０００８】
Ｐは
【化１３】
0004833471.tif 000005
であり、ここで
ＡはＮまたはＣＨであり；
ＢはＮまたはＣＨであり；
Ｒ(16)〜Ｒ(24)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、アルキル基はフッ素により１回以上置換可能であり、またはＮＲ(25)Ｒ(26)、ＯＲ(25)、ＯＣＯＲ(25)、ＣＯＲ(25)、ＣＯＯＲ(25)、ＣＯＮＲ(25)Ｒ(26)であり、Ｒ(16)〜Ｒ(24)基の１つは常にＬとの結合を意味し；
Ｒ(25)、Ｒ(26)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、アルキル基はフッ素により１回以上置換可能であり、またはフェニル、ベンジルである式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩および生理学的に機能性の誘導体である。
【０００９】
特に好ましくは、１種以上の基が次の意味を有する、すなわちＧは
【化１４】
0004833471.tif 000006
であり、
Ｋは−ＯＲ(７)、−ＮＲ(７)Ｒ(８)、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−Ｏｃａｔであり、ここでｃａｔはカチオン、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン、または第４アンモニウムイオンであり；
Ｒ(７)、Ｒ(８)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはベンジルであり、フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシにより３回まで置換可能であり；
【００１０】
Ｒ(１)は水素、−ＯＨであり；
Ｌは(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり、１個以上のＣＨ2基は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ(11)−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＳＯ2−により置換可能であり；
Ｒ(11)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ(12)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ(12)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルおよびベンジルであり、フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシにより３回まで置換可能であり；
【００１１】
Ｐは
【化１５】
0004833471.tif 000007
であり、ここで
Ｒ(16)〜Ｒ(24)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、アルキル基はフッ素により１回以上置換可能であり、またはＮＲ(25)Ｒ(26)、ＯＲ(25)、ＯＣＯＲ(25)、ＣＯＲ(25)、ＣＯＯＲ(25)、ＣＯＮＲ(25)Ｒ(26)であり、Ｒ(16)〜Ｒ(24)基の１つは常にＬとの結合を意味し；
Ｒ(25)、Ｒ(26)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、アルキル基はフッ素により１回以上置換可能であり、またはフェニル、ベンジルである式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００１２】
とりわけ好ましくは、１種以上の基が次の意味を有する、すなわちＧは
【化１６】
0004833471.tif 000008
であり、
Ｒ(１)は水素、−ＯＨであり；
Ｌは(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり、１個以上のＣＨ2基は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ(11)−、−ＣＯ−、−Ｏ−または−ＳＯ2−により置換可能であり；
【００１３】
Ｐは
【化１７】
0004833471.tif 000009
であり、ここで
Ｒ(16)〜Ｒ(24)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、アルキル基はフッ素により１回以上置換可能であり、またはＮＲ(25)Ｒ(26)、ＯＲ(25)、ＯＣＯＲ(25)、ＣＯＲ(25)、ＣＯＯＲ(25)、ＣＯＮＲ(25)Ｒ(26)であり、Ｒ(16)〜Ｒ(24)基の１つは常にＬとの結合を意味し；
Ｒ(25)、Ｒ(26)は互いに独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、アルキル基はフッ素により１回以上置換可能であり、またはフェニル、ベンジルである式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００１４】
式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を有する場合、これらはＳまたはＲ配置である。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはその混合物として存在する。
「アルキル基はフッ素により１回以上置換可能である」なる表現は過フッ素化アルキル基もまた包含する。
定義されたアルキル基は直鎖状または分枝状である。
薬学的に許容しうる塩は元の、または塩基化合物と比べて水に対する溶解度が大きいため、特に医療分野で使用するのに適している。これらの塩は薬学的に許容しうるアニオンまたはカチオンを持たなければならない。新規化合物の適当な薬学的に許容しうる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、並びに例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療分野では塩化物塩を使用するのが特に好ましい。適当な薬学的に許容しうる塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００１５】
薬学的に許容されないアニオンとの塩もまた、薬学的に許容しうる塩を製造または精製するための有用な中間体として、そして／または非治療的に、例えば試験管内で使用するためのものとして本発明の範囲に包含される。
本明細書で使用される「生理学的に機能性の誘導体」なる用語は例えばヒトのような哺乳動物に投与すると（直接的または間接的に）式Ｉの化合物またはその活性代謝物を生成することができる式Ｉの新規化合物の生理学的に許容される誘導体、例えばエステルを意味する。
生理学的に機能性の誘導体には新規化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは生体内で新規化合物に代謝される。これらのプロドラッグはそれら自ら活性を示すか、または示さない。
新規化合物は様々な多形形態で、例えば非晶質および結晶質の多形形態として存在することもできる。すべての多形形態の新規化合物は本発明の一部を形成し、本発明の別の面である。
【００１６】
以下、「式(Ｉ)の化合物（複数可）」とはすべて、上記の式(Ｉ)の化合物（複数可）、それらの塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体を意味する。
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式（Ｉ）の化合物の量は幾つかの要因、例えば選択した特定の化合物、使用目的、投与方法および患者の臨床状態に依存する。
１日の投与量は一般に１日あたり１kgの体重につき０.１mg〜１００mg(典型的には０.１mg〜５０mg)の範囲、 例えば０.１〜１０mg／kg／日である。錠剤またはカプセル剤は例えば0.01典型的には0.02を含有する。薬学的に許容しうる塩の場合、上記の重量データは式Ｉの化合物の塩の重量を示す。上記の症状を予防または治療するために、式(Ｉ)の化合物は化合物そのものとして使用することができるが、 好ましくは相溶性の担体を用いた医薬組成物の形態である。 もちろん、 担体は組成物の他の成分と相溶性であり、 患者の健康にとって有害ではないという意味で適合していなければならない。 担体は固体または液体または両方であってよく、 好ましくは０.０５〜９５重量％の活性成分を含有する単一投与形態、 例えば錠剤として化合物と共に製剤化される。 他の薬学的に活性な物質、 例えば他の式(Ｉ)の化合物もまた存在することができる。 新規な医薬組成物は本質的に各成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる既知の製薬方法の１つにより製造することができる。
【００１７】
新規な医薬組成物は口腔および経口(例えば舌下)投与に適したものであるが、 最も好適な投与方法はそれぞれの症例において治療する症状の性質および深刻さ、 並びに使用する式(Ｉ)の特定の化合物の性質に依存する。 本発明はまた、 コーチング製剤および徐放性コーチング製剤を包含する。 酸および胃液に対して耐性のある製剤が好ましい。胃液に対して耐性のある適当なコーチングはセルロースアセテートフタレート、 ポリビニルアセテートフタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸メチルメタクリレートのアニオン性ポリマーからなる。
【００１８】
経口投与に適した薬用化合物はそれぞれ所定量の式(Ｉ)の化合物を含有する個別単位、 例えばカプセル剤、 カシェ剤、 パステル剤または錠剤；粉末または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；あるいは水中油形または油中水形乳剤の形態である。 すでに述べたように、 これらの組成物は活性成分および担体(１種以上の追加成分を含んでもよい)を接触させる工程を含む適当な製薬方法により製造することができる。 一般に、 本組成物は活性成分を液体および／または微細分散固体担体と均一かつ均質に混合し、 その生成物を所望により造形することにより製造される。 したがって、 例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適当ならば１種以上の追加成分と共に圧縮または造形することにより製造することができる。 圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のようなさらさらした形態の化合物を適当ならば結合剤、 潤滑剤、 不活性希釈剤および／または１種以上の界面活性剤／分散剤と適当な機械で混合して錠剤化することにより製造することができる。 造形錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末形態の化合物を適当な機械で造形することにより製造することができる。
【００１９】
経口(舌下)投与に適した医薬組成物は式(Ｉ)の化合物を芳香剤、 通常はスクロースおよびアラビアまたはトラガカントゴムと共に含有する吸引可能な錠剤、 並びに本化合物をゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中で含有するパステル剤である。
【００２０】
さらに、 本発明は式Ｉの化合物を製造するための２つの方法に関する。
方法Ａ）本法ではＸが例えばＢｒまたはＩである式IIIｄの化合物をＰｄ(Ｏ)が触媒するカップリング反応でIIｄと反応させる。 それにより遊離したＨＸを補助塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）により捕捉する。
【化１８】
0004833471.tif 000010
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＫおよびＰは上記の意味を有する。 式IIｄのアセチレン−胆汁酸誘導体は適当な胆汁酸ケトンから製造される。 このために、既知の方法（米国特許第５,６４１,７６７号）と同様にしてリチウムアセチリドがケト−胆汁酸に加えられる。
【００２１】
方法Ｂ）式IIIｅ（Ｒ＝ＯＨ）のカルボン酸を既知の方法により適当なカップリング試薬、 例えばＴＯＴＵ(Chemiker Zeitung, 98, 817(1974年)), DCC／HOBt(J. Am. Chem. Soc., 77, 1067(1955年))またはCMC／HOBt(J. Org. Chem., 21, 439(1956年))(略語については下記の表を参照)の存在下で式IIｅの化合物と反応させてアミド結合を形成する。 活性カルボン酸誘導体IIIｅを当業者に知られている方法により補助塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で式IIｅの化合物と反応させることにより図示したカルボキサミドＩを製造することもできる。 これに関して挙げられる活性カルボン酸誘導体は例えば相当する塩化物(Ｒ＝Ｃｌ)、イミダゾリド（Ｒ＝１−イミダゾリル；Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1, 351(1962年))、 あるいはＣｌ−ＣＯＯＥｔまたは塩化トシルとの混合酸無水物である。
【００２２】
【化１９】
0004833471.tif 000011
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＫおよびＰは上記の意味を有する。 さらに、式IIｅの３−エタノールアミン−胆汁酸構成単位は既知の方法（Tetrahedron Lett., 34, 817(1993年))により製造される。
【００２３】
式Ｉの化合物、 それらの薬学的に許容しうる塩および生理学的に機能性の誘導体は胆汁の組成に対して有益な効果を示すことを特徴とし、胆汁のコレステロール過飽和を妨げることにより、 または過飽和胆汁からのコレステロール結晶の生成を遅らせることにより胆石の生成を予防する。 本化合物は単独で、 または脂質低下活性成分と組合せて使用することができる(Rote Liste, 第５８章を参照)。本化合物は特に胆石の予防および治療に好適である。
【００２４】
式(Ｉ)の新規化合物は肝胆管系に入るため、 これらの組織で作用する。 したがって、 胆のうからの水の吸収は胆のう上皮のサブタイプ３の頂側ＮＨＥ対向輸送を阻害することにより抑制され、 その結果として胆汁が薄められる。
新規化合物の生物学的試験はサブタイプ３のナトリウム／プロトン交換輸送体の阻害を測定することにより行なった。
【００２５】
１．試験法
ＮＨＥが重炭酸塩を含まない条件下でも機能することができる場合に開始する酸性化後に細胞内pHの回復(pHi)を測定することにより（ＬＡＰ１細胞系で発現した）ヒトＮＨＥ−３タンパク質の残留活性を定量した。 このために、 pHiはpH−感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ(Calbiochem, 先駆物質のBCECF-AMが使用される)を使用して測定した。 最初に、 細胞にＢＣＥＣＦを負荷した。ＢＣＥＣＦ蛍光を“比蛍光分光計”(Photon Technology International, 米国)において４４０〜５０５nmの励起波長および５３５nmの発光波長で測定し、 検量線図を使用してpHiに変換した。ＢＣＥＣＦ負荷の間も、細胞をＮＨ4Ｃｌ 緩衝液(pH７.４)(ＮＨ4Ｃl 緩衝液：１１５mmのＮａＣｌ、２０mmのＮＨ4Ｃｌ、５mmのＫＣｌ、１mmのＣａＣｌ2、１mmのＭｇＳＯ4、２０mmのヘペス、５mmのグルコース、１mg／mlのＢＳＡ；１Ｍ ＮａＯＨでpH７.４に調整した）中でインキュベートした。ＮＨ4Ｃｌ 緩衝液中でインキュベートした細胞の部分標本２５μlにＮＨ4Ｃｌを含まない９７５μlの緩衝液（下記参照）を加えて細胞内の酸性化を引き起こした。次に、pH回復率を３分間記録した。 試験物質の阻害効果を計算するために、 細胞を最初にpHの回復が完全に起こる、または全く起こらない緩衝液中で試験した。完全なpH回復（１００％）のために、細胞をＮａ+含有緩衝液（１３３.８mmのＮａＣｌ、４.７mmのＫＣｌ、１.２５mmのＣａＣｌ2、１.２５mmのＭｇＣｌ2、０.９７mmのＮａ2ＨＰＯ4、０.２３mmのＮａＨ2ＰＯ4、５mmのヘペス、５mmのグルコース；１Ｍ ＮａＯＨでpH７.０に調整した）中でインキュベートした。０％値を定量するために、 細胞をＮａ+を含まない緩衝液（１３３.８mmの塩化コリン、４.７mmのＫＣｌ、１.２５mmのＣａＣｌ2、１.２５mmのＭｇＣｌ2、０.９７mmのＫ2ＨＰＯ4、０.２３mmのＫＨ2ＰＯ4、５mmのヘペス、５mmのグルコース；１Ｍ ＮａＯＨでpH７.０に調整した）中でインキュベートした。試験する物質はＮａ+含有緩衝液中で調整した。 物質の試験濃度での細胞内pHの回復率を最大回復の百分率として表した。
【００２６】
結果：
実施例１：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝２６％
実施例２：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝３３％
実施例３：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝２２％
実施例６：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝３９％
実施例１１：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝６１％
実施例１３：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝４０％
実施例１４：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝５２％
実施例１５：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝６５％
実施例１６：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝２７％
実施例１７：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝３６％
実施例１８：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝３６％
実施例２０：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝５６％
実施例２３：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝１６％
実施例２４：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝２９％
実施例２５：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝１８％
実施例２６：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝５２％
実施例２７：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝５４％
実施例２８：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝６９％
実施例２９：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝６１％
実施例３０：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝４８％
実施例３１：３０μＭでのｈＮＨＥ３の残留活性＝６９％
【００２７】
略語表：
Ｍｅ：メチル
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ：電子衝撃
ＣＩ：化学イオン化
ＲＴ：室温
ＥＡ：酢酸エチル
mp：融点
ＨＥＰ：ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＥＳ：エレクトロスプレー
ＦＡＢ：高速原子衝撃
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
eq.：当量
ＴＯＴＵ：Ｏ−［(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ］−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＭＣ：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
【００２８】
次の実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明は実施例に記載の生成物および態様に限定されない。
実施例１
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−イル）−エチン−２−イル］−ベンジル｝アミノキノリン
【化２０】
0004833471.tif 000012
【００２９】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化２１】
0004833471.tif 000013
【００３０】
合成経路：
ａ）３,７,１２−トリアセチルコール酸メチル
９０ｇのコール酸メチルおよび３.０ｇのジメチルアミノピリジンを５００mlのピリジンに溶解し、５００mlの無水酢酸を加えた後、室温で一晩攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。乾燥（ＭｇＳＯ4）し、有機相を蒸発させて９２ｇの３,７,１２−トリアセチルコール酸メチルを得た。ＭＳ(ＦＡＢ)：Ｍ+＋Ｌｉ＝５５５。
【００３１】
ｂ）７,１２−ジアセチルコール酸メチル
５℃で１５０mlの無水酢酸を１.５Ｌのメタノールにゆっくりと滴加した。１５分後、９２ｇの３,７,１２−トリアセチルコール酸メチルを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。それを氷水に注ぎ、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機相を１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。８５ｇの粗生成物を得た。ＭＳ(ＦＡＢ)：Ｍ+＋Ｌｉ＝５１３。
【００３２】
ｃ）３−ケト−７,１２−ジアセチルコール酸メチル
８５ｇ（１６８ミリモル）の７,１２−ジアセチルコール酸メチル、１８３.７ｇのピリジニウムクロロクロメートおよび１７５ｇのモレキュラーシーブを２.５Ｌのジクロロメタン中、室温で２時間攪拌した。混合物を７Ｌのジエチルエーテルに注ぎ、固体をろ去した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。フロリジルカラム上のクロマトグラフィーにより処理して５９.６ｇの生成物を得た。ＭＳ(ＦＡＢ)：Ｍ+＋Ｌｉ＝５１１。
【００３３】
ｄ）３β−アセチレン−７,１２−ジアセチルコール酸メチル
アセチレンをアルゴン下、−５５℃で７５０mlの無水テトラヒドロフランに２５分間通した。ヘキサン中の１５％ ｎ−ブチルリチウム（１４５ml）をこの溶液に滴加し、１０分間攪拌した。次に、４５ｇ（８９ミリモル）の３−ケト−７,１２−ジアセチルコール酸メチルを加え、混合物を−４０℃で１.５時間攪拌した。後処理のために、５００mlの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出（３回）した後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）により処理した。３５.３ｇの生成物を得た。ＭＳ(ＦＡＢ)：Ｍ+＋Ｌｉ＝５３７。
【００３４】
ｅ）３β−アセチレンコール酸
ｄ）からの３５.２ｇ（６６ミリモル）の生成物を１Ｌのメタノールに溶解し、３００mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた後、２５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、２Ｎ塩酸でpH２まで酸性にした。沈殿物をろ過し、水で洗浄して中性にした。残留物を乾燥して１４.６ｇの生成物を得た。ＭＳ(ＦＡＢ)：Ｍ+＋Ｌｉ＝４３９。
【００３５】
中間体２：２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−（４−ブロモベンジル）アミノキノリン
【化２２】
0004833471.tif 000014
【００３６】
合成経路
ａ）２−（１−メチル−３−オキソブタ−１−エニルアミノ）ベンゾニトリルを２−アミノベンゾニトリルから標準法（欧州特許出願、Ｃ０７Ｄ ２１５／４２；J. Med. Chem., 31, 1278 (1988年))により製造した；黄色の固体、融点：１００℃。ＭＳ(ＣＩ)：Ｍ+＋Ｈ＝２０１。
ｂ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンは２−（１−メチル−３−オキソブタ−１−エニルアミノ）ベンゾニトリルから出発して既知方法によるＣｕＣｌおよびＫ2ＣＯ3を用いた（欧州特許出願、Ｃ０７Ｄ ２１５／４２）またはＮａＯＭｅが促進する（欧州特許出願、Ｃ０７Ｄ ２１５／４２）環化により製造することができる；黄色の固体。ＭＳ(ＣＩ)：Ｍ+＋Ｈ＝２０１。
【００３７】
ｃ）１−（４−（４−ブロモベンジルアミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン
７５mlのＣＨ2Ｃｌ2および５５mlの５０％ＮａＯＨからなる２相系中で１.８ｇの１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンを０.１５当量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムと混合し、室温で３０分間激しく攪拌した。次に、１.１当量の４−ブロモベンジルブロミドを加え、混合物を室温で４〜５時間激しく攪拌した。後処理のために、２つの相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、合一した有機相をＨ2Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（３００ｇ；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝９８：２）上で精製して表題化合物を無色のガラス状固体として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝３６９。
【００３８】
Ｐｄ(０)−触媒カップリング反応の一般法
ブロモアリール化合物（１.０当量）および胆汁酸−アセチレン構成単位（１.５当量）をＤＭＦ／トリエチルアミン（２：１）に入れ、溶液をガス抜きした。アルゴンでフラッシした後、０.１当量のＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2および０.１当量のＣｕＩを加え、反応溶液を８０℃に加熱した。反応の進行に応じて、さらに触媒を加えたり、またはさらに温度をできれば１００℃まで上げたりする価値がある。後処理のために、溶媒を除去し、このようにして得られた粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ混合物によりシリカゲル上で精製した。
【００３９】
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ[ａ]フェナントレン−３−イル）−エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
一般法により反応を１００℃で２１時間行なって黄色−オレンジ色の固体を得た。融点：１７８℃（分解）。ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝７７２。
【００４０】
実施例２
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エタ−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
【化２３】
0004833471.tif 000015
【００４１】
上記の実施例１で得られた生成物を１：１のエタノール／メタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加えた後、変換が完了するまでＨ2雰囲気下で振騰した。ろ過によりＰｄ触媒を、また蒸留により溶媒を除去して水素化生成物を黄色がかった結晶性固体として得た。
融点：１７２℃（分解）；ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝７２６。
【００４２】
実施例３
２−メチル−４−アミノベンジルキノリン−３−カルボン酸Ｎ−｛２−Ｏ−［７α,１２α−ジヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（メチルペンタノエート−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３β−イル］｝エチルアミド
【化２４】
0004833471.tif 000016
【００４３】
中間体の製造：
中間体１：３β−Ｏ−（１−アミノエタ−２−イル）コール酸メチル
【化２５】
0004833471.tif 000017
表題化合物はコール酸から出発して文献既知の方法（Tetrahedron Lett., 33, 195 (1992年)；Tetrahedron Lett., 34, 817 (1993年))により６工程で製造することができる。
【００４４】
中間体２：４−ベンジルアミノ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸
【化２６】
0004833471.tif 000018
【００４５】
合成経路：
ａ）メチル４−アミノ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートを当業者に知られている方法（Tetrahedron, 51, 12277 (1995年))により製造した。ＭＳ(ＣＩ)：Ｍ+＋Ｈ＝２１７。
ｂ）メチル４−ベンジルアミノ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートをメチル４−アミノ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートおよび臭化ベンジルから出発して１−（４−（４−ブロモベンジルアミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載したのと同様の方法により合成した。ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝３０７。
ｃ）メチルエステルをエタノール性溶液中のＫＯＨ（５当量）で加水分解することにより４−ベンジルアミノ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸を製造した。変換が完了した後、溶媒を除去し、粗生成物を２Ｎ ＮａＯＨに取った。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、相を分離し、水相を２Ｎ ＨＣｌで中和すると表題化合物が沈殿した。ろ過し、乾燥して無色の固体を得た。融点：１９０℃；ＭＳ(ＣＩ)：Ｍ+＋Ｈ＝２９３，Ｍ+−ＣＯ2＝２４９。
【００４６】
トリフルオロ酢酸塩としての２−メチル−４−アミノベンジルキノリン−３−カルボン酸Ｎ−｛２−Ｏ−［７α,１２α−ジヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（メチルペンタノエート−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３β−イル］｝エチルアミド
中間体１（１.０当量）および中間体２（１.０当量）をＤＭＦ中に入れ、１.０当量のＨＯＢｔを加えた後、０℃でＤＭＦ中における１.１当量のＣＭＣ溶液を加えた。必要ならば追加のＣＭＣを加え、そして／または温度をできれば６０℃まで上昇させた。後処理のために、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ3で２回洗浄した。ＮａＨＣＯ3相を酢酸エチルで１回以上抽出し、合一した抽出物をＨ2Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を淡黄色がかった固体として得た。融点：１０２℃；ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝７４１。
【００４７】
実施例４
２−メチル−４−アミノベンジルキノリン−３−カルボン酸Ｎ−｛２−Ｏ−［７α,１２α−ジヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３β−イル］｝エチルアミド
【化２７】
0004833471.tif 000019
実施例３からの生成物をメタノール／Ｈ2Ｏ混合物中で５.０当量のＫＯＨと混合し、室温〜５０℃の温度で攪拌した。必要ならば追加のＫＯＨを加えて、完全な変換を達成させた。次に、溶媒を除去し、残留物をＨ2Ｏに取り、１Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥して生成物を無色の固体として得た。融点：１４３℃；ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝７２７。
【００４８】
実施例５
トリフルオロ酢酸塩としての２−メチル−４−アミノベンジルキノリン−３−カルボン酸Ｎ−｛２−Ｏ−［７α,１２α−ジヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸Ｎ−（２−スルホン酸）エチルアミド−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３β−イル］｝エチルアミド
【化２８】
0004833471.tif 000020
【００４９】
実施例３の生成物である８５mgの酸を５mlの無水ＤＭＦに溶解した。０℃で１mlの無水ＤＭＦ中における０.０１６mlのＮＥｔ3の溶液を加え、２mlの無水ＤＭＦに溶解した１.０当量のＴＯＴＵを滴加した。０℃〜室温で１時間攪拌した後、得られた溶液を１.０当量のタウリン、１mlのＮＥｔ3、２mlのＨ2Ｏおよび２mlのＤＭＦの混合物に加え、攪拌を続けた。後処理のために、反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して表題化合物を黄色がかった固体として得た。融点：１８０℃；ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝８３４。
【００５０】
実施例６
メチル２−メチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレート
【化２９】
0004833471.tif 000021
【００５１】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化３０】
0004833471.tif 000022
実施例１を参照
【００５２】
中間体２：メチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
【化３１】
0004833471.tif 000023
【００５３】
合成経路：
ａ）メチル４−アミノ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートは当業者に知られている方法（Tetrahedron 51, 12277 (1995年))に従って製造することができる。
ｂ）メチル４−アミノ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートおよび４−ブロモベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジルアミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にしてメチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートを製造した。融点：８９℃；ＭＳ(ＥＳ＋)：３８５／３８７。
【００５４】
メチル２−メチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレートを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。融点：１６５℃；ＭＳ(ＦＡＢ)：７３７。
【００５５】
実施例７
ｎ−ブチル２−メチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレート
【化３２】
0004833471.tif 000024
【００５６】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化３３】
0004833471.tif 000025
実施例１を参照
【００５７】
中間体２：ｎ−ブチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
【化３４】
0004833471.tif 000026
【００５８】
合成経路：
ａ）ｎ−ブチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
２００mg（１.０当量）のメチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例５を参照）をｎ−ブタノール／ＴＨＦ混合物に溶解し、室温で２.５当量のＮａＨ（５５％）を加え、湿気を除去しながら混合物を２時間攪拌した。後処理のために、溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に取った。それをＨ2Ｏで洗浄し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で再び抽出した。合一した有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１→４：１）により処理して生成物のエステルを無色の固体として得た。融点：１１６℃；ＭＳ(ＥＳ＋)：４２７／４２９。
【００５９】
ｎ−ブチル２−メチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレートを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。融点：７０℃；ＭＳ(ＦＡＢ)：７７９。
【００６０】
実施例８
イソプロピル２−メチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレート
【化３５】
0004833471.tif 000027
【００６１】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化３６】
0004833471.tif 000028
実施例１を参照
【００６２】
中間体２：イソプロピル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
【化３７】
0004833471.tif 000029
【００６３】
合成経路：
ａ）ｎ−ブチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート（実施例６を参照）と同様にして相当するメチルエステルをイソプロパノール／ＴＨＦ混合物中でエステル交換することによりイソプロピル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートを製造して表題化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：４１３／４１５。
【００６４】
イソプロピル２−メチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレートを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。融点：１５０℃；ＭＳ(ＦＡＢ)：７６５。
【００６５】
実施例９
メチル２−メチル−４−ベンジルアミノ−６−｛２−［３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル］エチン−１−イル｝キノリン−３−カルボキシレート
【化３８】
0004833471.tif 000030
【００６６】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化３９】
0004833471.tif 000031
実施例１を参照
【００６７】
中間体２：メチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−カルボキシレート
【化４０】
0004833471.tif 000032
【００６８】
合成経路：
ａ）５−ブロモ−２−アミノベンゾニトリルは文献（Synlett、450 (1994年))で知られている方法に従って製造することができる；ＭＳ(ＣＩ)：１９７／１９９。
ｂ）メチル６−ブロモ−４−アミノ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートは当業者に知られている方法（Tetrahedron, 51, 12277 (1995年))に従って製造することができる。
ｃ）メチル６−ブロモ−４−アミノ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートおよび４−ブロモベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にしてメチル６−ブロモ−４−ベンジルアミノ−２−メチルキノリン−３−カルボキシレートを合成した。融点：８９℃；ＭＳ(ＥＳ＋)：３８５／３８７。
【００６９】
メチル２−メチル−４−ベンジルアミノ−６−｛２−［３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル］エチン−１−イル｝キノリン−３−カルボキシレートを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。融点：２２３℃（分解）；ＭＳ(ＥＳ＋)：７３７。
【００７０】
実施例１０
メチル２−メチル−４−ベンジルアミノ−６−｛２−［３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル］エタ−１−イル｝キノリン−３−カルボキシレート
【化４１】
0004833471.tif 000033
実施例８の生成物を実施例２に記載の方法と同様に水素化して標的化合物を淡黄色の固体として得た。融点：＞１８５℃（分解）；ＭＳ(ＦＡＢ)：７４１。
【００７１】
実施例１１
メチル２,５−ジメチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレート
【化４２】
0004833471.tif 000034
【００７２】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
実施例１を参照
【化４３】
0004833471.tif 000035
【００７３】
中間体２：メチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２,５−ジメチルキノリン−３−カルボキシレート
【化４４】
0004833471.tif 000036
【００７４】
合成経路：
ａ）メチル４−アミノ−２,５−ジメチルキノリン−３−カルボキシレートは当業者に知られている方法（Tetrahedron 51, 12277 (1995年))で実施例６の中間体２ａと同様にして製造することができる。
ｂ）メチル４−アミノ−２,５−ジメチルキノリン−３−カルボキシレートおよび４−ブロモベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にしてメチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２,５−ジメチルキノリン−３−カルボキシレートを合成した。融点：１５０℃；ＭＳ(ＣＩ＋)：３９９／４０１。
【００７５】
メチル２,５−ジメチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレートを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。融点：＞１５５℃；ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝７５１。
【００７６】
実施例１２
メチル２,５−ジメチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エタ−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレート
【化４５】
0004833471.tif 000037
実施例１１の生成物を実施例２に記載の方法と同様に水素化して標的化合物を淡黄色の固体として得た。融点：＞１８０℃（分解）；ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝７５６。
【００７７】
実施例１３
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛３−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
【化４６】
0004833471.tif 000038
【００７８】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化４７】
0004833471.tif 000039
実施例１を参照
【００７９】
中間体２：１−（４−（３−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン
【化４８】
0004833471.tif 000040
【００８０】
合成経路：
ａ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンは文献（Tetrahedron 51, 12277 (1995年))で知られている方法により実施例６の中間体２ａと同様にして２−アミノベンゾニトリルおよびアセチルアセトンの四塩化スズが促進する反応により製造することができる。
ｂ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンおよび３−ブロモベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にして１−（４−（３−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンを合成した。
【００８１】
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛３−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリンを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。融点：＞１９５℃（分解）；ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝７２１。
【００８２】
実施例１４
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛３−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
【化４９】
0004833471.tif 000041
実施例１３の生成物を実施例２に記載のようにして接触水素添加して表題化合物を得た。融点：＞１７０℃（分解）；ＭＳ(ＦＡＢ＋)：Ｍ+＝７２５。
【００８３】
実施例１５
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛３−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸Ｎ−グリシルアミド−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
【化５０】
0004833471.tif 000042
【００８４】
合成経路：
ａ）２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛３−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸（Ｎ−グリシジルエチルエステル）アミド−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
実施例１４で製造した５５mgの生成物を５mlの無水ＤＭＦに入れ、０℃で１０mlの無水ＤＭＦ中における０.１mlのトリエチルアミンの溶液を１ml加えた。２５mgのＴＯＴＵを加え、０℃で２０分間、室温で３０分間攪拌した。この溶液を２mlのＤＭＦ、２mlのＨ2Ｏおよび１mlのトリエチルアミン中における１１mgのグリシンエチルエステル塩酸塩の溶液に加え、室温で攪拌して変換を完了させた。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して４１mgの相当するエチルエステルを得た。
【００８５】
ｂ）２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛３−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸Ｎ−グリシルアミド−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
４１mgの製造したエチルエステルを５mlのメタノールに溶解し、室温で１.５mlのＨ2Ｏ中における２８mgのＫＯＨの溶液を滴加し、室温で攪拌した。２時間後、溶媒を除去し、残留物を５mlのＨ2Ｏに取り、希ＨＣｌでpHを５に調整すると所望の生成物が沈殿した。沈殿物を吸引ろ過し、自然乾燥した。ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ：７８２。
【００８６】
実施例１６
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛３−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸Ｎ−（２−スルホン酸）エチルアミド−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
【化５１】
0004833471.tif 000043
【００８７】
実施例１４で製造した５５mgの生成物を５mlの無水ＤＭＦに入れ、０℃で１０mlの無水ＤＭＦ中における０.１mlのトリエチルアミンの溶液を１ml加えた。２５mgのＴＯＴＵを加え、０℃で２０分間、室温で３０分間攪拌した。この溶液を２mlのＤＭＦ、２mlのＨ2Ｏおよび１mlのトリエチルアミン中における１０mgのタウリンの溶液に加え、室温で攪拌して変換を完了させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して３６mgの表題化合物を淡黄色がかった固体の形態で得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ：８３２。
【００８８】
実施例１７
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛２−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
【化５２】
0004833471.tif 000044
【００８９】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化５３】
0004833471.tif 000045
実施例１を参照
【００９０】
中間体２：１−（４−（３−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン
【化５４】
0004833471.tif 000046
【００９１】
合成経路：
ａ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン：実施例１３を参照（Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。
ｂ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンおよび２−ブロモベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にして４−（２−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンを合成した。融点：１３４℃；ＭＳ(ＥＳ＋)：３６９／３７１。
【００９２】
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛２−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリンを２つの中間体から上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。ＭＳ(ＥＳ＋)：Ｍ+＋Ｈ＝７２１。
【００９３】
実施例１８
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛２−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン
【化５５】
0004833471.tif 000047
実施例１７の生成物の化合物を実施例２に記載の方法により水素化して所望の生成物を淡黄色がかった固体の形態で得た。融点：＞１６５℃（分解）；ＭＳ(ＥＳ＋)：７２５。
【００９４】
実施例１９
メチル４−［３β−（２−｛４−［（３−アセチル−２−メチルキノリン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾイルアミノ｝エトキシ）−７α,１２α−ジヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７β−イル］ペンタノエート
【化５６】
0004833471.tif 000048
【００９５】
中間体の製造：
中間体１：３β−Ｏ−（１−アミノエタ−２−イル）コール酸メチル
【化５７】
0004833471.tif 000049
実施例３を参照（Tetrahedron Lett., 33, 195 (1992年)；Tetrahedron Lett., 34, 817 (1993年))。
【００９６】
中間体２：４−［（３−アセチル−２−メチルキノリン−４−イルアミノ）メチル］安息香酸
【化５８】
0004833471.tif 000050
【００９７】
合成経路：
ａ）２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−（４−ブロモベンジル）アミノキノリンは実施例１で中間体２として記載されている。
ｂ）４−［（３−アセチル−２−メチルキノリン−４−イルアミノ）メチル］安息香酸
３７０mgの２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−（４−ブロモベンジル）アミノキノリン、７９mgのトリフェニルホスフィンおよび７８mgのギ酸カルシウムを４mlのＤＭＦおよび４mlのベンゼンに溶解した。保護ガス下で９mgの酢酸パラジウムを加え、溶液をＣＯ雰囲気下で１２０℃まで加熱した。２時間後、５８mgのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、１２０℃で攪拌を続けた。変換の増加が検出されなくなるまで、この温度で攪拌を続けた。必要に応じて追加のパラジウム触媒を加えた。後処理のために、２Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を２Ｎ ＮａＯＨで再び抽出し、合一した水相をジクロロメタンで抽出した。ＮａＯＨ抽出物を６Ｎ ＨＣｌでpH ６に調整し、真空下で濃縮した。残留物を少量のメタノールに取った。不溶性の塩をろ去した。ろ液を濃縮し、少量のＨ2Ｏに取った。生成物を黄色の不溶性固体として得、それを吸引ろ過し、自然乾燥した。８１mgの黄色の固体を得た。融点：＞２１０℃（分解）；ＭＳ(ＥＳ＋)：３３５。
【００９８】
メチル４−［３β−（２−｛４−［（３−アセチル−２−メチルキノリン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾイルアミノ｝エトキシ）−７α,１２α−ジヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７β−イル］ペンタノエート
６７mgの中間体２を５mlのＤＭＦに溶解し、０℃で１０mlのＤＭＦ中における０.２８mlのトリエチルアミンの溶液を１ml加えた。２mlのＤＭＦ中における６６mgのＴＯＴＵの溶液を加え、０℃で３０分間、室温でさらに４５分間攪拌した。この溶液を２mlのＤＭＦおよび１mlのトリエチルアミン中における９３mgの中間体１の第２溶液に滴加し、変換完了が観察されるまで室温で攪拌した。後処理のために、真空下で濃縮した残留物を酢酸エチルに取った。沈殿物をろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ3溶液およびＨ2Ｏで洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。このようにして得られた残留物を除去した沈殿物と一緒にシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して７１mgの生成物を黄色−オレンジ色の固体として得た。融点：＞９８℃（分解）；ＭＳ(ＥＳ＋)：７８２。
【００９９】
実施例２０
４−［３β−（２−｛４−［（３−アセチル−２−メチルキノリン−４−イルアミノ）メチル］ベンゾイルアミノ｝エトキシ）−７α,１２α−ジヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７β−イル］ペンタン酸
【化５９】
0004833471.tif 000051
実施例１９で得られたエステルを実施例４に記載の加水分解と同様に反応させて所望の生成物を無色の固体として得た。融点：＞１４５℃（分解）；ＭＳ(ＥＳ＋)：７６８。
【０１００】
実施例２１
メチル２−エチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレート
【化６０】
0004833471.tif 000052
【０１０１】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化６１】
0004833471.tif 000053
実施例１を参照
【０１０２】
中間体２：メチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−エチルキノリン−３−カルボキシレート
【化６２】
0004833471.tif 000054
【０１０３】
合成経路：
ａ）メチル４−アミノ−２−エチルキノリン−３−カルボキシレートは当業者に知られている方法（Tetrahedron, 51, 12277 (1995年))により製造することができる。
ｂ）メチル４−アミノ−２−エチルキノリン−３−カルボキシレートおよび４−ブロモベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にしてメチル４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−エチルキノリン−３−カルボキシレートを合成した。ＭＳ(ＥＳ＋)：３９９／４０１。
【０１０４】
メチル２−エチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレートを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。融点：＞２００℃；ＭＳ(ＦＡＢ)：７５１。
【０１０５】
実施例２２
メチル２−エチル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリン−３−カルボキシレート
【化６３】
0004833471.tif 000055
実施例２１の生成物を実施例２に記載の方法と同様に水素化して標的化合物を淡黄色の固体として得た。融点：＞１９０℃（分解）；ＭＳ(ＥＳ＋)：７５５。
【０１０６】
実施例２３
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］−３−フルオロベンジル｝アミノキノリン
【化６４】
0004833471.tif 000056
【０１０７】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化６５】
0004833471.tif 000057
実施例１を参照
【０１０８】
中間体２：１−（４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン
【化６６】
0004833471.tif 000058
【０１０９】
合成経路：
ａ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン：実施例１３を参照（Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。
ｂ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンおよび４−ブロモ−３−フルオロベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にして１−（４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンを合成した。ＭＳ(ＥＳ＋)：３８７／３８９。
【０１１０】
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］−３−フルオロベンジル｝アミノキノリンを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。ＭＳ(ＦＡＢ)：７３９。
【０１１１】
実施例２４
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］−３−フルオロベンジル｝アミノキノリン
【化６７】
0004833471.tif 000059
実施例２３の生成物を実施例２に記載の方法と同様に水素化して標的化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：７４４。
【０１１２】
実施例２５
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］−３−クロロベンジル｝アミノキノリン
【化６８】
0004833471.tif 000060
【０１１３】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化６９】
0004833471.tif 000061
実施例１を参照
【０１１４】
中間体２：１−（４−（４−ブロモ−３−クロロベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン
【化７０】
0004833471.tif 000062
【０１１５】
合成経路：
ａ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン：実施例１３を参照（Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。
ｂ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンおよび４−ブロモ−３−クロロベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にして１−（４−（４−ブロモ−３−クロロベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンを合成した。ＭＳ(ＥＳ＋)：４０３／４０５。
【０１１６】
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］−３−クロロベンジル｝アミノキノリンを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。ＭＳ(ＦＡＢ)：７５５。
【０１１７】
実施例２６
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］−２−フルオロベンジル｝アミノキノリン
【化７１】
0004833471.tif 000063
【０１１８】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化７２】
0004833471.tif 000064
実施例１を参照
【０１１９】
中間体２：１−（４−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン
【化７３】
0004833471.tif 000065
【０１２０】
合成経路：
ａ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン：実施例１３を参照（Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。
ｂ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンおよび４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にして１−（４−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンを合成した。ＭＳ(ＥＳ＋)：３８７／３８９。
【０１２１】
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］−２−フルオロベンジル｝アミノキノリンを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。ＭＳ(ＥＳ＋)：７３９。
【０１２２】
実施例２７
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］−２−フルオロベンジル｝アミノキノリン
【化７４】
0004833471.tif 000066
実施例２６の生成物を実施例２に記載の方法と同様に水素化して標的化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：７４４。
【０１２３】
実施例２８
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］−２−クロロベンジル｝アミノキノリン
【化７５】
0004833471.tif 000067
【０１２４】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化７６】
0004833471.tif 000068
実施例１を参照
【０１２５】
中間体２：１−（４−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン
【化７７】
0004833471.tif 000069
【０１２６】
合成経路：
ｃ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン：実施例１３を参照（Tetrahedron 51, 12277 (1995年))。
ｄ）１−（４−アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンおよび４−ブロモ−２−クロロベンジルブロミドから出発して１−（４−（４−ブロモベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（実施例１、中間体２ｃ）について記載した方法と同様にして１−（４−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）アミノ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンを合成した。ＭＳ(ＦＡＢ＋)：４０３／４０５。
【０１２７】
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］−２−クロロベンジル｝アミノキノリンを上記の一般法（実施例１を参照）により製造した。ＭＳ(ＦＡＢ＋)：７５６。
【０１２８】
実施例２９
２−メチル−３−（アセト−１−イル）−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］−２−クロロベンジル｝アミノキノリン
【化７８】
0004833471.tif 000070
実施例２８に記載の生成物を実施例２に示した方法と同様にして水素化して標的化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：７６０。
【０１２９】
実施例３０
２,６−ジメチル−３−アセト−１−イル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノピリジン
【化７９】
0004833471.tif 000071
【０１３０】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化８０】
0004833471.tif 000072
実施例１を参照
【０１３１】
中間体２：１−［４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２,６−ジメチルピリジン−３−イル］エタノン
【化８１】
0004833471.tif 000073
【０１３２】
合成経路：
ａ）３−アセチル−２,６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンは文献（Chem. Pharm. Bull., 31, 4303 (1983年))で知られている方法により製造することができる。
ｂ）１−（４−クロロ−２,６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノンを当業者に知られている方法（J. Heterocyclic Chem., 18, 603 (1981年))により合成した。
ｃ）１−［４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２,６−ジメチルピリジン−３−イル］エタノン
１.０ｇの１−（４−クロロ−２,６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノンを１０mlのジメチルアセトアミドに溶解し、１.５当量の４−ブロモベンジルアミンを加えた。溶液を変換の増加が検出されなくなるまで１４０〜１５０℃に加熱した。必要に応じて、追加当量の４−ブロモベンジルアミンを加えた。後処理のために、溶媒を真空下で留去し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：３３３／３３５。
【０１３３】
２,６−ジメチル−３−アセト−１−イル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノキノリンを一般法（実施例１を参照）により製造した。ＭＳ(ＥＳ＋)：６８５。
【０１３４】
実施例３１
２,６−ジメチル−３−アセト−１−イル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチレン−２−イル］ベンジル｝アミノピリジン
【化８２】
0004833471.tif 000074
実施例３０で得られた生成物を実施例２に記載の方法により水素化して表題化合物を淡黄色がかった固体として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)：６８９。
【０１３５】
実施例３２
２−エチル−６−メチル−５−アセト−１−イル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノピリジン
【化８３】
0004833471.tif 000075
【０１３６】
中間体の製造：
中間体１：３β−アセチレンコール酸
【化８４】
0004833471.tif 000076
実施例１を参照
【０１３７】
中間体２：１−［４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−エチル−６−メチルピリジン−５−イル］エタノン
【化８５】
0004833471.tif 000077
【０１３８】
合成経路：
ａ）２,２−ジメチル−５−プロピオニル−［１,３］ジオキサン−４,６−ジオンを文献で知られている方法（J. Org. Chem., 43, 2087 (1978年))により製造した。
ｂ）３−アセチル−６−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンを実施例３０（実施例３０；中間体２ａ）に記載の方法（Chem. Pharm. Bull., 31, 4303 (1983年))により合成した。
ｄ）１−（４−クロロ−６−エチル−２−メチルピリジン−３−イル）エタノンを文献で知られている方法（J. Heterocyclic Chem., 18, 603 (1981年))により実施例３０の中間体２ｂと同様にして製造した。
ｅ）４−クロロ−２−エチル−６−メチルピリジンおよび４−ブロモベンジルアミンから出発して実施例３０（中間体２ｃ）に記載の方法により１−［４−（４−ブロモベンジルアミノ）−２−エチル−６−メチルピリジン−５−イル］エタノンを製造した。ＭＳ(ＥＳ＋)：３４７／３４９。
【０１３９】
２−エチル−６−メチル−５−アセト−１−イル−４−｛４−［１−（３α,７α,１２α−トリヒドロキシ−１０β,１３β−ジメチル−１７β−（ペンタン酸−４−イル）ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）エチン−２−イル］ベンジル｝アミノピリジンを一般法（実施例１を参照）により製造した。ＭＳ(ＥＳ＋)：７００。