(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、当該支持体上に積層され、ジクロフェナクおよびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する粘着剤層と、を備えた貼付剤であって、
前記粘着剤層は、ポリエチレングリコールとして平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールのみを粘着剤層全体の６質量％以下の割合で含有するものであり、平均分子量が１３００以上９３００以下のポリエチレングリコールを含むことを特徴とする非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。
【請求項２】
前記非ステロイド系消炎鎮痛剤がジクロフェナクナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。
【請求項３】
前記粘着剤層中に脂肪酸金属塩が更に含有されていることを特徴とする、請求項１又は２に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。
【請求項４】
前記脂肪酸金属塩が、ウンデシン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とする、請求項３に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。
【請求項５】
前記脂肪酸金属塩がステアリン酸亜鉛であることを特徴とする、請求項４に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。
【請求項６】
前記粘着剤層中に、前記脂肪酸金属塩が１〜６質量％含有されていることを特徴とする請求項３〜５のいずれか一項に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。
【請求項７】
前記粘着剤層中に、ジクロフェナクおよびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種の前記非ステロイド系消炎鎮痛剤が１〜２５質量％含有されていることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。
【請求項８】
前記粘着剤層が、ポリエチレングリコールとして、平均分子量が１３００以上９３００以下のポリエチレングリコールのみを粘着剤層全体の０．５〜６質量％含有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤。
【請求項９】
支持体と、当該支持体上に積層され、ジクロフェナクおよびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含む粘着剤層と、を備えた貼付剤の前記粘着剤層に、ポリエチレングリコールとして、平均分子量が１３００以上９３００以下のポリエチレングリコールを含む平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールのみを粘着剤層全体の６質量％以下の割合で配合することを特徴とする粘着剤層中における非ステロイド系消炎鎮痛剤の保存安定性の向上方法。
【請求項１０】
前記非ステロイド系消炎鎮痛剤がジクロフェナクナトリウムであることを特徴とする請求項９に記載の粘着剤層中における非ステロイド系消炎鎮痛剤の保存安定性の向上方法。
【請求項１１】
前記粘着剤層中に脂肪酸金属塩を更に含有させることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の粘着剤層中における非ステロイド系消炎鎮痛剤の保存安定性の向上方法。
【請求項１２】
前記粘着剤層に、ポリエチレングリコールとして、平均分子量が１３００以上９３００以下のポリエチレングリコールのみを粘着剤層全体の０．５〜６質量％の割合で配合することを特徴とする請求項９〜１１のいずれか一項に記載の粘着剤層中における非ステロイド系消炎鎮痛剤の保存安定性の向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  非ステロイド系の消炎鎮痛剤については皮膚から吸収させる目的で多くの経皮吸収型貼付剤が知られているが、非ステロイド系の消炎鎮痛剤、特にカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤は保存安定性が低いという問題があった。【０００３】  そのため、国際公開番号ＷＯ９６／０８２４５号公報においては、ベースポリマーとしてのスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソブチレンと、溶解剤としてのＬ−メントールと、粘着付与剤としてのロジンエステル誘導体と、可塑剤としての流動パラフィンとからなる基剤に分子中にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤を配合し、さらに上記非ステロイド系消炎鎮痛剤とＬ−メントールとのエステル化を防止するエステル化抑制剤として脂肪酸金属塩を配合した貼付剤の提案がなされている。また、特開２００２−２２６３６６号公報においても、分子中にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤とＬ−メントールとのエステル化を防止するエステル化抑制剤として金属酸化物を配合した貼付剤の提案がなされている。さらに、特開２００２−１９３７９３号公報においては、分子中にカルボン酸基を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤をグリセリンおよび炭素数３〜３０のグリコールに溶解せしめることにより安定化する提案がなされている。
【発明の開示】
【０００４】  しかしながら、上記特許文献に記載の従来の貼付剤であっても、薬効成分として保存安定性が低いカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する場合、４０℃以上の高温といった過酷条件下における保存安定性は未だ十分なものではないことを本発明者らは見出した。
【０００５】  本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、薬効成分としてカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤において、４０℃以上の高温といった過酷な条件下であっても長期保存安定性に優れた貼付剤を提供することを目的とするものである。
【０００６】  本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、カルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤に平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールを含有せしめることにより、非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解性が向上するばかりでなく、過酷条件下における長期保存安定性が顕著に向上することを見出し、本発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は、支持体と支持体上に積層され、ジクロフェナクおよびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種の非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する粘着剤層とを備えた貼付剤であって、粘着剤層は、ポリエチレングリコールとして平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールのみを粘着剤層全体の６質量％以下の割合で含有するものであり、平均分子量が１３００以上９３００以下のポリエチレングリコールを含むことを特徴とする非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を提供する。
【０００８】  本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤は、４０℃以上の高温といった過酷な条件下であっても長期保存安定性に優れている。また、これに加えて非ステロイド系消炎鎮痛剤の放出性にも優れている。このような効果が得られる理由は、必ずしも明らかではないが、粘着剤層にポリエチレングリコールを含有させ、かつその分子量を１０００以上としたことにより、非ステロイド系消炎鎮痛剤を粘着剤層中に良好に分散させることができ、その溶解度も好適な範囲内に収めることができることに起因すると考えられる。また、平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールは、単位重量当りの水酸基が低分子量のポリエチレングリコール（平均分子量２００〜６００程度）に比べて少ないのみならず、粘着剤層中での分子のモビリティーも低いために、非ステロイド系消炎鎮痛剤を安定化させているとも考えられる。
【０００９】  本発明の貼付剤においては、粘着剤層中に脂肪酸金属塩が更に含有されていることが好ましく、ウンデシン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種が脂肪酸金属塩として含有されていることがより好ましく、中でもステアリン酸亜鉛が含有されていることが特に好ましい。
【００１０】  また、本発明の貼付剤においては、非ステロイド系消炎鎮痛剤として、ケトプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、フェルビナク、およびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種が含有されていることが好ましく、ジクロフェナクおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種が含有されていることがより好ましい。
【００１１】  さらに、本発明の貼付剤においては、粘着剤層中に、ジクロフェナクおよびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも一種が１〜２５質量％、平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールが１〜６質量％、及び、上記の脂肪酸金属塩が１〜６質量％含有されていることが特に好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】  以下、本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤の好適な実施形態について説明する。本発明の貼付剤は、支持体と支持体上に積層された粘着剤層（感圧性接着剤層）とを備えたものであり、使用時には剥がされる離型フィルムが更に積層されていてもよい。そして、本発明の貼付剤の粘着剤層中には、カルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールとが含有されている。【００１３】  先ず、本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤に係る粘着剤層について説明する。本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤に加えてカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤と平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールとを含有するものである。【００１４】  本発明に係る粘着基剤としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アクリル系ポリマー（ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレートおよびアクリル酸のうちの少なくとも２種類の共重合体）、天然ゴム、ポリウレタン系ゴムなどが挙げられ、中でも凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとの混合物が特に好ましい。【００１５】  このようなスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、カリフレックスＴＲ−１１０７、ＴＲ−１１１１、ＴＲ−１１１２、ＴＲ−１１１７（商品名、シェル化学（株））、クインタック３５３０、３４２１、３５７０Ｃ（商品名、日本ゼオン（株））、ＪＳＲ  ＳＩＳ−５２２９、５００２（商品名、日本合成ゴム（株））、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、Ｄ−１１０７ＣＵ（商品名、シェル化学（株））、ソルプレン４２８（商品名、フィリップペトロリアム（株））などが挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量は、粘着剤層（粘着製剤）全体の好ましくは５〜４０質量％であり、より好ましくは１０〜３５質量％である。この配合量が上記下限未満では基剤の凝集力や保型性等が低下する傾向にあり、他方、上記上限を超えると基剤の凝集力が増加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易くなる傾向にある。【００１６】  また、ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−３、Ｂ−１０、Ｂ−１５、Ｂ−５０、Ｂ−１００、Ｂ−２００（商品名、ＢＡＳＦ（株））、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＬＭ−ＭＨ、ＭＭＬ−８０、ＬＬＭ−１００、ＬＬＭ−１２０、ＬＬＭ−１４０（商品名、エクソン化学（株））、テトラックス３Ｔ、４Ｔ、５Ｔ、６Ｔ（商品名、日本石油化学（株））などが挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。上記ポリイソブチレンの配合量は、粘着剤層（粘着製剤）全体の好ましくは１〜２５質量％であり、より好ましくは２〜２０質量％である。この配合量が上記下限未満では基剤の粘着力が低下する傾向にあり、他方、上記上限を超えると長期保存時の基剤の保型性が低下する傾向にある。【００１７】  本発明に係る粘着剤層には、上記粘着基剤と共にカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤が薬効成分として配合される。かかる消炎鎮痛剤としては、カルボキシル基を有する消炎鎮痛剤（例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ケトロラク）、並びにそのカルボキシル基の水素原子が薬学的に許容される塩で置換された消炎鎮痛剤が包含されるものであり、中でもケトプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、フェルビナク、およびそれらの薬学的に許容できる塩が好ましく、中でもケトプロフェン、ジクロフェナク、およびそれらの薬学的に許容できる塩が特に好ましい。なお、上記薬物の薬学的に許容できる塩を構成する化合物としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム化合物等が挙げられ、具体的にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、テトラメチルアンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含有される。【００１８】  本発明に係る粘着剤層における非ステロイド系消炎鎮痛剤の配合量は特に限定されないが、粘着剤層全体の０．５〜３０質量％程度が一般的であり、特にジクロフェナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩（特に好ましくはジクロフェナクナトリウム）を用いる場合は粘着剤層全体の１〜２５質量％が好ましい。消炎鎮痛剤の配合量が上記下限未満では十分な薬効が得られない傾向にあり、他方、配合量が上記上限を超えると過剰投与による皮膚刺激等の弊害の発現や経済性の面から不適当となる傾向にある。また、非ステロイド系消炎鎮痛剤は１種又は２種以上の組合せを使用することができる。【００１９】  また、本発明に係る粘着剤層には、上記のカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤に対して溶解剤として作用するポリエチレングリコールが配合される。そして、従来溶解剤として用いられるポリエチレングリコールは平均分子量が２００〜６００程度であるのに対して、本発明においては平均分子量が１０００以上、好ましくは１５００〜２００００のポリエチレングリコールが使用される。ポリエチレングリコールの平均分子量が１０００未満の場合、過酷な保存条件下における長期保存安定性が低下する。他方、ポリエチレングリコールの平均分子量が２００００を超えている場合、薬剤との親和性が増加し、放出性が低下する傾向にある。なお、上記ポリエチレングリコールによる長期保存安定性の向上効果は前述のカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤に対して良好に発揮されるが、ジクロフェナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩（特に好ましくはジクロフェナクナトリウム）に対してより効果的に発揮される。【００２０】  本発明に係る粘着剤層における上記ポリエチレングリコー���の配合量は特に限定されないが、粘着剤層全体の０．５〜２０質量％程度が一般的であり、特に薬効成分としてジクロフェナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩（特に好ましくはジクロフェナクナトリウム）を用いる場合は上記ポリエチレングリコールの配合量は粘着剤層全体の１〜６質量％が好ましい。上記ポリエチレングリコールの配合量が上記下限未満では薬剤の基剤への溶解性が低下し、結晶が析出し易くなる傾向にあり、他方、配合量が上記上限を超えるとポリエチレングリコールが過剰となり、粘着力の低下や経皮吸収性の低下を招く原因となる傾向にある。また、上記ポリエチレングリコールは１種又は２種以上の組合せを使用することができる。【００２１】  さらに、本発明に係る粘着剤層には、上記非ステロイド系消炎鎮痛剤およびポリエチレングリコールに加えて脂肪酸金属塩が配合されることが好ましい。係る脂肪酸金属塩は安定化剤として機能し、脂肪酸金属塩の配合により粘着剤層の安定性がより向上する傾向にある。このような脂肪酸金属塩としては、ウンデシン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ラウリン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種が挙げられ、中でもステアリン酸亜鉛が特に好ましい。なお、上記脂肪酸金属塩による安定化剤としての効果は前述のカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤に対して良好に発揮されるが、ジクロフェナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩（特に好ましくはジクロフェナクナトリウム）に対してはステアリン酸亜鉛を使用するとより効果的である。【００２２】  本発明に係る粘着剤層における上記脂肪酸金属塩の配合量は特に限定されないが、粘着剤層全体の０．５〜１０質量％程度が一般的であり、特に薬効成分としてジクロフェナクまたはそれらの薬学的に許容できる塩（特に好ましくはジクロフェナクナトリウム）を用いる場合は上記脂肪酸金属塩（好ましくはステアリン酸亜鉛）の配合量は粘着剤層全体の１〜６質量％が好ましい。上記脂肪酸金属塩の配合量が上記下限未満では脂肪酸金属塩による安定化効果が十分に奏されず、粘着剤層中に結晶が発生し易くなる傾向にあり、他方、配合量が上記上限を超えると粘着剤の凝集力の低下により粘着性が悪化する傾向にある。また、上記脂肪酸金属塩は１種又は２種以上の組合せを使用することができる。【００２３】  また、本発明に係る粘着剤層においては、前述の諸成分に加えて、粘着付与剤としてロジン系樹脂および／または石油系樹脂を含有させることが好ましい。このようなロジン系樹脂としては、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル（ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステルなど）、水添ロジンエステル（水添ロジングリセリンエステル、水添ロジンペンタエリスリトールエステルなど）が挙げられ、中でも皮膚刺激性、耐老化性の観点から水添ロジンエステルが好ましく、水添ロジングリセリンエステルが特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガムＨ（商品名、荒川���学工業（株））、パインクリスタルＫＥ−１００、ＫＥ−３１１（商品名、荒川化学工業（株））、フォーラル８５、１０５（商品名、理化ハーキュレス（株））、ステベライトエステル７、１０（商品名、理化ハーキュレス（株））などが挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。【００２４】  また、石油系樹脂としては、Ｃ５系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジエン、１，３−ペンタジエン、１−ペンテンのうちの少なくとも２種の共重合体；２−ペンテン、ジシクロペンタジエンのうちの少なくとも２種の共重合体；１，３−ペンタジエン主体の樹脂など）、Ｃ９系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、α−メチルスチレンのうちの少なくとも２種の共重合体など）、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレンおよび／または１，３−ペンタジエンとの共重合体など）などが挙げられ、耐候性、粘着基剤との相溶性の観点からＣ９系合成石油樹脂が好ましい。また、石油系樹脂としては、別の分類の観点から、脂環族系石油樹脂（脂環族系炭化水素樹脂）、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂などが挙げられ、粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系石油樹脂、脂環族系水添石油樹脂が好ましく、脂環族系水添石油樹脂が特に好ましい。このような石油系樹脂としては、具体的にはアルコンＰ−７０、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（商品名、荒川化学工業（株））、エスコレッツ８０００（商品名、エッソ石油化学（株））などが挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。【００２５】  さらに、本発明に係る粘着剤層は、上記のロジン系樹脂および／または石油系樹脂に加えて他の種類の粘着付与剤（テルペン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂など）を更に含有していてもよい。【００２６】  本発明に係る粘着剤層においては、上記の粘着付与剤の配合量が１５質量％〜５０質量％であることが好ましく、２０質量％〜４５質量％であることがより好ましい。この配合量が上記下限未満では長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得られにくくなる傾向にあり、他方、上記上限を超えると薬物放出性の低下や剥離時の痛みが発生し、また皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向にある。【００２７】  また、配合される薬物がジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩のような酸性薬物の場合、粘着剤層に塩基性物質の付加塩化合物（例えば、塩基性物質の酸付加塩）が更に含有されることが好ましい。なお、このような塩基性物質の付加塩化合物とは、塩基性物質に他の物質が付加して塩を形成した化合物であり、塩基性物質としてはルイス塩基が好ましく、他の物質としてはルイス酸などの電子対受容体または有機ハロゲン化物から誘導される電子不足化合物などの物質が好ましい。このような塩基性物質の付加塩化合物としては、具体的にはアンモニウム化合物の塩類が挙げられ、塩化アンモニウムなどのアンモニアの酸付加塩やジエチルアミン塩酸塩などのアミン類の酸付加塩が好ましい。塩基性物質の付加塩化合物を添加すると、そのカチオン部分が酸性薬物のカチオン部分の一部または全部とイオン交換または複合イオン性物質を形成し、結果として形成されたイオン交換体または複合イオン性物質が薬物の経皮吸収性を改善する傾向にある。【００２８】  本発明に係る粘着剤層における塩基性物質の付加塩化合物の配合量は、酸性薬物とイオン対を形成するのに十分な量であればよく、一般的には酸性薬物に対して０．５〜１０倍モルの範囲が好ましい。また、塩基性物質の付加塩化合物は１種又は２種以上の組合せを使用することができる。【００２９】  本発明の貼付剤においては、粘着剤層中にさらに有機酸を含有させてもよい。このような有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸等）、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）を挙げることができ、中でもモノカルボン酸類又はアルキルスルホン酸類が好ましく、特に酢酸が好ましい。またこれらの有機酸は、その塩として、あるいは有機酸とその塩との混合物として用いてもよい。【００３０】  このような有機酸及び／又はその塩は、薬物の皮膚透過性及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて、好ましくは０．０１〜２０質量％、さらに好ましくは０．１〜１５質量％、特に好ましくは０．１〜１０質量％の範囲内で適宜配合される。この配合量が０．０１質量％未満であると薬物の皮膚透過性が十分でなくなる傾向にあり、他方２０質量％を超えると皮膚刺激が生じ易くなる傾向にある。【００３１】  本発明の貼付剤においては、粘着剤層に吸収促進剤をさらに含有させることが好ましい。このような吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば、
（１）炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族系アルコール、脂肪酸アミド、脂肪酸エーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、
（２）芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル、
（３）乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。【００３２】  具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、Ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、中でもオレイン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、Ｌ−メントール、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンがより好ましく、オレイン酸、オレイルアルコール、Ｌ−メントールが特に好ましい。配合される薬物がジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩のような酸性薬物の場合、吸収促進剤としてオレイン酸、オレイルアルコール、Ｌ−メントールを用いると薬物の皮膚透過性がより向上する傾向にあり、Ｌ−メントールを用いると特に向上する傾向にある。【００３３】  このような吸収促進剤は、２種以上混合して使用しても良く、特にオレイン酸とＬ−メントールとの組み合わせ、オレイルアルコールとＬ−メントールとの組み合わせが好ましい。これらの組み合わせによれば薬物の皮膚透過性が特に顕著に向上する傾向にある。また、上記吸収促進剤は、貼付剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて、好ましくは０．０１〜２０質量％、さらに好ましくは０．０５〜１０質量％、特に好ましくは０．１〜５��量％の範囲内で適宜配合される。【００３４】  本発明の貼付剤においては、粘着剤層にさらに可塑剤を含有させてもよい。このような可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも流動パラフィン、液状ポリブテンが特に好ましい。【００３５】  このような可塑剤は２種以上混合して使用しても良く、粘着剤層を構成する組成物全体に基づく可塑剤の配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、好ましくは５〜７０質量％、より好ましくは１０〜６０質量％、特に好ましくは１０〜５０質量％の範囲内で適宜配合される。【００３６】  また、本発明の貼付剤においては、粘着剤層に必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等をさらに配合してもよい。このような抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。【００３７】  このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、貼付剤の粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて合計で、好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下の範囲内で適宜配合される。【００３８】  上記の諸成分を用いて調製される本発明に係る粘着剤層の厚み（後述する支持体及び剥離被覆物の厚みは含まない）は５０〜３００μｍであることが好ましく、より好ましくは８０〜２００μｍである。なお、上記の厚みが５０μｍ未満では粘着性や付着性の持続が低下する傾向にあり、他方、上記の厚みが３００μｍを超えると凝集力や保型性が低下する傾向にある。【００３９】  本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤に係る支持体としては、薬物の放出に影響しないものが望ましく、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられ得る。本発明に使用可能な支持体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布又は不織布；紙；これらの積層体等が挙げられる。【００４０】  次に、本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤の製造方法の好適な一例について説明する。先ず、上記粘着剤層を構成する諸成分（薬物以外）をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性雰囲気下で加熱混合し、薬物を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。また、上記諸成分および薬物をそれぞれ所定の割合となるようにヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶剤に添加し、攪拌して均一な溶解物を得てもよい。【００４１】  次に、この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、剥離被覆物で覆った後に所望の形状に切断するか、あるいは一旦この溶解物を剥離被覆物上に展延し、更に支持体上に被せて溶解物を支持体上に圧着転写させた後に所望の形状に切断しても良い。また、有機溶剤を用いて均一な溶解物を得ている場合は、支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に剥離被覆物で覆うか、あるいは剥離被覆物に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を圧着転写させることが好ましい。【００４２】  このような剥離被覆物としては、剥離処理（例えばシリコーン処理）を施した剥離紙、セロファン又は合成樹脂フィルム（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等）が挙げられる。【００４３】  なお、前記製造方法における各基剤成分、薬物、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたに過ぎず、貼付剤の製造方法はこの配合順序の方法に限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】  以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
【実施例１】
【００４５】  以下の処方に示す諸成分をトルエンに混合して混合物とし、攪拌して均一な溶解物を得た。次に、この溶解物を乾燥後の厚みが１００μｍとなるように剥離被覆物（ポリエステルフィルム）上に展延し、乾燥機によりトルエンを揮発除去させた後に支持体（厚み約５５０μｍのポリエステル布）上に被せて粘着剤層を支持体上に圧着転写させて非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を得た。なお、下記処方の数値は「質量％」を意味する。
（処方）
ＳＩＳ                    １０
ＰＩＢ                    １５
流動パラフィン            ３１
脂環族系石油樹脂          ３０
塩化アンモニウム            １
オレイン酸                  ２
Ｌ−メントール              ２
ポリエチレングリコール      ２
ステアリン酸亜鉛            ４
ジクロフェナクナトリウム    ３。【００４６】  また、上記処方に示す諸成分としては以下のものを使用した。
ＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）：日本合成ゴム（株）社製、商品名：ＳＩＳ−５２２９；
ＰＩＢ（ポリイソブチレン）：ＢＡＳＦ社製、商品名：オパノールＢ−２００；
流動パラフィン：カネダ（株）社製、商品名：ハイコールＭ−３５２；
脂環族系石油樹脂：荒川化学工業（株）社製、商品名：アルコンＰ−１００；
ポリエチレングリコール：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール１５００、平均分子量：１３００〜１６００。【００４７】  （実施例２〜３および比較例１〜３）
ポリエチレングリコールとして下記のものを用いた以外は実施例１と同様にして非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を得た。
実施例２：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール４０００、平均分子量：２６００〜３８００；
実施例３：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール６０００、平均分子量：７３００〜９３００；
比較例１：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール２００、平均分子量：１９０〜２１０；
比較例２：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール４００、平均分子量：３８０〜４２０；
比較例３：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール６００、平均分子量：５７０〜６３０。
【実施例４】
【００４８】  ステアリン酸亜鉛を配合しなかった以外は実施例１と同様にして非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を得た。【００４９】  試験例１（過酷な保存条件下における薬物安定性試験）
実施例１〜３及び比較例１〜３で得られた非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤の薬物安定性を以下のようにして評価した。すなわち、貼付剤を４０℃で２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月および５０℃で２ヶ月、３ヶ月間保存した後、保存後の貼付剤中における薬物（ジクロフェナク）の残存量を液体クロマトグラフィーにより測定し、薬物残存率（％）を算出した。尚、測定は３回繰り返し行ない、得られた結果の平均値を表１に示した。【００５０】
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【００５１】  表１に示した結果から明らかなように、平均分子量が１０００以上であるポリエチレングリコールを用いた本発明の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤（実施例１〜３）は、平均分子量がその条件を満たさない非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤（比較例１〜３）に比べて過酷な条件下における長期保存安定性が顕著に優れていることが確認された。なお、薬物残存率が９０％以下のものは一般に商品として不適合である。【００５２】  試験例２（貼付剤層中における結晶の有無の観察）
実施例１及び実施例４で得られた非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤の貼付剤層中における結晶の有無をマイクロスコープにより観察して評価した。その結果、実施例１で得られた貼付剤層中には結晶の発生が全く認められなかったのに対して、実施例４で得られた貼付剤層中には結晶の発生が僅かに認められた。
【産業上の利用可能性】
【００５３】  以上説明したように、本発明によれば、薬効成分としてカルボキシル基またはその塩を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する貼付剤において、４０℃以上の高温といった過酷な条件下であっても長期保存安定性に優れた非ステロイド系消炎鎮痛剤含有貼付剤を得ることが可能となる。