(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
0004845380.tif 000055
によって表される化合物であって、ここで、
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびＮＯ２からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、
【化３】
0004845380.tif 000056
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３についての該アリール、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々、ならびに構造がＲ３について直ぐ上で示されるヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５およびＲ１０もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１１はＨであり；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは１〜４である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ７についての該アルキル、フェニルおよびピリジルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、各部分は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、
【化５】
0004845380.tif 000057
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３について直ぐ上に示される該アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール、ならびにヘテロシクリル構造の各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ＣＮ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ６、およびＯＲ５からなる群から独立して選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を保有せず；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、アリールまたは低級アルキルであり；
Ｒ１１はＨであり；
ｍは０〜２であり、そして
ｎは１〜３である、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールおよび−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、該フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒは、非置換のフェニル、非置換のピリジル、フェニルが非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るベンジル、ピリジルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るピリジルメチル、フェニルが非置換である、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて置換され得るフェニルスルホニル、あるいは、ピリジルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて置換され得るピリジルスルホニルである、化合物。
【請求項５】
Ｒは、フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されているベンジルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒは、ピリジルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されているピリジルメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがピリミジニルメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＨ、Ｃｌ、またはＢｒである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、
【化７】
0004845380.tif 000058
であり、ここで、Ｒ３について直ぐ上に示される該アルキルおよびアリール、ならびにヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６およびＣＮからなる群から独立して選択される、化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式：
【化８−１】
0004845380.tif 000059
【化８−２】
0004845380.tif 000060
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
以下の式：
【化９】
0004845380.tif 000061
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための組成物であって、該組成物は、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する、組成物。
【請求項１７】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含有する、組成物。
【請求項１８】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記サイクリン依存性キナーゼがマイトジェン活性型プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記サイクリン依存性キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記疾患が、
膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚の癌であって、扁平上皮細胞癌を含む、癌；
白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫；
急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化細胞腫、甲状腺濾胞癌ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、一定量の第１の化合物と；一定量の少なくとも１種の第２の化合物とを含有し、該第２の化合物は、抗癌剤であり；ここで、該第１の化合物と該第２の化合物の量が、治療効果を生じる、組成物。
【請求項２３】
放射線療法と組合せて投与するのに適している、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記抗癌剤が、抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、Ｌ７７８，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも１種の請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）（チピファルニブ）、Ｌ７７８，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種以上の抗癌剤をさらに含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
単離および精製された形態の、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール［１，５−ａ］ピリジン化合物（例えば、サイクリン依存性キナーゼのインヒビター、マイトジェン活性型プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）など）、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびに、この化合物および組成物を使用して、疾患（例えば、癌、炎症、喘息、ウイルス疾患、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心脈管疾患、および真菌疾患）を処置するための処置方法に関する。本願は、２００２年９月１９日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４１２，１３８からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のインヒビター、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのようなキナーゼを含む。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍サプレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒトの臨床治験（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９）を受けている非選択的なＣＤＫインヒビターである。
【０００４】
【化１０】
0004845380.tif 000002
他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロマウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。’３０５特許からの例示的な化合物は、式ＩＩ：
【０００５】
【化１１】
0004845380.tif 000003
を有する。
【０００６】
Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとして特定のアミノチアゾール化合物を開示する。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号に対応する）、米国特許第６，３８３，７９０号，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７  ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９  ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０  ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新規な化合物、処方物、処置および治療に対する必要性が存在する。従って、このような疾患および障害の処置または予防または改善に有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、防止または改善の方法を提供する。
【００１０】
１つの局面において、本願は、ある化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、式ＩＩＩ
【００１１】
【化１２】
0004845380.tif 000004
に示される一般構造を有し、ここで、
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ７およびＮＯ２からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、各Ｒ９が独立して選択される、同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【００１２】
【化１３】
0004845380.tif 000005
からなる群から選択され、上記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル，アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、
【００１３】
【化１４】
0004845380.tif 000006
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３についての上記アリール、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々、ならびに、構造がＲ３について直ぐ上に示されるヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ｎＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、
【００１４】
【化１５】
0004845380.tif 000007
からなる群から選択され、ここで、上記アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；
あるいは、必要に応じて、（ｉ）部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５およびＲ１０もしくは（ｉｉ）部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５およびＲ６は、一緒に結合してシクロアルキルもしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは１〜４である。
【００１５】
別の局面において、本出願は、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、上記化合物は、式ＩＶ：
【００１６】
【化１６】
0004845380.tif 000008
に示す一般構造を有し、ここで、部分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は、式ＩＶについて規定した通りであり、そして、ＲはＣ（Ｒ６Ｒ７）２であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、式ＩＩＩについて規定した通りである。
【００１７】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、かつ、増殖性疾患（例えば、癌、炎症および喘息）の処置および予防において有用であり得る。これらはまた、アルツハイマー病、心脈管疾患、ウイルス疾患および真菌疾患のような神経変性疾患の処置において有用であり得る。
【００１８】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩもしくは構造式ＩＶで表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、種々の部分は上記の通りである。
【００１９】
式ＩＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−ＯＲ６からなる群から独立して選択され；そしてＲ７は、アルキル、フェニルまたはピリジルであり、Ｒ７についての上記アルキル、フェニルおよびピリジルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され、各部分は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群から独立して選択される。
【００２０】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、、ここで、上記アルキル、アルキニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＲ６からなる群から独立して選択される。
【００２１】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、
【００２２】
【化１７】
0004845380.tif 000009
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３について構造が直ぐ上に示される上記アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールならびにヘテロシクリルの各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて独立して置換され得、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ＣＮ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ６、およびＯＲ５からなる群から独立して選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を保有しない。
【００２３】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）２、および
【００２４】
【化１８】
0004845380.tif 000010
からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換されているか、または、必要に応じて置換され得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６からなる群から独立して選択される。
【００２５】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、アリールまたは低級アルキルである。
【００２６】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ１１はＨまたは低級アルキルである。
【００２７】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、ｍは０〜２であ。
【００２８】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、ｎは１〜３である。
【００２９】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、−Ｓ（Ｏ２）アリール、−Ｓ（Ｏ２）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ２）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリールおよび−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、該フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、各部分は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、アルコキシおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【００３０】
式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形態において、Ｒは、非置換フェニル、非置換ピリジル、フェニルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るベンジル、ピリジルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るピリジルメチル、フェニルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るフェニルスルホニル、あるいはピリジルが非置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得るピリジルスルホニルである。
【００３１】
式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または低級アルキルである。
【００３２】
式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、
【００３３】
【化１９】
0004845380.tif 000011
であり、ここで、Ｒ３について構造が直ぐ上に示されるアルキルおよびアリールならびにヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分（任意のＲ８に加えて）で置換され得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６およびＣＮからなる群から独立して選択される。
【００３４】
式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり、ここで、上記アルキルまたはアリールは、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ５およびＣＮからなる群から独立して選択される。
【００３５】
式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００３６】
式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ１１はＨである。
【００３７】
式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形態において、ｍは０である。
【００３８】
式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形態において、ｎは、１または２である。
【００３９】
式ＩＶの化合物の１つの実施形態において、Ｒは、Ｃ（アリール）２である。
【００４０】
式ＩＶの化合物のさらなる実施形態において、、ＲはＣ（フェニル）２である。
【００４１】
式ＩＶの化合物の他の実施形態としては、式ＩＩＩの化合物について上記の実施形態およびさらなる実施形態が挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物の基を表１に示す。
（表１）
【００４３】
【化２０−１】
0004845380.tif 000012
【００４４】
【化２０−２】
0004845380.tif 000013
上記および本開示全体で使用される場合、他に示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有するものと理解されるべきである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００４５】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４６】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択される。
【００４８】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中に定義される通りである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４９】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうちの１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、「環系置換基」によって置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で記載される通りである。ヘテロアリールの根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどのような部分的に飽和したヘテロアリール部分も指す。
【００５０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に定義された通りである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介してである。
【００５１】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に定義された通りである、アルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介してである。
【００５２】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、これらの環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、上で定義した通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどのような部分的に飽和した種が挙げられる。
【００５３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素または臭素であり、そしてより好ましいものは、フッ素および塩素である。
【００５４】
「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、へテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの近接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上、１つはＨ）を同時に置き換える、単一の部分を意味し得る。このような部分の例は、例えば、
【００５５】
【化２１】
0004845380.tif 000014
のような部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００５６】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、環炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根の前の接頭辞である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得；このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りの「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００５７】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環
【００５８】
【化２２】
0004845380.tif 000015
において、２および５の印のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００５９】
例えば、以下の部分：
【００６０】
【化２３】
0004845380.tif 000016
のような互変異性形態が、本発明の特定の実施形態において等価であるとみなされることにも注意すべきである。
【００６１】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである、アルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６４】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００６５】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００６６】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００６７】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６８】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介してである。
【００６９】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００７０】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００７１】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００７２】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７３】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７４】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００７５】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００７６】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００７７】
用語「置換される」は、指定された元素上の１つ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、既存の状況下での指定された元素の通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および／または可変基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。
【００７８】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００７９】
化合物についての用語「単離された」または「単離された形態の」は、合成プロセスまたは天然の供給源またはこれらの組合せから単離された後の化合物の物理的状態を言う。化合物についての用語「精製された」または「精製された形態の」は、本明細書中に記載されるか、または、当業者に周知の精製プロセスから得られた後の、本明細書中にに記載されるか、または、当業者に周知の標準低な分析技術により特徴付けが可能なほどに十分な純度の、化合物の物理的状態を言う。
【００８０】
本明細書中に文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注意されるべきである。
【００８１】
化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、これは、この基が、修飾された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照して認識される。
【００８２】
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式ＩＩＩもしくは式ＩＶ中に１回以上出現する場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎にその定義が独立している。
【００８３】
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量での特定の成分の組成物から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００８４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学的転換を経て、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中で援用される。
【００８５】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、固相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８６】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫを阻害し、従って、所望の治療効果、緩和効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を意味する。
【００８７】
式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または後に凍結乾燥される水性媒体中）で、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物をある量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させることによって形成され得る。
【００８８】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、ビスルフェート、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファスルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）など。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））。これらの開示は、参考として本明細書中で援用される。
【００８９】
例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。
【００９０】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００９１】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００９２】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であると企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラセミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【００９３】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのようなプロテインキナーゼのインヒビターであり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８が挙げられる。式ＩＩＩおよび式ＩＶの新規化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経障害／神経変性障害、喘息、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経細胞、脱毛症および心脈管疾患の治療に有用であると期待される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用した米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、この開示は、本明細書中に援用される。
【００９４】
より具体的には、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、以下が挙げられる（がこれらに限定されない）種々の癌の処置に有用であり得る：癌腫（膀胱、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌を含む）；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、または骨髄急性白血病を含む）；間葉系起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、ゼノドローマ色素（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）。
【００９５】
一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸線腫症、神経−線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、子宮体腎炎、血管形成術または脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショックおよび真菌感染）の処置に有用であり得る、可逆的な抗悪性腫瘍薬剤として機能し得る。
【００９６】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物はまた、ＣＤＫ５が、τタンパク質のリン酸化に関与するという最近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）により示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００９７】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患において異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中で上述した型が挙げられるがこれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性狼蒼、エリテマトーデス、自己免疫媒介性子宮体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮症および小脳変性が挙げられるがこれらに限定されない）、脊髄形成異常症候群、形成性貧血、心脈管梗塞に関連する虚血性損傷、毒素誘導性またはアルコール関連の肝臓疾患、造血性疾患（慢性貧血および形成性貧血が挙げられるがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が挙げられるがこれらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎（ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛の処置に有用である。
【００９８】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）の処置に有用である。
【００９９】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物はまた、癌の化学療法に有用であり得る。化学的予防は、転移現象の開始をブロックするか、または、すでに損傷に冒されている前悪性細胞の増殖をブロックするか、または、腫瘍再発を阻害するかのいずれかによって、侵襲性の癌の発症を阻害するものとして定義される。
【０１００】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を阻害することにおいて有用であり得る。
【０１０１】
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、Ｐ１３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとしても機能し得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効であり得る。
【０１０２】
本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１種の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することによって、ＣＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【０１０３】
好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜５００ｍｇの式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜２５ｍｇの式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、１種以上の放射線療法のような抗癌処置、および／または、１種以上の抗癌剤と組み合せて（一緒に、または、続けて投与される）有用であり得、該抗癌剤は、以下からなる群から選択される：抗悪性腫瘍薬剤、細胞毒性薬剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）が挙げられるがこれらに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスターまたはトポテカン）；微小管相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジル酸合成インヒビター（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキセート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＣＨ  ６６３３６）、チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製のＺａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ  ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達系インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製））；ホルモン併用療法；アロマターゼとの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビン。
【０１０５】
他の抗癌（抗新生物としても公知）剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリメチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミン。
【０１０６】
固定用量として処方される場合、このような組合せ生成物は、本明細書中に記載される投薬量範囲内の本発明の化合物、および、その投薬範囲内の他の薬学的に活性な薬剤または処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスの誘導において、公知の細胞傷害性薬剤と同時に作用することが見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物はまた、組合せ処方が不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤と連続投与され得る。本発明は、投与の順序に限定されない；式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤の投与の前後のいずれかに投与され得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤の投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに担当医の技術範囲内である。
【０１０７】
従って、１つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、一定量の１種以上の上記の抗癌処置および抗癌剤を含み、ここで、化合物／処置の量が、所望の治療効果を生じる。
【０１０８】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学アッセイによって確認され得る。後に記載される、例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびその塩を用いて実施される。
【０１０９】
本発明はまた、少なくとも１種の式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。
【０１１０】
本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出され得る。
【０１１１】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。
【０１１２】
吸入用に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。
【０１１３】
また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物への転換が意図される固形調製物も、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で慣用的な、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１１６】
好ましくは、その化合物は経口的に投与される。
【０１１７】
好ましくは、その薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、その調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。
【０１１８】
調製物の単位用量における活性成分の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇまで、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇまで変化され得、または調整され得る。
【０１１９】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況のために適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。簡便さのために、毎日の総投薬量は分割され得、そして要求に応じてその日間に分けて投与され得る。
【０１２０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される典型的な毎日の投薬量レジメンは、２回〜４回の分割用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日まで、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日までの範囲であり得る。
【０１２１】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、または希釈物を含むキットである。
【０１２２】
本発明のなお別の局面は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに、一定量の少なくとも１種の抗癌療法および／または上に列挙される抗癌剤を含むキットであり、この２つ以上の成分の量が、所望の治療効果を生じる。
【０１２３】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製実施例および実施例により例示されるが、開示の範囲が限定されるものと解釈されるべきでない。代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかである。
【０１２４】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）で取得し、挿入的に示されるＨｅｒｔｚにおけるプロトンの数、多重性、およびカップリング定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｐｐｍ  ｄｏｗｎ  ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分光計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。
【０１２５】
以下の溶媒および試薬は、括弧内の略語により言及され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフロオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴スペクトロスコピー：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分光分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分光分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温すなわちｒｔ（周囲）：約２５℃。
【実施例】
【０１２６】
Ｅ型の化合物は、スキーム１に例示されるように調製され得る：
（スキーム１）
【０１２７】
【化２４】
0004845380.tif 000017
１−アミノピリジニウム塩Ａは、文献の手順（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７７，１〜１７）に従って、Ｏ−（メシトイルスルホニル）ヒドロキシルアミンで適切に置換されたピリジンの処置により調製され得る。Ａ型のピリジニウム塩を、Ｋ２ＣＯ３の存在下にてプロピオン酸エチルで処置して、Ｂ型の化合物を得ることができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，２６９１〜２６９４）。位置選択的なリチウム化およびその後のヨード化により、Ｃ型の７−ヨード誘導体を得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５５３８  ＆  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，１２，１７２７〜１７３２）。Ｐｄ触媒アミノ化条件下でのＣの処置により、対応するベンゾフェノンイミン中間体を得、これを次いで、アセトニトリル中のＮ−ブロモスクシンイミドでの処理により位置選択的にホウ素化し得る。イミンは、アミン交換条件下で解離され、その後の還元的アミノ化により、対応する対応するベンジル型の化合物Ｅを得ることができる。
【０１２８】
（スキーム２）
【０１２９】
【化２５】
0004845380.tif 000018
３置換の変更は、中間体Ｄを介して、遷移金属媒介カップリングまたはハロゲン−金属交換とその後の求電子クエンチングのいずれかを介して達成され得、構造型Ｆを得る。進行中の化合物Ｆは、スキーム１のような２工程の修飾により、構造型Ｇの化合物を生じるはずである。
【０１３０】
（スキーム３）
【０１３１】
【化２６】
0004845380.tif 000019
アミン交換の後に、ピリジンのような塩基の存在下にて酸塩化物またはスルホニルクロリドを用いるＤの処置のいずれかを続け、構造型Ｈの化合物を得る。
【０１３２】
（スキーム４）
【０１３３】
【化２７】
0004845380.tif 000020
スキーム１に記載されるものと類似の条件下における、化合物Ｉ（Ｒ４＝Ｃｌ）の処理によって、所望の４−Ｃｌイミン付加体Ｊを得る。Ｐｄ媒介アミノ化条件（Ｒｅｆ）により、ここで所望のアミノ付加体Ｋを得るはずである。
【０１３４】
求電子ハロゲン化の後の、イミン脱保護および、その後の得られたアニリン中間体の還元的アミノ化（スキーム１に従う）により、Ｌ型の所望のアミノ付加体を得るはずである。
【０１３５】
（調製実施例１０）
【０１３６】
【化２８】
0004845380.tif 000021
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４−フェニルピリジン（０．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＯ−メシトイルヒドロキシルアミン（０．６９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、黄色の均質な混合物を得た。混合物を０℃にて１５分間、室温にて３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、精製することなく次のトランスフォーメーションに用いた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記からのピリジン塩（３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、Ｋ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、プロピオン酸エチル０．３６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。異種性混合物を大気温度まで１４時間撹拌し、次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製オイルをＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製し、０．５１ｇ（５９％）の黄色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝２６７．０］。
【０１３７】
（調製実施例１５）
【０１３８】
【化２９】
0004845380.tif 000022
４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンで開始すること以外は、調製実施例１０に示すのと同じ手順により、親ピラゾロピリジンを赤みがかった固体として４０％の収量で調製した［Ｍ＋Ｈ＝２４７．０］。
【０１３９】
（調製実施例２０）
【０１４０】
【化３０】
0004845380.tif 000023
調製実施例１０からのエステル（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、５０％Ｈ２ＳＯ４（ｖ／ｖ）（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４時間還流した。混合物を０℃まで冷却し、その後、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、次いで、ＮａＨＣＯ３（２ｇ）の固体で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加し、層を分離し、そして、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、０．１５ｇ（６３％）のピンク色の固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝１９５．０］。
【０１４１】
（調製実施例２５）
【０１４２】
【化３１】
0004845380.tif 000024
調製実施例１５からのエステルで開始すること以外は、調製実施例２０に示されるのと同じ手順により、ピラゾロピリジンを淡黄色のオイルとして８０％収量で調製した［Ｍ＋Ｈ＝１７５．０］。
【０１４３】
（調製実施例３０）
【０１４４】
【化３２】
0004845380.tif 000025
−７８℃にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の調製実施例２０からのピラゾール（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間にわたって、ｎ−ＢｕＬｉ（０．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。得られた溶液を−７８℃にて３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジヨードエタン（０．２６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。混合物を−７８℃にて３．５時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温め、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製して、０．１４ｇ（５５％）の黄色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝３２１．１］。
【０１４５】
（調製実施例３５）
【０１４６】
【化３３】
0004845380.tif 000026
調製実施例２５からのエステルで開始すること以外は、調製実施例３０に示すのと同じ手順により、ヨード誘導体を、淡黄色固体として８５％収量で調製した［Ｍ＋Ｈ＝３０１．０］。
【０１４７】
（調製実施例４０）
【０１４８】
【化３４】
0004845380.tif 000027
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコに、トルエン（１．５ｍＬ）を添加して、オレンジ色の溶液を得た。トルエン（１．５ｍＬ）中のヨウ化Ｘ（調製実施例３０から、０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、ベンゾフェノンイミン（０．１０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流にて１４時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。得られた濾液を、減圧下で濃縮して、えび茶／オレンジ色のオイルを得た。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製し、０．１２ｇ（７６％）のオレンジ色のオイルを得た［Ｍ＋Ｈ＝３７４．１］。
【０１４９】
（調製実施例４５）
【０１５０】
【化３５】
0004845380.tif 000028
調製実施例３５からのヨウ化物で開始すること以外は、調製実施例４０に示すのと同じ手順により、アミン誘導体を、オレンジ色のオイルとして８３％収量で調製した［Ｍ＋Ｈ＝３５４．１］。
【０１５１】
（調製実施例５０）
【０１５２】
【化３６】
0004845380.tif 000029
室温にて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の調製実施例４０（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）からのイミンの溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）により精製し、５２ｍｇ（７６％）の淡黄色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝２１０．０］。
【０１５３】
（調製実施例５５）
【０１５４】
【化３７】
0004845380.tif 000030
室温にて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の調製実施例５０からのアニリン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流にて１４時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製し、３６ｍｇ（５０％）の黄色オイルを得た［Ｍ＋Ｈ＝３０１．０］。
【０１５５】
（調製実施例６０）
【０１５６】
【化３８】
0004845380.tif 000031
０℃にて、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の、調製実施例４０からのイミン（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）により精製し、９２ｍｇ（８０％）のオレンジ色のオイルを得た［Ｍ＋Ｈ＝４５２．１］。
【０１５７】
（調製実施例６５）
【０１５８】
【化３９】
0004845380.tif 000032
調製実施例４５からのアミンで開始すること以外は、調製実施例６０に示すのと同じ手順により、ブロモ誘導体をオレンジ色のオイルとして、８８％の収量で調製した［Ｍ＋Ｈ＝４３４．１］。
【０１５９】
（調製実施例６７）
【０１６０】
【化４０】
0004845380.tif 000033
０℃にて、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の調製実施例４０からのイミン（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）により精製し、１０４ｍｇ（８０％）のオレンジ色のオイルを得た［Ｍ＋Ｈ＝４０８．１］。
【０１６１】
（調製実施例７０）
【０１６２】
【化４１】
0004845380.tif 000034
室温にて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の調製実施例６０からのイミン（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温にて１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）により精製し、４７ｍｇ（８０％）の淡黄色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝２９０．０］。
【０１６３】
（調製実施例７５）
【０１６４】
【化４２】
0004845380.tif 000035
調製実施例６５からのアミンで開始すること以外は、調製実施例７０に示すのと同じ手順により、アミノ誘導体を、オフホワイトの固体として、８６％の収量で調製した［Ｍ＋Ｈ＝２６８．０］。
【０１６５】
（調製実施例７７）
【０１６６】
【化４３】
0004845380.tif 000036
室温にて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、調製実施例６５からのイミン（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離する分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）により精製し、６５ｍｇ（６７％）の淡黄色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝２４４．０］。
【０１６７】
（実施例８０）
【０１６８】
【化４４】
0004845380.tif 000037
室温にて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の調製実施例７０からのアニリン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＣｌ２（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキシアルデヒド（２１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流にて１４時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離する分取ＴＬＣ（８×１０００μＭ）により精製し、４２ｍｇ（６５％）の黄色の半固形物を得た［Ｍ＋Ｈ＝３７９．１］。
【０１６９】
（実施例２００〜２０４）
表２に示される所定の調製されたアニリン誘導体（調製実施例５０）および市販のアルデヒドを使用する以外は、実施例８０に示す手順に従って、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン付加体を調製した（生成物）。
【０１７０】
（表２）
【０１７１】
【化４５−１】
0004845380.tif 000038
【０１７２】
【化４５−２】
0004845380.tif 000039
（実施例２０５）
【０１７３】
【化４６】
0004845380.tif 000040
塩基としてピリジンの存在下で、３−ピリジン酸塩化物で、調製実施例７０からのアミノコアを処理し、対応するアミド誘導体を得る。
【０１７４】
（実施例２０６〜２１０）
表３に示すような指定の酸塩化物と反応する、指定されるような種々のアニリンコアを使用すること以外は、実施例２０５に示す手順に従って、Ｎ８アシル化置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン付加体を調製する（生成物）。
【０１７５】
（表３）
【０１７６】
【化４７】
0004845380.tif 000041
（実施例２１１）
【０１７７】
【化４８】
0004845380.tif 000042
調製実施例７０からのコアアニリンを、ピリジンの存在下で塩化エタンスルホニルと反応させて、生成物を得る。
【０１７８】
（実施例２１２）
表４に示すような指定の酸塩化物と反応する、指定されるような種々のアニリンコアを使用すること以外は、実施例２１１に示す手順に従って、Ｎ８スルホニル化置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン付加体を調製する（生成物）。
【０１７９】
（表５）
【０１８０】
【化４９−１】
0004845380.tif 000043
【０１８１】
【化４９−２】
0004845380.tif 000044
（調製実施例１００）
【０１８２】
【化５０】
0004845380.tif 000045
（工程Ａ）
先行文献に基づいて、調製実施例１０に記載される条件下での４−クロロピリジンの処理により、所望の３−カルボエトキシ−４−クロロピラゾロ［１，５］ピリジン付加体を得る。
【０１８３】
（工程Ｂ）
調製実施例２０に記載される条件下で、工程Ａからの生成物を処理し、所望の４−クロロ付加体を得る。
【０１８４】
（調製実施例１０１）
【０１８５】
【化５１】
0004845380.tif 000046
（工程Ａ）
調製実施例３０に従って、ｎ−ＢｕＬｉ、次いで、ジヨードエタンを用いて、調製実施例１００からの４−クロロ付加体を処理することにより、所望の７−ヨード付加体を得る。
【０１８６】
（工程Ｂ）
調製実施例４０に従って、Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化条件下での工程Ａからの７−ヨード付加体の処理により、イミン付加体を形成する。
【０１８７】
（調製実施例１０２）
【０１８８】
【化５２】
0004845380.tif 000047
シクロペンチルアミンを使用するＰｄ（０）触媒アミノ化条件下で、調製実施例１０１からの４−クロロ付加体の処理により、所望のアミノ付加体を得る。
【０１８９】
（調製実施例１０３〜１１２）
指定のアミン（表５）を使用して、実施例１０２に示される手順に従って、イミンピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン付加体を調製する（生成物）。
【０１９０】
（表５）
【０１９１】
【化５３−１】
0004845380.tif 000048
【０１９２】
【化５３−２】
0004845380.tif 000049
（実施例３００）
【０１９３】
【化５４】
0004845380.tif 000050
（工程Ａ）
調製実施例６０に示す手順に従って、調製実施例Ｘからのイミンを、ＣＨ３ＣＮ中のＮＢＳで処理し、対応する３−Ｂｒ付加体を得る。
【０１９４】
（工程Ｂ）
調製実施例７０に記載された条件下での工程Ａからの３−ブロモ付加体の処置により、対応するアニリン誘導体を得る。
【０１９５】
（工程Ｃ）
実施例８０に記載された還元的アミノ化条件下、かつ、３−ピリジンカルボキシアルデヒドを使用して、工程Ｂからのアニリン誘導体の処置により、表題化合物を得る。
【０１９６】
（実施例３０１〜３１０）
調製実施例１０３〜１１２からのイミンおよび３−ピリジンカルボキシアルデヒド（表６）を利用すること以外は、実施例３００に示す手順に従って、最終置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン付加体を調製する（生成物）。
【０１９７】
（表６）
【０１９８】
【化５５−１】
0004845380.tif 000051
【０１９９】
【化５５−２】
0004845380.tif 000052
【０２００】
【化５５−３】
0004845380.tif 000053
（アッセイ）
（バキュロウイルス構築物）
サイクリンＥを、ＰＣＲにより、アミノ末端に５つのヒスチジン残基を追加し、ｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローニングし、ニッケル樹脂上で精製させた。発現したタンパク質は、およそ４５ｋＤａである。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を追加し、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３中にクローニングした。発現したタンパク質は、およそ３４ｋＤａのサイズであった。
【０２０１】
（酵素生成物）
サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、同量の感染多重度（ＭＯＩ＝５）でＳＦ９細胞に同時に４８時間、感染させた。１０００ＲＰＭで１０分間遠心分離することによって、細胞を回収し、次いで、氷上でペレットを、ペレットの容積の５倍の容量の溶解緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣＩ、１％  ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する）中で３０分間溶解した。溶解物を１５０００ｒｐｍで１０分間スピンダウンし、上清を保持した。５ｍｌのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞につき）を溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄した。イミダゾールを、２０ｍＭの最終濃度までバキュロウイルスの上清に添加し、次いで、ニッケルビーズと共に４℃にて４５分間インキュベートした。２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液を用いて、タンパク質を溶出した。溶出物を２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  オルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含有）中で一晩透析した。酵素を、−７０℃にてアリコートで保存した。
【０２０２】
（インビトロキナーゼアッセイ）
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）中で実施した。酵素を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝液中、５０μｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈した。これらの反応において使用する基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）由来のビオチン化ペプチドであった。基質を氷上で溶かし、キナーゼ緩衝液中、２μＭに希釈した。化合物を、所望の濃度まで１０％  ＤＭＳＯ中に希釈した。各キナーゼ反応につき、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの２μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験のために、各ウェルにおいて１０μｌの希釈化合物と合わせた。キナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を添加することにより開始した。１時間室温にて反応させた。０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌ  ストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を含有する停止緩衝液２０μｌを、１５分間添加することによって反応を停止した。次いで、ＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉した。２Ｍ  ＮａＣｌで２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回、ビーズを洗浄することによって、非特異的なシグナルを排除した。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）を使用して、放射活性シグナルを測定した。
【０２０３】
（ＩＣ５０の決定）
各々二連の、８点の連続希釈の阻害化合物からの、生じた阻害データから、容量−応答曲線をプロットした。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットし、この活性は、処理サンプルのＣＰＭを未処理のサンプルのＣＰＭで割ることによって算出した。ＩＣ５０値を生じるために、次いで、容量−応答曲線を、標準的なシグモイド曲線にフィットさせ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析により導いた。こうして得られた、本発明の例示的な化合物についてのＩＣ５０値を、以下の表１７に示す。
【０２０４】
（表１７）
【０２０５】
【化５６】
0004845380.tif 000054
アッセイ値により上に示されるように、本発明の化合物は、優秀なＣＤＫ阻害特性を示す。
【０２０６】
本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合せて記載されているが、これらの多くの変更、改変および他のバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての変更、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内にあるとみなされる。