(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低い末梢抵抗に起因する低血圧およびショックの予防または治療用医薬の製造における、式Ｉ：
【化１】
0004741131.tif 000004
式中、Ｒは水素またはメチルである、イミダゾール誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２】
心肺蘇生術の治療用医薬の製造における、式Ｉ：
【化２】
0004741131.tif 000005
式中、Ｒは水素またはメチルである、イミダゾール誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３】
イミダゾール誘導体が、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールである請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
イミダゾール誘導体が、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オール塩酸塩である請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記医薬が静脈内投与用である請求項１、２、３または４記載の使用。
【請求項６】
前記医薬がヒト用である請求項１、２、３、４または５記載の使用。
【請求項７】
前記イミダゾール誘導体が有効投与量１０〜５００μｇ／患者で投与される請求項５または６記載の使用。
【請求項８】
前記有効投与量が３０〜２００μｇ／患者である請求項７記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
本発明は、低い末梢抵抗に起因する低血圧およびショックの予防または治療方法に関する。さらに、本発明は心肺蘇生術の治療方法に関する。したがって、本発明は、低い末梢抵抗に起因する低血圧およびショックの予防または治療方法であって、式Ｉ：
【０００２】
【化５】
0004741131.tif 000002
【０００３】
式中、Ｒは水素またはメチルである、イミダゾール誘導体、またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を投与することによる方法に関する。
【０００４】
さらに、本発明は、式Ｉのイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を投与することによる、心肺蘇生術の治療方法に関する。
【０００５】
本発明はまた、低い末梢抵抗に起因する低血圧およびショックの予防または治療用医薬の製造における、式Ｉのイミダゾール誘導体、またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。さらに、本発明はまた、心肺蘇生術の治療用医薬の製造における、式Ｉのイミダゾール誘導体、またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。
【０００６】
本発明のさらなる目的と利点は、以下の記載においてある程度説明され、ある程度はその記載から明白であり、また本発明の実施によって理解され得る。本発明の目的や利点は、添付した特許請求の範囲において特に指摘した要素および組み合わせによって、理解され達成されるであろう。
【０００７】
前述の一般的な記載および以下の詳細な記載はともに、典型的で注釈的なものでしかなく、主張したように、本発明を制限するものではないということが理解されるべきである。
【０００８】
一般的に、式Ｉのイミダゾール誘導体の製造は、国際公開第９７／１２８７４号パンフレットに記載されている。経腸、局部および非経口投与経路と、高血圧、緑内障、偏頭痛、下痢、虚血、化学基質の付加、不安、とくに手術前の不安、ならびに様々な神経的、筋骨格的、精神医学的および認知的障害の治療において有用なα2−アドレナリン受容体アゴニストとしてだけでなく、鎮静剤および鎮痛剤、鼻づまりの薬、麻酔補助剤としてのそれらの用途とが、国際公開第９７／１２８７４号パンフレットに記載されている。
【０００９】
デクスメデトミジンのようなα2−アドレナリン受容体アゴニストは、例えば徐脈および低血圧を含む心臓血管応答の特徴的なパターンを誘導することが知られており、したがって、一般的にα2−アドレナリン受容体アゴニストは高血圧の治療に可能な候補群とみなされる。
【００１０】
［発明の詳細な説明］
出願人は驚くべきことに、ほかの純粋なα2−アドレナリン受容体アゴニストとは異なり、式Ｉのイミダゾール誘導体は、哺乳動物に静脈内、筋肉内または皮下投与後、血圧を減少させないということを発見した。したがって、それらは投与後、心拍数の反映的な減少とともに血圧の増加を引き起こす。このように、式Ｉのイミダゾール誘導体、またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩は、末梢循環の低い抵抗に起因する循環ショックや心停止などのような、末梢循環から中枢循環への血液の回帰が必要とされる状態に使用され得る。さらに、そのような状態にたいして一般に使用されるアドレナリンと比較して、本発明の化合物の利点は、心臓への直接的な刺激がないこと、すなわち心拍数が上昇せず、心臓のさらなる虚血を引き起こさないことである。したがって、本発明の目的は、式Ｉのイミダゾール誘導体、またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を哺乳動物に投与することによる、低い末梢抵抗に起因する低血圧およびショックの予防または治療方法を提供することである。さらに、本発明の目的は、式Ｉのイミダゾール誘導体、または薬学的に許容し得るエステルもしくはその塩を哺乳動物に投与することによる、心肺蘇生術の治療方法を提供することである。
【００１１】
本発明の好ましい化合物は、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールである。
【００１２】
低い末梢抵抗に起因する低血圧およびショックの治療方法は、たとえば血管拡張による低血圧、アナフィラキシーショック、敗血症性ショックおよび心臓外科後ショックなどの低血圧およびショックの治療を必要とする可能性のある状態全てを包含していることに注意すべきである。
【００１３】
低い末梢抵抗に起因する低血圧ならびにショックの予防ならびに治療、および心肺蘇生術の治療のため、哺乳動物へ投与する薬物の正確な量は、投与される化合物、患者の一般的な状態、治療されるべき状態、望ましい使用期間、哺乳動物の種類、投与方法など、当業者によく知られている多くの因子に依存している。望ましい用量は、注射または規則的な注入による静脈内的、筋肉内的または皮下的に投与され得る。たとえば、ヒトに静脈内投与される３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの用量は、約１０から５００μｇ／患者、好ましくは約３０〜２００μｇ／患者であり得る。
【００１４】
当業者には、本発明の方法に適した剤形が認識されるだろう。注射液または注入液は、1つまたは複数の希釈剤または担体を含み得る。
【００１５】
本発明はさらに以下の実施例によって明確化されるが、それは本発明の単なる典型例である。
【００１６】
［実施例］
実施例１
ゆっくりとした静脈内投与ののちの、血圧および心拍数への３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの効果を、麻酔したラットで研究した。特異的なα2−アドレナリン受容体アゴニストであるデクスメデトミジン（オリオン  コーポレーション  オリオン  ファーマ、フィンランド）を、対照化合物として研究した。
【００１７】
体重２９０〜４００ｇのオスのスプラーク−ダウリー（Spraque−Dawley）ラット（Ｂ＆Ｋ、スウェーデン）を、ペントバルビタールナトリウム（Mebunat（登録商標）、６０ｍｇ／ｍｌ）７５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内（ｉ．ｐ．）で麻酔した。左大腿部の動脈へカニューレ（ＰＥ−６０）を挿入し、平均動脈血圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）を連続的にグラスモデル７Ｄポリグラフに接続したマイクロＭＰ−１５変換器を経て記録した。動脈圧は１５０サンプル／秒の割合でサンプルされ、ソフトウェアプログラム、アクノーレッジ（AcqKnowledge）ヴァージョン３.５.３、およびアナログ／デジタル変換用ＭＰ１００Ａデータ捕捉ユニット（BIOPAC Systems社製）を用いることで、ピーナス（pinus）ＰＣコンピューターに記録された。血圧のパルス波は心拍数を連続して表示するために使用された。体温（直腸）は、動物の胸部上をランプで温めることによって、常に３７±０．５℃で維持した。ＭＡＰが７３ｍｍＨｇもしくはそれより高いラットだけを試験に使用した。１０〜２０分間安定にしたのち、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オール（１および３μｇ／ｋｇ、塩酸塩として）またはデクスメデトミジン（３および１０μｇ／ｋｇ、塩酸塩として）を、注入ポンプ（Perfusor（登録商標）ＥＤ２、B. Braun社製）によってゆっくりとした静脈内注射（５分間）で投与された。全注入容積は各実験群において１ｍｌに調整された。
【００１８】
１および３μｇ／ｋｇのゆっくりとした（５分間）静脈内（ｉ．ｖ．）投与ののち、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールは、即時で投与依存的なＭＡＰの増加（最大＋３１％）および長期に渡るＨＲの減少（最大−１９％）を誘導した（図１および表１参照）。一方、対照化合物であるデクスメデトミジン（３および１０μｇ／ｋｇ）は、被験用量でゆっくりと静脈内投与したのち、即時で投与依存的にＭＡＰおよびＨＲの双方を減少させた（それぞれ最大―３７％および−２１％）（図２および表１参照）。
【００１９】
表１
麻酔させたラットに、ゆっくりと（５分間）静脈内投与したのちの、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールおよびデクスメデトミジンの平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）への効果。値は平均±ＳＥＭであり、各群ｎ＝６である。
【００２０】
【表１】
0004741131.tif 000003
【００２１】
即時で投与依存的な最初の高血圧作用は、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの投与後、全被験用量において見られた。さらに即時で長期に渡る徐脈作用が、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの投与後、全被験用量において記録された。一方、対照化合物であるデクスメデトミジン（３および１０μｇ／ｋｇ）は、ゆっくりとした静脈内投与ののち、ＭＡＰおよびＨＲの双方を減少させた。ゆっくりとした静脈内投与ののち、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールは、立ち代ってアルファ−２−アドレナリン受容体アゴニストの典型的な心臓血管の効果を有するデクスメデトミジンとは異なる高血圧および徐脈作用を生み出す。
【００２２】
当業者には、特異的な実施態様が説明し記載されている一方で、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修飾および変化がなされ得ることは理解されるであろう。
【００２３】
本発明のほかの実施態様は、ここに開示された本発明の明細書および実施の検討から当業者に理解されるだろう。明細書および実施例は典型例としてのみ解釈され、本発明の実際の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示されている。
【００２４】
本明細書で論じられた参考文献は、参考としてその全体が、明確に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、１および３μｇ／ｋｇの用量で、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−インダン−５−オールを、ゆっくりと静脈内投与（５分間）したのちの、麻酔したラットにおける、平均動脈圧（ＭＡＰ）（上図）および心拍数（ＨＲ）（下図）の時間経過を示す。基準値からの変化率の平均±ＳＥＭが示されており、各群でｎ＝６である。
【図２】  図２は、３および１０μｇ／ｋｇの用量で、デクスメデトミジン（ＤＭＤ）を、ゆっくりと静脈内投与（５分間）したのちの、麻酔したラットにおける、平均動脈圧（ＭＡＰ）（上図）および心拍数（ＨＲ）（下図）の時間経過を示す。基準値からの変化率の平均±ＳＥＭが示されており、各群でｎ＝６である。
【図１】
0004741131.tif 000006
【図２】
0004741131.tif 000007