(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、2-[1-(4-p-フルオロベンゾイル)ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]-キナゾリン-5(6H)-オン、またはその薬学的に許容される塩の、鎮痛治療的有効量を、活性成分のための薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、患者に鎮痛効果を提供するための薬学的組成物。
【請求項２】
経口投与され得る、請求項1記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の発明は、患者において鎮痛効果、抗アレルギー効果、およびヒスタミンH1受容体拮抗効果を提供するために、2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オンを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献1は、2-置換メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン（-チオン）化合物の新規のシリーズの合成を開示し、ならびに、それらは、高血圧症の予防および処置のための活性成分として有用であることが見出されている。
【０００３】
特許文献2および特許文献3は、3-置換メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン（-チオン）化合物の新規のシリーズを開示する。これらの化合物は、高血圧症および排尿障害の処置のための活性成分として有用であることが見出されている。
【０００４】
特許文献4は、新規の光学的に活性を有する3-置換メチル-5-メチルチオ-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン(I)、および、3-置換メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン(II)を開示する。これらの化合物は、高血圧症および排尿障害の処置のための活性成分として有用であることが見出されている。
【０００５】
特許文献5は、患者において精神病を処置するために、2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オンの新たな使用を開示する。  
【０００６】
これまで、2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン化合物は、患者における高血圧症、排尿障害、および精神病の処置のための活性成分として以外には、他の薬学的活性は見出されていなかった。
【０００７】
【特許文献１】米国特許第5,158,953号
【特許文献２】米国特許第5,340,814号
【特許文献３】米国特許第5,512,677号
【特許文献４】米国特許第5,932,584号
【特許文献５】米国特許第6,946,470B2号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、患者において鎮痛効果を提供するために、2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オンの新たな使用を提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、患者において受身皮膚アナフィラキシーを処置するために、2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オンの新たな使用を提供することである。
【００１０】
本発明の更にもう一つの目的は、疾患または障害を処置する目的で、患者においてヒスタミンH1受容体拮抗効果を誘発するために、2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オンの新たな使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、活性成分として、以下の構造式（I）を有する2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン、またはその薬学的に許容される塩の、鎮痛治療的有効量を、活性成分のための薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、患者に鎮痛効果を提供するための薬学的組成物を提供する：
【化２】
0004845895.tif 000002
ここで、R1は、C1-C6アルキレン、カルボニル、C1-C6アルキレンカルボニルまたはカルボニルオキシであり；および、R2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、またはハロゲンである。
【００１２】
本発明はまた、活性成分として、上記で示された構造式（I）を有する2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン、またはその薬学的に許容される塩の、治療的有効量を、活性成分のための薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、アレルギー性鼻炎または喘息のような疾患または障害を処置する目的で、患者においてヒスタミンH1受容体拮抗効果を誘発するための薬学的組成物を提供する。
【００１３】
本発明は更に、活性成分として、上記で示された構造式（I）を有する2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン、またはその薬学的に許容される塩の、治療的有効量を、活性成分のための薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、患者において受身皮膚アナフィラキシーを処置するための薬学的組成物を提供する。
【００１４】
好ましくは、R1は、メチレンまたはカルボニルであり、および、より好ましくはカルボニルである。
【００１５】
好ましくは、R2は、水素またはハロゲンであり、より好ましくはハロゲンであり、および、最も好ましくはフッ素である。
【００１６】
好ましくは、該2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オンは、2-[1-(4-p-フルオロベンゾイル)ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]-キナゾリン-5(6H)-オンである。
【００１７】
好ましくは、該組成物は、経口投与され得る。
【００１８】
本発明（１）は、活性成分として、以下の構造式（I）を有する2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン、またはその薬学的に許容される塩の、鎮痛治療的有効量を、活性成分のための薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、患者に鎮痛効果を提供するための薬学的組成物：
【化３】
0004845895.tif 000003
（ここで、R1は、C1-C6アルキレン、カルボニル、C1-C6アルキレンカルボニルまたはカルボニルオキシであり、および、R2は、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、またはハロゲンである）である。
本発明（２）は、R1が、メチレンまたはカルボニルである、本発明(1)の組成物である。
本発明（３）は、R1が、カルボニルである、本発明(2)の組成物である。
本発明（４）は、R2が、水素またはハロゲンである、本発明(1)の組成物である。
本発明（５）は、R2が、水素またはハロゲンである、本発明(2)の組成物である。
本発明（６）は、R2が、ハロゲンである、本発明(3)の組成物である。
本発明（７）は、R2が、フッ素である、本発明(6)の組成物である。
本発明（８）は、2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オンが、2-[1-(4-p-フルオロベンゾイル)ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]-キナゾリン-5(6H)-オンである、本発明(7)の組成物である。
本発明（９）は、経口投与され得る、本発明(1)の組成物である。
本発明（１０）は、活性成分として、本発明(1)〜本発明(9)のいずれか一発明において定義される構造式（I）を有する2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン、またはその薬学的に許容される塩の、治療的有効量を、活性成分のための薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、疾患または障害を処置する目的で患者においてヒスタミンH1受容体拮抗効果を誘発するための薬学的組成物である。
本発明（１１）は、疾患または障害が、アレルギー性鼻炎または喘息である、本発明(10)の組成物である。
本発明（１２）は、活性成分として、本発明(1)〜本発明(9)のいずれか一発明において定義される構造式（I）を有する2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オン、またはその薬学的に許容される塩の、治療的有効量を、活性成分のために薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、患者において受身皮膚アナフィラキシーを処置するための薬学的組成物である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、患者において鎮痛効果を提供するため、患者において受身皮膚アナフィラキシーを処置するため、および、アレルギーのような疾患または障害を処置する目的で、患者においてヒスタミンH1受容体拮抗作用効果を誘発するための、2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オンの新たな使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
2-[ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]キナゾリン-5(6H)-オンは、詳細が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,158,953号において開示される方法に従って合成された。これらの化合物を可能性のある鎮痛薬として評価するために、フェニルキノン（PQ）誘導ライジング（writhing）アッセイおよび酢酸誘導ライジングアッセイが行われた。
【００２１】
これらの化合物を可能性のある抗アレルギー薬として評価するために、受身皮膚アナフィラキシーアッセイが行われた。
【００２２】
これらの化合物を可能性のあるヒスタミンH1拮抗薬として評価するために、ヒスタミンH1拮抗アッセイが行われた。
【００２３】
本発明は、実施例によって、しかし任意の限定的な意味でなく、更に説明される。
【００２４】
本明細書において言及されるパーセンテージおよび他の量は、他の方法で指示されない限り、重量による。パーセンテージは、総計100％まで使用される任意の範囲より選択される。
【実施例】
【００２５】
フェニルキノン（PQ）誘導ライジングアッセイ
賦形剤（2％ Tween 80、10 ml/kg）、PDC-130、またはアスピリンが、体重が24±2 gの、8匹のCD-1（Crl.）由来雄マウスの群に、経口投与された。1時間後、フェニルキノン（2 mg/kg）が腹腔内注射によって与えられた。PQ投与後の5〜10分の時間に、動物のライジングが観察され、かつ、記録された。［参照：Siegmund, E, Cadmus, R. and Lu, G. A method for evaluating both non-narcotic and narcotic analgesics. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 952: 729-731, 1957.］
【００２６】
（表１）PCD-130によるフェニルキノン誘導ライジングの阻害
0004845895.tif 000004
*PDC-130：2-[1-(4-p-フルオロベンゾイル)ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]-キナゾリン-5(6H)-オン（米国特許第5,158,953号における実施例15）
***：賦形剤対照と比較してp＜0.001
【００２７】
表1に示されたように、賦形剤対照群と比較した、PDC-130処置動物におけるライジングの回数の極めて有意の減少は、可能性のある鎮痛活性を示す。
【００２８】
酢酸誘導ライジングアッセイ
賦形剤（2％ Tween 80、10 ml/kg）、PDC-130、またはアスピリン（100 mg/kg）が、酢酸（0.5％、20 ml/kg）の腹腔内注射1時間前に、体重が24±2 gの、8匹のCD-1（Crl.）由来雄マウスの群に、経口投与された。酢酸投与後の5〜10分の時間に、動物のライジングの回数が観察され、かつ、記録された。［参照：Inoue. K., Motonaga, A. and Nishimura, T. Mechanism of antiinflammatory action of etodolac. Arzneim.-Forsch./ Drug Res. 41: 235-239, 1991.］
【００２９】
（表２）PDC-130による酢酸誘導ライジングの阻害
0004845895.tif 000005
*PDC-130：2-[1-(4-p-フルオロベンゾイル)ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]-キナゾリン-5(6H)-オン（米国特許第5,158,953号における実施例15）
***：賦形剤対照と比較してp＜0.001
【００３０】
表2に示されたように、賦形剤対照群と比較した、PDC-130処置動物におけるライジングの回数の極めて有意の減少は、可能性のある鎮痛活性を示す。
【００３１】
受身皮膚アナフィラキシー
体重が80±20 gの、5匹のウィスター由来雄ラットの群が、背面の2箇所のスポット上へのレアギン抗オボアルブミン血清（0.5 ml）の皮内注射によって、16時間前に受動的に感作された。賦形剤（2％ Tween 80）、PDC-130、またはシプロヘプタジンが、経口投与された。上記の物質の投与後1時間以内に、動物は、オボアルブミン（1 mg）およびエバンスブルー色素（5 mg）の混合物を静脈内に投与され、30分後に屠殺された。2箇所の膨疹の直径が、各動物について測定され、および、次のようにスコアが付けられた：
スコア0：直径＜0.05 cm
スコア1：直径0.05〜0.20 cm
スコア2：直径0.2〜0.4 cm
スコア3：直径0.4〜0.6 cm
スコア4：直径0.6〜0.8 cm
スコア5：直径＞0.8 cm
【００３２】
各動物について可能性のある最高スコアは、総計5×2＝10である。［参照：Goose, J. and Blair, A.M.J.N. Passive cutaneous anaphylaxis in the rat, induced with two homologous reagin-like antibodies and its specific inhibition with disodium cromoglycate. Immunology 16: 749-760, 1969.］
【００３３】
（表３）受身皮膚アナフィラキシーにおけるPDC-130の阻害効果
0004845895.tif 000006
*PDC-130：2-[1-(4-p-フルオロベンゾイル)ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]-キナゾリン-5(6H)-オン（米国特許第5,158,953号における実施例15）
**生じた受身皮膚アナフィラキシー青色膨疹の阻害パーセンテージは、次のように計算された：
（賦形剤群の総スコア−試験群の総スコア）／（賦形剤群の総スコア）×100％
【００３４】
PDC-130群における、生じた受身皮膚アナフィラキシー青色膨疹の良好な阻害パーセンテージは、可能性のある抗アレルギー活性を示すことが、表3より見られ得る。
【００３５】
ヒスタミンH1拮抗作用
賦形剤（2％ Tween 80）、PDC-130、またはシプロヘプタジンが、体重が80±20 gの、5匹のウィスター由来雄ラットの群に、経口投与された。1時間後、動物はエバンスブルー色素（5 mg/0.5 ml/ラット）を静脈内に注射され、および直ちに、2箇所のヒスタミンの皮内注射（各30μg/0.05 ml）をされた。動物は、30分後に屠殺された。その後、2箇所の膨疹の直径が、各動物について測定され、および、次のようにスコアが付けられた：
スコア0：直径＜0.05 cm
スコア1：直径0.05〜0.20 cm
スコア2：直径0.2〜0.4 cm
スコア3：直径0.4〜0.6 cm
スコア4：直径0.6〜0.8 cm
スコア5：直径＞0.8 cm
【００３６】
各動物について可能性のある最高スコアは、総計5×2＝10である。
【００３７】
（表４）PDC-130によるヒスタミンH1受容体の拮抗作用
0004845895.tif 000007
*PDC-130：2-[1-(4-p-フルオロベンゾイル)ピペリジニル]メチル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]-キナゾリン-5(6H)-オン（米国特許第5,158,953号における実施例15）
**生じたヒスタミン誘導青色膨疹の阻害パーセンテージは、次のように計算された：
（賦形剤群の総スコア−試験群の総スコア）／（賦形剤群の総スコア）×100％
【００３８】
PDC-130群における、ヒスタミン誘導青色膨疹の良好な阻害パーセンテージは、可能性のあるヒスタミンH1受容体拮抗作用を示すことが、表4より見られ得る。
【００３９】
本発明が、その一定の態様の具体的な詳細に関して説明されてきたが、そのような詳細は、添付の特許請求の範囲において含まれる範囲を除いて、発明の範囲についての限定とみなされるべきことを意図しない。上記の開示を考慮して、多くの改変および変化が可能である。