(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004748162.tif 000011
［式中、Ｒは、２つの水酸基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｃｙは、スピロ[4.5]デカ-6-イル基、スピロ[2.5]オクタ-4-イル基、スピロ[3.5]ノナ-5-イル基、3,3−ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル基又は1-スピロ(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1’-シクロプロパン)-3-イル基を表す］で表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒが、２つの水酸基で置換されている炭素数３〜４のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル基又は2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物が、
１）  1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-[1-(スピロ[4.5]デカ-6-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン、
２）  1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-[1-(スピロ[2.5]オクタ-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン、
３）  1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-3-[1-(スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1'-シクロプロパン]-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン、
４）  1-(2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-[1-(スピロ[2.5]オクタ-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン、及び、
５）  1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-[1-(スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1’-シクロプロパン]-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オン、よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-[1-(スピロ[4.5]デカ-6-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される化合物が、1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-[1-(スピロ[2.5]オクタ-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物が、1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-3-[1-(スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1’-シクロプロパン]-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、1-(2,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-[1-(スピロ[2.5]オクタ-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物が、1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-[1-(スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,1’-シクロプロパン]-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾール-2-オンである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１０】
薬学的に許容される添加剤及び請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を配合することを包含する、鎮痛薬；麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲抑制薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病における学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害における発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；又は低血圧治療薬として使用するための薬剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｋｅ−１受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する物質に関する。
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する化合物は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ノシセプチン（ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱと同一物質）は、オピオイドペプチドと類似の構造を持つ１７個のアミノ酸単位よりなるペプチドである。ノシセプチンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体ＯＲＬ１を介して痛みや食欲の調節又は記憶・学習等に関与していると考えられている［ネイチャー，３７７巻，５３２頁（１９９５）；ソサエティフォーニューロサイエンス（Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），２２巻，４５５頁（１９９６）；ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ），８巻，４２３頁（１９９７）；ヨーロピアンジャーナルオブニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），９巻，１９４頁（１９９７）；ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），７５巻，１頁（１９９６）；ｉｂｉｄ．，３３３頁（１９９６）；ライフサイエンス，６０巻，ＰＬ１５頁（１９９７）；ｉｂｉｄ．，ＰＬ１４１頁（１９９７）；プロシーディングフォーナショナルアカデミーオブサイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ），９４巻，１４８５８頁（１９９７）参照］。
また、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の発現が阻止されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されること又は記憶・学習能力が向上することが知られている［ニューロサイエンスレターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），２３７巻，１３６頁（１９９７）；ネイチャー，３９４巻，５７７頁（１９９８）参照］。
更に、ノシセプチン自身はモルヒネ退薬時に見られるような禁断症状様の症状を引き起こすこと、及び非ペプチド性のノシセプチン受容体アンタゴニストはモルヒネ耐性、依存性、退薬症候群様の症状を改善することが報告されている［サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），１５１巻，３４４−３５０頁（２０００）、ジャーナルオブニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ），２０巻，７６４０頁（２０００）参照）］。
一方、ノシセプチン前駆蛋白質の欠損マウスにおいては、不安様作用およびストレスに対する反応の変化が示されている［プロシーディングフォーナショナルアカデミーオブサイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ），９６巻，１０４４４頁（１９９９）参照］。
したがって、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
国際公報ＷＯ９８／５４１６８号又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年，５０６１−５０６３頁には、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する化合物が開示されており、特に、式（Ａ）
0004748162.tif 000002
で表される化合物（以下、「化合物Ａ」という）は、ノシセプチン受容体へのノシセプチンの結合を選択的に阻害する作用を有するものとして優れていることが開示されている。
国際公報ＷＯ９８／５４１６８号
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５０６１−５０６３頁
【発明の開示】
【０００３】
発明者らは、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有する化合物として、化合物Ａに類似する構造の化合物について検討を行い、シクロオクチル基の代わりに特定の炭素数の２又は３環性の脂肪族炭素環基を有し、且つ窒素原子にジヒドロキシアルキル置換基を有する化合物が、ノシセプチン受容体へのノシセプチンの結合を選択的に阻害するだけでなく、生体内での代謝特性に優れるというバランスのよい活性を有しており、ヒトへの適用に際して特に優れた化合物となりうることを見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）  式（Ｉ）
0004748162.tif 000003
［式中、Ｒは、２つの水酸基で置換されている炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｃｙは、場合により置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２又は３環性の脂肪族炭素環基を表す］で表される２−オキソイミダゾール誘導体又は薬学的に許容されうるその塩を提供する。
更に、本発明は、
（２）  薬学的に許容される添加剤、及び（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含む医薬組成物、及び、
（３）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩、及び薬学的に許容される添加剤を配合することを包含する、鎮痛薬；麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲抑制薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病における学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害における発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；又は低血圧治療薬として使用するための薬剤の調製方法、を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下、本発明の化合物について、具体例を挙げて詳細に説明する。
式（Ｉ）において、Ｒとしては、２つの水酸基を有する炭素数１〜６のアルキル基を表し、具体的には、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２，３−ジヒドロキシブチル基、２，４−ジヒドロキシブチル基、３，４−ジヒドロキシブチル基、２，３−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）プロピル基、３−ヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）プロピル基、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル基、２，３−ジヒドロキシペンチル基、２，４−ジヒドロキシペンチル基、２，５−ジヒドロキシペンチル基、３，４−ジヒドロキシペンチル基、３，５−ジヒドロキシペンチル基、４，５−ジヒドロキシペンチル基、２，３−ジヒドロキシ−１−メチルブチル基、２，４−ジヒドロキシ−１−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−１−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル基、３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル基、４−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル基、２，３−ジヒドロキシ−２−メチルブチル基、２，４−ジヒドロキシ−２−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−２−メチルブチル基、２−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチル基、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブチル基、４−ヒドロキシ−２（ヒドロキシメチル）ブチル基、２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、３，４−ジヒドロキシ−３−メチルブチル基、４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル基、２，３−ジヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルプロピル基、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル基、２，３−ジヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシ−２（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル基、２，３−ジヒドロキシ−１−エチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）プロピル基、２−ヒドロキシ−１−（１−ヒドロキシエチル）プロピル基、３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチル）プロピル基、２，３−ジヒドロキシヘキシル基、２，４−ジヒドロキシヘキシル基、２，５−ジヒドロキシヘキシル基、２，６−ジヒドロキシヘキシル基、３，４−ジヒドロキシヘキシル基、３，５−ジヒドロキシヘキシル基、３，６−ジヒドロキシヘキシル基、４，５−ジヒドロキシヘキシル基、４，６−ジヒドロキシヘキシル基等が例示され、好ましくは２つの水酸基を有する炭素数３〜４のアルキル基が例示され、特に２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル基等が推奨される。
Ｃｙは、場合により置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２又は３環性脂肪族炭素環基を表す。
”場合により置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２又は３環性脂肪族炭素環基”における″置換基”としては、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基等が例示され、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が推奨される。
「炭素数６〜１０の２又は３環性脂肪族炭素環基」とは、飽和の脂肪族炭素環基であって、２又は３環性の環式基を意味し、例えばスピロ［２．５］オクタ−４−イル基、スピロ［２．５］オクタ−５−イル基、スピロ［２．５］オクタ−６−イル基、スピロ［３．５］ノナ−５−イル基、スピロ［３．５］ノナ−６−イル基、スピロ［３．５］ノナ−７−イル基、スピロ［４．５］デカ−６−イル基、スピロ［４．５］デカ−７−イル基、スピロ［４．５］デカ−８−イル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル基、１−スピロ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン）−３−イル基、１−スピロ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン）−５−イル基、１−スピロ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン）−６−イル基等が挙げられる。
Ｃｙとして具体的には、スピロ［２．５］オクタ−４−イル基、スピロ［２．５］オクタ−５−イル基、スピロ［２．５］オクタ−６−イル基、スピロ［３．５］ノナ−５−イル基、スピロ［３．５］ノナ−６−イル基、スピロ［３．５］ノナ−７−イル基、スピロ［４，５］デカ−６−イル基、スピロ［４．５］デカ−７−イル基、スピロ［４．５］デカ−８−イル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基、３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基、３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル基、３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イル基、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル基、１−スピロ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン）−３−イル基、１−スピロ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン）−５−イル基、１−スピロ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン）−６−イル基等が例示され、好ましくは、スピロ［４．５］デカ−６−イル基、スピロ［２．５］オクタ−４−イル基、スピロ［３．５］ノナ−５−イル基、３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル基、１−スピロ（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン）−３−イル基等が推奨される。
本発明では、２−オキソイミダゾール誘導体において、１位の窒素原子にジヒドロキシアルキル基を有し、Ｃｙとして場合により置換基を有していてもよい炭素数６〜１０の２又は３環性の脂肪族炭素環基を採用することにより、ノシセプチン受容体拮抗作用に優れ、且つ代謝安定性にも優れるという、非常にバランスのよい生理活性を有する化合物を提供することができる。
式（Ｉ）で表される化合物として具体的には、
１）  １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［１−（スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（６Ｓ）−スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（６Ｒ）−スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
４）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（６Ｓ）−スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
５）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（６Ｒ）−スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
６）  １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［１−（スピロ［３，５］ノナ−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
７）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（５Ｓ）−スピロ［３．５］ノナ−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
８）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（５Ｒ）−スピロ［３．５］ノナ−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
９）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（５Ｓ）−スピロ［３．５］ノナ−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１０）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（５Ｒ）−スピロ［３．５］ノナ−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１１）  １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−｛１−［（３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１２）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］３−（１−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１３）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１４）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジメチルビシクロ［２．２，１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１５）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（１−｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１６）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（１−｛［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１７）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１８）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（１−｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１９）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−（１−｛［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−３，３−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２０）  １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［１（スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２１）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２２）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（４Ｒ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２３）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２４）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（４Ｒ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２５）  １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−［１−（スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２６）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２７）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２８）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
２９）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３０）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３１）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３２）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３３）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３４）  １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−［１−（スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３５）  １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−｛１−［（４Ｒ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３６）  １−［２−ヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）エチル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３７）  １−［２−ヒドロキシ−１（ヒドロキシメチル）エチル］−３−［１−（スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３８）  １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３９）  １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
４０）  １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−｛１−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
４１）  １−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−｛１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
４２）  １−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−［１−（スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
４３）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
４４）  １−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−｛１−［（４Ｒ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
４５）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、又は、
４６）  １−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−｛１−［（４Ｒ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン等が例示され、好ましくは、
１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（２Ｓ又は２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−［１−［（６Ｓ又は６Ｒ）−スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン等が推奨される。
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の製造方法により調製可能であるほか、
ＷＯ９８／５４１６８号に記載の方法に準じて調製可能である。
製造方法１
製造方法１は、公知の化合物である１，３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを原料として、３段階又は４段階の工程を経て式（Ｉ）で表される化合物を得るものである。
0004748162.tif 000004
［式中、Ｒｐは、保護された２つの水酸基を有する低級アルキル基を表し、Ｌは、脱離基を表し、Ｃｙ＊は、光学活性のＣｙを表し、Ｃｙ及びＲは前記に同じである。］
式（ＩＩ）で表される化合物と、式（ＩＩＩ）で表される化合物とを、有機溶媒中、還元剤の存在下で還元的アルキル化反応を行い、式（ＩＶ）で表される化合物を得る。
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物との使用量としては、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。
還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ビスシアノ水素化ホウ素亜鉛、ビスシアノ水素化ホウ素ニッケル等が例示される。
還元剤の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１〜５モルが推奨される。
反応は、通常、有機溶媒中で行われ、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、アセトニトリル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度としては、通常、−２０℃〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜室温が推奨され、また、反応時間としては、通常、５分間〜７日間、好ましくは１時間〜６時間である。
尚、式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、例えば以下の化合物が例示される。
0004748162.tif 000005
続いて式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを、有機溶媒中、塩基の存在下で縮合し、式（ＶＩ）で表される化合物を得る。
式（Ｖ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜５モルが推奨される。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が例示され、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム等が推奨される。
塩基の使用量としては、式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して１モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１モル〜５モルが推奨される。
また、反応を促進する目的でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化アルカリ金属を反応系に添加してもよい。その場合の使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対してハロゲン化アルカリ金属を０．１モル〜過剰モルが例示される。
有機溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ヘキサメチルりん酸トリアミド等が例示される。
反応温度としては、通常、０℃〜１５０℃が例示され、好ましくは室温〜１３０℃が推奨され、反応時間は、通常、５分〜７日間、好ましくは１時間〜１２時間である。
式（Ｖ）で表される化合物において、Ｌとしては脱離基を表し、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が例示される。
式（Ｖ）で表される化合物として具体的には、例えば以下のものが例示される。
0004748162.tif 000006
続いて、必要に応じて式（ＶＩ）で表される化合物を光学活性カラムを用いて光学分割して式（Ｉａ）で表される光学活性な化合物を得たのち、式（Ｉａ）で表される化合物における水酸基の保護基を脱保護し式（Ｉ）で表される化合物を得る。
水酸基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のアルキルシリル基；メトキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
特に１，２−又は１，３−ジオールの保護基としては、メチレンケタール、エチリデンアセタール、フェニルエチリデンアセタール、４−メトキシフェニルエチリデンアセタール、イソプロピリデンケタール、ベンジリデンアセタール等が例示される。
水酸基の保護基の脱保護の方法としては、保護基の種類及び個々の化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば０．０１モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
例えば、ケタール、アセタール等のジオールの保護基の場合、式（ＶＩ）で表される化合物をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、室温〜１００℃の温度下、塩酸を用いて加水分解することにより脱保護することができる。
そして、式（ＶＩ）で表される化合物は、必要に応じて光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーにより光学分割することにより、式（Ｉａ）で表される光学活性な化合物を得ることができる。
光学活性カラムとしては、例えば、キラルパックＡＤ（ダイセル社製）、キラルパックＡＤ−Ｈ（ダイセル社製）、キラルセルＯＤ（ダイセル社製）、キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル社製）等が例示される。
その際の溶出溶媒としては、例えば、容量比でヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝１９００／１００／２〜８００／２００／１、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝１９００／１００／２〜８００／２００／１等が例示される。
またその際の化合物の検出方法は、２８０ｎｍ付近の紫外光等が例示される。
製造方法２
製造方法２は、式（ＩＶ）で表される化合物を原料とした、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
0004748162.tif 000007
［式中、Ｍｓは、メタンスルホニル基を表し、ＴＥＡは、トリエチルアミンを表し、Ｃｙ、Ｃｙ＊、Ｒｐ、Ｌ及びＲは、前記に同じである。］
式（ＩＶ）で表される化合物を従来公知の方法によりメシル化を行い、式（ＶＩＩ）で表される化合物とする。続いて式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造方法１に準じて光学分割を行い、式（ＶＩＩａ）で表される化合物を得る。更に、式（ＶＩＩａ）で表される化合物のメシル基をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いて除去し式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を得る。そして、式（ＶＩＩｂ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを製造方法１に準じて反応を行い、式（Ｉａ）で表される化合物を得て、更に脱保護により式（Ｉ）で表される化合物とする。
かくして得られる式（Ｉ）で表される化合物は、通常の分離手段、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に、塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
式（Ｉ）で示される化合物の塩とは、ピペリジニル基における酸付加塩を挙げることができる。
該酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物のノシセプチン受容体拮抗物質としての作用は、例えば以下に述べる薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを発現ベクタ−ｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次に、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１をトランスフェクタム（Ｎｉｐｐｏｎｇｅｎｅ社製）を用いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８に耐性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。膜画分１１μｇ、５０ｐＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、１ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＮＣ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁させ、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、被検化合物による［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果を表１に示す。
【表１】
0004748162.tif 000008
薬理試験例２（ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用）
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ  ＧＴＰ−γ［３５Ｓ］（ＮＥＮ社製）、１．５ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＧＤＰ  ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５μＭ  ＧＤＰ、ｐＨ７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用は、被検化合物によるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果を表２に示す。
【表２】
0004748162.tif 000009
薬理試験例３（代謝安定性試験）
ヒト肝ミクロソームを用いて、被験化合物の代謝安定性を検討した。１０ｍＭ  Ｇ−６−Ｐ、１．０ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、１０ｕｎｉｔ／ｍＬ  Ｇ−６−Ｐ  ＤＨ、３．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２５ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ  ヒト肝ミクロソームを含む１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を調製し、３９２μＬずつ分注した。３７℃で５分間プレインキュベーションを行った後、５０μＭ被験化合物（５０％アセトニトリル溶液）を８μＬ添加し、反応を開始した（最終被験化合物濃度：１μＭ）。反応開始０及び３０分後に、反応溶液１５０μＬをエタノール４５０μＬに添加し、反応を停止した後、遠心分離（１２，０００ｇ、１２分、４℃）し、得られた上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。反応開始０分後のサンプル中被験化合物のピーク面積を１００％として、３０分後のサンプルにおける被験化合物残存率を算出した。その結果を表３に示す。
残存率（％）＝［ピーク面積（反応開始３０分）／ピーク面積（反応開始０分）］ｘ１００
【表３】
0004748162.tif 000010
式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用することができる。
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて薬学的に許容されうる添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして１〜１００重量％、好ましくは１〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、投与量は通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。
【実施例】
【０００５】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。１Ｈ−ＮＭＲはＪＥＯＬ社製、ＡＬ−４００−２（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用し、エレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）もしくは大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
製造例１
スピロ［４．５］デカン−６−カルバルデヒドの製造
１）スピロ［４．５］デカン−６−オン
シクロヘキサノン（３．０ｍＬ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。反応液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．８６ｇ）を０℃で加え３０分間攪拌した。得られた懸濁液に１，４−ジブロモブタン（３．６５ｍＬ）を加えた後、反応液を１５０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、表題化合物６９０．０ｍｇを無色油状物として得た。
２）スピロ［４．５］デカン−６−カルバルデヒド
ジエチル（イソシアノメチル）ホスホネート（４１０μＬ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。反応液に１．５４Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．７ｍＬ）を−７８℃で加えた後、０℃に昇温して１５分間攪拌した。得られた溶液にスピロ［４．５］デカン−６−オン（３００ｍｇ）を０℃で加え、攪拌しながら室温まで昇温した。１時間後、反応液に濃塩酸（５ｍＬ）を室温で加え更に１０時間攪拌した。得られた溶液を水で希釈しジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物を無色油状物として得た。
製造例２
スピロ［３．５］ノナン−５−カルバルデヒドの製造
１）エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボキシレート
エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１１．３ｇ）及びエチレングリコール（１１ｍＬ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解した。反応液にカンファースルホン酸（１．０３ｇ）を加え、ディーン・シュターク装置を用いて８時間還流した。反応液を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、表題化合物の粗精製物を得た。
２）１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−６−イルメタノール
１）で得られた化合物をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。反応液に水素化リチウムアルミニウム（３．０６ｇ）を０℃で加え、室温まで昇温し終夜攪拌した。反応液を再度０℃に冷却し、硫酸ナトリウム・十水和物を加えて１時間攪拌後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、不溶物を濾過した。その濾液の溶媒を留去して、表題化合物の粗精製物９．８０ｇを得た。
３）６−［（ベンジルオキシ）メチル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
２）で得られた化合物（９．８０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。反応液に６０〜７２％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（３．３４ｇ）を０℃で加え３０分間攪拌した。得られた反応液に臭化ベンジル（８．４ｍＬ）を０℃で加え、室温に昇温して３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で精製して表題化合物７．２４ｇを得た。
４）２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロヘキサノン
３）で得られた化合物（３．３７ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、室温で１０％塩酸（１０ｍＬ）を加えて、３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物の粗精製物２．９４ｇを得た。
５）２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−［１−（フェニルチオ）シクロプロピル］シクロヘキサノール
シクロプロピル  フェニル  スルフィド（２．３３ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却した。反応液に１．０Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（１６ｍＬ）を０℃で加えて１時間攪拌後、反応液を−７８℃に冷却した。この反応液に、４）で得られた化合物（２．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で加え、−７８℃で３０分間、次いで０℃で１時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、表題化合物３．０４ｇを得た。
６）５−［（ベンジルオキシ）メチル］スピロ［３．５］ノナン−１−オン
５）で得られた化合物（３．０４ｇ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１．６０ｇ）および水（０．１５ｍＬ）を加えて、９０℃で５時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、１０％水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１）で精製し、表題化合物６７０ｍｇを得た。
７）５−［（ベンジルオキシ）メチル］スピロ［３．５］ノナン
６）で得られた化合物（６７０ｍｇ）をジエチレングリコール（３ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・一水和物（１．５ｍＬ）及び炭酸カリウム（８３８ｍｇ）を加えて、１５０℃で３時間、２００℃で５時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、ジエチルエーテルで希釈し、１０％塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物の粗精製物２２４ｍｇを得た。
８）スピロ［３．５］ノナ−５−イルメタノール
７）で得られた化合物（２２４ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、触媒量の活性炭担持水酸化パラジウムを加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物の粗精製物１５１ｍｇを得た。
９）スピロ［３．５］ノナン−５−カルバルデヒド
８）で得られた化合物（１５１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍＬ）、及び無水スルフリル酸・ピリジン錯体（１．１７ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、表題化合物の粗精製物１２０ｍｇを得た。
製造例３
スピロ［２．５］オクタン−４−カルバルデヒドの製造
１）エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−６−イルアセテート
エチル（２−オキソシクロヘキシル）アセテート（５０．０５ｇ）とエチレングリコール（４５．５ｍＬ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解した。反応液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（７．７５ｇ）を加え、ディーン・シュターク装置を用いて５時間還流した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、表題化合物の粗精製物７６．５４ｇを淡黄褐色油状物として得た。
２）２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］−デカ−６−イル）エタノール
１）で得られた化合物（７６．５４ｇ）をテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。反応液に水素化リチウムアルミニウム（１０．３６ｇ）を０℃で加えて、３時間攪拌した。得られた反応液に硫酸ナトリウム・十水和物（５１．８５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物の粗精製物（６３．７７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
３）２−（２−クロロエチル）シクロヘキサノン
２）で得られた化合物（６３．７７ｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した濃塩酸（２５０ｍＬ）中に加えた。反応液を室温に昇温後、１時間３０分加熱還流した。反応液を室温に冷却し、水を加えて希釈後、ヘキサンで抽出した。抽出液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して表題化合物の粗精製物（４６．１５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
４）スピロ［２．５］オクタン−４−オン
３）で得られた化合物（４６．１５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。反応液に粉末状水酸化カリウム（１９．９７ｇ）を０℃で加え、室温に昇温して３時間攪拌した。析出した塩化カリウムを濾去し、その濾液を表題化合物のエタノール溶液として、次の反応に用いた。
５）スピロ［２．５］オクタン−４−カルボニトリル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５８．０ｇ）をジメチルスルホキシド（３７０ｍＬ）に懸濁させた。その中に氷冷下でｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（６０．６０ｇ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。得られた褐色の反応液中に、４）で得たスピロ［２．５］オクタン−４−オンのエタノール溶液を０℃で加え、室温に昇温して３時間攪拌した。反応液に水（３００ｍＬ）及びヘキサン（３００ｍＬ）を加え、続いて１０％塩酸（４００ｍＬ）を加えた。反応液をヘキサンで抽出し、その抽出液を水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物３９．９５ｇを黄褐色油状物として得た。
６）スピロ［２．５］オクタン−４−カルバルデヒド
５）で得られた化合物（３９．９５ｇ）をヘキサン（２５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。反応液に０．９５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム  ヘキサン溶液（４００ｍＬ）を０℃で滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで昇温し３時間攪拌した。得られた反応液を再度０℃に冷却し、１０％塩酸（３００ｍＬ）を滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応液をヘキサンで抽出し、そのヘキサン抽出液に水（１．５Ｌ）を加えた後、亜硫酸水素ナトリウム（５００ｇ）を加えて室温で激しく攪拌して、表題化合物を亜硫酸水素付加体として水槽に抽出した。抽出した水層を分離し、その水層にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）を加えた後、水酸化ナトリウム（２８０ｇ）を加えて室温で激しく攪拌した。エーテル層を分離した後、再度水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、表題化合物２０．０４ｇを淡黄色油状物として得た。
製造例４
スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−カルバルデヒドの製造
１）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−オン
亜鉛粉末（１５．１０ｇ）をジエチルエーテル（７０ｍＬ）に懸濁させ、室温で塩化第一銅（２．２９ｇ）を加えた後、窒素雰囲気下で３０分間還流させた。その懸濁液を０℃に冷却後、３−メチレンビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（７．０ｍＬ）を０℃で加えた。その反応液中にジヨウ化メタン（７．０ｍＬ）を０℃でゆっくり滴下し、滴下終了後、反応液を窒素雰囲気下で３０時間還流させた。反応液を室温に冷却後、不溶物をセライトで瀘去し、濾液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１〜７／１）で精製し、表題化合物４．８９ｇを無色油状物として得た。
２）スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−カルバルデヒド
塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（６．４１ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。反応液に１．５６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液（３６．２ｍＬ）を０℃で加えた後、１時間攪拌した。得られた濃赤色溶液に、スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］３−オン（６．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、滴下終了後、室温に昇温して終夜攪拌した。反応液に５Ｍ  塩酸（５０ｍＬ）を室温で加え、更に３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１〜９７／３）で精製し、表題化合物５．０４ｇを無色油状物として得た。
製造例５
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イルメタンスルホネートの製造
１）２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−オール
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−オン（９３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。反応液に水素化リチウムアルミニウム（２９３ｍｇ）を０℃で加え、３０分間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物（３ｇ）を０℃で加えた後、室温に昇温して更に２時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、表題化合物７４３ｍｇを無色油状物として得た。
２）２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イルメタンスルホネート
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−オール（７４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。反応液にトリエチルアミン（１．８７ｍＬ）、メタンスルホニルクロライド（５２０μＬ）を０℃で順次加え、３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物の粗精製物８３７ｍｇを無色固体として得た。
製造例６
［（４Ｒ又は４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル  ４−メチルベンゼンスルホネートの製造
既知物質である（２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（９７６ｍｇ）の２種の光学異性体を、キラルパックＡＤ（ダイセル社製、２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／エタノール＝９／１）を用いて分離し、第一溶出成分として、表題化合物の（４Ｓ又は４Ｒ）体４７８ｍｇ、第二溶出成分として、表題化合物の（４Ｒ又は４Ｓ）体４７７ｍｇを得た。
［実施例１］
１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−［１−［（６Ｓ又は６Ｒ）−スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造
１）３−［１（スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３６０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に製造例１で得た化合物（２５０ｍｇ）を室温で加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（３８０ｍｇ）を室温で加えた。混合溶液を室温で３時間攪拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜３０／１）で精製し、表題化合物１７９．５ｍｇを無色固体として得た。
２）１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−［１（スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１）で得られた化合物（９０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、室温で６０〜７２％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（２０ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。得られた反応液に［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（２０ｍｇ）を加え、６０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）で精製し、表題化合物１００．２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
３）１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−｛１−［（６Ｓ又は６Ｒ）−スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２）で得られた化合物（１００．２ｍｇ）の２種のジアステレオマーを、キラルパックＡＤ（ダイセル社製、２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝６／１／０．００７）を用いて分離し、第一溶出成分として、表題化合物（６Ｓ又は６Ｒ）体４４．１ｍｇを得た。
４）１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（６Ｓ又は６Ｒ）−スピロ［４．５］デカ−６−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３）で得られた化合物（４４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、室温で５Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。得られた反応溶液を０℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、表題化合物２８．８ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１４−１．８５（１９Ｈ，ｍ），１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．５５（５Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９６−４，１０（３Ｈ，ｍ），４．２６−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ４４２．２
［実施例２］
１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造
１）３−［１−（スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（４．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に製造例３で得た化合物（３．０２ｇ）を室温で加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（４．６８ｇ）を室温で加えた。混合溶液を室温で２時間攪拌後、１．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して表題化合物の粗精製物４．９８ｇを淡黄褐色固体として得た。
２）１−（メチルスルホニル）−３−［１−（スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１）で得られた化合物（４．９８ｇ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解した。その溶液に室温でトリエチルアミン（７ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（１．９４ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜１５／１）で精製し、表題化合物５．４７ｇを淡黄色油状物として得た。
３）１−（メチルスルホニル）−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２）で得た化合物（５．４７ｇ）の２種のジアステレオマーをキラルパックＡＤ（ダイセル社製、２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝４／１／０．００５）を用いて分離し、第一溶出成分として表題化合物（４Ｓ）体２．１５ｇを得た。
４）３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３）で得られた化合物（２．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、室温で１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（９．５ｍＬ）を加えて３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をＮ塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製し、表題化合物１．５６ｇを無色固体として得た。
５）１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．９４ｇ）をジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、室温で６０〜７２％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（７０６．６ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。得られた反応液に［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（７．２５ｇ）を加え、８０℃で７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製し、表題化合物３．４３ｇを淡黄色油状物として得た。
６）１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・塩酸塩
５）で得られた化合物（２．７１ｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％塩化水素／メタノール溶液（６５ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。その反応液を濃縮して得られた固体をエタノールで洗浄し、表題化合物１．６０ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．３１−０．４２（２Ｈ，ｍ），０．４２−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．７６−０．８６（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．７２−３．００（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．４２（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），８．０２−８．０８（１Ｈ，ｍ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ４１４．４
［実施例３］
１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの製造
１）３−［１−（スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、製造例４で得た化合物（１．２ｇ）を室温で加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム（２．０ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製し、表題化合物１．５３ｇを淡橙色固体として得た。
２）１−（メチルスルホニル）−３−［１−（スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
１）で得られた化合物（１．５３ｇ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。その溶液に０℃でトリエチルアミン（１．２ｍＬ）、続いて塩化メタンスルホニル（５１２μＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００／１〜２０／１）で精製し、表題化合物１．９０ｇを淡黄色油状物として得た。
３）１−（メチルスルホニル）−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
２）で得られた化合物（１．９０ｇ）の４種の光学異性体を、キラルパックＡＤ（ダイセル社製、２ｃｍφｘ２５ｃｍ、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９／１／０．０１）を用いて分離し、第三溶出成分として表題化合物（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）体４２０ｍｇを得た。
４）３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
３）で得られた第三溶出成分を（４２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、室温で１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）を加えて終夜攪拌した。反応液の溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１〜１０／１）で精製し、表題化合物２９４ｍｇを無色固体として得た。
５）１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−５−イル）−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
４）で得られた化合物（２９４ｍｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、室温で６０〜７２％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（１００ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。得られた反応液に製造例５で得た化合物（３５３ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。その後、６０〜７２％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（１００ｍｇ）及び、製造例５で得た化合物（３５３ｍｇ）を１時間ごとに２回反応液に追加した。反応液を室温まで冷却後、反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４００／１〜２０／１）で精製し、表題化合物１３２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
６）１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・塩酸塩
５）で得られた化合物（１３２ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で６Ｍ塩酸（１００μＬ）を加え、３時間攪拌した。反応液から溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物１２８ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．２９−０．３９（２Ｈ，ｍ），０．４６−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．６６−０．７４（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．７９−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．７４−３．２６（５Ｈ，ｍ），３．４９−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１１．６Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．６Ｈｚ），４．４５−４．６５（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ４２６．２
［実施例４］
１−［（２Ｓ又は２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・（２Ｒ，３Ｒ）−３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸塩の製造
１）１−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−３−｛［（４Ｓ又は４Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例２の４）で得られた３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（７５３ｍｇ）及び、ヨウ化カリウム（３７２ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、室温で６０〜７２％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（４２８ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。得られた反応液に、製造例６）で第二溶出成分として得た［（４Ｒ又は４Ｓ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．９９ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を室温で加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製し、表題化合物１．２７ｇを淡黄色油状物として得た。
２）１−［（２Ｓ又は２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル］−３−｛１−［（４Ｓ）−スピロ［２．５］オクタ−４−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・（２Ｒ，３Ｒ）−３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸塩
１）で得られた化合物（１．２７ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を加えて、終夜攪拌した。得られた反応液を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１〜４／１）で精製し、表題化合物の遊離アミン体１．０９ｇを得た。この遊離アミン体（３３．２ｍｇ）と、（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸（１１．６ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解後、溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物４４．８ｍｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），０．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），０．８４（１Ｈ，ｍ），１．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．４１−１．８２（８Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．７８−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．３０−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ４２８．３
［実施例５］
１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・塩酸塩の製造
１）１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
実施例３の４）で得られた３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１．４７ｇ）をジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、室温で６０〜７２％水素化ナトリウム（オイルディスパージョン）（４１８ｍｇ）を加え１５分間攪拌した。得られた反応液に、室温で［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．３９ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、リン酸緩衝液（ｐＨ６．５）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜１／１）で精製し、表題化合物１．８０ｇを無色油状物として得た。
２）１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−３−｛１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−スピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，１’−シクロプロパン］−３−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン・塩酸塩
１）で得られた化合物（１．７５ｇ）をテトラヒドロフラン（５７ｍＬ）に溶解し、室温で１Ｍ塩酸（１９ｍＬ）を加えて３０時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／０〜９５／５）で精製して、表題化合物の遊離アミン体１．４２ｇを得た。これをジエチルエーテルに溶解し、室温で４Ｍ塩化水素  ジオキサン溶液（０．９２ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液から溶媒を留去し、生じた固体をエタノール／酢酸エチル（１／１）で洗浄し、表題化合物１．０６ｇを無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝０．２７−０．３８（２Ｈ，ｍ），０．４３−０．５７（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．７３（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７０−３．２７（６Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．０３（３Ｈ，ｍ），４．５２−４．６７（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（＋２０ｅＶ）ｍ／ｚ  ４２６．２
【産業上の利用可能性】
【０００６】
この化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。