(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カテーテルが、心臓に挿入するのに適した末端部、および、ハウジングに収納した基端部を有し、心臓への経皮挿入に適したカテーテルチューブと、
心臓に流体を投入するのに適した末端部、および、１以上の流体リザーバに接続するのに適した基端部を有し、前記カテーテルを介して延在する第１ルーメンと、
前記ハウジングに取り外し可能に固定される第１流体リザーバと、
前記ハウジングに取り外し可能に固定された第２流体リザーバと、
第１ルーメンの基端部に流体ソースを選択的に接続することを可能にし、第１ルーメンの基端部に連通するバルブと、
前記バルブに第１流体リザーバを接続する第１流体コネクションと、
前記バルブに第２流体リザーバを接続する第２流体コネクションと、
第１流体リザーバから前記バルブを介して第１ルーメンに流体を押し込む第１アクチュエータと、
第２流体リザーバから前記バルブを介して第１ルーメンに流体を押し込むために第２流体リザーバに操作可能に接続する第２アクチュエータと、
心臓壁を突き刺すのに適し、第１ルーメンの末端チップに配置した突き刺し針とからなり、
心臓壁に少量の治療薬を注入するための薬剤配送カテーテル。
【請求項２】
第１流体コネクションが膨張可能なある長さの管からなることを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
ハウジングからカテーテルの末端部に延在する第２ルーメンと、流体ソースとの接続に適し、かつ、第２ルーメンの基端部に流体連通の第３流体コネクションと、第２ルーメンとカテーテルの外部との間に流路を設けるカテーテルの末端部に前記カテーテル内の流体ポートと、からなる請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
以下に説明する本発明は、特定部位に治療薬を配送すること、特定部位に治療薬を配送するための構造物およびカテーテルシステム、ならびに治療薬を体内に配送できるようにこれらのシステムを移植する手段および利用する手段に関する。
【０００２】
これらのシステムは、経皮的経心筋層血管移植またはＰＴＭＲ（percutaneous transmyocardial revascularization）と呼ばれてきた新しい技術にとって重要である。
【０００３】
（発明の背景）
局部的薬剤投与療法により効果が得られる心筋内の特定部位を判別することは可能である。局部的薬剤投与療法により効果が得られる病巣組織の具体例として、虚血部位および不整脈惹起部位がある。これらの部位に薬剤を配送するための異なる手段と方法について詳細に説明する。他の薬剤を用いて他の組織を治療するための開示されたデバイスの範疇が、ここで特別に議論したことにより、決して限定されるわけではない。
【０００４】
（虚血部位）
虚血組織は、代謝プロセスが減退することにより特徴付けられ、これはその機能性に悪影響を与える。酸素、栄養素、および老廃物を排除する手段が不足するために、代謝機能が衰える。これにより、延いては、虚血部位における心臓細胞または筋細胞の正常な機能性が阻害される。心臓における虚血部位または損傷部位に、心筋の活動を維持するだけの十分な栄養が与えられない場合、心筋細胞は死滅し、組織は壊死する。虚血症状は回復でき、すなわち、細胞は、適当な栄養素を得ると、その正常機能を回復できる。壊死は回復することができない。
【０００５】
心臓における虚血領域を治療するための数多くの方法が開発されている。ニトレート（硝酸塩）などの抗虚血剤または血管拡張神経剤を、非侵襲的に体全体に配送することにより、血管の抵抗を小さくし、心臓への負担を軽減する。血管内の障害物を除去できるＴＰＡ、ウロキナーゼ、または抗血栓剤などの薬剤を体全体に配送することにより、血管内障害物を処置する。経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ：Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty）、アセレクトミ療法、およびステント療法などの血管内障害物を除去するための技術に基づいたカテーテルを用いて、心筋血流を増大させることができる。冠動脈バイパス術などのより抜本的で、極めて信頼性の高い手術も併用される。これらすべての技術は、血行不良の根幹をなす原因を治癒する。
【０００６】
なお、これらの治療は、主に、太い血管の疾患を治療するためのものであり、多くの患者は、数多くのより細い血管内における血行不良を患っているに留意されたい。こうしたより細い血管は、これまでの治療方法では治療することができない。
【０００７】
カテーテル技術や移植可能な制御放出細胞基質を用いて、冠状動脈を介して血管新生促進因子を心臓に配送することにより、心筋層において、新しい毛細血管を成長させることができる。最近の研究結果によると、塩基性線維芽細胞増殖因子（basic fibroblast growth Factor（ｂＦＧＦ））、血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor）、および酸性線維芽細胞増殖因子（acidic fibroblast growth Factor（ａＦＧＦ））などの成長因子を用いた広範な生体実験モデルにおいて、筋肉血流が実質的に増大することが分かってきた。これらの薬剤を心臓に配送する手法として、エチレン・ビニル・アセテート共重合体（ＥＶＡＣ）などの移植可能な制御放出細胞基質や、冠状動脈に対する連続ボーラス配送法などがある。配送される薬剤が全身に副作用を与えるため、最近、患者の抹消血管に対して、同様の技術を用いることが試みられてきた。「血管新生促進剤」および「血管内皮増殖剤」は、血管形成および／または血管内皮細胞成長、可能ならば、脈管形成を促進させる活性剤である。これには傷の治癒を促進する因子が含まれ、例えば、成長ホルモン、インシュリン状成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）ＶＥＧＦ、ＶＩＧＦ、ＰＤＧＦ、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、ＣＴＧＦおよびそのファミリ、ＦＧＦ、ＴＧＦ−ａおよびＴＧＦ−ｂが挙げられる。最も広く認識される血管新生促進剤は、ＶＥＧＦ−１６５、ＶＥＧＦ−１２１、ＶＥＧＦ−１４５、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−Ｉ、変形成長因子（ＴＧＦ−Ｂ）、腫瘍壊死因子ａ（ＴＭＦ  ａ）、腫瘍壊死因子ｂ（ＴＭＦ  ｂ）、アンギオゲニン、インターロイキン−８、プロリファーリン、プロスタグランジン（ＰＧＥ）、胎盤成長因子、顆粒性白血球成長因子、血小板由来増殖因子、肝細胞成長因子、ＤＥＬ−１、アンギオスタチン−１、プレイオトロフィンである。
【０００８】
「血管抑制剤」は、血管形成または脈管形成を抑制し、癌細胞の成長を抑制または防止する活性剤である。これは、例えば、ＶＥＧＥまたはアンギオテンシン２に対する抗体などの、先に定義したような血管新生促進剤に対する抗体または他の拮抗薬である。さらに、細胞毒性剤などの細胞療法剤と、化学療法剤と、成長抑制剤と、アポトーシス因子、アンチＨＥＲ−２、およびアンチＣＤ２０などの対生物活性を有する有機化学因子などの癌治療用の他の因子とがある。
【０００９】
ポリペプチド因子は、遺伝子治療でしばしば用いられるように、生体内に取り込むことができる。主に、生体内または生体外の２つアプローチにより、（ベクタを任意に含む）核酸を患者の細胞内に取り込むことができる。生体内配送において、患者内の、通常必要な部位に核酸を直接的に注入する。生体外配送において、患者の細胞が取り出され、分離された細胞内に核酸が導入され、変形された細胞が患者に直接的に、または患者に移植される多孔性メンブレン内に包囲して投与される。（米国特許第４，８９２，５３８号および第５，２３８，１８７号を参照されたい。）
【００１０】
本発明の好適な実施形態は、当業者に広く知られたリポソーム、ナノ粒子、生分解性制御放出ポリマ細胞基質、およびミクロスフェアなどの微少薬剤配送システムである。これらは、米国特許出願第０８／８１６，８５０号に開示されている。
【００１１】
配送すべき薬剤は、微少粒子、巨大分子、分子のリポソームカプセル、治療分子の微少薬剤配送システムカプセル、炭水化物と他の分子が共有結合した治療分子、遺伝子治療のための製剤の１種類またはそれ以上であってもよい。これらを簡単に定義する。
【００１２】
「微少分子」は、既知または未知の任意のより微少な治療分子であってもよい。強心薬配送に関する既知の微少分子は、例えば、心臓の鼓動に影響を与える抗不整脈薬剤を含む。主に、遅い経路伝導に影響を与える薬剤は、ジギタリス製剤、カルシウム経路遮断剤、およびベータ受容体遮断剤を含む。主に、無反応期、または心臓細胞が活性化されるまでの時間を遅らせる薬剤は、速い経路または補助的ＡＶ接続において伝導遮断を形成する。補助的ＡＶ接続には、クラスＩＡの抗不整脈薬剤（キニジン、プロカインイミド、およびジソピラミド）、またはクラスＩＣの薬剤（フレカイニドおよびプロペフェノン）が含まれる。クラスIIIの抗不整脈薬剤（ソトソールまたはアミオドロン）は、無反応期を長くし、速いまたは遅い経路、および補助的ＡＶ接続における伝導を遅延させるか、抑制する。遅い経路の一時的な抑制は、アデノシンまたはベラパミルの静脈注射により実現することができる。（Scheiman, Melvin: Supraventricular Tachycardia: Drug Therapy Versus Catherter Ablation, Clinical Cardiology Vol 17, Suppl. II -11-II-15 (1994)）腫瘍などに局部的に利用される場合に実質的な利点が得られる損傷部位に対して設計された有毒または毒性のある製剤など、数多くの微少分子製剤が利用できる。腫瘍を治療するために用いられる微少分子は、例えば、ドキサルビシンである。
【００１３】
「巨大分子」は、任意の大きな分子であり、蛋白質、核酸、炭水化物を含む。そのような巨大分子の例は、成長因子、血管内皮成長因子、基本繊維芽細胞成長因子、酸を作る繊維芽細胞成長因子を含み、その他の物も含みうる。腫瘍に局部的に配送する必要な巨大分子の剤は、アンジオスタチン（angiostatin）、エンドスタチン（endostatin）、及びその他の抗血管形成剤（anti-angiogenic agents）である。
【００１４】
「リポソーム（Liposome）」は、略球形の二層構造のもので、天然又は合成燐脂質膜、又たまに他の膜成分（コレステロールや蛋白質など）を有し、それらは薬の物理的な貯蔵部として機能し得る。これらの剤は、リポソーム膜の中に隔離され得るし、または水を含む液胞内に包まれ得る。リポソームは、膜からなる二層構造体の大きさや数によって特徴付けられる。
【００１５】
「遺伝子治療調整品」は、遺伝子材料、所定の蛋白質を発現するように改変された細胞膜内で生長する細胞、所定の蛋白質を発現し得る外因性細胞、又は半透水性の微小装置内に内包された外因性細胞を含むものとして広義に定義される。この用語は、伝統的な用法を超えて、巨大構造のものを侵入的に配送する多くの同様の課題が適用されるような、カプセル化された細胞質材料をも含むように拡大されている。
【００１６】
「遺伝子材料」の用語は、一般的に、蛋白質のコード化するＤＮＡを意味するが、ＲＮＡウイルス又は他のＲＮＡに基づくベクター（vector）と共に用いられるときは、ＲＮＡも含む。変換は、細胞に外因性遺伝子を直接感染・トランスフェクション（transfection）・又はその他の取り込み手段によって、組み込むプロセスである。「ベクター」の用語は、十分に理解されており、「クローニング媒体（cloning vehicle）」と同意語である。ベクターは無傷のレプリコンを有する非染色体性の二重ストランドＤＮＡであり、そのためにベクターは例えば変換プロセスによって単細胞有機体内に置かれたときに複製される。ウイルスベクターは、レトロウイルス・アデノウイルス・ヘルペスウイルス・パポーウイルス・又は他の改変された自然発生ウイルスを含む。ベクターはまた、細胞による摂取を可能とする化学薬品又は物質を用いたＤＮＡ構造を意味する。また、遺伝子の発現を抑制するために複数の材料を配送することができる。複数の手法は、ＲＮＡに対して相補的な合成オリゴヌクレオチド等のアンチセンス剤、すなわち遺伝子に対して逆相補性を示すプラスミド・触媒ＲＮＡ・又はＲＮＡシーケンスを解体し得るリボ酵素の利用を含む。近年における生化学と分子生物学の発展は、複数の組換型ベクターの生成を導き、そこでは例えばレトロウシルスとプラスミドが外因性ＲＮＡ又はＤＮＡをそれぞれ含むように作られている。特別な場合、組換型ベクターは、組換型ベクターによる変換が容易な有機体によって製造されないポリペプチドを指定するＲＮＡ又はＤＮＡを意味する、ヘテロゴニーのＲＮＡ又はＤＮＡを含む。組換型ＲＮＡ又はＤＮＡベクターの製造は、十分に理解されており、詳細に説明する必要はない。そのような遺伝子治療調製品は、種々の液剤によって配送でき、該薬剤の一つが燐酸塩緩衝塩水である。
【００１７】
マイクロカプセル化された細胞の詳細は、米国特許第５，６９８，５３１号に記載されており、さらに遺伝子材料の配送に関する付加的説明が米国特許第５，７０４，９１０号に記載されている。これらの特許はいずれも、そのような剤を血管内を通じて配送する可能性について述べている。しかし、これらはいずれも、そのような剤を心臓筋肉の深部に配送する手段を提供するものでないし、そのような手法の潜在的可能性を認識させるものでもない。米国特許第５，６６１，１３３号は、心臓に剤を配送する潜在的可能性を認識させるものであるが、注射以外の配送手段は記載していない。
【００１８】
ウンガーに対して発行された米国特許第５，２４４，４６０号は、成長因子を長期間にわたって提供する方法を記載しており、そこでは該成長因子が流体カテーテルを介して環状動脈に配送されるものであるが、虚血組織に該成長因子を効率的に配送するものでない。これらの剤又はその他の剤が環状動脈に配送されると、動脈によって供給されるものと同等の組織領域が治療薬を受けることになるであろう。これは、局部的な薬配送治療を必要とする以上に、重要な問題かもしれない。また、導管が閉塞した場合、成長因子は環状動脈が還流する組織に作用することになる。虚血組織に係る根本的な問題は潅流不良であることから、その潅流不良組織で所望の効果を得るためには過剰な成長因子を配送しなければならない。また、成長因子は予期しない血管形成を引き起こし、そこで不適切に配送される。角膜は、そのような場所としてウンガーによって記載されているところであるが、恐らく更なる危険性は脳に成長因子が不適正に配送されることである。また、ウンガーが述べているように、それらの環状動脈内に配送装置を配置することは、それらの動脈を損傷し得ることであり、肉眼で見えない血栓症の形成を促すことになるかもしれない。必要な部位にのみ上述の剤を配送することで血管を形成する成長因子の量を最小化する手段及び方法に対して相当な必要性があった。
【００１９】
成長因子を配送する装置に加え、虚血組織に剤を配送する特別な装置を有効なものとする臨床上の良好な手術に関して複雑な問題がある。ＰＴＣＡを用いて血管を開いた後、その血管は大抵時間と共に開通性を失う。再狭窄に起因する該開通性の低下は、動脈の領域に適当な薬理学的治療を用いることで低減できる。したがって、この薬理学的治療によって再狭窄の影響を低減する新たな技術が必要である。
【００２０】
不整脈部位
心臓不整脈は、心筋の異常周期的収縮であり、電気的な異常又は心臓組織の不規則性によって往々にして引き起こされ、必ずしも虚血組織から生じるものではない。
【００２１】
心臓切断手術において、問題とある領域の細胞を破壊することで、不整脈領域が隔離されるか、不適当な経路が中断される。静脈又は動脈から心室に到達するカテーテル技術を用いて、またトランスセプタル（trans septal)技術を用いて、局部的に組織を破壊して壊死領域が形成される。これらの壊死領域は、問題の導電経路に対する電気的障壁を効果的に形成する。
【００２２】
レシュ（Ｌｅｓｈ）に対して発行された米国特許第５３８５１４８号は、らせん針がエタノールのような流体切除剤を、切除を達成する組織内の深部に、配送するのに利用される心臓結像切除カテーテルを記述する。レシュは、化学切除手続を行なって切除を行うに先立ち組織の伝導性を一時的に変更する直前に、薬理剤を組織に配送する方法を、更に記述する。そのような組織の一時的な変更には、切除を実際に行なうに先立ち、医者がその領域での破壊的切除の結果を評価しうるという、利点がある。切除に係るこの方法には、切除流体剤が一時的な変更剤として本質的に同じ組織に配送される、という利点がある。しかしながら、切除流体剤においては、特に脈動する心臓での、破壊される組織の量を制御するのが難しいので、損傷を再生でき制御も容易であることから、切除ＲＦエネルギが通常利用される。切除カテーテルに対しては、組織内の深部に治療剤を配送することで組織伝導性を一時的に変更し、心臓壁内で治療剤を配送するのに利用されていた同じ構造からＲＦエネルギを配送するという、要求が存在する。
【００２３】
アルツベーヒャ（Ａｒｚｂａｅｃｈｅｒ）に対して発行された米国特許第５５２７３４４号は、心房不整脈の開始を検出する際に心房不整脈を止めるため患者の血流の中に細動を止める薬を自動的に配送する、薬理心房細動除去器と方法について述べており、それらは、参照され本明細書に一体とされる。血管に薬剤を配送することにより、アルツベーヒャは、心房不整脈を止めるために、全身的効果が達せられることを求める。局所的な薬の配送の利点は、記述されているシステムには、全く無い。心臓組織を局所的に励起する効果を供える薬理剤を局所的に配送することで、心房不整脈を一時的に処置する、システム及び方法に対する要求がある。
【００２４】
心臓の心内膜面への抗炎症性剤を配送するシステムについて述べる特許は、多く存在する。そのような面配送は、組織内の深部の領域には、生存力を与えない。然も、心臓の内側面近くで相当量の流体が動くため、面にて希釈の効果を中和するためにより高い濃度が要求される。これらのより高濃度の投与により、治療剤からの問題を含む全身的影響を、さらに生じがちとなってしまう。組織内で薬剤を配送すると、薬剤の希釈が最小限のものとなり、不適切な箇所へ薬剤が配送される可能性が減少する。このことは、全身的影響がよく証明されていない成長因子にとっては、特に重要である。丁度、前不整脈全身的効果が認識されている抗不整脈剤に対して、重要であるのと同様である。心筋層内の虚血及び不整脈箇所に、薬剤を配送する手段が要求される。
【００２５】
心臓内の深部に物質を配送する装置の先行技術は、多くはない。ベーコン（Ｖａｃｈｏｎ）に対して発行された、米国特許第５４４７５３３号及び第５５３１７８０号は、抗炎症性薬配送ダートが注入されるスタイレットと、電極の先端から進み得る針とを含むペースリードについて述べる。バーテルソン（Ｂｅｒｔｈｅｌｓｏｎ）に対して発行された米国特許第５００２０６７号は、組織内の深部に抗炎症性薬を注入するための経路を与える溝を伴う、らせん状固定装置について述べる。モーデブ（Ｍｏａｄｄｅｂ）に対して発行された米国特許第５３２２４３２５号は、剛体らせんの先が、ステロイドやステロイドベース薬のような、治療薬物で満たされた軸穴を有する、心筋ステロイド放出リードについて述べる。これらの特許においては、薬配送システムの全ての設定は調整のために選択された配置に為されるので、薬剤を場所特定して配送する手段を、いずれも備えない。これらの特許においては、虚血又は梗塞組織に薬剤を配送する手段又は方法を、いずれももたらさない。これらのうちで、ベーコン及びモーデブのみが、心筋内の深部にまで、抗炎症性薬を効果的に配送する手段について、述べている。アルツマン（Ａｌｔｍａｎ）に対して発行された米国特許第５００２０６７号は、心臓組織内の深部に、心臓に薬物を配送しうるカテーテルシステムについて述べる。
【００２６】
ミュリア（Ｍｕｌｉｅｒ）に対して発行された米国特許第５４３１６４９号は、生成される損傷のサイズを制御するため、切除に先立ち心臓組織に伝導流体を染み込ませる中空らせん配送針について述べる。システムには、薬物配送能力は無い。
【００２７】
先行技術では、心臓組織内の深部までの、針又はらせんからの、制御放出細胞基質配送を、提示していない。先行技術では、心臓組織内の深部まで、薬剤を配送する末端配置浸透性ポンプを提示していない。先行技術では、要求に応じて心臓組織内の深部まで一時的に薬剤を配送する手段を提示していない。先行技術では、ある薬のカテーテルシステムをきれいにし、第２の薬を効果的に置き換える手段を、提示していない。先行技術では、薬物の配送後、切除を実施するための、薬物配送構造への低インピーダンス伝導体を、提示していない。先行技術では、エチレンビニールアセテート共重合体のような、巨大分子量を備える薬剤を心臓組織内の深部まで配送する、巨大分子制御放出細胞基質の利用を含んでいない。
【００２８】
局所的な薬物配送には、多くの利点がある。組織内の深部で局所的に薬剤を配送すると、最も要求される位置に薬物を配送でき、必要な薬物の量を減少でき、特別な投与養生の治療索引を増やすことができ、薬剤配送の時間進行の制御を増やすことができる。続いて、これらのことにより、薬物の生存力が向上し、薬剤の量（及びコスト）を下げ、全身性の影響を減少させ、薬剤間の相互作用の機会が減少し、患者に対するリスクが減少し、医者は誘発される効果をより正確に制御できる。このような局所的配送は、内因性の放出モードを模倣し得、問題点を薬剤毒性及び短く不十分な寿命に絞り得る。先端に配置された組織貫通エレメントを伴うカテーテル・ベース・システムを利用して、局所的に薬剤を配送する方法は、心臓、すい臓、食道、胃、結腸、大腸、若しくは、制御可能なカテーテルによってアクセスできる他の組織構造のような、器官内に適用できる。
【００２９】
心臓への局所的薬物配送は周知である。アルツマン（Ａｌｔｍａｎ）に対して発行された米国特許第５５５１４２７号では、心臓内の深部での、移植可能な局所的薬物配送について述べられる。該特許は、心臓壁の中にねじ込まれ、心臓の外側の移植用薬物貯蔵部に繋がる、移植可能ならせん状コイル注入針を示す。このシステムでは、基部側端部からの激しい注入により、又は、進行中には基部側に位置する移植可能皮下ポート貯蔵部、即ちポンプ機構により、心臓の壁の中に直接に薬物が注入される。該特許は、コーティングでコートされ対生物作用剤を心筋の中に放出する、移植可能な構造についても開示する。この薬物配送は、多数の技術により実施可能であり、それらのうちには流体経路を通過する注入があり、心臓内の深部での制御放出細胞基質からの配送がある。制御放出細胞基質は、薬理剤が薬理不活性ポリマ基質全体に分散される薬物ポリマコンポジットである。粒子が溶解しベースポリマの孔を通過してゆっくりと放散されて、持続的に薬物が放出される。アルツマン（Ａｌｔｍａｎ）による係属出願０８／８１６８５０、アルツマン（Ａｌｔｍａｎ）による係属出願０９／１３１９６８、アルツマン（Ａｌｔｍａｎ）による係属出願０９／１７７７６５、アルツマン（Ａｌｔｍａｎ）による係属出願０９／２５７８８７は、心臓に局所的に薬理剤を配送する別の技術を、開示する。そこで記述される技術は、全て参照されて本明細書に一体のものとなる。
【００３０】
最近、心臓への局所的な配送が、治療巨大分子生物学薬剤に関してラザラス（Ｌａｚａｒｏｕｓ）［９４  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｎ  １０７４−１０８２（１９９６）］により、プラスミドに関してリン（Ｌｉｎ）［８２  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｎ  ２２１７−２２２１（１９９０）］により、ウイルスベクタに関してフレンチ（Ｆｒｅｎｃｈ）［９０  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｎ  ２４１４−２４２４（Ｎｏｖ．１９９４）］及びミュールハウザ（Ｍｕｈｌｈａｕｓｅｒ）［３  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １４５−１５３（１９９６）］により、報告されている。マーチ（Ｍａｒｃｈ）［８９  Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｎ  １９２９−１９２３（Ｍａｙ  １９９４）］は、例えば限界の再狭窄のような、心臓の脈管へのミクロスフェア配送のためのポテンシャルについて、記述する。
【００３１】
フランコ（Ｆｒａｎｃｏ）に対して発行された米国特許第４２９６１００号は、心臓の中へのＦＧＦの直接の注入について述べるが、カテーテル技術については示していない。ウォルフ（Ｗｏｌｆｆ）に対して発行された米国特許第５６９３６２２号は、心臓に関する遺伝子療法のためのプロモータについて述べるが、血管又は心臓カテーテルを介して、若しくは心臓の隙間の中への注入により、ＤＮＡシーケンスを配送することはできない。
【００３２】
ミュリア（Ｍｕｌｉｅｒ）に対して発行された米国特許第５８０７３９５号、５４３１６４９号、及び５４０５３７６号と、レシュ（Ｌｅｓｈ）に対して発行された米国特許第５３８５１４８号は、切除手続の間に利用するらせん状針について述べており、それらは切除カテーテル利用に限定される。それらには、切除を実施するためにエネルギを担持し得る高伝導体の存在が求められるが、それらは、流体薬剤の配送に先立ち心筋の異なる領域にアクセスし装置の配置を確定する方法に関する指図については開示せず、特定の流体薬剤に関して正確な投与分を配送することを保証する手段も、述べていない。マーチ（Ｍａｒｃｈ）に対して発行された米国特許第５８４００５９号は、心臓内のチャネルの中に治療薬剤を配送する手段について記述するが、物質がチャネルの中で保持されない傾向にあるため、深刻な限界を呈する。チャネル内で物質を保持する助けをするマーチの提案する粘性キャリアは、チャネルから逃れ心臓室の中に放出されたとしても、塞栓物質として、深刻な危険を生ずる。
【００３３】
概要
以下に記される装置及び方法は、身体内、特に心臓内での、治療薬剤の少数回の投与の配送のためのものである。以下に記されるカテーテルは、末端らせん状コイル、又はカテーテルの基部側端部から操作され心筋に係合して突き刺す他の固定突き刺しエレメントを、含む。心臓の内側に一旦配送されると、カテーテルは、治療薬剤の少数回分の投与を心筋層に注入するのに、利用され得る。カテーテルの薬物配送システムは、心臓壁の中に注入される投与量を正確に制御しうる。
【００３４】
装置は、多数の治療薬剤を投与するのに用いられ、続いて、追加の治療薬剤即ち受動薬が、カテーテルのデッドスペースにかかわらず意図する投与量が確実に配送されるように意図されて、投与される。カテーテルのデッドスペースの治療薬剤は、デッドスペースから心臓の中に放出される。目盛り定めされる治療薬剤貯蔵部はデッドスペースを計上し、受動薬貯蔵部は放出流体のための即座の供給源となる。貯蔵部はカテーテルに先立ち充填され得、カテーテル稼動中に容易に操作され得るようにカテーテル基部側ハンドルの中に挿入される。貯蔵部は、選択操作されて片方又はもう一方の貯蔵部をカテーテルの薬物配送ルーメンに向かって並べるバルブを経て、注入カテーテルの薬物配送ルーメンに接続する。更に、薬物貯蔵部は、可撓性拡大長チューブを介してバルブに接続し、よって、貯蔵部を充填のために容易に操作でき、基部側ハンドルの中に配置できる。
【００３５】
本明細書で述べられるカテーテルは、多数の手続で利用され得る。血管形成薬剤を局所的に配送することや、心臓処置及び経心筋層血管移植の間に脈拍を制御することを含む。
【００３６】
心不全、虚血、不整脈および再狭窄の処置のための配送薬（delivering agents）に対する新しいコンセプトが開示されている。主たる具体例は、心臓組織内での深さで心臓内の選ばれた位置に薬を直接配送するための経静脈、或いは経動脈カテーテル配送技術からなっている。中空のらせん状の配送装置、ニードル配送装置およびインプラント可能な制御された放出マトリックス（release matrices）が挿入され、代謝薬（metabolic agents）、抗虚血薬、発育因子、抗不整脈薬、抗炎症薬、遺伝子治療製剤（gene therapy preparations）およびこれらの薬の組合せが、これらの薬から最も利益を得ることができる組織に直接配送される。これらのシステムは、体の多くのエリア、特に管或いは脈管を介してアクセスできるエリアにおいて応用性を有している。
【００３７】
これらの薬剤配送構造は、装置が慢性に使用されるか或いは急性に使用されるかによって徹底的に異なった材料から作られる。例えば、白金９０％とイリジウム１０％かになる白金イリジウム合金により形成されるインプラント可能な具体例（embodiment）における金属成分は、典型的な例では、急性の具体例において316Ｌ外科用ステンレス鋼に置き換えられる。同様に、シリコーン（silicone）およびポリウレタンのインプラント可能なグレード（grades）は、装置の急性の使用ではポリウレタン、ポリオレフィン、フルオロポリマー、ナイロン等に置き換えられる。これを扱う手段として、カテーーテルという用語は、慢性および急性のインプラン可能なシステムの両者を記述するために使用されている。
【００３８】
図１ａは、基端部の断面とともに第１心臓薬剤配送カテーテルを示している。ピン２はクリンプ（crimp）６にて導電性らせんコイル８に機械的にかしめられて示されている。クリンプ６は、典型的な例では、従順なポリマーモールディング（polymer molding）４により覆われ、これは薬剤配送リザーバ或いはポンプ手段（図示せず）上のカテーテルポートを備えたシールを形成する。さらに、モールディング４とカテーテル本体１４は、斯かるポートを備えた液密シールをもたらすように外部シールリングを有してもよい。ピン２はルーメン１２を備えた内部管１０に接続し、それは基端部２２までカテーテルの全長を進み、流体薬が固定端２４における流体路を経て配送されるのを許容している。カテーテル本体１４、２０および２２は、末端からクリンプ４まで配送システムの全長に沿ってコイル８を覆い、基部カテーテル本体１４に対するピン２或いはクリンプ４の回転が、カテーテル１４，２０および２２内のコイル８の回転を生じ、そして固定端２４にて固定機構を開く。いくつかの具体例における中心ルーメン１２はまた、インプラント処置を容易にするようにインプラントの間の使用のためにスタイレットを通すために使用される。
【００３９】
図１ａに示されているカテーテルは、永久にインプラント可能な材料からなる先行技術のものとは異なり、それは心臓の活動を検知するために端から端まで電気的連続性を有し、それはその長さに沿った流動性のある薬を運ぶためのルーメンと、心臓組織内の深さに流動性のある薬を配送するための中空固定手段とを有している。選ばれた材料は、患者に延長された一定期間にわたって発育因子を配送するために、或いは基端リザーバおよびエネルギー源により駆動される一時的な薬剤配送に備えるための永久的インプラントのために、患者による拒絶反応なく、一週間のオーダの期間インプラントされなければならない。カテーテル本体１４，２０および２２は、インプラントグレードのポリウレタンまたはシリコーンで、固定端２４における末端固定機構は白金イリジウム合金であろう。このカテーテルは、インプラント位置における電位を検知することによりインプラントを容易にするために単一電極を有している。先行技術のいずれもが、インプラント、および基端に位置するリザーバから心臓内の深さまでの流動性のある薬の配送の軽減の利点を達成するために必要なこの組合せを含んでいない。
【００４０】
図１ｂは、第２スタイレットルーメン６６がスタイレットの挿入のために備えられているカテーテル配送システムの基端部のもう一つの具体例を示している。斯かる付加的なルーメンは、インプラントの間、内部薬剤配送管６２の汚染を防ぐのに有益である。内部管６２は接続部５６にてピン５２に接続され、それは接続部５６にて管６２をピン５２上に引張ることにより簡単に行える。導電性コイル６０は管６２を取囲み、配送システムの外部ジャケット即ちカテーテル本体６２に対して相対的に回転させられる。スタイレット用ルーメン６６内のスタイレットを使ってインプラントの後、薬理学的薬が配送システムのルーメン６４により境界が定められる流体路により心臓に配送される。異なる管バリアが管断面６８により明瞭に示されている。この特定の具体例において、ピン５２とコイル６０とを接続するクリンプ５４はオーバーモールド（overmolded）されておらず、そして一組のシール７０がカテーテル本体５８の基端部上に成形されている。シール７０は、薬配送リザーバ或いはポンプ手段におけるカテーテルポートと接続した後、カテーテル内への流体の移動を防いでいる。一具体例では、図１ｂに示された薬配送カテーテルの基端部が、図５ｂに示された末端の具体例であろう。心臓内の深さへの薬の配送のための配送システムを備えた斯かる第２ルーメンは、先行技術には現れていない。
【００４１】
図１ｃは、適当な静脈或いは動脈アクセスにより心臓内にインプランされる配送カテーテルの末端部の部分断面図を示している。ここには、流体が皮下のリザーバ或いは配送ポンプ（図示せず）から配置できるらせん状ニードルを経て通過するための単純な通路が設けられている。らせん状コイル１０２はここには多数の糸状のものとして示されているが、単一の糸状のものでもよい。糸状のものの数を変えることは、例えばPt/Ir 90/10のような放射線に不透明な（radio opaque）材料からなるらせん状固定構造１１４にトルクを伝えることができるコイルと同様、カテーテルのフレキシビリティーを許容する。らせん状固定構造は、外部カテーテル本体１０６内のコイル１０２を回すことにより心臓内にねじ込まれる。固定構造１３０は、カテーテル本体１０６の内壁上にて、らせん状固定構造１１４の前進または引っ込みのために、中央らせん状コイル１０２と薬剤配送１０４とが反時計回り方向に回転させられたとき、らせん状固定構造１１４をカテーテルの末端部から前進させる。固定構造１３０は、典型的な例では、らせん状固定構造１１４が配置されたとき、識別するインプラント医師を助けるために、放射線に不透明な材料により形成されている。固定構造１３０はまた、コイル１０２が時計回り方向に回転させられたとき、心臓壁部かららせん状固定構造１１４も引っ込むであろう。これらの方向は、らせん状固定構造１１４の巻き方向を変えることにより容易に逆にすることができる。らせん状固定構造１１４をインプラントするためにトルクをもたらすらせん状コイル１０２は、コイルのトルク配送構造への接続部１２８にてトルク配送構造１１０に溶接或いはかしめられている。ここには、コイル断面１０８が接続部１２８にてかしめられて示されている。基端ストップ部１２４、および末端ストップ部１１２は、カテーテル本体１０６の内側への起立部で、らせん状固定構造１１４が遠くに引き延ばされ過ぎたり、引っ込められ過ぎたりするのを防止している。流体路は、中空らせん状固定構造１１４の管取付け部１２６に接続する薬剤配送のための管によりカテーテル（図示せず）の基端部から設けられている。中空らせん状固定構造１１４は、その長さに沿って多くの小孔即ちらせんの開口部１１６，１１８，１２０，１２２を有し、そこで心臓組織内に入り込まされる。これらの孔は、心臓組織内の深さでこの組織内に薬を配送するための手段をもたらす。らせんの先端１３２は、心臓組織の入り込みを容易にするために鋭利であり、薬が組織から移動するためのさらなる開口部として作用する。いくつかの具体例では、らせんの開口部は、心臓室内に薬が配送される可能性を最小にするために、らせんの末端部のみにある。他の具体例では、らせんの開口部は、固定らせんの構造上の完全性を最大にするために存在していない。これが事実であると、全ての薬は中空らせんの先端１３２における開口部から心臓に配送されるであろう。固定らせん１１４は、コイル１０２が回転したとき、前進のための手段をもたらすようにトルク送出し構造１１０にリジッドに取付けられている。
【００４２】
図１ｃは、心臓組織内の深さに流体路により薬を配送するための手段を示し、それが幅広く多様な薬を流体路により基端に位置するリザーバから上記組織内の深さに配送し、導電性トルク配送構造１１０によりらせん状の固定構造１１４にそしてそれかららせん状のコイル１０２に沿って電気エネルギを運ぶことができる点で図１ｃは新規である。それは、基端部が図１０ａ或いは図１０ｂに記述されているインプラント可能なカテーテルの末端部として見ることができる。一具体例では、図１の装置は、らせん状の固定手段構造１１４を介して検知された信号に基づき要求あり次第、連続的に、或いは動的に局部的な伝導（conduction）を変えるように抗不整脈の薬の慢性的配送のために使用される。斯かるアルゴリズムは、米国特許Ｎｏ．5,527,344においてアルツバッハー（Arzbaecher）により薬理学的な心房性除細動のために記述されている。他の具体例では、多様な疾患状態に対する薬が、それらが心筋層内の特定の位置に配送されるように存在させられた流体路により連続的に注入される。カテーテルの基端部は薬剤ポンプ機構に、或いは基端に位置するリザーバに接続される。斯かる基端装置は、移植できるか、或いは患者の外側に存する。再充填薬品のための移植可能な基端装置へのアクセスは、皮下のポートで容易に達成される。
【００４３】
要求に基づく薬理学的薬の一時的な配送は、心臓の電気作用を監視するために薬剤配送カテーテルの長さに沿った導電体の存在を必要とする。要求あり次第の薬の配送は、心臓組織の局部的伝導或いは自動性を変え、不整脈に対して処置されるのを許容する。非常に少量の薬剤が、上記組織内の特定の位置を処置するために必要とされ、それは実質的な利益を有している。少用量の抗不整脈薬品は、基端に位置するリザーバを再充填する必要を最小にし、薬品が正常に機能している心臓組織に有する影響と同様、大薬剤用量から生じる全身性の影響を減じる。この具体例の一適用では、装置は、患者に上室性不整脈を終らせるのに最も可能性の高いと決定された位置における右房にインプラントされる。皮下の注入ポンプは心臓の電気活性により誘発され（triggered）、そして組織の非常に小さい領域が、予めプログラムされた持続時間の間、局部的薬剤配送を受ける。そして、心臓の小さい領域は、心臓の興奮波面が処置される組織により変えられるように改められるであろう。このことは、たとえ１００％有効でなくとも、患者に実質的な利点をもたらすであろう。典型的な配送薬剤は、例えばアルトマン（Altman）によって出された米国特許Ｎｏ．5,551427により記述されたもののような抗不整脈薬であろう。
【００４４】
別個の具体例では、図１ｃに記載された装置は、非インプラント可能材料により作られた急性のカテーテルであり得る。カテーテル本体１０６は、ETFE或いはPTFEのようなポリウレタン或いはフルオロポリマーにより形成され、らせん状の固定構造１１４、およびトルク配送構造１１０は、多分、チタニウム或いは316Lステンレス鋼により作られるであろう。斯かるカテーテルは、抗不整脈薬がインプラントされたらせんの位置にて心臓の伝導（conduction）を一時的に変えるために配送される急性切除処置（ablation procedures）に使用されるであろう。そして、電気マッピング（electrical mapping）および刺激測定が、領域の切除は適切か否か決めるためになされる。もしも、その領域が適切でなければ、装置は取り除かれ、そして再位置決めされる。もしも、組織の伝導をもたらす抗不整脈薬により影響を及ぼされる領域が切除されるのが望ましいのであれば、RFエネルギが、電気メスに使用されるもののように、電気的に活発ならせんから大きな表面電極に送出される。切除される第１領域は、インプラントされるらせんの表面と等価（equivalent）のものであろう。らせんコイル１０２は、固定構造にて直ちにその領域の切除を許容するようにRFエネルギを末端の固定構造に導くことを可能にするために高伝導性である。斯かる高伝導性コイルは、各ワイヤがMP35N非腐食性合金により被覆された高伝導性の銀のコアを有する平行に巻かれた多くのワイヤにより形成されている。このカテーテルは、上記組織内の深さへの治療薬の配送により組織の伝導性の一時的な改変と、治療薬を配送するのに使用された心臓壁部内の上記構造からのRFエネルギの配送の双方に備える。先行技術に記述された切除カテーテルは、薬剤配送と同構造からの切除とに同時には備えていない。
【００４５】
図２は、心臓内の配置のための配送カテーテルのもう一つの末端部を示している。その働きは図１に示されたものと同様で、記述された全ての具体例に適用できる。しかしながら、ここでは中実固定構造２０２が薬の配送のための流体路を与えていない。この流体路は、代わりに、中央に位置させられた中空ニードル２０４により与えられている。開口部もまた、心臓壁部内の組織により露出するためにニードルに沿って形成されている。流体薬は接続管１０４の内側、中空ニードル２０４の内側を流れ、そして表面（図示せず）の開口部を経て、ニードルの先端２０６に流出する。薬はニードルを介して、上記組織内の深さに配送される。中実の固定構造は、図１において記述されたのと同じように前進し、そして溶接部２０８によりトルク配送構造１１０にリジッドに取付けられる。接続の他の方法もまた可能である。この設計の主たる利点は、中空らせん固定構造２０２が、図１ｃに示された中空構造のものよりも構造的により丈夫である点である。このことは、上記構造のインプラントを容易にするであろう。
【００４６】
浸透性ポンプ、制御された放出マトリックス（release matrices）、メンブレンバリア（membrane barriers）、および一時的配送手段を基部に有するカテーテル（catheter base transient delivery means）を組み込んだ他の具体例は、心臓組織内の深さへの薬の配送を制御する能力を増している。それらは、非常に少量の薬が要求される発育因子および遺伝子治療製剤のような薬を配送するのに利点を有し、その配送は時間を通して制御され、そして薬は心臓内の深さに配送される。
【００４７】
図３は、ニードル３１８或いは既述の中空らせん（図示せず）流体移送システムを使用して心臓組織内に治療薬を動かすためのカテーテルの末端部に位置させられた浸透性ポンプを示している。薬は、上述した流体路を介して、チェック弁３０２を経て、そして薬剤ボリュウーム、即ち薬剤リザーバ３０４内に配送される。薬剤ボリューム３０４が満たされた後、薬がニードル先端３２０、および開口部３２２外に移動する。このようにして、薬剤ボリューム３０４が、薬剤配送カテーテルの基端部から移植前、その間、その後に詰め込まれる。一旦心臓組織内に前進させられると、半透過性メンブレン３１２を横切る水の拡散が、浸透性塩化ナトリウム３１０の存在のために生じる。この塩化ナトリウムが水和とともに膨張するので、圧力がフレキシブルなバリア３０６およびリジッドな浸透性ポンプハウジング３０８に及ぼされる。浸透性塩化ナトリウム３１０の膨張は、薬剤ボリューム３０４の収縮と等しく、チェック弁３０２が逆流に対して閉じているので、薬は配送構造を経て、心臓壁部へと強いられる。ここでは、ニードル先端３２０への通路は基端のニードル開口部３１６と薬剤ボリューム３０４内の基端ニードル開口３２４を経由している。リジッドな支持部３１４はらせん状固定手段とニードル配送構造を支持する手段を与えている。
【００４８】
浸透性ポンプを薬が配送される位置に直接配置することは、システム内の薬の量を制限するという利益を有している。いっぱいになった管内の薬が取り除かれる装置では、位置−特定の浸透性ポンプ（site-specific osmotic pump）は薬理学薬品で満たされた管の長い長さを必要としない。このことは、全身性の効果が望ましくないか未知である薬に対して特に有益である。カテーテルシステムの長さに沿った流体路により薬を配送することは、管の全長が適切な薬で満たされることを必要とする。斯かる管の断面積を最小にすることは過剰な薬の問題の減少に帰するが、配送のための位置にポンプを置くことが完全に問題を排除する。カテーテル管の端部に浸透性装置を配置することは、ポンプが薬剤ボリュム３０４内の全ての薬を配送した後の続いて行う配送のための有利な手段をもたらす。さらに、非常に少量の薬は、必要とされる全てで、浸透性ポンプは、配送のための位置でカテーテルに配置されるのに十分小さい。浸透性ポンプを基にしたカテーテルは、心内膜の表面へのステロイドの溶離に対して記述されたが、ここに開示された手段で組織内の深さにて薬理学的薬を配送することができる斯かる浸透性ポンプを基にしたカテーテルのための先行技術はない。さらに、インプラントの後に基部に満たされ、薬が配送の間に変えられる浸透性ポンプを基にしたカテーテルの記述はなかった。斯かる配送技術は、発育因子や遺伝子材料のような巨大分子に対して実質的な利点を有している。さらに、それらは、遺伝子治療に要求されるように、ミクロスフェア（microsphere）或いはミセルのカプセルに包まれた薬の非常にコントロールされた配送を許容する。
【００４９】
薬剤リザーバは、制御された透水性を備えた半透性ハウジング内に収容された溶液または固体製剤のいずれかであればよい。薬剤は、特別な配送オリフィスを介して一定の速度（rate）で溶液の形式で放出するように活性化される。このタイプの制御された放出薬剤配送システムからの薬剤分子或いはカプセルに包まれた薬剤分子の放出は、浸透圧により活性化され、そして浸透圧勾配と同様に透水性および半透性ハウジングの有効表面積により決められた速度で制御される。流体力学的圧力勾配を用いる装置は、半透性メンブレンが開口により置換され、浸透性塩が吸着剤および膨張可能な親水性ラミネートにより置換されるのを除き、類似している。
【００５０】
図３ｂは、末端に位置する浸透性ポンプのもう一つの具体例の部分断面図を示している。ここでは、チェック弁４０２は薬剤ボリューム３０４を貫いて連続しているニードル構造４０４の基端部に位置している。このニードル構造４０４は、より多くの構造上の安定性を薬剤配送装置に与え、そして浸透作用が薬剤ボリューム３０４から全ての薬を追い出した後でさえ流体路が存することを保証している。さらに、シール４０６の断面がカテーテル本体の内側に取付けられて示されている。浸透性ポンプハウジング３０８は、流体のカテーテル本体内への移動を防ぐように作用するシール４０６内で移動する。
【００５１】
図４は、心臓薬剤配送システムのもう一つの具体例を示している。ここでは、固定機構は心筋層を突き通り、かえし４６６により適所に保持される開口部４８６を備えたニードル４８４からなっている。慢性的インプラントでは、かえし４６６は、リジッドな金属合金或いは生分解性ポリマーから構成される。もしも、生分解性材料が使用されるならば、長期組織アタッチメントが心臓に関し、固定を維持し、そしてかえし４６６は、薬剤配送システムが外植される（explanted）必要があるならば、不適当な外傷を引起さないであろう。
【００５２】
さらに、図４は多ルーメンカテーテルとリザーバ４６２の充填のための弁システムを示している。薬は複ルーメン管（bilumen tubing）４５０内のルーメン４５２を満たすことにより画定される流体路に配送され、ここではボール式チェック弁として示されている一方向チェック弁４５６が開かれ、管４６０のルーメン４５８を経て、管４８０の末端部から薬が流れるのを許容する。このボール式チェック弁は、逆流に対してより小さい径の流体路を塞ぐことにより、そしてオープンな流れ方向のより大きい径の円形路を塞がないで一方向の流れを許容する概して円錐形の管の内部に球体を有している。種々の具体例において、それはリードチェック弁、ヒンジ式プレートチェック弁等に置き換えることができる。リザーバが満たされた後、流体は、チェック弁４７２を開き、そして複ルーメン管４５０内のクリアリングルーメン（clearing lumen）に流出する。この充填作用ボール式チェック弁４７０を閉じさせる。充填後、複ルーメン管内の残りの薬は、無菌の蒸留された水を配送することにより取り除かれ、それはカテーテルルーメン、クリアリングルーメンの下手の長期の開通を保証するヘパリンのような抗凝血剤を含んでいることがある。この取り除く流体は、チェック弁４７２を閉じ、そしてチェック弁４７０を開かせ、薬が複ルーメン管から洗い流され（flushed）、蒸留された水或いは他のフラッシング薬と置換される。もしも、このシステムが、慢性的にインプラントされるならば、上記のような複ルーメン管や一連の弁は、インプラントの後、リザーバ４６２が満たされ、複ルーメン４５０がきれいにされるのを許容するであろう。さらに、管４８０の末端部がリザーバを末端部から満たすのを許容する故、薬は、基端リザーバ出口４７４を経て存在する薬を出させる充填ルーメン４５２を介して単に充填することにより変えられる。もしも、そのような複ルーメンシステムの基端部がデュアルポート皮下リザーバ（図示せず）に接続されるならば、薬は一つのポートに注入される一方、第２のポートから取り除かれる。
【００５３】
この配送カテーテルでは、末端ハウジングは浸透配送システムとしても機能する。この浸透配送システムは、半浸透性膜４９６、親水性塩化ナトリウムないしは薬４７６、可撓性高分子バリア４６４を備え、ある期間にわたって薬を制御下で配送できる。親水性薬源の呼気作用後、必要があれば薬が外部ポンプ手段により流体経路を介して配送されてもよい。ハウジング４５４は３個の一方向性バルブ４５６、４７０、及び４７２を収容しており、２ルーメン管を接続するための管接続具４８８，４９０が設けられている。また、ハウジング４５４はかしめ４９４によりコイル４９２に取り付けられている。この複雑な構造は別体の部品を集めて組み立たてられる。別体のバルブが同様の金属式の開口に組み込まで、全体が硬質浸透性ポンプハウジング４７８に機械的に密閉状態で取り付けられてもよい。硬質サポート４８２はニードル４８４に強固に取り付けられており、親水性塩の領域に入り、場合によつてはバルブハウジング４５４に取り付けられる構造要素を備えていてもよい。種々の変形が可能であることが明らかである。
【００５４】
図５ａは膜又は速度制御バリア５０６が薬リザーバ５０２と配送ニードルの基端側端部５２０の開口５１８との間にある実施形態の部分断面図であり、これにより薬が配送ニードル５２４の末端側端部へ配送され、開口５２２を通過する。必要であればニードルを図１ｃに示す中空螺旋配送デバイスに置換可能であることは明らかである。移植部位に慢性的に薬を配送するためのオプションの制御放出構造５０８が含まれている。この薬が減少した時には、制御バリア５０６によって放出の速度が抑制されるように、新しい薬を接続管及びチェックバルブ４０２を介して配送可能である。ここに示されているバリア５０６は十分な厚みを有するが、単純な膜、発泡ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）の薄板のような実質的に多孔性である構造により補強された膜、又は治療される組織に対して流体経路により接続されているバリア側への薬剤配送の速度抑制に使用可能な他の構造により形成することができる。制御性の放出バリアの設計は配送される薬についてカスタマイズされ、オプションである制御放出構造５０８の配送速度と実質的に異なる配送速度に設定するように、意図的に設計することができる。ニードルバルブ５１６は、硬質軸サポートを保持している間、ニードルルーメンを通る流れを阻止し、不活性ポリマや金属材料から形成することができる。硬質サポート５１０はニードル５２４の軸方向の位置を支持するように機能し、螺旋状固定手段の機械的台座であってもよい。制御放出構造５０８は、ＴＡＦ、ｂＦＧＦ、又はａＦＧＦのような増殖要因（growth factor）を収容するＥＶＡＣのような巨大分子制御放出細胞基質（macromolecular controlled release matrix）からなるものであってもよい。
【００５５】
図５Ａの他の好適な実施形態では、制御された放出構造５０８が除かれて空間が薬物により充填され、移植直後における急性の配送のためのリザーバとして機能する。後続の薬の流体経路は、管１０４、チェックバルブ４０２、基端側ニードル５１２、及び基端側開口５１４を通って薬剤リザーバハウジング５０４に含まれる薬リザーバ５０２に入る。次に、流体薬は、急性流体リザーバ５０８と接触するために、速度制御バリア５０６を通過しなければならない。
【００５６】
図５の他の実施形態では、制御バリア５０６は、正圧を迅速に供給して一方側から他方側に薬を配送するように、電気的に駆動されてもよい。この電気的駆動の実施形態では、オプションの制御放出構造ないしは急性のリザーバ５０８は、治療が必要とみなされた時の流体経路の実行可能性を保持するために、急激に薬を配送できるだけである。抗血栓性及び抗炎症性である薬の急性の配送により、心臓壁に構造を移植したこと起因する閉塞及び炎症が制限され、組織内の領域に迅速かつ効果的に薬を配送する過渡性のシステムの能力が向上する。電気的に制御されるバリアは、電気的に制御されるマイクロバルブと極めて類似するように構成可能である。
【００５７】
図５ｂは図５に記載された薬剤配送システムの部分断面図であり、別体のスタイレットルーメン５５２を同じカテーテル本体５５０内に組み込んでいる。このスタイレットルーメン５５２により、移植内科医がデバイスの形状を制御できる除去可能なワイヤ要素を、適所に案内することができる。この追加のルーメン５５２により、薬剤配送管はそれ自体のルーメン５５４中のコイルの長さ全体を移動することができる。ここではカテーテル本体５５０と連続する部分として示されているが、スタイレット端部止め５５６は別体の部品として取り付けられていてもよい。図５ｃは２ルーメンのカテーテル本体５５０の横断面であり、スタイレットルーメン５５２の直径はルーメン５５４よりも実質的に小さいことを示している。これらのルーメンは異なる応用についての要求に応じて変更することができる。このスタイレット用途の追加のルーメンは、開示された薬剤配送システムのいずれかと容易に組み合わせることができる。この追加のルーメンにより、前記図面に示された薬剤配送管１０４のルーメンがスタイレットの使用中に体液により妨害されるの防止し、スタイレットによる管１０４の損傷を防止し、かつスタイレット及び管１０４の材料を他方についての要求とは無関係に選択することを可能とすることができる。
【００５８】
図６は、皮下リザーバ６２６の好適な一実施形態と、図示の配送カテーテルの基端側端部に接続可能な薬剤配送カテーテル６２８の部分断面図を示している。皮下リザーバ６０１は、そのリザーバ６０６に流体薬剤が充填されるハウジング６０２からなる。ポリマ注入バリア６０４を介してリザーバ６０６への経皮注入により皮下リザーバ６０１に薬が導入される。通常、このポリマ注入バリア６０４は、充填ニードルの除去後にシールを形成するシリコンゴムからなる。また、ハウジング６０２は、通常、チタン、ポリウレタン、又は他の公知の硬質な生物学的適合性を有する非反応性の材料により構成される。
【００５９】
図６の構造は、皮下リザーバに対する薬剤配送カテーテル、定圧ポンピング手段、ないしは過渡配送自動注入ポンプを提供する。皮下リザーバ６２６は、皮下リザーバ６２６は配送カテーテル６２８の基端側端部を受け入れるポート６１０を備え、かしめ構造６２０とジャケット本体６１４の基端側端部との間の間隙６２２の領域が完全にポート６１０内に収容されるようになっている。これによって、固定構造６１６及びニードル配送システム６１８を前進させるためにジャケット本体６１４に対してコイル及び内側チューブ６２４を回転可能とする間隙６２２から流体が進入するのを防止することができる。皮下リザーバ６２６のポート６１０に基端側端部が挿入された後、ねじ孔６０８内を位置決めねじが前進してピン６１２に対して力を加えることによってカテーテルが所定位置に固定される。このピンに対する位置決めねじの連結は、心臓に対して電気的治療を行うために使用されるデバイスにおいて一般的であり、組織の電気的活動を検出するために固定手段６１６又はニードル６１８に対する電気的接続を実行するために使用することができる。この電気信号は、心臓に対して電気的治療をなすための設計されたものと同様のアルゴリズムを備えるデバイスにより監視され、電気治療の代わりに薬理学的治療を導入することができる。
【００６０】
図７は、急性の薬剤配送システムの他の実施形態を示している。カテーテル本体７０２は治療剤の流体搬送のためのルーメン７０４と、移植中にスタイレットを使用するためのルーメン７０６とを収容している。ルーメン７０４は配送カテーテルの長さ方向に延びて、ニードル配送構造７１４に接続している。脈管構造を介した移植中、血液溶解性コーティング７１０が脈管構造を螺旋固定手段７１２及びニードル配送構造７１４の鋭利な要素から完全に保護する。糖類のような血液溶解性コーティングを使用することができる。適当な心臓室にアクセスした後、内科医はコーティング７１０が溶けるのを待たなれければならない。心室へアクセスした時をより良好に確認するために、コーティングに硫酸塩バリウムのような放射線不伝導性の材料を加えてもよい。コーティング７１０が溶解した後、内科医はそれ自体の軸線回りにカテーテルを回転させることにより螺旋固定手段７１２を移植する。螺旋固定手段７１２の埋め込み部によって、カテーテル本体７０２から螺旋固定手段７０８にトルクが伝達される。この埋め込み領域は、成形及び接着技術によって、容易に製作することができる。このデバイスの本質的利点は、可動部品のない単純な設計を低コストで製作するという点にある。
【００６１】
図８は、その長さ方向に沿って開口８０４を備える中空螺旋固定手段８０２を示している。図８Ａの断面図は、第２の材料８１０が充填される中空横断面８１２を示している。好適な実施形態における第２の材料は、螺旋固定手段８０２の開口８０４を介した拡張した薬の配送のために薬剤が充填されている制御放出ポリマ細胞基質である。一つの実施形態では、制御放出細胞基質はシリコンゴムであり、配送される薬はリドカインである。他の実施形態では、薬はアミオダロンＨＣＬであってもよい。他の実施形態では、制御放出ポリマ細胞基質はＥＶＡＣであり、薬はａＦＧＦである。他のバリエーションも可能である。螺旋先端８０８を突き刺すことによる心臓内への構造の移植後、螺旋の残りの部分はすべての開口８０４が組織内に位置するように回転される。次に、制御放出細胞基質からそれが移植されている組織に薬が拡散される。このような心臓に突き刺される中空コアに充填した制御放出細胞基質は、他の突き刺し構造によっても突き通すことができる。
【００６２】
図９は、シリンダ９０６、端部９０４及び９１４により形成されたリザーバ内に収容されたＥＶＡＣ細胞基質９０８中にＶＥＧＦを備える薬剤配送システムを示している。好適な実施形態ではこれらは非透過性であるが、他の実施形態では透過性であってもよい。端部９０４は、螺旋固定手段９１６にトルクを伝達するだけでなく、コイルルーメン９０２の移植中に使用されるスタイレット（図示せず）の止めとしても機能する。薬剤配送カテーテルの移植後、体液がニードルの末端９２０の開口からニードルの基端９１２を通ってリザーバへ拡散し、移植と関連する炎症に抗するように存在する急性の投与量９１０の薬剤を溶解させる。時間が経過した後、増殖因子が心臓の深部にニードル９２０を介して配送される。薬配送のためのチューブが存在しないので、移植中にスタイレットを使用することができる。この実施形態の変形では、ニードル９２０を介した心壁の深部への薬の配送を補助するために、流体搬送を増加させる半浸透性の構造内に他の制御放出手段が収容されていてもよい。
【００６３】
図１０ａは、組織の深部へ薬を瞬間的に配送することができる他の薬剤配送カテーテルを示している。ここで、螺旋コイルは、絶縁体の層により互いに電気的に絶縁された４本の半径同一のワイヤ１０００ａ、１０００ｂ、１０００ｃ、及び１０００ｄからなる。電気的絶縁により電流経路が形成され、この電流経路によりワイヤ１０００ｃ及び１０００ｄの電気接続部１０１８を通ってニチノール製の温度駆動される形状記憶リボン１０２０へ電流が流れる。この形状記憶リボン１０２０は可撓性ポリマバリア１０１０の周囲に巻き付けられており、断面部分１００６、１０２４、及び１００８も表されている。ニチノール製のリボン１０２０を流れる電流のワイヤ１０００ａ及び１０００ｂへの循環は、ニードル１０２８に電気的に接続された支持構造１０１２への接続を介する導電により、トルク供給構造１００４への電気接続部１００２で完了する。絶縁構造１０３２はトルク供給構造１００４の２つの電気接続領域を分離し、リボン１０２０に電流を流す。ニチノールの電気抵抗が比較的高ければ、オーム熱は可撓性ポリマバリア１０１０に圧縮形状変化を生じさせるの十分な程度となる。可撓性ポリマバリア１０１０には、リドカインを含有するシリコンゴムのような部分的に多孔質のポリマの制御放出細胞基質構造１０２２が内蔵されており、この放出細胞基質構造１０２２がニチノールのリボンにより圧縮されると、制御放出細胞基質１０２２へ心臓に、リザーバ１０２６内のニードル１０２８を介してニードル１０１６から薬が強制的に送り出される。
【００６４】
図１０ｂは他の急性の薬剤配送構造を示し、この薬剤配送構造ではリザーバはその蒸気圧により治療剤を配送するエネルギを供給する流体を内蔵している。図１０ａに示すように、フィラ断面１０６８のような螺旋コイル中の異なるフィラは、２つの独立した電気接続がかしめ１０５０とかしめ１０７２に形成されるように互いに絶縁されており、かしめ１０５０とかしめ１０７２は電気的絶縁バリア１０７０により互いに絶縁されている。かしめ１０５０及び１０７０の電気接続はそれらの間に電気経路を備えており、この電気経路はリザーバ１０５６を通過する抵抗加熱要素１０５２により構成されている。リザーバ１０５６内には流体ガス混合物があり、この流体ガス混合物は人間の体温においてプレート１０５８を介して薬剤細胞基質１０６０に対して一定圧力を供給する。薬剤細胞基質１０６０が実質的に多孔質の制御放出細胞基質であれば、この細胞基質の周囲の孔には流体中で比較的高密度の薬が充填される。電気エネルギが２つの独立の導電体から抵抗加熱要素１０５２に供給され、リザーバ１０５６内の流体の温度を上昇させる。リザーバハウジング１０６６及び支持構造１０６４は硬質で非柔軟性であるので、この温度上昇がリザーバ１０５６内の圧力を増加させ、ベローズ１０５４を伸展させて制御放出細胞基質１０６０に圧力を印加させる。この圧力は多孔質の制御放出細胞基質内から高密度の流体をニードル配送システム１０７４の基端側端部に強制的に送り、末端ニードルから心壁に強制的に送る。このような蒸気圧エネルギ源はインヒュセイド（Infusaid）の注入ポンプ（ノーウッド（Norwood）,Ma）のような注入ポンプで使用されている。しかしながら、このようなシステムがカテーテルに移植されているかや、温度要素がチャージ流体内で昇温し、それによって急激に圧力が供給されるような蒸気圧システムが供給されているかは、知られていない。多孔質の細胞基質に加え、急性の投与量の形態１０６２である溶性で非血栓形成性で抗炎症性の薬があり、これはニードル１０７４の基端側を長さ方向に取り囲んでいるが、端部は薬の投与の制約を受けない。このような急性の投与量の形態は、移植の外傷に対する組織の反応を抑制してこのような制御された配送システムが長期間にわたって成果をあげることを補償するために非常に有用である。
【００６５】
組み合わせ式の薬剤配送カテーテルを使用する治療を提供する方法は、以下のように進められる。最初に、心臓電気生理学の分野の者にとって一般的な方法を使用して不整脈発生箇所が特定される。内部又は外部頸静脈、頭部血管、鎖骨下血管、大動脈、又は他の血管配送ルートにより、配送システムが心臓内の当該適所に挿入される。次に、局所的な導通特性を変える適切な薬を配送するために、薬剤配送システムが不整脈発生箇所に移植される。移植後、薬が配送され、不整脈発生箇所への効果がマッピングのような電気技術により評価される。この箇所が適切であり、薬によって臨界不整脈を終了しているようであれば、心臓に薬を配送するために使用されるものと同じ構造により、無線周波数エネルギが組織に配送される。位置が不適切であり局所的な薬物が不整脈を治癒していなければ、デバイスは再配置され前記の手順が繰り返される。
【００６６】
長時間移植可能な急性の薬剤配送カテーテルを使用する上室不整脈の急性の治療方法は、以下のように進められる。電気生理学者が患者の心臓の電気的挙動に基づいて移植に適した領域を特定した後、抗不整脈薬を心臓内のある深度に配送してデバイス付近の電気的活性度を検出するために、カテーテルがこの箇所に移植される。次に、カテーテルが外部のコントローラ及び電源に接続され、これは、好適な治療をもたらし、薬物の急性の配送のための図１０ａ及び図１０ｂに記載されているようなデバイスや、基端側に配置されたポンプ手段に連結された図１に示すようなデバイスに対してエネルギを供給する。次に、デバイスは、薬剤配送構造の表面を介して心臓活性レベルを検出する。心臓に不整脈現象が生じたとき、コントローラはこの現象を特定して心臓に対して薬剤を配送するエネルギ源を駆動する。この薬剤は組織の選択された領域を緩和し、不整脈を終了させるか、必要となる電気治療の強度を実質的に低減する。不整脈が終了しなければ、ポンプが第２の投与量を配送するか、外部の電気治療デバイスを起動する。不整脈が感知されなければ、デバイスはモニタリングモードで保持される。
【００６７】
図１１は、大動脈１１０５を遡って左心室１１１５に入るトリプルカテーテルシステムを備える心臓１１０１の断面図である。ガイドカテーテル１１２０は三尖弁を横切って配置され、操縦可能なガイドカテーテル１１２５は配送のために心臓壁１１１０の領域に照準を定めるためにそのルーメンを前進する。操縦可能なガイドルーメン１１２５内には薬剤配送カテーテル１１３０がある。図示の中隔野１１４０のような心臓壁１１１０のある領域に向けられると、中心に配置された薬剤配送カテーテル１１３０が心臓壁１１１０内へ前進し固定要素１１３５により心臓組織に固定される。図示の中空螺旋固定構造１１３５の場合、固定螺旋を心壁内へ前進させるために、中心に配置された薬剤配送カテーテル１３０内の要素を回転させなければならない。ここで説明している発明を実行するために使用されるカテーテルシステムは、心臓内に固定先端を配送及び展開可能な種々形態で、提供することができる。他の代案の一つである実施形態では、外側のガイドカテーテルは使用されず、操縦可能なガイドカテーテルと薬剤配送カテーテルのみが使用される。薬剤配送カテーテルは、操縦可能なガイドカテーテル内にある操縦不可能なカテーテルであってもよい。第３の実施形態では、単一の操縦可能な薬剤配送カテーテルが使用され、この薬剤配送カテーテルはガイドカテーテルの有無に関わらず、図示の螺旋１１３５のような末端側に配置された突き刺し構造を展開させることができる。第４の実施形態では、単一のカテーテルシステムが心臓内で特定の形状を予め変化させ、予備成形された薬剤配送カテーテルの末端側先端の予備成形された形状により、心臓の所望箇所に向けられている中心に配置された貫通構造を展開できるようにしてもよい。第５の実施形態では、二重カテーテルシステムが使用され、このシステムではガイドカテーテルはある箇所へ配送できるよに予め成形され、薬剤配送カテーテルが予め成形されたカテーテル内から配送される。予備成形された形状は、カテーテルの末端側先端が心臓内に静止しているときに、治療が所望位置になされるのとと共にカテーテルシステムの末端側瀬先端が容易に好ましい向きとなるように選択される（すなわち、末端側開口１１３６は中隔壁の治療位置１１３７と対向する）。
【００６８】
これら種々のシステムは同様に使用されるが、微妙な差異がある。例えば、外側ガイドカテーテルが中心に配置された薬剤配送カテーテルと別体の場合、心室へアクセスするためにガイドワイヤ又は他の予備配置されたカテーテルシステムに挿通される。システムが展開可能な注入要素を備える単一のカテーテルである場合、末端側の湾曲により、カテーテルシステムが大動脈から抜け出し又はそれを介して操縦可能であり、内科医が心室にアクセスするためのガイドワイヤ及びガイドカテーテルを不要とするように、カテーテルを設計することができる。同心のカテーテルが使用されている場合、カテーテル間の非常に細い空間に血液が進入するおそれがあり、これらのカテーテルシステム間の空間を連続的に流す（flush）ことができるように、カテーテルは注入ポートを備えるように設定される。また、血栓形成性と塞栓性の血栓形成の可能性を低減するために、カテーテルの表面をヘパリンで被覆してもよい。
【００６９】
他で記載されている技術により超音波、放射線不透過性、電磁信号等を心筋中でシステムを位置決めするために使用することができる。好適には、造影剤を心室に流して心壁の境界に対する放射線不透過性要素及びカテーテルを見ることによって、組織に固定された注入システムの位置が視覚的に確認される。多くの場合、これはガイドカテーテルを通って造影剤を配送することにより実行されるが、隣接する別体のカテーテルと、薬剤配送カテーテル内の末端側に配置された造影ルーメンは、配送が必要となった場合に造影剤を心室内に出すための実行可能なルートである。デバイス位置を確認し、薬物動態を評価し、あるいはその領域から離れたリンパ搬送を視覚的に観察するために、造影剤は薬剤配送ルーメンから心筋に配送することができる。
【００７０】
末端固定デバイスを備える薬剤配送カテーテルに以下の図面に記載の特徴を有益に結合することができ、これによってカテーテルの位置の確認と心壁に対する治療剤の所望の投与量の注入の制御とが可能となる。生理食塩水又はリンガーの溶液（Ringer's solution）のような受動薬が予め充填された薬剤ルーメンを有するカテーテルシステムが、治療剤の配送前に位置決めされる。位置決めがなされると、治療剤が配送されて、小体積の受動薬が配送される。この後続の受動薬の配送はカテーテル内のデッドスペースを一掃し、全投与量（カテーテル流体体積で測定した投与量）の注入を保証し、心筋内への治療剤の前進を促進する。
【００７１】
図１２は心臓内への移植のための固定された末端側貫通要素を備える薬剤配送カテーテルを示している。カテーテルハンドル１２０２は、このハンドル内の２個のシリンジ１２０４及び１２０６の位置を示すために、外側ケーシングが除去された状態で図示されている。シリンジプランジャ１２３０はシリンジ内に摺動可能に配置され、図１３に図示されたサムスライドによりカテーテルハンドルの外側から操作可能である。カテーテル末端側先端１２３１を心臓内に配送する前に、小型のシリング１２０６に治療剤が充填され、大型のシリンジ１２０４に受動薬が充填される。シリンジ１２０４及び１２０６は通常の方法で充填され、次にルアー取付具（leur fitting）１２１３により膨張性の管１２０６及び１２０７に接続され、カテーテルハンドル１２０２内に位置決めされる。体にカテーテルを挿入する前に、治療剤のシリンジ１２０６がその内部の空気を末端側薬剤配送管１２１２にすべて流出させるようにコック栓１２１０を回転し、治療剤のシリンジ１２０６を流す。次に、同様に体に挿入する前に、コック栓１２１０を回転し、薬剤配送管１２１２と連通するように受動薬のシリンダとその膨張性の管１２０８が位置合わせされる。カテーテル薬剤配送管を十分に流すために、管長さ全体にわたり末端側貫通要素のデッドスペースから完全に空気が流出するまで、薬剤配送管を流してもよい。デッドスペースは、治療剤のリザーバとカテーテルの末端側先端の排出ポイントとの間の流体経路の体積である。
【００７２】
多くのカテーテルにおけるデッドスベースは、基端側に配置されたリザーバ中の薬剤の組織に効果的に配送されない量と等価である。このデッドスペースにより投与量が不正確となり、小量が配送される場合に重要となる。デッドスペースを小さくするこが好ましく、好適には薬剤配送管の内径は０．０３cm（０．０１２インチ）未満である。（長さ１００cmのカテーテルであれば、デッドスペースの体積は０．０７立方ミリメートルとなり、長さ１３５cmであれば、デッドスペースは０．０９立方ミリメートルとなる。好適には、デッドスペースの体積は０．０５mlから０．２５mlの範囲である。）デッドスペースの体積の制御は、心臓への薬剤の投与量を良好に制御する上で重要である。
【００７３】
デッドスペース(dead space)の発生および投与ミス(dosing errors)をなくす１つの方法は、配送後フラッシュ法(post delivery flushing method)を有することである。注射器(syringe)１２０４は、注射器１２０６よりも直径が大きく、これにより各注射器の均等な置換はより大きな注射器からより多い流体を分散させることになる。このようにして、治療薬はデッドスペースよりも少ない体積で配送され、カテーテル本体から残りの治療薬を完全になくすことになるフラッシュ注入(flushing infusion)によって終わってもよい。このフラッシュ処置は、少量の治療薬を緩衝材としての塩水(buffered saline)のような不動フラッシュ媒体(passive flushing medium)によってある程度は再配分するのを可能にするという利点を有する。また、装置は、第１注射器から治療薬が注入される前に第２注射器からのフラッシュ流体でフラッシュ(flushed)および充填されてもよく、これによりデッドスペースの体積より少量の治療薬の投与量が配送されることができ、高価な治療薬を気泡がある装置のフラッシュのためだけに使用する必要がない。装置が最初に第２注射器からの流体によってフラッシュおよび充填された後、所定投与量の治療薬が管１２１２のデッドスペースに第１注射器から注入されてもよい。そして、注入された治療薬は、第２注射器からのフラッシュ流体の第２の注入によってデッドスペースからフラッシュされる(flushed)ことによって十分に配送される。
【００７４】
各注射器に蓄えられる流体の成分は、別の利益を与えるために調整されてもよい。固定手段に連結された２つの注射器は、組織に１つの薬を浸透させてから、配送前に２つの薬の間で相互作用を生じさせることなく第２の潜在的共同作用性のある薬(second potentially synergistic agent)を配送させる手段を提供する。第２注射器には、第１の薬の物理的および化学的性質を変えることによって第１注射器内に蓄えられた治療薬の成分を活性化する薬を入れることもできる。これにより、カテーテル装置を操作することなく、正確な場所への活性薬(activating agent)の配送が達成される。このような使用の１つの例として、第１注射器からリポソーム製剤(liposomal preparation)を配送する場合がある。この場合には、リポソームは、治療成分をカプセルに入れて、カテーテル管との相互作用を低下させることで治療成分を保護する。リポソームは、一般に、狭い範囲のｐＨでは安定しているが、異なるｐＨにさらされると不安定になる。そこで、第２注射器には、リポソームを安定させるｐＨを有する流体を入れることができる。このリポソーム安定流体が注入されると、それは治療薬のデッドスペースをなくす(clear)のに役立つとともに、心臓への治療薬の注入と同時またはその直後に第１の薬と相互作用してリポソームを破壊してカプセルに入れられた治療成分を解放する。このようにして、カプセルに入れられた薬は、組織内に配置され、かつ、治療薬をカプセルに入れるリポソームを不安定化して破壊する不安定化溶液をフラッシュさせた後だけに解放される。また、造影剤(contrast agent)が第２注射器内に入れられるフラッシュ媒体として使用されてもよく、これによりフラッシュは、治療薬が配送された場所を特定するのにも役立つ。心臓の壁部内に注入された造影剤による注入場所の特定は、治療薬を追加して注入するための次の注入針の配置を容易にする。
【００７５】
造影剤を配送するためのルーアーアダプタ(luer adapter)１２０１はこの設計においてはカテーテル装置の後部にあり、これにより造影剤は、薬配送管(drug delivery tubing)１２１２の周囲の空間１２３０にあるカテーテル本体管１２１４を通って配送されることができる。このルーアー部(luer fitting)は、適当な接着剤またはポッチング剤(potting agent)によって、Ｙ−アダプタ１２０５につながっている造影剤管(contrast tubing)１２０３に連結されている。Ｙ−アダプタはまた、薬配送管の基端部で薬配送管１２１２に固着されるとともに、その基端部でカテーテル本体管１２１４に固着されている。造影剤がルーアー部１２０１に注入されると、造影剤は薬配送管とカテーテル本体１２１４との間の空間を通って流れる。造影剤が逃げ出すのを可能にするために小孔が設けられてもよいし、または、らせん１２２４のような突き刺し部材が接着剤または別の固着材料によってカテーテル本体１２１４に取り付けられた中空円筒１２１８上に固定されてもよい。この場合、治療薬または不動剤(passive agents)は、薬配送管１２１２から中空らせん針１２２４を通って配送され、造影剤は、カテーテル本体１２１４と薬配送管１２１２との間の環状ルーメン１２５２を通ってから円筒１２１８を通って配送される。塩水溶液のような不動剤の加圧源(pressurized source)はＹ−アダプタ１２５１によってルーアー部１２０１に接続されてもよく、これによりカテーテル本体は、薬配送カテーテルとカテーテル本体カテーテル(catheter body catheters)との間に血液が入りこんで凝固してそれが血流中に流れ出すのを防止するために連続的にフラッシュさせることができる。ヘパリンで凝血防止された塩水のような注入溶液はこのために好ましい。１つの具体例では、内部カテーテル空間（すなわち、管１２１２とカテーテル本体１２１４との間の環状空間またはルーメン１２１５）は、重力供給式またはポンプ供給式の流体源に接続されてもよく、これにより処置の間の注入が連続的になる。また、カテーテルが連続的にフラッシュすることができるとともに、カテーテル位置を確認するために脳室造影(ventriculograms)などを行うのに造影剤を一時的に配送させるように、別の分岐(additional branches)を使用してもよい。
【００７６】
図１３は、適所に設けられたカバー１３０１と、親指スライド１３０６，１３０２上の適所に設けられた注射器プランジャとを有する図１２に示すカテーテルハンドルの拡大図である。カバーの外面には、特に親指スライドを妨害するような状態で止め部または移動止め部(detents)１３１２ａ，１３１２ｂ，１３１２ｃが設けられており、これにより親指スライドが末端側に押されたときに、それらは移動止め部のいずれかに当たることによって顕著な抵抗を受けるが、装置のオペレータによって加えられるさらなる力によって移動止め部を越えて押されることができる。このことは、オペレータが、移動止め部間で親指スライドを押すことによって（移動止め部間を注射器プランジャが移動することでなくなる注射器の容積に対応する）所定体積の流体を注入することを可能にする。これらの止め部は視覚的な印であってもよいし、乗り越えるためにさらなる力を必要とする物理的障害物であってもよいし、または、通過する前につくられる調整部(adjustment to be made before passing)であってもよい。注入前に、通路１３１４に沿って止め部を移動させてもよく、これにより止め部は、所望であれば、位置が変わって、異なる患者または異なる薬に応じて異なる投与量管理(dosing regime)を行うことができる。スライド１３０６，１３０２は通路１３０８，１３０４を通って進んでプランジャに係合し、これによりプランジャは親指スライドと共に移動して流体を注射器から薬配送管へと移動させる。（カバー１３０１は、内部に注射器を配置した後で適所に嵌め込まれてもよいし、注射器を配置するために持ち上がるように線１３１８に沿って概略的に示されるヒンジ状であってもよい。孔１３１６は内部のコック(stopcock)を操作できるように示されているが、コックを操作するための別の構造がカバー１３０１上に配置されてもよい。）
【００７７】
図１４は、薬注入と、薬配送管１２１２に取り付けられたらせんコイルおよび操作可能ガイドカテーテル１４１２の操作のための２つの部分からなる基端側操作構造を示す。図１４は、薬配送カテーテルハンドル１２０２と操作ハンドル１４５０とを側面図で示す。薬配送ハンドルは、カテーテルハンドル１４０６の円筒状孔１４５１への係合を容易にするために円筒状末端部１４０４を有する。薬配送カテーテルは、操作カテーテルハンドルに対して回転されることができるとともに、円筒状末端部が円筒状孔内に係合した状態で数センチメートル程度、縦方向に前進および後退することができる。ガイドカテーテル１４１２は、操作可能であって、プーリ１４１４の周囲とワイヤがブロック１４１８によって取り付けられた回転ノブ１４１０上において引かれる少なくとも１本の引きワイヤ１４１６を有する。引きワイヤはガイドカテーテルの側壁内に配置され、かつ、ガイドカテーテルの末端部でガイドカテーテル本体に固定されており、これによりノブ１４１０が回転すると引きワイヤ１４１６が引っ張られてガイドカテーテル１４１２の先端（図示せず）の方向が変わることになる。真っ直ぐにさせるためにカテーテル先端の弾性に頼るよりはむしろ、先端部の湾曲を積極的に制御するために、もう１本の引きワイヤ１４１７がカテーテル本体の反対側に設けられてもよい。１つの具体例では、中空ガイド構造の局部的曲げが中空カテーテルの先端部においてよじれを生じさせるのを防止するために、心臓内でガイドカテーテルを操作するのに先立ち、薬配送カテーテル１４０８がガイドカテーテル内に配置される。薬注入カテーテルは操作の際にガイドカテーテルを支持する機能を果たす。このような装置は、大動脈弁を横切って操作されてもよいし、または、前記弁から脱出するためにそれ自身によって１８０°方向を変えてもよい。先に配置されたガイドワイヤ上で操作可能ガイドを前進させてから注入装置を送り込むという従来からの方法もまた、適当である。
【００７８】
図１５Ａは、局部的ねじれを防止するためにガイドカテーテルの末端部を安定させる手段を示す。操作を制御するためには、ねじれる(buckle)ことがなく、かつ、末端構造が曲がることになる平面内において小さい曲げ剛性をも有するカテーテルであることが望ましい。また、カテーテルの末端領域は硬くないことが望ましい。編まれた(braided)カテーテル本体１５０２は、成型ラップジョイント(overmolded lap joint)のような標準カテーテル接合技術によって曲げ可能領域に結合されている。ガイドカテーテル１５３０は、図１５Ａの断面図および図１５Ｂの側面図に示される管内に同心状に配置されたコイル１５０６を有する柔軟かつ容易に曲げ可能な管１５０４を含む。コイル１５０６は構造が局部的にねじれるのを防止する。引きワイヤ１４１６，１４１７は、それらの末端がコイル１５０６の末端部または曲がり部の壁の先端に固定されており、これによりいずれかの引きワイヤへの基端側の張力が曲がり部を曲げさせる。別の方法では、互いに対して移動可能ないくつかの輪をカテーテルの末端部内に配置してもよい。曲がりの所望の平面において最小曲げ剛性を得るために、曲げリボン１５０８，１５１０，１５２０，１５２２が、それらの長い軸が両方の引きワイヤが存在する平面によって画定される曲がりの所望の平面に垂直な平面内にあるように配置される。リボンは、らせんコイル１５０６に固定されてもよいし、または、カテーテル本体内におけるそれらの位置を固定および確定するのに接着剤に頼ってもよい。リボンおよびらせんコイルは、好適な具体例ではそれらは金属製ではあるが、より高い硬度(higher durometer)のポリマー材料を成型することによって同時に形成されてもよい。図１５Ｂは、２本の引きワイヤ１４１６，１４１７がこれらのリボンの末端部またはらせんコイルの末端部に取り付けられてもよいことを示す。また、連結手段は、かしめる(crimping)、真鍮で付ける(brazing)、溶接する、またはこれらの組み合わせなどが適当である。引きワイヤはまた、曲げ部材の複数の屈曲が疲労を生じさせるかもしれない具体例では、引きケーブルと置き換えられてもよい。図１５Ｃは、２本の引きワイヤによって確立される平面内のカテーテル内に配置されている（引きワイヤ１４１６，１４１７を収容する）２つの引きワイヤルーメン１５１２，１５１４に隣接して配置された２つのリボン１５０８，１５１０を示す、カテーテルの末端部の図面である。図１５Ｄは、引きワイヤに関する曲げ部材の配置の変形例を示す。２本の引きワイヤ１４１６，１４１７は、カテーテル本体の壁部内に配置されているが、２本の引きワイヤが存在する平面に対してリボン１５２０，１５２２は引きワイヤ平面と約９０°の角度で交差するとともにカテーテルの中心を横切る平面内に配置されている。リボンの好ましい曲げ平面１５３０は、引きワイヤがある平面１５３１と平行である。図１５Ｅは、カテーテル本体の壁部内に４つのリボンが配置されている別の具体例を図示する。４つのリボンはカテーテル本体の壁部の周囲に９０°の間隔をもって分配されている。各リボンの好ましい曲げ平面１５３０は互いに平行である。２本の引きワイヤは、互いに１８０°離れて、平面１５３１内のカテーテル本体の壁部内に配置さ��ている。図１５Ｆは、図１５Ａの断面１５Ｆを示し、編まれてなるカテーテル本体管１５０２を図示するとともに、２本の引きワイヤまたはケーブルがハンドピースによって最小摩擦で引かれるのを可能にするルーメン１５１４，１５１２を示す。
【００７９】
図１６は、末端側に位置する２つの曲げ部分(bending segments)１６０２，１６０４を有する操作可能ガイドカテーテルを示す。曲げ部分１６０４，１６０２は、米国特許No.５，３２２，０６４に記載されるような溝付き皮下注射用管(slotted hypodermic tube)で形成されている。これら２つの曲げ部材は、皮下注射用管の同じ部分から形成され、部分１６０２の溝が部分１６０４の溝に対して９０°をなすことにより、管の周囲に直交するように配置された２組の溝を有する。皮下注射用管は、薄いポリオレフィン材料の壁（図示せず）で覆われており、柔軟で低硬度のペバックス(Pebax)またはシリコン材料１６５０を先端に有している。引きワイヤは、小さいピンの周囲にそれらを巻きつけて各曲げ部材の末端領域にある貫通孔を通すことによって管に付加されている。曲げ部分１６０２は、図１６ａの断面に示すように、カテーテル本体１６１６内のルーメン１６１９内に配置された１本のワイヤを有し、カテーテル本体１６１６は溝付き皮下注射用管１６１８によって同軸状に覆われている。引きワイヤは、曲げ部分の末端に固定されており、これにより引きワイヤの基端側の移動が曲げ部分に曲げを生じさせる。引きワイヤルーメンは切取り溝の周方向の中心に向いており、これにより曲げ力は溝が曲げ優先(bending preference)をつくる平面に沿って加えられる。すなわち、溝は曲げ平面に対して垂直であって優先曲げ平面を確立し、引きワイヤは優先曲げ平面内にあってカテーテルにおいて溝と同じ側に位置する。部分１６０４は、図１６ｂの断面に示すように、もう１つの引きワイヤルーメン１６２１を有する。引きワイヤ（図示せず）は、部分１６０４の末端近傍で皮下注射用管に付加され、ペバックス管１６１６のルーメン１６２１内に入るように皮下注射用管１６１８を通って挿入される。引きワイヤ１６２１は、基端側から操作可能であり、引きワイヤの張力を溝の長さに直交する平面内における部分１６０４の曲げに変換する。ルーメン１６２１は管の周囲に関してルーメン１６１９に直交する、または、９０°の位置にあり、これによりカテーテルの先端は、引きワイヤおよびカテーテルの中心軸によって確立される２つの平面内において異なる角度で曲がることができる。管１６１６は、カテーテルの長さ方向に伸びていて、図１６ｃの断面に示すように、基端側の編まれたカテーテルシャフト１６２４内を通っている。ペバックスは、カテーテル部材を長さ方向に前進するためのなめらかさのためにＰＴＦＥで形成されてもよい。カテーテルシャフト１６２４は、カテーテルの末端部近傍で硬度が高硬度樹脂から低硬度樹脂へと変化するように、いくつかの部分から形成されてもよい。編み(braid)は硬さおよびねじれ性能に影響を与えるために変えられることができ、好適な具体例では４５pics/inch（２０pics/cm）を有する直径０．００２５inch（０．０６mm）のステンレスワイヤでつくられる。引きワイヤは、末端部での２軸曲げの制御を容易にするために、対向して配置される基端側引きワイヤノブ１６１４，１６１０にそれぞれ連結される。このガイドカテーテルは基端側ハンドル１６１２の適所にルーアー(luer)が成型されており、これによりこのガイドカテーテルは、冠状動脈の血管写像および左心室の血管写像のために��用できるとともに、身体ルーメンへの他の装置や流体薬を配置するためのガイドとして使用可能である。心臓を横断する能力に加えて、２軸に操作可能なガイドカテーテルは、注入カテーテルハンドピースの結合を可能にするために少し変更することもできるので、多くの利点を有する。
【００８０】
図１７は、結合注入カテーテルを追加することによって改良された図１６の装置と同様の操作可能ガイドカテーテルを示す。ここで、注入カテーテルのハンドピース１７１０は、操作可能ガイドの基端ハンドル１７１４に入る。操作可能ガイドは、ガイドがガイドワイヤに沿って本体内の適所に前進した後に注入カテーテルの前進を可能にするための狭い通路１７１６を有する。漏斗状に狭まった通路１７１６は、ガイドカテーテルのルーメンに前進する際に注入カテーテルの捕捉(catching)やゆがみ(buckling)を防止する。注入カテーテルの基端ハンドル１２０２の円筒状本体は、操作カテーテルハンドルの円筒状孔内にぴったりと嵌り込む。この図における２つの注射器の装置は、図１２の装置と同様であるが、各注射器がカテーテルの全長を移動する２つのルーメン管１７５０内の別々のルーメンに接続するように変更されている。この２重ルーメン管(bi-lumen tubing)は、図４に示すように、固定らせん１７０４に直に接続する。ここでは、各管の長さについてデッドスペースが残るが、上述したフラッシュおよび相互作用の利点を達成するために、２つの薬の相互作用の正確さはカテーテルの末端部で制御されてもよい。図１７において、末端らせん注入部材は、カテーテル本体内に用いられるルーメンよりも大きく、かつ、カテーテル本体内でより小さな直径になるテーパ状に示される。このような装置は、カテーテルの一端から他端へと通過することはできないが、カテーテルの直径を最小に維持することを可能にする。この装置において、より大きな固定構造は、ガイドカテーテル先端１６５０または末端曲げ部分１６０２のより大きな管内に収容され、ガイドハンドピース１７１４内で円筒状注入ハンドピース１７１０を前進および回転させることにより前進および回転させることができる。その収容部から少し前進すると、カテーテル位置の視覚化を改良するための造影剤が流れるように、ガイドカテーテルの内部ルーメンと注入カテーテルの外側直径との間に空間が生じる。このような注入は、二次元蛍光透視(bi-planar fluoroscopy)で見られるとき、心臓内の所望の領域に固定部材が係合したことを明瞭に視覚で確認することを可能にする。
【００８１】
図１８は、経皮心筋層血管移植(percutaneous transmyocardial revascularization)（ＴＭＲ）のために用いられるらせん注入装置の概略を示す。上述したカテーテルおよび方法で心臓の心内膜空間に送り込まれることができるらせん１８０４は、例えば左心室壁部の心臓組織内に進入し、心臓組織内の損傷(damage)のらせん経路(helical pathways)をつくるために使用される。心臓組織内におけるらせん経路の断面は、針跡(needle track)に対応する損傷の領域１８０８を現わす。これらの損傷領域は、これらの小さな傷が内生的な修復機構(endogenous repair mechanisms)を引き起こしてアンギナを減少させることになるという点で有益である。他のものはレーザ、高周波エネルギー、または機械的抜芯技術(mechanical coring techniques)などを使用して心臓に直線的通路をつくるが、これらの装置は好ましくない。示されるらせん装置は、もたらされる損傷を最小限にしつつ（特に、心筋の損傷がいかなる量であっても心内膜に与える損傷を制限しつつ）、影響を与える組織の体積を最大限にするという明瞭な利点を有する。同時に、損傷した組織１８０８は、突き刺し処理(penetration process)によって損傷のない組織１８１０によりインターリーブされる(interleave)。このことは、傷に対する組織の応答に関与する要因によって健全な組織のより多くの相互作用を可能にする。さらに、組織内を通るらせん経路は、最近使用されている直線突き刺し装置に比べてより迅速に自己封鎖(self-sealing)するので、これもまた大きな利益となる。ＴＭＲの傷つけ(TMR wounding)のために必要とされるらせん経路およびねじ動作(screw-action)は、心臓の突き刺しおよび心膜内への出血を防止する。自己封鎖するらせん経路は、心膜に入る血液によって起きる生命の脅威となる心膜タンポン挿入の危険を大きく減少させるとともに、心筋内に先にまたは続いて投入された治療薬が心室にもれ出して全身の循環系に入る可能性を大きく低減する。もれを低減することは、投与量が適当に送り込まれるのを確実にするために重要であり、直径が８ミクロンより大きい制御放出構造物が組織に配送されるときに生じる塞栓症(embolic events)の可能性を防止するのに重大である。好適な具体例における薬１８１８は、３０μｍの最小直径を有する脈管形成薬(angiogenic agent)を含むミクロスフェアである。
【００８２】
心臓外科医は、心臓の室、例えば左心室にらせん針を挿入してから、心臓壁にねじ込むようにらせんコイルを操作することによって図１８に示すようにＴＭＲを行う。それから外科医は、傷の位置の印をつけるために、らせんコイルを介して心臓壁内に少量の造影剤を注入してもよい。造影剤は、心筋内での急速な移動および傷または針跡からの漏れ出しを抑制するために、分解性の巨大分子、ミクロスフェア、またはここに説明される他の大きな分子に組み込まれてもよい。そして、外科医は、らせんコイルを介して傷に治療薬を注入することができる。同様に、治療薬は、過度に急速な移動や心室内への漏れ出しを防止するために、巨大分子、ミクロスフェア、または、他の大きな分子に組み込まれてもよい。治療薬は心筋脈管形成剤を運ぶ患者自身の血液を含んでもよい。それから、外科医は、（カテーテルの基端の操作によって）らせんコイルをねじ戻すことにより取り出して、心臓壁の他の部位への突き刺しを行うことができる。外科医は、先に治療された場所を明瞭に示す心臓の蛍光透視像における造影剤の示現によって、次の部位を選択する際に誘導されることになる。一般に、処置は、心筋に４ないし３０の傷をつくるように繰り返される。
【００８３】
図１９は、他の固定注入カテーテルの先端を示す。螺旋部１９０２はカテーテル本体１９０６内のルーメン１９０４よりも大きくて、その一端から他端まで通過できない。しかしながら、螺旋部１９０２は、心臓に係合する前に挿入及び操作中に組織に保持されないように、ルーメン１９０４の拡大先端部１９１６内に収縮して留まることが可能である。ルーメン１９１２はカテーテル本体１９０６の内壁に平行で、螺旋部の固定と同様に螺旋部に隣接する透視部の構造を改良するために、末端に設けた螺旋部に隣接する造影剤注入手段と、ガイドワイヤを介してカテーテルシステムを前進させる手段とを備えている。薬剤配送ルーメン１９１０は、回転及び押出可能なカテーテル本体１９０８を通過して、末端に設けた薬剤注入螺旋部１９０２に接続される。
【００８４】
図２０は、把持固定要素を備えた注入カテーテルシステムの先端を示す。ここでは、カテーテル本体２００２は、把持固定ルーメン２００３、真直針状薬剤配送ルーメン２０１２、及び有用ルーメン２０１０を備え（ルーメンは、図２０ａの断面図に視認される。）、それらはガイドワイヤを介してシステムを通過するため、あるいは、カテーテルシステムの先端近傍に造影剤を注入するために使用される。把持固定口部２００６は、スタイレット２００８を押圧することにより開放し、コイル要素２００４に張力を付与する。コイル２００４はこの力で僅かに引っ張られるようなサイズに形成されているので、口部は管部２００２を開放状態に維持する。スタイレット機構２００８を解除することにより、口部は図示しないスプリング力により閉鎖する。心臓生検と同様な方法で、例えば、心内膜心筋（endomyocardium）のような組織に固定すれば、造影剤は心内膜に口部が固定されたことを確認するために、有用ルーメンに注入可能であり、針は針状ルーメン２０１２の外に前進可能である。管部２００２は、編み補強されたPebax樹脂等で構成してもよく、管部の樹脂のデュロメータ(durometer)は、心臓室での押込及び回転の柔軟性を最適化するために、隣接端から先端に収縮する。例えば、カテーテル本体の管部の長さが54inch（137cm）で、先端に隣接する６つの領域が特定され、ナイロンベスタミド（Nylon Vestamid）の長さが25inch（63.5cm）、すなわち、Pebax樹脂７２Ｄの１inch（2.5cm）領域、Pebax樹脂６３Ｄの20inch（50.8cm）の領域、Pebax樹脂４０Ｄの1inch（2.5cm）の領域、及びPebax樹脂３５Ｄの25inch（63.5cm）の領域からなる。全長は、0.00025"、１インチ当たり４５ピッチ（１センチ当たり２０ピッチ）で網目状ステンレス鋼で補強されている。
【００８５】
同様な固定機構は、二重に交差する予め曲げられた針、すなわち肉柱、高分子の歯状構造等に閉じ込められるように回動自在な二重針を備えることが想像される。
【００８６】
図２１は、固定カテーテルの先端を示す。ここでは、先端の柔軟性は、先端の螺旋注入要素を備えた螺旋スプリングを一体化することにより最適化される。隣接した６つのフレンチ（French）直径の網目状Pebax樹脂のカテーテル本体２１０２の注入先端は、内径が0.025inch(0.63mm)で、外径が0.045inch(1.14cm)である、網目状ポリアミド製ドライブシャフト２１０４を収容する。ポリアミド製ドライブシャフト２１０４は、内径0.030inch(0.76mm)で、外径0.039inch(0.99mm)の螺旋コイル２１０６に連結され、そのコイルは直径0.004inch(0.10mm)のワイヤを４本右ねじれ構造としたものである。コイル２１０６及びポリアミド製ドライブシャフト２１０４は、内径0.024inch(0.61mm)で、外径0.030inch(0.76mm)のPebax樹脂製の支持部を介して連結されている。非常に細い壁３５ＤのPebax樹脂製管部２１０５は、ドライブシャフト２１０４と螺旋コイル２１０６の接合部で溶解しており、その後除去される適切なサイズの熱収縮した管部の使用で圧力が付与される。薬剤配送管部２１１０は、ここでは内径0.010inch(0.25mm)で、外径0.016inch(0.41mm)の単一のルーメン管部に示すように、Pebax製樹脂管部２１０８内を通過し、内径0.008inch(0.20mm)で、外径0.016inch(0.41mm)のステンレス鋼からなる固定及び注入螺旋に連結され、内径0.030inch(0.97mm)で、外径0.058inch(1.47mm)の螺旋結合構造に巻回される。螺旋コイル２１０６及び薬剤配送管部２１１０の間には、機械的な支持部を付加した、内径0.016inch(0.41mm)で、外径0.030inch(0.76mm)のPebax製樹脂管が設けられている。これらの構造を接着するために、接着剤、エポキシ樹脂、及び溶融ポリマー樹脂の使用が、標準技術を使用することにより達成される。一実施形態では、真直ぐな最も接近した固定螺旋部の樹脂には、分離を防止するために機械的なロック部材でPebax製樹脂材料を埋め込むことができるように、実際には僅かに起伏した屈曲部が設けられている。この構造は、全体で、ガイドカテーテルを介して心臓にある構造を固定するための手段を提供し、先端に十分な柔軟性を付与する。
【００８７】
図２２Ａ〜２２Ｃは、心筋の異なる部位に接近するための予め形成された異なるガイドカテーテルの形状を示す。これらは、予め形成された鋼製マンドレルを介して配置し、かつ、熱可塑性樹脂の逆流を可能とするために炉内に配置することにより、これらの形状に形成することができる。一般に、ガイドカテーテルは、心臓の動脈に接近するために使用され、これらの形状は逆行性大動脈技術（retrograde trans-aortic technique)から左心室の異なる領域に接近できるように設計された新規なものである。一般に、ガイドカテーテルは、図２１で既に詳述したように、協働押出あるいは引っ張りで網目状ステンレス鋼や、ポリエステル、混合ナイロン、Pebax製樹脂等から選択された外部のライナーを備えたＰＴＦＥの内部の層から形成されている。
【００８８】
図２２Ａは、後部側方の心室壁及びその近傍領域に接近するために、半径２センチの屈曲部を備えたガイドカテーテルの先端２２０３から２センチの位置に設けた９０度の屈曲部２２０２を有するカテーテル２２０１を示す。図２２Ｂは、カテーテルの先端２２０３から１cm離れた屈曲部２２１２を有し、内部左心室の頂部に隣接する領域に接近するために、軸（すなわち、直線で止まったときのカテーテルの長軸）から約３０度傾いたカテーテル２２１１を示す。図２２Ｃは、それぞれ１．５cmの曲率半径を有する４つの屈曲部２２３２を備えたカテーテル２２３１を示す。それらは、ガイドカテーテルの先端から２cm、４cm、６cm、及び８cm離れて配置され、全て９０度屈曲するが、図に示すように反対方向である。屈曲部の結合構造は、符号２２１０を付したガイドカテーテルの長軸に対して明確にされている。このため、ガイドカテーテルの先端は、末端から約８cmの位置でカテーテルの長軸から離れた９０度の第１屈曲部を形成され、ガイドカテーテルの長軸に直交して延びるガイドカテーテルの領域を形成されている。ガイドカテーテルの長軸に対して９０度をなす第２屈曲部（カテーテルの先端から６cm離れた屈曲部）は、カテーテルの長軸に平行に延びるガイドカテーテル領域を形成されている。ガイドカテーテルの長軸に対して９０度をなす第３屈曲部（ガイドカテーテルの先端から４cmに位置する屈曲部）は、ガイドカテーテルの長軸に直交して延びる第２領域を形成されている。ガイドカテーテルの長軸末端で９０度をなす第４屈曲部は、カテーテルの長軸に平行に延びる第４領域を形成されている。ガイドカテーテルの全ての屈曲領域及び隣接領域は同一平面に配設されている。このカテーテルは、先端領域と同様に左心室の前方壁に隣接する薬剤を配送するのに有用である。
【００８９】
図２３は、操作可能な注入カテーテルシステムのためのハンドルを示す。このハンドルは、下方側半部２３１８と、ハンドルの内部構成部品を示すために取り除かれた上方側半部とからなる２つの揃った半部で構成されている。１以上の操作ノブがホイール２３０８に連結され、操作可能なカテーテルの先端を変位させるために１以上の引っ張りワイヤを引っ張るために設けられている。セットスクリューノブ２３０４は、スクリューがハンドピースを貫通するようにホイール２３０８に取り付けられているので、ホイールの位置（及びカテーテルの傾き）は、ハンドピース２３１８に固定されたセットスクリューノブ２３０４を設けた場所にロックしてもよい。ホイール２３０８は、注入カテーテルが干渉なくホイールを通過できるように構成するのが好ましい。ホイールは、注入カテーテルの通路のためにハンドピースの中央に十分なスペースを有するように、ハンドピースの壁の反対側に配設してもよいし、あるいは、図示するように、（ホイール内に収容された注入カテーテルの一部で僅かに曲がるが）ホイールを貫通する注入カテーテルの通路を形成する長手通路２３５０を有してもよい。ケース内では、ホイールは、ホイールの通路内で注入カテーテルの撓みによって制限されるホイールの回転に伴って、ガイドカテーテルに所望の撓みを引き起こすのに十分な直径を有しなければならない。注入カテーテルは、ガイドカテーテルおよびホイールバイパス領域にスライド可能で、かつ、前進スライド２３１０に固定可能に配置されている。前進スライド２３１０は、ハンドピースの導管部内をスライド可能で、かつ、ハンドピースの外面の導管部を通るスライドに連結されたハンドピースの外側でサムスライドによって操作可能である。前進スライドは、（常に固定されてはいないが）注入カテーテルに固定可能であるので、スライドの動きにより注入カテーテルは長手方向に移動する。スライドの移動により、螺旋針を含むカテーテルの先端を所望の範囲まで前進でき、貫通要素が心筋を貫通しないように移動範囲を制限される。撓み位置がオペレータによって固定されれば、注入カテーテルはハンドピースの導管部内で前進スライド２３１０を前進させることによって前進する。（このスライドは、注入カテーテル本体が半部に設けたハンドピース本体内の固定クランプの間を通過することができるように、２つの半部の間に弾性要素を備えている（下方側半部２３１８が図示され、上方側半部はハンドピースの内部を示すために図示されない。））。ハンドピースの２つの半部は共に、ネジ２３０６及び２３１４によって保持されている。スライド２３１０は中空のホイールバイパス領域を通過して前進するハンドル内を軸方向にスライドする。サムスクリュー２３１６は、注入カテーテルに回転自在に固定されているので、サムスクリューの回転により注入カテーテルの先端で注入カテーテル及び螺旋針が回転する。注入カテーテルの隣接端は、ハンドピースのサムスクリュー領域内に位置し、（側部２３１０によってスライド制御可能であるように）サムスクリュー内を長手方向にスライド可能であるが、サムスクリュー２３１６に回転自在に固定されている。これは、長手方向に方向付けされたリブと共に注入カテーテルの隣接端を提供し、かつ、リブに係合する歯と共にサムスクリュー２３１６の内径を提供することにより達成される。カテーテルの先端から前進すると、注入カテーテルの貫通螺旋針はすばやく回転時にカテーテル本体にロックするサムドラム２３１６の回転によって心臓壁に前進する。カテーテルハンドピースに最も近い端部でのスペースは、薬剤注入カテーテル及び外部操作可能なガイド本体（図示せず）に連結するコイル状の管部及びルアーの配置のために待機している。ストレインレリース２３０２は、外部ガイド本体の損傷を防止する。また、外部カテーテル本体内には、外部カテーテル本体ルーメンに接近するために外部サイドポートに隣接するＯリングを備える。Ｏリングは、外部ガイドカテーテルと注入カテーテルの間の空間からの液体の漏出を防止するような大きさとなっている。Ｏリングの位置は、長手通路の先端で、ストレインレリーフの先端近傍である。このため、外部カテーテル本体の操作、先端螺旋注入要素と共に内部カテーテル本体の伸長、及び前期注入要素の回転を提供する単一のハンドピースが設けられている。
【００９０】
使用時、外科医あるいはインターベンショナル心臓内科医等のオペレータは、動脈に接近するために、縮小あるいはセルディンガー（Seldinger）技術を使用することにより、カテーテルを大腿動脈の本体内に挿入する。そのとき、オペレータは、ガイドワイヤを脈間構造に挿入し、ガイドワイヤを大動脈弁を介して心臓内に前進させる。オペレータは、ガイドワイヤを介して操作可能なガイドカテーテルシステムを挿入し、操作可能なガイドカテーテルの先端チップが心臓に至るまでにガイドワイヤを介してスライドさせた後、ガイドワイヤを取り除く。ガイドワイヤを取り除いた後、注入カテーテルシステムは操作ガイドカテーテルを介して前進させ、患者自身の血液は注入カテーテルシステムの薬剤配送ルーメンを介して注入されるので、アルブミンはカテーテルルーメンのポリマー表面に固定される（そこでは、薬剤が結束部からルーメンにルーメンを介して配送されることが防止される。）。薬剤配送ルーメンに血液を注入した後、生理食塩水あるいはリンガー液は直ぐに配送される（代わりに、アルブミンを含有する生理食塩水あるいはリンガー液を配送してもよい。同様に、作用物質のために、カテーテルのポリマー壁への結束は行われなくてもよく、このステップは省略してもよい。）。注入カテーテルのルーメンが準備された後、螺旋注入針が心臓壁の適切な領域にねじ込まれる。造影剤は、造影透視下、システムの位置を確認するために、環状ルーメンあるいはガイドカテーテルと注入カテーテルの間の空間を介して注入され、システムは心筋内深くまで、例えば、直径１５μｍ以上のミクロスフィアのような治療薬を注入するために使用される。オペレータは、治療薬を心臓に注入するために、治療薬リザーバの注射器のプランジャ１２０６（図１２）を加圧する。注射器からの移動量は、バルブ１２１０のデッドスペース下流分を差し引いた所望の分量に等しくしなければいけない。治療薬リザーバ注射器の操作後、オペレータは注射器１２０４のプランジャの操作により受動物質(passive agent)を加圧し、受動物質をデッドスペースに等しい量だけ薬剤配送ルーメンに注入することにより、全デッドスペースに治療薬の所望分量がなくなることを確実にし、実際に所望分量を心臓組織に配送する。カテーテルは、注入された治療薬が心臓組織に吸収され、貫通螺旋針によって引き起こされた傷から外に漏出しないことを確実にするために十分な時間をかけて心臓に係合状態を維持される。その後、カテーテルは、隣接ハンドリング機構の適切な部位を回転させることにより螺旋を外すことにより心臓組織から注意深く除去される。適切な場合、処理は心臓内の異なる位置で繰り返してもよい。
【００９１】
固定注入システムは、心臓組織内での電気信号、標準造影イメージ技術、造影剤を貫通要素の隣及び／又は組織内のある深さまで注入する造影技術、超音波イメージ技術、あるいはジョンソン及びジョンソンバイオセンスによって開発されたような電気イメージ技術を使用する介入処理中、心臓内に螺旋針あるいは他の固定装置の位置を確認する時間を提供する。造影法が使用されれば、造影剤は、ステアリングガイドカテーテル１６２４（図１６及び１７）、あるいは、注入カテーテルシステムの環状ルーメン１２５２を介して注入される。さらに、造影剤は、心筋層に配送された後、螺旋針を介して心臓壁に注入されるので、心臓壁内の螺旋針の深さは確実なものとなる。
【００９２】
造影剤配送のための固定注入システムは、制御容量を最適化する。注入針の位置について確実なことは、不適切な配送薬の可能性を排除することであり、オペレータが薬を組織内のある深さに配送することを確実なものとする。固定アプローチにより、このような容量エラーの可能性を排除するための処理の後、カテーテルのデッドスペースをフラッシュすることが可能であり、薬の注入量及び時間を制御することにより、注入薬の再配分を制御可能となる。螺旋固定手段の場合、貫通要素の長さ（すなわち針通路）は、心筋層内のある深さまで配送された薬が心臓室に漏出しないという付加的な利点を有し、必要量以上、目標となる組織に到達することはない。これは、サイズを調整された微小球制御放出システムの内心筋配送に多大な利点をもたらすので、それらは心筋内に移動しないが、逆閉栓現象が左心室内に逃れるのに十分な大きさであり、全注入治療薬の保持のためにも有利となる。一般に、治療薬は真直針と共に心臓壁に突き刺され、治療薬の多くは逆、すなわち貫通屈曲部（針通路）の外で、心臓内スペース（続いて、組織薬理学及び患者の血栓症／塞栓症の影響を与えるための管システム内）に漏出する。螺旋針と共に治療薬を注入し、かつ、注入中、空間内に螺旋針を残留させる際、逆漏出の速度は減少する。このため、所定の望ましい固有容量は（その容量は治療薬の逆流出後、心筋内に留まり）、必要な注入容量は、所望の固定容量の約２〜１０倍だけ必要である。治療薬が１０キロデルトンの微小球からなり、０．５ｃｃの治療薬が３０秒でゆっくりと注入され、０．２ｃｃの受動薬が３０秒で注入され、約３０秒をで針通路内に螺旋針の継続的に保持し、注入後、２０％の容量が１．５時間で心筋層内に留まる。この場合、所望の固定容量の約３〜４倍を超えない注入により、所望の固定容量を得るのには十分である。
【００９３】
固定手段は、分子及び細胞治療心臓学のため、治療薬、遺伝子、及び細胞を配送する内科医の制御を改善する。内科医は、配送が適切であることを確信し、目標組織内のある深さにどのような特別な時間であっても薬を注入でき、カテーテルシステムが移動する恐れなしに同じ場所に他の薬を配送することができる。
【００９４】
これらの同様なシステムは、液体薬が特定の組織内のある深さに注入された後、液体薬が同じ注入要素を介して回収される新しいタイプの診断治療に有効である。このように、あるタイプの液体バイプシーが行われ、組織内の環境(mileau)は、異なる損傷場所を示すために査定される。
【００９５】
さらに、前述の装置は、ガイドカテーテルが固定システムとの間の空間に位置するように設計され、心臓内に関係のある特定領域の視覚化の改善のために制御された固定装置を備えた左心室の血管造影法として使用してもよい。使用時、心臓内の空間は管システムを介して上述のように接近され、螺旋針は血管造影法で視認かされるべき場所の近傍で心臓内に配送される。カテーテルが心臓内に位置した後、血管造影剤はガイドカテーテルあるいは注入カテーテル本体（例えば、１２１４及び１７５０）を介して配送される。造影液は、心臓内での打ち付けや、イメージされるべき目標からそれることなく高圧で注入される。
【００９６】
一端から他端まで真直ぐな円筒ルーメンと共にカテーテルは、心臓内での薬剤の流れを改善するために心臓内に導管を形成するようにルーメンを介して通過する光ファイバーの細束と共に使用することができる。他の態様では、細い光ファイバーは、組織内で実質的に導管を燃焼させることのできる細い高周波電極構造に置き換えることも可能である。そのような処理は、結合した心筋層への血管の移植（ＴＭＲ）や薬剤配送等に見られる。例えば、カテーテルが注入され、薬が心臓への再流入のダメージを最小化するように配送された後、単一のＴＭＲが中央に配設された光ファイバーに導かれる。ＴＭＲに続いて、血管の正常因子を導くことができる。
【００９７】
このため、本装置及び方法の好ましい実施形態が、開発された環境に関して記載される一方、それらは単に本発明の原理を示すものに過ぎない。他の実施形態や変形例は、本発明の精神や添付された請求の範囲から逸脱することなく発明され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】  薬剤配送カテーテルの部分断面図を示す。
【図１ｂ】  デュアルルーメン薬物配送カテーテルの基部側部分の断面図を示す。
【図１ｃ】  中空固定らせんを備える薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図２】  らせん状固定装置の軸の中に配置された短針を備える、薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図３ａ】  浸透性ポンプを組み込む薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図３ｂ】  浸透性ポンプを組み込む薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図４】  薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図５ａ】  速度制御障壁を備える薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図５ｂ】  移植の間にスタイレットとして利用する第２のルーメンを備える薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図５ｃ】  図５ｂの２つのルーメンを備えるカテーテルの断面図である。
【図６】  皮下注入部、及び薬物配送カテーテルの部分断面図を示す。
【図７】  薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図８】  充填されるらせん状薬物配送固定手段の部分断面図を示す。
【図９】  薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図１０ａ】  ニチノールの一時配送手段を備える薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図１０ｂ】  蒸気圧の一時配送手段を備える薬物配送カテーテルの末端部の部分断面図を示す。
【図１１】  ガイドカテーテルを介して人間の心臓の左心室の中に配置される薬物配送カテーテルの断面図を示す。
【図１２】  注入カテーテルを示す。
【図１３】  注入カテーテルのハンドルを示す。
【図１４】  操舵可能ガイドカテーテルのハンドルを示す。
【図１５ａ】  同軸注入カテーテルシステムを備える操舵可能ガイドカテーテルの末端部の端部を示す。
【図１５ｂ】  同軸注入カテーテルシステムを備える操舵可能ガイドカテーテルの末端部の端部を示す。
【図１５ｃ】  同軸注入カテーテルシステムを備える操舵可能ガイドカテーテルの末端部の端部を示す。
【図１５ｄ】  同軸注入カテーテルシステムを備える操舵可能ガイドカテーテルの末端部の端部を示す。
【図１５ｅ】  同軸注入カテーテルシステムを備える操舵可能ガイドカテーテルの末端部の端部を示す。
【図１５ｆ】  同軸注入カテーテルシステムを備える操舵可能ガイドカテーテルの末端部の端部を示す。
【図１６】  スロット付きトルク管ベンドエレメントを備える操舵可能ガイドカテーテルを示す。
【図１６ａ】  図１６の操舵可能ガイドカテーテルの断面図である。
【図１６ｂ】  図１６の操舵可能ガイドカテーテルの断面図である。
【図１６ｃ】  図１６の操舵可能ガイドカテーテルの断面図である。
【図１７】  中央に配置される注入カテーテルを備える操舵可能ガイドカテーテルの末端部の端部を示す。
【図１８】  らせん状針カテーテルシステムを用いて、経皮的経心筋層血管移植及び治療剤配送を行うための、好適な技術の概略図を示す。
【図１９】  注入カテーテル及びガイドカテーテルのペアの、末端部の端部のひとつの実施形態を示す。
【図２０】  摘み部固定手段を備えるカテーテルの末端部の端部を示す。
【図２０ａ】  図２０に示されるカテーテルの断面図である。
【図２１】  らせん状針注入カテーテルの末端部の端部を示す。
【図２２ａ】  心臓の左心室の中の異なる領域にアクセスするためのガイドカテーテルの予め形成された形状を示す。
【図２２ｂ】  心臓の左心室の中の異なる領域にアクセスするためのガイドカテーテルの予め形成された形状を示す。
【図２２ｃ】  心臓の左心室の中の異なる領域にアクセスするためのガイドカテーテルの予め形成された形状を示す。
【図２３】  カテーテルシステムのためのハンドピースを示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図８Ａ】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１６】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１６ｃ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２０ａ】
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【図２１】
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【図２２ａ】
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【図２２ｂ】
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【図２２ｃ】
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【図２３】
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