(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ)式Ｉ：
【化１】
0004778178.tif 000017
（式中、Ｒ１は、４以下の炭素を有するアルキル又はハロアルキルであり、
Ｒ２は、６個以下の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３は、直接連結か、又は６以下の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、それぞれ、６以下の炭素を有するアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルであるか；又は、Ｒ４は、置換基を１個、２個又は３個有するフェニルであって、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル及びシアノ、並びに、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル、ペルフルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びＮ−アルキルカルバモイル、並びに、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル及びフェニルスルホニルから独立して選択されるか；又は、Ｒ４は、ナフチルであるか；又は、Ｒ４は、酸素、窒素及びイオウから選択されるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む、５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環式であって、その複素環式は、単環であってもよく、ベンゾ環に縮合していてもよく、その複素環式は未置換であるか、又は１個又は２個のハロゲン、シアノ又はアミノ、又は、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルを有するか、又はオキシ又はヒドロキシ置換基を有していてもよく；
Ｘ１は、酸素、イオウ、スルフィニル（-ＳＯ-）、スルホニル（-ＳＯ２-）、イミノ（-ＮＨ-）又はアルキルイミノ（-ＮＲ５）（式中、Ｒ５は、６個以下の炭素原子を有するアルキルである。））
の構造を有する中間体化合物を（−）−シンコニジンと接触させて中間体化合物−シンコニジンのキラル塩のジアステレオマー混合物を提供するステップと、
（ｂ）中間体化合物−シンコニジンのキラル塩のジアステレオマー混合物を１〜４０容量％の塩化メチレンと６０〜９９容量％のジエチルエーテルを含む溶剤系と接触させて、前記ジアステレオマー混合物を結晶化的に分割し、中間体化合物−シンコニジンのキラル塩の実質的に純粋な鏡像異性体を提供するステップと、
（ｃ）式Ｉの中間体化合物の実質的に純粋な鏡像異性体を回収するステップと、
（ｄ）アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を提供する条件で、前記中間体の実質的に純粋な鏡像異性体を、式ＩＩの構造：
【化２】
0004778178.tif 000018
（式中、
Ｒ６は、シアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又は水素であるか、又はそれぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル又はペルフルオロアルキルスルホニルであるか、又はフェニルチオ、フェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルであり；
Ｒ７は、シアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであるか、又はそれぞれ、４以下の炭素原子を有するアルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル又はペルフルオロアルキルスルホニルであるか、；又はフェニルチオ、フェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルであり；
Ｒ８は、水素又はハロゲンである。）
を有するアニリン化合物と接触させるステップと
を含む、アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体の製造方法。
【請求項２】
前記溶剤系が、実質的に、１０〜２０容量％の塩化メチレンと８０〜９０容量％のジエチルエーテルとからなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｒ１が４以下の炭素を有するアルキルであり；前記Ｒ２が６以下の炭素を有するアルキルであり；前記Ｒ３が直接連結であり；前記Ｒ４が、置換基を１個、２個又は３個有するフェニルであって、前記置換基は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル及びシアノ、並びに、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル、ペルフルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びＮ−アルキルカルバモイル、並びに、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル及びフェニルスルホニルから独立して選択され；前記Ｘ１が、イオウ、スルフィニル、スルホニル又はイミノである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｒ１がメチルであり、前記Ｒ２がメチレンであり、前記Ｒ３が直接連結であり、前記Ｒ４が４−フルオロフェニルであり、前記Ｘ１がイオウ、スルフィニル、又はスルホニルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ６がシアノであり、前記Ｒ７がペルフルオロメチルであり、前記Ｒ８が水素である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶剤系が、実質的に、１０〜２０容量％の塩化メチレンと８０〜９０容量％のジエチルエーテルからなる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｒ４がハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキルから独立して選択される置換基を１個、２個又は３個有するフェニルであり；前記Ｘ１が、イオウ、スルフィニル、スルホニル又はイミノである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）式Ｉ：
【化３】
0004778178.tif 000019
（式中、
Ｒ１はメチルであり
Ｒ２はメチレンであり、
Ｒ３は直接連結であり、
Ｒ４は４−フルオロフェニルであり、
Ｘ１はイオウ、スルフィニル（-ＳＯ-）、又はスルホニル（-ＳＯ２-）である。）
の構造を有する中間体化合物を（−）−シンコニジンを接触させて中間体化合物−シンコニジンのキラル塩のジアステレオマー混合物を提供するステップと、
（ｂ）中間体化合物−シンコニジンのキラル塩のジアステレオマー混合物を１〜４０容量％の塩化メチレンと６０〜９９容量％のジエチルエーテルを含む溶剤系と接触させて、前記ジアステレオマー混合物を結晶化的に分割し、中間体化合物−シンコニジンのキラル塩の実質的に純粋な鏡像異性体を提供するステップと、
（ｃ）実質的に純粋な式Ｉの中間体化合物の鏡像異性体を回収するステップと、
（ｄ）登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）の実質的に純粋な鏡像異性体を提供するのに十分な条件で、回収された前記中間体を、式ＩＩ：
【化４】
0004778178.tif 000020
（式中、  
前記Ｒ６がシアノであり、  
前記Ｒ７がペルフルオロアルキルであり、  
前記Ｒ８が水素である。）
の構造を有するアニリン化合物と接触させるステップと
を含む、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）又はその誘導体の実質的に純粋な鏡像異性体を製造するための請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記溶剤系が、実質的に、１０〜２０容量％の塩化メチレンと８０〜９０容量％のジエチルエーテルからなる請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本願は、１９９９年１０月２７に提出された、Ｎ．Ｅｋｗｕｎｉｂｅ、合衆国仮出願６０/１６１，８８４号に基づき優先権を主張し、その開示内容全体は、引用により取り込まれて本願明細書の一部をなす。
【０００２】
発明の分野
本発明は、光学的に活性な有機化合物を分割する方法に関し、更に詳細には、光学的に活性な製薬化合物を分割方法に関する。
【０００３】
発明の背景
アンドロゲン奪取は、前立腺癌患者のための一般的な治療法である。様々な非ステロイド性抗アンドロゲンが、前立腺癌の治療に適することが知られている。たとえば、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ、世界中で最もよく使用される非ステロイド性抗アンドロゲンかもしれない。）は、一般に前立腺癌の治療に使用される。ビカルタミドは、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド)として、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社から市販されている。
【０００４】
ビカルタミドの化学名は、Ｎ−[４−シアノ−３−（トリフルオロメチル)フェニル]−３−[（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル-プロパンアミド、（＋−）である。ビカルタミドの構造式は：
【化５】
0004778178.tif 000002
である。プロパンアミドにおけるβ−炭素原子は、キラル炭素である。結果として、ビカルタミドは、光学的に活性な化合物である。
【０００５】
光学的に活性な化合物は、偏光面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を説明する際に、接頭辞ＤとＬ又はＲとＳは、キラル中心に関する、分子の絶対立体配置を示すために使用される。接頭辞ｄとｌ又は（＋）と（−）は、化合物の光学回転（すなわち、偏光面が光学的に活性な化合物によって回転される方向）を示すために使用される。接頭辞ｌ又は（−）は、化合物が、左旋性である（すなわち、偏光面を、左すなわち時計と逆回りに回転させる）ことを示し、接頭辞ｄ又は（＋）は、化合物が右旋性である（すなわち、偏光面を右すなわち時計回りに回転させる）ことを意味する。光学回転の符号である（−）と（＋）は、分子の絶対立体配置ＲとＳと関係がない。
【０００６】
光学的に活性な化合物、たとえば、ビカルタミドは、互いに重ね合わせることができない鏡像であるという特筆すべき例外はあるが、全く同じ一対の立体異性体として存在する。Ｒ異性体等の特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶこともある。Ｒ鏡像異性体及びＳ鏡像異性体の混合物をラセミ混合物と呼ぶこともある。
【０００７】
ビカルタミドは、現在、ラセミ混合物として市販されている。ビカルタミドのラセミ混合物は、たとえば、Ｔｕｃｋｅｒに付与された米国特許第４，６３６，５０５号に記載の方法を含む様々な方法によって合成することができる。Ｔｕｃｋｅｒは、更に、抗アンドロゲン特性を有する、ビカルタミドの様々な誘導体及び類縁体についても記述している。更に、Ｔｕｃｋｅｒは、このアシルアニリド誘導体のラセミ混合物を、抗アンドロゲン活性を有する光学活性形に分割できると述べている。この方法は、薬物をラセミ混合物の状態で完全に合成し、続いて、エステル化、ジアステレオマーの分割、及び加水分解を行い、所望の鏡像異性体を得ることが必要である。Ｔｕｃｋｅｒは、この分割を実現するための具体的な方法を提案していない。
【０００８】
Ｇｒａｙに付与された米国特許第５、９８５、８６８号では、Ｔｕｃｋｅｒに付与された米国特許第４，６３６，５０５号に記載の方法を使用して、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）のラセミ混合物を合成すること、及びキラル酸のジアステレオマーエステルの分別再結晶又はクロマトグラフィを使用して、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）の鏡像異性体の分割により、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）の（Ｒ）−（−）鏡像異性体を得ることを提案する。Ｇｒａｙは、他の標準的な分割方法、たとえば、単純結晶化及びクロマトグラフィ分割等も使用できることに言及している。Ｇｒａｙの方法は、ラセミ混合物の状態で、薬物を完全に合成することが必要である。次いで、分割を容易にするために薬物のラセミ混合物を修飾し、活性な鏡像異性体化合物を生成するために再度修飾する。Ｇｒａｙは、更に、キラル酸のジアステレオマーエステルの分別結晶又はクロマトグラフィを使用して、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）の中間体を分割できると述べている。しかし、Ｇｒａｙは、このような分割を遂行するための、具体的な中間体、具体的な方法、具体的なエステル、及び／又は具体的なキラル酸を提案していない。Ｇｒａｙは、更に、以下の構造：
【化６】
0004778178.tif 000003
を有するカルボン酸前駆体、３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸は、キラルアミンを有するジアステレオマー塩の分別結晶によって分割できると述べている。しかし、Ｇｒａｙは、このような分割を遂行するための、具体的な方法、具体的なジアステレオマー塩、及び／又は具体的なキラルアミンを提案していない。
【０００９】
Ｈｏｗａｒｄ  Ｔｕｃｋｅｒ  らによる「非ステロイド性抗アンドロゲン４'−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３'−（トリフルオロメチル）−プロピオアニリドの分割と活性鏡像異性体の絶対立体配置の決定」、３１  Ｊ．ＭＥＤ．ＣＨＥＭ．８８５−８８７（１９８８）において、著者は、チオエーテル：
【化７】
0004778178.tif 000004
の分割によるキラルビカルタミドの製造について述べている。いったん分割したら、チオエーテルの鏡像異性体は、公知の方法で酸化してスルホンにすることができる。著者は、ピリジン中でのチオエーテルと（Ｒ）−（−）−カンファノイルクロリドとの反応によりチオエーテルを分割してジアステレオマーエステル：
【化８】
0004778178.tif 000005
を与えることについても提案する。次いで、シリカゲルを用いた注意深いフラッシュクロマトグラフィで、ジアステレオマーエステルを分離することができる。次いで、メタノール性水酸化ナトリウムを使用して、個々の純粋なジアステレオマー異性体をラセミ化せずに加水分解し、鏡像異性体アルコール：
【化９】
0004778178.tif 000006
（式中、Ｓ立体配置の場合、Ｅ1はＣＨ3でありＥ2はＯＨであり、又は、Ｒ立体配置の場合、Ｅ1はＯＨでありＥ2はＣＨ3である。）
を生成することができる。これらの方法は、ラセミ混合物の状態で、薬物を完全に合成することが必要である。次いで、分割を容易にするために薬物のラセミ混合物を修飾し、活性な鏡像異性体化合物を生成するために再度修飾する。
【００１０】
分割前に、薬物を完全に合成することは、結果として、更なるステップを実施するための時間及び人件費が必要になり、また、高価な出発材料が効率が悪く使用され、好ましくないＳ−鏡像異性体の成分となり、これを処理するか再利用することがあるため、なおいっそう高価になる。従って、これらの更なるステップを省き、且つ出発材料を効率よく使用して不用物を最小限に抑える、実質的に鏡像異性体的に純粋なビカルタミドを製造するための、より効率的な方法が当技術分野で必要である。
【００１１】
発明の概要
本発明の実施形態は、活性な化合物の中で最も高価な成分を加える前に行われる分割ステップを含む合成方法を提供する。本発明による方法は、従来の方法について上述したように、完全に合成された薬物を分割するのではなく、中間体化合物を分割することによって、更なる合成後手順の必要性を減少するか又はなくし、及び／又は好ましくない鏡像異性体を再利用する必要性を減少するか又はなくすことが可能である。更に、高価な出発材料、たとえば：
【化１０】
0004778178.tif 000007
を使用して、好ましくない鏡像異性体を生成することが避けられ、それによって、より好ましい鏡像異性体の実質的に純粋な形を製造する費用を減少させることができる。
【００１２】
本発明の実施形態によれば、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）及び／又はその誘導体等のアシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を製造する方法が提供される。本方法は、式Ｉ：
【化１１】
0004778178.tif 000008
（式中、Ｒ１は、４以下の炭素を有するアルキル又はハロアルキルであり、
Ｒ２は、６以下の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３は、直接連結か、又は６以下の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、それぞれ、６以下の炭素を有するアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルであるか；又は、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル及びシアノ、並びに、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル、ペルフルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びＮ−アルキルカルバモイル、並びに、フェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル及びフェニルスルホニルから独立に選択される置換基を１個、２個又は３個有するフェニル基であるか；又は、Ｒ４は、ナフチルであるか；又は、Ｒ４は、酸素、窒素及びイオウから選択されるヘテロ原子を１個、２個又は３個含む５員又は６員の、飽和又は不飽和の複素環式であって、その複素環式は、単環であってもよく、ベンゾ環に縮合していてもよく、その複素環式は未置換であるか、又は１個又は２個のハロゲン、シアノ又はアミノ、又は、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルを有するか、又はオキシ又はヒドロキシ置換基を有するか、又は十分に飽和されている場合、１個又は２個のオキソ置換基を有していてもよく；
Ｘ１は、酸素、イオウ、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−Ｓ０２−）、イミノ（−ＮＨ−）又はアルキルイミノ（−ＮＲ５）（式中、Ｒ５は、６以下の炭素原子を有するアルキルである。））
の構造を有する中間体化合物を分割するステップを含む。次いで、分割された式Ｉの中間体化合物を、アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を提供するのに十分な条件で処理する。
【００１３】
本発明の幾つかの実施形態では、式Ｉの中間体化合物を分割するステップは、式Ｉの中間体化合物を結晶化的に分割するステップを含む。結晶化的に分割するステップは、式Ｉの中間体化合物をキラル塩基と接触させて、キラル塩のジアステレオマー混合物を提供することと、キラル塩のジアステレオマー混合物を結晶化的に分割して、キラル塩の実質的に純粋な鏡像異性体を提供することと、式Ｉの中間体化合物の実質的に純粋な鏡像異性体を回収することを含む。接触ステップは、式Ｉの中間体化合物を、（−）−シンコニジン（ｃｉｎｃｈｏｎｉｄｉｎｅ）と接触させて、キラル塩のジアステレオマー混合物を提供することを含むことが好ましい。キラル塩のジアステレオマー混合物を結晶化的に分割するステップは、キラル塩のジアステレオマー混合物を、たとえば、塩化メチレンとジエチルエーテルを含む溶剤系と接触させることを含むことが好ましい。他の実施形態では、式Ｉの中間体化合物を分割するステップは、式Ｉの中間体化合物を高速液体クロマトグラフィ的に分割することを含んでもよい。
【００１４】
分割された中間体を、アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を提供するのに十分な条件で、式II：
【化１２】
0004778178.tif 000009
（式中、Ｒ6は、シアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又は水素、又は、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル又はペルフルオロアルキルスルホニルであるか、フェニルチオ、フェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルであり；
Ｒ7は、シアノ、カルバモイル、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、又は４以下の炭素原子を有するアルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル又はペルフルオロアルキルスルホニルであるか、又はフェニルチオ、フェニルスルフィニル又はフェニルスルホニルであり；
Ｒ8は、水素又はハロゲンである。）
の構造を有するアニリン化合物と接触させることが好ましい。アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体は、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）の（Ｒ）−鏡像異性体であることが好ましい。
【００１５】
本発明の方法は、完全に合成された薬物を分割するのではなく、中間体を分割することによって、従来の分割技術によって提供されるものより費用効率の高い、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）及びその誘導体等の、アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を合成する方法を提供することができる。たとえば、本発明の方法は、高価なアニリン成分と反応させる前に中間体を分割し、好ましくない鏡像異性体が生成された場合、一般に廃棄される、高価なアニリン成分と関連した不要な費用をなくすため、費用効率を高くできる。
【００１６】
好ましい実施形態の詳細な説明
次に、本明細書に記載の好ましい実施形態に関して、本発明を説明する。しかし、これらの実施形態は、例を挙げて本発明を説明するためのものであって、クレームによって明確に規定される本発明の範囲を限定するものとして考えてはならないことを理解すべきである。置換基Ｒ1〜Ｒ8及びＸ1は、上記で明確に規定されているため、好ましい実施形態の好ましい置換基について述べる以外は、これ以上記述しないものとする。特に記載がない限り、本明細書で使用するパーセンテージは全て、重量％である。「実質的に鏡像異性体的に純粋な」は、好ましくは、一方の形（Ｒ又はＳのいずれか）を９５％〜１００％と他方の形を約５％〜０％、更に好ましくは、一方の形（Ｒ又はＳのいずれか）を約９９％〜１００％と他方の形を約１％〜０％、最も好ましくは、一方の形（Ｒ又はＳのいずれか）を約９９．９％〜１００％と他方の形を約０．１％〜０％有する物質を指す。
【００１７】
本発明の実施形態は、アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を製造する方法を提供する。本発明の特に好ましい方法は、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）及び／又はその誘導体のラセミ混合物を分割する従来の方法より費用効率の高い方式で、中間体化合物のラセミ混合物を分割して、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）及び／又はその誘導体を提供する。
【００１８】
本発明の実施形態によれば、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）及び／又はその誘導体等の、アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を製造する方法が提供される。本方法は、式Ｉ：
【化１３】
0004778178.tif 000010
の構造を有する中間体化合物を分割するステップを含む。次いで、式Ｉの分割された中間体化合物を、アシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を提供するのに十分な条件で処理する。好ましくは、Ｒ1は、４以下の炭素を有する低級アルキルであり、Ｒ2は、６以下の炭素を有する低級アルキルである。更に好ましくは、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はメチレンである。Ｒ3は、好ましくは、直接連結（すなわち、Ｘ1とＲ4との間の１つ以上の結合）である。Ｒ4は、好ましくは、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル及びシアノ、並びに、それぞれ、４以下の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル、ペルフルオロアルキルスルホニル、アルコキシカルボニル及びＮ−アルキルカルバモイル、並びにフェニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル及びフェニルスルホニルから独立して選択される１個、２個又は３個の置換基を有するフェニルである。更に好ましくは、Ｒ4は、水素及びハロゲンから独立して選択される置換基を１個、２個又は３個有するフェニルである。最も好ましくは、Ｒ4は、４−フルオロフェニルである。好ましくは、Ｘ1は、イオウ、スルフィニル、スルホニル又はイミノである。Ｘ1は、更に好ましくは、イオウ、スルフィニル、又はスルホニルであり、最も好ましくは、イオウである。本発明による中間体化合物は、当業者により理解されるであろう様々な方法で製造することが可能である。特に好ましい中間体混合物の代表的な製造方法を以下に説明する。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｉの中間体化合物のラセミ混合物が、結晶化により分割される。キラル塩のジアステレオマー混合物を得るために、式Ｉの中間体化合物をキラル塩基と接触させる。次いで、このジアステレオマー混合物のキラル塩を選択的に結晶化して、キラル塩を、（Ｒ）−塩鏡像異性体と（Ｓ）−塩鏡像異性体に分割する。次いで、より好ましい塩鏡像異性体を処理して、より好ましいヒドロキシ酸を回収する。
【００２０】
キラル塩基は、好ましくは、（−）−シンコニジン（ｃｉｎｃｈｏｎｉｄｉｎｅ）である。更に好ましくは、キラル塩基は、ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ社から市販されているシンコニジン（９６％）である。キラル塩基は好ましくは（−）−シンコニジンであり、ブルシン等の他のキラル塩基を使用することも可能であるが、これに限定されるものではない。
【００２１】
特に好ましい実施形態では、より好ましい（Ｒ）−ヒドロキシ酸の実質的に純粋な鏡像異性体を以下の通りに分割する：
【化１４】
0004778178.tif 000011
選択的結晶化は、（Ｒ，−）−塩及び（Ｓ，−）−塩のジアステレオマー混合物と溶剤系とを接触させることによって実施することが好ましい。溶剤系は、塩化メチレン及びジエチルエーテルを含むことが好ましい。塩化メチレン／ジエチルエーテル溶剤系は、好ましくは、約１〜４０容量％の塩化メチレン及び約６０〜９９容量％のジエチルエーテルを含み、更に好ましくは、約５〜３０容量％の塩化メチレン及び約７０〜９５容量％のジエチルエーテル、最も好ましくは、約１０〜２０容量％の塩化メチレン及び約８０〜約９０容量％のジエチルエーテルを含む。特に好ましい溶剤系は、実質的に、約１０〜２０容量％の塩化メチレン及び約８０〜９０容量％のジエチルエーテルからなる。
【００２２】
図１〜図３に示す通り、19ＦＮＭＲ分析で、分割の進行をモニターすることが可能である。図１は、（Ｒ）−ヒドロキシ酸及び（−）−シンコニジンの純粋な塩の19Ｆ  ＮＭＲスペクトルを示す。この（Ｒ）−ヒドロキシ酸は、「Ｃａｓｏｄｅｘ、その誘導体及びその中間体の鏡像異性体を非対称的に合成する方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｎｉｃａｌｌｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｏｆ  Ｃａｓｏｄｅｘ，Ｉｔｓ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」と題する、同時係属の、Ｎｎｏｃｈｉｒｉ  Ｎ．Ｅｋｗｕｒｉｂｅに共有される出願に記載されている非対称合成によって作られた。このスペクトルを、ラセミ混合物の分割を判定する際の比較用標準として使用した。図２は、分割前の、ラセミ（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ酸と（−）−シンコニジンの塩の19ＦＮＭＲスペクトルを示す。シグナルの左部分は、（Ｓ）−ヒドロキシ酸からであり、シグナルの右部分は、（Ｒ）−ヒドロキシ酸からである。図３は、１巡の結晶化後の、ラセミ（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ酸及び（−）−シンコニジンの19ＦＮＭＲスペクトルを示す。このスペクトルから、形成された結晶のおよそ７８％は、（Ｓ）−ヒドロキシ酸のシンコニジン塩であったことがわかる。従って、溶液は、より好ましい（Ｒ）−ヒドロキシ酸の塩が豊富になった。
【００２３】
当業者は、塩から中間体化合物を回収する方法を理解するであろうが、（Ｒ）−中間体化合物（たとえば、（Ｒ）−ヒドロキシ酸）は、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した後、塩化メチレン又は酢酸エチル等の有機溶剤で抽出することによって、塩から回収することが好ましい。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、当技術分野で公知の様々な物理化学的分離方法、たとえば、クロマトグラフィ分割を用いて式Ｉの中間体化合物を分離することができる。代表的な方法は、Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，「液体クロマトグラフィーを用いるキラル分離への実用的なアプローチ（Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，１９９４；Ｔｈｏｍａｓ  Ｅ．Ｂｅｅｓｌｅｙ，Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｆｆ，「キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎ  Ｌｔｄ．，１９９９；及びＳａｔｉｎｄｅｒ  Ａｈｕｊａ，「キラル分離：用途と技術（Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９６に記載されている。好ましい方法では、中間体は、Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ,  Ａ．Ｍ．編「ＨＰＬＣを用いるキラル分離：用途から薬理学的化合物まで（Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ：  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」,  Ｈａｌｓｔｅｄ  Ｐｒｅｓｓ,  １９８９等に記載の方法で、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用して分離される。当業者は、本明細書に記載の中間体化合物をクロマトグラフィー的に分割する方法を理解するであろう。
【００２５】
好ましい実施形態では、中間体化合物は、式III ：
【化１５】
0004778178.tif 000012
（式中、Ｘ1は、イオウ又はスルホニルである。）
の構造を有する。式III の中間体化合物は、当業者に理解されるであろう様々な方法で製造することが可能である。たとえば、Ｈｏｗａｒｄ  Ｔｕｃｋｅｒら,「非ステロイド性抗アンドロゲン４'−シアノ−３−[（４−フルオロフェニル）スルホニル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−３'−（トリフルオロメチル）−プロピオアニリドの分割と活性鏡像異性体の絶対立体配置の決定」，３１  Ｊ.  ＭＥＤ.  ＣＨＥＭ.  ８８５−８８７（１９８８）（この開示内容の全体を取り込むことにより本明細書の一部とする。）に記載の方法に従って、式III の中間体化合物を製造することが可能である。別の例として、式III の中間体化合物を、式IV：
【化１６】
0004778178.tif 000013
（式中、Ｘ1はイオウ又はスルホニルである）
の化合物から製造することが可能である。式IVの化合物の加水分解により、式III の化合物が生成する。Ｘ1がイオウであるとき、この化合物を更に酸化するとＸ1がスルホニルである化合物を提供することができる。
【００２６】
更に別の例として、以下の通りに、市販の化合物を使用して、式III ：
【化１７】
0004778178.tif 000014
（式中、Ｘ2は、脱離基、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードであり；ＮａＨは、水素化ナトリウムであり；ＴＨＩＦは、テトラヒドロフランであり；［Ｏ］は、当業者に理解されるであろう酸化剤である。）
の中間体化合物を製造することが可能である。
【００２７】
また別の例として、以下の通りに、市販の材料を使用して、式III ：
【化１８】
0004778178.tif 000015
（式中、ｍＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸であり、加水分解は、酸水溶液又は塩基水溶液を使用して実施することが好ましい。）
の中間体化合物を製造することが可能である。上述の本発明の方法に従って、式IIII の中間体化合物のラセミ混合物を分割することが可能である。
【００２８】
上述の分割を用いて、式Ｉ又は式III の中間体化合物のより好ましい実質的に純粋な鏡像異性体をいったん製造すると、この化合物を、式II：
【化１９】
0004778178.tif 000016
のアニリン化合物と接触させて、アシルアニリドの、より好ましい実質的に純粋な鏡像異性体を提供することが可能である。Ｒ6は、好ましくはシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又は水素である。更に好ましくは、Ｒ6は、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであり、最も好ましくは、Ｒ6は、シアノである。Ｒ7は、好ましくは、それぞれ、４以下の炭素原子を有するペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルキルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル又はペルフルオロアルキルスルホニルである。更に好ましくは、Ｒ7は、ペルフルオロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ7は、ペルフルオロメチルである。Ｒ8は、水素であることが最も好ましい。
【００２９】
本発明による方法は、より高価なアニリン化合物を用いて中間体を合成する前に、中間体化合物のラセミ混合物を分割することによって、登録商標Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）及び／又はその誘導体等のアシルアニリドの実質的に純粋な鏡像異性体を製造するための、より費用効率の高い方法を提供する。
【００３０】
次に、以下の実施例を参照しながら、本発明を説明する。この実施例は、例を挙げて本発明の態様を説明するためのものであって、クレームによって明確に規定される本発明の範囲を限定するものとして考えてはならないことを理解すべきである。
【００３１】
実施例
塩の生成
ヒドロキシ酸（１当量）の溶液と（−）−シンコニジン（１当量）の溶液とを混合することにより、（ＲＳ）−ヒドロキシ酸と（−）−シンコニジンの塩を生成した。シンコニジンは、一般に、クロロホルムに溶解されるが、ヒドロキシ酸は、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、又はエタノール等の溶剤に溶解しておいてもよい。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。ローターリエバポレーションによって溶剤を除去した後、残留塩を望ましい再結晶溶剤に再溶解した。
【００３２】
再結晶
代表的な手順は、２０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ酸及び（−）−シンコニジンをバイアル内に入れることを含む。次いで、エチルエーテル（２ｍｌ）を加えた。次いで、ちょうど塩が溶解するまで、塩化メチレンを滴加した（時々振り動かしながら）。次いで、結晶化のためにこの溶液を４℃に置いた。
【００３３】
分割の分析
結晶化が起こった後、上澄を除去した。次いで、この結晶を重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）に溶解した。19ＦＮＭＲを使用して、フッ素シグナルの積分により、（Ｒ）−鏡像異性体と（Ｓ）−鏡像異性体との比率を分析した。
【００３４】
図面及び明細書で、本発明の代表的な好ましい実施形態を開示してきた。特別の用語が使用されているが、それらは、一般的且つ説明的な意味で使用されているにすぎず、クレームに記載されている本発明の範囲を限定する目的ではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】  （Ｒ）−ヒドロキシ酸と（−）シンコニジンの純粋な塩の19ＦＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２】  分割前の、ラセミ（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ酸と（−）−シンコニジンの塩の19ＦＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図３】  １巡の結晶化後の、ラセミ（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ酸と（−）−シンコニジンの塩の19ＦＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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