(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004629808.tif 000065
を有する化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩
（式中、
（ａ）Ｒ１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
（ｂ）Ｒ２およびＲ３は、別々に、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルであるか、
Ｒ２およびＲ３は、それらが接続している炭素と一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
（ｃ）Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
（ｄ）Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
（ｅ）Ｑは、−Ｏ−または結合であり、
（ｆ）Ａは、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン基、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニレン基またはフェニレンであり、
（ｇ）Ｚは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−または結合（Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが接続している炭素と一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）であり、
（ｈ）Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、シアノ、ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシまたはカルボン酸模倣体であり、
（ｉ）Ｒ８は、−ＯＲ９またはＮＨＲ１０であり、
（ｊ）Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルであり、
（ｋ）Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、テトラゾリルまたはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、
前記「カルボン酸模倣体」は、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、１，２，５−チアジアゾール−３−オール−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−オール−３−イル、イソオキサゾール−５−オール−３−イル、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−オール−５−イル、ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−６−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−オール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−オール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−オール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−オール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−オール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−オール−−５−イル、オキサゾール−２−オール−４−イル、チアゾール−２−オール−４−イル、チアゾール−４−オール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−オール−３−イル、１，１−ジ−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−２−イル、１，１−ジ−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、イソチアゾール−３−オール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジオール−５−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オール−３−イル、チアゾール−２，４−ジオール−５−イル、オキサゾール−２，４−ジオール−５−イル、３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン−５−イル、または５−ヒドロキシ−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−２−イルであり、
Ｒａは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）。
【請求項２】
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
（ｂ）Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが、各々Ｈであり、
（ｃ）Ｒ５ｄが、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
（ｄ）Ｒ５ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
（ｅ）Ｚが、−ＣＨ２−または結合であり、
（ｆ）Ｒ７が、Ｃ（Ｏ）Ｒ８（ここに、Ｒ８基は、請求項１に定義された通りである。）またはシアノである
請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項３】
Ｑが、結合であり、
Ａが、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン基または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニレン基である
請求項２に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ５ｄが、Ｈである
請求項３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項５】
Ａが、１，４−シクロヘキシレン、シクロヘキス−３−エン−１，４−ジ−イル、トリシクロ［３．２．１．０〜２，４〜］オクチレン−１，３−ジ−イルまたはオクタヒドロペンタレン−１，４−ジ−イルである
請求項４に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項６】
式
【化２】
0004629808.tif 000066
を有する請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−または結合（Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが接続している炭素と一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）であり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはシアノであり、
Ｒ８は、−ＯＲ９またはＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、テトラゾリルまたはＳ（Ｏ）２ＣＦ３である）。
【請求項７】
Ｚが、−ＣＨ２−である
請求項６に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項８】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、テトラゾリルまたはＳ（Ｏ）２ＣＦ３である
請求項７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項９】
Ｒ７が、−ＣＮである
請求項７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１０】
｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトニトリルである請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１１】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである
請求項７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１２】
２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸である請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１３】
｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸である請求項１１に記載の化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、（Ｒ）−メチルである
請求項７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１５】
Ｒ７が、−ＣＮである
請求項１４に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１６】
（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトニトリルである請求項１４に記載の化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１７】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである
請求項１４に記載の化合物、もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１８】
（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸である請求項１７に記載の化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項１９】
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル）酢酸である請求項１７に記載の化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩。
【請求項２０】
（ａ）式
【化３】
0004629808.tif 000067
を有する化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ２およびＲ３は、別々に、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルであるか、
Ｒ２およびＲ３は、それらが接続している炭素と一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｑは、−Ｏ−または結合であり、
Ａは、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン基、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニレン基またはフェニレンであり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−または結合（Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが接続している炭素と一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）であり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、シアノ、ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシまたはカルボン酸模倣体であり、
Ｒ８は、−ＯＲ９またはＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、テトラゾリルまたはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、
前記「カルボン酸模倣体」は、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、１，２，５−チアジアゾール−３−オール−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−オール−３−イル、イソオキサゾール−５−オール−３−イル、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−オール−５−イル、ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−６−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−オール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−オール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−オール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−オール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−オール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−オール−−５−イル、オキサゾール−２−オール−４−イル、チアゾール−２−オール−４−イル、チアゾール−４−オール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−オール−３−イル、１，１−ジ−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−２−イル、１，１−ジ−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、イソチアゾール−３−オール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジオール−５−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オール−３−イル、チアゾール−２，４−ジオール−５−イル、オキサゾール−２，４−ジオール−５−イル、３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン−５−イル、または５−ヒドロキシ−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−２−イルであり、
Ｒａは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）、および
（ｂ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項２１】
（ａ）式
【化４】
0004629808.tif 000068
を有する化合物もしくはその互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−または結合（Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが接続している炭素と一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）であり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、シアノ、ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシまたはカルボン酸模倣体であり、
Ｒ８は、−ＯＲ９またはＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、テトラゾリルまたはＳ（Ｏ）２ＣＦ３であり、
前記「カルボン酸模倣体」は、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、１，２，５−チアジアゾール−３−オール−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−オール−３−イル、イソオキサゾール−５−オール−３−イル、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−オール−５−イル、ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−６−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−オール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−オール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−オール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−オール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−オール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−オール−−５−イル、オキサゾール−２−オール−４−イル、チアゾール−２−オール−４−イル、チアゾール−４−オール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−オール−３−イル、１，１−ジ−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−２−イル、１，１−ジ−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、イソチアゾール−３−オール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジオール−５−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オール−３−イル、チアゾール−２，４−ジオール−５−イル、オキサゾール−２，４−ジオール−５−イル、３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン−５−イル、または５−ヒドロキシ−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−２−イルであり、
Ｒａは、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）、および
（ｂ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤
を含む請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式（２）を有する化合物が｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトニトリルである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式（２）を有する化合物が２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式（２）を有する化合物が｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式（２）を有する化合物が（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトニトリルである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
式（２）を有する化合物が（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
式（２）を有する化合物が（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル）酢酸である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
２型糖尿病を治療するための、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
肥満症を治療するため、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ビシクロラクタム誘導体、それらの医薬製剤、およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、除脂肪量に対する体脂肪量の過剰であり、現代社会において高度に蔓延している慢性疾患である。肥満症は、寿命の減少ならびに有害な心理学的発達、冠状動脈疾患、高血圧症、脳卒中、２型糖尿病、高脂血症、および一部の癌を包含する多くの医学的問題に関係している。肥満症の目印となる特徴は、トリアシルグリセロールの蓄積に大きく起因している白色脂肪組織（ＷＡＴ）量の増加である。ＷＡＴ量のこの増加は、肥満症関連合併症の重要な誘因である。
【０００３】
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）は、トリアシルグリセロール生合成の最終段階を触媒する膜結合型酵素である。ＤＧＡＴ−１は、腸および脂肪組織において発現される。ＤＧＡＴ−１ヌルマウスは、野生型同腹仔とは対照的に、高脂肪食をチャレンジされた場合に肥満にならないことが見いだされている（Ｓｍｉｔｈ、ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２５：８７  ９０、２０００）。ＤＧＡＴ−１ヌルマウスは、食後血漿グルコースレベルの低下を示し、エネルギー消費の増加を示すが、正常レベルの血清トリグリセリドを有する。
【０００４】
ＤＧＡＴ−１ヌルマウスの表現型は、食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスにおけるＤＧＡＴ−１阻害剤についての我々の研究の結果と同様に、そのようなマウスが、食餌誘発性肥満症に対して抵抗性であり、上昇したインスリンおよびレプチン感受性を有することを示している。これらの効果は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＤＧＡＴの阻害が、肥満症ばかりでなく糖尿病についても新規な治療標的であることを示唆している（Ｓｕｂａｕｓｔｅ  Ａ、Ｂｕｒａｎｔ  ＣＦ、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｍｅｔａｂｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００３  Ｄｅｃ；３（４）：２６３〜７０）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、当技術分野において、例えば、肥満症、２型糖尿病およびインスリン抵抗症候群などの代謝性障害治療への有効性を有するＤＧＡＴ−１阻害剤の必要性が存在する。さらに、当技術分野において、約１０００ｎＭ未満、好ましくは、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有するＤＧＡＴ−１阻害剤の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（１）
【０００７】
【化１】
0004629808.tif 000002
の構造を有する化合物もしくはそれらの互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩に関し、式中、
Ｒ１は、Ｈ  −（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシ、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ２およびＲ３は、別々に、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルであるか、
Ｒ２およびＲ３は、それらが接続している炭素と一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄは、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｑは、−Ｏ−または結合であり、
Ａは、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン基、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニレン基またはフェニレンであり、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−または結合（Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが接続している炭素と一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）であり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、シアノ、ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルコキシまたはカルボン酸模倣体であり、
Ｒ８は、−ＯＲ９またはＮＨＲ１０であり、
Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、テトラゾリルまたはＳ（Ｏ）２ＣＦ３である。
【０００８】
本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容できる化合物の塩、および薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【０００９】
本発明は、さらに、２型糖尿病、インスリン抵抗症候群または肥満症を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できる化合物の塩を投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本発明は、さらに、哺乳動物においてＤＧＡＴ−１を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、阻害量の本発明の化合物、または薬学的に許容できる前記化合物の塩を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
本発明の化合物、塩、および医薬組成物は、肥満症、２型糖尿病およびインスリン抵抗症候群を治療するのに有用である。
【００１２】
本発明の化合物、塩、および医薬組成物は、耐糖能異常、高血糖症、糖白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症および糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症、拒食症、過食症、悪液質、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血性再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌および卵巣癌を治療するのにも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明について記載するために使用される用語は、本明細書において下記の意味を有する。
【００１４】
本発明の化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）またはＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）命名システムに従って名前を付けることができる。
【００１５】
本明細書における様々な炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、その部分における炭素原子の最小数および最大数を指定する接頭辞により指示することができ、例えば、接頭辞（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキル、およびＣａ〜ｂアルキルは、整数「ａ」〜「ｂ」個の炭素原子のアルキル部分を示す。したがって、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＣ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子のアルキル基を指す。
【００１６】
記号「−」は、共有結合を表す。
【００１７】
「アルキル」という用語は、炭素原子の脂肪族鎖の直鎖または分岐鎖一価ラジカルを示す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルなどを包含する。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、コア構造に接続している酸素原子と結合している炭素原子の飽和脂肪族鎖の直鎖または分岐鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシおよびｉｓｏ−プロポキシを包含する。
【００１９】
「カルボン酸模倣体」という用語は、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｃ．Ｇ．編；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６、ｐ２０３に記載されているようなカルボン酸基の模倣体または生物学的等価体を指す。適当なカルボン酸模倣体の例は、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、１，２，５−チアジアゾール−３−オール−４−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−オール−３−イル、イソオキサゾール−５−オール−３−イル、イソオキサゾール−３−オール−５−イル、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−オール−５−イル、ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−６−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−オール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−オール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−オール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−オール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−オール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−オール−−５−イル、オキサゾール−２−オール−４−イル、チアゾール−２−オール−４−イル、チアゾール−４−オール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−オール−３−イル、１，１−ジ−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−２−イル、１，１−ジ−オキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン−５−イル、イソチアゾール−３−オール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジオール−５−イル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−５−オール−３−イル、チアゾール−２，４−ジオール−５−イル、オキサゾール−２，４−ジオール−５−イル、３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン−５−イル、および５−ヒドロキシ−１，２，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−オン−２−イルを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
Ｒ７は、本明細書において使用されるように、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の単環式炭素環式ラジカルを示す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを包含する。シクロアルキル基は、ベンゼンなどの芳香族炭化水素と縮合してインダニルなどの縮合シクロアルキル基を形成していてもよい。
【００２２】
「シクロアルキレン」という用語は、飽和、または部分飽和の単環式、二環式または三環式炭素環式二価ラジカルを示す。シクロアルキレン基の例は、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセン−ジ−イル  オクタヒドロペンタレン−ジ−イルおよびトリシクロオクチレン−ジ−イルを包含する。シクロアルキレン基は、ベンゼンなどの芳香族炭化水素と縮合してインダニレンなどの縮合シクロアルキレン基を形成していてもよい。
【００２３】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、本明細書において、各水素がフルオロで置換されている一価アルキルラジカルと定義される。ペルフルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチルなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「ペルフルオロアルコキシ」という用語は、本明細書において、各水素がフルオロで置換されているアルコキシ基と定義される。ペルフルオロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロエトキシなどを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「ラジカル」という用語は、化学反応において単一の反応剤として挙動する一群の原子を示し、例えば、有機ラジカルは、それを含有する化合物に特徴的な特性を付与するか、一連の反応、または変換の間に不変のままである一群の原子である。
【００２６】
「置換された」という用語は、分子上の水素が、異なる原子または分子で置き換えられていることを意味する。水素原子に置き換わる原子または分子は、「置換基」と呼ばれる。
【００２７】
「互変異性体」という用語は、互変異性化と呼ばれる化学反応により相互変換可能である有機化合物を指す。通常、反応は、単結合および隣接二重結合の切り換えを伴う、水素原子またはプロトンの移動を含む。
【００２８】
本明細書において用いられるような「治療すること」、「治療された」、または「治療」という用語は、肥満症、インスリン抵抗症候群、２型糖尿病などの疾患、または糖尿病性合併症などの疾患関連状態を予防すること（例えば、予防）、緩和すること、進行を遅らせることおよび治癒することを包含する。
【００２９】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発現を予防もしくは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。「薬学的に許容できる」という語句は、指定された担体、ビヒクル、希釈剤、１つまたは複数の賦形剤、および／または塩が、一般的に、製剤を構成する他の成分と化学的および／または物理学的に適合し、そのレシピエントと生理学的に適合していることを示している。
【００３０】
「哺乳動物」という用語は、分類学的な哺乳綱のメンバーである個々の動物に関する。哺乳動物の例は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを包含するが、これらに限定されるものではない。本発明において、好ましい哺乳動物は、ヒト、イヌおよびネコである。哺乳動物は、ヒトであることがより好ましい。
【００３１】
本明細書において使用されるような「関連塩」という用語は、薬学的に許容できる本発明の化合物の塩を意味する。
【００３２】
本発明において、式（１）の化合物にとって、もしくはその互変異性体にとって、または前記化合物もしくは互変異性体の塩にとって、（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり、（ｂ）Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々Ｈであり、（ｃ）Ｒ５ｄは、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、（ｄ）Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、（ｅ）Ｚは、−ＣＨ２−または結合であり、（ｆ）Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはシアノであることが好ましい。
【００３３】
Ｑは、結合であり、Ａは、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン基または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニレン基であることがより好ましい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々Ｈであり、Ｒ５ｄは、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｚは、−ＣＨ２−または結合であり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはシアノである。
【００３４】
Ｒ５ｄは、Ｈであり、Ｑは、結合であり、Ａは、−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキレン基または−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルケニレン基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｚは、−ＣＨ２−または結合であり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはシアノであることがさらにより好ましい。
【００３５】
Ａは、１，４−シクロヘキシレン、シクロヘキス−３−エン−１，４−ジ−イル、トリシクロ［３．２．１．０〜２，４〜］オクチレン−１，３−ジ−イルまたはオクタヒドロペンタレン−１，４−ジ−イルであり、Ｒ５ｄは、Ｈであり、Ｑは、結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々Ｈであり、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｚは、−ＣＨ２−または結合であり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはシアノであることがさらにより好ましい。
【００３６】
式（１）の化合物、それらの互変異性体、および化合物または互変異性体の塩は、式（２）
【００３７】
【化２】
0004629808.tif 000003
の構造を有する化合物もしくはそれらの互変異性体、または薬学的に許容できる前記化合物もしくは互変異性体の塩（式中、Ｒ１は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ２は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、Ｚは、−Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）−または結合（Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それらが接続している炭素と一緒になって、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである）であり、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、シアノ、ヒドロキシル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）−ペルフルオロアルコキシまたはカルボン酸模倣体であり、Ｒ８は、−ＯＲ９またはＮＨＲ１０であり、Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルであり、Ｒ１０は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、テトラゾリルまたはＳ（Ｏ）２ＣＦ３である）を包含することが最も好ましい。Ｚは、−ＣＨ２−であることが好ましい。
【００３８】
本発明において、式（２）の化合物にとって、もしくはそれらの互変異性体にとって、または前記化合物もしくは互変異性体の塩にとって、Ｚは、−ＣＨ２−であることが好ましい。
【００３９】
式（２）の化合物、もしくはそれらの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩の１つの好ましい実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−であり、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０である。
【００４０】
式（２）の化合物、もしくはそれらの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩の第二の好ましい実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−であり、Ｒ７は、−ＣＮである。この実施形態の好ましい化合物は、｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトニトリル、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩である。
【００４１】
式（２）の化合物、もしくはそれらの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩の第三の好ましい実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−であり、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。この実施形態の１つの好ましい化合物は、２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩である。この実施形態の別の好ましい化合物は、｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩である。
【００４２】
式（２）の化合物、もしくはそれらの互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩の第四の好ましい実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−であり、Ｒ２は、（Ｒ）−メチルである。この実施形態について、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＣＮ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであることがより好ましい。この実施形態の好ましい化合物は、（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトニトリル、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩である。この実施形態の別の好ましい化合物は、（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド−［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩である。この実施形態のさらに別の好ましい化合物は、（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸、もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは互変異性体の塩である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物が、アルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何的なシス／トランス（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶により分離することができる。
【００４４】
本発明の化合物が、１つまたは複数の立体中心を含有している場合、前記化合物は、当業者に知られている方法により、例えば、例えば結晶化により分離することができるステレオ異性の塩の形成；例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができるステレオ異性の誘導体もしくは複合体の形成；１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；または、例えば、結合しているキラルなリガンドを持つ例えばシリカなどのキラルな支持体上のもしくはキラルな溶媒の存在下での、キラルな環境におけるガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより、純粋な鏡像異性体に分割することができる。望ましい立体異性体が、上記に記載されている分離手順のうちの１つにより別の化学物質に変換される場合に、望ましい鏡像異性形態を遊離するにはさらにステップが必要とされることが理解されるはずである。代替方法として、具体的な立体異性体は、光学活性な出発材料を使用することにより、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により１つの立体異性体を他の立体異性体に変換することにより合成することができる。
【００４５】
式（１）の特定の化合物は、分離可能なことがある異なる安定な立体配座形態で存在することがある。不斉単結合の周りの束縛回転に起因するねじれ不斉は、例えば、立体障害または環ひずみのために、異なるコンフォーマーの分離を可能にすることがある。本発明の化合物は、式（１）の化合物の各立体配座異性体およびそれらの混合物をさらに包含する。
【００４６】
その結果、単一の化合物が、２種以上のタイプの異性を示すことがある。２種以上のタイプの異性を示す化合物を包含する、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物は、本発明の特許請求の範囲に記載されている化合物の範囲内に包含される。対イオンが、光学活性の、例えば、Ｄ−ラクテートまたはＬ−リシン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−タルトレートまたはＤＬ−アルギニンである酸付加または塩基塩も包含される。
【００４７】
本発明の化合物、およびそれらの塩は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体について記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００４８】
薬学的に許容できる溶媒和物は、水和物および結晶化の溶媒が、同位体置換された、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってもよい他の溶媒和物を包含する。本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在することがある。
【００４９】
式（１）の特定の化合物およびそれらの塩および溶媒和物は、２種以上の結晶形態で存在することがある。式（１）により表される化合物の多形体は、本発明の一部を形成し、例えば、再結晶のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物；異なる温度における結晶化；結晶化の間の極めて速い冷却から極めて遅い冷却に及ぶ様々な冷却様式を使用し、異なる条件下で式（１）の化合物を結晶化することにより調製することができる。多形体は、式（１）の化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技法により決定することができる。
【００５０】
本発明は、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いて、式（２）により記載されているものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ、１２９Ｉ、および１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄およびフッ素の同位体を包含する。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、および薬学的に許容できる化合物の塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち、３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）、同位体は、それらを調製する容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。本発明の式（２）の同位体標識化合物、およびそれらの塩は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、下のスキームおよび／または実施例で開示されている手順を行うことにより調製することができる。
【００５１】
薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物に関連して本明細書において使用されるように、薬学的に許容できる前記化合物の無機および有機塩を包含する。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、または化合物またはそのプロドラッグを、適当な有機または無機酸と別々に反応させ、そのようにして形成される塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、ジメシル酸塩、ジリン酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、ヘミフマル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属に基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミンなどを包含するがこれらに限定されない非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミン陽イオンも包含することがある。追加例については、例えば、Ｂｅｒｇｅ、ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）ならびにＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００５３】
本発明の化合物は、そのままでまたはそれらの薬学的に許容できる塩の形態で単離および使用することができる。本発明によれば、複数の塩基性窒素原子を持つ化合物は、様々な当量（「ｅｑ．」）数の酸と塩を形成することができる。すべてのそのような塩は、本発明の範囲内にあることが当業者により理解されるであろう。
【００５４】
本発明は、さらに、式（１）の化合物のプロドラッグを包含する。式（１）の化合物のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基などの化合物の官能基について従来の方法で形成されるものであってもよい。「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて式（１）の化合物または薬学的に許容できる化合物の塩を与える化合物を意味する。変換は、血液中の加水分解を介するなどの様々な機構により起きることがある。プロドラッグの使用についての議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻により、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、編Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７中に提供される。
【００５５】
例えば、本発明の化合物はすべて、アミン官能基を組み入れることから、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、Ｒ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’（Ｙ’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１（Ｙ０は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３（Ｙ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置き換えることにより形成することができる。
【００５６】
同様に、本発明の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ−メチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）などの基で置き換えることにより形成することができる。
【００５７】
本発明の化合物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基中の水素原子を、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニル−オキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）−エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることにより形成されるエステルを含むことができる。
【００５８】
合成
一般に、本発明の式（１）の化合物は、特に本明細書に含有される説明を踏まえて、化学技術において知られているプロセスを包含する方法により調製することができる。本発明の式（１）の化合物を製造するための特定のプロセスは、下記の反応スキームにより例示される。他のプロセスは、実験の項に記載される。スキームおよび実施例に記載されている反応のための出発化合物の一部は、本明細書に例示されているように調製される。
【００５９】
以下のスキーム１、３および４において、式（１）の化合物を調製するための一般化された方法が描かれている。
【００６０】
【化３】
0004629808.tif 000004
【００６１】
スキーム１において、アリールハライド／スルホネート１−１は、市販の出発材料から始め、当業者に知られている一般的合成技法を使用して調製することができる。Ｘが、ハライドまたはＯＳＯ２Ｒである１−１などの中間体を調製するための付加的サポートは、その教示がそれらの全体として参照により本明細書に組み込まれている２００７年７月１７日に発行された米国特許第７，２４４，７２７号で提供される。化合物１−２は、Ｃ．Ｐａｌｏｍｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｔｏｐｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００７）、９（１）、１０１〜１０４頁の方法により調製した。化合物１−１および１−２を、パラジウムまたは銅などの金属触媒を使用してカップリングさせ、化合物１−３を形成させることができる。より具体的に、１−１および１−２を、約１５〜２０時間にわたって窒素下で、炭酸セシウム、酢酸パラジウムおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）と一緒に、トルエンなどの溶媒中で８０℃〜１３０℃の温度まで加熱し、化合物１−３を形成させる。
【００６２】
化合物１−３を、当業者に知られている条件および試薬を使用して（トリエチルアミンまたはピリジンなどの穏和な塩基を利用して）１−４でアシル化すると、化合物１−５が得られる。化合物１−４は、Ｔａｒａｓｏｖ，Ｅｖｇｅｎｉｙ  Ｖ．；Ｈｅｎｃｋｅｎｓ，Ａｎｊａ；Ｃｅｕｌｅｍａｎｓ，Ｅｒｉｋ；Ｄｅｈａｅｎ，Ｗｉｍ．Ａ  ｓｈｏｒｔ  ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｒｐｅｇｉｎ  ｂｙ  ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｈｅｔｅｒｏ  Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｃｅｔｙｌｅｎｅ  ｔｅｔｈｅｒｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ．Ｓｙｎｌｅｔｔ（２０００）、（５）、６２５〜６２６の方法により調製する。化合物１−５中に存在する保護基（Ｐｇ）は、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、編、Ｐ．Ｇ．Ｍ  ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅで参照されている条件を利用して当業者により除去され、化合物１−６を得ることができる。Ｐｇ＝ｔ−ブチルジメチル−シリルの場合、脱保護は、酸性およびフッ化物ベースの条件を包含する一連の条件により行うことができる。Ｐｇが、ｔ−ブチルジメチルシリルである場合の好ましい条件は、２〜１０時間にわたる周囲温度におけるメタノール中の希釈水性塩酸である。化合物１−７を得るための化合物１−６の環化は、２０℃〜１２０℃にて非プロトン性溶媒中、塩基としての有機（例えば、トリエチルアミン）および無機（例えば、炭酸カリウム）を包含する広範囲な塩基性条件を利用して行い、環状ラクタム構造１−７を得ることができる。この環化のための好ましい条件は、４〜１６時間にわたる４０℃〜１２０℃におけるアセトニトリル中のトリエチルアミンである。化合物１−７のアミノ化は、４〜２０時間にわたる０℃〜１００℃における一連の非プロトン性またはプロトン性溶媒中のアンモニアで行うことができる。好ましい条件は、４〜２４時間にわたる周囲温度におけるｐ−ジオキサン中のアンモニアである。
【００６３】
カルボン酸エステル官能基を含有する式（１）の化合物は、当技術分野において知られているような塩基または酸触媒加水分解条件を利用して対応するカルボン酸に加水分解することができる。加水分解の好ましい方法は、１〜１０時間にわたって２０℃〜１００℃にて有機溶媒中の水性水酸化リチウムで化合物（１）を処理することである。
【００６４】
【化４】
0004629808.tif 000005
【００６５】
化合物１Ｂは、化合物１Ａとアンモニアの間のペプチドカップリング反応を介して形成させることができる。化合物１Ｂを使用して、アミド脱水により化合物１Ｃを形成させることができる。脱水は、アミドを、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、ｐ−ＴｏｓＣｌ／ピリジン、Ｔｆ２Ｏ／ピリジンで、または有機もしくは無機塩基との組合せのフィルスマイヤー試薬で処理することにより行うことができる。フィルスマイヤー試薬は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジエチルエーテル中でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を塩化オキサリルと反応させることにより調製することができる。一般手順において、フィルスマイヤー試薬は、例えば、０℃〜室温の温度にて、望ましい溶媒中で形成される。形成は、通常、５〜１５分の間に終了するであろう。好ましい実施形態において、望ましい溶媒中のアミドの溶液を、０℃〜室温の温度にてフィルスマイヤー試薬に滴加する。添加は、通常、１０〜２０分の間に終了するであろう。ニトリルの形成については、２当量の塩基を添加する。有機塩基、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミン（ＴＥＡ）が使用されることが好ましい。無機塩基が有効であることもある。
【００６６】
【化５】
0004629808.tif 000006
【００６７】
スキーム２において、スキーム１の化合物１−１の等価体であるケトン（２−５）（ｍおよびｎは、各々独立して、１、２または３である）は、Ｚａｎｇ，Ｙ．；Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｇ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、１８５５〜６２の手順を利用して調製することができる。モノ保護ジオン（２−２）は、Ａｌｏｎｓｏ，Ｆ．；ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９５、５１（３７）、１０２５９〜８０、Ｃｒｉｃｈ，Ｄ．；Ｆｏｒｔｔ，Ｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８９、４５（２０）、６５８１〜９８、またはＬｅｅ，Ｓ．；Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２、１２４、１３９７８〜９の手順を使用して調製することができる。
【００６８】
【化６】
0004629808.tif 000007
【００６９】
スキーム３において、化合物１−５、およびその類似体は、下記の調製４に記載されているように当技術分野において知られている方法を介して化合物３−１および３−２から調製することができる。
【００７０】
【化７】
0004629808.tif 000008
【００７１】
スキーム３Ａにおいて、化合物３−１、およびその類似体は、下記の調製４Ａに記載されているように当技術分野において知られている方法を介して化合物３Ａ−１および３Ａ−６から調製することができる。
【００７２】
代替方法として、スキーム４において、式（１）の化合物は、当技術分野において知られている方法を介して、上のスキーム３の方法により調製される化合物４−７から調製することもできる。
【００７３】
【化８】
0004629808.tif 000009
【００７４】
本発明の医薬組成物は、治療有効量の式（１）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤を含む。本発明の好ましい医薬組成物は、治療有効量の式（２）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤を含む。医薬組成物は、｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−アセトニトリルもしくは薬学的に許容できるその塩、２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル）酢酸もしくは薬学的に許容できるその塩、｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−シクロヘキシル｝酢酸もしくは薬学的に許容できるその塩、（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトニトリルもしくは薬学的に許容できるその塩、（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸もしくは薬学的に許容できるその塩、または（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル）酢酸もしくは薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体、ビヒクル、希釈剤または賦形剤を含有することがよりさらに好ましい。
【００７５】
次いで、本発明の化合物と薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤を混ぜ合わせることにより形成される医薬組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、注射用液剤などの様々な剤形で容易に投与される。これらの医薬組成物は、望ましい場合、矯味剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有することができる。
【００７６】
したがって、経口投与の目的で、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび／またはリン酸カルシウムなどの様々な賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよび／またはアカシアなどの結合剤と一緒に、デンプン、アルギン酸および／または特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、錠剤化の目的に有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物も、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。このための好ましい材料は、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合、その中の活性な薬剤を、様々な甘味剤もしくは矯味剤、有色物質もしくは染料、および、望ましい場合に、乳化剤もしくは懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび／またはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に混ぜ合わせることができる。
【００７７】
非経口投与については、ゴマもしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール中の、または滅菌水溶液中の本発明の化合物または組成物の液剤を用いることができる。そのような水溶液は、必要な場合、適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、まず初めに十分な食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関して、用いられる滅菌水性媒体はすべて、当業者に知られている標準的技法により容易に入手可能である。
【００７８】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の化合物または組成物は、患者により圧搾または排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。加圧容器またはネブライザーは、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。
【００７９】
本発明の１種または複数の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有する、インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチン製）を製剤化することができる。
【００８０】
特定量の活性成分を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、当業者には本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１９版（１９９５）を参照されたい。
【００８１】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式（１）の第一の化合物、または薬学的に許容できる化合物の塩；インスリンおよびインスリン類似体；インスリノトロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｎ）；ビグアナイド；α２−拮抗薬およびイミダゾリン；グリタゾン；アルドースレダクターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；脂肪酸酸化阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤；β−作動薬；ホスホジエステラーゼ阻害剤；脂質低下剤；抗肥満剤；バナデートおよびバナジウム錯体ならびにペルオキソバナジウム錯体；アミリン拮抗薬；グルカゴン拮抗薬；成長ホルモン分泌促進物質；グルコース新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤から選択される抗糖尿病剤；抗糖尿病剤のプロドラッグ、または薬学的に許容できる抗糖尿病剤およびプロドラッグの塩である第二の化合物を含む医薬組成物を対象とする。
【００８２】
別の態様において、本発明は、式（１）の化合物、または薬学的に許容できる化合物の塩を含む第一の剤形；ならびにインスリンおよびインスリン類似体；インスリノトロピン；ビグアナイド；α２−拮抗薬およびイミダゾリン；グリタゾン；アルドースレダクターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；脂肪酸酸化阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤；β−作動薬；ホスホジエステラーゼ阻害剤；脂質低下剤；抗肥満剤；バナデートおよびバナジウム錯体ならびにペルオキソバナジウム錯体；アミリン拮抗薬；グルカゴン拮抗薬；成長ホルモン分泌促進物質；グルコース新生阻害剤；ソマトスタチン類似体；抗脂肪分解剤から選択される抗糖尿病剤；抗糖尿病剤のプロドラッグ、または薬学的に許容できる抗糖尿病剤およびプロドラッグの塩を含む第二の剤形；ならびに前記第一の用量（ａ）および前記第二の用量（ｂ）を含有するための容器を含むキットを対象とする。キットの好ましい実施形態において、第一の剤形と第二の剤形は共に、独立して、薬学的に許容できる担体または希釈剤を含む。
【００８３】
別の態様において、本発明は、ＤＧＡＴ−１を阻害する方法であって、哺乳動物に、単独または上記に記載されているような抗糖尿病剤との組合せで、阻害量の式（１）の化合物、または薬学的に許容できる化合物の塩を投与することを含む方法を対象とする。
【００８４】
別の態様において、本発明は、ＤＧＡＴ−１阻害により仲介される状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳動物に、単独または上記に記載されているような抗糖尿病剤との組合せで、治療有効量の式（１）の化合物、または薬学的に許容できる化合物の塩を投与することを含む方法を対象とする。
【００８５】
本発明において、典型的には、治療される状態は、２型糖尿病、インスリン抵抗症候群または肥満症である。状態は、式（２）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することにより治療されることが好ましい。状態は、下記の化合物、すなわち、｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−アセトニトリル、２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル）酢酸、｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］−シクロヘキシル｝酢酸、（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトニトリル、（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸、もしくは（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）−シクロヘキシル）酢酸、または薬学的に許容できるそれらの塩のうちの１つを投与することにより治療されることがより好ましい。
【００８６】
治療される哺乳動物は、ヒトであることが好ましい。
【００８７】
代替実施形態において、治療される状態は、耐糖能異常、高血糖症、糖白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症および糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症、拒食症、過食症、悪液質、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、脳卒中、虚血、虚血性再灌流傷害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄症、固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌および卵巣癌である。
【００８８】
本発明は、本発明の式（１）の化合物が、療法の利益を得るために設計される適切な用量レジメンの一部として投与される、ヒトを包含する哺乳動物において上記に記載された状態を治療するための治療法にも関する。適切な用量レジメン、投与される各投与量の量および化合物の投与間隔は、使用されている本発明の式（１）の化合物、使用されている医薬組成物のタイプ、治療されている対象の特徴および状態の重症度によって異なるであろう。
【００８９】
一般に、本発明の化合物についての有効な用量は、単一投与量または分割投与量で、活性化合物０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。しかしながら、用量におけるある程度の変動は、治療されている対象の状態に応じて、必ず起きるであろう。投与に責任を負う個人は、いずれにしても、個々の対象にとって適切な投与量を決定するであろう。開業医は、「ｋｇ」が、キログラムの単位で測定される患者の体重を指すことを理解するであろう。
【００９０】
本発明の化合物または組成物は、単回（例えば、１日１回）もしくは複数回投与で、または持続注入を介して投与することができる。本発明の化合物は、単回投与か複数回投与のどちらかで、単独または薬学的に許容できる担体、ビヒクルもしくは希釈剤との組合せで投与することができる。適当な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を包含する。
【００９１】
本発明の化合物または組成物は、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下または髄内）を包含する様々な従来の投与経路により、治療を必要としている対象に投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、坐剤として、または「フラッシュ」製剤を使用して、すなわち、水を使用する必要なく口内で医薬品を溶かして、鼻腔内に投与することができる。
【００９２】
例示
以下で本明細書に記載される実施例は、例示目的のみのためである。本明細書において反映される組成物、方法、および様々なパラメーターは、本発明の様々な態様および実施形態を例示することのみが意図されており、決して特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限することは意図されていない。
【００９３】
例示において使用される略語は、下記の通り定義される。
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、
ＤＰＰＦは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、
ＥＤＣＩは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＨＣｌは、塩酸であり、
ＨＯＢｔは、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＭＴＨＦは、２−メチルテトラヒドロフランであり、
ＲＴは、分を単位とする保持時間であり、
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
Ｔｆ２Ｏは、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリック酸）無水物であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
Ｘ−ＰＨＯＳは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
【００９４】
特に断りのない限り、すべての反応剤は、商業的に得た。
【００９５】
特に断りのない限り、精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  ＦＬＡＳＨ精製カートリッジ（シリカゲル）を使用して行った。
【００９６】
本明細書で議論されているすべてのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）精製は、パック済みＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラムを利用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ；Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒａｓｋａ）を使用して行った。
【００９７】
質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ分光計で記録した。特別の定めがない限り、質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（登録商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ分光計で記録した。
【００９８】
プロトンＮＭＲ化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場に百万分率で示し、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００ＭＨｚ（メガヘルツ）分光計（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．；Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）で記録した。
【００９９】
実施例１〜４８に記載されている本発明の化合物は、調製１、２、３または４の化合物を使用してスキームＩの方法により、調製するか、調製された化合物から引き続き誘導した。
【０１００】
調製１
メチル｛トランス−４−［４−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート
【０１０１】
【化９】
0004629808.tif 000010
メチル｛トランス−４−［４−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートを下記の通り調製した。
【０１０２】
【化１０】
0004629808.tif 000011
【０１０３】
ステップ１。上に示すメチル（トランス−４−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］−フェニル｝シクロヘキシル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１０４】
【化１１】
0004629808.tif 000012
２００７年７月１７日に発行された米国特許第７，２４４，７２７号で化合物５５として同定されている上に示すメチル［トランス−４−［４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］フェニル］シクロヘキシル］アセテートを、その中に記載されている方法に従って調製した。トルエン（５３ｍＬ）中のメチル［トランス−４−［４−［［（トリフルオロメチル）−スルホニル］オキシ］フェニル］シクロヘキシル］アセテート（１０．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１２９（３７）、１１４０８〜１１４２０；２００７、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、９（１）、１０１〜１０４；２００７またはＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３（１１）、３８２１〜３８３９；２００５に開示されているものを包含する様々な方法により調製することができる２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミン（５．５９ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．６５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．６０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（１．２７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、１６時間にわたって１２０℃にて封管中で加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、水（２×）、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、暗黒色の油が得られた。クロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（登録商標）シリカゲルカラム、０〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により、淡黄色の油としてメチル（トランス−４−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）アセテート６．７０ｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.02, (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (m, 2H),
2.37 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.85 (m, 5H), 1.44 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.87 (s,
9H), 0.04 (s, 6H).  m/z = 406.4 (M+1).
【０１０５】
ステップ２。下に示すメチル［トランス−４−（４−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテートを下記の通り調製した。
【０１０６】
【化１２】
0004629808.tif 000013
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のステップ１からのメチル（トランス−４−｛４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）アセテート（９．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．５３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロライド（５．３１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。２時間後、反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、水（３×）、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られ、さらに精製することなく次のステップに続けた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.87 (m,
2H), 3.63 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.82 (m, 5H), 1.36 (m, 2H), 1.11
(m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).  m/z = 580.3 (M+1).
【０１０７】
ステップ３。下に示すメチル（トランス−４−｛４−［［４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１０８】
【化１３】
0004629808.tif 000014
ＨＣｌのメタノール溶液（メタノール９７ｍＬ中濃塩酸水溶液３ｍＬ）中のステップ２からのメチル［トランス−４−（４−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテート（１４．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分にわたって室温にて撹拌した。メタノールを真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られ、さらに精製することなく次のステップに続けた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.92 (m,
2H), 3.63 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.82 (m, 5H), 1.39 (m, 2H), 1.11
(m, 2H).  m/z = 466.2 (M+1).
【０１０９】
ステップ４。調製１の表題化合物を下記の通り調製した。
アセトニトリル中のメチル（トランス−４−｛４−［［４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］フェニル｝シクロヘキシル）アセテート（４．７８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、ステップ３からの未精製材料）およびＴＥＡ（４．１５ｇ、４１ｍｍｏｌ）のスラリーを、６時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、水（３×）、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の固体が得られた。この材料を、メタノール（１０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過し、固体をメタノール（２×３ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥すると、黄色の固体として表題化合物４．０３ｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 7.22 (s, 4H), 4.75 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.63 (s,
3H), 2.50 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.87 (m, 5H), 1.44 (m, 2H), 1.19 (m,
2H).  m/z = 430.3 (M+1).
【０１１０】
調製２
メチル２−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−４−クロロ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド−［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセテート
【０１１１】
【化１４】
0004629808.tif 000015
メチル（トランス）−４−（４−（（Ｒ）−４−クロロ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートを下記の通り調製した。
【０１１２】
ステップ１。下に示すメチル［トランス−４−（４−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］−アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテートを下記の通り調製した。
【０１１３】
【化１５】
0004629808.tif 000016
トルエン（１００ｍＬ）中の下に示すメチル［トランス−４−［４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］フェニル］−シクロヘキシル］アセテート（５．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、
【０１１４】
【化１６】
0004629808.tif 000017
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７２（２０）、７７２６〜７７３５；２００７に開示されているものを包含する様々な方法により調製することができる下に示す（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−アミン（２．９９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、
【０１１５】
【化１７】
0004629808.tif 000018
炭酸セシウム（５．１４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（６２７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、１６時間にわたって１２０℃にて封管中で加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に希釈し、水（２×２００ｍＬ）、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、暗黒色の油が得られた。クロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、３〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により、淡黄色の油としてメチル［トランス−４−（４−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ｝プロピル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテート４．５５ｇ（８６％）が得られた。ｍ／ｚ＝４２０．１（Ｍ＋１）。
【０１１６】
ステップ２。下に示すメチル［トランス−４−（４−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］−［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテートを下記の通り調製した。
【０１１７】
【化１８】
0004629808.tif 000019
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロライド（２．２７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ステップ１からのメチル［トランス−４−（４−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］−アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテート（４．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．２４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４時間にわたって窒素下で室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦを除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗材料を、ヘプタン中３〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出される１２０ｇシリカゲルカラムにより精製すると、無色の油としてメチル［トランス−４−（４−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテート４．０１ｇ（６３％）が得られた。m/z= 594.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ -0.06 (s, 6 H) 0.71 (s, 9 H) 0.99 -
1.14 (m, 2 H) 1.25 - 1.30 (m, 3 H) 1.30 - 1.42 (m, 2 H) 1.78 (dd, J=28.30,
11.90 Hz, 5 H) 2.20 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 3.83
- 3.97 (m, 2 H) 4.04 - 4.14 (m, 1 H) 7.00 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=8.59
Hz, 2 H) 8.53 (s, 1 H).
【０１１８】
ステップ３。調製２の表題化合物を下記の通り調製した。
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を、メタノール（５０ｍＬ）中のステップ２からのメチル［トランス−４−（４−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテート（３．９５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分にわたって２３℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶媒を除去した。残渣をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かし、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および５オングストロームモレキュラーシーブ（１．０ｇ）をそれに加えた。反応混合物を３０時間にわたって８０℃にて撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗材料を、ヘプタン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出される１２０ｇシリカゲルカラムにより精製すると、表題化合物として無色の油１．８５ｇ（６１％）が得られた。m/z=444.1(M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.09-1.23 (m, 2 H) 1.43 (d, J=6.64 Hz,
3 H) 1.44-1.57 (m, 2 H) 1.80-1.96 (m, 5 H) 2.26 (d, J=7.05 Hz, 2 H) 2.44-2.55
(m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.80-3.95 (m, 2 H) 5.00-5.12 (m, 1 H) 7.29 (s, 4 H) 8.76
(s, 1 H).
【０１１９】
調製３
メチル（トランス−４−｛４−［（７Ｓ）−４−クロロ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセテート
【０１２０】
【化１９】
0004629808.tif 000020
化合物メチル（トランス−４−｛４−［（７Ｓ）−４−クロロ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１２１】
ステップ１。下に示す（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−アミンを下記の通り調製した。
【０１２２】
【化２０】
0004629808.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２２．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３２５ｍｌ中の（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３．９ｍｌ、１７２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。不均一な混合物を、１８時間にわたって室温にて撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ中に希釈し、有機層を、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、生成物２０．３７ｇを回収した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.05 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.01 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 2.87 - 3.07
(m, 1 H) 3.18 - 3.35 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=9.75, 4.35 Hz, 1 H) m/z= 190.2 (M+1).
【０１２３】
ステップ２。下に示す２−（（１Ｓ、４ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）フェニル）シクロヘキシル）酢酸を下記の通り調製した。
【０１２４】
【化２１】
0004629808.tif 000022
メチル［トランス−４−（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−フェニル）シクロヘキシル］アセテート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プロパン−２−アミン（０．５９７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６１ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（０．１２５ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン２６．３ｍｌ中で希釈した。混合物を、数分にわたって窒素流でパージし、次いで、堅く蓋をした。次いで、反応物を、１６時間にわたって撹拌しながら１２０℃まで加熱した。続いて、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物を、ヘプタン中５〜２０％ＥｔＯＡｃでシリカ上のカラムを行い、メチルトランス２Ｓ−（４−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート０．８２ｇを回収した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.03 (d, J=4.98 Hz, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.05 - 1.19 (m, 2 H) 1.18
(d, J=6.22 Hz, 3 H) 1.44 (q, J=12.44 Hz, 2 H) 1.76 - 1.93 (m, 5 H) 2.23 (d,
J=7.05 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=12.03 Hz, 1 H) 3.42 - 3.65 (m, 3 H) 3.67 (s, 3 H)
6.55 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=8.29 Hz, 2 H).  m/z= 420.3 (M+1)
【０１２５】
ステップ３。下に示すメチル［トランス−４−（４−｛［（３Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］−［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテートを下記の通り調製した。
【０１２６】
【化２２】
0004629808.tif 000023
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロライド（０．４５４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、０℃にてＭＴＨＦ４．１６ｍｌ中のステップ２からのメチルトランス２Ｓ−（４−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルアミノ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート（０．８２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１８ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１．５時間にわたって冷却しながら撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮した。ヘプタン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃで生成物のシリカ上のカラムを行い、生成物０．９５ｇを回収した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.06 (d, J=4.98 Hz, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 0.99 - 1.18 (m, 2 H) 1.17
(d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.28 - 1.45 (m, 2 H) 1.73 - 1.94 (m, 5 H) 2.23 (d, J=6.64
Hz, 2 H) 2.38 (t, J=11.61 Hz, 1 H) 3.51 - 3.66 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.84 -
5.03 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.34 (br. s., 2 H) 8.50 (s, 1 H). 
m/z= 597.2 (M+4)
【０１２７】
ステップ４。下に示すメチル［トランス−４−（４−｛［（３Ｓ）−２−｛オキシ｝プロピル］［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテートを下記の通り調製した。
【０１２８】
【化２３】
0004629808.tif 000024
ステップ３からのメチル［トランス−４−（４−｛［（３Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテート（０．９５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、および１％  ＨＣｌ−メタノール（３６％水性ＨＣｌ  ３ｍＬおよびメタノール９７ｍＬ）７．４ｍｌを、室温にて撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応混合物を濃縮し、メタノールを除去した。粗材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶かした。ＥｔＯＡｃ溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物０．７７ｇを回収した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.03 - 1.17 (m, 2 H) 1.19 (d, J=7.05 Hz, 3 H) 1.29 - 1.46 (m, 2 H)
1.69 - 1.91 (m, 5 H) 2.23 (d, J=7.05 Hz, 2 H) 2.38 (t, J=12.23 Hz, 1 H) 3.60
(dd, J=11.61, 9.12 Hz, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.78 (dd, J=11.82, 4.35 Hz, 1 H) 4.85
- 5.04 (m, 1 H) 7.07 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.33 (br. s., 2 H) 8.52 (s, 1 H) m/z=
483.1 (M+4).
【０１２９】
ステップ５。調製３の表題化合物を下記の通り調製した。
メチル［トランス−４−（４−｛［（３Ｓ）−２−｛オキシ｝プロピル］［（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）カルボニル］−アミノ｝フェニル）シクロヘキシル］アセテート（０．８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ２００ｍｇを、アセトニトリル４１．６ｍｌ中に混ぜた。混合物を封管に加え、一夜にわたって８０℃にて加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮した。ヘプタン中４０％酢酸エチルのシリカ上で生成物のカラムを行い、０．２２ｇを回収した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.06 (d, J=7.05 Hz, 3 H) 1.10 - 1.25 (m, 2 H) 1.42 - 1.55 (m, 2 H)
1.73 - 1.98 (m, 5 H) 2.26 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 2.41 - 2.59 (m, 1 H) 3.69 (s, 3
H) 4.27 - 4.42 (m, 1 H) 4.45 - 4.70 (m, 2 H) 7.17 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.30 (d,
J=8.71 Hz, 2 H) 8.76 (s, 1 H) m/z= 444.0 (M+1).
【０１３０】
調製４
メチル２−（４−（４−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテート
【０１３１】
【化２４】
0004629808.tif 000025
上に示すメチル２−（４−（４−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１３２】
ステップ１。１−（ブロモメチル）ベンゼン（４．９２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を、アセトン中の４−ブロモ−２−フルオロフェノール（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間にわたって室温にて撹拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、黄色の固体として１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼン７．０６ｇが得られた。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 7.24-7.41(m, 5H), 7.20(m,
1H), 7.16(m, 1H), 6.82(m, 1H), 5.10(m, 2H).
【０１３３】
ステップ２。下に示すメチル２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エニル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１３４】
【化２５】
0004629808.tif 000026
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１４２ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１３０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）および下に示す、調製４Ａに記載されているように調製されたメチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エニル）アセテート（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。
【０１３５】
【化２６】
0004629808.tif 000027
【０１３６】
反応混合物を、２４時間にわたって撹拌しながら還流させた。ＬＣ−ＭＳは、望ましい生成物を示した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗材料を、クロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出される１２ｇシリカゲルカラム）により精製すると、白色の固体としてメチル２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エニル）アセテート（１１０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.28-7.42(m, 5H), 7.10(dd, 1H), 7.0(d, 1H), 6.88(t, 1H), 6.0(m,
1H), 5.1(s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.38(m, 2H), 2.3(d, 2H), 2.2(m, 1H), 2.1(m,1H),
1.9(m,2H), 1.4(m, 1H).  m/z= 355.4(M+1).
【０１３７】
ステップ３。下に示すメチル２−（４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１３８】
【化２７】
0004629808.tif 000028
メチル２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エニル）アセテート（５２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かした。２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ）をそれに加えた。反応混合物を２０時間にわたって５０ｐｓｉ水素下でかき混ぜた。混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））に通して濾過し、触媒を除去し、次いで、濃縮した。精製を、クロマトグラフィー（５〜１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンによる１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）により行うと、無色の油としてメチル２−（４−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキス−３−エニル）アセテート（３２０ｍｇ）が得られた。1H NMR (400MHz,CDCl3): δ 6.80-7.0(m, 3H), 5.58(d, 1H), 3.63(s, 3H), 2.24-2.5(m, 1H), 2.4,
2.2(d, 2H), 1.8(m,3H), 1.6(m,4H), 1.4(m,1H), 1,12(m,1H).  m/z= 265.3
(M-1).
【０１３９】
ステップ４。下に示すメチル２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１４０】
【化２８】
0004629808.tif 000029
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のフェノール（３１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフリック酸無水物溶液（４１３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２時間にわたって０℃にて撹拌した。反応混合物を、水（×２）および食塩水（×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。有機溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（３〜１５％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンによる１２ｇシリカゲルカラム）により精製すると、無色の油としてメチル２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート（３８０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｚ＝３９７．４（Ｍ−１）。
【０１４１】
ステップ５。下に示すメチル２−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１４２】
【化２９】
0004629808.tif 000030
トルエン（５ｍＬ）中のメチル２−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）アセテート（１９０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミン（１００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）および（Ｘ−ＰＨＯＳ）（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、１６時間にわたって１２０℃にて封管中で加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、水（２×）、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、暗黒色の油が得られた。クロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、３〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により、淡黄色の油としてメチル２−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）エチルアミノ）−３−フルオロフェニル）−シクロヘキシル）アセテート１１０ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.2(m,1H),
6.95(m,1H), 6.8(m, 1H), 3.8(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.2(m, 2H), 2.5, 2.3(m, 1H),
2.4, 2.2(d, 2H), 1.85(m, 2H), 1.64(m, 5H), 1.4(m,1H), 1.1(m, 1H), 0.88(s, 9H),
0.06(s, 6H).  m/z=424.2(M+1).
【０１４３】
ステップ６。下に示すメチル２−（４−（４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１４４】
【化３０】
0004629808.tif 000031
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロライド（８２．５ｍｇ、０．３９０）、メチル２−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテート（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４時間にわたって窒素下で室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦを除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗材料を、ヘプタン中３〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出される１２ｇシリカゲルカラムにより精製すると、無色の油としてメチル２−（４−（４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテート（６０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋１）。
【０１４５】
ステップ７。調製４の表題化合物を下記の通り調製した。
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を、メタノール（１ｍＬ）中のメチル２−（４−（４−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分にわたって２３℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶媒を除去した。残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かし、ＮＥｔ３（０．０５ｍＬ）をそれに加えた。反応混合物を１８時間にわたって８０℃にて撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗材料を、ヘプタン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出される４ｇシリカゲルカラムにより精製すると、無色の油としてメチル２−（４−（４−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテート（２０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｚ＝４４８．４（Ｍ＋１）。
【０１４６】
調製４Ａ
メチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エニル）アセテート
【０１４７】
【化３１】
0004629808.tif 000032
メチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エニル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１４８】
ＮａＨ（９．２ｇ、３８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（８５０ｍｌ）に懸濁した。これを℃まで冷却し、トリメチルホスホノアセテート（４０ｍｌ、２７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｔ＜１０℃を保ちながら滴加した。次いで、混合物を０℃まで再冷却し、１５分にわたって撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の化合物１（４０ｇ、２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴加した。反応混合物を一夜にわたって撹拌し、室温まで温めた。混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。収量：メチル２−（４−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシリデン）アセテート５１．６ｇ；1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.78 (q, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.99 (s,
4H), 5.65 (s, 1H)
【０１４９】
メチル２−（４−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシリデン）アセテート（５１．６ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿気、（テーブルスプーン５杯））を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に加えた。反応混合物を脱気し、Ｈ２バルーンを取り付けた。これを、室温にて一夜にわたって撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を蒸発させた。収量：メチル２−（４−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシル）アセテート５１．１ｇ。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.35 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.82 (m, 1H), 2.22 (d,
2H), 3.65 (s, 3H), 3.95 (s, 4H)
【０１５０】
メチル２−（４−（１，３−ジオキソラン）シクロヘキシル）アセテート（５１．１ｇ、２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶かした。これを０℃まで冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（１．４Ｌ、２．８ｍｏｌ、１２．０当量）を、Ｔ＝０℃を保ちながら２．５時間の間に滴加した。反応混合物を一夜にわたって撹拌し、室温まで温めた。次いで、水（１Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／４）により精製した。収量：２１．９ｇ、メチル２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート５４％（透明な油）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.36 (d, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.39 (m,
4H), 3.71 (s, 3H)
【０１５１】
メチル２−（４−オキソシクロヘキシル）アセテート（８．１３ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，−ジ−ｔｅｒｔ．ブチル−４−メチルピリジン（１１．３ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、乾燥ＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶かした。反応混合物に、Ｔｆ２Ｏ（８．３５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴加し、２時間にわたって撹拌した。反応混合物は、Ｔｆ２Ｏを加える間にオレンジ色から緑色に変わり、３０分後に懸濁液が形成された。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。粗混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶かし、濾過した。濾液を蒸発させた。収量：１４．３ｇ、メチル２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）シクロヘキス−３−エニル）アセテート９９％（緑色の半固体）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.92 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.31 (d, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.42 (m,
1H), 3.65 (s, 3H), 5.74 (t, 1H)
【０１５２】
メチル２−（４−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）シクロヘキス−３−エニル）アセテート（２１．９ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６．７ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、０．９当量）、ＫＯＡｃ（２１．５ｇ、２１９ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、０．０３当量）をＤＭＳＯ（５５０ｍｌ）に溶かした。反応混合物に、１５分にわたってＮ２ガスを泡立て、次いで、５０℃まで加熱し、２．５時間にわたって撹拌した。反応混合物に水（４００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５）により精製した。収量：９．１５ｇ、メチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エニル）アセテート４５％（褐色〜黄色の油）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.25 (s, 12H), 1.77 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.14 (m,
1H), 2.20 (m, 2H), 2.56 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 6.50 (t, 1H).
【実施例】
【０１５３】
（実施例１）
メチル｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート
【０１５４】
【化３２】
0004629808.tif 000033
上に示す化合物メチル｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートを下記の通り調製した。
【０１５５】
ｐ−ジオキサン中０．５Ｍアンモニア（１２０ｍＬ）中の調製１からのメチル｛トランス−４−［４−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（５．２９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、２４時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に希釈し、水、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物５．０４ｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.75 (br
s, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.21 (m, 2H),
1.81 (m, 5H), 1.42 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).  m/z = 411.3 (M+1).  IC50
34.5nM (範囲30-40 nM).
【０１５６】
（実施例２）
｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
【０１５７】
【化３３】
0004629808.tif 000034
上に示す化合物｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートを下記の通り調製した。
【０１５８】
ｐ−ジオキサン（９６ｍＬ）および水（２７ｍＬ）中の実施例１からのメチル｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（５．０５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、および１Ｎ水性水酸化リチウム（３６．９ｍＬ）の撹拌した溶液を、１時間にわたって５０℃にて撹拌した。冷却した後、反応溶液を、６Ｎ水性塩酸でｐＨ約３．５に調整し、混合物をほぼ乾燥状態まで濃縮した。この残渣を、１時間にわたって水（４０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過し、固体を、水（２×２０ｍＬ）、エーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物４．５８ｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (s, 1H), 7.58 (br s, 2H) 7.21 (s, 4H), 4.56 (m, 2H), 3.92 (m,
2H), 2.42 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 5H), 1.42 (q, 2H), 1.05 (q, 2H)
.  m/z = 397.3 (M+1).  IC50 19.1nM (範囲5.2-63.6 nM).
【０１５９】
（実施例３）
（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
【０１６０】
【化３４】
0004629808.tif 000035
化合物（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸を下記の通り調製した。
【０１６１】
ジオキサン中０．５Ｍアンモニア（２０ｍＬ）中の調製２からのメチル（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−クロロ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセテート（１．５０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間にわたって、堅く蓋をしたフラスコ中で、５０℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮すると、白色の固体が得られ、さらに精製することなく次のステップに続けた。ＬｉＯＨ（２４７ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３０ｍＬ、３：２：１）中の白色の固体の溶液に加え、次いで、得られた溶液を、１８時間にわたって２３℃にて撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液を反応溶液に加え、ｐＨを約３に調整した。ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中２０％ｉ−プロパノールを加え、反応混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、固体が得られた。精製を、２〜６％のメタノール／ＤＣＭによるクロマトグラフィー（８０ｇ、シリカゲルカラム）により行うと、表題化合物として白色の固体１２１０ｍｇ（８９％）が得られた。m/z=411.1(M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)
δ ppm 1.11 - 1.25 (m, 2 H) 1.36 (d, J=6.64 Hz, 3 H)
1.53 (q, J=12.88 Hz, 2 H) 1.75 - 1.96 (m, 5 H) 2.21 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.46 -
2.58 (m, 1 H) 3.80 - 3.96 (m, 2 H) 4.92 - 5.03 (m, 1 H) 7.25 (d, 2 H) 7.31 (d,
2 H) 8.17 (s, 1 H).  IC50 19.3nM (範囲7.0-30.4
nM).
【０１６２】
（実施例４）
メチル（トランス−４−｛４−［（７Ｓ）−４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセテート
【０１６３】
【化３５】
0004629808.tif 000036
化合物メチル（トランス−４−｛４−［（７Ｓ）−４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセテートを下記の通り調製した。
【０１６４】
調製２からのメチル（トランス−４−｛４−［（７Ｓ）−４−クロロ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセテート（０．２２ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中０．５Ｍアンモニア２４．８ｍｌ中で希釈し、４時間にわたって堅く蓋をしたバイアル中で、５０℃まで加熱した。終了後、反応物を濃縮し、メチル（トランス−４−｛４−［（７Ｓ）−４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニルシクロヘキシル）アセテート０．２６ｇを回収した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 - 1.26 (m, 2 H) 1.33 (d, J=7.05 Hz, 3 H) 1.40 - 1.60 (m, 2
H) 1.74 - 2.04 (m, 5 H) 2.26 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 2.43 - 2.64 (m, 1 H) 3.68 (s,
3 H) 3.95 - 4.16 (m, 1 H) 4.46 - 4.73 (m, 2 H) 7.10 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.29
(d, J=8.29 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) m/z= 425.1 (M+1).
【０１６５】
（実施例５）
（トランス−４−｛４−［（７Ｓ）−４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニルシクロヘキシル）酢酸
【０１６６】
【化３６】
0004629808.tif 000037
化合物（トランス−４−｛４−［（７Ｓ）−４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニルシクロヘキシル）酢酸を下記の通り調製した。
【０１６７】
水酸化リチウム（１１．３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール／水（３：２：１）２．７６ｍｌ中の実施例４からのメチル（トランス−４−｛４−［（７Ｓ）−４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニルシクロヘキシル）アセテート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を、室温にて撹拌した。終了後、反応物を、酸性ｐＨまで１Ｎ  ＮａＯＨで酸性化し、反応混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を加え、２時間にわたって生成物を再パルプ化させた。濾過して乾燥し、生成物２．１ｍｇを回収した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
0.99 - 1.19 (m, 2 H) 1.08 (d, 3 H) 1.33 - 1.53 (m, 2 H) 1.57 - 1.88 (m, 5 H)
2.06 (d, J=6.65 Hz, 2 H) 2.30 - 2.61 (m, 1 H) 3.93 - 4.19 (m, 1 H) 4.38 - 4.69
(m, 2 H) 7.13 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H) m/z=
411.2 (M+1).  IC50 33.9nM.
【０１６８】
（実施例６）
２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸
【０１６９】
【化３７】
0004629808.tif 000038
表題化合物を下記の通り調製した。ジオキサン中０．５Ｍアンモニア中の調製４からのメチル２−（４−（４−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセテート（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたって、堅く蓋をしたフラスコ中で、５０℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮すると、白色の固体が得られ、さらに精製することなく次のステップに続けた。ＬｉＯＨ（４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／メタノール／水（２．４ｍＬ、３：２：１）中の白色の固体の溶液に加え、得られた溶液を、１６時間にわたって２３℃にて撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液を反応溶液に加え、ｐＨを約３に調整した。ＤＣＭ中２０％ｉ−プロパノール（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、固体が得られた。精製を、２〜６％のメタノール／ＤＣＭによるクロマトグラフィー（４ｇ、シリカゲルカラム）により行うと、表題化合物として白色の固体１２ｍｇが得られた。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.18(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.16(m,2H), 4.66(m, 2H), 3.98(m, 2H),
2.64-2.5(m, 1H), 2.4, 2.2(d, 2H), 2.22(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.7(m, 4H), 1.54(m,
2H), 1.2(m, 2H).  m/z=415.4(M+1).  IC50 55.5nM (範囲29.1-89.6 nM).
【０１７０】
下記の構造を有する実施例７〜１６の化合物を、実施例１〜４に記載されている手順を使用して調製した。
【０１７１】
【化３８】
0004629808.tif 000039
【０１７２】
（実施例７）
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ９＝ＣＨ２ＣＨ３）−エチル｛トランス−４−［４−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートm/z = 453.3 (M+1) m/z = 453.3 (M+1); IC50 183nM
【０１７３】
（実施例８）
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ９＝Ｈ）−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−８，８−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H) 7.20 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.42 (m,
1H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 1.05
(m, 2H).  m/z = 425.3 (M+1).  IC50 146nM (範囲125.0-170.0 nM)
【０１７４】
（実施例９）
（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ９＝ＣＨ３）−メチル｛トランス−４−［４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) ppm δ 1.04 - 1.32 (m, 2 H) 1.39 - 1.56 (m, 2 H) 1.77 - 1.98 (m, 5 H) 2.15
- 2.32 (m, 2 H) 2.38 (s, 0 H) 2.41 - 2.60 (m, 4 H) 3.68 (s, 3 H) 3.91 - 4.03
(m, 2 H) 4.56 - 4.73 (m, 2 H) 5.60 (br. s., 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 2 H) 7.22 -
7.36 (m, 2 H) 8.23 (br. s., 1 H); m/z = 425.3 (M+1).  IC50
239nM
【０１７５】
（実施例１０）
（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ９＝Ｈ）−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−２−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−ｌ）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.98 (m, 2H) 6.85 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 2.20 (m, 1H),
2.08 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 5H), 1.20 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).  m/z
= 411.4 (M+1). IC50 59.4nM (範囲49.9-78.2 nM) 
【０１７６】
（実施例１１）
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ３，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ９＝Ｈ）−｛４−［４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.11 - 1.27 (m, 2 H) 1.37 (d, J=4.98 Hz, 3 H) 1.46 - 1.62 (m, 2
H) 1.76 - 2.00 (m, 5 H) 2.21 (d, J=5.39 Hz, 2 H) 2.45 - 2.61 (m, 1 H) 3.80 -
3.98 (m, 2 H) 4.93 - 5.05 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 2 H)
8.17 (s, 1 H) m/z = 411.4, 409.5 (M+1).  IC50 125nM (範囲52.8-492.0 nM)
【０１７７】
（実施例１２）
（Ｒ１＝Ｈ，
【０１７８】
【化３９】
0004629808.tif 000040
，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ９＝Ｈ）−｛４−［４−（（Ｓ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 1.15 - 1.25 (m, 2 H)
1.37 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.53 (q, J=12.75 Hz, 2 H) 1.77 - 1.96 (m, 5 H) 2.21
(d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.45 - 2.59 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 4.94 - 5.04 (m, 1
H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H); m/z = 411.4, 409.5
(M+1).  IC50 625nM
【０１７９】
（実施例１３）
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝Ｈ，Ｒ９＝Ｈ）−｛４−［４−（４−アミノ−８−エチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸m/z = 425.2(M+1)  IC50 1330nM (範囲1070-1660 nM)
【０１８０】
（実施例１４）
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ，
【０１８１】
【化４０】
0004629808.tif 000041
，Ｒ９＝Ｈ）−(トランス−４−｛４−［（７Ｒ）−４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニルシクロヘキシル）酢酸1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.16 (m, 2 H) 1.08 (d, 3 H) 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.67 -
1.86 (m,5 H) 2.11 (d, J=7.06 Hz, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 1 H)
4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.61 (d, J=11.22 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.26
(d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.07 (s, 1 H), m/z = 411.2 (M+1).  IC50
24.7nM (範囲20.2-36.7 nM)
【０１８２】
（実施例１５）
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ＣＨ３，Ｒ９＝Ｈ）−４−［４−（４−アミノ−７−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−酢酸1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.08 - 1.34 (m, 2 H) 1.26 (d, 3 H) 1.45 - 1.63 (m, 2 H) 1.76
-2.01 (m, 5 H) 2.22 (d, J=7.06 Hz, 2 H) 2.54 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 4.16 - 4.37
(m, 1 H) 4.65 - 4.87 (m, 2 H) 7.17(d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.31 Hz, 2 H)
8.24 (s, 1 H) m/z = 411.2 (M+1).  IC50 27.3nM (範囲13.6-77.9 nM)
【０１８３】
（実施例１６）
下に示す、｛シス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
【０１８４】
【化４１】
0004629808.tif 000042
ＩＣ５０  １８．１ｎＭ（範囲１６．０〜２０．５ｎＭ）
【０１８５】
下記の構造のうちの１つを有する実施例１７〜２５の化合物を、調製４の化合物を調製するための方法と同じように調製される出発材料を使用し、実施例３および６の方法によるスキーム１の方法により調製した。
【０１８６】
【表１】
0004629808.tif 000043
【０１８７】
（実施例１７）
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸
(400MHz, CD3OD): δ
8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.10(m,2H), 4.96(m, 1H), 3.90(m, 2H), 2.9(m,1H),
2.8,2.3(m, 1H), 2.4, 2.2(d, 2H), 1.90(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.54(m, 2H),1.4(d,
3H), 1.2(m, 2H)
【０１８８】
（実施例１８）
２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−クロロフェニル）シクロヘキシル）酢酸(400MHz, CD3OD): δ 8.18(s, 1H), 7.42(m, 2H),
7.14(m,1H), 4.66(m, 2H), 3.98(m, 2H), 3.0(m,1H), 2.3(m, 1H), 2.44, 2.2(d, 2H),
1.95-1.42(m, 6H), 1.2(m, 1H)
【０１８９】
（実施例１９）
２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸(400MHz, CD3OD): δ 8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H),
7.1(m,2H), 4.68(m, 2H), 4.02(m, 2H), 2.9(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.4, 2.2(d, 2H),
1.90(m, 2H), 1.7(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.2(m, 2H)
【０１９０】
（実施例２０）
２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）シクロヘキシル）酢酸(400MHz, CD3OD): δ 8.18(s, 1H), 7.32(m, 1H),
7.08(m,2H), 4.68(m, 2H), 3.98(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.32(m, 1H),
2.4, 2.2(d, 2H), 1.90-1.5(m, 7H), 1.2(m, 7H)
【０１９１】
（実施例２１）
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−メチルフェニル）シクロヘキシル）酢酸
(400MHz, CD3OD): δ
8.18(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.10(m,2H), 4.96(m, 1H), 3.92(m, 2H), 2.78(m,1H),
2.34(s, 3H), 2.3(m, 1H), 2.5, 2.2(d, 2H), 1.90(m, 1H), 1.7(m, 3H), 1.54(m,
3H),1.38(d, 3H), 1.2(m, 1H)
【０１９２】
（実施例２２）
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）酢酸
(400MHz, CD3OD): δ
8.18(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.08(m, 2H), 4.96(m, 1H), 3.92(m, 2H), 2.6(m,1H),
2.4,2.2(d, 2H), 2.3(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.7(m, 4H),1.5(m, 1H), 1.4(d, 3H),
1.2(m, 1H)
【０１９３】
（実施例２３）
２−（４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］−オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−３−メチルフェニル）シクロヘキシル）酢酸−1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.12 - 1.25 (m, 1 H) 1.45 - 1.59 (m, 1 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H)
1.88 (t, J=15.61 Hz, 3 H) 2.22 (d, J=3.51 Hz, 3 H) 2.26 (d, J=3.90 Hz, 1 H)
2.43 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 2.46 - 2.55 (m, 1 H) 3.78 - 4.05 (m, 2 H) 4.60 - 4.78
(m, 2 H) 7.07 - 7.26 (m, 3 H) 8.16 (s, 1 H); LCMSは411.4だった( t=2.0分).
【０１９４】
（実施例２４〜２５）
【０１９５】
【表２】
0004629808.tif 000044
【０１９６】
（実施例２４）
（シス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］−２−フルオロフェニル｝シクロヘキシル）酢酸(400MHz, CD3OD): δ 8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H),
7.10(m,2H), 4.96(m, 1H), 3.90(m, 2H), 2.9(m,1H), , 2.4(d, 2H), 2.3(m, 1H),
1.90(m, 1H), 1.7-1.5(m, 6H), 1.4(d, 3H), 1.2(m, 1H)
【０１９７】
（実施例２５）
（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］−２−フルオロフェニル｝シクロヘキシル）酢酸(400MHz, CD3OD): δ 8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H),
7.10(m,2H), 4.96(m, 1H), 3.88(m, 2H), 2.8(m,1H), 2.2(d, 2H), 1.90(m, 5H),
1.58(q, 2H), 1.4(d, 3H), 1.2(m, 2H).
【０１９８】
（実施例２６）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
【０１９９】
【化４２】
0004629808.tif 000045
化合物２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミドを下記の通り調製した。
【０２００】
実施例２からの｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルスルホンアミド（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＯＢＴ（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、白色の固体として望ましい生成物５．３ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.64 (br s, 2H) 7.20 (s, 4H), 4.58 (m, 2H), 3.92 (m,
2H), 3.20 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.73 (m, 5H), 1.40 (m, 2H), 1.05
m, 2H).  m/z = 474.4 (M+1).  IC50 44.5nM (範囲34.2-75.0 nM).
【０２０１】
（実施例２７）
（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
【０２０２】
【化４３】
0004629808.tif 000046
化合物２−（（１Ｓ，４ｓ）−４−（４−（（Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル）アセトアミドを下記の通り調製した。
【０２０３】
実施例３からの（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸（１１００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０２ｍＬ）中に加えた。次いで、塩化オキサリル（０．４７ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加し、得られた混合物を室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮すると、淡黄色の固体（塩化アシル）が得られ、１時間にわたって真空ポンプで乾燥した。次いで、塩化アシルを、ジオキサン中０．５Ｎ  ＮＨ３３０ｍＬに溶かし、反応物を９０分にわたって撹拌した。ＤＣＭ中２０％ｉ−プロパノール（１３０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、固体が得られた。精製を、２〜１０％のメタノール／ＤＣＭによるクロマトグラフィー（８０ｇ、シリカゲルカラム）により行うと、表題化合物として白色の固体９５０ｍｇ（８７％）が得られた。m/z= 410.1(M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 2 H)
1.36 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 1.45 - 1.60 (m, 2 H) 1.73 - 1.95 (m, 5 H) 2.12 (d,
J=7.03 Hz, 2 H) 2.52 (t, J=12.29 Hz, 1 H) 3.80 - 3.96 (m, 2 H) 4.92 - 5.03 (m,
1 H) 7.22 - 7.27 (m, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H).  IC50
52.2nM (範囲11.4-68.1 nM).
【０２０４】
下記の実施例２８〜４６の化合物を、アミドが、カルボン酸をアミンと反応させることにより形成される実施例２６〜２７の方法を利用して調製した。実施例３３〜４４の化合物を、疎水性の高炭素負荷表面と相対的に親水性の表面の両方を持つ逆相パッキング材料であるＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ（２．０×５０ｍｍ  ５μｍ）（ＹＭＣ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）および溶出液としての水中０．０５％ＴＦＡを利用する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して分離した。
【０２０５】
（実施例２８）
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
【０２０６】
【化４４】
0004629808.tif 000047
表題化合物を実施例６および２７の方法により調製した。1H NMR (400MHz,
DMSO): δ 8.18(s, 1H), 7.6(br s, 1H), 7.34(m, 3H),
7.20(m,2H), 6.72(br s, 1H), 4.9(m, 1H), 3.82(m, 2H), 2.87(m,1H), 2.2(m, 3H),
1.7-1.44(m, 8H), 1.2(d, 3H).  IC50 11.3nM (範囲7.3-19.9 nM).
【０２０７】
【表３】
0004629808.tif 000048
【０２０８】
（実施例２９）
２−{トランス−4−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アセトアミド1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.23 (s, 1H), 8.10 (br s, 2H) 7.22 (m, 4H), 4.62 (m, 2H), 3.99 (m,
2H), 2.40 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.71 (m, 5H), 1.39 (m, 2H), 1.00 (m,
2H).  m/z = 528.4 (M+1)
【０２０９】
（実施例３０）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.17 (s, 1H), 7.59 (br s, 2H) 7.24 (s, 4H), 4.58 (m, 2H), 3.96 (m,
2H), 2.44 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.03
(m, 2H).  m/z = 396.2 (M+1)
【０２１０】
（実施例３１）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルアセトアミド
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ8.17 (s, 1H), 7.63 (br
s, 2H) 7.22 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.33 (m, 2H),
1.78 (m, 5H), 1.40 (m, 2H), 1.10 (m, 2H).  m/z = 464.4 (M+1)
【０２１１】
（実施例３２）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−エチルアセトアミド
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.11 (s, 1 H) 7.74 (t, J=5.39
Hz, 1 H) 7.55 (br. s., 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 4 H) 4.49 - 4.57 (m, 2 H) 3.86 -
3.95 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 1.92 (d, J=6.64 Hz, 1
H) 1.73 (t, J=9.75 Hz, 6 H) 1.32 - 1.48 (m, 2 H) 0.88 - 1.09 (m, 5 H)
【０２１２】
（実施例３３）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 478; RT = 2.843
【０２１３】
（実施例３４）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−シクロペンチルアセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 464; RT = 2.6
【０２１４】
（実施例３５）
２−｛トランス−４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル｝−Ｎ−２−インダニル−アセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 512; RT = 2.586
【０２１５】
（実施例３６）
２−｛トランス−４−（４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル）シクロヘキシル｝−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 452; RT = 2.633
【０２１６】
（実施例３７）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アセトアミド質量スペクトルM/Z (M +1) 480; RT = 2.597
【０２１７】
（実施例３８）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−（１，１−ジメチルプロピル）アセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 466; RT = 2.763
【０２１８】
（実施例３９）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 466; RT = 2.498
【０２１９】
（実施例４０）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−メチルブチル］アセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 466; RT = 2.508
【０２２０】
（実施例４１）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−（１−エチルプロピル）アセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 466; RT = 2.463
【０２２１】
（実施例４２）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）アセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 466; RT = 2.991
【０２２２】
（実施例４３）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルブチル］アセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 466; RT = 2.808
【０２２３】
（実施例４４）
２−｛４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm
0.89 - 1.15 (m, 2 H) 1.30 - 1.50 (m, 2 H) 1.59 - 1.83 (m, 5 H) 1.85 - 1.98 (m,
2 H) 2.39 - 2.59 (m, 2 H) 3.02 - 3.38 (m, 3 H) 3.83 - 3.96 (m, 2 H) 4.46 - 4.59
(m, 2 H) 7.15 - 7.29 (m, 2 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.66 (br. s., 2 H) 8.11 (s,
1 H).
【０２２４】
（実施例４５）
２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］−［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−（２−メチルブチル）アセトアミド
質量スペクトルM/Z (M +1) 466; RT = 2.822
【０２２５】
（実施例４６）
｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトニトリル
【０２２６】
【化４５】
0004629808.tif 000049
化合物｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトニトリルを下記の通り調製した。
【０２２７】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例３０からの２−｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーに、ＤＭＦ（０．００２ｍＬ）および塩化オキサリル（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温における２時間の撹拌後、反応物を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、淡黄色の固体として表題化合物３４ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (br s, 2H) 7.22 (m, 4H), 4.57 (m, 2H), 3.90 (m,
2H), 2.43 (m, 3H), 1.78 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.08 (m,
2H).  m/z = 378.3 (M+1).  IC50 64.3nM (範囲51.2-91.1 nM).
【０２２８】
（実施例４７）
（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトニトリル
【０２２９】
【化４６】
0004629808.tif 000050
化合物（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトニトリルを下記の通り調製した。
【０２３０】
実施例２７からの（トランス−４−｛４−［（８Ｒ）−４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）に溶かし、塩化オキサリル（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を、室温にてそれに滴加し、得られた混合物を２時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、注意深く加えるＮａＨＣＯ３溶液および水でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、一部の粗生成物が得られた。材料を、１〜５％メタノール／ＤＣＭによる４０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけると、表題化合物として白色の固体２５０ｍｇ（５３％）が得られた。m/z= 392.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.19 - 1.37 (m, 2 H) 1.42 - 1.58 (m, 5
H) 1.69 - 1.84 (m, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 4 H) 2.31 (d, J=6.65 Hz, 2 H) 2.46 -
2.60 (m, 1 H) 3.76 - 3.96 (m, 2 H) 4.86 - 5.00 (m, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 7.20
(d, 2 H) 7.27 (d, 2 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8.29 (s, 1 H).  IC50
38.4nM (範囲30.1-48.1 nM).
【０２３１】
（実施例４８）
（Ｒ）−２−（４−（４−（４−アミノ−８−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）−２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アセトニトリル
【０２３２】
【化４７】
0004629808.tif 000051
表題化合物を実施例６および４７の方法により調製した。1H NMR (400MHz,
CD3OD): δ 8.18(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.10(m,2H), 4.96(m,
1H), 3.90(m, 2H), 2.84(m,1H) , 2.6,2.4(d, 2H), 1.96-1.56(m, 4H), 1.4(d, 3H),
1.28(m, 1H), 0.88(m, 4H).  IC50 12.9nM (範囲4.5-22.2 nM).
【０２３３】
（実施例４９）
４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸
【０２３４】
【化４８】
0004629808.tif 000052
実施例１に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 1.37 - 1.55 (m, 4 H) 1.81 (br. s., 2 H)
1.99 (br. s., 2 H) 2.25 (br. s., 2 H) 3.85 - 4.03 (m, 2 H) 4.45 - 4.61 (m, 2 H)
7.20 - 7.32 (m, 4 H) 7.58 (s, 2 H) 8.15 (s, 1 H).  m/z = 381 (M-1). 
IC50 7.8 nM (範囲5.8-10.5 nM)
【０２３５】
（実施例５０）
４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプタン−６−イル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【０２３６】
【化４９】
0004629808.tif 000053
実施例１に記載されている方法に従って調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 - 1.68 (m, 5 H) 1.87 - 1.98
(m, 2 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 2.46 - 2.58 (m, 1 H) 3.59 -
3.70 (m, 2 H) 3.91 - 4.03 (m, 2 H) 4.55 - 4.72 (m, 2 H) 5.64 (br. s., 1 H) 7.10
- 7.30 (m, 4 H) 8.14 (br. s., 1 H) 8.25 (s, 1 H).  m/z = 397.4 (M+1). 
IC50 47.3nM (範囲45.2-49.5 nM)
【０２３７】
（実施例５１）
４−アミノ−６−｛４−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘキシル］−フェニル｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン
【０２３８】
【化５０】
0004629808.tif 000054
トルエン（０．６６ｍＬ）中のトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．３３ｍＬ）の０℃に冷却し撹拌した溶液に、トリメチルシリルアジド（０．８６ｍＬ）および｛トランス−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトニトリル（２５ｍｇ）を加えた。この混合物を４０時間にわたって８０℃まで加熱し、冷却し、真空中で濃縮し、クロマトグラフにかけると（４ｇシリカゲルカラム、０〜１０％メタノール：クロロホルム）、白色の固体として表題化合物２．８ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
0.96 - 1.28 (m, 2 H) 1.25 - 1.45 (m, 2 H) 1.62 - 1.80 (m, 5 H) 2.31 - 2.50 (m,
1 H) 2.62 - 2.76 (m, 2 H) 3.85 - 3.95 (m, 2 H) 4.45 - 4.57 (m, 2 H) 7.13 - 7.29
(m, 4 H) 7.55 (br. s., 2 H) 8.10 (s, 1 H) m/z = 421.3 (M+1). IC50
76.2nM (範囲47.5-163 nM).
【０２３９】
本発明の下記の化合物を、実施例５２〜５７に記載されているように、調製５の化合物を使用してスキーム２の方法により、調製するか、調製される化合物から誘導した。
【０２４０】
調製５
４−アミノ−６−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン
【０２４１】
【化５１】
0004629808.tif 000055
４−アミノ−６−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オンを下記の通り調製した。
【０２４２】
ステップ１。下に示すＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ヨードアニリンを下記の通り調製した。
【０２４３】
【化５２】
0004629808.tif 000056
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４６４ｍｇ  油中６０％、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−ヨードアニリン（１．２７グラム、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１５分後、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．３９ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られたスラリーを、４０時間にわたって撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃと飽和水性塩化アンモニウムの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、合わせた有機層を、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られた。クロマトグラフィー（４０グラムシリカゲルカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により、ゴム状の固体として表題化合物１．４１グラムが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41, (d, 2H), 6.40 (d, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.18
0.92 (s, 9H), 0.04 (d, 6H).  m/z = 378.2 (M+1).
【０２４４】
ステップ２。下に示す４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミドを下記の通り調製した。
【０２４５】
【化５３】
0004629808.tif 000057
ＭＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−ヨードアニリン（１．３４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の冷却し（氷／水）撹拌した溶液に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロライド（５６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、冷却浴を取り除き、スラリーを５時間にわたって撹拌した。水性塩酸（１Ｎ、５ｍＬ）を加え、混合物を７２時間にわたって放置した。層を分離し、水層をＭＴＨＦ（２×）で洗浄した。合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られた。クロマトグラフィー（４０グラムシリカゲルカラム、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により、表題化合物５４２ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64
(s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.91 (q, 2H).  m/z =
438.0 (M+1).
【０２４６】
ステップ３。下に示す４−クロロ−６−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オンを下記の通り調製した。
【０２４７】
【化５４】
0004629808.tif 000058
ＤＭＦ中の４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（５４３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーを、２時間にわたって８０℃にて加熱した。反応物を冷却し、濾過し、固体を少量のＤＭＦで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけると（シリカゲル４０ｇ、０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、白色の固体として４−クロロ−６−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン４２７ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.03 (m,
2H).  m/z = 402.0 (M+1).
【０２４８】
ステップ４。ｐ−ジオキサン中０．５Ｎアンモニア中の４−クロロ−６−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２７９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間にわたって封管中で撹拌した。反応混合物の濃縮と、続く、クロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル、０〜５％メタノール：クロロホルム）により、白色の固体として調製５の表題化合物１２２ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (br s, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.60 (m,
2H), 3.96 (m, 2H).
m/z = 383.1 (M+1).
【０２４９】
（実施例５２）
メチル（＋）−｛４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキス−３−エン−１−イル｝アセテート
【０２５０】
【化５５】
0004629808.tif 000059
上に示すメチル（＋）−｛４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキス−３−エン−１−イル｝アセテートを下記の通り調製した。
【０２５１】
１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メチル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキス−３−エン−１−イル］アセテート（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、１８時間にわたって１００℃にて加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフにかけると、白色の固体１９ｍｇが得られた。ＩＣ５０  ８４．３ｎＭ。
【０２５２】
（実施例５３）
（＋）−｛４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェニル］シクロヘキス−３−エン−１−イル｝酢酸
【０２５３】
【化５６】
0004629808.tif 000060
上に示す名前を付けられた化合物を形成するため、実施例５２の化合物を、実施例２に記載されている条件を利用して加水分解すると、淡褐色の固体として表題化合物１１ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (br. s., 2H), 7.44 (d, J=8.30
Hz, 2 H), 7.31 (d, 2H), 6.13 (br. s., 1H), 4.58 (t, 2H), 3.97 (br. s., 2H),
2.42 (br. s., 2H), 2.32 (d, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.93
(m, 1H), 1.31 - 1.45 (m, 1H).  m/z = 395.3 (M+1).  IC50
36.4nM (範囲33.8-39.3 nM).
【０２５４】
（実施例５４）
メチル｛４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６−（５Ｈ）−イル）フェノキシ］フェニル｝アセテート
【０２５５】
【化５７】
0004629808.tif 000061
ｐ−ジオキサン（０．４ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メチル４−ヒドロキシフェニル酢酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１０．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーを、１８時間にわたって９０℃にて加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、クロマトグラフにかけると（０〜５％メタノール：クロロホルム）、固体として表題化合物２．４ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d,
2H), 4.69 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.68 (s, 3H).  m/z = 421.2 (M+1).
IC50 254nM.
【０２５６】
（実施例５５）
±｛（１Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］オクタヒドロペンタレン−１−イル｝酢酸
【０２５７】
【化５８】
0004629808.tif 000062
上に示す名前を付けられた化合物を下記の通り調製した。
【０２５８】
ステップ１。ジメチル（±）−｛（１Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］オクタヒドロペンタレン−１−イル｝マロネートを下記の通り調製した。ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１，５−シクロオクタジエン（１１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（３４７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムクロライド（１６５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（２８４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびジパラジウム（０）トリス（ジベンジリデンアセトン）−クロロホルム（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のスラリーを、６５時間にわたって８０℃にて撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフにかけると、表題化合物１９７ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.65 (m, 2H), 3.75 (s,
3H), ), 3.72 (s, 3H), 3.38 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 1.97 (m, 1H),
1.75-1.32 (m, 7H).  m/z = 495.3 (M+1).
【０２５９】
ステップ２。（±）−｛（１Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］オクタヒドロペンタレン−１−イル｝マロン酸を下記の通り調製した。ｐ−ジオキサン／水（８：３−１１ｍＬ）中のジメチル（±）−｛（１Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］オクタヒドロペンタレン−１−イル｝マロネート（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１６６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間にわたって５０℃にて撹拌した。反応物を濃縮し、ｐ−ジオキサンを除去し、水（２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。水層を、２Ｎ水性塩酸でｐＨ約３に調整し、固体を濾過し、真空中で乾燥すると、白色の固体として表題化合物１７９ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.58 (br s, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.57 (m,
2H), 3.95 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.24 (m, 1H),
1.87-1.10 (m, 7H).  m/z = 467.3 (M+1).
【０２６０】
ステップ３。表題化合物を下記の通り調製した。キシレン（３ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中の（±）−｛（１Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］オクタヒドロペンタレン−１−イル｝マロン酸（８７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって１５０℃にて撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水で洗浄すると、沈殿が有機層中に形成した。この固体を濾過し、真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物２４ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.60 (br s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.58 (m,
2H), 3.96 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.62-1.12 (m, 13H).  m/z = 423.3 (M+1).
【０２６１】
（実施例５６）
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−フェニル］−トリシクロ［３．２．１．０＊２，４＊］オクタン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２６２】
【化５９】
0004629808.tif 000063
名前を付けられた化合物を下記の通り調製した。ＤＭＦ（０．３６ｍＬ）中の４−アミノ−６−（４−ヨードフェニル）−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリシクロ［３．２．１．０＊２，４＊］オクト−６−エン−３−カルボン酸エチルエステル（２４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ギ酸（１７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のスラリーを、１６時間にわたって１２５℃にて撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ中に希釈し、水、飽和水性食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、油が得られた。クロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、１〜５％メタノール：クロロホルム）により、固体１２７ｍｇが得られた。ＩＣ５０  ７８．３ｎＭ。
【０２６３】
（実施例５７）
（±）−（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）フェニル］トリシクロ［３．２．１．０〜２，４〜］オクタン−３−カルボン酸
【０２６４】
【化６０】
0004629808.tif 000064
表題化合物を、実施例２に記載されているようにエステルを加水分解することにより実施例５６の化合物から調製すると、灰色がかった白色の固体２７ｍｇが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.24 (m, 4H), 4.60 (m, 2H), 3.97 (m,
2H), 2.89 (s, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (ABパターン, 2H), 0.90 (s, 2H).  m/z = 407.4 (M+1).  IC50
34.7nM (範囲26.7-58.6 nM).
【０２６５】
生物学的プロトコル
動物、特に、哺乳動物（例えば、ヒト）における式（１）の化合物、薬学的に許容できる化合物の塩（本明細書に記載されているような）の有用性は、以下で議論されるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを包含する当業者に知られている従来のアッセイにおけるそれらの活性により証明することができる。そのようなアッセイは、式（１）の化合物の活性を、他の知られている化合物の活性と比較することができる手段も提供する。
【０２６６】
ＤＧＡＴ−１阻害についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ヒト完全長ジアシルグリセロール：アシルＣｏＡアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）をＳｆ９昆虫細胞で発現させ、次いで、細胞を溶解し、粗膜画分（１０５，０００×ｇペレット）を調製した。ＤＧＡＴ−１遺伝子は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２６７６５、１９９８およびＵＳ６，１００，０７７に記載されているヒトＤＧＡＴ−１遺伝子である。
【０２６７】
ＤＧＡＴ−１のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害を、米国特許第６，９９４，９５６Ｂ２号に記載されているアッセイ方法の、以下にさらに記載されている変更形態を使用して測定した。
【０２６８】
細胞を下記の通り培養した。Ｓｆ９細胞（２０Ｌ）に、Ｗａｖｅ  Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２０／５０Ｐ（Ｗａｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃ／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）中で７２時間にわたってＤＧＡＴ１  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｅｌｌｓ（ＢＩＩＣ）４ｍＬを感染させた。
【０２６９】
粗ＤＧＡＴ−１ミクロソームを下記の通り調製した。細胞ペレットを、氷冷ダルベッコリン酸緩衝溶液で一度洗浄した。細胞を、卓上用遠心機（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６ＫＲ）、１５分、２０００×ｇ、４℃で収集した。氷冷ミクロソーム緩衝液（ＭＢ）２０ｍＬを、細胞ペレット５ｇ当たりに添加した。懸濁液を、ミクロフルイダイザーに３回通した（１８Ｋｐｓｉ）。ライセートを遠心分離管に移し、４℃にて５０００×ｇ（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）６４Ｒ  Ｈｉｇｈ−Ｓｐｅｅｄ  Ｒｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄ  Ｂｅｎｃｈｔｏｐ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、Ｆ０６５０ローター）で２０分にわたって遠心分離した。上清を、超遠心分離管に移し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔｉ−４５ローター、４℃中で１時間にわたって１２５，０００×ｇで遠心分離した。上清液を捨てた。ペレットを、超音波処理によりＭＢ７０ｍＬ中に再懸濁した。ミクロソーム濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＤＣ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙを使用して決定した。ミクロソームを、０．２２μｍフィルターで濾過滅菌した。サンプルを分割し、急速冷凍し、−８０℃にて保存した。
【０２７０】
ミクロソーム調製に使用されるミクロソーム緩衝液は、従来の手段により調製され、１２５ｍＭスクロース、３ｍＭイミダゾール、０．２μｇ／ｍＬアプロチニン、０．２μｇ／ｍＬロイペプチンおよび５ｍＭジチオスレイトール（クリーランド試薬）を含有していた。ＤＧＡＴ−１活性を、Ｈｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．６ｍｇ／ｍｌ）、［１４Ｃ］デカノイルＣｏＡ（２０μＭ、５８Ｃｉ／ｍｏｌ）およびアセトン中の１，２ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（７５μＭ）がすでに組み入れられている膜（２５μｇ／ｍｌ）を含有する２５μｌの総アッセイ体積の３８４ウェルフォーマットで測定した。ＤＭＳＯ中の阻害剤を膜と一緒にプレインキュベートした後に、デカノイルＣｏＡの添加によりＤＧＡＴ−１反応を開始させた。２つの対照ＤＧＡＴ−１反応、１）阻害のゼロパーセント効果を測定するための阻害剤のないＤＭＳＯおよび２）１μＭ｛トランス−４−［４−（４−アミノ−２，７，７−トリメチル−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（ＷＯ２００４／０４７７５５）と一緒にインキュベートされる最大に阻害されるＤＧＡＴ−１反応（「ブランク」）も並行してインキュベートした。ＤＭＳＯ濃度は、２．５％とした。阻害剤は、各化合物について見掛けＩＣ５０を生じる一連の８濃度で存在した。用いられる８種の阻害剤濃度は、１０μＭ〜３ｎＭ（高濃度〜低濃度）の範囲とした。具体的に、使用される８濃度は、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、３００ｎＭ、１００ｎＭ、３０ｎＭ、１０ｎＭおよび３ｎＭとした。
【０２７１】
反応を、室温にて１．５時間にわたって進行させ、次いで、ＨＣｌ（０．５Ｍ）１０μｌの添加により終了させた。反応混合物を、トリス（ヒドロキシ−メチル）アミノメタン（１Ｍ、ｐＨ８．０）１５μｌの添加により中和し、次いで、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）−Ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３７．５μｌとトリチュレーションにより混ぜた。プレート内容物を１５〜３０分にわたって分配させた後に、１４Ｃを、シンチレーション分光計（トップ−カウントＤＰＭモードのＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０−０３０液体シンチレーションカウンター１２検出器）中で測定した。試験化合物のパーセント阻害を、１００−（（ＤＰＭ  ＤＭＳＯ非阻害−ＤＰＭ試験化合物）／（ＤＰＭ  ＤＭＳＯ非阻害））としてコンピューターで計算した。
【０２７２】
実施例１〜３および５〜５７に記載されている本発明の化合物が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＤＧＡＴ−１阻害についてテストされ、１０００ｎＭ以下のＩＣ５０値で一般的にＤＧＡＴ−１阻害を示すことが分かった。このＤＧＡＴ−１阻害アッセイが、ある化合物に対して２回以上行われた場合、阻害範囲もその化合物について提供される。本発明の化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値でＤＧＡＴ−１阻害を示すことが好ましい。
【０２７３】
グルコース低下についてのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
経口グルコース負荷試験（「ＯＧＴＴ」）は、少なくとも１９３０年代から（Ｐｉｎｃｕｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ、１８８：７８２（１９３４））ヒトで使用されており、患者における治療剤の有効性を評価するためではないが、ヒト糖尿病の診断で日常的に使用されている。
【０２７４】
ＫＫマウスは、グリタゾン（Ｆｕｊｉｔａら  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３２：８０４〜８１０（１９８３）；Ｆｕｊｉｗａｒａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３７：１５４９〜４８（１９８８）；Ｉｚｕｍｉら  Ｂｉｏｐｈａｒｍ  Ｄｕｒｇ．Ｄｉｓｐｏｓ．１８：２４７〜２５７（１９９７））、メトホルミン（Ｒｅｄｄｉら  Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｔａｂｌ．１９：４４〜５１（１９９３））、グルコシダーゼ阻害剤（Ｈａｍａｄａら  Ｊａｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７：１７〜２８（１９８８）；Ｍａｔｓｕｏら  Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５５：３１４Ｓ〜３１７Ｓ（１９９２））、およびスルホニル尿素の膵外効果（Ｋａｍｅｄａら  Ａｒｚｅｎｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．３２：３９０４４（１９８２）；Ｍｕｌｌｅｒら  Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂｌ．Ｒｅｓ．２８：４６９〜４８７（１９９））を評価するために使用されてきた。
【０２７５】
ＫＫマウスは、Ｋｏｎｄｏら（Ｋｏｎｄｏら  Ｂｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ａｎｉｍ．６：１０７〜１１２（１９５７））により初めて確立された近交系から誘導される。マウスは、ヒト糖尿病患者において見られるものに類似した腎臓、網膜および神経系の合併症を引き起こすまで進行する遺伝的形態の多遺伝子性糖尿病を自然に発症するが、それらは、生存のためにインスリンも他の医薬品も必要としない。本発明の別の態様は、経口グルコース負荷試験との関連でインスリン分泌促進剤の効果を評価するためのＫＫマウスの使用を対象とする。
【０２７６】
飼料摂取についてのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
下記のスクリーニングを使用し、一晩絶食後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける飼料摂取阻害への試験化合物の有効性を評価した。
【０２７７】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを個別に収容し、粉末固形飼料を与える。動物を、１２時間の明／暗サイクルに維持し、飼料および水を自由に与える。動物を、１週間にわたってビバリウムに馴化させた後に、試験を行う。試験は、サイクルの明部分の間に終了させる。
【０２７８】
飼料摂取有効性スクリーニングを行うため、ラットを、試験に先立つ午後に飼料のない個別試験ケージに移し、ラットを一晩絶食させる。一晩絶食後、翌朝ラットにビヒクルまたは試験化合物を投与する。知られている拮抗薬を陽性対照として投与し（３ｍｇ／ｋｇ）、対照群にはビヒクル単独（化合物なし）を与える。試験化合物を、その化合物に応じて０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与する。標準ビヒクルは、水中０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースであり、標準的投与経路は、経口である。しかしながら、異なるビヒクルおよび投与経路を使用し、必要な場合に様々な化合物に対応することができる。飼料を、投与の３０分後にラットに与え、Ｏｘｙｍａｘ自動飼料摂取システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）をスタートさせる。個別ラットの飼料摂取を、２時間にわたって１０分間隔で連続的に記録する。必要な場合に、飼料摂取を、電子秤を使用して手動で記録し、飼料を与えてから最長で４時間後まで、飼料を与えた後に３０分毎に飼料を秤量する。化合物有効性は、化合物処置ラットの飼料摂取パターンを、ビヒクルおよび標準陽性対照と比較することにより決定される。