(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004653314.tif 000041
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はすべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はすべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、
又はＲ１及びＲ２は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、
又はＲ３及びＲ３１は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ５１は、水素であるか、
又はＲ５及びＲ５１は一緒になって、付加的な結合を表わし、
Ｒ６は、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン、ピロリジン−１−イル−２，５−ジオン、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル−２−オン又はピペリジン−１−イル−２，６−ジオンであり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル又はフェニルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−モルホリニル又はアリールであり、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はアリールであり、
アリールは、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２は、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ又はアミノカルボニルであり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＲ６に記載したものの一つを表わし、
ここで、Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はアリールであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６は一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基を表わし、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ＣＨ２−Ｒ１０、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はアミノカルボニルである］の化合物、その塩、Ｎ−オキシド又はこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又はすべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又はすべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ３１が、水素であり、
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ５１が、水素であるか、
又はＲ５及びＲ５１が一緒になって、付加的な結合を表わし、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン又はピロリジン−１−イル−２，５−ジオンであり、
ここで、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アセチル、フェニルカルボニル、トリフルオロメチル又はフェニルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−モルホリニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はアリールであり、
アリールが、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１３が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＲ６に記載したものの一つを表わし、
ここで、Ｒ１４が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１５が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はアリールであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−メチルピペラジン−４−イル又は４−モルホリニル基を表わし、
Ｒ１７が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２０が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−メトキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド又はこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン又はピロリジン−１−イル−２，５−ジオンであり、
ここで、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ８が、フェニルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル、１−ピぺリジニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＮ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、
Ｒ１１が、メチル又は４−メチルフェニルであり、
アリールが、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり、
Ｒ１５が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−メチルピペラジン−４−イル又は４−モルホリニル基を表わし、及び
Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、かつ
Ｒ２０が水素であるか、又は
Ｒ１３が水素であり、かつ
Ｒ２０が、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド又はこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル−２−オンであり、
ここで、Ｒ７が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル又はピリジルであり、
Ｒ８が、フェニルであり、
Ｒ９が、メチル、エチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、１−ピペリジニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、メトキシカルボニル、モルホリン−４−イル又は１−メチルピペラジン−４−イルであり、かつ
Ｒ１１が、メチル又は４−メチルフェニルであり、
アリールが、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、メトキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり、
Ｒ１３が、水素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はアセチルアミノでありかつ
Ｒ２０が水素であるか、又は
Ｒ１３が水素であり、かつ
Ｒ２０がシクロプロピルメトキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド又はこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はすべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又はすべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、
又はＲ３及びＲ３１が一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ５１が、水素であるか、
又はＲ５及びＲ５１が一緒になって、付加的な結合を表わし、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０又はＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル又はフェニルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−モルホリニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はアリールであり、
アリールが、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ又はアミノカルボニルであり、
Ｒ１３が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＲ６に記載したものの一つを表わし、
ここで、Ｒ１４が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１５が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はアリールであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基を表わし、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＳ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２アリールであり、
Ｒ１９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２０が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、すべての、又は半分より多い水素原子が弗素原子により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ＣＨ２−Ｒ１０、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はアミノカルボニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド又はこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０又はＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ７が、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル又はフェネチルであり、
Ｒ８が、フェニルであり、
Ｒ９が、メチル、１−ピペリジニル又はフェニルであり、
Ｒ１０が、ハロゲン、メトキシカルボニル、モルホリン−４−イル又は１−メチルピペラジン−４−イルであり、かつ
Ｒ１１が、メチル又は４−メチルフェニルであり、
及び式中
Ｒ１３が水素又はメトキシでありかつ
Ｒ２０が水素であるか、又は
Ｒ１３が水素でありかつ
Ｒ２０がシクロプロピルメトキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド又はこれら化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項７】
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［３，４−ビス（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン、又はその塩から選択される、請求項1に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
出発物質として使用することができる、旋光
【数１】
0004653314.tif 000042
を有する化合物（−）シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼンと位置４ａ及１０ａで同じ絶対配置を有する、請求項１、２、３、４、５又は６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
慣用の製薬的佐薬及び／又は賦形剤と一緒の請求項１から８までのいずれか１項に記載の１種以上の式Ｉの化合物を含有する気道疾患治療用の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、新規６−フェニルフェナントリジンに関し、これは医薬製造用の製薬工業で使用する。
【０００２】
公知技術背景
ヒェミッシェ  ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）第７２巻、６７５〜６７７頁（１９３９年）、ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイアティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）４２８０〜４２８３頁（１９５６年）及びジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイアティー（Ｃ）１８０５頁（１９７１年）には、６−フェニルフェナントリジンの合成が記載されている。国際特許ＷＯ９７／２８１３１及びＷＯ９７／３５８５４には、６−フェニル−及び６−ピリジルフェナントリジンがＰＤＥ４阻害薬として記載されている。
【０００３】
発明の詳細な説明
さて、下記に詳説の新規６−フェニルフェナントリジンが、従来公知の６−フェニルフェナントリジンとは異なる置換タイプによって相違するものであり、驚異的な特に有利な特性を有することを見出した。
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化２】
0004653314.tif 000002
【０００６】
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、
又はＲ１及びＲ２は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、Ｒ３は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、
又はＲ３及びＲ３１は一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、
Ｒ４は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ５１は、水素であるか、
又はＲ５及びＲ５１は一緒になって、付加的な結合を表わし、
Ｒ６は、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン、ピロリジン−１−イル−２，５−ジオン、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル−２−オン又はピペリジン−１−イル−２，６−ジオンであり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル又はフェニルであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−モルホリニル又はアリールであり、
Ｒ１０は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はアリールであり、
アリールは、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２は、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ又はアミノカルボニルであり、
Ｒ１３は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＲ６に記載したものの一つを表わし、
ここで、Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はアリールであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６は一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基を表わし、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ＣＨ２−Ｒ１０、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はアミノカルボニルである］の化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩に関する。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を表わす。例としては、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び有利にはエチル及びメチル基が挙げられる。
【０００８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキル基を含有する基を表わす。例として、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び有利にはエトキシ及びメトキシ基が挙げられる。
【０００９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロへプチルオキシを表わし、その中、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１０】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロへプチルメトキシを表わし、その中、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１１】
完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。これに関して“主として”とは、半分より多い水素原子が弗素原子により置換されていることを意味する。
【００１２】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］基を表わす。
【００１３】
Ｒ３及びＲ３１が一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンを表わす場合には、式Ｉの化合物中で１位及び４位が相互にＣ１〜Ｃ４−アルキレン橋により結合しており、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレンは、炭素原子１〜４個を有する直鎖又は枝分れアルキレン基を表わす。例としては、基メチレン［−ＣＨ２−］、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］及びイソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］が挙げられる。
【００１４】
Ｒ５及びＲ５１が一緒になって付加的な結合を表わす場合には、式Ｉの化合物中で２位及び３位が二重結合を介して相互に結合している。
【００１５】
本発明でハロゲンは、臭素、塩素又は弗素である。
【００１６】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへプチルを表わし、その中、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが有利である。
【００１７】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルは、前記Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の一つにより置換されたメチル基を表わす。有利には、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルが挙げられる。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキルの一つを表わし、これは前記したＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基の一つにより置換されている。例としてはメトキシメチル、メトキシエチル基及びイソプロポキシエチル基が挙げられる。
【００１９】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、前記のフェニル置換Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の一つである。例えばフェネチル及びベンジル基が挙げられる。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の一つを含有する基を表わす。例としてアセチル基が挙げられる。
【００２１】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニルは、カルボニル基の他に前記Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の一つを含有する基を表わす。例としてシクロペンチルカルボニル基が挙げられる。
【００２２】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニルは、カルボニル基の他に前記Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル基の一つを含有する基を表わす。例としてシクロプロピルメチルカルボニル基が挙げられる。
【００２３】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の一つが結合しているカルボニル基を表わす。例としてメトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基が挙げられる。
【００２４】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基の一つが結合しているカルボニルオキシ基を表わす。例としてアセトキシ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］が挙げられる。
【００２５】
カルボニル基の他に、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基は、前記のモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の一つを含有する。例としては、Ｎ−メチル−、Ｎ，Ｎ−ジメチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基が挙げられる。
【００２６】
窒素原子の他に、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基１個又は２個を含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノが有利であり、ここで特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノが有利である。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基としては、例えばプロピオニオルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］基が挙げられる。
【００２８】
Ｒ６、Ｒ１３及びＲ２０により置換されたフェニル基の例として、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−フェネトキシフェニル、４−フェネトキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−シクロプロピルメトキシフェニル、３−シクロペンチルオキシフェニル、４−シクロペンチルオキシフェニル、４−シクロヘキシルオキシフェニル、３−シクロヘキシルオキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシフェニル、４−シクロプロピルメトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−エトキシフェニル、４−シクロプロピルメトキシ−３−メトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシフェニル、ビス−３，４−シクロプロピルイメトキシフェニル、ビス−３，５−シクロプロピルイメトキシフェニル、３，４−ジシクロペンチルオキシフェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル、４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−シクロペンチルオキシフェニル、３−シクロペンチルオキシ−５−メトキシフェニル、４−シクロプロピルメトキシ−３−シクロペンチルオキシフェニル、３−シクロブチルオキシ−４−メトキシフェニル、４−（３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、３−メトキシエトキシ−４−メトキシフェニル、３−シクロプロピルメトキシ−４−アセチルアミノフェニル、４−メルカプロフェニル、４−エチルチオフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、４−トリフルオロメチルチオフェニル、４−メチルチオ−３−ニトロフェニル、４−フェニルチオフェニル、３−フェニルチオフェニル、２−メトキシ−４−メチルチオフェニル、４−［（４−クロロフェニル）チオ］−３−ニトロフェニル、３−メチルスルホニルオキシフェニル、４−メチルスルホニルオキシフェニル、３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェニル、４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）フェニル、４−［（４−フルオロフェニル）スルホニルオキシ）フェニル、３−［（４−フルオロフェニル）スルホニルオキシ］−４−ニトロフェニル、３−［（４−クロロフェニル）スルホニルオキシ］−４−ニトロフェニル、４−［（４−クロロフェニル）−スルホニルオキシ］フェニル、４−［（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ］フェニル、４−（ピリド−４−イルカルボニル）フェニル、４−（４−カルボキシベンゾイル）フェニル、４−（２−カルボキシベンゾイル）フェニル、４−（２−ブロモベンゾイル）フェニル、４−（３−ブロモベンゾイル）フェニル、４−（３−メトキシベンゾイル）フェニル、４−（４−メトキシベンゾイル）フェニル、２−ベンゾイルフェニル、３−ベンゾイルフェニル、４−ベンゾイルフェニル、４−（４−クロロベンゾイル）フェニル、４−（３−クロロベンゾイル）フェニル、４−（４−シアノベンゾイル）フェニル、４−（４−ニトロベンゾイル）フェニル、４−（４−メチルベンゾイル）フェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−エチルカルボニルフェニル、４−イソブチルカルボニルフェニル、４−シクロプロピルメチルカルボニルフェニル、３，４−ジアセチルフェニル、３，５−ジアセチルフェニル、５−アセチル−２−ヒドロキシフェニル、３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−フェニル、４−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）フェニル、４−メトキシカルボニルメチルフェニル、４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル、３−ジメチルスルファモイルオキシフェニル、４−ジメチルスルファモイルオキシフェニル、３−クロロ−４−ジメチルスルファモイルオキシフェニル、３−メチルフルホニルオキシ−４−ニトロフェニル、４−クロロメチルフェニル、３−クロロメチルフェニル、３−（フェニルスルホニル）フェニル、４−（フェニルスルホニル）フェニル、３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、３−（ピリド−４−イルオキシ）フェニル、４−（ピリド−４−イルオキシ）フェニル、３−ピロリジニル−４−メトキシフェニル、３−（ピロリジン−２−オン−１−イル）フェニル及び３−（ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル）フェニルが挙げられる。
【００２９】
式Ｉの化合物の可能な塩は−置換に応じて−、全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。特に、薬学で通常使用される無機及び有機の酸及び塩基の薬理学的に認容性の塩が挙げられる。これらの好適なものは、一方では、酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、蓚酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトン酸、塩製造で使用される酸（一塩基性酸が関与するか又は多塩基性酸が関与するかにより及びどの塩が所望されるかにより）との等モル量比又はそれとは異なるモル量比での水溶性又は水に不溶性の酸付加塩である。
【００３０】
他方では、塩基との塩も好適である。塩基との塩の例としては、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタニウム、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩が挙げられ、ここでも塩基は塩製造で等モル量比又はそれとは異なる量比で使用する。
【００３１】
例えば工業的規模の本発明による化合物の製造で最初に工程生成物として得られる薬理学的に非認容性の塩を、当業者に公知の方法で製薬学的に認容性の塩に変える。
【００３２】
例えば結晶形で単離する場合に、本発明による化合物及びその塩は、種々の量の溶剤を含有することができることは当業者に公知である。従って、本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒化合物、特に全ての水和物及び式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒化合物、特に全ての水和物を包含する。
【００３３】
本発明の態様の一つ（態様ａ）は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ３１が、水素であり、
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ５１が、水素であるか、
又はＲ５及びＲ５１が一緒になって、付加的な結合を表わし、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−アリール、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン又はピロリジン−１−イル−２，５−ジオンであり、
ここで、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アセチル、フェニルカルボニル、トリフルオロメチル又はフェニルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、１−ピロリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−モルホリニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はアリールであり、
アリールが、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１３が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＲ６に記載したものの一つを表わし、
ここで、Ｒ１４が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１５が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はアリールであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−メチルピペラジン−４−イル又は４−モルホリニル基を表わし、
Ｒ１７が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２０が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−メトキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシである、式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３４】
強調される態様ａの式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル−２−オン又はピロリジン−１−イル−２，５−ジオンであり、
ここで、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ８が、フェニルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル、１−ピペリジニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＮ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、
Ｒ１１が、メチル又は４−メチルフェニルであり、
アリールが、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり、
Ｒ１５が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−メチルピペラジン−４−イル又は４−モルホリニル基を表わし、及び
Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、かつ
Ｒ２０が水素であるか、又は
Ｒ１３が水素であり、かつ
Ｒ２０がＣ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシである、式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３５】
特に強調される態様ａの式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−フェニル、Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１、ピロリジン−１−イル又はピロリジン−１−イル−２−オンであり、
ここで、Ｒ７が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシエチル、フェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、フェネチル又はピリジルであり、
Ｒ８が、フェニルであり、
Ｒ９が、メチル、エチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、１−ピペリジニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、メトキシカルボニル、モルホリン−４−イル又は１−メチルピペラジン−４−イルであり、かつ
Ｒ１１が、メチル又は４−メチルフェニルであり、
アリールが、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、メトキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり、
Ｒ１３が、水素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はアセチルアミノでありかつ
Ｒ２０が水素であるか、又は
Ｒ１３が水素であり、かつ
Ｒ２０がシクロプロピルメトキシである、式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３６】
本発明のもう一つの態様（態様ｂ）は、式中、
Ｒ１が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、Ｒ３が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ３１が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、
又はＲ３及びＲ３１が一緒になって、Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン基であり、
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ５１が、水素であるか、
又はＲ５及びＲ５１が一緒になって、付加的な結合を表わし、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０又はＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル又はフェニルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−モルホリニル又はアリールであり、Ｒ１０が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はアリールであり、
アリールが、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ又はアミノカルボニルであり、
Ｒ１３が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＲ６に記載したものの一つを表わし、
ここで、Ｒ１４が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルであり、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル又はアリールであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−ヘキサヒドロアゼピニル又は４−モルホリニル基を表わし、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル又はＳ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２０が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、ＣＨ２−Ｒ１０、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はアミノカルボニルである、式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３７】
強調される態様ｂの式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ３１が、水素であり、
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ５１が、水素であるか、
又はＲ５及びＲ５１が一緒になって、付加的な結合を表わし、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０又はＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、アセチル、トリフルオロメチル又はフェニルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−モルホリニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ又はアリールであり、
アリールが、フェニル、ピリジル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１３が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、フェニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６又はＲ６に記載したものの一つを表わし、
ここで、Ｒ１４が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１５が、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１６が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はアリールであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−メチルピペラジン−１−イル又は４−モルホリニル基を表わし、
Ｒ１７が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１９又はＳ（Ｏ）２−アリールであり、
Ｒ１９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ２０が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルオキシである、化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３８】
特に強調すべき態様ｂの式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０又はＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル、フェニル又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ８が、フェニルであり、
Ｒ９が、メチル、１−ピペリジニル又はフェニルであり、
Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル又はＮ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、
Ｒ１１が、メチル又は４−メチルフェニルであり、
Ｒ１５が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるか又は
Ｒ１５及びＲ１６が一緒になってかつ両方に結合している窒素原子を含めて、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−メチルピペラジン−４−イル又は４−モルホリニル基を表わし、及び
Ｒ１３が、水素、メトキシ又はエトキシであり、かつ
Ｒ２０が水素であるか、又は
Ｒ１３が水素であり、かつ
Ｒ２０が、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシである、化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００３９】
態様ｂの式Ｉの有利な化合物は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０又はＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ７が、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ベンジル又はフェネチルであり、
Ｒ８が、フェニルであり、
Ｒ９が、メチル、１−ピペリジニル又はフェニルであり、
Ｒ１０が、ハロゲン、メトキシカルボニル、モルホリン−４−イル又は１−メチルピペラジン−４−イルであり、かつ
Ｒ１１が、メチル又は４−メチルフェニルであり、
ここで
Ｒ１３が、水素又はメトキシでありかつ
Ｒ２０が水素であるか、又は
Ｒ１３が水素であり、かつ
Ｒ２０がシクロプロピルメトキシである、化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４０】
本発明のもう一つの態様（ｃ）は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ３１が、水素であり、
Ｒ４が、水素又はＣ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ５１が、水素であるか、
又はＲ５及びＲ５１が一緒になって、付加的な結合を表わし、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−フェニル又はＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ８が、フェニルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル、１−ピペリジニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、ハロゲンであり、
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はアリールであり、
アリールが、フェニル又はＲ１２−置換フェニルであり、
ここでＲ１２が、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１３が、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は完全にか又は主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、Ｒ２０が、水素、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシである、式Ｉの化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４１】
特に強調すべき態様ｃの式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、ＣＨ２−Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２−フェニル又はＯ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、アリール又はフェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ８が、フェニルであり、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメチル、１−ピペリジニル又はアリールであり、
Ｒ１０が、ハロゲンであり、
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキル又はアリールであり、
アリールが、フェニル又はＲ１２置換フェニルであり、
ここで、Ｒ１２がハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ１３が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又は完全にか主として弗素置換されたＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、２０が、水素、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ又はＣ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシである、化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４２】
態様ｃの式Ｉの有利な化合物は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、アセチル、エチルカルボニル、イソブチルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、ベンゾイル、４−メトキシフェニルカルボニル、４−シクロフェニルカルボニル、３−クロロ−フェニルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、チオ−フェノキシ、フェノキシ、４−メトキシフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、フェニルスルホニル、４−クロロメチル又はピペリド−１−イルカルボニルであり、
Ｒ１３が水素でありかつ
Ｒ２０が水素である、化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４３】
態様ｃの式Ｉのもう一つの有利な化合物は、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、ベンジルオキシ、メトキシエトキシ、シクロプロピルメトキシ又はシクロブトキシであり、
Ｒ１３が、メトキシ、エトキシ又はアセチルアミノでありかつ
Ｒ２０が水素であるか
又はＲ１３が、水素でありかつ
Ｒ２０がシクロプロピルメトキシである化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４４】
態様ｃの式Ｉの特に有利な化合物は、式中、
Ｒ１が、メトキシであり、
Ｒ２が、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、アセチル、ベンゾイル、フェノキシ又はピペリド−１−イルカルボニルであり、
Ｒ１３が水素でありかつ
Ｒ２０が水素である、化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４５】
態様ｃの式Ｉの更に特に有利な化合物は、式中、
Ｒ１が、メトキシであり、
Ｒ２が、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が、水素であり、
Ｒ６が、シクロプロピルメトキシ又はシクロブトキシであり、
Ｒ１３がメトキシ又はエトキシでありかつ
Ｒ２０が水素であるか又は
Ｒ１３が水素でありかつ
Ｒ２０がシクロプロピルメトキシである、化合物、その塩、Ｎ−オキシド及びこれら化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４６】
式Ｉの化合物は、４ａ位及び１０ｂ位にキラル中心及び置換基Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１の意味によっては、１、２、３及び４位に更にキラル中心を有するキラル化合物である。
【００４７】
番号：
【００４８】
【化３】
0004653314.tif 000003
【００４９】
従って、本発明は、ラセミ体を含めて、想定可能な全ての純粋なジアステレオマー及び純粋なエナントマー及びその任意の混合比での混合物から成る。式中、４ａ位及び１０ａ位の水素原子が相互にシスである式Ｉの化合物が有利である。純粋なシスエナントマーが特に有利である。
【００５０】
これに関して、特に有利な式Ｉの化合物は、式中、４ａ位及び１０ａ位が、出発化合物として使用可能なかつ旋光
【００５１】
【外２】
0004653314.tif 000004
【００５２】
を有する化合物（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼンと同じ絶対配置を有するようなものである。
【００５３】
エナントマーは、自体公知の方法で（例えば適切なジステレオマー化合物の製造及び分離により）分離することができる。有利には、エナントマー分離は、式ＩＶ
【００５４】
【化４】
0004653314.tif 000005
【００５５】
の出発化合物の段階で、例えば式ＩＶのラセミ体化合物の光学活性カルボン酸を用いる塩形成により、実施する。これに関して例として、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、樟脳酸、キナ酸、グルタミン酸、マレイン酸、樟脳スルホン酸、３−ブロモ樟脳スルホン酸、α−メトキシゲニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸が挙げられる。反対に式ＩＶのエナントマー的に純粋な出発化合物を不斉合成を経て製造することもできる。
【００５６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１３及びＲ２０が前記したものを表わす式Ｉの化合物及びその塩の製造は、例えば下記に詳説する方法により行うことができる。
【００５７】
方法は、式ＩＩ
【００５８】
【化５】
0004653314.tif 000006
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１３及びＲ２０は、前記したものを表わす］の化合物を環縮合し、場合により次いで得られた式Ｉの化合物をその塩に変えるか又は場合により次いで得られた式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変えることから成る。
【００６０】
得られた式Ｉの化合物を場合により誘導により式Ｉのその他の化合物に変えることができる。
【００６１】
例えば、式中、
ａ）Ｒ１２及び／又はＲ１３及び／又はＲ２０がエステル基である式Ｉの化合物から、相応する酸を、酸性又はアルカリ性加水分解により得ることもできるし、相応するアミドを好適な置換されたアミンとの反応により製造することもでき；
ｂ）Ｒ１２及び／又はＲ２０がＣ１〜Ｃ４-アルキルカルボニルオキシ基である式Ｉの化合物から、相応するヒドロキシル化合物を酸性又はアルカリ性加水分解により得ることができ；
ｃ）Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ２０の１個以上の基がニトロである式Ｉの化合物から、相応するアミノ化合物（これも再び更に派生させることができる）を、選択的接触水素添加により得ることができる。
【００６２】
ａ）、ｂ）及びｃ）に記載の方法は、有利には当業者に公知の方法と同様にして行う。
【００６３】
更に、式Ｉの化合物は場合により、例えばメタノール中で過酸化水素又はジクロロメタン中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて、Ｎ−オキシドに変えることができる。当業者はその専門知識に基づいて特にＮ−酸化を実施するために特に必要な反応条件に精通している。
【００６４】
環縮合は、当業者に公知の方法で、ビシュラーナピラルスキ（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ）（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５６、４２８０〜４２８２）により好適な縮合剤、例えば、ポリ燐酸、五塩化燐、五酸化燐又は有利にはオキシ塩化燐の存在で、好適な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム、又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン又はその他の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中でか又はその他の溶剤なしに過剰の縮合剤を用いて、有利には高めた温度で、特に使用される溶剤又は縮合剤の沸騰温度で行う。
【００６５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１３及びＲ２０が前記したものを表わす式ＩＩの化合物は、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記したものを表わす、式ＩＶの相応する化合物から、式ＩＩＩ
【００６６】
【化６】
0004653314.tif 000007
【００６７】
［式中、Ｒ６、Ｒ１３及びＲ２０が前記したものを表わし、Ｘが好適な脱離基、有利には塩素原子を表わす］の化合物との反応により得られる。例えば、アシル化又はベンゾイル化を下記実施例に記載したようにしてか又はジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイアティー（Ｃ）１８０５〜１８０８頁（１９７１年）のようにして行う。
【００６８】
式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの化合物は、公知であるか又は公知方法で製造することができる。
【００６９】
式ＩＶの化合物は、例えば式Ｖ
【００７０】
【化７】
0004653314.tif 000008
【００７１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は前記したものを表わす］の化合物から、ニトロ基の還元により製造することができる。
【００７２】
還元は、当業者に公知の方法で、例えばジャーナル  オブ  オーガーニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２７巻、４４２６頁（１９６２年）に記載のようにして又は下記実施例に記載したようにして行う。
【００７３】
還元は、例えば接触水素添加により、例えばラネーニッケルの存在で、低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール中で室温で及び常圧又は高めた圧力下で行うことができる。好適には、触媒量の酸、例えば塩化水素酸を溶剤に加えることができる。しかし有利には還元は、金属、例えば亜鉛又は鉄を用いて、有機酸、例えば酢酸又は鉱酸、例えば塩化水素酸を用いて行う。
【００７４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が前記したものを表わし、Ｒ５及びＲ５１が一緒になって付加的な結合を表わす式ＩＶの化合物は、相応する式Ｖの化合物から、当業者に公知の方法で、例えばラネーニッケルの存在で溶剤として低級アルコール中で水素供与体としてヒドラジン水和物を用いてニトロ基の選択的還元により製造することができる。
【００７５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４が前記したものを表わし、Ｒ５及びＲ５１が水素である式ＩＶの化合物は、公知であるか又は式中Ｒ５及びＲ５１が一緒になって付加的な結合である相応する式Ｖの化合物から、製造することができる。反応は当業者に公知の方法で、有利には、例えばジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイアティー（Ｃ）１８０５〜１８０８頁（１９７１年）に記載したように、触媒、例えば活性炭上のパラジウムの存在で水素添加により行うことができる。
【００７６】
式中、Ｒ５及びＲ５１が一緒になって付加的な結合である式ＩＶの化合物は、公知であるか又は式ＶＩ
【００７７】
【化８】
0004653314.tif 000009
【００７８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記したものを表わす］の化合物と式ＶＩＩ
Ｒ３−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）＝ＣＨ−Ｒ３１      （ＶＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ３１及びＲ４は前記したものを表わす］の化合物との反応により得ることができる。
【００７９】
式中、Ｒ５及びＲ５１が一緒になって付加的な結合であり、Ｒ３及びＲ３１が一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基である式Ｖの化合物は、例えば、式中、Ｒ４が前記したものを表わし、Ｒ３及びＲ３１が一緒になってＣ１〜Ｃ４−アルキレン基（例えば、シクロヘキサ−１，３−ジエン、２，３−ジメチルシクロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘプタ−１，３−ジエン、２，３−ジメチルシクロヘプタ−１，３−ジエン又はシクロオクタ−１，３−ジエン）である式ＶＩＩの化合物と式中Ｒ１及びＲ２が前記したものを表わす式ＶＩの化合物との反応により得ることができる。
【００８０】
環付加は、この場合には当業者に公知方法で、例えばジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサイアティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）第７９巻、６５５９頁（１９５７年）又はジャーナル  オブ  オーガーニック  ケミストリー第１７巻、５８１頁（１９５２年）に記載してあるようにしてか又は下記実施例に記載したようにして、行う。
【００８１】
式中、フェニル環及びニトロ基が相互にトランスである、環付加で得た式Ｖの化合物を、当業者に公知の方法で、例えばジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサイアティー第７９巻、６５５９頁（１９５７年）に記載してあるようにしてか又は下記実施例に記載したようにして、相応するシス化合物に変えることができる。
【００８２】
式ＶＩ及びＶＩＩの化合物は、公知であるか又は公知方法で製造することができる。式ＶＩの化合物は、例えば当業者に公知方法で、相応する式ＶＩＩＩの化合物から、例えばジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイアティー２５２４頁（１９５１年）及びジャーナル  オブ  オーガーニック  ケミストリー第９巻、１７０頁（１９４４年）に記載のようにして又は下記実施例に記載したようにして製造することができる。
【００８３】
式ＶＩＩＩ
【００８４】
【化９】
0004653314.tif 000010
【００８５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記したものを表わす］の化合物は、公知であるか又は当業者に公知の方法で、例えばベリヒテ  デル  ドイチェン  ヒェミシェン  ゲゼルシャフト（Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）第５８巻、２０３頁（１９２５年）に記載したようにして、製造することができる。
【００８６】
更に、出発又は中間化合物上に多数の反応中心が存在する場合には、反応が所望の反応中心で特異的に進行するように、１個以上の反応中心を一時的に保護基で遮断する必要があるかもしれないことは当業者に公知である。多数の認容された保護基の使用に関する詳細な記載は、例えばＴ．Ｗ．グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）著“プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセサス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１）に記載されている。
【００８７】
本発明による物質は自体公知の方法、例えば溶剤を真空中で蒸発除去し、生じた残分を好適な溶剤から再結晶させるか又はこれに慣用の精製法、例えば好適な保持体上でカラムクロマトグラフィーを実施することによって、単離及び精製することができる。
【００８８】
塩は、遊離化合物を、所望の酸又は塩基を含有するか又は後でこれに所望の酸又は塩基を添加する好適な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム又な低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に溶解させることによって得られる。塩は、濾過し、再沈殿させ、付加塩用の非溶剤で沈殿させるか又は溶剤を蒸発させることによって得られる。得られた塩をアルカリ化又は酸性化によって遊離化合物に変えることができ、反対にこれを塩に変えることもできる。このようにして薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変えることができる。
【００８９】
次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明はこれに制限されるものではない。その製造を詳細に記載してない式Ｉのその他の化合物は、同様の方法又は当業者に公知の方法により慣用の技術方法を用いて製造することもできる。
【００９０】
実施例中、ｍ．ｐ．は融点、ｈは時間、ｍｉｎは分、ＲＴは室温、ＥＦは実験式、ＭＷは分子量、ｃａｌｃ．は計算値、ｆｉｎｄは測定値を表わす。実施例中に記載の化合物及びその塩は本発明の有利な目的である。
【００９１】
実施例
最終生成物
１．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−（４−ベンゾイルフェニル）−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−４−ベンゾイルベンズアミド（化合物Ａ１）７．１ｇをアセトニトリル１００ｍｌ及び塩化ホスホリル５．０ｍｌ中に溶解させ、８０℃で一夜攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルで抽出する。シリカゲルで比６：３：１の石油エーテル（低級）／酢酸エチル／トリエチルアミンを用いるクロマトグラフィー及び生成物分留分の濃縮後、標題化合物５．３ｇが得られる。
【００９２】
【外３】
0004653314.tif 000011
【００９３】
下記出発化合物から出発して、下記のものが例１の方法により得られる。
【００９４】
【外４】
0004653314.tif 000012
【００９５】
【外５】
0004653314.tif 000013
【００９６】
【外６】
0004653314.tif 000014
【００９７】
【外７】
0004653314.tif 000015
【００９８】
【外８】
0004653314.tif 000016
【００９９】
２１．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（−）−シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン（化合物２０）３．０ｇ及び炭酸カリウム２．２ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に懸濁させ、モルホリン１．１ｇで処理し、５０℃で３時間攪拌する。懸濁液を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮する。残分をシリカゲルで比６：３：１の石油エーテル（低級）／酢酸エチル／トリエチルアミンを用いるクロマトグラフィーにかける。
【０１００】
【外９】
0004653314.tif 000017
【０１０１】
２２．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（＋）−シス−６−（４−クロロメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン（化合物２０）から出発して例２１の製造と同様にして製造する。
【０１０２】
【外１０】
0004653314.tif 000018
【０１０３】
【外１１】
0004653314.tif 000019
【０１０４】
【外１２】
0004653314.tif 000020
【０１０５】
【外１３】
0004653314.tif 000021
【０１０６】
【外１４】
0004653314.tif 000022
【０１０７】
【外１５】
0004653314.tif 000023
【０１０８】
【外１６】
0004653314.tif 000024
【０１０９】
４８．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−｛［３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−４−メトキシ］フェニル｝−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−アミノ−４−メトキシ）フェニル］−１，２，３，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン２．５ｇ及び無水琥珀酸６８０ｍｇをウォータートラップ中で１４時間加熱する。溶液を減圧下で蒸発させ、残分をシリカゲルで比１０：１：１のトルエン／ジオキサン／トリエチルアミンを用いてクロマトグラフィーにかける。生成物を含有する留分の蒸発後に、融点１６８〜１７７℃を有する標題化合物０．２８ｇが得られる。
【０１１０】
【外１７】
0004653314.tif 000025
【０１１１】
出発化合物
Ａ１．（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−４−ベンゾイルベンズアミド
（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）−ベンゼン（化合物Ｂ４）４．０ｇを塩化メチレン４０ｍｌ及びトリエチルアミン１０．０ｍｌ中に溶解させる。塩化メチレン１００ｍｌ中の塩化ベンゾフェノン−４−カルボニル４．９ｇの溶液を室温で滴加し、一夜攪拌後、混合物を水、２Ｎ塩化水素酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び再び水各々５０ｍｌで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮する。標題化合物７．７８ｇが結晶化油状物として得られる。融点１１９〜１２２．５℃。
【０１１２】
【外１８】
0004653314.tif 000026
【０１１３】
下記出発化合物から出発して、下記のものが例Ａ１の方法により得られる。
【０１１４】
【外１９】
0004653314.tif 000027
【０１１５】
【外２０】
0004653314.tif 000028
【０１１６】
【外２１】
0004653314.tif 000029
【０１１７】
【外２２】
0004653314.tif 000030
【０１１８】
【外２３】
0004653314.tif 000031
【０１１９】
【外２４】
0004653314.tif 000032
【０１２０】
【外２５】
0004653314.tif 000033
【０１２１】
【外２６】
0004653314.tif 000034
【０１２２】
Ａ４８．（−）−シス−８，９−ジメトキシ−６−［（３−アミノ−４−メトキシ）フェニル］−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロフェナントリジン
化合物１用に記載したように、（−）−シス−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］−４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアミド
【０１２３】
【外２７】
0004653314.tif 000035
【０１２４】
から製造する。
【０１２５】
【外２８】
0004653314.tif 000036
【０１２６】
Ｂ１．（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｃ１）４０．０ｇをエタノール１０００ｍｌ及びテトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶解させ、ラネーニッケル１０ｇで処理し、オートクレーブ中で４時間水素圧１００バールで水素添加する。濾過し、溶剤を真空中で除去した後、標題化合物３５．９ｇが凝固油状物として得られる。
【０１２７】
Ｂ２．（−）−シス−１−メトキシ−２−エトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−１−メトキシ−２−エトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン６５．０ｇ及び（＋）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸１００．０ｇをジオキサン９００ｍｌ及びメチルイソブチルケトン９００ｍｌ中に溶解させ、溶液を一夜室温で攪拌する。固体を吸引濾過し、アセトン５００ｍｌ及び酢酸エチル１０００ｍｌを攪拌することによって洗浄し、再び吸引濾過し、乾燥させる。生成物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液６００ｍｌで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮する。標題化合物１５．３ｇが淡黄色油状物として得られる。
【０１２８】
【外２９】
0004653314.tif 000037
【０１２９】
Ｂ３．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン１２５ｇ及び亜鉛粉末又は顆粒１２０ｇをエタノール１３００ｍｌ中に懸濁させる。酢酸２２０ｍｌを沸騰熱で滴加する。沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残分を塩化水素酸中に入れ、トルエンで抽出する。水相を５０％強水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、沈殿を吸引濾過し、濾液をトルエンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮する。標題化合物９８ｇが結晶化油状物として得られる。
【０１３０】
代わりに：
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン８．５ｇをメタノール４００ｍｌ中に溶解させ、室温でヒドラジン水和物７ｍｌ及びラネーニッケル２．５ｇで少量づつ８時間かけて処理する。一夜室温で攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残分をシリカゲルでトルエン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝４／２／０．５の混合物を用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物が油状物として得られる。
【０１３１】
Ｂ４．（−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−アミノシクロヘキシル）ベンゼン１２．０ｇ及び（−）−マンデル酸６．２ｇをジオキサン４２０ｍｌ及びテトラヒドロフラン６０ｍｌ中に溶解させ、溶液を一夜室温で攪拌する。固体を吸引濾過し、乾燥させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮する。融点８０〜８１．５℃の標題化合物４．８ｇが得られる。
【０１３２】
【外３０】
0004653314.tif 000038
【０１３３】
Ｃ１．（＋／−）−シス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
（＋／−）−トランス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン（化合物Ｄ１）８９．２５ｇ及び水酸化カリウム３７ｇを無水エタノール５００ｍｌ中に溶解させる。次いで無水エタノール１２０ｍｌ中の濃硫酸２３．５ｍｌの溶液を、中間温度が−２℃を超えないように、滴加する。１時間攪拌後、混合物を氷水４ｌに加え、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。融点６６〜６７℃。
【０１３４】
Ｃ２．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン１０．０ｇ及び水酸化カリウム２０．０ｇをエタノール１５０ｍｌ及びジメチルホルムアミド３５ｍｌ中に溶解させる。次いでエタノール６０ｍｌ中の濃硫酸１７．５ｍｌの溶液を、中間温度が４℃を超えないように、滴加する。１時間攪拌後、混合物を氷水１ｌに加え、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物をエタノールから再結晶する。融点８２．５〜８４℃の標題化合物８．６ｇが得られる。
【０１３５】
Ｃ３．（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼン
（＋／−）−シス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン８．４ｇをメタノール４５０ｍｌ中に溶解させ、濃塩化水素酸２ｍｌで処理し、１０％濃度のＰｄ／Ｃ５００ｍｇの添加後に水素添加する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。融点８４〜８６．５℃。
【０１３６】
Ｄ１．（＋／−）−トランス−２−エトキシ−１−メトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
３−エトキシ−２−メトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｅ１）１１０ｇ及びヒドロキノン３６０ｍｇを無水トルエン３６０ｍｌ中に懸濁させ、−７０℃で液体１，３−ブタジエン１８０ｍｌで処理する。混合物をオートクレーブ中で１６０〜１８０℃で６日間攪拌する。生成物をエタノールと共に攪拌することによって洗浄し、吸引濾過し、乾燥させる。融点：１３０〜１３１℃。
【０１３７】
Ｄ２．（＋／−）−トランス−１，２−ジメトキシ−４−（２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼン
３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン５０．０ｇ及びヒドロキノン１．０ｇ（９．１ミリモル）を無水トルエン２００ｍｌ中に懸濁させ、−７０℃で液体１，３−ブタジエン５５．０ｇ（１．０２ｍｌ）で処理する。混合物をオートクレーブ中で１６０℃で６日間攪拌し、次いで冷却する。溶剤を回転蒸発器で除去し、生じた沈殿を吸引濾過し、エタノールから再結晶させる。融点：１１３．５〜１１５．５℃。
【０１３８】
Ｅ１．３−エトキシ−２−メトキシ−ω−ニトロスチレン
３−エトキシ−２−メトキシベンズアルデヒド２３６ｇ、酢酸アンモニウム１０１ｇ及びニトロメタン３２０ｍｌを氷酢酸６５５ｍｌ中で１００℃で４時間加熱する。溶液を氷水５ｌに加え、沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。融点：１３２〜１３３℃
Ｅ２．３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド２０７．０ｇ、酢酸アンモニウム１００．０ｇ及びニトロメタン１２５ｍｌを氷酢酸１．０１ｌ中で３〜４時間加熱沸騰させる。氷浴中で冷却後、沈殿を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルで洗浄し、乾燥させる。融点：１４０〜１４１℃。収量：１７９．０ｇ。
【０１３９】
商業上の利用
本発明による化合物は、貴重な薬理学的特性を有し、それによって商業上利用することができる。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬（即ちタイプ４の）として、一方では気管支治療薬として（拡張作用により、また呼吸数−又は呼吸駆動増加作用による気道閉塞の治療用に）及び血管拡張作用による拡張性機能障害を取り除くために好適であるが、他方では特に、メディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（ｐｌａｔｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモキン、α−、β−及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素基およびプロテアーゼにより媒介される、例えば気道（喘息予防）、皮膚、中枢神経系、腸、眼及び関節の炎症性障害の治療用に好適である。これに関して、本発明による化合物は低毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療幅及び重い副作用がないことにより優れている。
【０１４０】
ＰＤＥ阻害特性により、本発明による化合物は人間及び動物の医薬及び治療で使用することができ、ここで例えば、下記病気の治療及び予防用に使用することができる：種々の起源の急性及び慢性（特に炎症性及びアレルゲン誘発）気道障害（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、気腫、ＣＯＰＤ）；皮膚症（特に増殖性、炎症性及びアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、毒性及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔癬、日焼け、肛門性器部のかい痒症、円形脱毛症、肥大性瘢痕、円板状エリテマトーデス、小胞性及び広範性膿皮症、内因性及び外因性アクネ、酒渣性アクネ及びその他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚病；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出による病気、即ち例えば関節炎タイプの障害（リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節症及びその他の関節症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒絶反応、ショック症状［敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群）］及び胃腸部位における広汎性炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上気道（咽頭、鼻）及び隣接部（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性及び／又は慢性免疫不全反応に基づく障害、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ；しかしＰＤＥ阻害薬により治療することができる心臓の障害、例えば心不全又はＰＤＥ阻害薬の組織弛緩作用により治療することができる障害、例えば勃起機能不全又は腎石と関係のある腎臓及び尿管の仙痛。更に、本発明による化合物は、尿崩症及び脳代謝障害と関係のある障害、例えば脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー痴呆）、多発性脳梗塞性痴呆又はＣＮＳの異常、例えば鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療のために使用することができる。
【０１４１】
本発明のもう一つの目的は、前記病気の一つを患っているヒトを含む哺乳類の治療法である。この方法は、病気の哺乳類に治療上有効であり、薬理学的に認容な量の本発明による化合物１種以上を投与することから成る。
【０１４２】
本発明は更に、前記病気の一つを患っているヒトを含む哺乳類の治療で使用するための本発明による化合物に関する。この方法は、病気の哺乳類に治療上有効であり、薬理学的に認容な量の本発明による化合物１種以上を投与することから成る。
【０１４３】
本発明は更に、病気、特に前記した病気の治療及び／又は予防に使用するための本発明による化合物に関する。
【０１４４】
本発明は、前記した病気の治療及び／又は予防に使用される医薬の製造用の本発明による化合物の使用にも関する。
【０１４５】
更に、本発明による化合物１種以上を含有する、前記した病気の治療及び／又は予防用の医薬も本発明の目的である。
【０１４６】
本発明のもう一つの目的は、慣用の二次包装、医薬を含有する一次包装（例えばアンプル又はブリスターパック）及び場合により、包装用挿入物から成る市販製品であり、この医薬はタイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）に対する拮抗作用を示し、タイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼと関係のある病気の症状の緩和に導き、タイプ４の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼと関係のある病気の予防又は治療用の医薬の適用が市販製品の二次包装及び／又は包装用挿入物に指示されており、この医薬は本発明による式Ｉの化合物１種以上を含有する。二次包装、医薬を含有する一次包装及び包装用挿入物は、他の点では当業者がこの種の医薬に関して標準であると見なすものに相応する。
【０１４７】
医薬は、自体公知であり、当業者に公知の方法で製造する。医薬として、本発明による化合物（＝作用化合物）は、そのものとして又は有利には製薬的佐剤と組み合わせて、例えば錠剤、コート錠剤、カプセル、座剤、パッチ、乳剤、懸濁液、ゲル又は溶液の形で使用され、作用化合物含分は有利には０．１〜９５％である。
【０１４８】
所望の製剤に好適である佐剤は、その専門知識に基づき当業者に公知である。溶剤の他に、ゲル形成剤、軟膏基剤及びその他の作用化合物賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、可溶化剤又は浸透促進剤を使用することができる。
【０１４９】
気道障害の治療用に、本発明による化合物を吸入により投与するのが有利である。このために、本発明による化合物を直接粉末（有利には微細形で）として又は本発明による化合物を含有する溶液又は懸濁液の噴霧により投与する。製剤及び投与形に関しては、詳細は例えば欧州特許第１６３９６５号明細書を参照にされたい。
【０１５０】
皮膚病の治療用に、本発明による化合物を特に局所適用に好適なような医薬の形で投与する。医薬を製造するために、本発明による化合物（＝作用化合物）を有利には好適な製薬的佐剤と混合し、更に加工して好適な製剤にする。好適な製剤としては、例えば粉末、乳剤、懸濁液、噴霧剤、オイル、軟膏、油脂軟膏、クリーム、パスタ、ゲル又は溶液が挙げられる。
【０１５１】
本発明による医薬は、自体公知の方法で製造される。作用化合物の用量は、ＰＤＥ阻害薬に慣用の強度に順ずる。従って、皮膚病治療用の局所適用形（例えば軟膏）は、作用化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は、通常１日当たり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の通常の用量は、１日に１ｋｇ当たり０．０３〜３ｍｇである。
【０１５２】
生物学的試験
細胞レベルのＰＤＥ４抑制の試験では、炎症性細胞の活性化が特に重要である。例としては、好中性顆粒球のＦＭＬＰ（Ｎ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン）−誘発超過酸化物製造が挙げられ、これはルミノール増強化学発光として測定することができる［ＭｃＰｈａｉｌ  ＬＣ、Ｓｔｒｕｍ  ＳＬ、Ｌｅｏｎｅ  ＰＡ  ａｎｄ  Ｓｏｚｚａｎｉ  Ｓ、Ｔｈｅ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｂｕｒｓｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．“Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｓｅｒｉｅｓ”（１９９２、５７、４７〜７６）中；Ｃｏｆｆｅｙ  ＲＧ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク−バーゼル−香港）発行］。
【０１５３】
炎症性細胞、特に好中性及び好酸性顆粒球、Ｔリンパ球、単球及びマクロファージ中の化学発光及びサイトカイン分泌及び炎症増加メディエーターの分泌を抑制する物質は、ＰＤＥ４を抑制するような物質である。ホスホジエステラーゼ系のこのアイソエンザイムは、特に顆粒球中に現れる。その抑制により細胞内サイクリックＡＭＰ濃度が増加し、従って細胞活性化が抑制される。従って本発明による物質によるＰＤＥ４抑制は、炎症過程の抑制の中枢的指標である。（Ｇｌｅｍｂｙｃｓ  ＭＡ、Ｃｏｕｌｄ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｒｅｎｄｅｒ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｙ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ａｓｔｈｍａ？Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１９９２、４３、２０４１〜２０５１；Ｔｏｒｐｈｙ  ＴＪ  その他、Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｎｅｗ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ．Ｔｈｏｒａｘ  １９９１、４６、５１２〜５２３；Ｓｃｈｕｄｔ  Ｃその他、Ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ：ａ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ＰＤＥ  ３／４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．“Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ａｓｔｈｍａ  Ｔｈｅｒａｐｙ”、３７９〜４０２、Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｂａｓｌｅ  １９９１；Ｓｃｈｕｄｔ  Ｃその他、Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｓｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｃＡＭＰ  ａｎｄ  Ｃａ；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９１、３４４、６８２〜６９０；Ｔｅｎｏｒ  Ｈ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｄｔ  Ｃ、Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＰＤＥ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｂｙ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄｓ．“Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”２１〜４０中、“Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６；Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ  Ａ  その他、Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｕａｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ３／４−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．“Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”、１４７〜１６０、“Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９９６）。
【０１５４】
ＰＤＥ４活性の抑制
方法学論
活性試験は、微量滴定プレート（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８０、３１１、１９３〜１９８）に適合させた、バウエル（Ｂａｕｅｒ）及びシュワーベ（Ｓｃｈｗａｂｅ）の方法により実施した。この試験でＰＤＥ反応は第１工程で行われる。第２工程で、生じた５’−ヌクレオチドは、Ｃｒｏｔａｌｕｓ  ａｔｒｏｘからの蛇毒の５’−ヌクレオチダーゼにより開裂され、自由な（uncharged）ヌクレオシドとなる。第３工程で、ヌクレオシドはイオン交換カラムで残りの装填された基質と分離される。カラムを直接小ガラス瓶中に抽出し、３０ミリモルの蟻酸アンモニウム（ｐＨ６．０）２ｍｌを用いて計測するために、これにシンチレーター液２ｍｌを付加的に加える。
【０１５５】
本発明による化合物に関して測定した抑制値［抑制濃度−ｌｏｇ  ＩＣ５０（モル／ｌ）］は、下記表Ａから得られ、表中、化合物の番号は実施例の番号に相応する。
【０１５６】
【表１】
0004653314.tif 000039
【０１５７】
【表２】
0004653314.tif 000040