(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）
0004673745.tif 000013
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩および結晶セルロースを含有する固形製剤。
【請求項２】
（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩が、０．５μｍ以上５０μｍ未満の平均粒径を有する結晶である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
乳糖、白糖、ブドウ糖、シクロデキストリンおよびマンニトールから選ばれる糖類を含有する請求項１または２記載の固形製剤。
【請求項４】
糖類の含有量が結晶セルロース１．０重量部に対し１．０〜９．０重量部である請求項３記載の固形製剤。
【請求項５】
糖類の含有量が結晶セルロース１．０重量部に対し１．０〜５．０重量部である請求項３記載の固形製剤。
【請求項６】
糖類の含有量が結晶セルロース１．０重量部に対し１．５〜３．０重量部である請求項３記載の固形製剤。
【請求項７】
糖類が乳糖である請求項３〜６のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項８】
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールから選ばれる結合剤を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項９】
結合剤がポリビニルアルコールである請求項８記載の固形製剤。
【請求項１０】
結合剤の含有量が固形製剤の総重量の０．１〜１０．０％である請求項８または９記載の固形製剤。
【請求項１１】
クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選ばれる崩壊剤を含有する請求項１〜１０のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１２】
崩壊剤がクロスポビドンである請求項１１記載の固形製剤。
【請求項１３】
崩壊剤の含有量が固形製剤の総重量の０．５〜２０．０％である請求項１１または１２記載の固形製剤。
【請求項１４】
固形製剤の剤形が錠剤である請求項１〜１３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１５】
固形製剤がフィルムコーティングされている固形製剤である請求項１〜１４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項１６】
式（ＩＡ）
0004673745.tif 000014
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤に結晶セルロースを存在させることを特徴とする該固形製剤中の該（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩の光に対する安定化方法。
【請求項１７】
固形製剤が、乳糖、白糖、ブドウ糖、シクロデキストリンおよびマンニトールから選ばれる糖類を含有する固形製剤である請求項１６記載の安定化方法。
【請求項１８】
糖類の含有量が結晶セルロース１．０重量部に対し１．０〜９．０重量部である請求項１７記載の安定化方法。
【請求項１９】
糖類が乳糖である請求項１７または１８記載の安定化方法。
【請求項２０】
固形製剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールから選ばれる結合剤を含有する固形製剤である請求項１６〜１９のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項２１】
結合剤がポリビニルアルコールである請求項２０記載の安定化方法。
【請求項２２】
固形製剤中の（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩が、０．５μｍ以上５０μｍ未満の平均粒径を有する結晶である請求項１６〜２１のいずれかに記載の安定化方法。
【請求項２３】
（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩の結晶として、ジェットミルで粉砕して得られる結晶を使用する請求項２２記載の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、キサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤に関する。
【背景技術】  後述する式（Ｉ）で表されるキサンチン誘導体［以下、化合物（Ｉ）と称する］またはその薬理学的に許容される塩はアデノシンＡ２受容体拮抗作用を示し、アデノシンＡ２受容体の機能亢進作用に基づく各種疾患、例えばパーキンソン病、老人性痴呆症、うつ病等の治療等に有用であることが知られている（例えば欧州特許第０５９０９１９号明細書等）。
また、例えば乳糖、馬鈴薯デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよび（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（以下、化合物１と称する）を含有する錠剤等が知られている（特開平６−２１１８５６号公報）。しかし、特開平６−２１１８５６号公報に記載されているような一般的な組成を有する化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤は、その製剤特性として（ａ）硬度が不十分である、（ｂ）崩壊時間が長い、（ｃ）溶出が遅延する傾向にある、（ｄ）安定性が悪い等の課題を有しており、これらの課題を克服した化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤の開発が望まれている。
【発明の開示】
本発明の目的は、製剤特性（例えば硬度、崩壊性、溶出性、安定性等）に優れた化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２２）に関する。
（１）  式（Ｉ）
0004673745.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、Ｒ４はシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）または式（ＩＩ）
0004673745.tif 000003
（式中、Ｙ１およびＹ２は同一または異なって水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Ｚは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩および結晶セルロースを含有する固形製剤。
（２）  Ｒ４が式（ＩＩ）
0004673745.tif 000004
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）記載の固形製剤。
（３）  Ｙ１およびＹ２が水素原子である上記（２）記載の固形製剤。
（４）  Ｚが置換もしくは非置換のアリールまたは式（ＩＩＩ）
0004673745.tif 000005
（式中、Ｒ６は水素原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、ｍは１〜３の整数を表す）である上記（２）または（３）記載の固形製剤。
（５）  式（ＩＡ）
0004673745.tif 000006
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩および結晶セルロースを含有する固形製剤。
（６）  糖類を含有する上記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤。
（７）  糖類の含有量が結晶セルロース１．０重量部に対し１．０〜９．０重量部である上記（６）記載の固形製剤。
（８）  糖類の含有量が結晶セルロース１．０重量部に対し１．０〜５．０重量部である上記（６）記載の固形製剤。
（９）  糖類の含有量が結晶セルロース１．０重量部に対し１．５〜３．０重量部である上記（６）に記載の固形製剤。
（１０）  糖類が乳糖、白糖、ブドウ糖、シクロデキストリンまたはマンニトールである上記（６）〜（９）のいずれかに記載の固形製剤。
（１１）  糖類が乳糖である上記（６）〜（９）のいずれかに記載の固形製剤。
（１２）  結合剤を含有する上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の固形製剤。
（１３）  結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールである上記（１２）記載の固形製剤。
（１４）  結合剤がポリビニルアルコールである上記（１２）記載の固形製剤。
（１５）  結合剤の含有量が固形製剤の総重量の０．１〜１０．０％である上記（１３）〜（１４）のいずれかに記載の固形製剤。
（１６）  崩壊剤を含有する上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の固形製剤。
（１７）  崩壊剤がクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムである上記（１６）記載の固形製剤。
（１８）  崩壊剤がクロスポビドンである上記（１６）記載の固形製剤。
（１９）  崩壊剤の含有量が固形製剤の総重量の０．５〜２０．０％である上記（１６）〜（１８）のいずれかに記載の固形製剤。
（２０）  固形製剤の剤形が錠剤である上記（１）〜（１９）のいずれかに記載の固形製剤。
（２１）  固形製剤がフィルムコーティングされている固形製剤である上記（１）〜（２０）のいずれかに記載の固形製剤。
（２２）  式（Ｉ）
0004673745.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前記と同義である）で表されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤に結晶セルロースを存在させることを特徴とする該固形製剤中のキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の安定化方法。
式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル等があげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾピラニル等があげられる。
置換アリールおよび置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アロイル、アロイルオキシ、アリールアルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、スルホ、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシスルホニル、低級アルキルスルファモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲン、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記と同義である。ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルスルファモイルの２つの低級アルキル部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。アリールおよびアリールオキシのアリール部分は前記アリールと同義であり、アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。アロイルおよびアロイルオキシのアロイル部分としては、例えばベンゾイル、ナフトイル等があげられる。アリールアルカノイルオキシのアリールアルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル等があげられる。置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる。ここで、低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンは前記と同義である。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。
本発明の固形製剤において、
（ｉ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩、例えば式（ＩＡ）
0004673745.tif 000008
で表される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（化合物１）またはその薬理学的に許容される塩の製造法は特に限定されないが、例えば特開平６−２１１８５６号公報、欧州特許第０５９０９１９号明細書、特開平９−０４０６５２号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、固体であれば粉末状、結晶性、塊状のいずれでも本発明の固形製剤に用いることができ、特に限定されないが、具体的には、例えば結晶化度が２０％以上である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩があげられる。中でも結晶化度が３０％以上である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、さらに結晶化度が４０％以上である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の結晶化度とは、「化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩」における「結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩」の含有率を意味し、下記の式により算出される。
0004673745.tif 000009
「化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩」の量とは、「結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩」と「非晶性の化合物１またはその薬理学的に許容される塩」の総量を意味する。
該結晶化度は、例えば粉末Ｘ線回折装置（例えばＪＤＸ８０３０；日本電子株式会社製等）により特定の回折角２θにおける回折ピークの積分強度を測定することにより算出される。つまり、該結晶化度は「結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩」の含有率が１００％である標準試料（結晶化度１００％）の回折ピークの積分強度に対する測定した試料の回折ピークの積分強度の比率として求められる。これら結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば特開平６−２１１８５６号公報、欧州特許第０５９０９１９号明細書、特開平９−０４０６５２号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。
また、結晶化度が２０％以上である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の中でも、さらに平均粒径が５０μｍ未満である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、中でも０．５〜２０μｍの平均粒径を有する結晶化度が２０％以上である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。なお、これらの平均粒径は、例えばレーザー回折・錯乱式粒度分布測定装置（例えばＭＡＳＴＥＲＳＩＺＥＲ  ２０００  Ｖｅｒ．２．００Ｊ；ＭＡＬＶＥＲＮ社製等）や画像解析装置（例えばＬＵＺＥＸ登録商標  ＡＰ；株式会社ニレコ社製等）等を用いて測定され、粒度分布から求められる平均値として算出される。これらは、例えば特開平６−２１１８５６号公報、欧州特許第０５９０９１９号明細書、特開平９−０４０６５２号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる結晶化度が２０％以上である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を粉砕および／または篩い分けすることにより調製され、粉砕および／または篩い分けは適宜組み合わせて数回行ってもよい。粉砕は一般的に使用される粉砕機、例えば乳鉢、メカノミル登録商標（岡田精工株式会社製）、ジェットミル等の粉砕機を用いて行うことができる。該粉砕において、例えば粉砕機の回転速度、結晶化度が２０％以上である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の供給速度、粉砕の時間等の粉砕条件を適宜調整することにより所望の平均粒径および／または結晶化度を有する化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を得ることができる。中でもジェットミルによる粉砕が好ましく、例えば結晶化度が２０％以上である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の供給速度１０〜１０００ｇ／分、粉砕圧力０．０１〜１．０ＭＰａで、結晶化度が２０％以上である結晶性の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を粉砕することができる。
本発明の固形製剤中の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の含有量は特に制限されないが、例えば化合物１の場合、好ましくは固形製剤の総重量の１〜５０％、より好ましくは２〜３０％、さらに好ましくは５〜２０％である。
（ｉｉ）結晶セルロースとしては、経口投与用製剤に通常用いられるものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えば市販の結晶セルロース、粉末セルロース等が用いられる。
本発明の固形製剤中の結晶セルロースの含有量は、特に制限されないが、好ましくは固形製剤の総重量の１〜７５％、より好ましくは５〜５０％、さらに好ましくは１０〜３０％である。
本発明の固形製剤は、経口投与用製剤に通常用いられる添加剤を含有していてもよく、例えばデンプン、糖類等の賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有する固形製剤が好ましく、賦形剤の中でも糖類が好ましい。
（ｉｉｉ）糖類としては、経口投与用製剤に通常用いられるものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、シクロデキストリン、マンニトール等が用いられ、中でも乳糖が好ましい。
本発明の固形製剤中の糖類の含有量は、特に制限されないが、好ましくは固形製剤の総重量の１〜９５％、より好ましくは５〜８０％、さらに好ましくは２０〜６５％である。
本発明の固形製剤が糖類および結晶セルロースを両方とも含有する場合、本発明の固形製剤中の糖類と結晶セルロースの配合比率は、好ましくは結晶セルロース１．０重量部に対し糖類が１．０〜９．０重量部、より好ましくは１．０〜５．０重量部、さらに好ましくは１．５〜３．０重量部である。
（ｉｖ）結合剤としては、経口投与用製剤に通常用いられるものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール等が用いられ、中でもポリビニルアルコールが好ましい。また、ポリビニルアルコールとしては、重合度が２５０〜５，０００であるものが好ましく、中でも重合度が５００〜５，０００であるものがより好ましい。
本発明の固形製剤中の結合剤の含有量は、特に制限されないが、好ましくは固形製剤の総重量の０．１〜１０．０％、より好ましくは０．５〜７．０％、さらに好ましくは１．０〜５．０％である。
（ｖ）崩壊剤としては、経口投与用製剤に通常用いられるものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばアルギン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（商品名：アクチゾル、旭化成（株）製等）、デンプングリコール酸ナトリウム（商品名：エクスプロタブ、Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製等）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等が用いられ、中でもクロスポビドンが好ましい。
本発明の固形製剤中の崩壊剤の含有量は、特に制限されないが、好ましくは固形製剤の総重量の０．５〜２０．０％、より好ましくは１．０〜１５．０％、さらに好ましくは３．０〜１０．０％である。
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等があげられる。
本発明の錠剤は、例えば圧縮成形等の製剤学の技術分野において一般的に用いられる方法により製造することができ、具体的な方法としては、上記の各成分を混合機等で混合し、圧縮打錠機を用いて、得られた混合物をそのまま打錠することにより錠剤を形成させる方法、上記の各成分から一旦顆粒を調製し、得られた顆粒を打錠することにより錠剤を形成させる方法等があげられる。打錠圧は、例えば３００〜３０００ｋｇ／ｃｍ２の範囲から適当に選択できる。錠剤のサイズは特に制限されないが、例えば１錠あたりの重量が２０〜３０００ｍｇ、錠剤の直径が５〜１５ｍｍであるものが好ましい。
顆粒の調製は、例えば湿式造粒法、乾式造粒法等により行うことができる。湿式造粒法としては、例えば流動層造粒等があげられるが、より具体的には、例えば（１）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩、糖類および結晶セルロースならびに必要に応じて崩壊剤を混合し、（２）得られた混合物に結合剤の溶液をスプレーすることで造粒し、（３）得られた造粒物を乾燥する方法等があげられる。スプレーで使用する結合剤の溶液としては、例えば水、エタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合溶媒に結合剤を溶解したもの等があげられるが、結合剤の水溶液が最適である。乾式造粒法としては、例えば（１）市販の乾式造粒機を用いフレークを形成するか、打錠機によってペレットを形成させ、（２）得られたフレークまたはペレットを市販の解砕機または整粒機で破砕することで顆粒を得る方法等があげられる。
顆粒剤の調製は、例えば上記錠剤の製造における顆粒の調製方法と同様にして行うことができる。
カプセル剤の調製は、例えば上記錠剤の製造における顆粒の調製方法と同様にして得られた顆粒を、カプセルに充填することにより行うことができる。
また、本発明の固形製剤は、上記で得られる顆粒剤、錠剤等を核部として、剤皮（皮膜形成性物質）でコーティングし、皮膜形成されたものであってもよい。該剤皮としては、コーティング剤を含有するコーティング組成物であればいずれでもよく、特に限定されない。該コーティング剤としては、経口投与用製剤に通常用いられるものであればいずれでもよく、特に限定されないが、固形製剤を投与した後に速やかに活性成分が溶出するような、例えば水溶性、胃溶性、腸溶性等であるコーティング剤が好ましい。
具体的には、乳糖、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギット  Ｅ、オイドラギット  Ｌ、ロームアンドファーマ社製等）等があげられる。
コーティング組成物の使用量は、好ましくは核部に対して１〜２０重量％、より好ましくは３〜１０重量％である。
また、本発明の固形製剤には、例えば滑沢剤、界面活性剤、可塑剤等の他の通常用いられる添加剤が、必要に応じてさらに配合されていてもよい。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等があげられる。界面活性剤としては、例えばリン脂質、グリセリン脂肪酸エステル（例えばトリアセチン等）、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル等があげられる。可塑剤としては、例えばトリアセチン、植物油、ポリエチレングリコール等があげられる。
また、これら固形製剤は、必要に応じて製剤学の技術分野においてよく知られている混合工程、粉砕工程、篩い分け工程、造粒加工工程、整粒加工工程、打錠工程、乾燥工程、カプセル充填工程、コーティング工程等の製剤化工程を適宜組み合わせて製造してもよい。
本発明の安定化方法は、例えば上記で述べた本発明の固形製剤の調製方法により実施できる。つまり、結晶セルロースを存在させるように化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を製剤化することにより実施できる。  以下の試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例１（錠剤硬度測定）
錠剤硬度計（ＰＴＢ−３１１；Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ製）を用いて、実施例１で得られた錠剤１と比較例１および２でそれぞれ得られた錠剤２および３の錠剤硬度をそれぞれ測定した。
試験例２（崩壊試験）
第１４局改正日本薬局方第一部の崩壊試験に記載の方法に従って、実施例１で得られた錠剤１と比較例１および２でそれぞれ得られた錠剤２および３の崩壊に要した時間（崩壊時間）をそれぞれ測定した。試験は、試験液として精製水を用いて行った。
上記試験例１の錠剤硬度測定および試験例２の崩壊試験の結果を第１表に示す。
0004673745.tif 000010
第１表より、従来の一般的な組成からなる錠剤２および３は崩壊時間が２０分以上であり、速やかに崩壊しないことがわかった。一方、本発明の組成からなる錠剤１は錠剤２および３よりも高い硬度を有しかつ短時間で速やかに崩壊することがわかった。
試験例３（溶出試験）
第１４局改正日本薬局方第一部の溶出試験法に記載の第２法（パドル法）に従って、実施例１で得られた錠剤１と比較例１および２でそれぞれ得られた錠剤２および３に関し、それぞれ溶出試験を行った。試験液として２．０重量％Ｔｗｅｅｎ８０（和光純薬（株）製）の水溶液９００ｍＬを用い、パドルの回転数は毎分５０回転で試験を行った。溶出試験を開始してから、経時的に試験液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によってそれぞれの錠剤からの化合物１の溶出量を求めた。ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：イナートシル（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２：ジーエルサイエンス社製）
４．６ｍｍ  ＩＤ．×１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
展開溶媒：０．０５ｍｏｌ／Ｌ  リン酸緩衝液（ｐＨ６．１）／アセトニトリル＝３／２
展開溶媒の流量：化合物１の保持時間が約１２分になるように調整
（１．２ｍＬ／分）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
溶出試験の結果を図１に示す。図１より、従来の一般的な組成からなる錠剤２および３では、速やかな溶出はみられないことがわかった。一方、本発明の組成からなる錠剤１では、３０分間で８０％以上の溶出率を示し、化合物１は錠剤１から速やかに溶出することがわかった。
試験例４（固形製剤の安定性試験）
日米ＥＵ三極医薬品承認審査調和国際会議（ＩＣＨ）における新原薬及び新製剤の光安定性試験ガイドライン（１９９６年１１月６日）に従って、実施例１で得られた錠剤１ならびに比較例１〜３でそれぞれ得られた錠剤２〜４に関し、それぞれ安定性試験を行った。光源としてキセノンランプを用いて、１２０００００Ｌｕｘ・ｈｒ以上の総照度でそれぞれの錠剤を曝光した。曝光した後、サンプリングを行い、ＨＰＬＣ分析によって各製剤中における光分解過程で生じる化合物１の分解物の総量を求めた。ＨＰＬＣ分析条件は試験例３で示した条件と同じである。
安定性試験の結果を第２表に示す。
0004673745.tif 000011
第２表より、結晶セルロースを含有する錠剤１では結晶セルロースを含有しない錠剤２〜４と比較して、化合物１の分解物の生成が顕著に抑制されることが判明した。
以上のことから、本発明の固体製剤は、良好な硬度、崩壊性、溶出性、安定性等の優れた製剤特性を有することが判明した
【図面の簡単な説明】  図１は、実施例１で得られた錠剤１と比較例１および２でそれぞれ得られた錠剤２および３それぞれにおける化合物１の溶出性を示したものである。縦軸は化合物１の溶出率（％）を表し、横軸は溶出時間（分）を表す。グラフ上の各シンボルの意味は、以下の通りである。
−●−：錠剤１における化合物１の溶出率（％）
−○−：錠剤２における化合物１の溶出率（％）
−△−：錠剤３における化合物１の溶出率（％）
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、実施例により、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１  錠剤（２０ｍｇ、素錠）の調製
後述の第３表に記載の処方に従って、錠剤を以下のようにして調製した。すなわち、流動層造粒コーティング装置（ＦＬＯ−５型、フロイント産業（株）製）を用いて、特開平９−０４０６５２号公報に記載の方法に準じて得られた化合物１（２３０．８ｇ）、乳糖（８０４．２ｇ、Ｐａｒｍａｔｏｓｅ、２００Ｍ  Ｌａｃｔｏｓｅ、ＤＭＶインターナショナル製）、結晶セルロース（３４５．０ｇ、アビセルＰＨ３０１、旭化成（株）製）およびクロスポビドン（７５．０ｇ、ＰＶＰＰ、ＸＬ−１０、ＩＳＰ製）を混合し、混合物にポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学（株）製）の８．０重量％水溶液（３７５．０ｇ）をスプレーして造粒した。乾燥した後、得られた造粒顆粒を整粒機（フィオーレＦ−０型、徳寿製作所（株）製）で解砕し、整粒顆粒とした。混合機（Ｖ型混合機Ｖ−１０型、徳寿製作所（株））を用いて、得られた整粒顆粒（１３５８．８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１３．７ｇ、ＨｙＱｕａｌ登録商標、マリンクロット製）を混合することにより打錠用顆粒を得た。打錠機（コレクト１２、菊水製作所（株）製）を用いて、得られた打錠用顆粒を製錠することにより、錠剤１（錠剤の重量：１３０．０ｍｇ、錠剤の形状：円形錠（７．０ｍｍφ））を得た。
実施例２  フィルムコーティング錠（１０ｍｇ錠）の調製
後述の第３表に記載の処方に従って、素錠を以下のようにして調製した。すなわち、流動層造粒コーティング装置（グラットＷＳＧ−１５型、パウレック（株）製）を用いて、特開平９−０４０６５２号公報に記載の方法に準じて得られた化合物１（１１５３．８ｇ）、乳糖（８８５０．０ｇ、Ｐａｒｍａｔｏｓｅ、２００Ｍ  Ｌａｃｔｏｓｅ、ＤＭＶインターナショナル製）、結晶セルロース（３７９６．２ｇ、アビセルＰＨ３０１、旭化成（株）製）およびクロスポビドン（７５０．０ｇ、ＰＶＰＰ、ＸＬ−１０、ＩＳＰ製）を混合し、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成（株）製）の８．０重量％水溶液（３７５０．０ｇ）をスプレーして造粒した。乾燥した後、得られた造粒顆粒を整粒機（フィオーレＦ−０型、徳寿製作所（株）製）で解砕し、整粒顆粒とした。混合機（ＴＢＭ−２５型、徳寿製作所（株））を用いて、得られた整粒顆粒（６９３０．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７０．０ｇ、ＨｙＱｕａｌ登録商標、マリンクロット製）を混合し、打錠用顆粒を得た。打錠機（コレクト１２、菊水製作所（株）製）を用いて、得られた打錠用顆粒を製錠することにより、素錠（重量：１３０．０ｍｇ、錠剤の形状：円形錠（７．０ｍｍφ））を得た。第２表に記載の処方に従って調製されたコーティング組成物を、精製水に溶解および分散し、固形分濃度１０重量％のコーティング液を調製した。ハイコーター（ＨＣＴ−３０、フロイント産業（株））を用いて、上記で得られた素錠（１０００．０ｇ）に素錠１００重量部に対して剤皮が乾燥状態で５重量部になるようにコーティングを行うことにより、フィルムコーティング錠を得た。
比較例１  錠剤２（２０ｍｇ、素錠）の調製
後述の第３表に記載の処方に従って、錠剤を以下のようにして調製した。すなわち、攪拌造粒装置（ＶＧ−０５型、パウレック（株）製）を用いて、特開平９−０４０６５２号公報に記載の方法に準じて得られた化合物１（１００．０ｇ）、乳糖（７１７．０ｇ、Ｐａｒｍａｔｏｓｅ、２００Ｍ  Ｌａｃｔｏｓｅ、ＤＭＶ製）、馬鈴薯デンプン（１５０．０ｇ、日澱化学（株）製）およびヒドロキシプロピルセルロース（２０．０ｇ、ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製）を混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製）の７．７重量％水溶液（１３０．０ｇ）をスプレーし練合した。乾燥した後、得られた造粒顆粒を整粒機（コーミル１９７Ｓ型、パウレック（株）製）で解砕し、整粒顆粒とした。
混合機（Ｖ型混合機Ｖ−１０型、徳寿製作所（株））を用いて、得られた整粒顆粒（８０２．１ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２．４ｇ、ＨｙＱｕａｌ登録商標、マリンクロット製）を混合することにより、打錠用顆粒を得た。打錠機（コレクト１２、菊水製作所（株）製）を用いて、得られた打錠用顆粒を製錠することにより錠剤２（重量：２００．０ｍｇ、錠剤の形状は円形錠（８．０ｍｍφ））を得た。
比較例２  錠剤３（２０ｍｇ、素錠）の調製
後述の第３表に記載の処方に従って、錠剤を以下のようにして調製した。すなわち、攪拌造粒装置（ＶＧ−０５型、パウレック（株）製）を用いて、特開平９−０４０６５２号公報に記載の方法に準じて得られた化合物１（２００．０ｇ）、乳糖（７３４．０ｇ、Ｐａｒｍａｔｏｓｅ、２００Ｍ  Ｌａｃｔｏｓｅ、ＤＭＶインターナショナル製）、馬鈴薯デンプン（３００．０ｇ、日澱化学（株）製）およびヒドロキシプロピルセルロース（５０．０ｇ、ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製）を混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達（株）製）の５．０重量％水溶液（２００．０ｇ）をスプレーし練合した。乾燥した後、得られた造粒顆粒を整粒機（コーミル１９７Ｓ型、パウレック（株）製）で解砕し、整粒顆粒とした。
混合機（Ｖ型混合機Ｖ−１０型、徳寿製作所（株））を用いて、得られた整粒顆粒（１１９６．６ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（７．２ｇ、ＨｙＱｕａｌ登録商標、マリンクロット製）を混合することにより、打錠用顆粒を得た。打錠機（コレクト１２、菊水製作所（株）製）を用いて、得られた打錠用顆粒を製錠することにより錠剤３（重量：１３０．０ｍｇ、錠剤の形状：円形錠（７．０ｍｍφ））を得た。
比較例３  錠剤４（２０ｍｇ、素錠）の調製
後述の第３表に記載の処方に従って、錠剤を以下のようにして調製した。すなわち、流動層造粒コーティング装置（ＦＬＯ−２型、フロイント産業（株）製）を用いて、特開平９−０４０６５２号公報に記載の方法に準じて得られた化合物１（２００．０ｇ）、乳糖（６９７．０ｇ、Ｐａｒｍａｔｏｓｅ、２００Ｍ  Ｌａｃｔｏｓｅ、ＤＭＶインターナショナル製）、部分アルファー化デンプン（２９９．０ｇ、Ｓｔａｒｃｈ  １５００Ｇ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ製）およびクロスポビドン（６５．０ｇ、ＰＶＰＰ、ＸＬ−１０、ＩＳＰ製）を混合し、得られた混合物にポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学（株）製）の８．０重量％水溶液（３２５．０ｇ）をスプレーして造粒した。乾燥した後、得られた造粒顆粒を整粒機（コーミル１９７Ｓ型、パウレック（株）製）で解砕し、整粒顆粒とした。
混合機（ＴＢＭ−８型、徳寿製作所（株））を用いて、得られた整粒顆粒（９９０．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０．０ｇ、ＨｙＱｕａｌ登録商標、マリンクロット製）を混合することにより、打錠用顆粒を得た。打錠機（コレクト１２、菊水製作所（株）製）を用いて、得られた打錠用顆粒を製錠することにより、錠剤４（錠剤の重量：１３０．０ｍｇ、錠剤の形状：円形錠（７．０ｍｍφ））を得た。
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【産業上の利用可能性】  本発明により、製剤特性（例えば硬度、崩壊性、溶出性、安定性等）に優れた化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤が提供される。
【図１】
0004673745.tif 000015