(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004668614.tif 000023
式中、
Ｄは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換、または多置換されており、
ＸおよびＸ’はＨであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、または−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＳ（Ｏ）ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、または−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’であり、
Ａｒ’はフェニルであり、
ｍは０、１または２を表し、
ｎは０、１または２を表し、
Ｙは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＦで、単置換、または二置換されており、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピぺラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、または２−イミノピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換されてよい、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンジル］アセトアミド、
１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］ホルムアミド、
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アミン、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、
３−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、
３−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体の製造方法であって、
ａ）式Ｉ
式中、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−である、
前記式Ｉの化合物の製造のために、
式ＩＩ
【化２】
0004668614.tif 000024
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはフリーもしくは活性化されたエステル、イミダゾリド、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、もしくは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシにより、活性に修飾されたＯＨ基であり、
ならびにＲ１、Ｒ２、Ｄ、Ｘ、Ｘ’およびｎは、請求項１に定義したとおりであり、
但し、存在する如何なるＯＨ基および／またはアミノ基も保護されている、
で表される前記式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ
Ｚ’−Ｙ−Ｔ              ＩＩＩ
式中、
Ｚ’は、ＮＨＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−であり、
ならびにＲ２、Ｙ、Ｔ、およびｎは、請求項１に定義したとおりである、
で表される前記式ＩＩＩの化合物と反応させ、
如何なる保護基もその後に除去すること、
ｂ）および／または、式Ｉの化合物中の基Ｔを、他の基Ｔに変換すること
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記製造方法。
【請求項４】
ｂ）において、式Ｉの化合物中の基Ｔを、
ｉ）スルファニル化合物をイミノ化合物に変換すること
ｉｉ）アミノ−保護基を除去すること
により他の基Ｔに変換する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物および立体異性体の少なくとも１種、ならびに任意の賦形剤および／または補助剤を含む医薬。
【請求項８】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物および立体異性体の少なくとも１種、ならびに少なくとも１種の更なる医薬活性成分を含む医薬。
【請求項９】
請求項１または２に記載の化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物の使用であって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および／または腫瘍転移の処置に対する医薬の製造のための使用。
【請求項１０】
（ａ）請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体の有効量
および
（ｂ）更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）。
【請求項１１】
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる塩、溶媒和物もしくは立体異性体の使用であって、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および／または腫瘍転移の処置に対し、少なくとも１種の更なる医薬活性成分と組み合わせた医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ、
【化１】
0004668614.tif 000002
式中、
Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＮ（Ｒ２）２で、単置換または多置換され、
ＸおよびＸ’は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、またはＣＯＮ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１は、Ｈ、またはＡであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ｈｅｔ’、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ｎ（Ｒ１）２、または-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−ＯＲ１であり、
【０００２】
Ｗは、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、または-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＳ（Ｏ）ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイル、またはＡｒ−ジイルであり、
【０００３】
Ｔは、単環式もしくは二環式で、飽和、不飽和、または芳香族性の、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環もしくは複素環であり、それは無置換かまたは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２、＝ＮＯＣＯＲ２、Ｒ２、Ｈａｌ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ｈｅｔ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換され、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状のアルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ原子またはＳ原子、および／または-ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されてよく、および／または加えて、１〜７個のＨ原子は、Ｆにより置換されてよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−ＣＯＯＲ２、もしくは-Ｏ−［Ｃ（Ｒ１）２］ｏ−ＣＯＯＲ２で、単置換、二置換、または三置換され、
【０００４】
Ａｒ’は、フェニルであり、それは無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＣＯＡ、ＮＲ１ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−ＣＯＯＲ１、または-Ｏ−［Ｃ（Ｒ１）２］ｏ−ＣＯＯＲ１で、単置換、二置換、もしくは三置換され、
Ｈｅｔは、単環式もしくは二環式で、飽和、不飽和、または芳香族性の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環であり、それは、無置換かまたは、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１）２、Ｈａｌ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ｈｅｔ’、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−ＯＲ２、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−ＣＯＯＲ２、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ-ＣＯＮ（Ｒ２）２、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、もしくは三置換され、
【０００５】
Ｈｅｔ’は、単環式もしくは二環式で、飽和、不飽和、または芳香族性の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環であり、それは、無置換かまたは、カルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＣＯＡ、ＮＲ１ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、もしくは二置換され、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３である、
で表される前記式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物に関する。
【０００６】
本発明は、有益な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出すことを目的とする。
式Iの化合物、およびそれらの塩が、非常に有益な薬理学的特性を有し、非常に耐性があることは知られていた。特に、それらは、因子Ｘａ−阻害特性を示し、従って、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、および間歇性跛行などの血栓塞栓性疾患に対抗するため、および予防するために用いることができる。
【０００７】
本発明による式Iの化合物は、更に凝固因子である因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、および血液凝固カスケードのトロンビンの阻害剤になりうる。
【０００８】
抗血栓作用を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515、およびWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環状グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。因子Ｘａ−阻害活性を有する芳香族複素環化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。因子Ｘａ阻害剤としての、置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザ複素環アミドは、WO 96/40679に記載されている。ピラゾール誘導体は、WO 01/29006およびWO 02/24690に開示されている。
【０００９】
本発明の化合物の抗血栓効果、および抗凝固効果は、因子Ｘａの名で知られる活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害作用、または因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、もしくはトロンビンなどの他の活性化されたセリンプロテアーゼの阻害に起因する。
【００１０】
因子Ｘａは、血液凝固の複雑な過程に含まれる１つのプロテアーゼである。因子Ｘａは、プロトンビンからトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂し、架橋後、塞栓形成に基本的な貢献をする。
トロンビンの活性は、血栓塞栓性疾患の発症をもたらす。しかし、トロンビンの阻害は、塞栓形成に含まれるフィブリン形成を阻害することができる。  トロンビンの阻害は、例えば、Circulation 1996, 94, 1705-1712のG.F. Cousinsらの方法により測定することができる。
【００１１】
従って、因子Ｘａの阻害は、トロンビンの形成を予防することができる。本発明の式I化合物、およびそれらの塩は、因子Ｘａを阻害することで血液凝固過程に関与し、従って塞栓形成を阻害する。
本発明の化合物による因子Ｘａの阻害、ならびに抗血栓剤活性、および抗凝固剤活性の測定は、通常のインビトロ、またはインビボ方法により決定することができる。適切な方法は、例えば、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223において、J. Hauptmannらにより記載されている。
【００１２】
因子Ｘａの阻害は、例えば、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319のT. Haraらの方法により測定することができる。
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子に結合した後、凝固カスケードの外因系の部分を開始し、因子Ｘａを与える因子Ｘの活性に貢献する。従って、因子ＶＩＩａの阻害は、因子Ｘａの形成、その後のトロンビン形成を予防する。
本発明の化合物による因子ＶＩＩａの阻害、ならびに抗血栓剤および抗凝固剤活性の測定は、通常のインビトロ、またはインビボ方法により決定することができる。因子ＶＩＩａ阻害の測定のための通常の方法は、例えばThrombosis Research 1996, 84, 73-81において、H. F. Ronningらにより記載されている。
【００１３】
凝固因子ＩＸａは、内因系の凝固カスケードで発生し、因子Ｘａを与える因子Ｘの活性に同様に関連する。従って、因子ＩＸａの阻害は、様々な方法で因子Ｘａの形成を予防する。
本発明の化合物による因子ＩＸａの阻害、ならびに抗血栓および抗凝固活性の測定は、通常のインビトロ、またはインビボ方法により決定することができる。適切な方法は、例えばJournal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094において、J. Changらにより記載されている。
【００１４】
本発明の化合物は、更に、腫瘍、腫瘍疾患、および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／因子ＶＩＩａと、種々のタイプの癌の進行との相関関係は、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59において、T.TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより示唆されている。
【００１５】
以下に記載の出版物は、種々のタイプの腫瘍に対するＴＦ−ＶＩＩ、および因子Ｘａ阻害剤の抗腫瘍作用を記載する：
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
【００１６】
式Iの化合物は、ヒトおよび獣医薬、特に、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、静脈血栓症、肺塞栓、動脈血栓症、心筋虚血、不安定狭心症、および血栓症に基づくストロークなどの血栓塞栓性疾患の処置、および予防のための医薬活性成分として用いることができる。
本発明の化合物はまた、冠状動脈疾病、大脳動脈疾病、または末梢動脈疾病などのアテローム動脈硬化症性疾病の処置、または予防のために用いられる。その化合物はまた、心筋梗塞の場合、更には、血栓崩壊、経皮経管的血管形成（ＰＴＣＡ）、および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞に対する予防のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
【００１７】
本発明の化合物は、更に、マイクロサージェリーの再血栓症（rethrombosis）の予防のため、更には、抗凝固剤として、人工臓器、または人工透析と組み合わせて用いられる。
その化合物は、更に、インビボでの患者のカテーテル、および医療扶助の洗浄、またはインビトロでの血、血漿、および他の血液製剤の保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、血液凝固剤が疾病の進行に決定的な貢献をする、または、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患、および糖尿病などの第２の疾病の原因となる疾病のために、更に用いられる。
【００１８】
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
既述の疾患を処置するのに、本発明の化合物はまた、例えば、“組織プラスミノゲン活性因子”ｔ−ＰＡ、組換え型ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼなどの他の血栓崩壊性活性化合物と組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、言及した他の物質と同時か、または前に、もしくは後に投与される。
血栓形成の再発を防ぐために、アスピリンを同時に投与するのが特に好ましい。
本発明の化合物はまた、血小板凝固を阻害する血小板糖タンパクレセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と組み合わせて用いられる。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩に関し、ならびに請求項１〜３０に記載の式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、ならびに立体異性体の製造方法であって、
ａ）式中、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−である、
式Ｉの化合物の製造のためには、
式ＩＩ
【化２】
0004668614.tif 000003
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはフリーもしくは活性に官能基修飾されたＯＨ基であり、
ならびにＲ１、Ｒ２、Ｄ、Ｘ、Ｘ’およびｎは、請求項１に定義したとおりであり、
但し、存在する如何なるＯＨ基および／またはアミノ基も保護されている、
で表される前記式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ
Ｚ’−Ｙ−Ｔ              ＩＩＩ
式中、
Ｚ’は、ＮＨＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−であり、
ならびにＲ２、Ｙ、Ｔ、およびｎは、請求項１に定義したとおりであり、
但し、如何なる保護基もその後に除去される、
で表される前記式ＩＩＩの化合物と反応させること、
【００２０】
ｂ）および／または、式Ｉの化合物中の基Ｔを、
例えば、
ｉ）スルファニル化合物をイミノ化合物に変換すること
ｉｉ）アミノ保護基を除去すること
により、他の基Ｔに変換すること
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記製造方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、不活性溶媒分子がその化合物に相互の吸引力により形成する付加物を意味する。溶媒和物は、例えば、一水和物、もしくは二水和物、またはアルコラートである。
【００２２】
“薬学的に使用できる誘導体”の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物の塩を意味する。
“プロドラッグ誘導体”の用語は、例えば、アルキル基、またはアシル基、糖、またはオリゴペプチドで修飾され、生物内で迅速に開裂され、活性な本発明の化合物を形成させる、式Iの化合物を意味する。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるような本発明化合物の生体分解性ポリマー誘導体をも含む。
【００２３】
本発明はまた、式Iの本発明化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００２４】
例えばＡなどの二回以上現れるすべての基に対して、それらの意味は互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターＤ、Ｗ、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、ＴおよびＲ１は、他に特に述べない限り、式Iで定義したとおりである。
【００２５】
以下の略称が用いられる：
Ａｃ                        アセチル
ＢＯＣ                      tert−ブトキシカルボニル
ＣＢＺまたはＺ              ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣＩ                    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ                    Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＡ                          酢酸エチル
Ｅｔ                          エチル
Ｆｍｏｃ                      ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ                      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ                          メチル
ＭＢＨＡ                      ４−メチルベンズヒドリルアミン
Ｍｔｒ                        ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル
ＨＯＮＳｕ                    Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＯＢｕｔ                      tert−ブチルエステル
Ｏｃｔ                        オクタノイル
ＯＭｅ                        メチルエステル
ＯＥｔ                        エチルエステル
ＰＯＡ                        フェノキシアセチル
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ                        トリチル（トリフェニルメチル）
【００２６】
Ａは、非分枝状（直線状）または分枝状アルキルであり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１-、２-または３-メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、ヘキシル、１-、２-、３-、または４-メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１-または２-エチルブチル、１-エチル−１−メチルプロピル、１-エチル−２-メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
Ａは、非常に好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００２７】
アルコキシは、好ましくは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、またはシクロペントキシである。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレン、さらには、分枝状のアルキレンである。
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、ここでＡは、好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ１は、特にＨである。
【００２８】
ＣＯＲ２は、例えば、ＣＨＯ、または-ＣＯＡである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらにまた、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または例えば、ベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであるが、代替的にＩである。
"多"置換は、モノ-、ジ-、トリ-、テトラ−、もしくはペンタ置換を意味する。
【００２９】
Ａｒは、好ましくは、フェニル、ナフチルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ２、または-Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＯＲ２で、単置換、二置換、もしくは三置換されている。
Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、Ａ、または-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’であり；特に好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、またはベンジルである。
【００３０】
Ａｒは、好ましくは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＣＯＡ、ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−ＣＯＯＲ１、または-Ｏ-［Ｃ（Ｒ１）２］ｏ-ＣＯＯＲ１で、単置換、二置換、もしくは三置換されており、例えば、無置換のフェニル、ナフチル、ビフェニル、さらに好ましくは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはアミノカルボニルで、単置換、二置換、もしくは三置換されている。
Ａｒ’はＡｒと同一の好ましい意味を有する。Ａｒ’は非常に好ましくはフェニルである。
【００３１】
Ｈｅｔは、例えば、２-、または３-フリル、２-、または３-チエニル、１-、２-、または３-ピロリル、１-、２-、４-、または５-イミダゾリル、１-、３-、４-、または５-ピラゾリル、２-、４-、５-オキサゾリル、３-、４-、または５-イソオキサゾリル、２-、４-、または５-チアゾリル、３-、４-、または５-イソチアゾリル、２-、３-、または４-ピリジル、２-、４-、５-、または６-ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１-、-４−、または-５−イル、１，２，４−トリアゾール−１-、-３−、または-５−イル、１-、または５-テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−、または-５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−、または-５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−、または-５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−、または-５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−、または-５−イル、３-、または４-ピリダジニル、ピラジニル、１-、２-、３-、４-、５-、６-、または７-インドリル、４-、または５-イソインドリル、１-、２-、４-、または５-ベンズイミダゾリル、１-、３-、４-、５-、６-、または７-ベンゾピラゾリル、２-、４-、５-、６-、または７-ベンゾオキサゾリル、３-、４-、５-、６-、または７-ベンズイソオキサゾリル、２-、４-、５-、６-、または７-ベンゾチアゾリル、２-、４-、５-、６-、または７-ベンズイソチアゾリル、４-、５-、６-、または７-ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-キノリル、１-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-イソキノリル、３-、４-、５-、６-、７-、または８-キノリニル、２-、４-、５-、６-、７-、または８-キナゾリニル、５-、または６-キノキサリニル、２-、３-、５-、６-、７-、または８-２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、または-５−イル、または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルである。
【００３２】
複素環基はまた、部分的または完全に水素化されてもよい。従って、Ｈｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２-、-３-、-４−、または-５−フリル、２，５−ジヒドロ−２-、-３-、-４−、または−５-フリル、テトラヒドロ−２−、または-３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−、または-３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１-、-２-、-３-、-４−、または-５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１-、-２-、-３-、-４−、または-５−ピロリル、１-、２-、または３-ピロリジニル、テトラヒドロ−１-、-２−、または-４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１-、-２-、-３-、-４−、または-５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１-、-３−、または-４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１-、-２-、-３−、または-４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１-、-２-、-３-、-４-、-５−、または-６−ピリジル、１-、２-、３-、または４-ピペリジニル、２-、３-、または４-モルホリニル、テトラヒドロ−２-、-３−、または-４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２-、-４−、または-５−イル、ヘキサヒドロ−１-、-３−、または-４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１-、-２-、-４−、または-５−ピリミジニル、１-、２-、または３-ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１-、-２-、-３-、-４-、-５-、-６-、-７−、または-８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１-、−２-、−３-、-４-、-５-、-６-、-７−、または-８−イソキノリル、２-、３-、５-、６-、７-、または８-３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−、または６-イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、又は代替的に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−、または-７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであり得る。
【００３３】
Ｈｅｔ’は、Ｈｅｔと同様な好ましい意味を有する。
Ｔは、好ましくは、単環式で、飽和または不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する炭素環、または複素環であり、それは無置換かまたは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、＝ＮＯＲ１、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ１、＝ＮＣＯＯＲ１、もしくは＝ＮＯＣＯＲ１、Ａ、Ｈａｌおよび／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、または二置換されており、ここで、炭素環の用語は、例えば、フェニル、またはシクロヘキシルを意味し、および複素環は、Ｈｅｔで定義したとおりである。
【００３４】
Ｔは、特に、単環式で、飽和もしくは不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環であり、それは無置換かまたは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、または＝ＮＯＲ１で、単置換、または二置換されている。
Ｔは、さらに特に好ましくは、例えば、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピラジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、またはフェニルであり、それは、Ａ、Ｈａｌ、またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換され得る。
【００３５】
さらに特に好ましい態様には、Ｔは、例えば、２-オキソピペリジン−１−イル、２-オキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-オキソモルホリン−４−イル、４-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２-オキソピペラジン−１−イル、２-オキソピラジンー１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-カプロラクタム−１−イル（＝２-オキソアゼパン−１−イル）、２-ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、２-メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-イミノモルホリン−４−イル、４-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン−１−イル、２-イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-イミノアゼパン−１−イル、２-ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、２-メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、またはピリジル、ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体、またはＡ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルである。
【００３６】
さらに特に好ましい態様には、Ｔは、例えば、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、もしくはピリジル、またはＡ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルである。
【００３７】
さらなる態様には、Ｔは、好ましくは、単環式で、飽和もしくは不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、＝ＮＯＲ１、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ１、＝ＮＣＯＯＲ１、または＝ＮＯＣＯＲ１で、単置換、または二置換され、ここで、複素環の用語は、例えば、フェニル、またはシクロヘキシルを意味し、および複素環は、Ｈｅｔで定義したとおりである。
さらなる態様には、Ｔは、特に、単環式で、飽和もしくは不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、複素環であり、それは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、または＝ＮＯＲ１で、単置換、または二置換されている。
【００３８】
Ｔは、さらに特に好ましくは、例えば、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝Ｏ、＝ＮＲ１、＝Ｓ、または＝ＮＯＲ１で、単置換、二置換されている。
【００３９】
さらに好ましい態様には、
Ｗは、-（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、または-（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ-であり、
Ｙは、１，４−ピペリジルであり、
Ｔは、ピリジルであり、
ｍは、０、１、または２であり、および
ｎは、０、１、または２である。
【００４０】
Ｄは、好ましくは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、またはＣＯＮ（Ｒ１）２で、単置換、または多置換されており、ここで、芳香族性の炭素環とは、例えば、フェニル、またはナフチルであり、および芳香族性の複素環とは、例えば、Ｈｅｔで定義した芳香族基である。
【００４１】
Ｄは、特に、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、またはＣＯＮ（Ｒ２）２で、単置換、または多置換されている。
【００４２】
Ｄは、さらに特に好ましくは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、無置換かまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、またはＣＯＮ（Ｒ１）２で、単置換、または多置換されている。
【００４３】
更なる態様には、Ｄは、好ましくは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換かまたは、Ｈａｌで単置換、または多置換されており、ここで、炭素環は、例えば、フェニル、またはナフチルであり、および芳香族性の複素環とは、例えば、Ｈｅｔで定義した芳香族基である。
【００４４】
更なる態様には、Ｄは、特に好ましくは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換、または多置換されている。
Ｄは、非常に好ましくは、フェニル、チエニル、またはピリジニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換、または多置換されている。
【００４５】
ＸおよびＸ’は、好ましくは、それぞれ互いに独立して、例えば、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、ＣＮ、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはアミノカルボニルである。
ＸおよびＸ’は、特にＨである。
【００４６】
Ｈｅｔ−ジイルは、好ましくは、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２’で単置換、または二置換されており、ここで、Ｒ２’は、好ましくは、Ｈ、または１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００４７】
更なる態様には、Ｙは、好ましくは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦで、単置換、または二置換されている。
式Ｉの化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し得るので、種々の立体異性体が生じ得る。式Ｉは、全てのこれらの形体を包含する。
【００４８】
従って、本発明は特に、前記基の少なくとも１種が、上述した好ましい意味の１つを有している、式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに適合し、および詳細に指定されていない基は式Ｉで定義したとおりであるが、以下の付属式Ｉａ〜Ｉac、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物で表現することができ、ここで、
【００４９】
Ｉａにおいて、
Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、またはＣＯＮ（Ｒ１）２で、単置換、または多置換されている；
【００５０】
Ｉｂにおいて、
Ｄは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、またはＣＯＮ（Ｒ２）２で、単置換、または多置換されている；
【００５１】
Ｉｃにおいて、
Ｄは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、またはＣＯＮ（Ｒ１）２で、単置換、または多置換されている；
【００５２】
Ｉｄにおいて、
Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それはＨａｌで単置換、または多置換されている； 
Ｉｅにおいて、
Ｄは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換または多置換されている；
Ｉｆにおいて、
Ｄは、フェニル、チエニル、またはピリジニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換または多置換されている；
Ｉｇにおいて、
ＸおよびＸ’はＨである；
Ｉｈにおいて、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、または−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’である；
Ｉｉにおいて、
Ｙは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦで単置換、または二置換されたフェニレンである；
【００５３】
Ｉｊにおいて、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＣＯＡ、ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ１）２、ＮＲ１ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−ＣＯＯＲ１、または-Ｏ−［Ｃ（Ｒ１）２］ｏ−ＣＯＯＲ１で、単置換、二置換、または三置換されている；
【００５４】
Ｉｋにおいて、
Ｔは、単環式で、飽和または不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは無置換かまたは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、＝ＮＯＲ１、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ１、＝ＮＣＯＯＲ１、＝ＮＯＣＯＲ１、Ａ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、または二置換されている；  
Ｉｌにおいて、
Ｔは、単環式で、飽和または不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環であり、それは無置換かまたは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ1、または＝ＮＯＲ１で、単置換、または二置換されている；
【００５５】
Ｉｍにおいて、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは無置換かまたは、＝Ｏ、＝ＮＲ１、＝Ｓ、＝ＮＯＲ１、Ａ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、または二置換され、
またはＡ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルである；
【００５６】
Ｉｎにおいて、
Ｔは、２-オキソピペリジン−１−イル、２-オキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-オキソモルホリン−４−イル、４-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２-オキソピペラジン−１−イル、２-オキソピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-カプロラクタム−１−イル（＝２-オキソアゼパン−１−イル）、２-ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、２-メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-イミノモルホリン−４−イル、４-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン−１−イル、２-イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-イミノアゼパン−１−イル、２-ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、２-メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、またはピリジル、
ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体、
またはＡ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルである；
【００５７】
Ｉｏにおいて、
Ｔは、２-オキソピペリジン−１−イル、２-オキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-オキソモルホリン−４−イル、４-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２-オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２-オキソピラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-カプロラクタム−１−イル（＝２-オキソアゼパン−１−イル）、２-ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、２-メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノピロリジン−１−イル、またはピリジル、
またはＡ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルである；
【００５８】
Iｐにおいて、
Ａｒは、無置換かまたはＨａｌまたはＡで単置換、または二置換されたフェニルである；
Ｉｑにおいて、
Ｈｅｔ−ジイルは、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２’で単置換、または二置換され、
Ｒ２’は、Ｈ、または１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルである；
【００５９】
Ｉｒにおいて、
Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、またはＣＯＮ（Ｒ１）２で、単置換、または 多置換されており、
ＸおよびＸ’はＨであり、
Ｗは、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、または-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＳ（Ｏ）ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、または-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイル、またはＡｒ−ジイルであり、
Ａｒ−ジイルは、フェニレン、またはビフェニレンであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２’で単置換、または二置換されており、
Ｈｅｔ−ジイルは、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２’で単置換、または二置換されており、
Ｒ２’は、Ｈ、または１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒ’はフェニルであり、
Ｔは、単環式で、飽和または不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは、無置換かまたは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、＝ＮＯＲ１、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ１、＝ＮＣＯＯＲ１、＝ＮＯＣＯＲ１、Ａ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、またはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および１〜７個のＨ原子は、Fで置換され得る；
【００６０】
Ｉｓにおいて、
Ｄは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換、または多置換されており、
ＸおよびＸ’はＨであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、または−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＳ（Ｏ）ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、または−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’であり、
Ａｒ’はフェニルであり、
Ｙは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦで、単置換、または二置換されており、
Ｔは、単環式で、飽和または不飽和の、１または２個のＮおよび／Ｏ原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは、無置換かまたは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、＝ＮＯＲ１、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ１、＝ＮＣＯＯＲ１、＝ＮＯＣＯＲ１、Ａ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、またはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および１〜７個のＨ原子はＦで置換され得る；
【００６１】
Ｉｔにおいて、
Ｄは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換、または多置換されており、
ＸおよびＸ’はＨであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、または−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＳ（Ｏ）ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、または−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’であり、
Ａｒ’はフェニルであり、
Ｙは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦで、単置換、または二置換されており、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、２−イミノピロリジン−１−イル、またはピリジル、
またはＡ、Ｈａｌ、および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換され得るフェニルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換され得る；
【００６２】
Ｉｕにおいて、
Ｄは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換、または多置換されており、
ＸおよびＸ’はＨであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、または−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＳ（Ｏ）ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、または−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’であり、
Ａｒ’はフェニルであり、
Ｙは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦで、単置換、または二置換されており、
Ｔはピリジルであり、
Ｒ１は、Ｈ、またはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換され得る；
【００６３】
Ｉｖにおいて、
Ｔは、単環式で、飽和または不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する複素環であり、それは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、または＝ＮＯＲ１で、単置換、または二置換されている；  
Ｉｗにおいて、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピリジル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝Ｏ、＝ＮＲ１、＝Ｓ、または＝ＮＯＲ１で、単置換、または二置換されている；
【００６４】
Ｉｘにおいて、
Ｔは、２-オキソピペリジン−１−イル、２-オキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-オキソモルホリン−４−イル、４-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２-オキソピペラジン−１−イル、２-オキソピラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-カプロラクタム−１−イル（＝２-オキソアゼパン−１−イル）、２-ヒドロキシ−６−オキソピラジン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、２-メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-イミノモルホリン−４−イル、４-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン−１−イル、２-イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-イミノアゼパン−１−イル、２-ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、または２-メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、
ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体である；
【００６５】
Ｉｙにおいて、
Ｔは、２-オキソピペリジン−１−イル、２-オキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-オキソモルホリン−４−イル、４-オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２-オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２-オキソピラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２-オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-カプロラクタム−１−イル（＝２-オキソアゼパン−１−イル）、２-ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、２-メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、または２-イミノピロリジン−１−イルである；
【００６６】
Ｉｚにおいて、
Ｄは、０〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、芳香族性の、炭素環または複素環であり、それは無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１、またはＣＯＮ（Ｒ１）２で、単置換、または多置換されており、
ＸおよびＸ’はＨであり、
Ｗは、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-、-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、または-［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＳ（Ｏ）ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ-であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、または-［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’であり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイル、またはＡｒ−ジイルであり、
Ａｒ−ジイルは、フェニレン、またはビフェニレンであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２’で、単置換、または二置換されており、
Ｈｅｔ−ジイルは、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２’で単置換、または二置換されており、
Ｒ２’は、Ｈ、または１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ａｒ’はフェニルであり、
Ｔは、単環式で、飽和または不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、＝ＮＯＲ１、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ１、＝ＮＣＯＯＲ１、または＝ＮＯＣＯＲ１で、単置換、または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、またはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換され得る；
【００６７】
Ｉａｂにおいて、
Ｄは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれは、Ｈａｌで単置換、または多置換されており、
ＸおよびＸ’はＨであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、または−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＳ（Ｏ）ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、または−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’であり、
Ａｒ’はフェニルであり、
Ｙは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦで、単置換、または二置換されており、
Ｔは、単環式で、飽和または不飽和の、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、炭素環、または複素環であり、それは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１、＝ＮＯＲ１、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ１、＝ＮＣＯＯＲ１、または＝ＮＯＣＯＲ１で、単置換、または二置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、またはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換され得る；
【００６８】
Ｉａｃにおいて、
Ｄは、フェニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはトリアジニルであり、それぞれはＨａｌで単置換、または多置換されており、
ＸおよびＸ’はＨであり、
Ｗは、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＮＲ２ＣＯＯ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−、または−［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＳ（Ｏ）ｍ［Ｃ（Ｒ２）２］ｎＣＯＮＲ２［Ｃ（Ｒ２）２］ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、または−［Ｃ（Ｒ１）２］ｎ−Ａｒ’であり、
Ａｒ’はフェニルであり、
Ｙは、フェニレン、またはピペリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦで、単置換、または二置換されており、
Ｔは、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２−オキソピラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝２-オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピラジン−１−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イル、２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミジン−２−オキソ−１−イル、２−イミノピペリジン−１−イル、または２−イミノピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１は、Ｈ、またはＡであり、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する、非分枝状または分枝状のアルキルであり、および１〜７個のＨ原子は、Ｆで置換され得る。
【００６９】
本発明は、特に式Ｉの以下の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物に関する：
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、
２−［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンジル］アセトアミド、
１−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］ホルムアミド、
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アミン、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルメチル）アセトアミド。
【００７０】
式Iの化合物、および加えて、それらを製造するための出発物質も、それ自体既知の方法で、文献に記載されるように（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献）、既知で前記反応に適した反応条件下で正確に製造される。それ自体既知の変法もまた、用いることができるが、ここで詳細は記載しない。
【００７１】
所望の場合、出発物質を反応混合物から単離することなく、そのまま即座に式Iの化合物に更に変換させるために、出発物質を原位置で形成することができる。
式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は一般的に既知である。それらが新規である場合、しかしながら、それらはそれ自体既知の方法で製造することができる。
【００７２】
式ＶＩ（ここでＲ＝Ｈ、またはメチルであり；ｎ＝３、４、または５である）のすべての化合物は、以下のスキームに従って合成することができる：  
【化３】
0004668614.tif 000004
例えば、１-（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−チオンの合成：
【化４】
0004668614.tif 000005
代替合成：
【化５】
0004668614.tif 000006
メチル基のないフェニルピペリジンチオン部位の合成：
【化６】
0004668614.tif 000007
【００７３】
好ましくは、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物と反応させて得ることができる。
反応は、一般的に不活性溶媒中で行われる。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエレチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはtert−ブタノールなどのなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチル、もしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトン、またはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；蟻酸、または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタン、またはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００７４】
式ＩＩの化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、もしくはフリーのＯＨ基、または例えば、活性化されたエステル、イミダゾリド、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、もしくは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの活性に修飾されたＯＨ基である。
典型的なアシル化反応におけるカルボニル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献）に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加を通じて、そのまま形成される。
【００７５】
本反応は、一般的に不活性溶媒中で、酸結合試薬の存在下、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、もしくはキノリンなどの有機塩基、または過剰の式ＩＩのカルボニル成分の存在下で行われる。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム、もしくはセシウムの弱酸の他の塩を添加することも好ましい。
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜１４日間であり、および反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
好適な不活性溶媒は、前記したものである。
さらに、式Ｉの化合物は、それらの官能基誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤との処置により、式Ｉの化合物を遊離させることで得ることができる。
【００７６】
加溶媒分解、または水素化分解のための好ましい出発物質は、式Iの化合物に適合するが、１種または２種以上のフリーのアミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または保護されたヒドロキシルを含有するものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合するＨ原子の代わりにアミノ保護基、特にＲ’−Ｎ基を有するものであり、式中、Ｒ’は、ＨＮ基の代わりのアミノ保護基であり、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するものであり、例えば、式Iに適合するが、−ＣＯＯＲ”基を有するものであり、ここでＲ”は、−ＣＯＯＨ基の代わりにヒドロキシル保護基である。
好ましい出発物質はまた、アミジノ化合物に変換することのできるオキサジアゾール誘導体である。
【００７７】
複数の、同一または異種の保護されたアミノ基、および／またはヒドロキシル基を、出発物質の分子中に存在させることも可能である。存在する保護された基が互いに異なる場合は、それらは多くの場合、選択的に開裂させることができる。
【００７８】
“アミノ保護基”の用語は、一般的な用語として既知で、化学反応に対してアミノ基を保護する（ブロックする）のに適切であるが、分子の他の場所で所望の化学反応が行われた後に除去するのが容易な基に関する。そのような基の典型的なのは、特に、無置換か、または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチル、またはアラルキル基である。本アミノ保護基は、所望の反応（または連続反応）後に除去されるので、それらのタイプおよび大きさは重大でない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。“アシル基”の用語は、本発明方法と関連して最も広い意味で理解する。それは、脂肪族、アラリファティック（araliphatic）、芳香族、または複素環カルボン酸、またはスルホン酸由来のアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびとりわけ、アラルコキシカルボニル基を含む。そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、およびブチリルなどのアルカノイル基；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（tert−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、およびＦｍｏｃなどのアラルコキシカルボニル；ならびにＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、およびＭｔｒ、更にはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、およびアセチルである。
【００７９】
“ヒドロキシル保護基”の用語は、同様に一般的な用語として既知で、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適切であるが、分子の他の場所で所望の化学反応が行われた後に除去するのが容易な基に関する。そのような基の典型的なのは、前記したように、無置換か、または置換されたアリール、アラルキル、またはアシル基、更にはアルキル基である。そのヒドロキシル保護基は、所望の反応、または連続反応後に除去されるので、それらの性質および大きさは重大でない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、tert−ブチル、およびアセチルであり、ここでベンジルおよびtert−ブチルが特に好ましい。
【００８０】
式Iの化合物は、用いられる保護基に依存して、例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強い有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、それらの官能基の誘導体から遊離される。付加的な不活性溶媒の存在はあり得るが、必ずしも必要ない。適切な不活性溶媒は、好ましくは、有機物であり、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、更には、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。前記溶媒の混合物は、更に適切である。ＴＦＡは、好ましくは、更なる溶媒を付加せずに過剰に用い、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸の９：１の比での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０°、好ましくは、１５〜３０°（室温）である。
【００８１】
ＢＯＣ、Ｏ−Ｂｕｔ、およびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、１５〜３０°で、ジクロロメタン中でＴＦＡを用いて、またはジオキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、開裂することができ、およびＦｍｏｃ基は、１５〜３０°で約５〜５０％のジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンＤＭＦ溶液を用いて開裂することができる。
【００８２】
水素化分解的に除去できる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル、またはアミジノ基の、オキサジアゾール誘導体からの遊離）は、例えば、触媒存在下（例えば有利に、カーボンなどの担体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）で水素による処置により、開裂させることができる。ここで適切な溶媒は、前記したものであるが、特に例えば、メタノール、またはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、約０〜１００°の温度、および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは、２０〜３０°、および１〜１０ｂａｒで一般的に行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃで、または２０〜３０°でメタノール／ＤＭＦ中にＰｄ／Ｃで、蟻酸アンモニウム（水素の代わり）を用いると成功する。
【００８３】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエレチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはtert−ブタノールなどのなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトン、ブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；蟻酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
エステルは、例えば、酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦ、または水／ジオキサン中で、ＮａＯＨ、もしくはＫＯＨを、０〜１００°の温度で用いることにより、鹸化することができる。
【００８４】
フリーのアミノ基は、更に、ジクロロメタン、またはＴＨＦなどの不活性溶媒で、および／またはトリエチルアミン、またはピリジンなどの塩基存在下で−６０〜＋３０°の温度で、有利に、酸塩化物もしくは無水物を用いる通常の方法でアシル化することができ、または無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができ、またはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥＴと反応させることができる。
【００８５】
式Iの塩基は、酸を用いて、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で同量の酸と塩基の反応、その後の濃縮により、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応に適切な酸は、特に生理学的に許容できる塩を与える酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族、複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ならびにラウリルスルホン酸である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００８６】
他方で、式Iの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容できる有機塩基を用いることも可能である。
【００８７】
本発明による式Iの化合物は、分子構造が原因でキラルであってもよく、従って、種々の鏡像異性体で存在する。従って、それらは、ラセミ体、または光学活性体で存在することができる。
本発明の化合物のラセミ化合物、または立体異性体の薬学的活性は異なるので、その鏡像異性体を用いることが好ましい可能性がある。これらの場合、最終生成物、または中間体でも、当業者に既知の化学的もしくは物理的方法、または合成において用いられる方法で、鏡像異性体化合物に分離することができる。
【００８８】
ラセミ化合物のアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により、混合物から形成する。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮが保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリン、またはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学活性カンフルスルホン酸のＲ、およびＳ体などの光学活性な酸である。光学活性分割剤（例えば、シリカゲルに担持させたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート、または炭水化物の他の誘導体、もしくはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）の助けによる、クロマトグラフィー鏡像異性体分割もまた有利である。この目的のための適切な溶離液は、例えば８２：１５：３の比率のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性、またはアルコール性溶媒混合物である。
【００８９】
本発明は更に、式Iの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩の、医薬（医薬製剤）の製造のための、特に非化学的方法による使用に関する。ここで、それらは、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、所望の場合、１種または２種以上の更なる活性成分との任意の併用で適当な投与形態にすることができる。
本発明は更に、少なくとも１種の式Iの化合物、および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物、および随意に、賦形剤、および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００９０】
これらの製剤は、ヒトまたは獣医薬の医薬として用いることができる。適切な賦形剤は、経腸（例えば経口）非経口投与または局所投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖または澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはワセリンである。特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース、または点滴剤は経口投与用に適切で、座薬は直腸投与用に適切で、更に溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、エマルションまたはインプラントは、非経口投与に適切で、軟膏、クリーム、または粉剤は、局所投与に適切で、もしくはスプレー式点鼻薬として適切である。新規化合物は凍結乾燥もできて、得られた凍結乾燥物を例えば、注射剤の製造に用いることができる。指摘した製剤は殺菌できて、および／または滑剤、保存剤、安定剤、および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正する塩、緩衝剤、着色剤、および香味剤および／または複数の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンなどの補助剤を含むこともできる。
【００９１】
式Iの化合物、およびそれらの生理学的に許容できる塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および／または腫瘍転移などの疾病と戦うために用いることができる。
一般的に、本発明物質は、好ましくは、投与単位当たり約１〜５００ｍｇで、特に５ｍｇ〜１００ｍｇの投与量で投与する。一日の用量は好ましくは、体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、各患者についての特異な投与量は、例えば、用いられる特異な化合物の効能、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間と方法、排泄速度、併用薬、処置を行っている障害の重篤度の広範な様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【００９２】
本発明は更に、少なくとも１種の式Iの化合物、および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物、および少なくとも１種の更なる医薬活性成分を含む医薬に関する。
本発明は、また、
（ａ）式Iの化合物、および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の有効量
および
（ｂ）更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）に関する。
【００９３】
そのセットは、ボックス、それぞれのボトル、バッグ、またはアンプルなどの適切な容器を含む。そのセットは、独立したアンプルを含むことができ、各アンプルは、例えば、式Iの化合物、および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物の有効量、ならびに溶解形態または凍結乾燥形態の更なる医薬活性成分の有効量を含有する。
【００９４】
本発明は更に、式Iの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、またはそれらのすべての比率での混合物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および／または腫瘍転移の処置に対する医薬の製造のための、少なくとも１種の更なる医薬活性成分と組み合わせての使用に関する。
【００９５】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“通常の後処理”は、必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物の組成次第でｐＨ２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび／または再結晶で精製する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
マススペクトル（ＭＳ）  ＥＩ  （電子衝撃イオン化）  Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）  （Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に記載しない限り）
【００９６】
例１
アミン部位の製造：
【化７】
0004668614.tif 000008
１０ｇ（４８．９５ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンを、７０ｍｌの無水トルエン中で、９．９ｇ（２４．４８ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）と共に、沸騰するまで加熱する。４０分後、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）／１Ｍ塩化水素酸水溶液中に採る。ＤＣＭで繰り返し洗浄した後、濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨ１２に設定する。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去すると、９．２５ｇの（４１．９８ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−チオンが得られる。
【００９７】
例２
アミン部位の製造：
【化８】
0004668614.tif 000009
２．１
１５ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オンを、１６．０ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）と共に、１００ｍｌの無水トルエン中で沸騰するまで加熱する。４５分後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンおよび２ＮのＨＣｌ中に採る。水相をジクロロメタンで３回抽出し、濃ＮａＯＨを用いて、ｐＨ１２に調節する。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、１-（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−チオンが、無色固体ＥＳＩ２０７として得られる。
【００９８】
２．２
１．２５ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）のヨードメタンを、３０ｍｌのアセトン中、３．７４ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−チオンの溶液に加え、該混合物を室温で４８時間攪拌する。反応混合物を濃縮すると、１-（４−アミノフェニル）−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジニウムヨウ化物が、茶色がかった固体ＥＳＩ２２１として得られる。
２．３
３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、３０ｍｌのエタノール中、２．６８ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノフェニル）−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジニウムヨウ化物および１．０１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のＯ−メチルヒドロキシルアンモニウム塩化物の溶液に加え、該混合物を室温で２０時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、水に採り、残留沈殿物を濾過すると、１-（４−アミノフェニル）−ピペリジン−２−オンＯ−メチルオキシムを、無色固体ＥＳＩ２２０として得られる。
【００９９】
例３
２-［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド（"ＡＡ"）の製造
【化９】
0004668614.tif 000010
３．１
３．８９ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の二亜硫酸ナトリウムを、３０ｍｌの１-メチルピロリドン中の、３．００ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の２-クロロチオフェン−５−カルバルデヒドおよび３．９８ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の３，４−ジアミノフェニル酢酸エチルの溶液に加え、該混合物を、１１０℃で１８時間攪拌する。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］酢酸エチルが、茶色オイルとして得られ（ＥＳＩ３２１）、それは次の反応のための更なる精製を行わずに用いられる。
【０１００】
３．２
３４．７ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、７０ｍｌのメタノール中、１０．１ｇ（約２０．５ｍｍｏｌ）の［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］酢酸エチルの溶液に加え、該混合物を室温で３日間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を２５ｍｌの水に移す。濃塩酸の添加により、４．５ｐＨに設定する。生成沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］酢酸を、黄色固体ＥＳＩ２９３として得る。
【０１０１】
３．３
１３９ｍｇ（０．４４５ｍｍｏｌ）の２-（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を、２ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、１００ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）の［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］酢酸、および６５．７ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）の４-（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンの溶液に加え、該混合物を室温で１８時間攪拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、反応混合物に加え、生成沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２-［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミドを、茶色固体ＥＳＩ４６７として得る。
【０１０２】
類似反応により、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４６５
を得る。
［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］カルボン酸と、
４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）モルホリン−３−オン、
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン
との類似反応により、化合物
Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、ＥＳＩ４６７
Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド、ＥＳＩ４５３を得る。
【０１０３】
類似反応により、以下の化合物を得る：
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ｍ．ｐ．２５０°（分解）、ＥＳＩ５１１、５１３；
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ｍ．ｐ．２６０°（分解）、ＥＳＩ５０９、５１１；
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ｍ．ｐ．２５０°（分解）、ＥＳＩ５０５、５０７；
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ｍ．ｐ．２００°（分解）、ＥＳＩ５２５、５２７。
【０１０４】
例４
４．１
例３と同様に、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル酢酸と、
４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）モルホリン−３−オン、
１−（４−アミノフェニル）ピリジン−２−オン、
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン、
１−（４−アミノフェニル）ピラジン−２−オン、
１−（４−アミノフェニル）−２−イミノピロリジン、
１−（４−アミノフェニル）−２−イミノピペリジン、
２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミン、
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチルアミン、
４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンジルアミン、
４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジルアミン、
との反応により、以下の化合物を得る：
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド（"ＡＢ"）、ＥＳＩ４８１；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド（"ＡＣ"）、ＥＳＩ４６１；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４５１；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４６５；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４６２；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド・蟻酸塩、ＥＳＩ４５０；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド・蟻酸塩、ＥＳＩ４６４；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）アセトアミド、ＥＳＩ５２２；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルメチル）アセトアミド（"ＡＸ"）、ＥＳＩ４６６
【化１０】
0004668614.tif 000011
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）ベンジル］アセトアミド、ＥＳＩ４８１；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド。
【０１０５】
"ＡＸ"を、プロパノール中ＨＣｌを用いる標準的方法により、塩酸塩に変換する。  
４．２
以下の反応スキームと同様に、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルバレリアン酸と、
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンとの反応により、化合物
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、ＥＳＩ５０９を得る。
【化１１】
0004668614.tif 000012
【０１０６】
４．３
例３と同様に、
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル−３−フェニルプロピオン酸と、
４-（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンとの反応により、化合物
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−３−フェニルプロピオンアミド、ＥＳＩ５５７を得る。
４．４
２-（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルバレリアン酸と、１-（４−アミノフェニル）−２−イミノピペリジンとの類似反応により、化合物
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］バレルアミド・蟻酸塩、ＥＳＩ５０６を得る。
４．５
類似反応により以下の化合物を得る：
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、ｍ．ｐ．２００°（分解）、ＥＳＩ５２３、５２５；
２−［２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−イルメチル）アセトアミド、ｍ．ｐ．２００°、ＥＳＩ５１０、５１２。
【０１０７】
例５
５．１
例３と同様に、
２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル酢酸と、４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン、
４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）モルホリン−３−オンとの反応により、化合物
２−［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４６１；
２−［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミドを得る。
【０１０８】
５．２
例３と同様に、
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル酢酸と、
４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン、
４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）モルホリン−３−オンとの反応により、化合物
２−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミドを得る。
【０１０９】
例６
６．１
例３と同様に、２-（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル酢酸と、
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン Ｏ−メチルオキシム、
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン Ｏ−メチルオキシムとの反応により、化合物
２−［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（Ｎ−メトキシ−２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（Ｎ−メトキシ−２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミドを得る。
【０１１０】
６．２
３００ｍｇのラネーニッケル、および５ｍｇの酢酸を、１０ｍｌのメタノール中、５０ｍｇの２-［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（Ｎ−メトキシ−２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミドの溶液に加え、該混合物を室温、常圧で水素化する。触媒を濾過し、濾過液を濃縮すると、２-［２−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミドを得る。
【０１１１】
例７
２-（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェノキシメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造を、以下のスキームと同様にして行う：
【化１２】
0004668614.tif 000013
【０１１２】
例８
２-（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ＥＳＩ  ４２４の製造を、以下のスキームと同様に行う：
【化１３】
0004668614.tif 000014
【０１１３】
例９
２-［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４８３の製造を、以下のスキームと同様に行う：
【化１４】
0004668614.tif 000015
【０１１４】
類似反応により、化合物
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、ＥＳＩ５２５
【化１５】
0004668614.tif 000016
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、ＥＳＩ４９５；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４７８；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４８１；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［４−（２−イミノピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４８０；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド・塩酸塩、ＥＳＩ４９７；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］バレルアミド、ＥＳＩ５０１を得る。
【０１１５】
例１０
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド、ＥＳＩ４６５の製造を、以下のスキームと同様に行う：
【化１６】
0004668614.tif 000017
類似反応により、
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４８１；
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ４６７を得る。
【０１１６】
例１１
Ｎ−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルメチル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アミン、ＥＳＩ４５１の製造を、以下のスキームと同様に行う：
【化１７】
0004668614.tif 000018
【０１１７】
例１２
２-［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミドの製造を、以下のスキームと同様に行う：
【化１８】
0004668614.tif 000019
【０１１８】
例１３
１-［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］ホルムアミド、ＥＳＩ４６５の製造を、以下のスキームと同様に行う：
【化１９】
0004668614.tif 000020
【０１１９】
例１４
２-［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミドの製造を、以下のスキームと同様に行う：
【化２０】
0004668614.tif 000021
【０１２０】
１４．１
４．２５ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、１４ｍｌのＤＭＦ中、２．６５ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の５-クロロ−２−ニトロアニリン、および１．６６ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のチオグリコール酸メチルの溶液に加え、該混合物を室温で１８時間攪拌する。反応混合物を水中に導入し、生成する沈殿物を濾過すると、（３−アミノ−４−ニトロフェニルスルファニル）酢酸メチルを、黄色固体ＥＳＩ２４３として得る。  
【０１２１】
１４．２
１１．０ｇのオキソンを、２５ｍｌの水および５０ｍｌのメタノール混合物中、２．８９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の（３−アミノ−４−ニトロフェニルスルファニル）酢酸メチル懸濁液に加え、該混合物を室温で４０時間攪拌する。水を反応混合物に加え、沈殿物を濾過すると、（３−アミノ−４−ニトロベンゼンスルホニル）酢酸メチルを、黄色固体ＥＳＩ２７５として得る。  
【０１２２】
１４．３
５００ｍｇのラネーニッケルを、５０ｍｌのメタノール中、２．４０ｇ（８．７６ｍｍｏｌ）の（３−アミノ−４−ニトロベンゼンスルホニル）酢酸メチルの溶液に加え、該混合物を室温、常圧で水素化する。触媒を濾過し、濾過液を濃縮すると、（３，４−ジアミノベンゼンスルホニル）酢酸メチルを、黄色固体ＥＳＩ２４５として得る。  
【０１２３】
１４．４
７４７ｍｇ（３．９３ｍｍｏｌ）の二亜硫酸ナトリウムを、２５ｍｌの１−メチルピロリドン中、１．１５ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）の２-クロロチオフェン−５−カルバルデヒド、および１．９２ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）の（３，４−ジアミノベンゼンスルホニル）酢酸メチルの溶液に加え、該混合物を１１０℃で１８時間攪拌する。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残留物を水で攪拌し、生成する沈殿物を濾過すると、［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］酢酸メチルを、茶色固体ＥＳＩ３７１として得る。  
【０１２４】
１４．５
５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、５０ｍｌのメタノール中、１．０４ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］酢酸メチルの溶液に加え、該混合物を室温で３日間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を水に移す。濃塩酸の添加により、ｐＨを２に設定する。生成する沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］酢酸を、茶色固体ＥＳＩ３５７として得る。  
【０１２５】
１４．６
最終生成物を得るために、アニリン誘導体との反応を例３に記載したように行い、
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ５４５を得る。
同様に、以下の化合物が得られる：
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ５３１；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［４−（２−オキソピリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、ＥＳＩ５２５；
２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンジル］アセトアミド、ＥＳＩ５４３。
【０１２６】
例１５
３-（３，４−ジアミノフェニル）プロピオン酸エチル（３，４−ジアミノフェニル酢酸エチルの代わり）から出発する、例３と同様の反応で、以下の化合物を得る：
３−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド、および
３−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］プロピオンアミド。
【０１２７】
薬学的データ
受容体との親和性
【表１】
0004668614.tif 000022
【０１２８】
以下の例は医薬製剤に関する。
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リットルに溶解した溶液を２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、無菌的に濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは活性成分を５ｍｇ含有する。
例Ｂ：座薬
大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと式Ｉの活性成分２０ｇとの混合物を溶解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却する。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの二回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を製造する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを無菌条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で加圧し、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように錠剤を製造する。
例Ｆ：被覆錠
例Ｅと同様にして、錠剤を加圧し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、および着色剤の被覆で被覆した。
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性成分２ｋｇを通常の方法で、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように硬ゼラチンカプセルに導入する。
例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇが２回蒸留水６０リットル中に溶解した溶液を無菌的に濾過し、アンプルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各アンプルは活性成分１０ｍｇを含有する。