(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004629294.tif 000039
［式中、
Xは酸素（-O-）、硫黄（-S-）、カルボニル（-CO-）、メチレン（-CH2-）、または-NH-であり、
Yは-(CH2)n-（式中、nは1〜5の整数である）であるか、シスまたはトランスの-C＝C-であり、
R1はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数1〜6のアルキル、または炭素数3〜7のシクロアルキルであり、
R2およびR3は同じであるかまたは相異なって、水素、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル、または炭素数3〜6のシクロアルキルであり、R2およびR3の少なくとも一方は水素以外であるものとし、
R4は水素またはC1-12アルキルであり、
R5は水素またはC1-12アルキルであり、
R6はカルボン酸またはそのエステルであり、
R7は水素またはアルカノイルもしくはアロイル基である］
の化合物（その全立体異性体を含む）、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Xが酸素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R5が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1がイソプロピルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R2およびR3がそれぞれ独立してハロゲンである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
R2およびR3がそれぞれ独立してアルキル基である請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
R2およびR3の一方がハロゲンであり、他方がアルキル基である請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
R2およびR3の一方がハロゲンであり、他方が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
R2およびR3の一方がアルキルであり、他方が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
R2およびR3が独立してCl、Br、メチルまたはエチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が水素である請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
R4がメチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Yが-(CH2)n-（式中、nは1または2である）である請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Yがシス-エチレンまたはトランス-エチレンである請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の構造を有する請求項３に記載の化合物またはそのアルキルエステル。
【化２】
0004629294.tif 000040
【請求項１６】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物またはそのアルキルエステル。
【化３】
0004629294.tif 000041
【請求項１７】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物またはそのアルキルエステル。
【化４】
0004629294.tif 000042
【請求項１８】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化５】
0004629294.tif 000043
【請求項１９】
【化６】
0004629294.tif 000044
である請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、甲状腺受容体リガンドであって、好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的な新規化合物、ならびにそれらの化合物の製造方法およびそれらの化合物を例えば代謝の調節などに使用する方法に関する。
【０００２】
ヒトでの代謝の調節に甲状腺ホルモンが広範な役割を果たすことはよく知られているが、甲状腺機能亢進症処置および甲状腺機能低下症処置の改良を目的とする新しい特異的薬物の発見および開発は遅々として進んでいない。そのため、他の重要な適応症（例えば高コレステロール血症、肥満および心不整脈など）の処置を目的とする甲状腺アゴニストおよび甲状腺アンタゴニストの開発も十分ではない。
【０００３】
甲状腺ホルモンは体内の事実上全ての細胞の代謝に影響を及ぼす。正常なレベルにある場合、これらのホルモンは体重、代謝率、体温および気分を維持し、血清低密度リポタンパク質（LDL）レベルに影響を及ぼす。したがって甲状腺機能低下症では、体重増加、LDLコレステロールレベルの上昇、およびうつ病が起こる。甲状腺機能亢進症に伴って過剰になると、これらにホルモンは体重減少、代謝亢進、血清LDLレベルの低下、心不整脈、心不全、筋衰弱、閉経後女性における骨喪失、および不安を引き起す。
【０００４】
現在、甲状腺ホルモンは主に甲状腺機能低下症患者に対する補充療法として使用されている。L-チロキシンによる治療は代謝機能を正常な状態に戻す。この治療は、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、チロキシン（3,5,3',5'-テトラヨード-L-チロニンまたはT4）およびトリヨードチロニン（3,5,3'-トリヨード-L-チロニンまたはT3）レベルのルーチン血清測定によって、容易にモニターすることができる。しかし甲状腺ホルモンの有害作用には（特に老人における）補充療法を制限するものもいくつかある。
【０００５】
また、甲状腺ホルモンの作用の一部は、有害作用を最小限に抑えるか排除することができれば、非甲状腺障害にも治療的に有用である。潜在的に有用なそれらの作用には、体重減少、血清LDLレベルの低下、うつ病の改善、および骨形成の刺激が含まれる。甲状腺ホルモンを薬理学的に利用してこれらの障害を処置しようと今までになされた試みは、甲状腺機能亢進症の発現と、特に心血管毒性とによる制約を受けてきた。
【０００６】
特異的かつ選択的な甲状腺ホルモン受容体アゴニストが開発されれば、これらのよくある障害の特異的治療法につながり、同時に天然甲状腺ホルモンが持つ心血管毒性および他の毒性を回避することができるだろう。組織選択的な甲状腺ホルモンアゴニストは、組織による選択的な取り込みまたは排除、局部的または局所的な送達、当該アゴニストに結合された他のリガンドによる細胞へのターゲティング、および受容体サブタイプのターゲティングによって得ることができる。β型の甲状腺ホルモン受容体と選択的に相互作用する甲状腺ホルモン受容体アゴニストは、とりわけ魅力的な心毒性回避方法になる。
【０００７】
甲状腺ホルモン受容体（TR）は、他の核内受容体と同様に、一本のポリペプチド鎖からなる。様々な型の受容体は2つの異なる遺伝子αおよびβの産物であるらしい。さらなるアイソフォームの相違は、特異なRNAプロセシングが各遺伝子から少なくとも2つのアイソフォームもたらすという事実に起因している。TRα1、TRβ1およびTRβ2アイソフォームは甲状腺ホルモンを結合し、リガンド調節型転写因子として作用する。成人の場合、ほとんどの組織（とりわけ肝臓および筋肉）で、TRβ1アイソフォームが最も優勢な型である。TRα2アイソフォームは脳下垂体および中枢神経系の他の部分で優勢であり、甲状腺ホルモンを結合せず、多くの状況で転写抑制因子として作用する。TRα1アイソフォームも広く分布しているが、そのレベルはTRβ1アイソフォームのレベルよりも一般に低い。このアイソフォームは発生にはとりわけ重要であると思われる。TRβ遺伝子には多くの突然変異が見いだされており、それらは全般性甲状腺ホルモン抵抗性症候群を引き起すが、TRα機能障害を引き起す突然変異は見つかっていない。
【０００８】
心臓（特に心拍数および心リズム）に対する甲状腺ホルモンの作用はその多くまたはほとんどがα型のTRα1アイソフォームによって媒介されるのに対し、例えば肝臓、筋肉および他の組織に対する甲状腺ホルモンの作用はほとんどがβ型の受容体によってより多く媒介されることを示唆するデータ群が増えつつある。したがってTRβ選択的アゴニストは、甲状腺ホルモンの心リズムおよび心拍数に対する作用は誘発しないだろうが、甲状腺ホルモンの他の多くの作用は誘発するだろう。α型の甲状腺ホルモン受容体は、以下の理由から、心拍数の主動因であると考えられる：
1）欠損性TRβ型ならびに高いT4およびT3循環レベルが認められる全般性甲状腺ホルモン抵抗性症候群では頻脈がごく普通にみとめられる；
2）頻脈はTRβ遺伝子の二重欠失を持つただ一人の記載患者に認められている（Takedaら，J．Clin．Endocrinol．& Metab．1992，第74巻，49頁）；
3）マウスにおける二重ノックアウトTRα遺伝子は対照マウスより遅い心拍をもたらす（β遺伝子ではこれが起こらない）；
4）ヒト心筋TRのウェスタンブロット解析によれば、TRα1、TRα2およびTRβ2タンパク質の存在は認められるが、TRβ1の存在は認められない。
【０００９】
これらの指摘が正しいとすれば、TRβ選択的アゴニストを使用することによって、心臓への作用を抑えつつ、多くの甲状腺ホルモン作用を模倣することができるだろう。そのような化合物は、（1）心血管合併症の危険がある高齢の甲状腺機能低下症患者における補充療法に、（2）心血管合併症の危険がある高齢の準臨床的甲状腺機能低下症患者における補充療法に、（3）肥満に、（4）血漿LDLレベルの上昇に起因する高コレステロール血症に、（5）うつ病に、また（6）骨吸収阻害剤との併用で骨粗鬆症に、使用することができる。
【００１０】
本発明は、甲状腺受容体リガンドであって下記の一般式Ｉを持つ化合物（その全立体異性体を含む）、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容できる塩を提供する：
【化７】
0004629294.tif 000002
［式中、
Xは酸素（-O-）、硫黄（-S-）、メチレン（-CH2-）、カルボニル（-CO-）、または-NH-であり、
Yは-(CH2)n-（式中、nは1〜5の整数である）であるか、シスでもトランスでもよい-C＝C-（シス-エチレンまたはトランス-エチレンともいう）であり、
R1はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数1〜6のアルキル、または炭素数3〜7のシクロアルキルであり、
R2およびR3は同じであるかまたは相異なって、水素、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル、または炭素数3〜6のシクロアルキルであり、R2およびR3の少なくとも一方は水素以外であるものとし、
R4は水素または低級アルキルであり、
R5は水素または低級アルキルであり、
R6はカルボン酸またはそのエステル（好ましくはアルキルエステル）もしくはプロドラッグであり、
R7は水素またはアルカノイルもしくはアロイル基（アセチルまたはベンゾイルなど）または生物変換を受けて遊離のフェノール構造（R7＝H）を生成することができる他の基である］。
【００１１】
また本発明は、代謝機能障害に関係する疾患またはT3の調節を受ける遺伝子の発現に依存する疾患を予防、抑制または処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与する方法も提供する。式Ｉの化合物は好ましくはアゴニスト（好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的なアゴニスト）である。代謝機能障害に関係する疾患またはT3の調節を受ける遺伝子の発現に依存する疾患の例は以下に説明するが、例えば肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌ならびに緑内障およびうっ血性心不全などがある。
【００１２】
本明細書の全体を通して使用する用語には、個々の事例について別段の限定を設けない限り、以下の定義が適用される。
【００１３】
本明細書で使用する用語「甲状腺受容体リガンド」は、甲状腺受容体（thyroid receptor）に結合する任意の成分を包含するものとする。リガンドはアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニストとして作用しうる。「甲状腺受容体リガンド」を表すもう1つの用語は「甲状腺ホルモン様物質（thyromimetic）」である。
【００１４】
別段の表示がない限り、本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキル」「アルキル」または「alk」は、直鎖中に1〜12個（アルキルまたはalkの場合）の炭素（好ましくは1〜4個の炭素）を含む直鎖および分枝鎖炭化水素（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を包含し、これらの基は、所望により、1〜4個の置換基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよび/またはカルボキシルもしくはそのアルキルエステルなど）で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「アリール」は、環部分に6〜10個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（フェニルまたはナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む）など）を指し、所望により、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよび/またはカルボキシルもしくはそのアルキルエステルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族部分」は、1、2、3または4個のヘテロ原子（そのうちの1つは窒素原子でなければならず、他にもヘテロ原子が存在する場合は、それら他のヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄であることができる）を含む5員または6員芳香環を指し、それらの環はもう1つのアリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよく、考えうるN-オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、所望により、1〜4個の置換基（アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよび/またはカルボキシルもしくはそのアルキルエステルなど）を含んでもよい。
【００１７】
別段の表示がない限り、本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、直鎖中の炭素数が2〜12（好ましくは2〜5）であって、直鎖中に1〜6個の二重結合を含む直鎖基または分枝鎖基（例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニルなど）を指し、それらは「アルキル」の場合と同様に置換されていてもよい。
【００１８】
別段の表示がない限り、本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、直鎖中の炭素数が2〜12（好ましくは2〜8）であって、直鎖中に1個の三重結合を含む直鎖基または分枝鎖基（例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなど）を指し、それらは「アルキル」の場合と同様に置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「アルカノイル」は、カルボニル基に結合したアルキルである。
【００２０】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールである。
【００２１】
別段の表示がない限り、本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、1個の環を含み合計3〜7個（好ましくは3〜6個）の環形成炭素を含有する飽和環式炭化水素基または部分飽和（1または2個の二重結合を含む）環式炭化水素基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなど）を包含し、それらは「アルキル」の場合と同様に置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素ならびにCF3を指し、塩素または臭素は好ましい。
【００２３】
(CH2)n基は、直鎖中に1〜5個の炭素を含むアルキレン基であって、前記直鎖は1、2または3個のアルキル置換基を含んでもよい。
【００２４】
(CH2)n基の例としては、
【化８】
0004629294.tif 000003
が挙げられる。
【００２５】
式Ｉの化合物は塩（特に医薬的に許容できる塩）として存在することができる。例えば式Ｉの化合物が少なくとも1つの塩基性中心を持っているとすると、それらの化合物は酸付加塩を形成することができる。これらの塩は例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（例：硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）、強い有機カルボン酸、例えば無置換であるかまたはハロゲンなどによって置換されている炭素原子数1〜4のアルカンカルボン酸（例：酢酸）、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸（例：シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、例えばヒドロキシカルボン酸（例：アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、例えばアミノ酸（例：アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンまたはアルギニン）または安息香酸、または有機スルホン酸、例えば無置換であるかまたはハロゲンなどによって置換されている(C1-C4)アルキルスルホン酸もしくはアリールスルホン酸（例：メタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸）などによって形成される。所望により、塩基性中心が追加されている酸付加塩を形成させることもできる。また、少なくとも1つの酸性基（例えばCOOH）を持つ式Ｉの化合物は、塩基との塩を形成することもできる。適切な塩基との塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例：ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ-、ジ-もしくはトリ-低級アルキルアミン（例：エチルアミン、tert-ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン）またはモノ-、ジ-またはトリ-ヒドロキシ低級アルキルアミン（例：モノ-、ジ-またはトリ-エタノールアミン）など）との塩である。さらに分子内塩を形成させることもできる。医薬としての使用には適さないが、例えば遊離の化合物Ｉまたは医薬的に許容できるそれらの塩の単離または精製などに使用することができる塩も、本発明に包含される。
【００２６】
塩基性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００２７】
酸性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩ならびに医薬的許容できる有機アミンが挙げられる。
【００２８】
カルボン酸プロドラッグおよびプロドラッグ全般については、一般的な参考文献、例えばC.G.Wermuth編「The Practice of Medicinal Chemistry」Academic Press（1996）の第31章（Camille G．Wermuthら著）（およびそこに含まれる参考文献）などに説明されている。
【００２９】
好ましいプロドラッグには、エチルエステルなどの低級アルキルエステル、またはピバロイルオキシメチル（POM）などのアシルオキシアルキルエステルなどがある。
【００３０】
X＝Oである式Ｉの化合物は好ましい。
【００３１】
X＝Oであり、
Yはシス-エチレンまたはトランス-エチレンであり、
R1はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数1〜6のアルキル、または炭素数3〜7のシクロアルキルであり、
R2およびR3は独立してブロモ、クロロ、またはメチルであり、
R4は水素またはメチルであり、
R5は水素であり、
R6はカルボキシルであり、かつ
R7は水素である式Ｉの化合物は、さらに好ましい。
【００３２】
また、X＝Oであり、
Yは-(CH2)n-（式中、nは1または2である）であり、
R1はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数1〜6のアルキル、または炭素数3〜7のシクロアルキルであり、
R2およびR3は独立してブロモ、クロロ、またはメチルであり、
R4は水素またはメチルであり、
R5は水素であり、
R6はカルボキシルであり、かつ
R7は水素である式Ｉの化合物も好ましい。
【００３３】
X＝Oであり、
Yは-(CH2)n-（式中、nは1である）であり、
R1はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数1〜6のアルキル、または炭素数3〜7のシクロアルキルであり（最も好ましくはイソプロピルであり）、
R2およびR3は独立してブロモまたはクロロであり、
R4は水素またはメチルであり、
R5は水素であり、
R6はカルボキシルであり、かつ
R7は水素である式Ｉの本発明化合物は、最も好ましい。
【００３４】
したがって、本発明の好ましい化合物は以下の構造を持つか、またはそのアルキルエステルだろう：
【化９】
0004629294.tif 000004
【００３５】
好ましい化合物は以下の構造を持つか、またはそのアルキルエステル（そのメチルエステルまたはエチルエステルなど）である：
【化１０】
0004629294.tif 000005
【００３６】
最も好ましい本発明の化合物は以下の構造を持つか、またはそのアルキルエステル（そのメチルエステルまたはエチルエステルなど）である：
【化１１】
0004629294.tif 000006
【００３７】
式Ｉの化合物は、以下の反応式に記載する典型的製造法ならびに当業者に使用されている適当な刊行文献法によって製造することができる。これらの反応で使用される典型的な試薬および手順は下記実施例に見ることができる。下記反応式における保護および脱保護は、当技術分野で広く知られる方法によって行うことができる（例えばT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts著「Protecting Groups in Organic Synthesis」（第3版）Wiley（1999）を参照されたい）。
【００３８】
反応式１は、X＝Oである式Ｉの化合物の一般合成法であり、この合成法では適当に置換されたヨードニウム塩１と適当なフェノール２とのカップリングを利用して中間体３を得る。構造式１および後述する他の反応式に含まれる他の該当する全ての構造において、PGは、表示した官能基（この場合はフェノール酸素）に適した保護基を表す。各中間体に適した具体的保護基は当業者にはよく知られている（前掲の文献「Protecting Groups in Organic Synthesis」も参照されたい）。続いて保護基および官能基の操作を行うことにより、所望する式Ｉの化合物が得られる。例えば中間体２がニトロフェノール化合物（R'およびR''が酸素）であれば、カップリング生成物は対応するジアリールエーテルニトロ化合物３（R'＝R''＝O）になるだろう。このニトロ中間体は対応するアリールアミンに容易に還元することができる（下記参照）。次に、生成したアリールアミンをアシル化して、所望する式Ｉ（X＝O）の化合物を容易に得ることができる。中間体２は保護アミノ官能基（例えばR'＝R5およびR''＝PG）を持っていてもよい。保護基（PG）は、後に標準的条件での酸分解および/または水素添加によって除去することができるt-ブチルオキシカルボニル（BOC）またはベンジルオキシカルボニル（CBZ）などのカルバミン酸エステルにすることができる。得られたアリールアミンをやはり当業者によく知られた手段によってアシル化すると、所望する式Ｉの化合物が得られる。また、ニトロベンゼンカップリング生成物の還元によって得られるアリールアミン（R'＝R''＝Hである中間体３）を、還元的アミノ化反応でアルデヒドと反応させることにより、前記アルデヒド成分に由来するR5基を導入することもできる。シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを利用する還元的アミノ化法は、当業者によく知られている。次に、得られた生成物を標準的方法でアシル化して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３９】
反応式１
【化１２】
0004629294.tif 000007
反応式１に示したヨードニウム塩法は甲状腺ホルモン類似体の合成（PCT国際出願WO99/00353A1「新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法」Y.-L.Li，Y.Liu，A.Hedfors，J.Malm，C.Mellin，M.Zhang（公開日1999年1月7日）；D.M.B.Hickeyら，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，3103-3111，1988；N.Yokoyamaら，J.Med.Chem.，38，695-707，1995）およびジアリールエーテル類全般の合成（E.A.Couladouros，V.I.Moutsos，Tetrahedron Lett.，40，7023-7026，1999）に関して文献に詳述されている。
【００４０】
反応式２は、X＝Oである式Ｉの化合物のもう1つの一般合成法であり、この合成法では、適当に置換されたニトロベンゼン中間体５を適当に置換されたフェノール４でアルキル化して、ニトロ中間体６を得る。中間体６中のニトロ官能基は当技術分野でよく知られる方法（例えば氷酢酸またはエタノールなどの極性溶媒中、ラネーニッケルまたはパラジウム-炭素触媒などの存在下で、接触水素添加を行う方法など）によってアミノ基に還元することができる。また還元は氷酢酸水溶液中、鉄粉を使って、周囲温度で達成することもできる。続いて保護基および官能基の操作を行うことにより、所望する式Ｉの化合物が得られる。
【００４１】
反応式２
【化１３】
0004629294.tif 000008
反応式２に示した甲状腺ホルモン様物質用ジアリールエーテル類の一般合成法は、文献に十分な先例がある（P.D.Leeson，J.C.Emmett，J.Chem.Perkin Trans.I，3085-3096，1988；N.Yokoyamaら，J.Med.Chem.，38，595-707，1995）。
【００４２】
X＝O、NH、S、COまたはCH2である式Ｉの化合物の他の合成手段は、広く文献に記載されている（X＝Oの場合：D.M.B.Hickeyら，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，3097-3102，1988；Z.-W.Guoら，J.Org.Chem.，62，6700-6701，1997；D.M.T.Chanら，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936，1998；D.A.Evansら，Tetrahedron Lett.，39，2937-2940，1998；G.M.Salamonczykら，Tetrahedron Lett.，38，6965-6968，1997；J.-F.Marcoux，J.Am.Chem.Soc.，119，10539-10540，1997；A.V.Kalininら，J.Org.Chem.，64，2986-2987,1999；X＝Nの場合：D.M.T.Chanら，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936，1998；J.P.Wolfeら，J.Am.Chem.Soc.，118，7215，1996；M.S.Driver，J.F.Hartwig，J.Am.Chem.Soc.，118，7217，1996；C.G.Frost，P.Mendonca，J.Chem.Soc.Perkin I，2615-2623，1998による総説で取り上げられている文献を参照されたい；X＝Sの場合：C.R.Harrington，Biochem.J.，43，434-437，1948；A.Dibboら，J.Chem.Soc.，2890-2902，1961；N.Yokoyamaら，米国特許第5,401,772号（1995）；X＝COまたはCH2の場合：L.Horner，H.H.G.Medem，Chem.Ber.，85，520-530，1952；G.Chielliniら，Chemistry & Biology，5，299-306，1998）。
【００４３】
X＝OでありかつR2およびR3が独立して水素、ハロゲンまたはアルキルである式Ｉの化合物の合成に応用することができる方法は、PCT国際出願WO99/00353A1「新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法」Y.-L.Li，Y.Liu，A.Hedfors，J.Malm，C.Mellin，M.Zhang（公開日1999年1月7日）に記載されている。
【００４４】
X＝Oである式Ｉの化合物のもう1つの一般合成法を反応式３に示す。この合成法では、適当に置換されたヨードニウム塩１を適当に置換された4-ヒドロキシ安息香酸中間体７とカップリングする。次に、得られたカップリング生成物８のカルボキシ保護基（PG'）を除去する。次に、８に対応する遊離カルボン酸中間体生成物を、既知のクルチウス反応用試薬（アジ化ジフェニルホスホリル（DPPA）など）を使って、クルチウス転位反応にかける。クルチウス転位中間体はt-ブタノールまたはベンジルアルコールで捕捉して、生成物９（それぞれt-ブチルオキシカルボニル（BOC）またはベンジルオキシカルボニル（CBZ）保護アニリン）を得ることができる。これらの保護基は当技術分野で周知の方法によって除去して、対応する遊離アミン基にすることができる。次に、そのアミンを数多くの確立された方法の一つ（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）または(1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（EDCI）などのカップリング試薬を利用した遊離カルボン酸によるアシル化）でアシル化することにより、X＝Oである式Ｉの化合物を得ることができる。また遊離アミンは、等量の3級有機アミン（トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンなど）の存在下で、カルボン酸塩化物誘導体を使ってアシル化することもできる。
反応式３
【化１４】
0004629294.tif 000009
【００４５】
本発明化合物の立体異性体は、混合状態でも、純粋もしくは実質的に純粋な状態でも、全て本発明に包含される。本発明の化合物は、R置換基のいずれか1つを含む炭素原子に不斉中心を持つことができる。したがって式Ｉの化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、またはそれらの混合物として存在することができる。製造工程ではラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として使用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物が製造される場合、それらは、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来の方法によって分離することができる。
【００４６】
本発明の化合物は好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的なアゴニストである。したがって本発明の化合物は単独での使用、または随意にHMG-Coレダクターゼ阻害剤、フィブラート、MTP阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤および/または他の脂質低下剤などの脂質調節剤との併用および/または随意に抗糖尿病薬との併用により、血清LDLレベルの低下による肥満、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の処置に有用である。また本発明の化合物は単独での使用、または随意にフルオキセチンおよびデシプラミンなどの抗うつ剤との併用により、うつ病の改善に有用である。さらに本発明の化合物は、単独での使用、または随意にアレンドロン酸ナトリウムなどの既知の骨吸収阻害剤との併用により、骨形成を刺激して骨粗鬆症を処置するのに有用である。また本発明の化合物は、心血管合併症の危険がある高齢の甲状腺機能低下症または準臨床的甲状腺機能低下症患者の補充療法としても有用である。さらに本発明の化合物は、快適な生活を提供するために行われる高齢者の処置、および非中毒性甲状腺腫の処置、乳頭状または濾胞状甲状腺癌の管理（単独で使用またはT4と併用）、乾癬などの皮膚障害、緑内障、心血管疾患の処置（例えばアテローム性動脈硬化症およびうっ血性心不全の予防または処置）に役立ちうる。
【００４７】
肥満の処置には本発明の化合物を単独で使用するか、シブトラミンなどの食欲抑制剤と併用するか、かつ/またはオルリスタットなどの抗肥満薬と併用するか、かつ/またはβ3アゴニストと併用することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、皮膚萎縮を伴う皮膚障害または皮膚疾患の処置、例えば糖質コルチコイド誘発性皮膚萎縮の処置（局所外用糖質コルチコイドによって誘発される皮膚萎縮の回復、局所外用糖質コルチコイドによって誘発される皮膚萎縮の予防（局所外用糖質コルチコイドとの同時処置、または糖質コルチコイドと本発明の化合物の両方を含む医薬品による処置など）、糖質コルチコイドを使った全身処置によって誘発される皮膚萎縮の回復/予防、糖質コルチコイドを使った局所処置によって誘発される呼吸器系の萎縮の回復/予防を含む）、UV誘発性皮膚萎縮、または加齢によって誘発される皮膚萎縮（しわ等）の処置、創傷治癒、ケロイド、皮膚線条、セルライト、肌荒れ、化学線皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗症、アクネ、乾癬、デルニエ（Dernier's）病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素ざ瘡、粃糠疹および皮膚瘢痕の処置にも使用することができる。
【００４９】
上述したような皮膚障害または皮膚疾患の処置では、本発明の化合物を単独で使用するか、所望により、PDRに開示されている量を使用してトレチノインなどのレチノイドまたはビタミンD類縁体と併用することができる。
【００５０】
所望により本発明の式Ｉの化合物と併用することができる脂質低下剤としては、チアゾリジンジオン類、MTP阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、および/またはニコチン酸およびその誘導体などを挙げることができる。
【００５１】
本発明で使用されるMTP阻害剤には、例えば米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号、および米国特許出願第09/175,180号（出願日1998年10月20日、現在は米国特許第5,962,440号）に開示されているMTP阻害剤などがある。上記の各特許および特許出願に開示されている好ましいMTP阻害剤はそれぞれ好ましい。
【００５２】
上記の米国特許および特許出願はすべて参考文献として本明細書の一部を構成する。
【００５３】
本発明に従って使用される最も好ましいMTP阻害剤としては、例えば米国特許第5,739,135号および同第5,712,279号ならびに米国特許第5,760,246号に記載の好ましいMTP阻害剤が挙げられる。
【００５４】
最も好ましいMTP阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミド：
【化１５】
0004629294.tif 000010
である。
【００５５】
脂質低下剤としてはHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を挙げることができ、これには例えば米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよびその関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）およびその関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示されているプラバスタチンおよびその関連化合物、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよびその関連化合物などがあるが、これらに限るわけではない。本発明で使用することができる他のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤としては、例えば米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス国特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第4,499,289号に開示されているようなオクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願番号0,142,146A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに他の既知HMG-CoAレダクターゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００５６】
また、本発明での使用に適し、HMG-CoAレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物は、GB2205837に開示されている。
【００５７】
本発明での使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤としては、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノスルホネート、Billerら，J.Med.Chem.，1988，第31巻，第10号，1869〜1871頁に開示されている阻害剤（イソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホネート類を含む）ならびに米国特許第4,871,721号、米国特許第4,924,024号、Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.およびPoulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40（1996）に開示されている他のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００５８】
また、本発明での使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤には、例えばP.Ortiz de Montelloanoら，J.Med.Chem.，1977，20，243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類、CoreyおよびVolante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard，R.W.ら，J.A.C.S.，1987，109，5544に記載されているホスフィニルホスホネート類、Capson，T.L.博士論文（1987年6月、ユタ大学医化学科）のアブストラクト、目次、16、17、40〜43、48〜51頁、要約に記載されているシクロプロパン類などがある。
【００５９】
本発明での使用に適した他の脂質低下剤には、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなどのフィブリン酸誘導体、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（Secholex（登録商標）、Policexide（登録商標））などの胆汁酸遮蔽剤、ならびにリポスタビル（lipostabil）（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（tetrahydrolipstatin）（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz58-035、American CyanamidのCL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス（acipimox）、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4,759,923号に開示されているようなポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、米国特許第4,027,009号に開示されているようなポリ(塩化ジアリルジメチルアンモニウム）およびイオネン類、ならびに他の既知の血清コレステロール低下剤などがあるが、これらに限るわけではない。
【００６０】
他の脂質低下剤として、以下の文献に開示されているようなACAT阻害剤を挙げることもできる：Drugs of the Future 24，9-15（1999）（アバシミベ（Avasimibe））；「ACAT阻害剤C1-1011はハムスターの大動脈脂肪線条領域の予防と退縮に有効である」Nicolosiら，Atherosclerosis（アイルランド・シャノン）（1998），137(1)，77-85；「FCE27677の薬理学的プロフィール：アポB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な脂質低下活性を持つ新規ACAT阻害剤」Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc．Drug Rev.（1998），16(1)，16-30；「RP73163：生物学的に利用可能なアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤」Smith，C.ら，Bioorg.Med.Chem.Lett.（1996），6(1)，47-50；Krauseら著「ACAT阻害剤：実験動物における脂質低下活性および抗アテローム動脈硬化活性の生理学的機序」Ruffolo，Robert R.，Jr.，Hollinger，Mannfred A.編「Inflammation：Mediators Pathways」CRC（フロリダ州ボカラトン）（1995）の173-98頁；「ACAT阻害剤：抗アテローム動脈硬化薬候補」Sliskovicら，Curr.Med.Chem.（1994），1(3），204-25；「コレステロール低下剤としてのアシル-CoA：コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤６．脂質調節活性を持つ初めての水溶性ACAT阻害剤．アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤７．強化されたコレステロール低下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)メチル]尿素の開発」Stoutら，Chemtracts：Org．Chem.（1995），8(6)，359-62。
【００６１】
脂質低下剤はコレステロール吸収阻害剤（好ましくはSchering-PloughのSCH48461ならびにAtherosclerosis 115，45-63（1995）およびJ.Med.Chem.41，973（1998）に開示されている阻害剤）であってもよい。
【００６２】
脂質低化剤は、例えばDrugs of the Future，24，425-430（1999）に開示されているような回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよい。
【００６３】
好ましい脂質低化剤はプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびセリバスタチンである。
【００６４】
上記の米国特許は参考文献として本明細書の一部を構成する。用法用量は医師用医薬品便覧および/または上述の特許に従うことになるだろう。
【００６５】
本発明の式Ｉの化合物は、併用する脂質低下剤、抗うつ剤および/または骨吸収阻害剤および/または食欲抑制剤に対して、約500：1〜約0.005：1、好ましくは約300：1〜約0.01：100の重量比で使用されるだろう。
【００６６】
所望により本発明の式Ｉの化合物と併用することができる抗糖尿病薬としては、例えばビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン類および/またはaP2阻害剤および/またはPPARαアゴニスト、PPARγアゴニストもしくはPPARα/γ二重アゴニストおよび/またはSGLT2阻害剤、またはメグリチニド（meglitinide）などを挙げることができる。
【００６７】
抗糖尿病薬は経口抗高血糖薬、好ましくはビグアニド、例えばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩などであってもよい。
【００６８】
抗糖尿病薬がビグアニドである場合、構造式Ｉの化合物は、ビグアニドに対して約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.5：1〜約2：1の重量比で使用されるだろう。
【００６９】
また抗糖尿病薬はスルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドもしくはクロロプロパミドまたは他の既知のスルホニル尿素類であるか、β細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖薬であることも好ましく、なかでもグリブリドおよびグリピジドは好ましい。
【００７０】
構造式Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.2：1〜約10：1の重量比で使用されるだろう。
【００７１】
経口抗糖尿病薬はアカルボース（米国特許第4,904,769号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示されている）などのグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、これらは個別の経口剤形で投与することができる。
【００７２】
構造式Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.5：1〜約50：1の重量比で使用されるだろう。
【００７３】
構造式Ｉの化合物はチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬または他のインスリン抵抗性改善薬（NIDDM患者においてインスリン抵抗性改善効果を示すもの）、例えばトログリタゾン（Warner-LambertのRezulin（登録商標）、米国特許第4,572,912号に開示されているもの）、ロジグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されているもの）、Glaxo-WelcomeのGI-262570、エングリタゾン（englitazone）（CP-68722、Pfizer）またはダルグリタゾン（darglitazone）（CP-86325、Pfizer）などと併用してもよい。
【００７４】
構造式Ｉの化合物はチアゾリジンジオンに対して約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.5：1〜約5：1の重量比で使用されるだろう。
【００７５】
約150mg未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬は、構造式Ｉの化合物と共に一つの錠剤に組み込むことができる。
【００７６】
構造式Ｉの化合物は、インスリンなどの抗高血糖薬、またはGLP-1(1-36)アミド、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)（Habenerの米国特許第5,614,492号に開示されているもの、この特許の明細書は参考文献として本明細書の一部を構成する）などのグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）と併用することもでき、これらは注射によって投与するか、鼻腔内に投与するか、または経皮もしくは経口腔粘膜装置によって投与することができる。
【００７７】
メトホルミン、スルホニル尿素類（グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジドなど）およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトールまたはインスリンを使用する場合は、それらを医師用医薬品便覧（PDR）に表示されている用法用量で上述のような製剤として使用することができる。
【００７８】
メトホルミンまたはその塩を使用する場合は、メトホルミンまたはその塩を約500〜約2000mg/日の量で使用することができ、その量を1回量として投与するか、毎日1〜4回に分割して投与することができる。
【００７９】
チアゾリジンジオン抗糖尿病薬を使用する場合は、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬を約0.01〜約2000mg/日の量で使用することができ、その量を1回量として投与するか、または1日あたり1〜4回に分割して投与することができる。
【００８０】
インスリンを使用する場合は、医師用医薬品便覧に表示されている製剤および用法用量でインスリンを使用することができる。
【００８１】
GLP-1ペプチドを使用する場合は、米国特許第5,346,701号（TheraTech）、同第5,614,492号および同第5,631,224号（これらは参考文献として本明細書の一部を構成する）に記載されているように、GLP-1ペプチドを経口腔粘膜剤として投与するか、経鼻投与するか、または非経口的に投与することができる。
【００８２】
抗糖尿病薬は、Murakamiら著「ペルオキシソーム増殖剤応答性レセプターα（PPARα）およびPPARγのコリガンドとして作用する新規インスリン抵抗性改善薬−Zucker肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するPPARα活性化の効果」Diabetes 47，1841-1847（1998）に開示されているようなPPARα/γ二重アゴニストであってもよい。
【００８３】
抗糖尿病薬として、米国特許出願第09/391,053号（1999年9月7日出願）および米国仮特許出願第60/127,745号（1999年4月5日出願、代理人整理番号LA27＊）に開示されているようなaP2阻害剤を、前記参考文献に記載の用量で使用してもよい。
【００８４】
抗糖尿病薬は米国仮特許出願第60/158,773号（1999年10月12日出願、代理人整理番号LA0049＊）に開示されているようなSGLT2阻害剤であってもよい。
【００８５】
式Ｉの化合物はPPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARgγ/α二重アゴニスト、SGLT2阻害剤および/またはaP2阻害剤に対して、約0.01：1〜約100：1、好ましくは約0.5：1〜約5：1の重量比で使用されるだろう。
【００８６】
投与量は患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路、剤形、投薬計画および所望する結果に応じて注意深く調節しなければならない。
【００８７】
脂質低下剤および抗糖尿病薬の投与量および製剤は、上述した様々な特許および特許出願ならびにPDRの記載に従うことになるだろう。
【００８８】
他の脂質低下剤、抗うつ剤、骨吸収阻害剤、食欲抑制剤および抗肥満薬を使用する場合、その用量および製剤は、適宜、医師用医薬品便覧の最新版の記載に従うことになるだろう。
【００８９】
経口投与の場合は、毎日1〜4回、約0.01mg/kg〜約100mg/kg、好ましくは約0.1mg/kg〜約75mg/kgの量でMTP阻害剤を使用すると、満足できる結果が得られるだろう。
【００９０】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、毎日1〜4回、約1〜約500mg、好ましくは約2〜約400mg、より好ましくは約5〜約250mgのMTP阻害剤を含有するだろう。
【００９１】
非経口投与の場合、MTP阻害剤は、毎日1〜4回、約0.005mg/kg〜約10mg/kg、好ましくは約0.005mg/kg〜約8mg/kgの量で使用されるだろう。
【００９２】
経口投与の場合は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン）を、医師用医薬品便覧に表示されている使用量（例えば約1〜2000mg、好ましくは約4〜約200mgの量）で使用すると、満足できる結果が得られるだろう。
【００９３】
スクアレンシンテターゼ阻害剤は約10mg〜約2000mg、好ましくは約25mg〜約200mgの投与量で使用することができる。
【００９４】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約0.1〜約100mg、好ましくは約5〜約80mg、より好ましくは約10〜約40mgのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を含有するだろう。
【００９５】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約10〜約500mg、好ましくは約25〜約200mgのスクアレンシンテターゼ阻害剤を含有するだろう。
【００９６】
式Ｉの化合物と脂質低化剤、抗うつ剤または骨吸収阻害剤とは、同じ経口剤形で、または同時に摂取される個別の経口剤形で、一緒に使用することができる。
【００９７】
上記の組成物は、上述の剤形で1日1回投与するか、または毎日1〜4回に分割して投与することができる。低用量併用で処置を開始し、徐々に高用量併用に移行していくことが賢明だろう。
【００９８】
好ましい脂質低下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである。
【００９９】
本発明の式Ｉの化合物は、上記の疾患に罹ることが知られている様々な哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌなど）に、約0.1〜約100mg/kg、好ましくは約0.2〜約50mg/kg、より好ましくは約0.5〜約25mg/kg（または約1〜約2500mg、好ましくは約5〜約2000mg）の有効量を毎日1回または毎日2〜4回に分割して、経口投与または非経口投与（例えば皮下投与または静脈内投与）ならびに経鼻投与、直腸投与または舌下投与することができる。
【０１００】
活性物質は、錠剤、カプセル剤、軟膏、親水性軟膏、クリーム剤、ローション剤、液剤もしくは懸濁剤などの組成物として、または例えば経皮装置、イオントフォレーシス装置、直腸坐剤、吸入装置などの他のタイプ担体材料に組み込んで利用することができる。組成物または担体は1投薬単位につき約5〜約500mgの式Ｉの化合物を含有するだろう。活性物質は一般に受け入れられている製薬実務に基づいて、従来の方法により、生理学に許容できるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤および着香料と混合することができる。
【０１０１】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を表す。
【０１０２】
実施例１
【化１６】
0004629294.tif 000011
3-[[3,5-ジブロモ-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)フェノキシ]フェニル]アミノ]-3-オキソプロパン酸
化合物1a：
【化１７】
0004629294.tif 000012
テトラフルオロホウ酸ビス(3-イソプロピル-4-メトキシフェニル)ヨードニウム（32.8g、64mmol）、2,6-ジブロモ-4-ニトロフェノール（12.6 g、42mmol）、Cu粉末［Lancaster、300メッシュ（6.8g、108mmol）］を、アルミニウム箔で覆ったフラスコ中のCH2Cl2 400mlに懸濁した。撹拌しながらトリエチルアミン（18.4mL、219mmol）を加え、反応混合物を暗所、アルゴン下で4日間撹拌した。粗製反応混合物を約70mLに濃縮した後、2つに分割し、それぞれ1.8リットルのMerck製シリカゲルにより、3％−5％酢酸エチル/ヘキサン類を使って、クロマトグラフィーを行った。化合物1aの総収量は15.4g（81.9％）だった。
【０１０３】
化合物1b：
【化１８】
0004629294.tif 000013
化合物1a（15.2g、34.15mmol）を氷酢酸129mLおよび水13mLに溶解した。鉄粉末（Aldrich、＜10ミクロン、12g、215mmol）を加え、反応系をアルゴン下で一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過床を約50mLの酢酸で洗浄した。濾液を約60mLに濃縮し、400gのNa2CO3に注ぎ込んだ。水（400mL）を加え、生成物を酢酸エチル（各500mL×3）で抽出した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン混液（8：2）を使って、残渣（13.2g）をMerck製シリカゲル1.8リットルによるクロマトグラフィーにかけた。化合物1b（8.75g）を固体として61.7％の収率で得た。プロトンおよびカーボンNMRは所期の構造と合致した。
【０１０４】
化合物1c：
【化１９】
0004629294.tif 000014
化合物1b（8.1g、19.7mmol）をジクロロメタン20mLに溶解し、その溶液を、前もって冷却（約−60℃）しておいたBBr3（18mL、約10等量）のジクロロメタン（180mL）溶液に、アルゴン下で滴下した。この低温では固体が析出した。反応系をゆっくり0℃まで温めた後、0℃で1時間撹拌した。反応系を200mLのCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3水溶液（300mL）およびCH2Cl2（300mL）の激しく撹拌した冷溶液に注ぎ込むことによってクエンチした。有機層を分離し、100mLのMeOHで希釈し、減圧下で濃縮し、MeOH（100mL）に取り出して、再濃縮を3回繰り返した。残渣を400mLのEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3および食塩水で2回洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、1cを固体（7.2g、収率91％）として得た。プロトンおよびカーボンNMRは所期の構造と合致した。
【０１０５】
化合物1d：
【化２０】
0004629294.tif 000015
化合物1c（6.23g、15.5mmol）、マロン酸モノエチルエステル（2.9g、22mmol）、N-メチルモルホリン（1.75mL、15.8mmol）およびヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（3.1g，23mmol）を200mLのCH2Cl2に部分溶解した。その反応系を0℃に冷却し、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（4.4g、23mmol）を加え、2時間撹拌した。反応混合物を200mLのCH2Cl2で希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を2分割して、各300gのMerck製シリカゲルにより、30％酢酸エチル/ヘキサン類を使ったクロマトグラフィーにかけた。中間画分をプールし、濃縮したところ、純粋な生成物5.3g（66.7％）を得た。前後の画分は、出発マロン酸エステルと未知の不純物とがわずかに混入している合わせて0.96gの生成物1dだった。
【０１０６】
実施例１：
【化２１】
0004629294.tif 000016
マロン酸エステル1d（5.180g、9.91mmol）をメタノール29.5mLに溶解し、0℃に冷却した。次に、29.7mLの1N水酸化ナトリウム（29.73mmol、3等量）を5分間かけて反応系に加え、反応系を室温まで温めた。15分後にメタノールを減圧下で除去した。残った塩基性溶液を29.7mLの水で希釈し、氷浴で冷却した。その塩基性溶液にpHが1になるまで1N塩酸を滴下した。生成した白色半固体を大きい焼結ガラスフィルターロートで集めた。その固体を冷水で5回洗浄し、水酸化カリウム上で3日間減圧乾燥した。標題化合物の最終重量は5.01g（収率99％）だった。生成物の質量スペクトルデータに矛盾はなかった。
【０１０７】
1H NMR（500MHz,アセトン-D6,δ)：8.07(s,2H)、6.75(m,2H)、6.37(dd,1H,J＝8.8,3.3Hz)、3.51(s,2H)、3.28(q,1H,J＝6.5Hz)、1.17(d,6H,J＝7.1Hz)
13C NMR（500MHz,メタノール-D3,δ)：171.06、167.36、151.54、150.59、147.15、138.30、137.47、125.04、119.54、116.34、114.14、113.14、41.98、28.15、22.80
元素分析はC18H17Br2NO5・1.75H2Oと合致：C，41.68％；H，3.89％；N，2.63％；Br，30.70％。
【０１０８】
実施例２
【化２２】
0004629294.tif 000017
3-[[3,5-ジクロロ-4-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)フェノキシ]フェニル]アミノ]-3-オキソプロパン酸
化合物2a：
【化２３】
0004629294.tif 000018
テトラフルオロホウ酸ビス(3-イソプロピル-4-メトキシフェニル)ヨードニウム（15.0g、29.4mmol）、2,6-ジクロロ-4-ニトロフェノール（4.16g、20mmol）およびCu粉末［Lancaster、300メッシュ（3.2g、50mmol）］を、アルミニウム箔で覆ったフラスコ中のCH2Cl2 200mlに懸濁した。撹拌しながらトリエチルアミン（8.4mL、100mmol）を加え、反応混合物を暗所、アルゴン下で5日間撹拌した。粗製反応混合物を約50mLに濃縮した後、2.0リットルのMerck製シリカゲルにより、3％酢酸エチル/ヘキサン類を使って、クロマトグラフィーを行った。化合物2aの総収量は4.9g（68.8％）だった。生成物のプロトンNMRスペクトルに矛盾はなかった。
【０１０９】
化合物2b：
【化２４】
0004629294.tif 000019
化合物2a（4.9gg、13.8mmol）を氷酢酸80mLおよび水8mLに溶解した。鉄粉末（Aldrich、＜10ミクロン、4.6g、81.6mmol）を加え、反応系をアルゴン下で一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過床を約50mLのメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。飽和Na2CO3（400mL）を加え、生成物を酢酸エチル（各500mL×3）で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン類混液（8：2）を使って、残渣をMerck製シリカゲル1.8リットルによるクロマトグラフィーにかけた。化合物2b（2.2g）を固体として49.4％の収率で得た。プロトンおよびカーボンNMRは所期の構造と合致した。
化合物2c：
【化２５】
0004629294.tif 000020
化合物2b（1.8g、5.65mmol）をジクロロメタン15mLに溶解し、その溶液を、前もって冷却（約−60℃）しておいたBBr3（5.3mL、56.5mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に、アルゴン下で滴下した。この低温では固体が析出した。反応系をゆっくり0℃まで温めた後、0℃で1時間撹拌した。反応系を200mLのCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3水溶液（200mL）およびCH2Cl2（200mL）の激しく撹拌した冷溶液に注ぎ込むことによってクエンチした。有機層を分離し、100mLのMeOHで希釈し、減圧下で濃縮し、MeOH（各50mL）からの濃縮を3回繰り返した。残渣を300mLのEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3および食塩水で2回洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、2cを固体（1.77g、収率99％）として得た。プロトンおよびカーボンNMRは所期の構造と合致した。
【０１１０】
化合物2d：
【化２６】
0004629294.tif 000021
氷水浴で冷却したCH2Cl2（24mL）中の化合物2c（700mg、2.24mmol）、マロン酸モノエチルエステル（440mg、3.32mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（632mg、3.33mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（450mg、3.40mmol）からなる混合物に、N-メチルモルホリン（41μL、2.46mmol）を加えた。温度を室温まで上昇させた後、アルゴン下で一晩（約18時間）撹拌放置した。その混合物を30mLのCH2Cl2で希釈した後、水（100mL×3）、1N HCl（150mL×3）、飽和NaHCO3（120mL×3）および食塩水（150mL×1）で順次洗浄した。CH2Cl2層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、632mgの白色泡状物を得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル75g、20％EtOAc/ヘキサン）で精製したところ、精製された化合物2d 500mg（52％）を白色固体として得た。プロトンおよびカーボンNMRならびにLC/MSは生成物と合致した。
【０１１１】
実施例2：
【化２７】
0004629294.tif 000022
化合物2d（330mg、0.78mmol）のメチルアルコール（3.9mL）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液（2.3mL、2.3mmol）を加えた。20分後に、その混合物を減圧下で濃縮することによって水溶液とし、それを3.2mLの蒸留水で希釈した。得られた溶液を0℃に冷却し、1N HClを滴下することによってpHが1になるまで酸性化した。白色沈殿物を集め、水酸化カリウム上で18時間減圧乾燥したところ、標題の化合物288mg（74％）を白色固体として得た。プロトンおよびカーボンNMRならびにLC/MSは初期の生成物と合致した。
【０１１２】
実施例３
【化２８】
0004629294.tif 000023
3-[[3,5-ジクロロ-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)フェノキシ]-2-メチルフェニル]アミノ]-3-オキソプロパン酸
化合物3a：
【化２９】
0004629294.tif 000024
氷水浴で冷却した4-アミノ-2,6-ジクロロ-3-メチルフェノール（0.70g、3.64mmol）の無水THF（18mL）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（0.92mg、0.62mL、4.39mmol）を加えた。その混合物を室温まで温めた。1時間後、混合物をEtOAc（50mL）に取り出し、食塩水（25mL×2）で洗浄した。EtOAc抽出物を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、1.07gの粗生成物を得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル50g、20％EtOAc/ヘキサン）で精製したところ、0.93mg（89％）の化合物3aを明橙色固体として得た。
【０１１３】
1H NMR（500MHz,CD30D,β)：7.22(s,1H)、2.22(s,3H)
LC-MS ESI− [M-H]−＝286、288、290（100：64：10）。
【０１１４】
化合物3b：
【化３０】
0004629294.tif 000025
CH2Cl2（12mL）中のテトラフルオロホウ酸ビス(3-イソプロピル-4-メトキシフェニル)ヨードニウム（3.11g、6.07mmol）と銅（0.31g、4.86mmol）の混合物に、化合物3a（0.70g、2.43mmol）およびトリエチルアミン（0.49g、0.68mL、4.88mmol）のCH2Cl2（12mL）溶液を加えた。その混合物を暗所、N2下に室温で92時間撹拌放置した。 混合物を、短いセライト層を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル200g、10％EtOAc/ヘキサン）によって精製したところ、0.42g（40％）の化合物3bを明橙色固体として得た。
【０１１５】
1H NMR（500MHz,CDC13,δ)：7.83(s,1H)、7.74(幅広いs,1H）、6.86(d,1H,J＝2.6Hz)、6.68(d,1H,J＝8.7Hz)、6.4(dd,1H,J＝8.7,3Hz)、3.77(s,3H)、3.27(m,1H)、2.36(s,3H)、1.18(d,6H,J＝7Hz)
LC-MS ESI− [M-H]−＝434、436、438（100：64：10）。
【０１１６】
化合物3c：
【化３１】
0004629294.tif 000026
化合物3b（243mg、0.557mmol）の氷酢酸溶液に、48％HBr水溶液（5mL）を加えた。その混合物を120℃に加熱し、その温度で2時間維持した。その混合物を周囲温度まで冷却した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAc（75mL）に取り出し、飽和NaHCO3水溶液でpHを7に調節した。EtOAc層を食塩水（25mL×2）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、紫がかった固体粗生成物179mgを得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル25g、25％EtOAc/ヘキサン）によって精製したところ、117.2mg（64％）の化合物3cを白色固体として得た。
【０１１７】
1H NMR（500MHz,CD3OD,δ)：6.78(s,1H)、6.60(d,1H,J＝3.3Hz)、6.58(d,1H,J＝8.8Hz)、6.28(dd,1H,J＝8.8,3.3Hz)、3.21(m,1H)、2.20(s,3H)、1.14(d,6H,J＝6.6Hz)
LC-MS ESI− [M-H]−＝324、326、328（100：64：10）。
【０１１８】
化合物3d：
【化３２】
0004629294.tif 000027
氷水浴で冷却したCH2Cl2（5mL）中の化合物3c（78mg、0.24mmol）、マロン酸モノエチルエステル（47mg、0.36mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（69mg、0.36mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（48mg、0.36mmol）からなる混合物に、N-メチルモルホリン（25mg、27μL、0.24mmol）を加えた。温度を室温まで上昇させた後、N2下で一晩（約18時間）撹拌放置した。その混合物をEtOAc（50mL）に取り出した後、水（20mL×2）、1N HCl（20mL×2）、飽和NaHCO3（25mL×2）および食塩水（25mL×2）で順次洗浄した。EtOAc層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、わずかに桃色がかった濃厚な油状物136mgを粗生成物として得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル25g、30％EtOAc/ヘキサン）で精製したところ、82mg（78％）の化合物3dを白色固体として得た。
【０１１９】
1H NMR（500MHz,CDC13,δ)：9.56(s,1H)、8.10(s,1H)、6.82(d,1H,J＝3.3Hz)、6.60(d,1H,J＝8.3Hz)、6.34(dd,1H,J＝8.8,2.8Hz)、4.53(s,1H)、4.28(q,2H,J＝7.1Hz)、3.53(s,2H)、3.15(m,1H)、2.38(s,3H)、1.34(t,3H,J＝7.2Hz)、1.22(d,6H,J＝6.6Hz)
LC-MS ESI− [M-H]−＝438、440、442（100：64：10）
実施例3：
【化３３】
0004629294.tif 000028
化合物3d（70mg、0.16mmol）のTHF（1.5mL）溶液に1N水酸化リチウム水溶液（0.5mL、0.5mmol）を加えた。1時間後に、その混合物を1N HClで酸性化し、次いでEtOAc（50mL）で抽出した。EtOAc抽出物を食塩水（20mL×2）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濾過し、減圧下で濃縮して、わずかに黄色がかった固体57mgを得た。その粗生成物はごく少量の不純物を示したので、分取用逆相HPLC［10分間で50％B：50％Aから0％A：100％Bへの勾配溶媒系（A＝90％H2O/10％MeOH＋0.1％TFA、B＝90％MeOH/10％H2O＋0.1％TFA）、YMC ODS 20×100mmカラム］で精製したところ、40mg（61％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０１２０】
1H NMR（500MHz,CD30D,δ)：7.59(s,1H)、6.67(d,1H,J＝2.7Hz)、6.60(d,1H,J＝8.8Hz)、6.30(dd,1H,J＝8.8,3.3Hz)、3.50(s,2H)、3.23(m,1H)、2.34(s,3H)、1.16(d,6H,J＝6.6Hz)
MS ESI− [M-H]−＝410、412、414（100：64：10）。
【０１２１】
実施例４
【化３４】
0004629294.tif 000029
4-[[3,5-ジクロロ-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)フェノキシ]フェニル]アミノ]-4-オキソブタン酸
化合物4a：
【化３５】
0004629294.tif 000030
前もって−78℃に冷却しておいた化合物1c（50mg、0.125mmol）のCH2Cl2（500μL）溶液に、トリエチルアミン（26μL、0.18mmol）を加えた。次に塩化3-カルボメトキシプロピオニル（16μL、0.14mmol）を滴下した。その反応系を2時間撹拌した。その溶液を室温まで温め、減圧下で濃縮して、26mgの褐色油状物を得た。次に酢酸エチルを使ってこの粗生成物をシリカゲル2gの層に通した。得られた酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮したところ、40mg（収率63％）の化合物4aを黄色油状物として得た。プロトンNMRおよびLC/MSは、ジアシル化副生成物が混入している生成物に合致するものだった。
【０１２２】
実施例4：
【化３６】
0004629294.tif 000031
化合物4a（23mg、0.045mmol）のメタノール（1.5mL）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液（0.08mL、0.08mmol）を加えた。3時間後に、その混合物を減圧下で濃縮した。その反応系を氷水浴で冷却し、pHが1になるまで1N HClを添加した。得られた水溶液を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水（30mL×2）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮したところ、白色の半固体15mgを得た。その粗製物を分取用逆相HPLC［15分間で50％A：50％Bから0％A：100％Bへの勾配溶媒系（A＝90％H2O/10％MeOH＋0.1％TFA、B＝90％MeOH/10％H2O＋0.1％TFA）、YMC ODS 20×100mmカラム］で精製したところ、8.0mg（36％）の標題化合物を白色固体として得た。プロトンNMRおよびLC/MSは所期の生成物と合致した。
【０１２３】
実施例５
【化３７】
0004629294.tif 000032
5-[[3,5-ジクロロ-[4-ヒドロキシ-3-(1-メチルエチル)フェノキシ]フェニル]アミノ]-5-オキソペンタン酸
実施例4に関して上に説明した方法により、15.0mg（収率36％）の標題化合物を白色固体として得た。プロトンNMRおよびLC/MSは所期の構造と合致した。
【０１２４】
実施例６
【化３８】
0004629294.tif 000033
化合物6a：
【化３９】
0004629294.tif 000034
氷水浴で冷却したCH2Cl2（50μL）中の化合物1c（40mg、0.10mmol）、マロン酸モノメチルエステル（36μL、0.29mmol）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（72mg、0.38mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg、0.40mmol）からなる混合物にトリエチルアミン（46μL、0.28mmol）を加えた。温度を室温まで上昇させた後、窒素下で一晩（約18時間）撹拌放置した。その混合物をEtOAc（50mL）に取り出し、水（20mL×2）、1N HCl（20mL×2）、飽和NaHCO3（25mL×2）および食塩水（25mL×2）で順次洗浄した。EtOAc層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮したところ、30mg（58％）のわずかに桃色がかった濃厚な油状物を粗生成物として得た。これをそのまま加水分解工程に使用した。プロトンNMRおよびLC/MSは所期の生成物に合致した。
【０１２５】
実施例6：
【化４０】
0004629294.tif 000035
化合物6a（15mg、0.029mmol）のメチルアルコール（1.5mL）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液（0.08mL、0.08mmol）を加えた。3時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮することにより、メタノールを除去した。得られた溶液を氷水浴で冷却し、pHが1になるまで1N HClを添加した。得られた水溶液を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水（30mL×2）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮したところ、白色の半固体12mgを得た。その粗製物を分取用逆相HPLC［15分間で50％A：50％Bから0％A：100％Bへの勾配溶媒系（A＝90％H2O/10％MeOH＋0.1％TFA、B＝90％MeOH/10％H2O＋0.1％TFA）、YMC ODS 20×100mmカラム］で精製したところ、7.9mg（53％）の標題化合物を白色固体として得た。プロトンNMRおよびLC/MSは所期の生成物と合致した。
【０１２６】
実施例７
【化４１】
0004629294.tif 000036
実施例6に関して上に説明した方法により、17.9mg（46％）の標題化合物を白色固体として得た。プロトンNMRおよびLC/MSは所期の構造と合致した。
【０１２７】
実施例８〜１９
【化４２】
0004629294.tif 000037
上記の方法と、PCT国際出願WO99/00353A1「新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法」Y.-L.Li，Y.Liu，A.Hedfors，J.Malm，C.Mellin，M.Zhang（公開日1999年1月7日）に記載されている類似の実施例に関する方法とを組み合わせて、適宜応用することにより、以下の表に記載する実施例8〜19を製造する。
【化４３】
0004629294.tif 000038