(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iで示される化合物またはその塩：
【化１】
0004685243.tif 000039
式中、
R1およびR2の各々は独立にC1-6アルキル基であり；
R5およびR6は各々水素原子であり；
R7およびR8の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-7アシル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシまたはC3-6シクロアルキルを表し；
R9は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-7アシル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシまたはC3-6シクロアルキル基を表し；
XはCH2であり；
R10およびR11の各々は独立に水素原子、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルまたはフェニル基を表し；
Yは酸素原子、または基CHNO2、NCN、NHもしくはNNO2を表し；
nは2である。
【請求項２】
独立に、またはいずれかの適合する組合せで、
R1およびR2は互いに同一であり、各々がC1-6アルキル基を表し；
R5が水素原子を表し；
R6が水素原子を表し；
R7およびR8は互いに同一であり、各々がC1-6アルキルを表し；
R9がハロゲン原子またはメチルまたはアセチル基を表し；
Yが酸素原子または基CHNO2を表し；かつ、
nが2である、
請求項１に記載の一般式Iの化合物。
【請求項３】
R1およびR2がC1-4アルキル基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R7およびR8がメチル、エチルまたはイソプロピル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項６】
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-(N’-イソプロピルカルバモイル)-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項７】
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N’-メチル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項８】
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N’-イソプロピル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項９】
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N’,N’-ジメチル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１０】
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-(N’-フェニルカルバモイル)-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2-オン。
【請求項１１】
9,10-ジメトキシ-3-[2-グアニジノエチル]-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１２】
9,10-ジメトキシ-3-[N-(N’-ニトロ)-2-グアニジノエチル]-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１３】
3-[N-(N’-シクロヘキシルカルバモイル)-2-アミノエチル]-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチル-フェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１４】
3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１５】
3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-2-(2,6-ジイソプロピルフェニルイミノ)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１６】
3-(N-カルバモイル-4-アミノブチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１７】
3-[N-(N’-シアノ-N’’−メチル)-2-グアニジノエチル]-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン。
【請求項１８】
請求項１に記載の一般式Iの化合物の製造方法であって、
(a)一般式II：
【化２】
0004685243.tif 000040
｛式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、Xおよびnは一般式Iの定義に同じ｝
で示される化合物をアミノアルキル部分(-(CH2)n-NH2)の第一アミン基で反応し得る１以上の化合物と反応させて一般式Iの化合物を形成すること
を含んでなる方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の一般式Iの化合物の製造方法であって、
(a)一般式III：
【化３】
0004685243.tif 000041
｛式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、Yおよびnは一般式Iの定義に同じであり、またR4は水素原子を表す｝
で示される化合物を水素化して一般式Iの化合物を形成すること
を含んでなる方法。
【請求項２０】
一般式Iにおいて、Yが酸素原子を表し、かつ、R10およびR11の各々が水素原子を表す場合、一般式IIの化合物がシアン酸ナトリウムで誘導体化される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
一般式Iにおいて、Yが酸素原子を表し、R10が水素原子を表し、かつ、R11がC1-3アルキル、C3-6シクロアルキルまたはフェニル基を表す場合、一般式IIの化合物が一般式R11NCOのイソシアネートで誘導体化される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
イソシアネートがイソプロピルイソシアネートまたはフェニルイソシアネートである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
一般式Iにおいて、YがCHNO2を表し、R10が水素原子を表し、かつ、R11がC1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル基を表す場合、一般式IIの化合物が一般式CH3SC(=CHNO2)NR10R11のN-C1-3アルキル-もしくはN-C3-6シクロアルキル-1-(メチルチオ)-2-ニトロエテナミンで誘導体化される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
一般式IIの化合物がN-メチル-1-(メチルチオ)-2-ニトロエテナミンで誘導体化される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
一般式Iにおいて、YがCHNO2を表す場合、一般式IIの化合物がまず1,1-ビス(メチルチオ)-2-ニトロエチレンと反応し、得られた化合物が次ぎに一般式R10R11NH(ここで、R10およびR11は一般式Iの定義に同じ)のアミンと反応する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
アミンがイソプロピルアミンまたはジメチルアミンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
一般式Iにおいて、YがNHを表す場合、一般式IIの化合物が一般式CH3SC(=NH)NR10R11(ここで、R10およびR11は一般式Iの定義に同じ)の化合物またはその塩で誘導体化される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
一般式Iにおいて、YがNCNを表す場合、一般式IIの化合物が一般式CH3SC(=NCN)NR10R11(ここで、R10およびR11は一般式Iの定義に同じ)の化合物またはその塩で誘導体される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の一般式Iの化合物が請求項１ないし１７のいずれか１項で定義されるものである、請求項１８ないし２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
一般式Iの化合物および獣医学上または医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる組成物：
【化４】
0004685243.tif 000042
式中、
R1およびR2の各々は独立にC1-6アルキル基であり；
R5およびR6は各々水素原子であり；
R7およびR8の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-7アシル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシまたはC3-6シクロアルキルを表し；
R9は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-7アシル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシまたはC3-6シクロアルキル基を表し；
XはCH2であり；
R10およびR11の各々は独立に水素原子、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルまたはフェニル基を表し；
Yは酸素原子、または基CHNO2、NCN、NHもしくはNNO2を表し；
nは2である。
【請求項３１】
追加の有効な薬剤として、β2-アドレナリン受容体アゴニストまたはグルココルチコイドステロイドをさらに含んでなる、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
ヒト医薬用医薬組成物である、請求項３０または請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
エアゾルによる投与に適合されている、請求項３０、３１または３２に記載の組成物。
【請求項３４】
化合物が請求項１ないし１７のいずれか１項で定義されるものである、請求項３０ないし３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
医薬に用いられる、請求項１に記載の一般式Iの化合物。
【請求項３６】
ホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤として用いられる、請求項１に記載の一般式Iの化合物。
【請求項３７】
喘息の予防または治療に用いられる、請求項１に記載の一般式Iの化合物。
【請求項３８】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療に用いられる、請求項１に記載の一般式Iの化合物。
【請求項３９】
請求項１ないし１７のいずれか１項に定義されるものである、請求項３５ないし３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
III/IV型ホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤の製造における、請求項１に記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項４１】
気管支拡張薬の製造における、請求項１に記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項４２】
抗喘息薬の製造における、請求項１に記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項４３】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防または治療用医薬の製造における、請求項１に記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項４４】
化合物が請求項１ないし１７のいずれか１項で定義されるものである、請求項４０ないし４３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン誘導体およびホスホジエステラーゼ(PDE)イソ酵素の阻害剤としてのそれらの適用に関する。より詳しくは、本発明はピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの2-フェノキシ誘導体および医薬、例えば、抗炎症特性を有する気管支拡張薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
サイクリックAMP(cAMP)が二次メッセンジャーとして存在するすべての細胞では、cAMPの細胞内濃度はその形成および分解に関与する2つのプロセスによって調節されている。細胞の外表面に受容体が結合している膜の刺激(例えば、βアドレナリン受容体アゴニストによる)の結果アデニリルシクラーゼが活性化し、ATPからcAMPが生じる。細胞に存在するホスホジエステラーゼはcAMPをアデノシン一リン酸(AMP)に加水分解することによって、その濃度を低下させるのに役立っている。
【０００３】
喘息などの疾病では、関連する気管支収縮および炎症プロセスに関与する主細胞がcAMPによる阻害制御を受ける。III型ホスホジエステラーゼの阻害剤はcAMPの細胞内レベルを上昇させ、気管支平滑筋の弛緩をもたらし、他方、IV型ホスホジエステラーゼの阻害剤は炎症誘発性細胞からの有害な伝達物質の放出を阻害する。従って、大体において、組み合わせPDE III/IV阻害剤はβアドレナリン受容体アゴニストおよび吸入された抗炎症性ステロイドの望ましい作用を有するはずであり、これが現在の重篤な喘息の治療の柱である。さらに、吸入によって与えられる組み合わせPDE III/IV阻害剤はβアゴニストおよび吸入されたステロイドと同様に有益な作用を達成するはずであり、通常、骨粗鬆症および成長阻害などの望ましくないステロイドのグルココルチコイド作用のない喘息およびその他の呼吸器疾患の有効な治療であるはずである。
【０００４】
PDE III/IV阻害剤の可能性ある副作用(例えば、吐き気および嘔吐、胃酸分泌、心臓収縮性の増大、血管拡張などの心血管作用および可能性ある不整脈惹起活性)は吸入によって肺に直接到達される化合物を用いれば避けることができるはずである。物質は長期間作用し、刺激性でなく、かつ、患者の服薬にいずれの悪影響も及ぼさないよう不快でない味であることが望ましい。
【０００５】
PDE III/IV阻害活性を有し、かつ、降圧性血管拡張活性を有すると知られているピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン誘導体の例としてはトレキンシン(9,10-ジメトキシ-3-メチル-2-メシチルイミノ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)があり、これはDe Souzaら, J. Med. Chem. 27 1470-1480 (1984)に、およびGB-A-1597717に記載されている。
【０００６】
De Souzaらにより、およびGB-A-1597717に記載されているように、トレキンシンは有益な薬理特性を有しており、例えば、呼吸器疾患を患うヒト被験者に投与することができる。しかしながら、その苦味のために吸入による投与には向かず、in vitroデータはその作用の持続性は望ましいものよりも短いことを示す。
【０００７】
今般、PDE阻害剤であり、トレキンシンと比較して長期間作用し、改良された味などのその他の有用な特性を有する特定のピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン誘導体を設計することが可能であるということが分かった。
【０００８】
本発明の第1の態様によれば、一般式I：
【化４】
0004685243.tif 000002
｛式中、
R1およびR2の各々は独立にC1-6アルキルまたはC2-7アシル基を表し；
R5は水素原子またはC1-3アルキル、C2-3アルケニルまたはC2-3アルキニル基を表し；
R6は水素原子またはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6)アルキルアミノまたはC2-7アシルアミノ基を表し；
R7およびR8の各々は独立に水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-7アシル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシまたはC3-6シクロアルキルを表し；
R9は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-7アシル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシまたはC3-6シクロアルキル基を表し；
XはOCH2または基CR3R4を表し(ここで、R3およびR4の各々は独立に水素原子またはC1-3アルキル基を表す)；
R10およびR11の各々は独立に水素原子、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキルまたはフェニル基を表し；
Yは酸素原子、または基CHNO2、NCN、NHもしくはNNO2を表し；
nは2ないし4の整数である｝
で示される化合物またはその塩が提供される。
【０００９】
本明細書において「ハロゲン」またはその略語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１０】
本明細書において「C1-6アルキル」とは、１ないし6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。かかるアルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルがある。C1-4アルキル基が好ましい。
【００１１】
本明細書において「C2-3アルケニル」とは、2ないし3個の炭素原子を含み、かつ、さらに1個の二重結合を含み、適用可能であればE型またはZ型のいずれかの立体化学である、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。これには、例えば、ビニルおよび1-プロペニルが含まれる。
【００１２】
本明細書において「C2-3アルキニル」とは、2ないし3個の炭素原子を含み、かつ、さらに1個の三重結合を含む直鎖炭化水素基を指す。これには、例えば、エチニルおよび1-プロピニルが含まれる。
【００１３】
本明細書において「C2-6アルケニル」とは、2ないし6個の炭素原子を含み、かつ、さらに1個の二重結合を含み、適用可能であればE型またはZ型のいずれかの立体化学である、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。これには、例えば、ビニル、1-プロペニル、1-および2-ブテニルならびに2-メチル-2-プロペニルが含まれる。C2-3アルケニル基が好ましい。
【００１４】
本明細書において「C2-6アルキニル」とは、2ないし6個の炭素原子を含み、かつ、さらに1個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。これには、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-および2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンタニル、3-ペンタニル、4-ペンタニル、2-ヘキサニル、3-ヘキサニル、4-ヘキサニルおよび5-ヘキサニルが含まれる。C2-3アルキニル基が好ましい。
【００１５】
本明細書において「C1-6アルコキシ」とは、１ないし6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。かかるアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシおよびヘキソキシがある。C1-4アルコキシ基が好ましい。
【００１６】
本明細書において「C2-7アシル」とは、2ないし7個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アシル基を指す。かかるアシル基の例としてはアセチル、プロピオニル(またはプロピオノまたはプロパノイル)、イソプロピオニル(またはイソプロピオノまたはイソプロパノイル)、ブチリル(またはブタノイル)、イソブチリル(またはイソブタノイル)、ペンタノイル(またはバレリル)、ヘキサノイル(またはカプロニル)およびヘプタノイルがある。
【００１７】
本明細書において「C2-7アシルオキシ」とは、2ないし7個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アシルオキシ基を指す。かかるアシルオキシ基の例としてはアセチルオキシ、プロピオニル(またはプロピオノまたはプロパノイル)オキシ、イソプロピオニル(またはイソプロピオノまたはイソプロパノイル)オキシ、ブチリル(またはブタノイル)オキシ、イソブチリル(またはイソブタノイル)オキシ、ペンタノイル(またはバレリル)オキシ、ヘキサノイル(またはカプロニル)オキシおよびヘプタノイルオキシがある。C2-4アシルオキシ基が好ましい。
【００１８】
本明細書において「C3-6シクロアルキル」とは、3ないし6個の炭素原子を含む脂環式基を指す。かかるシクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が好ましい。
【００１９】
本明細書において「C1-6アルキルチオ」とは、1ないし6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルチオ基を指す。かかるアルキルチオ基の例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、s-ブチルチオ、t-ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオおよびヘキシルチオがある。C1-4アルキルチオ基が好ましい。
【００２０】
本明細書において「C1-6アルキルアミノ」とは、1ないし6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルアミノ基を指す。かかるアルキルアミノ基の例としてはメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s-ブチルアミノ、t-ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノおよびヘキシルアミノがある。C1-4アルキルアミノ基が好ましい。
【００２１】
本明細書において「ジ(C1-6)アルキルアミノ」とは、アルキル基の各々に1ないし6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖ジアルキルアミノ基を指す。かかるジアルキルアミノ基の例としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ-s-ブチルアミノ、ジ-t-ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノおよびジヘキシルアミノがある。ジ(C1-4)アルキルアミノ基が好ましい。
【００２２】
本明細書において「C2-7アシルアミノ」とは、2ないし7個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アシルアミノ基を指す。かかるアシルアミノ基の例としてはアセチルアミノ、プロピオニル(またはプロピオノまたはプロパノイル)アミノ、イソプロピオニル(またはイソプロピオノまたはイソプロパノイル)アミノ、ブチリル(またはブタノイル)アミノ、イソブチリル(またはイソブタノイル)アミノ、ペンタノイル(またはバレリル)アミノ、ヘキサノイル(またはカプロニル)アミノおよびヘプタノイルアミノがある。C2-4アシルアミノ基が好ましい。
【００２３】
化合物を塩基性にする置換基がある場合、例えば、R6がアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基である場合には、酸を加えることによって塩となる。この酸は好適ないずれかの酸であってもよく、有機または無機であり得る。
【００２４】
一般式Iの好ましい化合物としては、単独またはいずれかの適合する組合せで、
R1およびR2の各々がC1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル基を表し；
R1およびR2が互いに同一であり；
R3およびR4の各々が水素原子を表し；
R5が水素原子を表し；
R6が水素原子を表し；
R7およびR8の各々がC1-6アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル基を表し；
R7およびR8が互いに同一であり；
R9が水素原子、ハロゲン原子またはメチルまたはアセチル基を表し；
Yが酸素原子または基CHNO2を表し；かつ、
Nが2であるものが挙げられる。
【００２５】
例示的な化合物としては、
1.  9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
2.  9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-(N’-イソプロピルカルバモイル)-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
3.  9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N’-メチル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
4.  9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N’-イソプロピル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
5.  9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N’,N’-ジメチル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
6.  9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-(N’-フェニルカルバモイル)-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2-オン；
7.  9,10-ジメトキシ-3-[2-グアニジノエチル]-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
8.  9,10-ジメトキシ-3-[N-(N’-ニトロ)-2-グアニジノエチル]-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
9.  3-[N-(N’-シクロヘキシルカルバモイル)-2-アミノエチル]-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチル-フェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
10.  3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
11.  3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-2-(2,6-ジイソプロピルフェニルイミノ)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
12.  3-(N-カルバモイル-4-アミノブチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン；
13.  3-[N-(N’-シアノ-N’’−メチル)-2-グアニジノエチル]-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
が挙げられる。
【００２６】
化合物9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイルアミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンが特に好ましい。
【００２７】
一般式Iの化合物は当技術分野で公知のいずれかの好適な方法および／またはそれ自体本発明の一部を形成する以下の方法によって製造すればよい。
【００２８】
本発明の第2の態様によれば、上記で定義される一般式Iの化合物を製造する方法が提供され、この方法は
(a)一般式II：
【化５】
0004685243.tif 000003
｛式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、Xおよびnは一般式Iの定義に同じ｝
で示される化合物をアミノアルキル部分(-(CH2)n-NH2)の第一アミン基で反応し得る１以上の化合物と反応させて一般式Iの化合物を形成するか；または
(b)一般式IにおいてXが基CR3R4を表し(ここで、R3は水素原子を表し、R4は水素原子またはC1-3アルキル基を表す)、かつR5が水素原子またはC1-3アルキル基を表す場合には、一般式III：
【化６】
0004685243.tif 000004
｛式中、R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Yおよびnは一般式Iの定義に同じ｝
で示される化合物を水素化し；さらに
(c)所望により、一般式Iの化合物を変換して別の一般式Iの化合物を形成すること
を含んでなる。
【００２９】
工程(a)の反応条件は通常、求核置換または付加であり、特定の反応に好適な溶媒中で実施される反応に好都合なものである。
【００３０】
一般式IIの化合物との反応のために選択される化合物は、一般式IIの化合物のアルキルアミノ部分の第一アミン基で反応して一般式Iの化合物を形成し得る。例えば、
Yが酸素原子を表し、かつ、R10およびR11の各々が水素原子を表す場合、一般式IIの化合物はシアン酸ナトリウムで誘導体化でき；
Yが酸素原子を表し、R10が水素原子を表し、かつ、R11がC1-3アルキル、C3-6シクロアルキルまたはフェニル基を表す場合、一般式IIの化合物は一般式R11NCOのイソシアネートで誘導体化でき；
YがCHNO2を表し、R10が水素原子を表し、かつ、R11がC1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキル基を表す場合、一般式IIの化合物は一般式CH3SC(=CHNO2)NR10R11のN-C1-3アルキル-もしくはN-C3-6シクロアルキル-1-(メチルチオ)-2-ニトロエテンエミンで誘導体化でき；
YがCHNO2を表す場合、一般式IIの化合物はまず1,1-ビス(メチルチオ)-2-ニトロエチレンと反応し、得られた化合物は次ぎに一般式R10R11NH(ここで、R10およびR11は一般式Iの定義に同じ)のアミンと反応でき；
YがNHを表す場合、一般式IIの化合物は一般式CH3SC(=NH)NR10R11(ここで、R10およびR11は一般式Iの定義に同じ)の化合物またはその塩で誘導体化でき；また、
YがNCNを表す場合、一般式IIの化合物は一般式CH3SC(=NCN)NR10R11(ここで、R10およびR11は一般式Iの定義に同じ)の化合物またはその塩で誘導体化できる。
【００３１】
特に
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの場合には、シアン酸ナトリウムが選択でき；
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-(N’-イソプロピルカルバモイル)-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの場合には、イソプロピルイソシアネートが選択でき；
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N’-メチル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの場合には、N-メチル-1-(メチルチオ)-2-ニトロエテンアミンが選択でき；
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N’-イソプロピル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの場合には、1,1-ビス(メチルチオ)-2-ニトロエチレンおよびイソプロピルアミンが選択でき；
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N’,N’-ジメチル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの場合には、1,1-ビス(メチルチオ)-2-ニトロエチレンおよびジメチルアミンが選択でき；また、
9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-(N’-フェニルカルバモイル)-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2-オンの場合には、フェニルイソシアネートが選択できる。
【００３２】
一般式IIの化合物は一般式IV
【化７】
0004685243.tif 000005
｛式中、R1、R2、R5、R6 、R7、R8、R9およびXは一般式Iの定義に同じ｝
で示される化合物を式V
【化８】
0004685243.tif 000006
｛式中、nは一般式Iの定義に同じであり、LGは脱離基を表し、かつ、PGは保護基を表す｝
で示される化合物と反応させ、次ぎに保護基を除去することにより製造できる。
【００３３】
一般式IVの化合物と一般式Vの化合物の間の反応は一般に求核置換である反応に好適な条件下で行う。NaIの存在下でK2CO3などの塩基を用いてもよく、この反応は2-ブタノンなどの好適な溶媒中で行う。
【００３４】
一般式Vの脱離基LGは好適な脱離基のいずれであってもよいが、臭素などのハロゲン原子が好ましい。一般式Vの保護基PGは好適な保護基のいずれであってもよく、例えばフタノイル基がある。一般式IVの化合物とVの化合物の間の反応をK2CO3などの塩基中で行う場合、保護基は塩基に対して安定でなければならない。一般式Vの好適な化合物としては、N-(2-ブロモエチル)フタルイミドがある。
【００３５】
【化９】
0004685243.tif 000007
次ぎに保護基は標準的な脱保護法により除去すればよい。例えばヒドラジン水和物を用いてもよい。この反応条件は通常、例えば室温でエタノールおよび／またはクロロホルムなどの好適な溶媒中での反応が好ましい。
【００３６】
一般式IVの化合物は一般式VI
【化１０】
0004685243.tif 000008
｛式中、R1、R2、R5、R6およびXは一般式Iの定義に同じであり、かつ、LGは脱離基を表す｝
で示される化合物を一般式VII
【化１１】
0004685243.tif 000009
｛式中、R7、R8およびR9一般式Iの定義に同じ｝
で示される化合物と反応させることによって製造すればよい。
【００３７】
一般式VIIの化合物は置換アニリンであり、これは当技術分野で公知であるか、または商業的供給者から入手でき、あるいはそれ自体公知の方法によって容易に製造できる。
【００３８】
一般式VIの化合物の脱離基LGは塩素、チオアルキル基、好ましくはチオメチル、またはアルキルスルホニル基、好ましくはメチルスルホニルであってもよい。好ましくは塩素である。
【００３９】
この反応条件は通常、求核置換であり、好ましくは炭酸カリウムなどの塩基の存在下でジメチルホルムアミドまたはイソプロパノールなどの好適な溶媒中で実施される反応に好都合なものである。好適な反応条件は関連化合物の製造を開示しているGB-A-1597717およびEP-A-124893に見出すことができる。
【００４０】
この反応は通常、一般式Iの化合物(ここで、R6は水素原子またはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アミノ、C1-6アルキルアミノまたはC2-7アシルアミノ基を表し、かつ、R１ないしR5およびR7ないしR9、X、Yおよびnは上記で示された意味を有する)の製造に適用できる。
【００４１】
一般式VIの化合物(ここで、LGは塩素原子表す)は一般式VIIIの化合物または一般式IXの化合物をオキシ塩化リンと反応させることによって、あるいは、一般式VIIIの化合物をペンタ塩化リンとともに加熱することによって製造すればよい
【化１２】
0004685243.tif 000010
｛式中、R1、R2、R5、R6およびXは一般式Iの定義に同じ｝。一般式VIの化合物(ここで、LGはチオアルキル基を表す)は一般式VIIIの化合物から製造すればよく、ジオキサンまたはピリジンなどの溶媒中でペンタ硫化リンとともに加熱することによって、まず式VIIIの化合物の中間体チオ誘導体が得られ、これをテトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの好適な溶媒中でアルキルヨウ化物、例えばメチルヨウ化物などのアルキル化剤で処理するとチオアルキル化合物が得られる。チオアルキル化合物の、例えば、塩化メチレンなどの溶媒中での3-クロロペル安息香酸での酸化によりアルキルスルホン誘導体が得られる。
【００４２】
一般式VIIIの化合物は一般式IXの化合物(ここで、R1、R2、R5およびR6は一般式Iの定義に同じ)を一般式VIの化合物(ここで、LGは塩素原子を表す)を生じるのに必要とされるものよりも激しくない条件下、すなわち低温でオキシ塩化リンなどのシクロデヒドレート剤と反応させることによって製造すればよい。別法がNL-A-6,401,827(Hoffmann-La Roche)に記載されており、これはエタノール性ナトリウムエトキシド中でカルバモイルメチレン-テトラヒドロイソキノリン、式XI(ここで、R1、R2、R5およびXは上記で示した意味を有す)を炭酸ジエチルと反応させることを含む。
【００４３】
【化１３】
0004685243.tif 000011
一般式IXの化合物は一般式XII
【化１４】
0004685243.tif 000012
｛式中、R1、R2、R5およびXは一般式Iの定義に同じ｝の化合物を温エタノール性溶液中でR6CH(CO2Et)2(ここで、R６は一般式Iの定義に同じ)およびナトリウムエトキシドなどの強塩基と反応させることによって製造すればよい。あるいは、温メタノール性ナトリウムメトキシドの存在下で対応するジメチルエステルを用いてもよい。
【００４４】
一般式XIIの化合物は一般式XIII
【化１５】
0004685243.tif 000013
｛式中、R1、R２、R5およびXは一般式Iの定義に同じ｝の化合物を尿素と160℃で加熱することで反応させることによって製造すればよい。あるいは、一般式XIIIの化合物はエタノールなどの好適な溶媒中で酢酸の存在下、青酸カリウムと反応させてもよい。
【００４５】
一般式XIIIの化合物は当技術分野で公知であるか、または本質的に公知の方法によって容易に製造できる。例えば、1-(3,4-ジメトキシフェネチル)バルビツール酸の製造はB. Lalら, J. Med. Chem. 27 1470-1480(1984)に記載されている。
【００４６】
次いで、工程(b)では、工程(b)の反応条件は通常、水素化反応に好都合なものであり、この反応は通常、アルコール、例えばエタノールなどの好適な溶媒中でパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルなどの不活性金属触媒を用いて室温で実施される。触媒は、例えば、炭素またはアルミナ上に担持されていてもよい。
【００４７】
一般式IIIの化合物は一般式XIV
【化１６】
0004685243.tif 000014
｛式中、R1、R2およびR6は一般式Iの定義に同じであり、かつ、R４およびR５は独立に水素原子またはC1-3アルキル基を表す｝の化合物から製造すればよい。反応は一般式VIIIの化合物の一般式VIおよび一般式IVの化合物を介する一般式IIの化合物への変換に関して上記のように実施し、従って、好ましい反応条件は一致する。
【００４８】
一般式XIVの化合物は一般式VIII｛ここで、Xは基CH2を表し、かつ、R5は水素原子またはC1-3アルキル基を表す｝の化合物からパラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルなどの不活性金属触媒とともに300ないし350℃の温度で加熱することによって製造すればよい。触媒は炭素またはアルミナ上に担持されていてもよく、反応は芳香族炭化水素、例えばp-シメンなどの不活性溶媒中で実施する。
【００４９】
任意の工程(c)では、一般式Iの化合物を別の一般式Iの化合物に変換できる。例えば、アシルまたはp-トルエンスルホニル誘導体などの保護誘導体のアルキル化とそれに続く酸加水分解などによる保護基の除去といった標準的な化学によって、R6がNH2を表す一般式Iの化合物をR6がC1-6アルキルアミノ基を表す一般式Iの化合物に変換できる。R6がジ(C1-6)アルキルアミノ基を表す一般式Iの化合物はアルキルアミノ誘導体の直接アルキル化によって製造すればよい。R5、R6、R7、R8および／またはR9がC2-3アルケニル、C2-6アルケニル、C2-3アルキニルまたはC2-6アルキニル基を表す一般式Iの化合物は水素化して飽和結合を含む相当する化合物を得ることができる。水素化のための反応条件は工程(b)に関して上記に概説されたとおりである。
【００５０】
第3の態様によれば、本発明は、一般式Iの化合物および獣医学上または医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる組成物を提供する。好ましくは組成物はヒト医薬用医薬組成物である。
【００５１】
本発明の化合物はPDE阻害剤であり、従って、モルモット単離気管の電場刺激収縮の阻害によって証明されるような気管支拡張活性およびPHA(フィトヘマグルチニン)によって刺激されたヒト単核細胞に関する研究において示されるような抗炎症活性などの有益な医薬特性を有する。乾燥粉末として直接肺に吸入した場合のモルモットにおけるヒスタミン誘導性気管支痙攣に対するそれらの持続的な保護作用によって証明されるように、in vitroおよびin vivoデータは化合物が長期間作用することを示している。従って、本発明はまた、特に、喘息、アレルギー性喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)および嚢胞性繊維症をはじめとする呼吸器疾患患者の急性、慢性または予防的治療に関する。それらはまたアトピー性皮膚炎および乾癬などの皮膚疾患において、または目の炎症において、または脳虚血もしくは自己免疫疾患を含む、cAMPの細胞内濃度を高めることが有効であると考えられるいずれかのその他の疾病においては局所的に用いてもよい。
【００５２】
本発明の第1の態様において列挙される1種以上の化合物は1種以上の無毒な医薬上および／または獣医学上許容される担体および／または賦形剤および／またはアジュバントおよび／または噴霧剤および、要すれば、その他の有効成分と関連して存在し得る。好適な担体または賦形剤は当技術分野で公知である(例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients(1994)第2版,A. Wade/PJ Weller編,The Pharmaceutical Press, American Pharmaceutical Association)。
【００５３】
好ましくは、本発明の化合物および組成物は吸入によって、例えば、粉末の形態のまたは溶液もしくは懸濁液の形態の薬理的有効成分を分散させ得るエアゾルまたはスプレーによって投与する。粉末を分散させる特性を有する医薬組成物は通常、有効成分に加え、室温以下の沸点を有する液体噴霧剤および、要すれば、液体または固体の非イオン性もしくは陰イオン界面活性剤および／または湿潤剤などの添加剤を含むことで安定に分散する。薬理上の有効成分が溶液である医薬組成物はこれに加え、好適な噴霧剤、さらに必要であれば、さらなる溶媒および／または安定剤を含む。噴霧剤の代わりに圧縮空気を用いてもよく、これについては好適な圧縮および膨張装置によって望まれるように製造することが可能である。医薬組成物はまた呼吸活性化吸入装置によって送達してもよい。乾燥粉末組成物が吸入による投与に好ましい。
【００５４】
第4の態様によれば、本発明は医薬に用いるための一般式Iの化合物または一般式Iの化合物を含む組成物を提供する。
【００５５】
本発明の化合物はホスホジエステラーゼイソ酵素の阻害剤として有用である。本発明の化合物または組成物を用いて化合物または組成物が有用であるいずれかの疾病、特に、cAMPの細胞内濃度の上昇が望まれる疾病を予防または治療できる。それに対して化合物が有用である疾病の例としては、特に、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(CORD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎および嚢胞性繊維症をはじめとする呼吸器疾患が挙げられる。それらはまたアトピー性皮膚炎または乾癬、眼の炎症などの皮膚疾患または脳虚血または自己免疫疾患を含む、cAMPの細胞内濃度の上昇が有効であると考えられるいずれかのその他の疾病においては局所的に用いてもよい。
【００５６】
本発明の本態様は特にヒトの治療に関するが、獣医学産業全般、特に、イヌおよびネコなどの飼われている動物ならびにウマ、ブタ、ウシ、ヒツジなどのような家畜にも適用できる。
【００５７】
上記の症状の治療には1日に3回まで服用される約0.02mgないし約200mg程度の用量レベルが有用である。より詳しくは、1日に3回まで服用される約0.2mgないし約20mgの用量範囲が有効である。しかしながら、特定の用量投薬計画は最終的には主治医によって決定され、用いられる医薬、年齢、体重、症状の重篤度および／または適用されているもしくは適用されようとする治療の厳しさ、医薬の投与法、副作用および／またはその他の禁忌などの因子が考慮される。
【００５８】
本発明の本態様の医薬はその他の有効な薬剤とともに患者に与えてもよく、それは、例えば、本発明の別の化合物、またはその他の化合物であり得る。例としてはβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、局所用グルココルチコイドステロイド、キサンチン誘導体、抗ヒスタミン化合物、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤および／またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５９】
第5の態様によれば、本発明はIII/IV型ホスホジエステラーゼイソ酵素の阻害剤の製造における、一般式Iの化合物の使用を提供する。本発明は、気管支拡張薬および／もしくは抗喘息薬ならびに／または慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防もしくは治療用医薬の製造における、一般式Iの化合物の使用を包含する。
【００６０】
本発明はまたホスホジエステラーゼイソ酵素阻害剤および／または気管支拡張薬が有効であると予測される哺乳類における疾病の治療または予防方法に関し、この方法は哺乳類に、一般式Iの化合物の有効で無毒な量を投与することを含んでなる。本発明は哺乳類において喘息および／もしくは慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療または予防する方法を包含する。
【００６１】
本発明の各態様の好ましい特徴は必要な変更を加えて本発明のその他の態様各々に適用される。
【００６２】
製造1：  2-クロロ-6,7-ジヒドロ-9,10-ジメトキシ-4H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オンの合成(図1の(1)に記載)
【化１７】
0004685243.tif 000015
B. Lalら,J. Med. Chem.27 1470-1480(1984)に記載の方法に従って製造した1-(3,4-ジメトキシフェニル)バルビツール酸(70g、0.24mol)とオキシ塩化リン(300ml、3.22mol)の混合物を2.5時間還流した。過剰のオキシ塩化リンは加温時に蒸留(20mmHg)によって除去した。冷却後、残渣をジオキサン(100ml)でスラリーにし、激しく攪拌した氷／水溶液(1l)に慎重に加えた。クロロホルム(1l)を加えて得られた混合物を30%の水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。有機層を分離して水相をクロロホルム(2×750ml)でさらに抽出した。合した有機抽出物を水(1.5l)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮すると粘着性物質(90g)が得られた。これをメタノール中で数分間攪拌し、濾過してメタノール(200ml)、ジエチルエーテル(2×200ml)で洗浄して40℃で真空乾燥させると黄色／橙色の固体として標題化合物が得られた、47g、62%。
【００６３】
(300MHz, CDCl3) 2.96 (2H, t, C(7) H2); 3.96 (6H, s, 2xOCH3; 4.20 (2H, t, C(6) H2); 6.61 (1H, s, C(1) H); 6.76 (1H, s, Ar-H); 7.10 (1H, s, Ar-H)。
【００６４】
製造2：  9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(図１の(2)に記載)
プロパン-2-オール(3l)中の製造1に従って製造した2-クロロ-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(38.5g、0.13mol)および2,4,6-トリメチルアニリン(52.7g、0.39mol)を窒素下、24時間攪拌および加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液を真空蒸発させて残渣をCH2Cl2/MeOH(最初98:2、96:4まで変化)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製したところ、カラムから生成物が溶出し始めた。標題化合物は若干不純物を含んで得られた(薄層クロマトグラフィーで生成物のすぐ上)。収率34.6g、67%。
【００６５】
製造3: 9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(2-N-フタルイミドエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(図１の(3)に記載)
2-ブタノン(1500ml)中の9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(製造2に従って製造した)(60.0g、0.153mol)、炭酸カリウム(191g、1.38mol)、ヨウ化ナトリウム(137g、0.92mol)およびN-(2-ブロモエチル)フタルイミド(234g、0.92mol)の混合物を窒素下、4日間攪拌および加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を濾過して濾液を真空蒸発させた。残渣をメタノール(1000ml)で処理して固体を濾去し、メタノールで洗浄して酢酸エチルから再結晶させると淡黄色の固体として標題化合物が得られた、収率40.0g、46%。母液の蒸発および残渣のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH95:5)によりさらなる生成物が得られた、11.7g、13.5%。
【００６６】
製造4: 9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(図１の(4)に記載)
クロロホルム(300ml)およびエタノール(460ml)中の製造3に従って製造された9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(2-N-フタルイミドエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(22.0g、0.039mol)およびヒドラジン水和物(11.3g、0.195mol)の混合物を窒素下、室温で18時間攪拌した。さらなるヒドラジン水和物(2.9g、0.05mol)を加えて混合物をさらに4時間攪拌した。氷／水中で冷却した後、固体を濾去して濾液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解して不溶性物質を濾去した。濾液を乾燥させて(MgSO4)真空蒸発させると黄色の泡沫として標題化合物が得られた、収率16.2g、96%。
【００６７】
実施例1: 9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化１８】
0004685243.tif 000016
80℃で水(600ml)および1N HCl(92ml)中の上記の製造4に従って製造した9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(20.0g、0.046mol)の攪拌溶液に水(100ml)中のシアン酸ナトリウム(6.0g、0.092mol)を滴下した。80℃で2時間攪拌した後、混合物を氷浴で冷却して2N NaOHで塩基性にした。混合物をジクロロメタン(3×200ml)で抽出して合した抽出物を乾燥させて(MgSO4)真空蒸発させた。得られた黄色の泡沫をCH2Cl2/MeOH(97:3)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製してエーテルでトリチュレートすると黄色の固体として標題化合物が得られた、11.9g、54%。
【００６８】
融点： 234〜236℃
m/z：  C26H31N5O4  理論値M=477、測定値(M+1)=478
HPL：  面積(%)    99.50
カラム     ODS(150×4.6mm)
MP         pH3 KH2PO4/CH3CN(60/40)
FR(ml/分)  1.0
RT(分)     9.25
検出       250nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.92 (1H, br s, NH)、2.06 (6H, s, 2xCH3)、2.29 (3H, s, CH3)、2.92 (2H, t, CH2)、3.53 (2H, m, CH2)、3.77 (3H, s, OCH3)、3.91 (3H, s, OCH3)、4.05 (2H, t, CH2)、4.40 (2H, t, CH2)、5.35 (2H, br s, NH2)、5.45 (1H, s, C=CH)、6.68 (1H, s, ArH)、6.70 (1H, s, ArH)、6.89 (2H, s, 2xArH)。
【００６９】
実施例2: 9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-(N'-イソプロピルカルバモイル)-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化１９】
0004685243.tif 000017
窒素下、室温でトルエン(6ml)中の9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(上記の製造4に従って製造した)(0.7g、1.61mmol)の攪拌溶液にイソプロピルイソシアネート(0.15g、1.77mol)を滴下した。2時間後溶液を真空蒸発させて残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 97:3)で精製してエーテルでトリチュレートすると灰白色の固体が得られた、0.42g、50%。
【００７０】
融点： 181〜182℃
m/z：  C29H37N5O4  理論値M=519、測定値(M+1)=520
HPL：  面積(%)    94.99
カラム     ODS(150×4.6mm)
MP         pH3 KH2PO4/CH3CN(60/40)
FR(ml/分)  1.0
RT(分)     7.985
検出       250nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.89 (6H, d, 2xCH3)、2.05 (6H, s, 2xCH3)、2.29 (3H, s, CH3)、1.94 (1H, br s, NH)、2.90 (2H, t, CH2)、3.49 (2H, m, CH2)、3.77 (3H, s, OCH3)、3.91 (3H, s, OCH3)、4.05 (2H, t, CH2)、4.37 (2H, t, CH2)、5.02 (1H, br s,
NH)、5.46 (1H, s, C=CH)、6.67 (1H, s, ArH)、6.69 (1H, s, ArH)、6.87 (2H, s, 2xArH)。
【００７１】
実施例3: 9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N'-メチル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化２０】
0004685243.tif 000018
トルエン(20ml)中の上記の製造4に従って製造した9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(0.8g、1.84mmol)およびN-メチル-1-(メチルチオ)-2-ニトロエテンアミン(0.30g、2.03mmol)の混合物を窒素下、2時間攪拌および加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空蒸発させて残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH,97:3)で精製した。黄色の泡沫として標題化合物が得られ、収率0.61g、62%、これをエーテルでトリチュレートすると黄色の固体が得られた、0.40g、41%。
【００７２】
融点： 126〜130℃
m/z：  C28H34N6O5  理論値M=534、測定値(M+1)=535
HPL：  面積(%)    98.98
カラム     ODS(150×4.6mm)
MP         pH4 KH2PO4/CH3CN(45/55)
FR(ml/分)  1.0
RT(分)     6.635
検出       250nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.07 (6H, s, 2xCH3)、2.29 (3H, s, CH3)、2.45 (3H, d, NHCH3)、2.92 (2H, t, CH2)、3.65 (2H, m, CH2)、3.77 (3H, s, OCH3)、3.90 (3H, s, OCH3)、4.08 (2H, t, CH2)、4.32 (2H, m, CH2)、5.46 (1H, s, =CH)、6.51 (1H, s, CHNO2)、6.70 (2H, s, 2xArH)、6.90 (2H, s, 2xArH)、8.78 (1H, m, NH)、10.35 (1H, m, NH)。
【００７３】
実施例4: 9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N'-イソプロピル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
トルエン(20ml)中の1,1-ビス(メチルチオ)-2-ニトロエチレン(5.3g、32.2mmol)および上記の製造4に従って製造した9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(1.4g、3.22mmol)を窒素下、2時間攪拌および加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を真空蒸発させて残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH,99:1)で精製した。油状物質として中間体化合物(以下で化合物Aと示される)が得られ、これをエーテルでトリチュレートすると明るいベージュ色の固体となった。収率0.95g、53%。
【００７４】
ジクロロメタン(10ml)中の(A)(0.7g、1.27mmol)の攪拌溶液にイソプロピルアミン(5ml)を加えて窒素下、20時間加熱還流した。冷却後、溶液を真空蒸発させて残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH,98:2)で精製した。泡沫として標題化合物(以下で化合物Bと示される)が得られた、収率0.64g、89%。これをエーテルでトリチュレートすると淡黄色の固体(0.38g)となった。
【００７５】
【化２１】
0004685243.tif 000019
融点： 144〜146℃
m/z：  C30H38N6O5  理論値M=562、測定値(M+1)=563
HPL：  面積(%)    97.57
カラム     ODS(150×4.6mm)
MP         pH4 KH2PO4/CH3CN(40/60)
FR(ml/分)  1.0
RT(分)     9.028
検出       250nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.87 (6H, d, CH (CH3)2)、2.05 (6H, s, 2xCH3)、2.29 (3H, s, CH3)、2.93 (2H, m, CH2)、3.48 (1H, m CH (CH3)2)、3.68 (2H, m, CH2)、3.78 (3H, s, OCH3)、3.91 (3H, s, OCH3)、4.09 (2H, t, CH2)、4.34 (2H, m, CH2)、5.48 (1H, s, C=CH)、6.68 (1H, s, CHNO2)、6.69 (2H, s, 2xArH)、6.90 (2H, s, 2xArH)、7.04 (1H, d, NH)、10.75 (1H, m, NH)。
【００７６】
実施例5 :9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-[1-(N',N'-ジメチル-2-ニトロエテンアミン)]-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化２２】
0004685243.tif 000020
ジクロロメタン(10ml)中の上記の実施例4で示される化合物A(1.0g、1.81mmol)およびジメチルアミン(EtOH中の33%、5.0ml、28mmol)の溶液を窒素下、35℃で18時間攪拌した。次いで、溶液を真空蒸発させて残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH,97:3)で精製すると黄色の泡沫として標題化合物が得られた、収率0.73g、73%。これをエーテルでトリチュレートすると淡黄色の固体となった(0.60g)。
【００７７】
融点： 187〜189℃
m/z：  C29H36N6O5  理論値M=548、測定値(M+1)=549
HPL：  面積(%)    97.89
カラム     ODS(150×4.6mm)
MP         pH4 KH2PO4/CH3CN(45/55)
FR(ml/分)  1.0
RT(分)     6.768
検出       250nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.02 (6H, s, 2xCH3)、2.28 (3H, s, CH3)、2.95 (2H, m, CH2)、2.95 (6H, s, N (CH3) 2)、3.78 (3H, s, OCH3)、3.81 (2H, t, CH2)、3.90 (3H, s, OCH3)、4.05 (2H, t, CH2)、4.55 (2H, t, CH2)、5.43 (1H, s, C=CH)、6.47 (1H, s, ArH)、6.67 (1H, s, CHNO2)、6.70 (1H, s, ArH)、6.89 (2H, s, 2xArH)、9. 35 (lu, m, NH)。
【００７８】
実施例6: 9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-[N-(N'-フェニルカルバモイル)-2-アミノエチル]-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-2-オン
【化２３】
0004685243.tif 000021
窒素下、室温でトルエン(５ml)中の上記の製造4に従って製造した9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(0.6g、1.38mmol)の攪拌溶液にフェニルイソシアネート(0.16g、1.38mmol)を滴下した。1時間後溶媒を真空蒸発させて残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH,95:5)で精製した。エーテルでのトリチュレート後、淡黄色の固体として標題化合物が得られた、収率0.61g、80%。
【００７９】
融点： 116〜118℃
m/z：  C32H33N5O4  理論値M=553、測定値(M+1)=554
HPL：  面積(%)    98.80
カラム     ODS(150×4.6mm)
MP         0.02M KH2PO4/CH3CN(42/58)
FR(ml/分)  0.8
RT(分)     10.622
検出       254nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.05 (6H, s, 2xCH3)、2.30 (3H, s, CH3)、2.92 (2H, t, CH2)、3.67 (2H, m, CH2)、3.78 (3H, s, OCH3)、3.91 (3H, s, OCH3)、4.06 (2H, t, CH2)、4.47 (2H, t, CH2)、5.51 (1H, s, C=CH)、5.60 (1H, s br, NH)、6.69 (1H, s, ArH)、6.72 (1H, s, ArH)、6.89 (2H, s, 2xArH)、6.90-7.23 (5H, m, 5xArH)、7.62 (1H, br s, NH)。
【００８０】
実施例7: 9,10-ジメトキシ-3-[2-グアニジノエチル]-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化２４】
0004685243.tif 000022
1,3-ジ-(t-ブトキシカルボニル)チオ尿素(1)
窒素下、0℃で水素化ナトリウム(油中の60%、4.7g、0.117mol)を石油エーテルで洗浄して油分を除去し、次いで、テトラヒドロフラン(400ml)中のチオ尿素(2.0g、0.026mol)の攪拌溶液に少量ずつ加えた。混合物を0℃で5分間攪拌し、次いで、室温まで10分間加温した。0℃まで再冷却した後、テトラヒドロフラン(100ml)中のジ-t-ブチルジカルボネート(16.1g、0.0585mol)を滴下して混合物を0℃で30分間攪拌した。室温でさらに2時間後、反応を飽和重炭酸ナトリウム(40ml)を滴下することによってクエンチして水(1l)に注ぎ入れた。この溶液を酢酸エチル(3×200ml)で抽出して合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空蒸発させた。残った固体を石油エーテルでトリチュレートし、濾過により回収して真空乾燥させた。灰白色の固体として標題化合物が得られた(4.3g、60%)。融点124〜127℃。
【００８１】
3-[N-(N',N'-ジ-t-ブトキシカルボニル)-2-グアニジノエチル)]-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(3)
N,N-ジメチルホルムアミド(8ml)中のN',N'-ジ-(t-ブトキシカルボニル)チオ尿素(0.84g、3.03mmol)、3-(2-アミノエチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(2)(1.1g、2.53mmol)およびトリエチルアミン(0.56g、5.57mmol)の攪拌混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)中の1-メチル-2-クロロピリジニウムヨージド(0.77g、3.03mmol)を滴下した。18時間後、水(40ml)を加えることによって反応をクエンチして酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて(MgSO4)真空蒸発させた。残った油状物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル／酢酸エチル、2:1)で精製すると黄色の泡沫として標題化合物が得られた(1.05g、61%)。
【００８２】
M/z[ES]+677  。
【００８３】
9,10-ジメトキシ-3-[2-グアニジノエチル]-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
室温でジクロロメタン(5ml)中の3(0.95g、1.4mmol)の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.35g、3.1mmol)を加えた。3時間後、さらなるトリフルオロ酢酸(0.35g)を加えて混合物をさらに16時間攪拌した。次いで、溶媒を真空蒸発させて残渣をジクロロメタン(20ml)で処理して飽和重炭酸ナトリウムでpH10まで塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて(MgSO4)真空蒸発させた。残った油状物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH,98:2→90:10)で精製し、ジエチルエーテルでトリチュレートすると灰白色の固体として標題化合物が得られた、0.27g、40%。
【００８４】
融点：     226〜228℃
m/z：      C26H32N6O3  理論値M=476、測定値m/z[ES]+=477
HPL：
面積(%)    98.87
カラム     ODS LUNA 3uC18(2)(100×4.6mm)
MP         0.1% CF3CO2H/CH3CN(25分にわたる勾配90%水溶液→25%水溶液)
RT(分)     11.413
FR(ml/分)  0.8
検出       250nm
1H NMR (250 MHz, CDCl3, 70℃): δ 2.03 (6H, s, 2xCH3)、2.26 (3H, s, CH3)、2.95 (2H, t, CH3)、3.57 (2H, m, CH2)、3.67 (3H, s, OCH3)、3.85 (3H, s, OH3C)、3.98 (2H, t, CH2)、4.33 (2H, t, CH2)、5.40 (1H, s, C=CH)、6.73 (1H, s, ArH)、6.91 (2H, s, 2xArH)、6.98 (1H, s, ArH)、7.25 (2H, br s, NH2)、7.73 (1H, m, NH)。
【００８５】
1H NMRはいくつかのシグナルが室温では十分に分離しなかったことから、よりよい分離を得るために70℃で実施した。
【００８６】
【化２５】
0004685243.tif 000023
実施例8: 9,10-ジメトキシ-3-[N-(N'-ニトロ)-2-グアニジノエチル]-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化２６】
0004685243.tif 000024
2-メチル-1-ニトロ-2-イソチオ尿素(1)
-10ないし+5℃で発煙硝酸(3ml)および濃硫酸(9ml)の攪拌混合物に2-メチルイソチオウロニウムスルフェート(3.0g、10.8mmol)を少量ずつ加えた。5℃でさらに30分間攪拌した後、溶液を攪拌しながら氷(120g)に注いだ。濾過により白色の固体が得られ、水で洗浄して真空乾燥させると2-メチル-1-ニトロ-2-イソチオ尿素(2.0g、69%)が得られた。
【００８７】
9,10-ジメトキシ-3-[N-(N'-ニトロ)-2-グアニジノエチル]-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン
エタノール(12ml)中の3-(2-アミノエチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(1.29g、3.0mmol)の攪拌溶液に2-メチル-1-ニトロ-2-イソチオ尿素(0.405g、3.0mmol)を加えて70℃で30分間加熱した。次いで、溶媒を真空蒸発させて残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH,97:3)で精製すると淡黄色の固体として標題化合物が得られた(0.76g、49%)。
【００８８】
融点：253〜256℃
m/z：C26H31N7O5  理論値M=521、測定値m/z[ES]+=522
HPL：  面積(%)    99.44
カラム     ODS LUNA 3uC18(2)(100×4.6mm)
MP         0.1% CF3CO2H/CH3CN(25分にわたる勾配90%水溶液→25%水溶液)
RT(分)     16.842
FT(ml/分)  1.0
検出       250nm
1H NMR (250 MHz, d6-DMSO, 70℃): δ 2.02 (6H, s, 2xCH3)、2.25 (3H, s, CH3)、2.94 (2H, t, CH2)、3.63 (2H, m, CH2)、3.66 (3H, s, OCH3)、3.84 (3H, s, OCH3)、3.96 (2H, t, CH2)、4.37 (2H, t, CH2)、5.38 (1H, s, C=CH)、6.72 (1H, s, ArH)、6.88 (2H, s, 2xArH)、6.96 (1H, s, ArH)、7.89 (1H, br s, NH)。
【００８９】
1H NMRはいくつかのシグナルが室温では十分に分離しなかったことから、よりよい分離を得るために70℃で実施した。
【００９０】
【化２７】
0004685243.tif 000025
実施例9: 3-[N-(N'-シクロヘキシルカルバモイル)-2-アミノエチル]-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化２８】
0004685243.tif 000026
窒素下、室温でトルエン(8ml)中の3-(2-アミノエチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(1.2g、2.76mmol)の攪拌溶液にトルエン(2ml)中のシクロヘキシルイソシアネート(0.38g、3.04mmol)を滴下した。16時間攪拌した後、溶液を真空蒸発させて残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール(97:3)］で精製した。生成物をエーテルでトリチュレートすると淡黄色の固体として標題化合物が得られた(0.61g、40%)。
【００９１】
融点：            120〜122℃
m/z：             C32H41N5O4  理論値M=559、測定値m/z[ES]+=560
HPL：  面積(%)    98.59
カラム     ODS LUNA 3uC18(2)
MP         0.1M NH4OAc/CH3CN(40/60)
RT(分)     9.145
FR(ml/分)  0.7
検出       250nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.7-1.8 (11H, m, cyclohexyl)、2.05 (6H, s, 2xCH3)、2.27 (3H, s, CH3)、2.93 (2H, t, CH2)、3.49 (2H, m, CH2)、3.78 (3H, s, OCH3)、3.91 (3H, s, OCH3)、4.05 (2H, t, CH2)、4.37 (2H, t, CHz)、5.49 (1H, s, C=CH)、5.80 (1H, br s, NH)、6.69 (1H, s, ArH)、6.70 (lH, s, ArH)、6.90 (2H, s, 2xArH)。
【００９２】
実施例10:3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化２９】
0004685243.tif 000027
9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(1)
2-メチルアニリン(5.44ml、51mmol)および2-クロロ-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(5g、17mmol)をプロパン-2-オール(400ml)に懸濁して窒素下、24時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液を真空濃縮して残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン／メタノール(98:2-96:4)]で精製すると黄色／橙色の固体として標題化合物が得られた(6.2g、収量)。
【００９３】
9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェニルイミノ)-3-(N-フタルイミドエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(2)
2-ブタノン(170ml)中のイソキノリン1(6.2g、17mmol)、炭酸カリウム(21.1g、153mmol)、ヨウ化ナトリウム(15.3g、102mmol)およびN-(2-ブロモエチル)フタルイミド(25.9g、102mmol)の混合物を窒素下、還流下で7日間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過して残渣をメタノール(150ml)で洗浄した。濾液を真空濃縮させて残った残渣をメタノール(100ml)で処理して固体を濾過により回収してメタノールで洗浄した。この固体をエーテルで洗浄すると淡黄色の固体として標題化合物が得られた(2.67g、30%)。
【００９４】
3-(2-アミノエチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(3)
クロロホルム(35ml)およびエタノール(60ml)中のフタルイミド2(2.66g、4.96mmol)およびヒドラジン一水和物(1.24g、24.8mmol)の混合物を窒素下、室温で18時間攪拌した。さらなるヒドラジン水和物(0.25g、5mmol)を加えて混合物をさらに5時間攪拌した。氷／水浴中で0℃まで冷却した後、固体を濾去し、残渣を少量の冷クロロホルムで洗浄して濾液を真空濃縮した。この残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性物質を濾去した。濾液を乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空濃縮すると黄色の泡沫として標題化合物が得られた(2.05g、収量)。
【００９５】
3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2-メチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
80℃で水(63ml)および1M HCl(9.8ml)中のアミン3(2g、4.9mmol)の攪拌溶液に水(13ml)中のシアン酸ナトリウム(0.64g、9.8mmol)を滴下した。80℃で3時間攪拌した後、混合物を冷却して2M NaOHで塩基性にした。この混合物を有機相に生成物が残らなくなるまでCH2Cl2で抽出した。有機相を合し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン／メタノール(97:3)]で精製して生成物をエーテルでトリチュレートすると淡黄色の固体として標題化合物が得られた(1.0g、45%)。
【００９６】
融点：          236〜238℃
m/z：           C24H27N5O4  理論値M=449、測定値(M+1)=450
HPL：面積       100%
カラム     ODS LUNA (150 4.6mm)
MP         pH3 KH2PO4/CH3CN 25分にわたる90%水溶液から50%への勾配
FR         1.0ml分-1
RT         14.284分
検出       250nm
1H NMR (300 MHz; d6-DMSO): δ 2.08 (3H, s, CH3)、2.89 (2H, t, CH2)、2. 60 (3H, s, OMe)、3.79 (3H, s, OMe)、3.91 (2H, t, CH2)、4.14 (2H, t, CH2)、5.44 (2H, br s, NH2),
5.64 (lH, s, vinylic H)、6.07 (1H, t, NH)、6.71 (1H, s, ArH)、6.73 (1H, d, ArH)、6.92 (1H, t, ArH)、6. 95 (1H, s, ArH)、7.13 (1H, t, ArH)、7.19 (1H, d, ArH)。
【００９７】
注、上記プロトンNMRスペクトルは1個のCH2基の化学シフトを示さないが、これはこのシグナルがd6-DMSOに3.31-3.35で存在する水シグナルによって隠されてしまうためと考えられる。
【００９８】
【化３０】
0004685243.tif 000028
実施例11: 3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-2-(2,6-ジイソプロピルフェニルイミノ)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化３１】
0004685243.tif 000029
2-(2,6-ジイソプロピルフェニルイミノ)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(1)
2,6-ジイソプロピルアニリン(9.62ml、51mmol)および2-クロロ-9,10-ジメトキシ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(5g、17mmol)をプロパン-2-オール(400ml)に懸濁して窒素下、4日間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液を真空濃縮して残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン／メタノール(98:2-96:4)]で精製すると黄色／橙色の固体として標題化合物が得られた(5.8g、79%)。
【００９９】
2-(2,6-ジイソプロピルフェニルイミノ)-9,10-ジメトキシ-3-(N-フタルイミドエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(2)
2-ブタノン(150ml)中のイソキノリン1(5.8g、13.4mmol)、炭酸カリウム(16.7g、121mmol)、ヨウ化ナトリウム(12.1g、80mmol)およびN-(2-ブロモエチル)フタルイミド(25.9g、80mmol)の混合物を窒素下、還流で5日半攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過して残渣をメタノール(150ml)で洗浄した。濾液を真空濃縮して得られた残渣をメタノール(100ml)で処理し、固体を濾過により回収しメタノールで十分に洗浄した。得られた固体を乾燥させると淡黄色の固体として標題化合物が得られた(4.9g、60%)。
【０１００】
3-(2-アミノエチル)-2-(2,6-ジイソプロピルフェニルイミノ)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(3)
クロロホルム(70ml)およびエタノール(105ml)中のフタルイミド2(4.9g、8.08mmol)およびヒドラジン一水和物(2.01g、40.4mmol)の混合物を窒素下、室温で18時間攪拌した。さらなるヒドラジン水和物(0.5g、10mmol)を加えて混合物をさらに3時間攪拌した。氷／水浴中で0℃まで冷却した後、固体を濾去し、残渣を少量の冷クロロホルムで洗浄して濾液を真空濃縮した。この残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶性物質を濾去した。濾液を乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空濃縮すると黄色の泡沫として標題化合物が得られた(3.24g、84%)。
【０１０１】
3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-2-(2,6-ジイソプロピルフェニルイミノ)-9,10-ジメトキシ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
80℃で水(100ml)および1M HCl(13.4ml)中のアミン3(3.2g、6.7mmol)の攪拌溶液に水(20ml)中のシアン酸ナトリウム(0.87g、13.4mmol)を滴下した。80℃で4時間攪拌した後、混合物を冷却して2M NaOHで塩基性にした。この混合物を有機相に生成物が残らなくなるまでCH2Cl2で抽出した。有機相を合し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン／メタノール(97:3)]で精製して単離した生成物をジクロロメタンとエーテルの混合物に溶解し、これを濃縮すると淡黄色の泡沫として標題化合物が得られた(0.6g、17%)。
【０１０２】
融点：213〜215℃
m/z：C29H37N5O4  理論値M=519、測定値(M+1)=520
HPL：面積       97.59%
カラム     ODS LUNA (150 4.6mm)
MP         pH3 KH2PO4/CH3CN 25分にわたる90%水溶液から50%への勾配
FR         1.0ml分-1
RT         10.723分
検出       250nm
1H NMR (300 MHz; DMSO): 1.07 (12H, dd, 4 CH3)、2.82-2.94 (4H, m, CH2 and 2 CH(CH3)2、3.55 (3H, s, OMe)、3.78 (3H, s, OMe)、3.91 (2H, t, CH2)、4.17 (2H, t, CH2)、5.32 (1H, s, vinylic H)、5.45 (2H, br s, NH2)、6.13 (1H, t, NH)、6.56 (1H, s, ArH)、6.95 (1H, s, ArH)、7.00 (1H, m, ArH)、7.10 (1H, s, ArH)、7.12 (1H, br s, ArH)。
【０１０３】
注、上記プロトンNMRスペクトルは1個のCH2基の化学シフトを示さないが、これはこのシグナルがd6-DMSOに3.30-3.33で存在する水シグナルによって隠されてしまうためと考えられる。
【０１０４】
【化３２】
0004685243.tif 000030
実施例12: 3-(N-カルバモイル-4-アミノブチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化３３】
0004685243.tif 000031
9,10-ジメトキシ-3-(4-N-フタルイミドブチル)-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(1)
2-ブタノン(100ml)中の9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(4.0g、10.2mmol)、N-(4-ブロモブチル)フタルイミド(8.6g、30.6mmol)、炭酸カリウム(12.7g、91.8mmol)およびヨウ化ナトリウム(4.6g、30.6mmol)の混合物を窒素下、還流下で4日間攪拌した。室温まで冷却した後、固体を濾去して濾液を真空蒸発させた。残った固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー[石油エーテル／酢酸エチル(2:1)-(1:1)]で精製した。黄色の固体として標題化合物(1.45g、24%)が得られた。
【０１０５】
3-(4-アミノブチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(2)
エタノール(30ml)およびクロロホルム(20ml)中の1(1.4g、2.36mmol)の溶液をヒドラジン水和物(0.42g、7.09mmol)で処理して窒素下、室温で攪拌した。18時間後、さらなるヒドラジン水和物(0.42g)を加えてさらに5時間攪拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却して固体を濾去した。濾液を乾燥させて(MgSO4)真空蒸発させると黄色の固体として標題化合物が得られた(1.0g、92%)。
【０１０６】
3-(N-カルバモイル-4-アミノブチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
80℃で水(30ml)および1M HCl(4.3ml)中の2(1.0g、2.17mmol)の攪拌溶液に水(6ml)中のシアン酸ナトリウム(0.28g、4.32mmol)を滴下した。80℃で2時間後、混合物を冷却してジクロロメタン(3×20ml)で抽出して抽出物を乾燥させて(MgSO4)真空蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン／メタノール(97:3)]で精製すると淡黄色の固体として標題化合物が得られた(0.70g、64%)。
【０１０７】
融点：234〜235℃
m/z：C28H35N5O4  理論値M=505、測定値m/z[ES+]=506
HPL：面積(%)    98.94
カラム     ODS LUNA 3uC18(2)(100×4.6mm)
MP         0.02M KH2PO4/CH3CN (25分にわたる90%水溶液→50%水溶液勾配)
RT(分)     17.201
FR(ml/分)  1.0
検出       250nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.64 (2H, m, CH2)、1.90 (2H, m, CH2)、2.07 (6H, s, 2xCH3)、2.26 (3H, s, CH3)、2.92 (2H, t, CH2)、3. 30 (2H, m, CH2)、3. 73 (3H, s, OCH3)、3.88 (3H, s, OCH3)、4.06 (2H, t, CH2)、4.27 (4H, m, CH2+NH2)、5.44 (1H, s, C=CH)、6.65 (1H, s, ArH)、6.67 (1H, s, ArH)、6.89 (2H, s, 2xArH)。
【０１０８】
【化３４】
0004685243.tif 000032
実施例13: 3-[N-(N'-シアノ-N''-メチル)-2-グアニジノエチル]-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
【化３５】
0004685243.tif 000033
3-[N-(N'-シアノ-S-メチル)-2-イソチオウレイドエチル-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン(1)
窒素下、90℃でトルエン(50ml)中の3-(2-アミノエチル)-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン(2.0g、4.61mmol)の溶液にジメチルN-シアノジチオイミノカルボネート(7.45g、46.1mmol)を加えた。2時間後、溶媒を真空蒸発させて残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン／メタノール(100:0)-(95:5)]で精製した。黄色の固体として標題化合物が得られた(2.30g、94%)。
【０１０９】
3-[N-(N'-シアノ-N''-メチル)-2-グアニジノエチル]-9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド-[6,1-a]イソキノリン-4-オン
ジクロロメタン(30ml)中の1(2.0g、3.76mmol)の溶液を2M メチルアミン/THF(9.4ml、18.8mmol)で処理して窒素下、還流下で攪拌した。16時間後、さらなる2M メチルアミン/THF(9.4ml)、次いでさらに2M メチルアミン/THF(9.4ml)を2時間の間隔で2回に分けて加えた。還流で24時間後、反応物を冷却して真空蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール(98:2)］で精製し、エーテルでトリチュレートすると淡黄色の固体として標題化合物が得られた(1.20g、62%)。
【０１１０】
融点：223〜224℃
m/z：C28H33N7O3  理論値M=515、測定値m/z[ES+]=516
HPL：面積(%)    100
カラム     ODS LUNA 3uC18(2)(100×4.6mm)
MP         0.02M KH2PO4/CH3CN (25分にわたる90%水溶液→50%水溶液勾配)
RT(分)     17.838
FR(ml/分)  1.0
検出       250nm
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.99 (6H, s, 2xCH3)、2.22 (3H, s, CH3)、2.43 (3H, d, NHCH3)、2.86 (2H, t, CH2)、3.52 (2H, m, CH2)、3.69 (3H, s, OCH3)、3. 83 (3H, s, OCH3)、4.02 (2H, t, CH2)、4.28 (2H, m, CH2)、5. 39 (1H, s, C=CH)、6.61 (1H, s, ArH)、6.63 (1H, s, ArH)、6.82 (2H, s, 2xArH)。
【０１１１】
【化３６】
0004685243.tif 000034
本発明の化合物の薬理的有用性は上記実施例からこれまでに合成された化合物を用いる研究で証明されている。以下の結果で本発明の化合物の一般適用を示す。
【０１１２】
実施例A:  モルモット単離気管の電機誘導性収縮に対する本発明の化合物の効力
実施例1、8、9、10、11および13の化合物の効力をモルモット単離気管の電気誘導性収縮に対して調べた。結果は本発明の化合物は収縮応答を長期にわたって阻害するということを証明している。
【０１１３】
方法
これまでに記載の方法(Colemanら 1996, Pulmonary Pharmacology 9 107-117)に従って、モルモット気管環の潅流を実施した。便宜には、モルモット気管調製物を環に切断し、次いで環を平滑筋と対するように切開して開き、2つの白金電極の間に1gの張力で吊り下げた。組織を3.25ml/分の速度で、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、インドメタシン(5μＭ)を含有し、95％O2および5％CO2でバブリングさせたクレブス-ヘンセレイト溶液を用いて37℃で潅流した。気管調製物を電気刺激の開始に先立って40分間平衡にし、生理学的方形波刺激装置によって100秒毎に発生される3Hz、0.1ms間かつ20V(約400mAmps)で10s系列の方形波パルスとして電気刺激を送達した。
【０１１４】
実施例1の化合物を、Tween80(10%)および蒸留水(0.01M)を含有するDMSOに溶解し、次ぎにこれを器官浴に加え、最終濃度10μMとした。その他の化合物はDMSOで調製し、クレブス-ヘンセレイト溶液で希釈して最終潅流濃度0.05%DMSOとし、0.3ml/分の速度で潅流し、電場刺激に対する収縮応答をMacLabソフトウェアを用いてマッキントッシュコンピューターで記録した。
【０１１５】
結果
ビヒクル、DMSOは電場刺激に対する収縮応答を有意に阻害することはできなかった(図2)。これらの化合物に関する結果は、実施例1の化合物については図3に、実施例9の化合物については図4に、実施例10の化合物については図5に、実施例11の化合物については図6に、実施例13の化合物については図7に、また実施例8の化合物については図8に示されている。
【０１１６】
これらの化合物は電場刺激に対する収縮応答の完全な阻害を引き起こし、その作用は2ないし4時間を超えて維持された。
【０１１７】
実施例B: PHAで刺激されたヒト単核細胞の増殖に対する本発明の化合物の効力
PHAで刺激されたヒト単核細胞の増殖に対する実施例1の化合物9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの作用を調べた。増殖はこの化合物によって有意に阻害され、このことは抗炎症活性を有するということを示すものである。以下の結果で本発明の新規化合物の一般的適用を例示する。
【０１１８】
方法
正常で、健常なボランティアを静脈切開して25mlの血液を採取した。単核細胞はBannerらの方法(Bannerら,Br. J. Pharmacol. 116 3169-3174 (1995))に従って分離、精製した。ヒト末梢単核細胞(ウェルあたり100,000個)を実施例1の化合物(0.001〜100μM)の不在または存在下で95％空気、5％CO2雰囲気において37℃にてフィトヘマグルチニン(PHA、2μg/ml)で24時間刺激した。24時間後、各ウェルに[3H]チミジン(0.1μCi)を加えて細胞をさらに24時間インキュベートした。次いで、細胞を細胞収穫器(ICN Flow、Buckinghamshire)を用いてガラス繊維フィルター上に回収し、シンチレーションカウンターで計数した。
【０１１９】
結果
調べた化合物はPHAで刺激されたヒト単核細胞の増殖の濃度依存性阻害を引き起こした(実験数は6；図８)。これらの化合物のIC50値および95％信頼限界が表１に示されている。結果はまた図８のグラフにも示されている。
【０１２０】
【表１】
0004685243.tif 000035
実施例C : ホスホジエステラーゼ(PDE)3型および4型イソ酵素の阻害
実施例1の化合物9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンはホスホジエステラーゼ(PDE)3型および4型イソ酵素の可能性ある阻害剤であることが示されている。IC50値は以下に示されている。
【０１２１】
【表２】
0004685243.tif 000036
ロリプラムは公知のPDE4阻害剤であり、シロスタミドは公知のPDE３阻害剤である。
【０１２２】
ND-測定されていない。
【０１２３】
実施例D: 実施例1の化合物9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンの、ヒト単球由来のLPS誘導性TNF-α放出に対する作用
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【０１２４】
実施例E: in vivo試験
1. 実施例1の化合物9,10-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリメチルフェニルイミノ)-3-(N-カルバモイル-2-アミノエチル)-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オンをヒスタミン誘導性気管支痙攣のモデルで調べた。意識のあるモルモットを化合物の乾燥粉末(微粉にした)に曝露した。薬剤は最終濃度が0.25、2.5および25％となるようラクトースと混合した。薬剤に対する曝露後種々の時点で動物に麻酔して種々の用量のヒスタミンで誘発した。総気道抵抗および平均動脈圧を記録した。
【０１２５】
乾燥粉末(2.5および25％)への曝露は5.5時間にわたってヒスタミン誘導性気管支痙攣に対する有意な保護をもたらし、この間平均動脈圧が低下した。
【０１２６】
2.ウレタン麻酔下のモルモットへの化合物(1ないし100μg/Kg)の静脈内投与により平均動脈圧の用量依存性低下が示された。化合物はDMSOに溶解し、次いで、生理食塩水で希釈した(化合物が溶液からきていたという証拠があった)。
【０１２７】
3.オボアルブミン感作モルモットの抗原誘導性好酸球増加症のモデルにおいて、抗原投与の1時間前に経口投与した化合物(10mg/Kg)は感作モルモットにおける抗原投与(エアゾル)後の肺への好酸球の補充を有意に阻害した。抗原投与の1.5時間前の乾燥粉末(25%)への暴露は肺への好酸球の補充を有意に阻害した(測定は抗原投与24時間後に行った)。
【０１２８】
このモデルにおける作用時間を同定するためにさらなる実験を行った。抗原投与5.5時間前に化合物(25%)を投与しても肺への好酸球の補充は有意に阻害できなかった。
【０１２９】
実施例F:  化合物の味
経口投与される医薬化合物にとっては、味が患者の応諾を確実する極めて重要な因子である。予期しないことに、本発明の化合物は実質的に無味である。従って、それらは経口投与に、例えば吸入されようとする乾燥粉末として特に好適である。
【０１３０】
方法
少量の上記の実施例1の化合物、トレキンシン(9,10-ジメトキシ-3-メチル-2-メシチルイミノ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)およびジメチルトレキンシン(9,10-ジメトキシ-2-メシチルイミノ-2,3,6,7-テトラヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン)を通知した、健常な男性ボランティアの舌の先において各化合物の味を評価した。
【０１３１】
結果
表３に示された結果は、実施例1の化合物はトレキンシンまたはジメチルトレキンシンと比較して有意に改良された味であることを示している。
【０１３２】
【表３】
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【図面の簡単な説明】
【図１】上記製造1から4に関して、製造1から4において化合物を合成する経路を示す。
【図２】上記実施例Aに関して、潅流モルモット気管におけるコリン作用性収縮応答に対するDMSOの作用を示すグラフである(なお、「n」は実験数である)。
【図３】上記実施例Aに関して、経時的な電場刺激に対するモルモット気管の収縮に対する10μMの実施例1の化合物の作用を示すグラフである(n=3)。なお、矢印は洗浄期間の開始を示す。
【図４】上記実施例Aに関して、経時的な電場刺激に対するモルモット気管の収縮に対する10μMの実施例9の化合物の作用を示すグラフである(n=3)。
【図５】上記実施例Aに関して、経時的な電場刺激に対するモルモット気管の収縮に対する10μMの実施例10の化合物の作用を示すグラフである(n=3)。
【図６】上記実施例Aに関して、経時的な電場刺激に対するモルモット気管の収縮に対する10μMの実施例11の化合物の作用を示すグラフである(n=3)。
【図７】上記実施例Aに関して、経時的な電場刺激に対するモルモット気管の収縮に対する10μMの実施例13の化合物の作用を示すグラフである(n=3)。
【図８】上記実施例Aに関して、経時的な電場刺激に対するモルモット気管の収縮に対する10μMの実施例8の化合物の作用を示すグラフである(n=3)。
【図９】上記実施例Bに関して、PHAで刺激されたヒト単核細胞の増殖に対する本発明の実施例1の化合物の作用を示すグラフであり、各点は6実験の平均を表し、垂直線は平均の標準誤差を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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