(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心拍数のばらつきを測定するためのシステムであって、
心拍動から心拍動までの間隔を所定の時間期間にわたって取得し記録するための記録手段と、
前記間隔をディジタル化し、回帰プロットを形成し、かつ１つの測定した間隔を表しているプロット上の各点に単位質量を割り当てること、並びに、次式
Ｑdet＝ＱxxＱyy
Ｑxxは主座標のＸ軸に対する四重極モーメント、
Ｑyyは主座標のＹ軸に対する四重極モーメント、
ＱdetはＱxxとＱyyの積
により表現される行列式を計算することを行うための処理手段と
を備えるシステム。
【請求項２】
前記記録手段がさらに、別の供給元から取得した心拍動から心拍動までの間隔に関するデータを入力するための入力端末を備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記回帰プロットが画面上に形成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記回帰プロットがプリンタにより生成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
将来使用できるように患者データ・バンク・ファイルをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
患者の心拍数のばらつきを測定するための方法であって、
心拍動から心拍動までの間隔に関するデータを収集するステップと、
所定の時間期間中に前記間隔を決定するステップと、
前記決定した間隔から回帰プロットを作成するステップと、
次式
Ｑdet＝ＱxxＱyy
Ｑxxは主座標のＸ軸に対する四重極モーメント、
Ｑyyは主座標のＹ軸に対する四重極モーメント、
ＱdetはＱxxとＱyyの積
により表現される行列式を計算するステップと
を含む方法。
【請求項７】
回帰プロットを作成する前に前記間隔をディジタル化するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記回帰プロットを画面上に提示するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記回帰プロットをプリントするステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記心拍数のばらつきの測定値および計算した行列式を患者データ・バンク・ファイルに転送するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、心拍数のばらつき（ＨＲＶ）を測定するための方法およびシステムに関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＨＲＶの検査は臨床上の予後判定作業の一部として長年使用されてきており、従来のＨＲＶパラメータを評価するための国際的なガイドラインが存在している。この従来のパラメータは、その一部は周波数領域パラメータ（パワー・スペクトル）であり、また一部は時間領域パラメータ（さまざまなＲＭＳ推定値）である。これらの方法は、概してうまく機能しているものの、常に確実ではない。
【０００３】
この数年間に、ヒトの心拍動波形を表すＰＱＲＳプロットのＲ−Ｒ間隔を解析する新たな方法が出現してきており、これらのすべてが、診断および予後判定の成績の改善を示している。ある心機能不全にかかっている患者から健康な被検者を分離することに関しては、いわゆるスケール依存の方法の方がスケールに依存しない方策より成績が優れていることが分かっている。しかし、臨床での実施において重要なことは、心臓患者のグループの中で、リスク（たとえば、心臓突然死に関してのリスク）を負っている患者のサブグループを抽出できるか否かを検証することであって、健康な被検者のグループに属さないという十分想定される周知の事実を検証することではない。スケール依存の方法は前者のケースでは機能するが、後者のケースではスケールに依存しない方策を使用しなければならないということが分かっている。
【０００４】
実際の医療では、Ｒ−Ｒ間隔の回帰プロット（recurrence plots）が視覚的調査による診断のために用いられている。プロットの視覚的提示においては点の密度が無視されているため、異なるＨＲＶをもつ記録に対しても同じパターンが見いだされることがある。点の密度を包含させようとする幾つかの試みが行われてきたが、この手順は手作業で実施されており、したがって術者の技能に依存している。このため、回帰プロットのトポロジーに関する重要な情報は、欠落することがあり得る。
【０００５】
図１はＥＣＧ信号波形を表している。心臓の電気生理学的特徴は一般に心電計により測定されており、また心臓機能の電気生理学的記録はＥＣＧまたはＥＫＧと呼ばれている。６つの特徴Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ（図１）は、Ｒの電位を最高のピークとするような２つのサイクルからなるシーケンスを描いている。したがって、その他の５つの特徴と次シーケンスのＲピークを区別することは容易である。このＲ−Ｒ間の距離はミリ秒単位で測定されており、心拍数（ＨＲ）の逆数を表している。このＨＲは通常は一定でないが、その平均レベル付近で絶えず揺れ動いている。これらサイクルの短期的な変動は、主に心臓の自律的変調に起因している。
【０００６】
ＨＲおよびそのばらつきの計算を使用すると、詳細には、心臓の機能に対する自律神経系の影響を評価することなど、心臓の機能に対する自律的活動を推定することができる。自律神経系（ＡＮＳ）は、内臓（心臓血管系を含む）、各腺、および末梢の不随意筋を通る遠心神経のすべてを含んでいる。ＡＮＳは一般に、アドレナリン活量により制御される交感神経系と、コリン性制御を受ける副交感神経系という、バランスを取り相互に影響しあう主要な２つの系の組合せとして説明されている。心臓の活動を制御している主要神経のうちの１つは、速効型で副交感神経性の迷走神経である。
【０００７】
今日では、ＨＲＶ測定値もＡＮＳの状態の判定のための有用なツールであることが一般に認められている。迷走神経の活性が変化することにより、ＨＲの瞬時値は瞬間的に大きな変化を受け、一方、交感神経の活性の変化は、より段階的で緩やかな変化に関係する。
【０００８】
ＨＲおよびその律動性（ＨＲＶ）の測定は、心臓学分野において１つの診断ツールとしてよく使用されている。心拍数が安定していることは、心臓が外部からの影響に反応しないことの１つの証であり、こうした反応は主にＡＮＳにより制御されている。こうした状況となることは、その個人にとって危険であり、また病的徴候にあると見なされる。研究によって、ＨＲＶ（心臓の離散的な拍動間ばらつき）を定量化することは、広範な疾病、挙動不全、死亡率、さらには老化に関連するリスクに関する他のリスク係数と独立なインジケータとして、予後判定の重要な役割を演じることが指摘されている。
【０００９】
ＨＲＶが偏平で低いことは、心筋梗塞発症後の心臓イベントに対する強力な予測因子であることが分かっている。したがって、健全なＨＲプロフィールとリスクをもつ患者のプロフィールの間の識別をつけるために、ＨＲＶの測定を確立すると共に、さまざまな病理学症例のＨＲＶを定量的に分類することが重要である。
【００１０】
ＨＶＲを検出するための市販の医療機器はホルター式２４時間記録／解析測定器である。ホルター測定器モニターは、患者に取り付けた電極からの心臓パターンを、２４時間にわたり絶えず記録する。このホルター式記録技法ではＥＣＧをアナログ磁気テープ上に記録しており、またホルター・スキャナによりこのテープが６０または１２０回解析され最終レポートが作成される。ホルター・スキャナのレポートには、心臓活動の統計的計算値、および洞停止や拍動のプロップなど心臓の異常イベントの詳細レポートが含まれることがある。このテクノロジーの制約因子の１つは、測定時間が２４時間と長く、検査期間全体をまとめたグラフのプリントアウトや全体の測定の数学的な評価がないことである。
【００１１】
米国特許第５，６８２，９０１号（Kamen）には、短い継続時間で患者の自律的活動を測定するための方法および装置が開示されている。この方法では、回帰プロットの視覚的記述を利用し、パターンの違いに基づいてさまざまな病理学的状態間の区別をしている。しかし、この方法では、回帰プロットの格好により輪郭全体にわたって変動しているデータ点の密度を調べることができないという欠点があり、プロットの全体的な形に関する情報しか提供されない。Ｋａｍｅｎの方法および装置は、心不全の程度を定量化するために相関次元の計算を実行することを含んでいるが、この計算には部分的に視覚的な主観調査に基づくような次元が必要となる。こうした視覚的調査は信頼性がないことが分かっている。
【００１２】
（発明の概要と目的）
したがって、本発明の概略の目的は、６０分以下の比較的短い時間にわたってＨＲＶを測定するための正確な方法およびシステムを提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、より厳密でありかつ評価がより簡単である結果が得られるような、ＨＲＶを測定するための方法およびシステムを提供することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、心不全や心臓機能障害の程度を定量化することにより心不全や障害のある心臓機能の病歴をもつ患者の状態に関する予後判定を可能とするような方法およびシステムを提供することである。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、心不全や障害された心臓機能の病歴をもつ患者を、心不全による死亡のリスクに従って順に（１）健康な個人のリスクに匹敵するような突然死のリスクが最小の患者、（２）突然死のリスクが増加している（increased）患者、および（３）突然死のリスクが高い患者、という３つのグループに分類することを可能にするような方法およびシステムを提供することである。
【００１６】
したがって、本発明によれば、患者の心拍数のばらつき（ＨＲＶ）を測定するためのシステムであって、心拍動から心拍動までの間隔を所定の時間期間にわたって取得し記録するための記録手段と、前記間隔をディジタル化し、回帰プロットを形成し、かつ１つの測定した間隔を表しているプロット上の各点に単位質量を割り当てること、並びに、次式
Ｑdet＝ＱxxＱyy
Ｑxxは主座標のＸ軸に対する四重極モーメント、
Ｑyyは主座標のＹ軸に対する四重極モーメント、
ＱdetはＱxxとＱyyの積
により表現される行列式を計算することを行うための処理手段とを備えるシステムが提供される。
【００１７】
本発明はさらに、患者の心拍数のばらつき（ＨＲＶ）を測定するための方法であって、心拍動から心拍動までの間隔に関するデータを収集するステップと、所定の時間期間中に前記間隔を決定するステップと、前記決定した間隔から回帰プロットを作成するステップと、次式
Ｑdet＝ＱxxＱyy
Ｑxxは主座標のＸ軸に対する四重極モーメント、
Ｑyyは主座標のＹ軸に対する四重極モーメント、
ＱdetはＱxxとＱyyの積
により表現される行列式を計算するステップとを含む方法を提供する。
【００１８】
ここで、本発明をより十分に理解できるように、添付の図面を参照しながらある好ましい実施形態に関連して本発明について記載することにする。
【００１９】
ここで具体的に図面を詳細に参照するにあたり、図示した各事項は、一例であると共に、本発明のこの好ましい実施形態に関する例示的検討のみを目的としたものであること、並びに本発明の原理および概念上の態様の説明が最も有用かつ容易に理解できると考えられるものとして提供する理由から提示されていること、を強調しておく。この点において、本発明の構造上の詳細を本発明の基本的理解に必要とする以上に、より詳細を示そうとは試みてはおらず、当業者には、本図面に関して取り上げた説明により本発明の幾つかの形態を実際に具現化する方法は明らかとなろう。
【００２０】
（例示的な実施形態の詳細な説明）
ここで、図２を参照しながら、本発明に従ってＨＲＶを測定するシステムを説明することにする。
【００２１】
患者は寝台上に安静位に寝かされており、また患者に取り付けた電極は配線によるかワイヤレス・テクノロジーによるかのいずれかによりレコーダ２に接続されている。Ｒ−Ｒ間の距離を１ｍｓｅｃの感度および精度で測定し記録することができるような、たとえば、従来式ＥＣＧ装置、ホルター式２４時間レコーダ、または特殊設計の測定器など任意の測定器の利用が可能である。この記録は１５分間〜２４時間までのある所定の時間期間にわたって実施される。
【００２２】
次いで、記録したＲ−Ｒ間隔は、ＰＱＲＳ検出器４によりＥＣＧから取得するか、または特定の専用レコーダから取得することができ、さらにこの記録したＲ−Ｒ間隔は、Ｒピークを検出し、隣接するピーク間のＲ−Ｒ間隔をｍｓｅｃ単位で計算し、並びに取得したデータを処理するソフトウェア・プログラムを装備したパーソナル・コンピュータとしてもよい処理システム６に転送される。任意選択では、検出器４はさらに、別の供給元からＲ−Ｒ間隔を入力するための端末１４と、将来使用するための患者データ・バンク・ファイル１６とを含んでもよい。このプロットおよび計算値は、患者に関する臨床データや個人データと共に、画面８上に提示されており、またプリンタ１０はプリントアウトを提供することができる。
【００２３】
このＲ−Ｒ間隔データは、このＨＲＶの例示のようにして、２次元または３次元回帰またはポアンカレ
0004668505.tif 000002
・プロット１２（図３）の形にプロットする。以下で記載するような四重極モーメント法（ＱＭＭ）と呼ぶ特定の数学的処理を用いることにより、ＨＲＶに関する定量的尺度にあたるいくつかの指標または値Ｑdetを計算する。
【００２４】
ここで、図４を参照しながら、本発明による方法を説明することとする。
【００２５】
患者のＥＣＧを、参照番号１８において、収集し、レコーダ２により記録し、さらにディジタル化する。ディジタル化したＥＣＧから、Ｒ−Ｒ間隔を測定し２次元アレイ（たとえば、第１の縦列を整数１、２、３．．．で表される間隔の番号とし、第２の縦列を各Ｒ−Ｒ間隔に対して典型的には５００〜１５００ｍｓｅｃであるようなｍｓｅｃ単位で表現したＲ−Ｒ間隔とした縦列状とするなど）の形で配列させる。典型的には長さ２ｍ（ここで、ｍは正の整数）をもつような実行中ウィンドウ内のＲ−Ｒ時系列の局所平均値を計算することにより、デトレンド（detrending）が達成される。この平均値を、実行中ウィンドウの中心位置においてＲ−Ｒ系列から引き算し、これにより局所的にデトレンドさせたＲ−Ｒ間隔時系列が得られる。
【００２６】
第１のＲ−Ｒ間隔は第２のＲ−Ｒ間隔と協同させて、そのＸ座標を第１のＲ−Ｒ間隔としかつそのＹ座標を第２の間隔とした２次元座標系２０上の１つの点としてマークを付ける。これ以降、この第２の間隔を次のＸ座標とし、続く間隔を次のＹ座標としてマークを付ける。この手順は、次の点においてＹ座標が永久にＸ座標に切り替わるようになるまで繰り返す。この手順は、そのファイル内の第１番目から開始されると共に、明らかに最終番で終了となる。この手順を「デトレンド（detrending）」といい、全体の平均値に対して心拍数のばらつきの各偏差が測定されることを意味しており、心臓リズムの内部変数に起因しないが外的条件の強制は受けるような、短期的な局所的ゆらぎについては勘案していない。長い時間期間（たとえば、２４時間）にわたる測定や、測定する患者が非管理状態にあるような各測定においては、デトレンドが特に重要となる。デトレンドの重要性は、これに依存する予後判定と診断の両方に関する正確さにある。
【００２７】
図４の散布した点を展開型回帰プロット２２とすることにより点の密度が示される。回帰プロット１２（図３）の各データ点には１つの単位質量を割り当てている。次いで、２次元のボディを次の重力多重極展開Φの各項の形で解析する。
0004668505.tif 000003
ρ（ｒ’）は点（ｒ’）における質量密度（ここでは、１に等しい）であり、
0004668505.tif 000004
は観測点の位置ベクトルであり、
0004668505.tif 000005
はｒ’にある質量の位置ベクトルであり、
0004668505.tif 000006
はｒ’のまわりの無限小面積であり、
Ｍは質量の個数であり、
0004668505.tif 000007
は双極子モーメントであり、
Ｑijは正規化した四重極モーメントであり、
0004668505.tif 000008
ｘiはベクトルｒiのＸまたはＹ座標であり、かつ、
ｘiｘjはこれら２つの座標の積である。
主軸に関しては、
0004668505.tif 000009
0004668505.tif 000010
による幾何学的表記。
【００２８】
式（１）の第１項は単極子であって、ＨＲＶの解析にとって無関係なデータ点の個数を表している。第２項は重力双極子モーメントであって、座標系の原点を質量中心に選択することにより消去できる。したがって、意味のある最初の項は、四重極モーメントである式（１）の第３項となる。このモーメントは２×２行列として表現されており、データ点の個数で割り算することによりデータ点の個数とは無関係としている。対角化により、この行列の対角外の（off-diagonal）要素がゼロに等しくなるように設定している。この手順により、実際には、新たな座標軸、主軸が規定される。消去されない２つの項を、ＱxxとＱyyという記号で示す。この式は式（２）で与えられる。
【００２９】
最後に、参照番号２４において、行列Ｑdet＝Ｑxx・Ｑyyの行列式を計算する。この行列式は、そのＥＣＧが測定してある患者の心臓の状態をさらに調べる際に用いることができるパラメータの１つである。
【００３０】
さまざまなデトレンド・スケールに関して回帰プロットの形状が異なる場合と同様に、ある種のケースでは、多重極展開を継続させることが必要である。
【００３１】
より高次元の回帰プロットからはより多くの比較パラメータが抽出される。すなわち、次元がｎの場合、その回帰プロットはｎ次元ベクトルＲ−Ｒi，Ｒ−Ｒi＋1，Ｒ−Ｒi+2，．．．，Ｒ−Ｒi+nから作成される。この場合、多重極展開はｎ次元のラプラス方程式を解くことにより実行される。
【００３２】
実際には、診断および予後判定の評価は参照番号２６において、計測結果に基づいて実行される。たとえば、図５Ａ〜５Ｃから分かるように、健康な個人に匹敵するような突然死のリスクが、最小の患者では図５Ａに示すような回帰プロットを示すことになり、リスクが上昇した患者では図５Ｂに示すような回帰プロットを示すことになり、またリスクが高い患者では図５Ｃに示すような回帰プロットを示すことになる。
【００３３】
当業者であれば、本発明が上に例示した実施形態の詳細に限定されないこと、並びに本発明はその精神や基本的特質を逸脱することなく別の具体的な形態で具現化することができることを理解するであろう。したがって、提示した実施形態は、すべての点において、例示的であると考えるべきであって限定的と考えるべきではなく、本発明の趣旨は上述した説明ではなく添付の特許請求の範囲により指示されており、したがって、本特許請求の範囲と等価な意味および範囲にあるようなすべての変更は、本発明の域内に包含させるように意図している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  従来の心電計の測定図である。
【図２】  ＨＲＶを測定するための本発明によるシステムのブロック図である。
【図３】  回帰プロットまたはポアンカレ・プロットの図である。
【図４】  ＨＲＶを測定するための本発明の方法のブロック図である。
【図５Ａ〜５Ｃ】  心不全に起因するさまざまな程度のリスクを有する患者を示した回帰プロットである。
【図１】
0004668505.tif 000011
【図２】
0004668505.tif 000012
【図３】
0004668505.tif 000013
【図４】
0004668505.tif 000014
【図５Ａ】
0004668505.tif 000015
【図５Ｂ】
0004668505.tif 000016
【図５Ｃ】
0004668505.tif 000017