(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ−ｅ〕：
【化１】
0004629036.tif 000082
式中：
Ａｒは、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいナフチル、又は置換基を有していてもよいベンゾチエニルであり、
ここで、当該基における置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びＣ１−６アルキルチオから選ばれる基であり；
Ｒ１は、置換基を有していてもよい、一部又は全部が飽和していてもよい、炭素数６〜９の単環もしくは二環式炭化水素基、
置換基を有していてもよい、飽和又は不飽和の異項原子（硫黄原子及び窒素原子から選ばれる）を１〜２個含む５〜６員の単環式複素環基、又は
置換基を有していてもよい、飽和又は不飽和の５〜６員環が２個縮合してなる、異項原子（硫黄原子及び窒素原子から選ばれる）を１〜２個含む二環式複素環基であり、
当該炭化水素基又は複素環基における置換基としては、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
オキソ基、
ヒドロキシ、
カルボキシ、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい）、
置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシから選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい）、
置換されていてもよいアミノ（Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルから選択される基でモノ−又はジ−置換されていてもよい）、
置換されていてもよい５〜６員単環式複素環基（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びアシルから選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい）、
置換されていてもよいフェニル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びアシルから選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい）、及び
アシル
から選ばれる基であり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｘは、単結合手、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−であり；
ここで、上記のＸの各定義において左端に記載した結合手はＲ１との結合を表し、
ｍは、１〜３の整数であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
Ｙは、−Ｏ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ２は、フェニル又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４は、各々独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルであり；
但し、Ｒ１の定義における二環式複素環基は、ナフチリジン又はその一部が飽和されたものではなく、また、Ｘが、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−であるとき、Ｒ１はナフチルではない、
で示されるアリールアルキルアミン化合物（但し、１−ベンジル−３−（α−フェネチルアミノ）ピロリジンは除く）又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａｒが、置換基を有していてもよいフェニル、非置換のナフチル、又は非置換のベンゾチエニルであり、
ここで、当該フェニルにおける置換基としては、請求項１に定義したとおりであり；
Ｒ１が、置換基を有していてもよい、フェニル、インデニル及びシクロヘキシルから選ばれる単環もしくは二環式炭化水素基、
置換基を有していてもよい、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラジニル、ピロリル、チエニル及びピペラジニルから選ばれる単環式複素環基、又は
置換基を有していてもよい、キノリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロフタラジニル及びジヒドロベンゾチアジニルから選ばれる二環式複素環基であり、
当該炭化水素基又は複素環基における置換基としては、請求項１に定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが単結合手、−ＣＯ−又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１又は２であり、Ｘが単結合手、−ＣＯ−又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２であり、Ｘが単結合手である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される基で任意に置換されていてもよいフェニル、又は非置換のナフチルである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、当該フェニル及びピリジルにおける置換基としては、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、非置換のナフチルであり、Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、当該フェニル及びピリジルにおける置換基としては、請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、非置換のナフチルであり、Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルであり、
当該フェニルにおける置換基としては、
ハロゲン、
シアノ、
カルボキシ、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル（ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシから選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい）、
１又は複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルでモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ、
ピロリル、
テトラゾリル、
オキソで置換されていてもよいテトラヒドロピリダジニル、及び
アシル
から選ばれる基であり、
当該ピリジルにおける置換基としては、
ハロゲン、
シアノ、
１又は複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、及び
アシル
から選ばれる基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいフェニルである場合、置換基は、
カルボキシ、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
カルボキシＣ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
ハロＣ１−６アルコキシ、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
カルバモイル、
ヒドロキシＣ１−６アルキルカルバモイル、
Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、及び
オキソで置換されていてもよい５〜６員単環式複素環基（当該複素環基はテトラゾリル及びその一部が飽和された環式基から選ばれる基）
から選択されるものである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、医薬の製造のための使用。
【請求項１２】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、医薬の製造のための使用。
【請求項１３】
該医薬が、副甲状腺機能亢進症の治療又は予防のための医薬である請求項１１又は１２記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
副甲状腺機能亢進症の治療又は予防のために使用されるものである請求項１４又は１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、Ｃａ感受性受容体（ＣａＳＲ）に対する活性化作用を有し、医薬として有用な新規アリールアルキルアミン化合物及びその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】  副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、骨吸収を誘導して血中カルシウム（Ｃａ）を増加させる生理的機能を有し、血中Ｃａの恒常性を保つための役割を担っているホルモンである。ＰＴＨの分泌亢進が慢性的に持続すると、骨からの持続的なＣａの溶出によって血中Ｃａ濃度が上昇し、代謝異常が生じる。このため、ＰＴＨの分泌と合成は、細胞外カルシウムイオン（Ｃａ２＋）濃度を感知するＣａ感受性受容体（ＣａＳＲ）を介したシグナル伝達により厳密に制御されている。
Ｃａ感受性受容体（ＣａＳＲ）はＧ蛋白共役型受容体の一つであり、副甲状腺の細胞の表面などに発現している。受容体を活性化させる化合物（アゴニスト）が受容体に結合すると、細胞内Ｃａ２＋濃度が上昇し、副甲状腺の細胞からのＰＴＨ分泌が抑制されることが知られている。【０００３】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６６：５７５−５８０，１９９３；
【非特許文献２】Ｎｅｍｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９５：４０４０−４０４５，１９９８）；
【非特許文献３】Ｂｒｏｗｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，２０：５０７−５３３，２０００；
【非特許文献４】Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙ，Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３２：７８９−８０４，２０００；及び
【非特許文献５】Ｃｏｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，９：１２３−１３２，２０００）。ＣａＳＲに対する活性化作用を有する化合物（ＣａＳＲアゴニスト）、すなわちＣａＳＲに選択的に作用しＣａ２＋の作用を模倣あるいは増強する化合物は、カルシミメティクス（ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃｓ）とも称される。一方、ＣａＳＲに対する拮抗作用を有する化合物（ＣａＳＲアンタゴニスト）、すなわちＣａ２＋の作用を抑制あるいは阻害する化合物はカルシリティクス（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃｓ）とも称される。ＣａＳＲアゴニスト（ｃａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃｓ）またはＣａＳＲアンタゴニスト（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃｓ）については、以下のような報告がなされている。例えば、ＷＯ９３／０４３７３、ＷＯ９４／１８９５９、ＷＯ９５／１１２２１、ＷＯ９６／１２６９７、ＷＯ９７／４１０９０、ＷＯ９８／０１４１７、ＷＯ００／２１９１０、ＷＯ０１／３４５６２、ＷＯ０２／１２１８１）、ＷＯ０１／９００６９、ＷＯ０３／９９８１４及びＷＯ０３／９９７７６には、ＣａＳＲに対する活性化作用又は拮抗作用を有するアミン誘導体が開示されている。そして、ＣａＳＲに対する活性化作用を有する化合物は、血中ＰＴＨ濃度の低下を通じて抗副甲状腺機能亢進作用を示すことを期待されることが報告されている。
【０００４】  本発明は、優れたＣａ感受性受容体（ＣａＳＲ）活性化作用を有する新規アリールアルキルアミン化合物及びその製法を提供するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、優れたＣａＳＲ活性化作用を有するアリールアルキルアミン化合物を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］：
0004629036.tif 000002
［式中の記号は、以下の意味を表す。
Ａｒ：置換基を有していてもよいアリール又は
置換基を有していてもよいヘテロアリール
該ヘテロアリールの環部分は、１〜２個の異項原子を含む
５〜６員単環式複素環とベンゼン環とが縮合してなる二環式複素環
である、を表す。
Ｒ１：置換基を有していてもよい環式炭化水素基、及び
置換基を有していてもよい複素環基
からなる群より選択される基を表す。
ｎ：１〜３の整数を表す。
Ｘ：単結合手、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、
−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ−、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−ＣＯ−、
−ＮＨ−ＣＯ−又は−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−を表す。
上記のＸの各定義において左端に記載した結合手はＲ１との結合を表す。
ｍ＝１〜３の整数を表す。
ｐ＝０〜２の整数を表す。
ｑ＝０〜２の整数を表す。
Ｙ：−Ｏ−又は−ＳＯ２−を表す。
Ｒ２：フェニル又は低級アルキルを表す。
Ｒ３、Ｒ４：各々独立して、水素原子又は低級アルキルを表す。
Ｒ５：低級アルキルを表す。
但し、Ｒ１で表される基の環部分はナフチリジン又はその一部が飽和されたものではない。また、Ｘが、−ＣＨ２−又は−ＣＯ−であるとき、Ｒ１はナフチルではない。］
で示されるアリールアルキルアミン化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
また、前記一般式［Ｉ］で示されるアリールアルキルアミン化合物又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与することからなる治療又は予防方法、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物の製造のための使用に関する。また、前記化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩、並びにその製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明の目的化合物［Ｉ］には、光学異性体が複数存在し得る（例えば、化合物［Ｉ］のうち、ｎが２又は３である場合には、含窒素環構造部分の３位炭素原子を不斉中心とする光学異性体が存在する。）。本発明は、これら異性体のいずれをも含み、また、その混合物をも含むものである。【０００７】  本発明において、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシ、低級アルキルアミノとしては、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数１〜４のものが挙げられる。
また、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノとしては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５のものが挙げられる。
低級アルカノイルとしては、低級アルキル−ＣＯ−又は低級シクロアルキル−ＣＯ−のいずれも含まれる。
低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルとしては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３〜６のものが挙げられる。
低級アルキレンとしては、炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。
低級アルケニル、低級アルケニレンとしては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数２〜５のものが挙げられる。
さらにハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。
また、置換基を有していてもよいアミノ基としては、環状アミノ（１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル等）が含まれる。【０００８】  本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ａｒで表される「置換基を有していてもよいアリール」のアリール部分としては、単環式もしくは二環式アリールが挙げられる。
具体的には、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
Ａｒで表される「置換基を有していてもよいヘテロアリール」のヘテロアリール部分としては、異項原子（酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる）を１〜２個含む単環式５〜６員複素環とベンゼン環とが縮合してなる二環式複素環基が挙げられる。
具体的には、例えば、ベンゾチエニルなどが挙げられる。【０００９】  Ａｒで表される「置換基を有していてもよいアリール」又は「置換基を有していてもよいヘテロアリール」における置換基としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）、ヒドロキシ、シアノ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ等が挙げられる。
これらのうち、低級アルコキシ基（メトキシ、エトキシなど）、低級アルキル（メチル等）などが好適である。【００１０】  Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環式炭化水素基」の環式炭化水素基部分としては、例えば、一部又は全部が飽和していてもよい、炭素数３〜１１の単環もしくは二環式炭化水素基が挙げられる。
具体的には、例えば、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルなどの炭素数３〜７の単環式炭化水素基、及びインダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどの炭素数９〜１１の二環式炭化水素基等が挙げられる。
これら環式炭化水素基のうち、フェニル、シクロヘキシルなどの単環式炭化水素基、及び、インダニル、インデニルなどの二環式基炭化水素基が好適である。
これらのうち、単環式炭化水素基がより好ましく、とりわけフェニル及びシクロプロピル等が好ましい。【００１１】  Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる異項原子を１個以上含む、飽和もしくは不飽和の単環もしくは二環式複素環が挙げられる。
単環式のものとしては、飽和又は不飽和の一個の５〜７員環からなる複素環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含むもの等が挙げられる。
また二環式のものとしては、飽和又は不飽和の２個の５〜７員環が２個縮合してなる複素環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜６個の異項原子を含むもの等が挙げられる。
単環式のものとしては、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロチアゼピニル、これらの一部又は全部が飽和している環式基、及び、これらのヘテロ原子（Ｎ又はＳ）が酸化された環式基（ピリジル−Ｎ−オキシドなど）などの単環式基が挙げられる。
これらのうち、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどが好適である。
また、二環式のものとしては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、シクロペンタピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチアジナニル、これらの一部又は全部が飽和している環式基、及び、これらのヘテロ原子（Ｎ又はＳ）が酸化された環式基などの二環式基が挙げられる。
これらのうち、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、フタラジニル、ベンゾチアジナニルなどが好適である。
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の複素環基部分としては、上記単環式及び二環式のもののうち、単環式のものがより好ましい。【００１２】  Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい環式炭化水素基」又は「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、以下の置換基群Ｑ１のものが挙げられる。【００１３】＜置換基群Ｑ１＞
・ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ等）
・シアノ
・ニトロ
・オキソ基
・ヒドロキシ
・カルボキシ
・置換基されていてもよい低級アルキル
（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロ低級アルコキシ等から選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい。）
・置換基されていてもよい低級アルコキシ
（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい。）
・置換されていてもよいアミノ
（低級アルキル、ハロ低級アルキル等から選択される基でモノ−又はジ−置換されていてもよい。）
・置換されていてもよい５〜６員単環式複素環基（テトラゾール、ピリダジニル、又はこれらの一部が飽和された環式基等）
（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ及びアシル等から選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい。）
・置換されていてもよいフェニル
（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ及びアシル等から選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい。）
・アシル
〔例えば、置換されていてもよい低級アルカノイル
（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい）；
置換されていてもよい低級シクロアルキルカルボニル
（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される１又は複数の基基で任意に置換されていてもよい）；
置換されていてもよい低級アルキルスルホニル
（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される１又は複数の基基で任意に置換されていてもよい）；
エステル化されたカルボニル
（ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、カルボキシ及びヒドロキシ等から選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル；Ｄ−グルクロン酸の２位ヒドロキシの水素を除去した基で置換されたカルボニル等）；
置換されていてもよい脂肪族５〜６員含窒素複素環基−ＣＯ−（ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等）
（ハロゲン；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；カルボキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ又はハロ低級アルコキシなどで置換されていてもよい低級アルキル；カルバモイル；低級アルキルスルホニル；及び低級アルキルスルホニルアミノから選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい。）；
置換されていてもよいカルバモイル
（以下の置換基群Ｑ２から選択される基でモノ−又はジ−置換されていてもよい。）；及び；
置換されていてもよいアミノスルホニル
（以下の置換基群Ｑ２から選択される基でモノ−又はジ−置換されていてもよい。）；等。〕【００１４】＜置換基群Ｑ２＞
置換されていてもよい低級アルキル
〔ハロゲン；ヒドロキシ；カルボキシ；アリール（フェニル等）；低級シクロアルキル；低級アルコキシ；モノ−又はジ−低級アルキルアミノ；低級アルカノイルアミノ；オキソ等で置換されていてもよい脂肪族含窒素５〜６員複素環基（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等）；及び；アシル（低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モルホリノカルボニル等）；等から選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい。〕；
置換されていてもよい低級シクロアルキル
（ヒドロキシ；ヒドロキシ低級アルキル；及び；オキソ等で置換されていてもよい脂肪族含窒素５〜６員複素環基（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等）；等から選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい。）；
置換されていてもよい脂肪族含窒素５〜６員複素環基（ピペリジニル等）
〔低級アルキル及びアシル（低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、モノ又はジ低級アルキルアミノスルホニル、モノ又はジ低級アルキルアミノカルボニル等）などから選択される１又は複数の基で任意に置換されていてもよい。〕；及びテトラヒドロピラニル。【００１５】  Ｒ１が、置換基を有していてもよいフェニルである場合、置換基は、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌなど）、非置換又は置換低級アルキル（カルボキシ低級アルキル、ハロ低級アルキルなど）、非置換又は置換低級アルコキシ（ハロ低級アルコキシ等）、アシル（低級アルキルスルホニル、カルバモイル、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルアミノスルホニル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキルアミノスルホニル等）、又は置換されていてもよい５〜６員単環式複素環基（テトラゾール又はその一部が飽和された環式基等）等であることが望ましい。【００１６】  Ｒ２で表される「低級アルキル」としては、メチル又はエチルが好適である。
Ｒ３及びＲ４で表される「低級アルキル」としては、メチル又はエチルが好適である。
Ｒ５で表される「低級アルキル」としては、メチル又はエチルが好適である。【００１７】  本発明の化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、以下の部分構造：
0004629036.tif 000003
一般式〔Ｉ−ｅ〕
0004629036.tif 000004
〔式中の記号は、前記と同一意味を有する。〕
で表される化合物が挙げられる。【００１８】  さらに好ましい化合物群としては、Ｘが単結合手、−ＣＯ−又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−である化合物群が挙げられる。より好ましい化合物としては、ｎが１又は２であり、Ｘが単結合手、−ＣＯ−又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−である化合物群が挙げられる。
あるいはまた、ｎが２であり、Ｘが単結合手である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Ａｒが置換基を有していてもよいアリールである化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいナフチルである化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルキルチオから選択される基で任意に置換されていてもよい基である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Ａｒが、低級アルキル及び低級アルコキシから選択される基で任意に置換されていてもよい基である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Ｒ１で表される基の環部分が環式炭化水素基であるか、又は単環式複素環基である化合物群が挙げられる。
さらに、前記いずれかの化合物群において、Ｒ１で表される基の環式基部分が、以下の（ｉ）（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）である化合物群が挙げられる。
（ｉ）一部又は全部が飽和していてもよい炭素数３〜１１の単環もしくは二環式炭化水素基；
（ｉｉ）飽和又は不飽和の一個の５〜７員環からなる複素環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含む単環式複素環基；又は
（ｉｉｉ）飽和又は不飽和の２個の５〜７員環が２個縮合してなる複素環であって、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜６個の異項原子を含む二環式複素環基。【００１９】  さらに、前記いずれかの化合物群において、Ｒ１で表される基の環式基部分が、以下の（ｉ）（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）である化合物群が挙げられる。
（ｉ）フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びこれらの一部又は全部が飽和している基から選択される単環もしくは二環式炭化水素基；
（ｉｉ）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキソラニル、チオラニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロチアゼピニル、これらの一部又は全部が飽和された基、及び、これらのヘテロ原子（Ｎ又はＳ）が酸化された基から選択される単環式複素環基；又は
（ｉｉｉ）インドリニル、イソインドリニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、シクロペンタピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチアジナニル、これらの一部又は全部が飽和された基、及び、これらのヘテロ原子（Ｎ又はＳ）が酸化された基から選択される二環式複素環基。【００２０】  本発明の化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でもよい。
薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
本発明の化合物［Ｉ］又はその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物等をいずれも含むものである。【００２１】  本発明の目的化合物〔Ｉ〕（とりわけ化合物〔Ｉ−ｅ〕）又はそのその薬理的に許容し得る塩は優れたＣａＳＲ活性化作用を有する。本発明の目的化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、ＣａＳＲの活性化および／又はＰＴＨの産生抑制（および／又はこれらを介したＰＴＨの血中レベル低下）により病態の改善が見込まれる疾患〔例えば、副甲状腺機能亢進症（原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症及び異所性副甲状腺機能亢進症等）等〕の治療又は予防のための医薬における有効成分として有用である。【００２２】  本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、ＣａＳＲに対して優れた活性化作用を有する。また、ＣａＳＲに対して高い選択性を有する。
また、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は、そのＣａＳＲに対する活性化作用を介して、ＰＴＨの産生を抑制し、生体内においてＰＴＨの血中レベルを低下させる等、種々の薬効を発揮する。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＣａＳＲの活性化のために使用できる。また、該医薬組成物は、ＰＴＨの産生を抑制するために使用できる。また生体内においてＰＴＨの血中レベルを低下させるために使用できる。また、該医薬組成物は、ＣａＳＲの活性化および／又はＰＴＨの産生抑制（および／又はこれらを介したＰＴＨの血中レベル低下）により病態の改善が見込まれる疾患の治療又は予防のために使用できる。【００２３】  ＣａＳＲに対する活性化作用を有する化合物は、例えば、例えば、ＷＯ９３／０４３７３、ＷＯ９４／１８９５９、ＷＯ９５／１１２２１、ＷＯ９６／１２６９７、ＷＯ９７／４１０９０、ＷＯ９８／０１４１７、ＷＯ０３／９９８１４及びＷＯ０３／９９７７６に記載されているように、血中ＰＴＨ濃度の低下を通じて抗副甲状腺機能亢進作用を示すことが知られている。【００２４】  従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＣａＳＲの活性化および／又はＰＴＨの産生抑制（および／又はこれらを介したＰＴＨの血中レベル低下）により病態の改善が見込まれるこれら疾患、すなわち副甲状腺機能亢進症（原発性副甲状腺機能亢進症、二次性副甲状腺機能亢進症及び異所性副甲状腺機能亢進症等）などの治療又は予防のために使用できる。【００２５】  本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩の有効量を患者に投与する方法、本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含む医薬組成物の製造のための使用も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。【００２６】  本発明の化合物のＣａＳＲに対する活性化作用及びＰＴＨ産生抑制作用等の薬理学的効果は、既知方法（ＷＯ９７／３７９６７、ＷＯ９３／０４３７３、ＷＯ９４／１８９５９、ＷＯ９７／４１０９０、Ｎｅｍｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９５：４０４０−４０４５，１９９８；Ｒａｃｋｅ  ａｎｄ  Ｎｅｍｅｔｈ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４６８：１６３−１７６，１９９３；及びＮｅｍｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０８：６２７−６３５，２００４）、もしくはそれらと同等の方法により確認できる。【００２７】  また、ＰＴＨ産生抑制作用の試験のためには、例えば、ラットの副甲状腺細胞を用いて被験化合物の作用をアッセイする方法を好適に用いることができる。
この方法は、以下のような工程を含む。
（ｉ）  ラットの初代培養副甲状腺細胞を調製する。
（ラットから副甲状腺細胞採取してこれを初代培養する。）
（ｉｉ）  （ｉ）の細胞を低いカルシウム濃度の条件の下〔例えばＣａ濃度が約１．５ｍＭ以下（好ましくは１．１５ｍＭ以下）の培地等の中で〕、種々の濃度の被験物質の存在下（あるいは、被験物質の存在下及び非存在下）でインキュベーションする。
（ｉｉｉ）種々の濃度の被験物質の存在下でのＰＴＨ産生レベルを比較する。
（あるいは、被験物質の存在下と非存在下でのＰＴＨ産生レベルを比較する。）
（ｉｖ）（ｉｉｉ）の結果から、ＰＴＨ産生に対する被験物質の作用（抑制作用又は増強作用）の強さもしくは作用の有無を判定する。【００２８】  より詳細には、後記実験例２の記載と同様にして実施できる。
この方法によれば、大動物（ウシ等）の副甲状腺細胞を用いる従来の方法と比べて、細胞の調製が容易である。また、適度な長さの時間のインキュベーションのもとでＰＴＨ産生の変化を見ることができるので、安定かつ効率的に試験を実施できる。また多数の被験物質の試験が可能である。
さらに、インビボ試験で通常用いられる病態モデルと同じ動物（ラット）の細胞を用いることにより、生体内で強い効果を示す物質を選別するために有利である。【００２９】  生体内におけるＰＴＨレベル低下作用は、既知の動物モデル（副甲状腺機能亢進症の病態モデル等）を用いたインビボ試験により検出することができる。
かかる動物モデルとしては、例えば、ラットアデニンモデル、ラット５／６腎摘（腎臓摘出）モデルなどが適用でき、より具体的には例えば、後記実験例３及び４に記載の方法等を適用することができる。【００３０】  本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を、有効成分として医薬用途に使用する場合、投与方法に応じた不活性な担体とともに用い、慣用の医薬製剤（錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、注射剤、点滴剤等）として製剤化して用いることができる。かかる担体としては、例えば、一般的な医薬において許容される結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）などが挙げられる。注射剤や点滴剤とする場合は、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などを用いて製剤化することができる。【００３１】  本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩を、医薬用途に使用する場合の投与方法は、特に限定されず、一般的な経口もしくは非経口的な方法（静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、その他経粘膜、経腸など）を適用することができる。
本発明の化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩を、医薬用途に使用する場合の投与量は、有効成分とする化合物のポテンシーや特性に応じ、薬効を発現するのに十分な有効量の範囲で、適宜設定すればよい。投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、一般的な投与量、例えば１日当たり、０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲で適切な量に設定される。【００３２】  本発明の目的化合物［Ｉ］は、下記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ法〕、〔Ｄ法〕、〔Ｅ法〕、〔Ｆ法〕により製造することができるが、これらに限定されるものではない。【００３３】
0004629036.tif 000005
（式中、Ｚ１は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、Ｘが単結合手である一般式〔Ｉ−ａ〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔１１〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔１２〕で示される化合物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔Ｉ−ａ〕を製造することができる。【００３４】  Ｚ１で表される反応性残基としては、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いることができるが、とりわけハロゲン原子が好ましい。
化合物〔１１〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩が使用できる。
前記Ａ法における反応は、例えば以下の反応Ａ１、反応Ａ２のようにして実施することができる。【００３５】  反応Ａ１：
化合物〔１１〕又はその塩と化合物〔１２〕との反応は、例えば適当な溶媒中、触媒及び塩基の存在下に実施することができる。
触媒としては、パラジウム触媒〔例えば、酢酸パラジウム、トリスジベンジルデンアセトンジパラジウム等〕を好適に用いることができる。
また、反応促進のために、トリフェニルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ｂｉｓ（ｄｉ−ｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ−１，１’−ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ））、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔブチルホスファンなどの３価リン化合物等を添加してもよい。特に、触媒として、配位子のない２価のパラジウム触媒（酢酸パラジウムなど）を用いるときは、３価リン化合物を添加する。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、ナトリウムブトキシド、アルカリ金属アミド（リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなど）等を好適に用いることができる。【００３６】  本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜１２０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。【００３７】  反応Ａ２：
化合物〔１１〕又はその塩と化合物〔１２〕との反応は、例えば適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
かかる塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムブトキシド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド等）又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）等を好適に用いることができる。【００３８】  本反応は、２０〜２００℃、とりわけ７０〜１４０℃で好適に進行する。
溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。【００３９】
0004629036.tif 000006
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、Ｘが−ＣＨ２−である一般式〔Ｉ−ｂ〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔１１〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔１３〕で示される化合物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔Ｉ−ｂ〕を製造することができる。【００４０】  化合物〔１１〕の塩としては、前記と同様の塩が使用できる。
化合物〔１１〕又はその塩と化合物〔１３〕との反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に実施することができる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。
また、反応促進のために、酢酸、プロピオン酸などの有機酸等を添加するとよい。【００４１】  本反応は、０〜６０℃、とりわけ２０〜４０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、これらのうち、とりわけ塩化メチレンを好適に用いることができる。【００４２】
0004629036.tif 000007
〔式中、Ｘ１は、−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ−、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−ＣＯ−、又は−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、Ｘが−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−ＣＯ−又は
−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−である一般式〔Ｉ−ｃ〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔１１〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔１４ａ〕又は〔１４ｂ〕で示される化合物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔Ｉ−ｃ〕を製造することができる。【００４３】  化合物〔１１〕の塩としては、前記と同様の塩が使用できる。
化合物〔１１〕又はその塩と化合物〔１４ａ〕との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
かかる塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）等を好適に用いることができる。
本反応は、−２０〜５０℃、とりわけ１０〜３０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。【００４４】  また、化合物〔１１〕又はその塩と化合物〔１４ｂ〕との反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下、必要に応じ添加剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
縮合剤としては、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、クロロギ酸エステル類（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）、カルボニルジイミダゾール等を好適に用いることができる。
また、反応を促進させるために、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加剤や、塩基を上記縮合剤とともに添加することもできる。
かかる塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）、炭酸アルカリ金属（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）等を好適に用いることができる。
本反応は、０〜１００℃、とりわけ２０〜５０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。【００４５】
0004629036.tif 000008
〔式中の記号は、前記と同一意味を有する。〕
本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−である一般式〔Ｉ−ｄ〕で示される化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。
まず、一般式〔１１〕で示される化合物またはその塩を、一般式〔１５〕で示される化合物と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔Ｉ−ｄ〕を製造することができる。【００４６】  化合物〔１１〕の塩としては、前記と同様の塩が使用できる。
化合物〔１１〕又はその塩と化合物〔１５〕との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。
かかる塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等）又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）等を好適に用いることができる。【００４７】  本反応は、０〜６０℃、とりわけ１０〜３０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。【００４８】
0004629036.tif 000009
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
目的化合物〔Ｉ−ａ〕は、例えば以下のようにして製造することもできる。
まず、一般式〔２１〕で示される化合物又はその塩を、一般式〔２２〕で示される化合物と反応させ、一般式〔２３〕で示される化合物を得る。これを、酸化反応に付し、一般式〔２４〕で示される化合物を得る。化合物〔２４〕を一般式〔２５〕で示される化合物又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔Ｉ−ａ〕を製造することができる。【００４９】  化合物〔２１〕及び〔２５〕の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩が使用できる。【００５０】  Ｅ法における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔２１〕又はその塩と化合物〔２２〕との反応は、適当な溶媒中、銅試薬の存在下に実施することができる。
銅試薬としては、酢酸銅等を好適に用いることができる。
また、反応を促進させるため、塩基を添加する。かかる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等を好適に用いることができる。
また、系内に水が混入すると反応速度が低下するので、それを防ぐため、反応系内には、モレキュラーシーブ４Ａなどの脱水剤を添加してもよい。【００５１】  本反応は、０〜４０℃、とりわけ１０〜３０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、とりわけ塩化メチレンが好適である。【００５２】  化合物〔２３〕の酸化反応は、常法により実施でき、例えば、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に実施することができる。
酸化剤としては、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド、サルファトリオキシドピリジン錯体などを好適に用いることができる。【００５３】  本反応は、−７０〜４０℃、とりわけ−７０〜２０℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、酸化剤として、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシドを用いる場合は、塩化メチレンなどを好適に用いることができ、酸化剤として、サルファトリオキシドピリジン錯体を用いる場合は、ジメチルスルホキシドを好適に用いることができる。【００５４】  化合物〔２４〕と化合物〔２５〕又はその塩との反応は、前記Ｂ法における化合物〔１１〕と化合物〔１３〕との反応と同様にして実施できる。【００５５】
0004629036.tif 000010
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
目的化合物〔Ｉ−ｂ〕は、例えば以下のようにして製造することもできる。
まず、一般式〔２１〕で示される化合物又はその塩を、前記化合物〔１３〕と反応させ、一般式〔２６〕で示される化合物を得る。これを、酸化反応に付し、一般式〔２７〕で示される化合物を得る。化合物〔２７〕を前記化合物〔２５〕又はその塩と反応させ、所望により生成物を薬理学的に許容し得る塩とすることにより目的化合物〔Ｉ−ｂ〕を製造することができる。【００５６】  Ｆ法における各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔２１〕又はその塩と化合物〔１３〕との反応は、前記化合物〔１１〕と化合物〔１３〕との反応と同様にして実施できる。
化合物〔２６〕の酸化反応は、前記化合物〔２３〕の酸化反応と同様にして実施できる。
化合物〔２７〕と化合物〔２５〕又はその塩との反応は、前記化合物〔２４〕と化合物〔２５〕との反応と同様にして実施できる。【００５７】〔原料化合物の製法〕
前記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法及びＤ法における原料化合物である、化合物〔１１〕は、例えば以下のようにして製造できる。
0004629036.tif 000011
（式中、Ｑはアミノ基保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）【００５８】  まず、一般式〔３１〕で示される化合物又はその塩を、前記化合物〔２５〕又はその塩と反応させ、一般式〔３３〕で示される化合物を得る。
あるいはまた、化合物〔３１〕を酸化反応に付して、一般式〔３２〕で示される化合物を得る。これを前記化合物〔２５〕又はその塩と反応させ、化合物〔３３〕を得る。
化合物〔３３〕から、アミノ基保護基を除去することにより化合物〔１１〕を製造することができる。【００５９】  Ｑで表されるアミノ基保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の慣用のアミノ基保護基をいずれも好適に使用できる。【００６０】  各反応は以下のように実施することができる。
化合物〔３１〕と化合物〔２５〕又はその塩との反応は、適当な溶媒中、無水トリフルオロメタンスルホン酸などの存在下及び塩基の存在下に実施することができる。かかる塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等を好適に用いることができる。
本反応は、−５０℃〜室温、とりわけ−２０℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、とりわけ塩化メチレンを好適に用いることができる。【００６１】  化合物〔３１〕の酸化反応は、前記化合物〔２３〕の酸化反応と同様にして実施できる。
化合物〔３２〕と化合物〔２５〕又はその塩との反応は、前記化合物〔２４〕と化合物〔２５〕との反応と同様にして実施できる。
あるいは、縮合剤としてチタニウムテトライソプロポキシドなどを用い、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて実施することができる。
化合物〔３３〕からのアミノ基保護基（Ｑ）の除去は、常法により実施でき、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理又は接触還元により実施することができる。【００６２】  ｎが２又は３の場合、化合物〔３３〕及び化合物〔１１〕には、含窒素環の３位炭素をキラル中心とする光学異性体が存在する。
光学活性な化合物〔３３〕及び化合物〔１１〕は、ジアステレオマー混合物〔３３〕から、例えば、以下のようにして、製造することができる。
まず、化合物〔３３〕を、ホスゲン類と反応させ、得られる生成物（ジアステレオマー混合物）を、必要に応じ結晶化及び／又はカラムクロマトグラフィーにて精製・分離することにより、一般式〔３４ａ〕及び一般式〔３４ｂ〕で示される光学活性な化合物を得る。
あるいはまた、生成するカルバモイルクロリドジアステレオマー混合物をアルコール（ｔｅｒｔ−ブタノールなど）と反応させて生じるカルバメートジアステレオマー混合物をカラム分離することによっても、同様に光学活性体を得ることができる。
化合物〔３４ａ〕又は化合物〔３４ｂ〕をＨ２Ｏと反応させることにより、一般式〔３３ａ〕及び一般式〔３３ｂ〕で示される化合物を得る。
化合物〔３３ａ〕又は化合物〔３３ｂ〕からアミノ基保護基を除去することにより、一般式〔１１ａ〕又は一般式〔１１ｂ〕を製造することができる。【００６３】  化合物〔３３〕とホスゲン類（トリホスゲン、ジホスゲン、カルボニルジイミダゾール、４−ニトロフェニルクロロホルメート等）との反応は、適当な溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
かかる塩基としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）等を好適に用いることができる。
本反応は、−４０〜４０℃、とりわけ−２０℃〜室温で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができ、とりわけ、塩化メチレンを好適に用いることができる。【００６４】  化合物〔３４ａ〕又は化合物〔３４ｂ〕とＨ２Ｏとの反応は、適当な溶媒中、実施することができる。
本反応は、室温〜１２０℃、とりわけ７０〜１００℃で好適に進行する。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。【００６５】  化合物〔３３ａ〕又は化合物〔３３ｂ〕からのアミノ基保護基（Ｑ）の除去は、前記化合物〔３３〕からのアミノ基保護基の除去と同様にして実施できる。
その他、原料化合物は、既知方法及び／または後記参考例に記載の方法と同様にして製造できる。
また、前記製造方法（Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法）により製造される目的化合物〔Ｉ〕は、さらに、後記実施例に記載の方法及び／または既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物〔Ｉ〕に構造変換することができる。【００６６】  上記のようにして製造される本発明の化合物［Ｉ］もしくはその原料化合物は、遊離のままあるいはその塩として単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど通常の化学的操作を適用して実施できる。
【実施例】
【００６７】  以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これら実施例は本発明を制限するものではない。
末尾の表Ａ１、表Ａ２、表Ｂ、表ＣＤ、表ＥＦ、表Ｘ、表Ｙ及び参考例表には、実施例および参考例の化合物の化学構造式および物性値などを示す。
表中、ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）は、質量分析値（大気圧化学イオン化マススペクトル）を表す。
また、本明細書中の略号
「Ｍｅ」はメチル基、
「Ｅｔ」エチル基、
「Ｂｕ」はブチル基を各々表す。【００６８】  実験例１  ＣａＳＲ活性化作用：
ＣａＳＲ発現細胞を用いたインビトロ試験
ＣａＳＲはＧ蛋白質共役型受容体（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＧＰＣＲ）の一員である。細胞外Ｃａ２＋イオンやアゴニスト（ＣａＳＲ活性化作用を有する化合物）等により細胞のＣａＳＲが刺激を受けて活性化されると、Ｇ蛋白質（Ｇｑ）を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）が活性化され、細胞内カルシウム濃度が上昇する。
そこで、ＣａＳＲ発現細胞株を用い、細胞内カルシウム濃度変化を指標にして、ＣａＳＲに対する活性化作用を調べた。細胞株の取得およびこれを用いた試験は、より詳細には、以下の（１）及び（２）のようにして行なった。【００６９】  （１）ヒトＣａＳＲ発現細胞株の取得
ヒト腎臓由来のｃＤＮＡライブラリーから、ＰＣＲ法によりヒトＣａＳＲをコードするｃＤＮＡ断片を取得した。
〔ＰＣＲに用いるプライマーは、ヒトＣａＳＲに関する既知の核酸配列情報（ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．Ｄ５０８５５；ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｏ．ＮＭ０００３８８；
Ａｉｄａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２１４：５２４−５２９、１９９５年；
Ｇａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０：１２９１９−１２９２５、１９９５年等）
を基に設計して用いた。また、ＣａＳＲをコードするｃＤＮＡは、全長を３つの部分に分けて取得した。〕
これらｃＤＮＡ断片を適宜発現ベクターに接続して、機能的なヒトＣａＳＲを動物細胞で発現させるためのプラスミドを得た。
また、このヒトＣａＳＲ発現プラスミドを、Ｇα１６発現プラスミド〔Ｇ蛋白質のαサブユニット（α１６）を発現させるためのプラスミド〕と共に、ＣＨＯ細胞にトランスフェクション後、ネオマイシン（Ｇ４１８）を含有する培地で選択し、安定発現細胞株を取得した。
得られた細胞株は、ヒトのＣａＳＲと、Ｇ蛋白質のα１６サブユニットを安定に発現した。【００７０】  （２）細胞内カルシウム濃度の測定
前記（１）で得られたＣａＳＲ発現細胞株を用い、被験化合物の存在下又は非存在下で刺激した時の、細胞内カルシウム濃度の変化を、以下のように測定した。
まず、細胞をセルスクレーパーで回収後、Ｈｅｐｅｓ緩衝液〔１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（７．３），１０ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ，１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２〕に０．１％クレモフォアと３μＭ  Ｆｕｒａ−２を加えた溶液に懸濁し、これに各種濃度の被験化合物を添加した条件下（又は添加しない条件下）にて、３７℃で１時間、反応させた。
細胞を洗浄後、Ｈｅｐｅｓ緩衝液に懸濁したものをプレートに播き（９６穴プレートに１ウエルあたり細胞数約２×１０５）、ＦＤＳＳ（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｙｔｅｍ；浜松ホトニクス社）を用いて、蛍光強度（Ｒａｔｉｏ  ｏｆ  ３４０／３８０ｎｍ）を検出することにより、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。【００７１】  被験化合物存在下で反応させた時の測定値（細胞内カルシウム濃度変化）をもとにＣａＳＲ活性化能を確認した。
また、被験化合物各種濃度における測定値（細胞内カルシウム濃度変化）から濃度反応曲線（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｕｒｖｅｓ）を描き、ＥＣ５０値（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｇｉｖｉｎｇ  ａ  ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を求めた。【００７２】  実験例２  ＰＴＨ産生抑制作用：
ラット副甲状腺細胞を用いたインビトロ試験
ラットの副甲状腺細胞の初代培養細胞を用い、以下のようなインビトロ試験により、ＰＴＨ産生に対する抑制作用を調べた。【００７３】  （１）ラット副甲状腺細胞の分離と培養：
１０週齢の雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（系統Ｃｒｊ、グレードＳＰＦ、日本チャールス・リバー社）３６匹をエーテル麻酔にて安楽死させ、無菌的に副甲状腺が付いた状態で甲状腺を摘出し、ＩＴＳ含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（低Ｃａ）中にて保存した。摘出物から、実体顕微鏡下で副甲状腺を分離し、同培地中に回収した。次に培地を捨て、カルシウムおよびマグネシウムイオンを含有しないリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ（−））にて洗浄後、コラゲナーゼ液〔１．５ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼタイプＩＶ（Ｇｉｂｃｏ社、カタログＮｏ．１７１０４−０１９）を含有するＰＢＳ（−）〕を５ｍｌ添加し、３７℃で１時間振とうしながら消化した。消化後、酵素液を捨て、シャーレ上にて副甲状腺をメスで手早く破砕後、これをコラゲナーゼ液７ｍｌで回収し、３７℃で９０分振とうしながら再び消化した。
処理物をセルストレーナーに通し、残渣を除去後、細胞を回収したこれを５％ＦＣＳ含有のＩＴＳ含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（低Ｃａ）で２回洗浄後、同培地中に懸濁した。細胞懸濁液中の副甲状腺細胞は、細胞密度が約５ｘ１０４セル／ｍｌになるよう調製した。これを９６穴プレートに播種（２００μｌ／ｗｅｌｌ）し、３７℃、ＣＯ２インキュベータ内で約２４時間培養した（前培養）。【００７４】  前記で用いるＩＴＳ含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（低Ｃａ）は、以下のように調製した。Ｃａ不含のＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ）（Ｇｉｂｃｏ社、カタログＮｏ．２１０６８−０２８）５００ｍｌとＦ−１２（Ｆ−１２  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｍｉｘｔｕｒｅ；Ｇｉｂｃｏ社、カタログＮｏ．１１７６５−０５４）５００ｍｌ及びＩＴＳ（ｉｎｓｕｌｉｎ  ５μｇ／ｍｌ、ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ  ５μｇ／ｍｌ及びｓｅｌｅｎｉｕｍ  ５ｎｇ／ｍｌを含む混液）（ＩＴＳ＋Ｐｒｅｍｉｘ；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログＮｏ．３５４３５）１０ｍｌを混合した。これにＨＥＰＥＳ（ＮＡＣＡＬＡＩ  ＴＥＳＱＵＥ社、カタログＮｏ．１７５４７−９５）３．５７４５ｇ、２００ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ社、カタログＮｏ．２５０３０−０８１）１０ｍｌおよびペニシリン−ストレプトマイシン液（１００ｘＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ，ｌｉｑｕｉｄ；Ｇｉｂｃｏ社、カタログＮｏ．１５１４０−１２２）１ｍｌを溶解して、ろ過滅菌後、使用した。この培地中のＣａ濃度は約０．１５ｍＭとなる。【００７５】  （２）ＰＴＨ産生抑制作用の試験
ラット副甲状腺細胞を、前記（１）のように前培養した後、培地交換し、被験化合物及びＣａＣｌ２を添加した培地中で、２２〜２４時間培養した（９６穴プレート、２００μｌ／ｗｅｌｌ）。培地としては、ＦＣＳを含まないＩＴＳ含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地（低Ｃａ）を基礎とし、これに各種最終濃度になるよう被験化合物及びＣａＣｌ２を添加して用いた。被験化合物を添加する場合、Ｃａ濃度は１．１５ｍＭになるようＣａＣｌ２を添加した。培養後、培養上清を回収し、遠心分離により細胞等を除いた後、−８０℃で保存した。
前記培養上清中のＰＴＨ（１−８４）をＥＬＩＳＡ法にて測定し、ＰＴＨ産生値とした。ＰＴＨ（１−８４）の測定は、測定キット（Ｒａｔ  Ｉｎｔａｃｔ  ＰＴＨ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ；Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ社、カタログＮｏ．６０−２５００）を用いて行った。
測定値（ＰＴＨ産生値）から、被験化合物のＰＴＨ産生阻害率を算定した。算定においては、便宜的に、１．１５ｍＭＣａＣｌ２含有培地（被験化合物無添加）で培養時のＰＴＨ産生値（Ａ）を最大産生値とし、２．１５ｍＭＣａＣｌ２含有培地（被験化合物無添加）で培養時のＰＴＨ産生値（Ｂ）を最小産生と設定し、以下の式から阻害率を求めた。【００７６】ＰＴＨ産生阻害率（％）＝｛（Ａ）−（１．１５ｍＭＣａＣｌ２及び各種濃度の被験化合物存在下でのＰＴＨ産生値）｝／｛（Ａ）−（Ｂ）｝ｘ１００
（被験化合物添加時のＰＴＨ産生値が、最大産生レベルと同じである場合は、阻害率０％、最小産生レベルと同じである場合は、阻害率１００％となる。）
各種濃度の被験化合物存在下でのＰＴＨ産生阻害率から、ＩＣ５０値を求めた。
ＩＣ５０値は、濃度反応曲線プロッティング用ソフト（Ｇｒａｐｈｐａｄ  ＰＲＩＳＭ  ３．０；Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を用いて算出した。【００７７】  実験例３  血中ＰＴＨレベルに対する作用（Ｉ）：
ラットアデニンモデルでのインビボ試験
副甲状腺機能亢進症の動物モデルとして、ラットアデニンモデルを用い、以下のようなインビボ試験により、血中ＰＴＨレベルに対する作用（血中ＰＴＨ低下作用）を調べた。
ラットは、雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（１０週齢程度のもの）（系統Ｃｒｊ、グレードＳＰＦ、日本チャールス・リバー社）を用いた。
ラット入荷後７日間の馴化期間を置いた後、食餌を通常食（ＣＲＦ１）からアデニン食（０．７５％アデニン含有高リン低カルシウム食（Ｃａ０．５％、Ｐｉ１．２％）；オリエンタルバイオサービス社にて飼料調製〕に変更し、２週間飼育した。２週間後に各個体よりエーテル麻酔下で血液（２５０μｌ）をヘパリン血として採取した。採血は、頚静脈から２５Ｇ（０．５０ｘ２５ｍｍ）の針を用いて行ない、採血後は圧迫止血した。採取した血液は、１２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した後に、上清を血漿サンプルとして回収した。【００７８】  採取した血漿中のＰＴＨ（ＰＴＨ（１−８４））をＥＬＩＳＡ法にて測定した。
ＰＴＨ（１−８４）の測定は、前記実験例２（２）項記載と同様に行なった。
測定結果をもとに、血中ＰＴＨ濃度が十分に上がった個体を選抜し、各群の血中ＰＴＨ濃度が均一になるように群分けして、試験に供した。【００７９】  翌日、被験化合物の投与前に、前採血（４００μｌ）した後、被験物質を経口投与した。投与後、１、４及び２４時間後に各４００μｌずつ採血し、遠心分離で得られた血漿を−８０℃（又は−２０℃）にて保存した。
保存サンプルについて、血漿中ＰＴＨを測定した。
ＰＴＨの測定は前記と同様に実施した。
この方法にて、被験化合物による血中ＰＴＨレベル低下作用を確認した。【００８０】  実験例４  血中ＰＴＨレベルに対する作用（ＩＩ）：
ラット５／６腎摘モデルでのインビボ試験
副甲状腺機能亢進症の動物モデルとして、ラット５／６腎摘モデルを用い、以下のようなインビボ試験により、血中ＰＴＨレベルに対する作用（血中ＰＴＨ低下作用）を調べた。【００８１】  まず、５／６腎摘モデル動物は、以下のようにして作製した。
ラットは、雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（１０週齢程度のもの）（系統Ｃｒｊ、グレードＳＰＦ、日本チャールス・リバー社）を用いた。
ラット左腎の２／３を切除し、一週間後に右腎を摘出した。
右腎摘出の一週間後に高リン低カルシウム食（Ｃａ０．５％、Ｐｉ１．２％）を供与する。高リン低カルシウム食の供与開始から一週目に頚静脈より採血して血漿サンプルを調製する。体重、血中のＰＴＨ、Ｃａ、Ｐ及びＢＵＮ濃度を測定し、得られた結果を基にして、群分けを行なった。【００８２】  前記のように調製した動物に、被験化合物を１日１回、２週間経口投与し、採血を週２回、被験化合物の投与前に行なった。採取した各血液サンプルにつき、ＰＴＨ、Ｃａ、Ｐ及びＢＵＮ濃度を測定した。
この方法にて、被験化合物による血中ＰＴＨレベル低下作用を確認した。【００８３】  実験例５  本発明の化合物の薬理作用
本発明の化合物について、前記実験例２及び３と同様にして、ＣａＳＲに対する活性化作用及びＰＴＨの産生抑制作用を測定した結果を以下の表に示した。
0004629036.tif 000012
また、これら化合物について、前記実験例４と同様にして、ラットアデニンモデルを用いたインビボ試験を行なった結果、これら化合物は、経口投与において、被験化合物を投与しないコントロール群と比較し、血中ＰＴＨレベルを低下させる作用を示した。【００８４】実施例１．００１
0004629036.tif 000013
（１）（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩１４６．６ｍｇおよび１−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゼン１１２．５ｍｇ、酢酸パラジウム２２．５ｍｇ、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ−１，１’−ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ））６２．３ｍｇのトルエン５ｍｌけん濁液にｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム３３６ｍｇを加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８０：２０）で精製することにより、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル］アミン７８．９ｍｇを得た。【００８５】（２）（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル］アミン７８．９ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液１ｍｌを加え、撹拌した。反応液を留去後、残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、ジエチルエーテルで洗浄し、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル−［（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−３−イル］アミン二塩酸塩（後記表Ａ１、実施例１．００１）６６．７ｍｇを得た。【００８６】実施例１．００２〜１．０８１
前記実施例１．００１と同様に処理することにより、後記表Ａ１、実施例１．００２〜１．０８１の化合物を得た。
実施例１．０８２
0004629036.tif 000014
（１）（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩２００ｍｇ、４−ブロモアセトフェノン１２７ｍｇ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２１４ｍｇ、およびビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔブチルホスファン７６ｍｇをトルエン２ｍｌに懸濁させ、窒素ガスを１５分間通じる。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５９ｍｇを加えた後、反応容器を密閉して室温で３日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を分離後濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（Ｓ）−１−（４−アセチルフェニル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミンを得た。【００８７】（２）前記（１）で得られる（Ｓ）−１−（４−アセチルフェニル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミンをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液０．２ｍｌを加える。析出する固形物を濾取し、エーテルで洗浄、乾燥することにより、（Ｓ）−１−（４−アセチルフェニル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン塩酸塩（後記表Ａ１、実施例１．０８２）９０ｍｇを得た。【００８８】実施例１．０８３
前記実施例１．０８２と同様に処理することにより、後記表Ａ１、実施例１．０８３の化合物を得た。【００８９】実施例２．００１
0004629036.tif 000015
（１）（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩１６２ｍｇおよび２，３−ジクロロ−ピラジン７９．０ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に炭酸カリウム３４５ｍｇを加え、還流下１６時間攪拌した。反応溶液を濾過後、溶媒留去し、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加え、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→８０：２０）次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）で精製することにより、（Ｒ）−１−（３−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン６４．０ｍｇを得た。【００９０】（２）（Ｒ）−１−（３−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン６４．０ｍｇをクロロホルム２ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液３ｍｌを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、（Ｒ）−１−（３−クロロピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン二塩酸塩（後記表Ａ２、実施例２．００１）６３．９ｍｇを得た。【００９１】実施例２．００２〜２．００９
前記実施例２．００１と同様に処理することにより、後記表Ａ２、実施例２．００２〜２．００９の化合物を得た。【００９２】実施例２．０１０
0004629036.tif 000016
（１）（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩１５６．６ｍｇのジオキサン５ｍｌけん濁液に２−ブロモピリミジン８７．４ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン２０７ｍｇを加え、還流下、１６時間撹拌した。反応液を留去した後、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→０：１）で精製することにより、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］アミン１１２ｍｇを得た。【００９３】（２）（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］アミン１１２ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、酢酸エチルで洗浄することにより、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］アミン二塩酸塩（後記表Ａ２、実施例２．０１０）６８．３ｍｇを得た。【００９４】実施例２．０１１〜２．０１８
前記実施例２．０１０と同様に処理することにより、後記表Ａ２、実施例２．０１１〜２．０１８の化合物を得た。【００９５】実施例３．００１
0004629036.tif 000017
（１）前記実施例１．００１と同様にして、４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル（後記表Ａ２、実施例１．０２０の化合物）を得た。【００９６】（２）４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル１０３ｍｇのクロロホルム５ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え、室温下、１６時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣にトルエンを加え、再び留去した。残渣をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液２０ｍｌを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイックアシッド塩酸塩（後記表Ａ３、実施例３．００１）８９．２ｍｇを得た。【００９７】実施例３．００２〜３．０１１
前記実施例３．００１と同様に処理することにより、後記表Ａ３、実施例３．００２〜３．０１１の化合物を得た。【００９８】実施例３．０１２
0004629036.tif 000018
（１）塩化メチレン（ＭｅＯＨ  ｆｒｅｅ）５ｍｌに溶解した、４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイックアシッド塩酸塩（実施例３．００１で得られる化合物）５０ｍｇの溶液に、オキサリルクロリド４３μｌを滴下後、ジメチルホルムアミドを数滴加え、室温下、１６時間攪拌した。反応液から溶媒を留去し、残渣を得た。【００９９】（２）前記で得られる化合物にジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液８２μｌ）と塩化メチレン１０ｍｌを加え溶解した後、トリエチルアミン７０．２μｌを加え、室温下、１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：１→０：１）で精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンズアミド２２．４ｍｇを得た。【０１００】（３）塩化メチレン１ｍｌに溶解したＮ，Ｎ−ジメチル−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］−ベンズアミド２２．４ｍｇ溶液に、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液３ｍｌを滴下し、しばらく撹拌した。反応液を濃縮後、残渣にｔ−ブタノールを加え溶解し、凍結乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンズアミド塩酸塩２２．９ｍｇ（後記表Ａ３、実施例３．０１２）を得た。【０１０１】実施例３．０１３〜３．０１６
前記実施例３．０１２と同様に処理することにより、後記表Ａ３、実施例３．０１３〜３．０１６の化合物を得た。【０１０２】実施例３．０１７
0004629036.tif 000019
（１）ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解した２−アミノエタノール７．７ｍｇ及び４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイックアシッド塩酸塩（実施例３．００１で得られる化合物）５０ｍｇ混合溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２２．２ｍｇ、トリエチルアミン７０μｌ、ＥＤＣ塩酸塩３１．４ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を留去し、残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をＮＨ薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３９：１）および薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンズアミド２２．６ｍｇを得た。【０１０３】（２）塩化メチレン１ｍｌに溶解したＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンズアミド２２．６ｍｇ溶液に、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液３ｍｌを滴下し、しばらく撹拌した。反応液を留去後、残渣にｔｅｒｔ−ブタノールを加え溶解し、凍結乾燥して、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンズアミド塩酸塩２５．６ｍｇ（後記表Ａ３、実施例３．０１７）を得た。【０１０４】実施例３．０１８
0004629036.tif 000020
（１）前記実施例２．０１６と同様にして、１−［（Ｓ）−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミン（後記表  実施例２．０１２の化合物のフリー体）を得た。【０１０５】（２）１−［（Ｓ）−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］−（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミン１００ｍｇ、フェニルボロン酸５２ｍｇ、炭酸カリウム７８ｍｇをトルエン２ｍｌに懸濁し、窒素ガスを５分間通す。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム３２ｍｇを加えた後、反応混合物を窒素気流下、１００℃で一終夜撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｓ）−１−（６−フェニルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミン４６ｍｇを得た。【０１０６】（３）（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｓ）−１−（６−フェニルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミン４６ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液０．２ｍｌを加え、室温で放置した。析出固体を濾取し、エーテルで洗浄、乾燥して、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｓ）−１−（６−フェニルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］アミン二塩酸塩４１ｍｇ（後記表Ａ３、実施例３．０１８）を得た。【０１０７】実施例３．０１９〜３．０２２
前記実施例３．０１８と同様に処理することにより、後記表Ａ３、実施例３．０１９〜３．０２２の化合物を得た。【０１０８】実施例４．００１
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（１）（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩１７６ｍｇおよび（３−トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド１１０ｍｇ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６３６ｍｇの塩化メチレン１０ｍｌけん濁液に酢酸を数滴加え、室温下、１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−３−イル］アミン９１．２ｍｇを得た。【０１０９】（２）（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−３−イル］アミン９１．２ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、撹拌した。反応液を留去後、残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−３−イル］アミン二塩酸塩（後記表Ｂ、実施例４．００１）７０．４ｍｇを得た。【０１１０】実施例４．００２〜４．０３８
前記実施例４．００１と同様に処理することにより、後記表Ｂ、実施例４．００２〜４．０３８の化合物を得た。【０１１１】実施例５．００１
0004629036.tif 000022
（１）（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩１５６．６ｍｇの塩化メチレン５ｍｌけん濁液を０℃に冷やした後、（３−トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド２０８．６ｍｇおよびトリエチルアミン２１０μｌを加え、反応液を室温下、１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→０：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］−１−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイルピロリジン２１０ｍｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１２】（２）（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］−１−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイルピロリジン２１０ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液１ｍｌを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取した後、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］−１−（３−トリフルオロメチル）ベンゾイルピロリジン塩酸塩（後記表Ｃ、実施例５．００１）１８７．１ｍｇを得た。【０１１３】実施例５．００２〜５．０１６
前記実施例５．００１と同様に処理することにより、後記表Ｃ、実施例５．００２〜５．０１６の化合物を得た。【０１１４】実施例５．０１７
0004629036.tif 000023
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩１２５．３ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に、（３−トリフルオロメチル）フェニル酢酸８１．６ｍｇおよび１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８４．３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６７．３ｍｇ、トリエチルアミン１５３μｌを加え、反応液を室温下、１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を水で洗浄した後、乾燥、溶媒留去し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］−１−（３−トリフルオロメチル）フェニルアセチルピロリジン（後記表Ｃ、，実施例５．０１７）１４５．７ｍｇを得た。【０１１５】実施例５．０１８〜５．０５６
前記実施例５．０１７と同様に処理することにより、後記表Ｃ、実施例５．０１８〜５．０５６の化合物を得た。【０１１６】実施例６．００１
0004629036.tif 000024
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩９４ｍｇの塩化メチレン５ｍｌけん濁液に、（３−トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート５６ｍｇおよびトリエチルアミン１４０μｌを加え、反応液を室温下、１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシリックアシッド（３−トリフルオロメチル）フェニルアミド
（後記表  実施例６．００１）１２５．２ｍｇを得た。【０１１７】実施例６．００２
前記実施例６．００１と同様に処理することにより、後記表Ｃ、実施例６．００２の化合物を得た。【０１１８】実施例７．００１
0004629036.tif 000025
（１）塩化メチレン１５０ｍｌに溶解した３−ヒドロキシピペリジン３．０３ｇおよび３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸１２．４ｇの溶液に酢酸銅水和物５．４５ｇ、トリエチルアミン７ｍｌおよびモレキュラーシーブ４Ａ（粉末）１５ｇを加え、室温下、３日間攪拌した。反応物を濾過した後、飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、再び不溶物を濾去した。濾液を分液し有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製することにより、１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−３−オール５２６ｍｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋【０１１９】（２）オキサリルクロリド３５１μｌの塩化メチレン溶液５０ｍｌを−６０℃に冷やし、ＤＭＳＯ３５７μｌを滴下し、−６０℃で１０分間撹拌した。塩化メチレン１０ｍｌに溶解した１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−３−オール５２６ｍｇ溶液を滴下し、さらにトリエチルアミン２．０５ｍｌを滴下した後、ゆっくり室温まで昇温しながら１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮して、１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−３−オンを得た。【０１２０】（３）塩化メチレン５ｍｌに溶解した前記（２）で得られる化合物１５８ｍｇ溶液に（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン８５．６ｍｇを加え、室温下、１時間攪拌した後に、酢酸１１５μｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５３０ｍｇを加え、室温下１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）および薄層ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製し、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］アミンおよび（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］アミンをそれぞれ得た。【０１２１】（４）上記（３）で得られる（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］アミンおよび（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］アミンを、それぞれ酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え洗浄、乾燥することにより、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］アミン二塩酸塩（後記表ＥＦ、実施例７．００１（ａ））２３ｍｇおよび（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］アミン二塩酸塩（後記表  実施例７．００１（ｂ））３８ｍｇを���れぞれ得た。【０１２２】実施例７．００２〜７．００７
前記実施例７．００１と同様に処理することにより、後記表ＥＦ、実施例７．００２〜７．００７の化合物を得た。【０１２３】実施例８．００１
0004629036.tif 000026
（１）塩化メチレン２００ｍｌに溶解した３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド２．６１ｇ溶液に３−ピロリジノール１．３１ｇを加え、室温下、しばらく攪拌した後に、酢酸１．３ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．７７ｇを加え、室温下、１５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え塩基性にした後、クロロホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾燥、濃縮して、１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−３−オール３．３４ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２４】（２）オキサリルクロリド２．３８ｍｌの塩化メチレン溶液１００ｍｌを−６０℃に冷やし、ＤＭＳＯ２．４２ｍｌを滴下し、−６０℃で１０分間撹拌した。塩化メチレン２５ｍｌに溶解した１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−３−オール３．３４ｇ溶液を滴下し、さらにトリエチルアミン１３．９ｍｌを滴下した後、ゆっくり室温まで昇温しながら１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）で精製することにより、１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−３−オン２．８２ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２５】（３）テトラヒドロフラン１４ｍｌに溶解した１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン−３−オン５０７ｍｇ溶液に（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン３２０ｍｇを加え、撹拌した。その混合溶液に、チタニウムテトライソプロポキシド８００ｍｇを加え、室温下、１５時間攪拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム１０５ｍｇ、メタノール３ｍｌを加え、室温下、３．５時間攪拌した。反応液にアンモニア水を加え撹拌した後、不溶物を濾去、溶媒留去した。残渣にクロロホルムと水を加え撹拌後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール５０：１→９：１）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−［［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン］−３−イル］アミン（後記表ＥＦ、実施例８．００１）４４３ｍｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１２６】実施例８．００２〜８．０１１
前記実施例８．００１と同様に処理することにより、後記表ＥＦ、実施例８．００２〜８．０１１の化合物を得た。【０１２７】実施例９．００１〜９．０１２
前記実施例５．０１７と同様に処理することにより、後記表Ｘ、実施例９．００１〜９．０１２の化合物を得た。【０１２８】実施例９．０１３〜９．０１５
前記実施例５．００１と同様に処理することにより、後記表Ｘ、実施例９．０１３〜９．０１５の化合物を得た。【０１２９】実施例１０．００１〜１０．００７
前記実施例１．０８２と同様に処理することにより、後記表Ｘ、実施例１０．００１〜１０．００７の化合物を得た。【０１３０】実施例１１．００１〜１１．００４
前記実施例３．００１と同様に処理することにより、後記表Ｘ、実施例１１．００１〜１１．００４の化合物を得た。【０１３１】実施例１１．００５〜１１．０８０
前記実施例３．０１７と同様に処理することにより、後記表Ｘ、実施例１１．００５〜１１．０８０の化合物を得た。【０１３２】実施例１２．００１
0004629036.tif 000027
（１）（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩１５７ｍｇ、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチルエステル１２０ｍｇのジオキサン５ｍｌ溶液に炭酸カリウム３４６ｍｇを加え、反応液を１００℃で１日間攪拌した。さらに、反応液をマイクロウェーブ反応装置を用いて、１４０℃で１時間照射し、反応液を室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製した後、ＮＨ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３）で精製し、６−［（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］−４−トリフルオロメチルニコチン酸メチルエステル（後記表、実施例Ｘ、１２．００１）を得た。【０１３３】実施例１２．００２
0004629036.tif 000028
（１）実施例３．０１６のＮ−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル］ベンゾイルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル７４．５ｍｇにクロロホルム数滴を加え、溶解させた後、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、室温下、１９時間攪拌した。反応液から溶媒を留去して得られる残渣をＬＣ／ＭＳで精製し、さらにシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝７０：３０：３）で精製することにより、Ｎ−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル］ベンゾイルグリシンを得た。【０１３４】（２）上記（１）で得られるＮ−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル］ベンゾイルグリシンに、４Ｍの塩酸ジオキサン溶液４ｍｌを加え、しばらく撹拌した。反応液から溶媒を留去、トルエンで共沸した。得られる淡黄色粉末４８ｍｇを少量のメタノールとクロロホルムで完全に溶解した後、イソプロピルエーテルを加え、結晶化させることにより、Ｎ−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル］ベンゾイルグリシン塩酸塩（後記表Ｘ、実施例１２．００２）４１ｍｇを得た。【０１３５】実施例１２．００３
0004629036.tif 000029
（１）実施例３．００１の４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイックアシッド塩酸塩１５０ｍｇ、（１）−アラニンメチルエステル塩酸塩５８ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１６３ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１１５ｍｇ、トリエチルアミン１２５μｌを加え、反応液を室温下、１日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→３５：６５）で精製することにより、Ｎ−［（Ｓ）−１−メトキシカルボニルエチル］−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンズアミド３１．９ｍｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］【０１３６】（２）Ｎ−［（Ｓ）−１−メトキシカルボニルエチル］−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンズアミド３１．９ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解し、リチウムボロハイドライド３．０ｍｇを加え、室温で１日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、クロロホルムを加えて攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、留去後、残渣をＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製することにより、Ｎ−［（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンズアミド（後記表Ｘ、実施例１２．００３）１４．７ｍｇを得た。【０１３７】実施例１２．００４〜１２．００８
前記実施例１２．００３と同様に処理することにより、後記表Ｘ、実施例１２．００４〜１２．００８の化合物を得た。【０１３８】実施例１２．００９
0004629036.tif 000030
（１）４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイックアシッド塩酸塩２００ｍｇ、（ｄ）−プロリンメチルエステル９９．４ｍｇのＤＭＦ５ｍｌ溶液に１−［３−（ジメチルアミノプロピル）］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２３０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１６２ｍｇ、トリエチルアミン１７６μｌを加え、反応液を室温下、１日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→３５：６５）で精製することにより、（ｄ）−１−｛４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイル｝プロリンメチルエステル１６１．０ｍｇを得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］【０１３９】（２）（ｄ）−１−［４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイル］プロリンメチルエステル８０．５ｍｇをエタノール３ｍｌに溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１７１μｌを加え、室温で１日間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣に水２ｍｌを加え、さらに２Ｎ塩酸１７１μｌを加えた。析出した固体をろ過、乾燥することで、（ｄ）−１−［４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］ベンゾイル］プロリン（後記表Ｘ、実施例１２．００９）３９．０ｍｇを得た。【０１４０】実施例１２．０１０〜１２．０１６
前記実施例１２．００９と同様に処理することにより、後記表Ｘ、実施例１２．０１０〜１２．０１６の化合物を得た。【０１４１】実施例１２．０１７
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（１）（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩１５０ｍｇ、４−フルオロフェニルエチルスルホン１０８ｍｇのＤＭＳＯ２ｍｌ溶液に炭酸カリウム２６３ｍｇを加え、反応液を１３０℃で１日間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、留去した後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→４０：６０）で精製することにより、４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］フェニルエチルスルホン１３２．５ｍｇを得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］【０１４２】（２）４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］フェニルエチルスルホン１３２．５ｍｇを酢酸エチル２ｍｌとクロロホルム１ｍｌの混合溶媒に溶解し、塩化水素の４Ｎジオキサン溶液０．８ｍｌを加え、析出した固体をろ過、乾燥した。これをエタノールで再結晶することにより、４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］フェニルエチルスルホン塩酸塩（後記表Ｘ、実施例１２．０１７）４０．０ｍｇを得た。【０１４３】実施例１２．０１８〜１２．０２３
前記実施例１２．０１７と同様に処理することにより、後記表Ｘ、実施例１２．０１８〜１２．０２３の化合物を得た。【０１４４】実施例１２．０２４
0004629036.tif 000032
（１）前記実施例１２．０１７と同様にして、（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−３−メトキシカルボニル）フェニルピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミンを得た。【０１４５】（２）（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−３−メトキシカルボニル）フェニルピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン７０ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３２ｍｌを加え、徐々に室温に昇温しながら一終夜攪拌した。さらに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．３２ｍｌを加え、室温で半日間攪拌した後、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸で中和した。減圧濃縮後に生成する固体を濾取、水ついでジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥させて、（Ｓ）−１−（３−カルボキシ−４−メタンスルホニル）フェニルピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン（後記表Ｘ、実施例１２．０２４）５０ｍｇを得た。【０１４６】実施例１２．０２５〜１２．０２７
前記実施例１２．０２４と同様に処理することにより、後記表Ｘ、実施例１２．０２５〜１２．０２７の化合物を得た。【０１４７】実施例１２．０２８
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（１）前記実施例１．０８２（１）と同様にして、（Ｓ）−１−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミンを得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４８】（２）（Ｓ）−１−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン３６１ｍｇに水１ｍｌおよび４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を加えた混合物を室温で４時間放置した。減圧濃縮して得られる残渣にエタノールを加えた後、再び減圧濃縮した。残渣にエーテルを加え、固体を粉砕後、濾取した。エタノールから再結晶することで、（Ｓ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン塩酸塩（後記表Ｘ、実施例１２．０２８）１８５ｍｇを得た。【０１４９】実施例１２．０２９
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前記実施例１２．０２５の（Ｓ）−１−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）フェニルピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン７０ｍｇおよびヒドラジン水和物８μｌをエタノール１ｍｌに溶解し、一終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮して得られる固体に酢酸エチル０．５ｍｌおよびエーテル４ｍｌを加え、粉砕し濾取、乾燥して、（Ｓ）−１−（３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）フェニルピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン（後記表Ｘ、実施例１２．０２９）３１ｍｇを得た。【０１５０】実施例１２．０３０
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（１）前記実施例１．００１の（Ｓ）−１−（４−カルボキシフェニル）ピロリジン−３−イル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミン４．３７ｇ、Ｄ−グルクロン酸アリルエステル１．４２ｇ、およびトリフェニルホスフィン３．１８ｇにトルエンを加え、減圧濃縮乾固させる。混合物にテトラヒドロフラン１００ｍｌを加え、氷冷下攪拌しつつ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル２．３９ｍｌを１０分間で滴下した。反応液を氷冷下で１時間攪拌した後、減圧濃縮して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、２−［４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノピペリジン−１−イル］−ベンゾイル］−Ｄ−グルクロン酸アリル７１５ｍｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋【０１５１】（２）２−［４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノピペリジン−１−イル］−ベンゾイル］−Ｄ−グルクロン酸アリル６１５ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解させ、氷冷下窒素雰囲気中で攪拌した。ピロリジン９１μｌついでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１２３ｍｇを加え、３０分間攪拌した。減圧濃縮して得られる残渣をＬＣ−ＭＳにて精製した。得られる固体にエーテルを加え、粉砕し、濾取、乾燥することにより、２−［４−［（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノピペリジン−１−イル］−ベンゾイル］−Ｄ−グルクロン酸（後記表Ｘ、実施例１２．０３０）２２０ｍｇを得た。（ＨＰＬＣ純度６７．７％）【０１５２】実施例１２．０３１
0004629036.tif 000036
（１）実施例５．０１７と同様にして、１−（４−メトキシカルボニルフェノキシアセチル）−（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジンを得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋【０１５３】（２）１−（４−メトキシカルボニルフェノキシアセチル）−（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン２５０ｍｇのエタノール５ｍｌ溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液０．６４ｍｌを加え、反応液を室温で５時間攪拌した。さらに１終夜加熱還流した後、反応液を濃縮した。残渣に水２ｍｌを加え、さらに２Ｎ塩酸０．６４ｍｌを加えることで析出した固体をろ過、乾燥させることにより、１−（４−カルボキシルフェノキシアセチル）−（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン（後記表Ｘ、実施例１２．０３１）２６ｍｇを得た。【０１５４】実施例１３．００１
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（１）４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド５０ｇのＴＨＦ２５０ｍｌ溶液を０℃に冷却した後、５０％ジメチルアミン水溶液１００ｍｌを滴下し、室温で１日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を飽和重曹水で洗浄した後、乾燥、溶媒を留去後、残渣にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、沈殿物を濾取した後、ヘキサンで洗浄し、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド４９．９ｇを得た。【０１５５】（２）（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン２５ｇ、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド４７．９ｇおよび炭酸カリウム１３９ｇをＤＭＳＯ６００ｍｌに懸濁させ、１３０℃で１日間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、攪拌した後、分液した。有機層を水で洗浄した後、乾燥、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解させた後、ＮＨシリカゲルを加えしばらく放置した後、シリカゲルを濾別した。シリカゲルは、さらに酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を併せ、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６７：３３）で精製し、［（Ｓ）−１−（４−ジメチルスルファモイルフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．３９ｇを得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１５６】（３）［（Ｓ）−１−（４−ジメチルスルファモイルフェニル）−ピロリジン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．３９ｇを酢酸エチルに溶解させた後、４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液２００ｍｌを加え、室温下、３日間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾取し、４−［（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩を得た。４−［（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩に、飽和重曹水とクロロホルムを加え、攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、減圧濃縮して、４−［（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド５．８５ｇを得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋【０１５７】（４）４−［（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド５４ｍｇ、２−メトキシアセトフェノン３０ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液に、チタニウムイソプロポキシド８５ｍｇを加え、室温下、１日間攪拌した。さらに、反応液に水素化ホウ素ナトリウム１２ｍｇを加えた後、メタノール０．３ｍｌを加え、室温下、４時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水溶液０．５ｍｌを加え、攪拌した後、不溶物を除去し、溶媒を留去した。残渣をＬＣ／ＭＳで精製し、４−［（Ｓ）−３−［１−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド６１ｍｇを得た。４−［（Ｓ）−３−［１−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドにｔｅｒｔ−ブタノール１ｍｌを加え溶解し、２Ｍ塩酸水０．１５ｍｌを加え攪拌後、凍結乾燥して、４−［（Ｓ）−３−［１−（２−メトキシフェニル）エチルアミノ］ピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（後記表Ｙ、実施例１３．００１）を得た。【０１５８】実施例１３．００２〜１３．００３
前記実施例１３．００１と同様に処理することにより、後記表Ｙ、実施例１３．００２〜１３．００３の化合物を得た。【０１５９】参考例１．００１
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（１）塩化メチレン４００ｍｌに溶解した（Ｒ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール８．０ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１６．５ｍｌの溶液に−２０℃以下で無水トリフルオロメタンスルホン酸１３．４ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液を滴下した。反応液を−２０℃に保ったまま１５分間攪拌後、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン９．８８ｇの塩化メチレン溶液１００ｍｌを−２０℃以下で滴下し、反応液を室温下、１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→５０：１）およびＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１→１０：１）で精製することにより、（Ｓ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミン３．９８ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１６０】（２）メタノール１００ｍｌに溶解した（Ｓ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミン３．６７ｇ溶液に、水酸化パラジウム８３０ｍｇおよび４Ｍ塩酸のジオキサン溶液８．８５ｍｌを加え、水素雰囲気３気圧下、室温で３日間振盪した。水酸化パラジウムを除去し、溶媒留去した。残渣にメタノールを加え生成する沈殿物を濾取、メタノールで洗浄、乾燥して（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩（後記参考例表、参考例１．００１）１．１４ｇを得た。【０１６１】参考例１．００２
（１）（Ｓ）−１−ベンジル−３−ピロリジノール８．０ｇを原料化合物として用い、参考例１．００１の（１）と同様に処理することにより、（Ｒ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミン４．３６ｇを得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１６２】（２）（Ｒ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］アミンを用いて、参考例１．００１の（２）と同様に処理することにより、（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）−エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩（後記参考例表、参考例１．００２）を得た。【０１６３】参考例１．００３
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（１）塩化メチレン５００ｍｌに溶解した（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル２５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン２５．９ｇ溶液に、−２０℃以下で無水トリフルオロメタンスルホン酸４９ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を滴下した。反応液を−２０℃に保ったまま１５分間攪拌後、（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン２４．２ｇの塩化メチレン溶液１００ｍｌを−２０℃以下で滴下し、反応液を室温下、１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製することにより、３−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル１９．３２ｇを得た。【０１６４】（２）クロロホルム３０ｍｌに溶解した３−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル１９．３２ｇ溶液に、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液３００ｍｌを加え、室温下、１６時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、メタノールおよびテトラヒドロフランで再結晶を２回行い、（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩８．５４ｇ（後記参考例表、参考例１．００３）を得た。【０１６５】参考例１．００４
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、参考例１．００３の（１）及び（２）と同様に処理することにより、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩（後記参考例表、参考例１．００４）を得た。【０１６６】参考例１．００５
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（１）塩化メチレン２５０ｍｌに溶解した３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル２５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン２５．９ｇ溶液に、−２０℃以下で無水トリフルオロメタンスルホン酸４９ｇの塩化メチレン５０ｍｌを滴下した。反応液を−２０℃に保ったまま１５分間攪拌後、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン２７．４ｇの塩化メチレン溶液１２５ｍｌを−２０℃以下で滴下し、反応液を室温下、４．５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより、（Ｒ）−３−［１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル２５．８ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１６７】（２）塩化メチレン６００ｍｌに溶解したトリホスゲン３６．３ｇ溶液に、−２０℃で（Ｒ）−３−［１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル６２．５０ｇおよびトリエチルアミン７６．４ｍｌの塩化メチレン２５０ｍｌ溶液を滴下し、室温下、１時間攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣にｔｅｒｔ−ブタノール１．４８Ｌおよびジイソプロピルエチルアミン５０ｍｌを加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応液を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→８：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル２４．９８ｇおよび（Ｒ）−３−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル２６．８３ｇをそれぞれ得た。【０１６８】（３）クロロホルム６０ｍｌに溶解した（Ｓ）−３−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル２８．９ｇ溶液に、４Ｍ塩酸のジオキサン溶液１１６ｍｌを滴下し、室温下、１６時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後、エタノール−ジエチルエーテルで結晶化、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥して（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩２２．３８ｇ（後記参考例表、参考例１．００５（ａ））を得た。
また、（Ｒ）−３−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル２１．８ｇを用いて、同様に処理することにより、（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン二塩酸塩１５．９２ｇ（後記  参考例１．００５（ｂ））を得た。【０１６９】参考例１．００６
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（１）塩化メチレン４００ｍｌに溶解したトリホスゲン１４．９ｇ溶液に、−２０℃で（Ｒ）−３−［１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル（前記参考例１．００５の（１）で得られる化合物）
２５．６８ｇおよびトリエチルアミン３１．５ｍｌの塩化メチレン１００ｍｌ溶液を滴下し、さらにトリホスゲン７．５ｇを加えた後、室温下で３０分間攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、分液した有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→２：１）で精製することにより、下記参考例表記載の（Ｓ）−３−〔クロロカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．６３ｇおよび、（Ｒ）−３−〔クロロカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル９．２２ｇをそれぞれ得た。【０１７０】（２）（Ｓ）−３−〔クロロカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル１８．５２ｇにｔｅｒｔ−ブタノール１．０ｌを加え、６０℃で２日間攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル９．２４ｇ（後記  参考例１．００６（ａ））を得た。
また、（Ｒ）−３−〔クロロカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．５８ｇを用いて、前記と同様に処理することにより、（Ｒ）−３−〔ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル］アミノ〕ピロリジン−１−カルボキシリックアシッドｔｅｒｔ−ブチルエステル７．０３ｇ（後記参考例表、参考例１．００６（ｂ））を得た。【０１７１】参考例２．００１
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（１）文献（ＣＨＥＭ  ＬＥＴＴ  １９９９（７）６０５−６０６）記載と同様の方法で１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オンを合成した。
すなわち、ジメチルスルホキシド２２５ｍｌに溶解した１−ベンズヒドリルアゼタン−３−オール２７．２７ｇ溶液に、トリエチルアミン１３５．５ｍｌを加えたのち、氷冷下、サルファトリオキサイドピリジン錯体５９．８０ｇを加え、室温下、２時間半攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製することにより、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン２１．３５ｇを得た。【０１７２】（２）トルエン７５ｍｌに溶解した１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン５．０ｇ溶液に、ベンジルオキシカルボニルクロライド２．９８ｍｌを加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を留去後、残渣に水と酢酸エチルを加え攪拌した後、分液した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製後、ヘキサンを加え、沈殿物を濾取した後、ヘキサンで洗浄し、３−オキソアゼチジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル２．７３ｇを得た。【０１７３】（３）塩化メチレン１７０ｍｌに溶解した３−オキソアゼチジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル８．５１ｇおよび（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン７．１０ｇ溶液に硫酸マグネシウム７．４９ｇを加え、室温下、３時間攪拌した後に、酢酸９．５ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３．１８ｇを加え、室温下、１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え塩基性にした後、クロロホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製し、３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］アゼチジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル７．９０ｇを得た。【０１７４】（４）メタノール１９０ｍｌに溶解した３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］アゼチジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル９．４５ｇ溶液に、パラジウム炭素（１０％ｗｅｔ）１ｇを加え、水素雰囲気下、室温で４時間反応を行う。パラジウム炭素を除去し、溶媒を留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１９：１）で精製し、３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］アゼチジン４．６０ｇを得た。酢酸エチル３０ｍｌに溶解した３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］アゼチジン４．６０ｇ溶液に、氷冷下、４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液１３ｍｌを滴下し、しばらく撹拌した。
析出する沈殿物を濾取した後、メタノール、ヘキサンで再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］アゼチジン二塩酸塩（後記参考例表、参考例２．００１）５．８６ｇを得た。【０１７５】参考例３．００１
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（１）塩化メチレン２５０ｍｌに溶解した３−ヒドロキシピペリジン３３．５ｇ及びトリエチルアミン６２．７ｍｌの混合溶液に、ベンジルオキシカルボニルクロリド５５．７ｍｌの塩化メチレン１５０ｍｌ溶液を滴下し、室温下、１６時間攪拌した。反応液に飽和クエン酸水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製することにより、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル７５．５ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋【０１７６】（２）オキサリルクロリド５２．４ｍｌの塩化メチレン溶液８００ｍｌを−７８℃に冷やし、ＤＭＳＯ５３．２ｍｌを滴下し、−７８℃で０．５時間撹拌した。塩化メチレン２００ｍｌに溶解した３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル７５．５ｇ溶液を滴下し、さらにトリエチルアミン２９３ｍｌを滴下した後、ゆっくり室温まで昇温しながら１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮し、１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリドン８３．７ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋【０１７７】（３）塩化メチレン１．２ｌに溶解した１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピペリドン８３．７ｇ溶液に（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン５５．０ｇを加え、室温下、２時間攪拌した後に、酢酸６９ｍｌおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１６０ｇを加え、室温下、１５時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水を加え塩基性にした後、クロロホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製することにより、３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル９８．７ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１７８】（４）塩化メチレン８００ｍｌに溶解したトリホスゲン４０．９５ｇ溶液へ、０℃で塩化メチレン２００ｍｌに溶解した３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル８０．６ｇおよびトリエチルアミン８６．６ｍｌの混合溶液を滴下し、室温下、１６時間攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をジエチルエーテル２００ｍｌで洗浄、濾取した結晶をクロロホルム、ジエチルエーテルで再結晶して、（Ｒ）−３−〔クロロカルボニル−（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル４８．９ｇを得た。
さらに、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→０：１）で精製することにより、（Ｒ）−３−〔クロロカルボニル−（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル５．８２ｇおよび（Ｓ）−３−〔クロロカルボニル−（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル１４．５ｇを得た。【０１７９】（５）テトラヒドロフラン７００ｍｌに溶解した（Ｒ）−３−〔クロロカルボニル−（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル５４．６ｇ溶液に、水を３５０ｍｌ加え、還流下１５時間撹拌した。テトラヒドロフランを留去した後、飽和重曹水とクロロホルムを加え攪拌し、分液した。有機層を乾燥、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製することにより、（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル２４．３ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８０】（６）メタノール２５０ｍｌに溶解した（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル２４．２ｇ溶液へ、パラジウム炭素（１０％ｗｅｔ）２．５ｇを加え、水素雰囲気３気圧下、室温で４０時間振とうした。パラジウム炭素を除去し、溶媒留去後、残渣を酢酸エチル−クロロホルム（１０：１）で洗浄、濾取し、（Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン（後記参考例表、参考例３．００１（ａ））１５．３ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８１】（７）（Ｓ）−３−〔クロロカルボニル−（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル１４．５ｇを用いて、前記（５）と同様に処理することにより、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル４．７４ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
さらに、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシリックアシッドベンジルエステル４．７ｇを用いて、前記（６）と同様に処理することにより、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン２．８９ｇを得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８２】（８）メタノール１５ｍｌに溶解した（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン３．４６ｇ溶液に、４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液２０ｍｌを滴下し、撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にジエチルエーテルを加え洗浄、乾燥して（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ］ピペリジン二塩酸塩３．３３ｇ（後記参考例表、参考例３．００１（ｂ））を得た。ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１８３】
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【０１８４】
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【０１８５】
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【０１８６】
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