(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
0004845379.tif 000071
によって表される化合物であって、ここで：
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、およびアリールアルキルの各々は、置換されていなくてもよく、または、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６およびＮＯ２からなる群より独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈおよびハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、
【化３】
0004845379.tif 000072
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についての該アリール、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル、ならびにＲ３についてのヘテロシクリル部分であって、その構造がすぐ上に示したヘテロシクリル部分は、置換されていなくてもよく、または、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５はＨ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、置換されていなくてもよく、または、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立に選択されるか；
または、必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、もしくは、（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６は、一緒に結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、必要に応じて、独立に、一つ以上のＲ９基で置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立に選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；
ｍは０〜４であって；そして、
ｎは１〜４である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒは、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群より選択され、ここで、該アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアルキルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−ＯＲ６からなる群より独立に選択され；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、
【化５】
0004845379.tif 000073
【化６】
0004845379.tif 000074
からなる群より選択され、ここで、Ｒ３についての該アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれおよびすぐ上に示した該ヘテロシクリル構造は、置換されていてもよく、または、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ＣＮ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、ヒドロキシアルキル、−ＳＲ６、およびＯＲ５からなる群より独立に選択され、但し、ヘテロシクリル環の窒素原子に隣接する炭素は、−ＯＲ５部分を有さず；
Ｒ５はＨ、アリールまたは低級アルキルであり；
ｍは、０〜２であり；そして、
ｎは、１〜３である、
化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒは、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、チエニル、チエニルアルキル、チエニルカルボニル、チエニルスルホニル、フリル、フリルアルキル、フリルカルボニル、フリルスルホニル、ピリジル、ピリジルアルキル、ピリジルカルボニル、ピリジルスルホニル、ピロリル、ピロリルアルキル、ピロリルカルボニル、ピロリルスルホニル、オキサゾリル、オキサゾリルアルキル、オキサゾリルカルボニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリル、チアゾリルアルキル、チアゾリルカルボニル、チアゾリルスルホニル、ピラジニル、ピラジニルアルキル、ピラジニルカルボニル、ピラジニルスルホニル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピリダジニルカルボニル、ピリダジニルスルホニル、ピリミジニル、ピリミジニルアルキル、ピリミジニルカルボニル、ピリミジニルスルホニル、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ならびにそれらの適用可能なＮ−酸化物からなる群より選択され、ここで、該フェニル（該ベンジルの該フェニルを含む）、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルのそれぞれは、置換されていなくてもよく、または、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＦ３および−ＯＨからなる群より独立に選択される、
化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒは、非置換フェニル、非置換ピリジル、フェニルが置換されていなくてもよく、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよいベンジル、フェニルが置換されていなくてもよく、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよいベンゾイル、フェニルが置換されていなくてもよく、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよいフェニルスルホニル、ピリジルが置換されていなくてもよく、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよいピリジルメチル、ピリジルが置換されていなくてもよく、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよいピリジルカルボニル、ピリジルが置換されていなくてもよく、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよいピリジルスルホニル、ピリミジルが置換されていなくてもよく、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよいピリミジルメチル、ピリミジルが置換されていなくてもよく、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよいピリミジルカルボニル、または、ピリミジルが置換されていなくてもよく、もしくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよいピリミジルスルホニルである、化合物。
【請求項５】
Ｒが非置換フェニル、非置換ピリジルまたは非置換ピリミジニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒは、フェニルが、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されているベンジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒは、ピリジルが、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群より選択される一つ以上の部分で必要に応じて置換されているピリジルメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記ピリジルが２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒがフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであって、該フェニル、ピリジルまたはピリミジニルの各々は、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され、各部分はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＦ３からなる群より独立に選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＢｒまたはＩである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、アルキル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、または
【化８】
0004845379.tif 000075
であって、ここで、Ｒ３についての該アルキルおよびアリールおよびすぐ上に示した該ヘテロシクリル部分は、置換されていなくてもよく、または、同じであってももしくは異なっていてもよい一つ以上の部分（任意のＲ８に加えて）で必要に応じて独立に置換されていてもよく、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、およびＣＮからなる群より独立に選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
化学式：
【化９】
0004845379.tif 000076
【化１０】
0004845379.tif 000077
【化１１】
0004845379.tif 000078
の化合物、または薬学的に受容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項１７】
化学式：
【化１２】
0004845379.tif 000079
の化合物、または薬学的に受容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物。
【請求項１８】
一つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害するための組成物であって、少なくとも一つの請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を含む、組成物。
【請求項１９】
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置するための組成物であって、少なくとも一つの請求項１に記載の化合物の治療的に有効な量を含む、組成物。
【請求項２０】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記サイクリン依存性キナーゼがマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記サイクリン依存性キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記疾患が、以下
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーケットリンパ腫；
急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺小胞癌およびカポージ肉腫
からなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
サイクリン依存性キナーゼと関連する一つ以上の疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、
一定量の請求項１に記載の化合物である第一の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはそれらの溶媒和物；および
一定量の少なくとも一つの第二の化合物であって、該第二化合物が抗癌剤である、化合物；
を含み、該第一化合物の量および該第二化合物の量は、治療効果を生じる量である、組成物。
【請求項２５】
放射線療法と組み合せて使用されることが意図される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記抗癌剤が、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、ＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンおよびヘキサメチルメラミンからなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
治療的に有効な量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の薬学的組成物であって、細胞成長抑止剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カムプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ  ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ  ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベク、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンおよびヘキサメチルメラミンからなる群より選択される抗癌剤をさらに一種以上含有する、薬学的組成物。
【請求項２９】
精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビター）として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物、この化合物を含有する薬学的化合物、ならびに、疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウィルス性疾患、アルツハイマー病のような神経変性疾患、心臓血管疾患、および真菌性疾患）を処置するために、この化合物および組成物を使用する処置方法に関連する。この出願は、米国仮特許出願第６０／４１２，０６３号（２００２年９月１９日に出願された）に由来する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビターが、挙げられる。サイクリン依存性キナーゼは、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは細胞周期および細胞増殖の原因となる原動力である。個々のＣＤＫ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において明確な役割を果たし、そしてＧ１期の酵素、Ｓ期の酵素、またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。非制御増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、そしてＣＤＫ機能の誤調節は、多くの重要な固形腫瘍において高頻度に生じる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特定の関心事である。なぜならばこれらの活性は、広範なヒトの癌において頻繁に誤調節されるからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期にわたる進行に必要とされ、そしてＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の一つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序の維持に役立ち、細胞が傷害または増殖性シグナルに対して反応することを可能とし、一方、癌細胞における適切なチェックポイントの制御の喪失は、腫瘍形成の一因となる。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制機能（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）ならびに癌遺伝子の活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告は、ＣＤＫ２のコアクチベーター（サイクリンＥ）およびインヒビター（ｐ２７）が共に、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンスリンパ腫、卵巣癌、および他の癌において、それぞれ過剰発現されるか、または抑制発現されるかのいずれかであることを示した。これらの変化した発現は、増加したＣＤＫ２活性レベルおよび不十分な生存全体に関連することが示された。この知見は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、進行年月についての標的にならしめ、多くのアデノシン５’−３リン酸塩（ＡＴＰ）競合性の低有機分子およびペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして文献に報告された。米国特許第６，４１３，９７４号、１段、２３行〜１５段、１０行は、種々のＣＤＫおよび、種々の型の癌とこれらの関連性の良い解説を与える。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは、公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、非選択性のＣＤＫインヒビターであり、これは近年、ヒトの臨床試験を受けている（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９．）。
【０００４】
【化１３】
0004845379.tif 000002
ＣＤＫの他の公知のインヒビターとしては、例えば、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９４）２２４、７７１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。‘３０５患者に由来する例示的な化合物は、式ＩＩの構造を有する：
【０００５】
【化１４】
0004845379.tif 000003
Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとして特定のアミノチアゾール化合物を開示する。
【０００６】
ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同第５，５７１，８１３号に対応する）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、（１９９９）４７  ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（１９７７）２０，２９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（１９７６）１９  ５１７ならびにＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、（１９６２）１０  ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示する。
【０００７】
ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための新規の化合物、処方物、処置、ならびに治療の必要性が存在する。そのため、本発明の目的は、このような疾患および障害の処置、または予防もしくは改善に有用な化合物を提供することである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとして、新規クラスのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物、このような化合物を調製する方法、一以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、一以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物を調製する方法、および、このような化合物もしくは薬学的組成物を使用する、ＣＤＫに関連する一以上の疾患の処置方法、予防方法、阻害方法または改善方法を提供する。
【０００９】
一つの局面において、本出願は、化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は以下の式ＩＩＩに示される一般構造式を有する。
【００１０】
【化１５】
0004845379.tif 000004
ここで：
Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され、ここでこのアルキル、アリール、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、およびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分と独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６およびＮＯ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ９、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、１〜６Ｒ９基と置換されたアルキル（この基は独立して選択されたそれぞれのＲ９と同一であり得るか、または異なるものであり得る）、
【００１１】
【化１６】
0004845379.tif 000005
からなる群より選択され；ここでこのアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分と独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、
【００１２】
【化１７】
0004845379.tif 000006
からなる群より選択され、
ここでＲ３についてのこのアリール、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々ならびにＲ３についてのヘテロシクリル部分であって、その構造がすぐ上に示されるヘテロシクリル部分は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分と独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、からなる群より独立して選択される；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキニル、アルケニル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、および、
【００１３】
【化１８】
0004845379.tif 000007
からなる群より選択され、ここでこのアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分と置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６からなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、ここでこのアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分と独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでこのアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分で置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；
または、必要に応じて（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分におけるＲ５およびＲ１０、または、（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分におけるＲ５およびＲ６は、シクロアルキル部分もしくは、ヘテロシクリル部分を形成するために、非置換であるかまたは必要に応じて一以上のＲ９基と独立して置換されるこのシクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々と一緒に結合され得る；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、ここでこのアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分と独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択される；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、１〜４である。
【００１４】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）の処置および予防に有用であり得る。これらはまた、アルツハイマー病のような神経変性疾患、心臓血管疾患、ウィルス性疾患および真菌性疾患の処置においても有用であり得る。
【００１５】
（詳細な説明）
一つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩにより示されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで種々の部分は、上記のとおりである。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒは、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、へテロアリールアルキル、アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、ここでこのアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキルおよびアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分と独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−ＯＲ６からなる群より独立して選択される。
【００１７】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、ここで各アルキル、アリール、およびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分と独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、および−ＯＲ６からなる群から独立して選択される。
【００１８】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アリール、へテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ（アリール）２、
【００１９】
【化１９】
0004845379.tif 000008
【００２０】
【化２０】
0004845379.tif 000009
からなる群より選択され、
ここでこのアリール、シクロアルキルおよびヘテロアリール、ならびにＲ３について真上に示されるヘテロシクリル構造の各々は、置換され得るか、または必要に応じて一以上の部分で独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、ＣＮ、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＣＮ）−ＮＨ２、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、−ＳＲ６、およびＯＲ５からなる群から独立して選択されるが、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接する炭素原子は、−ＯＲ５部分を保有しない。
【００２１】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、へテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）２および、
【００２２】
【化２１】
0004845379.tif 000010
からなる群から選択され、ここでこのアリール、およびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分で独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６からなる群から独立して選択される。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、アリール、または低級アルキルである。
【００２４】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２５】
別の実施形態において、ｍは、０〜２である。
【００２６】
別の実施形態において、ｎは、１〜３である。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒは、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、チエニル、チエニルアルキル、チエニルカルボニル、チエニルスルホニル、フリル、フリルアルキル、フリルカルボニル、フリルスルホニル、ピリジル、ピリジルアルキル、ピリジルカルボニル、ピリジルスルホニル、ピロリル、ピロリルアルキル、ピロリルカルボニル、ピロリルスルホニル、オキサゾリル、オキサゾリルアルキル、オキサゾリルカルボニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリル、チアゾリルアルキル、チアゾリルカルボニル、チアゾリルスルホニル、ピラジニルアルキル、ピラジニルカルボニル、ピラジニルスルホニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジニルアルキル、ピリダジニルカルボニル、ピリダジニルスルホニル、ピリミジニル、ピリミジニルアルキル、ピリミジニルカルボニル、ピリミジニルスルホニル、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ならびにこれらの適用可能なＮ−オキシドからなる群から選択され、ここでこのフェニル（ベンジルのフェニルを含む）、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、およびピリミジニルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分で独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７，−ＯＣＦ３、および−ＯＨからなる群から独立して選択される。
【００２８】
さらなる実施形態において、Ｒは、非置換フェニル、非置換ピリジル、ベンジル（そのフェニルは、非置換であり得るかまたは必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、からなる群から選択される一以上の部分で置換され得る）、ベンゾイル（そのフェニルは、非置換であり得るかまたは必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される一以上の部分と置換され得る）、フェニルスルホニル（そのフェニルは、非置換であり得るかまたは必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される一以上の部分で置換され得る）、ピリジルメチル（そのピリジルは、非置換であり得るかまたは必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される一以上の部分で置換され得る）、ピリジルカルボニル（そのピリジルは、非置換であり得るかまたは必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨ２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される一以上の部分で置換され得る）、ピリジルスルホニル（そのピリジルは、非置換であり得るかまたは必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される一以上の部分で置換され得る）、ピリミジルメチル（そのピリミジルは、非置換であり得るかまたは必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群から選択される一以上の部分で置換され得る）、ピリミジルカルボニル（そのピリミジルは、非置換であり得るかまたは必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される一以上の部分で置換され得る）、あるいはピリミジルスルホニル（そのピリミジルは、非置換であり得るかまたは必要に応じて、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される一以上の部分で置換され得る）である。
【００２９】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または低級アルキルである。
【００３０】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、−ＮＲ５Ｒ６、
【００３１】
【化２２】
0004845379.tif 000011
であり、ここでＲ３について真上に示されるこのアルキルおよびアリールならびにヘテロシクリル部分は、非置換であり得るかまたは必要に応じて一以上の部分で独立して置換され得（任意のＲ８を加えて）、この部分は同一であるか異なるものであり得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、およびＣＮからなる群から独立して選択される。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、または、アリールであり、ここでこのアルキルまたはアリールは、非置換であり得るか、または必要に応じて一以上の部分と独立して置換され得、この部分は、同一であり得るかもしくは異なるものであり得、各部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、およびＣＮからなる群から独立して選択される。
【００３３】
さらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【００３４】
さらなる実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。
【００３５】
さらなる実施形態において、ｍは、０である。
【００３６】
さらなる実施形態において、ｎは、１または２である。
【００３７】
発明の化合物の群は、表１に示される。
【００３８】
【化２３】
0004845379.tif 000012
【００３９】
【化２４】
0004845379.tif 000013
【００４０】
【化２５】
0004845379.tif 000014
上記、および本開示全体にわたって使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有すると理解されなければならない（他に指示のない限り）。
【００４１】
「患者」は、ヒトおよび動物を共に含む。
【００４２】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４３】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基（直鎖であるか、または分枝鎖であり得、鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含む）を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましくは、アルキル基は、鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝は、一以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が線状アルキル鎖に対して結合されることを意味する。「低級アルキル」は、鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは直鎖であるか、または分枝鎖であり得る。用語「置換アルキル基」は、一以上の置換基により置換され得るアルキル基を意味し、この置換基は、同一であるか異なるものであり得、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的なの例示としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４４】
「アルキニル」は、少なくとも一つ炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、そしてこれは直鎖であるか、または分鎖であり得、および鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し；および、より好ましくは、鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝は、一以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が直鎖状のアルキニル鎖に対して結合されることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖内に約２〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは直鎖であり得るか、または分鎖であり得る。適切なアルキニル基の非限定的な例示としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、一以上の置換基により置換され得るアルキニル基を意味し、この置換基は、同一であるか、または異なるものであり得、各置換基は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００４５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式、または複環式の環系を意味する。アリール基は、一以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同一であるか、または異なるものであり得、および本明細書中に定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例示としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を有する、芳香族の単環式のまたは複環式の環系を意味し、ここで一以上の環原子は、単一のまたは組み合わせの、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、もしくは硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、一以上の「環系置換基」により必要に応じて置換され得、この置換基は、同一であるか、異なるものであり得、および本明細書中に定義されるとおりである。ヘテロアリールの基本名称の前の接頭語、アザ（ａｚａ）、オキサ（ｏｘａ）またはチア（ｔｈｉａ）は、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドまで必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例示としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和されたヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）をいう。
【００４７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここでアリールおよびアルキルは、先述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例示としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。元の部分に対する結合は、アルキルを介する。
【００４８】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここでアルキルおよびアリールは、先述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非制限的な例示としては、トリルである。元の部分に対する結合は、アリールを介する。
【００４９】
シクロアルキルは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式の環系または複環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、一以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この置換基は、同一であるかまたは異なるものであり得、および上に定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例示としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な複環式のシクロアルキルの非限定的な例示としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、および部分的に飽和された種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００５０】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００５１】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素と置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合される置換基を意味する。環系置換基は、同一であるか、または異なるものであり得、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、へテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、へテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立して選択され、ここでＹ１およびＹ２は、同一であるか、または異なるものであり得、ならびに水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から独立して選択される。「環系置換基」はまた、単一の部分を意味し得、これは同時に環系上の二つの隣接する炭素原子上の二個の利用可能な水素（各炭素上の一つのＨ）を置換する。このような部分の例示としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられ、これは例えば、
【００５２】
【化２６】
0004845379.tif 000015
のような部分を形成する。
【００５３】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和した単環式または複環式の環系を意味し、ここで環系の一以上の原子は、単一もしくは組み合わせにおいて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である。環系に隣接して存在する酸素原子および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの基本名称の前の接頭語、アザ（ａｚａ）、オキサ（ｏｘａ）またはチア（ｔｈｉａ）は、少なくとも窒素原子、酸素原子、または硫黄原子がそれぞれ還原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環の任意の−ＮＨは、例えば、保護された、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように存在し得る；このような保護はまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、必要に応じて一以上の「環系置換基」により置換され得、この置換基は、同一であるか、または異なるものであり得、および本明細書中に定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて対応するＮ−オキシド、Ｓ−酸化物、もしくはＳ，Ｓ−二酸化物まで酸化され得る。適切な単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例示としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、などが挙げられる。
【００５４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接する炭素原子上のヒドロキシル基はなく、および、別のに隣接する炭素上のＮ基、またはＳ基はない。このため、例えば、以下の環、
【００５５】
【化２７】
0004845379.tif 000016
において、２および５と印を付けた炭素に対して直接結合した−ＯＨは存在しない。
【００５６】
互変異性形態（例えば、以下の物質：
【００５７】
【化２８】
0004845379.tif 000017
など）は、本発明の特定の実施形態において、等価であるとみなされることにもまた注意すべきである。
【００５８】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニル−アルキル−基を意味する。ここで、アルキニルおよびアルキルは、前述の通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを通じてである。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００５９】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基を意味する。ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、前述の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを通じてである。
【００６０】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味する。ここで、アルキルは、前述の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６１】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、もしくはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。ここで、種々の基は、前述の通りである。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００６２】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。ここで、アリール基は、前述の通りである。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００６３】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味する。ここで、アルキル基は、前述の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００６４】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味する。ここで、アリール基は、前述の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００６５】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味する。ここで、アラルキル基は、前述の通りである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を通じてである。
【００６６】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味する。ここで、アルキル基は、前述の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００６７】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味する。ここで、アリール基は、前述の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００６８】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味する。ここで、アラルキル基は、前述の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を通じてである。
【００６９】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【００７０】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【００７１】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを通じてである。
【００７２】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【００７３】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを通じてである。
【００７４】
用語「置換（置換された）」とは、存在する状況下で指定された原子のノルマル原子価が限度を超えない限り、およびその置換が安定な化合物を生じるのであれば、指定された原子上の１個以上の水素は、示された基からの選択で置換されていることを意味する。置換基および／もしくは可変部の組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物をもたらす場合のみに許容される。「安定化合物」もしくは「安定構造体」とは、反応混合物から有用な純度への単離および有効な治療剤への処方に耐える十分に強い化合物を意味する。
【００７５】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカル、もしくは部分による任意の置換を意味する。
【００７６】
化合物に関する用語「単離された」または「単離された形態で」とは、合成プロセスもしくは天然供給源、またはそれらの組合せから単離された後の、その化合物の物理的状態を指す。化合物に関する用語「精製された」または「精製された形態の」とは、本明細書中で記載されるかもしくは当業者に公知である標準的な分析技術によって特徴付け可能な十分な純度で、本明細書中で記載されるかもしくは当業者に公知である精製プロセスから得られた後の、その化合物の物理的状態を指す。
【００７７】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子が、水素原子を有してその原子価を満たすと仮定されることに、また注意すべきである。
【００７８】
化合物の官能基が、「保護された」と呼ばれる場合、これは、この基が、改変形態であって、この化合物が反応に供される場合、この保護された部位における望ましくない副反応を防止するすることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、かつ標準的な教科書（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなど）を参照することによって、認識される。
【００７９】
任意の構造体または式ＩＩＩにおいて、任意の可変部（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が１回以上生じる場合、各発生におけるその定義は、他の全ての発生におけるその定義と独立である。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する生成物、および特定の成分の特定の量での組合せから直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を含むことを意図される。
【００８１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で検討される。本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、薬物前駆体である化合物を意味する。この化合物は、被験体への投与下で、代謝もしくは化学的プロセスによって化学的変換を受け、式ＩＩＩの化合物もしくは塩、および／またはそれらの溶媒和物をもたらす。プロドラッグについての議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（この両方は、本明細書中で参考として援用される）によって提供される。
【００８２】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）の変動の程度に関与する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８３】
「有効量」もしくは「治療的有効量」とは、ＣＤＫを阻害するのに有効な、したがって、所望の治療効果、回復効果、阻害効果、および予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の量を記載することを意味する。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物は、やはり本発明の範囲内である塩を形成し得る。本明細書中における式ＩＩＩの化合物への参照が、他に指示されない限り、それらの塩への参照を含むことが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「塩」とは、無機酸および有機酸とともに形成された酸性塩、ならびに無機塩基および有機塩基とともに形成された塩基性塩を意味する。加えて、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、限定ではないが、ピリジンもしくはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定ではないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、本明細書で使用される用語「塩」に含まれる。他の塩もまた有用であるが、薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性の、生理学的に受容可能な）塩が好ましい。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体中での式ＩＩＩの化合物と所定量（例えば、等量）の酸もしくは塩基との反応によって、または水性媒体中での式ＩＩＩの化合物と所定量（例えば、等量）の酸もしくは塩基との反応に続く凍結乾燥によって、形成され得る。
【００８５】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンフルスルホネート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート、タルタレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）などが挙げられる。加えて、塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成のために適切であると一般に考えられる酸が、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）において議論される。以上の開示は、本明細書中で参考として援用される。
【００８６】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を有する塩（例えば、アルギニン、リジン）などが挙げられる。塩基性窒素含有群は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、およびブチルクロリド、メチル、エチル、およびブチルブロミド、ならびにメチル、エチル、およびブチルヨージド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、およびジブチルサルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリルクロリド、デシル、ラウリル、およびステアリルブロミド、ならびにデシル、ラウリル、およびステアリルヨージド）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）、およびその他のような薬剤によって、四級化され得る。
【００８７】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることを意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態に相当すると考えられる。
【００８８】
式ＩＩＩの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミドもしくはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変異性形態は、本発明の一部として、本明細書中で検討される。
【００８９】
鏡像体形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、ジアステレオ異性体形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るような、本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）として、本発明中で検討される。  本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、または、例えば、ラセミ化合物などとして、もしくは他の選択された、立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるように、ＳもしくはＲ構造を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用途は、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、または発明化合物のプロドラッグに対して同様に適用されることが意図される。
【００９０】
本発明による化合物は、薬理学的性質を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ｂｅｔａ）などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ８が挙げられる。式ＩＩＩの新規化合物は、癌のような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛症、および心血管性疾患の治療に有用であると予期される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用された米国特許第６，４１３，９７４号（この開示内容は、本明細書中で援用される）に列挙される。
【００９１】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下を含む種々の癌（限定ではない）の処置に有用であり得る：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞性肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む癌腫；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞白血病、Ｔ細胞白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉器官の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；
および黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【００９２】
一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの主要な役割に起因して、インヒビターは、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性の前立腺過形成）、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは血管手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染の処置に有用であり得る、可逆性の細胞増殖抑制性剤として作用し得る。
【００９３】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５がｔａｕタンパク質のリン酸化に関与する（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）という最近の発見によって示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００９４】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導もしくは阻害する。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患中にある異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（限定ではないが、本明細書で上記に述べた癌の型を含む）、ウイルス感染（限定ではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発生の防止、自己免疫疾患（限定ではないが、全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性障害（限定ではなく、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性を含む）、骨髄異形成症候群、形成性貧血、心筋梗塞関連する虚血性傷害、脳卒中、再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性肝疾患もしくはアルコールに関連する肝疾患、造血性疾患（限定ではなく、慢性貧血および形成性貧血を含む）、骨筋格系の変性疾患（限定ではなく、骨粗鬆症および関節炎を含む）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌の痛みの処置に有用である。
【００９５】
式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）し得る。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染（限定ではなく、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）の処置に有用である。
【００９６】
式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学予防に有用であり得る。化学予防は、突然変異現象の開始をブロックすることによってかもしくは既に傷害を被っている前転移細胞の進行をブロックすることによって、侵襲的癌の発生を阻害することとしてか、または腫瘍の再発を阻害することとして定義される。
【００９７】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することに有用であり得る。
【００９８】
式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、Ｐ１３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとして作用し得、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効である。
【００９９】
本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連する疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療的に有効な量の、少なくとも一種類の式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。
【０１００】
好ましい投薬量は、約０．００１〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、一つ以上の抗癌処置（例えば、放射線療法、および／もしくは以下：細胞成長抑止剤、細胞障害剤（例えば、限定ではないが、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）など）；タキサン（例えば、タキソテール，タクソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジレートシンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；抗代謝産物剤（例えば、メトキリトレセート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（ｏｘｏｅｈｔｙｌ）］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＳＣＨ６６３３６）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから提供されるＲ１１５７７７）、Ｌ７７８、１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２  （Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄから提供されるイレッサ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるイントロン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるＰｅｕ−イントロン；ホルモン治療の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、およびゲムシタビン、からなる群から選択された一種類以上の抗癌剤）の組み合わせ（同時もしくは経時的な投与）に有用であり得る。
【０１０２】
他の抗癌剤（また、抗腫瘍剤としても公知である）としては、以下が挙げられるが、これに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメザノン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン（リン酸フルダラビン）、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅから提供されるＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、もしくはヘキサメチルメラミン。
【０１０３】
固定用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬範囲内の本発明の化合物と、他の薬学的に活性な因子またはその投薬範囲内での処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導する公知の細胞傷害剤との相乗作用を見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７。式ＩＩＩの化合物はまた、組み合わせ処方が適切でない場合、公知の抗癌剤または細胞傷害剤と連続して投与され得る。本発明は、連続投与に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与前または後のいずれかで投与され得る。例えば、サイクリン依存性インヒビターであるフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の細胞傷害活性は、抗癌剤との連続投与によってもたらされる。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに主治医の技術範囲内である。
【０１０４】
従って、１つの局面において、本発明は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、ある量の上に列挙される１つ以上の抗癌治療および抗癌剤とを含む組み合わせを包含し、ここで、化合物／治療の量は、所望の治療効果を生じる量である。
【０１０５】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認され得る。以下に記載される例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびそれらの塩を用いて実施されている。
【０１０６】
本発明はまた、少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
【０１０７】
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製することに関して、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれでもよい。固体形態の調製物はとしては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５パーセント〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として用いられ得る。薬学的に受容可能なキャリア
および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１０８】
液体形態調製物としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。一例は、非経口注射のための、言及した水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口用の液剤、懸濁剤および乳濁剤のための甘味料および乳白剤の添加であり得る。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与用溶液が挙げられ得る。
【０１０９】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る、溶液および散剤形態の固体が挙げられ得る。
【０１１０】
また挙げられるのは、使用の少し前に、経口投与用または非経口投与用のいずれかの液体形態調製物へと転換されることが意図される、固体形態の調製物である。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳濁剤が挙げられる。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、この目的で当該分野で従来行われるように、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳濁剤の形態を採り得、そしてマトリクス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１１３】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１１４】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬量形態にある。このような形態では、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に細分される。
【０１１５】
単位用量調製物中の活性化合物の量は、特定の適用によって、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変動し得るかまたは調整され得る。
【０１１６】
用いられる実際の投薬量は、患者の必要要件および処置される状態の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況での適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、総日投薬量は、必要に応じて分割され得、そして１日の間に少しずつ投与され得る。
【０１１７】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置されるべき症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与に関する代表的推奨一日投薬レジメンは、２〜４回に分割された用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、より好ましくは約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１１８】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤とを備えるキットである。
【０１１９】
本発明のさらに別の局面は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と、ある量の上に列挙される抗癌治療および／もしくは抗癌剤とを少なくとも１つ備えるキットであり、ここで、２つ以上の成分の量は、治療の量は、所望の治療効果を生じる量である。
【０１２０】
本明細書に開示される本発明は、以下の調製および実施例によって例示されるが、この開示の範囲に限定すると解釈されるべきではない。代替の機構系および類似構築物は、当業者に明らかである。
【０１２１】
ＮＭＲデータを表す場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００  ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００  ＭＨｚ）のいずれかにより得られ、そして括弧に示したヘルツでのプロトンの数、多重度、およびカップリング定数で、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析は以下を用いて実施した：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８，３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配フロー：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ，７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ，７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ，９分−停止。保持時間および観察された親イオンが提供される。
【０１２２】
以下の溶媒および試薬は、カッコ内のその略語によって参照され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光計：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析計：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析計：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃
【実施例】
【０１２３】
（スキーム１）
【０１２４】
【化２９】
0004845379.tif 000018
化合物（Ｒ２＝Ｈ；Ｒ４＝ハロ、アルキル、トリフルオロメチルなど）の調製について、Ａ型の公知のジアミノピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３６７９）を、環化付加条件下で処理し、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン骨格Ｂを得る。アルデヒドとの還元アミノ化は、Ｃ型の化合物を生じる。
【０１２５】
（スキーム２）
【０１２６】
【化３０】
0004845379.tif 000019
誘導体（Ｒ２＝Ｂｒ、Ｃｌ；Ｒ４＝アリールまたはヘテロアリール）をより高度に合成するために、Ｂ型の親化合物を、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件下で処理し、Ｄ型化合物を得る。Ｎ−アセチル化の後位置選択的ハロゲン化を行い、Ｅ型化合物を得る。中間物を、上でスキーム１において示したように還元アミノ化を介して合成し、Ｆ型化合物を得る。
【０１２７】
（スキーム３）
【０１２８】
【化３１】
0004845379.tif 000020
Ｇ型のＮ−アシル化誘導体を、アリール化条件下で処理し、その後塩基性条件下でアセテートを切断し、Ｆ型最終生成物を得る。
【０１２９】
（スキーム４）
【０１３０】
【化３２】
0004845379.tif 000021
標準的なアシル化条件またはスルホニル条件下でのＣ型のアニリンコア構造の処理により、最終生成物Ｉを得る。
【０１３１】
（スキーム５）
【０１３２】
【化３３】
0004845379.tif 000022
Ｉ型（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ４＝Ｂｒ）のアニリンコアＩの窒素保護の後、パラジウム媒介性アミノ化反応を行い、付加物Ｊを得る。スキーム２に類似の様式で、ブロム化後脱保護および還元アミノ化を行い、Ｋ型の付加物を得る。
【０１３３】
（調製実施例１０）
【０１３４】
【化３４】
0004845379.tif 000023
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１／１５ｍＬ）中ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．３７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間還流させた。この混合物を、室温まで冷却し、ここでＮａＨＣＯ３（２．６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を注意深く加え、その後、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１／１５ｍＬ）中ジアミノ誘導体（１．５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物を、１４時間還流し、そして室温まで冷却した。この混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×３５ｍＬ）。有気層を合わせ、ブラインで洗浄し（１×２０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１．５ｇ（９２％）の所望の化合物を得た［Ｍ＋Ｈ＝２１４．０］。
【０１３５】
（調製実施例１１、１２）
調製実施例１０に示した手順に従い、但し公知のジアミノピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３６７９）を利用して、以下のイミダゾ［１，５−ａ］ピリジンコア（生成物）を、表２に示したように調製した。
【０１３６】
（表２）
【０１３７】
【化３５】
0004845379.tif 000024
（実施例２０）
【０１３８】
【化３６】
0004845379.tif 000025
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の調製実施例１０からのアニリン（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（５５μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１１２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間撹拌し、ここで、ＮａＣＮＢＨ３（３７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を、還流で１４時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）と２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）との間に分配し、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×７ｍＬ）、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いる分取ＴＬＣ（６×１０００μＭ）によって精製し、５２ｍｇ（３７％）の赤茶色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝３０５．０］；ｍｐ  １６７〜１７２℃。
【０１３９】
（実施例２１〜２６）
実施例２０に示した手順に従い、但し、表３に示す調製したアニリン誘導体（調製実施例１１＆１２）および市販のアルデヒドを用いて、置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン付加物を調整した（生成物）。
【０１４０】
（表３）
【０１４１】
【化３７】
0004845379.tif 000026
【０１４２】
【化３８】
0004845379.tif 000027
（調製実施例２０）
【０１４３】
【化３９】
0004845379.tif 000028
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４：１；計２５ｍｌ）中の調製実施例１０からのブロモ化合物（１．０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＰｈＢ（ＯＨ）２（１．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１８時間加熱還流し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、そして有機層を合わせた。有機層を、ブラインで洗浄し（１×２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）を溶出液として用いる分取ＴＬＣ（１０×１０００μＭ）によって精製し、０．９ｇ（９１％）の褐色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝２０９．０］。
【０１４４】
（調製実施例２１〜２５）
実施例２０に示した手順に従い、但し、調製実施例１０からのアニリンとのＳｕｚｕｋｉカップリング反応において異なったボロン酸を用いて、以下のアニリンコア（生成物）を、表４に示すように調製した。
【０１４５】
（表４）
【０１４６】
【化４０】
0004845379.tif 000029
【０１４７】
【化４１】
0004845379.tif 000030
（調製実施例３０）
【０１４８】
【化４２】
0004845379.tif 000031
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の調製実施例２０からのアニリン（０．１２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でピリジン（７２μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その後ＡｃＣｌ（５０μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた不均一な混合物を、０℃で２時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）中に懸濁し、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×１０ｍＬ）、そして有機層を合わせた。有機層を、ブラインで洗浄し（１×７ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）を溶出液として用いる分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）によって精製し、０．１２ｇ（収率７８％）を黄色固体として得た［Ｍ＋Ｈ＝２５２．０］。
【０１４９】
（調製実施例３１〜３６）
調製実施例３０に示した手順に従い、但し調製実施例１０、２１〜２５に記載の以下のアニリンコアを利用して、アセチル化誘導体（生成物）を、表５に示すように調製した。
【０１５０】
（表５）
【０１５１】
【化４３】
0004845379.tif 000032
（調製実施例４０）
【０１５２】
【化４４】
0004845379.tif 000033
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の調製実施例３０からのアセテート（０．１２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＢＳ（７３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、不均一な混合物を得た。得られた溶液を、０℃で１時間撹拌し、ここで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いる分取ＴＬＣ（６×１０００μＭ）によって精製し、０．１４ｇ（８９％）の黄色固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝３３０．１］。
【０１５３】
（調製実施例４１〜４５）
調製実施例４０に示した手順に従い、但し調製実施例３１〜３４に記載の以下のアニリンコアを用いて、３−ブロモ誘導体（生成物）を、表６に示すように精製した。
【０１５４】
（表６）
【０１５５】
【化４５】
0004845379.tif 000034
【０１５６】
【化４６】
0004845379.tif 000035
（調製実施例５０）
【０１５７】
【化４７】
0004845379.tif 000036
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の調製実施例４０からの３−ブロモ誘導体（０．１４ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を４時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×７ｍＬ）、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、０．１１ｇ（収率９３％）のオフホワイトの固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝２８８．０］。この物質を、さらなる精製せずに用いた。
【０１５８】
（調製実施例５１〜５４）
調製実施例５０に示した手順に従い、但し調製実施例４１〜４４に記載の以下の３−ブロモアセチル化アニリンコアを用いて、アニリン誘導体（生成物）を、表７に示すように精製した。
【０１５９】
（表７）
【０１６０】
【化４８】
0004845379.tif 000037
【０１６１】
【化４９】
0004845379.tif 000038
（実施例１００）
【０１６２】
【化５０】
0004845379.tif 000039
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の調製実施例５０からのアニリン（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（４４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１時間撹拌し、ここで、ＮａＣＮＢＨ３（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。この混合物を還流で１４時間拡販し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）  と２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×７ｍＬ）、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥させ、（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出液として用いる分取ＴＬＣ（６×１０００μＭ）によって精製し、０．０７ｇ（４９％）の褐色個体を得た［Ｍ＋Ｈ＝３７９．１］；ｍｐ  １６７〜１７２℃。
【０１６３】
（実施例１０１〜１１８）
実施例１００に示した手順に従い、但し表８に示す調製したアニリン誘導体（調製実施例５０〜５４）および市販のアルデヒドを用い、置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン付加物を調製した（生成物）。
【０１６４】
（表８）
【０１６５】
【化５１】
0004845379.tif 000040
【０１６６】
【化５２】
0004845379.tif 000041
【０１６７】
【化５３】
0004845379.tif 000042
【０１６８】
【化５４】
0004845379.tif 000043
【０１６９】
【化５５】
0004845379.tif 000044
【０１７０】
【化５６】
0004845379.tif 000045
【０１７１】
【化５７】
0004845379.tif 000046
（調製実施例６０）
【０１７２】
【化５８】
0004845379.tif 000047
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の調製実施例３６からのアセテート（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮＣＳ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を、室温まで暖め、そして加熱還流して、一時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２２：１）を溶出液として用いる分取ＴＬＣ（６×１０００μＭ）によって精製し、９６ｍｇ（８６％）の白色個体を得た［Ｍ＋Ｈ＝２９０．０］。
【０１７３】
（調製実施例６５）
【０１７４】
【化５９】
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調製実施例２０に示した手順に従い、但し調製実施例６０からのアセテート誘導体を用いて、最終標的物を、７９％の収率で、橙色固体として得た［Ｍ＋Ｈ＝２８６．０］。
【０１７５】
（調製実施例７０）
【０１７６】
【化６０】
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調製実施例５０に示した手順に従い、但し調製実施例６５からのアセテート誘導体を用いて、最終標的物を、９８％の収率で、橙色固体として得た［Ｍ＋Ｈ＝２４４．０］。
【０１７７】
（実施例２００）
【０１７８】
【化６１】
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但し調製実施例７０からの調製アニリンを、４−ピリジルカルボキシアルデヒド、表９に示した最終生成物、および市販のアルデヒドと共に用いる他は、実施例１００に示した手順に従い、置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン付加物を、淡黄色固体として３５％の収率で得た。ｍｐ  ２０２〜２０５；［Ｍ＋Ｈ＝３３５．０］。
【０１７９】
（調製実施例８０）
【０１８０】
【化６２】
0004845379.tif 000051
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の調製実施例４０からのアセテート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰｈＢ（ＯＨ）２（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、２４時間室温で撹拌し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）を溶出液として用いる分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）によって精製し、１５ｍｇ（４１％）の生成物を得た［Ｍ＋Ｈ＝４０８．１］。
【０１８１】
（調製実施例８１〜８２）
調製実施例８０に示す手順に従い、但し、調製実施例４３、４４に記載の仕様のアセチル化アニリンを用いて、アニリン誘導体（生成物）を、表１０に示すように調製した。
【０１８２】
（表１０）
【０１８３】
【化６３】
0004845379.tif 000052
（実施例２００）
【０１８４】
【化６４】
0004845379.tif 000053
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１；計２ｍＬ）中のアセテート（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＫＯＨ（４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を、還流で８時間撹拌し、室温まで冷却し、そして乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×３ｍＬ）、そして有機層を合わせた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を溶出液として用いる分取ＴＬＣ（４×１０００μＭ）によって精製し、９ｍｇ（６７％）の赤褐色半固体を得た［Ｍ＋Ｈ＝３６６．１］。
【０１８５】
（実施例２０１）
実施例２００に示した手順に従い、但し、表１１に示した使用可能な調製アセテート誘導体（調製実施例５０）を用いて、Ｎ８フェニル置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン付加物を、調製した（生成物）。
【０１８６】
（表１１）
【０１８７】
【化６５】
0004845379.tif 000054
（実施例３００）
【０１８８】
【化６６】
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調製実施例５０からの調製アニリンを用いる他は実施例３０に示した手順に従い、アシル化誘導体を、８９％の収率で、黄色固体として調製した。ｍｐ．９２〜９６℃；［Ｍ＋Ｈ＝３３２．１］。
【０１８９】
（実施例３０１〜３０４）
実施例３００に示す手順に従い、但し、種々のアニリンコアを用いて、表１２に示すように指定の酸塩化物と反応させ、Ｎ８アシル化置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン付加物（生成物）を、調製した。
【０１９０】
（表１２）
【０１９１】
【化６７】
0004845379.tif 000056
【０１９２】
【化６８】
0004845379.tif 000057
（実施例４００）
【０１９３】
【化６９】
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調製実施例５０からのコアアニリンを、ピリジン存在下でメタンスルホンクロリドと反応させ、所望の生成物を得た。
【０１９４】
（実施例４０１〜４０４）
実施例４００に示す手順に従い、但し、種々のアニリンコアを用いて、表１３に示すように指定の酸塩化物と反応させ、Ｎ８スルホニル化置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン付加物（生成物）を、調製した。
【０１９５】
（表１３）
【０１９６】
【化７０】
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【０１９７】
【化７１】
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（調製実施例９０）
【０１９８】
【化７２】
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（工程Ａ：）
標準的条件（Ｂｏｃ２Ｏ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ）下での、調製実施例１０からのアニリン誘導体の処理により、対応するカルバメート誘導体を得た。
【０１９９】
（工程Ｂ：）
標準的アミノ化条件（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ２ＣＯ３）およびシクロペンチルアミンを使用することによる、工程Ａからの誘導体の処理により、所望のシクロプロピルアミン誘導体を得た。
【０２００】
（調製実施例９１〜１００）
調製実施例９０に示す手順に従い、但し、調製実施例９０工程Ａに記載のカルバメートを種々のアミンと共に用いることにより、表１４に示すように、アミノ誘導体を調製した。
【０２０１】
（表１４）
【０２０２】
【化７３】
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【０２０３】
【化７４】
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（調製実施例１０１）
【０２０４】
【化７５】
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（工程Ａ：）
調製実施例４０に示す手順に従う、調製実施例９０からのＢｏｃ誘導体の処理により、３−ブロモ付加物を得た。
【０２０５】
（工程Ｂ：）
調製実施例５０に示す手順に従う、酸（ＨＣｌ）条件下での工程Ａからの生成物の処理により、アニリン誘導体を得た。
【０２０６】
（調製実施例１０２〜１１１）
調製実施例１００に示す手順に従い、但し、調製実施例９１〜９５に記載のカルバメート誘導体を用いることにより、表１５に示すように、アミノ誘導体（生成物）を調製した。
【０２０７】
（表１５）
【０２０８】
【化７６】
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【０２０９】
【化７７】
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（実施例５００）
【０２１０】
【化７８】
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実施例１００に概略される手順に従う、調製実施例１００からのアニリンの３−ピリジンカルボキシアルデヒドとの処理により、表題化合物を得た。
【０２１１】
（実施例５０１〜５１０）
調製実施例５００に示す手順に従い、但し、調製実施例１０１〜１０５に記載のアニリン誘導体を用いることにより、表１６に示すように、最終付加物（生成物）を調製し得た。
【０２１２】
（表１６）
【０２１３】
【化７９】
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【０２１４】
【化８０】
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（アッセイ）：
（バキュロウイルス構築）：サイクリンＥを、アミノ末端部に５ヒスチジン残基を加えて、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクローン化して、ニッケル樹脂上で精製した。発現するタンパク質は、約４５ｋＤａであった。ＣＤＫ２をまた、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を加えて、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３にクローン化した。発現するタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさであった。
【０２１５】
（酵素生成）：組換えバキュロウイルス発現サイクリンＥおよびＣＤＫ２を、感染の同一多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９細胞に共に感染させた。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心沈殿により回収し、次いで、ペレットを、３０分間、ペレット容積の５倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ  ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む溶解緩衝液に、氷上で溶解した。溶解物を１５０００ＰＲＭで１０分間遠沈させて、この上清を保持した。５ｍＬのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞に対して）を、溶解緩衝液（Ｑｕｉａｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄した。イミダゾールをバキュロウイルス上清に、２０ｍＭの最終濃度まで添加し、次いで、ニッケルビーズとともに４℃で、４５分間インキュベートした。タンパク質を、２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液で溶出した。溶出物を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２Ｌのキナーゼ緩衝液に、一晩透析した。酵素を、−７０℃のアリコート中で保存した。
【０２１６】
（インビトロキナーゼアッセイ）：サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６−ウェルプレートにおいて行なった（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。酵素を希釈して、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中５０μｇ／ｍｌの最終濃度にした。これらの反応に使用した基質は、ヒストンＨ１由来のビオチン化ペプチド（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）であった。この基質を氷上で解凍し、キナーゼ緩衝液中で２μＭに希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯ中で所望の濃度まで希釈した。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μｌの２μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験のために、各ウェル中で１０μｌの希釈化合物と合わせた。このキナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ  ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）の添加によって開始した。この反応を、１時間室温にて行なった。反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫより）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分間にわたって加えることにより停止させた。次いで、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に取り込んだ。このビーズを２Ｍ  ＮａＣｌを用いて２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去した。次いで、放射性活性シグナルを、トップカウント９６ウェル液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。
【０２１７】
（ＩＣ５０決定）：用量−応答曲線を、各２連で、阻害化合物の８ポイント段階希釈から作成される阻害データからプロットした。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットして、未処理サンプルのＣＰＭにより分割される処理されたサンプルのＣＰＭによって計算した。次いで、ＩＣ５０値を作成するために、用量−応答曲線を、標準Ｓ字形曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を非線形回帰分析によって誘導した。このように得られた本発明のいくつかの代表的化合物のＩＣ５０値を表１７に示す。
【０２１８】
（表１７）
【０２１９】
【化８１】
0004845379.tif 000070
アッセイ値によって上記で実証したように、本発明の化合物は、優れたＣＤＫ阻害特性を示す。
【０２２０】
本発明が、上記の特定の実施形態に関連して記載されている一方で、それらの多くの代替物、改変体および他のバリエーションが、当業者に明らかである。このようなすべての代替物、改変体およびバリエーションは、本発明の精神および範囲に含まれることが意図される。