(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004833884.tif 000025
ここでＲは水素であり、Ｒ’は、
ｂ）ホルミル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、非置換アリールカルボニルまたはアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される置換基で置換された置換アリールカルボニル、または
ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、非置換アリールオキシカルボニルまたはアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される置換基で置換された置換アリールオキシカルボニル、ベンゾイルグリシル、またはグリシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、メチオニル、ヒドロキシプロリル、ベンゾイルグリシルおよびＮ−アセチルグリシルからなる群から選択されるアミノ酸残基、または
ｄ）下記式
【化２】
0004833884.tif 000026
ここでＲ４およびＲ５は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換アリールまたはアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される置換基で置換された置換アリール、ベンジルまたはフェノキシＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、そしてＲ４およびＲ５は、それらが結合しているアミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、
で表される基
から選択される、但しＲ’はイソプロピルカルボニルではなく、
Ｘは、式Ｉａ
【化３】
0004833884.tif 000027
ここでＲ８およびＲ９は、互いに同じまたは異なっていてもよく、かつ合わせて３つ以上の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を表し、そしてＲ８およびＲ９は、それらが結合しているアミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、
で表される三級アミノ基を表し、
Ａは水素（１Ｈ）または重水素（２Ｈ）を表す、
で表される３，３−ジフェニルプロピルアミン類、
その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、またはこれらの化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物もしくは各鏡像異性体。
【請求項２】
Ｘが、下記式
【化４】
0004833884.tif 000028
で表される基である、請求項１に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項３】
一般式ＩＩ
【化５】
0004833884.tif 000029
ここでＲ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（但し、イソプロピルを除く）またはフェニルを表し、Ａの定義は請求項１に同じである、
で表されるフェノール系モノエステルから選択される、請求項２に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項４】
上記一般式ＩＩにおいて
【化６】
0004833884.tif 000030
基におけるＲ１がｎ−ブチルまたはイソ−ブチルである請求項３に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項５】
（±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ−酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−１−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルから選択される、請求項１に記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。
【請求項６】
一般式ＩＩ
【化７】
0004833884.tif 000031
ここで、Ｒ１およびＡの定義は請求項３に同じである、
で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【化８】
0004833884.tif 000032
ここで、Ａの定義は請求項１に同じである、
で表される化合物を、下記式
【化９】
0004833884.tif 000033
ここでＬＧは脱離基を表し、そしてＲ１は請求項３において定義されたものと同じである、
で表されるハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択されるアシル化剤の等当量を用いて、不活性溶媒中で縮合剤の存在下において処理する方法。
【請求項７】
薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用される、請求項１〜４のいずれかに記載の３，３−ジフェニルプロピルアミン類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体、それらの調製方法、前記新規な化合物を含有する薬学的組成物、および薬剤を調製するための前記化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人体において、正常な膀胱の収縮は、主にコリン作動性ムスカリン様受容体への刺激によって仲介される。ムスカリン様受容体は、正常な膀胱の収縮だけでなく、頻尿症、尿意逼迫症および切迫尿失禁症の如き症状を引き起こす過活動状態の膀胱における収縮の主要部分も仲介すると信じるだけの理由がある。この理由のため、膀胱過活動性を治療するための抗ムスカリン様作用薬が提案されている。
市販されている抗ムスカリン様作用薬の中で、オキシブチニンが、膀胱過活動性に関連する切迫尿失禁症や他の症状の薬理学的治療にとっての現在の金本位であると考えられている。オキシブチニンの効果はいくつかの臨床研究ですでに証明されているが、オキシブチニンの臨床的効用は、抗ムスカリン副作用によって制限されている。口内の乾きが、芳しくないコンプライアンスまたは治療の中断を引き起こす程に思いこともある最も一般的に体感される副作用である（非特許文献１参照）。
【０００３】
トルテロジンは、切迫尿失禁症および排尿筋過活動性を治療することを目的とした新規で、効き目が強く、かつ拮抗的なムスカリン様受容体拮抗薬である。前臨床薬理データは、トルテロジンが唾液分泌に対する効果を越えて膀胱に対するインビボでの良好な組織選択性を示すのに対し（非特許文献２参照）、オキシブチニンは反対の選択性を示すことを示している。トルテロジンは、膀胱のムスカリン様受容体に対してオキシブチニンと等力であり、そして前臨床研究で証明されたトルテロジンの好ましい組織選択性は、臨床研究で確認されている。このように、良好な臨床的有効度は、非常に低い発生率の口内乾燥と抗ムスカリン副作用に伴われてきた。
トルテロジンの主要な代謝産物である５−ヒドロキシメチル誘導体も効き目の強いムスカリン様受容体拮抗薬であり、そしてこの代謝産物の薬理学的なインビボおよびインビトロ特性は、トルテロジンのものとほとんど同じである（非特許文献３照）。薬理学データと薬動学データを組み合わせたものが、この代謝産物が大多数の患者に対する臨床効果に大きく貢献していることはほぼ間違いないことを示している。
【０００４】
特許文献１は、このトルテロジンの活性代謝産物を切迫尿失禁症に対する新規な薬物として提案している。この活性代謝産物を患者に直接投与することは、トルテロジンと比べて、患者は１種類の活性成分（化合物）だけに対処すればよく、このため通常は患者間の薬効および副作用のばらつきが小さくなり、かつ他の薬物と相互作用する危険性が低くなるという利点がある。
しかしながら、トルテロジンにヒドロキシ基をさらに導入すると親化合物と比べて新規な化合物（３，３−ジフェニルプロピルアミン）の親水性が高くなり、これは一般に吸収率／生物学的利用率を低下させることになり、そして吸収されない抗ムスカリン様作用薬に因る前全身性の副作用または相互作用を招くことになる。この不都合を回避するための方法では、上記代謝産物の異なる数種類のプロドラッグを合成し、そしてそれらの抗ムスカリン作用、生体膜を通じての潜在的な吸収率、および酵素的分割について試験した。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９４／１１３３７号パンフレット
【非特許文献１】アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ）、Ｋ.−Ｅ.、１９８８、排尿障害の治療における今日の概念（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）、Ｄｒｕｇｓ  ３５、４７７−４９４、ケラーら（Ｋｅｌｌｅｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ.）  １９９４
【非特許文献２】ニルベブラントら（Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ  ｅｔ  ａｌ.）、１９９７、トルテロジン−新規な膀胱選択性抗ムスカリン剤、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.３２７（１９９７）、１９５−２０７
【非特許文献３】ニルベブラントら、１９９７、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.３２７（１９９７）１９５−２０７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体を提供することである。本発明のさらなる目的は、薬物の生体膜を通じての低すぎる吸収率または好ましくない新陳代謝などの不都合を回避する一方で、尿失禁症およびムスカリン様構造に起因する他の痙攣原性（ｓｐａｓｍｏｇｅｎｉｃ）症状を治療するためのプロドラッグとしてより有用となる３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体を提供することである。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、オキシブチニンやトルテロジンの如き現在の薬物よりも優れた薬動学特性を有する抗ムスカリン剤の新規なプロドラッグと、それらを調製するための方法と、それらを含有する薬学的組成物と、尿失禁症、胃腸活動過剰（過敏性腸症候群）および他の平滑筋収縮状態を治療するために前記化合物および組成物を使用する方法とを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、一般式Ｉ
【０００８】
【化１】
0004833884.tif 000002
【０００９】
ここでＲは水素であり、およびＲ’は、
ａ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換または非置換ベンジル、アリルまたは炭水化物基、または
ｂ）ホルミル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、好ましくはベンゾイル、または
ｃ）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、置換または非置換アリールオキシカルボニル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、、置換または非置換アミノ酸残基、または
ｄ）下記式
【００１０】
【化２】
0004833884.tif 000003
【００１１】
ここでＲ4およびＲ5は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換アリール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを表し、ここでそのアルキル残基の炭素数は１〜４であり、そしてＲ4およびＲ5は、アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、
で表される基、または
ｅ）下記式
【００１２】
【化３】
0004833884.tif 000004
【００１３】
ここでＲ6およびＲ7は、独立に、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換アリール、好ましくは置換または非置換フェニル、ベンジルまたはフェノキシアルキルを表し、ここでそのアルキル残基の炭素数は１〜６である、
で表される基、または
ｆ）無機酸のエステル部分、
ｇ）Ｒa、ＲbおよびＲcが、独立に、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択される−ＳｉＲaＲbＲc基、
から選択される、但しＲ’はメチルまたはベンジルまたはイソプロピルカルボニルではないものとする、
Ｘは、式Ｉａ
【００１４】
【化４】
0004833884.tif 000005
【００１５】
ここでＲ8およびＲ9は、互いに同じまたは異なっていてもよく、かつ合わせて３つ以上の炭素原子を含有する非芳香族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ8およびＲ9は、アミン窒素と一緒になって環を形成してもよい、
で表される三級アミノ基を表し、
Ａは水素（1Ｈ）または重水素（2Ｈ）を表す、
で表される新規な３，３−ジフェニルプロピルアミン、および
その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
前記化合物は、生理的に許容できる有機および無機酸と共に塩を形成することができる。さらに、前記化合物は、それらの塩だけでなく遊離塩基も含有する。そのような酸添加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩を挙げることができる。
前記新規な化合物が光学異性体の形態にある場合には、本発明にはラセミ混合物および各鏡像異性体が包含される。
Ｒ8およびＲ9の各々は、独立に、飽和ヒドロカルビル基、特にＣ1〜Ｃ8アルキル、特にＣ1〜Ｃ6アルキル、またはアダマンチルの如き飽和脂肪族ヒドロカルビル基を表し、そしてＲ8およびＲ9は、合わせて３つ以上、好ましくは４つ以上の炭素原子を含有する。
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ8およびＲ9の少なくとも１つは、分岐炭素鎖を含有する。
現時点で好ましいとされる式Ｉ中の三級アミノ基Ｘとしては、以下の基ａ）〜ｈ）が挙げられる。
【００１７】
【化５】
0004833884.tif 000006
【００１８】
基ａ）が特に好ましい。
【００１９】
前記三級アミノ基ＸはＷＯ９４／１１３３７に記載されており、そして本発明による化合物は、対応する出発化合物を用いることによって得ることができる。
【００２０】
本発明による化合物において、「アルキル」という用語は、好ましくは炭素数が１〜６である直鎖状または分鎖状炭化水素基を表す。そのような炭化水素基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されることができる。「シクロアルキル」という用語は、場合により置換されてもよい３〜１０個の炭素原子を有する環状炭化水素基を表す。
「置換または非置換ベンジル」という用語は、フェニル環の１つ以上の置換基によって任意に置換されるベンジル基−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5を表す。好適な置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロから選択される。好適なハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子およびヨウ素原子である。好ましい置換ベンジル基は、４−メチルベンジル、２−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジル、４−クロロベンジルおよび２−クロロベンジルである。
【００２１】
本発明による化合物において、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義されたとおりのアルキル基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す。好ましいＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレロイルおよびピバロイルから選択される。「シクロアルキルカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義されたとおりの環状炭化水素基であるＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を表す。これは選択されたカルボニル基に対しても当てはまる。
【００２２】
「アリール」という用語は、フェニル−（Ｃ6Ｈ5−）、ナフチル−（Ｃ10Ｈ7−）、アンスリル−（Ｃ14Ｈ9−）の如き芳香族炭化水素基を表す。本発明による好ましいアリール基は、フェニルとナフチルであるが、フェニルが特に好ましい。
「ベンゾイル」という用語は、フェニル環が１つ以上の置換基を有していてもよい式−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5のアシル基を表す。
アリール基、特にフェニル基の好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される。置換されたベンゾイル基としては、４−メチルベンゾイル、２−メチルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよび２−ニトロベンゾイルを挙げることができる。
「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒが上記において定義されたとおりのアルキル基であるＲＯＣ（＝Ｏ）−基を表す。好ましいＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニルは、ＣＨ3ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ2Ｈ5−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ3Ｈ7ＯＣ（＝Ｏ）−、（ＣＨ3）3ＣＯＣ（＝Ｏ）−および脂環式アルキルオキシカルボニルから選択される。
「アミノ酸残基」という用語は、天然または合成のアミノ酸の残基を表す。特に好ましいアミノ酸残基は、グリシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、メチオニルおよびヒドロキシプロリルからなる群から選択される。
【００２３】
前記アミノ酸残基は好適な基で置換されてもよく、置換されたアミノ酸残基としては、ベンゾイルグリシルおよびＮ−アセチルグリシルを挙げることができる。
「炭水化物基」という用語は、式ＣnＨ2nＯnまたはＣn（Ｈ2Ｏ）nで表されるポリヒドロキシアルデヒドまたはポリヒドロキシケトンの残基を表し、対応する炭水化物基は、例えばアスピナル（Ａｓｐｉｎａｌ）、多糖類（Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）、ニューヨーク、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８２、１９８３に記載されている。本発明による化合物における好ましい炭水化物基は、グルクロノシル基、特に１β−Ｄ−グルクロノシル基である。
本願明細書において用いられる「ＬＧ」という用語は、ハロゲン化物、カルボキシレート、イミダゾリドから選択される脱離基を表す。
本願明細書において用いられる「Ｂｎ」という用語は、ベンジル基を表す。
無機酸の好適なエステル部分は、硫酸およびリン酸の如き無機酸から誘導することができる。
【００２４】
本発明による好ましい化合物は、
Ａ）一般式ＩＩ
【００２５】
【化６】
0004833884.tif 000007
【００２６】
ここでＲ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（但し、イソプロピルを除く）またはフェニルを表す、
で表されるフェノール系モノエステルであって、
（±）−ギ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−ｎ−酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−１−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−２−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、（±）−マロン酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、（±）−コハク酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステル、（±）−ペンタンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒ���ロキシメチル−フェニル］エステル、および（±）−ヘキサンニ酸−ビス−［２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニル］エステルが特に好ましいとされるフェノール系モノエステルから選択される３，３−ジフェニルプロピルアミン類、および
その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体である。
【００２７】
さらに、本発明は上記化合物を製造するための方法にも関連する。特に、本発明によれば、以下の方法が提供される。
上記において定義されたとおりの一般式ＩＩ
【００２８】
【化７】
0004833884.tif 000008
【００２９】
で表されるフェノール系モノエステルを製造するための方法であって、下記式
【００３０】
【化８】
0004833884.tif 000009
【００３１】
で表される化合物を、下記式
【００３２】
【化９】
0004833884.tif 000010
【００３３】
ここでＬＧは、ハロゲン化物、カルボキシレートおよびイミダゾリドから選択される脱離基を表し、そしてＲ1は上記において定義されたものと同じである、
で表される化合物から選択されるアシル化剤の等当量で、不活性溶媒中で縮合剤の存在下において処理することからなる方法。該アシル化剤は好ましくは下記式
【００３４】
【化１０】
0004833884.tif 000011
ここでＨａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表し、そしてＲ1は上記において定義されたものと同じである、
で表される化合物から選択される。
従って、これらの方法においては、下記式
【００３５】
【化１１】
0004833884.tif 000012
【００３６】
で表される中間体Ｂが等当量のアシル化剤（例えば、アシルハロゲン化物またはアシル無水物）によって不活性溶媒中で縮合剤（例えば、アミン）の存在下において処理され、多官能性アシル化剤（例えば、酸ハロゲン化物、好ましくはジカルボン酸の酸塩化物）を用いる場合に、式ＩＩで表されるフェノール系モノエステルが得られる。
【００３７】
本発明による３，３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法において用いられる中間体Ｂは、下記式で表されるラセミ混合物または光学活性化合物の形態であってもよい。
【００３８】
【化１２】
0004833884.tif 000013
【００３９】
あるいは、式ＩＩの構造は、保護されたベンジル性ヒドロキシ基の位置選択的な脱保護化によって得ることができる（化学的にまたは酵素的に、ティー.ダブリュー.グリーン（Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ）、ピー.ジー.エム.ワッツ（Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｓ）、「有機化学における保護基」、第２版、ジェイ.ウィリー＆サンズ（Ｊ.Ｗｉｌｙ＆Ｓｏｎｓ）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９１）。
【００４０】
さらに、本発明は、上記３，３−ジフェニルプロピルアミン類の１種類以上を含有する薬学的組成物に関するものである。すなわち、本発明による化合物は、薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用することができる。
これらは、前記化合物を少なくとも１種類含有する薬学的調合物を調製するのに用いることができる。
【００４１】
遊離塩基または生理的に許容できる酸との塩の形態にある本発明による化合物は、認可された薬学的処置に従って経口、注射、鼻スプレーによる投与のための組成物の如き好適な生薬形態にすることができる。本発明によるそのような薬学的組成物は、当該技術分野において周知であるような適合性のある薬学的に許容できる担体材料または希釈剤と一緒に、有効量の請求項１〜４の化合物を含有する。担体は、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロースデンプン、殿粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状ニ酸化ケイ素の如き、経腸、経皮すなわち非経口投与に好適な有機または無機のあらゆる不活性材料である。そのような組成物は、他の薬学的的に活性な液剤や、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤、緩衝剤の如き慣用の添加剤をさらに含有していてもよい。
【００４２】
本発明による組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシルの如き、経口投与用に固体または液体の形態、非経口投与用に無菌液、懸濁液または乳濁液の形態などに調製することができる。
本発明による化合物は、パッチ調合物に用いることができる。これらの化合物は、副作用の発生率を低下させ、かつ個体コンプライアンスを向上させた状態で経皮投与することができる。
これらの化合物および組成物は、前述のように、尿失禁症およびムスカリン様構造に起因する他の痙攣性症状を治療するために利用することができる。特定の化合物の投与量は、その効力、投薬方法、患者の年齢および体重、および治療される症状の重さに依存して変動する。例えば、１日当たりの投与量は約０.０１〜約５ｍｇの範囲であり、例えばそれぞれ約０.０５ｍｇ〜約５０ｇの投薬量を一回または複数回に分けて投与する。
【実施例】
【００４３】
本発明を以下の非制限的な実施例および薬理試験によってさらに説明する。
Ｉ.  実験
１.  概要
すべての化合物を1Ｈおよび13ＣＮＭＲ分光法（ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ２００）によって十分に特徴付けた。13ＣＮＭＲスペクトル（５０ＭＨｚ、ｐｐｍ値を提供）について報告された化学シフトは、それぞれＣＤＣｌ3溶媒（７７.１０ｐｐｍ）、２重水素化ジクロロメタン溶媒（ＣＤ2Ｃｌ2、５３.８ｐｐｍ）、ＣＤ3ＯＤ（４９.００ｐｐｍ）または６重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6、３９.７０ｐｐｍ）を基準とする。1ＨＮＭＲデータ（２００ＭＨｚ、ｐｐｍ）は、内部テトラメチルシランを基準とする。薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ、Ｒf値を記録）をプレコートされた５ｘ１０ｃｍのＥ.Ｍｅｒｃｋシリカゲル平板（６０Ｆ２５４）において実施し、螢光消光またはアルカリ性過マンガン酸カリウム溶液の噴霧によってスポットを可視化した。溶媒系は、（１）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３０／７０、ｖ／ｖ−％）、（２）トルエン／アセトン／メタノール／酢酸（７０／５／２０／５、ｖ／ｖ−％）、（３）ｎ−ヘキサン／アセトン／ジエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ−％）、（４）ｎ−ヘキサン／アセトン／トリエチルアミン（（７０／２０／１０、ｖ／ｖ−％）、（５）酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／トリエチルアミン（６０／４０／２０／１、ｖ／ｖ−％）、（６）酢酸エチル／トリエチルアミン（９０／１０、ｖ／ｖ−％）、（７）シクロヘキサン／アセトン／酢酸（８０／２０／０.５、ｖ／ｖ−％）であった。光学回転は５８９.３ｎｍおよび室温においてパーキンエルマー偏光計２４１型を用いて測定された。記録された融点（ｍｐ）は未修正のままで、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ１測定器を用いて測定した。赤外線スペクトルは、解像度が４ｃｍ-1であるパーキンエルマーＦＴＩＲスペクトロメーターシリーズ１６１０で測定した。ガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）については、スペクトル（ｍ／ｚ値および相対存在度（％）を記録）をフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＴＳＱ７００三重質量分析計を用いて、メタンまたはアンモニアを反応ガスとして用いた正（Ｐ−ＣＩ）または負（Ｎ−ＣＩ）の化学イオン化モードで記録した。ヒドロキシル化合物は、それらのトリメチルシリルエーテル誘導体として分析された。複合ガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）においては、ウオーターズインテグリティーシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｔｅｇｒｅｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）とサーマビーム（Ｔｈｅｒｍａｂｅａｍ）質量検出器（ＥＩ、７−ｅＶ）を用いて、ｍ／ｚ値および相対存在度を記録した。
【００４４】
２.  中間体ＡおよびＢの合成
３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４−ブロモフェノール（６９.２ｇ）と塩化シンナモイル（６６.８ｇ）の氷冷溶液をトリエチルアミン（４０.６ｇ）で処理した。室温で１８時間攪拌した後に、この混合物を水（２５０ｍｌ）と１Ｍの塩化水素水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空蒸発させると、固形の３−フェニルアクリル酸４−ブロモフェニルエステル（１２１．０ｇ、収率９９．８％）が残り、融点は１１３.３℃、ｔｌｃは（１）０.８３であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１１６.８５、１１８.８７、１２３.４９、１２８.３８、１２９.０６、１３０.９０、１３２.４９、１３４.０２、１４７.０７、１４９.８４、および１６５.０６であった。
（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オン
エステル（６０.０ｇ）の一部を酢酸（６０ｍｌ）と濃硫酸（１８ｍｌ）の混合溶液に溶かし、２時間還流させた。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、得られた生成物をエチルアセテートで抽出して単離した。溶媒を蒸発させ、残留物を沸騰したエタノール（１５０ｍｌ）で再結晶させると、２６.３ｇ（収率４３.８％）の純粋な結晶質の（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オンが得られ、融点は１１７.８℃、ｔｌｃは（１）０.６７であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３６.５６、４０.５１、１１７.２９、１１８.８７、１２７.４７、１２７.８９、１２８.３３、１２９.３２、１３１.０７、１３１.７９、１３９.４２、１５０.７６、および１６６.８４であった。
【００４５】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
メタノール（３５０ｍｌ）およびアセトン（３５０ｍｌ）中の（±）−６−ブロモ−４−フェニルクロマン−２−オン（８５.０ｇ）、無水炭酸カリウム（４６.７ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２０.５ｇ）および塩化ベンジル（４０.６ｇ）からなる懸濁液を３時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジエチルエーテル（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し、そしてその抽出物を水（２ｘ２００ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。これを（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥および回転蒸発させると、１２１.８ｇ（粗収率１０２.１％）の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルが淡い黄色の油として得られ、ｔｌｃは（１）０.７７であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３９.２２、４０.５３、５１.６３、７０.１６、１１３.１０、１１３.７７、１２６.４６、１２６.９２、１２７.８８、１２８.０８、１２８.３４、１２８.４５、１３０.３１、１３０.５５、１３４.４１、１３６.４４、１４２.３７、１５４，９４、および１７２.０８であった。
【００４６】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸
エタノール（５ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.３９１ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）の溶液を、この乳白色の乳濁液が透明になるまで、５０℃で過剰水酸化ナトリウム水溶液で処理した。次に、得られた反応混合物を酸性化（ｐＨ＝３）し、蒸発させて、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機抽出物を蒸発させて、残った油を最少量の沸騰したエタノールに再度溶かした。４℃で１８時間経過した後に形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥させると、０.２７ｇ（７１.４％）の無色の結晶である（±）−３−（２−ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られ、融点は１２４.９℃、ｔｌｃは（１）０.１５（出発材料のメチルエステルは０.７５）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３９.１５、４０.２６、７０.２５、１１３.２１、１１３.９０、１２６.６２、１２７.２７、１２７.９８、１２８.１７、１２８.４７、１２８.５４、１３０.４６、１３０.６８、１３４.３４、１３６.４５、１４２.１６、１５４.９５、および１７７.６５であった。ＬＣ−ＭＳは、４１２／４１０（１４／１１％、Ｍ+.）、３９４／３９２（１５／１３％）、３２１／３１９（１７／２２％）、３０４／３０２（１７／２１％）、２５９（２４％）、１９４（２２％）、１７８（２１％）、１６７（６５％）、１５２（４９％）、および９２（１００％）であった。ＩＲ（ＫＢｒ）は、３４３４、３０３０、１７０８、１４８５、１４５２、１４０３、１２８９、１２４３、１１２６、１０１８、８０４、７３５、６９８、および６４９であった。Ｃ22Ｈ19ＢｒＯ3（分子量４１１.３０）の場合の計算値は、Ｃ６４.２５％、Ｈ４.６６％、Ｂｒ１９.４３％、およびＯ１１.６７％であり、その実測値は、Ｃ６３.７２％、Ｈ４.７０％、Ｂｒ１９.７５％、およびＯ１１.８０％であった。
【００４７】
一方、上記（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルの合成からの粗反応混合物を蒸発させて、温めたエタノールに再度溶かし、そして過剰水酸化カリウム水溶液で処理した。これをｐＨが３（濃塩酸）になるまで酸性化し、４℃まで冷却すると固体が形成され、この固体を１８時間後に濾別し、水で繰返し洗浄し、乾燥させると、収率８２％で（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られた。
【００４８】
ａ）３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸の分解
２，０００ｍｌと７００ｍｌの無水エタノールにそれぞれ溶かされた（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（８１５.６ｇ、１.８５ｍｏｌ）と１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリンヘミハイドレート（２３２.１ｇ、１.８５ｍｏｌ）の温めた溶液同士を混ぜ合わせてから０℃まで冷ました。形成された沈殿物を収集し、冷やしたエタノールで洗浄し、真空乾燥させると見出しの化合物（融点は１５３℃、光学純度はＮＭＲおよびＨＰＬＣによる測定値で６５％）のエフェドリニウム塩が５５３.２ｇ得られた。この塩を沸騰したエタノールで２回再結晶させることによって、７５％の収率で無色の結晶であるＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸１Ｓ、２Ｒ−（＋）−エフェドリニウム塩が得られ、融点は１５８.６℃、光学純度は９７.６％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、９.５３、３０.９０、４１.５４、４２.８３、６１.４５、７０.１５、７０.４２、１１３.０５、１１３.６８、１２５.８９、１２６.０３、１２７.３３、１２７.８５、１２８.１９、１２８.２８、１２８.４５、１２９.８６、１３０.７０、１３５.９１、１３６.６５、１４０.４０、１４４.０９、１５５.２０、および１７８.９４であった。
【００４９】
このエフェドリニウム塩を、アセトン（５ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）の混合溶液に１.２ｇ（２.０ｍｍｏｌ）溶かした。水（０.４ｍｌ）と濃（３７％）塩酸水溶液（０.３４ｍｌ）で処理した後に、この溶液を真空蒸発させ、そしてその残留物を１Ｍ塩酸塩溶液（２ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）に再度溶かした。得られた有機相を分離し、水（２ｍｌ）で２回洗浄し、そして乾燥するまで蒸発させると、Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が無色の油として得られた。この油はゆっくりと凝固（０.４ｇ、収率９８％）し、融点は１０５.６℃（酢酸エチル／ｎ−ヘプタンの場合）、ｔｌｃは（７）０.２１、［α］D20＝−２１.１（ｃ＝１.０、エタノール）、そして光学純度は９９.９％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲは、ラセミ酸のものと同じである。
【００５０】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸
上記分解および再結晶からの混合母液を、攪拌および冷却（１８℃）しながら、過剰の濃塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物（塩化エフェドリニウム）を濾別し、得られた濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタン（１.５リットル）に再度溶かし、そして数部の１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した後に水で洗浄した。これを（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥、濾過および蒸発させた後に、４７９ｇの粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が黄色の粘り気のある油として得られた。純粋なＳ−（＋）鏡像異性体酸を、Ｒ−（−）酸について前述したと同様にして１Ｒ、２Ｓ−（−）−エフェドリン塩に転換させた。沸騰したエタノールによる２回の再結晶によって、８３％の収率でＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸１Ｒ、２Ｓ−（−）−エフェドリン塩の無色の結晶が得られ、融点は１５８.７℃、光学純度は９７.８％（ＨＰＬＣ）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、９.４７、３０.８５、４１.５４、４２.９２、６１.４８、７０.１３、７０.３０、１１３.０４、１１３.６６、１２５.８９、１２６.０１、１２７.３２、１２７.８４、１２８.１８、１２８.４４、１２９.８３、１３０.６８、１３５.９４、１３６.６３、１４０.４４、１４４.１３、１５５.１９および１７８.９４であった。
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸を、Ｒ−（−）酸について前述したような方法によってこのエフェドリニウム塩から定量的収率で得た。そのｔｌｃは（７）０.２０であり、光学純度（ＮＭＲ）は９９％を上回り、融点は１０５.５℃であり、［α］D20は＋２２.６（ｃ＝１.０、エタノール）であり、そしてＮＭＲはラセミ酸のものと同じであった。
【００５１】
ｂ）Ｒ−（−）−およびＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸のエナンチオ選択的な合成
【００５２】
【化１３】
0004833884.tif 000014
【００５３】
２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の０.１モルの５−ブロモ−２−ベンズアルデヒドの溶液に０.１モルのＫ2ＣＯ3および０.１１モルの臭化ベンジルとを添加した。この混合物を２時間還流させて、水（５００ｍｌ）を添加した。酢酸エチル（４００ｍｌ）を添加して攪拌した後に、有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウムを使用）させ、そして乾燥するまで蒸発させた。得られた純粋な（ｔｌｃによる）２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドの僅かに黄色い固体を次の工程で使用した。
【００５４】
３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸
１５０ｍｌのピリジン中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒド（０.１０ｍｏｌ）、マロン酸（１５.０ｇ）およびピペリジン（２.０ｍｌ）の混合物を、まず９０℃で９０分間加熱し、その後、０.５時間還流させた。室温まで冷却した後に、この反応物を氷（１ｋｇ）と濃塩酸水溶液（２５０ｍｌ）との混合物に注いだ。２時間攪拌した後に沈殿した固体材料を吸引で収集し、最少量の沸騰メタノールで再結晶させた。
【００５５】
３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
塩化ピバロイル（７ｇ）を、２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリル酸（５０.０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１５.０ｍｌ）との攪拌溶液に、−３０℃で滴下した。さらに一時間後、温度を−５０℃まで下げ、そして（Ｒ）−２−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９.０ｇ）と塩化リチウム（２.５ｇ）とを一度に添加した。そして冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以上続けた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することによって３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンが単離された。
【００５６】
３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルプロピオニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（２１.０ｇ）と硫化ジメチル（４５ｍｌ）との予冷された（−３０℃）混合物にフェニルマグネシウムプロミド（０.３ｍｏｌ）のエーテル溶液を滴下した。得られた混合物を同じ温度で２０分間攪拌してから−４０℃まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５０.０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間で添加した。冷却浴を取り除き、攪拌を１８時間以上続けた。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出することによって生成物を単離した。
【００５７】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸
テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）中の上記３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−（３Ｓ）−３−フェニルプロピオニル］−（４Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの溶液を０℃まで冷却（０℃）し、その後、３０％過酸化水素水溶液（２０ｍｌ）で処理してから固体の水酸化リチウム（４.３ｇ）で処理した。２時間後に水を添加し、酢酸エチルで抽出することによってキラル助剤を除去した。水相を塩酸水溶液（１０％）で酸性化し、粗Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が、ｔ−ブチル−メチルエーテルで抽出された。
【００５８】
ＨＰＬＣ分析（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、移動相：ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸［９２：８：０.１、ｖｏｌ／ｖｏｌ−％］、流量：１.０ｍｌ／分、検波：２８５ｎｍ）によって、鏡像異性体比（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｒａｔｉｏ）が９３：７（保持時間はそれぞれ１４.８分と１１.５分）であることが示された。Ｓ−（＋）鏡像異性体の光学純度は「ニトロミックス（ｎｉｔｒｏｍｉｘ）」（Ａｎｇｅｗ.Ｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.Ｅｄ.Ｅｎｇｌ.１９９８、Ｖｏｌ.３７、ｐ.２３４９）または前述の（１Ｒ、２Ｓ）−（−）−エフェドリンヘミハイドレートを用いてジアステレオマー塩を再結晶化させることによって８６％から９８.５％を上回る値にまで向上させることができる。Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸は、ジアステレオマー塩の水溶液を酸性化した後に単離された。これにより、光学回転が［α］D22＝＋２１.６（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）である無色の結晶が形成された。
臭化フェニルマグネシウムのＳ−（＋）鏡像異性体について前述されたとおり３−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−アクリロイル］−（４Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンへの共役オルガノキュプレート（ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅ）添加によって、２回の再結晶化の後に９９.６％の光学純度で結晶質のＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸が得られた。光学回転は［α］D22＝−２１.７（ｃ＝０.５、ＭｅＯＨ）であった。
【００５９】
中間体ＢのＲ−およびＳ−鏡像異性体の合成
（ｉ）フェニルプロパノール経路
【００６０】
【化１４】
0004833884.tif 000015
【００６１】
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オール
３５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中のメチル（±）−プロピオネート（１２１.０ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７.９ｇ）の懸濁液にゆっくりと添加した。室温で１８時間攪拌した後に２０％塩化水素水溶液を滴下し、そしてジエチルエーテルで繰返し抽出することによって生成物を単離した。抽出物同士を混ぜ合わせたものを塩酸、水酸化ナトリウム溶液および蒸留水で順次洗浄した後に（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させることによって、蒸発後に淡い黄色の粘り気のある油（１０８.８ｇ、収率９６.３％）である（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オールが得られ、これは徐々に結晶化した。この融点は７３.８℃、ｔｌｃは（１）０.４７、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、３７.５２、３９.５２、６０.８４、７０.５４、１１３.５４、１１３.８３、１２６.２９、１２７.３０、１２７.５１、１２９.９９、１２８.２４、１２８.３８、１２９.９９、１３０.８８、１３５，６９、１３６.４０、１４３.５３および１５５.１２であった。
（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸をテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムで還元した（３０分間、２５℃）後に収率３１％で同じ生成物が得られた。
【００６２】
（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン−１−オール（１０８.０ｇ）の冷却された（５℃）溶液をピリジン（７９.４ｍｌ）で処理した後にジクロロメタン（２００ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６０.６ｇ）で処理した。室温で１８時間後、溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、減圧下で濃縮した後に（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル（１４０.３ｇ、収率９３.６％）が淡い黄色の油として得られた。ｔｌｃ：（１）０．６６。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２１.６７、３３.６７、３９.６９、６８.５８、７０.２８、１１３.２１、１１３.７６、１２６.４７、１２７.８４、１２８.１０、１２８.２５、１２８.４１、１２８.５１、１２９.８１、１３０.２６、１３０.４２、１３２.９１、１３４.３９、１３６.４１、１４２.１６および１５５.０７であった。
【００６３】
（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
アセトニトリル（２３０ｍｌ）中の（±）−トルエンスルホネート（（±）−トルエン−４−スルホン酸−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピルエステル、１３９.９ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２５６ｇ）との溶液を９７時間還流させた。次に、この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、このように形成された残留物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２４０ｍｌ）の間に分配した。有機相を水（２５０ｍｌ）で２回洗浄した後に、１Ｍの硫酸で抽出した。水相をｐＨ＝１２〜１３にまで調整し、エーテル（５００ｍｌ）で再度抽出した。有機相を水で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、蒸発させると、ｔｌｃが（２）０.４９である（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミンが茶色の粘り気のあるシロップ（９４.５ｇ、収率７７.９％）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.６５、２０.７０、３６.７０、４１.５８、４３.７８、４８.７７、７０.２４、１１３.５２、１２６.０２、１２７.９６、１２８.２０、１２８.３６、１２９.８２、１３０.６９、１３６.３４、１３６.７６、１４４.２０および１５５.１５であった。
【００６４】
（ｉｉ）フェニルプロピオンアミド経路
【００６５】
【化１５】
0004833884.tif 000016
【００６６】
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオニルクロリド
チオニルクロリド（４.５ｇ、２.８ｍｌ、３７.８ｍｍｏ）と数滴のジメチルホルムアミドを、酢酸エチル（６０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸（１０.３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を、ｔｌｃ制御装置が出発材料が完全に消費されたことを示す（２時間）まで還流させた。真空蒸発させると、ほとんど定量的収量（１０.７ｇ）で酸塩化物が淡い黄色の液体として得られた。アリコートをメチルエステルに転換すると、ｔｌｃ（Ｒf＝０.５４、溶媒系（７））に単一のスポットが示された。
【００６７】
Ｓ−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド
酢酸エチル（４０ｍｌ）中のＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオニルクロリド（９.６ｇ、２２.３ｍｍｏｌ）の溶液を、６０ｍｌの酢酸エチル中のジイソプロピルアミン（６.４ｇ、４９.０ｍｍｏｌ）の攪拌および冷却（３℃）した溶液に滴下した。この反応を室温で１８時間攪拌した後に、水、塩酸水溶液（１Ｍ）および半飽和ブラインで洗浄した。有機相を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。Ｓ−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミドの無色の油状の残留物（１０.７ｇ、収率９７％）はｔｌｃ（Ｒf＝０.７０（４））において単一のスポットを示した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１８.４２、２０.４６、２０.６３、２０.９８、３９.５１、４１.４４、４５.７６、４８.６３、７０.００.１１２.８４、１１３.６４、１２６.１０、１２６.４５、１２７.３４、１２７.７８、１２８.２０、１２８.３６、１２９.９３、１３０.５９、１３５.１８、１３６.５２、１４３.５２、１５５.１７および１６９.６１であった。
【００６８】
（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド
ジイソプロピルアミンとラセミ酸塩化物とからＳ−（＋）鏡像異性体について前述したと同じようにしてアミドを製造した。この粘り気のある無色の油をエタノールに溶かし、得られた溶液を−３０℃で保存した。この溶液から、融点が１０１.８℃である無色の結晶が得られた。
【００６９】
（±）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
４０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド（１１.８ｇ）の攪拌溶液に１Ｍの水素化アルミニウムリチウム／テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）を添加した。反応を４時間還流させた後に、水を滴下して急冷させた。沈殿物を取り除いた後に、溶媒を蒸発させ、油状の残留物を希硫酸に溶かした。水相をジエチルエーテルで数回洗浄し、ｐＨ＝１０〜１２（ＮａＯＨ水溶液）にまで調整し、そしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空で蒸発させると、見出しの化合物が粘り気のある無色の油として８.１ｇ（７６.７％）得られ、ｔｌｃは（４）０.８６であった。ＮＭＲスペクトルは、トシレート前駆体から得られる生成物に対応する（上記参照）。
【００７０】
Ｓ−（＋）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
Ｓ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｓ−（＋）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］D22＝＋１８.５（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９９.４％であった。
【００７１】
Ｒ−（−）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミン
Ｒ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、Ｒ−（−）−［３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピル］−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。［α］D22＝−１７.３（ｃ＝１０.０、エタノール）、代表バッチの光学純度は９８.３％であった。
光学純度はキラルパックＯＤカラムを用いたキラルＨＰＬＣによって測定した。
【００７２】
（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸塩酸塩
窒素雰囲気下において上記（±）−アミン（２２.８ｇ）、臭化エチル（１７.４ｇ）およびマグネシウム（６.１ｇ）から調製されたエーテルグリニヤー溶液を乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）で希釈し、その後、−６０℃まで冷却した。次に、粉末状の固体ニ酸化炭素（約５０ｇ）を少量に分けて添加し、得られた緑色の反応混合物を室温まで温めた。塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍｌ、１０％）を添加し、かつ水相をｐＨ＝０.９５まで調整した後に、白色の固体を濾過で回収すると、（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸塩酸塩（１４.７ｇ、収率６４.３％）が得られ、融点は１４０℃（ｄｅｃ.）、ｔｌｃは（２）０.３３であった。ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、１７.０７、１８.７７、３３.５５、４３.２７、５６.５０、７１.５０、１１２.８９、１２４.１０、１２７.９４、１２９.０７、１２９.２５、１２９.３４、１２９.５９、１２９.６６、１３０.１８、１３１.６０、１３２.７８、１３７.６０、１４３.３０、１６１.１１および１６９.７０であった。
【００７３】
（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−メタノール
中間体Ａ（ｎ＝１）
（±）−塩酸塩をそのメチルエステル（ＭｅＯＨ、極微量の硫酸、６時間の還流）に転換し、そのようにして得られた油状の遊離塩基（２８ｇ、ｔｌｃ（２）：Ｒf＝０.４６）を乾燥ジエチルエーテル（２３０ｍｌ）に溶かした。この溶液を、エーテル（１４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１.８ｇ）の懸濁液に、窒素雰囲気下においてゆっくり（２時間）と滴下した。１８時間攪拌した後に、水（４.７ｍｌ）を加えて反応を急冷した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−メタノール（２６ｇ、収率９８.９％）が油として得られ、これは除々に結晶化した。この融点は８６.４℃、ｔｌｃは（２）０.３２、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.５３、２０.６１、３６.８７、４１.６５、４４.１４、４８.８２、６５.１２、７０.０９、１１１.８０、１２５.７７、１２５.９７、１２６.９４、１２７.５５、１２８.０８、１２８.３７、１２８.４４、１３３.２７、１３４.０５、１３４.２７、１３７.２１および１４４.８４であった。
【００７４】
【化１６】
0004833884.tif 000017
【００７５】
（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−［Ｃ2Ｈ］メタノール
中間体ｄ2−Ａ（ｎ＝２）
重水素化リチウムアルミニウムを用いて（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸のメチルエステルの前述した還元を繰り返すことによって、７７％の収率で無色の非晶質の固体である（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）フェニル］−［Ｃ2Ｈ］メタノールが得られ、ｔｌｃは（２）０.３３であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.４６、２０.５５、３６.７７、４１.６２、４４.０９および４８.７７であった。多重線は６４.９６、７０.０５、１１１.７６、１２５.７２、１２７.３４、１２８.０３、１２８.３２、１２８.３８、１３３.１５、１３３.９９、１３７.１７、１４４.８０および１５５.５２にまとめられる。
【００７６】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
中間体Ｂ（ｎ＝１）
メタノール（１００ｍｌ）中の中間体Ａ（９.１ｇ）の溶液を、周囲条件下においてラネーニッケル（４.５ｇ）で水素添加した。５時間後、薄層クロマトグラフィーによって水素化分解の完了が示された。触媒を濾別し、残った溶液を乾燥するまで蒸発させると油（６.９５ｇ、収率９６.５％）が残り、これが徐々に結晶化して（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノールが得られた。この融点は５０℃、ｔｌｃは（２）０.１５、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.４２、１９.８３、３３.２２、３９.６２、４２.２７、４８.２７、６５.１９、１１８.３２、１２６.２３、１２６.５５、１２７.４７、１２８.３３、１３２.５０、１４４.４７および１５５.３８であった。
塩酸塩は、融点（分解と伴う）が１８７〜１９０℃である無色の結晶である。
【００７７】
【化１７】
0004833884.tif 000018
【００７８】
Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
（ラセミ系列について前述したようにしてＳ−（＋）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｓ−（−）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、［α］D22＝−１９.８（ｃ＝１.０、エタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.５８、１９.９６、３３.３０、３９.５２、４２.１０、４８.００、６５.４０、１１８.５８、１２６.３１、１２６.５７、１２７.１６、１２７.５４、１２８.５７、１３２.６３、１３２.８３、１４４.５５および１５５.５２であった。
Ｓ−（＋）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１８６.４℃（ｄｅｃ.）、［α］D22＝＋６.６（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、１６.５８、１８.１７、３１.６２、４１.３７、４５.９０、５４.０２、６３.０７、１１５.１８、１２６.０５、１２６.３７、１２８.０３、１２８.４５、１２９.０４、１３３.１２、１４３.８８および１５３.７７であった。
【００７９】
Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
（ラセミ系列について前述したようにしてＲ−（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸から調製された）Ｒ−（＋）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が無色の固体として８５％の収率で得られた。その融点は５０℃以上、そして［α］D22＝＋２１.３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。
Ｒ−（−）塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は１７９.８℃（ｄｅｃ.）、［α］D22＝−７.２（ｃ＝０.５、水）、そしてＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）は、１６.５９、１８.１９、３１.６４、４１.３８、４５.９２、５４.０７、６３.０８、１１５.１９、１２６.０７、１２６.３９、１２８.０４、１２８.４６、１２９.０５、１３３.１３、１４３.８９および１５３.７９であった。
Ｓ−（＋）−マンデレートは、融点が１３９.７℃、そして［α］D21＝＋３８.３（ｃ＝１.０、エタノール）であった。
【００８０】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［2Ｈ2］メチル−フェノール
中間体ｄ2−Ｂ（ｎ＝２）
５ｍｌ中の乾燥ジエチルエーテル中の重水素化リチウムアルミニウム（０.１ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、室温で３０分間、乾燥窒素雰囲気下において、乾燥ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の（±）−４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−安息香酸メチルエステル（１.０ｇ、２.１７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温でさらに１８時間攪拌した後に、０.１７ｍｌの2Ｈ2Ｏを滴下することによって反応を急冷した。得られた沈殿物を濾別し、少量のエーテルで複数回洗浄し、そして有機相同士を合わせたもの乾燥するまで真空蒸発させると、（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−［2Ｈ2］メタノールが淡い黄色の粘り気のある油が残り、この油は徐々に結晶化した。その融点は８４.１℃、ｔｌｃは（２）０.３３（出発材料は０.４６）、収量は０.７２５ｇ、そして収率は７７.２％であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.４６、２０.５５、３６.７７、４１.６２、４４.０９および４８.７７であった。多重線は６４.３０、７０.０５、１１１.７６、１２５.７２、１２５.９４、１２６.９２、１２７.３４、１２７.７１、１２８.０３、１２８.３２、１２８.３８、１３３.１５、１３３.９９、１３７.１７、１４４.８０および１５５.５２にまとめられる。
【００８１】
メタノール（５ｍｌ）と湿ったラネーニッケル（０.１〜０.２ｇ）との懸濁液中の上記（±）−［４−ベンジルオキシ−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−フェニル］−［2Ｈ2］メタノール（０.１２９ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の溶液を、重水素ガス（2Ｈ2）の雰囲気下において室温で攪拌した。１時間後、ｔｌｃによって出発材料が完全に消失したことが示された。得られた混合物を濾過し、蒸発させ、そして得られた残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）に再度溶かした。この溶液を水で洗浄（２ｘ５ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、淡い黄色の油が収率７４.６％で７６.３ｍｇ残り、この油は徐々に固化して融点範囲が４６〜４９℃である無色の固体が得られた。ｔｌｃは（４）０.５７（出発材料は０.７７）であった。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、１９.５７、１９.９４、３３.３３、３９.５６、４２.１８、４８.０７および４８.４３であり、多重線は、６４.６１、１１８.４７、１２６.２９、１２６.５８、１２７.５５、１２７.９４、１２８.３８、１３２.５３、１４４.５３および１５５.３７にまとめられる。ＧＣ−ＭＳ（Ｐ−ＣＩ、アンモニア、ＴＭＳ誘導体）は、４８８.４３（１００％）、４８９.５６（７０％）、４９０.５６（３１％）および４９１.５７（８％）であった。
【００８２】
【化１８】
0004833884.tif 000019
【００８３】
ｎ＝２、重水素
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［2Ｈ2］メチル−フェノール
中間体ｄ2−Ｂ
（ｉｉｉ）中間体Ｂへのヘック−キュプレート（Ｈｅｃｋ−Ｃｕｐｒａｔｅ）経路
【００８４】
【化１９】
0004833884.tif 000020
【００８５】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミド
１２５ｍｌのジクロロメタン中の塩化アクロイル（ａｃｒｏｙｌ）（４２.２ｇ、４０.６ｍｌ、０.４６７ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの冷却（０〜５℃）された溶液にゆっくりと添加した。２時間後、沈殿したアンモニウム塩を濾別し、残った濾液を１Ｍの塩酸で洗浄（３ｘ１００ｍｌ）し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−アクリルアミドが収率４８％、純度約９９％で淡い黄色の液体として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、２０.５４、２１.２５、４５.６６、４８.１０、１２５.６２、１３０.７０、および１６６.１７であった。
【００８６】
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド
（（Ｅ）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−ビニル）−４−メトキシ安息香酸メチルエステル）
酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべての溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【００８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６.０ｍｍｏｌ）と、無水酢酸ナトリウム（４０ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチル（２０ｍｍｏｌ、４.９０ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミド（２４ｍｍｏｌ、３.７２ｇ）と、ビス−（ベンゾニトリル）−パラジウム−ＩＩクロリド（１.５ｍｏｌ％）と、２０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリジノンとからなる攪拌懸濁液を、ｔｌｃによって出発材料を全く検知しなくなるまで、１３０℃で加熱した（出発材料である３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸メチルはＲf＝０.７３、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミドはＲf＝０.４６、溶媒系（１）の場合）。室温まで冷却した後に、５０ｍｌの２Ｎ塩化水素水溶液を添加した。反応をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、沈殿した灰色のパラジウム金属を濾別した。有機相を５部（それぞれ５０ｍｌ）の２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残った灰白色の固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶化させると、４.４０ｇの（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド）が６９％の収率で得られた。その融点は１３９〜１４０℃、ｔｌｃは（１）Ｒf＝０.４０、そしてＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、２１.２２、２２.１０、４６.３９、４８.８７、５２.５９、５６.６１、１１１.４２、１２３.３９、１２３.７８、１２５.５４、１３０.３２、１３２.５３および１３５.０７であった。ＭＳ（ＥＩ、ＤＩ、１０５℃）は、３１９（Ｍ+.、２２）、３０４（６％）、２７６（８％）、２１９（１００％）、１８７（１８％）および１６０（７％）であった。
【００８８】
（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド
（（±）−３−（２−ジイソプロピルカルバモイル−１−フェニルエチル）−４−メトキシ安息香酸メチルエステル）
酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべての溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
【００８９】
フェニルリチウム溶液（１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、シクロヘキサン／ジエチルエステル）をジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の臭化第１銅硫化ジメチル付加物（２.７１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）および攪拌された懸濁液に添加することによってリチウムジフェニルキュプレートの暗緑色の溶液を調製した。この溶液を−７８℃まで冷却した後に、まずジエチルエーテル（５ｍｌ）中のトリメチルクロロシラン（１.５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次に１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の上記シンナミド（３.１９ｇ、１０.０ｍｍｏｌ、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−アクリルアミド）の溶液を添加した。反応をー７８℃で１時間攪拌し、室温まで温めてから塩化アンモニウムの１５０ｍｌの飽和水溶液を添加することによって急冷した。９０分後、有機相を２部（１００ｍｌ）の塩化ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。黄色い油状の残留物を最少量の酢酸エチルに溶かし、シリカゲル（移動相（１））を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。見出しの化合物の留分同士を合わせたものを蒸発させると、（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミドが粘度のある僅かに黄色いシロップ（１.８ｇ、収率４４％）として得られた。ＮＭＲ（ＣＤ2Ｃｌ2）は、１９.４５、１９.５６、１９.７４、３８.８６、４４.８７、４７.９２、５０.８０、５４.７６、１０９.４１、１２１.３２、１２５.５３、１２８.１０、１２８.４３、１２８.７８、１３２.０３、１４３.２０、１５９.９５、１６５.９５および１６８.８７であった。ＭＳ（ＥＩ、ＤＩ、１０５℃）は、３９７（Ｍ+.、４１％）、３６６（５％）、３２２（２％）、２６９（３％）、２５５（１４％）、２３７（７％）、１６５（５％）、１２８（１２％）、９１（４３％）、および５８（１００％）であった。
【００９０】
（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール
２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の（±）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ−５−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロピオンアミド（０.７９ｇ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液を５℃まで冷却してから、２.５ｍｌの１ＭのＬｉＡｌＨ4／ＴＨＦで処理した。室温で１８時間攪拌した後に、微粉末状の塩化アルミニウム（０.３ｇ）を添加し、さらに４時間攪拌し続けた。反応を、５℃で水を滴下し次に水酸化ナトリウム水溶液を滴下することによって急冷した。得られた混合物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、そして有機相を半飽和ブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させると、見出しの化合物が固体の灰白色のフォームとして得られた。ｔｌｃは（２）０.１６、融点は４８〜５１℃であった。この材料の一部を、融点が１８６〜１８９℃（ｄｅｃ.）である塩酸塩（エーテル塩酸）に転換した。
【００９１】
Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノールの水素化分解的脱酸素化
Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（６８３ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ、［α］D22＝−１９.８（ｃ＝１.０、エタノール））、白金／炭素触媒（１２０ｍｇ）および酢酸（１.０ｍｌ）の混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、その後、４バールの水素ガスの圧力下において室温で５時間水素添加した。触媒を濾別し、残った濾液を蒸発させると油が残った。この残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に再度溶かし、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥するまで濃縮し、油状の残留物をエタノール（７ｍｌ）で回収した。Ｄ−（−）−酒石酸（３００ｍｇ）を添加し、この透明な溶液を−２５℃で保存すると、３３％の収率でＳ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−メチルフェノールＤ−（−）−水素化酒石酸の無色の結晶（３１０ｍｇ）が得られた。ｔｌｃは（４）０.６６（出発材料は０.３１）、［α］D22＝−２６.７（ｃ＝１.０、メタノール）、そしてＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）は、１７.９８、１８.３７、２０.６９、３３.６８、４３.１２、５６.３３、７４.１７、１１６.３１、１２７.５１、１２９.１１、１２９.５０、１２９.７０、１２９.８９、１３０.４１、１４４.５７、１５３.６７および１７６.８８であった。
この酒石酸塩の一部を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しそして酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を蒸発させることによって、その遊離塩基を無色の油として定量的収率で単離した。［α］D22＝−２６.３（ｃ＝１.０、メタノール）であった。
【００９２】
本発明による３，３−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法における好ましい中間体は、（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｒ−（−）−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、Ｓ−（＋）−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロピオン酸およびその塩、および（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノール、Ｓ−（−）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノール、Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ［Ｃ2Ｈ2］メチル−フェノールおよびこれらの塩である。
【００９３】
実施例
ａ）フェノール系モノエステル
ａａ）一般的な手順
カルボン酸のエステル
６０ｍｌのジクロロメタン中の（±）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェノール（中間体Ｂ、１.７１ｇ、５.０１ｍｍｏｌ）と酸塩化物（式ＩＩの化合物のための５.００ｍｍｏｌのカルボン酸モノクロリド）との攪拌溶液を０℃まで冷却し、その後、１０ｍｌのジクロロメタン中に溶かしたトリエチルアミン（０.５０２ｇ、式ＩＩの化合物のための４.９６ｍｍｏｌ）を５〜１０分間の間に滴下した。攪拌を室温で１８時間続けた後に、得られた混合物を水（２５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、２５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）で逐次的に洗浄した。その後、有機相を（硫酸ナトリウム）で乾燥させて、減圧下および低温で蒸発させた。このように形成された油状の残留物を、最後に高真空に（２〜４時間）曝して残留溶媒の残りを取り除いた。式ＩＩのエステルは、無色〜淡い黄色の固体または粘性のあるシロップとして９０％〜９９％（ｔｌｃ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ）の純度で得られた。Ｎ−アシルアミノ酸のエステル
フェノール系モノエステル
０.７〜５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のそれぞれのアミノ酸（２.０ｍｌ）と０.５ｍｌのトリエチルアミンとの溶液にクロロ蟻酸メチル（２.０ｍｍｏｌ、２８８ｍｇ）を一度に５℃で添加した。同じ温度で２時間攪拌した後に冷却浴を取り除き、５ｍｌのジクロロメタン中の中間体Ｂ（２.０ｍｍｏｌ、６８２ｍｇ）とトリエチルアミン（０.５ｍｌ）との溶液を添加した。反応を２〜８時間攪拌した後に、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）で希釈した。固体の沈殿物を濾別し、得られた混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液（５％）と水で洗浄した。（硫酸ナトリウムで）乾燥、濾過および真空中で蒸発させた後に、残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤として溶媒系（４）を使用）。Ｎ−アシルアミノ酸エステルが、粘性のある油またはろう状の固体として２４％〜７３％の収率で得られた。
【００９４】
ｂｂ）塩の形成（塩酸塩の例）
３０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の４.９４ｍｍｏｌのアミノ塩基の冷却された溶液（０℃）を、窒素雰囲気下において、４.７０ｍｍｏｌ（式ＩＩのモノアミン）または９.４ｍｍｏｌ（式ＩＩ’のジアミン）のエーテル（１Ｍ）塩酸で処理した。油状の沈殿物を乾燥エーテルで繰返し洗浄した後に高真空中で蒸発させた。残留した生成物は、ほとんどの場合、固化して非晶質の泡状物になった。これらの高吸湿性の固体は、１００℃（分解と伴う）を超える広い融点範囲を示す。
【００９５】
以下の化合物は上記の方法に従って製造され、それらの分析データを以下に示す。
（±）−酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf  ０.４７（４）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３６、２０.６８、２０.９７、３６.５９、４２.３５、４３.８３、４８.７６、６４.５８、１２２.６９、１２５.６１、１２６.２２、１２６.７１、１２７.９６、１２８.３４、１３６.８２、１３８.９７、１４３.７３、１４７.７７、１６９.２４；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４５６.８（１００％）、３９８.４（４％）。
【００９６】
（±）−プロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf  ０.５２（４）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.６４、２７.６７、３６.６７、４２.２１、４３.８７、４８.７８、６４.７０、１２２.７１、１２５.６２、１２６.５２、１２６.７８、１２７.９７、１２８.５３、１３６.８６、１３８.８２、１４３.８２、１４７.８６、１７２.６８；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４７０.３８（１００％）、３９８.４（４％）。
【００９７】
（±）−ｎ−酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf  ０.４３（４）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１３.７７、１８.４０、２０.４３、２０.５１、２０.５９、３６.１５、３６.８２、４２.１６、４３.９０、４８.８３、４９.２０、６４.５８、１２２.６６、１２５.９８、１２６.１７、１２６.７４、１２７.３３、１２７.９４、１２８.３３、１３６.７９、１３８.９１、１４３.８２、１７１.８８；ＧＣ−ＭＳ／Ｎ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４８２.３（２０％）、４１２.３（１００％）、３４０.１（３３％）、２９８.１（８９％）、２３４.７（１５％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（メタン、トリメチルシリル誘導体）：４８４.５（１００％）、４６８.４（６２％）、３９４.３（２２％）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４８４.４（１００％）、３９８.４（３％）。
【００９８】
（±）−２，２−ジメチルプロピオン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf
０.４９（１）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４６、２０.６６、２６.５３、２７.３４、３７.１２、３９.２１、４１.４６、４３.９８、４８.８１、６４.６５、１２２.４２、１２５.５８、１２６.１６、１２６.９２、１２８.３７、１３４.２７、１３６.９２、１３８.８２、１４３.９７、１４８.０２、１７６.９７；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４９８.８（１００％）、４８２.５（１０％）、３９８.４（３％）。
【００９９】
（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
（（±）−２−［ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニル−２−（アセチルアミノ）アセテート）
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２０.３３、２０.６１、２２.１７、３０.５４、４２.３９、４８.６２、５１.０４、６４.８８、１１７.９９、１２４.７３、１２５.５１、１２７.０１、１２７.７５、１２９.３１、１３１.６３、１３７.３３、１４６.６７、１４７.４３、１７１.４７、１７３.８２。
【０１００】
（±）−シクロペンタンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.６６（４）、出発材料中間体Ｂ（０.５０）、無色の油、収率：８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４２、２５.８７、３０.２５、３６.５７、４１.８９、４３.９７、４７.１５、４９.０２、６４.６３、１２２.５６、１２５.６０、１２６.１６、１２６.８１、１２７.６０、１２７.９４、１２８.３５、１２８.７７、１３６.７４、１３８.８８、１４３.８５、１４７.９２、１７５.０５。
【０１０１】
（±）−シクロヘキサンカルボン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.６７（４）、出発材料中間体Ｂ（０.５０）、無色の油、収率：９３％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.２７、２５.４０、２５.７４、２９.０３、２９.１６、３６.２９、４１.８２、４３.３１、４４.０８、４９.３６、６４.６２、１２２.５６、１２５.６８、１２６.２２、１２６.９２、１２７.９２、１２８.３８、１３６.６５、１３９.００、１４３.７２、１４７.８６、１７４.４０。
【０１０２】
（±）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.３１（４）；無色のシロップ（収率：９９％、純度：＞９５％）；冷却時にゆっくりと結晶化；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４１、２０.５１、３６.６５、４２.４２、４３.８５、４８.７９、６４.７０、１２２.７９、１２５.７４、１２６.１７、１２６.８３、１２８.１３、１２８.２８、１２８.５８、１２９.４８、１３０.２５、１３３.６２、１３７.２１、１３９.１０、１４３.６７、１４８.００、１６４.９９。
【０１０３】
Ｒ−（＋）−安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.３０（４）；無色のシロップ
塩酸塩：無色の非晶質の固体；［α］D20＝＋１４.９（ｃ＝１.０、クロロホルム）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１７.０６、１７.５３、１８.２５、１８.６１、３１.２３、４２.１９、４５.４９、５４.２６、５４.５３、６４.０９、１２２.５５、１２６.７７、１２７.１３、１２７.５８、１２８.１０、１２８.５０、１２８.７２、１２８.７８、１２９.０２、１３０.１７、１３３.９６、１３４.２７、１４０.８１、１４２.１３、１４７.９１、１６５.４０。
【０１０４】
（±）−４−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.３０（４）、出発材料中間体Ｂ：０.２４；収率：定量的、粘性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３２、２０.５０、２１.７８、３６.１３、４２.３５、４３.９８、４９.２９、６４.６６、１２２.７９、１２５.８１、１２６.１９、１２６.７０、１２７.０４、１２８.３０、１２９.３２、１２９.７６、１３０.２９、１３６.９４、１３９.２０、１４３.６１、１４４.４６、１４８.０４、１６５.０７。
ＬＣ−ＭＳ：４５９（Ｍ+.、３.５％）、４４４（１７％）、２２３（２.５％）、１９５（２％）、１１９（４８％）、１１４（１００％）。
【０１０５】
（±）−２−メチル安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
粘性のある無色の油、ｔｌｃ：（４）０.６４（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率８４％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４４、２０.５３、２１.８６、２２.０１、３６.７４、４２.３６、４３.８７、４８.８１、６４.７６、１２２.９３、１２３.１１、１２５.７１、１２６.１２、１２６.８８、１２８.１０、１２８.４８、１３０.７６、１３１.２６、１３１.７０、１３２.０３、１３２.７９、１３７.２８、１３９.００、１４１.７３、１４３.７２、１４８.０４、１６５.２５；ＬＣ−ＭＳ：４５９（Ｍ+.、２１％）、４４４（１００％）、３２６（１％）、２２３（１０％）、２１３（６％）、１９５（９％）、１６５（１４％）、１１５（９４％）、９１（９９％）。
【０１０６】
（±）−２−アセトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
無色のシロップ、ｔｌｃ：（４）０.４７（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３９、２０.５７、２０.９６、３６.９２、４２.２９、４３.８８、４８.８７、６４.６４、１２２.３９、１２２.６４、１２４.０５、１２５.８０、１２６.１１、１２６.７５、１２８.０９、１２８.３２、１３２.２３、１３４.６６、１３７.２７、１３９.３２、１４３.６４、１４７.６３、１５１.３７、１６２.７２、１６９.７３；ＬＣ−ＭＳ：５０３（Ｍ+.、７％）、４８８（５９％）、４４６（６％）、３２６（２２％）、２２３（９％）、２１３（９％）、１９５（９％）、１６３（１４％）、１２１（１００％）、１１４（８８％）。
【０１０７】
（±）−１−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
無色の粘性のある油、ｔｌｃ：（４）０.５７（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率８２％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４６、２０.５８、３６.８２、４２.４６、４３.８９、４８.７６、６４.８１、１２２.９８、１２４.５１、１２５.６４、１２５.７９、１２５.９８、１２６.１５、１２６.４４、１２６.９４、１２８.１２、１２８.３６、１２８.６５、１３１.３７、１３１.８２、１３３.９８、１３４.４５、１３７.４４、１３９.０８、１４３.７３、１４８.１３、１６５.４９；ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ+.、８％）、４８０（１００％）、２１３（７％）、１６５（８％）、１５５（９５％）、１２７（１００％）、１１４（９０％）。
【０１０８】
（±）−２−ナフトエ酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
無色で淡い黄色の粘性のある油、ｔｌｃ：（４）０.５７（出発材料Ｒf＝０.５１）、収率７１％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４７、２０.５９、３６.７１、４２.５９、４３.８５、４８.８１、６４.８２、１２２.８９、１２６.８９、１２７.８９、１２８.１９、１２８.４１、１２８.６８、１２９.５０、１３２.０３、１３２.５５、１３５.８７、１３７.２２、１３９.０８、１４３.８３、１４８.２０、１６５.１４；ＬＣ−ＭＳ：４９５（Ｍ+.、７％）、４８０（９８％）、２２３（８％）、２１３（６％）、１９５（６％）、１６５（８％）、１５５（９６％）、１２７（１００％）、１１４（８１％）。
【０１０９】
（±）−４−クロロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.５４（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４４；収率：定量的、粘性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３４、２０.５０、３６.４１、４２.５１、４３.８４、４８.９３、６４.６６、１２２.７２、１２５.８２、１２６.８８、１２７.２７、１２８.０６、１２８.５６、１２８.９６、１３１.６０、１３３.８０、１３６.９５、１３９.３０、１４０.１６、１４３.６０、１４７.８７、１６４.１０；ＬＣ−ＭＳ：４７９（Ｍ+.、１.５％）、４６４（１０％）、２２３（２％）、１９５（２％）、１６５（１.５％）、１３９（２５％）、１１４（１００％）。
【０１１０】
（±）−４−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.４７（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：８９％、粘性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３１、２０.４７、３６.４３、４２.３９、４３.９０、４８.９７、５５.５３、６４.７１、１２１.７９、１２２.８６、１２５.７２、１２６.１４、１２６.７９、１２８.１１、１２８.２７、１３１.２７、１３１.７７、１３２.３６、１３２.８４、１３７.１５、１３９.０１、１４３.７４、１４８.０８、１６３.９２、１６４.７１；ＬＣ−ＭＳ：４７５（Ｍ+.、３.５％）、４６０（２０％）、２２３（２％）、１９５（２％）、１３５（４８％）、１１４（１００％）。
【０１１１】
（±）−２−メトキシ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.４０（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：９８％、粘性のある淡い黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.２９、２０.４２、３６.５０、４１.９２、４４.０２、４９.０９、５５.９５、６４.７２、１１９.１０、１２０.２０、１２２.８６、１２５.６４、１２６.１０、１２６.８２、１２８.０６、１２８.３０、１３２.３８、１３４.３２、１３７.１１、１３９.０１、１４３.８７、１４８.００、１５９.８２、１６４.４０；ＬＣ−ＭＳ：４７５（Ｍ+.、３.５％）、４６０（１８％）、２２３（１％）、１９５（１％）、１３５（４９％）、１１４（１００％）。
【０１１２】
（±）−４−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.４４（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：７８％、ゆっくりと固化する粘性のある黄色の油；融点：１２３.６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.４７、２０.６２、３６.５２、４２.６６、４３.７０、４８.７５、６４.６９、１２２.６１、１２３.７２、１２５.９１、１２６.３３、１２７.０４、１２８.０２、１２８.３７、１３１.３２、１３４.８６、１３６.８３、１３９.５５、１４３.５６、１４７.７５、１５０.９３、１６３.０４；ＬＣ−ＭＳ：４９０（Ｍ+.、１.５％）、４７５（１５％）、３２７（０.８％）、２２３（３％）、１９５（３％）、１５０（１５％）、１１４（１００％）。
【０１１３】
（±）−２−ニトロ安息香酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ｔｌｃ：Ｒf  ０.３２（４）、出発材料中間体Ｂ：０.４２；収率：９２％、ゆっくりと固化する粘性のある黄色の油；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３９、２０.５０、３６.７４、４２.１４、４３.８９、４８.７１、４８.９２、６４.５９、１２２.１５、１２３.９５、１２４.１８、１２５.８９、１２６.２５、１２７.２３、１２７.９９、１２８.３９、１２９.９５、１３２.９５、１３３.０８、１３６.７２、１３９.６２、１４３.６４、１４７.６３、１４８.１５、１６３.９０；ＬＣ−ＭＳ：４９０（Ｍ+.、１％）、４７５（１１％）、３２７（２.５％）、２２３（２.５％）、１９５（３％）、１６５（３％）、１５０（７％）、１１４（１００％）。
【０１１４】
（±）−Ｎ−アセチルグリシン−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル／（±）−２−アセトアミド酢酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
（（±）−２−［ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニル−２−（アセチルアミノ）アセテート）
ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：２０.３３、２０.６１、２２.１７、３０.５４、４２.３９、４８.６２、５１.０４、６４.８８、１１７.９９、１２４.７３、１２５.５１、１２７.０１、１２７.７５、１２９.３１、１３１.６３、１３７.３３、１４６.６７、１４７.４３、１７１.４７、１７３.８２。
ｆ）カルバメートおよびカーボネート
モノＮ−置換カルバメート
【０１１５】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４.０ｍｍｏｌの中間体Ｂの溶液を、室温で１６時間、イソシアネート（４.８ｍｍｏｌ）またはジイソシアネート（２.２ｍｍｏｌ）で処理した。１０ｍｌの炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、ｗ／ｖ）で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させて蒸発させると、遊離塩基の油状の残留物または無色の固体が得られた。
Ｎ−二置換カルバメート
Ｎ，Ｎ−ジアルキル−カルバモイルクロリド（４.４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、そして中間体Ｂ（４.０ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（３０ｍｌ）と、トリエチルアミン（７.０ｍｍｏｌ、０.７１ｍｇ、１ｍｌ）とからなる冷却（０℃）および攪拌された混合物に滴下した。攪拌は６時間行った。次に、得られた混合物を５部（１０ｍｌ）の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、濾過し、蒸発させると、カルバメートが無色の油または固体として得られた。
【０１１６】
同様にして、中間体Ｂと過剰のイソシアネート（４.８ｍｍｏｌ）および溶媒としてトルエンを用いて、６５℃、１８時間の条件下においてビス−カルバメートを製造した。
カーボネートは、式ＩＩ〜ＩＶの化合物の製造について説明された方法に従って製造および処理された。アルキルクロロホーメートがアシル化試薬として使用された。
【０１１７】
塩酸塩
得られた油または固体をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に再度溶かした。エーテル塩酸を添加し、乾燥するまで真空で蒸発させると、結晶質または非晶質のカルバメートが得られた。
特に、以下の化合物を製造した。それらの分析データを以下に示す。
（±）−Ｎ−エチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル、ｔｌｃ：Ｒf＝０.３８（４）；ＧＣ−ＭＳ／Ｐ−ＣＩ（アンモニア、トリメチルシリル誘導体）：４８６.８（１００％）、４１３.４（５％）、３９８.４（６％）；塩酸塩：融点（分解を伴う）６４℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１５.１６、１６.６８、１８.０５、１８.１３、２５.３３、３１.２６、３５.４６、５３.９４、６２.６５、６７.２２、１２３.０４、１２５.７０、１２６.７２、１２７.８６、１２８.６７、１３５.４２、１３６.０２、１４０.０７、１４２.９８、１４７.５３、１５４.５２。
【０１１８】
（±）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.３４、２０.６６、３０.５１、３６.３３、３６.７７、４２.００、４８.２８、５０.２１、６５.６５、１１９.８３、１２３.４４、１２５.１９、１２６.６０、１２７.３８、１２７.５４、１２９.３１、１３６.６２、１４３.３３、１５０.９９、１５５.６７。
（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５４、２０.６６、３０.４９、３５.６１、４２.４２、４８.３１、５０.２０、６５.５６、１１９.４３、１２３.４０、１２５.３３、１２６.６６、１２６.９９、１２７.０５、１３６.３０、１４３.２７、１４９.１３、１５４.９７。
【０１１９】
（±）−Ｎ−フェニルカルバミン酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２０.５２、２０.６１、３６.９１、３９.４４、４２.２５、４８.２２、６２.６６、１１８.３６、１１９.４６、１２３.５０、１２５.３２、１２７.１１、１２７.９９、１３０.１５、１３２.６３、１３９.６５、１４１.３３、１４５.１６、１５２.２１、１５６.００。
【０１２０】
（±）−炭酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルエチルエステル、Ｒf＝０.６７（４）
【０１２１】
ＩＩ.  ヒトの肝臓のＳ９−留分を用いた本発明の異なる化合物の培養
ａ）非標識基質の培養
集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤が本発明の異なる化合物のインビトロ代謝を示すためにかつ酵素的製法による活性代謝産物の生成を証明するために用いられた。
この集められたヒト肝臓Ｓ９−製剤は、アメリカ、マサチューセッツ州、ウォバーン（Ｗｏｂｕｒｎ）市にあるゲンテスト（Ｇｅｎｔｅｓｔ）社から提供された。
通常の分析において、２５μＬの集められたヒト肝臓Ｓ９（２０ｍｇのタンパク質／ｍＬ、Ｈ９６１、ゲンテスト社、ウォバーン市、マサチューセッツ州、アメリカ）を、０.０１Ｍの硫酸カリウム緩衝液中の４０μＭの基質を用いて、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）の存在下において、３７℃で２時間培養した。その後、濃過塩素酸を添加して反応を急冷し、沈殿したタンパク質を遠心分離して取り除いた。上澄み液を濃リン酸カリウム溶液でｐＨ＝３に調整し、遠心分離し、ＨＰＬＣに投入して各生成物の分析を行った。
非重水素化化合物の分析を紫外線検出を用いた通常の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって行った。
理論代謝転換（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の（％）で表された培養結果を図１に示す。
これらの培養結果は９６〜６３.２％の範囲に亘っていた。活性代謝産物の形成は、各化合物のベンジル系側とフェノール系側と両方における置換基に依存している。
【０１２２】
説明
分析に導入されるプロドラッグは、以下の化学的構造を示す。
【０１２３】
【化２０】
0004833884.tif 000021
【０１２４】
化学構造  Ｘ−／−Ｙ
ＡｃＯ−／−ＯＡｃはアセテートを意味し、ＨＯ−／−ＯＢｕｔはヒドロキシとｎ−ブチレートを意味し、ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔはヒドロキシとイソ−ブチレート（参考）を意味し、ＨＯ−／−ＯＰｒｏｐはヒドロキシとプロピオネートを意味し、ＨＯ−／−ＯＡｃはヒドロキシとアセテートを意味する。
【０１２５】
ｂ）標識基質の培養
非標識ヒドロキシ代謝産物（すなわち中間体Ｂ）の代謝分解と重水素化ヒドロキシ代謝産物（中間体ｄ2Ｂ）の代謝分解とをインビトロで比較した。使用したのは各鏡像異性体とラセミ体であった。
このヒドロキシ代謝産物と重水素化ヒドロキシ代謝産物は、対応するカルボン酸を生成する速度にかなりの差があることを示した。
測定は、３時間の培養時間、３７℃、４０μＭの濃度という条件で行われた。重水素化ヒドロキシ代謝産物からのカルボン酸の形成は、速度の減少が１０％とかなりのものであることを示した。
【０１２６】
これらのインビトロ実験は、インビトロでの上記重水素化化合物の代謝回転が低減し、これによって血漿のレベルが高くなる可能性があることを示している。
ｃ）受容体結合の研究
ＷＯ９４／１１３３７には、活性代謝産物がモルモットの膀胱のムスカリン様受容体に対して高い親和性を有することが開示されている。本発明の異なる複数の化合物を、よく確立された標準的な分析において試験し、組換型のヒトのＭ３受容体に対する［3Ｈ］−メチルスコポルアミンの結合を測定した。ヒトのムスカリン様Ｍ３受容体をエンコードするプラスミドに形質移入されたＢＳＲ−Ｍ３Ｈ細胞を用いて、改質トリス−ＨＣｌのｐＨ７.４の緩衝液において、通常の手段を用いて膜を調製した。この膜調製物の既知小量を、本発明の幾つかの異なる種類の化合物の異なる濃度の存在下または非存在下において、［3Ｈ］−メチルスコポルアミンを用いて２５℃で６０分間培養した。１μＭのアトロピンの存在下において非特異的結合が推察された。膜を濾過し、３回洗浄して、使用してフィルターの数を数えて特異結合した［3Ｈ］−メチルスコポルアミンの量を求めた。以下の表に、Ｍ３受容体の結合分析における本発明のいくつかの化合物のＩＣ50値を示す。
【０１２７】
【表１】
0004833884.tif 000022
【０１２８】
これらのデータによって、フェノール系ヒドロキシル部分における変性（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）によって結合の強さが約２０倍以上弱くなる。両方の官能基が変性された場合、結合力はさらに急激に低減する。さらに、活性代謝産物の鏡像異性体同士は、ヒトのＭ３受容体に対する結合特性において顕著な違いを示すことが確認される。
これらの化合物を、それらの抗コリン活性について、モルモットの回腸を用いた標準的な組織分析法で試験した。回腸の一部は、頚部の脱臼によって絶命したダンカンハートレイ（Ｄｕｎｃａｎ  Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットから採取された。この組織を、１ｇの圧力下において、クレブス液（ｐＨ：７.４、３２℃）の入った１０ｍｌの浴の中に設置し、異なる複数の化合物のメタコリンにより誘起される（０.６μＭ）収縮応答を低減させるための濃度依存能力が記録された。異なる複数の物質についてのＩＣ50値を計算した。例を以下の表に示す。
【０１２９】
【表２】
0004833884.tif 000023
【０１３０】
これらのデータによって受容体結合分析において得られた結果が確認され、変性が増大するにつれて化合物の抗コリン活性が低下することが証明される。
ｄ）生体膜（参考）
本発明の異なる複数の化合物を、それらのヒトの皮膚（厚さ２００μｍ）を貫通する能力について、ティエメッセンら（Ｔｉｅｍｅｓｓｅｎ  ｅｔ.ａｌ.）による３２℃での「細胞内流動（”Ｆｌｏｗ  ｔｈｇｒｏｕｇｈ  ｃｅｌｌ”）」（Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ.Ｔｅｃｈｎｏｌ.１９９８；  ３４：９９−１０１）において試験した。ホスフェート緩衝液（ｐＨ：６.２）を受容体媒体として使用した。試料を異なる時点で取り出し、紫外線検出（２２０ｎｍ）を用いたＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。透過全体像を作成し、異なる複数の物質の平均流出速度を直線回帰分析法によって計算した。本発明の異なる複数の化合物について得られたデータの概要を以下の表に示す。
【０１３１】
【表３】
0004833884.tif 000024
【０１３２】
ＨＯ−／−ＯＨのヒドロキシ基のニ置換によって、親基のＨＯ−／−ＯＨに関して皮膚透過率が２０倍以上に高くなる。驚くべきことに、フェノール系ヒドロキシ基の単置換によってヒトの皮膚に対する透過率が５０倍とさらに高くなった。
まとめると、これらの生体データは、本発明の化合物はヒトのムスカリン様Ｍ３受容体に結合するための親和力が低いことを示している。これらの化合物は、生体膜、例えばヒトの皮膚に対する浸透力が高められており、そしてヒト肝臓Ｓ９製剤によるインビトロ代謝によって示されるように、これらの化合物が一旦体循環に侵入すると急速に活性代謝産物に代わることになる。
このように、本発明による抗ムスカリン様プロドラッグは、優れたプロドラッグを規定するプロファイルを示した。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１】ヒト肝臓Ｓ−９製剤によるインヒドロ代謝における理論代謝転換（ｔｈｅｏｒｅｔｉａ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ）の（％）で表わされた培養結果である。
【図１】
0004833884.tif 000034