(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＦαを安定化させる化合物として、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の複素環カルボニルグリシンからなる２−オキソグルタレートの構造模倣物であるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤を含む慢性疾患に伴う貧血を治療するための薬剤。
【化１】
0004845728.tif 000015
（式中、Ａは１，２−アリーリデン、１，３−アリーリデン、１，４−アリーリデン、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであって、これらは１個或いは２個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、（Ｃ1−Ｃ6）−フルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルキニルオキシ、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌで任意に置換されていてもよく、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルで任意に置換されていてもよく、或いは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルから選択される１〜５個の同一或いは異なる置換基をアリール部分に有する置換（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基で任意に置換されていてもよく；又は式中、Ａは−ＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5及びＲ6は各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはα−アミノ酸のα炭素原子の置換基（該アミノ酸は天然Ｌ−アミノ酸或いはそのＤ異性体）から選択される。
Ｂは、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、テトラゾリル、イミダゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、−ＣＯＮＨＣＯＲ'''、−ＣＯＮＨＳＯＲ'''、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ'''であり、Ｒ'''はアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであって、これらは（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルホニル、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、（Ｃ2−Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ＮＨ2、モノ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルによって任意に一置換されていてもよく；又は式中、ＢはＣＯ2−Ｇカルボキシル基であり、ＧはアルコールＧ−ＯＨを構成する基であって、Ｇは、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル基、レチニル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル基、（Ｃ4−Ｃ20）−アルケニニル基（ここで、該アルケニル、該シクロアルケニル、該アルキニル、及び該アルケニニル基は１以上の多重結合を含む）、（Ｃ6−Ｃ16）−炭素環アリール基、（Ｃ7−Ｃ16）−炭素環アラルキル基、ヘテロアリール基、或いはヘテロアラルキル基（ここで、ヘテロアリール基或いはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は５個或いは６個の環原子を含む）から選択され、Ｇで表される基は、１以上のヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）− アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］ｘ−ＣｆＨ(2f+l-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルカルボニルアミノ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ，−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、或いはＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドで置換されており、アリール基或いはアリール部分を含む基は、アリール上で、１〜５個の同一或いは異なるヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキルアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、或いは（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニルで置換されていてもよく；
ＸはＯ或いはＳであり；
ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ’、或いは結合であり；
式中、Ｑが結合の場合、Ｒ4はハロゲン、ニトリル、或いはトリフルオロメチルであり；
又は式中、ＱがＯ、Ｓ、或いはＮＲ’の場合、Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル基（ここで、アルケニル基或いはアルキニル基は１個或いは２個のＣ−Ｃ多重結合を含む）；式−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆgの非置換フルオロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基、或いは式Ｚで表される基であり、
【化２】
0004845728.tif 000016
（式Ｚ中、Ｅはヘテロアリール基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル基、或いは式Ｆで表されるフェニル基であり、
【化３】
0004845728.tif 000017
ｖは０〜６、
ｗは０或いは１、
ｔは０〜３、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一であるか或いは異なっていて、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2−Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、或いは（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルバモイルであって、これらは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲYＲZ（Ｒy及びＲZは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ12）アラルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルから選択されるか、或いは、更にＲy及びＲZは共に−［ＣＨ2］hを形成し、ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよい）、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイル、或いはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイルによって任意に置換されていてもよく；又はＲ7及びＲ8、Ｒ8及びＲ9、Ｒ9及びＲ10、或いはＲ10及びＲ11は共に、−［ＣＨ2］Ｎ−或いは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される鎖を形成し（前者の鎖のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2或いはＮＲYで任意に置換され、ｎは３、４或いは５である）；一方、Ｅがヘテロアリール基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１〜３個の置換基を有することができ、或いは、Ｅがシクロアルキル基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１個の置換基を有することができる）；
式中、ＱがＮＲ’の場合、Ｒ4は或いはＲ”であり、Ｒ’及びＲ”は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、或いは任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルであり；又はＲ’及びＲ”は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−アシルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）。
ＹはＮ或いはＣＲ3であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一であるか或いは異なっていて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルケニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、レチニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカ���ボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、式Ｒで表されるカルバモイル基
【化４】
0004845728.tif 000018
（式Ｒ中、ＲX及びＲVは各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはＬ−及びＤ−アミノ酸が属するα−アミノ酸のα−炭素の置換基から選択され、ｓは１〜５であり、ＴはＯＨ、或いはＮＲ*Ｒ**であり、Ｒ*、Ｒ**及びＲ***は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（＋）−デヒドロアビエチル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルカノイル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイル、任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルから選択されるか、又はＲ*及びＲ**は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である））、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノ��ル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、及びＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドであり、ここで、アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ2−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル���キシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ16）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ16）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−アルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）
−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ16）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、或いは（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；又はＲ1とＲ2或いはＲ2とＲ3で鎖［ＣＨ2］Oを形成しており、この鎖は飽和かＣ＝Ｃ二重結合によって不飽和であって、１個或いは２個のＣＨ2基が任意にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2或いはＮＲ’で置換されており、Ｒ’は水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルカノイル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイル、或いは任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルであり；ｏは３、４或いは５であり；
又は式中、基Ｒ1とＲ2或いは基Ｒ2とＲ3は、それらを有するピリジン或いはピリダジンと共に、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン環、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環、或いは５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン環を形成しており；
又は式中、Ｒ1とＲ2或いはＲ2とＲ3は炭素環式或いは複素環式５或いは６員芳香環を形成しており；
又は式中、Ｒ1とＲ2或いはＲ2とＲ3は、それらを有するピリジン或いはピリダジンと共に、チエノピリジン、フラノピリジン、ピリドピリジン、ピリミジノピリジン、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、オキサゾロピリジン、キノリン、イソキノリン及びシンノリンから選択される任意に置換された複素環系を形成しており：
各々互いに独立している置換基Ｒ12〜Ｒ19はＲ1、Ｒ2及びＲ3と同じ意味を有しており）；
又は式（Ｉ）中、基Ｒ1とＲ2は、それらを有するピリジンと共に、式Ｉｄの化合物を形成し：
【化５】
0004845728.tif 000019
（式Ｉｄ中、ＶはＳ、Ｏ或いはＮＲkであって、Ｒkは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、或いはベンジルから選択され、アリール基は任意に上述の１〜５個の置換基で置換されていてもよく、各々互いに独立しているＲ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はＲ1、Ｒ2及びＲ3と同じ意味を有している）；
ｆは１〜８であり；
ｇは０或いは１〜（２ｆ＋１）であり；
ｘは０〜３であり；
ｈは３〜７である。）
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は同一であるか或いは異なっていて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルケニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、レチニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−ア��キルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、式Ｒで表されるカルバモイル基
【化６】
0004845728.tif 000020
（式Ｒ中、ＲX、ＲV、ｓ、Ｔ及びＲ***は上記と同一のものを示す。）
【請求項２】
新しい赤血球の形成に利用できる鉄の量を増加させるための、請求項１記載の薬剤。
【請求項３】
慢性疾患に伴う貧血が、関節リウマチ、リウマチ熱、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、血管炎、腫瘍性障害、慢性感染症、及び慢性炎症からなる群より選択される慢性疾患に関連する貧血である請求項１又は２記載の薬剤。
【請求項４】
炎症性サイトカインの産生が増加した患者のための、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子−α(TNF-α)、インターロイキン−１β(IL-1β)及びインターフェロン−γ(IFN-γ)を含む請求項４記載の薬剤。
【請求項６】
ＨＩＦαを安定化させる化合物として、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の複素環カルボニルグリシンからなる２−オキソグルタレートの構造模倣物であるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害剤を含む、体外投与されたエリスロポエチン(EPO)による処理に反応しない(refractive to)貧血のための薬剤。
【化７】
0004845728.tif 000021
（式中、Ａは１，２−アリーリデン、１，３−アリーリデン、１，４−アリーリデン、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであって、これらは１個或いは２個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、（Ｃ1−Ｃ6）−フルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルキニルオキシ、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌで任意に置換されていてもよく、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルで任意に置換されていてもよく、或いは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルから選択される１〜５個の同一或いは異なる置換基をアリール部分に有する置換（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基で任意に置換されていてもよく；又は式中、Ａは−ＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5及びＲ6は各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはα−アミノ酸のα炭素原子の置換基（該アミノ酸は天然Ｌ−アミノ酸或いはそのＤ異性体）から選択される。
Ｂは、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、テトラゾリル、イミダゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、−ＣＯＮＨＣＯＲ'''、−ＣＯＮＨＳＯＲ'''、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ'''であり、Ｒ'''はアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであって、これらは（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルホニル、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、（Ｃ2−Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ＮＨ2、モノ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルによって任意に一置換されていてもよく；又は式中、ＢはＣＯ2−Ｇカルボキシル基であり、ＧはアルコールＧ−ＯＨを構成する基であって、Ｇは、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル基、レチニル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル基、（Ｃ4−Ｃ20）−アルケニニル基（ここで、該アルケニル、該シクロアルケニル、該アルキニル、及び該アルケニニル基は１以上の多重結合を含む）、（Ｃ6−Ｃ16）−炭素環アリール基、（Ｃ7−Ｃ16）−炭素環アラルキル基、ヘテロアリール基、或いはヘテロアラルキル基（ここで、ヘテロアリール基或いはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は５個或いは６個の環原子を含む）から選択され、Ｇで表される基は、１以上のヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）− アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］ｘ−ＣｆＨ(2f+l-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルカルボニルアミノ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ，−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、或いはＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドで置換されており、アリール基或いはアリール部分を含む基は、アリール上で、１〜５個の同一或いは異なるヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキルアラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、或いは（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニルで置換されていてもよく；
ＸはＯ或いはＳであり；
ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ’、或いは結合であり；
式中、Ｑが結合の場合、Ｒ4はハロゲン、ニトリル、或いはトリフルオロメチルであり；
又は式中、ＱがＯ、Ｓ、或いはＮＲ’の場合、Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル基、（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル基（ここで、アルケニル基或いはアルキニル基は１個或いは２個のＣ−Ｃ多重結合を含む）；式−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆgの非置換フルオロアルキル基、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基、或いは式Ｚで表される基であり、
【化８】
0004845728.tif 000022
（式Ｚ中、Ｅはヘテロアリール基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル基、或いは式Ｆで表されるフェニル基であり、
【化９】
0004845728.tif 000023
ｖは０〜６、
ｗは０或いは１、
ｔは０〜３、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一であるか或いは異なっていて、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2−Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、或いは（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルバモイルであって、これらは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲYＲZ（Ｒy及びＲZは独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ12）アラルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルから選択されるか、或いは、更にＲy及びＲZは共に−［ＣＨ2］hを形成し、ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよい）、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイル、或いはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルファモイルによって任意に置換されていてもよく；又はＲ7及びＲ8、Ｒ8及びＲ9、Ｒ9及びＲ10、或いはＲ10及びＲ11は共に、−［ＣＨ2］Ｎ−或いは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される鎖を形成し（前者の鎖のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2或いはＮＲYで任意に置換され、ｎは３、４或いは５である）；一方、Ｅがヘテロアリール基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１〜３個の置換基を有することができ、或いは、Ｅがシクロアルキル基の場合、該基はＲ7〜Ｒ11で表される置換基から選択される１個の置換基を有することができる）；
式中、ＱがＮＲ’の場合、Ｒ4は或いはＲ”であり、Ｒ’及びＲ”は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、或いは任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルであり；又はＲ’及びＲ”は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−アシルイミノ、或いはＮ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）。
ＹはＮ或いはＣＲ3であり；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同一であるか或いは異なっていて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルケニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、レチニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカ���ボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、式Ｒで表されるカルバモイル基
【化１０】
0004845728.tif 000024
（式Ｒ中、ＲX及びＲVは各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはＬ−及びＤ−アミノ酸が属するα−アミノ酸のα−炭素の置換基から選択され、ｓは１〜５であり、ＴはＯＨ、或いはＮＲ*Ｒ**であり、Ｒ*、Ｒ**及びＲ***は同一であるか或いは異なっていて、水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（＋）−デヒドロアビエチル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルカノイル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイル、任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルから選択されるか、又はＲ*及びＲ**は共に−［ＣＨ2］hを形成する（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシカルボニルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である））、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノ��ル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、及びＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドであり、ここで、アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ2−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアル���キシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ16）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ16）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−アルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）
−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ16）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルカノイル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、或いは（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニルから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；又はＲ1とＲ2或いはＲ2とＲ3で鎖［ＣＨ2］Oを形成しており、この鎖は飽和かＣ＝Ｃ二重結合によって不飽和であって、１個或いは２個のＣＨ2基が任意にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2或いはＮＲ’で置換されており、Ｒ’は水素、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルカノイル、任意に置換された（Ｃ7−Ｃ16）−アラルカノイル、或いは任意に置換された（Ｃ6−Ｃ12）−アロイルであり；ｏは３、４或いは５であり；
又は式中、基Ｒ1とＲ2或いは基Ｒ2とＲ3は、それらを有するピリジン或いはピリダジンと共に、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン環、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン環、或いは５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン環を形成しており；
又は式中、Ｒ1とＲ2或いはＲ2とＲ3は炭素環式或いは複素環式５或いは６員芳香環を形成しており；
又は式中、Ｒ1とＲ2或いはＲ2とＲ3は、それらを有するピリジン或いはピリダジンと共に、チエノピリジン、フラノピリジン、ピリドピリジン、ピリミジノピリジン、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、オキサゾロピリジン、キノリン、イソキノリン及びシンノリンから選択される任意に置換された複素環系を形成しており：
各々互いに独立している置換基Ｒ12〜Ｒ19はＲ1、Ｒ2及びＲ3と同じ意味を有しており）；
又は式（Ｉ）中、基Ｒ1とＲ2は、それらを有するピリジンと共に、式Ｉｄの化合物を形成し：
【化１１】
0004845728.tif 000025
（式Ｉｄ中、ＶはＳ、Ｏ或いはＮＲkであって、Ｒkは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、或いはベンジルから選択され、アリール基は任意に上述の１〜５個の置換基で置換されていてもよく、各々互いに独立しているＲ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27はＲ1、Ｒ2及びＲ3と同じ意味を有している）；
ｆは１〜８であり；
ｇは０或いは１〜（２ｆ＋１）であり；
ｘは０〜３であり；
ｈは３〜７である。）
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は同一であるか或いは異なっていて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルケニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ16）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、レチニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］xＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ20）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−ア��キルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジシクロ−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ−（＋）−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ18）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、ＣＯＮ（ＣＨ2）h（ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルイミノで置換されていてもよく、ｈは３〜７である）、式Ｒで表されるカルバモイル基
【化１２】
0004845728.tif 000026
（式Ｒ中、ＲX、ＲV、ｓ、Ｔ及びＲ***は上記と同一のものを示す。）
【請求項７】
前記貧血が、慢性炎症又は自己免疫疾患に起因する請求項６記載の薬剤。
【請求項８】
前記自己免疫疾患が、慢性細菌性心内膜炎、骨髄炎、関節リウマチ、リウマチ熱、クローン病及び潰瘍性大腸炎からなる群より選択される請求項７記載の薬剤。
【請求項９】
骨髄のEPO応答性を強化するための請求項６〜８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
EPOを抑制するTNF−α又はIL−１βを抑えるための請求項６〜８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
EPOに対する造血前駆体の応答性を強化するための請求項６〜８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１２】
前記２−オキソグルタレート構造模倣物が、((１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル)−アミノ))酢酸、((４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル)−アミノ)酢酸、((４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル)−アミノ)酢酸、及び３−((４−(３，３−ジベンジル−ウレイド)−ベンゼンスルホニル)−(２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル)−アミノ)−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミドからなる群より選択される請求項１〜１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
前記２−オキソグルタレート構造模倣物が、((１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル)−アミノ))酢酸である請求項１〜１２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１４】
対象がヒト用である請求項１〜１３のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年６月６日出願の米国仮特許出願第６０／４７６，７０４号、２００４年４月２９日出願の米国仮特許出願第６０／５６６，４８８号、２００４年４月２９日出願の米国仮特許出願第６０／５６６，２３７号、及び２００４年５月１０日出願の米国仮特許出願第６０／５６９，７９７号の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願各々の内容全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【０００２】
本発明は、赤血球形成や鉄代謝を調節或いは増強するための方法及び化合物、更には、慢性疾患に伴う貧血や鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法及び化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
一般に貧血とは、血中酸素濃度の低下を招くヘモグロビンや赤血球のいずれの異常をも意味する。貧血は、例えば、慢性感染症や腫瘍性障害、慢性炎症性障害（間接的炎症性骨髄抑制（consequent inflammatory suppression of marrow）に関連する障害等）等の慢性疾患に伴って発症することもある。慢性疾患に伴う貧血は、医学における最も一般的な症候群の一種である。
【０００４】
慢性疾患に伴う貧血（ＡＣＤ）は鉄欠乏症に関連することが多い。ＡＣＤは、鉄利用能が不十分なために発症することもあり（例えば、鉄欠乏性貧血）、或いは、体内総鉄量が十分であってもヘモグロビン産生に必要な分が足りない場合（例えば、機能性鉄欠乏症）にも発症し得る。鉄は、骨髄の赤血球形成前駆細胞における赤血球ヘモグロビンの産生に必要である。
【０００５】
慢性疾患に伴う貧血の患者には、多くの生理的不全（physiologic deficiencies）が見られるが、その例としては、エリスロポエチン（ＥＰＯ）産生の低下や、骨髄のＥＰＯ応答性の低下、鉄代謝の低下（腸からの鉄吸収の低下や、鉄の経腸細胞輸送の低下、ヘフェスチンやセルロプラスミンによる鉄の３価状態（ferric state）への酸化の減少、トランスフェリンやトランスフェリンレセプターによる鉄の結合や摂取の低下、ヘム合成等の鉄利用が生じる骨髄への鉄輸送の低下等）が挙げられる。このような生理的不全は、個別に或いは一緒になって無効な赤血球形成や赤血球形成の障害を引き起こし、その結果、ヘモグロビン産生の低下や酸素運搬の低下に関連する小球性貧血や低色素性赤血球が生じ得る。
【０００６】
慢性疾患に伴う貧血は、例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、ＩＬ−６、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）等の炎症性サイトカインの産生増加に関連する（ミーンズ（Means）（１９９５年）Stem cells 13:32-37及びミーンズ（Means）（１９９９年）Int J Hematol 70:7-12）。数種類のin vitro及びin vivo動物モデル系において、炎症性サイトカインはＥＰＯ産生やＥＰＯ応答性、鉄代謝の協調的調節（coordinate regulation）を仲介する能力に対し悪影響を及ぼした（ルードマン（Roodman）ら（１９８９年）Adv Exp Med Biol 271:185-196；フックス（Fuchs）ら（１９９１年）Eur J Hematol 46:65-70；ジェルクマン（Jelkmann）ら（１９９４年）Ann NY Acad Sci 718:300-311；ヴァンヌッキ（Vannucchi）ら（１９９４年）Br J Hematol 87:18-23；及びオルデンバーグ（Oldenburg）ら（２００１年）Aliment Pharmacol Ther 15:429-438）。ＴＮＦ−αに継続的に曝露したマウスにおいては、エリスロポエチンを投与しても貧血を改善できなかった（クリボン（Clibon）ら（１９９０年）Exp Hematol 18:438-441）。ＴＮＦ−αやＩＬ−１β、ＩＮＦ−γ等の炎症性サイトカインのレベルの上昇によって、慢性疾患に伴う貧血の患者に見られるＥＰＯ産生やＥＰＯ抵抗性の不全が引き起こされる（ジェルクマン（Jelkmann）ら（１９９１年）Ann NY Acad Sci 718:300-311及びマクドーゴール（Macdougall）及びクーパー（Cooper）（２００２年）Neprol Dial Transplant 17(11):39-43）。従って、炎症性サイトカインや炎症関連サイトカイン等の様々なサイトカインは、慢性疾患に伴う貧血発症の多くの局面、例えば、赤血球前駆体の阻害やＥＰＯ産生の阻害、赤血球形成のための鉄放出や鉄利用能の低下等に関与する。
【０００７】
よって、当該技術分野においては、慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防する方法が必要である。また、当該技術分野においては、組換えＥＰＯの現在の使用における不全を克服して慢性疾患に伴う貧血を治療する方法が必要である。特に、慢性疾患に伴う貧血に関連するＥＰＯ産生の抑制やＥＰＯ応答性の低下を克服するのに有効な方法及び化合物、鉄代謝の調節を高め、鉄代謝や鉄利用の変化や異常に関する不全を克服するのに有効な方法及び化合物、更には、ＥＰＯの産生やＥＰＯの応答性及びシグナル伝達、鉄利用能、鉄利用、鉄摂取、鉄輸送、鉄処理等に関連する代謝経路を改善することによって完全な（total or complete）赤血球形成を増強するのに有効な方法及び化合物が必要である。また、当該技術分野においては、慢性疾患に伴う貧血を有する被験体（subjects）におけるサイトカイン誘導作用の影響を克服或いは改善する方法が必要である。
【０００８】
鉄欠乏症は、世界中で最も一般的な栄養欠乏症の一種であり、世界的規模で貧血の主要原因である。鉄バランスは、赤血球形成の速度（rate）及び鉄貯蔵のサイズによって基本的に調節される。鉄欠乏症は貧血を伴っても伴わなくても生じ得るが、認知発達の障害と関連付けられている。
【０００９】
鉄欠乏症は、鉄の供給（レベル或いは貯蔵）の低下、或いは体内での鉄利用能や鉄利用の低下として定義される。鉄欠乏症は、栄養欠乏（例えば、食事中の鉄不足）；外科手術（胃切除後）や疾患（クローン病）等に起因する鉄の吸収不良；傷害や外傷、月経、献血、瀉血（様々な処置や外科手術等に起因）による慢性或いは急性失血に起因する鉄供給の減少や鉄損失の増加；或いは、幼児期や青年期の急速な成長、妊娠、エリスロポエチン療法等に起因する鉄需要の増加によって生じ得る。
【００１０】
鉄欠乏症は、機能性鉄欠乏症、例えば、被験体の貯蔵鉄に接近し利用する能力の低下によって特徴付けされる鉄欠乏症でもあり得る。赤血球を正常にヘモグロビン化（hemoglobinization）させるのに十分な速度で鉄を利用できないため、網状赤血球や赤血球の細胞内ヘモグロビン含量が低下する。機能性鉄欠乏症は、見かけ上鉄貯蔵が正常であるか増加していても鉄利用能が低下（例えば、低レベルのトランスフェリン飽和率によって測定される）している健常な個体によく見られる。この種の鉄欠乏症は急性炎症或いは慢性炎症に関連することが多い。
【００１１】
鉄欠乏症はいずれの種類であっても鉄欠乏性或いは鉄制限性（iron-restricted）赤血球形成を引き起こし得るが、その際、赤血球数は減少し、循環赤血球は正常よりも小さく（小球性）、また、ヘモグロビンが十分にないため、それ自体色が薄くなる（低色素性）。
【００１２】
鉄欠乏症（例えば、機能性鉄欠乏症）の被験体においては、ヘモグロビン合成の低下、トランスフェリン飽和率（％）の低下、及びヘモグロビンやヘマトクリットのレベルが低下が生じて、鉄欠乏性貧血が発症し得る。鉄欠乏性貧血は世界中で最も一般的な貧血である。鉄はヘモグロビンの必須成分であり、鉄が無いと、骨髄はヘモグロビンを効果的に産生することができない。鉄欠乏性貧血は鉄供給が減少或いは低下した被験体において発症することもあり、或いは、機能性鉄欠乏症（即ち、鉄は貯蔵されているがヘモグロビン産生等に利用できない）の被験体において発症することもある。
【００１３】
上述に鑑み、当該技術分野においては、鉄代謝に関連する障害を治療或いは予防する方法が必要であり、鉄代謝を増強する方法が必要である。また、機能性鉄欠乏症等の鉄欠乏症を治療或いは予防する方法が必要であり、小赤血球症や鉄欠乏性貧血等の関連する病態を治療或いは予防する方法が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、完全且つ効果的な赤血球形成をもたらす代謝経路及び生理的経路を増強する（enhancing）ための方法及び化合物、特に、慢性疾患に伴う貧血を治療するための方法及び化合物を提供する。また、ＥＰＯ産生やＥＰＯ応答性に対する炎症性サイトカインの抑制／阻害作用を克服するための方法及び化合物も提供する。更に本発明は、鉄代謝を増強するための方法及び化合物、また、鉄欠乏症（機能性鉄欠乏症等）や鉄欠乏性貧血、小赤血球症、鉄欠乏性赤血球形成等の鉄代謝の低下に関連する病態を治療或いは予防するための方法及び化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するための方法及び化合物に関する。特に、本発明の方法は、被験体においてＨＩＦαを安定化させることによって赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導することを含む。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって赤血球形成の増強を誘導する方法を具体的に意図する。特定の実施形態においては、本発明の方法は、本発明の化合物を被験体に投与することを含む。様々な実施形態において、前記被験体は細胞、組織、器官、器官系、或いは生体全体であり得る。
【００１６】
様々な実施形態において、前記被験体は細胞、組織、器官、器官系或いは生体全体である。或る実施形態においては該生体は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
【００１７】
一様相においては、本発明の方法によって、造血幹細胞（ＨＳＣ）やＣＦＵ−ＧＥＭＭ（コロニー形成単位顆粒球／赤血球／単球／巨核球）細胞等の造血前駆細胞からの赤血球の分化に必要な因子の産生が増加する。赤血球形成を刺激する因子としてはエリスロポエチンが挙げられるが、これに限定されない。他の様相においては、本発明の方法によって、鉄摂取、鉄輸送及び鉄利用に必要な因子の産生が増加する。このような因子としては、赤血球アミノレブリン酸シンターゼやトランスフェリン、トランスフェリンレセプター、セルロプラスミン等が挙げられるが、これらに限定されない。更に他の様相においては、本発明の方法によって、赤血球の分化に必要な因子が増加し、更に鉄摂取、鉄輸送及び鉄利用に必要な因子が増加する。
【００１８】
他の実施形態においては、本発明の方法によってエリスロポエチンに対する造血前駆体の応答性が増強する。上述のように、このような前駆体としてはＨＳＣやＣＦＵ−ＧＥＭＭ等が挙げられる。このような前駆細胞の応答性の増強については、例えば、エリスロポエチンレセプターの発現、エリスロポエチンシグナル伝達に関与する細胞内因子の発現、及びエリスロポエチンと該レセプターとの相互作用を促進する分泌因子の発現を変化させることによって行うことができる。
【００１９】
他の様相においては、本発明の方法を用いて、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）等の炎症性サイトカインによって誘導される赤血球形成の阻害を克服することができる。特定の様相においては、本発明の方法を用いて、体外投与エリスロポエチンによる処理に反応しない（refractive to）貧血を治療することができる。このような貧血は、例えば、慢性炎症や自己免疫障害（慢性細菌性心内膜炎や骨髄炎、関節リウマチ、リウマチ熱、クローン病、潰瘍性大腸炎等が挙げられるが、これらに限定されない）によって生じ得る。
【００２０】
ある実施形態においては、本発明の方法を用いて慢性疾患に伴う貧血を治療することができる。慢性疾患に伴う貧血の患者において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するための方法を具体的に提供する。特定の実施形態においては、本発明の方法によって、新しい赤血球の産生に利用できる鉄の量が増加する。
【００２１】
他の様相において、本発明は骨髄のＥＰＯ応答性を増強するための方法を提供する。
【００２２】
ＥＰＯのＴＮＦα抑制を阻害するための方法を具体的に提供すると共に、ＥＰＯのＩＬ−１β抑制を阻害するための方法を具体的に提供する。
【００２３】
本発明は、慢性疾患に伴う貧血を治療／予防するための方法に関し、更には、鉄処理を調節し、鉄及び／又は鉄処理の欠乏に関連する病態を治療／予防するための方法に関する。
【００２４】
一様相において、本発明は、被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して前記被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療することを含む方法を提供する。また、慢性疾患に伴う貧血の被験体において特定の生理的効果を得るための方法も提供し、特に、慢性疾患に伴う貧血の被験体において網状赤血球を増加させるための方法や、平均赤血球容積（mean corpuscular cell volume）を増加させるための方法、平均赤血球ヘモグロビンを増加させるための方法、ヘマトクリットを増加させるための方法、ヘモグロビンを増加させるための方法、赤血球数を増加させるための方法等を提供するものであり、これらの方法の各々は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して所望の生理的効果を得ることを含む。様々な様相において、慢性疾患に伴う貧血は、例えば、炎症や自己免疫疾患、鉄欠乏症、小赤血球症、悪性腫瘍等に関連する。
【００２５】
様々な実施形態において、被験体は細胞、組織或いは器官である。他の実施形態において、被験体は動物であり、好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。被験体が細胞の場合、本発明は、細胞が単離細胞（原核細胞或いは真核細胞）であり得ることを具体的に意図する。被験体が組織の場合、本発明は、内因性組織とin vitro組織の両方（例えば、培養で成長した組織）を具体的に意図する。好ましい実施形態において、被験体は動物であり、特に、ラット、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ウマ及び霊長類種を含む哺乳類種の動物である。最も好ましい実施形態において、被験体はヒトである。
【００２６】
ＨＩＦαの安定化は、当業者が利用可能で知っている方法のいずれによっても行うことができ、ＨＩＦαと相互作用或いは結合したり、ＨＩＦαを修飾する剤のいずれか、或いはＨＩＦαと相互作用する因子（例えば、ＨＩＦαが基質となる酵素）を用いることができる。ある様相において、本発明は、構造的に安定なＨＩＦα変異体（例えば、安定なＨＩＦムテイン等）或いはこのような変異体をコードするポリヌクレオチドを提供することを意図する。他の様相において、本発明は、ＨＩＦαの安定化がＨＩＦαを安定化させる剤の投与を含むことを意図する。この剤は、ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス配列）やポリペプチド、抗体、他のタンパク質、炭水化物、脂肪、脂質、有機及び無機物質（例えば、小分子等）から構成することができる。好ましい実施形態において、本発明は、例えば、被験体におけるＨＩＦαの安定化をＨＩＦα安定化剤（ここでは、該剤はＨＩＦαを安定化させる小分子化合物等の化合物である）を前記被験体に投与することによって行うことを意図する。
【００２７】
様々な様相において、ＨＩＦαはＨＩＦ１α、ＨＩＦ２α或いはＨＩＦ３αである。好ましい様相においては、ＨＩＦαの安定化には、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物の有効量を被験体に投与することが含まれる。ある様相において、ＨＩＦヒドロキシラーゼは、ＥＧＬＮ１、ＥＧＬＮ２及びＥＧＬＮ３から成る群から選択される。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、被験体において平均赤血球容積を増加させるための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。更なる実施形態において、本発明は、被験体において平均赤血球ヘモグロビン濃度を上昇させるための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、被験体における小赤血球症を抑制するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を包含する。
【００２９】
本発明は更に、小球性貧血を治療或いは予防するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
一様相において、本発明は、被験体における鉄欠乏症に関連する病態を治療或いは予防するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法に関する。特定の様相において、本発明は、被験体において鉄処理を改善するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。また、被験体における鉄利用能の低下に関連する病態を治療或いは予防するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法も提供する。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、被験体におけるサイトカイン誘導作用を克服するための方法に関する。特に一様相において、本発明は、被験体におけるＥＰＯ産生のサイトカイン抑制を克服するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。本発明は更に、被験体における鉄利用能のサイトカイン抑制を克服するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。他の様相において、本発明は、被験体におけるサイトカイン関連貧血を治療或いは予防するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を包含する。また、被験体においてサイトカインの存在下でＥＰＯ産生を増加させるための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法も提供する。具体的な実施形態において、前記サイトカインは、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βから成る群から選択される。
【００３２】
一様相において、本発明は、被験体におけるサイトカイン誘導によるＶＣＡＭ発現を抑制するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。具体的な様相において、前記サイトカインはＴＮＦ−α或いはＩＬ−１βである。一様相において、該方法は、前記被験体の内皮細胞におけるサイトカイン誘導によるＶＣＡＭ発現の抑制に適用される。他の様相において、前記被験体は、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び慢性疾患に伴う貧血から成る群から選択される病態を有する。
【００３３】
他の様相において、本発明は、被験体におけるサイトカイン誘導によるＥ−セレクチン発現を抑制するための方法であって、低酸素誘導因子のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。具体的な様相において、前記サイトカインはＴＮＦ−α或いはＩＬ−１βである。一様相において、該方法は、前記被験体の内皮細胞におけるサイトカイン誘導によるＥ−セレクチン発現の抑制に適用される。他の様相において、前記被験体は、炎症性疾患、自己免疫疾患、及び慢性疾患に伴う貧血から成る群から選択される病態を有する。
【００３４】
本発明は、鉄処理や鉄代謝を調節／増強する様々な方法を提供する。一様相において、本発明は、被験体において鉄輸送、鉄摂取、鉄利用、及び鉄吸収を増加させるための方法を提供するものであり、これらの方法の各々は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む。特定の実施形態において、本発明は、被験体においてトランスフェリン発現、トランスフェリンレセプター発現、ＩＲＰ−２発現、フェリチン発現、セルロプラスミン発現、ＮＲＡＭＰ２発現、スプラウチン（sproutin）発現、及びＡＬＡＳ−２発現を増加させるための方法を提供するものであり、これらの方法の各々は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む。他の実施形態において、本発明は、ヘプシジンの発現を抑制するための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することを含む方法を提供する。また、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することによって前記被験体においてヘム合成を増加させるための方法も提供する。
【００３５】
ある様相において、本発明は、被験体において血清鉄を増加させるための方法、トランスフェリン飽和度を上昇させるための方法、可溶性トランスフェリンレセプター濃度を上昇させるための方法、及び血清フェリチン濃度を上昇させるための方法を意図しており、これらの方法は、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む。更なる様相において、本発明は、被験体において骨髄への鉄輸送を増加させるための方法であって、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
一様相において、本発明の方法は、本明細書に記載の障害や病態のいずれかを有する被験体（好ましくはヒト被験者）の治療、或いは該被験体のための薬剤の製造に適用される。当然のことながら、臨床症状に関連する各種パラメータは年齢や性別等によって変わる。一様相において、被験体は血清フェリチン濃度が正常範囲を下回る（例えば、５０〜２００μｇ／Ｌを下回る）。よって、血清フェリチン濃度が２００ｎｇ／ｍＬ、１５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、７５ｎｇ／ｍＬ、或いは５０ｎｇ／ｍＬを下回る被験体は、本発明の方法による治療や本発明によって提供される薬剤の使用に対して好適な被験体となるであろう。或いは、総鉄結合能（ＴＩＢＣ）が正常範囲未満（例えば、ＴＩＢＣが３００〜３６０μｇ／ｄＬ未満）である被験体を好適な被験体と同定することもできるであろう。
【００３７】
他の実施形態において、被験体は血清鉄濃度が正常範囲を下回る（例えば、血清鉄濃度が５０〜１５０μｇ／ｄＬを下回る）。好適な被験体を同定するための他の適切なパラメータとしては、トランスフェリン飽和度測定値が３０〜５０％を下回ることや、骨髄鉄芽球測定値が４０〜６０％を下回ること、ヘモグロビン濃度が約１０〜１１ｇ／ｄＬを下回ることが挙げられる。上述のパラメータのいずれも、例えば、標準的な血液学的検査や血液化学分析、完全血球算定（ＣＢＣ）解析と同様に測定され、通常、数種の血液パラメータの測定値として示され、また、例えば、赤血球数や白血球数、血小板数、赤血球指数（red cell indices）等を測定する自動化機器による血液解析によって得られる。測定は、血液学的及び／又は生化学的血液分析の標準的な測定手段（例えば、CELL DYN 4000アナライザー（アボットラボラトリーズ、イリノイ州アボットパーク）やコールターGenSアナライザー（ベックマン・コールター社、カリフォルニア州フラートン）、バイエルADVIA 120アナライザー（バイエルヘルスケアＡＧ、ドイツ、レヴァークーゼン）等の自動化システム）のいずれによっても行うことができる。
【００３８】
一様相において、本発明は、被験体における鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して前記被験体における鉄欠乏症を治療或いは予防することを含む方法を包含する。更なる様相においては、前記鉄欠乏症は機能性鉄欠乏症であるか、貧血に関連するか、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される障害に関連するか、或いは、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏性貧血（ＩＤＡ）及び小球性貧血から成る群から選択される障害に関連する。
【００３９】
本発明における被験体は、鉄欠乏症を示すか或いは鉄欠乏症発症の危険性を示す臨床的に認められた標準測定値のいずれかを有する被験体であり得る。例えば、ある実施形態において、被験体は血清フェリチン濃度が低い（＜２０ｎｇ／ｍＬ）か、或いはトランスフェリン飽和率（％）が低下している（例えば、成体において１６％未満）。血清フェリチン濃度については、５０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、或いは２０ｎｇ／ｍＬを下回る値を具体的に意図する。被験体が機能性鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある場合、血清フェリチン濃度が正常範囲を超えて上昇する（例えば、２００ｎｇ／ｍＬ以上）こともあり得ることについては知られている。鉄欠乏症は、鉄制限性（iron-restricted）／鉄欠乏性赤血球形成（通常、トランスフェリン飽和率（％）が１５〜２０％を下回った場合に見られるヘモグロビン合成の低下）の開始によって見ることができる。このような鉄パラメータの測定は、上述の標準的なＣＢＣ或いは生化学的分析のいずれかを用いて、及び／又はより具体的に鉄分析を対象とした自動化装置、例えば、Unimate 5 Ironキット及びUnimate 7 UIBCキット（ロシュ、スイス）を用いて行うことができる。
【００４０】
鉄欠乏性貧血を有しているか或いはその危険性がある被験体、例えば、トランスフェリン飽和率（％）が１０〜１５％或いは１０％を下回る被験体が、本発明の治療方法或いは予防方法によって利益を得ることのできる被験体となり得る。
【００４１】
一様相において、鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体は、機能性鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある。網状赤血球ヘモグロビン含量が２８ピコグラム／細胞未満であれば、このような病態を示し得る。他の様相において、機能性鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体は、低色素性赤血球が５％を超える。
【００４２】
ある実施形態において、被験体は、慢性疾患に伴う貧血を有しているか或いはその危険性があるものである。このような被験体は軽度或いは中程度の貧血を示し、例えば、ヘモグロビン濃度が約１０〜１３ｇ／ｄＬ、より詳細には１０〜１１ｇ／ｄＬである。他の実施形態においては、より重度な貧血が示され、ヘモグロビン濃度が１０ｇ／ｄＬを下回り、例えば、ヘモグロビン濃度が５ｇ／ｄＬを下回ることや３ｇ／ｄＬを下回ることがある。ある実施形態において、慢性疾患に伴う貧血を有しているか或いはその危険性がある被験体は、鉄分布に異常が見られる。このような異常の場合、例えば、血清鉄濃度が約６０μｇ／ｄＬを下回るか、或いは血清フェリチン濃度が正常範囲を超える（例えば、２００ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ或いは４００ｎｇ／ｍＬを超える）。
【００４３】
ある様相において、被験体は小球性貧血を有しているか或いはその危険性があり得る。このような被験体の場合、例えば、完全血球算定解析の一部として測定される平均赤血球容積が８０フェムトリットル未満を示すことがある。他の様相において、被験体の平均赤血球容積は正常値（９０±８フェムトリットル）未満である。様々な様相においては、被験体の平均赤血球ヘモグロビン量（mean cell hemoglobin count）が低下している（例えば、平均赤血球ヘモグロビン量が３０±３ピコグラムヘモグロビン／細胞未満）か、或いは平均赤血球ヘモグロビン濃度が低下している（例えば、平均赤血球ヘモグロビン濃度が３３±２％未満）。
【００４４】
また、被験体における機能性鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して機能性鉄欠乏症を治療或いは予防することを含む方法も提供する。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、被験体において鉄代謝或いは鉄代謝プロセスを調節或いは増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄代謝或いは鉄代謝プロセスを調節或いは増強することを含む方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、鉄摂取、鉄吸収、鉄輸送、鉄貯蔵、鉄処理、鉄動員及び鉄利用から成る群から選択される鉄代謝プロセスを調節或いは増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与し、前記被験体において前記鉄代謝プロセスを調節或いは増強することを含む方法を提供する。
【００４６】
また、被験体において鉄吸収を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄吸収を増加させることを含む方法も本発明で提供する。ある様相において、前記鉄吸収は腸内で生じるか、食事に含まれる鉄の吸収であるか、或いは十二指腸細胞内で生じる。
【００４７】
また、本発明では次の方法、即ち、被験体において鉄輸送を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄吸収を増加させることを含む方法；被験体において鉄貯蔵を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄貯蔵を増加させることを含む方法；被験体において鉄摂取を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄摂取を増加させることを含む方法；被験体において鉄処理を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄処理を増加させることを含む方法；被験体において鉄動員を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄動員を増加させることを含む方法；及び被験体において鉄利用を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において鉄利用を増加させることを含む方法も意図する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、被験体において赤血球形成のための鉄利用能を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与し、前記被験体において赤血球形成のための鉄利用能を増加させることを含む方法を意図する。様々な実施形態において、赤血球形成のための鉄利用能の増加は、ヘム合成のための鉄利用能の増加、ヘモグロビン産生のための鉄利用能の増加、或いは赤血球産生のための鉄利用能の増加である。
【００４９】
本発明は更に、被験体における鉄調節因子（iron regulatory factors）の発現を調節するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における鉄代謝因子（iron metabolic factors）の発現を調節することを含む方法を提供する。
【００５０】
ある鉄調節因子の発現を増加させるための様々な方法が本発明に包含され、例えば、被験体におけるトランスフェリンレセプターの発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるトランスフェリンレセプターの発現を増加させることを含む方法；被験体におけるトランスフェリンの発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるトランスフェリンの発現を増加させることを含む方法；被験体におけるセルロプラスミンの発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるセルロプラスミンの発現を増加させることを含む方法；被験体におけるＮＲＡＭＰ２（ｓｌｃ１１ａ２）の発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるＮＲＡＭＰ２の発現を増加させることを含む方法；被験体における十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１の発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１の発現を増加させることを含む方法；及び被験体における５−アミノレブリン酸シンターゼの発現を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における５−アミノレブリン酸シンターゼの発現を増加させることを含む方法が挙げられる。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、被験体において血清鉄を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において血清鉄を増加させることを含む方法を提供する。ある実施形態において、前記被験体はヒトであり、血清鉄濃度は５０〜１５０μｇ／ｄＬの値まで上昇する。
【００５２】
他の様相において、本発明は、被験体において総鉄結合能（ＴＩＢＣ）を増加させるための方法を提供する。該方法は、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてＴＩＢＣを増加させることを含む。好ましい様相において、前記被験体はヒトであり、総鉄結合能は３００〜３６０μｇ／ｄＬの値まで増加する。
【００５３】
被験体において血清フェリチン濃度を調節するための方法及び化合物を提供する。ある実施形態において、前記被験体はヒトであり、血清フェリチン濃度は１５μｇ／Ｌを超えて上昇する。更なる実施形態において、前記被験体はヒト成人男性であり、血清フェリチン濃度は約１００μｇ／Ｌの値まで上昇する。他の実施形態において、前記被験体はヒト成人女性であり、血清フェリチン濃度は約３０μｇ／Ｌの値まで上昇する。
【００５４】
一様相において、本発明は、被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させることを含む方法を包含する。一様相において、前記トランスフェリン飽和度は、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％及び５０％から成る群から選択されるレベルを超えて上昇する。本発明は、被験体においてトランスフェリン飽和率を上昇させるための様々な方法を包含する。一実施形態において、前記被験体はヒトであり、トランスフェリン飽和率は１８％を超える値まで上昇する。他の実施形態において、トランスフェリン飽和率は２５〜５０％の値まで上昇する。トランスフェリン飽和率（Percent transferrin）は通常、次の式：（血清鉄）（１００）／（ＴＩＢＣ）を用いて算出する。
【００５５】
また、被験体において可溶性トランスフェリンレセプター濃度を上昇させる方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において可溶性トランスフェリンレセプター濃度を上昇させることを含む方法も提供する。本発明は更に、例えば、血清トランスフェリンレセプター濃度によって測定される総赤血球骨髄質量（total erythroid marrow mass）を増加させるための方法を提供する。一様相において、前記被験体はヒトであり、イムノアッセイによって測定される血清トランスフェリンレセプター濃度は４〜９μｇ／Ｌまで上昇する。
【００５６】
被験体におけるヘプシジンの発現を抑制する方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるヘプシジンの発現を抑制することを含む方法を提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、被験体における鉄欠乏症に関連する障害を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における鉄欠乏症に関連する障害を治療或いは予防することを含む方法を提供する。一実施形態において、前記鉄欠乏症は機能性鉄欠乏症である。様々な実施形態において、前記障害は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択されるか、或いは、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏性貧血及び小球性貧血から成る群から選択される。
【００５８】
本発明は、鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成を増強することを含む方法を提供する。ある様相においては、前記鉄欠乏症が機能性鉄欠乏症であることを意図する。
【００５９】
本発明は更に、機能性鉄欠乏症を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成を増強することを含む方法を提供する。様々な様相において、慢性疾患は、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される。
【００６０】
慢性疾患に伴う貧血を有しているか或いはその危険性がある被験体において赤血球形成を増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成を増強することを含む方法を更に提供する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、ＥＰＯ療法に反応しない被験体において赤血球形成を増強するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球形成を増強することを含む方法を包含する。
【００６２】
また、被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体における慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防することを含む方法も提供する。ある様相においては、慢性疾患に伴う貧血が、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択される病態に関連することを意図する。
【００６３】
本発明は次の方法、即ち、慢性疾患を有する被験体において網状赤血球を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において網状赤血球を増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体においてヘマトクリットを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘマトクリットを増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体においてヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘモグロビンを増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体において赤血球数を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球数を増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体において平均赤血球容積を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球容積を増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させることを含む方法；慢性疾患を有する被験体において血清鉄を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において血清鉄を増加させることを含む方法；及び慢性疾患を有する被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させることを含む方法を具体的に意図する。これらの内のいずれの一方法においても、前記慢性疾患はある実施形態において、炎症、感染症、免疫不全障害及び腫瘍性障害から成る群から選択されるか、或いは、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏性貧血、鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症及び小球性貧血から成る群から選択される。
【００６４】
更に次の方法、即ち、鉄欠乏症を有する被験体において網状赤血球を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において網状赤血球を増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体においてヘマトクリットを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘマトクリットを増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体においてヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘモグロビンを増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体において赤血球数を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球数を増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体において平均赤血球容積を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球容積を増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させることを含む方法；鉄欠乏症を有する被験体において血清鉄を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において血清鉄を増加させることを含む方法；及び鉄欠乏症を有する被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させることを含む方法も提供する。これらの内のいずれの一方法においても、前記鉄欠乏症はある実施形態において機能性鉄欠乏症である。
【００６５】
更に次の方法、即ち、機能性鉄欠乏症を有する被験体において網状赤血球を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において網状赤血球を増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体においてヘマトクリットを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘマトクリットを増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体においてヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてヘモグロビンを増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体において赤血球数を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において赤血球数を増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体において平均赤血球容積を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球容積を増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において平均赤血球ヘモグロビンを増加させることを含む方法；機能性鉄欠乏症を有する被験体において血清鉄を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体において血清鉄を増加させることを含む方法；及び機能性鉄欠乏症を有する被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてトランスフェリン飽和度を上昇させることを含む方法も意図する。
【００６６】
一様相において、本発明は、被験体におけるサイトカイン誘導による赤血球形成の低下の影響を克服或いは改善するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体におけるサイトカイン誘導による赤血球形成の低下の影響を克服或いは改善することを含む方法を包含する。様々な様相において、サイトカイン誘導による赤血球形成の低下は、ＥＰＯ産生の抑制或いは鉄代謝の低下である。上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００６７】
また、サイトカイン誘導によるＶＣＡＭ−１発現及び／又はＥ−セレクチン発現を抑制するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量をそれを必要とする被験体に投与して、サイトカイン誘導によるＶＣＡＭ−１発現及び／又はＥ−セレクチン発現を抑制することを含む方法も提供する。
【００６８】
上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００６９】
被験体におけるサイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防するための方法であって、該障害が鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症、鉄欠乏性貧血、慢性疾患に伴う貧血及び小球性貧血から成る群から選択される方法において、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、サイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防することを含む方法を本発明で提供する。上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００７０】
また、被験体におけるサイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防するための方法であって、該障害が炎症、感染症、免疫不全症及び腫瘍性障害から成る群から選択される病態に関連する該方法において、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、サイトカイン活性に関連する障害を治療或いは予防することを含む方法も提供する。上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００７１】
一様相において、本発明は、被験体においてサイトカインの存在下でＥＰＯ産生を増加させるための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、前記被験体においてＥＰＯ産生を増加させることを含む方法を包含する。また、被験体における小赤血球症を治療或いは予防するための方法であって、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を前記被験体に投与して、被験体における小赤血球症を治療或いは予防することを含む方法も本発明で提供する。更なる様相において、小赤血球症は、慢性疾患、慢性疾患に伴う貧血、鉄欠乏症、機能性鉄欠乏症、及び鉄欠乏性貧血から成る群から選択される障害に関連する。上述の方法のいずれにおいても、サイトカインは炎症性サイトカインである。更なる実施形態においては、サイトカインはＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γから成る群から選択される。
【００７２】
本発明の治療方法或いは予防方法のいずれにおいても、本発明の化合物の投与を併用療法（他の治療剤、例えば、ＥＰＯや鉄、ビタミン類（Ｂビタミン類等）等の投与を更に含む）の一部として行うことができることを意図する。
【００７３】
ＨＩＦαを安定化させる化合物と他の補助剤（supplement）の少なくとも一種とを含むキットを本発明で提供する。一様相において、前記補助剤はエリスロポエチン、鉄及びＢビタミン類から成る群から選択されるが、これは本発明で提供される、ＨＩＦαを安定化させる化合物と、エリスロポエチン、鉄及びＢビタミン類から成る群から選択される少なくとも一種の補助剤とを含む医薬組成物の場合と同様である。
【００７４】
本発明は、サイトカイン濃度の上昇に関連する慢性疾患に伴う貧血を治療或いは予防するための化合物及び方法を提供する。特に、本発明は、サイトカイン濃度が上昇している被験体におけるサイトカイン誘導作用の影響、例えば、ＥＰＯ産生のサイトカイン抑制やサイトカイン誘導による各種細胞接着因子の発現等を克服或いは改善するのに用いるための方法及び化合物を提供する。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、ＥＰＯ産生のサイトカイン抑制を克服するための方法及び化合物を提供する。このような方法及び化合物は、ＥＰＯ産生のＴＮＦα及び／又はＩＬ−１β抑制を克服するのに有用であるが、これは例えば、培養Ｈｅｐ３Ｂ細胞におけるＥＰＯ産生のＴＮＦα及び／又はＩＬ−１β抑制を克服する能力によって評価する。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、サイトカイン誘導による各種細胞接着因子の発現増加を抑制するための方法及び化合物を提供する。本発明の方法及び化合物を用いて、ＴＮＦα、ＩＬ−１β及びＩＦＮ−γ誘導による内皮細胞接着因子（例えば、ＶＣＡＭ−１やＥ−セレクチン）の発現増加を克服することができるが、これは例えば、内皮細胞（ＨＵＶＥＣ等）におけるＶＣＡＭ−１やＥ−セレクチンの発現レベルの低下によって評価する。
【００７７】
本発明は、被験体における鉄欠乏症を治療或いは予防するための方法及び化合物を提供する。特に、本発明の方法及び化合物を用いて、鉄代謝を増強することができるか、或いは、鉄代謝の低下、例えば、鉄摂取や鉄貯蔵、鉄処理、鉄輸送、鉄動員、鉄利用の低下等に関連する疾患や障害を治療或いは予防することができる。
【００７８】
一様相においては、本発明の方法及び化合物によって、鉄代謝（例えば、輸送や利用、貯蔵等）に関与する因子の発現が調節される。例えば、本発明の方法及び化合物によってトランスフェリンレセプターの発現が増加するが、これは例えば、肝細胞（例えば、Ｈｅｐ３ＢやＨｅｐＧ２）、腎細胞（例えば、ＨＫ−２）或いはリンパ球（例えば、ＴＨＰ−１）におけるトランスフェリンレセプター発現の増加や、ヒト被験者における可溶性トランスフェリンレセプター濃度の上昇によって評価する。本発明の方法及び化合物によってセルロプラスミン遺伝子の発現が増加するが、これは例えば、マウス腎細胞やＨｅｐ３Ｂ細胞における遺伝子発現の増加によって評価する。一様相において、本発明は、ヘプシジン遺伝子の発現を抑制する方法及び化合物を提供するが、この発現抑制は例えば、マウス肝臓におけるヘプシジン遺伝子の発現の抑制によって評価する。更なる様相においては、本発明の方法及び化合物を用いて、ＮＲＡＭＰ２や十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１等の因子の発現を増加するが、これは例えば、マウス腸における遺伝子発現の増加によって評価する。本発明の方法及び化合物によって、ヘム合成経路の最初の酵素であり、ヘム合成の律速酵素である５−アミノレブリン酸シンターゼの発現が増加するが、これは例えば、マウス腸における遺伝子発現の増加によって評価する。
【００７９】
本発明の方法及び化合物を用いて鉄代謝を増強することができる。特に、本発明の方法及び化合物による鉄代謝の増強は、例えば、血清鉄濃度の上昇や、トランスフェリン飽和率の上昇、鉄代謝が低下したラットモデルにおける小赤血球症の抑制によって評価する。
【００８０】
本発明は、赤血球形成の増強を誘導するための方法及び化合物を提供する。特に、本発明の方法及び化合物による赤血球形成の増強は、例えば、ヒト被験者や赤血球形成の低下したラットモデルにおける網状赤血球数の増加やヘマトクリットの増加、赤血球数の増加によって評価するか、或いは、例えば、赤血球形成の低下したラットモデルにおけるヘモグロビン濃度の上昇によって評価する。
【００８１】
本発明の方法及び化合物による小赤血球症の抑制は、例えば、赤血球形成の低下したラットモデルにおける平均赤血球ヘモグロビン濃度の上昇や平均赤血球容積の増加によって評価する。
【００８２】
本発明の方法は、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することを含む。この安定化は、例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性の阻害によって行うことができる。本発明の好ましい化合物としては、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物が挙げられる。この阻害は、例えば、直接的であっても間接的であってもよく、競合的であっても非競合的であってもよい。様々な実施形態において、本発明の化合物は、２−オキソグルタレート模倣物（mimetics）、鉄キレート剤及びプロリン類似物から成る群から選択される。一様相において、２−オキソグルタレート模倣物は、式Ｉ、式Ｉａ或いは式Ｉｂの複素環カルボニルグリシンである。他の様相において、鉄キレート剤は式ＩＩＩのヒドロキサム酸である。特定の実施形態においては、本明細書に例示のように、本発明の化合物は化合物Ｄである。
【００８３】
本発明の典型的な化合物としては、［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］酢酸（化合物Ａ）や［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］酢酸（化合物Ｂ）、［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］酢酸（化合物Ｃ）、３−｛［４−（３，３−ジベンジル−ウレイド）−ベンゼンスルホニル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド（化合物Ｄ）が挙げられる。本発明に係る他の化合物及び本発明の他の化合物を同定するための方法については、後に提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８４】
本発明の組成物及び方法の説明を行う前に、本発明が、記載された特定の手順やプロトコル、細胞株、アッセイ、試薬に限定されないことは、これらを変更し得ることを考慮すれば理解されるであろう。また、本明細書で用いる用語が本発明の特定の実施形態を記載するためのものであって、決して添付クレームに記載された本発明の範囲を限定するためのものでないことも理解されるであろう。
【００８５】
本明細書及び添付クレーム中で用いられる、単数形を表わす「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に指示されない限り、複数物への言及をも含むと理解されたい。よって、例えば「断片」とあった場合、複数の断片をも含み、「化合物」とは一以上の化合物、及び本明細書に記載され当業者に知られたそれらの等価物（equivalents）を意味する等である。
【００８６】
特に断りのない限り、本明細書に用いられる全ての技術用語及び科学用語が持つ意味は、本発明の属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じである。本明細書に記載のものと同様或いは等価な方法や材料のいずれも本発明の実施や試験に用いることができるが、ここに記載した方法や装置、材料は好ましいものである。本明細書に引用した全ての刊行物は、本発明に関連して用いられるであろう、該刊行物に記載の手順や試薬、ツールを説明し開示するために、その全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。本明細書の如何なる内容も、本発明が先行発明による開示を先行する資格がないという自認として解釈されるべきではない。
【００８７】
本発明の実施に当たり、特に断りのない限り、当業者の範囲内で、化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学及び薬理学に関する従来法を用いる。このような技法については、各種文献にて十分に説明されている。例えば、ゲナロ（Gennaro），A.R.編（１９９０年）Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing社；ハードマン（Hardman），J.G、リンバード（Limbird），L.E.及びギルマン（Gilman），A.G.編（２００１年）The Pharmacological Basis of Therapeutics、第１０版、McGraw-Hill社；コロウィック（Colowick），S.ら編、Methods In Enzymology、Academic Press社；ウィア（Weir），D.M.及びブラックウェル（Blackwell），C.C.編（１９８６年）Handbook of Experimental Immunology、Vol.I-IV、Blackwell Scientific Publications；マニアティス（Maniatis），T.ら編（１９８９年）Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第２版、Vol.I-III、Cold Spring Harbor Laboratory Press；アウスベル（Ausubel），F.M.ら編（１９９９年）Short Protocols in Molecular Biology、第４版、John Wiley & Sons；レアム（Ream）ら編（１９９８年）Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course、Academic Press；ニュートン（Newton），C.R.及びグラハム（Graham），A.編（１９９７年）PCR(Introduction to Biotechniques Series)、第２版、Springer Verlag参照のこと。
【００８８】
定義
「慢性疾患に伴う貧血」とは、例えば、感染症や炎症、腫瘍性障害等の拡大によって発症するいずれの貧血をも意味する。こうして発症する貧血は、赤血球寿命の短縮や、新しい赤血球の形成に利用可能な鉄の量の低下をもたらすマクロファージにおける鉄の封鎖（sequestration）によって特徴付けられることが多い。慢性疾患に伴う貧血に関連する病態としては、慢性細菌性心内膜炎や骨髄炎、リウマチ熱、潰瘍性大腸炎、腫瘍性障害が挙げられるが、これらに限定されない。更なる病態としては、感染症や炎症、腫瘍に関連する他の疾患や障害が挙げられ、例えば、炎症性感染症（例えば、肺膿瘍や結核、骨髄炎等）や、炎症性非感染性障害（例えば、関節リウマチや全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythrematosus）、クローン病、肝炎、炎症性大腸炎等）、各種癌、腫瘍及び悪性腫瘍（例えば、癌腫や肉腫、リンパ腫等）が挙げられる。
【００８９】
「障害」、「疾患」及び「病態」は包括的に用いられ、正常から逸脱したいずれの状態をも意味する。
【００９０】
「エリスロポエチン」とは、いずれの組換えエリスロポエチン或いは天然エリスロポエチンをも意味し、例えば、ヒトエリスロポエチン（GenBank受託番号ＡＡＡ５２４００；リン（Lin）ら（１９８５年）Proc Natl Acad Sci USA 82:7580-7584）や、ＥＰＯＥＴＩＮヒト組換えエリスロポエチン（アムジェン社、カリフォルニア州サウザンドオークス）、ＡＲＡＮＥＳＰヒト組換えエリスロポエチン（アムジェン）、ＰＲＯＣＲＩＴヒト組換えエリスロポエチン（オーソ・バイオテック・プロダクツ（Ortho Biotech Products），Ｌ．Ｐ．、ニュージャージー州ラリタン）等が挙げられる。
【００９１】
「ＨＩＦα」とは、低酸素誘導因子タンパク質のαサブユニットを意味する。ＨＩＦαは、いずれのヒトタンパク質や他の哺乳類タンパク質であってもよく、或いはその断片であってもよいが、例えば、ヒトＨＩＦ−１α（GenBank受託番号Ｑ１６６６５）、ヒトＨＩＦ−２α（GenBank受託番号ＡＡＢ４１４９５）及びヒトＨＩＦ−３α（GenBank受託番号ＡＡＤ２２６６８）；マウスＨＩＦ−１α（GenBank受託番号Ｑ６１２２１）、マウスＨＩＦ−２α（GenBank受託番号ＢＡＡ２０１３０及びＡＡＢ４１４９６）及びマウスＨＩＦ−３α（GenBank受託番号ＡＡＣ７２７３４）；ラットＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＣＡＡ７０７０１）、ラットＨＩＦ−２α（GenBank受託番号ＣＡＢ９６６１２）及びラットＨＩＦ−３α（GenBank受託番号ＣＡＢ９６６１１）；及びウシＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＢＡＡ７８６７５）が挙げられる。ＨＩＦαはいずれの非哺乳類タンパク質であってもよく、或いはその断片であってもよいが、例えば、アフリカツメガエルＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＣＡＢ９６６２８）や、キイロショウジョウバエＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＪＣ４８５１）、ニワトリＨＩＦ−１α（GenBank受託番号ＢＡＡ３４２３４）等が挙げられる。また、ＨＩＦα遺伝子配列は、通常のクローニング技法、例えば、上述のＨＩＦα遺伝子配列の全て或いは一部をプローブとして用い、他種においてＨＩＦα遺伝子の配列を回収し決定することによっても得ることができる。
【００９２】
ＨＩＦαの断片としては、ヒトＨＩＦ−１αのアミノ酸４０１〜６０３（ファン（Huang）ら、上述）、アミノ酸５３１〜５７５（ジャン（Jiang）ら（１９９７年）J Biol Chem 272:19253-19260）、アミノ酸５５６〜５７５（タニモトら、上述）、アミノ酸５５７〜５７１（スリニヴァス（Srinivas）ら（１９９９年）Biochem Biophys Res Commun 260:557-561）及びアミノ酸５５６〜５７５（イヴァン（Ivan）及びカエリン（Kaelin）（２００１年）Science 292:464-468）によって規定される領域が挙げられる。また、ＨＩＦαの断片としては、例えば、ＨＩＦα天然配列のＬ397ＴＬＬＡＰ及びＬ559ＥＭＬＡＰで出現するモチーフＬＸＸＬＡＰの少なくとも一回の出現を含むいずれの断片も挙げられる。更に、ＨＩＦαの断片としては、ＨＩＦαの少なくとも一種の機能的或いは構造的特性を保持するいずれの断片も挙げられる。
【００９３】
「ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ」及び「ＨＩＦ  ＰＨ」とは、ＨＩＦタンパク質のプロリン残基をヒドロキシル化することが可能ないずれの酵素をも意味する。好ましくは、ＨＩＦ  ＰＨによってヒドロキシル化されるプロリン残基としては、例えば、ヒトＨＩＦ−１α天然配列のＬ397ＴＬＬＡＰ及びＬ559ＥＭＬＡＰで出現するモチーフＬＸＸＬＡＰ内で見出されるプロリンが挙げられる。ＨＩＦ  ＰＨとしては、テイラー（Taylor）（２００１年、Gene 275:125-132）によって記載され、アラヴィンド（Aravind）及びクーニン（Koonin）（２００１年、Genome Biol 2:RESEARCH0007）、エプスタイン（Epstein）ら（２００１年、Cell 107:43-54）及びブルイック（Bruick）及びマックナイト（McKnight）（２００１年、Science 294:1337-1340）によって特徴付けられたＥｇｌ−Ｎｉｎｅ（ＥＧＬＮ）遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられる。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ酵素の例としては、ヒトＳＭ−２０（ＥＧＬＮ１）（GenBank受託番号ＡＡＧ３３９６５；デュプイ（Dupuy）ら（２０００年）Genomics 69:348-54）、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム１（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１０；テイラー（Taylor）、上述）、ヒトＥＧＬＮ２アイソフォーム２（GenBank受託番号ＮＰ ０６００２５）及びヒトＥＧＬＮ３（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１１；テイラー（Taylor）、上述）；マウスＥＧＬＮ１（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１５）、マウスＥＧＬＮ２（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１１）及びマウスＥＧＬＮ３（ＳＭ−２０）（GenBank受託番号ＣＡＣ４２５１７）；及びラットＳＭ−２０（GenBank受託番号ＡＡＡ１９３２１）が挙げられる。更に、ＨＩＦ  ＰＨとしては、エレガンス線虫ＥＧＬ−９（GenBank受託番号ＡＡＤ５６３６５）やキイロショウジョウバエＣＧ１１１４遺伝子産物（GenBank受託番号ＡＡＦ５２０５０）を挙げることができる。また、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼとしては、少なくとも一種の構造的或いは機能的特性を保持する上述の全長タンパク質のいずれの断片も挙げられる。
【００９４】
本明細書に記載の「プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤」或いは「ＰＨＩ」とは、アミノ残基をヒドロキシル化する酵素の活性を抑制或いは調節するいずれの化合物をも意味する。プロリン残基がヒドロキシル化される酵素活性が好ましいが、他のアミノ酸（例えば、アルギニンが挙げられるが、これに限定されない）のヒドロキシル化も意図する。本発明の方法に用いることができる化合物としては、例えば、鉄キレート剤や２−オキソグルタレート模倣物、修飾アミノ酸（例えば、プロリン）類似物が挙げられる。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、２−オキソグルタレートの構造模倣物（structural mimetics）の使用を提供する。このような化合物は、標的の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素ファミリーメンバーを２−オキソグルタレートと競合的に阻害する一方、鉄とは非競合的に阻害することができる（マジャマー（Majamaa）ら（１９８４年）Eur J Biochem 138:239-245；及びマジャマー（Majamaa）ら（１９８５年）Biochem J 229:127-133）。本発明での使用を具体的に意図するＰＨＩは、例えば、マジャマー（Majamaa）ら、上述；キヴィリッコ（Kivirikko）及びミリハージュ（Myllyharju）（１９９８年）Matrix Biol 16:357-368；ビッケル（Bickel）ら（１９９８年）Hepatology 28:404-411：フリードマン（Friedman）ら（２０００年）Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741；フランクリン（Franklin）（１９９１年）Biochem Soc Trans 19):812 815；フランクリン（Franklin）ら（２００１年）Biochem J 353:333-338；及び国際公開ＷＯ０３／０５３９７７号及びＷＯ０３／０４９６８６号に記載されているが、これら各文献の内容全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。［（１−クロロ−４−ヒドロキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ａ）や［（４−ヒドロキシ−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｂ）、［（４−ヒドロキシ−７−フェニルスルファニル−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸（化合物Ｃ）、３−｛［４−（３，３−ジベンジル−ウレイド）−ベンジルスルホニル］−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド（化合物Ｄ）等の典型的なＰＨＩを本例で用いて、本明細書に記載の本発明の方法について説明する。
【００９６】
発明
本発明は、被験体において赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導するための方法及び化合物に関する。特に、本発明の方法は、被験体においてＨＩＦαを安定化させることによって赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導することを含む。ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼを阻害することによって赤血球形成の増強を誘導する方法を具体的に意図する。具体的な実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物を被験体に投与することを含む。様々な実施形態において、前記被験体は細胞、組織、器官、器官系、或いは生体全体であり得る。
【００９７】
慢性疾患に伴う貧血は、入院患者において最も一般的な貧血の形態である。慢性疾患に伴う貧血は、炎症性障害や悪性障害（例えば、炎症性感染症（例えば、肺膿瘍や結核、骨髄炎等）や炎症性非感染性障害（例えば、関節リウマチや全身性エリテマトーデス、クローン病、肝炎、炎症性大腸炎等）、各種癌、腫瘍及び悪性腫瘍（例えば、癌腫や肉腫、リンパ腫等）、慢性細菌性心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、潰瘍性大腸炎、腫瘍性障害等）を有する患者において生じる。
【００９８】
一様相において、本発明は、赤血球形成の増強或いは完全な赤血球形成を誘導して慢性疾患に伴う貧血を治療するための方法を提供する。慢性疾患に伴う貧血は、例えば、関節リウマチやリウマチ熱、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、血管炎、腫瘍性障害等の多くの慢性障害に関連すると共に、慢性感染症や慢性炎症にも関連する。赤血球形成の低下や無効な赤血球形成は、慢性疾患に伴う貧血を有する患者においては一般的な病状である。赤血球形成の低下や無効な赤血球形成は、赤血球形成経路における各種代謝異常、例えば、ＥＰＯ産生の抑制や、骨髄におけるＥＰＯ応答性の低下、鉄処理に関する異常（例えば、異常な或いは無効な鉄摂取や鉄動員、鉄貯蔵、鉄吸収）等に起因し得る。
【００９９】
慢性疾患に伴う貧血に関連する障害の生理的特徴としては、炎症性サイトカインの産生の増加が挙げられ（ミーンズ（Means）（１９９５年）Stem Cells 13:32-37及びミーンズ（Means）（１９９９年）Int J Hematol 70:7-12）、炎症性サイトカインとしては、例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）が挙げられるが、これらは、ＥＰＯ産生やＥＰＯ応答性、鉄代謝の協調的調節を仲介する能力に対し悪影響を及ぼす（例えば、ルードマン（Roodman）ら（１９８９年）Adv Exp Med Biol 271:185-196；フックス（Fuchs）ら（１９９１年）Eur J Hematol 46:65-70；ジェルクマン（Jelkmann）ら（１９９１年）Ann NY Acad Sci 718:300-311；ヴァンヌッキ（Vannucchi）ら（１９９４年）Br J Hematol 87:18-23；及びオルデンバーグ（Oldenburg）ら（２００１年）Aliment Pharmacol Ther 15:429-438参照）。本発明は、ＥＰＯ産生やＥＰＯシグナル伝達、鉄利用に関する代謝経路及び生理的経路を改善して、完全な赤血球形成或いは赤血球形成の増強と共に、慢性疾患に伴う貧血の抑制或いは改善をもたらすための方法を提供する。
【０１００】
本発明は、慢性疾患に伴う貧血に対する既存の療法（例えば、組換えＥＰＯの投与等）に勝る利益を提供する。ＥＰＯ産生の低下は、赤血球形成低下の一局面に過ぎず、組換えＥＰＯの投与が、慢性疾患に伴う貧血の患者に見られる赤血球形成の低下に関連する他の不全（deficiencies）には対応しないことが認められている（例えば、クリボン（Clibon）ら（１９９０年）Exp Hematol 18:438-441、及びマクドーゴール（Macdougall）及びクーパー（Cooper）（２００２年）Neprol Dial Transplant 17(11):39-43参照）。このような不全としては、例えば、骨髄のＥＰＯ応答性の低下や、完全な（complete or total）赤血球形成を引き起こす多くの鉄代謝面（腸からの鉄吸収や、鉄の経腸細胞輸送、ヘフェスチンやセルロプラスミンによる鉄の３価状態（ferric state）への酸化、トランスフェリンやトランスフェリンレセプターによる鉄の結合や摂取、ヘム合成等の鉄利用が生じる骨髄への鉄輸送等）の低下が挙げられる。上述の理由から、多くの患者は組換えＥＰＯの投与に対して反応せず、組換えＥＰＯの用量を増加しても、組換えＥＰＯ投与に対する応答は小さいか全くない。
【０１０１】
慢性疾患に伴う貧血における炎症性サイトカインの蔓延（prevalence）によって、例えば、適切なヘム合成に鉄を必要とする新生赤血球前駆体に容易に接近できない細胞区画内のマクロファージで主に血清鉄濃度が低下し、鉄貯蔵が増加する。本発明は、完全な（complete and total）赤血球形成を引き起こす代謝経路を増強するための方法を提供する。一実施形態において、上述の治療剤（the therapeutic）は、その効果を更に高める補助剤（例えば、鉄やＢビタミン類）と併用投与する。
【０１０２】
慢性疾患に伴う貧血はフェリチン濃度の上昇に関連する。フェリチン濃度が高くても、慢性疾患に伴う貧血を有する被験体は鉄を効果的に利用することができない。フェリチン濃度が高い場合には、骨髄への鉄の再循環が低下し鉄貯蔵が増加していることを示し、即ち、慢性疾患に伴う貧血や尿毒性慢性腎疾患患者によく見られる擬似炎症状態に関連することの多い機能性鉄欠乏症を示す。本発明の方法及び化合物は、フェリチン濃度を低下させることによって貯蔵鉄を減少させ、トランスフェリンやトランスフェリンレセプターによる鉄の再循環を高める。血清フェリチン濃度が低下すれば、鉄利用が高まると共に骨髄への鉄の再循環が高まって、ヘム産生や赤血球形成のための鉄利用能が増加することを示すことになる。
【０１０３】
低酸素症に対するゲノム応答としては、急性及び慢性酸素欠乏作用を改善するための細胞生理機能や遺伝子発現の変化が挙げられる。低酸素誘導因子（ＨＩＦ）は、酸素によって制御される（oxygen-regulated）αサブユニット（ＨＩＦα）と構成的に発現されるβサブユニット（ＨＩＦβ）とから成る転写因子である。ＨＩＦαは、正常酸素圧（normoxic）環境下では、ＨＩＦ特異的プロリンヒドロキシラーゼ（ＨＩＦ−ＰＨ）による特定のプロリン残基のヒドロキシル化に起因して不安定化する。しかし、酸素が限界になると（例えば、低酸素環境下では）、ＨＩＦ−ＰＨはＨＩＦαをヒドロキシル化できないため、このサブユニットは分解劣化せず（not degraded）、活性ＨＩＦ複合体を形成し、核へ転位し、遺伝子転写を活性化する。
【０１０４】
ある様相において、本発明は、低酸素症を薬学的に模倣する（pharmaceutically mimicking）ことによって慢性疾患に伴う貧血を治療する方法を提供する。ある様相において、本発明の方法は、炎症性サイトカインの抑制作用に抵抗する形でＥＰＯ産生を増強する。ＥＰＯ産生は通常、低酸素によって誘導されるが、その発現や分泌は、慢性疾患患者によく見られる炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−αやＩＬ−１β、ＩＦＮ−γ等）の存在下では抑制されたままである（例えば、ミーンズ（Means）（１９９５年）Stem Cells 13:32-37；ミーンズ（Means）（１９９９年）Int J Hematol 70:7-12；ルードマン（Roodman）ら（１９８９年）Adv Exp Med Biol 271:185-196;フックス(Fuchs）ら（１９９１年）Eur J Hematol 46:65-70；ジェルクマン（Jelkmann）ら（１９９１年）Ann NY Acad Sci 718:300-311；及びヴァンヌッキ（Vannucchi）ら（１９９４年）Br J Hematol 87:18-23参照）。プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＥＰＯ産生に対する炎症性サイトカインの抑制作用を少なくとも一部克服するが、これは、Ｈｅｐ３Ｂ細胞がＥＰＯを炎症性サイトカインの存在下で見られるレベルを超えて分泌できることから明らかである（例えば、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ及び４Ｂ参照）。また、鉄キレート剤やデスフェリオキサミン等の剤も、エリスロポエチン抵抗性貧血（例えば、慢性疾患に伴う貧血）の検討において多少の効果を示した（例えば、サルヴァラニ（Salvarani）ら（１９９６年）Rheumatol Int 16:45-48及びゴッホ（Goch）ら（１９９５年）Eur J Hematol 55:73-77参照）。
【０１０５】
他の様相において、本発明は、炎症性サイトカインの存在下でのＥＰＯレセプターによるシグナル伝達を改善するための方法を提供する。慢性疾患患者における炎症性サイトカインの蔓延（prevalence）によって、ＥＰＯシグナル伝達の効率が低下するが、これは、多くの患者が赤血球形成の増強に伴って組換えＥＰＯに応答できなくなることから明らかである。これは、ＥＰＯ生物活性に対する感受性の低下と共に、骨髄の構造及び／又は微小環境における不全によって生じると思われる（例えば、クリボン（Clibon）ら（１９９０年）Exp Hematol 18:438-441、及びマクドーゴール（Macdougall）及びクーパー（Cooper）（２００２年）Neprol Dial Transplant 17(11):39-43参照）。ある実施形態において、本発明は、ＥＰＯレセプターによるシグナル伝達に対する適切な細胞の感受性を回復させることによって完全な赤血球形成を誘導するための方法を提供する。
【０１０６】
鉄欠乏症は、世界中で最も一般的な栄養欠乏症の一種であり、世界的規模で貧血の主要原因である。鉄バランスは、赤血球形成の速度（rate）及び鉄貯蔵のサイズによって基本的に調節される。鉄欠乏症は貧血を伴っても伴わなくても生じ得るが、認知発達の障害と関連付けられている。
【０１０７】
鉄欠乏症は、鉄の供給（レベル或いは貯蔵）の低下、或いは体内での鉄利用能や鉄利用の低下として定義される。鉄欠乏症は、栄養欠乏（例えば、食事中の鉄不足）；外科手術（胃切除後）や疾患（クローン病）等に起因する鉄の吸収不良；傷害や外傷、月経、献血、瀉血（様々な処置や外科手術等に起因）による慢性或いは急性失血に起因する鉄供給の減少や鉄損失の増加；或いは、幼児期や青年期の急速な成長、妊娠、エリスロポエチン療法等に起因する鉄需要の増加によって生じ得る。
【０１０８】
鉄欠乏症は、機能性鉄欠乏症、例えば、被験体の貯蔵鉄に接近し利用する能力の低下によって特徴付けされる鉄欠乏症でもあり得る。赤血球を正常にヘモグロビン化させるのに十分な速度（rate）で鉄を利用できないため、網状赤血球や赤血球の細胞内ヘモグロビン含量が低下する。機能性鉄欠乏症は、見かけ上鉄貯蔵が正常であるか増加していても鉄利用能が低下（例えば、低レベルのトランスフェリン飽和率によって評価される）している健常な個体によく見られる。この種の鉄欠乏症は急性炎症或いは慢性炎症に関連することが多い。
【０１０９】
鉄欠乏症はいずれの種類であっても鉄欠乏性或いは鉄制限性（iron-restricted）赤血球形成を引き起こし得るが、その際、赤血球数は減少し、循環赤血球は正常よりも小さく（小球性）、また、ヘモグロビンが十分にないため、それ自体色が薄くなる（低色素性）。
【０１１０】
鉄欠乏症（例えば、機能性鉄欠乏症）の被験体においては、ヘモグロビン合成の低下、トランスフェリン飽和率（％）の低下、及びヘモグロビンやヘマトクリットのレベルが低下が生じて、鉄欠乏性貧血が発症し得る。鉄欠乏性貧血は世界中で最も一般的な貧血である。鉄はヘモグロビンの必須成分であり、鉄が無いと、骨髄はヘモグロビンを効果的に産生することができない。鉄欠乏性貧血は鉄供給が減少或いは低下した被験体において発症することもあり、或いは、機能性鉄欠乏症（即ち、鉄は貯蔵されているがヘモグロビン産生等に利用できない）の被験体において発症することもある。
【０１１１】
一般に、鉄代謝は、細胞、組織、器官、器官系或いは生体全体が特定の鉄代謝プロセスを変更（例えば、増加や減少）することによって鉄ホメオスタシスを維持する各種プロセスを包含する。鉄代謝或いは鉄代謝プロセスは、鉄処理や鉄輸送、鉄摂取、鉄利用、鉄貯蔵、鉄動員、鉄吸収等に関与するプロセスを包含する。鉄代謝及び鉄処理の具体的な様相としては、鉄の細胞膜の透過や細胞による鉄の保持或いは分泌を促進する酵素及び鉄輸送体の発現；血中の鉄輸送に関与するタンパク質の発現の変化；トランスフェリン及びトランスフェリンレセプターの発現の変化；鉄吸収に関与するタンパク質の発現及び／又は活性の変化；鉄関連転写及び翻訳調節タンパク質の発現及び活性の変化；及び体液や培養液（例えば、間質液（即ち、細胞外液）や細胞内液、血液、骨髄等）内での鉄分布の変化が挙げられる。
【０１１２】
ある様相において、本発明は、鉄摂取、鉄輸送、鉄処理及び鉄利用を改善するための方法を提供する。慢性疾患に伴う貧血は、ヘム合成やヘモグロビン形成に悪影響を及ぼして、赤血球形成を低下させる鉄利用の不全に関連する（例えば、オルデンバーグ（Oldenburg）ら（２００１年）Aliment Pharmacol Ther 15:429-438参照）。慢性疾患患者における血清鉄濃度の低下や鉄動員の低下、それに伴う鉄貯蔵の増加は、長期の炎症状態下でのマクロファージの微生物防御機構に関連することがある（フックス（Fuchs）ら（１９９１年）Eur J Hematol 46:65-70参照）。ある様相において、本発明は、ＨＩＦαを安定化させることによって効果的な鉄代謝を増加させるための方法を提供する。
【０１１３】
数多くのタンパク質が鉄代謝を仲介するが、例えば、赤血球５−アミノレブリン酸シンターゼ（ＡＬＡＳ）（ヘム合成における最初の段階且つ律速段階）（ボトムレイ（Bottomley）及びミュラー−エバーハード（Muller-Eberhard）（１９８８年）Semin Hematol 25:282-302、及びイン（Yin）ら（１９９８年）Blood, Cells, Molecules, and Diseases 24(3):41-533）やトランスフェリン、トランスフェリンレセプター、鉄輸送体（鉄輸送に関与）、セルロプラスミン等のタンパク質が挙げられる。トランスフェリンやトランスフェリンレセプターの発現の増加によって、赤血球前駆体による鉄摂取が刺激され、マクロファージによる骨髄への鉄輸送及び鉄摂取が促進される（ゴスワミ（Goswami）ら（２００２年）Biochem Cell Biol 80:679-689）。セルロプラスミンによって２価鉄の３価鉄への酸化が増加してトランスフェリンへの結合が生じる（ゴスワミ（Goswami）ら（２００２年）Biochem Cell Biol 80:679-689）。ある様相において、本発明の方法は、赤血球５−アミノレブリン酸シンターゼやトランスフェリン、トランスフェリンレセプター、ＮＲＡＭＰ２、スプラウチン（十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１）、セルロプラスミン等の鉄代謝に関与するタンパク質の発現或いは活性を増加させることによって鉄代謝を増加させる。他の様相において、本発明の方法は、ヘプシジンの発現或いは活性を抑制し、フェリチンの発現を調節することによって鉄代謝を増加させる。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、鉄代謝や鉄処理（鉄摂取や鉄貯蔵、鉄輸送、鉄吸収等）に関与する産物を産生する遺伝子の発現を増加させるための方法及び化合物を提供する。このような遺伝子としては、トランスフェリンレセプターやセルロプラスミン、ＮＲＡＭＰ２、５−アミノレブリン酸シンターゼ、スプラウチン（ＣＹＢＲＤ１）等が挙げられるが、これらに限定されない。鉄代謝や鉄処理に関与する遺伝子の治療的アップレギュレーションによって鉄利用能が効果的に増加して、慢性疾患に伴う貧血や鉄欠乏性貧血、機能性鉄欠乏症等の患者において有益な効果をもたらすであろう。他の実施形態において、本発明は、鉄調節に関連するタンパク質であるヘプシジンの発現を抑制するための方法及び化合物を提供する。
【０１１５】
適切な鉄代謝の調節については、フェリチン（鉄貯蔵）やミトコンドリアアコニターゼ（エネルギー代謝）、赤血球アミノレブリン酸シンターゼ、トランスフェリンレセプター等をコードするｍＲＮＡの５’−及び／又は３’−ＵＴＲで見出される鉄応答性要素（ＩＲＥ）に結合する鉄応答要素結合タンパク質（iron response-element binding proteins）（ＩＲＰ）によって部分的に行われる。フェリチン転写等において生じる５’−ＩＲＥへのＩＲＰ結合によってｍＲＮＡの翻訳が阻害され、トランスフェリン転写等において生じる３’−ＩＲＥへのＩＲＰ結合によってｍＲＮＡが劣化から守られる。ＩＲＰ−２は細胞内で構成的に形成されるが、鉄が豊富な条件下では劣化して不活性化する。しかし、ＩＲＰ−２は、鉄枯渇及び／又は低酸素条件下では安定化する（ハンソン（Hanson）ら（１９９９年）J Biol Chem 274:5047-5052）。ＩＲＰ−２は長期の鉄貯蔵に関与するフェリチンの発現を抑制し、トランスフェリンやトランスフェリンレセプターの発現を増加させるため、ＩＲＰ−２によって鉄摂取や鉄輸送、鉄利用が促進されて、赤血球形成が増強される（クラウスナー（Klausner）ら（１９９３年）Cell 72:19-28）。最近では、ＩＲＥの説明が、赤血球形成にも必要な他の遺伝子、例えば、５−アミノレブリン酸シンターゼやＮＲＡＭＰ２鉄輸送体（Ｓｌｃ１１ａ２、ＤＣＴ１、ＤＭＴ１、ｍｋ（マウスの小球性貧血遺伝子座）としても知られている）、食源から十二指腸への鉄吸収を仲介する鉄輸送体等においてなされている（ハイレ（Haile）（１９９９年）Am J Med Sci 318:230-240、及びグンシン（Gunshin）ら（２００１年）FEBS Lett 509:309-316）。
【０１１６】
本発明の方法は、低酸素状態を模倣することによって、ＨＩＦαに加えてＩＲＰ−２を潜在的に安定化し、内因性ＥＰＯの産生と機能性赤血球（functional erythrocytes）産生における鉄摂取や鉄輸送、鉄利用の増強とに関する相乗効果をもたらす。
【０１１７】
成人において、食事に含まれる鉄の吸収は男性の場合、平均で約６％、妊娠していない女性の場合、平均で１３％である。ＮＲＡＭＰ２（ＤＭＴ１、ＤＣＴ１、ｓｌｃ１１ａ２としても知られる）は、非トランスフェリン結合鉄の膜透過輸送に関与する、遍在的に発現される２価金属輸送体である。ＮＲＡＭＰ２は、消化管から十二指腸細胞への鉄輸送及び赤芽球エンドソームから細胞質への鉄輸送に関連する鉄輸送タンパク質である。食事由来鉄（dietary iron）の欠乏に陥っている動物においては、近位十二指腸の円柱吸収上皮における腸細胞の先端極内でＮＲＡＭＰ２（ｓｌｃ１１ａ２）の発現が劇的に増加した（例えば、キャノン−エルゴー（Canonne-Hergaux）ら（１９９９年）Blood 93:4406-4417参照）。遺伝的げっ歯類モデルにおいては、この遺伝子と鉄欠乏症関連貧血とが結び付けられている（例えば、変異ＮＲＡＭＰ２遺伝子を有する低色素及び小球性貧血マウス（ｍｋマウス））。ＭＫマウスは鉄吸収や赤血球鉄利用において著しい不全を示す。
【０１１８】
ある様相において、本発明の方法及び化合物は、食事に含まれる鉄の吸収を増加させる上で有用である。本発明は、鉄の輸送、吸収に関連する遺伝子の発現を増加させるための方法及び化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、腸内のＮＲＡＭＰ２の発現の増加に効果的であった。ＮＲＡＭＰ２（ｓｌｃ１１ａ２）の発現が増加すれば、例えば、食事に含まれる鉄の腸からの吸収を増加させる上で望ましいであろう。
【０１１９】
更に、本発明は、本発明の化合物で処理した動物の腸内でスプラウチン遺伝子の発現が増加することを示すデータを提供する。Ｄｃｙｔｂ及びＣｙｂｒｄ１（ＣＹＢＲＤ１、十二指腸シトクロムｂレダクターゼ１）としても知られるスプラウチン腸内鉄レダクターゼは、３価鉄レダクターゼ（ferric reductase）であり、細胞外３価鉄から鉄吸収に関連する２価鉄への還元を触媒する。鉄欠乏動物において、スプラウチンは十二指腸絨毛の先端領域でＮＲＡＭＰ２と共発現する（例えば、マッキー（McKie）ら（２００１年）Science 291:1755-1759）。
【０１２０】
本発明の方法及び化合物は、セルロプラスミン遺伝子の発現を増加させる上で有用である。フェロキシダーゼ−１としても知られるセルロプラスミンは、貯蔵部位から放出される還元鉄（フェリチン等）を酸化型へと変化させる。酸化された鉄は、その血漿輸送タンパク質であるトランスフェリンに結合することができる。セルロプラスミン欠乏は肝臓や他の組織への鉄の蓄積に関連する。セルロプラスミンによって肝臓からの鉄の流出が促進され、鉄欠乏細胞への鉄の流入が促進される証拠が示されている（例えば、トラン（Tran）ら（２００２年）J Nutr 132:351-356参照）。
【０１２１】
本発明の化合物によって、マウス肝臓におけるヘプシジンｍＲＮＡの発現が抑制された。炎症によってＩＬ−６の産生が引き起こされ、それが肝細胞に作用してヘプシジン産生を誘導する。ヘプシジンはマクロファージの鉄放出と腸内鉄吸収を阻害し、鉄利用能を低下させて、例えば、低鉄血症を引き起こす。ヘプシジン発現の抑制は、細網内皮細胞からの鉄放出の増加及び腸内鉄吸収の増加に関連する。従って、本発明の方法及び化合物は、ヘプシジン発現を抑制し、腸内鉄吸収を増加させ、低鉄血症を抑制する上で有用である。
【０１２２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染に関連する貧血を治療するための方法を具体的に意図する。ＨＣＶ感染に対する現在の療法としては、インターフェロン−αとリバビロンの併用が挙げられる。この併用療法はヘモグロビン濃度の低下及び貧血を伴う。一様相においては、ＨＣＶ感染に関連する貧血を治療するための方法及び化合物を提供する。他の様相においては、ＨＣＶ感染のインターフェロン−α療法に伴う貧血を治療するための方法及び化合物を提供する。他の様相において、本発明は、ＨＣＶ感染のリバビリン療法に伴う貧血を治療する上で有用な化合物及び方法を提供する。
【０１２３】
また、造血幹細胞（ＨＳＣ）やＣＦＵ−ＧＥＭＭ（コロニー形成単位顆粒球／赤血球／単球／巨核球）細胞等の造血前駆細胞からの赤血球の分化に必要な因子の産生を増加させるための方法も意図する。赤血球形成を刺激する因子としてはエリスロポエチンが挙げられるが、これに限定されない。他の様相においては、本発明の方法によって、鉄摂取や鉄輸送、鉄利用に必要な因子の産生が増加する。このような因子としては、赤血球アミノレブリン酸シンターゼやトランスフェリン、トランスフェリンレセプター、セルロプラスミン、フェリチン等が挙げられるが、これらに限定されない。更に他の様相においては、本発明の方法によって、赤血球の分化に必要な因子が増加し、更に鉄摂取や鉄輸送、鉄利用に必要な因子が増加する。
【０１２４】
また、エリスロポエチンに対する造血前駆体の応答性を増強するための方法も意図する。上述のように、このような前駆体としてはＨＳＣやＣＦＵ−ＧＥＭＭ等が挙げられる。このような前駆細胞の応答性の増強については、例えば、エリスロポエチンレセプターの発現、エリスロポエチンシグナル伝達に関与する細胞内因子の発現、及びエリスロポエチンと該レセプターとの相互作用を促進する分泌因子の発現を変化させることによって行うことができる。本発明は、ＥＰＯレセプター発現の増加等によって骨髄のＥＰＯ応答性を増強するための方法を提供する。
【０１２５】
方法
本発明においては様々な方法を提供する。一様相において、本発明の方法は、ＨＩＦαを安定化させる剤を被験体に投与することを含む。
【０１２６】
ＨＩＦαの安定化は、当業者が利用可能で知っている方法のいずれによっても行うことができ、ＨＩＦαと相互作用或いは結合したり、ＨＩＦαを修飾する剤のいずれか、或いはＨＩＦαと相互作用する因子（例えば、ＨＩＦαが基質となる酵素）を用いることができる。ある様相において、本発明は、構造的に安定なＨＩＦα変異体（例えば、安定なＨＩＦムテイン等）或いはこのような変異体をコードするポリヌクレオチドを提供することを意図する（例えば、米国特許第6,562,799号及び6,124,131号；及び米国特許第6,432,927号参照）。他の様相において、本発明は、ＨＩＦαの安定化がＨＩＦαを安定化させる剤の投与を含むことを意図する。この剤は、ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス配列）（例えば、国際公開WO03/045440号参照）やポリペプチド、抗体、他のタンパク質、炭水化物、脂肪、脂質、有機及び無機物質（例えば、小分子等）から構成することができる。好ましい実施形態において、本発明は、例えば、被験体におけるＨＩＦαの安定化をＨＩＦα安定化剤（ここでは、該剤はＨＩＦαを安定化させる小分子化合物等の化合物である）を前記被験体に投与することによって行うことを意図する。
【０１２７】
他の実施形態において、本発明の方法は、２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼファミリーから選択される少なくとも一種の酵素の活性を阻害することによってＨＩＦαを安定化させることを含む。好ましい実施形態において、該酵素はＨＩＦヒドロキシラーゼ酵素、例えば、ＥＧＬＮ−１やＥＧＬＮ−２、ＥＧＬＮ−３等である（例えば、テイラー（Taylor）（２００１年）Gene 275:125-132；エプスタイン（Epstein）ら（２００１年）Cell 107:43-54；及びブルイック（Bruick）及びマックナイト（McKnight）（２００１年）Science 294:1337-1340参照）。しかし、該酵素が２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素ファミリーから選択される酵素のいずれかであることを具体的に意図しており、このような酵素としては、例えば、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロリル３−ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル４−ヒドロキシラーゼα（Ｉ）及びα（ＩＩ）、チミン７−ヒドロキシラーゼ、アスパルチル（アスパラギニル）β−ヒドロキシラーゼ、ε−Ｎ−トリメチルリシンヒドロキシラーゼ、γ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ等が挙げられる（例えば、マジャマー（Majamaa）ら（１９８５年）Biochem J 229:127-133；ミリハージュ（Myllyharju）及びキヴィリッコ（Kivirikko）（１９９７年）EMBO J 16:1173-1180；ソーンバーグ（Thornburg）ら（１９９３年）32:14023-14033；及びジア（Jia）ら（１９９４年）Proc Natl Acad Sci USA 91:7227-7231参照）。
【０１２８】
ある実施形態において、本発明の方法は、ＨＩＦαを安定化させる剤の有効量を被験体に投与することによって慢性疾患に伴う貧血を治療すること或いは鉄代謝を調節することを含む。好ましい実施形態において、該剤は本発明の化合物である。一様相において、本発明の化合物は、ＨＩＦαのある残基（例えば、プロリン残基やアスパラギン残基等）のヒドロキシル化を阻害することによってＨＩＦαを安定化させる。好ましい実施形態において、該残基はプロリン残基である。具体的な実施形態において、該残基は、ＨＩＦ−１αのＰ564残基か他のＨＩＦαアイソフォームの相同プロリン、或いはＨＩＦ−１αのＰ402残基か他のＨＩＦαアイソフォームの相同プロリン等であり得る。他の実施形態において、本発明の方法は、ＨＩＦαアスパラギン残基（例えば、ＨＩＦ−１αのＮ803残基や他のＨＩＦαアイソフォームの相同アスパラギン残基）のヒドロキシル化を阻害することを包含し得る。
【０１２９】
化合物
好ましい方法において、本発明の方法は、ＨＩＦαを安定化させる化合物の有効量を被験体に投与することを含む。典型的な化合物については、例えば、国際公開WO03/049686号及び国際公開WO03/053997号に開示されているが、これらの内容全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。具体的には、本発明の化合物としては次のものが挙げられる。
【０１３０】
ある実施形態において、本発明の化合物はＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。様々な実施形態において、該活性はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ（例えば、ＥＧＬＮ１やＥＧＬＮ２、ＥＧＬＮ３等）に起因する。他の実施形態において、該活性はＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えば、ＦＩＨが挙げられるが、これに限定されない）に起因する。本発明の好ましい化合物はＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性を阻害する化合物である。この阻害は、例えば、直接的であっても間接的であってもよく、競合的であっても非競合的であってもよい。
【０１３１】
一様相において、本発明の化合物は、２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素の活性を阻害するか或いは調節する化合物のいずれかである。２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素としては、ヒドロキシラーゼ酵素が挙げられるが、これに限定されない。ヒドロキシラーゼ酵素は標的基質残基をヒドロキシル化するが、該酵素としては、例えば、プロリル、リシル、アスパラギニル（アスパラギル、アスパルチル）ヒドロキシラーゼ等が挙げられる。ヒドロキシラーゼは標的基質によって表されることもあり（例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼやプロコラーゲンヒドロキシラーゼ等）、及び／又は標的基質内の標的残基によって表されることもあり（例えば、プロリルヒドロキシラーゼやリシルヒドロキシラーゼ等）、或いはその両方で表されることもある（例えば、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼ等）。代表的な２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素としては、ＨＩＦプロピルヒドロキシラーゼ（例えば、ＥＧＬＮ１やＥＧＬＮ２、ＥＧＬＮ３）やＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼ（例えば、ＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ））等のＨＩＦヒドロキシラーゼ；プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロピルヒドロキシラーゼ（例えば、プロコラーゲンプロピル３−ヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロピル４−ヒドロキシラーゼα（Ｉ）及びα（ＩＩ））等のプロコラーゲンヒドロキシラーゼ；チミン７−ヒドロキシラーゼ；アスパルチル（アスパラギニル）β−ヒドロキシラーゼ；ε−Ｎ−トリメチルリシンヒドロキシラーゼ；γ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ等が挙げられるが、これらに限定されない。酵素活性としては、２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼのいずれかに関連するいずれの活性をも挙げることができるが、基質内のアミノ酸残基のヒドロキシル化を具体的に意図する。基質内のプロリン及び／又はアスパラギン残基のヒドロキシル化を具体的に包含するが、他のアミノ酸のヒドロキシル化も意図する。
【０１３２】
一様相において、一以上の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素に対して阻害活性を示す本発明の化合物は、他の一以上の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素に対しても阻害活性を示し得る（例えば、ＨＩＦヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物は、更にコラーゲンプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害することができ、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの活性を阻害する化合物は、更にＨＩＦアスパラギニルヒドロキシラーゼの活性を阻害することができる等）。
【０１３３】
ＨＩＦαはプロリンのヒドロキシル化（即ち、酸素とＦｅ2+を必要とする反応）によって修飾されるため、本発明は一様相において、ＨＩＦαのヒドロキシル化に関与する酵素が２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼファミリーのメンバーであることを意図する。このような酵素としては、プロコラーゲンリシルヒドロキシラーゼやプロコラーゲンプロリル３−ヒドロキシラーゼ、プロコラーゲンプロリル４−ヒドロキシラーゼα（Ｉ）及びα（ＩＩ）、チミン７−ヒドロキシラーゼ、アスパルチル（アスパラギニル）β−ヒドロキシラーゼ、ε−Ｎ−トリメチルリシンヒドロキシラーゼ、γ−ブチロベタインヒドロキシラーゼ等が挙げられるが、これらに限定されない。このような酵素はそのヒドロキシラーゼ活性のために酸素、Ｆｅ2+、２−オキソグルタレート及びアスコルビン酸を必要とする（例えば、マジャマー（Majamaa）ら（１９８５年）Biochem J 229:127-133；ミリハージュ（Myllyharju）及びキヴィリッコ（Kivirikko）（１９９７年）EMBO J 16:1173-1180；ソーンバーグ（Thornburg）ら（１９９３年）32:14023-14033；及びジア（Jia）ら（１９９４年）Proc Natl Acad Sci USA 91:7227-7231参照）。
【０１３４】
一様相において、本発明の化合物はＨＩＦαを安定化させる化合物である。好ましくは、本発明の化合物はＨＩＦヒドロキシラーゼ活性の阻害によってＨＩＦαを安定化させる。よって、本発明の化合物が先に同定されたヒドロキシラーゼ活性モジュレーターから選択されることを具体的に意図する。例えば、プロリル４−ヒドロキシラーゼの小分子阻害剤が同定されている（例えば、マジャマー（Majamaa）ら（１９８４年）Eur J Biochem 138:239-245；マジャマー（Majamaa）ら（１９８５年）Biochem J 229:127-133；キヴィリッコ（Kivirikko）及びミリハージュ（Myllyharju）（１９９８年）Matrix Biol 16:357-368；ビッケル（Bickel）ら（１９９８年）Hepatology 28:404-411；フリードマン（Friedman）ら（２０００年）Proc Natl Acad Sci USA 97:4736-4741；及びフランクリン（Franklin）ら（２００１年）Biochem J 353:333-338参照、これらの内容全てを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する）。本発明は、本発明で提供する方法におけるこれらの化合物の使用を意図する。
【０１３５】
ある様相においては、本発明の化合物として、例えば、２−オキソグルタレートの構造模倣物（structural mimetics）が挙げられる。このような化合物は、標的の２−オキソグルタレートジオキシゲナーゼ酵素ファミリーメンバーを２−オキソグルタレートと競合的に阻害し、鉄とは非競合的に阻害することができる（マジャマー（Majamaa）ら（１９８４年）Eur J Biochem 138:239-245；及びマジャマー（Majamaa）ら、Biochem J 229:127-133）。
【０１３６】
ある実施形態において、本発明の方法に用いる化合物は式（Ｉ）の化合物から選択される。
【０１３７】
【化１】
0004845728.tif 000002
【０１３８】
式（Ｉ）中、Ａは１，２−アリーリデン、１，３−アリーリデン、１，４−アリーリデン、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンであって、これらは１個或いは２個のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、（Ｃ1−Ｃ6）−フルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−フルオロアルキニルオキシ、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌで任意に置換されていてもよく、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルで任意に置換されていてもよく、或いは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−Ｏ−［ＣＨ2］x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルファモイルから選択される１〜５個の同一或いは異なる置換基をアリール部分に有する置換（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキル基で任意に置換されていてもよく；又は式（Ｉ）中、Ａは−ＣＲ5Ｒ6であり、Ｒ5及びＲ6は各々独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、アリール、或いはα−アミノ酸のα炭素原子の置換基（該アミノ酸は天然Ｌ−アミノ酸或いはそのＤ異性体）から選択される。
【０１３９】
Ｂは、−ＣＯ2Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、テトラゾリル、イミダゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、−ＣＯＮＨＣＯＲ'''、−ＣＯＮＨＳＯＲ'''、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ'''であり、Ｒ'''はアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであって、これらは（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）−スルホニル、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ2−Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ＮＨ2、モノ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−アミノ、或いは（Ｃ1−Ｃ4）−パーフルオロアルキルによって任意に一置換されていてもよく；又は式（Ｉ）中、ＢはＣＯ2−Ｇカルボキシル基であり、ＧはアルコールＧ−ＯＨを構成する基であって、Ｇは、（Ｃ1−Ｃ20）−アルキル基、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルケニル基、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル基、レチニル基、（Ｃ2−Ｃ20）−アルキニル基、（Ｃ4−Ｃ20）−アルケニニル（alkenynyl）基（ここで、該アルケニル、該シクロアルケニル、該アルキニル、及び該アルケニニル（alkenynyl）基は１以上の多重結合を含む）、（Ｃ6−Ｃ16）−炭素環アリール基、（Ｃ7−Ｃ16）−炭素環アラルキル基、ヘテロアリール基、或いはヘテロアラルキル基（ここで、ヘテロアリール基或いはヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分は５個或いは６個の環原子を含む）から選択され、Ｇで表される基（radicals defined for G）は、１以上のヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）− アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、−Ｏ−［ＣＨ2］ｘ−ＣｆＨ(2f+l-g)−Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニル、シンナモイル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2��Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ16）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ16）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイルオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルアミノ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールアミノ、Ｎ−（Ｃ−Ｃ11）−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）アリールカルボニルアミノ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ7−Ｃ11）−アラルキルカルボニル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ7−Ｃ12）−アラルキルカルボニルアミノ（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、Ｎ，Ｎ，−ジ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルアミノ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルメルカプト、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールメルカプト、（Ｃ6−Ｃ16）−アリールスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルホニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルメルカプト、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルファモイル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスル
ファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールスルファモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルファモイル、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルスルホンアミド、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミド、或いはＮ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルスルホンアミドで置換されており、アリール基或いはアリール部分を含む基は、アリール上で、１〜５個の同一或いは異なるヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−カルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）アラルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシカルボニルオキシ、（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルケニルオキシカルボニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）−アルキニルオキシカルボニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイル、Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ1−Ｃ10）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6−Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル���Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）−カルバモイル、カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ7−Ｃ16）−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（Ｃ6−Ｃ12）−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ