(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004673833.tif 000027
［式中、
Ｒ１は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｃ３−６シクロアルキル、(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−ＣＦ３、(vii)−ＯＣＦ３、(viii)−ＮＲ９Ｒ１０及び(ix)−ＣＮから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはビフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０及び
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ３−８シクロアルキル、及び
（３）未置換であるかまたは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−フェニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）−ＣＦ３、
（ｈ）−ＯＣＦ３、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０及び
（ｊ）−ＣＮ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、Ｒ４は（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）フェニル及び（ｃ）ベンジルからなる群から独立して選択され、ｐは独立して０、１または２である）、
（３）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４及びｐは、上で規定したとおりであり、Ｒ５は（ａ）水素、（ｂ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）フェニル及び（ｄ）ベンジルからなる群から独立して選択される）、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ、
（６）ハロゲン、
（７）
【化２】
0004673833.tif 000028
（ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは（ａ）水素、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）ハロ、（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、（ｅ）−Ｏ−Ｒ５、（ｆ）−Ｓ−Ｒ５、（ｇ）−ＣＯ２Ｒ５及び（ｈ）テトラゾリルからなる群から独立して選択され、Ｒ５は、上で規定したとおりである）、及び
（８）
【化３】
0004673833.tif 000029
（ここで、ｎは１、２、３または４である）
からなる群から選択され；
Ｒ３は
（１）−ＣＨ２−ＯＨ、及び
（２）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
からなる群から選択され；
Ｒ９は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択され、
Ｒ１０は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択され、
ｍは独立して１、２、３または４である］
を有する化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｃ３−６シクロアルキル、(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−ＣＦ３、(vii)−ＯＣＦ３、(viii)−ＮＲ９Ｒ１０及び(ix)−ＣＮから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはビフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０及び
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−フェニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）−ＣＦ３、
（ｈ）−ＯＣＦ３、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０及び
（ｊ）−ＣＮ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択され、Ｒ９及びＲ１０が請求項１に規定したとおりである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が（１）水素、（２）メチル、（３）イソプロピル、（４）イソブチル及び（５）フェニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＲ４−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）フェニル及び（ｃ）ベンジルからなる群から独立して選択され、Ｒ５は（ａ）水素、（ｂ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）フェニル及び（ｄ）ベンジルからなる群から独立して選択される）である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが２である請求項１に記載の化合物
【請求項８】
【化４】
0004673833.tif 000030
0004673833.tif 000031
0004673833.tif 000032
からなる群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
アルツハイマー病は、脳にアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維のもつれの形態で異常沈着していることを特徴とする。アミロイド蓄積の速度は形成、集合及び脳からの退出の速度の組合せである。通常、アミロイドプラークの主成分は非常に大きなサイズの前駆体タンパク質のタンパク質分解生成物である４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、Ａβ，β−タンパク質及びβＡＰとも呼ばれる）である。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は大きなエクトドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質テールを有する受容体様構造を有している。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメイン及び膜貫通ドメインの両方の部分を含み、よってその放出はＮＨ２末端及びＣＯＯＨ末端を生じさせる２つの別々のタンパク質分解事象の存在を含む。膜からＡＰＰを遊離させ、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ切端形態を生成する少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰ及びその断片を遊離させるプロテアーゼを“セクレターゼ”と呼ぶ。Ａβタンパク質内で開裂してα−ＡＰＰを遊離し、無傷のＡβの遊離を妨げる推定上α−セクレターゼにより多くのＡＰＰが遊離される。ＡＰＰの大部分は、ＡＰＰのＮＨ２末端の近くで開裂し、全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を生成するβ−セクレターゼ（“β−セクレターゼ”）により遊離される。
【０００２】
従って、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素（“ＢＡＣＥ”）の活性により、アルツハイマー病気の特徴である脳におけるＡＰＰの異常開裂、Ａβの生成及びβ−アミロイドプラークの蓄積が生ずる（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９：１３６７−１３６８（２０００年９月）；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９：１３８１−１３８９（２００２年９月）；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７（１８）：１６２７８−１６２８４（２００２年５月３日発行）；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ及びＷ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２９２：７０２−７０８（２００２）参照）。よって、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害し得る治療薬がアルツハイマー病の治療のために有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害して、不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの生成を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【０００４】
本発明は、アルツハイマー病のようなβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療または予防において有用なβ−セクレターゼ酵素の阻害剤である化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物並びにβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の予防または治療における前記化合物及び前記組成物の使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉを有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００６】
【化１１】
0004673833.tif 000002
上記式中、
Ｒ１は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｃ３−６シクロアルキル、(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−ＣＦ３、(vii)−ＯＣＦ３、(viii)−ＮＲ９Ｒ１０及び(ix)−Ｃ
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される）、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される）及び
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ３−８シクロアルキル、及び
（３）未置換であるかまたは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−フェニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）−ＣＦ３、
（ｈ）−ＯＣＦ３、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０及び
（ｊ）−ＣＮ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ２は
（１）水素、
（２）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｐ−（ここで、Ｒ４は（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）フェニル及び（ｃ）ベンジルからなる群から独立して選択され、ｐは独立して０、１または２である）、
（３）Ｒ４−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）−（ここで、Ｒ５は（ａ）水素、（ｂ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）フェニル及び（ｄ）ベンジルからなる群から独立して選択される）、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル−ＣＮ、
（６）ハロゲン、
（７）
【０００７】
【化１２】
0004673833.tif 000003
（ここで、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは（ａ）水素、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）ハロ、（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、（ｅ）−Ｏ−Ｒ５、（ｆ）−Ｓ−Ｒ５、（ｇ）−ＣＯ２Ｒ５及び（ｈ）テトラゾリルからなる群から独立して選択される）、及び
（８）
【０００８】
【化１３】
0004673833.tif 000004
（ここで、ｎは１、２、３または４である）
からなる群から選択され；
Ｒ３は
（１）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ６、
（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（３）−ＣＨ（Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ９、及び
（４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ９
からなる群から選択され；
Ｒ６は
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）
【０００９】
【化１４】
0004673833.tif 000005
及び
（４）
【００１０】
【化１５】
0004673833.tif 000006
（ここで、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−及び
【００１１】
【化１６】
0004673833.tif 000007
からなる群から選択され、ｑは１または２である）
からなる群から独立して選択され；
Ｒ７は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｃ３−６シクロアルキル、(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−ＣＦ３、(vii)−ＯＣＦ３、(viii)−ＮＲ９Ｒ１０及び(ix)−ＣＮから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはビフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０及び
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニルまたは−Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）−ＣＨＲ５−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（４）未置換であるかまたは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−フェニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）−ＣＦ３、
（ｈ）−ＯＣＦ３、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択され、Ｒ１０は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される）及び
（ｊ）−ＣＮ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択され；
ｍは独立して１、２、３または４である。
【００１２】
本発明の実施態様において、Ｒ１は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｃ３−６シクロアルキル、(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−ＣＦ３、(vii)−ＯＣＦ３、(viii)−ＮＲ９Ｒ１０及び(ix)−ＣＮから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはビフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される）、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ１０は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される）及び
（ｈ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（３）未置換であるかまたは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−フェニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）ハロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）−ＣＦ３、
（ｈ）−ＯＣＦ３、
（ｉ）−ＮＲ９Ｒ１０及び
（ｊ）−ＣＮ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択される。
【００１３】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は（１）水素、（２）メチル、（３）イソプロピル、（４）イソブチル及び（５）フェニルからなる群から選択される。
【００１４】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２はＲ４−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５）−（ここで、Ｒ４は（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）フェニル及び（ｃ）ベンジルからなる群から独立して選択され、Ｒ５は（ａ）水素、（ｂ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）フェニル及び（ｄ）ベンジルからなる群から独立して選択される）である。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２はＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００１６】
本発明の実施態様において、Ｒ３は（１）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ６、（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び（３）−ＣＨ（Ｒ６）−ＮＲ７Ｒ９からなる群から選択される。
【００１７】
本発明の実施態様において、Ｒ６は
【００１８】
【化１７】
0004673833.tif 000008
（ここで、ｎは２または３であり、Ｒ５は水素またはメチルである）
である。
【００１９】
本発明の実施態様において、Ｒ６は
【００２０】
【化１８】
0004673833.tif 000009
（ここで、Ｒ５は水素またはメチルであり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−及び
【００２１】
【化１９】
0004673833.tif 000010
からなる群から選択される）
である。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ３は（１）−ＣＨ２−ＯＨ及び（２）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００２３】
本発明の実施態様において、ｍは１である。
【００２４】
本発明の実施態様において、ｍは２である。
【００２５】
本発明の別の実施態様には、
【００２６】
【化２０】
0004673833.tif 000011
0004673833.tif 000012
0004673833.tif 000013
からなる群から選択される化合物及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
【００２７】
本発明化合物は少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在し得る。不斉中心を有する化合物により、エナンチオマー（光学異性体）及び／またはジアステレオマー（立体配置異性体）が生じ、混合物形態及び純粋もしくは部分的に純粋な化合物としての考えられるエナンチオマー及びジアステレオマーが本発明の範囲に包含されると解される。本発明は前記化合物の異性体形態のすべてを包含する。
【００２８】
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に濃縮した化合物の独立合成またはそのクロマトグラフ分離は本明細書に記載の方法を適当に修飾することにより当業界で公知のように達成され得る。絶対立体化学は、所要により公知の絶対立体配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体をＸ線結晶学により決定することができる。
【００２９】
所望により、本発明化合物のラセミ混合物は、各エナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後一般的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により各エナンチオマーに分離するような当業界で公知の方法により実施され得る。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加キラル残基を開裂することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。本発明化合物のラセミ混合物は当業界で公知のキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法により直接分離され得る。
【００３０】
また、本発明化合物のエナンチオマーは、公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発材料または試薬を用いて当業界で公知の方法により得ることができる。
【００３１】
本発明化合物はスキーム１及び２に概説する方法により製造される。
【００３２】
【化２１】
0004673833.tif 000014
0004673833.tif 000015
【００３３】
スキーム１では、ｍ−チロシンを記載されているように変換して、所望の最終生成物を得る。ｍ−チロシンをアルコール性溶媒（例えば、メタノール）中０〜７０℃で塩化チオニルと反応させると、対応のエステルが生ずる。このアミノエステル塩は、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でアミンをＣｂｚクロリドまたはＣｂｚ無水物と反応させることによりベンジルオキシカルボニル基で保護されている。フェノール性ヒドロキシ基は、溶媒（例えば、ＴＨＦまたはトルエン）中−１５〜２５℃の温度で適当に保護された（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ）アミノアルコール、トリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシレートを用いるミツノブエーテル化反応を用いてアルキル化される。次いで、Ｂｏｃ保護基を強酸で除去すると、適当なアミン塩が生ずる。このアミンを標準のアミド結合カップリング条件下で安息香酸誘導体にカップリングする。生じたアミドを溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃまたはメタノール）中パラジウム触媒を用いて水素化すると、Ｃｂｚ基及びベンジルエステル基が脱保護される。生じたアミノ酸のマクロラクタム化は、溶媒の希溶液（例えば、第３級アミン塩基を含有するジクロロメタン）中カップリング剤（例えば、ＢＯＰ試薬）を付加することにより生ずる。生じたマクロラクタムエステルをＴＨＦ中水素化物還元剤（例えば、ＬｉＢＨ４）を用いて還元すると、所望の第１級アルコールが生ずる。このアルコールを酸化剤（例えば、ＤＭＳＯ中ＳＯ３ピリジン）を用いて酸化してもよい。大環状アルデヒドをメタノール性溶媒中アミン及び還元剤（例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ）を用いて還元アミノ化してもよい。前記アルデヒドを有機金属物質（例えば、アルキルリチウムまたはグリニヤール試薬）と反応させて対応の第２級アルコールを生じさせてもよい。
【００３４】
【化２２】
0004673833.tif 000016
【００３５】
スキーム２では、ｍ−チロシンを記載されているように変換して、所望の最終生成物を得る。ｍ−チロシンエステルを標準のアミド結合カップリング条件で安息香酸誘導体とカップリングさせると、所望のアミドエステルが生ずる。フェノール性ヒドロキシ基を非反応性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中アルキル化剤（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ブロモエチルアミン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いてアルキル化する。その後、Ｂｏｃ保護基を強酸で除去すると適当なアミン塩が生ずる。この芳香族ベンジルエステルを標準の水添分解により対応のカルボン酸に変換する。生じたアミノ酸のマクロランタム化は、溶媒の希溶液（例えば、第３級アミン塩基を含有するジクロロメタン）中カップリング剤（例えば、ＢＯＰ試薬）を添加することにより生ずる。生じたマクロラクタムエステルをＴＨＦ中水素化物還元剤（例えば、ＬｉＢＨ４）を用いて還元すると、所望の第１級アルコールが生ずる。このアルコールを酸化剤（例えば、ＤＭＳＯ中ＳＯ３ピリジン）を用いて酸化してもよい。大環状アルデヒドをメタノール性溶媒中アミン及び還元剤（例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ）を用いて還元アミノ化してもよい。前記アルデヒドを有機金属物質（例えば、アルキルリチウムまたはグリニヤール試薬）と反応させて対応の第２級アルコールを生じさせてもよい。
【００３６】
用語「実質的に純粋」とは、単離物質が当業界で公知の分析技術によりアッセイして少なくとも９０％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９９％の純度を有することを意味する。用語「医薬的に許容され得る塩」とは、無機または有機の酸及び無機または有機の塩基を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から作成した塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第１マンガン、第２マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明化合物が塩基性のとき、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００３７】
本発明は、有効量の本発明化合物を投与することを含むβ−セクレターゼ酵素活性またはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素（ＢＡＣＥ）活性の阻害を必要とする患者または対象者（例えば、哺乳動物）における前記酵素阻害剤としての本明細書に記載の化合物に使用に関する。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β−部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素」及び「ＢＡＣＥ」は本明細書中同義的に使用される。本発明の方法に従ってヒトに加えて各種の哺乳動物が治療され得る。
【００３８】
更に、本発明は、本発明化合物と共に医薬的に許容され得る担体または希釈剤を含むヒト及び動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための薬剤または組成物の製造方法に関する。
【００３９】
本発明化合物は、アルツハイマー病またはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる）の異常開裂により媒介される他の疾患、及びβ−セクレターゼの阻害により治療または予防され得る他の状態のリスクの治療、予防、緩解、コントロールまたは縮小において有用である。前記状態には軽度の認識悪化、トリソミー２１（ダウン症候群）、大脳アミロイド脈管障害、進行性痴呆、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン異常、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体性筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００４０】
本発明化合物が投与される対象者または患者は通常、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれる男性または女性のヒトであるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記疾患の治療が望まれる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジー、他の類人猿または霊長類も対象となり得る。
【００４１】
本発明の化合物は、該化合物が有用な疾患または状態のリスクを治療、予防、コントロル、緩解または縮小する際に１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得る。薬物と組合せると薬物単独よりも安全であるかまたはより有効となる。また、本発明化合物は、本発明化合物の副作用または毒性のリスクを治療、予防、制御、緩解または縮小する１つ以上の薬物と組合せて使用され得る。前記した他の薬物は本発明化合物と同時または逐次に通常使用されるルートまたは量で投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。この配合剤は単位量剤形の配合剤の一部として、または１つ以上の追加薬物を治療方式の一部として別の剤形で投与するキットまたは治療プロトコルとして投与され得る。
【００４２】
単位量剤形またはキットの形態での本発明化合物と他の薬物の配合剤の例には、抗アルツハイマー剤、他のβ−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（イブプロフェンを含めた）ＮＳＡＩＤ、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）、ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体インバースアゴニスト、抗体（例えば、ドキシサイクリン及びリファンピン）、ビタミンＥ、抗アミロイド抗体、または本発明化合物の効果、安全性、便利さを改善するかまたは望ましくない副作用または毒性を低減させる他の薬物との組合せが含まれる。配合剤の上記リストは単なる例であり、決して限定するものではない。
【００４３】
本明細書中、用語「組成物」は、特定成分を所定の量または比率で含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に得られる製品を包含すると解される。医薬組成物に関連して、この用語は１つ以上の活性成分と任意成分としての不活性成分からなる担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または凝集から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると解される。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均一且つ均密に混合し、その後所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物中には、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれる。従って、本発明の医薬組成物には、本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより製造される組成物が包含される。
【００４４】
経口用に意図された医薬組成物は医薬組成物の製造に関して当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬的に洗練された口にあう製剤を得るように甘味料、フレーバー、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。前記錠剤にコーティングを被せなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたり持続作用を与えるべく公知の技術によりコーティングを被せてもよい。
【００４５】
経口用組成物は、活性成分が不活性の固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルまたは活性成分が水または油媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。水性懸濁液は、活性成分を該水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含む。前記賦形剤は懸濁剤、崩壊剤、湿潤剤等であり得る。水性懸濁液は１つ以上の保存剤、着色剤、フレーバーまたは甘味料をも含み得る。
【００４６】
経口用組成物も油性懸濁液として、水中油型エマルションの形態で、シロップまたはエリキシルとしても製造され得る。
【００４７】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であっても、医薬の分野の当業者の知識に従って直腸投与用座薬、局所処方物及び吸入薬の形態、または経皮パッチとして製造され得る。
【００４８】
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が処方物の他の成分と相容性であり、レシピエントに対して有害でないことを意味する。
【００４９】
用語「投与」または化合物を「投与する」は、治療を要する個体の身体に治療有用な形態及び治療有用な量で導入され得る形態で本発明化合物を前記個体に対して与えることを意味すると解される。前記した形態には錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等のような経口剤形；ＩＶ、ＩＭ、ＩＰ等の注射剤形；クリーム剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤を含めた経皮剤形；口腔剤形；吸入用粉末、スプレー、懸濁剤等；及び直腸座薬が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医者または他の臨床家が求めている組織、全身、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すであろう当該化合物の量を意味する。本明細書中、用語「治療」は、医学的状態、特に疾患または障害にかかりやすい患者における治療並びに予防もしくは予防的処置の両方を指す。
【００５１】
本発明化合物を含む組成物は有利には単位量剤形で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。用語「単位量剤形」は、患者または患者に薬物を投与する者が１つの容器またはパッケージを開いてそこに含まれる全用量を得ることができ、２つ以上の容器またはパッケージから成分を混合しなくてよいように活性成分及び不活性成分のすべてが適当な系で組合されている１回量を意味する。単位量剤形の典型例は、経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射用１回量バイアル、直腸投与用坐剤である。この単位量剤形のリストは決して限定的と解されず、単位量剤形の製薬業界での典型的な例を単に示したに過ぎない。
【００５２】
本発明化合物を含む組成物を活性または不活性の成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が患者または薬物を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書と共に用意されているキットとして提供することが便利である。前記キットには必要なすべての材料及び成分が含まれているか、または患者または患者に薬物を投与する者により独立して得られなければならない材料または成分を使用または作成するための説明書を含めてもよい。
【００５３】
本発明化合物が適応されるアルツハイマー病または他の疾患のリスクを治療、予防、コントロール、緩解または縮小させる際、本発明化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの１日用量を好ましくは１日１回または１日２〜６回に分けてまたは持続放出形態で投与するときに通常満足な結果が得られる。１日総用量は約１．０〜約２，０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人の場合、１日総用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与方式を最適の治療応答が得られるように調節してもよい。本発明化合物は１日１〜４回、好ましくは１〜２回の投与方式で投与され得る。
【００５４】
治療のために使用され得る単位量剤形として、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇの単位量剤形が含まれる。
【００５５】
しかしながら、特定患者に対する特定用量レベル及び投与頻度は変更され得、使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び投与時間、排泄率、薬物の組合せ、特定状態の重篤度及び治療を受ける宿主を含めた諸要因に依存する。
【００５６】
本発明化合物のβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。酵素阻害は以下のように調べられる。
【００５７】
ＦＲＥＴアッセイ：
均一終点蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを、ＴＡＭＲＡからＢＡＣＥ  １により開裂されて蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）と共に用いた。この基質のＫｍは、この基質の溶解度の限界のために測定しない。典型的な反応物は約３０ｎＭの酵素、１．２５μＭの基質及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５），０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．２％  ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  デフェロキサミン）を含み、反応物の総容量は１００μｌとする。反応を３０分間進行させ、ＴＡＭＲＡ断片の遊離を９６ウェルプレートＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤを用い、５３０ｎｍの励起波長及び５８０ｎｍの発光波長で調べる。これらの条件下で、基質の１０％未満しかＢＡＣＥ  １によりプロセッシングされない。本研究で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系において産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質延長を除外する）ヒトタンパク質であった。化合物の阻害能力を測定するために、ＤＭＳＯ中に阻害剤を含む溶液（４種の阻害剤濃度、すなわち１ｍＭ，１００μＭ，１０μＭ及び１μＭを用意した）を反応混合物に含めた（最終ＤＭＳＯ濃度は０．８％である）。実験はすべて上記した一般的な反応条件を用いて室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、競合式Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を用いて化合物の阻害能力を予測した。解離定数の再現誤差は通常２倍未満である。
【００５８】
ＨＰＬＣアッセイ：
均一終点ＨＰＬＣアッセイを、ＢＡＣＥ  １により開裂されてクマリンが結合したＮ末端断片を遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に用いた。この基質のＫｍは１００μＭ以上であり、この基質の溶解度の限界のために測定できない。典型的な反応物は約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５），０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ，０．２％  ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  デフェロキサミン）を含み、反応物の総容量を１００μｌとする。反応を３０分間進行させ、１Ｍ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）（２５μｌ）を添加することにより反応を停止させる。生じた反応混合物をＨＰＬＣにかけ、産物を５分直線勾配を用いて基質から分離させた。これらの条件下で、基質の１０％未満しかＢＡＣＥ  １によりプロセッシングされない。本研究で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系において産生される可溶性（膜貫通ドメイン及び細胞質延長を除外する）ヒトタンパク質であった。化合物の阻害能力を測定するために、ＤＭＳＯ中に阻害剤を含む溶液（１２種の阻害剤濃度を用意し、濃度範囲はＦＲＥＴにより予測される能力に依存した）を反応混合物に含めた（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である）。実験はすべて上記した一般的な反応条件を用いて室温で実施した。化合物のＩＣ５０を測定するために、４つのパラメーター式を曲線の当てはめのために用いる。解離定数の再現誤差は通常２倍未満である。
【００５９】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいてβ−セクレターゼを阻害する活性を有し、通常ＩＣ５０は１ｎＭ〜１μＭであった。この結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の本発明化合物の固有の活性を示す。
【００６０】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を下記スキーム及び実施例に示す。出発物質は当業界で公知であるか本明細書に記載されている手順に従って製造した。下記実施例は本発明がより十分に理解されるように提示する。これらの実施例は単なる例示に過ぎず、本発明を決して限定するものと解釈すべきでない。
【実施例】
【００６１】
中間体１
【００６２】
【化２３】
0004673833.tif 000017
【００６３】
ステップＡ：
０℃においてジベンジル５−アミノイソフタレート（１２．３ｇ，３４．１ミリモル）を３：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（２００ｍｌ）中に含むスラリーを撹拌し、ここに塩化メタンスルホニル（２．６５ｍｌ，３４．１ミリモル）を添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（３×２５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（２５ｍｌ）で抽出した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗なスルホンアミド（１５．０ｇ，１００％）をオフホワイト色固体として得た。この粗生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
【００６４】
ステップＢ：
スルホンアミド中間体１−Ａ（１５．０ｇ，３４．１ミリモル）及びヨードメタン（３．１ｍｌ，５１．２ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に含む０℃溶液に水素化ナトリウム（８１８ｍｇ，３４．１ミリモル）を添加した。１時間後、反応物をエーテル（５００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）でクエンチした。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（７×５０ｍｌ）及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、Ｎ−メチルスルホンアミド（１５．１ｇ，９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．２３（ｍ，１０Ｈ）、５．３９（ｓ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【００６５】
ステップＣ：
ステップＢからのジエステル（４．１ｇ，９．０５ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。０．１Ｎ  ＬｉＯＨ（９０．５ｍｌ，９．０５ミリモル）を添加し、反応物を１６時間かけて室温まで加温した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。９５：５：１  ＤＣＭ／ＭＥＯＨ／ＨＯＡｃを溶離液としてシリカゲル上で精製して、モノ酸（２．６９ｇ，８２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｗ／５％  ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，２Ｈ）、７．４５−７．２０（ｍ，５Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）。
【００６６】
実施例１
【００６７】
【化２４】
0004673833.tif 000018
【００６８】
ステップＡ：
ｄｌ−ｍ−チロシン（３２．０ｇ，１７７．０ミリモル）をＭｅＯＨ（６００ｍｌ）中に含む０℃溶液をＳＯＣｌ２（１２．９ｍｌ，１７７．０ミリモル）でゆっくり処理した。次いで、反応物を１６時間還流加熱し、冷却し、蒸発させて、対応のメチルエステルＨＣｌ塩（３５．１ｇ，８６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝１９６．２。
【００６９】
ステップＢ：
アミン１−Ａ（７．６ｇ，３３ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に含む溶液にＥｔ３Ｎ（９．２ｍｌ，６６ミリモル）及びＣｂｚ無水物（９．４ｇ，３３ミリモル）を順次添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させ、７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（７．２７ｇ，６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｂｓ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄｑ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ−４４）＝２８６．２。
【００７０】
ステップＣ：
フェノール１−Ｂ（５．５ｇ，１６．７ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルグリシノール（４．１ｇ，１７．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（６．７ｇ，２５．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に含む−１５℃溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．７６ｇ，２３．６ミリモル）を滴下して処理した。反応物を室温で７２時間撹拌した後、濃縮し、４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするクロマトグラフィーにかけて、所望のミツノブ生成物（４．４９ｇ，４９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｂｏｃ］＝４４９．１。
【００７１】
ステップＤ：
ｂｏｃ保護アミン１−Ｃ（４．０ｇ，７．２９ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に含む０℃溶液にＨＣｌガスの定常流を５分間流した。反応物をこの温度で１時間撹拌した後、真空中で濃縮した。生じた固体（３．２ｇ，９９％）を高真空下で２日間乾燥し、更に精製することなく次ステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  ８．６４（ｂｓ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｑ，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｂｓ，１Ｈ）、４．２２（ｂｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４４９．１。
【００７２】
ステップＥ：
アミン１−Ｄ（１．３６ｇ，３．０３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に含む溶液をＢＯＰ試薬（１．３４ｇ，３．０３ミリモル）、カルボン酸中間体Ｃ（１．１０ｇ，３．０３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ，１０．６ミリモル）で順次処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄した。溶媒を蒸発させ、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、アミド１−Ｅ（２．１０ｇ，８７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝７９４．０。
【００７３】
ステップＦ：
アミド１−Ｅ（７９４ｍｇ，１．０ミリモル）及び１０％  Ｐｄ（Ｃ）（３５０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に含む溶液を水素ガスバルーン下室温で４時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介してＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を用いて濾過し、濃縮して、所望のアミノ酸１−Ｆ（５４１ｍｇ，９５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝５７０．０。
【００７４】
ステップＧ：
アミノ酸１−Ｆ（２５１ｍｇ，０．４４ミリモル）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に含む希溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ，０．８８ミリモル）及びＢＯＰ試薬（１９４ｍｇ，０．４４ミリモル）を添加した。反応物を室温で７２時間撹拌し、固体まで蒸発させた。７：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにかけて、大環状アミドジアステレオマー１−Ｇの２：１混合物（１５２ｍｇ，６２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２（ｓ，０．６６Ｈ）、７．８９（ｓ，０．３３Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ）、７．４９（ｍ，６Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．００−６．７６（ｍ，３Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．６６Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．３３Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．１Ｈｚ，０．３３Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．９Ｈｚ，０．６６Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝５５２．１。
【００７５】
ステップＨ：
エステル１−Ｇ（５２ｍｇ，０．１ミリモル）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）中に含む溶液をＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＢＨ４（０．２ｍｌ，０．４ミリモル）で処理した。反応物を１０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加してクエンチした。発泡が止まった後、溶液を逆相クロマトグラフィーにかけて、所望の大環状アルコール（３９ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ｗ／５％  ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．３０（ｍ，６Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｂｔ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝５２４．０。
【００７６】
実施例２
【００７７】
【化２５】
0004673833.tif 000019
【００７８】
ステップＣのミツノブ反応物質としてＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリノールを用いる以外は実施例１−Ｈの合成に関して概説した手順に従って標記化合物を製造した。
【００７９】
実施例３
【００８０】
【化２６】
0004673833.tif 000020
【００８１】
ステップＣのミツノブ反応物質としてＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシノールを用いる以外は実施例１−Ｈの合成に関して概説した手順に従って標記化合物を製造した。
【００８２】
実施例４
【００８３】
【化２７】
0004673833.tif 000021
【００８４】
ステップＥのカップリングパートナーとしてイソフタル酸モノベンジルエステルを用いる以外は実施例１−Ｈの合成に関して概説した手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４１７．１。
【００８５】
実施例５
【００８６】
【化２８】
0004673833.tif 000022
【００８７】
ステップＣのミツノブ反応物質としてＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニノールを用いる以外は実施例１−Ｈの合成に関して概説した手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４６２．２。
【００８８】
実施例６
【００８９】
【化２９】
0004673833.tif 000023
【００９０】
ステップＡ：
実施例５（２３ｍｇ，０．０５ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に含む溶液を過剰のＥｔ３Ｎ及びＳＯ３ピリジン試薬で処理した。生じた反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。溶液を水（５×５ｍｌ）及びブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗なアルデヒドを得た。これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４６０．０。
【００９１】
ステップＢ：
乾燥ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の実施例６−Ａからの粗アルデヒド（４．６ｍｇ，０．０１ミリモル）を（Ｓ）−イソブチル２−アミノ酪酸アミドＨＣｌ塩（９．７ｍｇ，０．０５ミリモル）及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．６０ｍｇ，０．０１ミリモル）で順次処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、後処理なしで逆相ＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーにかけて、所望化合物（０．７１ｇ，１２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝６０２．１。
【００９２】
実施例７（方法Ｂ）
【００９３】
【化３０】
0004673833.tif 000024
【００９４】
ステップＡ：
中間体１−Ｃからのカルボン酸（２．２９ｇ，６．２９ミリモル）、（Ｓ）−ｍ−チロシンメチルエステルＨＣｌ（１．６２ｇ，６．９２ミリモル）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．９２ｇ，６．９２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｇ，１８．８７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に含む溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を２：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望アミド（１．６１ｇ，４７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝５４１．１。
【００９５】
ステップＢ：
実施例７のステップＡからのアミド（１．４ｇ，２．５９ミリモル）、２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド（８７０ｍｇ，３．８８ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ，３．８８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液を５０℃に１２時間加熱した。溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で順次濯ぎ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。２：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、フェニルエーテル（１．０５ｇ，５９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝５８４．１。
【００９６】
ステップＣ：
実施例７のステップＢからのフェニルエーテル（１．０５ｇ，１．５３ミリモルを）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に含む溶液を真空下で脱ガスした。Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を添加し、溶液をＨ２の大気圧下で１時間撹拌した。溶液をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮して、カルボン酸（９０５ｍｇ，９９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝５９４．２。
【００９７】
ステップＤ：
実施例７のステップＣからの残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した、溶液を室温で１時間撹拌した後真空中で濃縮して、アミノ酸ＶＩＩ−Ｄを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４９４．１。
【００９８】
ステップＥ：
実施例７のステップＤからの粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ，１．３ミリモル）で遊離塩基した。次いで、アミノ酸溶液を、ＢＯＰ試薬（４２７ｍｇ，１．０１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ，１．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中に含む溶液に滴下した。添加が完了したら溶液を２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍｌ）及びブライン（１×３０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望のマクロラクタム（７８ｍｇ，３０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４９０．０４。
【００９９】
ステップＦ：
実施例７のステップＥからのマクロラクタムエステル（６７ｍｇ，０．１４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液にＬｉＢＨ４（０．２１ｍｌ，０．４２ミリモル）を添加した。溶液を５０℃に３０分間加熱した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で反応をクエンチし、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製して、大環状アルコール（３３ｍｇ，５２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４４８．０３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０１００】
実施例８
【０１０１】
【化３１】
0004673833.tif 000025
【０１０２】
ステップＡ：
実施例７のステップＦからの大環状アルコール（１０．０ｍｇ，０．０２２ミリモル）をＤＭＳＯ：ＣＨ２Ｃｌ２（３：１，４ｍｌ）中に含む溶液にトリエチルアミン（２２ｍｇ，０．２２ミリモル）及びＳＯ３・ピリジン錯体を順次添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な物質を更に精製することなく使用した。
【０１０３】
ステップＢ：
上記で製造した粗アルデヒドをＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解した。イソブチル（Ｓ）−２−アミノ酪酸アミド及びＮａＣＮＢＨ３を順次添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、大環状還元アミド（１１ｍｇ，８８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝５８８．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０（ｂｒ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｂｒ，１Ｈ）、７．２０（ｂｒ，１Ｈ）、６．９６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒ，１Ｈ）、３．５５（ｂｒ，１Ｈ）、３．４０−３．１０（ｍ，５Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｂｒ，１Ｈ）、１．４１−０．９８（ｍ，６Ｈ）、０．９１（ｄ，６Ｈ）。
【０１０４】
実施例９
【０１０５】
【化３２】
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【０１０６】
ステップＢのアルキル化剤としてヨウ化３−（ｂｏｃ−アミノ）プロピルを用いる以外は実施例７と同様にして標記化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４６２．０７。
【０１０７】
本発明を特定の実施態様を参照して記載乃至説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることは認識するであろう。従って、本発明は請求の範囲により規定され、その請求の範囲は合理的に広義に解釈されると理解されたい。