(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
0004754068.tif 000020
上式中
Ａｒは、それぞれ１ないし３個のＲ7で置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチルであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1-8アルキル；ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはトリフルオロメチルで一、二もしくは三置換されていてもよいフェニル；またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはトリフルオロメチルで一、二もしくは三置換されていてもよいベンジルより成る群から独立に選択されるか、あるいは代わりに、
Ｒ1およびＲ2はそれらの結合するＮと一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびヘキサメチレンイミニルより成る群から選択される環を形成し、各前記環は１ないし４個のメチル基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ3は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択され；
Ｒ4およびＲ5は水素であり；
Ｒ6は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ3-6アルケニル；Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキルおよびフェニルＣ1-4アルキル（ここで、フェニルはＲ7で一、二もしくは三置換されていてもよい）より成る群から選択され；
Ｒ7は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシルオキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-3アルキルスルホニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択され、また、２個のＲ7は、Ａｒの隣接する炭素原子に結合された−（ＣＨ2）3-5−および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−より成る群から選択される単一の部分を一緒に形成することができ；そして
Ｒ8は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびトリフルオロメチルより成る群から独立に選択されるが、下記式の化合物
【化２】
0004754068.tif 000021
【化３】
0004754068.tif 000022
【化４】
0004754068.tif 000023
【化５】
0004754068.tif 000024
が除外される、
で表されるδ−オピオイドレセプターに結合する化合物。
【請求項２】
Ａｒがフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−メチルベンジルおよびｐ−トリフルオロメチルベンジルより成る群から独立に選択されるか、または代わりに、
Ｒ1およびＲ2が、それらの結合するＮと一緒になってピロリジニルおよびピペリジニルより成る群から選択される環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルから独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、エテニル、アリル、メトキシメチル、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−アミノベンジルおよびフェニルＣＨ2ＣＨ2−より成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ7が、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アシル、アセトキシ、シアノ、アミノ、メチルアミド、メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルより成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ8が、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルより成る群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
一般構造式：
【化６】
0004754068.tif 000025
上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7が：
【表１】
0004754068.tif 000026
【表２】
0004754068.tif 000027
【表３】
0004754068.tif 000028
【表４】
0004754068.tif 000029
【表５】
0004754068.tif 000030
より成る群から他に従属的に選択される、
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項９】
一般構造式：
【化７】
0004754068.tif 000031
上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7−Ａｒが：
【表６】
0004754068.tif 000032
【表７】
0004754068.tif 000033
より成る群から他に従属的に選択される、
を有する請求項１の化合物。
【請求項１０】
有効な鎮痛薬である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
有効な免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心血管系作用物質、ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
哺乳動物における痛みの治療用医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物有効成分とする免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療剤、薬物およびアルコールの濫用を防止するための医薬、胃炎および下痢の治療剤、心血管系作用剤、もしくは呼吸器疾患の治療剤。
【請求項１４】
式：
【化８】
0004754068.tif 000034
の化合物を、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基の存在下で、式：
【化９】
0004754068.tif 000035
上式中、
Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ請求項１において定義したのと同義である、
の化合物を用いてアリール化する段階を含んで成る、式：
【化１０】
0004754068.tif 000036
の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はδ−オピオイドレセプターアゴニスト／アンタゴニストに関する。より具体的には、本発明は、鎮痛薬として有用なδ−オピオイドレセプターアゴニストである４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミドに関する。
【０００２】
（発明の背景）
プロベック（Ｐｌｏｂｅｃｋ  Ｎ．）らへのＷＯ９７２３４６６は、μ−オピオイドアンタゴニストである、式：
【０００３】
【化７】
0004754068.tif 000002
【０００４】
の化合物（近似するものとして）を開示する。
【０００５】
ドンディオ（Ｄｏｎｄｉｏ  Ｇ．）へのＷＯ９６３６６２０は、δ−オピオイドアゴニスト／アンタゴニストである、式：
【０００６】
【化８】
0004754068.tif 000003
【０００７】
の化合物（最も適切なものとして）を開示する。
【０００８】
ドンディオ（Ｄｏｎｄｉｏ  Ｇ．）らへのＷＯ９７１０２３０は、δ−オピオイド、κ−オピオイドおよびμ−オピオイドレセプターアゴニスト／アンタゴニストである、式：
【０００９】
【化９】
0004754068.tif 000004
【００１０】
の化合物（最も適切なものとして）を開示する。
【００１１】
チャング（Ｃｈａｎｇ  Ｋ．）らへのＷＯ９３１５０６２は、δ−オピオイドおよびμ−オピオイドレセプターアゴニストである、式：
【００１２】
【化１０】
0004754068.tif 000005
【００１３】
の化合物（近似するものとして）を開示する。
【００１４】
鎮痛薬としてδ−オピオイドレセプターアゴニストを提供することが、本発明の一目的である。
【００１５】
低下された副作用を有する鎮痛薬としてδ−オピオイドレセプターの選択的アゴニストを提供することが、本発明の別の目的である。
【００１６】
免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心血管系作用物質、ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質としてδ−オピオイドレセプターアゴニスト／アンタゴニストを提供することが、本発明の別の目的である。
【００１７】
低下された副作用を有する、免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心血管系作用物質、ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質として、δ−オピオイドレセプターの選択的アゴニスト／アンタゴニストを提供することが、本発明の別の目的である。
【００１８】
（発明の要約）
本発明によれば、一般式：
【００１９】
【化１１】
0004754068.tif 000006
【００２０】
上式中
Ａｒは、それぞれ１ないし３個のＲ7で場合によっては置換されるフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチルであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素、Ｃ1-8アルキル；ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては一、二もしくは三置換されるフェニル；またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシもしくはトリフルオロメチルで場合によっては一、二もしくは三置換されるベンジルより成る群から独立に選択されるか、あるいは代わりに、Ｒ1およびＲ2はそれらの結合するＮと一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびヘキサメチレンイミニルより成る群から選択される環を形成し、各前記環は１ないし４個のメチル基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択され；
Ｒ6は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル、Ｃ3-6アルケニル；Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アルキル；４−Ｃ1-4アルキル−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−トレトラゾル−１−イルＣ1-4アルキル；チエン−２−イルＣ1-4アルキル；チエン−３−イルＣ1-4アルキル；フラン−２−イルＣ1-4アルキル；フラン−３−イルＣ1-4アルキル；ピロル−２−イルＣ1-4アルキル；ピロル−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−３−イルＣ1-4アルキル；ピリジン−４−イルＣ1-4アルキル；ピラジニルＣ1-4アルキル；ピリミジン−２−イルＣ1-4アルキル；ピリミジン−４−イルＣ1-4アルキル；ピリミジン−５−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−２−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−４−イルＣ1-4アルキル；チアゾル−５−イルＣ1-4アルキル；オキサゾル−２−イルＣ1-4アルキル；オキサゾル−４−イルＣ1-4アルキル；オキサゾル−５−イルＣ1-4アルキルおよびフェニルＣ1-4アルキルより成る群から選択され、ここで前述のチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリルおよびオキサゾリルは非縮合のＲ7で場合によっては一、二もしくは三置換され、また、前述のピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルはＲ7で場合によっては一、二もしくは三置換され；
Ｒ7は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシルオキシ、シアノ、アミノ、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ1-3アルキルスルホニル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより成る群から独立に選択され、また、２個のＲ7は、Ａｒの隣接する炭素原子に結合された−（ＣＨ2）3-5−および−Ｏ（ＣＨ2）1-3Ｏ−より成る群から選択される単一の縮合された部分を一緒に形成することができ；そして
Ｒ8は、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびトリフルオロメチルより成る群から独立に選択される、
のδ−オピオイドレセプターのアゴニスト／アンタゴニストが提供される。
【００２１】
δ−オピオイドレセプターアゴニストとして、こうした化合物は鎮痛薬として有用である。それらのアゴニスト／アンタゴニスト効果に依存して、こうした化合物はまた有用な免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心血管系作用物質ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質でもありうる。
【００２２】
（発明の詳細な記述）
本発明の化合物の中心(core)構造は２段階の方法で製造され得る。本方法は、多様な置換基を得るのに使用される戦略により必要とされるように修飾されなければならない。第一の戦略においては、出発原料は、最終置換基で所望のように置換され、また、置換基もしくはそれらの保護された形態が反応条件に対し安定である場合には、中心構造はその後２段階の方法により製造されうる。第二の戦略において最終的な中心構造が得られ、そして、中心構造が改変する反応条件に対し安定である場合は、置換基が所望のように改変される。変形は、中間体上の置換基を改変すること、もしくは完成された中心構造上の前駆体置換基を置き換えることを包含しうる。
【００２３】
スキームＡは全般として本発明の化合物の製造法を記述する。スキームＡの第一段階は、Ｎ−アリールピペリジンアミンＡ３を製造するためのピペリドンＡ１およびアミンＡ２の還元的アルキル化である。還元的アルキル化は、必要とされるように冷却もしくは加熱される反応混合物を形成するようなケトンＡ１、アミンＡ２、および適切な溶媒／還元剤の組み合わせを組み合わせることにより実施される。適する溶媒／還元剤の組み合わせは、１，２−ジクロロエタンもしくはアセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＋酸触媒；メタノール／ＮａＢＨ3ＣＮ＋酸触媒；メタノールもしくはエタノールもしくはイソプロパノール／ＮａＢＨ4；またはアルコール性溶媒／Ｈ2＋貴金属触媒を包含する。１，２−ジクロロエタンもしくはアセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＋酸触媒の組み合わせの使用が、アブデル・マジッド（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６１、ｐｐ３８４９−３８６２（１９９６）によりさらに記述される。スキームＡの第二の段階においては、Ｎ−アリールピペリジンアミンＡ３が、パラジウム触媒、ホスフィン配位子および塩基の存在下にブロモ、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシで置換されたベンズアミドＡ４と反応されて（Ｎ−アリール、Ｎ−ピペリジン−４−イル）アミノベンズアミドを与える。好ましいパラジウム触媒は、ＰｄＣｌ2＋ホスフィン配位子、Ｐｄ2（ｄｂａ）3＋ホスフィン配位子であるトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2＋ホスフィン配位子およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０）を包含する。適するホスフィン配位子はＢＩＮＡＰおよびトリ（ｏ−トルイルホスフィン）を包含する。適する塩基はＮａＯｔＢｕおよびＣｓ2ＣＯ3を包含する。第二段階の反応はブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．６１、ｐ１１３３（１９９６）によりさらに記述されるアリール化である。スキームＡについての多様な出発原料の製造は当業者の熟練内に十分にある。
【００２４】
【化１２】
0004754068.tif 000007
【００２５】
好ましいＡｒはフェニルである。
【００２６】
好ましいＲ1およびＲ2は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−メチルベンジルおよびｐ−トリフルオロメチルベンジルより成る群から独立に選択されるか、または、あるいは、好ましいＲ1およびＲ2は、それらの結合するＮと一緒になってピロリジニルおよびピペリジニルより成る群から選択される環を形成する。
【００２７】
好ましいＲ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルから独立に選択される。
【００２８】
好ましいＲ6は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、エテニル、アリル、メトキシメチル、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−アミノベンジル、チエン−２−イルＣＨ2ＣＨ2−、チエン−３−イルＣＨ2ＣＨ2−、ピリジン−３−イルＣＨ2ＣＨ2−、ピリジン−４−イルＣＨ2ＣＨ2−、チアゾル−２−イルＣＨ2ＣＨ2−およびフェニルＣＨ2ＣＨ2−より成る群から選択され、そのいずれかが上に教示されるとおりＲ7置換されうる。それがフェニルもしくはヘテロ芳香族基を含有する場合にそのフェニルもしくはヘテロ芳香族基をピペリジニル部分に連結する部分が最低２個の炭素原子長さであることがＲ6の好ましい一態様である。従って、この連結部分は、フェニルもしくはヘテロ芳香族基でβ置換されるエチルもしくはプロピル、またはγ置換されるプロピルでありうる。
【００２９】
好ましいＲ7は、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アシル、アセトキシ、シアノ、アミノ、メチルアミド、メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチル、ならびに、２個のＲ7が一緒にプロピレン、ブチレンおよび−ＯＣＨ2Ｏ−より成る群から選択される単一の部分を形成する好ましい部分より成る群から独立に選択される。
【００３０】
好ましいＲ8は、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルより成る群から独立に選択される。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、一般構造：
【００３２】
【化１３】
0004754068.tif 000008
【００３３】
上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7が：
【００３４】
【表８】
0004754068.tif 000009
【００３５】
【表９】
0004754068.tif 000010
【００３６】
【表１０】
0004754068.tif 000011
【００３７】
【表１１】
0004754068.tif 000012
【００３８】
【表１２】
0004754068.tif 000013
【００３９】
より成る群から他に従属的に選択される、
を有する。
【００４０】
本発明の化合物は、鎮痛性に有効な用量の投与によりヒトのような温血動物で軽度ないし中程度に重症の痛みを治療するのに使用されうる。投薬量範囲は、平均の（７０ｋｇ）ヒトについて１日あたり約１から３０００ｍｇまで、とりわけ約１０ないし１０００ｍｇもしくは約２５ないし５００ｍｇの有効成分を１ないし４回であることができるが、とは言え、本発明の個々の化合物の活性は治療されている痛みにがそうであることができるように変動することができることが明らかである。免疫抑制剤、抗炎症剤、精神病の治療のための作用物質、薬物およびアルコール濫用のための医薬、胃炎および下痢を治療するための作用物質、心血管系作用物質ならびに呼吸器疾患の治療のための作用物質としてのこれらの化合物の使用に関して、治療上有効な用量は確立された動物モデルの使用により当業者により決定され得る。こうした投薬量は、平均の（７０ｋｇ）ヒトについて１日あたり約１から３０００ｍｇまでの有効成分１ないし４回の範囲にあることがありそうであることができる。本発明の製薬学的組成物は、とりわけ製薬学的に許容できる担体との混合状態で、上に定義されるような式（Ｉ）の化合物を含んで成る。
【００４１】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての１種もしくはそれ以上の本発明の化合物またはそれらの塩が、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合され、この担体は投与、例えば経口もしくは筋肉内のような非経口に所望の製剤の形態に依存する広範な形態をとりうる。経口投薬形態の当該組成物の製造においては通常の製薬学的媒体のいずれかが使用されうる。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような液体の経口製剤に関しては、適する担体および添加物は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを包含し、例えば散剤、カプセル剤および錠剤のような固体の経口製剤に関しては、適する担体および添加物はデンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与でのそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤は標準的技術により糖コーチングもしくは腸溶コーチングされうる。非経口製剤に関しては、担体は通常滅菌水を含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助するような目的上もしくは保存のための他の成分が包含されうる。注入可能な懸濁剤もまた製造されることができ、この場合は適切な液体担体、沈殿防止剤などが使用されうる。本明細書の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ１杯などあたりに、上述されたような有効用量を送達させるのに必要な有効成分のある量を含有することができる。
【００４２】
上に言及される製薬学的に許容できる塩は、一般に、その中でピペリジニル環の窒素が無機もしくは有機酸でプロトン化される形態をとる。代表的な有機もしくは無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸もしくはサッカリン酸を包含する。
【００４３】
以下の実施例は具体的な説明として、そして制限としてでなく提供される。
実施例
手順Ａ
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンアミン、Ｉ１。４．５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−プロピル−４−ピペリドン、３．４ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のｍ−アニシジンおよび１．７ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の氷酢酸の溶液を１２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）中で攪拌し、そして９．４９ｇ（４５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを添加した。この溶液を２５℃で３時間攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ3溶液および塩水で洗浄した。それを乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。ｍ−アニシジンの過剰を、１００℃／０．０５Ｔｏｒｒでクーゲルロア（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）中で蒸留分離した。３．５ｇ（４７％収率）のＮ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンアミンを固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１（ｔ、１Ｈ）；６．１５−６．３５（ｍ、３Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；２．９（ｍ、２Ｈ）；２．３（ｍ、２Ｈ）；２．１５（ｍ、４Ｈ）；１．５（ｍ、４Ｈ）；０．９（ｔ、３Ｈ）。元素分析、Ｃ15Ｈ24Ｎ2Ｏについての計算値：Ｃ、７２．５４；Ｈ、９．７４；Ｎ、１１．２８。分析値：Ｃ、７２．５５；Ｈ、９．５１；Ｎ、１１．２１。
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−メトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］、Ｃ１。２５ｍＬの無水トルエン中の３．５ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンアミン、３．６１ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミド、１２９ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2ｄｂａ3）、２６３ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（＋ＢＩＮＡＰ）および１．８９ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドの溶液を、加圧容器(pressure vessel)中でＡｒ下１１０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、そしてＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ、９２：８：０．８を使用するバイオテージ  フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ）７５ユニット上でクロマトグラフィー分離した。３．２ｇ（５３％収率）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［３−メトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドを固形物として得た。フマル酸塩を２−ＰｒＯＨから製造した：融点１６８−１６９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３（ｔ、１Ｈ）；７．２（ｄ、２Ｈ）；６．８（ｄ、１Ｈ）；６．６（ｍ、４Ｈ）；６．５（ｓ、２Ｈ）；４．０（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；３．３（ｑ、４Ｈ）；３．１（ｄ、２Ｈ）；２．４（ｍ、４Ｈ）；１．９（ｄ、２Ｈ）；１．４（ｍ、４Ｈ）；１．１（ｔ、６Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。元素分析、Ｃ26Ｈ37Ｎ3Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4についての計算値：Ｃ、６６．７７；Ｈ、７．６５；Ｎ、７．７８。分析値：Ｃ、６６．６９；Ｈ、７．７６；Ｎ、７．６８。
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドシュウ酸塩水和物［１．０：０．５：０．２５］、Ｃ２。５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の１．２４ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［３−メトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、Ｃ１の溶液をＡｒ下に−６０℃に冷却し、そして１７．５８ｍＬ（１７．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中１．０ＭＢＢｒ3の溶液を一滴ずつ添加した。温度を２５℃に上昇させ、そして混合物を１８時間攪拌した。それを、ＮａＨＣＯ3溶液とＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＥｔＯＨとの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を蒸発させた。残渣を、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液中で還流下に加熱した。溶液を冷却しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして濃縮して１．１ｇ（９２％収率）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドをガム状物として与えた。シュウ酸塩をＣＨ3ＣＮ中で製造した、融点１９６−１９７℃。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．２（ｍ、３Ｈ）；６．６（ｍ、３Ｈ）；６．５（ｄ、１Ｈ）；６．４（ｓ、１Ｈ）；４．１（ｍ、１Ｈ）；３．３（ｑ、４Ｈ）；３．２（ｍ、２Ｈ）；２．６（ｍ、４Ｈ）；２．１（ｄ、２Ｈ）；１．５（ｍ、４Ｈ）；１．１（ｔ、６Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。元素分析、Ｃ25Ｈ35Ｎ3Ｏ2・０．５Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ、６８．０３；Ｈ、８．０１；Ｎ、９．１５；Ｈ2Ｏ、０．９８。分析値：Ｃ、６７．７３；Ｈ、７．７３；Ｎ、９．１１；Ｈ2Ｏ、０．４６。
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１］、Ｃ３。手順Ａのプロトコルに従い、かつ、ｍ−アニシジンの代わりにアニリンを使用して、Ｎ−フェニル−１−プロピル−４−ピペリジンアミンを固形物として得た：融点７１−７２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１（ｔ、２Ｈ）；６．６５−６．５（ｍ、３Ｈ）；３．５（ｓ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；３．３（ｍ、１Ｈ）；２．９（ｍ、２Ｈ）；２．３（ｍ、２Ｈ）；２．１５（ｍ、４Ｈ）；１．５（ｍ、４Ｈ）；０．９（ｔ、３Ｈ）。
【００４４】
その後、実施例１の手順に従い、かつ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンアミンの代わりにＮ−フェニル−１−プロピル−４−ピペリジンアミンを使用して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩を生成物として得た：融点１５２−１５４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４５（ｔ、２Ｈ）；７．３（ｔ、１Ｈ）；７．２（ｄ、２Ｈ）；７．０５（ｄ、２Ｈ）；６．５５（ｄ、２Ｈ）；６．５（ｓ、２Ｈ）；４．０（ｍ、１Ｈ）；３．３（ｑ、４Ｈ）；３．１（ｄ、２Ｈ）；２．４（ｍ、４Ｈ）；１．９（ｄ、２Ｈ）；１．４（ｍ、４Ｈ）；１．１（ｔ、６Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。
実施例４
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１．４］、Ｃ４。実施例１の手順に従い、かつ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンアミンの代わりにＮ−フェニル−１−プロピル−４−ピペリジンアミン、およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりに３−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミドを使用して、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩［１：１．５］を生成物として得た：融点１９０−１９１℃。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３５（ｔ、４Ｈ）；７．２−６．９（ｍ、４Ｈ）；６．５５（ｔ、２Ｈ）；６．５（ｓ、２Ｈ）；３．８５（ｍ、１Ｈ）；３．３（ｓ、３Ｈ）；２．９（ｄ、２Ｈ）；２．４（ｔ、２Ｈ）；２．２（ｄ、２Ｈ）；１．６（ｄ、２Ｈ）；１．４（ｍ、２Ｈ）；１．１（ｍ、２Ｈ）；０．８（ｔ、３Ｈ）。
手順Ｂ
手順Ａのプロトコルに従い、かつ、ｍ−アニシジンの代わりに適切なアリールアミン、およびＮ−プロピルピペリジンの代わりに必須のＮ−置換ピペリジンを使用して、以下のＮ−アリール−１−置換−４−ピペリジンアミンＩ２〜Ｉ１０を製造した：
【００４５】
【化１４】
0004754068.tif 000014
【００４６】
上式中Ｒ6およびＲ7は、
【００４７】
【表１３】
0004754068.tif 000015
【００４８】
より成る群から他に従属的に選択される。
実施例５
実施例１の手順に従い、かつ、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−プロピル−４−ピペリジンアミンの代わりに適切なＮ−アリール−４−ピペリジンアミン、およびＮ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミドの代わりに必須の４−ブロモベンズアミドを使用して、以下の化合物Ｃ５〜Ｃ４５を得た：
【００４９】
【化１５】
0004754068.tif 000016
【００５０】
上式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ7−Ａｒは、
【００５１】
【表１４】
0004754068.tif 000017
【００５２】
【表１５】
0004754068.tif 000018
【００５３】
より成る群から他に従属的に選択される。
【００５４】
単離、方法Ａ：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．５を用いるＳｉＯ2でのクロマトグラフィー。
方法Ｂ：ＹＭＣ  Ｊ’球体（ｓｐｈｅｒｅ）Ｈ８０（２０／８０  ＭｅＣＮ／０．１％水性ＴＦＡないし９０／１０  ＭｅＣＮ／０．１％水性ＴＦＡ）での逆相ＨＰＬＣ。
実施例６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−アセトキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩［１：１］、Ｃ４６。０．９６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの溶液を２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中で攪拌し、そして０．１７ｍＬの塩化アセチルを添加した。混合物を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を２−ＰｒＯＨから再結晶して、０．７ｇ（６２％収率）の表題化合物を白色結晶性固形物として与えた：融点２１８−２１９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ+＋Ｈ）。３００ＭＨｚ  1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３（ｄ、２Ｈ）；７．２（ｍ、１Ｈ）；６．９（ｄ、２Ｈ）；６．７（ｍ、２Ｈ）；４．１（ｔ、３Ｈ）；３．６（ｄ、２Ｈ）；３．４（ｍ、４Ｈ）；２．８（ｍ、４Ｈ）；２．４（ｍ、２Ｈ）；２．２（ｓ、３Ｈ）；２．１（ｄ、２Ｈ）；１．９（ｍ、２Ｈ）；１．２（ｔ、６Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）。元素分析、Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ3・ＨＣｌについての計算値：Ｃ、６６．４５；Ｈ、７．４５；Ｎ、８．６１。分析値：Ｃ、６６．０７；Ｈ、７．８３；Ｎ、８．３２。
生物学的試験
上の化合物のδ−およびμ−オピオイドレセプター結合を以下の手順に従って測定し、そして以下の結果を得た。
１）δ−オピオイドレセプター結合についての高スループットスクリーニングアッセイ
材料：これは、放射リガンド［3Ｈ］ブレマゾシン（Ｓ．Ａ．＝２５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、デュポン（Ｄｕｐｏｎｔ）／ＮＥＮ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）に対するオピオイドδレセプターでの試験化合物の競争的結合を検出するためのレセプターを基礎とするスクリーニングである。レセプターは哺乳動物のＣＨＯ細胞で発現されたクローン化されたヒトｃＤＮＡである。これらの細胞から調製された膜をレセプター  バイオロジー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、メリーランド州ボルティモアから購入する。反応緩衝液は以下、すなわちＨＥＰＥＳ（最終５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ・６Ｈ2Ｏ（最終５ｍＭ）、ｏ−フェナントロリン（２０ｍｇ／ｌ）、アプロチニン（１０ｍｇ／ｌ）、ペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）ＳＣ（２５０ｍｇ／ｌ）、ロイペプチン（０．５ｍｇ／ｌ）、ペプスタチンＡ（０．７ｍｇ／ｌ）、トリプシンインヒビター（２５ｍｇ／ｌ）、キモスタチン（１０ｍｇ／ｌ）、ｐＨ＝７．２のように構成される。ナロキソン（１０μＭ）を、非特異的結合を定義するのに使用する。当該アッセイはレセプターおよび結合されたリガンドを捕捉するのに濾過を使用する。
手順：レセプター（膜）調製物（２８μｇタンパク質）を、平衡が達せられるまで（＞２時間）９６穴プレート中でオピオイドレセプター放射リガンド（［3Ｈ］ブレマゾシン、２．４ｎＭ）とともにインキュベーションさせる。２３℃での放射リガンドとのインキュベーション後、ウェルの内容物を、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）細胞収穫器(harvester)を使用して９６穴ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に濾過する。レセプターに結合された放射リガンドもまたフィルター上にとどまる。フィルターを、０．５ｍＬの生理学的生理的食塩水（０．９％ＮａＣｌ）で３回すすいでいかなる結合されない放射リガンドもフィルターから除去する。フィルターを乾燥し、そしてシンチレーション液をその後フィルターに添加し、これはフィルター上の放射活性の量に比例して光を発し、これをパッカード  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーション計数器を使用して測定する。
原理：放射リガンドとして同一のレセプターに結合する、インキュベーションに包含される未知の薬物がレセプターについて競争することができ、そしてレセプターに結合する放射リガンドの量を低下させることができる。これが、その特定のインキュベーションからの減少されたシンチレーションシグナルとして検出される。未知のものがレセプターについてより良好に競争するほどレセプターに結合された放射リガンドでの観察される減少がより大きくなり；従ってこのアッセイは阻害研究の形式にある。データを対照結合の阻害パーセントとして報告する。
結果：以下の化合物を以下の結果とともに試験した。
【００５５】
【表１６】
0004754068.tif 000019
【００５６】
２）δ−およびμ−オピオイドレセプター結合についての人的組織スクリーニングアッセイ
Ａ）ラット脳のδ−オピオイドレセプター結合アッセイ
手順：雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、チャールズ  リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）、ニューヨーク州キングストン）を頚部脱臼により殺し、そしてそれらの脳を取り出しかつ直ちに氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に置く。前脳を、小丘で背側で開始しかつ中脳−橋接合部を通って腹側に進む冠状離断により脳の残部から分離する。解離後、前脳をテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（商標）−ガラスホモジェナイザー中でトリス緩衝液中でホモジェナイズする。ホモジェネートを、１００ｍＬトリス緩衝液あたり１ｇの前脳組織の濃度に希釈し、そして３９，０００×Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザーからの数回の短いパルスを用いて同一体積のトリス緩衝液に再懸濁する。この微粒子調製物をδ−オピオイド結合アッセイに使用する。２５℃でのδ−選択的ペプチドリガンド［3Ｈ］ＤＰＤＰＥとのインキュベーション後に、チューブ内容物を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターシートを通してブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収穫器上に濾過する。チューブおよびフィルターを４ｍＬの１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター円に関連する放射活性を、フォーミュラ（Ｆｏｒｍｕｌａ）９８９シンチレーション液（ニュー  イングランド  ヌクレア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）、マサチューセッツ州ボストン）を使用してシンチレーション計数器中で測定する。
分析：このデータを使用して、対照の結合に比較された阻害％（単一濃度の試験化合物のみを評価する場合）もしくはＫi値（ある範囲の濃度を試験する場合）のいずれかを算出する。
【００５７】
阻害％は、１−（試験化合物ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）／（総ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）×１００
として算出する。
【００５８】
Ｋi値は、ＬＩＧＡＮＤ（マンソン（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．）とロドバルド（Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９、１９８０）データ解析プログラムを使用して算出する。
Ｂ）ラット脳μ−オピオイドレセプター結合アッセイ
手順：雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１５０〜２５０ｇ、ＶＡＦ、チャールズ  リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）、ニューヨーク州キングストン）を頚部脱臼により殺し、そしてそれらの脳を取り出しかつ直ちに氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中に置く。前脳を、小丘で背側で開始しかつ中脳−橋接合部を通って腹側に進む冠状離断により脳の残部から分離する。解離後、前脳をテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（商標）−ガラスホモジェナイザー中でトリス緩衝液中でホモジェナイズする。ホモジェネートを、１００ｍＬトリス緩衝液あたり１ｇの前脳組織の濃度に希釈し、そして３９，０００×Ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザーからの数回の短いパルスを用いて同一体積のトリス緩衝液に再懸濁する。この微粒子調製物をμ−オピオイド結合アッセイに使用する。２５℃でのｍ−選択的ペプチドリガンド［3Ｈ］ＤＡＭＧＯとのインキュベーション後に、チューブ内容物を、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターシートを通してブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収穫器上に濾過する。チューブおよびフィルターを４ｍＬの１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で３回すすぎ、そしてフィルター円に関連する放射活性を、フォーミュラ（Ｆｏｒｍｕｌａ）９８９シンチレーション液（ニュー  イングランド  ヌクレア（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）、マサチューセッツ州ボストン）を使用してシンチレーション計数器中で測定する。
分析：このデータを使用して、対照の結合に比較された阻害％（単一濃度の試験化合物のみを評価する場合）もしくはＫi値（ある範囲の濃度を試験する場合）のいずれかを算出する。
【００５９】
阻害％は、１−（試験化合物ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）／（総ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）×１００
として算出する。
【００６０】
Ｋi値は、ＬＩＧＡＮＤ（マンソン（Ｍｕｎｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．）とロドバルド（Ｒｏｄｂａｒｄ，Ｄ．）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０−２３９、１９８０）データ解析プログラムを使用して算出する。
結果：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩、Ｃ４は、δ−オピオイドレセプターへの結合で２５ｎＭのＫi、およびμ−オピオイドレセプターへの結合で１５３ｎＭのＫiを表わした。Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［３−ヒドロキシフェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩、Ｃ２は、δ−オピオイドレセプターへの結合で０．８３ｎＭのＫi、およびμ−オピオイドレセプターへの結合で２，７６２ｎＭのＫiを表わした。
【００６１】
鎮痛剤としての本発明の化合物の活性は、下述されるようなマウス臭化アセチルコリン誘発性収縮アッセイにより立証されうる。
Ｃ）マウス臭化アセチルコリン誘発性腹部収縮アッセイ
手順：小さな改変を伴うＢｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ．、３２：２９５−３１０、１９６８にコリエル（Ｃｏｌｌｉｅｒ）らにより記述されたようなマウスアセチルコリン誘発性腹部収縮アッセイを使用して、式（Ｉ）の化合物の鎮痛性の効力を評価した。試験薬物もしくは適切なベヒクルを経口で（ｐ．ｏ．）投与し、そして３０分後に動物は５．５ｍｇ／ｋｇの臭化アセチルコリン（マテソン、コールマン  アンド  ベル（Ｍａｔｈｅｓｏｎ，Ｃｏｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｅｌｌ）、ニュージャージー州イーストラザフォード）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注入を受領した。マウスをその後３匹の群でガラス鐘中に入れ、そして腹部収縮応答（躯幹のねじれにより随伴されかつ後肢の伸展により後に続かれる、腹壁に沿って尾側に進む収縮および伸長の波と定義される）の発生について１０分の観察期間の間観察した。侵害刺激（無痛覚％に同等と見なされる）に対するこの応答の阻害パーセントを以下、すなわち、応答の阻害％すなわち無痛覚％が、応答する対照動物の数により割られた、対照動物の応答の数と薬物処理された動物の応答の数との間の差異×１００に等しい、として算出した。
結果：Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［フェニル（１−プロピルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミドフマル酸塩、Ｃ４は、このアッセイで４．２μｍｏｌ／ｋｇのＥＤ50を表わした。