(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004653485.tif 000095
［式中、
Ｘは、ＳＣＮ、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＳＯ２ＮＨＮ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１またはＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２を表し；
ｍは、０または１であり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルを表し；
Ｌは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または＝ＣＨ−を表し；
但し、ＸがＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１またはＮＨＳＯ２Ｒ１を表すときはＬは結合を表すことはなく、Ｌが＝ＣＨ−を表すときはＸはＳＯ２Ｒ１を表し；
Ｒ１は、ＣＦ３を表すか、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−９シクロアルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルを表し、これらの基はいずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択された２個以下の置換基を有することができ；
あるいは、Ｒ１は、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルまたはＣ−ヘテロシクリルＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ２の各々は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシを表すか、または、いずれも２個以下の置換基を有し得るＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−９シクロアルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルを表し、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され；または、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルもしくはＣ−ヘテロシクリルＣ１−６アルキルを表し；
あるいは、２個のＲ２基がそれらを互いに結合している窒素原子と共にＮ−複素環基を完成しており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ３ａは、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ＳＯ２Ｒ１を表すか、ピリジンＮ−オキシドを表すか、または、置換基を有しているフェニルもしくはヘテロアリールを表し、前記置換基は、ＣＯ２Ｈ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ＣＯＲ３、Ｃ−ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及び、置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルケニルオキシから選択され、その置換基はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または、２個のＲ５基がそれらを互いに結合している窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシド環を完成しており；
Ａｒ１は、４−クロロフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニル、または６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルであり；
Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルであり；
ここに使用した“アリール”という用語はどの場合にも、３個以下の置換基を場合によっては有しているフェニルまたはヘテロアリールを意味しており、前記置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２及び、置換または未置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルケニルオキシから選択され、その置換基はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択されており；
“ヘテロアリール”は、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５もしくは６員環の単環系または１０個以下の環原子数の融合二環系を意味しており、ここにおいて少なくとも１個の構成環が芳香族性であり、かつ少なくとも１個の環原子が、炭素以外であり；
ここに使用した“Ｃ−ヘテロシクリル”及び“Ｎ−ヘテロシクリル”という用語はどの場合にもそれぞれ、炭素又は窒素によって結合された複素環系を意味しており、前記環系は非芳香族であり、１０個以下の原子を有しており、原子の少なくとも１つがＯ、ＮまたはＳであり、場合によっては３個以下の置換基を有しており、前記置換基はオキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、ＯＳＯ２Ｒ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２及び、置換または未置換のフェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルケニルオキシから選択され、その置換基はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択されている］
の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘが、ＳＲ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１及びＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化２】
0004653485.tif 000096
［式中、ｎは、１または２である］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｘが、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１およびＮＨＳＯ２Ｒ１から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化３】
0004653485.tif 000097
［式中、ｐは、０、１、または２であり；
Ｙは、ＳＣＮ、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＳＯ２ＮＨＮ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２またはＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２であり；
ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ１及びＡｒ２は請求項１の定義と同義である］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
ｐが、１または２であり；ならびにＹが、ＳＣＮ、ＳＲ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１およびＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが、１であり；Ｙが、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２であり、およびＮ（Ｒ２）２がＮ−ヘテロシクリルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｐが、０または１であり；ならびにＹが、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２およびＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが、１であり；およびＹが、ＣＯＲ４である請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＶ：
【化４】
0004653485.tif 000098
［式中、Ｚは、ＳＯ２Ｒ１を表し；
Ｒ１、Ａｒ１及びＡｒ２は請求項１の定義と同義である］
で表される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクラスの化合物、それらの塩、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法、ヒトの身体治療法におけるそれらの使用に関する。より特定的には本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを阻害し、従ってアルツハイマー病の治療または予防に有効な新規なシクロヘキシルスルホンに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は最も多く見られる認知症の形態である。ＡＤは６５歳以上の人口の１０％までが罹患している主として高齢者の疾病であるが、遺伝的疾病素質をもつ若年患者も相当数存在する。これは神経変性疾患であり、その臨床的特徴は、記憶及び認識の機能が次第に失われることであり、病理的特徴は罹患患者の皮質及び連合脳野に細胞外タンパク質プラークが沈着していることである。これらのプラークは主としてβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維凝集物を含む。推定γ−セクレターゼなどのセクレターゼが、Ａβを形成するアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングに果たす役割は、文献に詳細に記載されており、例えば、国際特許ＷＯ０１／７０６７７に概説されている。
【０００３】
細胞ベースアッセイで測定したときにγ−セクレターゼに対して阻害活性を有している化合物の報告は文献には比較的少ない。これらは国際特許ＷＯ０１／７０６７７に概説されている。該当する化合物の多くはペプチドまたはペプチド誘導体である。
【０００４】
国際特許ＷＯ００／５０３９１は、β−アミロイド産生のモジュレーターとして広いクラスのスルホンアミドを開示しているが、本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
【０００５】
本発明は、推定γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを阻害し従ってＡβの産生を阻止することによってＡＤの治療または予防に有用な新規なクラスのシクロヘキシルスルホンを提供する。
【０００６】
本発明によれば、式：
【０００７】
【化５】
0004653485.tif 000002
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。式中の、
Ｘは、ＳＣＮ、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＳＯ２ＮＨＮ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１またはＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２を表し；
ｍは、０または１であり；
Ｒａは、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルスルホニルを表すか；あるいは、ＲｂがＲ１と共に５−または６−員環を形成してもよく；
Ｌは、結合＝ＣＨ−または−（ＣＨＲａ）ｎ−を表し；
但し、ＸがＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１またはＮＨＳＯ２Ｒ１を表すときはＬは結合を表すことはなく、Ｌが＝ＣＨ−を表すときはＸはＳＯ２Ｒ１またはＣＯＲ４を表し；
ｎは１、２または３であり；
Ｒ１は、ＣＦ３を表すか、または、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−９シクロアルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルを表し、これらの基はいずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択された２個以下の置換基を有することができ；
あるいは、Ｒ１はアリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルまたはＣ−ヘテロシクリルＣ１−６アルキルを表し；
あるいは、Ｒ１はＲｂと共に５−または６−員環を形成してもよく；
Ｒ２の各々は独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルコキシを表すか、または、いずれも２個以下の置換基を有し得るＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−９シクロアルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキルを表し、該置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択され；または、アリール、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ−ヘテロシクリルもしくはＣ−ヘテロシクリルＣ１−６アルキルを表し；
あるいは、２個のＲ２基がそれらを互いに結合している窒素原子と共にＮ−複素環基を完成しており；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ３ａは、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、（ＣＲａＲｂ）ＳＯ２Ｒ１を表すか、ピリジンＮ−オキシドを表すか、または、置換基を有しているフェニルもしくはヘテロアリールを表し、該置換基はＣＯ２Ｈ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ＣＯＲ３、Ｃ−ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及び、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルケニルオキシから選択され、その置換基はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択されており、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または、２個のＲ５基がそれらを互いに結合している窒素原子と共にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシド環を完成しており；
Ａｒ１及びＡｒ２は独立に、フェニルまたはヘテロアリールを表し、これらはいずれも、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アシル、Ｃ２−６アルケニル、及び、置換または未置換のＣ１−４アルキルから独立に選択された０−３個の置換基を有しており、前記Ｃ１−４アルキル基の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択されており；
ここに使用した“アリール”という用語はどの場合にも、３個以下の置換基を場合によっては有しているフェニルまたはヘテロアリールを意味しており、該置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２及び、置換または未置換のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルケニルオキシから選択され、その置換基はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択されており；
ここに使用した“Ｃ−ヘテロシクリル”及び“Ｎ−ヘテロシクリル”という用語はどの場合にもそれぞれ、炭素又は窒素によって結合された複素環系を意味しており、この環系は非芳香族であり、１０個以下の原子を有しており、原子の少なくとも１つがＯ、ＮまたはＳであり、場合によっては３個以下の置換基を有しており、該置換基はオキソ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、ＯＳＯ２Ｒ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２及び、置換または未置換のフェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルケニルオキシから選択され、その置換基はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。
【０００８】
式Ｉ中に選択肢群が２回以上記載されている場合、異なる指定がない限り、毎回の選択肢群は互いに独立している。
【０００９】
本文中に使用した“Ｃ１−ｘアルキル”という表現でｘが２以上の整数である場合、この表現は、構成炭素原子数が１−ｘの範囲である直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルなどである。  “Ｃ２−６アルケニル”、“ヒドロキシＣ１−６アルキル”、“ヘテロアリールＣ１−６アルキル”、“Ｃ２−６アルキニル”及び“Ｃ１−６アルコキシ”などの派生表現は同様に解釈するとよい。
【００１０】
本文中に使用した“Ｃ３−９シクロアルキル”という表現は、３−９個の環原子を含む非芳香族の単環または融合二環の炭化水素環系を意味する。具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどである。３−６員環の単環系が好ましい。
【００１１】
本文中に使用した“Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル”という表現は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロベンチルメチル及びシクロヘキシルメチルを包含する。
【００１２】
本文中に使用した“Ｃ２−６アシル”という表現は、水素化されていてもよい直鎖状、分枝状または環状のアルキル部分を有しているＣ１−５アルキルカルボニル基を意味する。具体例は、アセチル、プロピオニル及びトリフルオロアセチルである。
【００１３】
本文中に使用した“ヘテロシクリル”という用語は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された１０個以下の環原子を含む単環及び融合二環の環系を意味する。７個以下の環原子をもつ単環−または二環系が好ましく、４、５または６個の環原子をもつ単環系が最も好ましい。複素環系の具体例は、アゼチジニル、ピロリジニル、３−ピロリニル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルである。環炭素原子または環窒素原子が存在するときは、異なる指示がない限り、複数のヘテロシクリル基がこれらの原子によって結合され得る。“Ｃ−ヘテロシクリル”は炭素による結合を示し、“Ｎ−ヘテロシクリル”は窒素による結合を示す。
【００１４】
本文中に使用した“ヘテロアリール”という表現は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された５個または６個の環原子を含む単環系、または、１０個以下の環原子を含む融合二環系を意味する。二環系の場合、構成環の少なくとも１つが芳香族であり、炭素以外の環原子を少なくとも１個は含んでいる。５員環または６員環の単環系が好ましい。ヘテロアリール基の具体例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びチアジアゾリル基及びそれらのベンゾ融合類似体である。ヘテロアリール基の別の例は、テトラゾール、１，２，４−トリアジン及び１，３，５−トリアジンである。ピリジン環はＮ−オキシド形でもよい。
【００１５】
フェニル基またはヘテロアリール基が２個以上の置換基を有している場合、ハロゲンまたはアルキル以外の置換基は１つだけであるのが好ましい。
【００１６】
本文中に使用した“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。このうちでは、フッ素及び塩素が好ましい。
【００１７】
医薬に使用する場合には式Ｉの化合物が医薬として許容される塩の形態であるのが有利であろう。しかしながら、それ以外の塩も式Ｉの化合物または医薬として許容されるそれらの塩の製造に有用であろう。本発明の化合物の医薬として許容される適当な塩は、例えば本発明の化合物の溶液と医薬品に許容される酸の溶液とを混合することによって形成され得る酸付加塩を包含する。このような酸は例えば、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸である。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を含んでいる場合、医薬として許容される塩は、上記酸性部分を適当な塩基で中和することによって形成され得る。このようにして形成された医薬として許容される塩の具体例は、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；並びに、アミン塩（ピリジニウム塩を含む）及び第四アンモニウム塩のような適当な有機塩基と共に形成された塩である。
【００１８】
本発明の化合物が少なくとも１個の非対称中心を有している場合、これに応じて化合物が鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２個以上の非対称中心を有している場合、これらの化合物は更にジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性体及び任意の割合のそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されると理解されたい。
【００１９】
式Ｉの化合物において、Ｘは、ＳＣＮ、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＳＯ２ＮＨＮ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１またはＮＨＣＯ２Ｎ（Ｒ２）２を表す。好ましい実施態様では、Ｘが、ＳＲ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１及びＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される。
【００２０】
Ｘが（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１を表す場合、ｍは０または１である。１つの実施態様では、ｍが０である。別の実施態様ではｍが１である。
【００２１】
ｍが１のとき、Ｒａは、Ｈ、または、メチル、エチルもしくはプロピルのようなＣ１−４アルキルを表す。ｍが１のとき、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、ＣＯ２ＭｅもしくはＣＯ２Ｅｔ）、または、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）を表すか；あるいは、ＲｂがＲ１と共に５−または６−員環、特にテトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド環またはテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド環を形成してもよい。
【００２２】
ｍが１のとき、部分−ＣＲａＲｂ−の好ましい選択肢は、
【００２３】
【化６】
0004653485.tif 000003
を含む。
【００２４】
Ｌは、結合＝ＣＨ−または−（ＣＨＲａ）ｎ−を表すが、Ｌが結合を表すとき、ＸがＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１またはＮＨＣＯ２Ｒ１を表すことはできない。また、Ｌが＝ＣＨ−を表すとき、ＸはＳＯ２Ｒ１またはＣＯＲ４を表していなければならない。
【００２５】
Ｌが結合または−（ＣＨＲａ）ｎを表すとき、部分Ｌ−Ｘ−は好ましくはＡｒ１ＳＯ２部分に対してシス立体配置である。
Ｌが−（ＣＨＲａ）ｎを表すとき、ｎは１、２または３（好ましくは１または２）であり、Ｒａの各々は独立にＨまたはＣ１−４アルキル例えばメチルまたはエチル（特にメチル）であるが、Ｌは好ましくはＨ以外のＲａ基を１つしか含まない。
【００２６】
特に好ましいＬの具体例は結合、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２７】
Ｒ１は好ましくは、ＣＦ３、アリールもしくはアリールアルキル、または、上記の置換基で置換されるかもしくは未置換のアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル基である。好ましい置換基は、ハロゲン（特に、フッ素または塩素）、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ３（特に、ＯＨ、ＯＭｅ及びＯＥｔ）、ＣＯＲ３（特に、アセチル）、ＣＯ２Ｒ３（特に、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ及びＣＯ２Ｅｔ）及びＣＯＮ（Ｒ５）２（特に、ＣＯＮＨ２）である。
【００２８】
Ｒ１によって表されるアルキル基の具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、カルボキシメチル、エトキシカルボニルメチル、１−カルボキシエチル、１−エトキシカルボニルエチル、カルバモイルメチル及びＭｅＣＯＣＨ２である。
【００２９】
Ｒ１によって表されるシクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル及びシクロペンチルメチルである。
【００３０】
Ｒ１がアリールまたはアリールアルキルを表すとき、アリール基は、上記に定義のような置換基で置換されるかまたは未置換のフェニルまたはヘテロアリールでよい。好ましい置換基は、ハロゲン（特に、塩素またはフッ素）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル（特に、メチル）、ＯＨ及びアルコキシ（特に、メトキシ）である。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールである。
【００３１】
Ｒ１によって表されるアリール基の具体例は、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−、３−及び４−ヒドロキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−ピリジル（及び、対応するＮ−オキシド）、４−ピリジル、２−ピリミジル、２−フリル、２−チエニル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２−メチルフラン−３−イル、４−メチルチアゾール−３−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。
【００３２】
Ｒ１によって表されるアリールアルキル基は典型的には、置換または未置換のベンジル、フェネチル、ヘテロアリールメチルまたはヘテロアリールエチル基である。具体例は、ベンジル、２−フリルメチル、２−チエニルメチル及び１−（２−チエニル）エチルである。
【００３３】
ＸがＳＯ２ＮＨＣＯＲ１またはＯＳＯ２ＮＨＣＯＲ１を表すとき、極めて適切なＲ１はＣＦ３、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル、例えばメチルである。
【００３４】
ＸがＳ（Ｏ）Ｒ１を表すとき、極めて適切なＲ１はアリール、例えば、２−ピリジルまたは１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルである。
【００３５】
ＸがＮＨＣＯ２Ｒ１を表すとき、極めて適切なＲ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはアリールアルキル（例えば、ベンジル）である。
【００３６】
ＸがＮＨＣＯＲ１を表すとき、極めて適切なＲ１はＣ１−６アルキル（例えば、メチル）または置換Ｃ１−６アルキル（例えば、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル）である。
【００３７】
Ｎ（Ｒ２）２フラグメントの場合、Ｒ２基の少なくとも１つがＨまたはメチルのようなＣ１−６アルキルを表すか、あるいは、２個のＲ２基が１つのＮ−ヘテロシクリル基を完成するのが好ましい。一方のＲ２基がＣ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ）を表すとき、他方は好ましくはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）を表す。
【００３８】
Ｎ（Ｒ２）２がＮ−ヘテロシクリルを表していないとき、好ましくは一方のＲ２がＨまたはメチルであり、他方がＨ、メトキシ、アリール（例えば、フェニル）または置換もしくは未置換のアルキルもしくはシクロアルキルである。好ましい置換基は、ＣＦ３、ＯＲ３（例えば、ＯＨ及びＯＭｅ）、ＣＯ２Ｒ３（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）及びＯＣＯＲ３ａ（例えば、アセトキシ）などである。この実施態様でＮ（Ｒ２）２の好ましい選択肢は、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＨｉＰｒ、ＮＨｔＢｕ、ＮＭｅ２、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、ＮＨＰｈ、ＮＨ−シクロブチル、ＮＨＣＨ２ｉＣＦ３、ＮＨＣＨ２ＣＯ２ｔＢｕ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＭｅ及びＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨを包含する。
【００３９】
Ｎ（Ｒ２）２がＮ−ヘテロシクリルを表すとき、複素環は典型的には、置換または未置換のアゼチジン、ピロリジン、３−ピロリン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたは２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン環である。アゼチジン及びピロリジンが好ましく、アゼチジンが特に好ましい。好ましい置換基は、オキソ、ハロゲン（特に、フッ素）、ＣＦ３、ＯＲ３（特に、ＯＨ）、ＯＣＯＲ３ａ（特に、アセトキシ及びトリメチルアセトキシ）、ＯＳＯ２Ｒ３ａ（特に、メタンスルホニルオキシ）、ＣＯ２Ｒ３（特に、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｍｅ）、Ｎ（Ｒ５）２（特に、ジメチルアミノ）及びアルキル（特に、メチル）などである。好ましいＮ−ヘテロシクリル基の具体例はアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ピロリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、２−アザ−５−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、３−オキソ−アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−アセトキシアゼチジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、３−メタンスルホニルオキシアゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル、２−カルボキシピロリジン−１−イル、２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル、３−オキソ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル、３−（トリメチルアセトキシ）ピロリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル及び４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルである。
【００４０】
ＸがＳＯ２ＮＨＮ（Ｒ２）２、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２またはＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２を表すとき、極めて適切には、双方のＲ２基がメチルを表すか、または、一方のＲ２がＨを表し、他方がメチルもしくはエチルのようなＣ１−６アルキルを表す。
【００４１】
ＸがＣＯＲ４を表す実施態様では、Ｒ４が、（ＣＲａＲｂ）ＳＯ２Ｒ１、ピリジンＮ−オキシドまたは上記に定義のように置換されたフェニルもしくはヘテロアリールから選択される。
【００４２】
Ｒ４が（ＣＲａＲｂ）ＳＯ２Ｒ１を表すとき、Ｒａ及びＲｂは好ましくは独立にＨもしくはＣ１−４アルキルを表すか、または、ＲｂがＲ１と共に５−もしくは６−員環を完成する。適当な環は、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド及びテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドなどである。テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシドが好ましい。この場合、極めて適切なＲ１は、置換または未置換のＣ１−６アルキル、特にメチルであるか、または、Ｒ１がＲｂと共に環を完成する。この実施態様でＲ４によって表される好ましい基の具体例は、ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ（Ｍｅ）ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（Ｍｅ）２ＳＯ２Ｍｅ及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル、などである。
【００４３】
Ｒ４がピリジンＮ−オキシドを表すとき、ピリジン環は２−、３−または４−位で結合されてもよいが、２−位が好ましい。
【００４４】
あるいは、Ｒ４が、置換フェニルまたは置換ヘテロアリールを表してもよく、これらの置換基は、ＣＯ２Ｈ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ＣＯＲ３、Ｃ−ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、及び、置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルケニルオキシから選択される。後者の置換基はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ３、ＣＯ２Ｒ３、ＯＣＯＲ３ａ、Ｎ（Ｒ５）２及びＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される。この場合、好ましいヘテロアリール基は、フラン、ピロール及びチオフェンのような５−員環であり、フラン及びピロールが特に好ましく、フランが最も好ましい。好ましい置換基の具体例は、ＣＯ２Ｈ、ジフルオロメチレンジオキシ、ホルミル、１，３−ジオキソラン−２−イル、メタンスルホニル、ヒドロキシメチル、アリル、アリルオキシ、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ２Ｒ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ３、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ５）２及び−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（Ｒ５）２であり、ここに、ｘは１、２または３であり、ｙは２または３である。この場合、極めて適切なＲ３は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、極めて適切なＮ（Ｒ５）２は、モルホリン−４−イルまたは１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルである。
【００４５】
Ａｒ１及びＡｒ２は独立に、置換または未置換のフェニルまたはヘテロアリールを表す。Ａｒ１は好ましくは、置換または未置換のフェニル、及び、置換または未置換の６−員環のヘテロアリールから選択される。Ａｒ１の好ましい６−員環のヘテロアリールの具体例は、置換または未置換のピリジル、特に置換または未置換の３−ピリジルである。Ａｒ１は好ましくは、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、及び、４−位がハロゲン、ＣＮ、ビニル、アリル、アセチル、メチルまたはモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルで置換されるかまたは未置換のフェニルから選択される。本発明の１つの好ましい実施態様では、Ａｒ１が、４−クロロフェニルを表す。別の好ましい実施態様では、Ａｒ１が、４−トリフルオロメチルフェニルを表す。また別の好ましい実施態様では、Ａｒ１が、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルを表す。
【００４６】
Ａｒ２は好ましくは、置換または未置換のフェニル、特に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３及び置換または未置換のアルキルから選択された２個または３個の置換基を有しているフェニルを表す。Ａｒ２は典型的には、２−位と５−位もしくは２−、３−及び６−位にハロゲン置換基（好ましくは、フッ素）を有しているフェニル基から選択されるか、または、２−位にフッ素置換基を有しており、５−位にハロゲン、ＣＮ、メチルもしくはヒドロキシメチルを有しているフェニル基から選択される。本発明の好ましい実施態様では、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルを表す。
【００４７】
特定の１つの実施態様では、Ａｒ１が４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルまたは６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルであり、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルである。
【００４８】
本発明の化合物のサブクラスは式ＩＩ：
【００４９】
【化７】
0004653485.tif 000004
の化合物及び医薬として許容されるその塩を含み、式中の、ｎ、Ｘ、Ａｒ１及びＡｒ２は上記の定義と同義であり好ましい選択肢も上記と同じである。
好ましくはｎが１または２である。
【００５０】
式ＩＩの化合物のサブセットでは、ＸがＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１及びＮＨＳＯ２Ｒ１から選択され、ここに、Ｒ１は上記の定義と同義であり好ましい選択肢も上記と同じである。
【００５１】
本発明の化合物の第二のサブクラスは式ＩＩＩ：
【００５２】
【化８】
0004653485.tif 000005
の化合物及び医薬として許容されるその塩を含み、式中の、
ｐは０、１、２または３であり；
ＹはＳＣＮ、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＳＯ２ＮＨＮ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２またはＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２であり；
ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ１及びＡｒ２は上記の定義と同義であり好ましい選択肢も上記と同じである。
好ましくはｐが１または２である。
【００５３】
式ＩＩＩの化合物のサブセットでは、Ｙが、ＳＣＮ、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１及びＳＯ２ＮＨＮ（Ｒ２）２；、好ましくは、ＳＣＮ、ＳＲ１、（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２；最も好ましくは（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２から選択される。このサブセットで、ｐは好ましくは１または２である。１つの好ましい実施態様では、Ｙが（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１である。別の好ましい実施態様では、ＹがＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２であり、この場合、極めて適切なｐは１であり、極めて適切なＮ（Ｒ２）２はＮ−ヘテロシクリルである。
【００５４】
式ＩＩＩの化合物の第二のサブセットにおいては、ＹがＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ＯＳＯ２ＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２及びＣＯＲ４から選択される。このサブセットでは、ｐが好ましくは０または１である。１つの好ましい実施態様では、ｐが０でありＹがＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２である。別の好ましい実施態様では、ｐが１でありＹがＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２である。また別の好ましい実施態様では、ｐが１でありＹがＣＯＲ４である。また別の好ましい実施態様では、ｐが０でありＹがＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２である。また別の好ましい実施態様では、ｐが１でありＹがＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２である。
【００５５】
本発明の化合物の第三のサブクラスは、式ＩＶ：
【００５６】
【化９】
0004653485.tif 000006
の化合物及び医薬として許容されるその塩を含み、式中の、
ＺはＳＯ２Ｒ１またはＣＯＲ４を表し；
Ｒ１、Ｒ４、Ａｒ１及びＡｒ２は上記の定義と同義であり上記と同じ選択肢を有している。
１つの好ましい実施態様ではＺがＳＯ２Ｒ１である。
【００５７】
本発明の個々の化合物の具体例は後出の実施例の項に記載する。
【００５８】
式Ｉの化合物はγセクレターゼによるＡＰＰのプロセシングのモジュレーターとして作用する活性を有している。
【００５９】
本発明はまた、１種または複数の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩と医薬品に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液剤または懸濁液剤、計量供給エアロゾルまたは液体スプレー、液滴剤、アンプル剤、経皮貼付剤、自己注入デバイスまたは座薬剤のような単位剤形であり、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内への投与、または、吸入もしくは吹送によって投与される。錠剤のような固体組成物を調製するためには、主有効成分を医薬用担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガムのような慣用の錠剤形成成分、または、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールのような界面活性剤、並びに、その他の医薬希釈剤例えば水と混合して、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の均質混合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物が均質であるという表現は、有効成分が組成物全体に均一に分散し、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しい効力の単位剤形に容易に細分できることを意味する。この固体予備配合組成物を、０．１−約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有している上述の種類の単位剤形に細分する。典型的な単位剤形は、１−２５０ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００または２５０ｍｇの有効成分を含有している。新規な組成物の錠剤または丸剤に剤皮をかけるかまたは別の複方成分を配合して、該剤形に持続作用という利点を与えることもできる。例えば、錠剤または丸剤が、内部薬剤成分と外側成分とを含み、後者が前者を包囲するエンベロープの形態でもよい。内部成分が胃で崩壊することを阻止し該内部成分を完全な状態で十二指腸に送るかまたは内部成分を緩徐に放出させる腸溶性の層によって２つの成分を隔離し得る。このような腸溶性の層またはコーティングとして多様な材料を使用できる。このような材料としては例えば、多くの高分子酸、及び、高分子酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースとの混合物がある。
【００６０】
経口投与または注入によって投与できるように本発明の新規な組成物を組み込んだ液体形態としては、水溶液、適宜風味を加えたシロップ、水性または油性の懸濁液、及び、綿実油、ゴマ油またはココヤシ油のような食用油で風味を加えたエマルジョン、並びに、エリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルがある。水性懸濁液用の適当な分散剤及び懸濁剤としては、合成及び天然のガム、例えば、トラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンがある。
【００６１】
本発明はまた、ヒトの身体治療方法に使用するための式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。好ましくは治療が、β−アミロイドの沈着に付随する疾病の治療である。好ましくは疾病が、アルツハイマー病のようなβ−アミロイド沈着を伴う神経変性疾患である。
【００６２】
本発明は更に、アルツハイマー病を治療または予防する医薬を製造するための式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の使用を提案する。
【００６３】
本発明は更に、β−アミロイドの沈着に付随する疾病に罹患しているかまたは罹患し易い患者の治療方法を提供する。方法は、有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を該当する患者に投与することから成る。好ましくは、疾病が、アルツハイマー病のようなβ−アミロイド沈着を伴う神経変性疾患である。
【００６４】
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な薬用量レベルは、体重１Ｋｇあたりの１日用量で表すと、約０．０１−２５０ｍｇ／Ｋｇ／日、好ましくは約０．１０−１００ｍｇ／Ｋｇ／日、特に約１．０−５０ｍｇ／Ｋｇ／日であり、例えば、約１０−３０ｍｇ／Ｋｇ／日である。従って、一人あたりでは約５００ｍｇ／人／日の薬用量であると考えるとよい。化合物は１日あたり１−４回という用法で投与し得る。しかしながらいくつかの場合には、これらの範囲外の薬用量も使用し得る。
【００６５】
式中のＬが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ＸがＳＣＮ、ＳＲ１または（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１を表す化合物は、それぞれＭＳＣＮ、ＭＳＲ１またはＭ（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１を式（１）：
【００６６】
【化１０】
0004653485.tif 000007
の化合物と反応させることによって製造し得る。式（１）中のＭは金属カチオン（好ましくは、ＬｉまたはＮａのようなアルカリ金属カチオン）であり、Ｇは脱離基であり、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ａｒ１、Ａｒ２、ｍ及びｐは上記の定義と同義である。Ｇの適当な選択肢は、ハロゲン化物（特に、臭化物またはヨウ化物）及びアルキル−またはアリールスルホネートである。ヨウ化物及びメシラートが特に適当である。金属化誘導体ＭＳＲ１及びＭ（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１は、対応する水素化物をＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨ、ＢｕＬｉ、ＬｉＮ（ｉＰｒ）２または同様の物質と反応させることによって生成でき、典型的には化合物（１）とｉｎ  ｓｉｔｕで反応させる。
【００６７】
ＸがＳ（Ｏ）Ｒ１を表す式Ｉの化合物は、ＸがＳＲ１を表す対応する化合物を１当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸で酸化することによって製造し得る。酸化はジクロロメタン−水混合物中、周囲温度で行う。同じ化合物を２当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸またはＲｕＯ２触媒の存在下の過ヨウ化ナトリウムによって酸化する処理は、Ｘが（ＣＲａＲｂ）ｍＳＯ２Ｒ１を表し、ｍが０である化合物を得るための代替経路を提供する。
【００６８】
Ｌが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ＸがＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２またはＳＯ２ＮＨＮ（Ｒ２）２を表す式Ｉの化合物は、それぞれ（Ｒ２）２ＮＨまたは（Ｒ２）２ＮＮＨ２を式（２）：
【００６９】
【化１１】
0004653485.tif 000008
［式中、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２及びｐは上記の定義と同義である］のスルホニルクロリドと反応させることによって製造し得る。反応は典型的には、ジクロロメタン中、周囲温度で、過剰量のアミンを使用するかまたは炭酸カリウム、ピリジンもしくはトリエチルアミンのような追加の塩基を使用して行う。
【００７０】
ＸがＳＯ２ＮＨＣＯＲ１を表す式Ｉの化合物は、ＸがＳＯ２ＮＨ２を表す対応する化合物をＲ１ＣＯ２Ｈとカップリングさせることによって製造し得る。標準的なペプチドカップリング手順のいずれかを使用すればよく、例えば、ジメチルアミノピリジンと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとを使用し得る。
【００７１】
Ｌが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ＸがＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２を表す式Ｉの化合物は、スルファモイルクロリド（Ｒ２）２ＮＳＯ２Ｃｌと式（３）：
【００７２】
【化１２】
0004653485.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２及びｐは上記の定義と同義である］のアルコールとの反応によって製造し得る。反応は典型的には、ジクロロメタン中、周囲温度で、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で行う。スルファモイルクロリド（Ｒ２）２ＮＳＯ２Ｃｌは、（Ｒ２）２ＮＨとスルフリルクロリドとをアセトニトリル中、周囲温度で反応させることによって得られる。
【００７３】
ＸがＯＳＯ２ＮＨＣＯＲ１を表す式Ｉの化合物は、ＸがＯＳＯ２ＮＨ２を表す化合物をＲ１ＣＯ２Ｈとカップリングさせることによって製造し得る。標準ペプチドカップリング手順のいずれかを使用すればよく、例えば、ジメチルアミノピリジンと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとを使用し得る。
【００７４】
Ｌが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ＸがＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２を表す式Ｉの化合物は、式（３）のアルコールを最初にチオニルクロリドで処理し、次いで（Ｒ２）２ＮＨで処理することによって製造し得る。チオニルクロリドとの反応は典型的には−７８℃で行い、得られた中間体を同じ温度でアミンとｉｎ  ｓｉｔｕ反応させ、次いで周囲温度まで加温する。
【００７５】
Ｌが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ＸがＮＨＣＯＲ１、ＮＨＣＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１またはＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２を表す式Ｉの化合物は、式（４）：
【００７６】
【化１３】
0004653485.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２及びｐは上記の定義と同義である］のアミンをそれぞれＲ１ＣＯＣｌ、Ｒ１ＯＣＯＣｌ、Ｒ１ＳＯ２Ｃｌ及び（Ｒ２）２ＮＳＯ２Ｃｌと反応させることによって製造し得る。反応は典型的には、ジクロロメタン中、周囲温度または低温度下で、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で行う。あるいは、ＸがＮＨＣＯＲ１を表す化合物は、アミン（４）をＲ１ＣＯ２Ｈとカップリングさせることによって製造してもよい。標準ペプチドカップリング手順のいずれかを使用すればよく、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはジメチルアミノピリジンと１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとを使用し得る。
【００７７】
Ｌが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ＸがＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２を表す化合物を得るための代替経路では、式（４）のアミンをカテコールスルフェートと反応させ、得られたスルファメートを（Ｒ２）２ＮＨと反応させる。第一段階は典型的にはＴＨＦ中、０℃で行い、第二段階はジオキサン中、８０℃で行う。
【００７８】
Ｌが−（ＣＨ２）ｐ−であり、ＸがＮＨＣＯＮ（Ｒ２）２を表す式Ｉの化合物は、式（５）：
【００７９】
【化１４】
0004653485.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２及びｐは上記の定義と同義である］のカルボン酸を、先ずジフェニルホスホリルアジドで処理し、次いで（Ｒ２）２ＮＨで処理することによって製造し得る。第一段階は典型的には、トルエン中、１１０℃でトリエチルアミンの存在下で行い、第二段階は同じ溶媒中、周囲温度で行う。
【００８０】
ＸがＣＯＲ４を表し、このＲ４が置換されたフェニルまたはヘテロアリールを表す式Ｉの化合物は、式（６ａ）：
【００８１】
【化１５】
0004653485.tif 000012
の化合物をＲ４−Ｍ１と反応させることによって製造し得る。式中の、Ｍ１はＬｉまたはＭｇＢｒを表し、Ａｒ１、Ａｒ２及びＬは上記の定義と同義である。反応は典型的には、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中、低温度下で行う。Ｍ１がＭｇＢｒであるとき、Ｒ４は好ましくは置換フェニルを表す。
【００８２】
ＸがＣＯＲ４を表しＲ４が（ＣＲａＲｂ）ＳＯ２Ｒ１を表す式Ｉの化合物は、式（６ｂ）の化合物をＲ４−Ｌｉと反応させることによって製造し得る。反応は典型的には、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中、低温度下で行う。
【００８３】
Ｌが＝ＣＨ−を表しＸがＳＯ２Ｒ１を表す式Ｉの化合物は、シクロヘキサノン（７）：
【００８４】
【化１６】
0004653485.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ａｒ１及びＡｒ２は上記の定義と同義である］をＣＨ３−ＳＯ２Ｒ１と反応させ、次いで得られた第三級アルコールを脱水することによって製造し得る。第一段階は典型的には、ＴＨＦ中、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基の存在下で行う。脱水は、アルコールを対応するメシラートに変換し、メシラートをＴＨＦ中、周囲温度で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンで処理することによって行う。
【００８５】
Ｇがヨウ化物である式（１）の化合物は、対応する式（５）の化合物をヨードソベンゼンジアセテート及びヨウ素と照射下で反応させることによって得られる。Ｇがアルキル−またはアリールスルホネートである式（１）の化合物は、対応する式（３）の化合物と適当なスルホニルクロリドとの反応によって得られる。
【００８６】
式（２）のスルホニルクロリドは、式（１）の化合物をチオ酢酸カリウムと反応させ、得られたチオエステルを加水分解して対応するチオールとし、次いでこのチオールを硝酸カリウム及びスルフリルクロリドで処理することによって得られる。
【００８７】
ｐが１、２または３である式（３）のアルコールは、式（５）の酸を還元することによって得られる。処理中に、ｐの値が１ずつ増える。ｐが０である式（３）のアルコールは、式（７）のシクロヘキサノンを還元することによって得られる。Ｌ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅＴＭで還元すると、シス異性体が選択的に得られる。ホウ水素化ナトリウムで還元すると、シス異性体とトランス異性体との混合物が得られる。これらはクロマトグラフィーによって分離し得る。
【００８８】
式（４）のアミンはカルボン酸（５）をオキサリルクロリド、ナトリウムアジド及びベンジルアルコールと順次に反応させ、次いで得られたカーバメートを加水分解することによって得られる。あるいは、アルコール（３）のメシラートをアジドイオンで置換し次いで還元することによって得ることもできる。
【００８９】
ｐが０である式（５）のカルボン酸は、ｐが０であるアルコールからメシラートエステルを形成し、次いでシアニドイオンで求核置換し、得られたニトリルを加水分解することによって得られる。ｐが１である対応する酸は、シクロヘキサノン（７）とエチル（ジエトキシホスフィニル）アセテートとを縮合させ、次いで得られたアルケニルエステル（即ち、Ｌが＝ＣＨ−を表す（６ｂ））を還元し、エステル基を加水分解することによって形成される。ｐが２または３である対応する酸は、標準的な同族系列化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）方法によって得ることができる。例えば、ｐが１である酸（５）を還元してｐが２であるアルコール（３）とし、メシル化し、シアニドで置換し、加水分解すると、ｐが２である対応する酸が得られる。このプロセスを繰り返すとｐが３である酸（５）が得られる。
【００９０】
Ｎ−メトキシアミド（６ａ）は対応するカルボン酸を、先ずオキサリルクロリドで処理し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンで処理することによって得られる。
【００９１】
式（１）、（６）の化合物及びシクロヘキサノン（７）の詳細な合成手順は、国際特許ＷＯ０２／０８１４３５及びＵＳ２００３／０１１４４９６Ａ１に記載されている。
【００９２】
上記経路で製造した式Ｉの個々の化合物が、アルキル化、エステル化、アミドカップリング、加水分解、酸化及び還元のような公知の合成技術によって式Ｉに対応する別の化合物に変換できることは当業者に明らかであろう。このような技術はまた式Ｉの化合物の前駆物質にも使用できる。例えば、ＸがＳＣＮを表す式Ｉの化合物をトリメチル（トリフルオロメチル）シラン及びテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理すると、ＸがＳＣＦ３を表す対応する化合物が与えられ、次いでこれを酸化すると、ＸがＳＯ２ＣＦ３を表す対応する化合物が得られる。同様にして、Ｘが（ＣＲａＲｂ）ＳＯ２Ｒ１またはＣＯ（ＣＲａＲｂ）ＳＯ２Ｒ１を表し、ＲａまたはＲｂの一方または双方がＨを表す式Ｉの化合物をアルキル化すると、Ｒａ及びＲｂの一方または双方がアルキルを表す対応する化合物が得られる。あるいは、上記化合物中のＲｂがＣＯ２Ｈを表す場合、ＤＭＳＯ中の塩化ナトリウムで還流することによって脱カルボキシル化すると、ＲｂがＨを表す対応する化合物が得られる。
【００９３】
また、式Ｉの化合物またはそれらの前駆物質を標準合成プロセスで処理することによって芳香族基Ａｒ１またはＡｒ２に置換基を付加するかまたは互換することもできる。例えば、エステル（６ｂ）では、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、セシウムフルオリド及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下、ビニルトリブチルスズで処理することによってＡｒ１またはＡｒ２の塩素原子または臭素原子をビニルで置換できる。ビニル基をオゾン分解すると、対応するホルミル誘導体が得られるので、これを種々の方法で変換し得る。例えば、酸化によって対応する酸に、還元によって対応するベンジルアルコールに、ヒドロキシルアミンで処理し次いでトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素で処理することによって対応するニトリルに変換できる。
【００９４】
Ｌがアルキル側基を含む式Ｉの化合物は、Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表す対応する化合物のアルキル化、または、Ｌが−（ＣＨ２）ｎ−を表すエステル（６ｂ）のような前駆物質のアルキル化によって得られる。
【００９５】
ピリジン基はジクロロメタン中、０℃でウレア過酸化水素及び無水トリフルオロ酢酸で処理することによって対応するＮ−オキシドに酸化し得る。
【００９６】
上述の合成スキームで使用した出発材料及び試薬がそれ自体では市販されていない場合、市販材料に標準的な有機合成技術を応用することによって得ることができる。
【００９７】
上述の合成スキームの多くが立体異性体の混合物を生成することは理解されよう。このような混合物は、分別結晶化及び分取クロマトグラフィーのような慣用の手段によって分離し得る。
【００９８】
本発明のいくつかの化合物は１つもしくは複数のキラル中心が存在するため、または、分子が完全対称であるため、光学異性体として存在し得る。このような化合物はラセミ体として製造してもよく、または、エナンチオ特異的合成もしくは分割によって個々の鏡像異性体を製造してもよい。新規な化合物は例えば、分取ＨＰＬＣのような標準技術によってそれぞれの構成鏡像異性体に分割されてもよく、または、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によってジアステレオ異性体対を形成し、次いで、分別結晶化し、遊離塩基を再生してもよい。新規な化合物はまた、ジアステレオ異性体のエステルまたはアミドを形成し、次いでクロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することによって分割してもよい。
【００９９】
上記の連続合成手順のいずれかの進行中に関連分子のいずれかに存在する感受性または反応性の基を保護することが必要及び／または望ましいであろう。このような保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７４；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄｅｄ．，１９９９に記載されているような慣用の保護基によって得られるであろう。保護基は以後の段階で当業界に公知の方法を適宜使用して除去し得る。
【０１００】
本発明の化合物の活性レベルを測定するために使用できるアッセイは国際特許ＷＯ０１／７０６７７に記載されている。このような活性を測定する好ましいアッセイ手順を以下に示す
（１）βＡＰＰ  Ｃ−末端フラグメントＳＰＡ４ＣＴを安定に超発現しているＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を５０−７０％の単層集密度まで培養する。平板培養の４時間前に１０ｍＭの酪酸ナトリウムを加える。
（２）１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ７．３）、１％のグルタミンを加えたダルベッコの最小必須培地（ＤＭＥＭ）（フェノールレッド非含有）中、９６−ウェルプレートに３５，０００細胞／ウェル／１００μＬで細胞を平板培養する。
（３）化合物プレートの希釈物を調製する。予製液を１８．２ｘに希釈し、５．５％ＤＭＳＯ及び最終化合物濃度１１ｘまで希釈する。化合物を激しく撹拌し、使用するまで４℃で保存する。
（４）１０μＬの化合物／ウェルを加え、穏やかに撹拌し、３７℃、５％ＣＯ２で１８時間静置する。
（５）例えばＨｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）アッセイによってアミロイドペプチドレベルを測定するために必要な試薬を調製する。
（６）ＨＴＲＦ試薬混合物の１６０μＬのアリコートを黒色９６ＨＴＲＦウェルプレートの各ウェルに入れる。
（７）４０μＬの馴化上清を細胞プレートからＨＴＲＦプレートに移す。混合し、４℃で１８時間保存する。
（８）化合物の投与後に化合物が細胞毒性であるか否かを判定するために、レドックス染料還元を使用して細胞の生死を判別する。典型例は、レドックス染料ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子カップリング試薬ＰＥＳとの併用である。この混合物を製造業者の指示通りに調製し、室温で放置する。
（９）１０μＬ／ウェルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を細胞に加える。混合し、３７℃で静置する。
（１０）吸光度の値が約０．４−０．８であるときのプレートを読み取る（読み取りの前に還元されたホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）生成物を分散させるために軽くかき混ぜる）。
（１１）ＨＴＲＦプレートリーダーを使用してアミロイドベータ４０ペプチドを定量する。
【０１０１】
代替アッセイはＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９（３０），８６９８−８７０４に記載されている。
【０１０２】
また、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０００，１０２，６１−６８も参照するとよい。
【０１０３】
本発明の実施例はいずれも、上記アッセイの少なくとも１つで１μＭ未満、典型的には０．５μＭ未満、大抵の場合には１００ｎＭ未満、好ましい場合には１０ｎＭ未満のＥＤ５０を有していた。
【０１０４】
以下の実施例で本発明を説明する。
【実施例】
【０１０５】
中間体Ａ：４［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン
【０１０６】
【化１７】
0004653485.tif 000014
国際特許ＷＯ０２／０８１４３５（実施例２）に記載の手順で製造した。
【０１０７】
中間体Ｂ：［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
【０１０８】
【化１８】
0004653485.tif 000015
国際特許ＷＯ０２／０８１４３５（実施例４８）に記載の手順で製造した。
【０１０９】
中間体Ｃ：［４−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−酢酸
【０１１０】
【化１９】
0004653485.tif 000016
国際特許ＷＯ０２／０８１４３５（実施例５０）に記載の手順で製造した。
【０１１１】
中間体Ｄ：［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタノール
【０１１２】
【化２０】
0004653485.tif 000017
【０１１３】
窒素下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の中間体Ｃ（１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）とイソ−ブチルクロロホーメート（０．３６ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、濾過し、濾液を０℃に再冷却し、水（１０ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（４３５ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、アルコールが白色固体として得られた（９６０ｍｇ）。
【０１１４】
中間体Ｅ：ヨード−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メタン
【０１１５】
【化２１】
0004653485.tif 000018
【０１１６】
無水ベンゼン（２００ｍＬ）中の中間体Ｃ（６．８５ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）とヨードソベンゼンジアセテート（１４．４ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）とヨウ素（６．２０ｇ，２４ｍｍｏｌ）との撹拌溶液を２５０Ｗタングステンランプによる照射下、還流まで加熱した。４５分後、追加量のヨードソベンゼンジアセテート（３．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）とヨウ素（１．５ｇ，５．８ｍｍｏｌ）とを添加し、照射下の還流を更に１時間継続した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％，２ｘ２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。エーテル：ジクロロメタン：イソ−ヘキサン（１：１：８）で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって蒸発残渣を精製すると、ヨード−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メタンが得られた（６．００ｇ，７４％）。
【０１１７】
中間体Ｆ：ヨード−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタン
【０１１８】
【化２２】
0004653485.tif 000019
【０１１９】
トルエン（１５ｍＬ）中の中間体Ｄ（４１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２７２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）との溶液を室温で１０分間撹拌し、次いでヨウ素（２７９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２．５時間、次いで６５℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を傾瀉し、蒸発乾固した。残渣をエーテルに抽出し（３ｘ５０ｍＬ）、集めた有機相を蒸発させ、次いで、エーテル：イソ−ヘキサン（１：４）で溶出させるシリカプラグで濾過すると、所望のヨウ化物が得られた（２５２ｍｇ）。
【０１２０】
中間体Ｇ：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール
【０１２１】
【化２３】
0004653485.tif 000020
【０１２２】
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の中間体Ａ（１０．０５ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液をＬ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅＴＭ（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液、３１．４ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で２時間撹拌後、塩酸水溶液（２Ｍ）で反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、生成物を酢酸エチルに抽出し、水及びブラインを順次に用いて洗浄し、蒸発させると油が得られた。酢酸エチル：ヘキサン１：１で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによってこの油を精製すると、所望の中間体が得られた（６ｇ）。
【０１２３】
中間体Ｈ：２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１２４】
【化２４】
0004653485.tif 000021
国際特許ＷＯ０２／０８１４３５（実施例２１９）に記載の手順で調製した。
【０１２５】
中間体Ｉ：４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メタンチオール
【０１２６】
【化２５】
0004653485.tif 000022
【０１２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の中間体Ｅ（２．０５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（２．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２ｘ１００ｍＬ）に抽出した。集めた有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、未精製のチオ酢酸４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルメチルエステル（１．８１ｇ）が残った。これをメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間激しく撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルに抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。集めた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、所望のチオールが残渣として残った（１．６５ｇ，定量的）。
【０１２８】
中間体Ｊ：Ｃ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルアミン
【０１２９】
【化２６】
0004653485.tif 000023
【０１３０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体Ｃ（７５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキサリルクロリド（０．０２ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）とを添加し、混合物を周囲温度で９０分間撹拌し次いで蒸発させた。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、次いで蒸発させ、残渣をベンゼン（２ｍＬ）に入れ、氷浴で冷却した。水（１ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムブロミド（１ｍｇ）とナトリウムアジド（２３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）との溶液を添加し、冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。層が分離したので、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。ベンジルアルコール（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を還流まで１８時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：イソ−ヘキサン（１：３）で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって蒸発残渣を精製すると、所望のベンジルカーバメートが得られた（６０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）５３４（［ＭＨ］＋）。
【０１３１】
上記のカーバメート（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）に臭化水素酸（酢酸中の４５％ｗ／ｖ溶液を１ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０分間撹拌し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とを添加し、有機相を塩酸水溶液（２Ｎ，１０ｍＬ）で洗浄し、集めた水相を４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２まで塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）に抽出した。集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、第一級アミン中間体（２６ｍｇ）が得られたので、これをそれ以上精製しないで使用した。
【０１３２】
中間体Ｋ：４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキサノン
【化２７】
0004653485.tif 000024
国際特許ＷＯ０２／０８１４３５（実施例４１）に記載の手順で製造した。
【０１３３】
中間体Ｌ：［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−酢酸
【０１３４】
【化２８】
0004653485.tif 000025
国際特許ＷＯ０２／０８１４３５（実施例２３２）に記載の手順で製造した。
【０１３５】
中間体Ｍ：ヨード−［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−メタン
【０１３６】
【化２９】
0004653485.tif 000026
中間体Ｌから中間体Ｅの方法で製造した。
【０１３７】
中間体Ｎ：２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−エタノール
【０１３８】
【化３０】
0004653485.tif 000027
【０１３９】
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の中間体Ｌ（１４．１ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を０℃のトリエチルアミン（５．１ｍＬ，０．０３６ｍｏｌ）とｉブチルクロロホーメート（４．６４ｍＬ，０．０３６ｍｏｌ）で処理した。１．５時間撹拌後、沈殿物を濾別し、濾液を０℃に再冷却した後、水（１０ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（１．９ｇ，０．０５ｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。分離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。酢酸エチルとヘキサンとの混合物で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーでアルコールを精製すると、１１．５ｇが得られた。
【０１４０】
中間体Ｏ：４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキサノール
【０１４１】
【化３１】
0004653485.tif 000028
【０１４２】
中間体Ｋから中間体Ｇの方法によって調製した。
【０１４３】
中間体Ｐ：メタンスルホン酸２−［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−エチルエステル
【０１４４】
【化３２】
0004653485.tif 000029
【０１４５】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の中間体Ｎ（３．８０ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１７ｍＬ）とを内部温度を−４０℃以下に維持しながらメシルクロリドの滴下によって処理した。添加の終了後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）、１０％のクエン酸水溶液（５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発乾固した後、生成物をジエチルエーテルと共に研和すると４．２ｇが得られた。
中間体Ｑ：［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メタンスルホニルクロリド
【０１４６】
【化３３】
0004653485.tif 000030
【０１４７】
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の中間体Ｉ（１．６５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を窒素下で０℃に冷却した。硝酸カリウム（１．０１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、スルフリルクロリド（０．８０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を順次に添加し、混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）に抽出し、集めた有機抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン（１：２）で溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって蒸発残渣を精製すると、標題化合物が無色固体として得られた（０．８１ｇ）。
【０１４８】
中間体Ｒ：４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキシルアミン
【０１４９】
【化３４】
0004653485.tif 000031
国際特許ＷＯ０２／０８１４３５（実施例３９）に記載の手順で製造した。
【０１５０】
中間体Ｓ：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−シクロヘキシルアミン
【０１５１】
【化３５】
0004653485.tif 000032
中間体Ｋを使用し、−２０℃でホウ水素化物還元を行う以外は中間体Ｒの方法で製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋４２０
【０１５２】
中間体Ｔ：４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）−シクロヘキシルアミン
【０１５３】
【化３６】
0004653485.tif 000033
【０１５４】
（１）濃塩酸（１．７ｍＬ）中の３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６２ｇ，０．０１ｍｏｌ）の溶液を氷（２ｇ）で処理し、０℃に冷却した。水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．７１ｇ，０．０１ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、エタノール−水中のカリウムエチルキサンテート（１．９２ｇ，０．０１２ｍｏｌ）の溶液でゆっくりと処理した。反応混合物を５０−５５℃で３０分間加熱し、冷却し、ジエチルエーテル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られたキサンテートをエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３ｇ）で処理し、２時間還流させた（９０℃）。冷却し濾過した後、濾液をクエン酸で酸性化しジエチルエーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（トリフルオロメチル）ピリジンチオールが黄色油として得られた（０．７９ｇ，４４％）。
【０１５５】
（２）このチオール（０．５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を最初に国際特許ＷＯ０２／０８１４３５の中間体１に関して記載された手順で２，５−ジフルオロベンジルブロミド、次いで３−クロロペルオキシ安息香酸と反応させると、ピリジルベンジルスルホンが白色粉末として得られた（２段階で０．８２ｇ，８７％）。
【０１５６】
（３）０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のこのスルホン（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソランで順次に処理し（Ｈ．Ｎｉｗａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２，９００１）（８６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、室温で１時間、次いで７０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物を追加量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２当量）及び２，２−ビス（２−ヨードエチル）−１，３−ジオキソラン（０．３当量）で処理した。７０℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈し、層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望のシクロヘキサノン環状ケタール（３８ｍｇ，５６％）が白色固体として得られた。
【０１５７】
（４）このケタール（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）と共に８０％酢酸−水に入れ５０℃で一夜加熱した。反応混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィーによって精製すると、シクロヘキサノン（２５ｍｇ，９２％）が白色固体として得られた。
【０１５８】
（５）ホウ水素化物の還元を−７８℃で行った以外は、中間体Ｒの手順によってシクロヘキサノンを標題のアミンに変換した。
Ｍ／Ｚ４２１（ＭＨ＋）。
【０１５９】
（実施例１）
Ｃ−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−Ｎ−フェニル−メタンスルホンアミド
【０１６０】
【化３７】
0004653485.tif 000034
【０１６１】
中間体Ｑと過剰量のアニリンとを窒素下、テトラヒドロフラン中で還流させることによって調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５６２（［ＭＮａ］＋）。
【０１６２】
（実施例２）
［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−メタンスルホンアミド
【０１６３】
【化３８】
0004653485.tif 000035
【０１６４】
中間体Ｉ及び中間体Ｑの方法によって中間体Ｍ（６５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を対応するチオールに変換し、次いで対応するスルホニルクロリドに変換した。（収率３６５ｍｇの白色固体）。これをジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、溶液にアンモニアガスを飽和するまで吹き込んだ。反応混合物を更に３０分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濃縮後、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、スルホンアミドが白色固体として得られた（１５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４９８（［ＭＨ］＋）。
【０１６５】
（実施例３−３３）
実施例３−３３のスルホンアミドは、中間体Ｑをジクロロメタン中の適当なアミンで処理することによって調製した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残った残渣をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望のアミンの塩を使用する場合には、塩基、例えばピリジンまたは炭酸カリウムを添加するとよい。
【０１６６】
【表１】
0004653485.tif 000036
0004653485.tif 000037
（ａ）  ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨを使用して実施例１８，１９または２０を加水分解
（ｂ）  ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸で実施例２０を処理
（ｃ）  ジクロロメタン中、ジメチルアミノピリジン及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用して実施例２７を酢酸にカップリング
（ｄ）  周囲温度、ジクロロメタン中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用して実施例３０を酸化
（ｅ）  周囲温度、ＴＨＦ中でＭｅＭｇＢｒによって実施例３１を処理
（ｆ）  ０℃、ジクロロメタン中でメタンスルホニルクロリド及びトリエチルアミンによって実施例３０を処理
【０１６７】
（実施例３４）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルメチルスルファニル］−ピリジン
【０１６８】
【化３９】
0004653485.tif 000038
【０１６９】
窒素下、エタノール（１０ｍＬ）中の中間体Ｅ（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（１８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と２−メルカプトピリジン（３６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物を撹拌し、還流まで１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：イソ−ヘキサン１：６で溶出させる分取薄層クロマトグラフィーによって蒸発残渣（１５４ｍｇ）を精製すると、所望の生成物が得られた（１１８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）４９４（［ＭＨ］＋），３１８（［Ｍ−ＡｒＳＯ２−］＋）。
【０１７０】
（実施例３５）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルメタンスルホニル］−ピリジン
【０１７１】
【化４０】
0004653485.tif 000039
【０１７２】
窒素下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例３４の生成物（４０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（６２ｍｇ，水中に５０−５５％ｗ／ｗ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、亜硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると所望の生成物が得られた（５６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）５２６（［ＭＨ］＋），３５０（［Ｍ−ＡｒＳＯ２−］＋），５４８（［ＭＮａ］＋）。
【０１７３】
（実施例３６）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルメタンスルフィニル］−ピリジン
【０１７４】
【化４１】
0004653485.tif 000040
【０１７５】
１当量の３−クロロペルオキシ安息香酸を使用して実施例３４を実施例３５の方法で酸化することによって調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５１０（［ＭＨ］＋），３３４（［Ｍ−ＡｒＳＯ２−］＋），５３２（［ＭＮａ］＋）。
【０１７６】
（実施例３７）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルメタンスルホニル］−ピリジン−Ｎ−オキシド
【０１７７】
【化４２】
0004653485.tif 000041
【０１７８】
０℃、ジクロロメタン中のウレア過酸化水素（２当量）及び無水トリフルオロ酢酸（２当量）で処理することによって実施例３５から調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５４２（［ＭＨ］＋），３６６（［Ｍ−ＡｒＳＯ２−］＋）。
【０１７９】
（実施例３８）
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−［（２−プロピル）スルホニルメチル］−シクロヘキサン
【０１８０】
【化４３】
0004653485.tif 000042
【０１８１】
中間体Ｅ（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を実施例３４の方法によって２−プロパンチオール（３０μＬ，０．３２ｍｍ０ｌ）と反応させた。得られたスルフィドを酢酸エチル（１ｍＬ）に入れ、酢酸エチル：水の１：２溶液（３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１３９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と触媒量の酸化ルテニウム（ＩＶ）との撹拌溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３０分以上撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：イソ−ヘキサン１：３で溶出させる分取薄層クロマトグラフィーによって蒸発残渣（１３５ｍｇ）を精製すると、所望の生成物（３０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）５１３（［ＭＮａ］＋），５０８（［ＭＮＨ４］＋）。
【０１８２】
（実施例３９−７５，７８−９０）
以下の実施例では、中間体Ｅまたは中間体Ｍを実施例３４と同様に適当なチオールと反応させ、（必要な場合には）実施例３５（方法Ａ）または実施例３８（方法Ｂ）または実施例３６（方法Ｃ）と同様にして酸化した。
【０１８３】
【表２】
0004653485.tif 000043
0004653485.tif 000044
0004653485.tif 000045
0004653485.tif 000046
ｎｄ＝測定せず
（ａ）−チオールとして２−メルカプトエチルアセテート；酸化前にＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒで処理
（ｂ）−チオールとして２−メルカプトエタノール；酸化前にＯ−メチル化（ＭｅＩ，ＮａＨ，ＤＭＦ）
（ｃ）−シクロアルキルＭｇＢｒをＴＨＦ中でイオウ及びＬｉＡｌＨ４と順次に反応させることによって製造したチオール
（ｄ）−実施例６１をアルキル化（ＭｅＩ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ）し、次いで位置異性体の１：１混合物をシリカクロマトグラフィーで分離；実施例６６はより極性の強い異性体
（ｅ）−対応するエステルの加水分解（ＭｅＯＨ水溶液中のＬｉＯＨ））
【０１８４】
（実施例７６）
１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキサン
【０１８５】
【化４４】
0004653485.tif 000047
【０１８６】
エタノール（８ｍＬ）中の中間体Ｍ（２４０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１３６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（ｘ３）。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチルで溶出させるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、標題化合物が得られた（８０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）５１９（［ＭＮａ］＋）。
【０１８７】
（実施例７７）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルメタンスルホニル］−アセトアミド
【０１８８】
【化４５】
0004653485.tif 000048
【０１８９】
０℃の酢酸エチル中のペンタフルオロフェノールとジシクロヘキシルカルボジイミドとで処理し、次いで、密封管に入れて５０℃のアンモニア（メタノール中で２Ｍ）で１６時間処理することによって実施例７５から調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５０６（［ＭＨ］＋）。
【０１９０】
（実施例９１）
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチルイソチオシアネート
【０１９１】
【化４６】
0004653485.tif 000049
【０１９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の中間体Ｅ（１１８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソチオシアン酸カリウム（１１２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、溶液を水（３ｘ２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン１：３で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって蒸発残渣を精製すると、所望の生成物が得られた（８９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ＋）４５９（［ＭＮＨ４］＋）。
【０１９３】
（実施例９２）
｛［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチル｝−トリフルオロメチルスルホン
【０１９４】
【化４７】
0004653485.tif 000050
【０１９５】
０℃、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例９１の生成物（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０５５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液を０．０４ｍＬ，０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃で５分間、次いで室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、溶液を水（２ｘ２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン１：３で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって蒸発残渣を精製すると、｛［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メチル｝−トリフルオロメチルスルフィドが得られた（４９ｍｇ）。このうちの４７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を実施例３８に記載の方法によってスルホンに酸化した。ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン１：２で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって最終精製処理すると所望の生成物が得られた（３８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）５３４（［ＭＮＨ４］＋）。
【０１９６】
（実施例９３）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルメタンスルホニル］−フラン
【０１９７】
【化４８】
0004653485.tif 000051
【０１９８】
窒素下、−４０℃、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のフランの溶液（０．０４３ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液を０．４１ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に戻して１時間維持した。０℃に再冷却し、イオウ（６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、エタノール（５ｍＬ）中の中間体Ｅ（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、混合物を６０℃で７５分間加熱し、冷却し、アンモニウムクロリドの飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、次いで酢酸エチルに抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。集めた有機抽出物を水（２ｘ１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、蒸発残渣として未精製のフランチオエーテル（１０２ｍｇ）が得られた。これを実施例３８の方法によってスルホンに酸化した。ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン１：１で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって最終精製処理すると、所望の生成物が得られた（２６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）５３２（［ＭＮＨ４］＋）。
【０１９９】
（実施例９４）
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メタンスルホニルメチレン−シクロヘキサン
【０２００】
【化４９】
0004653485.tif 000052
【０２０１】
−７８℃、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．７２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ，３．２ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を短時間で室温まで加温し、次いで−７８℃に再冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジメチルスルホン（４７０ｍｇ．５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の中間体Ａ（６４０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、更に１時間撹拌を継続した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、室温まで加温し、次いで酢酸エチルに抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。集めた有機抽出物を２Ｎの塩酸水溶液（２ｘ５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：イソ−ヘキサン１：１で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって蒸発残渣を精製すると、４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−メタンスルホニルメチル−シクロヘキサノール（６３０ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）４９６（［ＭＮＨ４］＋）。
【０２０２】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の上記段階で得られたアルコール（４２０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）とを添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで追加量のトリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）とを添加した。更に３０分後、溶液を２Ｎの塩酸水溶液（２ｘ１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に入れた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（０．２６ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、溶液を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を追加量の酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を２Ｎの塩酸水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。酢酸エチル：イソ−ヘキサン１：１で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって蒸発残渣を精製すると、所望の生成物が得られた（１９６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）４７８（［ＭＮＨ４］＋）。
【０２０３】
（実施例９５）
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メタンスルホニルメチル−シクロヘキサン
【０２０４】
【化５０】
0004653485.tif 000053
【０２０５】
−４０℃、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例９４の生成物（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）にＬ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅＴＭ（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−４０℃で９０分間撹拌し、次いでエタノール（４滴）及び水（１０ｍＬ）を順次に加えて反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）に抽出し、集めた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ジエチルエーテル：ジクロロメタン：イソ−ヘキサン１：２：１で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって蒸発残渣を精製すると、所望の生成物（１０７ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）４８０（［ＭＮＨ４］＋）。
【０２０６】
（実施例９６）
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フェニルスルホニルメチル−シクロヘキサン
【０２０７】
【化５１】
0004653485.tif 000054
【０２０８】
中間体Ｅを使用し、フェニルスルフィン酸ナトリウム及びＤＭＦを溶媒として実施例７６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５４２（［ＭＮＨ４］＋）。
【０２０９】
（実施例９７）
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−［（シアノメチル）スルホニルメチル］−シクロヘキサン
【０２１０】
【化５２】
0004653485.tif 000055
【０２１１】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体Ｉ（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）中のクロロアセトニトリルの溶液（０．０４ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）とを添加し、反応混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３ｍＬ）に入れ、実施例８３に記載の方法によってスルホンに酸化した。ジエチルエーテル：イソ−ヘキサン１：１で溶出させるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって最終精製すると、所望の生成物が得られた（５１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ−）４８６（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２１２】
（実施例９８）
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−４−プロピルスルホニルエチル−シクロヘキサン
【０２１３】
【化５３】
0004653485.tif 000056
【０２１４】
エタノール（５ｍＬ）中の中間体Ｐ（０．１１５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と１−プロパンチオール（０．０２１ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）と粉末にした水酸化カリウム（０．０１５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）との撹拌溶液を還流下で４５分間加熱し、次いで蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。
【０２１５】
得られたジクロロメタン（１０ｍＬ）中の未精製チオエーテルを実施例３５に記載の手順で酸化した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５３９（［ＭＨ］＋）。
【０２１６】
実施例９９−１０２は適当なチオールを使用し実施例９８の方法によって中間体Ｐから調製した。
【０２１７】
【表３】
0004653485.tif 000057
【０２１８】
（実施例１０３）
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−シクロヘキサン
【０２１９】
【化５４】
0004653485.tif 000058
【０２２０】
中間体Ｆとメチルスルフィン酸ナトリウムとから実施例９６の方法によって調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）４９９（［ＭＮａ］＋）。
【０２２１】
（実施例１０４）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタンスルホン酸アミド
【０２２２】
【化５５】
0004653485.tif 000059
【０２２３】
中間体Ｄ（５．０９ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を中間体Ｐの手順に従ってメシラートに変換した。
【０２２４】
上記のメシラート（１．１８ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を  中間体Ｉの手順に従ってチオールに変換した。
【０２２５】
この生成物を中間体Ｑの手順に従ってスルホニルクロリドに変換し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、アンモニアガスを５分間吹き込んだ。得られた混濁溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）に入れ、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、蒸発残渣をジエチルエーテルと共に研和すると、所望の生成物が得られた（５１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）５００（［ＭＮａ］＋）。
【０２２６】
（実施例１０５）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタンスルホン酸アセチル−アミド
【０２２７】
【化５６】
0004653485.tif 000060
【０２２８】
ジクロロメタン中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩とジメチルアミノピリジンとの存在下で酢酸とカップリングさせることによって実施例１０４から調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５４２（［ＭＮａ］＋）。
【０２２９】
（実施例１０６）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０２３０】
【化５７】
0004653485.tif 000061
【０２３１】
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−エタンスルホニルクロリド（実施例１０４参照）をジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアミンとカップリングさせることによって調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５５６（［ＭＮａ］＋）。
【０２３２】
（実施例１０７）
４−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メタンスルホニル−酪酸エチルエステル
【０２３３】
【化５８】
0004653485.tif 000062
【０２３４】
エチルメタンスルホニルアセテート（０．２８５ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中の水素化ナトリウムの溶液（鉱油中の６０％分散液，９４ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の中間体Ｆ（１．１３ｇ，１．２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で更に２時間撹拌し、次の１２時間でゆっくりと加温した。反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）と１Ｍの塩酸水溶液（１５０ｍＬ）とに分配し、相を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。集めた有機層を１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。７０／３０イソ−ヘキサン／アセトンで溶出させるＢｉｏｔａｇｅＴＭ４０Ｓカラムを使用して残渣をクロマトグラフィー処理すると、標題化合物が得られた（７６９ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ−）５６１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２３５】
（実施例１０８）
３−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−メタンスルホニル−プロピオン酸エチルエステル
【０２３６】
【化５９】
0004653485.tif 000063
【０２３７】
中間体Ｅを使用して実施例１０７の手順によって調製した。
ＭＳ（ＥＳ−）５４７（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２３８】
（実施例１０９）
４−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−エチル−２−メタンスルホニル−酪酸エチルエステル
【０２３９】
【化６０】
0004653485.tif 000064
【０２４０】
ジメチルホルムアミド中のＮａＯＨを使用してエチルトリフルオロメタンスルホネートでアルキル化することによって実施例１０７から調製した。
ＭＳ（ＥＳ−）５８９（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２４１】
（実施例１１０）
４−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−２−エチル−２−メタンスルホニル−酪酸
【０２４２】
【化６１】
0004653485.tif 000065
【０２４３】
実施例１０９の生成物を水性ＴＨＦ中のＬｉＯＨと共に５０℃に加熱することによって加水分解し、次いで抽出処理した。
ＭＳ（ＥＳ−）５６１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２４４】
（実施例１１１）
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−［（３−スルホニルメチル）ペンチル］−シクロヘキサン
【０２４５】
【化６２】
0004653485.tif 000066
【０２４６】
実施例１１０を５８％水性ジメチルスルホキシド中で過剰量の塩化ナトリウムと共に２６時間還流させることによって調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５１９（［ＭＨ］＋）。
【０２４７】
（実施例１１２）
（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−スルファミン酸４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシルエステル
【０２４８】
【化６３】
0004653485.tif 000067
【０２４９】
窒素下、無水ジクロロメタン中のトリフルオロエチルスルファモイルクロリド及びトリエチルアミンで処理することによって中間体Ｏから調製した。
【０２５０】
（実施例１１３）
酢酸２−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルオキシスルホニルアミノ］−エチルエステル
【０２５１】
【化６４】
0004653485.tif 000068
【０２５２】
６０℃、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の２−アセトキシエチルスルファモイルクロリドとトリエチルアミンとで中間体Ｇを処理することによって調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５７４（［ＭＮａ］＋）。
【０２５３】
スルファモイルクロリドはアセトニトリル中の２−アミノエチルアセテート塩酸塩とスルフリルクロリドとの反応から得られた。
【０２５４】
（実施例１１４）
（２−ヒドロキシ−エチル）−スルファミン酸４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
【０２５５】
【化６５】
0004653485.tif 000069
【０２５６】
水性テトラヒドロフラン中のＬｉＯＨで加水分解することによって実施例１１３から調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５１０（［ＭＨ］＋）。
【０２５７】
（実施例１１５）
スルファミン酸４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
【０２５８】
【化６６】
0004653485.tif 000070
【０２５９】
−７８℃のジクロロメタン中のチオニルクロリド及びピリジンで処理し、次いで−７８℃の温度を維持しながら同じく−７８℃のアンモニアガスを吹き込むことによって中間体Ｇから調製した。２０分後、反応容器をシールし、室温までゆっくりと加温しながら撹拌を１９時間継続した。
ＭＳ（ＥＳ−）４４８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２６０】
（実施例１１６−１２０）
【０２６１】
【化６７】
0004653485.tif 000071
【０２６２】
中間体Ｇまたは中間体Ｏから実施例１１３の手順を周囲温度で行うことによって調製した。
【０２６３】
【表４】
0004653485.tif 000072
【０２６４】
（実施例１２１）
ジメチル−スルファミン酸４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
【０２６５】
【化６８】
0004653485.tif 000073
【０２６６】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液）を塩基として使用し、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン中の過剰量のＭｅＩでアルキル化することによって実施例１１６から調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５１６（［ＭＮａ＋］−）。
【０２６７】
（実施例１２２）
アセチル−スルファミン酸４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルエステル
【０２６８】
【化６９】
0004653485.tif 000074
【０２６９】
室温のピリジン中の無水酢酸で処理することによって実施例１１６から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）５３０（［ＭＮａ］＋）。
【０２７０】
（実施例１２３）
スルファミン酸４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）シクロヘキシルエステル
【０２７１】
【化７０】
0004653485.tif 000075
【０２７２】
４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−スルホニル）シクロヘキサノン（中間体Ｔ、段階１−４）を、中間体Ｇについて記載した手順でＬ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅＴＭ（テトラヒドロフラン中に１Ｍ）を使用してシス−シクロヘキサノールに還元した。
【０２７３】
このアルコールを実施例１１６−１２０と同様にスルファモイルクロリドで処理すると、所望の生成物が白色固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）５０１（［ＭＨ］＋）。
【０２７４】
（実施例１２４−１２７，１２９，１４７−１５０）
【０２７５】
【化７１】
0004653485.tif 000076
【０２７６】
以下の化合物は、０℃、ＴＨＦ中のＡｒＭｇＢｒと反応させることによって中間体Ｈから調製した。
【０２７７】
【表５】
0004653485.tif 000077
（ａ）−出発物質は２−アリルオキシ誘導体。ｉｎ  ｓｉｔｕでフェノールに開裂し、適当なクロロエステルでアルキル化した。
（ｂ）−最終段階として対応するエステルの加水分解
（ｃ）−最終段階として対応する１，３−ジオキソランの開裂（水性アセトン中のピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）
（ｄ）−最終段階として対応するアルデヒドの酸化（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを使用する）
【０２７８】
（実施例１２８）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−｛３−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−エタノン
【０２７９】
【化７２】
0004653485.tif 000078
【０２８０】
実施例１２５で得られた生成物を、窒素下、−７８℃で１：５メタノール：ジクロロメタン中のオゾンで処理して、対応する無水物を形成した。このアルデビと１，１−ジオキソチオモルホリンとをメタノール／ジクロロメタン中で、トリエチルアミン、メタノールＨＣｌ及びシアノホウ水素化ナトリウムで処理すると、所望の生成物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）６６６（［ＭＨ］＋），４９０（［Ｍ−ＡｒＳＯ２−］＋）。
【０２８１】
（実施例１３０）
１−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−メタンスルホニル−プロパン−２−オン
【０２８２】
【化７３】
0004653485.tif 000079
【０２８３】
−７８℃のテトラヒドロフラン中、ジメチルスルホンを１当量のリチウムジイソプロピルアミドと反応させ、得られたカルボアニオンを中間体Ｂと−７８℃で３０分間、次いで室温で１時間ｉｎ  ｓｉｔｕ反応させると、所望の生成物が得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）５０５（［ＭＨ］＋）。
【０２８４】
（実施例１３１）
１−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−メタンスルホニル−３−メチル−ブタン−２−オン
【０２８５】
【化７４】
0004653485.tif 000080
【０２８６】
水素化ナトリウムを塩基として使用し、室温の１，２−ジメトキシエタン中の過剰量のＭｅＩでアルキル化することによって実施例１３１から調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５５５（［ＭＮａ］＋）。
【０２８７】
（実施例１３２）
１−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−３−メタンスルホニル−−ブタン−２−オン
【０２８８】
【化７５】
0004653485.tif 000081
【０２８９】
ＭｅＩとＮａＨとの各々を１当量使用し、実施例１３１に記載の手順でメチル化することによって実施例１３０から調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５４１（［ＭＮａ］＋）。
【０２９０】
（実施例１３３）
２−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−１−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル）−エタノン
【０２９１】
【化７６】
0004653485.tif 000082
【０２９２】
テトラメチルスルホンを使用して実施例１３０の手順によって調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）５５３（［ＭＮａ］＋）。
【０２９３】
（実施例１３４−１４６）
以下の化合物は、−７８℃、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中で中間体ＨをＡｒＬｉと反応させることによって調製した。
【０２９４】
【表６】
0004653485.tif 000083
（ａ）−最終段階として酸化（ジクロロメタン中のウレア過酸化水素、無水トリフルオロ酢酸）
（ｂ）−対応するヒドロキシメチル化合物の酸化（ジクロロメタン中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）
（ｃ）−対応するアルデヒドの酸化（ジクロロメタン／水中のスルファミン酸及び亜鉛素酸ナトリウム）
（ｄ）−対応するアルデヒドと（ＥｔＯ２）ＰＯＣＨ２ＣＯ２Ｅｔとの縮合
（ｅ）−対応するオレフィンの水素化（Ｒｈ／Ｃ触媒）
（ｆ）−対応するエステルの加水分解（水性ＴＨＦ中のＬｉＯＨ）
（ｇ）−ＭｅＯＨ／ＨＣｌ中の対応するアルデヒドとモルホリン及びシアノホウ水素化ナトリウムとの反応
【０２９５】
（実施例１５２−１５５，１５７，１６１，１６２）
【０２９６】
【化７７】
0004653485.tif 000084
【０２９７】
以下の化合物は、中間体Ｊを、窒素下、室温もしくは低温でジクロロメタン中の適当な酸塩化物もしくは無水物及びトリエチルアミンと反応させるか（方法Ａ）、または、室温のＤＭＦ中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びトリエチルアミンの存在下で適当なカルボン酸とカップリングさせるか（方法Ｂ）、または、スルファミドと共にジオキサン中で還流させることによって（方法Ｃ）調製した。
【０２９８】
【表７】
0004653485.tif 000085
0004653485.tif 000086
【０２９９】
（実施例１５６，１５８−１６０）
【０３００】
【化７８】
0004653485.tif 000087
【０３０１】
以下の化合物は、中間体Ｊを、窒素下、０℃で無水テトラヒドロフラン中のカテコールスルフェートと反応させ、得られた２−ヒドロキシフェニルスルファメートをジオキサン中、８０℃で適当なアミンＲ２ＮＨで処理することによって調製した。
【０３０２】
【表８】
0004653485.tif 000088
【０３０３】
（実施例１６３−１６５）
【０３０４】
【化７９】
0004653485.tif 000089
【０３０５】
以下の化合物は、中間体Ｃを１１０℃、トルエン中のトリエチルアミン及びジフェニルホスホリルアジドと３時間反応させ、次いで適当なアミンＲ２ＮＨによって周囲温度で更に１８時間処理することによって調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）。
【０３０６】
【表９】
0004653485.tif 000090
【０３０７】
（実施例１６７）
［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−スルファミンアミド
【０３０８】
【化８０】
0004653485.tif 000091
【０３０９】
中間体Ｒ（１００ｍｇ．ジオキサン（４ｍｌ）中に０．２６ｍｍｏｌ）をスルファミド（１２５ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）で処理し、還流まで１時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をエーテル中で研和すると、所望の生成物が得られた（収量５０ｍｇ，収率４２％）。
ｍ／ｚ＝４６５，４６７［ＭＨ］＋。
【０３１０】
（実施例１６８−１８４）
以下の化合物は、中間体Ｒを、ジクロロメタンとジメチルアセトアミドとの（３：１）混合物中の適当なスルファモイルクロリドとトリエチルアミンとによって処理する方法（方法Ａ）、または、８０℃のアセトニトリル中の適当なスルファモイルクロリドとＨｕｎｉｇ塩基とによって処理する方法（方法Ｂ）で調製した。
適当なスルファモイルクロリドは公知の方法（ＤＥ３４２９０４８；ＦＲ２７３９８５８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１，４０２９−９，１９７６；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２０００，７７３）またはそれらの応用方法で調製した
【０３１１】
【表１０】
0004653485.tif 000092
（ａ）  周囲温度、トルエン中でＤＩＢＡＬ−Ｈによって対応するピバレートを処理
（ｂ）  周囲温度、ジクロロメタン中でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンによって対応するアルコールを酸化
（ｃ）  ０℃、ＴＨＦ中で対応するケトンとＭｅＭｇＢｒとの反応
（ｄ）  周囲温度、ＭｅＯＨ中で実施例１８２をＭｅ２ＮＨ及びシアノホウ水素化ナトリウムと反応
【０３１２】
（実施例１８５）
ピロリジン−１−スルホン酸［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０３１３】
【化８１】
0004653485.tif 000093
【０３１４】
トルエン（２ｍｌ）中のスルフリルクロリド（２３６μｌ，２．９ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、ピロリジン（２４２μｌ，２９ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。反応混合物を−３０℃で１．５時間撹拌し、トルエンで希釈し、水、ＨＣｌ（２Ｍ）水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、油が得られた。これをジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、０℃、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の中間体Ｓ（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温に加温して１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、白色固体が得られた（６２ｍｇ）。
ＭＳ［ＭＨ＋］５５３。
【０３１５】
（実施例１８６）
ピロリジン−１−スルホン酸［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジル−３−スルホニル）−シクロヘキシル］−アミド
【０３１６】
【化８２】
0004653485.tif 000094
【０３１７】
中間体Ｔを使用して実施例１８５に記載の手順によって調製した。
ｍ／ｚ＝５５４（ＭＨ＋）。