(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004833466.tif 000088
（式中、
各点線は、独立に存在するもしくは欠如する結合を示し、
Ｒ1は、−アルキル−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ4または−アルケニル−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ4であり、
Ｘは結合または−ＮＲ5−であり、
Ｒ4は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルでありその各々は、
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換シクロアルキル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3Ｒ3；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルキル；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；および
アルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合、オキソ；
からなる群から選択される１種またはそれ以上の置換基で置換されていても未置換であってもよく、
Ｒ2は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
−ＯＨ；−ハロゲン；−Ｎ（Ｒ3）2；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2；−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜10アルキル；−Ｎ3；−アリール；−置換アリール；−ヘテロアリール；−置換ヘテロアリール；−ヘテロシクリル；−置換ヘテロシクリル；−ＣＯ−アリール；−ＣＯ−（置換アリール）；−ＣＯ−ヘテロアリール；および−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）からなる群から選択される１種またはそれ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され、
Ｒ3は各々独立に、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ4とＲ5との組み合わせで３〜７員環の複素環または置換複素環を形成でき、
ｎは０〜４であり、存在するＲは各々、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が各々水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−（ＣＨ2）2〜4−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｒ4である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が、
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3Ｒ3；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；および
アルキルの場合、オキソ；
からなる群から選択される１種またはそれ以上の置換基で置換されているかまたは未置換である、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、水素、Ｃ1〜4アルキルおよびＣ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１または２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を治療有効量で含み、かつ、薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項９】
動物においてサイトカインの生合成を誘導する医薬組成物を製造するための、請求項１または２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
式（Ｉ）
【化２】
0004833466.tif 000089
（式中、
各点線は、独立に存在するもしくは欠如する結合を示し、
Ｒ1は、−アルキル−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ4であり、
Ｒ2は、−アルキル、−アルキル−Ｏ−アルキルからなる群より選ばれ、
Ｒ3は水素であり、
Ｒ4はアルキルであり、
Ｘは結合であり、
ｎは０である）
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ2が−アルキル−Ｏ−アルキルである、請求項１０記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ2が−アルキルである、請求項１０記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ1が−アルキル−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ4である、請求項１、２または４に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、スルホンアミドまたはスルファミド置換を１位に有するイミダゾキノリン化合物と、かかる化合物を含有する医薬組成物と、に関する。本発明の別の態様は、動物においてサイトカインの生合成を誘導する目的やウイルス性疾患および腫瘍性疾患を含む疾患の治療時に上記の化合物を免疫調節物質として使用することに関する。
【０００２】
発明の背景
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン環系についての信頼できる最初の報告である、Ｂａｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １５、１２７８〜１２８４（１９５０）には、抗マラリア薬として使用できる可能性のある１−（６−メトキシ−８−キノリニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について説明されている。その後、さまざまな置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成について報告された。たとえば、Ｊａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １１、ｐｐ．８７〜９２（１９６８）は、抗痙攣薬および心血管薬になり得るものとして１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンという化合物を合成した。また、Ｂａｒａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．  Ａｂｓ．  ８５、９４３６２（１９７６）はいくつかの２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告し、Ｂｅｒｅｎｙｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １８、１５３７〜１５４０（１９８１）は特定の２−オキソイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンについて報告していた。
【０００３】
特定の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンならびにその１−置換誘導体および２−置換誘導体が、抗ウイルス薬、気管支拡張薬および免疫調節物質として有用であることが、後になって明らかになった。これらの物質は、特に、米国特許第４，６８９，３３８号、同第４，６９８，３４８号、同第４，９２９，６２４号、同第５，０３７，９８６号、同第５，２６８，３７６号、同第５，３４６，９０５号および同第５，３８９，６４０号（いずれも本願明細書に援用する）に記載されている。
【０００４】
国際特許出願公開第ＷＯ９８／３０５６２号、欧州特許第ＥＰ  ８９４  ７９７号および国際特許出願公開第ＷＯ００／０９５０６号などから明らかなように、依然として注目を集めているものにイミダゾキノリン環系がある。欧州特許第ＥＰ  ８９４  ７９７号には、免疫応答調節化合物として有用であると開示されているアミド置換イミダゾキノリン化合物が開示され、一方、国際特許出願公開第ＷＯ００／０９５０６号には、スルホンアミド窒素が飽和複素環の一部であるスルホンアミド置換基を含むイミダゾキノリン化合物が開示されている。しかしながら、こうした努力にもかかわらず、サイトカインの生合成または他の機序を誘導することによって免疫応答を調節する機能を有する化合物に対する必要性が依然として残っている。
【０００５】
発明の概要
本願発明者らは、動物においてサイトカインの生合成を誘導するのに役立つ新規なクラスの化合物を見出した。したがって、本発明によれば、式Ｉ
【化２】
0004833466.tif 000002
（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は本願明細書にて定義するとおりである）で表される化合物が得られる。
【０００６】
式Ｉの化合物は、動物に投与すると、サイトカインの生合成を誘導したり、あるいは免疫応答を調節する機能を発揮するため、免疫応答修飾因子として有用なものである。このような機能がゆえに、これらの化合物は、かかる免疫応答の変化に応答するウイルス性疾患や腫瘍などのさまざまな状態を治療する上で有用なものとなる。
【０００７】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を治療有効量で含有する医薬組成物と、式Ｉの化合物を有効量で動物に投与することによって、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法、動物においてウイルス感染を治療する方法および／または腫瘍性疾患を治療する方法を提供するものである。
【０００８】
また、式Ｉの化合物の合成方法と、これらの化合物の合成時に役立つ中間体も得られる。
【０００９】
発明の詳細な説明
上述したように、本発明によれば、式Ｉ
【化３】
0004833466.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、−アルキル−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ4または−アルケニル−ＮＲ3−ＳＯ2−Ｘ−Ｒ4であり、
Ｘは結合または−ＮＲ5−であり、
Ｒ4は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはアルケニルであり、その各々は、
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−ヘテロアリール；
−ヘテロシクリル；
−置換アリール；
−置換ヘテロアリール；
−置換ヘテロシクリル；
−Ｏ−アルキル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｏ−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−ＣＯ−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換アリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロアリール；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−ヘテロシクリル；
−Ｓ（Ｏ）0〜2−（アルキル）0〜1−置換ヘテロシクリル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3Ｒ3；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−Ｏ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−アルキル；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−置換アリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（アルキル）0〜1−ＮＲ3−ＣＯ−置換ヘテロアリール；
−Ｎ3；
−ハロゲン；
−ハロアルキル；
−ハロアルコキシ；
−ＣＯ−ハロアルコキシ；
−ＮＯ2；
−ＣＮ；
−ＯＨ；
−ＳＨ；および
アルキル、アルケニルまたはヘテロシクリルの場合、オキソ；
からなる群から選択される１種またはそれ以上の置換基で置換されていても未置換であってもよく、
Ｒ2は、
−水素；
−アルキル；
−アルケニル；
−アリール；
−置換アリール；
−ヘテロアリール；
−置換ヘテロアリール；
−アルキル−Ｏ−アルキル；
−アルキル−Ｏ−アルケニル；および
−ＯＨ；−ハロゲン；−Ｎ（Ｒ3）2；−ＣＯ−Ｎ（Ｒ3）2；−ＣＯ−Ｃ1〜10アルキル；−ＣＯ−Ｏ−C1〜10アルキル；−Ｎ3；−アリール；−置換アリール；−ヘテロアリール；−置換ヘテロアリール；−ヘテロシクリル；−置換ヘテロシクリル；−ＣＯ−アリール；−ＣＯ−（置換アリール）；−ＣＯ−ヘテロアリール；および−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）からなる群から選択される１種またはそれ以上の置換基で置換された−アルキルまたはアルケニル；
からなる群から選択され、
Ｒ3は各々独立に、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から選択され、
Ｒ5は、水素およびＣ1〜10アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ4とＲ5との組み合わせで３〜７員環の複素環または置換複素環を形成でき、
ｎは０〜４であり、存在するＲは各々、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が得られる。
【００１０】
化合物の調製
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｎが上記にて定義したとおりである反応スキームＩによって、本発明のイミダゾキノリンを調製することができる。
【００１１】
反応スキームＩのステップ（１）では、式ＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンを式Ｒ1ＮＨ2（式中、Ｒ1は上記にて定義したとおりである）のアミンと反応させ、式ＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを得る。この反応は、クロロホルムやジクロロメタンなどの好適な溶媒に式ＩＩの化合物を溶解した溶液にアミンを加え、任意に加熱することによって実施可能なものである。式ＩＩのキノリンの多くが周知の化合物である（たとえば、米国特許第４，６８９，３３８号および本願明細書に引用する参考文献を参照のこと）。
【００１２】
反応スキームＩのステップ（２）では、式ＩＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミンを還元して式ＩＶのキノリン−３，４−ジアミンを得る。このとき、プラチナ炭素触媒やパラジウム炭素触媒などの従来の不均一系水素化触媒を用いて還元を実施すると好ましい。この反応は、イソプロピルアルコールやトルエンなどの好適な溶媒中でＰａｒｒ装置にて適宜実施できるものである。
【００１３】
反応スキームＩのステップ（３）では、式ＩＶのキノリン−３，４−ジアミンをカルボン酸またはこれと等価な物質と反応させ、式Ｖの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを得る。好適なカルボン酸等価物としては、酸ハロゲン化物、オルトエステルおよび１，１−ジアルコキシアルキルアルカノエートがあげられる。ここで、式Ｖの化合物にて所望のＲ2置換基が得られるようにカルボン酸またはその等価物を選択する。たとえば、オルトギ酸トリエチルを用いることで、Ｒ2が水素である化合物が得られ、オルト酢酸トリエチルを使用すればＲ2がメチルである化合物が得られる。溶媒の非存在下またはトルエンなどの不活性溶媒下で反応を実施することも可能である。反応の副産物として形成されるアルコールや水をすべて除去するために十分な熱を加えて反応を実施する。
【００１４】
反応スキームＩのステップ（４）では、Ｎ−オキシドを形成できる従来の酸化剤を使用して、式Ｖの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを酸化して式ＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドを得る。好ましい反応条件には、式Ｖの化合物をクロロホルムに溶解した溶液と３−クロロペルオキシ安息香酸とを周囲条件で反応させることを含む。
【００１５】
反応スキームＩのステップ（５）では、式ＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシドをアミン化し、式Ｉの亜属である式ＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。ステップ（５）は、（ｉ）式ＶＩの化合物とアシル化剤とを反応させ、続いて（ｉｉ）この生成物とアミン化剤とを反応させることを含む。ステップ（５）のパート（ｉ）は、式ＶＩのＮ−オキシドとアシル化剤とを反応させることを含む。好適なアシル化剤としては、アルキルスルホニルクロリドまたはアリールスルホニルクロリド（たとえば、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなど）があげられる。アリールスルホニルクロリドが好ましい。ｐａｒａ−トルエンスルホニルクロリドが最も好ましい。ステップ（５）のパート（ｉｉ）は、パート（ｉ）の生成物と過剰量のアミン化剤とを反応させることを含む。好適なアミン化剤としては、アンモニア（たとえば水酸化アンモニウムの形態など）およびアンモニウム塩（たとえば、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなど）があげられる。水酸化アンモニウムが好ましい。式ＶＩのＮ−オキシドをジクロロメタンなどの不活性溶媒に溶解し、この溶液にアミン化剤を添加し、続いてアシル化剤を徐々に添加して反応を実施すると好ましい。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離することができる。
【００１６】
あるいは、（ｉ）式ＶＩのＮ−オキシドとイソシアネートとを反応させ、次いで（ｉｉ）得られる生成物を加水分解してステップ（５）を実施してもよい。パート（ｉ）には、Ｎ−オキシドとイソシアネートとを反応させることを含むが、このときイソシアナト基がカルボニル基に結合する。好ましいイソシアネートとしては、トリクロロアセチルイソシアネートの他、ベンゾイルイソシアネートなどのアロイルイソシアネートがあげられる。イソシアネートとＮ−オキシドとの反応は、クロロホルムやジクロロメタンなどの不活性溶媒にＮ−オキシドを溶解した溶液にイソシアネートを添加して、実質的に無水の条件下で実施される。パート（ｉｉ）には、パート（ｉ）で得られる生成物の加水分解が含まれる。加水分解については、任意にアルカリ金属水酸化物や低級アルコキシドなどの触媒の存在下にて、水または低級アルカノールの存在下で加熱する従来の方法で実施することができる。
【化４】
0004833466.tif 000004
【００１７】
Ｒ、Ｒ2、Ｒ4およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０である反応スキームＩＩによって、Ｒ1置換基がスルホンアミドを含む本発明の化合物を調製することもできる。
【００１８】
反応スキームＩＩでは、式ＶＩＩＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式ＩＸの塩化スルホニルと反応させ、式Ｉの亜属である式Ｘの化合物を得る。このとき、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、周囲温度にて反応を実施することができる。式ＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの多くが周知の化合物である。たとえば、米国特許第６，０６９，１４９号（Ｎａｎｂａ）を参照のこと。他の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンについても周知の合成方法を用いて容易に調製可能である。式ＩＸの塩化スルホニルの多くが市販されているものであるが、他の塩化スルホニルについても周知の合成方法を用いて容易に調製可能である。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離することができる。
【化５】
0004833466.tif 000005
【００１９】
Ｒ、Ｒ2、Ｒ4およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０である反応スキームＩＩＩによって、Ｒ1置換基がスルホンアミドを含む本発明の化合物を調製することもできる。
【００２０】
反応スキームＩＩＩでは、式ＶＩＩＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを式ＸＩのスルホン酸無水物と反応させ、式Ｉの亜属である式Ｘの化合物を得る。このとき、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、周囲温度にて反応を実施することができる。あるいは、アセトニトリル中、周囲温度にて反応を実施することも可能である。式ＸＩのスルホン酸無水物の多くが市販されているものであるが、他のスルホン酸無水物についても周知の合成方法を用いて容易に調製可能である。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離することができる。
【化６】
0004833466.tif 000006
【００２１】
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０である反応スキームＩＶによって、本発明の第３級スルホンアミドを調製することができる。
【００２２】
反応スキームＩＶでは、式Ｘの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルスルホンアミドを式ＸＩＩのハロゲン化物と反応させ、式Ｉの亜属である式ＸＩＩＩの化合物を得る。この反応は、式Ｘの化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液に水素化ナトリウムを添加し、次いでハロゲン化物を添加することで、周囲温度にて実施可能なものである。式ＸＩＩのハロゲン化物の多くが市販されているものであるが、他のハロゲン化物についても周知の合成方法を用いて容易に調製可能である。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離することができる。
【化７】
0004833466.tif 000007
【００２３】
Ｒ、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０である反応スキームＶによって、Ｒ1がスルファミド基を含む本発明の化合物を調製することができる。
【００２４】
反応スキームＶのステップ（１）では、式ＶＩＩＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを塩化スルフリルと反応させ、式ＸＩＶの塩化スルファモイルをｉｎ  ｓｉｔｕにて生成する。この反応は、塩化スルフリルをジクロロメタンに溶解した溶液を、式ＶＩＩＩの化合物をジクロロメタンに溶解した溶液に、１等量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で添加して実施可能なものである。このとき、低温（−７８℃）にて反応を実施すると好ましい。任意に、添加終了後、反応混合物を周囲温度まで温めることが可能である。
【００２５】
反応スキームＶのステップ（２）では、式Ｒ5Ｒ4ＮＨのアミンを式ＸＩＶの塩化スルファモイルと反応させ、式Ｉの亜属である式ＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルスルファミドを得る。この反応は、２等量のアミンと２等量のトリエチルアミンとをジクロロメタンに溶解した溶液を、ステップ（１）で得られた反応混合物に添加することで、実施可能なものである。このとき、低温（−７８℃）にて添加を実施すると好ましい。添加終了後、反応混合物を周囲温度まで温めることが可能である。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離することができる。
【化８】
0004833466.tif 000008
【００２６】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０である反応スキームＶＩによって、本発明のテトラヒドロイミダゾキノリンを調製することも可能である。
【００２７】
反応スキームＶＩのステップ（１）では、式ＸＶＩのアミノアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを還元し、式ＸＶＩＩのアミノアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。このとき、式ＸＶＩの化合物をトリフルオロ酢酸に懸濁または溶解し、触媒量の酸化白金（ＩＶ）を添加し、次いでこの混合物を水素圧力下において還元を実施すると好ましい。この反応はＰａｒｒ装置にて適宜実施できるものである。生成物またはその塩については、従来の方法で単離することができる。
【００２８】
反応スキームＶＩのステップ（２ａ）では、式ＸＶＩＩのアミノアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを反応させ、式Ｉの亜属である式ＸＶＩＩＩの化合物を得る。Ｒ3が水素である場合、上記の反応スキームＩＩおよびＩＩＩにて説明した方法によって、式ＶＩＩＩのイミダゾキノリンの代わりに式ＸＶＩＩのテトラヒドロイミダゾキノリンを用いて、一段階で反応を実施することが可能である。Ｒ3が水素以外である場合は、反応スキームＩＩおよびＩＩＩの方法によって第１ステップを実施し、イミダゾキノリンのテトラヒドロイミダゾキノリン類似物を用いて反応ＩＶの方法によって第２ステップを実施する二段階で反応を実施することが可能である。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離することができる。
【００２９】
反応スキームＶＩの（２ｂ）では、式ＸＶＩＩのアミノアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを反応させ、式Ｉの亜属である式ＸＩＸの化合物を得る。この反応は、反応スキームＶで説明した方法によって、式ＶＩＩＩのイミダゾキノリンの代わりに式ＸＶＩＩのテトラヒドロイミダゾキノリンを用いて実施可能なものである。生成物またはその薬学的に許容される塩については、従来の方法で単離することができる。
【化９】
0004833466.tif 000009
【００３０】
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎが上記にて定義したとおりであり、ｍが１〜２０である反応スキームＶＩＩによって、本発明のテトラヒドロイミダゾキノリンを調製することも可能である。
【００３１】
反応スキームＶＩＩのステップ（１）では、式ＸＸの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを加水分解し、式ＸＸＩのアミノアルキル置換６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを得る。この反応は、式ＸＸの化合物をトリフルオロ酢酸とアセトニトリルとの混合物に溶解し、周囲温度で攪拌して実施可能なものである。あるいは、式ＸＸの化合物と希塩酸とを混合し、蒸気浴上にて加熱してもよい。式ＸＸのテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリニルｔｅｒｔ−ブチルカルバメートについては、米国特許第５，３５２，７８４号（Ｎｉｋｏｌａｉｄｅｓ）に開示されている合成経路を用いて調製することが可能である。生成物またはその塩については、従来の方法で単離することができる。
【００３２】
ステップ（２ａ）および（２ｂ）については反応スキームＶＩの場合と同様にして実施可能である。
【化１０】
0004833466.tif 000010
【００３３】
式Ｉの化合物の中には、式Ｉの他の化合物から容易に調製可能なものがある。たとえば、Ｒ4置換基がクロロアルキル基を含む化合物をアミンと反応させ、第２級アミノ基または第３級アミノ基で置換されたＲ4置換基を得ることが可能であり、Ｒ4置換基がニトロ基を含む化合物を還元し、Ｒ4置換基が第１級アミンを含む化合物を得ることが可能である。
【００３４】
本願明細書において、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語および接頭辞「−ａｌｋ」は、直鎖基と分枝鎖状の基の両方を含み、環状の基すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルも含む。特に明記しない限り、これらの基は、１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基およびアルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。合計で１０個までの炭素原子を有するものが好ましい基である。環状の基は、単環式であっても多環式であってもよく、好ましくは３〜１０環の炭素原子を有する。環状の基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルがあげられる。
【００３５】
「ハロアルキル」という用語は、利用可能な水素原子がすべてハロゲン原子で置換された基をはじめとして、１つまたはそれ以上のハロゲン原子で置換された基を含む。これは、接頭辞「ｈａｌｏａｌｋ−」を含む基についても同様である。好適なハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどがあげられる。
【００３６】
本願明細書で使用する「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがあげられる。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環または環系を含む。好適なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、テトラゾリル、イミダゾ、ピラゾロ、チアゾロ、オキサゾロなどがあげられる。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（たとえば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環系を含む。複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどがあげられる。
【００３８】
特に明記しない限り、「置換シクロアルキル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」および「置換ヘテロシクリル」という用語は、対象となる環または環系が、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシ（たとえば、トリフルオロメトキシ）、ニトロ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ニトリル、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオからなる群から、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの場合はさらにオキソまで含めた群から独立に選択される、１種またはそれ以上の置換基でさらに置換されていることを示す。
【００３９】
本発明の化合物を表す構造式では、特定の結合を点線で示してある。これらの線は、点線で示した結合が存在していても欠如していてもよいことを意味する。したがって、式Ｉの化合物は、イミダゾキノリン化合物であってもテトラヒドロイミダゾキノリン化合物であってもよい。
【００４０】
本発明は、本願明細書に記載の化合物を、その薬学的に許容されるあらゆる形態について包含するものであり、これには、ジアステレオマーおよびエナンチオマーなどのアイソマー、塩、溶媒、多形などが含まれる。
【００４１】
医薬組成物と生物学的活性
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで、式Ｉの化合物を治療有効量で含む。
【００４２】
本願明細書において、「治療有効量」という用語は、サイトカイン誘導などの治療効果、抗腫瘍活性および／または抗ウイルス活性を誘導できるだけの十分な化合物量を意味する。本発明の医薬組成物に使用する活性化合物の正確な量は、化合物の物理的性質および化学的性質ならびにキャリアの性質、意図した投与計画などの当業者間で周知のさまざまな要因によって変わるが、本発明の組成物には、被検体に対する化合物用量約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇが得られるだけの十分な活性成分が含まれるだろうと思われる。錠剤、薬用ドロップ、非経口製剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、経皮パッチ、経粘膜パッチなど、従来のどのような剤形を使用してもよい。
【００４３】
後述する試験方法に従って実施した実験で、本発明の化合物が特定のサイトカインの産生を誘導することが明らかになっている。これらの結果から、本発明の化合物が数多くの異なる方法で免疫応答を調節できる免疫応答修飾因子として有用であり、さまざまな機能障害の治療に役立つものとなっていることが分かる。
【００４４】
本発明による化合物を投与することで誘導できるサイトカインとしては、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）があげられる。本発明の化合物によって生合成を誘導できるサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２の他、さまざまなサイトカインがあげられる。サイトカインにはいくつか効果はあるが、特にウイルスの産生や腫瘍細胞の成長を抑制するため、本発明の化合物はウイルス性疾患や腫瘍の治療に有用なものとなるのである。
【００４５】
サイトカインの産生を誘導する機能に加え、本発明の化合物は、生得的な免疫応答の他の局面にも影響する。たとえば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激されることがある。これは、サイトカインの誘導によるものと考えられる効果のひとつである。また、本発明の化合物は、マクロファージを付活し、これによって一酸化窒素の分泌が促進され、さらに多くのサイトカインが産生される。また、これらの化合物によって、Ｂリンパ球の増殖と分化が引き起こされる場合もある。
【００４６】
さらに、本発明の化合物には獲得免疫応答に対する効果もある。たとえば、Ｔ細胞に対して直接影響する、あるいは、Ｔ細胞サイトカインを直接誘導するとは思えないが、本発明の化合物を投与すると、１型ヘルパーＴ（Ｔｈ１）サイトカインＩＦＮ−γの産生が間接的に誘導され、２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３の産生が阻害される。この活性は、Ｔｈ１応答を上方制御および／またはＴｈ２応答を下方制御することが望ましい疾患の治療に上記の化合物が有用であることを意味する。式Ｉａの化合物がＴｈ２免疫応答を阻害する機能に鑑みて、これらの化合物は、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎などのなどのアトピー性疾患の治療や全身性エリテマトーデスの治療において有用である、細胞免疫に対するワクチンアジュバントとして有用であると考えられ、さらには可能性として再発性の真菌疾患およびクラミジアの治療薬として有用であるとも考えられる。
【００４７】
自己の免疫応答修飾効果がゆえに、これらの化合物はさまざまな状態の治療に役立つものとなる。ＩＦＮ−αおよび／またはＴＮＦ−αなどのサイトカインの産生を誘導する機能があるため、これらの化合物はウイルス性疾患および腫瘍を治療する上で特に有用である。この免疫調節活性から、本発明の化合物は、生殖器疣贅；尋常性疣贅；足底疣贅；Ｂ型肝炎；Ｃ型肝炎；単純ヘルペスウイルスＩ型ＩＩ型；伝染性軟属腫；ＨＩＶ；ＣＭＶ；ＶＺＶ；頚上皮内腫瘍症などの上皮内腫瘍症；ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および関連の腫瘍症を含むウイルス性疾患；カンジダ、アスペルギルスおよびクリプトコッカス性髄膜炎などの真菌性疾患；基底細胞ガン、有毛細胞白血病、カポジ肉腫、腎細胞ガン、扁平上皮ガン、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および他のガンなどの腫瘍性疾患；カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染およびレーシュマニア症などの寄生虫疾患；結核およびマイコバクテリウム・アビウムなどの細菌感染などであるが、これに限定されるものではない疾患を治療する上で有用であると思われる。本発明の化合物を用いて治療可能な他の疾患または状態としては、湿疹；好酸球増多症；本態性血小板血症；ライ病；多発性硬化症；Ｏｍｍｅｎ症候群；円板状エリテマトーデス；ボーエン病；ボーエン病様丘疹症があげられ、さらには、慢性的な創傷を含む創傷治癒の促進または刺激もあげられる。
【００４８】
したがって、本発明によれば、式Ｉの化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法が得られる。サイトカインの生合成を誘導するのに効果的な化合物量は、単球、マクロファージ、樹状細胞およびＢ細胞などの１種またはそれ以上の細胞型が、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２などの１種またはそれ以上のサイトカインを、当該サイトカインのバックグラウンドレベルを上回る量で産生させるのに十分な量である。正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると思われる。また、本発明によれば、式Ｉの化合物を有効量で動物に投与することを含む、動物においてウイルス感染を治療する方法ならびに動物において腫瘍性疾患を治療する方法が得られる。ウイルス感染を治療または阻害するのに有効な量は、未治療の対照動物の場合と比較して、ウイルス病変、ウイルス負荷、ウイルスの生成速度および死亡率などのウイルス感染を示す１つまたはそれ以上の徴候が減少する量である。正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると思われる。腫瘍性の状態を治療するのに有効な化合物量は、腫瘍の大きさまたは腫瘍病巣の数を低減させる量である。ここでも正確な量は従来技術において周知のさまざまな要因によって変わるが、約１００ｎｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇの用量であると思われる。
【００４９】
以下、実施例を参照して本発明についてさらに説明する。これらの実施例はいずれも一例にすぎず、本発明を何ら限定するものではない。
【００５０】
実施例
実施例１
Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド
【化１１】
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Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１５ｍＬ）と、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）との混合物に、５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロリド（１．８２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌しておいた。透明な溶液が得られるまで反応混合物にメタノールを添加した。反応混合物にシリカゲルを加え、続いて溶媒を除去した。シリカゲルをカラムに入れ、クロロホルムを用いてクロロホルム：メタノールが９：１になるまで段階勾配的に溶出した。このようにして得られた生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび脱イオン水から再結晶化したところ、Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド２．５ｇが融点２２３〜２２４℃の黄色の結晶性固形物として得られた。Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃ30Ｈ36Ｎ6Ｏ2Ｓについて算出：  ％Ｃ，  ６６．１５；  ％Ｈ，  ６．６６；  ％Ｎ，  １５．４３；  Ｆｏｕｎｄ：  ％Ｃ，  ６６．３６；  ％Ｈ，  ６．３４；  ％Ｎ，  １５．２３
【００５１】
実施例２
Ｎ1−［４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミド
【化１２】
0004833466.tif 000012
１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をピリジン（２５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を６０℃まで温め、アミンを溶解した。この溶液を約３０℃まで冷却し、続いて５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロリド（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。１時間後、５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロリド０．３ｇを添加した。反応混合物を６０℃まで温め、その温度で一晩保持した。反応混合物を真空下にて濃縮した。残渣を酢酸プロピルから再結晶化し、Ｎ1−［４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホンアミドを融点２００〜２０１℃の固形物として得た。
【００５２】
実施例３
Ｎ2−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化１３】
0004833466.tif 000013
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と、ピリジン（０．８ｍＬ）との攪拌溶液に、２−チオフェンスルホニルクロリド（ジクロロメタン１０ｍＬ中０．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温にて数時間保持した後、さらに２−チオフェンスルホニルクロリド（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩保持し、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール）で精製し、生成物を含む画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮したところ、Ｎ2−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−２−チオフェンスルホンアミド０．２ｇが融点１３７．５〜１４１．５℃のオフホワイトの粉末として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝５．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝３．７，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４６７，  ３３６１，  ３１６７，  ３０９１，  ２９５７，  ２９３３，  ２８７０，  １６４４，  １６１７，  １５８５，  １５３３，  １４７８，  １４０５，  １３３６，  １１５４，  １０９５，  １０１４，  ８５４，  ７６１，  ７３３  ｃｍ-1；  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｅ  ４５７．１６０６  （４５７．１６０６  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｓ2）；  Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｓ2：  Ｃ，  ５７．７４；  Ｈ，  ５．９５；  Ｎ，  １５．３０．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５７．５０；  Ｈ，  ５．９８；  Ｎ，  １５．１５．
【００５３】
実施例４
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］フェニルメタンスルホンアミド
【化１４】
0004833466.tif 000014
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１１５ｍＬ）と、ピリジン（１ｍＬ）との攪拌溶液に、α−トルエンスルホニルクロリド（ジクロロメタン１０ｍＬ中０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温にて４時間保持した後、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ０．１６）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、飽和重炭酸塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン／ジエチルエーテルからの最終再結晶化によって、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］フェニルメタンスルホンアミド０．６５ｇが融点１９７．０〜１９９．５℃の白色の結晶性固形物として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｔ，  Ｊ＝７．５，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−１．４２  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４６０，  ３２９３，  ３２２６，  ３１５８，  ２９５５，  ２９３１，  ２８６７，  １６３２，  １５８６，  １５３４，  １４８２，  １４３７，  １３８９，  １３３１，  １１５２，  １０９４，  ７５２，  ７００  ｃｍ-1；  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｅ  ４６５．２２０４  （４６５．２１９８  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ2Ｓ）；  Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ2Ｓ：  Ｃ，  ６４．４９；  Ｈ，  ６．７１；  Ｎ，  １５．０４．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ６４．１５；  Ｈ，  ６．７１；  Ｎ，  １５．００
【００５４】
実施例５
Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１−ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
0004833466.tif 000015
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）と、ピリジン（０．８ｍＬ）との攪拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（ジクロロメタン１０ｍＬ中０．４５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温にて４時間保持した後、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール、Ｒf０．２８）で精製した後、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化したところ、Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−１−ベンゼンスルホンアミド１．１４ｇが融点７５．５〜７９．０℃の白色の粉末として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．２，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｅ  ４５１．２０３６  （４５１．２０４２  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ2Ｓ）；  Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ2Ｓ：  Ｃ，  ６３．８３；  Ｈ，  ６．４７；  Ｎ，  １５．５１．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ６３．８９；  Ｈ，  ６．４２；  Ｎ，  １５．３０
【００５５】
実施例６
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
【化１６】
0004833466.tif 000016
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２００ｍＬ）との攪拌溶液に、メタンスルホン酸無水物（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。数分以内で沈殿物が形成された。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。画分を分離し、有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して濃縮し、粗生成物を白色の固形物として得た。酢酸メチルから再結晶化したところ、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドが融点１９５．１〜１９６．０℃の白色の結晶性固形物として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｔ，  Ｊ＝７．５，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｔ，  Ｊ＝７．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．８６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｑ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３４８，  ３２９９，  ３１５２，  ２９５２，  ２９３１，  ２８６９，  １６４２，  １５８４，  １５３０，  １４８０，  １３２３，  １１５５，  １１４２，  １０９４，  ９８２，  ７６５  ｃｍ-1；  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｅ  ３８９．１８８９  （３８９．１８８５  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｓ）；  Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ2Ｓ：  Ｃ，  ５８．５９；  Ｈ，  ６．９９；  Ｎ，  １７．９８．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５８．２６；  Ｈ，  ６．６４；  Ｎ，  １７．６９
【００５６】
実施例７
Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−３−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化１７】
0004833466.tif 000017
実施例５の汎用的な方法を利用して、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとを混合した。Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−３−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミドを融点１７６．０〜１７８．２℃の塩酸塩（白色固形物）として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．７０  （ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．４９−８．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１−８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０〜１．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３０９６，  ２９５４，  ２８６９，  ２７７１，  １６７１，  １６０７，  １５２８，  １３５１，  １３３５，  １１６３，  １１２８，  １０８３，  ８７９，  ７５８，  ７３５，  ６７２，  ６６１  ｃｍ-1；  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｅ  ４９６．１８９７  （４９６．１８９３  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ）．  Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ＊ＨＣｌ＊Ｈ2Ｏ：  Ｃ，  ５２．３１；  Ｈ，  ５．６７；  Ｎ，  １５．２５．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５２．２６；  Ｈ，  ５．４６；  Ｎ，  １５．０９
【００５７】
実施例８
Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−３−アミノ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化１８】
0004833466.tif 000018
Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−３−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０．４ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、触媒量の１０％パラジウム炭素（０．０８５ｇ）を充填した。反応物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ；３．４４×１０5Ｐａ）におき、Ｐａｒｒ装置にて２時間振盪した。反応混合物を濾過し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去した。固体生成物を２−プロパノールから再結晶化したところ、Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−３−アミノ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩０．１８ｇが融点１１０．２℃（分解点）のオフホワイトの結晶性固形物として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．７０  （ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｑ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０〜１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３３１３，  ３１３５，  ２９５７，  ２８７０，  ２７８２，  １６７１，  １５９９，  １４８５，  １４５４，  １３１３，  １１５５，  １０８４，  ７５４，  ６８６  ｃｍ-1；  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｅ  ４６６．２１５０  （４６６．２１５１  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ）．  Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ＊ＨＣｌ＊０．２５Ｈ2Ｏ：  Ｃ，  ５６．７９；  Ｈ，  ６．２６；  Ｎ，  １６．５６；  Ｃｌ，  ６．９８．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５６．８７；  Ｈ，  ６．２２；  Ｎ，  １６．１９；  Ｃｌ，  ７．２２
【００５８】
実施例９
Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化１９】
0004833466.tif 000019
実施例５の汎用的な方法を利用して、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンとを混合した。Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミドを融点９６．０℃（分解点）の塩酸塩（白色固形物）として単離した。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．７０  （ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．３８−８．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｑ，  Ｊ＝６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３２８３，  ３１００，  ２９５７，  ２８７０，  ２７８２，  １６７０，  １６０６，  １５２８，  １３４７，  １３１１，  １１６２，  １０９２，  ８５４，  ７４６，  ７３７，  ６８６  ｃｍ-1；  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｅ  ４９６．１９０２  （４９６．１８９３  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ）．  Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ＊ＨＣｌ＊０．８５Ｈ2Ｏ：  Ｃ，  ５２．５７；  Ｈ，  ５．６４；  Ｎ，  １５．３３．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５２．５７；  Ｈ，  ５．４６；  Ｎ，  １５．３３
【００５９】
実施例１０
Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−アミノ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化２０】
0004833466.tif 000020
Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０．３８ｇ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、触媒量の１０％パラジウム炭素（０．０８５ｇ）を充填した。反応物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ；３．４４×１０5Ｐａ））におき、Ｐａｒｒ装置にて２時間振盪した。反応混合物を濾過し、溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去した。固体生成物を２−プロパノールから再結晶化したところ、Ｎ1−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−アミノ−１−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩０．３４ｇが融点２０３．１〜２０５．０℃のオフホワイトの粉末として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．６５  （ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．９２  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｑ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＩＲ  （ＫＢｒ）  ３４３０，  ３３１６，  ３２１５，  ３０４６，  ２９５５，  ２８６８，  ２６７９，  １６７１，  １５９４，  １３３４，  １１５７，  １０９１，  ８５１，  ７７６，  ７５９  ｃｍ-1；  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｅ  ４６６．２１４５  （４６６．２１５１  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ）．  Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ＊ＨＣｌ：  Ｃ，  ５７．３０；  Ｈ，  ６．２１；  Ｎ，  １６．７１．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ５７．３６；  Ｈ，  ６．３１；  Ｎ，  １６．２１
【００６０】
実施例１１
Ｎ5−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−イソキノリンスルホンアミド
【化２１】
0004833466.tif 000021
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１７５ｍＬ）との攪拌溶液に、イソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩（ピリジン５０ｍＬ中０．８３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。この溶液が明るい黄色に変化したら、室温にて４時間保持した。イソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩をさらに０．１８ｇ加え、反応物をさらに６０時間保持した。黄色の溶液をｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水とを用いて連続的に洗浄した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過してｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール）で精製したところ、Ｎ5−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−５−イソキノリンスルホンアミド０．７ｇが融点９６．０℃（分解点）の白色の結晶性固形物として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ９．４４  （ｄ，  Ｊ＝０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４（ｄ，  Ｊ＝６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１−８．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｔ，  Ｊ＝７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｔ，  Ｊ＝７．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８６−２．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０〜１．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＩ）  ｍ／ｅ  ５０２．２１５１  （５０２．２１５１  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ27Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ）．  Ａｎａｌ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ27Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ：  Ｃ，  ６４．５２；  Ｈ，  ６．０２；  Ｎ，  １６．７２．  Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ，  ６４．０３；  Ｈ，  ６．０３；  Ｎ，  １６．５５
【００６１】
実施例１２
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］メタンスルホンアミド
【化２２】
0004833466.tif 000022
１−（４−アミノブチル）−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（７５ｍＬ）と、アセトニトリル（１００ｍＬ）との攪拌溶液に、メタンスルホン酸無水物（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて６０時間保持した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９：１ジクロロメタン／メタノール）で精製した。生成物を含有する画分を混合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮したところ、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］メタンスルホンアミド０．３ｇが融点７８．１〜７９．５℃の白色の固形物として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５５  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＣＩ）  ｍ／ｅ  ４５４  （Ｍ＋Ｈ）
【００６２】
実施例１３
Ｎ1−［４−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−ｙ）ブチル］−１−ブタンスルホンアミド
【化２３】
0004833466.tif 000023
ねじ蓋のついた試験管中にて１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（９．３ｍｇ、３６μｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した溶液を−５℃まで冷却した。添加時と添加後さらに１５秒間アルゴン気泡を混合物に通しながら、ブタンスルホニルクロリド（４５μｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した０．３Ｍの溶液を添加した。混合物を−５℃にて一晩放置した。アミノメチルポリスチレン樹脂（約９０ｍｇ、０．６２ｍｅｑ／ｇ、１００〜２００メッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）を添加し、混合物を温めて還流し、約６００ｒｐｍで３時間振盪した。この混合物をポリプレップカラム（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＃７３１−１５５０）で濾過し、樹脂を除去した。溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏにて除去し、Ｇｉｌｓｏｎシステム（Ｒａｉｎｉｎ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  Ｃ１８カラム、２１．４×２５０ｍｍ、粒度８ミクロン、細孔６０Ａ、１０ｍＬ／分、Ｂを２５分かけて２％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で５分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）にてセミ分取用ＨＰＬＣで残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳで分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥した。固形物を約３ｍＬの２：１ジクロロメタン−メタノールに溶解し、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ  ＰＳ−ＤＩＥＡ、３．８６ｍｍｏｌ／ｇ）約８０ｍｇ（３００μｍｏｌ）と共に〜２時間振盪し、遊離アミンを遊離させた後、濾過してｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させ、生成物を固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ  ３７６．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
実施例１４
Ｎ1−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
0004833466.tif 000024
実施例５の汎用的な方法を利用して、１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドとを混合した。４：１のｎ−酢酸プロピル／メタノールから再結晶化し、Ｎ1−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドを融点１９１．０〜１９３．０℃の白色の結晶性固形物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ７．８６−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｔ，  Ｊ＝６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ４Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＣＩ）  ｍ／ｅ  ４７６  （Ｍ＋Ｈ）。Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ23Ｈ30ＦＮ5Ｏ3Ｓ：  ％Ｃ，  ５８．０９；  ％Ｈ，  ６．３６；  ％Ｎ，  １４．７３；  Ｆｏｕｎｄ：  ％Ｃ，  ５８．３７；  ％Ｈ，  ６．３５；  ％Ｎ，  １４．６０
【００６４】
実施例１５
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
0004833466.tif 000025
パートＡ
塩化ベンゾイル（５．３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ブチル｝カルバメート（１２．５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、周囲温度にて徐々に添加した。反応混合物を周囲温度にて一晩保持した。得られた沈殿物を濾別し、乾燥させたところ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛［３−（ベンゾイルアミノ）キノリン−４−イル］アミノ｝ブチル）カルバメート塩酸塩１１．０ｇが白色の固形物として得られた。
【００６５】
パートＢ
パートＡで得られた物質をエタノール（２００ｍＬ）に溶解した溶液にトリエチルアミン（７．２６ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら２日間加熱した。反応混合物を濃縮し、橙色のシロップを得た。ＨＰＬＣ質量分析によって、このシロップに所望の生成物と開始材料とが含まれていることが分かった。このシロップをジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた後、氷浴中にて冷却した。トリエチルアミン（５ｍＬ）と塩化ベンゾイル（１．９ｍＬ）とを添加した。反応混合物を周囲温度にて２日間保持し、２日目の時点でＨＰＬＣによる分析を行ったところ、反応が終了していないことが明らかになった。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩還流しながら加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル；１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出）によって残渣を精製した。生成物を含有する画分を混合し、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリルから再結晶化したところ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメート６．７ｇが融点１５８〜１５９℃の固形物として得られた。
【００６６】
パートＣ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメート（６．５６ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解した溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（６５％を１．０５等量）少量を徐々に添加した。３時間後、１％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を用いて反応物を急冷した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出（２×５０ｍＬ）した。有機画分を混合し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、真空下で濃縮して淡い橙色のシロップを得た。ジエチルエーテルを用いて上記のシロップを粉末化したところ、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバミル）ブチル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド６．８ｇが融点１７８〜１８１℃の淡黄褐色の固形分として得られた。
【００６７】
パートＤ
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバミル）ブチル］−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド（６．８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した溶液を氷浴中にて冷却した。濃水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を添加した。３０分間の時間をかけて塩化トシル（３．０ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）少量を添加した。反応混合物を一晩周囲温度まで温めた。反応物を水（３５０ｍＬ）で急冷した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機画分を混合し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、真空下で濃縮して、黄褐色の固形物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ（１０％メタノール−ジクロロメタンでシリカゲル溶出）によって精製したところ、生成物４．８ｇが得られた。この物質のバルクを次のステップに利用した。少量をトルエンから再結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］カルバメートを融点１８２〜１８３℃の固形物として得た。Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ2について算出：  ％Ｃ，  ６９．５８；  ％Ｈ，  ６．７７；  ％Ｎ，  １６．２２；  Ｆｏｕｎｄ：  ％Ｃ，  ６９．８６；  ％Ｈ，  ６．９５；  ％Ｎ，  １５．８０
【００６８】
パートＥ
パートＤで得られた物質をメタノール（１５ｍＬ）と１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）とに溶解し、還流しながら２時間加熱した。反応混合物を約５０ｍＬの量になるまで真空下で濃縮した。濃水酸化アンモニウムを添加してｐＨを１２に調節しても沈殿物は生成されなかった。１Ｎの塩酸を用いてｐＨを７に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出し、続いて酢酸エチルで抽出した。水性層を乾燥するまで濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、還流クロロホルムを用いて３６時間連続的に抽出した。クロロホルム抽出物を真空下で濃縮し、明るい黄褐色の固形物を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶化したところ、１−（４−アミノブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２．５ｇが融点１７５〜１７７℃のオフホワイトの固形物として得られた。Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃ20Ｈ21Ｎ5について算出：  ％Ｃ，  ７２．４８；  ％Ｈ，  ６．３９；  ％Ｎ，  ２１．１３；  Ｆｏｕｎｄ：  ％Ｃ，  ７２．７２；  ％Ｈ，  ６．３２；  ％Ｎ，  ２０．７１
【００６９】
パートＦ
１−（４−アミノブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解し、溶液を４℃まで冷却した。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１９４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を徐々に添加した。週末をとおして反応物を徐々に周囲温度まで温めた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して反応物を急冷した。層を分離し、有機層を濃縮して淡い黄色の固形物を得た。この物質をイソプロピルアルコールから再結晶化した後、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％メタノール−ジクロロメタンで溶出）で精製した。純な画分を混合して濃縮した。残渣をイソプロピルアルコールから再結晶化したところ、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド０．２ｇが融点２１４〜２１６℃の淡い黄色の固形物として得られた。Ａｎａｌｙｓｉｓ：  Ｃ26Ｈ24ＦＮ5Ｏ2Ｓについて算出：  ％Ｃ，  ６３．７９；  ％Ｈ，  ４．９４；  ％Ｎ，  １４．３０；  Ｆｏｕｎｄ：  ％Ｃ，  ６３．１９；  ％Ｈ，  ４．８５；  ％Ｎ，  １３．９０。Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃ  Ｍ＋１  ＝  ４９０．２
【００７０】
実施例１６
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
【化２６】
0004833466.tif 000026
実施例１５のパートＦの汎用的な方法を利用して１−（４−アミノブチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．３３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸無水物と反応させたところ、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド０．１４ｇが融点２３４〜２３５℃の白色の固形物として得られた。質量スペクトルＭ＋１＝４１０．２。
【００７１】
実施例１７〜３３
上記の反応スキームＩＩにて説明した合成方法を用いて、以下の表に示す化合物を調製した。
【００７２】
１−（２−アミノエチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、１．２ｅｑ）と、ジクロロメタン（１ｍＬ）と、スルホニルクロリド（１．１ｅｑ）とを、この順序で添加した。バイアルを約２時間シェーカーに入れておき、続いて約０．５時間ソニケーターに入れておいた。反応混合物を周囲温度にて一晩放置し、ＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルホンアミドのトリフルオロアセテート塩を得た。
【００７３】
【表１】
0004833466.tif 000027
【００７４】
【表２】
0004833466.tif 000028
【００７５】
【表３】
0004833466.tif 000029
【００７６】
【表４】
0004833466.tif 000030
【００７７】
実施例３４
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化２７】
0004833466.tif 000031
スルホニルクロリドの代わりにメタンスルホン酸無水物１．１等量を用いたこと以外は上記の実施例１７〜３３の方法を用いて、この化合物を調製した。（観察された質量＝３６２．２）
【００７８】
実施例３５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］トリフルオロメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化２８】
0004833466.tif 000032
スルホニルクロリドの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．１等量を用いたこと以外は上記の実施例１７〜３３の方法を用いて、この化合物を調製した。（観察された質量＝４１６．１）
【００７９】
実施例３６〜４８
上記の反応スキームＩＩにて説明した合成方法を用いて、以下の表に示す化合物を調製した。
【００８０】
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、１．０ｅｑ）と、ジクロロメタン（１ｍＬ）と、スルホニルクロリド（１．０ｅｑ）とを、この順序で添加した。バイアルを約３０分間シェーカーに入れておき、この時点でほとんどすべての物質が溶液状になった。若干の時間が経過した後、沈殿物が形成された。少量のメタノールを添加し、沈殿物を溶解させた。反応混合物をさらに１時間シェーカーに入れたままにし、続いて約０．５時間ソニケーターに入れた。反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルホンアミドのトリフルオロアセテート塩を得た。
【００８１】
【表５】
0004833466.tif 000033
【００８２】
実施例４１〜５２
上記の反応スキームＩＩにて説明した合成方法を用いて、以下の表に示す化合物を調製した。
【００８３】
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、１．０ｅｑ）と、ジクロロメタン（１ｍＬ）と、スルホニルクロリド（１．０ｅｑ）とを、この順序で添加した。バイアルを周囲温度にて約６０分間ソニケーターに入れておいた。反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルホンアミドのトリフルオロアセテート塩を得た。
【００８４】
【表６】
0004833466.tif 000034
【００８５】
【表７】
0004833466.tif 000035
【００８６】
【表８】
0004833466.tif 000036
【００８７】
実施例５３
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］トリフルオロメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化２９】
0004833466.tif 000037
スルホニルクロリドの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．０等量を用いたこと以外は上記の実施例４１〜５２の方法を用いて、この化合物を調製した。（観察された質量＝４４４．１）
【００８８】
実施例５４〜７１
上記の反応スキームＩＶにて説明した合成方法を用いて、以下の表に示す化合物を調製した。
【００８９】
パートＡ
１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に、触媒量の酸化白金（ＩＶ）を添加した。反応混合物を５０ｐｓｉ（３．４４×１０5Ｐａ）の水素雰囲気下においた。１週間後、質量スペクトル分析を行ったところ、開始材料とテトラヒドロ生成物の両方が存在していることが明らかになった。反応混合物に新鮮な触媒を追加し、５０ｐｓｉ（３．４４×１０5Ｐａ）にて水素化を継続した。２週間後、反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を真空下にて濃縮した。残渣を１Ｎの塩酸（１２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を周囲温度にて１時間攪拌した。５０％水酸化ナトリウムを加えて溶液を塩基性（ｐＨ１０）にし、続いてジクロロメタンで抽出（５×１００ｍＬ）した。抽出物を混合し、真空下にて濃縮したところ、１−（４−アミノブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２．０８ｇが白色の固形物として得られた。
【００９０】
パートＢ
１−（４−アミノブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２５ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、１．２ｅｑ）と、ジクロロメタン（１ｍＬ）と、スルホニルクロリド（１．１ｅｑ）とを、この順序で添加した。バイアルを約６時間シェーカーに入れておいた。反応混合物を周囲温度にて一晩放置し、ＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルホンアミドのトリフルオロアセテート塩を得た。
【００９１】
【表９】
0004833466.tif 000038
【００９２】
【表１０】
0004833466.tif 000039
【００９３】
【表１１】
0004833466.tif 000040
【００９４】
【表１２】
0004833466.tif 000041
【００９５】
【表１３】
0004833466.tif 000042
【００９６】
実施例７２
Ｎ−［４−（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化３０】
0004833466.tif 000043
スルホニルクロリドの代わりにメタンスルホン酸無水物１．１等量を用いたこと以外は上記の実施例５４〜７１の方法を用いて、この化合物を調製した。（観察された質量＝３３８．２）
【００９７】
実施例７３〜２０１
上記の反応スキームＩＩの合成方法に従って、以下の汎用的な方法を用いて、以下の表に示す化合物を調製した。
【００９８】
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。ジクロロメタン（〜１ｍＬ）に溶解したジイソプロピルエチルアミン（１．２ｅｑ）を添加した。ジクロロメタン（〜１ｍＬ）に溶解したスルホニルクロリド（１．１ｅｑ）を含有する溶液を添加した。このバイアルを周囲温度にて約２〜１６（通常２）時間シェーカーに入れておいた。反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルホンアミドのトリフルオロアセテート塩を得た。
【００９９】
【表１４】
0004833466.tif 000044
【０１００】
【表１５】
0004833466.tif 000045
【０１０１】
【表１６】
0004833466.tif 000046
【０１０２】
【表１７】
0004833466.tif 000047
【０１０３】
【表１８】
0004833466.tif 000048
【０１０４】
【表１９】
0004833466.tif 000049
【０１０５】
【表２０】
0004833466.tif 000050
【０１０６】
【表２１】
0004833466.tif 000051
【０１０７】
【表２２】
0004833466.tif 000052
【０１０８】
【表２３】
0004833466.tif 000053
【０１０９】
【表２４】
0004833466.tif 000054
【０１１０】
【表２５】
0004833466.tif 000055
【０１１１】
【表２６】
0004833466.tif 000056
【０１１２】
【表２７】
0004833466.tif 000057
【０１１３】
【表２８】
0004833466.tif 000058
【０１１４】
【表２９】
0004833466.tif 000059
【０１１５】
【表３０】
0004833466.tif 000060
【０１１６】
【表３１】
0004833466.tif 000061
【０１１７】
【表３２】
0004833466.tif 000062
【０１１８】
【表３３】
0004833466.tif 000063
【０１１９】
【表３４】
0004833466.tif 000064
【０１２０】
【表３５】
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【０１２１】
【表３６】
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【０１２２】
【表３７】
0004833466.tif 000067
【０１２３】
【表３８】
0004833466.tif 000068
【０１２４】
【表３９】
0004833466.tif 000069
【０１２５】
【表４０】
0004833466.tif 000070
【０１２６】
【表４１】
0004833466.tif 000071
【０１２７】
【表４２】
0004833466.tif 000072
【０１２８】
【表４３】
0004833466.tif 000073
【０１２９】
実施例２０２〜２１３
上記の反応スキームＶＩの合成方法によって、以下の表に示す実施例を調製した。
【０１３０】
パートＡ
テトラヒドロキノリンアミン開始材料を以下のようにして調製した。
【０１３１】
１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）に溶解した溶液に、触媒量の酸化白金（ＩＶ）を添加した。Ｐａｒｒ装置にて５０ｐｓｉ（３．４４×１０5Ｐａ）で６日間かけて反応混合物を水素化した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）と混合し、蒸気浴上にて２時間加熱した。混合物を冷却し、水酸化アンモニウムを用いて塩基性にした後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を真空下にて濃縮し、１−（４−アミノブチル）−２−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点６３〜６７℃の固形物として得た。
【０１３２】
１−（４−アミノブチル）−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７．７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、触媒量の酸化白金（ＩＶ）を添加した。Ｐａｒｒ装置にて５０ｐｓｉ（３．４４×１０5Ｐａ）で反応混合物を水素化した。反応の進行をＬＣ／ＭＳで監視した。反応開始から７日目、１１日目および１７日目に触媒を追加した。２５日後に反応が終了した。Ｃｅｌｉｔｅ(R)フィルタエイドの層を通して反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を１Ｎの塩酸（１００ｍＬ）と混合し、一晩攪拌した。水酸化アンモニウムを用いて混合物を塩基性に（ｐＨ＝１１）にした後、ジクロロメタンで抽出（３×３００ｍＬ）した。抽出物同士を混合し、真空下で濃縮したところ、１−（４−アミノブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メトキシエチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３．５ｇが固形物として得られた。
【０１３３】
パートＢ
上記の実施例７３〜２０１で説明した汎用的な方法を利用して、パートＡで得られたテトラヒドロイミダゾキノリンアミンを適当なスルホニルクロリドと反応させ、所望のスルホンアミドを得た。
【０１３４】
【表４４】
0004833466.tif 000074
【０１３５】
【表４５】
0004833466.tif 000075
【０１３６】
【表４６】
0004833466.tif 000076
【０１３７】
実施例２１４
Ｎ−［４−（４−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化３１】
0004833466.tif 000077
スルホニルクロリドの代わりにメタンスルホン酸無水物を用いたこと以外は上記の実施例２０２〜２１３の方法を用いて、この化合物を調製した。
【０１３８】
実施例２１５
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチル−３，５−ジメチルイソオキサゾロ−４−スルホンアミドトリフルオロアセテート
【化３２】
0004833466.tif 000078
パートＡ
実施例ＤＣ００１の汎用的な方法を利用して、１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを３，５−ジメチルオキサゾール−４−スルホニルクロリドと反応させ、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−３，５−ジメチルイソオキサゾロ−４−スルホンアミドトリフルオロアセテートを得た。
【０１３９】
パートＢ
パートＡで得られた物質（２５．４ｍｇ）をジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、水素化ナトリウム（５．８ｍｇ）を添加した。ヨードメタン（３．２μＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度にて２時間振盪した。反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥した。Ｂを１０分ではなく６０分かけて５％から９５％まで勾配溶出した以外は同一の条件を使用して、凍結乾燥後の物質に対してセミ分取用ＨＰＬＣによって２回目の精製を行った。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のアミドのトリフルオロアセテート塩を得た。
【０１４０】
実施例２１６
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチルトリフルオロメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化３３】
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パートＡのスルホニルクロリドの代わりにトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いたこと以外は上記の実施例２１５の汎用的な方法を用いて、この化合物を調製した。
【０１４１】
実施例２１７〜２２１
以下の汎用的な方法を用いて、以下の表に示す実施例を調製した。１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまたは６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。ジクロロメタン（２ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２ｅｑ）とを添加した。ジメチル塩化スルファモイル（１．１ｅｑ）を添加した。バイアルを周囲温度にて約２〜４時間シェーカーに入れておいた。反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルファミドのトリフルオロアセテート塩を得た。
【０１４２】
【表４７】
0004833466.tif 000080
【０１４３】
実施例２２２〜２２８
上記の反応スキームＶにて示す合成方法によって、以下の表に示す実施例を調製した。
【０１４４】
１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（５０ｍｇ）を２ドラム（７．４ｍＬ）容のバイアルに入れた。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１９ｍｇ、１．０ｅｑ）とジクロロメタン（８００μＬ）とを添加した。バイアルを封止し、ドライアイス／アセトン浴中にて−７８℃まで冷却した。塩化スルフリル（ジクロロメタンに溶解して１Ｍを１８６μＬ）を添加した。バイアルを約３０分間シェーカーに入れた後、再度−７８℃まで冷却した。式Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミン（２．０ｅｑ）と、トリエチルアミン（２．０ｅｑ）と、ジクロロメタン（１ｍＬ）とを別のバイアルに仕込み、−７８℃まで冷却した。アミン／トリエチルアミン溶液を第１のバイアルに添加した。バイアルを周囲温度にて約１時間シェーカーに入れておいた。反応混合物をＬＣ／ＭＳで分析したところ、所望の生成物が形成されていることが確認できた。溶媒を除去し、セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌ  Ｐａｋ  Ｃ１８カラム、３５ｍｍ×２０ｍｍ、粒度５ミクロン、２０ｍＬ／分、Ｂを１０分かけて５％から９５％まで勾配溶出、Ｂを９５％で２分間保持、Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル、２５４ｎｍでピークを検出し、画分の回収を開始）で残渣を精製した。セミ分取用ＨＰＬＣの画分をＬＣ−ＡＰＣＩ／ＭＳによって分析し、適当な画分を混合して減圧下にて凍結乾燥し、所望のスルファミドのトリフルオロアセテート塩を得た。
【０１４５】
【表４８】
0004833466.tif 000081
【０１４６】
【表４９】
0004833466.tif 000082
【０１４７】
実施例２２９〜２３１
式Ｒ4Ｒ5ＮＨのアミンを塩化スルフリルと反応させ、塩化スルファモイル中間体を得た上で、これを２．０等量の１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンと反応させたこと以外は上記の実施例２２２〜２２８の方法を用いて、以下の表に示す実施例を調製した。
【０１４８】
【表５０】
0004833466.tif 000083
【０１４９】
ヒトの細胞におけるサイトカインの誘導
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒト血球系を用いて本発明の化合物によるサイトカイン誘導を評価した。Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ．  ａｌ．、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２（１９９５年９月）に記載されているように、活性は培地に分泌されたインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）についての測定値に基づいて求めたものである。
【０１５０】
培養用血球の調製
静脈穿刺によって健常なヒトのドナーからＥＤＴＡ真空採血管に全血を採取する。Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ(R)−１０７７（ミネソタ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いた密度勾配遠心法によって末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を全血から分離する。１０％胎仔ウシ血清と、２ｍＭＬ−グルタミンと、１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液とを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地（ＲＰＭＩ完全培地）に３〜４×１０6個／ｍＬでＰＢＭＣを懸濁させる。被検化合物を含有する同量のＲＰＭＩ完全培地の入った４８ウェルの平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのＣｏｓｔａｒまたはニュージャージー州リンカーンパークのＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ）にＰＢＭＣ懸濁液を添加する。
【０１５１】
化合物の調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化する。このとき、ＤＭＳＯ濃度が培養ウェルに添加するときの最終濃度である１％を超えないようにする。
【０１５２】
インキュベーション
ＲＰＭＩ完全培地の入った第１のウェルに被検化合物の溶液を６０μＭ添加し、段階（３倍または１０倍）希釈液を生成する。次に、被検化合物濃度が所望の範囲になるようにＰＢＭＣ懸濁液を同量ずつウェルに添加する。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は１．５〜２×１０6個／ｍＬである。プレートを滅菌したプラスチックの蓋で覆い、静かに混合して５％二酸化炭素雰囲気中にて１８〜２４時間３７℃でインキュベートする。
【０１５３】
分離
インキュベーション後、プレートを５〜１０分間１０００ｒｐｍ（〜２００×ｇ）で４℃にて遠心する。ポリプロピレン製の滅菌ピペットを用いて細胞培養上清を除去し、ポリプロピレン製の滅菌チューブに移す。分析を行うまで試料を−３０〜−７０℃に保持する。ＥＬＩＳＡによって試料のインターフェロン（α）と腫瘍壊死因子（α）を分析する。
【０１５４】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ニュージャージー州ニューブランズウィックのＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手したヒトＭｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓキットを使用し、ＥＬＩＳＡによってインターフェロン（α）の濃度を求める。
【０１５５】
マサチューセッツ州ケンブリッジのＧｅｎｚｙｍｅ、ミネソタ州ミネアポリスのＲ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓまたはカリフォルニア州サンディエゴのＰｈａｒｍｉｎｇｅｎから入手可能なＥＬＩＳＡキットを用いて腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）の濃度を求める。
【０１５６】
インターフェロンが誘導されることが明らかになった最小濃度と、腫瘍壊死因子が誘導されることが明らかになった最小濃度とを化合物ごとに以下の表に列挙する。「＊＊」は、試験濃度（０．１２、０．３７、１．１１、３．３３、１０および３０μＭ）のいずれにおいても誘導が認められなかったことを示す。「＊＊＊」は、試験濃度（０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、１および１０μＭ）のいずれにおいても誘導が認められなかったことを示す。
【０１５７】
【表５１】
0004833466.tif 000084
【０１５８】
【表５２】
0004833466.tif 000085
【０１５９】
【表５３】
0004833466.tif 000086
【０１６０】
【表５４】
0004833466.tif 000087
【０１６１】
以上、いくつかの実施形態を参照して本発明について説明したが、上述した詳細な説明および実施例は理解を高める目的でのみ提示されているものであり、そこから不必要に限定をするものではない。当業者であれば、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく上述した実施形態に対して多くの変更を施し得ることを理解できよう。したがって、本発明の範囲は、本願明細書で説明した組成物および構造の逐一詳細ではなく、請求の範囲に記載の内容によってのみ限定されるものである。