(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(E)-6-[3-(3,4-ビスヒドロキシメチルベンジルオキシ)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール、
(3E,5E)-6-[3-(3,4-ビスヒドロキシメチルベンジルオキシ)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン2-オール、
(E)-6-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール、
(3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オール、
から形成される群から選ばれることを特徴とする化合物。
【請求項２】
医薬品としての、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
分化および増殖が行われる角化障害に関連する皮膚科愁訴；
細胞増殖障害を伴うまたは伴わない炎症性の免疫アレルギー性要素を伴う皮膚科愁訴;
良性であるか悪性であるかによらず、ウイルス起源であるか非ウイルス起源であるかによらない真皮または表皮の増殖；
免疫皮膚疾患;
免疫学的な要素を伴った皮膚科または一般の愁訴;
皮脂腺機能障害;
UV光線への曝露による皮膚障害、光誘導性であるか経時性でるあるかによらない皮膚老化;
瘢痕化障害または妊娠線、
炎症性の愁訴;
眼科学における愁訴;
ビタミンD受容体に誘発されたまたは誘発され得る癌性状態;
さまざまな起源の脱毛症;
免疫愁訴;
細胞内カルシウムの異常な管理によって特徴づけられる愁訴;
血漿および骨中のミネラルの恒常性に関するビタミンD欠乏及び他の愁訴、または副甲状腺機能の愁訴;
心血管系の愁訴
の処置を意図する医薬品を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項４】
製薬上許容される支持体中に請求項1に記載した化合物を少なくとも1つ含むことを特徴とする製薬組成物。
【請求項５】
請求項1に記載した化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.001重量%から5重量%であることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
化粧品として許容される支持体中に請求項1に記載した化合物を少なくとも1つ含むことを特徴とする化粧品組成物。
【請求項７】
請求項1に記載した化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.001重量%から3重量%であることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の有用な工業製品として、ビタミンD類似体である二環芳香化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、これを調製する方法、ならびに人間または獣医学の医療、あるいはさらには化粧品組成物に使用することを意図する薬剤組成物における、その利用に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明による化合物は、細胞の増殖および分化の分野で著しい活性を有しており、より詳細には、角化病に関連する皮膚疾患の愁訴(など)、炎症性および/または免疫アレルギー要素を有する愁訴、ならびに良性であれ悪性であれ外胚葉起源の組織(皮膚、上皮など)の過剰増殖に、局所的または全身的処置に施用する。さらに、光誘導性であれ経時性であれ皮膚の老化に対処するため、また瘢痕疾患を処置するために、これらの化合物を使用することができる。
【０００４】
また、本発明による化合物を身体および毛髪の衛生用の化粧品組成物中で使用することが可能である。
【０００５】
ビタミンDは、軟骨のミネラル化(くる病)および骨のミネラル化(骨軟化症)の欠陥、さらには高齢者の骨粗鬆症の特定の形などの予防ならびに処置に重要なビタミンである。しかし、現在では、その機能が骨代謝およびカルシウム恒常性の制御さえも超えていることが認められている。これらには、とりわけ、増殖および細胞分化における作用ならびに免疫防御の調節が挙げられる。この発見により、皮膚病学、癌腫学、ならびに自己免疫疾患および器官や組織移植の自己免疫疾患の分野における、新規の治療手段の方法が開かれた。
【０００６】
長い間、有効な治療上の寄与はこのビタミンの毒性(時折致命的な高カルシウム血症)と対抗していた。現在では、ビタミンDの構造類似体が合成されており、これらの一部は分化特性のみを保持しており、カルシウム代謝には全く作用しない。
【０００７】
本発明者らは、特許出願WO 00/26167号(D1)で既に、高カルシウム血症の特徴を有さずに細胞の増殖および分化に選択的活性を示す、ビタミンD類似体である新規の化合物を提案している。ビタミンD類似体であるこれらの化合物は、特に合成しやすく、したがってそれ以前に知られていたものに比べてより経済的である。
【特許文献１】特許出願WO 00/26167号
【非特許文献１】Hansen他、「The Society For Investigative Dermatologie」vol.1、No 1、1996年4月
【非特許文献２】Voorhees他、JID、1997年、108:513-518
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは今回、驚くべきことに、特許出願WO 00/26167号(D1)に具体的には記載していないが記載した一般式に従う一部の化合物が、具体的に記載した化合物よりもはるかに優れた生物活性を示すことを発見した。この活性は非常に強く、天然ビタミンDの活性にほぼ等しい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、以下の化合物、すなわち
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)-エチル]フェニル}-3-エチルノナ-4,6-ジエン-3-オール、
(E)-6-[3-(3,4-ビスヒドロキシメチルベンジルオキシ)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール、
(3E,5E)-6-[3-(3,4-ビスヒドロキシメチルベンジルオキシ)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オール、
(E)-6-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン2-オール、
(3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オール、
ならびにそれらの幾何異性体、1つまたは複数のヒドロキシル官能基が-(C=O)-R型の保護基によって保護されている化合物(式中、Rは、1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、あるいは6から10個の炭素原子を有するアリール基または7から11個の炭素原子を有するアラルキル基であり、前記アリール基または前記アラルキル基は、ヒドロキシ基、1から3個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ官能基またはアミノ官能基によって一置換または二置換され得る)、およびそれらの混合物から選択される、少なくとも1つの化合物に関する。
【００１０】
1から6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基とは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチルまたはヘキシル基を意味すると理解される。
【００１１】
6から10個の炭素原子を有するアリール基とは、フェニル基またはナフチル基を意味すると理解される。
【００１２】
7から11個の炭素原子を有するアラルキル基とは、ベンジル基またはメチルナフチル基を意味すると理解される。
【００１３】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、臭素原子または塩素原子を意味すると理解される。
【００１４】
本発明はまた、上に示した化合物を調製する方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
図1から4は、本発明による化合物の調製に使用し得る反応スキームを表す。
【００１６】
したがって、THFなどの溶媒中で-78℃でエチルリチウムと反応させ、その後、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下でヒドロキシル基を脱保護することによって、誘導体(6)から実施例1の化合物(図1)を得ることができる。
【００１７】
化合物(6)は、3-ブロモ-プロピオフェノン(1)から出発して、
DMFの存在下、対応するリチエン(lithien)から出発して、ケトン官能基をジオキソランの形で保護し、その後、アルデヒド官能基を形成させることによって、誘導体(2)を形成することと、
ホスホネート誘導体(化合物A)とベンズアルデヒド(2)とでホーマー-エモンズ型(Homer-Emmons type)の反応を行い、その後、炭素担持パラジウムの存在下で水素化することによって、誘導体(3)を形成することと、
水素化アルミニウムリチウムの存在下でエステル官能基を還元すること、パラ-トルエンスルホン酸の存在下でケトンを脱保護すること、およびtert-ブチルジメチルシリルの形でアルコール官能基を保護することによって、誘導体(4)を形成することと、
トリエチルホスホノ酢酸とのホーマー-エモンズ型の反応を行い、その後、水素化アルミニウムリチウムの存在下でエステル官能基を還元し、二酸化マンガンの存在下でアルコール官能基を酸化することによって、誘導体(5)を形成することと、
トリエチルホスホノ酢酸とアルデヒド誘導体(5)とでホルナー-エモンズ型(Horner-Emmons type)の反応を行うこと、あるいはトリエチルホスホノクロトン酸とケトン誘導体(4)とでホーマー-エモンズ型の反応を行うことによって直接、誘導体(6)を形成することと
を含む一連の反応によって得ることができる。
【００１８】
化合物Aは、無水トリメリット酸から出発して、図4に示す反応スキームに従って調製することができる。
【００１９】
実施例2および4の化合物は、それぞれ誘導体(13)および誘導体(15)から出発して、テトラブチルアンモニウムフルオライドの存在下でアルコール官能基を脱保護することによって得ることができる(図2および3)。
【００２０】
実施例3および5の化合物は、それぞれ誘導体(13)および誘導体(15)から出発して、THFなどの溶媒中、ナトリウムメトキシドの存在下で、水素化アルミニウムリチウムを用いて三重結合をトランス型の二重結合に還元し、その後、テトラブチルアンモニウムフルオライドの存在下でアルコール官能基を脱保護することによって得ることができる(図2および3)。
【００２１】
化合物(13)は、3-ヒドロキシプロピオフェノン(7)から出発して、
フェノール基をtert-ブチルジメチルシリルの形で保護することによって、誘導体(8)を形成することと、
トリエチルホスホノ酢酸とのホーマー-エモンズ型の反応を行い、その後、水素化アルミニウムリチウムの存在下でエステル官能基を還元すること、および二酸化マンガンの存在下でアルコール官能基を酸化することによって、誘導体(9)を形成することと、
コーリー-フックス型(Corey-Fuchs type)の反応を行うことによって誘導体(10)を形成することと、
フェノール官能基を脱保護し、その後、DMFなどの溶媒中、水素化ナトリウムの存在下で臭素化した誘導体(化合物B)とのカップリング反応を行うことによって、誘導体(11)を形成することと、
安息香酸基を脱保護し、その後、tert-ブチルジメチルシリルオキシ基の形で再度保護することによって、誘導体(12)を形成することと、
ブチルリチウムとの反応、およびその後ヘキサフルオロアセトンとの反応を行うことによって、誘導体(13)を形成することと
を含む一連の反応によって得ることができる。
【００２２】
化合物Bは、無水トリメリット酸から出発して、図4に示す反応スキームに従って調製することができる。
【００２３】
化合物(15)は、誘導体(5)から出発して、コーリー-フックス型の反応に従ってアルデヒド官能基をアセチレン官能基に変換し(14)、その後、ブチルリチウムを用いたリチウム化、およびヘキサフルオロアセトンとの反応によって得ることができる。
【００２４】
ヒドロキシ官能基の保護は、文献に記載されているような常法、たとえば対応するRCOCl型の酸塩化物をTHFやジクロロメタンなどの溶媒中、ピリジンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって行われる。
【００２５】
本発明による化合物は、ビタミンDに類似の生物学的特性、特にビタミンDの受容体やその誘導体に対する作用活性など、ビタミンD応答エレメント(VDRE)のトランス活性化の特性を有する。ビタミンDやその誘導体とは、たとえば、ビタミンD2やD3の誘導体、特に1,25-ジヒドロキシ-ビタミンD3(カルシトリオール)を意味すると理解される。
【００２６】
このビタミンD受容体やその誘導体に対する作用活性は、遺伝子転写の研究分野で認められている方法によって「in vitro」で実証することができる(Hansen他、「The Society For Investigative Dermatologie」vol.1、No 1、1996年4月)。
【００２７】
例として、ヒトVDRの発現ベクターおよびレポータープラスミドp240Hase-CATを同時形質移入させることによって、HeLa細胞系でVDR作用活性を試験することができる。この同時形質移入系では、生成物の最大活性の50%を得るのに必要な用量(AC50)を決定することによって、作用活性を特徴づけることができる。この試験のプロトコルの詳細、ならびに本発明による化合物を用いて得られた結果を、本出願の実施例7に記載する。
【００２８】
同様に、ビタミンDに類似の生物学的特性を、生成物が正常なヒトケラチノサイト(培養中のNHK)の増殖を阻害する能力によって測定することができる。増殖状態に好都合な条件下で培養したNHKに生成物を加える。生成物を細胞に接触させたままで5日間放置する。DNA中にブロモデオキシウリジン(BRdU)が取り込まれることによって、増殖した細胞数を測定する。この試験のプロトコル、ならびに本発明による化合物を用いて得られた結果を、本出願の実施例8に記載する。
【００２９】
同様に、ビタミンDに類似の生物学的特性を、生成物がHL60前骨髄球性白血病細胞の分化を誘発させる能力によって測定することができる。この試験のプロトコル、ならびに本発明による化合物を用いて得られた結果を、本出願の実施例9に記載する。
【００３０】
本発明の化合物の、ビタミンD受容体における作用活性もまた、SKHマウスの24-ヒドロキシラーゼの誘発によって「in vivo」で評価することができる(Voorhees他、1997年、108:513-5 18)。使用した試験プロトコル、ならびに本発明による化合物を用いて得られた結果を、本出願の実施例10に記載する。
【００３１】
本発明はまた、医薬品としての上記の化合物に関する。
【００３２】
本発明による化合物は、
一般的なざ瘡、黒色面皰、多形挫瘡、酒さ性挫瘡、小結節嚢胞性ざ瘡(nodulocystic acne)、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、および太陽光ざ瘡(solar acne)、医薬品ざ瘡(medicinal acne)、職業ざ瘡(professional acne)などの二次的なざ瘡などの、分化および増殖が行われる角化病に関連する皮膚に関する愁訴;
魚鱗癬、魚鱗癬の状態、ダリエ症候群、掌蹠角皮症、白板症や白板症の状態、皮膚または粘膜(頬側)の苔癬;
細胞増殖疾患を伴うかまたは伴わない炎症性の免疫アレルギー性要素、皮膚性であるか粘膜性であるか爪性であるかによらないすべての形の乾癬、さらに乾癬性リウマチ、あるいは湿疹や呼吸性アトピーなど皮膚性アトピー、または歯肉肥厚を伴った皮膚病に関する愁訴;
良性であるか悪性であるかによらず、ウイルス起源であるか非ウイルス起源であるかによらない真皮または表皮の増殖、例えばｍ一般的な疣贅、平面疣贅(planar warts)、疣贅状表皮異形成、口腔または開花性(florid)乳頭腫症、Tリンパ腫等の、特に基底細胞(basocellular)や有棘細胞の上皮腫の場合における紫外線によって誘発され得る増殖、ならびに角化棘細胞腫など皮膚性前癌性病変;
エリテマトーデスなど免疫皮膚疾患、水胞性免疫疾患、または強皮症など膠原病;
免疫学的な要素を伴った皮膚病学的または一般的な愁訴;
ざ瘡である過脂漏症や単純な脂漏症など皮脂腺機能障害;
UV光線への曝露が原因の皮膚疾患、光誘導性であれ経時性であれ皮膚の老化、色素沈着性および光線性の角化症、あるいは経時性または光線性の老化に関連するすべての病態;
瘢痕化疾患や妊娠線、
関節炎など炎症性の愁訴、カポジ症候群など皮膚または一般的なレベルでのウイルス性起源の愁訴;
眼科学における愁訴、特に角膜障害(corneopathy);
乳癌、白血病、脊髄形成異常症候群およびリンパ腫、マルピーギ上皮細胞の癌腫、ならびに胃腸癌、黒色腫、および骨肉腫などビタミンD受容体に誘発されるまたは誘発され得る癌の、癌性または前癌性状態;
さまざまな起源の脱毛症、特に化学療法または放射療法が原因の脱毛症;
自己免疫疾患、1型の真性糖尿病、多発性硬化症、狼瘡や狼瘡型の愁訴、喘息、糸球体腎炎;AIDS、免疫拒絶など免疫系の選択的機能不全;内分泌の愁訴;
細胞内カルシウムの異常な管理によって特徴づけられる愁訴、筋虚血などカルシウム代謝が関与している病態;
ビタミンD欠乏、ならびに特に閉経期の女性の場合のくる病、骨軟化症、骨粗鬆症、血漿および骨中のミネラルの恒常性の他の愁訴、腎性骨形成異常、または副甲状腺機能の愁訴;
動脈硬化症や高血圧症など心血管系の愁訴、ならびにインスリン非依存性の糖尿病
の処置分野において、特に高度に適している。
【００３３】
上で言及した治療分野では、本発明による化合物をレチノイドと組み合わせて、副腎皮質ステロイドやエストロゲンと共に、抗酸化剤と組み合わせて、α-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸もしくはα-ケト酸またはその誘導体と共に、イオンチャネル遮断剤と共に、あるいは免疫系を妨害することで知られている他の医薬品(たとえば、シクロスポリン、FK 506、糖質コルチコイド、モノクローナル抗体、サイトカイン、成長因子など)と共に、有利に使用することができる。
【００３４】
レチノイドとは、RARまたはRXR受容体の天然または合成リガンドを意味すると理解される。
【００３５】
抗酸化剤とは、たとえば、α-トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノールまたは特定の金属キレート剤を意味すると理解される。
【００３６】
α-ヒドロキシ酸またはα-ケト酸あるいはその誘導体とは、たとえば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、アスコルビン酸、ならびのその塩、アミドまたはエステルを意味すると理解される。
【００３７】
β-ヒドロキシ酸またはその誘導体とは、たとえば、サリチル酸ならびにその塩、アミドまたはエステルを意味すると理解される。
【００３８】
イオンチャネル遮断剤とは、たとえば、カリウムチャネル遮断剤、より詳細にはミノキシジル(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン3-オキシド)およびその誘導体を意味すると理解される。
【００３９】
本発明はまた、上に定義した化合物を少なくとも1つ含む薬剤組成物に関する。
【００４０】
経腸、非経口、局所また経眼経路によって本発明による化合物を投与することができる。
【００４１】
経腸経路では、この薬剤組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル、コーティングした錠剤、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、乳濁液、乳濁液、マイクロスフェアやナノスフェア、または制御された放出を可能にする脂質ベシクルやポリマーの形で存在し得る。非経口経路では、この組成物は、灌流または注射用の溶液または懸濁液の形で存在し得る。一般的に、本発明による化合物を、体重1kgあたり約0.001μgから1000μg、好ましくは約0.01μgから100μgの1日用量を1から3回の用量で投与する。
【００４２】
局所経路では、本発明による化合物に基づいた薬剤組成物で皮膚および粘膜を処置することを意図し、これは軟膏(salve)、クリーム、乳液(milk)、軟膏剤(ointment)、粉末、湿らせたスワブ、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液の形で存在する。これらはまた、マイクロスフェアやナノスフェア、あるいは制御された放出を可能にする脂質ベシクルやポリマーベシクルまたはポリマーパッチやヒドロゲルの形で存在し得る。局所経路による組成物は、臨床上の指示に応じて、無水形または水溶液の形で存在し得る。
【００４３】
経眼経路では、これらは主に点眼薬である。
【００４４】
これらの局所経路または経眼経路用の組成物は、本発明による化合物を少なくとも1つ、好ましくは組成物の全重量に対して0.0001から5%、好ましくは0.001から1%の濃度で含む。
【００４５】
本発明による化合物はまた、化粧品分野、より詳細には身体および毛髪の衛生用、特に、光誘導性であれ経時性であれ老化を予防および/またはそれに対処するための、ざ瘡の傾向がある皮膚の処置、毛髪の再生、脱毛の予防、皮膚または毛髪の油っぽい側面への対処、太陽の有害効果に対する保護、生理的な乾燥肌の処置において使用される。
【００４６】
化粧品分野では、本発明による化合物をレチノイドと組み合わせて、副腎皮質ステロイドやエストロゲンと共に、抗酸化剤と組み合わせて、α-ヒドロキシ酸もしくはα-ケト酸またはその誘導体と共に、あるいはイオンチャネル遮断剤と共に、有利に使用することができる。
【００４７】
本発明の化合物と組み合わせたさまざまな生成物は、上に定義した化合物などである。
【００４８】
したがって、本発明はまた、化粧品として許容される支持体中に上に定義した化合物を少なくとも1つ含む化粧品組成物を目的とする。この化粧品組成物は、特にクリーム、乳液、ゲル、マイクロスフェアやナノスフェアまたは脂質ベシクルやポリマーベシクル、あるいは石鹸またはシャンプーの形で存在し得る。
【００４９】
化粧品組成物中の本発明による化合物の濃度は、組成物の全重量に対して0.001から3重量%であり得る。
【００５０】
本発明による薬剤組成物および化粧品組成物はさらに、不活性な添加物またはさらには薬理学的にもしくは化粧品として活性のある添加物、あるいはこれら添加物の組合せ、特に、湿潤剤;ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸など色素脱失剤;エモリエント;グリセロール、PEG 400、チアモルホリノンおよびその誘導体、または尿素など水和剤;S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、それらの塩および誘導体、ならびにベンゾイルペルオキシドなど抗脂漏剤または抗ざ瘡剤;エリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびそのエステル、テトラサイクリン類など抗生物質;ケトコナゾールやポリメチレン-4,5-イソチアゾリン-3-オン類など抗真菌剤;ミノキシジル(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン3-オキシド)およびその誘導体、ジアゾキシド(7-クロロ-3-メチル-1,2,4-ベンゾチアジアジン1,1-ジオキシド)およびフェニトイン(5,4-ジフェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン)など毛髪の再生に好都合な薬剤;非ステロイド性抗炎症剤;カロテノイド類、特にβ-カロテン;アントラリンおよびその誘導体、ならびに、最後にエイコサ-5,8,11,14-テトライン酸およびエイコサ-5,8,11-トリイン酸、そのエステルやアミドなど抗乾癬剤を含み得る。
【００５１】
本発明による組成物はまた、味を改善するための薬剤、パラヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存料、安定剤、湿度調整剤、pH調整剤、浸透圧調節剤、乳化剤、UV-AおよびUV-Bフィルター、ならびにα-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエンなど抗酸化剤を含み得る。
【００５２】
以下に、いかなる限定的な特徴も有さない例示を目的として、本発明による化合物を得る例、このような化合物に基づいた様々な実際の配合物ならびに本発明による化合物の生物活性の評価試験の例を示す。
【実施例】
【００５３】
（実施例１）
(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}-3-エチルノナ-4,6-ジエン-3-オール
a)2-(3-ブロモフェニル)-2-エチル[1,3]ジオキソラン
15g(70mmol)の3-ブロモプロピオフェノンを250mlのトルエンに溶かし、20ml(350mmol)のエチレングリコールおよび660mg(3.5mmol)のパラトルエンスルホン酸を加えた。アセンブリにDean-Stark型の脱水機を装備し、反応混合液を20時間加熱還流した。冷却し、炭酸水素カリウム溶液で処理し、エチルエーテルで抽出した後、所望の生成物は精製しなくても純粋であり、黄色がかかった油として得られる(m=17.8g、Y=99%)。
【００５４】
b)3-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンズアルデヒド
17.8g(70mmol)の2-(3-ブロモフェニル)-2-エチル-[1,3]ジオキソランを300mlのTHFに溶かし、混合液を-78℃まで冷却した。2.5Mのブチルリチウム溶液34ml(85mmol)をゆっくり加え、混合液を30分間攪拌した。その後、8.1ml(105mmol)のDMFを加え、混合液を0℃まで戻し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液で処理した。エチルエーテルで抽出した後、所望のアルデヒドが黄色の油の形で得られた(m=14g、Y=97%)。
【００５５】
c)ジメチル4-{(E)-2-[3-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]ビニル}フタレート
10.3g(30mmol)のジメチル4-(ジエトキシホスホリルメチル)フタレートを100mlの無水THFに溶かし、混合液を0℃まで冷却した。3.4g(30mmol)のカリウムtert-ブトキシドを分割して加え、混合液を30分間攪拌した。その後、50mlのTHF中の、5.6g(27.3mmol)の3-(2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)ベンズアルデヒドの溶液を1滴ずつ加え、媒体を0℃で2時間攪拌した。通常の処理の後、シリカカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製した(溶出液はヘプタン80-酢酸エチル20)。黄色の油が得られた(m=9.6g、Y=89%)。
【００５６】
d)ジメチル4-{2-[3-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]エチル}フタレート
9.5g(24mmol)のジメチル4-{(E)-2-[3-(2-エチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]ビニル}フタレートを、120mlの酢酸エチルと5mlのトリエチルアミンの混合液に溶かした。窒素流を用いてこの反応混合液を10分間脱気し、その後、1gの5%炭素担持パラジウムを加えた。その後、4バールの水素圧を与えながら、反応媒体を4時間、80℃まで加熱した。その後、媒体を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムのクロマトグラフィーによって残留物を精製した。無色の油が得られた(m=7.5g、Y=80%)。
【００５７】
e)(4-{2-[3-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノール
2.9g(75mmol)の水素化アルミニウムリチウムを20mlのエチルエーテルに懸濁させた。100mlのエチルエーテル中の、7.5g(19mmol)のジメチル4-{2-[3-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]エチル}フタレートの溶液を1滴ずつ加えた。周囲温度で20分間攪拌した後、15mlの水、1.5mlの15%の炭酸ナトリウムおよび4.5mlの水を加えることによって反応媒体を処理し、その後濾過し、減圧下で濃縮した。無色の油が得られた(m=6.4g、Y=99%)。
【００５８】
f)1-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}プロパン-1-オン
6.4g(18.7mmol)の(4-{2-[3-(2-エチル[1,3]ジオキソラン-2-イル)フェニル]エチル}-2-ヒドロキシメチルフェニル)メタノールを、40mlの水と40mlのアセトンの混合液に溶かした。650mgのパラトルエンスルホン酸を加え、媒体を5時間攪拌した。通常の処理の後、所望の生成物は精製しなくても純粋であり、無色の油の形で得られた(m=5.57g、Y=100%)。  
【００５９】
g)1-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)プロパン-1-オン
5.5g(18.5mmol)の1-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}プロパン-1-オンを50mlの無水DMFに溶かし、混合液を0℃まで冷却した。6.7g(45mmol)のtert-ブチルジメチルクロロシランおよび3.5g(52mmol)のイミダゾールを加えた。媒体を室温まで戻し、2時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、その後酢酸エチルで抽出した後、有機相を回収し、水ですすぎ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。無色の油が得られた(m=9.6g、Y=99%)。
【００６０】
h)エチル(E)-3-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)ペント-2-エノエート
11.1ml(56mmol)のトリエチルホスホノ酢酸を100mlのTHFに溶かした。その後、2.2g(55mmol)の60%水素化ナトリウムを加え、媒体を周囲温度で30分間攪拌した。その後、100mlのTHF中の、9.5g(18mmol)の1-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)プロパン-1-オンの溶液を1滴ずつ加えた。媒体を6時間攪拌し、その後水で処理し、酢酸エチルで抽出した。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した(溶出液は酢酸エチル10-ヘプタン90)。黄色の油が得られた(m=5.8g、Y=560)。
【００６１】
i)(E)-3-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)ペント-2-エン-1-オール
0.75g(19mmol)の水素化アルミニウムリチウムを10mlのエチルエーテルに懸濁させた。50mlのエチルエーテル中の、5.6g(9.6mmol)のエチル(E)-3-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)ペント-2-エノエートの溶液を1滴ずつ加えた。周囲温度で20分間攪拌した後、0.75mlの水、0.75mlの15%炭酸ナトリウムおよび1.5mlの水を加えることによって反応混合液を処理し、その後濾過し、減圧下で濃縮した。無色の油が得られた(m=5.26g、Y=99%)。
【００６２】
j)(E)-3-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)ペント-2-エナール
2.8g(5mmol)の(E)-3-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)ペント-2-エン-1-オールを50mlのジクロロメタンに溶かした。4.3g(50mmol)の二酸化マンガンを加え、反応媒体を12時間攪拌し、その後濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物が黄色の油の形で得られた(m=2.8g、Y=100%)。
【００６３】
k)エチル(2E,4E)-5-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)ヘプタ-2,4-ジエノエート
1.3ml(6.4mmol)のトリエチルホスホノ酢酸を20mlのTHFに溶かした。その後、260mg(6.5mmol)の60%水素化ナトリウムを加え、媒体を周囲温度で30分間攪拌した。その後、30mlのTHF中の、2.8g(5mmol)の(E)-3-(3{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)ペント-2-エナールの溶液を1滴ずつ加えた。媒体を6時間攪拌した後、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した(溶出液は酢酸エチル10-ヘプタン90)。黄色の油が得られた(m=2.52g、Y=81%)。
【００６４】
l)(4E,6E)-7-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}-3-エチルノナ-4,6-ジエン-3-オール
1.7g(2.7mmol)のエチル(2E,4E)-5-(3-{2[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)ヘプタ-2,4-ジエノエートを120mlの無水THFに溶かし、混合液を-78℃まで冷却した。13.5ml(13.5mmol)のエチルリチウム(1.0-1.5M)溶液を加え、媒体をこの温度で1時間攪拌し、その後0℃まで戻し、塩化アンモニウムの飽和溶液で処理した。得られた残留物を50mlのTHFに溶かし、その後、6.5ml(6.5mmol)のテトラブチルアンモニウムフルオライドを加えた。30分間攪拌し、通常の処理を行った後、得られた残留物をシリカカラムのクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物が無色の油の形で得られた(m=200mg、Y=18%)。
【００６５】
1H NMR(DMSO):0.82(t、6H、J=7.5Hz);0.89(t、3H、J=7.4Hz);1.41-1.53(m、4H);2.41(q、2H、J=7.4Hz);2.83(s、4H);4.01(s、1H);4.41(t、2H、J=8Hz);4.45(t、2H、J=8Hz);4.94-4.98(m、2H);6.31(d、1H、J=15.0Hz);6.46(d、1H、J=11.0Hz);7.08-7.29(m、7H);7.42-7.45(m、1H)。
【００６６】
（実施例２）
(E)-6-[3-(3,4-ビスヒドロキシメチルベンジルオキシ)フェニル]-I,I,I-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール
a)3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ベンズアルデヒド
42.7g(0.275mol)のtert-ブチルジメチルクロロシランと30.5g(0.2mol)の3-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび(20.4g、0.3mol)のイミダゾールとの反応による、実施例1gに類似の方法。シリカカラムで精製した後(ジクロロメタン20-ヘプタン8O)、黄色の油が得られた(m=55.9g、Y=95%)。
【００６７】
b)1-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]プロパン-1-オール
50g(0.21mol)の3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)ベンズアルデヒドを500mlのエチルエーテルに溶かし、混合液を0℃まで冷却した。80ml(0.24mol)の3.0M臭化エチルマグネシウム溶液をゆっくり加え、混合液を5時間攪拌した。通常の処理の後、得られた残留物をシリカカラムのクロマトグラフィーで精製した(溶出液は酢酸エチル20/ヘキサン80)。無色の油が得られた(m=45.8g、Y=82%)。
【００６８】
c)1-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]プロパン-1-オン
45g(0.17mol)の1-[3-(tertブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]プロパン-1-オールと(148g、1.7mol)の二酸化マンガンとの反応による、実施例1jに類似の方法。黄色の油が得られた(m=45g、Y=100%)。
【００６９】
d)エチル(E)-3-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]ペント-2-エノエート
22.5ml(113mmol)のトリエチルホスホノ酢酸を100mlのTHFに溶かした。その後、4.5g(113mmol)の60%水素化ナトリウムを加え、媒体を周囲温度で30分間攪拌した。その後、100mlのTHF中の、20g(75.6mmol)の3-(tertブチルジメチルシラニルオキシ)プロパン-1-オンの溶液を1滴ずつ加えた。媒体を6時間攪拌し、その後水で処理し、酢酸エチルで抽出した。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した(溶出液は酢酸エチル10-ヘプタン90)。黄色の油が得られた(m=7.6g、Y=30%)。
【００７０】
e)(E)-3-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]ペント-2-エン-1-オール
7.6g(23mmol)のエチル(E)-3-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]ペント-2-エノエートと1.05g(25mmol)の水素化アルミニウムリチウムとの反応による、実施例1eに類似の方法。無色の油が得られた(m=6.7g、Y=100%)。
【００７１】
f)(E)-3-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]ペント-2-エン-1-アール
6.7g(23mmol)の(E)-3-[3-(tertブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]ペント-2-エン-1-オールと10g(115mmol)の二酸化マンガンとの反応による、実施例1jに類似の方法。黄色の油が得られた(m=4.7g、Y=71%)。
【００７２】
g)tert-ブチル-[3-((E)-4,4-ジブロモ-1-エチルブタ-1,3-ジエニル)フェノキシ]ジメチルシラン
1.17g(18mmol)の亜鉛粉末、4.7g(18mmol)のトリフェニルホスフィンおよび5.9g(18mmol)の四臭化炭素を150mlのジクロロメタン中で45分間攪拌した。10mlのジクロロメタン中の、2.6g(9mmol)の(E)-3-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)フェニル]ペント-2-エン-1-アールの溶液を1滴ずつ加えた。反応媒体を1時間攪拌し、その後、水とジクロロメタンの混合液で抽出した。残留物をシリカカラムで濾過した(溶出液はジクロロメタン)。黄色の油が得られた(m=3.3g、Y=83%)。
【００７３】
h)tert-ブチル-[3-((E)-1-エチルブト-1-エン-3-イニル)フェノキシ]ジメチルシラン
3.2g(7.2mmol)のtert-ブチル-[3-((E)-4,4ジブロモ-1-エチルブタ-1,3-ジエニル)フェノキシ]ジメチルシランを50mlに溶かし、混合液を-78℃まで冷却した。5.7ml(14.4mmol)の2.5Mブチルリチウム溶液を加え、媒体を2時間攪拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液で処理した。残留物をシリカカラムのクロマトグラフィーで精製した。黄色の油が得られた(m=1.0g、Y=49%)。
【００７４】
i)3-((E)-1-エチルブト-1-エン-3-イニル)フェノール
1g(3.5mmol)のtert-ブチル-[3-((E)-1-エチルブト-1-エン-3-イニル)フェノキシ]ジメチルシランを50mlのTHFに溶かし、1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液3.8ml(38mmol)を1滴ずつ加えた。混合液を30分間攪拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。黄色の油が得られた(m=690mg、Y=100%)。
【００７５】
j)2-ベンゾイルオキシメチル-5-[3-((E)-1-エチルブト-1-エン-3-イニル)フェノキシメチル]安息香酸ベンジル
610mg(3.5mmol)の3-((E)-1-エチルブト-1-エン-3-イニル)フェノールを80mlのDMFに溶かした。150mg(3.7mmol)の水素化ナトリウムを加え、混合液を周囲温度で攪拌した。その後、1.5g(6.2mmol)の2-ベンゾイルオキシメチル-5-ブロモメチル安息香酸ベンジルを加え、媒体を2時間攪拌した。通常の処理およびシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによる精製の後、無色の油が得られた(m=1.66g、Y=88%)。
【００７６】
k)1-(3,4-ビス-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルオキシ)-3-((E)-1-エチルブト-1-エン-3-イニル)ベンゼン
1.6g(3mmol)の2-ベンゾイルオキシメチル-5-[3((E)-1-エチルブト-1-エン-3-イニル)フェノキシメチル]安息香酸ベンジルを、2%の炭酸カリウムのメタノール溶液15mlに溶かした。反応媒体を2時間攪拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。得られた残留物を20mlの無水DMFに溶かし、900mg(6mmol)のtertブチルジメチルクロロシランおよび450mg(6.6mmol)のイミダゾールを加えた。媒体を周囲温度で10時間攪拌した。通常の処理の後、得られた残留物をシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した(溶出液はヘプタン85-酢酸エチル85)。橙色の油が得られた(m=1.16g、Y=70%)。
【００７７】
l)(E)-6-{3-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルオキシ]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール
1.16g(2.1mmol)の1-(3,4-ビス-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルベンジルオキシ)-3-((E)-1-エチルブト-1-エン-3-イニル)ベンゼンを30mlの無水THFに溶かし、混合液を-78℃まで冷却した。930μl(2.3mmol)の2.5Mブチルリチウム溶液を1滴ずつ加え、媒体を15分間攪拌した。ヘキサフルオロアセトン(気体)流を溶液中に10分間通し、反応媒体を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理した。得られた残留物をシリカカラムのクロマトグラフィーによって精製した(溶出液はヘプタン80-酢酸エチル20)、黄色の油が得られた(m=1.35g、Y=89%)。
【００７８】
m)(E)-6-[3-(3,4-ビスヒドロキシメチルベンジルオキシ)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール
350mg(0.5mmol)の(E)-6-{3-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルオキシ]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オールと1.2ml(1.2mmol)の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液との反応による、実施例2iに類似の方法。無色の油が得られた(m=210mg、Y=80%)。
【００７９】
１H NMR(CDCl3):1.05(t、3H、J=7.4Hz);2.72(q、2H、J=7.4Hz);4.74(s、4H);5.05(s、2H);5.69(s、1H);6.91-7.01(m、3H);7.24(m、1H);7.37(s、2H);7.42(s、1H)。
【００８０】
（実施例３）
(3E,5E)-6-[3-(3,4-ビスヒドロキシメチルベンジルオキシ)フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-2トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オール
a)(3E,5E)-6-{3-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルオキシ]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オール
135mg(3.55mmol)の水素化アルミニウムリチウムを10mlの無水THFに溶かした。385mg(7.1mmol)のナトリウムメトキシドを加え、混合液を周囲温度で10分間攪拌した。7mlのTHF中の、860mg(1.2mmol)の(E)-6{3-[3,4-ビス(tertブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルオキシ]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール(実施例2lに記載)を1滴ずつ加えた。媒体を2時間加熱還流し、その後、120μlの水、120μlの15%NaOHおよび35μlの水を逐次加えることによって処理した。濾過後、濃厚な黄色がかかった油が得られた(m=650mg、Y=76%)。
【００８１】
b)(3E,5E)-6-[3-(3,4-ビスヒドロキシメチルベンジルオキシ)-フェニル]-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン2-オール
640mg(0.89mmol)の(3E,5E)-6-{3-[3,4ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ベンジルオキシ]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オールと2.1ml(2.1mmol)の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液との反応による、実施例2mに類似の方法。無色の油が得られた(m=260mg、Y=60%)。
【００８２】
１H NMR(DMSO):1.10(t、3H、J=7.5Hz);2.65(q、2H、J=7.4Hz);4.55(t、4H、J=5.2Hz);5.08-5.17(m、4H);6.05(d、1H、J=15.1Hz);6.64(d、1H、J=11.2Hz);6.96(dd、1H、J1=11.2Hz、J2=2Hz);7.08-7.51(m、6H);8.27(s、1H)。
【００８３】
（実施例４）
(E)-6-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール
a)(E)-1-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)-4,4-ジブロモ-1-エチルブタ-1,3-ジエン
9g(16.3mmol)の(E)-3-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)ペント-2-エナール(実施例1jで調製)と、2.1g(32.5mmol)の亜鉛粉末、8.5g(32.5mmol)のトリフェニルホスフィンおよび108g(32.5mmol)の四臭化炭素との反応による、実施例2gに類似の方法。黄色の油が得られた(m=11.3g、Y=98%)。
【００８４】
b)(E)-1-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシル〜イルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)-1-エチルブト-1-エン-3-イン
11.3g(15.9mmol)の(E)-1-(3-{2-[3,4ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)-4,4-ジブロモ-1-エチルブタ-1,3-ジエンと128ml(32mmol)の2.5Mブチルリチウム溶液との反応による、実施例2hに類似の方法。黄色の油が得られた(m=85g、Y=97%)。
【００８５】
c)(E)-6-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール
5g(9.1mmol)の(E)-1-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)-1-エチル-ブト-1-エン-3-インと4ml(10mmol)の2.5Mブチルリチウム溶液およびヘキサフルオロアセトン流との反応による、実施例2lに類似の方法。所望の生成物が黄色の油の形で得られた(m=3.7g、Y=57%)。
【００８６】
d)(E)-6-(3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]-フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オール
1g(1.4mmol)の(E)-6-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン-2-オールと3.3ml(3.3mmol)の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液との反応による、実施例2mに類似の方法。黄色がかかった固体が得られた(融点=123℃、m=570mg、Y=84%)。
【００８７】
１H NMR(CDCl3):1.05(t、3H、J=7.5Hz);2.75(q、2H、J=7.5Hz);2.92(s、4H);4.69(s、4H);5.67(s、1H);7.05-7.31(m、7H)。
【００８８】
（実施例５）
(3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オール
a)(3E,5E)-6-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オール
2.5g(3.5mmol)の(E)-6-(3-{2-[3,4-ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクト-5-エン-3-イン2-オール(実施例4cに記載)と400mg(10.4mmol)の水素化アルミニウムリチウムおよび1.13g(21mmol)のナトリウムメトキシドとの反応による、実施例3aに類似の方法。黄色の油が得られた(m=1.27g、Y=51%)。
【００８９】
b)(3E,5E)-6-{3-[2-(3,4-ビスヒドロキシメチルフェニル)エチル]フェニル}-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オール
1.2g(1.67mmol)の(3E,5E)-6-(3-{2-[3,4ビス(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニル]エチル}フェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-トリフルオロメチルオクタ-3,5-ジエン-2-オールと4ml(4mmol)の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液との反応による、実施例2mに類似の方法。白色固体が得られた(融点=104℃、m=715mg、Y=87%)。
【００９０】
１H NMR(DMSO):1.02(t、3H、J=7.5Hz);2.66(q、2H、J=7.5Hz);2.93(s、4H);4.71(s、2H);4.72(s、2H);5.79(d、1H、J=15.0Hz);6.24(d、1H、J=11.0Hz);7.08-7.30(m、8H)。
【００９１】
（実施例６）
配合例
1)経口経路
(a)以下の組成物を0.2gの錠剤の形態で調製した。
実施例1の化合物.................................................... 0.005g
α化デンプン....................................................... 0.065g
微結晶セルロース................................................... 0.075g
乳糖............................................................... 0.050g
ステアリン酸マグネシウム........................................... 0.005g
【００９２】
魚鱗癬の処置には、処置する症例の重症度に応じて、成人個体に1日あたり1から3個の錠剤を1から12カ月投与する。
【００９３】
(b)5mlのアンプル中に配合することを意図する、飲用可能な懸濁液を調製した。
実施例2の化合物.................................................... 0.050mg
グリセロール....................................................... 0.500g
70%ソルビトール.................................................... 0.500g
サッカリン酸ナトリウム............................................. 0.010g
メチルパラヒドロキシ安息香酸....................................... 0.040g
香味料q.s.
精製水q.s. ........................................................ 5ml
【００９４】
ざ瘡の処置には、処置する症例の重症度に応じて、成人個体に1日あたり1アンプルを1から12カ月投与する。
【００９５】
(c)ゼラチンカプセル中に配合することを意図する、以下の配合物を調製した。
実施例4の化合物.................................................... 0.0001mg
トウモロコシデンプン............................................... 0.060g
乳糖q.s............................................................ 0.300g
使用したゼラチンカプセルは、ゼラチン、酸化チタンおよび保存料から形成される。
【００９６】
乾癬の処置には、成人個体に1日あたり1個のゼラチンカプセルを1から12カ月投与する。
【００９７】
(d)ゼラチンカプセル中に配合することを意図する、以下の配合物を調製した。
実施例5の化合物....................................................0.02mg
シクロスポリン.................................................... 0.050g
トウモロコシデンプン.............................................. 0.060g
乳糖q.s. ......................................................... 0.300g
使用したゼラチンカプセルは、ゼラチン、酸化チタンおよび保存料から形成される。
【００９８】
乾癬の処置には、成人個体に1日あたり1個のゼラチンカプセルを1から12カ月投与する。
【００９９】
2)局所経路
(a)以下の非イオン性の油中水型クリームを調製した。
実施例3の化合物.................................................... 0.100g
「Eucerine anhydre」の名でBDFから市販されているアルコール、乳化性ラノリン、ワックス、精製油の混合物............................................... 39.900g
メチルパラヒドロキシ安息香酸....................................... 0.075g
プロピルパラヒドロキシ安息香酸..................................... 0.075g
滅菌脱ミネラル水q.s ............................................... 100.000g
【０１００】
このクリームを乾癬の皮膚に1日あたり1から2回、1から12カ月施用する。
【０１０１】
(b)以下の配合物を生成することによってゲルを調製した。
実施例1の化合物.................................................... 0.001g
エリスロマイシン基剤............................................... 4.000g
ブチルヒドロキシトルエン........................................... 0.050g
「KLUCEL HF」の名でHerculesから市販されているヒドロキシプロピルセルロース......................................................................... 2.000g
エタノール(95"まで)q.s ............................................ 100.000g
【０１０２】
このゲルを、処置する症例の重症度に応じて、皮膚疾患に冒された皮膚やざ瘡皮膚に1日あたり1から3回、6から12週間施用する。
【０１０３】
(c)以下の成分を混合することによって抗脂漏ローションを調製した。
実施例2の化合物.................................................... 0.030g
プロピレングリコール............................................... 5.000g
ブチルヒドロキシトルエン........................................... 0.100g
エタノール(95°まで)q.s. .......................................... 100.000g
【０１０４】
このローションを1日2回、脂漏性頭皮に施用すると、2から6週間の間に著しい改善が確認された。
【０１０５】
(d)以下の成分を混合することによって、太陽の有害効果に対する化粧品を調製した。
実施例2の化合物.................................................... 1.000g
ベンジリデンカンファー............................................. 4.000g
脂肪酸トリグリセリド............................................... 31.000g
モノステアリン酸グリセロール....................................... 6.000g
ステアリン酸....................................................... 2.000g
セチルアルコール................................................... 1.200g
ラノリン........................................................... 4.000g
保存料............................................................. 0.300g
プロピレングリコール............................................... 2.000g
トリエタノールアミン............................................... 0.500g
香料............................................................... 0.400g
脱ミネラル水q.s. .................................................. 100.000g
【０１０６】
この組成物を毎日施用すると、光誘発性の老化への対処が可能となる。
【０１０７】
(e)以下の非イオン性水中油型クリームを調製した。
実施例3の化合物.................................................... 0.500g
レチノイン酸....................................................... 0.020g
セチルアルコール................................................... 4.000g
モノステアリン酸グリセロール....................................... 2.500g
プロピルパラヒドロキシ安息香酸..................................... 0.075g
ステアリン酸PEG 50 ................................................ 2.500g
シアバター......................................................... 9.200g
プロピレングリコール............................................... 2.000g
メチルパラヒドロキシ安息香酸....................................... 0.075g
滅菌脱ミネラル水q.s. .............................................. 100.000g
【０１０８】
このクリームを乾癬の皮膚に1日あたり1から2回、攻撃治療(attack treatment)には30日間、維持には無期限に施用する。
【０１０９】
(f)以下の成分を混合することによって局所用ゲルを調製した。
実施例4の化合物.................................................... 0.050g
エタノール......................................................... 43.000g
α-トコフェロール.................................................. 0.050g
「Carbopol 941」の名で「Goodrich」から市販されているカルボキシビニルポリマー
..................................................................... 0.500g
20重量%のトリエタノール水溶液...................................... 3.800g
水................................................................. 9.300g
プロピレングリコールqs ............................................ 100.000g
【０１１０】
このゲルを、処置する症例の重症度に応じて、ざ瘡の処置に1日あたり1から3回、6から12週間施用する。
【０１１１】
(g)以下の成分を混合することによって、脱毛および毛髪再生に対するローションを調製した。
実施例3の化合物.................................................... 0.05g
「Minoxidil」の名で市販されている化合物............................ 1.00g
プロピレングリコール............................................... 20.00g
エタノール......................................................... 34.92g
ポリエチレングリコール(分子量=400)................................. 40.00g
ブチルヒドロキシアニソール......................................... 0.01g
ブチルヒドロキシトルエン........................................... 0.02g
水qs .............................................................. 100.00g
【０１１２】
このローションを、1日あたり1から2回、脱毛した頭皮には3カ月、維持処置には無期限に施用する。
【０１１３】
(h)以下の成分を混合することによって抗ざ瘡クリームを調製した。
実施例5の化合物.................................................... 0.050g
レチノイン酸....................................................... 0.010g
「Gelot 64」の名で「GATTEFOSSE」から市販されているステアリン酸、グリセロールおよびポリエチレングリコール(75mol)の混合物.......................... 15.000g
「Labrafil M2 130 CS」の名で「GATTEFOSSE」から市販されている、6molのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化された石油(stone oil).................. 8.000g
ペルヒドロスクアレン............................................... 10.000g
保存料............................................................. qs
ポリエチレングリコール(分子量=400)................................. 8.000g
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩............................... 0.050g
精製水qs .......................................................... 100.000g
【０１１４】
このクリームを、皮膚疾患に冒された皮膚やざ瘡皮膚に1日あたり1から3回、6から12週間施用する。
【０１１５】
(i)以下の配合物を生成することによって水中油型クリームを調製した。
実施例4の化合物.................................................... 0.020g
吉草酸ベタメタゾン17 .............................................. 0.050g
S-カルボキシメチルシステイン....................................... 3.000g
「Myrj 53」の名で「ATLAS」から市販されているステアリン酸ポリオキシエチレン(40molのエチレンオキシド)............................................... 4.000g
「Tween 20」の名で「ATLAS」から市販されている、20molのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化されたモノラウリン酸ソルビタン....................... 1.800g
「Geleol」の名で「GATTEFOSSE」から市販されている、モノおよびジステアリン酸グリセリルの混合物....................................................... 4.200g
プロピレングリコール............................................... 10.000g
ブチルヒドロキシアニソール......................................... 0.010g
ブチルヒドロキシトルエン........................................... 0.020g
セトステアリルアルコール........................................... 6.200g
保存料..............................................................qs 
ペルヒドロスクアレン............................................... 18.000g 
「Myglyol8 12」の名で「DYNAMIT NOBEL」から市販されている、トリ(カプリル-カプリン酸)グリセリド類の混合物...........................................4.000g
トリエタノールアミン(99重量%)...................................... 2.500g
水qs .............................................................. 100.000g
【０１１６】
このクリームを1日2回、炎症性皮膚疾患に冒された皮膚に30日間施用する。
【０１１７】
(i)以下の水中油型クリームを調製した。
乳酸............................................................... 5.000g
実施例1の化合物.................................................... 0.020g
「Myrj 52」の名で企業「ATLAS」から市販されている、ステアリン酸ポリオキシエチレン(40molのエチレンオキシド)........................................ 4.000g
「Tween 20」の名で「ATLAS」から市販されている、20molのエチレンオキシドでポリオキシエチレン化されたモノラウリン酸ソルビタン....................... 1.800g
「Geleol」の名で「GATTEFOSSE」から市販されている、モノおよびジステアリン酸グリセリルの混合物....................................................... 4.200g
プロピレングリコール............................................... 10.000g
ブチルヒドロキシアニソール......................................... 0.010g
ブチルヒドロキシトルエン........................................... 0.020g
セトステアリルアルコール........................................... 6.200g
保存料............................................................. q.s.
ペルヒドロスクアレン............................................... 18.000g
「Myglyol8 12」の名で「DYNAMIT NOBEL」から市販されている、トリ(カプリル-カプリン酸)グリセリド類の混合物.......................................... 4.000g
水q.s. ............................................................ 100.000g
【０１１８】
このクリームを1日一回施用すると、光誘導性であれ経時性であれ老化に対処するのに役立つ。
【０１１９】
(k)以下の無水軟膏を調製した。
実施例1の化合物.................................................... 5.000g
液体石油ゼリー..................................................... 50.00g
ブチルヒドロトルエン............................................... 0.050g
白色石油ゼリー..................................................... q.s 100g
【０１２０】
この軟膏を、鱗状皮膚に1日2回、30日間施用する。
【０１２１】
3)病巣内経路
(a)以下の組成物を調製した。
実施例2の化合物.................................................... 0.002g
オレイン酸エチル................................................... qs 10g
【０１２２】
悪性黒色腫の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
【０１２３】
(b)以下の組成物を調製した。
実施例1の化合物.................................................... 0.050g
オリーブ油......................................................... qs 2g
【０１２４】
基底細胞癌腫の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
(c)以下の組成物を調製した。
実施例3の化合物.................................................... 0.1mg
ゴマ油............................................................. qs 2g
【０１２５】
有棘細胞癌腫の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
【０１２６】
(d)以下の組成物を調製した。
実施例4の化合物.................................................... 0.001mg
安息香酸メチル..................................................... qs 10g
【０１２７】
大腸癌腫の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
【０１２８】
4)静脈内経路
(a)以下の注射可能な脂質乳剤を調製した。
実施例4の化合物.................................................... 0.001mg
ダイズ油........................................................... 10.000g
卵リン脂質......................................................... 1.200g
グリセロール....................................................... 2.500g
注射用の水q.s.p. .................................................. 100.000g
【０１２９】
乾癬の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
【０１３０】
(b)以下の注射可能な脂質乳剤を調製した。
実施例1の化合物.................................................... 0.010g
綿実油............................................................. 10.000g
ダイズレシチン..................................................... 0.750g
ソルビトール....................................................... 5.000g
DL,αトコフェロール................................................ 0.100g
注射用の水q.s.p. .................................................. 100.000g
【０１３１】
魚鱗癬の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
【０１３２】
(c)以下の注射可能な脂質乳剤を調製した。
実施例2の化合物.................................................... 0.001g
ダイズ油........................................................... 15.000g
アセチル化モノグリセリド........................................... 10.000g
Pluronic F-108 .................................................... 1.000g
グリセロール....................................................... 2.500g
注射用の水q.s.p. .................................................. 100.000g
【０１３３】
白血病の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
【０１３４】
(d)以下の混合ミセル組成物を調製した。
実施例2の化合物.................................................... 0.001g
レシチン........................................................... 16.930g
グリココール酸..................................................... 8.850g
注射用の水q.s.p. .................................................. 100.000g
【０１３５】
悪性黒色腫の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
【０１３６】
(e)以下のシクロデキストリン組成物を調製した。
実施例3の化合物.................................................... 0.1mg
β-シクロデキストリン.............................................. 0.100g
注射用の水q.s.p. .................................................. 10.000g
【０１３７】
移植拒絶の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
【０１３８】
(f)以下のシクロデキストリン組成物を調製した。
実施例の化合物..................................................... 0.010g
2-ヒドロキシプロピルシクロデキストリン............................. 0.100g
注射用の水q.s.p. .................................................. 10.000g
【０１３９】
腎臓癌の処置には、この組成物を成人個体に1週間あたり1から7回の割合で1から12カ月注射する。
【０１４０】
（実施例７）
本発明の化合物の生物活性の評価試験の実施例:トランス活性化の潜在性
ヒトVDR受容体の発現ベクターと、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)遺伝子をコードしている位相の上流にクローニングされたラットの24-ヒドロキシラーゼプロモーターの-1399から76の領域を含むp240Hase-CATレポータープラスミドとの同時形質移入によって、HeLa細胞系でVDR作用活性を試験することができる。同時形質移入の18時間後、試験生成物を培地に加えた。18時間処置した後、Elisa試験(酵素結合免疫吸着検定法、Roche Molecular Biochemicalsから市販されている試験)によって細胞溶解液のCAT活性を測定した。生成物の最大活性の50%を得るのに必要な用量(AC50)を決定することによって、この同時形質移入系における作用活性を特徴づけることができる。
【０１４１】
【表１】
0004629309.tif 000002
【０１４２】
本発明による化合物のそれぞれを、特許出願WO 00/26167号(D1)で保護されている化合物のうち構造的に最も近いものと比較した。比較を容易にするために、本発明の化合物とD1の匹敵する例の構造とを図5および6にまとめた。結果により、D1の化合物より本発明の化合物の活性が有意に強いことが示された。2つのAC50値の差は、値が少なくとも3倍である場合、優先的には5倍である場合、より優先的には10倍である場合に、有意であるとみなされる。
【０１４３】
（実施例８）
本発明の化合物の生物活性の評価試験の実施例:ヒトケラチノサイトの増殖に対する活性
カルシトリオールと呼ばれており、天然ビタミンDに相当する1,25-ジヒドロキシビタミンD3は、培養中のヒトケラチノサイトの増殖を阻害することで知られている。使用した方法は以下の通りである。正常なヒトケラチノサイトを低密度で24ウェルのプレートに接種した。4時間後、試験する化合物を培養液に加えた。5日間培養した後、DNA中に5-ブロモ-2'デオキシウリジン(BrdU)が取り込まれていることによってケラチノサイトの増殖を決定した。その後、取り込まれたBrdUの量をElisa試験(酵素結合免疫吸着検定法、Roche Molecular Biochemicalsから市販されている試験)によって定量した。
【０１４４】
ケラチノサイトの増殖に対する本発明の化合物および参照化合物として使用したカルシトリオールの阻害効果を、以下の表IIに要約した。Ic50値とは、ケラチノサイトの増殖を50%阻害する、試験した化合物の濃度を示す。
【０１４５】
これらの結果により、カルシトリオール(天然ビタミンD)と同じ範囲の値で、本発明による化合物のケラチノサイトの増殖に対する阻害効果を実証することが可能となった。さらに、この結果により、本発明による化合物および構造的に近いD1の化合物の間に有意な差が示された。2つのAC50値の差は、値が少なくとも3倍である場合、優先的には5倍である場合、より優先的には10倍である場合に、有意であるとみなされる。
【０１４６】
【表２】
0004629309.tif 000003
【０１４７】
（実施例９）
本発明の化合物の生物活性の評価試験の実施例:HL60細胞の分化に対する活性
【０１４８】
カルシトリオールは、単球/マクロファージ中の前骨髄球性白血病細胞(HL60)の分化を誘発させる。この分化誘発効果は、よく特徴づけられた細胞性ビタミンD活性の標識形質である。マクロファージの最も重要な抗菌物質の1つは、NBT(ニトロブルーテトラゾリウム)の還元によって実験的に分析することができる過酸化水素である。
【０１４９】
使用した方法は以下の通りである。HL60細胞を6ウェルのプレートに接種し、その直後に試験する化合物で処理した。4日間培養した後、細胞をホルボールTPAエステルおよびNBTと共に短時間インキュベートし、分化した細胞、すなわちNBTに陽性である細胞を数えた。
【０１５０】
本発明による化合物、ならびに対照化合物カルシトリオールの、HL60細胞に対する分化誘発効果を以下の表IIIに明示した。
【０１５１】
【表３】
0004629309.tif 000004
【０１５２】
これらの結果は、本発明による実施例3および5が有する分化活性の誘発がカルシトリオールに類似していることを示している。
【０１５３】
（実施例１０）
本発明の化合物の生物活性の評価試験の実施例:SKHマウスにおける24-ヒドロキシラーゼの「in vivo」誘発
24-ヒドロキシラーゼとは、1,25-ジヒドロキシビタミンD3(カルシトリオール)の24位をヒドロキシル化して代謝産物24,25-トリヒドロキシ-ビタミンD3を生じさせる、チトクロームP450酵素である。24-ヒドロキシラーゼ遺伝子の発現がヒトの皮膚中のカルシトリオールによって誘発されていたことが、Voorhees他(JID、1997年、108:513-518)によって示されている。
【０１５４】
したがって、SKHマウス中で24-ヒドロキシラーゼを誘発させることによって、本発明の化合物のビタミンD受容体に対する作用活性を「in vivo」で評価することができる。
【０１５５】
使用した方法は以下の通りである。XIIマウスに、試験する化合物をエタノール溶液の中で、単一の局所施用をそれぞれ次々に高い濃度で与えた。ピペットを用いて、50μl体積の試験する生成物またはベヒクル単体をマウスの背部に施用した。
【０１５６】
他のSKHマウスに、カルシトリオールをエタノールの溶液中で、単一の局所施用をそれぞれ次々に高い濃度で与えた。ピペットを用いて、50μl体積の試験する生成物またはベヒクル単体をマウスの背部に施用した。
【０１５７】
局所施用の8時間後にマウスを安楽死させ、処置した皮膚を取り除き、表皮を真皮から分離した。半定量的なPCRによって24-ヒドロキシラーゼのmRNAの定量を行った。GAPDHのmNRAの発現に対して結果を標準化し、試験したさまざまな濃度のカルシトリオールおよび試験した本発明のさまざまな化合物の値を、カルシトリオールに対する誘発係数として表した。
【０１５８】
結果を以下の表IVに要約した。
【０１５９】
【表４】
0004629309.tif 000005
【０１６０】
これらの結果は、単一の局所施用によって投与したカルシトリオールが、用量依存性の様式でマウスの表皮中で24-ヒドロキシラーゼのmRNAの発現を誘発させたことを示している。
【０１６１】
本発明の化合物の生物活性は、本発明の化合物で得られた誘発係数とカルシトリオールで得られた誘発係数とを比較することによって評価した。結果を以下の表Vに表した。
【０１６２】
【表５】
0004629309.tif 000006
【０１６３】
したがって、これらの結果は、本発明による化合物がカルシトリオールに匹敵するまたはそれよりかなり優れた(実施例3および5)活性を有することを示している。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】実施例1の化合物の調製に使用し得る反応スキームを示す図である。
【図２】実施例2および3の化合物の調製に使用し得る反応スキームを示す図である。
【図３】実施例4および5の化合物の調製に使用し得る反応スキームを示す図である。
【図４】化合物AおよびBの調製に使用し得る反応スキームを示す図である。
【図５】本発明の化合物およびD1の匹敵する例の構造をまとめた図である。
【図６】本発明の化合物およびD1の匹敵する例の構造をまとめた図である。
【符号の説明】
【０１６５】
1  3-ブロモ-プロピオフェノン
2  ベンズアルデヒド
7  3-ヒドロキシプロピオフェノン
【図１】
0004629309.tif 000007
【図２】
0004629309.tif 000008
【図３】
0004629309.tif 000009
【図４】
0004629309.tif 000010
【図５】
0004629309.tif 000011
【図６】
0004629309.tif 000012