(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質の経粘膜的投与のための、互いに接続した少なくとも２層を含むフィルム型の治療システム（１）であり、該システム（１）は、水性環境において粘膜付着性を有する層（２）およびポリアクリレートを基として調製され、活性物質の貯蔵場所となる単層または多層の支持層（３）を有し、ここで前記層のうち少なくとも１つは活性物質を含有し、および前記粘膜付着層（２）は、ポリマー混合物で構成され、該ポリマー混合物は、フィルムを形成し、水性溶媒中で膨張する能力があるが、水性溶媒中で不溶性または難溶性であり、そして該ポリマー混合物は、ポリビニルアルコールを基に調製されたポリマーマトリックス中に組み込まれたまたは分散した、少なくとも１種の親水性の粘膜付着性ポリマーを含むポリマー混合物からなり、該粘膜付着性ポリマーが、ポリ（無水マレイン酸メチルビニルエーテル）ならびにその水性のまたはアルコール性の加水分解物および塩からなる群から選択される、前記フィルム型の治療システム。
【請求項２】
粘膜付着層のポリマーマトリックスが、物理的または化学的方法を用いて架橋されていることを特徴とする、請求項１に記載のフィルム型の治療システム。
【請求項３】
支持層（３）または−多層支持層の場合−支持層の個々の層（３ａ、３ｂ）が、中和されたポリメチルメタクリレートを基として製造されることを特徴とする、請求項１または２に記載のフィルム型の治療システム。
【請求項４】
支持層、または支持層の個々の層の少なくとも１つが、可塑剤、浸透促進剤、可溶化剤、着色剤、色素およびマトリックス形成剤の群から選択される１種または２種以上の補助物質を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のフィルム型の治療システム。
【請求項５】
２つの互いに隣接する層が、１種または２種以上のポリアクリレートを含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のフィルム型の治療システム。
【請求項６】
２〜６層で構成されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のフィルム型の治療システム。
【請求項７】
粘膜付着面の反対側の支持層または−多層支持層の場合−、外側の支持層が、システムの他の層に対して水の透過および活性物質の拡散が減少した境界層を形成することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載のフィルム型の治療システム。
【請求項８】
少なくとも３層で構成され、粘膜付着層（２）、少なくとも１つの中間貯蔵層（３ａ）および外側の支持層（３ｂ）を含み、外側の支持層が、システムの他の層に対して水の透過および活性物質の拡散が減少した境界層を形成することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載のフィルム型の治療システム。
【請求項９】
境界層が、活性物質の拡散を減少させるかまたは妨害する添加剤を含有することを特徴とする、請求項７または８に記載のフィルム型の治療システム。
【請求項１０】
貯蔵層が、膨張能力および貯蔵マトリックスの水和を増加させる１種または２種以上の≧１０のＨＬＢ値を有する多価アルコールおよび高分子界面活性剤から選択される添加剤を含有する、請求項７〜９のいずれかに記載のフィルム型の治療システム。
【請求項１１】
活性物質が、溶解、懸濁または乳化形態で存在することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載のフィルム型の治療システム。
【請求項１２】
２または３以上の層が、同じ活性物質を含有することを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載のフィルム型の治療システム。
【請求項１３】
個々の層が、それぞれの層における活性物質の溶解度および拡散係数の変更をもたらす添加剤を含有することを特徴とする、請求項１２に記載のフィルム型の治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質、特に薬用物質の経粘膜的投与のための多層フィルム型の治療システムに関する。これらのシステムは、制御された形で、長時間にわたる活性物質の迅速な送達に好適である。
【０００２】
粘膜付着性医薬形態は、当業者に知られており、例えば、粘膜付着性錠剤、ディスクまたはフィルム型の投与形態の形である。これらの医薬形態のいくつかは、既に市場で入手できる。粘膜付着性医薬形態は、粘膜に、特に口腔粘膜(頬粘膜および／または歯茎粘膜)に塗布し、それにより、そこに含有される活性物質の送達および粘膜経由の吸収を可能にする。活性物質が急速に循環に入り、急速な作用の開始を達成することができることが、利点である。この種類の医薬形態は特に、胃腸管から吸収されにくいおよび／または短い血漿半減期を表すような活性物質の投与に好適である。 
【０００３】
最もよく知られた粘膜付着性投与形態は、錠剤であり、該錠剤は、２層で構成され、粘膜付着層および抑制(retarding)支持(backing)層からなる(Aftab(登録商標), Rottapharm)。例えば唾液液体が適用部位から運び出されるよう排液用の切込みを提供することにより、かかる粘膜付着性錠剤の機能的能力を改善しようとする努力があった。かかる錠剤システムは、確かにそれらの機能を実行する能力があるが、比較的厚く、硬くそして柔軟性に欠け、それにより際立った異物感を誘発するため、患者には不快な経験を与える。
【０００４】
上記以外では、粘膜付着性「ディスク」が知られており、親油性の不溶性ポリマーマトリックスおよび親水性の粘膜付着性ポリマーならびに、必要な場合、界面活性剤を基として処方することができる。これらのディスクは通常、およそ１ｍｍの厚さを有し、従って口内で不快な異物感を引き起こす。
【０００５】
米国特許第4 713 243号より、粘膜付着層がヒドロキシプロピルセルロース、エチレンオキシドホモポリマー、非水溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース、プロピルセルロース、ポリエチレン、ポリプロピレン）および可塑剤からなる、既知の単層のまたは多層の粘膜付着性フィルムがある。これらの投与形態は、患者により、より快適であるとみなされるが、それらの有用性は、ほんの短い接着期間のために、極めて制限される。この短い接着の持続時間は、使用ポリマーが、水にすぐ溶解するという事実によるためで、接着の大幅な遅延は生じない。既述の粘膜付着性フィルムが長時間粘膜に接着するのを達成するには、処方中の非水溶性ポリマー成分（例えば、エチルセルロース、プロピルセルロース）の含有量を増加させなければならない。しかしながら、結果として、このようにして作り出された粘膜付着性システムは厚さを増し、適用期間中、異物感を増加させる。その上、拡散経路がより長くなり、拡散係数が減少することから、厚さを増すことは、活性物質の放出の減少を伴う。  
【０００６】
また、粘土を添加剤として使用することにより、粘膜付着性システムの密着性を改善することも提案されてきた（米国特許第5 719 197号）。しかしながら、かかる粘土は、ある活性物質を吸収する特性または触媒効果による活性物質の安定性に影響する特性のため、不利とみなされるにちがいない。さらに、システムの重量および厚さは、これらの添加剤により、際立って増加する。
【０００７】
本発明に内在する課題はしたがって、上記欠点、特に異物感の誘発、活性物質の不十分な放出および短すぎる接着の持続時間を有さない粘膜付着性投与形態を提供することである。
さらに、これらの粘膜付着性医薬形態は、一方では作用の急速な開始を可能にし、他方では長時間にわたって連続的なおよび制御された活性物質送達を可能にする。
【０００８】
本課題は、驚くべきことに、請求項１に記載のフィルム型の、少なくとも二層の経粘膜的治療システムにより、および従属項に記載の好ましい態様により、解決される。
【０００９】
請求項１によると、特に活性物質の経粘膜的投与に好適である本発明の治療システムは、互いに接続した少なくとも２層の構造を有する。これらの層の少なくとも１つは、活性物質を含有する。本発明のシステムの２面のうち１面は、随意に活性物質を含有するかまたは活性物質を含有しない粘膜付着層により制限される。適用中、この粘膜付着層は、吸収粘膜、例えば、口腔粘膜と接触している。本システムの粘膜付着層は、単層または二層であり、活性物質の貯蔵場所(reservoir)となる支持層と接続している。粘膜付着層の特別な特性は、水性溶媒中で膨張する能力はあるが、そこで不溶性または溶解性に乏しい、すなわち溶解が遅いという事実にある。不溶性または減少した溶解度は、粘膜への接着期間を増加させ、それにより長時間持続する活性物質の放出を可能にする。本発明のシステムはフィルム型であり、好ましくは１ｍｍ未満の厚さを有することから、異物感を引き起こさず、患者が不快だと感じず、それによってかかる医薬形態の受け入れが改善される。  
【００１０】
用語「水性溶媒」は、水の他に、特に生理的液体、特に唾液を意味すると理解される。
【００１１】
粘膜付着層は主に、ポリマー混合物からなり、フィルムを形成し、水性溶媒中で膨張可能であるが、そこで不溶性または難溶性である。本ポリマー混合物は、ポリマーマトリックス中に組み込まれたまたは分散した、少なくとも１種の親水性の、粘膜付着性ポリマーを含む。随意に、本粘膜付着層は、活性物質または添加剤を含有してもよい。
【００１２】
それぞれ親水性のポリマーである、前述の親水性のポリマーは、好ましくはカルボキシル基を有する親水性の接着性ポリマー、ポリアクリレートまたはポリアクリル酸誘導体（例えば、Carbopol（登録商標）タイプ、B.F. Goodrich社から）およびそれらの塩、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリ（無水マレイン酸メチルビニルエーテル）およびその水性のまたはアルコール性の加水分解物および塩（例えば、Gantrez（登録商標）タイプ、Gantrez-AN、-S、-ES、-MSなど；ISPから）を含む群から選択される。
【００１３】
上記の粘膜付着層のポリマーマトリックスは本質的に、親水性であるが、水性溶媒中で不溶性または溶解が遅いポリマーが基礎となる。このポリマーまたはこれらのポリマーは、好ましくはポリビニルアルコールおよびポリアクリレートの群から選択される。乾燥条件においてまたは水環境において耐久力のある隣接支持層上での粘膜付着層の固定を可能にする、当業者に既知の他のポリマーもまた、利用してもよい。
【００１４】
粘膜付着層とその上に載せた支持層（多層支持層の場合、支持層の個々の層の１つ１つ）との間の耐久力のある接続を確実にするためには、支持層を調製するのに用いられるポリマーと同一であるか、または少なくともそれらに化学的に関連のある塩基性ポリマーを選択するのが有利である。
一般的に、フィルム型のシステムの隣接層については、１種または２種以上の、同一のまたは化学的に関連のある塩基性ポリマーを含有するのが好ましく、該ポリマーは、好ましくはポリアクリレートの群から選択される。
このようにして、適用期間中、粘膜付着層が、水性環境（口腔）においてさえも、支持層と耐久的に接続したままであることを確実にすることができる。
【００１５】
好ましい一態様によると、粘膜付着層のポリマーは、物理的または／および化学的方法を用いることにより架橋している。架橋により、親水性に影響することなく溶解度を減少させることができる。このようにして、その上、および著しく有利に、粘膜への接着の持続時間をさらに改善することが可能である。好適な架橋試薬および架橋方法は、当業者に知られている（例えば、架橋剤として、アルミニウムアセチルアセトナートまたはチタンアセチルアセトナートの使用）。
【００１６】
粘膜付着層は、接着特性を調節するために好適である添加剤を含有してもよく、これらは、当業者に知られている。 
【００１７】
支持層または（多層支持層の場合）支持層の個々の層は、好ましくはポリアクリレートを基として、特に中和されたポリメチルメタクリレートを基として作り出される（例えば、Eudragit（登録商標）E 100、Eudragit（登録商標）NE 30 D、Plastoid（登録商標）B; Roehm Pharma）。特に好ましいのは、水性溶媒中で膨張する能力があるが−ｐＨ値から大いに独立して−、しかしそこへの溶解性がないポリアクリレートである。支持層または支持層を形成する層の少なくとも１つは、随意に１種または２種以上の補助物質を含有してもよく、好ましくは可塑剤、浸透促進剤、可溶化剤、着色剤、色素およびマトリックス形成剤の群から選択される。好適な物質は、当業者に知られている。
【００１８】
可塑剤として好適なのは、例えば、炭化水素、アルコール（特にドデカノール、ウンデカノール、オクタノールなどの高級アルコール）、多価アルコール、ポリエチレングリコール、トリグリセリド、カルボン酸、カルボン酸の誘導体、エーテル、エステル（例えば、ジエチルフタレート、アジピン酸ｎ−ブチル、クエン酸エステル）およびアミンを含む群からの可塑剤である。
【００１９】
吸収促進剤または透過促進剤として好適なのは、特に、以下の物質および物質の種類を含む群から選択される物質である：飽和または不飽和脂肪酸、脂肪酸エステル、特にメタノール、エタノールまたはイソプロパノールを含むエステル（例えば、オレイン酸エチルエステル、オレイン酸メチルエステル、ラウリン酸メチルエステル、ラウリン酸エチルエステル、アジピン酸メチルエステル、アジピン酸エチルエステル）、直鎖状のまたは分枝状の脂肪アルコールおよびそれらのエステル、特に酢酸または乳酸を含むエステル（例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、パルチミン酸エチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、パルチミン酸プロピル、ラウリン酸プロピル、オレイン酸プロピル）、多価脂肪族アルコールまたはポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステルおよびエトキシル化により得られたそれらの誘導体、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ラウリン酸ジエタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド、ココナッツの脂肪酸ジエタノールアミド、Ｄ−α−トコフェノール、ラウリン酸ヘキシルエステル、２−オクチルドデカノール、デクスパンテノール(dexpanthenol)、イソプロピリデングリセロール(isopropylidene glycerol)、transcutol（＝ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、ＤＥＥＴ（＝Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルエンアミド）、ソルケタール(solketal)、エタノール、１，２−プロパンジオールまたは他の短鎖アルコール（例えば、最大６個までのＣ原子を有するアルコール）、ならびにメントールおよび他の精油または精油の成分。活性物質の流れを最適化するために、２または３種以上の促進剤の組み合わせを使用することもまた可能である。
【００２０】
可塑剤および透過促進物質の全構成物質量は、フィルム型の医薬形態に対して最大１０重量％まででもよい。特に好ましくは、５重量％未満、特に１重量％未満の含有量である。
【００２１】
可溶化剤の例は、多価アルコールであり、１，２−プロパンジオール、ブタンジオール、グリセロール、ポリエチレングリコール４００、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチルトルアミドおよびモノイソプロピリデングリセロールなどである。可溶化剤の割合は、医薬形態に対して、０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％であることができる。  
【００２２】
色素として好適なのは特に、滑石粉、二酸化チタン、酸化鉄または薄片状の(lamellar)色素である。色素の割合は、それぞれの層におけるポリマーの割合に対して、最大８０重量％まで、好ましくは最大７０重量％までであることができる。
【００２３】
本発明のフィルム型の粘膜付着性システムは、最も単純な場合、２層、すなわち粘膜付着層およびそれと接続する支持層で構成され、支持層は、活性物質の貯蔵場所となってもよい（図１）。その上、粘膜付着層もまた、活性物質を含有してもよく、支持層中に含まれるのと同じ活性物質が好ましい。  
システムから粘膜への活性物質の放出は、システムの層からの拡散により行なわれる。
【００２４】
好ましい一態様によると、支持層における水の透過および活性物質の拡散が、粘膜付着層における拡散および透過に対して減少するまたは妨害されるような方法で、支持層を好適な添加剤により変更する。
【００２５】
本発明の更なる態様において、多層システムとしてデザインされ、好ましくは最大６つの個々の層を含有し、層の数が２〜４であるのが好ましいシステムを提供する。それぞれの場合、システムの表面の１つは、粘膜付着層により形成される。好ましくは、全ての層が同じ活性物質を、同じまたは異なる濃度で含有する。
【００２６】
多層構造は、適用直後イニシャルバースト用量を放出させ、続けて長時間（数時間、好ましくは０．５〜２４時間）にわたる減少した送達率で、維持用量を放出させる本発明のシステムの製造を可能にする。
【００２７】
特に有利なのは、支持層が、重ねて載せ、互いに接続した、２つまたは３つ以上の個々の層で構成される態様である。このようにして、システム中に含まれた活性物質の用量を増加させることが可能である。その上、個々の層は、それぞれの層において活性物質の溶解度および拡散係数を変更する添加剤を含有してもよい。これにより、定義済みの濃度勾配を有する多層が得られる。この態様は特に有利である。その上、濃度勾配の形成を、個々の層において活性物質の量または濃度を増加または減少させて提供することにより、支援することができる。
【００２８】
さらに好ましい態様によると、支持層または粘膜付着層の反対側のシステムの面に位置し、外側の表面を形成する外層を、この層における水の透過および活性物質の拡散が、粘膜付着層におけるまたは支持層の外層における拡散および透過に対して減少するまたは妨害されるように、好適な添加剤により変更することを提供する。
【００２９】
このように、少なくとも３層の構造を有する、すなわち粘膜付着層を含み、少なくとも１つの中間貯蔵層をそれと接続し、および外層または境界層を前記貯蔵層と接続する、経粘膜的システムを得る（図２）。後者の層において、活性物質の拡散−中間層に対して−を減少し、または完全に妨害する。
【００３０】
拡散特性および透過特性の変更を、特に、色素含有量を変えることによりまたは／および好適な拡散抑制高分子（例えば、エチルセルロース、プロピルセルロース）または非高分子補助物質を混合することにより、もたらすことができる。このように、支持層、それぞれ支持層の最外層、２極端の間で、すなわち一方では拡散の完全な妨害と、マトリックスからの事実上妨げられないまたは変更されない活性物質の拡散との間の拡散特性を調節することが可能である。従って、１面に（すなわち粘膜付着面にのみ）または２面に（すなわち粘膜付着面およびそれの反対側のシステムの面に）活性物質を放出させるシステムを随意に製造することが可能である。
【００３１】
少なくともシステムの中間層は、活性物質を含有する；好ましくは、前述の外側の境界層もまた、同じ活性物質を含有する。その上、粘膜付着層もまた、活性物質を含有してもよい。
【００３２】
上記により、前記外層を含む少なくとも３層の構造である、活性物質の送達がマトリックス制御された拡散および膜制御された放出の組み合わせにより制御されたシステムが得られる。
一般的に、混合制御（マトリックスおよび膜制御の組み合わせ）を基にしたかかるシステムは、ある種の飽和機能において活性物質を放出させる、すなわち本システムの送達率が、システムの消耗が増加するにつれて一層減少する。好適な処方により、特にマトリックスポリマーの好適な選択により（親水性の官能基の割合を増加させる）、または好適な親水性の、水結合添加剤（特に高ＨＬＢ値、好ましくはＨＬＢ≧１０、特にＨＬＢ≧１５を有する多価アルコールまたは高分子界面活性剤）の添加により、湿潤溶媒における（すなわち口腔内の適用部位で）システムの保持期間の増加に伴い、貯蔵層の水の摂取度または膨張度に影響を及ぼすことおよび増加させることが可能である。
【００３３】
上記の方法によって、貯蔵層における拡散係数を、膨張の増加によりまたは水和度の増加により、増加させることができる。それにより、放出が本質的に直線状である結果となるよう、濃度勾配の減少により引き起こされた放出率の減少を、活性物質マトリックスの膨張および水和の増加により補正することが可能である。これは、システムの大きな消耗を伴う。
【００３４】
本発明のシステムのこれらの特性は、システムの長時間の、例えば数時間にわたる（例えば、２〜２４時間）適用の目的として、特に有意である。特に、投与される物質が、これに対して狭い治療窓(window)を有している場合に言える。 
【００３５】
本発明のフィルム型のシステムの層の少なくとも１つは、活性物質また活性物質の組み合わせを含有する。個々の層のポリマーは、活性物質の貯蔵場所となるポリマーマトリックスを形成する。このポリマーマトリックス中に、活性物質を、溶解、懸濁または乳化形態、好ましくは「固溶体」という意味の「溶解」形態で既に含有する。活性物質として好適なのは、特に薬用物質、特に好ましいのは、極めて有効な薬用物質であり、例えば、以下の群からのものである:神経系に作用する剤、向精神薬剤、鎮静剤、麻酔剤、ホルモン剤、インスリン様活性剤、鎮痛剤、抗けいれん剤、抗パーキンソン病剤、心臓血管系に作用する医薬、抗感染剤、代謝障害の処置のための活性剤(例えば、脂質低下剤)、筋系に作用する剤、およびその他。
本発明のシステムはとりわけ、迅速な代謝の対象となり、または／および胃腸経路を介して十分に吸収されない医薬の投与に好適である。 
【００３６】
本発明を、例および図面を用いて以下により詳細に説明する。
図１および図２は、本発明の粘膜付着性システム（１）の２例の層の構造の断面図を示す。
【００３７】
図１は、粘膜付着層または接着層（２）およびそれと接続した支持層または貯蔵層（３）を含む二層構造を有するシステム（１）を示す。この例の場合、システム（１）の粘膜付着層（２）は、粘膜（４）と接着状態で接触している。  
図２は、粘膜付着層（２）および支持層（３）を含む３層構造を有するシステム（１）を示し、ここで支持層（３）は、２つの個々の貯蔵層（３ａ、３ｂ）、すなわち中間層（３ａ）および外層または境界層（３ｂ）からなる。外側に向かってシステムを閉じる貯蔵層（３ｂ）は、好ましくは拡散が制御されるよう構成されている。  
【００３８】
例
３層システム（図２参照）の製造
活性物質を、中性のポリアクリレート（例えば、Eudragit（登録商標）NE 30 D; Roehm)中に、直接または当業者に既知の好適な溶剤を用いて、必要な場合、溶解中間物または可溶化剤を使用することにより、溶解する。好適な方法の選択は、溶解度、使用活性剤の溶解特性にそれぞれ依存する。
さらに、適切な色素、例えば、滑石粉、ＴｉＯ２、酸化鉄または薄片状の色素を、活性物質含有のポリマー溶液に添加し、均質液体を調製する。色素含有量は、比較的高く、ポリマーの割合に対しておよそ６０重量％である。
【００３９】
次に、液体の粘度を、次の製造ステップに好適なように調節する。液体を、好ましくはキャスティング法またはスプレー法を用いて、不活性な支持材に塗布し、次に乾燥させ、薄いフィルムを得る。不活性な支持材は、フィルムが乾燥後そこに接着したままであるが、破壊することなく支持材から取り外すことができるようなものを使用する。 
【００４０】
上記と同じ方法で、色素を含有しないまたは色素を低い割合で含有することのみが１番目の処方と異なる２番目の液体を調製する。それにより、１番目に調製した液体と比較して、活性物質の含有量が、総固形分に対して増加する、２番目の液体で、スプレーまたはキャスティング法を用いて１番目に調製した層の上に再び被覆し、２つの貯蔵層を有する２層の積層板が得られるように、次に乾燥させる。
【００４１】
粘膜付着層を調製するために、好適な濃度（例えば、１０重量％；随意に０．５〜６０重量％）の高度に加水分解されたポリビニルアルコール（例えば、Mowiol 28-99、Clariant）の水溶液を調製し、好適な割合の接着性ポリマー（例えば、Gantrez S 95; ISP）を、そこに溶解する。本例における接着性ポリマーの割合は、ポリビニルアルコールの割合に対応する（すなわち、混合比１：１；重量含有量）。しかし、他の混合比を用いることもでき、例えば、接着剤の割合：ポリビニルアルコールの割合に対して、５０：１〜１：５０の範囲で用いることができる。
【００４２】
得られた均質溶液で、再び好適な適用方法を用いて、事前に調製した２層の積層板を被覆し、次に乾燥させる。
これで、−被覆剤の重量に依存して−、５０〜２５０μｍの厚さの３層の積層板を得る。この積層板の表面は、湿潤状態で良好な接着性を有し、粘膜付着特性を有する。積層板は、非常に良好な柔軟性を有し、その適用後数時間、粘膜に接着する。  
【００４３】
本発明の経粘膜的システムは、ヒト医学または獣医学における治療的または予防的処置のための活性剤、特に医薬を投与するのに、有利に好適である。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】粘膜付着層または接着層（２）およびそれと接続した支持層または貯蔵層（３）を含む二層構造を有するシステム（１）を示す図である。
【図２】粘膜付着層（２）ならびに中間層（３ａ）および外層または境界層（３ｂ）からなる支持層（３）を含む３層構造を有するシステム（１）を示す図である。
【図１】
0004653488.tif 000002
【図２】
0004653488.tif 000003