(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
油溶性有効性成分と油分と多価アルコールと界面活性剤を高圧乳化処理し、水および水溶性成分に混合攪拌することを特徴とする皮膚外用剤
【請求項２】
界面活性剤がリン脂質または／およびスフィンゴ糖脂質である請求項１に記載の皮膚外用剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は皮膚浸透性が高く且つ安全性や製剤の安定性も高い皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
皮膚外用剤には当然のことながら、様々な有効成分を配合する。しかしながら、配合しても皮膚吸収されなければ、有効性を発揮することはない。そのため、経皮吸収促進剤を配合することもよく行われるが安全性や製剤安定性に問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、安全で製剤の安定性も極めて良好で且つ、有効成分の皮膚吸収が優れている製剤を得ることを課題とした。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記の課題を解決するため、鋭意検討した結果、油溶性有効性成分と油分と多価アルコールと界面活性剤を高圧乳化処理し、水および水溶性成分に混合攪拌することにより上記の課題が解決されることを見出した。
【０００５】
すなわち、油溶性有効性成分と油分と多価アルコールと界面活性剤を高圧乳化処理する第１段階と水および水溶性成分に混合攪拌する第２段階を行うことによって、油溶性有効成分が経皮吸収促進剤等を用いなくとも経皮吸収が優れた、且つ安全性や製剤の安定性が優れた皮膚外用剤が得られた。
この方法を取ることによって、高圧乳化方法の利点が最大限に活かされ微粒子化が促進される。また、このことによって高圧乳化機で処理する量が減少し、機器の有効利用が図られ、第１段階の処理後、安定で防腐性もよいので、保管でき、必要量のみ第２段階の処理を行うなど経済的にも有利である。
【０００６】
油溶性有効性成分には特に限定はないので製剤の用途等によって選択するが、α−トコフェロール、ビタミンＡパルミテート等の油溶性ビタミン類およびその誘導体、油溶性甘草、油溶性ヨクイニン等の油溶性植物エキス、γーオリザノール、グリチルレチン酸ステアリル等が例示される。
【０００７】
油分も特に限定はないので、任意に選択するが使用感、用途、使用量によって選択する。以下に例示すれば、天然動植物油脂例えば、オリーブ油、ミンク油、ヒマシ油、パーム油、牛脂、月見草油、ヤシ油、ヒマシ油、カカオ油、マカデミアナッツ油等；蝋例えば、ホホバ油、ミツロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等；高級アルコール例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール等；高級脂肪酸例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸イン、固形パラフィン、スクワラン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等；合成エステル油例えば、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートイソプロピルミリステート、セチルイソオクタノエート、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール；シリコーン誘導体例えば、メチルシリコーン、メチルフェニルシリコーン等のシリコーン油等が挙げられる。
【０００８】
多価アルコールにはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン等が利用できるがこのなかでも本発明者らが検討した結果、グリセリン、ジグリセリン、１，３−ブチレングリコールを中心に配合すると本発明の主旨に合致することが判明した。
【０００９】
界面活性剤は特に限定はないが以下のような界面活性剤を例示することができる。
パルミチン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ＰＯＥオレイルエーテルリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム、２−ウンデシル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）−２−イミダゾリンナトリウム、２−ココイル−２−イミタゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩、２−ヘプタデシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ＰＯＥジノニルフェニルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、、ＰＯＥ・ＰＯＰ水添ラノリン、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステルが挙げられる。
【００１０】
しかしながら、リン脂質（例示すれば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン等）の１種以上の混合物あるいは、大豆レシチン、とうもろこしレシチン、卵黄レシチンなどのリン脂質混合物或いはこれらの水素添加物）や糖セラミド（ガラクトシルセラミド、グルコシルセラミド、アシルセレブロシド、セレブロシド硫酸エステル等のスフィンゴ糖脂質あるいはこれらを含む動物性スフィンゴ脂質、植物性スフィンゴ脂質）が特に界面活性剤のなかでも本発明の主旨に合致することがわかった。
【００１１】
また、油溶性有効性成分と油分と多価アルコールと界面活性剤の割合は各成分の性質や製剤の用途、第２段階で加える水および水溶性成分の量や性質などによって変化するが、油溶性有効性成分：油分：多価アルコール：界面活性剤＝１：０．１〜１：１〜１００：０．０２〜１００の割合で配合することが好ましい。
【００１２】
これらを高圧乳化機において処理する。高圧乳化機は様々な機種が販売されているが米国特許４５３３２５４号に記載されているマイクロフルイダイザーが優れている。これを用いて乳化する。
これに水および水溶性成分を加えて混合攪拌する。この段階では特に経皮吸収に関係しないので、従来の回転式の攪拌機を用いて混合攪拌すればよい。
水溶性成分には特に限定はないが、エマルジョンの破壊するものの配合は控えるか、量的に少なくする必要がある。
また、油溶性有効性成分、多価アルコール、界面活性剤を混合したものの量と、水および水溶性成分の量は、様々な条件によって変化するが前者を１とすると、０．１〜１０００が好ましい。
【００１３】
【実施例】
以下に実際の利用方法である実施例を記載するが、本発明はこの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００１４】
実施例−１クリーム
Ａ  グリセリン                ５．０
水素添加大豆レシチン          ０．７
Ｂ  スクワラン                １．０
αトコフェロール              ０．５
Ｃ  キサンタンガム            ０．１
カルギキシビニルポリマー      ０．１
１，３ブチレングリコール      ２．０
精製水                      ９０．３
パラオキシ安息香酸メチル      ０．１
１０％水酸化ナトリウム水溶液  ０．２
作成方法
Ａ、Ｂを８０℃に加温分散したのち、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイデクス社製、Ｍ−２１０−Ｅ／Ｈ）を用いて１２５０ｋｇ／ｃｍ２で処理した。Ｃを８０℃に加温分散したのち前者に攪拌しつつ加え、室温まで冷却した。
【００１５】
実施例−２  クリーム
Ａ  グリセリン                ５．０
スフィンゴ糖脂質              ０．５
Ｂ  スクワラン                １．０
ビタミンＡパルミテート        ０．５
Ｃ  キサンタンガム            ０．１
カルギキシビニルポリマー      ０．１
１，３ブチレングリコール      ２．０
精製水                      ９０．５
パラオキシ安息香酸メチル      ０．１
１０％水酸化ナトリウム水溶液  ０．２
作成方法
Ａ、Ｂを８０℃に加温分散したのち、マイクロフルイダイザー（マイクロフルイデクス社製、Ｍ−２１０−Ｅ／Ｈ）を用いて１２５０ｋｇ／ｃｍ２で処理した。Ｃを８０℃に加温分散したのち前者に攪拌しつつ加え、室温まで冷却した
【００１６】
有効性確認試験−１
ヘアレスラットの腹部皮膚に、内径２８ｍｍのプラスチック製の円筒管を接着剤で接着した。その管の中に実施例−１を６ｍｌ注入した。６時間経過後、管を取り外し、試料を拭き取った後、さらに７０％エタノールを含ませた脱脂綿で皮膚表面を清拭した。皮膚投与部位を鋏で摘出し、ミンチ状にした後、５０ｍｌの石油エーテル（１００ｐｐｍＢＨＴ含有）で皮膚中のα−トコフェロールを２０時間攪拌抽出した。抽出後、石油エーテルを留去し、その残留物をメタノール２０ｍｌで溶解し、高速液体クロマトグラフィーで定量した。分析条件はカラムＯＤＳ−ＩＩ（島津製作所製）溶出溶媒＝メタノール毎分１ｍｌ検出器＝蛍光検出器ＲＦ−５５０（島津製作所製）励起波長２９８ｎｍ、蛍光波長３２５ｎｍなお、繰り返し回数５回で行った。
比較として、実施例−１と同一の処方で作成方法において、、マイクロフルイダイザイーを用いた部分で、ホモミキサー型式Ｍ  ＳＰＥＣ（特殊機化社製）で８０００ｒｐｍ、１０分間に置き換えて実施した。
【００１７】
結果は実施例では皮膚中に吸収されたα−トコフェロールの量は、１８．２±４．６μｇ比較例では５．２±１．２μｇとなり、本実施例の経皮吸収が非常に優れていることがわかった。
【００１８】
有効性確認試験−２
女性５名に実施例−２と比較例−２のクリームをの顔面を左右に分けて、毎日、１回以上使用してもらって、６カ月後に、しわについて評価した。なお、比較例−２は実施例−２と同一の処方で作成方法において、マイクロフルイダイザイーを用いた部分で、、ホモミキサー型式Ｍ  ＳＰＥＣ（特殊機化社製）で８０００ｒｐｍ、１０分間に置き換えて実施したものである。
【００１９】
評価の結果は実施例−２の方が比較例−２に比較してしわが非常に減少したが１名、実施例−２の方が比較例−２に比較してしわがかなり減少したが３名、実施例−２の方が比較例−２に比較してしわがやや減少したが１名であった。
このようにビタミンＡパルミテートを同量配合したにも関わらず、実施例−２の方が有効性を発揮しており、本発明の有効性が示された。