(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0004612621.tif 000148
［式中、
Ｊは、独立して、
-O-C(=O)-、
-C(=O)-O-および
-C(=O)-
から選択され；
Cyは、独立して、
C3-20カルボシクリル、
C3-20ヘテロシクリルおよび
C5-20アリール
から選択され、
またCyは
（１）-C(=O)OR1（ここで、R1は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（２）-C(=O)NR2R3（ここで、R2およびR3は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（３）-C(=O)R4（ここで、R4は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（４）-F、-Cl、Br、-I；
（５）-OH；
（６）-OR5（ここで、R5は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（７）C1-7アルキル；ハロ-C1-7アルキル；アミノ-C1-7アルキル；カルボキシ-C1-7アルキル；ヒドロキシ-C1-7アルキル；C1-7アルコキシ-C1-7アルキル；またはC5-20アリール-C1-7アルキル；
（８）C5-20アリール；置換C5-20アリール；
（９）-SO2R7（ここで、R7は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（10）-SO2NR8R9（ここで、R8およびR9は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）
から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Q1は、独立して、４〜７個の環原子を有する飽和単環式炭化水素の1つの環炭素原子から２個の水素原子を除去することにより、又は、1個の窒素環原子若しくは１個の酸素環原子を含む、４〜７個の環原子を有する飽和単環式複素環式化合物の１つの環炭素原子から２個の水素原子を除去することにより、得られる二価の二座配位基であり；
またQ1は、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-Ph、-C(=O)Me、-NH2、-NMe2、-NEt2、モルホリノ、-CONH2、-CONMe2、-NHCOMe、ならびに=Oから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Q2は、独立して、
C1-8アルキレン；
C5-6アリーレン；
C5-6アリーレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン；および
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン-C1-7アルキレンから選択され；
またQ2は、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-Ph、-C(=O)Me、-NH2、-NMe2、-NEt2、モルホリノ、-CONH2、-CONMe2、-NHCOMe、-NO2ならびに=Oから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換基がアリーレン基にある場合、置換基は、上記に加えて、-Me、-Et、iPr、-tBu、および-CF3から選択されてもよい。］
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される化合物。
【請求項２】
Ｊが、-O-C(=O)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｊが、-C(=O)-O-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｊが、-C(=O)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Q1が、独立して、式：
【化２】
0004612621.tif 000149
［式中、
Ｚは、独立して、-CH2-、-N(RN)-もしくは-O-であり；
RNは、もし存在すれば、独立して、-H、C1-7アルキル、C5-20アリール-C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールから選択され；
ｙは、独立して、１、２、３もしくは４である］
の基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Q1が、独立して、以下：
【化３】
0004612621.tif 000150
［式中、RNは、独立して、-H、C1-7アルキル、C5-20アリール-C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールから選択される］
から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Q1が、独立して：
【化４】
0004612621.tif 000151
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Q1が、独立して：
【化５】
0004612621.tif 000152
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Q1が、独立して：
【化６】
0004612621.tif 000153
［式中、RNは、独立して、-H、C1-7アルキル、C5-20アリール-C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールから選択される］
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
RNが、独立して、-H、-Me、-Et、-Ph、および-CH2-Phから選択される、請求項５、６および９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
RNが、独立して、-Hである、請求項５、６および９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Q2が、独立して、C5-6アリーレンであり；またQ2は、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-Ph、-C(=O)Me、-NH2、-NMe2、-NEt2、モルホリノ、-CONH2、-CONMe2、-NHCOMe、-NO2、=O、-Me、-Et、iPr、-tBu、および-CF3から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Q2が、独立して、フェニレンであり；またQ2は、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-Ph、-C(=O)Me、-NH2、-NMe2、-NEt2、モルホリノ、-CONH2、-CONMe2、-NHCOMe、=O、-Me、-Et、iPr、-tBu、-CF3から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
フェニレン結合がメタである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
フェニレン結合がパラである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Q2が、無置換である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Q2が、独立して、
C5-6アリーレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン；および
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン-C1-7アルキレン
から選択され、
またQ2は、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-Ph、-C(=O)Me、-NH2、-NMe2、-NEt2、モルホリノ、-CONH2、-CONMe2、-NHCOMe、-NO2ならびに=Oから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基がアリーレン基にある場合、置換基は、上記に加えて、-Me、-Et、iPr、-tBu、および-CF3から選択されてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Q2が、独立して、
フェニレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-フェニレン；および
C1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレン
から選択され、
またQ2は、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-Ph、-C(=O)Me、-NH2、-NMe2、-NEt2、モルホリノ、-CONH2、-CONMe2、-NHCOMe、-NO2ならびに=Oから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基がアリーレン基にある場合、置換基は、上記に加えて、-Me、-Et、iPr、-tBu、-CF3から選択されてもよい、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Q2が無置換である、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Q2が、独立して、メチレン−フェニレンおよびエチレン−フェニレンから選択される、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２１】
Q2が、独立して：-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、および-(CH2)8-から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Cyが独立してC5-20カルボアリールおよびC5-20ヘテロアリールから選択され；またCyは
（１）-C(=O)OR1（ここで、R1は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（２）-C(=O)NR2R3（ここで、R2およびR3は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（３）-C(=O)R4（ここで、R4は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（４）-F、-Cl、Br、-I；
（５）-OH；
（６）-OR5（ここで、R5は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（７）C1-7アルキル；ハロ-C1-7アルキル；アミノ-C1-7アルキル；カルボキシ-C1-7アルキル；ヒドロキシ-C1-7アルキル；C1-7アルコキシ-C1-7アルキル；またはC5-20アリール-C1-7アルキル；
（８）C5-20アリール；置換C5-20アリール；
（９）-SO2R7（ここで、R7は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（10）-SO2NR8R9（ここで、R8およびR9は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）
から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Cyが、独立して：フェニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピロリル、イミダゾリル、ナフチル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフラニル、フルオレニル、アクリジニル、およびカルバゾリルから選択され；
またCyは
（１）-C(=O)OR1（ここで、R1は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（２）-C(=O)NR2R3（ここで、R2およびR3は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（３）-C(=O)R4（ここで、R4は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（４）-F、-Cl、Br、-I；
（５）-OH；
（６）-OR5（ここで、R5は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（７）C1-7アルキル；ハロ-C1-7アルキル；アミノ-C1-7アルキル；カルボキシ-C1-7アルキル；ヒドロキシ-C1-7アルキル；C1-7アルコキシ-C1-7アルキル；またはC5-20アリール-C1-7アルキル；
（８）C5-20アリール；置換C5-20アリール；
（９）-SO2R7（ここで、R7は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（10）-SO2NR8R9（ここで、R8およびR9は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）
から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Cyが、独立して、フェニルであり；
またCyは
（１）-C(=O)OR1（ここで、R1は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（２）-C(=O)NR2R3（ここで、R2およびR3は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（３）-C(=O)R4（ここで、R4は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（４）-F、-Cl、Br、-I；
（５）-OH；
（６）-OR5（ここで、R5は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（７）C1-7アルキル；ハロ-C1-7アルキル；アミノ-C1-7アルキル；カルボキシ-C1-7アルキル；ヒドロキシ-C1-7アルキル；C1-7アルコキシ-C1-7アルキル；またはC5-20アリール-C1-7アルキル；
（８）C5-20アリール；置換C5-20アリール；
（９）-SO2R7（ここで、R7は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（10）-SO2NR8R9（ここで、R8およびR9は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）
から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Cyが、独立して、以下の式：
【化７】
0004612621.tif 000154
［式中、
ｎは独立して０〜５の整数であり、
各RAは独立して
（１）-C(=O)OR1（ここで、R1は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（２）-C(=O)NR2R3（ここで、R2およびR3は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）；
（３）-C(=O)R4（ここで、R4は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（４）-F、-Cl、Br、-I；
（５）-OH；
（６）-OR5（ここで、R5は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（７）C1-7アルキル；ハロ-C1-7アルキル；アミノ-C1-7アルキル；カルボキシ-C1-7アルキル；ヒドロキシ-C1-7アルキル；C1-7アルコキシ-C1-7アルキル；またはC5-20アリール-C1-7アルキル；
（８）C5-20アリール；置換C5-20アリール；
（９）-SO2R7（ここで、R7は、独立して、（７）に定義したC1-7アルキル、または（８）に定義したC5-20アリールである）；
（10）-SO2NR8R9（ここで、R8およびR9は各々、独立して、-H、または（７）に定義したC1-7アルキルである）
から選択される置換基である］
の置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが０である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが１であり、RA基が4’-位置にある、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが２であり、一方のRA基が4’-位置に、他方のRA基が2’-位置にある、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが２であり、一方のRA基が4’-位置に、他方のRA基が3’-位置にある、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Cyに任意に存在する各置換基が、各々以下：
（１）-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(Pr)、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(nBu)、-C(=O)O(sBu)、-C(=O)O(iBu)、-C(=O)O(tBu)、−C(=O)O(nPe)、-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt；
（２）-(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2；
（３）-(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph；
（４）-F、-Cl、-Br、-I；
（５）-OH；
（６）-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2、-OPh、-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、O-Ph-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；
（７）-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2、-CH2CH2N(iPr)2、-CH2-Ph；
（８）-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；
（９）-SO2Me、-SO2Et、-SO2Ph；および
（10）-SO2NH2、-SO2NMe2、-SO2NEt2；
から独立して選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Cyに任意に存在する各置換基が、各々以下：-C(=O)OMe、-OMe、-C(=O)Me、-SO2Me、-SO2NMe2、-C(=O)NH2、-OCF3、および-CH2CH2OH；から独立して選択される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の化合物：
【化８】
0004612621.tif 000155
0004612621.tif 000156
0004612621.tif 000157
0004612621.tif 000158
0004612621.tif 000159
並びに、その薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項３４】
ヒトまたは動物身体の治療方法に使用するための請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
癌、
乾癬、
線維増殖性障害、肝線維症
平滑筋増殖性障害、アテローム性硬化症、再狭窄、
神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性、
炎症性疾患、骨関節症、関節リウマチ、
新脈管形成を伴う疾患、関節リウマチ、糖尿病網膜症、
造血障害、貧血、鎌状赤血球貧血、サラサミア、
真菌感染、
寄生体感染、マラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原生動物感染、
細菌感染、
ウイルス感染、
多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、または炎症性腸疾患の治療方法に使用するための請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３６】
増殖症状の治療方法に使用するための請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３７】
癌の治療方法に使用するための請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３８】
乾癬の治療方法に使用するための請求項３３または３４に記載の組成物。
【請求項３９】
癌、
乾癬、
線維増殖性障害、肝線維症
平滑筋増殖性障害、アテローム性硬化症、再狭窄、
神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性、
炎症性疾患、骨関節症、関節リウマチ、
新脈管形成を伴う疾患、関節リウマチ、糖尿病網膜症、
造血障害、貧血、鎌状赤血球貧血、サラサミア、
真菌感染、
寄生体感染、マラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原生動物感染、
細菌感染、
ウイルス感染、
多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、または炎症性腸疾患の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
増殖症状の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
癌の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
乾癬の治療に使用する医薬を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
in vitroで細胞におけるHDACを阻害する方法であって、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の有効な量の化合物に該細胞を接触させることを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2003年1月17日に出願された米国特許仮出願第60/440,616号（その内容は、本明細書中に参照により全て組み込まれる）に関連（法により許される場合にはこれに基づく優先権を主張）する。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般には生物活性化合物の分野、より詳細にはHDAC（ヒストンデアセチラーゼ）活性を阻害する特定のカルバミン酸化合物に関する。また本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにHDACを阻害するための、及びHDACによって仲介される状態、例えば癌、増殖性症状、乾癬などの治療におけるこのような化合物および組成物のin vitro及びin vivoにおける使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
請求の範囲を含み、本明細書を通して、文脈上他の意味を要するものでない限り、用語「含む」、及び「含有する」、「含んで」等のその変形は、記載された整数若しくは段階、または整数若しくは段階の群を包含することを意味するが、他の整数若しくは段階、または整数若しくは段階の群を排除しないことが理解されるであろう。
【０００４】
本明細書及び添付の請求の範囲において使用する場合、文脈上そうでないことを明らかに示すものでない限り、単数形「a」、「an」及び「the」は、その複数のものを包含することに留意しなければならない。従って、例えば「（「a」のついた）薬学的担体」への言及は、２以上のこうした担体の混合物を含むものである。
【０００５】
範囲は、本明細書においてしばしば、「約」のついた１つの特定の数値から、及び／または「約」のついたもう１つの特定の数値までとして表現される。このような範囲が表現された場合、他の実施形態は、その１つの特定の数値から、及び／またはそのもう１つの特定の数値までを含む。同様に、先行詞「約」を用いて数値が近似で表現される場合、その特定の数値は別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
【０００６】
真核生物細胞内のDNAは、タンパク質（ヒストン）と強く結合してクロマチンを形成する。ヒストンは、DNAのリン酸基（生理pHにおいて負の電荷を有する）に接触する塩基性アミノ酸（生理pHにおいて正の電荷を有する）を多く含む、小さな正電荷のタンパク質である。ヒストンには5つの主なクラスH1、H2A、H2B、H3およびH4がある。ヒストンH2A、H2B、H3およびH4のアミノ酸配列は、様々な種間で驚くほど保存されているが、H1はある程度の変異が見られ、他のヒストン（例えばH5等）により置き換えられている場合もある。H2A、H2B、H3及びH4の各々の4つのペアが集まって、ディスク型の8量体タンパク質コアを形成し、その周りにDNA(約140塩基対)が巻き付いてヌクレオソームを形成する。個々のヌクレオソームは、他のヒストン分子（例えばH1又は特定のケースではH5）と会合したリンカーDNAの短いストレッチによって繋がれて数珠状構造を形成し、この構造自体はソレノイドとして知られるように螺旋状に重ねられている。
【０００７】
ヒストンの大部分は、細胞周期のS期の間に合成され、新しく合成されたヒストンは核の中にすばやく入り込んでDNAと会合する。新しいDNAはそれが合成されてから数分以内に、ヌクレオソーム構造の中のヒストンと会合する。
【０００８】
ヒストンの小部分、より詳細にはそのアミノ側鎖は、該側鎖の正電荷を中和するもしくは負電荷に変えるメチル基、アセチル基又はリン酸基の翻訳後付加によって、酵素反応により修飾される。例えば、リジン基およびアルギニン基はメチル化されてもよく、リジン基はアセチル化されてもよく、セリン基はリン酸化されていてもよい。リジンの場合、例えばアセチルトランスフェラーゼ酵素によって-(CH2)4-NH2側鎖がアセチル化されて、アミド-(CH2)4-NHC(=O)CH3となる。ヌクレオソームコアから伸びているヒストンのアミノ末端のメチル化、アセチル化及びリン酸化は、クロマチン構造および遺伝子発現に影響を及ぼす（例えばSpencerおよびDavie, 1999を参照されたい）。
【０００９】
ヒストンのアセチル化および脱アセチル化は、細胞の増殖及び/又は分化を導く転写事象と関係がある。また転写因子の機能の調節は、アセチル化を通して行われる。ヒストンの脱アセチル化についての最近の概説としては、Kouzarides, 1999及びPazinら, 1997が挙げられる。
【００１０】
ヒストンのアセチル化状態と遺伝子の転写との相関関係が知られてから30年以上になる（例えばHoweら, 1999を参照されたい）。特定の酵素、特にヒストンのアセチル化状態を調節するアセチラーゼ（例えばヒストンアセチルトランスフェラーゼ、HAT）及びデアセチラーゼ（例えばヒストンデアセチラーゼ、HDAC）が多くの生物において同定されており、多くの遺伝子の調節に関与することが示唆されてきたが、このことは、アセチル化と転写との関連を立証するものである。例えばDavie, 1998を参照されたい。一般に、ヒストンのアセチル化は転写活性化と関係があり、ヒストンの脱アセチル化は遺伝子の抑制と関係がある。
【００１１】
次第に多くのヒストンデアセチラーゼ（HDACs）が同定されてきた（例えばNgおよびBird, 2000を参照されたい）。1996年に最初のデアセチラーゼHDAC1が同定された（例えばTautonら, 1996を参照されたい）。その後、２つの他の核哺乳動物デアセチラーゼHDAC2およびHDAC3が発見された（例えばYangら, 1996, 1997およびEmilianiら, 1998を参照されたい）。また、Grozingerら, 1999；Kaoら, 2000；およびVan den Wyngaertら, 2000も参照されたい。
【００１２】
これまでに11個のヒトHDACがクローニングされた。
【００１３】
HDAC1（Genbank受託番号NP_004955）
HDAC2（Genbank受託番号NP_001518）
HDAC3（Genbank受託番号O15739）
HDAC4（Genbank受託番号AAD29046）
HDAC5（Genbank受託番号NP_005465）
HDAC6（Genbank受託番号NP_006035）
HDAC7（Genbank受託番号AAF63491）
HDAC8（Genbank受託番号AAF73428）
HDAC9（Genbank受託番号AAK66821）
HDAC10（Genbank受託番号AAK84023）
HDAC11（Genbank受託番号NM_024827）
これら11個のヒトHDACは２つの異なるクラスに該当する。つまりHDAC1、2、3および8はクラスIに、HDAC4、5、6、7、9、10及び11はクラスIIに該当する。
【００１４】
酵母においては、以下に挙げるものを含む多くのヒストンデアセチラーゼがある。  
RPD3（Genbank受託番号NP_014069）
HDA1（Genbank受託番号P53973）
HOS1（Genbank受託番号Q12214）
HOS2（Genbank受託番号P53096）
HOS3（Genbank受託番号Q02959）
また、例えばトウモロコシにおけるHD2等の多くの植物デアセチラーゼがある（Genbank受託番号AF254073_1）。
【００１５】
HDACは、大きな多重タンパク質複合体（multiprotein complex）の一部として機能し、プロモーターに結合して転写を抑制する。Mad（Lahertyら, 1997）、pRb（Brehmら, 1998）、核受容体（Wongら, 1998）およびYY1（Yangら, 1997）等の特徴付けが十分なされた転写抑制因子は、HDAC複合体と会合してその抑制機能を発揮する。
【００１６】
ヒストンデアセチラーゼのインヒビターの研究により、これらの酵素が細胞の増殖および分化において重要な役割を担うことが示されている。インヒビターであるトリコスタチンA（Trichostatin A, TSA）（Yoshidaら, 1990a）は、G1期およびG2期で細胞周期を停止させ（YoshidaおよびBeppu, 1988）、種々の細胞系の形質転換された表現型を元に戻し、フレンド白血病細胞および他の細胞の分化を誘導する（Yoshidaら, 1990b）。TSA（およびSAHA）は、細胞成長を阻害し、終末分化を誘導し、マウスにおいて腫瘍形成を防ぐことが方向されている（Finninら, 1999）。
【化１】
0004612621.tif 000002
【００１７】
TSAによる細胞周期の停止は、悪性乳癌においてダウンレギュレートされるアクチン調節タンパク質であるゲルソリン（Mielnickiら,1999）の発現の増加と関係がある（Hoshikawaら, 1994）。多くのデアセチラーゼインヒビターに関して、細胞周期および細胞分化に対する同様の影響が観察された（Kimら, 1999）。
【００１８】
またトリコスタチンAは、線維症（例えば肝臓線維症および肝硬変等）の治療において有用であると報告されている。例えばGeertsら, 1998を参照されたい。
【００１９】
最近、分化を誘導する特定の化合物がヒストンデアセチラーゼを阻害すると報告された。幾つかの実験的な抗腫瘍化合物、例えばトリコスタチンA（TSA）、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、および酪酸フェニルは、少なくとも幾分は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することによって機能すると報告された（例えばYoshidaら, 1990；Richonら, 1998；キジマら, 1993を参照されたい）。さらに、硫化ジアリルおよび関連分子（例えばLeaら, 1999を参照されたい）、オキサムフラチン（oxamflatin）（例えばKimら, 1999; Sonodaら, 1996を参照されたい）、MS-27-275、合成ベンズアミド誘導体（例えばSaitoら, 1999；Suzukiら, 1999を参照されたい。MS-27-275は後にMS-275と改名されたことに注意）、酪酸誘導体（例えばLeaおよびTulsyan, 1995を参照されたい）、FR901228（例えばNokajimaら, 1998を参照されたい）、デプデシン（depudecin）（例えばKwonら, 1998を参照されたい）、およびm-カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキシアミド（m-carboxycinnamic acid bishydroxamide）（例えばRichonら, 1998を参照されたい）は、ヒストンデアセチラーゼを阻害すると報告されている。In vitroにおいて、これらの化合物の幾つかは、G1期およびG2期において細胞周期の停止を引き起こすことにより線維芽細胞の成長を阻害すると報告されており、これは、終末分化をもたらすとともに、形質転換された種々の細胞系の形質転換素質の喪失（loss of transforming potential）をもたらす可能性がある（例えばRichonら, 1996；Kimら, 1999；Yoshidaら, 1995；Yoshida及びBeppu, 1988を参照されたい）。In vivoにおいて、酪酸フェニルは、レチン酸と組み合わせた急性前骨髄球白血病の治療において効果的であると報告されている（例えばWarrelら, 1998を参照されたい）。SAHAは、ラットにおいて乳腺癌およびマウスにおいて肺腫瘍の形成を防ぐのに効果的であると報告されている（例えばDesaiら, 1999を参照されたい）。
【００２０】
細胞の増殖および分化の制御におけるHDACの明白な関与は、異常HDAC活性が癌において役割を担っている可能性があることを示唆している。デアセチラーゼが癌の発生に貢献していることを最も直接的に示すものは、異なる急性前骨髄球白血病（APL）の分析結果である。多くのAPL患者において、15番染色体および17番染色体の転座（t(15;17)）は、RARα（レチン酸受容体）の大部分に結合したPML遺伝子産物のN末端部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす。幾つかのケースでは、他の転座（t(11;17)）が、ジンクフィンガータンパク質PLZFとRARαとの融合を引き起こす。リガンドの不在下において、野生型RARαは、プロモーターDNAにHDAC抑制因子複合体を結合させることによって、標的遺伝子を抑制する。正常に造血が行われている間は、レチン酸（RA）はRARαに結合して、抑制因子複合体に取って代わり、骨髄の分化に関与する遺伝子を発現させる。APL患者の体内で発生するRARα融合タンパク質は生理的レベルのRAにはもはや反応せず、これらは骨髄の分化を促進するRA誘導可能遺伝子の発現を妨げる。その結果、前骨髄細胞がクローン増殖し、白血病が発生する。in vitro実験により、TSAが融合RARαタンパク質に対するRAの反応性を回復させることができ且つ骨髄を分化させることができることが分かった。これらの結果は、HDACと腫瘍形成との間に関連性があることを立証し、HDACがAPL患者における薬剤介入の標的となり得ることを示唆している（例えばKitamuraら, 2000；Davidら, 1998；Linら, 1998を参照されたい）。
【００２１】
さらに、様々な証拠は、HDACが他のタイプの癌において重要な治療上の標的となり得ることを示唆している。多くの異なる癌（前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、神経癌、肝臓癌）に由来する細胞系は、HDACインヒビターにより分化を誘導される（Yoshidaおよびヒロノウチ, 1999）。癌の動物モデルにおいて多くのHDACインヒビターが研究されてきた。これらのインヒビターは、腫瘍成長を弱め、黒色腫、白血病、大腸癌、肺癌および胃癌等を含む種々のタイプの移植腫瘍を保持するマウスの寿命を長くする（Uedaら, 1994, Kimら, 1999）。
【００２２】
乾癬は、はっきりと区別される赤い硬化した鱗苞斑によって特徴付けられるありふれた慢性の醜い皮膚疾患である。これらには限局性のものまたは広範性のものがある。乾癬の罹患率はおよそ2％である。すなわち、３つの主要地域（アメリカ/ヨーロッパ/日本）において1,250万人が罹患している。この疾患は死に至ることは滅多にないが、患者の生活の質に深刻な悪影響を及ぼすことは明らかである。これはさらに、有効な治療法がないことによっていっそうひどくなっている。現在の治療法は、効果的でないか、美容上受け入れがたいものであるか、または望ましくない副作用がある。したがって、この症状に対して効果的且つ安全な薬物はまだなく、臨床上大きな必要性がある。
【００２３】
乾癬は、病因が複雑な疾患である。明らかに遺伝子的要素があり、関与する遺伝子座は数多くあるが、まだはっきりしていない環境的引金もある。乾癬の根本的な原因にかかわらず、細胞レベルで、乾癬は局所的なT細胞媒介性炎症、ケラチノサイト増殖過多、および限局性新脈管形成によって特徴付けられる。これらはすべて、ヒストンデアセチラーゼの関与が示唆されるプロセスである（例えばSaundersら, 1999；Bernhardら, 1999；Takahashiら, 1996；Kimら, 2001を参照されたい）。したがってHDACインヒビターは、乾癬の治療において有用でありうる。候補薬物は、例えばT細胞および/またはケラチノサイトを用いた増殖アッセイを用いてスクリーニングすることができる。
【００２４】
このように、本発明の１つの目的は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の強力なインヒビターである化合物の提供である。特に抗増殖剤（例えば抗癌剤、乾癬治療剤等）として用いるためのこのような化合物が早急に求められている。
【００２５】
このような分子は以下に挙げる特性及び/または効果のうちの１つ以上を有することが望ましい：
（a）容易に腫瘍細胞へアクセスし且つ該細胞に作用する；
（b）HDAC活性をダウンレギュレートする；
（c）HDAC複合体の形成を阻害する；
（d）HDAC複合体の相互作用を阻害する；
（e）腫瘍細胞の増殖を阻害する；
（e）腫瘍細胞のアポトーシスを促進する；
（f）腫瘍成長を阻害する；および
（g）伝統的な化学療法剤の活性を補う。
【００２６】
幾つかのカルバミン酸化合物が記載されている。
【００２７】
HDACを阻害するいくつかのクラスのカルバミン酸化合物は、Watkinsら, 2002a、2002b、及び2002cに記載されている。
【００２８】
エステル
Takahashiら（1992）は、以下に示す式の数種の化合物を記載しているが、これは明らかに、抗潰瘍薬として活性を有する（第６頁、右側欄；第８頁、中央；第10〜12頁の表、化合物６〜12、14および22〜24を参照）。
【化２】
0004612621.tif 000003
【００２９】
（式中、ｎは０、１もしくは２である）。
【００３０】
SuzukiおよびOya（1974）、ならびにFujiiら（1982）らは、以下に示す化合物（CAS登録番号：52134-35-7）を記載しているが、これは、明らかに、パラ−アミノ安息香酸の誘導体の合成において中間体として用いられる：
【化３】
0004612621.tif 000004
【００３１】
KompisおよびWick（1977）は、以下に示す化合物を記載しているが、これは明らかに、殺菌薬トリメトプリムの類似体の合成において中間体として用いられる：
【化４】
0004612621.tif 000005
【発明の開示】
【００３２】
発明の概要
本発明の一形態は、本明細書に記載の活性カルバミド酸化合物に関する。
【００３３】
本発明の別の形態は、HDAC活性を阻害する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００３４】
本発明の別の形態は、HDAC活性により媒介されることが知られる、またはHDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなど）により治療されることが知られる症状を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００３５】
本発明の別の形態は、（ａ）細胞増殖を調節（例えば、阻害）する；（ｂ）細胞周期進行を阻害する；（ｃ）アポトーシスを促進する、本明細書に記載の活性化合物；もしくは（ｄ）これらの１以上の組合せに関する。
【００３６】
本発明の別の形態は、抗HDAC薬であり、HDACにより媒介される症状を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００３７】
本発明の別の形態は、抗癌薬であり、癌を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００３８】
本発明の別の形態は、抗増殖薬であり、増殖状態を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００３９】
本発明の別の形態は、抗乾癬薬であり、乾癬を治療する、本明細書に記載の活性化合物に関する。
【００４０】
本発明の別の形態は、本明細書に記載の化合物と担体とを含む組成物に関する。
【００４１】
本発明の別の形態は、本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。
【００４２】
本発明の別の形態は、細胞内のHDACを阻害する方法であって、in vitroまたはin vivoのいずれかで、該細胞を有効な量の本明細書に記載の活性化合物に接触させることを含む、上記方法に関する。
【００４３】
本発明の別の形態は、（ａ）細胞増殖を調節（例えば、阻害）する；（ｂ）細胞周期進行を阻害する；（ｃ）アポトーシスを促進する方法；もしくは（ｄ）これらの１以上の組合せあって、in vitroまたはin vivoのいずれかで、細胞を有効な量の本明細書に記載の活性化合物と接触させることを含む、上記方法に関する。
【００４４】
本発明の別の形態は、HDACにより媒介されることが知られる、またはHDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなど）により治療されることが知られる症状を治療する方法であって、治療が必要な被検者に、治療上有効な量の本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００４５】
本発明の別の形態は、癌を治療する方法であって、治療が必要な被検者に、治療上有効な量の本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００４６】
本発明の別の形態は、増殖症状を治療する方法であって、治療が必要な被検者に、治療上有効な量の本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００４７】
本発明の別の形態は、乾癬を治療する方法であって、治療が必要な被検者に、治療上有効な量の本明細書に記載の活性化合物を投与することを含む、上記方法に関する。
【００４８】
本発明の別の形態は、療法によるヒトまたは動物身体の治療方法に使用するための、本明細書に記載の化合物に関する。
【００４９】
本発明の別の形態は、HDACにより媒介される症状、HDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなど）により治療されることが知られる症状、癌、増殖症状、乾癬、もしくは本明細書に記載するその他の症状の治療に用いるための薬剤の製造を目的とする、本明細書に記載の活性化合物の使用に関する。
【００５０】
本発明の別の形態は、（ａ）好ましくは、医薬組成物として、適切な容器中に、および／または適切なパッケージングと共に提供される活性化合物と；（ｂ）使用に関する説明、例えば、該活性化合物の投与方法についての説明書を含むキットに関する。
【００５１】
本発明の別の形態は、本明細書に記載の合成方法、または本明細書に記載の合成方法を含む方法により取得可能な化合物に関する。
【００５２】
本発明の別の形態は、本明細書に記載の合成方法、または本明細書に記載の合成方法を含む方法により取得される化合物に関する。
【００５３】
本発明の別の形態は、本明細書に記載の合成方法での使用に適した、本明細書に記載する新規の中間体に関する。
【００５４】
本発明の別の形態は、本明細書に記載の合成方法における、本明細書に記載する新規の中間体の使用に関する。
【００５５】
当業者には理解されるように、本発明の一形態の特徴および好ましい実施形態は、本発明の他の形態にも関係することがある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
発明の詳細な説明
化合物
一形態では、本発明は、式：
【化５】
0004612621.tif 000006
【００５７】
［式中、
Ｊは結合官能基であって、独立して：
-O-C(=O)-または-C(=O)-O-又は-C(=O)-であり；
Cyはシクリル基であって、独立して：
C3-20カルボシクリル、C3-20ヘテロシクリル又はC5-20アリールであり；
そして任意に置換され；
Q1はシクリルリーダー基であって、独立して、４〜７個の環原子を有する飽和単環式炭化水素の１つの環炭素原子から２個の水素原子を除去することにより、又は、1個の窒素環原子若しくは１個の酸素環原子を含む、４〜７個の環原子を有する飽和単環式複素環式化合物の１つの環炭素原子から２個の水素原子を除去することにより、得られる二価の二座配位基であり；そして任意に置換され；
Q2は、酸リーダー基であって、独立して：
C1-8アルキレンであり；
そして任意に置換される；か、
又は、
Q2は、酸リーダー基であって、独立して：
C5-20アリーレン；
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン；もしくは
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；
そして任意に置換される。］
の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形態及びプロドラッグに関する。
【００５８】
好ましい実施形態では、カルバミン酸基、-C(=O)NHOHは修飾されていない（例えば、エステルではない）。
【００５９】
基：- Q1-Cyおよび-Q1-C(=O)NHOHは、一価で、かつ一座配位の基である；すなわち、これらの基が、基Ｊを介する以外に結合されることはない。
【００６０】
確認のために述べると、基Ｊが、別の官能基の一部であることは意図していない。例えば、Ｊがケトン基のとき、これがエステル、アミド、尿素、カルバミン酸エステル、炭酸エステルなどの一部であることは意図していない。例えば、Ｊがエステル基のとき、これがカルバミン酸エステル、炭酸エステルなどの一部であることは意図していない。これに従って、Q1およびQ2、ならびにそれらに対する置換基を選択する。
【００６１】
結合官能基（linking functional group）、Ｊ
結合官能基、Ｊは、-O-C(=O)-または-C(=O)-O-もしくは-C(=O)-である。
【００６２】
一実施形態では、Ｊは、-O-C(=O)-または-C(=O)-O-（また、本明細書では「エステル」基とも呼ばれる）である。エステル基は、Ｃ原子、カルボニルＯ原子、ならびに鎖状Ｏ原子である。
【００６３】
一実施形態では、Ｊは、-O-C(=O)-（また、本明細書では「リバースエステル基」とも呼ばれる）である。
【００６４】
一実施形態では、Ｊは、-C-(=O)-O-（また、本明細書では「フォワードエステル基」とも呼ばれる）である。
【００６５】
一実施形態では、Ｊは、-C-(=O)-（また、本明細書では「ケトン」基とも呼ばれる）である。ケトン基は、Ｃ原子およびカルボニルＯ原子を有する。
【００６６】
シクリルリーダー基（cyclyl leader group）、Q1
シクリルリーダー基、Q1は、独立して、４〜７個の環原子を有する飽和単環式炭化水素の１つの環炭素原子から２個の水素原子を除去することにより、あるいは、1個の窒素環原子または１個の酸素環原子を含む、４〜７個の環原子を有する飽和単環式複素環式化合物の１つの環炭素原子から２個の水素原子を除去することにより、得られる二価の二座配位基であり；これは、任意に置換される。
【００６７】
一実施形態では、Q1は、独立して、以下に示す式の基である：
【化６】
0004612621.tif 000007
【００６８】
（式中、
上記環は、独立して、４〜７個の環原子を有し；
Ｚは、独立して、-CH2-、-N(RN)-もしくは-O-であり；
RNは、もし存在すれば、独立して以下に記載する通りであり；
Q1は、任意にさらに置換される）。
【００６９】
一実施形態では、前記環は、独立して、４、５、６、もしくは７個の環原子を有する。
【００７０】
一実施形態では、前記環は、独立して、５、６、もしくは７個の環原子を有する。
【００７１】
一実施形態では、前記環は、独立して、５または６個の環原子を有する。
【００７２】
一実施形態では、前記環は、独立して、５個の環原子を有する。
【００７３】
一実施形態では、前記環は、独立して、６個の環原子を有する。
【００７４】
一実施形態では、Ｚは、独立して、CH2-、-N(RN)-もしくは-O-である。
【００７５】
一実施形態では、Ｚは、独立して、CH2-または-N(RN)-である。
【００７６】
一実施形態では、Ｚは、独立して、CH2-または-O-である。
【００７７】
一実施形態では、Ｚは、独立して、-N(RN)-または-O-である。
【００７８】
一実施形態では、Ｚは、独立して、CH2-である。
【００７９】
一実施形態では、Ｚは、独立して、-N(RN)-である。
【００８０】
一実施形態では、Ｚは、独立して、-O-である。
【００８１】
一実施形態では、前記環は、独立して、５または６個の環原子を有し；かつ、Ｚは、独立して、CH2-または-N(RN)-である。
【００８２】
一実施形態では、Ｚは、CyとＪに結合する炭素原子に、独立して隣接する。
【００８３】
一実施形態では、Q1は、独立して、以下の式の基である：
【化７】
0004612621.tif 000008
【００８４】
（式中、
ｙは、独立して、１、２、３、もしくは４であり；
Ｚは、すでに定義した通りであり；
Q1は、任意に、さらに置換される）。
【００８５】
このような基の例として以下のものが挙げられる：
【化８】
0004612621.tif 000009
【００８６】
一実施形態では、ｙは、独立して、１、２、３、もしくは４である。
【００８７】
一実施形態では、ｙは、独立して、２、３、もしくは４である。
【００８８】
一実施形態では、ｙは、独立して、２または３である。
【００８９】
一実施形態では、ｙは、独立して、２である。
【００９０】
一実施形態では、ｙは、独立して、３である。
【００９１】
一実施形態では、ｙは、独立して、２または３であり；Ｚは、独立して、CH2-または-N(RN)-である。
【００９２】
一実施形態では、ｙは、独立して２であり；Ｚは、独立してCH2-である。このような基の例として以下のものが挙げられる：
【化９】
0004612621.tif 000010
【００９３】
一実施形態では、ｙは、独立して３であり；Ｚは、独立してCH2-である。このような基の例として以下のものが挙げられる：
【化１０】
0004612621.tif 000011
【００９４】
一実施形態では、ｙは、独立して３であり；Ｚは、独立して-N(RN)-である。このような基の例として以下のものが挙げられる：
【化１１】
0004612621.tif 000012
【００９５】
窒素置換基、RN
窒素置換基、RNは、もし存在すれば、以下のものから独立して選択される：-H；-C1-7アルキル（例えば、C5-20アリール-C1-7アルキルなど）；C3-20ヘテロシクリル；ならびにC5-20アリール。
【００９６】
一実施形態では、RNは、もし存在すれば、以下のものから独立して選択される：-H；-C1-7アルキル（例えば、C5-20アリール-C1-7アルキルなど）；ならびにC5-20アリール。
【００９７】
一実施形態では、RNは、もし存在すれば、以下のものから独立して選択される：-Hおよび-C1-7アルキル（例えば、C5-20アリール-C1-7アルキルなど）。
【００９８】
一実施形態では、RNは、もし存在すれば、以下のものから独立して選択される：-HおよびC5-20アリール。
【００９９】
一実施形態では、RNは、もし存在すれば、以下のものから独立して選択される：-H；-Me、-Et、-Ph、ならびに-CH2-Ph。
【０１００】
一実施形態では、RNは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０１０１】
シクリルリーダー基、Q1：置換基
一実施形態では、Q1は、独立して置換されるか、または無置換である。
【０１０２】
一実施形態では、Q1は、独立して置換される。
【０１０３】
一実施形態では、Q1は、独立して無置換である。
【０１０４】
Q1を置換するかしないかを決定するとき、窒素置換基、RN（もし存在すれば）を考慮することは意図していないことに留意されたい。
【０１０５】
Q1に対する置換基の例として、限定するわけではないが、以下に「置換基」の項で記載するものが挙げられる。
【０１０６】
置換基Q1の別の例として、限定するわけではないが、以下に「シクリル基、Cy：置換基」の項で記載するものが挙げられる。
【０１０７】
一実施形態では、Q1に対する置換基は、もし存在すれば、以下のものから独立して選択される：ハロ、ヒドロキシ、エーテル（例えば、C1-7アルコキシ）、C5-20アリール、アシル、アミノ、アミド、アシルアミド、およびオキソ。置換基がアリーレン基（例えば、フェニレン）に対するものであるとき、これは、さらにC1-7アルキル（置換C1-7アルキルを含む）から選択することもできる。
【０１０８】
一実施形態では、Q1に対する置換基は、もし存在すれば、以下のものから独立して選択される：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-Ph、-C(=O)Me、-NH2、-NMe2、-NEt2、モルホリノ、-CONH2、-CONMe2、-NHCOMe、ならびに=O。また、置換基がアリーレン基（例えば、フェニレン）に対するものであるとき、上記に加え、-Me、-Et、iPr、-tBu、-CF3からも選択することもできる。
【０１０９】
シクリル基、Cyの指定
基- Q1-Cy内で、Cyの定義を満たす多数の候補基（候補Cy基と呼ぶ）がある場合には、基（Ｊ）のＣ元素から最も遠い候補Cy基をCyとする（そして、「適切なCy基」と呼ぶ）。
【０１１０】
これに関して、距離（例えば、遠い、最も遠い）は、基同士を結合する（すなわち、Cyを基ＪのＣ原子と結合する）最も短い連続鎖中の鎖状原子の数として測定する。
【０１１１】
最も遠い候補Cy基が多数存在する場合には、最大分子量を有するもの（あらゆる置換基を含む）が適切なCy基である。
【０１１２】
最も遠くかつ最も重い候補Cy基が多数存在する場合には、最多の環ヘテロ原子を有するもの（置換基はすべて除く）が適切なCy基である。
【０１１３】
最多の環ヘテロ原子を有し、最も遠くかつ最も重い候補Cy基が多数存在する場合には、アルファベット順で先に来るIUPAC名を有するものが適切なCy基である。
【０１１４】
シクリル基、Cy
Cyは、独立して、C3-20カルボシクリル、C3-20へテロシクリル、もしくはC5-20アリールであり；任意に置換される。
【０１１５】
Cyに対する置換基の例については以下に述べる。
【０１１６】
シクリル基、Cy：カルボシクリル
一実施形態では、Cyは、独立してC3-20カルボシクリルであり；任意に置換される。
【０１１７】
一実施形態では、Cyは、独立して単環式C3-7カルボシクリルであり；任意に置換される。
【０１１８】
一実施形態では、Cyは、独立して単環式C5-6カルボシクリルであり；任意に置換される。
【０１１９】
一実施形態では、Cyは、独立して、以下のもの：シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ノルボルナン、アダマンタン、シクロペンタノン、およびシクロヘキサノンのうちの１つから誘導されるC3-20カルボシクリルであり；任意に置換される。
【０１２０】
一実施形態では、Cyは、独立して、任意に置換された以下の式のシクロヘキシル基である：
【化１２】
0004612621.tif 000013
【０１２１】
（式中、ｎは、独立して、０〜１１の整数であり、各RAは、独立して、本明細書に定義した置換基（「シクリル基、Cy：置換基」の項を参照）である）。
【０１２２】
シクリル基、Cy：ヘテロシクリル
一実施形態では、Cyは、独立してC3-20ヘテロシクリルであり；任意に置換される。
【０１２３】
一実施形態では、Cyは、独立して単環式C3-7ヘテロシクリルであり、任意に置換される。
【０１２４】
一実施形態では、Cyは、独立して単環式C5-6ヘテロシクリルであり、任意に置換される。
【０１２５】
一実施形態では、Cyは、独立して、以下のもの：ピペリジン、アゼピン、テトラヒドロピラン、モルホリン、アゼチジン、ピペラジン、イミダゾリン、ピペラジンジオン、およびオキサゾリノンの１つから誘導されるC3-20ヘテロシクリルであり；そして任意に置換される。
【０１２６】
シクリル基、Cy：アリール
一実施形態では、Cyは、独立してC5-20アリールであり；任意に置換される。
【０１２７】
一実施形態では、Cyは、独立してC5-20アリールまたはC5-20ヘテロアリールであり；任意に置換される。
【０１２８】
一実施形態では、Cyは、独立してC5-20ヘテロアリールであり；任意に置換される。一実施形態では、Cyは、単環式C5-20ヘテロアリールであり；任意に置換される。一実施形態では、Cyは、単環式C5-6ヘテロアリールであり；任意に置換される。
【０１２９】
一実施形態では、Cyは、独立してC5-20カルボアリールであり；任意に置換される。一実施形態では、Cyは、単環式C5-20カルボアリールであり；任意に置換される。一実施形態では、Cyは、単環式C5-6カルボアリールであり；任意に置換される。一実施形態では、Cyはフェニルであり；任意に置換される。
【０１３０】
一実施形態では、Cyは、独立して、以下のもの：ベンゼン、ピリジン、フラン、インドール、ピロール、イミダゾール、ナフタレン、キノリン、ベンジミダゾール、ベンゾチオフラン、フルオレン、アクリジン、およびカルバゾールの１つから誘導されるC5-20アリールであり；任意に置換される。
【０１３１】
一実施形態では、Cyは、独立して、ベンゼンから誘導されるC5-20アリールであり、任意に置換される。
【０１３２】
シクリル基、Cy：フェニル
一実施形態では、Cyは、独立して、任意に置換された以下の式のフェニル基である：
【化１３】
0004612621.tif 000014
【０１３３】
（式中、ｎは、独立して０〜５の整数であり、各RAは、独立して、本明細書に定義した置換基（「シクリル基、Cy：置換基」の項を参照）である）。
【０１３４】
一実施形態では、ｎは、０〜５の整数である。
【０１３５】
一実施形態では、ｎは、０〜４の整数である。
【０１３６】
一実施形態では、ｎは、０〜３の整数である。
【０１３７】
一実施形態では、ｎは、０〜２の整数である。
【０１３８】
一実施形態では、ｎは、０または１である。
【０１３９】
一実施形態では、ｎは、１〜５の整数である。
【０１４０】
一実施形態では、ｎは、１〜４の整数である。
【０１４１】
一実施形態では、ｎは、１〜３の整数である。
【０１４２】
一実施形態では、ｎは、１または２である。
【０１４３】
一実施形態では、ｎは５である。
【０１４４】
一実施形態では、ｎは４である。
【０１４５】
一実施形態では、ｎは３である。
【０１４６】
一実施形態では、ｎは２である。
【０１４７】
一実施形態では、ｎは１である。
【０１４８】
一実施形態では、ｎは０である。
【０１４９】
フェニル基が、全数より少ない環状置換基、RAを有する場合には、どんな組合せで配置してもよい。例えば、ｎが１のとき、RAは、2’-、3’-、4’-、5’-、もしくは6’-位置にあってよい。同様に、ｎが２のとき、２つのRA基は、例えば、2’,3’-、2’,4’-、2’,5’-、2’,6’-、3’,4’-、もしくは3’,5’-位置にあってよい。ｎが３のとき、３つのRA基が、例えば、2’,3’,4’-、2’,3’,5’-、2’3’6’-、もしくは3’,4’,5’-位置にあってよい。
【０１５０】
一実施形態では、ｎは０である。
【０１５１】
一実施形態では、ｎは１であり、RA基は4’-位置にある。
【０１５２】
一実施形態では、ｎは２であり、一方のRA基は4’-位置にあり、他方のRA基は2’-位置にある。
【０１５３】
一実施形態では、ｎは２であり、一方のRA基は4’-位置にあり、他方のRA基は3’-位置にある。
【０１５４】
シクリル基、Cy：置換基
Cyに対する置換基（例えば、RA）の例として、限定するわけではないが、以下の「置換基」の項で記載するものが挙げられる。
【０１５５】
例えば、Cyに対する置換基（例えば、RA）の別の例として、限定するわけではないが、以下に記載するものが挙げられる。
【０１５６】
一実施形態では、Cyに対する置換基の各々（例えば、各RA）は、以下のものから独立して選択される：
（１）エステル；
（２）アミド；
（３）アシル；
（４）ハロ；
（５）ヒドロキシ；
（６）エーテル；
（７）C1-7アルキル（置換C1-7アルキルを含む）；
（８）C5-20アリール（置換C5-20アリールを含む）；
（９）スルホニル；
（10）スルホンアミド。
【０１５７】
一実施形態では、Cyに対する置換基の各々（例えば、各RA）は、以下のものから独立して選択される：
（１）-C(=O)OR1（ここで、R1は、独立して、（７）で定義するようなC1-7アルキルである）；
（２）-C(=O)NR2R3（ここで、R2およびR3は、独立して、-H、または（７）で定義するようなC1-7アルキルである）；
（３）-C(=O)R4（ここで、R4は、独立して、（７）で定義するようなC1-7アルキル、または（８）に記載するC5-20アリールである）；
（４）-F、-Cl、Br、-I；
（５）-OH；
（６）-OR5（ここで、R5は、独立して、（７）で定義するようなC1-7アルキル、または（８）で定義するようなC5-20アリールである）；
（７）C1-7アルキル（置換C1-7アルキルを含む）、例えば：
ハロ-C1-7アルキル；
アミノ-C1-7アルキル（例：-(CH2)w-アミノ）；
カルボキシ-C1-7アルキル（例：-(CH2)w-COOH）；
ヒドロキシ-C1-7アルキル（例：-(CH2)w-OH）；
C1-7アルコキシ-C1-7アルキル（例：-(CH2)w-O-C1-7アルキル）；
C5-20アリール-C1-7アルキル；
（ここで、ｗは１、２、３、もしくは４である）；
（８）C5-20アリール（置換C5-20アリールを含む）；
（９）-SO2R7（ここで、R7は、独立して、（７）に記載したC1-7アルキル、または（８）で定義するようなC5-20アリールである）；
（10）-SO2 NR8R9（ここで、R8およびR9は各々、独立して、-H、または（７）で定義したC1-7アルキルである）。
【０１５８】
一実施形態では、Cyに対する置換基の各々（例えば、各RA）は、以下のものから独立して選択される：
（１）-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(Pr)、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(nBu)、-C(=O)O(sBu)、-C(=O)O(iBu)、-C(=O)O(tBu)、-C(=O)O(nPe)；
-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt；
（２）-(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH) 2；
（３）-(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph；
（４）-F、-Cl、-Br、-I；
（５）-OH；
（６）-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh；
-OCF3、-OCH2CF3；
-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt；
-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2；
-OPh、-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、O-Ph-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I；
（７）-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe；
-CF3、-CH2CF3；
-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt；
-CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2、-CH2CH2N(iPr)2；
-CH2-Ph；
（８）-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I；
（９）-SO2Me、-SO2Et、-SO2Ph；
（10）-SO2NH2、-SO2NMe2、-SO2NEt2。
【０１５９】
一実施形態では、Cyに対する置換基の各々（例えば、各RA）は、以下のものから独立して選択される：
-C(=O)OMe、-OMe、-C(=O)Me、-SO2Me、-SO2NMe2、-C(=O)NH2、-OCF3、および-CH2CH2OH。
【０１６０】
酸リーダー基、Q2
酸リーダー基、Q2は、独立して、
C1-7アルキレンであり；
そして任意に置換される；か、
または、
C5-20アリーレン；
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン；もしくは、
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；
そして任意に置換される。
【０１６１】
一実施形態では、酸リーダー基、Q2は、独立して、
C1-7アルキレンであり；
そして任意に置換される。
【０１６２】
一実施形態では、酸リーダー基、Q2は、独立して、
C5-20アリーレン；
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン；
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；
そして任意に置換される。
【０１６３】
一実施形態では、酸リーダー基、Q2は、独立して、
C5-20アリーレンであり；
そして任意に置換される。
【０１６４】
一実施形態では、酸リーダー基、Q2は、独立して、
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン；
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；
そして任意に置換される。
【０１６５】
再度確認のために述べると、基Ｊが、別の官能基の一部であることは意図していない。これに従って、Q1およびQ2、ならびにこれらに対する任意の置換基を選択する。
【０１６６】
酸リーダー基、Q2：主鎖骨格長さ
酸リーダー基、Q2は、Ｊとカルバミン酸基、-C(=O)NHOHを結合する原子の最も短い連続鎖中の鎖状原子の数によって決定される主鎖骨格長さを有する。
【０１６７】
Q2がアルキレンの場合、Q2は必然的に、少なくとも１個の原子からなる主鎖を有する。いくつかの例を以下に示す。
【化１４】
0004612621.tif 000015
【０１６８】
Q2が、アリーレン、アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレンの場合には、Q2は必然的に、少なくとも２個の原子からなる主鎖を有する。いくつかの例を以下に示す。
【化１５】
0004612621.tif 000016
【０１６９】
特定の理論に拘束されるわけではないが、主鎖骨格長さが短いQ2基ほど、カルバミン酸基（-C(=O)NHOH）とHDAC（またはその複合体）の相互作用を阻止もしくは低減するため、HDAC阻害剤としての化合物の活性を低下させると考えられている。
【０１７０】
一実施形態では、Q2は、独立して、少なくとも３個の原子からなる主鎖を有する。
【０１７１】
一実施形態では、Q2は、独立して、少なくとも４個の原子からなる主鎖を有する。
【０１７２】
一実施形態では、Q2は、独立して、少なくとも５個の原子からなる主鎖を有する。
【０１７３】
一実施形態では、Q2は、独立して、少なくとも６個の原子からなる主鎖を有する。
【０１７４】
一実施形態では、Q2は、独立して、以下のものからなる主鎖を有する：
３〜８個の原子；
３〜７個の原子；
３〜６個の原子；もしくは
３〜５個の原子。
【０１７５】
一実施形態では、Q2は、独立して、以下のものからなる主鎖を有する：
４〜８個の原子；
４〜７個の原子；
４〜６個の原子；もしくは
４〜５個の原子。
【０１７６】
一実施形態では、Q2は、独立して、以下のものからなる主鎖を有する：
５〜８個の原子；
５〜７個の原子；もしくは、
５〜６個の原子。
【０１７７】
一実施形態では、Q2は、独立して、５〜６個の原子からなる主鎖を有する。
【０１７８】
一実施形態では、Q2は、独立して、３個の原子からなる主鎖を有する。
【０１７９】
一実施形態では、Q2は、独立して、４個の原子からなる主鎖を有する。
【０１８０】
一実施形態では、Q2は、独立して、５個の原子からなる主鎖を有する。
【０１８１】
一実施形態では、Q2は、独立して、６個の原子からなる主鎖を有する。
【０１８２】
一実施形態では、Q2は、独立して、７個の原子からなる主鎖を有する。
【０１８３】
一実施形態では、Q2は、独立して、８個の原子からなる主鎖を有する。
【０１８４】
一実施形態では、Q2主鎖は、独立して、炭素主鎖である。
【０１８５】
一実施形態では、「原子」からなる主鎖は、「炭素原子」からなる主鎖である。
【０１８６】
主鎖骨格長さの制限を特徴とする、またはこれをさらに特徴とする実施形態については、その実施形態の記載内容における対応する変更も暗に含むことに留意されたい。例えば、（ａ）Q2が、部分的に不飽和のC2-8アルキレン基であり、（ｂ）Q2が、４個の炭素原子からなる主鎖を有する実施形態の場合、「C2-8アルキレン」基は、必然的かつ暗黙に「C4-8アルキレン基」として解釈される。
【０１８７】
酸リーダー基、Q2：置換
一実施形態では、Q2は、独立して、置換されないか、置換される。
【０１８８】
一実施形態では、Q2は、独立して置換される。
【０１８９】
一実施形態では、Q2は、独立して置換されない。
【０１９０】
Ｊとカルバミン酸基（-C(=O)NHOH）を結合する酸リーダー基、Q2の主鎖原子は、α、β、γ、δなどと表示し、これらは、カルバミン酸基に隣接する主鎖原子から出発する。いくつかの例を以下に示す。
【化１６】
0004612621.tif 000017
【０１９１】
特定の理論に拘束されるわけではないが、α位置、またはαおよびβ位置のいずれかもしくは両方にある基（例えば、置換基）、特に巨大な基（例えば、置換基）は、カルバミン酸基（-C(=O)NHOH）とHDAC（またはその複合体）の相互作用を阻止もしくは低減するため、HDAC阻害剤としての化合物の活性を低下させると考えられている。
【０１９２】
一実施形態では、Q2は、加えて、α位置で置換されていない。
【０１９３】
一実施形態では、Q2は、加えて、α位置で置換されず、β位置でも置換されていない。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、Q2は、カルバミン酸基に隣接した非直鎖アルキレン基（例えば、分岐アルキレン）を有してもよいことに留意されたい。Q2が、α位置にメチル基を有する分岐飽和C6-アルキレンである一例を以下に示す。α位置に基（すなわち、メチル基）はあるものの、α-メチル基自体が非置換Q2の一部と考えられるため、このような化合物はα位置で「置換されていない」。Q2が、α位置にアミノ基を、β位置にメチル基を有する分岐飽和C6-アルキレンである別の例を以下に示す。このような化合物は、「α置換、β非置換」である。
【化１７】
0004612621.tif 000018
【０１９５】
Q2が、カルバミン酸基に隣接したアルキレン基を有する、本明細書に定義した基（例：C1-7アルキレン、C5-20アリーレン-C1-7アルキレン、C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン）である一実施形態では：
（ａ）Q2は、加えて、α位置で置換されていない、および／または：
（ｂ）隣接するアルキレン基が、カルバミン酸基（すなわち、α位置）に隣接する-CH2-または=CH-基を有する、および／または：
（ｃ）隣接するアルキレン基が、カルバミン酸基（すなわち、α位置）に隣接する-CH2-基を有する、および／または：
（ｄ）隣接するアルキレン基が、カルバミン酸基（すなわち、α位置）に隣接する=CH-基を有する。
【０１９６】
Q2が、カルバミン酸基に隣接したアルキレン基を有する、本明細書に定義した基（例：C1-8アルキレン、C5-20アリーレン-C1-7アルキレン、C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレン）である一実施形態では：
（ａ）Q2は、加えて、α位置で置換されず、かつβ位置で置換されていない、および／または：
（ｂ）隣接するアルキレン基が、カルバミン酸基（すなわち、α,β位置）に隣接する-CH2CH2-、-CH=CH-、もしくは-C≡C-基を有する、および／または：
（ｃ）隣接するアルキレン基が、カルバミン酸基（すなわち、α,β位置）に隣接する-CH2CH2-または-CH=CH-基を有する、および／または：
（ｄ）隣接するアルキレン基が、カルバミン酸基（すなわち、α,β位置）に隣接する-CH2CH2-基を有する、および／または：
（ｅ）隣接するアルキレン基が、カルバミン酸基（すなわち、α,β位置）に隣接する-CH=CH-基を有する。
【０１９７】
また、確認のため述べると、基、Ｊは別の官能基の一部であることは意図しない。これに従ってQ1およびQ2、ならびにそれらに対する置換基を選択する。
【０１９８】
酸リーダー基、Q2：置換基
一実施形態では、Q2は、独立して、置換されているか、又は無置換である。
【０１９９】
一実施形態では、Q2は、独立して、置換されている。
【０２００】
一実施形態では、Q2は、独立して、無置換である。
【０２０１】
Q2（例えば、RB）に対する置換基の例として、限定するわけではないが、以下の「置換基」の項に記載するものが挙げられる。
【０２０２】
Q2（例えば、RB）に対する置換基の別の例として、限定するわけではないが、前記「シクリル基、Cy：置換基」の項に記載するものが挙げられる。
【０２０３】
一実施形態では、Q2（例えば、RB）に対する置換基は、もし存在すれば、以下のものから独立して選択される：ハロ、ヒドロキシ、エーテル（例：C1-7アルコキシ）、C5-20アリール、アシル、アミノ、アミド、アシルアミド、ニトロ、およびオキソ。また、置換基がアリーレン基（例：フェニレン）に対するものであるとき、これは、上記に加えて、C1-7アルキレン（置換C1-7アルキルを含む）からも選択することができる。
【０２０４】
一実施形態では、Q2（例えば、RB）に対する置換基は、もし存在すれば、以下のものから独立して選択される：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OMe、-OEt、-O(iPr)、-Ph、-C(=O)Me、-NH2、-NMe2、-NEt2、モルホリノ、-CONH2、-CONMe2、-NHCOMe、-NO2、ならびに=O。また、置換基がアリーレン基（例えば、フェニレン）に対するものであるとき、これは、上記に加えて、-Me、-Et、iPr、-tBu、-CF3からも選択することができる。
【０２０５】
酸リーダー基、Q2：アルキレン
一実施形態では、酸リーダー基、Q2は、独立してC1-8アルキレンであり、任意に置換される。
【０２０６】
一実施形態では、Q2は、独立して：
（ａ）飽和C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｂ）部分的に不飽和のC2-7アルキレン基；もしくは：
（ｃ）脂肪族C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｄ）直鎖C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｅ）分岐C2-7アルキレン基；もしくは：
（ｆ）飽和した脂肪族C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｇ）飽和した直鎖C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｈ）飽和した分岐C2-7アルキレン基；もしくは：
（ｉ）部分的に不飽和の脂肪族C2-7アルキレン基；もしくは：
（ｊ）部分的に不飽和の直鎖C2-7アルキレン基；もしくは：
（ｋ）部分的に不飽和の分岐C2-7アルキレン基：
であり、そして任意に置換される。
【０２０７】
一実施形態では、Q2は、「酸リーダー基、Q2：主鎖骨格長さ」の項で記載した主鎖骨格長さを有する。
【０２０８】
例えば、特定の主鎖骨格長さ、隣接する炭素−炭素二重結合の非存在などを除外する実施形態については、以下に記載するそれぞれの実施形態から、以下に挙げる対応する種を同様に排除するものとすることに留意されたい。
【０２０９】
一実施形態では、Q2は、以下のものから独立して選択される：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-；
-CH(CH3)-；
-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-；
-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-；
-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-；
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)-；
-CH(CH2CH3)-；
-CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-；
-CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)-；
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-；
-CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-；
-CH=CH-；
-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-；
-CH=CHCH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2CH=CH-；
-CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2CH2CH=CH-；
-CH=CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH=CHCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2CH2CH2CH=CH-；
-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-；
-C(CH3)=CHCH2-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH(CH3)-；
-CH(CH3)CH=CH-、-CH2C(CH3)=CH-、-CH2CH=C(CH3)-；
-CH=CHCH=CH-；
-CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH=CH-、-CH=CHCH2CH=CH-；
-CH=CHCH=CHCH2CH2-、-CH=CHCH2CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH=CHCH2-、-CH2CH=CHCH2CH=CH-、-CH2CH2CH=CHCH=CH-；
-C(CH3)=CHCH=CH-、-CH=C(CH3)CH=CH-、-CH=CHC(CH3)=CH-、-CH=CHCH=C(CH3)-；
-C≡C-；
-C≡CCH2-、-CH2C≡C-；-C≡CCH(CH3)-、-CH(CH3)C≡C-；
-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2C≡C-；
-C≡CCH(CH3)CH2-, -C≡CCH2CH(CH3)-；
-CH(CH3)C≡CCH2-、-CH2C≡CCH(CH3)-；
-CH(CH3)CH2C≡C-, -CH2CH(CH3)C≡C-；
-C≡CCH=CH-、-CH=CHC≡C-、-C≡CC≡C-；
-C≡CCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2C≡C-；
-C≡CCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2C≡C-；
-C≡CCH=CHCH=CH-、-CH=CHC≡C-CH=CH-、-CH=CHCH=CHC≡C-；
-C(CH3)=CHC≡C-、-CH=C(CH3)C≡C-、-C≡CC(CH3)=CH-, -C≡CCH=C(CH3)-；
シクロペンチレンシクロペンテニレン；
シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジニレン；
【化１８】
0004612621.tif 000019
【０２１０】
好ましい一実施形態では、Q2は、以下のものから独立して選択される：
-(CH2)5-；
-(CH2)6-；
-(CH2)7-；
-(CH2)8-；
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-；
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-；
-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-；
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)-；
-CH2CH2CH2CH=CH-；
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-；
【化１９】
0004612621.tif 000020
【０２１１】
好ましい一実施形態では、Q2は、以下のものから独立して選択される：
-(CH2)5-；
-(CH2)6-；
-(CH2)7-；
-(CH2)8-；
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-；
-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-；
-CH2CH2CH2CH=CH-；および
-CH2CH2CH2CH2CH=CH-。
【０２１２】
好ましい一実施形態では、Q2は、以下のものから独立して選択される：
-(CH2)5-；
-(CH2)6-；
-(CH2)7-；および
-(CH2)8-。
【０２１３】
酸リーダー基、Q2：アリーレン
一実施形態では、酸リーダー基、Q2は、独立してC5-20アリーレンであり、任意に置換される。
【０２１４】
一実施形態では、Q2は、独立してC5-20アリーレンであり、任意に置換される。
【０２１５】
一実施形態では、Q2は、独立してC5-6アリーレンであり、任意に置換される。
【０２１６】
一実施形態では、Q2は、独立してフェニレンであり、任意に置換される。
【０２１７】
一実施形態では、Q2は、「酸リーダー基、Q2：主鎖骨格長さ」の項で記載される主鎖骨格長さを有する。
【０２１８】
酸リーダー基、Q2：
アルキレン−アリーレン、アリーレン−アルキレン、およびアルキレン−アリーレン−アルキレン
一実施形態では、酸リーダー基、Q2は、独立して：
C5-20アリーレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン；もしくは
C1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；
そして任意に置換される。
【０２１９】
一実施形態では、酸リーダー基、Q2は、独立して：
C5-6アリーレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン；もしくは
C1-7アルキレン-C5-6アリーレン-C1-7アルキレンであり；
そして任意に置換される。
【０２２０】
一実施形態では、酸リーダー基、Q2は、独立して：
フェニレン-C1-7アルキレン；
C1-7アルキレン-フェニレン；もしくは
C1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであり；
そして任意に置換される。
【０２２１】
一実施形態では、Q2は、独立してC1-7アルキレン-C5-20アリーレンであり；任意に置換される。
【０２２２】
一実施形態では、Q2は、独立してC1-7アルキレン-C5-6アリーレンであり；任意に置換される。
【０２２３】
一実施形態では、Q2は、独立してC1-7アルキレン-フェニレンであり；任意に置換される。
【０２２４】
一実施形態では、Q2は、独立してC5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；任意に置換される。
【０２２５】
一実施形態では、Q2は、独立してC5-6アリーレン-C1-7アルキレンであり；任意に置換される。
【０２２６】
一実施形態では、Q2は、独立してフェニレン-C1-7アルキレンであり；任意に置換される。
【０２２７】
一実施形態では、Q2は、独立してC1-7アルキレン-C5-20アリーレン-C1-7アルキレンであり；任意に置換される。
【０２２８】
一実施形態では、Q2は、独立してC1-7アルキレン-C5-6アリーレン-C1-7アルキレンであり；任意に置換される。
【０２２９】
一実施形態では、Q2は、独立してC1-7アルキレン-フェニレン-C1-7アルキレンであり；任意に置換される。
【０２３０】
一実施形態では、前記アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、およびアルキレン−アリーレン−アルキレン基において、各アルキレン基は、独立して：
（ａ）飽和C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｂ）部分的に不飽和のC2-7アルキレン基；もしくは：
（ｃ）脂肪族C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｄ）直鎖C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｅ）分岐C2-7アルキレン基；もしくは：
（ｆ）飽和脂肪族C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｇ）飽和直鎖C1-7アルキレン基；もしくは：
（ｈ）飽和分岐C2-7アルキレン基；もしくは：
（ｉ）部分的に不飽和の脂肪族C2-7アルキレン基；もしくは：
（ｉ）部分的に不飽和の直鎖C2-7アルキレン基；もしくは：
（ｋ）部分的に不飽和の分岐C2-7アルキレン基：
であり、そして任意に置換される。
【０２３１】
一実施形態では、Q2は、「酸リーダー基、Q2：主鎖骨格長さ」の項で記載した主鎖骨格長さを有する。
【０２３２】
一実施形態では、前記アリーレン−アルキレン、アルキレン−アリーレン、およびアルキレン−アリーレン−アルキレン基において、各アルキレン基は、以下のものから独立して選択される：
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、
-CH2-CH=CH-；および
-CH2-CH=CH-CH=CH-。
【０２３３】
一実施形態では、各アルキレン基は、以下のものから独立して選択される：
-CH2-、CH2CH2-、および-CH2-CH=CH-。
【０２３４】
一実施形態では、各アルキレン基は、以下のものから独立して選択される：
-CH2-、CH2CH2-。
【０２３５】
ここでも、確認のために述べると、基Ｊが別の官能基の一部であることは意図しない。これに従って、Q2、およびそれに対する任意の置換基を選択する。
【０２３６】
酸リーダー基、Q2：特定のフェニレンを含む実施形態
一実施形態では、Q2は、独立して：
フェニレンであり；
そして任意に置換される。
【０２３７】
一実施形態では、Q2は、独立して：
メチレン−フェニレン；
エチレン−フェニレンであり；
そして任意に置換される。
【０２３８】
一実施形態では、Q2は、独立して：
フェニレン−メチレン；
フェニレン−エチレン；もしくは、
フェニレン−エチニレン（また、フェニレン−ビニレンとしても知られる）であり；
そして任意に置換される。
【０２３９】
一実施形態では、Q2は、独立してメチレン−フェニレンであり；任意に置換される（ここで、RBおよびｍは以下に示す通りである）：
【化２０】
0004612621.tif 000021
【０２４０】
一実施形態では、Q2は、独立して非置換メチレン−フェニレンである：
【化２１】
0004612621.tif 000022
【０２４１】
一実施形態では、Q2は、独立して：
メチレン−フェニレン−メチレン；
メチレン−フェニレン−エチレン；
メチレン−フェニレン−エテニレン；
エチレン−フェニレン−メチレン；
エチレン−フェニレン−エチレン；
エチレン−フェニレン−エテニレンであり；
そして任意に置換される。
【０２４２】
前記フェニレン、フェニレン−アルキレン、アルキレン−フェニレン、ならびに、アルキレン−フェニレン−アルキレン基において、フェニレン結合は、オルト（すなわち、1,2-）、メタ（すなわち、1,3-）、もしくはパラ（すなわち、1,4-）でよく、また、フェニレン基は１〜４個の置換基、RBで任意に置換される：
【化２２】
0004612621.tif 000023
【０２４３】
一実施形態では、フェニレン結合はメタまたはパラである。
【０２４４】
一実施形態では、フェニレン結合はメタである。
【０２４５】
一実施形態では、フェニレン結合はパラである。
【０２４６】
一実施形態では、ｍは０〜４の整数である。
【０２４７】
一実施形態では、ｍは０〜３の整数である。
【０２４８】
一実施形態では、ｍは０〜２の整数である。
【０２４９】
一実施形態では、ｍは０または１である。
【０２５０】
一実施形態では、ｍは１〜４の整数である。
【０２５１】
一実施形態では、ｍは１〜３の整数である。
【０２５２】
一実施形態では、ｍは１または２である。
【０２５３】
一実施形態では、ｍは４である。
【０２５４】
一実施形態では、ｍは３である。
【０２５５】
一実施形態では、ｍは２である。
【０２５６】
一実施形態では、ｍは１である。
【０２５７】
一実施形態では、ｍは０である。
【０２５８】
各置換基、RBは、独立して、前記「酸リーダー基、Q2：置換基」の項で定義した通りである。
【０２５９】
一実施形態では、フェニレン基は置換されている、または置換されていない。
【０２６０】
一実施形態では、フェニレン基は置換されている。
【０２６１】
一実施形態では、フェニレン基は置換されていない。
【０２６２】
具体的実施形態の例：エステル
好ましい一実施形態では：
Ｊは-C(=O)O-（「フォワードエステル」）であり；
Q1はすでに定義した通りであり；
Q2は非置換パラ−フェニレンであり；
Cyは、すでに定義したように、任意に置換されたフェニルである。
【０２６３】
本発明の個々の実施形態には、以下の化合物を含むものがある：
【化２３】
0004612621.tif 000024
【０２６４】
0004612621.tif 000025
【０２６５】
0004612621.tif 000026
【０２６６】
0004612621.tif 000027
【０２６７】
0004612621.tif 000028
【０２６８】
具体的実施形態の例：ケトン
好ましい一実施形態では：
Ｊは-C(=O)O-（「ケトン」）であり；
Q1はすでに定義した通りであり；
Q2は非置換パラ−メチレン−フェニレンであり；
Cyは、すでに定義したように、任意に置換されたフェニルである。
【０２６９】
本発明の個々の実施形態には、以下の化合物を含むものがある：
【化２４】
0004612621.tif 000029
【０２７０】
0004612621.tif 000030
【０２７１】
化学用語
本明細書で用いる用語「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」および「ヒドロカルビル」は、炭素と水素原子だけを有する化合物および／または基に関する（但し、以下の「炭素環式」を参照）。
【０２７２】
本明細書で用いる用語「ヘテロ」は、少なくとも１個のへテロ原子、例えば、ホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、イオウおよびセレン（より一般的には、窒素、酸素およびイオウ）のような多価へテロ原子（環状ヘテロ原子としても好適である）、ならびに、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のような一価ヘテロ原子を有する化合物および／または基に関する。
【０２７３】
本明細書で用いる用語「飽和（した）」は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合が一切ない化合物および／または基に関する。
【０２７４】
本明細書で用いる用語「不飽和（の）」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を有する化合物および／または基に関する。
【０２７５】
本明細書で用いる用語「脂肪族」は、直鎖または分岐しているが、環状ではない化合物および／または基に関する（また、「非環式」または「開鎖」基としても知られる）。
【０２７６】
本明細書で用いる用語「環」は、３〜10個の共有結合原子、さらに好ましくは３〜８個の共有結合原子、さらにまた好ましくは５〜６個の共有結合原子からなる、閉じた環に関する。環は、脂環式環または芳香環のいずれでもよい。本明細書で用いる用語「脂環式環」は、芳香環ではない環に関する。
【０２７７】
本明細書で用いる用語「炭素環式環」は、環原子のすべてが炭素原子である環に関する。
【０２７８】
本明細書で用いる用語「炭素芳香環」は、環原子のすべてが炭素原子である芳香環に関する。
【０２７９】
本明細書で用いる用語「複素環式環」は、環原子の少なくとも一個が、多価環状へテロ原子、例えば、窒素、リン、ケイ素、酸素、もしくはイオウ（しかし、より一般的には、窒素、酸素、もしくはイオウ）である、環に関する。複素環式環は、１〜４個のヘテロ原子を有するのが好ましい。
【０２８０】
本明細書で用いる用語「環式化合物」は、少なくとも１個の環を有する化合物に関する。本明細書で用いる用語「シクリル」は、環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分に関する。
【０２８１】
環式化合物が２個以上の環を有する場合、これらは融合（例えば、ナフタレンのように）、架橋（例えば、ノルボルナンのように）、スピロ（スピロ[3.3]ヘプタンのように）結合しているか、もしくはこれらの組合せである。１個の環を含む環式化合物を「単環式」または「単核」、また、２個以上の環を含む環式化合物を「多環式」または「多核」と称することもある。
【０２８２】
本明細書で用いる用語「炭素環式化合物」は、炭素環式環だけを有する環式化合物に関する。
【０２８３】
本明細書で用いる用語「複素環式化合物」は、少なくとも１個の複素環式環を有する環式化合物に関する。
【０２８４】
本明細書で用いる用語「芳香族化合物」は、少なくとも１個の芳香環を有する環式化合物に関する。
【０２８５】
本明細書で用いる用語「炭素芳香族化合物」は、炭素芳香環だけを有する環式化合物に関する。
【０２８６】
本明細書で用いる用語「ヘテロ芳香族化合物」は、少なくとも１個のヘテロ芳香環を有する環式化合物に関する。
【０２８７】
本明細書で用いる用語「一座配位置換基」は、１点の共有結合を有する置換基に関する。
【０２８８】
本明細書で用いる用語「一価一座配位置換基」は、単一の結合を介して１点の共有結合を有する置換基に関する。このような置換基の例としては、ハロ、ヒドロキシ、およびアルキルが挙げられる。
【０２８９】
本明細書で用いる用語「多価一座配位置換基」は、１点の共有結合を有する置換基であるが、この共有結合が二重結合または三重結合を介したものである置換基に関する。このような置換基の例としては、オキソ、イミノ、アルキリデン、およびアルキリジンが挙げられる。
【０２９０】
本明細書で用いる用語「二座配位置換基」は、２点の共有結合を有し、２つの別の部分同士の結合基として働く置換基に関する。このような置換基の例としては、アルキレンおよびアリーレンが挙げられる。
【０２９１】
置換基
本明細書で用いる「任意に置換された」という表現は、置換しない、または置換することができる親基に関する。
【０２９２】
特に記載のない限り、本明細書で用いる用語「置換（された）」は、１個以上の置換基を担持する親基に関する。用語「置換基」は、本明細書において通常の意味で用いられ、親基に共有結合、付属、または場合によっては、融合している化学的部分を意味する。非常に多様な置換基がよく知られており、それらの形成、ならびに様々な親基への導入方法もよく知られている。
【０２９３】
以下に、置換基についてさらに詳しく説明する。
【０２９４】
アルキル：本明細書で用いる用語「アルキル」は、１〜20個の炭素原子（特に記載のない限り）を有する炭化水素化合物の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関し、これは、脂肪族または脂環式のいずれでもよく、また、飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和のいずれでもよい。従って、用語「アルキル」は、以下に述べるように、サブクラスアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを包含する。
【０２９５】
これに関して、接頭辞（例：C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7など）は、炭素原子の数、または炭素原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C1-4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に関する。アルキル基群の例として、C1-4アルキル（「低級アルキル」）、C1-7アルキルおよびC1-20アルキルが挙げられる。
【０２９６】
（非置換の）飽和アルキル基の例として、限定するわけではないが、次のものが挙げられる：メチル（C1）、エチル（C2）、プロピル（C3）、ブチル（C4）、ペンチル（C5）、ヘキシル（C6）、ヘプチル（C7）、オクチル（C8）、ノニル（C9）、デシル（C10）、ウンデシル（C11）、ドデシル（C12）、トリデシル（C13）、テトラデシル（C14）、ペンタデシル（C15）、およびエイコデシル（C20）。
【０２９７】
（非置換の）飽和直鎖アルキル基の例として、限定するわけではないが、次のものが挙げられる：メチル（C1）、エチル（C2）、n-プロピル（C3）、n-ブチル（C4）、n-ペンチル（アミル）（C5）、n-ヘキシル（C6）、およびn-ヘプチル（C7）。
【０２９８】
（非置換の）飽和分岐アルキル基の例として、限定するわけではないが、次のものが挙げられる：イソ-プロピル（C3）、イソ-ブチル（C4）、sec-ブチル（C4）、tert-ブチル（C4）、イソ-ペンチル（C5）、およびネオ-ペンチル（C5）。
【０２９９】
シクロアルキル：本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、シクロ基でもあるアルキル基；すなわち、環式炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分に関し、この部分は、３〜20個の環原子を有する（特に記載のない限り）。各環は、３〜７個の環原子を有するのが好ましい。
【０３００】
（置換されていない）飽和シクロアルキル基の例として、限定するわけではないが、次のものから誘導されるものが挙げられる：シクロプロパン（C3）、シクロブタン（C4）、シクロペンタン（C5）、シクロヘキサン（C6）、シクロヘプタン（C7）、ノルボルナン（C7）、ノルピナン（C7）、ノルカラン（C7）、アダマンタン（C10）、およびデカリン（デカヒドロナフタレン）（C10）。
【０３０１】
本明細書では「アルキル−シクロアルキル」基とも称される（置換された）飽和シクロアルキル基の例として、限定するわけではないが、次のものが挙げられる：メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、およびジメチルシクロヘキシル、メンタン、ツジャン、カラン、ピナン、ボルナン、ノルカラン、ならびに、カンフェン。
【０３０２】
本明細書では「アルキル−シクロアルケニル」基とも称される（置換された）不飽和環状アルケニル基の例として、限定するわけではないが、次のものが挙げられる：メチルシクロプロペニル、ジメチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニル、メチルシクロヘキセニル、およびジメチルシクロヘキセニル。
【０３０３】
親シクロアルキル基に融合した１個以上の別の環を含む（置換された）シクロアルキル基の例として、限定するわけではないが、次のものから誘導されたものが挙げられる：インデン（C9）、インダン（例：2,3-ジヒドロ-1H-インデン）（C9）、テトラリン（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン）（C10）、アセナフテン（C12）、フルオレン（C13）、フェナレン（C13）、アセフェナントレン（C15）、アセアントレン（C16）。例えば、2H-インデン-2-イルは、置換基（フェニル）が融合したC5シクロアルキル基である。
【０３０４】
アルケニル：本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルケニル基群の例として、C2-4アルケニル、C2-7アルケニル、C2-20アルケニルが挙げられる。
【０３０５】
（非置換の）不飽和アルケニル基の例として、限定するわけではないが、次のものが挙げられる：エテニル（ビニル、-CH=CH2）、1-プロペニル（-CH=CH-CH3）、2-プロペニル（アリル、-CH-CH=CH2）、イソプロペニル（-C(CH3)= CH2）、ブテニル（C4）、シクロペンテニル（C5）およびシクロヘキセニル（C6）。
【０３０６】
本明細書では「シクロアルケニル」基とも称される（非置換の）不飽和環状アルケニル基の例として、限定するわけではないが、次のものが挙げられる：シクロプロペニル（C3）、シクロブテニル（C4）、シクロペンテニル（C5）、およびシクロヘキセニル（C6）。
【０３０７】
アルキニル：本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。アルキニル基群の例として、C2-4アルキニル、C2-7アルキニル、C2-20アルキニルが挙げられる。
【０３０８】
（非置換の）不飽和アルキニル基の例として、限定するわけではないが、エチニル（エチニル、-C≡CH）および2-プロピニル（プロパルギル、-CH2-C≡CH）が挙げられる。
【０３０９】
アルキリデン：本明細書で用いられる用語「アルキリデン」は、１〜20個の炭素原子（特に記載のない限り）を有する炭化水素化合物の１個の炭素原子から２個の水素原子を除去することにより得られる二価の一座配位部分に関し、これは、脂肪族または脂環式、もしくはそれらの組合せのいずれでもよく、また、飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和のいずれでもよい。アルキリデン基群の例として、C1-4アルキリデン、C1-7アルキリデンおよびC1-20アルキリデンが挙げられる。
【０３１０】
アルキリデン基の例として、限定するわけではないが、メチリデン（=CH2）、エチリデン（=CH-CH3）、ビニリデン（=C=CH2）、およびイソプロピリデン（=C(CH3)2）が挙げられる。置換アルキリデンの一例はベンジリデン（=CH-Ph）である。
【０３１１】
アルキリジン：本明細書で用いられる用語「アルキリジン」は、１〜20個の炭素原子（特に記載のない限り）を有する炭化水素化合物の１個の炭素原子から３個の水素原子を除去することにより得られる三価の一座配位部分に関し、これは、脂肪族または脂環式、もしくはそれらの組合せのいずれでもよく、また、飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和のいずれでもよい。アルキリジン基群の例として、C1-4アルキリジン、C1-7アルキリジンおよびC1-20アルキリジンが挙げられる。
【０３１２】
アルキリジン基の例として、限定するわけではないが、メチリジン（≡CH）およびエチリジン（≡C-CH3）が挙げられる。
【０３１３】
カルボシクリル：本明細書で用いられる用語「カルボシクリル」は、炭素環式化合物の１個の環原子から１個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関し、この部分は３〜20個の環原子を有する（特に記載のない限り）。各環は３〜７個の環原子を有するのが好ましい。
【０３１４】
これに関して、接頭辞（例：C3-20、C3-7、C5-6など）は、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6カルボシクリル」は、５または６個の環原子を有するカルボシクリル基に関する。カルボシクリル基群の例として、C3-20カルボシクリル、C3-10カルボシクリル、C5-10カルボシクリル、C3-7カルボシクリルおよびC5-7カルボシクリルが挙げられる。
【０３１５】
カルボシクリル基の例として、限定するわけではないが、シクロアルキル基としてすでに記載したもの；ならびに、カルボアリール基として以下に記載するものが挙げられる。
【０３１６】
ヘテロシクリル：本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、複素環式化合物の１個の環原子から１個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関するが、その際、この部分は３〜20個の環原子（特に記載のない限り）を有し、そのうち１〜10個は環状へテロ原子である。各環は３〜７個の環原子を有し、そのうち１〜４個が環状へテロ原子であるのが好ましい。
【０３１７】
これに関して、接頭辞（例：C3-20、C3-7、C5-6など）は、環原子の数、または環原子の数の範囲（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかにかかわらず）を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6ヘテロシクリル」は、５または６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基群の例として、C3-20ヘテロシクリル、C3-7ヘテロシクリル、C5-7ヘテロシクリルおよびC5-6ヘテロシクリルが挙げられる。
【０３１８】
（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例として、限定するわけではないが、以下のものから誘導されたものが挙げられる：
N1：アジリジン（C3）、アゼチジン（C4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（C5）、ピロリン（例：3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール）（C5）、2H-ピロールまたは3 H-ピロール（イソピロール、イソアゾール）（C5）、ピペリジン（C6）、ジヒドロピリジン（C6）、テトラヒドロピリジン（C6）、アゼピン（C7）；
O1：オキシラン（C3）、オキセタン（C4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（C5）、オキソール（ジヒドロフラン）（C5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（C6）、ジヒドロピラン（C6）、ピラン（C6）、オキセピン（C7）；
S1：チイラン（C3）、チエタン（C4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（C5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（C6）、チエパン（C7）；
O2：ジオキソラン（C5）、ジオキサン（C6）、およびジオキセパン（C7）；
O3：トリオキサン（C6）；
N2：イミダゾリジン（C5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（C5）、イミダゾリン（C5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（C5）、ピペラジン（C6）；
N1O1：テトラヒドロオキサゾール（C5）、ジヒドロオキサゾール（C5）、テトラヒドロイソキサゾール（C5）、ジヒドロイソキサゾール（C5）、モルホリン（C6）、テトラヒドロキサジン（C6）、ジヒドロオキサジン（C6）、オキサジン（C6）；
N1S1：チアゾリン（C5）、チアゾリジン（C5）、チオモルホリン（C6）；
N2O1：オキサジアジン（C6）；
O1S1：オキサチオール（C5）およびオキサチアン（チオキサン）（C6）；ならびに
N1O1S1：オキサチアジン（C6）。
【０３１９】
置換された（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例として、環状のサッカリド、例えば、フラノース（C5）（例：アラビノフラノース）、リキソフラノース、リボフラノース、およびキシロフランス）、ならびに、ピラノース（C6）（例：アロピラノース、アルトピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、およびタロピラノース）が挙げられる。
【０３２０】
ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例は、アリール基と一緒に以下に記載する。
【０３２１】
アリール：本明細書で用いられる用語「アリール」は、芳香族化合物の１個の芳香族環原子から１個の水素原子を除去することにより得られる一価部分に関するが、その際、この部分は３〜20個の環原子（特に記載のない限り）を有する。各環は２〜７個の環原子を有するのが好ましい。
【０３２２】
これに関して、接頭辞（例：C3-20、C5-7、C5-6など）は、環原子の数、または環原子の数の範囲（炭素原子またはヘテロ原子にいずれにかかわらず）を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6アリール」は、５または６個の環原子を有するアリール基に関する。アリール基群の例として、C3-20アリール、C3-12アリール、C5-12アリール、C5-7アリール、およびC5-6アリールが挙げられる。
【０３２３】
「カルボアリール基」（例えば、C5-20カルボアリール）と同様に、環原子はすべて炭素原子であってもよい。
【０３２４】
カルボアリール基の例として、限定するわけではないが、ベンゼン（すなわち、フェニル）（C6）、ナフタレン（C10）、アズレン（C10）、アントラセン（C14）、フェナントレン（C14）、ナフタセン（C18）、ならびにピレン（C16）が挙げられる。
【０３２５】
融合した環（そのうち少なくとも１つが芳香環）を含むアリール基の例として、限定するわけではないが、インデン（C9）、イソインデン（C9）、ならびにフルオレン（C13）が挙げられる。
【０３２６】
あるいは、「ヘテロアリール基」（例えば、C5-20ヘテロアリール）と同様に、環原子は１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【０３２７】
単環式ヘテロアリール基の例として、限定するわけではないが、以下のものから誘導されたものが挙げられる：
N1：ピロール（アゾール）（C5）、ピリジン（アジン）（C6）；
O1：フラン（オキソール）（C5）；
S1：チオフェン（チオール）（C5）；
N1O1：オキサゾール（C5）、イソキサゾール（C5）、イソキサジン（C6）；
N2O1：オキサジアゾール（フラザン）（C5）；
N3O1：オキサトリアゾール（C5）；
N1S1：チアゾール（C5）、イソチアゾール（C5）；
N2：イミダゾール（1,3-ジアゾール）（C5）、ピラゾール（1,2-ジアゾール）（C5）、ピリダジン（1,2-ジアジン）（C6）、ピリミジン（1,3-ジアジン）（C6）（例：シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（1,4-ジアジン）（C6）；
N3：トリアゾール（C5）、トリアジン（C6）；および
N4：テトラゾール（C5）。
【０３２８】
融合した環を含む複素環式基（そのうちのいくつかはヘテロアリール基でもある）の例を以下に挙げるが、これらに限定されるわけではない：
ベンゾフラン（O1）、イソベンゾフラン（O1）、インドール（N1）、イソインドール（N1）、インドリジン（N1）、インドリン（N1）、イソインドリン（N1）、プリン（N4）（例：アデニン、グアニン）、ベンジミダゾール（N2）、インダゾール（N2）、ベンゾキサゾール（N1O1）、ベンジソキサゾール（N1O1）、ベンゾジオキサゾール（O2）、ベンゾフラザン（N2O1）、ベンゾトリアゾール（N3）、ベンゾチオフラン（S1）、ベンゾチアゾール（N1S1）、およびベンゾチアジアゾール（N2S）から誘導されたC9複素環式基（２個の融合環を含む）；
クロメン（O1）、イソクロメン（O1）、クロマン（O1）、イソクロマン（O1）、ベンゾジオキサン（O2）、キノリン（N1）、イソキノリン（N1）、キノリジン（N1）、ベンソキサジン（N1O1）、ベンゾジアジン（N2）、ピリドピリジン（N2）、キノキサリン（N2）、キナゾリン（N2）、シンノリン（N2）、フタラジン（N2）、ナフチリジン（N2）、およびプテリジン（N4）から誘導されたC10複素環式基（２個の融合環を含む）；
カルバゾール（N1）、ジベンゾフラン（O1）、ジベンゾチオフェン（S1）、カルボリン（N2）、ペリミジン（N2）、およびピリドインドール（N2）から誘導されたC13複素環式基（３個の融合環を含む）；
アクリジン（N1）、キサンテン（O1）、チオキサンテン（S1）、オキサントレン（O2）、フェノキサチイン（O1 S1）、フェナジン（N2）、フェノキサジン（N1O1）、フェノチアジン（N1S1）、チアントレン（S2）、フェナントリジン（N1）、フェナントロリン（N2）、フェナジン（N2）から誘導されるC14複素環式基（３個の融合環を含む）。
【０３２９】
-NH-基の形態で１個の窒素環原子を有する複素環式基（ヘテロアリール基を含む）をN-置換する、すなわち、-NR-の形態にしてもよい。例えば、ピロールをN-メチル置換することにより、N-メチピロールを得ることができる。N-置換基の例として、限定するわけではないが、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C5-20アリール、およびアシル基が挙げられる。
【０３３０】
-N=基の形態で窒素環原子を有する複素環式基（ヘテロアリール基を含む）をN-オキシドの形態に置換する、すなわち、-N(→O)=（また、-N＋(→O−)=とも表示される）の形態にしてもよい。例えば、キノリンを置換することにより、キノリンN-オキシドが得られ；同様に、ピリジンでは、ピリジンN-オキシドを；またベンゾフラザンでは、ベンゾフラザンN-オキシド（ベンゾフロキサンとしても知られる）をそれぞれ得ることができる。
【０３３１】
前記に加えて、環式基は、環炭素原子に１個以上のオキソ（=O）基を担持するものでもよい。このような基の単環式例として、以下のものから誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：
C5：シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン；
C6：シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン；
O1：フラノン（C5）、ピロン（C6）；
N1：ピロリドン（ピロリジノン）（C5）、ピペリジノン（ピペリドン）（C6）、ピペリジンジオン（C6）；
N2：イミダゾリドン（イミダゾリジノン）（C5）、ピラゾロン（ピラゾリノン）（C5）、ピペラジノン（C6）、ピペラジンジオン（C6）、ピペラジノン（C6）、ピリミジノン（C6）（例：シトシン）、ピリミジンジオン（C6）（例：チミン、ウラシル）、バルビツル酸（C6）；
N1 S1：チアゾロン（C5）、イソチアゾロン（C5）；
N1O1：オキサゾリノン（C5）。
【０３３２】
このような基の単環式例として、以下のものから誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：
C9：インデンジオン；
C10：テトラロン、デカロン；
C14：アントロン、フェナントロン；
N1：オキシンドール（C9）；
O1：ベンゾピロン（例：クマリン、イソクマリン、クロモン）（C10）；
N1O1：ベンゾキサゾリノン（C9）、ベンゾキサゾリノン（C10）；
N2：キナゾリンジオン（C10）；
N4：プリノン（C9）（例：グアニン）。
【０３３３】
環炭素原子に１個以上のオキソ（=O）基を担持する環式基のさらに別の例として、以下のものから誘導されたものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：
環式無水物（環状の-C(=O)-O-C(=O)-）、例えば、限定するわけではないが、無水マレイン酸（C5）、無水コハク酸（C5）、およびグルタル酸無水物（C6）など；
環式炭酸エステル（環状の-O-C(=O)-O-）、例えば、炭酸エチレン（C5）および1,2-プロピレンカーボネート（C5）など；
イミド（環状の-C(=O)-NR-C(=O)-）、例えば、限定するわけではないが、スクシンイミド（C5）、マレイミド（C5）、フタリミド、およびグルタリミド（C6）など；
ラクトン（環式エステル、環状の-O-C(=O)-）、例えば、限定するわけではないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン（2-ピペリドン）、およびε-カプロラクトン；
ラクタム（環式アミド、環状の-NR-C(=O)-）、例えば、限定するわけではないが、β-プロピオラクタム（C4）、γ-ブチロラクタム（2-ピロリドン）（C5）、δ-バレロラクタム（C6）、およびε-カプロラクタム（C7）など；
環式カルバミン酸エステル（環状の-O-C(=O)-NR-）、例えば、2-オキサゾリドン（C5）など；
環式尿素（環状の-NR-C(=O)-NR-）、例えば、2-イミダゾリドン（C5）およびピリミジン-2,4-ジオン（例：チミン、ウラシル）（C6）など。
【０３３４】
前記のアルキル、アルキリデン、アルキリジン、ヘテロシクリル、およびアリール基は、単独または別の置換基の一部のいずれかにかかわらず、これら自身と、以下に記載する別の置換基とから選択される１個以上の基で任意にそれ自体で置換することができる。
【０３３５】
水素：-H。特定の位置の置換基が水素である場合、該化合物は、その位置で「非置換」の化合物と呼ぶのが好都合である。
【０３３６】
ハロ：-F、-Cl、-Br、および-I。
【０３３７】
ヒドロキシ：-OH。
【０３３８】
エーテル：-OR（ここで、Ｒはエーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基（以下に記載するC1-7アルコキシ基とも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基（また、C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、もしくはC5-20アリール基（また、C5-20アリールオキシ基とも呼ばれる）、好ましくは、C1-7アルキル基である）。
【０３３９】
C1-7アルコキシ：-OR（ここで、Ｒは、C1-7アルキル基である）。C1-7アルコキシ基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-OMe（メトキシ）、-OEt（エトキシ）、-O(nPr)（n-プロポキシ）、-O(iPr)（イソプロポキシ）、-O(nBn)(n-ブトキシ)、O(sBu)（sec-ブトキシ）、-O(iBu)（イソブトキシ）、-O(tBu)（tert-ブトキシ）。
【０３４０】
アセタール：-CH(OR1)(OR2)（ここで、R1およびR2は独立してアセタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基であり、「環式」アセタール基の場合には、R1およびR2は、それらが結合する２個の酸素原子、ならびにそれらが結合する炭素原子と一緒に、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例として、限定するわけではないが、-CH(OMe)2、-CH(OEt)2、および-CH(OMe)(OEt)が挙げられる。
【０３４１】
ヘミアセタール：-CH(OH)(OR1) （ここで、R1は、ヘミアセタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。ヘミアセタール基の例として、限定するわけではないが、-CH(OH)(OMe)および-CH(OH)(OEt)が挙げられる。
【０３４２】
ケタール：-CR(OR1)(OR2)（ここで、R1およびR2はアセタールについて定義したのと同様であり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。ケタール基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-C(Me)(OMe)2、- C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe) (OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2、および-C(Et)(OMe)(OEt)。
【０３４３】
ヘミケタール：-CR(OH)(OR1) （ここで、R1は、ヘミアセタールについて定義したのと同様であり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。ヘミケタール基の例として、限定するわけではないが、-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)、および-C(Et)(OH)(OEt)が挙げられる。
【０３４４】
オキソ（ケト、-オン）：=O。
【０３４５】
チオン（チオケトン）：=S。
【０３４６】
イミノ（イミン）：=NR（ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基である）。エステル基の例として、限定するわけではないが、=NH、=Nme、=NEt、および=NPhが挙げられる。
【０３４７】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド）：-C(=O)H。
【０３４８】
アシル（ケト）：-C(=O)R（ここで、Ｒは、アシル置換基、例えば、C1-7アルキル基（また、C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基（また、C3-20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、もしくはC5-20アリール基（また、C5-20アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくは、C1-7アルキル基である）。アシル基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-C(=O)CH3（アセチル）、-C(=O)CH2CH3（プロピオニル）、-C(=O)C(CH3)3（t-ブチリル）、および-C(=O)Ph（ベンゾイル、フェノン）。
【０３４９】
アシルハライド（ハロホルミル、ハロカルボニル）：-C(=O)X（ここで、Ｘは-F、-Cl、-Br、もしくは-I、好ましくは、-Cl、-Br、もしくは-Iである）。
【０３５０】
カルボキシ（カルボン酸）：-C(=O)OH。
【０３５１】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：-C(=S)SH。
【０３５２】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：-C(=O)SH。
【０３５３】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：-C(=S)OH。
【０３５４】
イミド酸：-C(=NH)OH。
【０３５５】
ヒドロキサム酸：-C(=NOH)OH。
【０３５６】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：-C(=O)OR（ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。エステル基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、および-C(=O)OPh。
【０３５７】
アシルオキシ（リバースエステル）：-OC(=O)R（ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。アシルオキシ基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-OC(=O)CH3（アセトキシ）、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、および-OC(=O)CH2Ph。
【０３５８】
オキシカルボニルオキシ：-OC(=O)OR（ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。エステル基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-OC(=O)OCH3、-OC(=O)OCH2CH3、-OC(=O)OC(CH3)3、および-OC(=O)OPh。
【０３５９】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：-C(=O)NR1R2 （ここで、R1およびR2は独立して、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基である）。アミド基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、および-C(=O)N(CH2CH3)2、ならびに、アミド基（ここで、R1およびR2は、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ならびにピペラジノカルボニルの場合と同様に、それらが結合する窒素原子と一緒に複素環式構造を形成する）。
【０３６０】
アシルアミド（アシルアミノ）：-NR1C(=O)R2（ここで、R1は、アミド置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基であり、R2は、アシル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基である）。アシルアミド基の例として、限定するわけではないが、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、および-NHC(=O)Phが挙げられる。R1とR2は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジルの場合と同様に、環式構造を形成しうる：
【化２５】
0004612621.tif 000031
【０３６１】
アミノカルボニルオキシ：-OC(=O)NR1R2（ここで、R1およびR2は独立して、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基である）。アミノカルボニルオキシ基の例として、限定するわけではないが、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2、および-OC(=O)NEt2が挙げられる。
【０３６２】
チオアミド（チオカルバミル）：-C(=S) NR1R2（ここで、R1およびR2は独立して、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基である）。アミノ基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2、および-C(=S)NHCH2CH3。
【０３６３】
ウレイド：-N(R1)CONR2R3（ここで、R2およびR3は独立して、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基であり、R1は、ウレイド置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基である）。ウレイド基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、および-NMeCONEt2。
【０３６４】
グアニジノ：-NH-C(=NH)NH2。
【０３６５】
テトラゾリル：４個の窒素原子と１個の炭素原子を有する５員環芳香環：
【化２６】
0004612621.tif 000032
【０３６６】
アミノ：-NR1R2（ここで、R1およびR2は独立して、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基（また、C1-7アルキルアミノまたはジ-C1-7アルキルアミノとも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、ＨまたはC1-7アルキル基であるか、あるいは、「環式」アミノ基の場合には、R1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、４〜８個の環原子を有する複素環式環を形成する。アミノ基は、第１級（-NH2）、第２級（-NHR1）もしくは第３級（-NHR1 R2）のいずれでもよく、また、カチオン形態では、第４級（-+NR1R2R3）でよい）。アミノ基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、および-NHPh。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されるわけではい。
【０３６７】
イミノ：=NR（ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、ＨまたはC1-7アルキル基である）。イミノ基の例として、限定するわけではないが、=NH、=NMe、および=NEtが挙げられる。
【０３６８】
アミジン（アミジノ）：-C(=NR)NR2（ここで、各Ｒは、アミジン置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、ＨまたはC1-7アルキル基である）。アミジン基の例として、限定するわけではないが、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2、および-C(=NMe)NMe2が挙げられる。
【０３６９】
ニトロ：-NO2。
【０３７０】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：-CN。
【０３７１】
イソシアノ：-NC。
【０３７２】
シアナト：-OCN。
【０３７３】
イソシアナト：-NCO。
【０３７４】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：-NCS。
【０３７５】
スルヒドリル（チオール、メルカプト）：-SH。
【０３７６】
チオエーテル（スルフィド）：-SR（ここで、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基（また、C1-7アルキルチオ基とも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。C1-7アルキルチオ基の例として、限定するわけではないが、-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【０３７７】
二硫酸塩：-SS-R（ここで、Ｒは、二硫酸塩置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基（また、本明細書ではC1-7アルキルジスルフィドとも呼ばれる）である）。C1-7アルキルジスルフィド基の例として、限定するわけではないが、-SSCH3および-SSCH2CH3が挙げられる。
【０３７８】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：-S(=O)R（ここで、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。スルフィン基の例として、限定するわけではないが、-S(=O)CH3および-S(=O)CH2CH3が挙げられる。
【０３７９】
スルホン（スルホニル）：-S(=O) 2R（ここで、Ｒは、スルホン置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基、例えば、フッ素化または過フッ素化C1-7アルキル基）。スルホン基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-S(=O) 2CH3（メタンスルホニル、メシル）、-S(=O)2CF3（トリフリル）、-S(=O)2CH2CH3（エシル）、-S(=O)2C4F9（ノナフリル）、-S(=O)2CH2CF3（トレシル）、-S(=O)2CH2CH2NH2（タウリル）、-S(=O)2Ph（フェニルフルホニル、ベシル）、4-メチルフェニルスルホニル（トシル）、4-クロロフェニルスルホニル（クロシル）、4-ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、4-ニトロフェニル（ノシル）、2-ナフタレンスルホネート（ナプシル）、ならびに5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホネート（ダンシル）。
【０３８０】
スルフィン酸（スルフィノ）：-S(=O)CH、-SO2H。
【０３８１】
スルホン酸（スルホ）：-S(=O) 3CH、-SO3H。
【０３８２】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：-S(=O)OR（ここで、Ｒは、スルフィン酸エステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。スルフィン酸エステル基の例として、限定するわけではないが、-S(=O)OCH3（メトキシスルフィニル；スルフィン酸メチル）および-S(=O)OCH2CH3（エトキシスルフィニル；スルフィン酸エチル）が挙げられる。
【０３８３】
スルホネート（スルホン酸エステル）：-S(=O)2OR（ここで、Ｒは、スルホン酸エステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。スルホン酸エステル基の例として、限定するわけではないが、-S(=O)2OCH3（メトキシスルホニル；スルホン酸メチル）および-S(=O) 2OCH2CH3（エトキシスルホニル；スルホン酸エチル）が挙げられる。
【０３８４】
スルフィニルオキシ：-OS(=O)R（ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。スルフィニルオキシ基の例として、限定するわけではないが、-OS(=O)CH3および-OS(=O)CH2CH3が挙げられる。
【０３８５】
スルホニルオキシ：-OS(=O)2R（ここで、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。スルホニルオキシ基の例として、限定するわけではないが、-OS(=O)2CH3（メシレート）および-OS(=O) 2CH2CH3（エシレート）が挙げられる。
【０３８６】
硫酸エステル：-OS(=O)2OR（ここで、Ｒは、硫酸エステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。硫酸エステル基の例として、限定するわけではないが、-OS(=O)2OCH3および-SO (=O) 2OCH2CH3が挙げられる。
【０３８７】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）：-S(=O)NR1R2（ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基である）。スルファミル基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2、および-S(=O)NHPh。
【０３８８】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：-S(=O) 2NR1R2（ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基である）。スルホンアミド基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-S(=O) 2NH2、-S(=O) 2NH(CH3)、-S(=O) 2N(CH3)2、-S(=O) 2NH(CH2CH3)、-S(=O)N2 (CH2CH3)2、および-S(=O) 2NHPh。
【０３８９】
スルファミノ：-NR1S(=O)2OH（ここで、R1は、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基である）。スルファミノ基の例として、限定するわけではないが、-NHS(=O)2OHおよび-N(CH3)S(=O)2OHが挙げられる。
【０３９０】
スルホンアミノ：-NR1S(=O)2R（ここで、R1は、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。スルホンアミノ基の例として、限定するわけではないが、-NHS(=O)2CH3および-N(CH3)S(=O)2C6H5が挙げられる。
【０３９１】
スルフィンアミノ：-NR1S(=O)R（ここで、R1は、アミノ基について定義したのと同様のアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である）。スルフィンアミノ基の例として、限定するわけではないが、-NHS(=O)CH3および-N(CH3)S(=O)C6H5が挙げられる。
【０３９２】
多くの場合、置換基はそれ自体で置換することができる。例えば、C1-7アルキル基は、例えば、ヒドロキシ（また、C1-7ヒドロキシアルキル基とも呼ばれる）、C1-7アルコキシ基（また、C1-7アルコキシアルキル基とも呼ばれる）、アミノ（また、C1-7アミノアルキル基とも呼ばれる）、ハロ（また、C1-7ハロアルキル基とも呼ばれる）、カルボキシ（また、C1-7カルボアルキル基とも呼ばれる）、ならびにC5-20アリール（また、C5-20アリール-C1-7アルキル基とも呼ばれる）で置換することができる。
【０３９３】
同様に、C5-20アリール基は、例えば、ヒドロキシ（また、C5-20ヒドロキシアリール基とも呼ばれる）、ハロ（また、C5-20ハロアリール基とも呼ばれる）、アミノ（例えば、アニリンの場合と同様に、C5-20アミノアリール基とも呼ばれる）、C1-7アルキル（また、トルエンの場合と同様に、C1-7アルキル-C5-20アリール基とも呼ばれる）、ならびにC1-7アルコキシ基（また、アニソールの場合と同様に、C1-7アルコキシ-C5-20アリール基とも呼ばれる）で置換することができる。
【０３９４】
このような置換された置換基の前記およびその他の例について以下に記載する。
【０３９５】
ヒドロキシ-C1-7アルキル：本明細書で用いる用語「ヒドロキシ-C1-7アルキル」は、少なくとも１個（例えば、１、２、３個）の水素原子が、ヒドロキシ基で置換されているC1-7アルキル基に関する。このような基の例として、限定するわけではないが、-CH2OH、-CH2CH2OH、および-CH(OH)CH2OHが挙げられる。
【０３９６】
ハロ-C1-7アルキル基：本明細書で用いる用語「ハロ-C1-7アルキル」は、少なくとも１個（例えば、１、２、３個）の水素原子が、ハロゲン原子（例えば、F、Cl、Br、I）で置換されているC1-7アルキル基に関する。１個以上の水素原子がハロ原子で置換されている場合には、ハロゲン原子は独立して同じであっても、違っていてもよい。すべての水素原子をハロゲン原子で置換することも可能であるが、その場合、その基は「C1-7ペルハロアルキル基」と呼ぶのが好都合であろう。このような基の例として、限定するわけではないが、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、および-CH2CF3が挙げられる。
【０３９７】
アミノ-C1-7アルキル：本明細書で用いる用語「アミノ-C1-7アルキル」は、少なくとも１個（例えば、１、２、３個）の水素原子が、アミノ基で置換されているC1-7アルキル基に関する。このような基の例として、限定するわけではないが、-CH2NH2、-CH2CH2 NH2、および-CH2CH2N(CH3)2が挙げられる。
【０３９８】
カルボキシ-C1-7アルキル：本明細書で用いる用語「カルボキシ-C1-7アルキル」は、少なくとも１個（例えば、１、２、３個）の水素原子が、カルボキシ基で置換されているC1-7アルキル基に関する。このような基の例として、限定するわけではないが、-CH2COOH、および-CH2CH2COOHが挙げられる。
【０３９９】
C1-7アルコキシ-C1-7アルキル：本明細書で用いる用語「C1-7アルコキシ-C1-7アルキル」は、少なくとも１個（例えば、１、２、３個）の水素原子が、C1-7アルコキシ基で置換されているC1-7アルキル基に関する。このような基の例として、限定するわけではないが、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、および-CH2CH2OCH2 CH3が挙げられる。
【０４００】
C5-20アリール-C1-7アルキル：本明細書で用いる用語「C5-20アリール-C1-7アルキル」は、少なくとも１個（例えば、１、２、３個）の水素原子が、C5-20アリール基で置換されているC1-7アルキル基に関する。このような基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：ベンジル（フェニルメチル、PhCH2-）、ベンズヒドリル（Ph2CH-）、トリチル（トリフェニルメチル、Ph3C-）、フェネチル（フェニルエチル、Ph-CH2CH2-）、スチリル（Ph-CH=CH-）、シンナミル（Ph-CH=CH-CH2-）。
【０４０１】
ヒドロキシ-C5-20アリール：本明細書で用いる用語「ヒドロキシ-C5-20アリール」は、少なくとも１個（例えば、１、２、３個）の水素原子が、ヒドロキシ基で置換されているC5-20アリール基に関する。このような基の例として、限定するわけではないが、フェノール、ナフトール、ピロカテコール、レゾルシノール、ヒドロキノン、ピロガロール、およびフロログルシノールから誘導されたものが挙げられる。
【０４０２】
ハロ-C5-20アリール：本明細書で用いる用語「ハロ-C5-20アリール」は、少なくとも１個（例えば、１、２、３個）の水素原子が、ハロ（例えば、F、Cl、Br、I）基で置換されているC5-20アリール基に関する。このような基の例として、限定するわけではないが、ハロフェニル（例えば、オルト、メタもしくはパラ置換のいずれかにかかわらず、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、もしくはヨードフェニル）、ジハロフェニル、トリハロフェニル、テトラハロフェニル、およびペンタハロフェニルが挙げられる。
【０４０３】
C1-7アルキル-C5-20アリール：本明細書で用いる用語「C1-7アルキル-C5-20アリール」は、少なくとも１個（例えば、１、２、３個）の水素原子が、C1-7アルキル基で置換されているC5-20アリール基に関する。このような基の例として、限定するわけではないが、トリル（トルエン由来）、キシリル（キシレン由来）、メシチル（メシチレン由来）、およびクメニル（またはクミル、クメン由来）、ならびにデュリル（デュレン由来）が挙げられる。
【０４０４】
ヒドロキシ-C1-7アルコキシ：-OR（ここで、Ｒは、ヒドロキシ-C1-7アルキル基である）。ヒドロキシ-C1-7アルコキシ基の例として、限定するわけではないが、-OCH2OH、-OCH2CH2OH、および-OCH2CH2CH2OHが挙げられる。
【０４０５】
ハロ-C1-7アルコキシ：-OR（ここで、Ｒは、ハロ-C1-7アルキル基である）。ハロ-C1-7アルコキシ基の例として、限定するわけではないが、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、および-OCH2CF3が挙げられる。
【０４０６】
カルボキシ-C1-7アルコキシ：-OR（ここで、Ｒは、カルボキシ-C1-7アルキル基である）。カルボキシ-C1-7アルコキシ基の例として、限定するわけではないが、-OCH2COOH、-OCH2CH2COOH、および-OCH2CH2CH2COOHが挙げられる。
【０４０７】
C1-7アルコキシ-C1-7アルコキシ：-OR（ここで、Ｒは、C1-7アルコキシ-C1-7アルキル基である）。C1-7アルコキシ-C1-7アルコキシ基の例として、限定するわけではないが、-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、および-OCH2CH2OCH2CH3が挙げられる。
【０４０８】
C5-20アリール-C1-7アルコキシ：-OR（ここで、Ｒは、C5-20アリール-C1-7アルキル基である）。このような基の例として、限定するわけではないが、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、フェネトキシ、スチリルオキシ、およびシンマミルオキシが挙げられる。
【０４０９】
C1-7アルキル-C5-20アリールオキシ：-OR（ここで、Ｒは、C1-7アルキル-C5-20アリールオキシ基である）。このような基の例として、限定するわけではないが、トリルオキシ、キシリルオキシ、メシチルオキシ、クメニルオキシ、およびデュリルオキシが挙げられる。
【０４１０】
アミノ-C1-7アルキル-アミノ：本明細書で用いる用語「アミノ-C1-7アルキル-アミノ」は、置換基、R1またはR2の１つが、それ自体アミノ-C1-7アルキル基（-C1-7アルキル-NR3R4）であるアミノ基に関する。アミノ-C1-7アルキルアミノ基は、例えば、式：-NR1-C1-7アルキル-NR3R4で表すことができる。このような基の例として、限定するわけではないが、式：-NR1(CH2)nNR1R2の基（式中、ｎは１〜６）があり、例えば、以下のものが挙げられる：-NHCH2NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)4NH2、-NH(CH2)5NH2、-NH(CH2)6NH2) 、-NHCH2NH(Me) 、-NH(CH2)2NH(Me) 、-NH(CH2)3NH(Me) 、-NH(CH2)4NH(Me) 、-NH(CH2)5NH(Me) 、-NH(CH2)6NH(Me) 、-NHCH2NH(Et) 、-NH(CH2)2NH(Et) 、-NH(CH2)3NH(Et) 、-NH(CH2)4NH(Et) 、-NH(CH2)5NH(Et)、および-NH(CH2)6NH(Et)。
【０４１１】
二座配位置換基
本明細書で用いる用語「二座配位置換基」は、２点の共有結合を有する置換基、および２つの別の部分同士の結合基として働く置換基に関する。
【０４１２】
二座配位置換基は、単一の原子と共有結合する場合（Ａ）がある。あるいは、二座配位置換基が２つの別々の原子と共有結合し、両者の結合基として働く場合（Ｂ）もある。
【化２７】
0004612621.tif 000033
【０４１３】
（Ｂ）には、二座配位置換基が、２つの別々の原子に共有結合するが、そうでなければ、それらの原子自体は共有結合しない（直接、または中間基を介して）場合（Ｃ）もある。また、二座配位置換基は、２つの別々の原子に共有結合するが、これらの原子自体がすでに共有結合している（直接、または中間基を介して）場合（Ｄ）もあり、このような場合、環式構造が形成される。また、二座配位置換基が、親基におけるビシナル原子、すなわち、隣接する原子と共有結合する場合もある。
【化２８】
0004612621.tif 000034
【０４１４】
場合によって（ＡおよびＤ）は、二座配位置換基は、それが結合する原子（および、もし存在すれば、あらゆる介在原子）と一緒に、更なる環状構造を形成することもある。このようにして、二座配位置換基は、環式または多環式（例えば、融合、架橋、スピロ）構造を形成し、これが芳香族のこともある。
【０４１５】
二座配位置換基の例として、限定するわけではないが、C1-7アルキレン基、C3-20ヘテロシクリレン基、およびC5-20アリーレン基、ならびに、それらの置換された形態が挙げられる。
【０４１６】
アルキレン
アルキレン：本明細書で用いる用語「アルキレン」は、１〜20個の炭素原子（特に記載のない限り）を有する炭化水素化合物の同じ炭素原子から２個か、２個の別々の炭素原子から各１個ずつで、２個の水素原子を除去することにより得られる二座配位部分に関し、これは、脂肪族または脂環式のいずれでもよく、また、飽和、部分的に飽和、もしくは完全に不飽和のいずれでもよい。従って、用語「アルキレン」は、以下に述べるように、サブクラスアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどを包含する。
【０４１７】
これに関して、接頭辞（例：C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7など）は、炭素原子の数、または炭素原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C1-4アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基に関する。アルキレン基群の例として、C1-4アルキレン（「低級アルキル」）、C1-7アルキレンおよびC1-20アルキレンが挙げられる。
【０４１８】
直鎖飽和C1-7アルキレン基の例として、限定するわけではないが、-(CH2)n-（式中、ｎは１〜７の整数である）があり、例えば、次のものが挙げられる：-CH2-（メチレン）、-CH2CH2-（エチレン）、-CH2CH2CH2-（プロピレン）、および-CH2CH2CH2CH2-（ブチレン）。
【０４１９】
分岐飽和C2-7アルキレン基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH2CH3)- 、-CH(CH2CH3)CH2-、および-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
【０４２０】
直鎖の部分的に不飽和のC2-7アルキレン基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：CH=CH-（ビニレン）、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、および-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-。
【０４２１】
分岐の部分的に不飽和のC3-7アルキレン基の例として、限定するわけではないが、-C(CH3)=CH-、-C(CH3)=CH-CH2-、および-CH=CH-CH(CH3)-が挙げられる。
【０４２２】
脂環式飽和C3-7アルキレン基の例として、限定するわけではないが、シクロペンチレン（例：シクロペンタ-1,3-イレン）およびシクロヘキシレン（例：シクロヘキサ-1,4-イレン）が挙げられる。
【０４２３】
脂環式の部分的に不飽和のC3-7アルキレン基の例として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：シクロペンテニレン（例：4-シクロペンテン-1,3-イレン）、シクロヘキセニレン（例：2-シクロヘキセン-1,4-イレン；3-シクロヘキセン-1,2-イレン；2,5-シクロヘキサジエン-1,4-イレン）。
【０４２４】
アリーレン
アリーレン：本明細書で用いる用語「アリーレン」は、芳香族化合物の２個の別々の芳香環環原子から各１個ずつ、２個の水素原子を除去することにより得られる二座配位部分に関し、この部分は、３〜20個の環原子（特に記載のない限り）を有する。各環は、５〜７個の環原子を有するのが好ましい。
【０４２５】
これに関して、接頭辞（例：C3-20、C5-7、C5-6など）は、炭素原子またはへテロ原子のいずれかにかかわらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6アリーレン」は、５または６個の炭素原子を有するアリーレン基に関する。アリーレン基群の例として、C3-20アリーレン、C3-12アリーレン、C5-12アリーレン、C5-7アリーレン、およびC5-6アリーレンが挙げられる。
【０４２６】
環原子は、「カルボアリーレン基」（例：C5-20カルボアリーレン）の場合のように、すべて炭素原子であってもよい。
【０４２７】
あるいは、環原子は、「ヘテロアリーレン基」（例：C5-20ヘテロアリーレン）のように、１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。
【０４２８】
環状へテロ原子のないC5-20アリーレン基（すなわち、C5-20カルボアリーレン基）の例として、限定するわけではないが、カルボアリール基に関して前述した化合物から誘導されるものが挙げられる。
【０４２９】
C5-20へテロアリーレン基の例として、限定するわけではないが、ヘテロアリール基に関して前述した化合物から誘導されるものが挙げられる。
【０４３０】
その他の形態を含む
特に記載のない限り、前記のものには、周知のイオン、塩、溶媒和物、ならびに、これらの置換基の保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸（-COOH）に関しては、アニオン（カルボキシレート）形態（-COO-）、その塩または溶媒和物、ならびに通常の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基に関しては、プロトン化形態（-N+HR1R2）、アミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、ならびに、アミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に関しては、アニオン形態（-O-）、その塩または溶媒和物、ならびに通常の保護形態も含まれる。
【０４３１】
異性体、塩、溶媒和物、保護形態、およびプロドラッグ
特定の化合物は、１種以上の特定の幾何学的、光学的、鏡像体、ジアステレオマー、エピマー、アトロパ、立体異性体、互変異性体、配座異性体、もしくはアノマー形態で存在することができ、このような形態として、限定するわけではないが、E-およびZ-形態；c-、t-、およびr-形態；エンド−およびエキソ−形態；R-、S-、およびメソ−形態；D-およびL-形態；d-およびl-形態；（+）および（-）形態；ケト−、エノール−、およびエノレート形態；syn-およびアンチ−形態；sc（シンクリナル）-およびac（アンチクリナル）-形態；α−およびβ−形態；アキシアルおよびエクアトリアル形態；舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形、および半いす形；ならびにこれらの組合せなどがあり、以後、これらを集合的に「異性体」（または「異性体形態」）と呼ぶ。
【０４３２】
互変異性体形態について以下に記載するものを除いて、具体的に、構造的（または構成的）異性体（すなわち、原子の空間的位置だけではなく、原子間の結合が異なる異性体）は除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、-OCH3に関しては、これはその構造的異性体、ヒドロキシメチル基、-CH2OH-としては解釈しないものとする。同様に、オルト−クロロフェニルに関しては、その構造的異性体、メタ−クロロフェニルとして解釈しない。しかし、構造のクラスについては、そのクラスに属する構造的に異性体の形態も十分含まれる（例えば、C1-7アルキレン基は、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含み；ブチルは、n-、イソ−、sec-、およびtert-ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−、およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０４３３】
前記の除外は、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ、ならびに、ニトロ／アシ−ニトロにおけるように、互変異性体形態、例えば、ケト−、エノール−、およびエノレート−形態には該当しない。
【化２９】
0004612621.tif 000035
【０４３４】
１個以上の同位体置換を含む化合物は、用語「異性体」に具体的に含まれることに留意されたい。例えば、Ｈは、1H、2H(D)、および3H(T)を含む、いずれの異性体形態であってもよい；Ｃは、12C、13C、および14Cを含む、いずれの異性体形態であってもよい；Ｏは、16Oおよび18Oを含む、いずれの異性体形態であってもよい；などである。
【０４３５】
特に記載のない限り、特定の化合物に関して述べるとき、このような異性体形態（その（完全または部分的に）ラセミおよびその他の混合物を含む）がすべて含まれる。このような異性体形態の製造（例：非対称合成）および分離（例：分別結晶およびクロマトグラフィー手段）は、当業者には周知であるか、あるいは、本明細書に教示した方法、もしくは周知の方法を周知の様式で改変することにより容易に得られる。
【０４３６】
特に記載のない限り、特定の化合物に関して述べるとき、以下に記載するように、そのイオン、塩、溶媒和物、ならびに保護形態も含まれる。
【０４３７】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を製造、精製、および／または取り扱うのが好都合もしくは望ましい場合もある。薬学的に許容される塩の例については、Bergeら、1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts, " J. Pharm. Sci., 第66巻、pp. 1-19に記載されている。
【０４３８】
例えば、化合物がアニオンである、またはアニオンとなりうる（例えば、-COOHは-COO-となりうる）官能基を有する場合、塩は好適なカチオンで形成することができる。好適な無機カチオンの例として、限定するわけではないが、Na+およびK+のようなアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+のようなアルカリ土類カチオン、ならびにAl+3のようなその他のカチオンが挙げられる。好適な有機カチオンの例として、限定するわけではないが、アンモニウムイオン（すなわち、NH4+）および置換されたアンモニウムイオン（例：NH3R+、NH2R2+, NHR3+、NR4+）が挙げられる。好適な置換アンモニウムイオンの例として、以下のものから誘導されたものが挙げられる：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびに、リシンおよびアルギニンのようなアミノ酸。一般的第４アンモニウムイオンの例としては、N(CH3)4+がある。
【０４３９】
化合物がカチオンである、またはカチオンとなりうる（例えば、-NH2は-NH3＋となりうる）官能基を有する場合、塩は好適なアニオンで形成することができる。好適な無機アニオンの例として、限定するわけではないが、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
【０４４０】
好適な有機アニオンの例としては、限定するわけではないが、以下の有機酸から誘導されるものが挙げられる：2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルチェプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモイン（pamoic）酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サルチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。好適な高分子有機アニオンの例として、限定するわけではないが、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されたものが挙げられる。
【０４４１】
活性化合物の対応する溶媒和物を製造、精製、および／または取り扱うのが好都合もしくは望ましい場合もある。「溶媒和物」という用語は、本明細書にでは通常の意味で用いられ、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶剤の複合体を意味する。溶剤が水の場合には、溶媒和物を便宜的に、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶこともある。
【０４４２】
化学的に保護された形態で活性化合物を製造、精製、および／または取り扱うのが好都合もしくは望ましい場合もある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書では通常の化学的意味で用いられ、指定された条件（例：pH、温度、放射線、溶剤など）下で、１種以上の反応性官能基が、望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際には、周知の化学的方法を用いて、通常であれば反応性の官能基を、指定の条件下で可逆的に非反応性にする。化学的に保護された形態では、１種以上の反応性官能基は、被保護、または保護基（また、被マスキング、またはマスキング基、もしくは被ブロック、またはブロッキング基としても知られる）の形態である。反応性官能基を保護することにより、被保護基に作用を及ぼすことなく、それ以外の保護されていない反応性官能基を含む反応を実施することができる。保護基は、通常、後のステップで、残りの分子に実質的に影響を与えることなく、除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（T. GreenおよびP. Wuts;第3版; John Wiley and Sons, 1999）を参照されたい。
【０４４３】
このような「保護」、「ブロック」または「マスキング」の非常に多様な方法が有機合成において広く用いられ、よく知られている。例えば、２種の非当量反応性官能基（その両方が指定された条件下で反応性である）を誘導体化することにより、官能基のうち１つを「保護された」状態にする、従って、指定された条件下で非反応性にすることができ；このように保護されると、化合物を効果的にただ1種の反応性官能基を有する反応体として用いることができる。望ましい反応（その他の官能基を含む）の完了後、被保護基を「脱保護」し、その本来の官能性に戻すことができる。
【０４４４】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（-OR）またはエステル（-OC(=O)R）、例えば、t-ブチルエーテル；ベンジル、ベンジドリル（ジフェニルメチル）、もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテル；もしくはアセチルエステル（-OC(=O)CH3、-OAc）として保護することができる。
【０４４５】
例えば、アルデヒドまたはケトン基は、それぞれ、アセタール（R-CH(OR)2）またはケタール（R2C(OR)2）として保護することができ、例えば、第１アルコールとの反応により、カルボニル基（>C=O）はジエーテル（>C(OR)2）に変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下でかなり過剰量の水を用いた加水分解により容易に再生される。
【０４４６】
例えば、アミン基は、例えば、アミド（-NRCO-R）またはウレタン（-NRCO-OR）、例えば、メチルアミド（-NHCO-CH3）；ベンジルオキシアミド（-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz）；t-ブトキシアミド（-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc）；2-ビフェニル-2-プロポキシアミド（-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc）、9-フルオレニルメトキシアミド（-NH-Fmoc）、6-ニトロベラトリルオキシアミド（-NH-Nvoc）、2-トリメチルシリルエトキシアミド（-NH-Teoc）、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド（-NH-Troc）、アリルオキシアミド（-NH-Alloc）、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド（-NH-Psec）として；もしくは適したケース（例えば、環式アミン）では、ニトロキシド基（>N-O・）として保護することができる。
【０４４７】
例えば、カルボン酸基は、エステル、例えば、C1-7アルキルエステル（例えば、メチルエステル；t-ブチルエステル）；C1-7ハロアルキルエステル（例えば、C1-7チオハロアルキルエステル）；トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル；もしくは-C5-20アリール-C1-7アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護することができる。
【０４４８】
例えば、チオール基は、チオエーテル（-SR）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（-S-CH2NHC(=O)CH3）として保護することができる。
【０４４９】
活性化合物をプロドラッグの形態で製造、精製、および／または取り扱うことが好都合もしくは望ましい場合もある。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」とは、代謝される（例えば、in vivoで）と、所望の活性化合物が得られる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは、不活性であるか、活性化合物より活性が低いが、有利な取扱い、投与もしくは代謝特性をもたらすと考えられる。
【０４５０】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容可能で、代謝的に不安的なエステル）である。代謝中、エステル基（-C(=O)OR）を除去することにより、活性薬剤を取得する。このようなエステルは、例えば、場合によっては、親化合物に存在する他の反応性基の保護前に、親化合物におけるカルボン酸基（-C(=O)OH）のいずれかのエステル化により形成し、必要であれば、後に脱保護する。
【０４５１】
このような代謝的に不安的なエステルの例として、式：-C(=O)ORで表されるものが挙げられる：
式中、Rは、
C1-7アルキル（例：-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBr、-sBu、-iBu、tBu）；
C1-7アミノアルキル（例：アミノエチル；2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル；2-(4-モルホリノ)エチル）；および
アシルオキシ-C1-7アルキル
（例：アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
1-アセトキシメチル；
1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボンキシルオキシエチル；
1-(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル；
1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル；
1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル；
1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル；
(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；
1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；
(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；ならびに
1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル）である。
【０４５２】
また、いくつかのプロドラッグを酵素により活性化させることにより、活性化合物を取得する、もしくは、更なる化学反応の際に、活性化合物が得られる（例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなどの場合のように）化合物を取得する。例えば、プロドラッグは、糖誘導体またはその他のグリコシドコンジュゲートでもよいし、あるいは、アミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０４５３】
頭字語
便宜上、多くの化学的部分を周知の略語で示す。このような略語として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：メチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル（nPr）、イソ-プロピル（iPr）、n-ブチル（nBu）、sec-ブチル（sBu）、イソ-ブチル-（iBu）、tert-ブチル（tBu）、n-ヘキシル（nHex）、シクロヘキシル（cHex）、フェニル（Ph）、ビフェニル（biPh）、ベンジル（Bn）、ナフチル（naph）、メトキシ（MeO）、エトキシ（EtO）、ベンゾイル（Bz）、およびアセチル（Ac）。
【０４５４】
便宜上、多くの化学化合物を周知の略語で示すが、このような略語として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：メタノール（MeOH）、エタノール（EtOH）、イソ-プロパノール（i-PrOH）、メチルエチルケトン（MEK）、エーテルまたはジエチルエーテル（Et2O）、酢酸（AcOH）、ジクロロメタン（塩化メチレン、DCM）、アセトニトリル（ACN）、トリフルオロ酢酸（TFA）、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、ならびにジメチルスルホキシド（DMSO）。
【０４５５】
合成
本発明の化合物の化学的合成方法を本明細書に記載する。これらの方法は、本発明の範囲に含まれる別の化合物の合成を容易にするために、周知の様式で改変および／または適合させることができる。本発明の化合物は、例えば、本明細書に記載する方法により、もしくは、これらの、または他のよく知られている方法を周知の様式で適合させることにより、製造することができる。
【０４５６】
合成：エステル
一手法では、ハロゲン化物、例えば、1,5-ジブロモペンタンと、例えば、NaHとの反応により、より単純なニトリルから所望のニトリルを得ることができる。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４５７】
スキーム１
【化３０】
0004612621.tif 000036
【０４５８】
次に、例えば、NaOHとH2O2の反応により、対応するカルボン酸をニトリルから製造する。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４５９】
スキーム２
【化３１】
0004612621.tif 000037
【０４６０】
別の手法では、例えば、より単純なカルボン酸から好適なカルボン酸を得ることができ、これは、例えば、初めカルボン酸を保護し、次に、ジメチルホルムアミド（DMF）中で、ハロゲン化物、例えば、1,5-ジブロモペンタンと、例えば、NaHとの反応を実施した後、強酸を用いて脱保護することにより得られる。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４６１】
スキーム３
【化３２】
0004612621.tif 000038
【０４６２】
別の手法では、対応するアルデヒドから好適なカルボン酸を得ることができる。例えば、4-カルボキシベンザルデヒドのカルボン酸基は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタールとの反応により、tert-ブチルエステルとして保護する。次に、例えば、テトラヒドロフラン中での(2-ヒドロキシエチル)トリフェニルホスホニウムブロミドとカリウムtert-ブトキシドとの反応により、アルデヒド基をメトキシ−ビニル（エノールエーテル）基に変換する。その後、メトキシ−ビニル（エノールエーテル）基を酸性加水分解によりアルデヒド基に変換する。そして、ジョーンズ試薬との反応により、アルデヒド基をカルボン酸基に変換する。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４６３】
スキーム４
【化３３】
0004612621.tif 000039
【０４６４】
得られたカルボン酸を、既述した方法と同様の方法で、さらに誘導体化する。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４６５】
スキーム５
【化３４】
0004612621.tif 000040
【０４６６】
次に、例えば、(COCl)2との反応により、カルボン酸を対応するハロゲン化アシル、例えば、塩化アシルに変換する。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４６７】
スキーム６
【化３５】
0004612621.tif 000041
【０４６８】
前記とは別に、例えば、好適な塩基、例えば、ジメチルアミノピリジンの存在下で、好適なO-置換ヒドロキシアミン、例えば、O-ベンジルヒドロキシルアミンと、好適なカルボン酸、例えば、パラ−ヒドロキシ安息香酸の反応により、ヒドロキシ基も有する好適な被保護カルバミン酸化合物を製造する。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４６９】
スキーム７
【化３６】
0004612621.tif 000042
【０４７０】
最後に、ハロゲン化アシルを被保護カルバミン酸と反応させて、対応するコンジュゲートを取得し、例えば、H2とPd(C)でカルボキサム酸エステルを脱保護することにより、対応するカルボキサム酸を得る。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４７１】
スキーム８
【化３７】
0004612621.tif 000043
【０４７２】
本発明の化合物を合成するさらに別の方法をいくつか以下のスキームに示す。
【０４７３】
スキーム９
【化３８】
0004612621.tif 000044
【０４７４】
スキーム１０
【化３９】
0004612621.tif 000045
【０４７５】
スキーム１１
【化４０】
0004612621.tif 000046
【０４７６】
スキーム１２
【化４１】
0004612621.tif 000047
【０４７７】
スキーム１３
【化４２】
0004612621.tif 000048
【０４７８】
スキーム１４
【化４３】
0004612621.tif 000049
【０４７９】
スキーム１５
【化４４】
0004612621.tif 000050
【０４８０】
スキーム１６
【化４５】
0004612621.tif 000051
【０４８１】
スキーム１７
【化４６】
0004612621.tif 000052
【０４８２】
スキーム１８
【化４７】
0004612621.tif 000053
【０４８３】
スキーム１９
【化４８】
0004612621.tif 000054
【０４８４】
スキーム２０
【化４９】
0004612621.tif 000055
【０４８５】
スキーム２１
【化５０】
0004612621.tif 000056
【０４８６】
合成：ケトン
一方法では、4-カルボキシベンザルデヒドのカルボン酸基は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタールとの反応により保護されている。次に、例えば、テトラヒドロフラン中の(2-ヒドロキシエチル)トリフェニルホスホニウムブロミドおよびカリウムtert-ペントキシドとの反応により、アルデヒド基をメトキシ-ビニル（エノールエーテル）基に変換する。その後、メトキシ-ビニル（エノールエーテル）基を酸性加水分解によりアルデヒド基に変換する。それから、例えば、ジョーンズ試薬との反応により、アルデヒド基をカルボン酸基に変換する。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４８７】
スキーム２２
【化５１】
0004612621.tif 000057
【０４８８】
次に、例えば、パラ-トルエンスルホン酸の存在下で、3,4-ヒドロ-2H-ピランとの反応により、カルボン酸を保護する。その後、保護した化合物を例えば、ヘキサメチルホスホラミド（HMPA）中の1,5-ジブロモペンタンおよび水素化ナトリウムと反応させることにより、1,1-シクロヘキシレン基を導入する。同様の試薬を用いて、他の環式基を導入してもよい。カルボン酸エステルは、例えば、酸性加水分解により脱保護する。次に、例えば、塩化オキサリルとの反応により、カルボン酸基を酸塩化物に変換する。この酸塩化物は後のステップで用いる（以下を参照）。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４８９】
スキーム２３
【化５２】
0004612621.tif 000058
【０４９０】
前記とは別に、例えば、塩化アセチルとの反応により、パラ−ヒドロキシ安息香酸のヒドロキシ基をアセトキシ基に変換する。次に、例えば、塩化オキサリルとの反応により、カルボン酸基を酸塩化物に変換する。この酸塩化物を、例えば、O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロキシクロリドとの反応により、O-ベンジルヒドロキサム酸エステルに変換する。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４９１】
スキーム２４
【化５３】
0004612621.tif 000059
【０４９２】
次に、O-ベンジルヒドロキサム酸を臭化ベンジルおよび炭酸セシウムと反応させることにより、生成物：イミド酸エステルとN,O-ジメンジルヒドロキサム酸の混合物が得られる。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４９３】
スキーム２５
【化５４】
0004612621.tif 000060
【０４９４】
次に、例えば、ナトリウムメチレート（ナトリウムメトキシド）との反応によってイミド酸エステルを脱保護することにより、アセトキシ基を除去すると共に、ヒドロキシ基を露出させる。それから、ヒドロキシ化合物を臭化金属、例えば、臭化亜鉛に変換する。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４９５】
スキーム２６
【化５５】
0004612621.tif 000061
【０４９６】
次に、臭化亜鉛化合物を酸塩化物（前記を参照）と反応させることにより、コンジュゲート生成物を形成する。その後、カルボン酸エステルを脱保護することにより、カルボン酸を露出させる。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４９７】
スキーム２７
【化５６】
0004612621.tif 000062
【０４９８】
次に、カルボン酸化合物を多数の代替物のいずれか１つに変換する。これを、例えば、塩化オキサリルとの反応により、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物に変換してから、例えば、アルコール、アミン、金属有機誘導体などとの反応により、例えば、エステル、アミド、ケトンなどに変換する。最後に、例えば、H2およびPd(C)との反応により、ヒドロキサム酸を脱保護することにより、ヒドロキサム酸を露出させる。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【０４９９】
スキーム２８
【化５７】
0004612621.tif 000063
【０５００】
使用
本発明は、酸性化合物、特に、本明細書に記載の活性カルバミン酸を提供する。
【０５０１】
本明細書で用いる用語「活性」とは、具体的に、固有の活性を有する化合物（薬剤）、ならびにこのような化合物のプロドラッグの両方を包含するが、プロドラッグは、それ自体ではほとんどまたは全く固有の活性を発揮しない。
【０５０２】
本発明はまた、HDAC活性を阻害する活性化合物を提供する。
【０５０３】
また本発明は、細胞におけるHDAC活性を阻害する方法であって、有効な量の活性化合物に上記細胞を接触させることを含む、上記方法を提供する。このような方法は、in vitroまたはin vivoで実施することができる。一実施形態では、この方法をin vitroで実施する。一実施形態では、この方法をin vivoで実施する。活性化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供するのが好ましい。
【０５０４】
本明細書で用いる表現「HDACを阻害する」とは、以下の事項を含む：HDAC活性を阻害する；HDAC複合体の形成を阻害する；ならびに、HDAC複合体の活性を阻害する。
【０５０５】
当業者であれば、候補化合物がHDAC活性を阻害するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物が提供するHDACの阻害を評価するために用いるのに好都合な一アッセイを以下の実施例で説明する。
【０５０６】
本発明はまた、（ａ）細胞増殖を調節（例えば、阻害）する；（ｂ）細胞周期の進行を阻害する；（ｃ）アポトーシスを促進する活性化合物；もしくは（ｄ）これらのうち１つ以上の組合せを提供する。
【０５０７】
従って、本発明は、in vitroまたはin vivoで（ａ）細胞増殖を調節（例えば、阻害）する；（ｂ）細胞周期の進行を阻害する；（ｃ）アポトーシスを促進する方法；もしくは（ｄ）これらのうち１つ以上の組合せであって、有効な量の本明細書に記載の活性化合物に上記細胞を接触させることを含む、上記方法も提供する。
【０５０８】
当業者であれば、候補化合物が細胞増殖を調節（例えば、阻害）するか否かなどを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物が提供する活性を評価するために用いるのに好都合なアッセイを以下の実施例で説明する。
【０５０９】
例えば、細胞（例：腫瘍由来の）のサンプルをin vitroで増殖し、活性化合物を上記細胞に接触させて、これら細胞に対する化合物の作用を観察する。「作用」の一例として、細胞の形態学的状態（例：生存または死滅など）を決定する。活性化合物が細胞に影響を及ぼすことがわかれば、同じ細胞型の細胞を保有する患者を治療する方法において、これをこの化合物の効能の予後または診断マーカーとして用いることができる。
【０５１０】
治療方法など
本発明はさらに、治療上有効な量の活性化合物を、治療が必要な被検者に投与することを含む、治療方法も提供するが、この化合物は医薬組成物の形態をしているのが好ましい。
【０５１１】
さらに本発明は、療法によるヒトまたは動物の治療方法、例えば、HDACにより媒介される症状、HDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなど）により治療されることが知られている症状、癌、増殖症状、もしくは本明細書に記載するその他の症状の治療に用いるための活性化合物を提供する。
【０５１２】
さらに本発明は、HDACにより媒介される症状、HDAC阻害剤（例えば、トリコスタチンＡなど）により治療されることが知られている症状、癌、増殖症状、もしくは本明細書に記載するその他の症状の治療に用いる薬剤の製造を目的とする活性化合物の使用を提供する。
【０５１３】
治療
ある症状の治療に関して本明細書で用いる用語「治療」は、一般に、ヒトまたは動物（例えば、獣医学用途）にかかわらず、治療および療法であって、その際、いくつかの所望される治療効果、例えば、ある症状の進行の阻害が達成される治療および療法に関するが、進行速度の低減、進行速度の停止、症状の改善、ならびに症状の治癒も含まれる。また、予防処置（すなわち、予防）としての治療も含まれる。
【０５１４】
本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、いくつかの所望される治療効果を生み出すのに有効な、活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物もしくは投与形態の量であって、妥当な利益／危険度比と同等の量に関する。
【０５１５】
用語「治療」には、２種以上の治療または療法を例えば、逐次または同時に組み合わせる、組合せ治療および療法も含まれる。治療および療法の例として、限定するわけではないが、化学療法（活性薬剤、例えば、薬剤、抗体（例：免疫治療の場合のように）の投与）、プロドラッグ（例：光力学的療法、GDEPT、ADEPTなどの場合のように）、手術；放射線治療；ならびに、遺伝子治療が挙げられる。
【０５１６】
活性化合物は、前述したように、組合せ療法、すなわち、他の薬剤、例えば、細胞傷害性薬剤と一緒に用いることもできる。
【０５１７】
抗HDAC用途
本発明は、抗HDAC剤であり、かつHDACにより媒介される症状を治療する活性化合物も提供する。
【０５１８】
本明細書で用いる用語「HDACにより媒介される症状」は、例えば、その症状、またはHDAC阻害剤（例えば、トリコスチンＡなど）により治療されることが知られる症状の兆候、進行、発現などに、HDACおよび／またはHDACの作用が重要または必要である症状に関する。
【０５１９】
このような症状の例を以下に挙げるが、これらに限定されるわけではない：
癌（例えば、Vigushinら、2001を参照）。
【０５２０】
乾癬（例えば、Iavaroneら、1999を参照）。
【０５２１】
線維増殖性障害（例えば、肝線維症）（例えば、Nikiら、1999；Corneilら、1998を参照）。
【０５２２】
平滑筋増殖性障害（例えば、アテローム性硬化症、再狭窄）（例えば、Kimuraら、1994を参照）。
【０５２３】
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性）（例えば、kuusistoら、2001を参照）。
【０５２４】
炎症性疾患（例えば、骨関節症、関節リウマチ）（例えば、Dangondら、1998；Takahashiら、1996を参照）。
【０５２５】
新脈管形成を伴う疾患（例えば、癌、関節リウマチ、乾癬、糖尿病網膜症）（例えば、Kimら、2001を参照）。
【０５２６】
造血障害（例えば、貧血、鎌状赤血球貧血、サラサミア）（例えば、McGaffreyら、1977を参照）。
【０５２７】
真菌感染（例えば、Bernsteinら、2000；Tsujiら、1976を参照）。
【０５２８】
寄生体感染（例えば、マラリア、トリパノソーマ症、蠕虫病、原生動物感染）（例えば、Andrewsら、2000を参照）。
【０５２９】
細菌感染（例えば、Onishiら、1996を参照）。
【０５３０】
ウイルス感染（例えば、Changeら、2000を参照）。
【０５３１】
免疫モジュレーションにより治療可能な症状（例えば、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、狼瘡、アトピー性皮膚炎、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患；ならびに、移植片移植の改善）（例えば、Dangondら、1998；Takahashiら、1996を参照）。
【０５３２】
当業者であれば、候補化合物が、特定の細胞型について、HDACにより媒介される症状を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物がもたらす活性を評価するのに用いる上で好都合なアッセイについて、以下の実施例で説明する。
【０５３３】
抗癌用途
本発明は、抗癌薬である活性化合物、ならびに癌を治療する活性化合物も提供する。
【０５３４】
従って、本発明は、治療上有効な量の前記活性化合物を、治療が必要な被検者に投与することを含む、癌の治療方法も提供するが、この化合物は、医薬組成物の形態をしているのが好ましい。
【０５３５】
当業者であれば、候補化合物が、特定の細胞型について、癌の症状を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物がもたらす活性を評価するのに用いる上で好都合なアッセイについて、以下の実施例で説明する。
【０５３６】
本明細書で用いる用語「抗癌薬」は、癌を治療する化合物（すなわち、癌の治療に有用な化合物）に関する。抗癌効果は、１種以上の作用機構を通じて起こりうるが、このような作用機構として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：細胞増殖の調節、細胞周期進行の阻害、新脈管形成（新しい血管の形成）の阻害、転移（腫瘍がその原発部位から広がること）の阻害、浸潤（腫瘍細胞が隣接する正常組織内へ広がること）の阻害、もしくはアポトーシス（プログラムされた細胞死）の促進。癌の例を以下に記載する。
【０５３７】
抗増殖用途
本発明はまた、抗増殖薬である活性化合物も提供する。
【０５３８】
本明細書で用いる用語「抗増殖薬」は、増殖症状を治療する化合物（すなわち、増殖症状の治療に有用な化合物）に関する。
【０５３９】
従って、本発明は、治療上有効な量の前記活性化合物を、治療が必要な被検者に投与することを含む、増殖症状の治療方法も提供し、この化合物は、医薬組成物の形態をしているのが好ましい。
【０５４０】
当業者であれば、候補化合物が、特定の細胞型について、増殖症状を治療するか否かを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物がもたらす活性を評価するのに用いる上で好都合なアッセイについて、以下の実施例で説明する。
【０５４１】
「細胞増殖」、「増殖症状」、「増殖性障害」および「増殖性疾患」という用語は、本明細書では置き換え可能に用いられ、in vitroまたはin vivoのいずれかにかかわらず、望ましくない過剰または異常細胞の不要もしくは非制御の細胞増殖（例えば、新生物または過形成成長など）に関する。
【０５４２】
増殖症状の例として、限定するわけではないが、良性、前悪性、および悪性細胞増殖があり、例えば、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：新生物および腫瘍（例：組織球腫、グリオーマ、星状細胞腫、骨腫）、癌（例：肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポージ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例：結合組織の）、ならびにアテローマ硬化症。
【０５４３】
あらゆる細胞型の細胞を治療することができ、例えば、肺、胃腸（例：腸、結腸）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳および皮膚が挙げられる。
【０５４４】
その他の用途
また、例えば、in vitroで細胞増殖を調節（阻害）するために、活性化合物を細胞培地添加剤として用いることにより、HDACを阻害することもできる。
【０５４５】
さらに、例えば、候補宿主が当該化合物による治療により利益を受ける可能性があるか否かを決定するために、活性化合物をin vitroアッセイの一部として用いることもできる。
【０５４６】
また、例えば、他の活性化合物、他のHDAC阻害剤、他の抗癌薬、他の抗増殖薬などを同定するために、活性化合物をアッセイで標準として用いることもできる。
【０５４７】
さらには、培養した細胞によるタンパク質産生を改善する方法に、本発明の化合物を用いることもできる（例えば、Furukawaら、1998を参照）。
【０５４８】
投与経路
活性化合物または該活性化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢もしくは局部（すなわち、所望する作用の部位に）のいずれかにかかわらず、好適であれば、どの投与経路で被検者に投与してもよい。
【０５４９】
投与経路として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：経口（例えば、摂取）；口腔；舌下；経皮（例えば、パッチ、石膏などにより）；経粘膜（例えば、パッチ、石膏などにより）；鼻内（例えば、鼻用スプレーにより）；目（例えば、点眼剤により）；肺（例えば、エーロゾルを介して、例えば、口または鼻を介した吸入または通気法により）；直腸（例えば、座薬または注腸により）；膣内（例えば、ペッサリーにより）；非経口、例えば、以下を含む注射により：皮下、経皮、筋内、静脈内、動脈内、心臓内；クモ膜下腔、脊椎内、被膜内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、ならびに胸骨内；例えば、皮下または筋内への貯留物またはリザバーの移植。
【０５５０】
被検者
被検者は、原核生物（例えば、細菌）または真核動物（例えば、原生生物界、真菌、植物、動物）のいずれかである。
【０５５１】
被検者は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋動物（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ目の動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）、ブタ（例えば、ブタ）、ヒツジ（例えば、ヒツジ）、ウシ属の動物（例えば、雌牛）、霊長類、類人猿（例えば、サルまたはヒトニザル）、サル（例えば、キヌザル、ヒヒ）、ヒトニザル（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、もしくはヒトである。
【０５５２】
さらには、被検者は、その発達形態、例えば、胞子、種子、卵、幼生、さなぎ、もしくは胎児のいずれかである。
【０５５３】
一実施形態では、被検者はヒトである。
【０５５４】
製剤
活性化合物を単独で用いる（例えば、投与する）ことも可能であるが、多くの場合、製剤として提供するのが好ましい。
【０５５５】
従って、本発明の一形態は、本明細書に記載する化合物と担体を含む組成物に関する。
【０５５６】
一実施形態では、この組成物は、本明細書に記載する化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物（例えば、製剤、調剤、薬剤）である。
【０５５７】
一実施形態では、前記組成物は、本明細書に記載する少なくとも１種の化合物と一緒に、当業者には周知の１種以上の薬学的に許容される成分を含む医薬組成物であって、後者の成分として、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる：薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、バッファー、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味料、および甘味料。
【０５５８】
一実施形態では、前記組成物はさらに、別の活性薬剤、例えば、前記以外の治療または予防薬剤を含む。
【０５５９】
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的製剤学テキストでみいだすことができる。例えば、以下の文献を参照されたい：Handbook of Pharmaceutical Additives、第２版（M. AshおよびI. Ash）、2001（Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA）；Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；ならびに、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第２版、1994。
【０５６０】
本発明の別の形態は、少なくとも１種の前記活性化合物と、当業者には周知の１種以上の薬学的に許容される成分（例えば、担体、希釈剤、賦形剤など）を一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法に関する。個別単位（例えば、錠剤など）として製剤化する場合には、各単位は、予め定めた量（用量）の上記活性化合物を含む。
【０５６１】
本明細書で用いる「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、もしくはその他の問題または合併症を起こすことなく、該当する被検者（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するのに適し、妥当な利益／危険度比と同等の化合物、成分、材料、組成物、投与形態などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合性であるという意味でも、「許容される」ものでなければならない。
【０５６２】
製剤は、製剤学の分野では周知であるいずれの方法によって製造してもよい。このような方法は、活性化合物を、１種以上の補助成分を構成する担体と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性化合物と担体（例えば、液体担体、微粉固体担体など）を均一かつ均質に結合させた後、必要であれば、製剤を造形することにより製造する。
【０５６３】
製剤は、高速または低速放出；即座、遅延、時間設定もしくは持続放出；あるいは、これらの組合せを達成するように製造することができる。
【０５６４】
製剤は、以下に挙げる形態をしているのが好適である：液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油形、油中水形）、エレキシル、シロップ、舐剤、うがい薬、滴剤、錠剤（例えば、コーティングした錠剤）、顆粒、粉末、ロゼンジ、香錠、カプセル（例えば、硬質および軟質カプセル）、カシェ剤、丸薬、アンプル、ボーラス、座薬、ペッサリー、チンキ剤、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、フォーム、スプレー、噴霧もしくはエーロゾル。
【０５６５】
製剤は、１種以上の活性化合物と、任意に１種以上の薬学的に許容される成分（例えば、浸透、透過および吸収増強剤）を含浸させたパッチ、接着石膏、帯具、包帯などとして好適に提供することができる。また、貯留物またはリザバーの形態で製剤を提供するのも好適である。
【０５６６】
活性化合物は、１種以上の薬学的に許容される別の成分に溶解、懸濁させても、また、これらを添加してもよい。活性化合物は、活性化合物、例えば、血液成分または１種以上の器官をターゲッティングするよう設計されたリポソームもしくはその他の微粒子の形態をしていてもよい。
【０５６７】
経口投与（例えば、摂取）に適した製剤としては、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油形、油中水形）、エレキシル、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェ剤、丸薬、アンプル、ボーラスが挙げられる。
【０５６８】
口腔投与に適した製剤として、うがい薬、ロゼンジ、香錠、ならびに、パッチ、接着石膏、貯留物およびリザバーが挙げられる。ロゼンジは、典型的には、香味付けした基材（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガンス）中に活性化合物を含んでいる。香錠は、典型的には、不活性母材、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシア中に活性化合物を含んでいる。うがい薬は、典型的には、好適な液体担体中に活性化合物を含んでいる。
【０５６９】
舌下投与に適した製剤として、錠剤、ロゼンジ、香錠、カプセル、および丸薬が挙げられる。
【０５７０】
経口経粘膜投与に適した製剤としては、液体（例えば、水性、非水性）、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油形、油中水形）、うがい薬、ロゼンジ、香錠、ならびに、パッチ、接着石膏、貯留物およびリザバーが挙げられる。
【０５７１】
非経口経粘膜投与に適した製剤としては、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルジョン（例えば、水中油形、油中水形）、座薬、ペッサリー、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、オイル、ならびに、パッチ、接着石膏、貯留物およびリザバーが挙げられる。
【０５７２】
経皮投与に適した製剤としては、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、およびオイル、ならびに、パッチ、接着石膏、帯具、包帯、さらには、貯留物、およびリザバーが挙げられる。
【０５７３】
錠剤は、任意に１種以上の補助成分と一緒に、通常の手段、例えば、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のようなさらさらした形態の活性化合物を適切な機械で圧縮することにより製造できるが、その際、任意に以下に挙げる１種以上を混合してもよい：結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカンス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶質セルロース、リン酸一水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；界面活性または分散もしくは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えば、メチルp-ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ-ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸）；香味料、香味増強剤、および甘味料。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿潤した粉末状の化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造できる。錠剤は、任意にコーティングまたは刻み目をつけたり、例えば、所望の放出プロフィールを達成するような様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、そこに含有される活性化合物の低速または制御された放出を実現するように製剤化することもできる。錠剤は、任意にコーティングを施すことにより、例えば、放出に影響を与えることができ、例えば、腸溶性コーティングを施して、胃以外の腸の部分に放出するようにすることも可能である。
【０５７４】
軟膏は、典型的に、活性化合物とパラフィン基材または水混和性軟膏基材から製造する。
【０５７５】
クリームは典型的に、活性化合物と水中油形クリーム基材から製造する。所望であれば、クリーム基材の水相には、例えば、少なくとも約30％w/wの多価アルコール、すなわち、２種以上のヒドロキシル基（例えば、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール、ならびに、それらの混合物）を含有させもよい。局所製剤には、皮膚またはその他の患部を介した活性化合物の吸収または浸透を増強する化合物を含有させるのが望ましいこともある。このような皮膚浸透増強剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０５７６】
エマルジョンは、典型的に、活性化合物と油相から製造するが、任意に、乳化剤（また、エマルジェントとしても知られる）だけを含んでもよいし、あるいは、少なくとも１種の乳化剤と脂肪または油、もしくは脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に親水性乳化剤を含有させる。また、油と脂肪の両方を含有するもの好ましい。安定剤を含む、または含まない乳化剤から、いわゆる乳化蝋が製造され、この蝋と油および／または脂肪から、いわゆる乳化軟膏基材が製造されるが、この軟膏基材は、クリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０５７７】
好適なエマルジェントおよびエマルジョン安定剤として、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤化に好適な油または脂肪の選択は、所望の化粧品特性を達成することを基準として行なう。何故なら、医薬エマルジョン製剤によく用いられるほとんどの油への活性化合物の溶解度は非常に低いと考えられるからである。従って、クリームは、べとつかず、非汚染性で、かつ洗浄可能であると共に、チューブまたはその他の容器からの漏出を防止するため適度な稠度を備えるものが好ましい。直鎖または分岐鎖、一または二塩基アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、2-エチルヘキシルパルミテート、もしくはクロダモール（Crodamol）CAPとして知られる分岐鎖エステルのブレンドを用いることができるが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、要求される特性に応じて、単独でも、組み合わせ用いてもよい。上記以外にも、高融点脂質、例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィン、もしくはその他の鉱油を用いることもできる。
【０５７８】
担体が液体の場合、鼻内投与に適した製剤としては、例えば、鼻内スプレー、点鼻薬、またはネブライザーによるエーロゾル投与が挙げられ、これらは活性化合物の水性または油性溶液を含む。
【０５７９】
担体が固体の場合、鼻内投与に適した製剤としては、例えば、粒径が例えば約20〜約500ミクロンの粗粒の形態をしたものが挙げられ、これは、鼻吸入、すなわち、鼻付近に保持した粉末の容器から鼻内経路を通じて迅速に吸入することにより投与される。
【０５８０】
肺投与（例えば、吸入またはガス注入法による）に適した製剤としては、加圧パックからのエーロゾル噴霧の形態をしたものが挙げられ、その際、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくはその他の好適なガスを使用する。
【０５８１】
目への投与に適した製剤としては、活性化合物を好適な担体、特に活性化合物の水性溶剤中に溶解または懸濁させる点眼薬が含まれる。
【０５８２】
直腸投与に適した製剤は、例えば、天然または硬化油、蝋、脂肪、半液体または液体ポリオール（例：ココアバターまたはサリチル酸エステル）を含む好適な基材を含んでなる座薬；もしくは注腸による治療のための溶液または懸濁液の形態をしているものでよい。
【０５８３】
膣投与に適した製剤は、活性化合物に加えて、当分野で好適であることが知られる担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームもしくはスプレー製剤の形態をしているものでよい。
【０５８４】
非経口投与（例えば、注射による）に適した製剤としては、水性または非水性、等張性、発熱物質非含有の、滅菌液体（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられ、その中に活性化合物を溶解、懸濁させる、もしくは供給する（例えば、リポソームまたはその他の微粒子により）。このような液体には、さらに別の薬学的に許容される成分、例えば、抗酸化剤、バッファー、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、ならびに、製剤を意図する受容者の血液（またはその他の関連体液）と等張性にする溶質を含有させることができる、賦形剤の例として、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。このような製剤に使用するのに好適な等張性担体の例として、塩化ナトリウム注射液、リンガー液、もしくは乳酸加リンガー液が挙げられる。典型的には、上記液体中の活性化合物の濃度は、約１ng／ml〜約10μg／ml、例えば、約10ng／ml〜約１μg／mlである。製剤は、単位用量または複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルの形態でよく、これはフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存することができ、使用の直前に滅菌液体担体、例えば、注射用蒸留水を添加するだけでよい。即座の注射溶液および／または懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から製造することができる。
【０５８５】
用量
活性化合物、および活性化合物を含む組成物の適切な用量が、患者によって変動しうることは当業者には理解されよう。最適な用量の決定には、一般に、あらゆる危険性または有害な副作用に対する治療利益のレベルの釣り合いをとることが含まれる。選択される用量レベルは、限定するわけではないが、以下に挙げる様々な因子に応じて変動する：具体的化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、組み合わせて用いる別の薬剤、化合物および／または材料、症状の重症度、ならびに、種、性別、年齢、体重、症状、健康状態全般、患者の病歴。化合物の量および投与経路は、最終的に医師、獣医、または臨床家の判断に委ねられるが、実質的に有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果をもたらす作用部位での局部濃度を達成するように用量を選択する。
【０５８６】
投与は、全治療期間を通じて１回の用量、連続的または断続的（例えば、適当な間隔をおいて分割した用量）で実施する。投与の最も効果的手段および用量を決定する方法は、当業者には周知であり、治療に用いられる製剤、治療の目的、治療しようとする標的細胞、ならびに、治療しようとする被検者によって変動する。１回または複数回の投与を実施することができ、その際、用量レベルおよびパターンは、治療する医師、獣医、もしくは臨床家が選択する。
【０５８７】
一般に、活性化合物の適切な用量は、１日当たり被検者の体重１kgにつき約0.1〜約250mgの範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどの場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算するため、用いる実際重量は、比例して増加する。
【０５８８】
キット
本発明の一形態は、好適な容器および／または好適なパッケージング中に提供される活性成分と、（ｂ）使用のための説明、例えば、活性化合物の投与のし方についての説明書を含むキットに関する。
【０５８９】
説明書は、活性成分が好適な治療薬となるような指示リストを含む場合もある。
【０５９０】
実施例
以下の実施例は、本発明を説明するために示すにすぎず、本明細書に記載するように、本発明の範囲を制限する意図はない。
【０５９１】
概説
1H NMRスペクトルは、WH-90/DSまたはMercury 200（Varian）分光計を用いて、周囲温度で記録した。HPLC測定は、分光光度計を備えたGilson Model 302装置で実施した。Carlo Erba EA 1108器械を用いて、元素分析を実施した。融点は、”Boetius”ミクロ融点装置で測定し、未修正である。カラムクロマトグラフィーのために、シリカゲル（0.035〜0.070 mm）（Acros）を用いた。溶剤はすべて、使用前に常用の方法で精製した。反応生成物を単離するため、真空回転蒸発器を用いた蒸発により、溶剤を除去したが、その際、水浴温度は40℃以下とした。
【０５９２】
各種試薬をSigma-Aldrich（The Old Brickyard, New Road, Gillingham, Dorset、イギリス）、Acros Organics（Janssens Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel、ベルギー）、およびFluka（Industriestr. 25, 9470 Buchs、スイス）から購入した。
【０５９３】
文献に記載されている手順に従い、以下の試薬を製造した：テトラヒドロフラン中の2.64Nカリウム2-メチル-2-ブタノレート溶液（Tedesco, R.; Fiaschi, R.; Napolitano, E. Synthesis 1995, 1493）、tert-ブチル-4-ホルミルベンゾエート（6b）（Pritchard, G.J.ら、J.Med.Chem. 2001, 44, 1491）。
【０５９４】
実施例１
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル（E2）
【化５８】
0004612621.tif 000064
【０５９５】
氷浴温度で、乾燥ジメチルホルムアミド（15 ml）中の4-メトキシフェニルアセトニトリル（E1）（1.002 g、6.8 mモル）と1,5-ジブロモペンタン（1.886 g、8.2 mモル）の溶液に、鉱油（0.579 g、14.4 mモル）中のNaHの60％懸濁液をゆっくりと（約２〜３分）添加した。得られた反応混合物を氷浴温度で15分、室温で1.5時間攪拌してから、内容物をベンゼン（75 ml）に注ぎ込んだ。混合物を水（３×75 ml）、塩水（25 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液として石油エーテル−酢酸エチル（５：１）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の形態をした標題の化合物（0.924 g、63％）を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.00-2.28 (10H, m)；3.81 (3H, s)；6.90 (2H, d, J=9.0 Hz)；7.40 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０５９６】
実施例２
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（E3）
【化５９】
0004612621.tif 000065
【０５９７】
水（150 ml）中の2M NaOHと水（7.5 ml）中の30％H2O2の混合物に、ジオキサン（６ml）中の1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル（E2）（1.092 g、5.07 mモル）の溶液を添加し、得られた懸濁液を還流下で4日間攪拌した。反応媒質のpHを濃縮HCl（約30 ml）でpH1にし、得られた混合物を酢酸エチル（４×80 ml）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水（50 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル−酢酸（９：１：0.15）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.844 g、71％）を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.05-1.91 (8H, m)；2.16-2.61 (2H, m)；3.76 (3H, s)；6.86 (2H, d, J=9.0 Hz)；7.34 (2H, d, J=9.0 Hz)；11.26 (1H, br s)。
【０５９８】
実施例３
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル2-フェニルアセテート（E5）
【化６０】
0004612621.tif 000066
【０５９９】
乾燥ジクロロメタン（25 ml）中の無水p-トルエンスルホン酸の飽和溶液に、フェニル酢酸（E4）（0.581 g、4.26 mモル）と3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（３ml、32.9 mモル）を順に添加し、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（１ml、7.2 mモル）を添加し、揮発物を蒸発させた。標題の粗化合物が得られ、これを次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６００】
実施例４
1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸（E7）
【化６１】
0004612621.tif 000067
【０６０１】
粗テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル2-フェニルアセテート（E5）（0.581 g、4.26 mモル）と1,5-ジブロモペンタン（1.474 g、6.41 mモル）を乾燥ヘキサメチルリン酸トリアミド（６ml）に溶解させ、混合物を氷浴中で冷却した。冷却した溶液に、鉱油（0.507 g、12.67 mモル）中のNaHの60％懸濁液を添加し、反応混合物を氷浴温度で15分、室温で５時間攪拌した。反応混合物をジオキサン（20 ml）と水（15 ml）で希釈し、反応媒質のpHを濃縮HCl（約３ml）でpH1にした。反応混合物を20分攪拌してから、酢酸エチル（75 ml）に注ぎ込んだ。有機層を2N HClと塩水の１：１混合物（２×50 ml）、塩水（50 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル−酢酸（９：１：0.1）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施して、粗生成物を得た。溶離液として石油エーテル−酢酸エチル−酢酸（８：２：0.1）を含むシリカゲル（50 g）で上記生成物の再クロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.414 g、E4に基づき47％）を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.04-2.01 (8H, m)；2.19-2.62 (2H, m)；7.09-7.55 (5H, m)、10.29 (1H, br s)。
【０６０２】
実施例５
メチル4-(2-メトキシエテニル)ベンゾエート（E9）
【化６２】
0004612621.tif 000068
【０６０３】
アルゴン雰囲気下、−78℃で、乾燥テトラヒドロフラン（50 ml）中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド（6.336 g、18.5 mモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（8.2 ml、20.2 mモル）中のカリウムtert-ブトキシドの2.46 N溶液をゆっくりと（約５分）添加した。テトラヒドロフラン（10 ml）中のメチル4-ホルミルベンゾエート（E8）（2.531 g、15.4 mモル）の溶液を反応混合物に添加し、得られた反応懸濁液を−78℃で30分攪拌した。冷却浴を除去し、反応物を30分攪拌することにより、室温まで温めた。反応混合物をベンゼン（150 ml）と水（150 ml）の間に分配させ、有機層を水（150 ml）、塩水（50 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液としてトルエン−トリエチルアミン（100：0.25）を含むシリカゲル（100 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、ＥとＺ異性体（約95：５）の混合物である標題化合物（2.696 g、91％）を得た。(E)-(E9)：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：3.67 (3H, s)；3.86 (3H, s)；5.81 (1H, d, J=13.5 Hz)；7.14 (1H, d, J=13.5 Hz)；7.25 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.89 (2H, d, J=8.5 Hz)。E9の1H NMRスペクトルにおける3.80 ppmでのもう一つの小さな一重項と5.23 (d, J=7.6 Hz)；6.22 ppm（d、J=7.6 Hz）での２つの二重項は、生成物に存在する僅かな量（約５％）の(Z)-(E9)異性体によるものであった。
【０６０４】
実施例６
2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]酢酸（E11）
【化６３】
0004612621.tif 000069
【０６０５】
ジオキサン（50 ml）中の4-(2-メトキシエテニル)ベンゾエート（E9）（2.41 g、12.5 mモル）の溶液に、HClの1N水溶液（40 ml）を添加し、得られた混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×50 ml）で抽出し、有機抽出物を一緒にしてから、塩水（２×30 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、残留物をアセトン（70 ml）に溶解させ、−50℃に冷却した。この温度で、低温の溶液に2.67 Mジョーンズ試薬（CrO3/H2SO4；7.5 ml、20.0 mモル）をゆっくりと（約５分間）添加し、得られた混合物を−40〜−50℃で１時間、次に−30℃で20分攪拌した。イソプロピルアルコール（２ml）を反応混合物に添加し、冷却浴を除去することにより、反応物を10分温めた。混合物を水（150）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×100 ml）で抽出した。有機層を一緒にし、塩水（２×50 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、残留物を少量の高温ジオキサン（１〜２ml）に溶解させた。石油エーテル（４〜６ml）の添加により、沈殿物を形成させた。混合物をろ過し、沈殿物をジオキサン−石油エーテル（１：４）で洗浄した。ろ過物を蒸発させ、沈殿物の形成手順を前記のように繰り返した。次に、ろ過物を蒸発させ、石油エーテル−ジオキサン−酢酸（2.5：7.5：0.1）を含むシリカゲル（100 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.681 g、28％）を得た。1H NMR (CDCl3、HMDSO) δ：3.68 (2H, s)；3.89 (3H, s)；7.33 (2H, d, J=8.2 Hz)；7.97 (2H, d, J=8.2 Hz)；10.82 (1H, br s)。
【０６０６】
実施例７
メチル4-[2-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]ベンゾエート（E12）
【化６４】
0004612621.tif 000070
【０６０７】
乾燥ジクロロメタン（35 ml）中の無水p-トルエンスルホン酸の飽和溶液に、2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]酢酸（E11）（0.671 g、3.45 mモル）と3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（３ml、32.9 mモル）を順に添加し、得られた溶液を室温で45分攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（１ml、7.2 mモル）を添加し、揮発物を蒸発させた。得られた標題の粗生成物（1.64 g）を次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６０８】
実施例８
1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（E14）
【化６５】
0004612621.tif 000071
【０６０９】
粗メチル4-[2-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]ベンゾエート（E12）（1.64 g）（0.671 g、3.45 mモル）と1,5-ジブロモペンタン（1.200 g、5.21 mモル）を乾燥ヘキサメチルリン酸トリアミド（６ml）に溶解させ、混合物を氷浴中で冷却した。冷却した溶液に、鉱油（0.425 g、10.62 mモル）中のNaHの60％懸濁液を添加し、反応混合物を氷浴温度で15分、室温で1.5 時間攪拌した。反応混合物をジオキサン（20 ml）と水（15 ml）で希釈し、反応媒質のpHを濃縮HCl（約３ml）でpH1にした。反応混合物を20分攪拌してから、酢酸エチル（100 ml）に注ぎ込んだ。有機層を2N HCl（２×50 ml）、塩水（50 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸（８：２：0.1）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施して、白色固体の標題化合物（0.621 g、E11に基づき68.5％）を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：０.94-2.09 (8H, m)；2.25-2.65 (2H, m)；3.88 (3H, s)；7.49 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.96 (2H, d, J=8.6 Hz)；10.07 (1H, br s)。
【０６１０】
実施例９
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（E15）
【化６６】
0004612621.tif 000072
【０６１１】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、乾燥ジクロロメタン（２ml）中の1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（E3）（0.075 g、0.32 mモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.327 g、2.57 mモル）と１滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で15分、40℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮することにより、標題の粗生成物（0.082 g、約100％）を得た。粗生成物をこれ以上精製することなく、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６１２】
実施例10
1-フェニルシクロヘキサンカルボニルクロリド（E16）
【化６７】
0004612621.tif 000073
【０６１３】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、乾燥ジクロロメタン（３ml）中の1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸（E7）（0.095 g、0.46 mモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.468 g、3.68 mモル）と１滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で15分、40℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮することにより、標題の粗生成物（0.105 g、約100％）を得た。粗生成物をこれ以上精製することなく、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６１４】
実施例11
メチル4-[1-(シクロカルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート（E17）
【化６８】
0004612621.tif 000074
【０６１５】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、乾燥ジクロロメタン（４ml）中の1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-シクロヘキサンカルボン酸（E14）（0.174 g、0.66 mモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.648 g、5.10 mモル）と１滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で15分、40℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮することにより、標題の粗生成物（0.187 g、約100％）を得た。粗生成物をこれ以上精製することなく、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６１６】
実施例12
N-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（E20）
【化６９】
0004612621.tif 000075
【０６１７】
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（30 ml）中の4-ヒドロキシ安息香酸（E18）（0.424 g、3.07 mモル）、O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（E19）（0.490 g、3.07 mモル）、および4-ジメチルアミノピリジン（0.414 g、3.39 mモル）の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（0.643 g、3.35 mモル）を添加し、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和NaH2PO4（30 ml）と水（70 ml）の混合物に注ぎ込み、酢酸エチル（２×75 ml）で抽出した。抽出物を飽和NaH2PO4（15 ml）と水（35 ml）の混合物、塩水（50 ml）で洗浄した後、乾燥（MgSO4）させた。溶剤を蒸発させた後、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル−酢酸（75：25：1、100 ml）、次に、ベンゼン−酢酸エチル−酢酸（50：50：1、300 ml）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.338 g、45％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO)、δ：4.88 (2H, s)；6.79 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.23-7.55 (5H, m)；7.59 (2H, d, J=8.8 Hz)；10.02 (1H, br s)；11.48 (1H, s)。
【０６１８】
実施例13
4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（E21）
【化７０】
0004612621.tif 000076
【０６１９】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、テトラヒドロフラン（２ml）中のN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（E20）（0.078 g、0.32 mモル）と4-ジメチルアミノピリジン（0.047 g、0.38 mモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（２ml）中の1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（E15）（0.082 g、前記の合成ステップで得られたもの）を添加した。得られた白色の懸濁液を室温で一晩攪拌し、酢酸エチル（80 ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル抽出物を水（50 ml）、塩水（30 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、残留物を少量のベンゼン（0.5〜１ml）に溶解させた。沈殿した固形分をろ過して除去し、ろ過物を蒸発させた後、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル（９：１）を含むシリカゲル（10 g）でろ過物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.077 g、E3に基づき52％）を得た。1H NMR (DMSO-d6、HMDSO)、δ：1.07-2.01 (8H, m)；2.21-2.61 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；3.75 (3H, s)；4.92 (2H, s)；6.97 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.04 (2H, d, J=8.2 Hz)；7.23-7.54 (7H, m)；7.76 (2H, d, J=8.5 Hz)；11.77 (1H, s)。
【０６２０】
実施例14
4-{[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-メトキシフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート（E24）
（PX118478）
【化７１】
0004612621.tif 000077
【０６２１】
メタノール（１ml）中の4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（E21）（0.072 g、0.16 mモル）と活性化炭素（0.054 g）上の５％パラジウムの混合物に、室温で45分水素を添加した。黒色の懸濁液をろ過し、触媒をメタノール（３×１ml）で洗浄し、ろ過物を蒸発させることにより、白色の固体を得た。この固体をジエチルエーテル（３ml）中に懸濁させ、混合物を一晩激しく攪拌した。固体をろ過し、ジエチルエーテル（１ml）で洗浄してから、減圧下で乾燥させることにより、白色結晶の形態をした標題化合物（0.037 g、64％）を得た。融点：127〜129℃。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ：1.18-1.90 (8H, m)；2.36-2.65 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；3.76 (3H, s)；6.97 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.01 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.40 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.77 (2H, d, J=8.6 Hz)；9.07 (1H, br s)；11.23 (1H, br s)。対照C8カラムでのHPLC分析：不純物2.2％（カラムサイズ：3.9×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 230 nm；サンプル濃度0.3 mg／ml；流量：1.0 ml／分）。C21H23NO5 * 0.3 H2Oについての計算値、％：C 67.29、H 6.35、N 3.74。観測値、％：C 67.29、H 6.23、N 3.76。
【０６２２】
実施例15
4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-フェニルシクロヘキサンカルボキシレート（E22）
【化７２】
0004612621.tif 000078
【０６２３】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、テトラヒドロフラン（４ml）中のN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（E20）（0.100 g、0.41 mモル）と4-ジメチルアミノピリジン（0.056 g、0.46 mモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（２ml）中の1-フェニルシクロヘキサンカルボニルクロリド（E16）（0.105 g、前記の合成ステップで得られたもの）を添加した。得られた白色の懸濁液を室温で一晩攪拌し、酢酸エチル（100 ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル抽出物を水（50 ml）、塩水（30 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル（９：１）を含むシリカゲル（10 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.057 g、E20に基づき32％）を得た。1H NMR (DMSO-d6、HMDSO)、δ：1.05-2.01 (8H, m)；2.23-2.61 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；4.92 (2H, s)；7.06 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.25-7.59 (10H, m)；7.77 (2H, m)；11.78 (1H, s)。
【０６２４】
実施例16
4-{[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-フェニルシクロヘキサンカルボキシレート（E25）（PX118479）
【化７３】
0004612621.tif 000079
【０６２５】
メタノール（１ml）中の4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-フェニルシクロヘキサン-カルボキシレート（E22）（0.054 g、0.125 mモル）と活性化炭素上の５％パラジウム（0.038 g）の混合物に、室温で45分水素を添加した。黒色の懸濁液をろ過し、触媒をメタノール（３×１ml）で洗浄し、ろ過物を蒸発させた後、減圧下で乾燥させることにより、白色結晶の標題化合物（0.038 g、89％）を得た。融点：142〜144℃。1H NMR (DMSO-d6、HMDSO)、δ：1.16-1.94 (8H, m)；2.35-2.64 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；7.02 (2H, d, J=8.7 Hz)；7.26-7.54 (5H, m)；7.77 (2H, d, J=8.7 Hz)；9.06 (1H, s)；11.24 (1H, br s)。対照C8カラムでのHPLC分析：不純物２％（カラムサイズ：3.9×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、50：50；検出器UV 230 nm；サンプル濃度0.5 mg／ml；流量：1.1 ml／分）。C20H21NO4 * 0.4 H2Oについての計算値、％： C 69.31、H 6.3４、N 4.04。観測値、％：C 69.36、H 6.24、N 3.97。
【０６２６】
実施例17
メチル4-{1-[4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニノキシ]カルボニル}シクロヘキシル}ベンゾエート
（E23）
【化７４】
0004612621.tif 000080
【０６２７】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、テトラヒドロフラン（６ml）中のN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（E20）（0.150 g、0.61 mモル）と4-ジメチルアミノピリジン（0.083 g、0.68 mモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（２ml）中のメチル4-[1-(クロロカルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート（E17）（0.187 g、前記の合成ステップで得られたもの）を添加した。得られた白色の懸濁液を室温で一晩攪拌し、酢酸エチル（150 ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル抽出物を水（70 ml）、塩水（30 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、溶離液として石油エーテル−酢酸エチル（８：２）および（７：３）を含むシリカゲル（10 g）で残留物のクロマトグラフィーを２回実施したところ、白色固体の標題化合物（0.066 g、E20に基づき22％）を得た。1H NMR (DMSO-d6、HMDSO)、δ：1.05-2.03 (8H, m)；2.25-2.69 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；3.85 (3H, s)；4.92 (2H, s)；7.07 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.29-7.52 (5H, m)；7.65 (2H, d, J=8.3 Hz)；7.77 (2H, d, J=8.6 Hz)；8.02 (2H, d, J=8.3 Hz)；11.79 (1H, br s)。
【０６２８】
実施例18
メチル4-{1-({4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェノキシ}カルボニル)-シクロヘキシル}ベンゾエート（E26）
（PX118480）
【化７５】
0004612621.tif 000081
【０６２９】
メタノール（１ml）中のメチル4-{1-[4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニノキシ]カルボニル}シクロヘキシル}ベンゾエート（E23）（0.063 g、0.129 mモル）と活性化炭素（0.026 g）上の５％パラジウムの混合物に、室温で50分水素を添加した。黒色の懸濁液をろ過し、触媒をメタノール（３×１ml）で洗浄し、ろ過物を蒸発させることにより、粘性の油を得た。この油をジエチルエーテル（３ml）中で一晩攪拌することにより、白色の結晶に変換した。固体をろ過し、ジエチルエーテル（0.5 ml）で洗浄してから、減圧下で乾燥させることにより、白色結晶の標題化合物（0.033 g、64％）を得た。融点：129〜131℃。1H NMR (DMSO-d6、HMDSO) δ：1.13-1.99 (8H, m)；2.35-2.58 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；3.86 (3H, s)；7.05 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.65 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.77 (2H, d, J=8.6 Hz)；8.01 (2H, d, J=8.4 Hz)；9.07 (1H, s)；11.25 (1H, s)。対照C8カラムでのHPLC分析：不純物2.5％（カラムサイズ：3.9×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 254 nm；サンプル濃度0.5 mg/ml；流量：1.0 ml/分）。C22H23NO6 * 0.35 H2Oについての計算上の分析、％：C 65.45、H 5.92、N 3.47。観測値、％：C 65.17、H 5.76、N 3.49。
【０６３０】
実施例19
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル（3a）
【化７６】
0004612621.tif 000082
【０６３１】
氷浴温度で、乾燥ジメチルホルムアミド（15 ml）中の4-メトキシフェニルアセトニトリル（2）（1.002 g、6.8 mモル）と1,5-ジブロモペンタン（1.886 g、8.2 mモル）の溶液に、鉱油（0.579 g、14.4 mモル）中のNaHの60％懸濁液をゆっくりと（約２〜３分）添加した。得られた反応混合物を氷浴温度で15分、室温で1.5時間攪拌してから、内容物をベンゼン（75 ml）に注ぎ込んだ。混合物を水（３×75 ml）、塩水（25 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液として石油エーテル−酢酸エチル（５：１）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.924 g、63％）を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.00-2.28 (10H, m)；3.81 (3H, s)：6.90 (2H, d, J=9.0 Hz)；7.40 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０６３２】
実施例20
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル（3b）
【化７７】
0004612621.tif 000083
【０６３３】
前記実施例の方法により、4-メトキシフェニルアセトニトリル（2）と1,4-ジブロモブタンから標題の化合物を収率80％で取得した。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.61-2.68 (8H, m)；3.79 (3H, s)：6.89 (2H, d, J=9.2 Hz)；7.34 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０６３４】
実施例21
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/1）
【化７８】
0004612621.tif 000084
【０６３５】
水（150 ml）中の2M NaOHと水（7.5 ml）中の30％H2O2の混合物に、ジオキサン（６ml）中の1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル（6）（1.092 g、5.07 mモル）の溶液を添加し、得られた懸濁液を還流下で4日間攪拌した。反応媒質のpHを濃縮HCl（約30 ml）でpH1にし、得られた混合物を酢酸エチル（４×80 ml）で抽出した。一緒にした有機抽出物を塩水（50 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル−酢酸（９：１：0.15）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.844 g、71％）を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.05-1.91 (8H, m)；2.16-2.61 (2H, m)；3.76 (3H, s)；6.86 (2H, d, J=9.0 Hz)；7.34 (2H, d, J=9.0 Hz)；11.26 (1H, br s)。
【０６３６】
実施例22
1-(4-メトキシフェニル)-シクロペンタンカルボン酸（1/2）
【化７９】
0004612621.tif 000085
【０６３７】
前記実施例の方法により、1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル（3b）から標題の化合物を収率64％で取得した。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.48-2.14 (6H, m)；2.37-2.82 (2H, m)；3.76 (3H, m)；6.84 (2H, d, J=9.0 Hz)；7.28 (2H, d, J=9.0 Hz)；9.12 (1H, br s)。
【０６３８】
実施例23
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル2-フェニルアセテート（5a）
【化８０】
0004612621.tif 000086
【０６３９】
乾燥ジクロロメタン（25 ml）中の無水p-トルエンスルホン酸の飽和溶液に、フェニル酢酸（4a）（0.581 g、4.26 mモル）と3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（３ml、32.9 mモル）を順に添加し、得られた溶液を室温で、出発材料4aが消失するまで攪拌した（約１時間）。反応混合物に、トリエチルアミン（１ml、7.2 mモル）を添加し、揮発物を蒸発させた。得られた粗テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル2-フェニルアセテート（5a）を次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６４０】
実施例24
1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸（1/3）
【化８１】
0004612621.tif 000087
【０６４１】
粗テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル2-フェニルアセテート（5a）と1,5-ジブロモペンタン（1.474 g、6.41 mモル）を乾燥ヘキサメチルリン酸トリアミド（６ml）に溶解させ、混合物を氷浴中で冷却した。冷却した溶液に、鉱油（0.507 g、12.67 mモル）中のNaHの60％懸濁液を添加し、反応混合物を氷浴温度で15分、室温で５時間攪拌した。反応混合物をジオキサン（20 ml）と水（15 ml）で希釈し、反応媒質のpHを濃縮HCl（約３ml）でpH1にした。反応混合物を20分攪拌してから、酢酸エチル（75 ml）に注ぎ込んだ。有機層を2N HClと塩水の１：１混合物（２×50 ml）、塩水（50 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル−酢酸（９：１：0.1）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施して、粗生成物を得た。溶離液として石油エーテル−酢酸エチル−酢酸（８：２：0.1）を含むシリカゲル（50 g）で上記生成物の再クロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.414 g、4aに基づき47％）を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.04-2.01 (8H, m)；2.19-2.62 (2H, m)；7.09-7.55 (5H, m)、10.29 (1H, br s)。
【０６４２】
実施例25
1-(4-エトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/5）
【化８２】
0004612621.tif 000088
【０６４３】
1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸（1/3）の製造方法と類似した方法で、(4-エトキシフェニル)酢酸（4b）を出発材料とし、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル2-(4-エトキシフェニル)アセテート（5b）から、標題化合物を得た。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸（９：１：0.1）を含むシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、1-(4-エトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/5）が40％の収率で得られた。。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.17-2.08 (8H, m)；1.34 (3H, t, J=7.0 Hz)；2.26-2.63 (2H, m)；4.02 (2H, q, J=7.0 Hz)；6.88 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.36 (2H, d, J=8.8 Hz)；10.09 (1H, br s)。
【０６４４】
実施例26
1-[1,1’-ビフェニル]-4-イルシクロヘキサンカルボン酸（1/8）
【化８３】
0004612621.tif 000089
【０６４５】
1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸（1/3）の製造方法と類似した方法で、(1,1’-ビフェニル)酢酸（4c）を出発材料とし、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル2-(1,1’-ビフェニル)アセテート（5c）を用いて標題化合物を得た。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸（９：１：0.1）を含むシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、粗生成物1/8が25％の収率で得られた。。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.01-2.08 (H, m)）；2.23-2.67（2H, m）；7.14-7.79（9H, m）；10.21（1H, br s）。
【０６４６】
実施例27
1-(4-ブロモフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸（1/9）
【化８４】
0004612621.tif 000090
【０６４７】
1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸（1/3）の製造方法と類似した方法で、(4-ブロモフェニル)酢酸（4d）を出発材料とし、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル2-(4-ブロモフェニル)アセテート（5b）から標題化合物を得た。溶離液として石油エーテル−ジオキサン−酢酸（85：15：２）を含むシリカゲルで粗生成物1/9のクロマトグラフィーにより、1-(4-ブロモフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸（1/9）を25％の収率で得た。。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.17-1.92（8H, m）；2.28-2.59 (2H, m)；7.33 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.47 (2H, d, J=8.8 Hz)；10.34 (1H, br s)。
【０６４８】
実施例28
メチル4-(2-メトキシエテニル)ベンゾエート（7a）
【化８５】
0004612621.tif 000091
【０６４９】
アルゴン雰囲気下、−78℃で、乾燥テトラヒドロフラン（50 ml）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（6.336 g、18.5 mモル）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（8.2 ml、20.2 mモル）中のカリウムtert-ブトキシドの2.46 N溶液を添加した後、反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。テトラヒドロフラン（10 ml）中のメチル4-ホルミルベンゾエート（6a）（2.531 g、15.4 mモル）の溶液を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を−78℃で30分攪拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を30分攪拌することにより、室温まで温めた。混合物をベンゼン（150 ml）と水（150 ml）の間に分配させ、有機層を水（150 ml）、塩水（50 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液としてトルエン−トリエチルアミン（100：0.25）を含むシリカゲル（100 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、ＥおよびＺ異性体（約95：５）の混合物である標題化合物（2.696 g、91％）を得た。(E)-(7a)：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：3.67 (3H, s)；3.86 (3H, s)；5.81 (1H, d, J=13.5 Hz)；7.14 (1H, d, J=13.5 Hz)；7.25 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.89 (2H, d, J=8.5 Hz)。7aの1H NMR スペクトルにおける3.80 ppmでのもう一つの小さな一重項と5.23 (d, J=7.6 Hz)；6.22 ppm（d、J=7.6 Hz）での２つの二重項は、生成物に存在する僅かな量（約５％）の(Z)-(7a)異性体によるものであった。
【０６５０】
実施例29
2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]酢酸（8a）
【化８６】
0004612621.tif 000092
【０６５１】
ジオキサン（50 ml）中の4-(2-メトキシエテニル)ベンゾエート（7a）（2.41 g、12.5 mモル）の溶液に、HClの1N水溶液（40 ml）を添加し、得られた混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×50 ml）で抽出し、有機抽出物を一緒にしてから、塩水（２×30 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、残留物をアセトン（70 ml）に溶解させ、−50℃に冷却した。この温度で、低温の溶液に2.67 Mジョーンズ試薬（7.5 ml、20.0 mモル）をゆっくりと（約５分間）添加し、得られた混合物を−40〜−50℃で１時間、次に−30℃で20分攪拌した。イソプロピルアルコール（２ml）を反応混合物に添加し、冷却浴を除去することにより、反応物を10分温めた。混合物を水（150）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×100 ml）で抽出した。有機層を一緒にし、塩水（２×50）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、残留物を少量の高温ジオキサン（１〜２ml）に溶解させた。石油エーテル（４〜６ml）の添加により、沈殿物を形成させた。混合物をろ過し、沈殿物をジオキサン−石油エーテル（１：４）で洗浄した。ろ過物を蒸発させ、沈殿物の形成手順を前記のように繰り返した。次に、ろ過物を蒸発させ、石油エーテル−ジオキサン−酢酸（2.5：7.5：0.1）を含むシリカゲル（100 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.681 g、28％）を得た。1H NMR (CDCl3、HMDSO) δ：3.68 (2H, s)；3.89 (3H, s)；7.33 (2H, d, J=8.2 Hz)；7.97 (2H, d, J=8.2 Hz)；10.82 (1H, br s)。
【０６５２】
実施例30
1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（1/4）
【化８７】
0004612621.tif 000093
【０６５３】
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル2-フェニルアセテート（5a）および1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸（1/3）について既述した方法により、2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]酢酸（8a）から標題の化合物を得た。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸（８：２：0.1）を含むシリカゲルで粗生成物1/4のクロマトグラフィーを実施することにより、白色固体の1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-シクロヘキサンカルボン酸（1/4）を68.5％の収率（8aに基づき）で得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：０.94-2.09 (8H, m)；2.25-2.65 (2H, m)；3.88 (3H, s)；7.49 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.96 (2H, d, J=8.6 Hz)；10.07 (1H, br s)。
【０６５４】
実施例31
tert-ブチル4-(2-メトキシエテニル)ベンゾエート（7b）
【化８８】
0004612621.tif 000094
【０６５５】
メチル4-(2-メトキシエテニル)ベンゾエート（7a）について既述したのと同様の方法により、tert-ブチル4-ホルミルベンゾエート（6b）とメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドから、ＥおよびＺ異性体（約３：２）の混合物である標題化合物を94％の収率で得た。(E)-(7b)：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.57 (9H, s)；3.70 (3H, s)；5.83 (1H, d, J=13.5 Hz)；7.14 (1H, d, J=13.5 Hz)；7.26 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.87 (2H, d, J=8.8 Hz)。(Z)-(7b)：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.57 (9H, s)；3.81 (3H, s)；5.26 (1H, d, J=7.5 Hz)；6.23 (1H, d, J=7.5 Hz)；7.60 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.89 (2H, d, J=8.4 Hz)。
【０６５６】
実施例32
2-[4-(tert-ブチトキシカルボニル)フェニル]酢酸（8b）
【化８９】
0004612621.tif 000095
【０６５７】
2-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]酢酸（8a）について既述したのと同様の方法により、tert-ブチル4-(2-メトキシエテニル)ベンゾエート（7b）から標題化合物を55％の収率で得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.58 (9H, s)；3.69 (2H, s)；7.34 (2H, d, J=8.2 Hz)；7.96 (2H, d, J=8.2 Hz)；10.12 (1H, br s)。
【０６５８】
実施例33
1-[4-(tert-ブチトキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（1/6）
【化９０】
0004612621.tif 000096
【０６５９】
1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（1/4）について既述したのと同様の方法により、2-[4-(tert-ブチトキシカルボニル)フェニル]酢酸（8b）から標題化合物を収率で得た。溶離液として石油エーテル−ジオキサン−酢酸（85：15：1）を含むシリカゲルで粗生成物1/6のクロマトグラフィーを実施したところ、1-[4-(tert-ブチトキシカルボニル)フェニル]-シクロヘキサンカルボン酸（1/6）が27％の収率で得られた。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.16-1.99 (8H, m)；1.57 (9H, s)；2.22-2.61 (2H, m)；7.51 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.96 (2H, d, J=8.4 Hz)；10.30 (1H, br s)。
【０６６０】
実施例34
1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（10）
【化９１】
0004612621.tif 000097
【０６６１】
1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸（1/3）について既述したのと同様の方法により、2-[4-(ヒドロキシ)フェニル]酢酸（9）から標題の化合物を得た。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸（９：１：0.1）を含むシリカゲルで粗生成物10のクロマトグラフィーを実施することにより、1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（10）を得た。この材料の完全な精製を次の合成ステップで実施した。
【０６６２】
実施例35
1-[4-(アセチルオキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（1/7）
【化９２】
0004612621.tif 000098
【０６６３】
アルゴン雰囲気下、０℃で、1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（10）（ピリジン（５ml）中1.000g（6.57 mモル）の9から得られた1.264 gの粗材料）の溶液に、塩化アセチル（0.541 g、7.61 mモル）をゆっくり（約10分かけて）と添加した後、混合物をこの温度で15分攪拌した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌してから、内容物を氷水（30 ml）に注ぎ込み、濃縮HClを添加することにより媒質のpHを１〜２とした。混合物を酢酸エチル（２×40 ml）で抽出し、有機抽出物を水（30 ml）、塩水（15 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、残留物をトルエンに溶解させてから、溶離液として石油エーテル−ジオキサン−酢酸（８：２：0.1）を含むシリカゲル（100 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題の化合物（0.406 g、9に基づき23.5％）を得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.06-1.98 (8H, m)；2.28 (3H, s)；2.30-3.63 (2H, m)；7.09 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.46 (2H, d, J=8.6 Hz)；10.49 (1H, br s)。
【０６６４】
実施例36
メチル4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]ベンソエート（11）
【化９３】
0004612621.tif 000099
【０６６５】
還流ベンゼン（５ml）中の1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（1/4）（0.413 g、1.57 mモル）の攪拌した溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタール（1.5 ml、6.25 mモル）を15分にわたり添加した。反応混合物を３時間還流した後、冷却させてから、ベンゼン（50 ml）で希釈した。得られた溶液を水（25 ml）、塩水（15 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液としてトルエンを含むシリカゲル（30 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、標題の化合物（0.273 g、54％）が得られた。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.04-2.09 (8H, m)；1.34 (9H, s)；2.22-2.60 (2H, m)；3.89 (3H, s)；7.48 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.99 (2H, d, J=8.4 Hz)。
【０６６６】
実施例37
4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]安息香酸（12）
【化９４】
0004612621.tif 000100
【０６６７】
テトラヒドロフラン（５ml）中のメチル4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]ベンソエート（11）（0.273 g、0.86 mモル）の溶液に、0.63 N LiOH水溶液（３ml、1.89 mモル）を添加し、得られた懸濁液を周囲温度で５日間攪拌した。反応混合物を水（20 ml）と飽和NaH2PO4（５ml）で希釈し、得られた懸濁液を酢酸エチル（２×30 ml）で抽出した。抽出物を塩水（15 ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させた後、溶剤を減圧下で蒸発させた。溶離液としてトルエン−酢酸エチル−酢酸（８：２：01）を含むシリカゲルで残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体をした標題の化合物（0.231 g、88％）が得られた。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.07-1.91 (8H, m)；1.35 (9H, s)；2.20-2.63 (2H, m)；7.52 (2H, d, J=8.5 Hz)；8.06 (2H, d, J=8.5 Hz)；11.20 (1H, br s)。
【０６６８】
実施例38 
イソプロピル4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]ベンソエート（13）
【化９５】
0004612621.tif 000101
【０６６９】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、ジクロロメタン（５ml）中の4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)シクロヘキシル]安息香酸（12）（0.219 g、0.72 mモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.3 ml、3.44 mモル）と１滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を周囲温度で15分、40℃で１時間攪拌した後、揮発物を蒸発させ、残留物を減圧下で乾燥させた。残留物（0.247 g）をテトラヒドロフラン（４ml）に溶解させ、得られた溶液に4-ジメチルアミノピリジン（0.176 g、1.43 mモル）とイソプロパノール（0.35 ml、4.57 mモル）を添加した。混合物を一晩攪拌し、ベンゼン（50 ml）を補充し、水（30 ml）、塩水（20 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液としてトルエン−酢酸エチル（97：３）を含むシリカゲルで残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、油状の標題化合物（0.226 g、91％）が得られた。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.01-1.87（8H, m）；1.34（6H, d, J=6.5 Hz）；1.34（9H, s）；2.17-2.61（2H, m）；5.23（1H, sept, J=6.5 Hz）；7.46（2H, d, J=8.8 Hz）；7.98（2H, d, J=8.8 Hz）。
【０６７０】
実施例39 
1-[4-(イソプロポキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（1/10）
【化９６】
0004612621.tif 000102
【０６７１】
ジクロロメタン（1.5 ml）中のイソプロピル4-[1-(tert-ブチトキシカルボニル)シクロヘキシル]ベンソエート（13）（0.136 g、3.39 mモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5 ml）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下の周囲温度で2.5時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、溶離液としてトルエン−ジオキサン−酢酸（95：５：１）を含むシリカゲルで残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、標題化合物（0.105 g、92％）が得られた。1H NMR（CDCl3, HMDSO）δ：1.04-2.03（8H, m）；1.33（6H, d, J=6.5 Hz）；2.26-2.63（2H, m）；5.24（1H, sept, J=6.5 Hz）；7.51（2H, d, J=8.7 Hz）；8.01（2H, d, J=8.7 Hz）；10.34（1H, br s）。
【０６７２】
実施例40
N-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（14）
【化９７】
0004612621.tif 000103
【０６７３】
アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（30 ml）中の4-ヒドロキシ安息香酸（16）（0.424 g、3.07 mモル）、O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（0.490 g、3.07 mモル）、および4-ジメチルアミノピリジン（0.414 g、3.39 mモル）の混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（0.643 g、3.35 mモル）を添加し、得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和NaH2PO4（30 ml）と水（70 ml）の混合物に注ぎ込み、酢酸エチル（２×75 ml）で抽出した。抽出物をNaH2PO4（15 ml）と水（35 ml）の混合物、塩水（50 ml）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル−酢酸（75：25：1、100 ml）およびベンゼン−酢酸エチル−酢酸（50：50：1、300 ml）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体をした標題の化合物（0.338 g、45％）が得られた。1H NMR（DMSO-d6, HMDSO）、δ：4.88（2H, s）；6.79（2H, d, J=8.8 Hz）；7.23-7.55（5H, m）；7.59（2H, d, J=8.8 Hz）；10.02（1H, br s）；11.48（1H, s）。
【０６７４】
実施例41
4-(アセチルオキシ)安息香酸（17）
【化９８】
0004612621.tif 000104
【０６７５】
０℃で、4-ヒドロキシ安息香酸（16）（20.0 g、144.8 mモル）とピリジン（60 ml、742 mモル）の混合物に、塩化アセチル（12 ml、169 mモル）を５分添加した。得られた混合物を氷浴温度で30分、次に室温で１時間攪拌した。混合物を氷水（500 ml）に注ぎ込み、濃縮HCl（約40 ml）の添加により、媒質のpHを１〜２とした。沈殿物をろ過し、水（100 ml）で洗浄してから、乾燥（Na2SO4）させた。得られた固体材料をメタノール−水（１：１）（200 ml）から結晶化させることにより、融点が181〜183℃で白色結晶の標題化合物（21.485 g、82.3 ％）が得られた。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：2.32（3H, s）；7.22（2H, d, J=8.2 Hz）；8.16（2H, d, J=8.2 Hz）；10.50（1H, br s）。
【０６７６】
実施例42
4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}アセテート（18）
【化９９】
0004612621.tif 000105
【０６７７】
ジクロロメタン（200 ml）中の4-(アセチルオキシ)安息香酸（17）（10.0 g、55.5 mモル）の溶液に、塩化オキサリル（15 ml、172 mモル）とジメチルホルムアミド（0.1 ml）を添加した。反応混合物を周囲温度で30分、還流温度で１時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をベンゼン（100 ml）に溶解させ、溶剤を再度蒸発させた。減圧下での乾燥後、刺激臭が消えるまで上記手順を何回か繰り返した。粘稠な油をテトラヒドロフラン（100 ml）に溶解させ、飽和NaHCO3溶液（100 ml）、固体NaHCO3（11 g）、O-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（9.90 g、62 mモル）、およびテトラヒドロフラン（150 ml）からなる予め用意した混合物に、上記溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、反応混合物を減圧回転蒸発器で蒸発させることにより、混合物の容量を約２倍縮小させた。残留物を酢酸エチル（３×100 ml）で抽出し、一緒にした有機抽出物を2N HCl（100 ml）、水（100 ml）、塩水（100 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、残留物をトルエンから結晶化させることにより、融点が120〜122℃で白色結晶の標題化合物（14.275 g、90 ％）が得られた。1H NMR（CDCl3, HMDSO）δ：2.30（3H, s）；5.02（2H, s）；7.14（2H, d, J=8.6 Hz）；7.26-7.54（5H, m）；7.69（2H, d, J=8.6 Hz）；8.56（1H, br s）。
【０６７８】
実施例43 
4-{[(ベンジルオキシ)( ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニルアセテート（19）
【化１００】
0004612621.tif 000106
【０６７９】
ヘキサメチルリン酸トリアミド（10 ml）中の4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}アセテート（18）（2.000 g、7.0 mモル）の溶液に、Cs2CO3（2.51 g、7.7 mモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。混合物をベンゼン（50 ml）で希釈し、水（２×30 ml）、2N HCl（30 ml）、水（２×30 ml）、塩水（30 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液として石油エーテル−ベンゼン（１：１）およびベンゼン−酢酸エチル（９：１）を含むシリカゲル（100 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、油状の4-{[(ベンジルオキシ)( ベンジルオキシ)イミノ]メチル}酢酸フェニル（19）（1.743 g、66％）、Rf 0.83（トルエン−酢酸エチル、９：１）、ならびに白色固体の4-{[(ベンジル)(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニルアセテート（20）（0.744 g、28％）、Rf 0.48（トルエン−酢酸エチル、９：１）を得た。1H NMR（DMSO-d6, HMDSO）δ：2.24（3H, s）；5.12（2H, s）；5.32（2H, s）；7.17（2H, d, J=8.7 Hz）；7.25-7.54（10H, m）；7.66（2H, d, J=8.7 Hz）。GC-MS, m/z (％)：375（0.2）、268（0.3）、253（1）、227（0.6）、211（1.3）、196（0.5）、180（2.3）、163（19.5）、121（36）、107（5.2）、91（100）、77（6）、65 （16）。IR（薄膜、cm-1）：1758、1616、1578、1507。（20）：1H NMR（DMSO-d6, HMDSO）δ：2.28（3H, s）；4.72（2H, s）；4.99（2H, s）；6.88-7.10（2H, m）；7.12-7.50（8H, m）；7.22（2H, d, J=8.0 Hz）；7.63（2H, d, J=8.0 Hz）。GC-MS、m/z (％)：269 (36)、227 (27)、121 (100)、106 (25)、91 (46)、77 (14)、65 (26)。IR(nujol、cm-1)：1756、1663、1604、1578、1507。
実施例44
ベンジルN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）
【化１０１】
0004612621.tif 000107
【０６８０】
乾燥メタノール（30 ml）中の4-{[(ベンジルオキシ)(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニルアセテート（19）（1.671 g、4.45 mモル）の溶液に、メタノール（1.3 ml、4.46 mモル）中の3.43 Nナトリウムメトキシド溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で、出発材料が消失するまで（約１時間）攪拌した。混合物を水（60 ml）と飽和NaH2PO4（30 ml）の混合物に注ぎ込み、酢酸エチル（２×25 ml）で抽出した。抽出物を塩水（30 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル（９：１）を含むシリカゲル（50 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、Rf 0.62とRf 0.49（トルエン−酢酸エチル、９：１）の２種異性体の互換性混合物（2D TLC）であるベンジルN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）を得た。15の主（極性の小さい）異性体：1H NMR（DMSO-d6, HMDSO）δ：4.99 (2H, s)；5.09 (2H, s)；6.80 (2H, d, J=8.7 Hz)；7.27-7.53 (10H, m)；7.67 (2H, d, J=8.7 Hz)；9.96 (1H, s)。15の副（極性の大きい）異性体：1H NMR（DMSO-d6, HMDSO）δ：5.06 (2H, s)；5.24 (2H, s)；6.75 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.27-7.53 (10H, m)；7.67 (2H, d, J=8.6 Hz)；9.84 (1H, s)。
【０６８１】
実施例45 
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（21a）
【化１０２】
0004612621.tif 000108
【０６８２】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、乾燥ジクロロメタン（２ml）中の1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/1）（0.075 g、0.32 mモル）の溶液に、塩化オキサリル（0.327 g、2.57 mモル）と１滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を室温で15分、40℃で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮することにより、標題の粗化合物（0.082 g、約100 ％）が得られた。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６８３】
実施例46 
1-フェニルシクロヘキサンカルボニルクロリド（21b）
【化１０３】
0004612621.tif 000109
【０６８４】
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-フェニルシクロヘキサンカルボン酸（1/1）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６８５】
実施例47
メチル4-[1-(クロロカルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート（21c）
【化１０４】
0004612621.tif 000110
【０６８６】
前記実施例に記載したのと同様の方法により1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（1/4）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６８７】
実施例48
1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（21d）
【化１０５】
0004612621.tif 000111
【０６８８】
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/11）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０６８９】
実施例49
4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（22a）
【化１０６】
0004612621.tif 000112
【０６９０】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、テトラヒドロフラン（２ml）中のN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（14）（0.078 g、0.32 mモル）と4-ジメチルアミノピリジン（0.047 g、0.38 mモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（２ml）中の1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（21a）（0.082 g、合成の前ステップで取得したもの）の溶液を添加した。得られた白色懸濁液を室温で一晩攪拌した後、酢酸エチル（80 ml）に注ぎ込んだ。酢酸エチル抽出物を水（50 ml）、塩水（30 ml）で順に洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させ、残留物を少量のベンゼン（0.5〜１ml）に溶解させた。沈殿した固形分をろ過して除去し、ろ過物を蒸発させ、溶離液としてベンゼン−酢酸エチル（９：１）を含むシリカゲル（10 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、白色固体の標題化合物（0.077 g、1/1に基づき52％）が得られた。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.07-2.01 (8H, m)；2.21-2.61 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；3.75 (3H, s)；4.92 (2H, s)；6.97 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.04 (2H, d, J=8.2 Hz)；7.23-7.54 (7H, m)；7.76 (2H, d, J=8.5 Hz)；11.77 (1H, s)。
【０６９１】
実施例50
4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-フェニルシクロヘキサンカルボキシレート（22b）
【化１０７】
0004612621.tif 000113
【０６９２】
前記実施例に記載したのと同様の方法によりN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（14）と1-フェニルシクロヘキサンカルボニルクロリド（21b）から、白色固体の標題化合物を約32％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.05-2.01 (8H, m)；2.23-2.61 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；4.92 (2H, s)；7.06 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.25-7.59 (10H, m)；7.77 (2H, m)；11.78 (1H, s)。
【０６９３】
実施例51
メチル4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェノキシ)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゾエート（22c）
【化１０８】
0004612621.tif 000114
【０６９４】
前記実施例に記載したのと同様の方法によりN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（14）とメチル4-[1-(クロロカルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート（21c）から、白色固体の標題化合物を約22％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.05-2.03 (8H, m)；2.25-2.69 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；3.85 (3H, s)；4.92 (2H, s)；7.07 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.29-7.52 (5H, m)；7.65 (2H, d, J=8.3 Hz)；7.77 (2H, d, J=8.6 Hz)；8.02 (2H, d, J=8.3 Hz)；11.79 (1H, br s)。
【０６９５】
実施例52
4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（22d）
【化１０９】
0004612621.tif 000115
【０６９６】
前記実施例に記載したのと同様の方法によりN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（14）と1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（21d）から、標題化合物を約44％の収率で得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.17-2.02 (6H, m)；2.20-2.60 (4H, m)；4.99 (2H, s)；6.83-7.78 (3H, m)；7.07 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.37 (5H, s)；7.63 (2H, d, J=8.4 Hz)；8.38 (1H, br, s)。
【０６９７】
実施例53
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
（PX118478）
【化１１０】
0004612621.tif 000116
【０６９８】
メタノール（１ml）中の4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（22a）（0.072 g、0.16 mモル）と活性化炭素（0.054 g）上の５％パラジウムの混合物に、室温で、出発材料が消失するまで（約45分）水素を添加した。黒色の懸濁液をろ過し、触媒をメタノール（３×１ml）で洗浄し、ろ過物を蒸発させることにより、白色の固体を得た。この固体をジエチルエーテル（３ml）中に懸濁させ、混合物を一晩激しく攪拌した。固体をろ過し、ジエチルエーテル（１ml）で洗浄してから、減圧下で乾燥させることにより、融点が127〜129℃の白色結晶状の標題化合物（0.037 g、64％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.18-1.90 (8H, m)；2.36-2.65 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；3.76（3H, s）；6.97（2H, d, J=8.6 Hz）；7.01 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.40 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.77 (2H, d, J=8.6 Hz)；9.07 (1H, br s)；11.23 (1H, br s)。対照C8カラムでのHPLC分析：不純物2.2％（カラムサイズ：3.9×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 230 nm；サンプル濃度0.3 mg／ml；流量：1.0 ml／分）。C21H23NO5 * 0.3 H2Oについての計算値、％：C 67.29、H 6.35、N 3.74。観測値、％：C 67.29、H 6.23、N 3.76。
【０６９９】
実施例54
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-フェニルシクロヘキサンカルボキシレート（PX118479）
【化１１１】
0004612621.tif 000117
【０７００】
前記実施例に記載したのと同様の方法により、4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-フェニルシクロヘキサンカルボキシレート（22b）から、融点が142〜144℃の白色結晶状の標題化合物を約89％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.16-1.94 (8H, m)；2.35-2.64 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；7.02 (2H, d, J=8.7 Hz)；7.26-7.54 (5H, m)；7.77 (2H, d, J=8.7 Hz)；9.06 (1H, br s)；11.24 (1H, br s)。対照C8カラムでのHPLC分析：不純物２％（カラムサイズ：3.9×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、50：50；検出器UV 230 nm；サンプル濃度0.5 mg／ml；流量：1.1 ml／分）。C20H21NO4 * 0.4 H2Oについての計算値、％：C 69.31、H 6.34、N 4.04。観測値、％：C 69.36、H 6.24、N 3.97。
【０７０１】
実施例55
メチル4-[1-({4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェノキシ}カルボニル)-シクロヘキシル]ベンゾート
（PX118480）
【化１１２】
0004612621.tif 000118
【０７０２】
前記実施例に記載したのと同様の方法により、メチル4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェノキシ)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゾエート（22c）から、融点が129〜131℃の白色結晶状の標題化合物を約64％の収率で得た。。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.13-1.99 (8H, m)；2.35-2.58 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；3.86（3H, s）；7.05 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.65 (2H, d, J=8.4Hz)；7.77 (2H, d, J=8.6 Hz)；8.01 (2H, d, J=8.4Hz)；9.07 (1H, s) ；11.25 (1H, s)。対照C8カラムでのHPLC分析：不純物2.5％（カラムサイズ：3.9×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 254 nm；サンプル濃度0.5 mg／ml；流量：1.0 ml／分）。C22H23NO6 * 0.35 H2Oについての計算値％：C 65.45、H 5.92、N 3.47。検出％：C 65.17、H 5.76、N 3.49。
【０７０３】
実施例56
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119101）
【化１１３】
0004612621.tif 000119
【０７０４】
前記実施例に記載したのと同様の方法により、4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（22d）から、標題化合物を得た。ろ過およびメタノールの蒸発後、溶離液としてクロロホルム−メタノール（95：５）を含むシリカゲルで粗生成物のクロマトグラフィーを実施し、−18℃でジクロロメタン−石油エーテル（１：３）から結晶化させることにより、45％の収率で、融点が101〜102℃の化合物PX119101を得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.10-1.92 (6H, m)；2.27-2.60 (4H, m、DMSOのシグナルと重複)；7.13 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.07-7.80 (3H, m)；7.80 (2H, d, J=8.4 Hz)；9.08 (1H, br s)；11.26 (1H, br s)。Omnispher C18カラムでのHPLC分析：不純物１％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 210 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：10 ml／分）。C20H19CIFNO4についての計算値、％：C 61.31、H 4.89、N 3.57。観測値、％：C 61.22、H 4.86、N 3.41。
【０７０５】
実施例57
1-(4-エトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23a）
【化１１４】
0004612621.tif 000120
【０７０６】
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（21a）について記載したのと同様の方法により、1-(4-エトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸(1/5)から、標題化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７０７】
実施例58
tert-ブチル4-[1-(クロロカルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート（23b）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（1/12）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７０８】
実施例59
1-(4-アセトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23c）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-(4-アセトキシフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/7）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７０９】
実施例60
1-(4-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23d）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-(4-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/13）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７１０】
実施例61
1-[1,1’-ビフェニル]-4-イルシクロヘキサンカルボニルクロリド（23e）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-[1,1’-ビフェニル]-4-イルシクロヘキサンカルボン酸（1/14）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７１１】
実施例62
1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23f）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/15）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７１２】
実施例63
1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23g）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/16）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７１３】
実施例64
1-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23h）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/17）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７１４】
実施例65
1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23i）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/18）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７１５】
実施例66
1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23j）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/19）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７１６】
実施例67
1-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23k）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボン酸（1/9）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７１７】
実施例68
イソプロピル4-[1-(クロロカルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート（23l）
前記実施例に記載したのと同様の方法により、1-[4-(イソプロポキシカルボニル)フェニル]シクロヘキサンカルボン酸（1/10）から、標題の化合物を約100％の収率で得た。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７１８】
実施例69
4-{(ベンジルオキシ)(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-エトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（24a）
【化１１５】
0004612621.tif 000121
【０７１９】
4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（22a）について記載したのと同様の方法により、N-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(4-エトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23a）から、２種の個別（ゆっくりとした互換平衡）異性体（87：13）の形態をした標題化合物が、68％の収率（1/5に基づき）で得られた。24aの主（極性の小さい）異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.17-1.92 (8H, m)；1.39 (3H, t, J=7.0 Hz)；2.05-2.77 (2H, m)；4.03 (2H, q, J=7.0 Hz)；5.01 (2H, s)；5.12 (2H, s)；6.92 (2H, d, J=8.8 Hz)；6.94 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.32 (10H, s)；7.42 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.84 (2H, d, J=8.8 Hz)； 24aの副（極性の大きい）異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.10-1.91 (8H, m)；1.39 (3H, t, J=7.0 Hz)；2.10-2.73 (2H, m)；4.03 (2H, q, J=7.0 Hz)；5.12 (2H, s)；5.30 (2H, s)；6.89 (2H, d, J=8.8 Hz)；6.91 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.32-7.51 (12H, m)；7.63 (2H, d, J=8.8 H)。
【０７２０】
実施例70
tert-ブチル4-{1-[(4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェノノキシ)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゾエート（24b）
前記実施例について記載したのと同様の方法により、ベンジルN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）とtert-ブチル4-[1-(クロロカルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート（23b）から、標題の化合物が76％の収率（1/12に基づき）で得られた。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.15-1.92 (8H, m)；1.57 (9H, s)；2.25-2.77 (2H, m)；5.00 (2H, s)；5.12 (2H, s)；6.93 (2H, d, J=8.2 Hz)；7.21-7.47 (10H, m)；7.56 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.80 (2H, d, J=8.2 Hz)；8.00 (2H, d, J=8.5 Hz)。
【０７２１】
実施例71
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-[4-(アセチルオキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（24c）
前記実施例について記載したのと同様の方法により、N-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(4-アセトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23c）から、標題の化合物が、95％の収率（1/7に基づき）で得られた。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.21-1.88 (8H, m)；2.23 (3H, s)；2.32-2.68 (2H, m)；4.88 (2H, s)；5.00 (2H, s)；6.78 (2H, d, J=8.8 Hz)；6.94 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.01-7.28 (10H, m)；7.32 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.66 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０７２２】
実施例72
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（24d）
前記実施例について記載したのと同様の方法により、N-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(4-メチルフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23d）から、２種異性体（76：24）の混合物である標題の化合物が、51％の収率（1/13に基づき）で得られた。24dの主（極性の小さい）異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.19-2.01 (8H, m)；2.12-2.74 (2H, m)；2.30 (3H, s)；4.97 (2H, s)；5.10 (2H, s)；6.93 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.03-7.56 (14H, m)；7.82 (2H, d, J=8.8 Hz)。24dの副（極性の大きい）異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.18-2.08 (8H, m)；2.17-2.79 (2H, m)；2.32 (3H, s)；5.11 (2H, s)；5.28 (2H, s)；6.88 (2H, d, J=9.0 Hz)；7.04-7.56 (14H, m)；7.64 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０７２３】
実施例73
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-[1,1’-ビフェニル]-4-イルシクロヘキサンカルボキシレート（24e）
前記実施例について記載したのと同様の方法により、N-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-[1,1’-ビフェニル]-4-イルシクロヘキサンカルボニルクロリド（23e）から、標題の化合物が、73％の収率（1/14に基づき）で得られた。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.06-2.10 (8H, m)；2.41-2.88 (2H, m)；4.99 (2H, s)；5.11 (2H, s)；6.96 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.14-7.74 (19H, m)；7.79 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０７２４】
実施例74
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4クロロフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（24f）
前記実施例について記載したのと同様の方法により、ベンジルN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23f）から、２種の異性体（92：8）の混合物である標題化合物が、70％の収率（1/15に基づき）で得られた。24fの主異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.14-1.98 (8H, m)；2.31-2.78 (2H, m)；4.99 (2H, s)；5.11 (2H, s)；6.90 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.09-7.53 (14H, m)；7.80 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０７２５】
実施例75
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(3フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（24g）
前記実施例について記載したのと同様の方法により、N-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23g）から、２種の異性体（93：7）の混合物である標題化合物が、66％の収率（1/16に基づき）で得られた。24gの主異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.08-1.97 (8H, m)；2.30-2.78 (2H, m)；5.00 (2H, s)；5.12 (2H, s)；6.79-7.52 (14H, m)；6.94 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.83 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０７２６】
実施例76
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(2フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（24h）
前記実施例について記載した方法のと同様の方法により、N-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23h）から、２種の異性体（98：2）の混合物である標題化合物が、66％の収率（1/17に基づき）で得られた。24hの主異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.10-2.12 (8H, m)；2.25-2.67 (2H, m)；4.99 (2H, s)；5.11 (2H, s)；6.90-7.61 (14H, m)；7.00 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.82 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０７２７】
実施例77
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（24i）
前記実施例について記載したのと同様の方法により、ベンジルN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23i）から、２種の異性体（98：2）の混合物である標題化合物が、85％の収率（1/18に基づき）で得られた。24iの主異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.10-2.18 (8H, m)；2.18-2.71 (2H, m)；5.00 (2H, s)；5.12 (2H, s)；6.74-7.63 (13H, m)；7.00 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.82 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０７２８】
実施例78
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（24j）
前記実施例について記載したのと類似の方法により、ベンジルN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23j）から、２種の異性体（98：2）の混合物である標題化合物が、90％の収率（1/19に基づき）で得られた。24jの主異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.05-1.95 (8H, m)；2.31-2.77 (2H, m)；4.99 (2H, s)；5.11 (2H, s)；6.70-7.58 (14H, m)；6.89 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.81 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０７２９】
実施例79
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（24k）
前記実施例について記載したのと同様の方法により、ベンジルN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（23k）から、２種の異性体（81：19）の混合物として標題化合物が、90％の収率（1/9に基づき）で得られた。24kの主（極性が小さい）異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.17-1.97 (8H, m)；2.39-2.73 (2H, m)；5.01 (2H, s)；5.12 (2H, s)；6.92 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.26-7.50 (10H, m)；7.36 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.48 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.82 (2H, d, J=8.5 Hz)。24kの副（極性が大きい）異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.12-1.92 (8H, m)；2.28-2.65 (2H, m)；5.12 (2H, s)；5.29 (2H, s)；6.86 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.14-7.42 (12H, m)；7.49 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.62 (2H, d, J=8.5 Hz)。
【０７３０】
実施例80
イソプロピル4-{1-[(4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェノキシ)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゾエート（24l）
前記実施例について記載したのと同様の方法により、ベンジルN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）とイソプロピル4-[1-(クロロカルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート（23l）から、２種の異性体（96：4）の混合物である標題化合物が、94％の収率（1/10に基づき）で得られた。24lの主（極性が小さい）異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.14-1.93 (8H, m)；1.34 (6H, d, J=6.5 Hz)；2.39-2.79 (2H, m)；5.00 (2H, s)；5.12 (2H, s)；5.25 (1H, sept, J=6.5 Hz)；6.91 (2H, d, J=8.0 Hz)；7.31 (5H, s)；7.34 (5H, m)；7.55 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.81 (2H, d, J=8.0 Hz)；8.03 (2H, d, J=8.4 Hz)。24lの副（極性が大きい）異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.03-2.13 (8H, m)；1.34 (6H, d, J=6.0 Hz)；2.33-2.80 (2H, m)；4.94-5.40 (1H, m)；5.12 (2H, s)；5.30 (2H, s)；6.85 (2H, d, J=8.2 Hz)；7.21-7.47 (10H, m)；7.55 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.63 (2H, d, J=8.2 Hz)；8.04 (2H, d, J=8.5 Hz)。
【０７３１】
実施例81
4-{[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-エトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート
（PX118925）
【化１１６】
0004612621.tif 000122
【０７３２】
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（PX118478）について記載したものと同様の方法により、4-{(ベンジルオキシ)(ベンジルオキシ)イミノ}メチル}フェニル1-(4-エトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（24a）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、メタノールを蒸発させた後、ジエチルエーテルから粗生成物を結晶化させることにより、融点が140〜143℃の標題化合物を31％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.23-1.85 (8H, m)；1.32 (3H, t, J=6.8 Hz)；2.34-2.55 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；4.01（2H, q, J=6.8 Hz）；6.95（2H, d, J=8.8 Hz）；7.00 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.38 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.76 (2H, d, J=8.6 Hz)；9.05 (1H, br s)；11.23 (1H, br s)。Kromasil 100 C18カラムでのHPLC分析：不純物４％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 230 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C22H25NO5についての計算値、％：C 68.91、H 6.57、N 3.65。検出％：C 68.85、H 6.57、N 3.67。
【０７３３】
実施例82
tert-ブチル4-[1-({4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル}-カルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート
（PX118926）
【化１１７】
0004612621.tif 000123
【０７３４】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてメタノール−ジオキサン（２：１）を用いて、tert-ブチル4-{1-[(4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニノキシ)カルボニル]シクロヘキシル}ベンゾエート（24b）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、メタノール−ジオキサン混合物を蒸発させた後、ジクロロメタン−石油エーテル（１：１）から粗生成物を結晶化させることにより、融点が143〜147℃（dec.）の標題化合物を75％の収率で得た。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.23-1.94 (8H, m)；1.59 (9H, s)；2.51-2.68 (2H, m)；6.98 (2H, d, J=8.0 Hz)；7.53 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.69 (2H, d, J=8.0 Hz)；7.75 (1H, br s)；7.99 (2H, d, J=8.4 Hz)；8.73 (1H, br s)。Alltima C18カラムでのHPLC分析：不純物3.5％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、70：30；検出器UV 230 nm；サンプル濃度0.5 mg／ml；流量：1.2 ml／分；カラム温度40℃）。２％の無機不純物を含むC25H29NO6* 0.2 H2O についての計算値、％：C 66.41、H 6.55、N 3.10。観測値、％：C 66.44、H 6.58、N 3.06。
【０７３５】
実施例83
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-[4-(アセトキシ)フェニル]-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX118959）
【化１１８】
0004612621.tif 000124
【０７３６】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてメタノール−ジオキサン（２：１）を用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-[4-(アセチルオキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（24c）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、メタノール−ジオキサンを蒸発させた後、溶離液として石油エーテル−酢酸エチル（１：１）およびクロロホルム−メタノール（98：２）を含むシリカゲルで、粗生成物のクロマトグラフィーを実施し、ジエチルエーテルから結晶化させることにより、融点が69℃の標題化合物を50％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.22-1.91 (8H, m)；2.27 (3H, s)；2.33-2.62 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；7.04 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.17 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.52 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.5 Hz)；9.05 (1H, d, J=1.6 Hz)；11.24 (1H, s)。Zorbax SB-C18カラムでのHPLC分析：不純物７％［化合物は、主な不純物として約５％の脱アセチル化類似体（すなわち、4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-[4-(ヒドロキシ)フェニル]-シクロヘキサンカルボキシレート）を含有していた］（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1％H3PO4、１：１〜100：０の勾配10分；検出器UV 230 nm；サンプル濃度0.5 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C22H23NO6* 0.5 H2Oについての計算値、％：C 65.01、H 5.95、N 3.45。観測値、％：C 64.88、H 5.88、N 3.16。
【０７３７】
実施例84
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-メチルフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX118966）
【化１１９】
0004612621.tif 000125
【０７３８】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてメタノール−ジオキサン（２：１）を用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-メチルフェニル)シクロヘキサン-カルボキシレート（24d）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、メタノール−ジオキサンを蒸発させた後、溶離液としてクロロホルム−メタノール（96：４）を含むシリカゲルで、粗生成物のクロマトグラフィーを実施することにより、融点が59〜60℃の標題化合物を28％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.22-1.91 (8H, m)；2.27 (3H, s)；2.33-2.62 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；7.04 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.17 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.52 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.5 Hz)；9.05 (1H, d, J=1.6 Hz)；11.24 (1H, s)。Alltima C18カラムでのHPLC分析：不純物１％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、70：30；検出器UV 215 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.0 ml／分）。C21H23NO4* 0.5 H2Oについての計算値、％：C 69.60、H 6.67、N 3.86。検出％：C 69.91、H 6.65、N 3.62。
【０７３９】
実施例85
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-[1.1-ビフェニル]-4-イル-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119058）
【化１２０】
0004612621.tif 000126
【０７４０】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてジオキサンを用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-[1,1’-ビフェニル]-4-イルシクロヘキサンカルボキシレート（24e）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、溶剤を蒸発させた後、溶離液としてクロロホルム−メタノール（96：４）を含むシリカゲルで、粗生成物のクロマトグラフィーを実施することにより、フォーム状の標題化合物を76％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.18-1.98 (8H, m)；2.43-2.64 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；7.07 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.37 (1H, t, J=7.1 Hz)；7.48 (2H, t, J=7.3 Hz)；7.58 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.69 (2H, d, J=8.0 Hz)；7.73 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.7 Hz)；9.06 (1H, s)；11.24 (1H, s)。Omnispher C18カラムでのHPLC分析：不純物1.5％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 220 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C26H25NO4 * 0.4 MeOH * 0.1 EtOAcについての計算値、％：C 73.64、H 6.32、N 3.20。観測値、％：C 73.54、H 6.11、N 3.19。
【０７４１】
実施例86
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119059）
【化１２１】
0004612621.tif 000127
【０７４２】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてジオキサンを用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}}フェニル1-(4-クロロフェニル)シクロヘキサン-カルボキシレート（24f）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、溶剤を蒸発させた後、粗生成物をジエチルエーテルから結晶化させることにより、融点が145〜146℃の標題化合物を58％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.20-1.95 (8H, m)；2.37-2.58 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；7.04 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.48 (2H, d, J=9.0 Hz)；7.51 (2H, d, J=9.0 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.5 Hz)；9.07(1H, s)；11.25 (1H, s)。Alltima C18カラムでのHPLC分析：不純物３％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、55：45；検出器UV 254 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C20H20ClNO4についての計算値、％：C 64.26、H 5.39、N 3.75。検出％：C 63.91、H 5.36、N 3.70。
【０７４３】
実施例87
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(3-フルオロフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119061）
【化１２２】
0004612621.tif 000128
【０７４４】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてジオキサンを用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}}フェニル1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサン-カルボキシレート（24g）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、溶剤を蒸発させた後、粗生成物をジメチルエーテルで洗浄することにより、融点が150〜151℃の純粋な標題化合物を61％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.15-1.95 (8H, m)；2.39-2.57 (2H, m、DMSOのシグナルと重複)；7.04 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.17 (1H, ddt, J=0.9, 2.7および8.4 Hz)；7.29 (1H, dt, J=8.0および2.2 Hz)；7.30-7.37 (1H, m)；7.48 (1H, dt, J=6.4および8.3 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.6 Hz)；9.05 (1H, s)；11.23 (1H, br s)。Alltima C18カラムでのHPLC分析：不純物１％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、50：50；検出器UV 215 nm；サンプル濃度1.0 mg/ml；流量：1.5 ml/分）。C20H20FNO4についての計算値、％：C 67.22、H 5.64、N 3.92。観測値、％：C 66.67、H 5.65、N 3.85。
【０７４５】
実施例88
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(2-フルオロフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119062）
【化１２３】
0004612621.tif 000129
【０７４６】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてジオキサンを用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(2-フルオロフェニル)シクロヘキサン-カルボキシレート（24h）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、溶剤を蒸発させた後、溶離液としてクロロホルム−メタノール（96：４）を含むシリカゲルで、粗生成物のクロマトグラフィーを実施し、ジエチルエーテルから結晶化させることにより、融点が125〜126℃の標題化合物を93％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.26-1.55 (1H, m)；2.26-2.48 (2H, m)；7.05 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.17-7.47 (3H, m)；7.60 (1H, dt, J=2.1および8.0 Hz)；7.79 (2H, d, J=8.5 Hz)；9.06 (1H, s)；11.24 (1H, s)。Omnispher 5 C18カラムでのHPLC分析：不純物１％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、55：45；検出器UV 215 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C20H20FNO4についての計算値、％：C 67.22、H 5.64、N 3.92。観測値、％：C 67.15、H 5.57、N 3.84。
【０７４７】
実施例89
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119064）
【化１２４】
0004612621.tif 000130
【０７４８】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてジオキサンを用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)シクロヘキサン-カルボキシレート（24i）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、溶剤を蒸発させた後、ジエチルエーテルから粗生成物を結晶化させることにより、融点が164〜165℃の標題化合物を53％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.28-1.52 (1H, m)；1.52-2.11 (7H, m)；2.34-2.60 (2H, m, DMSOのシグナルと重複)；7.09 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.29 (1H, ddd, J=2.8, 8,1および8.9 Hz)；7.50 (1H, dd, J=2.8および8.6 Hz)；7.73 (1H, dd, J=6.1および8.9 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.6 Hz)；9.05 (1H, s)；11.23 (1H, s)。Alimita C18カラムでのHPLC分析：不純物２％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、50：50；検出器UV 215 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C20H19ClFNO4についての計算値、％：C 61.31、H 4.89、N 3.57。観測値、％：C 61.31、H 4.99、N 3.37。
【０７４９】
実施例90
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-フルオロフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119065）
【化１２５】
0004612621.tif 000131
【０７５０】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてジオキサンを用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサン-カルボキシレート（24j）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、溶剤を蒸発させた後、ジエチルエーテルから粗生成物を結晶化させることにより、融点が150〜151℃の標題化合物を86％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.16-1.94 (8H, m)；2.39-2.61 (2H, m, DMSOのシグナルと重複); 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.24 (2H, t, J=8.9 Hz)；7.53 (2H, dd, J=5.4および8.9 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.5 Hz)；9.06 (1H, s)；11.24 (1H, s)。Allitima C18カラムでのHPLC分析：不純物１％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、50：50；検出器UV 215 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C20H20FNO4についての計算値、％：C 67.22、H 5.64、N 3.92。検出％：C 66.89、H 5.66、N 3.92。
【０７５１】
実施例91
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-ブロモフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119084）
【化１２６】
0004612621.tif 000132
【０７５２】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてメタノール−ジオキサン（２：１）を用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-ブロモフェニル)シクロヘキサン-カルボキシレート（24k）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、メタノール−ジオキサンを蒸発させた後、溶離液として石油エーテル−酢酸エチル（３：２）を含むシリカゲルで、粗生成物のクロマトグラフィーを実施することにより、フォーム状の標題化合物を46％の収率で得た。分析データ（1H NMR、元素分析）によれば、生成物は、約12〜15％の脱臭素類似体、すなわち、4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-フェニル-シクロヘキサンカルボキシレート（PX118479）を不純物として含有していた。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.16-1.94 (8H, m)；2.34-2.56 (2H, m, DMSOのシグナルと重複)；7.04 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.45 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.61 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.77 (2H, d, J=8.6 Hz)；9.05 (1H, s)；11.24 (1H, s)。Chromolith Performance RP-18 CカラムでのHPLC分析：不純物13％（カラムサイズ：3.9×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1％H3PO4、60：40；検出器UV 254 nm；サンプル濃度0.5 mg／ml；流量：２ml／分）。C20H20BrNO4 * 0.12 C20H21NO4についての計算値、％：C 58.61、H 4.94、N 3.35。観測値、％：C 58.59、H 4.87、N 3.42。
【０７５３】
実施例92
イソプロピル4-[1-({4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェノキシ}-カルボニル)シクロヘキサンベンゾエート
（PX119100）
【化１２７】
0004612621.tif 000133
【０７５４】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてメタノール−ジオキサン（２：１）を用いて、イソプロピル4-{1-[(4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェノキシ)カルボニル]-シクロヘキシル}ベンゾエート（24l）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、メタノール−ジオキサンを蒸発させた後、溶離液としてクロロホルム−メタノール（96：４）を含むシリカゲルで、粗生成物のクロマトグラフィーを実施することにより、フォーム状の標題化合物を44％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.09-1.98 (8H, m)；1.32 (6H, d, J=6.2 Hz)；2.38-2.60 (2H, m, DMSOのシグナルと重複)；5.14 (1H, septet, J=6.2 Hz)；7.06 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.65 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.77 (2H, d, J=8.4 Hz)；8.00 (2H, d, J=8.4 Hz)；9.07 (1H, s)；11.25 (1H, s)。Chromolith RP-18 CカラムでのHPLC分析：不純物6.6％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1％H3PO4、70：30；検出器UV 254 nm；サンプル濃度１mg／ml；流量：１ml／分）。C24H27NO6 * 0.4 H2Oについての計算値、％：C 66.62、H 6.48、N 3.24。検出％：C 66.77、H 6.36、N 3.03。
【０７５５】
実施例93 
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（25）
【化１２８】
0004612621.tif 000134
【０７５６】
1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボニルクロリド（21a）について記載したのと同様の方法により、1-(4-メトキシフェニル)シクロペンタンカルボン酸（1/2）から標題の化合物を約100％の収率で取得した。この粗生成物をこれ以上精製せずに、次の合成ステップで直ちに用いた。
【０７５７】
実施例94
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロペンタンカルボキシレート（26）
【化１２９】
0004612621.tif 000135
【０７５８】
4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（22a）について記載したのと同様の方法により、ベンジルN-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドエート（15）と1-(4-メトキシフェニル)シクロペンタンカルボニルクロリド（25）から、２種の異性体（94：6）の混合物として標題化合物が65％の収率（1/2に基づき）で得られた。26の主異性体（極性が小さい）：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.05-2.19 (6H, m)；2.51-2.92 (2H, m)；3.78 (3H, s)；4.99 (2H, s)；5.11 (2H, s)；6.86 (2H, d, J=8.8 Hz)；6.89 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.17-7.47 (12H, m)；7.79 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０７５９】
実施例95
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-メトキシフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119063）
【化１３０】
0004612621.tif 000136
【０７６０】
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（PX118478）について記載したものと同様の方法により、溶剤としてジオキサンを用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロペンタンカルボキシレート（26）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、溶剤を蒸発させた後、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄することにより、融点が143〜144℃の結晶状の標題化合物を78％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.61-1.86 (4H, m)；1.86-2.08 (2H, m)；2.54-2.74 (2H, m)；3.75 (3H, s)；6.95 (2H, d, J=8.7 Hz)；7.01 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.38 (2H, d, J=8.7 Hz)；7.75 (2H, d, J=8.5 Hz)；9.04 (1H, s)；11.22 (1H, s)。Allitima C18カラムでのHPLC分析：不純物２％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、50：50；検出器UV 230 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C20H21NO5 * 0.1 EtOAcについての計算値、％：C 67.28、H 6.03、N 3.85。観測値、％：C 67.00、H 5.96、N 3.78。
【０７６１】
実施例96
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（27）
【化１３１】
0004612621.tif 000137
【０７６２】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、テトラヒドロフラン（５ml）中の4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-[4-(アセチルオキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（24c）（0.429 g、0.74 mモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（0.32 ml、0.79 mモル）中の2.46 Nカリウム2-メチル-2-ブタノレート溶液をゆっくりと（約３分かけて）添加した後、反応混合物えおこの温度で1.5時間攪拌した。混合物を氷水（30 ml）と飽和NaH2PO4溶液（５ml）の混合物に注ぎ込み、ベンゼン（２×25 ml）で抽出してから、有機抽出物を塩水（15 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させた後、溶離液としてトルエン−酢酸エチル（95：５）を含むシリカゲル（25 g）で残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、２種の異性体の混合物である標題化合物（0.354 g、89％）が得られた。27の主異性体：1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.12-1.97 (8H, m)；2.29-2.74 (2H, m)；4.97 (2H, s)；5.08 (2H, s)；6.75 (2H, d, J=8.8 Hz)；6.88 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.21-7.49 (12H, m)；7.79 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０７６３】
実施例97
4-{1-[(4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェノキシ)カルボニル]シクロヘキシル}フェニルベンゾエート（28a）
【化１３２】
0004612621.tif 000138
【０７６４】
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、テトラヒドロフラン（４ml）中の4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（27）（0.189 g、0.35 mモル）と塩化ベンゾイル（0.49 ml、0.42 mモル）の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（0.052 g、0.42 mモル）を添加した。得られた混合物を出発材料27が消失する（約２時間）まで室温で攪拌した後、ベンゼン（25 ml）を補充した。得られた混合物を水（25 ml）、塩水（15 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させてから、溶離液として石油エーテル−トルエン（１：２）を含むシリカゲルで残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、２種の異性体（７：３）の混合物として標題化合物が得られた。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.15-1.91 (8H, m)；2.41-2.72 (2H, m)；5.02 (2H・0.7, s)；5.06 (2H・0.3, s)；5.12 (2H・0.7, s)；5.16 (2H・0.3, s)；6.94 (2H・0.7, d, J=8.8 Hz)；7.27-7.42 (12H+2H・0.3, m)；7.45-7.69 (5H, m)；7.84 (2H・0.7, d, J=8.8 Hz)；7.94 (2H・0.3, d, J=8.8 Hz)；8.15-8.24 (2H, m)。
【０７６５】
実施例98
4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-{4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ] フェニル}-シクロヘキサンカルボキシレート（28b）
【化１３３】
0004612621.tif 000139
【０７６６】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（27）と塩化ピバロイルから、２種の異性体（２：１）の混合物として、標題の化合物を67％の収率で取得した。1H NMR (200 MHz, CDCl3, HMDSO) δ：1.22-1.86 (8H, m)；1.33 (9H・0.33, s)；1.34 (9H・0.66, s)；2.49-2.68 (2H, m)；5.01 (2H・0.66, s)；5.03 (2H・0.33, s)；5.12 (2H・0.66, s)；5.14 (2H・0.33, s)；6.91 (2H・0.33, d, J=8.8 Hz)；7.06 (2H・0.66, d, J=8.8 Hz)；7.22-7.41 (12H+2H・0.33, m)；7.48 (2H・0.66, d, J=8.8 Hz)；7.82 (2H・0.66, d, J=8.6 Hz)；7.87 (2H・0.33, d, J=8.8 Hz)。
【０７６７】
実施例99
4-[1-({4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェノキシ}カルボニル)シクロヘキシル]-フェニルベンゾエート
（PX119085）
【化１３４】
0004612621.tif 000140
【０７６８】
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-メトキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（PX118478）について記載したものと同様の方法により、溶剤としてメタノール−ジオキサン（２：１）を用いて、4-{1-[(4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェノキシ)カルボニル]-シクロヘキシル}フェニルベンゾエート（28a）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、メタノール−ジオキサンを蒸発させた後、溶離液としてクロロホルム−メタノール（９：１）を含むシリカゲルで粗生成物のクロマトグラフィーを実施することにより、融点が114〜115℃の標題化合物を19％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.18-1.97 (8H, m)；2.33-2.69 (2H, m, DMSOのシグナルと重複)；7.08 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.36 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.55-7.69 (4H, m)；7.72-7.85 (3H, m)；8.15 (2H, d, J=7.8 Hz)；9.16 (1H, br s)；11.31 (1H, br s)。Omnispher 5 C18カラムでのHPLC分析：不純物４％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 215 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C27H25NO6 * 0.5 H2Oについての計算値、％：C 69.22、H 5.59、N 2.99。検出％：C 69.28、H 5.46、N 2.79。
【０７６９】
実施例100
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-{4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]-フェニル}-シクロヘキサン-カルボキシレート（PX119086）
【化１３５】
0004612621.tif 000141
【０７７０】
前記実施例について記載したものと同様の方法により、溶剤としてメタノール−ジオキサン（２：１）を用いて、4-{(ベンジルオキシ)[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル}フェニル1-{4-[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ] フェニル}-シクロヘキサンカルボキシレート（28b）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、メタノール−ジオキサンを蒸発させた後、溶離液としてクロロホルム−メタノール（９：１）を含むシリカゲルで粗生成物のクロマトグラフィーを実施することにより、融点が124〜125℃の標題化合物を26％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.13-1.98 (8H, m)；1.30 (9H, s)；2.41-2.58 (2H, m, DMSOのシグナルと重複)；7.04 (2H, d, J=8.7 Hz)；7.15 (2H, d, J=8.6 Hz)；7.53 (2H, d, J=8.7 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.6 Hz)；9.06 (1H, d, J=1.5 Hz)；11.24 (1H, d, J=1.2 Hz)。Omnispher 5 C18カラムでのHPLC分析：不純物4.5％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 215 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C25H29NO6についての計算値、％：C 68.32、H 6.65、N 3.19。観測値、％：C 67.86、H 6.61、N 3.18。
【０７７１】
実施例101
4-[1-({4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニノキシ}カルボニル)シクロヘキシル]-安息香酸（PX119102）
【化１３６】
0004612621.tif 000142
【０７７２】
アルゴン雰囲気下、室温で、tert-ブチル4-[1-({4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェノキシ}-カルボニル)シクロヘキシル]ベンゾエート（PX118926）（0.12 g、0.27 mモル）、ジクロロメタン（４ml）、およびトリフルオロ酢酸（１ml）を、出発材料が消失するまで（約２時間）攪拌した。混合物に酢酸エチル（150 ml）を補充し、得られた溶液を水（２×100 ml）、塩水（50 ml）で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。溶剤を蒸発させてから、溶離液としてクロロホルム−イソプロパノール（９：１）を含むシリカゲルで残留物のクロマトグラフィーを実施したところ、融点が169〜170℃の結晶の形態をした標題化合物が48％の収率で得られた。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.18-2.05 (8H, m)；2.34-2.69 (2H, DMSOのシグナルと重複)；7.05 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.62 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.99 (2H, d, J=8.4 Hz)；9.09 (1H, br s)；11.26 (1H, br s)。Chromasil 100 C18カラムでのHPLC分析：不純物５％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 254 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C21H21NO6 * 0.25 H2Oについての計算値、％：C 65.02、H 5.59、N 3.61。観測値、％：C 64.88、H 5.49、N 3.45。
【０７７３】
実施例102
4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-[4-(アセチルオキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキシレート（22e）
【化１３７】
0004612621.tif 000143
【０７７４】
実施例７の方法により、N-{(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシベンザミド（14）と1-(4-アセトキシフェニル)シクロヘキサン-カルボニルクロリド（23c）から、標題の化合物を55％（1/7に基づき）の収率で取得した。1H NMR (CDCl3, HMDSO) δ：1.03-2.08 (8H, m)；2.28 (3H, s)；2.37-2.79 (2H, m)；5.00 (2H, s)；6.94 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.09 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.38 (5H, s)；7.46 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.60 (2H, d, J=8.4 Hz)；8.42 (1H, br s)。
【０７７５】
実施例103
4-{(ベンジルオキシ)アミノ}カルボニル}フェニル1-4-(ヒドロキシフェニル)シクロヘキサンカルボキシレート（29）
【化１３８】
0004612621.tif 000144
【０７７６】
実施例９の方法により、4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-[4-(アセチルオキシ)フェニル]シクロヘキサン-カルボキシレート（22e）とカリウム2-メチル-2-ブタノレートから、標題の化合物を65％の収率で取得した。 1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.14-1.93 (8H, m)；2.30-2.63 (2H, m, DMSOのシグナルと重複)；4.90 (2H, s)；6.78 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.02 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.26 (2H, d, J=8.8 Hz)；7.27-7.55 (5H, m)；7.74 (2H, d, J=8.8 Hz)；9.40 (1H, br s)；11.58 (1H, br s)。
【０７７７】
実施例104
4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]フェニル1-(4-ヒドロキシフェニル)-シクロヘキサンカルボキシレート
（PX119103）
【化１３９】
0004612621.tif 000145
【０７７８】
実施例８の方法により、溶剤としてメタノール−ジオキサン（２：１）を用いて、4-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}フェニル1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサン-カルボキシレート（29）から、標題の化合物を取得した。触媒をろ過し、メタノール−ジオキサンを蒸発させた後、ジエチルエーテルから粗生成物を結晶化させることにより、融点が93〜94℃の標題化合物を77％の収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, HMDSO) δ：1.18-2.05 (8H, m)；2.34-2.69 (2H, m, DMSOのシグナルと重複)；7.05 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.62 (2H, d, J=8.4 Hz)；7.78 (2H, d, J=8.5 Hz)；7.99 (2H, d, J=8.4 Hz)；9.09 (1H, br s)；11.26 (1H, br s)。Chromasil 100 C18カラムでのHPLC分析：不純物５％（カラムサイズ：4.6×150 mm；移動相アセトニトリル−0.1Mリン酸バッファー（pH 2.5）、60：40；検出器UV 254 nm；サンプル濃度1.0 mg／ml；流量：1.5 ml／分）。C20H21NO5 * H2O* 0.8 Et2Oについての計算値、％：C 65.77、H 7.14、N 3.31。観測値、％：C 65.86、H 7.11、N 3.15。
【０７７９】
生物活性
以下に説明するように、デアセチラーゼ活性を阻害する能力（生化学的アッセイ）および細胞増殖を阻害する能力（細胞を用いた抗増殖アッセイ）について、候補化合物を評価した。
【０７８０】
一次アッセイ（１）：デアセチラーゼ活性
簡単には、このアッセイは、HDAC酵素の作用により、放射性標識したヒストン断片から放射性酢酸塩を放出させることからなる。HDACを阻害する試験化合物は、放射性酢酸塩の収率を低下させる。試験化合物の存在および非存在下で測定したシグナル（例えば、シンチレーション数）は、その化合物がHDAC活性を阻害する能力の指標を提供する。活性が低ければ、試験化合物による阻害が大きいことを示している。
【０７８１】
ヒストン断片は、ヒストンH4からのN-末端配列であり、これは、転写コアクチベーターp300のヒストンアセチルトランスフェラーゼドメインである酵素と一緒に、トリチウム化したアセチル補酵素Ａ（coA）を用いて、放射性標識アセチル基で標識した。0.33 mgのペプチドH4（通常の方法を用いて合成したヒストンH4のN-末端20アミノ酸）を、総容量300 μLのHATバッファー（50 mM TrisCl pH 8.5％グリセロール、50 mM KCl、0.1 mM エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）、１ｍMジチオトレイトール（DTT）および１mM4-(2-アミノエチル)-ベンゼンスルホニルフルオリド（AEBSF））中の、His6タグ付きp300ヒストンアセチルトランスフェラーゼドメイン（大腸菌株BLR(DE3)pLysS（Novagen、Cat. No. 69451-3）に発現させたアミノ酸1195〜1673）および3H-アセチルcoA （10 μLの3.95 Ci／mモル；Amersham製）と一緒にインキュベートした。混合物を30℃で45分インキュベートした後、ニッケル−トリニトリロ酢酸アガロース（Qiagen、カタログ番号：30210）を用いて、His-p300を除去した。移動層として蒸留H2Oを用いて、Sephadex G-15（Sigma G-15-120）でのサイズ排除クロマトグラフィーにより、アセチル化したペプチドを遊離アセチルCoAから分離した。
【０７８２】
放射性標識したヒストン断片の精製後、HDACの供給源（例えば、HeLa細胞の抽出物（HDACの豊富な供給源）、組換えにより生産したHDAC1またはHDAC2）と一緒にインキュベートし、放出された酢酸塩をすべて有機相に抽出した後、シンチレーション計数により定量した。HDACの供給源を含む試験化合物を含有させることにより、その化合物がHDACを阻害する能力を決定した。
【０７８３】
一次アッセイ（２）：デアセチラーゼ活性：蛍光アッセイ
上記のほかにも、市販されている蛍光アッセイキット（Fluor de Lys(商標）, BioMol Research Labs, Inc., Plymouth Meeting, USA）を用いて、HDAC阻害剤としての化合物の活性を決定した。HeLa抽出物は、試験化合物（HDAC阻害剤）の存在下で15 μMのアセチル化基質を含むアッセイバッファー（25 mM HEPES、137 mM NaCl、2.7 mM KCl、1 mM MgCl2、pH 8.0）において37℃で１時間インキュベートした。50 μLの500倍希釈展開剤（Developer）の添加により、脱アセチル化の程度を決定し、キットに付属する説明に従い、蛍光の測定（励起355 nm、発光460 nm）を実施した。
【０７８４】
広範な比較試験により、前述した一次アッセイ（１）と一次アッセイ（２）から同等の結果が得られることがわかった。本明細書に報告した一次アッセイ結果は、（ａ）（１）からのみ得たもの；（ｂ）（２）からのみ得たもの；（ｃ）（１）と（２）の両方から得たものである。
【０７８５】
HeLa細胞抽出物
HeLa細胞抽出物は、HeLa細胞（ATCC照合番号：CCL-2）を60 mM TrisCl pH 8.0、450 mM NaCl、30％グリセロール中で３回凍結解凍することにより製造した。２細胞容量の抽出バッファーを用い、粒状材料を遠心分離により除去した（20800 g、４℃、10分）。デアセチラーゼ活性を有する上清抽出物をアリコートに分取し、保存のために凍結した。
【０７８６】
組換えにより生産したHDAC1およびHDAC2
組換えプラスミドを以下のように製造した。
【０７８７】
λgt11 Jurkat cDNAライブラリー（Clontech-HL5012b）を用いて、PCRにより全長ヒトHDAC1をクローン化した。Flagタグを含むフレーム内で、増幅した断片をpFlag-CTCベクター（Sigma-E5394）のEcoRI-Sall部位に挿入した。第２PCRを実施して、Flagタグと融合したHDAC1配列を含む断片を増幅した。得られた断片をバキュロウイルス輸送ベクターpAcHTL-C （Pharmingen-21466P）のEcoRI-Sac1部位にサブクローン化した。
【０７８８】
HDAC2-pFlag-CTC構築物由来のEcoRI-Sac1のPCR増幅により、全長マウスHDAC2をpAcHTL-Aバキュロウイルス輸送ベクター（Pharmingen-21464P）にサブクローン化した。
【０７８９】
組換えタンパク質発現および精製を以下のように実施した。
【０７９０】
バキュロゴールドトランスフェクションキット（BaculoGold Transfection Kit）（Pharmingen-554740）を用いて、HDAC1およびHDAC2組換えバキュロウイルスを構築した。輸送ベクターをSF9昆虫細胞（Pharmingen-21300C）に共トランスフェクションした。Pharmingen説明マニュアルに従って、組換えウイルスの増幅を実施した。血清を含まないSF900培地（Gibco 10902-096）中に細胞を維持した。
【０７９１】
タンパク質生産のために、２×107個の細胞を適切な組換えウイルスに３日間感染させた。次に細胞を回収し、3,000 rpmで５分旋回させた。これらの細胞をPBSで２回洗浄し、２ペレット容量の溶解バッファー（25 mM HEPES pH 7.9、0.1 mM EDTA、400 mM KCl、10％グリセロール、0.1％NP-40、1 mM AEBSF）に再懸濁させた。再懸濁した細胞をドライアイスで凍結、37℃で解凍を３回繰り返した後、14,000 rpmで10分遠心分離させた。上清を回収し、300μlの50％ Ni-NTAアガロースビーズスラリー（Qiagen-30210）と一緒にインキュベートした。インキュベーションは回転ホイール上で４℃にて１時間実施した。次に、スラリーを500 gで５分遠心分離した。ビーズを１mlの洗浄バッファー（25 mM HEPES pH7.9、0.1 mM EDTA、150 mM KCl、10％グリセロール、0.1％NP-40、 1 mM AEBSF）で２回洗浄した。濃度を0.2 M、0.5 Mおよび１Mと高くしたイミダゾールを含む300μlの溶離バッファー（25 mM HEPES pH 7.9、0.1 mM EDTA、250 mM KCl、10％グリセロール、0.1％NP-40、1 mM AEBSF）において、タンパク質を３回溶離させた。溶離は毎回室温で５分実施した。溶離したタンパク質を−70℃で50％グリセロールに維持した。
【０７９２】
アッセイ方法
HDACの供給源（例えば、２μLのHeLa 粗抽出物、５μLのHDAC1またはHDAC2；前記と同様の溶離バッファー中）を総容量が150 μLのバッファー（20 mM Tris pH 7.4、10％グリセロール）における候補化合物（1.5 μL）の適切な希釈物と一緒に、３μLの放射性標識ペプチドとインキュベートした。反応を37℃で１時間実施した後、20 μLの1 M HCl／0.4 M酢酸ナトリウムを添加することにより反応を停止した。次に、750 μLの酢酸エチルを添加し、サンプルを渦形成させ、遠心分離（14000 rpm、５分）後、上部相からの600 μLを、３ｍLのシンチレーション液を含むバイアル（UltimaGold, Packard、カタログ番号：6013329）に移した。Tri-Carb 2100TR 液体シンチレーション分析装置（Liquid Scintillation Analyzer）（Packard）を用いて、放射能を測定した。
【０７９３】
各試験化合物についての活性百分率（％活性）は次のように計算した：
％活性＝{ (SC - B) / (S° - B) } × 100
（式中、SCは、酵素と被験化合物の存在下で測定したシグナルを示し、S°は、酵素の存在下ではあるが、被験化合物の非存在下で測定したシグナルを示し、Ｂは、酵素と被験化合物の両方の非存在下で測定したバックグラウンドシグナルを示す）。IC50は、50％活性を達成する濃度に対応する。
【０７９４】
また、このアッセイを用いて決定した、本発明の数種の化合物についてのIC50データを以下の表１に示す。
【０７９５】
様々な時点で濃度を高くした試験化合物の存在下での細胞生存能力を測定することにより、細胞傷害性と、化合物が細胞増殖にもたらす作用の両方を評価する。
【０７９６】
二次アッセイ：細胞増殖
一次アッセイで決定したように、二次細胞アッセイにより、HDAC阻害活性を有する化合物を順次評価した。以下に示す細胞系を用いた：
HeLa：ヒト頚部腺癌細胞系（ATCC照合番号：CCL-2）。
【０７９７】
K11：Pidder Jansen-Duerr（Institut fur Biomedizinische Alternsforschung, Innsbruck、オーストリア）により提供されたHPV E7形質転換ヒトケラチノサイト系。
【０７９８】
NHEK-Ad：一次ヒト成体ケラチノサイト系（Cambrex Corp., East Rutherford, NJ, USA）。
【０７９９】
JURKAT：ヒトＴ細胞系（ATCC番号：TIB-152）。
【０８００】
アッセイ方法
細胞を培養し、候補化合物に暴露し、一定時間インキュベートした後、以下に記載するように、Boehringer Mannheim製の細胞増殖試薬WST-1（カタログ番号：1 644 807）を用いて、生存細胞の数を評価した。
【０８０１】
100 μLの培地において１ウェル当たり３〜10×103個の細胞を含む96ウェルプレートで細胞を平板培養した。翌日、様々な濃度の候補化合物を添加し、37℃で48時間インキュベートした。次に、１ウェル当たり10μLのWST-1試薬を添加し、細胞を１時間再インキュベートした。インキュベーション時間の終了後、吸光度を測定した。
【０８０２】
WST-1は、細胞酵素によりホルマザン色素に結合させたテトラゾリウム塩である。生存細胞の数の増加により、サンプルにおけるミトコンドリアのデヒドロゲナーゼの全体的活性が増大する。この酵素活性の増大により、形成されたホルマザン色素の量が増加し、これは、培養物中の代謝が活性な細胞の数と直接相関する。生成されたホルマザン色素の定量は、450 nm（基準波長690 nm）の波長での色素溶液の吸光度を測定することにより、スキャニングマルチウェル分光光度計で実施する。
【０８０３】
各試験化合物について、生存細胞数を減少させる活性百分率（％活性）は次のように計算した：
％活性＝{ (SC - B) / (S° - B) } × 100
（式中、SCは、被験化合物の存在下で測定したシグナルを示し、S°は、被験化合物の非存在下で測定したシグナルを示し、Ｂは、培地のみを含むブランクウェルで測定したバックグラウンドシグナルを示す）。IC50は、50％活性を達成する濃度に対応する。IC50値は、ソフトウエアパッケージPrism 3.0（GraphPad Software Inc., San Diego, CA）を用い、上限の値を100に下限の値を０に設定して算出した。
【０８０４】
また、このアッセイを用いて決定した、本発明の数種の化合物についてのIC50データを以下の表２に示す。
【０８０５】
様々な時点で濃度を高くした試験化合物の存在下での細胞生存能力を測定することにより、該化合物の細胞傷害性と、それが細胞増殖にもたらす作用の両方を評価する。
【０８０６】
生化学的データ
前記アッセイを用いて決定した、本発明の数種の化合物についてのIC50（すなわち、活性百分率）データを以下の表１および表２にまとめる。
【表１】
0004612621.tif 000146
【表２】
0004612621.tif 000147
【０８０７】
以上、本発明の原理、好ましい実施形態、ならびに操作方法について説明してきた。しかし、本発明は、ここに記載した特定の実施形態に限定すべできはない。そうではなく、既述した実施形態は、制限的というよりむしろ説明として考えるべきである。また、添付の請求項によって定められる本発明の範囲から逸脱することなく、様々な改変の実施が可能であることを当業者は理解されよう。
【０８０８】
参照文献
本明細書では、本発明、ならびに本発明が関係する最新技術を十分に説明および開示するために、多数の特許および刊行物を引用している。本明細書においては、これら参照文献の完全な引用を行なう。本明細書において、参照文献の各々は、参照として、本発明の開示内容にその全文を組み込むものとする。
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