(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｅ
【化１】
0004819280.tif 000016
［式中、Ｒ１は、水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはハロアルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルおよびシクロブチルメチルからなる群から選択され、式中、ｎは１〜３の整数である］
の化合物、またはその医薬として許容できる塩。
【請求項２】
式Ｉｆ
【化２】
0004819280.tif 000017
［式中、Ｒ２は、水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキルまたはハロアルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルおよびシクロブチルメチル、３〜６個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニル基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル（アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有する）からなる群から選択され、式中、ｍは１〜３の整数である］
の化合物、またはその医薬として許容できる塩。
【請求項３】
式Ｉｈ
【化３】
0004819280.tif 000018
［式中、Ｒ１は、水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはハロアルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルおよびシクロブチルメチルからなる群から選択され、式中、ｎは１〜３の整数である］
の化合物、またはその医薬として許容できる塩。
【請求項４】
式Ｉｅの化合物が以下の立体化学：
【化４】
0004819280.tif 000019
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉｆの化合物が以下の立体化学：
【化５】
0004819280.tif 000020
を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎおよびｍが２である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
１−プロピル−トランス−２，３，４，４ａ，５，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロベンゾ［ｇ］キノリン−６−オン、またはその医薬として許容できる塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
１−プロピル−シス−２，３，４，４ａ，５，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−オン、またはその医薬として許容できる塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
１−プロピル−シス／トランス−２，３，４，４ａ，５，６，７，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−ベンゾ［ｆ］キノリン−８−オン、またはその医薬として許容できる塩である請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
Ｎ−プロピル−８，９−ジヒドロ−１０Ｈ−アポルフィン−１１−オン、またはその医薬として許容できる塩である請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬として許容できる担体、希釈剤または賦形剤と共に、請求項８または９に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
パーキンソン病治療用の薬剤の製造における使用のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カテコールアミン、特にカテコールエチルアミン生成のための新規なプロドラッグ剤（prodrug principle）を提示する新規化合物、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、および治療用の医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
神経変性疾患は、老年人口と共にさらに拡大しつつある。典型的に年齢が５０歳と８０歳との間の世代に発病するある特定の神経変性疾患がパーキンソン病である。パーキンソン病は、震え、ならびに歩行、運動および協調の困難性を特徴とする脳の障害である。
【０００３】
パーキンソン病は、脳の黒質緻密帯のドーパミン含有ニューロンの進行性変質が原因であると思われる。ドーパミンは、インパルスを伝達して末梢筋肉運動を制御または調整する脳細胞によって利用される、化学神経伝達物質である。ドーパミン含有ニューロンの喪失により、身体で利用できるドーパミン量の減少が起こる。不十分なドーパミンは、ドーパミンと、アセチルコリンなどの他の神経伝達物質との間のバランスを乱すと考えられる。このようにドーパミンレベルが減少すると、神経細胞は適切にインパルスを伝達することができず、筋肉の制御および機能の低下が起こる。
【０００４】
現在、パーキンソン病の治療法は知られていない。典型的には、主に、ドーパミンを、ドーパミンに代謝されるＬ−ＤＯＰＡと置き換えること、またはドーパミンレセプターを刺激する化学剤を投与することのいずれかによって、パーキンソン病の症状を制御することが治療の目的である。該疾患の進行を遅らせる現在の治療は、選択的モノアミンオキシダーゼ阻害剤であるデプレニール（セレジリン（Selegeline））、ならびに、シナプス前ニューロンへのドーパミン取り込みを減少させると思われる化合物であるアマンタジンなどの化合物を含む。
【０００５】
ある種のヒドロキシル化された（モノ−フェノール性またはカテコール）フェニルエチルアミン（それ自体、またはセミリジッド／リジッド環系の部分を形成する）は、有用なドーパミン作用活性を有することが知られている。しかし、それらはバイオアベイラビリティが低いか、または無いので（高い初回通過効果）、それらの臨床用途は限られている。
【０００６】
（±）−５−ケト−２−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−アミノ−テトラヒドロテトラリン（（±）−５−ケト−ＤＰＡＴＴ（式Ａ））は、インビボでのラットのドーパミン作用効果を有することが報告されている。しかし、この化合物のインビトロ結合は起こらない、即ち、（±）−５−ケト−ＤＰＡＴＴは、ＤＡレセプターにそれ自体アフィニティを有していない。それ故、この化合物は、その効果を発揮する前に、生物活性化されるはずである。これは、地方でのMed. Chem. Meeting（Ann Arbor, MI, USA, 1994年）におけるSteven Johnsonによるポスター上で公開された。そのポスターでは、カテコールアミン形成の言及はなかった。しかし、示されてはいないが、活性薬剤は（±）−５−ＯＨ−ＤＰＡＴ（下記の式Ｂを参照）であり得ると推察された。それ故、全般的に特許請求された式Ｉの構造の範囲内の式ＩＩの化合物は、本発明から提供される(provisoed)。
【０００７】
【化１２】
0004819280.tif 000002
【０００８】
近年、多数の薬理学的、生化学的および電気生理学的な証拠は、特定集団の中枢自己調節ドーパミン（ＤＡレセプター）（ドーパミン作用性ニューロンそれ自体に存在し、かつＤＡレセプターのＤ２レセプターサブクラスに属する）の存在に有利な相当の支持を提供している。これらのレセプターは、神経インパルス流量と伝達物質合成を調整し、かつ神経終末から放出されるＤＡの量を調節するホメオスタシスメカニズムの一部である。最近、Sokoloffら，Nature, 347 146-51(1990)は、Ｄ３と命名した新規タイプのドーパミンレセプターの存在の証拠を提示した。一連のスクリーニングされた古典的かつ非典型的な神経弛緩薬のうち、優先的なドーパミンオートレセプターアンタゴニスト(＋)−ＡＪ７６および（＋）−ＵＨ２３２がＤ３部位への最高の優先性を有した。Ｄ３レセプターは、シナプス前後の両方に存在していると思われ、領域の分布（脳辺縁領域での高い優先性）は、Ｄ１およびＤ２レセプターのそれとは異なる。
【０００９】
中枢ＤＡ伝達のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する薬剤は、パーキンソン症候群、精神分裂病、ハンチントン病および他の認識不全などの種々の中枢神経系障害を治療する際に臨床的に有効である。
【００１０】
例えば、パーキンソン症候群において、黒質新線条体の機能低下は、シナプス後ＤＡレセプター刺激の増大によって回復できる（上記参照））。精神分裂病において、シナプス後ＤＡレセプター刺激の減少を達成することにより、その状態は正常化され得る。古典的な抗精神病薬は、シナプス後ＤＡレセプターを直接ブロックする。同じ効果が、十分な神経伝達、トランスポート機構および伝達物質合成の維持に必須のニューロン内シナプス前の事象を阻害することによって達成され得る。
【００１１】
アポモルフィン（混合ＤＡ Ｄ１／Ｄ２アゴニスト）などの直接ＤＡレセプターアゴニストは、シナプス後ＤＡレセプターと同様にＤＡオートレセプターを活性化することができる。アポモルフィンが低用量で投与される場合、オートレセプター刺激の効果が優勢であるように思われるが、対して、さらに高い用量では、ＤＡ伝達の減少よりも、シナプス後レセプター刺激の増大の方が大きい。アポモルフィンの低用量でのヒトにおける抗精神病効果および抗ジスキネジー効果は、恐らく、このＤＡレセプターアゴニストのオートレセプター−刺激物質の特性に起因する。この一連の認識は、中枢神経ＤＡオートレセプターに対して高選択性を有するＤＡレセプター刺激剤が精神医学的障害を治療する際に有益となることを示す。
【００１２】
ＤＡオートレセプターにおいて優先的なアンタゴニスト効果を発揮する化合物が開発されている（Johanssonら, J. Med. Chem., 28, 1049 (1985)）。このような化合物の例は、（＋）−シス−１Ｓ，２Ｒ−５−メトキシ−１−メチル−２−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（（＋）−１Ｓ，２Ｒ−ＡＪ７６）および（＋）−シス−１Ｓ，２Ｒ−５−メトキシ−１−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（（＋）−１Ｓ，２Ｒ−ＵＨ２３２）である。これらの化合物は生化学的には、例えば、ハロペリドールなどの古典ＤＡアンタゴニストとして挙動する。それ故、それらは、ＮＳＤ１０１５による芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼのブロック後、正常動物においてドーパ（Dopa）蓄積を上昇させ、ＤＡ代謝物であるＤＯＰＡＣおよびＨＶＡのレベルを上昇させる（ＮＳＤ１０１５処置無し）。しかし、行動試験（behavioral testing）において（フォトセル運動性メータ(photocell motility meter)）において、これらの化合物は機能的には刺激特性を示す。例えば、これらの化合物は、運動活性（locomotor activity）を増大させる。さらに、全体的行動観察(gross behavioral observation)は、これらの化合物が特定投薬量では弱い古典的なドーパミン作用性のステレオタイプの行動効果（げっ歯類において嗅ぐことや後ろ足で立つことなど）を誘導し得ることを示す。
【００１３】
ドーパミン作用のターンオーバーの増加が有効となり得る疾患は、運動緩徐およびうつ病を防止し、そして精神機能（例えば、認識）を改善する際の老年医学（geriatrics）である。これはうつ病患者に効果を有し得る。これは食欲抑制剤として肥満(obesitas)に使用され得る。これは微小脳機能不全（ＭＢＤ）、ナルコレプシーおよび精神分裂病の陰性症状、さらに、インポテンス、勃起機能不全および不穏下肢症候群を改善し得る。このように、性機能の改善（女性および男性の両方）は別の適応である。
【００１４】
発明の開示
本発明の目的は、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニスト効果を有する強力なドーパミンレセプターリガンドであるカテコールアミン誘導体にインビボで独特に代謝される新規プロドラッグを提供することである。
【００１５】
本発明によれば、一般構造式（Ｉ）
【００１６】
【化１３】
0004819280.tif 000003
【００１７】
［式中、環Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、存在していても存在していなくてもよく、存在する場合、Ａ＋Ｃ、Ａ＋Ｅ、Ａ＋Ｂ＋Ｃ、Ａ＋Ｂ＋Ｄ、Ａ＋Ｂ＋Ｅ、Ａ＋Ｃ＋Ｅ、Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋ＤまたはＡ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ＋ＥとしてＡと組み合わされ、環Ｂ、ＣおよびＥは脂肪族であり、対して環Ｄは脂肪族または芳香族／複素芳香族であってもよく、式中、Ｘは、環Ｅを形成する−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは１〜３の整数である）、または、Ｅが存在しない場合、窒素原子に結合された基Ｒ1（Ｒ1は、水素原子、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはハロアルキル基、３〜５個の炭素原子のシクロアルキル（アルキル）基（すなわち、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルおよびシクロブチルメチルを含む）からなる群から選択される）であり、式中、Ｙは、環Ｃを形成する−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１〜３の整数である）、または、Ｃが存在しない場合、窒素原子に結合された基Ｒ2（Ｒ2は、水素原子、１〜７個の炭素原子のアルキルまたはハロアルキル基、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル（アルキル）基、３〜６個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニル（alkylnyl）基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル（アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有し、アリール／ヘテロアリール核は置換されていてもよい）からなる群から選択される）である。ただし、環Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが存在しない場合、ＮＲ1Ｒ2は、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ヒドロキシプロピル−Ｎ−メチルアミノ（N-hydroxipropyl-N-methylamino）とは異なる。］を有する新規化合物、およびその医薬として許容できる酸または塩基との塩がここに提供される。
【００１８】
このように権利を放棄した化合物はそれ自体公知であるが、それらの治療使用は以前に開示されていない。
【００１９】
従って、本発明は、環Ａ〜Ｅの種々の組み合わせに基づく以下のクラスの化合物を提供する：
【００２０】
【化１４】
0004819280.tif 000004
【００２１】
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは上記のように定義される。
【００２２】
環Ａ〜Ｅの好適な組み合わせは、Ａ＋Ｂ＋Ｃ（式Ｉｅ）、Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ（式Ｉｇ）、Ａ＋Ｂ＋Ｅ（式Ｉｆ）、Ａ＋Ｅ（式Ｉｂ）およびＡ＋Ｃ＋Ｅ（式Ｉｄ）であり、最も好適な組み合わせは、Ａ＋Ｂ＋Ｃ（式Ｉｅ）の組み合わせである。
【００２３】
Ｒ1およびＲ2の好適な意味はｎ−プロピルである。
【００２４】
本発明の化合物が１または数個のキラル中心を含むことは当業者に明らかであろう。式Ｉの化合物は、脂肪族(alphatic)環部分に不斉炭素原子を含む。本発明の範囲は、純粋な形態での式Ｉの化合物の全ての（理論的に可能な）Ｒ／Ｓの組み合わせを含む。一般的に、式Ｉの分子が適切なｎ−アルキル置換基を有する場合、式Ｉの分子が平らであるほど、ドーパミン作用性アゴニストとしてより強力である。式Ｉの平らな分子はトランス縮合環系を有する分子である。
【００２５】
本発明の分子においてキラルＣ原子でのＲ／Ｓのラセミ体または種々の組み合わせの医薬活性は異なり得るので、可能な限り「キラル的に」純粋な形態（例えば、下記の実施例）を使用することが望まれ得る。これらの場合において、最終生成物、さもなければ中間体でさえ、当業者公知の化学的または物理的手段によって、エナンチオマー化合物に分割でき、さもなければそれ自体合成で使用さえできる。
【００２６】
式Ｉａ−ｈの化合物の好適な絶対配置
【００２７】
【化１５】
0004819280.tif 000005
【００２８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは上記のように定義される。
【００２９】
本発明のプロドラッグは、（中枢神経系（ＣＮＳ）では）パーキンソン病、精神病（例えば、精神分裂病）、ハンチントン病、インポテンス；（末梢では）腎不全、心不全および高血圧症などの疾患の治療に有用な治療効果を示す。治療的に活性なカテコールアミンの他の分野は、アドレナリン作用性、抗アドレナリン作用性化合物である。
【００３０】
本発明の化合物の一部は、シナプス前およびシナプス後のアンタゴニスト効果の両方を有する。シナプス後効果をより多く有する化合物は、精神分裂病の症状（陽性および陰性の両方）の軽減、および薬物中毒のリハビリテーションに使用できる。これに関する問題の他の障害は、「時差ぼけ」、睡眠障害およびパーキンソン症候群の初期段階である。本発明の化合物の別の適用症は、認識障害を伴う疾患、例えば、ハンチントン病およびアルツハイマー病である。
【００３１】
本発明の化合物の適切な製剤で治療され得る、パーキンソン病以外の他の疾患／状態は、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、勃起機能不全（男性のインポテンス）、および、例えば、閉経期女性の性刺激（膣潤滑およびクリトリス勃起の刺激）である。本発明の化合物の低い血漿および線条体組織濃度に対応する、オートレセプター用量範囲もまた、精神病（例えば、精神分裂病；上記参照）の治療に使用され得る。
【００３２】
本明細書で言及した疾患は本発明の限定を形成しないので、ＤＡ作用系を含む他の疾患状態もまた、本発明の化合物による治療に適切となり得る。
【００３３】
式Ｉの化合物は、ＣＮＳおよび／または末梢においてインビボでそれらそれぞれの「ビルトイン（built-in）」３，４−ジ−ＯＨ−フェニルエチルアミン（式ＩＩ）に変換され得る。
【００３４】
【化１６】
0004819280.tif 000006
【００３５】
式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、ｍおよびｎは、式Ｉに関する上記のように定義される。
【００３６】
式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の経口および非経口投与後、動物の脳細胞に出現することが可能である。それ故、本発明によると、出願人は、驚くべきことに、上記式Ｉの一般構造のシクロヘキセノン−エチルアミンが、恐らく、対応する３，４−ジ−ＯＨ−フェニルエチルアミン（式ＩＩ）にインビボで生物活性化されることを見い出した。
【００３７】
式ＩＩの化合物はまた、カテコール−Ｏ−メチル−トランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害の特性、すなわち、生成されるカテコールのドーパミン作用効果を相乗的に増大し得る効果を有し得る。
【００３８】
本発明の化合物は、単独で、または医薬組成物の一部として患者に投与され得る。
【００３９】
本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトを含む全ての動物を意味する。患者の例としては、ヒト、げっ歯類およびサルが挙げられる。
【００４０】
従って、本発明の別の局面によれば、医薬として許容できる担体、希釈剤または賦形剤と共に、活性成分として、上記定義の式Ｉ（しかし、環Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが存在しない場合、ＮＲ1Ｒ2の意味における権利放棄はない）の化合物、またはその医薬として許容できる塩を含有する医薬組成物が提供される。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、患者に、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、嚢内、局所（散剤、軟膏剤または点滴剤）のいずれか、または頬もしくは鼻スプレー剤として投与され得る。
【００４２】
好適な投与経路は経口であるが、非経口投与および経皮膚投与もまた考えられる。特に皮膚パッチなどの形態の徐放性製剤は老年患者の治療に特によく適している。
【００４３】
非経口注射に適した組成物は、生理的に許容できる滅菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、ならびに滅菌の注射可能溶液もしくは分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適切な混合物、植物（オリーブ油、ゴマ油およびビスコレオ(viscoleo)など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動率は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤によって維持され得る。
【００４４】
これらの組成物はまた、保存剤、乳化剤および調剤用薬剤などのアジュバントを含み得る。微生物作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのいずれかの添加によって制御される。等張化剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望まれ得る。注射可能な医薬形態の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって引き起こされ得る。
【００４５】
患者集団の典型的な年齢および治療される状態を考えれば、本発明の化合物の経口送達が好適である。経口投与の固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な慣用の賦形剤（または担体）、即ち、
（ａ）充填剤または増量剤（例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）、
（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど）、
（ｃ）保水剤(humectant)（例えば、グリセロールなど）、
（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど）、
（ｅ）溶液凝固遅延剤（例えば、パラフィンなど）、
（ｆ）吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物など）、
（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）、
（ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトなど）、および
（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物など）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【００４６】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくはミルクシュガーおよび高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤などを用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用され得る。
【００４７】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの固体投薬形態は、腸溶コーティングおよび当該分野で周知の他のものなどのコーティングおよびシェル（shell）によって製造され得る。これらは、乳白剤（opacifying agent）を含有していてもよく、遅延様式で腸管のある部分で活性化合物を放出するような組成物でもあってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびろうである。また、活性化合物は、適当ならば、１以上の上述の賦形剤と共にマイクロカプセルの形態で使用され得る。浸透圧ポンプおよび層状送達システム（layered delivery system）を含む遅延徐放性製剤もまた好適である。
【００４８】
経口投与用の液体投薬形態としては、医薬として許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物の他に、液体投薬形態は、水もしくは他の溶媒などの当該分野で通常使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ビスコレオ(viscoleo)、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含み得る。
【００４９】
このような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料剤などのアジュバントも含み得る。
【００５０】
活性化合物の他に、懸濁剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタハイドロオキサイド、ベントナイト 寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの懸濁化剤などを含み得る。
【００５１】
直腸投与用組成物は好ましくは、本発明の化合物をココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬用ろうなどの適切な無刺激性の賦形剤または担体と混合して製造され得る座薬であって、それらは、常温では固体であるが、体温では液体であり、それ故、直腸腔もしくは膣腔で溶解し、活性成分を放出する。
【００５２】
本発明の化合物の局所投与用の投薬形態としては、軟膏剤、散剤、スプレー剤および吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下、生理的に許容できる担体および、必要に応じて、任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合される。眼用製剤、眼軟膏、散剤および液剤もまた本発明の範囲内と考えられる。
【００５３】
本明細書で使用する「医薬として許容できる塩」という用語は、適切な医学判断の範囲で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無く患者の組織との接触の使用に適し、リーズナブルな利益／リスク比にふさわしく、なおかつそれらの意図した用途に有効である本発明の化合物のアミノ酸付加塩、ならびに可能な場合、本発明の化合物の両性イオン形態をいう。「塩」という用語は、式Ｉの化合物の、比較的非毒性の、無機および有機の酸付加塩をいう。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離精製の間にインサイチューで調製され得るか、あるいは、別々に、遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させて、このように形成された塩を単離することによって調製され得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩(sstarate)、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネートおよびラウリルスルホネート塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）に基づくカチオン、ならびに非毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンのカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられ得る（例えば、本明細書中に参考として援用される、S. M. Bergeら,“Pharmaceutical Salts”J. Pharm. Sci., 1977；66：1-19を参照のこと）。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに医薬として許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本発明の目的から非溶媒和形態と等価と考えられる。
【００５４】
本発明のさらなる局面によれば、上記定義の式Ｉｅ、ＩｆおよびＩｇのいずれかの化合物、またはその医薬として許容できる塩を含む、パーキンソン病治療用の医薬組成物が提供される。該組成物には、治療有効量の前記化合物または塩が用いられる。
【００５５】
「治療有効量」とは、式Ｉの化合物を患者に投与した場合、パーキンソン病の症状を軽減する、式Ｉの化合物の量である。
【００５６】
当業者は、パーキンソン病に罹患した患者を容易に同定できる。例えば、震えおよび／または振せん、ならびに歩行、他の運動および協調の困難性を含むがこれらに限定されない症状を示す患者。
【００５７】
本発明の別の局面によれば、上記定義の式ＩｂおよびＩｄのいずれかの化合物、またはその医薬として許容できる塩を含む、精神分裂病治療用の医薬組成物が提供される。該組成物には、治療有効量の前記化合物または塩が用いられる。
【００５８】
本発明の化合物は、１日当たり約０．０１〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者に投与され得る。体重約７０ｋｇのヒト成人の場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇの範囲の投薬量が好適である。しかし、使用される特定の投薬量は変動し得る。例えば、投薬量は、患者の要件、治療される状態の重篤度、および使用される化合物の薬理学的活性を含む多くの因子に依存し得る。特定の患者に対する最適投薬量の決定は、当業者に周知である。
【００５９】
さらに、本発明は、コンビナトリアル化学を含む標準的有機合成技術を用いて、または代謝経由などの生物学的方法によって製造される化合物を包含することが意図される。下記に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を示すことを意図し、特許請求の範囲を含む本明細書の範囲を制限することを決して意図しない。
【００６０】
本発明の方法で利用される式Ｉの化合物は、幾つかの理由から理想として適している。第１に、化合物は安定であり、それらは経口投与の優れた候補となる。第２に、化合物は長期間作用し、それによってより少ない投薬間隔での有効な治療が可能となり、これは老年患者にとってかなりの重要性を有する。第３に、本発明の化合物は優れた経口バイオアベイラビリティを有する。
【００６１】
更なる局面によれば、本発明は、治療使用のための上記定義の式（Ｉ）（しかし、環Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが存在しない場合、ＮＲ1Ｒ2の意味における権利放棄はない）の化合物、およびその医薬として許容できる塩を提供する。
【００６２】
さらに別の局面によれば、本発明は、上記定義の式Ｉ（しかし、環Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥが存在しない場合、ＮＲ１ＮＲ２の意味における権利放棄はない）の化合物、またはその医薬として許容できる塩を含む、パーキンソン病、精神病、ハンチントン病、インポテンス、腎不全、心不全または高血圧症の治療用の医薬組成物を含む。
【００６３】
以下の詳細な実施例は、化合物の製造に用いられる一般的な合成技術、ならびに本発明の化合物の効能を実証するために使用される生物学的アッセイのいくつかを示す。
【００６４】
実施例：（アルキル化）ドーパミンプロドラッグ
スキーム１）（アルキル化）ドーパミンのプロドラッグ：
【００６５】
【化１７】
0004819280.tif 000007
【００６６】
下段のスキームはバーチ（Birch）還元を表す。
【００６７】
実施例１．  ３−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−シクロヘキサ−２−エンオン（ＧＭＣ６５９８）
３−ビニル−シクロヘキサ−２−エンオン（０．７５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）（Nasarow法で製造）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ジプロピルアミン（１．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、次いでＣｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ）を加えた。室温で混合液を３時間撹拌後、混合液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、乾固するまで留去した。残渣を真空蒸留し（１７５℃、０．０１ｍｍＨｇ）、僅かに黄色の油状物を得、この油状物を塩酸塩に変換した。イソプロピルエーテル／イソプロピルアルコールからの再結晶により、１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ（７５％）を得た。mp 95-97 ℃。IR (KBr) 2962, 2613, 1667; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.84 (d, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.27-2.60 (m, 9H), 1.99 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 5H), 0.86 (t, 6H) ppm; 13C-NMR (CDCl3) δ 198.2, 163.5, 124.9, 54.2, 50.1, 35.7, 33.7, 28.4, 21.2, 18.5, 10.4 ppm; MS (EI) m/z 223 (M+)。
【００６８】
実施例２．  ３−（２−ジエチルアミノ−エチル）−シクロヘキサ−２−エンオン（ＧＭＣ６６０８）
ジエチルアミンを使用したことを除いて、同じ手順を実施例１のように用いた。１２０℃、０．０１ｍｍＨｇでの蒸留により、無色油状物を得、この油状物を塩酸塩に変換した。イソプロピルエーテル／イソプロピルアルコールからの再結晶により、１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ（９１％）を得た。mp 148-149 ℃。IR (KBr) 2948, 2851, 1661; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.86 (d, 1H), 2.48-2.67 (m, 6H), 2.27-2.39 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.02 (t, 6H) ppm; 13C-NMR (CDCl3) δ 198.3, 163.5, 124.8, 48.9, 45.2, 35.7, 33.7, 28.4, 21.2, 10.1 ppm; MS (EI) m/z 195 (M+)。
【００６９】
実施例３．  ３−（２−ジブチルアミノ−エチル）−シクロヘキサ−２−エンオン（ＧＭＣ６６２３）
ジブチルアミンを使用したことを除いて、同じ手順を実施例１のように用いた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）による精製により無色油状物を得、この油状物を塩酸塩に変換した。イソプロピルエーテル／イソプロピルアルコールからの再結晶により、１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ（９１％）を得た。mp 115-117 ℃。IR (KBr) 2959, 2494, 1661; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.84 (d, 1H), 2.60 (q, 2H), 2.26-2.44 (m, 8H), 1.96 (m, 3H), 1.21-1.46 (m, 8H), 0.87 (t, 6H) ppm ; 13C-NMR (CDCl3) δ 198.2, 163.6, 124.9, 52.0, 50.2, 35.7, 33.8, 28.4, 27.5, 21.2, 19.1, 12.5 ppm; MS (CI) m/z 252 (M+1)。
【００７０】
実施例４．  ３−（２−（（２−フェニル）エチル−プロピルアミノ）−エチル）−シクロヘキサ−２−エンオン（ＧＭＣ６６２４）
Ｎ−プロピル−２−フェニルエチルアミンを使用したことを除いて、同じ手順を実施例１のように用いた。カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）による精製により無色油状物を得、この油状物を塩酸塩に変換した。エーテル／エタノールからの再結晶により、１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ（９１％）を得た。mp 110-112 ℃。IR (KBr) 2937, 2538, 2442, 1667; 1H-NMR (CDCl3) δ 7.15-7.83 (m, 5H), 5.95 (s, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.83, (q, 2H), 2.27-2.50 (m, 6H), 2.04 (p, 4H), 1.47-1.64 (m, 4H), 0.86 (t, 3H) ppm ; 13C-NMR (CDCl3) δ 198.2, 163.5, 136.4, 127.2, 127.0, 126.7, 119.2, 48.1, 42.7, 42.4, 36.2, 34.0, 32.2, 22.8, 20.7, 20.3, 9.4 ppm; MS (CI) m/z 286 (M+1)。
【００７１】
Ｎ−ｎ−プロピル−３−（３，４−ジ−ヒドロキシフェニル）ピペリジンプロドラッグ
スキーム２）３−ＡＰＣ（アルキルピリジンカテコール（Alkylpyridinecatechol））のプロドラッグ
【００７２】
【化１８】
0004819280.tif 000008
【００７３】
ドーパミンプロドラッグと同様に、バーチ（Birch）還元が可能である。
【００７４】
【化１９】
0004819280.tif 000009
【００７５】
実施例５
ａ）３−エチニル−２−シクロヘキセン−１−オン（ＧＭＣ６５７３）
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の０．５Ｎエチニルマグネシウムブロミドの溶液に、Ｎ2および撹拌下、テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）中の３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（３．７５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で２０時間撹拌し、それを１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化した。１５分撹拌後、酸性相をジクロロメタンで抽出した（５×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出液を水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を留去し、油状物を得、この油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン１：９）で精製し、黄色油状物を得た（２．７１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、８４％）。分析は文献データと一致した。
【００７６】
ｂ）３−（１−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−２−エンオン（ＧＭＣ６６０２）
３−エチニル−シクロヘキサ−２−エンオン（３．２０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）（上記ａ）から）および（３−クロロ−プロピル）−プロピル−アミン（４．５０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で混合した。Ｃｓ2ＣＯ3（１００ｍｇ）およびＫＩ（２００ｍｇ）を加え、混合液をＮ2下で１０時間還流した。冷却後、混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、留去した。得られた暗色の油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル）で精製し、黄赤色油状物を得た。収量５．１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ（８７％）。IR (ニート) 2932, 2871, 1589, 1538, 1157 cm-1 ; 1H-NMR (CDCl3) δ 6.84 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.04-3.12 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.83-2.03 (m, 4H), 1.49-1.64 (m, 2H), 0.87 (t, 3H) ppm ; 13C-NMR (CDCl3) δ 197.0, 158.5, 140.1, 112.1, 102.4, 56.6, 44.3, 35.6, 23.6, 21.4, 20.2, 20.1, 19.7, 9.6 ppm; MS (CI) m/z 220 (M+1)。
【００７７】
ｃ）３−（１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−シクロヘキサ−２−エンオン（ＧＭＣ６６０６）
３−（１−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−２−エンオン（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）（上記ｂ）から）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。０℃で酢酸（１．３８ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、温度を維持しながら、少量ずつＮａＢＨ3ＣＮ（１．９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を導入した。添加完了後、混合液をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）の添加および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）の添加による後処理後、ジクロロメタンで抽出した（５×５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール２０：１）で精製し、無色油状物を得、この油状物を塩酸塩に変換した。イソプリルエーテル(isoprylether)からの再結晶により、４．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ（７７％）を得た。mp 184-185 ℃。IR (KBr) 3396, 2941, 2469, 1667, 1455 cm-1 ; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.83 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 2.29-2.56 (m, 7H), 1.23-2.17 (m, 10H), 0.88 (t, 3H) ppm ; 13C-NMR (CDCl3) δ 198.4, 165.1, 123.4, 59.0, 55.6, 51.9, 41.6, 36.0, 27.3, 26.9, 22.8, 21.2, 17.6, 10.2 ppm; MS (EI) m/z 221 (M+)。
【００７８】
ベンゾ[ｇ]キノリンプロドラッグ
スキーム３）ベンゾ[ｇ]キノリンのプロドラッグ：
【００７９】
【化２０】
0004819280.tif 000010
【００８０】
または異なる戦略：
【００８１】
【化２１】
0004819280.tif 000011
【００８２】
実施例６
ａ）３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸 ｎ−プロピルアミド（ＧＭＣ６６３２）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸（８．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（６．６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）と共に１時間還流した。揮発物を留去し、得られた油状物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。これを５％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびｎ−プロピルアミン（３．０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合液に加えた。１時間撹拌後、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を留去し、定量収率でアミドを得た（１０．７ｇ、４９ｍｍｏｌ、１００％）。IR (ニート) cm-1 3300, 2961; 1734, 1642; MS (EI) m/z 221 (M+)。分析は文献データと一致した。
【００８３】
ｂ）Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−プロピル）−Ｎ−プロピルアミン（ＧＭＣ６６３３）
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−（４−メトキシフェニル）−プロピオン酸 ｎ−プロピルアミド（１０．７ｇ、４９ｍｍｏｌ）（上記ａ）から）の溶液を滴加した。１２時間還流後、混合液を５０℃に冷却し、過剰のヒドリドを還流条件を保ちながら水（１０ｍＬ）、５％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を注意深く添加することによって破壊した。熱いスラリーを濾過し、白色沈殿をエタノールで徹底的に洗浄した。揮発物を留去し、得られた油状物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した（４×５０ｍＬ）。酸性相を３０％ＮａＯＨ水溶液の添加でアルカリ性（ｐＨ＝９）にし、酢酸エチルで抽出した（４×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、乾固するまで留去して油状物を得、この油状物を塩酸塩としてジエチルエーテル中で部分的に結晶化した。アセトン／ジエチルエーテルからの再結晶により、白色の薄片（flacky）結晶性物質を得た。合計収量（遊離塩基として）：９．９ｇ、４８ｍｍｏｌ、９８％、mp 176-177 ℃。 IR (ニート) cm-1 2960, 2772, 1611, 1514; 1H-NMR (CDCl3) δ 9.46 (br s, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.82 (br s, 4H), 2.59 (t, 2H), 2.15 (p, 2H), 1.83 (h, 2H), 0.89 (t, 3H) ppm ; 13C-NMR (CDCl3) δ 156.6, 130.3, 127.7, 112.4, 53.7, 47.9, 45.66, 30.3, 25.9, 17.8, 9.7 ppm; MS (EI) m/z 207 (M+)。
【００８４】
ｃ）トランス−Ｎ−プロピル−７−ケト−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−［６Ｈ］−キノリン（ＧＭＣ６６３８）
Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−プロピル）−Ｎ−プロピルアミン（６．１５ｇ、３１．４５ｍｍｏｌ）（上記ｂ）から）をＴＨＦ（６０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（４．６５ｇ、５．９３ｍＬ、６２．８９ｍｍｏｌ）に溶解した。混合液を−６０℃に冷却し、液体ＮＨ3（６０ｍＬ）を導入した。次いで、Ｌｉ金属（１．７０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を少量ずつ徐々に加え、青色混合液を−６０℃で４時間撹拌した。ＭｅＯＨ／ＮＨ4Ｃｌ（飽和）水溶液（１：１、２０ｍＬ）の添加によって脱色し、冷却浴を取り除いた。ＮＨ3を留去した後、スラリーのｐＨを濃塩酸の添加によって１に調整し、２４時間撹拌した。次いで、ｐＨ１０に混合液を塩基性化し（３０％ＮａＯＨ、温度１５℃未満）、有機層が分離するまで固体ＮａＣｌを導入した。水溶液をジクロロメタンで抽出し（８×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。留去により赤色油状物を得、この油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール、２０：１）で精製して無色油状物（４．６９ｇ、２４．０５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。分析のためにサンプルを塩酸塩に変換した。mp 148-150 ℃。IR (KBr) 2950, 2384, 1711, 1464 cm-1 ; 1H-NMR (CDCl3) δ 3.10 (dt, 1H, J = 3.91 Hz, 9.52 Hz), 1.23-1.80 (m, 7H), 1.93-2.72 (m, 10H), 0.84 (t, 3H) ppm ; 13C-NMR (CDCl3) δ 210.4, 59.5, 54.3, 46.3, 36.6, 36.0, 33.7, 26.8, 23.6, 22.7, 18.0, 10.3 ppm; MS (EI) m/z 195 (M+)。
【００８５】
ｄ）１−プロピル−トランス−２，３，４，４ａ，５，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロベンゾ［ｇ］キノリン−６−オン（ＧＭＣ６６５０）および１−プロピル−シス−２，３，４，４ａ，５，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロベンゾ［ｇ］キノリン−６−オン（ＧＭＣ６６５１）
Ｎ2でフラッシュした乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＫＯtＢｕ（２．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、Ｎ2でフラッシュした乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（３−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１２．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了したとき、混合液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ2でフラッシュした乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のトランス−Ｎ−プロピル−７−ケト−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−［６Ｈ］−キノリン（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）（上記ｃ）から）の溶液を０℃で滴加した。０℃で４時間撹拌後、温度を室温に上昇し、撹拌を一晩続けた。水（５０ｍＬ）を加え、混合液をセライト（２ｇ）で濾過した。濾液をヘキサンで抽出した（５×２５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、留去してベージュ色固体（９．１ｇ）を得た。固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら１００℃でＰＰＡ（４０ｇ）に加えた。その温度で４時間撹拌後、砕いた氷（５０ｇ）を導入し、反応混合液を約８０℃に冷却した。その温度で１時間撹拌を続け、次いで、溶液を室温に冷却した。濃アンモニアをｐＨ＝８まで加え、次いで、溶液をジクロロメタンで抽出した（６×１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール、グラジエント）で精製し、次いで、生成物を塩酸塩に変換し、ジエチルエーテル／エタノールから再結晶した。
シス異性体：収量 0.07 g、0.3 mmol (6%)。IR (KBr) 2928, 2592, 1668, 1457, 1394 cm-1; 1H-NMR 500MHz (CDCl3) δ 3.20 (t, 1H, J=11Hz), 2.75 (d, 1H), 2.00-2.58 (m, 12H) 1.82-2.00 (m, 2H), 1.52-1.79 (m, 4H), 1.38 (d, 1H), 1.22-1.29 (dq, 1H), 0.90 (t, 3H) ppm ; 13C-NMR (CDCl3) δ 197.3, 151.1, 128.7, 54.8, 53.5, 45.1, 36.3, 31.0, 29.7, 26.3, 24.0, 23.3, 22.6, 20.9, 18.0, 10.3 ppm; MS (EI) m/z 249 (M+)。
トランス異性体：収量 0.61 g、2.2 mmol (67%)、mp 235 ℃。IR (KBr) 2928, 2592, 1668, 1457, 1394 cm-1 ; 1H-NMR 500MHz (CDCl3) δ 3.06 (d, 1H, J = 11.2Hz), 2.72-2.78 (dt, 1H), 2.15-2.55 (m, 10H), 1.51-1.99 (m, 9H), 1.01-1.10 (dq, 1H), 0.89 (t, 3H) ppm ; 13C-NMR 200MHz (CDCl3) δ 197.0, 152.6, 129.8, 59.6, 53.6, 51.2, 36.1, 35.2, 34.9, 29.3, 29.4, 28.1, 23.2, 20.8, 15.8, 10.4 ppm; MS (EI) m/z 249 (M+)。
【００８６】
実施例７．  １−プロピル−トランス−２，３，４，４ａ，５，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロベンゾ［ｇ］キノリン−６−オン（ＧＭＣ６６５０）および１−プロピル−シス−２，３，４，４ａ，５，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロベンゾ［ｇ］キノリン−６−オン（ＧＭＣ６６５１）
１，２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）中の３−エチニル−２−シクロヘキセン−１−オン（ＧＭＣ６５７３）（実施例５ａ）（１．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を１，２−ジクロロベンゼン（５０ｍＬ）中の１−プロピルアミン−４−ペンテンの溶液に加えた。溶液を室温で３０分、次いで１９０℃で７２時間撹拌した。冷却後、混合液を４Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）に注ぎ、これを室温で２時間撹拌した。酸性層を分離し、ジエチルエーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）。次いで、水層を濃アンモニアでアルカリ性（ｐＨ＝８）にし、ジクロロメタンで抽出した（５×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。留去により、暗色油状物を得、この油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール、グラジエント）で精製し、次いで、塩酸塩に変換し、この塩酸塩を収率２％で単離した。分析データは、実施例６のとおりであった。
この手順を１，２−ジクロロベンゼン溶液中で処理するのではなく、反応物をニート３００℃で反応させることで反復した。この方法で処理すると、収量はかなり改善された。
【００８７】
実施例８．  １−プロピル−トランス−２，３，４，４ａ，５，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロベンゾ［ｇ］キノリン−６−オン（ＧＭＣ６６５０）の分割
ヘキサン／イソプロパノール（４／１（ｖ／ｖ））中、実施例６で示したように調製したラセミＧＭＣ６６５０の５ｍｇ ｍＬ-1溶液を５００μＬループおよびChiralpack ＡＤセミ分取カラム（２５０×１０ｍｍ）を備えたWater 510 HPLCポンプを用いるＨＰＬＣシステムに注入した。移動相は、ＩＳＣＯ Model 2360 Gradient Programmerによって生成された混合液であって、９８％ヘキサン（０．１％（ｗ／ｗ）トリエチルアミン含有）および２％イソプロパノール／ヘキサン（１／１（ｗ／ｗ））から構成されていた。移動相の流速は４．０ｍＬ ｍｉｎ-1であった。分離したエナンチオマーは、Water 486 Millipore Tunable Absorbance Detector (λ = 254 nm、AUFS = 2.0)によって検出され、Kipp & Zonen フラットベッドレコーダー(チャート速度 5 mm min-1、α = 1.33; k1'=2. 16; k2'= 2. 88)を用いて紙に記録した。フラクションを手動で集めた。移動相の留去後、２つのフラクションの旋光度をPerkin Elmer 241 Polarimeterを用いて測定した。第１溶出フラクション：[α] d20=＋185° (c = 0.08、メタノール)。第２溶出フラクション: [α] d20 =-214° (c = 0.07、メタノール)。同じＨＰＬＣシステムを用いて、しかし、今度は Chiralpack ＡＤ分析カラム（２５０×４．６ｍｍ）および２０μＬループを備えたＨＰＬＣシステムを用いて、両方のエナンチオマーの純度を分析した（両方のエナンチオマーにおいてｅ．ｅ．＝＞９９．９％）。両方のエナンチオマーをそれらの対応するマレイン酸塩に変換し、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。融点：（＋）−ＧＭＣ６６５０・マレイン酸塩 ｍｐ：１８６℃、（−）−ＧＭＣ６６５０・マレイン酸塩 ｍｐ：１９２℃。
【００８８】
スキーム４）ベンゾ［ｆ］キノリンのプロドラッグ：
【００８９】
【化２２】
0004819280.tif 000012
【００９０】
実施例９．  Ｎ−プロピル−ベンゾ［ｆ］キノリンプロドラッグ
Ｎ−プロピル−８，９−ジヒドロ−１０Ｈ−アポルフィン−１１−オン
ａ）方法１：
乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中の３，４，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−ナフタレン−１，６−ジオン（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−クロロプロピル−プロピルアミン（０．３８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。混合液をアルゴン下で３６時間、８０℃に加熱する。次いで、反応混合液を室温に冷却し、エーテル（２５ｍＬ）で希釈する。濾過そして溶媒の留去によって油状物を得、この油状物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。粗生成物を酸性条件下でＮａＢＨ3ＣＮで還元する。後処理を通常の方法で行い、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、分離したシスおよびトランスの生成物を医薬として許容できる塩に変換し、再結晶し、所望の生成物を得る。
【００９１】
ｂ）方法２：
１，３−シクロヘキサジオン（０．２ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．２ｍｏｌ）、（３−クロロプロピル）−プロピルアミン（０．２ｍｏｌ）および粉末４Åモルシーブ（molesieves）をトルエン中で混合する。混合液を加熱し、アセトン（０．２ｍｏｌ）を導入し、加熱を続ける。反応混合液を真空濃縮し、次いで、シリカのカラムを通して洗浄する。生成物を含むフラクションを合わせて濃縮する。この物質をさらにカラムクロマトグラフィーで精製する。精製ジエナミノンを酸性条件下でＮａＢＨ3ＣＮで還元する。後処理を通常の方法で行い、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、分離したシスおよびトランスの生成物を医薬として許容できる塩に変換し、再結晶し、所望の生成物を得る。
【００９２】
スキーム５）アポモルフィンのプロドラッグの合成：
主要ビルディングブロックの合成：
【００９３】
【化２３】
0004819280.tif 000013
【００９４】
ケト−トランス位および第４環の付加：
【００９５】
【化２４】
0004819280.tif 000014
【００９６】
ベンジン戦略：
【００９７】
【化２５】
0004819280.tif 000015
【００９８】
Ｎ−プロピルアポルフィンプロドラッグ
実施例１０
ａ）３−アミノフェニル酢酸エチルエステル（ＧＭＣ６６３５）
エタノール（２００ｍＬ）中の３−アミノフェニル酢酸（１０．２、６７ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−１５℃）にチオニルクロリド（１０ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を滴加した。温度を室温にゆっくりと上昇しながら、反応混合液を２４時間撹拌した。揮発物の留去によりベージュ色固体が得られ、この固体をジクロロメタンで数回ストリップした。次いで、固体を熱いジエチルエーテルで処理し、濾過してジエチルサルファイトを除去した。ジエチルエーテルからの再結晶により、オフホワイトの結晶性塩酸塩として所望の化合物を１４．４ｇ、６７ｍｍｏｌ、１００％で得た。mp 135 ℃。 IR (KBr) cm-1 2857, 2614, 1740。
ｂ）Ｎ−プロピル−２−（３−アミノフェニル）エチルアミン（ＧＭＣ６６３６）
撹拌し、かつ０℃に冷却しながら、ｎ−プロピルアミン（２０ｍＬ）に３−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間撹拌後、反応混合液を留去してアミド生成物の無色固体を得た。アミドをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２Ｎ  ＢＨ3・ＳＭｅ2を−１０℃で加えた。その温度で２時間撹拌後、混合液を４８時間還流した。混合液を抽出してアミンを得、このアミンを塩酸塩に変換した。アセトン／ジエチルエーテルからの再結晶により、２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ（７７％）を得た。mp 175 ℃。 IR (KBr) 2928, 2592, 1457, 1394 cm-1 ; MS (EI) m/z 178 (M+)。
【００９９】
ｃ）Ｎ−プロピル−８，９−ジヒドロ−１０Ｈ−１１−オキソ−アポルフィン（ＧＭＣ６６６０）
トルエン（５ｍＬ）中の３−エチニル−２−シクロヘキセン−１−オン（ＧＭＣ６５７３）（１．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−プロピル−（３−アミノフェニルエチル）アミン（２．６７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、遊離塩基）のトルエン（５ｍＬ）の溶液に加えた。溶液を３０分間撹拌し、次いで、６Ｎ  ＨＣｌ溶液で抽出した（２×４ｍＬ）。酸性溶液を０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ2（０．６９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に維持しながらゆっくりと加えた。添加完了後、混合液を室温に温め、全ての出発物質およびジアゾニウム中間体が消費されるまで撹拌した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、アルカリ性にし（ｐＨ約８）、ジクロロメタンで抽出した（４×２０ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮａＣＯ3溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。留去によって油状物を得、この油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／エタノール、４０：１）で精製し、次いで、純粋な生成物を塩酸塩に変換して３．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ（６７％）を得た。mp 210-212 ℃。 IR (KBr) 2948, 2851, 1661 ; 1H-NMR (CDCl3) δ 5.86 (d, 1H), 2.48-2.67 (m, 6H), 2.27-2.39 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.02 (t, 6H) ppm ; 13C-NMR (CDCl3) δ 198.3, 163.5, 124.8, 48.9, 45.2, 35.7, 33.7, 28.4, 21.2, 10.1 ppm; MS (CI) m/z 282 (M+1)。
【０１００】
実施例１１
Ｎ−ｎ−プロピル−１，３，４，４ａ，５，６，８，９，１０，１０ｂ−デカヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−７−オン
１−プロピル−７−オキソ−２，３，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］キノリンを対応するアルコールに還元し、次いで脱水する。エキソ環の二重結合をエポキシ化し、次いで開環し、このようにして１−プロピル−６−オキソ−２，３，６，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］キノリンを形成する。このケトンを（３−エトキシカルボニルプロピル）−トリフェニルホスホニウムブロミドとのウィッティッヒ（Wittig）反応に供する。通常の後処理後、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、ＰＰＡに加える。環化完了後、生成物を酸性条件下で加水分解する。塩基性化後、抽出して粗最終生成物を得る。これをカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで生成物を医薬として許容できる塩に変換し、再結晶した。
【０１０１】
薬理学
化合物ＧＭＣ６６５０（実施例６）のラットにおける行動試験
体重約３５０ｇの１匹のラットの頚部にＧＭＣ６６５０  １μｍｏｌ／ｋｇを皮下（ＳＣ）注射した。体重約３５０ｇの別のラットに同用量を経口（ＰＯ）注入した。薬剤（３．４ｍｇ）を最初にエタノール（５０μＬ）、１Ｍ酢酸（２滴）および水（１．４ｍＬ）に溶解（１．５ｍＬ当たり１５μｍｏｌに相当し、これは濃度１０μｍｏｌ／ｍＬを意味する）した。最初にこの溶液を１０倍希釈し、０．３５ｍＬを注射することによって、所定の用量は１μｍｏｌ／ｋｇμｍｏｌ／ｋｇになる。これを両方のラットに行う。
【０１０２】
ラットが受けた投与の種類とは無関係に、両方の個体は同じパターンの生物学的活性を示した。１０分後、ラットは静かになり、眼を閉じ、または眼を半ば閉じた。１５分後、明らかなドーパミン作用効果が観察された。即ち、咀嚼、嗅ぐこと、舐めること、ペニスグルーミング、グルーミング。３０分後、両方のラットは、常同症の明白な兆候を示した。
【０１０３】
常同症は強く、視察によって数時間記録された。１０時間後、両方のラットはまだ常同症の兆候を示していた。翌朝、ＳＣラットはまだ活発であり、一方ＰＯラットは休んでいた。このように、作用持続は、１μｍｏｌ／ｋｇの皮下および経口投与の両方で１０時間以上であった。