(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アシフルオルフェンからフォメサフェンを製造するための、
−アシフルオルフェンをその酸塩化物に変換し；
−こうして形成した酸塩化物とメタンスルホンアミド（ＭＳＡＭ）を塩基の存在下で結合させて粗製フォメサフェンを形成し；そして
−粗製フォメサフェンを再結晶により精製する
工程を含む方法であって、各工程をハロアルカン、ハロベンゼン、アルコキシベンゼン、ハロアルキルベンゼンおよびエステルから選択される単一の共通溶媒中で実施することを特徴とする方法。
【請求項２】
各工程を互いに入れ子方式とし、精製フォメサフェンが得られるまでいずれの工程の生成物も単離しない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がクロロアルカンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が１，２−ジクロロエタンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
クロロアルカン中で５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸のニトロ化によりアシフルオルフェンを製造する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ニトロ化剤が硝酸であるか、または硝酸と硫酸の混合物であり、反応を無水酢酸の存在下で実施し、無水酢酸と５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸とのモル比が約１：１〜３：１である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
クロロアルカンを溶媒として用いて反応物から５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸を抽出する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
酸素を触媒と共に７０〜１５０℃の温度で用いて対応するトルエンを酸化して反応物を調製し、これから５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸を抽出することにより５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸を製造する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
各工程を互いに入れ子方式とし、精製フォメサフェンが得られるまでいずれの工程の生成物も単離しない、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸からフォメサフェンを製造する方法であって、
（ｉ）酸化反応物から５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸を抽出し；
（ｉｉ）５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸をニトロ化してアシフルオルフェンを形成し；
（ｉｉｉ）アシフルオルフェンをその酸塩化物に変換し；
（ｉｖ）こうして形成した酸塩化物とメタンスルホンアミド（ＭＳＡＭ）を塩基の存在下で結合させて粗製フォメサフェンを形成し；そして
（ｖ）粗製フォメサフェンを再結晶により精製する
工程を含み、その際、各工程（ｉ）〜（ｉｖ）をハロアルカン、ハロベンゼン、アルコキシベンゼン、ハロアルキルベンゼンおよびエステルから選択される単一の共通溶媒中で実施する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、除草剤として有用なジフェニルエーテル化合物の製造方法に関する。本発明は特に、除草剤ジフェニルエーテル生成物を工業的規模で得るための方法に関する。
【０００２】
除草剤ジフェニルエーテルを工業的規模で製造することに伴う問題は、ＷＯ９７／１０２００およびＷＯ９７／１０１９９に述べられている。これらには次式の化合物または適当な場合その塩の製造方法が開示されている：
【０００３】
【化１】
0004619602.tif 000002
【０００４】
式中、Ｒ1は、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニルもしくはＣ2−Ｃ6アルキニル（これらはいずれも、ハロゲンおよびＯＨから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）、またはＣＯＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯＯＲ4、ＣＯＲ6、ＣＯＮＲ4Ｒ5もしくはＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4であり；Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ6は、ハロゲン原子または基Ｒ4であり；Ｒ2は、水素またはハロであり；Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルもしくはＣ2−Ｃ4アルキニル（これらはいずれも１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）またはハロである。より具体的にはそれらの開示内容は、市販されている既知の除草剤５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン；ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎ）および５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスルホニル−２−ニトロベンズアミド（フォメサフェン；ｆｏｍｅｓａｆｅｎ）に関する。
【０００５】
フォメサフェンを工業的規模で製造する好ましい方法はアシフルオルフェンを経るものであり、これは５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸（ＣＴＴＢＡ）から製造される。この化合物は対応するトリル化合物の酸化により製造され、後者は３−ヒドロキシ安息香酸と３，４−ジクロロベンゾトリフルオリドの縮合により得られる。
【０００６】
最終生成物（フォメサフェン）は、厳格な製品登録基準に適合するのに十分な純度であることが要求されるので、その方法は普通は１以上の精製操作をも伴う。
【０００７】
アシフルオルフェンの合成およびそれのフォメサフェンへの変換は、１以上のプロセス工程を改善するための集中的な研究対象であった。たとえばＷＯ９７／１０２００にはアシフルオルフェンまたはフォメサフェンの精製方法が開示され、一方ＷＯ９７／１０１９９には一連の改善されたニトロ化条件が開示されている。他の一連の可能なニトロ化条件がＷＯ９８／１９９７８に開示されている。しかし前記反応の大部分または全部を単一溶媒で実施できる方法は知られていない。その理由は、反応条件範囲の要求がきわめて多く、単一の共通溶媒を用いるプロセスが可能かどうか全く分からないためであるのは疑いがない。
【０００８】
本発明者らは今回、アシフルオルフェンを精製フォメサフェンに変換する単一共通溶媒法を発明した。したがって、アシフルオルフェンからフォメサフェンを製造するための、
−アシフルオルフェンをその酸塩化物に変換し；
【０００９】
【化２】
0004619602.tif 000003
【００１０】
−こうして形成した酸塩化物とメタンスルホンアミド（ＭＳＡＭ）を結合させて粗製フォメサフェンを形成し；
【００１１】
【化３】
0004619602.tif 000004
【００１２】
そして
−粗製フォメサフェンを精製する
工程を含む方法であって、各工程を単一の共通溶媒中で実施することを特徴とする方法が提供される。
【００１３】
各工程の生成物をその工程の終了時に単離してもよく、あるいはより好ましくは各工程を互いに入れ子方式としてもよく（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅ）、したがって精製されたフォメサフェン最終生成物が得られるまで単離を行わない。
【００１４】
適切な溶媒は、ハロアルカン（たとえば１，２−ジクロロエタンまたはテトラクロロエチレン）、ハロベンゼン（たとえばフルオロベンゼン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼン）、アルコキシベンゼン（たとえばアニソールまたはフェネトール）、ハロアルキルベンゼン（たとえばベンゾトリフルオリド）およびエステル（たとえば酢酸エチルまたは酢酸ブチル）である。好ましい溶媒はクロロアルカン、特に１，２−ジクロロエタン（または二塩化エチレンもしくはＥＤＣ）である。
【００１５】
本発明の他の態様においては、アシフルオルフェンをフォメサフェンに変換するのに用いるものと同一の溶媒中でＣＴＴＢＡのニトロ化によりアシフルオルフェンを形成する。溶媒はクロロアルカン、特にＥＤＣである。
【００１６】
【化４】
0004619602.tif 000005
【００１７】
本発明のさらに他の態様においてＣＴＴＢＡは、対応するトルエンを酸化し、アシフルオルフェンをフォメサフェンに変換するのに用いるものと同一の溶媒を用いて反応物からＣＴＴＢＡを抽出することにより製造される。溶媒はクロロアルカン、特にＥＤＣである。
【００１８】
ＣＴＴＢＡは、酸素を触媒（たとえばコバルトまたはバナジウムの塩）と共に７０〜１５０℃の温度で用いて対応するトルエンを酸化することにより製造するのが適切である。
【００１９】
抽出工程および／またはニトロ化工程の生成物をその工程の終了時に単離してもよく、あるいはより好ましくは各工程を互いに入れ子方式としてもよく、したがって抽出およびニトロ化の各工程の終了時に生成物の単離を行わない。
【００２０】
ニトロ化反応のための適切な方法のひとつにおいて、ニトロ化剤は硝酸であるか、または硝酸と硫酸の混合物であってよい。ただし他の種類のニトロ化剤も使用できる。反応を無水酢酸の存在下で実施することも有利であり、この場合、無水酢酸対ＣＴＴＢＡのモル比は約１：１〜３：１である。反応温度は約−１５〜１５℃、より普通には約−１０〜１０℃であってよい。ニトロ化剤を５〜１５時間、より好ましくは６〜１２時間にわたって添加するのが有利である。最も好ましくは、硝酸と硫酸の混合物を用いて０〜５℃で反応を実施する。得られる生成物溶液を水で洗浄して鉱酸および酢酸を除去し、次いで常圧蒸留して残留水を除去する。
【００２１】
アシフルオルフェンから酸塩化物への変換は常法により、たとえばＥＰ−Ａ−０００３４１６の記載に従って実施できる。この反応は、適切な塩素化剤、たとえば塩化チオニルまたはホスゲンを用い、触媒、たとえばトリエチルアミンまたはジメチルホルムアミドの存在下に６０〜８０℃、好ましくは７０℃の温度で実施するのが好ましい。酸のガス（ＳＯ2およびＨＣｌ）は、さらに有機溶媒を添加して留去することにより、過剰の塩素化剤と共に除去できる。
【００２２】
次いで酸塩化物をメタンスルホンアミドと反応させて、フォメサフェンを得る。この工程は、常法により、たとえばＥＰ−Ａ−０００３４１６の記載に従って実施するのが適切である。好ましい方法においては、過剰の塩基、たとえば炭酸カリウムを用い、６０〜８０℃、好ましくは８０℃で酸塩化物をＭＳＡＭと結合させる。無機副生物および過剰のＭＳＡＭを、水で洗浄することにより除去する。最終生成物溶液を常圧蒸留して水を除去する。最終生成物の有機溶媒濃度を過剰分の常圧蒸留去または追加により調整し、次いで−１０〜３０℃、好ましくは０℃に冷却することにより生成物を単離する。
【００２３】
ＭＳＡＭとの結合反応にＥＤＣを使用することの格別の利点は、溶媒の沸点がプロセス操作の上限温度であるのでこの反応中に酸塩化物が熱分解するのが避けられる点である。
【００２４】
次いでクロロアルカン溶媒を用いて生成物を精製する。この精製には、濾過および冷溶媒による洗浄を用い、あるいはさらにその溶媒から再結晶するのが適切である。
【００２５】
本発明方法を用いると、目的とする品質のフォメサフェンを良好な収率で得ることができ、単一溶媒を用いる方法の工業的操作が可能になる。
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明する。
【００２６】
実施例１
ＥＤＣ中におけるフォメサフェンの製造
工程Ａ
酸化反応物からの５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−安息香酸（ＣＴＴＢＡ）の抽出
材料
【００２７】
【表１】
0004619602.tif 000006
【００２８】
*  常圧蒸留した酸化反応物の組成：
６７％ｗ／ｗ  ＣＴＴＢＡ中間体
７％ｗ／ｗ  ＣＴＴＢＡに付随する有機不純物
２５％ｗ／ｗ  酢酸
Ｎａｍｅ：名称
Ａｃｔ  ｗｔ：実際の重量
Ｓｔｒ％：濃度％
１００％ｗｔ：１００％の重量
Ｍｏｌ  Ｗｔ：分子量
Ｍｏｌｅｓ：モル数
Ｍｏｌ  Ｒａｔｉｏ：モル比
ＣＴＴＢＡを含有する酸化反応物が入った１ｌｂジャーを水浴中で９５℃に加熱して、ジャーの内容物を溶融させた。次いで馬蹄形撹拌機、温度計、凝縮器付きディーン・スタークシステム、およびバブラーを介して凝縮器頂部に付与する窒素パージを備えた１リットルのジャケット付き反応器に、溶融した内容物を装入した。反応器に予め温水（約５０℃のもの４７５ｍｌ）を装填しておき、溶融バッチの添加中にこれを撹拌した。生成物が凝固し始め、ＥＤＣ（１７５ｍｌ）を装入すると沈殿固体が溶解し、２層間に分配された。反応器内容物を外部水浴循環（浴温８０℃）により約７７℃に３０分間加熱した後、撹拌を止め、反応器内容物を分離させた。上部水層を吸引除去し、洗浄用温水（５０６ｍｌ）を反応器に装入し、３０分間撹拌し、次いで放置した後、前記に従って上部水層を除去した。次いで反応器内容物を加熱還流して残留水を除去した。この系を共沸乾燥させた後、一定の”バランス”量のＥＤＣを装入してＣＴＴＢＡをＥＤＣ溶液に希釈し、下記のニトロ化工程に確実な濃度にした。
【００２９】
収率：生成物溶液重量              ：１３２６．９ｇ
生成物溶液濃度                    ：２２．１％
１００％の重量の単離ＣＴＴＢＡ    ：２９３．１ｇ
工程Ｂ
ＣＴＴＢＡからアシフルオルフェンへのニトロ化
材料
【００３０】
【表２】
0004619602.tif 000007
【００３１】
#  混合酸は、無水硝酸（３３重量％）と硫酸（６７重量％）の混合物である。
ＥＤＣ中のＣＴＴＢＡ溶液（工程Ａで調製）（５０℃）を、温度計、タービン撹拌機、凝縮器付きディーン・スタークシステム、およびバブラーを介して凝縮器頂部に取り付けた窒素パージを備えた清浄な乾燥した１リットルのジャケット付き反応器に装入した。反応器内容物をジャケット循環により５０℃に保持し、撹拌しながら硫酸を装入した。次いで無水酢酸を装入し、反応器ジャケットに外部冷却を施しながら反応器内容物を０℃に冷却した。０℃に達した時点で、シリンジポンプおよび反応器上のｓｕｂａシールキャップを通したテフロン（登録商標）カニューレにより、混合酸を約２時間かけて徐々に反応器に装入した。この添加に際して、混合酸の添加を定期的に停止することにより温度を０〜５℃に制御した。さらに１５分間撹拌した後、ニトロ化の完了を検査するために試料をＨＰＬＣ用に取り出した−分析は、反応が完了し、それ以上の混合酸の添加は不必要であることを示した。次いで２５０ｍｌの冷水により反応を停止した−温度が約３５℃に上昇し、反応物を加熱または撹拌せずに一夜放置した。翌日、反応器内容物を６０℃に加熱しながら撹拌することにより仕上げ処理した。１時間撹拌した後、撹拌を止め、２層に分離させた。次いで上側の淡黄色水層を下側の赤橙色層から吸引分離した。次いで２５０ｍｌの冷水でさらに２回洗浄し、次いで撹拌しながら６０℃に加熱し、１回目の洗浄と同様に処理した。分離後、界面に残留する物質および水が有機相と共に残った。反応器内容物を撹拌し、水の分離およびＥＤＣの再循環を行うディーン・スタークにより混合物を加熱還流することにより、水を除去した。
【００３２】
収率：８９．２％
工程Ｃ
アシフルオルフェン酸塩化物への塩素化
材料
【００３３】
【表３】
0004619602.tif 000008
【００３４】
ＥＤＣ中のアシフルオルフェン溶液（５０℃）を、タービン撹拌機、温度計、凝縮器付きディーン・スタークシステム、およびバブラーを介して凝縮器頂部に供給する窒素パージを備えた清浄な乾燥した１リットルのスプリット反応器に装入した。反応器内容物を７０℃に加熱し（外部浴加熱による−浴を７５℃に設定）、撹拌した。次いで反応器上のｓｕｂａシールキャップを通して供給するテフロン（登録商標）カニューレを備えたシリンジポンプにより、ちょうど２時間未満かけて徐々に塩化チオニルを装入した。塩化チオニルの添加が完了した後、反応器内容物を７０℃に加熱撹拌して反応を確実に完了させた。酸塩化物の試料をＧＬＣによる分析用に採取した。分析は少量の未反応ＡＡ（アシフルオルフェン）がなお存在することを示した−計算量の塩化チオニルを追加し、ガスの発生がすべて止むまで反応物を加熱した。得られた反応生成物は塩化チオニル、二酸化硫黄および塩化水素ガスの不純物を含有していた。これらの不純物を除去するために、ＥＤＣを連続２回添加した。添加はそれぞれ最初の生成物溶液の体積の半分であった。次いで追加したＥＤＣを蒸留により除去した。
【００３５】
収率：９２．６％
工程Ｄ
アシフルオルフェン酸塩化物からフォメサフェンの製造
材料
【００３６】
【表４】
0004619602.tif 000009
【００３７】
メタンスルホンアミド（ＭＳＡＭ）を７０ｇのＥＤＣと共に、タービン撹拌機、温度計、凝縮器付きディーン・スターク、およびバブラーを介して凝縮器出口に供給する窒素パージを備えた清浄な乾燥した１リットルのジャケット付きスプリット反応器に装入した。反応器内容物を約４００ｒｐｍで撹拌しながら８０℃に加熱した。メタンスルホンアミドが８０℃で溶解するまでＥＤＣを追加した−さらに４０３．４ｇ。次いで炭酸カリウムを反応器に装入し、このスラリーをさらに１時間撹拌した。次いで必要なＡＡ酸塩化物（工程Ｃで製造）をＥＤＣと混合して、ＡＡ酸塩化物濃度約１７％に希釈した。次いでこの希釈した酸塩化物溶液を約４時間かけて反応器スラリーに装入した。反応物を５５℃に調整し、温水（７０ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した後、撹拌を止め、２層を分離させた。上部の水層を真空除去した。次いでさらに温水洗浄を行い（１００ｍｌ）、３０分間撹拌し、次いで１回目の洗浄と同様に分離した。次いで反応物内容物を加熱還流し、共沸乾燥させた後、精製工程を行った。生成物溶液の重量を測定し、分析を行ってフォメサフェンの収率を判定した。
【００３８】
収率：８７．９％
粗生成物のおおまかな組成
２’−ニトロ        １０．８ｐｐｈ
６’−ニトロ          ５．６ｐｐｈ
５−ＣＦ3            ７．３ｐｐｈ
アシフルオルフェン    ４．３ｐｐｈ
工程Ｅ
フォメサフェンの精製
材料
【００３９】
【表５】
0004619602.tif 000010
【００４０】
共沸乾燥後の粗製フォメサフェンのＥＤＣ溶液を、タービン撹拌機、温度計、凝縮器付きディーン・スターク、およびバブラーを介して凝縮器出口に供給する窒素パージを備えた１リットルのジャケット付きスプリット反応器内で８０℃に保持した。ＥＤＣを除去するために（２００ｍｌを除去）、反応器内容物を約４００ｒｐｍで撹拌しながら加熱還流した−このために循環浴温を９８℃に設定した。精製フォメサフェンを得るために、撹拌を１００ｒｐｍに低下し、溶液を１０℃ずつ、各段階に１５分間保持しながら０℃にまで冷却した。各段階で撹拌を停止し、上清母液試料を採取して生成物濃度を測定した。次いで反応器内容物を焼結ヌッチェで濾過し、反応器を少量の冷ＥＤＣで洗浄して清浄にし、次いでこのＥＤＣを生成物ケークの洗浄に用いた。次いで生成物ケークを風乾した。
【００４１】
収率：８２．１％
濃度：８８．８％
粗生成物のおおまかな組成
２’−ニトロ          ０．４ｐｐｈ
６’−ニトロ          ０．２ｐｐｈ
５−ＣＦ3            ２．２ｐｐｈ
アシフルオルフェン    ０．４ｐｐｈ
ｐｐｈ＝    不純物の部数      ×１００
フォメサフェンの部数      １
実施例２
アニソール中におけるフォメサフェンの製造
工程Ａ
アシフルオルフェンからその酸塩化物への変換
還流凝縮器、温度計、浴制御装置用の探針、および窒素パージを備えた７５０ｍｌのスプリット反応フラスコを外部油浴で加熱し、苛性アルカリ式スクラバーシステム（caustic scrubber system）に接続した。反応器にアシフルオルフェン（６２．０ｇ≡０．１６６当量）、ジメチルホルムアミド（０．１８５ｇ≡０．００２５当量）およびアニソール（２４２ｇ）を装入した。混合物を７０℃に加熱し、撹拌した。この温度に達したとき塩化チオニル（２６．４ｇ≡０．２１５当量）を１時間かけてシリンジポンプで装入した。次いで反応物を塩化チオニル添加完了後さらに１．５時間加熱すると、透明な黄色溶液が得られた。次いで反応物を５０℃にまで放冷した時点でこの装置を蒸留用に構成し、合計２．５ｇの汚染アニソール（塩化チオニル／ＨＣｌおよびＳＯＣｌ2を含有）を除去した（約５０℃の槽温度および１５ｍｂａｒの圧力）−蒸留は比較的円滑に行われた。窒素で真空を解除し、生成物溶液を排出させてＧＬＣにより分析した。
【００４２】
工程Ｂ
粗製フォメサフェンの調製
炭酸カリウム（７．８ｇ≡０．０５５当量）、アニソール（４８．６ｇ）およびメタンスルホンアミド（ＭＳＡＭ，３．２２ｇ≡０．０３２２当量）のスラリーを２５０ｍｌスプリット反応器内で撹拌し、油浴で７０℃に加熱した。アシフルオルフェン酸塩化物の一部（２２．２％のもの４５ｇ≡０．０２６３当量）をシリンジポンプに装入し、次いでＭＳＡＭスラリー中へ約３．５時間かけて装入した。次いで反応物を７０℃で３０分間撹拌し、次いで反応の完了を検査するために試料を採取した。水（１００ｇ）で反応を停止し、２相を分離させた。分離を良好にするために水の追加が必要であった。次いで２層を分離し、分析したところ、水相中のフォメサフェンとして９６．０％の収率が得られた。
【００４３】
工程Ｃ
粗製フォメサフェンの精製
粗製乾燥フォメサフェンペースト（９．６６ｇ）を少量ずつ、温度計およびｐｔｆｅ櫂形撹拌機を備えた１００ｍｌの四つ口フラスコに入れたアニソール（５０ｇ）に装入した。添加に際し、スラリーを撹拌し、油浴で１３０℃に加熱した。前の試料が溶解した後に各部分のペーストを装入した。このシステムが１３０℃の飽和に達した時点で、反応物を放冷し、結晶化させた。得られた生成物スラリーを濾過し、ペーストをヌッチェで吸引”乾燥”させた後、排出、秤量および分析した。固形分９４．３％および乾燥濃度８４．３％の灰色ペースト（４．６ｇ）が得られ、フォメサフェン装入量に基づく収率は６４％となった。