(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式I：
【化１】
0004619544.tif 000095
［式中、nは1、2、3、4、5または6の整数であり；
Yは水素またはC1-C6アルキルであり；
QはC1-C6アルキル基であるか、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ヘテロアリールもしくはメチレンヘテロアリール基である］
を有する6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の製造方法であって、
(a) 構造式II：
【化２】
0004619544.tif 000096
［式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立に、C1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1は、それらが結合している原子と一緒になって4〜7員環を形成してもよく、その場合、ZZ1は-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-により表され、ここでmは3、4、5または6の整数であり；
Z2はC1-C6アルキルであるか、または１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキルもしくはC1-C4ハロアルキル基の任意の組合せでフェニル環が置換されていてもよいベンジルであり；
nは上記の通りである］
を有する尿素化合物を、構造式III：
【化３】
0004619544.tif 000097
［式中、Qは上記の通りである］
を有するアミン化合物と、酸または塩基の存在下で反応させて、Yが水素である式Iの6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物を生成し、
(b) 場合により、Yが水素である式Iの化合物をアルキル化して、YがC1-C6アルキルである式Iの化合物を生成する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項２】
式IIの化合物における二重結合が主に(Z)-配置にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程(a)の反応を酸の存在下で行なう、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
酸がC1-C6アルカン酸、塩酸、硫酸およびリン酸からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
酸が酢酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
塩基がトリ(C1-C6アルキル)アミン、複素環式第３級アミンおよびアルカリ金属C1-C6アルコキシドからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
塩基が1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エンおよび1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エンからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
尿素化合物を溶媒の存在下で前記アミン化合物と反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がカルボン酸アミド、ジアルキルスルホキシド、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、アルコール、アルカン酸、ケトン、エーテル、ニトリルおよび水、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
尿素化合物を約20℃〜150℃の温度で前記アミン化合物と反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程(b)が、Yが水素である式Iの化合物と、構造式IV：
【化４】
0004619544.tif 000098
［式中、Xは塩素、臭素またはヨウ素であり、YはC1-C6アルキルである］
を有するハロゲン化アルキルまたは構造式V：
【化５】
0004619544.tif 000099
［式中、YはC1-C6アルキルである］
を有するジアルキル硫酸エステルとを、塩基の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
nは1であり；
Yは水素またはC1-C4アルキルであり；
Qは
【化６】
0004619544.tif 000100
であり；
GはCH2または結合であり；
G1はCX5またはNであり；
G2はCX4またはNであり；
X1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキル基であり、該アルキル基は１個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
１個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり；または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=C(R27)-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、
-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R56、R64、R69、R70、R77およびR91はそれぞれ独立に、水素、SO2R49、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R1は水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C1-C8ハロアルキル、C3-C8アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニル、ベンジル、フルフリル、ピリジル、チエニル、C1-C8アルキル（該アルキルはCO2R54、モルホリンもしくはC(O)R55で置換されていてもよい）、または、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムもしくは有機アンモニウムカチオンであり；
R3、R66、R67、R81、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、NR56R57、フェニルまたはベンジルであり；
R4、R18、R19およびR65はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C(S)R59またはベンジルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、NR60R61、イミダゾールまたはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63およびR80はそれぞれ独立に、水素またはC1-C4アルキルであり；
R7は水素、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、ベンジルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8およびR27はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C6アルキルであり；
R10は水素、C1-C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルまたはハロゲンであり；
R23は水素またはNR63R64であり；
R34は水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R37は水素、C1-C4アルキルまたはC2-C8アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニルまたはC3-C6アルキニルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、または
C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニル基[それぞれの基は1〜6個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C10アルコキシ基、1もしくは２個のC1-C6ハロアルコキシ基、１もしくは２個のNR70R71基、1もしくは2個のS(O)qR72基、1もしくは2個のシアノ基、1もしくは2個のC3-C7シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のC(O)R74基、1もしくは2個のCO2R75基、1もしくは2個のC(O)SR76基、1もしくは2個のC(O)NR77R78基、1〜3個のOR79基、1もしくは2個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）、または１個の1,3-ジオキサン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）の任意の組合せで置換されていてもよい]、または
フェニルもしくはベンジル[該フェニルもしくはベンジルは、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C6アルキル基、1〜3個のC1-C6アルコキシ基、1個のC3-C7シクロアルキル基、1個のC1-C4ハロアルキル基、1個のC1-C4アルキルチオ基、1個のシアノ基、1個のニトロ基、1個のC(O)R81基、1個のCO2R82基、1個のOR83基、1個のSR84基、1個のC1-C6アルコキシメチル基、1個のヒドロキシメチル基、1個のC3-C8アルケニルオキシメチル基または1個のC1-C8ハロアルコキシメチル基の任意の組合せで置換されていてもよい]であり；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルもしくはC3-C7シクロアルキルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってC3-C7シクロアルキル基を形成してもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、NR93R94、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルまたはベンジルであり；
R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87およびR92はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R79、R83およびR84はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C8シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、フェニル、ベンジルまたはC1-C10アルキルであり、該アルキルは1個のヒドロキシル、ベンジルオキシ、OC(O)R87、C1-C6アルコキシ、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素、C1-C4ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキル（該アルキルは1もしくは2個のC1-C4アルコキシ基または1個のシアノアルキル基で置換されていてもよい）、または
ベンジルもしくはフェニル（該ベンジルまたはフェニルは1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C4アルキル基、1〜3個のC1-C4ハロアルキル基、1〜3個のC1-C4アルコキシ基、1〜3個のC1-C4ハロアルコキシ基、1個のシアノ基または1個のニトロ基の任意の組合せで置換されていてもよい）であり、そして
R93およびR94は、それらが結合している原子と一緒になる場合は、5〜12員の単環式または縮合二環式の複素環を形成し、該複素環はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシおよびC1-C4ハロアルキルスルホニル基から独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
pおよびqはそれぞれ独立に、0、1または2であり；
ZおよびZ1はそれぞれ独立に、C1-C6アルキルであり；そして
Z2はC1-C4アルキルである、
請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
Yは水素またはメチルであり；
X1は水素、フッ素またはC1-C3アルキルであり、該アルキルは1個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
１個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり；または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=CH-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され；または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、
-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R64、R69およびR77はそれぞれ独立に、水素、SO2R49またはC1-C4アルキルであり；
R1は水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
R3、R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
R4、R18およびR19はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C3-C4アルケニルまたはC3-C4アルキニルであり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、NR60R61またはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46およびR80はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；
R7はC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8は水素またはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルであり；
R10は水素またはC1-C3アルキルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素または塩素であり；
R23はNR63R64であり；
R34はC1-C3ハロアルキルであり；
R37はC2-C4アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルまたはプロパルギルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、C(O)R66、 C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、または
C1-C3アルキル[該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、1個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、１個のC3-C5シクロアルキル基、１個のOSO2R73基、１個のC(O)R74基、１個のCO2R75基、１個のC(O)SR76基、１個のC(O)NR77R78基、１〜2個のOR79基、１個のP(O)(OR80)2基、１個の1,3-ジオキソラン基または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組合せで置換されていてもよい]、または
フェニル[該フェニルは１個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、１個のメトキシ基、１個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組合せで置換されていてもよい]であり；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素またはメチルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル基を形成してもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは１個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
pは0、1または2であり；
ZおよびZ1は同一で、メチルまたはエチルを表し；そして
Z2はメチルまたはエチルである、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
nが1であり、Yが水素またはメチルであり、Qが
【化７】
0004619544.tif 000101
［式中、X5は水素またはハロゲンであり；
R40は水素、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、
C1-C3アルキル（該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、１個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、１個のC3-C5シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のOR79基、１個のP(O)(OR80)2基、１個の1,3-ジオキソラン基または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組合せで置換されていてもよい）、または
フェニル（該フェニルは１個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、１個のメトキシ基、１個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組合せで置換されていてもよい）であり；
R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R49およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
R68およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
R54、R55、R60、R61、R73およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R72はNR60R61またはインダゾールであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは１個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R80は水素またはメチルであり；そして
R90はC1-C4アルキルである］
である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物は除草剤として有用であり、その製造方法は当技術分野で公知である。6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物は、2-(N,N-ジ置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物をアミン化合物と反応させることにより製造することができる。
【０００２】
Bull. Soc. Chem. Belg., 101(4), pp.313-321 (1992)には、2-(N,N-ジアルキル)アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物を製造するにあたって、エチル 3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトネートとホスゲンイミニウムクロリド化合物とを反応させる方法が開示されている。しかしながら、この方法は完全に満足のゆく方法であるとは言えない。なぜならば、必要とされるホスゲンイミニウムクロリド化合物は取り扱いが厄介で、しかも比較的高価であるからである。したがって、当技術分野では、2-(N,N-ジ置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の使用を回避する6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の改良された製造方法の必要性が存在する。
【０００３】
したがって、本発明の目的は、2-(N,N-ジ置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の使用を回避する6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の改良された製造方法を提供することである。
【０００４】
本発明のその他の目的および効果は、当業者であれば、以下の説明および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
【０００５】
発明の概要
本発明は、構造式I：
【化８】
0004619544.tif 000002
［式中、nは1、2、3、4、5または6の整数であり；
Yは水素またはC1-C6アルキルであり；
QはC1-C6アルキル基であるか、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ヘテロアリールもしくはメチレンヘテロアリール基である］
を有する6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の製造方法であって、
(a) 構造式II：
【化９】
0004619544.tif 000003
［式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立に、C1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1は、それらが結合している原子と一緒になって4〜7員環を形成してもよく、その場合、ZZ1は-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-により表され、ここでmは3、4、5または6の整数であり；
Z2はC1-C6アルキルであるか、または１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキルもしくはC1-C4ハロアルキル基の任意の組合せでフェニル環が置換されていてもよいベンジルであり；
nは上記の通りである］
を有する尿素化合物を、構造式III：
【化１０】
0004619544.tif 000004
［式中、Qは上記の通りである］
を有するアミン化合物と、酸または塩基の存在下で反応させて、Yが水素である式Iの6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物を生成し、
(b) 場合により、Yが水素である式Iの化合物をアルキル化して、YがC1-C6アルキルである式Iの化合物を生成する、
ことを含んでなる新規方法を提供する。
【０００６】
詳細な説明
本発明の好ましい実施形態においては、式IIの尿素化合物と、式IIIのアミン化合物および酸または塩基とを、好ましくは約20℃〜150℃の範囲の温度にて、溶媒の存在下で反応させて、Yが水素である式Ｉの6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物を製造する。
【０００７】
本発明の別の好ましい実施形態においては、式IIの化合物における二重結合が主に(Z)-配置にある。
【０００８】
有利には、本発明は、2-(N,N-ジ置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の使用を回避する6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の改良された製造方法を提供する。
【０００９】
生成物である式Ｉの化合物は、通常の単離方法を使って、例えば、反応混合物を水で希釈して生成物を分離するか、または、生成物を適当な抽出溶媒で抽出して単離することができる。この単離方法においては、慣用の抽出溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなど、およびそれらの混合溶媒が利用される。
【００１０】
本発明で使用するのに適した酸としては、限定するものではないが、C1-C6アルカン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機酸；無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。好ましい酸は酢酸である。
【００１１】
本発明の方法で使用するのに適した塩基としては、限定するものではないが、トリ(C1-C6アルキル)アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど；複素環式第３級アミン、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、ピリジン、置換ピリジン、キノリン、置換キノリンなど；およびアルカリ金属C1-C6アルコキシド、例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。好ましい塩基としては、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンおよび1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンが挙げられる。
【００１２】
本発明の方法の工程(a)で使用するのに適した溶媒としては、限定するものではないが、カルボン酸アミド、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど；ジアルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシドなど；芳香族炭化水素、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなど；ハロゲン化芳香族炭化水素、例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼンなど；脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど；ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなど；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、sec-プロパノールなど；アルカン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど；および水；ならびにこれらの混合物が挙げられる。酸または塩基との有害反応を起こさない溶媒を選択すべきことが理解されよう。特に、塩基を使用する場合は、一般にアルカン酸は溶媒として適さないだろう。
【００１３】
本発明で使用するのに適したアルキル化法としては、当技術分野で公知の慣用方法が含まれる。本発明の好ましい実施形態においては、工程(b)のアルキル化法は、Yが水素である式Iの化合物を、構造式IVを有するハロゲン化アルキルまたは構造式Vを有するジアルキル硫酸エステル：
【化１１】
0004619544.tif 000005
［式中、Xは塩素、臭素またはヨウ素であり、YはC1-C6アルキルである］
と塩基の存在下で反応させることを含む。
【００１４】
本発明のアルキル化法で使用するのに適した塩基には、当技術分野で公知の慣用の塩基が含まれ、限定するものではないが、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムなど；アルカリ金属C1-C6アルコキシド、例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなど；アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど；アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウムなど；およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００１５】
本発明の方法で使用するのに好ましい式IIの化合物は、式中ZおよびZ1がそれぞれ独立に、C1-C6アルキルであり、Z2がC1-C4アルキルであり、そしてnが1である化合物である。
【００１６】
本発明の方法で使用するのに適したより好ましい式IIの尿素化合物は、式中ZおよびZ1が同一で、メチルまたはエチルを表し、Z2がメチルまたはエチルであり、そしてnが1である化合物である。
【００１７】
本発明の方法により製造できる好ましい式Ｉの化合物は、式中、
nは1であり；
Yは水素またはC1-C4アルキルであり；
Qは
【化１２】
0004619544.tif 000006
であり；
GはCH2または結合であり；
G1はCX5またはNであり；
G2はCX4またはNであり；
X1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキル基であり、該アルキル基は１個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
１個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり；または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=C(R27)-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R56、R64、R69、R70、R77およびR91はそれぞれ独立に、水素、SO2R49、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R1は水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C1-C8ハロアルキル、C3-C8アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニル、ベンジル、フルフリル、ピリジル、チエニル、C1-C8アルキル（該アルキルはCO2R54、モルホリンもしくはC(O)R55で置換されていてもよい）、または、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムもしくは有機アンモニウムカチオンであり；
R3、R66、R67、R81、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、NR56R57、フェニルまたはベンジルであり；
R4、R18、R19およびR65はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C(S)R59またはベンジルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、NR60R61、イミダゾールまたはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63およびR80はそれぞれ独立に、水素またはC1-C4アルキルであり；
R7は水素、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、ベンジルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8およびR27はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C6アルキルであり；
R10は水素、C1-C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルまたはハロゲンであり；
R23は水素またはNR63R64であり；
R34は水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R37は水素、C1-C4アルキルまたはC2-C8アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニルまたはC3-C6アルキニルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、または
C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニル基[それぞれの基は1〜6個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C10アルコキシ基、1もしくは２個のC1-C6ハロアルコキシ基、１もしくは２個のNR70R71基、1もしくは2個のS(O)qR72基、1もしくは2個のシアノ基、1もしくは2個のC3-C7シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のC(O)R74基、1もしくは2個のCO2R75基、1もしくは2個のC(O)SR76基、1もしくは2個のC(O)NR77R78基、1〜3個のOR79基、1もしくは2個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）、または１個の1,3-ジオキサン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）の任意の組合せで置換されていてもよい]、または
フェニルもしくはベンジル[該フェニルもしくはベンジルは、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C6アルキル基、1〜3個のC1-C6アルコキシ基、1個のC3-C7シクロアルキル基、1個のC1-C4ハロアルキル基、1個のC1-C4アルキルチオ基、1個のシアノ基、1個のニトロ基、1個のC(O)R81基、1個のCO2R82基、1個のOR83基、1個のSR84基、1個のC1-C6アルコキシメチル基、1個のヒドロキシメチル基、1個のC3-C8アルケニルオキシメチル基または1個のC1-C8ハロアルコキシメチル基の任意の組合せで置換されていてもよい]であり；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルもしくはC3-C7シクロアルキルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってC3-C7シクロアルキル基を形成してもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、NR93R94、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルまたはベンジルであり；
R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87およびR92はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R79、R83およびR84はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C8シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、フェニル、ベンジルまたはC1-C10アルキルであり、該アルキルは1個のヒドロキシル、ベンジルオキシ、OC(O)R87、C1-C6アルコキシ、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素、C1-C4ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキル（該アルキルは1もしくは2個のC1-C4アルコキシ基または1個のシアノアルキル基で置換されていてもよい）、または
ベンジルもしくはフェニル（該ベンジルまたはフェニルは1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C4アルキル基、1〜3個のC1-C4ハロアルキル基、1〜3個のC1-C4アルコキシ基、1〜3個のC1-C4ハロアルコキシ基、1個のシアノ基または1個のニトロ基の任意の組合せで置換されていてもよい）であり、そして
R93およびR94は、それらが結合している原子と一緒になる場合は、5〜12員の単環式または縮合二環式の複素環を形成し、該複素環はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシおよびC1-C4ハロアルキルスルホニル基から独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
pおよびqはそれぞれ独立に、0、1または2である化合物、ならびにその光学異性体、ジアステレオマーおよび/または互変異性体である。
【００１８】
本発明の方法で製造できる、より好ましい式Iの除草剤は、式中、
nは1であり；
Yは水素またはメチルであり；
Qは
【化１３】
0004619544.tif 000007
であり；
GはCH2または結合であり；
G1はCX5またはNであり；
G2はCX4またはNであり；
X1は水素、フッ素またはC1-C3アルキル基であり、該アルキル基は１個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
１個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり；または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=CH-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R64、R69およびR77はそれぞれ独立に、水素、SO2R49またはC1-C4アルキルであり；
R1は水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキル（該アルキルはCO2R54、モルホリンもしくはC(O)R55で置換されていてもよい）であり；
R3、R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
R4、R18およびR19はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C3-C4アルケニルまたはC3-C4アルキニルであり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、NR60R61またはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46およびR80はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；
R7はC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8は水素またはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルであり；
R10は水素またはC1-C3アルキルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素または塩素であり；
R23はNR63R64であり；
R34はC1-C3ハロアルキルであり；
R37はC2-C4アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルまたはプロパルギルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、または
C1-C3アルキル[該アルキルは1もしくは２個のハロゲン原子、1もしくは２個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは２個のC1-C3ハロアルコキシ基、1個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、1個のC3-C5シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1個のC(O)R74基、1個のCO2R75基、1個のC(O)SR76基、1個のC(O)NR77R78基、1〜2個のOR79基、1個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン基、または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組合せで置換されていてもよい]、または
フェニル[該フェニルは、1個のハロゲン原子、1もしくは２個のメチル基、1個のメトキシ基、1個のハロメチル基、または1個のOR83基の任意の組合せで置換されていてもよい]であり；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素またはメチルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル基を形成してもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは1個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
pは0、1または2である化合物である。
【００１９】
本発明の方法は、構造式VI：
【化１４】
0004619544.tif 000008
［式中、Yは水素またはメチルであり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R40は水素、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C1-C3アルキルであり、該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、１個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、１個のC3-C5シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のOR79基、１個のP(O)(OR80)2基、１個の1,3-ジオキソラン基または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組合せで置換されていてもよく、または
R40はフェニルであり、該フェニルは１個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、１個のメトキシ基、１個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組合せで置換されていてもよく；
R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R49およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
R68およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
R54、R55、R60、R61、R73およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R72はNR60R61またはインダゾールであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは１個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R80は水素またはメチルであり；そして
R90はC1-C4アルキルである］
を有する6-(トリフルオロメチル)ウラシル化合物を製造するのに特に有用である。
【００２０】
上記ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。「ハロメチル」、「C1-C4ハロアルキル」、「C1-C8ハロアルキル」、「C1-C3ハロアルコキシ」、「C1-C4ハロアルコキシ」および「C1-C8ハロアルコキシメチル」という用語は、1個以上のハロゲン原子で置換されたメチル、C1-C4アルキル、C1-C8アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C8アルコキシメチル基であると定義される。上記の式Iにおいて、アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムが挙げられ、アルカリ土類金属としては、カルシウム、マグネシウムが挙げられる。本発明で使用するのに適した有機アンモニウムカチオンには、限定するものではないが、それぞれ1〜16個の炭素原子を含む1〜4個の脂肪族基に結合した正に荷電した窒素原子からなる基が含まれる。
【００２１】
上記式Iにおいて、5〜12員の単環式または縮合二環式の複素環としては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン-2-チオン、インドール、イサト酸無水物、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、ピラゾール、ピロール、ピロリジンおよび1,2,4-トリアゾール環が含まれ、ここで、それぞれの環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、またはC1-C4ハロアルキルスルホニル基から独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
【００２２】
出発物質である式IIの尿素化合物は、構造式VII：
【化１５】
0004619544.tif 000009
[式中、ｎおよびZ2は上記の通りである]
を有するβ-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレート化合物を、塩基および構造式VIII：
【化１６】
0004619544.tif 000010
[式中、ZおよびZ1は上記の通りである]
を有するカルバモイルクロリド化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２３】
式VIIのβ-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレート化合物は当技術分野で公知であり、U.S. 5,777,154; Journal of Heterocyclic Chemistry, 9, pp.513-522 (1972); およびInstitute of Chemistry, Urals Scientific Center, Academy of Sciences of the USSR, Sverdlovsk, pp.1442-1447 (1987) ■ Zhurnal Organicheskoi Khimii, 22(8), pp.1603-1609 (1986) の英語翻訳版に記載される方法に従って製造することができる。
【００２４】
式VIIIのカルバモイルクロリド化合物は当技術分野で公知であり、慣用方法に従って製造することができる。さらに、いくつかの式VIIIのカルバモイルクロリド化合物は市販されている。
【００２５】
構造式IIIa：
【化１７】
0004619544.tif 000011
[式中、X1、X5およびＲ40は上記の通りである]
を有するアミン化合物は、フローダイアグラムIに示すように、式IXのケトンを硫黄および水酸化アンモニウムまたはアンモニアにより環化して式Xのニトロベンゾイソチアゾールを生成し、慣用の還元剤（例えば、酢酸中の鉄）を用いて式Xの化合物を還元することにより製造しうる。
【００２６】
フローダイアグラムI
【化１８】
0004619544.tif 000012
フローダイアグラムI (続き)
【化１９】
0004619544.tif 000013
【００２７】
出発物質である構造式IIIb：
【化２０】
0004619544.tif 000014
［式中、X1、X5およびR41は上記の通りである］
を有するアミン化合物は、フローダイアグラムIIに示すように、式XIのケトンを、場合により酢酸ナトリウムの存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式XIIのオキシムを生成し、式XIIの化合物を水酸化カリウムなどの塩基で環化して式XIIIのニトロベンゾイソオキサゾールを生成し、式XIIIの化合物を慣用の還元剤（例えば、酢酸中の塩化スズ（II））を用いて還元することにより製造しうる。
【００２８】
フローダイアグラムII
【化２１】
0004619544.tif 000015
フローダイアグラムII (続き)
【化２２】
0004619544.tif 000016
【００２９】
別法として、式XIIIのニトロベンゾイソオキサゾール化合物は、フローダイアグラムIIIに示すように、式XIVのケトンを、場合により酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式XVのオキシムを生成し、式XVの化合物をトリエチルアミンなどの塩基の存在下で1,1’-カルボニルジイミダゾールにより環化して式XVIのベンゾイソオキサゾールを生成し、式XVIの化合物を硝酸/硫酸混合物などの慣用方法を用いてニトロ化することによって製造しうる。
【００３０】
フローダイアグラムIII
【化２３】
0004619544.tif 000017
【００３１】
式XおよびXIIIの中間体化合物［式中R40およびR41はOR65である］は、フローダイアグラムIVに示すように、式XVIIのベンゾイソオキサゾール-3-オールまたはベンゾイソチアゾール-3-オールを、硝酸/硫酸混合物などの慣用のニトロ化剤でニトロ化して、式XVIIIの5-ニトロベンゾイソオキサゾール-3-オールまたは5-ニトロベンゾイソチアゾール-3-オールを生成し、式XVIIIの化合物を、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式XIXの求電子試薬と反応させることにより製造しうる。
【００３２】
フローダイアグラムIV
【化２４】
0004619544.tif 000018
フローダイアグラムIV (続き)
【化２５】
0004619544.tif 000019
【００３３】
式XおよびXIIIの中間体化合物［式中R40およびR41はC1またはBrである］は、フローダイアグラムVに示すように、式XVIIIの5-ニトロベンゾイソオキサゾール-3-オールまたは5-ニトロベンゾイソチアゾール-3-オールを、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンまたは五臭化リンと反応させることにより製造しうる。
【００３４】
フローダイアグラムV
【化２６】
0004619544.tif 000020
【００３５】
式IIIaおよびIIIbのアミン化合物を製造するためのその他の方法は、下記の実施例から明らかになるであろう。さらに、式IIIa、IIIb、XおよびXIIIの特定の化合物は、当業者に公知の慣用方法を用いて式IIIa、IIIb、XおよびXIIIのその他の化合物に変換しうる。
【００３６】
式IIIのその他のアミン化合物は当技術分野で公知であり、特に以下：
EP 561319-A; EP 540023-A; EP 545206-A; EP 542685-A;
EP 473551-A; EP 476697-A; EP 489480-A; EP 496595-A;
EP 420194-A; EP 648749-A; EP 705829-A; EP 714602-A;
JP 9241245; JP 9301973; U.S. 5,169,430; U.S. 5,310,723;
U.S. 5,324,854; U.S. 5,391,541; U.S. 5,399,543;
U.S. 5,484,763; U.S. 5,523,278; U.S. 5,602,077;
U.S. 5,661,108; WO 93/14073; WO 94/10155; WO 94/24128;
WO 91/07393;WO 91/107392; WO 95/04461; WO 95/05079;
WO 95/05080; WO 95/17096; WO 95/25725; WO 95/29168;
WO 95/32952; WO 95/33746; WO 96/02518; WO 96/08151;
WO 96/14315; WO 96/28442; WO 96/34859; WO 96/35679;
WO 97/01541; WO 97/01542; WO 97/05118; WO 97/07105;
WO 97/08170; WO 97/08171; WO 97/08953; WO 97/12884;
WO 97/12886; WO 97/29094; WO 97/29105; WO 97/34484;
WO 97/35845; WO 97/42176; WO 97/42188; WO 97/45418;
WO 97/47607; WO 98/02422; WO 98/06706; WO 98/08824;
WO 98/27057; WO 98/27067; WO 98/27082;およびWO 98/27088
に記載された方法に従って製造できる。
【００３７】
本発明のさらなる理解を促すために、より具体的な細部を説明することを主要な目的として、以下に実施例を記載する。本発明の範囲は、実施例によって限定されるものと考えるべきではなく、特許請求の範囲に規定された内容の全体を包含するものである。
【００３８】
実施例１
エチル 3-[(N,N-ジメチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトネート, (Z)- の調製
【化２７】
0004619544.tif 000021
N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%, 9.6g, 250mmol)の攪拌混合物に、エチル 3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトネート(18.4g, 100mmol)を窒素下に５℃で60分間かけて添加する。この反応混合物を室温まで温めて15分間保持し、５℃に冷却し、塩化ジメチルカルバモイル(21.6g, 200mmol)で60分間処理する。次に、得られた溶液を室温まで温めて２時間保持し、水(150mL)で希釈して酢酸エチル(2×150mL)で抽出する。有機層を合わせて乾燥させ、濾過して濃縮し、鉱油層を除いて残留物を得る。この残留物を、ヘキサン／酢酸エチル溶液(85:15)を用いてシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、表題生成物が黄色の液体(18.1g, 収率71%)として得られる：
0004619544.tif 000022
【００３９】
本質的に同じ手順を用いることにより、次の化合物が得られる：
【化２８】
0004619544.tif 000023
【００４０】
実施例２
3-(3-メチル-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,4(1H,4H)-ピリミジンジオンの調製
【化２９】
0004619544.tif 000024
氷酢酸(7mL)中にエチル 3-[(N,N-ジメチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトネート, (Z)- (1.15g, 4.5mmol)および5-アミノ-3-メチル-1,2-ベンゾイソチアゾール(0.75g, 4.5mmol)を溶解した溶液を温和な還流下に１時間保持し、冷却後に水で希釈する。得られた水性混合物を濾過して固体を得る。この固形物を水で洗浄して乾燥させると、表題生成物(1.3g, 収率88%)が得られ、これを1Hおよび19F NMRスペクトル分析により同定する。
【００４１】
本質的に同じ手順に従うが、適切な試薬を用いることにより、次の化合物が得られる：
【化３０】
0004619544.tif 000025
【００４２】
【化３１】
0004619544.tif 000026
【００４３】
実施例３
2'-クロロ-2-メトキシ-5-メチル-5'-ニトロベンゾフェノンの調製
【化３２】
0004619544.tif 000027
塩化メチレン中の塩化アルミニウム(33.3g, 25.0mmol)の混合物を約５℃に冷却し、反応混合物の温度を10℃より低く保ちながら１時間にわたりp-メチルアニソール(31.6g, 25.0mmol)で処理し、反応混合物の温度を10℃より低く保ちながら20分にわたり塩化2-クロロ-5-ニトロベンゾイル(50.0g, 22.7mmol)の塩化メチレン溶液で処理し、室温まで温めて60分間攪拌し、氷上に注ぐ。得られた水性混合物を濃塩酸(50mL)で処理し、塩化メチレンにより抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して黄色の固形物を得る。この固形物を40℃でKugelrohr装置に入れて残留p-メチルアニソールを除去した後、表題生成物がベージュ色の固形物(68.8g, 99.1%)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００４４】
本質的に同じ手順を用いることにより、次の化合物が得られる：
【化３３】
0004619544.tif 000028
0004619544.tif 000029
【００４５】
実施例４
3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの調製
【化３４】
0004619544.tif 000030
水酸化アンモニウム(30%溶液を350mL, 270mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド中の2'-クロロ-2-メトキシ-5-メチル-5'-ニトロベンゾフェノン(68.7g, 22.5mmol)および硫黄(7.57g, 23.6mmol)の混合物に添加する。得られた反応混合物を80℃で19.5時間攪拌し、40℃に冷却し、追加の水酸化アンモニウム(30%溶液を50mL)で処理し、80℃で25時間攪拌し、冷却後に氷上に注ぐ。得られた水性混合物を濾過すると、表題生成物が黄色の固形物(63.5g, 93.9%)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００４６】
本質的に同じ手順を用いることにより、次の化合物が得られる：
【化３５】
0004619544.tif 000031
0004619544.tif 000032
実施例５
3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化３６】
0004619544.tif 000033
アンモニア（45g、2,642mmol）を、スチールボンベ中で-40℃にてメタノール中に吹き込む。次に、硫黄（30.5g、95.0mmol）および2'-クロロ-5'-ニトロアセトフェノン（19g、95.0mmol）を添加する。ボンベを密閉し、約90℃にて一晩加熱する。冷却後、反応混合物をボンベから取りだし、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を塩化メチレンで希釈し、シリカゲルのプラグを通過させ、減圧下で濃縮して、標記生成物を橙色の固形物（12.0g）として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００４７】
本質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００４８】
【化３７】
0004619544.tif 000034
実施例６
5-アミノ-3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化３８】
0004619544.tif 000035
3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ−1,2-ベンズイソチアゾール（63.0g、0.210mol）、5%酢酸（1.52L、1.21mol）および酢酸エチル（975mL）の混合物を65℃に加熱し、鉄粉（58.6g、1.05mol）で何回かに分けて処理し、65℃にて撹拌し、石英ろ紙を通してろ過する。ろ液相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相および抽出物を合わせ、水および食塩水にて逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下で濃縮して標記生成物を橙色の油状物（55.7g、98.1%）として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００４９】
本質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００５０】
【化３９】
0004619544.tif 000036
0004619544.tif 000037
0004619544.tif 000038
0004619544.tif 000039
0004619544.tif 000040
0004619544.tif 000041
実施例７
2-クロロ-2'-メトキシ-5'-メチル-5-ニトロベンゾフェノン、オキシムの調製
【化４０】
0004619544.tif 000042
2-クロロ-2'-メトキシ-5'-メチル-5-ニトロベンゾフェノン（90.0g、0.294mol）をエタノールに加えた混合物を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（102.3g、1.47mol）水溶液にて処理し、一晩還流させ、そして氷上に注ぐ。得られた水性混合物をろ過して、固形物を得る。固形物を水洗し、熱真空オーブン中で１晩乾燥して、標記生成物を白色固形物（84.2g）として得、これを1H-NMRスペクトル分析により同定する。
【００５１】
本質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００５２】
【化４１】
0004619544.tif 000043
実施例８
3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンズイソオキサゾールの調製
【化４２】
0004619544.tif 000044
2-クロロ-2'-メトキシ-5'-メチル-5-ニトロベンゾフェノン、オキシム（84.0g、0.262mol）をエタノールに加えた混合物を65℃に暖め、150mLの10%水酸化カリウム溶液で25分間かけて処理し、１時間かけて78℃に加熱し、冷却し、そして氷上に注ぐ。得られた水性混合物をろ過して、固形物を得る。固形物を水洗し、乾燥し、N,N-ジメチルホルムアミドから再結晶し、N,N-ジメチルホルムアミドおよびエタノールで逐次洗浄し、そして80℃の真空オーブン中で乾燥して、標記生成物を固形物（mp 225-226℃）として得、これを1H-NMRスペクトル分析により同定する。
【００５３】
本質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００５４】
【化４３】
0004619544.tif 000045
実施例９
5-アミノ-3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンズイソオキサゾールおよび5-アミノ-4-クロロ-3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンズイソオキサゾールの調製
【化４４】
0004619544.tif 000046
3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンズイソオキサゾール（20.0g、0.0703mol）を酢酸（380mL）に加えた混合物を暖め、塩化スズ(II)・二水和物（47.4g、0.210mol）を濃塩酸（110mL）に加えた温溶液で処理し、１時間還流し、10℃に冷却し、減圧下で濃縮して、ゴム状物を得る。このゴム状物を撹拌しながら水に添加して、スラリーを得る。スラリーを80gの50%水酸化ナトリウム溶液で処理し、60℃で撹拌して１時間かけて80℃にし、冷却し、デカンテーションして、残渣を得る。残渣をエタノールに加えた混合物を水酸化カリウム（10g）で処理し、一晩加熱し、室温に冷却し、塩酸で中和し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣を酢酸エチルで希釈し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルおよび2%の酢酸エチルの塩化メチレン溶液を用いたクロマトグラフィーにかけて、標記生成物を半固形物として得、これを元素分析およびマススペクトル分析によって同定する。
【００５５】
本質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００５６】
【化４５】
0004619544.tif 000047
実施例10
m-フルオロフェニルアセテートの調製
【化４６】
0004619544.tif 000048
3-フルオロフェノール（100g、0.890mol）の塩化メチレン溶液を０〜５℃に冷却し、ピリジン（75.0mL、0.930mol）で処理し、数分間撹拌し、反応混合物の温度を17℃より下に保持しながら塩化アセチル（66.0mL、0.930mol）を滴下して処理し、氷浴温度にて２時間撹拌し、室温に暖め、そして氷−水混合物中に注ぐ。有機相を分離し、食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標記生成物を黄色油状物として得、これを1H-NMRスペクトル分析により同定する。
【００５７】
実施例11
4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノンの調製
【化４７】
0004619544.tif 000049
m-フルオロフェニルアセテート（123g、0.798mol）を氷浴で冷却し、塩化アルミニウム（150g、1.12mol）を何回かに分けて処理し、190℃で１時間撹拌し、そして冷却して固形物を得る。氷、水および塩酸ならびに塩化メチレンの混合物を固形物に添加する。得られた混合物を数分間撹拌し、相を分離する。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標記生成物（99.0g）を得、これを1H-NMRスペクトル分析により同定する。
【００５８】
実施例12
4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン、オキシムの調製
【化４８】
0004619544.tif 000050
4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン（99.0g、0.640mol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（89.0g、1.28mol）および酢酸ナトリウム（79.0g、0.960mol）のメタノール中混合物を１時間還流し、氷-水混合物中に注ぐ。得られた水性混合物をろ過して固形物を得る。固形物を塩化メチレンに溶解し、得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで希釈し、ろ過して、標記生成物を固形物（55.0g、mp 112-114℃）として得、これを1H-NMRスペクトル分析により同定する。
【００５９】
実施例13
6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンズイソオキサゾールの調製
【化４９】
0004619544.tif 000051
4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン、オキシム（47.0g、0.278mol）をテトラヒドロフランに加えた混合物を加熱してちょうど還流下にし、1,1'-カルボニル-ジイミダゾール（55.0g、0.340mol）およびトリエチルアミン（39.0g、0.390mol）のテトラヒドロフラン溶液にて処理し、１時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮し、そして氷−水混合物中に注ぐ。得られた水性混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液および食塩水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得る。油状物をシリカゲルおよび塩化メチレン／へキサン溶液（1:1）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけて標記生成物を黄色油状物として得、これを1H-NMRスペクトル分析により同定する。
【００６０】
実施例14
6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソオキサゾールの調製
【化５０】
0004619544.tif 000052
6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンズイソオキサゾール（23.5g、0.156mol）を濃硫酸に加えた混合物を氷浴で冷却し、反応混合物温度を15℃より下に保持しながら90%硝酸（8.50mL）を滴下して処理し、氷浴温度で１時間撹拌し、さらに90%硝酸（5.80mL）で処理し、室温に暖め、室温で一晩撹拌し、そして氷に注ぐ。得られた水性混合物をろ過して、固形物を得る。固形物を風乾し、塩化メチレンに溶かす。得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサンで希釈し、ろ過して、標記生成物を紫色固形物として得、これを1H-NMRスペクトル分析により同定する。
【００６１】
本質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００６２】
【化５１】
0004619544.tif 000053
実施例15
メチル[(5-ニトロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル)オキシ]アセテートの調製
【化５２】
0004619544.tif 000054
5-ニトロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-オール（3.90g、0.0220mol）および炭酸カリウム（4.17g、0.0300mol）のN,N-ジメチルホルムアミド中混合物を30分間撹拌し、ブロモ酢酸メチル（3.96g、0.0260mol）で処理し、室温で一晩撹拌し、そして酸性の氷-水混合物中に注ぐ。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得る。油状物をシリカゲルおよび(1:1)〜(4:1)の塩化メチレン／へキサンの濃度勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにかけて標記生成物を白色固形物（2.80g、mp 72-73.5℃）として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００６３】
本質的に同じ手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００６４】
【化５３】
0004619544.tif 000055
0004619544.tif 000056
実施例16
3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソオキサゾールの調製
【化５４】
0004619544.tif 000057
5-ニトロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-オール（4.00g、0.0220mol）およびオキシ塩化リン（40.0mL、65.8g、0.429mol）の混合物をガラスのボンベに入れ、150-155℃で２時間加熱し、一晩冷却し、減圧下で濃縮し、塩化メチレンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム溶液を用いて約pH8に調整する。相を分離する。有機相を水および塩水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣をシリカゲルおよび塩化メチレン／へキサン溶液(1:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにかけて標記生成物を琥珀色の油状物として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００６５】
実施例17
2-クロロ-2’-メトキシ-5-ニトロベンゾフェノンの調製
【化５５】
0004619544.tif 000058
2-ブロモアニソール（27.9g、145mmol）のジエチルエーテル溶液を−70℃に冷却し、ブチルリチウム（64.0mL、160mmol）で処理し、−70℃で１時間攪拌し、0.5Ｍの塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（320mL、160mmol）で処理し、−70℃で１時間処理し、約０℃まで温め、減圧濃縮して、黄緑色の油状物を得る。この油状物のテトラヒドロフラン溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O）（5.00g、4.35mmol）および塩化2-クロロ-5-ニトロベンゾイル（35.0g、159mmol）のテトラヒドロフラン溶液で順次処理し、３日間攪拌し、10％塩酸に注ぐ。得られた水性混合物を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、半固形物を得る。この固形物をジエチルエーテルを用いて粉砕して、表題の生成物を黄色固形物として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００６６】
本質的に同様の手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００６７】
【化５６】
0004619544.tif 000059
実施例18
2-クロロ-2’-メトキシ-5-ニトロベンズヒドロールの調製
【化５７】
0004619544.tif 000060
2-ブロモアニソール（50.0g、0.267mol）のエーテル溶液を、マグネシウム（7.10g、0.293mol）をエーテルに加えた混合物に何回かに分けて添加する。添加終了後、反応混合物を１時間還流加熱し、エーテルで希釈し、０℃に冷却し、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド（39.0g、0.210mol）のテトラヒドロフラン溶液で処理し、室温まで温め、氷-水混合物で希釈する。この水性混合物を塩酸で酸性化した後（pH２〜pH３）、有機相を分離し、水相をエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、10％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題の生成物を褐色ガムとして得る。
【００６８】
本質的に同様の手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００６９】
【化５８】
0004619544.tif 000061
実施例19
2-クロロ-2’-メトキシ-5-ニトロベンゾフェノンの調製
【化５９】
0004619544.tif 000062
酸化クロム（VI）（91.0g、0.919mol）を水／酢酸溶液（１：４）に加えた溶液を2-クロロ-2’-メトキシ-5-ニトロベンズヒドロール（64.2g、0.219mol）に何回かに分けて添加し、その間、反応混合物の温度を25℃〜35℃に維持する。次に、反応混合物を25℃〜35℃で１時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、減圧濃縮して、残留物を得る。この残留物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル（10g）と混合し、濾過する。濾液を減圧濃縮して、油状物を得る。この油状物をメタノール／水の溶液に溶解した溶液を木炭で脱色し、減圧濃縮して、残留物を得る。この残留物をシリカゲルおよび塩化メチレン／ヘキサン溶液を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を白色固形物として得る。
【００７０】
本質的に同様の手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００７１】
【化６０】
0004619544.tif 000063
実施例20
2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライドの調製
【化６１】
0004619544.tif 000064
2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ安息香酸（50.0g、0.228mol）およびN,N-ジメチルホルムアミド（５滴）を1,2-ジクロロエタンに加えた混合物を、塩化オキサリル（30.8mL、0.353mol）で滴下により処理し、３時間還流し、冷却し、減圧濃縮して、表題の生成物を橙色固形物として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７２】
2,4-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸を用いる以外は本質的に同様の手順を行って、2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライドを褐色油状物として得る。
【００７３】
実施例21
2’-クロロ-4’-フルオロ-5’-ニトロアセトフェノンの調製
【化６２】
0004619544.tif 000065
２Ｍの塩化メチル亜鉛（methylzinc chloride）のテトラヒドロフラン（5.00mL、10.1mmol）溶液を、2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロライド（2.00g、8.40mmol）のテトラヒドロフラン溶液で滴下により処理し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O）（0.400g、0.350mmol）で処理し、室温で１時間攪拌し、３Ｎ塩酸に注ぐ。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、暗色液状物を得る。この液状物をシリカゲルおよび塩化メチレンのヘキサン溶液（６：４）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を黄色がかった白色の固形物（mp 66〜68℃）として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７４】
実施例22
6-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化６３】
0004619544.tif 000066
2’-クロロ-4’-フルオロ-5’-ニトロアセトフェノン（12.0g、0.0552mol）、硫黄（1.77g、0.0552mol）、30%水酸化アンモニウム溶液（100mL、0.856mol）、およびメタノールの混合物をスチール製ボンベに入れ、85℃で一夜加熱し、冷却し、追加の硫黄（0.270g）および30%水酸化アンモニウム溶液（50mL）で処理し、85℃で一夜加熱し、冷却し、濾過して固形物を除去し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得る。この固形物をシリカゲルと、０％、１％および２％ジエチルエーテルの塩化メチレン溶液を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を橙色固形物として得（4.19g、mp 189〜191℃）、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７５】
本質的に同様の手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００７６】
【化６４】
0004619544.tif 000067
実施例23
6-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化６５】
0004619544.tif 000068
亜硝酸tert-ブチル（3.30mL、0.0278mol）および塩化銅(II)（2.98g、0.0222mol）をアセトニトリルに加えた混合物を65℃まで加熱し、6-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール（3.88g、0.0185mol）で何回かに分けて処理し、65℃で攪拌し、室温まで冷却し、20％塩酸に注ぐ。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、20％ 塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得る。この固形物をシリカゲルと塩化メチレン／ヘキサン溶液（１：１および３：１）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を淡黄色固形物として得（2.54g、mp 156〜158℃）、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７７】
本質的に同様の手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００７８】
【化６６】
0004619544.tif 000069
実施例24
6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化６７】
0004619544.tif 000070
6-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール（2.25g、9.80mmol）、フッ化カリウム（2.85g、49.0mmol）および18-クラウン-6（1.50g、5.70mmol）をアセトニトリルに加えた混合物を密封した試験管中で29日間加熱し、濾過して固形物を除去し、減圧にて部分濃縮して、液状物を得る。この液状物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、暗褐色の固形物を得る。この固形物をシリカゲルと10％〜50％の酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、２種の化合物を含む黄色固形物を得る。この黄色固形物をシリカゲルと50％〜70％の塩化メチレンのヘキサン溶液の勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を淡黄色固形物として得（0.870g、mp 118〜119℃）、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７９】
本質的に同様の手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００８０】
【化６８】
0004619544.tif 000071
実施例25
2,2’-ジチオビス[5-ニトロ安息香酸]の調製
【化６９】
0004619544.tif 000072
2-クロロ-5-ニトロ安息香酸（100g、0.496mol）をエタノールに加えた混合物をカリウムtert-ブトキシド（55.5g、0.495mol）で何回かに分けて処理し、追加のエタノールで希釈し、加熱還流し、硫化ナトリウム九水和物（60.0g、0.249mol）、硫黄（8.80g、0.274mol）および水から調製した溶液で何回かに分けて処理し、２時間還流し、室温まで冷却し、濃塩酸で処理する。得られた酸性混合物を１時間攪拌し、濾過して、固形物を得る。この固形物を水で洗浄し、風乾して、表題の生成物を黄色粉末として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８１】
実施例26
5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オンの調製
【化７０】
0004619544.tif 000073
2,2’-ジチオビス[5-ニトロ安息香酸]（44.6g、0.113mol）および塩化チオニル（49.0mL、0.670mol）を塩化メチレンに加えた混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド（0.800mL）で処理し、一夜還流し、減圧濃縮し、1,2-ジクロロエタンで希釈する。得られた有機溶液を臭素（22.5mL、0.436mol）で処理し、室温で20分間攪拌し、3.5時間還流し、減圧濃縮して、残留物を得る。この残留物の1,2-ジクロロエタン溶液を氷-水浴で冷却し、濃アンモニア（112mL）で15分間にわたって処理し、室温で16時間攪拌し、氷-水浴で冷却し、濃塩酸で処理する。得られた水性混合物を室温で１時間攪拌し、濾過して、固形物を得る。この固形物を水で洗浄し、風乾して、表題の生成物を黄色固形物として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８２】
実施例27
3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化７１】
0004619544.tif 000074
5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン（10.0g、0.0510mol）、オキシ塩化リン（40.0mL、0.429mol）およびトリブチルアミン（12.0mL、0.050mol）の混合物を103〜115℃で６時間加熱し、室温で一夜攪拌し、氷-水混合物に注ぐ。得られた水性混合物を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、ガムを得る。このガムをシリカゲルおよび塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を橙黄色の固形物として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８３】
実施例28
エチルα-シアノ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセテートの調製
【化７２】
0004619544.tif 000075
ナトリウムエトキシド溶液（エタノールとナトリウムとから予め調製しておいたもの）（1.00g、0.0430mol）を氷-アセトン浴で冷却し、何回かに分けてシアノ酢酸エチル（4.51g、0.0398mol）で処理し、室温で30分間攪拌し、3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール（4.27g、0.0199mol）で処理し、室温で一夜攪拌し、０℃まで冷却し、10％塩酸（15.0mL）で滴下により処理する。得られた水性混合物を室温で１時間攪拌し、濾過して、固形物を得る。この固形物をエタノールで洗浄し、風乾して、表題の生成物を黄色固形物として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８４】
実施例29
エチル5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセテートの調製
【化７３】
0004619544.tif 000076
エチルα-シアノ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセテート（6.67g、0.0229mol）を、塩化アセチル(67.0mL)のエタノール溶液に添加する。反応混合物を一夜還流し、冷却し、濾過して固形物を除去する。得られた濾液を減圧濃縮して、褐色の半固形物を得る。この半固形物をジエチルエーテルに加えた混合物を２時間攪拌し、 濾過して固形物を得る。この固形物をジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、表題の生成物を黄色結晶として得る（1.04g、mp 91〜92℃）。
【００８５】
実施例30
5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセトニトリルの調製
【化７４】
0004619544.tif 000077
エチル5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセテート（5.00g、17.2mmol）、水（1.00mL）およびメチルスルホキシド（35.0mL）の混合物を107℃で24時間攪拌し、室温で２日間攪拌し、氷-水混合物に注ぐ。得られた水性混合物を２時間攪拌し、濾過して固形物を得る。この固形物を水で洗浄し、風乾して、表題の生成物を黄褐色固形物として得る。
【００８６】
実施例31
α,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセトニトリルの調製
【化７５】
0004619544.tif 000078
5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセトニトリル（1.29g、5.89mmol）をN,N-ジメチルホルムアミドに加えた混合物を−９℃まで冷却し、水素化ナトリウム（60％油中分散液を1.00g）で処理し、−３℃で20分間攪拌し、ヨードメタン（5.00mL）で処理し、室温で４時間攪拌し、氷に注ぐ。得られた水性混合物を10％塩酸で処理し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得る。この固形物をシリカゲルおよび塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を黄色固形物として得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８７】
実施例32
エチルα,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセテートの調製
【化７６】
0004619544.tif 000079
α,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセトニトリル（0.913g、3.69mmol）、水（0.450mL）、濃硫酸（4.55mL）およびエタノール（9.10mL）の混合物を１時間還流し、冷却し、氷に注ぐ。得られた水性混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得る。この固形物をシリカゲルおよび塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を淡黄色結晶として得る。スペクトル分析。
【００８８】
実施例33
5-アミノ-3-クロロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化７７】
0004619544.tif 000080
3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール（2.00g）のトルエン溶液を鉄粉（8.40g、325メッシュ）および濃塩酸（８滴）で処理し、加熱還流し、水（8.00mL）で滴下により処理し、35分間還流し、室温まで冷却し、珪藻土で濾過する。得られた濾液を減圧濃縮して、残留物を得る。この残留物をシリカゲルおよび酢酸エチル／ヘキサン溶液（１：１）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を得る。
【００８９】
実施例34
[(5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-イル)-オキシ]アセトニトリルの調製
【化７８】
0004619544.tif 000081
5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン（17.5g、89.2mmol）をN,N-ジメチルホルムアミドに加えた混合物を炭酸カリウム（18.5g、134mmol）で処理し、室温で30分間攪拌し、ブロモアセトニトリル（16.0g、133mmol）で処理し、室温で一夜攪拌し、氷に注ぐ。得られた水性混合物を塩酸でpH３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、固形物を得る。この固形物をシリカゲルおよび塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の生成物を黄色固形物として得る（15.0g、mp 123〜124.5℃）。
【００９０】
本質的に同様の手順を用いて、以下の化合物を得る。
【００９１】
【化７９】
0004619544.tif 000082
0004619544.tif 000083
実施例35
5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化８０】
0004619544.tif 000084
水酸化アンモニウム（1000ml）とN,N-ジメチルホルムアミドとの混合物に、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド（300g、1.62mol）および硫黄（54.4g、1.70mol）を添加する。この混合物を90℃までゆっくり加熱して１時間攪拌し、室温まで冷却し、氷に注ぎ、水で希釈する。濾過により、表題の化合物を黄色固形物として得る（277.1g、94.9％）。
【００９２】
2’-クロロ-5’-ニトロ-2-メチル-2-カーボエトキシプロピオフェノンを用いる以外は本質的に同様の手順を用いて、エチルα,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3-アセテートを固形物として得る（mp 75-77℃）。
【００９３】
実施例36
3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化８１】
0004619544.tif 000085
5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール（271g、1.50mol）を酢酸に加えた懸濁液を80℃に加熱して溶液とする。熱源を取り外し、混合物の飽和が起こるまで塩素ガスを70〜80℃で６時間にわたって連続的に加える。この混合物を室温まで冷却し、一夜攪拌する。濾過により、表題の化合物を黄色結晶固形物として得（237g、73.6％）、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００９４】
実施例37
2’-クロロ-2-メチル-2-カーボエトキシプロピオフェノンの調製
【化８２】
0004619544.tif 000086
2-クロロベンゾイルクロライド（52.2g、0.298mol）、2-ブロモイソ酪酸エチル（58.2g、0.298mol）およびエーテルの混合物を、亜鉛箔（19.5g、0.298mol）に何回かに分けて添加し、得られた混合物を還流下で３時間および室温で一夜攪拌する。この混合物を冷却した希硫酸に注ぎ、有機層を飽和重炭酸ナトリムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色の油状物を得る。この油状物をシリカゲル上でヘキサン:酢酸エチルを用いてクロマトグラフにかけ、表題の化合物を無色の油状物として得る（41.8g、55.1％）。
【００９５】
実施例38
2’-クロロ-5’-ニトロ-2-メチル-2-カーボエトキシプロピオフェノンの調製
【化８３】
0004619544.tif 000087
５℃の濃硫酸（15.0mL）に、2’-クロロ-2-メチル-2-カーボエトキシプロピオフェノン（4.00g、0.01570mol）を添加し、続いて濃硝酸（90％、0.740ml、0.0204mol）を滴下する。５分間攪拌した後、混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、表題の化合物を黄色油状物として得（3.90g、83.0％）、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００９６】
実施例39
1-ベンゾチオフェン-2,3-ジオンの調製
【化８４】
0004619544.tif 000088
チオフェノール（100g、0.907mol）のエーテル溶液に、塩化オキサリル（175g、1.38mol）のエーテル溶液を滴下する。この混合物を２時間還流下で攪拌し、減圧濃縮する。残留物を塩化メチレンにとり、０℃に冷却する。温度が25℃を越えないように塩化アルミニウム（145g、1.09mol）を何回かに分けて添加する。得られた混合物を30分間還流下で攪拌し、室温まで冷却し、攪拌しながら氷水に注ぐ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、橙色の固形物を得、これを塩化メチレン：ヘキサンで再結晶させて、表題の化合物を得（102g、69.0％）、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００９７】
実施例40
1,2-ベンズイソチアゾール-3-カルボキサミドの調製
【化８５】
0004619544.tif 000089
水酸化アンモニウム（1.78L）に、1-ベンゾチオフェン-2,3-ジオン（87.0g、0.530mol）を５〜10℃で添加し、続いて過酸化水素（30％水溶液、178ml）を添加する。得られた混合物を濾過して、黄色固形物を得、これを乾燥し（77.0g、81.7％）、NMRおよびIRスペクトル分析により表題化合物と同定した。
【００９８】
実施例41
3-シアノ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化８６】
0004619544.tif 000090
０〜５℃の1,2-ベンズイソチアゾール-3-カルボキサミド（12.0g、0.0674mol）の濃硫酸溶液を、温度が10℃を越えないように硝酸（90％、4.12ml）で滴下により処理し、５℃で１時間攪拌し、激しく攪拌しながら氷水に注ぐ。得られた懸濁液を濾過して、固形物を得る。この固形物を乾燥し、アセトニトリルで再結晶して、白色固形物を得（10.0g）、これをオキシ塩化リン（60.0ml）で処理する。得られた混合物を90〜100℃で90分間攪拌し、室温まで冷却し、攪拌しながら氷水にゆっくり注ぎ、濾過して、固形物を得る。この固形物を塩化メチレン：ヘキサンで再結晶することにより、表題化合物を橙色固形物として得（8.00g、87.9％、mp 168-170℃）、これをNMRおよびIRスペクトル分析により同定する。
【００９９】
実施例42
3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-アミノ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化８７】
0004619544.tif 000091
水酸化アンモニウム（330ml）を、氷浴上で、2’,4’-ジフルオロ-2-メトキシ-5-メチル-5’-ニトロベンゾフェノン（60.0g、0.186mol）、硫黄（6.25g、0.195mol）およびN,N-ジメチルホルムアミドの懸濁液に添加する。得られた混合物を、35℃まで温め、２時間かけて徐々に81℃まで加熱し、室温まで冷却し、水に注ぐ。得られた固形物を酢酸エチルおよびN,N-ジメチルホルムアミドにとり、水で洗浄する。有機層を減圧濃縮して、表題化合物を得、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【０１００】
実施例43
3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化８８】
0004619544.tif 000092
亜硝酸tert-ブチル（5.90g、0.0571mol）、塩化銅（6.20g、0.0457mol）およびアセトニトリルの混合物を65〜75℃に加熱し、3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-アミノ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール（12.0g、0.0381mol）で10分間にわたって処理し、67〜75℃で２時間攪拌し、亜硝酸tert-ブチル（1.50ml）および塩化銅（1.00g）で処理し、67〜75℃で40分間攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を10％塩酸で洗浄し、濾過する。濾液を水で洗浄し、減圧濃縮して、表題化合物を固形物として得（10.6g、83.1％）、これをNMRおよびIRスペクトル分析により同定する。
【０１０１】
実施例44
3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-フルオロ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化８９】
0004619544.tif 000093
3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンズイソチアゾール（7.30g、0.0218mol）、フッ化カリウム（6.33g、0.109mol）、18-クラウン-6（2.31g、0.0872mol）およびスルホランの混合物を154℃で19時間攪拌し、室温まで冷却し、氷水に注ぐ。得られた固形物を濾過し、シリカゲル上で塩化メチレンを用いてクロマトグラフにかけて固形物を得、これをアセトニトリルで再結晶して、黄褐色の粉末を得る。この粉末を酢酸エチルで再結晶して、表題化合物を黄褐色固形物として得（2.09g、29.9％）、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【０１０２】
実施例45
5-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンズイソチアゾールの調製
【化９０】
0004619544.tif 000094
5-アミノ-6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンズイソチアゾール（0.600g、0.00329mol）の1,2-ジクロロエタン溶液に、N-ブロモスクシンイミド（0.586g、0.00329mol）を添加し、続いて1,1’-アゾビス（シクロヘキサンカーボニトリル）（0.0200g）を添加する。この混合物を70℃で２時間攪拌し、追加のN-ブロモスクシンイミド（0.240g、0.00135mol）を添加し、この混合物を70℃で40分間攪拌する。次に、この混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得る。この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、表題化合物を得（0.870g、100％）、これをNMRスペクトル分析により同定する。