(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004619795.tif 000105
を有する化合物であって、
ここで：
Ａ環は、フェニルであり；
Ｒａは、−ＣＯＯＨであり；
ｎは、１であり；
Ｒ１は、カルボキシメチル、ベンジル、またはインドール−３−イルメチルであり；
Ｒ２は、２−フラニルメチル、または５−メチル−フラン−２−イルメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アセチルアミノ、ハロ、メチルスルファニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ベンゾイルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、アリルオキシ、４−ハロベンゼンスルホニル、メチル、フェニルスルファニル、４−ハロ−ベンゼンスルフィニル、ナフタレン−２−イルオキシ、ビフェニル−４−イルオキシ、メタンスルフィニル、アリルオキシ、４−ハロ−フェニルスルファニル、ベンゼンスルホニルアミノ、およびベンゾイルアミノから選択され；
ただし：
Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではなく；
Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は、クロロでなく；そして
Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は、−ＳＣＨ３でも−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でもない、
化合物。
【請求項２】
下記の化合物からなる群から選択される化合物：
（ａ）２−（７−アセチルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｂ）２−［６−クロロ−１−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−コハク酸；
（ｃ）２−（１−フラン−２−イルメチル−６−メタンスルホニル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｄ）２−（６−ベンゼンスルホニル−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｅ）２−（７−ベンゾイルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｆ）２−（７−ベンゼンスルホニルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｇ）２−（６−アリルオキシ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｈ）２−［６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−コハク酸；
（ｉ）２−（１−フラン−２−イルメチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｊ）２−（１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−６−フェニルスルファニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｋ）２−［６−（４−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−コハク酸；
（ｌ）２−（６−クロロ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｍ）２−［１−フラン−２−イルメチル−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−フェニルプロピオン酸；
（ｎ）２−［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−コハク酸；
（ｏ）２−（１−フラン−２−イルメチル−６−メタンスルフィニル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；
（ｐ）（６−アリルオキシ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸；
（ｑ）２−［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸；
（ｒ）２−（６−クロロ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸；
（ｓ）２−［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸；
（ｔ）［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸；
（ｕ）２−［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸；
（ｖ）２−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸；および
（ｗ）２−（１−フラン−２−イルメチル−６−メチルスルファニル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ホスファターゼを阻害する化合物、その組成物、ならびに疾患を処置するためにこれらの化合物および組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
多くの生物学的に重要な機能は、リン酸基の転移によって調節される。しばしば、化合物の活性形態または不活性形態は、この化合物に結合したリン酸基の存在または非存在によって決定される。従って、多くの生物学的酵素が、このリン酸基転移を調節することに関与する。例えば、キナーゼ酵素は、ヌクレオシド三リン酸からタンパク質レセプターへのリン酸基の転移を触媒する。対照的に、ホスファターゼ酵素は、加水分解によって基質からリン酸基を除去する。
【０００３】
ＳＨＰ−２（ｓｒｃホモロジー２含有チロシンホスファターゼ（ｓｒｃ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ２−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ））は、６８ｋＤａのホスファターゼタンパク質である。ＳＨＰ−２はまた、ＳＨＰＴＰ２、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１ＤおよびＰＴＰ２Ｃとして公知である。Ｌｕら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ（２００１）８，７５９。この酵素は、全ての組織の細胞質において発現される。ＳＨＰ−２は、重要なシグナル伝達酵素であり、そしてＳＨＰ−２の生物学的機能は、広く概説されている。Ｆｅｎｇ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．（１９９９）２５３，４５；ＮｅｅｌおよびＴｏｎｋｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９９７）９，１９３；Ｔｏｎｋｓ，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９６）３６，９１。この酵素は、種々のリガンド（増殖因子を含む）、サイトカインレセプターチロシンキナーゼ、および接着分子との相互作用を介して活性化される。そしてこの酵素は、とりわけ細胞増殖の正の調節因子として認識される。ＳＨＰ−２はまた、免疫シグナル伝達において重要な機能を果たす。ＨｕｙｅｒおよびＡｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．（１９９９）９，Ｒ１２９；Ｃｏｈｅｎら，Ｃｅｌｌ（１９９５）８０，２３７。このＳＨＰ−２酵素は、Ｒａｓ−ＭＡＰキナーゼカスケードの活性化に必要とされるが、この経路におけるＳＨＰ−２酵素の詳細な役割は、明らかでない。Ｖａｎ  Ｖａｃｔｏｒら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．（１９９８）８，１１２。ＳＨＰ−２は最近、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉの細胞内標的として同定されている。Ｈｉｇａｓｈｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２）２９５，６８３。この重要な役割に起因して、ＳＨＰ−２は、種々の生物学的経路において機能する。この酵素に対するインヒビターの開発は、癌および他の自己免疫疾患に対して有用な処置を提供する。
【０００４】
ＳＨＰ−２のようなホスファターゼ酵素を調節する新たな化学実体の開発は、重要な進展であり、ホスファターゼ酵素が重要な役割を果たす疾患に対する新規の処置の開発をもたらし得る。ホスファターゼ調節因子の開発は、研究の盛んな分野であり、そして広く概説されている。Ｒｉｐｋａ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，３５，第２１章およびこの文献中で引用される参考文献。
【０００５】
より最近の研究は、リン酸部分を模倣し得る新規複素環式基の開発（すなわち、リン酸塩アイソスターの開発）に集中している。首尾よいリン酸塩アイソスターは、理想的には、加水分解が可能でなく、かつ、生物が利用可能である。首尾よいリン酸模倣物はまた、模倣物の形態およびイオン化状態に依存する。リン酸部分を模倣するように設計された新規複素環式群の例としては、Ｃｄｃ２５ｂに対して研究されたテトロン酸誘導体（Ｓｏｄｅｏｋａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１）４４（２０），３２１６）、およびタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＢ１Ｂ）に対して研究されたアゾレジンジオンクラスのインヒビターが挙げられる。Ｍａｌａｍａｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０００）４３，９９５。しかし、これらの模倣物の効力は、なお研究中である。
【０００６】
ホスファターゼ酵素およびリン酸基の転移を調節することに関与する他の酵素の強力な調節因子を開発することが、さらに大きく必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化３】
0004619795.tif 000002
に関し、
ここで：
Ａ環は、必要に応じて置換される、アリール環またはヘテロアリール環であり；
Ｒａは、−ＣＯＯＨ、その塩もしくはエステル、またはその生物学的アイソスターであり；
ｎは、１〜３であり；
Ｒ１は、Ｈ、脂肪族ヒドロキシ、脂肪族アミノ、脂肪族−ＣＯＯＨ、脂肪族−ＣＯＮＨ２、もしくは脂肪族アリールであり；
Ｒ２は、脂肪族、脂肪族アリール、脂環式脂肪族、脂肪族ヘテロアリール、または脂肪族複素環であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、またはＲ１５から選択され；
ここで：
各Ｒ１１は、独立して、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、Ｒ６または（ＣＨ２）ｍ−Ｙから選択され；
ここでｍは、０、１、または２であり；そして
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルケニルもしくはアルキニルから選択され；そして各Ｒ１２は、２つまでの置換基を必要に応じて含み、ここで：
第１の上記置換基は、存在する場合、Ｒ１１、Ｒ１４、およびＲ１５から選択され、そして
第２の上記置換基は、存在する場合、Ｒ１１であり；
各Ｒ１４は、独立して、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＳＲ６、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ１５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２から選択され；
各Ｒ１５は、脂環式、アリール、複素環、または複素芳香族であり；そして各Ｒ１５は、３つまでの置換基を必要に応じて含み、この置換基のうちの各々は、存在する場合、Ｒ１１であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルから選択され；そして各Ｒ６は、Ｒ７である置換基を必要に応じて含み；
Ｒ７は、脂環式、アリール、複素環、または複素芳香族であり；そして各Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）Ｐ−Ｚから独立して選択される２つまでの置換基を必要に応じて含み；
ここでｐは、０、１または２であり；そして
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基であり；
ただし：
Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではなく；
Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は、クロロでなく；そして
Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は、−ＳＣＨ３でも−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でもない。
【０００９】
本発明はまた、その組成物、およびこのような化合物および組成物を用いて疾患を処置する方法に関する。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化４】
0004619795.tif 000003
に関し、
ここで：
Ａ環は、必要に応じて置換される、アリール環またはヘテロアリール環であり；
Ｒａは、−ＣＯＯＨであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、Ｈ、または必要に応じて置換される、脂肪族ヒドロキシ、脂肪族アミノ、脂肪族−ＣＯＯＨ、脂肪族−ＣＯＮＨ２、もしくは脂肪族アリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換される、脂肪族、脂肪族アリール、脂環式脂肪族、脂肪族ヘテロアリール、または脂肪族複素環であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、またはＲ１５から選択され；
ここで：
各Ｒ１１は、独立して、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、Ｒ６または（ＣＨ２）ｍ−Ｙから選択され；
ここでｍは、０、１、または２であり；そして
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルケニルまたはアルキニルから選択され；そして各Ｒ１２は、２つまでの置換基を必要に応じて含み、ここで：
第１の上記置換基は、存在する場合、Ｒ１１、Ｒ１４、およびＲ１５から選択され、そして
第２の上記置換基は、存在する場合、Ｒ１１であり；
各Ｒ１４は、独立して、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＳＲ６、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ１５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２から選択され；
各Ｒ１５は、脂環式、アリール、複素環、または複素芳香族であり；そして各Ｒ１５は、３つまでの置換基を必要に応じて含み、この置換基のうちの各々は、存在する場合、Ｒ１１であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルから選択され；そして各Ｒ６は、Ｒ７である置換基を必要に応じて含み；
Ｒ７は、脂環式、アリール、複素環、または複素芳香族であり；そして各Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）Ｐ−Ｚから独立して選択される２つまでの置換基を必要に応じて含み；
ここでｐは、０、１または２であり；そして
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基であり；
ただし：
Ｒ３およびＲ４は、同時に水素ではなく；
Ｒ３がＨである場合、Ｒ４は、クロロでなく；そして
Ｒ４がＨである場合、Ｒ３は、−ＳＣＨ３でも−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でもない。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、他で特に示されない限り、以下の定義が適用される。
【００１３】
成句「必要に応じて置換される」とは、成句「置換もしくは非置換の」と交換可能に使用される。他で特に示されない限り、必要に応じて置換される基は、基の各々置換可能な位置で置換され得、そして各置換は、他の置換から独立している。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、完全に飽和である（アルキル）か、または不飽和である（アルケニルもしくはアルキニル）、直鎖状または分枝鎖状の、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他で特に示されない限り、脂肪族基は、１〜１２個の炭素原子を有する。好ましくは、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を有する。この脂肪族における２つまでの−ＣＨ２−は、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲＸ−で置換され得る。
【００１５】
用語「脂環式」とは、完全に飽和である（例えば、シクロアルキル）か、または１つ以上の不飽和単位（しかし、この単位は芳香族でない）を含み（例えば、シクロアルケニル）、そして分子の残りの部分への単一の結合ポイントを有する、３〜８員の単環式炭化水素環もしくは８〜１２員の二環式炭化水素環を意味する。
【００１６】
他で特に示されない限り、用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を意味し、そして、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四置換形態を含む。また、用語「窒素」とは、複素環式環の置換可能な窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和な環において、この窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）Ｎ、（ピロリジニルにあるような）ＮＨ、または（Ｎ−置換ピロリジニルにあるような）ＮＲ＋であり得る。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「不飽和」とは、二重結合または三重結合を意味する。このような結合の各々は、１つの不飽和単位を構成する。
【００１８】
単独で、または（「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」にあるような）より大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計で５〜１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系を言い、ここで、この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における各環は、３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。フェニルは、アリールの一例である。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「脂肪族複素環」、または「複素環式」とは、合計で５〜１４個の環員（ここで、１つ以上の環員はヘテロ原子である）を有する、非芳香族の、単環式、二環式、または三環式の環系を意味し、ここで、この系における各環は、３〜７個の環員を含む。
【００２０】
単独で、または（「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」にあるような）より大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」とは、単環式、二環式および三環式の環系を言い、ここで、この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含む。他で特に示されない限り、このような環系は、合計で５〜１５個の環員を有し、ここで、この系における各環は、３〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２１】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基としては、以下が挙げられる：ハロゲン、−ＲＯ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレン−ジオキシ、必要に応じてＲＯで置換されるフェニル（Ｐｈ）、必要に応じてＲＯで置換される−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲＯで置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じてＲＯで置換される−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＣ（Ｏ）（ＲＯ）２、−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−ＣＯ２ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）ＲＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−Ｓ（Ｏ）ＲＯ、−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２、または−（ＣＨ２）ｑＮＨＣ（Ｏ）ＲＯ。ここで、ｑは０〜２であり、各ＲＯは、独立して、水素、必要に応じて置換されるＣ１〜Ｃ６脂肪族、非置換の５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、同じ置換基もしくは異なる置換基上の２つのＲＯの存在が、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成する。脂肪族基のＲＯの上の必要に応じた置換基は、以下から選択される：ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族。
【００２２】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基としては、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙された置換基、および以下の置換基が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＨ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（ここで、各Ｒ＊は、水素または必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族から独立して選択される）。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、以下から選択される：ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）。
【００２３】
非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基としては、以下が挙げられる：−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されるＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換される−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換される−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換の５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環式環であるか、あるいは、同じ置換基もしくは異なる置換基上の２つのＲ＋の存在は、一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員の複素環もしくはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはＲ＋のフェニル環上の任意の置換基は、以下から選択される：ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）。
【００２４】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和され得るかまたは１つ以上の不飽和単位を有し得、かつ、分子の残りの部分への２つの結合ポイントを有する、直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖をいう。
【００２５】
置換基または変数の組み合わせは、このような組み合わせが、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、４０℃以下の温度において、湿度がないかまたは他の化学的に反応性条件下で、少なくとも１週間保たれる場合、実質的に改変されない化合物である。
【００２６】
本発明の特定の化合物は、互変異性型で存在し得ることが当業者に明らかである。化合物のこのような互変異性型の全ては、本発明の範囲内である。他で特に述べられない限り、本明細書中で表される構造はまた、その構造の全ての立体異性型（すなわち、各不斉中心についてのＲ立体配置およびＳ立体配置）を含むことが意図される。従って、本願化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに本発明の化合物の鏡像異性混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内である。他で特に述べられない限り、本明細書中で表される構造はまた、１つ以上の同位体的に富んだ原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくは三重水素での水素の置換、または１３Ｃが富んだ炭素もしくは１４Ｃが富んだ炭素での炭素の置換を除いた本願構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、有用である。
【００２７】
好ましい実施形態に従って、Ａ環は、必要に応じて置換される５員もしくは６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ここで、このヘテロアリール環は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ＋から独立して選択される２つまでの環へテロ原子を含む。
【００２８】
別の好ましい実施形態に従って、環Ａは、フェニルである。
【００２９】
別の好ましい実施形態に従って、Ｒ１は、水素、−（ＣＨ２）ｑ−Ｘであり、ここで、ｑは１〜４であり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨもしくはＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、またはベンジルである。
【００３０】
別の好ましい実施形態に従って、Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチル、メチル、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、アミノブチル、メチル、またはイソペンチルである。
【００３１】
別の好ましい実施形態に従って、Ｒ２は、ブチル、イソブチル、メトキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、トリフルオロフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、メチレンジオキシベンジル、ピリジルメチル、フラニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、Ｎ−モルホリニルメチル、チエニルメチル、２−オキソ−ピロロジニルプロピル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、メトキシフェニルエチル、またはジメトキシフェニルエチルから選択される。
【００３２】
別の好ましい実施形態に従って、Ｒ２は、２−フラニルメチルまたはメチルから選択される。
【００３３】
別の好ましい実施形態に従って、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、アセトアミド、アリルオキシ、チオフェニル、スルホキシアルキル、またはスルホキシフェニルから選択される。
【００３４】
用語「アミノ保護基」とは、窒素原子に結合され得る適切な化学基をいう。用語「保護される」とは、指定された官能基が、適切な化学基（保護基）に結合される場合をいう。適切なアミノ保護基および保護基の例は、以下に記載される：Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）。適切なアミノ保護基および保護基の例は、本発明で使用される特定の特異的な化合物にて例示される。
【００３５】
代替の実施形態に従って、本発明は、式（ＩＩ）：
【００３６】
【化５】
0004619795.tif 000004
の化合物を提供し、
ここで：
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｎは、１〜３であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮ（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）であり；
Ｚは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６脂肪族であり；
Ｑは、０または１であり；
Ａ、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、独立して、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、またはＲ１５から選択され；
ここで：
各Ｒ１１は、独立して、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、Ｒ６または（ＣＨ２）ｍ−Ｙから選択され；
ここでｍは、０、１、または２であり；そして
Ｙは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨ２、ＮＨＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｒ８、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ６またはＯＲ６から選択され；
各Ｒ１２は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状の、アルケニルまたはアルキニルから選択され；そして各Ｒ１２は、２つまでの置換基を必要に応じて含み、ここで：
第１のこの置換基は、存在する場合、Ｒ１１、Ｒ１４、およびＲ１５から選択され、そして
第２のこの置換基は、存在する場合、Ｒ１１であり；
各Ｒ１４は、独立して、ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２、ＳＲ６、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ１５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ６、ＳＯ３Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ１５、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ６、Ｃ（ＮＯＲ６）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ６、Ｎ（ＯＲ６）Ｒ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）Ｎ（Ｒ６）２、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ６）２から選択され；
各Ｒ１５は、脂環式、アリール、複素環、または複素芳香族であり；そして各Ｒ１５は、３つまでの置換基を必要に応じて含み、この置換基のうちの各々は、存在する場合、Ｒ１１であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニルから選択され；そして各Ｒ６は、Ｒ７である置換基を必要に応じて含み；
Ｒ７は、脂環式、アリール、複素環、または複素芳香族であり；そして各Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、または（ＣＨ２）Ｐ−Ｚから独立して選択される２つまでの置換基を必要に応じて含み；
ここでｐは、０、１または２であり；そして
Ｚは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）２、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）Ｒ８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、またはＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルから選択され；そして
Ｒ８は、アミノ保護基であるか；
またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、３つまでの置換基を有する、必要に応じて置換される複素環式環を形成する。
【００３７】
本発明の範囲は、その範囲内で、本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグを含む。「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味し、これは、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物または活性代謝産物もしくはその残基を（直接的または間接的に）提供することが可能である。好ましいプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与される場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるものであるか、または、親種と比較して、親化合物の生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を高めるものである。
【００３８】
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法を使用して容易に調製され得る。このような合成経路の１つが、以下のスキーム１に例示される。当業者は、この合成経路が、式（Ｉ）の他の実施形態について容易に活用され得ることを認識する。
【００３９】
（スキーム１）
【００４０】
【化６】
0004619795.tif 000005
式（Ｉ）の化合物の調製は、スキーム１に概略される一般化手順に従って実行される。キナゾリンジオンの調製は、以下の４つの基本的な工程を包含する：ｉ）還元的アルキル化、ｉｉ）樹脂への充填、ｉｉｉ）ペプチド結合、ならびにｉｖ）環化および上記樹脂からの放出。
【００４１】
（工程１：アントラニル酸の還元的アルキル化）
アントラニル酸およびアルデヒド（４当量）を、室温で、酢酸の存在下、ＤＣＥ中に溶解した。１５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４当量）を添加し、この溶液を室温で撹拌した（使用したアルデヒドに依存して４〜１２時間）。この反応を過剰の１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、そして２０分間撹拌した。この反応を、酢酸エチルで何回か抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させた。精製を、酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して行った。
【００４２】
アントラニル酸エステルのけん化を、このエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に溶解させることによって行い、そして室温で１２時間、１Ｎ水酸化リチウムで処理した。この反応を、元の体積の１／３まで濃縮させ、そして１０％ＮａＯＨ中に注いだ。この溶液をエーテルで抽出し、未反応物質を除去した。この水相を集め、１Ｎ  ＨＣｌで慎重に酸性化した。大部分の場合において、アントラニル酸を溶液から沈殿させ、濾過によって集めた。沈殿が起こらなかった場合、この水溶液をブライン溶液で希釈し、酢酸エチルで何回か抽出した。この有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、所望のアントラニル酸を生じた。
【００４３】
（工程２：樹脂への置換アントラニル酸の充填）
注意：以下の手順は、ホスゲンの使用を包含し、しっかりと通気されたドラフト中で当業者によって行われるべきである。
【００４４】
【化７】
0004619795.tif 000006
（クロロホルメート樹脂の調製）
１０グラムのヒドロキシメチルポリスチレン（１．２ｍｍｏｌ／ｇ充填）を、自重２５０ｍｌペプチドフラスコに入れて秤量した。この樹脂を１００ｍｌの乾燥ＴＨＦで洗浄し、最終的に、さらなる１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に懸濁させた。この樹脂懸濁液に、トルエン中２５ｍｌ（５．０当量、２．５４Ｍ）のホスゲン溶液を添加した。このフラスコをきつく密封し、オービタルシェーカーで２〜３時間回旋させた。このペプチドフラスコを陽圧下で排液させ、この母液を、濃縮（２０％）水酸化ナトリウム水溶液／メタノール溶液を含むフラスコ中に集めた。
【００４５】
【化８】
0004619795.tif 000007
このクロロホルメート樹脂を、２×１００ｍｌ乾燥ＴＨＦ、２×１００ｍｌ乾燥ＤＣＭで連続して洗浄し、陽圧を用いて容器を排液させた。アントラリン酸（３当量）およびＤＩＥＡ（１０当量）を含有する１００ｍｌ  ＤＣＭ溶液を、新しく調製したクロロホルメート樹脂に素早く添加し、このフラスコを再密封し、オービタルシェーカーでさらに３．５時間回旋させた。この樹脂を排出させ、何度も洗浄を繰り返した。この樹脂を高真空下で一晩乾燥させた。適切な充填を、重量増加によって決定した。０．７〜０．９ｍｍｏｌ／ｇという代表的な充填は、この方法を使用して慣用的に得ることが可能であった。
【００４６】
（工程３：アントラリン酸官能基化樹脂へのアミノ酸の結合）
ＨＯＢＴ（１Ｍ）の１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）溶液、ＨＢＴＵ（０．５Ｍ）、アミノ酸エステル（１Ｍ）およびヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇｓ）塩基（２Ｍ）を、結合反応を行う前に新しく作製した。この樹脂をＮＭＰ中に懸濁させ、ＨＯＢＴ（５当量）の溶液を添加し、続いて、ＨＢＴＵ（５．０当量）を添加した。この反応を密封し、１５分間振とうさせた。この容器の封を切り、この反応ブロックをＰａｃｋａｒｄに配置させ、残りの試薬を添加した。１５分後、アミノエステル（４当量）の溶液を添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を添加した。この反応容器を再密封し、室温で１８時間振とうさせ、その後、この樹脂を何度も連続して洗浄した。
【００４７】
（工程４：生成物形成および単離）
【００４８】
【化９】
0004619795.tif 000008
樹脂からの生成物の分割およびキナゾリン−２，４−ジオンの単離を以下のように行った。メタノール中１０％トリエチルアミンの溶液をこの樹脂に添加し、この反応容器を、２０時間６０℃〜６５℃で加熱した。所望の時間後、この反応をわずかに冷却し、この母液を集めた。この樹脂をメタノールで２回洗浄し、この洗浄物を母液と合わせた。ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐｏｒａｔｏｒ）を使用してこの溶液を濃縮させ、所望のキナゾリンジオンを得た。
【００４９】
ブチル保護基の引き続いての除去を、粗キナゾリンジオンに１．５ｍＬの９５：３：２のＴＦＡ：水：トリイソプロピルシランを、室温で３時間、添加することによって行った。このＴＦＡ溶液を減圧下で除去し、この化合物をＣ１８クロマトグラフィーによって精製した。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物の調製を、以下のスキーム２：
【００５１】
【化１０】
0004619795.tif 000009
に概略される一般化手順に従って行う。
【００５２】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、これらと一緒に処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、無毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物に使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カルシウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム）、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。
【００５３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸ならびに塩基から誘導されるものが挙げられる。適切な酸性塩の例としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、亜硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。シュウ酸のようなそれ自体では薬学的に受容可能でない他の酸が、本発明の化合物を得るのに中間体として有用である塩の調製、および他の薬学的に受容可能な酸付加塩の調製に使用され得る。
【００５４】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を企図する。水または油溶性生成物または分散可能な生成物が、このような四級化によって得られ得る。
【００５５】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔粘膜的に、経膣的に、または移植されたレザバーを介して投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、包膜内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を含む。好ましくは、この組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の無菌性注射可能物形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、処方され得る。この無菌性注射可能物の調製はまた、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌性注射溶液または無菌性注射懸濁液であり得、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、ならびに等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌性の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来的に使用される。
【００５６】
この目的のために、任意の無刺激性の不揮発性油が使用され得、この不揮発性油としては、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、注射可能物の調製に有用である。同様に、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）が、特にこれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射可能物の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）（例えば、カルボキシメチルセルロース）、または類似の分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。これらの希釈剤または分散剤は、乳濁液および懸濁液を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方において一般的に使用される。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）、および、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投薬形態の製造に一般的に使用される、他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、処方の目的で使用され得る。
【００５７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口的に投与され得る。この経口的に受容可能な投与形態としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。経口的使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル剤形態での経口的投与について、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口的使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【００５８】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経直腸的投与のために坐剤の形態で投与され得る。この坐剤は、薬剤と適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。この賦形剤は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融解し、薬物を放出する。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的として、局所的適用によって容易に受容可能である領域または器官が挙げられる場合、局所的に投与され得る。これらの領域または器官としては、眼の疾患、皮膚の疾患、または下部の腸管の疾患が挙げられる。適切な局所的処方物は、これらの領域または器官のそれぞれために容易に調製される。
【００６０】
下部の腸管についての局所的適用は、直腸の坐剤処方物で（上記を参照のこと）、または適切な浣腸剤処方物で実施され得る。局所経皮的なパッチもまた、使用され得る。
【００６１】
局所的適用について、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤で処方され得る。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン化合物、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解された活性成分を含む、適切なローション剤またはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００６２】
眼使用について、薬学的に受容可能な組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を有して、または有さないかのいずれかで、等張性の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中への微粒子化（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）懸濁液として、または、好ましくは、等張性の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中の溶液として、処方され得る。あるいは、眼使用について、この薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏剤中に処方され得る。
【００６３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻的エアロゾルまたは経鼻的吸入によって投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の分野で周知の技術に従って調製され、そして以下を使用する生理食塩水中の溶液として調製され得る：、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進因子、フッ化炭素、および／または他の従来的な可溶化剤もしくは分散剤。
【００６４】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口的投与のために処方される。
【００６５】
キャリア物質と組み合わせられて単一投薬形態を作製し得る本発明の化合物の量は、処置される宿主および投与の特定の形態に依存して変化する。好ましくは、この組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間にあるインヒビターの投与量が、これらの組成物を受容する患者に投与され得るように、処方されるべきである。
【００６６】
任意の特定患者についての特定の投薬および処置レジメンは、種々の因子に依存することも理解されるべきであり、この因子としては、以下が挙げられる：使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、担当医の判断、および処置される特定の疾患の重篤度。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【００６７】
処置もしくは予防されるべき特定の状態または疾患に依存して、さらなる治療剤（これらは、この状態を処置もしくは予防するために通常投与される）がまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置もしくは予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に適切な」ものとして公知である。
【００６８】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤が本発明の化合物と組み合わされ、癌および増殖性疾患を処置し得る。公知の化学療法剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体。
【００６９】
本発明の化合物と組み合わされ得る薬剤の他の例は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、ならびにスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン症候群の薬剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子）；糖尿病を処置するための薬剤（例えば、インスリン、インスリンアナログ、αグルコシダーゼインヒビター、ビグアナイド、およびインスリン感作物質）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【００７０】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、活性剤としてのみこの治療剤を含有する組成物で通常投与される量にすぎない。好ましくは、ここで開示される組成物中のさらなる薬剤の量は、治療活性剤としてのみこの薬剤を含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲にある。
【００７１】
別の実施形態に従って、本発明は、生物学的サンプルにおけるＳＨＰ−２ホスファターゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルと本発明の化合物またはこの化合物を含有する組成物とを接触させる工程を包含する。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料もしくはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙液、または他の体液もしくはその抽出物。
【００７３】
生物学的サンプルにおけるＳＨＰ−２ホスファターゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物学的検体保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
別の実施形態に従って、本発明は、自己免疫疾患、増殖性疾患、血管形成障害、および癌から選択される疾患の重篤度を処置するか、または低減させるための方法を提供する。
【００７５】
好ましい実施形態に従って、本発明は、患者におけるＳＨＰ−２−媒介性疾患もしくは状態の重篤度を処置するか、または低減させるための方法を提供し、この方法は、この患者に本発明に従う組成物を投与する工程を包含する。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、用語「ＳＨＰ−２−媒介性疾患」とは、ＳＨＰ−２が役割を果たすと公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような状態としては、自己免疫疾患、増殖性疾患、血管形成障害、および癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明の化合物によって処置または予防され得る自己免疫疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または対宿主性移植片病。
【００７８】
本発明の化合物によって処置または予防され得る増殖性疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＴＬＶ−１媒介性腫瘍形成。
【００７９】
本発明の化合物によって処置または予防され得る血管形成障害としては、充実性腫瘍、眼の新生血管形成、乳児血管腫が挙げられる。
【００８０】
本発明の化合物によって処置または予防され得る癌としては、結腸癌、乳癌、胃癌、および卵巣癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
別の実施形態において、さらなる治療剤を含まない組成物を利用する本発明の方法は、さらなる治療剤をこの患者に別々に投与するさらなる工程を包含する。これらのさらなる治療剤が別々に投与される場合、この治療剤は、本発明の組成物の投与の前、同時、または後に患者に投与され得る。
【００８２】
本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテル）をコーティングするために、組成物中に組み入れられ得る。例えば、血管性ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭窄化）を克服するために使用されていた。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血栓形成または血小板活性化の危険性がある。これらの所望しない効果は、このデバイスをキナーゼインヒビターを含有する薬学的に受容可能な組成物で事前コーティングすることによって、予防または緩和され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；ならびに同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、代表的には、生体適合性ポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、適切なトップコート（フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせ）によってさらに被覆され得、組成物に制御放出特徴を与え得る。本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【００８３】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示的目的のためのみであり、いかなる様式においても本発明を限定するようには解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【００８４】
（実施例１：２−（７−アセチルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸（化合物１）の調製）
【００８５】
【化１１】
0004619795.tif 000010
（４−アセチルアミノ−２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸）
４−アミノ−２−ニトロ安息香酸（３ｇ）を、２０ｍｌの４：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中に懸濁し、０℃に冷却した。ＴＭＳ−ジアゾメタン（５．６ｇ、４９ｍｍｏｌ、３当量、ヘキサン中２Ｍ）を液滴で添加し、この溶液を室温で２時間撹拌した。この反応を１Ｎ酢酸でクエンチし、この有機物を減圧下で除去した。この水相を酢酸エチル中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、黄色の油を得た。このエステルを３０％アセトン／ヘキサンを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ニトロエステルを明るい黄色の固体として単離した（収率９２％）。
【００８６】
このエステル（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、室温で２０ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。ＤＩＥＡ（０．９８ｇ、７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いて塩化アセチル（０．４８ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応を、室温で４時間撹拌した。反応を、１Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させ、黄色の油／固体を得た。この粗反応を、約２０ｍｌのＭｅＯＨ中に取り、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、続いて過剰のＺｎ粉末を添加した。反応を、室温で４５分間撹拌し、この時、ＴＬＣは完全な還元を示した。この反応を、濾過してＺｎ微粒子を除去し、酢酸エチルで抽出した。この水相を酢酸エチルで２回抽出し、そしてこの有機相を合わせた。硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色のフィルムを得た。この生成物を少量のアセトン中に取り、勾配として１０％〜３０％アセトン／２％ＭｅＯＨ／ヘキサンを使用して精製した。所望のアニリン化合物を、薄い黄色の固体として単離した（ポジティブＡＰＣＩ、Ｍ＋１＝２０８．９）。
【００８７】
還元的アミノ化を、アントラニレート（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）、２−フリルアルデヒド（３．２ｇ、３３ｍｍｏｌ、３当量）および１ｍｌ酢酸を、５０ｍｌ  ＤＣＥ中に室温で溶解することによって行った。１５分後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９．４ｇ、４４ｍｍｏｌ、４当量）添加し、この溶液を室温で４時間撹拌した。この反応を、過剰の１Ｎ  ＮａＯＨの添加によってクエンチした。２０分間の撹拌後、この懸濁液を酢酸エチルで３回抽出した。この有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、茶色の油を得た。この生成物を、１０％〜３０％酢酸／ヘキサンを使用して、フラッシュカラムによって単離した。所望のアニリドを明るい黄色の固体として得た。
【００８８】
このエステルをＴＨＦ中に取り、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１．５当量）を添加し、６０℃で１２時間撹拌した。反応を冷却し、濃縮して有機物を除去し、そして水で希釈した。この溶液をエーテルで洗浄し、この水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。粘性の白色の沈殿物が形成され、これを濾過によって収集し、所望の化合物を得た。
【００８９】
【数１】
0004619795.tif 000011
ＭＳ  ｍ／ｅ＝２７３．１（ｍ−１）は、Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ４、Ｍｗ＝２７４．２７に対応する。
【００９０】
【化１２】
0004619795.tif 000012
４ｇのヒドロキシメチルＰＳ樹脂（１．２ｍｍｏｌ／ｇ）を、自重１００ｍｌペプチドフラスコ中に配置した。この樹脂を乾燥ＴＨＦで２回洗浄し、そしてこの樹脂を、必要最低量の乾燥ＴＨＦ中に懸濁した。トルエン（２０ｍｌ）中２．５Ｍのホスゲン溶液を、このフラスコに添加し、数時間撹拌させた。この反応を、陽窒素圧を使用して濾過し、そしてこの樹脂を、ＤＣＭで数回洗浄した。ＤＣＭ中４−アセチルアミノ−２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（化合物１、３当量）およびＤＩＥＡ（４当量）の溶液を、この樹脂に添加し、３時間撹拌させた。この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで数回洗浄し、減圧下で乾燥させた。この樹脂の充填を、重量増加に基づいて０．９ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
【００９１】
【化１３】
0004619795.tif 000013
（２−（７−アセチルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸（化合物１））
この樹脂（４００ｍｇ）をＮＭＰ中に懸濁し、ＨＢＴＵ（４当量）で処理した。ＨＯＢＴ（４当量）を１５分間添加し、続いて、アスパラギン酸ジｔ−ブチルエステル塩化水素（３当量）を添加し、最後にＤＩＥＡ（４当量）を添加した。この反応を１２時間撹拌し、続いてろ過し、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨで何度も洗浄した。この樹脂を、８ｍｌの１０％ＴＥＡ／ＭｅＯＨ中に再懸濁させ、６０℃に１８時間加熱した。この母液を収集し、溶液を濃縮させ、乾燥させた。この粗キナゾリンジオンを、２時間、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭを使用して脱保護した。この反応を減圧下で濃縮させ、この残留物を少量のＭｅＣＮ中に取り、ＭｅＣＮ／水を使用してＣ１８によって精製した。アセトニロリルとの共沸混合物（ａｚｅｔｒｏｐｅ）から、薄色の泡状の物質を単離した。
【００９２】
【数２】
0004619795.tif 000014
ＭＳ  ｍ／ｅ＝４１４（ｍ−１）は、Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ８、Ｍｗ＝４１５．３５に対応する。
【００９３】
（実施例２：２−［６−クロロ−１−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−コハク酸（化合物２）の調製）
【００９４】
【化１４】
0004619795.tif 000015
（５−クロロ−２−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−安息香酸、９１１−７１）
５−クロロ−２−アミノ−メチルアントラニレートの還元的アミノ化を、４時間、ＤＣＥ中５−メチルフルアルデヒドを使用して、化合物１について記載したように行った。この反応後、この生成物を、１０％〜３０％アセトン／ヘキサンを使用して、ＦＣによって単離し、薄い黄色の固体を得た。引き続いて、このエステルをＴＨＦ中に取り、６０℃で１２時間、１Ｎを使用して鹸化させた。この溶液を冷却し、酸性化し、そしてこの生成物を、灰色がかった白色の固体として収集した。
【００９５】
【化１５】
0004619795.tif 000016
４．５１ｇのヒドロキシメチルＰＳ樹脂（１．２ｍｍｏｌ／ｇ）を、自重１００ｍｌペプチドフラスコ中（自重＝１１２．８４２６ｇ）に配置した。この樹脂をＴＨＦで２回洗浄し、そしてこの樹脂を、必要最低量のＴＨＦ中に懸濁した。トルエン（２０ｍｌ）中２．５Ｍのホスゲン溶液を、このフラスコに添加し、数時間撹拌させた。反応を、陽圧を使用して濾過し、ＤＣＭで数回洗浄した。ＤＣＭ中アントラニル酸およびＤＩＥＡの溶液を、この反応に添加し、２時間撹拌させた。反応を濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで数回洗浄した。減圧下で乾燥させた。充填を、０．９６ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
【００９６】
【化１６】
0004619795.tif 000017
（２−［６−クロロ−１−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−コハク酸（化合物２））
５００ｍｇの樹脂を、Ｑｕｅｓｔ２１０チューブ中に分配した。ＨＯＢＴ（２ｍｌ、ＮＭＰ中１．０Ｍ、４当量）の溶液を添加し、続いて、ＮＭＰ中ＨＢＴＵ（４ｍｌ、０．５Ｍ、４当量）を添加した。この樹脂を１５分間撹拌し、続いて、アミン（４ｍｌ、５当量）とＤＩＥＡ（５当量）とのＮＭＰ溶液を添加した。この反応を１８時間撹拌させた。この樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで何度も洗浄し、最後にメタノールで３回洗浄した。この樹脂を８ｍｌの１０％ＴＥＡ／ＭｅＯＨ中に取り、６０℃まで２０時間加熱した。この母液を収集し、濃縮して乾燥させた。保護基を有する化合物を、標準化条件を使用して脱保護し、Ｃ１８および水／アセトニトリル勾配を使用してＦＣによって精製し、灰色がかった白色の泡状の物質を得た。
【００９７】
【数３】
0004619795.tif 000018
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５（Ｍ−１）は、Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ７、Ｍｗ＝４０６．７７に対応する。
【００９８】
（実施例３：２−（１−フラン−２−イルメチル−６−メタンスルホニル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸（化合物３）の調製）
【００９９】
【化１７】
0004619795.tif 000019
（２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−５−メチルスルファニル−安息香酸）
２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（１５．５ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（１０．６ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を５分間（沸騰が弱まるまで）撹拌させた。次いで、フルフリルアミン（８．８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化銅（Ｉ）（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を、密封チューブ中で一晩１５０℃に加熱し、次いで、（温かいままであるが）１０％  ＮＨ４ＯＨ（３００ｍＬ）中に注いだ。この混合物を氷ＡｃＯＨでｐＨ４〜５（ｐＨ紙による）に酸性化し、この粗生成物を、濾過によって収集した。次いで、この収集した個体を１Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解し、不溶な黒色微粒子を、濾過して取り除いた。次いで、この濾液を６Ｎ  ＡｃＯＨで酸性化し、この生成物（薄緑色の固体、１１．６４ｇ、５８％）を濾過によって収集し、高減圧下で２日間乾燥させ、残留する水の大部分を除去した。
【０１００】
【数４】
0004619795.tif 000020
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値２６４．０７；検出値２６３．９。
【０１０１】
【化１８】
0004619795.tif 000021
ヒドロキシメチルポリスチレン（ＨＭ−ＰＳ）樹脂（５．９８８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ／ｇ）を、ＴＨＦ中に取り、ホスゲン（トルエン中１５ｍＬ約２．５Ｍの溶液）を添加した。この反応を３時間振とうさせ、次いで、このホスゲン溶液を（注意しながら）排出させ、ＤＣＭで連続的に（４回）洗浄した。次いで、ＤＣＭ中２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−５−メチルスルファニル−安息香酸（３．０７ｇ、１．５当量）の溶液を、ＤＩＥＡ（６．６ｍＬ、５当量）と一緒に樹脂に添加し、この反応をさらに３時間振とうさせた。次いで、この樹脂を、ＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（３回）、ＤＣＭ（３回）、ＭｅＯＨ（３回）、およびＥｔ２Ｏ（２回）で連続的にすすぎ、高減圧下で乾燥させた。樹脂の収率＝８．８１１ｇ（重量増加置換＝１．１０ｍｍｏｌ／ｇによって推定された充填）。
【０１０２】
【化１９】
0004619795.tif 000022
（２−フラン−２−イルメチル−６−メタンスルホニル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸（化合物３））
このＰＳ樹脂を、ＮＭＰ中に取り、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（ＮＭＰ中４当量）およびＨＢＴＵ（ＮＭＰ中４当量）を添加した。約５分間振とうさせた後、Ｌ−アスパラギン酸□，□−ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（ＮＭＰ中４当量）およびＤＩＥＡ（５当量）を、この混合物に添加した。一晩振とうさせた後、この溶液を排液させ、この樹脂をＮＭＰ（２回）、ＤＣＭ（３回）、およびＭｅＯＨ（３回）で連続して洗浄し、高減圧下で乾燥させた。この樹脂を、１０％Ｅｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ溶液中で一晩６０℃に加熱し、樹脂からの化合物の環化的切断に作用した。次いで、この粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのＲｆ＝０．２９）。次いで、６−メチルスルファニル−キナゾリン−２，４−ジオンをＣＨＣｌ３中に取り、氷浴中で冷却させた。次いで、ＭＣＰＢＡ（約７７％、約２当量）を添加し、この反応を、スルホンへの変換についてＴＬＣによってモニタリングした。一旦十分な変換が達成されると、１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、この相を分離した。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そしてこのスルホンをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのＲｆ＝０．３９）によって精製した。６−メタンスルホニル−キナゾリン−２，４−ジオンをＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で一晩処理し、粗最終生成物を与えた。この粗最終生成物を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。
【０１０３】
【数５】
0004619795.tif 000023
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ９Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値４３５．０５；検出値４３５．０。
【０１０４】
以下のさらなる誘導体を、上記したものと類似の化学的変換を使用して調製した。
【０１０５】
【化２０】
0004619795.tif 000024
（実施例４：２−（６−ベンゼンスルホニル−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１０６】
【数６】
0004619795.tif 000025
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２３Ｈ１７Ｎ２Ｏ９Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値４９７．０７；検出値４９６．９。
【０１０７】
【化２１】
0004619795.tif 000026
（実施例５：２−（７−ベンゾイルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１０８】
【数７】
0004619795.tif 000027
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ１８Ｎ３Ｏ８（Ｍ−Ｈ）についての計算値４７６．１１；検出値４７６．０。
【０１０９】
【化２２】
0004619795.tif 000028
（実施例６：２−（７−ベンゼンスルホニルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１１０】
【数８】
0004619795.tif 000029
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２３Ｈ１８Ｎ３Ｏ９Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値５１２．０８；検出値５１２．１。
【０１１１】
【化２３】
0004619795.tif 000030
（実施例７：２−（６−アリルオキシ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１１２】
【数９】
0004619795.tif 000031
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｏ８（Ｍ−Ｈ）についての計算値４１３．１０；検出値４１３．０。
【０１１３】
【化２４】
0004619795.tif 000032
（実施例８：２−［６−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−コハク酸）
【０１１４】
【数１０】
0004619795.tif 000033
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ９Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値５３１．０３；検出値５３０．８。
【０１１５】
【化２５】
0004619795.tif 000034
（実施例９：２−（１−フラン−２−イルメチル−６−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１１６】
【数１１】
0004619795.tif 000035
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ７（Ｍ−Ｈ）についての計算値３７１．０９；検出値３７１．０。
【０１１７】
【化２６】
0004619795.tif 000036
（実施例１０：２−（１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−６−フェニルスルファニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１１８】
【数１２】
0004619795.tif 000037
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２３Ｈ１７Ｎ２Ｏ７Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値４６５．０８；検出値４６５．０。
【０１１９】
【化２７】
0004619795.tif 000038
（実施例１１：２−［６−（４−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−コハク酸）
【０１２０】
【数１３】
0004619795.tif 000039
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値５１５．０３；検出値５１５．３。
【０１２１】
【化２８】
0004619795.tif 000040
（実施例１２：２−（６−クロロ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１２２】
【数１４】
0004619795.tif 000041
ＭＳ（ネガティブＡＰＣＩ）ｍ／ｅ＝３９１（ｍ−１）は、Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ７（モル重量：３９２．７５）に対応する。
【０１２３】
【化２９】
0004619795.tif 000042
（実施例１３：２−［１−フラン−２−イルメチル−６−（ナフタレン−２−イルオキシ）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−フェニルプロピオン酸）
【０１２４】
【数１５】
0004619795.tif 000043
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ３２Ｈ２３Ｎ２Ｏ６（Ｍ−Ｈ）についての計算値５３１．１６；検出値５３１．０。
【０１２５】
【化３０】
0004619795.tif 000044
（実施例１４：２−［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−コハク酸）
【０１２６】
【数１６】
0004619795.tif 000045
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２９Ｈ２１Ｎ２Ｏ８（Ｍ−Ｈ）についての計算値５２５．１３；検出値５２５．８。
【０１２７】
【化３１】
0004619795.tif 000046
（実施例１５：２−（１−フラン−２−イルメチル−６−メタンスルフィニル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１２８】
【数１７】
0004619795.tif 000047
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ８Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値４１９．０５；検出値４１８．９。
【０１２９】
【化３２】
0004619795.tif 000048
（実施例１６：（６−アリルオキシ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−酢酸）
【０１３０】
【数１８】
0004619795.tif 000049
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ６（Ｍ−Ｈ）についての計算値３５５．０９；検出値３５５．１。
【０１３１】
【化３３】
0004619795.tif 000050
（実施例１７：２−［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸）
【０１３２】
【数１９】
0004619795.tif 000051
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ３４Ｈ２５Ｎ２Ｏ６（Ｍ−Ｈ）についての計算値５５７．１７；検出値５５７．０。
【０１３３】
【化３４】
0004619795.tif 000052
（実施例１８：２−（６−クロロ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸）
【０１３４】
【数２０】
0004619795.tif 000053
ＭＳ（ネガティブＡＰＣＩ）ｍ／ｅ＝４６１．９（ｍ−１）は、Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５（モル重量：４６３．８７）に対応する。
【０１３５】
【化３５】
0004619795.tif 000054
（実施例１９：２−［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−フェニル−プロピオン酸）
【０１３６】
【数２１】
0004619795.tif 000055
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値５３１．０８；検出値５３１．０。
【０１３７】
【化３６】
0004619795.tif 000056
（実施例２０：［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−酢酸）
【０１３８】
【数２２】
0004619795.tif 000057
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２７Ｈ１９Ｎ２Ｏ６（Ｍ−Ｈ）についての計算値４６７．１２；検出値４６６．９。
【０１３９】
【化３７】
0004619795.tif 000058
（実施例２１：２−［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−１−フラン−２−イルメチル−２−，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸）
【０１４０】
【数２３】
0004619795.tif 000059
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ３０Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値５７０．０９；検出値５６９．９。
【０１４１】
【化３８】
0004619795.tif 000060
（実施例２１：２−（６−ベンゼンスルホニルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１４２】
【数２４】
0004619795.tif 000061
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２３Ｈ１８Ｎ３Ｏ９Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値５１２．０８；検出値５１２．０。
【０１４３】
【化３９】
0004619795.tif 000062
（実施例２２：２−（１−フラン−２−イルメチル−６−メチルスルファニル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸）
【０１４４】
【数２５】
0004619795.tif 000063
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ−Ｈ）についての計算値４７４．１１；検出値４７３．９。
【０１４５】
（実施例２３）
【０１４６】
【化４０】
0004619795.tif 000064
（２−（７−ベンゾイルアミノ−１−フラン−２−イルメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−コハク酸）
【０１４７】
【数２６】
0004619795.tif 000065
ＭＳ（ＬＲ−ＡＰＣＩ）Ｃ２４Ｈ１８Ｎ３Ｏ８（Ｍ−Ｈ）についての計算値４７６．１１；検出値４７６．０。
【０１４８】
（実施例２４：２−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−マロン酸）
【０１４９】
【化４１】
0004619795.tif 000066
（工程Ａ：６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）
６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５．４０ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてイミダゾール（１０．３８、１５２．４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を５分間撹拌し、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１３．７８ｇ、９１．４４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応を、室温で１時間撹拌する。この混合物を、水（２００ｍｌ）中に濾過する。この固体を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄する。この濾液を濃縮し、ＴＨＦを除去する。この生成物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出する。この有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８．０ｇ、収率９０％）を与える。
【０１５０】
【数２７】
0004619795.tif 000067
（工程Ｂ：［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール）
ＴＨＦ（１０３ｍｌ）中１Ｍ  ＬＡＨを、０℃に冷却する。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６．０ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと添加する。この反応を、室温で２日間撹拌し、水（１０ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）でクエンチする。この混合物に、ＭｇＳＯ４を添加する。この混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍｌ）中１０％メタノールで洗浄する。この濾液を、油にまで濃縮する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製し、［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール（２．３０ｇ、収率４０％）を与える。
【０１５１】
【数２８】
0004619795.tif 000068
（工程Ｃ：２−アジドメチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール）
［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール（２．０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９５０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却する。ＴＥＡ（２．０１ｍｌ、１４．４２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．８３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、室温で１時間撹拌する。ＮａＮ３（２．３４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応を、室温で１時間撹拌し、次いで８０℃で一晩撹拌する。この混合物を、室温まで冷却し、濃縮する。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製し、２−アジドメチル６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（１．４０ｇ、６４％）を与える。
【０１５２】
【数２９】
0004619795.tif 000069
（工程Ｄ：［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メチルアミン）
２−アジドメチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に溶解する。１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。この混合物を、４０ｐｓｉの水素で一晩水素化し、［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メチルアミンを与える。
【０１５３】
（工程Ｅ：［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル）
［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メチルアミン（０．７０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却する。ＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（０．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、１時間室温で撹拌する。この反応混合物を濃縮し、そしてこの残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製し、［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを与える。
【０１５４】
（工程Ｆ：（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル）
［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（０．８０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解する。−７８℃に冷却する。ＴＨＦ（３．９０ｍｌ）中１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液を添加する。この反応混合物を濃縮し、そしてこの残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製し、（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得る。
【０１５５】
（工程Ｇ：２−（２−アミノメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−マロン酸ジエチルエステル）
（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを、１０ｍｌアセトン中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３およびクロロマロン酸ジエチルを添加した。この反応を、一晩撹拌する。ＨＰＬＣおよびＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、シリカゲルプラグを通して濾過する。この濾液を濃縮し、エタノール中に再溶解し、４０ｐｓｉの水素にて３時間、水素化する。この混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。この濾液を濃縮し、２−（２−アミノメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−マロン酸ジエチルエステルを与える。
【０１５６】
（工程Ｈ：２−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−マロン酸ジエチルエステル）
２−（２−アミノメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−マロン酸ジエチルエステル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解する。ＤＩＥＡ（８７ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応を、室温で２時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、そしてこの残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）によって精製し、表題の化合物を与える。
【０１５７】
（工程Ｉ：２−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］マロン酸）
２−［２−（ベンゼンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−マロン酸ジエチルを、エタノール（３ｍｌ）中に溶解する。１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加する。この混合物を、１時間撹拌する。この混合物を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（水中１５％アセトニトリル）によって精製した。
【０１５８】
【数３０】
0004619795.tif 000070
以下の化合物は、上記されるものと類似の化学を使用して調製され得る：
（実施例２４：２−［２−（フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−マロン酸）
【０１５９】
【化４２】
0004619795.tif 000071
【０１６０】
【数３１】
0004619795.tif 000072
（実施例２５：２−｛２−［（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−マロン酸）
【０１６１】
【化４３】
0004619795.tif 000073
【０１６２】
【数３２】
0004619795.tif 000074
（実施例２６：２−｛２−［（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−マロン酸）
【０１６３】
【化４４】
0004619795.tif 000075
【０１６４】
【数３３】
0004619795.tif 000076
（実施例２７：２−（２−｛［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−マロン酸）
【０１６５】
【化４５】
0004619795.tif 000077
【０１６６】
【数３４】
0004619795.tif 000078
（実施例２８：２−［２−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−マロン酸）
【０１６７】
【化４６】
0004619795.tif 000079
【０１６８】
【数３５】
0004619795.tif 000080
（実施例２９：２−｛２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−マロン酸）
【０１６９】
【化４７】
0004619795.tif 000081
【０１７０】
【数３６】
0004619795.tif 000082
（実施例３０：２−｛２−［（３，５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−マロン酸）
【０１７１】
【化４８】
0004619795.tif 000083
【０１７２】
【数３７】
0004619795.tif 000084
（実施例３１：２−｛２−［（２，２−ジフェニル−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−マロン酸）
【０１７３】
【化４９】
0004619795.tif 000085
【０１７４】
【数３８】
0004619795.tif 000086
（実施例３２：２−｛２−［（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−マロン酸）
【０１７５】
【化５０】
0004619795.tif 000087
【０１７６】
【数３９】
0004619795.tif 000088
（実施例３３：２−｛２−［（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−マロン酸）
【０１７７】
【化５１】
0004619795.tif 000089
【０１７８】
【数４０】
0004619795.tif 000090
（実施例３４：２−（２−ベンジルカルバモイル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−マロン酸）
【０１７９】
【化５２】
0004619795.tif 000091
【０１８０】
【数４１】
0004619795.tif 000092
（実施例３５：２−（２−フェネチルカルバモイル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−マロン酸）
【０１８１】
【化５３】
0004619795.tif 000093
【０１８２】
【数４２】
0004619795.tif 000094
（実施例３６：２−［２−（４−フェニル−ブチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−マロン酸）
【０１８３】
【化５４】
0004619795.tif 000095
【０１８４】
【数４３】
0004619795.tif 000096
（実施例３７：２−（｛２−［（ベンジル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−マロン酸）
【０１８５】
【化５５】
0004619795.tif 000097
【０１８６】
【数４４】
0004619795.tif 000098
（実施例３８：２−（２−｛［（４−フェニル−ブチル）−フェニルメタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−マロン酸）
【０１８７】
【化５６】
0004619795.tif 000099
２−［２−（フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−マロン酸ジエチルエステル（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解する。Ｐｈ３Ｐ（１７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１２８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を２分間撹拌し、そしてフェンブタノールを添加する。この反応を、一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、そしてこの残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％酢酸エチル）によって精製し、１４ｍｇのエステルを得る。このエステルをメタノール（２ｍｌ）中に溶解する。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．４０ｍｌ）を添加する。この反応を、１時間撹拌し、そして１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。この生成物を、Ｃ１８カラム（水中４０％アセトニトリル）によって精製した。
【０１８８】
【数４５】
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（実施例３９：２−［３−アセチル−２−（フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−マロン酸）
【０１８９】
【化５７】
0004619795.tif 000101
【０１９０】
【数４６】
0004619795.tif 000102
（実施例４０：２−［３−ベンゾイル−２−（フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−マロン酸）
【０１９１】
【化５８】
0004619795.tif 000103
【０１９２】
【数４７】
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（実施例４１：ＳＨＰ−２アッセイ条件）
ＳＨＰ−２のＮ−末端６Ｈｉｓ−タグ化触媒的ドメイン（２５０〜５２７）を、Ｅ．ｃｏｌｉに発現させ、そしてタンパク質を従来の方法によって精製する。ＳＨＰ−２の活性を、蛍光性二リン酸塩（ＦＤＰ）の脱リン酸化によって生じる蛍光性シグナルを測定することにより、評価した。このアッセイを、９６ウェルポリプロピレンブラックプレートにおいて行う。この最終的なアッセイ容積は、１００μＬであり、そして２５ｍＭ  ＮａＯＡｃ、ｐＨ６、０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＤＴＴおよび２ｎＭ  ＳＨＰ−２から成る。インヒビターをＤＭＳＯ中に懸濁させ、そして全ての反応（コントロールを含む）を、最終濃度の３％ＤＭＳＯにて行う。反応を、３μＭ  ＦＤＰの添加によって開始し、そして周囲温度で２５分間インキュベートする。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｇｅｍｉｎｉプレートリーダー、Ｅｘ  ４８５、Ｅｍ  ５３８、Ｃｕｔｏｆｆ  ５３０を使用して読み取った。