(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種のイオン性乳化剤、少なくとも1種のラジカル重合開始剤および少なくとも1種の保護コロイドの存在下で酢酸ビニルのラジカル重合により製造される水系ポリマーディスパージョンであって、該重合が重合調節剤の存在下で行なわれ且つ該保護コロイド対イオン性乳化剤の重量比が少なくとも4：1であり且つ該酢酸ビニルモノマー対保護コロイドの重量比が19：1〜4：1であることを特徴とする上記水系ポリマーディスパージョン。
【請求項２】
前記重合がpH 1〜7で行なわれる、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項３】
前記重合中のpHが塩基性化作用を有する試薬の添加により一定に保持される、請求項１または２に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項４】
前記塩基性化作用を有する試薬としてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が用いられる、請求項３に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項５】
前記pHが緩衝液系の添加により重合中一定に保持される、請求項１または２に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項６】
前記緩衝液系が、炭酸、ホウ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸およびリン酸から構成される群から選択される酸の塩である、請求項５に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項７】
前記ラジカル重合開始剤対緩衝液系の重量比が1：3〜3：1である、請求項５または６に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項８】
前記重合が、ペルオキソ二硫酸のナトリウム塩、カリウム塩、またはアンモニウム塩から構成される群から選択されるラジカル重合開始剤の存在下で行なわれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項９】
ポリ酢酸ビニルのK値が45〜95である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項１０】
前記保護コロイドがポリビニルピロリドンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項１１】
前記保護コロイドが、K値が20〜40のポリビニルピロリドンである、請求項１０に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項１２】
前記イオン性乳化剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項１３】
前記重合調節剤が硫黄含有化合物である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項１４】
前記ディスパージョン粒子の平均粒子径が50〜300nmである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項１５】
固形分含有量10〜45重量%を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項１６】
前記ディスパージョンの粘度が5〜500mPasである、請求項１５に記載の水系ポリマーディスパージョン。
【請求項１７】
少なくとも1種のイオン性乳化剤、少なくとも1種のラジカル重合開始剤および少なくとも1種の保護コロイドの存在下で酢酸ビニルをラジカル重合により重合する水系ポリマーディスパージョンの製造方法において、該重合を重合調節剤の存在下で行い且つ該保護コロイド対イオン性乳化剤の重量比を少なくとも4：1とし且つ該酢酸ビニルモノマー対保護コロイドの重量比を19：1〜4：1とすることを特徴とする上記製造方法。
【請求項１８】
前記重合をpH 1〜7で行なう、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記重合中のpHを塩基性化作用を有する試薬の添加により一定に保持する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基性化作用を有する試薬としてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記pHを緩衝液系の添加により重合中一定に保持する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記ラジカル重合開始剤対緩衝液系の重量比を1：3〜3：1とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記保護コロイドの全量を出発仕込み原料中に存在させて半連続的原料供給法で前記ポリマーディスパージョンを製造する、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記イオン性乳化剤の100部のうち50部より多くを出発仕込み原料中に存在させておく、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記重合を80℃より低い温度で行う、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
医薬剤形用の助剤としての、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンの使用。
【請求項２７】
固体医薬、農薬、または栄養剤形用のコーティング剤としての、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンの使用。
【請求項２８】
洗浄剤、食器用および清浄用組成物のための助剤としての、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
【請求項２９】
前記洗浄剤、食器用または清浄用組成物が顆粒の形態にある、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
芳香剤および香味料のためのコーティング剤または包埋剤としての、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
【請求項３１】
表面にスプレーされる製剤を製造するための、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
【請求項３２】
前記表面が人間または動物の皮膚である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記製剤が創傷ドレッシングスプレーである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
経皮治療システムを製造するための、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
【請求項３５】
化粧品を製造するための、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
【請求項３６】
日焼け止め剤を製造するための、請求項３５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、酢酸ビニルのラジカル重合により製造される水系ポリマーディスパージョン、このタイプの水系ポリマーディスパージョンの製造方法、およびそれの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
US 5 252 704は、水中に再分散させることが可能なポリマー粉末を開示し、このポリマー粉末は分散剤としてポリビニルピロリドン（PVP）を用いて製造される。このポリマー粉末はなかでもビニルエステルを用いて在来のエマルジョン重合で製造される。スプレー乾燥する前にPVPがエマルジョンに加えられる。このポリマー粉末は特にセメント混合物用の添加剤用途を目的としている。
【０００３】
DE 43 41 156 C1は、活性成分の制御送達ができる医薬形態における医薬担体として水中に再分散可能な合成樹脂分散粉末の使用を開示し、この粉末はコアポリマーおよびシェルポリマーが特定のTg値を有するコア／シェル構造を有している。
【０００４】
DE 197 09 532 Aは、医薬製剤または農薬製剤をコーティングするための再分散可能なポリマー粉末またはポリマー顆粒の使用を記載し、この粉末または顆粒は、ポリ酢酸ビニル10〜95重量%およびN-ビニルピロリドン含有ポリマー5〜90重量%、適切な場合には、他の添加剤を含んでなる。
【０００５】
医薬剤形を製造するのに、DE 197 09 532にあるように、これら医薬剤形を製造するには水中に再分散しなければならないポリマー粉末が用いられることが多い。この再分散可能な粉末を製造する理由は、水系調製物が製薬の出発原料に求められる大変な要求に適合するようにそれらを適切に安定化するのが多くの場合不可能であるからである。つまり、例えば、信頼性ある製薬の製造が危険に曝されるので、凝集または沈殿は言うに及ばず、微生物の発生あるいは粒子径の増大があってはならない。水系調製物はほんの数週間だけ安定であることが多い。安定期間を長くするため、水系調製物は粉末に加工されるが、今度は使用前に水中で撹拌することによる水系調製物の調製が必要である。この手順は多くのエネルギーと時間を必要としまた、スプレー乾燥および撹拌の際の製造物に対する熱的および機械的負荷が本来の特性を変えてしまう。加えて、再分散性粉末はうまく付着していないコーティングとなることが多く、また完全なフィルムを形成せずさらには不均質であることから、例えば活性成分の放出などの重要な医薬剤形の特性の再現性が悪いことが多い。これの１つの理由がまさに、粉末の100%再分散を得ることが決して可能ではないこと、そしてかかる再分散は従って粗大粒子の部分すなわち粒子集合体（直径1μmより大）を常に含んでいるからである。平均粒子径が300nmよりも大きい値にシフトするだけで使用特性が悪くなる。
【０００６】
様々な理由から、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒、クリスタルなどの固体医薬製剤はコーティングされている、即ちフィルムコーティングがしてある。つまり、例えば、不快臭あるいは嫌な味をマスクし、飲み込みやすさをよくすることができる。コーティングにより錠剤の内部に到達する水蒸気および酸素がより少なくなることから活性成分の安定性は向上する可能性がある。この剤形は見た目がよく、色素を入れることによりより簡単に見分けることができる。加えて、このフィルムコーティングにより特に活性成分の放出の速度を調節することが可能である。これらの特徴は同様に農薬剤形にも当てはまる。
【０００７】
一般に、即時型放出と持続型または緩効型放出形態は別のものである。
【０００８】
即時型放出形態の目的とするところは活性成分を可能な最も短い時間で放出することである。このような場合コーティングはコアからの活性成分の放出をほんの少ししかあるいは全く妨げてはならない。製薬技術においては、即時型放出形態とは、その活性成分の80%より多くが１時間以内に放出される製剤である。
【０００９】
これとは対照的に、持続型放出形態からの放出は、例えば血漿内レベルピーク従って副作用の可能性を避けるために、あるいは服用の頻度を減らすために遅延させられる。いわゆるコーティング型持続放出形態では、フィルムコーティングが医薬物質の放出を遅くさせる。この目的のためによく用いられるのが、エチルセルロースまたは(メタ)アクリル酸エステルの共重合体、特にEudragit（登録商標) NE、RSおよびRL（Rohm Pharma）のような水不溶性セルロース誘導体である。Eudragit（登録商標) RSおよびRLには、フィルム形成材を基準にして10〜20重量%の可塑剤を添加することが推奨されている。エチルセルロースに対してはもっと高い可塑剤含量（約30重量%）が不可欠である。Eudragit（登録商標) NEのみが、非常に低いガラス転移温度と最低のフィルム形成温度を有しているので可塑剤を必要としない。しかしながら、これがため粘着性でありまた加工するのが難しい。
【００１０】
本発明の目的は、貯蔵安定性が極めてよく、加工処理が非常に容易で、特に非常に再現性のある放出が可能な優れた、均質なフィルムコーティングが容易に得られ、そして、該当する場合は、最初に乾燥されそのあとH2O中に再分散される粉末から調製する必要のない、特に医薬剤形の製造用出発原料を提供することにある。
【００１１】
この目的は、少なくとも1種のイオン性乳化剤、少なくとも1種のラジカル重合開始剤および少なくとも1種の保護コロイドの存在下で酢酸ビニルのラジカル重合により製造される水系ポリマーディスパージョンであって、該重合が重合調節剤の存在下で行なわれ且つ該保護コロイド対イオン性乳化剤の重量比が少なくとも4：1、好ましくは少なくとも8：1、特に好ましくは8：1〜12：1であり且つ該酢酸ビニルモノマー対保護コロイドの重量比が19：1〜4：1、好ましくは15：1〜6：1であることを特徴とする上記水系ポリマーディスパージョンにより達成されることを本発明者は見出した。
【００１２】
上述の水系ポリマーディスパージョンの好ましい実施形態は、pHが1〜7、特に好ましくは3〜6でラジカル重合により製造される。
【００１３】
これに関連して、塩基性化作用(basic action)のある試薬を添加することにより重合中pH 1〜pH 7の範囲内でpHを一定に保つことが有利であることが判明した。pHを一定に保つとは、重合中および重合後の両方において、+/- 1.5、好ましくは+/- 1、特に好ましくは+/- 0.5の範囲内で変化するpHを意味する。
【００１４】
本発明の目的のために用いられる塩基性化作用を有する試薬は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液（特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液）およびアンモニア水溶液であるのが好ましい。
【００１５】
緩衝液システムを添加することにより重合中pHを一定に保つのが特に有利であることが判明した。
【００１６】
緩衝液システムとは、通常の緩衝液および／またはポリマー性緩衝液を意味する。
【００１７】
好適な緩衝液の例は、全ての弱酸と強塩基の塩または強酸と弱塩基の塩であり、この場合塩は同じ酸または塩基のものあるいは異なる酸または塩基の混合物のものであり得る。
【００１８】
これに関連して、緩衝液システムの緩衝範囲はpH 1〜7の間で選択するのが好ましい。緩衝範囲がpH 1〜7の酸性範囲にある好適な緩衝剤または緩衝溶液は、例えば、Walpole緩衝液（酢酸/酢酸Na、pH 3.6〜5.6）、Gomoriアコニット酸塩緩衝液（アコニット酸/NaOH、pH 2.5〜5.7）、Kolthoff緩衝液（ホウ砂/コハク酸塩、pH 3.0〜5.8）、Sorensenクエン酸塩緩衝液（クエン酸二ナトリウム/HCl、pH 2.2〜4.8）、SorensenグリシンI緩衝液（グリシン、NaCl/HCl、pH 1.2〜3.6）、Clark and Lubフタル酸塩I緩衝液（ビフタル酸カリウム/HCl、pH 2.2〜3.8）、Clark and Lubフタル酸塩II緩衝液（ビフタル酸カリウム/NaOH、pH 4.0〜6.2）、Smith and Smithピペラジン緩衝液（ピペラジン、HCl/NaOH、pH 4.8〜7.0）、Clark and Lub塩化カリウム/HCl緩衝液（KCl/HCl、pH 1.0〜2.2）、Gomoriトリスマレイン酸塩緩衝液（トリスマレイン酸塩/NaOH、pH 5.2〜8.6）またはGomoriコハク酸塩緩衝液（コハク酸塩/NaOH、pH 3.8〜6.0）のような緩衝液である。生化学で慣用される緩衝液であるMES、ADA、PIPESまたはACESのような緩衝液、あるいはアミノ酸緩衝液もまた好適な緩衝液である。
【００１９】
緩衝液は、例えば、酢酸ナトリウム/酢酸、ホウ酸ナトリウム/ホウ酸、リン酸ナトリウム/リン酸、炭酸水素塩/炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム/クエン酸、水酸化ナトリウム/酒石酸のような弱酸およびその塩から有利に調製できるものが好ましい。弱塩基およびその塩の緩衝液もまた好適である。ディスパージョンのpHを調節するのには個々の緩衝液または混合物を用いることが可能である。
【００２０】
緩衝範囲がpH 7〜13である緩衝システムを用いることも可能である。緩衝範囲がpH 7〜13の塩基性範囲にある好適な緩衝剤および緩衝溶液は、例えばClark and Lubホウ酸塩緩衝剤（ホウ酸、KCl/NaOH、pH 7.8〜10.0）、Delory and King緩衝剤（炭酸塩/炭酸水素塩、pH 9.2〜10.7）またはSorensenグリシンII緩衝剤（グリシン、NaCl/HCl、pH 8.4〜13）のような緩衝液である。生化学で慣用の緩衝剤である塩化コラミン、BES、TES、HEPES、アセトアミドグリシン、グリシンアミド、トリス、ビシン(bicine)、トリシン(tricine)またはグリシルグリシン、あるいはアミノ酸緩衝剤もまた好適な緩衝剤である。
【００２１】
塩、例えばコハク酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、乳酸および他のアミノ酸などのナトリウム塩もまた緩衝剤システムとして用いることができる。また緩衝剤として、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸/メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、セルロースの半エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコールと、フタル酸、コハク酸またはトリメリット酸のような多塩基酸との塩を一考することもできる。
【００２２】
この水系ポリマーディスパージョンにより、いろいろ欠点のある再分散を行う必要もなく、極めてよく付着し、外部からの影響に抵抗力があり、また活性成分の再現性ある放出を確実なものとする均質なフィルムコーティングを、大変再現性よくシンプルな加工処理工程で、特に医薬、農薬または栄養剤形に施すことが可能である。H2O中に再分散可能な粉末と比較して、特定の放出速度を達成するために施与しなければならない量は少なくてすみ、従ってさらなるコストセービングにつながる。
【００２３】
「栄養剤形」とは、活性医薬成分は含まず、ビタミン、カロチノイド、ミネラル、植物抽出物または栄養剤のような栄養補助食品を含んでいる錠剤、カプセル、顆粒または類似の固体形態を意味する。
【００２４】
本発明の製剤は予期に反して、例えば、ピグメント、フィラー、増粘剤、懸濁安定化剤、乳化剤、光沢改良剤、放出促進剤などの、スプレー製剤に通常用いられる他の助剤ならびにコーティング処理中の剪断応力およびバリエーションにより影響を受けない。この（ポリマー）フィルムは非常に弾性があるので、このコーティングは、例えば環境湿度の変化により引き起こされるコアの形状変化に従うので、貯蔵に際してもひび割れが起こらない。このタイプのコーティングは従って寒冷あるいは高湿のような厳しい気候の地帯においても安定である。
【００２５】
驚くべきことに、本発明の水系ポリマーディスパージョンは（本ディスパージョンは重合調節剤を使って製造された、つまり低分子量および低K値を有する傾向があるにも拘わらず）全く粘着性がなく、また、造形品が互いに凝集することもまたはくっつくということもなくあるいはコーティングが粗くなるということもなく、これまでに開示された製剤よりも明らかに速く固体剤形上にスプレーすることができる。この速いスプレー速度は使用に際して明らかなコストセービングをもたらす。このコーティング加工処理は、流入空気温度およびスプレー溶液中の固形分濃度を高くすることによってさらに速くなる。これは従来の製剤では可能ではない。
【００２６】
本発明の水系ポリマーディスパージョンでコーティングされた剤形は、例えば、特に優れたフィルム形成性のお陰である放出のような特性の優れた再現性を示す。
【００２７】
水溶性物質、特に水溶性ポリマーを加えることによって活性成分の放出を適宜速めることができ、また急速放出性コーティングまたは味覚マスク用コーティングを形成させることも可能である。
【００２８】
医薬剤形のコーティング以外にも、本発明の水系ポリマーディスパージョンならびにそれから通常の方法で製造されるポリマー粉末は、洗剤あるいは食器洗浄用組成物の顆粒または錠剤をコーティングするのに有利に用いることが可能である。
【００２９】
芳香および香味調製物のコーティングまたはそれらへの組み込みは、それらの放出を意図的に調節することを可能にし、その結果その効果を長引かせることができる。
【００３０】
本発明の水系ポリマーディスパージョンまたはこれから製造されるポリマー粉末はスプレーおよびフィルム形成特性が優れているため、また皮膚との適合性が優れているため、これらは、活性成分と一緒に（例えば消毒剤ポンプスプレーの形態で）または活性成分なしで用いて傷をカバーし処置することができる創傷ドレッシング用スプレーを製造するのにもまた好適である。これに関連して、フィルムが均質であること、皮膚呼吸をほとんど妨げないこと、皮膚に非常によく接着すること、その柔軟性のため皮膚が大きく動いても損なわれないこと、しかし水分で湿ったあとでも皮膚または傷に残渣が残ることもなく全部一緒に取り除くことができることは特に有利なことである。通常用いられるアクリル酸/メタクリル酸エステル系の場合はこうではない。
【００３１】
本発明の水系ポリマーディスパージョンまたはこれから製造されるポリマー粉末は、一般に、創傷ドレッシング用スプレーの製造用のみならず、皮膚、身体の部分あるいは物品にスプレーされる全ての製造物にも好適である。例えば、着色されたスプレー調合物を窓ガラスあるいは自動車の窓にスプレーすることにより、水で湿らせたあと再び簡単に取り除くことができる、用いるテンプレートに応じた絵やパターンを問題なくつくることができる。
【００３２】
本発明の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造されるポリマー粉末は活性成分の取り込み能力(uptake capacity)が大きく、皮膚との適合性が極めてよい経皮治療システムに容易に加工処理することができる。加えて、一晩つけることで、吹き出物、にきびおよび膿疱を治すいわゆる挫創膏薬を製造することが可能でありまたそうすることが有利である。
【００３３】
本発明の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造されるポリマー粉末はまた化粧用製剤、特に日焼け止め剤を製造するのにも好適である。
【００３４】
本発明の水系ポリマーディスパージョンは、その中に存在するポリ酢酸ビニルが好ましくは45〜95、特に65〜85のK値を有するという点に特徴を有する。各々の場合の望ましいK値はある程度それ自体公知の方法により、例えば重合時間や開始剤濃度などの重合条件を選択することによって調節することができる。本発明のポリマーのK値は重合調節剤の使用によって調節される。K値は、Fikentscher, Cellulosechemie, vol. 13, pp. 58-64 and 71-74 (1932)により記載されているように、25℃ 0.1重量%水溶液中で測定されるが、実際には他の、非水系溶液中でも異なるポリマー濃度で測定される。この場合の測定は、ポリマー1重量%を含むテトラヒドロフラン溶液中で行うのが好ましい。
【００３５】
本発明の水系ディスパージョン中に存在する保護コロイドは、特に好ましくはK値が20〜40である、酢酸ビニルモノマーを基準にして5〜20重量%の量のポリビニルピロリドンであることが好ましい。加えて、例えば、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、ガラクトマンナン、ペクチン、キサンタン、ポリビニルアルコール、アクリレート/メタクリレートコポリマー、カルボキシメチルナトリウムデンプン、セルロース、デンプン分解物、マルトデキストリンなどの、他の水溶性または水膨潤性保護コロイドを用いることも可能である。これらの助剤はしかも重合の前、最中および後に添加することができる。
【００３６】
本発明のディスパージョンは、10〜45重量%、好ましくは15〜35重量%の固形分含有量を有する。
【００３７】
本発明の水系ポリマーディスパージョンは、上記の固形分含有量を有するディスパージョンの粘度が5〜500mPas、好ましくは10〜250mPas、特に好ましくは15〜100mPasであるというさらなる特徴を有する。
【００３８】
本発明の水系ディスパージョン中に存在するイオン性乳化剤は、例えば、アルキル硫酸（アルキル基：C8〜C16）の、アルキルスルホン酸（アルキル基：C8〜C16）の、エトキシ化アルカノール（EO度：4〜100、アルキル基：C12〜C16）、およびエトキシ化アルキルフェノール（EO度：3〜50、アルキル基：C4〜C12）の硫酸モノエステルの、ならびにアルキルアリールスルホン酸（アルキル基：C9〜C18）のアルカリ金属塩およびアンモニウム塩のような従来からのイオン性乳化剤であり得る。有利であることが判明している他の陰イオン性乳化剤は、例えばDowfax 2A1（Dow Chemical Companyの商品名）のような化合物である。ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。イオン性乳化剤は、モノマー含量の全重量を基準にして0.2〜5重量%の濃度で用いる。
【００３９】
さらに、通常の非イオン性乳化剤を用いることも可能である。
【００４０】
本重合に用いられるラジカル重合開始剤はペルオキソ二硫酸のNa塩、K塩またはアンモニウム塩であるのが好ましいが、例えば過酸化水素、有機ペルオキシド、ヒドロペルオキシドまたはアゾ化合物のようなそれ自体慣用の他のラジカル重合開始剤も可能である（また、例えばアスコルビン酸のようなレドックス成分との併用もある）。
【００４１】
ラジカル重合開始剤対緩衝剤システムの重量比は1:3〜3:1であるのが好ましい。
【００４２】
本発明の水系ポリマーディスパージョンはいわゆる「重合調節された」ポリマーディスパージョンである、即ち分散が重合調節剤の存在下で行われるもので、この場合特に好適な重合調節剤は、とりわけK値を本発明で好ましいとされるものに調節することができ且つ硫黄含有末端基を有するポリマーを生じることができる、例えば、チオグリコール、t-ドデシルメルカプタン、n-ドデシルメルカプタンおよびチオグリコール酸エチルヘキシルのような硫黄含有化合物である。重合調節剤の全量を、通常は全モノマー含量を基準にして0.05〜1%、好ましくは0.1〜0.5%をエマルジョンフィード中に導入するのが好ましい。
【００４３】
分子量またはK値のほかにも、コーティングを生成するのに特に重要なのがディスパージョンの粒子径である。従って本発明のポリマーディスパージョンは、平均径がわずか50〜300nm、好ましくは100〜200nmであるディスパージョン粒子を有しているのが好ましい。粒子径の測定は通常の方法、例えば超遠心分離法、光子相関分光分析によりあるいは光の透過を測定することにより行う。粒子径は通常乳化剤の濃度により調節される。本発明で得られるディスパージョン粒子は、重合の出発原料中に相当量の非イオン性の保護コロイドが存在するにも拘わらず、非常に微細である。これと対照するに、US 5 252 704には、かかる比は選択的に粗大粒子のディスパージョンを生じると開示している。
【００４４】
本発明は、少なくとも1種のイオン性乳化剤、少なくとも1種のラジカル重合開始剤および少なくとも1種の保護コロイドの存在下で酢酸ビニルをラジカル重合により重合する水系ポリマーディスパージョンの製造方法であって、該重合を重合調節剤の存在下で行い且つ該保護コロイド対イオン性乳化剤の重量比を少なくとも4：1、好ましくは少なくとも8：1、特に好ましくは8：1〜12：1とし且つ該酢酸ビニルモノマー対保護コロイドの重量比を19：1〜4：1、好ましくは15：1〜6：1とすることを特徴とする上記製造方法にも関する。ラジカル重合開始剤対緩衝剤システムの重量比は1：3〜3：1であるのが好ましい。
【００４５】
重合は、pHが1〜7、特に好ましくは3〜6で行うのが好ましい。重合反応器の装置設定にもよるが、pHは適当な測定装置および制御装置により重合反応中所望のpHに調節することができる。
【００４６】
本発明の方法の好ましい実施形態では、pHは、本明細書の最初のほうで記載した塩基性化作用を有する試薬のうちの１つを添加することによりあるいは、特に好ましくは既に述べたように緩衝剤システムにより重合中一定に保たれる。
【００４７】
しかしながら、付加的なpH調節をすることなく酢酸ビニルを重合することも可能である。この場合、重合のあと、水系ディスパージョンのpHは、本明細書の最初のほうで述べた緩衝剤システムのうちの１つを添加することにより、1〜7、好ましくは3〜6の値に通常調節する。この重合後のpH調節により本水系ポリマーディスパージョンの貯蔵安定性を向上させることができる。
【００４８】
本エマルジョン重合はそれ自体公知の方法で、大気圧下温度40〜95℃であるいは、好ましくは圧力1.1〜15bar下、特に好ましくは圧力1.5〜6bar下温度55〜80℃で行う。この場合、所望の圧力は重合の前および／または最中に、好ましくは重合の前に反応器中に窒素をフィードすることにより調節することができる。
【００４９】
このプロセスは、保護コロイドの全量を出発仕込み原料中に存在させて半連続フィードプロセスとして実施するのが好ましい。もう１つの好ましい手順は、イオン性乳化剤100部のうちの50部より多くを出発原料中に存在させておくことである。
【００５０】
本発明はさらに、医薬、農薬、または栄養剤形用の助剤としての、特に固体医薬、農薬または栄養剤形用のコーティング剤としての、本発明の水系ポリマーディスパージョンの使用に関する。本発明はさらに、洗濯用洗剤、あらゆるタイプの食器用および洗浄用洗剤組成物における、特にそれらが顆粒の形態にある場合の、助剤としての、特にコーティング剤としての、本発明のディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用に関する。
【００５１】
本発明はさらに、芳香剤および香味料のためのコーティング剤または包埋剤としての、本発明のポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用に関する。
【００５２】
本発明はさらに、表面、特に人間または動物の皮膚にスプレーされる製剤、特に創傷ドレッシングスプレーを製造するための、あるいは経皮治療システムを製造するための、あるいは化粧品、特に日焼け止め剤を製造するための、本発明のディスパージョンおよびそれから製造される粉末の使用に関する。
【００５３】
【実施例】
製造実施例
水343.7g、ラウリル硫酸Na（100% pure）1.8g、K値30（H2O中30%濃度）のポリビニルピロリドン74.7gおよびフィード1（下記参照）の一部63.5gを、錨型撹拌羽根を有する2L反応容器に投入し、75℃に加熱した。
【００５４】
65℃で、フィード2（下記参照）を10分以内で加え、そして75℃で、フィード1を2時間に亘って計量投入しまたフィード3（下記参照）を3時間に亘って計量投入した。
【００５５】
フィードの供給を完了したあと、重合を75℃で2時間続けた。冷却後、pHを1%濃度のNaOHで約5に調節した。
【００５６】
K値71（テトラヒドロフラン中1%濃度溶液として測定）と粒子径121nmを有する30%濃度のディスパージョン（固形分含有量30%）が得られた。ディスパージョンの凝結物含有量は非常に少なかった（撹拌羽根上および120μmフィルター中に0.2gの凝結物）。pHは3ヶ月にわたって変化しなかった。
【００５７】
フィード1：
VAcが298.8g
純度100%のラウリル硫酸Naが1.2g
水が333.0g
エチルヘキシルチオグリコレートが0.9g
酢酸ナトリウム*3H2Oが0.75g
フィード2：
ペルオキソ二硫酸Naが0.45 g
水が6.0g
フィード3：
ペルオキソ二硫酸Naが0.9g
水が12.1g
【００５８】
実施例１  持続放出型プロプラノロールペレット
粒子径0.5〜1.5mmおよび活性成分含有量20%を有するプロプラノロールHClペレットを流動層中、本発明のポリ酢酸ビニルディスパージョン（製造実施例のもの）でコーティングした。
【００５９】
このコーティング用ディスパージョンは以下の組成を有していた：
30%ポリ酢酸ビニルディスパージョン    50.0%
プロピレングリコール                 1.7%
タルク                               5.0%
水                                   43.3%
このスプレー懸濁液の固形分含有量は23.4%であった。
【００６０】
このスプレー用ディスパージョンは、プロピレングリコールおよびタルクを水中にそれぞれ溶解および懸濁させ、そのあとコランダムディスクミル(corundum disk mill)で均質化して調製した。この懸濁液を撹拌しながら30%濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン中にゆっくりと投入した。このスプレー用調合液500.0gを、Aeromatic Strea 1 （Aeromatic社製）中の流動層中でプロプラノロールペレット500gにスプレーした。
【００６１】
スプレー条件：
ノズル          0.8mm
入口空気温度    60℃
出口空気温度    35℃
スプレー圧力    0.8bar
スプレー速度    15g/min
乾燥            50℃/5min
【００６２】
ペレットのコーティングは非常に平滑且つ均一であった。くっついたものは形成されなかった。
【００６３】
このコーティングされたペレットを、プロプラノロールHCl 160mgに相当する量で、ゼラチンカプセル中にパックし、そしてパドル型放出装置(paddle release apparatus)（Pharmatest社製）中37℃および50回転/minで模擬胃液（0.08-N HCl）中で2時間それを放出させることで放出を測定した。2時間後、リン酸緩衝濃縮液を加えることでこの緩衝液をpH 6.8に変えた。
【００６４】
放出に関し以下の値が測定された：
1 h       2%
2 h       5%
4 h      10%
8 h      35%
12 h      55%
16 h      74%
20 h      91%
24 h      99%
【００６５】
コーティングされていないペレットからの放出は非常に速く45minで98%であった。
【００６６】
実施例２  持続放出型ジクロフェナクペレット
粒子径0.7〜1.5mmおよび活性成分含有量30%を有するジクロフェナクナトリウムペレットを流動層中、本発明のポリ酢酸ビニルディスパージョンでコーティングした。
【００６７】
このコーティング用ディスパージョンは以下の組成を有していた：
30%ポリ酢酸ビニルディスパージョン    58.0%
プロピレングリコール                 2.6%
水                                   39.4%
このスプレー懸濁液の固形分含有量は20%であった。
【００６８】
このスプレー用ディスパージョンは、プロピレングリコールを水中に溶解させそしてそれを撹拌しながら30%濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン中にゆっくりと投入することにより調製した。このスプレー用調合液964.0gを、Aeromatic Strea 1 （Aeromatic社製）中の流動層中でジクロフェナクナトリウムペレット500gにスプレーした。
【００６９】
スプレー条件：
ノズル          0.8mm
入口空気温度    55℃
出口空気温度    34℃
スプレー圧力    1.2bar
スプレー速度    18g/min
乾燥            45℃/5min
【００７０】
ペレットのコーティングは非常に平滑且つ均一であった。くっついたものは形成されなかった。
【００７１】
このコーティングされたペレットを、ジクロフェナクナトリウム100mgに相当する量で、ゼラチンカプセル中にパックし、そしてパドル型放出装置（Pharmatest社製）中37℃および50回転/minで模擬腸液（pH 6.8リン酸緩衝液）中で2時間それを放出させることで放出を測定した。
【００７２】
放出に関し測定された値は以下のとおりであった：
1 h       6%
2 h      16%
4 h      41%
8 h      89%
12 h     100%
【００７３】
コーティングされていないペレットからの放出の値は1時間後で99%であった。
【００７４】
実施例３  低速放出型アスコルビン酸
粒子径0.5〜1.5mmを有するアスコルビン酸クリスタルをヒュットリンクーゲルコーター(Huttlin Kugelcoater)（Huttlin社製）中の流動層中、本発明のポリ酢酸ビニルディスパージョンでコーティングした。
【００７５】
このコーティング用ディスパージョンは以下の組成を有していた：
30%ポリ酢酸ビニルディスパージョン                  50.0%
プロピレングリコール                               1.7%
タルク                                             7.0%
シコビットロット(Sicovit Rot) 30（赤色酸化鉄）     1.0%
水                                                 40.3%
【００７６】
このスプレー用懸濁液の固形分含有量は26.4%であった。
【００７７】
このスプレー用ディスパージョンは、プロピレングリコールおよびタルクおよびSicovit Rot 30を水中にそれぞれ溶解および懸濁させ、そのあとコランダムディスクミルで均質化して調製した。この懸濁液を撹拌しながら30%濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン中にゆっくりと投入した。このスプレー用調合液4500.0gを、ヒュットリンHKC 5クーゲルコーター(Huttlin HKC 5 Kugelcoater)（Huttlin社製）中の流動層中でアスコルビン酸クリスタル3000gにスプレーした。
【００７８】
スプレー条件：
ノズル          0.8mm
入口空気温度    60℃
出口空気温度    35℃
スプレー圧力    1.2bar
スプレー速度    69g/min
乾燥            50℃/5min
【００７９】
コーティングは非常に平滑且つ均一であった。くっついたものは形成されなかった。
【００８０】
このコーティングされたクリスタルを、アスコルビン酸500mgに相当する量で、ゼラチンカプセル中にパックし、そしてパドル型放出装置（Pharmatest社製）中37℃および50回転/minで模擬胃液（0.1-N HCl）中でそれを放出させることで放出を測定した。
【００８１】
放出に関し測定された値は以下のとおりであった：
1 h       4%
2 h       9%
4 h      28%
8 h      49%
12 h      69%
16 h      85%
20 h      98%
【００８２】
これとは対照的に、コーティングされていないクリスタルからの放出は非常に速かった（1時間で100%）。
【００８３】
実施例４  創傷ドレッシングスプレー
皮膚の上または創傷の上にフィルムを形成する噴射ガス型エアロゾルを、本発明の30%濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン133.3gをエタノール366.7g中に撹拌することでつくった。6オンス(oz)エアロゾル缶にこの混合物50.0gを投入し、適当なバルブで閉じた。続いてジメチルエーテル50.0gを加圧下でエアロゾル缶に圧入した。
【００８４】
皮膚の上にスプレーしたところ、均質なフィルムが形成され、非常に強く粘着しており、また大変弾性があるものであった。
【００８５】
実施例５  塩化セチルピリジニウム含有フィルム形成性消毒剤ポンプスプレー
30%濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン400.0gを、水中K値30のポリビニルピロリドンの30%濃度溶液50.0gと混ぜ、凍結乾燥した。この粉末30.0gをエタノール/水混合物（19：1）570.0g中に溶解し、次に撹拌しながら塩化セチルピリジニウム1.0gそのあと酢酸エチル399.0gを加えた。0.1mLを投与する適当なスプレーヘッドを有する100mLポンプスプレーボトルにこの調合物を入れた。
【００８６】
皮膚にスプレーしたところ、柔軟なフィルムが形成され、大変よく粘着していた。
【００８７】
実施例６  座創膏薬
K値90のポリビニルピロリドンの25%濃度水溶液32.0gを撹拌しながら30%濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン120.0gに加えた。次にチメロサール0.04gおよびデクスパンテノール0.5gを、水2.0gおよびプロピレングリコール8.0g中に溶解させ、そして撹拌しながらポリ酢酸ビニルディスパージョンとポリビニルピロリドンの混合物にゆっくりと加えた。この調合物をエリクセンフィルム引出装置(Erichsen film drawing apparatus)により200μmのナイフを使って40μm厚のポリエステルシート（ヘキスト(Hoechst)社製ホスタファン(Hostaphan)）上にアプライした。55℃で乾燥させた後、ナイフアプライ工程を２回繰り返して層の厚みが約200μmのものを得た。この乾燥されたフィルムをシリコーン処理した剥離用ライナーでカバーした。面積が1cm2の個々の膏薬をパンチングによりつくった。
【００８８】
実施例７  プロプラノロール含有経皮治療システム
N-ピロリドン40.0g、プロプラノロールHCl 20.0gおよびK値が90のポリビニルピロリドン20.0gを、脱塩水40.0g中に溶解させた。この溶液を撹拌しながら本発明の30%濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン333.3g中に組み入れる。200μmのナイフを使ってこの混合物を40μm厚のポリエステルシート上に流延し、これを次に60℃で乾燥させる。この流延工程をもう１度繰り返して層の厚みを厚くする。このポリマー層をシリコーン処理した剥離用ライナーでカバーすると、いかなる所望の形状にもパンチングで打ち抜くことが可能である。
【００８９】
実施例８  日焼け止め剤
Uvinul MC 80（p-メトキシシンナム酸2-エチルヘキシル）25.0g、酢酸トコフェリル20.0g、ミリスチル酸イソプロピル25.0gおよびCremophor RH 40 15.0gを、撹拌しながら40℃のエタノール150.0g中に溶解させる。次に脱塩水50.0g、プロピレングリコール150.0g、グリセロール50.0gおよび乾燥ポリ酢酸ビニルディスパージョン25.0gを撹拌しながら組み込む。調合物を室温まで冷却し、これを使ってローションボトルまたはスプレーボトルを満たした。