(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004750272.tif 000069
［式中、
Ｗは−ＯＨであり；
Ｘは１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリニルまたは１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾリルであり；
Ｙは炭素、窒素、酸素または硫黄であるが、ただし、Ｙが炭素のとき、ｎは２であり；
Ｚはアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシであり；
ｎは１または２の整数であり；そして
ｍは２〜４の整数である；
ただし、用語「アリール」は、いずれの場合も、６〜１２個の炭素原子を環部分に有する単環式または二環式芳香族炭化水素基であって、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオール、ニトロ、シアノ、カルボキシおよびヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい；
用語「アルキル」は、いずれの場合も、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基であって、ハロゲン、アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびチオールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい；
用語「ヘテロアリール」は、いずれの場合も、芳香族複素環式基を意味する；そして
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は、いずれの場合も、４〜７員単環、７〜１１員二環または１０〜１５員三環系であって、その中の少なくとも一つの炭素原子含有環に窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有する（ただし、窒素および硫黄から選択されたヘテロ原子は酸化形または非酸化形である）、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環式基であって、当該環式基は、下記（ａ）〜（ｘ）から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい：(ａ)アルキル；(ｂ)ヒドロキシまたは保護ヒドロキシ；(ｃ)ハロ；(ｄ)オキソ；(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；(ｆ)アルコキシ；(ｇ)シクロアルキル；(ｈ)カルボキシ；(ｉ)ヘテロシクリルオキシ；(ｊ)非置換低級アルコキシカルボニル；(ｋ)カルバミル、アルキルカルバミルまたはジアルキルカルバミル；(１)メルカプト；(ｍ)ニトロ；(ｎ)シアノ；(ｏ)スルホンアミド、アミノスルホニル、アルキルまたはジアルキルスルホニル；(ｐ)アリールまたはヘテロアリール；(ｑ)アルキルカルボニルオキシ；(ｒ)アリールカルボニルオキシ；(ｓ)アリールチオ；(ｔ)アリールオキシ；(ｕ)アルキルチオ；(ｖ)ホルミル；(ｗ)アリールアルキル；および(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール。］
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式中、Ｗが−ＯＨであり；
Ｘが１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリニルまたは１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾリルであり；
Ｙが炭素であり；
ｎが２であり；
Ｚがアリールまたはアリールオキシであり、いずれの場合も、アリールは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；そして
ｍが２〜４の整数である；
請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸；
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル)吉草酸；
(２Ｒ)−(４−ビフェニルスルホニルアミノ)−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸；
(２Ｒ)−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸；
(２Ｒ)−[４−(４−イミダゾル−１−イルフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸；
(２Ｒ)−[４−(４−クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸；
(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)ヘキサン酸；または
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル)酪酸
である請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
(２Ｒ)−(４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ)−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸；
(２Ｒ)−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸；
(２Ｒ)−[４−(４−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ−イソチアゾル−２−イル)吉草酸；または
(２Ｒ)−(４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ)−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸；
である請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸である請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩の製造法であって、式IV
【化２】
0004750272.tif 000070
［式中、Ｘおよびｍは請求項１で定義のとおり。］
の化合物を式Ｖ
【化３】
0004750272.tif 000071
［式中、Ｚ、Ｙおよびｎは、請求項１で定義のとおり。］
のスルホニルクロライドと反応させて、式VI
【化４】
0004750272.tif 000072
［式中、Ｘ、Ｚ、Ｙ、ｍおよびｎは、請求項１で定義のとおり。］
の化合物を形成させ、式VIの化合物を無水酸で処理することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(発明の要約)
本発明は、スルホニルアミノ酸およびスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体ならびにその製造法、該化合物を含む医薬組成物、このようなこのような化合物を使用した哺乳動物のマトリックス分解メタロプロテイナーゼ阻害法ならびに医薬としてのこれらの誘導体の使用に関する。
【０００２】
本発明は、式Ｉ
【化６】
0004750272.tif 000002
〔式中、
Ｗは−ＯＨまたは−ＮＨＯＨ；
Ｘは
ａ)ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルフオキサイド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニルおよび、少なくとも一つの炭素原子含有環に少なくとも一つのヘテロ原子を有し、ヘテロ原子を含む複素環式基の各々の環が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み得る１０から１５員三環式環系からなる群から選択される非置換または置換複素環式基；
ただし、Ｘが窒素含有複素環式基であるとき、複素環式基は環窒素により(ＣＨ2)m部分に結合し、複素環式基の窒素および硫黄原子はまた酸化され得る；
ｂ)−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2
(式中、Ｒ1は水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキル、そして
Ｒ2は水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリール)；
ｃ)ヘテロシクリルアルキルチオ；
ｄ)−ＣＯＮＲ2Ｒ3
(式中、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成し、これは、所望により酸素、窒素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含み得る)；または
ｅ)−ＮＲ1ＣＯＲ2
(Ｒ1は水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキル、そして
Ｒ2は水素、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアリール)；
Ｙは炭素、窒素、酸素または硫黄、ただし、Ｙが炭素のとき、ｎは２；
Ｚはアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシアリール、アラルコキシヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシ、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ1ＣＯＲ2、−ＮＲ1ＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＯＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ1ＣＯＯＲ4または−ＳＯ2Ｒ2
(式中、Ｒ1は水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキル、そしてＲ2およびＲ3は、独立して水素、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリール；または
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と共に５から７員環を形成し、これは、所望により酸素、窒素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含み得る)
Ｒ4はアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール；
ｍは１から６までの整数；そして
ｎは１または２の整数である〕
のスルホニルアミノ酸およびスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。
【０００３】
式Ｉの化合物はマトリックス分解メタロプロテイナーゼの阻害剤であり、それが関連する状態の処置に有用である。
【０００４】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式Ｉの化合物、このような化合物を使用する医薬組成物およびこのような化合物の使用法を提供する。下記に挙げるのは、本発明の化合物を記載するために使用する種々の用語の定義である。これらの定義は、本明細書を通して使用される限り、その用語に適用される(個々にまたは大きなグループで、特別な場合に別の限定がされていない限り)。
【０００５】
“複素環式基”は、少なくとも一つの炭素原子含有環に少なくとも一つのヘテロ原子を含む、例えば、４から７員単環、７から１１員二環、または１０から１５員三環系の、所望により置換されていてもよい、完全に飽和されたまたは不飽和の芳香族または非芳香族環基を意味する。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された１個、２個または３個のヘテロ原子を含み得、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化され得る。
【０００６】
例示的単環式複素環基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルフオキサイド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル等を含む。
【０００７】
例示的二環式複素環基は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、フルオロピリジニル(フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニルのような)、ピロロピリジル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロ−キナゾリニル(３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのような)、テトラヒドロキナゾリニル等を含む。
【０００８】
例示的三環式複素環基は、テトラヒドロイミダゾ[１,５−ｂ]イソキノリニル、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニル等を含む。
【０００９】
“複素環式基”なる用語はまた置換複素環式基を含む。置換複素環式は下記で１個、２個、３個、４個または５個置換されている複素環式基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ(即ち＝Ｏ)；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシ；
(ｉ)ヘテロシクリルオキシ；
(ｊ)非置換低級アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；
(ｋ)カルバミル、アルキルカルバミルまたはジアルキルカルバミル；
(１)メルカプト；
(ｍ)ニトロ；
(ｎ)シアノ；
(ｏ)スルホンアミド、アミノスルホニル、アルキルまたはジアルキルスルホニル；
(ｐ)アリールまたはヘテロアリール；
(ｑ)アルキルカルボニルオキシ；
(ｒ)アリールカルボニルオキシ；
(ｓ)アリールチオ；
(ｔ)アリールオキシ；
(ｕ)アルキルチオ；
(ｖ)ホルミル；
(ｗ)アリールアルキル；または
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール。
【００１０】
“アルキル”なる用語は、１個から８個の炭素原子、好ましくは１個から５個の炭素原子を有する、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。例示的非置換アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、種々のその分枝鎖異性体、例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、イソヘキシル、４,４−ジメチルペンチル、２,２,４−トリメチルペンチル等を含む。置換アルキル基は、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノまたはチオールから選択された１個またはそれ以上の置換基で置換された該アルキル基を含む。
“アルコキシ”なる用語は、酸素原子に結合した上記アルキル基を意味する。
【００１１】
“シクロアルキル”は、３個から７個の環炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を意味し、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を意味する。
“アリール”なる用語は、所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオール、ニトロ、シアノ、カルボキシ、複素環等のような１個から４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニル基のような、６個から１２個の炭素原子を環部分に含む単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。
【００１２】
“アラルキル”なる用語は、ベンジルのような、アルキル基を介して直接結合するアリール基を意味する。
“アリールオキシ”なる用語は、酸素原子に結合しているアリール基を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合するアリール基を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００１３】
“ヘテロシクリル”なる用語は、複素環式基を意味する。
“ヘテロシクリルアルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合する複素環式基を意味する。
“ヘテロシクリルオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合する複素環式基を意味する。
【００１４】
“ヘテロアリール”なる用語は、芳香族複素環式基を意味する。
“ヘテロアリールアルキル”なる用語は、アルキル基を介して直接結合する芳香族複素環式基を意味する。
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)2−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００１５】
明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択する。
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する。得られるジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何学的異性体は本発明に包含される。
好ましいのは、式Ｉの化合物の不斉炭素原子の立体配置が(Ｒ)−立体配置である本発明の化合物である。
【００１６】
更に好ましいのは、式中、Ｗが−ＯＨまたは−ＮＨＯＨ；Ｘがピロリジニル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、１,３−ジオキソラン、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルフオキサイド、チアモルホリニルスルホン、テトラヒドロ−イソキノリニル、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロ−ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロ−キナゾリニルおよび、少なくとも一つの炭素原子含有環に少なくとも一つのヘテロ原子を有し、ヘテロ原子を含む複素環式基の各々の環が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み得る１０から１５員三環式環系からなる群から選択される非置換または置換複素環式基；および残りの記号および基が上記と同じ意味である、式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の他の好ましい態様は、式中、Ｗが−ＯＨまたは−ＮＨＯＨ；Ｘがピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソアゼピニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルフオキサイド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニルおよび、少なくとも一つの炭素原子含有環に少なくとも一つのヘテロ原子を有し、ヘテロ原子を含む複素環式基の各々の環が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み得る１０から１５員三環式環系からなる群から選択される非置換または置換複素環式基；および残りの記号および基が上記と同じ意味である、式Ｉの化合物である。
【００１８】
更に好ましいのは、式中、Ｗが−ＯＨまたは−ＮＨＯＨ；Ｘが窒素含有複素環式基；Ｙが炭素およびｎが２；Ｚがアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシおよびｍが２から４の整数である、式Ｉの化合物である。
【００１９】
特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、Ｗが−ＯＨまたは−ＮＨＯＨ；Ｘが以下のものの一つ：１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリニル；３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリニル；４−メチルベンゼンスルホニルアミノ；または１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル；Ｚがアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ；Ｙが炭素、窒素、酸素または硫黄、ただしＹが炭素のとき、ｎは２である；ｎが１または２の整数およびｍが２から４の整数であるものである。
【００２０】
特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、Ｗが−ＯＨおよび残りの記号および基が上記で定義の意味であるものである。
【００２１】
本発明の他の好ましい態様は、式中、Ｗが−ＯＨまたは−ＮＨＯＨ；Ｘが−ＣＯＮＲ2Ｒ3(式中、Ｒ2およびＲ3がそれらが結合している窒素原子と一緒に５から７員環を形成し、それは酸素を他のヘテロ原子として含む)；Ｙが炭素；ｎが２；Ｚがアリールまたはアリールオキシおよびｍが１から３の整数を意味する、式Ｉの化合物である。
【００２２】
また好ましいのは、Ｗが−ＯＨ；Ｘが１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリニルまたは１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ−イソチアゾリル；Ｙが炭素；ｎが２；Ｚがアリールまたはアリールオキシ(いずれの場合も、アリールは非置換またはハロゲンで置換されている)、そしてｍが２から４の整数である式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の他の好ましい態様は、式中、Ｗが−ＯＨまたは−ＮＨＯＨ；Ｘが−ＮＲ1ＣＯＲ2(式中、Ｒ1は水素およびＲ2はアラルキルまたはアリール)；Ｙが炭素；ｎが２；Ｚがアルコキシまたはアリール；そしてｍが３から４の整数である、式Ｉの化合物である。
【００２４】
また好ましいのは、Ｗが−ＯＨまたは−ＮＨＯＨ；Ｘが−ＮＲ1ＳＯ2Ｒ2(式中、Ｒ1が水素およびＲ2がアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロアリール)；Ｙが炭素；ｎが２；Ｚがアルコキシまたはアリール；そしてｍが３から４の整数である式Ｉの化合物である。
【００２５】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、即ち、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩のようなアンモニウム塩のようなカチオン性塩である。
【００２６】
同様に、無機酸、有機炭酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のような酸付加塩が、ピリジルのような塩基が構造の一部を形成する限り、可能である。
【００２７】
Ｘが複素環式基またはヘテロシクリルアルキルチオである式Ｉの化合物は、Ｎ−(ジフェニルメチレン)グリシンｔ−ブチルエステル(商品として入手可能)および式
【化７】
0004750272.tif 000003
〔式中、Ｙは塩素、臭素またはヨウ素のようなハライドのような脱離基；またはまたはメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはメチルベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸〕
の化合物(文献に記載のように製造)から、テトラヒドロフランおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基と処理し、式III
【化８】
0004750272.tif 000004
の化合物を形成させることにより製造する。
【００２８】
式IIIの化合物を式IV
【化９】
0004750272.tif 000005
の化合物に、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランのような有機溶媒中、少量の水の存在下で４−メチルベンゼンスルホン酸のような弱い酸との処理により変換できる。
【００２９】
４'−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライドまたは式Ｖ
【化１０】
0004750272.tif 000006
の化合物のようなスルホニルクロライドによる式IVの化合物のスルホニル化により、式VI
【化１１】
0004750272.tif 000007
の化合物を製造する。
【００３０】
スルホニル化は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中のトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下で行うことができる。式Ｖのスルホニルクロライドは、文献に既知のように得ることができる。
【００３１】
式VIの化合物は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような有機溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩酸のような無水酸との処理により、Ｗがヒドロキシル基である式Ｉの化合物に変換できる。反応は、トリフルオロ酢酸を使用するとき、溶媒無しで行うことができる。
【００３２】
式中、Ｗが−ＮＨＯＨである式Ｉの化合物は、Ｗがヒドロキシルである式Ｉの化合物から、トリチル−、アリル−またはｔ−ブチルヒドロキシルアミンのような保護ヒドロキシルアミンとの反応を介して得ることができる。反応は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールおよび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドのような結合剤およびトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で行うことができる。保護基は、文献に既知のように除去できる。
【００３３】
あるいは、式中、Ｘが複素環式基またはヘテロシクリルアルキルチオおよびｍが２または３である式Ｉの化合物は、VII
【化１２】
0004750272.tif 000008
〔式中、ｍ'は２または３の整数およびＲａ、ＲｂおよびＲｃは独立して適当な保護基である〕
の化合物から得ることができる。例えば、Ｒａがメチルまたはエチル、およびＲｂおよびＲｃが、例えばｔ−ブチルであるとき、式VIIの化合物を水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基で、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはエタノールのような有機溶媒の水性溶液中で処理し、式VIII
【化１３】
0004750272.tif 000009
の化合物を形成させ得る。
【００３４】
式VIIIの化合物を次いでクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルと、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンの存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルのような有機溶媒中で処理し、続いて、水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元し、式IX
【化１４】
0004750272.tif 000010
の化合物を得る。
【００３５】
式IXの化合物は、式Ｘ
【化１５】
0004750272.tif 000011
〔式中、Ｙａはヨウ素、臭素または塩素のようなハライドのような脱離基またはメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸または４−メチルベンゼンスルホン酸〕
の化合物に、標準の文献記載法を使用して変換する。
【００３６】
式Ｘを次いで式(Ｘ')(式中、Ｘ'は、サッカリン、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン、３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンまたはヘテロシクリルアルキルチオールのような複素環式基)の化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で処理し、式XI
【化１６】
0004750272.tif 000012
の化合物を形成させる。
【００３７】
次いで、式XIの化合物を当分野で既知の方法を使用して窒素原子で選択的に脱保護し、式XII
【化１７】
0004750272.tif 000013
の化合物を形成させる。
【００３８】
例えば、ＲｂおよびＲｃがｔ−ブチルであるとき、脱保護は、ジクロロメタンのような有機溶媒中のトリフルオロ酢酸のような無水酸で処理することにより行うことができる。
【００３９】
次いで式XIIの化合物を、４'−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライドのようなスルホニルクロライドでスルホニル化する。スルホニル化は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基を使用して行うことができ、式XIII
【化１８】
0004750272.tif 000014
の化合物を形成させる。
【００４０】
式XIIIの化合物を、次いで式ＩＡ
【化１９】
0004750272.tif 000015
〔式中、ＷはＯＨである〕
の化合物に、既知の方法を使用したカルボキシル保護基の除去により変換する。例えば、Ｒｃがｔ−ブチル基であるとき、脱保護は、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような有機溶媒中のトリフルオロ酢酸または塩酸のような無水酸での処理により行うことができる。反応は、トリフルオロ酢酸を使用するとき、溶媒無しで行うことができる。
【００４１】
次いで、Ｗが−ＮＨＯＨである式ＩＡの化合物を、Ｗがヒドロキシル基である式ＩＡの化合物から、トリチル−、アリル−またはｔ−ブチルヒドロキシルアミンのような保護ヒドロキシルアミンとの反応を介して得ることができる。反応は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールおよび１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドのような結合剤、およびトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で行うことができる。保護基は、文献に記載のように除去できる。
【００４２】
式VIIの化合物は、文献に記載の方法により製造できる(Schoenfelder, A.: Mann, A., Synth. Commun., 20, 2585-8(1990))。
【００４３】
式中、ｍが１または２およびＸが−ＣＯＮＲ2Ｒ3である式Ｉの化合物は、当分野で既知の方法を使用して、または本明細書に記載の方法の変法を使用して式VIIIの化合物から製造できる。
【００４４】
式中、ｍが３または４およびＸが−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ2またはＮＨＣＯＲ2である式Ｉの化合物は、式XV
【化２０】
0004750272.tif 000016
〔式中、ｍ"は３または４の整数〕
の化合物(商品として入手可能であるかまたは文献から既知)から、当分野で既知の方法を使用して、または本明細書に記載の方法の変法を使用して製造できる。
【００４５】
ｍが１およびＸがヘテロシクリルアルキルチオである式Ｉの化合物は、また式XVI
【化２１】
0004750272.tif 000017
〔式中、Ｙｂはアシルのような保護基であるか、ジスルフィド２量体を形成できる〕
の化合物(商品として入手可能であるかまたは文献から既知)から、当分野で既知の方法を使用して、または本明細書に記載の方法の変法を使用して製造できる。
他の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の方法および実施例の変法により製造し得る。
【００４６】
本発明の化合物に、本明細書に記載の方法で変換される出発物質および中間体は、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような存在する官能基を製造的有機化学で一般的な慣用の保護基により所望により保護してもよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、緩和な条件下で遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に、分子骨格の破壊または他の望ましくない副反応が起こることなく変換できるものである。
【００４７】
保護基を挿入する目的は、所望の化学変換を行うために使用する条件下で、官能基を反応性分との望ましくない反応から保護するためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者が既知であり、保護する官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基等)、置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。
【００４８】
これらの条件に合う既知の保護基ならびにその挿入および除去は、例えば、J.F.W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1991に記載されている。
【００４９】
本明細書に記載の方法において、カルボン酸の反応性官能性誘導体は、例えば、無水物(特に混合無水物)、酸ハライド、酸アジド、低級アルキルエステルおよびその活性化エステルを意味する。混合無水物は、好ましくは、ピバル酸、または炭酸の低級アルキル(エチル、イソブチル)ヘミエステル由来のもの；酸ハライドは、例えば、塩化物または臭化物；活性化エステルは、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステル；低級アルキルエステルは、例えば、メチルまたはエチルエステルである。
【００５０】
上記反応は、標準法に従って、希釈剤、好ましくは試薬に対して不活性のものおよびそのための溶媒、触媒、各々、縮合剤または該他の試薬および／または不活性雰囲気の存在下または非存在下、低温、室温または上昇した温度(好ましくは、使用する溶媒の沸点またはその近く)、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に明示する。
【００５１】
本発明は、更に、任意の段階で得られる化合物を出発物質として使用し、残りの段階を行う、または出発物質を反応条件下でその場で産生する、または反応性分をその塩または光学的に純粋な鏡像体の形で使用する本方法の変法を含む。
本発明の化合物および中間体はまたそれ自体一般に既知の方法に従って、互いに変換できる。
【００５２】
本発明はまた新規出発物質およびその製造法に関する。
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能な異性体の一つまたはその混合物の形、例えば、実質的に純粋な幾何学(シスまたはトランス)異性体、光学異性体(鏡像体)、ラセミ体またはその混合物であり得る。上記の可能な異性体またはその混合物は本発明の範囲内である。
【００５３】
異性体の得られる混合物は、成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な幾何学または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００５４】
最終生産物または中間体の得られるラセミ体は、既知の方法、例えば、光学活性な酸または塩基と得たそのジアステレオ異性体塩の分離、および光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離により、光学鏡像体に分割できる。カルボン酸中間体は、従って、その光学鏡像体に、例えば、ｄ−またはｌ−(α−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ルブシンまたはストリキニーネ)−塩による分別結晶により分離できる。ラセミ生産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより分離できる。
【００５５】
最後に、本発明の化合物は遊離形、または塩形成基が存在する場合、その塩として得られる。
本発明の酸性化合物は、薬理学的に許容される塩基、例えば、水性アルカリ金属水酸化物と、有利には低級アルカノールのようなエーテル性またはアルコール性溶媒の存在下、塩に変換し得る。後者の溶液から、塩がエーテル、例えば、ジエチルエーテルにより沈殿し得る。得られる塩は、酸との処理により遊離化合物に変換し得る。これらおよび他の塩はまた得られる化合物の精製にも使用できる。
【００５６】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、硫酸、リン酸または水素化ハライド酸のような鉱酸のような無機酸、または例えば、非置換またはハロゲンで置換されている(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンカルボン酸、例えば酢酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機カルボン酸、または非置換または置換(例えば、ハロゲンで)である(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸のような有機スルホン酸と形成する。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００５７】
遊離化合物とその塩の形の化合物の密接な関係の観点から、本明細書で化合物を言及するとき、情況下で可能であるか適当である限り、対応する塩も意図される。
塩を含む化合物は、その水和物の形で、または結晶化に使用した他の溶媒を含んで得ることもできる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、マトリックス分解メタロプロテイナーゼの阻害、およびそれに反応する疾病の処置のために、ヒトを含む哺乳動物への経口または経直腸のような経腸、経皮および非経腸投与に適し、有効量の本発明の薬理活性化合物を、単独または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と含むものである。
【００５９】
本発明の薬理活性化合物は、有効量のそれを経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と共に、または混合物として含む医薬組成物の製造に有用である。好ましいのは、活性剤を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまたｃ)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望の場合、ｄ)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は、滅菌し得および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤のような補助薬を含み得る。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含み得る。該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法に従って各々製造でき、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【００６０】
経皮投与のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した通過を助けるための吸収されやすい薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部分、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により長期間にわたり制御され、予定された速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制限バリアー、およびデバイスを皮膚に固定する手段からなる包帯の形である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な製剤は、好ましくは、当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。
【００６１】
医薬製剤は、上記のように本発明の化合物の有効なマトリックス分解メタロプロテイナーゼ阻害量を、単独でまたは他の治療剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ活性を有する抗炎症剤、またはメトトレキサートのような他の抗リウマチ剤(いずれも文献で報告されている有効な治療量である)との組合わせで含む。このような治療薬は当分野で既知である。
シクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する抗炎症剤の例は、ジクロフェナック、ナプロキセン、イブプロフェン等である。
【００６２】
他の活性成分と関連して、本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、その前または後に、同じまたは異なる投与経路で別々に、または同じ医薬製剤で一緒に投与し得る。
投与する活性成分の量は、温血動物(哺乳動物)の種、体重、年齢および個々の状態、および投与の形に依存する。約５０から７０kgの哺乳動物への経口投与の単位投与量は、約１０から１０００mgの間、有利には約２５から５００mgの間の活性成分を含み得る。
【００６３】
本発明の化合物は、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、コラゲナーゼ(コラゲナーゼ１および３を含む)およびマクロファージメタロエラスターゼおよび、ＭＴ−ＭＭＰ１および２のような膜タイプマトリックスメタロプロテイナーゼのようなマトリックス分解メタロプロテイナーゼを阻害する。それらは、コラゲナーゼ−３阻害剤として特に有用である。
【００６４】
このように、本発明の化合物はマトリックス分解を阻害し、哺乳動物のゼラチナーゼ−、ストロメリシン−、コラゲナーゼ−およびマクロファージエラスターゼ−依存的病的状態の処置に有用である。このような状態は、悪性および非悪性腫瘍(腫瘍生育、腫瘍転移、腫瘍進行または浸潤および／または腫瘍血管形成の阻害により)を含み、このような腫瘍は、例えば、乳、肺、膀胱、大腸、卵巣および皮膚癌を含む。本発明の化合物で処理する他の状態は、関節リウマチ骨関節症、気管支疾病(エラスチンの分解の阻害により喘息のような)、アテローム性動脈硬化状態(例えば、アテローム性動脈硬化プラークの破裂の阻害により)、ならびに急性冠状動脈症候群、心臓発作(心臓虚血)、脳卒中(大脳虚血)、血管形成術後の再狭窄およびまた血管潰瘍、拡張症および動脈瘤を含む。
【００６５】
本発明の化合物で処置する更なる状態は、ミエリン破壊または損失が関与する(多発性硬化症のような)神経系の炎症性脱髄性疾患、視神経炎、視神経脊髄炎(デビックディジーズ)、広汎性および移行性硬化症(シルダー病)および急性散在性脳脊髄炎、また運動欠陥のランドリー−ギラン−バレー−ストロール症候群のような脱髄性末梢神経障害；また組織潰瘍(例えば、表皮および胃潰瘍)、傷創治癒異常、歯周病(periodental disease)、骨疾病(例えば、ページェット病および骨粗鬆症)である。また子宮内膜症、敗血症ショック、炎症性腸炎、クローン病等である。
【００６６】
本発明の化合物の眼科用適用は、眼炎症、角膜潰瘍、翼状片、角膜炎、円錐角膜、開放隅角緑内障、網膜症の処置およびまた不利な作用を最小化するための屈折手術(レーザーまたは切開)に関連した使用を含む。
【００６７】
本発明は、特に例えば、炎症性状態、骨関節症、関節リウマチおよび腫瘍の処置に有用である。
有利な作用が当分野で一般的に既知のおよび本明細書に記載の薬理試験で評価される。
【００６８】
上記特性は、有利には哺乳動物、例えば、ラット、モルモット、イヌ、ウサギまたは単離臓器および組織、ならびに哺乳動物酵素調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。該化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、およびインビボで、例えば、懸濁液または水溶液中で、経腸または非経腸で、有利には経口で適用できる。インビトロでの用量は、約１０-5モルから１０-10モル濃度の範囲であり得る。インビボでの用量は、投与経路に依存して、約０.１から１００mg／kgの間であり得る。
【００６９】
抗炎症活性は、当分野で既知の標準炎症および関節炎動物モデルある、例えば、ラットのアジュバント関節炎モデルおよびマウスのコラーゲンII誘導関節炎モデルで測定できる(Mediators of Inflam. 1, 273-279(1992))。
【００７０】
ストロメリシン活性の阻害の測定の一つの試験は、Harrison et al(Harrison, R.A., Teahan J., and Stein R., A semicontinuous, high performance chromatography based assay for stromelysin, Anal. Biochem. 180, 110-113(1989))の変法を使用し、サブスタンスＰの加水分解を基にしている。本アッセイにおいて、サブスタンスＰを組換えヒトストロメリシンにより加水分解し、フラグメントであるサブスタンスＰ７−１１を形成し、それをＨＰＬＣで定量できる。典型的アッセイにおいて、試験する化合物の１０mM貯蔵溶液をアッセイ緩衝液で５０mMに希釈し、８mg組換えヒトストロメリシンと１：１で混合し(モル重量４５−４７kDa、２単位；１単位は２０mmolのサブスタンスＰ７−１１を３０分で産生する)、０.５mMサブスタンスＰと共に最終容量０.１２５mLで３０分、３７℃でインキュベートする。反応を１０mM  ＥＤＴＡの添加により停止させ、サブスタンスＰ７−１１をRP-8 HPLCで定量する。ストロメリシン活性の阻害のＩＣ50およびＫｉを、阻害剤なしのコントロール反応から計算する。
【００７１】
ストロメリシン活性は、また基質としてヒトアグリカンを使用して測定できる。本アッセイは、化合物がその非常に陰性荷電の天然基質であるアグリカン(巨大に凝集したプロテオグリカン)を阻害できるため、インビトロ立体配置確認を可能にする。カートリッジ内で、プロテオグリカンはヒアルロネートに結合した凝集体として存在する。ヒアルロネートに凝集したヒトプロテオグリカンは、酵素基質として使用される。アッセイは、化合物の速い評価を可能にする９６ウェルマイクロタイタープレートに設定する。アッセイは３つの主要な段階を含む：
【００７２】
１)プレートをヒアルロネート(ヒト臍帯、４００μg／mL)で被覆し、ＢＳＡ(５mg／mL)で遮断し、次いでプロテオグリカン(ヒト関節軟骨Ｄ１−コンドロイチナーゼＡＢＣ消化、２mg／mL)をヒアルロネートに結合させる。プレートを各段階の間で洗浄する。
２)緩衝液＋阻害剤(１から５,０００nM)＋組換えヒトストロメリシン(１−３単位／ウェル)をウェルに添加する。プレートをテープで密封し、一晩３７℃でインキュベートする。次いで、プレートを洗浄する。
３)一次(３Ｂ３)抗体(マウスＩｇＭ、１：１０,０００)を使用して残りのフラグメントを検出する。二次抗体、ペルオキシダーゼ結合抗ｌｇＭを一次抗体に添加する。次いで、ＯＰＤをペルオキシダーゼの基質として添加し、反応を硫酸で停止させる。ストロメリシン活性の阻害に関するＩＣ50をグラフ的に導き、Ｋｉを計算する。
【００７３】
コラゲナーゼ−１阻害活性を下記の通り測定する：９６ウェル、平底マイクロタイタープレートを最初にウシタイプＩコラーゲン(３５μg／ウェル)で、二日間、３０℃で加湿および次いで乾燥雰囲気を使用して被覆する：プレートを濯ぎ、３−４時間空気乾燥し、サランラップで密封し、冷蔵庫に保管する。ヒト組換え繊維芽細胞コラゲナーゼおよび試験化合物(または緩衝液)をウェル(総量＝０.１mL)に添加し、２時間、３５℃で加湿条件下インキュベートする；ウェル当たりに使用したコラゲナーゼの量は、コラーゲンの最大消化の約８０％をもたらすものである。インキュベーション媒体をウェルから除去し、次いでそれを緩衝液、続いて水で濯ぐ。クーマシーブルー染色剤をウェルに２５分添加し、除去し、再びウェルを水で濯ぐ。ドデシル硫酸ナトリウム(水中５０％ジメチルホルムアミド中２０％)を添加して残りの染色コラーゲンを可溶化し、５７０nM波長での光学密度を測定する。コラゲナーゼによる光学密度の(酵素無しのコラーゲンからの)減少を、試験化合物の存在下の酵素による光学密度の減少と比較し、酵素活性の阻害割合を計算する。ＩＣ50を阻害剤の濃度の範囲から決定し(４−５濃度、各々トリプリケートで試験)、Ｋｉ値を計算する。
【００７４】
コラゲナーゼ−３阻害活性を下記のように測定する：
基質(MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2, J. Biol. Chem. 271, 1544-1550, 1996)の貯蔵溶液１nMおよび阻害剤の１０nM貯蔵溶液をＤＭＳＯ中に調製する。それらをアッセイ緩衝液(１０mMＣａＣｌ2、０.００２％アジ化ナトリウム含有２０nMトリス、ｐＨ７.５)で必要に応じて希釈する。組換えプロ−コラゲナーゼ−３を１mM  ＡＰＭＡで活性化し、アッセイ緩衝液での徹底的な透析後に貯蔵する。組換え酵素溶液(０.０５mL、１.３nM)を０.０５mLの阻害溶液で、種々の濃度で１０分、室温で混合する。次いで、０.０２５mLの８μＭ基質溶液を添加し、蛍光(λex＝３２５；λem＝４０５)を室温で連続的に測定する。コラゲナーゼ−３活性の阻害割合を、種々の濃度の阻害剤の蛍光の変化における効果から測定する；ＩＣ50をグラフ的に決定する。
【００７５】
本発明の化合物のインビボでの効果をウサギで測定できる。典型的に４匹のウサギに経口で化合物を投与し、４時間後、両方のヒザ(Ｎ＝８)に、２０mMトリス、１０mM  ＣａＣｌ2、および０.１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.５に溶解した４０単位の組換えヒトストロメリシンを関節内的に注射する。２時間後、ウサギを殺し、滑液洗浄液を回収し、関節に放出されたケラタン硫酸(KS)および硫酸化グリコサミノグリカン(S-GAG)フラグメントを定量する。ケラタン硫酸は、Thonar(Thonar, E.J.-M.A., Lenz, M.E., Klinsworth, G.K., Caterson, B., Pachman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.E. Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367-1376(1985))の方法を使用して、阻害ELISAにより測定する。硫酸化グリコサミノグリカンは、最初に滑液洗浄液をストレプトマイシンヒアルロニダーゼで消化させ、次いでＤＭＢ色素結合をGoldberg(Goldberg, R.L.およびKolibas, L. An improved method for determining proteoglycan synthesized by chondrocytes in culture. Connect. Tiss. Res. 24, 265-275(1990))の方法を使用して測定する。i.v.実験のために、化合物を１mLのPEG-400に溶解し、p.o.実験のために、化合物を体重キログラムあたり５mLの栄養強化コーンスターチに加える。
【００７６】
関節疾患における軟骨退化の保護に対する作用は、例えば、Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886(1983)に記載の骨関節症の外科モデルで測定できる。
潰瘍、例えば、眼潰瘍における効果は、ウサギにおいて、角膜へのアルカリ火傷に続く角膜潰瘍の減少により測定できる。
【００７７】
マクロファージメタロエラスターゼ(ＭＭＥ)阻害活性を、下記のように、短縮組換えマウスマクロファージメタロエラセラスターゼによる[3Ｈ]−エラスチンの分解の阻害により測定できる：
Ｑ−セファロースカラムクロマトグラフィーで精製した約２ngの組換え短縮マウスマクロファージメタロエラスターゼ(FASEB Journal Vol. 8, A151, 1994)を、所望の濃度の試験化合物と、５nM  ＣａＣｌ3、４００nM  ＮａＣｌ、[3Ｈ]エラスチン(６０,０００cpm／試験管)および２０mMトリス、ｐＨ８.０存在下、３７℃で一晩インキュベートする。サンプルを１２,０００rpmで１５分、微量遠心管でまわす。上清のアリコートをシンチレーションカウンターで計数し、分解[3Ｈ]エラスチンを計数する。ＩＣ50を試験化合物の濃度範囲および得られた酵素活性の阻害割合から決定する。
【００７８】
本発明の化合物の気腫における効果は、American Review of Respiratory Disease 117, 1109(1978)に記載の動物モデルで測定できる。
本発明の化合物の抗腫瘍活性は、例えば、当分野で既知のBalb/cヌード処理マウスと、プラセボ処理マウスの比較において、皮下的に移植したヒト腫瘍の成長の測定により測定できる。例示的腫瘍は、例えば、エストロゲン依存的ヒト乳癌BT20およびMCF7、ヒト膀胱癌T24、ヒト大腸癌colo205、ヒト肺腺癌Ａ５４９およびヒト卵巣癌NIH-OVCAR3である。
【００７９】
腫瘍拮抗作用における効果は、例えば、Galardy et al, Cancer Res. 54, 4715(1994)に記載のように、血管から縁郭への血管形成を促進するためのペレット中のWalker 256癌腫を移植されたラットで測定できる。
【００８０】
ゼラチナーゼＡおよびMT1-MMP阻害活性は、下記のように測定できる：基質(MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, Knight, C.G., Willenbrock, F., Murphy, G., A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS lett., 296, 263-266,(1992))の貯蔵溶液を１００％ＤＭＳＯに１.０mMの濃度で調製する。阻害剤の貯蔵溶液を１００％ＤＭＳＯに調製する。阻害剤を１００％ＤＭＳＯ中の溶液からアッセイのために希釈し、コントロールを等量のＤＭＳＯと置き換え、全アッセイ中の阻害剤および基質希釈物の最終ＤＭＳＯ濃度が６.０％となるようにする。アッセイを６.０％ＤＭＳＯ含有アッセイ緩衝液(１５０mM  ＮａＣｌ、１０mM  ＣａＣｌ2、５０mMトリス−Ｃｌ、ｐＨ７.５、０.０５％Brij-35)で行い、一度基質および阻害剤をそれに希釈する。アッセイで使用する基質濃度は１０μMである。試験を３７℃で行う。蛍光の変化を３２０nmの励起波長および３４０nmの放出波長を使用して追跡する。反応混合物をデュプリケートで９６ウェルマイクロタイタープレートの適当なウェルに添加する。反応混合物を阻害剤と３０分プレインキュベートし、反応をＭＭＰ酵素の添加により開始させ、蛍光強度を１０分測定する。曲線の直線部部分の時点を選択して活性を測定する。阻害結果はコントロール(非阻害)反応の活性の５０％阻害(ＩＣ50)を産生する阻害剤濃度として示す。
【００８１】
腫瘍転移の阻害は、二つの肺転移モデルで測定できる：B16-F10メラノーマモデルにおいて、転移を、当分野で既知の方法に従って、B16-F10メラノーマ細胞のBDF処理マウスへの静脈内注射により産生された肺転移メラノーマ小瘤の数の計数により測定する。HT1080モデルにおいて、転移は、静脈内に注射されたＧＦＰ−発現ヒト繊維肉腫HT1080細胞由来の転移腫瘍により産生されたBalb/cヌードマウスの肺における促進された緑色蛍光タンパク質(EGFP)の蛍光強度の測定により定量する。阻害は、両方の方法において化合物処理およびプラセボ処理マウスの比較により得る。HT1080モデルにおいて、EGFP発現HT1080細胞は、EGFP発現ベクター(pEGFP-C1)(CLONTECH Laboratories Inc., Palo Alto, CA)のトランスフェクト後、ゲネチシンの存在下、限外希釈法により調製する。細胞の懸濁液(１０6細胞／０.１mLのPBS)をBalb/cマウスに静脈内注射する。試験化合物および媒体のp.o.投与３週間後、マウスの腫瘍転移肺を殺した後に除去し、均質化する。遠心後、細胞を３回融解試薬(１５０mM  ＮＨ4Ｃｌ、０.１mM  EDTA-4 Na、１０mM  ＫＨＣＯ3、ｐＨ７.４)で洗浄し、赤血球を溶解させ、２回ＰＢＳで洗浄する。遠心後、ＥＧＦＰを細胞からＰＢＳ中の１０％トリトンで抽出し、９６ウェルマルチプレートのウェルに注ぐ。蛍光強度を、各々４８５および５３０nmの励起および放出波長の蛍光プレートリーダーの使用により測定する。
【００８２】
本発明の化合物の、アテローム性動脈硬化症における効果は、Sukhova et al, Circulation 90, I 404(1994)に記載のように活性化マトリックスメタロプロテイナーゼを含むコレステロール餌ウサギからのアテローム性動脈硬化プラークを使用して測定できる。ウサギアテローム性動脈硬化プラークのマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素活性における阻害効果は、Galis et al, J. Clin. Invest. 94, 2493(1994)に記載のようにインシテュザイモグラフィーにより決定でき、プラーク破壊の指標である。
【００８３】
血管動脈瘤における効果、例えば、動脈瘤形成の阻害は、Apo-Eトランスジェニックマウスおよび／またはLDLレセプターノックアウトマウスのような実験モデルで測定できる。
再狭窄および血管再構築における効果は、ラットバルーン処理頸動脈モデルで評価できる。
【００８４】
多発性硬化症のような神経系の脱髄疾患における効果は、例えば、Gijbels et al, J. Clin. Invest. 94, 2177(1994)に記載のように、マウスにおける実験的自己免疫脳脊髄炎の回復の測定により評価できる。
【００８５】
本発明の化合物は、哺乳動物において、特に、例えば、骨関節症、関節リウマチの処置のための抗炎症剤として、および腫瘍成長、腫瘍転移、腫瘍浸潤または進行の処置および予防のための抗腫瘍剤として、およびアテローム性動脈硬化プラークの破壊の処置および予防のための抗アテローム性動脈硬化症剤として有用である。
【００８６】
本発明はまたマトリックス分解メタロプロテイナーゼ、例えば、ストロメリシン、ゼラチナーゼ、コラゲナーゼおよびマクロファージメタロエラスターゼの阻害のための、組織マトリックス分解の阻害のための、および本明細書に記載のような、例えば、炎症、関節リウマチ、骨関節症、また腫瘍(腫瘍成長、転移、進行または浸潤)、肺疾患、および本明細書に記載のもの等のようなマトリックス分解メタロプロテイナーゼ依存的疾病の処置のための、本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩、または医薬組成物の哺乳動物における使用法に関する。腫瘍(癌)は哺乳動物乳、肺、膀胱、大腸、前立腺および卵巣癌、およびメラノーマおよびカポジ肉腫を含む皮膚癌を含む。
【００８７】
以下の実施例は、本発明の説明を意図するものであり、それを限定するものと見なしてはならない。温度は摂氏で示す。特記しない限り、全てのエバポレーションは減圧下、好ましくは約１５から１００mmHg(＝２０−１３３mbar)の間で行う。最終生産物、中間体および出発物質の構造式は標準分析法、例えば、微量分析およびスペクトル分析特性(例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)により確認する。使用する略語は、当分野で一般的なものである。[ａ]D測定の濃度はmg／mLで示す。
【００８８】
実施例１(参考例)
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸
【化２２】
0004750272.tif 000018
Ａ.  Ｄ−グルタミン酸ｇ−メチルエステル塩酸塩
塩化チオニル(３４.０mL、４６８mmol)を、５０分にわたり２３０mLのメタノールに−１０℃で添加し、Ｄ−グルタミン酸(５０.０ｇ、３４０mmol)を少しずつ２０分にわたり添加し、白色スラリーを得、それを１０℃で３０分にわたり放置する。透明溶液をゆっくり３３０mLのジエチルエーテルに注ぎ、白色固体を沈殿させ、それを真空濾過により回収し、６０mL部のジエチルエーテルで３回洗浄し、乾燥させて４７.４ｇ(７１％)のＤ−グルタミン酸ｇ−メチルエステル塩酸塩を白色固体として得る：NMR(DMSO-d6)1.95-2.13(m, 2H), 2.41-2.63(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.90(m, 1H), 8.48(br s, 3H)；IR 1736, 1720；ESI-MS 160(M--1)。
【００８９】
Ｂ.  Ｄ−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グルタミン酸ｇ−メチルエステル
標題化合物Ａのスラリー(４７.４ｇ、２４０mmolの８００mLのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液を、トリエチルアミン(９９.０mL、７１０mmol)で０℃で２０分にわたり処理し、冷却混合物に徐々にジ−ｔ−ブチルジカーボネート(５４.５ｇ、２５０mmol)を４０分にわたり添加する。反応をゆっくり室温(室温)に温め、１６時間後、混合物を濃縮し、残渣を８００mLの酢酸エチルおよび２４０mLの冷２Ｎ水性塩酸(ＨＣｌ)に分配する。有機溶液を２回２００mL部の冷水で洗浄し、無水硫酸(ＭｇＳＯ4)で乾燥させ、濃縮して５９.１ｇ(９４％)のＤ−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グルタミン酸ｇ−メチルエステルを無色油状物として得る：NMR(CDCl3)1.43(s, 9H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.16-2.28(m, 1H), 2.42-2.53(m, 2H), 3.670(s, 3H), 4.30-4.38(m, 1H), 5.19(br d, 1H, J=7.0)。
【００９０】
Ｃ.  Ｄ−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グルタミン酸ａ−ｔ−ブチル、ｇ−メチルエステル
標題Ｂ化合物、Ｄ−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グルタミン酸ｇ−メチルエステル(２４.３ｇ、９３.１mmol)の２００mLのトルエン溶液を、８０℃で３時間のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール(２５.０ｇ、１２２.９mmol)の滴下により処理する。更に２時間、８０℃の後、溶液を冷却および濃縮し、残渣を４００mLの酢酸エチルおよび２００mLの水に分配する。有機溶液を２回の１００mL部の１Ｍ水性重炭酸水素ナトリウム(ＮａＨＣＯ3)および１００mLの水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；３／７−酢酸エチル／ヘキサン)により、１０.１ｇ(３４％)のＤ−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グルタミン酸ａ−ｔ−ブチル、ｇ−メチルエステルを無色油状物として得る：NMR(CDCl3)1.42(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.86-1.97(m, 1H), 2.10-2.21(m, 1H), 2.30-2.50(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.17-4.25(m, 1H), 5.06(br d, 1H, J=7.6)。
【００９１】
Ｄ.  Ｄ−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グルタミン酸ａ−ｔ−ブチルエステル
標題Ｃ化合物、Ｄ−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グルタミン酸ａ−ｔ−ブチル、ｇ−メチルエステル(１０.３ｇ、３２.８mmol)の１００mLのメタノールの溶液を、室温で、一度に１Ｍ水性水酸化リチウム水(３５.０mL、３５.０mmol)で処理する。１時間撹拌後、１Ｍ水性ＨＣｌを沈殿し、白色、蝋状固体が沈殿し、それを２００mLの酢酸エチルで抽出する。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して９.７２ｇ(９９％)のＤ−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グルタミン酸ａ−ｔ−ブチルエステルを白色結晶として得る：NMR(CDCl3)1.42(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.10-2.24(m, 1H), 2.36-2.52(m, 2H), 4.19-4.27(m, 1H), 5.17(br d, 1H, J=7.7)；ESI-MS 302(M--1)。
【００９２】
Ｅ.  (２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ吉草酸ｔ−ブチルエステル
標題Ｄ化合物、Ｄ−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グルタミン酸ａ−ｔ−ブチルエステル(９.７２ｇ、３２.０mmol)およびＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)(３.７０mL、３３.６mmol)の５０mLのＴＨＦ溶液を、−１５℃で１５分にわたりグロロギ酸エチル(３.３７mL、３５.２mmol)の滴下により処理する。１０分後、Ｎ−メチルモルホリン塩酸塩を濾過により除去し、濾液を−４０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(１.９９ｇ、５２.５mmol)の２０mLの水溶液を１５分にわたり滴下する。反応混合物を室温に１時間温め、次いで２００mLの酢酸エチルおよび２００mLの１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3溶液に分配する。有機溶液を２００mLの１Ｍ水性水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)および５０mLの飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Ｎａ2ＳＯ4)で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；３／７−酢酸エチル／ヘキサン)により、９.１２ｇ(９８％)の(２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ吉相酸ｔ−ブチルエステルが無色油状物として得られる：NMR(CDCl3)1.42(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.55-1.92(m, 4H), 3.66(t, 2H, J=5.7), 4.19-4.27(m, 1H), 5.15(br d, 1H, J=7.4)；ESI-MS 290(M++1)。
【００９３】
Ｆ.  (２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−ヨード吉草酸ｔ−ブチルエステル
標題Ｅ化合物、(２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−ヒドロキシ−吉草酸ｔ−ブチルエステル(９.１２ｇ、３１.５mmol)、イミダゾール(３.２２ｇ、４７.３mmol)およびトリフェニルホスフィン(１２.４０ｇ、４７.３mmol)の３００mLのＴＨＦ溶液を、５分にわたりヨウ素(９.６０ｇ、３７.８mmol)で室温で処理する。２時間後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣を最初にシリカゲル(溶離剤；酢酸エチル)を通して濾過し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；１ヘキサン中０％酢酸エチル)により精製して、９.０５ｇ(７２％)の(２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−ヨード吉草酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る：NMR(CDCl3)1.42(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.65-1.95(m, 4H), 3.14-3.28(m, 2H), 4.19-4.26(m, 1H), 5.06(br d, 1H, J=7.4)；IR 1712, 1500, 1155；ESI-MS 400(M++1)。
【００９４】
Ｇ.  (２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉相酸ｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム(０.５２２ｇ、１３.０５mmol)をフタルイミド(２.３３ｇ、１５.８４mmol)および１８−クラウン−６(０.０１ｇ)の２０mLのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)溶液に添加する。室温で２０分撹拌後、標題Ｆ化合物、(２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−ヨード吉草酸ｔ−ブチルエステル(４.６１ｇ、１１.５５mmol)の５mLのＤＭＦ溶液を添加し、溶液を室温で３０分、次いで６０℃で８時間撹拌する。溶媒を減圧により除去し、残渣を３００mLの酢酸エチルおよび２２５mLの０.０５Ｍ水性ＨＣｌに分配する。有機相を１００mL水および５０mLの食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して４.８３ｇ(１００％)の(２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステルを褐色固体として得る：NMR(CDCl3)1.43(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.60-1.88(m, 4H), 3.71(t, 2H, J=6.6), 4.18-4.26(m, 1H), 5.06(br d, 1H, J=7.9), 7.70-7.73(m, 2H), 7.83-7.86(m, 2H)；IR 1712, 1500, 1155；ESI-MS 290(M++1)。
【００９５】
Ｈ.  (２Ｒ)−アミノ−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉相酸ｔ−ブチルエステル
４.８３ｇ(１１.５５mmol)の標題Ｇ化合物の１８mLのジクロロメタン溶液を、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ；６.００mL、７８mmol)で０℃で処理する。１時間その温度で撹拌後、溶液を減圧下加熱なしに濃縮し、残渣を１００mLの酢酸エチルおよび５０mLの１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3に分配する。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；１／１−酢酸エチル／ヘキサン)により、２.５８ｇ(７０％)の(２Ｒ)−アミノ−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステルが無色泡状物として得られる：NMR(CDCl3)1.46(s, 9H), 1.80-2.06(m, 4H), 3.73(t, 2H, J=6.2), 3.97(t, 1H, J=6.3), 7.68-7.71(m, 2H), 7.32-7.85(m, 2H)。
【００９６】
Ｉ.  (２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステル１.  ４'−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライド
４−クロロフェニルベンゼン(７.０２ｇ、３７.２mmol)の７０mLのジクロロメタン溶液を、クロロスルホン酸(４.５５ｇ、３９.１mmol)で室温で処理する。反応物を更に２時間撹拌し、形成した沈殿を真空濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄して乾燥させ、９.６ｇ(９６％)の４'−クロロビフェニル−４−スルホン酸を白色固体として得る。
【００９７】
４'−クロロビフェニル−４−スルホン酸の１００mLの塩化チオニルの懸濁液を、６時間加熱還流し、得られた均質溶液を次いで室温に冷却する。混合物を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、乾燥させて９.８ｇ(９５％)の４'−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライドをオフホワイト色固体として得る。
【００９８】
２.  (２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステル
標題Ｈ化合物、(２Ｒ)−アミノ−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステル(１.０２ｇ、３.１９mmol)およびトリエチルアミン(１.３４mL、９.６１mmol)の２０mLのジクロロメタン溶液を、標題１化合物、４'−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライド(０.９２ｇ、３.１９mmol)で０℃で処理する。その温度で３０分、次いで室温で１６時間の撹拌後、溶液を３５mLの２Ｍ水性ＨＣｌで洗浄し、有機溶液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下濃縮させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；酢酸エチル)により、０.９６ｇ(５３％)の(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステルが蝋状、白色結晶として得られる：NMR(CDCl3)1.21(s, 9H), 1.60-1.68(br m, 1H), 1.75-1.84(br m, 3H), 3.68-3.74(m, 2H), 3.82-3.92(m, 1H), 5.24(d, 1H, J=9.2), 7.44(d, 2H, d=8.6), 7.49(d, 2H, J=8.6), 7.65(d, 2H, J=8.5), 7.70-7.74(m, 2H), 7.83-7.86(m, 2H), 7.92(d, 2H, J=8.5)；IR 1774, 1712, 1348, 1162；ESI-MS 569(M++1)。
【００９９】
Ｊ.  (２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸
標題Ｉ化合物、(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステル(０.９６ｇ、１.６９mmol)のＴＦＡ(１０mL、１３０mmol)溶液を室温で２.５時間撹拌する。溶液を減圧下濃縮し、白色固体を得、それを２０mLのジエチルエーテルから粉砕し、濾過して乾燥させ、８３７mg(９７％)の(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸を白色固体として得る：m.p. 179-181℃；NMR(1:100 CD3OD/CDCl3)1.65-1.86(m, 4H), 3.63(t, 3H, J=6.4), 3.93(t, 3H, J=6.4), 7.39(d, 2H, J=8.6), 7.47(d, 2H, J=8.6), 7.60(d, 2H, J=8.4), 7.65-7.68(m, 2H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.86(d, 2H, d=8.4)；IR 1772, 1708, 1340, 1153；ESI-MS 511(M--1), 513(M++1)。
【０１００】
実施例２(参考例)
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化２３】
0004750272.tif 000019
Ａ．(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸Ｏ−トリチルヒドロキシアミド
実施例１の標題化合物、(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸(３０４mg、０.５９３mmol)およびＮＭＭ(０.３３０mL、３.００mmol)の１０mLのジクロロメタン溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(８９mg、０.６５４mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１７０mg、０.８８６mmol)で室温で処理する。３０分撹拌後、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン(４８９mg、１.７７６mmol)を添加し、反応を１６時間撹拌する。混合物を６０mLのジクロロメタンおよび４０mLの水に分配する。有機溶液を３０mLの１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；４／６−酢酸エチル／ヘキサン)により、２９３mg(６４％)の(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸Ｏ−トリチルヒドロキシアミドが蝋状固体として得られる：NMR(CDCl3)0.62-0.76(br m, 1H), 1.08-1.24(br m, 1H), 1.46-1.65(br m, 1H), 1.72-1.87(br m, 1H), 3.65-3.73(m, 2H), 3.94(t, 1H, J=8.7), 5.31(d, 1H, J=9.2), 7.20-7.27(m, 15H), 7.48(d, 4H, J=8.4), 7.59(d, 2H, J=8.5), 7.70(d, 4H, J=8.3), 7.91(d, 2H, J=8.3), 8.27(s, 1H)；IR 1770, 1710, 1349, 1166；ESI-MS 770(M++1)。
【０１０１】
Ｂ.  (２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
標題Ａ化合物、(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸Ｏ−トリチルヒドロキシアミド(２８８mg、０.３７４mmol)の３mLのジクロロメタン溶液を、連続的にトリエチルシラン(０.１１９mL、０.７４５mmol)およびトリフルオロ酢酸(０.２２５mL、２.９２mmol)で０℃で処理する。１０分後、溶液を０℃で窒素流中濃縮し、残渣を５mLのジエチルエーテルから粉砕する。生産物を真空濾過により回収し、１６２.３mg(８２％)の(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミドを白色固体として得る：m.p. 204-206℃(分解)；NMR(DMSO-d6)1.24-1.33(br m, 1H), 1.37-1.50(br m, 3H), 3.39-3.47(m, 2H), 3.52-3.62(m, 1H), 7.53(d, 2H, J=8.3), 7.70(d, 2H, J=8.3), 7.80(br s, 8H), 8.12(d, 1H, J=8.5), 8.82(br s, 1H), 10.56(s, 1H)；IR 1772, 1341, 1159；ESI-MS 528(M++1)。
【０１０２】
実施例３
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化２４】
0004750272.tif 000020
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 177-179℃；NMR(CDCl3)1.70-1.83(m, 1H), 1.88-2.00(m, 3H), 3.77(q, 2H, J=6.3), 4.05-4.13(m, 1H), 5.36(d, 1H, J=8.6), 7.42(d, 2H, J=8.4), 7.52(d, 2H, J=8.4), 7.65(d, 2H, J=8.5), 7.80-7.92(m, 3H), 7.91(d, 2H, J=8.2), 8.02(d, 1H, J=7.2)；IR 1776, 1733, 1338, 1188；ESI-MS 547(M--1), 549(M++1)。
【０１０３】
実施例４
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル)吉草酸
【化２５】
0004750272.tif 000021
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 188-191℃；NMR(DMSO-d6)1.44-1.68(m, 4H), 3.47(s, 3H), 3.67-3.78(m, 1H), 3.79-3.89(m, 2H), 7.27(t, 1H, J=7.5), 7.40(d, 1H, J=8.6), 7.52(d, 2H, J=8.6), 7.71(d, 2H, J=8.5), 7.67-7.79(m, 1H), 7.81(s, 4H), 8.01(d, 1H, J=6.8), 8.20(d, 1H, J=8.8), 12.62(br s, 1H)；IR 1734, 1702, 1627, 1337, 1164；ESI-MS 540(M--1), 542(M++1)。
【０１０４】
１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリンを下記のように製造する：
２−メチルアミノ安息香酸メチル(４.９５ｇ、３０mmol)、イソシアン酸ナトリウム(３.９ｇ、６０mmol)および酢酸(３０mL)の混合物を、室温で２４時間撹拌する。沈殿生産物を真空濾過により回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄して乾燥させ、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン(３.２５ｇ、６２％)を白色固体として得る。
【０１０５】
実施例５
(２Ｒ)−(４−ビフェニルスルホニルアミノ)−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸
【化２６】
0004750272.tif 000022
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 222-224℃；IR 1737, 1700, 1652, 1328, 1160；ESI-MS 506(M--1)。
【０１０６】
実施例６
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−吉草酸
【化２７】
0004750272.tif 000023
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 68-71℃；NMR(CDCl3))1.34(s, 6H), 1.55-1.81(m, 4H), 2.84(s, 3H), 3.50-3.56(br m, 2H), 4.10(q, 2H, J=7.2), 5.52(d, 1H, J=8.8), 7.42(d, 2H, J=8.4), 7.52(d, 2H, J=8.4), 7.65(d, 2H, J=8.3), 7.89(d, 2H, J=8.3)；IR 1772, 1341, 1159；ESI-MS 528(M++1)。
３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンは、米国特許１,３３７,２６９に記載の既知の方法に従って製造する。
【０１０７】
実施例７
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(４−メチルベンゼンスルホニルアミノ)吉相酸
【化２８】
0004750272.tif 000024
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 62℃；IR 1725, 1596, 1327, 1160；ESI-MS 535(M--1)。
【０１０８】
実施例８
(２Ｒ)−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化２９】
0004750272.tif 000025
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１０９】
実施例９
(２Ｒ)−[４−(４−イミダゾル−１−イルフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化３０】
0004750272.tif 000026
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１１０】
実施例１０
(２Ｒ)−[４−(４−クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化３１】
0004750272.tif 000027
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１１１】
実施例１１
(２Ｒ)−(４−メチルピペラジン−１−イルベンゼンスルホニルアミノ)−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化３２】
0004750272.tif 000028
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１１２】
実施例１２
(２Ｒ)−[４−(４−メトキシベンゾイルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化３３】
0004750272.tif 000029
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１１３】
実施例１３
(２Ｒ)−[４−(４−フェニルピペリジン−１−イル)ベンゼンルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化３４】
0004750272.tif 000030
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１１４】
実施例１４
(２Ｒ)−(４−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化３５】
0004750272.tif 000031
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１１５】
実施例１５
(２Ｒ)−５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化３６】
0004750272.tif 000032
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１１６】
実施例１６
(２Ｒ)−[５−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−スルホニル)チオフェン−２−スルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化３７】
0004750272.tif 000033
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１１７】
実施例１７
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−{[(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)メチル]チオ}吉相酸
【化３８】
0004750272.tif 000034
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして得る。
【０１１８】
実施例１８
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化３９】
0004750272.tif 000035
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 200-205℃(分解)；IR 1730, 1668, 1336, 1162；ESI-MS 564(M++1)。
【０１１９】
実施例１９
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル)吉相酸ヒドロキシアミド
【化４０】
0004750272.tif 000036
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 235℃；IR 1702, 1658, 1336, 1160；ESI-MS 557(M++1)。
【０１２０】
実施例２０
(２Ｒ)−(４−ビフェニルスルホニルアミノ)−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化４１】
0004750272.tif 000037
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 202-203℃；IR 1704, 1660, 1336, 1160；ESI-MS 523(M++1)。
【０１２１】
実施例２１
(２Ｒ)−[４−(ピリジン−４−イルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化４２】
0004750272.tif 000038
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１２２】
実施例２２
(２Ｒ)−[４−(４−イミダゾル−１−イルフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化４３】
0004750272.tif 000039
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１２３】
実施例２３
(２Ｒ)−[４−(４−クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化４４】
0004750272.tif 000040
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１２４】
実施例２４
(２Ｒ)−[(４−メチルピペラジン−１−イルベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化４５】
0004750272.tif 000041
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１２５】
実施例２５
(２Ｒ)−[４−(４−メトキシベンゾイルアミノ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化４６】
0004750272.tif 000042
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１２６】
実施例２６
(２Ｒ)−[４−(４−フェニルピペリジン−１−イル)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化４７】
0004750272.tif 000043
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１２７】
実施例２７
(２Ｒ)−４−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニル−アミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化４８】
0004750272.tif 000044
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１２８】
実施例２８
(２Ｒ)−(５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化４９】
0004750272.tif 000045
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１２９】
実施例２９
(２Ｒ)−[５−(５−トリフルオロメチルピリジン−２−スルホニル)チオフェン−２−スルホニルアミノ]−５−(ｌ,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ヒドロキシアミド
【化５０】
0004750272.tif 000046
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１３０】
実施例３０
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−{[(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)メチル]チオ}吉相酸ヒドロキシアミド
【化５１】
0004750272.tif 000047
標題化合物を、実施例２の記載と同様にして得る。
【０１３１】
実施例３１
(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)ヘキサン酸
【化５２】
0004750272.tif 000048
Ａ.  ３−(４−ブロモブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリンおよび３−(４−クロロブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン
１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン(１.６０ｇ、９.０８mmol)の２５mLのＤＭＦ溶液を、一度に水素化ナトリウム(鉱物油中６０％、０.４０ｇ、１０.０mmol)で処理する。室温で１時間および５０℃で３０分撹拌後、１−ブロモ−４−クロロブタン(４.１９mL、３６.４mmol)を一度に５０℃で添加し、得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を１００mLの水に注いで白色固体を沈殿させ、それを３回５０mL部の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を３回２５mL部の食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２.３５ｇ(８１％)の１：１混合物の３−(４−ブロモブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリンおよび３−(４−クロロブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリンを蝋状、白色固体として得る：m.p. 128℃；NMR(CDCl3)1.80-1.97(m, 4H), 3.44(t, 1H, J=6.4), 3.56-3.59(m, 1H), 3.60(s, 3H), 4.12(t, 2H, J=6.9), 7.18-7.28(m, 2H), 7.67(td, 1H, J=1.5, 7.9), 8.21(dd, 1H, J=1.5, 7.9)；IR 1699, 1662；ESI-MS 267(M++1), 269(M++3), 311(M++1), 313(M++3)。
【０１３２】
Ｂ.  ３−(４−ヨードブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン
標題Ａ化合物、３−(４−ブロモブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリンおよび３−(４−クロロブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン(１：１混合物；２.３５ｇ、８.１３mmol)の３０mLのメチルエチルケトン溶液を、ヨウ化ナトリウム(２.６４ｇ、１７.６２mmol)で室温で処理する。反応を１６時間加熱還流し、次いで冷却して溶媒を減圧下蒸発させる。残渣を２００mLの酢酸エチルおよび５mLの水に分配する。有機溶液を１０mLの１％水性亜硫酸ナトリウムおよび１０mLの食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して３.１０ｇ(１００％)の３−(４−ヨードブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリンを白色固体として得る：m.p. 105-107℃；NMR(CDC13)1.75-1.95(m, 4H), 3.22(t, 2H, J=6.8), 3.59(s, 3H), 4.11(t, 2H, J=7.1), 7.17-7.28(m, 2H), 7.67(dt, 1H, J=1.6, 7.9), 8.21(dd, 1H, J=1.5, 7.9)；IR 1702, 1658；ESI-MS 359(M++1)。
【０１３３】
Ｃ.  ２−(ベンズヒドリデンアミノ)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ−(ジフェニルメチレン)グリシンｔ−ブチルエステル(１.３０ｇ、４.４０mmol)の１０mLのＤＭＦ溶液を、水素化ナトリウム(鉱物油中６０％、０.２５０ｇ、６.２５mmol)で２５℃で処理し、赤橙色溶液を得る。１時間後、温度は６０℃に上昇し、標題Ｂ化合物、３−(４−ヨードブチル)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン(１.５８ｇ、４.４１mmol)の１０mLのＤＭＦ溶液を、１０分にわたり滴下する。５時間、６０℃でおよび５８時間、２５℃で撹拌後、溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を７５mLの酢酸エチルおよび２５mLの水に分配する。有機溶液を３回２５mL部の食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して２.１５ｇの２−(ベンズヒドリデンアミノ)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得る。
【０１３４】
Ｄ.  ２−アミノ−６−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル
標題Ｃ化合物、２−(ベンズヒドリデンアミノ)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル(２.１５ｇ)の８０mLのアセトニトリル溶液を、８mLの水およびｐ−トルエンスルホン酸水和物(０.８００ｇ、４.２１mmol)で処理し、透明溶液を２５℃で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を１５０mLのジエチルエーテルおよび１００mLの０.１Ｎ水性ＨＣｌに分配する。水性相を１Ｎ水性ＮａＯＨ(１５mL、１５.０mmol)に滴下し、油状固体を沈殿させ、それを２回６０mL部の塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；酢酸エチル)により、４４８mg(３０％)の２−アミノ−６−(１−メチル−２,４−ジオキソ−１,４−ジ−ヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る：NMR(CDC13)1.46(s, 9H), 1.51-1.79(m, 6H), 3.32(dd, 1H, J=7.0, 5.4), 3.61(s, 3H), 4.11(t, 2H, J=7.4), 7.20(d, 1H, J=8.3), 7.25-7.29(m, 1H), 7.69(td, 1H, J=8.6, 1.5), 8.23(dd, 1H, J=7.9, 1.5)；IR 1702, 1656；MS 362(M++1)。
【０１３５】
Ｅ.  (２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル
標題Ｄ化合物、２−アミノ−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル(１２９mg、０.３５７mmol)の２mLのＴＨＥ溶液を、０℃でトリエチルアミン(５０.８mg、０.５０２mmol)および４'−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライド(１１０mg、０.３８３mmol)で処理する。透明溶液を室温に２時間で温め、それを２５mLのジクロロメタンおよび１０mLの食塩水に分配する。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下濃縮させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；３０％から５０％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配)により、１９０mg(８７％)の(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る：NMR(CDCl3)1.24(s, 9H), 1.47(q, 2H, J=7.6), 1.66-1.79(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.79-3.90(m, 1H), 4.07(t, 2H, J=7.4), 5.28(d, 1H, J=9.2), 7.21(d, 1H, J=8.2), 7.25-7.29(m, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.4), 7.50(d, 2H, J=8.4), 7.65(d, 2H, J=8.4), 7.69(t, 1H, J=7.2), 7.91(d, 2H, J=8.4), 8.23(dd, 1H, J=7.8, 1.3)；IR 1727, 1702, 1658, 1349, 1166；MS 612(M++1)。
【０１３６】
Ｆ.  (２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)ヘキサン酸
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 208-210℃；NMR(1:100 CD3OD/CDC13)1.36-1.47(m, 2H), 1.58-1.69(m, 2H), 1.69-1.86(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.90(dd, 1H, J=6.8, 5.1), 4.00(td, 2H, J=7.0, 2.0), 7.20(d, 1H, J=8.3), 7.23-7.28(m, 1H), 7.40(d, 2H, J=8.5), 7.50(d, 2H, J=8.5), 7.68(td, 1H, J=7.0, 0.7), 7.89(d, 2H, J=8.3), 8.17(dd, 1H, J=7.7, 1.1)；IR 1727, 1700, 1635, 1334, 1157；ESI-MS554(M--1)。
【０１３７】
実施例３２
(２Ｒ,Ｓ)−４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−６−(４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−ヘキサン酸
【化５３】
0004750272.tif 000049
標題化合物を、実施例３１の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 78-80℃；IR 1714, 1598, 1166；ESI-MS 509(M++1)。
【０１３８】
実施例３３
(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−６−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５４】
0004750272.tif 000050
標題化合物を、実施例２および３１の記載と同様にして、白色固体として得る。
【０１３９】
実施例３４
(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−６−(４,４−ジメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)ヘキサン酸ヒドロキシアミド
【化５５】
0004750272.tif 000051
標題化合物を、実施例２および３１の記載と同様にして、白色固体として得る。
【０１４０】
実施例３５
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−酪酸
【化５６】
0004750272.tif 000052
Ａ.  Ｄ−アスパラギン酸ｂ−メチルエステル塩酸塩
Ｄ−アスパラギン酸(１０.０ｇ、７５.１mmol)の５０mLメタノールの懸濁液を、塩化チオニル(８.９４ｇ、７５.１mmol)で０℃で処理する。反応混合物を０℃で３０分、次いで室温で２時間撹拌する。得られた透明溶液を２００mLジエチルエーテルで急速に撹拌しながら希釈する。白色沈殿が形成され、それを真空濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて１０.７ｇ(７８％)のＤ−アスパラギン酸ｂ−メチルエステル塩酸塩を得る。
【０１４１】
Ｂ.  Ｄ−Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アスパラギン酸ｂ−メチルエステル
標題Ａ化合物、Ｄ−アスパラギン酸ｂ−メチルエステル塩酸塩(１０.７ｇ、５８.３３mmol)の、トリエチルアミン(２３.６１ｇ、２３３.３mmol)含有１／１−ジオキサン／水(４００mL)溶液を、４'−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライド(１７.０ｇ、５８.３３mmol)で室温で処理する。１６時間後、混合物を元の半分の量まで濃縮させ、次いでｐＨ＝１−２に１Ｎ水性ＨＣｌの添加により酸性化する。生産物をＥｔＯＡｃ(２回２００mL)に取り込み、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して２０.２４ｇ(８７％)のＤ−Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アスパラギン酸ｂ−メチルエステルを得る。
【０１４２】
Ｃ.  Ｄ−Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アスパラギン酸ａ−ｔ−ブチル、ｂ−メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミドジ−ｔ−ブチルアセタールを標題Ｂ化合物、Ｄ−Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アスパラギン酸ｂ−メチルエステルの６０mLのトルエンの懸濁液に、４０分にわたり７５℃で滴下する。得られる透明溶液を８０℃で２時間更に加熱する。反応を室温に冷却させ、次いで水で停止させ、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；２／５−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により１１.４１ｇ(４９％)のＤ−Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アスパラギン酸ａ−ｔ−ブチル、ｂ−メチルエステルが黄色固体として提供される。
【０１４３】
Ｄ.  Ｄ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アスパラギン酸ａ−ｔ−ブチル、ｂ−メチルエステル
ジ−ｔ−ブチルジカーボネートのテトラヒドロフラン(３０mL)溶液を、付加的漏斗により、標題Ｃ化合物、Ｄ−Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アスパラギン酸ａ−ｔ−ブチル、ｂ−メチルエステル(１１.４１ｇ、２５.１４mmol)、トリエチルアミン(７.６３ｇ、７５.４mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(３.０７ｇ、２５.１４mmol)の混合物に、０℃で３０分にわたり滴下する。反応混合物を０℃で更に１時間、次いで室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ(１５０mL)および０.５Ｎ水性ＨＣｌ(１５０mL)に分配する。有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮してＤ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アスパラギン酸ａ−ｔ−ブチル、ｂ−メチルエステルを黄色泡状物として１１.４７ｇ(８３％)得る。
【０１４４】
Ｅ.  (２Ｒ)−[ｔ−ブトキシカルボニル(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アミノ]４−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ(９mL、１８.０７mmol)中の２Ｍ溶液を、標題Ｄ化合物、Ｄ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)−アスパラギン酸ａ−ｔ−ブチル、ｂ−メチルエステル(４.０ｇ、７.２３mmol)の４０mLのＴＨＦ溶液に０℃で添加する。得られる黄色溶液を０℃で２時間撹拌し、次いでメタノール(０.６３ｇ、１８.０７mmol)で処理する。反応混合物を０℃で更に１時間撹拌し、次いで徐々に室温に温める。２４時間後、反応を０℃に再冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム(Ｎａ2ＣＯ3)で停止させる。混合物をＥｔＯＡｃおよび食塩水に分配し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。生産物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；１／４−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、２.０ｇ(５３％)の生産物を得る。
【０１４５】
Ｆ.  (２Ｒ)−[ｔ−ブチルオキシカルボニル(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アミノ]−４−ヨード酪酸ｔ−ブチルエステル
標題Ｅ化合物、(２Ｒ)−[ｔ−ブトキシカルボニル(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アミノ]４−ヒドロキシ酪酸ｔ−ブチルエステル(２.０ｇ、９.５８mmol)の５０mLジクロロメタン溶液を、連続的にヨウ素(２.８８ｇ、１４.３７mmol)、トリフェニルホスフィン(３.７２ｇ、１４.３７mmol)およびイミダゾール(０.９７ｇ、１４.３７mmol)で室温で処理する。２時間後、２０mLのメタノールを添加し、反応混合物を室温で更に３０分撹拌する。溶媒を蒸発させ、生産物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；１／１９−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製し、２.４６ｇ(７８％)の(２Ｒ)−[ｔ−ブチルオキシカルボニル(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アミノ]−４−ヨード酪酸ｔ−ブチルエステルを得る。
【０１４６】
Ｇ.  (２Ｒ)−[ｔ−ブチルオキシカルボニル(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アミノ]−４−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)酪酸ｔ−ブチルエステル
標題Ｆ化合物、(２Ｒ)−[ｔ−ブチルオキシカルボニル(４'−クロロビフェニル−４−スルホニル)アミノ]−４−ヨード酪酸ｔ−ブチルエステル(０.６ｇ、０.９４mmol)の１０mL  ＤＭＦ溶液に、３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジンおよび炭酸カリウム(０.６５ｇ、４.７２mmol)、続いて２mgの１８−クラウン−６を添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；１／１９−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により、標題化合物を白色泡状物として得る(０.２５ｇ、４１％)。
【０１４７】
Ｈ.  (２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)酪酸
標題化合物を、実施例１の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 43℃；IR 1762, 1737, 1700, 1157；ESI-MS 495(M++1), 493(M--1)。
【０１４８】
実施例３６
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−[(１,３−ジオキソ−１,５,１０,(１０ａＳ)−テトラヒドロイミダゾ−[１,５−ｂ]イソキノリン−２−イル)]酪酸
【化５７】
0004750272.tif 000053
標題化合物を、実施例３５の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 70℃；IR 1764, 1706, 1162；ESI-MS 553(M--1)。
１,３−ジオキソ−１,５,１０,(１０ａＳ)−テトラヒドロイミダゾ−[１,５−ｂ]イソキノリンは、J. Pharm. Sci., 67, 718(1978)に記載のように製造する。
【０１４９】
実施例３７
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル)酪酸
【化５８】
0004750272.tif 000054
標題化合物を、実施例３５の記載と同様にして、白色固体として得る：IR 1735, 1708, 1648, 1155；ESI-MS 526(M--1)。
【０１５０】
実施例３８
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)−酪酸ヒドロキシアミド
【化５９】
0004750272.tif 000055
標題化合物を、実施例２および３５の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 117-120℃；ESI-MS 508(M--1)。
【０１５１】
実施例３９
(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)プロパン酸
【化６０】
0004750272.tif 000056
Ａ.  ベンズヒドリデンアミノ酢酸ｔ−ブチルエステル
ｔ−ブチルエステル塩酸グリシン(１０ｇ、５９.６５mmol)の２５０mLのジクロロメタン溶液をベンゾフェノンイミン(１０.８ｇ、５９.６mmol)で室温で処理する。１６時間後、混合物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮してベンズヒドリデンアミノ酢酸ｔ−ブチルエステルを白色固体として得る(１６.１ｇ、９１％)。
【０１５２】
Ｂ.  (２Ｒ,Ｓ)−アミノ−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)プロパン酸ｔ−ブチルエステル
標題Ａ化合物、ベンズヒドリデンアミノ酢酸ｔ−ブチルエステル(１.３６ｇ、４.５９mmol)の１５mLのＤＭＦ溶液を、水素化ナトリウムの５mLのＤＭＦの懸濁液に室温で添加する。１時間後、３−ブロモメチル−１,５,５−トリメチルイミダゾリジン−２,４−ジオン(１.０８ｇ、４.５９mmol；米国特許１,３３７,２６９に記載の既知の方法に従って製造)を一度に添加し、反応を６０℃で１６時間加熱する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機溶液を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残渣を２０mLのアセトニトリルおよび２mLの水に取りこみ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１.３９ｇ、７.３３mmol)で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ水性ＨＣｌに分配する。有機溶液を１Ｎ水性ＨＣｌで抽出し、合わせた水性抽出物をｐＨ＝１２に固体水酸化カリウム(ＫＯＨ)の添加により塩基性化する。生産物を酢酸エチルに取りこみ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して８１０mg(６２％)の(２Ｒ,Ｓ)−アミノ−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)プロパン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得る。
【０１５３】
Ｃ.  (２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)プロパン酸ｔ−ブチルエステル
８１０mg(２.８４mmol)の標題Ｂ化合物およびトリエチルアミン(４３０mg、４.２６mmol)の１５mLのジクロロメタン溶液を４'−クロロビフェニル−４−スルホニルクロライド(８１５mg、２.８４mmol)で室温で処理する。１６時間後、反応混合物を水で洗浄し、有機溶液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；ジクロロメタン中１％ＭｅＯＨ)により、９６０mg(６３％)の(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)プロパン酸ｔ−ブチルエステルを得る。
【０１５４】
Ｄ.  (２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)プロパン酸
標題Ｄ化合物、(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)プロパン酸ｔ−ブチルエステル(９６０mg、１.７９mmol)の２０mLのＥｔＯＡｃ溶液を塩化水素ガスで１５分処理する。反応を密封し、１６時間、室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、残酸を石油エーテルから粉砕し、６８０mg(７９％)の(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)プロパン酸を白色固体として得る：m.p. 198-201℃；ESI-MS 478(M--1)。
【０１５５】
実施例４０
(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソ−キナゾリン−３−イル)プロパン酸
【化６１】
0004750272.tif 000057
標題化合物を、実施例３９の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 218℃(分解)；ESI-MS 512(M--1)。
３−ブロモメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリンを米国特許３,７８１,２８８に記載のように製造する。
【０１５６】
実施例４１
(２Ｒ,Ｓ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−３−(３,４,４−トリメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル)プロパン酸ヒドロキシアミド
【化６２】
0004750272.tif 000058
標題化合物を、実施例２および３９の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 130℃(分解)；ESI-MS 493(M--1)。
【０１５７】
実施例４２
(２Ｒ)−(４−フェニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸
【化６３】
0004750272.tif 000059
Ａ.  (２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ベンジルエステル
Ｄ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアスパラギン酸ベンジルエステル(２.５３ｇ、７.８２mmol)の３０mLのＤＭＦ溶液を、連続的にベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(４.１５ｇ、９.３８mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(１.２８ｇ、９.３８mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(２.５ｇ、１９.６mmol)およびモルホリン(０.８２ｇ、９.３８mmol)で処理する。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機溶液を水および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ)により、２.９１ｇ(９５％)の(２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ベンジルエステルを青白色の油状物として得る。
【０１５８】
Ｂ.  (２Ｒ)−アミノ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ベンジルエステル塩酸塩
標題Ａ化合物、(２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−４−モルホリン−４−４−オキソ酪酸ベンジルエステル(２.９１ｇ、７.４２mmol)の５０mLの酢酸エチルを塩化水素ガスで１５分飽和させる。反応を密封し、３時間、室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、２.２７ｇ(９３％)の(２Ｒ)−アミノ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ベンジルエステル塩酸塩を白色固体として得る。
【０１５９】
Ｃ.  (２Ｒ)−(４−フェニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ベンジルエステル
標題Ｂ化合物、(２Ｒ)−アミノ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ベンジルエステル塩酸塩(４２０mg、１.２８mmol)の５mLのジクロロメタン溶液を、トリエチルアミン(３４５mg、２.８２mmol)、続いて、４−フェノキシベンゼンスルホニルクロライド(３４５mg、１.２８mmol)の２mLのジクロロメタン溶液で処理する。反応を１６時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水に分配する。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤；ジクロロメタン中３％ＭｅＯＨ)により、４３０mg(６４％)の(２Ｒ)−(４−フェニルオキシベンゼン−スルホニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ベンジルエステルを白色泡状物として得る。
【０１６０】
Ｄ.  (２Ｒ)−(４−フェニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸
標題Ｃ化合物、(２Ｒ)−(４−フェニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ベンジルエステル(４３０mg、０.８２mmol)および１０％Ｐｄ炭素(１００mg)の１０mLのＥｔＯＡｃ溶液を、水素(Ｈ2)雰囲気(１atm)下、２時間撹拌する。触媒をセライトを通した真空濾過により除去し、濾液を濃縮して３３０mg(１００％)の(２Ｒ)−(４−フェニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸を白色固体として得る：m.p. 147-149℃；ESI-MS 433(M--1)。
【０１６１】
実施例４３
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸
【化６４】
0004750272.tif 000060
標題化合物を、実施例４２の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 144-146℃；ESI-MS 452(M--1)。
【０１６２】
実施例４４
(２Ｒ)−(４−フェニルオキシベンゼンスルホニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ヒドロキシアミド
【化６５】
0004750272.tif 000061
標題化合物を、実施例２および４２の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 161-163℃；ESI-MS 443(M--1)。
【０１６３】
実施例４５
(２Ｒ)−(４'−クロロビフェニル−４−スルホニルアミノ)−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ酪酸ヒドロキシアミド
【化６６】
0004750272.tif 000062
標題化合物を、実施例２および４２の記載と同様にして、白色固体として得る：m.p. 139-141℃；ESI-MS 466(M--1)。
【０１６４】
実施例４６
(２Ｒ)−(４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化６７】
0004750272.tif 000063
Ａ.  (２Ｒ)−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム(０.３１１ｇ、７.７８mmol)を、サッカリン(１.７３ｇ、９.４４mmol)および１８−クラウン−６(０.０２５ｇ)の１０mLのＤＭＦ溶液に添加した。室温で３０分撹拌後、(２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−ヨード吉草酸ｔ−ブチルエステル(２.７８ｇ、６.９６mmol)の１０mLのＤＭＦ溶液を添加し、溶液を室温で３０分、次いで、６０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルおよび０.０５Ｍ水性ＨＣｌに分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−３／１)で精製し、標題化合物(１.９８ｇ、６３％収率)を得た：NMR(400MHz, CDCl3)1.44(s, 9H), 1.46(s, 9H), 1.68-1.96(m, 4H), 3.81(t, 2H, J=7.0Hz), 4.19-4.29(m, 1H), 5.09(br d, 1H, J=7.9Hz), 7.82-7.93(m, 3H), 8.06(d, 1H, J=7.3Hz)。
【０１６５】
Ｂ.  (２Ｒ)−アミノ−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステル
標題Ａ化合物(０.６７７ｇ、１.４５mmol)の１０mLの塩化メチレン溶液を、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(０.８９mL、１０.０mmol)で０℃で処理した。０℃で３０分、次いで、室温で２時間撹拌後、ＴＦＡ(０.４mL)を溶液に添加して反応を完了させ、次いで、混合物を室温で１.５時間撹拌した。溶媒を減圧下加熱せずに除去し、残渣を酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して標題化合物(０.４９４ｇ、９４％収率)を得た：NMR(400MHz, CDCl3)1.47(s, 9H), 1.79-1.99(m, 4H), 3.62(t, 1H, J=5.7Hz), 3.82(t, 2H, J=6.6Hz), 7.94-8.01(m, 2H), 8.06-8.10(m, 2H)。
【０１６６】
Ｃ.  ４−フェノキシベンゼンスルホニルクロライド
クロロスルホン酸(４.３mL、６４.６mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液を、ジフェニルエーテル(１０ｇ、５８.８mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、０℃で窒素雰囲気基下添加する。反応混合物をゆっくり室温に温め、２時間撹拌する。混合物に塩化オキザリル(６.５ml、７６.４mmol)および次いでＤＭＦ(１.５mL)を室温で添加する。４０℃に１時間加熱した後、反応混合物を室温で１５時間撹拌する。混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で蒸発させて標題化合物を定量的に得る：NMR(CDCl3)7.10(t, 4H, J=8.6Hz), 7.22-7.30(m, 1H), 7.46(t, 2H, J=8.6Hz), 7.98(d, 2H, J=9.1Hz)。
【０１６７】
Ｄ.  (２Ｒ)−(４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ−イソチアゾル−２−イル)−吉草酸ｔ−ブチルエステル
標題化合物Ｂ(０.５００g、１.４１mmol)の１５mLのジオキサンおよび７.５mLの水の溶液に、トリエチルアミン(０.３０mL、２.１２mmol)、次いで、４−フェノキシベンゼン−スルホニルクロライド(０.４９２ｇ、１.８３mmol)を連続的に０℃で添加し、反応混合物を室温にした。室温で２時間撹拌後、水および１Ｍ  ＨＣｌを溶液に添加し、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル２／１)で精製して標題化合物(０.５７１ｇ、６９％収率)を得た：NMR(400MHz, CDCl3)1.29(s, 9H), 1.68-2.05(m, 4H), 3.75-3.89(m, 3H), 5.21(d, 1H, J=9.0Hz), 7.00(d, 2H, J=8.6Hz), 7.03(d, 2H, J=7.6Hz), 7.20-7.26(m, 1H), 7.40(t, 2H, J=7.9Hz), 7.79(d, 2H, J=9.1Hz), 7.81-7.94(m, 3H), 8.06(d, 1H, J=7.1Hz)。
【０１６８】
Ｅ.  (２Ｒ)−(４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ−イソチアゾル−２−イル)吉相酸
標題化合物Ｄ(０.３０１ｇ、０.５１３mmol)をＴＦＡ(３.４９mL、３９.５mmol)で室温で処理し、混合物をその温度で１時間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルおよび水に溶解した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。生産物をジオキサンで凍結乾燥させ、表題化合物(０.３００ｇ、定量的種率)を得た：NMR(400MHz, CDCl3)1.67-1.91(m, 4H), 3.70-3.76(m, 2H), 3.88-3.91(m, 1H), 7.00(d, 2H, J=9.1Hz), 7.05(d, 2H, J=7.6Hz), 7.21(t, 1H, J=7.5Hz), 7.40(t, 2H, J=8.0Hz), 7.81(d, 2H, J=8.8Hz), 7.91-8.00(m, 2H), 8.04-8.09(m, 2H)。
【０１６９】
実施例４７
(２Ｒ)−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ−イソチアゾル−２−イル)吉草酸
【化６８】
0004750272.tif 000064
Ａ.  ４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルクロライド
標題化合物を、４−フルオロジフェニルエーテルから実施例４６Ｃと同様にして得る：NMR(CDC13)7.00-7.20(m, 6H), 7.98(d, 2H, J=8.6Hz)。
【０１７０】
Ｂ.  (２Ｒ)−[４−(４−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,１,３−トリオキソ−２,３−ジヒドロベンゾイソチアゾル−２−イル)吉草酸
標題化合物を、実施例４６の記載と同様にして得る：NMR(400MHz, CDCl3)1.62-1.93(m, 4H), 3.70-3.77(m, 2H), 3.87-3.91(m, 1H), 7.00(d, 2H, J=9.1Hz), 7.06-7.17(m, 4H), 7.81(d, 2H, J=8.6Hz), 7.91-8.00(m, 2H), 8.07(t, 2H, J=8.0Hz)。
【０１７１】
実施例４８
(２Ｒ)−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸
【化６９】
0004750272.tif 000065
Ａ.  (２Ｒ)−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム(０.４０８ｇ、１０.２mmol)を、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン(２.１７ｇ、１２.４mmol)および１８−クラウン−６(０.０４５g)の２５mLのＤＭＦ溶液に添加した。室温で３０分撹拌後、(２Ｒ)−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−５−ヨード吉草酸ｔ−ブチルエステル(３.６０ｇ、９.０２mmol)の１５mLのＤＭＦ溶液を添加し、溶液を室温で３０分、次いで、６０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルおよび０.０５Ｍ水性ＨＣｌに分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル３／１−２／１)で精製し、標題化合物(３.８１ｇ、９５％収率)を得た：NMR(400MHz, CDCl3)1.42(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.60-1.88(m, 4H), 3.60(s, 3H), 4.08-4.21(m, 3H), 5.06(br d, 1H, J=8.1Hz), 7.19-7.31(m, 2H), 7.68(dt, 1H, J=7.84, 1.56Hz), 8.22(dd, 1H, J=7.88, 1.52Hz)。
【０１７２】
Ｂ.  (２Ｒ)−アミノ−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉相酸ｔ−ブチルエステル
標題化合物Ａ(３.８１ｇ、８.５２mmol)の２０mLの塩化メチレン溶液をＴＦＡ(５.０９mL、５７.５mmol)で０℃で処理した。０℃から室温で５時間撹拌後、混合物を０℃に冷やし、次いで、注意深く水性ＮａＨＣＯ3でｐＨ７−８まで中和した。生産物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下濃縮して化合物(２.７２ｇ、９２％収率)を得た：NMR(400MHz, CD3OD)1.47(s, 9H), 1.60-1.81(m, 4H), 3.40(t, 1H, J=5.8Hz), 3.60(s, 3H), 4.06-4.12(m, 2H), 7.30(t, 1H, J=7.5Hz), 7.43, (d, 1H, J=8.4Hz), 7.74-7.78(m, 1H), 8.14(d, 1H, J=7.8Hz)。
【０１７３】
Ｃ.  (２Ｒ)−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸ｔ−ブチルエステル
標題化合物Ｂ(２.９８ｇ、８.５９mmol)の９０mLのジオキサンおよび４５mLの水の溶液に、トリエチルアミン(１.８０mL、１２.９mmol)、次いで、４−(４−フルオロフェノキシ)−ベンゼンスルホニルクロライド(３.２０ｇ、１１.２mmol)を連続的に０℃で添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で３時間撹拌後、混合物を０℃に冷やし、次いで、水および１Ｍ  ＨＣｌを添加した。有機物質を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下濃縮して結晶性生産物を得、それを次いで、エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて標題化合物(４.６５ｇ、９１％収率)を得た：NMR(400MHz, CDCl3)1.28(s, 9H), 1.57-1.90(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.83-3.92(m, 1H), 4.08-4.11(m, 2H), 5.23(d, 1H, J=9.4Hz), 6.95-7.28(m, 8H), 7.69(t, 1H, J=7.8Hz), 7.78(d, 2H, J=8.7Hz), 8.22(d, 1H, J=8.0Hz)。
【０１７４】
Ｄ.  (２Ｒ)−[４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸
標題化合物を、実施例４６Ｅの記載と同様にして得る：NMR(400MHz, CDC13)1.59-1.80(m, 4H), 3.60(s, 3H), 3.85-3.87(m, 1H), 4.03-4.05(m, 2H), 6.98-7.16(m, 6H), 7.32(t, 1H, J=7.3Hz), 7.43(d, 1H, J=8.4Hz), 7.76-7.80(m, 3H), 8.14(dd, 1H, J=7.9, 1.4Hz)。
【０１７５】
実施例４９
(２Ｒ)−(４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ)−５−(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−メチル−２,４−ジオキソキナゾリン−３−イル)吉草酸
【化７０】
0004750272.tif 000066
標題化合物を、実施例４８の記載と同様にして得る：NMR(400MHz, CD3OD)1.59-1.80(m, 4H), 3.60(s, 3H), 3.85-3.88(m, 1H), 4.02-4.07(m, 2H), 7.00(d, 2H, J=9.1Hz), 7.03(d, 2H, J=8.6Hz), 7.20(t, 1H, J=7.6Hz), 7.30(t, 1H, J=7.6Hz), 7.37-7.44(m, 3H), 7.74-7.79(m, 1H), 7.79(d, 2H, J=8.6Hz), 8.14(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz)。
【０１７６】
以下の更なる化合物は、上記に記載の方法で、またはその変法で製造し得る。
【表１】
0004750272.tif 000067
【表２】
0004750272.tif 000068