(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
易流動性でかつ圧縮性の粉末の形態をなすマイクロエマルション組成物を含む錠剤であって、水中油マイクロエマルションである薬剤含有マイクロエマルションと、カオリン、ベントナイト、ヘコライト、珪酸化アルミニウムマグネシウム、二酸化珪素、三珪酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びタルクよりなる群から選ばれる固形粒状吸着剤との混合物を備え、該マイクロエマルションは、該固形粒状吸着剤に吸着されて、易流動性でかつ圧縮性の粉末を形成することを特徴とする錠剤。
【請求項２】
前記薬剤含有マイクロエマルションは、２つの連続した相のマイクロエマルションであることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記薬剤含有マイクロエマルションは、水中油マイクロエマルションにインビボでかわる自己マイクロエマルション化薬剤送達系であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
薬剤含有マイクロエマルションは、前記薬剤が前記マイクロエマルションとは異なった形態で投与される場合には、哺乳類の胃腸管において低いバイオアベイラビリティーを示す薬剤であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記薬剤含有マイクロエマルションにおける薬剤は、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド及び他の生物起源の物質よりなる群から選ばれる薬剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
前記薬剤含有マイクロエマルションは、小分子薬剤及び栄養補給剤よりなる群から選ばれる薬剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
前記薬剤含有マイクロエマルションは、アシクロバー、オーラノフィン、ブレチリウム、シタラビン、ドキセピン、ドキソルビシン、ヒドララジン、ケタミン、ラベタロール、メルカプトプリン、メチルドパ、ナルブフィン、ナロゾン、ペントキシフィリン、プリドスティグム、テルブタリン、ベラパミル、ブセレリン、カルシトニン、シクロスポリン及びオキシトシンよりなる群から選ばれる薬剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
薬剤含有自己マイクロエマルション化薬剤送達系と、カオリン、ベントナイト、ヘコライト、珪酸化アルミニウムマグネシウム、二酸化珪素、三珪酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びタルクよりなる群から選ばれる固形粒状吸着剤との混合物を備え、前記薬剤含有自己マイクロエマルション化薬剤送達系は水中油マイクロエマルション中に油溶性薬剤を含み、前記固形粒状吸着剤に吸着されて、易流動性でかつ圧縮性の粉末を形成することを特徴とする、易流動性でかつ圧縮性の粉末の形態をなす自己マイクロエマルション化組成物含有錠剤。
【請求項９】
治療有効量の薬剤の経口投与の固形投与形態物であって、薬剤含有水中油マイクロエマルションと、カオリン、ベントナイト、ヘコライト、珪酸化アルミニウムマグネシウム、二酸化珪素、三珪酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びタルクよりなる群から選ばれる固形粒状吸着剤との混合物を備え、前記マイクロエマルションは、前記固形粒状吸着剤に吸着され、易流動性でかつ圧縮性の粉末を形成することを特徴とする固形投与形態物。
【請求項１０】
前記固形投与形態物は、錠剤であることを特徴とする請求項９に記載の固形投与形態物。
【請求項１１】
前記固形投与形態物は、ペレットであることを特徴とする請求項９に記載の固形投与形態物。
【請求項１２】
前記固形投与形態物は、マルチ粒状体であることを特徴とする請求項９に記載の固形投与形態物。
【請求項１３】
前記固形投与形態物は、ミニタブレットであることを特徴とする請求項９に記載の固形投与形態物。
【請求項１４】
前記固形投与形態物は、バイオ接着剤を更に備えることを特徴とする請求項９に記載の固形投与形態物。
【請求項１５】
前記固形投与形態物は、前記投与形態物に保持された腸溶性コーティングを更に備え、該腸溶性コーティングは、前記投与形態物が経口投与の後に目的領域に到達するまで前記薬剤含有マイクロエマルションの放出を妨げることを特徴とする請求項９に記載の固形投与形態物。
【請求項１６】
前記固形投与形態物は、少なくとも一つの発泡剤を更に備えることを特徴とする請求項９に記載の固形投与形態物。
【請求項１７】
少なくとも一つの崩壊剤を更に備え、該崩壊剤は経口投与後に目的領域に前記薬剤含有マイクロエマルションを素早く分散させることを特徴とする請求項９に記載の固形投与形態物。
【請求項１８】
ｐＨ調整物質を更に備えることを特徴とする請求項９に記載の固形投与形態物。
【請求項１９】
薬剤含有水中油マイクロエマルションをつくる工程と、
該薬剤含有水中油マイクロエマルションを、カオリン、ベントナイト、ヘコライト、珪酸化アルミニウムマグネシウム、二酸化珪素、三珪酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びタルクよりなる群から選ばれる固形粒状吸着剤と混合することにより該薬剤含有マイクロエマルションを易流動性でかつ圧縮性の粉末に変える工程とを備えることを特徴とするマイクロエマルションの製造方法。
【請求項２０】
治療有効量の薬剤の経口投与の固形投与形態物を製造する方法であって、
薬剤含有水中油マイクロエマルションをつくる工程と、
該薬剤含有水中油マイクロエマルションを、カオリン、ベントナイト、ヘコライト、珪酸化アルミニウムマグネシウム、二酸化珪素、三珪酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びタルクよりなる群から選ばれる固形粒状吸着剤と混合することにより該薬剤含有マイクロエマルションを圧縮性の粉末に変える工程と、
固形投与形態物を圧縮して前記易流動性でかつ圧縮性の粉末を形成する工程とを備えることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１９の方法の製品である安定マイクロエマルション組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、好都合で、患者が許容するできる製剤と良好なバイオアベイラビリティーとを有する経口薬剤組成物に関する。特に、本発明の経口薬剤組成物は、薬剤含有マイクロエマルションを組み込んだ固形経口投与形態物を含む。
【０００２】
（発明の背景）
バイオアベイラビリティーに問題がある薬剤物質を満足な薬剤投与形態物にする場合の困難さが、広く知られている。幾つかの薬剤の場合には、従来の投与形態で投与される場合、即ち、薬剤の吸収を高めるのに特定の機構を何ら使用しない場合には、吸収が、経口投与体の３０％以下と低い可能性がある。更に、吸収性の乏しい薬剤は、バイオアベイラビリティーの被験体内及び被験体間の変動が大きい場合がある。J. Pharm. Sci、第８２巻、第９７９−９８７頁、１９９３年に掲載のビー・ジェイ・アーングスト(B.J. Aungst)の論文を参照されたい。特定の例（括弧内に平均バイオアベイラビリティーを記載）には、８％乃至６２％の範囲を有するメチルドーパ（２５％）と、６％乃至４０％の範囲を有するナルブフィン(nalbuphine)（約１７％）とが含まれている。
【０００３】
ほとんどの薬剤の吸収は、２つの過程、即ち、（１）生理的流体における薬剤の溶解及び（２）吸収プロセス自体、即ち、溶液の薬剤が吸収部位において細胞に入り、最終的に循環系に入るプロセスとによる。多くの薬剤は、受動拡散、即ち、高濃度領域から低濃度領域への薬剤分子の自発的移行により吸収される。他の薬剤は、身体によるエネルギの消費を伴う活動的な移送により吸収される。いずれの場合にも、薬剤が溶液として投与されない限りは、薬剤の溶解が、吸収プロセスの最初の工程である。これに対して、幾つかの薬剤は、固形粒子の飲み込みと、かかる粒子の細胞内容物への組み込みとに関係するパイノサイトーシスまたはエンドサイトーシスのプロセスにより吸収される。
【０００４】
多くの薬剤が呈する乏しい吸着性を補償するために、薬剤製剤は、投与された薬剤が吸収される程度を高めるように１つ以上の機構を利用している。かかる機構は数多くあるが、幾つかのカテゴリ、即ち、（１）溶解の速度または程度の高進と、（２）自然に生じる吸収プロセスの促進と、（３）自然には生じないまたは有意ではない程度までしか生じない吸収機構の誘発とに広く大別される。かくして、細胞間のルートを介して緩慢に吸収されると通常考えられる薬剤の吸収の速度を高めるのに、緊密な結合部を開放する化学物質を組み込む技術が、第２の技術の例とされている。これに対して、薬剤の吸収においてリンパ系を関与させるために薬剤を油滴に組み込む技術が、第３の技術の例とされている。
【０００５】
より最近は、水不溶性薬剤の送達技術として、粉末溶液技術が提案されている。Pharm. Research、第９巻、第１０号（１９９２年）に形成のスピリアス(Spireas)等の「粉末溶液技術：原理と機構」("Powdered Solution Technology: Principles and Mechanisms")、並びに、Drug Development and Industrial Pharmacy、第１６（５）巻、第７６９−７７７頁（１９９０年）に掲載のエイ・シェス(A. Sheth)及びシーアイ・ジャロウスキー(C.I. Jarowski)の「ポリチアジド錠剤の溶解速度を改良するための粉末溶液の使用」("Use Of Powdered Solutions To Improve The Dissolution Rate Of Polythiazide Tablets")を参照されたい。粉末溶液の概念は、液体の薬剤または薬剤溶液を所定のキャリヤと混合することにより、薬剤溶液または液体の薬剤を乾燥した非粘着性で易流動性の圧縮可能な粉末に変えることにある。この薬剤は、固形の形態にあるが、溶解した液体状態に保持されるので、薬剤の湿潤特性が高まり、従って、溶解性が大きくなる。しかしながら、得られる混合粉末は流動性及び圧縮性が乏しくかつ不安定であるので、粉末溶液の適用性は限られたものとなる。
【０００６】
（発明の概要）
薬剤の吸収の速度及び／または程度を改良する新規の薬剤組成物が、開示されている。本発明の新規の薬剤組成物は、固形粒体に吸着された薬剤含有マイクロエマルション(microemulsion)を備え、この薬剤含有マイクロエマルションは更に、固形投与形態物に製剤することができる。本発明の好ましい実施の形態の組成物及び投与形態物は、公知の薬剤または低いバイオアベイラビリティーを有すると考えられる薬剤を含む広い範囲の薬剤のバイオアベイラビリティーを、種々の異なる機構を利用することによって改良するものである。
【０００７】
本発明の一の観点においては、ナノメートルの範囲の直径を有することが好ましい固形粒状吸着剤に支持されたマイクロエマルションの投与は、薬剤の吸収を容易にする。本発明は、何らの特定の動作によって制限されるものではないが、マイクロエマルションを含む錠剤またはマルチ粒状体が崩壊すると、吸着粒状体は、個々の液滴の大きな凝集体の形成を妨げる大量の胃腸流体を介してマイクロエマルションの液滴の分配を促進するものと考えられる。
【０００８】
本発明の他の観点においては、本発明の組成物及び投与形態物は、吸着されにくい油溶性の薬剤を水中油(o/w)マイクロエマルションとして投与することによりこれらの薬剤のバイオアベイラビリティーを高めるのに使用される。油溶性の薬剤は、投与の際に、油状の溶液の液滴として分配される。油滴は、組み込まれた薬剤とともに吸着され、あるいは油滴は、吸着面に隣接して配置することができる。このような油滴から、薬剤は、細胞膜の中へ拡散する。更に、多くのこのような液滴があるために、液滴が接触する吸着組織の表面積は、大きくなるので、吸着を容易にすることができる。
【０００９】
本発明の更に別の観点においては、本発明のマイクロエマルション組成物は、１０マイクロメートル程度の非常に小さな固形粒子の吸収剤に関するパイエル板のＭ細胞を介しての吸収を促進するのに使用することができる。個々の固形支持粒子は、マイクロエマルションの液滴を部分的にだけ放出する。更に、投与の後に、固形粒体に取着保持された状態にある多くのマイクロエマルションの液滴とともに、自由のマイクロエマルションの液滴がある。マイクロエマルションの液滴粒子の小さなサイズとは、液滴粒子が、これらのルートを介しても吸着をされることを意味する。
【００１０】
更に、例えば、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド及び他の生物起源の物質のような胃腸管内での代謝分解または崩壊を受ける薬剤は、マイクロエマルションの油滴内で保護することができる。本発明のマイクロエマルションの成分は、薬剤が油に包まれたときには、酵素その他の化学物質と、かかる薬剤分子との反応を困難にする。
【００１１】
マイクロエマルションは、これまでは、軟質または硬質ゼラチンカプセルの形態においてのみ、または患者の口腔内に直接分配される液体としてのみ送達されてきた。本発明のマイクロエマルションは、固形投与形態物の中に更に製剤することができる固形粒子の形態で投与される。薬剤含有マイクロエマルションは、固形粒状体（即ち粉末）に吸着される。薬剤は固形形態であるが、マイクロエマルションとして保持され、あるいは自己マイクロエマルション化薬剤送達系(「SMEDDS」)の場合には、インビボでマイクロエマルションに容易に変化する状態に保持されることにより、溶解性を高めることができる。
【００１２】
薬剤物質の飽和濃度（飽和溶解度）を高めることに加えて、本発明の薬剤組成物及び固形投与形態物はまた、薬剤含有マイクロエマルションの実質的な表面積を増加させる。吸着粒子は、胃腸の流体及び／または吸収の部位との相互作用に有効な面積を大きくすることにより、薬剤の吸収を促進する。
【００１３】
自由な固形投与形態物としてのマイクロエマルションの投与は、従来の有効な投与の方法に比べて遥かに有効な利点を提供する。例えば、ゼラチンカプセルのシェルは、油中水(「w/o」)マイクロエマルションの中へ移動することができる水を含む。これにより、異なる相の比率を変え及び／またはゼラチンシェルを乾燥して割れ易いものとする可能性がある。あるいは、w/oマイクロエマルションは、ゼラチンに水を奪われ、この場合にはゼラチンは膨潤して柔らかくなる。マイクロエマルションの中の界面活性剤及び補助界面活性剤(co-surfactant)はまた、カプセルのシェルと反応することができる。これに対し、水中油(「o/w」)マイクロエマルションは、外部相の水がカプセルのシェルと反応するので、このようなカプセルに組み込むことができない。
【００１４】
液体を含むカプセルはまた、患者と製造者の双方に対して取り扱い上の問題を有している。カプセルの漏れは、共通の問題であり、従って、複雑な検出系を使用して漏れを監視しなければならない。患者により物理的な取り扱いが行われると、カプセルはまた、軟化しあるいは漏れる可能性がある。薬剤工場の環境と同様に緻密に制御することができない温度と湿度レベルで長期保存を行うと、カプセルもまた、膨潤し、収縮しまたは漏れを起こす可能性がある。かくして、本発明は、これらの問題を解消しあるいは低減させるものである。
【００１５】
本発明の他の観点によれば、従来の技術と比較して好都合であり、取り扱いが簡単な投与形態物のマイクロエマルションが提供されている。固形投与形態物は、より強固で安定な投与形態物である。
【００１６】
本発明の更に別の観点は、患者に一層許容することができ、従って、患者に一層適合することができる投与形態物に関する。カプセルを摂取することを好まない患者が多く存在し、これらの患者には、錠剤のような代わりの投与形態物が好ましい。更に、本発明は、ペプチドの経口投与形態物を提供する。ペプチドは、一般に、患者にとって不快である注射によって投与されている。
【００１７】
本発明の他の目的は、液体充填カプセルの製造と比べて改良されたマイクロエマルションの製造方法を提供することにある。より強固で簡単な固形投与形態物は、製造及び包装を一層簡単にする。
【００１８】
本発明の更に別の観点は、種々の成分及び／または技術を本発明の投与形態物と組み合わせて使用することにより、薬剤含有マイクロエマルションの部位特定送達を促進する試薬の投与、例えば、発泡剤、崩壊剤のような溶解速度を高める試薬の投与、並びに、例えば、ｐＨ調整物質及びバイオ接着剤をはじめとする目的部位での吸収を高める試薬の投与をはじめとするバイオアベイラビリティーを更に高めるものである。本発明の投与形態物においては、界面活性剤は、構造状の及び流体の変化を介してw/oマイクロエマルションとして生体膜に送達される、水溶性であるが低い吸着性の薬剤の透過度を高めるのに使用することができる。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明の薬剤組成物は、固形粒状吸着剤に吸着される薬剤キャリヤマイクロエマルション(pharmaceutical carrier microemulsion)を備える。「キャリヤ」マイクロエマルション吸着体とは、本明細書においては、吸収の製品を云う。従来の投与形態物の１つであるマイクロエマルションを、例えば、計量装置から患者の口内に直接投与される液体として、または軟質もしくは硬質のゼラチンカプセルに入れた液体として投与する代わりに、キャリヤマイクロエマルション吸着体が、ミニタブレット、ビーズまたは粉末の形態をなす薬剤を含むことができる錠剤、顆粒、ペレットその他のマルチ粒状体のような固形の経口投与形態物として投与される。
【００２０】
マイクロエマルション固形粒体及び／または投与形態物は、吸着体を粉末の形態で提供するように粒状の固形物質にマイクロエマルションを吸着させることにより得られる。次に、粉末は、別の賦形剤と組み合わせ、適当な処理を行うことにより、他の固形投与形態物とすることができる。
【００２１】
マイクロエマルションは、光学的に等方性であり、かつ、熱力学的または運動学的に安定な系である。マイクロエマルションは、油相、水相、界面活性剤からなり、場合によっては、補助界面活性剤を含むことができる。マイクロエマルションは、分散相が１００ナノメートル(nm)(０．１マイクロメートル)よりも直径が小さく、より特定すると、約３０乃至約６０ｎｍの直径を有する小球である点で、（マクロのまたは粗の）エマルションとは異なる。しかしながら、粗のエマルションとマイクロエマルションとの違いは、分散相のサイズだけではない。マイクロエマルションは、放置した場合には分離しないが、エマルションは、数年後にのみ起こるかもしれないが、分離する。マイクロエマルションは、内部相の小さな液滴が光を屈折しないので、透明である。
【００２２】
マイクロエマルションはまた、成分が正しい割合で組み合わされている場合には、容易に、しばしば自発的に形成することができる。別の場合には、プロペラミキサのような簡単な装置を用いた軽い混合により、マイクロエマルションを十分に形成することができる。室温で固体である成分が使用されない場合には、マイクロエマルションの製造において熱を用いる必要はない。これは、通常加熱しなければならない液体を製造するのに、タービンミキサ及びホモジナイザのような特別の装置を通常必要とする粗のエマルションとは異なる。研究開発のロットから生産のバッチへの規模の拡大化もまた、容易に行うことができる。マイクロエマルションはまた、長い保存寿命、輸送と混合を容易にすることができる低い粘度を有するとともに、半透明であり、しかも分光光学的に容易に監視することができる。このように、マイクロエマルションの製造は、特に産業規模では、（エマルションと比べて）容易に行うことができる。
【００２３】
本発明のマイクロエマルションには、油が内相にある水中油(o/w)マイクロエマルション、水が内相にある油中水(w/o)マイクロエマルション及びマイクロエマルション全体が、w/oまたはo/wとして明確に示すことはできないが、局在化された領域が両方のタイプの特性を有する２つの連続した(bicontinuous)マイクロエマルションが含まれる。本発明はまた、自己マイクロエマルション形成薬剤送達系(self-microemulsifyng drug delivery system)(SMEDDS)の使用に関する。SMEDDSは、水を含まない場合を除き、マイクロエマルションの全ての構成成分（油、界面活性剤、補助界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤）からなる。しかしながら、SMEDDSを投与し胃腸の流体と混合すると、SMEDDSは、インビボでマイクロエマルションを形成する。
【００２４】
油中水マイクロエマルションを含む薬剤は、親水相に薬剤を溶解し、次いで溶液を油と混合し、最終的に水性層と混合することにより製造される。水中油マイクロエマルションを含む薬剤は、同様に種々の成分を混合することにより得られる。許容することができるSMEDDSは、オーエン(Owen)等の米国特許第５，４４４，０４１号に記載に従って製造することができる。本明細書においては、この特許を引用してその説明に代える。
【００２５】
マイクロエマルションを製造するのに、適宜の大きさの工業規模のミキサを、使用することができる。高剪断ミキサを使用する必要はなく、従来のプロペラミキサで十分である。また、マイクロエマルションの種々の成分を加熱する必要もない。
【００２６】
毒性のない油を、マイクロエマルションにおいて使用することができる。これらは、モノ、ジ及びトリグリセリド、脂肪酸、これらのエステル、並びに、プロピレングリコールその他のポリオールのエステルを使用することができる。かかる脂肪酸及びエステルは、このように使用されまたはグリセリドの一部を形成する場合には、短鎖、中鎖または長鎖とすることができる。成分は、植物または動物源から得ることができ、あるいは合成または半合成のものとすることができる。油には、綿実油、大豆油及びひまわり油のような天然油、キャノラ(canola)油、カプテックス(Captex)(登録商標)(種々の等級)、ミグリオール(Miglyol)(登録商標)、ミバセット(Myvacet)(登録商標)が含まれるが、これらに限定されるものでない。
【００２７】
毒性のない界面活性剤もまた、例えば、市販製品であるアルラセル(Arlacel)(登録商標)、トゥイーン(Tween)(登録商標)、カプマル(Capmul)(登録商標)、セントロファーゼ(Centrophase)(登録商標)、クレモファー(Cremophor)(登録商標)、ラブラファック(Labrafac)(登録商標)、ラブラフィル(Labrafil)(登録商標)、ラブラゾール(Labrasol)(登録商標)、ミベロール(Myverol)(登録商標)及びタガット(Tagat)(登録商標)の種々の等級を含むマイクロエマルションにおいて使用することができるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
マイクロエマルションが、適宜選択される低ＨＬＢ及び高ＨＬＢの界面活性剤と製剤される場合には、マイクロエマルションに補助界面活性剤を含む必要がない場合がしばしばある。しかしながら、補助界面活性剤が必要とされる場合には、補助界面活性剤は、毒性のない短鎖及び中鎖のアルコールから選択することが好ましい。しかしながら、これらに限定されるものではない。
【００２９】
液体マイクロエマルションは、遊星型ミキサ、Ｚ−ブレードミキサ、回転グラニュレータまたは同様の装置を使用することにより、固形粒状吸着剤に吸着させることができる。マイクロエマルションの量は、吸着剤とマイクロエマルションとの混合物が、容易に圧縮することができかつ易流動性の粉末を形成するように、十分に低く保持するのが好ましい。固形支持体に対するマイクロエマルションの割合は、約１：２０乃至約１０：１の範囲において変えるのが好ましい。固形支持体に対するマイクロエマルションの割合は、約１：２乃至約２：１であるのがより好ましい。
【００３０】
適宜の毒性のない吸着剤を、本発明において使用することができる。微細な粒状吸着剤を使用するのが好ましい。本明細書に記載の製品を製造するのに適した適宜の吸着剤には、例えば、カオリン、ベントナイト、ヘコトライト及びビーガム(Veegum)(登録商標)のような粘土、二酸化珪素(カブ−オウ−シル(Cab-O-Si)(登録商標)またはエアロシル(Aerosil)(登録商標))、三珪酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムまたはタルクが含まれるが、これらに限定されるものではない。吸着剤は二酸化珪素であるのがより好ましい。
【００３１】
好ましくは、得られる製品は、易流動性でかつ圧縮性の粉末とすべきである。マイクロエマルションが、固形支持体に吸着される場合には、理想的には、粉末は、（目で観察できる限りは）完全に乾いた粉末と同様とすべきであり、粉末はまた、易流動性とすべきである。これは一部は、外側相の水が、組み込み処理の際に一部蒸発することにより、o/wマイクロエマルションを用いてより容易に行われる。固形支持体の粒子には、平衡量の水が保持されている。w/oマイクロエマルションを吸着する場合には、粉末は、わずかではあるが「湿る」(damp)ようになる傾向が大きくなる。しかしながら、w/oマイクロエマルションによっても、粉末は、凝集すべきである。自明のように、固形支持体に対するマイクロエマルションの割合により、粉末が易流動性及び乾燥した状態を保持する程度が定められる。しかしながら、上記したマイクロエマルションに対する固形支持体の割合によれば、凝縮しない混合物を得ることができる。次に、この混合物を、他の錠剤化成分と混合して、圧縮性混合物を得る。この圧縮性の混合物は、易流動性であることが重要である。これは、ラックマン(Lachman)、リーバーマン(Lieberman)及びカニッグ(Kanig)著(リー(Lea)及びフェビガー(Febiger)発行)の「工業用薬品の理論と実際(The Theory And Practice Of Industrial Pharmacy)」のような一般的な薬学テキストにおいて詳細に説明されているリポーズ(repose)試験の角度により定められる。本明細書においては、この文献を引用してその説明に代える。リポーズ試験は、静的角度が好ましい。このような試験が行われる場合には、最終粉体製剤は、４２°よりも少ないリポーズの角度を有すべきであるのが好ましく、４０°よりも小さいのが好ましい。
【００３２】
活性物質は、マイクロエマルションキャリヤに使用することができる。液体薬剤と薬剤溶液の双方が、本発明において使用するのに適している。更に、本発明は、水溶性及び水不溶性の双方の薬剤に適用することができる。水不溶性薬剤が使用される場合には、薬剤は、例えば、食用油を含む毒性のない溶媒に溶かすことができる。
【００３３】
本発明の薬剤組成物及び投与形態物は、低いバイオアベイラビリティー、遅い吸収または長いｔｍａｘを示す活性物質の経口投与に特に適している。これらには、例えば、タンパク質、ペプチド及び生物起源の他の物質のような吸着性が乏しく、消化管系を通過するときに分解される薬剤が含まれる。特に、マイクロエマルションの内部油相に含まれる薬剤を保護することにより、この系をタンパク質、ペプチド及び他の生物学的製剤に特に適したものとすることができる。薬剤組成物及び投与形態物はまた、ビタミン及びミネラルのような小分子薬剤並びに食餌補給剤の送達に適している。かかる系に組み込むのに適した薬剤には、例えば、アシクロバー(acyclovir)、オーラノフィン、ブレチリウム(bretylium)、シタラビン、ドキセピン(doxepin)、ドキソルビシン、ヒドララジン(hydralazine)、ケタミン、ラベタロール、メリカプトプリン(mercaptopur)、メチルドパ、ナルブフィン(nalbuphine)、ナロゾン(nalozone)、ペントキシフィリン(pentoxifyll)、プリドスティグム(pridostigm)、テルブタリン、ベラパミル、ブセレリン、カルシトニン、シクロスポリン(cyclosporin)及びオキシトシンが含まれる。
【００３４】
マイクロエマルションは、錠剤；顆粒；ペレットその他のマルチ粒状体；ミニタブレット、ビーズの形態で及び粉末として薬剤を含むことができるカプセル；あるいは他の適宜の投与形態物の形態において投与することができる。
【００３５】
投与形態物は、胃腸管の特定の部位における薬剤の放出を促進する物質を含むことにより、部位特定送達を促進するのが好ましい。薬剤を放出するのに選択された部位は、通常、問題の薬剤または選択される薬剤に関して胃腸管の最も効率よく吸収を行う部分である。これは、幾つかの他の治療効果を提供するからである。このような物質が部位特定送達を促進する機構は種々あり、本発明は１つの機構に限定されるものではない。例えば、物質は、胃腸管の特定の部位に存在する酵素により代謝されることにより、これらの部位に薬剤を放出することができる。部位特定吸収を促進するのに使用する物質は、コーティング及び／または部位特定送達を促進するマトリクス物質として使用することができ、これらには、例えば、糖、多糖類、澱粉、ポリマーなどが含まれる。
【００３６】
コーティングを使用する場合には、コーティングは、投与形態物全体または投与形態物を形成する個々の粒子に被着することができる。コーティングはまた、発泡を胃腸管の特定領域で行わせるように発泡剤とともに使用することができる。非限定的な例として本発明で使用されるコーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）を含むセルロース誘導体；シェラック(shellac)及びユードラジット(Eudragit)(登録商標)(種々の等級を特定の組み合わせで使用できる)の商標を付して販売されている物質が含まれる。ｐＨ５で溶解する等級のフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、好ましいコーティング物質である。
【００３７】
コーティングは、流動床コータ(「fbc」)またはコーティングパンにおいて行うのが好ましい。いずれのタイプも、錠剤及びマルチ粒状体の双方に使用できるが、fbcはマルチ粒状体に好ましく、パンコースターは錠剤に好ましい。fbcの方法においては、マルチ粒状体を、先づ、容器を介して加温した空気を流動させることにより装置の内部で予め温める。活性成分がペプチドの場合には、薬剤の効能に影響を与えないように、低温を使用する。時間当たり流動床を通される流動空気の量は、コーティングされるべき物質が流動され、かつ、穏やかなパターンで流れるように選択される。更に、噴霧空気の効果も、考慮されるべきである。物質の流動床は、固定されるべきでも、あるいはフィルターバッグに向かって大きく持ち上げられるべきでもない。コーティング溶液は、噴霧領域内でコーティングされるべき物質を湿らせ、粒状体の周囲を流れる時間を有し、次いで装置の乾燥領域内で乾燥される速度で噴霧される。液体噴霧の速度が遅すぎる(即ち、入口空気の温度が高すぎまたは入口空気が早すぎる)場合には、液体液滴は、粒子に触れる前に乾燥するので、噴霧乾燥された物質をマルチ粒状体に与えることになる。噴霧速度が遅すぎる(即ち、入口空気の導入が著しく遅くまたはその温度が著しく低い)場合には、液体は、充分に早く乾燥しない。物質は、湿潤状態にあるので、物質の凝集を引き起こす。適正な条件においては、コーティング物質は、コーティングされるべき物質を異常に早く乾燥させたり、長時間に亘って湿潤にすることはない。これらの条件は、当業者であれば的確に選択することができる。
【００３８】
錠剤がコーティングされる場合には、コーティングは、コーティングパンにおいて行うのが好ましい。現在使用されている多孔性のパンの多くは、より効率の良いコーティングを行わせる特徴を有する。一例として、ハイコータ(Hicoater)(アイオワ州に所在するベクター・コーポレーション(Vector Corporation))を使用することができる。パンの中の錠剤は、予め加熱され、パンは、錠剤のタンブリングを穏やかに行うことのできる速度で回転される。ｆｂｃに関して行われている(材料の湿りの速度のような)実際の処理に関するコメントの多くは、パンコータにも適用することができる。コーティング溶液は、発泡物質が、製品の中で組み込まれる場合には、非水性であるべきである。
【００３９】
プレコーティング物質もまた、本発明において使用することができる。例えば、プレコーティング物質には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこれらの組み合わせのようなセルロース誘導体及びユードラジット(Eudragit)(登録商標)(種々の等級を特定の組み合わせで使用することができる)の商標を付して販売されている物質が含まれる。ｐＨ５で溶解する等級のヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロースが、好ましいコーティング物質である。
【００４０】
他の成分または技術を、薬剤成分の吸収を高め、崩壊プロファイルを改良し及び／または物質などの官能的特性を改良するように、本発明の投与形態物とともに使用することができる。選択される高進技術は、薬剤吸収のルート即ち細胞間(paracellular)または細胞を介して(transcellular)の薬剤吸収に関連するのが好ましい。これらの技術には、例えば、別の化学浸透亢進剤、粘液接着剤、発泡カップル、イオン対または錯体形成の使用、並びに、液体及び／または界面活性剤薬剤キャリヤの使用が含まれる。
【００４１】
バイオ接着剤ポリマは、投与形態物と胃腸管の最も効率の良い吸着部位の粘膜との接触時間を増やすように投与形態物の中に含ませることができる。ウィスコンシン大学マディソン校(University of Wisconsin-Madison)（１９９７年）発行、ジョナサン・ディー・アイヒマン(Jonathan D. Eichman)著の「発泡剤誘起の透過性促進に関する機構的研究(Mechanastic Studies On Effervescent-Inducede Permeability Enhancement)」を参照されたい。本明細書においてはこの文献を引用してその説明に代える。非限定的な例として本発明に使用される公知のバイオ接着剤には、例えば、カーボポル(carbopol)(種々の等級)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリカーボフィル(ノベオン(Noveon)ＡＡ−１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムがあるが、これらに限定されない。
【００４２】
崩壊剤もまた、胃腸管内での薬剤の分散を促進するのに用いることができる。崩壊剤は、薬剤として許容することができる発泡剤を含む。発泡剤生産崩壊剤のほかに、本発明に係る投与形態物は、適宜の非発泡性崩壊剤を含むことができる。例えば、崩壊剤には、微晶質のセルロース、クロスカルメロース(croscarmelose)ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、澱粉及び改質された澱粉が含まれる。
【００４３】
錠剤の発泡物質とは別に、幾つかの別の発泡成分あるいは重炭酸ナトリウム(または他のアルカリ性物質)を、投与形態物の周囲のコーティングの中に存在させることができる。後者の発泡／アルカリ性物質の目的は、胃の内容物内で反応し、胃を一層迅速に空にするにある。
【００４４】
更に、米国特許出願第０９／３０２，１０５号及び第０９／３２７，８１４号に記載のｐＨ調節物質もまた、薬剤の吸収を高めるのに使用することができる。本明細書においてはこの特許を引用してその説明に代える。
【００４５】
種々の成分は、投与形態物内の層に存在することができ、あるいは特殊な形状及び幾何学的配置を使用することができる。図１は、本発明に従って製造された錠剤を示す。錠剤が小腸に到達すると、腸溶性コートは溶解し、発泡層を露出させる。この層と胃腸管の水性流体との反応により、二酸化炭素が放出される。これは、例えば、粘液層を薄くする、錠剤を粘膜と密着させるなどの幾つかの態様で吸収を促進する。発泡層の溶解により、錠剤のコアが露出し、吸着剤からのマイクロエマルションの液滴の放出と、その後のマイクロエマルションからの薬剤放出の双方を容易にする。
【００４６】
図２に示される第２の構成は、腸溶性物質がコーティングされた吸着剤(吸着されたマイクロエマルションを含む)の凝集体からなる。発泡顆粒の別のバッチも同様に、腸溶性物質がコーティングされる。次に、２組の顆粒は、加えられる風味剤、甘味剤、崩壊剤その他の別の賦形剤とともに、オラソルブ(OraSolve(登録商標))の技術に従って比較的軟質の錠剤に圧縮される。従来の錠剤よりも遥かに大きくすることができるかかる錠剤は、口腔内で崩壊することができる。通常２分以内で、好ましくは１分以内で起こる崩壊により、飲み込まれる腸溶性コーティング顆粒が放出される。これにより、吸収が口腔から離れた部位で起こることができる。吸収は、通常、十二指腸で起こるが、製剤は、例えば、結腸のような他の部位での吸収を促進する他の成分を含むことができる。
【００４７】
この構成の変更例として、物質が腸溶性コーティングを含まず、迅速に崩壊することもないが、ドラッグが口腔粘膜により吸収されるように放出される口腔内に保持される構成がある。この構成が使用される場合には、錠剤は、別の透過高進剤、粘液接着剤その他の試薬を含むことにより口腔内で吸収を容易にすることができる。
【００４８】
錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、直接圧縮その他の錠剤製造技術により製造することができる。軟質錠剤は、米国特許第５，１７８，８７８号の記載に従って直接圧縮により製造するのが好ましい。本明細書においては、この特許を引用してその説明に代える。ペプチド及び他の生物起源の物質に関しては、これらの物質が圧縮力に対して感受性があるので、低い圧縮力が好ましい。このような化合物については、化合物の構造及びその生物活性は、従来の圧縮力に従って変えることができる。
【００４９】
錠剤は、種々の成分の層における上記活性成分の層からなる層状の錠剤とすることができる。本発明によれば、錠剤の寸法は、約３／４インチ以下であるのが好ましい。錠剤の硬度は、約５Ｎ乃至約５０Ｎであるのが好ましく、約５Ｎ乃至３５Ｎであるのがより好ましい。賦形剤充填剤を、本発明に関して使用して、打錠を容易にすることができる。例えば、充填剤には、マンニトール、デキストローズ、ラクトース、スクロース及び炭酸カルシウムが含まれる。口腔内で崩壊するように意図された錠剤については、錠剤の集合体は、好ましくは２．５グラムを越えないようにすべきである。発泡剤が含まれる場合には、錠剤の発泡剤の量は、最終錠剤の重量を基準として約５乃至約９５重量％とするのが好ましい。
【００５０】
ペレットその他のマルチ粒状体は、造粒、層形成技術、押し出し及び球状化その他のペレット製造技術により製造することができる。マルチ粒状体は、乾式造粒（チルショネーション(chilsonation )を含む）によって製造されるのが好ましい。マルチ粒状体のサイズは、約３ミリ以下であるのが好ましい。投与形態物またはマルチ粒状体のコーティングは、流動床コータにおいてまたは他のコーティング技術によって行うことができる。マルチ粒状体は、カプセルに充填されるのが好ましい。
【００５１】
顆粒は、湿式造粒処理または乾式造粒処理によって製造することができる。湿式造粒が使用される場合には、イソプロピルアルコール、エチルアルコールその他の非水性造粒剤が使用される。これらの有機溶剤の低い水分含量等級を使用することができる。乾式造粒は、スラッギングまたはチルソネーションにより行うことができる。層形成は、流動床装置またはコーティングパンにおいて行うことができる。非水性バインダは、出発物質に添加される物質（薬剤、発泡浸透高進剤及び賦形剤）の凝集を促進するのに使用される。例えば出発物質またはコアは、砂糖（スクロース）または微晶質セルロース種である。
【００５２】
本発明を、以下の詳細な実施例により更に説明する。これらの実施例は、例示のみを目的として提供されており、別に特定しない限り、限定を意図するものではない。
【００５３】
【表１】
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【００５４】
手順：９０℃の水浴でブリッジュ９６(非イオン界面活性剤)を加熱する。そして、放置して冷却し、ミグリロール８１２及びテストステロンプロピオネートを上記物質に加える。この混合物を、均質分散体が得られるまで激しく撹拌する。水を、清澄なマイクロエマルションが得られるまでこの分散体に撹拌しながら加える。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
手順：遊星混合機のコロイド状二酸化珪素をとり、撹拌を続けながらマイクロエマルションをゆっくり加え、粉末を得る。
錠剤の大きさ：１／２インチ
錠剤の重量：５００ミリグラム
【００５７】
【表３】
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【００５８】
手順：ステアリン酸マグネシウムを除いて、全ての成分を秤量しかつ及びスクリーン処理し、混合機において３０分間混合する。次に、ステアリン酸マグネシウムを秤量しかつスクリーン処理し、上記混合物に加え、更に５分混合する。混合物を取り出し、錠剤を圧縮する。
【００５９】
【表４】
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【００６０】
手順：コーティング溶液は、ＨＰ５５Ｓをエタノール及びアセトンに加え、大形のビーカで激しく攪拌することによりつくる。ＨＰ５５Ｓが完全に溶解するまで混合物を攪拌する。次に、クエン酸トリエチルを加え、更に撹拌して、錠剤をコーティングするのに使用する最終溶液を得る。
【００６１】
実施例５：コーティング
コーティングを、錠剤の脆砕性をなくすようにコーティングパンにおいて行う。コーティングの際の空気流量は、３０ＣＭＨ(立方メートル／時)に保持し、噴霧速度は、９．５グラム／分である。パン速度は、２０ｒｐｍに保持する。入口の空気温度は、４２℃乃至４５℃に保持し、コーティングは、１５％の重量ゲインが得られるまで継続する。
【００６２】
（産業上の利用可能性）
本発明は、薬学及び医学産業並びに投与形態物の製造に関する。
【図面の簡単な説明】
【図１】吸着された薬剤含有マイクロエマルションを有する錠剤の拡大平面図である。
【図２】腸溶性物質がコーティングされた吸着されたマイクロエマルションを含む吸着剤の凝集体からなる軟質錠剤の製造を示す概略図である。
【図１】
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【図２】
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