(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004819210.tif 000018
［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のものである：
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル、
【化２】
0004819210.tif 000019
であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ16−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルであり、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ16−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ16−アルケニレンであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12−アシルであり、
Ａは、−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6−であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12−アシル、［Ｂ］z−Ｒ4であり
Ｒ6は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ16−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ16−アルケニレン、二量化脂肪酸の基であり、
ｘは、１〜６であり、
ｙは、０または１であり、
ｚは、８〜１８である］のヒドロキシル化カルボン酸のエステルもしくはアミドの可溶化剤としての使用。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシルである、請求項１に記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステルの使用。
【請求項３】
Ｒ1が、水素である、請求項１に記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステルの使用。
【請求項４】
式中の置換基が互いに独立して、
Ｒ1は、請求項１から３までのいずれか１項に記載される意味であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニレンであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜３であり、
ｙは、０であり、
ｚは、１０〜１８である
請求項１から３までのいずれか１項記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステルの使用。
【請求項５】
式中の置換基が互いに独立して、
Ｒ1は、請求項１から３までのいずれか１項に記載される意味であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜３であり、
ｙは、０であり、
ｚは、１０〜１８である
請求項１から４までのいずれか１項記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステルの使用。
【請求項６】
式中の置換基が互いに独立して、
Ｒ1は、請求項１から３までのいずれか１項に記載される意味であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ6〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｒ4は、メチル、エチルであり、
Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｙは、０であり、
ｚは、１０〜１８である
請求項１から５までのいずれか１項記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステルの使用。
【請求項７】
エステルが式ＩＩ：
【化３】
0004819210.tif 000020
［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のものである：
Ｒ1は、請求項１から３までのいずれか１項に記載される意味であり、
Ｒ4は、メチルであり、
Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｚは、１０〜１８である］の１２−ヒドロキシステアリン酸エステルである、請求項１から６までのいずれか１項記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステルの使用。
【請求項８】
医薬品調剤および化粧品調剤での可溶化剤としての請求項１から７までのいずれか１項記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドの使用。
【請求項９】
食料調製物での可溶化剤としての請求項１から７までのいずれか１項記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドの使用。
【請求項１０】
請求項１から７までのいずれか１項記載の少なくとも１種のヒドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドを可溶化剤として含有する医薬品調剤。
【請求項１１】
付加的に、水に不溶である少なくとも１種の医薬品活性成分を含有する請求項１０記載の医薬品調剤。
【請求項１２】
非経口で投与可能な形状である請求項１０または１１記載の医薬品調剤。
【請求項１３】
請求項１から７までのいずれか１項記載の少なくとも１種のヒドロキシル化カルボン酸のエステルもしくはアミドを可溶化剤として含有する化粧品調剤。
【請求項１４】
付加的に、水に不溶である少なくとも１種の化粧品活性成分を含有する請求項１３記載の化粧品調剤。
【請求項１５】
請求項１から７までのいずれか１項記載の少なくとも１種のヒドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドを可溶化剤として含有する食料調製物。
【請求項１６】
付加的に、水に不溶である少なくとも１種のビタミンまたはカロチノイドを含有する請求項１５記載の食料調製物。
【請求項１７】
式Ｉａ：
【化４】
0004819210.tif 000021
［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のものである：
Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシル、
【化５】
0004819210.tif 000022
であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ6〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｒ4は、メチル、エチルであり、
Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｚは、１０〜１８である］のヒドロキシル化カルボン酸のエステル。
【請求項１８】
式中の置換基および変数が互いに独立して、
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ2は、Ｃ6〜Ｃ9−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ9〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｒ4は、メチルであり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｚは、１０〜１８である
請求項１７記載のヒドロキシル化カルボン酸のエステル。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化６】
0004819210.tif 000023
［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のものである：
Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシル、
【化７】
0004819210.tif 000024
であり、
Ｒ4は、メチルであり、
Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｚは、１０〜１８である］の１２−ヒドロキシステアリン酸のエステル。
【請求項２０】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシルである、請求項１９に記載の１２−ヒドロキシステアリン酸のエステル。
【請求項２１】
Ｒ1が、水素である、請求項１９に記載の１２−ヒドロキシステアリン酸のエステル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、可溶化剤としてのヒドロキシル化カルボン酸のエステルまたはアミドの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
均一な医薬品調剤もしくは化粧品調剤の製造において、疎水性物質の可溶化は極めて実用的な重用性を示している。
【０００３】
可溶化とは、水に不溶であるかまたは実質的に水に不溶である物質を透明な、せいぜい乳白色の水溶液へと、この工程においてこれらの物質の化学構造を変えずに変換することができる界面活性化合物の効力による溶解度の改善を意味している。
【０００４】
形成した可溶化物は、水に不溶もしくは実質的に水に不溶である物質が水溶液中に形成する界面活性化合物の分子会合で溶解した形（ミセルとも呼ばれる）で存在することが特徴的である。生成溶液は、視覚的に澄明ないし乳白色に見え、かつ大量のエネルギー入力なしに製造することができる安定な単相系である。
【０００５】
可溶化剤は、例えば化粧品製剤および食料調製物の外観を該配合物の透明化によって見た目を改善することができる。更に、医薬品調剤においては生物学的利用能ひいては薬剤の活性を可溶化剤の使用により向上させることもできる。
【０００６】
医薬的薬剤および化粧品活性成分のために原則的に使用される可溶化剤は以下の製品である：
・エトキシル化（硬化）ヒマシ油（例えば製品Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(R)、ＢＡＳＦ）；
・エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル（例えば製品Ｔｗｅｅｎ(R)、ＩＣＩ）；
・エトキシル化ヒドロキシステアリン酸（例えば製品Ｓｏｌｕｔｏｌ(R)、ＢＡＳＦ）。
【０００７】
しかしながら、前記の従来の可溶化剤は複数の技術的欠点を有している。
【０００８】
例えばそれらの非経口的使用はヒスタミンの放出に関与し、そのため血圧の低下を招く（Lorenz et al., Agents and Actions, Vol.12, 1/2, 1982）。
【０００９】
公知の可溶化剤は、幾つかの実質的に不溶である薬剤、例えばクロトリマゾールに対して僅かな可溶化作用しか有さない。
【００１０】
屡々、界面活性化合物は高い溶血活性（hemolytic activity）を有し、これは医薬品分野、特に非経口で適用される物質での使用を妨げる。
【００１１】
ＥＰ−Ａ−００１７０５９号はＳｏｌｕｔｏｌ(R)型のアルコキシル化脂肪酸の製造およびその可溶化剤としての使用を記載している。しかしながら、この種の構造を有する可溶化剤は前記の欠点を有する。
【００１２】
ＤＥ−Ａ−４３３１２２８号はポリエチレングリコールとヒドロキシカルボン酸との反応ならびにこれらの反応生成物の水性系のための消泡剤としての使用を記載している。
【００１３】
Ｊ５９０６９１３５号はリシノール酸のポリオキシアルキレンエステルの乳化剤としての使用を記載している。該明細書中に開示される化合物は、水への溶解性が不十分であるか、または非経口適用において望ましくないヒスタミンの高い放出のいずれかの欠点を有している。
【００１４】
ＦＲ２０５６１７７号は乳化剤としてアルコキシル化脂肪酸を含有する油中水エマルジョンを記載している。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬品調剤、化粧品調剤および食料調製物のための前記の欠点を有さない新規可溶化剤を提供することである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
前記課題は、式Ｉ：
【００１７】
【化１２】
0004819210.tif 000002
【００１８】
［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のものである：
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル、
【００１９】
【化１３】
0004819210.tif 000003
【００２０】
であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ16−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルであり、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ16−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ16−アルケニレンであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1〜Ｃ12−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12−アシルであり、
Ａは、−Ｎ（Ｒ5）−Ｒ6−であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−および／または−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−であり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12−アシル、［Ｂ］z−Ｒ4であり、
Ｒ6は、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ2−であり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ16−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ16−アルケニレン、二量化脂肪酸の基であり、
ｘは、１〜６であり、
ｙは、０または１であり、
ｚは、８〜１８である］のヒドロキシル化カルボン酸のエステルもしくはアミドの可溶化剤としての使用によって解決されると判明した。
【００２１】
挙げることができるアルキル基Ｒ2は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ16−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシルおよびｎ−ヘキサデシルである。
【００２２】
挙げることができるアルキル基Ｒ4およびＲ5は、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ12−アルキル鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチイル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルである。
【００２３】
挙げることができるアルケニル基Ｒ2ならびにＲ4およびＲ5は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ12−アルケニル鎖、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、１−オクテニルまたは２−オクテニルである。
【００２４】
挙げることができるアルキレン基Ｒ3およびＲ7は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ16−アルキレン鎖、有利にはメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、１−メチルエチレン、ｎ−ブチレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ｎ−ペンチレン、１−メチルブチレン、２−メチルブチレン、３−メチルブチレン、２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ｎ−ヘキシレン、１，１−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、４−メチルペンチレン、１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリメチルプロピレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレン、ｎ−ウンデシレン、ｎ−ドデシレン、ｎ−トリデシレン、ｎ−テトラデシレン、ｎ−ペンタデシレンおよびｎ−ヘキサデシレンである。
【００２５】
挙げることができるアルケニル基Ｒ3およびＲ7は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ16−アルケニル鎖、例えばビニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、２−メチル−１−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、３−メチル−１−ブテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、１−ヘプテニレン、２−ヘプテニレン、１−オクテニレン、２−オクテニレン、１−ノネニレン、１−デセニレン、１−ウンデセニレン、１−ドデセニレン、１−トリデセニレン、１−テトラデセニレン、１−ペンタデセニレンもしくは１−ヘキサデセニレンである。
【００２６】
挙げることができるアシル基Ｒ1は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、場合によりヒドロキシル化されたＣ1〜Ｃ22−アシル基もしくはＣ1〜Ｃ21−アルキルカルボニル基、例えばホルミル、メチルカルボニル（アセチル）、ヒドロキシメチルカルボニル、エチルカルボニル、１−ヒドロキシエチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、３−ヒドロキシプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、５−ヒドロキシペンチルカルボニル、３−メチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、２−エチルヘキシルカルボニル、ｎ−ノニルカルボニル、ｎ−デシルカルボニル、ｎ−ウンデシルカルボニル、ｎ−ドデシルカルボニル、ｎ−トリデシルカルボニル、ｎ−テトラデシルカルボニル、ｎ−ペンタデシルカルボニル、ｎ−ヘキサデシルカルボニル、ｎ−ヘプタデシルカルボニル、ｎ−オクタデシルカルボニル、ｎ−ノナデシルカルボニルおよびｎ−エイコシルカルボニルである。
【００２７】
挙げることができるアシル基Ｒ4およびＲ5は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、場合によりヒドロキシル化されたＣ1〜Ｃ12−アシル基もしくはＣ1〜Ｃ11−アルキルカルボニル基、例えばホルミル、メチルカルボニル（アセチル）ヒドロキシメチルカルボニル、エチルカルボニル、１−ヒドロキシエチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、３−ヒドロキシプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、５−ヒドロキシペンチルカルボニル、３−メチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、２−エチルヘキシルカルボニル、ｎ−ノニルカルボニル、ｎ−デシルカルボニルおよびｎ−ウンデシルカルボニルである。
【００２８】
二量化脂肪酸とは、炭素原子１２〜４４個、有利には３２〜４０個を有する飽和もしくは不飽和の、１種もしくは異なる不飽和脂肪酸の二量化によって製造される脂肪酸を意味する。
【００２９】
二量化可能な脂肪酸は、モノ不飽和もしくはポリ不飽和の、炭素原子６〜２２個、有利には１２〜２２個、特に有利には１６〜２０個を有する炭素鎖を含有する化合物ならびにこれらの脂肪酸または脂肪アルコールの混合物、例えばオレイン酸／リノール酸の混合物である。
【００３０】
二量化脂肪酸は、実質的に不飽和であるかもしくは水素添加されていてよいが、有利には水素添加されている直鎖状化合物および環式化合物を含む。
【００３１】
不飽和の二量体脂肪酸構造の例は：
【００３２】
【化１４】
0004819210.tif 000004
【００３３】
である。
【００３４】
有利には適当な二量化脂肪酸は、銘柄Ｐｒｉｐｏｌ(R)（Ｕｎｉｃｈｅｍａ）もしくはＥｍｐｏｌ(R)（Ｈｅｎｋｅｌ）として市販されている製品である。これらの二量化したオレイン酸／リノール酸の混合物は、主に直鎖状化合物および環式化合物からなっている。更にまた、これらの製品は一量体脂肪酸および三量体脂肪酸ならびにより高度に縮合した脂肪酸のフラクションを含有していてよい。
【００３５】
典型的な市販の二量体脂肪酸は、以下のおおよその組成：
一量体酸：                                          ０〜１５質量％
二量体酸：                                        ５０〜９９質量％
三量体およびより高度に重合した酸：                  １〜３５質量％
を有しており、その際これらの含有量はモノマーの起源、重合方法および後処理方法に依存するこれらの範囲内で変動させてよい。
【００３６】
ヒドロキシル化カルボン酸とは、例えば飽和もしくは不飽和であってよいモノヒドロキシカルボン酸を意味する。
【００３７】
モノヒドロキシカルボン酸は、例えば１２−ヒドロキシステアリン酸およびリシノール酸、ならびにグリコール酸、乳酸、４−ヒドロキシ酪酸、５−ヒドロキシペンタン酸、６−ヒドロキシヘキサン酸、１０−ヒドロキシデカン酸、１１−ヒドロキシウンデカン酸、およびヒドロキシ脂肪酸であり、これらは炭素原子１６〜２２個を有するエポキシ脂肪酸の水素添加によって得られる。前記のヒドロキシカルボン酸も適当である。
【００３８】
少なくとも９個の炭素原子を有する飽和のモノヒドロキシカルボン酸が有利である。１２−ヒドロキシステアリン酸が特に有利である。
【００３９】
また、炭素原子１２〜２２個を有するエポキシ脂肪酸から加水分解での開環によって得られるジヒドロキシカルボン酸（モノヒドロキシカルボン酸との混合物で）、例えば９，１０−ジヒドロキシステアリン酸を使用してもよい。
【００４０】
有利な可溶化剤は、式中の置換基および変数が互いに独立して
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル、
【００４１】
【化１５】
0004819210.tif 000005
【００４２】
であり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニレンであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−および／または−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜３であり、
ｙは、０であり、
ｚは、１０〜１８である式Ｉのヒドロキシル化カルボン酸のエステルである。
【００４３】
有利な可溶化剤は、式中の置換基および変数が互いに独立して
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル
【００４４】
【化１６】
0004819210.tif 000006
【００４５】
であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜３であり、
ｙは、０であり、
ｚは、１０〜１８である式Ｉのヒドロキシル化カルボン酸のエステルである。
【００４６】
特に有利な可溶化剤は、式中の置換基および変数が互いに独立して
Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシル、
【００４７】
【化１７】
0004819210.tif 000007
【００４８】
であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ6〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｒ4は、メチル、エチルであり、
Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｙは０であり、
ｚは、１０〜１８である式Ｉのヒドロキシル化カルボン酸のエステルである。
【００４９】
殊に有利な可溶化剤は、式ＩＩ：
【００５０】
【化１８】
0004819210.tif 000008
【００５１】
［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のものである：
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ22−アシル
【００５２】
【化１９】
0004819210.tif 000009
【００５３】
であり、
Ｒ4は、メチルであり、
Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｚは、１０〜１８である］の１２−ヒドロキシステアリン酸のエステルである。
【００５４】
ヒドロキシル化カルボン酸、特に１２−ヒドロキシステアリン酸との縮合のためには、以下の親水性化合物が適当である：
８〜１８個のモノマー単位を有するＣ1〜Ｃ12−アルキルポリアルキレングリコール、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルポリアルキレングリコールもしくはＣ1〜Ｃ12−アシルポリアルキレングリコール、特にＣ1〜Ｃ12−アルキルポリエチレングリコール、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルポリエチレングリコールもしくはＣ1〜Ｃ12−アシルポリエチレングリコールならびにＣ1〜Ｃ12−アルキルポリプロピレングリコール、Ｃ2〜Ｃ12−アルケニルポリプロピレングリコールもしくはＣ1〜Ｃ12−アシルポリプロピレングリコール；これらはポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコールもしくはポリプロピレングリコールを意味するものとし、これらは一端が閉鎖され、有利にはメチルポリエチレングリコール、エチルポリエチレングリコールおよび／またはプロピルポリエチレングリコール、特に有利にはメチルポリエチレングリコールおよび／またはエチルポリエチレングリコール、殊に有利には（平均）分子量３７０〜１０００ｇ／モル、有利には４５０〜８００ｇ／モルを有するメチルポリエチレングリコール。この際、アルキル基、アルケニル基またはアシル基は、前記で式Ｉの置換基Ｒ4に関して与えた定義に相当する。
【００５５】
前記のホモポリマーと同様に、種々の組成のエチレングリコール単位およびプロピレングリコール単位からなるものを含む一端が閉鎖された相応のコポリマーとヒドロキシル化カルボン酸とを反応させてもよい。
【００５６】
前記の一端が閉鎖されているポリエチレングリコールもしくはポリプロピレングリコールを更にアミノ化してもよく、例えばＯ−（１−アミノエチル−２）メチルポリエチレングリコールもしくはＯ−（１−アミノプロピル−３）メチルポリエチレングリコールは、前記のアルキルポリエチレングリコールからアミノ化もしくはアミノプロピル化によって製造することができる。
【００５７】
本発明により使用されるヒドロキシル化カルボン酸のＯＨ基は、非保護であるかまたはアシル化されていてよい。
【００５８】
適当なアシル基は、前記に式Ｉの置換基Ｒ1で記載したＣ1〜Ｃ22−アシル基である。これらは場合によりヒドロキシル化されていてもよい。
【００５９】
短鎖アシル基の中で、有利には以下のＣ1〜Ｃ6−カルボン酸を挙げることができる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、シクロヘキサン酸、特に有利には酢酸およびカプロン酸、殊に有利にはカプロン酸。
【００６０】
長鎖アシル基の中で、有利には以下のＣ7〜Ｃ22−カルボン酸を挙げることができる：カプリル酸、エナント酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸、特に有利にはステアリン酸。
【００６１】
ヒドロキシル化アシル基の場合には、１２−ヒドロキシステアリン酸、リシノール酸、６−ヒドロキシヘキサン酸、特に有利には１２−ヒドロキシステアリン酸を特に挙げることができる。
【００６２】
挙げることができる適当なジヒドロキシアシル基は９，１０−ジヒドロキシステアリン酸基である。
【００６３】
適当なトリヒドロキシアシル基は９，１０，１２−トリヒドロキシステアリン酸基である。
【００６４】
また、本発明により使用されるヒドロキシル化カルボン酸のＯＨ基はジカルボン酸に結合していてもよい。適当なジカルボン酸は脂肪族ジカルボン酸、芳香族ジカルボン酸および冒頭で既に記載した二量体脂肪酸（重合脂肪酸）である。
【００６５】
適当な脂肪族ジカルボン酸は、例えばＣ3〜Ｃ14−ジカルボン酸、例えばマロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸である。
【００６６】
芳香族ジカルボン酸は、例えばフタル酸、イソフタル酸もしくはテレフタル酸である。
【００６７】
親水性化合物と１２−ヒドロキシステアリン酸との結合は、エステル結合を介するか、または一端が閉鎖されたアミノ化ポリアルキレングリコールの場合においてはアミド結合を介しており、有利にはエステル結合である。
【００６８】
有利に使用される１２−ヒドロキシステアリン酸エステルは自体公知の方法によって１２−ヒドロキシステアリン酸と前記の親水性化合物との縮合によって製造することができる。
【００６９】
また、ヒドロキシステアリン酸エステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、またはエステル交換反応のための相応のラクトンを使用してもよい。
【００７０】
同様に、相応の酸塩化物もしくは酸無水物（混合無水物を含む）を使用してもよい。
【００７１】
このように、１２−ヒドロキシステアリン酸または、場合により１２−ヒドロキシステアリン酸と更に１種以上の前記のカルボン酸からなるカルボン酸混合物は親水性化合物との“１−ポット反応”において縮合し、本発明による１２−ヒドロキシステアリン酸誘導体を得ることができる。
【００７２】
１２−ヒドロキシステアリン酸の他に、１種以上の前記のカルボン酸を付加的に使用する場合には、１２−ヒドロキシステアリン酸と他のカルボン酸とのモル比は０．５：１〜１０：１、有利には１：１〜４：１の範囲である。
【００７３】
“１−ポット反応”に対して、まずヒドロキシステアリン酸の初期縮合物もしくはヒドロキシステアリン酸と他のカルボン酸との初期縮合物を製造し、次いで親水性ポリアルキレン化合物との縮合を実施してもよい。
【００７４】
また、まずヒドロキシステアリン酸と親水性化合物からの初期縮合物を製造し、次いで他のカルボン酸と反応させてもよい。
【００７５】
該縮合は、酸性触媒もしくは塩基性触媒を使用するか触媒を添加せずに実施できる。
【００７６】
適当な酸性触媒はブレンステッド酸およびルイス酸、例えば硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、亜リン酸、次亜リン酸、リン酸、メタンスルホン酸、ホウ酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オルトチタン酸テトラエチル、二酸化スズ、ブチルジラウリン酸スズならびにその混合物である。次亜リン酸、亜リン酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびその二成分の混合物が有利である。
【００７７】
適当な塩基性触媒は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、酸化マグネシウム、リン酸カリウム、ホウ水素化ナトリウムである。
【００７８】
本明細書において触媒は、出発材料に対して０．０５〜１０質量％、有利には０．１〜５質量％の量で使用される。
【００７９】
反応は溶剤中もしくは溶剤不使用で実施できる。溶剤を使用しない方法が有利である。適当な溶剤は、例えばトルエン、キシレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジグリム、ジメチルエチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネートである。
【００８０】
反応完了時または反応中に溶剤を留去してよい。
【００８１】
該縮合は通常５ミリバールないし大気圧ならびに温度６０〜２２０℃、有利には１２０〜１８０℃、特に有利には１３０〜１７０℃で実施し、出発材料として１２−ヒドロキシステアリン酸を使用する場合には３０〜２２０℃、有利には６０〜１７０℃で実施する。反応時間は２〜２５時間である。反応は、除去された反応水の量もしくは酸価の決定によって観察するか、または出発材料として１２−ヒドロキシステアリン酸エステルを使用する場合には当該アルコールの量によって観察する。
【００８２】
構造Ｉｂ：
【００８３】
【化２０】
0004819210.tif 000010
【００８４】
［式中、置換基Ｒ2〜Ｒ4および基［Ｂ］zは冒頭で既に記載したものである］の化合物は的を絞った保護基合成（targeted protective group synthesis）によって製造でき、該合成は、ヒドロキシル化カルボン酸のＯＨ基の的を絞ったブロッキングによって引き続きの一端が閉鎖されたポリアルキレングリコール誘導体とのエステル化工程での自己縮合による二量体、三量体および他のオリゴマーの形成を妨げる。
【００８５】
特定の態様においては、例えば１２−ヒドロキシステアリン酸の１２−ヒドロキシル基を、ＴＨＰエーテルとしてエステル化から保護することができる。これは純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸メチルとジヒドロピランとをｐ−トルエンスルホン酸触媒を使用して反応させることによって実施できる。次いで形成する１２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１２−ヒドロキシステアリン酸メチルを加水分解し、相応のカルボン酸が得られる。引き続き、１２−Ｏ−テトラヒドロピラニル−１２−ヒドロキシステアリン酸と、例えばメチルポリグリコールとのエステル化を、自体公知の方法で、就中ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の触媒下でジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用して実施できる。ＴＨＰ保護基の除去によって、１２−ヒドロキシステアリン酸メチルポリエチレングリコールモノエステルが得られ、これはオリゴマーのステアリン酸フラクションを含有しない。
【００８６】
適当な保護基は、できる限り二次反応を伴わず、特に殆ど１２−ヒドロキシステアリン酸もしくはその誘導体の自己エステル化を伴わずに導入できるヒドロキシル官能基のための全ての保護基であり、これらは選択されたエステル化条件下で十分に安定であり、かつエステル化を実施してからエステルを開裂することなく再び除去できる。
【００８７】
ヒドロキシル官能基のために適当な保護基は当業者に公知であり、例えばグリーンとワッツ（T.W.Greene, P.G.M.Wuts）によって“有機合成における保護基”（“Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, p.14-118, John Wiley Sons, Inc.(1991)）に記載されている。これらの保護基は、エーテルを形成してヒドロキシル基と反応するものである。これらは、例えばメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、２，２，２−トリクロロエチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジルおよびｐ−メトキシベンジル保護基、シリル保護基、例えばトリメチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。
【００８８】
また、適当な保護基はエステルを形成してヒドロキシル基と反応するものである。これらはアセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、メチルカーボネート、ベンジルカーボネートである。
【００８９】
有利な保護基はテトラヒドロピラニルおよびベンジル保護基である。
【００９０】
用途：
本発明は、水溶性両親媒性化合物を医薬品調剤および化粧品調剤ならびに食料調製物のための可溶化剤として使用することを可能にする。これらは医薬品および化粧品の分野の実質的に不溶性の活性成分、実質的に不溶性の食品サプリメント、例えばビタミンおよびカロチノイド、また農作物保護組成物において使用される実質的に不溶性の活性成分および獣医学の薬剤として水性系で使用される活性成分を可溶化する能力を有している。
【００９１】
意想外にも、特許請求の範囲に請求された化合物は、医薬品および化粧品の活性成分に対して良好な可溶化力を有していることが判明した。更に、特許請求の範囲に請求された化合物は、非常に低い溶血速度、かつ非経口、経口および皮膚および粘膜への局所適用による副作用のない適合性が特徴的な適用を可能にする。特に、該化合物は血球膜との相互作用によって副作用を生じない。非経口適用によって、ヒスタミンの放出が無いかまたはほんの僅かである。その低分子量のため、該可溶化剤は腎臓を通過することができる。
【００９２】
更に、医薬的適用で本発明により使用されるカルボン酸誘導体を使用して“多剤耐性拮抗（multi-drug-resistance reversal）”が達成できると期待される。
【００９３】
化粧品のための可溶化剤：
式Ｉの化合物は、化粧品製剤での可溶化剤として使用することができる。これらは化粧用オイルのための可溶化剤として特に適当である。これらは脂肪および油、例えばラッカセイ油、ホホバ油、ココナツ油、扁桃油、オリーブ油、パーム油、ヒマシ油、大豆油もしくは麦芽油に対して、またはエッセンシャル油、例えば小松油（dwarf pine oil）、ラベンダー油、ローズマリー油、スプルース葉油、松葉油、ユーカリ油、ペパーミント油、セージ油、ベルガモット油、テレビン油、メリッサ油、杜松油、レモン油、アニス油、ショウズク油、ショウノウ油等、またはこれらの油の混合物に対して良好な可溶化力を有する。
【００９４】
更に、本発明による式Ｉの化合物は、水に不溶であるかまたは実質的に水に不溶であるＵＶ吸収剤、例えば２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ(R)Ｍ４０，ＢＡＳＦ）、２，２′，４，４′−テトラヒドロキシベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ(R)Ｄ５０）、２，２′−ジヒドロキシ−４，４′−ジメトキシベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ(R)Ｄ４９）、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン（Ｕｖｉｎｕｌ(R)４００）、２′−エチルヘキシル ２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（Ｕｖｉｎｕｌ(R)Ｎ５３９）、２，４，６−トリアニリノ−ｐ−（カルボ−２′−エチルヘキシル−１′−オキシ）−１，３，５−トリアジン（Ｕｖｉｎｕｌ(R)Ｔ１５０）、３−（４−メトキシベンジリデン）ショウノウ（Ｅｕｓｏｌｅｘ(R)６３００、Ｍｅｒｃｋ）、２−エチルヘキシル Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノベンゾエート（Ｅｕｓｏｌｅｘ(R)６００７）、３，３，５−トリメチルシクロヘキシルサリチレート、４−イソプロピルジベンゾイルメタン（Ｅｕｓｏｌｅｘ(R)８０２０）、２−エチルヘキシル ｐ−メトキシシンナメートおよび２−イソアミル ｐ−メトキシシンナメートおよびその混合物のための可溶化剤として使用することができる。
【００９５】
従ってまた、本発明は少なくとも１種の式Ｉの化合物を可溶化剤として含有する化粧品調剤を提供している。可溶化剤の他に１種以上の実質的に不溶性の化粧品活性成分、例えば前記のオイルまたはＵＶ吸収剤を含有する調剤が有利である。
【００９６】
これらの配合物は水または水／アルコールをベースとする可溶化物である。化合物Ｉは可溶化剤として、実質的に不溶性の化粧品活性成分に対して０．２：１〜５０：１、有利には０．５：１〜２０：１、特に有利には１：１〜１５：１、殊に有利には２：１〜１２：１の比で使用する。
【００９７】
本発明の可溶化剤の化粧品調剤中の含有量は、活性成分に対して１〜５０質量％、有利には３〜４０質量％、特に有利には５〜３０質量％の範囲である。
【００９８】
更に、この配合物に他の助剤、例えば非イオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤もしくはアニオン系界面活性剤、例えばアルキルポリグリコシド、脂肪アルコールスルフェート、脂肪アルコールスルホネート、脂肪アルコールエーテルスルフェート、脂肪アルコールエーテルスルホネート、アルカンスルホネート、脂肪アルコールエトキシレート、脂肪アルコールホスフェート、アルキルベタイン、ソルビタンエステル、ＰＯＥ−ソルビタンエステル、糖脂肪酸エステル（sugar fatty acid ester）、脂肪酸ポリグリセリルエステル、脂肪酸部分グリセリド、脂肪酸カルボキシレート、脂肪アルコールスルホコハク酸、脂肪酸サルコシネート、脂肪酸イセチオネート、脂肪酸タウリネート、クエン酸エステル、シリコーンコポリマー、脂肪酸ポリグリコールエステル、脂肪酸アミド、脂肪酸アルカノールアミド、第四級アンモニウム化合物、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、補助溶剤、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール等を添加することも可能である。
【００９９】
添加できる他の成分は、天然もしくは合成化合物、例えばラノリン誘導体、コレステロール誘導体、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、電解質、染料、保存剤、酸（例えば乳酸、クエン酸）である。
【０１００】
これらの配合物を、例えば入浴調剤、例えばバスオイル、シェービングローション、フェイスローション、マウスウォッシュ、ヘアローション、オーデコロン、オードトワレ等で使用することができる。
【０１０１】
可溶化方法の説明：
化粧品製剤のための可溶化物の製造において、式Ｉの化合物を１００％濃度の物質もしくは水溶液として使用できる。
【０１０２】
可溶化剤を通常水に溶解させ、例えば電磁撹拌機を使用して、それぞれの場合に使用すべき実質的に不溶性の化粧品活性成分、例えば前記のエッセンシャルオイルもしくは香油と完全に混合する。
【０１０３】
しかしながら、可溶化剤の溶融物中で使用すべき実質的に不溶性の化粧品活性成分を溶解させ、次いで脱塩水を連続的に撹拌しながら添加することもできる。
【０１０４】
医薬的適用のための可溶化剤：
特許請求の範囲に請求された化合物は同様に、医薬品調剤が水に不溶もしくは実質的に水に不溶である１種以上の薬剤またはビタミンもしくはカロチノイドを含有することを特徴とする任意のタイプの医薬品調剤における可溶化剤としての使用のために適当である。特に、これらは経口もしくは非経口適用のための水溶液もしくは可溶化物、例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下または腹腔内適用のための注入溶液である。
【０１０５】
更に、特許請求の範囲に請求された化合物は、経口的形状、例えば錠剤、カプセル剤、粉末および溶液での使用に適当である。この場合に、実質的に不溶性の薬剤を生物学的利用能の向上によって利用可能にすることができる。
【０１０６】
可溶化物と同様に非経口適用のために、エマルジョン、例えば脂肪エマルジョンを使用することもできる。またこの目的のために、特許請求の範囲に請求された化合物は実質的に不溶性の薬剤の加工に適当である。
【０１０７】
前記のタイプの医薬品製剤は、特許請求の範囲に請求された化合物を医薬品活性成分と伝統的な方法によって、かつ公知活性成分および新規活性成分を使用して加工することによって得ることができる。
【０１０８】
更に、本発明による使用は医薬品の助剤および／または希釈剤を含む。特定の助剤は、補助溶剤、安定剤および保存剤である。
【０１０９】
使用される医薬品活性成分は、水中の溶解度が低いかまたは０の物質である。ＤＡＢ９（ドイツ薬局方）によれば、医薬品活性成分の溶解度のグレードは以下のようである：僅かに可溶性（溶剤の３０〜１００部に可溶）、非常に僅かに可溶性（溶剤の１００〜１０００部に可溶）、実質的に不溶性（１００００部より多い溶剤に可溶）。
【０１１０】
挙げることができる成分の例は、ベンゾジアゼピン、抗高血圧薬（antihypertensive）、ビタミン、細胞増殖抑制薬、特にタキソール、麻酔剤、神経弛緩薬、抗うつ薬、抗生物質、抗真菌薬、殺真菌薬、化学療法薬、泌尿器薬、栓球凝集抑制因子、スルホンアミド、鎮痙薬、ホルモン、免疫グロブリン、血清、甲状腺療法薬、精神薬理剤（psychopharmacological agent）、パーキンソン病のための薬剤および他の抗多動剤（antihyperkinetic agent）、眼科用薬剤、精神障害調剤、カルシウム代謝調整剤、筋弛緩剤、麻酔薬、抗高脂肪血症剤、肝臓療法薬（hepatic therapeutic agent）、冠状動脈用剤、強心薬、免疫療法薬、調節タンパク質およびそのインヒビター、睡眠薬、鎮静薬、婦人科用薬（gynecological agent）、痛風薬、線維素溶解薬、酵素調剤および輸送タンパク質、酵素インヒビター、催吐薬、循環促進剤（circulation-promoting agent）、利尿薬、診断薬、コルチコイド、コリン作動薬、胆管療法薬（bile duct therapeutic）、抗喘息薬、気管支溶解剤（broncholytics）、β−受容体遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、ＡＣＥインヒビター、動脈硬化用薬、抗炎症薬、抗凝血薬、抗低血圧薬、抗低血糖薬、抗高血圧薬（antihypertonics）、抗線維素溶解薬、抗てんかん薬、制吐薬、解毒薬、抗糖尿病薬、抗不整脈薬、抗貧血薬、抗アレルギー薬、駆虫薬、鎮痛剤、興奮薬、アルドステロンアンタゴニストならびにスリム化剤（slimming agent）である。
【０１１１】
新規化合物は医薬品調剤において、例えば活性成分を可溶化剤中に場合により加温しながら分散もしくは溶解させ、撹拌しながら水と混合することによって可溶化剤として使用される。
【０１１２】
別の製造変法は可溶化剤を水相に、場合により僅かに加温しながら溶解させ、引き続き可溶化剤水溶液中に活性成分を溶解させることである。水相中への可溶化剤と活性成分の同時の溶解も同様に可能である。
【０１１３】
従って、本発明は少なくとも１種の式Ｉの化合物を可溶化剤として含有する医薬品調剤を提供している。有利な調剤は、可溶化剤の他に水に不溶もしくは実質的に水に不溶である、例えば前記の指示範囲からの医薬品活性成分を含有している。
【０１１４】
前記の医薬品調剤の中で、非経口に投与される製剤が特に有利である。
【０１１５】
医薬品調剤中の本発明による可溶化剤の含有量は、活性成分に対して１〜５０質量％、有利には３〜４０質量％、特に有利には５〜３０質量％の範囲である。
【０１１６】
食料調製物のための可溶化剤：
化粧品および医薬品における使用と同様に、本発明による式Ｉの化合物は水に不溶であるかまたは実質的に水に不溶である栄養素、助剤または添加物、例えば脂溶性ビタミンまたはカロチノイドのための食品分野での可溶化剤としても適当である。挙げられる例はカロチノイドで着色した澄明な飲料である。
【０１１７】
従って、本発明は少なくとも１種の式Ｉの化合物を可溶化剤として含有する食料調製物も提供している。可溶化剤の他に水に不溶であるかまたは実質的に水に不溶であるビタミンもしくはカロチノイドを含有する調製物が有利である。
【０１１８】
農作物保護調剤のための可溶化剤：
農業化学における本発明による式Ｉの化合物の可溶化剤としての使用は、就中、農薬、除草剤、殺真菌剤もしくは殺虫剤を含有する製剤、殊にスプレーもしくは注入混合物（pouring mixture）として使用される農作物保護剤の調剤であってよい。
【０１１９】
更に本発明は式Ｉａ：
【０１２０】
【化２１】
0004819210.tif 000011
【０１２１】
［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のものである：
Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシル、
【０１２２】
【化２２】
0004819210.tif 000012
【０１２３】
であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ9−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ6〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｒ4は、メチル、エチルであり、
Ｒ7は、二量化脂肪酸であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｚは、１０〜１８である］のヒドロキシル化カルボン酸のエステルを提供している。
【０１２４】
挙げることができるアルキル基Ｒ2は、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ9−アルキル鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルおよびｎ−ノニルである。
【０１２５】
挙げることができるアルキレン基Ｒ3は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ6〜Ｃ12−アルキレン鎖、有利にはｎ−ヘキシレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、４−メチルペンチレン、１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブチレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリメチルプロピレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレン、ｎ−ウンデシレンおよびｎ−ドデシレンである。
【０１２６】
挙げることができるアシル基Ｒ1は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、場合によりヒドロキシル化されたＣ12〜Ｃ22−アシル基もしくはＣ11〜Ｃ21−アルキルカルボニル基、例えばｎ−ウンデシルカルボニル、ｎ−ドデシルカルボニル、ｎ−トリデシルカルボニル、ｎ−テトラデシルカルボニル、ｎ−ペンタデシルカルボニル、ｎ−ヘキサデシルカルボニル、ｎ−ヘプタデシルカルボニル、ｎ−オクタデシルカルボニル、ｎ−ノナデシルカルボニルおよびｎ−エイコシルカルボニルである。
【０１２７】
式中の置換基および変数が互いに独立して
Ｒ1は、水素であり、
Ｒ2は、Ｃ6〜Ｃ9−アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ9〜Ｃ12−アルキレンであり、
Ｒ4は、メチルであり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｚは、１０〜１８である
ヒドロキシル化カルボン酸のエステルが有利である。
【０１２８】
式ＩＩ：
【０１２９】
【化２３】
0004819210.tif 000013
【０１３０】
［式中、置換基および変数は互いに独立して以下のものである：
Ｒ1は、水素、Ｃ12〜Ｃ22−アシル、
【０１３１】
【化２４】
0004819210.tif 000014
【０１３２】
であり、
Ｒ4は、メチルであり、
Ｒ7は、二量化脂肪酸の基であり、
Ｂは、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
ｘは、１〜２であり、
ｚは、１０〜１８である］の１２−ヒドロキシステアリン酸のエステルが殊に有利である。
【０１３３】
以下の実施例は重合脂肪酸誘導体の製造ならびにその可溶化剤としての使用を詳細に説明している。
【０１３４】
【実施例】
Ａ）本発明により使用されるヒドロキシル化カルボン酸のエステルの製造
例１
１２−ヒドロキシステアリン酸メチルポリエチレングリコール（５００）モノエステル
ａ）１２−ヒドロキシステアリン酸メチル
ＨＣｌガス２６８ｇを撹拌しながら１時間かけてメタノール６０００ｍｌ中の約８９％濃度の１２−ヒドロキシステアリン酸２２００ｇ［Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ；純粋な１２−ＨＳの約１９６０ｇ（６．５２モル）に相当する］の溶液に４０℃で導通した。温度を５０℃に上昇させた。次いで混合物を５０℃で２時間撹拌した。殆どのＨＣｌガスを、引き続き窒素を導入することによって除去した。メタノールを回転蒸発器上で減圧下に留去した。アセトンからの分別晶出および引き続いての乾燥によって融点５８℃および純度９８．２％（ＧＣによる含有率）を有する１２−ヒドロキシステアリン酸メチル５７３ｇ（１．８２モル；収率２７．９％）が全体で得られた。
【０１３５】
ｂ）１２−Ｏ−テトラヒドロピラニルステアリン酸メチル
ＣＨ2Ｃｌ2３５００ｍｌ中の１２−ヒドロキシステアリン酸メチル５００ｇ（１．５９モル）およびｐ−トルエンスルホン酸１．２０ｇの溶液を０〜５℃に冷却した。この温度で、ＣＨ2Ｃｌ2２５０ｍｌ中に溶解させた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１３５ｇ（１．６０モル）を撹拌しながら２．５時間かけて計量供給した。２〜５℃で、混合物を全体で２．５時間撹拌し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１．３５ｇ（１．６ミリモル）を１．５時間後に添加し、ｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを２時間後に添加した。次いで、Ｋ2ＣＯ3２ｇを濃縮水溶液の形で添加し、混合物を簡単に撹拌した。有機相を水で２回洗浄し、希アンモニアで２回および水で更なる回数洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、ＣＨ2Ｃｌ2を回転蒸発器上で減圧下で２５℃で留去した。収量（粗製）：淡黄色の油状物６５５ｇ。
【０１３６】
粗製生成物の各１３０ｇをｎ−ヘキサン２００ｍｌ中に溶解させ、シリカゲル１３００ｇで充填した４−Ｌフリットに適用した。溶出をその都度約４リットルのｎ−ヘキサンおよび約６リットルのｎ−ヘキサン／メチル ｔ−ブチルエーテルを使用して実施した。純粋な１２−Ｏ−ＴＨＰ−１２−ヒドロキシステアリン酸メチルが検出されたフラクションを合し、回転蒸発器上で蒸発乾涸し、無色の油状物５５７．６ｇ（１．４０モル、８８％）が全体で得られた。
【０１３７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、δ＝０．９０（ｔ、３Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ2−）、１．１−１．９５（ｍ，３４Ｈ）、２．３１（ｔ，２Ｈ；−ＣＨ2−ＣＯ2ＣＨ3）、３．４２−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ；−ＣＨ2−ＣＨ（−Ｏ−ＴＨＰ）−ＣＨ2−）、３．６８（ｓ，３Ｈ；−ＣＯ2ＣＨ3）、３．８６−３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ；Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。
【０１３８】
ｃ）１２−Ｏ−テトラヒドロピラニルステアリン酸
ジオキサン１２０ｍｌおよび水１００ｍｌを含有する溶剤混合物中の１２−Ｏ−ＴＨＰ−ステアリン酸メチル１００．０ｇ（０．２５１モル）およびＫＯＨ２８．２ｇ（０．５０３モル）の溶液を撹拌しながら８５℃に加熱した。１．５時間後に、反応混合物を氷浴中で室温に冷却した。飽和したクエン酸水溶液を慎重に添加し、ｐＨを４．５に調整した。次いで水溶液を約１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。溶剤を減圧下で回転蒸発器上で室温で除去した。収量：粘稠な無色の油状物９５．７ｇ（０．２４８モル、９８．８％）。
【０１３９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、δ＝０．９０（ｔ，３Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ2−）、１．１−１．９５（ｍ，３４Ｈ）、２．３４（ｔ，２Ｈ；−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ）、３．４２−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ；−ＣＨ2−ＣＨ（−Ｏ−ＴＨＰ）−ＣＨ2−）、３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ；Ｏ−ＣＨ−Ｏ）、１０．８−１１．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ；−ＣＯ2Ｈ）。
【０１４０】
ｄ）１２−Ｏ−テトラヒドロピラニルステアリン酸メチルポリエチレングリコール（５００）モノエステル
４−ジメチルアミノピリジン３．０５ｇ（２５．０ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2８０ｇ中の１２−Ｏ−ＴＨＰ−ステアリン酸８０．０ｇ（２０８ミリモル）を含有する室温で製造した溶液に添加した。混合物を氷／塩化ナトリウムの浴を使用して−３℃〜＋５℃に冷却した後で、この温度下でＣＨ2Ｃｌ2中の５０％濃度の溶液としてのジシクロヘキシルカルボジイミド５１．６ｇ（２５０ミリモル）を１時間かけて滴加し、次いで混合物を２０分間撹拌した。メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ）１０４．２ｇ（２０８ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2中の５０％濃度の溶液として０℃で１時間かけて滴加した。２０時間の後撹拌後に、沈殿したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過で除去し、濾液を、塩酸を使用してｐＨ３に酸性化したＮａＣｌ水溶液約１００ｍｌで２回洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4を使用して乾燥し、溶剤を回転蒸発器上で除去した。
【０１４１】
収量：無色のワックス様物質１７８．３ｇ。
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、δ＝０．９０（ｔ，３Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ2−）、１．１−１．９５（ｍ，３４Ｈ）、２．３２（ｔ，２Ｈ；−ＣＨ2−ＣＯ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．３７（ｓ，３Ｈ；ＣＨ3−Ｏ−）、３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，約４７Ｈ；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ；−ＣＯ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、４．６４（ｍ，１Ｈ；Ｏ−ＣＨ−Ｏ）。
【０１４３】
ｅ）１２−ヒドロキシステアリン酸メチルポリエチレングリコール（５００）モノエステル
１２−Ｏ−ＴＨＰ−ステアリン酸メチルポリエチレングリコール（５００）モノエステル１７０ｇ（１９６ミリモル）をエタノール／水／イソプロパノール（４５：４５：１０）混合物３８０ｍｌ中に溶解させ、ｐＨ２〜３を濃塩酸の添加によって調整した。混合物をまず４５℃で１２時間撹拌し、次いで室温で一晩静置した。混合物をＫ2ＣＯ3を使用して中和し、回転蒸発器上で蒸発乾涸した。粗製収量：無色の蝋質物質約１３０ｇ（約８５％）。次いで粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、融点３８〜４１℃を有する無色の蝋質物が得られた。収率：６４％。
【０１４４】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、δ＝０．８８（ｔ、3Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ2−）、１．３−１．４（ｍ，２６Ｈ；アルキレン−Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ；アルキレン−Ｈ）、２．３２（ｔ、3Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ；−ＣＨ2−ＣＯ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．３８（ｓ，３Ｈ；ＣＨ3−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．５４−３．７０（ｍ，約４８Ｈ；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ２Ｏ−）、４．２２（ｔ、3Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ；−ＣＯ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）。
【０１４５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、［トリクロロアセチルイソシアネート（ＴＡＩ）での誘導体化］、δ＝０．８８（ｔ，3Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ；ＣＨ3−ＣＨ2−）、１．３（ｍ，２２Ｈ；アルキレン−Ｈ）、１．６（ｍ，６Ｈ；アルキレン−Ｈ）、２．３２（ｔ，3Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ；−ＣＨ2−ＣＯ2−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、３．３７（ｓ，３Ｈ；ＣＨ3−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、３．５５−３．７０（ｍ，約４７Ｈ；−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、４．２１（ｔ，3Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ；−ＣＯ2−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）、４．９４（ｑｕｉｎｔ．，3Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ；ＴＡＩ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ2−）2）。
【０１４６】
1Ｈ−ＮＭＲは、δ＝４．９０ｐｐｍで脂肪酸とエステル化したヒドロキシメチン基に関するいかなるシグナルも有さない。従って、１２−ヒドロキシステアリン酸単位の互いのエステル化は生じなかった。
【０１４７】
例２
１２−ヒドロキシステアリン酸メチルポリエチレングリコール（７５０）モノエステル
製造を、例１の合成順序ａ）〜ｅ）に類似の方法で実施した。工程ｄ）において、メチルポリエチレングリコール７５０（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ７５０Ｅ）をメチルポリエチレングリコール５００の代わりに使用した。
【０１４８】
例３
１２−ヒドロキシステアリン酸メチルポリエチレングリコール（９００）モノエステル
製造を、例１の合成順序ａ）〜ｅ）に類似の方法で実施した。工程ｄ）において、メチルポリエチレングリコール９００をメチルポリエチレングリコール５００の代わりに使用した。
【０１４９】
例４
１２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレングリコール４７０とのエステル化（モル比＝１：１）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール４７０（ＯＨ価＝ＫＯＨ１２２ｍｇ／ｇ）９６．６ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．６０ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ、酸価（ＡＮ）＝ＫＯＨ１８１ｍｇ／ｇ）６３．０ｇに添加し、混合物を１６０℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５０】
収量：１５２．２ｇ
酸価（ＡＮ）：ＫＯＨ６．３ｍｇ／ｇ；ＯＨ価（ＯＨＮ）：ＫＯＨ５８ｍｇ／ｇ；けん化価（ＳＶ）：ＫＯＨ９２ｍｇ／ｇ。
【０１５１】
例５
１２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレングリコール５００とのエステル化（モル比＝１：１）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ１０９ｍｇ／ｇ）１００．０ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．６０ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ、ＡＮ＝ＫＯＨ１８１ｍｇ／ｇ）６０．０ｇに添加し、混合物を１６０℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５２】
収量：１５２ｇ
酸価（ＡＮ）：ＫＯＨ６．９ｍｇ／ｇ；ＯＨ価（ＯＨＮ）：ＫＯＨ５４ｍｇ／ｇ；けん化価（ＳＶ）：ＫＯＨ８９ｍｇ／ｇ。
【０１５３】
例６
１２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレングリコール７５０とのエステル化（モル比＝１：１）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール７５０（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ７５０Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ７７．０ｍｇ／ｇ）２１８．７ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸３．１０ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）９０．０ｇに添加し、混合物を１８０℃で２１時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５４】
収量：３０３ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ３．６ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ４３ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６０ｍｇ／ｇ。
【０１５５】
例７
１２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレングリコール５００およびメチルポリエチレングリコール７５０の混合物とのエステル化（モル比＝１．５：０．６：０．４）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ１１２ｍｇ／ｇ）５１．０ｇおよびメチルポリエチレングリコール７５０（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ７５０Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ７７．０ｍｇ）５１．０ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ、ＡＮ＝ＫＯＨ１８１ｍｇ／ｇ）７９．１ｇに添加した。５０％濃度の次亜リン酸１．８１ｇを添加した後に、混合物を１６５℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５６】
収量：１７２．７ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ７．８ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ３３ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ９１ｍｇ／ｇ。
【０１５７】
例８
１２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレングリコール５００およびメチルポリエチレングリコール７５０の混合物とのエステル化（モル比＝２：０．６：０．４）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ１０９ｍｇ／ｇ）４５．０ｇおよびメチルポリエチレングリコール７５０（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ７５０Ｅ、ＢＡＳＦ；ＯＨＮ＝ＫＯＨ７７．０ｍｇ／ｇ）４５．０ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ、ＡＮ＝ＫＯＨ１８１ｍｇ／ｇ）９３．０ｇに添加した。５０％濃度の次亜リン酸１．８３ｇを添加した後で、混合物を１６５℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５８】
収量：１７３．８ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ９．３ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ２８ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ１０５ｍｇ／ｇ
例９
１２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレングリコール９００とのエステル化（モル比＝１：１）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール９００（ＯＨＮ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）１１７．０ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．５６ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）３９．０ｇに添加し、混合物を１６０℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１５９】
収量：１５０ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ５．９ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ３６ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６０ｍｇ／ｇ。
【０１６０】
例１０
１２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレングリコール９００とのエステル（モル比＝２：１）
８０℃で、５０％濃度の次亜リン酸をメチルポリエチレングリコール９００（ＯＨＮ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）９０．０ｇの溶融物に添加した。混合物を保護ガス下で１６５℃に加熱した後で、約９０℃に加熱した１２−ヒドロキシステアリン酸溶融物（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）６０．０ｇを撹拌しながら８時間かけて滴加した。温度を緩慢に１８０℃にまで上昇させた。混合物を更に２０時間１８０℃で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１６１】
収量：１３７ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ５．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ４０ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ８１ｍｇ／ｇ。
【０１６２】
例１１
１２−ヒドロキシステアリン酸とメチルポリエチレングリコール１３００とのエステル化（モル比＝１：１）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール１３００（ＯＨＮ＝ＫＯＨ４４ｍｇ／ｇ）１９５ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸２．４ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）４５．０ｇに添加し、混合物を１７０℃で６時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。温度を更に４時間で１８０℃に上昇させた。混合物を８０℃に冷却した後に、酸化アルミニウムおよびＡｍｂｏｓｏｌを各１２．３ｇずつならびにＨｙｆｌｏｗ０．６ｇを添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌し、高温の間に圧力濾過器を通して濾過した。
【０１６３】
収量２２１．６ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ２．２ｍｇ／ｇ
例１２
二量体脂肪酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混合物とメチルポリエチレングリコール５００とのエステル化（モル比＝１：０．９：２．１）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（ＰｌｕｒｉｏｌＡ５００Ｅ、ＢＡＳＦ、ＯＨＮ＝ＫＯＨ１０９ｍｇ／ｇ）１０１．６ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．７８ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）２９．０ｇおよび二量体脂肪酸（Ｐｒｉｐｏｌ １００９、Ｕｎｉｃｈｅｍａ、ＡＮ＝ＫＯＨ１９３ｍｇ／ｇ）４７．６ｇの混合物に添加し、混合物を１７０℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を濾過除去した。
【０１６４】
収量：１６３．９ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ９．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ９ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ９２ｍｇ／ｇ
例１３ａ（例１３ｂおよび例１３ｃの前駆物質）
１２−ヒドロキシステアリン酸と二量体脂肪酸とのエステル化（モル比＝１：０．９）
８０℃で、二量体脂肪酸（Ｐｒｉｐｏｌ(R)１００９、Ｕｎｉｃｈｅｍａ、ＡＮ＝ＫＯＨ１９３ｍｇ／ｇ）１０７．５ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．７３ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）６３．５ｇに添加し、混合物を１７０℃で１４．５時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１６５】
収量：１６６ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ１３９ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ３ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ２０２ｍｇ／ｇ
例１３ｂ
二量体脂肪酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混合物とメチルポリエチレングリコール５００とのエステル化（モル比＝１：０．９：２．１）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール５００（Ｐｌｕｒｉｏｌ(R)Ａ５００Ｅ、ＢＡＳＦ、ＯＨＮ＝ＫＯＨ１０９ｍｇ／ｇ）７４．０ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．２８ｇを例１３ａからの初期縮合物５４．５ｇに添加し、混合物を１７０℃で１２時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１６６】
収量：１２１．５ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ７．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ６ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ９４ｍｇ／ｇ
例１３ｃ
二量体脂肪酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混合物とメチルポリエチレングリコール９００とのエステル化（モル比＝１：０．９：２）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール９００（ＯＨＮ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）９４．３ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．３６ｇを例１３ａからの初期縮合物４１．３ｇに添加し、混合物を１７０℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１６７】
収量：１２８．１ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ６．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ４ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６８ｍｇ／ｇ
例１４
ステアリン酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混合物とメチルポリエチレングリコール９００とのエステル化（モル比＝０．７５：１：０．９５）
８０〜９０℃で、メチルポリエチレングリコール９００（ＯＨＮ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）１０６．３ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．７２ｇをステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ Ｃ１８ ９８／１００、Ｈｅｎｋｅｌ；ＡＮ＝ＫＯＨ２００ｍｇ／ｇ）２６．９ｇおよび１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）３８．８ｇからなる溶融物に添加し、混合物を１８０℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１６８】
収量：１６３．６ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ１２．３ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ８ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ７８ｍｇ／ｇ
例１５ａ（例１５ｂの前駆物質）
１２−ヒドロキシステアリン酸とラウリン酸とのエステル化（モル比＝１：０．７５）
８０℃で、ラウリン酸５９．２ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．７９ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ(R)ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）１２０．０ｇに添加し、混合物を１６５〜１７０℃で４時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１６９】
収量：１７２．６ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ１１８．４ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ８ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ２２９ｍｇ／ｇ
例１５ｂ
１２−ヒドロキシステアリン酸とラウリン酸およびメチルポリエチレングリコール９００とのエステル化（モル比＝１：０．７５：０．９）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール９００（ＯＨＮ＝ＫＯＨ６２ｍｇ／ｇ）７１．０ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．１０ｇを例１５ａからの初期縮合物３９．４ｇに添加し、混合物を１７０〜１８０℃で２０時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１７０】
収量：１０２ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ７．９ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ５ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６９ｍｇ／ｇ
例１６
ラウリン酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混合物とメチルポリエチレングリコール１３００とのエステル化（モル比＝０．７５：１：１）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール１３００（ＯＨＮ＝ＫＯＨ４４ｍｇ／ｇ）１１４．９ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）２８．４ｇ、ラウリン酸１４．０ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．６０ｇの混合物に添加し、混合物を１７０℃で２５時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１７１】
収量：１４３ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ６．８ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ２２ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ６５ｍｇ／ｇ
例１７
ラウリン酸および１２−ヒドロキシステアリン酸の混合物とメチルポリエチレングリコール１３００とのエステル化（モル比＝０．４５：１：０．６５）
８０℃で、メチルポリエチレングリコール１３００（ＯＨＮ＝ＫＯＨ４４ｍｇ／ｇ）１０２．６ｇおよび５０％濃度の次亜リン酸１．５０ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸（Ｅｄｅｎｏｒ ＯＳＳＧ、Ｈｅｎｋｅｌ）３８．０ｇおよびラウリン酸１１．５ｇの混合物に添加し、混合物を１６５〜１８０℃で２１時間、保護ガス下で撹拌した。形成する反応水を留去した。
【０１７２】
収量：１４１ｇ
ＡＮ：ＫＯＨ８．７ｍｇ／ｇ；ＯＨＮ：ＫＯＨ９ｍｇ／ｇ；ＳＶ：ＫＯＨ７５ｍｇ／ｇ
Ｂ）医薬品製剤および化粧品製剤
例１８
ジアゼパム注入溶液
１２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧ−５００エステル１：１（例５でのように製造した）４００ｍｇを再蒸留水１５７８ｍｇ中に溶解させた。次いでジアゼパム１０ｍｇを可溶化剤溶液に添加し、薬剤が溶解するまで撹拌した。この溶液を二亜硫酸ナトリウム２ｍｇおよびベンジルアルコール１０ｍｇを使用して保存し、慣用法を使用して濾過滅菌し、注入バイアル中に注入した。
【０１７３】
例１９
１７−β−エストラジオールゼラチンカプセル
１７−β−エストラジオール１００ｍｇを１２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧエステル１：１（例５でのように製造した）１０ｇおよび８０ｇの溶融ＰＥＧ６０００ならびにエタノール１０ｇと混合し、次いで混合物を液体形で直接カプセルに移した。
【０１７４】
例２０
経口シクロスポリン製剤（液体充填カプセル）
シクロスポリンＡ１００ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧエステル１：１（例５でのように製造した）７７０ｇ、エタノール１００ｍｌおよびプロピレングリコール７５ｍｌ中に溶解させ、次いで粘稠な澄明溶液をカプセルに移した。この溶液は水によって限界無く希釈可能であった。
【０１７５】
例２１
非経口適用のためのジアゼパムエマルジョン
１２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧ−５００エステル１：１（例５でのように製造した）１６０ｇを再蒸留水６６０ｇ中に溶解させた。ジアゼパム（１０ｇ）を大豆油とミグリオール油（miglyol oil）の１：１混合物（油相は２００ｇである）中に分散させた。更に、大豆レシチン１０ｇを使用し、これを油相中に溶解させた。２相を事前に分散させ、次いで高圧均質化によって乳化した。
【０１７６】
例２２
１７−β−エストラジオール錠剤
１７−β−エストラジオール１０ｇを１２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧ−５００エステル１：１（例５でのように製造した）５０ｇと溶融した。溶融物をＬｕｄｉｐｒｅｓｓ９４０ｇに延伸した。次いで顆粒をステアリン酸マグネシウム０．５ｇと混合し、引き続き打錠した。
【０１７７】
例２３
ジアゼパム含有粉末
ジアゼパムおよび可溶化剤としての１２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧ−５００エステル１：１（例５でのように製造した）をエタノール中に溶解させた。
次いでソルビトールをキャリヤーとして添加し、更に溶解させた。溶剤を除去し、混合物を減圧下で乾燥させた。
【０１７８】
例２４
日焼け止め
１２−ヒドロキシステアリン酸ＭＰＧ−５００エステル１：１（例５でのように製造した）２５ｇを約６０℃で溶融し、溶融物中に２．５ｇのＵｖｉｎｕｌ Ｔ １５０を溶解させた。次いで再蒸留水６２．５ｇおよびグリセロール１０ｇの６０℃に加熱した混合物を撹拌しながら慎重に滴加した。これによって澄明な溶液が得られ、これを室温に冷却し、次いで適当な容器に移した。
【０１７９】
Ｃ）適用例
例２５
例として１７−β−エストラジオール、スルファチアゾールおよびクロトリマゾールを使用する可溶化作用
２０％濃度の可溶化剤溶液を使用した。ヒドロキシル化カルボン酸のエステルを穏やかに加熱しながら（温度６５℃に）溶融し、溶融物に薬剤を添加した。次いでリン酸緩衝液ｐＨ７．０（ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ）を少量添加した。混合物を室温で薬剤の飽和濃度に達するまで撹拌した。
【０１８０】
【表１】
0004819210.tif 000015
【０１８１】
この表は可溶化した薬剤の量（質量％）を示している。
【０１８２】
例２６：
溶血活性
特許請求の範囲に請求された化合物の溶血活性をヒトの赤血球におけるＲＢＣ（赤血球）試験で試験した。インキュベーション時間は室温で６０分間であった。１％濃度の溶液による低い溶血活性が明らかになった。
【０１８３】
【表２】
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【０１８４】
1）このパーセンテージは、完全に誘導された溶血に関する最大値に対する測光溶血値（photometric hemolysis value）を示している。
【０１８５】
例２７
イヌへの許容性
特許請求の範囲に請求された化合物の５％濃度の水溶液をイヌに静脈内注入した後で、血中のヒスタミン放出を観察した。特許請求の範囲に請求された物質は公知の可溶化剤よりも血中のヒスタミンレベルの上昇が少なかった：
【０１８６】
【表３】
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【０１８７】
この表は血中のヒスタミンレベル（ｎｇ／ｍｌ）を示している。