(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライドまたはその薬学的に許容できる水和物。
【請求項２】
高血圧症、緑内障、偏頭痛、下痢、虚血、化学物質依存症、低血圧症、ショック、心肺機能蘇生、排尿障害、禁断症候群、鬱血性心不全、不安症、神経障害、筋骨格障害、精神障害または認知障害の治療に、または、鎮静剤または鎮痛剤、鼻の鬱血除去薬、または麻酔補助剤として用いられる医薬の製造のための、４−［６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライドまたはその薬学的に許容できる水和物の使用。
【請求項３】
活性剤として４−［６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライドまたはその薬学的に許容できる水和物と、任意の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
活性剤として４−［６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライドまたはその薬学的に許容できる水和物と、任意の薬学的に許容できる賦形剤とを含む、高血圧症、緑内障、偏頭痛、下痢、虚血、化学物質依存症、低血圧症、ショック、心肺機能蘇生、排尿障害、禁断症候群、鬱血性心不全、不安症、神経障害、筋骨格障害、精神障害または認知障害の治療用の、または、鎮静剤または鎮痛剤、鼻の鬱血除去薬、または麻酔補助剤としての医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ２アドレナリン作用薬であるＭＰＶ−２４２６の新規な生可逆性のプロドラッグ、特にはエステル誘導体、該プロドラッグフォーム（forms）を製造する方法、そのようなプロドラッグフォームを含む医薬組成物、およびそのプロドラッグフォームの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＰＶ−２４２６［４−（６−ヒドロキシインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド］が、高血圧症、緑内障、偏頭痛、下痢、虚血、化学物質依存症、術前の不安などの不安症、および種々の神経障害、筋骨格障害、精神障害および認知障害の治療に有用なアルファ２作動薬として、並びに鎮静剤および鎮痛剤、鼻の鬱血除去薬、および麻酔補助剤として、ＵＳ６，３１３，３１１Ｂ１に開示されている。ＭＰＶ−２４２６は、副作用が少なく、空間的に制限された、そして効果的な抗ノシセプションを与える。ＭＰＶ−２４２６の脊椎内、鞘内、または硬膜外の投与についてはＷＯ  ００／１８４００  Ａ１に開示されている。ＭＰＶ−２４２６の投与による低血圧、ショック、および心肺蘇生の治療についてはＷＯ  ０１／３０３４７  Ａｌ  に開示されている。
【０００３】
アルファ２作用薬は、眼圧（ＩＯＰ）を下げることが知られている。これらの治療剤のＩＯＰ低下効果についての最初の報告が１９６６年に発表された。［典拠：Makabe, R.Dtsch.Med. Wochenschr., 91（1966）1686］。
【０００４】
プロドラッグは、化学的または酵素的転換の後に活性薬を放出して施療措置を行なう薬分子の薬学的に不活性な誘導体である。プロドラッグは、親ドラッグ（parent drug）と関連した種々の薬学的または生物薬剤学的な問題を克服するように設計される。生体膜を横切る良好な透過性を持ったプロドラッグは、最適な脂質親和性を表すものである。さらに、プロドラッグは、化学的分解に対して十分安定なものであり、また、吸収中あるいは吸収後に体内において酵素的加水分解を経て活性親ドラッグに戻るものである。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、非酵素媒体中で化学的に安定であり、（生物学的膜を通して浸透することができる）適当な脂質親和性を持っており、また生体内で親ドラッグへと容易に加水分解する、ＭＰＶ−２４２６の新規な生可逆性のエステルプロドラッグを提供する。
【０００６】
本発明はまた、高血圧症、緑内障、偏頭痛、下痢、虚血、化学物質依存症、低血圧症、ショック、心肺機能蘇生、排尿障害、禁断症候群、鬱血性心不全、preparative anxiety などの不安症、および種々の神経障害、筋骨格障害、精神障害および認知障害の治療に、並びに鎮静剤および鎮痛剤、鼻の鬱血除去薬、または麻酔補助剤として用いられる医薬の製造のための化合物を提供する。また、本発明は、活性剤として発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明はアルファ２作動薬が有用であることが示される、疾病または症状の治療のための方法を提供するもので、該方法は、そのような治療を必要としている哺乳類に対して有効な量の本発明の化合物からなる。
【０００７】
発明の追加の実施態様の一部を後続の明細書中に示す。また、一部はこの記載から自明となるか、または発明の実施によって習得されるであろう。発明の実施態様は、特に添付の請求項にて示された要素および組合わせによって実現され、そして達成されるであろう。
【０００８】
前記の概略の記載および以下の詳細な説明は、単に例示的かつ説明的なものであって、請求された発明を制限するものではないことを理解するべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、一般式Ｉの新規な生可逆性のエステルプロドラッグ：
【００１０】
【化１】
0004667042.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒは無置換または置換された低級アルキル、無置換または置換されたアリール、無置換または置換されたシクロアルキル、無置換または置換されたヘテロアリール、無置換または置換された低級アルキルアミノ、または、一つまたは二つの窒素原子を含む５または６員環の飽和複素環式の基を表す）
または、その薬学的に許容可能な塩または水和物を提供する。
【００１２】
たとえば、Ｒは、無置換または置換された低級アルキル、または無置換または置換されたアリール、たとえば無置換または置換された低級アルキルを表す。好ましくは、この化合物は、４−［６−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド（４−［６−（２，２−dimethylpropanoyloxy）indan−１−ylmethyl］−１Ｈ−imidazol−１−ium chloride）、４−（６−アセトキシインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド（４−（６−acetoxyindan−１−ylmethyl）−１Ｈ−imidazol−１−ium chloride）、または４−（６−ブチリロキシインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド（４−（６−butyryloxyindan−１−ylmethyl）−１Ｈ−imidazol−１−ium chloride）である。
【００１３】
Ｒの定義では、「低級の」という用語は最大１０個の炭素原子、たとえば、最大６個の炭素原子を持った残基を示す。「アルキル」という用語は、単独で、または「シクロアルキル」または「アルキルアミノ」のような用語と組合わせて、直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を示す。「アリール」という用語は、炭素環式芳香族基、好ましくは単環式または二環式の基を示す。「ヘテロアリール」の用語は、窒素および／または酸素および／または硫黄である１から３個のヘテロ原子、たとえば窒素および／または酸素および／または硫黄である１から２個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の基を示す。種々の残基に結合する用語「置換された」は、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、アリールまたはトリフルオロメチル置換基を言う。置換された残基は、１から３個の前記置換基、たとえば１または２個の前記置換基を含んでもよい。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、たとえば塩素または臭素を示す。
【００１４】
式Ｉの化合物は、十分な脂質親和性と化学的加水分解に対する安定性与え、そして酵素加水分解を経て活性親ドラッグに戻ることができる。
【００１５】
本発明は、高血圧症、緑内障、偏頭痛、下痢、虚血（ischemia）、化学物質依存症、低血圧症、ショック（shock）、心肺機能蘇生、排尿障害、禁断症候群（withdrawal syndromes）、鬱血性心不全、術前の不安（preoperative anxiety）などの不安症、および種々の神経障害、筋骨格障害、精神障害および認知障害の治療に、並びに鎮静剤および鎮痛剤、鼻の鬱血除去薬、または麻酔補助剤（adjunct to anaesthesia）に用いられる医薬の製造のための化合物を提供する。
【００１６】
また、本発明は、活性剤として発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、アルファ２作動薬が有用であると示される疾病または症状の治療のための方法を提供するもので、該方法は、そのような治療を必要としている哺乳類に対して有効な量の本発明の化合物からなる。
【００１７】
本発明の化合物は、適当な原材料を用いて、文献で知られている方法と同様にして、またはこれらにしたがって、種々の合成経路によって合成することができる。
【００１８】
一般に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物は、たとえば、スキーム１と同様にして、またはこれにしたがって、合成することができる。
【００１９】
【化２】
0004667042.tif 000003
【００２０】
（Ｒは、上に定義したとおりである）
【００２１】
ヒドロキシインダン化合物II、またはその薬学的に許容できる塩または水和物を、溶媒、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解し、そして塩化カルボン酸をこれに加える。混合物を、たとえば、室温で２４時間、攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成化合物Ｉを、従来の方法で反応混合物から単離する。必要に応じて、発明の化合物を、当業者に周知の方法を用いてそれらの薬学的に許容できる塩または水和物に変換する。
【００２２】
前記の合成経路は、本発明の化合物の合成について説明することを意図したものであって、その合成は必ずしもそれに限定されるものではない。即ち、当業者の一般的な知識の範囲内にある他の可能な合成方法もある。
【００２３】
実施例１
４−（６−アセトキシインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド
４−（６−ヒドロキシインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド（１００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶解し、塩化酢酸（０．５１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した。ＴＦＡを蒸発させて、残渣を水に溶解し、２Ｍ  ＮＨ3（ａｑ．）で塩基性にした。水相をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。結合した抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、溶液を乾燥塩酸ガスで飽和させた。沈殿物をろ過し、真空下で乾燥した。白色の吸湿性の固体で、収量１０５ｍｇ（８２％）。
【００２４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）：δ１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８７（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｑｕｉ，１Ｈ），６．８５（ｍ  ２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１４．４４（ｓ，２Ｈ）．
【００２５】
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）：δ２１．１１，２９．６０，３０．４６，３１．６８，４３．９３，１１５．７２，１１７．００．１２０．２９，１２５．３３，１３２．３２，１３２．４０，１４１．３７，１４６．３２，１４９．３９，１７０．１１．
【００２６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．２（（Ｍ＋Ｈ）+−Ｃｌ-）．Ａｎａｌ．−Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ15Ｈ16Ｎ2Ｏ2．ＨＣｌ．０．２ＣＨ2Ｃｌ2：Ｃ  ５８．９４，Ｈ  ５．６６，Ｎ  ９．０４．Ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ５８．６６，Ｈ  ５．７８，Ｎ  ８．８３．
【００２７】
実施例２４−（６−ブチリロキシインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド
４−（６−ヒドロキシインダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド（１００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）と塩化酪酸（５１０ｍｍｏｌ）とをＴＦＡ（１ｍｌ）中で反応させて、実施例１に記載した様に精製した。白色の吸湿性の固体で、収量９０ｍｇ（７７％）。
【００２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）：δ１．０２（ｔ，３Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｑｕｉ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ｓ（ｂｒｏａｄ），２Ｈ）．
【００２９】
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）：δ１３．６６，１８．４５，２９．６８，３０．５２，３１．６８，３６．２４，４３．９８，１１５．７９，１１７．０５，１２０．３６，１２５．３６，１３２．３２，１３２．５９，１４１．３２，１４６．３６，１４９．５１，１７２．８５．
【００３０】
−ＨＰＬ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．２（（Ｍ＋Ｈ）+−Ｃｌ-）．Ａｎａｌ．−Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ2．ＨＣｌ．０．２ＣＨ2Ｃｌ2：Ｃ  ６１．１６，Ｈ  ６．３９，Ｎ  ８．２９．Ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ６１．３０，Ｈ  ６．４６，Ｎ  ８．２２．
【００３１】
実施例３
４−［６−（２，２−ジメチルプロパノイロキシ）インダン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド
４−（６−ヒドロキシ−インダン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロライド（１００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）と２，２−塩化ジメチルプロピオン酸（５１０ｍｍｏｌ）とをＴＦＡ（１ｍｌ）中で反応させて、実施例１に記載した様に精製した。白色の固体で、収量７４ｍｇ（５６％）。Ｍ．ｐ．１７６−１７７℃。
【００３２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）：δ１．３３（ｓ，９Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｑｕｉ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１４．３８（ｓ，１Ｈ），１４．４７（ｓ，１Ｈ）．
【００３３】
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）：δ２７．１７，２９．６４，３０．５５，３１．５７，３９．０７，４３．９５，１１５．６９，１１６．９６，１２０．２４，１２５．３３，１３２．１２，１３２．６６，１４１．２０，１４６．３０，１４９．３０，１７７．８７，
ＨＰＬＣ−ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．７（Ｍ+−２Ｈ+−ＣＩ-）．Ａｎａｌ．−Ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2．ＨＣｌ：Ｃ  ６４．５７，Ｈ  ６．９２，Ｎ  ８．３７．Ｆｏｕｎｄ  Ｃ  ６４．０５，Ｈ  ７．００，Ｎ  ８．２４．
【００３４】
試験例
生体膜を横切る良好な透過性を持ったプロドラッグは、最適な脂質親和性（一般にオクタノール−水の分配係数，ｌｏｇ  Ｐappとして記載される）を表すはずである。また、プロドラッグは、化学的分解に対して十分安定していて、吸収中または吸収後に体内において酵素的加水分解を経て活性な親ドラッグに戻るはずである。
【００３５】
試験例１．脂質親和性
１−オクタノールとリン酸塩バッファーｐＨ５．０または７．４とのあいだの見かけの分配係数（ｌｏｇ  Ｐapp）を室温で測定して、脂質親和性を評価した。一般に、吸収と膜浸透に対して、２−３の範囲のｌｏｇ  Ｐapp値が最適と考えられている。
【００３６】
方法
１−オクタノールとリン酸塩バッファー（０．１６Ｍ、ｐＨ５．０またはｐＨ７．４、μ＝０．５）とのあいだの試験化合物の分布から、見かけの分配係数（Ｐapp）を評価した。バッファーと１−オクタノールとの相は、室温で２４時間激しく攪拌することによって使用前に飽和させた。リン酸塩バッファー中の化合物の既知の濃度は、適当な量の１−オクタノールと振とうして、均衡を達成した。１時間振とうした後、相を遠心分離により分離して、バッファー相中の化合物の濃度をＨＰＬＣによって測定した。
【００３７】
結果
化合物のｌｏｇ  Ｐapp値を表１に示す。化合物の脂質親和性は、親ドラッグのものよりも実質的に高かった。脂質親和性が上がると、膜浸透性が高められると共に、薬物動力学特性が変化する結果、作用の持続期間が長くなる（身体中に長時間留まるようになる）ことになる。
【００３８】
試験例２．化学的安定性
方法
適当な量の試験化合物（最初の濃度は０．１−０．４ｍＭであった）を、予備加熱したリン酸塩バッファー（０．１６Ｍ，μ＝０．５，ｐＨ  ７．４  ｏｒ  ｐＨ  ５．０）に溶解した。その溶液をサーモスタットにかけた３７℃の水浴に入れて、アリコートを適当な時間間隔で採取し、ＨＰＬＣによって分析して、化合物の分解率を測定した。擬似第一順半減期（ｔ1/2）を、時間超過して残存した化合物について半対数プロットした直線傾斜から計算した。
【００３９】
結果
ｐＨ  ５．０および７．４の水溶液中の化合物の分解は、擬似第一順反応速度論に従った。分解の半減期（ｔ1/2）を表２に示す。化合物の安定性は７．４でよりもｐＨ  ５．０での方が実質的に高かった。
【００４０】
【表１】
0004667042.tif 000004
【００４１】
試験例３．酵素加水分解
身体に薬学的効果を与えるためには、プロドラッグを親ドラッグへと酵素的に分解させるべきである。したがって、血清エステラーゼに対する化合物の感受性を評価した。
【００４２】
方法
適当な量の試験化合物を、３７℃で単一量（たとえば１ｍｌ）のリン酸塩バッファー（０．１６Ｍ，μ＝０．５，ｐＨ  ７．４）に溶解した。４倍量（たとえば４ｍｌ）の予熱したヒト血清を加えて、溶液を３７℃の水浴で混合した（最初の濃度は０．２−０．５ｍＭであった）。適当な時間間隔で、３００μｌのアリコートを回収し、６００μｌのアセトニトリルで蛋白質除去した。混合および遠心分離の後、６００μｌの上澄み液を４０℃の空気流下で蒸発させて乾燥した。残渣を３００μｌの移動相に再溶解し、ＨＰＬＣによって分析した。擬似第一順半減期（ｔ1/2）を、時間超過して残存した化合物について半対数プロットした直線傾斜から計算した。また、親ドラッグの形成についても測定した。
【００４３】
結果
８０％ヒト血清中のプロドラッグの加水分解は、擬似第一順反応速度論に従った。分解の半減期（ｔ1/2）を表２に示す。ＭＰＶ−２４２６の全てのプロドラッグは、８０％ヒト血清（ｐＨ７．４）中で、酵素加水分解を経て定量的に親ドラッグ、ＭＰＶ−２４２６を放出した。３７℃で８０％のヒト血清中において、そのピバロイルエステルの加水分解によるＭＰＶ−２４２６の形成を図１に示す。
【００４４】
【表２】
0004667042.tif 000005
【００４５】
試験例４．兎におけるＩＯＰの研究
本発明のプロドラッグが、親ドラッグを放出することができ、それによって生体内で薬学的に活性であることを証明するために、ＩＯＰの研究を行なった。プロドラッグのＩＯＰ低減効果も、ＭＰＶ−２４２６の効果と比較した。
【００４６】
方法
ＩＯＰ試験を行なうために、兎を静かな室内に置かれたプラスチックの制限箱に入れた。試験溶液一滴（２５μｌ）を、その左目の角強膜縁上方に一方的に注入した。注入中、上瞼を眼球から僅かに引き離した。ＢｉｏＲａｄ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）Digilab Modular One Pneumatonometer を用いてＩＯＰを測定した。各測定の前に、不快感を除くためにオキシブプロカイン（０．０６％）を１−２滴、眼圧測定前に角膜に適用した。上および下の瞼を優しく引き込ませて、圧平センサーを角膜の中心に接触させた。各々の測定において、各処置した（同側（ipsilateral））および無処置の（反対側（contralateral））目から少なくとも２回読取をして、これらの読取値の平均を用いた。兎のＩＯＰは、目薬の投与の前２，１，および０時間と、後０．５，１，２，３，４および５時間に測定した。目薬の投与の時点（０時間）のＩＯＰを基線値として用いた。全ての研究は、遮蔽され、かつランダム化されたクロスオーバーデザインを用いて設定した。各投与のあいだには、各兎に対して少なくとも７２時間のウオッシュアウト時間を与えた。
【００４７】
【表３】
0004667042.tif 000006
【００４８】
結果
ＭＰＶ−２４２６のピバロイルエステルを３つの異なった投与量（０．１μｇ、１．０μｇ、および２．５μｇ）で局部に一方的に投与した後の眼圧（ＩＯＰ）の変化を表３に示した。ＩＯＰの低減効果は、１時間から５時間の試験に亘って継続した。無処置の目についてはあまり顕著な変化は観察されなかった。
【００４９】
ＭＰＶ−２４２６のピバロイルエステルは、ＭＰＶ−２４２６の等モルの投与量と比較して、増大したＩＯＰ低減能力を示した（表３）。また、ＭＰＶ−２４２６のピバロイルエステルには、作用の長期持続が観察された。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】３７℃で８０％のヒト血清中において、そのピバロイルエステル（△）の加水分解によるＭＰＶ−２４２６（□）の形成を示す。
【図１】
0004667042.tif 000007