(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液と接触し、かつ、脱泡剤でコーティングされた表面を有する血液脱泡用装置であって、前記脱泡剤が下記の一般式を有し：
｛Ｒ’Ｎ−Ｒ−Ｓｉ（ＣＨ3）2−［ＯＳｉ（ＣＨ3）2］n−Ｒ−（ＮＲ’）−
（ＣＯ）−（ＣＦ2）k−ＣＯ−｝m
上記式中、
Ｒはアルキレンまたはアラルキレン基であり、
ｎは５ないし４０であり、
Ｒ’は水素、アルキル、またはアラルキル基であり、
ｋは２ないし５であり、
ｍは１から１５までの整数である装置。
【請求項２】
前記脱泡剤でコーティングされる前記表面が、ポリウレタン、ポリエステル及びその他のポリマーからなる群から選択される疎水性材料を有する請求項１記載の装置。
【請求項３】
体外循環に一体化できるフィルターとして設計される請求項１記載の装置。
【請求項４】
貯血容器の脱泡フィルターとして設計される請求項１記載の装置。
【請求項５】
下記の一般式を有し
｛Ｒ’Ｎ−Ｒ−Ｓｉ（ＣＨ3）2−［ＯＳｉ（ＣＨ3）2］n−Ｒ−（ＮＲ’）−
（ＣＯ）−（ＣＦ2）k−ＣＯ−｝m
上記式中、
Ｒはアルキレンまたはアラルキレン基であり、
ｎは５ないし４０であり、
Ｒ’は水素、アルキル、またはアラルキル基であり、
ｋは２ないし５であり、
ｍは１から１５までの整数である脱泡剤。
【請求項６】
表面に脱泡特性を与える方法であって、前記表面を請求項５記載の脱泡剤でコーティングする段階を含む方法。
【請求項７】
ｎは１０ないし３５である、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
ｎは１０ないし３５である、請求項５に記載の脱泡剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、血液と接触し、脱泡剤でコーティングされている表面を有する血液脱泡装置、及びこのような脱泡剤に関するものである。
【０００２】
本発明はさらに、血液と接触して体外循環中の血液を脱泡する表面の使用にも関するものである。
【０００３】
上記の型の装置はＥＰ０７７４２８５に開示されている。
【０００４】
このような装置は例えば心臓手術中に血液を脱泡するために使用される。直視下心臓手術において人工心肺は、ポンプと酸素発生器の力を借りる体外循環で患者の心臓及び肺の機能を代行する。この間、血液、特に手術創から吸引される血液は空気と混じり合って泡を生成することがよくある。この泡または気泡は、血液を患者に再導入する前にその血液から除去しなければならない。さもなくば患者は塞栓症のリスクにさらされる。
【０００５】
こうして、例えば酸素発生器、貯血容器及び心臓切開レザバーを含み、血液管系及びフィルター等も含む体外装置は、酸素を供給し、ＣＯ2を血液から除去す るだけでなく、起泡によって生ずる泡も完全に除去することが期待される。血液フィルターや、体外循環に一体化されるその他の装置、例えば泡捕獲器、分離サイクロン等は、貯血容器や特に心臓切開レザバー中の脱泡剤の使用にとって代わることはできない。
【０００６】
脱泡は通常、脱泡剤をコーティングした非常に大きい疎水性表面と血液とを接触させることによって達成される。特に連続気泡ポリウレタンフォームまたは織物材料、例えばポリエステル材料等、が本発明における表面として使用される。
【０００７】
これら表面に、液／ガス界面に連続膜を形成する化合物類をコーティングし、それによって上記液が脱気され、最小表面積を形成することができる。この「脱泡剤」が気泡を破壊するのである。
【０００８】
血液と接触する表面をコーティングするためにこれまでに最もしばしば使われた脱泡剤はシリコーン油（ポリジメチルシロキサン）、またはポリジメチル−シロキサンと二酸化珪素との混合物である。これはダウコーニング社から「シメチコン（商標）」及び「アンチフォームＡ（商標）」の商品名で市販されている。
【０００９】
これらの脱泡剤は流れる血液によって上記表面から徐々に流し去られ、したがってそれらの効果が低下するという欠点をもつ。その結果、しばらく経つと血液は十分に脱泡されなくなる。血液から除去されなかった気泡は患者に塞栓症をひきおこすかも知れない。その上、「流し去る」ということは、長引いた外科手術中にはシリコーン油及びシリカ粒子が患者に入り、そこで同様に塞栓症をひきおこす可能性を意味する。このリスクは、主として改良された血液適合性を有する現在の材料が体外循環に用いられているという事実によって、さらに増加する。これらは例えばヘパリン化等によって親水性表面を有する。したがって流し去られるシリコーン油が患者に入る前に、上記シリコーン油を体外循環の疎水性表面の疎水性相互作用によって捕獲することができない。
【００１０】
最初に記載したＥＰ０７７４２８５は、炭素原子１４ないし２４個を含む少なくとも一つの脂肪酸を有するトリグリセリドを含む脱泡剤で疎水性表面をコーティングすることを開示している。ここでは好ましくはヒマシ油が使われる。脱泡剤は疎水性成分、例えばシリコーン化合物も含むことができる。
【００１１】
しかしこの脱泡剤は例えばシメチコン（商標）より遥かに効果が少ないことが判明した。
【００１２】
その上、ヒマシ油を含む脱泡剤の場合にも、シリコーン油だけをコーティングした表面の場合と同様に、この脱泡剤を長時間使用した後には上記油が流れる血液によって流し去られ、結局は患者に入り、そこで脂肪塞栓症を起こす可能性があることがわかった。
【００１３】
ＷＯ９５／２８１８４は、ポリラクトン−ポリシロキサン−ポリラクトンのトリブロックコポリマーを含むポリマーまたは金属のコーティングを開示している。上記シロキサンはジメチルシロキサンであり、ラクトンはカプロラクトンである。このコーティングは特に生体適合性で、体外循環に適切に使用できる。なぜならばこの場合、血液は特に広い表面と接触するからである。前記コーティングを安定的やり方で多孔性膜だけでなく金属表面に塗布することもでき、それによってそれらは生体適合性になる。
【００１４】
しかし、トリブロックコポリマーを含む皮膜は脱泡剤として使用する際には効果的でないことが判明した。
【００１５】
上記の観点から、本発明の根底にある一つの目的は、最初に述べた型の装置、すなわち恒久的脱泡剤でコーティングされ、同時にその効果が時間の経過につれて低下しない装置を提供することである。
【００１６】
本発明により、この目的は、前記脱泡剤が親油性微少領域を有する疎水性成分からなるという事実によって実現する。
【００１７】
もう一つの目的として、本発明は、体外循環の血液を本発明による装置と接触させる段階を含む血液脱泡法に関係する。
【００１８】
本発明による皮膜の疎水性成分がシリコーン化合物であることが好ましい。
【００１９】
シリコーン化合物はそれ自体、血液と接触する表面のコーティング材料であることが判明しており、非常に高い生体適合性によって際立っている。これに関連して、分子量約１８００ないし２６００Ｄａのジメチルシロキサン成分を有するシリコーンコポリマーが特に適することが判明した。
【００２０】
本発明の装置において、上記微少領域がフッ素を含み、さらに上記脱泡剤がシリコーン化合物とフッ素化ジカルボン酸またはフッ素化ジカルボン酸誘導体との反応によって生成するならば、一つの目的は達せられる。
【００２１】
これに関連して、上記フッ素化ジカルボン酸誘導体がテトラフルオロ ジエチ ル スクシネートであるのが好ましい。
【００２２】
実際、驚いたことに、フッ素含有疎水性皮膜に疎油性微少領域が形成されることを発明者は見いだした。血液中の気泡はこれらの疎油性部分によって結合し、血液は上記疎水性成分と関連して脱泡される。特に疎油性微少領域の形成は良好な生体適合性をもたらす。
【００２３】
フッ素含有シリコーンを有する皮膜は、血管内ステントの使用中、抗−血栓生成性及び生体適合性が非常に高いことが判明したとはいえ（Ｔ．マツハシら：「血管内ステント用フッ素−アクリル−スチレン−ウレタン−シリコーン抗−血栓生成コーティング材コポリマーのin vivo評価」、Ａｃａｄ．Ｒａｄｉｏｌ．１ ９９６年；３巻：５８１−５８８ページ）、その際使用されたコーティング組成物は脱泡作用を示さなかった。しかしそこに記載された用途としてそれは期待されていない。
【００２４】
これに関連して、本発明による脱泡剤をコーティングする表面はポリウレタン、ポリエステル及びその他のポリマー等、疎水性材料からなる群から選択される。
【００２５】
連続気泡ポリウレタンフォームはそれ自体、直視下心臓手術のための装置における使用が認められており、体外循環に最もよく使われる。
【００２６】
これに関連して、その他の材料にも本発明による脱泡剤をコーティングし得ることは否定できない。
【００２７】
本発明のその他の目的は、体外循環に一体化できるフィルターとして設計された本発明による装置に関係する。
【００２８】
本発明のその他の目的は、貯血容器の脱泡フィルターとして設計された本発明によりコーティングされた表面を有する装置に関係する。
【００２９】
使用する貯血容器は軟質バッグ型貯血容器および／または一般的形の硬質シェル型貯血容器である。
【００３０】
本発明のその他の目的は、体外循環中の血液を本発明による脱泡剤を含む装置と接触させる段階を含んでなる、 血液を脱泡する方法に関係する。
【００３１】
さらに本発明はその他の目的として、疎油性微少領域を有する疎水性成分から形成される脱泡剤にも関係する。
【００３２】
実際、疎水性−疎油性材料をコーティング剤として使用すると、シメチコン（商標）に匹敵する脱泡作用を得ることができ、同時にコーティングの耐久性及び血液適合性を高め得ることを発明者は見いだした。
【００３３】
この観点から、本発明のもう一つの目的は下記の一般式を有する脱泡剤に関係する：
｛Ｒ’Ｎ−Ｒ−Ｓｉ（ＣＨ3）2−［ＯＳｉ（ＣＨ3）2］n−Ｒ−（ＮＲ’）−
（ＣＯ）−（ＣＦ2）k−ＣＯ−｝m
上記式中、
Ｒはアルキレンまたはアラルキレン基であり、
ｎは５ないし４０、好ましくは１０ないし３５であり、
Ｒ’は水素、アルキルまたはアラルキル基であり、
ｋは２ないし５であり、
ｍは１から１５までの整数である。
【００３４】
本発明のもう一つの目的は、前記表面を本発明による脱泡剤でコーティングする段階を含む、脱泡特性を有する表面を形成する方法に関係する。
【００３５】
その他の利点は説明、図面及び実施例から明らかとなる。
【００３６】
当然のことながら、上記の特徴及び以下に説明する特徴は各場合に指定した組み合わせで利用できるだけでなく、本発明の範囲を逸脱することなく他の組み合わせで、またはそれらだけを利用することもできる。
【００３７】
図１は人工心肺を体外循環の線図として示す。人工心肺は心臓のポンプ機能及び肺のガス交換機能を一時的に代行する。
【００３８】
管系１によって患者の右心房２は人工心肺に連結する。静脈血は矢印４によって示される貯血容器３に流入する。そこでそれは手術創から管を介して吸引される血液（矢印５で示される）と一緒になる。貯血容器には脱泡剤でコーティングされた面がある。
【００３９】
混合した血液はポンプ６によってガス交換器（酸素発生器）７に運搬され、そこで上記血液に酸素が加えられ、上記血液からＣＯ2が除去される。酸素化され た血液は、血液を、したがって患者を冷やしたり加熱したりすることができる熱交換器８によって特定の温度に調節される。通常、熱交換器８は酸素発生器の必要不可欠なコンポーネントである。「動脈血化した」血液はフィルター９を通って患者２に再導入される。これは矢印１０で示される。
【００４０】
しかしこれに加えて、体外循環に既に存在する、または体外循環に一体化できるその他のコンポーネントに本発明による皮膜を備えることも可能である。例えば、酸素発生器、または例えばフィルターをコーティングして、それらがそれら固有の機能、例えば酸素の供給または凝血の捕獲等だけでなく、同時に脱泡作用も行うようにしてもよい。この追加的機能のための前提条件は集めた空気を除去できることである。
【００４１】
図２は本発明によりコーティングした表面の高倍率部分を図式的に示すものである。これによると２０は脱泡剤２１が塗布された表面である。この脱泡剤２１は疎水性領域２２とフッ素含有成分によって形成される疎油性微少領域２３とを有する。適切なフッ素含有成分は、例えばフッ素含有カルボン酸であり、これに含まれるフッ素が、シリコーン化合物によって形成される疎水性層内に疎油性微少領域を形成する。
【００４２】
本発明によるコーティングの実施例及びその製法を以下に詳細に説明する。
【００４３】
実施例
Ａ）テトラフルオロジエチルスクシネートの合成
テトラフルオロジエチルスクシネートをテトラフルオロ琥珀酸と過剰のエタノールとをエステル化触媒である硫酸の存在下で６０−７５℃で反応させることによって得た。反応終了後、最終産物テトラフルオロジエチルスクシネート（ＴＦＤＥＳ）が蒸留によって１８５℃で単離される。
【００４４】
Ｂ）脱泡剤の合成
脱泡剤を調製するために、イソプロパノール７ｍｌ中の５．２ｇ（２×１０-3モル）テゴマーＡ−Ｓｉ２３２２（ゴールドシュミット社、ドイツ）（末端第二アミノ基を有し、分子量が２６００Ｄａであるシリコーンオリゴマー）を、磁気撹拌機と温度計を備え、レザバーによって湿気を防いだフラスコに注入した。イソプロパノール４．５ｍｌ中０．５５ｇ（２．２×１０-3モル）テトラフルオロジエチルスクシネート（ＡからのＴＦＤＥＳ）を滴下し、その間２０℃で５分間撹拌した。反応溶液の温度を段階的に高めた：２０℃で０．５時間；４０℃で１時間；６０℃で０．５時間；７５℃で０．５時間。反応完了後、フラスコを冷却した。生成した溶液を湿気を防いで、５℃に保持し、追加的精製段階を行わずに使用した。
【００４５】
Ｃ）コーティング法
使用溶液は、Ｂ）で調製した物質を０．７５ないし１重量％、イソプロパノール９５ｍｌ、そしてノベック（商標）ＨＦＥ７１００（３Ｍ、ドイツ）５ｍｌを含んでいた。ポリウレタンフォームのサンプルを使用溶液と共に室温で１０分間温置した。温置後、サンプルを５０±５℃で１ないし２時間完全に乾燥し、その後エチレンオキシドで滅菌した。
【００４６】
Ｄ）コーティングの効率
撹拌下のヒトアルブミン１０％溶液に空気を導入し、生じた泡溶液をＣによって作製した、コーティングされたポリウレタンフォームを通して再循環させるという方法で上記効率を比較した。実験開始時には、シメチコン（商標）のみをコーティングしたポリウレタンフォームと本発明によりコーティングしたポリウレタンフォームの脱泡作用は同じであったが、シメチコン（商標）のみをコーティングしたサンプルの場合は、２０−３０分経過後は脱泡作用は著しく減少した。
本発明によりコーティングしたサンプルの効率は数時間一定に維持された。
【００４７】
Ｅ）コーティングされたフォームの疎水性及び生物学的特性
Ｃ）によって生成したコーティングされたフォームの疎水性を評価するために、それらを気泡のない蒸留水中で１時間温置した。その後上記サンプル類を２ｍの高さから下に落下した。それからサンプル重量を測定した。水取り込み値を、水を含むサンプル重量  対  乾燥サンプル重量の比として算出した（ｇ Ｈ2Ｏ／ｇ 乾燥フォーム）。皮膜の安定性を確定するために、蒸留水中で２０時間サン プルを温置した後の水取り込み値も測定した。
【００４８】
下表はこれらの分析試験の結果をまとめたものである。
【００４９】
0004612268.tif 000002
本発明によりコーティングされたポリウレタンフォームはシメチコン（商標）でコーティングされたポリウレタンフォームに比べて明らかに疎水性であることがわかった。これは２４時間後の数値によって特に印象的に示される：シメチコン（商標）でコーティングされたフォームの疎水性は著しく低下した、すなわちそれらは明らかにより多くの水を取り込んだ（ポリウレタンフォーム１ｇあたり、１時間後には５．６ｇ、２４時間後には７．２ｇ）。これに対して、本発明によりコーティングしたフォームの水取り込み値はほとんど一定であった（ポリウレタンフォーム１ｇあたり、１時間後には４．３ｇ、２４時間後には４．６ｇ）。
【００５０】
上記皮膜の血液適合性を溶血、血漿カルシウム再沈着時間、131ヨウ素標識ヒ ト血清アルブミンの吸着、付着性血小板及び補体活性化の出現に基づいて研究した。
【００５１】
溶血は、コーティング材料を生理食塩液中で抽出し、それを血液と共に３７℃で１時間温置することによって測定した。コーティング材料を除去し、血液を４００×ｇで１５分間遠心分離した。無細胞の上澄液を注意深く取り出した；サンプルの溶血度を分光光度法でλ＝５３０ないし５５０ｎｍの波長で測定した。
【００５２】
血漿カルシウム再沈着時間を測定するために、Ｃによって作製したコーティングされたポリウレタンフォームをクエン酸含有ヒト血漿と共に３７℃で２０分間温置した。その後０．０２５Ｍ塩化カルシウムを上記血漿に加えた。血漿カルシウム再沈着時間を「フィブリンタイマーII」（ベーリング社、ドイツ）を基準にして３７℃で測定した。この場合、温置しなかった血漿を対照とした。
【００５３】
サンプル内面への131ヨウ素標識ヒト血清アルブミンの吸着をコプラ−５００ ５ガンマカウンター（キャンベラ−パッカード、ＵＳＡ）を使用して測定した。燐酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）中の131ヨウ素標識ヒト血清アルブミン（Ｉ−ＨＳＡ ）の総活性は、ＨＳＡの総容量濃度３０ｍｇ／ｍｌの場合、１００ｃｐｍ／ｍｇにも達した。室温でＩ−ＨＳＡ−ＰＢＳ中で２時間温置した後、サンプルをｐＨ７．４の生理食塩液中で洗い、それから放射能をガンマカウンターで測定した。付着性血小板数は、サンプルを富血小板−血漿と共に温置し、それから上記サンプルについて、各サンプルで無作為に選択した４００μｍ2を顕微鏡で調べる という方法で測定した。
【００５４】
血小板の総数を次の３群に分けた：個々の細胞、変形細胞、及び２個以上の細胞の凝集体。この分類は血小板の活性化を反映する：血小板付着値が低ければ低いほど、試験材料の生体適合性の確率は高くなる。
【００５５】
ヒト血漿を本発明によるコーティング材料と共に温置前後の補体活性化を比色法に基づいて測定した。補体溶解抗体でコーティングされたヒツジ赤血球から遊離したヘモグロビンの濃度が血清サンプル中の補体活性をあらわす。
【００５６】
疎水性試験及びコーティング材料の安定性及び生物学的特性の測定結果を下表にまとめる。
【００５７】
0004612268.tif 000003
溶血は非コーティングされていないフォームでもコーティングされたフォームでも起きなかった。表から、本発明によりコーティングしたポリウレタンフォームは血液凝固系を実質的に活性化しなかったことがわかる、すなわちこれらのサンプルの血液凝固時間はフォームと接触しなかった血液の凝固時間とほぼ一致する。これに比較して、シリコーンでコーティングされたフォームは血液凝固系を明らかにより速やかに活性化することが判明した（「血漿カルシウム再沈着時間」）：２５０±１２秒、これに対して未処理血漿では２９４±２３秒。
【００５８】
さらに、補体系は本発明によりコーティングしたポリウレタンフォームによって、シリコーンでコーティングされたフォームより明らかにより低い活性化を示した。にもかかわらず、それらは血小板付着に関しては後者と異ならなかった。
【００５９】
本発明によりコーティングしたポリウレタンフォームはシリコーンでコーティングされたポリウレタンフォームによって吸着されるアルブミン量の２倍のアルブミン量を吸着した（１３．４±２．６μｇ／ｇ対６．８±１．２μｇ／ｇ）、しかもコーティングされていないフォームと実質的に同じ量のアルブミンを吸着した（１１．６±２．３μｇ／ｇ）。
【図面の簡単な説明】
【図１】人工心肺の形の体外循環の略図である。
【図２】本発明によりコーティングされた表面の高倍率略断面図である。
【符号の説明】
１  管系
２  患者
３  貯血容器
４、５  矢印
６  ポンプ
７  ガス交換器（酸素発生器）
８  熱交換器
９  フィルター
１０  矢印
２１  脱泡剤
２２  疎水性領域
２３  疎油性微少領域
【図１】
0004612268.tif 000004
【図２】
0004612268.tif 000005