(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004819272.tif 000005
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、Ａ１、ＯＡ１、ＳＡ１またはＨａｌを示し、
Ａ１は、Ｈ、Ａ、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、そして
Ｘは、Ｓを示す）
の化合物およびそれらの塩の製造のための方法であって、
式ＩＩ
【化２】
0004819272.tif 000006
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、Ａ１、ＯＡ１、ＳＡ１またはＨａｌを示し、
Ａ１は、Ｈ、Ａ、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを示し、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、そして
Ｘは、Ｓを示す、
そして
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または反応性エステル化ＯＨ基を示す）
の化合物がイミダゾールと反応すること、および／または
式Ｉの化合物が、その塩の１つに変換されること
を特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式I
【化３】
0004819272.tif 000002
（式中、
R1およびR2は、それぞれ互いに独立して、A1、OA1、SA1またはHalを示し、
A1は、H、A、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを示し、
Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、そして
Xは、O、S、SOまたはSO2を示す）
のイミダゾール化合物、あるいはそれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物に関する。
【０００２】
他のイミダゾール誘導体は、例えば、M. Trkovnik et al.によりOrg. Prep. Proced. Int. (1987), 19(6), 450-5において、またはV.L. Savel'ev et al.によりKhim.-Farm. Zh. (1983), 17(6), 697-700において記載されている。ベンゾチオピラノイミダゾール誘導体は、例えば、V.L. Savel'ev et al.によりKhim. Geterotsikl, Soedin. (1980), (4), 479-83において開示されている。
【０００３】
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造のために用い得るものを見出すことを目的とした。
式Iの化合物およびそれらの塩が、極めて価値のある薬学的特性を有し、充分に許容される（tolerated）ことが見出された。
とくに、それらは「ロリプラム非感受性」のcAMPホスホジエステラーゼ(PDE VII)の特異的な阻害を示す。
【０００４】
式Iの化合物の生物学的活性は、例えば、M.A. Giembycz et al.によりBr. J. Pharmacol. (1996), 118, 1945-1958に記載のような方法によって決定できる。
cAMPホスホジエステラーゼ(PDE VII)に対する化合物の親和性は、そのIC50値（酵素活性の50％阻害を達成するのに要求される阻害剤の濃度）を測定することで決定される。
これら決定を行なうために、破砕したSK-N-SH神経芽細胞腫細胞をT-リンパ球の代わりに用い、PDE III阻害はCI-930を用いて行なった。これは選択的なPDE III阻害剤である(J.A. Bristol et al., J. Med. Chem. 1984, 27(9), 1099-1101)。
代替的に、SK-N-SHはHUT-78と置き換えられ、CI-930阻害を用いる代わりに、トレクエンシン（trequensin）で行なわれる(D. Ruppert et al., Life Sci. 31:2037, 1982)。
【０００５】
式Iの化合物は喘息性の疾病の処置に用いることができる。
抗喘息作用は、例えば、T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971)の方法に準じて決定することができる。
cAMPは、破骨細胞を阻害し、骨形成細胞を刺激する(the American Society for Bone and Mineral Research, 18th Annual Meeting, 1996のアブストラクトにおいて、S. Kasugai et al., M 681およびK. Miyamoto, M 682)ことから、式Iの化合物は骨粗鬆症の処置に用いることができる。
【０００６】
本化合物はまた、TNFα （腫瘍壊死因子）の産生に拮抗的な作用を示し、したがって、アレルギー性および炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、移植拒絶反応、悪液質および敗血症の処置に好適である。
式Iの物質の抗炎症作用および例えば多発性硬化症またはリウマチ様関節炎などの自己免疫疾患の処置に対するこれらの実効性は、N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995)またはL. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995)の方法に準じて決定できる。
【０００７】
本化合物は、悪液質の処置に用いることができる。抗悪液質作用は、悪液質のTNF依存モデルにおいて試験することができる(P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367頁以降(1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477頁以降(1997))。
PDE VII阻害剤はまた腫瘍細胞の増殖を阻害し、したがって、腫瘍の治療に好適である（PDE IV阻害剤について、D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75頁以降(1998)参照）。
【０００８】
さらにそれらは、敗血症の治療および記憶障害、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎およびエイズの処置、さらにはT細胞依存性疾患の処置に用いることができる(L. Li et al., Science, 1999, 283, 848-851)。
式Iの化合物は、ヒト医学および獣医学において医薬の活性成分として用いられ得る。さらにそれらは、さらなる医薬の活性成分の製造のための中間体として用いられ得る。特に、式Iの化合物は、ヒト医学および獣医学においてPDE VII阻害のための医薬の活性成分として用いられ得る。
【０００９】
さらに本発明は、アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬およびその他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症およびエイズに対抗するための医薬の製造のための式Iの化合物の使用に関する。
【００１０】
Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを示し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルを示し、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルを示し、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルをも示す。これらの基において、1〜7個の水素原子は、Fおよび／またはClで置換されていてもよい。したがって、Aは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルをも示す。
【００１１】
シクロアルキルは、3〜9個の炭素原子を有し、好ましくは、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。
アルケニルは、2〜10個の炭素原子を有し、直鎖状または分枝状であり、好ましくは、ビニル、プロペニルまたはブテニルを示す。
アルキレンシクロアルキルは、4〜10個の炭素原子を有し、例えば、メチレンシクロペンチル、エチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘキシルを示す。
R1およびR2は、好ましくは、それぞれの場合において互いに独立して、H、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。
【００１２】
したがって、本発明は、特に、少なくとも１つの前記の基が前記の好ましい意味の１つを有している式Iの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい基は、式Iに対応する以下の従属式IaからIgによって表現されてもよく、式中、指定されない基は、より詳細には、式Iに示した意味を有するが、式中、
【００１３】
Iaにおいて、XはSを示し；
Ibにおいて、XはSを示し、R1はHを示し；
Icにおいて、XはSを示し、R1はFまたはClを示し；
Idにおいて、XはSを示し、R2はHを示し；
Ieにおいて、XはSを示し、R2はFまたはClを示し；
Ifにおいて、XはSを示し、R1はHを示し、R2はFまたはClを示し；
Igにおいて、XはSを示し、R1はFまたはClを示し、R2はHを示し；
Ihにおいて、XはSを示し、A1はHまたはAを示し、Aは1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルを示し；
Iiにおいて、XはSを示し、R1およびR2はそれぞれ互いに独立してA1またはHalを示し、A1はHまたはAを示し、Aは1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルを示し、HalはFまたはClを示す；
並びにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
【００１４】
したがって、本発明は式Iの化合物に関し、そして式II
【化４】
0004819272.tif 000003
（式中、
R1、R2およびXは、前記と同じであり、そして
Lは、Cl、Br、OH、SCH3、または反応性エステル化OH基を示す）
の化合物がイミダゾールと反応すること、および／または
式Iの化合物が、その塩の１つに変換されること
を特徴とする、請求項１に記載の式Iの化合物およびそれらの塩の製造のための方法に関する。
【００１５】
式Ｉの化合物およびまたこれらの製造のための出発材料は、加えて、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)などの標準的な研究）に記載されているような、それ自体知られている方法により、まさに前記の反応に適している知られた反応条件下で製造される。またここで、それ自体知られている変法を用いることができるが、ここでは、さらに詳細には述べない。
【００１６】
式IIの化合物において、R1、R2およびXは、示した意味を有し、特に示した好ましい意味を有する。
Lが反応性エステル化OH基を示す場合、これは好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル-またはp-トリルスルホニルオキシ、さらには2-ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００１７】
式IIの出発化合物は、一般的に知られている。知られていない場合は、それ自体知られた方法で製造できる。
式IIの化合物は、例えば、錯体の金属水素化物を用いる対応するカルボニル前駆体の還元などの文献から知られる方法によって製造し得る。
詳細には、式IIの化合物とイミダゾールとの反応が、不活性溶媒の存在下または非存在下で、約−20と150℃の間、好ましくは20と100℃の間の温度で行なわれる。
【００１８】
例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸のその他の塩などの酸結合剤の添加が好ましく、または、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機の塩基の添加が好ましい。
【００１９】
好適な不活性溶媒の例として、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム（diglyme）)などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００２０】
式Ｉの塩基は、酸を用いて、例えば、エタノールなどの好適な溶媒中で等量の塩基と酸とを反応させ、その後蒸発することで、関連する酸付加塩に変換できる。この反応に好適な酸は、とくに生理学的に許容し得る塩を提供するものである。したがって、無機酸を用いることができ、例えば、硫酸、硝酸、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらには、有機酸、とくに、脂肪族、脂環式、アラリファティック（araliphatic）、芳香族または複素環式である一塩基もしくは多塩基のカルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸で、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸が挙げられる。ピクリン酸塩などの生理学的に許容し得ない酸との塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００２１】
また本発明は、ホスホジエステラーゼVII阻害剤としての式Iの医薬並びにそれらの生理学的に許容し得る塩に関する。
さらに本発明は、アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬およびその他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症およびエイズに対抗するための、少なくとも１つの式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤および／またはその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の１つを含む医薬製剤に関する。
【００２２】
ここでの物質は、一般的に、好ましくは、投与単位あたり、およそ1〜500mgの間、とくに5〜100mgの間の投与量で投与される。１日の投与量は、好ましくは、およそ0.02〜10mg/kg（体重）である。しかしながら、各患者に対し特定の投与量は、広く各種の因子、例えば、用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および方法、排出率、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００２３】
医薬製剤は、ヒト医学または獣医学において医薬として用いることができる。好適な賦形剤は、有機または無機物質で、経腸（例えば、経口）、非経口投与または局所投与のために適しており、新規化合物と反応せず、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトースもしくは澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。とくに錠剤、丸薬、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップは経口投与に好適であり、坐剤は直腸投与に好適であり、液剤、好ましくは油性または水性液剤、さらには懸濁液、乳液またはインプラントが、非経口投与に好適であり、そして軟膏、クリームまたは粉末が局所適用に好適である。新規化合物は凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射製剤の製造に用いることができる。示した製剤は滅菌でき、および／または潤滑剤などの助剤、保存剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色料、香料および／または複数のさらなる活性成分、例えば１または２以上のビタミンを含んでもよい。
【００２４】
本発明は、特に、PDE VII阻害剤としての、以下の例にあげられた式Iの化合物並びにそれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物に関し、アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬およびその他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎などの自己免疫疾患、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症およびエイズに対抗するための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。
【００２５】
例:
10-クロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン、
4-クロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン、
10-メトキシ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン、
10-プロポキシ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン、
10-メチルチオ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン、
10-フルオロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン、
4,10-ジクロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン、
10-トリフルオロメチル-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン、
4-シクロペントキシ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン、
10-クロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-7-オキサ-11b-アザベンゾ[de]-アントラセン、
10-クロロ-3-イミダゾール-1-イル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,2,1-kl]フェノチアジン 7,7-ジオキシド。
【００２６】
製剤例:
式Iの化合物を次の反応スキームと同じように製造する：
【化５】
0004819272.tif 000004
【００２７】
以下の例は医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
二回蒸留水3l中、式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gの溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌ろ過し、注射バイアルに分注し、滅菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌的にシールした。夫々の注射バイアルは、活性成分5mgを含む。
【００２８】
例Ｂ:坐剤
式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤20gの混合物を、ダイズレシチン100gおよびココアバター1400gと溶融し、型に流し込み、そして冷ました。夫々の坐剤は、活性成分20mgを含む。
【００２９】
例Ｃ:液剤
溶液を、二回蒸留水940ml中、式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤1g、NaH2PO4・2H2O 9.38g、Na2HPO4・12H2O 28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから調製した。pH6.8に調整し、溶液を1lまでにし、照射により滅菌した。この液剤は、目薬の形で用いることができる。
【００３０】
例Ｄ:軟膏
式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤500mgを、無菌条件下でワセリン99.5gと混合した。
例Ｅ:錠剤
式IのホスホジエステラーゼVII阻害剤1kg、ラクトース4kg、馬鈴薯澱粉1.2kg、タルク0.2kgおよび、ステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、常法で打錠し、夫々の錠剤が活性化合物10mgを含むようにした。
【００３１】
例Ｆ:被覆錠剤
錠剤を例Ｅと同様に圧縮し、次いで常法により、ショ糖、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカントおよび着色料の被覆で覆った。
例Ｇ:カプセル
式ＩのホスホジエステラーゼVII阻害剤2kgを硬質ゼラチンカプセルに、夫々のカプセルが活性成分を20mgを含むように、常法により導入した。
【００３２】
例Ｈ:アンプル
二回蒸留水60l中、式ＩのホスホジエステラーゼVII阻害剤1kgの溶液を滅菌ろ過し、アンプルに分注し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下でシールした。夫々のアンプルは、活性成分10mgを含む。
例Ｉ：吸入スプレー
式ＩのホスホジエステラーゼVII阻害剤14gを生理食塩液10l中に溶解し、この液を商業的に入手可能なポンプ機構付スプレー容器へ分注した。この液は、口または鼻へスプレーすることができる。１回のスプレー（約0.1ml）は、約0.14mgの投与量に相当する。