(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0004750556.tif 000035
式中環Ａおよび環Ｂは、ベンゼン環を表す；
Ｘは原子価結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＯまたはＳを表す；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈもしくはメチルである、または一緒になってベンゼン環を形成する；
Ａｌｋ１はＣ１−６アルキレンを表す；
Ａｌｋ２はＣ１−２アルキレンを表す；
Ａｒ１はベンゼン環を表す；
Ａｒ２は１以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはアリールで置換された、アリール基；任意で１以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシもしくはアリールで置換された、ヘテロアリールまたはヘテロ環基を表す。
【請求項２】
Ｒ４がメチルである；Ｒ５がＨである；
Ａｌｋ１がＣＨ２ＣＨ２である；
Ａｌｋ２がＣＨ２である；
Ａｒ２が１以上のフッ素で置換されたベンゼン環である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が一緒になってベンゼン環を形成する；
Ａｌｋ１がＣＨ２ＣＨ２である；
Ａｌｋ２がＣＨ２である；
Ａｒ２が１以上のフッ素で置換されたベンゼン環である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がメチルである；Ｒ５がＨである；
Ａｌｋ１がＣＨ２ＣＨ２である；
Ａｌｋ２がＣＨ２である；
Ａｒ２が１以上のハロゲンで置換されたピリジン環である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が一緒になってベンゼン環を形成する；
Ａｌｋ１がＣＨ２ＣＨ２である；
Ａｌｋ２がＣＨ２である；
Ａｒ２が１以上のフッ素で置換されたピリジン環である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ａ）化合物１およびβ−ジケトン２の縮合反応を開始して、ビニル性アミド類似体３を得；
【化２】
0004750556.tif 000036
ｂ）３のＯ−アルキル化を行って化合物４を得；
【化３】
0004750556.tif 000037
ｃ）４のＮ−アルキル化を行って置換アリールアルカン酸誘導体６を与える、
【化４】
0004750556.tif 000038
段階を有する、式Ｉの化合物、
【化５】
0004750556.tif 000039
式中環Ａおよび環Ｂは、ベンゼン環を表す；
Ｘは原子価結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＯまたはＳを表す；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈもしくはメチルである、または一緒になってベンゼン環を形成する；
Ａｌｋ１はＣ１−６アルキレンを表す；
Ａｌｋ２はＣ１−２アルキレンを表す；
Ａｒ１はベンゼン環を表す；
Ａｒ２は１以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはアリールで置換された、アリール基；任意で１以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはアリールで置換された、ヘテロアリールまたはへテロ環基を表す；
その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、または製薬上許容される塩の調製方法。
【請求項７】
（ａ）前記縮合反応がエタノール中で還流温度で行われる；
（ｂ）前記Ｏ−アルキル化が、３をエタノール中でＫＯＨおよびジブロモアルカンで処理することによって達成される；
（ｃ）前記Ｎ−アルキル化が、化合物４をＮａＯＨおよび化合物５と臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で処理することによって達成される、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物がＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファ、ＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマ、およびＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタへテロダイマーを活性化するＰＰＡＲ  ｐａｎアゴニストである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物がＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファ、ＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマ、およびＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタへテロダイマーを様々な程度で活性化する部分的なＰＰＡＲ  ｐａｎアゴニストである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜５、８および９のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩の有効量を、少なくとも１つの製薬上許容される担体または希釈剤とともに含む、ＲＸＲ／ＰＰＡＲへテロダイマーを活性化するための薬剤組成物。
【請求項１１】
前記ＲＸＲ／ＰＰＡＲへテロダイマーがレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）およびペルオキシソーム増殖活性化レセプター（ＰＰＡＲ）を含む、請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
０．０５〜２００ｍｇの前記化合物を含む単位剤形の、請求項１０または１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
０．１〜１００ｍｇの前記化合物を含む単位剤形の、請求項１０または１１に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
経口、経鼻、経皮、肺または非経口の経路での投与に適した、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
１型糖尿病、２型糖尿病、異常脂質血症、Ｘ症候群、心臓血管病、アテローム性動脈硬化症、過コレステリン血症、および肥満症からなる群から選択される状態を治療または予防することを目的とする、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
前記化合物の有効量を、前記１型糖尿病の状態を治療または予防することを目的として、投与を必要とする患者に対して、抗糖尿病剤の薬剤と組み合わせて；同一の剤形で経口で、個々の剤形で経口で、または注射で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
前記化合物の有効量を、前記２型糖尿病の状態を治療または予防することを目的として、投与を必要とする患者に対して、抗糖尿病剤の薬剤と組み合わせて；同一の剤形で経口で、個々の剤形で経口で、または注射で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
前記化合物の有効量を、前記異常脂質血症の状態を治療または予防することを目的として、投与を必要とする患者に対して、脂質低下剤、および脂質調節剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤と組み合わせて；同一の剤形で経口で、個々の剤形で経口で、または注射で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
前記化合物の有効量を、前記Ｘ症候群の状態を治療または予防することを目的として、投与を必要とする患者に対して、抗脂血剤、抗糖尿病剤、および抗高血圧剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤と組み合わせて；同一の剤形で経口で、個々の剤形で経口で、または注射で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
前記化合物の有効量を、前記心臓血管病の状態を治療または予防することを目的として、投与を必要とする患者に対して、抗脂血剤、脂質低下剤、脂質調節剤、抗高血圧剤、および血小板凝集防止剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤と組み合わせて；同一の剤形で経口で、個々の剤形で経口で、または注射で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
前記化合物の有効量を、前記アテローム性動脈硬化症の状態を治療または予防することを目的として、投与を必要とする患者に対して、血小板凝集防止剤の薬剤と組み合わせて；同一の剤形で経口で、個々の剤形で経口で、または注射で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
前記化合物の有効量を、前記過コレステリン血症の状態を治療または予防することを目的として、投与を必要とする患者に対して、抗脂血剤の薬剤と組み合わせて；同一の剤形で経口で、個々の剤形で経口で、または注射で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
前記化合物の有効量を、前記肥満症の状態を治療または予防することを目的として、投与を必要とする患者に対して、抗肥満剤の薬剤と組み合わせて；同一の剤形で経口で、個々の剤形で経口で、または注射で投与される、請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
前記抗脂血剤、脂質低下剤、または脂質調節剤が、少なくとも１つの；ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送阻害剤、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、胆汁酸抑制剤、およびニコチン酸またはその誘導体からなる群から選択される、請求項１８〜２０および２２のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つの抗糖尿病剤が、インシュリン分泌促進剤、インシュリン増感剤、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ部分的作用物質または拮抗薬、チアゾリジンジオン、Ｐ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、メグリチニド、インシュリン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）からなる群から選択される、請求項１６、１７および１９のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの薬剤が、ベータ３アドレナリン作用物質、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、Ｐ２阻害剤、甲状腺受容体作用物質、および食欲抑制薬からなる群から選択される、請求項２３に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
少なくとも１つの抗高血圧剤が、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、および利尿薬からなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、２００２年１１月２６日に提出された、米国仮出願６０／４２９，２２１号、および２００３年５月９日に提出された、米国仮出願６０／４６９，３６８号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規置換アリールアルカン酸誘導体の調製および薬剤用途に関する。さらに具体的には、本発明は一般式（Ｉ）の新規化合物、その調製方法、その薬剤組成物およびその特にＲＸＲおよびＰＰＡＲへテロダイマーのような核受容体が媒介する状態の治療および／または予防のための使用に関する。
【０００３】
本化合物は、２型糖尿病および高血圧、肥満症、インシュリン抵抗症、高脂血症、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、およびその他の心臓血管障害のような関連する代謝症候群の治療および／または予防に有用であり、従来のＰＰＡＲガンマ作用物質に一般に伴う副作用を改善する。
【０００４】
発明の背景
２型糖尿病並びに肥満症、心臓血管症状、および異常脂質血症などの関連する合併症を含む代謝症候群は、社会的および経済的に重要な大きな影響を与える。抗糖尿病治療はインシュリン抵抗を改善したが、２型糖尿病に伴うよく知られた心臓血管のリスクからは、ほとんど守られない。したがって、インシュリン増感およびコレステロール／トリグリセリド低下効果をもつ新しい治療の開発に一般的な関心が持たれている。
【０００５】
糖尿病は、世界中のかなりの割合の人々に発症している多遺伝子病である。糖尿病は２つの型に分類される。１型糖尿病、またはインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）の場合、患者はほとんどもしくは全く、グルコース消費を調節するホルモンであるインシュリンを生成しない。２型糖尿病、または非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の場合、患者はしばしば、糖尿病でない人と同程度の血漿インシュリンレベルを示す；しかしながら患者は主なインシュリンに敏感な組織、すなわち筋肉、肝臓、および脂肪組織におけるインシュリンの、グルコースおよび脂質の代謝を刺激する効果に対する抵抗性が発達しており、血漿インシュリンレベルでは高いインシュリン抵抗に打ち勝つには不十分である。２型糖尿病は糖尿病全体の９０％以上を占める。２型糖尿病は、神経障害、腎症、網膜症、トリグリセリド過剰血、肥満症、およびその他の心臓血管疾患のような、一般的に代謝症候群と呼ばれる二次合併症をひきおこす高血糖を特徴とする代謝障害である。
【０００６】
一般的に規定された２型糖尿病の治療方法は、食事療法、運動、および経口血糖降下薬、通常はスルホニル尿素およびビグアニドの組み合わせである。しかしながら、スルホニル尿素治療は一次的および二次的な薬効の失敗、低血糖症の発生、並びに肥満に伴うさまざまな問題がある。ビグアニド治療は乳酸アシドーシス、吐き気、および下痢を引き起こすことがある。したがって、大きな副作用がなく血漿グルコースを厳しく制御できる薬は、糖尿病治療に重要な進歩になるであろう。最近、チアゾリジンジオンと呼ばれる化合物群が、投薬量を多くした場合においても、さらなるインシュリン分泌をせずに、および望ましくない低血糖を起こさずに、インシュリンの作用を促進することによって、高血糖を緩和することが示された。それらの効果は、ＰＰＡＲガンマの作用物質活性による含脂肪細胞分化の開始および調節の結果であると考えられている。このＰＰＡＲガンマを活性化しうる化合物群は、２型糖尿病の治療に臨床上の効果があることが示されている（ＧＳＫのＡＶＡＮＤＩＡおよびＬｉｌｌｙ／ＴｅｋａｄａのＡＣＴＯＳ）。しかしながら、ＰＰＡＲガンマの活性化がグルコース代謝に変化を与える厳密な関連は、最も有力なのは筋肉中のインシュリン抵抗の低下であるが、まだ明らかになっていない。これは、脂肪組織において起こるが筋肉細胞では起こらない、ＰＰＡＲガンマの活性化が、遊離脂肪酸からリポ蛋白リパーゼ、脂肪酸輸送蛋白質およびアシル−ＣｏＡシンセターゼへ誘導するような関連である。この効果は、順番に血漿中の遊離脂肪酸の濃度を劇的に低下させ、基質競合および経路補償のために、結果的に骨格筋およびその他の組織のような組織の高い代謝状態において、脂肪酸酸化からグルコース酸化への切り替えを行う。その結果、これらの組織ではインシュリン抵抗が減少する。さらに、ＰＰＡＲガンマの活性化は、グルコースおよびエネルギーホメオスタシスを制御する際に遺伝子の一部を調節し、血中グルコース濃度の低下を導く（Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｓｏｎら、「ＰＰＡＲ：オーファンレセプターから創薬まで」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００  ４３：５２７−５０；Ａ．Ｃｈａｗｌａら、「核受容体と脂質生理：Ｘ−ファイルを開く」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１  ２９４：１８６６−７０）。
【０００７】
チアゾリジンジオン群の抗糖尿病剤による進歩にもかかわらず、心臓肥大、血液希釈、および肝臓毒性を含む深刻な容認できない副作用により、その臨床使用は制限されていた。合衆国および日本では、肝臓の損傷および肝臓の損傷による薬が関連した死のいくつかの事例が報告されている。さらに、ＰＰＡＲガンマ選択的リガンドは、２型糖尿病の開始または結果に直接つながる重要な因子である肥満を導く、含脂肪細胞分化および白色脂肪の蓄積を引き起こす。このような望ましくない影響は、結局ＰＰＡＲガンマリガンドのインシュリン増感の利点で妥協するであろう。したがって、インシュリン増感効果および遊離脂肪酸およびトリグリセリドコンテンツを調節することによって白色脂肪の蓄積を減少させる効果の二元的な活性をもつ、２型糖尿病患者の治療のための安全で有効な薬剤が明らかに必要とされている。
【０００８】
ＰＰＡＲガンマはリガンド活性化核ホルモン受容体超科に含まれ、主として脂肪組織に存在する。トリグリセリドおよびコレステロールを低下させる活性をもつことが知られているフィブレートと呼ばれるリガンド群は、この科に含まれる、主に肝臓のような組織に発現するＰＰＡＲアルファを活性化する。ＰＰＡＲアルファは、脂肪酸の酸化を増進し、それによって血中脂肪酸レベルを減少させるペルオキシソームの増殖を促す。（Ｋｅｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｈｌｉ；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ  Ｍｅｔａｂ  １９９３，  ４：２９１−２９６）。ごく最近、ＰＰＡＲデルタが、広範囲の脂肪燃焼の制御因子としてＰＰＡＲデルタがはたらく脂質代謝を調節することが報告された。インビトロで、含脂肪細胞および骨格筋細胞中におけるＰＰＡＲデルタの活性化は、脂肪酸の酸化と利用を促進する。ＰＰＡＲアルファの発現が大幅に少ない動物の脂肪組織におけるＰＰＡＲデルタの目的とされる活性化は、とくに脂肪酸の酸化およびエネルギー散逸に必要な遺伝子の発現を促し、結果的に脂質プロフィールの改善および脂肪過多症の緩和に導く。重要なことには、これらの動物は高脂肪食で誘発された肥満症および遺伝的にかかりやすい（Ｌｅｐｒ（ｄｂ／ｄｂ））肥満症の両方に対して完全に抵抗力がある。Ｌｅｐｒ（ｄｂ／ｄｂ）マウスのＰＰＡＲデルタ作用物質による急性期治療は脂質の蓄積を激減させる。同時に、高脂肪食で試験されたＰＰＡＲデルタ欠損マウスは、エネルギー放出の減少を示し、肥満の傾向がある。（Ｗａｎｇ  ＹＸ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２００３  Ａｐｒ１８；１１３（２）：１５９−７０）。また、さらに心臓血管疾患に効くＰＰＡＲデルタの重要性を示す、リガンド活性化ＰＰＡＲデルタによる粥腫発生炎症の転写抑制も報告された（Ｌｅｅ，ＣＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２：４５３−４５７，２００３）。
【０００９】
ＰＰＡＲアルファ、ガンマ、およびデルタはレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とともにヘテロダイマーを形成する。ＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマーは、したがって、脂質、グルコースのホメオスタシス、および含脂肪細胞分化のような細胞内事象の制御および調節に重要な役割を果たす。いくつかの新しい化合物が、動物およびヒトにおいて代謝症候群の治療および／または予防に有益な、ＰＰＡＲガンマ活性あるいはＰＰＡＲアルファおよびガンマの二元的な活性をもつことが報告された。（国際公開第００／０８００２号パンフレット，国際公開第０１／５７００１号パンフレット，米国特許第６０５４４５３号明細書，欧州特許第０８８３１７号明細書，国際公開第９７／２５０４２号パンフレット，国際公開第０２／２６７２９号パンフレット，および米国特許第６３５３０１８号明細書）。したがって、ＰＰＡＲアルファ、ガンマおよびデルタを活性化する新しいｐａｎアゴニストは、糖尿病、高血圧、肥満症、インシュリン抵抗症、高脂血症、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、およびその他の心臓血管障害などの代謝Ｘ症候群の総合的な管理をもたらす非常に重要な進歩になると思われる。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明の一形態は、式Ｉの化合物を与える。
【００１１】
【化１】
0004750556.tif 000002
【００１２】
式中環Ａおよび環ＢはＸおよびＮを含む環に融合した、それぞれ独立して、任意で酸素、硫黄、または窒素原子から選択される１以上のヘテロ原子を含み、任意で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルケニニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノで置換されうる、５〜６員環を表す；環Ａおよび環Ｂは飽和または１以上の二重結合を含むまたは芳香族であってもよい； 
Ｘは原子価結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ６である；ここでＲ６はＨ、アルキル、アルケニル、アルケニニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールを表す；
Ｒ１はＨ、アルキル、アルケニル、アルケニニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、ヘテロサイクリル、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノである；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル、アルケニニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールである；
Ｒ３はＨ、アルキル、アルケニル、アルケニニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールである；
Ｒ４およびＲ５は独立な、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルケニニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、ヘテロサイクリル、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノである；Ｒ４およびＲ５は任意で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルケニニル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはアラルキルアミノで置換された、５員環または６員環を形成してもよい；
Ａｌｋ１はＣ１−６アルキレンを表す；
Ａｌｋ２はＣ１−２アルキレンを表す；
Ａｒ１は任意で１以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはアリールで置換されたアリーレン、ヘテロアリーレン、または二価へテロ環基を表す；
Ａｒ２は無置換または１以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはアリールで置換された、アリール基；任意で１以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはアリールで置換された、ヘテロアリールまたはヘテロ環基を表す。
【００１３】
本発明の他の形態は、活性成分、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、および／またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体または希釈剤とともに含む、２型糖尿病並びに高血圧、肥満症、インシュリン抵抗症、高脂血症、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、およびその他の心臓血管障害のような関連する代謝症候群の、治療および／または予防のための薬剤組成物に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物が、２型糖尿病に関連する高血糖症および高トリグリセリド血症を低下させうることは、予想されなかった発見であった。さらに、式Ｉの化合物が、２型糖尿病および関連する代謝症候群の治療および／または予防のためにグルコースおよびトリグリセリド値双方を低下させるための薬剤としてだけではなく、ＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファ、ＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマ、およびＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタヘテロダイマーのｐａｎアゴニストとして用いることができることも、予想されなかった発見であった。
【００１５】
本明細書で参照される特許および文献の内容並びにそれらの特許および文献で参照される文書は、参照により可能なかぎり本明細書中に組み込まれる。
【００１６】
図面の簡単な説明
図１は本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３０）。
【００１７】
図２は本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３１）。
【００１８】
図３は本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３２）。
【００１９】
図４は本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３３）。
【００２０】
図５は本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３３）。
【００２１】
図６は本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３３）。
【００２２】
図７は本発明の化合物によるインビボの血中グルコースの低下を示すグラフである（実施例３４）。
【００２３】
図８は本発明の化合物によるインビボのインシュリン感度の増加を示すグラフである（実施例３５）。
【００２４】
図９は本発明の化合物によるインビボのグルコース耐性の増加を示すグラフである（実施例３６）。
【００２５】
発明の詳細な説明
特記しない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書で参照される全ての文献および特許は、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００２６】
好ましい実施形態においては、本発明の化合物が式Ｉで示され、式中
環Ａは芳香族６員環である；
環Ｂは芳香族６員環である；
Ｘは原子価結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、またはＳである；
Ｒ１はＨまたはアルキルである；
Ｒ２はＨまたはアルキルである；
Ｒ３はＨまたはアルキルである；
Ｒ４およびＲ５は独立な、Ｈまたはアルキルである；
Ａｌｋ１はＣ２−３アルキレンである；
Ａｌｋ２はＣ１−２アルキレンである；
Ａｒ１はアリーレン基である；
Ａｒ２は置換アリール基である。
【００２７】
別の好ましい実施形態においては、本発明の化合物が式Ｉで示され、式中
環Ａは芳香族６員環である；
環Ｂは芳香族６員環である；
Ｘは原子価結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、またはＳである；
Ｒ１はＨまたはアルキルである；
Ｒ２はＨまたはアルキルである；
Ｒ３はＨまたはアルキルである；
Ｒ４およびＲ５は芳香族６員環を形成する；
Ａｌｋ１はＣ２−３アルキレンである；
Ａｌｋ２はＣ１−２アルキレンである；
Ａｒ１は芳香族６員環である；
Ａｒ２は置換アリール基である。
【００２８】
別の好ましい実施形態においては、本発明の化合物が式Ｉで示され、式中
環Ａはベンゼン環である；
環Ｂはベンゼン環である；
Ｘは原子価結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、またはＳである；
Ｒ１はＨである；
Ｒ２はＨある；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はメチルである；Ｒ５はＨである；
Ａｌｋ１はＣＨ２ＣＨ２である；
Ａｌｋ２はＣＨ２である；
Ａｒ１はベンゼン環である；
Ａｒ２は無置換または１以上のフッ素で置換されたベンゼン環である。
【００２９】
さらに好ましい実施形態においては、本発明の化合物が式Ｉで示され、式中
環Ａはベンゼン環である；
環Ｂはベンゼン環である；
Ｘは原子価結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、またはＳである；
Ｒ１はＨである；
Ｒ２はＨである；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４およびＲ５はベンゼン環を形成する；
Ａｌｋ１はＣＨ２ＣＨ２である；
Ａｌｋ２はＣＨ２である；
Ａｒ１はベンゼン環である；
Ａｒ２は無置換または１以上のフッ素で置換されたベンゼン環である。
【００３０】
別の好ましい実施形態においては、本発明の化合物が式Ｉで示され、式中
環Ａはベンゼン環である；
環Ｂはベンゼン環である；
Ｘは原子価結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、またはＳである；
Ｒ１はＨである；
Ｒ２はＨである；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４はメチルである；Ｒ５はＨである；
Ａｌｋ１はＣＨ２ＣＨ２である；
Ａｌｋ２はＣＨ２である；
Ａｒ１はベンゼン環である；
Ａｒ２は無置換または１以上のハロゲンで置換されたピリジン環である。
【００３１】
さらに別の好ましい実施形態においては、本発明の化合物が式Ｉで示され、式中
環Ａはベンゼン環である；
環Ｂはベンゼン環である；
Ｘは原子価結合、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、またはＳである；
Ｒ１はＨである；
Ｒ２はＨである；
Ｒ３はＨである；
Ｒ４およびＲ５はベンゼン環を形成する；
Ａｌｋ１はＣＨ２ＣＨ２である；
Ａｌｋ２はＣＨ２である；
Ａｒ１はベンゼン環である；
Ａｒ２は無置換または１以上のハロゲンで置換されたピリジン環である。
【００３２】
本明細書で用いる場合、以下の用語は指示された意味をもつ：
本明細書で用いる場合、「アルキル」の用語は、直鎖かまたは分岐したまたは環状の構造のアルキル基を含めて意味する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限られない。
【００３３】
本明細書で用いる場合、「アラルキル」の用語は、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチルなどのような芳香族炭化水素で置換された、１〜６個の炭素を含む直鎖または分岐した飽和炭素鎖を意味する。
【００３４】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアラルキル」の用語は、本明細書中では（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−ピリジル）メチルなどで定義されるヘテロアリールで置換された、１〜６個の炭素を含む直鎖または分岐した飽和炭素鎖を意味する。
【００３５】
本明細書で用いる場合、「アミノアルキル」の用語は、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどのような、アミノ基がついた、本明細書中で定義されるアルキルを意味する。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「アルコキシアルキル」の用語は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどのような、本明細書中で定義されるアルコキシがついた、本明細書中で定義されるアルキルを意味する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、「アリールオキシアルキル」の用語は、フェノキシメチル、フェノキシドデシル、１−ナフチロキシエチルなどのような、本明細書中で定義されるアリールオキシがついた、本明細書中で定義されるアルキルを意味する。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「アラルコキシアルキル」の用語は、ベンジロキシメチル、３−フェニルプロポキシエチルなどのような、本明細書中で定義されるアラルコキシがついた、本明細書中で定義されるアルキルを意味する。
【００３９】
本明細書で用いる場合、「ヒドロキシアルキル」の用語は、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルなどのような、ヒドロキシ基がついた、本明細書中で定義されるアルキルを意味する。
【００４０】
本明細書で用いる場合、「チオアルキル」の用語は、チオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオエチルなどのような、式−ＳＲ’；Ｒ’はＨ、アルキルまたはアリールである；の基がついた、本明細書中で定義されるアルキルを意味する。
【００４１】
本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリル」の用語は、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、モルホリンなどのような、単環式であり、１以上のヘテロ原子を含む、一価の飽和または不飽和の基を意味する。
【００４２】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」の用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、シクロプロピロキシ、シクロヘキシロキシなどのような、エーテル酸素上に自由な原子価結合をもつエーテル酸素を介して結合した、直鎖かまたは分岐したまたは環状の構造のアルキル基を含めて意味する。
【００４４】
本明細書で用いる場合、「アリール」の用語は、フェニル、ナフチルなどのような、任意でハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシで置換された芳香環を含めて意味する。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「アリールオキシ」の用語は、フェノキシ、１−ナフチロキシ、２−ナフチロキシなどを意味する。
【００４６】
本明細書で用いる場合、「アラルコキシ」の用語は、ベンジロキシ、フェネトキシ、１−ナフチルメトキシなどのような、芳香族炭化水素で置換された、本明細書中で定義されるアルキルを意味する。
【００４７】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」の用語は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、キノリン、インドール、ベンズイミダゾールなどのような、窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、５〜６員の単環式芳香族系または９〜１０員の二環式芳香族系を含む一価の置換基を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリールオキシ」の用語は、酸素に結合したピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、キノリン、インドール、ベンズイミダゾールなどのような、酸素原子上に自由な原子価結合をもつ酸素原子に結合した、本明細書中で定義されるヘテロアリールを意味する。
【００４９】
本明細書で用いる場合、「ヘテロアラルコキシ」の用語は、酸素に結合した（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−ピリジル）メチルなどのような、酸素原子上に自由な原子価結合をもつ酸素原子に結合した、本明細書中で定義されるヘテロアラルキルを意味する。
【００５０】
本明細書で用いる場合、「アシル」の用語は、アセチル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ピバロイル、バレリルなどのような、カルボニル基を介して結合したアルキル基を含む一価の置換基を意味する。
【００５１】
本明細書で用いる場合、「アシロキシ」の用語は、アセチロキシ、プロピニロキシ、ブチリロキシ、イソブイリロキシ、ピバロイロキシ、バレリロキシなどのような、酸素原子上に自由な原子価結合をもつ酸素原子に結合した、本明細書中で定義されるアシルを意味する。
【００５２】
本明細書で用いる場合、「アルキルアミノ」の用語は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどのような、窒素原子上に自由な原子価結合をもつアミノを介して結合したアルキル基を含む、直鎖かまたは分岐したまたは環状の一価の置換基を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる場合、「アリールアミノ」の用語は、フェニルアミノ、ナフチルアミノなどのような、窒素原子上に自由な原子価結合をもつアミノを介して結合した、本明細書中で定義されるアリールを意味する。
【００５４】
本明細書で用いる場合、「アラルキルアミノ」の用語は、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、３−フェニルプロピルアミノ、１−ナフチルメチルアミノなどのような、窒素原子上に自由な原子価結合をもつアミノを介して結合した、本明細書中で定義されるアラルキルを意味する。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示した合成経路で調製することができる；
【００５６】
【化２】
0004750556.tif 000003
【００５７】
化合物１は、β−ジケトン２と反応し、ビニル性アミド類似体３が９５〜９８％の収率で得られた。３のＯ−アルキル化は、通常の方法でＫＯＨおよび対応するジブロモアルカンでエタノール中で処理することによって行われ、エーテル４が１５〜２０％の収率で得られた。４のＮ−アルキル化はＮａＯＨおよび化合物５を臭化テトラブチルアンモニウム存在下で処理することによって行われ、置換アリールアルカン酸誘導体６が２０〜２５％の収率で得られた。
【００５８】
スキーム１に示された合成経路は、Ａｒ２がベンゼン環である式（Ｉ）の化合物の調製にも適する。
【００５９】
薬剤組成物は錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、エアロゾルなどのような通常用いられる形態であってもよく、香料、着色料などを適当な固体もしくは液体の担体または希釈剤に、あるいは注射溶液または懸濁液をつくる適当な滅菌媒体に含んでもよい。好ましい実施形態においては、本薬剤組成物は、約６５重量％まで、好ましくは約０．５〜約４０％、より好ましくは約１〜約２０％、および最も好ましくは約１〜約１０％の式Ｉの化合物を含み、組成物の残りの部分が製薬上許容される担体、希釈剤または溶媒または塩の溶液である。
【００６０】
本明細書で用いる場合、「製薬上許容される担体」または「希釈剤」の用語は、１９８６年１０月にアメリカ薬学会から出版された「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に開示されたものが含まれるがこの限りではない。内容は可能な限り参照により本明細書中に組み込まれる。
【００６１】
上述のように定義される式（Ｉ）の化合物は、臨床的にヒトおよび動物を含む哺乳類に臨床的に、経口、経鼻、経皮、肺または非経口の経路で投与される。経口投与は簡便であり注射による痛みや刺激の可能性を避けられるので好ましい。好ましい実施形態においては、投与量は１日あたり約０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇおよびさらに好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり、１回でまたは分割して投与する。しかしながら、治療を受けるそれぞれの患者に最適な投与量は、治療の責任者によって決定され、一般にははじめは少ない量が投与され、その後最適な投与量を決定するために増量される。
【００６２】
特別な作用理論を必要とすることなく、式Ｉの化合物を患者に投与することで、糖尿病および関連する合併症を、患者のグルコースおよびトリグリセリドレベルを下げることによって治療すると考えられている。このような二元的な活性は、たとえば患者の、２型糖尿病に伴う高血糖およびトリグリセリド過剰血を回避することを助けると考えられる。さらに、本治療によって、治療によるグルコース低下およびトリグリセリド低下の性質がみられた場合、２型糖尿病患者および関連する合併症の治療はより有効で望ましいものになりうると考えられている。
【実施例】
【００６３】
以下の実施例は発明の例示として説明するためであって、開示の残部をいかようにも限定することはないと解されるべきである。特記しないかぎり、実施例および本明細書の開示の残部で用いられるすべての部分量およびパーセンテージは重量で与えられる。
【００６４】
さらに、本明細書または後述する本発明の様々な形態の記述または請求項に挙げられる、たとえば特定の物性、測定単位、条件、物理状態またはパーセンテージを表すもののような、任意の数値範囲は、明確に文献として、本明細書に参照その他として組み込まれる。用語「約」は、変数の修正、または連結において、本明細書で開示される数値および範囲が柔軟であり、当業者が、範囲外または異なった値の温度、濃度、量、内容物、炭素数、および性質を用いて本発明を実施し望まれる結果に達することを表す。
【００６５】
実施例１
２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
【００６６】
【化３】
0004750556.tif 000004
【００６７】
Ｌ−チロシンメチルエステル（４．００ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に１−ベンゾイルアセトン（３．６６ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を加熱して２４時間還流する。溶媒を真空で蒸発させる。残留物にエタノール（５０ｍｌ）を加え、その後エタノールを大気圧で蒸留して除く。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（６．８０ｇ、９８％）。
【００６８】
実施例２
２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニルアミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
【００６９】
【化４】
0004750556.tif 000005
【００７０】
水酸化カリウム（０．１７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５．５４ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を加熱して８時間還流する。冷却した後、反応混合物をろ過して生成した固体を除き、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．２２ｇ、１７％）。
【００７１】
実施例３
２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニルアミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（化合物ＣＳ０２３）の調製
【００７２】
【化５】
0004750556.tif 000006
【００７３】
２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニルアミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカルバゾール（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、ベンゼン（３０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ）で洗う。次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．０５ｇ、２０％）。Ｃ３３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：５１８．６１２３。実測値：５１８．６１２５。Ｃ３３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４のＭＡ計算値：Ｃ、７６．４３％；Ｈ、５．８３％；Ｎ、５．４０％。実測値：Ｃ、７６．２１％；Ｈ、５．８５％；Ｎ、５．３９％。
【００７４】
実施例４
２−［１−メチル−３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）−プロペニルアミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
【００７５】
【化６】
0004750556.tif 000007
【００７６】
Ｌ−チロシンメチルエステル（４．００ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に１−（４−フルオロベンゾイル）アセトン（４．０６ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を加熱し、２４時間還流する。溶媒を真空で蒸発させる。残留物にエタノール（５０ｍｌ）を加え、次いでエタノールを大気圧で蒸留して除く。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（７．０３ｇ、９６％）。
【００７７】
実施例５
２−［１−メチル−３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）−プロペニルアミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
【００７８】
【化７】
0004750556.tif 000008
【００７９】
水酸化カリウム（０．１７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２−［１−メチル−３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）−プロペニルアミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５．５４ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を加熱して８時間還流する。冷却した後、反応混合物をろ過して生成した固体を除き、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．３７ｇ、２７％）。
【００８０】
実施例６
２−［１−メチル−３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）−プロペニルアミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の調製
【００８１】
【化８】
0004750556.tif 000009
【００８２】
２−［１−メチル−３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）−プロペニルアミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカルバゾール（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、ベンゼン（３０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ）で洗う。次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．０６ｇ、２３％）。Ｃ３３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：５３６．６０２７。実測値：５３６．６０２５。Ｃ３３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＡ計算値：Ｃ、７３．８６％；Ｈ、５．４５％；Ｎ、５．２２％。実測値：Ｃ、７３．６３％；Ｈ、５．４６％；Ｎ、５．２０％。
【００８３】
実施例７
２−［１−メチル−３−オキソ−３−（３−ピリジル）−プロペニルアミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
【００８４】
【化９】
0004750556.tif 000010
【００８５】
Ｌ−チロシンメチルエステル（４．００ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に１−ニコチノイルアセトン（３．６８ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）を加え、その後混合物を加熱して２４時間還流する。溶媒を真空で蒸発させる。残留物にエタノール（５０ｍｌ）を加え、その後エタノールを大気圧で蒸留して除く。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（５．５１ｇ、７９％）。
【００８６】
実施例８
２−［１−メチル−３−オキソ−３−（３−ピリジル）−プロペニルアミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
【００８７】
【化１０】
0004750556.tif 000011
【００８８】
水酸化カリウム（０．１７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２−［１−メチル−３−オキソ−３−（３−ピリジル）−プロペニルアミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．００ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５．５４ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を加熱して８時間還流する。冷却した後、反応混合物をろ過して生成した固体を除き、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．２０ｇ、１５％）。
【００８９】
実施例９
２−［１−メチル−３−オキソ−３−（３−ピリジル）−プロペニルアミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の調製
【００９０】
【化１１】
0004750556.tif 000012
【００９１】
２−［１−メチル−３−オキソ−３−（３−ピリジル）−プロペニルアミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカルバゾール（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、ベンゼン（３０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ）で洗う。次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．０４ｇ、１６％）。Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：５１９．６００１。実測値：５１９．６００３。Ｃ３２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４のＭＡ計算値：Ｃ、７３．９７％；Ｈ、５．６３％；Ｎ、８．０９％。実測値：Ｃ、７３．８４％；Ｈ、５．６５％；Ｎ、８．１１％。
【００９２】
実施例１０
２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
【００９３】
【化１２】
0004750556.tif 000013
【００９４】
２−ベンゾイルシクロヘキサノン（９０．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびＬ−チロシンメチルエステル（７８．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）のアニソール（１０００ｍｌ）溶液の混合物に５％のカーボン上パラジウム（２０ｇ）を加え、その後混合物を加熱して２時間還流し、その間に生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で除く。混合物を８０℃に冷却し、Ｐｄ／Ｃをろ過してアニソール（３ｘ６０ｍｌ）で洗浄する。混合物を４０℃に冷却し、ヘキサン（１０００ｍｌ）を加え、混合物を−２０℃に４８時間保つ。固体をろ過してヘキサン（５ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、粗２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得る。粗生成物を２５０ｍｌのメタノールと混合し、３０分還流する。０℃に冷却した後、生成物をろ過し、メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得る（６０．２ｇ、４０．１％）。
【００９５】
実施例１１
２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
【００９６】
【化１３】
0004750556.tif 000014
【００９７】
水酸化カリウム（０．１７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．１１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５．５４ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を加熱して８時間還流する。冷却した後、反応混合物をろ過して生成した固体を除き、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．３０ｇ、２１％）。
【００９８】
実施例１２
２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（化合物ＣＳ０３８１）の調製
【００９９】
【化１４】
0004750556.tif 000015
【０１００】
２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカルバゾール（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、ベンゼン（３０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ）で洗う。次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．０６ｇ、２２％）。Ｃ３６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：５５４．６４５３。実測値：５５４．６４５１。Ｃ３６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４のＭＡ計算値：Ｃ、７７．９６％；Ｈ、５．４５％；Ｎ、５．０５％。実測値：Ｃ、７７．８３％；Ｈ、５．４６％；Ｎ、５．０７％。
【０１０１】
実施例１３
２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１０２】
【化１５】
0004750556.tif 000016
【０１０３】
２−（４−フルオロベンゾイル）シクロヘキサノン（９９．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびＬ−チロシンメチルエステル（７８．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）のアニソール（１０００ｍｌ）溶液の混合物に５％のカーボン上パラジウム（２０ｇ）を加え、その後混合物を加熱して２時間還流し、その間に生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で除く。混合物を８０℃に冷却し、Ｐｄ／Ｃをろ過してアニソール（３ｘ６０ｍｌ）で洗浄する。混合物を４０℃に冷却し、ヘキサン（１０００ｍｌ）を加え、混合物を−２０℃に４８時間保つ。固体をろ過してヘキサン（５ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、粗２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得る。粗生成物を２５０ｍｌのメタノールと混合し、３０分間還流する。０℃に冷却した後、生成物をろ過し、メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得る（７５．６ｇ、４８．１％）。
【０１０４】
実施例１４
２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１０５】
【化１６】
0004750556.tif 000017
【０１０６】
水酸化カリウム（０．１７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．１６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５．５４ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を加熱して８時間還流する。冷却した後、反応混合物をろ過して生成した固体を除き、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．５６ｇ、３８％）。
【０１０７】
実施例１５
２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（化合物ＣＳ０３８）の調製
【０１０８】
【化１７】
0004750556.tif 000018
【０１０９】
２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカルバゾール（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、ベンゼン（３０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ）で洗う。次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．１０ｇ、３６％）。Ｃ３６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：５７２．６３５７。実測値：５７２．６３５４。Ｃ３６Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４のＭＡ計算値：Ｃ、７５．５１％；Ｈ、５．１１％；Ｎ、４．８９％。実測値：Ｃ、７５．８３％；Ｈ、５．１０％；Ｎ、４．９０％。
【０１１０】
実施例１６
２−（（２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１１１】
【化１８】
0004750556.tif 000019
【０１１２】
２−ニコチノイルシクロヘキサノン（９１４．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびＬ−チロシンメチルエステル（７８．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）のアニソール（１０００ｍｌ）溶液の混合物に５％のカーボン上パラジウム（２０ｇ）を加え、その後混合物を加熱して２時間還流し、その間に生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で除く。混合物を８０℃に冷却し、Ｐｄ／Ｃをろ過してアニソール（３ｘ６０ｍｌ）で洗浄する。混合物を４０℃に冷却し、ヘキサン（１０００ｍｌ）を加え、混合物を−２０℃に４８時間保つ。固体をろ過してヘキサン（５ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、粗２−（（２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得る。粗生成物を２５０ｍｌのメタノールと混合し、３０分間還流する。０℃に冷却した後、生成物をろ過し、メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得る（５８．６ｇ、３９．０％）。
【０１１３】
実施例１７
２−（（２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１１４】
【化１９】
0004750556.tif 000020
【０１１５】
水酸化カリウム（０．１７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２−（（２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５．５４ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を加熱して８時間還流する。冷却した後、反応混合物をろ過して生成した固体を除き、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．４０ｇ、２８．２％）。
【０１１６】
実施例１８
２−（（２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の調製
【０１１７】
【化２０】
0004750556.tif 000021
【０１１８】
２−（（２−ニコチノイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカルバゾール（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、ベンゼン（３０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ）で洗う。次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．０５ｇ、１８％）。Ｃ３５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：５５５．６３３１。実測値：５５５．６３２９。Ｃ３５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４のＭＡ計算値：Ｃ、７５．６６％；Ｈ、５．２６％；Ｎ、７．５６％。実測値：Ｃ、７５．４２％；Ｈ、５．２７％；Ｎ、７．５３％。
【０１１９】
実施例１９
２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸のスケールアップのための調製方法
【０１２０】
【化２１】
0004750556.tif 000022
【０１２１】
炭酸カリウム（２ｋｇ）のアセトニトリル(５０００ｍｌ)溶液に、２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５５５ｇ、１．４８ｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１０００ｍｌ）を加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを得る（４４２ｇ、６２％）。
【０１２２】
２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（２４０ｇ、０．４９ｍｏｌ）およびカルバゾール（８２ｇ、０．４９ｍｏｌ）のベンゼン（３０００ｍｌ）溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（８０ｇ）および４０％のＮａＯＨ水溶液（１０５ｇ、１．０５ｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、上澄みの有機層を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（７８ｇ、２８．７％）。
【０１２３】
実施例２０
２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸のスケールアップのための調製方法
【０１２４】
【化２２】
0004750556.tif 000023
【０１２５】
炭酸カリウム（２ｋｇ）のアセトニトリル (５０００ｍｌ) 溶液に、２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５８１ｇ、１．４８ｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（１０００ｍｌ）を加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルを得る（４２９ｇ、５８％）。
【０１２６】
２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（２５０ｇ、０．５０ｍｏｌ）およびカルバゾール（８３．５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０００ｍｌ）溶液に臭化テトラブチルアンモニウム（８０ｇ）および４０％のＮａＯＨ水溶液（１０８ｇ、１．０８ｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、上澄みの有機層を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（８：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（９１．５２ｇ、３２％）。
【０１２７】
実施例２１
２−［（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１２８】
【化２３】
0004750556.tif 000024
【０１２９】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）シクロヘキサノン（１１６．１ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびＬ−チロシンメチルエステル（７８．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）のアニソール（１０００ｍｌ）溶液の混合物に５％のカーボン上パラジウム（２０ｇ）を加え、その後混合物を加熱して２時間還流し、その間に生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で除く。混合物を８０℃に冷却し、Ｐｄ／Ｃをろ過してアニソール（３ｘ６０ｍｌ）で洗浄する。混合物を４０℃に冷却し、ヘキサン（１０００ｍｌ）を加え、混合物を−２０℃に４８時間保つ。固体をろ過してヘキサン（５ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、粗２−［（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得る。粗生成物を２５０ｍｌのメタノールと混合し、３０分間還流する。０℃に冷却した後、生成物をろ過し、メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得る（７０．７ｇ、４１．０％）。
【０１３０】
実施例２２
２−［（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１３１】
【化２４】
0004750556.tif 000025
【０１３２】
水酸化カリウム（０．１７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２−［（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．２７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５．５４ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を加熱して８時間還流する。冷却した後、反応混合物をろ過して生成した固体を除き、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．６７ｇ、４２％）。
【０１３３】
実施例２３
２−［（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(Ｌａｂ  ｃｏｄｅ  ＣＳ０１３００９０)の調製
【０１３４】
【化２５】
0004750556.tif 000026
【０１３５】
２−［（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカルバゾール（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、ベンゼン（３０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ）で洗う。次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．１４ｇ、４７％）。Ｃ４０Ｈ３８Ｎ２Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：６１０．７４９６。実測値：６１０．７４９３。Ｃ４０Ｈ３８Ｎ２Ｏ４のＭＡ計算値：Ｃ、７８．６６％；Ｈ、６．２７％；Ｎ、４．５９％。実測値：Ｃ、７８．８５％；Ｈ、６．２４％；Ｎ、４．６１％。
【０１３６】
実施例２４
２−［（２−（４−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１３７】
【化２６】
0004750556.tif 000027
【０１３８】
２−（４−メチルベンゾイル）シクロヘキサノン（９７．２ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびＬ−チロシンメチルエステル（７８．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）のアニソール（１０００ｍｌ）溶液の混合物に５％のカーボン上パラジウム（２０ｇ）を加え、その後混合物を加熱して２時間還流し、その間に生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で除く。混合物を８０℃に冷却し、Ｐｄ／Ｃをろ過してアニソール（３ｘ６０ｍｌ）で洗浄する。混合物を４０℃に冷却し、ヘキサン（１０００ｍｌ）を加え、混合物を−２０℃に４８時間保つ。固体をろ過してヘキサン（５ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、粗２−［（２−（４−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得る。粗生成物を２５０ｍｌのメタノールと混合し、３０分間還流する。０℃に冷却した後、生成物をろ過し、メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得る（５９．１ｇ、３８％）。
【０１３９】
実施例２５
２−［（２−（４−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１４０】
【化２７】
0004750556.tif 000028
【０１４１】
水酸化カリウム（０．１７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２−［（２−（４−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．１５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５．５４ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を加熱して８時間還流する。冷却した後、反応混合物をろ過して生成した固体を除き、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．７８ｇ、５３％）。
【０１４２】
実施例２６
２−［（２−（４−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(Ｌａｂ  ｃｏｄｅ  ＣＳ０１３００８０)の調製
【０１４３】
【化２８】
0004750556.tif 000029
【０１４４】
２−［（２−（４−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカルバゾール（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、ベンゼン（３０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ）で洗う。次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．１５ｇ、５４％）。Ｃ３７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：５６８．６６９２。実測値：５６８．６６９３。Ｃ３７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４のＭＡ計算値：Ｃ、７８．１５％；Ｈ、５．６７％；Ｎ、４．９３％。実測値：Ｃ、７８．３６％；Ｈ、５．６４％；Ｎ、４．９１％。
【０１４５】
実施例２７
２−［（２−（２−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１４６】
【化２９】
0004750556.tif 000030
【０１４７】
２−（２−メチルベンゾイル）シクロヘキサノン（９７．２ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびＬ−チロシンメチルエステル（７８．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）のアニソール（１０００ｍｌ）溶液の混合物に５％のカーボン上パラジウム（２０ｇ）を加え、その後混合物を加熱して２時間還流し、その間に生成した水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で除く。混合物を８０℃に冷却し、Ｐｄ／Ｃをろ過してアニソール（３ｘ６０ｍｌ）で洗浄する。混合物を４０℃に冷却し、ヘキサン（１０００ｍｌ）を加え、混合物を−２０℃に４８時間保つ。固体をろ過してヘキサン（５ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、粗２−［（２−（２−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシルフェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得る。粗生成物を２５０ｍｌのメタノールと混合し、３０分間還流する。０℃に冷却した後、生成物をろ過し、メタノール（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を得る（５２．９ｇ、３４％）。
【０１４８】
実施例２８
２−［（２−（２−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製
【０１４９】
【化３０】
0004750556.tif 000031
【０１５０】
水酸化カリウム（０．１７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、２−［（２−（２−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．１５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（５．５４ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）を加える。その後混合物を加熱して８時間還流する。冷却した後、反応混合物をろ過して生成した固体を除き、ろ液を真空でエバポレーションする。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．８３ｇ、５７％）。
【０１５１】
実施例２９
２−［（２−（２−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(Ｌａｂ  ｃｏｄｅ  ＣＳ０１３００１１０)の調製
【０１５２】
【化３１】
0004750556.tif 000032
【０１５３】
２−［（２−（２−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびカルバゾール（０．０８２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍｌ）溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０８ｇ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０．０８４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１０時間還流する。冷却した後、ベンゼン（３０ｍｌ）を加え、混合物を水（３ｘ３０ｍｌ）で洗う。次いで溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物を、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離剤に用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る（０．１１ｇ、３９％）。Ｃ３７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４のＨＲＭＳ計算値：５６８．６６９２。実測値：５６８．６６８９。Ｃ３７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４のＭＡ計算値：Ｃ、７８．１５％；Ｈ、５．６７％；Ｎ、４．９３％。実測値：Ｃ、７７．９６％；Ｈ、５．６８％；Ｎ、４．９０％。
【０１５４】
実施例３０
化合物２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニルアミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(化合物ＣＳ−０２３)、２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８１)、および２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８)の、インビトロでＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファヘテロダイマー作用物質としてはたらく例。図１を参照。
【０１５５】
上記化合物のＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファヘテロダイマーの活性化を、ルシフェラーゼレポーターアッセイで測定した。簡潔には、ＰＰＡＲアルファ全長をオリゴヌクレオチドプライマー（５’−ａｃｇｔｇｃｔｔｃｃｔｇｃｔｔｃａｔａｇａ−３’(ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１)および５’−ｃｃｔｇａｇａｔｔａｇｃｃａｃｃｔｃｃｃ−３’(ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２)）を用いてＨｅｐＧ２細胞からＰＣＲで複製した。増幅されたｃＤＮＡを発現ベクター中に複製し、配列した。レポーターはＰＰＡＲ応答要素（５’−ｇａｔｃｃｔｃｔｃｃｔｔｔｇａｃｃｔａｔｔｇａａｃｔａｔｔａｃｃｔａｃａｔｔｔｇａ−３’(ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３)）の３つの複製を含むアニールしたオリゴヌクレオチドを、ｐＨＤ（Ｘ３）Ｌｕｃベクター中のルシフェラーゼ遺伝子の上流に挿入して作製した。ＣＶ−１細胞を、９６穴プレートで、作製したレポーターとともに、ＲＸＲおよびＰＰＡＲアルファでトランスフェクションした。トランスフェクションの後、細胞を脱脂血清を含む培地で２４時間培養し、ＤＭＳＯに溶解したテスト化合物および陽性コントロールＷＹ（ＷＹ１４６４３）を加えた。最終的な培地（２００ｕｌ）中のＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。上記のように、細胞を異なる化合物、異なる濃度で２４時間処理し、その後プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｓｃａｎ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）でルシフェラーゼアッセイを行った。
【０１５６】
実施例３１
化合物２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニルアミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(化合物ＣＳ−０２３)、２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８１)、および２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８)の、インビトロでＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマヘテロダイマー作用物質としてはたらく例。図２を参照。
【０１５７】
上記化合物のＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマヘテロダイマーの活性化を、ルシフェラーゼレポーターアッセイで測定した。簡潔には、ＰＰＡＲガンマの全長を、脂肪組織のオリゴヌクレオチドプライマー（５’−ｇｇｇｇｔａｃｃｔｇｃｔｔｃａｇｃａｇｃｇｔｇｒｒｃｇａ−３’(ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）および５’−ｇｃｔｃｔａｇａｔｇｔｔｇｇｃａｇｔｇｇｃｔｃａｇｇａｃ−３’(ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５))を用いて複製した。増幅したｃＤＮＡを発現ベクター中に複製し配列した。レポーターは、ＰＰＡＲ応答要素（５’−ｃｇｃｇｔｔｃｃｔｔｔｃｃｇａａｃｇｔｇａｃｃｔｔｔｇｔｃｃｔｇｇｔｃｃｃｃｔｔｔｔｇｃｔ−３’ (ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６)）の１つの複製を含むアニールしたオリゴヌクレオチドをルシフェラーゼ遺伝子の上流に挿入して作製した。ＣＶ−１細胞を、９６穴プレートで、作製したレポーターとともに、ＲＸＲおよびＰＰＡＲガンマでトランスフェクションした。トランスフェクションの後、細胞を脱脂血清を含む培地で２４時間培養し、ＤＭＳＯに溶解したテスト化合物および陽性コントロールＲｏｓ（Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）を加えた。最終的な培地（２００ｕｌ）中のＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。上記のように、細胞を異なる化合物、異なる濃度で２４時間処理し、その後プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｓｃａｎ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）でルシフェラーゼアッセイを行った。
【０１５８】
実施例３２
化合物２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニルアミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(化合物ＣＳ−０２３)、２−（（２−ベンゾイルフェニル）アミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８１)、および２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８)の、インビトロでＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタヘテロダイマー作用物質としてはたらく例。図３を参照。
【０１５９】
上記化合物のＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタヘテロダイマーの活性化を、ルシフェラーゼレポーターアッセイで測定した。簡潔には、ＰＰＡＲデルタの全長を、脂肪組織のオリゴヌクレオチドプライマー（５’−ｇｇｇｇｔａｃｃｔｇｃｔｔｃａｇｃａｇｃｇｔｇｔｔｃｇａ−３’(ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）および５’−ｇｃｔｃｔａｇａｔｇｔｔｇｇｃａｇｔｇｇｃｔｃａｇｇａｃ−３’(ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５))を用いて複製した。増幅したｃＤＮＡを発現ベクター中に複製し配列した。レポーターは、ＰＰＡＲ応答要素（５’−ｃｇｃｇｔｔｃｃｔｔｔｃｃｇａａｃｇｔｇａｃｃｔｔｔｇｔｃｃｔｇｇｔｃｃｃｃｔｔｔｔｇｃｔ−３’ (ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６)）の１つの複製を含むアニールしたオリゴヌクレオチドをルシフェラーゼ遺伝子の上流に挿入して作製した。ＣＶ−１細胞を、９６穴プレートで、作製したレポーターとともに、ＲＸＲおよびＰＰＡＲデルタでトランスフェクションした。トランスフェクションの後、細胞を脱脂血清を含む培地で２４時間培養し、ＤＭＳＯに溶解したテスト化合物および陽性コントロール２−Ｂｒｏ（２−ブロモヘキサデカン酸）を加えた。最終的な培地（２００ｕｌ）中のＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。上記のように、細胞を異なる化合物、異なる濃度で２４時間処理し、その後プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｓｃａｎ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）でルシフェラーゼアッセイを行った。
【０１６０】
実施例３３
化合物２−［（２−（４−メチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(Ｌａｂ  Ｃｏｄｅ  ＣＳ０１３００８０）、および２−［（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(Ｌａｂ  Ｃｏｄｅ  ＣＳ０１３００９０）の、インビトロでＲＸＲ／ＰＰＡＲヘテロダイマー作用物質としてはたらく例。図４（ＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファ）、図５（ＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマ）、および図６（ＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタ）を参照。
【０１６１】
実施例３４
化合物２−（１−メチル−３−オキソ−３−フェニル−プロペニルアミノ）−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(化合物ＣＳ−０２３、以下の図でＣＳ−９８とも表す)、および２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８を３０ｍｇ／ｋｇ／ｂｗおよびＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを４ｍｇ／ｋｇ／ｂｗ)が、ｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコース値を下げる例（動物個体数＝１０）。図７を参照。
【０１６２】
実施例３５
化合物２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８)を用いた、実験的な肥満ラットモデルの治療によって、１３日間の投薬治療後のインシュリン耐性試験においてインシュリン感度が増加した例（投与量は以下の図中にｍｇ／ｋｇ／体重で示した；Ｒｏｓは４ｍｇ／ｋｇ／ｂｗのＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＣＳ−４は４ｍｇ／ｋｇ／ｂｗのＣＳ−０３８を、ＣＳ−３０は３０ｍｇ／ｋｇ／ｂｗのＣＳ−０３８を意味する；Ｎｏｒｍａは正常のラットを意味する；コントロールは肥満のラットであり、すべての治療は肥満のラットで行った；動物個体数＝１０）。図８を参照。
【０１６３】
実施例３６
化合物２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８)を用いた、実験的な肥満ラットモデルの治療によって、１３日間の投薬治療後の経口グルコース耐性試験においてグルコース耐性が増加した例（投与量は以下の図中にｍｇ／ｋｇ／体重で示した；Ｒｏｓは４ｍｇ／ｋｇ／ｂｗのＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅを、ＣＳ−４は４ｍｇ／ｋｇ／ｂｗのＣＳ−０３８を、ＣＳ−３０は３０ｍｇ／ｋｇ／ｂｗのＣＳ−０３８を意味する；Ｎｏｒｍａは正常のラットを意味する；コントロールは肥満のラットであり、すべての治療は肥満のラットで行った；動物個体数＝１０）。図９を参照。
【０１６４】
実施例３７
化合物２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８)を用いた、実験的な肥満ラットモデルの治療によって、１３日間の投薬治療後の血中トリグリセリドが低下した例（投与量は以下の図中にｍｇ／ｋｇ／体重で示した；Ｎｏｒｍａは正常のラットを意味する；コントロールは肥満のラットであり、すべての治療は肥満のラットで行った；動物個体数＝１０）。
【０１６５】
【表１】
0004750556.tif 000033
【０１６６】
実施例３８
化合物２−［（２−（４−フルオロベンゾイル）フェニル）アミノ］−３−［４−（２−カルバゾリルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸(ＣＳ−０３８)を用いた、実験的な肥満ラットモデルの治療によって、１５日間の投薬治療後の体重および腹部脂肪が増加しなかった例（投与量は以下の図中にｍｇ／ｋｇ／体重で示した；コントロールは肥満のラットであり、すべての治療は肥満のラットで行った；動物個体数＝１０）。
【０１６７】
【表２】
0004750556.tif 000034
【０１６８】
上記の明細書中で言及した全ての文献および特許は、参照により本明細書中に組み込まれる。記載された本発明の組成物および方法の種々の修正および変更は、当業者にとっては、本発明の範囲および思想を逸脱することなく明白であろう。本発明は特定の好ましい実施形態に関連して記載されているものの、特許請求の範囲に記載の発明は特定の実施形態に過度に限定されるべきではないと理解されるべきである。実際に、本技術分野または関連する分野の当業者にとって明白な、記載の組成物および本発明を実施するための形態の種々の修正は、請求項の範囲内のものである。
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１】本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３０）。
【図２】本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３１）。
【図３】本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３２）。
【図４】本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲアルファヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３３）。
【図５】本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲガンマヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３３）。
【図６】本発明の化合物によるＲＸＲ／ＰＰＡＲデルタヘテロダイマーの活性化の比較を示すグラフである（実施例３３）。
【図７】本発明の化合物によるインビボの血中グルコースの低下を示すグラフである（実施例３４）。
【図８】本発明の化合物によるインビボのインシュリン感度の増加を示すグラフである（実施例３５）。
【図９】本発明の化合物によるインビボのグルコース耐性の増加を示すグラフである（実施例３６）。
【図１】
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【図２】
0004750556.tif 000041
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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