(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシカルボン酸を原料とする、水可溶な酸性成分量が一塩基酸に換算して０．０００１モル/ｇ以下であり、重量平均分子量が４０００〜１０００００である生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法であって、
触媒として前記ヒドロキシカルボン酸と混和する酸性物質を使用し、前記ヒドロキシカルボン酸と前記酸性物質とを混和させて水系で重合することによりポリヒドロキシカルボン酸を製造し、
前記ポリヒドロキシカルボン酸を、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、スルホラン又はアセトニトリルからなる良溶媒に溶解させ、
前記良溶媒に溶解させた前記ポリヒドロキシカルボン酸を貧溶媒に接触させることによりポリマーを析出させることを特徴とする生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項２】
前記ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸もしくはグリコール酸のホモポリマー、もしくはそれらのコポリマーである請求項１に記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項３】
前記ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸とグリコール酸のコポリマーであり、そのモル比率が５/９５ないし９５/５の範囲である請求項１又は２に記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項４】
前記酸性物質がスルホン酸類である請求項１乃至３のいずれかに記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項５】
前記良溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくは１−メチル−２−ピロリドンである請求項１乃至４のいずれかに記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項６】
前記貧溶媒が水、低級アルコール、又はそれらの均一混液である請求項１乃至５のいずれかに記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項７】
前記ポリマーの形状が微紛体である請求項１乃至６のいずれかに記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項８】
ヒドロキシカルボン酸を原料とする、水可溶な酸性成分量が一塩基酸に換算して０．０００１モル/ｇ以下であり、重量平均分子量が４０００〜１０００００である生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法であって、
触媒として前記ヒドロキシカルボン酸と混和する酸性物質を使用し、前記ヒドロキシカルボン酸と前記酸性物質とを混和させて水系で重合することによりポリヒドロキシカルボン酸を製造し、
前記ポリヒドロキシカルボン酸を水と不混和性の良溶媒に溶解させ、
前記良溶媒に溶解させた前記ポリヒドロキシカルボン酸を水又は水と低級アルコールとの均一混液に接触させて前記酸性触媒を除去することを特徴とする生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項９】
前記ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸もしくはグリコール酸のホモポリマー、もしくはそれらのコポリマーである請求項８に記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項１０】
前記ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸とグリコール酸のコポリマーであり、そのモル比率が５/９５ないし９５/５の範囲である請求項８又は９に記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項１１】
前記酸性物質がスルホン酸類である請求項８乃至１０のいずれかに記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【請求項１２】
前記良溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、又は酢酸エチルである請求項８乃至１１のいずれかに記載の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体吸収性材料、特に徐放性材料として有用なポリヒドロキシカルボン酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生体吸収性材料、特に徐放性材料として用いることのできるポリヒドロキシカルボン酸の製造方法は既に幾例かが知られている。これらは、大きく、グリコリドもしくはラクチド等の環状エステルを開環重合させる方法と、乳酸もしくはグリコール酸などのヒドロキシカルボン酸を重縮合させる方法に分けられる。
【０００３】
開環重合により生体吸収性材料に適したポリヒドロキシカルボン酸を得る方法としては、例えば無毒安定製剤としてアメリカの食品薬品局（FDA：food and drug administration）で認可されているオクタン酸第一スズを触媒とする方法（Polymer Vol.20（1979）1459頁）が知られている。この方法は、高分子量のポリヒドロキシカルボン酸が比較的容易に得られるという長所があるが、徐放性材料として近年その需要が増大している低分子量のポリヒドロキシカルボン酸が得にくいという欠点を有している。また、触媒として特によく用いられているオクタン酸第一スズはその除去が困難であるため、最終的な製品に触媒は残存している。このような触媒の残存は、ポリヒドロキシカルボン酸の生体内での分解挙動を不安定化させ、徐放性材料と使用する際に大きな問題となる。
【０００４】
それに対して、重縮合法では、徐放性材料として近年その需要が増大している低分子量のポリヒドロキシカルボン酸を得ることができる。また、一般的に、重縮合法の原料として用いるヒドロキシカルボン酸は、開環重合法の原料として用いられる対応する環状エステルと比べるとはるかに安価であり、重縮合法は経済的に有利である。
【０００５】
重縮合により生体吸収性材料に適したポリヒドロキシカルボン酸を得る方法としては、乳酸とグリコール酸を、強酸性イオン交換性樹脂を触媒として重縮合させる方法（特開平０１−０９８６１７号公報）が知られているが、この方法では、生成したポリマーに着色が認められる。このような着色はその除去が困難であり、その原因がなんらかの不純物である以上、この方法により得られたポリヒドロキシカルボン酸は、生体内で用いるのに適していない。
【０００６】
また、乳酸とグリコール酸を無触媒で重合させる方法が知られている。この方法は、強酸性イオン交換樹脂を触媒として使用した際の着色の問題を解決している。
【０００７】
しかしながら、これまで知られているヒドロキシカルボン酸からの重縮合法は、以下の共通する問題を抱えている。まず、これらの方法は、重合の進行が極めて遅く、徐放性材料と使用することができるポリヒドロキシカルボン酸を得るのに、一日以上、場合によっては数日間もの重合時間が必要であるという欠点を有している。重合時間が長時間に及ぶ事は、高い重合温度を長時間維持するコストにより経済的に不利であることはもちろん、エネルギーを大量に消費するプロセスは省エネルギープロセスの採用による環境負荷の低減という、昨今の流れに逆行している。また、一バッチあたりの時間が長くなるので、生産量に大きな制限が加えられ、増大する徐放性材料の需要に対応できなくなる恐れもある。
【０００８】
また、これらの方法により得られたポリヒドロキシカルボン酸は、生体内での分解性の制御を不安定にする大きな要因である分子量の低いオリゴマーおよびモノマーを多く含むという欠点が有る。これらの分子量の低いオリゴマーおよびモノマーの多くは水可溶性であり、これらのポリヒドロキシカルボン酸を、薬剤を含むマイクロカプセルの基材として使用した際に、初期バーストと呼ばれる薬剤の異常な初期放出の原因となる。
【０００９】
このような分子量の低いオリゴマーおよびモノマーを除去する方法としては、水もしくは水と水可溶の有機溶媒との混液による洗浄により、分子量の低いオリゴマーおよびモノマー由来の水可溶な遊離酸性分を一塩基酸に換算して０．０００１モル/ｇ以下に低減することを特徴とする精製方法（特許２５５１７５６）や、ポリマーを水易溶性有機溶媒に溶解し、これに水を加えて析出させ、分子量１０００以下の低分子物を低減させることを特徴とする精製方法（特開平４−２１８５２８）などが知られている。しかしながら、これらの方法による精製方法においては、析出したポリマーが有機溶媒を取りこみ、餅状の粘凋な塊となることが知られている。このような形状の析出したポリマーは反応器内に付着し、工業的スケールにおいてその生産性を大きく低下させる。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように、従来の技術を利用した重縮合法によるポリヒドロキシカルボン酸の製造方法では、品質と生産性の両立が困難であった。本発明はこの課題を解決しようとするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは前記課題を解決するため鋭意検討した結果、ヒドロキシカルボン酸を原料として重合を行ない、ポリヒドロキシカルボン酸を得るに際して、触媒として原料のヒドロキシカルボン酸と混和する酸性物質を用いれば、従来の、ヒドロキシカルボン酸を原料として生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸を製造する方法と比べて重合時間を大幅に短縮でき、また分子量の低いオリゴマーおよびモノマーの含有量が特に精製工程を経ない段階においても、水可溶な酸性成分量が一塩基酸に換算して、０．０００１モル/ｇ以下であるような高品質なポリヒドロキシカルボン酸を得ることができることを見出した。
【００１２】
さらに、本発明で用いた触媒は、特定の方法により容易に除去が可能であり、特に触媒を含有したポリヒドロキシカルボン酸を非プロトン性溶媒に溶解させて貧溶媒に滴下するすることにより、スラリー化して操作性が向上するのと同時に精製効率が向上することを見出し、発明を完成するに至った。
【００１３】
ここで言う水可溶の酸性成分量は、原料のヒドロキシカルボン酸、及び原料由来の水可溶の低分子オリゴマー、さらには触媒として使用する酸性物質をすべて足し合わせたものと定義される。
【００１４】
すなわち本発明は以下の（１）〜（１１）を提供するものである。
（１）  ヒドロキシカルボン酸を原料とする、水可溶な酸性成分量が一塩基酸に換算して０．０００１モル/ｇ以下であり、重量平均分子量が４０００〜１０００００である生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法であって、触媒として原料のヒドロキシカルボン酸と混和する酸性物質を使用することを特徴とする生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸の製造方法。
（２）  ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸もしくはグリコール酸のホモポリマー、もしくはそれらのコポリマーである（１）記載の製造方法。
（３）  ポリヒドロキシカルボン酸が、乳酸とグリコール酸のコポリマーであり、そのモル比率が５/９５ないし９５/５の範囲である（１）記載の製造方法。
（４）  触媒が、スルホン酸類である（１）記載の製造方法。
（５）  良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を貧溶媒に滴下することによりポリマーを析出させ、該ポリマーに含有される触媒の量を低減させることを特徴とする（１）記載の製造方法。
【００１５】
（６）  良溶媒が非プロトン性極性溶媒である（５）記載の製造方法。
（７）  良溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくは１−メチル−２−ピロリドンである（５）記載の製造方法。
（８）  貧溶媒が水、低級アルコール、又はその均一混液である（５）記載の製造方法。
（９）  形状が微紛体である、（６）ないし（８）記載の方法で得られる生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸。
（１０）  水と不混和性の良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を水、もしくは水と低級アルコールとの均一混液と接触させ、該ポリマーに含有される触媒の量を低減させることを特徴とする（１）記載の製造方法。
（１１）  水と不混和性の良溶媒がジクロロメタン、クロロホルム、および酢酸エチルである（１０）記載の製造方法。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明においては、触媒として、原料のヒドロキシカルボン酸と一部もしくは完全に混和する酸性物質を使用することができる。このような酸性物質の具体例としては、有機スルホン酸類、りん酸類、無機酸などが挙げられ、有機スルホン酸が特に好ましい。有機スルホン酸類の具体例としては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、１−ペンタンスルホン酸、１−ヘキサンスルホン酸、１−ヘプタンスルホン酸、１−オクタンスルホン酸、１−ノナンスルホン酸、１−デカンスルホン酸等の炭素数１〜１０のアルカンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のハロゲン置換アルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−キシレン２−スルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸。ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等のベンゼンスルホン酸類及びナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２，５−ナフタレンジスルホン酸等のナフタレンスルホン酸類が挙げられる。これらの中では、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸が特に好ましい。これらは、単独でまたは二種類以上を組みあわせて使用することができる。これらのスルホン酸の中には、結晶水を含むものがあるが、そのようなものでも触媒として使用する際には何ら問題はない。
【００１７】
触媒は原料のヒドロキシカルボン酸に対して、０．０００１〜０．００００００１モル/ｇ、好ましくは０．００００７〜０．０００００１モル/ｇ使用する。触媒の量がこれよりも少ないと、反応時間が著しく増大して経済的に不利であるのみならず、徐放性材料としての性能を低下させる水可溶の低分子量オリゴマー成分の量が増える。一方、触媒の量がこれよりも多いと、触媒由来の水可溶な酸性成分量が増すことになるし、また副反応を併発し、生成したポリヒドロキシカルボン酸に着色が認められるようになる。
【００１８】
原料として使用するヒドロキシカルボン酸は、例えば、乳酸、グリコール酸、３−ヒドロキシ酪酸、４−ヒドロキシ酪酸、３−ヒドロキシバレリン酸、５−ヒドロキシバレリン酸、６−ヒドロキシカプロン酸等が挙げられ、特に生体吸収性高分子の材料として既に広く用いられている乳酸およびグリコール酸が好ましい。これらのヒドロキシカルボン酸には、Ｄ体、Ｌ体およびそれらの混合物が存在するものがあるが、それらはいずれも使用することができる。また、これらのヒドロキシカルボン酸は、単独で使用することができるし、二種類以上を組み合わせて使用することができる。また、一つの分子中に一つ以上のカルボン酸末端と水酸基を有するような、これらのヒドロキシカルボン酸のオリゴマーを使用することもできる。また、これらのヒドロキシカルボン酸の中には、一般に水溶液として提供されているものもあるが、それらも問題なく原料として使用できる。
【００１９】
重縮合反応を行う反応条件は特に制限されないが、反応温度としては、１２０〜２２０℃が好ましく、１４０〜２００℃がより好ましい。これ以下の温度では、反応速度が低下して非効率的であるし、これ以上の反応温度では副反応を併発する。また、原料ヒドロキシカルボン酸が水と同時に留出することを防止するために、低温より段階的に反応温度を上昇させ、原料ヒドロキシカルボン酸をオリゴマー化した後に、先に述べた反応温度に上昇させても良い。
【００２０】
重縮合により生成する水を除去する方法としては特に制限されないが、有機溶媒との共沸を利用した方法や、反応器内を減圧状態にする方法などの公知の方法を用いることができる。これらの方法を用いる際には、窒素等の不活性気体雰囲気下で反応を進めると、生成するポリオキシカルボン酸エステルの着色を防止できるので、より好ましい。
【００２１】
以上のような本発明のポリヒドロキシカルボン酸の製造方法によれば、水可溶な酸性成分量が一塩基酸に換算して０．０００１モル/ｇ以下である、重量平均分子量が４０００〜１０００００の生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸を製造することができる。本発明で得られたポリヒドロキシカルボン酸は、そのままでも生体吸収性材料として用いることができるし、また以下に述べるような方法で触媒を低減させた後使用することもできる。
【００２２】
触媒を除去する方法としては、良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を貧溶媒に滴下する方法（１）、水と不混和性の良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を水、もしくは水と低級アルコールとの均一混液と接触させる方法（２）がある。
【００２３】
良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を貧溶媒に滴下する方法（１）においては、良溶媒としては、ポリヒドロキシカルボン酸を溶解しうるものならばすべて使用できるが、特に非プロトン性極性溶媒の使用はポリマーが取り扱い困難な餅状物質として析出することを抑止できるため好ましい。非プロトン性極性溶媒を使用した場合、晶析したポリヒドロキシカルボン酸は、貧溶媒中において最終的には細かい紛体となる。非プロトン性極性溶媒とは、具体的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン、スルホラン、アセトニトリル等が挙げられる。貧溶媒としては、良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を滴下した際に、ポリヒドロキシカルボン酸が析出するようなものならばすべて使用できるが、具体的には水、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類およびこれらの混合物が使用できる。これらの中では、水、炭素数が４以下の脂肪族アルコールおよびこれらの混合物が好ましい。
【００２４】
水と不混和性の良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を水、もしくは水と低級アルコールとの均一混液と接触させる方法（２）においては、良溶媒としては、ポリヒドロキシカルボン酸を溶解し、かつ水と完全には混和しないものならば使用できるが、具体的にはハロゲン化炭化水素類、エステル類などの有機溶媒が挙げられる。これらの中では、ジクロロメタン、クロロホルム及び酢酸エチルが特に好ましい。ポリヒドロキシカルボン酸をこれらの良溶媒に溶解させて溶液とした後、水、もしくは水と低級アルコールの均一混液を加える。または、水、もしくは水と低級アルコールの均一混液に対してポリヒドロキシカルボン酸の溶液を加えてもよい。低級アルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等が例示される。
水と不混和性の良溶媒に溶解させたポリヒドロキシカルボン酸を水、もしくは水と低級アルコールとの均一混液と接触させる方法（２）において、二層分離状態にある混合物を激しく攪拌することにより、触媒を水もしくは水と低級アルコールの均一混液の層に抽出させる。静置後、有機溶媒層を取出し、有機溶媒を留去してポリヒドロキシカルボン酸を単離する。有機溶媒を留去する前に、有機溶媒層に含有されている水を除去してもよい。水を除去する方法としては、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、モレキュラーシーブズのような一般的な脱水剤を用いても良いし、蒸留により除いてもよい。
【００２５】
以上のような精製方法は単独で用いることもできるし、これらを組み合わせても良い、また公知の精製方法と組み合わせても良い。一度の精製操作により所望の品質のポリマーが得られないときは、これを複数回実施しても良い。
【００２６】
こうした精製工程を経由して製造されたポリヒドロキシカルボン酸は、低分子量成分が少ないことに加えて、触媒の含有量も少なく、生体吸収性材料としてより優れている。
【００２７】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
<水可溶な遊離酸量の測定方法>
本発明のポリヒドロキシカルボン酸に含有される水可溶の遊離酸量は、以下の方法により測定した。
【００２８】
ポリヒドロキシカルボン酸２．０ｇをジクロロメタン５０ｍｌに完全に溶解させ、蒸留水４０ｍｌを加えて１０分間振とうした。静置し二層分離した後、有機層を取り出して、これにさらに蒸留水３０ｍｌを加えて５分間振とうした。水層を先の水層と併せ、０．０１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液により滴定を行った。
ポリヒドロキシカルボン酸を加えない他は、同様の操作を行ったものをブランク測定とし、ブランク測定により得られたブランク値とした。
実測値よりブランク値を差し引いた値をポリヒドロキシカルボン酸に含有される水可溶な酸性成分量とした。
【００２９】
<触媒量の測定方法>
燃焼ガス吸引法を使い、試料約５０ｍｇを完全燃焼させた。発生したガスを吸収液に吸収させた。イオンクロマトグラフィ−を、吸収液から硫酸根を定量し、計算により使用した触媒の濃度に換算した。
【００３０】
<ポリヒドロキシカルボン酸重量平均分子量の測定条件>
ポリヒドロキシカルボン酸の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（カラム温度４０℃、クロロホルム溶媒）により、ポリスチレン標準サンプルと比較して求めた。
【００３１】
（実施例1）
５００ｍｌ四つ口丸底フラスコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１２５ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、４５ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（和光純薬製、０．７２ｇ）を加えて攪拌した。その結果、不溶物の無い均質の透明な溶液となった。キシレン（和光純薬製、３５ｇ）を加え、ディーンスターク脱水装置を取り付け、１３０℃まで上昇させた。０．５時間その温度を維持した後、温度を上昇させて、反応器内温を１６０〜１７０℃に２２時間維持した。その後、反応器内のキシレンの大部分を、常圧のまま留出させ取り除いた。内温を１３０℃まで下げた後、５００ｈＰａより徐々に３０ｈＰａまで反応器内を減圧し、３．５時間維持して、さらにキシレンを取り除いた。得られたポリマーの重量平均分子量は２５８００であった。水可溶な酸性成分量は０．００００４１モル/ｇであった。
【００３２】
（実施例２）
５００ｍｌ四つ口丸底フラスコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１２５ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、４５ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（和光純薬製、０．３０ｇ）を加えて攪拌した。その結果、不溶物の無い均質の透明な溶液となった。キシレン（和光純薬製、３５ｇ）を加え、ディーンスターク脱水装置を取り付け、１３０℃まで上昇させた。０．５時間その温度を維持した後、温度を上昇させて、反応器内温を１６０〜１７０℃に１８時間維持した。その後、反応器内のキシレンの大部分を、常圧のまま留出させ取り除いた。内温を１３０℃まで下げた後、５００ｈＰａより徐々に３０ｈＰａまで反応器内を減圧し、３．５時間維持して、さらにキシレンを取り除いた。得られたポリマーの重量平均分子量は１４０００であった。水可溶な酸性成分量は０．００００３７モル/ｇであった。
【００３３】
（実施例３）
５００ｍｌ四つ口丸底フラスコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１２５ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、４５ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（和光純薬製、０．７２ｇ）を加えて攪拌した。その結果、不溶物の無い均質の透明な溶液となった。反応器内温を１３０〜１８０℃まで上昇させ、常圧で水を留出させた。水の留出がほとんど止まった後、反応器内温を１８０〜１９０℃に維持したまま、２時間かけて５００ｈＰａより順次３０ｈＰａまで減圧して水を除いた。さらに、反応器内温は１８０〜１９０℃としたまま圧力を２ｈＰａとし、この状態を４時間維持して水を除いた。得られたポリマーの重量平均分子量は１４５００であった。水可溶な酸性成分量は０．００００４４モル/ｇであった。
【００３４】
（実施例４）
実施例３で得られたポリヒドロキシカルボン酸２０ｇを、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に加え溶解させた。ポリマーは完全に溶解した。この溶液を水５００ｍｌに滴下したところ、ポリマーが白色のペレット状の粒子となり析出した。そのまま攪拌を続けると、ペレット状粒子は脆くなり、大部分はより細かい粒子に粉砕された。これを濾取した後、ポリマーを家庭用ミキサーに移し、水を５００ｍｌ加えて５分間攪拌した。ポリマーを濾取して、常温で減圧乾燥させた。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１５６モル/ｇより０．０００００２０モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．０００００４モル/ｇであった。
【００３５】
（実施例５）
実施例３で得られたポリヒドロキシカルボン酸３ｇを、ジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）に加え溶解させた。ポリマーは完全に溶解した。この溶液を水１００ｍｌに滴下したところ、ポリマーが白色のペレット状の粒子となり析出した。そのまま攪拌を続けると、ペレット状粒子は脆くなり、大部分はより細かい粒子に粉砕された。これを濾取した後、ポリマーを家庭用ミキサーに移し、水を１００ｍｌ加えて５分間攪拌した。ポリマーを濾取して、常温で減圧乾燥させると、白色の紛体。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１５６モル/ｇより０．０００００２１モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．０００００４モル/ｇであった。
【００３６】
（実施例６）
ポリマーを溶解させる溶媒を１−メチル−２−ピロリドンとした以外は、実施例５と同様の操作を行った。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１５６モル/ｇより０．０００００２０モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．０００００４モル/ｇであった。
【００３７】
（実施例７）
実施例２で得られたポリヒドロキシカルボン酸５０ｇに、ジクロロメタン１００ｍｌを加えた。ポリマーは完全に溶解した。このポリマー溶液に対して、水を５００ｍｌ加えると、二層分離状態になったが、固体の析出は認められなかった。これを激しく２時間攪拌してその後静置すると、二層に分離した。ジクロロメタン層を取りだし、常温でジクロロメタンを減圧留去すると、発泡しながら固化した。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１１６モル/ｇより０．０００００１３モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．０００００６モル/ｇであった。
【００３８】
（実施例８）
実施例２で得られたポリヒドロキシカルボン酸５ｇに、酢酸エチル１００ｍｌを加えた。ポリマーは完全に溶解した。このポリマー溶液に対して、水を１００ｍｌ加えると、二層分離状態になったが、固体の析出は認められなかった。これを激しく２時間攪拌してその後静置すると、二層に分離した。酢酸エチル層を取りだし、硫酸マグネシウムを２０ｇ加えた。１日間放置した後、硫酸マグネシウムをろ過して除いた後、常温で酢酸エチルを減圧留去すると、発泡しながら固化した。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１１６モル/ｇより０．０００００１８モル/ｇに減少した。また、水可溶な酸性成分量（ｐ−トルエンスルホン酸を含む）は、０．００００１３モル/ｇであった。
【００３９】
（比較例１）
５００ｍｌ四つ口丸底フラスコに、９０％ＤＬ−乳酸水溶液（武蔵野乳酸製、１２５ｇ）と７０％グリコール酸水溶液（大塚化学製、４５ｇ）を加えた。攪拌して均一な溶液となった後、反応器内温を１３０〜１５０℃まで上昇させ、常圧で水を留出させた。水の留出がほとんど止まった後、反応器内温を１７０〜１８０℃に維持したまま、４時間かけて５００ｈＰａより順次３０ｈＰａまで減圧して水を除いた。さらに、反応器内温は１８０〜１９０℃としたまま圧力を２〜４ｈＰａとし、この状態を３０時間維持して水を除いた。得られたポリマーの重量平均分子量は１１０００であった。遊離酸量は０．０００１４７モル/ｇであった。
【００４０】
（比較例２）
実施例３で得られたポリヒドロキシカルボン酸３ｇを、アセトン（１２ｍｌ）に加え溶解させた。ポリマーは完全に溶解した。この溶液を水１００ｍｌに滴下したところ、ポリマーは柔らかい餅状のものとなり浮遊した。そのまま攪拌を続けると、餅状のものは攪拌羽、容器内に付着した。これを１時間攪拌したが、状態は変化しなかった。液層を抜き出し、そのまま常圧で減圧乾燥させると、白色の固体として、ポリヒドロキシカルボン酸が得られた。ポリマーに含まれるｐ−トルエンスルホン酸の量は、０．００００１５６モル/ｇより０．０００００９４モル/ｇまでしか減少されなかった。
【００４１】
【発明の効果】
本発明のポリヒドロキシカルボン酸の製造方法によれば、生体吸収性材料に適した高品質なポリヒドロキシカルボン酸を、生産性よく製造できる。