(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
0004743463.tif 000013
（上式中、Ｗは、Ｏ、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ1は、ピロリジン−１−イル；
３−オキソピペリジン−１−イル；
４−オキソピペリジン−１−イル；又は
ＮＲ4Ｒ5（ここでのＲ4及びＲ5は、独立的に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ３〜Ｃ１１アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜１１アルキニル、ジヒドロキシＣ３〜１０アルキル、ヒドロキシＣ２〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）ｊ（Ｃ３〜９シクロアルキル）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｊは０又は１であり、ｑは０〜６である）、（Ｃ１〜６アルキル）ｊ（Ｃ６〜１０アリール）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｊは０又は１であり、ｑは０〜６である）、（Ｃ１〜６アルキル）ｊ（Ｃ４〜９ヘテロシクロアルキル）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｊ及びｑは上記の通りであり、ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ又はＮである１つのヘテロ原子を含む）、オキソ（Ｃ３〜８シクロアルキル）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｑは０〜６である）、ヒドロキシ（ＣＨ2）ｐ（Ｃ３〜８シクロアルキル）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｐ及びｑは独立的に０〜６である）、又はＣ１〜８アルキルであり、しかし、ただし、Ｒ4とＲ5のいずれか一方が、Ｈ、ＯＨ又はＣ１〜６アルキルであるとき、Ｒ4とＲ5の他方は、Ｈ、ＯＨ又はＣ１〜６アルキルではなく、Ｒ2がＨでＷがＯであるとき、Ｒ4とＲ5のいずれも炭素数１〜６のアルキルではなく、
Ｒ4とＲ5のＣ及びＮ原子は、非置換又はＯＨ；ハロゲン；チオ−オキソ；オキソ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ６〜１０ヘテロアリール；ヒドロキシＣ１〜６アルキル；ジヒドロキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アリールオキシ；Ｃ６〜１０ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ；Ｃ６〜１０ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールカルボニルＣ１〜６アルキル；カルボキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールチオＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールスルフィニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールスルホニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルスルフィニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールチオＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールスルフィニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールスルホニルＣ１〜６アルキル；アジリジノ；アゼチジノ；ピロリジノ；ピペリジノ；ヘプタメチレンイミノ；ホモピペラジノ；Ｎ−置換ホモピペラジノ（ここでの置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル又はＣ６〜１０へテロアリールであり得る）；ピペラジノ；Ｎ−置換ピペラジノ（ここでの置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル又はＣ６〜１０ヘテロアリールであり得る）；モルホリノ；ホモモルホリノ；チオモルホリノ；アミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル（ここでのアルキル基は、同じでも異なっていてもよい）；Ｃ６〜１０アリールアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジ（Ｃ６〜１０アリール）アミノＣ１〜６アルキル（ここでのアリール基は、同じでも異なっていてもよい）；ジ（Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル（ここでのアリールアルキル基は、同じでも異なっていてもよい）；Ｒ12Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（ここでのＲ12は、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ、モルホリノ、ホモモルホリノ、又はチオモルホリノである）；Ｃ（Ｏ）Ｒ6；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ6；Ｃ（Ｓ���Ｒ6；Ｓ（Ｏ）2Ｒ6；及びＣ（ＮＲ11）Ｒ6（ここでのＲ11は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ６〜１０アリールであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル又はＣ６〜１０ヘテロアリールである）からなる群から選択された１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ2は、Ｈと、ＷがＣＨ2のときＲ2がＮＨ2であるとの条件でＮＨ2とからなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｈであり；
Ｘは、非置換又はハロゲン；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ６〜１０ヘテロアリール；ＯＲ；ＮＲ9Ｒ10（ここでのＲ9及びＲ10は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルである）；ＮＲＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；Ｃ（Ｏ）ＯＲ；Ｃ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ；ＣＲ（ＯＨ）Ｒ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ；Ｓ（Ｏ）nＲ（ここでのＲはＨ以外であり、ｎは０、１又は２である）；ＮＲＳ（Ｏ）mＲ（ここでのＲは、Ｈ以外であり、ｍは１又は２である）；Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＦ3；ＯＣＦ3からなる群から選択された１以上の置換基Ｙで置換されたＣ６〜１０アリール環又はＣ６〜１０ヘテロアリール環であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルである。）
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
上記Ｗは、Ｏ又はＣＨ2であり、上記Ｘは、置換フェニルである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
上記Ｒ1は、４−オキソシクロヘキシルアミノ、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシアニリノ、又は４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）であり；Ｗは、酸素であり；Ｘは、非置換フェニル又は、４−クロロ、２，４ジクロロ、４−ブロモ、２−フルオロ−４−クロロ、２−クロロ−４−フルオロ、２−メチル−４−クロロ、４−メチル、又は４−エチルで置換されたフェニルであり；そして、上記Ｒ2は、ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
下記式
【化２】
0004743463.tif 000014
（上式中、ａ及びｂは、０又は１であり、ａ＋ｂ＝１であり；ｍは０〜２であり；Ｒ2はａが１のときＲ2がＮＨ2であるとの条件でＨ又はＮＨ2であり；Ｒ13は、０、１又は２つのヒドロキシル基で置換されたフェニル又はシクロヘキシルであり；そして、Ｙは、ハロゲン；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ６〜１０ヘテロアリール；ＯＲ；ＮＲ9Ｒ10（ここでのＲ9及びＲ10は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルである）；ＮＲＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；Ｃ（Ｏ）ＯＲ；Ｃ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ；ＣＲ（ＯＨ）Ｒ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ；Ｓ（Ｏ）nＲ（ここでのＲは、Ｈ以外であり、ｎは、０、１又は２である）；ＮＲＳ（Ｏ）mＲ（ここでのＲは、Ｈ以外であり、ｍは１又は２である）；Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＦ3；ＯＣＦ3からなる群から選択される）
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
下記式
【化３】
0004743463.tif 000015
（上式中、ａ及びｂは、０又は１であり、ａ＋ｂ＝１であり；ｍは０〜２であり；Ｒ2はＨ又はＮＨ2であり；Ｑは、非置換又は１以上のＯＨで置換されたＣ２〜１０アルキレンであり；そして、Ｙは、ハロゲン；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ６〜１０ヘテロアリール；ＯＲ；ＮＲ9Ｒ10（ここでのＲ9及びＲ10は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルである）；ＮＲＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；Ｃ（Ｏ）ＯＲ；Ｃ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ；ＣＲ（ＯＨ）Ｒ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ；Ｓ（Ｏ）nＲ（ここでのＲはＨ以外であり、ｎは０、１又は２である）；ＮＲＳ（Ｏ）mＲ（ここでのＲは、Ｈ以外であり、ｍは１又は２である）；Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＦ3；ＯＣＦ3からなる群から選択される）
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
下記式
【化４】
0004743463.tif 000016
（上式中、ａ及びｂは、０又は１であり、ａ＋ｂ＝１であり；ｍは０〜２であり；ｎは０〜３であり；Ｒ2は、Ｈ又はＮＨ2であり；そして、Ｙは、ハロゲン；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ６〜１０ヘテロアリール；ＯＲ；ＮＲ9Ｒ10（ここでのＲ9及びＲ10は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルである）；ＮＲＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；Ｃ（Ｏ）ＯＲ；Ｃ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ；ＣＲ（ＯＨ）Ｒ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ；Ｓ（Ｏ）nＲ（ここでのＲはＨ以外であり、ｎは０、１又は２である）；ＮＲＳ（Ｏ）mＲ（ここでのＲは、Ｈ以外であり、ｍは１又は２である）；Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＦ3；ＯＣＦ3からなる群から選択される）
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
２−アミノ−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（４−ヒドロキシアニリノ）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル（エチルアミノ））ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ（エチルアミノ））ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン、
５−（４−エチルフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルアニリノ）ピリミジン、
４−（４−アセトキシアニリノ）−２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−（２−プロピオニルオキシエトキシ）エチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシ−２−クロロアニリノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシ−３−クロロアニリノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（ヒドロキシペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン、及び
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（１−エチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン、
からなる群から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、その医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、その医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１又は請求項７に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、中枢又は末梢神経系の神経変性疾患を有する哺乳動物を処置するための治療剤。
【請求項１１】
上記疾患が、アルツハイマー病である請求項１０に記載の治療剤。
【請求項１２】
上記疾患が、末梢神経障害である請求項１０に記載の治療剤。
【請求項１３】
上記疾患が、老年痴呆である請求項１０に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一連の置換ピリミジンの新規誘導体、それらを含む医薬組成物、その調製法、及び、治療法における、特に神経損傷を含む中枢及び末梢系の神経変性疾患（障害）又は神経学的疾患の処置におけるその使用に関する。
【０００２】
年齢に関連した認知疾患、例えば老衰などの痴呆疾患又はアルツハイマー病は、現在限られた治療法しか存在しない病状である。研究により、複数の神経伝達系が老年痴呆に関与することが示唆されるが、コリン作用性ニューロンの欠失及びコリンアセチルトランスフェラーゼの重度な枯渇が、機能的認知障害と最も早く最も強い相関を示すようである（Ｐ．Ｔ．Ｆｒａｎｃｉｓら、早期発症型アルツハイマー病の神経化学的研究、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１３、７（１９８５）；Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓら、「コリン作用仮説：歴史的概観、現在の展望、及び将来の指針」、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．４４４、３３２（１９８５）；Ｆ．Ｈｅｆｔｉ及びＬ．Ｓ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、神経成長因子及びアルツハイマー病、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４、Ｓ６２（１９９１）参照）。数個のグループが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を用いてアセチルコリンの分解を遮断することにより、又はムスカリン性又はニコチン性アゴニストの導入により、コリン作用活性の刺激を試みた（Ｒ．Ｔ．Ｂａｒｔｕｓら、「老人記憶機能不全のコリン作用仮説」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１７、４０８（１９８２）；Ｊ．Ｖａｒｇｈｅｓｅら、「第２１章、アルツハイマー病；現在の治療アプローチ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８、１９７（１９９３）参照）。認可された薬物Ｃｏｇｎｅｘ及びＡｒｉｃｅｐｔは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
【０００３】
神経成長因子（ＮＧＦ）は、神経細胞の細胞分化を誘導でき、神経突起出芽を促進できる、最もよく特徴づけられている神経栄養因子である。神経栄養タンパク質ＮＧＦは、主に、中枢神経系のコリン作用性ニューロンに影響を及ぼし、その生存に必要であり得る（Ｆ．Ｈｅｆｔｉ及びＰ．Ａ．Ｌａｐｃｈａｋ、「脳における神経成長因子の薬理」、Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４、２３９（１９９３）参照）。ＮＧＦは、全身で生物学的に利用可能ではないが、脳に注射又は直接注入すると、ニューロン細胞の減少を防ぎ、加齢又は病変を有するラット又はサルにおける認知機能を回復する（Ｗ．Ｆｉｓｃｈｅｒら、「ＮＧＦは、年齢の関数としての加齢げっ歯類の空間的記憶を向上する」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１１、１８８９（１９９１）参照）。ＮＧＦは、最終的に、アセチルコリンの生合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼを刺激し、神経突起成長を促進する。結果として、哺乳動物細胞培養液中で、神経栄養性又は「神経成長因子様」（ＮＧＦ様）特性をもたらす小分子は、年齢関連老衰などの痴呆疾患又はアルツハイマー病及び他の神経変性容態、例えば末梢神経障害、パーキンソン病、卒中傷害、一過性虚血発作、外傷−頭部損傷又は他の神経損傷の処置に使用する可能性を有する。
【０００４】
ＮＧＦ様活性の様々な態様を示す小分子の報告がいくつかある。イサキソニン［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン］は、神経栄養医薬として開発されたが、おそらく毒性作用に因り、臨床適用は中止された（Ｓ．Ｌｅｈｍａｎｎら、「グアニジン基を有する新しい神経栄養物質により誘導されるラット後根神経節のニューロンの神経突起成長」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１５２、５７（１９９３）参照）。数個の２−（ピペラジノ）ピリミジン誘導体が、ＮＧＦ様活性を有すると報告され、ＣＮＳ変性疾患の処置に使用するためにさらに研究されている（Ａ．Ａｗａｙａら、「神経栄養ピリミジンヘテロ環化合物」、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１６、２４８（１９９３）参照）。ＡＩＴ−０８２（４−［［３−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９−プリン−９−イル）−１−オキソプロピル］アミノ］安息香酸）は、培養ＰＣ−１２細胞におけるＮＧＦ作用を増強し、マウスの年齢誘導作業記憶欠陥を回復すると報告されている（Ｐ．Ｊ．Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓら、ＡＩＴ−０８２、「ユニークなプリン誘導体は、神経成長因子の媒介するＰＣ−１２細胞からの神経突起成長を増強する」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔ．１９９、１３１（１９９５）参照）。
【０００５】
化合物ＳＲ５７７４６Ａは、神経成長因子増強活性を有し、臨床試験中であると報告されている（Ｆｏｒｎｉｅｒ  Ｊら、「げっ歯類及び霊長類の中枢及び末梢の神経変性疾患モデルにおけるＳＲ５７７４６Ａの保護効果」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、５５（３）、６２９〜４１、１９９３年８月；米国特許第５，２７０，３２０号及び第５，４６２，９４５号参照）。さらに、ＥＰ０３７２９３４、ＥＰ０４５９８１９及び米国特許第５，０７５，３０５号は、ＮＧＦ様特性を有する置換ピリミジン、及び、アルツハイマー病のようなＣＮＳ変性疾患、並びに、末梢神経障害及び他の末梢神経系疾患の処置におけるその使用可能性を開示する。
【０００６】
（発明の要約）
我々は、今回、ＰＣ１２細胞において、ＮＧＦ様活性及び／又はＮＧＦ活性の増強を実証する、一連の置換ピリミジンを発見した。この化合物は、インビトロ実験で、神経突起成長及びコリンアセチルトランスフェラーゼ活性の両方を刺激した。かかる活性は、ラット線条体でのコリンアセチルトランスフェラーゼ活性の増加を引き起こすこと、並びに、脳の内因性ＮＧＦ活性を増強することによる、年齢誘導作業記憶欠陥の動物モデルの認知能力を向上することを予見する（Ｐ．Ｊ．Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓら、「ＡＩＴ−０８２、ユニークなプリン誘導体は、神経成長因子の媒介するＰＣ−１２細胞からの神経突起成長を増強する」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔ．１９９、１３１（１９９５）；Ａ．Ｊ．Ｇｌａｓｋｙら、「プリン類似体であるＡＩＴ−０８２の、正常及び加齢マウスにおける作業記憶に対する効果」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、４７、３２５（１９９４）；Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ、「ラットの空間記憶を研究するための水迷路手順の開発」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１１、４７（１９８４）参照）。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明によると、式Ｉ
【化５】
0004743463.tif 000002
［上式中、Ｗは、Ｏ、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2であり；
Ｒ1は、ピロリジン−１−イル；
３−オキソピペリジン−１−イル；
４−オキソピペリジン−１−イル；又は
ＮＲ4Ｒ5（ここでのＲ4及びＲ5は、独立的に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ３〜Ｃ１１アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜１１アルキニル、ジヒドロキシＣ３〜１０アルキル、ヒドロキシＣ２〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオＣ２〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）ｊ（Ｃ３〜９シクロアルキル）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｊは０又は１であり、ｑは０〜６である）、（Ｃ１〜６アルキル）ｊ（Ｃ６〜１０アリール）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｊは０又は１であり、ｑは０〜６である）、（Ｃ１〜６アルキル）ｊ（Ｃ４〜９ヘテロシクロアルキル）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｊ及びｑは上記の通りであり、ヘテロ環は、Ｏ、Ｓ又はＮである１つのヘテロ原子を含む）、オキソ（Ｃ３〜８シクロアルキル）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｑは０〜６である）、ヒドロキシ（ＣＨ2）ｐ（Ｃ３〜８シクロアルキル）（ＣＨ2）ｑ（ここでのｐ及びｑは独立的に０〜６である）、又はＣ１〜８アルキルであり、しかし、ただし、Ｒ4及びＲ5のいずれか一方が、Ｈ、ＯＨ又はＣ１〜６アルキルであるとき、Ｒ4とＲ5の他方は、Ｈ、ＯＨ又はＣ１〜６アルキルではなく、Ｒ2がＨでＷがＯであるときＲ4及びＲ5のいずれもＣ１〜６アルキル基でなく、
Ｒ4及びＲ5のＣ及びＮ原子は、非置換又はＯＨ；ハロゲン；チオ（参考例）；チオ−オキソ；オキソ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ６〜１０ヘテロアリール；ヒドロキシＣ１〜６アルキル；ジヒドロキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アリールオキシ；Ｃ６〜１０ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシＣ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールオキシＣ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ；Ｃ６〜１０ヘテロアリールＣ１〜６アルコキシ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールカルボニルＣ１〜６アルキル；カルボキシＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールオキシカルボニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル；シアノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルフィニルＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールチオＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールスルフィニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールスルホニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルスルフィニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルスルホニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールチオＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールスルフィニルＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０ヘテロアリールスルホニルＣ１〜６アルキル；アジリジノ；アゼチジノ；ピロリジノ；ピペリジノ；ヘプタメチレンイミノ；ホモピペラジノ；Ｎ−置換ホモピペラジノ（ここでの置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル又はＣ６〜１０へテロアリールであり得る）；ピペラジノ；Ｎ−置換ピペラジノ（ここでの置換基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル又はＣ６〜１０ヘテロアリールであり得る）；モルホリノ；ホモモルホリノ；チオモルホリノ；アミノＣ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル（ここでのアルキル基は、同じでも異なっていてもよい）；Ｃ６〜１０アリールアミノＣ１〜６アルキル；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルアミノＣ１〜６アルキル；ジ（Ｃ６〜１０アリール）アミノＣ１〜６アルキル（ここでのアリール基は、同じでも異なっていてもよい）；ジ（Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル（ここでのアリールアルキル基は、同じでも異なっていてもよい）；Ｒ12Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル（ここでのＲ12は、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ、モルホリノ、ホモモルホリノ、又はチオモルホリノである）；Ｃ（Ｏ）Ｒ6；Ｃ（Ｏ）��（Ｏ）Ｒ6；Ｃ（Ｓ）Ｒ6；Ｓ（Ｏ）2Ｒ6；及びＣ（ＮＲ11）Ｒ6（ここでのＲ11は、水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ６〜１０アリールであり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル又はＣ６〜１０ヘテロアリールである）からなる群から選択された１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ2は、Ｈと、ＷがＣＨ２のときＲ2がＮＨ2である条件でＮＨ2とからなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｈであり；
Ｘは、非置換又はハロゲン；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ６〜１０アリール；Ｃ６〜１０ヘテロアリール；ＯＲ；ＮＲ9Ｒ10（ここでのＲ9及びＲ10は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、又はＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルである）；ＮＲＯＲ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；Ｃ（Ｏ）ＯＲ；Ｃ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ；ＣＲ（ＯＨ）Ｒ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ；Ｓ（Ｏ）nＲ（ここでのＲはＨ以外であり、ｎは０、１又は２である）；ＮＲＳ（Ｏ）mＲ（ここでのＲは、Ｈ以外であり、ｍは１又は２である）；Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＦ3；ＯＣＦ3からなる群から選択された１つ又はそれ以上の置換基Ｙで置換されたＣ６〜１０アリール環又はＣ６〜１０ヘテロアリール環であり；
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又はＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルである］
で示される新規化合物又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００８】
本発明は、個々に又は任意の比率で混合された、式Ｉの化合物の全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形を含む。
【０００９】
本発明はさらに、式Ｉの化合物のプロドラッグ及び活性代謝物を含む。プロドラッグは、哺乳動物に投与すると、全体的に又は部分的に、式Ｉの化合物に変換される任意の化合物を含む。活性代謝物は、かかる化合物又はプロドラッグが哺乳動物に投与されると、式Ｉの化合物又はそのプロドラッグの代謝から生じる、生理学的に活性な化合物（例えば５−（４−クロロフェノキシ）−２，４−ジアミノピリミジン）である。
【００１０】
上記の式Ｉの化合物及びその医薬的に許容されるエステル、アミド、塩、又は溶媒和物は、時に、本明細書で以後、「本発明に記載の化合物」と称する。
【００１１】
「アルキル」により、直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。アルキル基は、所望により、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はハロゲンで置換され得る。
【００１２】
「アリール」により、芳香族環、例えばフェニル又はナフチルを意味する。アリール基は、所望により、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はハロゲンで置換され得る。
【００１３】
「ヘテロアリール」により、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４つのヘテロ原子を含む環を意味する。
【００１４】
「ハロゲン」により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００１５】
本発明に含まれる好ましい化合物は、以下の式ＩＡ−ＩＣ
【化６】
0004743463.tif 000003
（上式中、ａ及びｂは、０又は１であり、ａ＋ｂ＝１であり；ｍは０〜２であり；ａが１のときＲ2がＮＨ2である条件で、Ｒ2はＨ又はＮＨ2であり；Ｒ13は、０、１又は２つのヒドロキシル基で置換されたフェニル又はシクロヘキシルであり；Ｙは、以前に定義したＸの任意の置換基である。）
【化７】
0004743463.tif 000004
（上式中、ａ及びｂは、０又は１であり、ａ＋ｂ＝１であり；ｍは０〜２であり；ｎは０〜３であり；Ｒ2は、Ｈ又はＮＨ2であり；Ｙは、以前に定義したＸの任意の置換基であり；そして、Ｑは、１つ又はそれ以上のＯＨで所望により置換されたＣ２〜１０のアルキルである。）
及びその医薬的に許容されるエステル、アミド、塩又は溶媒和物により、より具体的に定義される。
【００１６】
式Ｉの好ましい化合物は、ＷがＯ又はＣＨ2であり、Ｘが、置換フェニルである化合物；及びその医薬的に許容されるエステル、アミド、塩又は溶媒和物である。
【００１７】
式Ｉの最も好ましい化合物は、Ｒ1が４−オキソシクロヘキシルアミノ、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシアニリノ、又は４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）であり；Ｗが酸素であり；Ｘが、４−クロロ、２，４ジクロロ、４−ブロモ、２−フルオロ−４−クロロ、２−クロロ−４−フルオロ、２−メチル−４−クロロ、４−メチル、又は４−エチルで所望により置換されたフェニルであり；そして、Ｒ2が、ＮＨ2である化合物；及びその医薬的に許容されるエステル、アミド、塩又は溶媒和物である。
【００１８】
式Ｉの特に好ましい化合物は以下である：
２−アミノ−４−（オキソシクロヘキシルアミノ）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（オキソシクロヘキシルアミノ）−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（オキソシクロヘキシルアミノ）−５−（４−ブロモフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（オキソシクロヘキシルアミノ）−５−（２−フルオロ−４−（クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（オキソシクロヘキシルアミノ）−５−（２−クロロ−４−（フルオロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（オキソシクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−４−（クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（オキソシクロヘキシルアミノ）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（オキソシクロヘキシルアミノ）−５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−ブロモフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（２−フルオロ−４−（クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（２−クロロ−４−（フルオロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチル−４−（クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシアニリノ）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシアニリノ）−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシアニリノ）−５−（４−ブロモフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシアニリノ）−５−（２−フルオロ−４−（クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシアニリノ）−５−（２−クロロ−４−（フルオロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシアニリノ）−５−（２−メチル−４−（クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシアニリノ）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（ヒドロキシアニリノ）−５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（４−ブロモフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−フルオロ−４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−メチル−４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（４−メチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（３−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（３−オキソシクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−オキソシクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−ヒドロキシシクロペンチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−ヒドロキシシクロペンチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロブチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（１−ヒドロキシシクロプロピルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（１−ヒドロキシシクロブチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（１−ヒドロキシシクロペンチルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（１−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（６−ヒドロキシヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル（エチルアミノ））ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ（エチルアミノ））ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ（エチルアミノ））ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル（エチルアミノ））ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（３，４−ジヒドロキシブチルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（３−ヒドロキシピロリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシエチルピロリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（３−ヒドロキシメチルピロリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチルアミノ）ピリミジン、
５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン、
５−（４−エチルフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
５−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン、
５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−フルオロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−メチルフェノキシ））ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（２−メチルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−イソプロピルフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−ブチルフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−メチルベンジル）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピリミジン、
２−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（イソプロピルベンジル）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）−４−（４−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−ブロモベンジル）−４−（４−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（４−オキソピペリジノ）−５−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−メチルベンジル）−４−（４−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−エチルベンジル）−４−（４−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロベンジル）−４−（３−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−ブロモベンジル）−４−（３−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（４−オキソピペリジノ）−５−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−メチルベンジル）−４−（３−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−エチルベンジル）−４−（３−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（４−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ブロモベンジル）−４−（４−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（４−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロ−４−メチルベンジル）−４−（４−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロ−４−エチルベンジル）−４−（４−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２，４−ジクロロベンジル）−４−（３−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロ−４−ブロモベンジル）−４−（３−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（３−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロ−４−メチルベンジル）−４−（３−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（２−クロロ−４−エチルベンジル）−４−（３−オキソピペリジノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェネチル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロベンジルオキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルアニリノ）ピリミジン、
４−（４−アセトキシアニリノ）−２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（２−（２−プロピオニルオキシエトキシ）エチルアミノ）ピリミジン塩酸塩(2-amino-5-(4-chlorophenoxy)-4-(2-(2-proprionyloxyethoxy)ethylamino)pyrimidine hydrochloride)、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシ−２−クロロアニリノ）ピリミジン、
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシ−３−クロロアニリノ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエトキシアミノ）−５−（４−クロロフェニルオキシ）ピリミジン、及び
それらの医薬的に許容されるエステル、アミド、塩又は溶媒和物である。
【００１９】
本発明の１つの態様において、医学治療法に使用するために、特に、中枢又は末梢神経系の神経変性又は神経学的疾患の処置のために、本発明に記載の化合物が提供される。
【００２０】
本発明により処置し得る神経系疾患の例は、痴呆疾患、例えば年齢関連老衰、老年痴呆又は年齢関連精神障害（ＡＲＭＩ）、小脳失調、パーキンソン病、アルツハイマー病、末梢神経障害、卒中又は外傷に続発性の認知疾患、及び注意不足過敏症疾患を含む。さらに、神経再生を必要とする神経損傷、例えば、脊髄損傷も、本発明により処置し得る。
【００２１】
本発明のさらなる態様において、
ａ）被検者、例えば哺乳動物、例えばヒトを、治療有効量の本発明の記載の化合物で処置することを含む、中枢又は末梢神経系の神経変性疾患又は神経学的疾患の処置法、
ｂ）上記のいずれかの疾患の処置の医薬の製造における本発明に記載の化合物の使用が含まれる。
【００２２】
本発明に記載の化合物の医薬的に許容される塩の例は、酸付加塩を含む。しかし、医薬的に許容されない酸の塩も、本発明に記載の化合物の調製及び精製に有用であり得る。
【００２３】
好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びイセチオン酸から形成される塩を含む。
【００２４】
本発明に記載の化合物及びその医薬的に許容されるエステル、アミド、エステル、アミド、塩又は溶媒和物は、上記疾患の処置に他の治療剤と組合せて使用し得る。かかるさらなる治療剤の例は、中枢又は末梢神経系の神経変性又は神経学的疾患の処置に効果的である、Ｃｏｇｎｅｘ、Ａｒｉｃｅｐｔ及び他の薬剤（例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン又はニコチン受容体アゴニスト、ＭＡＯ阻害剤）を含む。かかる組合せ療法の成分化合物は、同時に、別々の又は組合せ製剤で、或いは異なる時間に、例えば組合せ効果が達成されるように連続的に投与し得る。
【００２５】
本発明に記載の化合物は粗化学物質として投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提示することが好ましい。本発明の製剤は、上記に定義した式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容されるエステル、アミド、塩又は溶媒和物を、１つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体及び所望により他の治療成分と共に含む。担体（群）は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でない意味において許容可能でなければならない。
【００２６】
製剤は、経口、非経口（皮下、経皮、皮内、筋肉内及び静脈内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側及び舌下を含む）投与に適した製剤を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの容態及び疾患に依存し得る。製剤は、簡便には、投与単位形で提示され得、製薬分野で公知の方法のいずれかにより調製し得る。全ての方法が、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容されるエステル、アミド、塩又は溶媒和物（活性成分）を、１つ又はそれ以上の補助成分を構成する担体と配合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液状担体又は細かく分割した固形固体又はその両方と均一によく配合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。
【００２７】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの別個の単位として提示され得、各々、予め決定した量の活性成分を；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は、水中油滴型液状エマルションとして、又は油中水滴型液状エマルションとして含む。活性成分は、巨丸剤、舐剤又はペースト剤として提示してもよい。
【００２８】
錠剤は、所望により１つ又はそれ以上の補助成分と共に、圧縮又は成形することにより製造し得る。圧縮錠剤は、適切な機械で、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑界面活性又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形の活性成分を圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液状希釈剤で加湿した粉末化化合物の混合物を成形することにより製造し得る。錠剤は、所望によりコーティング又は刻み得、その中の活性成分の遅延又は制御放出がなされるように製剤化し得る。
【００２９】
非経口投与用製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静細菌剤、及び、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る、水性及び非水性無菌注射溶液；及び、懸濁化剤及び増粘剤を含み得る、水性及び非水性無菌懸濁液を含む。製剤は、単回投与量又は複数回投与量容器に、例えば封をしたアンプル及びバイアルに提示し得、使用直前に、無菌液状担体、例えば注射水の添加のみを必要とする、凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存し得る。即時注射溶液及び懸濁液は、以前に記載した種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製し得る。
【００３０】
経皮投与に適した製剤は、長時間、レシピエントの表皮との緊密な接触を維持するに適合した個別のパッチとして提示し得る。かかるパッチは、適切には、１）所望により緩衝した水溶液中の、又は２）接着剤に溶解及び／又は分散した、又は３）ポリマー中に分散した、活性化合物を含む。適切な活性化合物の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。１つの具体的な可能性として、活性化合物は、一般に、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ．Ｒｅｓ．３（６）、３１（１９８６）に記載のように、電気輸送又はイオン泳動によりパッチから送達され得る。
【００３１】
直腸投与用製剤は、ココアバター又はポリエチレングリコールなどの通常の担体を有する坐剤として提示され得る。
【００３２】
マウスの局所投与用、例えば頬側又は舌下投与用製剤は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの香味基剤中に活性成分を含む甘味入りロゼンジ、及び、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの基剤に活性成分を含む香錠を含む。
【００３３】
好ましい投与単位製剤は、本明細書で下記に列挙した有効な投与量、又はその適切な割合の活性成分を含むものである。
【００３４】
特に上記した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類に関して、当分野で慣用的な他の物質を含み得ることを、例えば経口投与に適したものは香味剤を含み得ることを理解すべきである。
【００３５】
錠剤又は個別の単位の他の提示形は、簡便には、かかる投与量又は複数回の投与量で、例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常１０ｍｇ〜２５０ｍｇを含む単位として、上記の各適応症に有効な量の式Ｉの化合物を含み得る。
【００３６】
上記の容態及び疾患のために、式Ｉの化合物は、好ましくは、経口又は注射（腹腔内又は皮下）により投与する。患者に投与する正確な化合物の量は、担当医に任せられている。しかし、使用する投与量は、患者の年齢及び性、処置する正にその疾患、及びその重度を含む、多くの因子に依存する。また、投与経路も、容態及びその重度に応じて変更するようである。
【００３７】
各上記の適応症において、式Ｉの化合物は、経口投与し得る。成人ヒトの投与量範囲は、一般に、約１０から４０００ｍｇ／日であり、好ましくは約１００から１０００ｍｇ／日である。最初の日に初回投与量２００から２０００ｍｇを投与し、次いで、その後の日により少ない投与量１００から１０００ｍｇを投与することが有利であり得る。
【００３８】
各上記の適応症において、本発明に記載の化合物は、約１から１０００ｍｇ／日の投与量で、好ましくは約５から１０００ｍｇ／日の投与量で注射により投与し得る。
【００３９】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物及びそのエステル、アミド、塩又は溶媒和物の調製プロセスを含む。式（Ｉ）の化合物及びそのエステル、アミド、塩及び溶媒和物は、本発明に従って、本明細書で後に記載した方法により、又は類似構造の化合物の調製において当分野で公知の任意の方法で調製し得る。
【００４０】
説明のために、式（Ｉ）の化合物、エステル、アミド、塩及び溶媒和物は、式（ＩＩ）
【化８】
0004743463.tif 000005
（上式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ及びＸは、本明細書で前記に定義した通りであり、Ｚは、脱離基である。）
で示される化合物を、アミンＮＲ'Ｒ''（ここでのＲ'及びＲ''は、Ｒ1について定義した通りである）又はその適切な誘導体と反応させることを含むプロセスにより調製し得る。適切な脱離基は、塩素などのハロゲンを含む。反応は、有機溶媒（例えばエタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で、約２０℃から約１２０℃までの温度で実施する。式（ＩＩ）の化合物は、アミンＮＲ'Ｒ''との反応前に単離及び精製しても、又はインシトウー(in situ)で使用してもよい。
【００４１】
式（ＩＩ）（ここでのＺは、ハロゲン原子である）の化合物は、
【化９】
0004743463.tif 000006
（上式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ及びＸは、本明細書で前記に定義した通りである。）
で示される化合物から、ハロゲン化剤（例えばビルスマイヤー試薬（例えば塩化オキサリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化オキサリル及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル）との、適切な有機溶媒（例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の、約４０℃から約１００℃の温度での反応により調製できる。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【化１０】
0004743463.tif 000007
（上式中、Ｒ3、Ｗ及びＸは、本明細書で前記に定義した通りである。）
で示される化合物から、アルカリ土類塩（ＩＶ）と、ホルムアミジン又はホルムアミジンの誘導体（例えばグアニジン、チオ尿素、２−エチル−２−チオプソイド尿素）との、適切な有機溶媒（例えばエタノール、メタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン）中の、約６０℃から還流温度までの温度での反応により調製できる。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）
【化１１】
0004743463.tif 000008
（上式中、Ｗ及びＸは、本明細書で前記に定義した通りである。）
で示される化合物から、エステル（例えばギ酸エチル、酢酸エチル、安息香酸エチル、トリフルオロ酢酸エチル）及び強塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、金属ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミン）との、適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、エーテル、トルエン）中の、約０℃から約４０℃の温度での反応により調製できる。
【００４４】
式（Ｖ）の化合物は、当分野で公知の様々な方法により調製できるか、又は業者から入手できる。
【００４５】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ2はＨである）の化合物はまた、式（ＶＩ）
【化１２】
0004743463.tif 000009
（上式中、Ｒ3、Ｗ及びＸは、本明細書で前記に定義した通りである。）
で示される化合物から、ラネーＮｉとの、適切な溶媒（例えばエタノール、メタノール、２−メトキシエタノール）中の、約６０℃から約１００℃の温度での反応により調製できる。
【００４６】
上記に列挙した特に好ましい式（Ｉ）の化合物の合成における特に好ましい中間化合物は、以下である：
５−（フェノキシ）イソシトシン
５−（４−メチルフェノキシ）イソシトシン
５−（４−クロロフェノキシ）イソシトシン
５−（４−クロロフェノキシ）−２−（メルカプト）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−クロロベンジル）イソシトシン
５−（４−メチルベンジル）イソシトシン
５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−エチルフェノキシ）イソシトシン
５−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）イソシトシン
５−（２，４−ジクロロフェノキシ）イソシトシン
５−（４−ブロモフェノキシ）イソシトシン
５−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）イソシトシン
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）イソシトシン
５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）イソシトシン
５−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジイソピロピルアミノメチレンアミノ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン
４−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）ピリミジン
５−（２，４−ジクロロベンジル）イソシトシン
５−（２，４，６−トリクロロベンジル）イソシトシン
５−（２，４，６−トリクロロフェノキシ）イソシトシン
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のエステル及びアミドは、カルボニル化剤（例えばギ酸エチル、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンゾイル、メチルイソシアネート、クロロギ酸エチル、メタンスルホニルクロリド）及び適切な塩基（例えば４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）との、適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の０℃から６０℃の温度での反応により製造できる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の塩は、適切な酸との反応により、遊離塩基形から製造できる。
【００４９】
以下の実施例は、本発明を説明するが、その範囲の限定と捉えるべきではない。
【００５０】
実施例１
５−（４−クロロフェノキシ）イソシトシンの調製
４−クロロフェノキシ酢酸（アルドリッチ）（１８．６２ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（Ｆｉｓｈｅｒ）（２．５ｍＬ）のエタノール（１７０ｍＬ）溶液を、撹拌しながら、ＤＲＩＥＲＩＴＥチューブ下で９６時間還流した。反応溶液を、氷浴中で冷却し、揮発性物質を真空で回転蒸発により除去し、約１００ｍＬの容量とした。液体をジクロロメタン（２２５ｍＬ）に溶かし、５％重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００ｍＬ）及び最後に食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転蒸発すると、１９．９７ｇ（９３％収率）のエチル４−クロロフェノキシアセテートが琥珀色の液体として得られた。
【００５１】
エチル４−クロロフェノキシアセテート（１９．９０ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（Ａｃｒｏｓ）（３０ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（アルドリッチ）（５．３１ｇ、１３２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）撹拌分散液に滴下して加えた。３０分後、約６０％の溶液を添加した後、反応液を氷浴で冷却して、反応を遅延させた。計１時間の添加が完了した後、添加漏斗を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で濯ぎ、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を氷浴上で冷却した。揮発性物質を、真空で回転蒸発により除去すると、エチル２−ホルミル−２−（４−クロロフェノキシ）アセテートのナトリウム塩がシロップとして得られ、これは数時間後に固化した。固体を、主にエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ナトリウムメトキシド（アルドリッチ）（６．０４ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）と炭酸グアニジン（アルドリッチ）（１０．０５ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍＬ）中で混合することから調製された白色混合物と合わせた。反応混合物を撹拌しながら６時間還流した。反応混合物を氷浴上で冷却した。揮発性物質を真空で回転蒸発により除去すると、半固体残渣が得られ、これを冷水に溶かして容量を５００ｍＬとした。溶液を激しく撹拌し、３等量部で加えた酢酸（１５ｍＬ）を用いてｐＨ５まで酸性とした。クリーム色の混合物を２時間撹拌した。固体を集め、水（７５０ｍＬ）で十分に洗浄し、真空吸引して風乾させると、粗固体が得られた。固体を撹拌しながらエタノール中で加熱して、最終容量を２００ｍＬとした。冷却した混合物を集め、エタノールで洗浄し、乾燥させると１６．８３ｇ（７６％収率）の５−（４−クロロフェノキシ）イソシトシン（融点２４５℃）が白色固体として得られた。
【００５２】
実施例２
４−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）ピリジンの調製
ジイソプロピルホルムアミド（アルドリッチ）（９２．５６ｇ、０．７１６ｍｏｌ）及びジクロロメタン（ｍＬ）を、エアスターラー、還流冷却器、温度計及び乾燥チューブを有する滴下漏斗を備えた、５Ｌの３口丸底フラスコ中に合わせた。ニートの塩化オキサリル（アルドリッチ）（１００ｇ、０．７８８ｍｏｌ）を、ゆっくりと３時間かけて加え、その間、反応温度を２２〜２５℃に維持した。固体５−（４−クロロフェノキシ）イソシトシン（６５．６８ｇ、０．２７６ｍｏｌ）を加え、混合物を２．５時間還流すると、透明な赤紫色の溶液が得られた。周囲温度まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の冷溶液（１．１Ｌ）を、素早く撹拌しながら、１５〜２０ｍＬの増加量で加えた。有機層を分離し、水（１×１Ｌ）、飽和食塩水（１×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をジクロロメタン中シリカゲル床（１５０ｇ；４×２６ｃｍ）を通してろ過し、床を追加のジクロロメタン（５００ｍＬ）で濯いだ。合わせたろ液及び洗浄液を真空で蒸発させると、濃厚な油状物が得られ、これをヘキサン（１．５Ｌ）と共に直ちに撹拌すると、綿状の白色固体が得られた。固体を集め、ヘキサンで濯ぎ、真空で周囲温度で乾燥すると、７７．３ｇ（７６％収率）の４−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）ピリミジン（融点１３５〜１３６℃）が白色針状物として得られた。
【００５３】
実施例３
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジンの調製
４−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）ピリミジン（３．６８ｇ、０．０１ｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（５．３１ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を、無水エタノール（２５ｍＬ）中で合わせた。トリエチルアミン（７．０８ｇ、０．０７ｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら５６時間還流し、５６時間後、薄層クロマトグラフィーは、出発物質ピリミジンがないことを確認した。混合物を僅かに冷却し、濃塩酸（５ｍＬ）を加え、還流をさらに２時間再び開始した。混合物を真空で回転蒸発させた。油状残渣を水（２００ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９まで塩基性とし、沈降したゴム状残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした。水層を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し戻し、合わせた有機抽出物を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で回転蒸発させ、泡状物を得た。この物質を酢酸エチルに溶かし、シリカゲル６０（Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３０〜４４０メッシュ）（８ｇ；２×７ｃｍカラム床）で、酢酸エチルを溶出液として使用してクロマトグラフィーにかけた。最初の１００ｍＬの溶出液を集め、真空で回転蒸発させると、２．３０ｇ（６９％収率）の２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン（融点１５４〜１５５℃）が白色粉末として得られた。
【００５４】
実施例４
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩の調製
クロマトグラフィー的に純粋な２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシヘキシルアミノ）ピリミジン（０．９３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、濃塩酸（１ｍＬ）を加え、溶液を真空で回転蒸発させると、固体が得られた。固体を酢酸エチルで粉砕すると、白色固体が得られ、これを集め、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させると、０．９３ｇ（９０％収率）の２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩（融点１５５〜１５６℃）が白色結晶として得られた。
【００５５】
実施例５
２−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩の調製
塩化オキサリル（アルドリッチ）（３．９１ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液を、数部で、撹拌中の氷浴で冷却しているジイソプロピルホルムアミド（アルドリッチ）（４．０９ｇ、３１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加えた。氷浴を外し、透明な溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。固体５−（２，４−ジクロロフェノキシ）−イソシトシン（２．２４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら０．５時間還流した。得られた溶液を冷却し、激しく撹拌している冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機層を冷飽和重炭酸ナトリウム水（１００ｍＬ）で、冷水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液を、真空で回転蒸発させると、中間体４−クロロ−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）ピリミジンがシロップとして得られた。シロップをエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（アルドリッチ）（４．９７ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（アルドリッチ）（１．１９ｇ、２９．７５ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５ｍＬ）から調製しておいたナトリウムエトキシド溶液を加え、反応液を撹拌しながら６６時間還流した。濃塩酸（２１ｍＬ）を冷反応混合物に加え、反応液を撹拌しながら４時間還流した。揮発性物質を真空で回転蒸発により除去した。残渣を水（２００ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。水溶液のｐＨを、２Ｍ水酸化ナトリウムで８に調整した。沈降したゴム状残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、合わせた有機抽出物を水（５×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転蒸発させ、泡状物を得た。この物質を酢酸エチルに溶かし、シリカゲル６０（Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３０〜４４０メッシュ）（１２×４ｃｍカラム床）で、最初の７５０ｍＬについては酢酸エチルを、次いで酢酸エチル中５％エタノールを溶出液として使用してクロマトグラフィーにかけた。均一な生成物を含む画分を真空で回転蒸発すると、シロップが得られた。純粋な２−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジンを、実施例４に記載した同じ手順により塩酸塩に変換した。エタノール、次いで酢酸エチル及び最後にヘキサン下での残渣の反復回転蒸発により、１．４２ｇ（４２％収率）の２−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩（融点１３８〜１４５℃）が綿状の固体として得られた。
【００５６】
実施例６
エチル４−エチルフェノキシアセテートの調製
４−エチルフェノール（アルドリッチ）（１４．３４ｇ、１１６．２０ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（アルドリッチ）（２０．４７ｇ、１４６．６３ｍｍｏｌ）、エチルブロモアセテート（アルドリッチ）（１７．０１ｇ、９９．８１ｍｍｏｌ）及び乾燥アセトン（アルドリッチ）（２００ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら乾燥チューブ下で１８時間還流した。反応液を冷却し、揮発性物質を、真空での回転蒸発により除去した。白色残渣を氷冷水（２５０ｍＬ）とジクロロメタン（２５０ｍＬ）の間に分配した。ジクロロメタン層を分離し、氷冷水（２×１００ｍＬ）、氷冷５％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及び最後に氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転蒸発させると、１９．８６ｇ（９５％収率）のエチル４−エチルフェノキシアセテートが透明な液体として得られ、これは、薄層クロマトグラフィーでワンスポットであった。
【００５７】
実施例７
５−（４−エチルフェノキシ）−２−（メルカプト）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
エチル４−エチルフェノキシアセテート（１９．８５ｇ、９５．３１ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（Ａｃｒｏｓ）（３５ｍＬ、４３３．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（アルドリッチ）（５．５３ｇ、１３８．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）撹拌溶液に滴下して加えた。３０分後、約６０％の溶液を添加した後、反応液を氷浴で冷却して、反応を遅延させた。計１時間の添加が完了した後、添加漏斗を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で濯ぎ、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶液を氷浴上で冷却した。揮発性物質を、真空で回転蒸発により除去すると、エチル２−ホルミル−２−（４−エチルフェノキシ）アセテートのナトリウム塩が褐色の半固体として得られた。半固体を、主にエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、チオ尿素（アルドリッチ）（８．７９ｇ、１１４．３２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を、撹拌しながら、２２時間還流し、次いで氷浴で冷却した。揮発性物質を、真空で回転蒸発により除去すると、半固体残渣が得られ、これを水に溶かして、１．５Ｌのビーカー中、５００ｍＬの容量とした。溶液をヘキサン（２００ｍＬ）で覆い、激しく撹拌した。ヘキサン層をデカントし、廃棄した。ヘキサン洗浄手順を３回繰返した。いくつらかの不溶性物質を、平らなろ紙を通したろ過により水溶液から除去した。ろ液を集め、迅速な希塩酸溶液（濃塩酸（１２ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）から調製）の、撹拌しているろ液への滴下による添加により酸性とした。追加の水（３００ｍＬ）を、酸性化中に加えて、撹拌しやすくした。クリーム色の固体を集め、水（１８００ｍＬ）で十分に洗浄し、真空吸引し風乾させると粗生成物が得られた。固体を撹拌しながらヘキサン中で加熱し、最終容量を４００ｍＬとした。冷却した混合物を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、１３．００ｇ（５２％収率）の５−（４−エチルフェノキシ）−２−（メルカプト）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（融点＞２２０℃）が白色固体として得られた。ヘキサン−酢酸エチルからのサンプルの再結晶により、分析的に純粋な５−（４−エチルフェノキシ）−２−（メルカプト）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（融点２４２〜２４４℃）が白色粉末として得られた。
【００５８】
実施例８
５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
５−（４−エチルフェノキシ）−２−（メルカプト）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．４９ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、エタノール（２５０ｍＬ）及び湿潤ラネーＮｉ（水中５０％スラリー、活性触媒）（アルドリッチ）（１０．９ｇ）の混合物を、撹拌しながら３時間還流した。反応液を約４０℃まで冷却し、セライト５４５（Ｆｉｓｈｅｒ）のパッドを通してろ過した。パッドを熱エタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、水のビーカーに入れた。合わせたろ液を真空で回転蒸発させるとシロップが得られた。シロップを酢酸エチルに溶かし、再蒸発させると、灰色の固体が得られた。固体を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチルで平衡化したシリカゲル６０（Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３０〜４４０メッシュ）のカラム（４．２×９．５ｃｍ）に適用した。カラムを、フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶出し、１２個の１００ｍＬ画分を集めた。画分４〜１０を合わせ、真空で回転蒸発させた。残渣の油状物を酢酸エチルに溶かし、蒸発させると、明るい緑と白色の結晶の混合物が得られた。結晶をジクロロメタンに溶かし、真空で回転蒸発させると、１．３７ｇ（６３％収率）の５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンが得られた。酢酸エチルからのサンプルの再結晶により、分析的に純粋な５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（融点１４４〜１４６℃）が白色針状物として得られた。
【００５９】
実施例９
５−（４−エチルフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩の調製
塩化オキサリル（アルドリッチ）（１．９７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）の溶液を、数部、撹拌している氷浴で冷却しているジイソピロピルホルムアミド（アルドリッチ）（２．００ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に加えた。氷浴を外し、溶液を周囲温度で１０分間撹拌した。固体５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら４５分間還流した。溶液を冷却し、激しく撹拌している冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）に注いだ。有機層を冷飽和重炭酸ナトリウム（８０ｍＬ）で、冷水（８０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液を真空で回転蒸発させると、中間体の４−クロロ−５−（４−エチルフェノキシ）ピリミジンがオレンジ色の液体として得られた。液体をエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩（アルドリッチ）（１．７９ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（アルドリッチ）（０．４１ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍＬ）から調製しておいたナトリウムエトキシド溶液を加えた。フラスコをエタノール（１０ｍＬ）で濯ぎ、反応液を撹拌しながら６５時間還流した。揮発性物質を、真空で回転蒸発により除去して、小容量とし、残渣を水（１００ｍＬ）で粉砕した。ゴム状残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。溶液を水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で回転蒸発させた。この物質を酢酸エチル−ヘキサンに溶かし、シリカゲル６０（Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３０〜４４０メッシュ）（１３×４ｃｍカラム床）で、最初の１．２Ｌについては酢酸エチルを、次いで酢酸エチル中５％エタノールを溶出液として使用してクロマトグラフィーにかけた。均一な生成物を含む画分を、真空で回転蒸発させると、シロップが得られた。純粋な５−（４−エチルフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジンを、実施例４に記載の同じ手順により塩酸塩に変換した。残渣を酢酸エチルで粉砕すると、白色固体が得られ、これを集め、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させると１．２５ｇ（７７％収率）の５−（４−エチルフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩（融点２４５〜２４３℃）が白色固体として得られた。
【００６０】
実施例１０
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩の調製
無水酢酸（０．６１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．９６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却した酸化クロム（ＩＶ）（アルドリッチ）（０．６１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、そして、２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン（０．６５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１．２５時間撹拌し、冷酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌し、セライト５４５（Ｆｉｓｈｅｒ）パッドを通してろ過した。ろ液を平らなろ紙を通してろ過し、次いで真空で回転蒸発させた。残渣を、シリカゲル６０（Ｅ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３０〜４４０メッシュ）（２×１６ｃｍ）での酢酸エチルを溶出液として使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。均一な生成物を含む画分を真空で回転蒸発させると、シロップが得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィーを繰返した。純粋な２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジンを、実施例４に記載の同じ手順により塩酸塩に変換した。残渣を酢酸エチルで粉砕すると、白色固体が得られ、これを集め、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させると、０．２９ｇ（４１％収率）の２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−オキソシクロヘキシルアミノ）ピリミジン塩酸塩が白色固体として得られた。［Ｍ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５、２２８３〜２２９３（１９９２）を模範とした方法］。
【００６１】
実施例１１
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン塩酸塩の調製
窒素を、１０．１１ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）ピリミジン（実施例２参照）の２０５ｍｌメタノール懸濁液に１０分間泡立てた。次いで、３．１８ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の４−アミノフェノールを加え、窒素を懸濁液に５分間泡立てた。次いで、溶液に堅く封をし、２４℃で２０時間撹拌した。次いで、５０ｍｌの濃塩酸を混合物に加え、１４０分間還流した。混合物を冷却し、回転蒸発させて最初の容量の半分とし、次いで３℃で保存した。３時間後、大きな沈降物が形成され、これをろ過により集め、冷メタノールで素早く洗浄した。ろ過ケークを７９ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、懸濁液を５分間煮沸した。固体をろ過により集め、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、真空で１００℃で乾燥させると、８．６ｇ（８６％）の生成物（融点２８８〜２８９℃）が淡い黄色の粉末として得られた。
【００６２】
実施例１２
２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルアニリノ）ピリミジンの調製
窒素を、２ｇ（９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジイソプロピルアミノメチレンアミノ）ピリミジン（実施例２参照）の２０ｍｌエタノール懸濁液に１０分間泡立てた。次いで、１．１５ｇ（９．３４ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−メチルフェノールを加え、窒素を懸濁液に５分間泡立てた。次いで、溶液に堅く封をし、２４℃で２０時間撹拌した。次いで、５ｍｌの濃塩酸を混合物に加え、６０分間還流した。混合物を冷却し、回転蒸発させた。残渣を１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2及び４００ｍＬの水に懸濁した。ｐＨを３Ｎ  ＮａＯＨを用いて１２に調整した。有機層を水（４００ｍＬ）２回、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。塩をろ過により除去し、ろ液を、ＣＨ2Ｃｌ2で予め平衡化したシリカゲル６０カラム（２．５×１０ｃｍ）に適用した。カラムを８００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で溶出し、次いで酢酸エチルとＣＨ2Ｃｌ2の混合物で溶出した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ；Ｒｆ０．４５）でワンスポットを示した画分をプールし、回転蒸発により濃縮した。液体は放置すると結晶を形成した。白色固体の０．１９ｇ（６％収率）の生成物（融点１９９〜２０１℃）が、真空で１０５℃で１６時間の乾燥後に得られた。
【００６３】
実施例１３
４−（４−アセトキシアニリノ）−２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）ピリミジンの調製
１．２６ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−（４−クロロフェノキシ）−４−（４−ヒドロキシアニリノ）ピリミジン塩酸塩（実施例１１参照）及び０．０５ｇの４−ジメチルアミノピリジンを、３．２ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。５．３ｇの無水酢酸を加え、容器に封をした。２４℃で５日後、１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を反応混合物に加え、１５０ｍＬの冷飽和ＮａＨＣＯ3水と共に撹拌した。次いで、有機層を２回、２５０ｍＬの水で、次いで２００ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。塩をろ別した後、ろ液を、ヘキサンで予め平衡化しておいたシリカゲル６０カラム（２．５×７．５ｃｍ）に適用した。カラムを２００ｍＬのヘキサン、１００ｍＬのヘキサンと２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の混合物、及び５００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ０．６）により純粋であった生成物を含む画分をプールし、回転蒸発するとワックス状の固体が得られた。この固体を熱ヘキサンを補助として用いてフラスコから取り出した。冷却後、固体をろ過により集め、ヘキサンで洗浄した。真空で８９℃で１６時間乾燥した後、クリーム色の粉末の生成物０．１４ｇ（１１％収率）（融点１３２〜１３３℃）が得られた。
【００６４】
本発明の以下の追加の化合物は、上記した方法と類似した方法により調製した。
【００６５】
【表１】
0004743463.tif 000010
【００６６】
以下の実施例は、代表的な医薬組成物を示し、ここで「活性成分」は、式（Ｉ）の任意の化合物又はその医薬的に許容される塩であり得る。
【００６７】
実施例Ａ−錠剤組成物
0004743463.tif 000011
【００６８】
組成物は、ポビドン溶液を用いた成分の湿式造粒、次いでステアリン酸マグネシウムの添加、及び圧縮により調製する。
【００６９】
実施例Ｂ−カプセル剤組成物
カプセル剤組成物は、成分を混合し、２部の硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。
【００７０】
0004743463.tif 000012
【００７１】
実施例Ｃ−注射組成物
（ａ）活性成分                        ０．２００ｇ
（ｂ）塩酸溶液０．１Ｍ又は水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍで４．０〜７．０のｐＨに
（ｃ）滅菌水適量で１０ｍｌに
【００７２】
活性成分を、水（３５〜４０℃）の大半に溶かし、ｐＨを４．０〜７．０に調整する。次いで、バッチを滅菌水で容量を増やし、滅菌マイクロ孔フィルターを通して、滅菌琥珀ガラスバイアル（１型）中にろ過し、滅菌栓及びシールで封をする。
【００７３】
本発明の化合物を、以下のように神経栄養活性についてアッセイした。
【００７４】
Ａ．ＮＧＦ様活性についての選抜
培養ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣのラット副腎褐色細胞腫）はＮＧＦ受容体を有する。応答は、神経突起成長の促進及びコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）の上昇を含む（Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＡ．Ｓ．Ｔｉｓｃｈｌｅｒ、Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３、３７３（１９８２））。
【００７５】
以下のアッセイは、ＨＬ  Ｗｈｉｔｅ及びＰＷ  Ｓｃａｔｅｓ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６、６３（１９９１）に記載のアッセイを修飾している。ＰＣ１２細胞を３７℃で、ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）（１０ｍＭまで）、ウシ胎児血清、ウマ血清、グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン及び非必須アミノ酸を補充したＲＰＭＩ中で培養した。培養液を３から４日毎に１：３に分けた。指数関数的に分裂している細胞を、コラーゲンで覆膜した１２穴プラスチック皿（１０5細胞／穴）上の新しい培地にプレーティングした。１日間細胞を接着させた後、培地を、試験化合物を含む又は含まない低血清培地と交換した（各条件を三重に）。培地は、０．２％以下のエタノールを含み得、これは試験した大半の化合物の溶媒として使用された。細胞をオリンパスＩＭＴ−２倒立研究顕微鏡を使用して、形態変化について調べた。試験化合物と共に３日間インキュベートした後、培地を除去し、０．２ｍｌの溶解及びＣｈＡＴアッセイ混合物と交換した。プレートを３７℃で２時間インキュベートし、次いで−２０℃の冷凍庫に入れた。
【００７６】
化合物は、そららが（１）ＣｈＡＴの活性を増加させる、（２）ＮＧＦ刺激神経突起成長を増強する、又は（３）ＮＧＦそれ自体の作用を増強又は相加的のようである場合、この一次選抜でＮＧＦ様と判断される。
【００７７】
Ｂ．コリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）アッセイ
アッセイ混合物は、１００ｍＭホスフェート（ｐＨ７．４）、０．１％ＮＰ−４０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭコリン、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  エセリン、０．１ｍＭ  アセチル補酵素Ａ及び約０．５μＣｉ（４０〜７０Ｃｉ／ｍｏｌ）［１４Ｃ］アセチル−補酵素Ａを、混合物各１ｍｌ中に含んだ。解凍及び溶解細胞反応混合物を、水で１ｍｌに希釈し、５ｍｌの抽出／シンチレーション溶液（２０％アセトニトリル／８０％トルエン１００ｍｌあたり、５０ｍｇトリフェニルボレート、５０ｍｇＰＰＯ、２０ｍｇＰＯＰＯＰ）を含む、７ｍｌのシンチレーションバイアルに移し、１０秒間ボルテックスにかけた。全ての希釈したウェル内容物が移行され混合された後、全てのバイアルを再度３０秒間ボルテックスにかけ、約２時間回転させ、次いでさらに１回ボルテックスにかけた。バイアルを３０００ｒｐｍ（ｒｍａｘ＝１６ｃｍ）で１５分間遠心分離にかけ、次いでベックマンＬＳ６５００シンチレーションカウンターで計測した。非刺激細胞（ＮＧＦ及び試験化合物を全く含まない）からの抽出物を含む反応混合物からのバックグラウンド計数を、ＣｈＡＴ活性の比較を行なう前に、反応生成物の計数から差し引いた。
【００７８】
以下のデータは、（１）コリンアセチルトランスフェラーゼＣｈＡＴの活性を増加させる、（２）ＮＧＦ刺激神経突起伸長を増強する、及び／又は（３）ＮＧＦそれ自体の作用を増強又はその相加的のようである、本発明の代表的な化合物について得た。試験化合物が、ＮＧＦ単独（試験化合物を含まない）での活性を倍化する濃度を、ＥＣ2X値として記録した：
【００７９】
化合物 ＥＣ2X（μＭ）
実施例３            ０．４
実施例５            １．２
実施例１０          ０．７