(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（１）：
【化１】
0004694747.tif 000032
｛式中、Ｖは、共有結合又はＮＨであり、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、及びＮ−アルキルから選ばれ、
Ｚは、Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかであり、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びアルキルから独立して選ばれ、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、及びＮＲ４Ｒ５から選ばれ、
Ｒ４及びＲ５は、互いに独立してＨ若しくはアルキルであるか、又は一緒になって−（ＣＨ２）ｑ−であり、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、そして
ｑは、４又は５である。｝により表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
ＺがＳである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
ＸがＣＨ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がメチル及びＣｌから選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１がメチル及びＣｌから選ばれ、そしてＲ２がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ３がＯ−アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
以下の：
１−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
４−（３−クロロ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン、
５−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（５−ヒドロキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］−２−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（Ｎ′−エトキシカルボニルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−２−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（３−クロロ−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、及び
１−（４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
から選ばれる請求項１に記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及び医薬として許容される塩から選ばれる活性物質を含む医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が多尿症の治療のために使用される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物が尿失禁の抑制のために使用される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
組成物が排尿延期（ｖｏｉｄｉｎｇ  ｐｏｓｔｐｏｎｅｍｅｎｔ）のために使用される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物が異常出血の治療のために使用される、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ペプチド・ホルモンであるバソプレッシンのアゴニストとして働く新規化学物質のクラスに関する。それらは腎臓からの尿排出量を減少させるので多尿により特徴づけられる特定のヒト疾患の治療に有用である。それらは尿失禁及び異常出血の抑制にも有用である。
【０００２】
発明の背景
バソプレッシンは、脳下垂体後葉から分泌されるペプチド・ホルモンである。それは腎臓に働き、水分の停留を増やして尿の排出量を減少させる。こういう訳で、バソプレッシンは、あるいは「抗利尿ホルモン」として知られる。それは血管にも働き、そこで昇圧効果を生じる。これら２つの働きを仲介する細胞レセプターは同定され、そして異なることが示されている。抗利尿作用は一般的にはＶ2 レセプターと呼ばれる２型バソプレッシン・レセプターにより仲介される。Ｖ2 レセプターと相互作用し、バソプレッシンと同じ方法でそれを活性化できる作用物質はＶ2 レセプター・アゴニスト（又は単にＶ2 アゴニスト）と呼ばれる。前述の作用物質は抗利尿作用を有する。これらの作用物質がＶ2 レセプターと選択的に相互作用し、そして他のバソプレッシン・レセプターと相互作用しない場合、それらはバソプレッシンの昇圧効果をもたない。これは重要な安全性への配慮であり、そして多尿（ｐｏｌｙｕｒｉａ）（本明細書中ではこれを過度の尿産生の意味とする。）により特徴づけられる症状の疾患の治療のために魅力的な前述の作用物質を生み出す。
【０００３】
【化２】
0004694747.tif 000002
【０００４】
実際、そのような作用物質がすでにヒトの治療に使用されている。デスモプレッシン（Ｄｅｓｍｏｐｒｅｓｓｉｎ）（別名［１−デスアミノ、Ｄ−Ａｒｇ8 ］バソプレッシン、Ｍｉｎｉｒｉｎ（商標）、ＤＤＡＶＰ（商標））は、バソプレッシンのペプチド・類似物であり、Ｖ2 レセプターに対する選択的アゴニストである。それは、バソプレッシンの分泌不足に起因する症状である中枢性尿崩症の治療に使用される。それは、夜尿症の抑制にも利用され、そして夜間多尿症の制御に使用することもできる。しかしながらデスモプレッシンは、全ての点において理想的な物質というわけではない。前記作用物質の最良で最新の合成でさえ非常に長く、さらにデスモプレッシンは、最も便利な精製技術、例えば結晶化が容易にはできない。その結果、デスモプレッシンは、比較的高価である。それはとても低い経口生物学的利用能を有し、そしてこのパラメーターの中にいくつかの不確定要素がある。
【０００５】
【化３】
0004694747.tif 000003
【０００６】
まとめると、調製及び精製の容易であり、そして高い及び予測しうる経口生物学的利用能を有する選択的バソプレッシンＶ2 レセプター・アゴニストへの必要性が存在する。前述の特性はおそらく非ペプチド化合物により得られるであろう。これらの考えは、他のグループを非ペプチド・バソプレッシンＶ2 アゴニストを研究に導きそして彼らの結果は、例えば国際特許出願公開番号第ＷＯ９７／２２５９１号，同ＷＯ９９／０６４０３号，同ＷＯ９９／０６４０９号，同ＷＯ００／４６２２４号，同ＷＯ００／４６２２５号，同ＷＯ００／４６２２７号及び同ＷＯ００／４６２２８号中に開示される。しかしながら、これらの文書中に開示された化合物は、理想的であるとは言えない。特に、それらは経口生物学的利用能が低く、おそらく１つにはそれらの水への溶解度の低さのせいであろう。本発明は、改良された溶解度及び生物学的利用能を有する化合物を提供する。
【０００７】
その抗利尿作用に加えて、デスモプレッシンは、第VIII因子及びフォンウィルブランド因子が知られる血液凝固タンパク質の血中濃度を高めるために使用される。医療の場面において、これは、デスモプレッシンを血友病Ａ及びフォンウィルブランド病の治療に有用にしている。同様の適用が本発明の非ペプチド・アゴニストに開かれているであろう。
【０００８】
発明の概要
本明細書に記載したとおり、本発明は、バソプレッシンの非ペプチド・アゴニストである化合物の系列（ｓｅｒｉｅｓ）に関し、そしてそれはＶ2 レセプター・サブタイプについて選択的である。前記化合物は、一般式（１）：
【０００９】
【化４】
0004694747.tif 000004
【００１０】
｛式中、
Ｖは、共有結合又はＮＨであり、
Ｘは、ＣＨ2 、Ｏ、及びＮ−アルキルから選ばれ、
Ｚは、Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかであり、
Ｒ1 及びＲ2 は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びアルキルから独立して選ばれ、
Ｒ3 は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、及びＮＲ4 Ｒ5 から選ばれ、
Ｒ4 及びＲ5 は、互いに独立してＨ若しくはアルキルであるか、又は一緒になって−（ＣＨ2)q −であり、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、そして
ｑは、４又は５である。｝により記載される。
【００１１】
本発明は、これらのバソプレッシン・アゴニストを組み込んだ医薬組成物をさらに含み、上記組成物は、ある種の尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に特に有用である。
【００１２】
発明の説明
本発明は、一般式（１）：
【００１３】
【化５】
0004694747.tif 000005
【００１４】
に定義されるＮ−アシル・テトラヒドロアゼピン誘導体を含む。
【００１５】
この式において、Ｖは、ＮＨ基又は共有結合を表す。Ｘは、メチレン基（−ＣＨ2 −）、酸素原子（Ｏ）又はＮ−アルキルを表す。Ｚは、硫黄原子（Ｓ）又は−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す。
【００１６】
Ｒ1 及びＲ2 は、Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ、及びアルキル基から互いに独立して選ばれる。
【００１７】
Ｒ3 は、ＯＨ、Ｏ−アルキル、及びＮＲ4 Ｒ5 から選ばれる。
【００１８】
Ｒ4 及びＲ5 は、Ｈ及びアルキル基から互いに独立して選ばれる。あるいは、それらは一緒になって−（ＣＨ2)q −であることができ、ここでｑは４又は５であり、それらに結合するところの窒素原子と一緒にピロリジン又はピペリジン環を形成する。
【００１９】
整数ｐは、０，１，２，３、及び４の値をとることができる。ｐが０である場合、ＶとＣＯＲ3 基の間に共有結合が存在する。ｐが０であり、そしてＶが共有結合である場合、２の共有結合の間にさらに１の共有結合が存在する。
【００２０】
本明細書中で使用する際、「アルキル」は、６までの炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、及びｎ−ヘキシルを含む。
【００２１】
一般式（１）の特定の化合物は、酸又は塩基による塩の形成が可能である。例えば、塩基性窒素原子を含む化合物は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、クエン酸、及び安息香酸により付加塩を形成しうる。酸性基を含む化合物は、塩基により塩を形成しうる。前記の塩基の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアンモニウム塩、及びテトラエチルアンモニウム塩を含む。さらに、酸性及び塩基性基の両方をもつ化合物は、内部塩（双性イオン）を形成しうる。これらの塩が医薬として許容される限りにおいて、これらを本発明の範囲に含む。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、Ｚ基は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００２３】
本発明の他の好ましい態様において、Ｚは、Ｓである。
【００２４】
本発明の他の好ましい態様において、Ｘは、メチレン基（ＣＨ2 ）である。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ1 は、水素原子であり、そしてＲ2 はメチル基又は塩素原子である。
【００２６】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ1 は、メチル基又は塩素原子であり、そしてＲ2 は水素である。
【００２７】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ3 は、Ｏ−アルキルである。
【００２８】
本発明の中で特に好ましい化合物は、これらの好ましい態様の特徴を併せ持つ。
【００２９】
本発明中の個々の好ましい化合物は、（これだけに制限されることなく）以下の：
１−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
４−（３−クロロ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン、
５−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（５−ヒドロキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノメチル］−２−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（Ｎ′−エトキシカルボニルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−２−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−イソプロポキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（３−クロロ−４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−（１−ピペリジノ）−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（３−メチル−４−［Ｎ−（２−（１−ピロリジノ）−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］ベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、
１−（４−［Ｎ−（３−エトキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン、及び
１−（４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−オキソプロピルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
を含む。
【００３０】
本発明の化合物は、本技術分野で一般的に知られる方法を用いて調製されうる。以下の一般式（１）：
【００３１】
【化６】
0004694747.tif 000006
【００３２】
の化合物は、３の結合した断片（Ａ〜Ｃ）から成ると考えられうる。
【００３３】
前記３の断片は、一般的に別々に調製され、そしてその後合成末期の段階で組合わせられる。さまざまな基（特にＲ3 及びＸ）のいくつかの例は、この構築と両立しないかもしれないので、保護基の使用を必要とするであろう。保護基の使用は本技術分野で周知である（例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W.Greene, Wiley-Interscience, 1981を参照のこと。）保護を必要とする特有の基は、アミン（アミド又はカルバメートとして保護）、及びカルボン酸（エステルとして保護）である。この解説の目的のために、保護基が必須のものとして適当であることは、当然のことと考えられるであろう。
【００３４】
前記断片Ａ，Ｂ、及びＣを、式（１）の化合物を与えるための２の方法により組合わせうる。１には、断片ＡとＢを結合してＡＢに相当する断片を与え、それを次に断片Ｃと組合わせる。２には、断片ＢとＣを結合してＢＣに相当する断片を与え、それを次に断片Ａと組合わせる。断片ＡとＢの縮合に含まれる化学反応、及び断片ＢとＣの縮合に含まれる化学反応は、どちらの方法が後に来ようと同じであろう。
【００３５】
断片ＡＢの形成
Ａ−Ｂ結合形成反応の性質は、Ｖの性質に依存する。
【００３６】
【化７】
0004694747.tif 000007
【００３７】
ここで｛Ａ｝及び｛Ｂ｝は、それぞれ断片Ａ及びＢの部分構造を表す。酸クロライドの第１アミンとの反応によるアミドの形成は周知である。一般に、アミンと酸クロライドは、第３アミン、例えばトリエチルアミン存在下、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で混合される。
【００３８】
【化８】
0004694747.tif 000008
【００３９】
イソシアネートと第１アミンの間の反応による尿素の形成も周知である。一般に、アミンとイソシアネートは、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で混合される。第３アミン、例えばトリエチルアミンの存在は、有益ではあるが、一般的に必須ではない。
【００４０】
断片ＢＣの形状
【００４１】
【化９】
0004694747.tif 000009
【００４２】
断片ＢとＣの間のアミド結合の形成は、断片Ｂに相当する酸クロライドに断片Ｃのアゼピン環の一部である第２アミンと反応させることにより最も容易に達成されうる。前記反応は、第３アミン基の存在下、非プロトン性溶媒中で進行する。２つの断片の厳密な性質に依存するため、この反応は、産物の十分な収量を得るためにさらに長い又は短かい時間を必要とする。あるいは、断片Ｂに相当するカルボン酸を前述のアミド結合形成反応をもたらす当技術分野で知られた多くの試薬のうちの１つを用いてアゼピンと縮合させうる。
【００４３】
まとめると、以下の中間体を本発明の化合物の合成のために必要とする。
【００４４】
ｉ）断片Ａについて
【００４５】
【化１０】
0004694747.tif 000010
【００４６】
酸クロライドは周知である。大部分は商品又は文献に記載された品である。必要な酸クロライドが既知の化合物でない場合、それは対応のカルボン酸から一般的に１ステップで得られるであろう。イソシアネートも周知である。一般的に、それらは、ホスゲン又は対応の試薬との反応により対応の第１アミンから調製されうる。
【００４７】
ii）断片Ｂについて
【００４８】
【化１１】
0004694747.tif 000011
【００４９】
第１アミンと酸クロライド基は共存できないため、それらを別々に創り出し、そして保護する必要がある。酸クロライドは、対応のカルボン酸から生成され、そのメチルエーテルとして都合よく保護される。第１アミンは、対応のニトリル（還元により）又はアルコール（窒素求核剤による置換により）から生成されうる。最良の方法は、置換基Ｒ1 及びＲ2 の性質に依存するであろう。
【００５０】
iii)  断片Ｃについて
【００５１】
【化１２】
0004694747.tif 000012
【００５２】
この形の融合アゼピンは、文献に記載の方法により調製されうる。
【００５３】
本発明は少なくとも１の、前記による化合物を活性成分として含む医薬組成物をさらに含む。前記組成物は、本技術分野で膀胱機能障害を改善することが知られている第２の医薬品、例えば鎮痙薬又はカリウム・チャンネル遮断剤を含むこともできる。好ましくは、前記組成物は、ただ１の活性成分を含む。前記組成物は、結合剤、膨化剤、分散剤、溶媒、安定化剤等から選ばれる、本技術分野で知られる賦形剤を含む。
【００５４】
使用される賦形剤は、意図される製剤の性質に依存し、同様にその性質は、意図される投与経路に依存する。
【００５５】
投与は、経口、経粘膜（例えば舌下、頬側、鼻腔内、膣、及び直腸）、経皮であるか又は注射（例えば皮下、筋中、及び静中）によってでありうる。経口投与が一般的に好まれる。経口投与について、製剤は錠剤又はカプセルであろう。他の製剤は、乾燥散剤、液剤、懸濁液剤、座剤等を含む。
【００５６】
さらなる側面において、本発明は、特定のヒトの生理学的機能障害の治療又は制御方法である。この方法は、前述の治療を必要としているヒトに対して有効量の医薬組成物の投与を含み、上記組成物は前記による化合物を活性成分として含む。前記化合物が尿の排出量を減らすので、本発明の方法は、尿の排出量の増加を要因とする全ての症状に適用されうる。前記化合物は、第VIII因子及びフォンウィルブランド因子として知られる血液凝固タンパク質の産生を増加させもするので、異常出血の治療を行うことができる。
【００５７】
好ましい態様において、治療される症状は尿崩症である。これは、身体の生理学的に活性なバソプレッシンを産生、及び分泌する能力の不足に起因する症状であり、その結果として水分の再吸収が大きく減少し、そして多量の尿が生じる。
【００５８】
他の好ましい態様において、治療される症状は夜尿症である。これは、その人が寝ている間の排尿と定義される。主に子供を冒し、そして多くの要因が病因中に含まれる症状である。
【００５９】
他の好ましい態様において、治療される症状は夜間多尿症である。これは、夜の間にその人を起こし、そして排尿させるのに十分な尿の産生と定義される。さらにこの症状は多くの要因の結果である。
【００６０】
他の好ましい態様において、治療される症状は失禁である。この症状は、１つには膀胱容量の低下、及び頻繁に排尿される場合を除いて不随意の放尿が起こるような制御により特徴づけられる。失禁は、ストレス性失禁と切追性失禁の２の症状に分けられる。多くの病因を含むべきであると考えられる。本発明による治療は、特に失禁患者に数時間（例えば４時間まで）の尿のない期間を与えるために排尿の必要を遅らせる（「排尿延期（ｖｏｉｄｉｎｇ  ｐｏｓｔｐｏｎｅｍｅｎｔ）」）のために有用である。このような排尿延期は、失禁しない人々、例えば長時間会議を続けることを余儀なくされた人々にとって有用でもありうる。
【００６１】
他の好ましい態様において、治療される症状は血友病Ａ又はフォンウィルブランド病である。これらは、第VIII因子又はフォンウィルブランド因子産生が減少し、そしてその人が長い出血を患うところの症状である。
【００６２】
他の好ましい態様において、前記組成物は、血液の凝固性を増すことで術中の血液損失を減少させるために手術（歯科手術を含む）の前に投与される。
【００６３】
本発明の組成物の投与は、一般的に医師の管理下にある。医師は、患者の体調及び治療目的を考慮して投与されるべき組成物の量、及び投与計画を決定する。成人の尿崩症患者について、典型的な投与量は、１日当たり５０mg〜１ｇの活性化合物であり、１の錠剤又は１日を通して４の錠剤として摂取される。経口経路の他の投与経路について、非経口経路は体循環への治療作用物質のデリバリーに関してより効率が良い傾向があるため、化合物の量は減らされる。血友病Ａ及びフォンウィルブランド病の治療について、化合物の量は尿崩症の治療よりも多い必要がある。
【００６４】
前記の全ての記載を、多くの非一制限的な実施例によりここでさらに説明する。
【００６５】
実施例
略語
以下の略語を用いた。
ＡＩＢＮ              アゾ−ビス−（イソブチロニトリル）
ＢＯＣ                ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
（ＢＯＣ）2 Ｏ        ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート
ＤＩＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＩＰＡ                イソプロパノール
Ｍ．Ｓ．              マススペクトル
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモサクシンイミド
ＮＭＲ                核磁気共鳴スペクトル
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ    石油エーテル、６０〜８０℃でボイルした画分
ＰｙＢｒｏＰ（商標）  ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフル
オロリン酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＷＳＣＤＩ            水溶性カルボジイミド
中間体の調製
断片Ａ及びＣに対応の試薬は、市販品であるか又は詳細なところを除いて具体的な実施例中に公告された手順に従い調製した。断片Ｂに対応の試薬を、以下に詳しく述べたとおり調製した。
【００６６】
実施例Ａ．
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
【００６７】
【化１３】
0004694747.tif 000013
【００６８】
Ａ１．４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル
四塩化炭素（５０ml）中、３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ、２７．１mmol）の溶液にＮＢＳ（５．８ｇ、３２．０mmol）及びＡＩＢＮ（０．４４２ｇ、２．７０mmol）を加えた。その混合物を還流しながら１８時間撹拌した。その混合物を室温まで冷やし、そして次に真空中で濃縮した。残渣をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液  ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ  ０：１００→５：９５）により精製した；収量５．９６ｇ（８４％）。
【００６９】
Ａ２．４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
エタノール（１７０ml）中、アンモニアの飽和溶液に実施例Ａ１の４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル（５．５ｇ、２０．９mmol）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をジエチル・エーテルにより粉にし、そして結果として得た白色の結晶をろ過し、そしてさらなるジエチル・エーテルにより洗った。水（１００ml）中、この固体の溶液にジオキサン（１００ml）中、（ＢＯＣ）2 Ｏ（５．０ｇ、２３．０mmol）の溶液、及び水（１００ml）中、水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．０mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。水性残留物をクエン酸により酸性化し、そしてクロロホルム／ＩＰＡにより抽出した。有機層を水により洗い、ＭｇＳＯ4 により水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量２．８ｇ（６７％）。
【００７０】
実施例Ｂ．
４−シアノ−３−メチル安息香酸
【００７１】
【化１４】
0004694747.tif 000014
【００７２】
ＴＨＦ（１００ml）中、４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２mmol）の溶液にｎ−ブチル・リチウム（４．４８ml、１１．２mmol）の２．５Ｍ溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下して加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、そして次にＴＨＦ（５０ml）中、固体の二酸化炭素（５ｇ）に注いだ。この混合物を室温まで暖めた。水を加え（２００ml）、そしてその混合物をジエチル・エーテルにより抽出した（３回）。水層を濃ＨＣｌの添加により酸性化し、そしてクロロホルムにより抽出した（３回）。合わせたクロロホルム抽出物を水により洗い、ＭｇＳＯ4 により水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量１．２ｇ（７３％）。
【００７３】
実施例Ｃ．
４−シアノ−２−メチル安息香酸
【００７４】
【化１５】
0004694747.tif 000015
【００７５】
４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２mmol）を実施例Ｂの方法に従って反応させて黄色の固体を得た。この黄色の固体をヘキサンとともに粉砕し、そしてろ過した；収量０．９６ｇ（５９％）。
【００７６】
実施例Ｄ．
４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
【００７７】
【化１６】
0004694747.tif 000016
【００７８】
Ｄ１．２−フルオロ−４−メチル安息香酸
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（８．３３ｇ、４４．０７mmol）を実施例Ｂの方法に従って反応させて白色の固体を得た；４．８９ｇ（７２％）。
【００７９】
Ｄ２．２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル
トルエン（８０ml）中、実施例Ｄ１の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（６．０４ｇ、３９．１８mmol）の溶液にチオニル・クロライド（６．５ml、８９．１１mmol）を加えた。その混合物を還流しながら２．５時間加熱し、冷まし、そして真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ml）中に溶かし、そしてメタノール（５０ml）を加えた。その混合物を室温で２．５時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ml）中に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム、及び食塩水により洗い、ＭｇＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して黄褐色の固体を得た；収量５．０７ｇ（７７％）。
【００８０】
Ｄ３．４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル
実施例Ｄ２の２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０７ｇ、３０．１６mmol）を実施例Ａ１の方法に従って反応させた。その産物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液  ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ  ２０：８０）により精製した；収量５．９ｇ（８０％）。
【００８１】
Ｄ４．４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
実施例Ｄ３の４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル（５．９ｇ、２４．１３mmol）を実施例Ａ２の方法に従って反応させた。その産物をジオキサン／ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒから再結晶化して白色の結晶を得た；収量２．４６ｇ（３８％）。
【００８２】
断片Ａ，Ｂ、及びＣに対応の試薬を組合わせて以下に詳細に記した具体的な実施例を得た。
【００８３】
実施例１．
１−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【００８４】
【化１７】
0004694747.tif 000017
【００８５】
１Ａ．１−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
ジクロロメタン（４０ml）中、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン（０．８０ｇ、５．４４mmol）の溶液に実施例Ｂの４−シアノ−３−メチル安息香酸（０．９６ｇ、５．９５mmol）、トリエチルアミン（０．７６ｇ、５．４４mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６６ｇ、５．４４mmol）、及びＷＳＣＤＩ（２．１７ｇ、１０．８８mmol）を加えた。その混合物を還流しながら１８時間撹拌し、冷まし、そして真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと１ＭＫＨＳＯ4 の間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び食塩水により洗い、ＭｇＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液  ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ  ３０：７０）により精製した；収量１．１０ｇ（７０％）。
【００８６】
１Ｂ．１−（４−［アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン塩酸塩
メタノール（４０ml）中、実施例１Ａのシアノベンゾイル・ベンズアゼピン（１．１０ｇ、３．７９mmol）の脱気した溶液に濃縮塩酸（０．９８ml、１１．３mmol）、及び１０％パラジウム−オン−炭素（０．８０ｇ）を加えた。水素ガスを混合物中に室温で５時間バブリングした。触媒をセライトのパッドを通すろ過により取り除き、そしてろ液を真空中で蒸発させてＨＣｌ塩として産物を得た；収量１．２３ｇ（９８％）。
【００８７】
１Ｃ．１−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
ジクロロメタン（１０ml）中、実施例１Ｂのアミン（０．１０ｇ、０．３０mmol）の溶液にトリエチルアミン（０．０６１ml、０．９０mmol）、及び３−カルボメトキシ・プロピオニル・クロライド（０．０４６ｇ、０．３０mmol）を加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次に１Ｍ  ＫＨＳＯ4 （３回）、水、及び食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量０．１０ｇ（８１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．９４−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Hz），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Hz），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Hz），６．７８−６．９６（３Ｈ，ｍ），７．００−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝４０８；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４０９。
【００８８】
実施例２．
１−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【００８９】
【化１８】
0004694747.tif 000018
【００９０】
実施例１Ｂのアミン塩酸（０．１０ｇ、０．３０mmol）を実施例１Ｃの手順に従ってメチル・オキサリル・クロライド（０．０３７ｇ、０．３０mmol）と反応させて白色の固体を得た；収量０．０８５ｇ（７６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．４８−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．７８−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Hz），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Hz），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），６．８８−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Hz），７．２２−７．３６（２Ｈ，ｍ）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝３８０；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３８１。
【００９１】
実施例３．
１−（４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−オキソエタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【００９２】
【化１９】
0004694747.tif 000019
【００９３】
ＴＨＦ（１０ml）及び水（５ml）中、実施例２のメチル・エステル（０．０４５ｇ、０．１１８mmol）の溶液にリチウム・ヒドロキシド１水和物（０．０１０ｇ、０．２３mmol）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌの添加によりpH１まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した（３回）。それらを合わせた有機抽出物を食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量０．０３４ｇ（７６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．４０−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．２４（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．１０（３Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Hz），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），６．８０−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝３６６；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３６７。
【００９４】
実施例４．
１−（４−［Ｎ−（５−メトキシ−５−オキソペンタノイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【００９５】
【化２０】
0004694747.tif 000020
【００９６】
実施例１Ｂのアミン塩酸（０．１０ｇ、０．３０mmol）を実施例１Ｃの手順に従って４−（クロロホルミル）酪酸メチル（０．０５０ｇ、０．３０mmol）と反応させて白色の固体を得た；収量０．０６１ｇ（４８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．４２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．８４−２．２８（８Ｈ，ｍ），２．３０−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Hz），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Hz），５．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），６．７８−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Hz）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝４２２；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４２３。
【００９７】
実施例５．
１−（４−［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【００９８】
【化２１】
0004694747.tif 000021
【００９９】
ジクロロメタン（１０ml）中、実施例１Ｂのアミン（０．１０ｇ、０．３０mmol）の溶液にトリエチルアミン（０．０６１ml、０．９０mmol）、及びイソシアネート酢酸エチル（０．０５９ｇ、０．４５mmol）を加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌し、そして１Ｍ  ＫＨＳＯ4 （３回）、水、及び食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量０．１０ｇ（８１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Hz），１．３８−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（３Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Hz），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Hz），６．６３−６．９７（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Hz）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝４２３；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４２４。
【０１００】
実施例６．
１−（４−［Ｎ−（カルボキシメチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【０１０１】
【化２２】
0004694747.tif 000022
【０１０２】
ＴＨＦ（２０ml）及び水（５ml）中、実施例５のエチル・エステル（０．０５０ｇ、０．１０mmol）の溶液にリチウム・ヒドロキシド１水和物（０．０２０ｇ、０．４５mmol）を加えた。その混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水により溶かし、次にジエチル・エーテルにより洗った。水層を１Ｍ  ＨＣｌの添加によりpH１まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃにより抽出した（３回）。それらを合わせた有機抽出物を食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮して白色の固体を得た；収量０．０４６ｇ（９９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８０−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hz），６．７５−６．９９（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hz）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝３９５；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３９６。
【０１０３】
実施例７．
１−（４−［Ｎ−（２−メチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【０１０４】
【化２３】
0004694747.tif 000023
【０１０５】
ジクロロメタン（２５ml）中、実施例６のカルボン酸（０．１０ｇ、０．２５mmol）の溶液にＤＩＥＡ（０．２２１ml、１．２６mmol）、及びＰｙＢｒｏＰ（０．１２９ｇ、０．２７８mmol）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌し、そして次にメチルアミン塩酸（０．０８５ｇ、１．２６mmol）を加えた。撹拌を３時間超の間続けた。その混合物を次に１Ｍ  ＫＨＳＯ4 （３回）、飽和重炭酸ナトリウム（３回）、及び食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液  ジクロロメタン：メタノール  ９６：４）により精製して白色の固体を得た；収量０．０１８ｇ（１７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Hz），２．６５−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Hz），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Hz），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．３０（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Hz），６．７０−７．２０（８Ｈ，ｍ）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝４０８；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４０９。
【０１０６】
実施例８．
１−（４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【０１０７】
【化２４】
0004694747.tif 000024
【０１０８】
実施例６のカルボン酸（０．０７ｇ、０．１８mmol）を実施例７の手順に従ってジメチルアミン塩酸（０．０７２ｇ、０．８８mmol）と反応させた。産物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液  クロロホルム：メタノール：酢酸  ９８：１：１）により精製して白色の固体を得た；収量０．０８ｇ（１１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．３９−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（３Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Hz），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Hz），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），６．７８−７．１８（６Ｈ，ｍ）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝４２２；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４２３。
【０１０９】
実施例９．
１−（４−［Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【０１１０】
【化２５】
0004694747.tif 000025
【０１１１】
ジクロロメタン（２５ml）中、実施例６のカルボン酸（０．０８０ｇ、０．２０mmol）の溶液にＤＭＦ（２０μｌ）及びオキサリル・クロライド（３１mg、０．２４mmol）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。この混合物を０℃から室温までの温度で２時間撹拌し、そして次に真空中で濃縮した。残渣をメタノール（４ml）及びジクロロメタン（１６ml）中に溶かし、そしてその混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を次に１Ｍ  ＫＨＳＯ4 （３回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３回）、及び食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液  ジクロロメタン：メタノール  ９６：４）により精製して白色の固体を得た；収量０．０４９ｇ（６０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．３８−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Hz），６．６７−７．０２（７Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Hz）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝４０９；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝４１０。
【０１１２】
実施例１０．
１−（４−［Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルカルバモイル）アミノメチル］−３−メチルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
【０１１３】
【化２６】
0004694747.tif 000026
【０１１４】
ジクロロメタン（２０ml）中、実施例６のカルボン酸（０．１０ｇ、０．２５mmol）の溶液にヒドロキシベンゾトリアゾール（３４mg、０．２５mmol）、及びＷＳＣＤＩ（５１mg、０．２５mmol）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌した。アンモニア８８０（０．５ml）を次に加え、そして１６時間超の間撹拌し続けた。その混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチル）により精製して白色の固体を得た；収量０．００８ｇ（８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．４０−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６６−３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Hz），５．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Hz），６．８０−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．００−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Hz）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝３９４；実測［Ｍ＋Ｈ］+ ＝３９５。
【０１１５】
実施例１１．
４−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
【０１１６】
【化２７】
0004694747.tif 000027
【０１１７】
１１Ａ．４−（４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノメチル］−３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン塩酸塩
Ａ２からのカルボン酸（０．６０ｇ、２．１０mmol）を実施例１Ａの手順に従って５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン（０．２８ｇ、１．８０mmol）と反応させた。その産物をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液  ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ  ４０：６０）により精製して黄色の固体を得た。
【０１１８】
１１Ｂ．４−（４−［アミノメチル］−３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン塩酸塩
１１ＡからのＢＯＣアミンを４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ml）中に溶かした。その混合物を室温で４０分間撹拌し、次に真空中で濃縮して黄褐色の固体を残した；収量０．４１ｇ（２ステップにわたって、６３％）。
【０１１９】
１１Ｃ．４−（４−［Ｎ−（４−メトキシ−４−オキソブタノイル）アミノメチル］−３−クロロベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン
ジクロロメタン（１０ml）中、実施例１１Ｂのアミン（０．０３２ｇ、０．０８mmol）の溶液にトリエチルアミン（０．０２５ml、０．１８mmol）、及び３−カルボメトキシプロピオニル・クロライド（０．０１４ｇ、０．０８mmol）を加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌し、そして次に１Ｍ  ＫＨＳＯ4 （３回）、水、及び食塩水により洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で水分を除き、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカによるフラッシュ・クロマトグラフィー（溶出液  ＥｔＯＡｃ：ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ  ５０：５０−９０：１０）により精製した；収量０．０２２ｇ（５６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ１．７０−１．８６（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Hz），６．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Hz），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Hz）ppm 。
Ｍ．Ｓ．：計算  ｍ／ｅ＝４３４；実測［Ｍ＋Ｈ］+35 Ｃｌ＝４３５。
【０１２０】
実施例１２−２８
以下の化合物を前記と類似の方法により調製した。
【０１２１】
【化２８】
0004694747.tif 000028
【０１２２】
【表１】
0004694747.tif 000029
【０１２３】
【表２】
0004694747.tif 000030
【０１２４】
実施例２９
インビトロにおける生物学的性質決定
本発明の化合物は、Ｖ2 レセプターに対する選択的アゴニストである。慣例的な放射性リガンド置換アッセイにおいて、前記化合物は全てＶ2 レセプターに関して１０μＭより低いＫｉ値を生じる。
【０１２５】
実施例３０
インビボにおける生物学的性質決定
Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏラットは、バソプレッシン欠損症のために確立されたモデルである（概説としてFD Grant, 「Genetic models of vasopressin deficiency」, Exp. Physiol. 85, 203S-209S, 2000 を参照のこと）。その動物は、バソプレッシンを分泌せず、その結果として大量の薄い尿を生じる。本発明の化合物をＢｒａｔｔｌｅｂｏｒｏラットに投与した（０．１〜１０mg／kg、経口、メチルセルロースに含み）。尿を１時間ごとに集め、そして量を対象動物と比較した。動物は実験の間を通して飼料及び水を自由摂取させた。代表的な結果を表中に示した。デスモプレッシンに関する結果を比較のために示した。
【０１２６】
【表３】
0004694747.tif 000031
【０１２７】
実施例３１
錠剤のための医薬組成物
活性物質として１００mgの実施例５の化合物を含む錠剤を以下のものから調製する：
実施例５の化合物                            ２００．０ｇ
コーンスターチ                                ７１．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １８．０ｇ
カルボキシメチルセルロース・カルシウム        １３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．０ｇ
ラクトース                                  １９５．０ｇ
合計                              ５００．０ｇ
前記物質を混合し、そして次にそれぞれ１００mgの実施例５の化合物を含む２５０mgの錠剤２０００個を与える。
【０１２８】
前記の実施例は、本発明の範囲内にある化合物が慣例の化学の技術を用いて容易に調製されること、及びこれらの化合物がＶ2 レセプターアゴニストの期待されるであろうところの生物学的特性を有することを証明する。特に、前記化合物は、バソプレッシン欠損症の動物モデルにおいて強力な抗利尿剤である。したがってそれらは目下デスモプレッシンにより治療されうるヒト疾患、例えば特定の尿崩症、夜尿症、及び夜間多尿症の治療に有用であろうことは明白である。抗利尿剤、例えばデスモプレッシンがある型の尿失禁に有用であろうこともさらに示唆される。これらの議論は、本発明の化合物にも広がるであろう。
【０１２９】
デスモプレッシンは、特定の血液凝固障害の治療にも使用される。この働きもＶ2 レセプターを通して伝達されていることを示唆する十分な証拠があり（例えばJE Kaufmann et al.,“Vasopressin-induced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP”, J.Clin.Invest. 106, 107-116, 2000; A Bernat et al.,“V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs”, J.Pharmacol.Exp.Ther. 282, 597-602, 1997を参照のこと）、そしてこのことから推して本発明の化合物が有用な凝血促進剤であることが期待されるであろう。
【０１３０】
本発明の範囲は先の請求項においてさらに明らかにされる。