(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式I：
【化１】
0004619543.tif 000093
［式中、nは1、2、3、4、5または6の整数であり；
Yは水素またはC1-C6アルキルであり；
QはC1-C6アルキル基であるか、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ヘテロアリールもしくはメチレンヘテロアリール基である］
を有する6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の製造方法であって、
(a) 構造式II：
【化２】
0004619543.tif 000094
［式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立に、C1-C6アルキルであるか、または１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキルもしくはC1-C4ハロアルキル基の任意の組合せでフェニル環が置換されていてもよいベンジルであり；
nおよびYは上記の通りである］
を有するカルバメート化合物を、構造式III：
【化３】
0004619543.tif 000095
［式中、Qは上記の通りである］
を有するアミン化合物と、塩基の存在下で反応させて、Yが水素またはC1-C6アルキルである式Iの6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物を生成し、
(b) 場合により、Yが水素である式Iの化合物をアルキル化して、YがC1-C6アルキルである式Iの化合物を生成する、
ことを含んでなる上記方法。
【請求項２】
式IIの化合物における二重結合が主に(Z)-配置にある、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基がトリ(C1-C6アルキル)アミン、複素環式第３級アミンおよびアルカリ金属C1-C6アルコキシドからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
塩基が1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エンおよび1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ-5-エンからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
カルバメート化合物を溶媒の存在下で前記アミン化合物と反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がカルボン酸アミド、ジアルキルスルホキシド、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、アルコール、ケトン、エーテル、ニトリルおよび水、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
カルバメート化合物を約20℃〜150℃の温度で前記アミン化合物および塩基と反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程(b)が、Yが水素である式Iの化合物と、構造式IV：
【化４】
0004619543.tif 000096
［式中、Xは塩素、臭素またはヨウ素であり、YはC1-C6アルキルである］
を有するハロゲン化アルキルまたは構造式V：
【化５】
0004619543.tif 000097
［式中、YはC1-C6アルキルである］
を有するジアルキル硫酸エステルとを、塩基の存在下で反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
nは1であり；
Yは水素またはC1-C4アルキルであり；
Qは
【化６】
0004619543.tif 000098
であり；
GはCH2または結合であり；
G1はCX5またはNであり；
G2はCX4またはNであり；
X1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキル基であり、該アルキル基は１個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
１個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり；または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=C(R27)-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、
-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R56、R64、R69、R70、R77およびR91はそれぞれ独立に、水素、SO2R49、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R1は水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C1-C8ハロアルキル、C3-C8アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニル、ベンジル、フルフリル、ピリジル、チエニル、C1-C8アルキル（該アルキルはCO2R54、モルホリンもしくはC(O)R55で置換されていてもよい）、または、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムもしくは有機アンモニウムカチオンであり；
R3、R66、R67、R81、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、NR56R57、フェニルまたはベンジルであり；
R4、R18、R19およびR65はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C(S)R59またはベンジルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、NR60R61、イミダゾールまたはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63およびR80はそれぞれ独立に、水素またはC1-C4アルキルであり；
R7は水素、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、ベンジルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8およびR27はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C6アルキルであり；
R10は水素、C1-C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルまたはハロゲンであり；
R23は水素またはNR63R64であり；
R34は水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R37は水素、C1-C4アルキルまたはC2-C8アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニルまたはC3-C6アルキニルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、または
C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニル基［それぞれの基は1〜6個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C10アルコキシ基、1もしくは２個のC1-C6ハロアルコキシ基、１もしくは２個のNR70R71基、1もしくは2個のS(O)qR72基、1もしくは2個のシアノ基、1もしくは2個のC3-C7シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のC(O)R74基、1もしくは2個のCO2R75基、1もしくは2個のC(O)SR76基、1もしくは2個のC(O)NR77R78基、1〜3個のOR79基、1もしくは2個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）、または１個の1,3-ジオキサン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）の任意の組合せで置換されていてもよい］、または
フェニルもしくはベンジル[該フェニルもしくはベンジルは、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C6アルキル基、1〜3個のC1-C6アルコキシ基、1個のC3-C7シクロアルキル基、1個のC1-C4ハロアルキル基、1個のC1-C4アルキルチオ基、1個のシアノ基、1個のニトロ基、1個のC(O)R81基、1個のCO2R82基、1個のOR83基、1個のSR84基、1個のC1-C6アルコキシメチル基、1個のヒドロキシメチル基、1個のC3-C8アルケニルオキシメチル基または1個のC1-C8ハロアルコキシメチル基の任意の組合せで置換されていてもよい]であり；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルもしくはC3-C7シクロアルキルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってC3-C7シクロアルキル基を形成してもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、NR93R94、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルまたはベンジルであり；
R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87およびR92はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R79、R83およびR84はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C8シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、フェニル、ベンジルまたはC1-C10アルキルであり、該アルキルは1個のヒドロキシル、ベンジルオキシ、OC(O)R87、C1-C6アルコキシ、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素、C1-C4ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキル（該アルキルは1もしくは2個のC1-C4アルコキシ基または1個のシアノアルキル基で置換されていてもよい）、または
ベンジルもしくはフェニル（該ベンジルまたはフェニルは1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C4アルキル基、1〜3個のC1-C4ハロアルキル基、1〜3個のC1-C4アルコキシ基、1〜3個のC1-C4ハロアルコキシ基、1個のシアノ基または1個のニトロ基の任意の組合せで置換されていてもよい）であり、そして
R93およびR94は、それらが結合している原子と一緒になる場合は、5〜12員の単環式または縮合二環式の複素環を形成し、該複素環はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシおよびC1-C4ハロアルキルスルホニル基から独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
pおよびqはそれぞれ独立に、0、1または2であり；そして
ZおよびZ1はそれぞれ独立に、C1-C6アルキルである、
請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
Yは水素またはメチルであり；
X1は水素、フッ素またはC1-C3アルキルであり、該アルキルは1個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
１個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり；または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=CH-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され；または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、
-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R64、R69およびR77はそれぞれ独立に、水素、SO2R49またはC1-C4アルキルであり；
R1は水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
R3、R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R17であり；
R4、R18およびR19はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C3-C4アルケニルまたはC3-C4アルキニルであり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、NR60R61またはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46およびR80はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；
R7はC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8は水素またはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルであり；
R10は水素またはC1-C3アルキルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素または塩素であり；
R23はNR63R64であり；
R34はC1-C3ハロアルキルであり；
R37はC2-C4アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルまたはプロパルギルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、C(O)R66、 C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、または
C1-C3アルキル[該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、1個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、１個のC3-C5シクロアルキル基、１個のOSO2R73基、１個のC(O)R74基、１個のCO2R75基、１個のC(O)SR76基、１個のC(O)NR77R78基、１〜2個のOR79、１個のP(O)(OR80)2基、１個の1,3-ジオキソラン基または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組合せで置換されていてもよい]、または
フェニル[該フェニルは１個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、１個のメトキシ基、１個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組合せで置換されていてもよい]であり；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素またはメチルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル基を形成してもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは１個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
pは0、1または2であり；そして
ZおよびZ1はそれぞれ独立に、メチルまたはエチルである、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
nが1であり、Yが水素またはメチルであり、Qが
【化７】
0004619543.tif 000099
［式中、X5は水素またはハロゲンであり；
R40は水素、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、または
C1-C3アルキル[該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、１個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、１個のC3-C5シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のOR79基、１個のP(O)(OR80)2基、１個の1,3-ジオキソラン基または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組合せで置換されていてもよい]、または
フェニル[該フェニルは１個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、１個のメトキシ基、１個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組合せで置換されていてもよい]であり；
R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R49およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
R68およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
R54、R55、R60、R61、R73およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R72はNR60R61またはインダゾールであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは１個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R80は水素またはメチルであり；そして
R90はC1-C4アルキルである］
である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物は除草剤として有用であり、その製造方法は当技術分野で公知である。6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物は、2-(N,N-ジ置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物をアミン化合物と反応させることにより製造することができる。
【０００２】
Bull. Soc. Chem. Belg., 101(4), pp.313-321 (1992)には、2-(N,N-ジアルキル)アミノ-4-(ペルフルオロメチル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物を製造するにあたって、エチル 3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトネートとホスゲンイミニウムクロリド化合物とを反応させることが開示されている。しかしながら、この方法は完全に満足のゆく方法であるとは言えない。なぜならば、必要とされるホスゲンイミニウムクロリド化合物は取り扱いが厄介で、しかも比較的高価であるからである。したがって、当技術分野では、2-(N,N-ジ置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の使用を回避した6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の改良された製造方法が必要とされている。
【０００３】
したがって、本発明の目的は、2-(N,N-ジ置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の使用を回避する6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の改良された製造方法を提供することである。
【０００４】
本発明のその他の目的および効果は、当業者であれば、以下の説明および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
【０００５】
発明の概要
本発明は、構造式I：
【化８】
0004619543.tif 000002
［式中、nは1、2、3、4、5または6の整数であり；
Yは水素またはC1-C6アルキルであり；
QはC1-C6アルキル基であるか、または置換されていてもよいフェニル、ベンジル、ヘテロアリールもしくはメチレンヘテロアリール基である］
を有する6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の製造方法であって、
(a) 構造式II：
【化９】
0004619543.tif 000003
［式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立に、C1-C6アルキルであるか、または１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキルもしくはC1-C4ハロアルキル基の任意の組合せでフェニル環が置換されていてもよいベンジルであり；
nおよびYは上記の通りである］
を有するカルバメート化合物を、構造式III：
【化１０】
0004619543.tif 000004
［式中、Qは上記の通りである］
を有するアミン化合物と、塩基の存在下で反応させて、Yが水素またはC1-C6アルキルである式Iの6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物を生成し、
(b) 場合により、Yが水素である式Iの化合物をアルキル化して、YがC1-C6アルキルである式Iの化合物を生成する、
ことを含んでなる新規方法を提供する。
【０００６】
詳細な説明
本発明の好ましい実施形態においては、式IIのカルバメート化合物と、式IIIのアミン化合物および塩基とを、好ましくは約20℃〜150℃の範囲の温度にて、溶媒の存在下で反応させる。
【０００７】
本発明のより好ましい実施形態においては、式IIの化合物における二重結合が主に(Z)-配置にある。
【０００８】
有利には、本発明は、2-(N,N-ジ置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の使用を回避する6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の改良された製造方法を提供する。
【０００９】
生成物である式Ｉの化合物は、通常の単離方法を使って、例えば、反応混合物を水で希釈して生成物を分離するか、または、生成物を適当な抽出溶媒で抽出して単離することができる。この単離方法においては、慣用の抽出溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなど、およびそれらの混合溶媒が利用される。
【００１０】
本発明の方法で使用するのに適した塩基としては、限定するものではないが、トリ(C1-C6アルキル)アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど；複素環式第３級アミン、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、ピリジン、置換ピリジン、キノリン、置換キノリンなど；およびアルカリ金属C1-C6アルコキシド、例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。好ましい塩基としては、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンおよび1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンが挙げられる。
【００１１】
本発明の方法の工程(a)で使用するのに適した溶媒としては、限定するものではないが、カルボン酸アミド、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど；ジアルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシドなど；芳香族炭化水素、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなど；ハロゲン化芳香族炭化水素、例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼンなど；脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど；ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなど；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、sec-プロパノールなど；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど；および水；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００１２】
本発明で使用するのに適したアルキル化法としては、当技術分野で公知の慣用方法が含まれる。本発明の好ましい実施形態においては、工程(b)のアルキル化法は、Yが水素である式Iの化合物を、構造式IVを有するハロゲン化アルキルまたは構造式Vを有するジアルキル硫酸エステル：
【化１１】
0004619543.tif 000005
［式中、Xは塩素、臭素またはヨウ素であり、YはC1-C6アルキルである］
と塩基の存在下で反応させることを含む。
【００１３】
本発明のアルキル化法で使用するのに適した塩基には、当技術分野で公知の慣用の塩基が含まれ、限定するものではないが、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムなど；アルカリ金属C1-C6アルコキシド、例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなど；アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど；アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウムなど；およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００１４】
本発明の方法で使用するのに好ましい式IIの化合物は、式中Yが水素またはC1-C4アルキルであり、ZおよびZ1がそれぞれ独立に、C1-C4アルキルであり、そしてnが1である化合物である。
【００１５】
本発明の方法で使用するのに適したより好ましい式IIのカルバメート化合物は、式中Yが水素またはメチルであり、ZおよびZ1がそれぞれ独立に、メチルまたはエチルであり、そしてnが1である化合物である。
【００１６】
本発明の方法により製造できる好ましい式Ｉの化合物は、式中、
nは1であり；
Yは水素またはC1-C4アルキルであり；
Qは
【化１２】
0004619543.tif 000006
であり；
GはCH2または結合であり；
G1はCX5またはNであり；
G2はCX4またはNであり；
X1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキル基であり、該アルキル基は１個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
１個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり；または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=C(R27)-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R56、R64、R69、R70、R77およびR91はそれぞれ独立に、水素、SO2R49、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R1は水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C1-C8ハロアルキル、C3-C8アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニル、ベンジル、フルフリル、ピリジル、チエニル、C1-C8アルキル（該アルキルはCO2R54、モルホリンもしくはC(O)R55で置換されていてもよい）、または、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムもしくは有機アンモニウムカチオンであり；
R3、R66、R67、R81、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、NR56R57、フェニルまたはベンジルであり；
R4、R18、R19およびR65はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C(S)R59またはベンジルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、NR60R61、イミダゾールまたはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63およびR80はそれぞれ独立に、水素またはC1-C4アルキルであり；
R7は水素、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、ベンジルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8およびR27はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C6アルキルであり；
R10は水素、C1-C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルまたはハロゲンであり；
R23は水素またはNR63R64であり；
R34は水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R37は水素、C1-C4アルキルまたはC2-C8アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニルまたはC3-C6アルキニルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、または
C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニル基[それぞれの基は1〜6個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C10アルコキシ基、1もしくは２個のC1-C6ハロアルコキシ基、１もしくは２個のNR70R71基、1もしくは2個のS(O)qR72基、1もしくは2個のシアノ基、1もしくは2個のC3-C7シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のC(O)R74基、1もしくは2個のCO2R75基、1もしくは2個のC(O)SR76基、1もしくは2個のC(O)NR77R78基、1〜3個のOR79基、1もしくは2個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）、または１個の1,3-ジオキサン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）の任意の組合せで置換されていてもよい]、または
フェニルもしくはベンジル[該フェニルもしくはベンジルは、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C6アルキル基、1〜3個のC1-C6アルコキシ基、1個のC3-C7シクロアルキル基、1個のC1-C4ハロアルキル基、1個のC1-C4アルキルチオ基、1個のシアノ基、1個のニトロ基、1個のC(O)R81基、1個のCO2R82基、1個のOR83基、1個のSR84基、1個のC1-C6アルコキシメチル基、1個のヒドロキシメチル基、1個のC3-C8アルケニルオキシメチル基または1個のC1-C8ハロアルコキシメチル基の任意の組合せで置換されていてもよい]であり；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルもしくはC3-C7シクロアルキルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってC3-C7シクロアルキル基を形成してもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、NR93R94、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルまたはベンジルであり；
R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87およびR92はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R79、R83およびR84はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C8シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、フェニル、ベンジルまたはC1-C10アルキルであり、該アルキルは1個のヒドロキシル、ベンジルオキシ、OC(O)R87、C1-C6アルコキシ、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素、C1-C4ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキル（該アルキルは1もしくは2個のC1-C4アルコキシ基または1個のシアノアルキル基で置換されていてもよい）、または
ベンジルもしくはフェニル（該ベンジルまたはフェニルは1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C4アルキル基、1〜3個のC1-C4ハロアルキル基、1〜3個のC1-C4アルコキシ基、1〜3個のC1-C4ハロアルコキシ基、1個のシアノ基または1個のニトロ基の任意の組合せで置換されていてもよい）であり、そして
R93およびR94は、それらが結合している原子と一緒になる場合は、5〜12員の単環式または縮合二環式の複素環を形成し、該複素環はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシおよびC1-C4ハロアルキルスルホニル基から独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
pおよびqはそれぞれ独立に、0、1または2である化合物、ならびにその光学異性体、ジアステレオマーおよび/または互変異性体である。
【００１７】
本発明の方法で製造できる、より好ましい式Iの除草剤は、式中、
nは1であり；
Yは水素またはメチルであり；
Qは
【化１３】
0004619543.tif 000007
であり；
GはCH2または結合であり；
G1はCX5またはNであり；
G2はCX4またはNであり；
X1は水素、フッ素またはC1-C3アルキル基であり、該アルキル基は１個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
１個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
１個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり；または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=C(R27)-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成してもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、
-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R64、R69およびR77はそれぞれ独立に、水素、SO2R49またはC1-C4アルキルであり；
R1は水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキル（該アルキルはCO2R54、モルホリンもしくはC(O)R55で置換されていてもよい）であり；
R3、R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
R4、R18およびR19はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C3-C4アルケニルまたはC3-C4アルキニルであり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、NR60R61またはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63およびR80はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；
R7はC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8は水素またはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルであり；
R10は水素またはC1-C3アルキルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素または塩素であり；
R23はNR63R64であり；
R34はC1-C3ハロアルキルであり；
R37はC2-C4アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルまたはプロパルギルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、または
C1-C3アルキル[該アルキルは1もしくは２個のハロゲン原子、1もしくは２個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは２個のC1-C3ハロアルコキシ基、1個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、1個のC3-C5シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1個のC(O)R74基、1個のCO2R75基、1個のC(O)SR76基、1個のC(O)NR77R78基、1〜2個のOR79基、1個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン基、または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組合せで置換されていてもよい]、または
フェニル[該フェニルは、1個のハロゲン原子、1もしくは２個のメチル基、1個のメトキシ基、1個のハロメチル基、または1個のOR83基の任意の組合せで置換されていてもよい]であり；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素またはメチルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル基を形成してもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは1個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
pは0、1または2である化合物である。
【００１８】
本発明の方法は、構造式VI：
【化１４】
0004619543.tif 000008
［式中、Yは水素またはメチルであり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R40は水素、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C1-C3アルキルであり、該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、１個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、１個のC3-C5シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のOR79基、１個のP(O)(OR80)2基、１個の1,3-ジオキソラン基または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組合せで置換されていてもよく、または
R40はフェニルであり、該フェニルは１個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、１個のメトキシ基、１個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組合せで置換されていてもよく；
R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R49およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
R68およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
R54、R55、R60、R61、R73およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R72はNR60R61またはインダゾールであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは１個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R80は水素またはメチルであり；そして
R90はC1-C4アルキルである］
を有する6-(トリフルオロメチル)ウラシル化合物を製造するのに特に有用である。
【００１９】
上記ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。「ハロメチル」、「C1-C4ハロアルキル」、「C1-C8ハロアルキル」、「C1-C3ハロアルコキシ」、「C1-C4ハロアルコキシ」および「C1-C8ハロアルコキシメチル」という用語は、1個以上のハロゲン原子で置換されたメチル、C1-C4アルキル、C1-C8アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C8アルコキシメチル基として定義する。上記の式Iにおいて、アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムが挙げられ、アルカリ土類金属としては、カルシウム、マグネシウムが挙げられる。本発明で使用するのに適した有機アンモニウムカチオンには、限定するものではないが、それぞれ1〜16個の炭素原子を含む1〜4個の脂肪族基に結合した正に荷電した窒素原子からなる基が含まれる。
【００２０】
上記式Iにおいて、5〜12員の単環式または縮合二環式の複素環としては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン-2-チオン、インドール、イサト酸無水物、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、ピラゾール、ピロール、ピロリジンおよび1,2,4-トリアゾール環が含まれ、ここで、それぞれの環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、またはC1-C4ハロアルキルスルホニル基から独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
【００２１】
出発物質である式IIのカルバメート化合物は、構造式VII：
【化１５】
0004619543.tif 000009
[式中、ｎ、YおよびZ1は上記の通りである]
を有するβ-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレート化合物を、塩基および構造式VIII：
【化１６】
0004619543.tif 000010
[式中、Zは上記の通りである]
を有するクロロホルメート化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２２】
また、式IIのカルバメート化合物は、Tetrahedron Letters, No.4, pp.243-246 (1976)に記載される方法に従って製造することもできる。
【００２３】
式VIIのβ-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレート化合物は当技術分野で公知であり、U.S. 5,777,154; Journal of Heterocyclic Chemistry, 9, pp.513-522 (1972); およびInstitute of Chemistry, Urals Scientific Center, Academy of Sciences of the USSR, Sverdlovsk, pp.1442-1447 (1987) - Zhurnal Organicheskoi Khimiiの英語翻訳版, 22(8), pp.1603-1609 (1986)に記載される方法に従って製造することができる。
【００２４】
式VIIIのクロロホルメート化合物は当技術分野で公知であり、慣用方法に従って製造することができる。さらに、いくつかの式VIIIのクロロホルメート化合物は市販されている。
【００２５】
構造式IIIa：
【化１７】
0004619543.tif 000011
[式中、Ｘ1、Ｘ5はおよびＲ40は上記の通りである]
を有するアミン化合物は、フローダイアグラムIに示すように、式IXのケトンを硫黄および水酸化アンモニウムまたはアンモニアにより環化して式Xのニトロベンゾイソチアゾールを生成し、慣用の還元剤（例えば、酢酸中の鉄）を用いて式Xの化合物を還元することにより製造しうる。
【００２６】
フローダイアグラムI
【化１８】
0004619543.tif 000012
【００２７】
出発物質である構造式IIIb：
【化１９】
0004619543.tif 000013
［式中、X1、X5およびR41は上記の通りである］
を有するアミン化合物は、フローダイアグラムIIに示すように、式XIのケトンを、場合により酢酸ナトリウムの存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式XIIのオキシムを生成し、式XIIの化合物を水酸化カリウムなどの塩基で環化して式XIIIのニトロベンゾイソオキサゾールを生成し、式XIIIの化合物を慣用の還元剤（例えば、酢酸中の塩化スズ（II））を用いて還元することにより製造しうる。
【００２８】
フローダイアグラムII
【化２０】
0004619543.tif 000014
フローダイアグラムII (続き)
【化２１】
0004619543.tif 000015
【００２９】
別法として、式XIIIのニトロベンゾイソオキサゾール化合物は、フローダイアグラムIIIに示すように、式XIVのケトンを、場合により酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式XVのオキシムを生成し、式XVの化合物をトリエチルアミンなどの塩基の存在下で1,1’-カルボニルジイミダゾールにより環化して式XVIのベンゾイソオキサゾールを生成し、式XVIの化合物を硝酸/硫酸混合物などの慣用方法を用いてニトロ化することによって製造しうる。
【００３０】
フローダイアグラムIII
【化２２】
0004619543.tif 000016
【００３１】
式XおよびXIIIの中間体化合物［式中R40およびR41はOR65である］は、フローダイアグラムIVに示すように、式XVIIのベンゾイソオキサゾール-3-オールまたはベンゾイソチアゾール-3-オールを、硝酸/硫酸混合物などの慣用のニトロ化剤でニトロ化して、式XVIIIの5-ニトロベンゾイソオキサゾール-3-オールまたは5-ニトロベンゾイソチアゾール-3-オールを生成し、式XVIIIの化合物を、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式XIXの求電子試薬と反応させることにより製造しうる。
【００３２】
フローダイアグラムIV
【化２３】
0004619543.tif 000017
【００３３】
式XおよびXIIIの中間体化合物［式中R40およびR41はC1またはBrである］は、フローダイアグラムVに示すように、式XVIIIの5-ニトロベンゾイソオキサゾール-3-オールまたは5-ニトロベンゾイソチアゾール-3-オールを、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンまたは五臭化リンと反応させることにより製造しうる。
【００３４】
フローダイアグラムV
【化２４】
0004619543.tif 000018
【００３５】
式IIIaおよびIIIbのアミン化合物を製造するためのその他の方法は、下記の実施例から明らかになるであろう。さらに、式IIIa、IIIb、XおよびXIIIの特定の化合物は、当業者に公知の慣用方法を用いて式IIIa、IIIb、XおよびXIIIのその他の化合物に変換しうる。
【００３６】
式IIIのその他のアミン化合物は当技術分野で公知であり、特に以下：
EP 561319-A; EP 540023-A; EP 545206-A; EP 542685-A;
EP 473551-A; EP 476697-A; EP 489480-A; EP 496595-A;
EP 420194-A; EP 648749-A; EP 705829-A; EP 714602-A;
JP 9241245; JP 9301973; U.S. 5,169,430; U.S. 5,310,723;
U.S. 5,324,854; U.S. 5,391,541; U.S. 5,399,543;
U.S. 5,484,763; U.S. 5,523,278; U.S. 5,602,077;
U.S. 5,661,108; WO 93/14073; WO 94/10155; WO 94/24128;
WO 91/07393;WO 91/107392; WO 95/04461; WO 95/05079;
WO 95/05080; WO 95/17096; WO 95/25725; WO 95/29168;
WO 95/32952; WO 95/33746; WO 96/02518; WO 96/08151;
WO 96/14315; WO 96/28442; WO 96/34859; WO 96/35679;
WO 97/01541; WO 97/01542; WO 97/05118; WO 97/07105;
WO 97/08170; WO 97/08171; WO 97/08953; WO 97/12884;
WO 97/12886; WO 97/29094; WO 97/29105; WO 97/34484;
WO 97/35845; WO 97/42176; WO 97/42188; WO 97/45418;
WO 97/47607; WO 98/02422; WO 98/06706; WO 98/08824;
WO 98/27057; WO 98/27067; WO 98/27082;およびWO 98/27088
に記載された方法に従って製造できる。
【００３７】
本発明のさらなる理解を促すために、より具体的な細部を説明することを主要な目的として、以下に実施例を記載する。本発明の範囲は、実施例によって限定されるものと考えるべきではなく、特許請求の範囲に規定された内容の全体を包含するものである。
【００３８】
実施例１
エチル 3-[(エトキシカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトネート, (Z)- の製造
【化２５】
0004619543.tif 000019
3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトネート(18.3g, 100mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液を、窒素下に０℃でN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%, 9.6g, 240mmol)の攪拌混合物に滴下する。水素ガスの発生が止んだとき、エチルクロロホルメート(13.02g, 120mmol)の無水エーテル(30mL)溶液を０℃で30分かけて添加する。次いで、生じた反応混合物を室温で１時間攪拌し、水と酢酸エチルにより反応を止める。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および2N塩酸水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して残留物を得る。この残留物を減圧下で分別蒸留すると、表題生成物が液体(18g, 収率70.5%, 沸点95〜97℃(4.5mm))として得られ、これを1Hおよび19F NMRスペクトル分析により同定する。
【００３９】
実施例２
エチル 3-[(N-エトキシカルボニル)-N-メチルアミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトネート, (Z)- の製造
【化２６】
0004619543.tif 000020
3-メチルアミノ-4,4,4-トリフルオロクロトネート(9.86g, 50mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液を、窒素下に-10℃でN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%, 4.5g, 112mmol)の攪拌混合物に滴下する。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、-10℃にてエチルクロロホルメート(8.14g, 75mmol)の無水エーテル(40mL)溶液で40分にわたって処理し、室温で一夜攪拌し、水と酢酸エチルにより反応を止める。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および2N塩酸水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して残留物を得る。この残留物を減圧下で分別蒸留すると、表題生成物が液体(6.5g, 収率48.3%, 沸点60〜62℃(0.2mm))として得られ、これを1Hおよび19F NMRスペクトル分析により同定する。
【００４０】
実施例３
3-イソプロピル-6-(トリフルオロメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオンの製造
【化２７】
0004619543.tif 000021
キシレン(15mL)中のエチル 3-[(エトキシカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトネート, (Z)- (2.04g, 8mmol)、イソプロピルアミン(0.567g, 9.6mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(DBU, 1.46g, 9.6mmol)の攪拌混合物を100℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈する。水を加え、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、水および2N塩酸水溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体を得る。この固体をメタノール／水から結晶化すると、表題生成物が固体(1.08g, 収率61%)として得られ、これを1Hおよび19F NMRスペクトル分析により同定する。
【００４１】
実施例４
3-[3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオンの製造
【化２８】
0004619543.tif 000022
キシレン(15mL)中のエチル 3-[(エトキシカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトネート, (Z)- (2.04g, 8mmol)、5-アミノ-3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンゾイソチアゾール(2.59g, 9.6mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(DBU, 1.46g, 9.6mmol)の混合物を110℃で６時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水により反応を停止させる。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、2N塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して発泡体を得る。この発泡体をシリカゲルおよび酢酸エチル／ヘキサン溶液(3:7)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけると、表題生成物が固体(2.5g, 収率72%)として得られ、これを1Hおよび19F NMRスペクトル分析により同定する。
【００４２】
実施例５
2'-クロロ-2-メトキシ-5-メチル-5'-ニトロベンゾフェノンの製造
【化２９】
0004619543.tif 000023
塩化メチレン中の塩化アルミニウム(33.3g, 25.0mmol)の混合物を約５℃に冷却し、反応混合物の温度を10℃より低く保ちながら１時間にわたってp-メチルアニソール(31.6g, 25.0mmol)で処理し、反応混合物の温度を10℃より低く保ちながら20分にわたって塩化2-クロロ-5-ニトロベンゾイル(50.0g, 22.7mmol)の塩化メチレン溶液で処理し、室温まで温めて60分間攪拌し、氷上に注ぐ。得られた水性混合物を濃塩酸(50mL)で処理し、塩化メチレンにより抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して黄色の固体を得る。この固体を40℃でKugelrohr装置に入れて残留p-メチルアニソールを除去すると、表題生成物がベージュ色の固体(68.8g, 99.1%)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００４３】
本質的に同じ手順を用いることにより、次の化合物が得られる：
【化３０】
0004619543.tif 000024
0004619543.tif 000025
【００４４】
実施例６
3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化３１】
0004619543.tif 000026
水酸化アンモニウム(30%溶液を350mL, 270mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド中の2'-クロロ-2-メトキシ-5-メチル-5'-ニトロベンゾフェノン(68.7g, 22.5mmol)および硫黄(7.57g, 23.6mmol)の混合物に添加する。得られた反応混合物を80℃で19.5時間攪拌し、40℃に冷却し、追加の水酸化アンモニウム(30%溶液を50mL)で処理し、80℃で25時間攪拌し、冷却して氷上に注ぐ。得られた水性混合物を濾過すると、表題生成物が黄色の固体(63.5g, 93.9%)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００４５】
本質的に同じ手順を用いることにより、次の化合物が得られる：
【化３２】
0004619543.tif 000027
0004619543.tif 000028
【００４６】
実施例７
3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化３３】
0004619543.tif 000029
アンモニア(45 g, 2,642 mmol)を、スチールボンベ内のメタノール中に-40℃で吹き込む。次いで硫黄(30.5 g, 95.0 mmol)および2'-クロロ-5'-ニトロアセトフェノン(19 g, 95.0 mmol)を加える。ボンベを密封し、約90℃で一夜加熱する。冷却した後、反応混合物をボンベから取り出し、真空濃縮して残留物を得る。この残留物を塩化メチレンで希釈し、シリカゲルのプラグに通し、真空濃縮すると、表題の生成物が橙色固体(12.0 g)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００４７】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化３４】
0004619543.tif 000030
0004619543.tif 000031
【００４８】
実施例８
5-アミノ-3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化３５】
0004619543.tif 000032
3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(63.0 g, 0.210 mol)、５％酢酸(1.52 L, 1.21 mol)および酢酸エチル(975 mL)の混合物を65℃に加熱し、鉄粉(58.6 g, 1.05 mol)を少量ずつ用いて処理し、65℃で撹拌し、石英濾紙を通して濾過する。濾液の相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相と抽出液を合わせ、水および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮すると、表題の生成物が橙色油状物(55.7 g, 98.1 %)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００４９】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化３６】
0004619543.tif 000033
0004619543.tif 000034
0004619543.tif 000035
0004619543.tif 000036
0004619543.tif 000037
【００５０】
実施例９
2-クロロ-2'-メトキシ-5'-メチル-5-ニトロベンゾフェノン,オキシムの製造
【化３７】
0004619543.tif 000038
エタノール中の2-クロロ-2'-メトキシ-5'-メチル-5-ニトロベンゾフェノン(90.0 g, 0.294 mol)の混合物を、塩酸ヒドロキシルアミン(102.3 g, 1.47 mol)の水溶液で処理し、一夜還流し、氷上に注ぐ。得られた水性混合物を濾過して固体を得る。この固体を水洗し、熱真空オーブン中で一夜乾燥すると、表題の生成物が白色固体(84.2 g)として得られ、これを 1H NMRスペクトル分析により同定する。
【００５１】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化３８】
0004619543.tif 000039
【００５２】
実施例１０
3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾールの製造
【化３９】
0004619543.tif 000040
エタノール中の2-クロロ-2'-メトキシ-5'-メチル-5-ニトロベンゾフェノン,オキシム(84.0 g, 0.262 mol)の混合物を65℃に加温し、10％水酸化カリウム溶液150 mLで25分間かけて処理し、１時間かけて78℃に加熱し、冷却し、氷上に注ぐ。得られた水性混合物を濾過して固体を得る。この固体を水洗し、乾燥し、N,N-ジメチルホルムアミドから再結晶し、N,N-ジメチルホルムアミドおよびエタノールで順に洗浄し、真空オーブン中で80℃で乾燥すると、表題の生成物が固体（融点225-226℃）が得られ、これを 1H NMRスペクトル分析により同定する。
【００５３】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化４０】
0004619543.tif 000041
0004619543.tif 000042
【００５４】
実施例１１
5-アミノ-3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンゾイソオキサゾールおよび5-アミノ-4-クロロ-3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンゾイソオキサゾールの製造
【化４１】
0004619543.tif 000043
酢酸(380 mL)中の3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール(20.0 g, 0.0703 mol)の混合物を温め、濃塩酸(110 mL)中の塩化スズ(II)２水和物(47.4g, 0.210 mol)の温溶液で処理し、１時間還流し、10℃に冷却し、真空濃縮してガム質を得る。このガム質を水に撹拌しながら加えてスラリーを得る。このスラリーを50％水酸化ナトリウム溶液80ｇで処理し、60℃〜80℃で１時間撹拌し、冷却し、デカントして残留物を得る。エタノール中のこの残留物の混合物を水酸化カリウム(10 g)で処理し、一夜加熱し、室温に冷却し、塩酸で中和し、真空濃縮して残留物を得る。この残留物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を真空濃縮し、シリカゲルおよび塩化メチレン中の２％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけると、表題の生成物が半固体として得られ、これを元素分析および質量スペクトル分析により同定する。
【００５５】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化４２】
0004619543.tif 000044
【００５６】
実施例１２
酢酸m-フルオロフェニルの製造
【化４３】
0004619543.tif 000045
3-フルオロフェノール(100 g, 0.890 mol)の塩化メチレン溶液を０℃〜５℃に冷却し、ピリジン(75.0 mL, 0.930 mol)で処理し、数分間撹拌し、反応混合物の温度を17℃より低く維持しながら塩化アセチル(66.0 mL, 0.930 mol)で滴下処理し、氷浴温度で２時間撹拌し、室温に温め、氷水混合物中に注ぐ。有機相を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、表題の生成物が黄色油状物状物として得られ、これを 1H NMRスペクトル分析により同定する。
【００５７】
実施例１３
4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノンの製造
【化４４】
0004619543.tif 000046
酢酸m-フルオロフェニル(123 g, 0.798 mol)を氷浴で冷却し、塩化アルミニウム(150 g, 1.12 mol)で滴下処理し、190℃で１時間撹拌し、冷却して固体を得る。この固体に氷、水および塩酸の混合物と、塩化メチレンを加える。得られた混合物を数分間撹拌し、相を分離する。有機相を水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮すると、表題の生成物(99.0 g)が得られ、これを 1H NMRスペクトル分析により同定する。
【００５８】
実施例１４
4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン,オキシムの製造
【化４５】
0004619543.tif 000047
メタノール中の4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン(99.0 g, 0.640 mol)、塩酸ヒドロキシルアミン(89.0 g, 1.28 mol)および酢酸ナトリウム(79.0 g, 0.960 mol)の混合物を１時間還流し、氷水混合物中に注ぐ。得られた水性混合物を濾過して固体を得る。この固体を塩化メチレンに溶解し、得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、ヘキサンで希釈し、濾過すると、表題の生成物が固体(55.0 g, 融点112-114℃)が得られ、これを 1H NMRスペクトル分析により同定する。
【００５９】
実施例１５
6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾールの製造
【化４６】
0004619543.tif 000048
テトラヒドロフラン中の4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン,オキシム(47.0 g, 0.278 mol)の混合物を還流下で加熱し、テトラヒドロフラン中の1,1'-カルボニル-ジイミダゾール(55.0 g, 0.340 mol)およびトリエチルアミン(39.0 g, 0.390 mol)の溶液で処理し、１時間還流し、冷却し、真空濃縮し、氷水混合物中に注ぐ。得られた水性混合物をエーテルで抽出する。有機抽出液を合わせ、塩化アンモニウム飽和溶液および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して油状物を得る。この油状物を、シリカゲルおよび塩化メチレン／ヘキサン溶液(1:1)を用いてカラムクロマトグラフィーにかけると、表題の生成物が黄色油状物として得られ、これを 1H NMRスペクトル分析により同定する。
【００６０】
実施例１６
6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾールの製造
【化４７】
0004619543.tif 000049
濃硫酸中の6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール(23.5 g, 0.156 mol)の混合物を氷浴で冷却し、反応混合物の温度を15℃より低く維持しながら90％硝酸(8.50 mL)で滴下処理し、氷浴温度で１時間撹拌し、追加の90％硝酸(5.80 mL)で処理し、室温に温めて一夜撹拌し、氷上に注ぐ。得られた水性混合物を濾過して固体を得る。この固体を空気乾燥し、塩化メチレンに溶解する。得られた有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサンで希釈し、濾過すると、表題の生成物が紫色固体として得られ、これを 1H NMRスペクトル分析により同定する。
【００６１】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化４８】
0004619543.tif 000050
【００６２】
実施例１７
[(5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)オキシ]酢酸メチルの製造
【化４９】
0004619543.tif 000051
N,N-ジメチルホルムアミド中の5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-オール(3.90 g, 0.0220 mol)および炭酸カリウム(4.17 g, 0.0300 mol)の混合物を30分間撹拌し、ブロモ酢酸メチル(3.96 g, 0.0260 mol)で処理し、室温で一夜撹拌し、酸性氷水混合物中に注ぐ。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わせ、水および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して黄色油状物を得る。この油状物を、シリカゲルおよび塩化メチレン／ヘキサンの(1:1)から(4:1)の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーにかけると、表題の生成物が白色固体(2.80 g, 融点72-73.5℃)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００６３】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化５０】
0004619543.tif 000052
0004619543.tif 000053
【００６４】
実施例１８
3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾールの製造
【化５１】
0004619543.tif 000054
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-オール(4.00 g, 0.0220 mol)およびオキシ塩化燐(40.0 mL, 65.8 g, 0.429 mol)の混合物をガラスボンベに入れ、150-155℃で２時間加熱し、一夜冷却し、真空濃縮し、塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で約pH８にする。相を分離する。有機相を水および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して残留物を得る。この残留物を、シリカゲルおよび塩化メチレン／ヘキサン溶液(1:1)を用いてカラムクロマトグラフィーにかけると、表題の生成物がこはく色油状物として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００６５】
実施例１９
2-クロロ-2'-メトキシ-5-ニトロベンゾフェノンの製造
【化５２】
0004619543.tif 000055
2-ブロモアニソール(27.9 g, 145 mmol)のジエチルエーテル溶液を -70℃に冷却し、ブチルリチウム(64.0 mL, 160 mmol)で処理し、-70℃で１時間撹拌し、 0.5 M 塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液(320 mL, 160 mmol)で処理し、-70℃で１時間撹拌し、約０℃に温め、真空濃縮して黄緑色油状物を得る。この油状物のテトラヒドロフラン溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (5.00 g, 4.35 mmol)およびテトラヒドロフラン中の塩化2-クロロ-5-ニトロベンゾイル(35.0 g, 159 mmol)の溶液で順に処理し、３日間撹拌し、10％塩酸中に注ぐ。得られた水性混合物を塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を合わせ、水および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して半固体を得る。この半固体をジエチルエーテルで摩砕すると、表題の生成物が黄色固体として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００６６】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化５３】
0004619543.tif 000056
【００６７】
実施例２０
2-クロロ-2'-メトキシ-5-ニトロベンゾヒドロールの製造
【化５４】
0004619543.tif 000057
2-ブロモアニソール(50.0 g, 0.267 mol)のエーテル溶液を、エーテル中のマグネシウム(7.10 g, 0.293 mol)の混合物に少量ずつ加える。添加終了後、反応混合物を還流下に１時間加熱し、エーテルで希釈し、０℃に冷却し、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(39.0 g, 0.210 mol)のテトラヒドロフラン溶液で処理し、室温に温め、氷水混合物で希釈する。この水性混合物を塩酸で酸性化(pH 2 - pH 3)した後、有機相を分離し、水相をエーテルで抽出する。有機抽出液を合わせ、10％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮すると、表題の生成物が褐色ガム質として得られる。
【００６８】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化５５】
0004619543.tif 000058
0004619543.tif 000059
【００６９】
実施例２１
2-クロロ-2'-メトキシ-5-ニトロベンゾフェノンの製造
【化５６】
0004619543.tif 000060
水／酢酸溶液(1:4)中の酸化クロム(VI) (91.0 g, 0.919 mol)の溶液を、反応混合物の温度を25℃〜35℃に維持しながら、2-クロロ-2'-メトキシ-5-ニトロベンゾヒドロール(64.2 g, 0.219 mol)に少量ずつ加える。次いで反応混合物を25℃〜35℃で１時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、真空濃縮して残留物を得る。この残留物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル(10 g)と混合し、濾過する。濾液を真空濃縮して油状物を得る。メタノール／水に溶解したこの油状物の溶液を活性炭で脱色し、真空濃縮して残留物を得る。この残留物を、シリカゲルおよび塩化メチレン／ヘキサン溶液を用いてカラムクロマトグラフィーにかけると、表題の生成物が白色固体として得られる。
【００７０】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化５７】
0004619543.tif 000061
【００７１】
実施例２２
塩化2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾイルの製造
【化５８】
0004619543.tif 000062
1,2-ジクロロエタン中に2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(50.0 g, 0.228 mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド（５滴）を加えた混合物に、塩化オキサリル(30.8 mL, 0.353 mol)を滴下し、３時間還流し、冷却し、真空濃縮すると、表題の生成物が橙色固体として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７２】
本質的に同じ手順に従い、ただし2,4-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸を用いることで、塩化2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾイルが褐色油状物として得られる。
【００７３】
実施例２３
2'-クロロ-4'-フルオロ-5'-ニトロアセトフェノンの製造
【化５９】
0004619543.tif 000063
塩化メチル亜鉛の２Ｍテトラヒドロフラン(5.00 mL, 10.1 mmol)溶液に、塩化2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾイル(2.00 g, 8.40 mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.400 g, 0.350 mmol)で処理し、室温で１時間撹拌し、３Ｎ塩酸中に注ぐ。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わせ、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して暗色液体を得る。この液体を、シリカゲルおよび塩化メチレンのヘキサン溶液(6:4)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理すると、表題の生成物がオフホワイト色固体（融点66-68℃）として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７４】
実施例２４
6-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化６０】
0004619543.tif 000064
2'-クロロ-4'-フルオロ-5'-ニトロアセトフェノン(12.0 g, 0.0552 mol)、硫黄(1.77 g, 0.0552 mol)、30％水酸化アンモニウム溶液(100 mL, 0.856 mol)およびメタノールの混合物をスチールボンベに入れ、85℃で一夜加熱し、冷却し、追加の硫黄(0.270 g)および30％水酸化アンモニウム溶液(50 mL)で処理し、85℃で一夜加熱し、冷却し、濾過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わせ、水および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して固体を得る。この固体を、シリカゲルおよび０％、１％および２％ジエチルエーテルの塩化メチレン溶液を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理すると、表題の生成物が橙色固体（4.19 g, 融点189-191℃）として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７５】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化６１】
0004619543.tif 000065
【００７６】
実施例２５
6-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化６２】
0004619543.tif 000066
アセトニトリル中に亜硝酸tert-ブチル(3.30 mL, 0.0278 mol)および塩化銅(II) (2.98 g, 0.0222 mol)を加えた混合物を65℃に加熱し、6-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(3.88 g, 0.0185 mol)を少量ずつ用いて処理し、65℃で撹拌し、室温に冷却し、20％塩酸中に注ぐ。得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を合わせ、20％塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して固体を得る。この固体を、シリカゲルおよび塩化メチレン／ヘキサン溶液(1:1および3:1)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理すると、表題の生成物が淡黄色固体（2.54 g, 融点156-158℃）として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７７】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化６３】
0004619543.tif 000067
【００７８】
実施例２６
6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化６４】
0004619543.tif 000068
アセトニトリル中に6-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(2.25 g, 9.80 mmol)、弗化カリウム(2.85 g, 49.0 mmol)および18-クラウン-6(1.50 g, 5.70 mmol)を加えた混合物を密封管中で29日間加熱し、濾過して固体を除去し、ある程度まで真空濃縮して液体を得る。この液体を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して暗褐色固体を得る。この固体を、シリカゲルおよびヘキサン中10％〜50％の酢酸エチル勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理して、２成分を含有する黄色固体を得る。この黄色固体を、シリカゲルおよびヘキサン中50％〜70％の塩化メチレン勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理すると、表題の生成物が淡黄色固体(0.870 g, 融点118-119℃）として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００７９】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化６５】
0004619543.tif 000069
【００８０】
実施例２７
2,2'-ジチオビス[5-ニトロ安息香酸]の製造
【化６６】
0004619543.tif 000070
エタノール中に2-クロロ-5-ニトロ安息香酸(100 g, 0.496 mol)を加えた混合物を、カリウムtert-ブトキシド(55.5 g, 0.495 mol)を少量ずつ用いて処理し、追加のエタノールで希釈し、加熱還流し、硫化ナトリウム９水和物(60.0 g, 0.249 mol)、硫黄(8.80 g, 0.274 mol)および水から調製した溶液を少量ずつ用いて処理し、２時間還流し、室温に冷却し、濃塩酸で処理する。得られた酸性混合物を１時間撹拌し、濾過して固体を得る。この固体を水洗し、自然乾燥すると、表題の生成物が黄色粉末として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８１】
実施例２８
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オンの製造
【化６７】
0004619543.tif 000071
塩化メチレン中に2,2'-ジチオビス[5-ニトロ安息香酸](44.6 g, 0.113 mol)および塩化チオニル(49.0 mL, 0.670 mol)を加えた混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(0.800 mL)で処理し、一夜還流し、真空濃縮し、1,2-ジクロロエタンで希釈する。得られた有機溶液を臭素(22.5 mL, 0.436 mol)で処理し、室温で20分間撹拌し、3.5時間還流し、真空濃縮して残留物を得る。この残留物の1,2-ジクロロエタン溶液を氷水浴で冷却し、濃アンモニア(112 mL)で15分間かけて処理し、室温で16時間撹拌し、氷水浴で冷却し、濃塩酸で処理する。得られた水性混合物を室温で１時間撹拌し、濾過して固体を得る。この固体を水洗し、自然乾燥すると、表題の生成物が黄色固体として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８２】
実施例２９
3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化６８】
0004619543.tif 000072
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン(10.0 g, 0.0510 mol)、オキシ塩化燐(40.0 mL, 0.429 mol)およびトリブチルアミン(12.0 mL, 0.050 mol)の混合物を103-115℃で６時間加熱し、室温で一夜撹拌し、氷水混合物中に注ぐ。得られた水性混合物を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出液を水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮してガム質を得る。このガム質を、シリカゲルおよび塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーで処理すると、表題の生成物が橙黄色固体として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８３】
実施例３０
α-シアノ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチルの製造
【化６９】
0004619543.tif 000073
ナトリウムエトキシド溶液（予めエタノールおよびナトリウム(1.00 g, 0.0430 mol)から調製）を氷-アセトン浴で冷却し、シアノ酢酸エチル(4.51 g, 0.0398 mol)を少量ずつ用いて処理し、室温で30分間撹拌し、3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(4.27 g, 0.0199 mol)で処理し、室温で一夜撹拌し、０℃に冷却し、10％塩酸(15.0 mL)を滴下する。得られた水性混合物を室温で１時間撹拌し、濾過して固体を得る。この固体をエタノールで洗浄し、自然乾燥すると、表題の生成物が黄色固体として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８４】
実施例３１
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチルの製造
【化７０】
0004619543.tif 000074
α-シアノ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチル(6.67 g, 0.0229 mol)を、塩化アセチル(67.0 mL)のエタノール溶液に加える。反応混合物を一夜還流し、冷却し、濾過して固体を除去する。得られた濾液を真空濃縮して褐色半固体(semi-solid)を得る。ジエチルエーテル中にこの半固体(semi-solid)を加えた混合物を２時間撹拌し、濾過して固体を得る。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、自然乾燥すると、表題の生成物が黄色結晶（1.04 g, 融点91-92℃）として得られる。
【００８５】
実施例３２
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-アセトニトリルの製造
【化７１】
0004619543.tif 000075
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチル(5.00 g, 17.2 mmol)、水(1.00 mL)およびメチルスルホキシド(35.0 mL)の混合物を107℃で24時間撹拌し、室温で２日間撹拌し、氷水混合物中に注ぐ。得られた水性混合物を２時間撹拌し、濾過して固体を得る。この固体を水洗し、空気乾燥すると、表題の生成物が黄褐色固体として得られる。
【００８６】
実施例３３
α,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-アセトニトリルの製造
【化７２】
0004619543.tif 000076
N,N-ジメチルホルムアミド中に5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-アセトニトリル(1.29 g, 5.89 mmol)を加えた混合物を-9℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中の60％分散液を1.00 g）で処理し、-3℃で20分間撹拌し、ヨードメタン(5.00 mL)で処理し、室温で４時間撹拌し、氷上に注ぐ。得られた水性混合物を10％塩酸で処理し、塩化メチレンで抽出する。合わせた有機抽出液を水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して固体を得る。この固体を、シリカゲルおよび塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーで処理すると、表題の生成物が黄色固体として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００８７】
実施例３４
α,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチルの製造
【化７３】
0004619543.tif 000077
α,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-アセトニトリル(0.913 g, 3.69 mmol)、水(0.450 mL)、濃硫酸(4.55 mL)およびエタノール(9.10 mL)の混合物を１時間還流し、冷却し、氷上に注ぐ。得られた水性混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して固体を得る。この固体を、シリカゲルおよび塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーで処理すると、表題の生成物が淡黄色結晶として得られる。スペクトル分析。
【００８８】
実施例３５
5-アミノ-3-クロロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化７４】
0004619543.tif 000078
3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(2.00 g)のトルエン溶液を鉄粉(8.40 g, 325メッシュ)および濃塩酸（８滴）で処理し、加熱還流し、水(8.00 mL)を滴下し、35分間還流し、室温に冷却し、珪藻土を通して濾過する。得られた濾液を真空濃縮して残留物を得る。得られた残留物を、シリカゲルおよび酢酸エチル／ヘキサン溶液(1:1)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理すると、表題の生成物が得られる。
【００８９】
実施例３６
[(5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-オキシ]アセトニトリルの製造
【化７５】
0004619543.tif 000079
N,N-ジメチルホルムアミド中に5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン(17.5 g, 89.2 mmol)を加えた混合物を炭酸カリウム(18.5 g, 134 mmol)で処理し、室温で30分間撹拌し、ブロモアセトニトリル(16.0 g, 133 mmol)で処理し、室温で一夜撹拌し、氷上に注ぐ。得られた水性混合物を塩酸でpH３に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を水および塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して固体を得る。この固体を、シリカゲルおよび塩化メチレンを用いてカラムクロマトグラフィーで処理すると、表題の生成物が黄色固体(15.0 g, 融点123-124.5℃)として得られる。
【００９０】
本質的に同じ手順を用いて、下記の化合物が得られる：
【化７６】
0004619543.tif 000080
0004619543.tif 000081
【００９１】
実施例３７
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化７７】
0004619543.tif 000082
水酸化アンモニウム(1000 ml)およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(300 g, 1.62 mol)および硫黄(54.4 g, 1.70 mol)を加える。この混合物を90℃にゆっくりと加熱し、90℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、氷上に注ぎ、水で希釈する。濾過すると、表題の化合物が黄色固体(277.1 g, 94.9%)として得られる。
【００９２】
本質的に同じ手順を用い、ただし2'-クロロ-5'-ニトロ-2-メチル-2-カルボエトキシプロピオフェノンを使用すると、α,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチルが固体（融点75-77℃）として得られる。
【００９３】
実施例３８
3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化７８】
0004619543.tif 000083
酢酸中に5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(271 g, 1.50 mol)を加えた懸濁液を80℃に加熱して溶液を生成させる。加熱供給源を除去し、塩素ガスを混合物の飽和が生じるまで６時間にわたり70-80℃で連続的に加える。この混合物を室温に冷却し、一夜撹拌する。濾過すると、表題の化合物が結晶性黄色固体(237 g, 73.6%)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００９４】
実施例３９
2'-クロロ-2-メチル-2-カルボエトキシプロピオフェノンの製造
【化７９】
0004619543.tif 000084
塩化2-クロロベンゾイル(52.2 g, 0.298 mol)、2-ブロモイソ酪酸エチル(58.2 g, 0.298 mol)およびエーテルの混合物を、亜鉛の薄片(19.5 g, 0.298 mol)に少量ずつ加え、得られた混合物を還流下にて３時間攪拌し、さらに室温で一夜撹拌する。この混合物を冷希硫酸中に注ぎ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して黄色油状物を得る。この油状物を、ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理すると、表題の化合物が無色油状物(41.8 g, 55.1%)として得られる。
【００９５】
実施例４０
2'-クロロ-5'-ニトロ-2-メチル-2-カルボエトキシプロピオフェノンの製造
【化８０】
0004619543.tif 000085
５℃の濃硫酸(15.0 ml)に、2'-クロロ-2-メチル-2-カルボエトキシプロピオフェノン(4.00 g, 0.01570 mol)を加え、次いで濃硝酸(90%, 0.740 ml, 0.0204 mol)を滴下添加する。５分間撹拌した後、この混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、表題の化合物が黄色油状物(3.90 g, 83.0%)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００９６】
実施例４１
1-ベンゾチオフェン-2,3-ジオンの製造
【化８１】
0004619543.tif 000086
チオフェノール(100 g, 0.907 mol)のエーテル溶液に、塩化オキサリル(175 g, 1.38 mol)のエーテル溶液を滴下添加する。この混合物を還流下にて２時間撹拌し、真空濃縮する。残留物を塩化メチレン中に移し、０℃に冷却する。塩化アルミニウム(145 g, 1.09 mol)を温度が25℃を越えないように少量ずつ加える。得られた混合物を還流下にて30分間撹拌し、室温に冷却し、撹拌しながら氷水中に注ぐ。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、真空濃縮して橙色固体を得る。これを塩化メチレン：ヘキサンから再結晶化すると、表題の化合物(102 g, 69.0%)が得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【００９７】
実施例４２
1,2-ベンゾイソチアゾール-3-カルボキサミドの製造
【化８２】
0004619543.tif 000087
水酸化アンモニウム(1.78 l)に、1-ベンゾチオフェン-2,3-ジオン(87.0 g, 0.530 mol)を5-10℃で加え、次いで過酸化水素(30％水溶液, 178 ml)を加える。得られた混合物を濾過して黄色固体を得る。これを乾燥し(77.0 g, 81.7%)、NMRおよびIRスペクトル分析により表題の化合物として同定する。
【００９８】
実施例４３
3-シアノ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化８３】
0004619543.tif 000088
0-5℃の濃硫酸中に1,2-ベンゾイソチアゾール-3-カルボキサミド(12.0 g, 0.0674 mol)を溶解した溶液に、硝酸(90%, 4.12 ml)を温度が10℃を越えないように滴下し、５℃で１時間撹拌し、激しく撹拌しながら氷水中に注ぐ。得られた懸濁液を濾過して固体を得る。この固体を乾燥し、アセトニトリルから再結晶化して白色固体(10.0 g)を得て、これをオキシ塩化燐(60.0 ml)で処理する。得られた混合物を90-100℃で90分間撹拌し、室温に冷却し、撹拌しながら氷水中にゆっくりと注ぎ、濾過して固体を得る。この固体を塩化メチレン：ヘキサンから再結晶化すると、表題の化合物が橙色固体(8.00 g, 87.9%, 融点168-170℃)として得られ、これをNMRおよびIRスペクトル分析により同定する。
【００９９】
実施例４４
3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-アミノ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化８４】
0004619543.tif 000089
水酸化アンモニウム(330 ml)を、2',4'-ジフルオロ-2-メトキシ-5-メチル-5'-ニトロベンゾフェノン(60.0 g, 0.186 mol)、硫黄(6.25 g, 0.195 mol)およびN,N-ジメチルホルムアミドの懸濁液に氷浴上で加える。得られた混合物を放置して35℃に温め、２時間かけて徐々に81℃に加熱し、室温に冷却し、水中に注ぐ。得られた固体を酢酸エチルおよびN,N-ジメチルホルムアミド中に移し、水洗する。有機層を真空濃縮すると、表題の化合物が得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【０１００】
実施例４５
3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化８５】
0004619543.tif 000090
亜硝酸tert-ブチル(5.90 g, 0.0571 mol)、塩化銅(6.20 g, 0.0457 mol)およびアセトニトリルの混合物を65-75℃に加熱し、3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-アミノ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(12.0 g, 0.0381 mol)で10分間かけて処理し、67-75℃で２時間撹拌し、亜硝酸tert-ブチル(1.50 ml)および塩化銅(1.00 g)で処理し、67-75℃で40分間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を10％塩酸で洗浄し、濾過する。濾液を水洗し、真空濃縮すると、表題の化合物が固体(10.6 g, 83.1%)として得られ、これをNMRおよびIRスペクトル分析により同定する。
【０１０１】
実施例４６
3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-フルオロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化８６】
0004619543.tif 000091
3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(7.30 g, 0.0218 mol)、弗化カリウム(6.33 g, 0.109 mol)、18-クラウン-6(2.31 g, 0.0872 mol)およびスルホランの混合物を154℃で19時間撹拌し、室温に冷却し、氷水中に注ぐ。得られた固体を濾過し、塩化メチレンを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理して固体を得て、これをアセトニトリルから再結晶化して黄褐色粉末を得る。この粉末を酢酸エチルから再結晶化すると、表題の化合物が黄褐色固体(2.09 g, 29.9%)として得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。
【０１０２】
実施例４７
5-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンゾイソチアゾールの製造
【化８７】
0004619543.tif 000092
5-アミノ-6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンゾイソチアゾール(0.600 g, 0.00329 mol)の1,2-ジクロロエタン溶液に、N-ブロモコハク酸イミド(0.586 g, 0.00329 mol)、次いで1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(0.0200 g)を加える。この混合物を70℃で２時間撹拌し、追加のN-ブロモコハク酸イミド(0.240 g, 0.00135 mol)を加え、この混合物を70℃で40分間撹拌する。次いでこの混合物を室温に冷却し、濾過し、真空濃縮して残留物を得る。この残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理すると、表題の化合物(0.870 g, 100%)が得られ、これをNMRスペクトル分析により同定する。