(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
【化１】
0004612974.tif 000008
（式中、Ｒ1はヒドロキシ基であり、Ｒ2はメトキシ基である）
で表されるベンジルアルコール誘導体（ＩＩ）をハロゲン化水素酸と反応させて、一般式（ＩＩＩ）
【化２】
0004612974.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同じであり、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）とし、該ベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）を単離しないで、これに一般式（ＩＶ）
【化３】
0004612974.tif 000010
（式中、Ｒ3およびＲ4はともにエチル基である）
で表されるアミン化合物を反応させて、一般式（Ｉ）
【化４】
0004612974.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記と同じである）
で表されるベンジルアミン誘導体（Ｉ）を得ることを特徴とするベンジルアミン誘導体の製造法。
【請求項２】
ベンジルアミン誘導体が式（Ｉ’）
【化５】
0004612974.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記と同じである）
で表される、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
ハロゲン化水素酸が、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸である請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
反応溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはクロロホルムである、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、抗腫瘍効果を有するステロイド誘導体の合成中間体として有用な、一般式（Ｉ）
【化６】
0004612974.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ3およびＲ4はいずれか一方が水素原子を示し、他方が脂肪族もしくは芳香族の炭化水素残基を示すか、またはＲ3およびＲ4は同一または異なって脂肪族もしくは芳香族の炭化水素残基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になって、酸素原子が介在していてもよい低級アルキレン基を示す）
で表されるベンジルアミン誘導体（Ｉ）の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ベンジルアミン誘導体（Ｉ）の製造法としては、ベンズアルデヒド誘導体の還元的アミノメチル化反応が知られているが、この反応で用いられる還元剤には次のような問題点があり、工業的な製造法としては好ましくない。
すなわち、水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法［J.Org.Chem.,28,3259(1963)］では、ベンジルアルコール誘導体が副生して目的物の収率が低下する。
また、シアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法［Synthesis,135(1975)］では、有毒なシアン化合物が副生する。
さらに、ボラン−ピリジンコンプレックスを用いる方法［J.C.S.Perkin trans,1,717(1984)］、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法［J.Org.Chem.,61,3849(1996)］も報告されているが、これらの方法で用いられる反応試剤はいずれも高価であり、工業的な規模での生産には適していない。
【０００３】
また、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィンを用いる方法［J.Org.Chem.,62,3754(1997)］では、副生する１，２−ジカルボエトキシヒドラジンやトリフェニルホスフィンオキシドの除去が困難であり、工業的な製法としては好ましくない。
また、フェノール、ｏ−ジフェノールあるいはその低級アルキルエーテルを酸性条件下にホルムアルデヒドおよびジアルキルアミンの混合物と接触させてベンジルアミン誘導体（Ｉ）を得る方法も知られているが（特公昭４７−１０３７２号公報）、この方法では、アミンの置換位置が異なった化合物が副生したり、ホルムアルデヒドを用いるため刺激臭が発生したりする不都合がある。
さらに、ベンジルアルコール誘導体（ＩＩ）からベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）を合成し、これに次いでシアン化ナトリウムを作用させてベンジルニトリル誘導体を得る方法［Org.Synth.,Coll.Vol.4,576(1963)］も知られているが、ベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）からベンジルアミン誘導体（Ｉ）を直接得る方法は知られていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
この発明の発明者らは、抗腫瘍効果を有するステロイド誘導体の側鎖として有用なベンジルアミン誘導体（Ｉ）を、簡便に、安全に、安価に、しかも効率よく製造する方法を開発すべく鋭意研究を重ねた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
その結果、本発明者らは、ベンジルアルコール誘導体（ＩＩ）をハロゲン化水素酸と反応させてベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）とし、次いでこれに直接アミン化合物（ＩＶ）を反応させれば、意外なことに、目的とするベンジルアミン誘導体（Ｉ）を簡便に、安全に、安価に、しかも効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００６】
【発明の実施の形態】
この発明の方法は、一般式（ＩＩ）
【化７】
0004612974.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、ヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示す）
で表されるベンジルアルコール誘導体（ＩＩ）をハロゲン化水素酸と反応させて、一般式（ＩＩＩ）
【化８】
0004612974.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ前記と同じであり、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）とし、次いでこれに一般式（ＩＶ）
【化９】
0004612974.tif 000005
（式中、Ｒ3およびＲ4は、いずれか一方が水素原子を示し、他方が脂肪族もしくは芳香族の炭化水素残基を示すか、またはＲ3およびＲ4は同一または異なって脂肪族もしくは芳香族の炭化水素残基を示すか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になって、酸素原子が介在していてもよい低級アルキレン基を示す）
で表されるアミン化合物を反応させて、一般式（Ｉ）
【化１０】
0004612974.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ前記と同じである）
で表されるベンジルアミン誘導体（Ｉ）を得ることにより行われる。
【０００７】
上記の一般式において、Ｒ1およびＲ2で示される低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの、炭素数１〜６の、直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、好ましいのは塩素である。
【０００８】
Ｒ3およびＲ4で示される脂肪族の炭化水素残基には、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、および炭素数３〜６の環状のシクロアルキル基が含まれる。そして、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。また、シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
Ｒ3およびＲ4で示される芳香族の炭化水素残基には、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルなどのアリール基が挙げられる。
これらの脂肪族炭化水素残基および芳香族炭化水素残基のうち、好ましいのは低級アルキル基であり、特に好ましいのはエチル基である。
Ｒ3およびＲ4が一緒になって表される低級アルキレン基としては、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどが挙げられ、これらの低級アルキレン基には任意の位置に酸素原子が介在していてもよい。
Ｒ3およびＲ4が一緒になって、酸素原子が介在していてもよい上記のような低級アルキレン基を表す場合のアミン化合物としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどが挙げられる。
【０００９】
本発明の製造法における第１工程は、ベンジルアルコール誘導体（ＩＩ）をハロゲン化水素酸と反応させることにより行われる。
この反応は、通常、溶媒中でベンジルアルコール誘導体（ＩＩ）に対してハロゲン化水素酸を１〜１０当量、好ましくは２〜５当量作用させることにより行われる。ハロゲン化水素酸の使用量が１当量より少ないと反応が十分に進行せず、また１０当量より多いと副生物が生成しやすくなり、好ましくない。
溶媒としては反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、具体的にはアセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、石油エーテル、ヘキサンなどが挙げられる。これらの溶媒のうち、アセトン中でベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）が最も安定であるので、アセトンが特に好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常、ベンジルアルコール誘導体（ＩＩ）の重量に対して２〜２０倍程度、好ましくは１０〜１５倍程度である。
反応温度は特に限定されないが、通常、−５〜４５℃、好ましくは１０〜３０℃前後である。反応時間は１〜３０分間程度であり、通常は３〜１０分程度で反応が十分に進行する。
この反応で生成するベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）は、単離・精製しないで次の反応に用いても、目的物の収率低下をもたらさない。
なお、この反応では、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの脱ハロゲン剤を用いてもよい。
【００１０】
本発明の製造法では、上記のようにして得られたベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）を次いでアミン化合物（ＩＶ）との反応に付す。
この反応は、通常、第１工程で出発物質として用いられたベンジルアルコール誘導体（ＩＩ）に対して２〜６当量、好ましくは３〜５当量のアミン化合物（ＩＶ）を、上記で得られたベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）に、溶媒中で作用させることにより行われる。この工程でアミン化合物（ＩＶ）をやや過剰量使用すると、副生するハロゲン化水素酸を捕捉できて好ましい。
この反応で用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されないが、上記の第１工程で用いられた溶媒をそのままこの第２工程の反応でも用いるのが好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常、−５〜５５℃、好ましくは２０〜３５℃である。反応時間は１〜３０分間程度であり、通常は５〜１５分間程度で反応が十分に進行する。
【００１１】
上記のようにして得られるベンジルアミン誘導体（Ｉ）は、常法により反応混合物から単離され、精製される。
このようにして得られるベンジルアミン誘導体（Ｉ）は、例えば国際公開公報ＷＯ９９／３３８５９号に記載のステロイド系抗腫瘍剤を製造するための合成中間体として有用である。
以下、ベンジルアミン誘導体（Ｉ）の製造法を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。
【００１２】
【実施例】
実施例１
アセトン７２０ｍｌにバニリルアルコール６０ｇ（０．３９ｍｏｌ）を溶解し、この溶液に３６％塩酸１０７ｍｌ（１．２９ｍｏｌ）を２分間で滴下した。この混合物を室温で５分間撹拌した後、反応フラスコを氷浴に浸し、ジエチルアミン１７９ｍｌ（１．７２ｍｏｌ）を１４分間で滴下した。この混合物を室温で５分間撹拌した後、反応混合物にジクロロメタン６００ｍｌを加えた。有機層を分取し、水６００ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウム１５ｇで乾燥した後、ろ過した。ろ液から溶媒を減圧下に留去して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール６３．３ｇ（収率：７７．７％）を油状物として得た。
ＥＩ−ＭＳ：２０９（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．７５−６．８９（３Ｈ,ｍ）,２．８４−３．８８（３Ｈ,ｄｄ）,３．４５−３．４８（２Ｈ,ｄｄ）,２．４６−２．５５（４Ｈ,ｍ）,０．９７−１．０６（６Ｈ,ｍ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：８．７４（１Ｈ,ｓ）,６．８３（１Ｈ,ｓ）,６．６７（２Ｈ,ｓ）,３．７３（３Ｈ,ｓ）, ３．３９（２Ｈ,ｓ）, ２．３８−２．４６（４Ｈ,ｑ）,０．９２−０．９８（６Ｈ,ｔ）
ＩＲ（ＫＢｒ板）ｃｍ-1：３０００,２８５０,１６２０,１５２０,１４８０,１４００,１２９０,１１６０,１１３０,１０４０,８７０,８３０,８１０,７８０,７６０,５８０
【００１３】
実施例２
実施例１におけるアセトン７２０ｍｌの代わりにメチルエチルケトン７２０ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール（収率７２．８％）を得た。
実施例３
実施例１におけるアセトン７２０ｍｌの代わりに酢酸エチル７２０ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール（収率７１．３％）を得た。
実施例４
実施例１におけるアセトン７２０ｍｌの代わりにアセトニトリル７２０ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール（収率６８．４％）を得た。
【００１４】
実施例５
実施例１におけるアセトン７２０ｍｌの代わりにクロロホルム７２０ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール（収率６６．２％）を得た。
実施例６
実施例１における３６％塩酸１０７ｍｌの代わりに４８％臭化水素酸１４４ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール（収率４２．６％）を得た。
【００１５】
実施例７
実施例１における３６％塩酸１０７ｍｌの代わりに５７％ヨウ化水素酸２８８ｇを用い、実施例１と同様に処理して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール（収率５６．６％）を得た。
実施例８
実施例１におけるジエチルアミン１７９ｍｌの代わりにｔ−ブチルアミン１８０ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−（ｔ−ブチルアミノメチル）−２−メトキシフェノール（収率：３４．８％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：２０９（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．７８−６．８５（３Ｈ,ｍ）,３．８２（３Ｈ,ｓ）,３．６５（２Ｈ,ｓ）,１．１９（９Ｈ,ｓ）
実施例９
実施例１におけるジエチルアミン１７９ｍｌの代わりにジメチルアミン１７４ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェノール（収率：５７．６％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：１８１（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．７５−６．８８（３Ｈ,ｍ）,３．８５（３Ｈ,ｓ）,３．３６（２Ｈ,ｓ）,２．２４（６Ｈ,ｓ）
【００１６】
実施例１０
実施例１におけるジエチルアミン１７９ｍｌの代わりにピロリジン１４３ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−（１−ピロリジニルメチル）−２−メトキシフェノール（収率：７１．６％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：２０７（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．７８−６．８９（３Ｈ,ｍ）,３．８３（３Ｈ,ｓ）,３．５５（２Ｈ,ｓ）,２．５２（４Ｈ,ｍ）,１．７９（４Ｈ,ｍ）
実施例１１
実施例１におけるジエチルアミン１７９ｍｌの代わりにモルホリン１４９ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−モルホリノメチル−２−メトキシフェノール（収率：７４．５％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：２２３（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．７９−６．８７（３Ｈ,ｍ）,３．８９（３Ｈ,ｓ）,３．７０−３．７３（４Ｈ,ｍ）,３．４２（２Ｈ,ｓ）,２．４３−２．４５（４Ｈ,ｍ）
実施例１２
実施例１におけるジエチルアミン１７９ｍｌの代わりにアニリン１５６ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−アニリノメチル−２−メトキシフェノール（収率：４８．３％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：２２９（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．６３−７．２５（８Ｈ,ｍ）,４．２３（２Ｈ,ｓ）,３．８６（３Ｈ,ｓ）,２．５８（１Ｈ,ｓ）
【００１７】
実施例１３
実施例１におけるジエチルアミン１７９ｍｌの代わりにＮ−メチルアニリン１８６ｍｌを用い、実施例１と同様に処理して、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノメチル）−２−メトキシフェノール（収率：７４．５％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：２４３（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．７２−７．２５（８Ｈ,ｍ）,５．５２（１Ｈ,ｓ）,４．４３（２Ｈ,ｓ）,３．８２（３Ｈ,ｓ）,２．９６（３Ｈ,ｓ）
実施例１４
実施例１におけるジエチルアミン１７９ｍｌの代わりにジフェニルアミン２８８ｇを用い、実施例１と同様に処理して、４−ジフェニルアミノメチル−２−メトキシフェノール（収率：４９．５％）を得た。
ＥＩ−ＭＳ：３０５（Ｍ+）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．８１−７．２６（１３Ｈ,ｍ）,５．４８（１Ｈ,ｓ）,４．９２（２Ｈ,ｓ）,３．７８（３Ｈ,ｓ）
【００１８】
比較例１
ジクロロメタン１５ｍｌにバニリルアルコール３ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）を懸濁し、この懸濁液に３６％塩酸７．２ｍｌ（８６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を分取し、水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液から溶媒を減圧下に留去して、４−ヒドロキシ−３メトキシベンジルクロライド２．４１ｇ（収率：７１．７％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．８７−６．８９（３Ｈ,ｄ）,４．５４（２Ｈ,ｓ）,３．８９（３Ｈ,ｓ）
上記で得られた４−ヒドロキシ−３メトキシベンジルクロライド１．３ｇをアセトン６ｍｌに溶解し、これにジエチルアミン２ｍｌおよび炭酸ナトリウム１．６ｇを混合した液を滴下し、室温で１５分間反応させた。反応混合物を実施例１と同様に処理し、カラムクロマトグラフィーで精製して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール０．１３ｇ（バニリルアルコールからの通算収率：６％）を油状物として得た。
【００１９】
比較例２
３６％塩酸１２００ｍｌ（１４．４ｍｏｌ）にバニリルアルコール６０ｇ（０．３９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した後、これに水９００ｍｌおよびジクロロメタン７００ｍｌを加えた。水層を分取し、ジクロロメタン４００ｍｌで２回抽出し、抽出液を有機層と合わせた。これを水５００ｍｌで３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液から減圧下に溶媒を留去し、褐色の粉末６０．３ｇを得た。この粉末４５ｇをクロロホルムで洗浄して、次式で表される３量体化合物４．２ｇを淡黄色の粉末として得た。
【化１１】
0004612974.tif 000007
ＥＩ−ＭＳ：４０８（Ｍ＋）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,内部標準テトラメチルシラン,２７０ＭＨｚ）δ：６．８２−６．８４（９Ｈ,ｄ）,４．５５−４．６０（３Ｈ,ｄｄ）, ３．７２（９Ｈ,ｓ）, ３．３３−３．３８（３Ｈ,ｄｄ）
この比較例２では、ベンジルアルコールに対して、ハロゲン化剤としての３６％塩酸を大過剰（３７当量）使用したため、３量体が副生した。
【００２０】
比較例３
Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.，２８，３２５９（１９６３）に記載の方法に準じて、以下の反応を行った。
バニリン１ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０ｍｌに溶解し、この溶液にジエチルアミン０．９ｍｌ（８．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応の途中で、水素化ホウ素ナトリウム０．７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン０．９ｍｌ（８．６８ｍｍｏｌ）を追加し、室温でさらに４４時間撹拌した。反応液に水２０ｍｌを加え、ジクロロメタン１０ｍｌで抽出した。抽出液を水１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。ろ液から減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール０．２６ｇ（収率：１８．８％）を油状物として得た。
【００２１】
比較例４
Ｊ.Ｃ.Ｓ.Ｐｅｒｋｉｎ  ｔｒａｎｓ，１，７１７（１９８４）に記載の方法に準じて、以下の反応を行った。
バニリン３ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに溶解し、この溶液にジエチルアミン２．７ｍｌ（２５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、反応液を１℃まで冷却した。これにボラン−ピリジンコンプレックス３．２ｍｌ（３１．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１時間、室温で２５時間撹拌した。反応液にホルマリン水７．７ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、トルエン２０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール１．２３ｇ（収率：２９．８％）を油状物として得た。
【００２２】
比較例５
Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.，６１，３８４９（１９９６）に記載の方法に準じて、以下の反応を行った。
バニリン５ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン３３ｍｌに溶解し、この溶液にジエチルアミン４．４ｍｌ（４２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、反応液を５℃まで冷却し、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１１．２ｇ（５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２〜２８℃で２０時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル１３０ｍｌで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液５０ｍｌおよび飽和食塩水３０ｍｌでそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム７ｇで乾燥し、ろ過した。ろ液から減圧下に溶媒を留去し、濃縮残渣４．１８ｇを得た。得られた残渣をシリカゲルカラムで精製して、４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェノール２．０７ｇ（収率：３０．１％）を油状物として得た。
【００２３】
【発明の効果】
本発明によれば、ベンジルアルコール誘導体（ＩＩ）をハロゲン化水素酸と反応させてベンジルハライド誘導体（ＩＩＩ）とし、次いでこれにアミン化合物（ＩＶ）を直接反応させることにより、目的とするベンジルアミン誘導体（Ｉ）を簡便に、安全に、安価に、しかも効率よく製造できる。