(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
0004680775.tif 000010
（式中、R1はグリコシル基、リン酸基、又はR2と結合した環状リン酸基を示し；R2は-CH2OH、-CHO、-CH2NH2、-CH2-アミノ酸残基、又は-CH2-OPO2Hを示し；R3は水素原子又は-PO3H2を示す）で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
ピリドキシン 3-β-グルコシド、ピリドキシン 3-α-グルコシド、ピリドキサミン 3-β-グルコシド、ピリドキサミン 3-α-グルコシド、ピリドキサール 3-β-グルコシド、ピリドキサール 3-α-グルコシド、ピリドキシン 3-β-ガラクトシド、ピリドキシン 3-α-ガラクトシド、N-(4-ピリドキシルメチレン)-L-セリン 3-β-グルコシド、N-(4-ピリドキシルメチレン)-L-セリン 3-α-グルコシド、ピリドキシン 3-リン酸、ピリドキシン 3,4'-環状リン酸、及びN-(4-ピリドキシルメチレン)-L-セリン 3-リン酸からなる群から選ばれる化合物又はその塩である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
下記の一般式（IV）：
【化２】
0004680775.tif 000011
（式中、R4は-CH2OH、-CHO、又は-CH2NH2を示すか、あるいは保護基で保護された状態の-CH2OH、-CHO、又は-CH2NH2を示し；R5は水素原子、水酸基の保護基、又はリン酸基若しくは保護されたリン酸基を示し；R6は保護基を有していてもよいグリコシル基又は保護基を有していてもよいリン酸基を示す）で表される化合物又はその塩。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の製造方法であって、下記の一般式（II）：
【化３】
0004680775.tif 000012
（式中、R4は-CH2OH、-CHO、又は-CH2NH2を示すか、あるいは保護基で保護された状態の-CH2OH、-CHO、又は-CH2NH2を示し；R5は水素原子、水酸基の保護基、又はリン酸基若しくは保護されたリン酸基を示す）で表される化合物又はその塩と下記の一般式（III）：
Ｒ6−Ｘ    （III）
（式中、R6は保護基を有していてもよいグリコシル基を示し、Xは脱離基を示す）で表される化合物とを反応させて請求項３に記載の一般式（IV）で表される化合物を得る工程、及び必要に応じて上記一般式（IV）で表される化合物を脱保護する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、安定なビタミンＢ６誘導体に関するものである。
【背景技術】  ピリドキシン、ピリドキサール、及びピリドキサミンはともにビタミンＢ６作用を持つ物質であり、それぞれの５’位のリン酸エステルであるピリドキシン５’−リン酸、ピリドキサール５’−リン酸、及びピリドキサミン５’−リン酸とともにビタミンＢ６群と呼ばれている。これらの化合物は体内でピリドキサール５’−リン酸に代謝され、アミノ酸代謝にあずかる酵素の補酵素として重要な役割を果たしている。
ピリドキシン及びその塩酸塩は、光に対して非常に不安定であることが知られており、ピリドキサール、ピリドキサミン、及びピリドキサール５’−リン酸も同様に光に対して非常に不安定である。このため、光安定性を向上させたビタミンＢ６群の化合物を提供することが望まれている。
一方、ビタミンＢ６を配糖化したビタミンＢ６配糖体がいくつか報告されている。例えば、ピリドキシン５’−β−Ｄ−グルコシドは植物体内に存在するが、その光安定性についての報告はない。４’又は５’位が配糖化されたビタミンＢ６配糖体（ピリドキシン４’−α−Ｄ−グルコシド、ピリドキシン５’−α−Ｄ−グルコシド）が酵素的に合成されている（例えば、Ｊ．Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．，１５，ｐｐ．１６０−１６６，１９６９及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２８０，ｐｐ．６６−７１，１９９７）。ピリドキシン４’−α−Ｄ−グルコシド、ピリドキシン５’−α−Ｄ−グルコシドの安定性については、塩酸ピリドキシンに比べ、これらの物質が製剤中で５０℃での長期安定性に優れているとの報告がある（例えば、特開２００２−２６５３１６号公報及び特開２００２−２６５３６８号公報）。光安定性については、紫外線ランプ照射試験において、ピリドキシン４’−α−Ｄ−グルコシドとピリドキシン５’−α−Ｄ−グルコシドの混合物の光安定性が塩酸ピリドキシンより向上しているとの報告があるが（例えば、Ｊ．Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．，１７，ｐｐ．１２１−１２４，１９７１）、その安定性は実用に十分ではない。また、従来、ビタミンＢ６の３位を配糖化及びリン酸エステル化した化合物は報告されていない。
ビタミンＢ６は、ホウ酸の添加（ビタミン、２２、１３８−１４１（１９６１））又は糖アルコール類の添加（特開平０７−２０６６４公報）により光安定性が向上することが知られている。しかしながら、その効果は十分でなく、しかもホウ酸や糖アルコール類の添加により用途が限定されるという難点があった。
ビタミンＢ６を他のビタミンと混合した場合には、他のビタミンの分解が促進される場合があることが知られている。例えば、パントテン酸カルシウムとビタミンＢ６とを混合し、４０℃、７５％ＲＨで保存すると、パントテン酸カルシウムの分解が促進されることが報告されている（家庭薬研究、５４（５）、５４−５８（１９８６））ホウ酸が添加された水溶液中では、ビタミンＢ６とパントテン酸類がともに安定に存在できることが知られているが（特開平０５−１７３５５公報）、その効果は十分ではなく、また、ホウ酸の添加により用途が限定されるという難点があった。
ビタミンＢ６は生体中のタンパクの代謝に重要な働きをするビタミンであり、脂肪の代謝にも補酵素として働き、不足すると皮膚の炎症、腫張、脱毛などを引き起こす（フレグランスジャーナル、１７（３）、９６−１００（１９８６）、特開２００２−２６５３６８公報）。皮膚外用剤としては、従来より塩酸ピリドキシンなどのビタミンＢ６誘導体を配合した外用剤が肌あれ、ニキビ、日焼け、雪焼けによるほてりの軽減、炎症によるかゆみ、乾性脂漏によるふけの治療や予防などに用いられてきた。しかしながら、従来用いられてきたビタミンＢ６誘導体は光による安定性が悪く、その分解物に皮膚刺激が認められるなどの問題を有しており、皮膚外用剤に配合して使用した場合にもビタミンＢ６としての充分な効果が得られないという問題があった。
【発明の開示】
ビタミンＢ６及びその誘導体の不安定さ、特に光に対する不安定さは実用上の障害となっている。光に対して安定なビタミンＢ６誘導体を提供することができれば、その用途を広げることが可能となる。従って、本発明の課題は、安定なビタミンＢ６誘導体を提供することにある。特に本発明の課題は、光に対する安定性を改善したビタミンＢ６誘導体を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ビタミンＢ６の３位を配糖化及びリン酸又は硫酸エステル化した特定の構造を有するビタミンＢ６誘導体（以下、「ビタミンＢ６誘導体」と略す場合がある。）が優れた安定性を有しており、特に光に対する安定性が顕著に改善されていることを見出した。また、本発明者らはさらに研究を行い、上記のビタミンＢ６誘導体の製造用中間体として有用な新規化合物、及び上記の該製造用中間体を用いた上記ビタミンＢ６誘導体の効率的な製造方法を見出した。また、本発明者らは、上記ビタミンＢ６誘導体が、医薬、食品、飼料、及び化粧料などの組成物中においても安定に存在して優れた効果を示すこと、及び該組成物中の他のビタミンの安定性に影響を与えないことを見出した。また、上記ビタミンＢ６誘導体が、特に美白効果、老化防止効果、及びシワ抑制効果などに顕著な効果を有することも見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明により、下記の一般式（Ｉ）：
0004680775.tif 000002
（式中、Ｒ１はグリコシル基、リン酸基、又はＲ２と結合した環状リン酸基を示し；Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−アミノ酸残基、又は−ＣＨ２−ＯＰＯ２Ｈを示し；Ｒ３は水素原子又は−ＰＯ３Ｈ２を示す）で表される化合物又はその塩が提供される。
また、本発明の別の態様により、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の製造用中間体として有用な下記の一般式（ＩＶ）：
0004680775.tif 000003
（式中、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、又は−ＣＨ２ＮＨ２を示すか、あるいは保護基で保護された状態の−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、又は−ＣＨ２ＮＨ２を示し；Ｒ５は水素原子、水酸基の保護基、又はリン酸基若しくは保護されたリン酸基を示し；Ｒ６は保護基を有していてもよいグリコシル基又は保護基を有していてもよいリン酸基を示す）で表される化合物又はその塩が提供される。
さらに本発明の別の態様により、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
0004680775.tif 000004
（式中、Ｒ４は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、又は−ＣＨ２ＮＨ２を示すか、あるいは保護基で保護された状態の−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、又は−ＣＨ２ＮＨ２を示し；Ｒ５は水素原子、水酸基の保護基、又はリン酸基若しくは保護されたリン酸基を示す）で表される化合物又はその塩と下記の一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ６−Ｘ    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ６は保護基を有していてもよいグリコシル基を示し、Ｘは脱離基を示す）で表される化合物とを反応させて上記の一般式（ＩＶ）で表される化合物を得る工程、及び必要に応じて上記一般式（ＩＶ）で表される化合物を脱保護する工程を含む方法が提供される。
また、本発明により、下記の一般式（Ｖ）：
0004680775.tif 000005
（式中、Ｒ７はグリコシル基、リン酸基、硫酸基、又はＲ８と結合した環状リン酸基を示し；Ｒ８は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−アミノ酸残基、又は−ＣＨ２−ＯＰＯ２Ｈを示し；Ｒ９は水素原子又は−ＰＯ３Ｈ２を示す）で表される化合物又はその塩を含む化粧料、医薬、食品、及び／又は飼料のための組成物が提供される。
さらに、一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩を化粧料、医薬、食品及び／又は飼料のための組成物中に添加して、該組成物中のビタミンを安定化する方法、及び一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩と少なくとも一種のビタミンとを含み、該ビタミンの安定性が高められた化粧料、医薬、食品、及び／又は飼料のための組成物も本発明により提供される。
これらに加えて、美白剤、老化防止剤、及び／又は紫外線暴露によるシワ形成の抑制剤である上記の化粧料のための組成物；（Ａ）一般式（Ｖ）で表される化合物、及び（Ｂ）美白剤、酸化防止剤、消炎剤、血行促進剤、細胞賦活剤、及び紫外線吸収剤からなる群から選ばれる１種又は２種以上の物質を含有する化粧料のための組成物であって、美白剤、老化防止剤、及び／又は紫外線暴露によるシワ形成の抑制剤として用いる組成物；及び（Ａ）一般式（Ｖ）で表される化合物、及び（Ｂ）アルブチンを含有する美白剤も本発明により提供される。
【図面の簡単な説明】  第１図は、本発明の化合物の光安定性を示す。ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドを、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンを示す。
第２図は、本発明の化合物の熱安定性を示す。ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドを、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンを示す。
第３図は、本発明の化合物の光安定性を示す。ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩を、ＰＬ−３−β−Ｇはピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＭ−３−β−Ｇはピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＮ−３−β−Ｇａｌはピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシド、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンを示す。
第４図は、本発明の化合物の熱安定性を示す。ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩を、ＰＬ−３−β−Ｇはピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＭ−３−β−Ｇはピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＮ−３−β−Ｇａｌはピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシド、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシン、ＰＬ・ＨＣｌはピリドキサール塩酸塩、ＰＭ・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏはピリドキサミン塩酸塩を示す。
第５図は、本発明の化合物の光安定性を示す。Ｓｅｒ−ＰＮ−３−β−ＧはＮ−（４−ピリドキシルメチレン）−Ｌ−セリン３−β−Ｄ−グルコシドを、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンを示す。
第６図は、本発明の化合物の光安定性を示す。ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムを、ＰＮ−３−Ｐはピリドキシン３−リン酸二ナトリウムを、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンを示す。
第７図は、本発明の化合物の光安定性を示す。ＰＮ−３，４’−ｃＰ−Ｍｇはピリドキシン３，４’−環状リン酸マグネシウムを、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンを示す。
第８図は、本発明の化合物の光安定性を示す。ＰＮ−３−α−Ｇはピリドキシン３−α−Ｄ−グルコシドを、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンを示す。
第９図は、本発明の化合物の光安定性を示す。ＰＮ−３−Ｓはピリドキシン３−硫酸ナトリウムを、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンを示す。
第１０図は、本発明の化合物の熱安定性を示す。ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドを、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムを、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンを示す。
第１１図は、本発明の化合物のローション中での光安定性を示す。ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシン、ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウム、ＰＮ−３−Ｓはピリドキシン３−硫酸ナトリウムを示す。
第１２図は、本発明の化合物のローション中での熱安定性を示す。ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシン、ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムを示す。
第１３図は、本発明の化合物のシャンプー中での光安定性を示す。ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシン、ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムを示す。
第１４図は、本発明の化合物のシャンプー中での熱安定性を示す。ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシン、ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムを示す。
第１５図は、本発明の化合物の目薬中での光安定性を示す。ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシン、ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムを示す。
第１６図は、本発明の化合物の飲料水中ででの光安定性を示す。ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシン、ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムを示す。
第１７図は、本発明の化合物のドッグフード中での光安定性を示す。ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシン、ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド、ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムを示す。
第１８図は、本発明の化合物をパントテン酸カルシウムと混合した場合のパントテン酸カルシウムの安定性を示す。図中、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンと混合したパントテン酸カルシウム残存量、ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドと混合したパントテン酸カルシウム残存量、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムと混合したパントテン酸カルシウム残存量を示す。
第１９図は、本発明の化合物をパントテン酸カルシウムと混合した水溶液でのパントテン酸カルシウムの安定性を示す。図中、ＰＮ・ＨＣｌは塩酸ピリドキシンと混合したパントテン酸カルシウム残存量、ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドと混合したパントテン酸カルシウム残存量、ＰＮ−３，４’−ｃＰはピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムと混合したパントテン酸カルシウム残存量を示す。
第２０図は、本発明の化合物とアルブチンからなる組成物の相乗美白効果を示す。ＰＮ−３−β−Ｇはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドを示す。
第２１図は、本発明の化合物の光皮膚老化グレード外観評価（１０週後）を示す。ＰＮ−３−β−Ｇ・ＨＣｌはピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩を、ＤＥＴＡＰＡＣジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム液を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  Ｒ１はグリコシル基、リン酸基、又はＲ２と結合した環状リン酸基を示す。本明細書において「グリコシル基」とは糖化合物の１位（フルクトースの場合には２位）の水酸基を除去して得られる残基を意味する。Ｒ１が示すグリコシル基とピリジン環とのエーテル結合のアノマー型はα又はβ型のいずれでもよく、あるいは両者の混合物であってもよい。グリコシル基を構成する糖化合物の種類は特に限定されず、例えば単糖、二糖、三糖、又は四糖以上のオリゴ糖のいずれでもよい。糖化合物の立体に関しては、Ｄ−又はＬ−、あるいは混合物のいずれであってよい。グリコシル基を構成する糖化合物としては、例えば、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｄ−マンノース、Ｌ−マンノース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−フルクトース、Ｄ−リボース、Ｌ−リボース、Ｄ−キシロース、Ｌ−キシロース、Ｄ−アラビノース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−タロース、Ｌ−タロース、Ｄ−リキソース、Ｌ−リキソース、Ｄ−アロース、Ｌ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｌ−アルトロース、Ｄ−グロース、Ｌ−グロース、Ｄ−イドース、Ｌ−イドース、Ｄ−キノボース、Ｌ−キノボース、Ｄ−ラムノース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−フコース、Ｌ−フコース、マルトース、セロビオース、ラクトース、又はマルトトリオースなどが挙げられる。これらのうち、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトースが好ましい。
Ｒ１が示すリン酸基は、モノリン酸、ピロリン酸、トリポリリン酸などの鎖状エステル体、モノリン酸、ピロリン酸、トリポリリン酸などのＲ２との環状エステル体のいずれでもよく、あるいは両者の混合物であってもよい。
Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２−アミノ酸残基、又は−ＣＨ２−ＯＰＯ２Ｈを示す。Ｒ２が示す−ＣＨ２−アミノ酸残基は、アミノ酸のアミノ末端が−ＣＨ２−に結合した基を意味する。アミノ酸の不斉炭素原子が存在する場合は、光学活性体、又はラセミ体のいずれであってもよい。アミノ酸基を構成するアミノ酸化合物としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン酸などの酸性アミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、スレオニン、セリン、ホモセリン、チロシン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミンなどの中性アミノ酸、リジン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンなどの塩基性アミノ酸が挙げられる。これらのうち、Ｌ−セリンが好ましい。
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６における保護基は当業者に適宜選択可能である。例えば、水酸基、アミノ基、アルデヒド基などに適した保護基並びにその導入方法及び脱離方法は、例えば、セオドラ・Ｗ．・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）ら編「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９）、「ハンドブック・オブ・リエージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス」（全４巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９）等に記載されているので、当業者は所望の保護基を選択して、容易に保護基の導入及び脱離を行うことができる。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩を挙げることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。
上記一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。一般式（Ｉ）又は（ＩＶ）で表される化合物は１以上の不斉炭素を有するので、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の好ましい例として、例えば、
ピリドキシン３−β−グルコシド
ピリドキシン３−α−グルコシド
ピリドキサミン３−β−グルコシド
ピリドキサミン３−α−グルコシド
ピリドキサール３−β−グルコシド
ピリドキサール３−α−グルコシド
ピリドキシン３−β−ガラクトシド
ピリドキシン３−α−ガラクトシド
Ｎ−（４−ピリドキシルメチレン）−Ｌ−セリン３−β−グルコシド
Ｎ−（４−ピリドキシルメチレン）−Ｌ−セリン３−α−グルコシド
ピリドキシン３−リン酸
ピリドキシン３，４’−環状リン酸
Ｎ−（４−ピリドキシルメチレン）−Ｌ−セリン３−リン酸
などを挙げることができる。また、これらの化合物のＤ−異性体をさらに好ましい例として挙げることができる。もっとも、本発明の化合物はこれらの具体例に限定されることはない。
一般式（Ｉ）で表される本発明の配糖体化合物は、例えば、下記の反応式に従って製造することができる。スキーム中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＸは上記の定義と同義であるが、下記の反応式は、１又は２以上の保護基を有する一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造し（工程Ａ）、該保護基を工程Ｂにより脱離する方法を示した（従って、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６からなる群から選ばれる基のうちの少なくとも１つは保護基を有する）。工程Ｂにおける脱保護は、保護基が複数ある場合には段階的に保護基を脱離する工程、あるいはすべての保護基を同時に脱離する工程などにより行われる。もっとも、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法は下記の方法に限定されることはない。また、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の範囲は、下記の方法により製造されたものに限定されることもない。
0004680775.tif 000006
まず、一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とをグリコシル化反応に付して一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する。この時、活性化剤を使用しても、また使用しなくてもよい。一般式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、α４，α５−ジ−Ｏ−アセチルピリドキシンやα４，α５−ジ−Ｏ−ベンゾイルピリドキシンは、Ｗ．Ｋｏｒｙｔｎｙｋらが述べている方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２，３７９１−３７９６，１９６７）で、例えば、α４，α５−Ｏ−イソプロピリデンピリドキシンは水野らが述べている方法（ビタミン、４９、３９５−４０１、１９７５）で、例えば、ピリドキサールモノエチルアセタールはＤ．Ｈｅｙｌらが述べている方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，３４３０−３４３９，１９５１）で得ることができる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ４における水酸基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、イソプロピリデン基、又はイソブチリデン基などを用いることができ、Ｒ４におけるホルミル基の保護基としては、例えば、アセチル基又は環状アセタール基などを用いることができ、Ｒ４におけるアミノ基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基などを用いることができる。Ｒ５としては、水素原子、水酸基の保護基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、イソプロピリデン基、又はイソブチリデン基など）、又はリン酸若しくは保護されたリン酸（例えば、リン酸ジエチル、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、又はリン酸ジベンジルなど）を用いることができる。なお、Ｒ４及びＲ５が互いに結合して環を形成した保護基を示してもよい。例えば、Ｒ４及びＲ５が互いに結合した保護基としてイソプロピリデン基、イソブチリデン基、モノメチルアセタール基、又はモノエチルアセタール基などを例示することができる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、糖化合物の１位（フルクトースの場合には２位）の水酸基がＸで置換された化合物であり、他の水酸基は一部又は全部が保護されていることが好ましく、全部が保護されていることがより好ましい。この化合物は、例えば、実験化学講座２６、第４版、有機合成ＶＩＩＩ（日本化学会編、丸善、１９９２）、セオドラ・Ｗ．・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）ら編「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシズ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９）などに記載の方法などにより当業者が容易に入手できる。
水酸基の保護基の種類は特に限定されず、水酸基を保護するための保護基として通常利用できるものであれば、いかなるものを利用してもよい。すべての保護基が同一であってもよいが、一部又は全部が異なる種類の保護基であってもよい。また、水酸基の保護基は他の保護基と環を形成していてもよい。水酸基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、又はベンジル基などが好ましい。
Ｘが示す脱離基はグリコシル結合生成反応（すなわち一般式（ＩＩ）で表される化合物のフェノール性水酸基との置換反応）において脱離するものであればその種類は特に限定されないが、例えば、水酸基、アセチルオキシ基などのアルカノイルオキシ基、ヨウ素、塩素、臭素、フッ素などのハロゲン原子、トリクロロアセトイミデート基、Ｎ−メチルアセトイミデート基、チオメチル基、チオフェニル基などを用いることができる。糖化合物としてはＲ１について説明した糖化合物を用いることができる。一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の比率は特に限定されず、どちらかが過剰であっても差し支えないが、例えば、一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物とのモル比が０．０１から１００の範囲で反応を行うことができ、０．５から２の範囲であることが好ましい。
本反応の活性化剤の使用量は特に限定されず、触媒量から大過剰量まで、活性化剤の種類に応じて適宜の使用量を選択することができる。例えば、一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の少ないほうの当量に対して、０．０１〜１００当量の範囲を選択できる。活性化剤としては、例えば、臭化水銀（ＨｇＢｒ２）、シアン化水銀（Ｈｇ（ＣＮ）２）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（ＡｇＯＳＯ２ＣＦ３）、過塩素酸銀（ＡｇＣｌＯ４）、炭酸銀（Ａｇ２ＣＯ３）、酸化銀（Ａｇ２Ｏ）、ケイ酸銀、銀ゼオライト、四フッ化ホウ酸銀（ＡｇＢＦ４）、ｐ−トルエンスルホン酸銀（ｐ−ＭｅＣ６Ｈ５ＳＯ３Ａｇ）、テトラエチルアンモニウムブロマイド（Ｅｔ４ＮＢｒ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド、（ｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２），塩化スズ（ＩＶ）（ＳｎＣｌ４）、トリメチルシリルトリフラート（Ｍｅ３ＳｉＯＳＯ２ＣＦ３）、三フッ化ホウ素エーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）、四フッ化ケイ素（ＳｉＦ４）、メチルトリフラート（ＣＨ３ＯＳＯ２ＣＦ３）、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ２）、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨウドコハク酸イミド（ＮＩＳ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）、ヨードニウムジコリジン過塩素酸塩（ＩＤＣＰ）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ）、ジメチルメチルチオスルホニウムトリフラート（ＣＨ３ＳＳ＋（ＣＨ３）２・ＣＦ３ＳＯ３−）、塩化ベンゼンセレネニル（Ｃ６Ｈ５ＳｅＣｌ）、メチルチオブロマイド（ＣＨ３ＳＢｒ）、又は過塩素酸トリチル（ＴｒＣｌＯ４）等が挙げられ、好ましくは炭酸銀、酸化銀、過塩素酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀などが用いられる。２種以上の活性化剤を組み合わせて用いてもよい。
反応溶媒の種類は、反応の進行を妨げず、原料を溶解せしめる溶媒であれば特に限定されない。例えば、原料と同量から１００倍程度の反応溶媒を用いることができ、５倍から２０倍が好ましい。より具体的には、例えば、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）等が挙げられ、好ましくは塩化メチレン又はトルエンなどが用いられる。２種以上の有機溶媒の混合物を用いてもよい。反応温度は、通常は−１００〜１５０℃の範囲であり、好ましくは０〜１００℃の範囲である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、例えば１〜７２時間程度であり、好ましくは２〜２４時間である。
次いで、一般式（ＩＶ）で表される化合物に存在する１又は２以上の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。例えば、保護基がアセチル基である場合は、アルカリ加水分解によって脱アセチル化できる。加水分解に使用する塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、又はアンモニア水等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、反応の進行は妨げず、原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール等）、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、アセトン、又はこれらの混合物などであり、好ましくはアルコール類、水、又はこれらの混合物である。反応温度は、通常は−２０〜１５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常５分〜３６時間であり、好ましくは１０分〜１６時間である。
例えば、保護基がベンジル基である場合は、水素添加によって脱ベンジル化できる。水素化触媒としてパラジウム炭素又は白金等の触媒を使用することができるが、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有機溶媒であればその種類は特に限定されないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール等）、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、酢酸、水、又はそれらの混合物が用いられ、好ましくはメタノール又は酢酸を用いることができる。反応温度は通常０〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１〜２４時間であり、好ましくは１〜１６時間である。
例えば、保護基がイソブチリデン基又はモノエチルアセタール基の場合は、酸加水分解によって脱アセタール化又は脱イソブチリデン化できる。加水分解に使用する酸としては、通常の反応において酸として使用されるものであれば特に制限はないが、塩酸、臭化水素水、硫酸、酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸又は酢酸などを用いることができる。反応溶媒としては、反応の進行は妨げず、原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノール等）、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、アセトン、又はこれらの混合物等であり、好ましくはアルコール類、水、又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常５分〜３６時間であり、好ましくは１０分〜１６時間である。
さらに所望により、Ｒ４が−ＣＨ２−アミノ酸、又は−ＣＨ２ＮＨ２である一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ４が−ＣＨＯである一般式（ＩＶ）の化合物とアミノ酸又はヒドロキシルアミンとを縮合し、水素添加することにより製造することができる。アミノ酸はＮ末端アミノ基が無置換であることが好ましく、Ｃ末端のカルボキシル基及び側鎖の官能基は無置換であるか、又は保護されていてもよい。この化合物は、例えば、泉屋信夫ら編「ペプチド合成の基礎と実験」（丸善株式会社、１９８５）に記載の方法などにより当業者が容易に入手できる。
縮合は塩基存在下で行ってもよい。使用する塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に制限はないが、無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、又は酢酸ナトリウムなどが、有機塩基としては例えば、アンモニア、ジメチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ルチジン、コリジン又はキノリンなどが挙げられ、好ましくは水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、又はトリエチルアミンなどが用いられる。反応溶媒としては、反応の進行を妨げず、原料を溶解することができる溶媒であれば特に制限はないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、アセトン、又はこれらの混合物などであり、好ましくはアルコール類、水又はこれらの混合物である。反応温度は、通常は−２０〜１５０℃であり、好ましくは２０〜１００℃である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常５分〜７２時間であり、好ましくは１０分〜１６時間である。
水素添加に使用する水素化触媒としては、例えば、パラジウム炭素、白金などの触媒、又は水素化剤としてＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）３などの水素化剤を使用することができるが、好ましくはパラジウム炭素、又はＮａＢＨ４である。反応溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有機溶媒であればその種類は特に限定されないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、酢酸、水、又はそれらの混合物が用いられ、好ましくはメタノール、水又はこれらの混合物を用いることができる。反応温度は通常０〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１〜２４時間であり、好ましくは１〜１６時間である。
一般式（Ｉ）で表される本発明のリン酸エステル体化合物は、例えば、下記の反応式に従って製造することができる。スキーム中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６は上記の定義と同義であるが、下記の反応式には、１又は２以上の保護基を有する一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造し（工程Ｃ）、該保護基を工程Ｂにより脱離する方法を示した（従って、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６からなる群から選ばれる基のうちの少なくとも１つは保護基を有する）。工程Ｂにおける脱保護は、保護基が複数ある場合には段階的に保護基を脱離する工程、あるいはすべての保護基を同時に脱離する工程などにより行われる。もっとも、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法は下記の方法に限定されることはない。また、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の範囲は、下記の方法により製造されたものに限定されることもない。
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まず、塩基の存在下に、一般式（ＩＩ）で表される化合物とリン酸化剤とをリン酸化反応に付して一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する。一般式（ＩＩ）で表される化合物は、例えば、α４，α５−ジ−Ｏ−アセチルピリドキシンやα４，α５−ジ−Ｏ−ベンゾイルピリドキシンは、Ｗ．Ｋｏｒｙｔｎｙｋらが述べている方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２，３７９１−３７９６，１９６７）で、例えば、α４，α５−Ｏ−イソプロピリデンピリドキシンは水野らが述べている方法（ビタミン、４９、３９５−４０１、１９７５）で、例えばピリドキサールモノエチルアセタールはＤ．Ｈｅｙｌらが述べている方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，３４３０−３４３９，１９５１）で得ることができる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ４における水酸基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、イソプロピリデン基、又はイソブチリデン基などを用いることができ、Ｒ４におけるホルミル基の保護基としては、例えば、アセチル基又は環状アセタール基などを用いることができ、Ｒ４におけるアミノ基の保護基としては、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基などを用いることができる。Ｒ５としては、水素原子、水酸基の保護基（例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、イソプロピリデン基、又はイソブチリデン基など）、又はリン酸若しくは保護されたリン酸（例えば、リン酸ジエチル、リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、又はリン酸ジベンジルなど）を用いることができる。なお、Ｒ４及びＲ５が互いに結合して環を形成した保護基を示してもよい。例えば、Ｒ４及びＲ５が互いに結合した保護基としてイソプロピリデン基、イソブチリデン基、モノメチルアセタール基又はモノエチルアセタール基などを例示することができる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物とリン酸化剤の比率は、例えば、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対してリン酸化剤のモル比が１から２０倍モルの範囲で反応を行うことができ、２から１０の範囲であることが好ましい。
リン酸化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、オキシフッ化リン、二塩化リン酸、塩化リン酸、臭化リン酸、リン酸、ポリリン酸、又はテトラクロルピロリン酸などが挙げられ、好ましくはオキシ塩化リンなどが用いられる。
塩基の種類は特に限定されないが、無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、又はリン酸三カリウムなどが用いられる。有機塩基としては、例えば、アンモニア、ジメチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ルチジン、コリジン又はキノリンなどが挙げられ、好ましくはピリジンなどが用いられる。
反応溶媒の種類は、反応の進行を妨げず、原料を溶解することができる溶媒であれば特に限定されないが、例えばピリジン、ＤＭＦ、水、アセトン、トリメチルリン酸、又はこれらの混合物であり、好ましくはピリジンである。例えば、反応温度は、通常は−２０〜１００℃の範囲であり、好ましくは０〜５０℃の範囲である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、例えば５分間〜３６時間程度であり、好ましくは１０分間〜１６時間である。
次いで、一般式（ＩＶ）で表される化合物に存在する１又は２以上の保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。例えば、保護基がアセチル基である場合は、アルカリ加水分解によって脱アセチル化できる。加水分解に使用する塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、又はアンモニア水などが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどを用いることができる。反応溶媒としては、反応の進行は妨げず、原料を溶解することができる溶媒であれば特に制限はないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、アセトン、又はこれらの混合物などであり、好ましくはアルコール類、水、又はこれらの混合物である。反応温度は、通常は−２０〜１５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常５分〜３６時間であり、好ましくは１０分〜１６時間である。
例えば、保護基がベンジル基である場合は、水素添加によって脱ベンジル化できる。水素化触媒としてパラジウム炭素又は白金などの触媒を使用することができるが、好ましくはパラジウム炭素である。反応溶媒としては、触媒毒とならない不活性な有機溶媒であればその種類は特に限定されないが、例えば、アルコール（メタノール、エタノールなど）、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、酢酸、水、又はそれらの混合物が用いられ、好ましくはメタノール又は酢酸を用いることができる。反応温度は通常０〜５０℃であり、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１〜２４時間であり、好ましくは１〜１６時間である。
また、例えば、保護基がモノエチルアセタール又はイソブチリデン基の場合は、酸加水分解によって脱アセタール化、又は脱イソブチリデン化できる。加水分解に使用する酸としては、通常の反応において酸として使用されるものであれば特に制限はないが、塩酸、臭化水素水、硫酸、酢酸、又はｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、好ましくは塩酸又は酢酸などを用いることができる。反応溶媒としては、反応の進行は妨げず、原料を溶解せしめる溶媒であれば特に制限はないが、例えば、アルコール類（メタノール、エタノールなど）、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、アセトン、又はこれらの混合物などであり、好ましくはアルコール類、水、又はこれらの混合物である。反応温度は、通常−２０〜１５０℃であり、好ましくは１０〜１００℃である。反応時間は、使用する原料、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常５分〜３６時間であり、好ましくは１０分〜１６時間である。
本発明の組成物は、一般式（Ｖ）で表されるビタミンＢ６誘導体又はその塩を含む組成物である。本発明の組成物では、ビタミンＢ６誘導体の安定性が優れているだけでなく、組成物中の他の成分、特に他のビタミン類の安定性が改善されており、長期保存後において上記ビタミンＢ６誘導体及び他の成分の含有量低下が軽減されているいう特徴がある。
本発明の組成物の用途は特に限定されないが、例えば医薬組成物、加工食品などの食品組成物、動物飼料などの飼料組成物、及び化粧料組成物としての用途が好ましい。医薬組成物にはヒトの病気の予防、診断、及び治療に用いられる医薬組成物のほか、いわゆる医薬部外品、総合ビタミン剤、ヒト以外の哺乳類動物の病気に用いられる医薬組成物などが含まれる。医薬組成物としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤（例えば、素錠、フィルムコーティング錠、薄層糖衣錠、糖衣錠、チュアブル錠、二層錠など）、カプセル剤、粉末吸入剤、液剤、又は乾燥粉末形態で提供される用時溶解型の注射剤などを挙げることができる。加工食品には、固形食品、栄養ドリンクなどの飲料水、食品添加剤のほか、補助栄養食品、特定保健用食品などの健康食品などが含まれる。化粧料組成物としては、例えば、パウダー、ファウンデーション、ローション、シャンプーなどを挙げることができる。もっとも、これらは例示のためのものであり、これらに限定されることはない。
本発明の組成物において、上記ビタミンＢ６誘導体の含有率は特に限定されないが、たとえば、組成物の全重量に対して０．００１重量パーセント以上、好ましくは０．００５重量パーセント以上である。
本発明の組成物には、たとえば造粒などの適宜の手段により任意の形状に成形されていてもよい。そのようにして得られるたとえば造粒物などの形態の成形物と一種又は二種以上の成分を混合して、さらに別の組成物を調製してもよい。このような目的で用いられる成分は、本発明の組成物の用途により当業者が適宜選択可能であり、その種類は特に限定されない。たとえば、医薬組成物であれば、通常用いられる製剤用添加物（たとえば医薬品添加物など）を用いることができ、加工食品などの食品組成物では食品添加物を用いることができ、化粧料組成物では化粧料用添加物を用いることができる。
本発明の組成物におけるビタミンＢ６誘導体を除く他の成分としては、例えば、アミノ酸、脂質、糖、ホルモン、酵素、核酸などの生理活性物質、ササミ、小麦粉、米糠などを挙げることができる。また、結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、プルラン、α化澱粉、糊化澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−２−デオキシリボース、Ｄ−リボース、Ｄ−及びＬ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ソルボース、Ｌ−フコース、Ｌ−ラムノース、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ガラクチトール、エリスリトール、セルビオース、ゲンチオビース、イソマルトース、コージビオース、ラクトース、ラクチトール、ラミナリビオース、マルトース、メリビオース、ニゲロース、ソホロース、ショ糖、パラチノース、トレハロース、パラチニット、デキストリン、ステアリン酸及びその誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、トウモロコシデンプン、アスパルテーム、ステビア、アセスルファム、サッカリン、アミノアルキルメタクリレート共重合体、メタクリル酸共重合体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート、乳糖、キシリトール、マルチトール、粉末還元糖水飴、アラビトール、リビトール、グルシトール、コーンフラワー、小麦粉、米糠、綿実粕、アルギン酸ナトリウム、カラーギーナン、カゼイン、グルテン、カードラン、グアガムなどを挙げることができる。
また、本発明の組成物におけるビタミンＢ６誘導体を除く他の成分は無機塩でもよく、たとえば食塩、炭酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸鉄、ヘム鉄、フェリチン、リン酸第二鉄、コハク酸第一鉄、フマル酸第一鉄、乳酸鉄、ピロリン酸第二鉄、ピロリン酸第一鉄、三二酸化鉄、クエン酸第二鉄、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸第二鉄アンモニウム、グルコン酸第一鉄、塩化第二鉄、酢酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、酸化亜鉛、塩化亜鉛、硫化セレン、グルコン酸銅、硫酸銅、塩化銅、硫酸マンガン、グリセロリン酸マンガン、塩化マンガン、次亜リン酸マンガン、グルコン酸マンガン、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酢酸マグネシウム、リン酸マグネシウム（ＩＩ）、リン酸マグネシウム（ＩＩＩ）、炭酸カルシウムマグネシウム、牛骨粉、魚骨粉、帆立貝殻粉末、牡蠣殻粉末、貝殻粉末、卵殻粉末、乳清カルシウム、グルコン酸カルシウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カリウム、ヨウ化カリウムなどを含んでいてもよい。さらに、香料として、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、桂皮油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレーバー、バナナフレーバー、ストロベリーフレーバー、ミントフレーバー、ペパーミントフレーバー、ｄｌ−メントール、ｌ−メントールなどを含んでいてもよい。矯味剤として、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、アスパルテーム、ステビア、サッカリン、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファームが挙げられる。もっとも、これらは単なる例示として挙げたものであり、上記の成分はこれらに限定されることはない。
一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩は、安定性に優れたビタミンＢ６誘導体として、特に光に対して安定なビタミンＢ６誘導体として、医薬、食品、飼料、又は化粧料などの分野において有用である。例えば、医薬としては、ビタミンＢ６欠乏症の予防及び／又は治療、あるいは舌炎、胃炎、眼・鼻・口周囲の脂漏性皮膚病変、又は乳児痙攣などの疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。また、ビタミンＢ６の要求が増大し、食事からの摂取が不充分な場合、例えば、消耗性疾患、妊産婦、授乳婦など、経口避妊薬使用時、甲状腺機能亢進、放射線照射、慢性アルコール中毒、抗生物質の投与などの際に補給用の医薬として投与することもできる。さらに、ビタミンＢ６依存性（依存性貧血又は依存性痙攣など）の治療、ビタミンＢ６の欠乏又は代謝障害が関与していると思われる疾患（例えば口角炎、口唇炎、舌炎、急・慢性湿疹、接触皮膚炎など）の治療に有用である。
また、食品としては、例えば、清涼飲料水、健康志向食品の栄養強化、栄養補助剤（サプリメント）などの成分として用いることができ、各種飼料においてビタミンＢ６の強化のために用いることができる。化粧品としては、例えば、頭髪化粧品、皮膚用化粧品、又はひげそり用化粧品などに添加することができる。もっとも、一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩の用途はこれらの具体的用途に限定されることはない。
本発明の化粧料組成物、例えば（Ａ）上記の一般式（Ｖ）で表される化合物と（Ｂ）美白剤、酸化防止剤、消炎剤、血行促進剤、細胞賦活剤、及び紫外線吸収剤からなる群から選ばれる１種又は２種以上を含有する化粧料のための組成物は、美白剤、老化防止剤、及び紫外線暴露によるシワ形成抑制剤として優れた効果を示す。該組成物におけるビタミンＢ６誘導体の含有量は特に限定されないが、好ましくは組成物全重量に対して０．００００１〜２．０質量パーセントであり、より好ましくは０．００１〜１．０重量パーセントである。この範囲の含有量を選択すると、ビタミンＢ６誘導体を安定に配合することができ、かつ高い美白効果、老化防止剤、及び紫外線暴露によるシワ形成抑効果を得ることができる。
本発明の美白剤、老化防止剤、及び紫外線暴露によるシワ形成抑制剤を製造するにあたり、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等の製剤に通常使用される成分、例えば、水（精製水、温泉水、深層水等）、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、包接化合物、抗菌剤、香料、消臭剤、塩類、ｐＨ調整剤、清涼剤、植物・動物・微生物由来の抽出物、活性酸素除去剤、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、保湿剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、他のビタミン類等を必要に応じて加えることができる。
【実施例】  以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドの製造
ａ）３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α４，α５−ジ−Ｏ−アセチルピリドキシン
α４，α５−ジ−Ｏ−アセチルピリドキシン塩酸塩（４．９０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）にＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体（４．０ｇ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（９．７４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶解し、炭酸銀（４．３６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、遮光、窒素雰囲気及び還流下、一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル；６００ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２の混合溶媒で溶出）で精製して白色固体の表記化合物（７．１７ｇ、収率７８％）を得た。
融点：８９−９３℃
比旋光度［α］Ｄ＝−２０°（ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ；２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ），５．１−５．４（７Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）
ｂ）ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド
例１−ａの化合物（７．１０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、水酸化カリウム（３．３８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を加え、溶解させた後、室温で１時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム（ＳＰ８５０；１００ｍｌ、水から２０％メタノール水溶液で溶出）で精製した。得られた固体を水（２００ｍｌ）に溶解し、活性炭（５０％湿体、１５０ｍｇ）を投入し、６０℃で３０分間、攪拌した。活性炭を濾別後、水を減圧留去し、エタノール−水（１０：１、８８ｍｌ）から再結晶することにより、白色結晶の表記化合物（３．１４ｇ、収率７８％）を得た。この化合物のアノマー型は、α−グルコシダーゼ（ロッシュ社製、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ由来）によって加水分解されず、β−グルコシダーゼ（オリエンタル酵母社製、アーモンド由来）によって完全に加水分解されピリドキシンが遊離したことから、β型であることが確認された。
融点；２１１−２１２℃
比旋光度［α］Ｄ＝−６．０°（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．４９（３Ｈ，ｓ），３．０−３．７（６Ｈ，ｍ），４．３−５．２（１０Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
例２：ピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシドの製造
ａ）３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ピリドキサールモノエチルアセタール
窒素雰囲気下でピリドキサールモノエチルアセタール塩酸塩（１１．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（６．６３ｍｌ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温後、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（２３．４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を遮光後、炭酸銀（１３．１ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した後、３５℃で２４時間攪拌を続けた。反応液をろ過、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル；６００ｇ、ｎ−Ｈｅｘａｎｅ：酢酸エチル＝１：２の混合溶媒で溶出）で精製して、表記化合物（２０．８ｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ；１．２−１．４（３Ｈ，ｍ），２．０−２．１（１２Ｈ，ｍ），２．４５（１．７Ｈ，ｓ），２．５４（１．３Ｈ，ｓ），３．５−４．３（５Ｈ，ｍ），４．９−５．６（６Ｈ，ｍ），６．２４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．４２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１６（０．５Ｈ，ｓ），８．３０（０．５Ｈ，ｓ）
ｂ）３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ピリドキサール
例２−ａ）の化合物（２０．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）に水（２００ｍｌ）及び１Ｎ塩酸（３８ｍｌ）を加え、還流下、３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和重曹水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。無水ＭｇＳＯ４乾燥、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル；６００ｇ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（メタノール）＝５０：１の混合溶媒で溶出）で精製して、表記化合物（１０．８ｇ、５７．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ；２．０−２．１（１２Ｈ，ｍ），２．４５（１．８Ｈ，ｓ），２．５４（１．２Ｈ，ｓ），３．６−４．３（４Ｈ，ｍ），４．９−５．５（６Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），８．１９（０．６Ｈ，ｓ），８．２９（０．４Ｈ，ｓ）
ｃ）ピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシド
例２−ｂ）の化合物（２．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）と水（３ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、水酸化カリウム（２６２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を水（２ｍｌ）に溶解したものを加え、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応液を１Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム（ＳＰ８５０；１００ｍｌ、水から３０％ＭｅＯＨ水溶液で溶出）で精製した。
得られた固体を水（２００ｍｌ）に溶解し、活性炭（５０％湿体、１５０ｍｇ）を投入し、６０℃で３０分間攪拌した。活性炭をろ別後、ろ液を凍結乾燥し、白色無定形粉末の表記化合物（１．１６ｇ、８８％）を得た。
融点：１３０〜１４０℃
比旋光度［α］Ｄ＝−３８．４°（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．４２（３Ｈ，ｓ），３．０−３．５（５Ｈ，ｍ），３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），４．６−５．５（７Ｈ，ｍ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．８４（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９８（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），８．０５（０．６Ｈ，ｓ），８．２０（０．４Ｈ，ｓ）
例３：ピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシドの製造
ａ）３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ピリドキサール  オキシム
例２−ｂ）の化合物（６．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を水（２００ｍｌ）に懸濁し、酢酸ナトリウム（１．２９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．２６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、還流下、３０分間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物（５．４９ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ；２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１−５．５（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），１０．９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｂ）３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ピリドキサミン
例３−ａ）の化合物（２．２８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（ＡＤ、５０％ｗｅｔ、１．２ｇ）の存在下、室温で１時間接触水素化した。触媒をろ別後、酢酸を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル；５０ｇ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（酢酸）＝１０：１：０．０１で溶出）で精製し、表記化合物（１．９７ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ；２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．５−５．４（１４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
ｃ）ピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシド
例３−ｂ）の化合物（１．９０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）と水（３ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、水酸化カリウム（４９８ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）に溶解したものを加え、室温で１時間攪拌した。原料の消失を確認後、６Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０とし、カラムクロマトグラム（ＳＰ８５０；１００ｍｌ、水から３０％ＭｅＯＨ水溶液で溶出）で精製した。得られた固体を水（２００ｍｌ）に溶解し、活性炭（５０％湿体、２５０ｍｇ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。活性炭をろ別後、ろ液を凍結乾燥し、白色無定形粉末の表記化合物（１８９ｍｇ、１８％）を得た。
融点：２０５〜２１２℃
比旋光度［α］Ｄ＝−６．１°（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．４９（３Ｈ，ｓ），３．０−３．５（１０Ｈ，ｍ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．３−４．７（３Ｈ，ｍ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
例４：ピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシドの製造
ａ）３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−α４，α５−ジ−Ｏ−アセチル−ピリドキシン
α４，α５−ジ−Ｏ−アセチルピリドキシン塩酸塩（７．８２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）にＣＨＣｌ３（３００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体（１１．４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）と２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドをＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に溶解し、炭酸銀（６．７０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、遮光、窒素雰囲気下、室温で１５時間、還流下、７時間攪拌した。不溶物をろ別後、溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル；７００ｇ、Ｈｅｘａｎｅ：酢酸エチル＝１：３の混合溶媒で溶出）で精製し、白色固体の表記化合物（８．２３ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ；１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０−５．６（７Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
ｂ）ピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシド
例４−ａ）の化合物（８．２０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解後、氷冷下、水酸化カリウム（５．９９ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解したものを加え、室温で３０分間攪拌した。原料の消失を確認後、６Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム（ＳＰ８５０；１００ｍｌ、水から１５％ＭｅＯＨ水溶液で溶出）で精製した。得られた固体を水（４００ｍｌ）に溶解し、活性炭（５０％湿体、５００ｍｇ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。活性炭をろ別後、水を減圧留去し、残渣をエタノール−水（２：１）（１５０ｍｌ）から再結晶することにより無色針状結晶の表記化合物（３．６７ｇ、７９％）を得た。
融点：２１５℃以上
比旋光度［α］Ｄ＝＋４．５°（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．４９（３Ｈ，ｓ），３．２−３．７（６Ｈ，ｍ），４．４−４．９（９Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｔ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
例５：Ｎ−（４−ピリドキシルメチレン）−Ｌ−セリン３−β−Ｄ−グルコシドの製造
Ｌ−セリン（１．０６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁攪拌し、５０％水酸化カリウム（１．１２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え溶解した。そこへ例２−ｂ）の化合物（５．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、５％Ｐｄ−Ｃ（ＡＤ、５０％ｗｅｔ、５．０ｇ）の存在下、室温で１６時間接触水素化した。析出した結晶をＡｃＯＨ（１．２ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え溶解し、触媒をろ別後、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相カラムクロマトグラム（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＯＤＳ−１０２０Ｔ；２５０ｇ、水で溶出）で精製した。得られた固体を水（１００ｍｌ）に溶解し、活性炭（５０％湿体、５００ｍｇ）を加え、６０℃で３０分間攪拌した。活性炭をろ別後、ろ液を濃縮乾固した。得られた白色固体を９０％エタノール（１００ｍｌ）で再結晶し、白色結晶の表記化合物（２．３８ｇ、５６．９％）を得た。
融点：１６５〜１７５℃
比旋光度［α］Ｄ＝＋８．８°（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．４９（３Ｈ，ｓ），３．０−３．７（１４Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．１（３Ｈ，ｂｒｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。
例６：ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムの製造
ａ）３−ホスホリル−α４，α５−ジ−Ｏ−アセチルピリドキシン
α４，α５−ジ−Ｏ−とアセチルピリドキシン塩酸塩（３３．３ｇ、１３１ｍｍｏｌ）をピリジン（３５０ｍｌ）に溶解し、水冷下でオキシ塩化リン（６１．３ｍｌ、６５７ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。１時間攪拌を続けた後、４０℃に昇温し、１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に氷冷下、アセトニトリル（１００ｍｌ）及び水（４００ｍｌ）を加え１．５時間攪拌した。２８％アンモニア水を加え、溶液のｐＨを７．０とした後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル２５０ｇ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１→５：１の混合溶媒で溶出）で精製し、表記化合物（２５．６ｇ、５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．９−７．３（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）
ｂ）ピリドキシン３，４’−環状リン酸
例６−ａ）の化合物（２５．６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に溶解後、氷水冷下、水酸化ナトリウム（６．３４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍｌ）で溶解したものを加え、室温で１時間攪拌した。原料の消失を確認後、２Ｎ−塩酸で中和し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル２５０ｇ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５：１→４：１→２：１の混合溶媒で溶出）で精製した。これを水（２５４ｍｌ）に溶解、イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８、１５ｇ）を投入しｐＨ３．２とした後、カラムクロマトグラム（ＳＰ２０７；８００ｍｌ、水で溶出）で脱塩した。目的フラクションを減圧濃縮後、水（３００ｍｌ）に溶解し、活性炭（５０％湿体、１．５ｇ）を投入し、５０℃で３０分間攪拌した。メンブランろ過後、凍結乾燥し、白色無定形粉末の表記化合物（１０．４ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
ｃ）ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウム
例６−ｂ）の化合物（１０．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）を水（８０ｍｌ）に溶解し１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ１０とし、カラムクロマトグラム（ＳＰ２０７；８００ｍｌ、水で溶出）で脱塩した。目的フラクションを集め、活性炭（５０％湿体、１ｇ）を投入し、５０℃で３０分間攪拌した。メンブランろ過後、減圧乾固し、エタノール（４０ｍｌ）とジエチルエーテル（３００ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧下乾燥し、白色結晶の表記化合物（９．６３ｇ、８５％）を得た。
融点：１９０〜２００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．２８（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ）
例７：ヒリドキシン３，４’−環状リン酸マグネシウム
例６−ｂ）の化合物（２０．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を水（５００ｍｌ）に溶解し酸化マグネシウム（１．６ｇ）を加えてｐＨ７．５とし、カラムクロマトグラム（ＳＰ２０７；１，０００ｍｌ、水で溶出）で脱塩した。目的フラクションを集め、活性炭（５０％湿体、１ｇ）を投入し、５０℃で３０分間攪拌した。メンブランろ過後、減圧乾固し、アセトン（４０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧下乾燥し、白色結晶の表記化合物（１２．２ｇ、５８％）を得た。
融点：２３０℃以上
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ；２．４２（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ）
例８：ピリドキシン  ３−リン酸二ナトリウムの製造
例６−ａ）の化合物（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解後、氷水冷下、炭酸水素ナトリウム（０．５０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）で溶解したものを加え、室温で２４時間攪拌した。２Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル３０ｇ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１→２：１の混合溶媒で溶出）で精製した。目的フラクションを減圧濃縮後、残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、逆相カラムクロマトグラム（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＯＤＳ−１０２０Ｔ；３０ｇ、水で溶出）で精製した。目的フラクションを３０ｍｌまで減圧濃縮後、活性炭（５０％湿体、１ｇ）を投入し、５０℃で３０分間攪拌した。メンブランろ過後、凍結乾燥し、白色無定形粉末の表記化合物（０．２９９ｇ、３４％）を得た。
融点：１３７〜１４０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．３９（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｔ），５．９３（１Ｈ，ｔ），８．１７（１Ｈ，ｓ）
例９：ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩の製造
例１−ｂ）の化合物（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（６．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、水を減圧留去した。残渣をエタノール（１３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に還流下溶解し、冷蔵庫（５℃）で５日間冷却した。晶出した結晶をろ過し、減圧乾燥し、白色結晶の表記化合物（１．８４ｇ、収率８３％）を得た。
比旋光度［α］Ｄ＝＋１．７°（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）、融点：１６６〜１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．７３（３Ｈ，ｓ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（３Ｈ，ｍ），４．７−５．０（１２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）
例１０：ピリドキシン３−α−Ｄ−グルコシドの製造
ａ）３−（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−α４，α５−ジ−Ｏ−アセチルピリドキシン
α４，α５−ジ−Ｏ−アセチルピリドキシン塩酸塩（０．６７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）にＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体（０．５９ｇ）と３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルクロライド（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブス４Ａ（０．５０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２時間、攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラム（シリカゲル；５０ｇ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２の混合溶媒で溶出）で精製して薄黄色オイルの表記化合物と３−（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−α４，α５−ジ−Ｏ−アセチルピリドキシンの混合物（０．３８ｇ、収率４６％、α：β＝０．３：０．７）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ；２．０−２．２（１５Ｈ，ｍ），２．５９（２．３Ｈ，ｓ），２．６７（０．７Ｈ，ｓ），３．４−４．８（６Ｈ，ｍ），５．０−５．６（６Ｈ，ｍ），８．３５（０．２Ｈ，ｓ），８．３８（０．８Ｈ，ｓ）
ｂ）ピリドキシン３−α−Ｄ−グルコシド
例１０−ａ）の化合物（０．３７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）と水（２ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、水酸化カリウム（０．３４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶解させた後、室温で１時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮後、残渣を水（１４ｍｌ）に溶解し、１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（１．６ｍｌ）とβ−グルコシダーゼ（オリエンタル酵母社製、アーモンド由来、４ｍｇ、１４７Ｕ）を加え、３７℃で１４時間、インキュベートした。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラム（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＯＤＳ−１０２０Ｔ：１０ｇ、水で溶出）で精製した。得られた固体を水（１０ｍｌ）に溶解し、活性炭（５０％湿体、１０ｍｇ）を投入し、６０℃で３０分間、攪拌した。活性炭を濾別後、水を減圧留去し、白色結晶粉末の表記化合物（５４ｍｇ、収率２４％）を得た。この化合物はβ−グルコシダーゼ（オリエンタル酵母社製、アーモンド由来）によって加水分解されず、α−グルコシダーゼ（ロッシュ社製、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ由来）によって完全に加水分解されピリドキシンが遊離したことから、この化合物のアノマー型はα型であることが確認された。
比旋光度［α］Ｄ＝＋１４１，８°（ｃ＝１．０、Ｈ２Ｏ）、融点；２０１〜２０２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．４９（３Ｈ，ｓ），３．１−３．５（３Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．５−４．８（５Ｈ，ｍ），４．９−５．１（３Ｈ，ｍ），５．１−５．３（２Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
試験例１（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドの光安定性）
ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドの０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨ６．７）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、Ｄ６５蛍光ランプ（東芝）を１４日間、照射した。照射は室温で行い、照度は１３，０００Ｌｘとした。照射前、照射１日後、照射７日後、照射１４日後のサンプルをＨＰＬＣで分析し、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド含量を測定した。同濃度の塩酸ピリドキシン（ｐＨ６．７に調整）について同様の処理を行い、結果を比較した。ＨＰＬＣ測定条件は以下の通りである。
カラムＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（５μｍ，φ４．６×１５０ｍｍ，ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）
溶離液アセトニトリル：０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸，５ｍＭ  ｓｏｄｉｕｍ  １−ｈｅｘａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ＝１：９
流速  ０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出  ＵＶ２８０ｎｍ
カラム温度    ４０℃
結果を第１図に示す。塩酸ピリドキシンが１日でほとんど分解されるのに対し、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドは１４日間ランプ照射しても分解が見られず、光安定性が格段に向上していることがわかった。また、塩酸ピリドキシン水溶液が光照射により淡黄色に着色するのに対して、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド水溶液では着色が認められなかった。
試験例２（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドの熱安定性）
ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドの０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨ６．７）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、遮光状態で５０℃に保った。９０日間加温し、その間サンプルをＨＰＬＣで分析（分析条件は試験例１と同様）し、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド含量を測定した。同濃度の塩酸ピリドキシン（ｐＨ６．７に調整）について同様の処理を行い、結果を比較した。
結果を第２図に示す。５０℃、９０日間の加温で塩酸ピリドキシンが約２０％が分解するのに対し、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシドはほとんど分解しなかった。また、５０℃、９０日間の加温で塩酸ピリドキシン水溶液が黄色に着色するのに対し、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド水溶液は着色しなかった。
試験例３（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩及び各種３位配糖体の光安定性）
ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシド及び塩酸ピリドキシンそれぞれの０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨ６．３−７．２にＨＣｌ又はＮａＯＨで調整）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、試験例１と同様の光照射及びＨＰＬＣ定量をおこなった。結果を第３図に示す。塩酸ピリドキシンが１日でほとんど分解されるのに対し、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシドは１４日間ランプ照射しても分解がみられず、光安定性が格段に向上していることがわかった。ピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシドについても安定性は明らかに向上していた。また、塩酸ピリドキシン水溶液が光照射により、淡黄色に着色するのに対し、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシドの各水溶液は着色しなかった。
試験例４（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩及び各種３位配糖体の熱安定性）
ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシド、塩酸ピリドキシン、ピリドキサール塩酸塩及びピリドキサミン塩酸塩それぞれの０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨ６．３−７．２にＨＣｌ又はＮａＯＨで調整）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、試験例２と同様に、５０℃加温及びＨＰＬＣ分析を行った。結果を第４図に示す。５０℃、９０日間の加温で塩酸ピリドキシンが約１５％、ピリドキサール塩酸塩が５５％、ピリドキサミン塩酸塩が８５％が分解するのに対し、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシドはほとんど分解しなかった。また、５０℃、９０日間の加温で塩酸ピリドキシン、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサミン塩酸塩水溶液が黄色に着色するのに対し、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、ピリドキサール３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキサミン３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキシン３−β−Ｄ−ガラクトシドの各水溶液は着色しなかった。
試験例５（Ｎ−（４−ピリドキシメチレン）−Ｌ−セリン３−β−Ｄ−グルコシドの光安定性）
Ｎ−（４−ピリドキシルメチレン）−Ｌ−セリン３−β−Ｄ−グルコシド及び塩酸ピリドキシンそれぞれの０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨにＨＣｌ又はＮａＯＨで調整）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、試験例１と同様の光照射及びＨＰＬＣ定量をおこなった。結果を第５図に示す。塩酸ピリドキシンが１日でほとんど分解されるのに対し、Ｎ−（４−ピリドキシルメチレン）−Ｌ−セリン３−β−Ｄ−グルコシドは１４日間ランプ照射しても分解がみられず、光安定性が格段に向上していることがわかった。
試験例６（ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウム及びピリドキシン３−リン酸二ナトリウムの光安定性）
ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウム及びピリドキシン３−リン酸二ナトリウム０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨ６．５−６．８に調整）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、試験例１と同様の光照射及びＨＰＬＣ定量をおこなった。結果を第６図に示す。塩酸ピリドキシンが１日でほとんど分解されるのに対し、ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムは１４日間ランプ照射しても分解がみられず、光安定性が格段に向上していることがわかった。ピリドキシン３−リン酸二ナトリウムも明らかに光安定性が向上していた。また、塩酸ピリドキシン水溶液が光照射により、淡黄色に着色するのに対し、ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウム水溶液及びピリドキシン３−リン酸二ナトリウム水溶液は着色しなかった。
試験例７（ピリドキシン３，４’−環状リン酸マグネシウムの光安定性）
ピリドキシン３，４’−環状リン酸マグネシウム０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨ６．５−６．８に調整）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、試験例１と同様に７日間の光照射及びＨＰＬＣ定量を行なった。結果を第７図に示す。
試験例８（ピリドキシン３−α−Ｄ−グルコシド水溶液の光安定性）
ピリドキシン３−α−Ｄ−グルコシド０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨ６．５−６．８に調整）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、試験例１と同様に１日間の光照射及びＨＰＬＣ定量を行なった。結果を第８図に示す。
試験例９（ピリドキシン３−硫酸ナトリウム配合剤の光安定性）
ピリドキシン３−硫酸ナトリウムを文献（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６２，ｐｐ．２６４２−２６４４，１９８７）に従って合成した。ピリドキシン３−硫酸ナトリウム０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨ６．５−６．８に調整）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、試験例１と同様に１４日間の光照射及びＨＰＬＣ定量を行なった。結果を第９図に示す。
試験例１０（ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムの熱安定性）
ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウム及び塩酸ピリドキシン０．５％（ｗ／ｖ）水溶液（ｐＨ６．５−６．８に調整）０．３ｍｌを１ｍｌ容ガラスアンプルに封入し、試験例２と同様に、５０℃加温及びＨＰＬＣ分析を行った。結果を第１０図に示す。５０℃、９０日間の加温で塩酸ピリドキシンが、約１５％分解するのに対し、ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウムはほとんど分解しなかった。また、５０℃、９０日間の加温で塩酸ピリドキシン水溶液が黄色に着色するのに対し、ピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウム水溶液は着色しなかった。
試験例１１（ローション）
セラミド配合物０．１ｇ、１，３−ブチレングリコール２．５ｇ、ジプロピレングリコール２．５ｇ、メチルパラベン０．０１ｇを８０℃にて加温し透明になるまで攪拌した。３５℃まで冷却後、攪拌しながらビタミンＢ６誘導体（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド、ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩、又はピリドキシン３，４’−環状リン酸ナトリウム；以下、試験例１１〜１６において「ビタミンＢ６誘導体」という場合には上記３つのいずれかの物質を意味する）０．１ｇ又はピリドキシン３−硫酸ナトリウム０．１ｇのいずれかと、ソルビトール発酵多糖１．０ｇ及び精製水９０ｍｌを加えて溶解するまで攪拌し、１０％クエン酸水溶液にてｐＨ６．４とし、その後、精製水にて１００ｍｌに調製しローションとした。この調製液には沈殿等が認められなかった。調製したローションをガラス瓶に６ｍｌ入れ、Ｄ６５蛍光ランプにて総照度として０、６万１８万、及び３０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝しビタミンＢ６誘導体の定量を行い、別途、５０℃に保存し、０、１４日、１ヶ月、２ヶ月後に試験例１に記載のＨＰＬＣ法によりビタミンＢ６誘導体の定量を行った。
ランプ照射の結果を第１１図に示す。塩酸ピリドキシンが照射３日の１８万ｌｕｘ・ｈｒで４２％残存となり、５日の３０万ｌｕｘ・ｈｒではさらに３０％残存となりほとんど分解されるのに対し、ビタミンＢ６誘導体は５日間ランプ照射しても分解はほとんど見られず、光安定性が格段に良好であった。
５０℃に保存した結果を第１２図に示す。ビタミンＢ６誘導体は、全く分解されないかほとんど分解が認められず、塩酸ピリドキシンより熱安定性が良好であった。
試験例１２（シャンプー）
ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム１０．０ｇ、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸ナトリウム２０．０ｇ、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン１０．０ｇ、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド４．０ｇ、プロピレングリコール２．０ｇ、ビタミンＢ６誘導体０．１ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇを精製水４０ｍｌに加えて７０℃に加温し溶解した。３５℃以下まで冷却後、１０％クエン酸水溶液にてｐＨ６．８とし、その後、精製水にて１００ｍｌに調製しシャンプーとした。この調製液には沈殿等が認められなかった。調製したシャンプーはガラス瓶に６ｍｌ入れ、Ｄ６５蛍光ランプにて総照度として０、６万、１８万、及び３０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝しビタミンＢ６誘導体の定量を行い、別途、５０℃に保存し、０日、１４日、１ヶ月、２ヶ月後にビタミンＢ６誘導体の定量を上記実施例１１と同様にＨＰＬＣ法により行った。
ランプ照射の結果を第１３図に示す。塩酸ピリドキシンが照射３日の１８万ｌｕｘ・ｈｒで６０％残存となり、５日の３０万ｌｕｘ・ｈｒでは５８％残存にまで分解されるのに対し、ビタミンＢ６誘導体は５日間ランプ照射しても分解はほとんど見られず、光安定性が格段に良好であった。
５０℃に保存した結果を第１４図に示す。ビタミンＢ６誘導体は、全く分解されないかほとんど分解が認められず、塩酸ピリドキシンより熱安定性が良好であった。
例１３（目薬）
メチル硫酸ネオスチグミン５ｍｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム０．４ｇ、ホウ酸５ｍｇ、ホウ砂５ｍｇ、ホウ砂５ｍｇ、パラオキシ安息香酸メチル１０ｍｇ、クロロブタノール０．１ｇ、ビタミンＢ６誘導体０．１ｇを滅菌した精製水７０ｍｌにて溶解した。溶解後、滅菌した精製水にて１００ｍｌに調製し目薬とした。この調製液には沈殿等が認められなかった。調製した目薬はガラス瓶に６ｍｌ入れ、Ｄ６５蛍光ランプにて総照度として０、６万、１８万及び、３０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝しビタミンＢ６誘導体の定量を上記実施例１１と同様にＨＰＬＣ法により行なった。
ランプ照射の結果を第１５図に示す。塩酸ピリドキシンが照射３日の１８万ｌｕｘ・ｈｒで６８％残存となり、５日の３０万ｌｕｘ・ｈｒでは４９％残存にまで分解されるのに対し、ビタミンＢ６誘導体は５日間ランプ照射しても分解はほとんど見られず、光安定性が格段に良好であった。
例１４（飲料水）
ブドウ糖４．６ｇ、アスパルテーム０．０１ｇ、クエン酸０．１ｇ、塩化ナトリウム０．０２ｇ、塩化カリウム０．０２ｇ、塩化マグネシウム０．０１ｇ、乳酸カルシウム０．０４ｇ、ビタミンＢ６誘導体０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム０．０７ｇ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム０．０２ｇ、Ｌ−アルギニン０．０２ｇ、香料０．１ｇを精製水７０ｍｌにて溶解し、その後、精製水にて１００ｍｌに調整し飲料水とした。この調製液には沈殿などが認められなかった。調製した飲料水をガラス瓶に６ｍｌ入れ、Ｄ６５蛍光ランプにて総照度として０、６万、１８万及び３０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝しビタミンＢ６誘導体の定量を上記実施例１１と同様にＨＰＬＣ法により行った。
ランプ照射の結果を第１６図に示す。塩酸ピリドキシンが照射３日の１８万ｌｕｘ・ｈｒで６８％残存となり、５日の３０万ｌｕｘ・ｈｒでは５６％残存にまで分解されるのに対し、ビタミンＢ６誘導体は５日間ランプ照射しても分解はほとんど見られず、光安定性が格段に良好であった。
例１５（ドックフード）
小麦粉１０ｇにビタミンＢ６誘導体０．１ｇを加えて均一に混合した。さらに、ササミ４０．０ｇ、大豆タンパク３０．０ｇ、ブドウ糖５．０ｇ、クエン酸０．００１ｇ、塩化ナトリウム１．０ｇ、硫酸銅０．０１ｇ、硫酸鉄０．０１ｇ、ソルビン酸０．３ｇ、プロピレングリコール５．０ｇを順じ加えて均一に混合する。これに精製水を加えて１００ｇに調製し均一に混合し、ドッグフードとした。
調製したドッグフードをシャレーに５ｇ入れ、Ｄ６５蛍光ランプにて総照度として０、６万、１８万及び３０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝しビタミンＢ６誘導体の定量を上記実施例１１と同様にＨＰＬＣ法により行なった。
ランプ照射の結果を第１７図に示す。塩酸ピリドキシンが照射３日の１８万ｌｕｘ・ｈｒで９０％残存となり、５日の３０万ｌｕｘ・ｈｒでは８５％残存にまで分解されるのに対し、ビタミンＢ６誘導体は５日間ランプ照射しても分解はほとんど見られず、光安定性が格段に良好であった。
例１６（配合変化試験）
パントテン酸カルシウム１ｇとビタミンＢ６誘導体１ｇを乳鉢で均一に混合し、粉体の安定性試料とした。ガラス瓶に入れた試料を開封状態で４０℃、７５％湿度下のオーブンに保存た。０日、１４日及び１ヶ月後に目視で性状を観察しビタミンＢ６誘導体及びパントテン酸カルシウム定量を上記実施例１１と同様にＨＰＬＣ法により行なった。但し、パントテン酸カルシウムのみ検出波長は２１０ｎｍを使用した。
配合変化を第１８図に示す。塩酸ピリドキシンと配合したパントテン酸カルシウムは４０℃、７５％湿度下、１ヶ月の保存において８１％残存になり性状は白色から淡褐色となりブロッキングや潮解が見られたが、ビタミンＢ６誘導体との配合では、配合物はほとんど分解されず、配合における安定性の向上が認められた。
パントテン酸カルシウム０．１ｇ、ビタミンＢ６誘導体０．１ｇを精製水にて溶解し１００ｍｌに調整し、水溶液中での安定性試料とした。ガラス瓶に入れた試料を密栓状態で４０℃に保存した。０日、１４日及び１ヶ月後に目視で性状を観察しビタミンＢ６誘導体及びパントテン酸カルシウム定量を上記実施例１１と同様にＨＰＬＣ法により行なった。但し、パントテン酸カルシウムのみ検出波長は２１０ｎｍを使用した。
配合変化を第１９図に示す。塩酸ピリドキシンと配合したパントテン酸カルシウムは４０℃、１ヶ月の保存において８３％残存になったが、ビタミンＢ６誘導体との配合では、配合物はほとんど分解されず、配合における安定性の向上が認められた。
試験例１７（培養細胞によるメラニン生成抑制及び細胞生存率試験）
マウス由来のＢ１６メラノーマ培養細胞を使用した。２枚の６穴プレートに１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地を適量とり、Ｂ１６メラノーマ細胞を播種し、３７℃、二酸化炭素濃度５ｖｏｌ％中にて静置した。翌日、ビタミンＢ６誘導体（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド又はピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩）を、最終固形物濃度が第２０図に示す濃度となるように検体調製液を添加し混和した。培養５日目に培地を交換し、再度検体調製液を添加した。翌日培地を除き、１枚のプレートについて、細胞をリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）にて洗浄した後回収し、Ｂ１６メラノーマ培養細胞の白色化度をコウジ酸１００μｇ／ｍｌを対照として以下の基準にて評価した。結果を以下の表に示す。表中、＋は「対照と同等の白色効果がある」を、±は「対照より弱いが白色効果がある」を、×は「効果なし」を、−は未試験を示す。細胞生育率はコントールを１００％とした比率である。
0004680775.tif 000008
表に示した結果から、ビタミンＢ６誘導体（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド及びピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩）は優れたメラニン生成抑制効果を示すことが明らかである。
試験例１８（美白剤との組み合わせによるメラニン生成抑制評価試験）
マウス由来のＢ１６メラノーマ培養細胞を使用した。精製水に所定濃度溶解したビタミンＢ６誘導体（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド）及びアルブチン（和光純薬社製）１００μＭを培地中に添加した。途中培地交換を行い、５日間培養後、細胞を回収し、細胞数を測定した後、細胞内のメラニンを定量した。溶媒コントロールとして、精製水を加えたものを用いた。溶媒コントロールのメラニン量を１として、各試料濃度における細胞内メラニン量をメラニン生成率とした。結果を第２０図に示す。
ビタミンＢ６誘導体（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド）は、他の美白成分と組み合わせることにより、優れたメラニン産生の抑制効果を示すことが明らかになった。以上の結果から、ビタミンＢ６誘導体は他の美白成分と組み合わせることによって、より優れた美白効果を発揮できると結論された。
試験例１９（ヘアレスマウス紫外線照射による皮膚障害試験）
紫外線照射によるシワ形成を下記調製方法により調製した試料が抑制するかどうかについて評価をおこなった。
［試料（抗皮膚障害製剤）の調製］
ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩及びジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム液（ＤＥＴＡＰＡＣ）を基剤（ポリエチレングリコール１０００：エチルアルコール＝１：１）に溶解し、２％濃度に試料を調製し、ヘアレスマウス紫外線照射による皮膚評価試験に用いた。なお、ＤＥＴＡＰＡＣは陽性コントロールとして用いた。
［試料塗布法と紫外線照射法］
１群８匹とし、紫外線照射９０分前に上述の試料をヘアレスマウス（１０週齢）背中に０．１ｇ塗布し、一定量の紫外線（東芝ＦＬ２０Ｓ・ＢＬＢランプ）を１日２時間（５回／週）１０週間照射し、シワ形成抑制効果を調べた。
これらの試料の紫外線吸収スペクトルを測定し、評価試験に影響を与えないことを確認した。
［評価法］
（シワ形成抑制効果）
紫外線照射１０週後のシワ形成について、下記に示す「光皮膚老化グレード」に基づいてシワグレードを判定した。なお、結果は、８匹の評点の平均値で表し評価した。試験及び評価法はＢｉｓｓｅｔｔらの文献（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，Ｖｏｌｕｍｅ：４６，Ｉｓｓｕｅ：３，Ｐａｇｅ：３６７−７８，Ｙｅａｒ：１９８７）を参考に改変して用いた。
0004680775.tif 000009
第２１図から明らかなように、ビタミンＢ６誘導体（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド塩酸塩）は陽性コントロールとして用いたＤＥＴＡＰＡＣと同程度以上のシワ形成抑制効果を示すものであった。なお、ＤＥＴＡＰＡＣは、Ｇｒａｆらの報告（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２５９（６），ｐｐ．３６２０−４，１９８４）にあるように鉄キレート能があり、鉄キレーターはＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚらの報告（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ，５９，ｐｐ．１−４，１９９４）で示されているように、シワを抑制し、紫外線により引き起こされる皮膚障害に関与していることが認められている。
試験例２０（化粧水）
下記成分（３）〜（５）及び（９）〜（１１）を混合溶解した溶液と、成分（１）、（２）、（６）〜（８）及び（１２）を混合溶解した溶液とを混合して、均一にし、化粧水を得た。
（処方）                                                      （％）
（１）グリセリン                                              ５．０
（２）１，３−ブチレングリコール                              ６．５
（３）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン            １．２
モノラウリン酸エステル
（４）エチルアルコール                                        ８．０
（５）ビタミンＢ６誘導体（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド）０．００１
（６）Ｌ−アスコルビン酸グルコシド                            ０．５
（７）乳酸                                                    ０．０５
（８）乳酸ナトリウム                                          ０．１
（９）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル                ３．０
（１０）防腐剤                                                  適量
（１１）香料                                                    適量
（１２）精製水                                                  残量
例２０で調製した化粧水は、肌に適用することによって、肌を白く滑らかにする優れた化粧料であった。また、この化粧水には、沈殿等が認められず、安定性も良好であった。
試験例２１（乳液）
下記成分（１３）、（１６）及び（１８）を加熱混合し、７０℃に保った混合物を、成分（１）〜（９）、（１２）及び（１５）を加熱混合し、７０℃に保った混合物に加えて混合し、均一に乳化した。さらにこの乳化物を、冷却後（１０）及び（１１）を加え均一に混合した。この混合物に（１４）を加え、十分に攪拌し、さらに（１７）を加え、均一に混合して乳液を得た。
（処方）                                                      （％）
（１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン            １．０
モノステアレート
（２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット            ０．５
テトラオレエート
（３）グリセリルモノステアレート                              １．０
（４）ステアリン酸                                            ０．５
（５）ベヘニルアルコール                                      ０．５
（６）スクワラン                                              ８．０
（７）パルミチン酸レチノール＊１                              ０．００２
（８）グリチルリチン酸ジカリウム＊２                          ０．３
（９）ビタミンＢ６誘導体（ピリドキシン３−β−Ｄ−グルコシド）０．０１
（１０）カンゾウ抽出物＊３                                    ０．１
（１１）ヒアルロン酸                                          ０．１
（１２）防腐剤                                                ０．１
（１３）カルボキシビニルポリマー                              ０．１
（１４）水酸化ナトリウム                                      ０．０５
（１５）エチルアルコール                                      ５．０
（１６）精製水                                                残量
（１７）香料                                                  適量
（１８）酸化亜鉛＊４                                          ５．０
＊１  日本ロシュ社製
＊２  丸善製薬社製
＊３  丸善製薬社製
＊４  シグマ社製
試験例２１で調製した乳液は、肌に適用することによって、肌を白く滑らかにする優れた化粧料であった。また、この乳液には、沈殿等が認められず、安定性も良好であった。
【産業上の利用可能性】  一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は安定性に優れており、特に光安定性が顕著に改善されているという特徴がある。一般式（Ｉ）で表される化合物は、本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造用中間体として用いることにより効率的かつ安価に製造することができる。本発明の組成物では、ビタミンＢ６誘導体及び他のビタミン類の熱安定性及び光安定性が顕著に改善されており、長期の保存や流通過程を経た後にも上記の各有効成分の含有量の低下が軽減されている。また本発明の組成物は、優れた美白効果、老化防止効果、及び紫外線暴露によるシワ形成抑制効果を発揮できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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