(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気刺激装置が、周波数、振幅及び強度の設定値を有する、先頭パルスで始まり、最終パルスで終わるパルス列を発生する様に配置された電気パルス発生手段と、前記パルス列を生物体に印加する様に配置された電気パルス印加手段と、前記パルス列内の２つの連続するパルス間に、６０Ｈｚより大きいパルス列の周波数変化を発生させるように配置された電気パルス変化手段と、からなり、前記周波数変化には一定でない周波数を有するパルスが先行する、電気刺激装置。
【請求項２】
前記変化手段が、前記パルス列の周波数値に突然の減少を起こす手段からなる請求項１に従う装置。
【請求項３】
前記発生手段が、前記突然の減少前に、前記パルス列の周波数値に漸進的増加を起こす手段からなる請求項２に従う装置。
【請求項４】
前記漸進的増加の間に、前記パルス列の周波数に漸進的増加量が与えられ、前記漸進的増加量が前記突然の減少より一桁小さい請求項３に従う装置。
【請求項５】
前記発生手段が、前記突然の減少後、前記パルス列の周波数値を更に漸進的に増加出来る手段からなる請求項２乃至４のいずれか一つに従う装置。
【請求項６】
前記変化手段が、前記生命体の刺激された筋肉が痙縮状態に達したとき、前記パルス列の周波数変化が作動するように設定された請求項1乃至５のいずれか一つに従う装置。
【請求項７】
前記変化手段が、成長因子の大放出が起る周波数に達したとき、前記パルス列の周波数変化が作動するように設定された請求項１乃至６のいずれか一つに従う装置。
【請求項８】
前記発生手段が、前記パルス列内で第一増加量により漸進的に増加する周波数を有する第一パルスと、第二増加量により漸進的に増加する周波数を有する第二パルスを発生するように配置され、前記第二増加量が前記第一増加量より大きい請求項1乃至７のいずれか一つに従う装置。
【請求項９】
前記第二増加量が、前記第一増加量より一桁大きい請求項８に従う装置。
【請求項１０】
前記パルス列が、前記第一パルスと前記第二パルスの間にある、一定周波数を持つ中間パルスからなる請求項８又は９に従う装置。
【請求項１１】
前記中間パルスが、最大値と最小値間で振動するパルス幅を有するパルスからなり、前記最大値が前記最小値の２倍に等しい請求項１０に従う装置。
【請求項１２】
ＶＥＧＦの大放出が起こる周波数に達したとき、前記パルス列の周波数変化が作動するように設定された請求項１乃至６のいずれか一つに従う装置。
【請求項１３】
前記発生手段が、前記パルス列以後に更なるパルス列の電気パルスを発生するよう配置され、前記パルス列の周波数変化を一回以上繰り返す請求項１乃至１２のいずれか一つに従う装置。
【請求項１４】
前記変化手段が、前記パルス列のパルス幅を変化させるように配置された請求項１乃至１３のいずれか一つに従う装置。
【請求項１５】
前記変化手段が、現幅値のパーセント増加量を印加する事により前記パルス列のパルス幅を増加するように設定された請求項１４に従う装置。
【請求項１６】
前記パーセント増加量が、現幅値の２０％、現幅値の２５％、現幅値の３３％、現幅値の５０％からなるグループから選ばれる請求項１５に従う装置。
【請求項１７】
パーセント増加量とそれに続くパーセント増加量間で、１５秒と６０秒の間で変化する時間間隔がある請求項１５又は１６に従う装置。
【請求項１８】
前記パルス列のパルス幅が、最大値で９０−１００μｓまで増加する請求項１４乃至１７のいずれか一つに従う装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は電気刺激装置と方法及び処理手段による読み取り可能データのサポートに関する。本装置の操作とその方法の作動に必要なデータをデータのサポートで記録する。
【０００２】
本発明による電気刺激装置と方法は生物活性神経刺激の実施とサイトカイン、成長因子及び酵素的細胞代謝の変調に特に有効である。
【０００３】
臨床データによると西側諸国人口の半分以上が血管症、特に心臓血管系を冒す症状にかかっている事が示されている。血栓症と共に末梢血管や心筋や脳を冒す末梢動脈閉塞の最大原因の一つである動脈硬化のような変性症状が原因で血管壁変化がしばしば起る。
【０００４】
動脈硬化はヨーロッパ人口の約３％でイタリー人口の同程度のパーセントを占める糖尿病患者に非常に攻撃的で早発的な形で現れる。この症状はより大きい血管の変性（マクロ血管症）,より小さい血管の変性（微少血管症）、末梢自律神経系の変性（神経障害）が原因で患者が重症の身体障害になる長期合併症を伴う。糖尿病患者の末梢マクロ血管症は非糖尿病患者に見られるのと類似の症状を発生する。しかしこの症状は早期により高頻度で現れ、かなり急速に悪化する。
【０００５】
上記の説明理由から血管症による糖尿病患者死亡率は非糖尿病患者死亡率の２倍で起こり、長期入院が必要となり、著しい経済的社会的結果をもたらす。
【０００６】
更に糖尿病患者では動脈硬化は大部分の下肢切断（５０−７０％）の原因であり、この患者は非糖尿患者の５倍の頻度で切断される。膝下の小乃至中経末梢動脈閉塞は壊疽発現の原因となる。更に糖尿病患者は非糖尿病患者に比べふくらはぎ、大腿部又は殿筋の筋虚血による間欠性跛行を高い頻度で患う。
【０００７】
最近例えば線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、神経細胞成長因子（ＮＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）及びアンギオポエチンのような内皮細胞により生成し新血管形成（血管新生）や血管拡張を起こす物質が発見され文献に記述されている。
【０００８】
血管新生を推進するためにＶＥＧＦやＦＧＦの様に他の血管形成因子を壊疽及び／又は閉塞に冒された血管床に直接注射出来る。
【０００９】
しかしＶＥＧＦや他の血管形成因子の直接注射では冒された全細胞へ放出しにくいことに起因する欠点が多くある。実際注入ＶＥＧＦの２％以下しか新血管形成に効果的に関与しない。更にその方法は潜在的に毒性である。
【００１０】
管野等が行った実験により、隔離動物筋肉に幅０．３ｍｓ、周波数５０Ｈｚ、強度０．１Ｖのパルスを５日間連続的に電気刺激を加えると、ＶＥＧＦ生成の増加が観察され、毛細血管数と血流増加による新血管形成の促進が示された。
【００１１】
この実験は筋肉の電気刺激が循環の促進を示唆していると思われるが、ヒトへの電気刺激利用法については教示していない。
【００１２】
更に彼等の治療は数日間の継続が必要で、この過剰時間のため患者を不快にする。
【００１３】
更に狭心症で起る痛みを緩和するためにレーザー経心筋的血行再建術の使用が知られている。これにより心筋及び毛細血管や小動脈内皮細胞中のＶＥＧＦレベルの増加が測定された。（リー、エスエッチ、ウルフ、ピエル、エスクデロ、アール、（Lee, SH, Wolf, PL, Escudero, R）、ニュウイングランドジャーナルオブメディスン（N Eng. J. Med）、２０００、３４２巻、６２６−３３頁）。しかしレーザー経心筋的血行再建術は観血的技法であり限られた結果しか得られない。
【００１４】
米国特許２００２／００１０４９２には血管形成成長因子を制御生成する電気刺激装置が記述されており、この装置を少なくとも８時間連続的に電機刺激を継続する事によりＶＥＧＦレベルが体外で３０−４０％増加できる。
【００１５】
しかしこの場合でも長期間の治療が必要で患者にかなりの不快感を感じさせる。
【００１６】
ＷＯ０２／０９８０９では幅１０乃至４０μｓ、強度１００乃至１７０μＡの一連のパルスを患者に印加する方法による血管、筋肉又は腱症状治療装置が記述されている。このようにしてＶＥＧＦ生成の増加が達成され、その結果血管拡張と新血管形成をもたらす。
【００１７】
本発明の目的は血管症に冒された患者、より詳しくはこの症状を患った糖尿病患者の状態を改善することである。
【００１８】
本発明の更なる目的は新血管形成と既存血管拡張を促進する物質、特にＶＥＧＦを短い治療時間で、即ち患者を数時間続く消耗的治療に賦すること無しに大量な生成を促進することである。
【００１９】
特にＶＥＧＦや他の成長因子がＷＯ０２／０９８０９記載の装置を用いて得られる量より大幅に多量に生成するのを誘発する事が望ましい。
【００２０】
本発明の第一様態では電気刺激装置が典型的パラメーター設定値を有するパルスを発生するように配置した電気パルス発生手段と、生命体に列が初期パルスと最終パルスからなるパルス列を加える印加手段からなり、この初期パルスと最終パルス間のある時間に少なくとも一個の典型的パラメーターを十分な変化させるように配置した変化手段からなる事を特徴とする装置を提供する。
【００２１】
本発明の第二様態では生命体の電気刺激方法が初期パルスと最終パルスからなる列で典型的パラメーター設定値を持つ電気パルス列の発生と、このパルス列を生命体に印加する事からなり、この発生がこの初期パルスと最終パルス間のある時間に少なくとも一個の典型的パラメーターをかなり変化させる事を特徴とする方法を提供する。
【００２２】
本発明の第三様態ではデータ処理手段により読み取り可能なサポートが典型的パラメーター設定値付き複数データを含み、このデータが電気刺激法により生命体に印加する列が初期パルスと最終パルスからなる電気パルス列を発生しようとし、初期パルスと最終パルス間のある時間に列で少なくとも一個の典型的パラメーターを十分に変化させる事を特徴とするサポートを提供する。
【００２３】
一実施形態ではかなり変化するパラメーターはパルス周波数である。
【００２４】
更なる実施形態ではかなり変化するパラメーターはその値を減少する。
【００２５】
この減少は一桁程度である。
【００２６】
以下に詳細に記述するように、実験データが示すように本発明により、特に電気パルス列の典型的パラメーターの一つで起る十分な変化により、筋繊維の弛緩効果、血管や神経伝達レセプターの活性化効果及び成長因子放出が得られる。更に抗炎症効果を得て且つ炎症を起こすサイトカインを抑制出来る。最後に本発明は小神経系球心性線維の刺激と運動系
とのより良い相互作用を得ることが出来る。
【００２７】
注目の好効果は殆ど瞬時に起る典型的パラメーターの十分な変化と関連し、数分間のセッションで改善が見られ、もはや患者に数時間の継続治療を受けさせる必要はない。
【００２８】
更に電気パルスを経皮的に、即ち観血的でない患者を特に不快にしない技法を用いて印加出来る。
【００２９】
本発明を明白に且つ完全に開示するため、本発明範囲に限らない実施例で付随の図について述べる。
【００３０】
電気刺激装置はマイクロプロセッサーを備えた制御装置により制御出来る一個又はそれ以上の電気パルス発生器からなる。制御装置は設定列により電気パルスの周波数及び／又は幅及び／又は強度を変調出来る。電気パルスは閾値下、即ち筋収縮や患者に痛覚を起こす値以下に維持する。
【００３１】
更に本装置は生命体、例えばヒト又は実験動物に電気パルスを印加する印加手段からなる。印加手段は患者の皮膚上に直接置いて経皮的にパルスを送る高導電性表面を備えた電極からなる。
【００３２】
パルスを区別するパラメーターは刺激神経筋組織の基電流及び／又はクロナキシをもとに或いは通常生体反応をもとに定義される。基電流は組織刺激に必要な最小電流強度を意味
し、他方クロナキシは基電流強度の２倍の電気パルスにより刺激が発生する最短持続時間である。
【００３３】
生体反応は印加パルスの後縁と次パルスの前縁間の経過時間、即ち次パルス印加以前に前もってセットした組織が利用できる生物的反応時間と定義する。
【００３４】
変化手段は更に印加パルスの典型的パラメーター、即ち周波数、及び／又は幅、及び／又は強度が変化する様な配置で提供される。
【００３５】
第一実施形態では本発明による装置発生のパルスは幅１乃至９０μｓ及び周波数０．１Ｈｚ乃至１ｋＨｚを有する。そのピーク電圧は５０Ｖ以上であり、３００Ｖまで変化できる。
【００３６】
第二実施形態ではパルスは幅１乃至４９μｓであり周波数は０．１乃至１００Ｈｚ、ピーク電圧は２００Ｖ迄である。
【００３７】
第三実施形態ではパルスは幅１から４０μｓまで変化でき、周波数は０．１から１００Ｈｚまで変化でき、ピーク電圧は最大３００Ｖまで達する。
【００３８】
電気刺激装置は連続設定サブ列からなる刺激列を印加するように設定する。各サブ列は細胞及び組織に必要な生化学的効果に依存するプロトコールによる周波数、幅及び強度変調の結果である。
【００３９】
例えば筋繊維に弛緩効果を得るために、閾値下のパルス列を印加し、周波数を筋肉が痙縮状態に達するテタニー条件に到達するまで徐々に増加し、筋肉を刺激する。その後周波数を急激に１Ｈｚの値まで減じ、外傷的現象を作りだし筋弛緩が起る。
【００４０】
この列の一例を図１に示し、この列は表示パラメーターによる２７個の副相からなる。
【００４１】
第一副相では連続パルスを持続時間２０秒の時間間隔で患者に送る。この時間中、周波数は１秒当たり１パルスの値（１Ｈｚ）を有し、各パルスは幅１０マイクロ秒である。５秒間継続する第二副相の間、患者に印加する連続パルスはパルス周波数１Ｈｚを有し、各パルスは持続時間２０マイクロ秒である。各副相のパルス周波数をパルス幅４０マイクロ秒、周波数２９Ｈｚの値に達する副相１３に到達するまで徐々に増加する。次の副相ではパルス周波数を突然低下させ２９Ｈｚから１Ｈｚへと一桁減少させ、パルス幅を４０マイクロ
秒から１０マイクロ秒に減少する。この突然の低下後、周波数とパルス幅をそれぞれ最終値３９Ｈｚと４０マイクロ秒に達するまで徐々に再度増加する。
【００４２】
実験結果から筋肉に印加したパルス周波数の突然な低下により筋弛緩が起る事が示された。周波数低下による好結果を強めるため、図１の列を数回繰り返す事ができ、この場合周波数の不連続性がより頻繁に起る。
【００４３】
一方血管や抗炎症効果に有効な作用を得るには、新血管形成促進し抗炎症効果を生成出来るサイトカインを生成する成長因子の様な物質を放出しなければならない。同時に炎症状態の原因であるＴＮＦ―α、インターロイキンー６、インターフェロンーα及びコルチゾールのような他のサイトカインの生成を抑制しなければならい。
【００４４】
組織の刺激が長時間過ぎわずかなネルギー放出しか起らない事が無いにこれを行うため、パルス列が必要値に達するまで周波数を急速に増加するよう患者に印加する。この値は放出、生成又は抑制される物質により変化する。
【００４５】
本発明者は電気刺激装置による印加電場が細胞及び分子をパルス分極及び減極し一連の振動を生み出すと考える。このような振動が結合組織細胞の下部構造、特に内皮細胞、筋肉、真皮及び表皮の下部構造、例えば細胞膜、ミトコンドリア及び／又は免疫分子やコンプレックスに共鳴条件を誘発する。これにより特定酵素、サイトカイン及び成長因子が間質腔にそれ故循環血液中に放出される。
【００４６】
細胞下部構造に誘発する共鳴構造の違いによるが、異なる分子の放出又は転写が得られる。それ故印加パルス周波数を適切に変化させて、放出又は抑制のいずれか望ましいタイプの分子に対応する典型的共鳴周波数に到達できる。
【００４７】
抗炎症効果を得るため、上述の機構による操作での印加パルス列の一例を図２に提示する。
【００４８】
もしむしろ微小循環系を活性化したければ、図３に示すタイプの列が適応できる。この後段列パルスの典型的パラメーターの変化を図４に示す。
【００４９】
明らかに図３に示した列は図１に示した列の初期部と本質的に類似した弛緩効果の獲得を目的とする初期サブ列からなる。ついで副相１３中に周波数を急激に１Ｈｚに減少し、ついて１１Ｈｚに増加する。この後周波数を血管に効果的血管作用が起るよう数秒間一定に
保つ。ついで副相３８から周波数をその値付近でＶＥＧＦ放出が最大になることが実験的に確立された値４１Ｈｚになるまで各副相ごとに１０Ｈｚずつ増加した。この周波数がＶＥＧＦの共鳴周波数であるのは合理的と思われる。
【００５０】
血液中での更に高いレベルのＶＥＧＦを得るために、図３に示した列を一日数回繰り返す事が出来る。
【００５１】
同じ列を連続に数回繰り返すことにより、驚くべき相乗効果が観察され、その程度は２つの列を互いに独立に印加する事による論理的予測結果の合計より大きな入手結果が見られた。
【００５２】
これは印加パルス周波数の突然の減少、即ち比較的高い周波数値から初期値１Ｈｚへの急激な移行によると思われ、印加パルスに不連続性を導入する。これにより大幅なエネルギー変化をもたらす。サブ列を数回繰り返すことにより、水理学で起る所謂“水撃”に似た効果により閾値下電気パルスの刺激で弱い化学結合を切断し、組織に大きなエネルギー移動を誘発すること無しに多量の必要分子の放出又は変換が起る。
【００５３】
一実施形態では印加周波数の変化は２０Ｈｚ以上である。他の実施形態では印加周波数の変化は４０Ｈｚ以上である。更なる実施形態ではこのような印加周波数の変化は６０Ｈｚ以上である。
【００５４】
糖尿病患者１０名、非糖尿病患者１０名及び対象目的のために挙動観察する健康被験者１０名の下肢を刺激して上に説明の仮説を実験的に試験した。パルスを足の末梢末端部に印加した。
【００５５】
この実験の参加個人全員に印加した刺激列は筋弛緩を得る目的で二回の連続サブ列からなり、上記の方法で微小循環系活性化すのため二回のサブ列がそれに続いた。その後１０分間一定周波数１００Ｈｚ、一定パルス幅４０マイクロ秒で刺激を加えた。
【００５６】
体循環の血液試料を実験参加各人から（試料は上腕静脈から採取した）刺激前１０分及び５分に、刺激開始後０分、１分、２分、３分、４分、５分、７分、１０分、２０分及び４０分に採取した。得られた結果を図５、６及び７に示す。
【００５７】
特に図５に異なる患者から採取の血液試料測定による表示時間での平均ＶＥＧＦ値を示す。
―１０とー５分での値は刺激以前の時間に関し、０，１及び２分での値は筋弛緩のサブ列中に記録したものであり、３，４，５及び７分での値は微少循環系活性化のサブ列中に記録した。１０、２０及び４０分での値は一定周波数と幅での最終サブ列中に記録した。記録ＶＥＧＦの傾向は図６と７にグラフ的に示す。
【００５８】
明らかなように各サブ列の最後で測定ＶＥＧＦ値が突然増加する。健康被験者ではその基準値の５倍までＶＥＧＦの増加が見られ、他方糖尿病患者ではＶＥＧＦ値は初期値の３倍まで増加する。
【００５９】
更に電気刺激を妥当な方法で印加しないと、ＶＥＧＦは増加しないことが判った。この事はパルス周波数と幅を一定に保つ最終段階で見られ、糖尿病患者と非糖尿病患者の両者でＶＥＧＦは減少傾向となり、１０分以内に基準値に戻る。
【００６０】
ＶＥＧＦを生成する細胞の典型的共鳴周波数に到達するような方法で刺激周波数を適切に修正し、ついで突然に減少し外傷的現象を作り出す時のみ、成長因子の効果的且つ一貫性のある増加がある点では所謂“水撃”を決める機構と似た機構で起る。
【００６１】
図５、６及び７に示すように、検出されたＶＥＧＦの増加はこれらが検査被験者の上腕静脈から採取の血液試料を測定した物であり、他方電気刺激は足の末梢末端部に行った事を考えると特に有意義である。この事は刺激域で生成したＶＥＧＦが急速に生命体中に広がる事を意味し、全身レベルで患者血液中のＶＥＧＦ流平均値の大量増加を決定する事になる。
【００６２】
それ故糖尿病患者の上腕静脈から採取した血液で電気刺激２分後に記録のＶＥＧＦ値２１ｐｇ／ｍｌから電気刺激７分後に測定の値６０ｐｇ／ｍｌに増加するのは、血管閉塞に冒された刺激域でのＶＥＧＦが遙かにもっと多量に増加している事を示唆する。これにより刺激域で患者に新血管形成と既存血管拡張に基づく大きな利益をもたらす。
【００６３】
最後に小球心性神経繊維とその運動単位との相互作用を刺激するため図８と９に示した様な列の使用を提案した。図８と９に示したデータは実際には単一列からなり、明確性のために２枚の別シートに示した。
【００６４】
明らかなようにこの最終列は筋弛緩の改良サブ列の組み合わせであり、血管作動性サブ列がこれに続く。小神経繊維活性化サブ列をパルス周波数が２２０Ｈｚに達するまで供給する。これにより自己受容性感覚及び対麻痺、四肢麻痺や半身麻痺、脳の二次傷害、頭部や
脊髄損傷や卒中に冒された患者の末梢感度が漸進的に増加する。
【００６５】
本発明の実施形態によるとパルス幅も又変化でき、特に設定最大値に達するまで現在値から増加できる。この最大値は約９０−１００μｓである。
【００６６】
パルス幅の増加は現パルス幅値のパーセントに等しく、例えば現在値の２０％、２５％、３３％又は５０％である。実験的試験により現パルス幅値の２０％をパーセント増加として選ぶと、最もよい結果が得られ事が示された。
【００６７】
パルス幅増加とそれに続く増加の間に、最小値と最大値間で任意に変わる継続時間を持つ時間間隔が生ずる。特にこの継続時間の最小値は約１５秒であり、他方最大値は約６０秒である。
【００６８】
設定最大値幅に達すると、パルス幅は突然初期値に減少する。
【００６９】
パルス幅のこの変化は数回繰り返すことが出来る。パルス周波数を一定に保持されたときに特に適用でき、例えば患者に図と関連して以前に開示の列を印加した後、刺激を数分間一定周波数で加える。
【００７０】
パルス幅を変えることにより、患者の治療効果を減少するかも知れない印加パルスへの慣れを意味する患者の順応現象が避けられる。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】弛緩効果のある刺激列の副相を開示する表である。
【図２】抗炎症効果のある刺激列の副相を開示する表である。
【図３】微少循環系活性化用刺激列の副相を開示する表である。
【図４】図３に示した微少循環系活性化用列中での操作パラメーターの変化を示す。
【図５】本発明による電気刺激治療を受けた患者に見いだされたＶＥＧＦレベルを開示する表である。
【図６】足末端域の実験的刺激中に検出されたＶＥＧＦ値を示す。
【図７】図６の詳細を示す。
【図８】低張筋での神経筋刺激列の第一部副相を示す。
【図９】図８に示す第一部列の第二部副相を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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