(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004612981.tif 000005
で表されるＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする高血圧性細動脈障害抑制剤。
【請求項２】
高血圧性細動脈障害に係わる疾患が高血圧性眼底又は高血圧性網膜症であることを特徴とする請求項１記載の高血圧性細動脈障害抑制剤。
【請求項３】
高血圧性細動脈障害に係わる疾患が脳卒中であることを特徴とする請求項１記載の高血圧性細動脈障害抑制剤。
【請求項４】
高血圧性細動脈障害に係わる疾患が血管性痴呆であることを特徴とする請求項１記載の高血圧性細動脈障害抑制剤。
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は、高血圧性細動脈障害抑制剤として有用な医薬品組成物に関するものである。
さらに詳しく述べれば本発明は、式
0004612981.tif 000002
で表されるＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸（一般名：トラニラスト）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする高血圧性細動脈障害抑制剤に関するものである。
〔背景技術〕
高血圧症が持続した場合、全周性の基底膜肥厚化による狭細など細動脈において血管障害が発生する。この高血圧性細動脈障害が網膜において発現した場合、高血圧性眼底が認められ、進行すると高血圧性網膜症に至る。高血圧性網膜症は悪化すると失明に進展することがあるため、このような細動脈障害を早期に抑制する必要がある。
高血圧性細動脈障害が脳内で発現した場合、脳卒中の代表的な病型である脳出血やラクナ梗塞が認められ、高血圧症が脳卒中における最大のリスク因子であると言われている。また、脳細動脈障害により大脳深部が血流量低下を来すと、血管性痴呆の原因となる。現在、高血圧症において頻発するこれら脳血管障害に対し降圧治療により抑制が図られているが、依然改善が要請される重大な問題である。
前記式（Ｉ）で表されるトラニラストは、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎のアレルギー性疾患、ケロイド・肥厚性瘢痕の皮膚疾患の治療剤として広く用いられている薬剤であり、例えば、アレルギー反応に起因するケミカルメディエーターの遊離を抑制する作用、皮膚組織における線維芽細胞のコラーゲン過剰合成を抑制する作用、ＰＴＣＡ施行後における冠動脈の血管平滑筋細胞の過剰増殖を抑制する作用等を有することが知られている。しかしながら、トラニラストが高血圧性細動脈障害を抑制することは何ら知られていない。
現在、高血圧性細動脈障害に係わる疾患を予防治療する薬剤は知られておらず、高血圧性細動脈障害を抑制する薬剤の早期開発が待望されている。
〔発明の開示〕
本発明者らは、高血圧性細動脈障害に対して抑制効果を示す化合物を見出すべく鋭意研究した結果、前記式（Ｉ）で表されるトラニラストが、高血圧に起因する細動脈における基底膜肥厚を顕著に抑制する作用を有し、また高血圧症において頻発する脳卒中の発現を顕著に抑制する作用を有することを見出し、高血圧性細動脈障害抑制剤として極めて有用であるという知見を得、本発明をなすに至った。
第一に、本発明者らは、脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ−ｓｐ）を用いたｉｎ  ｖｉｖｏ試験において、トラニラストが網膜の細動脈において全周的に認められる基底膜肥厚を有意に抑制することを確認した。この事実は、トラニラストが高血圧症において発症する細動脈障害に対して優れた抑制効果を有していることを示している。
更に、本発明者らは、食塩摂取により脳卒中に至る脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ−ｓｐ）を用いたｉｎ  ｖｉｖｏ試験において、トラニラストが脳卒中による死亡率を有意に低下させることを確認した。この事実は、トラニラストが脳内の細動脈障害を抑制し、脳卒中への進展を予防する効果を有していることを示している。
このように、トラニラストは高血圧性細動脈障害に対して優れた抑制効果を有するものであり、高血圧性細動脈障害抑制剤として有用な化合物である。それ故、高血圧性細動脈障害に起因する発症する疾患、例えば、脳卒中、血管性痴呆、高血圧性眼底、高血圧性網膜症等の抑制に有効である。
従って、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として用いることにより、高血圧性細動脈障害抑制剤として有用な医薬品組成物を製造することができる。
有効成分であるトラニラストおよびその塩の製法は種々知られており、文献記載の方法等により容易に製造することができる（特公昭５６−４０７１０号、特公昭５７−３６９０５号、特公昭５８−１７１８６号、特公昭５８−４８５４５号、特公昭５８−５５１３８号、特公昭５８−５５１３９号、特公平１−２８０１３号、特公平１−５０２１９号、特公平３−３７５３９号他）。
トラニラストの薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン等の有機アミン、アミノ酸との塩を挙げることができる。
本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤などを挙げることができる。
これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。
例えば、散剤は式（Ｉ）で表されるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して散剤とする。
錠剤は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩に必要に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。錠剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができる。
カプセル剤は、トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩に必要に応じ適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに常法により顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。
本発明の医薬品組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分であるトラニラストまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の体重、年齢、性別等により適宜決定されるが経口投与の場合成人１日当たり概ね１００〜１０００ｍｇの範囲で投与することができ、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね２０μｇ〜３００ｍｇの範囲で投与することができる。
本発明の内容を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
実施例１
網膜の細動脈における基底膜肥厚抑制作用確認試験
雄性１０週齢脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ−ｓｐ，１２０〜２３０グラム，清水実験材料株式会社製）５０匹を使用して５群に分け、１群を治療前群とし、両眼を摘出し、４％グルタルアルデヒド／ＰＢＳ中で固定して網膜基底膜面積測定のための組織切片を作製した。。残り４群を対照群およびトラニラスト群に分け、更にそれぞれ４週飼育群と８週飼育群に分けた。対照群には４％ＮａＣｌを含む普通飼料（ＣＥ−２，日本クレア社製）を、トラニラスト群には更に１％トラニラストを含む同ＮａＣｌ含有普通飼料を与えて飼育を開始した。飼育開始４週および８週後に対照群およびトラニラスト群においても治療前群と同様にして眼球を摘出し、固定した。固定した眼球はパラフィン包埋後、４マイクロメートルの連続薄切切片を１眼あたり１５枚作製し、ＰＡＳ染色した。各組織切片をＣＣＤカメラにより撮影後、光学顕微鏡下（１０００倍）で観察し、細動脈の横断面像が得られた血管について画像解析ソフト（ＮＩＨｉｍａｇｅ）を用いてその基底膜面積を測定し、その平均値を算出した。群間の比較検定はｔ検定にて行った。その結果は以下の表１に示す通りであり、トラニラストは細動脈の基底膜面積を有意に減少させた。
0004612981.tif 000003
実施例２
脳卒中の発症抑制作用確認試験
実施例１において眼球摘出時における脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ−ｓｐ）の生存数を観察した。群間の比較検定はｆｉｓｈｅｒの直接確率計算法にて計算した確率値を基に行った。その結果は以下の表２に示す通りであり、トラニラストは有意に死亡率を改善し、脳卒中の発症を抑制した。
0004612981.tif 000004
〔産業上の利用可能性〕
前記式（Ｉ）で表されるトラニラストおよびその薬理学的に許容される塩は、高血圧に起因する細動脈における基底膜肥厚に対して顕著な抑制効果を有しており、また高血圧症において頻発する脳卒中の発現に対して顕著な抑制効果を有しており、本発明により優れた高血圧性細動脈障害抑制剤を提供することができる。