(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の連続相と第１の分散相および第２の分散相とが交差する十字の交差部において、流体状の前記第１の分散相と第２の分散相とを流体状の前記第１の連続相に対して送液して、前記第１の分散相から形成される第１の微小液滴と前記第２の分散相から形成される第２の微小液滴とを順次生成させることを特徴とする微小液滴の生成方法。
【請求項２】
請求項１記載の微小液滴の生成方法において、前記第１の分散相と第２の分散相を前記第１の連続相に対して一定時間間隔で交互に送液して、サイズの揃った成分の異なる微小液滴を規則正しい周期で交互に生成させることを特徴とする微小液滴の生成方法。
【請求項３】
請求項２記載の微小液滴の生成方法において、前記周期を変更可能にすることを特徴とする微小液滴の生成方法。
【請求項４】
請求項１記載の微小液滴の生成方法において、前記第１の微小液滴と前記第２の微小液滴がそれぞれ成分の異なる微小液滴であり、該成分の異なる第１および第２の微小液滴を含む送液を前記十字の交差部の下流に配置される更なる十字の交差部に供給するとともに、前記送液の方向に直交する二方向から前記更なる十字の交差部に対して更なる連続相を供給して、ダブルエマルションを生成することを特徴とする微小液滴の生成方法。
【請求項５】
（ａ）第１の連続相と第１の分散相および第２の分散相とが交差する十字の交差部と、
（ｂ）前記第１の分散相を制御する第１の送液装置と、
（ｃ）前記第２の分散相を制御する第２の送液装置と、
（ｄ）前記第１の送液装置と第２の送液装置に接続される制御装置とを備え、
（ｅ）前記第１の送液装置と第２の送液装置を前記制御装置からの信号により制御して、前記第１の分散相から形成される第１の微小液滴と前記第２の分散相から形成される第２の微小液滴を順次生成させることを特徴とする微小液滴の生成装置。
【請求項６】
請求項５記載の微小液滴の生成装置において、前記制御装置からの信号によりサイズの揃った成分の異なる微小液滴を規則正しい周期で交互に生成させることを特徴とする微小液滴の生成装置。
【請求項７】
請求項６記載の微小液滴の生成装置において、前記制御装置からの信号により前記周期を変更可能にすることを特徴とする微小液滴の生成装置。
【請求項８】
請求項５記載の微小液滴の生成装置において、前記第１の微小液滴と前記第２の微小液滴がそれぞれ成分の異なる微小液滴であり、該成分の異なる第１および第２の微小液滴を含む送液を前記十字の交差部の下流に配置される更なる十字の交差部に供給するとともに、前記送液の方向に直交する二方向から前記更なる十字の交差部に対して更なる連続相を供給して、ダブルエマルションを生成することを特徴とする微小液滴の生成装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微小液滴の生成方法及び装置に係り、特に、ダブルエマルション・マイクロカプセルの生成方法及び装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本願発明者らは、エマルションならびにマイクロカプセルの製造方法およびその装置について、既に下記特許文献１として特許出願済みである。
【特許文献１】
ＷＯ  ０２／０６８１０４  Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課】
【０００３】
本発明は、上記先行技術をさらに発展させて、その微小液滴の生成に関して、種々の態様の微小液滴の生成方法及び装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、上記目的を達成するために、
〔１〕微小液滴の生成方法において、第１の連続相と第１の分散相および第２の分散相とが交差する十字の交差部において、流体状の前記第１の分散相と第２の分散相とを流体状の前記第１の連続相に対して送液して、前記第１の分散相から形成される第１の微小液滴と前記第２の分散相から形成される第２の微小液滴とを順次生成させることを特徴とする。
【０００５】
〔２〕上記〔１〕記載の微小液滴の生成方法において、前記第１の分散相と第２の分散相を前記第１の連続相に対して一定時間間隔で交互に送液して、サイズの揃った成分の異なる微小液滴を規則正しい周期で交互に生成させることを特徴とする。
〔３〕上記〔２〕記載の微小液滴の生成方法において、前記周期を変更可能にすることを特徴とする。
【０００６】
〔４〕上記〔１〕記載の微小液滴の生成方法において、前記第１の微小液滴と前記第２の微小液滴がそれぞれ成分の異なる微小液滴であり、この成分の異なる第１および第２の微小液滴を含む送液を前記十字の交差部の下流に配置される更なる十字の交差部に供給するとともに、前記送液の方向に直交する二方向から前記更なる十字の交差部に対して更なる連続相を供給して、ダブルエマルションを生成することを特徴とする。
【０００７】
〔５〕微小液滴の生成装置において、第１の連続相と第１の分散相および第２の分散相とが交差する十字の交差部と、前記第１の分散相を制御する第１の送液装置と、前記第２の分散相を制御する第２の送液装置と、前記第１の送液装置と第２の送液装置に接続される制御装置とを備え、前記第１の送液装置と第２の送液装置を前記制御装置からの信号により制御して、前記第１の分散相から形成される第１の微小液滴と前記第２の分散相から形成される第２の微小液滴を順次生成させることを特徴とする。
【０００８】
〔６〕上記〔５〕記載の微小液滴の生成装置において、前記制御装置からの信号によりサイズの揃った成分の異なる微小液滴を規則正しい周期で交互に生成させることを特徴とする。
〔７〕上記〔６〕記載の微小液滴の生成装置において、前記制御装置からの信号により前記周期を変更可能にすることを特徴とする。
【０００９】
〔８〕上記〔５〕記載の微小液滴の生成装置において、前記第１の微小液滴と前記第２の微小液滴がそれぞれ成分の異なる微小液滴であり、この成分の異なる第１および第２の微小液滴を含む送液を前記十字の交差部の下流に配置される更なる十字の交差部に供給するとともに、前記送液の方向に直交する二方向から前記更なる十字の交差部に対して更なる連続相を供給して、ダブルエマルションを生成することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、交差するマイクロチャネルを組み合わせることにより、種々の態様の微小液滴、特に、ダブルエマルション・マイクロカプセルを簡便にしかも容易に作製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
微小液滴の生成方法において、第１の連続相と第１の分散相および第２の分散相とが交差する十字の交差部において、液体状の前記第１の分散相と第２の分散相とを流体状の前記第１の連続相に対して送液して、前記第１の分散相から形成される第１の微小液滴と前記第２の分散相から形成される第２の微小液滴とを順次生成させる。また、種々の態様の微小液滴、特に、ダブルエマルション・マイクロカプセルを簡便にしかも容易に作製することができる。
【実施例】
【００１２】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
図１は本発明の第１実施例を示す分散相と連続相との流量比が小の場合の十字状マイクロチャネルを用いた周期の長い微小液滴を生成させる様子を示す模式図である。
ここではサイズの揃った成分の異なる微小液滴を交互に規則正しい周期で生成させる例について説明する。
【００１３】
この図において、１は第１のマイクロチャネル、２はその第１のマイクロチャネル１から供給される連続相、３は第２のマイクロチャネル、４はその第２のマイクロチャネル３から供給される第１の分散相、５は第３のマイクロチャネル、６はその第３のマイクロチャネル５から供給される第２の分散相、７は十字構造の交差部、８は第４のマイクロチャネル、９はその第４のマイクロチャネル８を送液される第１の微小液滴、１０はその第１の微小液滴９と交互に規則正しい周期で生成される第２の微小液滴、１１はマイクロチャネルの第１の分散相４および第２の分散相６の供給を制御する制御装置、１２はその制御装置１１に接続され、第１の分散相４を供給する第１の送液装置としてのシリンジポンプ（流量可変送液装置）、１３はその制御装置１１に接続され、第２の分散相６を供給する第２の送液装置としてのシリンジポンプ（流量可変送液装置）である。
【００１４】
ここでは、マイクロチャネルの十字構造の交差部７を利用して、一定間隔でサイズの揃った微小液滴９，１０の列を生成する。つまり、第１の分散相４の第１のシリンジポンプ（流量可変送液装置）１２と第２の分散相６の第２のシリンジポンプ（流量可変送液装置）１３とを交互に作用させて、第１の分散相４と第２の分散相６を互いに等しい流量にて送液することにより、適当な連続相２の流量において、十字構造の交差部７でサイズの揃った成分の異なる微小液滴９，１０が規則正しい周期で交互に生成される。
【００１５】
図２はその微小液滴が交互に生成される様子を示す図面代用写真、図３はその液滴サイズの揃った成分の異なる微小液滴の生成の様子を高速度カメラで撮影した図面代用写真である。
ここでは、流路幅が８０μｍ、深さ４０μｍのガラス製マイクロチャネルで疎水化処理してあるものを用いた。図２における分散相は赤インクａと青インクｂを水で薄めたものを第１，第２の分散相として用い、それぞれ０．０１ｍｌ／ｈで供給した。連続相としてのトウモロコシ油〔粘度：５８．５ｍＰａ・ｓ、表面張力：３３．２ｍＮ／ｍ（ともに２０℃で測定）〕は０．１０ｍｌ／ｈで供給した。
【００１６】
図４は本発明の第２実施例を示す微小液滴が順次生成される様子を示す図である。
この実施例では、第１の連続相と第１の分散相および第２の分散相とが交差する十字の交差部において、前記第１の分散相と第２の分散相とを前記第１の連続相に作用させて、異なった微小液滴を生成させるが、ここでは、制御装置１１の制御により、第１の分散相による液滴９が生成したら、次には、第２の分散相による液滴１０を２個連続して生成させるようにしている。
【００１７】
図５は本発明の第３実施例を示す分散相と連続相との流量比が大の場合の十字状マイクロチャネルを用いた周期の短い微小液滴を生成させる様子を示す装置の模式図である。
この図において、２１は第１のマイクロチャネル、２２はその第１のマイクロチャネル２１から供給される連続相、２３は第２のマイクロチャネル、２４はその第２のマイクロチャネル２３から供給される第１の分散相、２５は第３のマイクロチャネル、２６はその第３のマイクロチャネル２５から供給される第２の分散相、２７は十字構造の交差部、２８は第４のマイクロチャネル、２９はその第４のマイクロチャネル２８を送液される第１の微小液滴、３０はその第１の微小液滴２９と交互に規則正しい周期で生成される第２の微小液滴、３１はマイクロチャネルの第１の分散相２４および第２の分散相２６の供給を制御する制御装置、３２はその制御装置３１に接続され、第１の分散相２４を供給する第１の送液装置としての第１のシリンジポンプ（流量可変送液装置）、３３はその制御装置３１に接続され、第２の分散相２６を供給する第２の送液装置としての第２のシリンジポンプ（流量可変送液装置）である。
【００１８】
この第３実施例は、図１に示す第１実施例の微小液滴９、１０が交互に生成される周期よりは短い周期で微小液滴２９、３０を生成するようにしたものである。
図６は本発明の第４実施例を示す第３実施例により交互に規則正しい周期で生成させたサイズの揃った成分のみ異なる微小液滴を用いて、ダブルエマルション・マイクロカプセルを生成させる様子を示す模式図である。
【００１９】
ここで、４０は交互に規則正しい周期で生成させたサイズの揃った成分の異なる微小液滴２９，３０を排出する２種類の微小液滴の排出口、４１は十字構造の交差部、４２は第５のマイクロチャネル、４３はその第５のマイクロチャネル４２から供給される連続相、４４は第６のマイクロチャネル、４５はその第６のマイクロチャネル４４から供給される連続相、４６は生成されたマイクロカプセル（ダブルエマルション）、４７はそのマイクロカプセル（ダブルエマルション）４６を回収するためのマイクロカプセル（ダブルエマルション）回収路、４８はそのマイクロカプセル（ダブルエマルション）４６を送液する連続相である。
【００２０】
このように一定周期で交互に生成される互いに成分の異なる微小液滴２９，３０をさらにカプセル化して、２種類の微小液滴をそれぞれ同数個内包するマイクロカプセル（ダブルエマルション）４６を生成することができる。
図７は本発明にかかる２種類の微小液滴を内包したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの生成の状態を示す図面代用写真である。
【００２１】
次に、マイクロチャネルを利用した微小液滴生成方法において、マイクロチャネル内部で生成微小液滴からサテライト液滴を分離・除去し、単分散エマルションを得る方法について説明する。
図８は本発明の第１参考例を示す模式図である。
この実施例では、Ｔ字構造の交差部２７−１と、この交差部２７−１の位置からずれた位置にあるＴ字構造の交差部２７−２からそれぞれ異なった液を吐出して、第４のマイクロチャネル２８を送液される第１の微小液滴２９と、その第１の微小液滴２９と交互に規則正しい周期で生成される第２の微小液滴３０とを順次生成させるように構成する。その他の構成は上記した第１実施例と同様である。
【００２２】
図９は本発明の第２参考例を示すサテライト液滴の分離の様子を示す模式図である。
この図において、５１は第１のマイクロチャネル（連続相供給路）、５２はその第１のマイクロチャネル（連続相供給路）５１から供給される連続相、５３はＴ字構造の交差部、５４は第２のマイクロチャネル（分散相供給路）、５５はその第２のマイクロチャネル（分散相供給路）５４から供給される分散相、５６は第３のマイクロチャネル、５７はＴ字構造の交差部５３で生成され、その第３のマイクロチャネル５６を送液される主液滴、５８はその主液滴５７とともに生成されるサテライト液滴、５９は第３のマイクロチャネル５６の排出口、６０はその排出口５９に連結されるマイクロチャネルの接合部、６１はマイクロチャネルの拡張部（テーパ部）、６２は分岐部、６３は主液滴５７を回収するための主液滴回収路、６４は主液滴の送液、６５はサテライト液滴５８を回収するためのサテライト液滴回収路である。
【００２３】
図９に示すように、Ｔ字構造の交差部５３で主液滴５７が生成される際に、同時に微小のサテライト液滴５８が生成される。このサテライト液滴５８は主液滴５７を用いてマイクロカプセル（ダブルエマルション）を生成させるような場合に、マイクロカプセル（ダブルエマルション）内に主液滴５７とともに、内包されると好ましくない場合が多い。
そこで、かかる事態を回避するために、マイクロチャネルの拡張部６１において主液滴５７はそのまま右方へ、サテライト液滴５８は下方に送液されるようにして、主液滴５７は主液滴回収路６３に送液し、一方、サテライト液滴５８は下方へ送液し、サテライト液滴５８を回収するためのサテライト液滴回収路６５へと送液する。
【００２４】
この参考例によれば、微小液滴生成箇所（Ｔ字構造の交差部）５３の下流部に拡張部（テーパ部）６１および分岐マイクロチャネル６３，６５を設置し、生成された主液滴５７からサテライト液滴５８を連続的に分離することができる。
上記したテーパを有する拡張部６１に代えて、図１０に示すように、曲面形状を有する拡張部６６とするようにしてもよい。
【００２５】
図１１は本発明の第３参考例を示すサテライト液滴が分離される様子を示す図面代用写真である。
この図に示すように、主液滴（直径７０μｍ）７１とサテライト液滴７２（直径１，３，５μｍ）とは分離される。
なお、図１２は図１１に示すアクリル製マイクロチャネルの形状を示す図であり、第１のマイクロチャネル（連続相供給路）７３は幅×深さが２００μｍ×１００μｍ、第２のマイクロチャネル（分散相供給路）７４は幅×深さが１２０μｍ×１００μｍ、主液滴回収路７５は幅×深さが８００μｍ×１００μｍ、サテライト液滴回収路７６は幅×深さが２００μｍ×１００μｍ、主液滴回収路７５に対するサテライト液滴回収路７６の分岐角度θは３０°である。
【００２６】
ここで、分散相として純水、連続相としてとうもろこし油（粘度：５８．５ｍＰａ・ｓ、表面張力：３３．２ｍＮ／ｍ、ともに２０℃で測定）を使用し、ともに送液装置（シリンジポンプ）による流量制御を行った。
図１１の流量条件は、分散相流量が１．０ｍｌ／ｈ、連続相流量が１５．０ｍｌ／ｈであり、主液滴７１（直径約７０μｍ）と３種類のサイズのサテライト液滴７２（直径１，３，５μｍ）が分離されることが確認できた。大きさの異なるサテライト液滴７２がそれぞれ列をなし、分岐路に流入する様子が見受けられた。分散相、連続相の流量の増加により、サテライト液滴の大きさ、生成個数はともに増加する傾向を示す。
【００２７】
図１３は本発明の第４参考例を示すサテライト液滴の分離の様子を示す模式図である。
この図において、８１は第１のマイクロチャネル（連続相供給路）、８２はその第１のマイクロチャネル（連続相供給路）から供給される連続相、８３は十字構造の交差部、８４は第２のマイクロチャネル（第１の分散相供給路）、８５はその第２のマイクロチャネル（第１の分散相供給路）８４から供給される第１の分散相、８６は第３のマイクロチャネル（第２の分散相供給路）、８７は第３のマイクロチャネル（第２の分散相供給路）８６から供給される第２の分散相、８８は第４のマイクロチャネル、８９は十字構造の交差部８３において生成される第１の主液滴、９０は第１の主液滴８９が生成されるときに同時に生成される第１のサテライト液滴、９１は十字構造の交差部８３において生成される第２の主液滴、９２は第２の主液滴９１が生成されるときに同時に生成される第２のサテライト液滴、９３は液滴８９〜９２を排出する排出口に連結されるマイクロチャネルの接合部、９４はマイクロチャネルの拡張部（テーパ部）、９５は分岐部、９６は主液滴８９，９１を回収するための主液滴回収路、９７は主液滴８９，９１の送液、９８は第１のサテライト液滴９０を回収するための第１のサテライト液滴回収路、９９は第２のサテライト液滴９２を回収するための第２のサテライト液滴回収路である。
【００２８】
この参考例では、微小液滴生成箇所（十字構造の交差部）８３の下流部に拡張部（テーパ部）９４および第１、第２のサテライト液滴回収路９８，９９を設置し、主液滴８９，９１から第１、第２のサテライト液９０，９２をそれぞれ分離することができる。
このような仕組みにより、マイクロチャネル内にて液滴生成、分級操作を一括して行うことができ、装置外での分級操作を行わずに単分散液滴／微粒子が得られるという利点がある。
【００２９】
分離・回収したサテライト液滴は極めて微小であり、当該液滴をダブルエマルション生成のために用いることができる。
図１４は本発明の第５参考例を示すサテライト液滴を用いたダブルエマルション生成の様子を示す模式図である。
この図において、１０１は第１のマイクロチャネル（サテライト液滴供給路）、１０２はサテライト液滴の送液、１０３はサテライト液滴、１０４はサテライト液滴の排出口、１０５は第２のマイクロチャネル（連続相供給路）、１０６は第２のマイクロチャネル（連続相供給路）１０５から供給される第１の連続相、１０７は第３のマイクロチャネル（連続相供給路）、１０８は第３のマイクロチャネル（連続相供給路）１０７から供給される第２の連続相、１０９はサテライト液滴を用いたダブルエマルション回収路、１１０はサテライト液滴を用いたダブルエマルションの送液、１１１はサテライト液滴を用いたダブルエマルションである。
【００３０】
この参考例によれば、図１４に示すように、サテライト液滴１０３を内包するダブルエマルション１１１を生成することができる。
なお、本発明は上記実施例に限定されるものではなく、本発明の趣旨に基づき種々の変形が可能であり、これらを本発明の範囲から排除するものではない。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明の微小液滴の生成方法及び装置は、遺伝子分野や医薬分野でのマイクロカプセルの生成のツールとして利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】  本発明の第１実施例を示す分散相と連続相との流量比が小の場合の十字状マイクロチャネルを用いた周期の長い微小液滴を生成させる様子を示す模式図である。
【図２】  図１に示す液滴が交互に生成される様子を示す図面代用写真である。
【図３】  液滴サイズの揃った成分の異なる微小液滴の生成の様子を高速度カメラで撮影した図面代用写真である。
【図４】  本発明の第２実施例を示す微小液滴が順次生成される様子を示す図である。
【図５】  本発明の第３実施例を示す分散相と連続相との流量比が大の場合の十字状マイクロチャネルを用いた周期の短い微小液滴を生成させる様子を示す装置の模式図である。
【図６】  本発明の第４実施例を示す第３実施例により交互に規則正しい周期で生成させたサイズの揃った成分のみ異なる微小液滴を用いて、ダブルエマルション・マイクロカプセルを生成させる様子を示す模式図である。
【図７】  本発明にかかる２種類の微小液滴を内包したＷ／Ｏ／Ｗ型エマルションの生成の状態を示す図面代用写真である。
【図８】  本発明の第１参考例を示す模式図である。
【図９】  本発明の第２参考例を示すサテライト液滴の分離の様子を示す模式図である。
【図１０】  図９の第２参考例の変形例を示す図である。
【図１１】  本発明の第３参考例を示すサテライト液滴が分離される様子を示す図である。
【図１２】  図１１に示すアクリル製マイクロチャネルの形状を示す図である。
【図１３】  本発明の第４参考例を示すサテライト液滴の分離の様子を示す模式図面代用写真である。
【図１４】  本発明の第５参考例を示すサテライト液滴を用いたダブルエマルション生成の様子を示す模式図である。
【図１】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図２】
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【図３】
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【図７】
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【図１１】
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