(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガバペンチンおよびプレガバリンから選択される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体と、α−アミノ酸ならびに必要によって製剤化のための助剤からなる、安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤。
【請求項２】
α−アミノ酸が、Ｌ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の中性α−アミノ酸、Ｌ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の酸性α−アミノ酸のアルカリ塩、酸アミド、酸アミドのアルキル置換体もしくはアルキルエステル、Ｌ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の塩基性α−アミノ酸の酸付加塩もしくはモノアシル化物、α，ω−ジアミノジカルボン酸、またはＬ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の酸性α−アミノ酸とＬ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の塩基性α−アミノ酸との酸性アミノ酸−塩基性アミノ酸付加物の一種または二種以上から選ばれるものである請求項１記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤。
【請求項３】
α−アミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、ヒドロキシフェニルグリシン、ジヒドロキシフェニルグリシン、Ｌ−アラニン、ヒドロキシ−Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、ヒドロキシ−Ｌ−ロイシン、ジヒドロキシ−Ｌ−ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、メチレン−Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−ケトノルロイシン、Ｌ−イソロイシン、ヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、ジヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、ヒドロキシ−Ｌ−バリン、Ｌ−イソバリン、Ｌ−ノルバリン、ヒドロキシ−Ｌ−ノルバリン、ヒドロキシ−Ｌ−ケト−ノルバリン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−ホモメチオニン、Ｌ−エチオニン、Ｌ−スレオニン、アセチル−Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、メチル−Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、ヒドロキシ−Ｌ−チロシン、メチル−Ｌ−チロシン、ブロモ−Ｌ−チロシン、ジブロモ−Ｌ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン、アセチル−Ｌ−チロシン、クロロ−Ｌ−チロシン、Ｌ−ｍ−チロシン、Ｌ−レボドパ、Ｌ−メチルドパ、Ｌ−チロキシン、Ｌ−セリン、アセチル−Ｌ−セリン、Ｌ−ホモセリン、アセチル−Ｌ−ホモセリン、エチル−Ｌ−ホモセリン、プロピル−Ｌ−ホモセリン、ブチル−Ｌ−ホモセリン、Ｌ−シスチン、Ｌ−ホモシスチン、メチル−Ｌ−システイン、アリル−Ｌ−システイン、プロピル−Ｌ−システイン、Ｌ−フェニルアラニン、ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、ヒドロキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アミノ酪酸、Ｌ−アミノイソ酪酸、Ｌ−アミノケト酪酸、ジクロロ−Ｌ−アミノ酪酸、ジヒドロキシ−Ｌ−アミノ酪酸、フェニル−Ｌ−アミノ酪酸、Ｌ−アミノ吉草酸、Ｌ−アミノヒドロキシ吉草酸、ジヒドロキシ−Ｌ−アミノ吉草酸、Ｌ−アミノイソ吉草酸、Ｌ−アミノヘキサン酸、メチル−Ｌ−アミノヘキサン酸、Ｌ−アミノヘプタン酸、Ｌ−アミノオクタン酸またはＬ−チトルリン、およびそのＤ体またはＤＬ体である中性アミノ酸；Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−カルボシステイン、Ｌ−アミノグルタル酸、Ｌ−アミノコハク酸、Ｌ−アミノアジピン酸、Ｌ−アミノピメリン酸、ヒドロキシ−Ｌ−アミノピメリン酸、メチル−Ｌ−アスパラギン酸、ヒドロキシ−Ｌ−アスパラギン酸、メチル−Ｌ−グルタミン酸、メチル−ヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−メチレングルタミン酸、ヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸、ジヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸またはヒドロキシ−Ｌ−アミノアジピン酸およびそのＤ−体またはＤＬ体である酸性α−アミノ酸；Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−カナバニン、Ｌ−カナリン、ヒドロキシ−Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、ヒドロキシ−Ｌ−ホモアルギニン、ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン、Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−ジアミノヘキサン酸、Ｌ−ジアミノ酪酸、Ｌ−ジアミノ吉草酸、Ｌ−ジアミノヘプタン酸、またはＬ−ジアミノオクタン酸およびそのＤ体またはＤＬ体である塩基性α−アミノ酸；ジアミノコハク酸、ジアミノグルタル酸、ジアミノアジピン酸、ジアミノピメリン酸であるα，ω−ジアミノジカルボン酸；の一種または二種以上から選ばれ、但し、酸性α−アミノ酸の場合はアルカリ塩、酸アミド、酸アミドのアルキル置換体もしくはアルキルエステルの形態で、塩基性α−アミノ酸の場合は酸付加塩もしくはモノアシル化物の形態で、または酸性α−アミノ酸と塩基性α−アミノ酸との酸性アミノ酸−塩基性アミノ酸付加物の形態で用いられる、請求項２記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤。
【請求項４】
α−アミノ酸の合計量が４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体１モルに対して０．００１〜８０モルの量である請求項１〜３のいずれか一項に記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤。
【請求項５】
液状の形態の請求項１〜４のいずれか一項に記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤。
【請求項６】
液剤、シロップ剤または注射剤の形態の液状である請求項５記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤。
【請求項７】
固体状の形態の請求項１〜４のいずれか一項に記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤。
【請求項８】
錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固体状である請求項７記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤。
【請求項９】
プレガバリン含有製剤である請求項１〜８のいずれか一項に記載の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤。
【請求項１０】
ガバペンチンおよびプレガバリンから選択される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体にα−アミノ酸と必要によって製剤化のための助剤とを配合することからなる安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法。
【請求項１１】
α−アミノ酸が、Ｌ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の中性α−アミノ酸、Ｌ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の酸性α−アミノ酸のアルカリ塩、酸アミド、酸アミドのアルキル置換体もしくはアルキルエステル、Ｌ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の塩基性α−アミノ酸の酸付加塩もしくはモノアシル化物、α，ω−ジアミノジカルボン酸、またはＬ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の酸性α−アミノ酸とＬ体、Ｄ体もしくはＤＬ体の塩基性α−アミノ酸との酸性アミノ酸−塩基性アミノ酸付加物の一種または二種以上から選ばれるものである請求項１０記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法。
【請求項１２】
α−アミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、ヒドロキシフェニルグリシン、ジヒドロキシフェニルグリシン、Ｌ−アラニン、ヒドロキシ−Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、ヒドロキシ−Ｌ−ロイシン、ジヒドロキシ−Ｌ−ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、メチレン−Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−ケトノルロイシン、Ｌ−イソロイシン、ヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、ジヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、ヒドロキシ−Ｌ−バリン、Ｌ−イソバリン、Ｌ−ノルバリン、ヒドロキシ−Ｌ−ノルバリン、ヒドロキシ−Ｌ−ケト−ノルバリン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−ホモメチオニン、Ｌ−エチオニン、Ｌ−スレオニン、アセチル−Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、メチル−Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、ヒドロキシ−Ｌ−チロシン、メチル−Ｌ−チロシン、ブロモ−Ｌ−チロシン、ジブロモ−Ｌ−チロシン、３，５−ジヨード−Ｌ−チロシン、アセチル−Ｌ−チロシン、クロロ−Ｌ−チロシン、Ｌ−ｍ−チロシン、Ｌ−レボドパ、Ｌ−メチルドパ、Ｌ−チロキシン、Ｌ−セリン、アセチル−Ｌ−セリン、Ｌ−ホモセリン、アセチル−Ｌ−ホモセリン、エチル−Ｌ−ホモセリン、プロピル−Ｌ−ホモセリン、ブチル−Ｌ−ホモセリン、Ｌ−シスチン、Ｌ−ホモシスチン、メチル−Ｌ−システイン、アリル−Ｌ−システイン、プロピル−Ｌ−システイン、Ｌ−フェニルアラニン、ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、ヒドロキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アミノ酪酸、Ｌ−アミノイソ酪酸、Ｌ−アミノケト酪酸、ジクロロ−Ｌ−アミノ酪酸、ジヒドロキシ−Ｌ−アミノ酪酸、フェニル−Ｌ−アミノ酪酸、Ｌ−アミノ吉草酸、Ｌ−アミノヒドロキシ吉草酸、ジヒドロキシ−Ｌ−アミノ吉草酸、Ｌ−アミノイソ吉草酸、Ｌ−アミノヘキサン酸、メチル−Ｌ−アミノヘキサン酸、Ｌ−アミノヘプタン酸、Ｌ−アミノオクタン酸またはＬ−チトルリン、およびそのＤ体またはＤＬ体である中性アミノ酸；Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−カルボシステイン、Ｌ−アミノグルタル酸、Ｌ−アミノコハク酸、Ｌ−アミノアジピン酸、Ｌ−アミノピメリン酸、ヒドロキシ−Ｌ−アミノピメリン酸、メチル−Ｌ−アスパラギン酸、ヒドロキシ−Ｌ−アスパラギン酸、メチル−Ｌ−グルタミン酸、メチル−ヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−メチレングルタミン酸、ヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸、ジヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸またはヒドロキシ−Ｌ−アミノアジピン酸およびそのＤ−体またはＤＬ体である酸性α−アミノ酸；Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−カナバニン、Ｌ−カナリン、ヒドロキシ−Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、ヒドロキシ−Ｌ−ホモアルギニン、ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン、Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−ジアミノヘキサン酸、Ｌ−ジアミノ酪酸、Ｌ−ジアミノ吉草酸、Ｌ−ジアミノヘプタン酸、またはＬ−ジアミノオクタン酸およびそのＤ体またはＤＬ体である塩基性α−アミノ酸；ジアミノコハク酸、ジアミノグルタル酸、ジアミノアジピン酸、ジアミノピメリン酸であるα，ω−ジアミノジカルボン酸；の一種または二種以上から選ばれ、酸性α−アミノ酸の場合はアルカリ塩、酸アミド、酸アミドのアルキル置換体もしくはアルキルエステルの形態で、塩基性α−アミノ酸の場合は酸付加塩もしくはモノアシル化物の形態で、または酸性α−アミノ酸と塩基性α−アミノ酸との酸性アミノ酸−塩基性アミノ酸付加物の形態で用いられる、請求項１０記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法。
【請求項１３】
液状の形態である請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法。
【請求項１４】
液剤、シロップ剤または注射剤の形態の液状である請求項１３記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法。
【請求項１５】
固体状の形態である請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法。
【請求項１６】
錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固体状である請求項１５記載の安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物の製造方法。
【請求項１７】
プレガバリン含有製剤を製造する請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の安定化された固形製剤および液状製剤、並びにそれらの安定化された固形製剤および液状製剤の調製方法に関する。
特定的には本発明はガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン、３−アミノメチル−４−シクロヘキシル−ブタン酸、３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘプタン酸、３−アミノメチル−４−フェニル−ブタン酸または３−アミノメチル−５−フェニル−ヘプタン酸を含む４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の安定化された固形製剤および液状製剤、並びにその安定化された固形製剤および液状製剤の調製方法に関する。
より特定的には本発明はガバペンチン、プレガバリンまたはバクロフェンを含む４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の安定化され錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤並びに液剤、シロップ剤および注射剤の形態の液状製剤、これらの安定化された錠剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤の形態の固形製剤並びに液剤、シロップ剤および注射剤の形態の液状製剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
次の構造式：
【化３】
0004612923.tif 000002
で示される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の一つである１−（アミノメチル）シクロヘキサン−酢酸は、米国特許第４０２４１７５号および同第４０８７５４４号明細書に開示されており、γ−アミノ酪酸(γ−butyric acid(GABA))との化学構造上の関連からガバペンチンの一般名で呼ばれ、その脳関門を容易に通過する性質から、ある種の脳疾患の治療に有用な化合物であって、ある種の病態の癲癇、失神発作、運動機能減少および頭蓋外傷の治療に、また脳機能の改善のために老人患者の治療に使用される薬剤である。
さらに、米国特許第５０８４４７９号においてはこの化合物が、神経変性障害例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症の治療に使用することの開示がなされており、また米国特許第５０２５０３５号においてはこの化合物が鬱病の治療に使用することの開示が、また米国特許第５５１０３８１号にはこの化合物が躁病および双極性障害の治療に使用することの開示が、さらにまたこの化合物が鎮痛作用を有し、鎮痛剤として使用されうることも期待され、癲癇などの脳疾患以外の上記した疾病または疾患または症状に対する治療剤としての有用性が増大している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このガバペンチンは上記したように癲癇などの脳疾患その他に極めて有効な薬剤であり、またきわめて毒性の低い薬剤であるが、期待する効果を維持するためには、成人に対して通常１日当たり９００〜１８００mgの量を、そして場合によっては２４００mgまでの量を３回に分けて投与される。したがって、１回当たりの投与量としては３００mg〜６００mgの量、そして場合によっては８００mgまでの量となる。
【０００４】
このガバペンチンは非常に苦みを有する薬物であり、更にその流動性も極めて乏しく、散剤としての投与にはその投与量の多さも含め困難がある。そしてガバペンチンの製剤化はその不安定な特性により極めて困難であるため、現在ガバペンチンと必要な助剤を単純にドライブレンドしたものをハードカプセルに収納したカプセル剤として諸外国にて上市されている。
【０００５】
しかしながら一回投与量が上記したようにガバペンチン３００mg〜６００mg、または場合によって８００mgまでの様な量であることから、カプセル剤は大型化し（たとえば内容量４００mgのカプセル剤の場合には０号のカプセルとなる）その服用には成人でも困難を伴い、ましてや小児の場合にはその服用に多大の困難を伴うものである。
【０００６】
従ってガバペンチンのカプセル剤が市販されるに至った現在においても、ガバペンチンの投与にあたっては服薬順守（コンプライアンス）と服用の容易化のための改善が不可欠であり、その製剤の小型化が臨床の場から求められている所である。
【０００７】
しかしながら水溶液中でのガバペンチンは安定性が極めて乏しく、容易に自己分解を起こしてしまうのである。この自己分解のメカニズムは、その分子中に存在するアミノ基とカルボキシル基が脱水反応により分子内縮合を起こし、４−シクロヘキシルビニルピロリドン（ラクタム体）を形成することによるものと考えられる。そしてこの自己縮合反応は保存温度の条件の如何によって変化し、高温になればなるほど加速される。このことがガバペンチン液剤の製剤化が困難な最大の理由である。
【０００８】
一方固体状態におけるガバペンチンの製剤化の困難な理由の他の一つはガバペンチンは圧縮成型性および流動性が共に極めて乏しい粉末状の医薬材料である点にある。通常、この様な粉体特性を有する医薬材料を小型化または流動化するために行われる圧縮成形または顆粒化は、製剤学上の助剤を用いる成形特性の改善を必要とする。しかしながらこの目的のために用いる多くの助剤は、上記した水溶液中でガバペンチンの分子内縮合が促進されるのと同様に、ガバペンチンの分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を促進してラクタム体を形成させることになる。この脱水反応はガバペンチン粉末が圧密状態になればなるほどより加速される。またガバペンチンとこれらの助剤との経時的な反応は、製剤調製時における水または有機溶媒の使用により更に加速される。
【０００９】
すなわち、ガバペンチンのラクタム形成による経時的劣化は、そのガバペンチンが溶液状態であるか固体状態であるかに拘わらず、ガバペンチン自体の化学構造に起因して水の関与下に起こる現象であることが明らかとなったのである。
【００１０】
ところで市販のガバペンチンカプセル剤では、安全性の観点から使用期間中のラクタム体の含有許容量は１.０％以下とされている。したがってガバペンチンの製剤化には、ガバペンチンの分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を抑制してラクタム体の形成を抑える必要がある一方で、上記したように服用の容易化のための剤型の開発が大きな課題となっているのである。
【００１１】
そしてガバペンチン液剤を調製するために、pHコントロール、水分活性の抑制などの検討がなされた。またガバペンチン固形剤の調製の場合における小型化のために多くの方法が試みられたが、液剤および固形剤製造のいずれの方法においても、安定性試験の結果見いだされるラクタム体の存在の理由によってこれらの方法による製剤化の試みは成功しておらず、臨床の場からの要望があるにも拘わらず、市販製剤が大型の硬カプセル剤のみであるのはこのことによるのである。
【００１２】
このガバペンチンの製剤化に際しての不安定性は、ガバペンチンとは化学構造的に近似した他の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、その３−位置の置換基がガバペンチンと同様に嵩高い構造を有する化合物にあっても認められている。
【００１３】
例えば次の構造式
【化４】
0004612923.tif 000003
で示される４−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸すなわちバクロフェンの一般名で呼ばれる化合物、および次の構造式
【化５】
0004612923.tif 000004
で示される５−メチル−３−アミノメチル−ヘキサン酸すなわちプレガバリンの一般名で呼ばれる化合物も、ガバペンチンと同様に圧縮成型性および流動性に乏しい医薬材料であって、これを小型化または流動化するために行われる圧縮成形または顆粒化は、製剤学上の助剤を用いる成形特性の改善を必要とする。しかしながら成形のために用いる多くの助剤はこれらの化合物と経時的に反応し、そしてその分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応を促進して４−シクロヘキシルピロリドン（ラクタム体）を形成させることになる。この脱水反応はこれら化合物が圧密状態になればなるほどより加速されることおよびこれらの製剤化における水または有機溶媒の使用により更に加速されることはガバペンチンの場合と同様であり、この自己縮合による劣化のメカニズムは４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、その３−位置の置換基が嵩高い構造を有する化合物に特有のものであるということができる。
【００１４】
これに対して３−位置に置換基を有しないかまたは３−位置に嵩高くない置換基を有するγ−アミノ酪酸や４−アミノ−３−ヒドロキシ−ブタン酸のようなγ−アミノ酪酸は、乾燥状態で例えば１０５℃の温度で２〜３時間保持しても脱水反応は起こらず４−シクロヘキシルピロリドン（ラクタム体）の生成は認められない。すなわち４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、その３−位置の置換基が嵩高い構造を有する化合物はその分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水反応が起こりやすいのである。
【００１５】
このような背景から、ガバペンチンを含めて４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体であって、その３−位置の置換基が嵩高い構造を有する化合物である医薬材料について、服用の容易化のための液剤化や、錠剤または顆粒剤のように剤型を小型化または流動化した場合において、貯蔵安定性に優れた４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤とその調製方法の新たな解明が求められていたのである。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記した課題解明のために鋭意研究の結果、ガバペンチンを含む４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体のアミノ基およびカルボキシル基のそれぞれを封鎖することにより分子内縮合によるラクタム化を防止することができること、そしてこの４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体のアミノ基およびカルボキシル基の封鎖のために分子内にカルボキシル基およびアミノ基を有するアミノ酸を安定剤として４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に添加することが有効であること、そしてこのアミノ酸によって４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体は水溶液の状態では勿論のこと、固体状態においても貯蔵安定性に優れたものであることをみいだして本発明を完成させたのである。
【００１７】
すなわち、本発明は、次の一般式：
【化６】
0004612923.tif 000005
（上記式中、
Ｒ1は水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、またはエチル基を示し；
Ｒ2はそれぞれ一価の以下の基：
炭素数３〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基；
炭素数３〜８の直鎖または分枝鎖アルキレン基；
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された炭素数３〜８の直鎖または分枝鎖アルキル基；
炭素数３〜８のシクロアルキル基；
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基；
炭素数４〜８のシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基；
炭素数４〜８のシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基；
炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基；
炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基であって、そのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基；
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基が結合した炭素数３〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基；
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基が結合した炭素数３〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であって、そのシクロアルキル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基；
炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された基；
炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そして置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された基；
炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された基；
炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そして置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された基；
炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合した縮合環基；
炭素数５〜８のシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルキル基にフェニル環がオルト縮合しており、このフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された縮合環基；
炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素数５〜８シクロアルケニル基またはシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基；
炭素数５〜８のシクロアルケニル基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素数５〜８のシクロアルケニル基またはシクロアルカンジエニル基にフェニル環がオルト縮合しており、このフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−またはジ−置換された縮合環基；
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基が結合した炭素数５〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された基；
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基と結合した炭素数５〜８のシクロアルキル環からなるアルキルシクロアルキル基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そして置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたは二つがハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−またはトリ−置換された基；
フェニル基またはナフチル基；
メチレンジオキシ基で置換されたフェニル基；
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェノキシ基、フェニルメトキシ基、フェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換されたフェニルメトキシ基、シクロアルキル環部分が炭素数５〜８のシクロアルキルメトキシ基、シクロアルケニル環部分が炭素数５〜８のシクロアルケニルメトキシ基、シクロアルカンジエニル環部分が炭素数５〜８のシクロアルカンジエニルメトキシ基、炭素数５〜８のシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルキルメトキシ基、炭素数５〜８のシクロアルケニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルケニルメトキシ基、炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルカンジエニルメトキシ基、シクロアルキル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数５〜８のシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルキルメトキシ基、シクロアルケニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数５〜８のシクロアルケニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルケニルメトキシ基、またはシクロアルカンジエニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ置換された炭素数５〜８のシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−Ｓ(Ｏ2)−で置換されたシクロアルカンジエニルメトキシ基で、モノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル基またはナフチル基；
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキルフェニル基；
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−を介して炭素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキル−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；
−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；
ジフェニルアミノ基；
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換された、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−で中断されることもある炭素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキルフェニル基；
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換された、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−を介して炭素数１〜４のアルキレン基と結合したアルキル−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基またはカルボキシル基でフェニル環がモノ−、ジ−またはトリ−置換されたＯ−、−Ｓ−または−ＳＳ−フェニル基；または
Ｒ1およびＲ2はこれらが結合する炭素原子と一緒になってそれぞれ二価の以下の基：
炭素数５〜８のシクロアルキリデン基；
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、フェニル基、アミノ基、ニトロ基もしくはカルボキシル基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された炭素数５〜８のシクロアルキリデン基；
炭素数５〜８のシクロアルキリデン基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された基；
炭素数５〜８のシクロアルキリデン基であってそのシクロアルキル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換され、そのシクロアルキル環中の置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたはそれ以上がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された基；
炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基；
ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、フェニル基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基；
炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基またはシクロアルカンジエニリデン基；
炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基であってそのシクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中のメチレン基−ＣＨ2−の一つが−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ2)−で置換された炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基またはシクロアルカンジエニリデン基であって、シクロアルケニル環またはシクロアルカンジエニル環中の置換されていないメチレン基−ＣＨ2−の一つまたはそれ以上がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、 アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された基；
炭素数４〜８のシクロアルキリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基；
炭素数４〜８のシクロアルキリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基であってそのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはカルボアルコキシ基でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−置換された基；
炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基にフェニル環がオルト縮合してなる縮合環基；
炭素数５〜８のシクロアルケニリデン基または炭素数５〜８のシクロアルカンジエニリデン基にフェニル環がとオルト縮合してなる縮合環基であってそのフェニル環がハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基またはカルボアルコキシ基でモノまたはジ置換された縮合環基；
を示すものとする）
で示される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体と、α−アミノ酸および必要によって製剤化のための助剤からなる、安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
【００１８】
本発明はまた、液状である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
本発明はまた、液剤、シロップ剤または注射剤の形態である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
本発明はまた、固体状である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
本発明はまた、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
【００１９】
本発明はまた、次の一般式：
【化７】
0004612923.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記した意味を有する）で示される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に安定剤としてのアミノ酸と必要によって製剤化のための助剤を配合することからなる、安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法に関する。
そして本発明は更にまた、液状の形態であるか、固体状の形態である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法にも関する。
【００２０】
本発明で安定化される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体には、次の表１および表２で示される化合物が含まれる。
【００２１】
【表１】
0004612923.tif 000007
【００２２】
【表２】
0004612923.tif 000008
【００２３】
【表３】
0004612923.tif 000009
【００２４】
【表４】
0004612923.tif 000010
【００２５】
【表５】
0004612923.tif 000011
【００２６】
【表６】
0004612923.tif 000012
【００２７】
【表７】
0004612923.tif 000013
【００２８】
【表８】
0004612923.tif 000014
【００２９】
【表９】
0004612923.tif 000015
【００３０】
【表１０】
0004612923.tif 000016
【００３１】
【表１１】
0004612923.tif 000017
【００３２】
【表１２】
0004612923.tif 000018
【００３３】
【表１３】
0004612923.tif 000019
【００３４】
【表１４】
0004612923.tif 000020
【００３５】
【表１５】
0004612923.tif 000021
【００３６】
【表１６】
0004612923.tif 000022
【００３７】
【表１７】
0004612923.tif 000023
【００３８】
【表１８】
0004612923.tif 000024
【００３９】
本発明は、上記した３−位置に嵩高い置換基を有する４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体を製剤化するのに際して極めて有効な安定化手段を提供するものであり、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、バクロフェン、３−アミノメチル−４−シクロヘキシル−ブタン酸、３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘプタン酸、３−アミノメチル−４−フェニル−ブタン酸、３−アミノメチル−５−フェニル−ヘプタン酸などの製剤化にあたって、これら化合物の安定化にきわめて有効である。
【００４０】
すなわち本発明は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体、安定剤としてのアミノ酸および必要によって製剤化のための助剤とからなる、安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
本発明はまた、液状の形態であるか、固体状の形態である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
本発明はまた、液剤、シロップ剤または注射剤の形態の液状製剤である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
本発明はまた、固形状の形態である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
本発明はまた、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤の形態の固体状製剤である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤に関する。
本発明は更にまた、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に安定剤としてのアミノ酸および必要によって製剤化のための助剤を配合することからなる、安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤の製造方法に関する。
そして本発明はまた、液状の形態であるか、固体状の形態である安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤の製造方法にも関する。
【００４１】
本発明による、アミノ酸により安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有製剤は、シロップ剤、液剤などの液状製剤、または散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤の形態を含む種々の剤形で製剤化することが出来る。
【００４２】
この４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に対するアミノ酸による安定化の作用機序については明らかではないが、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体のカルボキシル基に対して中性アミノ酸のアミノ基が、そして４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体のアミノ基に対しては中性アミノ酸のカルボキシル基がそれぞれカルボキシル基およびアミノ基の封鎖基として働き、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の分子内に存在するカルボキシル基およびアミノ基の自己縮合を阻害することによって４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の安定化が達成されるものと推定される。しかしながらかかる安定化の作用機序は単なる推論に基づくもので、この推論の当否によって本発明の特許性が左右されるものではない。
【００４３】
ところで前記したように、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に対するアミノ酸による安定化の作用機序として考えられるところは、アミノ酸が共通に持つカルボキシル基とアミノ基のそれぞれが、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の持つアミノ基とカルボキシル基のそれぞれに対してイオンペアを形成するとするイオンペア理論に基づくものであるが、この安定化効果はすべてのアミノ酸によって達成されるものではない。
【００４４】
すなわちβ位置のようにα位置以外の位置にアミノ基を有するアミノカルボン酸、例えばβ−アラニン、またはα−アミノ酸でもピロリジン環を有するアミノ酸の、例えばプロリン、ヒドロキシプロリンなどは安定化剤としての効果は弱く、γ位置にアミノ基を有するγ−アミノ酸、例えばγ−アミノ酪酸は安定化剤としての効果はない。
【００４５】
従って、有効な安定化剤としての効果を有するアミノ酸はα位に一個の遊離カルボキシル基と一個の遊離アミノ基とを有するα−アミノ酸に限定されるが、このような化学構造を有するものである限り、すべてのα−アミノ酸が本発明で４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の安定化剤として用い得るのである。そしてこのα−アミノ酸（α−モノアミノ−モノカルボン酸）は酸性α−アミノ酸、塩基性α−アミノ酸、中性α−アミノ酸、α,ω−ジアミノジカルボン酸および酸性α−アミノ酸−塩基性α−アミノ酸付加物のいずれであることもできる。
【００４６】
以下に非限定的に本発明で用い得るα−アミノ酸を例示するが、本発明はこれらの例示α−アミノ酸の使用に限定されるものではない。
【００４７】
中性α−アミノ酸にはグリシン、フェニルグリシン、ヒドロキシフェニルグリシン、ジヒドロキシフェニルグリシン、Ｌ−アラニン、ヒドロキシ−Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、ヒドロキシ−Ｌ−ロイシン、ジヒドロキシ−Ｌ−ロイシン、Ｌ−ノルロイシン、メチレン−Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−ケトノルロイシン、Ｌ−イソロイシン、ヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、ジヒドロキシ−Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、ヒドロキシ−Ｌ−バリン、Ｌ−イソバリン、Ｌ−ノルバリン、ヒドロキシ−Ｌ−ノルバリン、ヒドロキシ−Ｌ−ケト−ノルバリン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−ホモメチオニン、Ｌ−エチオニン、Ｌ−スレオニン、アセチル−Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、メチル−Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、ヒドロキシ−Ｌ−チロシン、メチル−Ｌ−チロシン、ブロモ−Ｌ−チロシン、ジブロモ−Ｌ−チロシン、３,５−ジヨード−Ｌ−チロシン、アセチル−Ｌ−チロシン、クロロ−Ｌ−チロシン、Ｌ−ｍ−チロシン、Ｌ−レボドパ、Ｌ−メチルドパ、Ｌ−チロキシン、Ｌ−セリン、アセチル−Ｌ−セリン、Ｌ−ホモセリン、アセチル−Ｌ−ホモセリン、エチル−Ｌ−ホモセリン、プロピル−Ｌ−ホモセリン、ブチル−Ｌ−ホモセリン、Ｌ−シスチン、Ｌ−ホモシスチン、メチル−Ｌ−システイン、アリル−Ｌ−システイン、プロピル−Ｌ−システイン、Ｌ−フェニルアラニン、ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、ヒドロキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アミノ酪酸、Ｌ−アミノイソ酪酸、Ｌ−アミノケト酪酸、ジクロロ−Ｌ−アミノ酪酸、ジヒドロキシ−Ｌ−アミノ酪酸、フェニル−Ｌ−アミノ酪酸、Ｌ−アミノ吉草酸、Ｌ−アミノヒドロキシ吉草酸、ジヒドロキシ−Ｌ−アミノ吉草酸、Ｌ−アミノイソ吉草酸、Ｌ−アミノヘキサン酸、メチル−Ｌ−アミノヘキサン酸、Ｌ−アミノヘプタン酸、Ｌ−アミノオクタン酸、Ｌ−チトルリンなどおよびそのＤ体またはＤＬ体が挙げられる。
【００４８】
酸性α−アミノ酸には、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−カルボシステイン、Ｌ−アミノグルタル酸、Ｌ−アミノコハク酸、Ｌ−アミノアジピン酸、Ｌ−アミノピメリン酸、ヒドロキシ−Ｌ−アミノピメリン酸、メチル−Ｌ−アスパラギン酸、ヒドロキシ−Ｌ−アスパラギン酸、メチル−Ｌ−グルタミン酸、メチル−ヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−メチレングルタミン酸、ヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸、ジヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸、ヒドロキシ−Ｌ−アミノアジピン酸など、およびそのＤ−体またはＤＬ体が挙げられる。
【００４９】
塩基性α−アミノ酸には、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−カナバニン、Ｌ−カナリン、ヒドロキシ−Ｌ−リジン、Ｌ−ホモアルギニン、ヒドロキシ−Ｌ−ホモアルギニン、ヒドロキシ−Ｌ−オルニチン、Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−ジアミノヘキサン酸、Ｌ−ジアミノ酪酸、Ｌ−ジアミノ吉草酸、Ｌ−ジアミノヘプタン酸、Ｌ−ジアミノオクタン酸など、およびそのＤ−体またはＤＬ体が挙げられる。
【００５０】
α,ω−ジアミノジカルボン酸には、ジアミノコハク酸、ジアミノグルタル酸、ジアミノアジピン酸、ジアミノピメリン酸などが挙げられる。
【００５１】
本発明において４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の安定剤として酸性α−アミノ酸を使用する場合には、このアミノ酸はアルカリ塩例えばアスパラギン酸Ｎａ、アスパラギン酸Ｋ、グルタミン酸Ｎａ、グルタミン酸Ｋ、アミノピメリン酸Ｎａ、アミノピメリン酸Ｋなどの形態でか、またはその酸アミド、例えばアスパラギン、ヒドロキシアスパラギン、グルタミン、ヒドロキシグルタミン、メチレングルタミンなどの形態でか、または酸アミドのアルキル置換体である例えばメチルアスパラギン、メチルグルタミン、エチルアスパラギン、エチルグルタミン、イソプロピルグルタミン、ヒドロキシフェニルアスパラギン、ヒドロキシフェニルグルタミン、ヒドロキシエチルアスパラギン、ヒドロキシエチルグルタミンなどの形態でか、またはそのアルキルエステル、例えばメチルアスパラギン酸、エチルアスパラギン酸、プロピルアスパラギン酸、メチルグルタミン酸、エチルグルタミン酸、プロピルグルタミン酸などの形態で、また塩基性α−アミノ酸を使用する場合には、このアミノ酸は酸付加塩例えば塩酸アルギニン、酢酸アルギニン、塩酸リジン、酢酸リジン、塩酸オルニチン、酢酸オルニチンなどの形態でか、またはそのモノアシル化物例えばアセチルリジン、アセチルオルニチン、アセチルアミノ−アミノ酪酸、アセチルアミノ−アミノプロピオン酸などの形態で、さらに、酸性アミノ酸−塩基性アミノ酸付加物の例えばアスパラギン酸アルギニン、アスパラギン酸リジン、アスパラギン酸オルニチン、グルタミン酸アルギニン、グルタミン酸リジン、グルタミン酸オルニチンなどの形態で用いられる。
【００５２】
そして液剤の形態、または固形製剤の形態の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤に対して、上記したα−アミノ酸はその一種を単独でか、または二種以上を混合して用いることができる。
【００５３】
液状製剤を調製する場合において本発明の安定化剤であるアミノ酸は、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に添加し、得られる４−アミノ−３−置換−ブタン酸とアミノ酸との混合物を単に水に溶解するだけで４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の安定化の目的を達成することができる。但し、この場合に適用される４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体はモノアミノモノカルボン酸に限定される。
経口剤である液状製剤の調製においては、必要に応じて甘味剤および香味剤を添加することもできるが、この場合においてアミノ酸の安定化剤としての効果には影響がない。また注射剤および輸液剤のような滅菌処理、例えば高圧蒸気滅菌を必要とする場合においてもアミノ酸は安定化剤としての効果を発揮する。
【００５４】
また液状製剤において、安定化以外に４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体特有の苦味のマスキング効果をより期待する場合には、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、ＤＬ−アラニン、グルタミン酸ナトリウムおよびアスパラギン酸ナトリウムの使用または併用が好ましい。これらのアミノ酸は４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に対して強い緩衝作用を有するからである。
【００５５】
一方、固形製剤における本発明による安定化剤としてのアミノ酸の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体への添加態様には様々なものがある。そしてこの添加態様は大別すると、アミノ酸を水などの溶剤に溶解してえられたアミノ酸溶液を４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に添加する湿式添加と、アミノ酸を乾燥状態で直接４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体に添加する乾式添加の二つに分けられる。
【００５６】
アミノ酸の湿式添加は、例えば製剤化に必要な結合剤および助剤と共にアミノ酸を溶液状態または懸濁液状態で４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末に加える湿式造粒工程における添加、または４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の顆粒、錠剤に苦味のマスキング等の目的で皮膜を施すコーティング工程におけるコーティングフィルム基剤の中へのアミノ酸を溶解または懸濁させることによる添加などが４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の製剤化の過程で行われる。
【００５７】
この４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の湿式造粒工程には、造粒化方法として、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造粒法（melting granulation）などの公知の手段を採用することが出来るが、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末を流動状態にしてこれに安定化剤、必要な結合剤およびその他の製剤化助剤の溶液または懸濁液を吹き付けて粒状化または顆粒化を行う形式の流動造粒法が好ましい。
【００５８】
この造粒工程では、上記した安定化剤の溶液と共に、必要に応じて結合剤として、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon-K30およびKollidon-K25、コポリビドン、例えばKollidon-VA64、コーンスターチを溶液または懸濁液の状態で４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の原薬粉末に加えて造粒または顆粒化が行われる。またこの工程での安定化剤の適用は、結合剤またはその他の製剤化助剤による造粒化の前に予め湿式または乾式添加し、その後に造粒化を行なっても良い。またこの工程では甘味剤例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、アスパルテームなどを添加することも出来る。
【００５９】
顆粒および錠剤への湿式コーティング工程ではフィルム形成材料として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、オイドラギットなどの高分子基剤を、必要に応じて甘味剤例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、アスパルテームなどと共に、溶液または懸濁液の形で用いられる。この工程に於いて、安定化以外にガバペンチンの苦味のマスキング効果をより期待する場合は、液剤の場合と同様にグリシン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、ＤＬ−アラニン、グルタミン酸ナトリウムおよびアスパラギン酸ナトリウムの使用または併用が好ましい。また滑沢効果を期待する場合にはＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、ＤＬ−バリンの使用が好ましい。
そして顆粒および錠剤への表面コーティングは流動床または回転パンを用いる公知の方法で行われる。
【００６０】
またアミノ酸の乾式添加方法は、上記した湿式造粒工程での乾式混合の他に、例えば打錠機による圧縮成形用の調製粉末の混合工程、カプセル充填機によるハードカプセルへの充填圧縮用の調製粉末の混合工程または分包機による充填用の調製粉末の混合工程などにおいて行われる。
【００６１】
これらの工程に於いて、安定化以外に滑沢剤としての効果を期待する場合には、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−バリン、ＤＬ−ロイシン、ＤＬ−イソロイシン、ＤＬ−バリンの使用が好ましい。
【００６２】
さらにこの乾式混合工程において、必要に応じて製剤化のための助剤の、セルロース誘導体例えばヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、コーンスターチ、部分アルファ化澱粉、乳糖のような結合剤、崩壊剤など、マンニトール、キシリトール、ソルビトール  アスパルテームなどの甘味剤、などをアミノ酸とともに適当な混合機例えばＶ−ブレンダーなどの公知の乾式混合機を用いて混合される。
【００６３】
そしてこのようにして得られた４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体固形製剤は、アミノ酸の添加によって安定化された結果、例えば錠剤の様に圧密状態の剤形とすることができ、また顆粒剤の様に流動状態にすることができ、これを人に経口投与する場合には液剤と同様にその服用が容易化されているのである。
さらにこの固形製剤を水に溶解または懸濁状態にして投与する、例えばドライシロップ、発泡錠などの場合のその水溶液状態にしたときにおいても、液剤同様に安定化効果を発揮する。
【００６４】
上記したように、本発明の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤には、液状製剤および固体状製剤の両者が含まれるが、安定化剤としてのアミノ酸の量は、液状製剤においては、合計量で４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体１モルに対して０.００５〜８０モルの量、好ましくは０.０１〜７０モルの量で用いられ、また固体状製剤においては、合計量で４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体１モルに対して０.００１〜８０モルの量で用いられる。ただし固体状製剤への安定化剤としてのアミノ酸は、通常上記した量で用いるのが好ましいが、その剤形または製剤化のために用いられる助剤の種類およびその配合量によっても異なり、アミノ酸をこの範囲上限を越えて使用した場合においてもその効果が著しく低下または無効化するわけではない。従って、例えばアミノ酸を製剤化のために倍散剤を含めた助剤として配合する場合は、その添加量の上限は上記適用範囲に限定されない。
【００６５】
本発明の４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤には上記したようにアミノ酸を安定化剤として用いた時に、著しい安定化効果が得られるが、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤が固形製剤である場合には、更に本出願と同時に出願した４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤発明において安定剤として用いられる保水剤を、その剤形および製造工程に応じて併用することができるものであって、その際用いられたアミノ酸と保水剤とは互いに安定化剤としての効果を妨げない。
【００６６】
ついで本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明をこれら実施例に限定して解してはならないものとする。
【００６７】
【実施例】
実施例  １
この実施例では、ガバペンチンの水溶液中における安定性をつぎの試料(ａ)、(ｂ)および(ｃ)について試験した。
試料の調製：
１) ガバペンチン結晶５００mgに水を加えて溶解して１０mlとしたものを試料(ａ)とした。
２) ガバペンチン結晶５００mgおよびグリシン３２９mgに水を加えて溶解して１０mlとしたものを試料(ｂ)とした。
３) ガバペンチン結晶５００mgおよびＬ−バリン５１３mgに水を加えて溶解して１０mlとしたものを試料(ｃ)とした。
上記のようにして得られた試料(ａ)、(ｂ)および(ｃ)について、次の表３に示された条件下に保存した後で、各水溶液中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
本実施例および以下の実施例のすべてにおいて、ラクタム含量はガバペンチンを基準にして重量％で表される。
【００６８】
【表１９】
0004612923.tif 000025
【００６９】
上記した結果から、グリシンおよびＬ−バリンの添加により、ガバペンチン水溶液中のガバペンチンは経時劣化（ラクタムの生成）が阻止されていることが分かる。
【００７０】
実施例  ２
この実施例では、ガバペンチンの水溶液中における安定性をつぎの試料(ｄ)、(ｅ)および(ｆ)について試験した。
試料の調製:
１) ガバペンチン結晶５００mgに水を加えて溶解して１０mlとしたものを試料(ｄ)とした。
２) ガバペンチン結晶５００mgおよびキシリトール１.５ｇに水を加えて溶解して１０mlとしたものを試料(ｅ)とした。
３) ガバペンチン結晶５００mg、グリシン２１９mgおよびキシリトール１.５ｇに水を加えて溶解して１０mlとしたものを試料(ｆ)とした。
上記のようにして得られた試料試料(ｄ)、(ｅ)および(ｆ)について、次の表４に示された条件下に保存した後で、各水溶液中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
【００７１】
【表２０】
0004612923.tif 000026
【００７２】
上記した結果から、キシリトールの存在下においても、グリシンの添加により、ガバペンチン水溶液中のガバペンチンは経時劣化（ラクタムの生成）が阻止されていることが分かる。
【００７３】
実施例  ３
この実施例では、ガバペンチンの水溶液中における安定性を次の試料(ｇ)および(ｈ)について試験した。
試料の調製：
１) ガバペンチン結晶１０ｇに水を加えて溶解して２００mlとしたものを試料(ｇ)とした。
２) ガバペンチン結晶２５ｇ、グリシン８.２５ｇ、ＤＬ−アラニン９.７５ｇ、キシリトール１００ｇおよび香料０.０５ｇに水を加えて溶解して５００mlとしたものを試料(ｈ)とした。
上記のようにして得られた試料(ｇ)および(ｈ)について、次の表５に示された条件下に保存した後で、各水溶液中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
【００７４】
【表２１】
0004612923.tif 000027
【００７５】
上記した結果から、キシリトールおよび香料の存在下において、グリシンおよびＤＬ−アラニンの添加により、ガバペンチン水溶液中のガバペンチンは経時劣化（ラクタムの生成）が全ての温度において阻止されていることが分かる。
【００７６】
実施例  ４
この実施例は安定剤を湿式添加によってガバペンチンへ添加して安定化されたガバペンチンの固形製剤を製造する実例を示す。
試料の調製：
本実施例においてガバペンチン顆粒の試料(ｉ)および(ｊ)を次のようにして調製した。
１) 流動床造粒装置を用いてガバペンチン結晶２５０ｇに水７２ｇを噴霧し、続いて、ヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水５８ｇに溶解した調製液を噴霧し、乾燥させてガバペンチン顆粒の試料(ｉ)を得た。
２) 流動床造粒装置を用いてガバペンチン結晶２５０ｇに、グリシン１０ｇを水６２ｇに溶解した調製液を噴霧し、更にヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水５８ｇに溶解した調製液を噴霧し、乾燥させてガバペンチン顆粒の試料(ｊ)を得た。
上記のようにして得られた試料(ｉ)および(ｊ)について、次の表６に示された条件下に保存し、各試料中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
【００７７】
【表２２】
0004612923.tif 000028
【００７８】
上記した結果から、グリシンの存在により、水および結合剤であるヒドロキシプロピルセルロースによる経時劣化（ラクタムの生成）が阻止されていることが分かる。
【００７９】
実施例  ５
この実施例はアミノ酸を乾式添加によってガバペンチンへ添加して安定化されたガバペンチンの固形製剤を製造する実例を示す。
試料の調製：
本実施例においてガバペンチン顆粒の試料(ｋ)およびガバペンチン錠剤の試料(ｌ)、(ｍ)および(ｎ)を次のようにして調製した。
１) 流動床造粒装置を用いてガバペンチン結晶２５０ｇに、コポリピドン（Kollidon−VA64）５ｇおよびプロピレングリコール５ｇを水９０ｇに溶解した調製液を噴霧し、乾燥させてガバペンチン顆粒の試料(ｋ)を得た。
２) 上記１)で得られたガバペンチン顆粒を回転打錠機により圧縮成形し、重量が２０８mg、直径８mm、錠高４.３mm、硬度が２〜３kgの錠剤を得た。これを試料(ｌ)とした。
３) 上記１)で得られたガバペンチン顆粒に、顆粒の０.４重量％の量のステアリン酸マグネシウムを混合し、回転打錠機により圧縮成形し、重量が２０８mg、直径８mm、錠高４.３mm、硬度が４〜５kgの錠剤を得た。これを試料(ｍ)とした。
４) 上記１)で得られたガバペンチン顆粒に、顆粒の２重量％の量のＬ−イソロイシンを混合し、回転打錠機により圧縮成形し、重量が２０８mg、直径８mm、錠高４.３mm、硬度が４〜５kgの錠剤を得た。これを試料(ｎ)とした。
上記のようにして得られた試料(ｋ)〜(ｎ)について、次の表７に示された条件下に保存し、各試料中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
【００８０】
【表２３】
0004612923.tif 000029
【００８１】
上記したところから、試料(ｋ)と試料(ｌ)の結果の比較により、ガバペンチンの湿式造粒物を圧縮成形することによる圧密化がガバペンチンの経時劣化を促進することが分かり、そして試料(ｍ)と試料(ｎ)の結果の比較により、ガバペンチンの圧縮成形時に不可欠な滑沢剤をステアリン酸マグネシウムから滑沢効果を有するＬ−イソロイシンに置き換えたことにより、湿式造粒物の圧密化によるガバペンチンの経時劣化（ラクタムの生成）が阻止されていることが分かる。
【００８２】
実施例  ６
この実施例はアミノ酸を乾式添加によってガバペンチンへ添加して安定化されたガバペンチンの固形製剤を製造する実例を示す。
試料の調製：
本実施例においてガバペンチン錠剤の試料(ｏ)、(ｐ)および(ｑ)を次のようにして調製した。
１) 流動床造粒装置を用いてガバペンチン結晶２５０ｇに、乳糖９ｇを水９１ｇに溶解した調製液を噴霧し、乾燥させてガバペンチン顆粒を得た。
２) 上記１)で得られたガバペンチン顆粒に、顆粒の０.４重量％の量のステアリン酸マグネシウムを混合し、回転打錠機により圧縮成形し、重量が２０８mg、直径８mm、錠高４.３mm、硬度が３〜４kgの錠剤を得た。これを試料(ｏ)とした。
３) 上記１)で得られたガバペンチン顆粒に、顆粒の０.２重量％の量のステアリン酸カルシウムを混合し、回転打錠機により圧縮成形し、重量が２０８mg、直径８mm、錠高４.３mm、硬度が３〜４kgの錠剤を得た。これを試料(ｐ)とした。
４) 上記１)で得られたガバペンチン顆粒に、顆粒の２重量％の量のＬ−イソロイシンを混合し、回転打錠機により圧縮成形し、重量が２１２mg、直径８mm、錠高４.３mm、硬度が３〜４kgの錠剤を得た。これを試料(ｑ)とした。
上記のようにして得られた試料(ｏ)〜(ｑ)について、次の表８に示された条件下に保存し、各試料中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
【００８３】
【表２４】
0004612923.tif 000030
【００８４】
上記したところから、ガバペンチンの圧縮成形時に不可欠な滑沢剤をステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムから滑沢効果を有するＬ−イソロイシンに置き換えたことにより、湿式造粒物の圧密化によるガバペンチンの経時劣化（ラクタムの生成）が阻止されていることが分かる。
【００８５】
実施例  ７
この実施例はアミノ酸を乾式添加によってガバペンチンへ添加することによりガバペンチンが安定化されることを示す。
試料の調製：
１) ガバペンチン結晶６００mgを乳鉢で圧密状態の粉末試料(ｒ)に調製した。２) ガバペンチン結晶６００mgとグリシン１８０mgを一緒にして乳鉢で圧密状態の粉末試料(ｓ)に調製した。
得られた試料(ｒ)および(ｓ)について次の表９に示された条件下に保存し、各試料中の生成ラクタム含量をＨＰＬＣで測定した。
【００８６】
【表２５】
0004612923.tif 000031
【００８７】
上記したところから、ガバペンチンに乾式で添加されたアミノ酸がガバペンチン粉末を圧密状態にした時のガバペンチンの経時劣化（ラクタムの生成）を阻止することが分かる。
【００８８】
実施例  ８
この実施例では、プレガバリンの水溶液中における安定性をつぎの試料(ｔ)、(ｕ)および(ｖ)について試験した。
試料の調製：
１) プレガバリン結晶１ｇに水を加えて溶解して５０mlとしたものを試料(ｔ)とした。
２) プレガバリン結晶１ｇおよびグリシン０.９４ｇに水を加えて溶解して５０mlとしたものを試料(ｕ)とした。
３) プレガバリン結晶１ｇおよびＬ−バリン１.４７ｇに水を加えて溶解して５０mlとしたものを試料(ｖ)とした。
上記のようにして得られた試料(ｔ)、(ｕ)および(ｖ)について、次の表１０に示された条件下に保存した後、各水溶液中の生成脱水縮合体含量をＨＰＬＣで測定した。
本実施例および以下の実施例において、生成脱水縮合体含量はプレガバリンを基準にして重量％で表される。
【００８９】
【表２６】
0004612923.tif 000032
【００９０】
上記した結果からグリシンおよびＬ−バリンの添加により、水溶液中での経時劣化（脱水縮合）が阻止されていることが分かる。
【００９１】
実施例  ９
この実施例はアミノ酸を乾式添加によってプレガバリンへ添加して安定化されたプレガバリンの固形製剤を製造する実例を示す。
試料の調製：
本実施例においてプレガバリン顆粒の試料(ａａ)およびプレガバリン錠剤の試料(ａｂ)、(ａｃ)および(ａｄ)を次のようにして調製した。
１) プレガバリン結晶１ｇを乳鉢で圧密状態の粉末試料(ａａ)に調製した。
２）プレガバリン結晶１ｇとステアリン酸マグネシウム１０mgを乳鉢で混合し、圧密状態の混合粉末試料(ａｂ)とした
３）プレガバリン結晶１ｇとタルク３０mgを乳鉢で混合し、圧密状態の混合粉末試料(ａｃ)とした。
４）プレガバリン結晶１ｇとＬ−ロイシン３０mgを乳鉢で混合し、圧密状態の混合粉末試料(ａｄ)とした。
上記のようにして得られた試料(ａａ)、(ａｂ)、(ａｃ)および(ａｄ)ならびに未処理のプレガバリン結晶について、次の表１１に示される条件下に保存した後で、各試料中に生成した脱水縮合体含量をＨＰＬＣで測定した。
【００９２】
【表２７】
0004612923.tif 000033
【００９３】
上記した結果から、固形製剤化のために必須とされる滑沢剤にアミノ酸を用いることにより、その経時劣化（脱水縮合）が阻止されていることが分かる。
【００９４】
実施例  １０
この実施例では、バクロフェンの水溶液中における安定性をつぎの試料(ａｅ)および(ａｆ)について試験した。
試料の調製：
１) バクロフェン結晶０.０５ｇに水を加えて溶解して５０mlとしたものを試料(ａｅ)とした。
２) バクロフェン結晶０.０５ｇ及びグリシン０.０５ｇに水を加えて溶解して５０mlとしたものを試料(ａｆ)とした。
上記のようにして得られた試料(ａｅ)および(ａｆ)について、次の表１２に示された条件下に保存した後で、各水溶液中の生成脱水縮合体含量をＨＰＬＣで測定した。
本実施例および以下の実施例において、生成脱水縮合体含量はバクロフェンを基準にして重量％で表される。
【００９５】
【表２８】
0004612923.tif 000034
【００９６】
上記した結果から、いずれの保存および加熱処理条件においても、グリシンの添加により、水溶液中での経時劣化（脱水縮合）が阻止されていることが分かる。
【００９７】
実施例 １１
この実施例は、アミノ酸の湿式添加によってバクロフェンが安定化されることを、つぎの試料(ａｇ)および(ａｈ)について試験した。
試料の調製：
１) バクロフェン結晶２００mgに水０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させて試料(ａｇ)とした。
２) バクロフェン結晶２００mgに２％Ｌ−イソロイシン水溶液０.１mlを加え湿潤させた後、乳鉢で粒状粉末とし、乾燥させて試料(ａｈ)とした。
上記のようにして得られた試料(ａｇ)および(ａｈ)ならびに未処理のバクロフェン結晶について、次の表１３に示された条件下に保存した後で、各水溶液中の生成脱水縮合体含量をＨＰＬＣで測定した。
【００９８】
【表２９】
0004612923.tif 000035
【００９９】
上記した結果から、バクロフェンが水を用いた粒状化により、経時劣化（脱水縮合）が促進されることが分かり、そしてその経時劣化はＬ−ロイシンの湿式添加により、阻止されていることが分かる。
【０１００】
【発明の効果】
本発明によれば４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤の安定化をアミノ酸の添加によって達成することができた。
そしてこの４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤の安定化はその固形製剤については勿論、これまでに成功しなかった４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体の液剤の安定化がアミノ酸の添加によってなし得られるので、４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤の投与のため手段を多様化することができ、例えば従来は小児に投与することが困難であったガバペンチン製剤の剤形を液剤にすることにより、斯かる困難を回避することができるなど、本発明は著しい効果を有する。またこの発明によって安定化された４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体製剤の今後の開発に大いに貢献することが期待できる。