(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．０４重量％から０．０６重量％のフルチカゾン粒子を含む水性懸濁液を含み、
１０％のフルチカゾン粒子が０．４ミクロン未満の粒子径を有し、
２５％のフルチカゾン粒子が０．８ミクロン未満の粒子径を有し、
５０％のフルチカゾン粒子が１．５ミクロン未満の粒子径を有し、
７５％のフルチカゾン粒子が３．０ミクロン未満の粒子径を有し、
９０％のフルチカゾン粒子が５．３ミクロン未満の粒子径を有する、
粒子径分布プロフィールを有する、経鼻による個体への投与に適した鼻用医薬製剤。
【請求項２】
前記鼻用医薬製剤が殺菌されている請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記鼻用医薬製剤がさらに保存剤を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記鼻用医薬製剤が安定である請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記鼻用医薬製剤が定量投与式スプレーポンプボトルに入っている請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記鼻用医薬製剤が０．０４重量％から０．０４５重量％のフルチカゾンを含む請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
鼻炎の１つまたは複数の症状の治療のためのシステムであって、前記システムが、
（ａ）事前包装された製剤であって、前記製剤が０．０４重量％から０．０６重量％のフルチカゾン粒子を含む水性懸濁液を含み、
（ｉ）１０％のフルチカゾン粒子が０．４ミクロン未満の粒子径を有し、
（ｉｉ）２５％のフルチカゾン粒子が０．８ミクロン未満の粒子径を有し、
（ｉｉｉ）５０％のフルチカゾン粒子が１．５ミクロン未満の粒子径を有し、
（ｉｖ）７５％のフルチカゾン粒子が３．０ミクロン未満の粒子径を有し、
（ｖ）９０％のフルチカゾン粒子が５．３ミクロン未満の粒子径を有する
粒子径分布プロフィールを有する経鼻による個体への投与に適した製剤
を含むシステム。
【請求項８】
前記製剤が安定である請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記製剤が定量投与式スプレーポンプボトルを備えた容器に入っている請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
前記定量投与式スプレーポンプボトルの各スプレーが、少なくとも１μｇのフルチカゾンを送達する請求項７に記載のシステム。
【請求項１１】
前記定量投与式スプレーポンプボトルの各スプレーが、１から１００μｇのフルチカゾンを送達する請求項７に記載のシステム。
【請求項１２】
１０％のフルチカゾン粒子が０．４ミクロン未満の粒子径を有し、
２５％のフルチカゾン粒子が０．８ミクロン未満の粒子径を有し、
５０％のフルチカゾン粒子が１．５ミクロン未満の粒子径を有し、
７５％のフルチカゾン粒子が３．０ミクロン未満の粒子径を有し、
９０％のフルチカゾン粒子が５．３ミクロン未満の粒子径を有する、
粒子径分布プロフィールを有する、０．０４重量％から０．０６重量％のフルチカゾン粒子を含む水性懸濁液を含む、水性鼻用スプレー製剤。
【請求項１３】
前記水性鼻用スプレー製剤が、定量投与式手動式ポンプスプレー装置中に配置されている、請求項１２に記載の水性鼻用スプレー製剤。
【請求項１４】
前記製剤が、ドライベースで計算して、水性媒体中に０．０４２重量／重量％のフルチカゾンディスプロピオネートを含む、請求項１２に記載の水性鼻用スプレー製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、以下の化合物、
（ａ）微晶質セルロース、
（ｂ）カルボキシメチルセルロースナトリウム、
（ｃ）デキストロース、
（ｄ）塩化ベンザルコニウム、
（ｅ）ポリソルベート８０、および
（ｇ）フェニルエチルアルコール
のうちの１つまたは複数をさらに含む、請求項１２に記載の水性鼻用スプレー製剤。
【請求項１６】
前記水性鼻用スプレー製剤が殺菌されている、請求項１２に記載の水性鼻用スプレー製剤。
【請求項１７】
前記水性鼻用スプレー製剤が安定である、請求項１２に記載の水性鼻用スプレー製剤。
【請求項１８】
前記水性鼻用スプレー製剤が定量投与式スプレーポンプボトル中にある、請求項１２に記載の水性鼻用スプレー製剤。
【請求項１９】
前記水性鼻用スプレー製剤が、０．０４重量％から０．０４５重量％のフルチカゾンを含む、請求項１２に記載の水性鼻用スプレー製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質を含む鼻用医薬製剤を対象とする。このようなプロフィールは、経鼻で投与された際に高い生物学的利用能、高い効能、または長期にわたる薬剤物質の治療効果を提供する。別の実施形態では、本発明の製剤は、特定の粒子径分布プロフィールを有するフルチカゾン(fluticasone)または薬剤として許容されるその誘導体を含む。製剤は、それを必要とする対象に経鼻投与するのに適した水性懸濁液として提供することができる。
【背景技術】
【０００２】
薬剤物質の粒子径が、薬物の生物学的利用能および効能に影響を及ぼすことは知られている。微粉砕された薬物を作製する方法は研究されてきており、薬剤組成物中の薬物粒子のサイズおよびサイズ範囲を制御する努力がなされてきた。しかし、従来技術では、経鼻で投与された際に高い生物学的利用能、高い効能、または長期にわたる薬物の治療効果をもたらす特定の粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質は開示されていない。
【０００３】
吸入されたコルチコステロイドが、呼吸器疾患または炎症を特徴とする疾患の治療に使用される最も有効な抗炎症投薬の１つであることは知られている。その１つであるコルチコステロイド、フルチカゾンプロピオネート（ＦＰ）は、季節性もしくは通年性鼻炎の治療または予防に特に有用であり、また、季節性もしくは通年性のアレルギー性および非アレルギー性（血管運動神経の）鼻炎に関連した１つまたは複数の症状の緩和にも有用であることが指摘されている。鼻炎は、例えば、空中の刺激物がヒスタミンの放出を引き起こした際に、目、鼻およびのどで発生する反応である。ヒスタミンは、鼻道、鼻洞およびまぶたの脆弱な内膜における炎症および体液の生成をもたらす。フルチカゾンなどのコルチコステロイドの使用によって、くしゃみ、鼻閉、鼻汁、および鼻、喉、目および耳のかゆみなどの鼻炎関連症状からの部分的もしくは完全な解放をもたらすことができる。フルチカゾンの使用によって、鼻ポリオペクトミー（ｐｏｌｙｏｐｅｃｔｏｍｙ）を受けた個体での鼻ポリープの再発を遅らせることもできる。再発するこれらのポリープにおいて、フルチカゾンは、ポリープのサイズの成長増大を抑制することができる。
【０００４】
大部分のコルチコステロイドおよび他の薬剤物質と同様に、ＦＰは水にごくわずかに溶解する。このような薬剤物質を経鼻で投与する場合、一般にこれらを水溶液中に懸濁させる。しかし、これらの物質を、通常の鼻用スプレーを用いて経鼻で投与した場合、最適量より少ない薬剤物質が、鼻粘膜（標的組織）によって吸収され、残りは嚥下されるか鼻腔から放出される。ある場合には、それほど小さくない粒子は、標的区域にもたらされる前に胃腸管から排出される。最適量の薬剤物質を投与できないことによって、薬剤物質の生物学的利用能および効能は低下する結果となる。
[発明の概要]
本発明は、経鼻で投与された際に高い生物学的利用能、高い効能、または長期にわたる薬剤物質の治療効果を提供する特定の粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質を含む鼻用医薬製剤を対象とする。具体的には、一つの他の実施形態では、本発明の製剤は、約１０％の薬剤物質粒子が約０．９０ミクロン未満の粒子径を有し、約２５％の薬剤物質粒子が１．６ミクロン未満の粒子径を有し、約５０％の薬剤物質粒子が３．２ミクロン未満の粒子径を有し、約７５％の薬剤物質粒子が６．１０ミクロン未満の粒子径を有し、約９０％の薬剤物質粒子が１０．０ミクロン未満の粒子径を粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質（例えば活性成分）を含む。一つの他の実施形態では、薬剤物質はコルチコイドステロイド、好ましくはフルチカゾンまたは薬剤として許容されるその誘導体である。
[発明の詳細な説明]
本明細書で提供する製剤は、病状、障害または疾患の１つまたは複数の症状を治療し、予防し、かつ／または回復させるために使用される。本明細書では、治療ということは、病状、障害または疾患の症状の１つまたは複数を、回復させる、あるいは有益な形で変える任意の方法を意味する。治療はまた、本明細書の製剤の、薬剤または薬物としての任意の使用も包含する。本明細書では、個々の製剤の投与による個々の障害の症状の回復は、持続的にせよ一時的にせよ、製剤の投与に帰するか関連付けることができる任意の軽減、持続または過渡応答のことを指す。本明細書では、「治療に有効な量」とは、病状、障害または疾患の１つまたは複数の症状を治療し、予防し、かつ／または回復させるのに十分な量の薬剤物質を意味する。それは、工業的基準および／または規制当局の基準に基づく、安全かつ容認できる量の薬剤物質を含むこともできる。
【０００５】
一つの他の実施形態では、本明細書で提供する製剤は、個体の呼吸器疾患の１つまたは複数の症状を、治療し、予防し、かつ／または回復させるために使用される。別の実施形態では、本発明は、鼻炎または関連障害の１つまたは複数の症状の治療、予防および／または回復のための製剤であって、特定の粒子径分布プロフィールを有する１種または複数のコルチコステロイドを含む製剤を提供する。別の実施形態では、薬剤物質はフルチカゾンまたは薬剤として許容されるその誘導体である。薬剤物質はフルチカゾンプロピオネートであることが好ましい。驚くべきことに、本発明の粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質は、それを必要とする対象に経鼻で投与した場合、同じ薬剤物質を含む従来の製剤と比較して、薬剤物質の高い生物学的利用能、ならびに高くかつ長期にわたる効能が提供されることを見出した。本明細書で使用するための薬剤物質には、本発明の粒子径分布プロフィールを有し、かつ、そうした物質を、それを必要とする対象に経鼻で投与した場合に、病状、障害または疾患の１つまたは複数の症状を治療し、予防し、かつ／または回復させることができる任意の薬剤化合物が含まれる。
【０００６】
投与の様式
本発明の製剤は、任意の通常の形、好ましくは鼻用アプリケータに、好ましくは一定した用量の薬剤物質（例えば活性成分）を供給するような形で投与するために、包装されていてよい。しかし、本発明の製剤は、一定でない用量の薬剤物質を供給するような形での鼻への施用によって投与することができる。様々なタイプの鼻用製剤のためのスプレー投与容器が過去に知られており、ほぼすべてが、等しく本発明の製剤に適している。もちろん、容器に用いられている材料が製剤に適合していることを考慮した上である。薬剤物質および他の適切な構成成分を含む媒体を、小さな瓶または同様の容器に収容することができ、そこから各鼻孔に向けてミストとして分散させることができる。周囲の空気を噴射剤として用い、弾力性のあるプラスチックでできた瓶を作製して、それによって瓶の側面を圧迫するだけで、ノズルを通してスプレーを鼻腔中へ推進することができる。空気は、ユーザが、容器中に空気をポンプで送り、戻りのストロークで液体スプレーを放出させる小さいポンプボタンを操作するポンプスプレー器用の噴射剤であってもよい。あるいは、瓶を、ユーザおよび溶液構成成分に対して不活性であるガスで加圧化することができる。ガスは、加圧下で容器中に溶解させていても、解離による生成物または反応生成物としてのガスを生成する固体材料の解離または反応によって発生させてもよい。使用できるガスには窒素、アルゴンおよび炭酸ガスが含まれる。また、製剤をスプレーまたはエアロゾルで投与する場合、製剤を、これらに限定されないが、数ある噴射剤の中で、ジクロロジフルオロメタンまたはクロロトリフルオロエチレンを含む液体噴射剤で加圧化した容器中に収容することもできる。
【０００７】
別の実施形態では、スプレーとして投与するために、本発明の製剤を、適切な微細微粉化装置、例えばポンプ−アトマイザー等の中に配置することができる。微粉化装置は、水性スプレーを鼻孔に供給するための適切な手段を備えてもよい。微粉化装置は、実質的に一定した量の組成物／作動（すなわちスプレー単位当たり）を確実に供給する手段を備えることが好ましい。一実施形態では、その装置によって一定した量が投与される。スプレー組成物は液体噴射剤中に懸濁していても溶解していてもよい。安定剤および／または懸濁剤、および／または共溶媒が存在していてもよい。本明細書の他の実施形態では、本発明の製剤は、それを必要とする対象に定量投与式（ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ）スプレーポンプボトルによって経鼻で投与するのに適している。この点で、本発明の製剤は、定量投与式スプレーポンプボトルまたは計量微粉化ポンプ中に事前包装されていてよい。
【０００８】
別の実施形態では、本発明の製剤は、液滴の形態で鼻の中に投与するか、または鼻粘膜への局所施用をもたらす任意の方法で投与することができる。経鼻投与のための剤形には、鼻用の液滴の形態での液体担体中の活性化合物の液剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。適切な液体担体には、水、プロピレングリコールおよび他の薬剤として許容されるアルコールが含まれる。液滴の形態の投与のためには、製剤は例えば、好ましくは実質的に一定した量の組成物／液滴を供給する、例えばピペットなどを含む通常の点滴器／密封装置を備えた容器中に適切に入れることができる。剤形は必要に応じて殺菌しておくことができる。剤形はまた、必要に応じて保存剤、安定剤、乳化剤もしくは懸濁剤、湿潤剤、浸透圧を変えるための塩またはバッファーなどの補助剤も含むことができる。
【０００９】
別の実施形態では、本発明の製剤は粉末の形態で投与することができる。例えば粉末状の鼻用組成物を、単位剤形用の粉剤として直接使用することができる。所望により、粉末を硬質ゼラチンカプセルなどのカプセル中に充填することができる。カプセルまたは単回投与デバイスの内容物を、例えば吸入器を用いて投与することができる。実質的に一定した量の組成物／作動の投与を確実にする手段を備えていることが好ましい。
【００１０】
薬剤物質
本発明は、症状、障害または疾患の１つまたは複数の症状の治療、予防または回復のための製剤を対象とする。別の実施形態では、本発明は、鼻炎または任意の他の呼吸器疾患の１つまたは複数の症状を治療、予防または回復するための製剤を対象とする。例えば、本明細書で開示する製剤は、季節性のアレルギー性鼻炎（例えば花粉症）あるいは通年性アレルギー性および非アレルギー性（血管運動神経の）鼻炎の治療に有用である。
【００１１】
本発明の製剤での使用に適した薬剤物質には、薬剤として許容される任意の化合物群、あるいは、これらに限定されないが、その任意の塩、エステル、エノール、エステル、エノールエステル、酸、塩基、溶媒和物または水和物を含むその誘導体のいずれかが含まれる。そうした誘導体は、当分野の技術者によって、そうした誘導化のための既知の方法を用いて調製される。さらに、本明細書で提供する製剤および方法での使用のための薬剤物質には、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体配置のどちらかの不斉中心を含む化合物またはその混合物（例えばラセミ化合物）が含まれる。したがって、本明細書で提供する組成物で使用する薬剤物質には、鏡像異性的に高純度の化合物、またはその立体異性もしくはジアステレオマー混合物が含まれる。本明細書で提供する薬剤物質の不斉中心は、インビボでエピマー化を受けることができることを理解されたい。したがって、当分野の技術者は、インビボでエピマー化を受ける化合物について、その（Ｒ）形態での薬剤物質の投与は、その（Ｓ）形態での化合物の投与と等価であることを認識されよう。
【００１２】
本発明の製剤での使用に適した薬剤物質には、これらに限定されないが、フルチカゾンおよび薬剤として許容されるその誘導体のいずれかなどのコルチコステロイが含まれる。本明細書では、フルチカゾンの薬剤として許容される誘導体には、任意のその塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、酸、塩基、溶媒和物または水和物が含まれる。このような誘導体は、当分野の技術者によって、そうした誘導化のための既知の方法を用いて調製される。
【００１３】
本発明の製剤の薬剤物質はフルチカゾンプロピオネートであることが好ましい。フルチカゾンプロピオネートは合成コルチコステロイドであり、経験式Ｃ25Ｈ31Ｆ3Ｏ5Ｓを有する。これは化学名：Ｓ−（フルロメチル）６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオアート，１７−プロピオネートと以下の構造式を有する。
【００１４】
【化１】
0004680180.tif 000002
【００１５】
フルチカゾンプロピオネートは５００．６の分子量を有する白色から灰白色の粉末であり、水に殆んど溶解せず、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドに制限なく溶解し、メタノールおよび９５％エタノールに若干溶解する。
【００１６】
粒子径分布プロフィール
本発明の製剤は、約１０％以下の薬剤物質粒子が０．９０ミクロン未満の粒子径を有し、約２５％以下の薬剤物質粒子が１．６ミクロン未満の粒子径を有し、約５０％以下の薬剤物質粒子が３．２ミクロン未満の粒子径を有し、約７５％以下の薬剤物質粒子が６．１０ミクロン未満の粒子径を有し、約９０％以下の薬剤物質粒子が１０ミクロン未満の粒子径を粒子径分布プロフィールを有するココルチコステロイド（例えばベクロメタゾンゾンジプロピオネート）を含むことができる。驚くべきことに、上記の範囲に入る粒子径分布プロフィールを有するココルチコステロイド（例えばフルチカゾンジプロピオネート）を含有する製剤は、それを必要とする対象に経鼻ルートで投与した場合、従来の製剤より優れている高い生物学的利用能、ならびに高くかつ長期にわたる薬物効能を提供することを発見した。
【００１７】
本明細書では、粒子径は、数ある技術の中で、沈降場フロー分別、光子相関分光法または円板遠心分離などの当分野の技術者に周知の通常の粒子径測定技術によって測定される平均粒子径を指す。
【００１８】
別の実施形態では、本発明の製剤は、約１０％の薬剤物質粒子が０．７０ミクロン未満の粒子径を有し、約２５％の薬剤物質粒子が１．３０ミクロン未満の粒子径を有し、約５０％の薬剤物質粒子が２．５ミクロン未満の粒子径を有し、約７５％の薬剤物質粒子が４．０ミクロン未満の粒子径を有し、約９０％の薬剤物質粒子が６．０ミクロン未満の粒子径を有し、９０％超もしくは約１００％の薬剤物質粒子が１０ミクロン未満の粒子径を有する粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質を含む。薬剤物質はフルチカゾンプロピオネートであることが好ましい。
【００１９】
本発明の製剤は、約１０％の薬剤物質粒子が０．９０、０．７５、０．７０、０．６０、０．５５、０．５０、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、０．１０または０．０５ミクロン未満の粒子径を有し、約２５％の薬剤物質粒子が１．６、１．５、１．４５、１．４０、１．３５、１．３０、１．２５、１．２０、１．１５、１．１０、１．０５、１．０、０．９５、０．９０、０．８５、０．８０、０．７５、０．７０、０．６５、０．６０、０．５５、０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５または０．１０ミクロン未満の粒子径を有し、約５０％の薬剤物質粒子が３．２、３．０、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、０．９、０．８、０．７または０．６ミクロン未満の粒子径を有し、約７５％の薬剤物質粒子が６．０、５．５、５．０、４．５、４．０、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１、３．０、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２、２．１、２．０、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５または１．４ミクロン未満の粒子径を有し、約９０％の薬剤物質粒子が１０、９、８、７、６．９、６．８、６．７、６．６、６．５、６．４、６．３、６．２、６．１、６．０、５．９、５．８、５．７、５．６、５．５、５．４、５．３、５．２、５．１、５．０、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．５、３．４、３．３、３．２、３．１、３．０、２．９、２．８、２．７、２．６、２．５、２．４、２．３、２．２または２．１ミクロン未満の粒子径を有し、９０％超もしくは約１００％の薬剤物質粒子が１０、９．５、９．０、８．５、８．０、７．５、７．０、６．５、６．０、５．５、５．０、４．５または４０ミクロン未満の粒子径を有する粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質を含むこともできる。
【００２０】
一つの好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約１０％の薬剤物質粒子が０．５０ミクロン未満の粒子径を有し、約２５％の薬剤物質粒子が０．９０ミクロン未満の粒子径を有し、約５０％の薬剤物質粒子が１．７ミクロン未満の粒子径を有し、約７５％の薬剤物質粒子が３．５ミクロン未満の粒子径を有し、約９０％の薬剤物質粒子が５．５ミクロン未満の粒子径を粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質を含む。
【００２１】
別の実施形態では、本発明の製剤は、約１０％の薬剤物質粒子が０．４０ミクロン未満の粒子径を有し、２５％の薬剤物質粒子が０．８０ミクロン未満の粒子径を有し、約５０％の薬剤物質粒子が１．６０ミクロン未満の粒子径を有し、約７５％の薬剤物質粒子が３．０ミクロン未満の粒子径を有し、約９０％の薬剤物質粒子が５．３ミクロン未満の粒子径を有する粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質を含む。
【００２２】
別の実施形態では、９０％超もしくは約１００％の粒子は、１５ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、より好ましくは８ミクロン未満、最も好ましくは７ミクロン未満の粒子径を有する。
【００２３】
一つの他の実施形態では、そうした水性懸濁液製剤は、鼻道を介した対象への直接投与に適しており、薬剤物質、特にフルチカゾンを経鼻で投与するための従来技術に優る改善を示す。具体的には、薬剤物質の特定の粒子径分布プロフィールによって、本発明の製剤は、薬剤物質の高い生物学的利用能、ならびに薬剤物質の高い効能および／または長期にわたる治療効果をもたらす。
【００２４】
本発明の製剤は水性懸濁液として提供することができる。本明細書では、懸濁液には、これらに限定されないが、液相中における微細で非沈降性の固体粒子の混合物が含まれる。一実施形態では、本発明の製剤は、ドライベースで計算して約０．００５％〜約１０重量／重量％の薬剤物質を含む水性懸濁液である。別の実施形態では、薬剤物質はフルチカゾンである。
【００２５】
別の実施形態では、本発明の製剤は、約０．００５〜約５重量％、または約０．０１〜約２．５重量％、または約０．０１〜約０．２重量％または約０．０１〜約０．１重量％、または約０．１〜約０．７５重量％の薬剤物質を含む水性懸濁液である。好ましい実施形態では、製剤は約０．０２５％〜約１．０％の薬剤物質を含む水性懸濁液であって、その薬剤物質は好ましくはフルチカゾンである。製剤は、約０．０４〜約０．０６重量％の薬剤物質を含む水性懸濁液であることがより好ましく、その薬剤物質は好ましくはフルチカゾンプロピオネートである。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約０．０４５重量％のフルチカゾンプロピオネートを含む懸濁液であり、そのフルチカゾンプロピオネートは本明細書で開示する以下の粒子径分布プロフィールを有する。
【００２６】
別の一実施形態では、本発明の鼻用製剤は保存剤、懸濁剤、湿潤剤、等張化剤および／または希釈剤を含むことができる。本明細書で提供する製剤は、約０．０１％〜約９０％、または約０．０１％〜約５０％、または約０．０１％〜約２５％、または約０．０１％〜約１０％、または約０．０１％〜約５％の経鼻での投与の際に生理学的に許容される１種または複数の薬理学的に適した懸濁流体を含むことができる。本明細書での使用に薬理学的に適した流体には、これらに限定されないが、水酸基または他の極性基を含有する化合物を含む極性溶媒（これらに限定されないが）が含まれる。溶媒には、これらに限定されないが、水、あるいはエタノール、イソプロパノールなどのアルコール、およびプロピレングリコール、ポリエチレン、グリコール、ポリプロピレングリコールを含むグリコール、グリコールエーテル、グリセロールおよびポリオキシエチレンアルコールが含まれる。極性溶媒には、これらに限定されないが、水、１種または複数の薬剤として許容される塩を有する食塩水溶液、アルコール、グリコールまたはその混合物を含むプロトン性溶媒も含まれる。一つの他の実施形態では、本発明の製剤での使用のための水は、吸入される薬物での使用に適用される規制要件に適合するか、またはそれを上まわらなければならない。
【００２７】
本明細書のある実施形態では、本発明の製剤は約２．０〜約９．０、好ましくは約４．０〜約７．０、より好ましくは４．０〜約５．０のｐＨを有する。本発明の製剤は、任意選択で、ｐＨバッファーを含むことができる。そうしたバッファーは、経鼻での投与の際に生理学的に許容される既知の薬剤として適した任意のバッファーを含むことができる。
【００２８】
本発明の製剤の一部として、無菌性または妥当な抗菌保持性を備えていてよい。本発明のいくつかの製剤は経鼻で投与しようとするものであるので、病原性生物体が存在しないことが好ましい。殺菌した懸濁液の利点は、懸濁製剤を経鼻で投与した場合、個体中に汚染物を取り込む可能性が低下し、それによって、日和見性の感染の機会を低下させることである。無菌性を達成するのに考えられる方法には、当技術分野で知られている適切な任意の殺菌ステップが含まれる。一実施形態では、薬剤物質（例えばフルチカゾン）を殺菌条件下で作製し、微粒子化を殺菌環境で実施し、混合および包装を殺菌条件下で実施する。別の実施形態では、本発明の製剤を、殺菌ろ過し、例えば鼻用スプレーデバイスで使用される殺菌した単位用量製剤を提供する単位用量バイアルを含むバイアル中に充填することができる。各単位用量バイアルは、殺菌されていてよく、他のバイアルまたは次の用量は汚染されることなく適切に投与される。一つの他の実施形態では、本発明の製剤の１つまたは複数の構成成分を、蒸気、ガンマ線で殺菌してよく、あるいは、殺菌したステロイド粉末と他の殺菌した構成成分を用いるか、または、適切である場合これらを混合して調製することができる。また、製剤を、殺菌条件下で調製し取り扱うこともでき、包装の前か後で殺菌することもできる。
【００２９】
殺菌に加えて、または殺菌の代わりに、微生物汚染の可能性をできるだけ少なくするために、本発明の製剤は、薬剤として許容される保存剤を含むことができる。さらに、本発明の製剤に、薬剤として許容される保存剤を使用して、製剤の安定性を高めることができる。しかし、処理を受ける組織が刺激物に敏感であることもあるので、どの保存剤も、吸入安全を考慮して選択すべきであることに留意しなければならない。本明細書での使用に適した保存剤には、これらに限定されないが、フェニルエチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、または安息香酸ナトリウム、などの安息香酸塩などを含む病原性粒子による汚染から溶液を保護するものが含まれる。本発明の製剤に使用のための保存剤は塩化ベンザルコニウムであることが好ましい。ある実施形態では、本明細書の製剤は約０．０１重量／重量％〜約１０．０重量／重量％の塩化ベンザルコニウム、または約０．０１容積／重量％のフェニルエチルアルコールを含む。保存剤は、組成物の合重量または全体積に対して、約０．０１％〜約１％、好ましくは約０．００２％〜約０．０２％の量、さらに好ましくは０．０２重量／重量％で存在することもできる。
【００３０】
本明細書で提供する製剤は、約０．０１〜約９０％、または約０．０１〜約５０％、または約０．０１〜約２５％、または約０．０１〜約１０％、または約０．０１〜約１％の１種または複数の乳化剤、湿潤剤または懸濁剤も含むことができる。これらに限定されないが、本明細書で使用するためのそうした薬剤には、これらに限定されないが、ポリエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート６５（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレートを含むポリオキシエチレンソルビタン脂肪族エステルもしくはポリソルベート；レシチン；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；アルギン酸カリウム；アルギン酸アンモニウム；アルギン酸カルシウム；プロパン−１，２−ジオールアルギネート；アガール；カラギーナン；イナゴマメガム；グアールガム；トラガカント；アカシア；キサンタンガム；カラヤガム；ペクチン；アミド化ペクチン；アンモニウムホスファチド；微晶質セルロース；メチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；エチルメチルセルロース；脂肪酸のカルボキシメチルセルロースナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩；脂肪酸のモノおよびジグリセリド；脂肪酸のモノおよびジグリセリドの酢酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドの乳酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドの酒石酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル酒石酸エステル；脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合した酢酸エステルと酒石酸エステル；脂肪酸のスクロースエステル；スクログリセリド；脂肪酸のポリグリセロールエステル；ひまし油の重縮合脂肪酸のポリグリセロールエステル；脂肪酸のプロパン−１，２−ジオールエステル；ナトリウムステロイル−２−ラクチレート；カルシウムステロイル−２−ラクチレート；酒石酸ステロイル；モノステアリン酸ソルビタン；トリステアリン酸ソルビタン；モノラウリン酸ソルビタン；モノオレイン酸ソルビタン；モノソルビタンモノパルミテート；キラヤ抽出物；大豆油の二量体化脂肪酸のポリグリセロールエステル；酸化的に重合させた大豆油；およびペクチン抽出物が含まれる。本明細書のある実施形態では、本発明の製剤はポリソルベート８０、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはデキストロースを含む。
【００３１】
本発明の製剤は、約０．０１％〜約９０％、または約０．０１％〜約５０％、または約０．０１％〜約２５％、または約０．００１％〜約１０％、または約０．０１％〜約１％の１種または複数の薬理学的に適した賦形剤および添加剤をさらに含むことができる。賦形剤および添加剤は一般に薬理学的な活性を有していないか、または少なくとも望ましくない薬理学的な活性を有していない。これらの濃度は選択する薬剤によって異なっていてよい。ただし、これらの薬剤の存在がすることまたはそれが存在しないこと、あるいはその濃度は、本発明の本質的な特徴ではない。賦形剤および添加剤には、これらに限定されないが、界面活性剤、湿潤剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤または当技術分野で周知の他の添加剤を含むことができる。錯化剤には、これらに限定されないが、そのジナトリウム塩などのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、ニトリロ三酢酸およびその塩が含まれる。他の実施形態において、特に本明細書で提供する懸濁製剤では、錯化剤はエデト酸ナトリウムである。一実施形態では、組成物は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、または約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬの濃度のエデト酸ナトリウムを含む。また、例えば本発明の製剤は、粘膜の乾燥を阻止し、炎症を防止するために、約０．００１％〜約５重量％の保湿剤を含むことができる。例えばソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールまたはその混合物を含む、薬剤として許容される様々な保湿剤のどれも用いることができる。
【００３２】
本明細書で提供する製剤は、本発明の製剤のいずれかの成分の溶解性を増大させるために、約０．００１％〜約９０％、または約０．００１％〜約５０％、または約０．００１％〜約２５％、または約０．００１％〜約１０％、または約０．０１％〜約１０％の１種または複数の溶媒または共溶媒も含むことができる。本明細書で使用するための溶媒または共溶媒には、これらに限定されないが、イソプロピルアルコールを含むアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールおよびポリオキシエチレンアルコールなどのグリコールなどのヒドロキシル化溶媒または他の薬剤として許容される極性溶媒が含まれる。他の実施形態では、本発明の製剤は、当技術分野で周知の１種または複数の通常の希釈剤を含むことができる。好ましい希釈剤は水である。
【００３３】
等張化剤には、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウムおよび混合物を含むことができる。他の浸透圧調整剤には、これらに限定されないが、マンニトール、グリセロールおよびデキストロースまたはその混合物も含むことができる。別の実施形態では、本発明の製剤は、約０．０１〜約１０重量／重量％、または約１〜約８重量／重量％、または１〜約６重量／重量％、好ましくは約５．０重量／重量％を含むことができる。好ましい等張化剤は無水のデキストロースである。
【００３４】
一つの他の実施形態では、本発明の製剤は安定である。本明細書では、本明細書で提供する製剤の安定性は、薬剤物質、例えばフルチカゾンの初期量の８０％、８５％、９０％または９５％超が製剤中に存在する、所与の温度での時間の長さを指す。例えば、本明細書で提供する製剤は、約１５℃〜約３０℃で保存して、少なくとも１、２、１２、１８、２４または３６ヶ月間安定して保持できる。また、製剤は、２５℃で１、２、１２、１８、２４または３６ヶ月間を超えて貯蔵した後でも、それを必要とする対象に投与するのに適している。また、別の実施形態では、アレニウスの速度論（Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ）を用いて、製剤を、約１５℃〜約３０℃で１、２、１２、１８、２４または３６ヶ月間を超えて保存した後、薬剤物質（例えばフルチカゾン）の初期量の８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超が残留する。
【００３５】
本発明の製剤は、構成成分の溶解を実現するために、環境温度または適切な高温で、本明細書で述べる構成成分を完全に混合することによって、通常の任意の方法で製造することができる。
【００３６】
本発明の粒子径分布プロフィールを有する薬剤物質の調製は、当技術分野で周知の従来の任意の手段、またはそうした手段の若干の修正によって行うことができる。例えば、薬物粒子の懸濁液は、「ジェットミリング」（高圧での液中粒子ミリング）技術にかけると、粒子サイズを迅速に小さくすることができる。粒子径をミクロン程度に小さくするための他の既知の方法には、機械的ミリング、超音波エネルギーの適用および他の技術が含まれる。一つの他の実施形態では、本発明は、治療に有効な量の本明細書で開示の製剤を、それを必要とする対象に投与するステップを含む鼻炎の治療のための方法を提供する。一実施形態では、本発明の方法は、それを必要とする対象に治療に有効な量の薬剤物質を投与することを含む。その薬剤物質は、フルチカゾンであり、本明細書で開示の粒子径分布プロフィールを有する。薬剤物質はフルチカゾンプロピオネートであることが好ましい。ある実施形態では、対象は哺乳動物である。他の実施形態では対象はヒトである。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、治療に有効な量の本発明の製剤を投与するステップを含む鼻炎を治療するための方法を提供する。その製剤は本明細書に記載の粒子径分布プロフィールを有する約０．００５％〜約５重量％のフルチカゾンを含む水性懸濁液を含む。ある実施形態では、製剤は殺菌されており、保存剤を含み、かつ／またはこれは安定である。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、本明細書で開示の製剤を経鼻で投与するステップを含む鼻炎を治療するための方法を提供する。
製剤は、鼻用スプレー、好ましくは定量投与式スプレーポンプボトルによって対象に投与することが好ましい。ポンプの各作動によって対象に薬剤物質の単一投与量を供給する。
【００３９】
別の実施形態では、フルチカゾンプロピオネートの微晶質懸濁液を含む、定量投与式噴霧ポンプスプレー装置を含む。別の実施形態では、前記懸濁液は、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート８０、および約０．２５容積／重量％のフェニルエチルアルコールを含み、ｐＨは約５〜７である。最初の呼び水（３〜４回の作動）の後、手動式ポンプの各作動によって、各作動は、鼻用アダプターから、約１０μｇ〜約１０００μｇ、約１００〜約５００μｇ、約１００から２００μｇ、好ましくは５０μｇのフルチカゾンプロピオネートを供給する。鼻用スプレーの本発明の製剤を含む各瓶は、約２０〜６００回分の定用量、好ましくは１００〜約３００回分の定用量、より好ましくは少なくとも１００回分の定用量を提供することができる。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の製剤の投与は、各鼻腔に、１日に１、２、３、４または５度の本発明の製剤の１、２、３、４、５、６、７または８回の吸入を含むことができる。各吸入（噴霧）は、約１μｇ(ｍｃｇ)〜約１００μｇ、または約１μｇ〜約１００μｇ、好ましくは約３０μｇ〜約１００μｇ、より好ましくは３０μｇ〜約８０μｇまたは約５０μｇを含むことができる。１日あたりの薬剤物質の合計用量は、約１０μｇ〜約１０００μｇ、約１０μｇ〜約５００μｇ、または約１００μｇ〜約４００μｇ、好ましくは約１０μｇ〜約３００μｇ、好ましくは約１００μｇ〜約２００μｇ、より好ましくは約２００μｇを含むことができる。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の製剤の投与は、各鼻孔に１日当たり１回、ただ１回だけの吸入を含むことができる。一つの他の実施形態では、本発明の製剤のスタート投与には、１日に１度、各鼻孔中にただ１回だけの吸入を含めることができる。別の実施形態では、そうしたスタート投与は成人の場合に適切である。各吸入は、約１０μｇ〜約２００μｇ、好ましくは約１００μｇ、より好ましくは約５０μｇのフルチカゾンを含むことができる。
【００４２】
各鼻孔にただ１回だけの吸入を投与することは、１日当たり各鼻孔により多くの吸入を必要とする従来技術の通常のレジメンより有益であり、かつ有利である。例えば、他の既知の鼻用スプレー製品、例えばフルチカゾン製品は、各鼻孔に１日に２度、１もしくは２回の吸入（４２〜８４μｇ）を必要とする（合計用量、１６８〜３３６μｇ／ｄａｙ）。これに対して、本発明の製剤は、１日に各鼻孔にただ１回だけの吸入でよい。投与量、すなわち１日当たりの吸入を抑えることによって、個体は多分、レジメンまたは決まった投与予定に従って、状態の緩和を十分達成し、それによって、他の通常の治療と比較して患者の生活の質を向上させることになろう。さらに、より少ない吸入を投与することによって、治療の間に他の投薬、例えば他の経口もしくは吸入によるステロイドを摂取するためのより多くの機会が個体にもたらされ、それによって過剰投与または投薬間の交差反応の可能性が低下する。さらに、より少ない吸入を提供することによって、鼻用製剤での薬剤物質への依存性の可能性が低減することになる。さらに、より少ない吸入を投与することによって、各鼻孔への特定の薬剤物質の１日当たり２回以上の吸入に付随する毒性と有害な現象を低減することができる。また、特定の薬剤物質の２回以上の吸入に敏感な個体は、１日当たりただ１回だけの用量を施されることによって利益を受けることになる。
【００４３】
本発明の製剤は、製剤の使用のための説明書を含む、任意選択で他の成分を含むキットまたはシステムとして包装することができる。製造物品は、包装材料と、病状、障害または疾患（例えば鼻炎）の１つまたは複数の症状の治療、予防または回復に有用な本明細書で提供する製剤と、製剤が、望ましくなくかつ／または手に負えない鼻炎に関連する疾患または障害の１つまたは複数の症状の治療、予防または回復のために使用されることを示すラベルとを含む。
【実施例】
【００４４】
以下の実施例は例示的な目的でのみ含むものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００４５】
季節性のアレルギー性鼻炎を有する青年および成人患者における、Ｄｅｙフルチカゾンプロピオネート鼻用スプレー５０μｇの安全性および効能を評価するための盲検無作為プラセボ対照の多施設試験を実施した。この試験の第１の目的は、スギ花粉に起因する季節性のアレルギー性鼻炎（ＳＡＲ）を有する成人および青年患者における２週間の治療の間での、プラセボと比較したＤｅｙフルチカゾンプロピオネート鼻用スプレー５０μｇ（Ｄｅｙ−ＦＰ）の安全性および効能を測定するためであった。第２の目的は、スギ花粉に起因するＳＡＲを有する成人および青年患者における２週間の治療の間での、Ｄｅｙ−ＦＰとＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）鼻用スプレー５０μｇとの比較可能性を確立することであった。
【００４６】
試験は、米国で２００１／２００２年にスギ花粉アレルギーシーズンの間に、無作為の多施設（７サイト）、３つの治療（Ｄｅｙ−ＦＰ、ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）およびプラセボ）、２つのレベル（高用量および低用量）のプラセボ対照反復測定試験を実施した。試験期間は３週間であり、２つのフェーズからなるものであった。日誌データのための１週間ベースラインスクリーニング期間の後、２週間の無作為の患者および評価者の盲検治療フェーズが続いた。−７日目、１日目、７日目および１４日目に外来患者ベースで患者を調べた。治療のための無作為化に１週間（−７日目±２日間）先行して、日誌データのための初期ベースラインスクリーニング期間を開始した。適格性基準（包含／除外基準およびベースライン試験手順の完了［−７日目の３０日以内］）に適合した患者に、患者番号、救出投薬としての所与の標準経口抗ヒスタミンおよび患者総合鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）日誌を割り当てた。患者は、その日誌に、０〜３の尺度で評価付け（０は症状が現れず、３は重度の症状が現れる）して、日次ＴＮＳＳ（鼻汁、鼻の鼻閉、くしゃみおよび鼻のかゆみについての徴候および症状の合計）を記録した。摂取した経口抗ヒスタミンの量も記録した。
【００４７】
１週間後、ベースラインスクリーニング期間の最後に、患者を試験サイトに戻し、適格性の再評価を行った。日誌を完了していないか、または参加基準にもはや適合していない患者は試験を中断した。次いで、参加基準にすべて適合している患者を、６つの治療グループ：Ｄｅｙ−ＦＰ高用量、Ｄｅｙ−ＦＰ低用量、ＦＬＯＮＡＳＥ高用量、ＦＬＯＮＡＳＥ低用量、またはプラセボ高用量もしくはプラセボ低用量に無作為に分けた。患者および評価者の盲検治療フェーズ（１日目〜１４日目）は１日に１回の自己投与治療（投与当たり各鼻孔中に１〜２回のスプレー）からなる。７日目および１４日目（または早期終了時）に、患者を試験サイトに戻し、評価を行った。効能評価には、回顧的および即時的ＴＮＳＳ日次日誌情報、患者および医師全体的評価、ならびに救出投薬の使用を含めた。安全評価は有害事象、臨床試験、理学的検査の所見、生命徴候測定およびＥＣＧ結果の発生率とした（試験フローチャート参照）。試験サイトごとに、花粉数、屋外空気温度、降雨量および湿度も監視し記録した。
・スギ花粉に起因する中等度から重度のＳＡＲの少なくとも２年間の履歴、
１２才およびそれより年長の個体、
・直近１２ヶ月以内にスギ花粉に対するＩｇＥ−媒介過敏症が確認されている（陽性の結果を必要とする）、
・ベースライン期間における少なくとも３日間で、最大で１２のうち最少で８のＴＮＳＳ（ＡＭ１２時間評価とＰＭ１２時間評価のどちらか）。そのうちの１日は１日目の３日間の中の１日でなければならない。
・免疫療法を受けている場合、試験登録に先行する３０日間の安定した維持レジメン、
・全体的に良好な健康状態であること、および疾患にかかっていないか、または試験結果の解釈を妨害する可能性がある併用治療を受けていないこと、
・文書によるインフォームドコンセント／小児同意、および
・試験手順遵守の意志
次いで、すべての基準に適合した患者を６つの治療グループに無作為に分けた。（１）Ｄｅｙ−ＦＰ５０μｇ低用量（１００μｇ）  各鼻孔に日に１スプレー；（２）Ｄｅｙ−ＦＰ５０μｇ高用量（１００μｇ）  日に２回各鼻孔に１スプレー；（３）ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）鼻用スプレー低用量（１００μｇ）  各鼻孔に日に１スプレー；（４）ＦＬＯＮＡＳＥ（登録商標）鼻用スプレー高用量（２００μｇ）  日に２回各鼻孔に１スプレー；（５）プラセボ  日に１度各鼻孔に１スプレー；および（６）プラセボ  日に２度各鼻孔に１スプレー。
【００４８】
この試験のための一次エンドポイントは、２週間の治療期間にわたる患者の一緒にした（ＡＭとＰＭ）１２時間回顧的ＴＮＳＳのベースラインからの変化であった。一次エンドポイント分析は、Ｄｅｙ−ＦＰ低用量とプラセボ高用量および低用量の全期間（２日目〜１４日目）ならび７日目および１４日目での比較とした。ＴＮＳＳは、患者のＴＮＳＳ日誌カードに日に２回記録された鼻汁、鼻の鼻閉、くしゃみおよび鼻のかゆみのＡＭとＰＭを一緒にした１２時間評価スコアの合計からなるものであった。ベースラインは、１日目を７暦日±２日先行する日からの一緒にした（ＡＭプラスＰＭ）１２時間回顧的ＴＮＳＳのランイン期間の平均と定義した。
【００４９】
この試験のための二次エンドポイントには以下のものを含めた。
・患者の一緒にした（ＡＭプラスＰＭ）１２時間回顧的ＴＮＳＳ全期間（２日目〜１４日目）のベースラインからの変化、
・７日目および１４日目での患者の一緒にした（ＡＭプラスＰＭ）１２時間回顧的ＴＮＳＳのベースラインからの変化、
・患者のＡＭ１２時間回顧的ＴＮＳＳのベースラインからの変化、
・患者のＰＭ１２時間回顧的ＴＮＳＳのベースラインからの変化、
・患者の一緒にした（ＡＭプラスＰＭ）１２時間回顧的ＴＮＳＳベースラインからの割合の変化、
・患者のＡＭ１２時間回顧的ＴＮＳＳベースラインからの割合の変化、
・患者のＰＭ１２時間回顧的ＴＮＳＳベースラインからの割合の変化、
・患者の一緒にした（ＡＭプラスＰＭ）１２時間回顧的ＴＮＳＳの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の、ベースラインから１週間および２週間ポストベースラインまでの変化、
・患者のＡＭ１２時間回顧的ＴＮＳの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の、ベースラインから１週間および２週間ポストベースラインまでの変化、
・患者のＰＭ１２時間回顧的ＴＮＳＳの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の、ベースラインから１週間および２週間ポストベースラインまでの変化、
・患者の一緒にした（ＡＭプラスＰＭ）即時的ＴＮＳＳのベースラインからの変化、
・患者のＡＭ即時的ＴＮＳＳのベースラインからの変化、
・患者のＰＭ即時的ＴＮＳＳのベースラインからの変化、
・ＳＡＲ徴候および症状の変化の患者の全体的評価、
・ＳＡＲ徴候および症状の変化の医師の全体的評価、および
・救出投薬の使用。
二次効能エンドポイントをすべての治療グループにわたって比較した。
【００５０】
１２時間（ＡＭプラスＰＭ、一緒にした場合と個別）ＴＮＳＳにおける一次および二次変数についてのベースラインからの回顧的および即時的変化の両方を、差異の混合効果分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを用いて、治療、日数（２日目〜１４日目）および日単位での治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｂｙ−Ｄａｙ）の相互作用を固定効果とし、患者を変量効果として治療グループにわたって比較した。台形法を用いて、ベースライン期間ならびに第１週および第２週ポストベースラインについて、１２時間（ＡＭプラスＰＭ、一緒にした場合と個別）回顧的ＴＮＳＳの濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。一次効能変数で述べたのと同様のＡＮＯＶＡモデルを用いて、ＡＵＣのベースラインからの変化をグループにわたって比較した。ＳＡＲ症状におけるベースラインからの変化の患者と医師の全体的評価を、一元ＡＮＯＶＡモデルを用いてグループ間で比較した。救出投薬使用の頻度、ならびに救出投薬を必要とする患者の割合を、ピアソンのカイ2乗検定を用いてグループにわたって比較した。ＡＮＯＶＡモデルを用いて、救出投薬のタブレットの平均個数を比較した。すべての統計的分析を、インテントトゥトリート（ＩＴＴ）とパープロトコル（ＰＰ）母集団の両方について実施した。ＩＴＴ母集団でのＴＮＳＳ欠測値を、ＬＯＣＦ法を用いて帰属させた。すべての推測統計学を、両側対立仮説に対して０．０５の有意水準で実施した。
【００５１】
別個の２つのサイトで登録した１名の患者（患者０２−０４４と０５−０５６は同一患者であった）を含む全体で７７４名の患者を登録して、２００１／２００２年スギ花粉アレルギーシーズンの間に、米国内の７つの試験センターで６つの治療グループに無作為に分けた。患者０２−０４４からのデータは、その患者が試験薬物を服用していたので、無作為の患者母集団を除くすべての分析母集団から排除した。サイト５での登録が、第２のサイトのサイト２での登録に先行したので、患者０５−０５６からのデータは、分析母集団に含めた。したがって、インテントトゥトリート（ＩＴＴ）母集団は７７３名の患者（７７４名の無作為患者マイナス患者０２−０４４）を含む。分布は以下の通りであった。
【００５２】
Ｄｅｙ−ＦＰ  高用量グループに１２９名の患者、Ｄｅｙ−ＦＰ低用量グループに１２９名、ＦＬＯＮＡＳＥ高用量グループに１２７名、ＦＬＯＮＡＳＥ低用量グループに１２９名、プラセボ高用量グループに１３１名；ラセボ低用量グループに１２８名の患者。最初の７７４名のうちで、合計７５２（９７．３％）名の患者が試験を終了し、２２名（２．８％）が時期を早めて中断し、８名がＡｅｓのためであった。患者は大部分が白人（＞９０％）であり、女性（＞５９％）であった。平均年齢範囲は治療グループ全体で３７．５５〜４２．０１才（最少〜最高の範囲＝１２．１〜７８．９才）であった。患者は７．５〜８．５ｍｍの平均皮膚抗原チャレンジスコアを有していた。全患者の半数超（＞５８％）はフルチカゾン使用の前歴を有していなかった。
【００５３】
すべての積極的治療グループ（Ｄｅｙ−ＦＰおよびＦＬＯＮＡＳＥ）が、２週間の治療期間にわたってＴＮＳＳの減少を示した。どの効能エンドポイントを試験したかに関係なく（すなわち１２時間回顧的ＴＮＳＳ、即時的ＴＮＳＳ、ＡＵＣの変化）、日数（治療の期間）効果（ｐ＝０．００００）がＴＮＳＳの改善を示したので、治療効果は著しく有意であった。Ｄｅｙ−ＦＰとＦＬＯＮＡＳＥ低用量グループの両方は、一次および二次効能エンドポイント分析の両方について、Ｄｅｙ−ＦＰ高用量およびＦＬＯＮＡＳＥ高用量治療グループと同様、プラセボに対して統計的に優位であった。日単位での治療相互作用（全期間２日目〜１４日目）および週単位での治療相互作用（第１週および第２週）の効果は統計的に有意ではなく、その治療グループは、試験期間にＴＮＳＳの改善の程度を除いて類似の挙動をした。Ｄｅｙ−ＦＰとＦＬＯＮＡＳＥ高用量および低用量グループとの間では、どの効能エンドポイント分析についてもなんら統計的に有意な差はなかった（ＳＡＲの徴候および症状の緩和）。さらに、全積極的治療グループは、高用量および低用量プラセボグループ両方に対して統計的に常に優位であった。パープロトコル母集団に関する分析結果は、すべての効能変数について、ＩＴＴ母集団の分析結果とパラレルであった。
【００５４】
図１〜４では、鼻用製剤の効能を、総合鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）と称する、鼻の症状（例えば鼻汁、くしゃみ、鼻のそう痒および鼻閉）の複合スコアのベースライン（治療前）からの変化として表す。ＴＮＳＳスコアのベースラインからの変化を絶対単位（ベースラインからの割合の変化ではなく）で表す。差異分析モデル（ＡＮＯＶＡ）を用いて、ベースライン（正の値）およびベースラインからの変化（症状が改善した場合負の値）の最小二乗平均値（ＬＳ平均値）を得る。ＬＳ平均値では、負の値が大きくなればなるほど、ＴＮＳＳの変化（改善）は大きかった。
【００５５】
表１はＤｅｙ−ＦＰにおけるフルチカゾン粒子の粒子径分布を示す。粒子径はミクロンである。表２もまた、Ｄｅｙ−ＦＰの他のバッチのフルチカゾン粒子の粒子径分布を示す。粒子径はミクロンである。表３はＤｅｙ−ＦＰの製剤を示す。
【００５６】
【表１】
0004680180.tif 000003
【００５７】
【表２】
0004680180.tif 000004
【００５８】
【表３】
0004680180.tif 000005
【００５９】
本明細書の図および付属資料は例示的な目的でのみ示すものである。これらは本発明の範囲を限定しようとするものではない。さらに、本明細書で述べた本発明の好ましい実施形態に対する様々な変更および修正が当分野の技術者に明らかであることを理解されたい。本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく、かつその付随する利点を少なくすることなく、このような変更および修正を行うことができる。したがって、そうした変更および修正は、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。また、本発明は、本明細書で述べた要素またはステップを適切に含むことができ、あるいは本明細書で述べた要素またはステップからなるか、またはそれらから本質的になることができる。本明細書で述べた本発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の要素またはステップを適切に含むことができ、あるいはそれらが存在しなくても本明細書で述べた本発明を適切に実施することができる。さらに、本明細書で述べた１つまたは複数のステップは他のステップと同時に実行することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】ＩＴＴ母集団における、１４日の試験期間にわたるＡＭおよびＰＭの回顧的ＴＮＳＳの経時的なベースラインからの変化を示す。
【図２】ＰＰ母集団における、１４日の試験期間にわたるＡＭおよびＰＭの回顧的ＴＮＳＳの経時的なベースラインからの変化を示す。
【図３】ＰＰ母集団における、１４日の試験期間にわたるＡＭの回顧的ＴＮＳＳの経時的なベースラインからの変化を示す。
【図４】ＰＰ母集団における、１４日の試験期間にわたるＰＭの回顧的ＴＮＳＳの経時的なベースラインからの変化を示す。
【図１】
0004680180.tif 000006
【図２】
0004680180.tif 000007
【図３】
0004680180.tif 000008
【図４】
0004680180.tif 000009