(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性物質を３０〜９０％の相対湿度において流体エネルギー粉砕することからなる微細な、高結晶性物質を製造する方法。
【請求項２】
相対湿度が３０〜７０％である請求項１記載の方法。
【請求項３】
粉砕流体が空気である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
粉砕流体が窒素である請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
結晶性物質が医薬粉末からなる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
結晶性物質がトリアムシノロンアセトニドである請求項５記載の方法。
【請求項７】
結晶性物質がサルブタモール硫酸である請求項５記載の方法。
【請求項８】
生成物が５％未満の無定形物含量を有する請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
生成物が２％未満の無定形物含量を有する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
生成物が１％未満の無定形物含量を有する請求項９記載の方法。
【請求項１１】
生成物が吸入に適した形態の医薬粉末からなる請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
生成物が１０μｍ（ミクロン）未満のメジアン粒子サイズを有する請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は吸入医薬品としての使用が企図されている微粉砕医薬物質の製法に関する。
【０００２】
【背景技術】
吸入医薬品は、それらが吸収され得る肺に深く浸透するために、微細な粒子サイズを有していなければならない。典型的には、１０μｍ（ミクロン）未満のサイズの粒子が必要とされる。このような微細粒子は通常吸入される物質を粉砕することによって調製される。これらの微細な粒子サイズを生じるのに必要な強力な粉砕により、粉砕されている物質の結晶構造に顕著な変化が生じることが周知である。厳密な変化は出発物質によって左右されるが、通常新たに粉砕された粉末は無定形物の含量が大幅に増大する。これは最初に粒子の表面に形成するが、粉末の全重量の相当な比率を占めることがある。
【０００３】
無定形物の含量の増大を含む結晶構造の変化により、様々な問題が生じる。粒子はくっつき合う傾向があり、これにより新たに粉砕した粉末が極度に凝集するようになる。往々にして周囲の水分の作用によって、時間の経過とともに表面相がそのより安定な当初の相に戻る傾向がある。これにより、粒子が互いに融着されることがある。さらには、医薬物質の結晶形は、Pharmaceutical Preformation：The Physiochemical Properties of Drug Substances, John Wiley & Sons, New York(1988)にJ.I. Wellsが論述しているように、その効力に著しい影響をもたらすことがある。本発明者らは、使用する粉砕条件を慎重にコントロールすることによって、粉末の表面に無定形相を生じることなく吸入用医薬品について必要な粒子サイズが得られることを見出した。
【０００４】
ＵＳ４７６７６１２には、流体エネルギーミルで超微粉砕することによりその９０〜９５％が１〜５μｍの粒子サイズ範囲にあるトリアムシノロンアセトニドの製造が記載されている。
ＵＳ５５６２９２３には、粉砕した医薬品を乾燥し、非水性溶剤で処理し、次ぎに乾燥することによって、吸入用医薬品として使用することが企図された微粉砕された高結晶性医薬物質を製造する方法が記載されている。ＵＳ５６３７６２０では別の方法が使用されている。すなわち、粉砕した医薬品を、乾燥前に、制御された温度および湿度条件下にコンディショニングを行っている。今や、本発明者らはこのような粉砕後の処理の必要が無い方法を見出した。
【０００５】
流体エネルギーミルにおいて、粉砕する物質を空気流に担送させ、そして空気流中の乱流により粒子を互いに衝突させる。普通の操作では、粉砕媒体として乾燥したガスを使用するように注意している。水蒸気は粉砕流体として使用されてきたが、この場合水蒸気は過熱され、凝縮しない。意外にも、本発明者らは、比較的高い相対湿度状況を用いることにより、通常の超微粉砕操作と同じ範囲の粒子サイズおよび表面積を有するが、無定形物の含量を実質的に有しない粉砕生成物を製造し得ることを見出した。別の格別な利点は粉砕中のミルでのスケールの沈着が大きく低減されることである。スケールの沈着が少なくなり、そして沈着されるスケールがより硬くなくなり、除去がさらに容易になる。
【０００６】
【発明の開示】
従って、本発明によれば、結晶性物質を３０％から９０％の相対湿度において流体エネルギー粉砕することからなる微細な、高結晶性物質を製造する方法が提供される。
【０００７】
好ましくは、相対湿度は３０〜９０％、さらに好ましくは３０〜７０％である。水蒸気と反応しないいずれの気体流体も粉砕流体として使用することができる。特に適当なものの二種には窒素および空気がある。
【０００８】
粉砕方法はいずれの結晶性物質にも適用することができる。しかしながら、医薬品粉末、殊に吸入によって投与することが企図されている医薬品粉末を粉砕するのに使用する場合、この方法は特に有利である。
【０００９】
生成物の粒子サイズは、粉砕流体の圧力および流速、また粉砕する物質の供給量を調節することによる通常の方法でコントロールされる。生成物の粒子サイズ分布をコントロールする助けをする流体エネルギーミルと組み合わせて通常使用するいずれの装置も本発明の方法とともに使用することができる。スケールを形成する傾向が低下することは、ミルとともに分級機を使用する場合に特に有利である。
【００１０】
粉砕粉末試料中の無定形物質の量は様々な方法で評価することができる。示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）は無定形物質を含む試料の結晶化熱を示す。あるいはまた、制御された温度および湿度の雰囲気に曝した試料の重量変化は、無定形物含量の変化の尺度となり得る。両方の方法とも、既知の結晶含量の試料を用いて装置を較正し、そして未知の試料を、未知および既知の試料についての測定量を比較することによって測定する。
【００１１】
また、無定形物質は通常相当する結晶物質よりも実質的に高い比表面積を有している。それで、認めるに足る無定形物含量を有する粉末が結晶化するときは、比表面積が低下する。実質的な無定形物含量を有する通常の粉砕で製造された粉末を大気と接触させて保存する場合、無定形物質は時間の経過で結晶化する傾向がある。二、三日または二、三週以内に、比表面積は実質的に安定な値に低下する。
【００１２】
従って、本発明に関連して、粉末は、一週間またはそれ以上大気に開放されている容器に保存された場合にその比表面積が実質的に変わらないならば、実質的に無定形物含量を有していないものとみなすことができる。表面積の変化は好ましくは当初の値の２０％以下、さらに好ましくは１０％以下、最も好ましくは５％以下でなければならない。あるいは、粉末は、制御された相対湿度下での重量変化またはＤＳＣで測定して粉砕直後のレベルが５％未満、さらに好ましくは２％未満、最も好ましくは１％未満であるときは、実質的に無定形物含量を有していないものとみなす。
【００１３】
表面積は、Brunauer-Emmet-Teller法を用いるガス吸収により、またはBlaine法を用いる通気測定法により測定することができる。本文に掲げた結果は、l'Association Francaise de Normalisation(AFNOR)no P 15-442, 1987，３月での標準方法に記載されている後者の方法と関連する。
【００１４】
制御された相対湿度下での重量変化はＤＶＳ１動的蒸気収着装置を用いて測定する。少量の秤量試料を微量天秤の皿に入れ、２５℃の恒温および７５％の相対湿度で保持する。重量変化は少なくとも５時間にわたる時間の函数として測定する。重量対時間のプロットは存在する無定形物質の比率に比例するピークを示す。完全に結晶性の物質と完全に無定形の物質とを混合して生成する既知の無定形物含量の試料で装置を較正する。
【００１５】
ＤＳＣ測定はSeikoRDC220システムを使用して実施した。試料を測定皿に秤取し、そして乾燥窒素流下に３０分間再結晶温度以下の温度に保持して表面の水分を全て除去する。次ぎに、試料を２０℃／分の定速度で加熱した。再結晶による発熱ピークを測定する。上述の如く、方法を既知の無定形物含量の試料を使用して較正する。
【００１６】
本方法を実施する詳細な方法を以下に示す。粉砕中に水蒸気を導入し、相対湿度を制御する最適の方法は使用するミルの正確なデザインに左右され、そして以下の方法は限定しているものとみなすべきではない。
【００１７】
【実施例】
実験には１０cm（４インチ）直径のパンケーキミルを使用した。粉砕空気はミルの円周部分に導入し、そして粉砕する粉末を同じく粉砕室の円周部分を通して導入されているベンチュリオリフィスを通して吹き入れる。粉砕流体に担送されている粉砕された生成物は中央の出口から排出される。粉砕ガスおよび／または供給ガスの温度は制御することができる。粉砕室内の相対湿度は、ベンチュリオリフィスから拡散した後供給ガスに水蒸気を加えることで制御される。１００℃よりも高い温度で運転している蒸発器を通し計量ポンプを用いて液状の水を注入し、そして水蒸気をベンチュリ出口へ通す。必要な水の添加速度は標準的な物理学的方法を用いて算出し、粉砕中に粉砕条件の変化を反映するように調整する。
【００１８】
以下の表は、本発明によってトリアムシノロンアセトニド（ＴＡＡ）またはサルブタモール硫酸を粉砕するときに得られた結果を示す。各々の化合物について同一バッチの供給物を使用した。各々の化合物について、出発物質は Malvern 粒子サイズアナライザーで測定して約２５μｍ（ミクロン）のメジアン粒子サイズ（ｄ５０）を有していた。使用したガスはいずれの実験においても窒素であった。
【００１９】
表面積はＢｌａｉｎｅ通気測定法を用いて測定した。試料を老化試験のために保存する場合、試料を２５℃で６０％の相対湿度雰囲気に保持した。
実験１および実験２はＴＡＡについて強力な粉砕条件下での相対湿度の効果を示す。両者の粉砕条件では表面積およびメジアン粒子サイズに関しては同様な生成物が得られたが、ＤＳＣで測定して、無定形物含量は高湿度粉砕ガスを用いることにより１０倍以上低減された(実験２）。
実験３および実験４もＴＡＡを使用し、そして強力ではない粉砕条件下では
湿潤窒素の使用でなお無視し得る無定形物含量を生じ、これに対して乾燥窒素ではなお顕著な無定形物含量を生じることがわかる。
実験５は、最も穏やかな粉砕条件下では乾燥ガスの使用によってなお低い無定形物含量を有する粉砕ＴＡＡが得られることを示す。
実験６および実験７は、高湿度窒素の使用により、より微細な生成物が得られる点でミル性能に顕著な改善が得られることを示す。
実験８および実験９は３０％の相対湿度がＴＡＡ生成物における無定形相の発現の防止に有効であることを示す。
実験１０および実験１１は全く異なった化合物サルブタモール硫酸を使用した場合にも同じ効果が得られることを示す。実験１０は乾燥窒素を伴う粉砕で顕著な無定形物含量を生成し、これに対して７０％相対湿度の窒素を伴う粉砕では検知し得る無定形物質を生成しないことを示す(実験１１）。
【００２０】
実験４から得られたＴＡＡをUltrahaler(登録商標）装置で試験し、そして結果を通常の方法で粉砕したＴＡＡと比較した。Ultrahaler(登録商標）は基本操作がＥＰ４０７０２８に記載されている乾燥粉末吸入器である。
【００２１】
メジアン粒子サイズ５０μmを有する５％ＴＡＡと９５％乳糖との混合物を圧縮して圧縮成形物を製造した。圧縮生成物を吸入器に装填し、そして単一用量をブレードを用いて切り離した。各装置から２００までの単一用量が得られる。重要なパラメーターは単一用量の均一性と各単一用量で生成されるＴＡＡの％吸入可能率である。
【００２２】
通常の手段で生成されるＴＡＡについて生成される平均吸入可能率は４４％であり、切り離された単一用量の８３％が公称重量の２０％以内にあった。実験４の条件下で生成されたＴＡＡについては、平均吸入可能率も同じく４４％であったが、公称重量の２０％以内の単一用量％は９５％に上昇した。
【００２３】
低い湿度を使用したいずれの実験(実験１、３、５）でも、ミルの内側に極めて硬いスケールの沈着があった。これはミルを一時停止し、スケールを削り去ることによって定期的に除去しなければならない。対照的に、３０％および７０％の高い相対湿度を使用した実験ではより少なくスケールが生成された。生成されたスケールはさらに軟らかく、除去するのがさらに容易であった。ミル室または生成物において凝縮の徴候は全く見られなかった。
【００２４】
【表１】
0004680389.tif 000002