(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004823899.tif 000020
の化合物またはその塩を作製する方法であって、以下：
（１）式ＩＩの化合物をアルキル化し、そして脱保護して、式ＩＩＩの化合物を得る工程であって：
【化２】
0004823899.tif 000021
ここで、Ｒは、アルキル基または置換されたアルキル基を表す、工程；
（２）該式ＩＩＩの化合物を保護基（Ｐ）で保護して、式ＩＶの化合物を得る工程：
【化３】
0004823899.tif 000022
（３）該式ＩＶの化合物を還元して、式Ｖの化合物を得る工程：
【化４】
0004823899.tif 000023
（４）該式Ｖの化合物を酸化して、式ＶＩの化合物を得る工程：
【化５】
0004823899.tif 000024
（５）該式ＶＩの化合物を、以下：
【化６】
0004823899.tif 000025
と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程：
【化７】
0004823899.tif 000026
（６）該式ＶＩＩの化合物を水和させて、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程：
【化８】
0004823899.tif 000027
および
（７）該式ＶＩＩＩの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物またはその塩を得る工程：
【化９】
0004823899.tif 000028
を包含する、方法。
【請求項２】
工程１において、塩基および（ハロメチル）シクロブタンが添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基は、金属水素化物、アルキルリチウムおよび金属アルコキシドからなる群より選択され、ここで、該金属アルコキシドまたは該金属水素化物中の該金属は、ナトリウムまたはカリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基は、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記（ハロメチル）シクロブタンは、（ブロモメチル）シクロブタンである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸のピリジニウム塩およびアルキルスルホン酸からなる群より選択される酸を添加する工程をさらに包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
工程２における前記保護基は、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＹ３ＣＯからなる群より選択され、ここで、Ｙは、ハロゲン、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メチルオキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルンバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アンスリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、およびＳ−ベンジルカルバメートである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記保護基は、ｔ−Ｂｏｃである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程３は、ＮａＨ、ＣａＨ２、ＬｉＡｌＨ４および水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）からなる群より選択される還元剤を添加する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記還元剤は、ＬｉＢＨ４である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程４は、酸化剤を添加する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化剤を添加する工程の前に、１以上の触媒および塩基を添加する工程をさらに包含する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩基は、重炭酸ナトリウムであり、前記触媒は、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシおよび金属臭化物であり、ここで、該金属は、Ｎａ、Ｋ、およびＬｉからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程５は、シアン化物触媒、相間移動触媒およびアセトンシアノヒドリンを添加する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記シアン化物含有触媒は、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記相間移動触媒は、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、ＰＥＧ−５００デメチルエーテル、ブチルジグリムおよびジベンゾ−１８−クラウン−６からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
工程６は、水和触媒および過酸化水素を添加する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記水和触媒は、ジメチルスルホキシドまたはＭｎＯ４である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程７は、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸のピリジニウム塩およびアルキルスルホン酸からなる群より選択される酸を添加する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
工程７における化合物Ｉの塩は、以下の構造：
【化１０】
0004823899.tif 000029
を有する塩酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
式：
【化１１】
0004823899.tif 000030
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権出願）
本特許出願は、２００３年６月１７日に出願された米国仮特許出願番号６０／４７９，４８７からの優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、以下の構造（式Ｉ）：
【０００３】
【化１４】
0004823899.tif 000002
を有する３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドまたはその塩の調製のためのプロセスおよび中間体に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
３−（アミノ）−３−シクロブチルメチル−２−ヒドロキシ−プロピオンアミドは、２００１年７月１９日に出願された米国特許出願番号０９／９０８，９５５、および２００２年１月１８日に出願された米国特許出願番号１０／０５２，３８６に開示されており、これらの特許出願は、各々が本明細書中に参考として援用される。
【０００５】
式Ｉの化合物は、以下の構造：
【０００６】
【化１５】
0004823899.tif 000003
を有するＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターの、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキサミド，Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［１，１−ジメチルエチル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチルの調製で使用される重要な中間体である。
【０００７】
上記の特許出願で開示された式Ｚの化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスおよび関連する障害を処置するのに有用である。具体的には、式Ｚの化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
Ｃ型肝炎の１以上の症状の処置または予防または改善に有用な化合物を合成する方法に対する必要性が残っている。
【０００９】
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターの重要性を考えると、新たな、そのようなアンタゴニストを作製する新規の方法は、常に興味深い。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本出願は、式Ｉ：
【００１１】
【化１６】
0004823899.tif 000004
の化合物またはその塩を作製するプロセスに関する。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物を作製するプロセス中で作製される特定の中間体化合物に関する。
【００１３】
式Ｉの化合物またはその塩を作製するプロセスは、以下：
（１）式ＩＩの化合物をアルキル化し、そして脱保護して、式ＩＩＩの化合物を得る工程であって：
【００１４】
【化１７】
0004823899.tif 000005
ここで、Ｒは、アルキル基または置換されたアルキル基を表す、工程；
（２）式ＩＩＩの化合物を保護基（Ｐ）で保護して、式ＩＶの化合物を得る工程：
【００１５】
【化１８】
0004823899.tif 000006
（３）式ＩＶの化合物を還元して、式Ｖの化合物を得る工程：
【００１６】
【化１９】
0004823899.tif 000007
（４）式Ｖの化合物を酸化して、式ＶＩの化合物を得る工程：
【００１７】
【化２０】
0004823899.tif 000008
（５）式ＶＩの化合物を、以下：
【００１８】
【化２１】
0004823899.tif 000009
と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得る工程：
【００１９】
【化２２】
0004823899.tif 000010
（６）式ＶＩＩの化合物を水和させて、式ＶＩＩＩの化合物を得る工程：
【００２０】
【化２３】
0004823899.tif 000011
および
（７）式ＶＩＩＩの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物またはその塩を得る工程：
【００２１】
【化２４】
0004823899.tif 000012
を包含する。
【００２２】
式Ｉの化合物を作製するための本発明のプロセスは、以下のいくつかの利点を有する：このプロセスは、製造用にスケールアップするのに有用である、そしてこのプロセスは、費用効率がより高い。
【００２３】
（発明の説明）
上で、そして本明細書にわたって使用されるように、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００２４】
「アルキル」とは、直鎖または分枝であり、その鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含み得る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、アルキル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝であり得るその鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換されたアルキル」とは、そのアルキル基が、同じかまたは異なり得る１以上の置換基によって置換され得ることを意味し、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、およびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２５】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００２６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がより好ましい。
【００２７】
「アルコシキ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピル、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００２８】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介する。
【００２９】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量で特定の成分を組み合わせることによって、直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００３１】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合体を意味する。この物理的会合体は、種々のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある事例では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離可能である。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００３２】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。本発明のプロセスは、以下のスキームＩに模式的に記載され：
【００３３】
【化２５】
0004823899.tif 000013
Ｒは、アルキル基または置換されたアルキル基を表す。アルキル基の非限定的な例は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００３４】
Ｐは、保護基である。本発明の実施において適切なＮ−保護基の例としては、アルキル、メトキシメチル、ベンジルメチル、ＣＹ３ＣＯ（Ｙは、ハロゲンである）、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイルオキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アンスリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメートおよびＳ−ベンジルカルバメートが挙げられる。
【００３５】
好ましいＮ−保護基としては、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、ベンジルカルバメート、９−アンスリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメートが挙げられ、ｔ−Ｂｏｃがより好ましい。
【００３６】
（工程１）
適切な溶媒中の式ＩＩの化合物（３５．０ｋｇ、１３１ｍｏｌ）の溶液に、約−２０℃〜約７０℃の範囲の温度、好ましくは約０℃〜約５０℃の範囲の温度、より好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で、適切な塩基が添加される。使用され得る適切な塩基の非限定的な例としては、金属水素化物、アルキルリチウムおよび金属アルコキシドが挙げられる。好ましい塩基は、金属アルコキシドである。金属アルコキシドまたは金属水素化物のいずれかにおける金属は、ナトリウム、カリウムなどであり得る。アルコキシドは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含み得る。好ましい金属アルコキシドの例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムが挙げられる。アルキルリチウム塩基の例としては、ジエチルプロピルアミドリチウムおよびブチルリチウムが挙げられる。適切な溶媒の非限定的な例としては、芳香族溶媒、炭化水素溶媒およびエーテル溶媒が挙げられる。芳香族溶媒の非限定的な例としては、ベンゼン、キシレンおよびトルエンが挙げられる。炭化水素溶媒の非限定的な例としては、ペンタン、ヘキサンおよびヘプタンが挙げられる。エーテル溶媒の非限定的な例としては、ＴＨＦ、ＴＢＭＥおよびジエチルエーテルが挙げられる。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＴＢＭＥおよびジエチルエーテルのようなエーテル溶媒であり、より好ましくはＴＨＦである。次いで、この混合物は、約１時間またはこの反応が完結するまで、約−４５℃〜約４０℃の範囲の温度、好ましくは約−２５℃〜約２０℃の範囲の温度、より好ましくは約−５℃〜約０℃の範囲の温度で攪拌される。次いで、（ハロメチル）シクロブタンまたは（スルホン酸メチル）シクロブタン、好ましくは（ハロメチル）シクロブタン、より好ましくは（ブロモメチル）シクロブタンが添加される。（ハロメチル）シクロブタンは、一般的に、式ＩＩの化合物に対して約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、そしてより好ましくは約１モル当量〜約１．５モル当量で使用され得る。いくらか過剰の（ハロメチル）シクロブタンが使用され得る。次いで、この混合物は、２４時間またはこの反応が完結するまで、約−２０℃〜約６５℃の範囲の温度、好ましくは約０℃〜約４５℃の範囲の温度、より好ましくは約２０℃〜約２５℃の範囲の温度で攪拌される。この期間の後、酸性水溶液が添加される。添加され得る酸の非限定的な例としては、無機酸または有機酸（例えば、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸のピリジニウム塩、アルキルスルホン酸など、またはそれらの混合物）が挙げられる。好ましい酸は、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４のような無機酸であり、好ましくは、ＨＣｌである。得られた混合物は、２時間またはこの反応が完結するまで攪拌されて、式ＩＩＩの化合物が得られた。
【００３７】
（工程２）
適切な溶媒中のＮ−保護基（Ｐ）（２４．９ｋｇ、１３１ｍｏｌ）が、工程１からの式ＩＩＩの化合物に添加される。Ｎ−保護基は、一般的に、式ＩＩＩの化合物に対して約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、そしてより好ましくは約１モル当量〜約１．５モル当量で使用され得る。工程２で使用され得る適切な溶媒の非限定的な例としては、芳香族溶媒、炭化水素溶媒およびエーテル溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＴＢＭＥおよびジエチルエーテルのようなエーテル溶媒であり、より好ましくはＴＨＦである。
【００３８】
添加後、この反応混合物は、約−２０℃〜約６５℃の範囲の温度、好ましくは約０℃〜約４５℃の範囲の温度、より好ましくは約２０℃〜約２５℃の範囲の温度に調整され、そして約４時間またはこの反応は完結するまで攪拌されて、式ＩＶの化合物が得られる。
【００３９】
（工程３）
適切な溶媒中の還元剤の溶液が、工程２からの式ＩＶの化合物に添加される。還元剤の非限定的な例としては、金属水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４））が挙げられる。還元剤は、一般的に、式ＩＶの化合物に対して約０．１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約０．２５モル当量〜約５モル当量、そしてより好ましくは約１モル当量〜約２モル当量で使用され得る。いくらか過剰の還元剤が使用され得る。工程３で使用され得る適切な溶媒の非限定的な例としては、芳香族溶媒、炭化水素溶媒およびエーテル溶媒が挙げられる。好ましい溶媒は、ＴＨＦ、ＴＢＭＥおよびジエチルエーテルのようなエーテル溶媒であり、より好ましくはＴＨＦである。得られる混合物は、約６時間またはこの反応が完結するまで攪拌されて、式Ｖの化合物が得られる。
【００４０】
（工程４）
適切な溶媒中の工程３からの式Ｖの化合物に、式Ｖの化合物のアルコール基をアルデヒド基に酸化し得る酸化剤がゆっくりと添加される。好ましくは、１以上の触媒および塩基が、酸化剤の前に添加される。好ましい触媒、塩基そして酸化剤の組み合わせとしては、各々触媒として２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）および金属臭化物（金属臭化物中の金属は、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなどであり得る）、塩基として重炭酸ナトリウム、そして酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。酸化剤は、一般的に、式Ｖの化合物に対して約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、そしてより好ましくは約１モル当量〜１．５モル当量で使用され得る。適切な溶媒の非限定的な例としては、炭化水素溶媒、エステル溶媒、芳香族溶媒、ＴＨＦなど、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒としては、エステル溶媒が挙げられ、より好ましくは酢酸イソプロピルまたは酢酸エチルが挙げられる。この反応混合物は、約３０分間またはこの反応が完結するまで攪拌されて、式ＶＩの化合物が得られる。
【００４１】
（工程５）
工程４からの式ＶＩの化合物に、相間移動触媒およびシアン化触媒（例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムなど）が添加される。相間移動触媒の非限定的な例としては、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリカプリルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリブチルアンモニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、ＰＥＧ−５００デメチルエーテル、ブチルジグリムおよびジベンゾ−１８−クラウン−６が挙げられる。アセトンシアノヒドリンが、約−２５℃〜約６０℃の範囲の温度、好ましくは約−５℃〜約４０℃の範囲の温度、より好ましくは約１５℃〜約２０℃の範囲の温度で添加される。アセトンシアノヒドリンは、一般的に、式ＶＩの化合物に対して約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量、そしてより好ましくは約１モル当量〜約１．５モル当量で使用され得る。この混合物は、約２時間またはこの反応が完結するまで攪拌されて、式ＶＩＩの化合物が得られる。
【００４２】
（工程６）
適切な溶媒中の塩基およびＤＭＳＯが、工程５からの式ＶＩＩの化合物に添加される。適切な溶媒の例としては、アセトンが挙げられる。適切な塩基の非限定的な例としては、ＫＣＯ３またはＮａＣＯ３が挙げられる。この反応混合物は、約２５℃〜約１０５℃の範囲の温度、好ましくは約４５℃〜約８５℃の範囲の温度、より好ましくは約６０℃〜約７０℃の範囲の温度に加熱される。次いで、過酸化水素が、この反応混合物にゆっくりと添加されて、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。ＭｎＯ４の使用、または水和を触媒する酵素のような他の水和方法が、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物に変換するために使用され得る。
【００４３】
（工程７）
適切な溶媒中の工程６からの式ＶＩＩＩの化合物に、酸が添加される。添加され得る酸の非限定的な例としては、無機酸または有機酸（例えば、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、塩化アンモニウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、クエン酸、塩化メシル、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸のピリジニウ塩、アルキルスルホン酸など、またはそれらの混合物）が挙げられる。好ましい酸としては、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌおよびＨ３ＰＯ４が挙げられ、好ましくはＴＦＡまたはＨＣｌが挙げられる。酸の添加後、この混合物は、約０℃〜約９０℃の範囲の温度、好ましくは約２０℃〜約７０℃の範囲の温度、より好ましくは約４０℃〜約５０℃の範囲の温度に加熱され、そして約４時間またはこの反応が完結するまで攪拌されて、式Ｉの化合物またはその塩が得られる。式Ｉの化合物の好ましい塩は、以下：
【００４４】
【化２６】
0004823899.tif 000014
である。
【００４５】
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。本開示に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が、材料、方法および反応条件のいずれに対しても行われ得ることは、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更のすべては、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
【実施例】
【００４６】
他に記述されない限り、以下の略語は、以下の実施例において記述された意味を有する：
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ｔ−Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルカーボネート
【００４７】
【化２７】
0004823899.tif 000015
（工程１）
ＴＨＦ（１５８Ｌ）中の（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステルＩＩ（３５．０ｋｇ、１３１ｍｏｌ）の溶液に、−２０℃〜−３０℃で、ＴＨＦ（１５８Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１７．９ｋｇ、１６０ｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、この混合物を、−５℃〜０℃に温め、１時間攪拌し、（ブロモメチル）シクロブタン（１８Ｌ、１６２ｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物をさらに２０℃〜２５℃に温め、２４時間攪拌した。この期間の後、ＨＣｌ（３５Ｌ、１４０Ｌの水中３７％）の溶液を添加した。得られた混合物を、２時間攪拌し、次いで、静置し、分離した。有機層を、１０５Ｌの水で洗浄した。水層を合わせ、そして２８０ＬのＴＢＭＥで２回洗浄した。洗浄後、この水層に、１７５ＬのＴＭＢＥおよび水（１０５Ｌ）中の炭酸カリウム（５２．５ｋｇ）溶液を添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌し、静置し、そして分離した。この水層を、１７５ＬのＴＢＭＥで抽出して、式ＩＩＩの化合物を含む有機層を得た。
【００４８】
（工程２）
工程１からの合わせた有機層を、１４０Ｌの体積に濃縮し、０℃〜５℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＴＨＦ中７５重量％溶液）（２４．９ｋｇ、１３１ｍｏｌ）を添加した。添加後、この混合物を、２０℃〜２５℃に温め、４時間攪拌し、そして７０Ｌの水で洗浄した。この有機層を共沸蒸留により乾燥させ、１４０Ｌの体積に濃縮し、そして３０℃〜３５℃に冷却して、式ＩＶの化合物を得た。
【００４９】
（工程３）
ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム溶液（２．０Ｍ）（５８．５ｋｇ、１３１ｍｏｌ）を、工程２からの式ＩＶの化合物に添加した。得られた混合物を、６時間攪拌し、そして１５℃〜２０℃に冷却した。この反応を、水（１７５Ｌ）中のリン酸二水素カリウム（１７．５ｋｇ）溶液の添加によりクエンチした。分離後、水層を１０５ＬのＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層中のＴＢＭＥを、蒸留によりヘプタンに置換し、この生成物を、ヘプタン溶液から結晶化した。濾過および乾燥後、式Ｖの化合物（１３．０ｋｇ、４３％）を得た。
【００５０】
【化２８】
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。
【００５１】
（工程４）
酢酸エチル（１．０Ｌ）中の、工程３からの式Ｖの化合物（１００．０ｇ、０．４３６ｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５００ｍｌ）中の、臭化リチウム（３．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３０ｇ、０．３７５ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、−５℃〜５℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム溶液１５％（１９７．３ｍｌ、０．４３６ｍｏｌ）を、２時間にわたって添加した。添加後、この反応混合物を、３０分間攪拌した。反応終了の際に、チオ硫酸ナトリウム（２０ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水層を分離して、式ＶＩの化合物を含む酢酸エチル層を得た。
【００５２】
（工程５）
工程４からの酢酸エチル層に、水（５０ｍｌ）中の、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（４．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃〜２５℃で、アセトンシアノヒドリン（５１．０ｇ、０．５９９ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間攪拌した。反応終了の際に、水層を分離した。次いで、有機層を、２０％塩化ナトリウム溶液（３５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、式ＶＩＩの化合物を含む酢酸エチル層を得た。
【００５３】
（工程６）
工程５における有機層中の酢酸エチルを、蒸留によりＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）に置換した。炭酸カリウム（４０ｇ、０．２８９ｍｏｌ）およびアセトン（７００ｍｌ）を添加した。この混合物を、約６５℃で加熱して還流した。還流時に、３０％過酸化水素（１００ｍｌ、０．９７９ｍｏｌ）を、２時間にわたって添加した。次いで、この反応混合物を、３時間還流して攪拌した。反応終了の際に、水（８００ｍｌ）を、３５℃〜４５℃で添加した。生成物は、添加中に沈殿した。この混合物を、０℃〜５℃に冷却し、濾過して、生成物（「その１」と称した）を得た。これは、ＲＲ異性体またはＳＳ異性体のいずれかが優勢であった。
【００５４】
【化２９】
0004823899.tif 000017
。
【００５５】
濾液中のアセトンを、減圧蒸留により除去した。酢酸エチル（１．２Ｌ）を添加して生成物を抽出した。この酢酸エチル抽出物を、順に、水で２回、そして塩化ナトリウム溶液で洗浄した。酢酸エチルを、減圧蒸留により除去した。残りの酢酸エチルを、減圧蒸留によりｎ−酢酸ブチルに置換した。生成物（「その２」）を酢酸ブチルから沈殿させ、濾過により回収した。この生成物は、ＲＳ異性体またはＳＲ異性体のいずれかが優勢であった。
【００５６】
【化３０】
0004823899.tif 000018
。
【００５７】
その１とその２とを合わせて、全体で８０ｇ（６７．４％）の式ＶＩＩＩの化合物が得られた。
【００５８】
（工程７）
イソプロピルアルコール（１３５Ｌ）中の、工程６からの式ＶＩＩＩの化合物（１５．０ｋｇ、５５．１ｍｏｌ）の混合物に、２０℃〜２５℃で、イソプロピルアルコール中の５〜６Ｎ  ＨＣｌ（３０Ｌ）を添加した。添加後、この混合物を、４０℃〜５０℃に加熱し、４時間攪拌した。この期間の後、混合物を、０℃〜５℃に冷却し、濾過した。この湿った固まりを乾燥させて、式Ｉの化合物の塩酸塩（１０．９ｋｇ、９１％）を得た。
【００５９】
【化３１】
0004823899.tif 000019
。
【００６０】
種々の改変が、本明細書中に開示される実施形態および実施例に対してなされ得ることが理解される。従って、上の記載は、限定としてではなく、単に好ましい実施形態の例示として解釈されるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲の範囲および精神の内にある種々の改変を想定する。