(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）または一般式（２）
【化１】
0004780542.tif 000013
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。）で表されるアスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩を水素化ホウ素化合物共存下で反応させ、水素化ホウ素化合物で還元する際に、硫酸を添加することを特徴とする一般式（３）
【化２】
0004780542.tif 000014
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は一般式（１）、一般式（２）と同じ）で表される３−アミノピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）または一般式（２）で表されるアスパラギンエステル誘導体が、一般式（１）’または一般式（２）’
【化３】
0004780542.tif 000015
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体であり、一般式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体が、一般式（３）’
【化４】
0004780542.tif 000016
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、＊は一般式（１）’、一般式（２）’と同じ。）で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体であることを特徴とする請求項１記載の３−アミノピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法で製造された一般式（３）または一般式（３）’で表される３−アミノピロリジン誘導体（ここで、Ｒ2は置換あるいは無置換のベンジル基を示す）を水素化分解することを特徴とする一般式（４）または一般式（４）’
【化５】
0004780542.tif 000017
（ここで、Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される３−アミノピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
(a)Ｌ−アスパラギン酸またはＤ-アスパラギン酸から製造した一般式（１）’、または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を反応させることを特徴とする請求項２または３記載の光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬原料として有用な３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法に関する。特にこれらの用途では、光学活性３−アミノピロリジン誘導体が有用である。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法としては、例えば、ラセミ体の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを光学活性カルボン酸で光学分割する方法が知られている。しかし、複雑なルートで製造されたラセミ体の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを、さらに光学分割することから、安価な製造方法とは言い難い。そのため、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を安価に製造する方法が求められている。
【０００３】
光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンメチルエステルを０．９５当量の水酸化ナトリウムと反応させて（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−２，５−ジオンを製造し、さらに下記の反応を経て（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジンを製造する方法は知られている（テトラへドロン；アシンメトリー  ３巻、１２３９〜１２４２頁（１９９２年））。また、１位の置換体を製造する場合は、下図に示したように、引き続き４級アンモニウム塩存在下にて相間反応によりＮ−ベンジル化する方法も同文献に開示されている。
【０００４】
【化６】
0004780542.tif 000002
【０００５】
この方法は反応選択性が高く、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する優れた方法であるが、(1)出発原料に高価なＬ−アスパラギンを使用すること、(2)工程数が多く、煩雑であること、(3)さらに、禁水性で、高価な還元剤（ＬｉＡｌＨ4）を使用する等、工業的製造方法としては問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち、本発明の目的は、安価な原料から、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度で、３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。
【０００８】
本発明は一般式（１）で表されるアスパラギンエステル誘導体、または異性体である一般式（２）で表されるイソアスパラギンエステル誘導体、またはそれらの混合物、またはそれらの酸塩を還元することにより、一般式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体を直接製造する方法である。一般式（１）または一般式（２）で表されるアスパラギンエステル誘導体が光学活性体の場合は、一般式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体も光学活性体として得られる。さらに、製造した一般式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体に於いて、Ｒ2が置換あるいは無置換のベンジル基の場合には、引き続き水素化分解することにより、１位が無置換の一般式（４）で表される３−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（１）または一般式（２）
【００１０】
【化７】
0004780542.tif 000003
【００１１】
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。）で表されるアスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩を水素化ホウ素化合物共存下で反応させ、水素化ホウ素化合物で還元する際に、硫酸を添加することを特徴とする一般式（３）
【００１２】
【化８】
0004780542.tif 000004
【００１３】
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は一般式（１）または一般式（２）と同じ）で表される３−アミノピロリジン誘導体の製造方法、および、
上記の方法で製造された式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体（ここで、Ｒ2は置換あるいは無置換のベンジル基を示す）を水素化分解することを特徴とする一般式（４）
【００１４】
【化９】
0004780542.tif 000005
【００１５】
（ここで、Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。）で表される３−アミノピロリジン誘導体の製造方法である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明においては、一般式（１）で表されるアスパラギンエステル誘導体、または一般式（２）で表されるイソアスパラギンエステル誘導体をまとめてアスパラギンエステル誘導体と称す。アスパラギンエステル誘導体は、一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性体であることが好ましい。
【００１７】
ここで、一般式（１）’または（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体は、Ｌ体（Ｓ体）とＤ体（Ｒ体）の何れが過剰の光学活性体をも包含する。また、これらの酸塩をも包含する。
【００１８】
また、一般式（３）’で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体、および１位が無置換の一般式（４）’で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体も、Ｓ体（Ｌ体）とＲ体（Ｄ体）の何れが過剰の光学活性体をも包含し、これらの酸塩をも包含する。これらの光学活性体の光学純度は、８０％ｅｅ以上が好ましく、９０％ｅｅ以上がより好ましい。
【００１９】
本発明の特徴は、一般式（１）または一般式（２）
【００２０】
【化１０】
0004780542.tif 000006
【００２１】
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。）で表されるアスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩を水素化ホウ素化合物共存下で反応させ、水素化ホウ素化合物で還元する際に、硫酸を添加することにより、一般式（３）
【００２２】
【化１１】
0004780542.tif 000007
【００２３】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は一般式（１）または一般式（２）と同じ）で表される３−アミノピロリジン誘導体を直接製造することにある。この方法によれば、少ない工程数で、高収率で、３−アミノピロリジン誘導体を製造することができ、かつ原料として光学活性アスパラギンエステル誘導体を用いる場合は高い光学純度で、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
【００２４】
一般式（１）、あるいは一般式（２）において、Ｒ1は炭素数１〜３の低級アルキル基が好ましく、特に、メチル基、エチル基が好ましい。また、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ブチル基等の低級アルキル基、フェニル基、トリル基、クロロフェニル基等の置換、あるいは無置換のアリール基、置換、あるいは無置換のベンジル基やフェネチル基が好ましい。また、Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基が好ましく、同一でも、あるいは異なってもよい。
【００２５】
一般式（１）または一般式（２）の化合物は、それぞれ単独でも、またはいかなる割合の混合物としても使用することができる。光学活性体である場合は、該化合物の光学純度は８０％ｅｅ以上であることが好ましく、より好ましくは９０％ｅｅ以上である。
【００２６】
ここで使用する反応溶媒はイソプロパノールやブタノール等の炭素数３以上のアルコール類、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテルが使用できる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、グライム、またはジグライムであり、これらの混合溶媒でも使用することができる。
【００２７】
反応基質の濃度は２〜２０％が好ましい。この範囲であれば作業性に問題ない。
【００２８】
還元剤は化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物である。水素化ホウ素化合物としては、ナトリウムボロハイドライド、あるいはリチウムボロハイドライドが好ましい。
【００２９】
還元剤として、ナトリウムボロハイドライドを使用する場合には、硫酸を添加すると、穏和な条件で反応が進行する。
【００３０】
反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、より好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は条件によって異なるが、通常は３〜２０時間である。
【００３１】
かくして一般式（３）で表される１−置換−３−アミノピロリジン誘導体が得られる。ここで、Ｒ3およびＲ4がアシル基、アルコキシルカルボニル基の場合には、前記条件で同時に還元された生成物が得られる。アスパラギンエステル誘導体が光学活性体である場合は、一般式（３）’で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体が得られる。
【００３２】
還元剤の使用量は反応基質の化学構造によって異なるが、通常は４〜６当量である。反応後、生成した１−置換−３−アミノピロリジンは通常の方法で単離することができる。たとえば反応液にメタノールを添加してから濃縮して過剰のボランを分解・除去した後、濃縮物を水に溶解し、塩基性としてからクロロホルムで抽出すれば、クロロホルム層に１−置換−３−アミノピロリジン誘導体が抽出できる。得られたクロロホルム層を濃縮することで、１−置換−３−アミノピロリジン誘導体を得ることができる。
【００３３】
光学活性アスパラギンエステル誘導体を原料とすれば、一般式（３）’で表される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体は光学純度は８０％ｅｅ以上のものが得られる。ここで、使用した式（１）’、あるいは式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体の光学純度が９２％ｅｅ以上であれば、光学純度９０％ｅｅ以上の式（３）’で表される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体を得ることができる。
【００３４】
かくして得られた一般式（３）で表される１−置換−３−アミノピロリジン誘導体または一般式（３）’で表される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体において、１位の置換基が置換または無置換のベンジル基の場合には、貴金属触媒存在下にて水素化分解することにより、１位が無置換の３−アミノピロリジン誘導体または光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
【００３５】
貴金属触媒としては活性炭に担持されたパラジウムが好ましい。水素圧は０．１〜５ＭＰａが好ましく、さらに好ましくは０．５〜１ＭＰａである。
【００３６】
水素化分解は溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素が好ましく使用できる。さらに好ましくはメタノール、エタノールまたはプロパノールである。
【００３７】
反応温度は２０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは４０〜７０℃である。反応時間は条件によって異なるが、通常は３〜２０時間である。かくして前記一般式（４）で表される光学活性３−アミノピロリジンが得られる。ここで、Ｒ3、あるいはＲ4が置換、あるいは無置換のベンジル基の場合には、同時に水素化分解され、一般式（４）のＲ3、あるいはＲ4 が水素である３−アミノピロリジンが得られる。反応後、生成した３−アミノピロリジン誘導体は通常の方法で単離することができる。たとえば反応液を濾過して貴金属触媒を濾別してから濃縮・蒸留することで、３−アミノピロリジン誘導体を得ることができる。前記の方法で実施すれば、光学活性３−アミノピロリジン誘導体は光学純度は８０％ｅｅ以上のものが得られる。
【００３８】
以上の方法によれば、一般式（１）または一般（２）で表されるアスパラギンエステル誘導体から、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度で、３−アミノピロリジン誘導体が製造できる。また、還元反応において、還元剤として、化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物を用いることができる点でも好ましい。
【００３９】
また、一般式（１）’または（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体は、安価な光学活性アスパラギン酸を出発原料として製造できる点も本発明の有利な点である。本発明においては、一般式（１）’または（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体として、光学活性アスパラギン酸以外の原料から製造したものでも使用可能であるが、経済性の点で、安価な光学活性アスパラギン酸を出発原料とすることが特に好ましい。
【００４０】
光学活性アスパラギン酸から、式（１）’または（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を製造する方法は、特に限定されないが、実施の一形態を以下に示す。
【００４１】
【化１２】
0004780542.tif 000008
【００４２】
光学活性アスパラギン酸を出発原料として一般式（５）
（ここで、Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性Ｎ−置換−アスパラギン酸を製造する。
【００４３】
ついで一般式（６）
（ここで、Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラギン酸無水物を製造する。ここで、光学活性アスパラギン酸の光学純度は９９％ｅｅ以上が好ましい。
【００４４】
光学活性アスパラギン酸無水物は、光学活性アスパラギン酸と有機酸無水物を反応させることにより、製造することができる。有機酸無水物としては、無水蟻酸、無水酢酸や無水プロピオン酸等の酸無水物、あるいは蟻酸酢酸無水物等のヘテロ酸無水物が使用できる。好ましくは無水酢酸、蟻酸酢酸無水物であり、さらに好ましくは蟻酸酢酸無水物である。
【００４５】
一般式（６）で表される光学活性アスパラギン酸無水物としては、Ｎ−ジメチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−メチルベンジルアスパラギン酸無水物等のジアルキル誘導体、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物、Ｎ−アセチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−プロピオニルアスパラギン酸無水物等のＮ−アシル誘導体、Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸無水物等のスルホニル誘導体が好ましい。中でも、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物、Ｎ−アセチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−プロピオニルアスパラギン酸無水物等のＮ−アシルアスパラギン酸無水物が、好ましい。Ｎ−アシルアスパラギン酸無水物は、上記の反応により、光学活性アスパラギン酸と有機酸無水物から１ステップで製造できるため好ましい。さらにＮ−アシル基は、後述のように簡単に脱保護できるので、３位のアミノ基が無置換の３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造する場合には、さらに好ましい。より好ましくはＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物またはＮ−アセチルアスパラギン酸無水物であり、さらに好ましくはＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物である。
【００４６】
反応方法は常法を用いることができる。例えば、無水酢酸と蟻酸を混合してあらかじめ製造した蟻酸酢酸無水物と、Ｌ−アスパラギン酸を攪拌しながら５０〜７０℃で２〜５時間反応させた後、室温まで冷却してからトルエンを添加してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を晶析させ、濾過分離する。この工程においては、酸触媒を添加しなくても反応は順調に進行し、通常の条件ではラセミ化はほとんど併発しない。
【００４７】
次に、一般式（６）で表される光学活性アスパラギン酸無水物と、一般式（９）
Ｒ2−ＮＨ2      （９）
（ここで、Ｒ2は式（１）と同じ）で表されるアミンを反応させて一般式（７）または一般式（８）
（ここで、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラギン誘導体、またはその酸塩を製造する。一般式（６）で表される光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸無水物としては目的に応じてＬ体およびＤ体のいずれでも使用できるが、光学純度は９８％ｅｅ以上が好ましい。
【００４８】
また、一般式（９）で表されるアミンとしては、メチルアミン、プロピルアミン等の炭素数１〜４の低級アルキルアミン、アニリン、アニシジン等のアリールアミン、あるいはベンジルアミン等のアラルキルアミンなどを用いることができる。
【００４９】
得られた一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体を引き続き還元反応の原料として使用する場合には、目的とする化合物に応じたアミンを使用すればよい。有機溶媒による反応系からの抽出効率や、後工程での脱保護等を考慮すると、ベンジルアミンが好ましく使用できる。アミンの使用量は一般式（６）で表される光学活性アスパラギン酸無水物に対して０．８〜５当量が好ましく、さらに好ましくは０．９９〜１．５当量である。アミンの使用量が、この範囲であれば、反応収率も高く、経済効率も高い。アミンを大量に使用すると経済性が低下するだけでなく、一般式（７）あるいは一般式（８）で示される光学活性アスパラギン酸誘導体のラセミ化を併発する傾向があるので好ましくない。
【００５０】
反応は有機溶媒で希釈して実施することが好ましい。溶媒としては、反応基質と反応しない化合物ならいずれも使用できるが、たとえばエタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素、クロロホルム等のアルキルハロゲン化物、アセトン等のケトン、酢酸等のカルボン酸、酢酸ブチル等のエステルなどを用いることができる。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、ジグライムまたは酢酸である。また、これらの溶媒は単独でも、あるいは混合物として用いることもできる。溶媒使用量は攪拌操作できる濃度であればいかなる量でもかまわないが、経済性を考慮すると、通常は基質濃度が５〜３０ｗｔ％程度になるような量が好ましい。反応温度は０〜６０℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜４０℃である。反応温度が高くなるとラセミ化が併発する傾向があるので、この範囲で実施することが好ましい。反応時間は条件によって異なるが、通常は１〜２０時間である。
【００５１】
生成した一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体は反応後、濃縮するか、冷却した後、析出物を濾過して単離する。また、一般式（９）で表されるアミン類の残留量が微量の場合には、反応液をそのまま次工程のエステル化反応に使用することもできる。ここで述べた方法で実施すれば、式（７）あるいは式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体を光学純度９０％ｅｅ以上で得ることができる。
【００５２】
次に、一般式（７）あるいは一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体と、一般式（１０）
Ｒ1ＯＨ    （１０）
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基）で表されるアルコールを反応させて、一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を製造する。一般式（７）の光学活性アスパラギン誘導体を単独で、または一般式（８）の光学活性イソアスパラギン誘導体を単独で、または両者の混合物として使用することもできる。該光学活性アスパラギン誘導体の光学純度は９５％ｅｅ以上であることが好ましい。
【００５３】
一般式（１０）のアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が使用できる。好ましくはメタノールまたはエタノールであり、さらに好ましくはメタノールである。反応収率や反応時間を考慮すると、該アルコールの使用量は、一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体に対して３〜５倍モルが好ましい。該アルコールに反応溶媒を兼ねさせる場合には１４〜３０倍モルが好ましく、さらに好ましくは１５〜２０倍モルである。また、有機溶媒と混合して使用することもできる。有機溶媒としてはテトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素、アセトン等のケトン、クロロホルム等のハロゲン化物が使用できる。
【００５４】
上記エステル化反応を行う際には、酸を加えることが好ましい。共存させる酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸、塩化鉄、塩化亜鉛等のルイス酸、カチオン交換樹脂等が使用できる。この場合には、エステル化反応で生成した水を系外に除去しながら反応を行うことが好ましい。酸の使用量は、生成する一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体のアミノ基を中和する量と、エステル化を触媒する量を合わせた量が必要であるが、反応速度、経済効率、および精製工程の負荷を考慮すると、光学活性アスパラギンエステル誘導体に対して１．０２〜１．１０倍モルが好ましい。
【００５５】
ここで、酸を添加する代わりに塩化チオニルを使用することもできる。この場合は、エステル化反応で水を生成しない為、反応操作が簡便になる上に、反応収率も向上するので、特に好ましい。塩化チオニルの使用量は、光学活性アスパラギンエステル誘導体に対して０．９〜２．５倍モルが好ましく、さらに好ましくは１．１〜２．０倍モルである。反応で副生する塩酸や、過剰の塩化チオニルは濃縮等の簡単な操作で系外に除去できるので、反応速度を高めるために塩化チオニルを多量に使用することもできる。
【００５６】
反応温度は０〜８０℃が好ましく、より好ましくは１０〜４０℃である。この範囲であれば反応収率も高く、ラセミ化も抑制される。反応時間は条件によって異なるが、通常は１〜２０時間である。
【００５７】
このエステル化反応において、一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体のＲ3がアシル基で、Ｒ4が水素の場合、すなわちＮ−アシルアスパラギンエステル誘導体の場合、エステル化反応と同時にＮ−アシル基の脱保護を行うことができる。特に、アシル基がホルミル基の場合には、下図に示したように、３位のアミノ基が無置換の光学活性アスパラギンエステルが製造できるので、３位のアミノ基が無置換の光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する場合には、特に好ましい。
【００５８】
【化１３】
0004780542.tif 000009
【００５９】
生成した一般式（１）’あるいは一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩は常法に従って単離する。アルコール使用量が多い場合には、減圧濃縮して、アルコール、低沸点の酸あるいは過剰の塩化チオニルを除去した後、改めてテトラヒドロフラン等の有機溶媒を添加して攪拌し、析出した結晶を濾過するか、あるいは減圧濃縮後、乾燥することで、一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体の酸塩が単離できる。また、ジグライムを溶媒として使用した場合には、減圧濃縮して低沸アルコールを除去した後、濃縮液をそのまま還元反応の原料に使用することもできる。
【００６０】
前記の方法で実施すれば、光学純度９０％ｅｅ以上の一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩が製造できる。ここで、使用した一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体の光学純度が９８％ｅｅ以上であれば、光学純度は９５％ｅｅ以上の一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を得ることができる。また、得られた一般式（１）’あるいは一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体の酸塩は中和して、遊離の光学活性アスパラギンエステル誘導体にすることもできるが、化学的に不安定なので酸塩として保存する方が好ましい。
【００６１】
このようにして得られた一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を、前述の本発明の反応の原料として用いることにより、安価な光学活性アスパラギン酸を原料として、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度で、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
【００６２】
【実施例】
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、一般式（１）’または一般式（２）’で示される光学活性アスパラギンエステル誘導体の化学純度はＨＰＬＣで求めた。光学純度は下記式に従い、加水分解してから酒石酸誘導体に変換し、ＨＰＬＣで求めた。
【００６３】
【化１４】
0004780542.tif 000010
【００６４】
光学純度の計算は下記式の方法で求めた。
【００６５】
【数１】
0004780542.tif 000011
【００６６】
ここで、Ｘ：Ｌ−誘導体（あるいはＤ−誘導体）
Ｙ：Ｄ−誘導体（あるいはＬ−誘導体）
また、一般式（３）’で示される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体の光学純度は、下記式に従って化学誘導してからＨＰＬＣ分析して求めた。
【００６７】
【化１５】
0004780542.tif 000012
【００６８】
ここで、実施例で使用した試薬は、市販の試薬１級グレード品を使用した。
【００６９】
実施例１
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、ジグライム８０ｇと水素化ホウ素ナトリウム８．８ｇ（０．２３モル）を仕込み、氷冷下にて攪拌しながらＬ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢＮ塩酸塩と称す）の混合物１４．０ｇ（光学純度 ９8％ｅｅ以上、約０．０５モル）を添加した。ついで、濃硫酸５．７ｇ（０．０６モル）をジグライム２０ｍｌに希釈した溶液を約３０分間で滴下し、２時間攪拌した。反応液を６５℃に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。水７０ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２５ｇを加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム３２ｇを加えて中和した。トルエン１００ｍｌで３回抽出し、全トルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−ベンジルピロリジン７．３ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９６．７％ｅｅであった。
【００７０】
実施例２
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した５００ｍｌの４口フラスコに、無水酢酸１１２．５ｇ（１．１０モル）を仕込み、室温中で攪拌しながら蟻酸３０ｇ（０．６５モル）を滴下した。室温中で２時間攪拌後、光学純度９９．５％ｅｅのＬ−アスパラギン酸６６．５ｇ（０．５モル）を添加し、６０〜７０℃に昇温してから１０時間攪拌した。攪拌しながら室温まで温度を下げ、さらにトルエン８０ｇを添加して攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、トルエン１０ｇでリンスした。結晶を真空乾燥してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物６０．１ｇを得た。化学純度は９９％、光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
【００７１】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、前記Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物７．２ｇ（０．０５モル）とトルエン６０ｇを仕込み、２０〜３０℃で攪拌した。液温を保ちながらベンジルアミン５．４ｇ（０．０５モル）を滴下し、さらに４時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、トルエン１０ｇでリンスした。結晶を真空乾燥してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギンベンジルアミド（ＦＡＢと称す）とＮ−ホルミル−Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミド（ＩＦＡＢと称す）の混合物を１４．２ｇ得た。
【００７２】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、前記ＦＡＢとＩＦＡＢの混合物１４．２ｇ（０．０４８モル）とメタノール１７．３ｇ（５．４モル）を仕込み、３０〜３５℃で攪拌した。液温を３０〜３５℃に保ちながら塩化チオニル７．４ｇ（０．０６２モル）を滴下し、次いで４０〜４５℃に昇温してさらに３時間攪拌した。４０℃にて減圧濃縮し、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢＮ塩酸塩と称す）の混合物を２０．９ｇ得た。
【００７３】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、ジグライム８０ｇと水素化ホウ素ナトリウム８．８ｇ（０．２３モル）を仕込み、氷冷下にて攪拌しながらＬ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢＮ塩酸塩と称す）の混合物２０．９ｇ（純分 １４．０ｇ,光学純度 ９8％ｅｅ以上、約０．０５モル）を添加した。ついで、濃硫酸５．７ｇ（０．０６モル）をジグライム２０ｍｌに希釈した溶液を約３０分間で滴下し、２時間攪拌した。反応液を６５℃に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。水７０ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２５ｇを加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム３２ｇを加えて中和した。トルエン１００ｍｌで３回抽出し、全トルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−ベンジルピロリジン７．３ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９６．７％ｅｅであった。
【００７４】
１００ｍｌのオートクレーブに前記（Ｓ）−３−ベンジルピロリジン７．０ｇ、メタノール２５ｍｌ、および５％Ｐｄ／Ｃ  ０．７ｇを仕込み、水素をゲージ圧１ＭＰａに調整した。７０℃に昇温し、８時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却してから放圧し、内容物を濾過した。濾過母液を濃縮・蒸留し、８０〜８３℃／４０ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−アミノピロリジン３．２ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９６．５％ｅｅであった。
【００７５】
実施例３
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した５０００ｍｌの４口フラスコに、ジグライム１５００ｇと水素化ホウ素ナトリウム２２８ｇ（６．０モル）を仕込み、氷冷下にて攪拌しながらＤ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩３３６．７ｇ（１．２３モル、光学純度  ９８％ｅｅ）を添加した。ついで、濃硫酸３００ｇ（３モル）をジグライム３００ｍｌに希釈した溶液を約２時間で滴下し、２時間攪拌を継続した。ついで、反応液を６５℃に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却したのちメタノール２００ｇをゆっくり添加しながら２時間攪拌した。ついで、７００ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２００ｇを加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム２００ｇを加えてアルカリ性とした。トルエン１０００ｍｌで３回抽出し、全トルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として（Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン１７３．６ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９．６％、光学純度は９７．０％ｅｅであった。
【００７６】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬中間体として有用な光学活性３−アミノピロリジン誘導体を、安価に入手できる光学活性アスパラギン酸を出発原料として、少ない工程数で、高い光学純度、かつ、高収率で製造することができる。