(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニンおよびアルカリ性賦形剤を含む、組成物であって、該アルカリ性賦形剤が、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたは炭酸亜鉛である、組成物。
【請求項２】
７５℃での乾燥に対する損失（ＬＯＤ）が、５％以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＬＯＤ７５℃が、２％以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＬＯＤ７５℃が、１．５％以下である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニンが、前記組成物の２〜５０％含まれ、かつ前記アルカリ性賦形剤が、前記組成物の１〜２０％含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記アルカリ性賦形剤が、２〜６％含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
単位用量形態である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記単位用量形態は、１．０〜３００ｍｇの９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニンを含む錠剤またはカプセルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記単位用量形態は、５〜３０％（ｗ／ｗ）の９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニンを含む錠剤またはカプセルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記錠剤またはカプセルは、２〜６％（ｗ／ｗ）のアルカリ性賦形剤を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記錠剤またはカプセルは、３５〜８０％（ｗ／ｗ）のラクトース一水和物、無水ラクトースまたは微結晶性セルロースを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記錠剤またはカプセルは、２０〜５０％（ｗ／ｗ）のＬ−カルニチン−Ｌ−タータレート、Ｌ−カルニチン−Ｌ−フマレートまたは微小カプセル化Ｌ−カルニチン、４〜２０％（ｗ／ｗ）の９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニン、および１〜６％（ｗ／ｗ）のアルカリ性賦形剤を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
１０ｍｇの９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニン、１〜５ｍｇの炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、４〜８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、５ｍｇのアルファ化デンプン、４０〜６５ｍｇのラクトース、１５〜３５ｍｇの微結晶性セルロース、０〜６ｍｇのタルク、および０．５〜２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
３０ｍｇの９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニン、４〜１０ｍｇの炭酸マグネシウム、６１．５〜７５．２５ｍｇのラクトース一水和物または無水ラクトース、２２．５ｍｇの微結晶性セルロース、７．５ｍｇのアルファ化デンプン、９ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、０〜９ｍｇのタルク、および０．７５〜１．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
６０ｍｇの９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニン、１２ｍｇの炭酸マグネシウム、７３ｍｇのラクトース一水和物または無水ラクトース、３０ｍｇの微結晶性セルロース、１０ｍｇのアルファ化デンプン、１２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、１ｍｇの二酸化ケイ素、および２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
１２０ｍｇの９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニン、１２〜２４ｍｇの炭酸マグネシウム、１２４〜１６２ｍｇのラクトース一水和物または無水ラクトース、６０ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのアルファ化デンプン、２４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、０〜２４ｍｇのタルク、および２〜４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
４〜８％（ｗ／ｗ）の９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニン、１〜６％（ｗ／ｗ）の炭酸マグネシウム、２４〜５１％（ｗ／ｗ）のＬ−カルニチン−Ｌ−タータレート、２０〜３６％（ｗ／ｗ）の微結晶性セルロース、５％（ｗ／ｗ）のアルファ化デンプン、４％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム、ならびに（１）１％（ｗ／ｗ）のステアリルフマル酸ナトリウムまたは（２）２％（ｗ／ｗ）タルクおよび１％（ｗ／ｗ）のＩ型硬化植物油を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニンをアルカリ性賦形剤と接触させる方法によって生成される、組成物であって、該アルカリ性賦形剤が、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたは炭酸亜鉛である、組成物。
【請求項１９】
前記アルカリ性賦形剤が、乾燥顆粒剤の形態であり、前記組成物は、２．０％以下のＬＯＤを有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
結合剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、グリダント、着色剤および矯味矯臭剤からなる群より選択されるさらなる賦形剤を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニンをアルカリ性賦形剤と接触させる工程を包含する、組成物を調製する方法であって、該アルカリ性賦形剤が、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたは炭酸亜鉛である、方法。
【請求項２２】
液体を添加する工程をさらに包含する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記液体が、水、アセトン、１〜８炭素原子を含むアルコール、またはそれらの混合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記液体が、水である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニンおよび前記アルカリ性賦形剤が、直接圧縮、乾式顆粒化または湿式顆粒化によって接触される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、ヌクレオチドアナログである９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ホスホノ］メトキシ］エチル］アデニン（９−［２−［［ｂｉｓ［（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ］ｍｅｔｈｏｘｙ］ｅｔｈｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ）（アデフォビアジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）または本明細書中以降「ＡＤ」）を含む、ヒト使用または獣医学的使用のための薬学的処方物に関する。
【０００２】
ＡＤは、親化合物９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（「ＰＭＥＡ」）のビス−ピバロイルオキシメチルエステルであり、このＰＭＥＡは、動物およびヒトにおける抗ウイルス活性を有する。ＡＤおよびＰＭＥＡは、例えば、米国特許第４，７２４，２３３号および同第４，８０８，７１６号、ＥＰ４８１，２１４号、Ｂｅｎｚａｒｉａら、「Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」１４（３−５）：５６３−５６５，１９９５、Ｈｏｌｙら、「Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」５４：２１９０−２２０１，１９８９、Ｈｏｌｙら、「Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」５２：２８０１−２８０９，１９８７、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、「Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」５３：２７５３−２７７７，１９８８、Ｓｔａｒｒｅｔｔら、「Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．」１９：２６７−２７３，１９９２およびＳｔａｒｒｅｔｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」３７：１８５７−１８６４，１９９４に記載されている。固体ＡＤの加熱によって、加水分解によって開始される分解プロセスを生じる（Ｌｅｅら、Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ポスター番号Ｆ−１およびＦ−２、１９９７年４月２４〜２５日）。
【０００３】
先行のＡＤ処方物は、アルカリ性賦形剤を含まなかった。代表的なＡＤ処方物は、アルファ化デンプン、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、ラクトース一水和物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含む。このような組成物は、代表的に、乾燥剤として５ｇまでのシリカゲルと共に充填される。この乾燥剤は、室温で少なくとも２年間のＡＤの貯蔵を可能にするために必要とされる。
【０００４】
（発明の目的）
本発明の組成物または方法は、以下の目的の１以上を達成する。
【０００５】
本発明の主な目的は、改善された安定性を有するＡＤ処方物を提供することであり、これによって、シリカゲルまたは活性炭素のような安定化手段の量または存在を減少または排除して、かつこれらの処方物を、室温で貯蔵し得る。
【０００６】
別の目的は、ＡＤ処方物を調製するための中間体として使用される組成物を提供することである。
【０００７】
他の目的は、ＡＤ処方物を作製するための方法を提供することである。
【０００８】
（発明の要旨）
これらの目的に従って、本発明は、Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートを含むか、または含まない、ＡＤおよびアルカリ性賦形剤を含む処方物を提供する。
【０００９】
実施形態として、単位用量形態（例えば、代表的に、約３〜５０％のＡＤおよび約０．００１％〜１０％のアルカリ性賦形剤を含む錠剤またはカプセル）のＡＤを含む中間体組成物およびＡＤ処方物が挙げられる。
【００１０】
他の実施形態として、ＡＤおよびアルカリ性賦形剤を含む混合物を接触させる工程によって生成される、生成物が挙げられる。
【００１１】
他の実施形態として、ＡＤをアルカリ性賦形剤と混合して、混合物を得る工程を包含する、方法が挙げられる。
【００１２】
他の実施形態として、湿式顆粒化（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）または直接圧縮によって、ＡＤおよびアルカリ性賦形剤を含む処方物を作製するための方法が挙げられる。
【００１３】
他の実施形態として、湿式顆粒化または直接圧縮によって、ＡＤおよびアルカリ性賦形剤を含む処方物を調製する工程によって作製される、生成物が挙げられる。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
ＡＤおよびアルカリ性賦形剤を含む錠剤のような処方物は、アルカリ性賦形剤を欠くコントロール処方物と比較して、密閉容器中で室温（本明細書中で使用される場合、約１５〜２５℃）で保存される場合に、有意に改善された安定性を有することが見出された。いかなる理論に束縛されることなく、アルカリ性賦形剤は、局所的ｐＨを調整することによって、またはＡＤ分解産物形成の割合を減少することによって、ＡＤを安定化するようである。ＡＤ（ＰＭＥＡのエステル）におけるピバロイルオキシメチル部分は、代表的に、酸触媒性および塩基触媒性の加水分解に感受性である。ＡＤ水溶液は、低いｐＨ（約３〜５）でその最大の安定性を有するが、酸性賦形剤（例えば、クエン酸）を含むＡＤ錠剤は、実際には、酸性賦形剤を欠くコントロール処方物と比較して、ＡＤの安定性を損失される。従って、ＡＤに対するアルカリ性賦形剤の安定化効果は、適切に予測可能ではない。
【００１５】
本発明の処方物は、シリカゲルまたは活性炭素のような充填補助の必要性を減少または排除して、室温での貯蔵を可能にする。これらの処方物はまた、室温で少なくとも２年間の保管期間（ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ）を保持するに十分な安定性を保持しながら、約９７５の純粋ＡＤであるＡＤ調製物の使用を可能にする。本明細書中で使用される場合、「保管期間」とは、ＡＤの純度が、約９２％以上の純度を維持しながら処方物を維持し得る、室温での貯蔵時間を意味する。
【００１６】
ＡＤは、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＣＭＶおよびいくつかの他のウイルスに対する、抗ウイルス活性を有するヌクレオチドアナログである。これは、以下の構造を有する：
【００１７】
【化１】
0004750946.tif 000002
無水結晶ＡＤは、以前に記載された無定形ＡＤ（Ｓｔａｒｒｅｔｔら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１９：１８５７−１８６４，１９９４を参照のこと）よりも、本発明の組成物において好ましい。米国特許出願０８／９００，７４５は、ＡＤの結晶形態を記載する。
【００１８】
無水結晶ＡＤを使用して本発明の組成物を調製する場合、一部のＡＤは、ＡＤ（ＡＤ・２Ｈ2Ｏ）の結晶二水和物または無定形ＡＤを含み得る。このＡＤの結晶二水和物または無定形ＡＤの部分は、代表的に、存在するＡＤの約２０％未満である。これらの形態は、中間体の組成物および処方物の処理の間に生じ得る。例えば、Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートを含むいくつかの本発明の組成物は、処理または貯蔵の間でいくらかのＡＤ・タータレートを生じ得る。本発明の組成物において使用されるＡＤは、以下のような他の結晶性の塩を含み得る：ＡＤ・１／２Ｈ2ＳＯ4、ＡＤ・ＨＢｒ、ＡＤ・ＨＣｌ、ＡＤ・ＨＮＯ3、ＡＤ・ＣＨ3ＳＯ3Ｈ、ＡＤ・Ｃ2Ｈ5ＳＯ3Ｈ、ＡＤ・β−ナフタレンスルホン酸、ＡＤ・α−ナフタレンスルホン酸、ＡＤ・（Ｓ）−カンファースルホン酸、ＡＤ・フマル酸、ＡＤ・コハク酸、ＡＤ・マレイン酸、ＡＤ・アスコルビン酸またはＡＤ・ニコチン酸。
【００１９】
無水ＡＤ結晶は、一般的に、約２５〜１５０μｍ、通常、約３０〜８０μｍの光散乱による中央値サイズを有する。個々の無水ＡＤ結晶調製物は、通常、約１〜２００μｍの範囲の長さを有し、そして約６０〜２００μｍの、調製物における個々の結晶についての代表的な最大寸法を有する結晶を含む。いくつかの調製物において、結晶の約１〜１０％は、２５０μｍより大きい最大寸法を有する。無水ＡＤ結晶は、代表的に、タブレット状（ｔａｂｌｅｔ）、プレート状、針状および／または不規則な晶癖を有する。無水結晶の凝集もまた、約２５〜１５０μｍの代表的な直径範囲で生じる。無水ＡＤ結晶は、通常、本発明の組成物を調製するために使用される。しかし、処方物の調製に必要とされる湿式顆粒化および他の処理工程の間に、これらの結晶の一部は、無定形形態に変換し得るか、または水を吸収してＡＤ・２Ｈ2Ｏ結晶を形成し得る。無水ＡＤ結晶は、示差走査熱分析によって測定されるように、約１０２℃（通常、１０２±１℃）での吸熱転移を有する。
【００２０】
ＡＤ・２Ｈ2Ｏ結晶は、代表的に、光散乱による約１５〜８０μｍ（通常、２５〜８０μｍ）の中央値サイズを有する。個々のＡＤ・２Ｈ2Ｏ結晶調製物は、通常、約１〜３００μｍの範囲の長さを有する結晶を含む。無水ＡＤ結晶は、示差走査熱分析によって測定されるように、約７３℃（通常、７３±１℃）での吸熱転移を有する。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「賦形剤」とは、処方物の他の成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）と適合可能であり、そしてその処方物が投与されるべき患者または動物に対して有害でないという点で受容可能である、成分または成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「アルカリ性賦形剤」とは、少なくとも約４．０のその共役酸のｐＫaを有し、そして約１×１０-3〜１×１０-15、通常、約約１×１０-4〜１×１０-11のＫspを有する、賦形剤である。アルカリ性賦形剤は、通常、アルカリ性炭酸塩またはアルカリ性水酸化物である。アルカリ性炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸マンガン、炭酸アルミニウム、炭酸鉄（ＩＩ）または炭酸コバルトが挙げられる。アルカリ性水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムまたは水酸化鉄が挙げられる。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、そして状況によって他に言及または意味されない限り、用語「賦形剤」または「アルカリ性賦形剤」あるいは特定の型の賦形剤は、１以上の賦形剤、アルカリ性賦形剤または賦形剤型が存在し得ること意味する。例えば、「滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）」または「結合剤」とは、１、２またはそれ以上の潤滑剤または結合剤が、その特定化された量（存在する場合）でその示された成分を共に構成すること意味する。通常、所定の型の１種または２種のみの賦形剤が、所定の本発明の組成物中に存在する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、そして状況によって他に言及または意味されない限り、成分のパーセンテージの表示は、成分の重量パーセント（ｗ／ｗ）を意味する。従って、２０％ＡＤは、２０％（ｗ／ｗ）のＡＤが、中間体組成物または処方物中に存在することを意味する。本発明の組成物において示される賦形剤の量は、使用される成分または賦形剤の形態（すなわち、無水型または水和型）によって影響されない。従って、約５０％のラクトースを含む本発明の組成物は、約５０％のラクトース一水和物を代わりに含み得る。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、湿式顆粒化法に使用される溶媒の量は、乾燥顆粒内（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）成分の重量のパーセンテージとして表される。従って、１０ｋｇの乾燥顆粒内成分が存在する場合、湿式粒状化法に使用される１０％の水とは、１ｋｇの水を意味する。処方物において、乾燥後に残存する溶媒の量は、全成分の重量のパーセンテージとして表され、例えば、乾燥後の本発明の組成物中の１．５％の溶媒とは、全重量の１．５％が、特定の温度での所定の方法による乾燥後に残存する溶媒であることを意味する。
【００２６】
本発明の組成物は、処方物および処方物を調製するために使用される中間体組成物の両方を含む。本明細書中で使用される場合、用語「処方物」とは、ＡＤ、アルカリ性賦形剤および必要に応じて別の賦形剤を含む、任意の組成物を意味し、これは、さらなる製法を伴うことなく治療的使用に意図される。処方物は、完成された投薬形態（例えば、錠剤、カプセル剤あるいは溶液または懸濁液を調製するための粉剤）を含む。処方物は、ヒト適用または獣医学的適用に適切である。「中間体組成物」とは、それが処方物になる前さらなる処理（例えば、混合、湿式粒状化、乾燥、ミリング、錠剤への圧縮、カプセル剤への充填、または販売または分配のための包装）を必要とする組成物を意味する。
【００２７】
用語「湿式顆粒化」とは、液体を、中間体組成物のＡＤおよび１以上の賦形剤（「顆粒内賦形剤」）に接触させる工程を意味する。これらの組成物は、「顆粒内組成物」と呼ばれる。この顆粒内組成物は、ブレンドされ、顆粒化溶媒と共に混合され、乾燥され、そしてミリングされて、所望の粒子サイズまたはサイズ範囲の顆粒が得られる。顆粒内組成物は、処方物に直接圧縮されるか、あるいはさらなる成分（通常、賦形剤）（これらは、顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）賦形剤または成分と呼ばれる）と共に混合またはブレンドされて、その後、投薬形態に変換（通常、圧縮によって）されるかの、いずれかである。通常、ＡＤ、アルカリ性賦形剤および１以上さらなる賦形剤（例えば、希釈剤（ラクトース、ラクトース一水和物、微結晶性セルロースまたはＬ−カルニチン−Ｌ−タータレート）は、顆粒内成分として存在する。本発明の実施形態として、ＡＤおよびアルカリ性賦形剤を含む、顆粒内組成物が挙げられる。
【００２８】
「直接圧縮」は、ＡＤを中間組成物の１つ以上の賦形剤と物理的に混合するか、またはブレンドし、次いで、所望の粒子サイズまたはサイズ範囲の顆粒を得るために、加圧およびミリングするプロセスを意味する。ＡＤを含む顆粒は、処方物へ直接圧縮されるか、またはさらなる賦形剤と混合もしくはブレンドされるかのいずれかであり、次いで、この顆粒は、典型的には加圧によって投薬形態に変換される。
【００２９】
液体（例えば、水）、固体（例えば、錠剤）の内容物、粉末および顆粒を定量するための方法が、記載されてきた（例えば、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）または乾燥における損失（ＬＯＤ））。ＬＯＤは、サンプル中のすべての揮発物を測定し、一方、ＫＦは、典型的には、すべての水を測定するために使用される。従って、水のみを含むサンプルについては、ＬＯＤ値は、所定のサンプルについてのＫＦ値よりも通常は低いかまたは等しい。例えば、ＬＯＤは、ラクトース一水和物の結晶における水は測定しないが、ＫＦは水を含む。ＡＤ、アルカリ性賦形剤および他の賦形剤を含む顆粒は、公表された手順（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２３巻，１９９５年，＜９２１＞章、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）および生産者の電量計取扱説明書に従って、Ｍｅｔｒｏｈｍ  ６８４  ＫＦ電量計を用いてＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定によって、水の含有量について都合よく検査される。アッセイにおいて使用される顆粒の量（約５０〜１００ｍｇ）は、５配置化学天秤（ｆｉｖｅ  ｐｌａｃｅ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｂａｌａｎｃｅ）（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，Ｍｏｄｅｌ  ＲＣ２１０Ｄ、または均等物）を用いて測定される。
【００３０】
ＬＯＤは、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＰＭ  ４００天秤およびＭｅｔｔｌｅｒ  ＧＡ４５プリンターを備えるＭｅｔｔｌｅｒ  ＬＰ  １６赤外乾燥機（Ｈｉｇｈｔｓｔｏｗｎ，ＮＪ）を用いて、７５℃で測定された。約２ｇの顆粒、粉末ブレンドまたは錠剤から粉砕された物質が正確に秤量され、次いでアルミニウムのサンプル皿（直径１０ｃｍ、Ｍｅｔｔｌｅｒ、カタログ番号１３８６５）に均一に広げられ、そしてこのサンプルを７５℃で少なくとも１５分間乾燥することで、ＬＯＤ値が決定される。
【００３１】
方法の段階または操作が行われる時に、実施形態は、過渡的に生じる中間組成物を含む。例えば、アルカリ性賦形剤がＡＤに接触される場合、混合またはブレンドされる前の組成物は不均質混合物である。このアルカリ性賦形剤がＡＤに混合またはブレンドされるにつれて、この混合物の均質性が増加する。プロセス段階が行われる時に、これらの過渡的な組成物または中間組成物が生じ、そしてこれらは、ＡＤおよびアルカリ性賦形剤が接触されるか、または一緒に存在する時は必ず、発明の実施形態として明確に含まれる。
【００３２】
経口投与に適切な本発明の処方物は、分散したユニット（例えば、匂い袋（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ（ｃａｃｈｅｔ）、カプセルまたは錠剤）を含み、これらの各々は所定量のＡＤを、粉末または顆粒として含む。この処方物はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤としても存在し得る。
【００３３】
本発明の処方物または中間組成物は、一般には約２〜５０％、通常は約１０〜３０％のＡＤを含み、そして約０．００１〜２０％、通常は約２〜６％のアルカリ性賦形剤を含む。ＡＤが比較的低いレベル（すなわち、約２〜２０％）で存在する本発明の処方物において、アルカリ性賦形剤は、典型的には約１〜６％存在する。本発明の処方物は、通常は、１日当たり１回または２回の経口投与に適切な単位投薬量（例えば、錠剤またはカプセル）として示される。単位投薬量への圧縮のための中間組成物が、約１５％未満（例えば、約２〜１５％）のＡＤを含む場合、この中間組成物は、この圧縮された物質の引張り強さ（特に、錠剤をコーティングプロセスを容易にするために有用である）を増大するために、典型的には約１０〜４０％、通常は約１５〜３０％の適切な希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）を含む。錠剤またはカプセルのような単位投薬量は、単位当たり、典型的には１〜３００ｍｇ、通常は約１〜１５０ｍｇのＡＤを含み、例えば、ＨＢＶを処置するために５〜６０ｍｇ、またはＨＩＶを処置するために約３０〜１２０ｍｇを含む。単位投薬量は、一般的には、約１０〜３０％のＡＤおよび約２〜６％のアルカリ性賦形剤を含む。
【００３４】
一般的には、このアルカリ性賦形剤は、アルカリ性炭酸塩またはアルカリ性水酸化物である。この処方剤は、７５℃での乾燥において、典型的には約２．０％未満、通常は約１．５％未満の溶媒損失を有することによって特徴づけられる。中間組成物は、通常はそれが乾燥されるまでは高いＬＯＤを有する（例えば、約５％以上のＬＯＤ）。
【００３５】
いくつかのアルカリ性賦形剤は、様々な化学形態で入手可能である。例えば、炭酸マグネシウムは、以下に示す形態で市販されている。処方物の中に炭酸マグネシウムが存在する場合、処方物は、その任意の形態で存在し得るが、重炭酸マグネシウムおよび軽炭酸マグネシウム（これらは、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）等級の物質として市販されている）が好ましい形態である。本発明の組成物において使用されるアルカリ性賦形剤の量は、水の存在にもかかわらず、使用される形態によって影響されない。
【００３６】
【表１】
0004750946.tif 000003
このアルカリ性賦形剤は、本発明の組成物におけるＡＤ薬物物質との物理的な接触を最大にするために、好ましくは顆粒内（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）賦形剤の形態でＡＤと組み合わされる。顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）組成物として使用される場合、このアルカリ性賦形剤は、より高いレベルで存在する（例えば、約６〜３０％、通常は約１５〜２５％）。
【００３７】
本発明の処方物は、通常は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、着色剤または矯味矯臭剤のような１つ以上のほかの賦形剤を含む（例えば、米国特許第４，２５４，０９９号；同第４，５１７，１７９号；同第４，８８８，１７７号；同第５，４２７，８００号；同第５，４５８，８９０号を参照のこと）。これらの賦形剤は、処方物の安定性を増加するか、生産の間の錠剤の圧縮を容易にするか、または摂取後の分解を促進する。賦形剤は、通常はＵ．Ｓ．Ｐ．等級、Ｎ．Ｆ．等級またはＵ．Ｓ．Ｐ．／Ｎ．Ｆ．等級であり、これらは中間組成物および処方物について好ましい等級である。結合剤のような所定賦形剤もまた、他の型の賦形剤の性質と重なる性質を有し得る。従って、ラクトースを「希釈剤」として言及するが、ラクトースはまた、処方物の分解にも貢献し得る。
【００３８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファ化デンプンまたはポビドン（ポリビニルピロリドン）のような結合剤は、典型的には本発明の組成物に存在する。他の結合剤もまた、使用され得る（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースまたはデンプンなど）。この結合剤は、錠剤の引張り強さを増強するために使用される。この結合剤は、典型的には、約１〜１０％、しばしば約４〜６％のレベルで存在する。
【００３９】
クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンまたは架橋セルロースのような崩壊剤は、必要に応じて、約０．５〜８％、通常は約０．５〜６％のレベルで存在する。この崩壊剤は、錠剤の溶解を容易にする。これは、顆粒内および顆粒外の部分において、例えば各々において２〜３％存在し得、処方物または錠剤の均一な溶解を容易にする。
【００４０】
微結晶性セルロース、カルニチン塩（例えば、Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートまたはＬ−カルニチン−フマレート）、単糖または二糖のような希釈剤は、必要に応じて、約２０〜８０％、通常は約４０〜６０％のレベルで存在する。希釈剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、ショ糖およびブドウ糖を含む。この希釈剤は、通常はＡＤの物理的性質をマスクするためか、または錠剤の溶解を容易にするために使用される。この希釈剤（微結晶性セルロース）は、いくつかの異なる形態（例えば、５０μｍおよび１００μｍの公称平均粒径）で入手でき、これらはＡｖｉｃｅｌTM（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）、ＥｍｃｏｃｅｌTM（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．，Ｃａｒｍｅｌ，Ｎ．Ｊ．）またはＶｉｖａｃｅｌTM（Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｈｎｅ  ＧｍｂＨ）として市販されている。本発明の処方物における微結晶性セルロースは、典型的にはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２またはＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１１２として存在する。
【００４１】
Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートまたはＬ−カルニチン−フマレートが存在する場合、処方物におけるＡＤ：Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートまたはＡＤ：Ｌ−カルニチン−フマレートの重量比は、約１：４〜約１：１２であり、そして典型的には、この比は約１：６である。Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートは、約４００〜６００μｍの形状平均粒径を有する粉末として、Ｌｏｎｚａ  Ｌｔｄ．（Ｇａｍｐｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）より市販されている。約１５０〜３００μｍの形状平均粒径までミルされた粒子は、一般に、錠剤の強度を増加し、そしてそれは好ましい。存在する場合、Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートまたはＬ−カルニチン−フマレートは、通常は約２０〜５０％、通常は約４０〜５０％のレベルである。米国特許第５，０７３，３７６号はＬ−カルニチン−Ｌ−タータレートを記載する。Ｌ−カルニチン遊離塩基は吸湿性であり、そしてこれは好ましい希釈剤ではないが、本発明の処方物において使用され得る。非吸湿性のカルニチン塩は、この処方物において好ましい。カルニチンのＨＣｌ塩もまた、その吸湿特性およびＡＤを不安定化するその酸性のために、好ましくない。
【００４２】
以下のダイアグラムは、Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート（共顆粒化、複顆粒化、および物理的粉末ブレンド）を含むＡＤ中間組成物を製造するための、異なる湿式顆粒化プロセスを要約する。ＡＤは、このダイアグラム中ではＧＳ−０８４０として示される。これらの方法はまた、Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートを含まない中間組成物の調製にも適切である。
【００４３】
【表２】
0004750946.tif 000004
ステアリン酸マグネシウム、タルクまたは硬化植物油Ｉ型（ＬｕｂｒｉｔａｂTM、Ｍｅｎｄｅｌｌ  Ｃｏ．；ＳｔｅｒｏｔｅｘTM，Ａｂｉｔｅｃ）またはステアリルフマル酸ナトリウム（Ａｓｔｒａ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）のような滑沢剤は、典型的には約０．２５〜１０％、通常は約０．５〜７％のレベルで存在し、製造の間の錠剤の取出しを容易にする。他の滑沢剤もまた、同様の量で使用され得る（例えば、約０．５〜８％のグリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛など）。例えば、中間組成物または組成物は、約０．５〜１％のステアリン酸マグネシウムおよび約０〜６％のタルクを含み得るか、または、これらは約０．５〜１％の硬化植物油および約２％のタルク、または約０．５％〜３％のステアリルフマル酸ナトリウムを含み得る。通常は、処方物は、１つまたは２つの滑沢剤を含む。硬化植物油Ｉ型が存在する場合、これは、通常約０．５〜２％存在する。タルクもまた、通常は硬化植物油Ｉ型と共に存在する。ステアリルフマル酸ナトリウムは、記載されてきた（Ｓｈａｈら、「Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．」１２：１３９２−１３４６，１９８６；ＨｏｌｚｅｒおよびＳｊｏｇｒｅｎ、「Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．」１８：１３９−１４８，１９８１）。
【００４４】
ＡＤおよびＬ−カルニチン−Ｌ−タータレートを、約１：６の重量比で含む顆粒は、大部分の滑沢剤と適合性であることが見出された。しかし、このような顆粒は、０．５％ステアリン酸マグネシウムと、完全には化学的に適合しなかった。このような顆粒を含む中間組成物および処方物について、ステアリン酸マグネシウムは、好ましい滑沢剤ではない。ステアリン酸マグネシウムは、ＡＤまたはＬ−カルニチン−Ｌ−タータレートと、個々に適合する。
【００４５】
二酸化珪素のような１つ以上のグリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）は、必要に応じて、存在する場合、約０．２５〜５％、通常は約０．２５〜１％のレベルで存在し、粉末化された成分の流動を容易にする。グリダントは、本発明の組成物成分の混合プロセスの早い段階において、添加され得る。従って、グリダントは、例えばＡＤとアルカリ性賦形剤または他の賦形剤との混合を容易にするために、使用され得る。
【００４６】
中間組成物および処方物は、必要に応じて、着色剤、水溶性色素、または合成酸化鉄試薬のような顔料（例えば、ＳｉｃｏｐｈａｒｍTM  Ｙｅｌｌｏｗ  １０またはＳｉｃｏｐｈａｒｍTM  Ｂｒｏｗｎ  ７０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ））を、約０．１〜０．２％（例えば、約０．１５％）含む。この錠剤は、必要に応じて、ＡＤの保管において放出され得るホルムアルデヒドをトラップするために、リジンまたはゼラチンのようなスカベンジャーを含み得る。好ましくは、スカベンジャーは存在しない。
【００４７】
賦形剤は記載されてきた。例えば、「Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  Ｓｔａｒｃｈ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：４９１−４９３；「Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：１４１−１４２；「Ｐｏｖｉｄｏｎｅ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：３９２−４０１；「Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：１４３−１４４；「Ｌａｃｔｏｓｅ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  ａｎｄ  Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  Ｌａｃｔｏｓｅ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：２５２−２６１；「Ｔａｌｃ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：５１９−５２１；「Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｓｔｅａｒａｔｅ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：２８０−２８２；「Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｄｉｏｘｉｄｅ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：４２４−４２７；「Ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：８４−８７；「Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  Ｏｉｌ，Ｔｙｐｅ  Ｉ」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９４，ｐｐ：５４４−５４５。
【００４８】
本発明の処方物は、経口投与に適切な処方物を含む。この処方物は、典型的には、単位投与量の形態にあり、薬学分野において周知の任意の方法によって調製される。このような方法は、ＡＤ（必要に応じて、他の賦形剤と共に存在する）を、アルカリ性賦形剤と接触させる工程を含む。一般的には、この組成物は、液体キャリアまたは精細に分割された固体賦形剤のいずれかまたは両方を用いて、ＡＤをアルカリ性賦形剤に、均一かつ親密に会合させ、次いで、必要であれば、生成物の乾燥、圧縮またはシェイピングによって調製される。
【００４９】
単位投与量の処方物は、湿式顆粒化によってか、または直接圧縮によって作製される。錠剤またはカプセルは、典型的には、ＡＤ、アルカリ性賦形剤および通常は１つ以上のさらなる賦形剤の湿式顆粒化、続いて、所望のサイズの顆粒を得るのに必要であれば、湿式ミルによって作製される。次いで、この顆粒は、７５℃におけるＬＯＤが約２％以下、通常は約１．５％以下まで乾燥される。湿式顆粒化は、水、または有機液体（例えば、アセトン、ジ−ｎ−ブチルエーテルまたは約１〜８個の炭素原子を含むアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール））あるいはこれらの混合物を使用して達成される。流動層乾燥は、その短く、そしてより効率的な乾燥時間のために、トレー乾燥より好ましい。水は、一般に、湿式顆粒化製造法において使用される。
【００５０】
湿式顆粒化プロセスにおける溶媒の量は、通常は乾燥した成分の重さの約５〜５０％である。湿式顆粒化プロセスにおける中間組成物は、典型的には、７５℃において、乾燥前では約５％以上のＬＯＤを有する（すなわち、約５〜５０％）。Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートを含まない中間組成物において、使用される溶媒の量は、通常は乾燥した成分の重量の約３５〜４５％である。例えば、中間組成物は、約４０％の溶媒を含み得、例えば、ＡＤ、アルカリ性賦形剤および任意のさらなる賦形剤を含む４０ｋｇの乾燥した組成物を含むバッチにおいては、１６ｋｇの水を含み得る。Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートが存在する場合、溶媒の量は、通常は乾燥した成分の重量の約５〜１０％である。
【００５１】
一般的に、湿式顆粒化が本発明の組成物を作製するために使用される場合、この中間体成分は、ＡＤ、アルカリ性賦形剤、希釈剤、崩壊剤および結合剤を含む。ラクトース、ラクトース一水和物またはＬ−カルニチン−Ｌ−タータレートが希釈剤として使用される場合、典型的には、全体の希釈剤の約５０〜７０％、通常は約４５〜５５％が顆粒内成分として存在する。一般的には、湿式顆粒化からの顆粒はミルされ、次いでブレンダーに添加され、次いで滑沢剤を除く顆粒外成分が添加される。滑沢剤は、通常は全ての他の成分が一緒にブレンドされた後、最後に添加される。顆粒内成分は、通常は滑沢剤を含まない。溶媒の添加前の顆粒内成分の添加の順序は、重大な意味を有しておらず、そして変化し得る。しかし、乾燥した顆粒内成分は、溶媒が添加される前に徹底的に混合される。混合は、通常は、高剪断ミキサーセットを用いて、遅い混合速度で約１〜３分で達成される。一旦、この乾燥成分が混合されると、この成分を混合する間に、約３〜８分かけて溶媒が添加され、続いて高剪断ミキサーセット中、遅い混合速度で約０〜２分間、さらに混合される。混合後、この湿った成分は、＃４メッシュスクリーンまたは均等物を通してミリングされ、そして乾燥され、そして乾燥された物質は、所望の形状平均粒径までミリングされる。通常は、この乾燥された物質は、約２００〜５００μｍまでミリングされる。この手順の詳細は、異なるサイズの調製のための他の装置の使用を可能にするために、改変され得る。湿式顆粒化法は、記載されてきた（例えば、Ｈ．Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，第２版，第１巻，３章，１３１−１９７頁，１９８９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊ．Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，６章，９５−１０４頁，１９９２，Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＰＡ）。
【００５２】
顆粒外成分は、典型的には、希釈剤、崩壊剤および滑沢剤を含む。グリダントもまた存在し得る。例えば、湿式顆粒化からの顆粒および滑沢剤を除く顆粒外成分の混合によって、１０ｋｇのバッチを調製し得る。滑沢剤は最後に添加され、そして他の成分と共に、例えばブレンダーで約３〜５分間混合される。
【００５３】
微結晶性セルロースが希釈剤として使用される場合、典型的には、全体の希釈剤の約２０〜６０％、通常は約２０〜４０％が顆粒内成分として存在し、そして顆粒外成分は、この残りの部分を含む。ＡｖｉｃｅｌTM  ＰＨ−１１２（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のような低湿度等級の微結晶性セルロースは、錠剤のＬＯＤを減少し、そして錠剤の安定性を増加するための顆粒外部分における使用にとって好ましい。顆粒内成分は、購入されるか、またはおよそそのサイズまでミルされる場合、通常は、約５０〜２００μｍの形状平均粒径を有する。乾燥した顆粒内成分および顆粒外成分は、通常は、高剪断ミキサーセット中、速い混合速度で約３〜１５分間混合される。この混合された成分は、次いで所望されるように圧縮または形作られる。この圧縮プロセスは、摩擦および成分の発熱を制限する様式で行われ得る。
【００５４】
一般的に、中間組成物のバルクの温度を、ＡＤ結晶の融点（例えば、無水結晶については約８５〜９０℃、またはＡＤ・２Ｈ2Ｏ結晶については約６５〜７０℃）未満に保つことが好ましい。過渡的に高温である局所領域は、圧縮または錠剤化の間に存在し得る。通常、摩擦もまた、本発明の組成物における滑沢剤の使用によって減少される。一般的に、滑沢剤は、他の成分と組合わされる最後の成分として添加される。
【００５５】
本発明の組成物を作製するための直接圧縮法は、乾燥ＡＤ、アルカリ性賦形剤、および他の賦形剤を接触させる工程、ならびに高剪断ミキサー中で混合する工程を含む。個々の成分は、１つずつ添加され、そして混合され得る。あるいは、２つまたは３つの成分が一緒に添加され、１つ以上の成分の添加前に混合され、次いで、これらは賦形剤の最初のグループと混合される。一般的に、直接圧縮法において使用される成分は、約５０〜３００μｍ以下の形状平均粒径を有する。成分の添加の順序は重大な意味を有しておらず、そして、滑沢剤は、通常は他の成分が完全に混合された後に最後に添加され、そして滑沢剤が約３〜５分間他の成分と混合されることを除いて、変化し得る。１つの実施形態において、ＡＤ、アルカリ性賦形剤および希釈剤を一緒に添加し、次いでこれらの成分を混合する。次いで、残った成分は１つずつ添加され、そして混合される。他の実施形態において、ＡＤおよびアルカリ性賦形剤は、残った成分と別々に混合され、次いで全ての成分が一緒に混合される。混合時間は、典型的には約３〜１５分であり、これはバッチのサイズに依存し、より大きなバッチ（例えば、１０〜５０ｋｇ）については、より長い時間が使われる。一旦、この乾燥した成分が完全に混合されると、得られた粉末ブレンドは、典型的には圧縮されるかまたは形作られ、通常は単位投与量となる。粉末の混合における直接圧縮および理論的考慮は、記載されてきた（例えば、米国特許第３，８７３，６９４号；同第４，０７２，５３５号；Ｄ．Ｃｈｕｌｉａら編、Ｈｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第９巻，５、１０、１１章，１１５−１６１、３４７−３５７、３５９−３９３頁，１９９４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）。
【００５６】
本発明の実施形態は、合わせる工程、混合工程、圧縮工程またはＡＤとアルカリ性賦形剤を接触させる他の工程を包含するプロセスによって作製される製品を含む。このような製品は、ＡＤとアルカリ性賦形剤を接触させる慣用的方法によって作製される。このような製品もまた、必要に応じて希釈剤、崩壊剤および結合剤、または本明細書中または本明細書中で引用される参考文献において記載される他の賦形剤を含む。
【００５７】
実施形態としては、以下を含む、粉末、形成された物品または単位投与量形態（例えば、錠剤）が挙げられる：（１）約３〜３０％ＡＤ、約１〜６％  炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約３〜８％クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）またはクロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、約３〜８％  アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）またはポビドン、約０〜１％  グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、約１６〜７９．５％  無水ラクトースまたはラクトース一水和物、約１０〜３０％  微結晶性セルロース、および約０．５〜１％  滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）；（２）約１０〜２０％  ＡＤ、約１．５〜６％  アルカリ性賦形剤（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、約６％  崩壊剤、約５％  結合剤、約０〜１％  グリダント、約４０〜７７％  ラクトース、約０〜１５％  微結晶性セルロース、約０〜６％  タルク、および約０．５〜１％  滑沢剤；（３）約１０〜３０％  ＡＤ、約１０〜２０％  炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約４％  クロスカルメロースナトリウム、約０〜１％  グリダント、約８〜４５％  充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）、約３０％  微結晶性セルロース、約０〜６％  タルク、および約１％  ステアリン酸マグネシウム；（４）約３０〜５０％  ＡＤ、約６〜１０％  炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約４〜８％  クロスカルメロースナトリウム、約４〜８％  アルファ化デンプン、約０〜１％  二酸化ケイ素、約１６〜５５．５％  ラクトース、約０〜６％  タルク、および約０．５〜１％  滑沢剤；（５）５〜２０ｍｇ  ＡＤ、１〜５ｍｇ  炭酸マグネシウム、５〜９ｍｇ  クロスカルメロースナトリウム、５〜９ｍｇ  アルファ化デンプン、０〜８３．５ｍｇ  ラクトース、２５〜７５ｍｇ  微結晶性セルロース、０〜６ｍｇ  タルク、および０．５〜１ｍｇ  ステアリン酸マグネシウム；（６）１０〜３０ｍｇ  ＡＤ、３〜１０ｍｇ  炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、６〜１４ｍｇ  クロスカルメロースナトリウム、６〜１４ｍｇ  アルファ化デンプン、６０〜１４４ｍｇ  ラクトース、３０〜６０ｍｇ  微結晶性セルロース、０〜１０ｍｇ  タルク、および１〜２ｍｇ  ステアリン酸マグネシウム；（７）３０〜６０ｍｇ  ＡＤ、５〜１０ｍｇ  炭酸マグネシウム、９ｍｇ  クロスカルメロースナトリウム、７．５ｍｇ  アルファ化デンプン、０〜２ｍｇ  二酸化ケイ素、２８．５〜９７．７５ｍｇ  ラクトース、０〜２２．５ｍｇ  微結晶性セルロース、０〜９ｍｇ  タルク、および０．７５〜１．５ｍｇ  ステアリン酸マグネシウム；（８）６０〜１２０ｍｇ  ＡＤ、１２〜４８ｍｇ  炭酸マグネシウム、１６〜３２ｍｇ  クロスカルメロースナトリウム、１６〜３２ｍｇ  アルファ化デンプン、１４０〜２９４ｍｇ  ラクトース、０〜２４ｍｇ  タルク、および２〜４ｍｇ  ステアリン酸マグネシウム；（９）約３０ｍｇのＡＤ、約５〜９ｍｇ  炭酸マグネシウム、約６１．５〜７５ｍｇ  ラクトース一水和物または無水ラクトース、約２２．５ｍｇの微結晶性セルロース、約７．５ｍｇのアルファ化デンプン、約９ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜９ｍｇ  タルクおよび約０．７５〜１．５ｍｇ  ���テアリン酸マグネシウム；（１０）約６０ｍｇのＡＤ、約１２ｍｇ  炭酸マグネシウム、約７０〜１４７ｍｇ  ラクトース一水和物または無水ラクトース、約０〜６０ｍｇの微結晶性セルロース、約１６ｍｇのアルファ化デンプン、約１６ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜１２ｍｇ  タルクおよび約２〜４ｍｇ  ステアリン酸マグネシウム；ならびに（１１）約１２０ｍｇのＡＤ、約２４ｍｇ  炭酸マグネシウム、約１６０〜２９４ｍｇ  ラクトース一水和物または無水ラクトース、約０〜６０ｍｇの微結晶性セルロース、約３２ｍｇのアルファ化デンプン、約３２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約０〜２４ｍｇ  タルクおよび約２〜４ｍｇ  ステアリン酸マグネシウム。
【００５８】
実施形態としては、以下が挙げられる：（１）ＡＤ、アルカリ性賦形剤および必要に応じて、本明細書中に、そして具体的にはすぐ上の段落中に記載される１つ以上の賦形剤を接触させるプロセスによって作製される生成物、ならびに（２）全ての成分が一緒に混合された粉末として存在する、これらの発明組成物のいずれかを圧縮するプロセスによって作製される生成物。典型的にそのような圧縮は、錠剤を形成するために使用される。生成物は、例えば、ＡＤとアルカリ性賦形剤とを別の賦形剤の存在または非存在において接触させる、接触プロセスの慣用的なバリエーションによって産生され得る。
【００５９】
他の実施形態としては、密封して封止した容器もしくは吸入封止容器中の約５日以上にわたる約１５〜３０℃における、ＡＤ処方物または単位投与量形態の貯蔵（例えば、必要に応じてシリカゲルを含む密封した容器中、約１５〜３０℃で約３０日〜約２年にわたる貯蔵）によって得られた生成物が挙げられる。本明細書および特許請求の範囲は、これらの実施形態に関して適切な処方物および単位投与量形態を例示的に開示する。
【００６０】
他の実施形態としては、以下を含む、粉末、形成された物品または単位投与量形態（例えば、錠剤）が挙げられる：約２０〜６５％  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートまたはＬ−カルニチン−Ｌ−フマレート、約４〜２０％  ＡＤおよび約１〜６％  アルカリ性賦形剤。通常、Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートは、錠剤のような単位投与量中に、約５５％以下で存在する。Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートを含有する処方物は、湿式顆粒化（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）によってか、または直接な圧縮によって調製される。本発明の処方物としては、以下を含む、単位投与量（例えば、錠剤）のような処方物が挙げられる：（１）約４〜２０％  ＡＤ、約２０〜５０％  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート、約１〜６％  炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約２〜６％  クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、約１３〜７２．５％  微結晶性セルロース、および約０．５〜５％  滑沢剤；（２）約４％  ＡＤ、約２４〜４８％  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート、約１〜２％  アルカリ性賦形剤、約２〜６％  崩壊剤、約４〜８％  結合剤、約２６〜６４．５％  微結晶性セルロース、約０〜４％  タルク、および約０．５〜２％  滑沢剤；（３）約７．５％  ＡＤ、約４５％  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート、約２％  炭酸マグネシウム、約４％  クロスカルメロースナトリウム、約５％  アルファ化デンプンまたはポビドン、約２９．５〜３６％  充填剤、約０〜６％  タルク、および約０．５〜１％  ステアリルフマル酸ナトリウム；（４）約７．５％  ＡＤ、約４５％  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート、約２％  炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、約４％  クロスカルメロースナトリウム、約５％  アルファ化デンプン、約０〜１％  グリダント、約３１．３〜３５％  微結晶性セルロース、約０〜０．２％  酸化鉄色素、約１〜３％  タルク、および約０．５〜１％  硬化植物油、Ｉ型；（５）約４〜１０％  ＡＤ、約２４〜６０％  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート、約５〜２０％  アルカリ性賦形剤、約４％  クロスカルメロースナトリウム、約０〜１％  グリダント、約２〜６２．５％  微結晶性セルロース、約０〜２％  タルク、および約０．５〜１％  硬化植物油、Ｉ型；（６）５〜３０ｍｇ  ＡＤ、３０〜１８０ｍｇ  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート、１〜９ｍｇ  炭酸マグネシウム、１６ｍｇ  クロスカルメロースナトリウム、２０ｍｇ  アルファ化デンプン、０〜２０９．５ｍｇ  ラクトース、１１６ｍｇ  微結晶性セルロース、０．５〜１ｍｇ  酸化鉄色素、０〜２４ｍｇ  タルク、および２〜４ｍｇ  ステアリルフマル酸ナトリウム；（７）３０ｍｇ  ＡＤ、１８０ｍｇ  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート、８ｍｇ  炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウム、１６ｍｇ  クロスカルメロースナトリウム、２０ｍｇ  ポビドン、１３５．４ｍｇ  微結晶性セルロース、０．６ｍｇ  酸化鉄色素、８ｍｇ  タルク、および２ｍｇ  硬化植物油、Ｉ型；（８）３０〜６０ｍｇ  ＡＤ、１８０〜３６０ｍｇ  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート、５〜２０ｍｇ  炭酸マグネシウム、２５〜３５ｍｇ  クロスカルメロースナトリウム、４０〜５０ｍｇ  アルファ化デンプン、０〜２７１ｍｇ  ラクトース、２４５ｍｇ  微結晶性セルロース、０〜２０ｍｇ  タルク、および４〜１０ｍｇ  硬化植物油、Ｉ型；（９）６０〜１２０ｍｇ  ＡＤ、３６０〜７２０ｍｇ  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレート、１０〜３０ｍｇ  炭酸マグネシウム、４５〜５５ｍｇ  クロスカルメロースナトリウム、６０〜７０ｍｇ  アルファ化デンプン、３６０〜８６０ｍｇ  微結晶性セルロース、０〜３０ｍｇ  タルク、および５〜１５ｍｇ  硬化植物油、Ｉ型またはステアリルフマル酸ナトリウム；（１０）３０ｍｇ  ＡＤおよび１６０〜２００ｍｇ  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートを含有する４００ｍｇの錠剤ならびに（１１）６０ｍｇ  ＡＤおよび３２０〜４００ｍｇ  Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートを含有する８００ｍｇの錠剤。これらの処方物は、通常、湿式顆粒化（例えば、約５〜１０％の水を使用）によって調製される。
【００６１】
実施形態としては、（１）ＡＤ、アルカリ性賦形剤、Ｌ−カルニチン−Ｌ−タータレートおよび必要に応じて、本明細書中に、そして具体的にはすぐ上の段落中に記載される１つ以上の賦形剤を接触させるプロセスによって作製される生成物、および（２）全ての成分が一緒に混合された粉末として存在する、これらの発明の組成物のいずれかを圧縮するプロセスによって作製される生成物を含む。典型的にそのような圧縮は、錠剤を形成するために使用する。
【００６２】
本発明の処方物の貯蔵のための典型的な容器は、そこに含まれる処方物に到達する水の量を制限する。典型的に、処方物または投与量は、封止されて包装されているか、またはシリカゲルのような乾燥剤を有する吸入封止容器である。処方物はまた、シリカゲル、活性炭または両方と一緒に包装され得るが、活性炭は通常、存在していない。容器は通常、吸入封止されている。シリカゲル約１〜２ｇ（通常約１ｇ）単独は、本発明の処方物を含む封止された容器中の錠剤またはカプセル（通常、約３０〜６０個の錠剤またはカプセル）の室温での保存に十分な乾燥剤である。容器の水透過特性、例えば、第＜６７１＞章、Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ−−Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ、ＵＳＰ  ２３、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｉｎｃ．、１２６０１  Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ  Ｐａｒｋｗａｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ  ２０８５２、１７８７頁以下参照（１９９５）に記載される。
【００６３】
錠剤は、他の賦形剤（例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、表面活性剤または分散剤）と通常混合される、乾燥粉末化中間組成物、粉末混合物または顆粒を、圧縮または成形することによって調製され得る。錠剤は、必要に応じてコーティングおよび印刷、エンボスまたはスコア付けされ得、そして、その中のＡＤの即時か、遅いか、または制御されているかのいずれかの放出を提供するために処方され得る。本発明の実施形態は、日用量または日低用量（ｄａｉｌｙ  ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）を提供する、錠剤のような単位投与量を含む。本発明の実施形態は、即時放出錠剤を含み、これは、通常、経口単位投与量中の少なくとも約９０％のＡＤが、ヒトまたは動物による摂食後約４５〜１２０分以内に生物学的に吸収可能な形態に転換されることを可能にする。遅延放出錠剤において、この生物学的に吸収可能な形態への転換は通常、摂食後、約２〜４時間以内に起こる。制御された放出錠剤は典型的に、生物学的に吸収可能なＡＤを約１〜８時間の期間にわたって放出する。即時放出処方物は、典型的に、ＰＭＥＡ（ＡＤの親薬物（ｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ））の比較的長い生物学的インビボ半減期に起因して使用される。スコア付けされそしてコーティングされた錠剤は、例えば、米国特許第５，７５６，１２４号および同第５，７５６，１２３号に記載されている。遅延放出組成物および制御された放出組成物は、投与の頻度を減らすために使用されており、そのような組成物は、例えば、４，８１０，５０１号および５，３１６，７７４号に記載されている。
【００６４】
錠剤は、ＡＤを含む層または領域およびＡＤを欠く別の領域または層を含み得る。そのような「層」状の単位または錠剤は、比較的少ない量（すなわち、１単位投与量当たり約１〜１０ｍｇ）のＡＤを含む投与量を調製するために使用され得る。層状の錠剤は通常、２層、または多くても３層を含む。これは、ＡＤを含む層内に比較的高い比率（例えば、約５〜１５％以上）でＡＤを含む層を有する低投与量単位を作製することを可能にする。層は通常、存在するＡＤに加えて１つ以上の賦形剤（例えば、希釈剤または結合剤）を含む。あるいは、層は、ＡＤを含まない層内にＬ−カルニチン−Ｌ−タータレートのような賦形剤、および必要に応じて１つ以上の他の賦形剤を含み得るが、残りの成分およびＡＤは、その組成物の残余部分に存在する。
【００６５】
特に上記に述べた成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型を考慮して、当該分野において従来の、他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適切な薬剤は、矯味矯臭剤（例えば、アスパルテーム）を含み得る。
【００６６】
本発明はさらに、獣医学組成物を提供し、これはそのための獣医学キャリアと一緒にＡＤおよびアルカリ性賦形剤を含む。
【００６７】
獣医学キャリアは、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギおよび他の動物へ組成物を投与する目的に有用な物質であり、そして他の点では不活性であるかまたは獣医学分野で受容可能であり、かつＡＤと適合する、固体物質、液体物質、または気体物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口経路、非経口経路または任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
【００６８】
本発明の固体処方物中に存在するＡＤは、検出可能な非結晶ＡＤがほとんどないか、または全くない（すなわち、約１０〜２０％以下の非結晶ＡＤ）、結晶性のＡＤとして存在すると考えられている。本発明の処方物中の結晶性ＡＤは、少なくとも約８５％の無水結晶および約１５％未満のＡＤ・２Ｈ2Ｏ結晶または非晶質ＡＤを含有すると考えられている。ＡＤ・２Ｈ2Ｏは、湿式顆粒化の間に、水を無水結晶に添加することから生じ得る。以下の図Ａは、ＡＤおよび無水ＡＤ結晶を作製するための代表的なプロセスの流れ図を示す。
【００６９】
【化２】
0004750946.tif 000005
所望する場合、図Ａに示されるプロセス工程および以下に記載のプロセス工程のスケールを増加または減少させ得る。
【００７０】
（ジエチルｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート合成の方法）
１つの実施形態において、図Ａ、工程１に示されるジエチルｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホネートの合成を、以下のように記載する。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応器において、トルエン（２．６９ｋｇ）中の亜リン酸ジエチル（０．８ｋｇ）、パラホルムアルデヒド（０．２２ｋｇ）およびトリエチルアミン（０．０６ｋｇ）の混合物を攪拌しながら８７℃（８４〜１１０℃）に２時間加熱し、次いで、還流まで加熱し、そして反応が完了するまで還流しながら１時間維持する。反応の完了は、ＴＬＣ（微量の亜リン酸ジエチルが検出されるか、または亜リン酸ジエチルが検出されない）によってモニターし、そして、１％以下の亜リン酸ジエチルのピークをδ  ８．４〜８．６ｐｐｍに示す1Ｈ  ＮＭＲによって確認する。溶液を約１℃（−２〜４℃）に冷却し、そしてｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０ｋｇ）を添加し、次いでトリエチルアミン（０．８２ｋｇ）を１０℃をこえないようにゆっくりと（発熱反応において約３〜６時間にわたって）添加する。生じた混合物を２２℃（１９〜２５℃）に温め、そして反応が完了するまで少なくとも５時間（典型的には約１６〜２４時間）攪拌する。反応の完了は、ＴＬＣ（微量のｐ−トルエンスルホニルクロリドが検出されるか、またはｐ−トルエンスルホニルクロリドが検出されない）によってモニターし、そして1Ｈ  ＮＭＲ（δ  ７．９ｐｐｍにｐ−トルエンスルホニルクロリドのダブレットがもはや検出されないまで）によって確認する。固体を濾過によって取り出し、そしてトルエン（０．３４ｋｇ）を用いてリンスする。合わせた洗浄液および濾液を、水（各１．１５ｋｇ）を２回用いてか、または必要に応じて水（１．１５ｋｇ）、５％炭酸ナトリウム水溶液（３．３８ｋｇ）、および水（各１．１５ｋｇ）を２回連続して用いてかのいずれかで洗浄する。乳濁液が生じた場合には、ブラインを最初の有機物／水混合物に添加し得る。５０℃以下である有機相を減圧下で蒸留し（ＬＯＤは１０％以下に、そしてＫＦ（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定によって水分含量は０．５％以下に）、約８５％〜９５％の純度（トルエンを除く）のオイルとして表題化合物（ｔｉｔｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を与える。オイルは、冷却すると粘性となり得る。
【００７１】
（９−（２−ヒドロキシエチル）アデニン合成の方法）
ある実施形態において、図Ａ、工程２に示される９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンの合成を、以下のように記載する。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応器において、水酸化ナトリウム（６ｇ）を、２．５ｋｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のアデニン（１．０ｋｇ）および融解した炭酸エチレン（０．７２ｋｇ、ｍ．ｐ．３７〜３９℃）のスラリーに添加し、そして混合物を、反応が完了するまで攪拌しながら１２５℃（９５℃で還流）に加熱する（混合物温度が、還流するために１１０℃の場合、約３〜９時間、または９５〜１１０℃の場合、約１５〜４８時間）。反応の完了は、ＨＰＬＣによってモニターする（０．５％以下のアデニンが残留）。その混合物を５０℃より下に冷却し、そしてトルエン（３．２ｋｇ）を用いて希釈する。生じたスラリーを３℃（０〜６℃）に冷却し、そして少なくとも２時間攪拌する。スラリーを濾過し、そして濾過ケークを冷却（０〜５℃）トルエン（各０．６ｋｇ）で２回洗浄する。濾過ケークを減圧下、３５〜７０℃で乾燥し（２％以下のトルエン、1Ｈ  ＮＭＲまたはＬＯＤによる）、そして必要に応じて粉砕して、白色〜オフホワイト色の粉末固体として表題化合物を得る。
【００７２】
（９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニン合成の方法）
１つの実施形態において、図Ａ、工程３に示される９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニンの合成を、以下のように記載する。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応器において、９−（２−ヒドロキシエチル）アデニン（１．０ｋｇ）およびＤＭＦ（４．７９ｋｇ）のスラリーを、３０〜６０分間にわたって約１３０°（１２５〜１３５°）に加温する。反応器の内容物を、激しく攪拌しながら約２５°（２０〜３０°）に急速に冷却し、そして、激しい攪拌および内容物の温度を約２５°（２０〜３０°）に維持する間にナトリウムｔ−ブトキシド（０．９３９ｋｇ）を１〜３時間かけて少しずつ添加する。攪拌および温度を、全てのナトリウムｔ−ブトキシドを添加した後、約１５〜４５分間にわたって維持する。次いで、反応器の内容物を約−１０°（−１３〜０°）に冷却し、そしてＤＭＦ（１．２２ｋｇ）中のジエチルｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホネート（純粋なものを基礎として、２．２５ｋｇ）の溶液を、約５〜１０時間かけて添加する。混合物を、反応が完了するまで約−５°（−１０〜０°）に保持し、完了は、典型的にジエチルｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホネートの最終部分を添加後約０．５〜２時間である。反応の完了を、ＨＰＬＣによってモニターする（３％以下の９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンが残留）。氷酢酸（０．６７ｋｇ）を、２０°以下に制御されているポット温度（ｐｏｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で添加する。約２２°（１５〜２５°）の混合物を、約１５〜４５分間攪拌する。クエンチングした混合物を、蒸留が終了するまで減圧下で濃縮し、次いで、内容物を４０°より低くなるように冷却する。ジクロロメタン（１６．０ｋｇ）を添加し、そして２０°（１５〜２５°）にて内容物を少なくとも１時間攪拌する。全固体（ＮａＯＴｓ（ナトリウムトシレート）、ＮａＯＡｃ、Ｅｔ2ＰＭＥＡ）に対するＤＭＦ含量が２０％より大きい場合（1Ｈ  ＮＭＲによる）、混合物を蒸留が終了するまで減圧下で濃縮し内容物を４０℃より低くに冷却し、ジクロロメタン（１６ｋｇ）を添加し、そして約２０°（１５〜２５°）の反応器の内容物を、少なくとも１時間攪拌する。ケイ藻土（０．５ｋｇ）を添加し、そして約２０°（１５〜２５°）である内容物を少なくとも１時間攪拌する。固体を濾過によって除去し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（各約１ｋｇ）で３回リンスする。８０℃以下の濾液およびリンスを、蒸留が終了するまで減圧下で濃縮し、反応器の内容物を４０°より低くなるように冷却し、ジクロロメタン（５．０ｋｇ）を残留物に添加し、そして約２５°（２０〜４０°）のその内容物を固体が溶解するように攪拌する。８０°以下の生じた溶液を、蒸留が終了するまで減圧下で濃縮する。ジクロロメタン（７．０ｋｇ）を添加し、約２５°（２０〜４０°）の内容物を固体が溶解するように攪拌する。ジエチルＰＭＥＡと比較したＤＭＦ含量が１２％よりも大きい場合、８０°以下の混合物を減圧下で濃縮し、その内容物を４０°より低くなるように冷却し、ジクロロメタン（７．０ｋｇ）を添加し、そして約２５°（２０〜４０°）のその内容物を固体が溶解するように攪拌する。混合物を、約２５°（２２〜３０°）の水（０．８ｋｇ）を用いて約１５〜４５分間の攪拌によって洗浄する。４時間かけて相を分離させ、次いで相を分取する。水相を、溶液を約２５°（２２〜３０°）に維持しながら約１５〜４５分間攪拌することによって、ジクロロメタン（１回の洗浄あたり１．５ｋｇ）で２回逆抽出（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔ）し、続いて、少なくとも２時間で相を分離させる。次いで、８０°以下の合わせた有機物を蒸留が終了するまで減圧下で濃縮する。トルエン（３．０ｋｇ）を添加し、約２５°（２２〜３０°）で約１５〜４５分間攪拌し、８０°以下の生じた混合物を、減圧下で共沸する。トルエン（３．０ｋｇ）を添加し、混合物を約８０°（７５〜８５°）に加熱し、約１５〜４５分間攪拌し、約６０〜９０分かけて３０°より低くなるように冷却し、次いで約０°（−３〜６°）に冷却する。少なくとも１２時間後、約０°でゆっくりと攪拌しながら、生じたスラリーを濾過し、そして濾過ケークを冷却（約０〜６°）トルエン（１回のリンス当たり約０．２ｋｇ）で３回リンスする。湿ったケークを約５０°（３５〜６５°）において減圧下で乾燥し、そして乾燥させた生成物を粉砕する。乾燥させている生成物を、水分除去に関してモニターする（０．３％以下の水がＫＦ滴定によって検出される）。不活性雰囲気を、工程３を通じて維持する。
【００７３】
（ＰＭＥＡ合成の方法）
ある実施形態において、図Ａ、工程４に示されるＰＭＥＡの合成を、以下のように記載する。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応器において、ジエチルＰＭＥＡ（１．００ｋｇ）、アセトニトリル（２．００ｋｇ）、およびブロモトリメチルシラン（１．６３ｋｇ）の混合物を還流まで加熱し、そして攪拌しながら約１〜３時間の還流を、反応が完了するまで維持する。反応の完了を、31Ｐ  ＮＭＲまたはＨＰＬＣによってモニターする（ジエチルＰＭＥＡはなく、そして２％以下のモノエチルＰＭＥＡが検出される）。８０℃以下の溶液を、半固体になるまで減圧下で蒸留し、そしてこれを水（２．００ｋｇ）中に溶解し、全ての固体を溶解するために攪拌しながら約３０〜６０分間、約５５℃（５２〜５８℃）に加温する。生じた混合物を約２２℃（１９〜２５℃）に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ３．２に調整し、内容物を、コンシステンシーが薄くなるまで（約１５〜１２０分）約７５℃（７２〜７８℃）に加熱し、約３℃（０〜６℃）に冷却し、そして少なくとも３時間（３〜６時間）攪拌する。スラリーを濾過し、そして濾過ケークを水（１．００ｋｇ）でリンスする。湿ったケークを、水（３．７５ｋｇ）中に懸濁し、そして懸濁物を、激しく攪拌しながら約７５℃（７２〜７８℃）に加熱する。約２時間の攪拌後、スラリーを約３℃（０〜６℃）に冷却し、そして少なくともさらに２時間攪拌する。スラリーを濾過し、そして濾過ケークを２部の水（１回のリンス当たり０．５０ｋｇ）および２部のアセトン（１回のリンス当たり１．００ｋｇ）で順次リンスする。単離した固体を、約９０℃以下において低水分含量（０．５％以下の水がＫＦ滴定によって検出される）になるまで減圧下で乾燥して、白い結晶としてＰＭＥＡを得る。この生成物を、細かい粒子の大きさに粉砕する。
【００７４】
（ＡＤ合成の方法）
ＡＤを調製するための例示的な方法は、以下の工程を包含する：１モル当量のＰＭＥＡを約５．６８〜５６．８当量のＮＭＰ／当量ＰＭＥＡの体積中に懸濁し、そしてＰＭＥＡの懸濁後、約２〜５モル当量（しばしば約２．５〜３．５当量、通常約３モル当量）のトリエチルアミン（「ＴＥＡ」）をその溶液に、穏やかから中程度の攪拌を用いて添加する。次いで、約３〜６モル当量（しばしば約４．５〜５．５モル当量、通常約５当量）のクロロメチルピバレートを添加し、反応混合物を得る。反応混合物を、通常、室温で調製する。温度を６６°未満（典型的に約２８〜６５°、通常約５５〜６５°の間）に維持するために反応混合物を約２〜４時間にわたって加熱し、反応を行う。反応混合物を約２８〜６５°に加熱するために必要な時間は、重要ではなく、そして反応混合物の体積および混合物を加熱するために使用される器具の容量に依存して変化し得る。穏やかまたは中程度の攪拌は、反応の間、懸濁して固形物を維持し、従ってこの攪拌は、反応容器中の反応物の広範なはねを最小化する。この方法は、列挙された反応物を、典型的には所定の条件下で反応させるプロセスによって生成されたＡＤを含有する生成物を生じる。
【００７５】
１つの実施形態において、図Ａ、工程５において示されるＰＭＥＡのＡＤへの変換は、以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応器において１−メチル−２−ピロリジノン（３．１５ｋｇ）、ＰＭＥＡ（１．００ｋｇ）、トリエチルアミン（１．１１ｋｇ）、およびクロロメチルピバレート（２．７６ｋｇ）の混合物が、約６０±３℃（６６℃以下）まで加熱され、そして、31Ｐ  ＮＭＲまたはＨＰＬＣ（１５％のモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ以下）により示されるように、反応が完了するまで４時間（１〜４時間）以下の間、穏やかな攪拌を用いて撹拌される。この混合物は、イソプロピルアセテート（１２．００ｋｇ）を用いて希釈され、２５±３℃まで冷却され、そして約３０分間攪拌される。この固体は、濾過により除去され、そしてイソプロピルアセテート（５．０ｋｇ）を用いて洗浄される。合わせた有機物は、２５±３℃の混合温度で、約１５〜４５分間、この混合物を穏やかに攪拌することにより、水（１回の洗浄あたり３．７０ｋｇ）を用いて、２回洗浄される。合わせた水性洗浄物は、２５±３℃の混合温度で、１５〜４５分間の撹拌により、イソプロピルアセテート（１回の抽出あたり４．００ｋｇ）を用いて２回、戻し抽出（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔ）される。この２５±３℃において合わせた有機物は、１５〜４５分間の撹拌により、水（１．８０ｋｇ）を用いて洗浄され、次いで、約３５±５℃（４０℃以下）における有機物が、真空中で、本来の容量のおよそ４０％まで濃縮される。ポリッシング（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ）濾過（１μｍフィルター）の後、および１．５ｋｇのイソプロピルアセテートを用いたリンスの前に、真空中での有機物の濃縮は、ペールオイルが約３５±５℃（５０℃以下）でこの有機物を残存するまで再開される。このオイルは、代表的に約６〜４５％のＡＤ、通常約３０〜４２％のＡＤを含む。
【００７６】
（ＡＤの結晶化の方法）
有機性オイルからのＡＤの結晶化は、通常、（１）反応物として存在するＰＭＥＡの量と比較されるように、ＡＤ合成反応において比較的低容量のＮＭＰ（すなわち、１グラムのＰＭＥＡあたり約１０ｍＬ未満のＮＭＰ）を使用すること、および／または（２）真空蒸留のために十分な時間（すなわち、通常、少なくとも約４〜６時間）を与えることによって、真空蒸留後、有機オイル中に混入した（ｅｎｔｒａｉｎｅｄ）ままであるイソプロピルアセテートの量を最小にすること、によって、達成される。このオイル中で反応開始材料の凝集体（例えば、ＮＭＰまたはＰＭＥＡ）は、結晶化溶液の約２〜２０％とみなされ得るが、一般に約１〜２％より少ない。結晶が有機オイルから調製される場合、約２０〜４５％、しばしば約３０〜４２％、および通常約３５〜４２％のＡＤが、結晶化溶媒を添加する前に、このオイル中に存在する。
【００７７】
必要に応じて、ＡＤを、必要に応じて過飽和溶液から結晶化する。核形成は、このような過飽和溶液において生じ、そして容易に結晶形成を導く。核形成速度は、過飽和度および温度が増加する場合、代表的に上昇する。過飽和溶液は、代表的に、温度を変化させる（通常、温度を下げる）こと、溶媒のエバポレーションまたは溶媒の組成を変更すること（例えば、混和性の非溶媒または貧溶媒を添加することによる）によって、調製される。これらの方法の組み合わせ（例えば、この溶液を冷却しながらこの溶質濃度を増加させるように低減された圧力下でエバポレーションを使用する）はまた、過飽和ＡＤ溶液を生成する。
【００７８】
結晶性ＡＤは、ＡＤ組成物における結晶形成を可能にすることにより、通常、少なくとも約６％、代表的には少なくとも約３０％、通常少なくとも約３５％のＡＤを含む結晶化混合物中のＡＤの溶液から調製される。通常、約６〜４５％のＡＤおよび約５５〜９４％の結晶化溶媒を含むＡＤ溶液を調製することによって、結晶化を行う。ＡＤの溶解度の上限は、室温で、ほとんどの結晶化溶媒について約１０％〜４１％である。ＡＤは、いくつかの結晶化溶媒において、自由に可溶性ではない（例えば、ジ−ｎ−ブチルエーテル中のＡＤの溶解度は、約０．３ｍｇ／ｍＬ未満であり、そしてＡＤ溶液にこれらの溶媒を添加することで、その溶液の飽和度または過飽和度を増加させる）。通常、結晶化溶媒において、溶解度の上限に近い量のＡＤを含む有機溶液を使用する。より低い量（約６％）は、一貫して結晶を産生するために溶液中で必要とされるＡＤの最小量である。特定の溶媒（例えば、メタノールまたはＣＨ2Ｃｌ2）は、約５０％のＡＤより多くを含み得る。
【００７９】
結晶化のプロセスは、通常、ある温度範囲以上で自発的に進行するので、結晶化が行われる温度は重大ではなく、そして変動し得る。約３５℃以上、特に約４５℃〜５０℃の温度における結晶化は、低減された収量および／または結晶に付随する不純物の増加を生じ得る。結晶化は、一般に、約−５℃〜約５０℃、しばしば約０℃〜３５℃、通常約４℃〜２３℃の温度範囲で行われる。必要に応じて、結晶収量を増加させるか、または結晶形成速度を増大するために、約−５℃以下の結晶化温度を使用し得るが、低温プロセスは、副生成物の増加を生じ得る。従って、ほぼ室温で（約１５℃〜２３℃）、またはほとんどの冷却装置もしくは冷却方法が容易に達し得る代表的な冷却温度（約０℃〜４℃）のいずれかで、溶媒を使用することが、一般に、より簡便でかつ経済的である。溶液が比較的低濃度のＡＤ（すなわち、約１０〜２０％）を含む場合、比較的低温（すなわち、約０℃〜１５℃）における結晶化は、しばしば結晶の収量を増大する。
【００８０】
ＡＤおよび結晶化溶媒を含む溶液を、室温より上の点、好ましくは約３５℃まで加熱すると、おそらく核形成速度を増大することにより、結晶化を容易にするようである。結晶化混合物を約３５℃まで加熱する時間は、重大ではなく、そして、一般に、約２０〜４５分の期間にわたり、使用される装置の能力に従って変更し得る。次いで、加熱は中止され、そして温度は冷却によるかまたは約１０〜１２０分間で温度を低下させることにより、低下される。この時間の間、結晶は形成し、そして少なくとも約４〜３６時間の期間にわたり形成し続ける。結晶化は、通常、結晶化混合物が３５℃に達した直後またはそのすぐ後に開始する。結晶化は、通常、溶液が３５℃に達した後、温度を約０℃〜２３℃まで低下させることにより、行われる。結晶化は、撹拌を穏やかにするために、穏やかであるかまたは穏やかでないかで行い、代表的には穏やかな撹拌で行い、慣用的に良好な結果を与える。
【００８１】
評価可能な結晶化は、通常、約５分〜約７２時間の期間にわたって起こり、そして約１０〜１６時間で、慣用的に、使用される溶媒に関わらず良好な結果を与える。比較的短い結晶化時間（約３０〜９０分）は、低減されたＡＤ回収を生じ得るが、結晶化の時間は決定的ではなく、そして変更し得る。他の有機溶媒（例えば、ＮＭＰ）を含む反応混合物に対し、結晶化溶媒を添加する場合、結晶化は、一旦温度が約３５℃以下に達すると、通常すぐ開始し、そして溶液は、もやがかかり（ｈａｚｙ）始める。
【００８２】
無水ＡＤ結晶を調製するために使用される結晶化溶媒は、一般に、約０．２％未満の水を含む。有意な量の水が、結晶化溶媒中に存在する（すなわち、約１〜２％）場合、結晶化プロセスは、さまざまな量のＡＤ・２Ｈ2Ｏ結晶を産生し、それはまた、無水ＡＤ結晶とともに回収される。結晶化反応において存在する水の量は、必要に応じて、無水試薬を使用することを含む従来の方法により、またはモレキュラーシーブもしくは他の既知の乾燥剤を使用して溶媒を乾燥することによって、低減される。必要に応じて、ＡＤを含む有機溶液中に存在し得る水の量を低減する（例えば、副生成物および上記の有機オイルのような溶媒を含むＡＤ合成反応から、イソプロピルアセテートのような共沸する共溶媒を用いることにより、結晶化溶媒を添加する前に、水を低減する）。
【００８３】
１つの実施形態において、図Ａ、工程６において示される、無水ＡＤ結晶の結晶化が、以下のように示される。約３２〜３８℃の温度および穏やかな撹拌を維持しながら、上記のＡＤを含むペールオイルを、アセトン（１．０ｋｇ）中に溶解し、３５±３℃まで加熱し、そして約４回に分けてジ−ｎ−ブチルエーテル（５．００ｋｇ）を用いて希釈する。穏やかな撹拌を維持しながら、この透明な溶液は、約３０〜６０分（９０分以下）にわたって約２５〜３０℃まで冷却され、少量の無水ＡＤ結晶（約５ｇ）を播種し、次いでその内容物が約３０〜６０分（９０分以下）にわたって、２２±３℃まで冷却される。この混合物の穏やかな撹拌は、最少で約１５時間、２２±３℃において続けられる。生じたスラリーは濾過され、そして濾過ケークは、ジ−ｎ−ブチルエーテル（２．４ｋｇ）中に前もって混合されたアセトンの溶液（０．２７ｋｇ）（１：９ｖ／ｖ）を用いて洗浄される。湿性固体（ｗｅｔ  ｓｏｌｉｄ）が、必要に応じて、撹拌しながら、前もって混合されたアセトン（０．５７ｋｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル（４．９２ｋｇ）を添加し、約１５〜２４時間の間、２２±３℃において、この内容物の温度を維持することにより、さらに精製される。次いで、その固体が濾過され、そしてその濾過ケークは、前もって混合されたアセトン（０．２７ｋｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル（２．４ｋｇ）を用いて洗浄される。３５℃以下（約２５〜３５℃）で維持される濾過ケークは、約１〜３日（わずか０．５％のＬＯＤ）の間、真空中で乾燥され、白色からオフホワイトの粉末固体として無水ＡＤ結晶を与える。この乾燥された生成物は、粉砕される。
【００８４】
すべての引用が、それらの全体において参考として本明細書中で援用される。
【００８５】
（実施例）
（実施例１．炭酸マグネシウムを含むＡＤ処方物）
処方物を、湿性顆粒化（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）により調製した。この処方物は、ＡＤ（２０％）、ラクト−ス一水和物（５８％）、アルファ化デンプン（５％）、クロスカルメロースナトリウム（６％）、ステアリン酸マグネシウム（１％）、タルク（６％）および炭酸マグネシウム（４％）を含んだ。炭酸マグネシウムは、炭酸マグネシウム水酸化物（４ＭｇＣＯ3・Ｍｇ（ＯＨ）2・５Ｈ2Ｏ）として存在した。生じた処方物の７５℃で測定されたＬＯＤは、約３％以下、通常２％以下であった。
【００８６】
【表３】
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【００８７】
【表４】
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タブレットあたり１０、３０、６０または１２０ｍｇのＡＤを含むタブレットにおいていくつかの賦形剤を有する例示的なＡＤ処方物を、以下のように達成した。タブレットを、回転造粒機において、表で示されるクロスカルメロースナトリウムの重量の２分の１、炭酸マグネシウムの全て、アルファ化デンプンの全て、および表で示されるラクトース一水和物の約８０％のをブレンドすることにより、作製した。水を添加し、そしてその内容物を、湿性顆粒が形成するまで、回転造粒機（Ｃｏｌｅｔｔｅ，Ｇｒａｌ−１０）において混合した。湿性顆粒を粉砕し（Ｃｏ−Ｍｉｌ  ｍｏｄｅｌ  １９７Ｓ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｒｐ．，Ｗａｔｅｒｌｏｏ，Ｃａｎａｄａ）、流動床乾燥機（Ｇｌａｔｔ，ＧＰＣＧ−１）において、２．０％ＬＯＤ以下の水分含有量まで乾燥し、そして乾燥した顆粒を、ミル（Ｃｏ−Ｍｉｌ  ｍｏｄｅｌ  １９７Ｓ、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｒｐ．、Ｗａｔｅｒｌｏｏ、Ｃａｎａｄａ）中を通過させ、そして適切な粒子サイズに粉砕した（約２５０μｍの相乗平均粒子サイズ）。粉砕した粒子を、顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）賦形剤、ラクトース一水和物（残り２０％）、クロスカルメロースナトリウム（残り２分の１）およびタルクと合わせ、そして混合機（４クウォートＰＫ  Ｖ−ｂｌｅｎｄｅｒ）においてブレンドし、均一な（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）粉末ブレンドを得る。ステアリン酸マグネシウムを添加し、ブレンドし、１／４〜１３／３２インチの直径の平面丸形パンチ（ｆｌａｔ−ｆａｃｅｄ  ｒｏｕｎｄ  ｐｕｎｃｈ）を用いた１６ステーションを装備した回転式タブレット圧縮機（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄ  １６  ｓｔａｔｉｏｎ  ｒｏｔａｒｙ  ｔａｂｌｅｔ  ｐｒｅｓｓ）（β型、Ｍａｎｅｓｔｙ）を使用して、この混合物の圧縮により、タブレットに圧縮した。タブレットを、重さが２００ｍｇ以下である１／４インチの直径のタブレットについては３〜１０Ｋｐ、および重さが２００〜４００ｍｇである５／１６〜１３／３２インチの直径のタブレットについては６〜１６Ｋｐからの範囲の硬度に圧縮した。上部のパンチ圧力を、データ獲得システム（Ｍｏｄｅｌ  ＰＣ  ３０，ＳＭＩ，Ｐｉｔｔｓｔｏｗｎ，ＮＪ）を使用して、各々の運転の間に定期的に測定した。タブレットを、ポリエステル繊維梱包材料とともに、および必要に応じてシリカゲルの乾燥剤とともに、高密度ポリエチレンビンまたはガラスビンに詰めた。次いで、このビンを、誘導密封（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｓｅａｌ）した。
【００８８】
（実施例２．炭酸マグネシウムおよび結晶性セルロースを含むＡＤ処方物）
ＡＤ賦形剤およびアルカリ性賦形剤を、いくつかの賦形剤と共に処方し、そして１つのタブレットあたり５、１０、３０、６０または１２０ｍｇのＡＤを含むタブレットに圧縮した。このタブレットを、上記実施例１に記載される様式と類似の様式において湿性顆粒化によって調製した。炭酸マグネシウムは、異なる調製において、炭酸マグネシウム水酸化物、軽炭酸マグネシウムまたは重炭酸マクネシウムとして存在した。
【００８９】
【表５】
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（実施例３．炭酸カルシウムを含むＡＤ処方物）
アルカリ性賦形剤を含むＡＤタブレットを、上記のように処方し、そして相対的に異なる湿度条件および温度条件下で、ＡＤの安定性について試験した。下の表において示されるＡＤ、ラクトース、アルファ化デンプン、５０％のクロスカルメロースナトリウム、および炭酸カルシウムを混合し、次いで約３０〜４０％の水を用いて湿式顆粒化した。湿式ミリング（ｗｅｔ  ｍｉｌｌｉｎｇ）後、この顆粒を乾燥し、そして適切な粒子サイズ（約２５０μｍの相乗平均粒子サイズ）に粉砕した。この顆粒は、残っている５０％のクロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、および結晶性セルロースとともに、３〜１０分間ブレンドした粉末であった。この粉末ブレンドを、さらに３〜５分間ステアリン酸マグネシウムと混合した。タブレットを、上記の実施例１において記載される様式と類似の様式で混合物の圧縮によって調製した。
【００９０】
【表６】
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（実施例４．アルカリ性賦形剤を含むＡＤ処方物の安定性）
炭酸マグネシウム、軽粉末（ｌｉｇｈｔ  ｐｏｗｄｅｒ）、ＵＳＰ／ＮＦ；炭酸カルシウム、軽粉末、ＵＳＰ／ＮＦ；および炭酸亜鉛、塩基性（ｂａｓｉｃ）粉末、試薬グレード（ｇｒａｄｅ）；および二塩基性リン酸カルシウム、無水粉末が、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）から利用可能であった。
【００９１】
ＡＤ顆粒の各々のバッチを、湿式顆粒化により、調製した。このバッチのサイズは、１０ｇであった。この処方物成分は、１５％  ｗ／ｗ  ＡＤおよび０〜５％  ｗ／ｗ  アルカリ性賦形剤、希釈剤（７２〜７７％ラクトース一水和物）、結合剤（５％のアルファ化デンプン）および消毒薬（３％クロスカルメロースナトリウム）からなった。このコントロール処方物は、塩を有さない１５％  ｗ／ｗ  ＡＤを含んだ。
【００９２】
全ての賦形剤を、重さを量り、混合し、そして＃４０メッシュスクリーン（Ｇｉｌｓｏｎ  Ｃｏ．、Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ、ＯＨ）に通した。次いで、ふるいにかけた粉末を、乳鉢に移し、そして１分間、乳棒を用いて混合した。水（３．２〜３．３ｍＬ）を１９Ｇ１1/2インチのニードル（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ．）を備え付けられた５ｍＬのシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＆  Ｃｏ．、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）を通してゆっくり添加した。湿性顆粒を、３分間、乳鉢において、乳棒とへらによって混合し、＃１０メッシュスクリーンに通して、そして４０℃で一晩、オーブン中で乾燥した。乾燥した顆粒を、乳鉢においてひき、安定性試験のために粉末を細かくした。
【００９３】
安定性を示すＨＰＬＣ方法を、ＡＤについての潜在能および分解産物プロフィールアッセイ（ｐｏｔｅｎｃｙ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ａｓｓａｙ）のために使用した。このＨＰＬＣアッセイを、十分に自動化した、コンピューター制御されたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  １０９０液体クロマトグラフィー（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて行った。ＨＰＬＣ3D  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）を、データ獲得のために使用した。この方法は、室温で、流量１．２ｍＬ／分およびＵＶ検出２６０ｎｍで、ＰｅｌｌｉｃｕｌａｒTMＣ8粒子（２×１０ｍｍ）を用いて、乾燥パックされたＡｌｌｔｅｃｈ  Ｄｉｒｅｃｔ−ＣｏｎｎｅｃｔTM詰め替え可能なガードカラムを備え付けられたＡｌｌｔｅｃｈTM混合モード陰イオン交換Ｃ8カラム（７ミクロン、１００Å孔サイズ、４．６×２５０ｍｍ）を、使用した。移動相Ａは、３０％のアセトニトリルおよび７０％ｐＨ６．０（２００ｍＭ）リン酸緩衝液からなり、そして移動相Ｂは、５０％アセトニトリルおよび５０％ｐＨ６．０（２００ｍＭ）リン酸緩衝液からなった。勾配プロフィール（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｐｒｏｆｉｌｅ）は、１分間の１００％の移動相Ａ、続いて１００％の移動相Ｂまでの１９分の線形勾配に続き、次いで、５分間１００％の移動相Ｂに維持した。１００％の移動相Ａにおいて、１０分の平衡を、注入の間用いた。１５μＬのサンプルを、この系に注入した。ＡＤおよび分解産物の量を、規格化領域によって報告した。
【００９４】
およそ５０ｍｇの顆粒を、重さを量り、そして２５ｍＬの容積のフラスコに移した。ｐＨ２．８（２５ｍＭ）リン酸緩衝液の５ｍＬを、添加し、そしてその混合物を、１５分間超音波処理した。アセトニトリルを、フラスコに、容積マーカーのおよそ１ｃｍ下まで添加し、そしてその混合物を、さらに１５分間超音波処理した。過度の加温を、超音波処理の間、防いだ。超音波処理器から容積フラスコを取り除いた後、この混合物を、室温まで平衡化させた。アセトニトリルを、正確な容積まで満たし、そして十分に混合した。この溶液を、０．４５μｍのＮｙｌｏｎ  ６６膜フィルターユニット（Ｒａｉｎｉｎ）を通して濾過し、そして最初の２ｍＬのアリコートを捨てた。ＡＤの最終濃度は、およそ０．３ｍｇ／ｍＬであった。
【００９５】
およそ２ｇの顆粒を、重さを量り、そしてシンチレーションガラスバイアルに移した（Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｍｉｌｌｖｉｌｌｅ、ＮＪ）。これらのサンプルを、ふたをはずし、そして臭化マグネシウム六水和物の飽和溶液を密閉容器に置くことにより制御された３０％の相対湿度（ＲＨ）環境チャンバに置いた。この容器を、６０℃のオーブン（Ｍｏｄｅｌ  ＤＫ−６３  Ｃｏｎｓｔａｎｔ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｏｖｅｎ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＭｃＧａｗ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）の中に保存した。およそ３００ｍｇのサンプルを、各々の時点で取り出し、そしてアッセイまで冷蔵庫に保存した。
【００９６】
促進された安定性研究を、開放条件下で６０℃および３０％ＲＨで行い、種々の処方物間の直接的比較を可能にした。開放条件を選択し、ＡＤの安定性に関する処方物およびパッケージング変化物（ｖａｒｉａｂｌｅ）におけるＬＯＤの役割を除去した。
【００９７】
４つの化合物、ＣａＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＺｎＣＯ3、およびＣａＨＰＯ4を、ＡＤ処方物中に顆粒内賦形剤とし取り込んだ。以下の図は、コントロールと比較して、３％ＣａＣＯ3、２％ＭｇＣＯ3、２％ＺｎＣＯ3、および２％ＣａＨＰＯ4を含む処方物について、６０℃および３０％ＲＨにおける時間の関数として、ＡＤの分解の百分率を示す。以下で示されるように、もっとも安定な処方物は、２％ＭｇＣＯ3を含んだ。ＣａＣＯ3およびＺｎＣＯ3もまた、ＡＤに関して安定な効果を示した。対照的に、約２の結合体化された酸のｐＫaを有するＣａＨＰＯ4は、コントロールの処方物と比較して、ＡＤの安定性に関し、有意な改善は示さなかった。
【００９８】
【表７】
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以下で示される図は、ＡＤの分解の範囲に対するＭｇＣＯ3の濃度の効果を示す。ＭｇＣＯ3の濃度の０〜３％の増加は、ＡＤの安定性を増強するが、３〜５％のＭｇＣＯ3の濃度は、これらのアッセイ条件下で、ＡＤの安定性をさらに改善しないようであった。
【００９９】
【表８】
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顆粒外賦形剤としての炭酸塩の効果もまた、調べた。２％顆粒外ＣａＣＯ3およびＭｇＣＯ3を含む２つの粉末混合物を調製した。保管２１日後、ＣａＣＯ3（８６．３％）およびＭｇＣＯ3（８６．８％）を含む処方物におけるＡＤ残留量％は、コントロール処方物（８６．４％）と類似しており、これは、ＣａＣＯ3およびＭｇＣＯ3の顆粒外の添加は、ＡＤの安定性に強く影響しないことを示唆した。これら２つの粉末混合物の産物分布は、コントロールと類似しており、これは、顆粒内アルカリ性賦形剤と同じ効果に達するためには、より多量のアルカリ性賦形剤が必要であることを示した。
【０１００】
３つの化合物２％ＮａＨＣＯ3、２％Ｎａ2ＣＯ3および２％ＮａＨ2ＰＯ4を、顆粒内賦形剤として、ＡＤ処方物中に取り込んだ。これら３つの処方物における安定性の結果を、コントロール処方物と比較した。その結果により、ＡＤは、ＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3のいずれかの存在下においては、不安定であることが示された。さらに、これらの顆粒の保管には、茶色への変色が伴った。ＮａＨ2ＰＯ4を含むＡＤ顆粒の安定性もまた、損なわれた。ＡＤを脱安定化する効果は、Ｎａ2ＣＯ3＞ＮａＨＣＯ3＞ＮａＨ2ＰＯ4の順であることが明らかになった。
【０１０１】
（実施例５．ＡＤ含有錠剤の直接圧縮）ＡＤおよびクロスカルメロースナトリウムを３〜１０分間混合し、続いてラクトースおよび炭酸マグネシウムと共に３〜１０分間混合し、そして次いで微結晶性セルロースと共に３〜１０分間混合し、続いてタルクと共に３〜１０分間混合し、そして次いでステアリン酸マグネシウムと共に、もう３〜１０分間混合した。錠剤を、１６ステーションロータリー錠剤プレス器（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｅｄ  １６  ｓｔａｔｉｏｎ  ｒｏｔａｒｙ  ｔａｂｌｅｔ  ｐｒｅｓｓ）（β−型、Ｍａｎｅｓｔｙ）を使用する、その混合物の直接圧縮によって調製した。この錠剤は、以下に示す化合物を含む。
【０１０２】
【表９】
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（実施例６．Ｌ−カルミチン−Ｌ−タータレートを含むＡＤ処方物）４５％  ｗ／ｗ  Ｌ−カルミチン−Ｌ−タータレートを含む、ＡＤ処方物の、２つの１０ｋｇ（７５０ｇのＡＤ）バッチを調製した。１つのバッチは、２．０％  ｗ／ｗ炭酸マグネシウムを含んだ。もう一方のバッチは、炭酸塩を含まず、コントロール処方物として、役目を果たした。ＡＤ、約３５％の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、５０％のクロスカルメロースナトリウムおよび炭酸マグネシウムを混合し、次いで約８．５％の水を用いて湿式顆粒化（ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｅ）した。湿式顆粒化のために、高剪断攪拌器（ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｍｉｘｅｒ）（Ｎｉｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ  ２５、Ｎｉｒｏ−Ａｅｒｏｍａｔｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を使用した。湿式ミリング（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏ−Ｍｉｌ）後、顆粒を、約１．４％のＬＯＤに達するまで、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−１流動床乾燥機を用いて乾燥した（６５〜７０℃で３０〜６０分間）。その入口温度、排出温度および産物温度を、乾燥の間、追跡し、そして定期的に記録した。乾燥混合物を、適切な粒子サイズ（平均の粒子直径約２００〜５００μｍ）に乾式ミリング（ｄｒｙ−ｍｉｌｌｅｄ）した。乾式ミリングは、摩擦ふるい（２Ａ−０５０Ｇ０３７／１９１３６）および０．１７５インチのスペーサーを備えるＱｕａｄｒｏ  Ｃｏ−Ｍｉｌ（１９７Ｓモデル）を用いて実施した。ミリング速度は、１６００ｒｐｍであった。
【０１０３】
次いで、顆粒を、５０％のその残りのクロスカルメロースナトリウム、タルクおよび約６５％のその残りの微結晶性セルロースを用いて粉末混合した。粉末混合は、Ｇｅｍｃｏ１ｃｕ．ｆｔ．混合器において実施した。この顆粒を、硬化植物油潤滑剤を除く、全ての顆粒外賦形剤と共に５分間混合した。潤滑剤の添加後、最終粉末混合物を、もう５分間混合した。
【０１０４】
次いで、錠剤を０．３４８０”×０．６９７５” 直径のカプセル型せん孔を用いて、１６ステーションロータリー錠剤プレス器（β−型、Ｍａｎｅｓｔｙ）上で錠剤に圧縮した。せん孔を、タレット上で交互の位置に配置し、そしてβ−プレスを最も遅いタレット速度で作動して、総錠剤化時間を最大限にした。錠剤を、１２〜１６Ｋｐの範囲の硬度にまで圧縮した。データ収集システム（モデルＰＣ３０、ＳＭＩ、Ｐｉｔｔｓｔｏｗｎ、ＮＪ）を用いて、それぞれが作動する間、上部のせん孔圧力を定期的に測定した。錠剤サンプルを定期的に収集して、錠剤重量および錠剤硬度を調べた。
【０１０５】
ＡＤおよびＬ−カルミチン−Ｌ−タータレートの錠剤の他の強度を、上記に記載したような方法と同様に調製し、そしてＡＤおよびＬ−カルミチン−Ｌ−タータレートの錠剤の、異なる強度の組成物を以下の表に要約した。
【０１０６】
【表１０】
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（実施例７．Ｌ−カルミチン−Ｌ−タータレートを含むＡＤ処方物）ＡＤ、表に示す３５〜４０％の微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、表に示す２分の１のクロスカルメロース、および炭酸マグネシウムを、高剪断ミキサー（Ｎｉｒｏ−ＦｉｅｌｄｅｒモデルＰＭＡ２５）中で、水（約８％）を用いて湿式顆粒化した。湿式ミリング後、この顆粒を乾燥し、そして適切な大きさの粒子（２００〜５００μｍ）に乾式ミリング（Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏ−Ｍｉｌ  ｍｏｄｅｌ  １９７Ｓ）した。次いで、この顆粒を、５０％のその残りのクロスカルメロースナトリウムおよび６０〜６５％のその残りの微結晶性セルロースを用いて３〜１０分間、粉末混合した。その粉末混合を、ステアリン酸フマル酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）を用いて、もう３〜５分間混合した。
【０１０７】
粉末混合物を、１６ステーションロータリー錠剤プレス器（β−型、Ｍａｎｅｓｔｙ）上で錠剤に圧縮した。
【０１０８】
【表１１】
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（実施例８．Ｌ−カルミチン−Ｌ−タータレートを含むＡＤ処方物の安定性）１錠剤あたり、３６０ｍｇのＬ−カルミチン−Ｌ−タータレートを有し、８００ｍｇの重量である、３つの異なる処方物からなる錠剤を、本質的に実施例６に記載のように調製した。錠剤を、安定性について設定し、ＡＤを以下に示す指定した時点で分析した。第１の処方物ｌｏｔ＃Ａは、１錠剤あたり６０ｍｇのＡＤおよび１６ｍｇの炭酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）を含む。第２の処方物ｌｏｔ＃Ｂは、６０ｍｇのＡＤを含み、そしてアルカリ性賦形剤を含まず、そして錠剤重量を８００ｍｇに保ために、さらなる微結晶性セルロースを含む。第３の処方物ｌｏｔ＃Ｃは、６０ｍｇのＡＤおよび１６ｍｇの炭酸カルシウムを含む。安定性を調べるため、３０個の錠剤を、各々１グラム、３グラムまたは５グラムのシリカゲルと共に、誘導密封された７５ｍＬ  ＨＤＰＥボトル（Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｄｒａｗｉｎｇ  Ｎｏ．Ｂ−２３４８７Ｂ）中に充填した。異なる時点でのＡＤ残留量を、面積正規化法（ａｒｅａ  ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）によって決定した。
【０１０９】
ｌｏｔ＃Ａ〜ｌｏｔ＃Ｃを６０℃／７５％ＲＨ（誘導密封したＨＤＰＥボトル）でインキュベーションして得られた結果を以下に示す。
【０１１０】
【表１２】
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ｌｏｔ＃Ａ〜ｌｏｔ＃Ｃを４０℃／７５％ＲＨ（誘導密封したＨＤＰＥボトル）でインキュベーションして得られた結果を以下に示す。
【０１１１】
【表１３】
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（実施例９．ＡＤ分解産物）調査により、ＡＤが以下に示すように分解することが示された。分解産物は、ＡＤ処方物中に含まれる組成物をモニターし、そして分析するのに有用であり、例えば、それらは、ＨＰＬＣまたは他の分析基準によって検出され得る。
【０１１２】
【化３】
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【０１１３】
【化４】
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以下の表は、ＡＤ、Ｌ−カルミチン−Ｌ−タータレートおよび２％ＭｇＣＯ3（ｌｏｔ＃Ａ）、２％ＣａＣＯ3（ｌｏｔ＃Ｃ）を含む組成物について、またはアルカリ性賦形剤（ｌｏｔ＃Ｂ）を含まないコントロール処方物について、６０℃および３０％ＲＨで保管後の産物分布を要約する。上記の実施例８に、これらの処方物を記載する。３０個の錠剤を、各々１グラム、３グラムまたは５グラムのシリカゲルと共に、誘導密封した７５ｍＬ  ＨＤＰＥボトル（Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｄｒａｗｉｎｇ  Ｎｏ．Ｂ−２３４８７Ｂ）中に充填した。これらの炭酸塩の添加は、架橋反応速度を減少し、これは、より低いレベルのＧＳ−６１４９およびＧＳ−６１５０の形成物を誘導するようである。
【０１１４】
【表１４】
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（実施例１０．結晶ＡＤの調製）無水結晶ＡＤを、本質的に米国出願番号０８／９００、７４５に記載されるように調製した。例示的な調製を、以下のように行った。９．７ｋｇのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を、３０ガロンのガラス裏打（ｇｌａｓｓ−ｌｉｎｅｄ）スチール性反応容器（Ｐｆａｕｄｌｅｒ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ，モデルＮｏ．Ｐ２０−３０−１５０−１１５）中の３ｋｇのＰＭＥＡに、室温で添加し、そしてＮＭＰを添加した後、その混合物を穏やかに攪拌した。用いた穏やかな攪拌は、懸濁液中の固形ＰＭＥＡを維持するのに十分であり、そして浅い渦が存在したが、攪拌は強力ではなく、そしてリアクター内容物の跳ねかけは生じなかった。次いで、５．６ｋｇのＴＥＡを加え、続いて８．３ｋｇのクロロメチルピバレートを加えた。次いで、さらなる２．７ｋｇのＮＭＰを加え、リアクターに送るために使用される移動ラインから、残留量物を洗浄した。温度を約４８℃に調整し、そしてこの温度を、穏やかに攪拌しながら３８〜４８℃の間で１８時間維持した。この反応が完了した後、リアクターに４８ｋｇのイソプロピルアセテートを室温で加え、そして得られた混合物を、穏やかに攪拌しながら４３〜４８℃で１時間維持し、続いて固形物を除去するために、反応混合物の濾過を行った（ＴｙｖｅｋTMフィルター、直径１５．５”、Ｋａｖｏｎ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗａｌｌ，ＮＪ，モデルＮｏ．１０５８−Ｄ）。この濾過物を、温度を４３〜４８℃に保ちながら５０ガロンのガラス裏打スチール性反応容器（Ｐｆａｕｄｌｅｒ，モデルＮｏ．Ｐ２４−５０−１５０−１０５）に移し、そしてこの３０ガロン容器を、容器をリンスするために、４３〜４８℃で１２ｋｇのイソプロピルアセテートを用いて洗浄した。この洗浄液を、この５０ガロンリアクターに移し、そしてその温度を、その後の工程の間に周囲温度まで低下させた。
【０１１５】
次いで、その混合物を、２２ｋｇの水を用いて、約１．５〜２分間の強い振盪（リアクター内容物の跳ねかけを伴う激しいボルテックス）によって洗浄した。振盪を停止し、そしてその相を完全に分離した（約１０分間）。下方の水相（約２６Ｌ）を、その３０ガロンのガラス裏打スチール性反応容器に移した。さらに２２ｋｇの水を、その５０ガロンリアクターに残った有機相に加え、そしてその相を約１．５〜２分間、強く振盪した。振盪を停止し、そしてその相を完全に分離した（約１時間４０分）。下方の水相を、３０ガロンのガラス裏打スチール性反応容器に移した。この容器は、その時点で両方の水性洗浄物を含む。２４ｋｇのイソプロピルアセテートを、この３０ガロンリアクター中の水性洗浄物に加え、そしてその相を約１．５〜２分間強く振盪し、続いて振盪を停止し、そして完全な相分離を得るのに十分な時間、相分離をさせた（約１０分間）。上方の有機相を保持し、そして５０ガロンリアクター中で先に保持した有機相と混合した。２４ｋｇのイソプロピルアセテートを３０ガロンリアクター中の水性洗浄液に加え、そしてその相を約１．５〜２分間強く振盪し、続いて振盪を停止し、そして完全な相分離を得るのに十分な時間、相分離をさせた（約２０分間）。上方の有機相を保持し、そして５０ガロンリアクター中で先に保持した有機相と混合した。次いで、この合わされた有機相を、ブライン水溶液（７ｋｇ水、３．９ｋｇ  ＮａＣｌ）を用いて、約１．５〜２分間の強い振盪によって洗浄し、続いて、振盪を停止し、その相を完全に分離させた（約５分）。このブライン洗浄液を廃棄した。この合わされた有機相を、５０ガロンリアクターからドレインし、そしてそのリアクターに１８ｋｇの硫酸ナトリウムを加え、続いてこの有機相をリアクターに添加し戻し、そして約１．５〜２分間強く振盪して、リアクター内容物を混合し、次いで、その混合物を１時間静置させた。この有機相は、この時点で９８．５の重量であった。
【０１１６】
次いで、このリアクター内容物を穏やかに振盪し、そして内容物をバッグフィルタ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆｅｌｔ  ａｎｄ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｃｏ，モデルＮｏ．ＲＭ  ＣＳ／Ｓ  １２２）に移し、そしてリアクターに適用した低い窒素圧下で濾過した。ＡＤを含む有機相を清潔な５０ガロンリアクターに移し、そして揮発性成分が蒸留物受容容器中に凝縮されるのが観察されなくなるまで、２時間２５分の減圧蒸留によって、揮発性の有機物を除去した。有機相の温度を、有機相の容量が５０〜５５Ｌの容量を有するまで、２６〜３０”Ｈｇの減圧下で３３℃〜４１℃で維持した。この有機相を、綿紡糸巻上カートリッジ（ｃｏｔｔｏｎ  ｓｐｕｎ  ｗｏｕｎｄ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）を含む（ポリプロピレン紡糸巻上カートリッジもまた、使用され得る）、カートリッジフィルター（Ｍｅｍｔｅｃ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｃｏｒｐ．，モデルＮｏ．９１００４４）を使用して、減圧濾過によって、この５０ガロンリアクターから、清潔な３０ガロンリアクターに移した。８．６ｋｇのイソプロピルアセテートを、この５０ガロンリアクターに加え、そしてこれを、５０ガロンビンリアクターから移し、そして減圧濾過によって３０ガロン中の有機相に加えた。有機相を５℃で一晩保持した。３０ガロンリアクター中で、減圧蒸留を２６℃〜４１℃で３時間続けて、約７〜９ＬのＡＤ含有油を得た。その油に、５．４ｋｇのアセトンを加え、その油は、透明な溶液を生じた。次いで、その溶液を、攪拌し、そして４３℃に温め、そして２７ｋｇのジ−ｎ−ブチルエタノールを室温で約４分間にわたって加え、続いて、その温度が４３℃に戻るように温めた。さらなる１５ｋｇのジ−ｎ−ブチルエタノールを室温で約４分間にわたって加え、その温度を４３℃〜４４℃に戻した。この時、その温度を、約７時間１５分にわたって２０℃まで低下させた。この時間の間、リアクター中でＡＤ結晶が形成した。この結晶を、窒素下の大気圧より約５ｐｓｉ上で、濾過（Ｎｕｔｃｈｅ  ｆｉｌｔｅｒ）することによって回収した。２．４０ｋｇの乾燥無水ＡＤ結晶を回収した（４５．１％）。