(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0004619945.tif 000114
ここで、
R1は、シクロプロピル、シクロペンチル、1-エチル-プロピル、またはイソプロピルであり、
ｒは、1であり、
ｓは、0であり、
ｔは、0であり、
Xは、結合であり、
Yは、
【化２】
0004619945.tif 000115
であり、
R4は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルであり、これらはR14から独立に選択される１以上の置換基で置換されてもよく
ここでのR14は、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、-CF3、-OCF3、-NR5R6、R5R6N-C1-6-アルキル-、または式-(W)k-Aの基であり、
ここで、
R5およびR6は独立に、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイル、またはフェニルであり、
Wは、-C1-6-アルキル-、-(O)l-C2-6-アルケニル、-(O)l-C1-6-アルキル-O-、-(CH2)n-(C=O)-(CH2)m-、-O-、
であり、
lは、0または1であり、
kは、0または1であり、
nおよびmは、独立に、0、1、2または3であり、
Aは、
・メチル、エチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；ここでの環部分は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
R15は、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキル
スルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ
であるか、
または
Aは、
・NR9R10；ここでのR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化３】
0004619945.tif 000116
から選択される構造を形成し、
ここでのR16はメチル、エチル、1-エチル-プロピル、またはR17から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、R17はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはC1-6-アルキルである。
【請求項２】
R1がイソプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項３】
R1がシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物であって、R4が、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、R14が、F、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CF3、-OCF3、-NR5R6、R5R6N-メチル、または式-(W)k-Aの基である化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、R14が、F、Cl、シアノ、メチル、tert-ブチル、メチルスルホニル、メトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CF3、-OCF3、-NR5R6、R5R6N-メチル、または式-(W)k-Aの基である化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、R14が、式-(W)k-Aの基である化合物。
【請求項８】
ｋが1である、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｋが0である、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、Wが、-C1-6-アルキル-、-(O)l-C1-6-アルキル-O-、-(CH2)n-(C=O)-(CH2)m-、または-O-である化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、Wが、-C1-6-アルキル-、または-(CH2)n-(C=O)-(CH2)m-である化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、Wが、メチレン、エチレン、プロピレン、または-(CH2)n-(C=O)-(CH2)m-である化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物であって、ｎが0または1である化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、ｎが0である化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物であって、ｍが0または1である化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、ｍが0である化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の化合物であって、lが0である化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物であって、Aが、R15から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Aがフェニルである化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の化合物であって、AがNR9R10である化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、R15が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、CH3-S-、CH3C2-S-、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CF3、または-OCF3である化合物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物であって、R15が、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CF3、または-OCF3である化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、R17がハロゲンである化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換されたホモピペリジン、ピペリジンまたはピロリジン誘導体、薬学的組成物としてのこれら化合物の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、並びにこれら化合物および組成物を用いた治療方法に関する。本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対する高度かつ選択的な結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性、逆アゴニスト活性、またはアゴニスト活性を示す。その結果、当該化合物はヒスタミンH3受容体に関連した疾患および障害の治療に有用である。
【発明の背景】
【０００２】
ヒスタミンH3受容体の存在は数年に亘って知られており、現在、該受容体は新薬の開発のために興味がもたれている。最近、ヒト・ヒスタミンH3受容体がクローン化された。このヒスタミンH3受容体は、中枢神経系および抹消神経系の両方、皮膚、並びに臓器（例えば肺、腸、恐らくは脾臓および消化管）にも存在するシナプス前自己受容体である。最近の証拠は、H3受容体が、インビトロおよびインビボにおいて内因性の構成的活性を示すことを示している（即ち、それはアゴニストの不存在下でも活性である）。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害することができる。ヒスタミンH3受容体はヒスタミンの放出を調節し、またセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出をも調節することが示されている。従って、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳におけるこれら神経伝達物質の放出を増大させることが期待される。逆に、ヒスタミンH3受容体アゴニストは、ヒスタミンの生合成の阻害およびヒスタミンの放出の阻害、さらにはセロトニンおよびアセチルコリンのような他の神経伝達物質についても同様の阻害を導く。これらの発見は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストが、神経活性の重要なメディエータになり得ることを示唆している。従って、ヒスタミンH3受容体は新規な治療剤のための重要なターゲットである。
【０００３】
幾つかの刊行物が、ヒスタミンH3アゴニストおよびアンタゴニストの調製および使用を開示している。これらの殆どはイミダゾール誘導体である。しかし最近になって、ヒスタミンH3受容体の幾つかのイミダゾールフリーリガンドが報告された。
【０００４】
ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストに対する当該技術の興味を考慮すれば、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規化合物は、当該技術に対して非常に望ましい貢献を有するであろう。本発明は、新規な種類の置換されたホモピペリジン、ピペリジンまたはピロリジンがヒスタミンH3受容体に対して高度かつ特異的な親和性を有するとの発見に基づいて、当該技術へのこのような貢献を提供するものである。構造的に関連した化合物は、例えばWO 93/13083、WO 00/39125、EP 239309、EP 259621、およびComb. Chem. And High Throughput Screen. 2000, 3, 45-50から知られている。しかし、これら参照文献における化合物は、何れも、H3受容体に対する効果を有するものとしては開示されていない。
【０００５】
ヒスタミンH3受容体との相互作用に起因して、本発明の化合物は，ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である広範な症状および障害の治療において有用である。従って、これらの化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心血管系、肺系、消化管系および内分泌学的系の疾患の治療において用途を見出す可能性がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、一般式(I)の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化４】
0004619945.tif 000002
【０００７】
ここで、
R1は、
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
・これらは任意に、R11から独立に選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここでのR11はハロゲン、C1-6-アルコキシまたはヒドロキシである；
C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、
C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、
C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
4-ピリジル、またはテトラヒドロピラニル、
・ここでの環状部分は任意に、C1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
または2,2,2-トリフルオロメチルから独立に選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよい；
であり、
ｒは、0、1または2であり、
ｓは、0、1、2または3であり、
ｔは、0、1、2または3であり、
Xは、C=O、CHOH、またはCR2R3であり、且つここでのR2およびR3は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、またはXは結合であり、
Yは、ヘテロアリールであり、
R4は、
(a) C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルケニルであるか；または
(b) 下記から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、またはヘテロアリールであり、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキ
ルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、C1-6-アル
コキシ、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、
NR5R6、R5R6N-C1-6-アルキル-、R5R6N-C1-6-アルコキシ-、もしくは
-O(C=O)NR5R6、またはここで隣接位置にある二つの置換基が一緒になって
-O-(CH2)1-3-O-基を形成し、
ここでのR5およびR6は独立に、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR5およびR6はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、ベンゼン環と融合してもよい3〜7員の飽和もし
くは不飽和の環を形成する
・次式の基
-(W)k-A
ここで、
Wは、-C1-6-アルキル-、-(O)l-C2-6-アルケニル、-(O)l-C1-6-アルキル-O-、
-(CH2)n-(C=O)-(CH2)m-、-O-であり、
lは、0または1であり、
kは、0または1であり、
nおよびmは、独立に、0、1、2または3であり、
Aは、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-
アルキル、C1-6-アルキル、またはC3-8-シクロアルキル；ここでの環部分は下
記から独立に選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
※ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-ア
ルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、
ハロ-C1-6-アルコキシ、-NR7R8、R7R8N-C1-6-アルキル-、
R7R8N-C1-6-アルコキシ-、および-0(C=O)NR7R8、またはここで隣接位置
にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形成する；
ここでのR7およびR8は独立に、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-6-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR7およびR8はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって3〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成す
る；
・NR9R10；ここでのR9およびR10は独立に、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロア
ルキル、C1-6-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR9およびR10は
それらが結合している窒素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮環してもよい
3〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成してもよく、該環は更なるヘテロ原子
を含んでもよく、かつC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイ
ルまたはアリールで任意に置換されてもよい
である。
【定義】
【０００８】
ここに与えられる構造式において、また本明細書の全体を通して、以下の用語は下記に指定された意味を有する。
【０００９】
「ハロゲン」の用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
【００１０】
ここで使用する「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素基を表す。典型的なC1-6-アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
ここで使用する「C2-6-アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を意味する。典型的なC2-6-アルケニル基には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1,3-ブタンジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、1-エチルプロパ-2-エニル、1,1-(ジメチル)プロパ-2-エニル、1-エチルブタ-3-エニル、1,1-(ジメチル)ブタ-2-エニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
ここで使用する「C2-6-アルキニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を意味する。典型的なC2-6-アルキニル基には、ビニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソプロピニル、1,3-ブタジイニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、1-エチルプロパ-2-イニル、1,1-(ジメチル)プロパ-2-イニル、1-エチルブタ-3-イニル、1,1-(ジメチル)ブタ-2-イニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１３】
ここで使用する「C1-6-アルコキシ」の用語は、-O-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、およびイソヘキソキシ等である。
【００１４】
ここで使用する「C1-6-アルキルチオ」の用語は、-S-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通り、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素基を表す。代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等である。
【００１５】
ここで使用する「ハロ-C1-6-アルキル」の用語は、上記で定義したハロゲンで１回以上置換された、上記のC1-6-アルキルを意味する。代表的な例は、トリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルである。
【００１６】
ここで使用する「ハロ-C1-6-アルコキシ」の用語は、上記で定義したハロゲンで１回以上置換された、上記のC1-6-アルコキシを意味する。代表的な例は、トリフルオロメトキシおよび2,2,2-トリフルオロエトキシである。
【００１７】
ここで使用する「C1-6-アルキルスルホニル」の用語は、-S(=O)2-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通り、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素基を表す。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等である。
【００１８】
ここで使用する「C1-6-アルキルスルフィニル」の用語は、-S(=O)-C1-6-アルキル基を意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通り、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素基を表す。代表的な例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等である。
【００１９】
ここで使用する「C3-8-シクロアルキル」の用語は、3〜8の炭素原子を有する単環性の炭素環基を意味する。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
【００２０】
ここで使用する「C3-8-シクロアルケニル」の用語は、3〜8の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する単環性の非芳香族炭素環基を意味する。代表的な例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等である。
【００２１】
ここで使用する「アリール」の用語は、フェニル、ビフェニリール、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等のような芳香族炭素環系を含むことを意図するものである。また、アリールは上記で列記した炭素環系の、部分的に水素化された誘導体をも含むことを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。
【００２２】
ここで使用する「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含むヘテロ環芳香族環系、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等を含むものである。ヘテロアリールはまた、上記に列記したヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むことが意図されている。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキシアゼピニル等である。
【００２３】
ここで使用する「ヘテロアリール-C1-6-アルキル」の用語は、上記で定義したヘテロアリールおよび上記で定義したC1-6-アルキルを意味する。
【００２４】
ここで使用する「アリール-C1-6-アルキル」および「アリール-C2-6-アルケニル」の用語は、上記で定義したアリール、並びに上記でそれぞれ定義したC1-6-アルキルおよびC2-6-アルケニルを意味する。
【００２５】
ここで使用する「アシル」の用語は、-(C=O)-C1-6-アルキルを意味し、ここでのC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。
【００２６】
ここで使用する「NRxRy、ここでのRxおよびRyはそれらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、該環は任意にベンゼン環と縮環してもよい」の語は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ホモピペリジニル、インドリル、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル等を意味する。この用語はまた、更なるヘテロ原子の存在の可能性にも言及しており、これは、例えばピラゾリル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル等を意味する。
【００２７】
上記で定義した一定の用語は、構造式内に2回以上出てくる可能性があり、そのよう場合に、各用語は他から独立に定義されるべきである。
【００２８】
ここで使用する「任意に置換される」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定された１以上の置換基で置換されることを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これら置換基は同じでも異なってもよい。
【００２９】
ここで使用する「治療」の用語は、疾患、障害または病状と戦うことを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、当該疾患、障害または病状の進行の遅延、症状および合併症の緩和または軽減、および/または当該疾患、障害もしくは病状の治癒もしくは除去を含むものである。治療すべき患者は、好ましくは哺乳類、特に人間である。
【発明の説明】
【００３０】
本発明の一つの実施形態において、R1は、C3-8-シクロアルキルまたはC1-6-アルキルである。
【００３１】
本発明のもう一つの実施形態において、Xは結合である。
【００３２】
本発明のもう一つの実施形態において、ｓおよびｔは、共に0、1、2または3である。
【００３３】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは、5もしくは6員のヘテロ芳香族環システムである。
【００３４】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは、5員のヘテロ芳香族環系である。
【００３５】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは、1、2または3個のヘテロ原子を含む5員のヘテロ芳香族環系である。
【００３６】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは、3個のヘテロ原子を含む5員のヘテロ芳香族環系である。
【００３７】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルからなる群から選択される。
【００３８】
本発明のもう一つの実施形態において、Yは下記から選択される。
【化５】
0004619945.tif 000003
【００３９】
本発明のもう一つの実施形態において、R4はアリールである。
【００４０】
本発明のもう一つの実施形態において、R4はフェニルである。
【００４１】
本発明のもう一つの実施形態において、R4は、(W)k-Aで置換される。
【００４２】
本発明のもう一つの実施形態において、ｋは0である。
【００４３】
本発明のもう一つの実施形態において、Aはアリールである。
【００４４】
本発明のもう一つの実施形態において、Aはフェニルである。
【００４５】
本発明のもう一つの実施形態において、Wは、C=O、-O-またはC1-6-アルキルである。
【００４６】
異なる側面において、本発明は、次式IIの化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化６】
0004619945.tif 000004
【００４７】
ここで、
R1は、
C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、
・これらは任意に、R11から独立に選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここでのR11はハロゲン、C1-6-アルコキシまたはヒドロキシである；
C3-8-シクロアルキル、C5-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、ジ(C3-8-シクロアルキル)-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、
C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C5-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、
C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C5-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
4-ピリジル、またはテトラヒドロピラニル、
・ここでの環状部分は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換さ
れてもよく、ここでのR12はC1-6-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
または2,2,2-トリフルオロメチルである；
であり、
ｒは、0、1または2であり、
ｓは、0、1、2または3であり、
ｔは、0、1、2または3であり、
Xは、C=O、CHOH、またはCR2R3であり、且つここでのR2およびR3は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、またはXは結合であり、
Yは、R18から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールであり、
R18は、水素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、またはC1-6-アルコキシであり、
R4は、
(a) C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、またはC3-8-シクロアルケニルであり、これらはR13から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよく、ここでのR13はC3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、シアノ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、およびハロゲンであるか；または
(b) アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、またはヘテロアリールであり、これらはR14から独立に選択される１以上の置換基で置換されてもよく
R14は、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、NR5R6、R5R6N-C1-6-アルキル-、R5R6N-C1-6-アルコキシ-、もしくは-O(C=O)NR5R6、またはここで隣接位置にある二つの置換基が一緒になって-O-(CH2)1-3-O-基を形成し、
ここでのR5およびR6は独立に、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルまたはアリールであるか、またはR5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ベンゼン環と融合してもよい3〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成する
・次式の基
-(W)k-A
であり、ここで、
Wは、-C1-6-アルキル-、-(O)l-C2-6-アルケニル、-(O)l-C1-6-アルキル-O-、
-(CH2)n-(C=O)-(CH2)m-、-O-、
であり、
lは、0または1であり、
kは、0または1であり、
nおよびmは、独立に、0、1、2または3であり、
Aは、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、またはC3-8-シクロアルキル；ここでの環部分は任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
R15は、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキル
スルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキ
シ、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、
-NR7R8、R7R8N-C1-6-アルキル-、R7R8N-C1-6-アルコキシ-もしくは-0(C=O)NR7R8
あるか、またはここで隣接位置にある二つの置換基が-O-(CH2)1-3-O-基を形成
する；
ここでのR7およびR8は独立に、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、
C1-6-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR7およびR8はそれらが結合
している窒素原子と一緒になって3〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成する；
・NR9R10；ここでのR9およびR10は独立に、水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイルもしくはアリールであるか、またはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮環してもよい3〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、該環は更なるヘテロ原子を含んでもよく、かつ任意に、R16から独立に選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
ここでのR16はC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルカノイル、またはR17から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリールであり、R17はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはC1-6-アルキルとする；
である。
【００４８】
その一つの実施形態において、R1は、C3-8-シクロアルキルまたはC1-6-アルキルである。
【００４９】
そのもう一つの実施形態において、R1は、シクロプロピル，シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、1-メチルプロピル、1-エチルプロピル、イソプロピル、またはtert-ブチルである。
【００５０】
そのもう一つの実施形態において、R1は、シクロプロピル，シクロペンチル、1-エチルプロピル、またはイソプロピルである。
【００５１】
そのもう一つの実施形態において、R1は、イソプロピルである。
【００５２】
そのもう一つの実施形態において、R1は、シクロプロピルである。
【００５３】
そのもう一つの実施形態において、Xは結合である。
【００５４】
そのもう一つの実施形態において、ｓおよびｔは共に0、1、2または3である、
そのもう一つの実施形態において、ｒは1である。
【００５５】
そのもう一つの実施形態において、ｓは0または1である。
【００５６】
そのもう一つの実施形態において、ｓは0である。
【００５７】
そのもう一つの実施形態において、ｔは0である。
【００５８】
そのもう一つの実施形態において、Yは、R18から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される5員もしくは6員のヘテロ芳香族環系である。
【００５９】
そのもう一つの実施形態において、Yは、R18から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロ芳香族環系である。
【００６０】
そのもう一つの実施形態において、Yは、1、2または3個のヘテロ原子を含み、且つR18から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロ芳香族環系である。
【００６１】
そのもう一つの実施形態において、Yは、3個のヘテロ原子を含み、且つR18から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される5員のヘテロ芳香族環系である。
【００６２】
そのもう一つの実施形態において、Yは、R18から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるオキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルからなる群から選択される。
【００６３】
そのもう一つの実施形態において、Yは下記から選択される
【化７】
0004619945.tif 000005
【００６４】
そのもう一つの実施形態において、R4は、何れもR14から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよいアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはR13から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよいC3-8-シクロアルキルである。
【００６５】
そのもう一つの実施形態において、R4は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリールである。
【００６６】
そのもう一つの実施形態において、R4は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニル、ビフェニル、またはナフチルである。
【００６７】
そのもう一つの実施形態において、R4は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。
【００６８】
そのもう一つの実施形態において、R13は、C1-6-アルキルである。
【００６９】
そのもう一つの実施形態において、R14は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、-CF3、-OCF3、NR5R6、R5R6N-C1-6-アルキル-、または式-(W)k-Aの基である。
【００７０】
そのもう一つの実施形態において、R14は、F、Cl、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CF3、-OCF3、-NR5R6、R5R6N-メチル、または式-(W)k-Aの基である。
【００７１】
そのもう一つの実施形態において、R14は、F、Cl、シアノ、メチル、tert-ブチル、メチルスルホニル、メトキシ、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CF3、-OCF3、-NR5R6、R5R6N-メチル、または式-(W)k-Aの基である。
【００７２】
そのもう一つの実施形態において、R14は、式-(W)k-Aの基である。
【００７３】
そのもう一つの実施形態において、ｋは1である。
【００７４】
そのもう一つの実施形態において、ｋは0である。
【００７５】
そのもう一つの実施形態において、Wは、-C1-6-アルキル-、-(O)l-C1-6-アルキル-O-、-(CH2)n-(C=O)-(CH2)m-、または-O-である。
【００７６】
そのもう一つの実施形態において、Wは、-C1-6-アルキル-、または-(CH2)n-(C=O)-(CH2)m-である。
【００７７】
そのもう一つの実施形態において、Wは、メチレン，エチレン，プロピレン、または-(CH2)n-(C=O)-(CH2)m-である。
【００７８】
そのもう一つの実施形態において、ｎは0または1である。
【００７９】
そのもう一つの実施形態において、ｎは0である。
【００８０】
そのもう一つの実施形態において、ｍは0または1である。
【００８１】
そのもう一つの実施形態において、ｍは0である。
【００８２】
そのもう一つの実施形態において、lは0である。
【００８３】
そのもう一つの実施形態において、Aは、C1-6-アルキル、アリールまたはC3-8-シクロアルキルであり、ここでの環部分はR15から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよいか、または、AはNR9R10である
そのもう一つの実施形態において、Aは、メチル、エチル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここでの環部分はR15から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよいか、またはAはNR9R10である。
【００８４】
そのもう一つの実施形態において、Aは、R15から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。
【００８５】
そのもう一つの実施形態において、Aはフェニルである。
【００８６】
そのもう一つの実施形態において、AはNR9R10である。
【００８７】
そのもう一つの実施形態において、R15は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、またはハロ-C1-6-アルコキシである。
【００８８】
そのもう一つの実施形態において、R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、CH3-S-、CH3C2-S-、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CF3、または-OCF3である。
【００８９】
そのもう一つの実施形態において、R15は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、-CF3、または-OCF3である。
【００９０】
そのもう一つの実施形態において、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ベンゼン環に縮環してもよい3〜7員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、該環は更なるヘテロ原子を含んでもよく、またR16から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００９１】
そのもう一つの実施形態において、R9およびR10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、下記から選択される構造を形成する：
【化８】
0004619945.tif 000006
【００９２】
そのもう一つの実施形態において、R16は、R17から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるメチル、エチル、1-エチルプロピルまたはフェニルである。
【００９３】
そのもう一つの実施形態において、R17はハロゲンである。
【００９４】
本発明の化合物はキラルであってもよく、分離された、純粋な、もしくは部分的に精製されたエナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物のような如何なるエナンチオマーも、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００９５】
更に、分子内に二重結合、完全にもしくは部分的に飽和された環系、１以上の不斉中心、または回転が制限された結合が存在するときは、ジアステレオマーが形成される可能性がある。分離されたもの、純粋なもの、もしくは部分的に精製されたジアステレオマー、またはそれらの混合物のような如何なるジアステレオマーも、本発明の範囲内に含まれるものである。
【００９６】
更に、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異性体で存在する可能性があり、該化合物が形成できる如何なる互変異性体も、本発明の範囲内に含まれる。
【００９７】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩をも包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表的な例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機もしくは有機の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００９８】
また、薬学的に許容可能な酸付加塩には、本発明の化合物が形成できる水和物も含まれる物である。
【００９９】
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得てもよい。或いは、適切な酸を含有する適切な溶媒中に遊離塩基を溶解させ、溶媒を蒸発して塩を単離してもよく、または他の方法で塩および溶媒を分離してもよい。
【０１００】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用することにより、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあることが想定される。
【０１０１】
本発明はまた、当該化合物のプロドラッグをも包含するものであり、これは投与すると、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによる化学変換を経るものである。一般に、このようなプロドラッグは、インビボにおいて、式（I）の必要な化合物に容易に変換可能な当該化合物の官能基誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選別および調製のための変換方法は、例えば、H. Bundgaard, Elsevier編の「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」, 1985に記載されている。
【０１０２】
本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝物をも包含する。
【０１０３】
本発明の化合物はヒスタミンH3受容体と相互作用し、従って、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益な広範な病状および障害の治療のために有用である。
【０１０４】
従って、もう一つの側面において、本発明は、薬学的組成物として使用するための、一般式（I）の化合物、並びにそのジアステレオマーもしくはエナンチオマーもしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０５】
本発明はまた、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に、活性成分として、一般式（I）の少なくとも一つの化合物、またはそのジアステレオマーもしくはエナンチオマーもしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。
【０１０６】
更に、本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療する薬学的組成物を調製するための、一般式(I)の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【０１０７】
更にもう一つの側面において、本発明は、H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の式（I）の化合物、またはそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または該化合物を含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
【０１０８】
一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性または逆アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3受容体の遮断が有益である広範な病状および障害の治療に有用な化合物に関する。
【０１０９】
もう一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3受容体の活性化が有益である広範な病状および障害の治療に有用な化合物に関する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態において、本化合物は、体重を減らす薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態において、本化合物は、超過体重または肥満を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１１２】
本発明のもう一つの好ましい実施形態において、本化合物は、食欲抑制または満腹感誘導のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１１３】
本発明の更なる好ましい実施形態において、本化合物は、超過体重または肥満に関連した障害および疾患、例えばアテローム硬化症、高血圧、IGT（グルコース寛容減損）、糖尿病、特に２型糖尿病（NIDDM（非インスリン依存性糖尿病））、脂質異常血症、冠動脈心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎、並びに子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌のような種々のタイプの癌を予防および／または治療するための薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１１４】
本発明の更なる好ましい実施形態において、本化合物は、過食症および暴食のような摂食障害を予防および／または治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１１５】
本発明の更なる好ましい実施形態において、本化合物は、IGTを治療するための薬学的組成物を調製するために使用される。
【０１１６】
本発明の更なる好ましい実施形態において、本化合物は、２型糖尿病を治療するための薬学的組成物を調製するために使用される。このような治療には、就中、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防することを目的とした治療、並びに、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または防止することを目的とした治療が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、喘息のような気道障害の治療のために、また抗下痢剤として、および胃酸分泌の調節のために使用してもよい。
【０１１８】
更に、本発明の化合物は、睡眠および覚醒の調節に関連した疾患の治療、および睡眠発作および注意力欠陥障害の治療のため使用してもよい。
【０１１９】
更に、本発明の化合物は、CNS刺激剤として、または鎮静剤として使用してもよい。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、癲癇に関連した病状を治療するために使用してもよい。加えて、本化合物は、乗り物酔いおよび眩暈の治療のために使用してもよい。更に、それらは視床下部下垂体分泌の調節剤、抗鬱剤、脳循環調節剤として有用であり、また過敏性大腸症候群の治療において有用である可能性がある。
【０１２１】
更に、本発明の化合物は、痴呆およびアルツハイマー病の治療に使用してもよい。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振症の治療に有用である可能性がある。
【０１２３】
本発明の化合物は、更に偏頭痛の治療に有用である可能性があり（R. L. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287(1998), 43-50参照）、また心筋梗塞の治療に有用である可能性がある（C. J. Mackins and R. Levi, Expert Opinion on Investigational Drugs 9(2000), 2537-2542参照）。
【０１２４】
本発明の更なる側面において、本化合物を用いた患者の治療は、ダイエットおよび／または運動と組み合わされる。
【０１２５】
本発明の更なる側面において、本化合物は、１以上の更なる薬理学的活性物質と何れかの適切な比率で組合わせて投与してもよい。このような更なる活性剤は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗異常脂血症剤、降圧剤、糖尿病から生じるか又はこれに関連した合併症の治療のための薬剤、および肥満から生じるか又はこれに関連した合併症の治療のための薬剤から選択されてよい。
【０１２６】
従って、本発明の更なる側面において、本化合物は、１以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合わせて投与される。
【０１２７】
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミン調節転写）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、MC3（メラノコルチン3）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト（例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140）、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、セロキサット(seroxat)またはシタロプラム）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子（プロラクチンまたは胎盤ラクトゲン）、成長ホルモン放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2もしくは3（脱共役タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレータ、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-4、GLP-1、および繊毛状神経栄養因子からなる群から選ばれる。
【０１２８】
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満剤はレプチンである。
【０１２９】
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤は、デキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１３０】
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤は、フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
【０１３１】
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。
【０１３２】
更なる実施形態において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。
【０１３３】
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１３４】
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤は、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン（bupropion）、トピラメート（topiramate ）またはエコピパム（ecopipam）である。
【０１３５】
更にもう一つの実施形態において，前記抗肥満剤は成長ホルモン、プロクタミンもしくは胎盤ラクトゲン、または成長因子放出化合物である。
【０１３６】
関連の抗糖尿病剤には、インスリン、インスリン類縁体、および全て本明細書の一部として本願に援用されるEP 0 792 290（Novo Nordisk A/S）に記載された誘導体、例えばNεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、EP 214 826およびEP 705 275（Novo Nordisk A/S）に記載された誘導体、例えばAspB28ヒトインスリン、US 5,504,188（Eli Lilly）に記載された誘導体、例えばLysB28ProB29ヒトインスリン、EP 368 187（Aventis）に記載された誘導体、例えばLantus（登録商標）が含まれ、また本明細書の一部として本願に援用されるWO 98/08871（Novo Nordisk A/S）に開示されたようなGLP-1誘導体、並びに経口的に活性な血糖低下剤が含まれる。
【０１３７】
経口的に活性な血糖低下剤は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作剤、αグルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば本明細書の一部として援用されるWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（Novo Nordisk A/S）に開示されたカリウムチャンネル開放剤もしくはミチグリニド、またはカリウムチャンネル阻止剤、例えばBTS-67582、ナテグリニド、本明細書の一部として援用されるWO 99/01423およびWO 00/39088（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals、Inc.)に開示されたグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用されるWO 00/42026（Novo Nordisk A/S and Agouron Pharma-ceuticals、Inc.）に開示されたGLP-1アゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、PTPase（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレータ、GSK-3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）阻害剤、抗脂血症剤（antilipidemic agents）のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子で活性化される受容体）アゴニストおよびRXR(レチノイドX受容体）アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268またはLG-1069を含むものである。
【０１３８】
本発明の一つの実施形態において、当該化合物はインスリン、インスリン類縁体もしくは誘導体、例えばNεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、AspB28ヒトインスリン、LysB28ProB29ヒトインスリン、Lantus（登録商標）、またはこれらの１以上を含有する混合製剤と組合わせて投与される。
【０１３９】
本発明の更なる実施形態において、当該化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド、またはグリブリドと組合わせて投与される。
【０１４０】
本発明のもう一つの実施形態において、当該化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合わせて投与される。
【０１４１】
本発明の更にもう一つの実施形態において、当該化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはナテグリニドと組合わせて投与される。
【０１４２】
本発明の更にもう一つの実施形態において、当該化合物は、チアゾリジンジオンインスリン感作剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037もしくはT 174、または本明細書の一部として援用されるWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292（Dr. Reddy's Research Foundation）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【０１４３】
本発明の更にもう一つの実施形態において、当該化合物は、インスリン感作剤、例えばGI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または本明細書の一部として援用するWO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193（Dr. Reddy's Research Founda-tion）、並びにWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189（Novo Nordisk A/S）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【０１４４】
本発明の更なる実施形態において、当該化合物はαグルコシダーゼ阻害剤、例えばフォグリボース(voglibose）、エミグリテート、ミグリトール、またはアカルボースと組合わせて投与される。
【０１４５】
本発明のもう一つの実施形態において、当該化合物は、β細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582、またはレパグリニドと組合わせて投与される。
【０１４６】
本発明の更にもう一つの実施形態において、当該化合物は、ナテグリニドと組合わせて投与される。
【０１４７】
更にもう一つの実施形態において、当該化合物は抗高脂血症剤または抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合わせて投与される。
【０１４８】
本発明の更にもう一つの実施形態において、当該化合物は抗高脂血症剤または抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合わせて投与される。
【０１４９】
本発明のもう一つの側面において、当該化合物は、上記で述べた化合物の二以上と組合わせて、例えば、メトホルミンおよびグリブリドのようなスルホニル尿素；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合わせて投与される。
【０１５０】
更に、本発明の化合物は、１以上の降圧剤と組合わせて投与してもよい。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールのようなβ遮断剤、ベナゼプリリ、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルのようなACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断剤、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンのようなα遮断剤である。更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
【０１５１】
なお、本発明による化合物と、ダイエットおよび／または運動、１以上の上記化合物、ならびに任意に１以上の他の活性物質との適切な組合せも、本発明の範囲内に含まれると看做されるべきことが理解されるべきである。
【０１５２】
＜薬学的組成物＞：
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合わせて、単回投与量または多回投与量で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに何れか他の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition、Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。
【０１５３】
薬学的組成物は、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、クモ膜下槽内、腹腔内、膣、および非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、皮内を含む）経路のような、何れか適切な経路による投与のために特に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般病状および年齢、治療すべき病状の性質および選択される活性成分に依存することが理解されるであろう。
【０１５４】
経口投与のための薬学的組成物は、カプセル、錠剤、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒のような固形投与形態が含まれる。適切な場合、それらはエンテリックコーティングのようなコーティングを用いて調製することができ、または当該技術で周知の方法に従って、持続放出または遅延放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【０１５５】
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、およびエリキシールが含まれる。
【０１５６】
非経腸的的投与のための薬学的組成物には、水性および非水性の注射可能な滅菌の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に注射可能な滅菌の溶液または分散液に再構成されるべき滅菌粉末が含まれる。デポー注射製剤処方もまた、本発明の範囲内にあるものと想定される。
【０１５７】
他の適切な投与形態には、座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０１５８】
典型的な経口投与量は、１日当り約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは１日当り0.01〜約50mg/kg体重、より好ましくは１日当り約0.05〜約10mg/kg体重の範囲であり、1回以上の投与量、例えば1〜3回の投与量で投与される。正確な投与量は、投与の頻度および投与方法、治療される患者の性別、年齢、体重および一般状態、治療される病状の性質および重篤度、並びに治療すべき何らかの併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【０１５９】
これら処方は、当業者に既知の方法により、単位投与量形態で与えられるのが便利であろう。経口投与のための典型的な単位投与量形態（１日当り１回以上、例えば１日当り1〜3回）は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、より好ましくは約0.5〜約200mgを含有すればよい。
【０１６０】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のような非経腸的経路については、典型的には、投与量は経口投与に用いられる投与量の約半分程度である。
【０１６１】
本発明の化合物は、一般には遊離の物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一例は、遊離塩基として有用性を有する化合物の酸付加塩である。式（I）の化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、式（I）の遊離塩基の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な酸、例えば無機酸および有機酸で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べた通りである。ヒドロキシ基をもった化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合わせた前記化合物の陰イオンが含まれる。
【０１６２】
非経腸的投与については、滅菌した水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中の式（I）の新規化合物の溶液を用いればよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝すべきであり、希釈液は、最初に充分な塩水またはグルコースを用いて等張にされる。該水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内での投与のために特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、全て当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
【０１６３】
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌された水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエステルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、キャリアもしくは希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、単独またはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを含んでもよい。式（I）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合わせることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。この処方は、製薬技術で既知の方法によって単位投与量形態で与えられるのが便利である。
【０１６４】
経口投与に適した本発明の処方は、各々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、個別の分離された単位で与えられることができる。これらの処方剤は、粉末もしくは顆粒の形態であってもよく、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液であってもよく、または水中油もしくは油中水のエマルジョンであってもよい。
【０１６５】
経口投与のために固体キャリアを使用するときは、該製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に収容してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であることもできる。固体キャリアの量は非常に広範に変化するが、通常は約25mg〜約1 gであろう。液体キャリアを使用するときは、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液であってよい。
【０１６６】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記を含有してよい：
＜コア＞：
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）                5.0mg
乳糖（Lactosum Ph. Eur.）                                67.8mg
セルロース、微結晶（Avicel）                              31.4mg
AmberliteTMIRP88*                                          1.0mg
ステアリン酸マグネシウム（Magnesii stearas Ph. Eur.）      q. s. 
＜コーティング＞：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          約9mg
Mywacett 9-40 T**                                         約0.9mg
* ポリアクリル酸カリウム（Polacrillin potasium）NF、錠剤崩壊剤、
Rohm and Haas. 
** フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアクリル化モノ
グリセリド（Acylated monoglyceride）
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、先に記載したような更なる薬理学的活性物質と組合わせて、式（I）の化合物を含有してもよい。
【実施例】
【０１６７】
実施例において下記の用語は次の一般的意味を有することが意図される：
NMRスペクトルはBruker 300MHz および400MHz機器で記録された。HPLC-MSは、Perkin Elmer 機器(API 100)およびMerck-HitachiまたはWatersのHPLC-系で行われた。HPLC系：Hibar（登録商標） RT 250-4, Lichrosorb（登録商標） RP-18, 5.0μm, 4.0×250mm；勾配溶液, 20％〜80％ 溶媒Ａ(水中に0.1％ TFA)中に溶媒Ｂ(アセトニトリル中に0.1％ TFA)，30分以内，1.0mL/分，214 nmで検出，温度30℃。
【０１６８】
本発明の化合物の調製は、多くの異なる方法において実現可能である。出発誘導体は、公知の化合物、或いは、類似した公知の化合物の調製とのアナロジーにおいて、または一般手順Ａ〜Ｆによる調製によって当業者が調製し得る化合物の何れかである。
【０１６９】
一般手順(A)
本発明による式(Ia)の化合物（ここでXは結合またはCR2R3であり、r, s, t, R1, R2, R3 およびR4 は式(I)で定義された通りである）、以下で概説するようにして調製することができる：
【化９】
0004619945.tif 000007
【０１７０】
式(II)（ここでXは結合またはCR2R3であり、r, s, t, R1, R2 およびR3 は上述で定義された通りである）のN-ヒドロキシアミジンを、式(III)（ここでR4 は上述で定義された通りである）の活性化されたカルボン酸と反応させればよい。この反応は、例えば酢酸のような適切な溶媒中において還流以下の温度で行ってよい。
【０１７１】
一般手順(B)
本発明による式(Ib)の化合物［ここでR4 は、W-A（ここでWは-C1-6-アルキル-または-O-C1-6-アルキル-であり、AはNR9R10であり、Xは結合またはCR2R3 であり、r, s, t, R1, R2,R3, R9 およびR10は式(I)で定義される通りである）で置換されたアリール、アリール-C1-6-アルキルまたはヘテロアリール］は、以下で概説するようにして調製することができる：
【化１０】
0004619945.tif 000008
【０１７２】
式(IV)の化合物（ここで、Xは結合またはCR2R3 であり、r, s, t, R1, R2, R3 およびR4 は上述で定義された通りであり、Lは例えばハロゲンまたはメシレートのような適切な脱離基を表す）を、式(V)（ここでR9 およびR10 は上述で定義された通りである）のアミンと反応させればよい。この反応は、例えばエタノールのような適切な溶媒中において、またはニートで、還流以下の温度で行ってよい。この置換反応は、例えば炭酸カリウムのような塩基または式(V)の過剰のアミンの存在中で行ってよい。
【０１７３】
一般手順(C)
本発明による式(Ic)の化合物（ここで、R4 はアリール、アリール-C1-6-アルキルまたはヘテロアリールであり、W’は-O-(C1-6-アルキル)-または-C1-6-アルキル-であり、Xは結合またはCR2R3であり、Aはアリールまたはヘテロアリール であり、r, s, t, R1, R2 およびR3は式(I)で定義される通りである）は、以下で概説するようにして調製することができる：
【化１１】
0004619945.tif 000009
【０１７４】
式(IV)の化合物（ここで、Xは結合またはCR2R3 であり、r, s, t , W’, R1, R2 およびR3 は上記で定義された通りであり、Lは例えばハロゲンまたはメシレートのような適切な脱離基を表す）を、式(VI)（ここで、A はアリールまたはアルキルである）のアルコールと反応させればよい。この反応は、THFのような適切な溶媒中において還流以下の温度で行ってよい。この置換反応は、例えばtert-ブトキシドカリウムのような塩基の存在中において行ってよい。
【０１７５】
一般手順(D)
本発明による式(Id)の化合物（ここで、Xは結合またはCR2R3 であり、r, s, t, R1,R2, R3 およびR4 は式(I)で定義された通りである）は、以下で概説するようにして調製することができる：
【化１２】
0004619945.tif 000010
【０１７６】
式(VII)の化合物（ここで、Xは結合またはCR2R3 であり、r, s, t , R2, R3 およびR4 は上記で定義した通りである）を、式(VIII)の化合物（ここで、Lは適切な例えばハロゲンまたはメシレートのような脱離基であり、R1 は上記で定義した通りである）を用いてアルキル化すればよい。この反応は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中において還流以下の温度で行ってよい。この置換反応は、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下において行えばよい。
【０１７７】
或いは、式(VII)の化合物を、還元条件下において、式(IX)のカルボニル化合物（ここで、R1 は上記で定義された通りである）を用いてアルキル化してもよい。この反応は、例えばアルコールのような適切な溶媒中において還流以下の温度で行なってよい。この還元的アルキル化反応は、例えばシアノボロ水素ナトリウムのような還元剤および例えば酢酸のような酸の存在中で行ってよい。
【０１７８】
一般手順(E)
本発明による式(Ie)の化合物［（ここで、R4は、W-A（ここで、Wは＞C＝Oであり、Xは結合またはCR2R3 であり、A, r, s, t, R1, R2,R3, R9 およびR10は式(I)で定義された通りである）で置換されたアリール、アリール-C1-6-アルキルまたはヘテロアリール］は、以下で概説するようにして調製することができる：
【化１３】
0004619945.tif 000011
【０１７９】
式(XI)の化合物（ここで、Xは結合またはCR2R3 であり、r, s, t, R1, R2 およびR3 は上記で定義した通りであり、R4はシアノ基で置換される）を、式(XII)（ここで、A は上記で定義された通りである）のグリニャール試薬のような有機金属化合物と反応させればよい。この反応は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中において還流以下の温度で行ってよい。
【０１８０】
一般手順(F)
本発明による式(If)（ここで、Xは結合部またはCR2R3 であり、r, s, t, R1, R2,R3 およびR4 は式(I)で定義された通りである）の化合物は、以下で概説するようにして調製することができる：
【化１４】
0004619945.tif 000012
【０１８１】
式(XII)の化合物（ここで、Xは結合またはCR2R3 であり、r, s, t, R2 およびR3 は上記で定義した通りであり、Rは低級アルキル残基を表し、Gは例えばtert-butoxyカルボニルのような適切な保護基を表す）を、式(XIII)（ここで、R4 は上記で定義した通りである）のN-ヒドロキシカルボキシアミジンと反応させればよい。この反応は、例えばtert-ブトキシドカリウムまたはエトキシドナトリウムのような塩基の存在下で、例えばエタノールのような適切な溶媒中において還流以下の温度で行ってよい。
【０１８２】
ヘテロ環を形成するための上記の縮合に続いて、用いる保護基によっては、式(XIV)のアミン誘導体を得るために標準条件により脱保護を行ってもよい。次いで、式(If)の化合物を得るために、式(XIV)のアミンを上記の方法Ｄによりさらに反応させてよい。
【０１８３】
例1(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{2-[5-(4-メタンスルホニルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]エチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化１５】
0004619945.tif 000013
【０１８４】
ステップＡ：4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１６】
0004619945.tif 000014
【０１８５】
THF(60mL)中の2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(5.0g, 39mmol)の溶液に、1N NaOH(60mL)を添加した。ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(9.5g, 44mmol)を添加し、該混合物を勢いよく一晩撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加し、該混合物を勢いよく撹拌した。相を分離させ、有機相を水で洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて9.5gの4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.05-1.18(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.53(q, 2H), 1.57-1.63(m, 1H), 1.65-1.72(m, 2H), 1.74(t, 1H), 2.63-2.76(m, 2H), 3.70(q, 2H), 4.02-4.12(m, 2H)。HPLC：Rt＝15.31分。
【０１８６】
ステップＢ：4-(2-シアノエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化１７】
0004619945.tif 000015
【０１８７】
酢酸エチル(150mL)中に溶解させた上記boc-保護されたピペリジン(9.0g, 39mmol)に、トリエチルアミン(6.0g, 59mmol)を添加し、続いて酢酸エチル(20mL)中の塩化メタンスルホニル(4.7g, 41mmol)の溶液をさらに滴下添加した。添加が完了したら、該混合物を一晩撹拌した。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて13gの粗製の4-(2-メタンスルホニルオキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得、これを無水エタノール(200mL)中に溶解させた。シアン化カリウム(5.1g, 78.5mmol)およびヨウ化カリウム(0.5g)を添加し、該混合物を勢いよく撹拌しながら５時間還流で加熱した。この反応混合物を周囲温度にまで冷却させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。油状の残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、有機溶液を水(2×10mL)および塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて9.5gの4-(2-シアノエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１８８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.05-1.17(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.55-1.72(m, 5H), 2.38(t, 2H), 2.64-2.75(m, 2H), 4.04-4.17(m, 2H)。
【０１８９】
ステップＣ：3-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシプロピオンアミジン
【化１８】
0004619945.tif 000016
【０１９０】
上記ニトリル(5.0g, 21mmol)をジクロロメタン(50mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(25mL)を添加した。混合物を45分周囲温度で撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。油状の残渣をアセトニトリル(100mL)中に撹拌しながら溶解させ、炭酸カリウム(25g, 180mmol)を慎重に添加した。臭化シクロペンチル(15.6g, 105mmol)を添加し、この反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。該混合物を冷却させ、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(150mL)中に溶解させ、有機相を水(20mL)で洗浄した。洗浄水溶液を酢酸エチル(50mL)で抽出し、合体させた有機相を乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を、エタノールと共に最後にはおよそ50℃で再蒸発させた。これにより6.0gの3-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)プロピオニトリルを得た。
【０１９１】
上記ニトリル(4.3g, 21mmol)を無水エタノール(60mL)中に溶解させ、この撹拌した混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2g, 60.5mmol)、水(10mL)および炭酸カリウム(8.5g, 61.5mmol)を添加した。この反応混合物を一晩還流で加熱した。該混合物を冷却させ、次いで真空下で濃縮した。残渣を水(30mL)および酢酸エチル(200mL)の混合物とともに撹拌し、加熱し、次いで再び冷却させた。相を分離させ、水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。固体残渣をジエチルエーテル(100mL)とともに撹拌し、分離し、真空下で乾燥させた。これにより2.55gの3-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシプロピオンアミジンを得た，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.0-1.65(m, 13H), 1.7-1.85(m, 4H), 1.95(t, 2H), 2.40(pent., 1H), 2.87(m, 2H), 5.26(brs, 2H), 8.66(brs, 1H)。
【０１９２】
ステップD：
上記N-ヒドロキシアミジン(0.24g, 1.0mmol)を氷酢酸(12mL)中に溶解させ、塩化4-メタンスルホニルベンゾイル(0.24g, 1.1mmol, 1,2-ジクロロエタン中の4-メタンスルホニル安息香酸および塩化チオニルを一晩加熱して調製)を添加した。この反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで還流にて１時間加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を1N 塩酸(10mL)および水(50mL)の混合物中に溶解させた。この水溶液をジエチルエーテルで抽出した(3×15mL)。有機抽出物を廃棄し、水相を、4N 水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。合体させた有機物を蒸発させ、残渣を1N 塩酸(10mL)中に溶解させた。該混合物を蒸発させ、アセトニトリルを用いて再び２回蒸発させ、固体残渣を得、これを酢酸エチルから結晶化させた。これにより0.25gの標題化合物を固体で得た。
【０１９３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.5-1.7(m, 5H), 1.85-2.0(m, 5H), 2.0-2.25(m, 5H), 2.52-2.64(m, 2H), 2.87(t, 2H), 3.12(s, 3H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.62-3.70(m, 2H), 8.12(d, 2H), 8.33(d, 2H), 12.15(brs)。HPLC：Rt＝8.88分。
【０１９４】
例２(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{2-[5-(4-シアノフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]エチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化１９】
0004619945.tif 000017
【０１９５】
標題化合物を、3-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシプロピオンアミジンおよび塩化4-シアノベンゾイルから出発して、例１の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０１９６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.4-2.3(m, 15H), 1.2.50-2.17(m, 2H), 2.87(t, 2H), 3.10-3.25(m, 1H), 3.59-3.73(m, 2H), 7.85(d, 2H), 8.24(d, 2H), 12.1(brs, 1H)。HPLC：Rt＝11.26分。
【０１９７】
例３(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{3-[5-(4-フラン-2-イルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]プロピル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化２０】
0004619945.tif 000018
【０１９８】
ステップＡ：3-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-1-プロパノール
【化２１】
0004619945.tif 000019
【０１９９】
アセトニトリル(100mL)中の3-(ピペリジン-4-イル)-1-プロパノール(4.7g, 33mmol)の溶液に、炭酸カリウム(25g, 180mmol)および臭化シクロペンチル(24.5g, 164mmol)を添加し、この反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。該混合物を冷却させ、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(150mL)中に溶解させ、有機混合物を乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(100mL)で処理し、有機相を廃棄し、蒸発させた。これにより5.8gの、おそらく臭化シクロペンチルの混ざった3-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-1-プロパノールを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.2-2.0(m, 17H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.45(pent., 1H), 2.95-3.05(m, 2H), 3.55-3.65(m, 2H), 4.28-4.36(m, 2H)。
【０２００】
ステップＢ：4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジン
【化２２】
0004619945.tif 000020
【０２０１】
ジエチルエーテル(100mL)中の上記アルコール(5.8g, 27mmol)の撹拌した溶液に、トリエチルアミン(3.2g, 32mmol)を添加し、続いて塩化メタンスルホニル(3.5g, 30mmol)を滴下添加した。添加が完了したら、該混合物を一晩周囲温度で撹拌した。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて油状の残渣を得、これを無水エタノール(50mL)中に溶解させた。シアン化カリウム(3.6g, 55mmol)を添加し、該混合物を還流にまで加熱し、別量の無水エタノール(25mL)を添加した。次いでこの反応混合物を還流で5時間加熱した。この反応混合物を周囲温度にまで冷却させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。油状の残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、有機溶液を水で洗浄し(2×10mL)、少量の活性炭素の存在中で乾燥させた(MgSO4)。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて2.1gの粗製の4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)ブチロニトリルを得た。
【０２０２】
上記ニトリル(2.0g, 9.1mmol)、無水エタノール(15mL)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.3g, 18mmol)、水(4mL)および炭酸カリウム(2.8g, 21mmol)の混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでこの反応混合物を一晩還流で加熱した。該混合物を冷却させ、次いで真空下で濃縮した。残渣を水(20mL)および酢酸エチル(20mL)の混合物とともに撹拌し、固体を濾過により分離した。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより1.0gの4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジンを得た，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.0-1.35(m, 7H), 1.35-1.66(m, 8H), 1.66-1.86(m, 4H), 1.92(t, 2H), 2.39(pent., 1H), 2.82-2.91(m, 2H), 5.27(brs, 2H), 8.64(brs, 1H)。
【０２０３】
ステップＣ：
上記N-ヒドロキシアミジン(0.25g, 1.0mmol)を氷酢酸(10mL)中に溶解させ、2-フロイルクロライド(0.16g, 1.2mmol)を添加した。この反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで還流で１時間加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を1N 塩酸(10mL)および水(50mL)の混合物中に溶解させた。この酸性の混合物を4N 水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合体させた有機物を蒸発させ、残渣を1N 塩酸(10mL)とともに撹拌した。該混合物を蒸発させ、アセトニトリルを用いて再び２回蒸発させて固体残渣を得、これを酢酸エチルから結晶化させた。これにより0.21gの標題化合物を固体で得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.35-2.25(m, 17H), 2.50-2.63(m, 2H), 2.78(t, 2H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.6-3.7(m, 2H), 6.62-6.65(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.69(d, 1H), 12.05(brs)。HPLC：Rt＝10.87分。
【０２０４】
例４(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{3-[5-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]プロピル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化２３】
0004619945.tif 000021
【０２０５】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジンおよび塩化4-クロロベンゾイルから出発して、例３の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２０６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.27-1.35(m, 2H), 1.45-1.63(m, 5H), 1.64-1.86(m, 8H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.75-2.88(m, 4H), 3.33-3.47(m, 3H), 7.70(d, 2H), 8.10(d, 2H), 10.35(brs, 1H)。HPLC：Rt＝15.93分。
【０２０７】
例５(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{3-[5-(4-メトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]プロピル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化２４】
0004619945.tif 000022
【０２０８】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジンおよび塩化4-メトキシベンゾイルから出発して、例３の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２０９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.25-1.35(m, 2H), 1.43-1.60(m, 5H), 1.64-1.88(m, 8H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.72-2.88(m, 4H), 3.35-3.47(m, 3H), 7.16(d, 2H), 8.03(d, 2H), 10.4(brs, 1H)。HPLC：Rt＝14.13分。
【０２１０】
例６(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{3-[5-(3,4-ジクロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]プロピル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化２５】
0004619945.tif 000023
【０２１１】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジンおよび塩化3,4-ジクロロベンゾイルから出発して、例３の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２１２】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.25-1.36(m, 2H), 1.46-1.60(m, 5H), 1.62-1.90(m, 8H), 1.92-2.04(m, 2H), 2.75-2.88(m, 4H), 3.37-3.46(m, 3H), 7.91(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 8.27(d, 1H), 10.55(brs, 1H)。HPLC：Rt＝18.21分。
【０２１３】
例７(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{3-[5-(4-メタンスルホニルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]プロピル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化２６】
0004619945.tif 000024
【０２１４】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジンおよび塩化4-メチルスルホニルベンゾイルから出発して、例３の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２１５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.27-1.36(m, 2H), 1.43-1.63(m, 5H), 1.64-1.90(m, 8H), 1.92-2.04(m, 2H), 2.77-2.92(m, 4H), 3.35-3.50(m, 6H), 8.18(d, 2H), 8.35(d, 2H), 10.35(brs, 1H)。HPLC：Rt＝10.63分。
【０２１６】
例８(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{3-[5-シクロプロピル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]プロピル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化２７】
0004619945.tif 000025
【０２１７】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジンおよび塩化シクロプロピルカルボニルから出発して、例３の記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝9.40分。
【０２１８】
例９(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{3-[5-(4-メタンスルホニルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]プロピル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化２８】
0004619945.tif 000026
【０２１９】
標題化合物を、4-(1-(1-エチル-プロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジンおよび塩化4-メチルシルホニルベンゾイルから出発して、例３の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２２０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.43-1.57(m, 3H), 1.60-1.72(m, 2H), 1.80-1.92(m, 4H), 2.00-2.13(m, 2H), 2.15-2.28(m, 2H), 2.70-2.92(m, 5H), 3.12(s, 3H), 3.38-3.46(m, 2H), 8.13(d, 2H),  8.34(m, 2H), 11.65(brs, 1H)。HPLC：Rt＝11.89分。
【０２２１】
例10(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{3-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]プロピル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化２９】
0004619945.tif 000027
【０２２２】
標題化合物を、4-(1-(1-エチル-プロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジンおよび塩化4-トリフルオロメチルベンゾイルから出発して、例３の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２２３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.43-1.57(m, 3H), 1.60-1.72(m, 2H), 1.80-1.92(m, 4H), 2.02-2.12(m, 2H), 2.15-2.29(m, 2H), 2.70-2.92(m, 5H), 3.37-3.45(m, 2H), 7.30(d, 2H),  8.25(d, 2H), 11.7(brs, 1H)。HPLC：Rt＝18.55分。
【０２２４】
例11(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{3-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]プロピル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化３０】
0004619945.tif 000028
【０２２５】
標題化合物を、4-(1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシブチルアミジンおよび塩化4-シクロヘキシルベンゾイルから出発して、例３の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２２６】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.08(t, 6H), 1.20-1.53(m, 8H), 1.59-1.71(m, 2H), 1.75-1.94(m, 9H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.13-2.27(m, 2H), 2.54-2.63(m, 1H), 2.68-2.81(m, 4H), 2.86-2.93(m, 1H), 3.37-3.44(m, 2H), 7.36(d, 2H),  8.03(d, 2H), 11.7(brs, 1H)。HPLC：Rt＝25.02分。
【０２２７】
例12(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化３１】
0004619945.tif 000029
【０２２８】
ステップＡ：4-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化３２】
0004619945.tif 000030
【０２２９】
アセトニトリル(125mL)中の4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9.0g, 42mmol)の溶液に、トリエチルアミン(5.5g, 54mmol)を添加し、続いて塩化メタンスルホニル(5.7g, 50mmol)を滴下添加した。添加が完了したら、該混合物を一晩撹拌した。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、有機溶液を水(2×10mL)および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させて残渣を得、これを無水エタノール(250mL)中に溶解させた。シアン化カリウム(8.2g, 125mmol)を添加し、該混合物を還流で一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度にまで冷却させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(200mL)中に溶解させ、有機溶液を水で洗浄し(2×20mL)、次いで活性炭素の存在中で乾燥させた(MgSO4)該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて9.2gの4-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.20-1.33(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.77-1.88(m, 3H), 2.32(d, 2H), 2.66-2.78(m, 2H), 4.10-4.23(m, 2H)。
【０２３０】
ステップＢ：2-((1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジン
【化３３】
0004619945.tif 000031
【０２３１】
上記ニトリル(9.2g, 41mmol)をジクロロメタン(50mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(15mL)を添加した。混合物を45分 周囲温度で撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリル(200mL)中に撹拌しながら溶解させ、過剰の炭酸カリウムを添加した。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。油状の残渣をアセトニトリル(150mL)および臭化3-ペンチル(15.6g, 105mmol)中に溶解させ、炭酸カリウム(25.5g, 185mmol)を添加し、この反応混合物を還流温度で一晩撹拌した。該混合物を冷却させ、次いで濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(200mL)中に溶解させ、有機相を水(20mL)で洗浄した。有機相を活性炭素の存在中で乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。これにより7.8gの粗製の2-(1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリルを得た。このニトリル(7.8g, 40mmol)を無水エタノール(70mL)および塩酸ヒドロキシルアミン(4.2g, 60mmol)中に溶解させ、水(10mL)および炭酸カリウム(8.9g, 64mmol)を添加した。この反応混合物を１時間周囲温度で撹拌し、次いで一晩還流で加熱した。該混合物を冷却させ、次いで真空下で濃縮した。残渣を水(100mL)および酢酸エチル(200mL)混合物とともに撹拌した。相を分離させ、水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を石油エーテルとともに撹拌し、濾過により分離し、乾燥させた。これにより3.2gの2-((1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンを得た，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.87(t, 6H), 1.17-1.35(m, 4H), 1.40-1.58(m, 3H), 1.65-1.73(m, 2H), 2.03(d, 2H), 2.13(pent., 1H), 2.18-2.28(m, 2H), 2.67-2.76(m, 2H), 4.52(brs, 2H), 7.9(brs, 1H)。
【０２３２】
ステップＣ：
上記N-ヒドロキシアミジン(0.25g, 1.1mmol)を氷酢酸(5mL)中に撹拌しながら溶解させ、塩化4-トリフルオロメチルベンゾイル(0.25g, 1.2mmol)を周囲温度で滴下添加した。この反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで45分還流で加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を1N 塩酸(10mL)、水(100mL)およびジエチルエーテル(20mL)の混合物中に溶解させた。相を分離させ、水相をジエチルエーテル(20mL)で洗浄した。固体物質を含んだ合体したジエチルエーテル相を水で抽出した(3×20mL)。有機抽出物を廃棄し、合体した全ての水相を、4N 水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にした(pH 10〜11)。次いで酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機抽出物を蒸発させ、残渣を1N 塩酸(10mL)中に溶解させた。該混合物を蒸発させ、アセトンを用いて再び蒸発させて、固体残渣を得、これをジエチルエーテルとともに撹拌した。固体を濾過により分離し、乾燥させて0.32gの標題化合物を固体で得た。
【０２３３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.62-1.76(m, 2H), 1.95-2.16(m, 5H), 2.37-2.50(m, 2H), 2.76-2.96(m, 5H), 3.42-3.48(m, 2H), 7.80(d, 2H), 8.24(d, 2H), 11.85(brs, 1H)。HPLC：Rt＝18.61分。
【０２３４】
例13(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{[5-(4-メトキシベンジル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化３４】
0004619945.tif 000032
【０２３５】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化4-メトキシフェニルアセチルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２３６】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.45-2.05(m, 13H), 2.60-2.65(m, 2H), 2.80-2.92(m, 2H), 3.32-3.48(m, 3H), 3.74(s, 3H), 4.24(s, 2H), 6.90(d, 2H), 7.25(d, 2H), 10.45(brs, 1H)。HPLC：Rt＝11.11分。
【０２３７】
例14(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{[5-ビフェニル-4-イル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化３５】
0004619945.tif 000033
【０２３８】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化4-フェニルベンゾイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２３９】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 1.45-2.15(m, 13H), 2.78(d, 2H), 2.85-2.97(m, 2H), 3.34-3.43(m, 1H), 3.44-3.50(m, 2H), 7.45(t, 1H), 7.52(t, 2H), 7.77(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.17(d, 2H), 10.3(brs, 1H)。HPLC：Rt＝17.08分。
【０２４０】
例15(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{[5-(2-(3-トリフルオロメチルフェニル)vinyl[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-メチル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化３６】
0004619945.tif 000034
【０２４１】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化3-(トリフルオロメチル)シンナモイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２４２】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.55-2.45(m, 13H), 2.55-2.70(m, 2H), 2.82(d, 2H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.60-3.72(m, 2H), 7.01-7.08(m, 1H), 7.57(t, 1H), 7.68(d, 1H), 7.73-7.85(m, 3H), 12.2(brs, 1H)。HPLC：Rt＝19.33分。
【０２４３】
例16(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-{[5-(4-メトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化３７】
0004619945.tif 000035
【０２４４】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化4-メトキシベンゾイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２４５】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.45-2.15(m, 13H), 2.73(d, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 3.36-3.00(m, 3H), 3.87(s, 3H), 7.17(d, 2H), 8.05(d, 2H), 11.4(brs, 1H)。HPLC：Rt＝11.96分。
【０２４６】
例17(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{[5-(ビフェニル-4-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化３８】
0004619945.tif 000036
【０２４７】
標題化合物を、2-((1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化4-フェニルベンゾイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２４８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.60-1.76(m, 2H), 1.96-2.20(m, 5H), 2.36-2.48(m, 2H), 2.76-2.97(m, 5H), 3.41-3.48(m, 2H), 7.40-7.52(m, 3H), 7.65(d, 2H), 7.75(d, 2H), 8.17(d, 2H), 11.85(brs, 1H)。HPLC：Rt＝21.54分。
【０２４９】
例18(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{[5-(ナフタレン-2-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化３９】
0004619945.tif 000037
【０２５０】
標題化合物を、2-((1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化2-ナフトイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２５１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.60-1.76(m, 2H), 1.97-2.20(m, 5H), 2.37-2.50(m, 2H), 2.77-2.97(m, 5H), 3.42-3.50(m, 2H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.90(d, 1H), 7.95-7.99(m, 2H), 8.12(d, 1H), 8.66(s, 1H), 11.85(brs, 1H)。HPLC：Rt＝19.66分。
【０２５２】
例19(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{[5-(4-tert-ブチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化４０】
0004619945.tif 000038
【０２５３】
標題化合物を、2-((1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化4-tert-ブチルベンゾイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２５４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.09(t, 6H), 1.36(s, 9H), 1.62-1.72(m, 2H), 1.94-2.17(m, 5H), 2.35-2.47(m, 2H), 2.76-2.94(m, 5H), 3.40-3.48(m, 2H), 7.53(d, 2H),  8.02(d, 2H), 11.8(brs, 1H)。HPLC：Rt＝19.07分。
【０２５５】
例20(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{[5-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化４１】
0004619945.tif 000039
【０２５６】
標題化合物を、2-((1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２５７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.60-1.74(m, 2H), 1.93-2.18(m, 5H), 2.37-2.50(m, 2H), 2.76-2.96(m, 5H), 3.41-3.48(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.60(d, 1H), 8.25(t, 1H), 11.85(brs, 1H)。HPLC：Rt＝16.33分。
【０２５８】
例21(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化４２】
0004619945.tif 000040
【０２５９】
標題化合物を、2-((1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化3-トリフルオロメチルベンゾイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２６０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.60-1.75(m, 2H), 1.93-2.19(m, 5H), 2.37-2.50(m, 2H), 2.78-2.96(m, 5H), 3.41-3.48(m, 2H), 7.68(t, 1H),  7.86(d, 1H), 8.30(d, 1H), 8.38(s, 1H),  11.9(brs, 1H)。HPLC：Rt＝15.99分。
【０２６１】
例22(一般手順(A))
1-(1-エチルプロピル)-4-{[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-メチル}ピペリジン, ヒドロクロライド
【化４３】
0004619945.tif 000041
【０２６２】
標題化合物を、2-((1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化4-トリフルオロメトキシベンゾイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２６３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.62-1.76(m, 2H), 1.94-2.16(m, 5H), 2.36-2.48(m, 2H), 2.76-2.84(m, 2H), 2.85(d, 2H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.40-3.48(m, 2H), 7.37(d, 2H),  8.14-8.18(m, 2H), 11.85(brs, 1H)。HPLC：Rt＝15.31分。
【０２６４】
例23(一般手順(B))
4-[5-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-(1-エチルプロピル)ピペリジン, ジヒドロクロライド
【化４４】
0004619945.tif 000042
【０２６５】
ステップＡ：4-[5-(4-(クロロメチル)フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-(1-エチルプロピル)ピペリジン
【化４５】
0004619945.tif 000043
【０２６６】
2-((1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジン(0.50g, 2.2mmol, 例12の記載の通りに調製)、氷酢酸(15mL)および塩化4-(クロロメチル)ベンゾイル(0.46g, 2.4mmol)の混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで還流で30分加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を1N 塩酸(10mL)、水(50mL)およびジエチルエーテル(20mL)の混合物中に溶解させた。相を分離させ、水相をジエチルエーテルで洗浄した(2×10mL)。有機抽出物を廃棄し、水相を4N 水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性(pH 10)にし、次いで酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。これにより0.70gの4-[5-(4-(クロロメチル)フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-(1-エチルプロピル)ピペリジンを油状物で得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.87(t, 6H), 1.22-1.49(m, 4H), 1.40-1.52(m, 2H), 1.67-1.74(m, 2H), 1.78-1.88(m, 1H), 2.13(pent., 1H), 2.23-2.31(m, 2H), 2.68-2.75(m, 4H), 4.63(s, 2H), 7.55(d, 2H), 8.14(d, 2H)。HPLC：Rt＝14.22分。
【０２６７】
ステップＢ：
上記クロロメチル誘導体(0.30g, 0.83mmol)を無水エタノール(10mL)中に溶解させ、ピペリジン(0.5mL)を添加した。この反応混合物を還流で２時間加熱し、次いで揮発成分を蒸発させた。残渣を水(10mL)および酢酸エチル(50mL)の混合物とともに撹拌し、4N 水酸化ナトリウムを添加してpH 10にした。相を分離させ、有機相を蒸発させた。残渣を1N 塩酸(10mL)中に溶解させ、揮発成分を蒸発させて残渣を得、これをアセトニトリルを用いて再び蒸発させた。固体をアセトニトリルとともに撹拌し、濾過により分離し、乾燥させて0.21gの標題化合物を固体で得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.36-1.49(m, 1H), 1.62-1.75(m, 2H), 1.77-2.19(m, 8H), 2.24-2.47(m, 4H), 2.66-2.77(m, 2H), 2.80-2.97(m, 5H), 3.40-3.51(m, 4H), 4.26(d, 2H), 7.94(d, 2H), 8.15(d, 2H), 11.7(brs, 1H), 12.4(brs, 1H)。HPLC：Rt＝7.71分。
【０２６８】
例24(一般手順(B))
2-(4-{3-[1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル][1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン, ジヒドロクロライド
【化４６】
0004619945.tif 000044
【０２６９】
標題化合物を、4-[5-(4-(クロロメチル)フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-(1-エチルプロピル)ピペリジンおよび1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから出発して、例23の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２７０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10(t, 6H), 1.60-1.73(m, 2H), 1.77-1.83(m, 2H), 1.90-2.20(m, 4H), 2.32-2.47(m, 2H), 2.78-2.96(m, 5H), 3.00-3.11(m, 1H), 3.25-3.58(m, 4H), 3.66-3.77(m, 1H), 4.05-4.16(m, 1H), 4.32-4.50(m, 3H), 7.03(d, 1H), 7.20-7.33(m, 3H), 7.98(d, 2H), 8.17(d, 2H), 11.75(brs, 1H), 13.3(brs, 1H)。HPLC：Rt＝7.87分。
【０２７１】
例25(一般手順(B))
1-(1-エチルプロピル)-4-(4-{3-[1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル][1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}-ベンジル)ピペラジン, トリヒドロクロライド
【化４７】
0004619945.tif 000045
【０２７２】
標題化合物を、4-[5-(4-(クロロメチル)フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-(1-エチルプロピル)ピペリジンおよび1-(1-エチルプロピル)ピペラジンから出発して、例23の記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝6.50分。
【０２７３】
例26(一般手順(B))
1-(4-{3-[1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イルメチル][1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}ベンジル)-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン, ジヒドロクロライド
【化４８】
0004619945.tif 000046
標題化合物を、4-[5-(4-(クロロメチル)フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-(1-エチルプロピル)ピペリジンおよび4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンから出発して、例23の記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝10.24分。
【０２７４】
例27(一般手順(B))
4-[5-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-(シクロペンチル)ピペリジン, ジヒドロクロライド
【化４９】
0004619945.tif 000047
【０２７５】
標題化合物を、4-[5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-シクロペンチルピペリジンおよびピペリジンから出発して、例23の記載と同様の手順にしたがい調製した，HPLC：Rt＝6.74分。
【０２７６】
例28(一般手順(B))
1-{4-[3-((1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)メチル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ベンジル}-4-フェニルピペラジン
【化５０】
0004619945.tif 000048
【０２７７】
標題化合物を、4-[5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-シクロペンチル-ピペリジンおよび1-フェニルピペラジンから出発して、例23の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２７８】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.33-2.00(m, 15H), 2.45(pent., 1H), 2.60-2.65(m, 4H), 2.73(d, 2H), 2.98-3.07(m, 2H), 3.18-3.26(m, 4H), 3.64(s, 2H), 6.85(t, 1H), 6.93(d, 2H), 7.25(t, 2H), 7.53(d, 2H), 8.07(d, 2H)。HPLC：Rt＝10.45分。
【０２７９】
例29(一般手順(B))
1-{4-[3-((1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)メチル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ベンジル}-4-(4-フルオロ-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン, ジヒドロクロライド
【化５１】
0004619945.tif 000049
【０２８０】
標題化合物を、4-[5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-シクロペンチルピペリジンおよび4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンから出発して、例23の記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝11.63分。
【０２８１】
例30(一般手順(B))
{4-[3-((1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)メチル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ベンジル}メチルアミン, ジヒドロクロライド
【化５２】
0004619945.tif 000050
【０２８２】
標題化合物を、4-[5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-シクロペンチルピペリジンおよびメチルアミンから出発して、例23の記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝4.89分。
【０２８３】
例31(一般手順(B))
N-{4-[3-((1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)メチル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ベンジル}-N,N-ジメチルアミン, ジヒドロクロライド
【化５３】
0004619945.tif 000051
【０２８４】
標題化合物を、4-[5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-シクロペンチルピペリジンおよびジメチルアミンから出発して、例23の記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝4.43分。
【０２８５】
例32(一般手順(C))
1-シクロペンチル-4-[5-((4-フェノキシメチル)フェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]ピペリジン
【化５４】
0004619945.tif 000052
【０２８６】
THF(10mL)中のフェノール(0.10g, 1.1mmol)の溶液に、tert-ブトキシドカリウム(1mL, THF中に1M)を添加し、該混合物を周囲温度で10分撹拌した。次いで4-[5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-シクロペンチルピペリジン(0.27g, 0.75mmol, 例23の記載と同様に調製)を添加し、該混合物を還流で５〜６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、水酸化ナトリウム(5mL)、水(5mL)および酢酸エチル(20mL)の混合物1Nとともに15分撹拌した。相を分離させ、有機相を水(2×10mL)および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をアセトニトリルとともに撹拌し、固体を濾過により分離し、乾燥させて0.14gの標題化合物を得た。
【０２８７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.35-2.00(m, 15H), 2.45(pent., 1H), 2.73(d, 2H), 2.98-3.07(m, 2H), 5.15(s, 2H), 6.95-7.01(m, 3H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.59(d, 2H), 8.13(d, 2H)。HPLC：Rt＝19.23分。
【０２８８】
例33(一般手順(A))
1-シクロペンチル-4-[5-(4-フェノキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化５５】
0004619945.tif 000053
【０２８９】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化4-フェノキシベンゾイルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２９０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.55-2.35(m, 13H), 2.56-2.68(m, 2H), 2.82(d, 2H), 3.10-3.23(m, 1H), 3.62-3.70(m, 2H), 7.05-7.12(m, 4H), 7.23(t, 1H), 7.38-7.44(m, 2H), 8.06(d, 2H), 12.3(brs, 1H)。HPLC：Rt＝20.53分。
【０２９１】
例34(一般手順(A))
4-(5-(ビフェニル-4-イルメチル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル)-1-シクロペンチルピペリジン
【化５６】
0004619945.tif 000054
【０２９２】
標題化合物を、4-(1-シクロペンチルピペリジン-4-イル)-N-ヒドロキシアセタミジンおよび塩化ビフェニル-4-イルアセチルから出発して、例12の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０２９３】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.33-1.98(m, 15H), 2.42-2.51(m, 1H), 2.66(d, 2H), 2.98-3.08(m, 2H), 4.25(s, 2H), 7.33-7.45(m, 5H), 7.56-7.59(m, 4H)。HPLC：Rt＝17.93分。
【０２９４】
例35(一般手順(A))
4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-1-シクロプロピルピペリジン, ヒドロクロライド
【化５７】
0004619945.tif 000055
【０２９５】
ステップＡ：1-シクロプロピル-4-シアノピペリジン
【化５８】
0004619945.tif 000056
【０２９６】
メタノール(16mL)およびTHF(65mL)中の-シアノピペリジン(2.5g, 23mmol, J. Org. Chem. 21, 984-986, 1957)の溶液に、(1-エトキシシクロプロポキシ)-トリメチルシラン(7.0g, 40mmol)、氷酢酸(2.3mL)およびシアノホウ化水素ナトリウム(3.3g, 53mmol)を撹拌しながら添加した。添加が完了したら、該混合物を１時間周囲温度で撹拌し、次いで一晩65℃で窒素雰囲気下にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣に、pH 1になるまで水(30mL)および1N HClを添加した。該混合物をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、酸性の水相を炭酸カリウムを用いて飽和した。該アルカリ性混合物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。これにより3.2gの1-シクロプロピル-4-シアノピペリジンを得た，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.37-0.50(m, 4H), 1.59-1.66(m, 1H), 1.77-1.94(m, 4H), 2.4-2.9(m, 5H)。
【０２９７】
ステップＢ：1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジン
【化５９】
0004619945.tif 000057
【０２９８】
上記ニトリル(3.1g, 21mmol)を、エタノール(50mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(5.7g, 83mmol)中に溶解させ、水(10mL)および炭酸カリウム(6.0g, 43mmol)を添加した。この反応混合物を１時間周囲温度で撹拌し、次いで一晩還流で加熱した。該混合物を冷却させ、次いで真空下で濃縮した。残渣を溶解するまで水とともに撹拌した。pH 9になるまで炭酸カリウムを添加し、該アルカリ性混合物を酢酸エチルで抽出した(4×100mL)。アルカリ相を塩化ナトリウムを用いて飽和させ、酢酸エチルを再び用いて抽出した(2×100mL)。合体した酢酸エチル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルとともに撹拌し、濾過により分離し、乾燥させた。これにより1.2gの1-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボキシアミジンを得た，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.23-0.29(m, 2H), 0.37-0.41(m, 2H), 1.43-1.67(m, 5H), 1.91-1.1.99(m, 1H), 2.05-2.13(m, 2H), 2.89-2.96(m, 2H), 5.25(brs, 2H), 8.75(s, 1H)。
【０２９９】
ステップＣ：
上記N-ヒドロキシアミジン(0.21g, 1.15mmol)を氷酢酸(10mL)中に溶解させ、塩化4-tert-ブチルベンゾイル(0.46g, 2.34mmol)を添加した。この反応混合物を4時間周囲温度で撹拌し、次いで45分還流で加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を、1N 塩酸(10mL)、水(50mL)およびジエチルエーテル(40mL)の混合物で処理した。エーテル相を廃棄し、固体物質を含んだ酸性の水相をジエチルエーテルで洗浄した(2×40mL)。エーテル抽出物を廃棄し、なおも固体物質を含んだ酸性の水相を、4N 水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性(pH 11)にし、次いで酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣を1N 塩酸(4mL)中に溶解させた。固体を濾過により分離し、乾燥させて0.15gの標題化合物を固体で得た。HPLC：Rt＝17.96分。
【０３００】
例35a(一般手順(A))
4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-1-シクロプロピルピペリジン, フマル酸塩
【化６０】
0004619945.tif 000058
【０３０１】
ステップＡ：
1-シクロプロピル-4-シアノピペリジン。
【化６１】
0004619945.tif 000059
【０３０２】
メタノール(16mL)およびTHF(65mL)中の4-シアノピペリジン(2.5g, 23mmol, J. Org. Chem. 21, 984-986, 1957)の溶液に、(1-エトキシシクロプロポキシ)-トリメチルシラン(7.0g, 40mmol)、氷酢酸(2.3mL)およびシアノホウ化水素ナトリウム(3.3g, 53mmol)を撹拌しながら添加した。添加が完了したら、該混合物を１時間周囲温度で撹拌し、次いで一晩65℃で窒素雰囲気下にて加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣に、水(30mL)およびpH 1になるまで1N HClを添加した。該混合物をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、酸性の水相を炭酸カリウムを用いて飽和した。アルカリ性混合物を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。これにより3.2gの1-シクロプロピル-4-シアノピペリジンを得た，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.37-0.50(m, 4H), 1.59-1.66(m, 1H), 1.77-1.94(m, 4H), 2.4-2.9(m, 5H)。
【０３０３】
ステップＢ：
1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジン
【化６２】
0004619945.tif 000060
【０３０４】
上記ニトリル(3.1g, 21mmol)をエタノール(50mL)中に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.7g, 83mmol)、水(10mL)および炭酸カリウム(6.0g, 43mmol)を添加した。この反応混合物を１時間周囲温度で撹拌し、次いで一晩還流で加熱した。該混合物を冷却させ、次いで真空下で濃縮した。残渣を水とともに溶解するまで撹拌した。炭酸カリウムをpH 9になるまで添加し、アルカリ性混合物を酢酸エチルで抽出した(4×100mL)。アルカリ相を塩化ナトリウムを用いて飽和し、酢酸エチルを再び用いて抽出した(2×100mL)。合体した酢酸エチル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルとともに撹拌し、濾過により分離し、乾燥させた。これにより1.2gの1-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボキシアミジンを得た，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.23-0.29(m, 2H), 0.37-0.41(m, 2H), 1.43-1.67(m, 5H), 1.91-1.1.99(m, 1H), 2.05-2.13(m, 2H), 2.89-2.96(m, 2H), 5.25(brs, 2H), 8.75(s, 1H)。
【０３０５】
ステップＣ：
上記N-ヒドロキシアミジン(0.20g, 1.1mmol)を氷酢酸(10mL)中に溶解させ、塩化4-tert-ブチルベンゾイル(0.32g, 1.6mmol)を添加した。この反応混合物を3時間周囲温度で撹拌し、次いで還流で１時間加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を水(100mL)およびジエチルエーテル(50mL)の混合物で処理した。エーテル相を廃棄し、水相をジエチルエーテルで洗浄した(2×50mL)。このエーテル抽出物を廃棄し、水相を4N 水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性(pH 11)にし、次いで酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、エタノール(10mL)中のフマル酸(0.12g)の溶液を撹拌しながら添加した。揮発成分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルとともに撹拌して固体を得た。固体を濾過により分離し、乾燥させて0.24gの4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-1-シクロプロピルピペリジンを、２当量のフマル酸を含んだ固体で得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.35-0.48(m, 4H), 1.33(s, 9H), 1.66-1.77(m, 3H), 1.95-2.04(m, 2H), 2.36-2.45(m, 2H), 2.85-2.93(m, 1H), 3.00-3.07(m, 2H), 6.62(s, フマル酸塩), 7.65(d, 2H), 8.02(d, 2H)。HPLC：Rt＝17.01分。
【０３０６】
例36(一般手順(A))
4-(5-ビフェニル-4-イル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1-シクロプロピルピペリジン, ヒドロクロライド
【化６３】
0004619945.tif 000061
【０３０７】
標題化合物を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-フェニルベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３０８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ２つの異性体の混合物)δ0.75-0.86(m, 2H), 1.10-1.18(m, 2H), 2.06-2.39(m, 4H), 2.76-2.97(m, 1H), 3.18-3.37(m, 3H),3.56-3.65(m, 2H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.54(t, 2H), 7.78(d, 2H), 7.92-7.97(m, 2H), 8.18/8.21(d, 2H), 10.4/10.6(brs, 1H)。HPLC：Rt＝17.62分。
【０３０９】
例37(一般手順(A))
4-[3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル
【化６４】
0004619945.tif 000062
【０３１０】
標題化合物を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-シアノベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３１１】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.41-0.50(m, 4H), 1.62-1.68(m, 1H), 1.86-1.97(m, 2H), 2.02-2.12(m, 2H), 2.33-2.41(m, 2H), 2.85-2.94(m, 1H), 3.08-3.18(m, 2H), 7.83(d, 2H), 8.23(d, 2H)。HPLC：Rt＝9.31分。
【０３１２】
例38(一般手順(A))
4-(5-ビフェニル-4-イル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1-(1-エチルプロピル)ピペリジン
【化６５】
0004619945.tif 000063
【０３１３】
標題化合物を、1-(1-エチルプロピル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-フェニルベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３１４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.93(t, 6H), 1.26-1.37(m, 2H), 1.47-1.58(m, 2H), 1.87-1.96(m, 2H), 2.03-2.10(m, 2H), 2.22(p, 1H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.80-2.89(m, 3H), 7.41(t, 1H), 7.48(t, 2H), 7.64(d, 2H), 7.73(d, 2H), 8.18(d, 2H)。HPLC：Rt＝20.73分。
【０３１５】
例39(一般手順(A))
4-(5-ビフェニル-4-イルメチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1-(1-エチルプロピル)ピペリジン, ヒドロクロライド
【化６６】
0004619945.tif 000064
【０３１６】
標題化合物を、1-(1-エチルプロピル)-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-ビフェニル-4-イルアセチルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝18.22分。
【０３１７】
例40(一般手順(D))
4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-1-シクロプロピルピペリジン, ヒドロクロライド
【化６７】
0004619945.tif 000065
【０３１８】
ステップＡ：
4-(N-ヒドロキシカルバミミドイルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化６８】
0004619945.tif 000066
【０３１９】
無水エタノール(20mL)中の4-(シアノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.2g, 10mmol, 例12の記載の通りに調製)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.1g, 30mmol)、水(4mL)および炭酸カリウム(2.2g, 16mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で30分撹拌し、次いで一晩還流で６時間で加熱した。水(10mL)を添加し、該混合物を氷槽で冷却させた。無機物質の固体を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンで処理し、乾燥させ、蒸発させた。油状の残渣を、酢酸エチルを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィ(100g, kiselgel 60)に供した。Rf＝0.32で溶出する画分を回収して0.67gの4-(N-ヒドロキシカルバミミドイルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.07-1.20(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.67-1.77(m, 3H), 2.06(d, 2H), 2.62-2.77(m, 2H), 4.1(brs, 2H), 4.54(s, 2H), 7.7(brs, 1H)。HPLC：Rt＝6.43分。
【０３２０】
ステップＢ：
4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]ピペリジン。
【化６９】
0004619945.tif 000067
【０３２１】
上記N-ヒドロキシアミジン(0.66g, 2.6mmol)を氷酢酸(20mL)中に溶解させ、塩化4-tert-ブチルベンゾイル(0.71g, 3.6mmol)を添加した。この反応混合物を５時間周囲温度で撹拌し、次いで還流で１時間加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣にジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を1N 塩酸(15mL)および水(15mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル(30mL)を添加した。ジエチルエーテル相を廃棄し、酸性の水相をジエチルエーテルで洗浄した(2×10mL)。このエーテル抽出物を廃棄し、酸性の水相を4N 水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出した(2×20mL)。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて0.23gの4-[5-(4-tert-ブチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]ピペリジンを得た，HPLC：Rt＝15.81分。
【０３２２】
ステップＣ：
メタノール(1mL)およびTHF(3mL)中の上記ピペリジン(0.23g, 0.77mmol)の溶液に、撹拌しながら1-(エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.30g, 1.7mmol)、氷酢酸(0.09mL)およびシアノホウ化水素ナトリウム(0.13g, 2.0mmol)を添加した。添加が完了したら、該混合物を10分 周囲温度で撹拌し、次いで一晩65℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を0.5N 塩酸(20mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル(15mL)を添加した。混合物を30分撹拌し、相を分離させた。酸性の水相をジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、次いで4N 水酸化ナトリウムを添加してpH 10〜11にした。該混合物を酢酸エチルで抽出した(2×25mL)。合体した酢酸エチル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。油状の残渣を1N 塩酸中に溶解させ、次いで蒸発させた。残渣を無水エタノール、次いでアセトニトリルを用いて再び蒸発させた。固体をジエチルエーテルとともに撹拌し、濾過により分離し、乾燥させて0.19gの標題化合物を得た。HPLC：Rt＝17.88分。
【０３２３】
例41(一般手順(E))
シクロプロピル-{4-[3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェニル}メタノン, ヒドロクロライド
【化７０】
0004619945.tif 000068
【０３２４】
窒素雰囲気下に配置されたグリニャール混合物(乾燥THF(2mL)中のマグネシウム(50mg, 2.1mmol)およびシクロプロピルブロミド(211mg, 1.7mmol)から調製)に、乾燥THF(1.5mL)中の4-[3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]ベンゾニトリル(250mg, 0.85mmol, 例37の記載の通りに調製)の溶液を滴下添加した。添加が完了したら、該混合物を還流で１時間加熱した。該混合物を冷却させ、次いで塩化アンモニウム飽和物(1mL)を添加した。該混合物を酢酸エチル(15mL)で抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノール(10mL)および1N 塩酸(1mL)の混合物中に溶解させ、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリルを用いて再び蒸発させ、次いで酢酸エチルとともに撹拌した。これにより標題化合物を含んだ0.23gを得た。HPLC：Rt＝12.45分。
【０３２５】
例42(一般手順(A))
{4-[3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェニル}フェニルメタノン
【化７１】
0004619945.tif 000069
【０３２６】
標題化合物を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-ベンゾイルベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３２７】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.42-0.51(m, 4H), 1.60-1.69(m, 1H), 1.87-1.98(m, 2H), 2.06-2.13(m, 2H), 2.32-2.43(m, 2H), 2.86-2.94(m, 1H), 3.11-3.18(m, 2H), 7.52(t, 2H), 7.63(t, 1H), 7.82(d, 2H), 7.93(d, 2H), 8.23(d, 2H)。HPLC：Rt＝15.62分。
【０３２８】
例43(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化７２】
0004619945.tif 000070
【０３２９】
標題化合物を含んだ固体を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-トリフルオロメトキシベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３３０】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ0.83-0.93(m, 2H), 1.62-1.73(m, 2H), 2.29-2.49(m, 3H), 2.67-3.86(m, 7H), 7.35-7.41(m, 2H), 8.15-8.21(m, 2H), 12.1/12.35(brs, 1H)。HPLC：Rt＝14.59分。
【０３３１】
例44(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化７３】
0004619945.tif 000071
【０３３２】
標題化合物を含んだ固体を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-トリフルオロメチルベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３３３】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ0.83-0.93(m, 2H), 1.60-1.75(m, 2H), 2.31-2.48(m, 3H), 2.68-3.88(m, 7H), 7.78-7.84(m, 2H), 8.23-8.28(m, 2H), 12.1/12.4(brs, 1H)。HPLC：Rt＝13.78分。
【０３３４】
例45(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(4-フルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化７４】
0004619945.tif 000072
【０３３５】
標題化合物を含んだ固体を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-フルオロベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３３６】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ0.83-0.92(m, 2H), 1.60-1.72(m, 2H), 2.38-2.48(m, 3H), 2.66-3.86(m, 7H), 7.19-7.27(m, 2H), 8.09-8.17(m, 2H), 12.0/12.3(brs, 1H)。HPLC：Rt＝10.19分。
【０３３７】
例46(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(4-メチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化７５】
0004619945.tif 000073
【０３３８】
標題化合物を含んだ固体を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-メチルベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３３９】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ0.84-0.91(m, 2H), 1.60-1.72(m, 2H), 2.31-2.49(m, 6H), 2.64-3.85(m, 7H), 7.30-7.37(m, 2H), 7.97-8.03(m, 2H), 12.1/12.3(brs, 1H)。HPLC：Rt＝14.09分。
【０３４０】
例47(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(3,4-ジクロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化７６】
0004619945.tif 000074
【０３４１】
標題化合物を含んだ固体を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化3,4-ジクロロベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３４２】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ0.83-0.93(m, 2H), 1.60-1.75(m, 2H), 2.29-2.46(m, 3H), 2.66-3.78(m, 7H), 7.60-7.67(m, 1H), 7.92-7.98(m, 1H), 8.22(d, 1H), 12.1/12.4(brs, 1H)。HPLC：Rt＝15.22分。
【０３４３】
例48(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(4-クロロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化７７】
0004619945.tif 000075
【０３４４】
標題化合物を含んだ固体を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-クロロベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３４５】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ0.83-0.92(m, 2H), 1.60-1.73(m, 2H), 2.29-2.47(m, 3H), 2.66-3.86(m, 7H), 7.49-7.56(m, 2H), 8.04-8.09(m, 2H), 12.05/12.35(brs, 1H)。HPLC：Rt＝12.50分。
【０３４６】
例49(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(4-メトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化７８】
0004619945.tif 000076
【０３４７】
標題化合物を含んだ固体を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-メトキシベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３４８】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ0.82-0.92(m, 2H), 1.60-1.73(m, 2H), 2.29-2.45(m, 3H), 2.65-3.85(m, 7H), 3.89/3.90(s, 3H), 6.98-7.04(m, 2H), 8.04-8.08(m, 2H), 12.05/12.35(brs, 1H)。HPLC：Rt＝10.85分。
【０３４９】
例50(一般手順(A))
1-{4-[3-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェニル}エタノン
【化７９】
0004619945.tif 000077
【０３５０】
標題化合物を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-アセチルベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.42-0.52(m, 4H), 1.62-1.68(m, 1H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.04-2.12(m, 2H), 2.33-2.39(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.85-2.93(m, 1H), 3.09-3.17(m, 2H), 8.07(d, 2H), 8.21(d, 2H)。HPLC：Rt＝8.42分。
【０３５１】
例51(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(3-トリフルオロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化８０】
0004619945.tif 000078
【０３５２】
標題化合物を含んだ固体を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化3-トリフルオロメチルベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３５３】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ0.83-0.95(m, 2H), 1.60-1.76(m, 2H), 2.31-2.50(m, 3H), 2.67-3.88(m, 7H), 7.66-7.75(m, 1H), 7.81-7.92(m, 1H), 8.27-8.42(m, 2H), 12.1/12.35(brs, 1H)。HPLC：Rt＝13.27分。
【０３５４】
例52(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化８１】
0004619945.tif 000079
【０３５５】
標題化合物を含んだ固体を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-シクロヘキシルベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝20.33分。
【０３５６】
例53(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, L-酒石酸塩
【化８２】
0004619945.tif 000080
【０３５７】
標題化合物を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化3,4-ジフルオロベンゾイルから出発して、例35aに記載の手順と同様の手順により、非晶質の固体で調製した。
【０３５８】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.37-0.49(m, 4H), 1.65-1.78(m, 3H), 1.95-2.03(m, 2H), 2.38-2.47(m, 2H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.00-3.08(m, 2H), 4.26(s, 酒石酸塩), 7.66-7.74(m, 1H), 7.93-8.01(m, 1H), 8.11-8.16(m, 1H)。HPLC：Rt＝10.43分。
【０３５９】
例54(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(3-メトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, L-酒石酸塩
【化８３】
0004619945.tif 000081
【０３６０】
標題化合物を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化3-メトキシベンゾイルから出発して、例35aに記載の手順と同様の手順により、非晶質の固体で調製した。
【０３６１】
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.35-0.50(m, 4H), 1.65-1.80(m, 3H), 1.95-2.03(m, 2H), 2.38-2.48(m, 2H), 2.86-2.96(m, 1H), 3.00-3.09(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.27(s, 酒石酸塩), 7.25-7.29(m, 1H), 7.52-7.57(m, 2H), 7.66(d, 1H)。HPLC：Rt＝10.59分。
【０３６２】
例55(一般手順(A))
1-シクロプロピル-4-[5-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン
【化８４】
0004619945.tif 000082
【０３６３】
標題化合物を、1-シクロプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化3-クロロ-4-メトキシベンゾイルから出発して、例35aの記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３６４】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.4-0.5(m, 4H), 1.6-1.7(m, 1H), 1.84-1.95(m, 2H), 2.02-2.09(m, 2H), 2.30-2.39(m, 2H), 2.80-2.88(m, 1H), 3.07-3.15(m, 2H), 3.98(s, 3H), 7.03(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.13(s, 1H)。HPLC：Rt＝12.83分。
【０３６５】
例56(一般手順(A))
4-(5-ビフェニル-4-イル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-1-イソプロピルピペリジン, ヒドロクロライド
【化８５】
0004619945.tif 000083
【０３６６】
ステップＡ：1-イソプロピル-4-シアノピペリジン
【化８６】
0004619945.tif 000084
【０３６７】
メタノール(30mLおよびTHF(130mL))中の4-シアノピペリジン(5.8g, 53mmol, J. Org. Chem. 21, 984-986, 1957)の溶液に、撹拌しながらアセトン(7.7mL)および氷酢酸(6.0mL)を添加し、次いでシアノホウ化水素ナトリウム(6.6g, 105mmol)を滴下添加した。添加が完了したら、該混合物を一晩周囲温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に、pH 1になるまで1N 塩化水素(110mL)を添加した。該混合物をジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、酸性の水相を炭酸カリウムを用いて飽和させた。アルカリ性混合物(pH 10)を酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。これにより8.2gの1-イソプロピル-4-シアノピペリジンを得た，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.96(d, 6H), 1.63-1.73(m, 2H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.35-2.44(m, 2H), 2.58-2.67(m, 2H), 2.69-2.78(m, 1H), 2.79-2.87(m, 1H)。
【０３６８】
ステップＢ：1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンｆ
【化８７】
0004619945.tif 000085
【０３６９】
上記ニトリル(7.0g, 46mmol)をエタノール(150mL)中に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(18g, 259mmol)、水(30mL)および炭酸カリウム(18.2g, 132mmol)を添加した。この反応混合物を１時間周囲温度で撹拌し、次いで一晩還流で加熱した。次いで該混合物を真空下で濃縮し、無水エタノールを用いて再び蒸発させた。残渣を無水エタノール(500mL)と共に煮沸し、熱いまま濾過した(filtered hot)。これをさらなる分量の無水エタノール(400mL)を用いて繰り返した。合体したエタノール性濾液を真空下で蒸発させて残渣を得、これをエタノール(150mL)中に溶解させた。濾過により一部の固体物質を除去し、濾液を真空下で減じた。固体残渣を低温の無水エタノール(20mL)とともに撹拌し、濾過し、乾燥させた。これにより3.5gの1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンを得た，1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.93(d, 6H), 1.46-1.60(m, 2H), 1.62-1.70(m, 2H), 1.85-1.93(m, 1H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.58-2.69(m, 1H), 2.75-2.82(m, 2H), 5.23(s, 2H), 8.73(s, 1H)。
【０３７０】
ステップＣ：
上記N-ヒドロキシアミジン(0.20g, 1.08mmol)を氷酢酸(15mL)中に溶解させ、塩化4-フェニルベンゾイル(0.35g, 1.62mmol)を添加した。この反応混合物を24時間周囲温度で撹拌し、次いで還流で１時間加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を水(100mL)およびジエチルエーテル(30mL)の混合物で処理した。エーテル相を廃棄し、水相をジエチルエーテルで洗浄した(2×20mL)。このエーテル抽出物を廃棄し、水相を4N 水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性(pH 10〜11)にし、次いで酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣を1N 塩酸中に溶解させた。揮発成分を真空下で除去し、残渣をアセトニトリルを用いて再び蒸発させ、次いで少量部の酢酸エチルとともに撹拌した。濾過および乾燥により90mgの標題化合物を固体で得た。
【０３７１】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ1.45/1.51(d, 6H), 2.23-2.45(m, 2H), 2.77-3.21 and 3.32-3.65(m, 8H), 7.39-7.52(m, 3H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.72-7.80(m, 2H), 8.18(d, 2H), 12.1/12.4(brs, 1H)。HPLC：Rt＝18.09分。
【０３７２】
例57(一般手順(A))
1-イソプロピル-4-[5-(4-メトキシフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化８８】
0004619945.tif 000086
【０３７３】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-メトキシベンゾイルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３７４】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ1.44/1.49(d, 6H), 2.32-2.41(m, 2H), 2.72-3.20 and 3.29-3.62(m, 8H), 3.88(s, 3H), 6.99(d, 2H), 8.03(d, 2H), 12.0/12.3(brs, 1H)。HPLC：Rt＝10.79分。
【０３７５】
例58(一般手順(A))
1-イソプロピル-4-[5-シクロヘキシル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化８９】
0004619945.tif 000087
【０３７６】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化シクロヘキサンカルボニルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３７７】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ1.23-1.53(m, 10H), 1.54-1.66(m, 2H), 1.67-1.76(m, 1H), 1.78-1.87(m, 2H), 2.00-2.10(m, 2H), 2.22-2.40(m, 2H), 2.63-3.16 and 3.27-3.59(m, 8H), 12.0/12.3(brs, 1H)。HPLC：Rt＝9.86分。
【０３７８】
例59(一般手順(A))
1-イソプロピル-4-[5-(4-シクロヘキシルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン
【化９０】
0004619945.tif 000088
【０３７９】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-シクロヘキシルベンゾイルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３８０】
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.06(d, 6H), 1.20-1.33(m, 1H), 1.35-1.50(m, 4H), 1.73-2.14(m, 9H), 2.25-2.34(m, 2H), 2.53-3.00(m, 5H), 7.33(d, 2H), 8.02(d, 2H)。HPLC：Rt＝20.85分。
【０３８１】
例60(一般手順(A))
1-イソプロピル-4-[5-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化９１】
0004619945.tif 000089
【０３８２】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-tert-ブチルシクロヘキサンカルボニルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝18.96分。
【０３８３】
例61(一般手順(A))
1-{4-[3-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]フェニル}エタノン, ヒドロクロライド
【化９２】
0004619945.tif 000090
【０３８４】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-アセチルベンゾイルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３８５】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ1.45/1.51(d, 6H), 2.34-2.43(m, 2H), 2.67/2.68(s, 3H), 2.76-3.18 and 3.33-3.64(m, 8H), 8.06-8.13(m, 2H), 8.19-8.25(m, 2H), 12.1/12.35(brs, 1H)。HPLC：Rt＝8.93分。
【０３８６】
例62(一般手順(A))
1-イソプロピル-4-[5-(4-ブチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化９３】
0004619945.tif 000091
【０３８７】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-ブチルベンゾイルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝19.38分。
【０３８８】
例63(一般手順(A))
1-イソプロピル-4-[5-(4-エチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化９４】
0004619945.tif 000092
【０３８９】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-エチルベンゾイルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。HPLC：Rt＝14.62分。
【０３９０】
例64(一般手順(A))
1-イソプロピル-4-[5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化９５】
0004619945.tif 000093
【０３９１】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび無水酢酸から出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３９２】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ1.43/1.48(d, 6H), 2.23-2.36(m, 2H), 2.57/2.60(s, 3H), 2.66-3.12 and 3.27-3.60(m, 8H), 12.0/12.3(brs, 1H)。HPLC：Rt＝3.47分。
【０３９３】
例65(一般手順(A))
1-イソプロピル-4-[5-(2-シクロペンチルエチル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピペリジン, ヒドロクロライド
【化９６】
0004619945.tif 000094
【０３９４】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化3-(シクロペンチル)プロパノイルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０３９５】
1H NMR(400MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ1.05-1.20(m, 2H), 1.43/1.49(d, 6H), 1.50-1.68(m, 4H), 1.74-1.88(m, 5H), 2.23-2.38(m, 2H), 2.64-3.13 and 3.27-3.58(m, 10H), 12.0/12.3(brs, 1H)。HPLC：Rt＝13.80分。
【０３９６】
例66(一般手順(D))
1-メチル-4-(5-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン, メタンスルホン
【化９７】
0004619945.tif 000095
【０３９７】
ステップＡ：
4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル。
【化９８】
0004619945.tif 000096
【０３９８】
エタノール(125mL)中の4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10.5g, 50mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(10.4g, 150mmol)、炭酸カリウム(11.1g, 80mmol)および水(25mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度で1h撹拌し、次いで一晩還流で加熱した。この反応混合物を冷却させ、濾過し、フィルターケーキをエタノールを用いて完全に洗浄した。濾液を蒸発させて固体残渣を得、これを無水エタノール(400mL)を用いて煮沸させた。該混合物を冷却させ、次いで濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル(100mL)とともに撹拌した。固体を分離し、乾燥させて10.5gの4-(ヒドロキシカルバミミドイル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０３９９】
ステップＢ：
4-(5-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン, メタンスルホン酸塩
【化９９】
0004619945.tif 000097
【０４００】
撹拌した氷酢酸(40mL)中の上記N-ヒドロキシアミジン(1.2g, 5mmol)の溶液に、塩化4-ビフェニルカルボニル(1.4g, 6.5mmol)を添加した。この反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで還流で１時間加熱した。該混合物を濃縮し、残渣を1N 塩酸(200mL)およびジエチルエーテル(100mL)の混合物で処理した。ジエチルエーテル相を廃棄し、固体物質をいくらか含んだ水相をジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。ジエチルエーテル抽出物を廃棄し、撹拌しながら4N 水酸化ナトリウムを用いて水相をアルカリ性(pH 11)にし、次いで酢酸エチルで抽出した(2×200mL)。合体させた有機物を乾燥させ(MgSO4)、揮発成分を蒸発させて0.9gの固体を得、これを酢酸エチル(90mL)中に溶解させた。メタンスルホン酸(0.065mL)を添加し、得られた混合物を2時撹拌した間。固体を分離し、乾燥させて1.1gの4-(5-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン, メタンスルホン酸塩を得た。Mp.＝229-232℃。
【０４０１】
1H NMR(300MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物) δ2.25-2.47(m, 4H), 2.85(s, 3H), 3.12-3.28(m, 3H), 3.50-3.62(m, 2H), 7.38-7.52(m, 3H), 7.63-7.67(m, 2H), 7.76(d, 2H), 8.17(d, 2H), 8.85/8.95(brs, 1H)。
【０４０２】
C19H19N3O,CH3SO3Hの元素分析  計算値：C, 59.83％；H, 5.77％；N, 10.47％；実測値：C, 59.66％；H, 5.57％, N, 10.43％。
【０４０３】
ステップＣ：
メタノール(3mL)中の4-(5-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン, メタンスルホン酸塩(250mg, 0.82mmol)の溶液に、ホルムアルデヒドの水溶液(37％, 0.2mL)を撹拌しながら添加した。メタノール(2.5mL)および無水ZnCl2(60mg)中のシアノホウ化水素ナトリウム(55mg)から調製した溶液を滴下添加した。添加が完了したら、該混合物を周囲温度で２時間撹拌し、0.1N 塩酸(6mL)を添加した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを水を用いて完全に洗浄した。固体を一晩乾燥させ、次いで酢酸エチル(30mL)で処理した。該混合物を濾過し、濾液にメタンスルホン酸(0.060mL)を添加した。得られた固体を分離し、乾燥させて250mgの標題化合物を得た。Mp.＝222-224℃。
【０４０４】
1H NMR(300MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ 2.36-2.73(m, 3H), 2.83-2.98(m, 7H), 3.03-3.18(m, 2H), 3.45-3.60(m, 2H), 3.75-3.84(m, 1H), 7.37-7.53(m, 3H), 7.62-7.67(m, 2H), 7.72-7.80(m, 2H), 8.15-8.20(m, 2H), 10.95/11.15(brs, 1H)。
【０４０５】
C20H21N3O,CH3SO3H,0.25H2Oの元素分析  計算値：C, 60.05％；H, 6.12％；N, 10.00％；実測値：C, 59.82％；H, 5.76％, N, 9.89％。
【０４０６】
例67(一般手順(A))
1-イソプロピル-3-(5-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン, ヒドロクロライド
【化１００】
0004619945.tif 000098
【０４０７】
標題化合物を、1-イソプロピルピペリジン-3-カルボニトリルおよび塩化4-フェニルベンゾイルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０４０８】
1H NMR(300MHz, CDCl3, 異性体の混合物)δ1.51/1.53(d, 6H), 1.62-1.77(m, 1H), 1.98-2.09(m, 1H), 2.44-2.57(m, 1H), 2.65-2.86(m, 2H), 2.92-3.04(m, 1H), 3.46-3.60(m, 2H), 3.77-3.85(m, 1H), 4.11-4.24(m, 1H), 7.38-7.54(m, 3H), 7.65(d, 2H), 7.76(d, 2H), 8.17(d, 2H), 12.5(brs, 1H)。HPLC：Rt＝15.05分。
【０４０９】
例68(一般手順(F))
1-イソプロピル-4-(3-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン, ヒドロクロライド
【化１０１】
0004619945.tif 000099
【０４１０】
ステップＡ：4-(3-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン
【化１０２】
0004619945.tif 000100
【０４１１】
N-ヒドロキシ-ビフェニル-4-カルボキシアミジン(0.42g, 2.0mmol)、ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル 4-エチルエステル(0.64g, 2.5mmol)、無水エタノール(40mL)およびエトキシドナトリウム(0.16g, 2.3mmol)の混合物を周囲温度で1h撹拌し、50℃で短時間(shortly)加熱し、次いで一晩周囲温度で撹拌した。次いで該混合物を還流温度で１日加熱し、次いでさらなる分量のピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル 4-エチルエステル(0.70g)を添加した。還流温度での加熱をさらに３日間続け、該混合物を酢酸を用いて中和した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を、酢酸エチル(50mL)および水(20mL)の混合物で処理した。相を分離させ、有機相を水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)および揮発成分を蒸発させて得られた油状物を、混合物酢酸エチルおよびヘプタン(1：1)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィに供した(150g, kiselgel 60, メッシュ0.040-0.063)。Rf＝0.72で溶出する画分を回収し、NMRによれば0.77gの4-(3-ビフェニル-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび出発物質のピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル 4-エチルエステルの混合物を得た。該混合物をジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸を添加した(20mL)。この反応混合物を周囲温度で30分撹拌し、揮発成分を蒸発させた。残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム(50mL)を添加し、該混合物を１時間撹拌した。相を分離させ、有機相を水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて0.29gの4-(3-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジンを得た。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ1.82-1.97(m, 2H), 2.09-2.19(m, 2H), 2.75-2.86(m, 2H), 3.10-3.27(m, 3H), 7.38(t, 1H), 7.47(t, 2H), 7.64(d, 2H), 7.71(d, 2H), 8.15(d, 2H)。
【０４１２】
ステップB：
上記4-(3-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン(0.29g)を、テトラヒドロフラン(2.7mL)およびメタノール(0.62mL)の混合物中に溶解させた。アセトン(0.12mL)、氷酢酸(0.083mL)およびシアノホウ化水素ナトリウム(92mg)を添加し、該混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発成分を蒸発させ、残渣を、0.5N 水酸化ナトリウム(10mL)および酢酸エチル(30mL)の混合物とともに撹拌した。相を分離させ、有機相を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発成分を蒸発させ、残渣を1N 塩酸(5mL)とともに撹拌した。該混合物を蒸発させて固体残渣を得、これを少量部のアセトニトリルとともに撹拌し、濾過し、乾燥させた。これにより80mgの標題化合物を得た。
【０４１３】
1H NMR(300MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ1.46/1.50(d, 6H), 2.35-2.60(m, 2H), 2.72-3.28 and 3.36-3.69(m, 8H), 7.35-7.53(m, 3H), 7.60-7.77(m, 4H), 8.13(d, 2H), 12.25/12.50(brs, 1H)。HPLC：Rt＝14.66分。
【０４１４】
例69(一般手順(A))
1-イソプロピル-3-(5-(4'-クロロビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン, ヒドロクロライド
【化１０３】
0004619945.tif 000101
【０４１５】
標題化合物を、1-イソプロピル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシアミジンおよび塩化4-(4-クロロフェニル)ベンゾイルから出発して、例56の記載と同様の手順にしたがい調製した。
【０４１６】
1H NMR(300MHz, CDCl3, ２つの異性体の混合物)δ1.45/1.50(d, 6H), 2.33-2.45(m, 2H), 2.77-3.23 and 3.30-3.66(m, 8H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.55-7.61(m, 2H), 7.69-7.77(m, 2H), 8.18(d, 2H), 12.1/12.4(brs, 1H)。HPLC：Rt＝19.95分。
【０４１７】
既述した一般手順に従い、本発明の次の化合物が調製される。
【０４１８】
例70  1-イソプロピル-4-(5-(4'-フルオロビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１０４】
0004619945.tif 000102
【０４１９】
例71  1-イソプロピル-4-(5-(4'-メトキシビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１０５】
0004619945.tif 000103
【０４２０】
例72  1-イソプロピル-4-(5-(2'-クロロビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１０６】
0004619945.tif 000104
【０４２１】
例73  1-イソプロピル-4-(5-(2'-メトキシビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１０７】
0004619945.tif 000105
【０４２２】
例74  1-イソプロピル-4-(5-(2'-フルオロビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１０８】
0004619945.tif 000106
【０４２３】
例75  1-イソプロピル-4-(5-(3'-フルオロビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１０９】
0004619945.tif 000107
【０４２４】
例76  1-イソプロピル-4-(5-(4'-トリフルオロメチルビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１１０】
0004619945.tif 000108
【０４２５】
例77  1-イソプロピル-4-(5-(4'-トリフルオロメトキシビフェン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１１１】
0004619945.tif 000109
【０４２６】
例78  1-イソプロピル-4-(5-(ビフェン-4-イル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)ピペリジン
【化１１２】
0004619945.tif 000110
【０４２７】
例79  1-イソプロピル-4-(5-(ビフェン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１１３】
0004619945.tif 000111
【０４２８】
例80  1-イソプロピル-4-(5-(ビフェン-4-イル)-2-メチル-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１１４】
0004619945.tif 000112
【０４２９】
例81  1-イソプロピル-4-(5-(ビフェン-4-イル)-1-メチル-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピペリジン
【化１１５】
0004619945.tif 000113
【０４３０】
＜薬理学的方法＞
ヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力は、以下のインビトロでの結合アッセイによって決定することができる。
【０４３１】
結合アッセイ（I）：
H3受容体アゴニストリガンドであるR-α-メチル[3H]ヒスタミン（RAMHA）を、単離されたラット皮質細胞膜と共に、25℃で1時間インキュベートし、続いてWhatman GF/Bフィルタを通してインキュベート液を濾過する。該フィルタ上に保持された放射能を、β線計数器を使用して測定する。
【０４３２】
雄のWistarラット（150-200g）を断頭し、大脳皮質を迅速に切取って直ちにドライアイス上で凍結する。膜の調製まで、組織を-80℃に維持する。膜調製の間は、常に組織を氷上に維持する。ラットの大脳上皮を、10倍容量の氷冷したHepes緩衝液（20mm Hepes、5mm MgCl2 pH 7.1(KOH)＋1mg/ml バシトラシン）中において、Ultra-Turraxホモジナイザを用いて30秒間ホモジナイズする。このホモジネートを140 Gで10分間遠心分離する。上清を新しい試験管に移し、30000 Gで30分間遠心する。ペレットを5〜10 mLのHepes 緩衝液中に再懸濁させ、ホモジナイズし、30000 Gで10分間遠心する。この短時間の遠心工程を2回繰り返す。最後の遠心の後、ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、タンパク質濃度を測定する。この膜を、Hepes緩衝液を用いて5mg/mLのタンパク質濃度まで希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で保存する。
【０４３３】
50μLの被検化合物、100μLの膜（200 μg/mL）、300μLのHepes緩衝液および50μLのR-α-メチル[3H]ヒスタミン（1 nM）を試験管中で混合する。試験すべき化合物をDMSO中に溶解し、更にH2O中で所望の濃度に希釈する。放射性リガンドおよび膜を、Hepes緩衝液＋1mg/mLのバシトラシン中で希釈する。この混合物を、25℃で60分間インキュベートする。5 mLの氷冷した0.9％のNaClを添加することによりインキュベーションを終了させ、続いて、0.5％ポリエチレンイミンで1時間予備処理されたWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過する。
【０４３４】
このフィルタを、2×5mLの氷冷NaClで洗浄する。各フィルタに3 mLのシンチレーションカクテルを添加し、Packard社のTri-Carbベータ計数器を用いて、保持された放射能を測定する。
【０４３５】
ウインドウズプログラムGraphPad Prism（GraphPad software、USA）を使用して、結合曲線（最小で6点）の非線形回帰分析によりIC50値を計算する。
【０４３６】
結合アッセイ（II）：
ヒトH3受容体をPCRによりクローン化し、pcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化する。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させる。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児結成、1％ペニシリン／ストレプトアビジン、および1 mg/mL G 418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中において、37℃および5％CO2で培養する。回収する前に集密細胞をPBSで濯ぎ、Versene（プロティナーゼ；GIBCO-BRL）と共に略5分間インキュベートする。この細胞をPBSおよびDMEMでフラッシュし、細胞懸濁液をチューブの中に回収し、Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中において、420 Gで5〜10分間遠心する。このペレットを10〜20倍容量のHepes緩衝液（20mm Hepes、5 mM MgCl2、pH 7.1(KOH)）中に再懸濁させ、Ultra-Turraxホモジナイザを使用して10〜20秒間ホモジナイズする。このホモジネートを、30000 Gで30分間遠心する。得られたペレットを5〜10 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、Ultra-Turraxを用いて5〜10秒間ホモジナイズし、30000 Gで10分間遠心する。この遠心工程に続いて、膜ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、シリンジまたはテフロン（登録商標）製ホモジナイザを用いてホモジナイズし、タンパク質濃度を測定する。この膜を、タンパク質濃度1〜5mg/mLまでHepes緩衝液中に希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で維持する。
【０４３７】
この膜懸濁液のアリコートを、30 pM [1251]-ヨードプロキシファン（H3受容体に対する高い親和性をもった既知の化合物）および種々の濃度の被検化合物と共に、25℃で60分間インキュベートする。氷冷媒質で希釈することによりインキュベーションを停止し、続いて0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理されたWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過する。フィルタ上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマ計数器を使用してカウントする。このフィルタの放射能は、被検化合物の結合親和性に間接的に比例する。この結果を、非線形回帰分析によって分析する。
【０４３８】
試験したときに、幾つかの化合物は、ヒト・ヒスタミンH3受容体に対する強い逆アゴニスト活性を示す。
【０４３９】
機能アッセイ（I）：
アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして、ヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK 293細胞由来の膜を利用したインビトロの機能アッセイによって測定する。
【０４４０】
H3受容体をPCRによってクローン化し、またpcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化する。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させる。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス（glutamax）、10％ウシ胎児結成、1％ペニシリン／ストレプトアビジン、および1mg/mL G 418を含むDMEM（GIBCO-BRL）中において、37℃および5％CO2で培養する。
【０４４１】
このH3受容体発現細胞をリン酸緩衝塩水（PBS）で1回洗浄し、versene（GIBCO-BRL）を使用して回収する。PBSを加え、細胞を364 Gで5分間遠心する。この細胞ペレットを、1×106細胞/mLの濃度まで刺激緩衝液中に再懸濁させる。Flash PlateTM cAMPアッセイ（NEN Life Science Products）を使用して、cAMP蓄積量を測定する。このアッセイは、一般に、製造業者による説明書に従って行う。簡単に言えば、cAMP生成を刺激するための25μLの40μMイソプレナリン、および25μLの被検化合物（アゴニストまたは逆アゴニストを単独で、またはアゴニストおよびアンタゴニストを組合せて）を含んだ各ウエルに、50μLの細胞懸濁液を添加する。該アッセイは「アゴニストモード」で実施することができ、これは、被検化合物をそれ自身の濃度を増大させながら細胞に添加して、cAMPを測定することを意味する。cAMPが上昇すれば、それは逆アゴニストであり；cAMPが変化しなければ、それは中性のアンタゴニストであり；cAMPが低下すれば、それはアゴニストである。また、該アッセイは「アンタゴニストモード」でも実施でき、これは増大する濃度の既知のH3アゴニスト（例えばRAMHA）と共に、増大する濃度で被検化合物を添加することを意味する。化合物がアンタゴニストであれば、その増大する濃度によって、H3アゴニストの投与量-応答曲線における右方シフトが生じる。各ウエルにおける最終容量は100μLである。被検化合物をDMSO中に溶解し、H2O中で希釈する。この混合物を5分間振盪し、室温で25分間放置する。この反応は、ウエル毎に100μLの「Detection Mix」で停止される。次いで、該プレートをプラスチックでシールし、30分間振盪し、一晩放置し、最後にCobra II自動ガンマトップ計数器でカウントする。GraphPad Prismを使用した投与量-応答曲線（最小で6点）の非線形回帰によって、EC50値を計算する。Kb値は、Schildプロット分析によって計算する。
【０４４２】
機能アッセイ（II）：
化合物が、アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとして、ヒト、サル、またはラットのH3受容体と結合および相互作用する能力を、[35S]GTPγSアッセイと称する機能アッセイによって測定した。
【０４４３】
ヒトH3受容体は下記の配列を有する：
Met-Glu-Arg-Ala-Pro-Pro-Asp-Gly-Pro-Leu-Asn-Ala-Ser-Gly-Ala-Leu-Ala-Gly-Glu-Ala-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Ala-Arg-Gly-Phe-Ser-Ala-Ala-Trp-Thr-Ala-Val-Leu-Ala-Ala-Leu-Met-Ala-Leu-Leu-Ile-Val-Ala-Thr-Val-Leu-Gly-Asn-Ala-Leu-Val-Met-Leu-Ala-Phe-Val-Ala-Asp-Ser-Ser-Leu-Arg-Thr-Gln-Asn-Asn-Phe-Phe-Leu-Leu-Asn-Leu-Ala-Ile-Ser-Asp-Phe-Leu-Val-Gly-Ala-Phe-Cys-Ile-Pro-Leu-Tyr-Val-Pro-Tyr-Val-Leu-Thr-Gly-Arg-Trp-Thr-Phe-Gly-Arg-Gly-Leu-Cys-Lys-Leu-Trp-Leu-Val-Val-Asp-Tyr-Leu-Leu-Cys-Thr-Ser-Ser-Ala-Phe-Asn-Ile-Val-Leu-Ile-Ser-Tyr-Asp-Arg-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Arg-Ala-Val-Ser-Tyr-Arg-Ala-Gln-Gln-Gly-Asp-Thr-Arg-Arg-Ala-Val-Arg-Lys-Met-Leu-Leu-Val-Trp-Val-Leu-Ala-Phe-Leu-Leu-Tyr-Gly-Pro-Ala-Ile-Leu-Ser-Trp-Glu-Tyr-Leu-Ser-Gly-Gly-Ser-Ser-Ile-Pro-Glu-Gly-His-Cys-Tyr-Ala-Glu-Phe-Phe-Tyr-Asn-Trp-Tyr-Phe-Leu-Ile-Thr-Ala-Ser-Thr-Leu-Glu-Phe-Phe-Thr-Pro-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Phe-Phe-Asn-Leu-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asn-Ile-Gln-Arg-Arg-Thr-Arg-Leu-Arg-Leu-Asp-Gly-Ala-Arg-Glu-Ala-Ala-Gly-Pro-Glu-Pro-Pro-Pro-Glu-Ala-Gln-Pro-Ser-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Gly-Cys-Trp-Gly-Cys-Trp-Gln-Lys-Gly-His-Gly-Glu-Ala-Met-Pro-Leu-His-Arg-Tyr-Gly-Val-Gly-Glu-Ala-Ala-Val-Gly-Ala-Glu-Ala-Gly-Glu-Ala-Thr-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Val-Ala-Ser-Pro-Thr-Ser-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Gly-Thr-Glu-Arg-Pro-Arg-Ser-Leu-Lys-Arg-Gly-Ser-Lys-Pro-Ser-Ala-Ser-Ser-Ala-Ser-Leu-Glu-Lys-Arg-Met-Lys-Met-Val-Ser-Gln-Ser-Phe-Thr-Gln-Arg-Phe-Arg-Leu-Ser-Arg-Asp-Arg-Lys-Val-Ala-Lys-Ser-Leu-Ala-Val-Ile-Val-Ser-Ile-Phe-Gly-Leu-Cys-Trp-Ala-Pro-Tyr-Thr-Leu-Leu-Met-Ile-Ile-Arg-Ala-Ala-Cys-His-Gly-His-Cys-Val-Pro-Asp-Tyr-Trp-Tyr-Glu-Thr-Ser-Phe-Trp-Leu-Leu-Trp-Ala-Asn-Ser-Ala-Val-Asn-Pro-Val-Leu-Tyr-Pro-Leu-Cys-His-His-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-Phe-Thr-Lys-Leu-Leu-Cys-Pro-Gln-Lys-Leu-Lys-Ile-Gln-Pro-His-Ser-Ser-Leu-Glu-His-Cys-Trp-Lys。
【０４４４】
サルH3受容体は下記の配列を有する：
Met-Glu-Arg-Ala-Pro-Pro-Asp-Gly-Pro-Leu-Asn-Ala-Ser-Gly-Ala-Leu-Ala-Gly-Glu-Ala-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Ala-Arg-Gly-Phe-Ser-Ala-Ala-Trp-Thr-Ala-Val-Leu-Ala-Ala-Leu-Met-Ala-Leu-Leu-Ile-Val-Ala-Thr-Val-Leu-Gly-Asn-Ala-Leu-Val-Met-Leu-Ala-Phe-Val-Ala-Asp-Ser-Ser-Leu-Arg-Thr-Gln-Asn-Asn-Phe-Phe-Leu-Leu-Asn-Leu-Ala-Ile-Ser-Asp-Phe-Leu-Val-Gly-Ala-Phe-Cys-Ile-Pro-Leu-Tyr-Val-Pro-Tyr-Val-Leu-Thr-Gly-Arg-Trp-Thr-Phe-Gly-Arg-Gly-Leu-Cys-Lys-Leu-Trp-Leu-Val-Val-Asp-Tyr-Leu-Leu-Cys-Thr-Ser-Ser-Ala-Phe-Asn-Ile-Val-Leu-Ile-Ser-Tyr-Asp-Arg-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Arg-Ala-Val-Ser-Tyr-Arg-Ala-Gln-Gln-Gly-Asn-Thr-Arg-Arg-Ala-Val-Arg-Lys-Met-Leu-Leu-Val-Trp-Val-Leu-Ala-Phe-Leu-Leu-Tyr-Gly-Pro-Ala-Ile-Leu-Ser-Trp-Glu-Tyr-Leu-Ser-Gly-Gly-Ser-Ser-Ile-Pro-Glu-Gly-His-Cys-Tyr-Ala-Glu-Phe-Phe-Tyr-Asn-Trp-Tyr-Phe-Leu-Ile-Thr-Ala-Ser-Thr-Leu-Glu-Phe-Phe-Thr-Pro-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Phe-Phe-Asn-Leu-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asn-Ile-Gln-Arg-Arg-Thr-Arg-Leu-Arg-Leu-Asp-Gly-Ala-Arg-Glu-Ala-Gly-Gly-Pro-Glu-Pro-Pro-Pro-Glu-Ala-Gln-Pro-Ser-Pro-Pro-Pro-Pro-Pro-Gly-Cys-Trp-Gly-Cys-Trp-Gln-Lys-Gly-His-Gly-Glu-Ala-Met-Pro-Leu-His-Arg-Tyr-Gly-Val-Gly-Glu-Ala-Ala-Ala-Gly-Ala-Glu-Ala-Gly-Glu-Thr-Ala-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-Ala-Ser-Pro-Thr-Ser-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Gly-Thr-Glu-Arg-Pro-Arg-Ser-Leu-Lys-Arg-Gly-Ser-Lys-Pro-Ser-Ala-Ser-Ser-Ala-Ser-Leu-Glu-Lys-Arg-Met-Lys-Met-Val-Ser-Gln-Ser-Phe-Thr-Gln-Arg-Phe-Arg-Leu-Ser-Arg-Asp-Arg-Lys-Val-Ala-Lys-Ser-Leu-Ala-Val-Ile-Val-Ser-Ile-Phe-Gly-Leu-Cys-Trp-Ala-Pro-Tyr-Thr-Leu-Leu-Met-Ile-Ile-Arg-Ala-Ala-Cys-His-Gly-His-Cys-Val-Pro-Asp-Tyr-Trp-Tyr-Glu-Thr-Ser-Phe-Trp-Leu-Leu-Trp-Ala-Asn-Ser-Ala-Val-Asn-Pro-Val-Leu-Tyr-Pro-Leu-Cys-His-His-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-Phe-Thr-Lys-Leu-Leu-Cys-Pro-Gln-Lys-Leu-Lys-Ile-Gln-Pro-His-Ser-Ser-Leu-Glu-Gln-Cys-Trp-Lys。
【０４４５】
ラットH3受容体は下記の配列を有する：
Met-Glu-Arg-Ala-Pro-Pro-Asp-Gly-Leu-Met-Asn-Ala-Ser-Gly-Thr-Leu-Ala-Gly-Glu-Ala-Ala-Ala-Ala-Gly-Gly-Ala-Arg-Gly-Phe-Ser-Ala-Ala-Trp-Thr-Ala-Val-Leu-Ala-Ala-Leu-Met-Ala-Leu-Leu-Ile-Val-Ala-Thr-Val-Leu-Gly-Asn-Ala-Leu-Val-Met-Leu-Ala-Phe-Val-Ala-Asp-Ser-Ser-Leu-Arg-Thr-Gln-Asn-Asn-Phe-Phe-Leu-Leu-Asn-Leu-Ala-Ile-Ser-Asp-Phe-Leu-Val-Gly-Ala-Phe-Cys-Ile-Pro-Leu-Tyr-Val-Pro-Tyr-Val-Leu-Thr-Gly-Arg-Trp-Thr-Phe-Gly-Arg-Gly-Leu-Cys-Lys-Leu-Trp-Leu-Val-Val-Asp-Tyr-Leu-Leu-Cys-Ala-Ser-Ser-Val-Phe-Asn-Ile-Val-Leu-Ile-Ser-Tyr-Asp-Arg-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Arg-Ala-Val-Ser-Tyr-Arg-Ala-Gln-Gln-Gly-Asp-Thr-Arg-Arg-Ala-Val-Arg-Lys-Met-Ala-Leu-Val-Trp-Val-Leu-Ala-Phe-Leu-Leu-Tyr-Gly-Pro-Ala-Ile-Leu-Ser-Trp-Glu-Tyr-Leu-Ser-Gly-Gly-Ser-Ser-Ile-Pro-Glu-Gly-His-Cys-Tyr-Ala-Glu-Phe-Phe-Tyr-Asn-Trp-Tyr-Phe-Leu-Ile-Thr-Ala-Ser-Thr-Leu-Glu-Phe-Phe-Thr-Pro-Phe-Leu-Ser-Val-Thr-Phe-Phe-Asn-Leu-Ser-Ile-Tyr-Leu-Asn-Ile-Gln-Arg-Arg-Thr-Arg-Leu-Arg-Leu-Asp-Gly-Gly-Arg-Glu-Ala-Gly-Pro-Glu-Pro-Pro-Pro-Asp-Ala-Gln-Pro-Ser-Pro-Pro-Pro-Ala-Pro-Pro-Ser-Cys-Trp-Gly-Cys-Trp-Pro-Lys-Gly-His-Gly-Glu-Ala-Met-Pro-Leu-His-Arg-Tyr-Gly-Val-Gly-Glu-Ala-Gly-Pro-Gly-Val-Glu-Ala-Gly-Glu-Ala-Ala-Leu-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Ala-Ala-Ala-Ser-Pro-Thr-Ser-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Gly-Thr-Glu-Arg-Pro-Arg-Ser-Leu-Lys-Arg-Gly-Ser-Lys-Pro-Ser-Ala-Ser-Ser-Ala-Ser-Leu-Glu-Lys-Arg-Met-Lys-Met-Val-Ser-Gln-Ser-Ile-Thr-Gln-Arg-Phe-Arg-Leu-Ser-Arg-Asp-Lys-Lys-Val-Ala-Lys-Ser-Leu-Ala-Ile-Ile-Val-Ser-Ile-Phe-Gly-Leu-Cys-Trp-Ala-Pro-Tyr-Thr-Leu-Leu-Met-Ile-Ile-Arg-Ala-Ala-Cys-His-Gly-Arg-Cys-Ile-Pro-Asp-Tyr-Trp-Tyr-Glu-Thr-Ser-Phe-Trp-Leu-Leu-Trp-Ala-Asn-Ser-Ala-Val-Asn-Pro-Val-Leu-Tyr-Pro-Leu-Cys-His-Tyr-Ser-Phe-Arg-Arg-Ala-Phe-Thr-Lys-Leu-Leu-Cys-Pro-Gln-Lys-Leu-Lys-Val-Gln-Pro-His-Gly-Ser-Leu-Glu-Gln-Cys-Trp-Lys。
【０４４６】
このアッセイでは、α-サブユニットにおいてグアノシン5'-二リン酸(GDP)のグアノシン5'-三リン酸(GTP)による交換を触媒することにより、Gタンパク質の活性化を測定する。GTPに結合したGタンパク質は、GαGTPとGβγの2つのサブユニットに解離し、次いで、これらが細胞内酵素およびイオンチャネルを調節する。GTPはGα-サブユニット(GTPアーゼ)によって速やかに加水分解され、Gタンパク質は不活性化し、新しいGTP交換サイクルの準備が整う。Gタンパク質におけるグアニンヌクレオチド交換の増強による、リガンド誘導性Gタンパク質共役受容体(GPCR)の活性化の機能を検討するために、GTPの加水分解されていない類似体である[35S]-グアノシン-5'-0-(3-チオ)トリホスフェート([35S]GTPγS)の結合を測定する。このプロセスは、Gタンパク質共役受容体H3を含有する細胞膜をGDPおよび[35S]GTPγSと共にインキュベートすることにより、in vivoでモニタリングすることができる。細胞膜は、ヒトH3受容体を安定発現するCHO細胞、またはラットもしくはサルH3受容体を安定発現するHEK293細胞から得られる。細胞をPBSで2回洗浄し、PBS+1mM EDTA, pH7.4で回収し、280gで5分間遠心分離する。細胞ペレットを、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて10mlの氷冷Hepesバッファー(20mM Hepes, 10mM EDTA pH7.4 (NaOH))中で30秒間ホモジナイズし、30.000gで15分間遠心分離する。この遠心分離工程の後、膜ペレットを10mlの氷冷Hepesバッファー(20mM Hepes, 0.1mM EDTA pH7.4 (NaOH))に再懸濁させ、上記のようにホモジナイズする。最後のホモジナイゼーションを除き、この手順を2回繰り返し、タンパク質濃度を測定し、タンパク質濃度が2mg/mlとなるよう膜を希釈し、アリコートに分け、使用するまで-80℃で維持する。
【０４４７】
逆アゴニスト／アンタゴニストの存在および効力を検討するため、H3受容体アゴニストリガンドであるR-α-メチルヒスタミン(RAMHA)を加える。試験化合物がRAMHAの作用に拮抗する能力を測定する。アゴニストの作用を検討する場合には、アッセイ培地にRAMHAを加えない。試験化合物を種々の濃度でアッセイバッファー(20mM HEPES, 120mM NaCl, 10mM MgCl2 pH7.4(NaOH))で希釈した後、10-8nM RAMHA(逆アゴニスト／アンタゴニストを調べる場合のみ)、3μM GDP、2.5μgの膜、0.5mgのSPAビーズ、および0.1nM[35S]GTPγSを加え、室温で軽く振盪することで2時間インキュベートする。ラットおよびサルのH3受容体については、10μg/mlのサポニンを含有する10μgの膜を用いる。これらのプレートを420 Gで10分間遠心分離し、トップカウンターを用いて放射活性を測定する。これらの結果を非線形回帰により解析し、IC50値を求める。
【０４４８】
RAMHAおよびその他のH3アゴニストは、[35S]GTPγSのH3受容体を発現する膜への結合を刺激する。アンタゴニスト／逆アゴニスト試験では、増加する量の試験化合物が、10-8M RAMHAにより上昇した[35S]GTPγS結合を阻害する能力を、放射活性シグナルの低下として測定する。アンタゴニストについて測定されたIC50値は、10-8M RAMHAの作用を50%阻害するその化合物の能力である。アゴニスト試験では、放射活性シグナルの上昇として、増加する量の試験化合物の能力を測定する。アゴニストについて求めたEC50値は、この化合物が、10-5M RAMHAによって得られる最大シグナルの50%だけシグナルを上昇させる能力である。
【０４４９】
好ましくは、本発明のアンタゴニストおよびアゴニストは、１以上のアッセイによって測定した場合に10μM未満、より好ましくは1μM未満、更に好ましくは500nM未満（例えば100nM未満）のIC50/EC50値を有する。
【０４５０】
＜開放ケージのスケジュール給餌のラットモデル＞
体重を減少させる本発明の化合物の能力を、インビボの開放ケージスケジュール給餌のラットモデルを使用して測定する。
【０４５１】
約１1/2〜２月齢で体重が約200〜250gのスプラグ-ドーリー系（SD）雄ラットを、Moellegaerd Breeding and Research Centre A/S（デンマーク国）から購入する。到着したときに、これらは個々の開放プラスチックケージに入れる前に、数日間だけ順化される。これらラットは、彼等のホームケージの中で、毎日1週間、朝の7時30分から14時30分までの7時間の間だけ、食物（アルトロミンペレット化ラット固形飼料）の存在に慣らされる。水は適宜存在させる。7〜9日後に食物の消費が安定したときに、これら動物は使用の準備が完了する。
【０４５２】
治療の間のキャリーオーバー効果を回避するために、各動物は1回だけ使用する。試験セッションの際、被検化合物は該セッションの開始30分前に、腹腔内または経口で投与される。一群の動物に異なる投与量で試験化合物を投与し、対照群には賦形剤を与える。投与後1時間、2時間および3時間の時点で食物および水の摂取をモニターする。
【０４５３】
連続的なモニタリングを可能にするために動物は透明なプラスチックケージの中に維持されるので、何れの副作用（バレル横転、ボサボサの毛(bushy fur)）も迅速に観測することができる。