(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004619122.tif 000146
［式中、
Ａは、アリール環またはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｎ−（ヘテロシクリル）−アミノカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよく、そして、前記においてフェニルは更にハロゲンで置換されてもよく、そして、前記においてＮ−（ヘテロシクリル）−アミノカルボニルは、更にＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルで置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル（前記において、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ベンジルオキシ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよく、そして、前記において、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、更に、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化２】
0004619122.tif 000147
（式中、Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルから成る群から選択され、Ｑは、ＯまたはＳを表し、そして、ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化３】
0004619122.tif 000148
（式中、Ｒ６Ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、Ｒ６Ｃは、アミノ酸側鎖である）の部分を表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０、１または２個の窒素原子を含む］の化合物およびその塩、水和物および/または溶媒和物、およびその互変異性体。
【請求項２】
Ａは、アリール環またはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびヘテロアリールから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（前記において、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化４】
0004619122.tif 000149
（式中、Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、そして、ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化５】
0004619122.tif 000150
（式中、Ｒ６Ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、Ｒ６Ｃは、アミノ酸側鎖である）の部分を表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０、１または２個の窒素原子を含む、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａは、アリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから成る群から選択される１から２個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６は、水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化６】
0004619122.tif 000151
（式中、Ｒ６Ａは、水素、メチルおよびエチルから成る群から選択され、そして、ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化７】
0004619122.tif 000152
（式中、Ｒ６Ｂは、水素、メチルおよびエチルから成る群から選択され、Ｒ６Ｃは、アミノ酸側鎖である）の部分を表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ、ＣＨを表す、請求項１または２記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａは、フェニル環を表し、
Ｒ１は、水素またはメチルを表し、
Ｒ２は、シアノ、ブロモまたはニトロを表し、
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルを表し、
Ｒ６は、水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ７は、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ、ＣＨを表す、請求項１、２または３記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がシアノである、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノである、請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−メチル−または−エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである請求項１〜１１のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の一般式（ＩＡ）：
【化８】
0004619122.tif 000153
(式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１〜１２のいずれかに示された意味を有する)の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化９】
0004619122.tif 000154
（式中、Ｒ１からＲ７、ＡおよびＹ１からＹ５は請求項１〜１３のいずれかに示される意味を有する）の化合物を水で加水分解することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、それぞれ合成する方法。
【請求項１５】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0004619122.tif 000155
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＹ１からＹ５は、請求項１〜１３のいずれかに示される意味を有する）の化合物を、一般式（ＩＸ）：
【化１１】
0004619122.tif 000156
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＡは、請求項１〜１３のいずれかに示される意味を有する）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、それぞれ合成する方法。
【請求項１６】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0004619122.tif 000157
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＹ１からＹ５は、請求項１〜１３のいずれかに示される意味を有する）の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
0004619122.tif 000158
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜１３のいずれかに示される意味を有する）の化合物と反応させることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、それぞれ合成する方法。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれかに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の少なくとも一つの化合物と薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれかに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を慣用の補助剤とともに適切な適用形態にすることを特徴とする請求項１７記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
薬剤を製造するための請求項１〜１３のいずれかに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なジヒドロピリジノン誘導体、その製造方法、および薬剤、特に、慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞および心不全の形成（development）を治療するための薬剤としてその使用に関する。
【０００２】
動脈、靭帯の一部、肺および心臓のような組織では、すべての蛋白質含有量のなかで、かなり大きい割合を占めている繊維性蛋白であるエラスチンは、加水分解されうるか、あるいは、エラスターゼとして分類される選択された酵素によって破壊される。ヒトの好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても呼ばれているヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ，ＥＣ  ３．４．２１．３７）は、グリコシル化された強塩基性のセリンプロテアーゼであり、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のアズール顆粒内に発見されている。ＨＮＥは、活性化されたＰＭＮから放出され、急性および慢性炎症疾患の病因に因果関係をもって関与してきた。ＨＮＥは、エラスチンおよびコラーゲンを含む広範囲のマトリックス蛋白（matrix protein）を分解させる（degrading）ことができ、そして、結合組織でのこうした活動に加えて、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現のアップレグレーション（upregulation）、浮腫形成、粘液腺過形成（mucus gland hyperplasia）および粘液過分泌（mucus hypersecretion）を含む広範囲の炎症作用を有している。それは、また、たとえば、急性心筋梗塞後の心臓内で、または心不全の形成の間、コラーゲン構造を加水分解し、これに伴って、内皮細胞を損傷し、内皮に接着する好中球の血管外遊走を促進させ、接着プロセス自体に影響を与えることによって、組織損傷のメディエーターの役目を果たす。
【０００３】
ＨＮＥが、影響を及ぼしていると信じられている肺疾患には、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喫煙によって引き起こされる気腫を含む肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症が含まれる。心臓血管疾患の場合、ＨＮＥは、急性心筋梗塞後の心筋不全症に進行する虚血組織損傷の産生を増大させることおよび心不全の症状の形成（development of heart failure)の間におこるリモデリング（構造変化）過程（プロセス）（remodelling processes)に関与している。ＨＮＥは、また、好中球の関与が関係している関節リウマチ、アテローム硬化症、脳損傷、癌および関連する状態にも因果的に関与してきた。
【０００４】
したがって、ＨＬＥ活性のインヒビターは、多くの炎症性疾患、殊に慢性閉塞性肺疾患［Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｃｋｌｅｙ，好中球とプロテアーゼ/アンチプロテアーゼ不均衡（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ/ａｎｔｉｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｍｂａｌａｎｃｅ），Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  １６０，Ｓ４９−Ｓ５２（１９９９）］の治療に潜在的に有用でありうる。ＨＬＥ活性のインヒビターは、また、急性心筋症候群（acute myocardial syndrome)、不安定狭心症、急性心筋梗塞および冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）の治療［Ｃ．Ｐ．Ｔｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，エラスターゼを阻害すると、ラットの心臓での反復性虚血および心筋梗塞の後の心筋機能を改善する（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ  ａｎｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ），  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏl．４３３，Ｓ５６３−Ｓ５７０（１９９７）；Ｄｉｎｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，不安定狭心症および急性心筋梗塞における好中球エラスターゼ放出の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ），  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１５，１５５９−１５６３（１９９０）］、心不全の形成の治療［Ｓ．Ｊ．Ｇｉｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，犬拡張型心筋症におけるプロマトリックス  メタロプロテイナーゼ−９および好中球エラスターゼの発現の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９  ａｎｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ），  Ｃａｒｄｉｏｖ．Ｒｅｓ．３４，Ｓ３７７−Ｓ３８３（１９９７）］およびアテローム硬化症の治療［Ｄｏｌｌｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，ヒトアテローム硬化症プラーク中の好中球エラスターゼ（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ），  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７，  ２８２９−２８３６（２００３）］に潜在的に有用でありうる。
【０００５】
エチル  ６−アミノ−１，４−ビス（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−メチル−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラートが、Ａ．Ｗ．Ｅｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５３（１１），７４８−７５１（１９９８）に述べられているように合成され、抗菌活性の可能性があるか否かが試験されてきた。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0004619122.tif 000002
［式中、
Ａは、アリール環またはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｎ−（ヘテロシクリル）−アミノカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよく、そして、前記においてフェニルは更にハロゲンで置換されてもよく、そして、前記においてＮ−（ヘテロシクリル）−アミノカルボニルは、更にＣ１−Ｃ４−アルキルまたはベンジルで置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケノキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニル（前記において、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ベンジルオキシ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよく、そして、前記において、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、更に、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化２】
0004619122.tif 000003
（式中、Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルから成る群から選択され、Ｑは、ＯまたはＳを表し、そして、ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化３】
0004619122.tif 000004
（式中、Ｒ６Ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、Ｒ６Ｃは、アミノ酸側鎖である）の部分を表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０、１または２個の窒素原子を含む］の化合物に関する。
【０００７】
本発明による化合物は、また、その塩、水和物および/または溶媒和物の形で存在することも可能である。
【０００８】
生理学的に許容される塩が、本発明では好ましい。
【０００９】
本発明による生理的に許容される塩は、本化合物（Ｉ）を従来からこうした目的のために使用されている無機あるいは有機の塩基または酸と反応させることによって一般的に入手可能である非毒性塩である。化合物（Ｉ）の医薬的に許容される塩は制限されないが、その例としては、たとえば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩であるアルカリ金属塩、マグネシウムおよびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、たとえば、トリエチルアンモニウム塩のような四級アンモニウム塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩（dicarbonates)、二硫酸塩（disulphates)、二酒石酸塩（ditartrates)、ホウ酸塩、臭化物（bromides)、炭酸塩、塩化物（chlorides)、クエン酸塩、二塩酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexyl rezorcinates)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート（hydroxynaphthoates）、ヨウ化物（iodides）、イソチオネート（isothionates）、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル（methylbromides)、メチルニトラート（methylnitrates)、メチルスルファート（methylsulphates)、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、ポリガラグツロ酸塩、サルチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、バレリアン酸塩、および医薬目的に用いられる他の塩が含まれる。
【００１０】
本発明化合物またはその塩の水和物は、たとえば、ヘミ−、モノ−、または二水和物のような本化合物の水との化学量論的構成物（stoichiometric compositions)である。
【００１１】
本発明化合物またはその塩の溶媒和物は、本化合物の溶媒との化学量論的構成物である。
【００１２】
本発明は、本発明化合物およびそのそれぞれの塩の個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーならびにその対応するラセミ体またはジアステレオマー混合物（diastereomeric mixtures)のどちらも含む。更に、本発明によれば、上記に述べた化合物の中で可能性のある互変異性体のすべてが含まれる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーによる方法によって、分離してそれぞれの異性体にすることができる。ラセミ体は、キラル相に対するクロマトグラフィーによる方法または分割のいずれかによって分割してそれぞれエナンチオマーにすることができる。
【００１３】
本発明では、別途述べない限り、置換基は、一般に次の意味を有する。
【００１４】
アルキルは、一般的には、１から６個まで、好ましくは、１から４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を表す。例は制限されないが、例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同じことが、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルアミノのような基にも適用される。
【００１５】
アルコキシは、例証的に且つ好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキソキシを表す。
【００１６】
アルケノキシ（Ａｌｋｅｎｏｘｙ）は、例証的に且つ好ましくは、アリルオキシ（allyloxy)、ブタ−２−エン−１−オキシ（but-2-en-1-oxy)、ペンタ−３−エン−１−オキシ（pent-3-en-1-oxy)およびヘキサ−２−エン−１−オキシ（hex-2-en-1-oxy)を表す。
【００１７】
アルキルカルボニルは、一般的には、結合する部位にカルボニル官能基を有する、１から６個まで、好ましくは１から４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を表す。例は制限されないが、例としては、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルが含まれる。
【００１８】
アルキルカルボニルアミノは、一般的には、結合する部位にカルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）官能基を有し、且つ、カルボニル基に結合している、１から６個まで、好ましくは１から４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を表す。例は制限されないが、例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、ｎ−ヘキサノイルアミノが含まれる。
【００１９】
アルコキシカルボニルは、例証的に且つ好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２０】
アルケノキシカルボニル（alkenoxycarbonyl)は、例証的に且つ好ましくは、アリルオキシカルボニル（allyloxycarbonyl)、ブタ−２−エン−１−オキシカルボニル（but-2-en-1-oxycarbonyl)、ペンタ−３−エン−１−オキシカルボニル（pent-3-en-1-oxycarbonyl)およびヘキサ−２−エン−１−オキシカルボニル（hex-2-en-1-oxycarbonyl)を表す。
【００２１】
アルキルアミノは、一つまたは二つ（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例証的に且つ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００２２】
アルキルアミノカルボニルは、一つまたは二つ（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例証的に且つ好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル，Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００２３】
アルキルスルホニルオキシ（alkylsulfonyloxy)は、一般的には、結合の部位でスルホニルオキシ（−ＳＯ２−Ｏ−）官能基を有し、かつ、スルホニル基に結合する、１から４個までの、好ましくは、１から３個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を表す。例は制限されないが、例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシが含まれる。
【００２４】
シクロアルキルは、一般的には、３から８個まで、好ましくは、３から６個までの炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基を表す。例は制限されないが、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２５】
シクロアルキルアミノカルボニルは、３から８個までの、好ましくは、４から６個までの環炭素原子（ring carbon atoms）を有し、カルボニル基を介して結合する一つまたは二つの（独立して選択される）シクロアルキル置換基を有するシクロアルキルアミノカルボニル基を表し、例証的に且つ好ましくは、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニルおよびシクロヘプチルアミノカルボニルを表す。
【００２６】
アリール自体およびアリールカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアリールアミノカルボニル中のアリールは、一般的には、６から１４個までの炭素原子を有する 単環から三環式芳香族炭素環基を表し、例証的に且つ好ましくはフェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００２７】
アリールカルボニルは、例証的に且つ好ましくは、ベンゾイルおよびナフトイル（naphthoyl）を表す。
【００２８】
アリールオキシカルボニルは、例証的に且つ好ましくは、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを表す。
【００２９】
アリールアミノカルボニルは、例証的に且つ好ましくは、フェニルアミノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルを表す。
【００３０】
ヘテロアリールは、一般的には、５から１０個までの、好ましくは、５または６個の環原子(ring atoms)を有し、かつＳ、ＯおよびＮから成る群から選択される５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族単環もしくは二環式基を表し、例証的に且つ好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００３１】
ヘテロシクリル自体およびヘテロシクリルカルボニル中のヘテロシクリルは、一般的には、４から１０個まで、好ましくは、５から８個までの環原子（ring atoms)を有し、かつ３個まで、好ましくは、２個までのＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群から選択されるヘテロ原子および/またはヘテログループ（hetero groups)を有する単環式または多環式、好ましくは、単環式または二環式の非芳香族であるヘテロ環基（heterocyclic radical）を表す。ヘテロシクリル基は、飽和していてもよいし、一部不飽和であってもよい。例証的に且つ好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホニル、ペルヒドロアゼピニル（perhydroazepinyl)のようなＯ、ＮおよびＳから成る群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５から８員環の単環式飽和ヘテロシクリル基が優先される。
【００３２】
ヘテロシクリルカルボニルは、例証的に且つ好ましくは、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを表す。
【００３３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００３４】
アミノ酸の側鎖（Amino acid side chain)は、アミノ酸のα−炭素原子に結合するα−アミノ酸の有機置換基(organic substituent)を表す。天然α−アミノ酸の側鎖が好ましい。
【００３５】
こうした側鎖は、たとえば、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（propan-2-yl)(バリン）、２−メチル−プロパン−１−イル（2-methyl-propan-1-yl)(ロイシン）、１−メチル−プロパン−１−イル（1-methyl-propan-1-yl)(イソロイシン）、（３−インドリル）−メチル（トリプトファン）、ベンジル（フェニルアラニン）、メチルチオエチル（メチオニン）、ヒドロキシメチル（セリン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、１−ヒドロキシ−エタン−１−イル（1-hydroxy-ethan-1-yl)（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（4-aminobutan-1-yl)（リジン）、３−グアニジノプロパン−１−イル（3-guanidinopropan-1-yl)(アルギニン）、イミダゾール−４−イルメチル（imidazol-4-ylmethyl)(ヒスチジン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（3-ureidopropan-1-yl)(シトルリン）、メルカプトエチル（ホモシステイン）、ヒドロキシエチル（ホモセリン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（4-amino-3-hydroxybutan-1-yl)(ヒドロキシリジン）、３−アミノ−プロパン−１−イル（3-amino-propan-1-yl)(オルニチン)である。
【００３６】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、ＣＨまたはＮを表すと述べる場合、ＣＨは、また、置換基Ｒ３またはＲ７で置換される環炭素原子(ring carbon atom)も表すものとする。
【００３７】
結合手に隣接している記号*は、分子内の結合の部位を示す。
【００３８】
別の実施態様の場合、本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、
Ａは、アリール環またはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノおよびヘテロアリールから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル（前記において、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フェニルおよびヘテロアリールから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化４】
0004619122.tif 000005
（式中、Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、そして、ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化５】
0004619122.tif 000006
（式中、Ｒ６Ｂは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、Ｒ６Ｃは、アミノ酸側鎖である）の部分を表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはトリフルオロメトキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０、１または２個の窒素原子を含む］の化合物に関する。
【００３９】
別の実施態様の場合、本発明は一般式（Ｉ）：
［式中、Ａは、アリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから成る群から選択される１から２個までの同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６は、水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化６】
0004619122.tif 000007
（式中、Ｒ６Ａは、水素、メチルおよびエチルから成る群から選択され、そして、ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化７】
0004619122.tif 000008
（式中、Ｒ６Ｂは、水素、メチルおよびエチルから成る群から選択され、Ｒ６Ｃは、アミノ酸側鎖である）の部分を表し、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれＣＨを表す］の化合物に関する。
【００４０】
別の実施態様の場合、本発明は一般式（Ｉ）：
［式中、Ａは、フェニル環を表し、
Ｒ１は、水素またはメチルを表し、
Ｒ２は、シアノ、ブロモまたはニトロを表し
Ｒ３は、水素を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルを表し、
Ｒ６は、水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表し、
Ｒ７は、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれＣＨを表す］の化合物に関する。
【００４１】
別の実施態様の場合、本発明は、Ａがフェニルである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４２】
別の実施態様の場合、本発明は、Ｒ１が水素である一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４３】
別の実施態様の場合、本発明は、Ｒ２がシアノ、殊にＡがフェニルであり、Ｒ２がジヒドロピリジノン環に対してパラ位に位置するシアノである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４４】
別の実施態様の場合、本発明は、Ｒ３が水素である一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４５】
別の実施態様の場合、本発明は、Ｒ４がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはシアノである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４６】
別の実施態様の場合、本発明は、Ｒ５がメチルである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４７】
別の実施態様の場合、本発明は、Ｒ６が、水素、シアノ、アミノカルボニル、モノ−およびジ−メチル−または−エチルアミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである、一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４８】
別の実施態様の場合、本発明は、Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである一般式（Ｉ）による化合物に関する。
【００４９】
別の実施態様の場合、本発明は、一般式（ＩＡ）：
【化８】
0004619122.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記に示された意味を有する）の化合物に関する。
【００５０】
本発明化合物は、エノール化して対応するエノールにすることができる。
【化９】
0004619122.tif 000010
【００５１】
別の実施態様の場合、本発明は、
［Ａ］一般式（ＩＩ）
【化１０】
0004619122.tif 000011
（式中、Ｒ１からＲ７、ＡおよびＹ１からＹ５は上記に述べられている意味を有する）の化合物を水で加水分解するか、
または、
［Ｂ］一般式（ＩＩＩ）
【化１１】
0004619122.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＹ１からＹ５は、上記に述べられている意味を有する）の化合物を、一般式（ＩＸ）：
【化１２】
0004619122.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＡは、上記に述べられている意味を有する）の化合物と反応させるか、
または、
［Ｃ］一般式（ＩＩＩ）
【化１３】
0004619122.tif 000014
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＹ１からＹ５は、上記に述べられている意味を有する）の化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
0004619122.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に述べられている意味を有する）の化合物と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物を合成する方法に関する。
【００５２】
方法［Ａ］
反応条件で変化しない一般的に通例の有機溶媒が、この製法の好適な溶媒である。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。また上記に述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法には水と酢酸が好ましい。
【００５３】
この方法は、酸の存在下で行うことができる。本方法に好適な酸は、一般的な無機または有機酸である。好ましいこうした酸には、たとえば、酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、またはたとえば、メタンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸が含まれる。酢酸またはトリフルオロ酢酸が優先される。酸は、一般式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０．２５ｍｏｌから１００ｍｏｌまでの量が使用される。
【００５４】
この方法は一般的には、＋２０℃から＋１５０℃まで、好ましくは、＋６０℃から＋１３０℃までの温度範囲でおこなわれる。
【００５５】
この方法は一般的には常圧で行われる。しかしながら、高圧または減圧下で（たとえば、０．５バール（bar)から５バールの範囲で）おこなうことも可能である。
【００５６】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）
【化１５】
0004619122.tif 000016
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＹ１からＹ５は、上記に述べられている意味を有する）の化合物を、塩基の存在下で三成分反応として、一般式（ＩＶ）および（Ｖ）：
【化１６】
0004619122.tif 000017
【化１７】
0004619122.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＡは上記に述べられている意味を有する）の化合物と縮合させること（condensing)によって合成することができる。あるいは、最初の工程で一般式（ＩＶ）と（Ｖ）の化合物を反応させることもでき、次に、その結果生じる生成物を単離するかまたは単離せずに、二番目の工程で一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。
【００５７】
反応条件で変化しない一般的に通例の有機溶媒が、この製法の好適な溶媒である。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。また上記に述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法には、エタノールが好ましい。
【００５８】
この方法の好適な塩基は、一般の無機または有機塩基である。好ましいこうした塩基には、たとえば、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような環状アミン、またはたとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキル−アミンが含まれる。ピペリジンが優先される。この塩基は、一般式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０．１ｍｏｌから１０ｍｏｌ、好ましくは、０．１ｍｏｌから１ｍｏｌまでの量で使用される。
【００５９】
この方法は一般的には、＋２０℃から＋１５０℃まで、好ましくは、＋６０℃から＋１３０℃までの温度範囲でおこなわれる。
【００６０】
この方法は一般的に常圧で行われる。しかしながら、高圧または減圧下で（たとえば、０．５バール（bar)から５バールの範囲で）おこなうことも可能である。
【００６１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩ）
【化１８】
0004619122.tif 000019
（式中、Ｒ３、Ｒ７、およびＹ１からＹ５は、上記に述べられている意味を有する）の化合物を一般式（ＶＩＩ）
【化１９】
0004619122.tif 000020
（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記に述べられている意味を有する）の化合物と反応させることにより合成することができる。
【００６２】
反応条件で変化しない一般的に通例の有機溶媒が、この製法の好適な溶媒である。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。この方法では、溶媒として酢酸もまた使用することができる。また上記に述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法には、エタノール、トルエンまたはベンゼンが好ましい。
【００６３】
本方法に好適な酸は、一般的な無機または有機酸である。好ましいこうした酸には、たとえば、酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、またはたとえば、メタンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸が含まれる。酢酸またはトリフルオロ酢酸が優先される。酸は、一般式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物それぞれ１ｍｏｌに対して、０．２５ｍｏｌから１００ｍｏｌまでの量が使用される。
【００６４】
この方法は一般的には、＋２０℃から＋１５０℃まで、好ましくは、＋６０℃から＋１３０℃までの温度範囲でおこなわれる。
【００６５】
反応は一般的に常圧で行われる。しかしながら、この方法では高圧または減圧下で（たとえば、０．５バールから５バールの範囲で）おこなうことも可能である。
【００６６】
一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体公知であるか、または通例の方法で製造することができる。
【００６７】
方法［Ｂ］
方法［Ｂ］の場合、一般式（ＩＸ）の化合物については、その場で（in situ)準備・調製（prepare)することができるし、また、最初の工程で一般式（ＩＶ）と（Ｘ）の化合物を反応させることができ、そしてその結果得られる生成物を二番目の工程で一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる。
【００６８】
反応条件で変化しない一般的に通例の有機溶媒が、この製法の好適な溶媒である。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。また上記に述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法にはエタノールが好ましい。
【００６９】
この方法の好適な塩基は、一般の無機または有機塩基である。好ましいこうした塩基には、たとえば、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような環状アミン、またはたとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキル−アミンが含まれる。ピペリジンが優先される。この塩基は、一般式（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０．１ｍｏｌから１０ｍｏｌ、好ましくは、０．１ｍｏｌから１ｍｏｌまでの量で使用される。
【００７０】
この方法は一般的には、＋２０℃から＋１５０℃まで、好ましくは、＋６０℃から＋１３０℃までの温度範囲でおこなわれる。
【００７１】
この方法は一般的に常圧で行われる。しかしながら、高圧または減圧下で（たとえば、０．５バールから５バールの範囲で）おこなうことも可能である。
【００７２】
一般式（ＩＸ）の化合物は、それ自体公知であるか、またはこれらは一般式（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＡは上記に述べられている意味を有する）を一般式（Ｘ）
【化２０】
0004619122.tif 000021
（式中、Ｒ６は、上記に述べられている意味を有し、Ａｌｋは、アルキルを表す）の化合物と塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。
【００７３】
反応条件で変化しない一般的に通例の有機溶媒が、この製法の好適な溶媒である。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。また上記に述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法には、メタノール、エタノールまたはトルエンが好ましい。
【００７４】
この方法の好適な塩基は、一般の無機または有機塩基である。好ましいこうした塩基には、たとえば、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような環状アミン、またはたとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキル−アミンが含まれる。ピペリジンが優先される。この塩基は、一般式（Ｘ）の化合物１ｍｏｌに対して、０．１ｍｏｌから１０ｍｏｌ、好ましくは、１ｍｏｌから３ｍｏｌまでの量で使用される。
【００７５】
この方法は一般的には、＋２０℃から＋１５０℃まで、好ましくは、＋６０℃から＋１３０℃までの温度範囲でおこなわれる。
【００７６】
この方法は一般的に常圧で行われる。しかしながら、高圧または減圧下で（たとえば、０．５バールから５バールの範囲で）おこなうことも可能である。
【００７７】
一般式（Ｘ）の化合物は、それ自体公知であるか、または従来法で製造することができる。
【００７８】
方法［Ｃ］
反応条件で変化しない一般的に通例の有機溶媒が、この製法の好適な溶媒である。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−エタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。また上記に述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法には、１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−エタンまたは酢酸が好ましい。
【００７９】
この方法は一般的には、＋２０℃から＋２００℃まで、好ましくは、＋１００℃から＋１８０℃までの温度範囲でおこなわれる。
【００８０】
この方法は一般的に常圧で行われる。しかしながら、高圧または減圧下で（たとえば、０．５バールから５バールの範囲で）おこなうことも可能である。
【００８１】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）（ここで、Ｒ１およびＲ２は上記に述べられている意味を有する）の化合物を、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンと反応させることによって合成することができる。
【００８２】
この製法に好適な溶媒は、反応条件で変化しない一般的に通例の有機溶媒である。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。また上記に述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。この方法には水が好ましい。
【００８３】
この方法は一般的には、＋２０℃から＋１５０℃まで、好ましくは、＋６０℃から＋１３０℃までの温度範囲でおこなわれる。
【００８４】
この方法は一般的に常圧で行われる。しかしながら、高圧または減圧下で（たとえば、０．５バール（bar)から５バールの範囲で）おこなうことも可能である。
【００８５】
上記の方法は、次の図式によって図解することができる：
【化２１】
0004619122.tif 000022
【００８６】
一般式（ＩＢ）
【化２２】
0004619122.tif 000023
［式中、Ｒ１からＲ５、Ｒ７、Ａ、およびＹ１からＹ５は、上記で述べられている意味を有し、
そして、
Ｒ６＊は、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリール−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルまたは式
【化２３】
0004619122.tif 000024
（式中、Ｒ６Ｄは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルから成る群より選択され、Ｑは、ＯまたはＳを表し、そして、ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表す］の化合物は、一般式（ＸＩ）
【化２４】
0004619122.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、上記に述べられている意味を有する）の化合物を、一般式（ＸＩＩ）
【化２５】
0004619122.tif 000026
（式中、Ｒ３、Ｒ６＊、Ｒ７、およびＹ１からＹ５は、上記で述べられている意味を有する）の化合物と、Ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（N-tetrabutylammoniumfluoride)の存在下に反応させ、一般式（ＸＩＩＩ）
【化２６】
0004619122.tif 000027
(式中、Ｒ１からＲ５、Ｒ６＊、Ｒ７、Ａ、およびＹ１からＹ５は、上記で述べられている意味を有する）の化合物を得、次いで、これをアンバーリスト−１５（Amberlyst-15:登録商標）のような酸性イオン交換樹脂（acidic ion exchange resin)と硫酸マグネシウムのような脱水剤の存在下に環化せしめ、一般式（ＩＢ）の化合物とすることによって製造することもできる。
【００８７】
方法（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、溶媒としてテトラヒドロフラン中で室温でおこなうのが好ましい。方法（ＸＩＩＩ）→（ＩＢ）は、メタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中、＋２０℃から＋８０℃までの温度範囲で、おこなうのが好ましい。
【００８８】
一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）と（ＶＩＩ）の化合物の間でクネフェナーゲル縮合（Knoevenagel condensation)をおこなうことによって得られる。
【００８９】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、下記に図解する反応手順によって合成することができる：
【化２７】
0004619122.tif 000028
【００９０】
本発明による化合物は、予測できない、有用な薬理学的かつ薬物動態学活性スペクトルを示す。
【００９１】
それゆえ、これらの化合物は、ヒトおよび動物の疾患の治療および/または予防のための薬剤としての使用に適している。
【００９２】
驚くべきことに、本発明化合物は、ヒトの好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害活性を示し、それゆえ、ＨＮＥ活性に関連している病気を治療する薬剤を製造するために好適である。したがって、本発明化合物によって、関節リウマチ、アテローム性硬化症（atherosclerosis)のような急性および慢性炎症過程（acute and chronic inflammatory processes)、そして、殊に、肺線維症、嚢胞性線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特に、喫煙によって引き起こされる気腫を含む肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気管支拡張症のような急性および慢性肺疾患の有効な治療を提供することができる。本発明化合物は、更に、急性冠症候群、急性心筋梗塞、不安定および安定狭心症、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）および心不全の形成・進展（heart failure development)のような心臓血管虚血性疾患の有効な治療、アテローム硬化症、僧帽弁疾患、心房中隔欠損症、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓切開手術後の炎症の有効な治療および肺高血圧症の有効な治療を提供することができる。本発明化合物はまた、関節リウマチ、急性炎症性関節炎（acute inflammatory arthritis)、癌、急性膵炎、潰瘍性大腸炎、歯周疾患、チャーグ・ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫性血管炎）、急性および慢性アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、水泡性類天疱瘡、敗血症、アルコール性肝炎、肝線維症、ベーチェット病、アレルギー性真菌性副鼻腔炎(allergic fungal sinusitis)、アレルギー性副鼻腔炎、クローン病、川崎病、糸球体腎炎、急性腎盂腎炎、結腸直腸疾患、慢性化膿性中耳炎、慢性静脈性下腿潰瘍（chronic venous leg ulcers)、炎症性腸疾患、細菌およびウイルス感染症、脳損傷、脳卒中および好中球の関与が関係している他の病態の有効な治療に有用であることが実証されることも可能である。
【００９３】
本発明は、更に、本発明の少なくても一つの化合物を、好ましい場合は、一つまたはそれ以上の薬理学的に安全な賦形剤または担体物質を一緒に含んでなる薬剤を提供し、および、また、上記の目的のためのその使用をも提供する。
【００９４】
この活性成分は、全身および/または局所に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内（buccal）、直腸、経皮、結膜、耳のルート、またはインプラントとして適切な方法で適用することができる。
【００９５】
これらの適用ルート用に、活性成分を、適切な投与形態で投与することができる。
【００９６】
有用な経口適用形態には、たとえば、錠剤（コーティングされていない錠剤および、たとえば腸溶性被覆を施した被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、溶液およびエアゾール剤のような活性成分を急速におよび/または改変された形態で放出する適用形態が含まれる。
【００９７】
非経口適用では、吸収ステップを回避するか（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）しておこなうことができる。有用な非経口適用形態には、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥および無菌散剤（sterile powders)の形態での注射および点滴製剤が含まれる。
【００９８】
他の適用ルートに好適な形態には、たとえば、吸入医薬形態（粉末吸入器（powder inhalers)、ネブライザーを含む）、鼻用滴剤/液剤（点鼻薬）（nasal drops/solutions)、スプレー；舌、舌下、または口内に投与する錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳及び眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振蕩剤（shake mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、ダスティングパウダー（dusting powders）またはインプラントが含まれる。
【００９９】
活性成分は、それ自体公知の方法で、上述した適用形態に変換することができる。これには、不活性な非毒性の製薬的に好適な賦形剤を用いておこなう。これらには、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤(たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム（sodium dodecyl sulphate))、分散剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然生体高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）または味及び/または匂いの矯味矯臭剤が含まれる。
【０１００】
ヒトに使用する場合、経口投与の際は、０．００１から５０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、０．０１ｍｇ/ｋｇから２０ｍｇ/ｋｇの投与量を投与することが推薦できる。たとえば、、静脈内または粘膜を介して鼻内、口内または吸入のような非経口的投与の際は、０．００１ｍｇ/ｋｇから０．５ｍｇ/ｋｇの投与量を使用することが推薦できる。
【０１０１】
しかしながら、特定の状況においては、すなわち、体重、適用ルート、活性成分に対するそれぞれ個々の反応、製剤方法および適用がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。したがって、たとえば、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もありうることであり、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならないであろう。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与幅に分けることが望ましいといえる。
【０１０２】
以下に述べる試験及び実施例におけるパーセンテージは、特に述べない限り、重量によるものであり、部（パート）も重量によるものである。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液（liquid/liquid solutions）で報告されている濃度は、それぞれ、容積（volume）に基づくものである。
【０１０３】
Ａ．生理学的活性の評価
本発明化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する可能性について、たとえば、次のアッセイを用いて示すことができる。
Ｉ．ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のイン・ビトロにおけるエンザイムアッセイ
アッセイコンテンツ（Assay contents)
アッセイバッファー：０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  バッファー  ｐＨ  ７．４、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％（ｗ/ｖ）牛血清アルブミン；
アッセイバッファー中の適切な濃度（下記参照）のＨＮＥ（１８Ｕ/ｍｇ凍結乾燥品（lyophil.)、#２０９２７．０１、ＳＥＲＶＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；
アッセイバッファー中の適切な濃度（下記参照）の基質（substrate)；
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソルーション（stock solution）を用いて、アッセイバッファーで希釈する適切な濃度の試験化合物。
【０１０４】
実施例Ａ
蛍光原ペプチド基質を用いるＨＮＥのイン・ビトロにおける阻害（連続的リードアウトシグナル(continuous read-out signal)、３８４ＭＴＰアッセイフォーマット）：
本プロトコールの場合、エラスターゼ基質としてＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（＃３２４７４０，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が用いられる。試験溶液を、１０μｌの試験化合物希釈液、２０μｌのＨＮＥ酵素希釈液（最終濃度（final concentration)８−０．４μＵ/ｍｌ、通常(routinely)２．１μＵ/ｍｌ）および２０μｌの基質希釈液（最終濃度１ｍＭ−１μＭ、通常２０μＭ）をそれぞれ混和することによって調製する。この溶液を、３７℃で０−２時間（通常は１時間）インキュベートする。酵素反応により遊離したＡＭＣの蛍光を３７℃で測定する（ＴＥＣＡＮ蛍光スペクトルおよびプレートリーダー）。蛍光（ｅｘ．３９５ｎｍ、ｅｍ．４６０ｎｍ）増加率は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値は、相対蛍光強度と阻害濃度プロット（ＲＦＵ−ｖｅｒｓｕｓ−［Ｉ］ｐｌｏｔｓ）によって決定される。ＫｍおよびＫｍ（ａｐｐ．）値は、ラインウェバー−バーク・プロット（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋ  ｐｌｏｔｓ）によって決定され、ディクソン・プロット（Ｄｉｘｏｎ  ｐｌｏｔ）によってＫｉ値に変換される。
【０１０５】
本アッセイにおいて、調製サンプルは、５ｎＭ−５μＭの範囲内のＩＣ５０値を有していた。代表的データを表１に示す。
表１
【表１】
0004619122.tif 000029
【０１０６】
実施例Ｂ
蛍光原、不溶性エラスチン基質（非連続リードアウトシグナル（discontinuous read-out signal)、９６ＭＴＰアッセイフォーマット）を用いるＨＮＥのイン・ビトロにおける阻害：
本プロトコールにおいては、エラスターゼ基質として、エラスチン−フルオレセイン（elastin-fluorescein)(＃１００６２０、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨ，Ｅｓｃｈｗｅｇｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が用いられる。試験溶液を、３μｌの試験化合物希釈液、７７μｌのＨＮＥ酵素希釈液（最終濃度０．２２Ｕ/ｍｌ−２．２ｍＵ/ｍｌ，通常２１．７μＵ/ｍｌ）および８０μｌの基質懸濁液（最終濃度２ｍｇ/ｍｌ）を混和することによって調製する。この懸濁液を３７℃で０−１６時間（通常４時間）少し振とうしながらインキュベートする。酵素反応を終了させるには、１６０μｌの０．１Ｍ酢酸を試験溶液(最終濃度５０ｍＭ）に加える。重合した（polymeric）エラスチン−フルオレセインを遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８０４  遠心機、３，０００ｒｐｍ，１０分）によって沈殿させる。上澄み液を新しいＭＴＰに移し、次に、酵素反応により遊離したペプチドフルオレセインの蛍光を測定する（ＢＭＧフルオスタープレートリーダー（ＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ））。蛍光強度比（rate of fluorescence)（ｅｘ．４９０ｎｍ，ｅｍ．５２０ｎｍ）は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、相対蛍光強度と阻害濃度プロット（ＲＦＵ−ｖｅｒｓｕｓ−［Ｉ］ｐｌｏｔｓ）によって決定する。
【０１０７】
ＩＩ．イン・ビトロにおけるヒト好中球アッセイ
実施例Ａ
イン・ビトロにおけるＰＭＮエラストリシス（elastolysis)アッセイ：
本アッセイは、ヒト多形核白血球（polymorphonuclear cells:ＰＭＮｓ）のエラストリティックポテンシャル（elastolytic potential)を決定するためおよび好中球エラスターゼによる分解（degradation)の割合を評価するために使用される［Ｚ．Ｗ．Ｓｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．９，３８６−３９２（１９９３）参照］。
【０１０８】
懸濁したトリチウム化エラスチン（tritiated elastin)をウエルあたり１０μｇ、９６ウエルプレートに塗布する。試験および参照［ＺＤ−０８９２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１８７６−１８８５，３１７３−３１８１（１９９７），ＷＯ９５/２１８５５）およびα１プロテアーゼインヒビター（α１ＰＩ）］化合物を適切な濃度でウエルに加える。ヒトＰＭＮｓを、健康なドナーの末梢静脈血液から分離し、次に、培養液に再び懸濁する。好中球をウエルあたり１×１０６から１×１０５細胞の範囲の濃度で、塗布されたウエルに加える。ブタ膵臓エラスターゼ（１．３μＭ）をこのアッセイの陽性コントロール（positive control)として使用し、α１ＰＩ（１．２μＭ）を好中球エラスターゼの陽性インヒビター（positive inhibitor）として使用する。細胞コントロール（cellular control)は、各々適切な細胞密度で化合物が存在しない場合のＰＭＮｓである。この細胞と化合物を３７℃で４時間、加湿インキュベーター内でインキュベートする。プレートを遠心分離し、細胞上澄み液のみを採取する。この上澄み液を９６ウエルのルマプレート（Ｌｕｍａｐｌａｔｅ商標名：固体のシンチラント（scintillant)を含んでいるプレート）の対応するウエルに７５μｌ容量で移す。このプレートを液体がウエル内に見えなくなるまで乾燥し、次に、ウエルあたり３分間、情報をベータカウンター（beta counter)内に読み込む。
【０１０９】
３Ｈ−エラスチンのエラストリシス（elastolysis)によって、上澄み液内でカウント（counts)は増加する。このエラストリシスを阻害することは、細胞コントロールからみて、上澄み液内のトリチウム（tritium)が減少することを示す。α１ＰＩは、１．２μＭ（ｎ＝３（異なるドナー）  ウエルあたり３．６×１０５細胞）で８３．４６±３．９７％（平均値の標準誤差：ｍｅａｎ±ｓ．ｅ．ｍ．）であった。ＩＣ５０値を、４５．５０±７．７５ｎＭ（ｍｅａｎ±ｓ．ｅ．ｍ．）である参照化合物ＺＤ−０８９２（ｎ＝２（異なるドナー）  ウエルあたり３．６×１０５細胞）に対して得た。
【０１１０】
このα１ＰＩ阻害データに加え、ＺＤ−０８９２がＰＭＮエラスターゼの選択的阻害剤であることを考慮すると、こうした結果によって、ＰＭＮｓによるエラスチン分解（elastin degradation）の大部分は好中球エラスターゼの放出によるものであり、マトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteases：ＭＭＰｓ）のような他のエラストリティック酵素（elastolytic enzyme)によるものではないことが示される。本発明化合物について、好中球のエラストリシスの本ＨＮＥ依存性モデル（HNE-dependent model)においてこうした阻害活性の有無が評価される。
【０１１１】
実施例Ｂ
膜結合エラスターゼ（membrane bound elastase)のイン・ビトロにおける阻害：
好中球膜に結合するエラスターゼ阻害の測定がヒト好中球アッセイを用いておこなわれる。好中球を、３７℃で３５分間、ＬＰＳで刺激し、次いで、１６００ｒｐｍで回転させる（spun)。次に、膜結合エラスターゼを３％パラホルムアルデヒドと０．２５％、グルタルアルデヒドで、４℃で３分間、好中球に固定する。次いでこの好中球を回転させ(spun)、次に、媒体（vehicle)と評価化合物を加え、続いて、基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（＃３２４７４０，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を２００μＭ加える。３７℃で２５分のインキュベーションの後、反応をＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフルオリド)で停止させ、次に、蛍光をｅｘ：４００ｎｍ、ｅｍ：５０５ｎｍで読む。ＩＣ５０値を、相対蛍光強度と阻害濃度プロットから内挿し決定する。
【０１１２】
ＩＩＩ．イン・ビボモデル
実施例Ａ
ラットにおける急性肺傷害（acute lung injury)のイン・ビボモデル:
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）をラットの肺に注入して、急性肺傷害を惹起させる。この傷害の程度は、肺出血を測定することによって推定することができる。
【０１１３】
ラットを、ハイポノルム（Hypnorm)/ハイポノベル（hypnovel)/水で麻酔し、ＨＮＥまたは塩水をマイクロスプレイアー（microsprayer)で供給し、肺に注入する。試験化合物を静脈注射、経口胃管栄養法、または吸入法によって、特定時に投与し、続いてＨＮＥを投与する。エラスターゼ投与６０分後に、動物を過剰投与麻酔（ソディウムペントバルビトン（sodium pentobarbitone)）によって死なせ、次に、肺を２ｍｌのヘパリン燐酸緩衝食塩水（heparinised phosphate buffered saline(PBS))で洗浄する。気管支肺胞洗浄量（Bronchoalveolar lavage（ＢＡＬ）volume)を記録し、次に、サンプルを氷上に置いておく。各ＢＡＬサンプルを４−１０℃で１０分間、９００ｒ．ｐ．ｍ．で遠心分離する。上澄み液を捨て、セルペレット（cell pellet)をＰＢＳ中で再懸濁し、サンプルを再びスピンダウンさせる。上澄み液をこの場合も捨て、セルペレットを１ｍｌの０．１％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）/ＰＢＳ中で再懸濁し、細胞を溶解させる。サンプルは、血液量（blood content)をアッセイするまで凍結しておく。出血アッセイ（haemorrhage assay)の前に、サンプルを解凍し、混ぜる。１００μｌの各サンプルを、９６ウエル平底プレートの別個のウエル内に入れる。サンプルはすべて重複して（in duplicate)試験される。１００μｌの０．１％ＣＴＡＢ/ＰＢＳをブランクとして含める。ウエル内容物の吸光度を分光光度計を用いて４１５ｎｍで測定する。標準曲線を０．１％ＣＴＡＢ/ＰＢＳ中で異なる血液濃度の４１５ｎｍでの吸光度（ＯＤ）を測定することによって作図する。血液量値（Blood content values)を標準曲線（各プレートに含まれる）と比較することによって計算し、回収ＢＡＬ液量に対して正規化する（normalised)。
【０１１４】
本発明化合物を、ラットのこのＨＮＥ誘発出血モデルにおけるその阻害活性の有無を、静脈内、経口または吸入によって評価する。
【０１１５】
実施例Ｂ
ラットにおける急性心筋梗塞のイン・ビボモデル：
エラスターゼ阻害剤をラットの糸上げ梗塞モデルで試験する。雄ウイスターラット（体重＞３００ｇ）に１０ｍｇ/ｋｇのアスピリンを与え、３０分後に手術をおこなう。これらのラットをイソフルラン（isofluran)によって麻酔し、これらに全手術の間、人工呼吸器（ベンチレーター）（１２０−１３０脈拍/分，１回拍出量２００−２５０μｌ；ＭｉｎｉＶｅｎｔ  Ｔｙｐｅ８４５，Ｈｕｇｏ  Ｓａｃｈｓ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いる（ventilated)。第４肋間隙での左開胸術の後、心嚢（pericardium)を開き、心臓を少しの間露出させる。糸を動脈を閉塞させずに左冠動脈（ＬＡＤ）で向きを変える。この糸は、皮膚の下をこの動物の首まで通す。胸部を閉じ、次に、この動物を４日間回復させる。５日目にラットをエーテルで３分間麻酔し、次いで、糸を縛り、ＬＡＤをＥＣＧ(心電図）コントロール下で閉塞する。試験化合物を、ＬＡＤ閉塞の前または後に、経口的に、腹腔内にまたは静脈内（ボーラスまたは連続的な点滴）に投与する。１時間の閉塞の後、糸を再び開き灌流させる。心臓を摘出し、次に、梗塞の大きさを再閉塞した心臓をエバンスブルー（Evans blue)で着色し、続いて２ｍｍの心臓切片のＴＴＣ（トリフェニルテトラゾリウムクロリド）着色をすることによって、４８時間後に決定する。酸素正常状態（非閉塞組織）部分（normoxic areas)は、青色に着色し、虚血（閉塞されたが、生き残っている組織）部分（ischemic areas)は、赤色に着色し、そして壊死した（閉塞され、死んだ組織）部分（necrotic areas)は、白色のままである。それぞれの組織部分をスキャンし、梗塞の大きさをコンピューター面積測定法（computer planimetry)によって決定する。
【０１１６】
Ｂ．実施例
略号：
ＤＣＩ              直接化学イオン化(質量分析）
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ              Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジ
イミド×ＨＣｌ
ＥＩ                電子衝撃イオン化（質量分析）
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化（質量分析）
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール×Ｈ２Ｏ
ＨＰＬＣ            高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフ質量分析
Ｍｐ．              融点
ＭＳ                質量分析
ＮＭＲ              核磁気共鳴スペクトル
ｏｆ  ｔｈ．        理論（収量）の
ＲＰ                逆相（ＨＰＬＣ）
Ｒｔ                保持時間（ＨＰＬＣ）
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０１１７】
一般的方法：
反応のすべては別途言及しない限り、アルゴン雰囲気下でおこなわれた。溶媒については、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した溶媒を更に精製することなく使用した。“シリカゲル”または“シリカ”は、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ  ｃｏｍｐａｎｙからのシリカゲル６０(０．０４０ｍｍ−０．０６３ｍｍ）を言う。分取（preparative)ＨＰＬＣで精製された化合物は、溶出剤としてアセトニトリルと水を用い、１：９から９：１のグラジエントを使用してＲＰ１８−カラムで精製された。
【０１１８】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；グラジエント：０．０分  １０％Ｂ→３．５分  ９０％Ｂ→５．５分  ９０％Ｂ；オーブン(oven)：５０℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１９】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ，ＨＰ１１００；カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％Ａ→４．０分  １０％Ａ→６．０分  １０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２０】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ，ＨＰ１１００；カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％Ａ→４．０分  １０％Ａ→６．０分  １０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０．５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２１】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ；カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；グラジエント：０．０分  ５％Ｂ→５．０分  １０％Ｂ→６．０分  １０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１．０ｍｌ/分；ＵＶ検出  ２１０ｎｍ。
【０１２２】
方法５（ＨＰＬＣ）
機器：ＨＰ１１００（ＤＡＤ検出器付き）；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８，６０ｍｍ×２ｍｍ，３．５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４/ｌ  Ｈ２Ｏ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ，０．５分  ２％Ｂ，４．５分  ９０％Ｂ，６．５分  ９０％Ｂ；温度：３０℃；流速：０．７５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  ＨＤＯ、５０ｍｍ×２．０ｍｍ、３．０μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；グラジエント：０．０分  ５％Ｂ→２．０分  ４０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ→５．５分  ９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０．７５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ，ＨＰ１１００；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２５】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４  ＨＥ  ５０ｍｍ×２ｍｍ，３．０μｍ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；溶出剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸；グラジエント：０．０分  ５％Ｂ→２．０分  ４０％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ→５．５分  ９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０．０分  ０．７５ｍｌ/分→４．５分  ０．７５ｍｌ/分→５．５分  １．２５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２６】
方法９（ＨＰＬＣ）
機器：ＨＰ１１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８，６０ｍｍ×２ｍｍ，３．５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌＨＣｌＯ４/ｌ  Ｈ２Ｏ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ→０．５分  ２％Ｂ→４．５分  ９０％Ｂ→９分  ９０％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ/分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２７】
方法１０（ＨＰＬＣ）
機器：ＨＰ１１００；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８，１２５ｍｍ×２ｍｍ，３．５μｍ；溶出剤Ａ：ＰＩＣ  Ｂ７  ヘプタンスルホン酸（Ｈｅｐｔａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐａｒｔ−Ｎｏ．ＷＡＴ０８４２８２）；溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ→１分  ２％Ｂ→９分  ９０％Ｂ→１３分  ９０％Ｂ；流速：２ｍｌ/分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２８】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ−ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  ｓｅｒｉｅｓ  １１００；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ  １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％ギ酸；溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２９】
出発原料：
実施例１Ａ
エチル−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−ブテノアート
【化２８】
0004619122.tif 000030
３−トリフルオロメチルアニリン（２．５０ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）とエチル  アセトアセタート（ethyl acetoacetate）(２．３２ｇ，１７．８ｍｍｏｌ)を、攪拌子(stir bar)と還流冷却器（reflux condenser）を備えた５００ｍｌの丸底フラスコ中の無水エタノール（absolute ethanol）に溶解する。硫酸マグネシウム一水和物（２．５８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）と氷酢酸（１４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を、アルゴン雰囲気下で、１６時間、還流しながら激しく攪拌する。粗反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、真空で濃縮し、油状物を得る。油状物を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで処理し、分析的に純粋である淡黄色油状物を得る。
収量：１ｇ（理論収量の２７％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.2 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 4.8 (s, 1H); 7.5 (m, 4H); 10.4 (s, 1H) ppm.
【０１３０】
実施例２Ａ
３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−ブテンニトリル
【化２９】
0004619122.tif 000031
３−アミノクロトニトリル（3-Aminocrotonitrile）（１．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルアニリン（２．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．２３ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を、水（８ｍｌ）に溶解する。反応混合物を、室温で３０分間、攪拌する。この混合物を、トルエンで３回、抽出し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：０．６４ｇ（理論収量の２３％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.2 (s, 3H); 4.6 (s, 1H); 7.4-7.6 (m, 4H); 9.0 (s, 1H) ppm.
【０１３１】
実施例３Ａ
（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル  ３−オキソブタノアート
【化３０】
0004619122.tif 000032
メチル  （２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノアート（methyl (2R)-2-hydroxypropanoate）(５．０ｇ，４８ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン（４９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解する。９０℃で、ジケテン（diketene）(５．２ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を１００℃で、１時間攪拌する。室温まで冷却した後、この混合物を氷水に注ぐ。相が分離し、次に、水相をトルエンで２回、抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：８ｇ（理論収量の８９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.4 (d, 3H); 2.2 (s, 3H); 3.7 (s, 3H, s, 2H); 5.1 (q, 1H) ppm.
【０１３２】
実施例４Ａ
（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル  （２Ｅ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−ブテノアート
【化３１】
0004619122.tif 000033
実施例３Ａ（１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチルアニリン（０．９８ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、次に、酢酸（６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム一水和物（１．２８ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流下、一晩攪拌する。この混合物を、濾過し、溶液を真空下で蒸発して乾燥し、次に、残渣を、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：０．８ｇ（理論収量の４５％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (d, 3H); 2.3 (s, 3H); 3.6 (s, 3H); 4.8 (s, 1H); 5.0 (m, 1H); 7.5 (m, 4H); 8.9 (s, 1H) ppm.
【０１３３】
実施例５Ａ
４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−ペンテン−２−オン
【化３２】
0004619122.tif 000034
アセチルアセトン（１５．５３ｇ，１５５ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルアニリン（５．００ｇ，３１ｍｍｏｌ）、および４−トルエンスルホン酸（０．５３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解する。この反応混合物を、ディーン−スタークトラップ（Dean-Stark trap）を用いて、水を除去しながら一晩還流する。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：５．４６ｇ（理論収量の７２％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 5.3 (s, 1H); 7.5 (m, 4H); 12.5 (s, 1H) ppm.
【０１３４】
実施例６Ａ
エチル  ５−アセチル−２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化３３】
0004619122.tif 000035
実施例５Ａ（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）に溶解し、これに４−シアノベンズアルデヒド(4-cyanobenzaldehyde)（５４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、エチル  シアノアセタート（ethyl cyanoacetate）(４７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)およびピペリジン（７０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物は、還流下で一晩攪拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、次に、残渣を、溶出剤としてジクロロメタンを用いてシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：２６ｍｇ（理論収量の１４％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (t, 3H); 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 5.0 (s, 1H); 6.7 (br.s, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 4H); 7.9 (m, 1H) ppm.
【０１３５】
実施例７Ａ
５−アセチル−２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化３４】
0004619122.tif 000036
実施例５Ａ（７５０ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）に溶解し、次に、４−シアノベンズアルデヒド（４０４ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（２６０ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩還流下で攪拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、次に、残渣を溶出剤としてジクロロメタンを用いてシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１６０ｍｇ（理論収量の１２％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.9 (s, 1H); 6.7 (br.s, 2H); 6.9 (br.s, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 1H); 8.0 (m, 2H) ppm.
【０１３６】
実施例８Ａ
５−アセチル−４−（４−シアノフェニル）−２−イミノ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化３５】
0004619122.tif 000037
実施例５Ａ（７５０ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）に溶解し、次に、４−シアノ−ベンズアルデヒド（４０４ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２６０ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩、還流下で攪拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、次に、残渣を溶出剤としてジクロロメタンを用いてシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：８８ｍｇ（理論収量の６％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ =2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.5 (s, 3H); 2.9 (s, 3H); 4.1 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 3H); 8.2 (s, 1H) ppm.
【０１３７】
実施例９Ａ
２−アミノ−５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化３６】
0004619122.tif 000038
実施例２Ａ（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（4-formylbenzonitrile）（５７．９７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および２−シアノアセトアミド（2-cyanoacetamide）(３７．１７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ)をアルゴン雰囲気下で、エタノール（２ｍｌ）に溶解する。ピペリジン（３．７６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で一晩攪拌する。生成物は、４℃で、反応混合物から沈殿・析出される。沈殿・析出物を濾過し、エタノールで２回洗浄し、乾燥する。固形物を、溶出剤としてジクロロメタン/メタノール１００：１を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：６３ｍｇ（理論収量の３４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４．２１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．９９分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.68 (s, 3H); 4.76 (s, 1H); 6.42 (br.s, 2H); 7.24 (br.s, 2H); 7.63 (d, 2H); 7.77 (d, 2H); 7.82-7.95 (m, 4H) ppm.
【０１３８】
実施例１０Ａ
エチル  ６−アミノ−５−（アミノカルボニル）−４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化３７】
0004619122.tif 000039
実施例１Ａ（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（４８．００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および２−シアノアセトアミド（３０．７７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）に溶解する。ピペリジン（１．５６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下撹拌する。１時間後、ピペリジン（９．３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を再び加え、反応物を還流下で一晩撹拌する。反応終了後、混合物を溶出剤としてジクロロメタンおよびジクロロメタン/メタノール１００：１→８０：１を用いてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
収量：４０ｍｇ（理論収量の２３％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．１８分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H); 1.87 (s, 3H); 4.06 (q, 2H); 4.90 (s, 1H); 6.45 (br.s, 2H); 7.03 (br.s, 2H); 7.61 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 7.72-7.79 (m, 3H); 7.89 (d, 1H) ppm.
【０１３９】
実施例１１Ａ
エチル  ２−アミノ−５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化３８】
0004619122.tif 000040
実施例２Ａ（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（５７．９７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびエチル  シアノアセタート（５０．０１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でエタノール（２ｍｌ）に溶解する。ピペリジン（３．７６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、沈殿・析出物を濾過し、エタノールで２回洗浄する。粗固形生成物を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：６３ｍｇ（理論収量の３２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．８９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (t, 3H); 1.72 (s, 3H); 3.88 (q, 2H); 4.59 (s, 1H); 7.04 (br.s, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.76-7.86 (m, 4H); 7.91-7.96 (m, 1H); 7.98 (s, 1H) ppm.
【０１４０】
実施例１２Ａ
５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−イミノ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化３９】
0004619122.tif 000041
実施例２Ａ（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（５７．９７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４９．５７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解する。ピペリジン（３．７６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を還流下で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、粗生成物を溶出剤として、シクロヘキサン/酢酸エチル  ２０：１、１０：１、８：１、６：１、４：１、２：１、１：１、１：２およびジクロロメタン/メタノール  １００：１、５０：１、２０：１を用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製する。目的生成物フラクションは、ＨＰＬＣによって再精製される。
収量：７０ｍｇ（理論収量の３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２．４９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.90 (s, 3H); 2.89 (s, 3H); 3.14 (s, 3H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.28-4.33 (m, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.66-7.85 (m, 4H); 7.89 (d, 2H); 8.52 (s, 1H) ppm.
【０１４１】
実施例１３Ａ
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−５−［（ジメチルアミノ)カルボニル］−６−イミノ−２−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化４０】
0004619122.tif 000042
実施例１Ａ（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル（９５．９８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（８２．０７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解する。ピペリジン（６．２３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で一晩撹拌する。室温まで冷却した後、粗生成物を溶出剤として、シクロヘキサン/酢酸エチル  ２：１およびジクロロメタン/メタノール  １００：１、４０：１を用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：２９ｍｇ（理論収量の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．３１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４９８［Ｍ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.89 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 3.97 (q, 2H); 4.20 (s, 1H); 4.35 (s, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.59-7.65 (m, 2H); 7.67-7.76 (m, 2H); 7.83 (d, 2H); 8.27 (s, 1H) ppm.
【０１４２】
実施例１４Ａ
３−エチル  ５−［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル］  ２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシラート
【化４１】
0004619122.tif 000043
実施例４Ａ（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および４−ホルミルベンゾニトリル（３９．５８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）に溶解する。この混合物にエチル  シアノアセタート(３４．１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．５７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で３０分間攪拌し、次に、一晩還流下で攪拌する。室温まで冷却した後、沈殿・析出物が得られる。固形物を濾過し、粗生成物を、溶出剤として、ジクロロメタンおよびジクロロメタン/メタノール１００：１，４０：１を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：ジアステレオマーの混合物として５５ｍｇ（理論収量の３４％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．６３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 6H); 1.3 (d, 3H); 1.4 (d, 3H); 1.91 (s, 3H); 1.96 (s, 3H); 3.54 (s, 3H); 3.63 (s, 3H); 3.92-4.05 (m, 4H); 4.85-4.96 (m, 2H); 4.98 (s, 2H); 6.83 (br.s, 4H); 7.51 (m, 4H); 7.73 (m, 6H); 7.77-7.93 (m, 6H) ppm.
【０１４３】
実施例１５Ａ
エチル  ６−アミノ−５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化４２】
0004619122.tif 000044
本化合物は、エタノール２ｍｌ中の実施例１Ａの化合物１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゾニトリル４８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、マロノニトリル(malononitrile)２４．１８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）およびピペリジン３．１２ｍｇ（３．６μｌ，０．０４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４Ａに述べられている方法で製造される。生成物は、ＨＰＬＣで精製される。
収量：３３ｍｇ（理論収量の２０％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．９１分
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．５９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H); 1.94 (s, 3H); 3.96 (q, 2H); 4.60 (s, 1H); 5.53 (s, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.72-7.91 (m, 5H) ppm.
【０１４４】
実施例１６Ａ
エチル−２−シアノ−３−（４−シアノフェニル）−２−プロペノアート
【化４３】
0004619122.tif 000045
４−シアノベンズアルデヒド（３．００ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）およびエチル  シアノアセタート(２．５９ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍｌ）に溶解する。ピペリジン（０．０９７ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を出発原料が薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ．）で識別できないようになるまで、室温で攪拌する。このためには、およそ２時間かかり、その間に沈殿・析出物が形成される。この沈殿・析出物を濾過し、再結晶するか、あるいは、粗反応混合物を真空下で濃縮し、次に、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで処理すると、白色固体を得る。
収量：５ｇ（理論収量の９６％）
融点：１７３−１７４℃
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．４７分
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.24 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 4.41 (q, 2H); 1.41 (t, 3H) ppm.
【０１４５】
実施例１７Ａ
ジエチル  ２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシラート
【化４４】
0004619122.tif 000046
シアノエチルアセタート（２．０７ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）および４−シアノベンズアルデヒド（２．４０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でエタノール（１２５ｍｌ）に溶解する。ピペリジン（４６．７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を室温で２時間攪拌する。実施例１Ａ（５．００ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）のエタノール(３００ｍｌ)溶液と更にピペリジン（０．１５６ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流下で１６時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、次に、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで処理すると、淡黄色油状物を得る。
収量：４．５５ｇ（理論収量の４２．８％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．５９分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.84-7.47 (m, 8H); 4.97 (s, 1H); 4.18 (q, 2H); 4.02 (q, 2H); 1.92 (s, 3H); 1.11 (t, 3H); 1.10 (t, 3H) ppm.
【０１４６】
実施例１８Ａ
４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）メチル］ベンゾニトリル
【化４５】
0004619122.tif 000047
４−シアノベンズアルデヒド（５．３０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７．９３ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）をＢｉｇｉら［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２００１，４２，５２０３−５２０５］の述べている手順に準じて、７５℃で水（１００ｍｌ）の中で撹拌する。沈殿・析出物を濾過し、エタノールで再結晶する。
収量：３．０４ｇ（理論収量の２４％）
融点：１８０℃(分解）
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ/z＝［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.45 (s, 1H); 8.03 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 1.78 (s, 6H) ppm.
【０１４７】
実施例１９Ａ
ジメチル  ２−（４−シアノベンジリデン）マロナート
【化４６】
0004619122.tif 000048
ジメチル  マロナート（dimethyl malonate)（５．０４ｇ，３８．１３ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（５．００ｇ，３８．１３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０９７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解する。反応混合物を室温で二日間（４８時間）撹拌する。溶媒を真空下で除去すると、粘性のある油状物が得られ、これをメタノールで再結晶する。
収量：５．３ｇ（理論収量の５７％）
融点：９８−９９℃
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．９４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.0-7.6 (m, 5H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (s, 3H) ppm.
【０１４８】
実施例２０Ａ
ジエチル  ２−アミノ−４−（５−シアノ−１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシラート
【化４７】
0004619122.tif 000049
２−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル（2-formyl-1-benzofuran-5-carbonitrile)(１５７ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）およびエチル  シアノアセタート（１０３ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍｌ）に溶解する。ピペリジン(２．３ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、次に、この反応混合物を室温で２時間撹拌する。エタノール（２ｍｌ）中の実施例１Ａ（２５３ｍｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７．８ｍｇ，０．０９１ｍｌ）の溶液を加え、次に、反応混合物を還流下で（９５℃）終夜（１８時間）撹拌する。粗反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＭＳＯ（７ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣで精製する。
収量：２４９ｍｇ（理論収量の５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝５．３４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (s, 1H); 7.99-7.64 (m, H); 6.87 (br.s, 2H); 6.63 (s, 1H); 4.25-3.92 (m, 4H); 1.98 (s, 3H); 1.31-1.09 (m, 6H) ppm.
【０１４９】
次の化合物を、実施例７Ａに述べられている方法に準じて製造する：
【表２】
0004619122.tif 000050
【０１５０】
実施例２３Ａ
エチル  ３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−３−オキソプロパノアート
【化４８】
0004619122.tif 000051
２．０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のエチル  ３−クロロ−３−オキソプロパノアート（ethyl 3-chloro-3-oxopropanoate)を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次に、２．９９ｇ（３９．８５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルアミンを０℃で加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、次に、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  ジクロロメタン/メタノール  ５０：１）で単離する。
収量：２．０ｇ（理論収量の８０％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (t, 3H); 3.2 (m, 2H; s, 3H; s, 2H); 3.3 (m, 2H); 4.1 (q, 2H); 8.2 (br. t, 1H) ppm.
【０１５１】
実施例２４Ａ
エチル  ３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−３−オキソプロパノアート
【化４９】
0004619122.tif 000052
１０ｇ（５５．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  β−アラニナートヒドロクロリド（tert-butyl β−alaninate hydrochloride)を、５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次に、１１．１４ｇ（１１０．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５．５３ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）のエチル  ３−クロロ−３−オキソプロパノアートを０℃で加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、次に、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  ジクロロメタン/メタノール  １００：１→５０：１）で単離する。
収量：７．２５ｇ（理論収量の７６％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (t, 3H); 1.4 (s, 9H); 2.3 (t, 2H);  3.2 (s, 2H); 3.3 (q, 2H); 4.1 (q, 2H); 8.2 (t, 1H) ppm.
【０１５２】
次の化合物を、実施例２４Ａに述べられている方法に準じて製造する：
【表３】
0004619122.tif 000053
【０１５３】
実施例３０Ａ
５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンアミン（5-(Trifluoromethyl)-3-pyridinamine)
【化５０】
0004619122.tif 000054
Ｂａｒｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，４３，１１７５
の方法によって製造される：
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル)ピリジン（３．０ｇ，１６．５２ｍｍｏｌ）を、水（６７．５ｍｌ）中に懸濁し、次に、塩化銅（Ｉ）（copper(I)chloride)（８．１８ｇ，８２．６２ｍｍｏｌ）で処理する。アンモニア水溶液（aqueous ammonia solution)(２５％，６７．５ｍｌ）を加え、反応はオートクレーブ中、１７０℃で４８時間攪拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、分析的に純粋な生成物を得る。
収量：２．０９ｇ（理論収量の７８％）
ＨＰＬＣ（方法８）：Ｒｔ＝１．７３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/ｚ＝１８０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5.85 (s, 2H); 7.16 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.17 (s, 1H) ppm.
【０１５４】
実施例３１Ａ
エチル  ３−オキソ−３−｛［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アミノ｝プロパノアート
【化５１】
0004619122.tif 000055
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例３０Ａ（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、エチルマロニルクロリド（ethyl malonyl chloride)(１０８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下する。溶液を室温まで温め、次に、撹拌を終夜（１８時間）継続する。粗反応溶液を、真空下で濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル/水  １：９から９：１のグラジエント）によって精製すると、無色の油状物を得る。
収量：１４４．４ｍｇ（理論収量の８５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．８０分、λｍａｘ  １９６ｎｍ，２４４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.74 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 8.64 (s, 1H); 8.47 (s, 1H); 4.30 (q, 2H); 3.53 (s, 2H); 1.35 (t, 3H) ppm.
【０１５５】
実施例３２Ａ
エチル  （２Ｚ）−２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−２−プロペノアート
【化５２】
0004619122.tif 000056
トルエン（１００ｍｌ）中の４−シアノベンズアルデヒド(２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、エチル  アセトアセタート(１．９８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１３１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下７２時間、還流して、ディーン−スタークトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐ）を備えたフラスコ中で撹拌する。粗反応混合物を真空下で濃縮すると油状物を得るが、これを、溶出剤として、シクロヘキサン/酢酸エチル２０：１を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー処理する。
収量：１．１２ｇ（理論収量の３０％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．２８分、λｍａｘ  ２８８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝２６１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 4.32 (q, 2H); 2.44 (s, 3H); 1.26 (t, 3H) ppm.
【０１５６】
実施例３３Ａ
ジエチル  ２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）ペンタンジオナート（Diethyl 2-acetyl-3-(4-cyanophenyl)-4-(｛［5-(trifluoromethyl)-3-pyridinyl］amino｝carbonyl)pentanedioate)
【化５３】
0004619122.tif 000057
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に、実施例３１Ａ（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と実施例３２Ａ（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を溶解し、撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（tetrabutylammonium fluoride)(ＴＨＦ中で１Ｍ溶液０．１８２ｍｌ，０．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液を室温で３時間、撹拌し、真空下で濃縮し、次に、アセトニトリル/水  （１：９から９：１）のグラジエントを用いて、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する。
収量：ジアステレオマーの混合物として１３２ｍｇ（理論収量の６１％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．６９分、λｍａｘ  １９４ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.94 (s, 1H, ジアステレオマーA); 10.78 (d, 1H, ジアステレオマーB); 8.94-8.04 (m, 3H); 7.87-7.35 (m, 4H); 4.54-3.68 (m, 7H); 2.24-1.94 (m, 3H); 1.34-0.76 (m, 6H) ppm.
【０１５７】
実施例３４Ａ
エチル  ３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパノアート
【化５４】
0004619122.tif 000058
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に、３−トリフルオロメチルアニリン（１．９０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を溶解し、撹拌した溶液に、エチルマロニルクロリド(１．７８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を終夜、室温まで温め、次いで、二日間放置する。水（２０ｍｌ）を加え、次に、生成物をジクロロメタン（１ｌ）で抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで処理する。
収量：３ｇ（理論収量の９２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 9.55 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.52-7.32 (m, 2H); 4.37-4.16 (m, 2H); 3.51 (s, 2H); 1.34 (m, 3H) ppm.
【０１５８】
実施例３５Ａ
リチウム  ３−オキソ−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパノアート（Lithium 3-oxo-3-｛［3-(trifluoromethyl)phenyl］amino｝propanoate)
【化５５】
0004619122.tif 000059
実施例３４Ａ（５ｇ，１８．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）溶液に、水（１５０ｍｌ）中のリチウムヒドロキシド（lithium hydroxide)(４３５ｍｇ，１８．１７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮し、白色固形物を得る。この生成物は、更に精製することをせずに使用する。
収量：４．６２ｇ（理論収量の９９％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．８８分、λｍａｘ  ２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 12.84 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.33 (d, 1H); 2.90 (s, 2H) ppm.
【０１５９】
実施例３６Ａ
３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化５６】
0004619122.tif 000060
ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の実施例３５Ａ（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６２ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（ethyldiisopropylamine)(２２４ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（１２９ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）、および１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩（1-ethyl-3-(3-(dimethylamino)propyl)carbodiimide hydrochloride)(１９７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜（１８時間）撹拌する。粗反応混合物を直ちに分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物を得る。
収量：１５９ｍｇ（理論収量の６７％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.81 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.42 (t, 1H); 7.34 (d, 1H); 3.53 (q, 4H); 3.41 (s, 2H); 2.09-1.87 (m, 4H) ppm.
【０１６０】
実施例３７Ａ
エチル  ２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５−（１−ピロリジニル）−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ペンタノアート
【化５７】
0004619122.tif 000061
実施例３６Ａ（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）と実施例３２Ａ（８１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から、実施例３３Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：１４３ｍｇ（理論収量の６０％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．８４分、λｍａｘ  ２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例３８Ａ
Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ１−メチル−Ｎ３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］マロンアミド
【化５８】
0004619122.tif 000062
（２−メトキシエチル）メチルアミン(（2-methoxyethyl)methyl amine)(７７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と実施例３５Ａ（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から、実施例３６Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：１７９ｍｇ（理論収量の７９％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．０分、λｍａｘ  ２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.70 (s, 0.5H, NH, ロータマー1); 10.55 (s, 0.5H, NH, ロータマー2); 7.88 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.42 (t, 1H); 7.34 (d, 1H); 3.67-3.44 (m, 6H); 3.37-3.31 (m, 3H); 3.15 (s, 1.5H, ロータマー); 3.15 (s, 1.5H, ロータマー) ppm.
【０１６２】
実施例３９Ａ
エチル  ２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−５−オキソ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ペンタノアート
【化５９】
0004619122.tif 000063
実施例３８Ａ（１００ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）と実施例３２Ａ（７６ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）から、実施例３３Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：ジアステレオマーの混合物として１２２．８ｍｇ（理論収量の４９％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．８１分、λｍａｘ  １９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例４０Ａ
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］マロンアミド
【化６０】
0004619122.tif 000064
ジエチルアミン(６４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と実施例３５Ａ（２００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から、実施例３６Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：８２ｍｇ（理論収量の３４％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．２９分、λｍａｘ  ２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.67 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.42 (t, 1H); 7.34 (d, 1H); 3.53-3.34 (m, 6H); 1.25 (t, 3H); 1.18 (t, 3H) ppm.
【０１６４】
実施例４１Ａ
エチル  ２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−（ジエチルアミノ）−５−オキソ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ペンタノアート
【化６１】
0004619122.tif 000065
実施例４０Ａ（１５０ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）と実施例３２Ａ（１２０ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）から、実施例３３Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：１６３ｍｇ（理論収量の４３％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝５．０４分、λｍａｘ  １９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６５】
実施例４２Ａ
３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化６２】
0004619122.tif 000066
モルホリン(７５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と実施例３５Ａ（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、実施例３６Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：８２ｍｇ（理論収量の３３％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．９２分、λｍａｘ  ２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 10.29 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.50-7.31 (m, 2H); 3.78-3.57 (m, 8H); 3.48 (s, 2H) ppm.
【０１６６】
実施例４３Ａ
エチル  ２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−（４−モルホリニル）−５−オキソ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ペンタノアート
【化６３】
0004619122.tif 000067
実施例４２Ａ（１５０ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）と実施例３２Ａ（１１５ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）から、実施例３３Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：１４５ｍｇ（理論収量の５４％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．７２分、λｍａｘ  １９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
実施例４４Ａ
３−オキソ−３−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化６４】
0004619122.tif 000068
チアゾリジン塩酸塩（thiazolidine hydrochloride)(２７３ｍｇ，２．１７３ｍｍｏｌ）と実施例３５Ａ（５００ｍｇ，１．９７５ｍｍｏｌ）から、実施例３６Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：４５７ｍｇ（理論収量の７３％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．１６分、λｍａｘ  ２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
実施例４５Ａ
エチル  ２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ペンタノアート
【化６５】
0004619122.tif 000069
実施例４４Ａ（２００ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）と実施例３２Ａ（１５３ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）から、実施例３３Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：１９６ｍｇ（理論収量の５５％）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４．８４分、λｍａｘ  ２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
実施例４６Ａ
エチル  ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロパノアート
【化６６】
0004619122.tif 000070
１−メチルピペラジン（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）から、実施例３１Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：３．１９ｇ（理論収量の７５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．２４分、λｍａｘ  １９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
実施例４７Ａ
リチウム  ３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソプロパノアート(
Lithium 3-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-oxopropanoate)
【化６７】
0004619122.tif 000071
実施例４６Ａ（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次に、３０ｍｌの水に溶解した水酸化リチウム（lithium hydroxide)（１１２ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を３０ｍｌの水で希釈し、テトラヒドロフランのほとんどを真空下で除去する。水性混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄する。水相を真空下で蒸発させて乾燥し、次に、粗生成物を３５℃で２０分間、１００ｍｌのジクロロメタン/３０ｍｌ酢酸エチルとともに撹拌する。沈殿・析出物を濾過し、真空下で乾燥する。
収量：０．７６ｇ（理論収量の８４％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝１．８５分、λｍａｘ  １９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
実施例４８Ａ
３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−オキソ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化６８】
0004619122.tif 000072
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の実施例４７Ａ（７００ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルアニリン（６４６ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（１０３６ｍｇ，８．０１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（1-hydroxy-1H-benzotriazol hydrate)(５９１ｍｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩(９０８ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）溶液を、室温で終夜（１８時間）撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を３００ｍｌの水/酢酸エチルに溶解する。相分離がなされるが、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を集め、塩水（brine)で洗浄し、次に、溶媒を真空下で除去する。粗生成物を、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。その結果得られる生成物を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル/水  １：９から９：１のグラジエント）によって更に精製し、淡黄色の固形物を得る。
収量：３０５ｍｇ（理論収量の２５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝３．７３分、λｍａｘ  ２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.2 (s, 3H); 2.27 (t, 2H); 2.33 (t, 2H); 3.47 (t, 4H); 3.54 (s, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.74 (d, 1H); 8.08 (s, 1H); 10.41 (s, 1H) ppm.
【０１７２】
実施例４９Ａ
エチル  ２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−４−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）ペンタノアート
【化６９】
0004619122.tif 000073
実施例４８Ａ（１３５ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）と実施例３２Ａ（１００ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）から、実施例３３Ａに述べられた手順によって製造される。
収量：１９０ｍｇ（理論収量の８１％）
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝２．９１＋２．９４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
実施例５０Ａ
５−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（5-Methyl-2-pyridinecarbonitrile)
【化７０】
0004619122.tif 000074
３６ｇ（２０９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−メチルピリジンと３７．５ｇ（４１８ｍｍｏｌ）のシアン化銅を、５００ｍｌのジメチルホルムアミド中で２時間還流する。５０℃まで冷却した後、１０％アンモニア水溶液（５００ｍｌ）を撹拌しながら加える。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に、溶媒を真空下で除去する。生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサン/酢酸エチル９：１）によって精製する。
収量：１８ｇ（理論収量の７３％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.4 (s, 3H); 7.6 (m, 2H); 8.6 (s, 1H) ppm.
【０１７４】
実施例５１Ａ
５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボニトリル
【化７１】
0004619122.tif 000075
実施例５０Ａ（１３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのテトラクロロメタンに溶解し、次に、２９．４ｇ（１６５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（N-bromosuccinimide)と０．４ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のジベンゾイルペルオキシド（dibenzoylperoxide)を加える。反応混合物を、３時間還流し、室温まで冷却し、そして濾過する。この溶液を水性チオ硫酸ナトリウム（aqueous sodium thiosulfate)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に、真空下で溶媒を除去する。残渣を２００ｍｌのジオキサンと２００ｍｌの水に溶解し；炭酸カルシウム（４４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を２時間還流下で撹拌する。室温まで冷却した後、この混合物を濾過し、次に、ジクロロメタンを加える。相分離の後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。生成物を、クロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサン/酢酸エチル２：１）によって精製する。
収量：５．２ｇ（理論収量の３５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.7 (d, 2H); 5.6 (t, 1H); 8.0 (m, 2H); 8.7 (s, 1H) ppm.
【０１７５】
実施例５２Ａ
５−ホルミル−２−ピリジンカルボニトリル
【化７２】
0004619122.tif 000076
１．０４ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリド（oxalylchloride)を８ｍｌのジクロロメタンに溶解する。−７８℃で、１．２８ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドを滴下する。この溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、７ｍｌのジクロロメタンに溶解した１ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）の実施例５１Ａを加え、次に、−７８℃で攪拌を更に２時間継続する。次いで、３．４ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、次に、室温まで暖めた後、この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル２：１）によって精製する。
収量：０．７６ｇ（理論収量の７７％）
融点：８０−８２℃
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝２．１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝１３３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (s, 1H); 9.21 (m, 1H); 8.49 (m, 1H); 8.27 (m, 1H) ppm.
【０１７６】
実施例５３Ａ
アリル  ２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ペンタノアート
【化７３】
0004619122.tif 000077
１５０ｍｌのＴＨＦ中の、４−ホルミルベンゾニトリル（１０．００ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）、アリル  ３−オキソブタノアート（allyl 3-oxobutanoate)(１０．８４ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０．９９ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）アニリン(１２．２９ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）溶液に、４．００ｇのフッ化カリウム・アルミナ（potassium fluoride on alumina)（４０重量％）を加える。反応混合物を還流温度で終夜撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をメチレンクロリド（methylene chloride)に溶解し、次いで、溶出剤としてメチレンクロリド/酢酸エチル・グラジエントを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１２．６０ｇ（理論収量の３６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．０２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７７】
実施例５４Ａ
エチル  ４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化７４】
0004619122.tif 000078
実施例１Ａ（１３６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、１ｍｌのトルエンに溶解し、ピリジン（４７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を加熱還流する。この温度で、１ｍｌのトルエンに溶解した（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイルクロリド（(2E)-3-(4-chlorophenyl)-2-propenoyl chloride)(１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を２時間、還流し、次いで、＋４℃で６０時間保存する。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、非晶形無色の固形物（amorphous colourless solid)を得る。
収量：６７ｍｇ（理論収量の３１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．１１分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 (t, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.93 (dd, 1H); 3.13 (dd, 1H); 4.17 (q, 2H); 4.32-4.39 (m, 1H); 7.17-7.69 (m, 8H) ppm.
【０１７８】
次の化合物を実施例２４Ａに述べられた方法に準じて製造する：
【表４】
0004619122.tif 000079
【０１７９】
実施例６３Ａ
３−｛［３−メチルフェニル］アミノ｝−２−ブテンニトリル
【化７５】
0004619122.tif 000080
３−アミノクロトニトリル(５．０ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）、３−メチルアニリン（７．１８ｇ，６６．９９ｍｍｏｌ）および酢酸（６．２２ｇ，１０３．５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解する。この反応混合物を室温で６０分間撹拌し、次に、沈殿・析出物を単離する。
収量：５．０３ｇ（理論収量の４８％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 4.4 (s, 1H); 6.9 (m, 3H); 7.2 (m, 1H); 8.7 (s, 1H) ppm.
【０１８０】
実施例６４Ａ
３−｛［３−クロロフェニル］アミノ｝−２−ブテンニトリル
【化７６】
0004619122.tif 000081
３−アミノクロトニトリル(５．０ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）、３−クロロアニリン（８．５５ｇ，６６．９９ｍｍｏｌ）および酢酸（６．２２ｇ，１０３．５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶解する。この反応混合物を室温で６０分間、撹拌し、次いで、沈殿・析出物を単離する。
収量：３．９２ｇ（理論収量の３３％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H); 4.6 (s, 1H); 7.1 (m, 3H); 7.4 (m, 1H); 8.9 (s, 1H) ppm.
【０１８１】
製造実施例：
実施例１
ジエチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシラート
【化７７】
0004619122.tif 000082
実施例１Ａの化合物（６５％純度（pure)，１．８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（1,8-diazabicyclo［5.4.0］-undec-7-ene)（０．０６５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）と実施例１９Ａの化合物（１．０５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、還流下で４８時間撹拌する。この反応を室温まで冷却し、次に、エタノールを真空下で除去する。残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで処理する。
収量：０．４ｇ（理論収量の１４％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝５．１２分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ/ｚ＝４９９［Ｍ−Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.9-7.5 (m, 8H); 4.75 (d, 1H); 4.01 (d, 1H); 4.30-3.95 (m, 4H); 2.09 (d, 3H); 1.27-1.05 (m, 6H) ppm.
【０１８２】
実施例２
（＋）−ジエチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシラート
【化７８】
0004619122.tif 000083
実施例１の化合物をイソヘキサン（i-hexane)と酢酸エチルの溶出剤混合物（１：４ｖ/ｖ）を用い、キラル固定ＫＢＤ７６４４シリカゲルカラム（chiral stationary KBD7644 silica gel column)［シリカに結合したシランで改質されたＮ−メタクリロイル−Ｄ−バリン−３−ペンチルアミド（silane-modified N-methacryloyl-D-valine-3-pentylamide fixed on silica)、欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照］を使用してＨＰＬＣによって、エナンチオマーに分離する。
（＋）−エナンチオマー：
収量：０．４ｇ（理論収量の１４％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝５．１２分
［α］２０Ｄ＝＋２３°（ジクロロメタン中０．７Ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ/z＝４９９［Ｍ−Ｈ］＋
【０１８３】
実施例３
エチル  ５−（アミノカルボニル）−４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化７９】
0004619122.tif 000084
実施例１０Ａ（１ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：０．２７ｇ（理論収量の２７％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 3.6 (d, 1H); 4.1 (q, 2H); 4.7 (d, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 4H) ppm.
【０１８４】
実施例４
エチル  ５−アセチル−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化８０】
0004619122.tif 000085
実施例６Ａ（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１１ｍｇ（理論収量の１１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 4.1 (d, 1H); 4.2 (q, 2H); 4.8 (d, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 5H) ppm.
【０１８５】
実施例５
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化８１】
0004619122.tif 000086
実施例１３Ａ（１９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：３６ｍｇ（理論収量の１９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 3.1 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 4.2 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 4H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 3H) ppm.
【０１８６】
実施例６
エチル  ５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化８２】
0004619122.tif 000087
実施例１５Ａ（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてジクロロメタンを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１１ｍｇ（理論収量の３２％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 4.1 (m, 2H); 4.7 (d, 1H); 5.2 (br. m, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.9 (m, 4H) ppm.
【０１８７】
実施例７
５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化８３】
0004619122.tif 000088
実施例９Ａ（４９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：３４ｍｇ（理論収量の６９％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.9 (s, 3H); 3.9 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 3H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１８８】
実施例８
３−エチル  ５［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル］  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシラート
【化８４】
0004619122.tif 000089
実施例１４Ａ（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：ジアステレオアイソマー（diastereoisomers）の混合物として９ｍｇ（理論収量の１８％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (t, 3H, t, 3H, d, 3H); 1.4 (d, 3H); 2.1 (s, 3H, s, 3H); 3.6 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 4.1 (d, 1H); 4.2 (d, 1H); 4.3 (m, 4H); 4.8 (d, 1H, d, 1H); 5.0 (q, 1H); 5.1 (q, 1H); 7.5 (m, 4H); 7.6 (m, 4H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 6H) ppm.
【０１８９】
実施例９
（２Ｒ）−２−［（｛４−（４−シアノフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）オキシ］プロパン酸
【化８５】
0004619122.tif 000090
本化合物は、実施例８の製造の副生物（by-product)として得られる。
収量：ジアステレオアイソマーの混合物として７ｍｇ（理論収量の１４％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (t, 3H, t, 3H, d, 3H); 1.4 (d, 3H); 2.0 (s, 3H, s, 3H); 4.1 (d, 1H); 4.1 (d, 1H); 4.3 (m, 4H); 4.8 (d, 1H, d, 1H); 4.9 (q, 1H); 4.9 (q, 1H); 7.5 (m, 4H); 7.6 (m, 4H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 6H) ppm.
【０１９０】
実施例１０
エチル  ５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化８６】
0004619122.tif 000091
実施例１１Ａ（２３３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル混合物を用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１０５ｍｇ（理論収量の４５％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.3 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 3.9 (d, 1H); 4.3 (m, 2H); 4.5 (d, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.5 (m, 2H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 2H) ppm.
【０１９１】
実施例１１
エチル  ５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化８７】
0004619122.tif 000092
実施例７Ａ（１３８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２８ｍｇ（理論収量の２０％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 3.7 (d, 1H); 4.8 (d, 1H); 7.4 (br. s, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 3H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 3H) ppm.
【０１９２】
実施例１２
５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化８８】
0004619122.tif 000093
実施例１２Ａ（１０７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：６９ｍｇ（理論収量の６４％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.9 (s, 3H); 2.7 (s, 3H), 3.0 (s, 3H); 4.6 (d/d, 1H); 4.7 (d, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 3H) ppm.
【０１９３】
実施例１３
５−アセチル−４−（４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化８９】
0004619122.tif 000094
実施例８Ａ（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）中に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：７ｍｇ（理論収量の１０％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.9 (s, 3H); 3.2 (s, 3H); 4.3 (d, 1H); 4.6 (d, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１９４】
実施例１４
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化９０】
0004619122.tif 000095
４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）メチル］ベンゾニトリル（実施例１８Ａ；２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）とエチル  （２Ｅ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−２−ブテノアート（ethyl (2E)-3-｛［3-(trifluoromethyl)phenyl］amino｝-2-butenoate)(２１２．４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane)(３ｍｌ）中に溶解する。この溶液を、還流温度で一晩撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍｌ）で希釈する。トルエン（５ｍｌで２回）で抽出後、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次に、溶媒を真空下で除去する。生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２８ｍｇ（理論収量の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
実施例１５
ジエチル  ４−（５−シアノ−１−ベンゾフラン−２−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシラート
【化９１】
0004619122.tif 000096
実施例２０Ａ（１１０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１０ｍｇ（理論収量の９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.24-8.10 (m, 1H); 7.98-7.65 (m, 5H); 7.56-7.47 (m, 1H); 7.18-7.04 (m, 1H); 4.94 (br. d, 1H); 4.37-3.91 (m, 5H); 2.05 (s, 3H); 1.30-0.97 (m, 6H) ppm.
【０１９６】
実施例１６
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化９２】
0004619122.tif 000097
実施例２１Ａ（８７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２８ｍｇ（理論収量の３３％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.3 (m, 1H); 0.5 (m, 1H); 0.7 (m, 1H); 1.1 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.7 (m, 1H); 3.6 (d, 1H); 4.1 (m, 2H); 4.6 (d, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 3H); 8.6 (d, 1H) ppm.
【０１９７】
実施例１７
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−５−［（イソプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化９３】
0004619122.tif 000098
実施例２２Ａ（７３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解する。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１９ｍｇ（理論収量の２６％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (d, 3H; d, 3H); 1.2 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 3.6 (d, 1H); 3.9 (m, 1H); 4.1 (m, 2H); 4.7 (d, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 3H); 8.3 (d, 1H) ppm.
【０１９８】
実施例１８
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）−β−アラニナート
【化９４】
0004619122.tif 000099
実施例２Ａ（６．３２ｇ，２８ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、次に、４−シアノベンズアルデヒド(３．６７ｇ，２８ｍｍｏｌ）、実施例２４Ａ（７．２５ｇ，２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．２４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、沈殿・析出した生成物を濾別する。
収量：５．７８ｇ（理論収量の３７％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.6 (s, 9H); 1.9 (s, 3H); 2.2 (m, 2H); 3.2 (m, 2H); 3.9 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); 7.9 (m, 3H) ppm.
【０１９９】
実施例１９
Ｎ−（｛５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）−β−アラニン
【化９５】
0004619122.tif 000100
実施例１８（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し、次に、室温で３０分間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  ジクロロメタン/メタノール  １００：１，４０：１）によって精製する。
収量：１０６ｍｇ（理論収量の９１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.9 (s, 3H); 2.2 (m, 2H); 3.2 (m, 2H); 3.9 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); 7.9 (m, 3H); 8.3 (t, 3H) ppm.
【０２００】
実施例２０
５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化９６】
0004619122.tif 000101
実施例２Ａ（２．１４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解し、次に、４−シアノベンズアルデヒド（１．２４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、実施例２３Ａ（１．７９ｇ，９．５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサン/酢酸エチル  ５：１，２：１，１：１）によって精製する。
収量：１．６０ｇ（理論収量の３５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.9 (s, 3H); 3.2 (s, 3H; m, 2H); 3.3 (m, 2H); 3.9 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); 7.9 (m, 3H); 8.3 (t, 3H) ppm.
【０２０１】
実施例２１および２２
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）−Ｌ−アラニナート
【化９７】
0004619122.tif 000102
実施例２Ａ（２．４０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２２ｍｌ）に溶解し、次に、４−シアノベンズアルデヒド(１．３９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、実施例２５Ａ（２．７５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０９ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、次に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  トルエン/酢酸エチル  １０：１，８：１）によって、精製し、分離するとジアステレオマーとなる。
ジアステレオマー１（実施例２１）：
収量：０．６１ｇ（理論収量の１１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (d, 3H); 1.35 (s, 9H); 1.9 (s, 3H); 3.95 (d, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.4 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 1H; m, 2H); 8.7 (d, 1H) ppm.
ジアステレオマー２（実施例２２）：
収量：１．２ｇ（理論収量の２１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (d, 3H); 1.4 (s, 9H); 1.9 (s, 3H); 3.95 (d, 1H); 4.1 (m, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 1H; m, 2H); 8.7 (d, 1H) ppm.
【０２０２】
実施例２３
Ｎ−（｛５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）−Ｌ−アラニン
【化９８】
0004619122.tif 000103
実施例２２（１．０９ｇ，２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、次に、室温で３０分間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、次に、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  ジクロロメタン/メタノール  ８０：１，２０：１）によって、精製する。
収量：０．９２ｇ（理論収量の９４％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (d, 3H); 1.9 (s, 3H); 4.9 (d, 1H); 4.2 (quint, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.7 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 3H); 8.6 (d, 1H) ppm.
【０２０３】
実施例２４
５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化９９】
0004619122.tif 000104
実施例２Ａ（１．４０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、次に、４−シアノベンズアルデヒド(０．８２ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、実施例２７Ａ（１．４６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。冷却して室温にした後、溶媒を真空下で除去し、次に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサン/酢酸エチル  １０：１，５：１，２：１）によって、精製し、分離しジアステレオマーとする。
収量：０．３１ｇ（理論収量の１０％）（より早く溶出するジアステレオマー１）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (d, 3H); 1.9 (s, 3H); 4.0 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 4.9 (quint, 1H); 6.9 (m, 2H); 7.2 (m, 3H); 7.6 (m, 2H); 7.65 (m, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 3H); 8.6 (d, 1H) ppm.
【０２０４】
実施例２５
５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化１００】
0004619122.tif 000105
実施例２Ａ（１．７３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍｌ）に溶解し、次に、４−シアノベンズアルデヒド(１．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、実施例２８Ａ（１．８０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１３０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。冷却して室温にした後、溶媒を真空下で除去し、次に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサン/酢酸エチル  １０：１，５：１，２：１）によって、精製し、分離しジアステレオマーとする。
収量：０．２５ｇ（理論収量の６％）（より遅く溶出するジアステレオマー２）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.9 (s, 3H); 4.0 (d, 1H); 4.6 (d, 1H); 4.8 (m, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.3 (m, 4H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H); 8.7 (d, 1H) ppm.
【０２０５】
実施例２６および２７
エチル  Ｎ−（｛５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）アラニナート
【化１０１】
0004619122.tif 000106
実施例２Ａ（１．６０ｇ，７．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍｌ）に溶解し、次に、４−シアノベンズアルデヒド(０．９３ｇ，７．１ｍｍｏｌ）、実施例２６Ａ（１．６４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０６ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、次に、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサン/酢酸エチル  ４：１，２：１）によって、精製し、分離しジアステレオマーとする。
ジアステレオマー１（実施例２６）：
収量：０．１２ｇ（理論収量の３％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (d, 3H); 1.2 (t, 3H); 1.9 (s, 3H); 4.0 (d, 1H); 4.1 (m, 2H); 4.2 (m, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7-7.8 (m, 3H); 7.9 (m, 2H); 8.8 (d, 1H) ppm.
ジアステレオマー２（実施例２７）：
収量：０．３２ｇ（理論収量の９％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 1.2 (d, 3H); 1.9 (s, 3H); 4.0 (m, 3H); 4.2 (m, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.7 (m, 4H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 8.8 (d, 1H) ppm.
【０２０６】
次の化合物を実施例２０Ａに述べられた方法に準じて製造する：
【表５】
0004619122.tif 000107
【表６】
0004619122.tif 000108
【０２０７】
実施例３３
ジエチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−５’−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−３，５−ジカルボキシラート
【化１０２】
0004619122.tif 000109
実施例３３Ａ（５０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、アンバーリスト１５（Amberlyst15)(５０ｍｇ）および硫酸マグネシウム一水和物（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解する。反応混合物を終夜（１８時間）アルゴン下で還流し、冷却して室温にし、セライト（celite)によって濾過し、濃縮すると、黄色油状物が得られ、これを、アセトニトリル/水（１：９から９：１）グラジエントを用いて、分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１５ｍｇ（理論収量の２０％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝３．９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.67 (m, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 4.76 (br. d, 1 H); 4.38-3.78 (m, 5H); 2.13 (s, 3H); 1.29-0.80 (m, 6H) ppm.
【０２０８】
実施例３４
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−５−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１０３】
0004619122.tif 000110
実施例３７Ａ（１００ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）から、実施例３３に述べられた手順によって製造される。
収量：３８．７ｍｇ（理論収量の４０％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．８分、λｍａｘ  １９６ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92-7.52 (m, 8H); 4.58 (d, 1H); 4.11-3.89 (m, 3H); 3.85-3.67 (m, 2H); 3.61-3.42 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.96-1.67 (m, 4H); 1.01 (t, 3H) ppm.
【０２０９】
実施例３５
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−５−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１０４】
0004619122.tif 000111
実施例３９Ａ（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）から、実施例３３に述べられた手順によって製造される。
収量：８４．８ｍｇ（理論収量の８８％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．８３分、λｍａｘ  ２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
実施例３６
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１０５】
0004619122.tif 000112
実施例４１Ａ（１００ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）から、実施例３３に述べられた手順によって製造される。
収量：５０ｍｇ（理論収量の５２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．９９分、λｍａｘ  ２００ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87-7.49 (m, 8H); 4.58 (d, 1H); 4.25 (d, 1H); 3.99-3.82 (m, 2H); 3.56-3.09 (m, 4H); 1.98 (s, 3H); 1.02 (t, 3H); 0.98-0.86 (m, 6H) ppm.
【０２１１】
実施例３７
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−５−（４−モルホリニルカルボニル）−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１０６】
0004619122.tif 000113
実施例４３Ａ（１００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）から、実施例３３に述べられた手順によって製造される。
収量：８０ｍｇ（理論収量の７５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．７８分、λｍａｘ  １９８ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90-7.32 (m, 8H); 4.55 (d, 1H); 4.37 (d, 1H); 4.09-3.89 (m, 2H); 3.73-3-35 (m, 8H); 2.02 (s, 3H); 1.04 (t, 3H) ppm.
【０２１２】
実施例３８
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−５−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１０７】
0004619122.tif 000114
実施例４５Ａ（１３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から、実施例３３に述べられた手順によって製造される。
収量：７１ｍｇ（理論収量の５７％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．９０分、λｍａｘ  ２０２ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97-7.53 (m, 8H); 4.99-4.19 (m, 4H); 4.17-2.89 (m, 6H); 2.04 (s, 3H); 1.01 (t, 3H) ppm.
【０２１３】
実施例３９
エチル  ５’，６−ジシアノ−６’−メチル−２’−オキソ−１’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−３’−カルボキシラート
【化１０８】
0004619122.tif 000115
実施例２Ａ（６５０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、実施例５２Ａ（３８０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、ジエチル  マロナート（diethyl malonate)(４６０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍｌ）中で終夜（１８時間）還流する。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：４５４ｍｇ（理論収量の２３％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.86 (s, 1H); 8.16 (m, 2H); 7.93-7.34 (m, 4H); 4.74 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 4.26 (d, 3H); 1.95 (d, 3 H); 1.1 (t, 3H) ppm. 
【０２１４】
実施例４０
２’−メチル−６’−オキソ−１’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン−３’，６−ジカルボニトリル
【化１０９】
0004619122.tif 000116
実施例３９（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（３２５ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）および水（０．７５ｍｌ）をＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で１５０℃で２時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル/水  １：９から９：１グラジエント）によって精製する。
収量：９８ｍｇ（理論収量の４７％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.84 (s, 1H); 8.19-8.06 (m, 2H); 7.90-7.56 (m, 4H); 4.51-4.32 (m, 1H); 3.31-2.90 (m, 2H); 1.93 (s, 3H) ppm.
【０２１５】
実施例４１
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１１０】
0004619122.tif 000117
実施例４９Ａ（１２０ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）から、実施例３３に述べられた手順によって製造される。
収量：３５ｍｇ（理論収量の３０％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89-7.66 (m, 4H); 7.63-7.42 (m, 4H); 4.55 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.10-3.89 (m, 2H); 3.67-3.34 (m, 4H); 2.2-2.4 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 2.02 (d, 3H); 1.04 (t, 3H) ppm.
【０２１６】
実施例４２
ジエチル  ４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキシラート
【化１１１】
0004619122.tif 000118
実施例５４Ａ（２８．４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。この溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（lithium diisopropylamide)(ＴＨＦ/ヘプタン中２Ｍ溶液，０．１４ｍｌ）を滴下し、次に、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。エチル  クロロホルマート（ethyl chloroformate)(１０．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を−７８℃で更に４時間撹拌する。この混合物を終夜−２２℃に保ち、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ（quenched)する。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：３．３ｍｇ（理論収量の１０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４．５７分
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (t, 3H); 1.33 (t, 3H); 2.14 (s, 3H); 3.79 (d, 1H); 3.99-4.42 (m, 4H); 4.80 (s, 1H); 7.19-7.75 (m, 8H) ppm.
【０２１７】
実施例４３
４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
【化１１２】
0004619122.tif 000119
実施例１９Ａ（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および実施例２Ａ（３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（1,8-diazabicyclo［5.4.0］undec-7-ene)(２．３６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、次に、この反応混合物を終夜還流する。更に、追加して実施例１９Ａ（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．３６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を再び終夜、還流する。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサン/酢酸エチル３：１）によって精製する。
収量：２０．８ｍｇ（理論収量の３２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．６３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/ｚ＝３９９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ =2.02 (d, 3H); 3.02 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 4.07(dd, 1H); 7.35-7.80 (m, 8H) ppm.
【０２１８】
実施例４４
４−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝ベンゾニトリル
【化１１３】
0004619122.tif 000120
実施例４（１．５０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン/水（２：１（容積），２２．５ｍｌ）中に懸濁し、水酸化ナトリウム（４５％水溶液０．５６ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、次に、この反応混合物を室温で４時間撹拌する。この混合物を１Ｍ塩酸で酸性にし、ｐＨ４とし、次に、ジクロロメタンで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサン/酢酸エチル３：１，２：１、次いでジクロロメタン/メタノール/ギ酸  １２：１：０．１）によって精製する。この結果得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって更に精製する。
収量：１４６ｍｇ（理論収量の１１％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．６５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ/ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 2.11 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.97 (dd, 1H); 3.21 (dd, 1H); 4.31 (m, 1H); 7.15-7.77 (m, 8H) ppm.
【０２１９】
実施例４５
４−｛５−アセチル−６−メチル−３−（４−モルホリニルカルボニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ピリジニル｝ベンゾニトリル
【化１１４】
0004619122.tif 000121
実施例４（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をモルホリン（０．５ｍｌ，５．７ｍｍｏｌ）に溶解する。この反応混合物を、６０℃で１．５時間、次に、８０℃で終夜、撹拌する。次いで、この混合物を室温で４８時間放置する。溶媒を真空下で除去し、その結果得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：４．５ｍｇ（理論収量の１３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．６４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.94 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 3.41-3.80 (m, 8H); 4.35 (d, 1H); 4.59 (d, 1H); 7.51-7.90 (m, 8H) ppm.
【０２２０】
実施例４６
アリル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１１５】
0004619122.tif 000122
４００ｍｌのエタノール中のアリル  ２−アセチル−３−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ペンタノアート（実施例５３Ａ）（１２．６０ｇ，２７．４９ｍｍｏｌ）溶液に、アンバーリスト−１５（Amberlyst-15)（１２．６０ｇ）と硫酸マグネシウム（２５．２０ｇ，２０９．４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を還流温度で終夜撹拌し、次いで、冷却して室温とする。固形物をキーゼルグール(a pad of kieselgur)を用いて濾過して除去する。溶媒を真空下で除去し、次に、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤  ジクロロメタン）によって精製する。
収量：７．２４ｇ（理論収量の６０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．２０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
実施例４７
４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
【化１１６】
0004619122.tif 000123
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のアリル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート(実施例４６）（１．００ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0))(６８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン(morpholine)(３．３６ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチする。塩基性溶液（ｐＨは、約１０）を１Ｎ塩酸で中和し、次に、水相を酢酸エチルで（１００ｍｌで２回）抽出する。集められた有機相を水で洗い、乾燥し、次に、溶媒を真空下で除去し、純粋な生成物を得る。
収量：６００ｍｇ（理論収量の６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．５０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.11 (s, 3H); 2.72 (dd, 1H); 3.18-3.42 (1H); 4.37 (d, 1H); 7.54-7.87 (8H); 12.50 (br. s, 1H) ppm.
【０２２２】
実施例４８
２−ヒドロキシエチル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１１７】
0004619122.tif 000124
０．３ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の実施例４７の化合物４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４８．６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（N,N-carbonyldiimidazole)を加える。この反応混合物を１時間放置した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空下で蒸発させて除く。残渣に、０．５ｍｌ（５５５ｍｇ，８．９５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール(ethylene glycol)および１０μｌ（０．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８  Ｎａｕｔｉｌｕｓ  ２０ｍｍ×５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：０分１０％Ａ，２分１０％Ａ，６分９０％Ａ，７分９０％Ａ，７．１分１０％Ａ，８分１０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入容量：約５５０μｌ；注入の数：１）によって精製する。目的生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：１３ｍｇ（理論収量の２９．５％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.45 (m, 8H); 4.7 (tr, 1H); 4.45 (d, 1H); 4.1 (d tr, 1H); 4.0 (d tr, 1H); 3.5 (q, 2H); 2.8 (dd, 1H); 2.1 (s, 3H) ppm.
【０２２３】
実施例４９
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１１８】
0004619122.tif 000125
０．３ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の実施例４７の化合物４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４８．６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（N,N-carbonyldiimidazole)を加える。この反応混合物を１時間放置した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空下で蒸発させて除く。残渣に、０．５ｍｌ（４４３ｍｇ，４．９８ｍｍｏｌ）の２−（ジメチルアミノ）エタノール(2-(dimethylamino)ethanol)および１０μｌ（０．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８  Ｎａｕｔｉｌｕｓ  ２０ｍｍ×５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：０分１０％Ａ，２分１０％Ａ，６分９０％Ａ，７分９０％Ａ，７．１分１０％Ａ，８分１０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入容量：約５５０μｌ；注入の数：１）によって精製する。目的生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：１３ｍｇ（理論収量の２７．５％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.45 (m, 8H); 4.4 (d, 1H); 4.1 (m, 2H); 3.3 (dd, 1H); 2.8 (dd, 1H); 2.4 (tr, 2H); 2.1 (s, 3H); 2.05 (s, 6H) ppm.
【０２２４】
実施例５０
２−（１−ピロリジニル）エチル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１１９】
0004619122.tif 000126
０．３ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の実施例４７の化合物４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４８．６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを加える。この反応混合物を１時間放置した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空下で蒸発させて除く。残渣に、０．５ｍｌ（４９２ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin)および１０μｌ（０．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８  Ｎａｕｔｉｌｕｓ  ２０ｍｍ×５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：０分１０％Ａ，２分１０％Ａ，６分９０％Ａ，７分９０％Ａ，７．１分１０％Ａ，８分１０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入容量：約５５０μｌ；注入の数：１）によって精製する。目的生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：１０ｍｇ（理論収量の２０．１％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.45 (m, 8H); 4.4 (d, 1H); 4.1 (m, 2H); 3.3 (dd, 1H); 2.8 (dd, 1H); 2.6 (tr, 2H); 2.3 (m, 4H); 2.1 (s, 3H); 1.6 (m, 4H) ppm.
【０２２５】
実施例５１
２−（アセチルアミノ）エチル  ４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
【化１２０】
0004619122.tif 000127
０．３ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の実施例４７の化合物４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、４８．６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを加える。この反応混合物を１時間放置した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空下で蒸発させて除く。残渣に、０．５ｍｌ（５６０ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）のＮ−２−ヒドロキシエチル−アセトアミド（N-2-hydroxyethyl-acetamide)および１０μｌ（０．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物を濾過し、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８  Ｎａｕｔｉｌｕｓ  ２０ｍｍ×５０ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：０分１０％Ａ，２分１０％Ａ，６分９０％Ａ，７分９０％Ａ，７．１分１０％Ａ，８分１０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入容量：約５５０μｌ；注入の数：１）によって精製する。目的生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：８ｍｇ（理論収量の１６．５％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85-7.45 (m, 9H); 4.4 (d, 1H); 4.1 (d tr, 1H); 3.9 (d tr, 1H); 3.2 (m, 3H);  2.8 (dd, 1H); 2.1 (s, 3H); 1.75 (s, 3H) ppm.
【０２２６】
次の化合物を、実施例２０に記載された方法に準じて製造する：
【表７】
0004619122.tif 000128
【表８】
0004619122.tif 000129
【表９】
0004619122.tif 000130
【表１０】
0004619122.tif 000131
【０２２７】
実施例６７
｛［５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−カルボニル］アミノ｝酢酸
【化１２１】
0004619122.tif 000132
実施例６６（３２９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解し、室温で３０分間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  ジクロロメタン/メタノール５０：１）によって精製する。
収量：１５８ｍｇ（理論収量の５４％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.9 (s, 3H); 3.8 (m, 2H); 4.0 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); 7.9 (m, 3H); 8.7 (t, 1H) ppm.
【０２２８】
実施例６８
５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル)アミド
【化１２２】
0004619122.tif 000133
実施例５２（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、３４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニムフルオリド（tetra-n-butylammonium fluoride)を加え、この混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１８ｍｇ（理論収量の４５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.9 (s, 3H); 3.1 (m, 2H); 3.3 (m, 2H); 3.9 (d, 1H); 4.5 (d, 1H); 4.6 (t, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 3H); 8.3 (t, 1H) ppm.
【０２２９】
実施例６９
４−（４−シアノフェニル）−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１２３】
0004619122.tif 000134
５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の実施例４７を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次に、１．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)を加える。反応混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、シクロプロピルアミン（１４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水および酢酸エチルを加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ乾燥する。残渣を分取ＨＰＬＣによって更に精製する。
収量：４３ｍｇ（理論収量の７８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.3 (m, 2H); 0.6 (m, 2H); 1.7 (s, 3H); 2.6 (m, 1H); 2.7 (d/d, 1H); 3.2 (d/d, 1H); 4.2 (d/d, 1H); 7.5 (m, 4H); 7.75 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 8.2 (d, 1H) ppm.
【０２３０】
次の化合物を実施例６９に述べられた方法に準じて製造する：
【表１１】
0004619122.tif 000135
【表１２】
0004619122.tif 000136
【表１３】
0004619122.tif 000137
【表１４】
0004619122.tif 000138
【表１５】
0004619122.tif 000139
【０２３１】
実施例８９
４−（４−シアノフェニル）−５−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【化１２４】
0004619122.tif 000140
１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の実施例１４を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。−７８℃で、３８９μｌ（０．７ｍｍｏｌ）のリチウムジイソプロピルアミド（lithiumdiisopropylamide)(テトラヒドロフラン中１．８Ｍ溶液）をゆっくり加える。−７８℃で３０分間撹拌した後、５５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のシクロプロピルカルボニルクロリド（cyclopropylcarbonyl chloride)を加える。溶液を終夜、室温まで温め、次に、メタノールでクエンチ（quenched)する。真空下で蒸発乾燥した後、生成物を更にカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  ジクロロメタン/メタノール混合物）によって精製する。
収量：１１９ｍｇ（理論収量の６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝４．３２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
次の化合物を、実施例８９に述べられている方法に準じて製造する：
【表１６】
0004619122.tif 000141
【表１７】
0004619122.tif 000142
【０２３３】
実施例９８
（−）−５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化１２５】
0004619122.tif 000143
実施例７のエナンチオマーがキラル相の分取ＨＰＬＣ［カラムＫＢＤ７６４４（シリカに結合したモノマー；Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−バリン−３−ペンチルアミドに基づくキラルシリカゲルセレクター，欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照、溶出剤：イソヘキサン/テトラヒドロフラン→テトラヒドロフラン→イソヘキサン/テトラヒドロフラン、温度  ２３℃、検出  ２５４ｎｍ］によって分離される。
（−）−エナンチオマー：
１Ｈ−ＮＭＲデータ：実施例７参照
［α］２０＝−１７１．６°（λ＝５８９ｎｍ，メタノール，ｃ＝５２５ｍｇ/１００ｍｌ）
【０２３４】
実施例９９
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
【化１２６】
0004619122.tif 000144
８０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の実施例６８を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次に、水素化ナトリウム（sodium hydride)(８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，パラフィン中の６０％懸濁液）を加える。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、ベンジルブロミド（benzylbromide)(２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加える。更に室温で１時間撹拌後、メタノールを加え、次に、この混合物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２１ｍｇ（理論収量の２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
実施例１００
２−［（｛５−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］エチル  メタンスルホナート
【化１２７】
0004619122.tif 000145
８０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の実施例６８を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次に、水素化ナトリウム(８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，パラフィン中の６０％懸濁液）を加える。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで、メチルスルホニルクロリド(methylsulfonylchloride)（２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加える。更に室温で１時間撹拌した後、メタノールを加え、次に、この混合物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２６ｍｇ（理論収量の２８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９９分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
Ｃ．医薬組成物に関する適切な使用例
本発明化合物は、次のように医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物  １００ｍｇ、乳糖（一水和物）  ５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ。
製造：
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした５％ＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで、５分間、ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を、慣用の錠剤圧縮機で、成型する（錠剤のフォーマット：上記参照）。適用される成型力（moulding force)は、標準的には１５ｋＮである。
【０２３７】
経口投与用懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンゴム（ＦＭＣ、ペンシルバニア、ＵＳＡ））４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁液１０ｍｌは、本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、活性成分を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に膨潤する（swelling）まで、約６時間攪拌する。