(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
硬質カプセルを製造するための腸溶性フィルム組成物であって、
（ａ）１０〜４０重量％のペクチン、
（ｂ）５０〜８５重量％の第２フィルム形成性ポリマー、及び
（ｃ）硬化系
を含んでなる組成物。
【請求項２】
請求項１記載の腸溶性フィルム組成物であって、該第２フィルム形成性ポリマーが、ゼラチン；プルラン；ポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピル化スターチ、ヒドロキシエチル化スターチ；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース；又はそれらの混合物から選択される組成物。
【請求項３】
請求項１記載の腸溶性フィルム組成物であって、該第２フィルム形成性ポリマーの含量が６０〜８５％である組成物。
【請求項４】
請求項１記載の腸溶性フィルム組成物であって、該硬化系がペクチンと二価カチオン塩からなる組成物。
【請求項５】
請求項４記載の腸溶性フィルム組成物であって、該二価カチオン塩がマグネシウム塩又はカルシウム塩から選択される組成物。
【請求項６】
請求項１記載の腸溶性フィルム組成物であって、該硬化系がペクチンと、カラジーナン又はゲランガム又はそれらの混合物から選択される追加硬化剤からなる組成物。
【請求項７】
請求項１記載の腸溶性フィルム組成物であって、更に着色剤及び／又はフレーバー付与剤が含有される組成物。
【請求項８】
請求項１記載の腸溶性フィルム組成物であって、更に可塑剤が含有される組成物。
【請求項９】
硬質腸溶性カプセルの製造のための請求項１記載の組成物のフィルム形成性水溶液。
【請求項１０】
請求項１記載の腸溶性フィルム組成物を該水溶液の１０〜５０重量％の量で含有する、請求項９記載の水溶液。
【請求項１１】
該硬化系がペクチンと二価カチオン塩からなり、該二価カチオン塩を該水溶液の０．０１〜０．５重量％の量で含有する、請求項９記載の水溶液。
【請求項１２】
該二価カチオン塩がマグネシウム塩及び／又はカルシウム塩であることを特徴とする、請求項１１記載の水溶液。
【請求項１３】
カラジーナン及び／又はゲランガムから選択される追加硬化剤を該水溶液の０．０５〜２重量％の量で含有する、請求項９記載の水溶液。
【請求項１４】
硬質腸溶性カプセルの浸漬成型法による製造のための請求項９記載の水溶液の使用。
【請求項１５】
１０〜５０重量％の請求項１記載の該腸溶性フィルム組成物を含有する水溶液から、４０〜７０℃の温度で浸漬成型法により硬質腸溶性カプセルを製造する方法。
【請求項１６】
腸溶性カプセルのバンディング過程のための請求項９記載の水溶液の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、食品、アスピック若しくはゼリーを包装するためのフィルム、好ましくは、軟質若しくは硬質カプセルのような予め用量が決められた製剤のためのフィルムのような、医薬品、獣医薬品、食品、化粧料、又は他の製品に使用するための、ペクチン、少なくとも１種の追加フィルム形成性ポリマー及び硬化系を含有するフィルム組成物に関する。
好ましくは、ペクチン組成物は、医薬品及び獣医薬品用途のための硬質カプセルの製造のために使用される。その組成物のペクチン含量は、そのようなカプセルに腸溶性を付与し、そして、少なくとも１種の追加のフィルム形成性ポリマーが、その硬質カプセルの機械的性能を増強する。硬化系との組合せで、慣用的な浸漬成型法による腸溶性カプセルの工業的製造のための、本発明のフィルム形成性組成物の使用が可能になる。
【０００２】
ゼラチンカプセル製造のための慣用的な浸漬成型装置の使用で、ゼラチンカプセルのための慣用的な充填装置で使用されることができるのと等しい寸法及び特性を有する腸溶性カプセルの製造が可能になる。
腸溶性材料は、ｐＨ依存性の溶解性を有する。それらは、胃の条件下（１．２のｐＨで擬似される）では不溶性であるが、腸の条件下（６．８のｐＨで擬似される）では容易に溶解する。一般に、これら材料は、セルロース酢酸フタル酸エステル（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸スクシン酸エステル（ＨＰＭＣ−ＡＳ）、アクリル酸コポリマー、ペクチン又はアルギネートのような、カルボキシル基を含有するポリマーである。
通常、医薬組成物の腸溶性は、例えば、顆粒、ペレット、錠剤、又は硬質若しくは軟質カプセル上への腸溶性材料でのコーティング過程によって達成される。
【０００３】
硬質カプセルのための腸溶性フィルム組成物は、例えば、米国特許第４，１３８，０１３号に記載されている。浸漬成型のためのフィルム形成性組成物は、（１）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びセルロース酢酸フタル酸エステルポリマーのアンモニウム塩、又は（２）ゼラチン、及びメタクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマーのアンモニウム塩からなる。しかしながら、上記の技術に従って製造されたカプセルは、腸液中での溶解性が乏しく、有機溶媒含量が高く、安定性及び拡散性が不十分であるという欠点を有していることが分かった。
【０００４】
ＥＰ−Ａ−００５６８２５には、セルロースエステル又はセルロースエーテルエステル、可塑剤、高粘性セルロースエーテルのような増粘性物質、及び消泡剤のような、フィルム形成性ポリマーを含有するフィルム組成物での改良が記載されている。
慣用的な硬質カプセルは、浸漬成型法によってゼラチンから製造される。この方法は、熱ゼラチン溶液の冷却による硬化能力に基づく。全自動化工業用硬質ゼラチンカプセル機では、成型ピンが熱ゼラチン溶液中に浸漬され、そのピンがその溶液から取り出され、逆さにされ、ピン上に残ったゼラチン溶液（ゲル）が乾燥され、そのカプセル殻が剥され、そして最後にそのカプセルのキャップと本体が切り離されて予備接合される。浸漬後の成型ピン上でのゼラチン溶液の即座の硬化がこの方法の鍵となる工程である。さもなければ、ゼラチン溶液が流下して不均一な壁厚と許容できない特性を有するカプセルが形成されるであろう。
【０００５】
スクシン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物でエステル化されたアルキル−、ヒドロキシアルキル−又はヒドロキシアルキル・アルキル−セルロースのエステル混合物からなる更なる腸溶性フィルム組成物が、米国特許第４，３６５，０６０号に記載されている。しかしながら、これら組成物からの溶液は、いかなる硬化能力も持たないので、工業規模の浸漬成型法に適用できない。
ＪＰ−Ａ−５８１３８４５８は、成型ピンを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸スクシン酸アルカリ金属塩とゼラチンの水溶液に浸漬してから酸水溶液に浸漬する方法を記載している。しかしながら、この組成物では、ゼラチン含量があまりに低過ぎて浸漬溶液に十分な硬化能力を提供することができない。
【０００６】
驚いたことに、本発明者らは、腸溶性材料としてのペクチンをベースとし、少なくとも１種のフィルム形成性材料と硬化系とを有するフィルム組成物が、工業的硬質カプセル製造のために十分な硬化能力を有することを見出した。
ペクチンは優れた腸溶性を有する。組成物中に５〜２５重量％、好ましくは１０〜２０重量％の比較的低いペクチン含量が、腸溶性を有するカプセルフィルムを得るのに十分である。驚いたことに、本発明のカプセルは、ｐＨ１．２での in vitro 崩壊試験において少なくとも２時間、溶解に抵抗することができ、そしてｐＨ６．８で容易に溶解性である（ＵＳＰ溶解条件下で４５分後に＞８０％）。
先行技術のフィルム形成性組成物の水溶液は、必ずアルカリ性条件下で調製されることから至極不安定である。この欠点は、本発明の組成物によって克服される。というのは、腸溶性材料として使用されるペクチンが水溶性である結果、その溶液は至極安定であるからである。
ペクチンの更なる利点は、以下に説明するようにペクチン自体が硬化剤の特性を有することである。
【０００７】
ペクチンの欠点は、それがフィルム形成性組成物中で単独で使用されたり高い割合で使用された場合には、他の腸溶性材料のように脆いことである。驚いたことに、本発明者らは、この問題は、概して医薬品及び／又は食品グレードの全ての静水溶性のフィルム形成性材料から選択されることができる、少なくとも１種の更なるフィルム形成性材料をそのフィルム形成性組成物に添加することにより解決されることを見出した。適するものは、例えば、ゼラチン；プルラン；ポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピル化スターチ又はヒドロキシエチル化スターチのような変性スターチ類；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシエチルメチルセルロースのようなセルロースエステル類；又はそれらの混合物である。
【０００８】
カプセルフィルムの機械的特性の向上に加えて、第２フィルム形成性材料の添加は、フィルム組成物の浸漬成型溶液中の固体材料の含量をも増加させる。
ペクチンの含量は、フィルム組成物中、５〜６０％、好ましくは１０〜４０％であり、そして第２フィルム形成性材料の含量は４０〜９５％、好ましくは５０〜８５％である。
５０％以下のカルボキシル基のメタノールでのエステル化度を有する低メトキシルペクチン（ＬＭペクチン）が特に好ましい。
カプセル製造法のための浸漬溶液は、１５〜４０重量％の範囲の含量のフィルム形成性組成物を有する。
工業的浸漬法による腸溶性カプセルの製造については、その浸漬溶液が十分な硬化能力を有することが必須である。驚いたことに、本発明者らは、ペクチンが、腸溶性だけでなく、Ｃａ++又はＭｇ++のような二価カチオンの存在下で十分な硬化挙動を提供できることを見出した。浸漬溶液中でのＣａＣｌ2 のような二価塩野含量は、好ましくは、１００〜５０００ｐｐｍ（０．０１〜０．５重量％）である。これは、最終フィルム組成物の０．０４〜２重量％の量を意味する。溶液の調製中、二価塩の濃度ピークの形成は避けられなければならない。二価塩が局部的に高濃度になることは、熱的に不可逆的な局部ペクチンゲル形成をもたらすであろう。
【０００９】
本発明のフィルム形成性溶液の硬化挙動は、更なるゲル化剤、好ましくは、カラジーナン又はゲランのようなポリサッカリドの添加によって達成され又は変えられることもできる。少量のそのような追加ゲル化剤の添加が十分な硬化能力を提供できることが分かった。浸漬溶液中でのそれらゲル化剤含量は、好ましくは、０．０５〜２重量％である。これは、最終フィルム組成物の０．２〜８重量％の量を意味する。
浸漬過程中の溶液の温度も、その浸漬溶液の硬化能力に重要である。好ましくは、その温度は５０℃以上であるべきであり、それはペクチン含量に依存する。浸漬溶液の温度は、より高いペクチン含量とともに上昇されなければならないことが分かった。
【００１０】
本発明の組成物は、更なる側面の追加の薬学的に又は食品的に許容できる着色剤を最終フィルム組成物の重量基準で０〜１０％の範囲で含有することができる。
本発明組成物は、更なる側面の追加の薬学的に又は食品的に許容できる可塑剤又はフレーバー付与剤を含有することができる。
最後に、本発明のフィルム形成性溶液は、腸溶性カプセルのバンディングに使用されることができる。これは、カプセルが胃液中で漏れたり本体とキャップが分離したりするのを阻止する。
以下の実施例及び試験は、本発明の浸漬溶液からの組成物で硬質腸溶性カプセルを製造すること及びその腸溶性を例示するものである。
【００１１】
【実施例】
実施例１
３．９ｋｇの脱イオン水中に、室温で２．５ｇのＣａＣｌ2 （最終浸漬溶液の０．０５重量％）及び１００ｇのグリセロール（可塑剤，２％）を溶解させてから、２００ｇのＬＭペクチン（４％）及び８００ｇのヒドロキシプロピルスターチ（１６％）を分散させた。次いで、その混合物は、９５℃まで加熱されて、攪拌下で全ての成分が可溶化された。攪拌を弱めることにより脱泡した後、その溶液は６０℃に平衡化された。
その溶液は、慣用的な硬質ゼラチンカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿中に注がれた。浸漬溶液を６０℃に保って、慣用的な硬質ゼラチンカプセルと同じ寸法明細を有するサイズ０の天然透明硬質腸溶性カプセルが、慣用的な方法に従って製造された。最終カプセルは、１６．３重量％のペクチン、６５．３重量％のヒドロキシプロピルスターチ、８．１重量％のグリセロール、０．２０重量％のＣａＣｌ2 及び１０重量％の水分のフィルム組成を有する。
【００１２】
実施例２
２００ｇのＬＭペクチンが２．０ｋｇの脱イオン水中に室温で分散され、次いで、その混合物は、８５℃まで加熱されてペクチンが可溶化された。攪拌を弱めることにより脱泡した後、その溶液は６０℃に平衡化された。
２．５ｋｇの３２％ゼラチン水溶液が硬質ゼラチンカプセル製造のための慣用的な方法によって調製された。１１．７５ｇの２０％ＣａＣｌ2 水溶液がそのゼラチン溶液に加えられてから、６０℃で放置することにより脱泡された。
上記の２つの溶液は、泡の発生を避けるために緩やかに攪拌することによって一緒に混合された。次いで、こうして調製された溶液（４．２５重量％のペクチン、１７．０重量％のゼラチン、及び０．０５重量％のＣａＣｌ2 を含有する）は、慣用的な硬質ゼラチンカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿中に注がれた。浸漬溶液を４５℃に保って、慣用的な硬質ゼラチンカプセルと同じ寸法明細を有するサイズ０の天然透明硬質腸溶性カプセルが、慣用的な方法に従って製造された。
最終カプセルは、１６．９重量％のペクチン、６７．４重量％のゼラチン、０．２０重量％のＣａＣｌ2 及び１５．５重量％の水分のフィルム組成を有する。
【００１３】
実施例３
予め６０℃に加熱された２５０ｇのポリエチレングリコール４００が緩やかな攪拌下で、実施例２における通りに調製された、４．２５重量％のペクチン、１７．０重量％のゼラチン及び０．０５重量％のＣａＣｌ2 を含有する６０℃の４．７ｋｇの溶液に加えられた。
天然透明腸溶性硬質カプセルが、実施例２における通りに製造された。その最終カプセルは、１３．９重量％のペクチン、５５．８重量％のゼラチン、１７．４重量％のＰＥＧ４００、０．１６重量％のＣａＣｌ2 及び１２．７重量％の水分のフィルム組成を有する。
【００１４】
実施例４
３．８５ｇのゲランガムと１５０ｇのＬＭペクチンが２．０ｋｇの脱イオン水中に室温で分散された。次いで、その混合液は、８５℃まで加熱されて可溶化された。脱泡した後、その溶液は６０℃に平衡化された。
３２重量％のゼラチンを含有する２．６６ｋｇのゼラチン水溶液が硬質ゼラチンカプセル製造のための慣用的な方法によって調製され、６０℃に平衡化された。
上記の２つの溶液は、混合され脱泡された。最終溶液は、３．１２重量％のペクチン、１７．７重量％のゼラチン、及び０．０８重量％のゲランガムを含有した。
先の実施例におけるのと同じようにして、浸漬溶液を５５℃に保って、サイズ０の天然硬質腸溶性カプセルが製造された。その最終カプセルは、１２．８重量％のペクチン、７２．４重量％のゼラチン、０．３３重量％のゲランガム及び１４．５重量％の水分のフィルム組成を有する。
【００１５】
全てのカプセルは、ＵＰＳ XXIIII の、まず擬似された胃液（ｐＨ１．２）中に２時間、次いで擬似された腸液（ｐＨ６．８）中へ、という in vitro での崩壊及び溶解試験によって、それらの腸溶性性能について評価された。これら試験で酵素は使用されなかった。
カプセルは、崩壊試験のために０．１％のインジゴチン（ＦＤ＆ブルーＮｏ．２）を含有するラクトースで満たされるか又は in vitro 溶解試験のためにアセトアミノフェンで満たされた。次いで、カプセルは、各々の実施例についてカプセル製造中にそれぞれ使用されたのと同じ溶液でバンディングされた。このカプセルバンディングは、崩壊試験の間にカプセルキャップと本体が分離するのを阻止する。
崩壊試験の結果を表１に示し、そして溶解試験の結果を図１に示す。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
行なわれた試験で、全てのカプセルの優れた胃液抵抗性が確認され、それらはｐＨ１．２への２時間の曝露後でさえ無傷のままであった。
実施例１〜３のカプセルは、ｐＨ６．８緩衝液中に通したら非常に急速に溶解した。実施例４のカプセルは幾分遅れた。追加の硬化剤の使用は、腸条件下で溶解プロフィールを変える可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例４の溶解試験の結果。
【図１】
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