(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004612301.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに同じか異なってそれぞれ、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。Ｒ３はアルキル基またはシクロアルキル基を表す。）で示される１−アルキル−４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンを加水分解することを特徴とする一般式（２）
【化２】
0004612301.tif 000007
（式中、Ｒ３は前記に同じ。）で示される１−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法
【請求項２】
一般式（１）で示される１−アルキル−４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンを、一般式（３）
【化３】
0004612301.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。）で示される４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンを一般式（４）
Ｒ３Ｘ
（式中、Ｒ３は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲン化物でアルキル化して製造することを特徴とする請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
一般式（３）で示される４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンを、４−アミノメチルピペリジンと一般式（５）
【化４】
0004612301.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。）で示されるカルボニル化合物とを脱水縮合させて製造することを特徴とする請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
一般式（１）および（２）において、R３が、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基である請求項１に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば医薬中間体として有用な１−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
当該１−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの具体例としては、不整脈薬Piboserdoの中間体である１−ブチル−４−アミノメチルピペリジン、５−HT4受容体拮抗活性ベンズイミダゾール誘導体の合成中間体である１−メチル−４−アミノメチルピペリジン、１−エチル−４−アミノメチルピペリジン、１−プロピル−４−アミノメチルピペリジン、１−イソブチル−４−アミノメチルピペリジン等が挙げられる。（たとえば特許文献１、非特許文献１、非特許文献２参照）１−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの合成法としては、４−アミノメチルピペリジンのアルキル化による方法あるが、この方法では、副反応として、第１級アミノ基であるアミノメチル基へのアルキル化が進行し、例えば１−ブチル−４−アミノメチルピペリジンの収率は５１％と報告されている。（たとえば、非特許文献２参照）
【特許文献１】WO-9318036
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45 4806
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry 7(1999)2271-2281
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は目的とする１−アルキル−４−アミノメチルピペリジンを従来方法よりも高収率で選択的に製造できる工業的に有利な方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般式（１）
【０００５】
【化１】
0004612301.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は互いに同じか異なってそれぞれ、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表す。Ｒ３はアルキル基またはシクロアルキル基を表す。）で示される１−アルキル−４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンを加水分解することを特徴とする一般式（２）
【０００６】
【化２】
0004612301.tif 000003
（式中Ｒ３は前記に同じ）で示される１−アルキル−４−アミノメチルピペリジンの製造法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明方法によって、一般式（２）で示される１−アルキル−４−アミノメチルピペリジンが従来方法に比べて高収率で選択的に製造できるので、本発明方法は工業的に有益な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）並びに下記一般式（３）および（４）において、Ｒ１およびＲ２で表されるアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状の鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基およびｎ−ヘキシル基等を例示できる。Ｒ１およびＲ２で表されるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基を例示できる。Ｒ１およびＲ２で表されるアリール基としては、例えば、フェニル基、トルイル基、ナフチル基等が挙げられる。またＲ１およびＲ２で表されるアラルキル基としては、例えば、上記アルキル基が有する水素原子を上記アリール基に置換した基が挙げられ、具体的には、ベンジル基、メチルベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基等を例示できる。
【０００９】
一般式（１）および（２）において、Ｒ３で表されるアルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状の鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基およびｎ−ヘキシル基等を例示できる。Ｒ３で表されるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基を例示できる。
【００１０】
一般式（１）で示される１−アルキル−４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンとしては、１−メチル−４−（Ｎ−エチリデンアミノメチル）ピペリジン、１−エチル−４−（Ｎ−エチリデンアミノメチル）ピペリジン、１−プロピル−４−（Ｎ−エチリデンアミノメチル）ピペリジン、１−ブチル−４−（Ｎ−エチリデンアミノメチル）ピペリジン、１−（２−メチルプロピル）−４−（Ｎ−エチリデンアミノメチル）ピペリジン、１−シクロプロピル−４−（Ｎ−エチリデンアミノメチル）ピペリジン、１−シクロブチル−４−（Ｎ−エチリデンアミノメチル）ピペリジン、１−メチル−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン、１−エチル−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン、１−プロピル−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン、１−ブチル−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン、１−（２−メチルプロピル）−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン、１−シクロプロピル−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン、１−シクロブチル−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン等を例示できる。
【００１１】
一般式（１）で示される１−アルキル−４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンは、一般式（３）
【００１２】
【化３】
0004612301.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。）で示される４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンを一般式（４）
Ｒ３Ｘ
（式中、Ｒ３は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲン化物でアルキル化して製造することができる。
【００１３】
一般式（３）で示される４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンのアルキル化反応を実施するには、例えば、耐酸性・耐アルカリ性の反応器に一般式（３）で示される４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンと一般式（４）で示されるハロゲン化物と溶媒、塩基を仕込み攪拌下に反応させればよい。
【００１４】
一般式（３）で示される４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンとしては、４−（Ｎ−エチリデンアミノメチル）ピペリジン、４−（Ｎ−プロピリデンアミノメチル）ピペリジン、４−（Ｎ−ブチリデンアミノメチル）ピペリジン、４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン等を例示できる。
【００１５】
一般式（４）で示されるハロゲン化物としては、メチルヨージド、メチルブロミド、エチルヨージド、エチルブロミド、ｎ−プロピルヨージド、ｎ−プロピルブロミド、イソプロピルヨージド、イソプロピルブロミド、ｎ−ブチルヨージド、ｎ−ブチルブロミド、イソブチルヨージド、イソブチルブロミド、sec−ブチルヨージド、sec−ブチルブロミド、ｎ−ペンチルヨージド、ｎ−ペンチルブロミド、イソペンチルヨージド、イソペンチルブロミド、sec−ペンチルヨージド、sec−ペンチルブロミド、ネオペンチルヨージド、ネオペンチルブロミド、ｎ−ヘキシルヨージド、ｎ−ヘキシルブロミド、イソヘキシルヨージド、イソヘキシルブロミド、sec−ヘキシルヨージド、sec−ヘキシルブロミド、ネオヘキシルヨージド、ネオヘキシルブロミド、シクロブチルヨージド、シクロブチルブロミド、シクロペンチルブロミド、シクロペンチルヨージド、シクロヘキシルヨージド、シクロヘキシルブロミド等を例示できる。
【００１６】
斯かるハロゲン化物は、一般式（３）で示される４−（N−置換アミノメチル）ピペリジン１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用するのが良い。
【００１７】
アルキル化反応に使用する溶媒は脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、水などが好ましい。脂肪族炭化水素系類としてはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンなどが、芳香族炭化水素類としてはトルエン、キシレン、ベンゼンなどが、ニトリル類としてはアセトニトリル、プロピオニトリルなどが、エーテル類としては、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル等が例示される。これらの溶媒は単独でも２種以上混合しても使用できる。
【００１８】
アルキル化反応に使用する塩基は、脱ハロゲン化水素剤として作用するもので、公知の無機塩基、または有機塩基を用いることができる。例えば無機塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなど、有機塩基としては、アミン類が挙げられ、これらを単独または複数用いることができる。
【００１９】
アルカリ金属水酸化物としては、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム等をアルカリ金属炭酸塩としては、具体的には炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等をそれぞれ例示できるが、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００２０】
アルカリ土類金属の水酸化物としては、具体的には水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等を、アルカリ土類金属の炭酸塩としては、具体的には炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等を、それぞれ例示できる。
【００２１】
アミン類としては、第三級アミンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン等を例示できる。
【００２２】
斯かる塩基は、通常一般式（３）で示される４−（N−置換アミノメチル）ピペリジン１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜３モル使用するのがよい。
【００２３】
アルキル化の反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１１０℃である。      
【００２４】
このようにして得られた一般式（１）で示される１−アルキル−４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンの加水分解は、この誘導体を酸好ましくは塩酸、硫酸などの鉱酸および水の存在下で攪拌すればよい。
【００２５】
加水分解に使用する水の量は一般式（１）で示される１−アルキル−４−（N−置換アミノメチル）ピペリジン１重量部に対して１〜１０重量部、好ましくは２〜３重量部である。
【００２６】
加水分解に使用する酸は一般式（１）で示される１−アルキル−４−（N−置換アミノメチル）ピペリジン１モルに対して１〜２０モル、好ましくは２〜５モル使用するのがよい。
【００２７】
加水分解の温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃である。
【００２８】
本発明の加水分解終了後の反応混合物からは、公知の単離精製手段、例えばろ過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の単離操作を組み合わせて目的とする一般式（２）で示される１−アルキル−４−アミノメチルピペリジンを単離することができる。
【００２９】
一般式（３）で示される４−（N−置換アミノメチル）ピペリジンは、４−アミノメチルピペリジンと一般式（５）
【００３０】
【化４】
0004612301.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。）で示されるカルボニル化合物とを脱水縮合させて製造することができる。この脱水縮合は４−アミノメチルピペリジンと一般式（５）で示されるカルボニル化合物をトルエン、キシレンなどの有機溶媒中で加熱還流しながら共沸脱水すればよい。
【００３１】
一般式（５）で示されるカルボニル化合物は、４−アミノメチルピペリジン１モルに対して１〜３モル、好ましくは1〜１．５モル使用するのが良い。
【００３２】
一般式（５）で示されるカルボニル化合物としては、アセトアルデヒド、プロパナール、ブタナ−ル、２−メチルプロパナール、ペンタナール、２−メチルブタナール、３−メチルブタナール、２,２−ジメチルプロパナール、ヘキサナ−ル、２−メチルペンタナール、３−メチルペンタナール、４−メチルペンタナール、２,２−ジメチルブタナール、３,３−ジメチルブタナール、２,３−ジメチルブタナール、シクロプロパンカルボアルデヒド、シクロブタンカルボアルデヒド、シクロペンタンカルボアルデヒド、シクロヘキサンカルボアルデヒド、ベンズアルデヒド、トルエンカルボアルデヒド、１−ナフタレンカルボアルデヒド、２−ナフタレンカルボアルデヒド、ベンゼンアセトアルデヒド、トルエンアセトアルデヒド、フェニルプロパナール、ナフタレンアセトアルデヒド、ジフェニルアセトアルデヒド等のアルデヒド、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、エチルプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アセトフェノン、ジフェニルケトン等のケトンが例示されるが、ベンズアルデヒドが好ましい。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明を以下の実施例により限定されるものではない。
【００３４】
比較例１
ガラス製反応器に４−アミノメチルピペリジン５０ｇ（０．４４モル）、アセトニトリル１７６ｇを仕込み、０℃に冷却した後、イソブチルブロミド４８ｇ（０．３５モル）をアセトニトリル１３７ｇに溶解させたものを加え、室温にて約１時間反応させた。反応終了後、ろ過して４−アミノメチルピペリジン・臭化水素酸塩４５．９ｇをろ別した。ろ液を３６８．０ｇ得た。ろ液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を３８．５ｇ（０．４６モル）加え、次いでクロロホルム２００ｍＬで抽出した。抽出した有機層を減圧下、溶媒留去させたところ、濃縮液を３１．６ｇ得た。この濃縮液をガスクロマトグラフィーにて分析し収率を計算した。４−アミノメチルピペリジンが０．８％、副生成物である４−（２−メチルプロピル）アミノメチルピペリジンが６．８％、目的生成物である１−（２−メチルプロピル）−４−アミノメチルピペリジンは３１．３％であった。
【００３５】
比較例２
ガラス製反応器に４−アミノメチルピペリジン５ｇ（０．０４４モル）、アセトニトリル３５．２ｇを仕込み、０℃に冷却した後、ｎ−ブチルブロミド４．８ｇ（０．０３５モル）をアセトニトリル２７．４ｇに溶解させたものを加え、２０℃で約１２時間反応を行った。反応終了後、４８％水酸化ナトリウム水溶液１６．６ｇと水１８３ｇを加えた。クロロホルム溶剤２００ｇで水層を３回抽出操作した。得られた抽出液６１７．３ｇを減圧下、溶媒留去させたところ濃縮液５．６ｇが得られた。この濃縮液についてガスクロマトグラフィーを用いて収率を計算した。４−アミノメチルピペリジンが１９．８％、副生成物である４−（Ｎ−ブチルアミノメチル）ピペリジンと１−ブチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノメチル）ピペリジンがそれぞれ、２１．４％、１．４％、目的生成物である１−ブチル−４−アミノメチルピペリジンは３６．８％であった。
【００３６】
実施例１
ガラス製反応器に室温下、４−アミノメチルピペリジン１１４ｇ（１モル）とトルエン３４３ｇを仕込み、ベンズアルデヒド１１１ｇ（１．０５モル）を加えた。トルエンを脱水留去させると、４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジンが、１９６．８ｇ、収率９７％で得られた。
【００３７】
実施例２
ガラス製反応器に４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン５．０６ｇ（０．０２５モル）、水酸化カリウム粉末２．１４ｇ（０．０３７５モル）および溶媒としてトルエン１０ｇを仕込み、ｎ−ブチルブロミド３．６０ｇ（０．０２６３モル）を加えた。反応温度を８０℃にして約１２時間反応させた。反応終了後、５０℃まで冷却したところで水１０ｇを加えて有機層を水洗した。さらに水洗液は５０℃のままトルエン５ｍＬで２回抽出した。得られた有機層を１つにまとめた後、減圧下溶媒留去を行い、濃縮残渣６．５２９ｇを得た。この濃縮残渣を簡易蒸留装置を用いて精製した。ガスクロマトグラフィー純度９７．８８％の１−ブチル−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジンが１．４７ｇ、収率７２．１％で得られた。１−ブチル−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジンの１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲおよびＧＣ−ＭＳ分析の結果を次に示す。
【００３８】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1 H), 7.73- 7.71 (m, 2 H), 7.41- 7.38 (m, 3H), 3.50 (d, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.95 (d, 2 H, J = 11.4 Hz), 2.30 (m, 2 H), 1.90 (ddd, 2 H, J = 11.4 Hz, 11.4 Hz, 1.9 Hz), 1.76- 1.70 (m, 3 H), 1.48 (m, 2 H), 1.40- 1.35 (m, 2 H), 1.32 (septet, 2 H, J = 7.3 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.3 Hz)
【００３９】
13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 161.1, 136.2, 130.4, 128.5, 128.0, 67.8, 58.9, 53.8, 37.2, 30.6, 29.2, 20.9, 14.0  
【００４０】
FT-IR 2954, 2927, 2871, 2806, 2763, 1647, 1450   cm-1
【００４１】
GC/MS m/z 258
【００４２】
実施例３
ガラス製反応器に４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン５．０６ｇ（０．０２５モル）、水酸化カリウム粉末２．１４ｇ（０．０３７５モル）および溶媒としてトルエン１０ｇを仕込み、イソブチルブロミド３．６０ｇ（０．０２６３モル）を加えた。反応温度を８０℃にして約１２時間反応させた。反応終了後、５０℃まで冷却したところで水１０ｇを加えて有機層を水洗した。さらに水洗液は５０℃のままトルエン５ｍＬで２回抽出した。得られた有機層を１つにまとめた後、減圧下溶媒留去を行い、濃縮残渣５．６５９ｇを得た。この濃縮残渣を簡易蒸留装置を用いて精製した。ガスクロマトグラフィー純度９１．３％の１−（２−メチルプロピル）−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジンが収率７７．０％で得られた。１−（２−メチルプロピル）−４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲおよびＧＣ−ＭＳ分析の結果を次に示す。
【００４３】
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1 H), 7.73- 7.70 (m, 2 H), 7.41- 7.39 (m, 3 H), 3.49 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.86 (brd, 2 H, J = 11.8 Hz), 2.05 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 1.86 (ddd, 2 H, J = 11.8 Hz, 11.8 Hz, 1.9 Hz), 1.77 (m, 1 H, d = 6.8 Hz), 1.74- 1.68 (m, 3 H), 1.34 (dddd, 2 H, J = 12.1 Hz, 12.1 Hz, 11.8 Hz, 3.0 Hz), 0.88 (d, 6 H, J = 6.8 Hz)
【００４４】
13C NMR (100MHz, CDCl3)δ160.1, 136.2, 130.4, 128.5, 128.0, 67.9, 67.4, 54.1, 37.3, 30.6, 25.5, 21.0
【００４５】
FT-IR  2951, 2918, 2870, 2843, 1647, 1581, 1495, 1450 cm-1
【００４６】
GC/MS m/z 258
【００４７】
実施例４
ガラス製反応器に４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン５．０６ｇ（０．０２５モル）、水酸化カリウム粉末２．１４ｇ（０．０３７５モル）および溶媒としてトルエン１０ｇを仕込み、イソブチルブロミド５．１４ｇ（０．０３７５モル）を加えた。反応温度を８０℃にして約１２時間反応させた。反応終了後、水２０ｇを加えて反応液を水洗した。水洗後、反応液を５０℃に加熱し３モル／Ｌの塩酸２０ｍＬを加えて１時間攪拌した。反応液を有機層と水層とに分液し、トルエン５ｍＬで２回水層を洗浄した。洗浄後の水層にトルエン２０ｍＬを加え、更に４８％水酸化ナトリウム水溶液を５ｍＬ加え、水層と有機層とに分液した。さらに水層をトルエン５ｍＬで２回抽出した。得られた有機層を１つにまとめた後、減圧下溶媒留去を行い、濃縮残渣３．２８ｇを得た。この濃縮液についてガスクロマトグラフィーを用いて収率を計算した。４−アミノメチルピペリジンが８．７％、目的生成物である１−（２−メチルプロピル）−４−アミノメチルピペリジンは９１．３％であった。（４−（２−メチルプロピル）アミノメチルピペリジンは検出されなかった。）この濃縮残渣を蒸留にて精製したところ、ガスクロマトグラフィー純度９９．２％の１−（２−メチルプロピル）−４−アミノメチルピペリジンが２．９３ｇ、収率６９％で得られた。
【００４８】
実施例５
イソブチルブロミド５．１４ｇ（０．０３７５モル）をｎ−ブチルブロミド３．６０ｇ（０．０２６３モル）に代えた以外は実施例４と同様にして、濃縮残渣３．７６ｇを得た。この濃縮残渣についてガスクロマトグラフィーを用いて収率を計算した。原料である４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン３．４％、目的物である１−ブチル−４−アミノメチルピペリジンは９５．７％であった（４−アミノメチルピペリジン、４−（Ｎ−ブチルアミノメチル）ピペリジン、１−ブチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノメチル）ピペリジンは検出されなかった）。この濃縮残渣蒸留にて精製したところ、ガスクロマトグラフィー純度９９．１％の１−ブチル−４−アミノメチルピペリジンが３．１３ｇ、収率８１％で得られた。
【００４９】
実施例６
ガラス製反応器に４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン５．０６ｇ（０．０２５モル）、トリエチルアミン３．７９ｇ（０．０３７５モル）および溶媒としてトルエン１０ｇを仕込み、ｎ−ブチルブロミド３．６０ｇ（０．０２６３モル）を加えた。反応温度を８０℃にして約１２時間反応させた。反応終了後、水２０ｇを加えて反応液を水洗した。水洗後、５０℃に加熱し３モル／Ｌの塩酸２０ｍＬを加えて１時間攪拌した。反応液を有機層と水層とに分液し、トルエン５ｍＬで２回水層を洗浄した。その後、洗浄後の水層にトルエン２０ｍＬを加え、更に４８％水酸化ナトリウム水溶液を５ｍＬ加えた。水層と有機層とに分液し、さらに水層をトルエン５ｍＬで２回抽出した。得られた有機層を１つにまとめた後、減圧下溶媒留去を行い、濃縮残渣３．２５ｇを得た。この濃縮残渣をガスクロマトグラフィーにて分析し収率を計算した。原料である４−（Ｎ−ベンジリデンアミノメチル）ピペリジン１．２％、目的物である１−ブチル−４−アミノメチルピペリジンは９７．３％であった。４−アミノメチルピペリジン、副生成物である４−（Ｎ−ブチルアミノメチル）ピペリジン、１−ブチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ブチルアミノメチル）ピペリジンは検出されなかった。粗製の１−ブチル−４−アミノメチルピペリジンを蒸留にて精製した。ガスクロマトグラフィー純度９９．１％の１−ブチル−４−アミノメチルピペリジンを３．１３ｇ、収率７４．３％で得られた。