(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004617292.tif 000039
（式中、
nは1〜7の範囲の整数を表し；
Aは一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xは一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yは一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基；またはC2−アルキニレン基のいずれかを表し；
Zは式：
【化２】
0004617292.tif 000040
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1は水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基を表し；
R2は水素もしくはハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−フルオロチオアルキル基、または
特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペラジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
R6およびR7は、互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R3は一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル、C3-5−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表す）
の（但し、2−アミノ−2−オキソエチルベンジルカルバメートを除く）、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項２】
nが1〜7の範囲の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基；またはC2−アルキニレン基のいずれかを表し；
Zが式：
【化３】
0004617292.tif 000041
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数であるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1が水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基を表し；
R2が水素もしくはハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−フルオロチオアルキル基、または
特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペリジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
R6およびR7が互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル、C3-5−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表すことを特徴とする（但し、R1およびR2が水素原子を表し、Aが基X（Xはメチレンである）であるとき、nは1以外の整数である）、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
−nが1であるとき：
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基；またはC2−アルキニレン基のいずれかを表し；
Zが式：
【化４】
0004617292.tif 000042
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1が水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基を表し；
R2がハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−フルオロチオアルキル基、または
特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペラジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
R6およびR7が互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル、C3-5−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表し；
−nが2〜7の範囲の整数を表すとき：
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yが一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基；またはC2−アルキニレン基のいずれかを表し；
Zが式：
【化５】
0004617292.tif 000043
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1が水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基を表し；
R2が水素もしくはハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−フルオロチオアルキル基、または
特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペラジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
R6およびR7が互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル、C3-5−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
nが1〜5の整数を表し；
Aが一つ以上の基Xおよび／またはZから選択され；
Xが一つ以上のC1-3−アルキル基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Zが式：
【化６】
0004617292.tif 000044
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1が水素もしくはハロゲン、またはC1-4−アルコキシ基を表し；
R2が水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ基、C1-4−アルキル基、C1-4−アルコキシ基、C1-4−フルオロアルキル基、もしくはC1-4−フルオロアルコキシ基、またはフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フェニルオキシ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシもしくはフェニルプロポキシから選択され、かつハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、またはC1-4−アルキル基、C1-4−アルコキシ基、C1-4−チオアルキル基、C1-3−フルオロアルキル基、C1-3−フルオロアルコキシ基、フェニルオキシまたはベンジルオキシ、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6もしくは−O−(C1-3−アルキレン)−O−から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
R6およびR7が互いに独立して、C1-3−アルキル基を表し；
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル基、C3-5−シクロアルキル基もしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
nが1〜5の整数を表し；
Aが一つ以上の基Xおよび／またはZから選択され；
Xが一つ以上のC1-3−アルキル基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Zが式：
【化１３】
0004617292.tif 000045
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1が水素もしくはハロゲン、またはC1-4−アルコキシ基を表し；
R2が水素または塩素、臭素もしくはフッ素原子、またはヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシ基、またはフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フェニルオキシ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシもしくはフェニルプロポキシから選択され、かつ塩素もしくはフッ素原子、またはシアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6もしくは−O−(CH2)−O−基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
R6およびR7が互いに独立して、C1-3−アルキル基を表し；
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル基、C3-5−シクロアルキル基もしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
nが1〜5の整数を表し；
AがC1-2−アルキレン基を表し；
R1が水素またはハロゲンを表し；
R2がフェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルイミダゾリルまたはピロロピリジニルから選択され、かつハロゲン原子、シアノ基、C1-4−アルキル基、C1-4−アルコキシ基、C1-3−フルオロアルキル基、C1-3−フルオロアルコキシ基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル基、C3-5−シクロアルキル基もしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
nが1〜5の整数を表し；
AがC1-2−アルキレン基を表し；
R1が水素またはハロゲンを表し；
R2がフェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルイミダゾリルまたはピロロピリジニルから選択され、かつ塩素もしくはフッ素原子、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル基、C3-5−シクロアルキル基もしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
nが5〜7の整数を表し；
AがC1-2−アルキレン基を表し；
R1およびR2が互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−フルオロアルキルもしくはC1-4−フルオロアルコキシ基を表し；
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル基、C3-5−シクロアルキル基もしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表すことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１〜７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（I）：
【化１４】
0004617292.tif 000046
（式中、A、n、R1、R2およびR3は請求項１で定義されたとおりである）
の製造法であって、
一般式（Ia）：
【化７】
0004617292.tif 000047
（式中、A、n、R1、R2およびR4は請求項１に記載の式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Rはメチルまたはエチル基を表す）
のカルバメートエステルを、一般式：
R5NH2
（式中、R5は請求項１に記載の式（Ｉ）について定義されたとおりである）
のアミンを用いてアミノ分解することにより変換する工程を含む、請求項１〜８のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１０】
式（I）：
【化１５】
0004617292.tif 000048
（式中、A、n、R1、R2およびR3は請求項１で定義されたとおりである）
の製造法であって、
一般式（V）：
【化８】
0004617292.tif 000049
（式中、A、n、R1、R2およびR4は請求項１に記載の式（Ｉ）について定義されたとおりである）
のオキサゾリジンジオン誘導体を、一般式：
R5NH2
（式中、R5は請求項１に記載の式（Ｉ）について定義されたとおりである）
のアミンを用いてアミノ分解することにより変換する工程を含む、請求項１〜８のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
一般式（Ia）：
【化９】
0004617292.tif 000050
（式中、
nは1〜7の範囲の整数を表し；
Aは一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xは、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yは、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基；または C2−アルキニレン基のいずれかを表し；
Zは式：
【化１０】
0004617292.tif 000051
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1は水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基を表し；
R2は水素もしくはハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−フルオロチオアルキル基、または
フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子、またはシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペラジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
R6およびR7は互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R4は水素原子を表し；そして
Rはメチル基を表す）
の化合物、但し、2-エトキシ-2-オキソエチル-ベンジルカルバメートは除く。
【請求項１２】
塩基、塩、水和物または医薬的に許容される溶媒和物の形態にある請求項１〜８のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物、および任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、塩基、塩、水和物または医薬的に許容される溶媒和物の形態にある、請求項１〜８のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
内生カンナビノイド、および／またはFAAH酵素によって代謝されたその他の基質が関与する疾患の予防または治療を目的とした医薬を製造するための、塩基、塩、水和物または医薬的に許容される溶媒和物の形態にある、請求項１〜８のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
急性または慢性疼痛、目眩、嘔吐、嘔気、摂食障害、神経性および精神性疾患、急性または慢性神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心疾患、腎臓虚血、癌、免疫系障害、アレルギー性疾患、寄生性、ウィルス性または細菌性感染病、炎症性疾患、骨粗鬆症、眼球障害、肺障害、胃腸疾患または尿失禁の予防または治療を目的とした医薬を製造するための、塩基、塩、水和物または医薬的に許容される溶媒和物の形態にある、請求項１〜８のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールアルキルカルバメート誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0004617292.tif 000002
（式中、
nは1〜7の範囲の整数を表し；
Aは一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xは一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yは一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基；またはC2−アルキニレン基のいずれかを表し；
【０００３】
Zは式：
【化２】
0004617292.tif 000003
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1は水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基を表し；
R2は水素もしくはハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−フルオロチオアルキル基、または
【０００４】
特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペラジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
【０００５】
R6およびR7は、互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R3は一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル、C3-5−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表す）のものである。
【０００６】
本特許出願の全内容において、次の化合物は本発明の一部を構成しない：
2−アミノ−2−オキソエチルベンジルカルバメート
したがって、本発明に関連して、一般式（Ｉ）の化合物は2つ以上の同一または異なる
基Aを含み得る。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい化合物の第1群は：
nが1〜7の範囲の整数を表し；
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基；またはC2−アルキニレン基のいずれかを表し；
Zが式：
【化３】
0004617292.tif 000004
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1が水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基を表し；
R2が水素もしくはハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−フルオロチオアルキル基、または
【０００８】
特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペリジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
【０００９】
R6およびR7が互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル、C3-5−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の（但し、R1およびR2が水素原子を表し、Aが基X（Xはメチレンである）であるとき、nは1以外の整数である）化合物を含む。
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい化合物の第2群は：
−nが1であるとき：
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基、またはC2−アルキニレン基のいずれかを表し；
【００１１】
Zが式：
【化４】
0004617292.tif 000005
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1が水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基を表し；
R2がハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−フルオロチオアルキル基、または
【００１２】
特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペラジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
【００１３】
R6およびR7が、互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル、C3-5−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表し；
【００１４】
−nが2〜7の範囲の整数を表すとき：
Aが一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yが一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基；またはC2−アルキニレン基のいずれかを表し；
【００１５】
Zが式：
【化５】
0004617292.tif 000006
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1が水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基を表し；
R2が水素もしくはハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシ、C1-4−フルオロチオアルキル基、または
【００１６】
特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペラジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
【００１７】
R6およびR7が、互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル、C3-5−シクロアルキルもしくはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表す化合物を含む。
【００１８】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に好ましい化合物の第3群は：
nが1〜5の整数を表し；そして／または
Aが一つ以上の基Xおよび／またはZから選択され；
Xが、一つ以上のC1-3−アルキル基、より詳しくはメチルによって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基、より詳しくはメチレンを表し；
【００１９】
Zが式：
【化６】
0004617292.tif 000007
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数、より詳しくは1を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数、より詳しくは4を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；そして／または
R1が水素もしくはハロゲン、より詳しくは塩素もしくはフッ素、またはC1-4−アルコキシ基、より詳しくはメトキシを表し；そして／または
【００２０】
R2が水素もしくはハロゲン原子、より詳しくは塩素、臭素もしくはフッ素、またはヒドロキシ基、C1-4−アルキル基、より詳しくはメチル、C1-4−アルコキシ基、より詳しくはメトキシ、C1-4−フルオロアルキル基、より詳しくはトリフルオロメチル、もしくはC1-4−フルオロアルコキシ基、より詳しくはトリフルオロメトキシ、またはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フェニルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、フェニルオキシ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシもしくはフェニルプロポキシから選択され、かつハロゲン原子、より詳しくは塩素もしくはフッ素、またはシアノ、ニトロもしくはC1-4−アルキル基、より詳しくはメチル、エチル、イソプロピル、ブチルもしくはtert−ブチル、C1-6−アルコキシ基、より詳しくはメトキシもしくはエトキシ、C1-4−チオアルキル基、より詳しくはチオメチル、C1-3−フルオロアルキル基、より詳しくはトリフルオロメチル、C1-3−フルオロアルコキシ基、より詳しくはトリフルオロメトキシ、フェニルオキシもしくはベンジルオキシ、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、または−O−(C1-3−アルキレン)−O−、より詳しくは−O−(CH2)−O−から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；そして／または
【００２１】
R6およびR7が、互いに独立して、C1-3−アルキル基、より詳しくはメチルを表し；そして／または
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子、またはC1-3−アルキル基、より詳しくはメチル、エチル、C3-5−シクロアルキル、より詳しくはシクロプロピル、またはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン、より詳しくはシクロプロピルメチルを表す）
の基を表す化合物から構成される。
【００２２】
特に好ましい上記の第3群の化合物のうち、特に好ましい化合物は：
nが1〜5の整数を表し；そして／または
AがC1-2−アルキレン基、より詳しくはメチレンを表し；そして／または
R1が水素またはハロゲン、より詳しくは塩素またはフッ素を表し；そして／または
R2がフェニル、ナフチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルイミダゾリルまたはピロロピリジニルから選択され、かつハロゲン原子、より詳しくは塩素もしくはフッ素、シアノ基、C1-4−アルキル基、より詳しくはメチル、C1-4−アルコキシ基、より詳しくはメトキシ、C1-3−フルオロアルキル基、より詳しくはトリフルオロメチル、C1-3−フルオロアルコキシ基、より詳しくはトリフルオロメトキシから選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；そして／または
【００２３】
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素を表し、
R5は水素原子、またはC1-3−アルキル基、より詳しくはメチルもしくはエチル、C3-5−シクロアルキル基、より詳しくはシクロプロピル、またはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基、より詳しくはシクロプロピルメチルを表す）
の基を表す化合物である。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に好ましい化合物の第4群は：
nが5〜7の整数を表し；そして／または
AがC1-2−アルキレン基、より詳しくはメチレンを表し；そして／または
R1およびR2が、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはシアノ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−フルオロアルキルもしくはC1-4−フルオロアルコキシ基を表し；そして／または
【００２５】
R3が一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル基、より詳しくはメチルもしくはエチル、C3-5−シクロアルキル基、より詳しくはシクロプロピル、またはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基、より詳しくはシクロプロピルメチルを表す）
の基を表す化合物から構成される。
【００２６】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物のうち、一般式（Ｉ'）
【化７】
0004617292.tif 000008
（式中、
nは1〜6の整数を表し；
Aは一つ以上の基X、Yおよび／またはZから選択され；
Xは、一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC1-2−アルキレン基を表し；
Yは一つ以上のC1-12−アルキル、C3-7−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基によって任意に置換されていてもよいC2−アルケニレン基を表し；
【００２７】
Zは式：
【化８】
0004617292.tif 000009
（ここで、
mは1〜5の範囲の整数を表し；
pおよびqは、p+qが1〜5の範囲の数となるような整数を表す）
のC3-7−シクロアルキル基を表し；
R1は水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシ、C1-3−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシもしくはC1-3−フルオロチオアルキル基を表し；
【００２８】
R2は水素もしくはハロゲン原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-3−アルキル、C1-3−アルコキシ、C1-3−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル基、または
フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペラジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；
【００２９】
R6およびR7は、互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表し；そして
R3は一般式：
CHR4CONHR5
（ここで、
R4は水素原子またはC1-3−アルキル基を表し、
R5は水素原子またはC1-3−アルキル、C3-5−シクロアルキルまたはC3-7−シクロアルキル−C1-6−アルキレン基を表す）
の基を表す）
の化合物にも関する。
【００３０】
一般式（Ｉ）の化合物は、一つ以上の不斉炭素を含み得る。これらは、エナンシオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンシオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を構成する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、その他の酸の塩も例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用であり、本発明の一部を構成する。
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、つまり1分子以上の水または溶媒との結合または組合せの形態で存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。
【００３３】
本発明に関連して、用語は以下のように理解される：
−Ct-z（ここで、tおよびzは1〜12の値をとり得る）は、t〜zの炭素原子を有し  得る炭素鎖であり；例えば、C1-3は1〜3の炭素原子を有し得る炭素鎖である；
−アルキルは、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族基であり；例えば、C1-3−アルキ  ル基は1〜3の炭素原子の直鎖状または分子鎖状の炭素鎖、より詳しくはメチル、エ  チル、プロピルまたは1−メチルエチルを表す；
【００３４】
−アルキレンは、直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和アルキル基であり；例えば、C1- 3−アルキレン基は1〜3の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭素鎖、より  詳しくはメチレン、エチレン、1−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
−シクロアルキルは環状のアルキル基であり；例えば、C3-5−シクロアルキル基は3  〜5の炭素原子の環状炭素基、より詳しくはシクロプロピル、シクロブチルまたはシ  クロペンチルを表す；
【００３５】
−アルケニレンは、2つの炭素の二価の不飽和脂肪族基、より詳しくはエテニレンである；
−C2−アルキニレンは、−C≡C−基である；
−アルコキシは、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族鎖を有する−O−アルキル基である；
【００３６】
−チオアルキルは、直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族鎖を有するS−アルキル基  である；
−フルオロアルキルは、一つ以上の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル  基である；
【００３７】
−フルオロアルコキシは、一つ以上の水素原子がフッ素原子によって置換されたア  ルコキシ基である；
−フルオロチオアルキルは、一つ以上の水素原子がフッ素原子によって置換されたチオ  アルキル基である；そして
−ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素または沃素である。
【００３８】
本発明の化合物は、様々な方法によって製造され、その方法を以下のスキームによって説明する。
【００３９】
かくして、第一の方法（スキーム１）は、一般式（II）（式中、R1、R2、nおよびAは上で定義されたとおりである）のアミンを、一般式（III）(式中、Uは水素原子またはニトロ基を表し、R3は上で定義されたとおりである)のカルボネートと、トルエンまたはジクロロエタンのような溶媒中、0〜80℃の温度で反応させることからなる。
【００４０】
スキーム１
【化９】
0004617292.tif 000010
【００４１】
一般式（III）のカルボネートは、文献に記載されているいずれかの方法によって；例えば、一般式 HOR3 のアルコールを、フェニルクロロホルメートまたは4−ニトロフェニルクロロホルメートと、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に反応させることにより製造される。
【００４２】
一般式（Ｉ）の化合物を得るもう一つの方法（スキーム２）は、上で定義された一般式（II）のアミンを、一般式（IIIa）（式中、Vは水素原子またはニトロ基を表し、R4は上で定義されたとおりであり、Rはメチルまたはエチル基を表す）のカルボネートと反応させることからなる。
【００４３】
このようにして得られる一般式（Ia）のカルバメートエステルは、続いて、一般式R5NH2（ここで、R5は上で定義されたとおりである）のアミンを用いてアミノ分解することによって、一般式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００４４】
このアミノ分解反応は、メタノールのような溶媒またはメタノールとテトラヒドロフランのような混合溶媒物中で行われ得る。
【００４５】
一般式（IIIa）のカルボネートは、式（III）のカルボネートと同様にして製造され得る。
【００４６】
スキーム２
【化１０】
0004617292.tif 000011
【００４７】
一般式（Ｉ）の化合物を製造する変法（スキーム３）は、一般式（IIa）（式中、R1、R2、nおよびAは上で定義されたとおりであり、Wはヒドロキシ、メシレートもしくはトシレート基、または塩素、臭素もしくは沃素原子を表す）の誘導体を、一般式（IV）（ここで、R4は上で定義されたとおりである）のオキサゾリジンジオンと反応させて、一般構造（V）のオキサゾリジンジオン誘導体を得ることからなる。
【００４８】
Wがヒドロキシ基を表す場合、この反応はミツノブ条件（Synthesis 1981, 1-28）に従って、例えばジエチルもしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、トリフェニルホスフィンの存在下に作用させることによって行われ得る。
【００４９】
Xが塩素、臭素もしくは沃素原子、またはメシレートもしくはトシレート基を表す場合、この反応は1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、水素化ナトリウムまたはtert−ブトキシドナトリウムのような塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、0〜80℃の温度で行われ得る。
【００５０】
このようにして得られる一般式（V）のオキサゾリジンジオン誘導体は、続いて一般式R5NH2（ここで、R5は上で定義されたとおりである）のアミンを用いるアミノ分解によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換される。
【００５１】
スキーム３
【化１１】
0004617292.tif 000012
【００５２】
R2が式（Ｉ）、（Ia）、（II）、（IIa）または（V）の化合物においてアリールまたはヘテロアリールタイプの基を表すとき、R2は式（Ｉ）、（Ia）、（II）、（IIa）または（V）（ここで、フェニル環は、R2を導入するのに望ましい位置において、塩素、臭素もしくは沃素原子またはトリフレート基を有する）の化合物の誘導体を、スズキ反応の条件(Chem. Rev. (1995), 95, 2457−2483)に従って、アリール−もしくはヘテロアリールボロン酸誘導体と反応させるか、またはStille反応の条件(Angew. Chem. (1986), 25, 508−524)に従って、アリールもしくはヘテロアリールトリアルキルスズ誘導体と反応させることによって、フェニル環に導入され得る。
【００５３】
R2が、式（Ｉ）、（Ia）、（II）、（IIa）または（V）の化合物においてアリールオキシまたはイミダゾリル、ピロロピリジニルもしくはインドリル基を表すとき、R2のフェニル環への導入は、Buchwald反応の条件(Angew. Chem. (2003), 42, 5400−5449)に従って、O−アリール化またはN−アリール化反応によって行われ得る。
【００５４】
一般式（II）、（IIa）および（IV）の化合物は、それらの製造方法が記載されていないとき、市販されているかもしくは文献に記載されているか、またはそこに記載の方法もしくは当業者に公知の方法によって製造され得る。
【００５５】
一般式（Ia）（式中、n、A、R1、R2およびR4は一般式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Rはメチルまたはエチル基を表す）の化合物は新規であり、本発明の一部を構成する。これらは一般式（Ｉ）の化合物を製造するための合成中間体として有用である。
【００５６】
一般式（V）（式中、n、A、R1およびR4は一般式（Ｉ）について定義されたとおりであり、R2は水素、臭素、沃素もしくはフッ素原子、または
シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-4−フルオロアルキル、C1-4−フルオロアルコキシもしくはC1-4−フルオロチオアルキル基、または
【００５７】
フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェニルエチレニル、ナフチルエチレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インダニル、インデニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、フェニルイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ジヒドロインドリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フェニルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ、ナフチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ、ナフチルプロポキシ、キノリンオキシおよびイソキノリンオキシから選択され、かつハロゲン原子およびシアノ、ニトロ、C1-4−アルキル、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−チオアルキル、C1-3−フルオロアルキル、C1-3−フルオロアルコキシ、C1-3−フルオロチオアルキル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、NR6R7、NHCOR6、COR6、CO2R6、SO2R6、−O−(C1-3−アルキレン)−O−、またはC1-3−アルキルもしくはベンジルによって任意に置換されていてもよい4−ピペラジニル基から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい基を表し；そして
【００５８】
R6およびR7は、互いに独立して、C1-3−アルキル基またはフェニルを表す）
の化合物は新規であり、本発明の一部を構成する。これらは、一般式（Ｉ）の化合物を
製造するための合成中間体として有用である。
【００５９】
以下に続く実施例は、本発明のいくつかの化合物の製造法を説明する。これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を説明するだけのものである。微量分析、IRならびにNMRスペクトル、および／またはLC−MS（質量分光法を伴う液体クロマトグラフィー）は得られた化合物の構造および純度を確認する。
m.p.（℃）は、摂氏での融点を表す。
【００６０】
実施例のタイトルにおけるカッコに示された番号は、後記の表の第一カラムの番号に対応する。IUPAC（Internaitonal Union of Pure and Applied Chemistry）命名は、以下の実施例における化合物の名前付けに用いられる。例えば、ビフェニル基については、次の番号付けが考慮された：
【化１２】
0004617292.tif 000013
【００６１】
実施例１（化合物１）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル1,1’−ビフェニル−4−イルメチルカルバメート
【化１３】
0004617292.tif 000014
【００６２】
N−メチル−2−ヒドロキシアセトアミド（0.1g、0.97mmol）を、塩化メチレン（3ml）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.166ml、0.97mmol）中の4−ニトロフェニルクロロホルメート（0.196g、0.97mmol）の溶液に、室温で滴下して混合する。混合物を室温で45分間撹拌し、次いで塩化メチレン（3ml）およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン（0.166ml、0.97mmol）中の4−フェニルベンジルアミン（0.195g、1.067mmol）の溶液を室温で滴下する。混合物を室温で1時間撹拌する。これを塩化アンモニウム飽和水溶液、10％炭酸ナトリウム水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。この系をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（0.1g）を得る。
LC−MS: M+H = 299
m.p.（℃）: 189−190℃
1H NMR (DMSO−d6) δ(ppm): 7.90−7.35 (m, 11H); 4.40 (s, 2H); 4.30 (d, 2H); 2.65 (d, 3H)
【００６３】
実施例２（化合物１２５）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルカルバメート
【化１４】
0004617292.tif 000015
【００６４】
２．１．  3−[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン（25ml）中の、2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール（1.4g、7.36mmol）、トリフェニルホスフィン（2.22g、8.47mmol）および1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン(J. Med. Chem. 1991, 34, 1542−1543)（0.82g、8.1mmol）の溶液を約−10℃に冷却し、テトラヒドロフラン（5ml）中のジイソプロピル  アジドカルボキシレート（DIAD）（1.7g、8.47mmol）の溶液に、不活性雰囲気下で滴下して混合する。その間、反応混合物の温度を−10℃〜0℃に維持する。撹拌を0℃で1時間、次いで25℃で20時間続ける。
ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンおよび5％水酸化ナトリウム水溶液（10ml）中に採取する。水相を分離し、次いでジクロロメタンで2回抽出する。有機相を合わせ、塩酸水溶液（1N）、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混液（20/80）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、オキサゾリジンジオン（1.5g）を油状物の形態で得る。
【００６５】
２．２．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチルカルバメート
メタノール（10ml）中の、工程２．１．で得られた3−[2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.75g、2.74mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（2M）（8ml、16.47mmol）と混合する。撹拌を室温で12時間続ける。
減圧下に濃縮して得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの混液（95/5）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。白色固体を得、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶する。
このようにして、純粋な物質（0.530g）を得る。
LC−MS: M+H = 305
m.p.（℃）: 140−142℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.85 (d, 3H); 2.95 (t, 2H); 3.50 (q, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.90 (幅広い s, 1H); 6.15 (幅広い s, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.60 (d, 2H)
【００６６】
実施例３（化合物１５０）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(4(−クロロ−1,1(−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
【化１５】
0004617292.tif 000016
【００６７】
３．１．  3−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
実施例２（工程２．１．）に記載の方法を用いる；2−(4−ブロモフェニル)エタノール（4 g、19.89mmol）、トリフェニルホスフィン（6.3 g、23.87mmol）、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（2.4g、23.87mmol）およびジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（4.8g、23.87mmol）から出発して、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーの後に、純粋な物質（4.6g）を白色固体の形態で得る。
m.p.（℃）: 122−124℃
【００６８】
３．２．  3−[2−(4(−クロロ−1,1(−ビフェニル−4−イル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
不活性雰囲気下に置かれた250mlの3頸丸底フラスコに、1,2−ジメトキシエタン（100ml）中の、工程３．１．で得られた3−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（2 g、7.04mmol）、4−クロロフェニルボロン酸（2.2g、14.08mmol）およびリン酸カリウム水和物（6.5g 、28.16mmol）の懸濁液を充填する。次いで、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（0.80g、0.70mmol）を加える。その後、反応混合物を一夜還流する。
塩をセライトでろ過して分離し、次いでろ液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水中に採取する。有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、純粋な物質（1.22 g）を白色固体の形態で得る。
m.p.（℃）: 182−184℃
【００６９】
３．３．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(4(−クロロ−1,1(−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
実施例２（工程２．２．）に記載の手順を繰返す。テトラヒドロフラン中の、工程３．２．で得られた3−[2−(4(−クロロ−1,1(−ビフェニル−4−イル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.40g、1.27mmol）およびメチルアミン（2M）（2.5ml、5.07mmol）から出発して、純粋な物質（0.250g）を白色固体の形態で得る。次いで、ジクロロエメタンおよびメタノールの混液（98/2）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。
LC−MS: M+H = 348
m.p.（℃）: 186−188℃
1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.80 (d, 3H); 2.95 (t, 2H); 3.55 (q, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.90 (幅広い s, 1H); 6.15 (幅広い s, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.40−7.70 (未解析マルチプレット, 6H)
【００７０】
実施例４（化合物１９２）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(3'−クロロ−4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
【化１６】
0004617292.tif 000017
【００７１】
４．１．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(4−ブロモフェニル)エチルカルバメート
実施例２（工程２．２．）に記載の手順を繰返す。テトラヒドロフラン中の、実施例３（工程３．１．）で得られた3−[2−(4−ブロモフェニル)エチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（2.6g、9.15mmol）およびメチルアミン（2M）（18.3ml、36.6mmol）から出発し、生成物をジイソプロピルエーテル中に採取して、純粋な物質（2.6 g）を白色固体の形態で得る。
m.p.（℃）: 122−124℃
【００７２】
４．２．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(3’−クロロ−4’−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
実施例２（工程２．２．）に記載の方法を用いる。工程４．１．で得られた2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(4−ブロモフェニル)エチルカルバメート（0.820g、2.6mmol）および3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸（0.4g、2.86mmol）、炭酸ナトリウム水溶液（2M）（2.86ml、5.72mmol）、エタノール（3ml）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（0.15g、0.13mmol）から出発し、次いでジクロロメタンおよびメタノールの混液（95/5）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、さらに酢酸エチルから再結晶して、純粋な物質（0.42g）を白色固体の形態で得る。
LC−MS: M+H = 365
m.p. （℃）: 178−180℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.80 (d, 3H); 2.90 (t, 2H); 3.55 (q, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.90 (幅広い s, 1H); 6.15 (幅広い s, 1H); 7.10−7.30 (未解析マルチプレット, 3H); 7.40−7.55 (未解析マルチプレット, 3H); 7.65 (dd, 1H)
【００７３】
実施例５（化合物９）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル  (3−クロロ−4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチルカルバメート
【化１７】
0004617292.tif 000018
【００７４】
５．１．  3−クロロ−4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−カルボン酸
不活性雰囲気下に、トルエン（40ml）中の、4−ブロモ−2−クロロ安息香酸（5g、21.2mmol）、4−フルオロフェニルボロン酸（2.96g、23.3mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（2M）（31.8ml、63.6mmol）の懸濁液を導入する。続いて、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（0.80g、0.70mmol）を加える。次いで、反応混合物を一夜還流する。
塩をセライトでろ過して分離し、次いでろ液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水性塩酸（4N）中に採取する。有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ろ液を減圧下に濃縮する。このようにして酸（3.1g）をベージュ色の固体の形態で得、これをそのまま次の工程で用いる。
【００７５】
５．２．  (3−クロロ−4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)メタノール
テトラヒドロフラン（50ml）中の、工程５．１．で得られた3−クロロ−4(−フルオロ−1,1(−ビフェニル−4−カルボン酸（3.1g、12.4mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン中のボラン−ジメチルサルファイドコンプレックスの溶液（2M）（9.3ml、18.56mmol）に室温で滴下して混合する。撹拌を室温で18時間続ける。
混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび0.1N水性塩酸（100ml）中に採取する。水相を分離し、次いで酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮する。このようにして得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロへキサンの混液（20/80）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、純粋な物質（1.9g）を白色固体の形態で得る。
m.p.（℃）: 86−88℃
【００７６】
５．３．  3−クロロ−4−(クロロメチル)−4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル
クロロホルム（20ml）中の、工程５．２．で得られた（3−クロロ−4(−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル）メタノール（1.9g、8mmol）の溶液を、塩化チオニル（2.3ml、32mmol）に室温で滴下して混合する。混合物を室温で18時間撹拌し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。得られた残渣をトルエン（50ml）と一緒に蒸発させる。
このようにしてクロライド（2g）を油状物の形態で得、これをそのまま次の工程で用いる。
【００７７】
５．４．  3−[(3−クロロ−4(−フルオロ−1,1(−ビフェニル−4−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン（10ml ）中の、工程５．３．で得られた3−クロロ−4−(クロロメチル)−4(−フルオロ−1,1(−ビフェニル（0.5 g、1.96mmol）、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.240g、2.35mmol）および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン（0.45 g、3.92mmol）の溶液を18時間還流する。
混合物を室温に戻し、減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水の中に採取し、水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混液（20/80）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、純粋な物質（0.33g）を白色固体の形態で得る。
m.p.（℃）: 108−110℃
【００７８】
５．５．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル  (3−クロロ−4(−フルオロ−1,1(−ビフェニル−4−イル)メチルカルバメート
実施例２（工程２．２．）に記載の手順を繰返す。テトラヒドロフラン中の、工程５．４．で得られた3−[(3−クロロ−4(−フルオロ−1,1(−ビフェニル−4−イル)メチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.33g、0.9mmol）およびメチルアミンの溶液（2M）（1.35ml、2.7mmol）から出発し、ジクロロメタンおよびメタノールの混液（95/5）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、さらに酢酸エチルから再結晶して、純粋な物質（0.21 g）を白色固体の形態で得る。
LC−MS: M+H = 351
m.p.（℃）: 170−172℃
1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.90 (d, 3H); 4.50 (d, 2H); 4.60 (s, 2H); 5.40 (幅広い s, 1H); 6.10 (幅広い s, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.40−7.70 (未解析マルチプレット, 5H)
【００７９】
実施例６（化合物１４１）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(3,4(−ジフルオロ−1,1(−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
【化１８】
0004617292.tif 000019
【００８０】
６．１．  3,4'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−カルボキシアルデヒド
実施例３（工程３．２．）に記載の方法を用いる。4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド（5.3g、26mmol）、4−フルオロフェニルボロン酸（4g、28.6mmol）、炭酸ナトリウム水溶液(2M)（26ml、52mmol）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（0.9g、0.78mmol）から出発し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混液（10/90）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行って、純粋な物質（3.4g）を白色固体の形態で得る。
m.p.（℃）: 98℃
【００８１】
６．２．  3,4'−ジフルオロ−4−[(Z/E)−2−ニトロビニル]−1,1(−ビフェニル
工程６．１．で得られた3,4'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−カルボキシアルデヒド（3.4g、15.6mmol）、ニトロメタン（1.5ml、27.3mmol）および酢酸アンモニウム（0.9g、11.7mmol）の懸濁液を50℃で一夜加熱する。これを室温に戻し、ジクロロメタンおよび水の中に採取する。水相を分離し、ジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混液（10/90）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、純粋な物質（2 g）を黄色油状物の形態で得る。
【００８２】
６．３．  2−(3,4'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)エタンアミン
約0℃に冷却した、エーテル（20ml）中の水素化リチウムアルミニウム（0.90g、23.7mmol）の懸濁液を、テトラヒドロフランおよびエーテルの混液（1/1）（40ml）中の、工程６．２．で得られた3,4'−ジフルオロ−4−(Z/E)−2−ニトロビニル]−1,1(−ビフェニル（2g、7.7mmol）の溶液に滴下して混合する。続いて、反応混合物を60℃で2時間加熱する。
これを室温に戻し、濾紙でろ過し、次いでろ液を水（0.9ml）および15％水酸化ナトリウム水溶液（0.9ml）、さらに水（2.7ml）で処理する。これを室温で1時間撹拌する。これを酢酸エチル中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮する。得られた残渣をジクロロメタン、メタノールおよび28％水性アンモニアの混液（97/3/0.3）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、物質（0.31g）を無色油状物の形態で得る。
【００８３】
６．４．  エチル  [(フェニルオキシカルボニル)オキシ]アセテート
トルエン（500ml）中のエチルグリコレート（25g、240mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（55ml、315mmol）の溶液を、フェニルクロロホルメート（32ml、 256mmol）と、室温でゆっくり混合する。撹拌を室温で2時間続ける。
生成した塩を分離し、ろ液を減圧下に濃縮する。
このようにして油状物（53.7g）を得、これをそのまま次の工程で用いる。
【００８４】
６．５．エチル  (((2−(3,4'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)エチル)アミノ)カルボニル)オキシアセテート
トルエン（10 ml）中の、工程６．３．で得られた2−(3,4'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)エタンアミン（0.31g、1.33mmol）および工程６．４．で得られたエチル  [(フェニルオキシカルボニル)オキシ]アセテート（0.33g、1.46mmol）の溶液を、60℃で18時間加熱する。
これを室温に戻し、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン中に採取し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混液（30/70）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、純粋な物質（0.33 g）を白色固体の形態で得る。
m.p.（℃）: 73−75℃
【００８５】
６．６．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(3,4'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
実施例２（工程２．２．）の手順を繰返す。テトラヒドロフラン中の、工程６．５．で得られたエチル  (((2−(3,4'−ジフルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)エチル)アミノ)カルボニル)オキシアセテート（0.33 g、0.9 mmol）およびメチルアミンの溶液（2M）（1.35 ml、2.7mmol）から出発し、酢酸エチルから再結晶して、純粋な物質（0.210g）を白色固体の形態で得る。
LC−MS: M+H = 349
m.p.（℃）: 164−166℃
1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.90 (d, 3H); 3.0 (t, 2H); 3.50 (q, 2H); 4.60 (s, 2H); 5.0 (幅広い s, 1H); 6.10 (幅広い s, 1H); 7.10−7.40 (未解析マルチプレット, 5H); 7.55 (dd, 2H)
【００８６】
実施例７（化合物１４５）
2−アミノ−2−オキソエチル1−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロピルメチルカルバメート
【化１９】
0004617292.tif 000020
７．１．  (4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル
実施例３（工程３．２．）に記載の方法を用いる。(4−ブロモフェニル)アセトニトリル（4.12 g、32.48 mmol）、4−フルオロフェニルボロン酸（5 g、35.73 mmol）、炭酸ナトリウム水溶液（2M）（32.48 ml、64.96 mmol）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（1.24 g、1.07mmol）から出発し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混液（15/85）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、純粋な物質（3.3g）を白色固体の形態で得る。
m.p. （℃）: 100−102℃
【００８７】
７．２．  1−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロパンカルボニトリル
工程７．１．で得られた(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)アセトニトリル（3.1 g、14.7 mmol）、1−ブロモ−2−クロロエタン（2.4ml、29.4mmol）およびN−トリエチルベンジルアンモニウムクロライド（0.067g、0.294 mmol）の懸濁液を、約50℃に加熱し、60％水酸化カリウム水溶液（6.7 g、102.8 mmol）に滴下して混合する。撹拌を50℃で18時間続ける。
混合物を室温に戻し、不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチル中に採取する。水相を分離し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混液（10/90）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして純粋な物質（2.97 g）を白色固体の形態で得る。
m.p.（℃）: 70−72℃
【００８８】
７．３．  1−[1−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロピル]メタンアミン
テトラヒドロフラン（50 ml）中の工程７．２．で得られた1−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロピルカルボニトリル（2.5 g、10 mmol）の溶液を約0℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（1M）（10 ml、10mmol）に滴下して混合する。撹拌を0℃で1時間、次いで室温で18時間続ける。
混合物を濾紙でろ過し、ろ液を水（0.4 ml）および15％水酸化ナトリウム水溶液（0.4 ml）、次いで水（1.2ml）で処理する。混合物を室温で1時間撹拌する。これを酢酸エチル中に採取し、水相を分離し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮する。
このようにして、物質（2.1 g）を白色固体の形態で得、これをそのまま次の工程で用いる。
m.p.（℃）: 100−102℃
【００８９】
７．４．エチル1−((((((4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)メチル)アミノ)カルボニル)オキシ)アセテート
実施例６（工程６．４．）に記載の方法を用いる。工程７．３．で得られた1−[1−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロピル]メタンアミン（2.4 g、10 mmol）および実施例６（工程６．２．）で得られたエチル  [(フェニルオキシカルボニル)オキシ]アセテート（2.7 g、12 mmol）から出発し、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混液（15/85）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、純粋な物質（2.7 g）を白色固体の形態で得る。
m.p.（℃）: 96℃
【００９０】
７．５．  2−アミノ−2−オキソエチル1−(4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロピルメチルカルバメート
メタノールおよびテトラヒドロフランの混液（1/1）（10ml）中の、工程７．４．で得られたエチル1−((((((4'−フルオロ−1,1'−ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)メチル)アミノ)カルボニル)オキシ)アセテート（1.4 g、3.77 mmol）の溶液を、メタノール中のアンモニアの溶液（7N）（11 ml、75 mmol）と混合する。撹拌を室温で12時間続ける。
減圧下に濃縮して得られた残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの混液（97/3）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで酢酸エチルから再結晶する。
このようにして、純粋な物質（0.738 g）を白色固体の形態で得る。
LC−MS: M+H = 343
m.p.（℃）: 139−141℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 1.0 (s, 4H); 3.50 (d, 2H); 4.55 (s, 2H); 4.90 (幅広い s, 1H); 5.50 (幅広い s, 1H); 5.90 (幅広い s, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.30−7.70 (未解析マルチプレット, 6H)
【００９１】
実施例８（化合物１９７）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(3−フェニルオキシフェニル)エチルカルバメート
【化２０】
0004617292.tif 000021
【００９２】
８．１．  2−(3−フェニルオキシフェニル)エタンアミン
3−フェノキシフェニルアセトニトリル（1.38 g、6.59 mmol）および塩化コバルト6水和物（II）（1.57g、6.59 mmol）をメタノール（25 ml）中に溶解する。溶液を氷水浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（1.74 g、46mmol）を少しずつ加える。反応混合物を室温で一夜撹拌する。これを濾紙でろ過し、メタノール（25 ml）で2回漱ぐ。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を水性塩酸（1N）（50 ml）およびエーテル（25 ml）中に採取する。相がはっきりと分かれた後、それらを分離する。水相をエーテル（25ml）で3回洗浄する。水相を36％水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）でアルカリ性にし、ジクロロメタン（50 ml）で3回抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮する。
このようにして、物質（0.67 g）を橙褐色の油状物の形態で得、これをそのまま次の工程で用いる。
【００９３】
８．２．  エチル  (((2−(3−フェニルオキシフェニル)エチルアミノ)カルボニル)オキシ)アセテート
トルエン（15 ml）中の、工程８．１．で得られた2−(3−フェニルオキシフェニル)エタンアミン（0.66 g、3.09 mmol）および実施例６の工程６．４．に記載のエチル    [(フェニルオキシカルボニル)オキシ]アセテート（0.96g 4.28 mmol）の混合物を、60℃で一夜加熱する。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（85/15次いで70/30）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、物質（0.80 g）を油状物の形態で得、これをそのまま次の工程で用いる。
【００９４】
８．３．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(3−フェニルオキシフェニル)エチルカルバメート
工程８．２．で得られたエチル  (((2−(3−フェニルオキシフェニル)エチルアミノ)カルボニル)オキシ)アセテート（0.70 g、2.30 mmol）を、テトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（2M）（4.5ml）およびメタノール（4.5 ml）の混液中に溶解する。溶液を室温で一夜放置する。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混液（98/2次いで96/4）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。続いて、生成物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶する。
このようにして、白色の微結晶（0.51 g）を得る。
LC−MS: M+H = 329 
m.p.（℃）: 82−84℃
1H NMR (DMSO−d6) δ (ppm): 7.4−7.25 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 7.05−6.9 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.5 (q, 2H), 2.9−2.85 (m, 5H)
【００９５】
実施例９（化合物８１）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル  4−ピリジン−2−イルベンジルカルバメート
【化２１】
0004617292.tif 000022
【００９６】
９．１．  3−(4−ブロモベンジル)−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン（6ml）中の、4−ブロモベンジルブロマイド（1.50 g、6 mmol）および1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.73 g、7.2 mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（6ml）中の1,1,3,3−テトラメチルグアニジン（1.39 g、12 mmol）の溶液に滴下して混合する。混合物を室温で一夜撹拌する。氷冷した水性塩酸（1N）（50ml）および酢酸エチル（100 ml）を加える。静置して有機相を分離し、水（25 ml）および 塩化ナトリウム飽和水溶液（25 ml）で順次洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（80/20）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。物質（1.14 g）を白色結晶の形態で得る。
m.p. （℃）: 88−90℃
【００９７】
９．２．  3−(4−ピリジン−2−イルベンジル−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
アルゴン雰囲気下に、トルエン（15 ml）中の、工程９．１．で得られた3−(4−ブロモベンジル)−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.59 g、2.18mmol）、ピリジン−2−イルトリ−n−ブチルスタンナン（1.60 g、4.35 mmol）、塩化リチウム（0.28 g、6.6mmol）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（0.125 g、0.l0 mmol）の混合物を、一夜加熱還流する。これを室温に冷却し、濾紙でろ過し、トルエン（10 ml）、酢酸エチル（10 ml）およびトルエン（10 ml）で連続的に漱ぐ。ろ液を減圧下に濃縮する。残渣をアセトニトリル（50 ml）中に採取し、n−ヘキサン（25 ml）で4回洗浄する。アセトニトリルの相を減圧下に濃縮し、残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70/30次いで60/40）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして、物質（0.428 g）を白色粉末の形態で得る。
m.p.（℃）: 166℃
【００９８】
９．３．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル4−ピリジン−2−イルベンジルカルバメート
工程９．２．で得られた3−(4−ピリジン−2−イルベンジル)−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.42 g、1.56 mmol）を、テトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（2M）（3.5 ml）およびメタノール（3.5 ml）の混液中に溶解する。溶液を室温で一夜放置する。シリカ（1.5 g）を加え、混合物を減圧下に濃縮乾固し、次いでジクロロメタンおよびメタノールの混液（94/6次いで93/7）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物を、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶する。
このようにして、物質（0.30 g）を白色フレークの形態で得る。
LC−MS: M+H = 300 
m.p. （℃）: 151−153℃
1H NMR (DMSO−d6) δ (ppm): 8.6 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.95−7.7 (m, 4H, D2O中で交換可能な2を含む), 7.35 (d, 2H), 7.3 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (d, 2H, D2O中で交換してs), 2.6 (d, 3H, D2O中で交換してs).
【００９９】
実施例１０（化合物９８）
2−アミノ−2−オキソエチル  4−イソキノリン−4−イルベンジルカルバメート
【化２２】
0004617292.tif 000023
【０１００】
１０．１．  (4−イソキノリン−4−イルフェニル)メタノール
アルゴン雰囲気下に、トルエン（50 ml）および炭酸ナトリウム水溶液（2M）（10 ml）中の 、(4−ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸（1.09 g、7.2mmol）、4−ブロモイソキノリン（1.24g、6 mmol）およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（0.28 g、0.24mmol）の混合物を一夜加熱還流する。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（150 ml）および水（40ml）中に採取する。相が安定して分かれた後、有機相を水（20 ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（20 ml）で連続的に洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮する。残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（60/40次いで40/60）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。このようにして、白色固体（1.12 g）を得る。
m.p.（℃）: 130℃
【０１０１】
１０．２．  3−(4−イソキノリン−4−イルベンジル)−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
工程１０．１で得られた(4−イソキノリン−4−イルフェニル)メタノール（1.10 g、4.67 mmol）をクロロホルム（10 ml）中に溶解し、塩化チオニル（1.4 ml、19mmol）を滴下する。混合物を室温で一夜撹拌し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。残渣をジクロロメタン（10ml）と一緒に2回蒸発させる。残渣をテトラヒドロフラン（15ml）中に採取する。1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.56 g、5.54 mmol）を加え、次いでテトラヒドロフラン（5 ml）中の1,1,3,3−テトラメチルグアニジン（1.60 g、13.9 mmol）の溶液を滴下する。混合物を一夜加熱還流する。これを室温に冷却する。氷水（20 ml）および酢酸エチル（100ml）を加える。静置すると、相が分かれる。有機相を水（10 ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（20 ml）で3回洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧下に濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（50/50 次いで40/6）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。このようにして、物質（0.84 g）を固い黄色の泡の形態で得る。
m.p.（℃）: 65℃
【０１０２】
１０．３．  2−アミノ−2−オキソエチル4−イソキノリン−4−イルベンジルカルバメート
工程１０．２．で得られた3−(4−イソキノリン−4−イルベンジル)−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.34 g、1.06 mmol）を、メタノール中のアンモニア溶液（7N）（6 ml）およびテトラヒドロフラン（6 ml）の混液中に溶解する。溶液を室温で一夜放置する。ジクロロメタン（10ml）およびシリカ（1 g）を加え、混合物を減圧下に濃縮乾固し、次いでジクロロメタンおよびエタノールの混液（95/5次いで92/8）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶する。
生成物（0.26 g）を白色の綿状物質の形態で得る。
LC−MS: M+H = 336 
m.p.（℃）: 181−183℃
1H NMR (DMSO−d6) δ (ppm): 9.3 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.9−7 (m, 4H, D2O中で交換可能な1を含む), 7.5 (s, 4H), 7.3 (s, 1H, D2O中で交換可能), 7.2 (s, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.35 (d, 2H, D2O中で交換してs).
【０１０３】
実施例１１（化合物１７１）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(3'−シアノ−1,1'−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
【化２３】
0004617292.tif 000024
【０１０４】
１１．１．  4'−(2−ヒドロキシエチル)−3−ビフェニルカルボニトリル
水（15 ml）中の2−(4−ブロモフェニル)エタノール（3 g、14.92 mmol）、3−シアノフェニルボロン酸（2.85 g、19.40 mmol）、炭酸カリウム（5.15 g、37.30 mmol）、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロマイド（4.81 g、14.92 mmol）およびパラジウムジアセテート（0.067 g、0.30 mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下に100℃で一夜加熱する。これを室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。続いて、これをシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70/30次いで50/50）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（2.90 g）を油状物の形態で得、これをそのまま次の工程で用いる。
【０１０５】
１１．２．  4'−[2−(2,4−ジオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)エチル]−3−ビフェニルカルボニトリル
ジクロロメタン（30 ml）中の、工程１１．１．で得られた4'−(2−ヒドロキシエチル)−3−ビフェニルカルボニトリル（2.90 g、12.99 mmol）、トリエチルアミン（2.7 ml、14.29 mmol） および4−ジメチルアミノピリジン（0.15g、1.30 mmol）を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロライド（1.1 ml、14.29 mmol）と混合する。続いて、混合物を室温で2時間撹拌する。ジクロロメタン（100 ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（30ml）を加える。静置した後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、生成物（3.5g）を油状物の形態で得る。この生成物をテトラヒドロフラン（60 ml）中に再度溶解し、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（1.40 g、13.94 mmol） および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン（2.87 ml、 23.23 mmol）を加える。混合物を70℃で一夜加熱する。これを蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルおよび塩化ナトリウム飽和水溶液の混液中に採取する。静置した後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣をシクロロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（60/40次いで 50/50）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（3.3 g）を白色固体の形態で得る。
融点（℃）: 121−123
【０１０６】
１１．３．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−(3'−シアノ−1,1'−ビフェニル−4−イル)エチルカルバメート
工程１１．２．で得られた4'−[2−(2,4−ジオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)エチル]−3−ビフェニルカルボニトリル（2.0 g、6.53 mmol）を、メタノール（13 ml）およびテトラヒドロフラン中のメチルアミン（19.6 mmol）の2N溶液（9.8 ml）の混液中に溶解する。溶液を一夜放置して反応させ、次いで蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混液（96/4次いで95/5）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、生成物（1.07 g）を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）: 157−159
LC−MS: M+H = 338
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.65−7.50 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 6.05 (幅広い s, 1H), 4.95 (幅広い s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.85 (d, 3H).
【０１０７】
実施例１２（化合物８４）
2−アミノ−2−オキソエチル  [4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチルカルバメート
【化２４】
0004617292.tif 000025
【０１０８】
１２．１．  [4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メタノール
4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸（3.04 g、20 mmol）、4−フェニルイミダゾール（1.44 g、10 mmol）、トリエチルアミン（2.8 ml、20mmol）およびピリジン（1.64 ml、20 mmol）を、ジメチルホルムアミド（20 ml）中に溶解する。二酢酸銅（2.72 g、15 mmol）を加え、混合物を室温で24時間撹拌する。これをジクロロメタン（200ml）および28％アンモニア水溶液（200 ml）で希釈する。相が安定した後で分離し、水相をジクロロメタン（100ml）で抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（50 ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。生成物をジクロロメタンおよびメタノールの混液（97/3次いで95/5）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物をトルエンおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、生成物（1.82 g）を白色結晶の形態で得る。
融点（℃）: 137−139
【０１０９】
１２．２．  2−アミノ−2−オキソエチル  [4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メチルカルバメート
テトラヒドロフラン（16 ml）中の、工程１２．１で得られた[4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]メタノール（1.0 g、4 mmol）、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.485 g、4.80 mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.15 g、4.38 mmol）の溶液をアセトンおよび氷の浴によって冷却し、テトラヒドロフラン（2 ml）中の、ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（0.80 g、4 mmol）の溶液に滴下して混合する。続いて、混合物を室温に再び加温し、一夜撹拌する。溶液（9ml）を採取し、これにメタノール中の7Nアンモニア溶液（84 mmol）（12 ml）を加える。混合物を一夜放置して反応させ、シリカ（4g）と混合し、蒸発乾固する。生成物をジクロロメタンおよびメタノールの混液（95/5次いで93/7そして90/10）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物をメタノールおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、生成物（0.429 g）を白色結晶の形態で得る。
融点（℃）: 200−203
LC−MS: M+H = 351
1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d+m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.45−7.20 (m, 7H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (d, 2H)
【０１１０】
実施例１３（化合物２２４）
2−アミノ−2−オキソエチル2−[4−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]フェニル]エチルカルバメート
【化２５】
0004617292.tif 000026
【０１１１】
１３．１．  2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)フェニル]エタノール
トルエン（4 ml）中の、2−(4−ヨードフェニル)エタノール（1.24 g、5 mmol）、7−アザインドール（0.62 g、5.25 mmol）、リン酸カリウム（2.33 g、11.0 mmol）、N,N'−ジメチルエチレンジアミン（0.082 g、1.0 mmol）および沃化銅（0.095 g、0.50 mmol）をアルゴン雰囲気下に十分撹拌しながら、80℃で一夜加熱する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（150ml）および水（50 ml）で希釈する。相が安定した後で分離し、有機相を水（25 ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（25 ml）で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70/30次いで60/40そして50/50）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（1.05 g）を油状物の形態で得る。
【０１１２】
１３．２．  3−[2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン（16ml）中の、工程１３．１．で得られた2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)フェニル]エタノール（1.0 g、4.20 mmol）、1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.51 g、5.04 mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.21 g、4.62 mmol）の溶液をアセトンおよび氷の浴によって冷却し、テトラヒドロフラン（2 ml）中の、ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（0.84 g、4.2 mmol）の溶液に滴下して混合する。続いて、混合物を再び室温に加熱し、一夜撹拌する。シリカ（4 g）を加え、混合物を蒸発乾固する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（70/30次いで 60/40次いで50/50そして40/60）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（1.52 g）を粘性の固体の形態で得、これをそのまま次の工程で用いる。
【０１１３】
１３．３．  2−アミノ−2−オキソエチル2−[4−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]フェニル]エチルカルバメート
工程１３．２．で得られた3−[2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル]−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.80 g、2.49 mmol）をテトラヒドロフラン（6 ml）中に溶解し、メタノール中の7Nアンモニア溶液（84mmol）（12 ml）を加える。混合物を室温で一夜放置して反応させる。シリカ（2.5 g）を加え、混合物を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混液（98/2次いで96/4そして94/6）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、目的物（0.478 g）を白色フレークの形態で得る。
融点（℃）: 110−112
LC−MS: M+H = 339
1H NMR (DMSO) δ (ppm): 8.30 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.30 (d+m, 3H), 7.25−7.10 (m,3H), 6.70 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.25 (幅広い t, 2H), 2.80 (t, 2H)
【０１１４】
実施例１４（化合物１９６）
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−[4−[(4−クロロフェニル)オキシ]フェニル]エチルカルバメート
【化２６】
0004617292.tif 000027
１４．１．  2−(4−[(4−クロロフェニル)オキシ]フェニル)エタノール
ジオキサン（4 ml）中の、2−(4−ヨードフェニル)エタノール（1.14 g、4.60 mmol）、4−クロロフェノール（0.88 g、6.89 mmol）、炭酸セシウム（2.99 g、9.20 mmol）、N,N−ジメチルグリシン（0.14g、1.38 mmol）および沃化銅（0.087g、0.46 mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下に十分に撹拌しながら90℃で24時間加熱する。これを室温に冷却し、酢酸エチル（150 ml）および水（50 ml）中に採取する。相が安定して分かれた後、有機相を水（25ml）および塩化ナトリウム飽和水溶液（25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（85/15次いで75/25）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（0.68 g）を油状物の形態で得る。
【０１１５】
１４．２．  3−(2−(4−[(4−クロロフェニル)オキシ]フェニル)エチル)−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
ジクロロメタン（12 ml）中の、実施例１４．１．によって得られた2−(4−[(4−クロロフェニル)オキシ]フェニル)エタノール（1.0 g、4.02 mmol）およびトリエチルアミン（1.1 ml、7.89 mmol）の溶液を氷浴により冷却し、ジクロロメタン（2ml）中のメタンスルホニルクロライド（0.60 g、5.24mmol）の溶液と混合する。続いて、合わせた溶液を室温で2時間撹拌する。これらを水（25 ml）およびジクロロメタン（75ml）で希釈する。相が安定して分かれた後、有機相を水（25ml）、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（25ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、生成物（1.32 g）を油状物の形態で得る。
この生成物をテトラヒドロフラン（12 ml）中に再溶解する。1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.50 g、5 mmol）、およびテトラヒドロフラン（4 ml）中の1,1,3,3−テトラメチルグアニジン（0.92 g、8.0 mmol）の溶液を加える。続いて、混合物を一夜加熱還流する。これを氷浴で冷却し、0.1N塩酸水溶液（25 ml）および酢酸エチル（100 ml）を加える。相が安定した後、有機相を分離し、水（25 ml）次いで塩化ナトリウム飽和水溶液（25 ml）で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混液（85/15次いで75/25そして65/35）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（1.20 g）を白色固体の形態で得る。
融点（℃）: 105−107
【０１１６】
１４．３．  2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル2−[4−[(4−クロロフェニル)オキシ]フェニル]エチルカルバメート
工程１４．２．で得られた3−(2−(4−[(4−クロロフェニル)オキシ]フェニル)エチル)−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン（0.46 g、1.39 mmol）を、テトラヒドロフラン（3 ml）およびメタノール（6 ml）の混液中に再溶解する。テトラヒドロフラン中の2Mメチルアミンの溶液（6mmol）（3 ml）を加える。混合物を室温で一夜放置して反応させ、次いでシリカ（2 g）を加え、混合物を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混液（98/2次いで96/4そして94/6）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、目的物（0.40 g）を白色粉末の形態で得る。
融点（℃）: 133−135
LC−MS: M+H = 363
1H NMR (DMSO) δ (ppm): 7.70 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.25 (d+m, 3H), 6.95 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.55 (d, 3H)
【０１１７】
次の表１は、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物性を示す。この表において：
−全ての化合物は遊離塩基の形態にあり；
−i−プロピル、n−ブチルおよびt−ブチルは、イソプロピル、直鎖状のブチルおよび第3級ブチル基をそれぞれ表す。
【０１１８】
【化２７】
0004617292.tif 000028
【０１１９】
【表１−１】
0004617292.tif 000029
【０１２０】
【表１−２】
0004617292.tif 000030
【０１２１】
【表１−３】
0004617292.tif 000031
【０１２２】
【表１−４】
0004617292.tif 000032
【０１２３】
【表１−５】
0004617292.tif 000033
【０１２４】
【表１−６】
0004617292.tif 000034
【０１２５】
【表１−７】
0004617292.tif 000035
【０１２６】
【表１−８】
0004617292.tif 000036
【０１２７】
本発明の化合物を、酵素FAAH（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対するこれらの阻害効果を決定する薬理学的試験に付した。
阻害作用は、FAAHによるアナンダミド[エタノールアミン1−3H]の加水分解物質（エタノールアミン［1−3H］）を、測定することに基づく、放射線酵素分析において実証された(Life Sciences (1995), 56, 1999−2005およびJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729−734)。したがって、マウスの脳（小脳を除く）を取り、−80℃で保存する。
【０１２８】
メンブランホモジェネートは、使用の際に、Polytron中、NaCl（150 mM）およびEDTA（1mM）を含むトリスHCl緩衝液（pH 8.0）（10mM）中で、組織をホモジナイズすることによって製造される。続いて、酵素反応は、脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン（1mg/ml）を含む緩衝液（70 μl）中で行われる。その後、種々の濃度の試験化合物、冷アナンダミドで10μMに希釈されたアナンダミド[エタノールアミン1−3H] （比放射能：15−20Ci/mmol）およびメンブラン調製物（一分析当たり400 μgの凍結組織）が加えられる。
【０１２９】
25℃で15分後、クロロホルム／メタノール（2：1）（140 μl）を加えることによって、酵素反応を終了させる。混合物を10分間撹拌し、次いで3500gで15分間遠心分離する。エタノールアミン[1−3H]を含む水相のアリコート（30 μl）を、液体シンチレーションによってカウントする。
これらの条件下で、本発明の最も活性な化合物は、0.001〜1 μmのIC50値（FAAHのコントロール酵素活性を50％阻害する濃度）を示す。
以下の表２は、本発明によるいくつかの化合物のIC50値を示す。
【０１３０】
表２
【表２】
0004617292.tif 000037
【０１３１】
したがって、本発明による化合物がFAAH酵素に対して阻害効果を有することは明らかである。
本発明の化合物のインビボ活性を、無痛試験において評価した。
したがって、PBQ（エタノールを5％含む、0.9％塩化ナトリウム溶液中のフェニルベンゾキノン（2 mg/kg））の、体重25〜30 gの雄のOF1マウスへの腹膜内（i.p.）投与は、注射後5〜15分の間に、平均して30のねじれまたは収縮からなる腹部のストレッチを引き起こす。試験化合物は、PBQの投与の60分または120分前に、ツイーン80中の懸濁液中0.5％で経口投与される。これらの条件下で、本発明の最も有力な化合物は、1〜30 mg/kgの範囲内の投与量で、PBQにより誘発されるストレッチの数を35〜70％減少させる。
【０１３２】
以下の表３は、本発明によるいくつかの化合物の無痛試験の結果を示す。
表３
【表３】
0004617292.tif 000038
（ａ）2時間で1 mg/kg p.o.；
（ｂ）1時間で3 mg/kg p.o.
【０１３３】
酵素FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107−121) は、N−アラキドノイルエタノールアミン（アナンダミド）、N−パルミトイルエタノールアミン、N−オレオイルエタノールアミン、オレアミドまたは2−アラキドノイルグリセロールのような種々の脂肪酸のアミドおよびエステルの内生誘導体の加水分解に触媒作用を及ぼす。これらの誘導体は、とりわけ、カンナビノイドおよびバニルロイド受容体と相互作用させることによって様々な薬理学的作用を発揮する。
【０１３４】
本発明の化合物は、この悪化経路を阻止し、これらの内生物質の組織レベルを向上させる。この点で、本発明の化合物は、内生カンナビノイドおよび／またはFAAH酵素によって代謝されたその他の基質が関与する疾患の予防および治療において用いられ得る。
【０１３５】
例えば、以下の疾患及び症状が挙げられる：
疼痛、特に急性または慢性神経性型疼痛：ヘルペスウィルスおよび糖尿病に伴うものを含む偏頭痛、神経障害性疼痛；
炎症性疾患に伴う急性または慢性疼痛：関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群；
急性または慢性末梢疼痛；
目眩、吐気、嘔吐、特に化学療法に伴うそれら；
摂食障害、特に拒食症、および種々の悪液質；
【０１３６】
神経性および精神性疾患：震え、ディスキネジー、ジストニー、痙縮、強迫、強制的行動、トーレット症候群、いずれかの種類および原因の、全てのタイプの鬱病および不安症、躁鬱病、精神病；
急性および慢性神経変性病：
パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、脳虚血ならびに頭蓋および髄様外傷に伴う外傷；
癲癇；
睡眠時無呼吸を含む睡眠障害；
【０１３７】
心疾患、特に高血圧、心臓性不整脈、動脈硬化、心臓発作、心臓虚血；
腎臓虚血；
癌：良性皮膚腫瘍、乳頭腫および脳腫瘍、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚に起因する腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏突起膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、上衣芽細胞腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、シュワン細胞腫）；
免疫系障害、特に自己免疫疾患；乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織疾患または膠原病、シェーグレン症候群、強直脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、ヘモリティック（haemolytic）自己免疫貧血、多発性硬化、筋萎縮性側索硬化、穀粉症、移植拒絶反応、形質細胞ラインに影響を及ぼす疾患；
アレルギー性疾患：即時型または遅延型過敏症、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触性皮膚炎；
【０１３８】
寄生性、ウイルス性または細菌性感染病：AIDS、髄膜炎；炎症性疾患、特に関節の疾患：関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、脊椎炎、痛風、血管炎、クローン病、過敏性腸症候群、骨粗鬆症；眼球障害；高眼圧症、緑内障；
呼吸器系障害：気道疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、慢性気道閉塞症、気腫；
胃腸疾患：過敏性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢；
尿失禁および膀胱炎症。
【０１３９】
上記の疾患の治療を目的とした医薬を製造するための、塩基、塩、水和物または医薬的に許容される溶媒和物の形態にある式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を構成する。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の塩、または水和物もしくは医薬的に許容される溶媒和物を含む医薬に関する。
これらの医薬は治療、特に上記の疾患の治療において用いられる。
【０１４０】
もう一つの観点によれば、本発明は、本発明の少なくとも一つの化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の化合物、または該化合物の塩、または水和物、または医薬的に許容される水和物の有効量、および任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
賦形剤は、医薬の剤形および所望の投与方法によって、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１４１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮、肺内、眼内または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物は、適切である場合、通常の医薬賦形剤との混合物として、単一用量投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに投与され得る。
【０１４２】
好適な単位用量投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、粉末、顆粒、チューインガムおよび経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与の形態、ならびに吸入による投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、および直腸または膣内投与の形態を含む。局所適用には、本発明による化合物はクリーム、軟膏またはローションで使用され得る。
【０１４３】
一例として、錠剤の形態にある本発明の化合物の単一用量投与形態は、次の成分を含み得る：
本発明による化合物                    50.0 mg
マンニトール                        223.75 mg
クロスカラメロースナトリウム           6.0 mg
コーンスターチ                        15.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム               3.0 mg
【０１４４】
上記の単一用量形態は、医薬の形態によって、体重1kgあたり0.01〜20 mgである1日あたりの有効成分の投与量を含む。
より多い、またはより少ない用量が適する特別な場合があり得る；そのような用量も、本発明に属する。慣行によって、各患者にとって適当な用量は、投与方法、患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
【０１４５】
もう一つの観点によれば、本発明は、本発明による化合物、該化合物の医薬的に許容される塩のうちの一つ、または溶媒和物もしくは水和物の有効量を投与することを含む、上記の疾患の治療方法にも関する。