(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以上である水易溶性薬物を錠剤重量に対して４０〜７０重量％、崩壊剤を錠剤重量に対して０．５〜４０重量％、セルロース粉末および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムのいずれかを錠剤重量に対して２〜６０重量％含有することを特徴とする崩壊性の良好な水易溶性薬物含有錠剤。
【請求項２】
水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以上である水易溶性薬物を錠剤重量に対して４０〜７０重量％含有する顆粒に、崩壊剤を錠剤重量に対して０．５〜４０重量％と、セルロース粉末および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムのいずれかを錠剤重量に対して２〜６０重量％添加後、打錠することを特徴とする崩壊性の良好な水易溶性薬物含有錠剤の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水に易溶性薬物を含有していながら、崩壊性が良好な錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
水に易溶性の薬物を含有する錠剤は、薬物の溶解が速いため、錠剤の表面側でゲル層を形成し（いわゆる「ママコ」現象）、錠剤内部への水の浸透が遮られ、崩壊が遅延する。しかし、水易溶性薬物含有錠剤の崩壊を改善することを目的とした検討はほとんどなかった。
一般に崩壊を改善するためには、崩壊剤を適宜組み合わせることが検討されてきた。例えば、特開平１０−２９８０６２号公報は、薬物、結晶セルロース、崩壊剤を造粒後、さらに崩壊剤を添加した後、打錠して得る口腔内速溶型錠剤に関するが、水易溶性薬物の崩壊性を改善する意図はなく、また、顆粒に対して添加されるのは崩壊剤のみで、結晶セルロースは顆粒内に添加されている。
【０００３】
特開２０００−１６９３０号公報では、顆粒に対して、結晶セルロースを添加後、打錠して、口腔内速溶錠を得ているが、水易溶性薬物の崩壊性を改善する意図はなく（薬物は配合されていない）、また、顆粒に対して添加されるのは結晶セルロースのみで、崩壊剤は顆粒内に添加されている。特開平１１−３０２２００号公報は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（制酸剤として配合されている）、クロスカルメロースナトリウムが配合された崩壊性の改善された製剤に関するが、実施例に示される製剤は顆粒剤であり、錠剤ではない。水易溶性薬物を含有する顆粒剤は錠剤と比べて、有効表面積が大であり、崩壊の問題は小さいため、結晶セルロースの添加は必須とされていない。また、特開平９−１４３０５６号公報では、イブプロフェン、結晶セルロース、崩壊剤、軽質無水ケイ酸を造粒後、打錠する方法が採られているが、薬物の溶解度は低く、崩壊を改善する目的もない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、水易溶性薬物を比較的大量に含有する錠剤において起こる崩壊性の悪化に対して、崩壊剤、および賦形剤を、薬物含有顆粒に対して添加し、打錠することによって、崩壊性の良好な錠剤を提供するものである。また、その製法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意検討の結果、水易溶性薬物を含有する顆粒に、崩壊剤と、セルロース粉末および／または無機系添加物を添加後、打錠することによって、崩壊性の良好な水易溶性薬物含有錠剤を製造できることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、下記の通りである。
１）水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以上である水易溶性薬物を錠剤重量に対して４０〜７０重量％、崩壊剤を錠剤重量に対して０．５〜４０重量％、セルロース粉末および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムのいずれかを錠剤重量に対して２〜６０重量％含有することを特徴とする崩壊性の良好な水易溶性薬物含有錠剤。
【０００６】
２）水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以上である水易溶性薬物を錠剤重量に対して４０〜７０重量％含有する顆粒に、崩壊剤を錠剤重量に対して０．５〜４０重量％と、セルロース粉末および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムのいずれかを錠剤重量に対して２〜６０重量％添加後、打錠することを特徴とする崩壊性の良好な水易溶性薬物含有錠剤の製法。
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で言う水易溶性薬物は、水１００ｍｌに対する溶解度が１０ｇ以上のものである。水易溶性薬物は薬物の溶解が速いため、錠剤の表面側でゲル層を形成し、錠剤内部への水の浸透が遮られ、崩壊が遅延する。溶解度が高い薬物ほど本発明の効果は大きく、好ましくは溶解度が５０ｇ以上、特に好ましくは１００ｇ以上である。例えば、アスコルビン酸、サリチル酸ナトリウム、ミグレニンなどの合成薬物の他、漢方エキス粉末など水との接触で粘着性を帯びる薬物もあげられる。複数の水易溶性薬物を用いても良いし、水易溶性薬物とそれ以下の溶解度の薬物を組み合わせても良い。
【０００８】
水易溶性薬物の配合量は、最終の錠剤重量に対して、１０〜８０重量％である。１０重量％未満では、水易溶性薬物の性質がでにくいため、特に本発明の方法を用いる必要はない。８０重量％を超えると、本発明の方法を用いても、薬物量が多いため、崩壊試験において水に浸したとき、ゲル層を錠剤表面に形成し、崩壊が遅い。好ましくは２５〜８０重量％、特に好ましくは４０〜７０重量％である。
【０００９】
水易溶性薬物を含有する顆粒は、通常の造粒法により行う。すなわち、流動層造粒法、転動型流動層造粒法、撹拌造粒法、高速撹拌造粒法、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式造粒法、などを用いる。顆粒の平均粒径は８０〜７１０μm程度が好ましい。８０μm未満では、流動性が悪くなりやすく、錠剤重量ばらつきが大きくなりやすい。７１０μmを超えても、顆粒一個の重量が重くなりやすく、重量ばらつきが大となりやすい。また、結合液の増加に伴い顆粒が重質化するので、崩壊が悪くなりやすい。特に好ましくは１５０〜５００μmである。また、造粒後、乾燥した後、顆粒の乾燥減量は０．５〜６重量％程度が好ましい。０．５重量％未満では成形しにくい。また、６重量％を超えると、杵付着が起きやすく、崩壊も悪い傾向になる。好ましくは１〜４重量％程度である。
【００１０】
水易溶性薬物以外に、造粒時に配合できる添加物としては以下のものがあげられる。賦形剤としては、結晶セルロース、粉末セルロースなどのセルロース類、乳糖、Ｄ−マンニトール、白糖、エリスリトール、トレハロースなどの糖類及び糖アルコール類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、リン酸水素カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの無機物質類、などがある。
【００１１】
また、崩壊剤としては、カルメロースＣａ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースＮａなどのセルロース誘導体類、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチＮａ、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどのデンプン及びデンプン誘導体類、クロスポビドンなどの合成高分子類、などがある。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースＮａ、メチルセルロース等のセルロース誘導体類、デンプン糊などのデンプン類、ポビドンなどの合成高分子類などがある。結合剤は溶媒に溶解して使用しても良いし、結合剤を粉末の形態で添加し、溶媒のみを別途、結合液として添加しても良い。
【００１２】
また、溶媒は、水でも構わないが、エタノール、アセトンなどの有機溶媒、あるいは水／有機溶媒混液にするほうが好ましい。水の場合、水易溶性薬物の溶解に伴って、顆粒内の空隙が減少し、錠剤への崩壊液の浸透を妨げるためと考えられる。ただし、流動層造粒法、及び転動流動層造粒法においては、水を使用しても比較的良好な結果を得ることができる。その他、着色料、着香料など医薬品等の添加物として通常配合される成分を添加できる。
【００１３】
水易溶性薬物を含有する顆粒に、崩壊剤と、セルロース粉末および／または無機系添加物を添加し、混合後、必要によりステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸などの滑沢剤を添加し、混合後、ロータリー打錠機などにより打錠して、水易溶性薬物含有錠剤を製造する。錠剤硬度は８ｍｍ径で２００ｍｇ錠を製造する場合は、好ましくは３０Ｎ以上である。特に好ましくは５０Ｎである。また、錠剤崩壊時間は日本薬局方に従ってディスク無しで測定するとき、２０分以内であることが好ましい。特に好ましくは１０分以内である。
【００１４】
崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプンなどがある。崩壊力に優れるクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが好ましい。なかでもクロスカルメロースナトリウムが好ましい。
崩壊剤の配合量は、最終の錠剤重量に対して、０．５〜４０重量％である。０．５重量％未満では、錠剤の崩壊性は改善しない。４０重量％を超えると、水易溶性薬物の配合量が制限されるとともに、多量に配合しても崩壊性がさらに改善されることはい。好ましくは１〜２０重量％である。特に好ましくは２〜１５重量％である。さらに好ましくは３〜１２重量％である。
【００１５】
セルロース粉末には、粉末セルロース、結晶セルロースが含まれるが、結晶セルロースのほうが錠剤硬度が高い上に、崩壊性が良好となり、好ましい。無機系添加物にはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミニウムゲル、リン酸水素カルシウム、水酸化マグネシウムゲル、タルクなどが含まれる。なかでも、多孔性であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムが崩壊性を維持しながら、錠剤硬度を高くできる点で好ましい。
【００１６】
セルロース粉末および／または無機系添加物だけで、崩壊剤がないと、錠剤硬度は出るものの崩壊性は改善されない。また、崩壊剤だけで、セルロース粉末および／または無機系添加物がないと、崩壊は比較的速いものの錠剤硬度が充分ではない。
セルロース粉末および／または無機系添加物を合計した配合量は、最終の錠剤重量に対して、２〜６０重量％である。２重量％未満では、錠剤硬度が高くできない。あるいは、錠剤硬度を高くしようとすると、成形圧が高くなり、錠剤内の空隙が減少し、崩壊が改善されない。好ましくは５〜４０重量％である。特に好ましくは、１０〜３０重量％である。
【００１７】
セルロース粉末と無機系添加物の比率は１／９〜１０／０が好ましい。特に好ましくは、１／９〜９／１である。さらに好ましくは３／７〜７／３である。２者の配合比率により、錠剤硬度と錠剤内空隙（ひいては崩壊性）のバランスをとることができる。
打錠前に、顆粒、崩壊剤、セルロース粉末、無機系添加物以外に、顆粒造粒時に添加したような賦形剤、色素、香料などを必要に応じて添加するのは構わない。
【００１８】
この方法は、顆粒として、苦味マスキングを施したり、徐放性コーティングあるいは腸溶性コーティングを施したりしたものを用いることもできる。また、口腔崩壊錠のような口腔内で速やかに崩壊することが要求される製剤にも応用することができる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
なお、錠剤の物性評価方法は下記の通りである。
物性評価方法
・顆粒平均粒径（μｍ）
顆粒３０ｇをＪＩＳ篩を用いて、ロータップ篩分機で１５分間篩分し、おのおのの篩の篩上重量百分率（％）を求め、累積重量百分率が５０％の時の粒径（ｄ５０）で表す。
【００２０】
・顆粒乾燥減量（％）
顆粒５ｇを８０℃のオーブンに３時間入れ、乾燥減量を測定した。
・錠剤硬度（Ｎ）
シュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製、６Ｄ型）を用いて、錠剤の直径方向を圧縮して測定する。錠剤５個の平均で表す。
・崩壊時間（分）
第１３改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて行う。崩壊試験機（富山産業（株）製、ＮＴ−２ＨＳ型、ディスク無し）で、３７℃純水を用いて測定した。錠剤６個の平均で表す。
【００２１】
・錠剤重量バラツキ（ＣＶ値）
錠剤１０個の重量をそれぞれ秤り、以下の式により求める。
ＣＶ値（％）＝１００×標準偏差（ｍｇ）／平均重量（ｍｇ）
【００２２】
【参考例１】
サリチル酸ナトリウム（水１００ｍｌに対する溶解度が１１０ｇ）を９００部、乳糖を１６０部、コーンスターチを６０部、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−１０１（旭化成工業株式会社商品名）を１００部をポリ袋中で混合する。混合粉体をプラネタリーミキサーに入れ、低速で撹拌しながら、６％ヒドロキシプロピルセルロース／エタノール溶液３００部を添加し、さらにエタノール４０部を加えて、１０分間造粒した。造粒物をフラッシュミルで破砕後、４０℃で１０時間乾燥して顆粒Ａを得た。顆粒Ａの平均粒径は２６０μｍであった。乾燥減量は１％であった。
【００２３】
顆粒Ａを６９５部（サリチル酸ナトリウムの配合量は最終錠剤重量に対して５２重量％）、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−３０１（旭化成工業株式会社商品名）を２００部、クロスカルメロースナトリウム「アクジゾル」（旭化成工業株式会社商品名）を１００部をポリ袋中で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム５部を添加し、さらに３０秒間混合した。混合粉体をロータリー打錠機クリンプレス（菊水製作所（株）製、１２ＨＵＫ型）に仕込み、８ｍｍ径、１２Ｒの２００ｍｇ錠に成形した。打錠圧は錠剤硬度が２０Ｎ以上、好ましくは４０Ｎ以上になるように成形し錠剤Ａ１を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。
【００２４】
【実施例２】
顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−３０１を１００部、クロスカルメロースナトリウム「アクジゾル」を１００部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム「ノイシリン」（富士化学工業株式会社商品名）を１００部とする以外は、参考例１と同様に操作し、錠剤Ａ２を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。
【００２５】
【実施例３】
顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−３０１を２００部、クロスカルメロースナトリウム「アクジゾル」を５０部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム「ノイシリン」を５０部とする以外は、参考例１と同様に操作し、錠剤Ａ３を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。
【００２６】
【実施例４】
顆粒Ａの重量部を８４５部（サリチル酸ナトリウム配合量は錠剤最終重量に対して５８重量％）とし、顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−３０１を５０部、クロスカルメロースナトリウム「アクジゾル」を５０部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム「ノイシリン」を５０部とする以外は、参考例１と同様に操作し、錠剤Ａ４を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。
【００２７】
【実施例５】
顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロース「セオラス」ＫＧ−８０１（旭化成工業株式会社商品名）を１００部、クロスカルメロースナトリウム「アクジゾル」を１００部、合成ケイ酸アルミニウムを１００部とする以外は、参考例１と同様に操作し、錠剤Ａ５を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。
【００２８】
【実施例６】
クロスカルメロースナトリウムの代わりに、クロスポビドン「コリドンＣＬ 」（ＢＡＳＦ社商品名）を用いる以外は、実施例２と同様に操作し、錠剤Ａ６を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。
【００２９】
【実施例７】
スルピリン（水１００ｍｌに対する溶解度が１８０ｇ）を５００部、乳糖を１００部、コーンスターチを２００部、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−１０１を１００部をポリ袋中で混合する。混合粉体をプラネタリーミキサーに入れ、低速で撹拌しながら、６％ヒドロキシプロピルセルロース／エタノール溶液３００部を添加し、１０分間造粒した。造粒物をフラッシュミルで破砕後、４０℃で１０時間乾燥して顆粒Ｂを得た。顆粒Ｂの平均粒径は３５０μｍであった。乾燥減量は２％であった。
【００３０】
顆粒Ｂを７４５部（スルピリンの配合量は最終錠剤重量に対して４２重量％）、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−３０１を１００部、クロスカルメロースナトリウム「アクジゾル」を１００部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム「ノイシリン」を５０部をポリ袋中で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム５部を添加し、さらに３０秒間混合した。打錠は参考例１と同様に行い、錠剤Ｂ１を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表２に示す。
【００３１】
【実施例８】
クロスカルメロースナトリウムの代わりに、クロスポビドンを用いる以外は、実施例７と同様に操作し、錠剤Ｂ２を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表２に示す。
【００３２】
【実施例９】
スルピリンを５００部（スルピリンの配合量は最終錠剤重量に対して５１重量％）、コーンスターチを２００部を流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製）に仕込み、純水３００部を噴霧して、造粒し、顆粒Ｃを得た。平均粒径は２２０μｍ、乾燥減量は３％であった。
顆粒Ａを顆粒Ｃに代えた以外は、実施例２と同様に操作して、錠剤Ｃ１を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表２に示す。
【００３３】
【比較例１】
顆粒Ａに対する添加成分を、クロスカルメロースナトリウム「アクジゾル」を１００部、乳糖を２００部とする以外は参考例１と同様に操作し、錠剤Ａ７を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。
【００３４】
【比較例２】
顆粒Ａに対する添加成分を、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−３０１を１５０部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム「ノイシリン」を１５０部とする以外は参考例１と同様に操作し、錠剤Ａ８を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表１に示す。
【００３５】
【比較例３】
顆粒Ｂに対する添加成分を、クロスカルメロースナトリウム「アクジゾル」を１００部、乳糖を１５０部とする以外は実施例７と同様に操作し、錠剤Ｂ３を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表２に示す。
【００３６】
【比較例４】
顆粒Ｂに対する添加成分を、結晶セルロース「アビセル」ＰＨ−３０１を１５０部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム「ノイシリン」を１００部とした以外は実施例７と同様に操作し、錠剤Ｂ４を得た。錠剤硬度、崩壊時間を表２に示す。
【００３７】
【表１】
0004698000.tif 000002
【００３８】
【表２】
0004698000.tif 000003
【００３９】
【発明の効果】
水易溶性薬物を含有する顆粒に、崩壊剤と、セルロース粉末および／または無機系添加物を添加後、打錠することによって、錠剤硬度と崩壊性がともに良好な水易溶性薬物含有錠剤を得ることができる。