(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩の結晶である化合物であって、
【表１】
0004750995.tif 000023
を含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、１８９．６；１８６．２；７１．４；４３．４；３０．１；２８．４；２５．２；２３．１ｐｐｍの13ＣＮＭＲ（固体状態）を示す化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、２５．２ｐｐｍの13ＣＮＭＲのピークを示す化合物。
【請求項４】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩の結晶である化合物であって、
【表２】
0004750995.tif 000024
を含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の結晶性化合物であって、１９０．９、１８９．６、１８６．２、１２０．４、７２．７、４４．７、４４．２、４３．０、４２．３、３９．３、３７．９、３１．８、３０．９、２９．６、２７．７、２６．２、２５．３、２４．０、２２．９、２１．５、及び２０．２ｐｐｍの13ＣＮＭＲ（固体状態）を示す化合物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物であって、７２．７、４４．７又は２６．２ｐｐｍの13ＣＮＭＲピークを示す化合物。
【請求項７】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物の結晶である化合物であって、６．７６０、８．１８３、８．５６０、９．７６０、及び１７．４２０の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す化合物を製造する方法であって、式ＩＩ：
【化１】
0004750995.tif 000025
（式中、Ｒ1 は低級アルキルであり、ｘは０〜１０の数である）のアルコール溶媒和物を水と反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、該固形生成物が、前記濾過工程及び前記乾燥工程の後で、１当量のモノカルシウムジカルボキシレートエーテル塩につき約０．１〜約１．０当量の水を含有する方法。
【請求項９】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物の結晶である化合物を、６．７６０、８．１８３、８．５６０、９．７６０、及び１７．４２０の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示すものから７．２５９、８．７３９、１７．３６１、及び１８．０６３の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示すものへ変換する方法であって、前記６．７６０等の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す結晶を水に曝す工程；該結晶と水を撹拌する工程；該結晶と水を、前記７．２５９等の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す結晶を生成させるための変換に十分な時間６０℃〜９０℃に加熱する工程；及び該固形生成物を乾燥させて、前記７．２５９等の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物の結晶を得る工程を含んでなり、該得られた結晶が、カルシウムの該化合物のジカルボキシレート形に対する１：１の化学量比を有する方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記７．２５９等の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す結晶を水から濾過する工程を前記乾燥工程の前にさらに含んでなる方法。
【請求項１１】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩の結晶である化合物であって、６．７６０、８．１８３、８．５６０、９．７６０、及び１７．４２０の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、９．２３９、１０．５６９、１１．１４１、１３．７６０、１５．５９９、１６．７４０、２０．６３９、２１．３９１、２２．１３９、又は３１．５５９の２−テータ角で表される少なくとも１つのピークを更に含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す化合物。
【請求項１３】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩の結晶である化合物であって、７．２５９、８．７３９、１７．３６１、及び１８．０６３の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、９．３８６、１１．６５９、１３．９５５、１４．２２０、１５．３８７、１６．４６１、１９．３０２、１９．８６２、２０．２００、２１．１７８、２１．６４１、２２．３００、２３．２１８、２４．１００、２５．４８１、２８．８００、２９．２９７、又は３０．７００の２−テータ角で表される少なくとも１つのピークを更に含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す化合物。
【請求項１５】
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物の結晶であって、６．７６０、８．１８３、８．５６０、９．７６０、及び１７．４２０の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す結晶又は７．２５９、８．７３９、１７．３６１、及び１８．０６３の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す結晶を１又はそれを超える製剤的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物であって、血管系疾患の治療のために使用される組成物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の医薬組成物であって、糖尿病の治療のために使用される組成物。
【請求項１８】
治療を必要とするヒトを除く哺乳動物の血管系疾患を治療する方法であって、治療有効量の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物の結晶である化合物であって、６．７６０、８．１８３、８．５６０、９．７６０、及び１７．４２０の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す化合物又は７．２５９、８．７３９、１７．３６１、及び１８．０６３の２−テータ角で表されるピークを含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す化合物を該患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、該化合物が、
【表３】
0004750995.tif 000026
を含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す結晶である方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法であって、該化合物が、
【表４】
0004750995.tif 000027
を含んでなるＸ線粉末回折パターンを示す結晶である方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩（１：１）、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩（１：１）溶媒和物、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩を結晶形態で生成する方法、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩（１：１）アルコール溶媒和物を結晶形態で生成する方法、及びそれらを用いた疾患の治療に関する。特に、本発明の６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩（１：１）とその溶媒和物は、Ｌｐ（ａ）、トリグリセリド、ＶＬＤＬ−コレステロール及びＬＤＬ−コレステロールを包含する動物の特定の血漿脂質を低下させること、並びにＨＤＬ−コレステロールを上昇させることに有用である。本発明の化合物はまた、糖尿病を治療することに有用である。
【０００２】
【背景技術】
冠動脈性心疾患、卒中、再狭窄及び末梢血管系疾患のような血管系疾患は、依然として世界中の死亡及び疾病の主因である。米国だけで毎年約１５０万人がうっ血性心不全のもたらす心筋梗塞で死亡している。食事と生活様式が血管系疾患の発症を早め得る一方で、脂質異常症をもたらす遺伝素因も血管関連の疾病及び死亡において重要な因子である。「脂質異常症」は、血漿におけるリポタンパク質の異常レベルを意味する。
血管系疾患のリスクが増加したことには、いくつかのリスク因子が関連している。そのなかに、高レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）がある。ＨＤＬ−コレステロールのＬＤＬ−コレステロールに対する比率は、血管系疾患のリスクを評価するためにしばしば使用される。高い比率のＨＤＬ／ＬＤＬコレステロールが望ましい。従って、ＬＤＬを低下させるか、又はＨＤＬを増加させるか、又はその両方をすることのいずれかによってこの比率を増加させる化合物は有益である。
【０００３】
諸研究で、リポタンパク質（ａ）、「Ｌｐ（ａ）」と呼ばれる修飾されたＬＤＬの形態の上昇レベルが有害であることも示された。上昇したレベルのＬｐ（ａ）は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、卒中、脳梗塞、及びバルーン血管形成術後の再狭窄の発症と関連づけられている。事実、Ｌｐ（ａ）は、卒中の潜在可能性の優れた予知因子であるようだ。従って、Ｌｐ（ａ）の形態のコレステロールが高濃度であることは、心臓病による死をもたらす主要因子の１つである。故に、Ｌｐ（ａ）を低下させる化合物は有益である。
米国特許第５，６４８，３８７号は、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸と、Ｌｐ（ａ）の血漿濃度を低下させ、ＨＤＬを増加させるその有効性を開示する。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、及びアンモニアを包含する塩基との反応による、このカルボン酸からの製剤的に許容される塩の形成についても記載されている。このカルボン酸の低温融解性と結晶性の不足、そしてその考慮される塩の吸湿性により、大量生産ロットのような大量の乾燥及び結晶化は依然として一貫性がない。従って、ＨＤＬを上昇させて血漿Ｌｐ（ａ）を低下させることに有効であり、工業スケールで製造及び処理され得るように結晶性であり、そして血管系疾患の治療への医薬組成物へ適用可能である、カルボキシアルキルエーテルの塩へのニーズが存在する。本発明は、上記のニーズを満足させる塩の形態を提供する。
【０００４】
【発明の要旨】
本発明は、カルシウムジカルボキシレートエーテルである、新規の化学化合物を提供する。より特定すると、本発明は、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸のモノカルシウム塩の溶媒和若しくは非溶媒和形態として特性決定される化合物を提供する。本発明のカルシウム塩は「ＣＩ−１０２７」としても知られている。本発明の化合物は、式ＩＩ：
【０００５】
【化５】
0004750995.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ1 は、Ｈであるか又は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル及び１−ブチルのような低級アルキルであり、ｘは０〜１０の数である）
を有する。好ましい化合物は、Ｒ1 がＨであるものである。
好ましい化合物は、Ｒ1 がＨであり、ｘが約３％〜約６％の水分含量に等しく、そして図１のＸＲＤを有する、ＣＩ−１０２７・１型結晶である。
もう１つの好ましい化合物は、Ｒ1 がＨであり、ｘが約３％〜約６％の水分含量に等しく、そして図１５のＸＲＤを有する、ＣＩ−１０２７・２型結晶である。
やはり好ましいのは、ｘが０であるこの塩の非溶媒和形態である。
このカルシウム塩を有機アルコールから乾燥させる方法も提供される。モノカルシウム塩を結晶化させる方法はさらなる態様である。
【０００７】
式ＩＩのモノカルシウムジカルボキシレートエーテル塩を合成する方法が提供される。この方法には、有機アルコール溶媒において、塩基としての酸化カルシウムにジアルカンエーテル酸を曝す工程が含まれる。反応が起こるのに十分な時間をかけた後で、固形生成物を取り出し、乾燥させて、アルコールＲ1 ＯＨと１：１溶媒和の、カルシウムのジカルボキシレートに対する化学量比を有するカルシウムジカルボキシレートエーテル塩を生成させる。アルコールＲ1 ＯＨ溶媒和物は、乾燥チャンバで加湿しながら減圧乾燥させることによって除去し得る。カルシウムのジカルボキシレートエーテルに対する化学量比が１：１であるカルシウムジカルボキシレートエーテル塩は、水蒸気結晶化により、即ち、加圧下で撹拌させながら５０℃〜１５０℃の水／水蒸気で加熱した後に減圧乾燥させることによって一水和物として結晶化され得る。第二の結晶性水和物の形態は、第一の形態を水分中で長時間加熱するか、又は他のやり方では、約８０℃の上昇温度で式Ｉの遊離酸を水酸化カルシウム及び水と直接反応させること、そして通常の濾過により固形物を回収することによって得られる。
【０００８】
本発明の化合物は、製剤的に許容される希釈剤、担体及び賦形剤と組み合わせた有効成分として、血管系疾患を治療するのに有用である。カルシウムジカルボキシレートエーテル塩、又はその水和物若しくはアルコール溶媒和物の、血管系疾患のような脂質異常症の治療用組成物の製造についての使用も本明細書に記載される。カルシウムジカルボキシレートエーテル塩とその水和物若しくはアルコール溶媒和物の、糖尿病の治療用組成物の製造についての使用も本明細書に記載される。
本発明の他の利点は、以下の詳細な説明を参照にして、添付の図面と関連して考慮してよりよく理解されるにつれて、容易に理解されるだろう。添付の図面では、「ｄ（Ａ）」は、オングストロームでのｄ−間隔を意味する。「Ｐ（％）」は、１００％に等しい最大強度ピークに対する個別ピークの比率を意味する。
「面積」は、曲線又はピーク下の面積を意味する。「ＦＷＨＭ」は、半値全幅の測定を意味する。
【０００９】
【発明の詳しい説明】
本発明により提供される化合物は、ジアルキルカルボン酸エーテル前駆体から製造される。この前駆体ジアルキルカルボン酸エーテルの合成は、参照により本明細書に組込まれる米国特許第５，６４８，３８７号に記載されている。前駆体ジアルキルカルボン酸エーテルは、式Ｉ：
【００１０】
【化６】
0004750995.tif 000003
【００１１】
を有する。
式Ｉの二価酸は、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸として特定される。それは「７２９５３」としても知られている。
本発明により提供される式ＩＩのカルシウム塩は、前駆体のジアルキルカルボン酸エーテル（Ｉ）「７２９５３」を、酸化カルシウム又は水酸化カルシウムのようなカルシウム塩基と反応させることによって製造される。酸化カルシウムが好ましい。酸化カルシウムには低率の水分（約５％まで）が存在し得る。この反応は、好ましくは、ジアルキルカルボン酸エーテル（Ｉ）を溶かし、カルシウム塩基に対しては少なくともごくわずかしか反応しない溶媒において行われる。好ましくは、酸化カルシウムのような塩基も、その溶媒に一部溶ける。本発明で機能する溶媒はアルカノールであり、例示すれば、Ｃ1 〜Ｃ12アルコール、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、１−プロピルアルコール、２−プロピルアルコール、ブタノール、ペンタノール、シクロペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、等が含まれる。好ましくは、溶媒は、Ｃ1 〜Ｃ6 無水アルコールであり、より好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルコールである。
【００１２】
ジアルキルカルボン酸エーテル（Ｉ）の酸化カルシウムとの反応は、周囲気圧か又はより高い気圧で容易に起こり、概して約２５℃より高い温度が好ましい。しかしながら、加圧下で溶媒の還流点かそれよりさらに高い温度まで反応混合物を加熱することによって、この反応は促進されることが理解される。撹拌は反応混合物全体での均質な反応をさらに促進する。ほとんどのジアルキルカルボン酸エーテル（Ｉ）のモノカルシウム塩への変換を確実にするには、酸化カルシウムのジアルキルカルボン酸エーテル（Ｉ）に対するモル比は約０．９５〜約１．０５モル当量の間にあるべきである。ジアルキルカルボン酸エーテル（Ｉ）と酸化カルシウムの間で反応が起こるのに十分な時間をかけた後で、固形生成物が形成され、回収される。典型的には、反応は、還流溶媒において約４〜約９６時間で完了する。本発明の化合物は以下の式：
【００１３】
【化７】
0004750995.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ1 はＨであるか又は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチルを含む低級アルキルであり、ｘは０〜１０の数である）
を有することになる。好ましい態様では、Ｒ1 がＨであるもの（即ち、水和物）である。典型的には、好ましい塩形態に存在する水分の量は約３％〜約６％の範囲である  （例、ｘ＝０．０３〜０．０６）。
【００１５】
場合により、ジアルキルカルボン酸エーテル（Ｉ）と酸化カルシウムとの反応の後で、第二溶媒の追加により反応物を希釈し得る。第二溶媒（押出し溶媒とも呼ばれる）は、好ましくは、反応溶媒に溶けたカルシウム塩が溶媒混合物から沈殿しやすくなり、未反応の有機物が溶液中に留まるように、反応溶媒と混和する。元の溶媒系、又はジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩（ＩＩ）を含有する混合溶媒系を冷やすことによりさらに沈殿が誘導されることが理解される。加えられる溶媒の同一性は、部分的には、反応溶媒の同一性により指示される。例えば、アルコール群の場合、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが代表的な押出し（又は第二）溶媒である。他の押出し溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びＣ5 〜Ｃ12混合アルカンが含まれ得る。しかしながら、押出し溶媒は、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩（ＩＩ）が実質的に溶けず、通常の条件を使用する乾燥によって容易に除去し得るものであれば、任意のものが使用され得る。例えば固形生成物を濾過するか又は遠心分離することによって、このＣＩ−１０２７のカルシウム塩を単離すると同時に、塩（ＩＩ）を新鮮な押出し溶媒で場合により洗浄し、その後で乾燥させて、大部分の残存する水及び溶媒の混合物を除去する。乾燥は、室温より高く、塩（ＩＩ）の分解温度より低い温度ヘ塩（ＩＩ）を加熱することによって促進される。乾燥は、熱気や加熱された不活性気体でか、又は減圧においてなし得る。好ましくは、ＣＩ−１０２７塩（ＩＩ）は、約６０℃〜約１００℃の温度範囲へ加熱される。生成物は、約１〜３時間後には、溶媒が実質的に乾いている。より好ましくは、揮発性溶媒の除去をさらに促進するために、塩を減圧下で加熱する。
【００１６】
驚くべきことに、非結晶形態のジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩（ＩＩ）を水の存在下で加熱及び撹拌すると、揮発性溶媒を除去しただけでなく、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩（ＩＩ）が高度に結晶性になることを引き起こした。
カルシウム塩（ＩＩ）を真空トレー乾燥機において加湿すると、あらゆる揮発性溶媒のさらなる除去が促進され、ジアルキルカルボン酸エーテルカルシウム塩（ＩＩ）の結晶形態を生じた。加湿は、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩（ＩＩ）の十分な乾燥の前又は後で起こり得る。好ましくは、揮発性溶媒の所望限度未満（例、約５％未満）への除去を促進し、結晶性を高めるには、十分な乾燥に先立って、固形のモノカルシウム塩（ＩＩ）を加湿法へかける。
【００１７】
このように、加熱減圧チャンバにおける塩の部分乾燥の後で、水及び水蒸気が、部分乾燥したジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩（ＩＩ）へ導入される。いずれの乾燥操作も、好ましくは撹拌しながら行われる。加湿の後で、塩（ＩＩ）が安定重量に達するまで、再び減圧をかける。加湿法の後で得られるジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩（ＩＩ）は高度に結晶性であり、タッピングの後で約０．３ｇ／ｍＬ〜約０．５２ｇ／ｍＬ、平均して約０．４ｇ／ｍＬのかさ密度を有する。対照的に、非結晶形態のＣＩ−１０２７カルシウム塩（ＩＩ）は、約０．２ｇ／ｍＬ〜約０．４ｇ／ｍＬ、平均して約０．３ｇ／ｍＬのかさ密度を有する。
【００１８】
好ましい態様では、本発明は、２つの異なる多形態、即ちＣＩ−１０２７・１型結晶とＣＩ−１０２７・２型結晶を提供する。モノカルシウム塩の１型結晶の水中懸濁液を約６０℃〜９０℃に長時間、つまり約６〜約４８時間加熱すると、２型結晶と呼ばれる第二の結晶形態へ変換される。２型結晶生成物は、望ましければ、ジアルキルカルボン酸エーテル（Ｉ）を水中において水酸化カルシウムと反応させることによって、直接製造し得る。これらの形態は、図１及び１５において裏付けられるように、そのそれぞれのＸ線粉末回折パターンにより互いに識別される。
【００１９】
１型結晶及び２型結晶が好ましい態様であるのは、湿分に曝されずに乾燥された式ＩＩの塩よりも、それらが注目すべきほどに静電荷を保持し得ないからである。加湿法と最終乾燥に続く、ジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩（１型及び２型結晶）の優れた結晶性は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析により示される。溶媒和塩（ＩＩ）のＸ線粉末回折図（diffractogram ）が図に示され、メチルアルコール、エチルアルコール、１−プロピルアルコール、２−プロピルアルコール、及び１−ブタノールから固形生成物の内部で溶媒和物が形成されることを示す。加湿後に乾燥されたジアルキルカルボン酸エーテルモノカルシウム塩（ＩＩ）についての追加分析では、例えば図１及び１５に示されるように、ジアルキルカルボン酸エーテルカルシウム塩（ＩＩ）の１当量につき約０．１〜約１モル当量の水と会合している塩の形成が示される。
【００２０】
当技術分野では、化合物の特有な結晶形態及び多形態を、Ｘ線回折図における１又はそれを超える特有の２−テータ値により特性決定し得ることが確率されている。本明細書の図はいくつかの２−テータ値を引用するが、特有の構造を同定するには単一の２−テータ値で十分であろう。そのような特有の構造形態は、ＮＭＲ、例えば13Ｃ  ＮＭＲスペクトルの特徴的な共鳴ピークによっても同定される。
本発明の式ＩＩの化合物は有用な薬剤である。これらの化合物は、ＨＤＬを上昇させ、トリグリセリド、ＬＤＬ、及びＶＬＤＬを低下させることが示されている（米国特許第５，７８３，６００号を参照のこと）。それらはまたＬｐ（ａ）を低下させ（米国特許第５，７５０，５６９号）、それらは非インスリン依存性糖尿病を治療するために使用され得る（米国特許第５，７５６，５４４号）。
【００２１】
ＣＩ−１０２７は、血管系疾患の治療における臨床使用について現在評価されている。従って、本発明の結晶形態が特に重要であるのは、それにより工業製造と救命薬の使用が促進されるからである。本発明のさらなる態様は、治療の必要な哺乳動物へ式ＩＩの化合物の有効量を投与することを含んでなる、血管系疾患及び糖尿病を治療する方法である。「有効量」とは、哺乳動物の血管系疾患及び糖尿病を治療するか又は予防するのに必要とされる用量である。本化合物は、典型的には、約５０〜約５０００ｍｇ／日、より一般的には約５０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される。通常利用される投与量は５０〜９００ｍｇ／日である。上記と同じ投与量レベルは、血管系疾患の治療及び予防だけでなく、特別にＬｐ（ａ）のレベルを低下させ、ＨＤＬ−コレステロールを上昇させるためにも、そして糖尿病を治療及び予防するためにも利用される。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、式ＩＩの化合物を製剤的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤とともに含んでなる医薬組成物である。本発明の化合物は、好便な経口、非経口、又は直腸投与のために製剤化され、経口デリバリーが好ましい。経口製剤に利用される典型的な医薬担体及び賦形剤には、ラクトース、スクロース、コーンスターチやジャガイモデンプンのようなデンプン；メチル及びエチルセルロースのようなセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；植物油、ゴマ油、綿実油のようなオイル；ポリエチレングリコールのようなグリコールが含まれる。経口調製物は、典型的には、錠剤、カプセル剤、乳濁剤、溶液剤、等の形態である。例えば、ポリマーマトリックス又は浸透ポンプ、等を使用する徐放性製剤も利用される。典型的な製剤は、賦形剤又は担体とともに投与される式ＩＩの化合物の約５％〜９５％重量を含有する。チェリーフレーバーやオレンジフレーバーのような芳香剤も取込まれる。
【００２３】
非経口投与では、当該化合物は、場合により、好便な筋肉内及び静脈内デリバリーのために、等張生理食塩水、５％グルコース水溶液、等のような希釈剤とともに製剤化される。本発明の化合物はまた、場合により、坐剤の形態でワックス及びゲルとともに製剤化される。局所組成物、例えばクリーム剤や皮膚パッチ剤もまた、慣用法に従って調製され得る。
本発明の利点をより完全に示すために、以下の詳細な実施例を説明する。以下の実施例は例解だけのためであって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。特許を包含する、参考文献の引用はすべて参照により本明細書に組込まれる。
【００２４】
【実施例】
実施例１
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物、１型結晶の製造
【００２５】
【化８】
0004750995.tif 000005
【００２６】
エタノール溶媒和物を介してＣＩ−１０２７水和物１型結晶を製造するパイロットスケールの実施例
７５０Ｌのガラス内張り蒸留器へ６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸；（７２９５３），５４．４Ｋｇ，１７９．９モル；酸化カルシウム（９８％），１０．２Ｋｇ，１７８．２モル；エチルアルコール，純粋，無水−３９２Ｋｇ，４９７Ｌを仕込む。
かき混ぜ（撹拌）を開始し、混合物を還流（７６〜８０℃）へ加熱する。反応混合物を９６時間還流する。４５℃に冷やす。反応混合物へメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ），１２８Ｋｇ，１６３Ｌを入れる。
その反応混合物を２０℃〜２５℃へ冷やし、約１時間撹拌する。遠心分離により固形生成物を濾過し、ＣＩ−１０２７エタノール溶媒和物（式ＩＩ、Ｒ1 はＣＨ3 ＣＨ2 −である）を得る。固形生成物をＭＴＢＥ−３０７Ｋｇ，３９１Ｌで洗浄する。
【００２７】
遠心分離から生成物のケーキを出す。溶媒で湿った生成物のケーキ（ＣＩ−１０２７エタノール溶媒和物）を４００Ｌの撹拌パン乾燥機へ入れる。乾燥機を密封し、この系に減圧をかける。ジャケット温度を８５℃に設定する。８５℃で約１時間後、十分な減圧で撹拌を開始する。生成物を８５℃、十分な減圧で１２〜１６時間撹拌する。ジャケット温度を１００℃へ設定する。減圧源への弁を閉じる。
注入ノズルを通して減圧ブランクにより水（ＨＰＬＣグレード），６．４Ｋｇを入れる。
水が蒸発し、この系を湿らせる。この密封した加湿系を４時間撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を１８〜２４時間乾かす。系を２５℃へ冷やす。窒素で減圧を解除する。乾燥機から乾燥生成物を出し、ＣＩ−１０２７水和物１型結晶を白色の固形物として得る。１Ａ号篩いの付いたＦｉｔｚｍｉｌｌ（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ社、エルムハースト、イリノイ）で乾燥生成物を粉砕する。全収量：５５．２Ｋｇ（４．０４％の水分に対して補正せず），９０．９％。
【００２８】
分析結果：
Ｃ16Ｈ28Ｏ5 Ｃａ・Ｈ2 Ｏ；赤外線（ＫＢｒ）：１１０７．３，１４１６．２，１４７７．９，１５５２ｃｍ-1。
同定（1 ＨＮＭＲ）；（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．２，３．４，１．５，１．２。
同定（ＨＰＬＣ保持時間）；ウォーターズ、シンメトリーＣ１８カラム；１５０ｘ４．６ｍｍ：８．４６分。
アッセイ（ＨＰＬＣ重量／重量％）；９９．３０％。
エチルアルコール含量（重量％  ＶＰＣ）；０．０６％。
熱重量分析（ＴＧＡ）により決定された水分含量；３．４５％。
カルシウム含量（電磁結合プラズマ法［ＩＣＰ］による、水分補正）；１２．９１％。
ナトリウム含量；０．０８％。
ＸＲＤ−ＣＩ；１０２７水和物１型結晶。図１参照。
13ＣＮＭＲ（固体状態）；１８９．６；１８６．２；７１．４；４３．４；３０．１；２８．４；２５．２* ；２３．１ｐｐｍ。
* は、この１型結晶に特有とみなされる共鳴を示す。
【００２９】
パイロットスケールのデータ
前述のＣＩ−１０２７水和物１型結晶の方法をさらにスケールアップすると、最終生成物を乾燥させるときに種々の困難に遭遇した。上記のようにエチルアルコールを還流するときにモノカルシウム塩のエタノール溶媒和物が形成されたのである。単離されたＣＩ−１０２７水和物１型結晶生成物からのエチルアルコールの除去は、典型的な最大乾燥条件（１００℃、十分な減圧）と真空トレー乾燥機を使用するより大きなスケールでは非常に困難であることが判明した。様々なタイプの撹拌乾燥機を検討した。小スケールロットのなかにはエチルアルコールの許容レベルまで乾燥されたものもあったが、諸結果には一貫性がなく、適用した条件はさらなるスケールアップにつながらなかった。乾燥の例について表Ａを参照のこと。（すべて実質的に上記の記載のように製造された）様々なロットを「ＣＤ番号」として識別する。
【００３０】
水和物を形成するのに好ましい方法は、ＣＩ−１０２７溶媒和物の生成物を湿気にさらすことである。加えられた湿気により、エチルアルコールの除去速度が速められ、水和物の生成が促進される。この方法は当初真空トレー乾燥機へ適用され、ある程度成功した。撹拌パン乾燥機へさらに適用すると、エチルアルコールが短時間で容易に除去される方法をもたらした。この加湿乾燥法は、短いサイクル時間で一貫性のある結晶生成物を生成し、従って、大規模製造使用への実行可能性を証明する。
湿気の使用を伴わない初期の乾燥法は、Ｘ線回折により決定されるように、非結晶形態の物理形態のＣＩ−１０２７水和生成物を生成した（例えば、表ＡのロットＣＤ−２９６９Ｃ−３１１１）。加湿法は、約８０％〜約９５％の相対湿度の存在下で、約５０℃〜約１５０℃の上昇温度でアルコール溶媒和物を乾燥させる工程を含む。上記からのエタノール溶媒和物は加湿撹拌パン乾燥機において乾燥され、Ｘ線回折により決定されるように、結晶形態を有するＣＩ−１０２７水和物１型結晶生成物を生成した。後に、この結晶形態が非結晶形態に優る重要な利点を示すことが観察された。ＣＩ−１０２７水和物１型結晶（表１のロットＣＤ３１０３〜３２４３）は、表Ｂに示されるような非結晶形態ＣＩ−１０２７より高いかさ密度を有する。非結晶形態のかさ密度は、生産スケールの増加に伴って減少することが観察された。しかしながら、結晶形態は、一貫して高いかさ密度で生成され、さらに、非結晶形態より注目すべきほどに静電的ではなく、これはバルク生成物の処理特性を大いに改善させる特徴である。注目すべきは、溶媒フリーの非結晶形態ＣＩ−１０２７生成物も、湿分へ曝すことによりＣＩ−１０２７水和物１型結晶へ直接変換され得ることである。１型結晶生成物への変換には溶媒含量は必要とされない。
【００３１】
まとめると、加湿法と生じる結晶生成物の利点には以下の点が含まれる：
１．加湿法は、より大きいスケールでのＣＩ−１０２７水和物１型結晶の効果的な乾燥を可能にする。それにより、一貫性のある、実質的にアルコール溶媒フリーの生成物がずっと短い時間で生成される。
２．生じた結晶性のアルコール溶媒フリーのＣＩ−１０２７水和物１型結晶生成物は、概して、非結晶形態ＣＩ−１０２７より高いかさ密度を示す。非結晶形態のかさ密度はスケールアップすると低下することが観察されたが、前者のかさ密度は、スケールアップしても適度に一貫性があった。
３．生じた結晶性のアルコールフリーのＣＩ−１０２７水和物１型結晶生成物は、注目すべきほどに、非結晶形態生成物より静電的でない。このことは、大規模生産操作と後続の医薬剤形への充填／仕上げ操作におけるバルク生成物の処理特性を大いに改善する。
【００３２】
【表１０】
0004750995.tif 000006
【００３３】
【表１１】
0004750995.tif 000007
【００３４】
【表１２】
0004750995.tif 000008
【００３５】
【表１３】
0004750995.tif 000009
【００３６】
【表１４】
0004750995.tif 000010
【００３７】
実施例２
結晶性６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩，エチルアルコール溶媒和物の製造
【００３８】
【化９】
0004750995.tif 000011
【００３９】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、５００ｍＬの３つ首丸底フラスコへ、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸；（７２９５３），２５．０ｇ，０．０８２６７モル；酸化カルシウム（９８％），１．０当量、０．０８２６７モル、４．７３ｇ（純度補正した）；エチルアルコール−１８７．５ｇ，２３７ｍＬを仕込む。
適度のかき混ぜ（撹拌）を開始し、混合物を還流（７６〜８０℃）するまで加熱する。反応混合物を４〜２４時間還流する。約４５℃へ冷やす。
反応混合物へ、ＭＴＢＥ；６０．０ｇ，７９．２ｍＬを入れる。
反応混合物を２０℃〜２５℃へ冷やし、約１時間撹拌する。固形生成物を濾取する。
固形生成物を、ＭＴＢＥ；４０．０ｇ，５０ｍＬで洗浄する。
生成物を６０℃〜１００℃、十分な減圧で一定重量になるまで乾燥させる。乾燥機から出す。白色の固形物。全収量：２１ｇ（乾燥ベース：２０ｇ）（水分及びエチルアルコール含量について補正）。８０％の表題化合物。
【００４０】
分析結果：
赤外線（ＩＲ）；ＫＢｒ：１１０７．３，１５５２ｃｍ-1。
同定（1 ＨＮＭＲ）（ＣＤＣｌ3 ）：δ７．２。
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．７３８％。
エチルアルコール含量（重量％ＶＰＣ）；１．９５％。
水分含量（ＫＦ滴定）；１．７３％（３つの平均）。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１０．８２％。
ＸＲＤ−結晶性溶媒和物。図２参照。
13ＣＮＭＲ（固体状態）；１８９．９；１８６．７；７１．６；５８．５* ；４３．２；２９．９；２３．５ｐｐｍ。
* は、この形態に特有とみなされる共鳴を示す。
【００４１】
実施例３
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩水和物、１型結晶の製造
標準実験法（これは、同一の方法に従って繰り返される反応の要約である。）
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形５００ｍＬ３つ首丸底フラスコへ、実施例２に記載のように製造した６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、エチルアルコール溶媒和物の５０ｇを仕込み、反応器を密封し、撹拌（６０〜１００ｒｐｍ）を開始する。この系を全室減圧にする。ジャケット温度を６０℃に設定する。６０℃、十分な減圧で１８時間生成物を撹拌する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水，２０ｇを入れる。
水が蒸発させ、この反応系を湿らせる。この密封した加湿系を４時間撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を２０．５時間乾燥させる。系を３０℃未満へ冷やし、窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出す。生成物は、白色の塊状の固形物である。全収量：２４．８９ｇの表題生成物。
【００４２】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．７２５％。
エチルアルコール含量（重量％ＶＰＣ）；０．０％。
水分含量（ＫＦ滴定）；３．２５％。
ＸＲＤ分析により生成物がＣＩ−１０２７・１型結晶であることを確かめた。図３参照。
【００４３】
実施例４
結晶性６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、メチルアルコール溶媒和物の製造
【化１０】
0004750995.tif 000012
【００４４】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、５００ｍＬの３つ首丸底フラスコへ、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸，ＣＩ−１０２７工程１（７２９５３），２５．０ｇ，０．０８２６７モル；酸化カルシウム（９８％），１．０当量，０．０８２６７モル，４．７３ｇ（純度補正した）；メチルアルコール−１８７．５ｇ，２３７ｍＬを仕込む。
適度のかき混ぜ（５０〜６０ｒｐｍの撹拌）を開始し、混合物を還流（６４〜６６℃）するまで加熱する。反応混合物を２１時間還流する。４５℃へ冷やす。反応混合物へ、ＭＴＢＥ−６０．０ｇ，７９．２ｍＬを入れる。
反応混合物を２０℃〜２５℃へ冷やし、約１時間撹拌する。固形生成物を濾取する。固形生成物をＭＴＢＥ−４０．０ｇ，５０ｍＬで洗浄する。生成物は、灰色の塊のある白色の固形物である，５０．８７ｇ。
生成物を６０℃、十分な減圧で３時間乾燥させると、２１．７５ｇの重量になる。８０℃で１６時間乾燥させると、１６．３４ｇの重量になる。１００℃で４．５時間乾燥させると、１０．９７ｇの重量になる。乾燥機から出す。生成物は白色の結晶性固形物である。
【００４５】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．７３７％。
水分含量（ＫＦ滴定）；３．３６％〜４．９４％（３回測定の範囲）。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１１．００％〜１１．２２％（水分範囲）。
ＸＲＤ；ＣＩ−１０２７メチルアルコール結晶性溶媒和物。図４参照。
13ＣＮＭＲ（固体状態）；１８９．６；１８６．２；７１．４；４３．２；２９．６；２３．５ｐｐｍ。
【００４６】
実施例５
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩１型結晶の、メチルアルコール溶媒和物からの製造
標準実験法
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形５００ｍＬ３つ首丸底フラスコへ、実施例４で製造した６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩・メチルアルコール溶媒和物を入れ、反応器を密封し、撹拌（６０〜１００ｒｐｍ）を開始する。この系を全室減圧にする。ジャケット温度を１００℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水，１０ｇを入れる。
１００℃で水を蒸発させ、この系を湿らせる。この密封した加湿系を６０分撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を２０．５時間乾燥させる。系を２５℃へ冷やす。窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出し、結晶性の、白色で浮遊性の粉末：４．２２ｇを得る。
【００４７】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．２４％。
エチルアルコール含量（重量％  ＶＰＣ）；０．０％。
水分含量（ＫＦ滴定）；３．８４％。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１１．５２％。
ＸＲＤ；１型結晶、図５参照。
【００４８】
実施例６
結晶性６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、１−プロピルアルコール溶媒和物の製造
【００４９】
【化１１】
0004750995.tif 000013
【００５０】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、５００ｍＬの３つ首丸底フラスコへ、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸，ＣＩ−１０２７工程１（７２９５３），２５．０ｇ，０．０８２６７モル；酸化カルシウム（９８％），１．０当量、０．０８２６７モル、４．７３ｇ（純度補正した）；１−プロピルアルコール−１８７．５ｇ，２３３ｍＬを入れる。
適度のかき混ぜ（５０ｒｐｍ）を開始し、混合物を還流（９５〜９８℃）まで加熱する。反応混合物を１２時間還流する。５０℃未満へ冷やす。反応混合物へＭＴＢＥ，６０．０ｇ，７９．２ｍＬを入れる。
反応混合物を２０℃〜２５℃へ冷やし、約１時間撹拌する。固形生成物を濾過して取る。固形生成物をＭＴＢＥ，４０．０ｇ，５０ｍＬで洗浄する。
生成物は、粘土様の白色固形物である−６９．０６ｇ。
生成物を６０℃、十分な減圧で１６時間乾燥させる（２９．５２ｇの重量）。生成物を８０℃で３．５時間乾燥させると、２３．５３ｇになる。生成物を１００℃で２時間乾燥させると、１８．０３ｇになる。乾燥機から出して、白色の固形物を得る。
【００５１】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．０６４％。
１−プロピルアルコール含量（ＴＧＡ）；５．９９％。
水分含量（ＫＦ滴定）１．７２％（２回測定の平均）。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１０．７３％。
ＸＲＤ；ＣＩ−１０２７結晶性１−プロピルアルコール溶媒和物。図６参照。
13Ｃ  ＮＭＲ（固体状態）−１８９．９；１８６．０；７１．６；４３．２；２９．６；２３．８ｐｐｍ。
【００５２】
実施例７
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩１型結晶の、１−プロピルアルコール水和物からの製造標準実験法
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形５００ｍＬ３つ首丸底フラスコへ、実施例６で製造した６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩，１−プロピルアルコール溶媒和物を入れ、反応器を密封し、撹拌（６０〜１００ｒｐｍ）を開始する。この系を（利用可能な限り）十分な減圧にする。ジャケット温度を１００℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水，１０ｇを入れる。
水が蒸発させて、この反応系を湿らせる。この密封した加湿系を３０分撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を２時間乾燥させる。系を２５℃未満へ冷やす。窒素で減圧を解除する。反応器から生成物を出し、白色の粗い粉末；１０．３３ｇを得る。
【００５３】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．５１９％。
１−プロピルアルコール含量（ＴＧＡ）；０．０％。
水分含量（ＫＦ滴定）；３．９８％（２つの平均）。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１０．２０％。
ＸＲＤ−ＣＩ−１０２７・１型結晶。図７参照。
【００５４】
実施例８
結晶性６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、２−プロピルアルコール溶媒和物の製造
【００５５】
【化１２】
0004750995.tif 000014
【００５６】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、５００ｍＬの３つ首丸底フラスコへ、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸；（７２９５３）−２５．０ｇ，０．０８２６７モル；酸化カルシウム（９８％），１．０当量、０．０８２６７モル，４．７３ｇ（純度補正した）；２−プロピルアルコール−１８７．５ｇ，２３９ｍＬを入れる。
適度のかき混ぜ（５０ｒｐｍ）を開始し、混合物を還流（８０〜８３℃）まで加熱する。反応混合物を２４時間還流する。４０℃へ冷やす。反応混合物へＭＴＢＥ；６０．０ｇ，７９．２ｍＬを入れる。
反応混合物を２０℃〜２５℃へ冷やし、約１時間撹拌する。固形生成物を濾過して取る。固形生成物をＭＴＢＥ−４０．０ｇ，５０ｍＬで洗浄する。
生成物は、白色の固形物である−５０．９０ｇ。
生成物を６０℃、十分な減圧で３時間乾燥させると、２８．５９ｇの重量になる。８０℃で１６時間乾燥させると、２３．２７ｇになる。１００℃で４時間乾燥させると、１７．５１ｇになる。乾燥機から出して、結晶性の白色固形物を得る。
【００５７】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．３１５％。
２−プロピルアルコール含量（ＴＧＡ）；６．１２％。
水分含量（ＫＦ滴定）；１．９６％（３つの平均）。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１０．２７％。
ＸＲＤ−ＣＩ−１０２７；２−プロピルアルコール結晶性溶媒和物。図８参照。
13ＣＮＭＲ（固体状態）：１８９．４；１８７．７；７０．９；６９．４；６６．５；６３．８* ；４３．２；３５．０；３０．１；２３．８；１８．７* ；１４．３* ｐｐｍ。
* は、この形態に特有とみなされる共鳴を示す。
【００５８】
実施例９
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩１型結晶の、２−プロピルアルコール溶媒和物からの製造標準実験法
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形５００ｍＬ３つ首丸底フラスコへ、実施例８で製造した６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩，２−プロピルアルコール溶媒和物を入れ；反応器を密封し、撹拌（６０〜１００ｒｐｍ）を開始する。この系を十分な減圧にする。ジャケット温度を１００℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水，１０ｇを入れる。
水が蒸発し、この系を湿らせる。この密封した加湿系を６０分撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を１２時間乾燥させる。系を３０℃未満へ冷やす。窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出し、浮遊性の粉末：９．０１ｇを得る。
【００５９】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．６１１％。
２−プロピルアルコール含量（ＴＧＡ）；０．０％。
水分含量（ＫＦ滴定）；４．０４％（２つの平均）。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１０．９３％。
ＸＲＤ；ＣＩ−１０２７・１型結晶、図９参照。
【００６０】
実施例１０
結晶性６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩、１−ブチルアルコール溶媒和物の製造
【００６１】
【化１３】
0004750995.tif 000015
【００６２】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、５００ｍＬの３つ首丸底フラスコへ、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸，ＣＩ−１０２７工程１（７２９５３），２５．０ｇ，０．０８２６７モル；酸化カルシウム（９８％），１．０当量、０．０８２６７モル，４．７３ｇ（純度補正した）；１−ブチルアルコール−１８７．５ｇ，２３１．５ｍＬを入れる。
適度のかき混ぜを開始し、混合物を還流（１１７〜１２０℃）まで加熱する。反応混合物を１２時間還流する。５０℃未満へ冷やす。反応混合物へＭＴＢＥ，６０．０ｇ，７９．２ｍＬを入れる。
反応混合物を２０℃〜２５℃へ冷やし、約１時間撹拌する。固形生成物を濾過して取る。固形生成物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル，４０．０ｇ，５０ｍＬで洗浄する。
生成物は、灰色の粗い固形物であった−４４．１６ｇ。
生成物を６０℃、十分な減圧で１６時間乾燥させると、２９．０４ｇの重量になる。８０℃で３．５時間乾燥させると、２３．８３ｇになる。１００℃で２時間乾燥させると、１８．４３ｇの重量になる。乾燥機から出して、結晶性の白色固形物を得る。
【００６３】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．５６０％。
１−ブチルアルコール含量（ＴＧＡ）；９．０２％。
水分含量（ＫＦ滴定）；１．９３％（２つの平均）。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；９．６５％。
ＸＲＤ；ＣＩ−１０２７結晶性１−ブタノール溶媒和物。図１０参照。
13ＣＮＭＲ（固体状態）：１８９．９；１８６．０；７１．６；４３．２；２９．９；２３．８ｐｐｍ。
【００６４】
実施例１１
６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩１型結晶の、１−ブチルアルコール溶媒和物からの製造
標準実験法
オーバーヘッド撹拌子、減圧ゲージ、水注入ノズル、及び外部温度浴の付いた、ジャケット形５００ｍＬ３つ首丸底フラスコへ、実施例１０で製造した６−
（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩，１−ブチルアルコール溶媒和物を入れ；反応器を密封し、撹拌（６０〜１００ｒｐｍ）を開始する。この系を（利用可能な限り）十分な減圧にする。ジャケット温度を１００℃に設定する。減圧源への弁を閉じる。注入ノズルを通して減圧ブランクにより水，１０ｇを入れる。
水を蒸発させ、この反応系を湿らせる。この密封した加湿系を３０分撹拌する。再び減圧をかけ、生成物を２時間乾燥させる。系を２５℃へ冷やす。窒素で減圧を解除する。反応器から乾燥生成物を出し、粗い顆粒粉末１０．３５ｇを得る。
【００６５】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．３７４％。
１−ブチルアルコール含量（ＴＧＡ）；０．０％。
水分含量（ＫＦ滴定）；３．９６％（３回測定の平均）。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１０．７０％。
ＸＲＤ；ＣＩ−１０２７・１型結晶。図１１参照。
【００６６】
実施例１２
水分温浸により形成される、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩２型結晶の製造
標準実験法
２００ｍＬの丸底フラスコへ、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩，パイロットプラント実施例１の方法を使用して製造されたＣＩ−１０２７・１型結晶，２４．４ｇ；水，１００ｇを入れる。
このスラリーを含有する丸底フラスコを回転蒸留器ヘ付け、ゆっくりとした回転（１２０ｒｐｍ）を開始した。次いで、このスラリー含有丸底フラスコを、６０℃の温度に設定した水浴に浸した。この水性懸濁液を大気圧下で７日間撹拌し、次いでこの混合物を２０℃〜２５℃へ冷やした。固形物を濾過により採取し、５０ｇの新鮮な水で洗浄した。
固形生成物を、一定の重量になるまで、十分な減圧下、９０℃で乾燥させ、ＣＩ−１０２７・２型結晶水和物を白色の固形物として２１．３ｇ（水分補正した乾燥重量、２０．６ｇ）得た。８４％。
【００６７】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；１００．０６％。
エチルアルコール含量（重量％  ＶＰＣ）；０．０４％。
水分含量（ＫＦ滴定）；３．４７％。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１０．７８％。
ＸＲＤ；ＣＩ−１０２７水和物２型結晶。図１５参照。
13ＣＮＭＲ（固体状態）：１９０．９；１８９．６；１８６．２；１２０．４；７２．７* ；４４．７* ；４４．２；４３．０；４２．３；３９．３；３７．９；３１．８；３０．９；２９．６；２７．７；２６．２* ；２５．３；２４．０；２２．９；２１．５及び２０．２ｐｐｍ。
* は、この形態に特有とみなされる共鳴を示す。
【００６８】
実施例１３
水中での水酸化カルシウムとの反応により形成される、結晶性６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩２型結晶の製造
【００６９】
【化１４】
0004750995.tif 000016
【００７０】
標準実験法
加熱マントル、還流濃縮器、及びオーバーヘッド撹拌子の付いた、５００ｍＬの３つ首丸底フラスコへ、６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸，（７２９５３）−２５．０ｇ，０．０８２６７モル；酸化カルシウム粉末−１．０当量，０．０８２６７モル，６．１３ｇ（純度補正した）；水，１７５ｇ，１７５ｍＬを入れる。
撹拌を開始し、混合物を８０℃へ加熱する。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を０〜５℃へ冷やす。４０ｍＬの水を加え、撹拌可能な混合物を維持する。固形生成物を濾過して取る。白色の固形物４９．３４ｇ。生成物を９５℃、十分な減圧で２４時間乾燥させる。乾燥機から出す。塊状の、白色固形物。微粉状にしてビンへ詰める，１４．６２ｇ。
【００７１】
分析結果：
ＨＰＬＣ（ＣＩ−１０２７の面積％）；９９．６０％。
水分含量（ＫＦ滴定）；４．９３％（２つの平均）。
カルシウム含量（ＩＣＰ、水分補正）；１０．５２％。
ＸＲＤ；ＣＩ−１０２７・２型結晶。図１５参照。
【００７２】
上記の実施例で注目されるように、様々な溶媒和形態の式ＩＩのカルシウム塩は固体であり、多くが高度に結晶性であるので、工業製造と製剤化に特に有用である。このカルシウム塩の独自の固形性及び結晶性は、他の一般的な塩形態が、吸湿性である、及び／又は非結晶性であるといった望ましくない物理特性を有することに照らせば、驚くべきことである。そのような吸湿性及び非結晶性の塩形態は、大規模製造や製剤操作に受け入れられない。以下の実施例は、他の塩形態に優る本発明のカルシウム塩の利点をさらに明示する。
【００７３】
実施例１４
一アルカリ土類金属塩の他の塩との比較
実施例１の一般法に従って、「７２９５３」を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びアセチルコリンと、ジアルカン酸分子につき１：１、並びにジアルカン酸分子につき２：１の化学量比で反応させた。このようにして製造して、十分に乾燥した固形物の性質を、実施例１由来のカルシウム塩（ＣＩ−１０２７）と比較した。結果を表１に示す。
【００７４】
【表１５】
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【００７５】
実施例１５
２つの上昇Ｌｐ（ａ）モデルにおけるＬｐ（ａ）及び他のリポタンパク変数への式ＩＩのＣＩ−１０２７・１型結晶の効果を以下の in vivoアッセイにより確認した
カニクイザルとＬｐ（ａ）トランスジェニックマウスにＣＩ−１０２７を、３、１０、３０、１００又は３００ｍｇ／ｋｇで２週間、経口ガバージュにより投薬する。Ｌｐ（ａ）低下は、用量依存的である（３、１０、３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日について、それぞれ−９、−２３、−６４、−６８及び−８７％）。上記の試験では、全血漿コレステロールとＨＤＬコレステロールも減少した。トランスジェニックマウスの試験では、雌マウスを同等のＬｐ（ａ）レベルを有する５群へ割当て、担体単独か又は担体＋ＣＩ−１０２７（３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかを経口ガバージュにより投薬した。血液サンプルを週ごとに取る（処置前２週間、処置後２週間）。試験の開始時点で血漿Ｌｐ（ａ）は群全体で平均４０ｍｇ（１ｄＬ）であった。１週間後、ＣＩ−１０２７は、担体単独を投与したマウスに比べ、血漿Ｌｐ（ａ）の用量依存的な減少を引き起こした（３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルについて、それぞれそれぞれ−５、−４１、−５４及び−６１％）。全血漿コレステロールでも用量に関連した減少があり、１００ｍｇ／日で最大３２％の減少であった。ＨＰＬＣにより決定されたリポタンパク質のプロフィールは、コレステロールの減少が主にＬＤＬコレステロールの有意な減少によることを示した。ＨＤＬコレステロールは変わらなかった。ＨＤＬコレステロールのＶＬＤＬ−ＬＤＬコレステロールに対する比は、処置により対照値の０．３９から０．６５へ改善した。血漿アポＢも３０％まで減少した。諸変化は処置の第２週後も同様である。
【００７６】
実施例１６
インスリン感受性へのＣＩ−１０２７・１型結晶の効果
インスリンに特に反応する、即ち、糖取込みがインスリンにより急激に１５〜２０倍活性化され得る、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を利用する標準アッセイにおいて、ＣＩ−１０２７を評価する。このアッセイに利用される方法論は、J Biol. Chem., 1985: 260: 2646-2652 により詳しく記載されている。特定すると、３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ、ロックヴィル、ＭＤ）から入手した。細胞を集密になるまで増殖させ、脂肪細胞へ分化させた。０日目、集密した細胞を１６７ｍｍのインスリン、０．２５μＭ  デキサメサゾン、及び０．５ｍＭ  メチルイソブチルメチルキサンチン／ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）含有１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）で処理した。２日後、１６７ｎｍインスリン及び１０％  ＦＢＳ含有ＤＭＥＭへ培地を交換した。次いで、この培地を１０％  ＤＭＥＭへ換えて、採取するまで１日おきに交換した。０日目の培地には、ジメチルスルホキシドに溶かしたＣＩ−１０２７が含まれていて、培地の交換ごとに補充した。細胞における脂肪滴の蓄積を視覚化することによって分化を評価した。Sandouk et al., Endocrinology, 1993: 133: 352-359 に記載の方法論に従って、９日目に、分化した細胞での［14Ｃ］デオキシグルコースの取込みを定量することによって、グルコース輸送を測定した。
【００７７】
実施例１７
［14Ｃ］ＣＩ−１０２７の薬物動態及び代謝
ＣＩ−１０２７は、高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を上昇させ、じゅく腫形成性リポタンパクＬｐ（ａ）を低下させることによる脂質異常症及びアテローム性動脈硬化症の治療について、臨床評価されている。ＣＩ−１０２７は、ラット、イヌ、及びサルでは速やかに吸収される。経口バイオアベイラビリティは、ＣＩ−１０２７の薬物動態が非線形で、この薬物が腸肝再循環を受けるらしく見えるかかわらず、高いようであった。見かけの静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）消失半減期の数値は、イヌ（１７〜３１時間）やサル（９〜１５時間）よりもラット（５〜７時間）で短い。血漿タンパク質への in vitro 結合は、種及び濃度に依存的である。アルブミンが主要な結合タンパク質であるらしかった。放射標識化合物を使用する、ラット、イヌ及びサルの肝細胞を用いた in vitro 試験では、２つの主要な14Ｃピーク：インタクトな薬物とグルクロニド抱合体（コンュゲート）が明らかにされた。インタクト及び胆汁瘻カニューレ挿入のラット及びサルにおける、１０ｍｇ／ｋｇ［14Ｃ］投与後の平均回収率（14Ｃ量の比率）を以下の表２に示す。
【００７８】
【表１６】
0004750995.tif 000018
【００７９】
代謝物のプロファイリングを放射検出付きＨＰＬＣにより実施し、ＬＣ／ＲＡＭ／ＭＳ／ＭＳにより代謝物を同定する。ほとんど１００％の血漿放射活性は未変化薬物であった。アシル−グルクロニドが胆汁及び尿に検出されるので、ＬＣ／ＮＭＲ分析を実施して、潜在的なアシル−移動産物を試験する。
【００８０】
実施例１８
カプセル製剤
【表１７】
0004750995.tif 000019
【００８１】
成分を均一に混和して、４号硬ゼラチンカプセルへ充填する。各カプセルには２００ｍｇの混和混合物が充填され、１００ｍｇの活性モノカルシウムジカルボキシレートエーテルが含まれる。血漿Ｌｐ（ａ）を低下させるために、このカプセル剤を１日１〜３回の割合で成人ヘ投与する。
【００８２】
実施例１９
錠剤製剤
【表１８】
0004750995.tif 000020
【００８３】
ジアルキルエーテル塩、ラクトース、及び１５０ｇのコーンスターチをゼラチンの水溶液とともに混和する。湿った顆粒物を篩いにかけ、乾燥させ、再び篩いにかける。乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムと残りのコーンスターチとともに混和し、この混合物を、１５／３２インチの標準凹面パンチを用いて６９８ｍｇの錠剤へ圧縮する。各錠剤は５００ｍｇのジアルキルエーテル塩を含有する。
【００８４】
実施例２０
経口液体製剤
【表１９】
0004750995.tif 000021
【００８５】
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタールは、ポリソルベート６０又はＴｗｅｅｎ６０のような生成物である。複合マグネシウム−アルミニウム珪酸塩は、Ｖｃｅｇｕｍ  Ｈ．Ｖ．のようなゲル形成剤である。この物質を１０ｃｃの蒸留水において一晩水和させる。モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタール、人工チェリーフレーバー、３０ｃｃの蒸留水、及びアルカリ土類ジカルボキシレートエーテルから混合物を調製し、ホモジェナイザーに通す。激しく撹拌させながら、糖、グリセリン、クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムに続き、水和した複合マグネシウム−アルミニウム珪酸塩と赤色素の２ｃｃの水溶液を加える。生じた懸濁液をホモジェナイズし、クエン酸でｐＨ５．０へ調整し、蒸留水で最終容量の１００ｃｃへ希釈する。この懸濁液の５５ｃｃ経口投与量単位は、１００ｍｇのジアルキル酸エーテル塩を含有する。望ましければ、赤色素と人工チェリーフレーバーは、省略するか、又は他の着色剤及び芳香剤に置き換えることができる。
【００８６】
実施例２１
被覆錠剤の製剤
【表２０】
0004750995.tif 000022
【００８７】
錠剤の芯を流動床造粒機において調製する。水性結合剤であるヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を低剪断ミキサーに入れる。ＣＩ−１０２７とラクトース一水和物を流動床造粒機において一緒に混和し、顆粒を生成させる。顆粒を集め、Ｃｏｍｉｌに通す。この篩いをかけた顆粒を、クロスカルメロースナトリウムとともにブレンダーにおいて均一に混和する。ブレンダーへステアリン酸マグネシウムを加え、この混合物を均一に撹拌する。この混合物を、標準的な打錠機を使用して、１０００錠へ圧縮する。この錠剤を、コーティングパンにおいて、７．００ｇのＯｐａｎｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  ＹＳ−１−７０４０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社、ウェストポイント、ペンシルヴェニア）と０．０５ｇのシメチコン乳濁液ＵＳＰ（３０％／水）の溶液と混合する。次いで、保存及び投与を容易にする膜でこの錠剤を被覆する。各錠剤は１６８．９２ｍｇのＣＩ−１０２７を含有し、これは１５９ｍｇの７２９５３（遊離酸）に等しい。
本発明とそれを製造して使用する手段及び方法を、これに関連する当業者に本発明を製造して使用することを可能にするほど完全、明瞭、簡潔及び正確な用語で記載した。上記により本発明の好ましい態様が記載されること、そして特許請求項に記載されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明において種々の変更がなし得ることを理解されたい。本発明とみなされる主題を特に指摘し、明確に主張するために、以下の特許請求項をもって本明細書の結びとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩、ＣＩ−１０２７水和物１型結晶のＸ線粉末回折図（diffractogram ）の二次元図面である。
図１Ａは、図１に示されるピークに与えられる数値である（Ａと表示された各々の図面は、その図面に関するＸＲＤトレースの数値である：例えば、２Ａ、３Ａ、等）。
【図２】  図２は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩、ＣＩ−１０２７のエチルアルコール溶媒和物のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図３】  図３は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩のエチルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、ＣＩ−１０２７・１型結晶（水分３．２５％）のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図４】  図４は、ＣＩ−１０２７のメチルアルコール溶媒和物のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図５】  図５は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩のメチルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、ＣＩ−１０２７水和物１型結晶のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図６】  図６は、ＣＩ−１０２７の１−プロピルアルコール溶媒和物のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図７】  図７は、１−プロピルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、ＣＩ−１０２７・１型結晶（水分３．９８％）のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図８】  図８は、ＣＩ−１０２７の２−プロピルアルコール溶媒和物のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図９】  図９は、ジカルボキシレートエーテルモノカルシウム塩の２−プロピルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、式ＩＩの化合物、ＣＩ−１０２７水和物１型結晶のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図１０】  図１０は、ＣＩ−１０２７の１−ブチルアルコール溶媒和物のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図１１】  図１１は、１−ブチルアルコール溶媒和物の加湿及び乾燥後の、ＣＩ−１０２７水和物１型結晶のＸ線粉末回折図の二次元図面である。
【図１２】  図１２は、本発明の結晶性化合物の（ａ）メチルアルコール、（ｂ）エチルアルコール、（ｃ）１−プロピルアルコール、（ｄ）２−プロピルアルコール、及び（ｅ）１−ブチルアルコール溶媒和物のＸ線粉末回折図の三次元比較である。
【図１３】  図１３は、図１２に示された溶媒和物（ａ）〜（ｅ）から誘導されるＣＩ−１０２７水和物１型結晶のＸ線粉末回折図の三次元比較である。
【図１４】  図１４は、様々なアルコール溶媒和物から生成された、有機溶媒フリーの６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩のＸ線回折図の二次元的な重ね合わせである。
【図１５】  図１５は、ＣＩ−１０２７水和物１型結晶を水分とともに加熱し、単離及び乾燥した後の、ＣＩ−１０２７水和物（２型結晶）のＸ線回折図の二次元図面面である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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