(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）中に分散された、２ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度を有する低溶解度の薬物を含み、前記薬物の少なくとも６０重量％がアモルファスである、固体分散物；及び
（ｂ）前記分散物をその中に配合した腐食性のポリマーマトリックス；
を含む制御放出性組成物。
【請求項２】
前記腐食性ポリマーマトリックスが第二のイオン性セルロースポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記腐食性ポリマーマトリックスが、ポリオキサマー類；水溶性セルロース類；水腐食性セルロース類；アクリル酸誘導体類及びそのポリマー類；天然多糖類及びその誘導体類；並びに天然タンパク質類からなる群から選ばれるポリマーから形成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記腐食性ポリマーマトリックスが、水溶性セルロース類；水腐食性セルロース類；並びに天然多糖類及びその誘導体類からなる群から選ばれるポリマーから形成される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記腐食性ポリマーマトリックスが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれるポリマーから形成される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリマーマトリックスが、前記薬物の放出を遅延させるためにｐＨ感受性ポリマーで被覆される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ｐＨ感受性ポリマーが、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート及びそのナトリウム塩、セルロースエステルフタレート類、セルロースエーテルフタレート類、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアセテートハイドロジェンフタレート、デンプン酸フタレート、セルロースアセテートトリメリテート、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸／ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、スチレンとマレイン酸のコポリマー、アクリル酸とアクリルエステルのコポリマー、ポリメタクリル酸及びそのエステル類、ポリアクリル及びメタクリル酸のコポリマー、セラック、及び酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマーからなる群から選ばれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ｐＨ感受性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン性アクリルコポリマー、及びアクリル酸と少なくとも１個のアクリル酸エステルを含むコポリマーからなる群から選ばれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬物の放出の遅延又は放出速度のいずれかを調節するために、前記コーティングが、少なくとも１種類のｐＨ非感受性ポリマーをさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
錠剤、カプレット、カプセル、ビーズ、サッシェ、マルチパーティキュレート及びそれらの組合せからなる群から選ばれる形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記分散物が、溶解度増大剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記溶解度増大剤が、有機酸類及び有機酸塩類；部分グリセリド類；グリセリド類；グリセリド誘導体類；ポリエチレングリコールエステル類；ポリプロピレングリコールエステル類；多価アルコールエステル類；ソルビタンエステル類；カーボネート塩類；アルキルスルホネート類；及びシクロデキストリン類からなる群から選ばれる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記分散物がスプレー乾燥によって形成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記分散物の形成前、純粋状態の前記薬物がアモルファスである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記分散物の形成前、純粋状態の前記薬物が結晶性である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記分散物が賦形剤を含む、請求項１に記載の投与組成物。
【請求項１７】
前記賦形剤が、界面活性剤、水溶性ポリマー、ｐＨ調節剤、充填剤、結合剤、顔料、潤滑剤、抗酸化剤及び香料からなる群から選ばれる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬物が、抗高血圧薬、抗不安薬、抗凝血薬、血糖低下薬、充血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗炎症薬、抗精神病薬、認知増強薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫障害薬、催眠薬、抗パーキンソン症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗インポテンス薬、抗腫瘍薬、鎮静薬、バルビツレート、栄養薬、ベータ遮断薬、催吐薬、制吐薬、利尿薬、抗凝固薬、強心薬、アンドロゲン、コルチコイド、タンパク同化薬、抗うつ薬、抗感染薬、冠状血管拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、抗真菌薬、抗原虫薬、胃腸薬、ドパミン作用薬、抗アルツハイマー病薬、抗潰瘍薬、血小板阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬からなる群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬物が、プラゾシン、ニフェジピン、トリマゾシン及びドキサゾシンからなる群から選ばれる抗高血圧薬である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記薬物が、フルオエクスチン、ピロキシジン、セルトラリン、ベンラファキシン、［３，６−ジメチル−２−（２，３，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジ−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン及び３，５−ジメチル−４（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジンからなる群から選ばれる抗不安薬である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記薬物が、ジプラシドン及びその製薬学的に許容しうる塩からなる群から選ばれる抗精神病薬である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記薬物が、シルデナフィル及びその製薬学的に許容しうる塩からなる群から選ばれる抗インポテンス薬である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記薬物が、血糖低下薬のグリピジドである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記薬物が、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（メトキシメチルアミノ）−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキシプロピル］アミドからなる群から選ばれるグリコゲンホスホリラーゼ阻害薬である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
前記投与組成物が水性のインビトロ試験において提供する前記薬物の最大濃度が、非分散状態の同量の薬物を含む同一の組成物によって達成されるものの少なくとも１．５倍である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
哺乳動物に経口投与する場合、前記組成物が提供する前記薬物の最大血中濃度が、非分散状態の同量の薬物を含む同一の組成物によって達成されるものの少なくとも１．２５倍である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
哺乳動物に経口投与する場合、前記組成物が提供する前記薬物の血中薬物濃度−時間曲線下面積が、非分散状態の同量の薬物を含む同一の組成物によって達成されるものの少なくとも１．２５倍である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
水に難溶性の薬物のバイオアベイラビリティ（生体内利用性）は、患者の食事状態、消化（ＧＩ）管における吸収速度に関連する代謝速度、及び投与形などの要因によって制限されたり多大の影響を受けることがよく知られている。このような低溶解度薬物の投与形態を改良するための多くの試みは、一般的には、薬物濃度の増加を達成することによって薬物の吸収又はバイオアベイラビリティを改善しようという目的で行われてきた。これらの試みの多くはある程度成功しているが、薬物の血中濃度が非常に迅速に望まざる高濃度に到達するという意味において、吸収の増加は一般に即時的、及びしばしば一時的である。単回投与形の中で、難溶性薬物の高バイオアベイラビリティと、薬物の制御放出性及び徐放性を同時に結びつけるのがより望ましいであろうが、この目的を達成するための試みは少ししか報告されていない。それは、バイオアベイラビリティの改善法と薬物の制御放出の達成法は、一般的に両立できないとみなされているからである。従来の知識では、制御放出技術の使用は、バイオアベイラビリティを低下させがちであると考えられていた。
【０００２】
徐放性の投与形の例は、米国特許第４，６２４，８４８号に記載の、膨潤性のヒドロゲルマトリックスコア中に分散させた結晶性の薬物粒子で、薬物は拡散によって使用環境中に放出されるというもの；米国特許第４，８５１，２３２号に記載の、多数の微小丸剤を含むヒドロゲルの溜め(reservoir)で、各微小丸剤が結晶性の薬物コアを取り囲む壁を構成するというもの；及び、米国特許第５，５１６，５２７号に記載の、二層式錠剤で、一つの層がヒドロゲルと混合した結晶性薬物、もう一つの層がヒドロゲルというもの、などである。
【０００３】
一つの徐放性投与形は、非常に親水性のポリオキサマーヒドロゲル中に薬物の固体分散物のコアを有する被覆錠剤からなり、薬物は膨潤した錠剤塊から拡散によって、及び錠剤表面の腐食によって放出されるというもので、ＰＣＴ出願第９７／０２０１７号に記載されている。これは、ポリマー中に薬物の固体アモルファス分散物を形成させるには水溶性のポリマーが最適であるという、広く支持された見解に従うものである。Ｆｏｒｄ，６１  Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ．Ｈｅｌｖ．３（１９８６）参照。
【０００４】
米国特許第４，３４３，７８９号、４，４０４，１８３号及び４，６７３，５６４号は、いずれも、血管拡張薬のニカルジピン(nicardipine)の徐放性組成物について同じ開示をしている。すなわち、微結晶性セルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、及びセルロースポリマー類のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート中に、薬物の固体アモルファス分散物を含む組成物である。しかしながら、分散物を形成する好適な方法は、大規模で時間のかかるボールミルによるもので、薬物分散物を形成するイオン性セルロースの濃度増大特性及びアモルファス状態安定特性が認められない。
【０００５】
固体分散物の投与形は、溶媒蒸発、スプレー乾燥、スプレーコーティング、流動床グラニュレーター中での薬物溶液の担体へのスプレー、二軸押出し、メルトフュージョン、ボールミルなどによる機械的混合、及び高温（非融解）での機械的混合により形成できる。例えば、ＰＣＴ出願第９３／１１７４９号；欧州特許出願第０５５２７０８号；米国特許第５，４５６，９２３号；Ｃｈｏｗｄａｒｙら、３２  Ｉｎｄｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ  ４７７（１９９５）；Ｄａｎｇｐｒａｓｉｒｔら、２１  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ＆  Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２３２３（１９９５）；及びＧｏｒａｃｉｎｏｖａら、２２  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ＆  Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．２５５（１９９６）参照。
【０００６】
大部分の固体分散薬物の送達システムは、水に難溶性の薬物の送達に関するものであった。水に難溶性の薬物は、一般的に速放出形態となりやすいからである。その結果、消失半減期の短い薬物にとっては、高ピークの血中薬物濃度、投与後短時間で血中の薬物濃度が最大（ｔmax）に到達、及び血中濃度の有効濃度が比較的短時間といった、形態に固有の欠点を有することになる。さらに、結晶性薬物に比べて改善されたバイオアベイラビリティが報告されているとはいえ、そのような投与形のバイオアベイラビリティは、絶対的意味において尚低いことが多い。具体的には、そのような薬物送達システムは、所定時間にわたる患者の血中薬物濃度に全般的な改善をほとんど示さないことが多い（患者の血中薬物濃度を時間に対してプロットした曲線下の面積の計算に関して、一般的に“ＡＵＣ”と呼ぶ）。
【０００７】
ＰＣＴ９７／０２０１７に報告されている固体ポリオキサマー分散物の場合、当該投与形は、薬物が膜コーティングを通過して拡散によって放出される場合、薬物固有の低溶解度のために、放出が緩慢で不完全となる欠点を持つ。反対に、薬物が、薬物／ポリオキサマー分散物の腐食によって放出される場合、薬物の放出は通常非０次で変動し、患者の食事状態及び胃の保持時間に左右される。さらに、開示されたポリオキサマー分散ポリマーは非常に親水性で、一般的に溶解のために水性溶媒を必要とするので、これらのポリマーは、疎水性薬物との分散物を溶媒処理によって形成するのには使用できない。薬物とポリマーを共通の溶媒中で溶解するのが困難又は不可能だからである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、改善された薬物のバイオアベイラビリティを提供する、消失半減期の短い低溶解度薬物送達用の制御放出性の投与形に対する要求は、当該技術分野において依然としてある。これらの要求及び当業者に明らかとなるであろうその他のことが、以下に要約及び詳述する本発明によって達成される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
最も単純な形態における本発明は、濃度増大分散ポリマー中の低溶解度薬物の実質的に均一な固体アモルファス分散物を含む制御放出性の投与組成物であり、該分散物はさらに腐食性ポリマー（又は親水性）マトリックスに配合されている。分散ポリマーは、好ましくはアルキレート及びエステル結合したカルボン酸置換基を含むイオン性セルロースである。薬物の少なくとも大部分、すなわち少なくとも約６０％がアモルファスである（結晶性に対立する）。更に好ましくは、実質的にすべての薬物、すなわち少なくとも約７５％がアモルファスである。更に好ましくは、本質的にすべての薬物、すなわち少なくとも約９０％がアモルファスである。薬物送達機構は、腐食又は拡散によって、薬物を使用環境に徐々に放出させる。
【発明の実施の形態】
【００１０】
本発明に従って、腐食又は拡散機構による“低溶解度”薬物（以下に定義）の制御放出を提供するために特に設計された投与形を提供する。当該投与形は、アモルファス固体分散物の形態の薬物を利用したもので、薬物の大部分（＞６０％）は、結晶形態に対立するのもとしてのアモルファス形態をしており；当該分散物はさらに腐食性又は親水性ポリマーマトリックス中に配合されている。“薬物”という用語は、従来どおり、動物、特にヒトに投与した場合に、有益、予防及び／又は治療性を有する化合物を示す。“腐食性”マトリックスとは、純水中で腐食性又は膨潤性又は溶解性であるか、ポリマーマトリックスがイオン化して十分に腐食又は溶解を起こすために、酸又は塩基の存在を必要とする、のいずれかであるという意味において、水腐食性又は水膨潤性又は水溶性を意味する。デバイスの形態は、錠剤、カプセル、カプレット、ビーズ、マルチパーティキュレート(multiparticulate)、散剤、又はそれらの組合せなどの任意の公知の従来式形態でよく、一般的に哺乳動物に有用、特にヒトにおける治療的使用に有用なものである。
【００１１】
薬物は、ゲル又は固体の水中懸濁物の形態で送達されるか、又は溶解が腐食に先行して起こる限り、主に薬物の溶液として送達されうる。送達機構の如何なる特定の理論によっても制限されることを望むわけではないが、送達は、以下のいずれか一つ以上の機構によって起こると考えられる。（１）投与形中のアモルファス薬物分散物の腐食前の溶解と、投与形からの直接又はコーティングを通しての拡散とが組合せて行われる。（２）マトリックスの腐食に伴って分散物が溶解し、送達は主に溶液として行われる。（３）マトリックスの腐食に伴って固体懸濁液として送達され、次いでＧＩ管内で溶解される。
【００１２】
アモルファス固体分散物成分も腐食性マトリックス成分も、オスマゲン(osmagens)、オスモポリマー、溶解度増大剤及び賦形剤を含むことができる。さらに、投与形を当該技術分野で公知の制御放出コーティング製剤でコーティングすることにより、遅延放出特性又は徐放特性を追加することができる。
【００１３】
本発明の投与形は、一般的に、以下のような、使用環境への薬物の制御送達を提供する。（１）インビトロ又はインビボ環境における薬物の濃度を増大させ、引いては、薬物が非分散状態で存在する、すなわち薬物が製剤前に固体分散物中に配合されていない（比較可能な）類似の投与形と比べて、薬物のバイオアベイラビリティが増大する。（２）インビトロ又はインビボの使用環境における最大薬物濃度（Ｃmax）が達成される時間を３０分〜２４時間遅延させる。
【００１４】
更に詳しくは、本発明の投与形は、以下に示す特徴を一つ以上提供する。（１）水性環境のインビトロ試験において提供されるＣmaxは、非分散状態の同量の薬物を含有する同一の制御放出性投与組成物によって達成されるものの少なくとも１．５倍である。（２）水性環境のインビトロ試験において、Ｃmaxを提供する時間（ｔmax）は、固体分散物を徐放性ポリマーマトリックス中に配合せずに試験したときに観察されるｔmaxより少なくとも３０分長く、２４時間よりは長くない。（３）水性の使用環境中での薬物濃度において提供されるＡＵＣは、非分散状態の同量の薬物を含有する同一の制御放出投与組成物によって達成されるものの少なくとも１．２５倍である。（４）ヒト又はその他の動物に経口投与した場合、血中Ｃmax（血漿又は血清）に到達する時間ｔmaxは、薬物の分散物だけを含み、すなわち徐放性のポリマーマトリックス中に製剤されていない対照組成物を投与したときに観察されるより少なくとも３０分長い。（５）ヒト又はその他の動物に経口投与した場合に提供される血中Ｃmax（血漿又は血清）は、薬物が非分散状態で製剤されているという以外は試験組成物と同一の対照組成物を投与したときに観察されるものの少なくとも１．２５倍である。（６）ヒト又はその他の動物に経口投与した場合、血中の薬物濃度において提供されるＡＵＣは、（５）に記載のものと同一の対照組成物を投与したときに観察されるものの少なくとも１．２５倍である。
【００１５】
薬物
分散物の形成前、純粋状態における薬物は結晶性又はアモルファスであり得る。しかし、固体分散ポリマーに分散させると、薬物の大部分はアモルファス又は非結晶状態である。その非結晶性は、粉末Ｘ線回折分析又は示差走査熱量測定又はその他任意の標準定量測定法によって示されるがごとくである。好ましくは、薬物は実質的にアモルファスであり、更に好ましくは本質的に完全にアモルファスである。本明細書中で使用している薬物の“大部分”という用語は、分散物中の薬物の少なくとも６０％が、結晶形態ではなくアモルファス形態であることを意味する。好ましくは、分散物中の薬物は実質的にアモルファスである。本明細書中で使用している“実質的にアモルファス”とは、結晶形態の薬物の量が２５％を超えないことを意味する。更に好ましくは、分散物中の薬物は本質的に完全にアモルファスである。これは、結晶形態の薬物の量が、前述の任意の手段による測定で１０％を超えないことを意味する。“アモルファス”状態とは、薬物が、（ａ）薬物に富む明確に区別されたアモルファスドメイン、（ｂ）分散ポリマー全体に均一に分布（例えば固溶体）、又は（ｃ）両極端の（ａ）と（ｂ）の間の任意の状態又は状態の組合せ、において存在しうることを意味する。
【００１６】
固体分散物は、薬物がポリマー全体にできるだけ均一に分散するように好ましくは実質的に均一である。本明細書中で使用している“実質的に均一”とは、固体分散物内の比較的純粋なアモルファスドメインに存在する薬物が比較的少なく、およそ２０％未満、好ましくは１０％未満であることを意味する。分散物は、多少の薬物に富むドメインを有していてもよいが、分散物自体は、単一のガラス転移温度（Ｔg）を有するのが好ましい。これは分散物が実質的に均一であることを示す。これは、純アモルファス薬物粒子と純アモルファスポリマー粒子の物理的混合物が、一般的に２つの異なるＴgを示すのと対照をなす。一つは薬物のものでもう一つはポリマーのものである。
【００１７】
所定の薬物の溶解度はｐＨ依存性であることが多いので、本発明のデバイスは、溶解度が、生理的関連のｐＨ範囲の任意の部分にわたって、本明細書中に記載の溶解度範囲に入る任意の薬物の送達に適切である。一般に、この種類の薬物は十分に低い溶解度を有することが特徴であり得るので、薬物の溶解度を、（ａ）送達特性を改善するために投与形内で、又は（ｂ）薬物の吸収速度又は吸収度を改善するために投与形外で、のいずれかで増加させるのが望ましい。
【００１８】
薬物が“低溶解度薬物”であるとは、生理的関連のｐＨ（例えばｐＨ１〜８）で、最小の水溶解度が約４０ｍｇ／ｍｌ以下の薬物のことである。従って、薬物は、生理的関連のｐＨで最小の水溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の“実質的に水に不溶性”であるか、又は、水溶解度が約１〜２ｍｇ／ｍＬまでの“水に難溶性”であるか、又は２０〜４０ｍｇ／ｍＬ程度の中等度の溶解度を有するかのいずれかであり得る。一般に、薬物は５ｍＬより大きい用量−水溶解度の比を有すると言える。この場合、薬物の溶解度は、米国薬局方模擬胃腸緩衝液を含む任意の生理的関連水溶液中で観察される最小値である。
【００１９】
場合によっては、薬物の溶解度を投与形内で増大させて投与形からの拡散又は放出速度を増加させるか、結腸での薬物吸収を改善させるのが望ましいこともある。そのような場合、本発明は、最小の水溶解度が２０〜４０ｍｇ／ｍＬ程度の薬物に対して適用できる。これは、薬物の溶液を送達するのが望ましいときに、特にそうである。そのような場合、用量−水溶解度の比は１ｍＬ程度であり得る。
【００２０】
溶解度基準に合う事実上任意の有益な治療薬が、本発明における薬物として使用できる。さらに、薬物は、その製薬学的に許容しうる塩の形態、並びに無水及び水和形態、及びプロドラッグの形態で使用できる。好適な種類の薬物は、抗高血圧薬、抗うつ薬(antidepressants)、抗不安薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗凝血薬、抗けいれん薬、血糖低下薬、充血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗炎症薬、抗精神病薬、認識増強薬、コレステロール低下薬、抗肥満薬、自己免疫障害薬、抗インポテンス薬、抗菌薬及び抗真菌薬、催眠薬、抗パーキンソン症薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、バルビツレート、鎮静薬、栄養薬、ベータ遮断薬、催吐薬、制吐薬、利尿薬、抗凝固薬、強心薬、アンドロゲン、コルチコイド、タンパク同化薬、抗うつ薬(anti-depression agents)、抗感染薬、冠状血管拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、抗原虫薬、胃腸薬、セロトニン拮抗薬、麻酔薬、血糖降下薬、ドパミン作用薬、抗アルツハイマー病薬、抗潰瘍薬、血小板阻害薬、及びグリコゲンホスホリラーゼ阻害薬を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明によって送達可能な上記及びその他の種類の薬物及び治療薬の具体例を、例のみによって以下に示す。抗高血圧薬の具体例は、プラゾシン(prazosin)、ニフェジピン(nifedipine)、トリマゾシン(trimazosin)及びドキサゾシン、例えばドキサゾシンメシレート(doxazosin mesylate)などである；抗不安薬の具体例は、フルオエクスチン(fluoextine)、ピロキシジン(pyroxidine)、セルトラリン(sertraline)、ベンラファキシン(venlafaxine)、［３，６−ジメチル−２−（２，３，６−トリメチルフェノキシ）−ピリジ−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル−４（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン及びヒドロキシジン(hydroxyzine)である；血糖低下薬の具体例は、グリピジド(glipizide)である；抗インポテンス薬の具体例は、例えばシルデナフィルシトレート(sildenafil citrate)のシルデナフィルである；抗腫瘍薬の具体例は、クロラムブシル(chlorambucil)、ロムスチン(lomustine)及びエチノマイシン(echinomycin)などである；抗炎症薬の具体例は、ベタメタゾン(betamethasone)、プレドニゾロン(prednisolone)、アスピリン(aspirin)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)及び（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアなどである；バルビツレートの具体例は、フェノバルビタール(phenobarbital)である；抗ウイルス薬の具体例は、アシクロビル(acyclovir)及びビラゾール(virazole)などである；ビタミン類／栄養薬の具体例は、レチノール(retinol)及びビタミンＥ(vitamin E)などである；β遮断薬の具体例は、チモロール(timolol)及びナドロール(nadolol)などである；催吐薬の具体例は、アポモルフィン(apomorphine)である；利尿薬の具体例は、クロルタリドン(chlorthalidone)及びスピロノラクトン(spironolactone)などである；抗凝固薬の具体例は、ジクマロール(dicumarol)である；強心薬の具体例は、ジゴキシン(digoxin)及びジギトキシン(digitoxin)である；アンドロゲンの具体例は、１７−メチルテストステロン及びテストステロンである；ミネラルコルチコイドの具体例は、デスオキシコルチコステロン(desoxycorticosterone)である；ステロイド系催眠薬／麻酔薬の具体例は、アルファキサロン(alfaxalone)である；タンパク同化薬の具体例は、フルオキシメステロン(fluoxymesterone)及びメタンステノロン(methanstenolone)などである；抗うつ薬の具体例は、フルオキセチン(fluoxetine)、パロキシチン(paroxitine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、セルトラリン(sertraline)、スルピリド(sulpiride)、［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン及び３，５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジンなどである；抗生物質の具体例は、アンピシリン(ampicillin)及びペニシリンＧ(penicillin G)などである；抗感染薬の具体例は、塩化ベンザルコニウム(benzalkonium chloride)及びクロルヘキシジン(chlorhexidine)などである；冠状血管拡張薬の具体例は、ニトログリセリン及びミオフラジン(mioflazine)などである；催眠薬の具体例は、エトミデート(etomidate)である；炭酸脱水酵素阻害薬の具体例は、アセタゾールアミド(acetazolamide)及びクロルゾールアミド(chlorzolamide)などである；抗��菌薬の具体例は、エコナゾール(econazole)、テルコナゾール(terconazole)及びグリセオフルビン(griseofulvin)などである；抗原虫薬の具体例は、メトロニダゾール(metronidazole)である；イミダゾール型抗腫瘍薬の具体例は、ツブラゾール(tubulazole)である；駆虫薬の具体例は、チアベンダゾール(thiabendazole)及びオクスフェンダゾール(oxfendazole)などである；抗ヒスタミン薬の具体例は、アステミゾール(astemizole)、レボカバスチン(levocabastine)及びシンナリジン(cinnarizine)などである；抗精神病薬の具体例は、フルスピリレン(fluspirilene)、ペンフルリドール(penfluridole)及びジプラシドン(ziprasidone)などである；胃腸薬の具体例は、ロペルアミド(loperamide)及びシサプリド(cisapride)などである；セロトニン拮抗薬の具体例はケタンセリン(ketanserin)及びミアンセリン(mianserin)などである；麻酔薬の具体例は、リドカイン(lidocaine)である；血糖降下薬の具体例は、アセトヘキサミド(acetohexamide)である；制吐薬の具体例は、ジメンヒドリネート(dimenhydrinate)である；抗菌薬の具体例は、コトリモキサゾール(cotrimoxazole)である；ドパミン作用薬の具体例は、Ｌ−ＤＯＰＡである；抗アルツハイマー病薬の具体例は、ＴＨＡ及びドネペジル(donepezil)である；抗潰瘍薬／Ｈ２拮抗薬の具体例は、ファモチジン(famotidine)である；鎮静薬／催眠薬の具体例は、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)及びトリアゾラム(triazolam)などである；血管拡張薬の具体例は、アルプロスタジル(alprostadil)である；血小板阻害薬の具体例は、プロスタサイクリン(prostacyclin)である；ＡＣＥ阻害薬／抗高血圧薬の具体例は、エナラプリリックアシッド(enalaprilic acid)及びリシノプリル(lisinopril)などである；テトラサイクリン系抗生物質の具体例は、オキシテトラサイクリン(oxytetracycline)及びミノサイクリン(minocycline)などである；マクロライド系抗生物質の具体例は、アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、エリスロマイシン(erythromycin)及びスプリアマイシン(spriamycin)などである；グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬の具体例は、［Ｒ−（Ｒ* ，Ｓ*）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（メトキシメチルアミノ）−３−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル−）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキシプロピル］アミドなどである。
【００２２】
本発明によって送達可能なこのほかの薬物の例は、血糖降下薬のクロルプロパミド(chlorpropamide)、抗真菌薬のフルコナゾール(fluconazole)、抗高コレステロール薬のアトルバスタチンカルシウム(atorvastatin calcium)、抗精神病薬の塩酸チオチキセン(thiothixene hydrochloride)、抗不安薬の塩酸ヒドロキシジン(hydroxyzine hydrochloride)及び塩酸ドキセピン(doxepin hydrochloride)、抗高血圧薬のアムロジピンベシレート(amlodipine besylate)、抗炎症薬のイロキシカム(iroxicam)、バルデコキシブ(valdecoxib)及びセリコキシブ(celicoxib)、抗生物質のカルベニシリンインダニルナトリウム(carbenicillin indanyl sodium)、塩酸バカンピシリン(bacampicillin hydrochloride)、トロレアンドマイシン(troleandomycin)及びドキシサイクリンヒクレート(doxycycline hyclate)である。
【００２３】
分散ポリマー
薬物の固体分散物の形成に適したポリマーは、好ましくは、ポリマー性、濃度増大性、非水性溶媒処理性、非毒性及び不活性である。“非水性溶媒”とは、約３０％までの水を含む溶媒のことである。
【００２４】
“非水性溶媒処理性”とは、ポリマーを薬物と共通の非水性溶媒中で処理して固体分散物を形成できるポリマーのことである。すなわち、一般的に、固体分散物の形成に非水性溶媒を利用する技術に適合できるポリマーのことである。そのような技術は、スプレー乾燥又はスプレーコーティングなどである。ポリマーは、非水性溶媒中で少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの好適な溶解度を有する。更に好ましくは１ｍｇ／ｍＬより大、最も好ましくは１０ｍｇ／ｍＬより大である。この特性は、溶媒処理による薬物と分散ポリマーの固体アモルファス分散物の形成にとって重要である。というのは、薬物と分散ポリマーを共通の溶媒に溶解せねばならず、そのような溶媒は、薬物がその定義により水に対する溶解度が比較的低いので、実質的に水性であり得ないからである。
【００２５】
そのような分散ポリマーは、１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部分において十分に可溶性である（≧１ｍｇ／ｍＬ）ために、“濃度増大”性を示すという意味において、水溶性である。“濃度増大”とは、水性媒体中の薬物の固体分散物によって提供される薬物濃度が、等量の非分散薬物によって提供される濃度の少なくとも１．５倍であるということを意味する。
【００２６】
“非毒性”とは、哺乳動物、特にヒトへの経口投与用に許容可能でなければならないことを意味する。
【００２７】
“不活性”とは、不利に反応性若しくはバイオアクティブではなくて、なおも薬物のバイオアベイラビリティに好影響を与えることができることを意味する。
【００２８】
分散物中に存在する濃度増大分散ポリマーの量は、一般的に約１０〜約９５ｗｔ％、好ましくは３０〜８０ｗｔ％である。
【００２９】
好適な種類の濃度増大ポリマーは、イオン性のセルロースポリマーを含む（エーテル又はエステル又はエステル／エーテル混合物の置換基を有するポリマー及びそれらのコポリマーを含む。これには、いわゆる“腸溶性”及び“非腸溶性”のポリマーの両方が含まれる。）。
【００３０】
イオン性セルロースの例は、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びそのナトリウム塩、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＥＭＣＡＰ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＥＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート（ＨＰＣＢＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）及びそのナトリウム塩、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート（ＭＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースプロピオネートトリメリテート及びセルロースブチレートトリメリテートなどである。
【００３１】
イオン性セルロースのうち、さらに好適な種類の濃度増大ポリマーは、アルキレート置換基及びエステル結合したカルボン酸置換基の両方によって相当置換されているイオン性セルロースであることがわかった。アルキレート置換基の例は、アセテート、プロピオネート及びブチレートである。エステル結合したカルボン酸置換基の例は、フタレート、スクシネート、トリメリテート、テレフタレート、イソフタレート、ピリジンジカルボキシレート、及びサリチレートである。このようなポリマーは、優れた濃度増大性と良好な物理的安定性の特に有益な組合せを有する薬物分散物を生成するので、一般的に好適である。“良好な物理的安定性”とは、固体アモルファス分散物中に存在する薬物が、ほかのポリマーの分散物に比べて、貯蔵時にそのアモルファス状態のままで保持される傾向にあるということを意味する。アルキレート置換基及びエステル結合したカルボン酸置換基の両方を有するそのようなイオン性セルロースと薬物の固体アモルファス分散物の良好な物理的安定性は、おそらく、そのような分散物の、特に水分の存在下における比較的高いガラス転移温度、並びに薬物の結晶化を抑制する傾向の結果であろう。さらに、水溶液からの薬物の結晶化を抑制する傾向も、その優れた濃度増大性をもたらし、引いては低溶解度薬物のバイオアベイラビリティの増大を促進する傾向につながる。
【００３２】
アルキレート置換基及びエステル結合したカルボン酸置換基の両方を有するイオン性セルロースの例は、ＨＥＭＣＡＰ、ＨＥＭＣＡＳ、ＨＰＣＡＰ、ＨＰＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ＨＰＭＣＡＰ、ＨＰＣＢＰ、ＣＡＰ、ＭＣＡＰ、ＣＡＴ、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート及びそれらの混合物である。これらのうち、最も好適なのは、ＨＰＭＣＡＳ、ＣＡＰ及びＣＡＴである。
【００３３】
上記のポリマーの一覧中、エーテル結合した置換基は、エーテル基に結合した部分として“セルロース”の前に書かれており（例えば、“エチル安息香酸セルロース”はエトキシ安息香酸置換基を有する）、エステル結合した置換基は、カルボキシレートとして“セルロース”の後に書かれている（例えば、“セルロースフタレート”は、各フタレート部分の１個のカルボン酸がポリマーにエステル結合し、もう１個のカルボン酸は未反応である）ことに注意すべきである。
【００３４】
また、“セルロースアセテートフタレート”のようなポリマー名は、エステル結合を介してセルロースポリマーの水酸基のかなりの画分に結合したアセテート及びフタレート基を有するセルロースポリマーの任意のファミリーのことをいうことにも注意すべきである。一般的に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基準が満たされている限り、０．１〜２．８の範囲であり得る。“置換度”とは、セルロース鎖上の糖類の一反復単位当たり３個の水酸基のうち、置換されている平均の数のことである。例えば、セルロース上のすべての水酸基がフタレート置換されているとすると、フタレート置換度は３である。各ポリマーのファミリータイプには、ポリマーの性能を実質的に変化させない比較的少量の追加の置換基が付加しているセルロースポリマーも含まれる。
【００３５】
固体アモルファス分散物
固体分散物には、一般的に約５〜約９０ｗｔ％、好ましくは２０〜７０ｗｔ％の薬物が含まれる。しかしながら、薬物用量が２５ｍｇ未満の場合、分散物の薬物含有量は５ｗｔ％未満であり得る。
【００３６】
薬物の固体アモルファス分散物は、本質的には任意の公知の方法、例えばメルトフュージョン法、ボールミル法又は溶媒処理法によって製造できる場合もある。しかしながら好適な方法は、溶媒を比較的迅速に除去するスプレー乾燥法又はスプレーコーティング法のような溶媒処理法による。このような迅速溶媒処理法によって製造される場合、薬物の大部分（＞６０％）は殆ど常にアモルファス状態にあり、本質的にすべて（＞９０％）とは言わないまでも、実質的にすべて（＞７５％）の薬物がアモルファス状態にある。“アモルファス”とは、薬物が分散物中に、三つの大まかな分類のうちのいずれかの形態で存在することを意味する。すなわち、（ａ）薬物に富む明確に区別されたドメイン；（ｂ）分散物中に均一に分布した、すなわち固溶体；又は（ｃ）両極端の（ａ）と（ｂ）の間の任意の状態又は状態の組合せ、のいずれかの形態である。
【００３７】
前述したとおり、固体アモルファス分散物は、好ましくは実質的に均一である。溶媒処理法が好ましいのは、より均一な分散物が得られやすいためと、メルトフュージョン法が、多くの好適な濃度増大分散ポリマーとの使用に適していないためである。特に、ポリマー／薬物溶液が溶媒の迅速な除去（好ましくは１秒未満）により固化するスプレー乾燥又はスプレーコーティングのような様式の溶媒処理法が、より均一な分散物を作ることがわかったために好適である。
【００３８】
このような溶媒処理法によって製造する場合、薬物と分散ポリマーの均一溶液は共通の溶媒中（単独のこともあれば、溶解しうる又は溶解しえない他の賦形剤が一緒のこともある）で形成され、次いで、沈殿又は蒸発によって比較的迅速に溶媒を除去する。“共通の溶媒”とは、薬物と分散ポリマーの両方が所定の温度及び圧力で可溶である一つ以上の溶媒のことである。
【００３９】
このような溶媒処理法が好適である理由は、薬物と分散ポリマーを分子レベルで密接に混合することが可能であるために、（メルトフュージョン法によって必要とされる）過剰の熱を加えることなく、均一性を達成できるからである（機械的処理法では達成困難）。その結果、薬物の大部分（＞６０％）が、結晶状態に対立するものとしてのアモルファス状態となる。沈殿は、通常、薬物／マトリックス溶液に、水、液化炭化水素又は超臨界ＣＯ2のような非溶媒を接触させて誘導する。
【００４０】
分散物を形成する特に好適な方法は、薬物とマトリックスポリマーを共通の溶媒に溶解し、次いで混合物をスプレー乾燥又はスプレーコーティングすることにより溶媒を除去する。スプレー乾燥及びスプレーコーティングの方法と装置は、一般的に、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋの２０−５４〜２０−５７ページ（第６版、１９８４）に記載されている。スプレー乾燥の方法と装置に関し、Ｍａｒｓｈａｌがさらに詳細を５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）中で検討している。
【００４１】
本発明に関連して“スプレー乾燥”及び“スプレーコーティング”という用語は、従来通り及び広く、液体混合物を小滴に粉砕し（噴霧化）、液滴から溶媒を蒸発させる強力な推進力の働くスプレー乾燥装置、流動床コーター又はパンコーター(pan-coater)などの容器中で、混合物から溶媒を迅速に除去することを含む工程のことをいう。スプレーコーティングの場合、液滴は、粒子、ビーズ、丸剤、錠剤、又はカプセルにぶつかり、固体アモルファス分散物を含むコーティングとなる。スプレーコーティングは、金属、ガラス又はプラスチック表面にも実施でき、次いで被覆層を取り外して、所望の粒子サイズに粉砕してもよい。スプレー乾燥の場合、液滴は、一般的に表面にぶつかる前に乾燥し、従って直径約１〜１００μｍの固体アモルファス分散物粒子が形成される。溶媒蒸発のための強力な推進力は、一般的に、スプレー乾燥装置内での溶媒分圧を、乾燥中の液滴温度における溶媒蒸気圧よりかなり低く維持することによって提供される。これは、（１）スプレー乾燥装置内の圧力を部分真空（例えば０．０１〜０．５０ａｔｍ）に維持する；（２）液滴を温乾燥ガスと混合する；又は（３）両方、のいずれかによって達成される。例えば、薬物とＨＰＭＣＡＳのような分散ポリマーのアセトン溶液は、溶液を５０℃で（５０℃におけるアセトンの蒸気圧は約０．８ａｔｍ）、出口を真空ポンプに接続して０．０１〜０．２ａｔｍの全圧に保持したチェンバにスプレーすることにより、適切にスプレー乾燥できる。あるいは、このような溶液をチェンバにスプレーし、そこで、８０〜２５０℃、１．０〜１．２ａｔｍで窒素ガスと混合させてもよい。
【００４２】
一般的に、乾燥ガスの温度と流速は、分散ポリマー／薬物溶液の液滴が、装置壁に到達するまでに十分乾燥し、本質的に固体となるように選ばれる。こうすることにより、液滴は微粉末を形成し、装置壁に固着しない。この乾燥レベルを達成するための実際の時間の長さは、液滴の大きさによる。液滴の大きさは、一般的に直径約１μｍより大きく、５〜１００μｍが標準的である。液滴の表面−体積比が大きく、溶媒蒸発のための推進力が大きければ、実際の乾燥時間は数秒以下である。薬物／分散ポリマー／溶媒の一部の混合物にとっては、均質で均一な組成物の形成のために、この迅速な乾燥が重要であり、一般的に混合物が薬物に富む相とポリマーに富む相に分離するのを防止する。ただし、多少の相分離は許容可能である。均一な組成物を有するこのような分散物は、固溶体とみなすことができ、薬物の過飽和であり得る。このような均一の分散物は、多量の薬物を投与したときに得られる最大薬物濃度（ＭＤＣ）値が、少なくとも薬物の一部が薬物に富むアモルファス又は結晶相として存在する分散物と比べて高くなり得る、という点で好適である。
【００４３】
固化時間は１００秒未満、好ましくは数秒未満、更に好ましくは１秒未満でなければならない。一般に、薬物／ポリマー溶液のこのように迅速な固化を達成するには、スプレー乾燥工程中に形成される液滴の直径が１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、最も好ましくは２５μｍ未満であるのが好適である。これらの液滴の固化からこのようにして形成された固体粒子は、一般的に直径が２〜４０μｍになりやすい。
【００４４】
固化の後、固体粉末は、通常スプレー乾燥チェンバ内に５〜６０秒留まり、さらに溶媒を蒸発させる。乾燥機を出るときの固体分散物の最終の溶媒含有量は低くなければならない。というのは、低い溶媒含有量は、分散物中の薬物分子の可動性を低下させる傾向にあり、それによって安定性が改善される。一般的に、分散物の残留溶媒含有量は１０ｗｔ％未満、好ましくは２ｗｔ％未満であるべきである。
【００４５】
スプレー乾燥してポリマー／薬物分散物を形成する溶液は、極めて単純で、溶媒中に薬物とポリマーだけを含む。一般的に、溶液中の薬物に対するポリマーの比率範囲は、０．１〜２０、好ましくは０．５〜５である。しかしながら、薬物用量が少ない（２０ｍｇ未満）の場合、薬物に対するポリマー比は５より大になることさえあり得る。
【００４６】
スプレー溶液には、他の賦形剤を、薬物と分散ポリマーと共に溶媒中に共溶解させるか、溶液中に懸濁させてスラリーを形成するかのいずれかの方法で添加することができる。このような賦形剤は、得られる分散物のイオン状態及び溶解特性を改変するための酸、塩基、又は緩衝液；錠剤化工程又は投与形の最終特性を改善するための充填剤、結合剤、崩壊剤又はその他の材料；分散物の安定性を改善するための酸化防止剤；水膨潤性の親水性ポリマーと、吸湿糖類、有機酸及びポリオールのようなオスモゲン(osmogens)の両方を含む浸透剤；投与形の濡れに影響を及ぼす界面活性剤などであり得る。
【００４７】
スプレー乾燥に適切な溶媒は、一般的に、前述したのと同じ意味（すなわち＜３０ｗｔ％の水を含む）において“非水性”と特徴づけることができる。当該溶媒は、薬物とポリマーが相互に可溶である本質的に任意の有機化合物、又は水及び／又は有機化合物の混合物であり得る。水と有機化合物の混合物の場合、約３０ｗｔ％までの水が含まれるのが、特に有機溶媒が薬物よりも疎水性である場合には好都合であり得る。また、好ましくは、溶媒は１５０℃以下の沸点を有する比較的揮発性である。これより低揮発性の溶媒も使用できるが、一般的にはあまり好ましくない。揮発性溶媒中での薬物の溶解度が低い場合、少量、例えば２〜２５ｗｔ％の低揮発性溶媒を含むのが、薬物の溶解度を増大させるために望ましいであろう。低揮発性の溶媒とは、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などである。さらに、溶媒は、比較的低毒性でなければならず、分散物からＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ガイドラインによって許容可能なレベルにまで除去されなければならない。このレベルにまで溶媒を除去するには、スプレー乾燥又はスプレーコーティングによる分散物製剤工程の後にスプレー乾燥のような処理ステップが必要となり得る。
【００４８】
好適な溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及びブタノールのようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル及び酢酸プロピルのようなエステル類；アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、及び１，１，１−トリクロロエタンのような多様なその他の溶媒などである。ジメチルアセトアミド又はＤＭＳＯのような低揮発性溶媒も使用できる。ポリマーと薬物が十分に可溶でスプレー乾燥工程を実施できる限り、３０ｗｔ％までの水を含む混合物のような溶媒混合物を使用することもできる。
【００４９】
一般に、固体アモルファス分散物が使用環境において提供するＣmaxは、等量の非分散薬物を含む対照投与形の少なくとも１．２５倍である（薬物の結晶形態が未知でない限り、通常、対照は単に熱力学的に最も安定な形態にある結晶性薬物のみであり、未知の場合は対照はアモルファス薬物のみとなる）。
【００５０】
あるいは、本発明の分散物は、インビトロの生理的に関連した水溶液中で試験した場合、等量の非分散薬物で測定されるものの最低１．５倍のＡＵＣ値を提供する。好ましくは、経口投与した場合、当該分散物は、等量の非分散薬物を投与した場合に観察されるものの少なくとも１．２５倍のインビボのＡＵＣ（血中薬物濃度−時間曲線下面積）を提供する。
【００５１】
その他の分散物成分
薬物送達デバイスの固体アモルファス薬物分散物は、一般的には薬物のバイオアベイラビリティを増大させる目的で、各種の添加剤及び賦形剤を含むことができる。
【００５２】
分散物は、しばしば“オスモゲン”といわれる浸透的に有効な溶質を含むことができる。通常の有用なオスモゲンは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、ｄ−マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース及びそれらの混合物などである。特に好適なオスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、マンニトール及びキシリトールである。
【００５３】
固体分散物は、薬物を含む分散物の溶解速度を促進したり遅延させる約１〜約２０ｗｔ％の溶解度増大剤又は溶解度低下剤を含むこともできる。適切な溶解度増大剤の例は、界面活性剤；緩衝液、有機酸及び有機酸塩並びに有機及び無機塩基のようなｐＨ調節剤；グリセリド類；部分グリセリド類；グリセリド誘導体類；多価アルコールエステル類；ＰＥＧ及びＰＰＧエステル類；ソルビタンエステル類；ポリオキシエチレンソルビタンエステル類；カーボネート塩類；アルキルスルホネート類；及びシクロデキストリン類などである。
【００５４】
溶解度増大剤又は低下剤の例は、クエン酸のような有機酸；酢酸カルシウムのような有機酸塩；グリセリルモノステアレートのような部分グリセリド類；トリアセチンのようなグリセリド類；グリセリルスクシネートのようなグリセリド誘導体類；ポリオキシエチレンラウレートのようなポリエチレングリコールエステル類；ポリオキシプロピレンステアレートのようなポリプロピレングリコールエステル類；グルコースラウレートのような多価アルコールエステル類；ポリソルベート８０のようなソルビタンエステル類；炭酸カルシウムのようなカーボネート塩類；ラウリル硫酸ナトリウムのようなアルキルスルホネート類；スルホブチルエーテルベータシクロデキストリンのようなシクロデキストリン類である。
【００５５】
固体分散物は、分散物の安定性、錠剤化又は加工を促進する添加剤又は賦形剤を含むことができる。そのような成分は、錠剤化補助剤、界面活性剤、水溶性ポリマー、ｐＨ調節剤、充填剤、結合剤、顔料、崩壊剤、抗酸化剤、潤滑剤及び香料などである。そのような成分の例は、微結晶性セルロース；ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛のような酸の金属塩；ステアリン酸、パルミチン酸、流動パラフィン、ステアリルアルコール、及びパルミトールのような脂肪酸、炭化水素及び脂肪アルコール；グリセリル（モノ及びジ）ステアレート類、トリグリセリド類、グリセリル（パルミチックステアリック）エステル、ソルビタンモノステアレート、サッカロースモノステアレート、サッカロースモノパルミテート、及びフマル酸ステアリルナトリウムのような脂肪酸エステル；ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムのようなアルキルスルフェート類；及び、タルク及びリン酸二カルシウムのような無機物である。
【００５６】
これらの添加剤及び賦形剤はすべて、添加剤が溶解するか溶液中にスラリーとして懸濁するように、スプレー乾燥溶液に直接加えることができる。あるいは、これらの成分は、スプレー乾燥工程の後、最終の投与形の形成を補佐するために加えてもよい。
【００５７】
腐食性マトリックス
固体分散物が配合される腐食性ポリマーマトリックスは、一般的に、分散物形成後に分散物と混合される賦形剤のセットとして、水性の使用環境と接触すると水を吸収し、分散物を捉え込む、水膨潤ゲル又は“マトリックス”を形成すると説明することができる。薬物の放出は様々な機序によって起こり得る。すなわち、マトリックスが、分散物粒子又は顆粒周辺から崩壊又は溶解してもよい；又は、薬物が吸収された水溶液中に溶解し、投与形の錠剤、ビーズ又は顆粒から拡散してもよい。この水膨潤マトリックスの主要成分は、水膨潤性、腐食性、又は可溶性ポリマーで、これは一般的にオスモポリマー、ヒドロゲル又は水膨潤性ポリマーと記載することができる。このようなポリマーは、線状、分枝状、又は架橋結合であり得る。ホモポリマーでもコポリマーでもよい。これらは、ビニル、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、エステル及びオキシドのモノマーから誘導された合成ポリマーでもよいが、最も好ましくは、多糖類又はタンパク質のような天然ポリマーの誘導体である。
【００５８】
そのような材料は、キチン、キトサン、デキストラン及びプルランのような天然多糖類；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガッチゴム（gum ghatti）、グアーゴム、キサンタンゴム及びスクレログルカン(scleroglucan)；デキストリン及びマルトデキストリンのようなデンプン；ペクチンのような親水性コロイド；レシチンのようなホスファチド類；アンモニアアルギネート、アルギン酸ナトリウム、カリウム又はカルシウム、プロピレングリコールアルギネートのようなアルギネート類；ゼラチン；コラーゲン；及びセルロース類などである。
【００５９】
腐食性マトリックス用に好適な種類のセルロースは、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のような水溶性及び水腐食性のセルロースを含む。特に好適な種類のそのようなセルロースは、各等級の低粘度（ＭＷ≦５０，０００ダルトン）及び高粘度（ＭＷ≧５０，０００ダルトン）ＨＰＭＣを含む。市販の低粘度ＨＰＭＣポリマーは、Ｄｏｗ  ＭＥＴＨＯＣＥＬシリーズの、Ｅ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶ及びＫ１００ＬＹなどで、高粘度ＨＰＭＣポリマーは、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ及びＫ１００Ｍなどである。この群で特に好適なのは、ＭＥＴＨＯＣＥＬＴTMＫシリーズである。その他の市販タイプのＨＰＭＣは、ＳｈｉｎｅｔｓｕのＭＥＴＯＬＯＳＥ  ９０ＳＨシリーズを包含する。
【００６０】
腐食性マトリックス材料の主要な役割は、薬物の使用環境への放出速度を制御することであるが、本発明者は、マトリックス材料の選択が、制御放出投与形によって達成される最大薬物濃度、並びに高薬物濃度の維持に大きな影響を与え得ることを見出した。ポリマーの適切な選択は、引いては薬物のバイオアベイラビリティに影響を与える。我々は、ある等級のメチルセルロース（ＭＣ）又はＨＰＭＣのような水溶性セルロースを主要な速度制御マトリックス材料として使用すると、その他の従来のマトリックスポリマーと比べてインビトロにおける最大薬物濃度が高くなり得ることを見出した。従来のマトリックスポリマーとは、ポリオキサマー（例えばＰＥＯ又はＰＥＧ）又はＣＭＣもしくはカルシウムＣＭＣのようなカルボン酸ポリマー又はＣａｒｂｏｐｏｌのようなポリアクリル酸などである。従って、本発明の特に好適な実施の形態は、マトリックスポリマーが水溶性のセルロースを含む制御放出性のビーズ、顆粒、又は錠剤に配合された、セルロースポリマー中の実質的にアモルファスの薬物の固体分散物を含む。水性の使用環境中で、このような投与形は、ポリマーマトリックスがＰＥＯを含むという以外は同一の対照投与組成物の少なくとも１．２５倍の薬物濃度−時間曲線下面積を提供することがわかった。ＰＥＯは、対照から５０％の薬物が放出される時間が、本発明の投与組成物から５０％の薬物が放出される時間の８０％より大きく１２０％未満となるような分子量を有する。このようなセルロースの例は、ＭＣ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ＨＰＭＣ、及びその他の関連性の深い水溶性ポリマーである。好ましくは、マトリックス材料はＭＣ又はＨＰＭＣを含む。
【００６１】
腐食性マトリックスとして有用なその他の材料は、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル類、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー［ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ］及びその他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、及び（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドのホモポリマー及びコポリマーなどであるが、これらに限定されない。
【００６２】
腐食性マトリックスポリマーは、上で検討した種類の濃度増大分散ポリマーを含むことができる。さらに、腐食性マトリックスポリマーは、製薬学分野で公知の、及び前述の多様な同種の添加剤及び賦形剤、例えばオスモポリマー、オスマゲン、溶解度増大剤又は低下剤、及び投与形の安定性又は加工を促進する賦形剤などを含むこともできる。
【００６３】
腸溶コーティング
本発明の投与組成物は、薬物の放出を遅延させるために従来法に従って、一つ以上のｐＨ感受性コーティング組成物でオーバーコートすることもできる。これは、当該技術分野で一般に“腸溶コーティング”といわれるものである。適切なｐＨ感受性ポリマーは、胃のｐＨでは比較的不溶性かつ不透過性であるが、小腸及び結腸のｐＨでより可溶性又は崩壊性又は透過性であるものを含む。このようなｐＨ感受性ポリマーは、ポリアクリルアミド類、炭水化物の酸性フタレートのようなフタレート誘導体、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、その他のセルロースエステルフタレート類、セルロースエーテルフタレート類、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート（ＨＰＣＰ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート（ＨＰＥＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＡＳ、メチルセルロースフタレート（ＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡｃＰ）、ポリビニルアセテートハイドロジェンフタレート、ナトリウムＣＡＰ、デンプン酸フタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸／ポリビニルアセテートフタレートコポリマー、スチレンとマレイン酸のコポリマー、アクリル酸とアクリルエステルのコポリマーのようなポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸及びそのエステル類、ポリアクリル及びメタクリル酸のコポリマー、セラック、及び酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマーなどである。
【００６４】
好適なｐＨ感受性ポリマーは、セラック；フタレート誘導体；ＣＡＴ；ＨＰＭＣＡＳ；ポリアクリル酸誘導体、特にアクリル酸と少なくとも１個のアクリル酸エステルを含むコポリマー；アクリル酸とアクリルエステルのコポリマーをブレンドしたポリメチルメタクリレート；及び酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマーなどである。
【００６５】
特に好適なｐＨ感受性ポリマーの群は、ＣＡＰ、ＰＶＡｃＰ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、メタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン性アクリルコポリマー、及びアクリル酸と少なくとも１個のアクリル酸エステルを含むオスモポリマーなどである。
【００６６】
セルロースアセテートフタレートを本発明の投与形に腸溶コーティングとして塗布し、投与形が胃を出るまで薬物の放出を遅延させることができる。ＣＡＰコーティング溶液は、一つ以上の可塑剤、例えばジエチルフタレート、ポリエチレングリコール−４００、トリアセチン、クエン酸トリアセチン、プロピレングリコール、及び当該技術分野で公知のその他のものを含むこともできる。好適な可塑剤はジエチルフタレート及びトリアセチンである。ＣＡＰコーティング製剤は、一つ以上の乳化剤、例えばポリソルベート−８０を含んでもよい。
【００６７】
メタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン性アクリルコポリマーも、薬物の放出を、錠剤が胃に対して遠位のＧＩ管の位置に移動するまで遅延させるための腸溶コーティング材料として、特に有用である。この種類のコポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．より、ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ（登録商標）及びＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商標）の商品名で販売されている。ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ（登録商標）とＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商標）は、メタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオン性コポリマーである。遊離のカルボキシル基のエステルに対する比はＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ（登録商標）では約１：１、ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商標）では約１：２である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ（登録商標）とＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｓ（登録商標）の混合物も使用できる。これらのアクリルコーティングを被覆するために、ポリマーは有機溶媒又は有機溶媒の混合物中に溶解され得るか、又は水性媒体中に懸濁され得る。この目的のために有用な溶媒は、アセトン、イソプロピルアルコール、及び塩化メチレンである。アクリルコポリマーのコーティング製剤中に５〜２０ｗｔ％の可塑剤を含むのが一般に望ましい。有用な可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ひまし油、及びトリアセチンなどである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ−Ｌ（登録商標）が好適であるのは、腸のｐＨで比較的迅速に溶解するからである。
【００６８】
前述のｐＨ感受性ポリマーのほかに、遅延放出コーティングは、二つ以上のｐＨ感受性ポリマーの混合物もしくはブレンド、又は一つ以上のｐＨ感受性ポリマーと一つ以上のｐＨ非感受性ポリマーの混合物で構成されてもよい。ｐＨ感受性ポリマーにｐＨ非感受性ポリマーを添加することは、顆粒、ビーズ又は錠剤からの薬物放出の遅延期間又は速度を調節するのに有用である。例えば、水不溶性ポリマーをｐＨ感受性ポリマーとブレンドすることによって遅延を延長することができ、水溶性ポリマーをｐＨ感受性ポリマーとブレンドすることによって遅延を短縮することができる。好適なｐＨ非感受性水不溶性ポリマーは、セルロースエステル類、セルロースエーテル類、ポリアクリレート類、ポリアミド類、ポリエステル類、及びビニルポリマー類などである。好適なｐＨ非感受性水溶性ポリマーは、ＨＰＣ、ＨＥＣ及びＨＰＭＣのようなヒドロキシアルキル置換セルロース、ＰＶＡ、ＰＥＧ、ＰＥＯ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、並びに水溶性ポリアミド類、多糖類、及びポリアクリレート類などである。このようなコーティングは、多様な添加剤、例えば乳化剤、可塑剤、界面活性剤、充填剤及び緩衝剤などを含むことができる。
【００６９】
最終的に、ポリマーコーティングは、投与形が胃を出た後かなりの時間（例えば１時間より長い）実質的に無傷の状態で、その後十分に薬物透過性となり、コーティングを通して拡散により薬物を徐放させるという意味において、“準腸溶”であると説明することができる。
【００７０】
使用及び製造
使用において、腐食性マトリックス中の固体分散物は、使用環境から水を吸収し、水膨潤塊を形成する。薬物は、分散物から拡散によって、又は分散物が徐々に浸食されて使用環境中に入っていくことによって放出され得る。薬物は、主に薬物溶液として又は薬物懸濁液としてのいずれかで放出される。懸濁液として送達される場合、薬物製剤は、その後ＧＩ管などの使用環境中で溶解する。
【００７１】
本発明の投与形は、製薬学的な錠剤、カプレット、カプセル、ビーズ、マルチパーティキュレート、懸濁用散剤、又は通常サッシェ(sachet)、といわれる１回量包装などの製造に適切な、本質的に任意の公知法によって製造することができる。ただし、結晶性薬物の代わりに固体分散物が用いられる。例えば、成分をブレンド、粉砕、及び湿式又は乾式製粒して均一な成分のブレンドを形成できる。ブレンドされた成分は、従来の錠剤プレスを用いて圧縮して錠剤にするか、成分を分離した後圧縮して層化又は被覆構造（geometry）を有する錠剤を形成することができる。さらに、投与形がマルチパーティキュレート、ビーズ又は散剤を含む場合、そのような材料は、例えばスピニングディスクからの溶融−凝固(melt-congealing)、押出し−球状化(extrusion-spheronization)、もしくは流動床グラニュレーションによって、又はノンパレイユシード(nonpareil seeds)を水又は有機溶媒と投与形成分との混合物でコーティングすることによって製造される。
【００７２】
固体薬物分散物と腐食性ポリマーマトリックスを、錠剤、カプレット、ビーズ、散剤、マルチパーティキュレート又はカプセルの形態に形成した後、さらにｐＨ感受性腸溶コーティング又は準腸溶コーティングで被覆することができる。また、投与形の味を隠したり、外観を改善したり、飲み込みを容易にするためにコーティングで被覆することができる。このようなコーティングは、流動床コーティング、スプレーコーティング、パンコーティング及びパウダーコーティングなどの従来の任意の手段によって、水性溶媒又は有機溶媒を用いて製造することができる。さらに、投与形は、固体分散物の形成に用いたのと同じ又は異なる薬物の速放層を含むこともできる。この薬物（単数又は複数種類）は、結晶形態、アモルファス形態又は分散形態である。
【００７３】
本発明の投与形は、本明細書中に例示したものを含む各種の状態及び疾患を、本明細書中に記載した投与形をそのような処置の必要な哺乳動物に投与することによって処置するのに有用である。
【実施例】
【００７４】
実施例１
本発明の投与形の例を、８０μｇ／ｍＬの水溶解度を有する薬物５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル−）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキシプロピル］アミド（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．のグリコゲンホスホリラーゼ阻害薬）をアセトン溶媒中で“ミディアムファイン”（ＭＦ）級のＨＰＭＣＡＳ（ＡＱＵＯＴ，Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，東京、日本）と共に混合して溶液を形成することにより、まず、１部の低溶解度薬物対２部の分散ポリマーを含む１：２の固体分散物（“ＳＤ”）のバッチを形成することによって製造した。溶液の組成は、２．５ｗｔ％の薬物、５ｗｔ％のポリマー及び９２．５％の溶媒であった。次に、この溶液を、２．８バール、供給速度２００ｇ／分でＮｉｒｏの２液ノズルを通した噴霧スプレーを、入口を１８０℃、出口を７０℃に維持したＮｉｒｏポータブルスプレー乾燥機のステンレススチール製チェンバ内に発射することによりスプレー乾燥した。薬物分散物の一部を取り置き、分散物を走査型電子顕微鏡を用いて画像化することにより分析した。その結果、アモルファス、すなわち非結晶状態にあることが確認された。
【００７５】
得られたSDを腐食性ポリマーマトリックスに配合するために、次に、１．０５ｇのＳＤ粒子を、１．７ｇのＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００ＬＶ  ｐｒｅｍ．，Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ミシガン州Ｍｉｄｌａｎｄ）、０．７０ｇのラクトース充填剤ＦＡＳＴ  ＦＬＯＷ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ／Ｖａｎ  Ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ，ウィスコンシン州Ｂａｒａｂｏｏ）、及び０．０５２５ｇの潤滑剤のステアリン酸マグネシウムと混合した。すべてＴＵＲＢＵＬＡブレンダー（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ  Ｍｕｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ，バーゼル、スイス）中で２０分間ブレンドし、混合物を均一にした。このようにして形成された均一なコア混合物は、１０ｗｔ％の薬物、２０ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４８．５ｗｔ％のＭＥＴＨＯＣＥＬ、２０ｗｔ％のラクトース、及び１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含有していた。この均一混合物を、１１／３２”ツーリングを有するＦ−３  Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ，リバプール、英国）を用いて錠剤に形成した。錠剤重量は約３５０ｍｇであった。
【００７６】
対照として（対照Ａ）、薬物／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ  ＳＤを用いる代わりに、１部の結晶性薬物対２部の分散ポリマー（ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ）の非分散混合物を用いた以外は、錠剤を同様に製造した。第二の対照として（対照Ｂ）、腐食性マトリックスを持たない３７．４ｍｇの結晶性薬物を用いた。第三の対照として（対照Ｃ）、腐食性マトリックスポリマーを持たない１０６．１ｍｇのＳＤを用いた。
【００７７】
２０ｍＭのリン酸ナトリウム、４６６ｍＭのリン酸カリウム、８７ｍＭのＮａＣｌ及び０．２ｍＭのＫＣｌを含むリン酸塩緩衝食塩液（ＰＢＳ）を調製し、ｐＨを６．５に調整した。４つのインビトロ溶解試験を、３７℃、３５ｍＬのＰＢＳ溶液中で実施し、対照Ａ、Ｂ及びＣに対して測定した本発明の投与組成物からの薬物放出の有効性を調べた。経時的な薬物濃度を、４個の各溶液からサンプルを定期的に取り出して測定した。すなわち、サンプルを１３，０００ｒｐｍで１分間遠心分離にかけ、未溶解の薬物をすべてペレット化し、上澄み液を採取して、該サンプルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、薬物濃度を算出した。
【００７８】
結果を表１と、グラフ図にした図１に示す。表１及び図１から明らかなように、本発明の投与形は、ＰＢＳ溶液中における薬物濃度が約８時間にわたって徐々に且つ継続的に上昇し、最大値約５６３μｇ／ｍＬに達した。これは、対照Ａ又は対照Ｂのいずれかによって達成された最大値の約３倍であった。最終的に、得られたデータから、本発明によって過飽和薬物濃度が達成可能であることが示されている。マトリックス錠剤は、１２時間の溶解試験中に完全に崩壊し、制御放出の機構が主に腐食によることが示された。
【００７９】
【表１】
0004694298.tif 000002
【００８０】
実施例２
本発明の投与形の例を、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦと、１μｇ／ｍＬの水溶解度を有する薬物［Ｒ−（Ｒ*Ｓ*）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−［（メトキシメチルアミノ）−３−オキソ−１（フェニルメチル）プロピル］プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．の別のグリコゲンホスホリラーゼ阻害薬）を混合することにより、まず、２部の低溶解度薬物対１部の分散ポリマーを含む２：１のＳＤのバッチを形成することによって製造した。固体分散物は、溶液の組成が、５．０ｗｔ％の薬物、２．５ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ及び９２．５％の溶媒であることと、溶液のスプレー乾燥に、７．５バールに設定した、入口温度１２０℃のロータリー噴霧ノズルを用いたこと以外は実施例1に記載のように製造した。薬物分散物はアモルファス、すなわち非結晶状態にあることが確認された。
【００８１】
得られたＳＤを腐食性ポリマーマトリックスに配合するために、次に、１．０５ｇの得られた固体粒子を、１．７ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００ＬＶ  Ｐｒｅｍ．、０．７０ｇの充填剤ＦＡＳＴ  ＦＬＯＷラクトース、及び０．０５２５ｇの潤滑剤のステアリン酸マグネシウムと混合し、実施例１に記載のように錠剤化した。得られた錠剤は、２０ｗｔ％の薬物、１０ｗｔ％のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ、４８．５ｗｔ％のＭＥＴＨＯＣＥＬ、２０ｗｔ％のラクトース、及び１．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムであった。錠剤重量は３５０ｍｇであった。
【００８２】
対照として（対照Ｄ）、薬物／ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ  ＳＤを用いる代わりに、２部の結晶性薬物対１部のＨＰＭＣＡＳ−ＭＦの混合物を用いた以外は、錠剤を同様に製造した。第二の対照として（対照Ｅ）、腐食性マトリックスを持たない７０ｍｇの非分散結晶性薬物を用いた。第三の対照として（対照Ｆ）、腐食性マトリックスを持たない１０７ｍｇのＳＤを用いた。
【００８３】
実施例１に記載のＰＢＳ溶液に１４．７ｍＭのタウロコール酸ナトリウムと２．８ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを混合したものを含む、小腸内の化学環境を模したＭｏｄｅｌ  Ｆａｓｔｅｄ  Ｄｕｏｄｅｎｕｍ（ＭＦＤ）溶液を調製した。４つのインビトロ溶解試験を、このように調製した５００ｍＬのＭＦＤ溶液中で実施し、対照Ｄ、Ｅ及びＦに対する本発明の投与組成物からの薬物放出の有効性を調べた。サンプリングと分析は実施例１のように実施した。
【００８４】
結果を表２と、グラフ図にした図２に示す。表２及び図２から明らかなように、本発明の投与形は、ＭＦＤ溶液中における薬物濃度が２０時間にわたって徐々に且つ継続的に上昇し、最大値約８２μｇ／ｍＬに達した。これは、対照Ｄによって達成された最大値の１２倍、及び対照Ｅによって達成された最大値の４．６倍であった。
【００８５】
【表２】
0004694298.tif 000003
【００８６】
本実施例からは、本発明の投与形が、ＳＤのみの場合と比べて、かなり望ましいｔmaxを可能にすることも示されている。すなわち、本発明の投与形が少なくとも２０時間で最大濃度に到達したのに対し、ＳＤのみ（対照Ｆ）から放出される薬物は、最大濃度に近いプラトー濃度に９０分未満で到達した。マトリックス錠剤は、２０時間の間に完全に崩壊し、制御放出の機構が主に腐食によることを示した。
【００８７】
実施例３
本発明の投与形の例を、実施例1に記載したものと同じ薬物とＣＡＰを混合して溶液を作ることにより、まず、１部の低溶解度薬物対３部の分散ポリマーの１：３のＳＤのバッチを形成することによって製造した。スプレー乾燥は、溶液が、０．７５ｗｔ％の薬物、２．２５ｗｔ％のＣＡＰ及び９７％のアセトンであることと、スプレー装置を１．９バールに設定したこと以外は実施例1に記載のように実施した。アモルファス、すなわち非結晶状態の薬物分散物の形成が確認された。
【００８８】
固体分散物を腐食性マトリックスに配合するために、次に、１．０７１ｇの得られた固体粒子を、１．７３１５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ、０．７１４ｇのラクトース充填剤、及び０．０５３６ｇの潤滑剤のステアリン酸マグネシウムと混合した。錠剤重量は３５０ｍｇであった。
【００８９】
対照として（対照Ｇ）、薬物／ＣＡＰ固体分散物を用いる代わりに、１部の結晶性薬物対３部のＣＡＰの混合物を用いた以外は、錠剤を同様に製造した。第二の対照として（対照Ｈ）、２６ｍｇの結晶性薬物のみを用いた。第三の対照として（対照Ｉ）、腐食性マトリックスを持たない１０５．３ｍｇの固体分散物を用いた。対照と比較した本発明の投与形の薬物放出特性を測定するために、３７℃、４０ｍＬの実施例１のＰＢＳ溶液中で、インビトロ溶解試験を実施例１のように実施した。
【００９０】
結果を表３と、グラフ図にした図３に示す。これから明らかなように、本発明の投与形は、ＭＦＤ溶液中における薬物濃度が約９時間にわたって徐々に且つ継続的に上昇し、最大値約５６０μｇ／ｍＬに達した。これは、対照Ｇ又は対照Ｈのいずれかによって達成された最大値の３倍より大であった。本実施例は、さらに、本発明の投与形が、ＳＤのみの場合より、かなり望ましいｔmaxを有することも示している。すなわち、本発明の投与形は約９時間で最大薬物濃度に到達したのに対し、ＳＤのみ（対照Ｉ）の最大濃度は１０分未満で到達した。最終的に、得られたデータから、結晶性薬物のみ（対照Ｈ）又はＣＡＰと混合した結晶性薬物（対照Ｇ）によって達成される３倍を超える過飽和薬物濃度が達成可能であることが示された。マトリックス錠剤は、１２時間の間に完全に崩壊し、制御放出機構が主に腐食によることを示した。
【００９１】
【表３】
0004694298.tif 000004
【００９２】
実施例４
腐食性マトリックスに配合した固体薬物分散物の錠剤を実施例２のように製造し、次いで薬物の放出を遅延させるために、９０ｗｔ％のＣＡＰと１０ｗｔ％のトリアセチンを含む１００Åの腸溶コーティングで被覆した。コーティングは、アセトン中９ｗｔ％のＣＡＰと１ｗｔ％のトリアセチンを含む溶液を、従来のパンコーターを用いて錠剤コアにスプレーして塗布した。本被覆投与形の薬物放出プロフィルを、該錠剤を米国薬局方模擬胃緩衝液に２時間暴露し、次いで該錠剤を実施例２のＭＦＤ溶液に移すことによって調べた。薬物の放出は２〜４時間遅れ、錠剤が胃環境中にある間、薬物の放出を遅らせるコーティングの有効性が示された。
【００９３】
実施例５
本発明の投与形の例を、７０μｇ／ｍＬの水溶解度を有する１部の低溶解度薬物（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンヒドロクロリドと１部の分散ポリマーＨＰＭＣＰ−５５を含むＳＤのバッチをまず形成することによって、実施例１のように製造した。ただし、薬物とポリマーは、ＭｅＯＨ：アセトンの１：１混合物（重量で）から、２．５ｗｔ％の薬物、２．５ｗｔ％のポリマー及び９５％の溶媒の溶液組成でスプレーした。溶液は、１．８バールの圧力で、供給速度１９０ｇ／分、入口温度２３０℃、出口温度７０℃でスプレーした。薬物分散物はアモルファス、すなわち非結晶状態にあることが確認された。
【００９４】
得られたＳＤを腐食性マトリックスに配合するために、３０％のＳＤ、４８．５％のＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００ＬＶ  Ｐｒｅｍ．、２０％のＦＡＳＴ  ＦＬＯＷラクトース、及び１．５％のステアリン酸マグネシウムの均一混合物を製造した。錠剤は実施例１に記載のようにして製造した。
【００９５】
対照として（対照Ｊ）、薬物／ＨＰＭＣＰ  ＳＤを用いる代わりに、１部の結晶性薬物対１部の同一級のＨＰＭＣＰの混合物を用いた以外は、錠剤を同様に製造した。第二の対照として（対照Ｋ）、６２ｍｇの非分散結晶性薬物のみを用いた。第三の対照として（対照Ｌ）、腐食性マトリックスを持たない１２２ｍｇのＳＤを用いた。
【００９６】
実施例２のようにＭＦＤ溶液を調製した。４つのインビトロ溶解試験を、３０ｍＬのＭＦＤ溶液中で実施し、対照Ｊ、Ｋ及びＬに対する本発明の投与組成物からの薬物放出の有効性を調べた。サンプリングと分析は実施例１のように実施した。
【００９７】
結果を表４と、グラフ図にした図４に示す。これから明らかなように、本発明の投与形は、ＭＦＤ溶液中における薬物濃度が１２時間にわたって徐々に且つ継続的に上昇し、１２時間の時点で最大値約６００μｇ／ｍＬに達した。９時間の時点で、本発明の投与組成物が達成した薬物濃度は、対照Ｋの薬物濃度の４倍であった。
【００９８】
【表４】
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【００９９】
前述の明細書中に使用した用語及び表現は、説明のための用語であって制限のための用語として使用したものではない。これらの用語及び表現の使用には、明細書中に示し記載した特徴の等価物又はその一部を排除する意図はない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定義且つ限定されることは言うまでもない。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】本発明の制御放出組成物によって送達される薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含むグラフ図である。
【図２】本発明の制御放出組成物によって送達される薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含むグラフ図である。
【図３】本発明の制御放出組成物によって送達される薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含むグラフ図である。
【図４】本発明の制御放出組成物によって送達される薬物の放出速度と、対照の比較放出速度のプロットを含むグラフ図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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