(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
材料のサンプルが充填されたカプセルの非破壊正味秤量の方法であって、
プロセッサの制御によりマイクロ波発生器で可変周波数電磁波照射を発生させて、前記材料のサンプルが充填されたカプセルが接続された共振器の形態のプローブアプリケータに供給し、該アプリケータを出て検出器ダイオードにマイクロ波信号を供給し、前記検出器ダイオードからの信号ｂ（０）及びｆ（０）（ｂ（０）は計量プローブに動作可能に接続されているアプリケータの共振周波数ｆ（０）での半値幅）をアナログ−デジタル変換器を用いて第１次計量値としてコンピュータによって求める第１段階を含み、
前記材料のサンプルが充填されたカプセルが、前記共振器の電場が前記材料のサンプル内を通る時に該材料のサンプルの表面に対してほぼ平行に延びるように、前記共振器に接続され、更に前記第１次計量値ｂ（０）及びｆ（０）から計量信号  Ｆ＝ｆ（Ｌ）−ｆ（０）及びＢ＝ｂ（０）−ｂ（Ｌ）
が得られ、ここでＦ及びＢは共振の離調及び伝播のマイクロ波計量信号を示し、ｆ（Ｌ）及びｂ（Ｌ）は一定の材料依存基準値に等しく、前記方法が更に、
総重量信号  Ｃ＝ｍT＋ｍN、
（式中、大きさｍTは空パッケージングの量を表し、大きさｍNは求められるべき正味量を表す）を求めるために重量総秤量の計量を行い、最終的に前記計量信号Ｆ、Ｂ及びＣから求められるべき正味量ｍNを以下の式
ｍN＝αＦ＋βＢ＋γＣ＋δ
（係数α、β、γ及びδは、既知の正味重量の基準サンプルを用いて一連の計量値からの直線回帰で計量システムを較正することにより事前に求められている）より算出する、第２段階を含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
ゼラチン、セルロース誘導体、澱粉、澱粉誘導体、キトサン及び合成プラスチックからなる群から選択された材料からなる充填カプセルを秤量する、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カプセルが、活性物質と、薬理学上許容可能な賦形剤とを含有する粉体を保持する、
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記活性物質が、抗コリン作用薬、β刺激薬、ドーパミン作用薬、抗アレルギー薬、ロイコトリエン拮抗薬及びコルチコステロイド並びにこれらの活性物質の組合せから成る群から選択される、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記計量信号値Ｆ及びＢが、プロセッサ（２）によってデジタル同調することができる可変周波数マイクロ波発生器（３）で特徴付けられる装置によって測定され、該発生器が、サンプル（１１）の計量信号Ｆ及びＢを測定するためのアプリケータ（４）内に配置されたカップリングプローブ（５）に接続されており、前記アプリケータ（４）がマイクロ波増幅器又は減衰器（７）を介して、信号出力部が前記プロセッサ（２）に接続される検出器ダイオード（８）に接続されている別のカップリングプローブ（６）を有する、
請求項１ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
総重量信号Ｃを求めるために、±０．１ｍｇの標準偏差で重量を測定する重量秤量セルが使用される、
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロ波を用いたカプセルの非破壊正味秤量方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの工業用製造工程において、パッケージング物品（例えば、バルク品、食料品など）の正味重量を知ることは、特に重要である。風袋重量が正味重量に比べて無視できるほど少ないときには、パッケージング物品の総秤量でほぼ十分である。しかしながら、例えばカプセルのような活性物質を含有する医薬品組成物のように、ラッピング又はパッケージングが極めて小さい場合、表面積と体積との比率は表面積の方がかなり高くなり、風袋重量は優に正味重量の倍になる。このような場合、風袋重量の変動は無視できない。従って、正味内容物を直接秤量するか、パッケージングの前と後で計量すべき対象物を秤量（風袋重量及び総重量を求めること）することによって、正味重量を求める必要がある。
【０００３】
必然的に、正味秤量は、実計測供給が行われる充填機又はパッケージング機で常に実行されることになる。しかしながら、これを行わない場合には個々の品目の風袋計量値と総計量値との間を正確に関連付けることはかなり困難であり、又は多大なコストをかけることでしか達成することができないので、高い生産速度で稼働しているときの総秤量／風袋秤量の計量についても同じことが当てはまる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ミリグラム範囲の少量を検量しながら、高い生産速度（例えば１００，０００個／時間又はそれ以上）が必要とされるときには、計量装置には、精度及びスピードの点で高度な要求が課せられる。例えば、容量性計量システムを用いるカプセル充填機のオンライン総秤量／風袋秤量システムは、従来技術において公知である。充填の前後で計量すべき物質をキャパシタに通し、その静電容量の変化により導入量を算出する。しかしながら、この種の方法は、５０ミリグラムよりも多い量での使用にのみ適していることが分かった。最新の重量秤量セルは、かなり高い精度要件を満足する。しかしながら、この重量秤量セルは、１秒間当たりに僅か数カプセルという低速で動作する。この種の秤量セルを並列に設けることによってはるかに高い処理速度を達成することができるが、重量秤量セルには、振動に対して高度に敏感であり、連続的にではなく周期的に作動させる必要があるといった制約がある。従って、重量秤量セルは、連続動作のカプセル充填機では極めて限られた範囲でしか使用することができない。
【０００５】
従って、独立した解決法として充填機から分離して操作するときに、充填及び密閉したカプセルの内容物を測定することを可能にする秤量法に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上述の問題は、本発明による方法によって解決される。本発明は、マイクロ波を用いたカプセルの非破壊正味秤量の方法に関し、本方法の第１段階において、プロセッサの制御によりマイクロ波発生器で可変周波数電磁波照射を発生させて共振器の形態のプローブアプリケータに供給し、アプリケータを出て検出器ダイオードにマイクロ波信号を供給し、該検出器ダイオードからの信号ｂ（０）及びｆ（０）（ｂ（０）は計量プローブに動作可能に接続されているアプリケータの共振周波数ｆ（０）での半値幅）をアナログ−デジタル変換器を用いて第１次計量値としてコンピュータによって求めることを含み、ここで共振器の電場がプローブの材料内を通る時に表面に対してほぼ平行に延びるように材料のサンプルが共振器に接続され、更に第１次計量値ｂ（０）及びｆ（０）から計量信号
Ｆ＝ｆ（Ｌ）−ｆ（０）又はＢ＝ｂ（０）−ｂ（Ｌ）
が得られ、ここでＦ及びＢは共振の離調及び伝播のマイクロ波計量信号を示し、ｆ（Ｌ）及びｂ（Ｌ）は一定の材料依存基準値に等しいことを特徴とし、
第２段階では、総重量信号
Ｃ＝ｍＴ＋ｍN、
（式中、大きさｍTは空パッケージングの量を表し、大きさｍNは求められるべき正味量を表す）を求めるために重量総秤量の計量を行い、最終的には計量信号Ｆ、Ｂ及びＣから求められるべき正味量ｍNを以下の式
ｍN＝αＦ＋βＢ＋γＣ＋δ
（係数α、β、γ及びδは、既知の正味重量の基準サンプルを用いて一連の計量値からの直線回帰で計量システムを較正することにより事前に求められている）より算出することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
計量信号Ｆ及びＢは、例えば、ドイツ国特許第４００４１１９号で開示されたような装置を用いて求めることができる。図１は、このような装置の概略構成を示す。
【０００８】
図１に示すように、この装置は、プロセッサ（２）によるデジタル同調が可能な可変周波数マイクロ波発生器（３）によって特徴付けられ、この発生器は、サンプル（１１）の計量信号Ｆ及びＢを測定するためのアプリケータ（４）内に配置されたカップリングプローブ（５）に接続され、このアプリケータ（４）は別のカップリングプローブ（６）を有し、該プローブはマイクロ波増幅器又は減衰器（７）を介して信号出力部がプロセッサ（２）に接続される検出器ダイオード（８）に接続されている。図１に示すように、検出器ダイオード（８）は、アナログ−デジタル変換器（９）を介してプロセッサ（２）に接続することができる。減衰器（７）は、図１に示すように、デジタル−アナログ変換器（１０）を介してプロセッサ（２）に接続することができる。アンカップリング用のサーキュレータ（２８）が、マイクロ波発生器（３）とカップリングプローブ（５）との間、並びにカップリングプローブ（６）とマイクロ波増幅器又は減衰器（７）との間に配置されている。
【０００９】
総重量信号Ｃを求めるために、±０．１ｍｇの標準偏差で重量を求める重量秤量セルを用いることができる。
【００１０】
図２は、総秤量に対するマイクロ波処理のカップリングの概略図を示す。充填及び密閉カプセルは、分離ユニット（２’）を用いて、ホッパー（１’）からマイクロ波共振器（３’）を通って連続的及び／又は個々に導かれる。最新のカプセル秤量機に用いられる隣接分配ユニット（４’）は、カプセルを並行輸送用に配置して、重量秤量セル（５’）が位置付けられている幾つかの経路上にこのカプセルを分配する。ユニット（３’）、（４’）及び（５’）に接続されているコンピュータ支援のデータ収集ユニット（７’）により、確実に計量値が個々のカプセルに正確に割り当てられて評価される。正味重量が誤りのカプセルは、不合格チャネル（６’）内に回される。
マイクロ波共振器（３’）という用語は、図１による装置を意味する。
【００１１】
この方法は、ミリグラム範囲の内容物に適している。この方法は、高速で処理され、パッケージング又は空カプセルの重量が、カプセル内容物の重量をはるかに超える場合でさえ用いることができる。
【００１２】
本方法の特定の有用性は、ミリグラム範囲の量でさえ処理することができるように、必要な計量を高速且つ正確に行うことができることである。製品又はパッケージングの含水量の変動も又、本発明による方法によって補正される。
【００１３】
本発明による方法によって得られたデータセットは、以下で説明するように評価される。
パッケージングの量（風袋重量）及び計量用物品の量（正味重量）は、ｍT及びｍNで表される。パッケージング又は内容物のいずれも水分を含有しているはずである。空カプセル中又は充填カプセル中に含有される水分の量は、以下ではｍH20で表す。
【００１４】
共振の離調及び伝播用にマイクロ波計量法によって求められた２つの計量信号は、以下ではＦ＝ｆ（Ｌ）−ｆ（０）、又はＢ＝ｂ（０）−ｂ（Ｌ）で表し、総秤量の結果はＣで表す。
【００１５】
マイクロ波共振器の離調Ｆ及び更に共振の伝播Ｂは、共振器内に導入されたサンプルの量に比例する。従って、２つのマイクロ波計量信号は、次式の形で表すことができる。
Ｆ＝ｆTｍT＋ｆH20ｍH20＋ｆNｍN、      （１）
Ｂ＝ｂTｍT＋ｂH20ｍH20＋ｂNｍN、      （２）
係数ｆT、ｆH20、ｆN、及びｂT、ｂH20、ｂNは、それぞれの物質固有の比例定数を表す。
【００１６】
マイクロ波減衰は、主として計量される製品の水分含有量に依存するので、計量信号Ｂは、本質的に式（２）の項ｂH20ｍH20によって決定される。従って、製品又はパッケージングいずれの含水量の変動も、計量値Ｂを考慮に入れて補正される。
総重量信号は、
Ｃ＝ｍT＋ｍN      （３）
である。
【００１７】
一次方程式系（１）、（２）及び（３）と、要求された正味重量による結果とを反転した後、ｍNが、得られた計量データＦ、Ｂ及びＣの一次結合として次の形で得られる。
ｍN＝αＦ＋βＢ＋γＣ＋δ      （４）
【００１８】
較正用に、式（４）の係数α、β、γ及びδを、既知の正味重量のサンプルを参照して計量系列から直線回帰によって求める。係数δは、他の影響因子（例えば温度）によって生じた較正でのあらゆる可能性のある偏移を考慮する。
【００１９】
マイクロ波離調Ｆは、共振器内に導入された物質のそれぞれの誘電定数（ＤＣ）に常に比例しているので、提案の装置の作動原理は、パッケージング及び内容物のＤＣが十分に異なる場合に保証される。
【００２０】
本発明の範囲内のカプセルとは、ある量の粉体を含有することを特徴とする密閉カプセルを意味する。このカプセルが作られる材料は、ゼラチン、セルロース誘導体、澱粉、澱粉誘導体、キトサン及び合成プラスチックの中から本発明に従って選択される。ゼラチンをカプセル材料として用いる場合には、該ゼラチンを、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、好ましくはＰＥＧ３３５０、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、ＰＥＯ−ＰＰＯブロック共重合体及び他のポリアルコール並びにポリエーテルの中から選択された他の添加物と混合して用いることができる。本発明の範囲内で、ゼラチンは、ＰＥＧ、好ましくはＰＥＧ３３５０と混合して用いるのが特に好ましい。本発明によるゼラチンカプセルは、１−１０％（重量％）、好ましくは３−８％の量のＰＥＧを含有するのが好ましい。特に好ましいゼラチンカプセルは、４−６％の量のＰＥＧを含有し、約５％のＰＥＧ含有量が本発明により最も好ましい。セルロース誘導体をカプセル材料として用いる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースを用いるのが好ましい。このケースにおいては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、特にＨＰＭＣ２９１０をカプセル材料として用いるのが好ましい。合成プラスチックをカプセル材料として用いる場合、これらの合成プラスチックを、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン及びポリエチレンテレフタレートの中から本発明に従って選択するのが好ましい。特に、本発明による吸入用の好ましいカプセル用合成プラスチックは、ポリエチレン、ポリカーボネート又はポリエチレンテレフタレートである。本発明により特に好ましいカプセル材料の１つとしてポリエチレンが用いられる場合、９００ｋｇ／ｍ3から１０００ｋｇ／ｍ3の間、好ましくは９４０ｋｇ／ｍ3−９８０ｋｇ／ｍ3、特に好ましくは９６０ｋｇ／ｍ3の密度のポリエチレン（高密度ポリエチレン）を用いるのが好ましい。
【００２１】
空カプセルは、当技術分野で公知の方法によって作製することができる。例えば、可能な製造方法には、浸漬法、ブロー成形、インジェクション成形、押出成形及び深絞りがあり、これらの全ては当技術分野で公知である。
【００２２】
正味秤量カプセル用の本発明による方法は、カプセル内に含有する粉体の正確な重量又は量ｍNを求めることを目的としている。この粉体は、活性物質に加えて薬理学上許容可能な賦形剤を含む吸入剤として意図する粉体が好ましい。
【００２３】
薬理学上許容可能な賦形剤の実施例には、例えば単糖類（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖及び多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、或いはこれら賦形剤相互の混合物がある。単糖類又は二糖類を用いるのが好ましいが、限定ではないが、これらの水和物の形が特に好ましい。本発明の目的において、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【００２４】
本発明の範囲内の活性物質には、好ましくは抗コリン作用薬、β刺激薬、ドーパミン作用薬、抗アレルギー薬、ロイコトリエン拮抗薬、及びコルチコステロイド並びにこれらの活性物質の任意の組合せの中から選択される化合物がある。
【００２５】
好ましい抗コリン作用薬の実施例には、チオトロピウム塩、イプラトロピウム塩、オキシトロピウム塩、国際特許ＷＯ０２／３２８９９号で公知の化合物の塩である、
トロペノールＮ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオネート、
スコピンＮ−メチル−２，２−ジフェニルプロピオネート、
スコピンＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート、及び
トロペノールＮ−メチル−２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート、
並びに国際特許ＷＯ０２／３２８９９号で公知の化合物の塩である、
トロペノールＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、
スコピンＮ−メチル−３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート、
スコピンＮ−メチル−４，４’−ジクロロベンジレート、
スコピンＮ−メチル−４，４’−ジフルオロベンジレート、
トロペノールＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、
スコピンＮ−メチル−３，３’−ジフルオロベンジレート、及び
トロペノールＮ−エチル−４，４’−ジフルオロベンジレートの中から選択された化合物、任意選択的にはこれらの水和物及び溶媒和物の形の化合物がある。
【００２６】
塩とは、上述の陽イオンに加えて、対イオンとして塩化物、臭化物及びメタンスルホン酸塩の中から選択した単一の負電荷を有する陰イオンを含む化合物を意味する。
【００２７】
本発明の範囲内で特に好ましい活性物質は、上述の構成の臭化物又はメタンスルホン酸塩である。
【００２８】
本発明の範囲内で特に興味深いものは、例えば、抗コリン作用薬の臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、２，２−ジフェニルプロピオネートトロペノール−メトブロマイド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロマイド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート−メトブロマイド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート−メトブロマイド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート−メトブロマイド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレート−メトブロマイド、スコピン４，４’−ジクロロベンジレート−メトブロマイド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジレート−メトブロマイド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレート−メトブロマイド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジレート−メトブロマイド及びトロペノール４，４’−ジフルオロベンジレート−エチルブロマイドがあるが、臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロマイド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネート−メトブロマイド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート−メトブロマイド及びトロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテート−メトブロマイドが特に重要である。
国際特許ＷＯ０２／３０９２８号で公知の結晶一水和物の形態の臭化チオトロピウム、特に臭化チオトロピウムが際立って重要である。
【００２９】
本発明に従って用いることができるβ刺激薬の例には、好ましくは、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール及び１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択された化合物があり、任意選択的にはこれらのラセミ化合物、これらの光学異性体、これらのジアステレオマー、並びに任意選択的にはこれらの薬理学上許容可能な酸付加塩及び水和物の化合物がある。特に好ましくは、β刺激薬としては、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチ��−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールの中から選択されたこの種の活性物質、任意選択的にはこれらのラセミ化合物、これらの光学異性体、これらのジアステレオマー、並びに任意選択的にはこれらの薬理学上許容可能な酸付加塩及び水和物の形の活性物質を用いる。上述のβ刺激薬のうち、フォルモテロール及びサルメテロール、任意選択的にはこれらのラセミ化合物、これらの光学異性体、これらのジアステレオマー、並びに任意選択的にはこれらの薬理学上許容可能な酸付加塩及び水和物の形の化合物が特に重要である。
【００３０】
例えば、本発明によるβ刺激薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、及びキシナホ酸塩の中から選択されるのが好ましい。フォルモテロールの場合は、塩酸塩、硫酸塩、及びフマル酸塩から選択した塩が特に好ましく、塩酸塩及びフマル酸塩から選択した塩が特に好ましい。本発明の特に重要なものは、フォルモテロールフマル酸塩である。サルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩、及びキシナホ酸塩から選択された塩が特に好ましく、キシナホ酸塩が特に好ましい。
【００３１】
本発明の範囲内で、本発明により用いることができるコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、ＧＷ２１５８６４、ＫＳＲ５９２、ＳＴ−１２６及びデキサメタゾンの中から選択された化合物がある。本発明の範囲内で好ましいコルチコステロイドには、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及びデキサメタゾンの中から選択されたものがあるが、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニド、特にブデソニド及びフルチカゾンが特に重要である。ステロイドという用語は、本特許出願の範囲内でコルチコステロイドという用語の代わりにそれ自体で用いることができる。本発明の範囲内のステロイドに関するあらゆる言及は、ステロイドから形成することができる塩又は誘導体に関する言及も含む。使用できる塩又は誘導体の例には、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、リン酸塩、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素塩、パルミテート、ピバリン酸塩又はフロン酸塩がある。コルチコステロイドにはまた、任意選択的にこれらの水和物の形態で存在してもよい。
【００３２】
本発明の範囲内で、ドーパミン作用薬という用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選択された化合物を意味する。本発明の範囲内において、プラミペキソール、タリペキソール及びビオザンの中から選択したドーパミン作用薬を用いるのが好ましく、プラミペキソールが特に重要である。本発明の範囲内において、上述のドーパミン作用薬に関するあらゆるものは、あらゆる薬理学上許容可能な酸付加塩及び存在し得る水和物への言及が含まれる。上述のドーパミン作用薬によって形成することができる、生理的に許容可能なこれらの酸付加塩及び水和物は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩及びマレイン酸塩の中から選択された薬理学上許容可能な塩を意味する。
【００３３】
本発明により用いることができる抗アレルギー薬の例には、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカルバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクリジンがある。本発明の範囲内で用いることができる好ましい抗アレルギー薬は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカルバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンの中から選択され、エピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。本発明の範囲内で、上述の抗アレルギー薬に関するあらゆる言及は、存在し得るあらゆる薬理学上許容可能な酸付加塩に関する言及も含む。
【００３４】
以下に示す実施形態は、本発明を更に十分に例証するのに役立つ。以下の計量値は、臭化チオトロピウムを含有する吸入可能粉体を充填した２５カプセル１組から得た。マイクロ波計量値Ｆ及びＢは、Ｍｅｓｓｒｓ  ＴＥＷＳ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ（ハンブルグ市Ｓｐｅｒｂｅｒｈｏｒｓｔ  １０、Ｄ−２２４５９）によって製造及び供給されたマイクロ波水分計量装置ＭＷ３０１０、マイクロ波電子評価装置ＭＷ３０１０及び共振器Ｅ８３／８を用いて計量した。値Ｃを求めるための総秤量を、Ｍｅｓｓｒｓ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ（Ｉｍ  Ｌａｎｇａｃｈｅｒ、ＣＨ−８６０６  グライフェンゼー、スイス）によって製造されたＡＸ１０５化学天秤を用いて、読取精度を０．１ミリグラムに下げて実施した。
【００３５】
本方法によって達成することができる装置の較正及び精度評価のためには、２５カプセルの正確な正味重量ｍNを知る必要があった。この目的のために、カプセルを手動の粉体ピペットを用いて手作業で充填した。充填物の正味重量は、上述の０．１ミリグラムの読取精度を有するＭｅｔｔｌｅｒ化学天秤上で、充填の前と後で個々のカプセルを秤量することによって測定した。
【００３６】
表１は、得られた全ての計量値と重量とをまとめている。最初の１５のサンプルは、機器の較正のために用いた。この目的のために、既知の正味重量値ｍNと共に計量値Ｆ、Ｂ、Ｃから直線回帰により式（４）で係数α、β、γ及びδを算出した。
このことから、計量信号及び重量を合わせたものとして以下の式が得られた。
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１５の較正データ及び較正（相互較正）後に算出された予測値間の標準偏差として、σcalibration data＝０．３３ｍｇが得られた。
【００３７】
この方法で較正を行った後、提案の秤量方法の精度を試験するために残りの１０カプセルを用いた。正確な秤量値と較正（５）に基づく予測値とを比較することにより、σtest samples＝０．６８ｍｇの標準偏差が得られる。図３には、クロスバリデーション図表に全ての較正及び試験データを共に提示する。
表１  ２５の較正及び試験サンプルの計量値
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【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】マイクロ波法のレイアウト図である。
【図２】マイクロ波検出器及び秤量セルの接続図である。
【図３】１５の較正サンプルによる相互較正及び１０の試験サンプルによる検証の図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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