(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マレイン酸クロルフェニラミン、リドカイン、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはそれを含有する疎水性医薬基剤および軽質無水珪酸を含む、薬物が均一に分散された医薬組成物。
【請求項２】
疎水性医薬基剤が常温（２５℃）で半固形油または液状油である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物の全量に対し中鎖脂肪酸トリグリセリドを１〜９６重量％含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物全量に対し軽質無水珪酸を０．１〜１０重量％含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらに油性ゲル化剤を含む請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
油性ゲル化剤がデキストリン脂肪酸エステルである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物全量に対しデキストリン脂肪酸エステルを１〜１５重量％含む請求項６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、均質な医薬組成物に関するものであり、特に酸性薬物と塩基性薬物を同時に含有する疎水性軟膏中に薬物が均一に分散された医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
酸性薬物と塩基性薬物を疎水性医薬基剤中に同時に配合すると、基剤中に凝集物やペースト状物が発生し、薬物の分散性が著しく低下して、製剤中の薬物の含有量の均一性が保証できなくなる。
従来、この問題を解決するため、水溶性の基剤を用いたり、界面活性剤を配合する方法が用いられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
これら水溶性基剤や界面活性剤は、皮膚や粘膜に対する刺激や傷害性が強く、従って、より安全で薬効成分が均一に分散した医薬組成物、特に疎水性軟膏の開発が強く望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述の課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはそれを含む疎水性医薬基剤に軽質無水珪酸を配合することにより、酸性薬物と塩基性薬物との配合変化が防止され、凝集物またはペースト状物の発生が阻止されて、薬物の均一な分散が可能となることを知見した。この知見に基づいて更に研究を推し進め、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）マレイン酸クロルフェニラミン、リドカイン、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはそれを含有する疎水性医薬基剤および軽質無水珪酸を含む、薬物が均一に分散された医薬組成物、
（２）疎水性医薬基剤が常温（２５℃）で半固形油または液状油である（１）記載の医薬組成物、
（３）医薬組成物の全量に対し中鎖脂肪酸トリグリセリドを１〜９６重量％含む（１）記載の医薬組成物、
（４）医薬組成物全量に対し軽質無水珪酸を０．１〜１０重量％含む（１）記載の医薬組成物、
（５）さらに油性ゲル化剤を含む（１）記載の医薬組成物、
（６）油性ゲル化剤がデキストリン脂肪酸エステルである（５）記載の医薬組成物、および
（７）医薬組成物全量に対しデキストリン脂肪酸エステルを１〜１５重量％含む（６）記載の医薬組成物、
である。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明で用いられる中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カルボキシル基の炭素を除く炭素数が、４〜１２，好ましくは６〜１０の一価脂肪酸、特にカプリル酸及びカプリン酸を主成分とする脂肪酸のトリグリセドである。中鎖脂肪酸トリグリセリドの具体例としては、ミグリオール８１２中性油として市販されているトリ（カプリル・カプリン酸）グリセリンがあげられ、本発明において好適なものとして使用しうる。
中鎖脂肪酸トリグリセリドの使用量は医薬組成物に対して１〜９６重量％、好ましくは、２〜５０重量％、特に好ましくは、５〜３０重量％である。中鎖脂肪酸トリグリセリドの使用量が少ないと、配合目的とする酸性薬物および塩基性薬物が配合変化を起こし、凝集物やペースト状物を生成し、分散性が悪くなる。
中鎖脂肪酸トリグリセリドと混合使用する他の疎水性医薬基剤としては、たとえばワセリン、ゲル化炭化水素類などの常温（２５℃）で半固形の油や、たとえば、流動パラフィン、動物油、植物油、脂肪酸エステル油等の常温（２５℃）で液状の油が挙げられる。半固形油の使用量は、医薬組成物に対して通常１０〜９０重量％であり、好ましくは、３０〜８０重量％である。この、半固形油の使用量が少ないと液状油が分離してくることがある。液状油の使用量は、医薬組成物に対して通常１〜９９重量％、好ましくは２〜９８重量％である。
本発明に用いられる軽質無水珪酸としては、平均粒子径が０．０１〜１０μｍ、好ましくは、０．０１〜５μｍのもが挙げられる。具体的なものとしては、アエロジル２００（商品名）、サイリシア３２０（商品名）などが挙げられる。
【０００６】
軽質無水珪酸の配合量は、医薬組成物全量に対して、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％である。軽質無水珪酸の配合量が少ないと、配合目的とする酸性薬物と塩基性薬物が配合変化を起こし、凝集物やペースト状物を生成し、分散性が悪くなる。
本発明に用いられる酸性薬物としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸フェニレフリン、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどが挙げられる。また、塩基性薬物としては、例えば、リドカイン、ジブカイン、ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル、アトロピンなどが挙げられる。
本発明の医薬組成物には、この他、必要に応じて酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン等のステロイド性抗炎症剤、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベルベリン、塩化デカニウム  塩化セチルピリジニウム等の殺菌剤、抗酸化剤、界面活性剤、溶解剤、溶解補助剤、消泡剤などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
油性ゲル化剤としては、たとえばデキストリン脂肪酸エステルが挙げられる。このデキストリン脂肪酸エステルは、デキストリンとラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘニン酸等の、炭素数１２〜２０の脂肪酸、特にパルミチン酸、ステアリン酸とのエステルである。油性ゲル化剤の医薬組成物への配合は、疎水性医薬基剤の分離を阻止し、また、薬物の皮膚や粘膜からの吸収を促進する効果がある。
この油性ゲル化剤の配合量は医薬組成物に対して通常１〜１５重量％である。
本発明の医薬組成物の剤形は、軟膏、クリーム、坐薬、口中ペレットなどであるが、特に軟膏に適している。
本発明の医薬組成物の調製は、予め中鎖脂肪酸トリグリセリドまたはそれを含む疎水性医薬基剤を加温して酸性薬物および塩基性薬物を溶解するかまたはこれに不溶の薬物は、疎水性医薬基剤に分散させてよく混合し、全体を均質とした後、室温に冷却することにより行われる。
【０００７】
【実施例】
以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて、本発明を具体的に説明する。
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予め６５℃に加温したワセリン９１．５ｇにアエロジル２００（軽質無水珪酸平均粒子径  ０．０１２μｍ）を加えて均一に混ぜ合わせた後、６５℃に加温したミグリオール８１２中性油にリドカインを溶解し、マレイン酸クロルフェニラミンを分散して均一した液を加えて均一にし、室温に冷却してアルミチューブに充填した。
【０００８】
0004612159.tif 000003
予め６５℃に加温したワセリンにアエロジル２００（軽質無水珪酸  平均粒子径  ０．０１２μｍ）を加えて均一に混ぜ合わせた。
室温下（２５℃）でミグリオール８１２中性油と軽質流動パラフィンを混ぜ合わせ、この混合液の一部を加温してリドカイン、酢酸トコフェロールを溶解し、更に酢酸プレドニゾロンおよびアラントインを分散し、ワセリンに加えた。先の混合液の一部にマレイン酸クロルフェニラミンを分散して均一し、ワセリンに加えて均一に混ぜ合わせた。
残りの混合液に室温（２５℃）下でパルミチン酸デキストリンとメチルポリシロキサンを加えて均一に分散した後に９０℃まで加熱し、ワセリンに加えて均一にし、８０℃とした。これをさらに６０℃まで冷却してアルミチューブに充填した。
【０００９】
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予め６５℃に加温したワセリンにアエロジル２００（軽質無水珪酸  平均粒子径  ０．０１２μｍ）を加えて均一に混ぜ合わせた。
室温下（２５℃）でミグリオール８１２中性油と流動パラフィンを混ぜ合わせ、この混合液の一部を加温してリドカイン、酢酸トコフェロール、ユーカリ油を溶解し、更にアラントインとグリチルレチン酸を分散して、ワセリンに加えて均一に混ぜ合わせた。
残りの混合液に室温（２５℃）下でパルミチン酸デキストリンとメチルポリシロキサンを加えて均一に分散した後に９０℃まで加熱し、ワセリンに加えて均一にし、８０℃とした。これをさらに６０℃まで冷却したアルミチューブに充填した。
【００１０】
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予め６５℃で加熱したワセリンにアエロジル２００（軽質無水珪酸  平均粒子径  ０．０１２μｍ）を加えて均一に混ぜ合わせた。
室温下（２５℃）でミグリオール８１２中性油と流動パラフィンを混ぜ合わせ、この混合液の一部を加温してリドカイン、酢酸トコフェロール、ユーカリ油、ｄ−カンフルを溶解し、更にアラントインを分散し、ワセリンに加えた。先の混合液の一部にマレイン酸クロルフェニラミンを分散して均一にし、ワセリンに加えて均一に混ぜ合わせた。
残りの混合液に室温（２５℃）下でパルミチン酸デキストリンを加えて均一に分散した後に９０℃まで加熱し、ワセリンに加えて均一にし、８０℃とした。これをさらに６０℃まで冷却してアルミチューブに充填した。
【００１１】
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予め６５℃に加温した白色ワセリンにリドカインとマレイン酸クロルフェニラミンを加えて調製した。
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予め６５℃に加温したワセリンとミグリオール８１２中性油にリドカインとマレイン酸クロルフェニラミンを加えて調製した。
【００１２】
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室温下（２５℃）でミグリオール８１２中性油と軽質流動パラフィンを混ぜ合わせ、この混合液の一部を加温してリドカインを溶解し、６５℃に加温したワセリンに加えた。先の混合液の一部にマレイン酸クロルフェニラミンを分散して均一にし、ワセリンに加えて均一に混ぜ合わせた。
残りの混合液に室温（２５℃）下でパルミチン酸デキストリンとメチルポリシロキサンを加えて均一に分散した後に９０℃まで加熱し、ワセリンに加えて均一にし、８０℃とした。これをさらに６０℃まで冷却してアルミチューブに充填した。
【００１３】
試験例１
実施例１〜４、比較例１〜３で得られた外用疎水性軟膏を、２５℃で１日保存した後、組成物中に凝集物又はペースト状物の発生の有無を観察し、それぞれを次の基準に従って評価した。
凝集物又はペースト状物の発生なし          ：−
凝集物又はペースト状物の発生が僅かに発生  ：＋
凝集物又はペースト状物がかなり発生        ：＋＋
【００１４】
【表１】
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［表１］から明らかなように、酸性薬物（マレイン酸クロルフェニラミン）と塩基性薬物（リドカイン）を同時に疎水性軟膏基剤に配合した場合、ミグリオール８１２中性油およびアエロジル２００を配合した実施例１〜４の疎水性軟膏は、１日保存後も全く凝集物やペースト状物の発生をみなかった。
これに対し、酸性薬物および塩基性薬物を、中鎖脂肪酸トリグリセリド以外の疎水性軟膏基剤と混合した比較例１、さらに中鎖脂肪酸トリグリセリドを加えた比較例２および３では、いずれも凝集物またはペースト状物が発生していた。
【００１５】
試験例２
実施例１〜４、比較例１〜３で得られた外用疎水性軟膏のアルミチューブ内の３箇所から軟膏を約１ｇとり、以下の方法で軟膏中のマレイン酸クロルフェニラミン含量を測定し、その結果を〔表２〕に示した。
マレイン酸クロルフェニラミンの含量測定方法
軟膏１ｇをとり、エタノール／テトラヒドロフラン混液（４：１）５０ｍＬを正確に加え、７０℃で加温して溶かし直ちに振り混ぜる。この液を−１０℃以下で充分冷却した後、遠心分離し、室温になるまで放置する。この液４ｍＬを正確に量り、内標準溶液４ｍＬを正確に加え、試料溶液とする。
別に、定量用マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇを精密に量り、エタノール／テトラヒドロフラン混液（４：１）を加えて正確に５００ｍＬとし、マレイン酸クロルフェニラミン標準溶液とする。
この液４ｍＬを正確に量り、内標準溶液４ｍＬを正確に加えて標準溶液とする。
試料溶液及び標準溶液１０μＬにつき、つぎの条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、試料溶液の内標準物質のピーク面積に対するマレイン酸クロルフェニラミンのピーク面積の比ＱＴ 、並びに標準溶液の内標準物質のピーク面積に対するマレイン酸クロルフェニラミンのピーク面積の比ＱＳを求める。
内標準溶液：パラヒドロキシ安息香酸フェニルのエタノール／テトラヒドロフラン混液（４：１）溶液
（１→１０００００）
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【００１６】
【数１】
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【００１７】
【表２】
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〔表２〕から明らかなように、実施例１〜４はマレイン酸クロルフェニラミが仕込み量に対して９８％以上でそのばらつきは小さく、軟膏製剤中でマレイン酸クロルフェニラミンが均一に存在することが証明された。
これに対して比較例１〜３は、マレイン酸クロルフェニラミンの含量のばらつきが大きく、同一製剤中で不均一が生じていた。
【００１８】
【発明の効果】
本発明において中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび軽質無水珪酸を疎水性医薬基剤に配合することにより、酸性薬物および塩基性薬物を同時に配合したときに生成する凝集物又はペースト物の生成を抑制し、品質のよい均質な医薬を提供することができる。