(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の、メタルアミド、アルキルメタル化合物又はアリールメタル化合物からなる群から選択される塩基を使用する脱プロトン化によるオルトハロアリールメタル化合物の製造及び親電子試薬とのそれらの反応のための方法であって、オルトハロアリールメタル化合物が連続流通反応装置中で製造され、親電子試薬に連続的に添加されることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
使用される親電子試薬が、ケトン、カルボキサミド又はアルデヒドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の、メタルアミド、アルキルメタル化合物又はアリールメタル化合物からなる群から選択される塩基を使用する脱プロトン化により、下記式Ｉ：
【化１】
0004680341.tif 000037
（式中、
Ｑは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシであって、各々の場合に１８個までの炭素原子を有し、又はメソゲン性（ｍｅｓｏｇｅｎｉｃ）基であり、
Ｗ、Ｘ及びＹは、各々の場合に互いに独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＮ又はＣＦであり、そして、
Ｅは、
【化２】
0004680341.tif 000038
であり、
式中、
Ｒ２は、１個から１５個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、又は基Ｒ１に対応するメソゲン性基であり、
Ｍは、Ｌｉ、Ｋ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ又はＭｇＩであり、
Ｓは、０又は１であり、
ＢＸ２は、式
【化３】
0004680341.tif 000039
のトリオキサトリボリノン基であり、
式中、
Ｚは、
【化４】
0004680341.tif 000040
であるか、又は式
−Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）
の基であり、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、１０個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はシクロアルキル、又は一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２ＣＨＲ５−ＣＨ２−のアルキレンジイル基で、式中ｎは２、３又は４であり、そしてＲ５は、１８個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ又はアルケニル、又は式ＩＩ、
Ｒ０−Ａ１−Ｚ１−（Ａ２−Ｚ２）ｍ−     ＩＩ
（Ｒ０は、Ｆ、ＣＮ、非置換又はＣＮ、ハロゲン又はＣＦ３で置換された１５個までの炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であって、これらの基において、さらに、 Ｓ−及び／又はＯ−原子が互いに直接結合されていないように、１又は２以上のＣＨ２基が、各々の場合に互いに独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されていてもよく、
Ｚ１及びＺ２は、各々の場合に互いに独立して−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、単結合又はＣＨ２基が−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ ハロゲン−又は−ＣＨＣＮ−によって置換されていてもよい３個から６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、そして
Ａ１及びＡ２は、各々の場合に互いに独立して、
ａ）さらに、１又は２以上の非隣接ＣＨ２基が、−Ｏ−及び／又は−Ｓ−によって置換されていてもよいトランス−１，４−シクロヘキシレン基、
ｂ）さらに、１又は２以上のＣＨ基が、Ｎによって置換されていてもよい１，４−フェニレン基、
ｃ）１，３−シクロブチレン、１，３−ビシクロ（１，１，１）ペンチレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−ビシクロ（２，２，２）オクチレン、ピペリジン−１，４−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、デカヒドロナフタレン−２，６−ジイル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジイルからなるグループからの基、
ここで、基（ａ）及び（ｂ）は、ＣＮ又はＦによって置換されていてもよい、そしてｍは、０、１又は２である）
に対応するメソゲン性基であり、そして
ＳＩは、式−Ｓｉ（Ｒ６）３のトリヒドロカルビルシリル基であって、式中Ｒ６は、各々の場合に互いに独立して脂肪族基、脂環式基、芳香族脂肪族基または芳香族基であり、
ＴｉＸ３は、式ＴｉＢｒ３、ＴｉＣｌ３又はＴｉ（ＯＲ３）３の基であり、そして
ＺｎＸは、式ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＺｎＲ３またはＺｎＯＲ３の基である）
の化合物を得る、オルトハロアリールメタル化合物の製造及び親電子試薬とのそれらの反応のための方法であって、オルトハロアリールメタル化合物が連続流通反応装置中で製造され、親電子試薬に連続的に添加されることを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
Ｒ１が式ＩＩのメソゲン性基であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
脱プロトン化に使用する塩基が、メタルアミドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
メタルアミドが、メタル化されるべき芳香族化合物の存在下に、対応するアミンのアルキルメタル化合物との反応によって製造されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
触媒量のアミンが使用されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
出発物質を、−４０℃から＋４０℃の温度で連続流通反応装置において反応させることでオルトハロアリールメタル化合物を製造する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
出発物質が、不活性溶媒の溶液として連続流通反応装置へ導入されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
アリールリチウム化合物の製造及び親電子試薬とのそれらの反応に対する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アリールメタル化合物が連続流通反応装置中で製造されることを特徴とする、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の、適当な塩基を使用する脱プロトン化、又は適当なメタル化剤を使用するハロ芳香族化合物のハロゲン−メタル交換によるアリールメタル化合物の製造方法及び親電子試薬とのそれらの反応に関する。
【０００２】
【背景技術】
置換芳香族化合物は、高付加価値の最終製品の合成に対する有用な中間体であるか、または例えば液晶等の電子産業、例えば、殺虫剤等の農作物の保護、または、例えばドパミン受容体遮断薬、制吐薬または抗精神病薬等の医薬的に高度に活性な物質の製造に対するそれ自体そのような最終製品である。
これは、ハロゲン原子またはトリフルオロメトキシ基に対するオルト位で置換されている芳香族化合物については特に、事実である。
そのような化合物の種々の製造方法が文献に記載されている。
【０００３】
従って、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６，２０３（１９８１）におけるＤ．Ｌ．Ｌａｄｄによって記載されている−６５℃より以下でブチルリチウムを用いる１，４−ジフルオロベンゼンのメタル化が、１−リチウム−２，５−ジフルオロベンゼンを与え、これを同温度（低温）でトリメチルボラートと反応させ、ジメチル−２，５−ジフルオロベンゼンボロナートを与える（スキーム１）。
【０００４】
スキーム１
【化５】
0004680341.tif 000002
【０００５】
ボロナートを過酸化水素で酸化して、対応するフェノールを与える。
この反応工程はまた、ＷＯ８９／２４２５に、２，３−ジフルオロフェノールの製造に対して記載されており、反応温度は変えられていなくて、そして反応条件がほんの少し変えられている（スキーム２）。
【０００６】
スキーム２
【化６】
0004680341.tif 000003
【０００７】
ＷＯ８９／２４２５には、さらに、１，２−ジフルオロベンゼンから出発して液晶性の２，３−ジフルオロ−ｐ−ターフェニレンまたは２′，３′−ジフルオロ−ｐ−ターフェニレンの製造が記載されている。ＷＯ８９／８６２９には、２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレン基を有する他の液晶性化合物の合成が記載されている。そこに記載されている方法では、１，２−ジフルオロベンゼンまたは１−置換２，３−ジフルオロベンゼンを、強塩基、普通ｎ−ブチルリチウムを使用して脱プロトン化し、生じる２，３−ジフルオロフェニルリチウム化合物を親電子試薬と反応する。
【０００８】
さらに、ｏ−フルオロフェニル誘導体を、対応するｏ−フルオロブロモベンゼンからマグネシウムとの反応によってｏ−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを与え、そして続く誘導体化によって製造できる（例えばＥＰ０２  ３８  ２７２）。ここでも、低温で操作することが絶対的に必要である。
【０００９】
オルト−フルオロアリールメタル化合物と同様にして、他のオルト−ハロアリールメタル化合物もまた、塩基の助けでオルト位水素を用いて得られる（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，ｖｏｌ．１３／１，１２２−１２３，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７０）。ＤＥ４２  １９  ２８１によれば、トリフルオロメトキシ基に対してオルト位にある芳香族化合物の水素原子を置換することも可能である。このプロセスの前提は、同様に非常な低温の維持である。
【００１０】
脱プロトン化によってアリールメタル化合物を得ることができるのと同様に、所望の化合物を得るために適当なメタル化剤を使用するハロゲン−メタル交換を利用することもできる（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，ｖｏｌ．１３／１，１５２−１５６，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７０およびｖｏｌ．１３／２ａ，１７２−１７３，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７０）。特に、アリールメタル化合物がオルト位においてハロゲン化されているか、またはトリメトキシ基でこの位置に置換されているとき、ハロゲン−メタル交換およびさらに親電子試薬と反応の間非常な低温を維持することがまた必要である。
低い反応温度の理由は、オルト−ハロアリールメタル化合物の低い安定性のためである。
【００１１】
例えば、２，３−ジフルオロフェニルリチウム誘導体は、−５０℃を超えるとフッ化リチウムを脱離し、１−フルオロ−２，３−ベンザイン誘導体を生成し、これはさらに制御されずに反応して、未知の二次的生成物を与える。
−５０℃において、２，３−ジフルオロフェニルリチウム誘導体の分解反応の速度は、未だゆっくりであるが、−２５℃で爆発的に進行し（臨界温度−２２．５℃）、２，３−ジフルオロフェニルリチウム誘導体は突然分解する。
しかし、他のオルト−ハロアリールメタル化合物は通常、オルト−フルオロアリールメタル化合物よりもさらに低い安定性を有し、分解反応がかなり低温で起ることを意味する。
【００１２】
例えば、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ  １９８６  Ｎｏ．６，９２５−９２９から、オルト位にメタル化されたクロロアリール化合物は、発熱反応で塩化物を容易に脱離し、その結果として、アラインが生成され、これが所望でない副産物の生成になる。
生産スケールの比較的大きなバッチに対して、冷却の失敗が爆発の増大する危険になるから、オルト−ハロアリールメタル化合物およびオルト−フルオロメトキシアリールメタル化合物のこれらの製造方法は適当でない。
【００１３】
医薬が、ＥＰ４４０ ０８２ Ｂ１およびＤＥ４２ ０１ ３０８ Ｃ１に記載された方法によって、これに関して提供され、そこでは親電子試薬と芳香族化合物がはじめに導入され、そして塩基を室温で加えることができる。この方法において、中間のオルト−ハロリチウム化合物は、それぞれの親電子試薬によってその場で直ちに捕捉され、従って不安定な成分の蓄積および従って危険な２次反応をさける。しかし、メタル化されるハロ芳香族化合物のそれと同じような速度か、またはそれよりもっと速くさえ使用されるリチウム塩基と反応する親電子試薬とハロ芳香族化合物が、反応するとき，これらの方法は不満足な収率を与える。例えば、ＥＰ４４０ ０８２ Ｂ１に記載された方法によれば、ハロ芳香族化合物をブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下にケトンと反応し対応するリチウムアルコキシドを与えると、収率の低下が起る。この場合、塩基の付加またはケトンのエノール化が優先して、所望の反応が起らない（スキーム３）。
【００１４】
スキーム３
【化７】
0004680341.tif 000004
Ｘ′：Ｆ、Ｃｌ
【００１５】
特にそのような反応に対して、今までの方法はこれまで避けられないでいる。意図が非常に弱い酸性水素原子だけを有する芳香族化合物を脱プロトン化すことであるならば、鋭敏なオルト−ハロアリールメタル化合物の場合に、特に維持されなければならない通常極めて低い温度は、不利であることが判った。比較的高温で達成できる高い反応速度と従ってしばしばまたよい収率が、ＥＰ４４０  ０８２  Ｂ１およびＤＥ４２  ０１  ３０８  Ｃ１に記載された方法を除いて従来技術の方法には除かれている。
最後に、典型的なバッチプロセスである従来プロセスは、洗浄、交換そして充填時間のないことが使用されるプラントの最適容量を制限するから、行うのに時間がかかり、コストがかかる。
【００１６】
【発明の要約】
電子産業におけるより最近の発展は、モノフッ素化１，４−フェニレン基またはポリフッ素化１，４−フェニレン基、特に２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレン基または２，６−ジフルオロ−１，４−フェニレン基を有する液晶に対し大きな期待となっている。本発明の目的は、アリールメタル化合物、特に、今までの方法の述べられた欠点をもたず、工業的規模で安全に行うことができるオルト−ハロアリールメタル化合物の製造方法を見い出すことであった。
【００１７】
ハロゲン原子またはトリフルオロメトキシ基に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の、適当な塩基を使用する脱プロトン化、又は適当なメタル化剤を使用するハロ芳香族化合物のハロゲン−メタル交換によるアリールメタル化合物の製造は、もしアリールメタル化合物を連続流通反応装置中で製造し、その生成後直ちに適当な親電子試薬と反応するならば、比較的高い温度でさえ安全に且つ高収率で行えることがここに見い出された。
【００１８】
ここで、生成されるアリールメタル化合物の反応は、アリールメタル化合物を連続流通反応装置の外で親電子試薬の溶液または溶融物に通すようにするか、またはアリールメタル化合物の生成後親電子試薬を直接連続流通反応装置へ導入し、そこで反応させることによって行うことができる。
好ましいことは、親電子試薬を、アリールメタル化合物の生成後直接連続流通反応装置へ導入することである。
【００１９】
本発明の方法は、ＥＰ４４０  ０８２  Ｂ１およびＤＥ４２  ０１  ３０８  Ｃ１に記載された方法においては、使用できないか、または塩基と反応しやすいため、制限された収率のもとに使用できるそれらの親電子試薬を使用することによって高い収率を達成させることができる。
連続流通反応装置の比較的小さな反応容積のため、温度に鋭敏な中間体のほんの少量だけがシステム中に存在する。この量の分解は、一般的になんらの危険も持たない。結果として、不安定な有機金属化合物の分解に近いか、または超えても、高い処理速度でこのプロセスを安全に行うことができる。
高い温度は、脱プロトン化の速度を結果として増すので、より弱い酸性のハロ芳香族化合物の塩基との反応で収率の増加となることがでる。
【００２０】
さらに、本発明に記載の方法を比較的高い温度で行うとき、エネルギーの節約がより低い冷却出力を使用して達成される。連続流通反応装置は一般的に、通常の撹拌装置よりも冷却領域の冷却される媒体の容積に対する比がかなりよいという事実の結果として、高い処理が比較的小さなプラントでも達成できる。その簡単な構造に鑑みて、連続流通反応装置はまた、低温ユニットをもつ撹拌装置に対して有意なよりコスト効果のある代替物である。
【００２１】
従って、本発明は、アリールメタル化合物が連続流通反応装置中で製造されることを特徴とする、ハロゲン原子又はトリフルオロメトキシ基に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の、適当な塩基を使用する脱プロトン化、又は適当なメタル化剤を使用するハロ芳香族化合物のハロゲン−メタル交換によるアリールメタル化合物の製造方法及び親電子試薬とのそれらの反応を提供する。
【００２２】
特に、本発明は、オルト−ハロアリールメタル化合物が連続流通反応装置中で製造されることを特徴とする、ハロゲン原子に対するオルト位に水素原子を有する芳香族化合物の、適当な塩基を使用する脱プロトン化、又はメタル化剤を使用するハロ芳香族化合物のハロゲン−メタル交換によるオルト−ハロアリールメタル化合物の製造方法及び親電子試薬とのそれらの反応に関する。
本発明の好ましい主題は、オルト−ハロアリールメタル化合物が連続流通反応装置中で製造されることを特徴とする、式Ｉ、
【００２３】
【化８】
0004680341.tif 000005
（式中、
Ｑは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシであって、各々の場合に１８個までの炭素原子を有し、又はメソゲン性（ｍｅｓｏｇｅｎｉｃ）基であり、
Ｗ、Ｘ及びＹは、各々の場合に互いに独立してＮ、ＣＨ、ＣＣＮ又はＣＦであり、
そして、
【００２４】
Ｅは、
【化９】
0004680341.tif 000006
であり、
【００２５】
式中、
Ｒ２は、１個から１５個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、又は基Ｒ１に対応するメソゲン性基であり、
Ｍは、Ｌｉ、Ｋ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ又はＭｇＩであり、
Ｓは、０又は１であり、
【００２６】
ＢＸ２は、式
【化１０】
0004680341.tif 000007
のトリオキサトリボリノン基であり、
【００２７】
式中、Ｚは、
【化１１】
0004680341.tif 000008
であるか、又は式
−Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）
の基であり、
【００２８】
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、１０個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はシクロアルキル、又は一緒になって式−（ＣＨ２）ｎ−又は−ＣＨ２ＣＨＲ５−ＣＨ２−のアルキレンジイル基で、式中ｎは２、３又は４であり、そしてＲ５は、１８個までの炭素原子を有するアルキル、アルコキシ又はアルケニル、又は式ＩＩに対応するメソゲン性基であり、そして
ＳＩは、式−Ｓｉ（Ｒ６）３のトリヒドロカルビルシリル基であって、式中Ｒ６は、各々の場合に互いに独立して脂肪族基、脂環式基、芳香族脂肪基または芳香族基であり、
ＴｉＸ３は、式ＴｉＢｒ３、ＴｉＣｌ３又はＴｉ（ＯＲ３）３の基であり、そして
ＺｎＸは、式ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、ＺｎＲ３またはＺｎＯＲ３の基である）
の化合物を与えるための前記方法及び反応。
【００２９】
本発明の特に好ましい内容は、オルト−ハロアリールメタル化合物が連続流通反応装置中で製造されることを特徴とする、オルト−ハロアリールメタル化合物の製造方法及び相当するシクロヘキサノンとの反応によって得られる対応式ＩＡ
【化１２】
0004680341.tif 000009
式中、
Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ及びＹは、上に与えられた意味を有する、の化合物を与える対応シクロヘキサノン類とのそれらの反応である。
【００３０】
特に、本発明は、Ｒ１が式ＩＩのメソゲン性（ｍｅｓｏｇｅｎｉｃ）基である方法に関するものであり、
Ｒ０−Ａ１−Ｚ１−（Ａ２−Ｚ２）−ｍ ＩＩ
Ｒ０は、Ｆ、ＣＮ、非置換又はＣＮ、ハロゲン又はＣＦ３で置換された１５個までの炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であって、これらの基において、さらに、 Ｓ−及び／又はＯ−原子が互いに直接結合されていないように、１又は２以上のＣＨ２基が、各々の場合に互いに独立して−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されていてもよく、
Ｚ１及びＺ２は、各々の場合に互いに独立して−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、単結合、又はＣＨ２基が−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ ハロゲン−又は−ＣＨＣＮ−によって置換されていてもよい３個から６個の炭素原子を有するアルキレン基であり、
【００３１】
そして
Ａ１及びＡ２は、各々の場合に互いに独立して、
ａ）さらに、１又は２以上の非隣接ＣＨ２基が、−Ｏ−及び／又は−Ｓ−によって置換されていてもよいトランス−１，４−シクロヘキシレン基、
ｂ）さらに、１又は２以上のＣＨ基が、Ｎによって置換されていてもよい１，４−フェニレン基、
ｃ）１，３−シクロブチレン、１，３−ビシクロ（１，１，１）ペンチレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−ビシクロ（２，２，２）オクチレン、ピペリジン−１，４−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、デカヒドロナフタレン−２，６−ジイル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジイルからなるグループからの基、
ここで、基（ａ）及び（ｂ）は、ＣＮ又はＦによって置換されていてもよい、そして
ｍは、０、１又は２である。
本発明に記載の方法によって製造されるオルト−ハロアリール誘導体は、モノ−、ジ−、トリ−及びテトラハロフェニル誘導体及びペンタハロフェニル誘導体を含む。
【００３２】
特に好ましいのは、メタル化反応により得られるアリールメタル化合物を、例えば、ＺｎＣｌ２又はＺｎＢｒ２等のハロゲン化メタル、又は例えば、Ｔｉ（ＯＲ３）４等の他のメタル化合物、好ましくはチタニウムテトライソプロポキシド、チタニウムテトラメトキシド、チタニウムテトラエトキシド又はチタニウムテトラ−ｎ−プロポキシと反応する、本発明の態様である。この金属交換反応によって得られる化合物は、一般的に出発物質より熱的により安定であり、そして親電子試薬と同様に反応できる。
【００３３】
２−ハロピリジン−３−イル誘導体はまた、本発明に記載の方法によって製造できる。他の置換基がフッ素置換基に加えて存在するかどうかは、本発明に記載の方法を行うためには重要でない。挙げることのできる他の置換基は、例えばアルキル基、アルケニル基又はアルコキシ基、塩素及び臭素、又はメソゲン性基である。さらに、フッ素化芳香環がまた、例えばナフタレン、ジヒドロナフタレン及びテトラヒドロナフタレン、又は２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン誘導体等の縮合環系の構成成分であってもよい。
【００３４】
簡単のため、下記本文においてＰｈｅは、１つ又は２つのＣＨ基がＮによって置換されていてもよい１，４−フェニレン基であり、ここで１，４−フェニレン基はまた、１つ又は２つのハロゲン原子で置換されていてもよく、ＡｒＦは式、
【化１３】
0004680341.tif 000010
（式中、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、各々の場合に互いに独立してＨ又はＦである。）
のフッ素化１，４−フェニレン基である。
Ｃｙは、１又は２以上の非隣接ＣＨ２−基が−Ｏ−によって置換されていてもよいトランス−１，４−シクロヘキシレン基である。
Ｅは、本発明に記載の反応によって導入された基である。
好ましいことは、ケトン類、カルボキサミド類又はアルデヒド類を親電子試薬として使用することである。
【００３５】
好ましい親電子試薬は、以下の式ＩＩＩａからＩＩＩｑの化合物である：
【化１４】
0004680341.tif 000011
式中、 Ｒ２は、１個から１５個の炭素原子を有するアルキル基又は式ＩＩ、に対応するメソゲン性基、
【化１５】
0004680341.tif 000012
ｍは１又は２であり、そしてＸ１はＣｌ、Ｂｒ、ヨウ素、トルエンスルホン酸基又はベンゼンスルホン酸基、又はパーフルオロアルキルスルホン酸基である。ハロゲン類は好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、特にＢｒ又はＩを意味する。Ｒ３及びＳは、上記に与えられた意味を有する。
【００３６】
シリル化試薬は、 ＳＩが与えられた意味を有し、Ｌが脱離基である式ＩＩＩｍ  ＳＩ−Ｌの化合物、特に式ＩＩＩｍ１からＩＩＩｍ８の化合物である：
【化１６】
0004680341.tif 000013
Ｅが、Ｂ（ＯＲ３）（ＯＲ４）である式Ｉの化合物を製造するために、式ＩＩＩｎｌ  Ｂ（ＯＲ３）２（ＯＲ４）のホウ酸トリアルキルエステルが好ましく適当である。
【００３７】
特に好ましいものは、本発明に記載の方法に対する式ＩＩＩａｌからＩＩＩnｌの親電子試薬を使用することである：
【化１７】
0004680341.tif 000014
【００３８】
【化１８】
0004680341.tif 000015
【００３９】
【化１９】
0004680341.tif 000016
式中、Ｒ７は好ましくは、１２個までの炭素原子を有するアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基又はアルケニルオキシ基であり、Ｌ１、Ｌ２ Ｌ３及びＬ４は、Ｈ又はＦである。
【００４０】
本発明に記載の方法に対するさらなる好ましい親電子試薬は、式ＩＩＩｏ
【化２０】
0004680341.tif 000017
（式中、
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立して１５個までの炭素原子を有するアルキル基、又はアルケニル基で、それは非置換か又はＣＮ、ハロゲン又はＣＦ３で置換されていて、これらの基において、各々の場合に互いに独立して１又は２以上のＣＨ２基が、−Ｓ−及び／又は−Ｏ−原子が互いに直接結合されていないように−Ｓ−、−Ｏ−、Ａ、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−又は−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−によって置換されていてもよい。）
のケトン類である。
【００４１】
Ａは、各々の場合に互いに独立して、
（ａ）１又は２以上の非隣接ＣＨ２基が、−Ｏ−及び／又は−Ｓ−によって置換されていてもよいトランス−１，４−シクロヘキシレン基、
（ｂ）１又は２以上のＣＨ基が、Ｎによって置換されていてもよい１，４−フェニレン基、
（ｃ）１，３−シクロブチレン、１，３−ビシクロ（１，１，１）ペンチレン、１，４−シクロヘキセニレン、１，４−ビシクロ（２，２，２）オクチレン及びピペリジン−１，４−ジイルからなるグループからの基、であって、
ここで、基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、Ｒ８、Ｒ９、ＣＮ又はハロゲンによってモノ置換又はポリ置換されていてもよい。
【００４２】
特に好ましくは、式ＩＶ１からＩＶ１０の化合物は、本発明に記載の方法によってメタル化されたものである。
【化２１】
0004680341.tif 000018
【００４３】
【化２２】
0004680341.tif 000019
式中、Ｂは、Ｈ、Ｂｒ又はＩであり、Ｑ及びＲ１は、上に定義されたとおりであり、そしてＬ１、Ｌ２、 Ｌ３及びＬ４は、各々の場合に互いに独立してＨ又はＦである。
【００４４】
アリールメタル化合物が適当な塩基を使用する脱プロトン化によって生成される式ＩＶ１からＩＶ１０の好ましい出発化合物において、基Ｂは、Ｈの意味とする。
アリールメタル化合物が適当なメタル化剤を使用するハロゲン−メタル交換によって生成される式ＩＶ１からＩＶ１０の好ましい出発化合物において、基Ｂは、Ｂｒ又はＩの意味、特に好ましくはＢｒの意味とする。
好ましくは、Ｌ１及びＬ２のただ１つがＨであり、他方がＦである。
Ｑ１は、Ｆ又はＣｌであり、特にＦである。
【００４５】
本発明に記載の方法によって製造される式Ｉの化合物は、式ＩａからＩｉのものを含む：
【化２３】
0004680341.tif 000020
【００４６】
これらのうち、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｄ及びＩｇが特に好ましい。式ＩａからＩｇの該化合物において、Ｒ１は好ましくは、Ｈ、１個から１２個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ又はメソゲン性基であり、特に好ましいものは、本発明の方法により、 Ｒ１がＨ、又は１個から１２個、特に２個から４個の炭素原子を有するアルコキシである式Ｉｂの化合物である。
【００４７】
式Ｉｂ、Ｉｅ、Ｉｆ及びＩｇの化合物は、２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレン構造単位又は２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレンオキシ構造単位を有する液晶の製造の中間体として特に適している。式ＩＩのメソゲン性基を有する式Ｉの化合物は、式Ｉ１からＩ１３の好ましい化合物を含む：
【化２４】
0004680341.tif 000021
【００４８】
これらのうち、式Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３、Ｉ４及びＩ７の化合物が特に好ましい。式Ｉ１の化合物のうち、式Ｉ１ａからＩ１ｃのものが特に好ましい。
【化２５】
0004680341.tif 000022
【００４９】
式Ｉ２の化合物のうち、式Ｉ２ａからＩ２ｉのものが特に好ましい。
【化２６】
0004680341.tif 000023
【００５０】
以下のグループの化合物は、本発明に記載の方法によって製造できる特に好ましいＩ１４からＩ２８の化合物を含む。
【化２７】
0004680341.tif 000024
【００５１】
【化２８】
0004680341.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ７、ＢＸ２及びＳＩは、上に与えられた意味をもつ。 Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、互いに独立してＨ又はＦである。
【００５２】
上記又は下記の式の好ましい化合物において、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して好ましくは１個から１０個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは各々の場合に１個から１０個の炭素原子を有するアルコキシ基、アルケニル基又はアルケニルオキシ基である。
【００５３】
特に好ましいアルキル基は、ｎ−ヘキシル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、プロピル、ｉ−プロピル、メチル及びエチル、特にメチルである；特に好ましいアルコキシ基は、ｎ−ヘキソキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｎ−プロポキシ、 ｉ−プロポキシ、メトキシ及びエトキシ、特にメトキシである；特に好ましいアルケニル基は、ヘキセニル、ペンテニル、ブテニル及びアリルである。
【００５４】
上記又は下記の式の好ましい化合物において、さらにＣＨ２基（アルコキシ又はオキサアルキル）をＯ原子で置換できるアルキル基は、直鎖又は分岐鎖でもよい。これらは、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子をもち、従って好ましくはエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、プロポキシ、エトキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシ又はデコキシ、そして又ウンデシル、ドデシル、ウンデコキシ、ドデコキシ、２−オキサプロピル（＝２−メトキシペンチル）、２−オキサペンチル、３−オキサペンチル又は４−オキサペンチル、２−オキサヘキシル、３−オキサヘキシル、４−オキサヘキシル又は５−オキサヘキシル、２−オキサヘプチル、３−オキサヘプチル、４−オキサヘプチル、５−オキサヘプチル又は６−オキサヘプチルである。
【００５５】
Ａ１及びＡ２は、好ましくはＣｙｃ又はＰｈｅである。上記又は下記の式の化合物において、Ｐｈｅは好ましくは、１，４−フェニレン基（Ｐｈ）、Ｆ又はＣＮでモノ置換又は二置換された１，４−フェニレン基（ＰｈｅＸ）、ピリミジン−２，５−ジイル基（Ｐｙｒ）、ピリジン−２，５−ジイル基（Ｐｙｎ）、ピラジン−３，６−ジイル基又はピリダジン−２，５−ジイル基、特に好ましくはＰｈ、ＰｈｅＸ、Ｐｙｒ又はＰｙｎである。本発明に記載の方法によって製造される化合物は好ましくは、１つ又は２つのＣＨ基がＮで置換されている１つ以下の１，４−フェニレン基を含む。Ｃｙｃは、好ましくは１，４−シクロヘキシレン基である。しかし、特に好ましいものには、Ａ１及びＡ２の１つの基が１位又は４位でＣＮ又はＦによって置換された１，４−シクロヘキシレン基が挙げられ、ニトリル基又はフッ素原子は、アキシアル配位であり、すなわち基Ａ１又はＡ２は以下の構造を有する：
【化２９】
0004680341.tif 000026
【００５６】
特に好ましいものには、式Ｉ及び−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−グループを含む上記付属式の化合物が挙げられる。−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−は、好ましくは−Ｐｈ−Ｐｈ−、Ｐｙｒ−Ｐｈｅ又はＰｈ−Ｐｙｎである。特に好ましいものには、基
【化３０】
0004680341.tif 000027
及びまた非置換又はフッ素でモノ置換又は多置換された４，４´−ビフェニルイルが挙げられる。
【００５７】
特に好ましいものには、式Ｉ及び２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレン基を含む下記付属式の化合物が挙げられる。
基Ｚ１及びＺ２各々の場合に互いに独立して好ましくは単結合、２番目に好ましくは−Ｃ≡Ｃ−基又は−ＣＨ２ＣＨ２−基である。基Ｚ１が−ＣＨ２ＣＨ２−である式Ｉの化合物が特に好ましい。分岐した翼基Ｒ１を有する上記及び下記の式の化合物が重要である。
【００５８】
このタイプの分岐基は一般的に、２以下の鎖分岐を含む。Ｒ１は好ましくは、直鎖基又はたった１つの鎖分岐をもつ分岐基である。
【００５９】
好ましい分岐基は、イソプロピル、２−ブチル（＝１−メチルプロピル）、イソブチル（＝２−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、イソペンチル（＝３−メチルブチル）、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２−プロピルペンチル、６−メチルヘプチル、７−メチルオクチル、イソプロポキシ、２−メチルプロポキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−エチルヘキソキシ、１−メチルヘキソキシ、１−メチルヘプトキシ、２−オキサ−３−メチルブチル、３−オキサ−４−メチルペンチルである。
【００６０】
基Ｒ１はまた、不斉炭素原子を含む光学的に活性な有機基であってもよい。不斉炭素原子は次いで、２つの異なって置換された炭素原子、Ｈ原子及びフッ素、各々の場合に１個から５個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ及びＣＮからなる基から選択された置換基に好ましくは結合される。光学活性な有機基Ｒは好ましくは、式
【化３１】
0004680341.tif 000028
（式中、
Ｘ′は、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合、
Ｑ′は、１個から５個の炭素原子を有するアルキレンであり、ここでさらに
Ｘ′に結合していないＣＨ２基を−Ｏ−又は単結合によって置換でき、
Ｙ′は、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、メチル又はメトキシであり、そして
Ｒ′は、 Ｙ′と異なる１個から１５個の炭素原子を有するアルキルであり、ここでさらに１個または２個の非隣接ＣＨ２基を−Ｏ−又は−Ｓ−によって置換できる。
Ｘ′は、好ましくは単結合である。
Ｑ′は、好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は単結合、特に好ましくは単結合である。
Ｙ′は、好ましくはＣＨ３、−ＣＮ又はＦ、特に好ましくはＣＮ又はＦである。
Ｒ′は好ましくは、１個から１０個、特に１個から７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキル又はアルコキシである。）
である。
【００６１】
式Ｉ、ＩＡ、及びＩａからＩｉの化合物のうち、好ましいものは、そこに存在する少なくとも１つの基が与えられた好ましい意味の１つをもつものである。
出発物質として必要な式ＩＶの化合物は、
【化３２】
0004680341.tif 000029
［式中、Ｑ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ及びＹは、与えられた意味を有し、そしてＢは、Ｈ又はハロゲン、好ましくはＨ、Ｂｒ又はＩである］知られているか、又は文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）に記載されているようにそれ自体公知の方法により、該反応にに対して知られていて且つ適当な反応条件下に製造される。それ自体公知であり、ここではより詳しく述べられていない変法の使用もまたすることができる。
【００６２】
アリールメタル化合物の、ケトン類、アルデヒド類又はオキシラン類等の親電子試薬との反応で生成されるメタルアルコキシドを、水性条件下に処理し、さらに公知の方法によって処理できる対応アルコールを与える。さらに、メタルアルコキシド類を公知の方法によって直接処理することが同様可能である。
本発明に記載の方法によって製造される化合物の他の可能な用途は、例えばＥＰ４４００８２に記載されている。
【００６３】
以下のスキームは、好ましいさらなる処理の可能性を示す：
【化３３】
0004680341.tif 000030
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
【００６４】
本発明に記載の方法の反応操作は簡単であり、先ずアリールメタル化合物を、−１００℃から＋１００℃、好ましくは−４０℃から＋４０℃、特に−３５℃から０℃の温度で、連続流通反応装置において出発物質を反応させることによって製造する。生成されるアリールメタル化合物を次いで、親電子試薬と好ましくは同じかまたはそれより高い温度で反応する。アリールメタル化合物をこの場合、親電子試薬の溶融物または溶液に導入することができるか、または親電子試薬を連続流通反応装置中アリールメタル化合物と反応できる。
【００６５】
連続流通反応装置は好ましくは、図１に図式的に与えられた構造を有する。図において、１および２は、出発物質のポンプであり、３および４は、出発物質のための冷却器、５、６、７および８は、温度測定ポイントであり、９は反応物の混合器、好ましくは、スタティックキミサー器であり、１０は生成物用の冷却器であり、そして１１はサーモスタットにより温度制御された冷却媒体である。
出発物質は従って、冷却器３および４を経由して混合器９において、所定の質量または容量の流れで反応させ、生成物を、生成物用の冷却器を通した後、親電子試薬の溶液溶融物または溶融物に導入する。
【００６６】
本発明のさらなる好ましい態様において、連続流通反応装置は、図２に図式的に与えられた構造を有する。ここで、数字１から１１は図１に与えられた意味を有するが、１２は反応する親電子試薬のポンプであり、１３は親電子試薬の冷却器であり、１４はさらなる撹拌器、好ましくは、スタティックミキサー器であり、１５および１６は温度測定ポイントであり、そして１７は生成される式Ｉの化合物用の冷却器である。
このような装置において、混合器９において生成されるアリールメタル化合物を適当な親電子試薬と連続的に反応させることが可能である。
【００６７】
適当なスタティックミキサー器は、好ましくは例えばドイツのＳｕｌｚｅｒ、またはＫｅｎｉｃｓによって販売されているミクロ混合器でもよい。
１つまたは２つの成分を過剰に使用することが有利でもあるが、出発物質は通常、同モル量で連続流通反応装置へ導入される。
【００６８】
出発物質、即ちメタル化される芳香族化合物、塩基またはメタル化剤、および親電子試薬を溶融物または適当な溶媒中いずれかで、連続流通反応装置へ導入する。ここで、出発物質は同じ溶媒または異なる溶媒に溶かすことができる。しかし、必要条件は、使用される溶媒の混和性である。好ましいことは、強塩基またはメタル化剤との反応に通常適する、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはシクロヘキサン、または該溶媒の混合物等の炭化水素類等の不活性溶媒を使用することである。これらの溶媒にまた、例えばヘキサメチルホスフォリックトリアミド（ＨＭＰＴ）、テトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、または１８−クラウン−６等のクラウンエーテル等の共溶媒を加えることも可能である。溶媒の量は重要ではなく、一般的に、メタル化される芳香族化合物１モルに対して溶媒１００ｇから１０００ｇ使用することが可能である。
【００６９】
ハロ芳香族化合物およびトリフルオロメトキシ芳香族化合物の脱プロトン化に使用される塩基は、従来技術の方法で使用される塩基である。
【００７０】
これらは好ましくは、メタルアミド、特に例えばリチウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、またはリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたはカリウムイソプロピルアミド、リチウムピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、ナトリウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドまたはカリウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等のリチウムアミド、リチウムジアルキルアミド、ナトリウムジアルキルアミドまたはカリウムジアルキルアミドである。一般的に、リチウムアミドが特に好ましい。
【００７１】
メタルアミドは、直接使用できるか、または対応するアミンとアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物との反応によってその場で製造できる。
本発明に記載の方法の態様としては、好ましいことは、アルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物の添加によって対応するメタルアミドへ変換されるジイソプロピルアミンまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンまたはビス（トリメチルシリル）アミン等の２級アミンの触媒量が使用される。このメタルアミドによるオルト−ハロ芳香族化合物またはオルト−フルオロメトキシ芳香族化合物の脱プロトン化の後、反応中生成されるアミンが、アルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物の存在によってメタルアミドへ再び変換される。触媒量のアミンの使用が、アリールメタル化合物の収率および脱プロトン化の速度を増加する。
【００７２】
触媒量のアミンは好ましくは、脱プロトン化される化合物に対して０．１モル％から９０モル％、特に０．２モル％から３０モル％、そして特に好ましくは１モル％から１５モル％を意味する。
【００７３】
また、ハロ芳香族化合物またはフルオロメトキシ芳香族化合物の脱プロトン化に対して好ましいのは、有機化学において通常の使用であるアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物である（例えば、Ｈｏｕｓｅ：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｂｅｎｊａｍｉｎ  １９７２，５４７）。特に適切なアルキルメタル化合物またはアリールメタル化合物は、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｉ−プロピルリチウム、ヘキシルリチウムまたはフェニルリチウムである。しかし、公知ではあるが、ここに具体的に述べられていない他のすべてののアルキルメタル化合物を使用することも可能である。アルキルリチウム化合物およびがアリールリチウム化合物好ましいけれども、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとアルキルリチウムからその場で好ましく製造されるアルキルカリウム化合物を使用することも可能である（例えばＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１２，５０８  １９７３）。
【００７４】
ハロ芳香族化合物のハロゲン−メタル交換に使用されるメタル化剤は、公知の方法で使用される試薬である。これらは、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−プロピルリチウム、ｉ−プロピルリチウム、ヘキシルリチウムまたはフェニルリチウム、特にｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムおよびメチルリチウム等のアルキルメタル化合物類である。しかし、知られてはいるが、例えばアルキルグリニャール化合物等のここで具体的に述べられていない他のすべてのアルキルメタル化合物を使用することも可能である。
【００７５】
アルキルリチウム化合物が、特に好ましい。好ましいことは、アリールリチウム化合物の製造に対する本発明に記載の方法および親電子試薬とのそれらの反応である。
脱プロトン化によるアリールメタル化合物の製造の本発明に記載の方法に対して、好ましいことは、フッ素または塩素またはトリフルオロメトキシ基に対してオルト位の水素原子を有する芳香族化合物を使用することである。
ハロゲン−メタル交換によるアリールメタル化合物の製造の本発明に記載の方法に対して、好ましいことは、メタル化中に置換される臭素原子またはヨウ素原子を有する芳香族化合物を使用することである。
【００７６】
適当な親電子試薬は好ましくは、式ＩＩＩａからＩＩＩｎの該化合物、好ましくは４−アルキルシクロヘキサノン、４−アルコキシシクロヘキサノン、４−アルケニルシクロヘキサノン、４−アルケニルオキシシクロヘキサノンまたは４−シクロアルキルシクロヘキサノン、または４−アリールシクロヘキサノン等のクロヘキサノン類、そのほかアセトン、ブタノン、２−ペンテノン、メチルビニルケトン、ジエチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、メチルイソブチルケトン、エチルイソプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、エチルイソブチルケトン、イソブチルイソプロピルケトン、２−ヘプタノン、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、ジイソブチルケトン、メチルビニルケトン、メジチルオキシド、アセトニルアセトン、ベンジリデンアセトン、ジベンザルアセトン、ピナコロン、エチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、フェニルアセトン、アセトフェノン、ベンゾフェノン、メントン(menthone)、ホロン(phorone)、ケトグルタール酸エステル、レブリン酸エステル、ジアセトンアクリルアミド、イソメタドン、ノルメタドン、プソイドイオノン、イオノン、ジピパノン、ノルピパノン、テプレノン、ヒグリン、クスコヒグリン、３−インドールアセテート、フェナドキソン、ナブメントンまたはソラノン等の簡単な脂肪族ケトン類または不飽和ケトン類、１個から１６個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル類、特に、例えば臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、臭化ペンチル、臭化ヘキシル、臭化ヘプチル、臭化オクチルまたは臭化ノニル、またはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、ヨウ化ペンチル、ヨウ化ヘキシル、ヨウ化ヘプチル、ヨウ化オクチルまたはヨウ化ノニル等の臭化ｎ−アルキル類およびヨウ化ｎ−アルキル類、２個から１６個の炭素原子を有するｎ−アルカナール類、特にアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、ペンタナール、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタナールまたはノナナール、例えばオキシラン、２−メチルオキシラン、２−エチルオキシラン、２−プロピルオキシラン、２−ブチルオキシラン、２−ペンチルオキシラン、２−ヘキシルオキシランまたは２−ヘプチルオキシラン類等のオキシランである。
【００７７】
適当なシリル化剤は、式ＩＩＩｍの化合物、好ましくはハロゲン化トリアルキルシリルであり、ここでアルキル基は直鎖または分岐であり、そして１個から８個の炭素原子を有し、特に式ＩＩＩｍ１からＩＩＩｍ８の化合物である。
【００７８】
適当なホウ酸トリアルキルは通常、式Ｂ（ＯＲ３）２（ＯＲ４）の化合物、好ましくはＢ（ＯＲ３）３、ここでＲ３は好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソプロピル、特にメチルまたはイソプロピルである。
【００７９】
本発明に記載の方法のさらなる利点は、反応のどの時点においても、最小量の反応性のアリールメタル化合物しかないので、いかなる時でも安全に中止でき、後で再開できる。
【００８０】
本発明に記載の方法の好ましい態様において、ハロ芳香族化合物またはトリフルオロメトキシ芳香族化合物の脱プロトン化を、１から１００モル％、好ましくは１から５０モル％、特に５から２０モル％の芳香族化合物の溶液に、脱プロトン化によりメタルアミドへ変換されるアミンを先ず加え、この混合物を連続流通反応装置へ決められた質量ストリームまたは容量ストリームで導入することによって達成する。使用される塩基は好ましくは、アルキルリチウム化合物の溶液であり、これは好ましくは、芳香族化合物に対する塩基の１：１から１：２、好ましくは１：１から１：１．２のモル比を含む質量ストリームまたは容量ストリームで連続流通反応装置へ導入される。この方法において、加えられたアミンから生成される中間体は対応するリチウムアミドであり、これがハロ芳香族化合物またはトリフルオロメトキシ芳香族化合物を脱プロトンし、次いでさらなるアルキルリチウムによって再びリチウムアミドへ変換される。芳香族化合物の完全なリチウム化のために充分な反応ゾーンの後で、親電子試薬の溶液を、メタル化された芳香族化合物に対する親電子試薬の１：１から１：０．５、好ましくは１：１から１：０．８のモル比を含む質量ストリームまたは容量ストリームで連続流通反応装置へ導入する。親電子試薬がアリールメタル化合物と反応するさらなる反応ゾーンを通過の後に、生成物ストリームが連続流通反応装置を離れる。
【００８１】
本発明に記載の方法の好ましい態様において、ハロゲン−メタル交換は、ハロ芳香族化合物を好ましくは、決められた質量ストリームまたは容量ストリームで溶液の状態で連続流通反応装置へ導入することによって達成される。
【００８２】
使用されるメタル化剤は好ましくは、アルキルリチウム化合物の溶液であり、これは好ましくは、芳香族化合物に対するメタル化剤の１：１から１：２、好ましくは１：１から１：１．２のモル比を含む質量ストリームまたは容量ストリームで連続流通反応装置へ導入される。
【００８３】
芳香族化合物の完全なリチウム化に十分である反応ゾーンを通過の後、親電子試薬の溶液が、メタル化された芳香族化合物に対する親電子試薬の１：１から１：０．５、好ましくは１：１から１：０．８のモル比を含む質量ストリームまたは容量ストリームで連続流通反応装置へ導入される。親電子試薬をアリールメタル化合物と反応するさらなる反応ゾーンを通過の後に、生成物ストリームが連続流通反応装置を離れる。
【００８４】
反応混合物の処理および生成物の単離を、通常の方法、例えば、もしケトン、アルデヒドまたはエポキシドが親電子試薬として使用されるならば、生成物として対応するリチウムアルコキシドを含む反応混合物を水および／または氷、または希釈酸にそそぎ、次いで水相を除き、蒸留または結晶化によってそれぞれアルコールの形の生成物を単離する。
もしアミドが親電子試薬として使用されるならば、対応するメタル化されたヘミアミナール(hemiaminals)が先ず生成し、プロトン化の後、それぞれのアルデヒドへ分裂する。
【００８５】
本発明の方法によれば、驚くべきことに、例えば液晶、補助剤、農作物保護成分および医薬品の有用な中間体である置換芳香族化合物を、従来技術よりより簡単に、そして比較的大きなスケールで安全な仕方で且つ比較的高収率で製造することが可能である。
【００８６】
下記の例は、本発明を説明するためであるが、本発明を限定するものではない。上記および下記において、パーセンテージは重量パーセンテージである。すべての温度は摂氏で与えられる。 Ｍ．ｐ．は融点である。
“通常の処理”は、必要であれば水を加え、混合物をジクロロメタン、ジエチルエーテル、またはトルエンで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、ろ過そして留去し、そして生成物を減圧蒸留または結晶化、および／またはシリカゲルクロマトにより精製する。
【００８７】
以下の略語が使用される：
ＴＨＦ       テトラヒドロフラン
ＫＯｔＢｕ   カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
RT           室温
ＭＴＢＥ     メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
【００８８】
【実施例】
実施例１
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１０モル％を含む２，３−ジフルオロフェネトールの１Ｍ溶液１．１ｋｇ／時間を連続流通反応装置へ導入し、−３５℃でヘキサン中のヘキシルリチウムの２．５Ｍ溶液０．４ｋｇ／時間と混合した。混合物が反応ゾーンを通過の後に、ＴＨＦ中のベンズアルデヒドの４．７Ｍ溶液０．２８ｋｇ／時間を混合した。反応が終了した後、生成物を集め、通常の方法で処理し、２，３−ジフルオロ−４−エトキシ−α−フェニルベンジルアルコールを与えた。出発化合物に基づく変換は９７％であった。
下記の化合物は、対応する前駆体を使用して本発明に記載の方法で同様にして得られる。
【００８９】
実施例２−１８
【化３４】
0004680341.tif 000031
【００９０】
【化３５】
0004680341.tif 000032
【００９１】
実施例１９−３０
【化３６】
0004680341.tif 000033
【００９２】
実施例３１−４２
【化３７】
0004680341.tif 000034
【００９３】
実施例４３−５５
【化３８】
0004680341.tif 000035
【００９４】
実施例５６−７２
【化３９】
0004680341.tif 000036
【００９５】
実施例７３−７８
（７３）４−ｎ−プロピル−２，６−ジフルオロベンゼンホウ酸無水物
（７４）４−（４−プロピルシクロヘキシル）−２，３−ジフルオロベンゼン ホウ酸無水物
（７５）４− プロピル−２，３−ジフルオロベンゼンホウ酸無水物
（７６）４−（４−エチルフェニル）−２，３−ジフルオロベンゼンホウ酸無 水物
（７７）４−（２−（４−（４−プロピルシクロヘキシル）シクロヘキシル） エチル）−２，３−ジフルオロベンゼンホウ酸無水物
（７８）４− エトキシ−２，３−ジフルオロフェニルホウ酸無水物
【００９６】
実施例７９
３，５ジフルオロ（４−プロピルシクロヘキシル）ベンゼンおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン２モル％を、−５０℃で管状反応装置中でｎ−ヘキシルリチウムと混合し、約１０分の残留時間の後、Ｎ−ホルミルピペリジンと反応した。変換は９８％を超えた。
【図面の簡単な説明】
【図１】  連続流通反応装置を示す。
【図２】  連続流通反応装置を示す。
【符号の説明】
１，２・・・出発物質のポンプ
３，４・・・出発物質のための冷却器
５，６，７，８，１５，１６・・・温度測定ポイント
９・・・反応物の混合器
１０・・・生成物用の冷却器
１１・・・サーモスタットにより温度制御された冷却媒体
１２・・・反応する親電子試薬のポンプ
１３・・・親電子試薬の冷却器
１４・・・撹拌器
１７・・・生成される式Ｉの化合物用の冷却器
【図１】
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【図２】
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