(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属容器中に閉じ込められた薬用エアゾール製剤に溶解されている薬用２０−ケトステロイドの化学分解を低減させる方法であって、前記２０−ケトステロイドがフルニソリド以外でありかつＯＨ基を
(i)Ｃ−１７位、もしくは
(ii)Ｃ−２１位、または
(iii)Ｃ−１７位とＣ−２１位の両方
に有し、前記エアゾール製剤が水素含有噴射剤を含み、そして前記２０−ケトステロイドと前記容器に由来する金属酸化物との反応を低減させるように前記金属容器の内面に不活性物質のコーティングを設けるステップを含み、
前記２０−ケトステロイドがＣ−２１位にＯＨ基を有し、かつ前記容器に含まれる製剤が、塩素を含まずかつ共溶媒としてアルコールを含むヒドロフルオロアルカン噴射剤中の、ブデソニド又はブデソニドとイプラトロピウムブロミド、サルブタモールもしくはホルモテロールとの組み合わせである活性成分の溶液である場合、前記金属容器はアルミニウムもしくはスズプレート製の加圧用量計量吸入器ではなく、前記コーティングは吸入器の内面のすべてもしくは一部がステンレススチール又は陽極酸化アルミニウムからなるようにされておらず、又は不活性有機コーティングでライニングされている、方法。
【請求項２】
フルニソリド以外の２０−ケトステロイドを溶解して含有する薬用エアゾール製剤を容器に充填することによって化学的に安定なステロイド溶液エアゾール製品を作製する方法であって、前記２０−ケトステロイドがＯＨ基を
(i)Ｃ−１７位、もしくは
(ii)Ｃ−２１位、または
(iii)Ｃ−１７位とＣ−２１位の両方
に有し、前記エアゾール製剤が水素含有噴射剤を含み、前記容器がこの容器との反応に由来する２０−ケトステロイドの化学的分解を避けるように不活性非金属内面を有しており、
前記２０−ケトステロイドがＣ−２１位にＯＨ基を有し、かつ前記製剤が、塩素を含まずかつ共溶媒としてアルコールを含むヒドロフルオロアルカン噴射剤中の、ブデソニド又はブデソニドとイプラトロピウムブロミド、サルブタモールもしくはホルモテロールとの組み合わせである活性成分の溶液である場合、前記容器はアルミニウム、スズプレート、ガラスもしくはプラスチック製の加圧用量計量吸入器ではなく、この吸入器の内面のすべてもしくは一部が不活性有機コーティングでライニングされている、方法。
【請求項３】
前記容器が、不活性内部コーティングを有するアルミニウムから作製されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記内部コーティングがエポキシ−フェノール系ラッカーである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記水素含有噴射剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
前記薬用エアゾール製剤がエタノールを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記２０−ケトステロイドがＯＨ基をＣ−１７位には有しているがＣ２１位には有していない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
前記２０−ケトステロイドがＯＨ基をＣ２１位には有しているがＣ−１７位には有していない、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
前記２０−ケトステロイドがＯＨ基をＣ−１７位とＣ２１位の両方に有している、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
前記２０−ケトステロイドが、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、デソニド、フルオシノロンアセトニド、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン１７−モノプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾン１７−バレレート、クロコルトロン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾン２１−イソニコチネート、ジフロラゾン、フルメタゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロベタゾール、およびフルオロメトロンからなる群より選択されたコルチコステロイドである、請求項１又は２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９９年６月１８日に出願された既出願の米国仮出願第６０／１３９，９６１号の特典を請求するものである。
【０００２】
本発明は、薬用エアゾール製品に関し、特に、ステロイドを送達するための用量計量式吸入器のようなエアゾール製品に関する。本発明は、溶液エーロゾル製品として製剤化されたときに化学分解される可能性が高いことが判明した特定の２０−ケトステロイドととりわけ関係が深く、そしてそのようなステロイドの化学安定性を増強する方法を提供する。
【０００３】
以下に示されている構造Ｉは、多数の天然および合成の２０−ケトステロイドの典型的なコア構造であり、記載の炭素位置１〜２１の標準的なＩＵＰＡＣ番号づけ体系を有する。
【化１】
0004777560.tif 000002
種々の置換基および結合をもつこれらのタイプのステロイドは、特に、それらの抗炎症活性に基づいて、多くの周知の治療用途を有する。多くの場合、用量計量式吸入器（ＭＤＩ）のようなエアゾールスプレー装置を使用して局所的にそのようなステロイドを送達することが望ましい。ＭＤＩは、通常、喘息およびアレルギー性鼻炎を治療すべく経口吸入または経鼻吸入によって患者の気道にベクロメタゾンジプロピオネートなどのステロイドを送達するために使用される。
【０００４】
しかしながら、ステロイドを送達するための製品を作製する際、それらがエアゾール製剤中でしばしば化学的に不安定であり、そして保存中に分解するという一つの共通した問題点があった。ステロイドの分解を対象にして多くの研究が行われてきた。ステロイドを製剤中に溶解させる場合、化学分解が特に問題である。したがって、市場に出荷されるＭＤＩステロイド製品の大多数は、溶液よりも化学分解の可能性がかなり少ないステロイドの粒子懸濁液として製剤化される。例えば、ステロイド送達用として現在市場に出荷されているＣＦＣ含有ＭＤＩ製品はいずれもＣＦＣ噴射剤中の粒子懸濁液製剤としてのみ利用可能であると考えられている。
【０００５】
より最近では、いくつかの選択されたステロイドがエタノールを含む非ＣＦＣヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）噴射剤中の溶液として再び製剤化されるようになってきた。例えば、ベクロメタゾンジプロピオネートの場合、従来のアルミニウム缶に入れられた噴射剤ＨＦＣ１３４ａおよび／または２２７ならびにエタノール中で驚くほど化学的に安定な溶液製剤が米国特許第５，７６６，５７３号に開示されている。同様に、シクレソニド製剤は、ＷＯ９８／５２５４２に開示されている特定の溶液ＭＤＩ製剤中で驚くほど化学的に安定である。米国特許第５，７７６，４３３号にはフルニソリドの溶液製剤が開示されている。それによると、水、ソルビタントリオレエート、およびセチルピリジニウムクロリドのような添加剤を使用することによって化学安定性が増強される可能性があること、さらにまたガラスおよび樹脂被覆アルミニウムのような特定の容器が化学安定性を増強させることおよび／または容器の壁へのフルニソリドの吸収を最小限に抑えることが示唆される。また、ＷＯ９６／４００４２には、中性または塩基性の溶液中でトリアムシノロンアセトニドの水性製剤が痕跡レベルの金属イオン、特に銅イオンによって触媒されて酸化分解を引き起こすとの開示がなされており、そして、金属イオン封鎖剤としてＥＤＴＡを使用することおよび／またはｐＨを調節することが提案されている。
【０００６】
これらの限られた例は存在するけれども、ステロイドおよび他の薬物のほとんどの市販のＭＤＩ製剤は粒子懸濁液のままであった。例えば、ＷＯ９８／１３０３１には、非ＣＦＣ懸濁液製剤としてブデソニドを再び製剤化することに関する最近の研究が開示されている。しかしながら、薬剤の懸濁液製剤は物理的不安定性の問題を生じる可能性がより高い（例えば、凝集、結晶成長および容器の壁への析出。いずれも首尾一貫しない用量の送達を招く）。
【０００７】
増強された化学安定性を有する薬用ステロイド溶液製剤を提供する薬物送達装置は、懸濁液製剤よりも優れたいくつかの顕著な利点を提供するであろう。溶液製剤を用いると、均一性のほかに、いくつかの場合（例えば、ＨＦＣ噴射剤および低含有量のエタノールを使用する場合）、ステロイド薬物の粒子懸濁液と比較して劇的に高い吸入分率（すなわち、肺の気道に達することのできる有効成分の百分率）が得られることが判明した。例えば、米国特許第５，７７６，４３２号を参照されたい。さらに、非ＣＦＣ噴射剤を用いて化学的および物理的に安定なエアゾールステロイド製剤を提供するエアゾール製品は、ＣＦＣを用いた現在利用可能なエアゾール製品よりもオゾンとの調和がとれているという利点を呈するであろう。
【０００８】
しかし、きわめて必要性が高いにもかかわらず、ステロイド溶液エーロゾル製品における化学分解の問題はあまりよく理解されていない。現在までのところ、どのステロイドが溶液エーロゾルとして最も安定である可能性が高いか、またどれが溶液エーロゾル製品中で分解に最も敏感であるのかまたはどのようにしてそのような分解を低減させるかについて確認する方法がなかった。
【０００９】
このたび、それらのステロイド、特に、Ｃ−２０ケトンおよびＣ−１７位もしくは特にＣ−２１位またはそれらの両方にＯＨ基を有するステロイド（これ以降ではまとめて「Ｃ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイド」と記す）が、金属容器（特に、容器の内面上に形成される金属酸化物層、例えば、Ａ１2Ｏ3層）に接触した状態で保存されると化学分解が増強されることを見いだした。さらに、すべてのＭＤＩステロイド製品を含めて、市場に出まわっているＭＤＩの大多数は、金属（通常、アルミニウム）から作製されたエアゾール容器を用いている。非金属内面を有するエアゾール容器を利用することによって、増強された化学安定性を有するＣ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイドの溶液エーロゾル製剤を生成することが可能である。
【００１０】
本発明によれば、増強された化学安定性を有する薬用エアゾールステロイド溶液製剤製品が提供される。この製品には、ディスペンシングバルブを備えたかつ２０−ケトステロイド薬物を溶解して含有する薬用エアゾール製剤の入ったエアゾール容器が含まれ、該２０−ケトステロイドは、該２０−ケトステロイドがフルニソリド以外であるという条件つきでＣ−１７位もしくはＣ−２１位またはそれらの両方にＯＨ基を有し、そして該容器は、該２０−ケトステロイドの化学分解を低減させるように非金属の内面を備えている。
【００１１】
典型的なＣ−１７ＯＨ、Ｃ−２１ＯＨ、およびＣ−１７＋２１ＯＨ２０−ケトステロイドの一般構造は、それぞれ、以下に構造ＩＩ〜ＩＶで示されている。
【化２】
0004777560.tif 000003
【００１２】
本発明は、（Ｃ−１７ＯＨ基をもつかまたはもたない）Ｃ−２１ＯＨ２０−ケトステロイドの場合が特に好ましい。Ｃ−２１ＯＨ基は、ステロイドの生物学的活性を実質的に増大させることができるが、そのようなステロイドはまた、金属の存在下で化学分解をより受け易い。特に好ましい２０−ケトステロイドは、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、およびベタメタゾン１７−バレレートであり、これらはいずれもＣ−２１位にＯＨ基を有する。これらのステロイドはすべて、用量計量式吸入器中のＣＦＣ粒子懸濁液製剤として現在市販されており、そして、少なくともブデソニドの場合、ＨＦＡ噴射剤中の非ＣＦＣ懸濁液製品としてこの重要なステロイドを再び製剤化するための研究がなされている。ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９８／１３０３１号を参照されたい。
【００１３】
本発明に使用するのに最も好ましいタイプの容器は、従来のアルミニウム製（またはアルミニウム合金製）のエアゾール缶であるが、ただし、スプレーコーティングおよび焼成の施されたエポキシ−フェノール系ラッカーのような不活性物質の内部コーティングを有するものである（Ｃｅｂａｌ  Ｐｒｉｎｔａｌ  Ｕ．Ｋ．Ｌｔｄ．から入手可能）。不活性内部コーティングを有するステンレス鋼などの他の金属も同様に使用することが可能である。また、製剤に接触する金属バルブ構成要素の内部表面を同様に不活性物質でコーティングすることが好ましい。容器の内側に施されるもう一つの好ましいコーティングは、ペルフルオロエチレンプロピレン（ＦＥＰ）である。
【００１４】
金属バルブ構成要素に対する好ましいコーティングは、気体蒸着によって堆積させたガラスまたは他の物質の非常に薄い層である。そのようなコーティングは、計量チャンバーの内側および外側、ボトルエンプティヤー（存在する場合）の内側および外側、ならびにバルブステム（金属の場合）の内側および外側を含めて、製剤に接触する金属バルブ構成要素すべてに使用することが好ましく、さらにまた、缶の内側をコーティングするために使用してもよい。好ましいそのようなコーティング法は、Ｒｅｓｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡから提供されるＳｉｌｃｏｓｔｅｅｌTM法である。本発明のＳｉｌｃｏｓｔｅｅｌTM態様は、溶液製剤および懸濁液製剤の両方に対して、化学分解の問題以外に関しても有用である。
【００１５】
好ましい製剤では、水素含有（非ＣＦＣ）噴射剤のような液化噴射剤、より好ましくは１３４ａおよび／または２２７のようなヒドロフルオロカーボンが使用される。特に好ましい製剤には、約０．１〜０．５％のＣ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイド、約７５〜９９％の１３４ａおよび／または２２７、ならびに約１〜２５％ｗ／ｗのエタノール、より好ましくは約８０〜９５％の１３４ａおよび／または２２７、ならびに約５〜２０％のエタノールが含まれる。本発明に係る最も好ましい薬用エアゾール製品は、計量バルブを備えた被覆アルミニウムエアゾール缶に閉じ込められた約８０〜９５％の１３４ａおよび／または２２７ならびに約５〜２０％のエタノールに約０．１〜０．５％のブデソニドまたはトリアムシノロンアセトニドを溶解して含有するＭＤＩである。
【００１６】
化学安定性がＭＤＩにとってとりわけ重要であることが特筆すべき点である。なぜなら、これらの薬用エアゾール製品は、貯蔵期限（典型的には２〜３年間）までかつ使用時に安定に存在して正確な用量を送達しなければならないからである。ごく少量の化学分解であれば許容できる。さらに、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、およびベタメタゾン１７−バレレートのようなＣ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイドの化学的に安定な溶液を提供することによって、懸濁液製剤製品よりも高い吸入効率の得られるきわめて優れたエアゾールを生成するＭＤＩを作製することができる。
【００１７】
したがって、本発明は増強された化学安定性を有する薬用エアゾールステロイド溶液製剤製品を提供することが分かる。そのような製品には、ディスペンシングバルブを備えたかつ２０−ケトステロイド薬物を溶解して含有する薬用エアゾール製剤の入った容器が含まれる。２０−ケトステロイドはフルニソリド以外でありかつＣ−１７位もしくはＣ−２１位またはそれらの両方にＯＨ基を有する。また容器は、化学分解を低減させるように非金属の内面を備えている。
【００１８】
このほか、金属容器中に閉じ込められた製剤に溶解されている薬用２０−ケトステロイドの化学分解を低減させる方法が提供される。ここで、該２０−ケトステロイドはフルニソリド以外でありかつＣ−１７位もしくはＣ−２１位またはそれらの両方にＯＨ基を有する。またこの方法には、該２０−ケトステロイドと該容器に由来する金属酸化物との反応を低減させるように該金属容器の内面に不活性物質のコーティングを設けるステップが含まれる。
【００１９】
本発明はさらに、フルニソリド以外の２０−ケトステロイドを溶解して含有するエアゾール製剤を容器に充填することによって化学的に安定な２０−ケトステロイド溶液エアゾール製品を作製する方法を提供する。ここで、該２０−ケトステロイドはＣ−１７位もしくはＣ−２１位またはそれらの両方にＯＨ基を有し、そして該容器は、該容器との相互作用による該２０−ケトステロイドの化学分解を回避するように不活性な非金属の内面を有している。
【００２０】
次の図面を参照しながら本発明について説明する。
図１は、本発明に係る増強された化学安定性を有する薬用２０−ケトステロイド製剤を含む用量計量式吸入器の断面図であり、
図２は、改良されたバルブ構成を有すること以外は図１と同じである。
【００２１】
図１に戻って説明する。計量バルブ１８を備えた加圧可能な金属エアゾール容器１６を含んでなる薬用エアゾール装置１０が示されている。金属容器１６は、好ましくはアルミニウム（すなわち、アルミニウムまたはアルミニウム合金）から作製され、不活性な内部コーティング層１４を有する。計量バルブ１８には、コーティング層２２を有する金属製計量チャンバー２０が含まれる。さらに、図示されていないが、製剤１２に接触する可能性のある多くの他の金属表面（例えば、計量チャンバーの内部）もまた不活性な層でコーティングすることが好ましい。また、製剤１２に接触する金属表面を最小限に抑えるバルブデザインを使用することが好ましい。例えば、本発明に関しては、金属の代わりにプラスチックバルブステム２４を使用することが好ましい。
【００２２】
図２は、コーティング層２８を有する固定ボトルエンプティヤー２６を利用すること以外に本質的に図１と同じである他の好ましい実施形態を示している。また、製剤と金属部品との接触をさらに防止するために溶液ガスケット３０が使用されている。
【００２３】
薬用エアゾール製剤１２には、好ましくは、非ＣＦＣ噴射剤、共溶媒（所要により）、および治療上有効な量の溶解されたＣ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイドが含まれる。治療上有効な量とは、通常、１〜８回吹きつけて１日あたり約１００〜１５００ｍｇの範囲で提供される濃度であろう。好ましい噴射剤としては、ＨＦＣ１３４ａおよび／または２２７のような水素含有噴射剤が挙げられる。エタノールが好ましい共溶媒であるが、他の共溶媒および可溶化助剤（例えば、界面活性剤）を使用することも可能である。共溶媒の使用量は、好ましくは、２０−ケトステロイドを完全に溶解するのに十分な量である。製剤１２にはまた、安定剤、酸化防止剤、着香料などのような他の賦形剤が含まれていてもよい。
【００２４】
可能性のあるＣ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイドは多数存在するが、以下の構造ＶおよびＶＩに示される二つの好ましいタイプがある。
【化３】
0004777560.tif 000004
【００２５】
式中、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｙは、Ｈ、ＦまたはＭｅであり、Ｒ1は、Ｈまたはアルキル基であり、Ｒ2は、アルキル基であるが、ただし、ＹがＦであるときＸはＨでないという条件つきである。好ましいＲ1および／またはＲ2アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、およびヘキシル基であり、それらの分枝状および環状の異性体も含まれる。Ｒ1はＲ2と共に環を形成してもよく、好ましくはシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。
【００２６】
構造Ｖで表される公知の２０−ケトステロイドとしては、例えば、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、デソニド、およびフルオシノロンアセトニドが挙げられる。
【００２７】
【化４】
0004777560.tif 000005
式中、Ｑは、ＯＨ、Ｈ、Ｃｌ、またはＰＯ（ＯＮａ）2であり、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、またはＦであり、Ｙは、Ｈ、Ｆ、またはＭｅであり、Ｚは、ＨまたはＣｌであり、Ｒ1は、ＱがＯＨでないときＲ1はＯＨでなければならないという条件つきで、Ｈ、ＯＨ、またはプロピオネートであり、そしてＲ2は、Ｈ、ＯＨ、またはＭｅである。
【００２８】
構造ＶＩで表される公知の２０−ケトステロイドとしては、例えば、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾン１７−モノプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾン１７−バレレート、クロコルトロン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾン２１−イソニコチネート、ジフロラゾン、フルメタゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロベタゾール、およびフルオロメトロンが挙げられる。
【００２９】
Ｃ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイドのグループの中で、Ｃ−２１にＯＨ基を有するものは、Ｃ−１７にＯＨ基をもつかまたはもたないかにかかわらず、ＯＨ基をＣ−１７には有するがＣ−２１には有していない２０−ケトステロイドよりも、金属酸化物の存在下でより過酷な分解を受ける。例えば、ベクロメタゾン１７−モノプロピオネート（１７−ＢＭＰ、２１−ＯＨ）は、その異性体２１−ＢＭＰ（１７−ＯＨ）よりも約１００倍速くエタノール／Ａｌ2Ｏ3中で分解する。構造活性相関を調べるとＣ−２１ＯＨ基のとき抗炎症活性に対する増強度は２５であるのに対してＣ−１７ＯＨ基のときの増強度はわずか４にすぎないとの報告がなされているので、このことはで重要である。Ｄｏｅｒｇｅ，Ｒ．Ｆ．著、Ｗｉｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｇｒｉｓｖｏｌｄ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第８版、７０３頁、表１８−１３（Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，１９８２）を参照されたい。
【００３０】
特定の構造例を挙げると、本発明に係る４種の好ましいＣ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイドであるブデソニド、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン１７−バレレート、およびデキサメタゾンは、次の構造を有する。
【化５】
0004777560.tif 000006
【化６】
0004777560.tif 000007
【００３１】
Ｃ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイドはエアゾール製剤中に溶解され、そして好ましくは不活性なコーティングの施された金属容器に閉じ込められる。本明細書中で使用する場合、「コーティング」、「不活性なコーティング」などの用語は、単に、Ｃ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイド上のＯＨ置換基における分解を促進しない非金属の内部コーティングを意味するにすぎない。不活性なコーティング物質としては、溶解されたＣ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイドと容器の金属（特に金属酸化物）との化学的相互作用に対するバリヤーを形成する任意の好適なポリマー、ラッカー、樹脂、または他のコーティング処理材が挙げられる。
【００３２】
好適な内部コーティングとしては、例えば、エポキシ−フェノール系樹脂、エポキシ−尿素−ホルムアルデヒト樹脂、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ペルフルオロエチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ペルフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）、エチレンテトラフルオロエチレン（ＥＴＦＥ）、ポリ（ビニリデンフルオリド）（ＰＶＤＦ）、および塩素化エチレンテトラフルオロエチレンが挙げられる。フッ素化ポリマーと、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンスルフィド、およびアミン−ホルムアルデヒト熱硬化性樹脂のような非フッ素化ポリマーとのブレンドを使用してもよい。特定のブレンドとしては、ＰＴＦＥ／ＦＥＰ／ポリアミドイミド、ＰＴＦＥ／ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）およびＦＥＰ−ベンゾグアナミンが挙げられる。好ましい内部コーティング材料は、エポキシ−フェノール系樹脂、エポキシ−尿素−ホルムアルデヒト樹脂、ＰＴＦＥ、およびＦＥＰである。内部缶コーティングに関する他の情報は、例えば、薬物懸濁液製剤製品用の内部缶コーティングを開示しているＥＰ６４２９９２、ＷＯ９６／３２０９９、ＷＯ９６／３２１５０、ＷＯ９６／３２１５１、およびＷＯ９６／３２３４５に教示されている。
【００３３】
金属バルブ構成要素に対する好ましいコーティングは、気体蒸着によって堆積させた溶融シリカガラスまたは他の物質の非常に薄い層である。そのようなコーティングは、計量チャンバーの内側および外側、ボトルエンプティヤー（存在する場合）の内側および外側、ならびにバルブステム（金属の場合）の内側および外側を含めて、製剤に接触する金属バルブ構成要素すべてに使用することが好ましい。好ましいそのようなコーティング法は、Ｒｅｓｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡから提供されるＳｉｌｃｏｓｔｅｅｌTM法である。この方法を用いると金属部品上に溶融シリカガラスのサブミクロン層が堆積される。またこの方法は、バルブ構成要素上および缶の内面上の両方に使用することができる。Ｓｉｌｃｏｓｔｅｅｌ法は金属との化学反応を防止するのに役立つだけでなく、Ｓｉｌｃｏｓｔｅｅｌ法を用いて金属表面を不動態化すると、バルブステムなどに平滑表面を設けることができるので結果として摩擦が低減し、バルブの閉塞を防止するのに役立つとともに、系への粒状物質の導入を引き起こす可能性のある金属の酸化を低減させることもできる。したがって、本発明のＳｉｌｃｏｓｔｅｅｌTM態様は、溶液製剤および懸濁液製剤の両方に対して、化学分解の問題以外に関しても有用である。Ｓｉｌｃｏｓｔｅｅｌ法は４００℃の温度で行われる。このため、金属表面上の残留油が熱的に除去されるというさらなる利点が得られる。
【００３４】
ガラスまたはプラスチック（例えば、Ｐｒｅｃｉｓｅ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｌｔｄ．，Ｕ．Ｋ．製のポリエチレンテレフタレート）のような非金属材料から作製された容器を使用することも可能である。しかしながら、ガラス容器の場合、低い金属酸化物含有率を有するガラスを使用することが好ましい。米国材料試験協会（ＡＳＴＭ）によれば、タイプＩ／クラスＡのガラスは２％の酸化アルミニウムを含有しているのに対して、タイプＩＩ／クラスＢのガラスは７％の酸化アルミニウムを含有している。したがって、前者が好ましい。タイプＩＩＩ（ソーダ石灰）ガラス製バイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから利用可能）を使用してもよい。Ｃ−１７および／またはＣ−２１ＯＨ２０−ケトステロイドを含有する製剤を開発および試験する際、金属酸化物含有率の高いガラスは回避すべきである。なぜなら、そのようなガラスを使用すると、ガラスの金属酸化物含有率に応じて、予期せぬ化学分解を生じる可能性があるからである。
【００３５】
コーティングの技術分野で知られる種々の手法を用いて、容器を成形する前に金属巻取材をプレコーティングすることにより、または、作製後に容器をコーティングすることにより、被覆容器を作製することができる。例えば、好適なコーティング手順としては、プラズマコーティング、静電乾燥粉末コーティング、含浸／噴霧、ポリマー堆積を伴う硬質陽極酸化処理、化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着（ＰＶＤ）、ならびに当技術分野でこの目的に合った公知の他の手順が挙げられる。好ましくは、容器をエポキシ樹脂でコーティングし、次いで焼成する。好適な被覆容器は、例えば、Ｃｅｂａｌ  Ｐｒｉｎｔａｌ  Ｕ．Ｋ．Ｌｔｄ．から入手することができる。
【００３６】
本発明に係る好ましい製品／装置は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、フルオロカーボン（ＦＣ）、炭化水素（ＨＣ）、ヒドロクロロフルオロカーボン（ＨＣＦＣ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）などの液化ガス噴射剤を用いるＭＤＩのような加圧エアゾールである。水素を含有する噴射剤が好ましい。２０−ケトステロイドの可溶化を助長するために、好ましくは約１〜２５％の量で、エタノールが含まれていてもよい。溶解されたＣ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイド、１３４ａおよび／または２２７のようなＨＦＣ噴射剤を、５〜２０％のエタノールと一緒に含有する製剤は、特に好ましい。また、一般的には、製剤は本質的に非水性であることが好ましい。本質的に非水性とは、追加の水が含まれないことを意味するが、水の進入および／または製剤成分（例えば、エタノール）中の残留水に起因して非常に少量の水が存在している可能性はある。製剤は、好ましくは、約３％未満、より好ましくは約０．５％未満の水含有率を有するであろう。
【００３７】
容器は、任意の好適な従来型または非従来型のディスペンシングバルブ、好ましくは用量計量バルブを具備することができる。
【００３８】
次の実施例は、本発明の種々の態様を示している。
【００３９】
実施例１
Ｃ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイド（ここでは、Ｃ−２１炭素位置に結合したＯＨ基を有するブデソニド）の分解における金属酸化物（Ａｌ2Ｏ3）の影響を以下に示す。
【００４０】
周囲温度において、ブデソニド（０．００７Ｍ）の３ｍＬエタノール溶液を０．１ｇの酸化アルミニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ製の中性活性化Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  Ｉ、１５０メッシュ）と混合した。これはアルミニウム容器の内部表面上に存在する酸化アルミニウムを模倣したものである。数日間にわたり混合物を７５℃に保持し、そして表１に与えられている時間間隔のそれぞれの時点でアリコートを採取した。それぞれのアリコートをシリンジフィルターで濾過し、アセトニトリルで２０倍に希釈し、ＨＰＬＣ分析にかけて初期濃度に対するブデソニドの回収率を求めた。ブデソニドの回収率を対照と比較した。対照には同じ濃度のブデソニドが含まれているが、酸化アルミニウムなしのエタノール溶液であった。結果を表１にまとめる。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
酸化アルミニウムの存在下では、７５℃において６時間でブデソニドはほとんど全部が消費された。それとは対照的に、酸化アルミニウムなしでは、ブデソニドの回収率は、同じ温度において１６８時間で９５．５％という大きい値であった。データから実証されるように、酸化アルミニウムが存在するとブデソニドの分解はかなり促進される。しかしながら、エタノールは分解にわずかに関与しているにすぎないと思われる。
【００４３】
実施例２
次の実施例では、他のＣ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイド（ここでは、Ｃ−２１炭素位置に結合したＯＨ基を有するトリアムシノロンアセトニド）の分解における酸化アルミニウムの影響を示す。
【００４４】
周囲温度において、トリアムシノロンアセトニド（０．００７Ｍ）の３ｍＬエタノール溶液を０．１ｇの酸化アルミニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ製の中性活性化Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  Ｉ、１５０メッシュ）と混合した。これはアルミニウム容器の内部表面上に存在する酸化アルミニウムを模倣したものである。数日間にわたり混合物を７５℃に保持し、そして表２に与えられている時間間隔のそれぞれの時点でアリコートを採取した。それぞれのアリコートをシリンジフィルターで濾過し、アセトニトリルで２０倍に希釈し、ＨＰＬＣ分析にかけて初期濃度に対するトリアムシノロンアセトニドの回収率を求めた。トリアムシノロンアセトニドの回収率を対照と比較した。対照には同じ濃度のトリアムシノロンアセトニドが含まれているが、酸化アルミニウムなしのエタノール溶液であった。結果を表２にまとめる。
【００４５】
【表２】
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【００４６】
酸化アルミニウムの存在下では、７５℃において４８時間でトリアムシノロンアセトニドの回収率は１２．４％であった。それとは対照的に、酸化アルミニウムなしでは、トリアムシノロンアセトニドの回収率は、同じ温度において１６８時間で９７．５％という大きい値であった。データから実証されるように、酸化アルミニウムが存在するとトリアムシノロンアセトニドの分解はかなり促進される。しかしながら、エタノールは分解にわずかに関与しているにすぎないと思われる。
【００４７】
実施例３
次の実施例では、Ｃ−１７／２１ＯＨ２０−ケトステロイド（ここでは、Ｃ−２１に結合した１個のＯＨ基およびＣ−１７に結合したもう一つのＯＨ基を有するデキサメタゾン）の分解における酸化アルミニウムの影響を示す。
【００４８】
周囲温度において、デキサメタゾン（０．００７Ｍ）の３ｍＬエタノール溶液を０．１ｇの酸化アルミニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ製の中性活性化Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ  Ｉ、１５０メッシュ）と混合した。これはアルミニウム容器の内部表面上に存在する酸化アルミニウムを模倣したものである。数日間にわたり混合物を７５℃に保持し、そして表３に与えられている時間間隔のそれぞれの時点でアリコートを採取した。それぞれのアリコートをシリンジフィルターで濾過し、アセトニトリルで２０倍に希釈し、ＨＰＬＣ分析にかけて初期濃度に対するデキサメタゾンの回収率を求めた。デキサメタゾンの回収率を対照と比較した。対照には同じ濃度のデキサメタゾンが含まれているが、酸化アルミニウムなしのエタノール溶液であった。結果を表３にまとめる。
【００４９】
【表３】
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【００５０】
酸化アルミニウムの存在下では、７５℃において１０時間後でデキサメタゾンは完全に分解する。それとは対照的に、酸化アルミニウムなしでは、デキサメタゾンの回収率は、同じ温度において１６８時間後で９０％という大きい値である。データから実証されるように、酸化アルミニウムによりデキサメタゾンの分解はかなり促進される。しかしながら、エタノールは分解にわずかに関与しているにすぎないと思われる。
【００５１】
実施例４
以下の表４は、約５℃におけるＰ１３４ａ製剤およびＰ２２７製剤へのブデソニドの溶解度の試験結果をｍｇ／ｇで示している。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
実施例５〜６
表５に示されている実施例５および６の２種の例示用ブデソニド溶液製剤の化学的安定性に及ぼす種々の因子の影響を試験するための実験を行った。
【００５４】
【表５】
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【００５５】
パイロットスケールの低温充填機を用いて実施例５および６の上記の製剤を製造し、多種多様な構成要素（すなわち、様々なバルブタイプ、コーティングの施されたアルミニウム缶とコーティングの施されていないアルミニウム缶、およびナイロン乾燥剤インサートを備えているものと備えていないもの）を有する用量計量式吸入器バイアルに充填した。次に、ユニットを反転させて４０℃／８５％ＲＨで１４日間または３０℃／３０％ＲＨで１７日間のいずれかの条件で保存した後、ブデソニド分解の分析を行った。
【００５６】
試験結果から示唆されるように、エポキシ−フェノール系ラッカーのコーティングの施されたアルミニウム容器（Ｃｅｂａｌ  Ｐｒｉｎｔａｌ  Ｕ．Ｋ．Ｌｔｄ．製）は、１個の容器以外はすべて、コーティングの施されていない缶よりも製剤の化学安定性を顕著に増強させた。
【００５７】
使用したバルブのタイプもまた、化学安定性に影響を及ぼした。ＥＰＤＭシール付きのＢｅｓｐａｋ３５７バルブ、Ｃｅｂａｌエポキシラッカーで被覆された缶、およびを実施例６の製剤を用いたユニットのときに、最大の化学安定性の増強が見いだされた。３Ｍ  Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  ＳｐｒａｙｍｉｓｅｒTM  ＨＦＡバルブ、Ｃｅｂａｌエポキシラッカーで被覆された缶、および実施例５または６の製剤を備えたユニットも、ほぼ同程度に安定であった。また、試験したバルブにはコーティングが施されていなかったので、このことから化学安定性はさらに増強されることが期待される。
【００５８】
他の因子もまた、化学安定性に影響を及ぼすように思われた。噴射剤２２７を用いた製剤は、ごくわずかに安定化するように思われた。乾燥剤を有する容器は、一般に、乾燥剤のない容器に比べて低減された分解を呈した。このことから、水は分解を促進する可能性があり、したがって、乾燥させたアルコールを用いることにより、化学安定性をさらに増強することができると考えられる。また、アスコルビン酸およびアスコルビルパルミテートなどの特定の酸化防止剤（ビタミンＥは除く）を使用すると化学安定性が増強されるように思われたが、オレイン酸を使用すると化学安定性は低減されるように思われた。
【００５９】
実施例７
次のグラフＡは、０．２２％ｗ／ｗブデソニド、１１％ｗ／ｗエタノール、および残りの１３４ａを含有するブデソニド溶液製剤に関する比較試験の結果を示している。三つのロットを４０℃／７５％ＲＨで保存した。一つのロット（「被覆Ａ」と記されている）は、エポキシ−フェノール系コーティング（Ｃｅｂａｌ  Ｐｒｉｎｔａｌ  Ｌｔｄ．Ｕ．Ｋ．）で被覆されたアルミニウム缶に閉じ込め、そして製剤を完全に孤立させて金属表面と接触させないように盲フェルールおよび連続ガスケット（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ製のＤＦＤＢ  １０８５エラストマーから作製されている）でキャップした。もう一つのロット（「被覆Ｂ」）は、被覆Ａと同じタイプの缶に閉じ込めたが、ただし、この缶は、製剤がバルブフェルールの下側に接触するのを部分的に防止する溶液ガスケットを有する機能性バルブフェルール（３Ｍ  Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  ＳｐｒａｙｍｉｓｅｒTM溶液バルブ）を備えていた。三つ目のロット（「被覆なし」）は、被覆Ｂの場合と同じバルブを備えたコーティングされていないアルミニウム缶に閉じ込めた。
【００６０】
グラフＡから分かるように、被覆なしの容器中の製剤は二つの被覆された容器と比較してかなり多量の化学分解を起こし、被覆Ａは最小量の分解を起こした。
【００６１】
【表６】
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【００６２】
実施例８〜９
実施例８および９の製剤についても、同じタイプの比較（実施例７の場合と同じ種類の被覆Ａ容器、被覆Ｂ容器、および被覆なし容器を用いて）を行った。実施例８の製剤には、１３４ａと１３％ｗ／ｗエタノールとの混合物中に０．２２％ｗ／ｗブデソニドが溶解されて含まれていた。実施例９の製剤には、１３４ａおよび１５％ｗ／ｗエタノールに０．１７％ｗ／ｗブデソニドが溶解されて含まれていた。いずれの場合においても、グラフＢおよびＣに示されているように、分解速度は被覆なしの缶のときにかなり大きく、分解は被覆Ａのときが最小であった。
【００６３】
【表７】
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【００６４】
【表８】
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【００６５】
実施例１０
また、化学安定性に及ぼす様々なコーティングタイプの影響を調べるために、約０．２％ｗ／ｗブデソニド、１３％ｗ／ｗ無水エタノール、および１３４ａのブデソニド溶液製剤についても試験を行った。二つのタイプの缶コーティング、すなわち、フェノールエポキシ系コーティング（Ｃｅｂａｌ）とＤｕＰｏｎｔ製のＦＥＰコーティング（テフロン様ポリマー）を比較した。図２のデザインと同じような被覆つきおよび被覆なしのバルブ、すなわち、被覆なしのバルブ（「ＵＶ」）と、Ｒｅｓｔｅｋ製ＳｉｌｃｏＳｔｅｅｌ被覆部分を有する被覆つきバルブを比較した。バルブステム、計量タンク、およびボトルエンプティヤーの内面および外面をステンレス鋼から作製し、そして溶融シリカのサブミクロン層のコーティングを施した。結果を以下の表６および７にまとめる。
【００６６】
【表９】
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【００６７】
【表１０】
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【００６８】
表６および７の結果から示唆されるように、（１）被覆つきのバルブ（ＣＶ）では化学安定性が改良され、そして（２）エポキシ被覆付き缶ではＦＥＰコーティングよりも少ない不純物を生じる。コーティングのタイプに基づくこれらの様々な結果は興味深い。なぜなら、ＦＥＰコーティングは製剤に対して同等な保護を提供することが予想されたからであり、またＦＥＰの抽出物プロフィルはエポキシ缶よりもかなりクリーンであると考えられるため、ＦＥＰはより少ない不純物を生じることが期待されたからである。
【００６９】
しかしながら、ＦＥＰ缶よりもエポキシ缶の方が分解を防止する能力は優れていることがデータから示唆される。二つのコーティングタイプ間に見られる結果の差異を説明するためになんら特定の機構を固守するつもりはないが、フェノールエポキシ樹脂がより良好なバリヤーを形成するのではなく、分解生成物の吸着がいくらか起こっているのではないかと推定される。本質的には、フェノールエポキシ樹脂は、分解物を「吸収」する可能性がある。少量のブデソニドも吸着される可能性があるが、その量はあきらかにごくわずかであり目標の含有量に影響を及ぼすことはない。
【００７０】
以上に記載の説明および実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明を限定することを意図したものではない。これとは逆に、添付の特許請求の範囲内に含まれる変更態様および修正態様はいずれも本発明に包含されることは分かるであろう。また、本発明は、特に、溶液状態のＣ−１７／２１  ２０−ケトステロイドに適用可能であるが、特定のステロイド構造は、有効性の点で同等な相対位置を占めるＯＨ基であるにもかかわらず結果として１７および／または２１以外の位置番号をもつようにＩＵＰＡＣ炭素位置番号づけが変化する変更態様を有する可能性があることは分かるであろう。例えば、Ｃ−１９炭素原子を除去した場合、Ｃ−２１がＣ−２０に名称変更されるように番号づけが変化するであろう。そのような変更態様は本発明の範囲内に包含されるとみなさされる。したがって、本明細書中で「Ｃ−１７」および「Ｃ−２１」と記されている場合、上記の一般構造に基づく相対位置を意味するものとする。
【００７１】
本明細書に記載のパーセントはすべて、特に記載のない限り、重量／重量（ｗ／ｗ）基準である。また、本明細書で引用されている刊行物はいずれも、参照により本明細書に組み入れるものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明に係る薬用２０−ケトステロイド製剤を含む用量計量式吸入器の断面図である。
【図２】  改良されたバルブ構成を有する吸入器の断面図である。
【図１】
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【図２】
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