(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害の治療および／若しくは予防のための医薬品組成物、又は精子形成阻害用の医薬品組成物又は男性用避妊薬としての医薬品組成物であって、活性剤としての式（Ｉ）
【化１】
0004612628.tif 000090
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なったアルキルを表し、または１つはアルキル、そして他はＨであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に１つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、該環は、必要に応じて、Ｒ１に結合している窒素原子に加えて、２つまでのヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は０から２であり、Ｏ原子またはＳ原子の数は各０〜１であり、
該環が、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で置換され、
Ｒ３およびＲ４は、その結合部位と共に、飽和もしくは炭素原子の間に１つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、
該環が、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で置換される］で示される化合物であるが、但し、該化合物は、１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒドではない化合物の内の少なくとも１つ、および少なくとも１つの製剤学的に認容性の担体を含み、
上記ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害が、乳がん、前立腺がん腫、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜肥厚化、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、プロスタジニア、良性前立腺肥大症、前立腺炎、にきび、脂漏症、男性型多毛症、アンドロゲン脱毛症、性早熟症、腎臓肥大、多嚢胞卵巣症候群、尿機能障、骨粗鬆症、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、結腸がん、組織損傷、皮膚の皺および白内障からなる群から選択される、
医薬品組成物。
【請求項２】
前記ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）酵素の阻害を必要としている、
請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
前記ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害は、１７β−ＨＳＤタイプ１、１７β−ＨＳＤタイプ２若しくは１７β−ＨＳＤタイプ３酵素の阻害を必要としている、
請求項１又は２に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記活性剤が、式（ＩＩ）
【化２】
0004612628.tif 000091
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なったＣ1〜Ｃ8アルキルを表し、または１つはＣ1〜Ｃ8アルキルそして他はＨであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に１つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、必要に応じて、該環は、Ｒ１に結合している窒素原子に加えて、２つまでのＮ原子を含み、
該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される２つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）n−は、飽和または炭素原子の間に１つ以上の二重結合を含んでおり、
ｎは１から４までの整数であり、そして、Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される］で示される化合物である、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬品組成物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化３】
0004612628.tif 000092
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なったＣ1〜Ｃ8アルキルを表し、または１つはＣ1〜Ｃ8アルキルそして他はＨであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に１つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、該環は、必要に応じて、Ｒ１に結合している窒素原子に加えて、１つのＮ原子を含み、
該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される２つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）n−は、飽和または炭素原子の間に１つ以上の二重結合を含んでおり、
ｎは１から４までの整数であり、そして
Ｒ５およびＲ６は、必要に応じて、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択されるが、ただし、
ｎが１、２または３を表し、そしてＲ１およびＲ２が、水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択されるか、または３〜５個のメチレン基の非置換アルキレン基、またはアルキレン基の中に２〜４個のメチレン基を有するイミノアルキレン基を一緒に形成し、必要に応じてＮ原子において置換される場合、少なくとも
（ｉ）Ｒ５もしくはＲ６は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはアルキルカルボキシルとは異ならなければならず、または
（ｉｉ）チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖―Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）n−は、不飽和もしくは芳香族でなければならず、
ｎが２を表し、Ｒ１−Ｒ２が３〜５個のメチレン基の非置換アルキレン基を形成し、そしてＲ５がヒドロキシル基もしくはオキソ基を表す場合、Ｒ６は、ブロモ、ジブロモもしくはフェニルチオとは異ならなければならならず、あるいは、
ｎが２を表し、Ｒ１−Ｒ２が非置換ペンタメチレン基を形成し、そしてＲ６がカルボニルを表す場合、Ｒ５はフェニルチオとは異ならなければならない］で示される化合物を含有する薬剤。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化４】
0004612628.tif 000093
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なったＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、または１つはＣ1〜Ｃ8アルキルそして他はＨであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に１つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、
該環は、必要に応じて、Ｒ１に結合している窒素原子に加えて、１つのＮ原子を含み、
該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される２つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）n−は、飽和または炭素原子の間に１つ以上の二重結合を含んでおり、
ｎは１から４までの整数であり、そして
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択されるが、ただし
ｎが１、２または３を表し、そしてＲ１およびＲ２が、水素もしくはＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選択されるか、または３〜５個のメチレン基の非置換アルキレン基、またはアルキレン基の中に２〜４個のメチレン基を有するイミノアルキレン基を一緒に形成し、必要に応じてＮ原子において置換される場合、
（ｉ）少なくともＲ５もしくはＲ６は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アルキルカルボキシルもしくは＝Ｎ−ＯＨとは異ならなければならず、または
（ｉｉ）チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖―Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）n−は、不飽和もしくは芳香族でなければならず、
ｎが２を表し、Ｒ１−Ｒ２が３〜５個のメチレン基の非置換アルキレン基を形成し、そしてＲ５がヒドロキシル基もしくはオキソ基を表す場合、Ｒ６は、水素、ブロモ、ジブロモもしくはフェニルチオとは異ならなければならならず、
ｎが２を表し、Ｒ１−Ｒ２が非置換ペンタメチレン基を形成し、そしてＲ６がカルボニルを表す場合、Ｒ５はフェニルチオもしくはクロロとは異ならなければならず、
ｎが２を表し、チオフェン環に隣接する環系の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）n−が飽和であり、そしてＲ１−Ｒ２がそれらの結合部位と共に非置換ピリジン環を形成する場合、Ｒ５もしくはＲ６の少なくとも１つは、水素とは異ならなければならず、または、
−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）n−が非置換テトラメチレン基を表す場合、Ｒ１−Ｒ２は、カルボキシルエチルエステル基で置換されるテトラメチレン基とは異ならなければならず、または、
ｎが４を表し、チオフェン環に隣接する環系の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）n−が飽和であり、そしてＲ２がメチル基もしくはエチル基を表す場合、Ｒ１、Ｒ５もしくはＲ６の少なくとも１つは、水素とは異ならなければならない］で示される新規化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）で示され、式中
Ｒ１およびＲ２により共に形成される上記五、六、七または八員環系が、オキソ、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ、必要に応じて−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）2で置換される−Ｃ1−Ｃ4−アルキルからなる群から独立して選択される２つまでの置換基で置換され、
Ｒ５およびＲ６が、水素、オキソ、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ’、−Ｓ−Ｒ’、−ＳＯ−Ｒ’、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、または必要に応じてアルキル鎖において−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＣＯ−Ｒ、または＝Ｎ−Ｏ−Ｒで置換される−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｃ1−Ｃ4−アルケニルまたは＝Ｃ1−Ｃ4−アルキレンからなる群から独立して選択され、
Ｒが水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルを表し、かつ
Ｒ’が水素、（直鎖、環状または分岐であり得る）Ｃ1−Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、またはアリールを表す、請求項６記載の新規化合物。
【請求項８】
Ｒ’が水素、（直鎖、環状または分岐であり得る）Ｃ1−Ｃ8−アルキル、アリール−Ｃ1−Ｃ4−アルキル；ベンジル；または、フェニルを表す、
請求項７に記載の新規化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それらの結合部位と共に、必要に応じて置換された五、六、七または八員環系を形成し、該環が飽和であるか、または環原子の間に１つ以上の二重結合を含んでおり、該環が、必要に応じて、Ｒ１が付加する窒素原子に加えて１つのＮ原子を含んでいる、請求項６から８のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の新規化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、−Ｓ−Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｓ−フェニル、−ＳＯ−フェニルからなる群から選択される、請求項６から９のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の新規化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、水素、カルボニル、アルキルカルボキシル、−Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルケニル、または＝Ｃ1−Ｃ4−アルキレンからなる群から選択され、必要に応じてアルキル鎖において−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）2、−ＣＯ−Ｒ、または＝Ｎ−Ｏ−Ｒで置換されており、その際、Ｒが水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルを表す、請求項６から１０のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の新規化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ６を構成可能なアルキルカルボキシルが−ＣＯＯＨである、
請求項１１に記載の式（ＩＩ）の新規化合物。
【請求項１３】
以下の化合物：
２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４，１３（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
１，２，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシクロペンタ［４’，５'］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］−アゼピン−３，１２−ジオン、
１，２，３，４，８，９，１０，１１，１２−ノナヒドロシクロヘプタ［４’，５'］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−５（５ａＨ），１４−ジオン、
１，２，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゾシン−４，１４（３Ｈ）−ジオン、
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１２Ｈ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−１２−オン、
５，６−ジヒドロ−２，３−ジメチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
５，６−ジヒドロ−３−メチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
５，６−ジヒドロ−３−エチル−２−メチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
４−クロロ−１，２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］−アゾシン−１４−オン−４−カルボキシアルデヒド、
１，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ−１４Ｈ−シクロヘプタ［４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１４−オン、
８−クロロ−５，６−ジヒドロ−３−メチル［１］ベンゾチエノ［２， ３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−７−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（エチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（ブチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（イソプロピルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（ｔ−ブチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（シクロペンチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（シクロヘキシルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−ヒドロキシメチル、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（シクロヘキシルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−ヒドロキシメチル
オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−オキシム−メチル、
４−クロロ−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−ヒドロキシメチル、
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４，１３（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−（３−オキソ）−１−ブテン、および
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（ブチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２’，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−（３−オキソ）−１−ブテン、
あるいはこれらの生理学的に認容性の塩から選択される請求項６に記載の式（ＩＩ）の新規化合物。
【請求項１４】
前記活性剤として、請求項６から１３までのいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物の少なくとも１つ、および、少なくとも１つの製剤学的に認容性の担体を含む、ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害の治療および／若しくは予防のための医薬組成物、又は精子形成阻害用の医薬品組成物又は男性用避妊薬としての医薬品組成物であって、
上記ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害が、乳がん、前立腺がん腫、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜肥厚化、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、プロスタジニア、良性前立腺肥大症、前立腺炎、にきび、脂漏症、男性型多毛症、アンドロゲン脱毛症、性早熟症、腎臓肥大、多嚢胞卵巣症候群、尿機能障、骨粗鬆症、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、結腸がん、組織損傷、皮膚の皺および白内障からなる群から選択される、
医薬品組成物。
【請求項１５】
上記ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害が、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（１７β−ＨＳＤ）の阻害を必要とする疾患若しくは障害である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
上記ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害が、１７β−ＨＳＤタイプ１、１７β−ＨＳＤタイプ２若しくは１７β−ＨＳＤタイプ３の阻害を必要とする疾患若しくは障害である、請求項１４又は１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法において、
ａ）式２
【化５】
0004612628.tif 000094
の化合物またはその環置換類似物もしくは環修飾類似物を酸化し、式３
【化６】
0004612628.tif 000095
で表されるオキソ置換化合物またはその類似物を得て、
ｂ）工程ａ）で得られたオキソ置換化合物を、さらに必要に応じて、Ｖｉｌｓ−ｍｅｉｅｒ反応に供し、式４
【化７】
0004612628.tif 000096
で表されるカルボニル置換化合物またはその類似物を得て、
ｃ）工程ｂ）で得られたカルボニル置換化合物中のクロロ置換基を、さらに必要に応じて、塩基の存在下で適切なチオールに供することによりアルキルチオまたはアリールチオで置換し、式５
【化８】
0004612628.tif 000097
で表されるアリールチオ置換化合物またはアルキルチオ置換化合物またはそれらの類似物を得て、
ｄ）工程ｃ）で得られたアリールチオ置換化合物またはアルキルチオ置換化合物を、さらに必要に応じて、
ｉ）式６
【化９】
0004612628.tif 000098
で表される化合物に還元し、
ｉｉ）ＮＨ2ＯＨと反応させて、式７
【化１０】
0004612628.tif 000099
で表される化合物を得るか、
あるいは、
ｅ）工程ｂ）で得られた化合物を、さらに必要に応じて、
ｉ）還元して、カルボニル基をヒドロキシアルキル基に置換し、または
ｉｉ）塩基およびアセトンの存在下で適切なチオールに供することにより、クロロ置換基をチオール基で置き換え、そしてカルボニル基をオキソ置換アルケニルに置き換え、
あるいは、
ｆ）工程ａ）で得られた化合物を、さらに必要に応じて、ＤＭＦアセタールに供し、オキソ置換基に隣接する環の中にジメチルアミノメチレン置換基を導入する方法。
【請求項１８】
前記工程ａ）において、前記式２の化合物をＰＣＣおよびセライトに晒すことにより酸化し；かつ／または、
前記工程ｂ）において、前記工程ａ）で得られた式３の化合物若しくはその類似物を、さらに必要に応じて、ＰＯＣｌ3−ＤＭＦによるＶｉｌｓ−ｍｅｉｅｒ反応に供し、前記式４で表されるカルボニル置換化合物またはその類似物を得る、
請求項１７に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ酵素の阻害性化合物、好ましくはタイプ１（１７β−ＨＳＤ１）、タイプ２（１７β−ＨＳＤ２）、またはタイプ３（１７β−ＨＳＤ３）の阻害性化合物である新規のチオフェンピリミジノン誘導体、それらの塩、これらの化合物を含有する医薬品調剤およびこれらの化合物の製造方法に関する。さらに、本発明は、上記チオフェンピリミジノン誘導体の治療用途、とりわけ１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ酵素、特に１７β−ＨＳＤタイプ１酵素の阻害を必要とする、および／または内因性１７β−エストラジオ−ルおよび／またはテストステロン濃度の調節を必要とするステロイドホルモン依存性疾患もしくはステロイドホルモン依存性障害のようなステロイドホルモン依存性疾患もしくはステロイドホルモン依存性障害の治療もしくは予防における使用に関する。
【０００２】
発明の背景
本発明の背景を説明するために本明細書で使った出版物および他の資料、特に実施を考慮して更なる詳細を提供する事例は、参照をもって開示されたものとする。
【０００３】
哺乳動物の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ（１７β−ＨＳＤ）は、他の反応に加えて、男性および女性の性ホルモン生合成における最終ステップを触媒する、ＮＡＤ（Ｈ）またはＮＡＤＰ（Ｈ）依存性の酵素である。これらの酵素は、不活性のケト−ステロイドを活性のあるものに変換する、または１７β−ヒドロキシ型から１７β−ケト−ステロイドへの酸化を触媒する。エストロゲンおよびアンドロゲンの両方が、１７β−ヒドロキシ型の中のそれらのレセプターに対する最も高い親和性を持っているので、１７β−ＨＳＤ酵素は、性ステロイドホルモンの活性の組織選択規定において不可欠な役割を演ずる。
【０００４】
現在のところ、１７β−ＨＳＤ酵素族の中でヒトに関する１０種類のメンバーが、記述されている（タイプ１〜５、７、８、１０、１１および１２）。ヒト１７β−ＨＳＤ酵素ファミリーのメンバーは、その基本構造において３０％未満の同一性を共有する。１７β−ＨＳＤは区別されたパターンで発現するが、ある場合には重複するパターンで発現する。異なったタイプの１７β−ＨＳＤはまた、その基質特異性および補因子特異性も異なる。培養下での無傷細胞において、１７β−ＨＳＤは、反応に一方向だけの触媒作用を起こす。つまり、タイプ１、３、５および７がＮＡＤＰ（Ｈ）を補因子として用いて還元反応（活性化）を触媒するのに対して、タイプ２、４、８および１０はＮＡＤ（Ｈ）を補因子として用いて酸化反応（不活性化）を触媒する。（Ｌａｂｒｉｅ他（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．，１１：４２１−７を参照。）
性ステロイドホルモンの活性の組織選択規制におけるそれらの不可欠な役割のために、１７β−ＨＳＤは、エストロゲン感受性病変（例えば、乳がん、卵巣がん、子宮がんおよび子宮内膜がんなど）およびアンドロゲン感受性病変（例えば、前立腺がん、良性前立腺肥大、にきび、多毛など）の発生および発達に関係し得る。さらに、多くのタイプの１７β−ＨＳＤが、特定のヒトの障害の病変に関係していることを示された。例えば、１７β−ＨＳＤ３は、仮性半陰陽の発達に関係していることが知られている。１７β−ＨＳＤ８は、多嚢胞性腎臓疾患における役割を演ずる。そして、１７β−ＨＳＤ４は、二元機能酵素欠損の発生と関係がある。したがって、１７β−ＨＳＤ酵素の特異的インヒビターの投与による性ステロイド感受性疾患の治療は、必要に応じて強力で特異的な抗エストロゲン剤および抗アンドロゲン剤と組み合わせて、示唆されてきた（Ｌａｂｒｉｅ  Ｆ他（１９９７）Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，６２：１４８−５８）。
【０００５】
各タイプの１７β−ＨＳＤが、選択的な基質親和性、無傷細胞での方向性（還元または酸化）活性、および特定の組織分布を有しているという事実のために、薬物作用の選択性は、１７β−ＨＳＤアイソザイムを標的化することによって、達成することができるであろう。特定の１７β−ＨＳＤの個別の調整によって、異なった標的組織においてエストロゲンおよびアンドロゲンの局所濃度およびパラクリン濃度に影響を与えること、または制御することですら可能である。
【０００６】
１７β−ＨＳＤファミリーの最も特徴的なメンバーは、タイプ１の１７β−ＨＳＤである（ＥＣ  １．１．１．６２）。この酵素は、様々な機能性の状態で（例えば、リガンドおよび／または補因子の有無にかかわらず）結晶化することができるであろう。１７β−ＨＳＤ１は、エストロン（Ｅ１）およびエストラジオ−ル（Ｅ２）の間の酸化だけでなく、還元もインビトロで触媒する。しかしながら、この酵素は、ｉｎ ｖｉｂｏでの生理条件下ではエストロン（Ｅ１）からエストラジオ−ル（Ｅ２）への還元反応を触媒するだけである。１７β−ＨＳＤ１は、いろいろなホルモン依存組織（例えば、それぞれ胎盤組織、乳線組織または子宮組織および子宮内膜組織）で発現されることが判明した。エストラジオ−ル自体は、特に際立って不活性なエストロンと比較して、非常に効力があるホルモンであり、核エストロゲンレセプターに結合することにより種々の遺伝子の発現を調整し、そして標的細胞の拡散および分化において不可欠な役割を果たす。病理学上の細胞増殖だけでなく、生理学上の細胞増殖も、エストラジオ−ル依存であり得る。特に、多くの乳ガン細胞は、局所的に上昇したエストラジオ−ル濃度によって刺激される。さらに、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腺または筋腫）、腺筋症、月経過多、不正子宮出血および月経困難症のような良性の病変の発生または経過は、際立って高いレベルのエストラジオ−ルが存在することに依存している。
【０００７】
子宮内膜症は、再生産年齢の女性たちの１０〜１５％に影響を与える周知の婦人科障害である。それは、子宮腔外に生存可能な子宮内膜腺および間質細胞が存在することで定義される良性の疾患である。それは、最も頻繁に骨盤のエリアで見いだされる。子宮内膜症を起こしている女性たちの中で、逆行性月経（最もありそうなメカニズム）によって腹腔に入っている子宮内膜細胞は、腹膜内面に付着して、そして侵略する能力を有し、それから根づいて、成長することが可能である。移植は、子宮内の子宮内膜と類似の方法で月経周期のステロイドホルモンに反応する。浸潤性傷害および身体から出ることが不可能なこれらの傷害からの血液は、周囲の組織の炎症を起こす。子宮内膜症の最も普通の徴候は、月経困難症、性交疼痛症と（慢性の）腹痛である。これらの徴候の発生は、傷害の程度と関係がない。重度の子宮内膜症を持っている若干の女性たちには症状がなく、他方、軽度の子宮内膜症の女性たちが激しい痛みをうけることがありうる。子宮内膜症は、不妊症の女性たちの最高５０％に見いだされる。
【０００８】
しかしながら、現在、軽度の子宮内膜症と不妊症との間の因果関係は証明されていない。中程度から重度の子宮内膜症は、不妊症を導く卵管損傷および癒着を起こすことがある。子宮内膜症の治療の目的は、（望ましい場合は）鎮痛、子宮内膜組織の解決および受精能力の修復である。２つの一般的な治療は、外科手術または抗炎症性治療および／またはホルモン治療あるいはそれらの組み合わせである。子宮平滑筋腫（ｆｉｂｒｏｉｄまたはｍｙｏｍａ）、良性のクローン腫瘍は、人間の子宮の平滑筋細胞から生ずる。それは、女性たちの最高２５％に臨床的に現れ、そして子宮摘出に対する一つの、最も一般的な兆候である。それは、長期の重い月経出血、骨盤の圧迫と痛み、尿の問題、そして、まれなケ−スでは生殖機能障害を含む重大な病状を引き起こす。筋腫（ｍｙｏｍａ）の病態生理学は、よくわかっていない。筋腫は、粘膜下で（子宮内膜の下で）、壁内で（子宮筋層の中で）、そして漿膜下で（子宮の漿膜区分から突き出て）発見されるが、主としてこれらの３つの異なったタイプの入り混ざった形式である。平滑筋腫細胞のエストロゲンレセプターの存在は、Ｔａｍａｙａ他によって研究された（Ｔａｍａｙａ他（１９８５）Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ．，６４：３０７−９）。彼らは、プロゲエステロンおよびアンドロゲンレセプターレベルと比較したエストロゲンレセプターの比率が、対応する通常の子宮筋層より平滑筋腫で高かったことを示した。外科手術は、長い間、筋腫のための主な治療であった。さらに、筋腫を治療するのに提案された医学治療としては、アンドロゲンステロイドダナゾールまたはゲストリノン、ＧｎＲＨアゴニストおよびプロゲストゲンのようないろいろなステロイドの投与が挙げられる。それにより、その投与は、しばしばいろいろな重大な副作用と関連づけられた。
【０００９】
子宮平滑筋腫と子宮内膜症同様の治療に関する上述のすべてが、他の良性婦人科障害、特に腺筋症、機能性月経過多および不正子宮出血に当てはまる。これらの良性婦人科障害はすべてエストロゲン過敏であり、子宮平滑筋腫と子宮内膜症との関係にて本明細書で前述されるのと類似の方法で治療される。しかしながら、利用可能な製薬治療は、同じ主要な欠点から影響を受ける。すなわち、副作用が扱われる徴候より重大になった途端に、それらは中止されなければならず、治療の中断の後に徴候が再び現われる。
【００１０】
前述の悪性および良性の病変は、すべて１７β−エストラジオ−ル依存であるので、各組織での内因性１７β−エストラジオ−ル濃度の減少が、当該組織での１７β−エストラジオ−ル細胞の増殖を損ない、または減少させるであろう。そのために、選択的な１７β−ＨＳＤ１酵素のインヒビターが、筋腫、子宮内膜、腺筋腫（ａｄｅｎｏｍｙｏｔｉｃ）および子宮内膜組織おいて、エストロゲン、特に１７β−エストラジオ−ルの内因性産生を阻害するためのそれらの使用に十分であると結論することができる。優先的に還元反応を触媒する１７β−ＨＳＤ１に関する選択的なインヒビターとしての役割を果たす化合物の適用は、細胞内エストラジオール濃度の減少をもたらす。なぜなら、活性なエストラジオールへのエストロンの還元変換が減少し、または抑圧されるからである。したがって、可逆の、さらに不可逆の１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、ステロイドホルモン、特に１７β−エストラジオール依存性障害または１７β−エストラジオール依存性疾患の予防および／または治療において重要な役割を果たし得る。さらに、可逆的さらに不可逆的な１７β−ＨＳＤ１のインヒビターは、エストラジオールレセプター、特に、エストロゲンレセプターαサブタイプへのアンタゴニスト結合活性を持たないか、または純粋なアンタゴニスト結合活性のみを持つ。なぜなら、エストロゲンレセプターのアンタゴニスト結合が活性を導き、そのため、いろいろな遺伝子の調整によって、標的細胞の増殖および分化を導くからである。それと対照的に、エストロゲンレセプターのアンタゴニスト、いわゆる抗エストロゲンは、特定のレセプタータンパク質に競合的に結合して、その特定の結合部位に内因性エストロゲンの接近を妨げている。現在のところ、乳がん、前立腺がん腫、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がんおよび子宮内膜肥厚のようないくつかの悪性疾患は、選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターの投与によって治療ができることは文献に記述されている。さらに、選択的な１７β−ＨＳＤ１インヒビターは、前述のホルモン依存性がん、特に乳がんの予防に役立ち得る。
【００１１】
ステロイド、さらに非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ１酵素のいくつかの可逆または不可逆的なインヒビターは、文献からすでに知られている。主に基質または補因子様核構造を持っているこれらの抑制性分子の特徴は、文献で報告されている（Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３） Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１０：４５３−７７で概説される）。
【００１２】
１７β−ＨＳＤファミリーのかなり特徴のあるさらなるメンバーは、１７β−ＨＳＤタイプ３酵素（１７β−ＨＳＤ３）である。１７β−ＨＳＤ３は、他の１７ＨＳＤと比較して別の特徴を持っている。それは、ほとんど睾丸でのみ発現されるが、他のイソ酵素は、いくつかの組織でより広く発現される。１７β−ＨＳＤ３は、アンドロゲン生合成における重大な役割を持っている。それは、４−アンドロステン−３，１７−オン（Ａ）をテストステロン（Ｔ）に換える。１７β−ＨＳＤ３の生物学的意義は、否定し難い生理学的重要性を持っている。１７β−ＨＳＤ３に対する遺伝子の突然変異は、胎児の睾丸でのＴ形成を減少させ、したがって男性仮性半陰陽と呼ばれるヒト間性障害に導くことが判明している（Ｇｅｉｓｓｌｅｒ ＷＭ他（１９９４）ＮＡｔ Ｇｅｎｅｔ．，７：３４−９）。
【００１３】
示された前立腺がんに関して、初期のがん細胞は、一定の期間のそれらの増殖、分化、およびプログラムされた細胞死の調整において、アンドロゲンへの反応を多くは維持する。現在のところ、アンドロゲン抑制は、前立腺癌のために利用可能で唯一効果的な全身ホルモン療法である。１７β−ＨＳＤ３に対しての選択的なインヒビターの開発は、アンドロゲン依存性疾患の治療に対する新しい治療のアプローチである（Ｌａｂｒｉｅ他（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．，１１：４２１−７）。さらに、Ｏｅｆｅｌｅｉｎ他は、ほとんど２０％のケースで、デポＧｎＲＨアナログが男性におけるＴを去勢レベルに達せさせると報告している（Ｏｅｆｅｌｅｉｎ ＭＧ ＆ Ｃｏｒｎｕｍ Ｒ（２０００）Ｊ Ｕｒｏｌ．；１６４：７２６−９）。前立腺がんを患う男性のための内分泌治療への応答速度を改善するために、選択的に睾丸の１７β−ＨＳＤ３活性を抑制することは重要であり得る。前立腺がん、多くの他のアンドロゲン過敏性疾患以外の、すなわち、その発病または進行がアンドロゲン活性によって助長される疾患を、選択的に１７−ＨＳＤ３の活性を抑制することにより、治療することができる。これらの疾患としては、良性前立腺肥大、前立腺炎、にきび、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、性早熟症、副腎皮質過形成および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、１７β−ＨＳＤ３が睾丸に主に見いだされるという事実を考えると、有効なインヒビターの開発は、男性用避妊薬として精子形成をブロックするために重要であろう。
【００１４】
ステロイド性の、さらに非ステロイド性起源の１７β−ＨＳＤ３酵素のいくつかの可逆もしくは不可逆インヒビターは、文献より既に知られている。これらのインヒビター分子の特徴は、文献で報告されている（Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２００３）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１０：４５３−７７参照）。例えば、米国特許６，５４１，４６３号は、１７β−ＨＳＤ３に対するアンドロステロン誘導インヒビターを開示する。これらの誘導体は、並行した固相化学および液相化学によって合成し、そしてこれらの化合物のいくつかが、酵素（Ａ−ジオン）の自然の基質をそれ自身インヒビターとして用いた場合より２〜１８倍高い抑制活性を示した。さらに、国際特許出願ＷＯ  ０１／４２１８１は、１７β−ＨＳＤ３インヒビターとして、その化学構造がフィトエストロゲンビオカニンの構造と関係があるベンジルテトラリンを開示する。さらに、国際特許出願ＷＯ  ９８／３２７２４、ＷＯ  ９８／３０５５６およびＷＯ  ９９／１２５４０は、ホルモン感受性疾患の治療のために、１７β−ＨＳＤ３抑制活性を持っているテトラロン、ベンゾピランおよびベンゾフラノン誘導体を開示している。
【００１５】
ヒト子宮内膜および胎盤のミクロソーム１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ（１７β−ＨＳＤタイプ２または１７β−ＨＳＤ２とする）は、発現クローニングによりクローンされ、そしてアンドロゲンおよびエストロゲンを酸化のための基質として使って等しく活性があることが見出された（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  Ｓ．（１９９５）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，５５：５３３−５３４）。組み換え１７β−ＨＳＤ２は、エストラジオ−ル（Ｅ２）、テストステロン（Ｔ）、そしてジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のような高い活性の１７β−ヒドロキシステロイドをそれらの不活性なケト型に変換する。さらに、１７β−ＨＳＤ２は、より低い程度で、２０β−ヒドロキシプロゲステロン（２０βＰ）をプロゲステロン（Ｐ）に変換することができる。１７β−ＨＳＤ２の主な酸化活性を共に有する広範囲の組織分布は、酵素が、高い活性の１７β−ヒドロキシステロイドの不活性化において不可欠な役割を果たし、標的組織での性ホルモンの活性の衰退をもたらし得ることを示唆する。Ｄｏｎｇおよび彼の同僚は、ＳＡＯＳ−２ではなく、培養されたヒト骨芽細胞および骨芽細胞様骨肉腫細胞ＭＧ６３およびＴＥ８５において顕著な１７β−ＨＳＤ２活性を示した（Ｄｏｎｇ Ｙ他（１９９８）Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．，１３：１５３９−１５４６）。従って、骨細胞によるＥ１からＥ２、ＴからＡ、およびＤＨＴからＡへの相互転換の可能性は、骨芽細胞と他のステロイド敏感細胞におけるエストロゲンレセプターおよびアンドロゲンレセプターへの細胞内リガンド供給の局所的な規制のための重要な機構を表すことができた。ステロイドレベルのこの調整は、以下を含めて、多種多様な適応のために使用することができる：骨粗鬆症の予防と治療、卵巣がんの治療、乳がんの治療、子宮内膜がんの治療、子宮内膜症の治療、前立腺がんの治療および／またはアンドロゲン依存性脱毛症の治療。
【００１６】
ステロイド、さらに非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ２酵素のいくつかの可逆インヒビターまたは不可逆インヒビターが、文献からすでに知られている。これらの抑制性分子の特徴は文献で報告された（Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１０：４５３−７７）。さらに、国際特許出願ＷＯ  ０２／２６７０６は非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ２インヒビターを開示する。
【００１７】
治療で有用であると記述される若干のチエノピリミジノン誘導体がすでに文献で明らかにされている。ドイツ国特許出願ＤＥ２４１１２７３（シェーリングＡＧ）は、抗炎症活性を有している化合物を開示する。Ｍａｎｈａｓ他は、いくつかの置換チエノピリミジノンの合成および抗炎症性活性を記述する（Ｍａｎｈａｓ ＭＳ他（１９７２）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１５（１）：１０６−７）。Ｋａｐｕｓｔｉｎａ他は、若干数の置換チエノピリミドンの合成および抗菌活性、化学療法活性または抗腫瘍性活性を記述する（Ｋａｐｕｓｔｉｎａ ＭＶ他（１９９２）Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ２６（１）：５６−７、およびＫａｐｕｓｔｉｎａ ＭＶ他（１９９１）Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ２５（７）：３８−９）。
【００１８】
さらに、いくつかの他のチエノピリミジノン誘導体が記述されたが、しかしこれまでのところ医療での使用に関連づけられなかった。例えば、１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ ｒｅｇ．ｎｏ．３３３７７４−４２−８）および１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（クロロ）−［１］ベンゾチエノ−［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ ｒｅｇ．ｎｏ２９９９６２−６０−０）は、市販されている。さらに、置換チエノピリミドンがすでに開示されている、例えば、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１３（７Ｈ）−オン（ＣＡ登録番号３３３７７４−２６−８）、
２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４，１３（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ＣＡ登録番号１４１５８１−８０−８）、
２，３，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６，１０（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ＣＡ登録番号１４１５８１−８１−９）、
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１３（７Ｈ）−オン（ＣＡ登録番号３３３７８０−１９−１）、
３−ブチル−２，７−ジメチル−４ｂ，５，６，７，８，８Ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡ登録番号３９６２５−８０−４）、
１，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ−１４Ｈ−シクロヘプタ［４'，５'］チエノ［２'，３'：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−１４−オン−４−オキシム（ＣＡ登録番号２９９９６２−５９−７）、
１，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ−１４Ｈ−シクロヘプタ［４'，５'］チエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１４−オン−３−オキシム（ＣＡ登録番号２９６７９８−３１−７）、
１，２，３，４，７，９，１０，１２−オクタヒドロ−１２−オキソ−８Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル（ＣＡ ｒｅｇ ｎｏ．３２９０５９−６９−０）、
１，２，３，４−テトラヒドロ−１２Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−１２−オン（ＣＡ登録番号６０９４３−０７−９）、および
３−メチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−１３（１Ｈ）−オン（ＣＡ登録番号６７７３２０−１４−８）。
【００１９】
しかしながら、本発明者の知見によれば、上述した既に周知の化合物のいずれもが、ステロイドホルモン依存性疾患あるいは障害、特に１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）タイプ１、タイプ２あるいはタイプ３酵素の抑制を必要としているステロイドホルモン依存性疾患あるいは障害の治療および／または予防に有効でないことが記述されている。
【００２０】
選択的に１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ２および／または１７β−ＨＳＤ３酵素を抑制するが、望ましくは１７β−ＨＳＤタンパク質ファミリーの他のメンバー、あるいは他の性ステロイドの衰退または活性化の触媒を実質的に抑制しない化合物を開発する必要がある。特に、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的なインヒビターを開発することは本発明の目的である。さらに本化合物は、エストロゲンレセプター（両方のサブタイプαおよびβ）への親和性を持たないか、または純粋なアンタゴニスト結合親和性だけを持っている。
【００２１】
発明の要旨
したがって、本発明の目的は、貴重な薬理特性を有し、そしてエストロゲン依存性疾患および障害の治療に適している１７β−ＨＳＤ１および１７β−ＨＳＤ２酵素の新規インヒビターを開発することである。さらなる本発明の目的は、貴重な薬理特性を有し、アンドロゲン依存性疾患および障害の治療に適した１７β−ＨＳＤ３酵素の新規インヒビターを開発することである。
【００２２】
本発明のチオフェンピリミジノン誘導体は、治療において、特に、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ（ＨＳＤ）酵素の抑制を必要としているステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療または予防において価値あるものであるということが、現時点で見い出された。特に、式（Ｉ）の化合物は、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ３および／または１７β−ＨＳＤ２酵素の有効なインヒビターを表しており、そして乳がん、前立腺がん腫、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がんおよび子宮内膜肥厚のような悪性腫瘍ステロイド依存性疾患または障害の治療および／または予防だけでなく、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、プロスタジニア（ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、良性前立腺肥大、前立腺炎、にきび、脂漏症、男性型多毛症、アンドロゲン性脱毛症、性早熟症、腎臓肥大、多嚢胞卵巣症候群、または尿機能不全のような良性のステロイド依存性疾患または障害の治療および／または予防のための貴重な薬理学の特性をも所有する。有効量の本発明の化合物で治療および／または予防可能なさらなるエストロゲン依存性疾患は、多発性硬化症、 リウマトイド関節炎、アルツハイマ−病、結腸がん、組織損傷、皮膚の皺および白内障である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、骨粗鬆症の予防および治療のために、そして精子形成を阻害するために、および男性用避妊薬として有用であり得る。
【００２３】
したがって、本発明は、ステロイドホルモン依存性疾患または障害、好ましくは１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）の抑制を必要としている、最も好ましくは１７β−ＨＳＤタイプ１、１７β−ＨＳＤタイプ２または１７β−ＨＳＤタイプ３酵素の抑制を必要としているステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療および／または予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）
【００２４】
【化１】
0004612628.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なったアルキルを表し、または１つはアルキル、そして他はＨであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に１つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、該環は、必要に応じて、Ｒ１に結合している窒素原子に加えて、２つまでのヘテロ原子を含み、Ｎ原子の数は０から２であり、Ｏ原子またはＳ原子の数は各０〜１であり、そして該環が、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で置換され、
Ｒ３およびＲ４は、その結合部位と共に、飽和もしくは炭素原子の間に１つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、そして該環が、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で置換される］で示される化合物であるが、但し、該化合物は、１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒドではない化合物の使用に関する。
【００２５】
もう１つの態様によれば、本発明は、治療に使用するための、式（ＩＩ）
【００２６】
【化２】
0004612628.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なったＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、または１つはＣ１〜Ｃ８アルキルそして他はＨであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に１つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、該環は、必要に応じて、Ｒ１に結合している窒素原子に加えて、２つまでのＮ原子を含み、該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される２つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）ｎ−は、飽和または炭素原子の間に１つ以上の二重結合を含んでおり、
ｎは１から４までの整数であり、そして
Ｒ５およびＲ６は、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択されるが、ただし、
ｎが１、２または３を表し、そしてＲ１およびＲ２が、水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または３〜５個のメチレン基の非置換アルキレン基、またはアルキレン基の中に２〜４個のメチレン基を有するイミノアルキレン基を一緒に形成し、必要に応じてＮ原子において置換される場合、少なくとも（ｉｉｉ）Ｒ５もしくはＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくはアルキルカルボキシルとは異ならなければならず、または（ｉｖ）チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖―Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）ｎ−は、不飽和もしくは芳香族でなければならず、
ｎが２を表し、Ｒ１−Ｒ２が３〜５個のメチレン基の非置換アルキレン基を形成し、そしてＲ５がヒドロキシル基もしくはオキソ基を表す場合、Ｒ６は、ブロモ、ジブロモもしくはフェニルチオとは異ならなければならならず、あるいは、
ｎが２を表し、Ｒ１−Ｒ２が非置換ペンタメチレン基を形成し、そしてＲ６がカルボニルを表す場合、Ｒ５はフェニルチオとは異ならなければならない］で示される化合物に関する。
【００２７】
第３の態様によれば、本発明は、式（ＩＩ）
【００２８】
【化３】
0004612628.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なったＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、または１つはＣ１〜Ｃ８アルキルそして他はＨであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に１つ以上の二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成し、
該環は、必要に応じて、Ｒ１に結合している窒素原子に加えて、２つまでのＮ原子を含み、
該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で置換され、
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）ｎ−は、飽和または炭素原子の間に１つ以上の二重結合を含んでおり、
ｎは１から４までの整数であり、そして
Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキル（該アリール基は、必要に応じて置換されている）、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドからなる群から独立して選択されるが、ただし
ｎが１、２または３を表し、そしてＲ１およびＲ２が、水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または３〜５個のメチレン基の非置換アルキレン基、またはアルキレン基の中に２〜４個のメチレン基を有するイミノアルキレン基を一緒に形成し、必要に応じてＮ原子において置換される場合、（ｉｉｉ）少なくともＲ５もしくはＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アルキルカルボキシルもしくは＝Ｎ−ＯＨとは異ならなければならず、または（ｉｖ）チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖―Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）ｎ−は、不飽和もしくは芳香族でなければならず、
ｎが２を表し、Ｒ１−Ｒ２が３〜５個のメチレン基の非置換アルキレン基を形成し、そしてＲ５がヒドロキシル基もしくはオキソ基を表す場合、Ｒ６は、水素、ブロモ、ジブロモもしくはフェニルチオとは異ならなければならならず、
ｎが２を表し、Ｒ１−Ｒ２が非置換ペンタメチレン基を形成し、そしてＲ６がカルボニルを表す場合、Ｒ５はフェニルチオもしくはクロロとは異ならなければならず、
ｎが２を表し、チオフェン環に隣接する環系の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）ｎ−が飽和であり、そしてＲ１−Ｒ２がそれらの結合部位と共に非置換ピリジン環を形成する場合、Ｒ５もしくはＲ６の少なくとも１つは、水素とは異ならなければならず、または、
−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）ｎ−が非置換テトラメチレン基を表す場合、Ｒ１−Ｒ２は、カルボキシルエチルエステル基で置換されるテトラメチレン基とは異ならなければならない］で示される新規化合物に関する。
【００２９】
第４の態様によれば、本発明は、本明細書中で定義され、治療での使用が以前に開示されなかった式（ＩＩ）化合物を活性剤として含み、ならびに少なくとも薬学上受容できる担体を含む薬剤組成物に関する。
【００３０】
第５の態様によれば、本発明は、ステロイドホルモン依存性疾患あるいは障害の治療または予防のために、本明細書中で定義される式（Ｉ）の化合物、より好ましくは式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。ステロイドホルモン依存性疾患あるいは障害は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ−ゼ酵素、好ましくは１７β―ＨＳＤタイプ１、１７β−ＨＳＤタイプ２または１７β−ＨＳＤタイプ３の抑制を必要とする疾患または障害であることが好ましい。
【００３１】
第６の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物の調製のための方法に関する。ここで、
ａ）式２
【００３２】
【化４】
0004612628.tif 000005
の化合物またはその環置換類似物もしくは環修飾類似物を、好ましくは、ＰＣＣおよびセライトに晒すことにより酸化し、式３
【００３３】
【化５】
0004612628.tif 000006
で表されるオキソ置換化合物またはその類似物を得て、
ｂ）工程ａ）で得られたオキソ置換化合物を、さらに必要に応じて、Ｖｉｌｓ−ｍｅｉｅｒ反応に供し、好ましくはＰＯＣｌ３−ＤＭＦにより、式４
【００３４】
【化６】
0004612628.tif 000007
で表されるカルボニル置換化合物またはその類似物を得て、
ｉ）工程ｂ）で得られたカルボニル置換化合物中のクロロ置換基を、さらに必要に応じて、塩基の存在下で適切なチオールに供することによりアルキルチオまたはアリールチオで置換し、式５
【００３５】
【化７】
0004612628.tif 000008
で表されるアリールチオ置換化合物またはアルキルチオ置換化合物またはそれらの類似物を得て、
ｊ）工程ｃ）で得られたアリールチオ置換化合物またはアルキルチオ置換化合物を、さらに必要に応じて、
ｉ）式６
【００３６】
【化８】
0004612628.tif 000009
で表される化合物に還元し、
ｉｉ）ＮＨ２ＯＨと反応させて、式７
【００３７】
【化９】
0004612628.tif 000010
で表される化合物を得るか、
あるいは、
ｋ）工程ｂ）で得られた化合物を、さらに必要に応じて、
ｉ）還元して、カルボニル基をヒドロキシアルキル基に置換し、または
ｉｉ）塩基およびアセトンの存在下で適切なチオールに供することにより、クロロ置換基をチオール基で置き換え、そしてカルボニル基をオキソ置換アルケニルに置き換え、
あるいは、
ｌ）工程ａ）で得られた化合物を、さらに必要に応じて、ＤＭＦアセタールに供し、オキソ置換基に隣接する環の中にジメチルアミノメチレン置換基を導入する。
【００３８】
本発明の詳細な記述
定義
次の用語は、本発明での有用な化学組成物の種々の構成要素を記述するために使われる。 用語は次のように定義される。
【００３９】
本明細書中で使われる用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書中でそれらの広い限定しない意味で使われる。
【００４０】
用語「化合物」は、本明細書中で、任意および全ての異性体（例えば、鏡像体、立体異性体、ジアステレオマー、ロトマー（ｒｏｔｏｍｅｒ）および互変異性体）、ラセミ化合物もしくは異性体の混合物、プロドラッグ、および当該化合物の任意の薬学上受容できる塩をカバーすると理解されるべきである。
【００４１】
複数形が化合物、塩などに対して使われる場合、これは、単数の化合物、塩などもまた意味するものとみなされる。
【００４２】
用語「置換される」は、特定の官能基または部分が１つ以上の置換基を有することを意味する。任意の官能基が多数の置換基を有することができ、そして種々の可能性のある置換基が与えられている場合、置換基は独立して選択されて、そして同一でなくてもよい。用語「置換されない」は、特定の官能基が置換基を持たないことを意味する。用語「必要に応じて置換される」は、特定の官能基が置換されないか、または１つ以上の置換基によって置換されることを意味する。
【００４３】
任意の不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ、Ｓ）−配置で、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在することができ、どちらにしても最も活性がある。二重結合または環における置換基は、シス型（＝Ｚ−）またはトランス型（＝Ｅ−）で存在することができる。
【００４４】
本発明の化合物は、種々の置換基の性質によって、分子上に不斉中心を含むことができる。ある例では、非対称は、特定の化合物の２つの芳香環に隣接している中央の結合についての限定された回転によっても存在することができる。上に記述されるように、不斉中心の性質または束縛回転によってかのいずれにしても、（鏡像体とジアステレオマーを含めて）全ての異性体、分離した場合の純粋な異性体または部分的に精製された異性体またはそのラセミ混合物が本発明の領域の中に含まれることが意図される。
【００４５】
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ、フルオロ−）、臭素（Ｂｒ、ブロモ−）、塩素（Ｃｌ、クロロ）およびヨウ素（Ｉ、ヨード−）原子を意味する。Ｂｒ、ＣｌおよびＦが本発明の状況では好ましい。
【００４６】
用語「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、各々が個々にフッ素、臭素、塩素とヨード原子から成り立っている基から選択される、それぞれ２、３および４つの置換基をいう。
【００４７】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
【００４８】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基をいう。
【００４９】
用語「チオ」は、＝Ｓ基をいう。
【００５０】
用語「チオール」は、−ＳＨ基をいう。
【００５１】
用語「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）１−２−基をいう。
【００５２】
本発明の目的のため、種々の炭化水素含有部分の炭素成分は、炭素原子の最小数および最大数を指定する接頭辞により示される。すなわち、接頭辞Ｃｉ−Ｃｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」までを含めた存在する炭素原子の数を定義する。そのため、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を含んだアルキル、つまりメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびその異性体をいう。
【００５３】
用語「アルキル」は、直鎖、環状または分岐の、単一または複数の分枝を有する炭化水素ラジカルを表す。ここで、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を含む。１つの実施態様では、用語「アルキル」は、（Ｃ１−Ｃ８）で例示される直鎖または分岐の（単一または複数の分枝を有する）１〜８個の炭素原子のアルキル鎖を表し、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）で例示される１〜４個の炭素原子のアルキル鎖を表す。さらに、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ノルマルブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−もしくは３−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、シソヘキシルなどの官能基により例示される。用語「アルキル」は、例えば、メチレニル、エテニル、エチレニル、プロペニル（アリル）、メチル−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、オクタジエニルなどのような基を形成して部分的に不飽和であることができる。さらに、用語「アルキル」は、シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロプロピルなどを指すシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、および２−もしくは３−メチルシクロブチルまたは２−もしくは３−メチルシクロペンチルなどのその異性体を含む。シクロアルキル基はまた、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニルなどのような基を形成して部分的に不飽和であることができる。さらに、用語「アルキル」は、４〜１２個の炭素原子を含むシクロアルキル−アルキル基、好ましくは、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキセニルエチルのような基を形成する、上述のシクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル基で置換される上述の１〜４個の炭素原子のアルキル基を指す「シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を包含する。
【００５４】
用語「置換アルキル」は、まさに上述のアルキル、ならびに本明細書中で定義されたハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、イミノ、オキシム、アミド、アシルアミド、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、カルボキシル、スルファモイル、スルホンアミド、アルキルスルホニルから成り立っている群から独立して選択される最高５つまでの、より好ましくは３つまでの、最も好ましくは１つか２つの置換基で置換されたアルキルを意味する。これらの基は、アルキル部分の任意の炭素原子に結合することができる。置換アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、アリールチオ、好ましくはフェニルチオ、アルキルアシル基−ＣＯ−Ｒ”、カルボキシル基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ”、アルキルアミノ−ＮＲ”２、アルキルイミノ基＝Ｎ−Ｒ”、またはアルキルオキシム基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｒで好ましくは置換され、ここで、Ｒ”は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを表す。好ましくは、置換アルキルは、置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチル、置換メチレンおよび置換Ｃ２−Ｃ４−アルケニルを意味する。
【００５５】
用語「アルコキシ」は、Ｒが本明細書中で定義されるアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルである場合の−ＯＲを示し、ここで、アルキル鎖は、必要に応じて、本明細書中で定義されるようにさらに置換することができる。好ましくは、用語「アルコキシ」は、上述で定義された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと共に−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（すなわち（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）、または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル、好ましくはベンゾキシまたはフェネチロキシを意味し、必要に応じて、独立して選択される５つまでの置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシでアリール基において置換される。置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。
【００５６】
用語「アリールオキシ」は、Ａｒが本明細書中で定義されるアリール、置換アリール、置換アリールアルキルである場合の−ＯＡｒを意味する。好ましくは、Ａｒは本明細書中で定義されるアリールであり、必要に応じて、独立して選択される５つまでの置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシでアリール基において置換される。置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。好ましくは、アリールオキシは、必要に応じて、本明細書中で定義されるように置換されるフェノキシをいう。
【００５７】
用語「アシルオキシ」は、Ｒが本明細書中で定義されるアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールまたは置換アリールである場合の−Ｏ−ＣＯ−Ｒをいい、ここで、アルキル鎖は必要に応じて、本明細書中で定義されるようにさらに置換することができる。
【００５８】
用語「アルキルアシルオキシ」は、用語「アシルオキシ」の好ましい選択を表し、そして−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル基、好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、そして最も好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。
【００５９】
用語「アリールアシルオキシ」は、用語「アシルオキシ」の好ましい選択を表し、−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ基を意味する。ここで、Ａｒは、本明細書中で定義されるアリール、好ましくはフェニルを表し、必要に応じて、独立して選択される５つまでの置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシでアリール基において置換される。置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。
【００６０】
用語「アシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは本明細書中で定義される水素、アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（共に、必要に応じて、本明細書中で定義される独立して選択される置換基でアリール基において置換される）であり得る。好ましくは、用語「アシル」は、Ｒ‘が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくはベンジルを表す場合の−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’基を意味する。
【００６１】
用語「カルボニル」は、用語「アシル」の好ましい選択を表し、そして−ＣＨＯ基を意味する。
【００６２】
用語「アルキルアシル」は、用語「アシル」の好ましい選択を表し、そして官能基−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、好ましくは−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを意味する。
【００６３】
用語「アリールアシル」は、用語「アシル」の好ましい選択を表し、−ＣＯ−Ａｒを意味する。ここで、Ａｒは、本明細書中で定義されるアリール、好ましくはフェニルを表し、必要に応じて、アリールにおいて本明細書中で定義されるように置換される。
【００６４】
用語「カルボキシル」は、Ｒが本明細書中で定義される水素、アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（共に、必要に応じて、本明細書中で定義される独立して選択される置換基でアリール基において置換される）である場合の−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ基を意味する。好ましくは、用語「カルボキシル」は、Ｒ’が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル、好ましくはベンジルを表す場合の−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ’基を意味する。ここで、フェニル部分は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換することができる。置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。
【００６５】
用語「アルコキシカルボニル」は、用語「カルボキシル」の好ましい選択を表し、そしてＲが水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである場合の−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ基をいう。
【００６６】
用語「チオ−カルボキシル」は、Ｒが本明細書中で定義される水素、アルキル、置換アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（共に、必要に応じて、本明細書中で定義される独立して選択される置換基でアリール基において置換される）であり得る場合の−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＲ基を意味する。好ましくは、用語「チオ−カルボキシル」は、Ｒ’が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル、好ましくはベンジルを表す場合の−（Ｃ＝Ｏ）−ＳＲ’基を意味する。ここで、フェニル部分は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換することができる。置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。
【００６７】
用語「アルキルチオ」（「アルキルスルファニル」）および「アルキルスルホニル」は、それぞれ−ＳＲ基および−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１−２−Ｒ基を示す。ここで、Ｒは、本明細書中で定義されるアルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキルであり得る。好ましくは、用語「アルキルチオ」（「アルキルスルファニル」）は、−ＳＲ’を意味し、そして用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１−２−Ｒ’を意味する。ここで、Ｒ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−フェニル、好ましくはベンジルを表し、アルキル鎖において本明細書中で定義される３つまでの置換基、好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換される。
【００６８】
用語「アリールチオ」（「アリールスルファニル」）および「アリールスルホニル」は、それぞれ−Ｓ−Ａｒ基および−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１−２−Ａｒ基を示す。ここで、Ａｒは、本明細書中で定義されるアリール、置換アリールであり得る。好ましくは、Ａｒは、アリール基において本明細書中で定義される独立して選択される置換基、特に水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで必要に応じて置換されるアリール基を表す。その置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。好ましくは、アリールチオは、必要に応じて上記で定義されるように置換されるフェニルスルファニルを意味する。
【００６９】
用語「アミノ」は−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、本明細書中で定義される水素、アルキル（アルキル鎖において、独立して選択される最高５つまでの本明細書中で定義される置換基、特にヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで必要に応じて置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（共に、必要に応じて、本明細書中で定義される独立して選択される５つまでの置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシでアリール基において置換される。その置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。）であり得る。
【００７０】
用語「アルキルアミノ」は、用語「アミノ」の好ましい選択を表して、そしてＲおよびＲ’が独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基であり得る場合の−ＮＲＲ’基を意味する。
【００７１】
用語「イミノ」は、＝ＮＲ基を意味し、ここで、Ｒは、独立して、本明細書中で定義される水素、アルキル（アルキル鎖において、独立して選択される最高５つまでの本明細書中で定義される置換基、特にヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで必要に応じて置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（共に、必要に応じて、本明細書中で定義される独立して選択される５つまでの置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシでアリール基において置換される。その置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。）であり得る。
【００７２】
用語「アルキルイミノ」は、用語「イミノ」の好ましい選択を表して、そしてＲが独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基であり得る場合の＝ＮＲ基を意味する。
【００７３】
用語「オキシム」は＝Ｎ−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、独立して、本明細書中で定義される水素、アルキル（アルキル鎖において、独立して選択される最高５つまでの本明細書中で定義される置換基、特にヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで必要に応じて置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（共に、必要に応じて、本明細書中で定義される独立して選択される５つまでの置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシでアリール基において置換される。その置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。）であり得る。
【００７４】
用語「アルキル−オキシム」は用語「オキシム」の好ましい選択を表して、そしてＲが独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基であり得る場合の＝Ｎ−Ｏ−Ｒ基を意味する。
【００７５】
用語「アミド」は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ’を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、本明細書中で定義される水素、アルキル（アルキル鎖において、独立して選択される最高５つまでの本明細書中で定義される置換基、特にヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで必要に応じて置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（共に、必要に応じて、本明細書中で定義される独立して選択される５つまでの置換基、特にヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシでアリール基において置換される。その置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。）であり得る。
用語「アルキルアミド」は、用語「アミド」の好ましい選択を表して、そしてＲおよびＲ’が独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基であり得る場合の−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ’を意味する。
【００７６】
用語「アリール」は６〜１４個の、いっそう好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香環、または少なくとも１つの環が芳香族である多数の縮合環を有する芳香族炭素環式基を意味する。好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、さらにビフェニルである。
【００７７】
アリール基は、本明細書中で定義されるハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、オキソ、チオール、カルボキシル、アリールオキシまたはアリールアルキルオキシ（共に、必要に応じて、本明細書中で定義される独立して選択される置換基で、アリール部分において置換される。）、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アリールチオまたはアリールアルキルチオ（共に、必要に応じて、本明細書中で定義される独立して選択される置換基で、アリール部分において置換される。）、アミノ、アミド、アシルおよびアシルアミノからなる群から独立して選択される置換基により、必要に応じて置換することができる。その置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して３つまでである。
【００７８】
置換アリールは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（好ましくはメトキシ）、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲンからなる群から独立して選択される置換基により、好ましくは置換される。その置換基の数は、ハロゲンに対して５つまで、他の上記置換基の任意の組み合わせに対して４つまで、好ましくは３つまでである。好ましくは、置換アリールは置換フェニルである。
【００７９】
用語「アリールアルキル」は、独立して選択される３つまでのアリール基で置換されるアルキル基を意味する。好ましくは、用語「アリールアルキル」は、「アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル」またはジアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを意味し、ここで、アリールは、上記で定義されるアリール基である。アリールアルキルは、好ましくはベンジル（−ＣＨ２−フェニル）またはフェネチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル）である。
【００８０】
用語「置換アリールアルキル」は、上記で定義されるようにアリール基が置換される場合の、上記で定義されるアリールアルキル基を意味する。
【００８１】
本明細書中で使われる用語「プロドラッグ」は、患者への投与の後、化学的プロセスまたは生理学プロセスを介してインビボで薬剤を放出する薬剤前駆体である本発明の化合物の誘導体を表す。特に、プロドラッグは、インビボでの生理条件下で切断され、それにより化合物の活性成分を放出することができるさらなる置換基を官能基が有するところの本発明の化合物の誘導体である。（例えば、生理的ｐＨの状態にされた、または酵素作用を介したプロドラッグは、望ましい薬剤形式に変換される）。
【００８２】
用語「薬学上受容できる塩」は、薬学的に受容でき、そして本発明の化合物を投与された患者にとって実質的に無毒である塩形成体を意味する。式Ｉの化合物の薬学上受容できる塩としては、適切な無毒の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される通常もしくは化学量論的な酸付加塩または塩基付加塩が挙げられる。例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物からの酸付加塩は、好ましくは有機酸または無機酸で形成される。適切な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例としては、カルボン酸、ホスホン酸またはスルホン酸であり、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、ｍａｌｅｎｉｃ酸、マロン酸、サリチル酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、グルタル酸、２−もしくは３−グリセロリン酸および他の鉱酸ならびに当業者に周知のカルボン酸である。塩は、従来の手法で塩を生産するために十分な量の所望の酸と遊離塩基形状物とを接触させることによって、調製される。酸置換基を含む化合物はまた、無機塩基または有機塩基で塩を形成することができる。塩形成のための適切な塩基の例としては、以下に限定されないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウム）の水酸化物のような無機塩基、および水酸化アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような第四級水酸化アンモニウム）からの誘導体が挙げられる。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ベンジルアミン、ピペリジンおよびピロリジンなどのような薬学上受容できるアミンで形成された塩もまた意図される。特定の化合物、例えばカルボキシルまたはフェノール性ヒドロキシルを有する化合物は、本質的に酸性であろう。フェノールの塩は、当業者に周知の手順により、上述の任意の塩基と共に酸性化合物を加熱することによって作ることができる。
【００８３】
本明細書中で使われる用語「組成物」は、特定の量での特定の成分の組み合わせを含む生成物、および特定の量での特定の成分の組み合わせを直接または間接的に生じさせるいずれかの生成物を包含することが意図される。
【００８４】
本明細書中で使われる語句「有効量」は、治療される兆候および／または症状を顕著および好ましく緩和する（例えば、好ましい臨床効果を提供する）のに十分である化合物または組成物の量を意味する。薬剤組成物で使われる活性成分の有効量は、治療される特定の症状、症状の重篤度、治療の期間、同時に行われている治療の性質、使用される特定の活性成分、利用される薬学上受容できる賦形剤／担体および他の要因によって、主治医の知見および専門的知識の範囲内で変動する。
【００８５】
望ましい実施態様
本発明の望ましい実施態様によれば、ステロイドホルモン依存性疾患または障害、好ましくは１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制を必要としている、最も好ましくは１７β−ＨＳＤタイプ１、１７β−ＨＳＤタイプ２または１７β−ＨＳＤタイプ３酵素の抑制を必要としているステロイドホルモン依存性疾患または障害ための薬剤の製造用に使用される化合物は、以下のように定義される。その化合物は、式（ＩＩ）
【００８６】
【化１０】
0004612628.tif 000011
を有する。
【００８７】
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同じまたは異なったＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、または１つはＣ１〜Ｃ６アルキルそして他はＨであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、その結合部位と共に、飽和もしくは環原子の間に二重結合を含む五、六、七または八員環系を形成する。その環は、必要に応じて、Ｒ１に結合している窒素原子に加えて、２つまでのＮ原子を含む。そして当該環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキルからなる群から独立して選択される２つまでの置換基で置換される。ここでアリール基は、必要に応じて、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドで置換される。
【００８８】
チオフェン環に隣接している環系の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−（ＣＨ）ｎ−は、飽和または炭素原子の間に１つ以上の二重結合を含んでいる。
【００８９】
ｎは、１から４までの整数である。
【００９０】
そして、Ｒ５およびＲ６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールもしくはアリールアルキルからなる群から独立して選択される。ここでアリール基は、必要に応じて、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アリールチオ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アミノ、オキシム、アシル、カルボキシル、チオカルボキシルおよびアミドで置換される。
【００９１】
ただし、上記化合物は、１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒドではない。
【００９２】
好ましい実施態様によれば、式（ＩＩ）の化合物は、以下のように特徴付けられる。
【００９３】
Ｒ１およびＲ２により共に形成された五、六、七または八員環系が、オキソ、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルからなる群から独立して選択される２つまでの置換基で置換され、必要に応じて−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒまたは−Ｎ（Ｒ）２で置換される。
【００９４】
Ｒ５およびＲ６は、水素、オキソ、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ'、−Ｓ−Ｒ'、−ＳＯ−Ｒ'、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、または−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルケニルまたは＝Ｃ１−Ｃ４−アルキレンからなる群から独立して選択され、必要に応じてアルキル鎖において−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯ−Ｒ、または＝Ｎ−Ｏ−Ｒで置換される。
【００９５】
ここで、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、Ｒ'は水素、Ｃ１−Ｃ８−アルキル（直鎖、環状または分岐でありえる）、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはベンジル、またはアリール、好ましくはフェニルを表す。
【００９６】
特に好ましい化合物は、Ｒ１およびＲ２が、それらの結合部位と共に、必要に応じて置換された五、六、七または八員環系を形成し、それらが飽和、または環原子の間に１つ以上の二重結合を含んでおり、その環が、Ｒ１が付加する窒素原子に加えて最高２つまでのＮ原子を必要に応じて含んでいるものである。
【００９７】
式（ＩＩ）の特に好ましい化合物は、Ｒ５が、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｓ−フェニル、−ＳＯ−フェニルからなる群から独立して選択されるものである。
【００９８】
式（ＩＩ）のさらに好ましい化合物は、Ｒ６が、水素、カルボニル、アルキルカルボキシル、好ましくは−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、または＝Ｃ１−Ｃ４−アルキレンからなる群から独立して選択され、必要に応じてアルキル鎖において−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＯ−Ｒ、または＝Ｎ−Ｏ−Ｒで置換されるものである。ここで、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表す。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明は、以下に例示された化合物からなる群から選択される化合物に関する。
２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４，１３（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
１，２，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシクロペンタ［４'，５'］チエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］−アゼピン−３，１２−ジオン、
１，２，３，４，８，９，１０，１１，１２−ノナヒドロシクロヘプタ［４'，５'］チエノ［２'，３'：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−５（５ａＨ），１４−ジオン、
１，２，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゾシン−４，１４（３Ｈ）−ジオン、
１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１２Ｈ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−１２−オン、
５，６−ジヒドロ−２，３−ジメチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
５，６−ジヒドロ−３−メチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
５，６−ジヒドロ−３−エチル−２−メチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
４−クロロ−１，２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］−アゾシン−１４−オン−４−カルボキシアルデヒド、
１，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ−１４Ｈ−シクロヘプタ［４'，５'］チエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１４−オン、
８−クロロ−５，６−ジヒドロ−３−メチル［１］ベンゾチエノ［２， ３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−７−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（エチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（ブチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（イソプロピルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（ｔ−ブチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（シクロペンチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（シクロヘキシルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−ヒドロキシメチル、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（シクロヘキシルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−ヒドロキシメチル
オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−オキシム−メチル、
４−クロロ−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−ヒドロキシメチル、
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチレン−２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４，１３（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン、
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−（３−オキソ）−１−ブテン、および
１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（ブチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−（３−オキソ）−１−ブテン、
あるいはこれらの薬学上受容できる塩。
【０１００】
一般に使われるプロドラッグ、そしてこれらの化合物の活性な代謝産物と同様に、本発明の化合物の製薬上で受容できる塩もまた、本発明の範囲の中にある。
【０１０１】
本発明はまた、活性剤として治療での使用が以前に発表されていなかった１つ以上の本発明の化合物、またはその塩もしくはそのプロドラッグ、および少なくとも１つの製薬上で受容できる担体を含む製薬組成物に関する。
【０１０２】
さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトのステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療または予防のために、本明細書中で定義される有効量の新規化合物の使用に関する。好ましくは、ステロイドホルモン依存性疾患または障害は、エストラジオールまたはテストステロン依存性疾患または障害である。
【０１０３】
望ましい実施態様で、本発明は、哺乳動物でのステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療または予防のために、本発明の中で定義される有効量の新規化合物の使用に関する。それによってステロイドホルモン依存性疾患または障害は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素、好ましくはヒト１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素タイプ１、タイプ２またはタイプ３の抑制を必要とする。
【０１０４】
本発明のさらに望ましい実施態様では、治療または予防されるステロイドホルモン依存性疾患または障害は、一般化手法および／または組織特異性手法において、内因性１７β−エストラジオールまたはテストステロン濃度を下げることを必要とする。
【０１０５】
本発明はまた、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）タイプ１、タイプ２またはタイプ３活性に関する症状を有するヒトのような哺乳動物の治療方法であって、症状を治療するために有効な量の本発明の化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む方法に関する。リストされた症状の治療で使われた他の薬と組み合わせて、本発明の化合物の投与が考慮される。
【０１０６】
本発明の状況で治療または予防される症状としては、乳がん、前立腺癌腫、卵巣がん、子宮がん、子宮体がん、子宮内膜肥厚化、子宮内膜症、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、プロスタジニア（Ｐｒｏｓｔａｄｙｎｉａ）、良性前立腺肥大症、前立腺炎、にきび、脂漏症、男性型多毛症、アンドロゲン脱毛症、性早熟症、腎臓肥大、多嚢胞卵巣症候群および尿機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の状況で治療または予防されるさらなる症状としては、骨粗鬆症が挙げられる。
【０１０７】
さらに、有効量の本発明の化合物で治療および／または予防できるエストロゲン依存性疾患は、多発性硬化症、関節リウマチ、アルツハイマー病、結腸がん、組織損傷、皮膚の皺および白内障である。
【０１０８】
好ましい実施態様において、本発明は、哺乳動物における前述の疾患または障害の内の１つを治療または防止するのための有効量の本発明の化合物の使用に関する。ここで、哺乳動物というのは、ヒト、好ましくは女性、そして最も好ましくは婦人科疾患にある閉経期前または閉経期周辺の女性である。
【０１０９】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、精子形成をブロックするのに、および男性用避妊薬として有用であり得る。
【０１１０】
開示された化合物はまた、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ （ＨＳＤ）タイプ１、タイプ２および／またはタイプ３活性の存在または不存在をスクリーニングするための診断薬（例えば、診断キットで、または検査室での使用のため）としても有用である。
【０１１１】
本発明の方法は、いろいろな実施態様の形式で取り入れることができ、その実施態様の少数だけが本明細書中で開示されていることは理解されるであろう。他の実施態様が存在し、そして本発明の精神から外れないことは当業者には明白であろう。そのため、記述された実施態様は例示するものであり、そして限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１２】
投与形態
本発明の方法は、ステロイドホルモン依存性疾患または障害、特にエストラジオールステロイドホルモン依存性疾患または障害の哺乳動物、好ましくは人と他の霊長類における治療のために主に意図される。ここで、ステロイドホルモン依存性疾患または障害は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素、好ましくはタイプ１の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＥＣ１．１．１．６２）の抑制を必要とすることが望ましい。
【０１１３】
本化合物は、単位服用量処方において、経口、皮膚塗布、非経口、注射、肺送達もしくは経鼻送達、または舌下、直腸内、または経膣によって投与することができる。用語「注射によって投与する」としては、注入テクニックの使用と同様、静脈内、関節内、筋肉内（例えば、活性化合物がゆっくりと血の中に貯蔵所から放たれて、そしてそこから標的器官まで運ばれる蓄積注射によって）、腹腔内、皮内、皮下および髄腔内注射が挙げられる。皮膚投与は、局所適用または経皮的投与を含むことができる。１つ以上の化合物が、賦形剤、アジュバント（例えば、緩衝液）、担体、不活性固体希釈剤、懸濁剤、防腐剤、フィラー、安定剤、抗酸化剤、食品添加物、生体内利用増進剤、コーティング材料、顆粒剤および崩壊剤、結合剤などのような１つ以上の無毒な製薬上受容できる補助剤、および必要であれば他の活性成分と共同して存在し得る。
【０１１４】
本薬剤組成物は、例えば、即座の放出、持続的放出、パルス放出、２工程以上の放出、貯蔵放出または他の種類の放出として処方することができる。
【０１１５】
本発明による薬剤組成物の製造は、当該技術分野で知られる方法に従って行うことができ、さらにそれより詳細に以下で説明される。一般的に知られ使用されている製薬上受容できる補助剤ならびにさらなる適切な希釈剤、香料、甘味料、着色剤などは、意図される投与様式ならびに溶解度、生体利用率などの活性化合物の特性に依存して使用することができる。適切な補助剤およびさらなる成分は、薬局、化粧品および関連分野で推奨されるようなものであり、好ましくはヨーロッパ薬局方、「ＧＲＡＳ」リスト（「一般的に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）食品添加物のＦＤＡリスト）で認可または列挙したＦＤＡにおいてリストされるものである。
【０１１６】
一般式（Ｉ）の化合物または１つ以上の当該化合物を含む薬剤組成物の適用の１つの様式は、経口適用である。例えば、タブレット、ピル、糖衣錠、硬いジェルカプセルおよび柔らかいジェルカプセル、顆粒、ペレット、水溶液、脂質性溶液、油性溶液または他の溶液、水中オイル乳濁液のような乳濁液、リポソーム、水性懸濁液または油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤、固体乳濁液、固体分散液または分散パウダーによるものである。経口投与用の薬剤組成物の調製のために、上述で定義された本発明の目的に適した化合物は、一般的に知られ使われているアジュバントおよび賦形剤、例えば、アラビアゴム、滑石粉、でんぷん、糖類（例、マニトース（ｍａｎｎｉｔｏｓｅ）、メチルセルロ−ス、乳糖）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性溶媒または非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑油、保存料、香料（例、精油）、溶解促進剤（例、安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコ ―ル）または生体利用促進剤（例、ＧｅｌｕｃｉｒｅＴＭ）などと混合することができる。薬剤組成物において、活性成分はまた、微小粒子（例えば、ナノ粒子）の組成物の中で分散させることができる。
【０１１７】
非経口投与のために、活性剤は、生理的に受容できる希釈剤、例えば、水、緩衝液、オイル（安定剤の有無にかかわらない）、界面活性剤、分散剤または乳化剤の中に溶解または懸濁することができる。オイルの例としては、以下に限定されないが、オリ−ブオイル、ピ−ナツオイル、綿実油、大豆油、ヒマシ油およびゴマ油を使うことができる。より一般的に言えば、非経口投与のために、活性剤は、水溶液、脂質性溶液、油性溶液または他の種類の溶液もしくは懸濁液の形式であり、さらにリポソームまたはナノ懸濁液の形で投与することができる。
【０１１８】
経皮適応は、当該技術分野で知られているように、活性剤の経皮送達のために特別に設計された適切なパッチにより、必要に応じて透過性促進剤の存在下で達成することができる。さらに、乳濁液、軟膏、ペースト、クリームまたはジェルも経皮送達のために使うことができる。
【０１１９】
もう１つの投与の適切な様式は、長期間にわたる活性剤の制御された放出のために貯蔵部分を含んでいる膣内デバイス（例えば、膣リング）または子宮内システム（ＩＵＳ）である。薬剤の直腸投与または膣投与のために、本化合物はまた、座薬の形で投与することができる。これらの組成物は、常温で固体であるが、直腸または膣の温度において液体となり、従って薬物を放出するために直腸または膣において解ける非刺激性賦形剤と薬剤を混ぜることによって調製することができる。
【０１２０】
他の適応様式は、生分解性ポリマーまたは合成ケイ素樹脂（例えば、シリコンゴム）のような不活性な担体材料を含む貯蔵所移植組織の移植によってである。このような移植は、長期間（例えば、３〜５年）にわたって制御された方法で活性剤を放出するように設計される。
【０１２１】
特定の投与方法は、いろいろな要因に依存するであろうことは当業者によって理解されるであろう。そしてそのすべては、治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）を投与するときに日常的に考慮される。
【０１２２】
任意の特定の患者のための本発明の薬剤の現実に必要とされる用量は、種々の要因に依存している。その要因としては、使用された特定の化合物の活性、治療される特定のＨＳＤタイプ１、タイプ２またはタイプ３関連の症状、処方される特定の組成物、投与の様式、投与時間および持続時間、投与経路および治療される特定部位、さらに患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康状態、患者の性、患者のダイエット、排泄頻度、薬剤の組み合わせ、および治療を受けている症状の重篤度が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
最適な治療方針、すなわち治療の様式および規定された日数の間に与えられた式Ｉの化合物または製薬上受容できるその塩の用量の１日の数量は、従来の治療テスト使って、当業者によって正当に評価されることは、さらに理解されるであろう。所定の一連の症状のための最適な用量は、従来の用量決定テストを使って、所定の化合物の実験的なデータから判断して当業者によって確認され得る。経口投与については、一般に使用される模範的な毎日の用量は、全体重に対して約０．０１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであろう。それによって治療の方針は、適切な時間間隔で繰り返されるかもしれない。プロドラッグの投与は、完全に活性な化合物の重量レベルと化学的に等しい重量レベルで服用することができる。非経口投与のための１日の服用量は、一般に全体重に対して約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。１日の直腸用量レジメンは、一般に全体重に対して約０．０１μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇである。１日の腟内用量レジメンは、一般に全体重に対して約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。１日の局所的な用量レジメンは、日に１〜４回投与され、一般に約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。経皮濃度は、一般的に全体重に対して約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日の用量を維持することが必要となる。
【０１２４】
略語および頭字語
本明細書中で使用される次の用語は、以下に示された意味を有する。
２０βＰ      ２０βＰ−ヒドロキシプロゲステロン
Ａ            ４−アンドロステン−３，１７−オン
Ａｃ          アセチル
ＡｃＯＨ      酢酸
ＨＳＤ        ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
ＤＨＴ        デヒドロテストステロン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド
Ｅ１          エストロン
Ｅ２           エストラジオール
ＥＲ          エストロゲンレセプター
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＧｎＲＨ      ゴナドトロピン放出ホルモン
ＧＲＡＳ      一般に安全と認められる
ＭＳ          質量分析法
ＮＡＤ（Ｐ）［Ｈ］    ニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド（ホスフェート）［還元ＮＡＤ（Ｐ）］
ＮＭＲ        核磁気共鳴
Ｐ            プロゲステロン
ＰＣＣ        ピリジニウムクロロクロメート
Ｔ            テストステロン
ＴＢＡＢ      テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＯＦ        「飛行時間」
実験セクション
一般的な調製法
本発明の化合物は、周知の化学反応および手順を使用することによって調製することができる。であるが、次の一般的な調製の方法は、実用的な実施例を例証するために、実験セクションにおいて以下に与えられた特定の詳細によって１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼンヒビターを読者が合成するのを補助するために提出される。
【０１２５】
これらの方法の変更可能なすべての官能基は、以下で特に定義されない場合は、一般的な記述で記載される。
【０１２６】
特許請求された任意の各官能基を有する本発明の化合物が、以下に掲げた方法の各々により調製できないことがありうることは認識される。各方法の範囲の中で、保護基または非関与基の役を務め得る任意の置換基が、試薬または中間体の上に現われることがある。これらの官能基は、当業者に周知の方法を利用して、本発明の化合物を与える合成スキームの過程の間に導入および／または除去される。
【０１２７】
本発明の化合物は、実験セクションで記述される図２〜６において示されるように調製することができる。または、クレ−ムの式（Ｉ）によって定義された環置換化合物または環修飾化合物が、例えば図１の出発化合物（２）の環置換類似物または環修飾類似物を使うことにより、同様に調製できることは明白である。
【０１２８】
本発明は、以下の非限定的な実験的なセクションによって説明される。本発明の性質および本発明の実施の様式をより完全に説明するために、以下の実施例は提出されるが、それらは限定するものと考えるべきではない。
【０１２９】
実施例
実施例１
図１  クラス２〜５化合物の合成
【０１３０】
【化１１】
0004612628.tif 000012
第一表  調製された化合物クラス２〜４の個々の化合物
【０１３１】
【表１】
0004612628.tif 000013
【０１３２】
【表２】
0004612628.tif 000014
【０１３３】
２ａ〜ｉの合成のための一般的手順：
２ａ  ２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−１３（１Ｈ）−オン
【０１３４】
【化１２】
0004612628.tif 000015
【０１３５】
乾燥ジクロロエタン（１５００ｍｌ）中のエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−カルボキシレート１ｂ（２２ｍｏｌ）およびε−カプロラクタム（０．３３ｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３を滴下した。４／５の溶媒を蒸発した後、出発物質がＴＬＣ上で検出されなくなるまで、混合物を還流下で加熱した。水（２００ｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を２０％のＫＯＨで塩基性にした。溶液はＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水および水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過の後に溶媒を蒸発させた。エタノ−ルからの再結晶は、２ａを収率９０％の白い結晶として与えた。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．８５  （１０Ｈ，  ｍ）， ２．７５ （２Ｈ，  ｍ）， ３．００ （４Ｈ， ｍ）， ４．３５  （２Ｈ， ｍ）
２ｂ  １，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１２Ｈ−シクロペンタ［１‘，５’］チエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］−アゼピン−１２−オン
【０１３６】
【化１３】
0004612628.tif 000016
【０１３７】
エチル２−アミノシクロペンタ（ｂ）−チオフェン−３−カルボキシレートが使われた以外は上記と同じようにして、２ｂを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ Ｓ  １．８３  （８Ｈ，  ｍ），  ２．４５  （２Ｈ，  ｑｎ），  ３．００  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｍ）
２ｃ  １，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ−１４Ｈ−シクロヘプタ［４‘，５’］チエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−１４−オン
【０１３８】
【化１４】
0004612628.tif 000017
【０１３９】
エチル２−アミノシクロ−ヘプタ（ｂ）−チオフェン−３−カルボキシレートが使われた以外は上記と同じようにして、２ｃを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．７７  （１２Ｈ，  ｍ），  ２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｍ）
２ｄ  ２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゾシン−１４（１Ｈ）−オン
【０１４０】
【化１５】
0004612628.tif 000018
【０１４１】
２−アザシクロオクタノンが使われた以外は上記と同じようにして、２ｄを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．４０  （２Ｈ，  ｍ），  １．５６  （２Ｈ，  ｍ）， １．８９  （８Ｈ，  ｍ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２７  （２Ｈ，  ｍ）
２ｅ  １，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１２Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−１２−オン
【０１４２】
【化１６】
0004612628.tif 000019
【０１４３】
バレロラクタムが使われた以外は上記と同じようにして、２ｅを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ δ  １．９１  （８Ｈ，  ｍ）， ２．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９７  （４Ｈ，  ｍ），  ４．０２  （２Ｈ，  ｔ）
２ｆ  ２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ｐｉｒｏｒｏ［１，２−ａ］ピリミジン−１０（１Ｈ）−オン
【０１４４】
【化１７】
0004612628.tif 000020
【０１４５】
２−ピロリジノンが使われた以外は上記と同じようにして、２ｆを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ δ  １．８６  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２８  （２Ｈ，  ｑｎ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｔ），  ４．１６  （２Ｈ，  ｔ）
２ｇ  ５，６，７，８−テトラヒドロ−２，  ３−ジメチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１４６】
【化１８】
0004612628.tif 000021
【０１４７】
Ｎ−メチルアセトアミドが使われた以外は上記と同じようにして、２ｇを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ １．８６  （４Ｈ，  ｍ）， ２．５８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．００  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （３Ｈ，  ｍ）
２ｈ  ５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１４８】
【化１９】
0004612628.tif 000022
【０１４９】
アセトアミドが使われた以外は上記と同じようにして、２Ｈを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．８７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （２Ｈ，  ｍ）， ３．５６  （３Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （１Ｈ，  ｓ） 
２ｉ  ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−エチル−３−メチル［１］ベンゾチエノ［２，  ３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１５０】
【化２０】
0004612628.tif 000023
【０１５１】
Ｎ−メチルプロパンアミドを使った以外は上記と同じようにして、２ｉを合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ δ １．３６  （３Ｈ，  ｔ），  １．８５  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （３Ｈ，  ｓ）
３ａ〜ｉの合成の一般的手順：ＰＣＣ（３７ｍｍｏｌ）、セライト（２０ｇｕｒａｍｕ）および化合物２あーる（７．３ｍｍｏｌ）を微細粉の中に混合し、乾燥ベンゼン（１５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、一晩中還流下で加熱した。冷やされたスラリ−を、セライトのパッドを通してろ過し、そして溶媒を蒸発させた。エタノ−ルからの再結晶は、３ａを白い粉を収率５０％で与えた。
【０１５２】
３ａ  ２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２'，３'：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４，１３（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０１５３】
【化２１】
0004612628.tif 000024
１Ｈ ＮＭＲ δ １．５８  （６Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｑｎ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｔ），  ３．０７  （２Ｈ，  ｍ）， ３．２８  （２Ｈ，  ｔ）， ４．３６  （２Ｈ，  ｍ）
３ｂ  １，２，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシクロペンタ［４‘，５’］チエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］−アゼピン−３，１２−ジオン
【０１５４】
【化２２】
0004612628.tif 000025
１Ｈ ＮＭＲδ １．８８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．９２  （２Ｈ，  ｍ）， ３．０９  （２Ｈ，  ｍ）， ３．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３９  （２Ｈ，  ｍ）
３ｃ  １，２，３，４，８，９，１０，１１，１２−ノナヒドロシクロヘプタ［４‘，５’］チエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−５（５ａＨ），１４−ジオン
【０１５５】
【化２３】
0004612628.tif 000026
１Ｈ ＮＭＲδ １．９０  （１２Ｈ，  ｍ），  ２．８３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｍ）， ３．５７  （２Ｈ，  ｍ）， ４．３６  （２Ｈ，  ｍ） 
３ｄ  １，２，７，８，  ９，１０，１１，１２−オクタヒドロ［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゾシン−４，１４（３ｈ）−ジオン 
【０１５６】
【化２４】
0004612628.tif 000027
１Ｈ ＮＭＲδ １．４５  （２Ｈ，  ｍ）， １．６１  （２Ｈ，  ｍ），  １．９７  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２４  （２Ｈ，  ｑｎ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｍ）， ３．０２  （２Ｈ，  ｍ）， ３．２９  （２Ｈ，  ｔ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｍ） 
３ｅ  １，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−１２Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−１２−オン
【０１５７】
【化２５】
0004612628.tif 000028
１Ｈ ＮＭＲδ １．９９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｑｔ）， ２．６６  （２Ｈ，  ｔ）， ３．０１  （２Ｈ，  ｔ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｔ）， ４．０３  （２Ｈ，  ｔ）
３ｆ  ２，３，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６，１０（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０１５８】
【化２６】
0004612628.tif 000029
１Ｈ ＮＭＲδ ２．２９  （４Ｈ，  ｍ）， ２．６７  （２Ｈ，  ｔ）， ３．２４  （４Ｈ，  ｍ）， ４．１９  （２Ｈ，  ｔ） 
３ｇ  ５，６−ジヒドロ−２，３−ジメチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０１５９】
【化２７】
0004612628.tif 000030
１Ｈ ＮＭＲδ ２．２４  （２Ｈ，  ｑｎ）， ２．６３  （３Ｈ，  ｓ），  ２．６６  （２Ｈ，  ｍ）， ３．２８  （２Ｈ，  ｔ）， ３．５９  （３Ｈ，  ｓ）  
３ｈ  ５，６−ジヒドロ−３−メチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０１６０】
【化２８】
0004612628.tif 000031
１Ｈ ＮＭＲδ ２．２５  （２Ｈ，  ｑｎ）， ２．６９  （２Ｈ，  ｔ）， ３．３１  （２Ｈ，  ｔ）， ３．６０  （３Ｈ，  ｓ）， ８．０８  （１Ｈ，  ｓ）  
３ｉ  ５，６−ジヒドロ−３−エチル−２−メチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０１６１】
【化２９】
0004612628.tif 000032
１Ｈ ＮＭＲ δ １．３９  （３Ｈ，  ｔ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｑｎ）， ２．６７  （２Ｈ，  ｍ）， ２．８１  （２Ｈ，  ｑ）， ３．２９  （２Ｈ，  ｔ）， ３．５９  （３Ｈ，  ｓ）
４ａ〜４ｅの合成の一般的手順：ＰＯＣｌ３（１３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１７０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に０℃において滴下した。３０分後に、ＣＨ２Ｃｌ２ （１５ｍｌ）中の３ａ（１７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、室温にして、そして４８時間攪拌し。反応物を、ＮＡＯＡｃでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水および水で洗浄して、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過の後に溶媒を蒸発させた。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ、９：１を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。エタノ−ルからの再結晶により、４ａを黄色の結晶として収率７５％で得た。
【０１６２】
４ａ  ４−クロロ−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド
【０１６３】
【化３０】
0004612628.tif 000033
１Ｈ ＮＭＲ δ １．８６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｄｔ）， ３．０７  （２Ｈ，  ｍ）， ３．２８  （２Ｈ，  ｄｔ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｍ）， １０．２１  （１Ｈ，  ｓ）
４ｂ  ４−クロロ−１，２，３，７，８，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］−アゾシン−１４−オン−４−カルボキシアルデヒド
【０１６４】
【化３１】
0004612628.tif 000034
【０１６５】
フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、主要な生成物として化合物４ｂおよび主要でない生成物として化合物１１を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．４４  （２Ｈ，  ｍ），  １．６０  （２Ｈ，  ｍ）， １．９３  （４Ｈ，  ｍ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２８ （２Ｈ，  ｍ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｍ），  １０．２１ （１Ｈ，  ｓ）
１１  ４−クロロ−１，２，７，９，１０，１１，１２，１４−オクタヒドロ−１４−オキソ−８Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］−アゾシン−３，７−ジカルボアルデヒド
【０１６６】
【化３２】
0004612628.tif 000035
１Ｈ ＮＭＲ δ （ＣＤＣｌ３）  １．３１  （２Ｈ，  ｍ），  １．８２  （５Ｈ，  ｍ），  ２．４３  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｔ）  ３．２９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｍ）， ４．９３  （１Ｈ，  ｍ）， ９．９２  （１  Ｈ，  ｓ），  １０．２１  （１Ｈ，  ｓ）
４ｃ  ８−クロロ−４−オキソ−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド
【０１６７】
【化３３】
0004612628.tif 000036
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ δ ２．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （４Ｈ，  ｍ）， ４．２０  （２Ｈ，  ｍ），  １０．２０  （１  Ｈ，  ｓ）
４ｄ  １，２，３，４，５，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ−１４Ｈ−シクロヘプタ［４‘，５’］チエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１４−オン
【０１６９】
【化３４】
0004612628.tif 000037
１Ｈ ＮＭＲ δ ２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｍ）， ３．６０  （３Ｈ，  ｓ）， ８．０４  （１Ｈ，  ｓ）， １０．２２  （１Ｈ，  ｓ）１Ｈ  ＮＭＲ δ ２．８２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．３１  （２Ｈ，  ｍ）， ３．５９  （３Ｈ，  ｓ）， ８．０３  （１Ｈ，  ｓ），  １０．２２  （１Ｈ，  ｓ）
４ｅ  ８−クロロ−５，６−ジヒドロ−３−メチル［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン−７−カルボキシアルデヒド
【０１７０】
【化３５】
0004612628.tif 000038
第２表  調製された化合物クラス５の個々の化合物
【０１７１】
【表３】
0004612628.tif 000039
【０１７２】
５ａ〜５ｈの合成の一般的手順：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４ａ（０．６２ｍｍｏｌ）、次いでＮａＯＨ（０．９３ｍｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中のチオフェノールへ−１８℃において滴下した。その反応混合物を室温にして、そして出発物質がＴＬＣ上で検出されなくなるまで攪拌した。反応混合物を、過剰の水の中に貯めて（ｐｏｏｒｅｄ）、そして１時間攪拌した。生成物をろ過し、そしてエタノ−ルからの再結晶により、５ａを黄色結晶として収率８５％で得た。
【０１７３】
５ａ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド 
【０１７４】
【化３６】
0004612628.tif 000040
１Ｈ ＮＭＲ δ １．７７  （６Ｈ，  ｍ）， ２．８２  （２Ｈ，  ｍ）， ２．９５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （２Ｈ，  ｍ）， ４．２９  （２Ｈ，  ｍ）， ７．２３  （５Ｈ，  ｍ）， １０．４７  （１  Ｈ，  ｓ）
５ｂ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（エチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド
【０１７５】
【化３７】
0004612628.tif 000041
【０１７６】
エタンチオールが使われた以外は上記と同じようにして、５ｂを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ δ １．２６  （３Ｈ，  ｔ）， １．８５  （６Ｈ，  ｍ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｑ）， ３．０７  （２Ｈ，  ｍ）， ３．２２  （２Ｈ，  ｍ）， ４．３７  （２Ｈ，  ｍ）， １０．４８  （１Ｈ，  ｓ）． Ｍ／ｚ  ３６０
５ｃ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド
【０１７７】
【化３８】
0004612628.tif 000042
【０１７８】
プロパンチオールが使われた以外は上記と同じようにして、５ｃを合成した。 
１Ｈ ＮＭＲ δ ０．９９  （３Ｈ，  ｔ）， １．６３  （２Ｈ，  ｍ），  １．８６  （６Ｈ，  ｍ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８７ （２Ｈ，  ｔ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １０．４９  （１Ｈ，  ｓ）．  Ｍ／ｚ  ３７４
５ｄ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（ブチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド
【０１７９】
【化３９】
0004612628.tif 000043
【０１８０】
ブタンチオールが使われた以外は上記と同じようにして、５ｄを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ δ  ０．８９  （３Ｈ，  ｔ）， １．４６  （４Ｈ，  ｍ）， １．８６  （６Ｈ，  ｍ）， ２．７６  （２Ｈ，  ｍ）， ２．８９  （２Ｈ，  ｔ）， ３．０６  （２Ｈ，  ｍ）， ３．２２  （２Ｈ，  ｍ）， ４．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １０．４８  （１  Ｈ，  ｓ）．  Ｍ／ｚ３８８
５ｅ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（イソプロピルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド
【０１８１】
【化４０】
0004612628.tif 000044
【０１８２】
２−プロパンチオールが使われた以外は上記と同じようにして、５ｅを合成した。
１Ｈ ＮＭＲδ １．３１  （６Ｈ，  ｄ），  １．８５  （６Ｈ，  ｍ），  ２．７７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ）， ３．２３  （２Ｈ，  ｍ） ３．４１  （１Ｈ，  ｓｅｐｔｅｔ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｍ）， １０．４７  （１  Ｈ，  ｍ）．  Ｍ／ｚ  ３７４
５ｆ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（ｔ−ブチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド
【０１８３】
【化４１】
0004612628.tif 000045
１Ｈ ＮＭＲδ １．３７  （９Ｈ，  ｓ），  １．８６  （６Ｈ，  ｍ）， ２．８０  （２Ｈ，  ｔ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ）， ４．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １０．４２  （１Ｈ，  ｓ）
５ｇ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（シクロペンチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド 
【０１８４】
【化４２】
0004612628.tif 000046
１Ｈ ＮＭＲδ １．６０−１．８５  （１４Ｈ，  ｍ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｔ）， ３．２２  （２Ｈ，  ｔ）， ３．６１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｍ），  １０．４６ （１Ｈ，  ｓ）
５ｈ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（シクロヘキシルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボキシアルデヒド
【０１８５】
【化４３】
0004612628.tif 000047
１Ｈ ＮＭＲδ１．２５−１．９９  （１６Ｈ，  ｍ）， ２．７７  （２Ｈ，  ｍ）， ３．０６−３．  ２７  （５Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｍ）， １０．４７  （１  Ｈ，  ｓ）
５ｉ  １，２，７，９，１０，１１，１２，１４−オクタヒドロ−１４−オキソ−４−（プロピルチオ）−８Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］−アゾシン−３−カルバアルデヒド
【０１８６】
【化４４】
0004612628.tif 000048
【０１８７】
化合物５ｉを、出発物質として４ｂを使って５ｃのように合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９９  （３Ｈ，  ｔ）， １．４４  （２Ｈ，  ｍ）， １．６２  （４Ｈ，  ｍ）， １．９３  （４Ｈ，  ｍ）， ２．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （２Ｈ，  ｍ）， ３．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３０ （２Ｈ， ブロード ｓ），  １０．４９  （１Ｈ，  ｓ） 
実施例２
図２。化合物６および７の合成
【０１８８】
【化４５】
0004612628.tif 000049
【０１８９】
第３表
【０１９０】
【表４】
0004612628.tif 000050
【０１９１】
６ａ〜６ｂおよび８の合成の一般的手順：ＮａＢＨ４（０．６６ｍｍｏｌ）をエタノ−ル（３００ｍｌ）中の５ａ（０．５２ｍｍｏｌ）に添加した。２０分間攪拌した後に、水（６５ｍｌ）を加え、続いてＨＣｌで酸性化した。エタノールを蒸発させ、そして生成物をろ過して、薄黄色の粉として６ａを９８％の収率で得た。
【０１９２】
６ａ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−ヒドロキシメチル
【０１９３】
【化４６】
0004612628.tif 000051
１Ｈ ＮＭＲδ １．８０  （６Ｈ，  ｍ），  ２．７９  （２Ｈ，  ｍ）， ２．９９  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２９  （２Ｈ，  ｍ）， ４．３３  （２Ｈ，  ｍ）， ４．６１  （２Ｈ，  ｓ）， ７．１７  （５Ｈ，  ｍ）． Ｍ／ｚ  ４１０
６ｂ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（シクロヘキシルチオ）［１］ベンゾチエノ−［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−ヒドロキシメチル
【０１９４】
【化４７】
0004612628.tif 000052
１Ｈ ＮＭＲδ １．２２−１．９２  （１６Ｈ，  ｍ）， ２．６６ （２Ｈ，  ｍ）， ２．９−３．１  （３Ｈ，  ｍ）， ３．２１ （２Ｈ，  ｍ），  ４．３６ （２Ｈ，  ｍ） ４．５９  （２Ｈ，  ｓ）
６ｃ  １，２，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−（ヒドロキシメチル）−４−（プロピルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−１３（７Ｈ）−オン
【０１９５】
【化４８】
0004612628.tif 000053
【０１９６】
６ａ〜ｂについて記載した方法により、化合物５ｃを出発物質として使って、化合物６ｃを合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ６−アセトン） δ  ０．９６  （３Ｈ，  ｔ），  １．６０  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４  （６Ｈ，  ｍ）， ２．６８  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ４．３８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．５７  （２Ｈ，  ブロード  ｓ）  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３７６
７の合成：ＮＡＯＡｃ（０．５０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍｌ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．５０ｍｍｏｌ）に０℃において添加し、続いて乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中の５ａ（０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温になるようにし、そして一晩中攪拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水および水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過の後、溶媒を蒸発させ、９５％収率で７を得た。エタノ−ルからの再結晶は、薄黄色の粉を与えた。
【０１９７】
７  オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−オキシム−メチル
【０１９８】
【化４９】
0004612628.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲδ １．８１  （６Ｈ，  ｍ）， ２．９６  （４Ｈ，  ｍ）， ３．３０  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３４ （２Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （５Ｈ，  ｍ）， ７．６１  （１  Ｈ，  ブロード  ｓ），  ８．７６  （１  Ｈ， ｓ）  Ｍ／ｚ  ４２３
実施例３
図３  化合物８の合成
８  ４−クロロ−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−ヒドロキシメチル
【０１９９】
【化５０】
0004612628.tif 000055
１Ｈ ＮＭＲδ １．８４  （６Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （２Ｈ，  ｍ）， ４．３６  （２Ｈ，  ｍ）， ４．４５  （２Ｈ，  ｓ）  Ｍ／ｚ  ３６６
実施例４
図４  化合物９の合成
【０２００】
【化５１】
0004612628.tif 000056
【０２０１】
化合物９の合成：乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）、ＤＭＦアセタール（１．５６ｍｍｏｌ）および３ｂ（０．３６ｍｍｏｌ）をＣａＣｌ２チューブ下で２時間還流した。その後、ＤＭＦを蒸留して飛ばし、粗生成物を真空下で乾燥した。アセトンを溶離液として用いたフラッシュカラムでの精製により、５５％の収率で９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８６  （６Ｈ，  ｍ），  ３．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１７  （６Ｈ，  ｓ）， ４．０８  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４０  （２Ｈ，  ｍ）， ７．４１  （１  Ｈ，  ｓ）．
実施例５
図５  化合物１０の合成（１０ａＲ７＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、１０ｂＲ７＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３Ｈ）
【０２０２】
【化５２】
0004612628.tif 000057
【０２０３】
化合物１０ａ〜１０ｂの合成のための一般的手順：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＫＯＨ（０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔＳＨ（０．５９ｍｍｏｌ）を３０分間攪拌し、続いてアセトン  （４０ｍｌ）中の４ａを添加した。３０分後に水（２５０ｍｌ）を加えた。そして、混合物を生成物が沈殿するまで攪拌した。ろ過により、８６％の収率で黄色の粉として１０ａを得た。
【０２０４】
１０ａ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−（３−オキソ）−１−ブテン
【０２０５】
【化５３】
0004612628.tif 000058
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．００  （３Ｈ，  ｔ），  １．６０  （２Ｈ，  ｍ）， １．８５  （６Ｈ，  ｍ）， ２．３９  （３Ｈ，  ｓ）， ２．７５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｍ）， ３．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ）， ８．２８  （１Ｈ，  ｄ）
１０ｂ  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（ブチルチオ）［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−（３−オキソ）−１−ブテン
【０２０６】
【化５４】
0004612628.tif 000059
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ  ０．８８  （３Ｈ，  ｔ），  １．４６  （４Ｈ，  ｍ）， １．８５  （６Ｈ，  ｍ）， ２．３８  （３Ｈ，  ｓ）， ２．７６  （４Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ），  ８．２７  （１Ｈ，  ｄ）
さらなる実施例
１２  ７，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］−アゼピン−３−カルバルデヒド
【０２０７】
【化５５】
0004612628.tif 000060
【０２０８】
化合物５ａ（１００ｍｇ、２４５ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（６７ｍｇ、２９５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥ベンゼン中で一晩中還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、そしてシリカゲルの短いカラムを通してろ過した。溶媒を蒸発させた。生成物１２を、ＥｔＯＨ／ガソリンエ−テルから再結晶させた。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８６  （６Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１６  （５Ｈ，  ｍ），  ８．１６  （１Ｈ，  ｄ）， ８．７２  （１Ｈ，  ｄ），  １０．７８  （１Ｈ，  ｓ）
１３  １，２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２−デカヒドロ−４−ヒドロキシ−１４Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］ａゾシン−１４−オン
【０２０９】
【化５６】
0004612628.tif 000061
【０２１０】
５ｍｌのＴＨＦ中の化合物３ｄ（２００ｍｇ，  ０．６６ｍｍｏｌ）および１５ｍｌのＥｔＯＨにＮａＢＨ４（３３ｍｇ，  ０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。そして反応混合物を１５分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗い、そしてＮａ２ＳＯ２で乾燥した。ろ過に溶媒を蒸発させた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ、９：１を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４２  （２Ｈ，  ｍ）， １．５９  （２Ｈ，  ｍ）， １．９５  （７Ｈ，  ｍ）， ２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．２９  （２Ｈ，  ｍ）， ４．８７  （１Ｈ，  ｍ）
１４  ９−メチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１３（１Ｈ）−オン
【０２１１】
【化５７】
0004612628.tif 000062
【０２１２】
４−メチル−カプロラクタムを出発物質として使って、２ａ〜ｉについて記載した方法により、化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲδ ０．９８  （３Ｈ，  ｄ），  １．２６  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４  （５Ｈ，  ｍ），  ２．０４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （２Ｈ，  ｍ）， ３．０１  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１７  （１Ｈ，  ｍ）  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２８８  
１５  １，２，３，４，７，９，１０，１２−オクタヒドロ−１２−オキソ−８Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
【０２１３】
【化５８】
0004612628.tif 000063
【０２１４】
３−エトキシ−カルボニル−２−ピペリドンを出発物質として使って、２ａ〜ｉについて記載した方法により、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲδ  １．２４  （３Ｈ，  ｔ）， １．９９  （７Ｈ，  ｍ），  ２．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９９  （２Ｈ，  ｍ）， ４．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．２０  （２Ｈ，  ｑ）  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３３２
１６  １，２，３，４，７，８，９，１０，１１，１３−デカヒドロ−１３−オキソ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−９−カルボン酸エチルエステル
【０２１５】
【化５９】
0004612628.tif 000064
【０２１６】
エチル７−オキソ−４−アゼパンカルボキシレートを出発物質として使って、２ａ〜ｉについて記載した方法により、この化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲδ １．２３  （３Ｈ，  ｔ）， １．８８  （６Ｈ，  ｍ），  ２．１５  （２Ｈ， ｍ），  ２．７２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （４Ｈ，  ｍ）， ３．９１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１３  （２Ｈ，  ｑ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｍ）
１７  ２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−９−メチル−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４，１３（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０２１７】
【化６０】
0004612628.tif 000065
【０２１８】
化合物１４（４．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、カリウムペルオキソジサルフェート（１１．３ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏに、２５０ｍｌのアセトニトリル／水 １：１を添加した。反応混合物を３０分間加熱還流した。反応物を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１０％のナトリウムチオスルフェート と食塩水で洗浄して、そして ＮＡ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後に溶媒を蒸発させ、そして生成物が９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを 溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．００  （３Ｈ，  ｄ）， １．２８  （２Ｈ，  ｍ）， １．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （１Ｈ，  ｍ）  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ３０２
１８  ４，１２−ジオキソ−１，２，３，４，７，９，１０，１２−オクタヒドロ−８Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル
【０２１９】
【化６１】
0004612628.tif 000066
【０２２０】
化合物１５を出発物質として使って、化合物１７について記載の方法により化合物１８を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１３） δ １．２６  （３Ｈ，  ｔ）， １．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６２  （３Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （３Ｈ，  ｍ）， ３．８１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （３Ｈ，  ｍ）
１９  ４，１３−ジオキソ−１，２，３，４，７，８，９，１０，１１，１３−デカヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−Ａ］アゼピン−９−カルボン酸エチルエステル
【０２２１】
【化６２】
0004612628.tif 000067
【０２２２】
化合物１６を出発物質として使って、化合物１７について記載の方法により化合物１９を合成した。 
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ  １．２８  （３Ｈ，  ｔ），  １．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２１  （４Ｈ，  ｍ），  ２．６６  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２４  （３Ｈ，  ｍ）， ４．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．１８  （２Ｈ，  ｑ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｍ）
２０  ４−クロロ−９−メチル−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−カルバルデヒド
【０２２３】
【化６３】
0004612628.tif 000068
【０２２４】
ＰＯＣｌ３（２．９１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中のＤＭＦ（３．０２ｍｍｍｏｌ）に０℃において滴下して加えた。３０分後に、ＣＨＣ１３（６ｍｌ）中の化合物１７（０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を室温にし、そして一晩中攪拌した。その後、反応混合物を１２時間で５０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却して、そして飽和ＮＡＯＡｃでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、食塩水および水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後に溶媒を蒸発させた。生成物を９：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ  １．００  （３Ｈ，  ｄ），  １．２９  （２Ｈ，  ｍ）， １．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｍ），  １０．２０  （１Ｈ，  ｓ）
２１  ４−クロロ−３−ホルミル−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−９−カルボン酸エチルエステル
【０２２５】
【化６４】
0004612628.tif 000069
【０２２６】
反応混合物を８日間攪拌した以外は、化合物１９を出発物質として使って、４ａについて記載の方法により化合物２１を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ  １．００  （３Ｈ，  ｄ），  １．２９  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０  （１Ｈ，  ｍ）， ２．０９  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１５  （１Ｈ，  ｍ），  １０．２０  （１Ｈ，  ｓ）
２２  ３−ホルミル−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−９−カルボン酸エチルエステル
【０２２７】
【化６５】
0004612628.tif 000070
【０２２８】
化合物２２を、化合物２１を出発物質として５ｃについて記載の方法により合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９９  （３Ｈ，  ｔ），  １．２７  （３Ｈ，  ｔ），  １．６２  （２Ｈ，  ｍ），  １．９７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （３Ｈ，  ｍ），  ４．００  （１Ｈ，  ｍ）， ４．１７  （２Ｈ，  ｑ），  ４．８６  （１Ｈ，  ｍ），  １０．４９  （１Ｈ，  ｓ）
２３  ３−ホルミル−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−９−カルボン酸メチルエステル
【０２２９】
【化６６】
0004612628.tif 000071
【０２３０】
化合物２２（８０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の中に溶かし、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＫＯＨ（０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄して、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後に溶媒を蒸発させた。
９：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、主要な生成物として化合物２３、少量の生成物としての化合物２４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９９  （３Ｈ，  ｔ），  １．６３  （２Ｈ，  ｍ），  １．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２３  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７７  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｍ），  １０．４９  （１Ｈ，  ｓ）
２４  ３−ホルミル−４−メトキシ−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−９−カルボン酸メチルエステル
【０２３１】
【化６７】
0004612628.tif 000072
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）  １．９８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．０４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．８４  （１Ｈ，  ｍ）， １０．１９  （１Ｈ，  ｓ）
２５  １，２，３，４−テトラヒドロ−１２Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−１２−オン
【０２３２】
【化６８】
0004612628.tif 000073
【０２３３】
２−ブロモピリジンおよびエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン−３−カルボキシレート１ｂを、アルゴン下で１６５℃まで３時間半加熱した。冷却後に固体物質をＥｔＯＨから結晶化させた。結晶化した生成物を９：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．９２  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ７．００  （１Ｈ，  ｍ），  ７．５７  （２Ｈ，  ｍ），  ９．０４  （１Ｈ，  ｍ）  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２５６
２６  ２，３−ジヒドロ−１２Ｈ−［１］ベンゾチエノ［２，３−ｄ］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４，１２（１Ｈ）−ジオン
【０２３４】
【化６９】
0004612628.tif 000074
【０２３５】
化合物２５を出発物質として使って、化合物１７について記載の方法により、化合物２６を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．３０  （２Ｈ，  ｍ）  ２．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．４０  （２Ｈ，  ｔ），  ７．１２  （１  Ｈ，  ｍ），  ７．６２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．７６  （１Ｈ，  ｍ），  ９．０５  （１Ｈ，  ｍ）
２７  ３−メチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−１３（１Ｈ）−オン
【０２３６】
【化７０】
0004612628.tif 000075
【０２３７】
２−アミノ−４，５，６，７− テトラヒドロ−６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを出発物質として使って、化合物２ａ〜ｉについて記載の方法により、化合物２７を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．０９  （３Ｈ，  ｄ），  １．４４  （１Ｈ，  ｍ），  １．８９  （８Ｈ，  ｍ），  ２．３７  （１Ｈ，  ｍ），  ２．８５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３５  （２Ｈ，  ｍ）  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２８８
２８  ２，３，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−メチル−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−４，１３（１Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【０２３８】
【化７１】
0004612628.tif 000076
【０２３９】
化合物２７を出発物質として使って、化合物１７について記載の方法により、化合物２８を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２８  （３Ｈ，  ｄ），  １．８５  （６Ｈ，  ｍ），  １．９８  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．３６  （２Ｈ，  ｍ）
２９  ３−ｔ−ブチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−１３（１Ｈ）−オン
【０２４０】
【化７２】
0004612628.tif 000077
【０２４１】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−ｔ−ブチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルを出発物質として使って、化合物２ａ〜ｉについて記載の方法により、化合物２９を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９５  （９Ｈ，  ｓ）， １．３５  （１Ｈ，  ｍ）， １．５５  （１Ｈ，  ｍ）， １．７９  （６Ｈ，  ｍ），  ２．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ２．５１  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｍ）， ３．０１  （２Ｈ，  ブロード ｓ）， ３．３２  （１Ｈ，  ｍ）， ４．３５  （２Ｈ，  ｍ）
３０  １，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（フェニルスルフィニル）−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−３−カルバルデヒド
【０２４２】
【化７３】
0004612628.tif 000078
【０２４３】
２５ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物５ａ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（８９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で３日間攪拌した。反応物を水でクエンチし、そして ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１０％のナトリウムチオスルフェートおよび食塩水で洗浄して、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過の後、溶媒を蒸発させ、生成物を８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８０  （６Ｈ，  ｍ），  ２．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５７  （１  Ｈ，  ｍ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｍ），  ７．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６９  （２Ｈ，  ｍ），  １０．６５  （１Ｈ，  ｓ）  
３１  ４−クロロ−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
【０２４４】
【化７４】
0004612628.tif 000079
【０２４５】
化合物４ａ（３３５ｍｇ，  １．００ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（１．０６ｍｌ、１０．０１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦの中に溶かした。５５ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１）中の８０％のＮａＣｌＯ２（３３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（４１４  ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を添加した。反応混合物を６時間室温で攪拌した。反応物を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＳＯ４で抽出した。水相をＨＣｌで酸性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄して、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発させ、そして生成物をエタノ−ルから再結晶させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） １．７１ （６Ｈ，  ｍ）， ２．７９ （２Ｈ，  ｍ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｍ），  １３．０７  （１Ｈ，  ブロード  ｓ）
３２  ４−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド−［１，２−ａ］アゼピン−１３（１Ｈ）−オン
【０２４６】
【化７５】
0004612628.tif 000080
【０２４７】
化合物２８を出発物質として使って、化合物１３について記載の方法により、化合物３２を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１４  （２Ｈ，  ｄ）  １．１６  （２Ｈ，  ｄ），  １．５８−２．０４  （２０Ｈ，  ｍ），  ２．８２  （１Ｈ，  ｍ）， ２．９５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．０４  （４Ｈ，  ｍ），  ３．１３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．３５  （４Ｈ，  ｍ），  ４．４２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．６７  （１Ｈ，  ｍ）
３３  ３−ホルミル−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−９−カルボン酸
【０２４８】
【化７６】
0004612628.tif 000081
【０２４９】
ＴＨＦ（２ｍｌ） 中の化合物２２（１３０ｍｇ）および０．７ｍｌ １０％ ＫＯＨ Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：１）を室温で一晩中攪拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、そしてエ−テルで洗浄した。水相をＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を蒸発させ、そして生成物をエタノ−ルから再結晶させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．９３  （２Ｈ，  ｔ），  １．５５  （２Ｈ，  ｍ），  １．７１  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．６５  （２Ｈ，  ｔ），  ２．６７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （２Ｈ，  ｍ），  ３．９７  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７４  （１Ｈ，  ｍ），  １０．３６  （１Ｈ，  ｓ），  １２．３７  （１Ｈ，  ブロード ｓ）  ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ４１８
３４  ９−メチル−１，２，７，８，９，１０，１１，１３−オクタヒドロ−１３−オキソ−４−（プロピルチオ）−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−カルバルデヒド
【０２５０】
【化７７】
0004612628.tif 000082
【０２５１】
化合物２１を出発物質として５ｃについて記載の方法により、化合物３４を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．９９  （３Ｈ，  ｔ），  １．００  （３Ｈ，  ｄ），  １．２８  （２Ｈ，  ｍ），  １．６３  （２Ｈ，  ｍ），  １．８９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．０８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．０６  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ３．５５  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１６  （１Ｈ，  ｍ），  １０．４９  （１Ｈ，  ｓ）
３５  ９−（ヒドロキシメチル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−［１］ベンゾチエノ［２‘，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１３（１Ｈ）−オン
【０２５２】
【化７８】
0004612628.tif 000083
【０２５３】
乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中の化合物１６（０．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１．９５ｍｍｏｌ）に０℃においてアルゴン下で滴下して加えた。反応混合物を２０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、１０％ＮａＯＨを加え、そしてエ−テルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後に溶媒を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ  １．３１  （２Ｈ，  ｍ），  １．８０  （６Ｈ，  ｍ），  ２．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０１  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１１  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５１  （３Ｈ，  ｍ），  ５．２５  （１Ｈ，  ｍ）
特許請求の範囲の式（Ｉ）によって定義される他の環置換化合物または環修飾化合物は、同様に、例えば図２の出発化合物（２）の環置換類似物または環修飾類似物を使って調製することができることは明白である。
【０２５４】
一般式Ｉの範囲内にある一般式ＩＶのさらなる化合物は、次の図６で示される反応を使った並行する化学により調製することができる。
【０２５５】
図６：チオフェンアミノエステルとラクタムとのピリミジノン合成のための一般的手順
【０２５６】
【化７９】
0004612628.tif 000084
【０２５７】
０．２５Ｍのラクタム、０．２５Ｍのアミノエステルおよび０．２５ＭのＰＯＣ１３を反応容器に連続的に入れる。すべての反応物の１当量を、クロロベンゼン溶液またはクロロベンゼン懸濁液として使う。１００℃において８０時間震とうした後に、混合物を室温にまで冷却し、５％のＮＡＯＡｃで洗浄して、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を回収し、濃縮して所望の化合物を得る。その後、式ＩＶの得られた物質をＬＣ−ＭＳによって分析した。
【０２５８】
ＬＣ−ＭＳシステムは、２つのパーキンエルマーシリ−ズ２００マイクロポンプから成り立つ。ポンプは、５０μｌのティーミキサーによって互いと接続される。ミキサ−は、Ｇｉｌｓｏｎ２１５自動サンプラ−に接続している。ＬＣ法は、次の工程から成り立つ。
工程  全時間        流速（ｕｌ／ｍｉｎ）  Ａ（％）  Ｂ（％）
０    ０            ２３００              ９５      ５
１    １．８        ２３００              ０        １００
２    ２．５        ２３００              ０        １００
３    ２．７        ２３００              ９５      ５
４    ３．０        ２３００              ９５      ５
溶液Ａ＝０．０２５％のＨＣＯＯＨおよび１ＯｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯＯを含む１００％の水、ｐＨ＝＋／−３
溶液Ｂ＝０．０２５％のＨＣＯＯＨを含む１００％のＭｅＯＨ
自動サンプラ−は、２μｌのインジェクションループを備えている。自動サンプラ−を、３μｍの粒子を有するＶａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８Ａ  ３０かける４．６ｍｍのカラムに接続する。カラムを、４０℃においてパーキンエルマーシリーズ２００カラムオーブンでサーモスタット制御する。カラムを、２．７μｌフローセルを備えたＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢＩ  ７８５  ＵＶメーターに接続する。波長を２５４ｎｍにセットする。ＵＶメーターを次のパラメータを有しているＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析計に接続する（スキャンレンジ：１５０〜９００Ａｍｕ、極性：正、スキャンモード：プロファイル、Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｑ１：ＵＮＩＴ、ステップサイズ：０．１０ａｍｕ、１スキャン時間：０．５００秒、ＮＥＢ：１０、ＣＵＲ：１０、ＩＳ：５２００、ＴＥＭ：３２５、ＤＦ：３０、ＦＰ：２２５、ＥＰ：１０）。光散乱検出器は、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ１５０に接続している。光散乱検出器は、５０℃で窒素圧３ｂａｒにおいて操作するＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ５５である。完成したシステムをＷｉｎｄｏｗｓ  ＮＴの下で操作してＤｅｌｌ  ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ＧＸ４００コンピューターによってコントロールする。
【０２５９】
次の第４表は、２列目および３列目に記載のラクタムおよびアミノ酸エステルから開始して、図６に従って調製された一般式ＩＶの化合物４１から５３を掲載している。さらに、ＬＣ−ＭＳ分析によって決定された合成化合物の分子量および保持時間が示される。
第４表：一般式ＩＶの化合物４１から５３
【０２６０】
【表５】
0004612628.tif 000085
【０２６１】
【表６】
0004612628.tif 000086
【０２６２】
生物学的テスト物質および方法。
【０２６３】
１．１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１、タイプ２およびタイプ３酵素の抑制
各々が各１７β−ＨＳＤイソ酵素の１つを安定的に発現している確立されたＭＣＦ−７細胞株におけるインビトロでの１７β−ＨＳＤ酵素活性に関して、化合物をスクリーニングした。各イソ酵素による基質の相互転換およびこれらの細胞株での化学的化合物の１７β−ＨＳＤ抑制性活性は、ＨＰＬＣシステムによって検出された。
【０２６４】
様々な量のテスト化合物を、トリチウム標識基質と共に１７β−ＨＳＤ発現細胞の成長培地の中でインキュベートした（１７β−ＨＳＤタイプ１に対して２ｎＭのエストロン、１７β−ＨＳＤタイプ２に対して２ｎＭのエストラジオ−ル、１７β−ＨＳＤタイプ１に対して２ｎＭのアンドロステンジオン）。培地サンプルを正確なインキュベーション時間の後に除去し、そして反応をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）によって停止させた。サンプルをＨＰＬＣ連結フローシンチレーション分析によって分析した。
【０２６５】
各酵素タイプに対して、任意のテスト化合物を含まないコントロ−ルサンプル（「ネガティブコントロール」とする）の変換率を、テストされるための特定の化合物を含んでいるテストサンプル（「テストサンプル」とする）の（減少した）変換率と比較することによって、個別のテスト化合物のＨＳＤ抑制活性を計算した。
【０２６６】
【数１】
0004612628.tif 000087
【０２６７】
得られた結果を第３表に示した。各化合物につき２つの濃度を用いた。化合物の番号は、実験セクションの項で示された番号を指す。
第３表：本発明の化合物による１７β−ＨＳＤ酵素タイプ１、タイプ２およびタイプ３の抑制％
【０２６８】
【表７】
0004612628.tif 000088
【０２６９】
【表８】
0004612628.tif 000089
ｘ）：２回実験が行われた。
ｎ．ｄ．＝検出されず。
【０２７０】
２．エストロゲンレセプター結合アッセイ
エストロゲンレセプターαまたはエストロゲンレセプターβへの本発明の化合物の結合親和性は、ＫｏｆｆｍＡｎｎ他によって記述されたインビトロでのＥＲ結合アッセイに従って決定することができる（ＫｏｆｆｍＡｎｎ  Ｂ他． （１９９１）  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８  ：  １３５））。あるいは、エストロゲンレセプター結合アッセイは、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ／１７７９９（ＷＯ  ００／０７９９６として公開されている）に従って実行することができる。
【０２７１】
３．エストロゲンレセプタートランス活性化アッセイ
エストロゲンレセプターへの結合親和性を示している本発明の化合物は、その個々のエストロゲン能力または抗エストロゲン能力（ＥＲαまたはＥＲβへのアゴニスト結合またはアンタゴニスト結合）に関してさらにテストすることができる。エストロゲンレセプターアゴニスト活性の決定は、例えば、米国特許出願Ｎｏ．１０／２８９０７９（ＵＳ２００３／０１７０２９２として公開されている）に記述されるＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣレポーターシステムを使って、インビトロでのアッセイシステムにより実行することができる。
【０２７２】
エストロゲンレセプターアゴニスト活性を分析するために、Ｈｅｌａ細胞を２４−ウエルマイクロタイタープレートで増殖させ、次にリポフェクトアミンを使って２つのプラスミドで過渡的にコトランスフェクトする。第一のプラスミドは、ヒトエストロゲンレセプター（ＥＲαまたはＥＲβのいずれか）をコード化するＤＮＡを含み、そして第二のプラスミドは、その転写が、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）のプロモーターの中にクローンされたビテロゲニンエストロゲン反応要素（ＥＲＥ）の４つの複製物を含んでいる上流調節要素の制御の下にあるルシフェラーゼリポーター遺伝子（ＬＵＣ）を含んでいるエストロゲン推進主導レポーターシステムを含む（リポーターシステムに対するフルネームが「ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣ」である。）。１０％のチャコール処理のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、および１ｍＭのナトリウムピルビン酸を補ったＲＰＭＩ１６４０培地において、５％の二酸化炭素インキュベーター内で３７℃で４２〜４８時間、細胞を本発明の化合物にさらした。同時に、エストラジオ−ル（１ｎＭ）にさらされた細胞が陽性のコントロ−ルの役をする。本発明の化合物が溶けている溶媒（すなわち、エタノールまたはメタノ−ル）にさらされた複製ウエルを陰性のコントロ−ルとして用いる。４２〜４８時間のインキュベート時間の後、細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ですすぎ、溶菌緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ）を加え、そして細胞溶解物をルミノメーターでのルシフェラーゼ活性の測定のために回収する。本発明の化合物のエストロゲン活性は、陰性コントロールで観察されるものと比較して、ルシフェラーゼ活性が数倍増加（ｆｏｌｄ−ｉｎｃｒｅａｓｅ）しているように表される。
【０２７３】
あるいは、エストロゲンレセプタートランス活性化活性の決定（エストロゲンアッセイまたはアゴニストアッセイ）およびトランス活性化活性の抑制能力の決定（抗エストロゲン分析あるいはアンタゴニスト分析）は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ／１７７９９（ＷＯ  ００／０７９９６として公開されている。）に従って実行することができる。
【０２７４】
本発明の方法は、その内の少数のみが本明細書中で開示されている種々の実施態様の形で含まれ得ることは理解されるであろう。他の実施態様が存在して、そして発明の精神から外れないことは当業者にとって明白であろう。したがって、記述された実施態様は説明的なものであり、限定するものであると解釈されるべきではない。
【０２７５】
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・ＷＯ  Ｏ０／０７９９６
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