(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性環境に曝露されたときに分解される酸に不安定な水和物形態である薬物粒子の流体ガス技術による製造方法であって、該流体ガスが低分子量の１ないし６の炭素原子を有する飽和または不飽和炭化水素、キセノン、ジメチルエーテルおよびそれらのガスの任意の混合物からなる群から選択され、超臨界もしくは近超臨界状態でまたは圧縮ガスとして使用されることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
酸に不安定な物質が、オメプラゾールの水和物、そのマグネシウムまたはナトリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸に不安定な物質が、（Ｓ）−オメプラゾール、そのマグネシウム、ナトリウムまたはカリウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
酸に不安定な物質が、フマル酸ホルモテロールの水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１ないし６の炭素原子を有する炭化水素がエタンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
酸性環境に曝露されたときに分解される酸に不安定な水和物形態である薬物粒子の製造における流体ガスの使用であって、該流体ガスが低分子量の１ないし６の炭素原子を有する飽和または不飽和炭化水素、キセノン、ジメチルエーテルおよびそれらのガスの任意の混合物からなる群から選択され、超臨界もしくは近超臨界状態でまたは圧縮ガスとして使用されることを特徴とする、使用。
【請求項７】
請求項１ないし５のいずれかに記載の方法によって得られた、酸に不安定な水和物形態の薬物粒子。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、薬物粒子の製造のための方法に関する。より特に、本発明は、流体ガス技術によって得られる分解生成物が最小量である薬物粒子の製造のための方法に関する。本発明は、本発明の方法によって得られたそのような粒子にも関する。
【０００２】
（背景技術）
投薬された医薬製剤の働きに関する設計は、様々な要因に依存する。究極的には、これらの要因は、１)治療の必要性、２)薬物の物理化学的特性、および３)その製剤がその内容物を放出するところの生物学的環境による影響から発生している。そして技術的および生物薬学的考察の両方が、好結果の治療に貢献する。
【０００３】
しかしながら、改良された薬物投与は、微粒子の開発によっても達成される。溶解性に乏しい薬物の粒子サイズは、しばしば有益な生物学的利用能にとって重要な役割である。この開発において、粒子サイズ分布の狭い、活性物質の高度の含量を有する粒子が、望ましい。微粒子化方法に対するこれらの要求は、伝統的な製粉または粉砕のような従来のサイズ減少技術を使用しては、必ずしも充足されない。従来の微粒子化技術に付されるとき、熱劣化または化学反応し易い固体は、分解され得る。
【０００４】
精製粉末の製造における輸送媒体としての超臨界流体の使用は、既知の微粒子化技術である(Krukonis V, AlChE meeting,Paper 140f, November(1984)San Francisco; King M L , Larson K A, Biotechnology Progress, vol. 2, No. 2(1986)73-82)。溶媒として超臨界流体を使用する１つの利点は、有機溶媒を避けることができることである。一般的に、超臨界技術を使用するとき、製造された粉末における残留溶媒はより少ない。従来技術と比較して処理温度は通常低く、製造された粉末の粒子サイズは小さく、分布は狭い。このことは、これらの微粒子を医薬製剤において使用するとき、より少ない用量の変動をもたらす。
【０００５】
今日、粒子を製造するための超臨界流体の特性を使用するいくつかの技術がある。これは、先行技術の項で引用されている論文に報告されている。
【０００６】
超臨界流体は、化学的に不活性であると一般に考えられている。このことは、超臨界流体結晶化技術を使用して粒子を製造する工程において重要である。しかし、他の化合物との相互作用において、異なる超臨界流体の間にはいくつかの相違がある(Prauznitz J M et al., Molecular Thermodynamics of fluid-phase equilibria, 2nd Ed. (1986)Prentice -Hall Inc., Englewood Cliffs, N.J.; McHugh M, Krukonis V, Supercritical fluid extraction, 2nd Ed.(1994)Chap.5, Butterworth-Heinemann)。
【０００７】
超臨界流体技術において、最も一般的に使用される流体は二酸化炭素である。二酸化炭素は、当該方法において使用される他の化学成分と望ましくない相互作用を起し得る。ここで、二酸化炭素、フルオロカーボン、クロロカーボン、フルオロクロロカーボン等、またはそれらの混合物のような流体ガス(すなわち、その超臨界および近超臨界状態並びに圧縮ガス状態にある物質)は、最終製造物の分解を引き起こし得る溶媒または物質のような当該方法において使用される化学成分と、相互作用し得ることを強調しておく。
【０００８】
結晶格子中に水を含む物質もある。故に、超臨界流体技術を使用するとき、製造物の正しい結晶形成のために、物質および水の両方が、当該方法では必要とされる。水は、例えば二酸化炭素、二酸化硫黄、酸化窒素、および六フッ化硫黄と相互作用すると、酸性化合物を生成する。これらの酸性化合物は、製造される物質の分解を引き起こし得る。
【０００９】
二酸化炭素のような酸化剤の存在下(Chang C J, Randolph A D, AlChE Journal, vol. 35, No. 11(1989)1876-1882)、アルコールは、平衡反応において酸性条件に寄与し得る。
【００１０】
溶媒に溶解した流体ガスは、酸性条件を形成し得る。酸性条件を形成するものとしての流体ガスは、例えば、二酸化炭素、二酸化硫黄、酸化窒素、六フッ化硫黄、フルオロカーボン、クロロカーボン、およびフルオロクロロカーボンである。酸性条件を形成する溶媒は、例えばアルコール、および水である。
【００１１】
(先行技術)
超臨界技術に基づく今日使用されるいくつかの技術がある。一つは、超臨界溶液の急速膨張(ＲＥＳＳ)として知られ、もう一つは、ガス反溶媒沈殿(ＧＡＳ)として知られる。ＧＡＳ法において、所望の物質は、通常の溶媒に溶解され、その後、二酸化炭素のような超臨界流体が溶液に導入され、溶液の容積の急速な膨張を起こさせる。その結果、溶媒力が短時間に劇的に減少し、粒子の凝集および沈殿が起る[Gallager, et al., ACS Symposium series 406, Chap. 22(1989)334-354; Tom J W, Debenedetti P G, J. of Aerosol Sci., 22(1991)555-584; Debenedetti P G et al., J. Controlled Release, 24(1993)27-44; WO 90/03782]。ＧＡＳ法の変法が開発され(WO 95/01221およびWO 96/00610)、ＳＥＤＳ(solution enhanced dispersion by supercritical fluid)法と呼ばれ、超臨界流体および物質の溶液または懸濁液を粒子形成器へ同時導入する考え方を利用している。
【００１２】
Schmitt et al.(Schmitt et al., AlChE Joural, 41(1995)2476-2486)は、超臨界流体としての二酸化炭素およびエタンの使用を記載している。撹拌中の超臨界または近超臨界流体へ溶質溶液を注入することによって、急速な結晶化が得られると報告される。
【００１３】
様々な超臨界流体を使用するときの種々の相互作用が、以下の記事において報告されている：Chang and Randolph(Chang C J, Randolph A D, AlChE J., vol. 35, No.11(1989), 1876-1882)は、超臨界二酸化炭素、超臨界エタンおよび超臨界エチレンにおけるβ−カロテンの溶解を記載している。溶媒として超臨界二酸化炭素を使用するとき、βカロチン関連エポキシドが生成された(ＲＥＳＳ法)。
【００１４】
EP322687は、流体ガスを使用して物質／媒体製剤を得る方法を記載している。
Fulton et al.(Fulton J L, Yee G G, Smith R D, J. Am. Chem. Soc., 113(1991)8327-8334;Fulton J L, Yee G G, Smith R D, Langmuir, 8(1992)337-384)は、種々の超臨界流体中および液体ヘプタン中における溶質分子間の分子間水素結合の程度を測定した。これらの文献は、種々の超臨界流体および溶質分子間の相互作用を記載している。
【００１５】
WO97/14407は、超臨界溶液からの急速膨張におけるベータカロテンのための超臨界エタンの使用を記載している。
前記の報告はいずれも、超臨界技術を適用したときの、水和物形態で酸に不安定な物質を分解から保護するための特定の超臨界流体の使用を記載していない。
【００１６】
(発明の開示)
驚くべきことに、水和物形態で酸に不安定な物質が、流体ガス技術法において、その物質の実質的な分解なくして得られることが見出された。
本発明の新規な方法は、該方法における特定の流体ガスの使用によって、酸に不安定で水和物形態にある物質が、当該方法によってほとんど影響を受けないという発見に基づく。この結果、粒子はほとんど分解生成物を有しない。
【００１７】
つまり、本発明の目的は、酸に不安定であり水和物形態にある物質の薬物粒子の製造のための方法を提供することであり、その方法は、その方法に適用される物質に実質的に不利な影響を与えない。
本発明のさらなる目的は、本発明の方法の使用によって、酸に不安定でありかつ水和物形態にある物質の薬物粒子を提供することである。
【００１８】
本発明の方法が適用され得る物質は、酸に不安定な物質、結晶水を含む物質、等である。
酸に不安定な物質は、酸性環境に曝露されたときに分解される物質として定義される。
本明細書において、酸に不安定な物質とは、流体ガスとしてＣＯ２を、典型的には８−２４時間の操作時間適用するときに、本発明の任意の流体ガスを使用するときに生成されるものとは異なって、当該物質の当初重量の０．２％またはそれ以上の分解生成物を生成する物質として定義される。
【００１９】
そのような物質は、薬学的に活性のある物質：オメプラゾールの水和物、オメプラゾールＭｇ、オメプラゾールＮａ、(Ｓ)−オメプラゾール、(Ｓ)−オメプラゾールＭｇ、(Ｓ)−オメプラゾールＮａ、フマル酸ホルモテロール等であるが、これらに限定されない。
該活性物質を有する、医薬製品の化成のために使用される流体ガス技術は、ＳＥＤＳ、ＡＳＥＳ(エアロゾールソルベント抽出系)、ＳＡＳ(超臨界反溶媒)、ＧＡＳおよびＰＣＡ(圧縮流体反溶媒による沈殿)のような反溶媒技術があるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明の方法において使用される特定の流体ガスは、飽和または不飽和低分子量炭化水素、キセノン、ジメチルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。飽和または不飽和低分子量炭化水素は、１−６炭素原子を有する、例えば、エタンおよびプロパンのようなものである。特にエタンが好ましい。
この使用における流体ガスの定義は、その超臨界および近超臨界状態並びに圧縮ガス状態にある物質を含む。
【００２１】
分解し易い物質の粒子を製造する本発明の方法は、以下の段階を含む点において特徴付けられる：
ａ）溶媒または溶媒の混合物への物質(複数を含む)の溶解。
使用され得る溶媒は、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アルカン、ハロゲン化物等、またはそれらの混合物である。そのような溶媒の例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、塩化メチレン、アセトン、酢酸エチル、エチルエーテル、またはそれらの混合物である。それ自体または前記のものとの、もしくはこのうちでの混合物において使用される他の溶媒も、水、アンモニアおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）であってよいがこれらに限定されない。
【００２２】
これらの前記の溶媒は、修飾剤(modifier)または共溶媒(co-solvent)として本方法において加えられ得る。該方法に修飾剤を添加することによって流体ガスの物理的特性が変えられる。例えば、これによって、流体ガスにおける物質またはその溶媒の溶解性が変えられ得る。本方法で使用される水の量が、該方法で単一相系を得るための最大量よりも、より多いときは、修飾剤が必要となり得る。修飾剤は、溶液に接触させる前に流体ガスと混合され、または、流体ガスと接触させる直前に溶液と同時導入される。修飾剤または共溶媒としては、前記の、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アルカン、ハロゲン化物等、またはそれらの混合物がある。そのような修飾剤または共溶媒の例は、メタノール、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトンまたは前記の溶媒の例として記載されたその他のものである。
【００２３】
物質は、溶媒（水がしばしば構成要素の一つであるが必須ではない）中で、溶解され、分散され、および／または可溶化される。もし、分解し易い物質が結晶水を含むならば、溶媒として使用される水の量は、物質の結晶化に必要な結晶水の量に、そして流体ガスにおける水の溶解性に応じて調節される。
ｂ）１またはより多い物質を含む粒子を形成するために流体ガス技術を使用すること。
対応する例を実験の項において記載する。
【００２４】
本発明によれば、薬物物質を含む製造物は、治療、予防および診断目的のような医薬的目的のために使用され得る。
本発明に基づく製剤は、経口、経鼻、直腸内、口腔内、眼内、肺内、経皮、非経腸（静脈内、皮下、筋肉内またはインプラントとして）のような種々の投与経路のために使用され得る。
【００２５】
この発明の方法によって製造される粒子は、固体、半固体、分散液、または溶液剤の形態の医薬製剤として使用されることができ、混合、顆粒化、湿式または乾式粉砕、圧縮、被覆、等のような周知の製薬技術の使用によって製剤される。さらに、その製剤は、錠剤またはカプセルのようなモノリシック、または錠剤、カプセル、もしくは薬包として投与される多形製剤の形態であってよい。
【００２６】
（実験の節）
材料および方法
この節において、以下の実施例において使用される材料、分析方法および製造方法を記載する。
材料
オメプラゾールマグネシウム四水和物(Astra AB, Sweeden)、（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウム三水和物(Astra AB, Sweeden)、フマル酸ホルモテロール二水和物(Astra AB, Sweeden)を、活性物質として使用した。エタノール（９９．５%）。メタノール（９９．８%）、アンモニア（３３%）、アセトン（９９．５%）および水を溶媒として使用した。二酸化炭素（食品等級）およびエタン（９９．０%）を反溶媒(AGA gas AB)として使用した。
【００２７】
粒子の分析
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
分解生成物の同定および定量を、ＨＰＬＣ技術を使用して実施した。
分解生成物の量を、クロマトグラムから、面積％として算出し、０.２％の面積パーセントは、分解生成物の量が物質の最初の重量の０.２％であったことを意味する。
【００２８】
粉末のＸ線回折（ｐＸＲＤ）
生成された粉末の結晶特性を、Ｘ線粉末回折計(Siemens D5000, Germany)において試験した。
フーリエ変換ラマン(FT-Raman)
生成された粉末の結晶特性を、FT-Raman分光器(FT-Raman, PE2000, UK)を使用して試験した。
熱重量分析(ＴＧＡ)
生成された粉末における結晶水の量を、ＴＧＡ(Mettler-Toledo TA8000, Switzerland)を使用して試験した。
【００２９】
粒子の製造
粒子を、修飾されたＳＥＤＳ装置(Bradford Particle Design Limited, UK)において物質を含む溶液から製造した。
溶液および反溶媒を、圧力容器内にある同軸ノズルに導入した。制御された圧力および温度条件の下、反溶媒は溶液の小滴から溶媒を抽出する。小滴における溶質の濃度は、その後増大し、急速な粒子形成を導く。反溶媒および抽出された溶媒をバックプレッシャーレギュレーターを通して出しながら、粒子を容器において収集した。
使用されたノズルは、２の構成要素のノズルであり、直径0.2mmの開口を有する。2の構成要素のノズルにおいて、超臨界流体は、内部通路を通過し、一方、溶液は外部通路を通過する。
【００３０】
実施例１．オメプラゾールマグネシウム四水和物
オメプラゾールマグネシウムをエタノールに超音波バスにおいて溶解した。溶解の後、水またはアンモニアを溶液にゆっくりと添加した。オメプラゾールマグネシウム溶液のいくつかの処方を、異なる実験に使用した(表１)。
【００３１】
(表１)オメプラゾールマグネシウム溶液の処方
【表１】
0004612191.tif 000002
【００３２】
溶液(いくつかの処方)を、制御された温度および圧力下で同軸ノズルにおいて反溶媒(二酸化炭素またはエタン)とともに同時導入した(表２)。
(表２)異なる反溶媒を使用した、異なる溶液のＳＥＤＳ工程
【表２】
0004612191.tif 000003
【００３３】
溶媒としてエタノールおよびアンモニア(３３％)を使用して溶液から作成された粒子(表１において処方１-１および１−３）を、オメプラゾールマグネシウム四水和物として結晶化させた。このときエタンを反溶媒として使用した(ｐＸＲＤ、ＴＧＡ、FT-Raman)。分解生成物は試料１-１ｂおよび１−３ｂにおいて０．２面積％であった（ＨＰＬＣ）。
エタノールおよび水を溶媒として使用したとき（表１において処方１−２および１−４)、原料は、なおオメプラゾールマグネシウム四水和物として結晶化した。このとき反溶媒としてエタンを使用した(ｐＸＲＤ、ＴＧＡ、FT-Raman)。分解生成物は１−２ｂにおいて０．２面積％、１−４ｂにおいて０．１面積％であった（ＨＰＬＣ）。
【００３４】
反溶媒として二酸化炭素を使用したとき、製造された粒子は、無水オメプラゾールを含んでいた(表１において処方１−１および１−３)(ｐＸＲＤ、ＴＧＡ、FT-Rman)。分解生成物は、１−１ａにおいて０．５面積％、１−３ａにおいて０．４面積％であった(ＨＰＬＣ)。
分解生成物の量を表２においてまとめて記載する。
実験は、本発明の方法の使用によって、反溶媒としてのエタンによってより良好な製造物(すなわちより少量の分解生成物)が得られることを明白に示している。
【００３５】
実施例２．（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウム三水和物
（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウムを、超音波バスにおいてエタノールに溶解した。溶解の後、水をゆっくりと溶液に添加した。ｓ−オメプラゾールマグネシウム溶液の１つの処方を、実験において使用した（表３）。
(表３)（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウム溶液の処方
【表３】
0004612191.tif 000004
【００３６】
溶液を反溶媒（二酸化炭素またはエタン）とともに同軸ノズルにおいて制御された温度および圧力の下で同時導入した（表４）。
(表４)異なる反溶媒を使用した、溶液のＳＥＤＳ工程
【表４】
0004612191.tif 000005
【００３７】
溶媒としてエタノールおよび水を使用して溶液から作成された粒子を、（Ｓ）−オメプラゾールマグネシウム水和物として結晶化させた。このときエタンを反溶媒として使用した（ｐＸＲＤ、FT-Raman)。試料２−１ｂは、約３．４モルの強固な結合水を含むことがわかった(ＴＧＡ)。重量の喪失のパターンは試料が結晶性であることを示唆している。２−１ｂにおける分解生成物は、０．３面積％であった(ＨＰＬＣ)。
【００３８】
反溶媒として二酸化炭素を使用して形成された粒子は、非晶質であった。分析は試料２-１ａにおいて結晶性内容物がないことを示している(ｐＸＲＤ、FT-Raman)。重量の喪失のパターンは、試料が非晶質であることを示唆している(ＴＧＡ)。分解生成物は、２-１ａにおいて２．１面積％であった(ＨＰＬＣ)。
分解生成物の量を表４においてまとめて記載する。
実験は、本発明の方法の使用によって、より良好な製造物が、反溶媒としてのエタンによって得られることを示している。
【００３９】
実施例３．フマル酸ホルモテロール二水和物
フマル酸ホルモテロールを超音波バスにおいてメタノールに溶解した。溶解の後、水をゆっくりと溶液に添加した。フマル酸ホルモテロール溶液のいくつかの処方を異なる実験において使用した(表５)。
(表５)フマル酸ホルモテロール溶液の処方
【表５】
0004612191.tif 000006
【００４０】
溶液(いくつかの処方)を、反溶媒(二酸化炭素またはエタン)と同軸ノズルにおいて制御された温度および圧力下で同時導入した(表６)。
(表６)異なる反溶媒を使用した、異なる溶液のＳＥＤＳ工程
【表６】
0004612191.tif 000007
溶媒としてメタノールおよび水を使用して溶液から作成された粒子(表５において処方３-１および３−２)を、フマル酸ホルモテロール二水和物として結晶化させた。このときエタンを反溶媒として使用した（ｐＸＲＤ、ＴＧＡ）。分解生成物は３−１ｂにおいて０．０７重量％であり、３−２ｂにおいて０．１１重量％であった（ＨＰＬＣ）。
【００４１】
反溶媒として二酸化炭素を使用したとき、実験３-１ａにおいて製造された粒子は、非晶質のフマル酸ホルモテロールを含んでいた(表５において処方３-１)。実験３−２ａは、フマル酸ホルモテロール二水和物およびフマル酸ホルモテロール無水物Ｂの混合物という結果であった(表５において処方３−２）(ｐＸＲＤ、ＴＧＡ)。分解生成物は、３−１ａにおいて０．２６重量％、３−２ａにおいて０．２２重量％であった(ＨＰＬＣ)。
分解生成物の量を表６においてまとめて記載する。
実験は、本発明の方法の使用によって、反溶媒としてのエタンによってより良好な製造物が得られることを明白に示している。