(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法であって、
第１工程で、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）を５−クロロチオフェン−２−カルボン酸の塩素化により製造し、次いで、
第２工程で、（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオールヒドロクロリド（ＶＩＩ）と反応させ、Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）を得、これを、次いで、
第３工程で、Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＩＸ）に変換し、これを、次いで、
第４工程で、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）と反応させることによりＮ−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（Ｘ）に変換し、これを、次いで、
第５工程で、ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させる、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）からのＮ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＩＸ）の製造方法。
【請求項３】
Ｎ−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（Ｘ）の製造方法であって、Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＩＸ）を、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）と反応させることを特徴とする方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドの製造方法であって、Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＩＸ）を４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）と反応させることによりＮ−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（Ｘ）を製造し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（Ｘ）を、ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
ホスゲン均等物がＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
１.１ないし１.３当量のＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールを使用することを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応を１−メチル−２−ピロリドンとトルエンの溶媒混合物中で行うことを特徴とする、請求項４ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＩＸ）を、Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）の変換により製造することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）を、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）を（２Ｓ）−３−アミノプロパン−１,２−ジオールヒドロクロリド（ＶＩＩ）と反応させることにより製造することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＸ）
【化１】
0004667044.tif 000012
のＮ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド、（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１,２−ジオールおよび４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノンから出発する、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェン−カルボキサミドの製造方法に関する。
【０００２】
化合物５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドは、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９から知られており、式（Ｉ）
【化１】
0004667044.tif 000002
に相当する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤として作用し、血栓塞栓性障害、特に心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性虚血発作、末梢血管閉塞性疾患、肺栓塞症または深部静脈血栓症の予防および／または処置用の物質として使用され得る。
【０００４】
ＷＯ−Ａ０１／４７９１９はまた、２−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（ＩＩ）、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）および５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）から出発する式（Ｉ）の化合物の製造方法も記載している：
【化２】
0004667044.tif 000003
【０００５】
この方法では、エポキシフタルイミド（ＩＩ）を、（２Ｓ）−１−クロロプロパン−２,３−ジオール（Ｖ）を炭酸カリウムと、（Ｓ）−グリシドール（ＶＩ）の段階を経由して反応させ、続いてフタルイミドと光延反応させることにより製造する：
【化３】
0004667044.tif 000004
【０００６】
ＷＯ−Ａ０１／４７９１９から知られる方法は、様々な欠点を有する。それらは、特に式（Ｉ）の化合物を工業的スケールで製造するときに不都合な効果を有する：
例えば、グリシドール（ＶＩ）は、特に比較的大量のとき、重合しやすく、従って保存時に安定ではなく、さらに毒性で潜在的に発癌性である。化合物（ＩＩ）の製造における光延反応は、技術的に高価かつ不便である。その理由の１つは、比較的大きいバッチでは容易にラセミ化が起こることである。もう１つの理由は、トリフェニルホスフィンオキシドおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートヒドラジドが化学量論量で廃棄物として生成されるので、原子の経済性（atom economy）が極度に満足のいかないものであることである。さらに、標的分子（Ｉ）のオキサゾリジノン環中の窒素原子が、フタルイミド保護形態で導入される。しかしながら、保護基としてのフタル酸基をさらなる合成過程において除去せねばならず、このことは、工程数とさらなる廃棄物の増加を意味する。
【０００７】
従って、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物を大量に製造するための簡潔な方法を提供することである。
【０００８】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物を、改善された収量で、短縮された反応順序で、保存時に安定で毒性の低い出発物質を使用し、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）、（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１,２−ジオールヒドロクロリド（ＶＩＩ）および４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）から出発して、製造できることが見出された。この反応順序では、保護基の使用も回避され、このことは、工程数を減らし、かくして反応時間を短縮する。
【０００９】
本発明による方法の第１工程では、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）
【化４】
0004667044.tif 000005
を、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸から製造する。
【００１０】
化合物（ＩＶ）は、対応するカルボン酸からカルボニルクロリドを製造するための常套の反応条件下で製造し得る。溶媒としてのトルエン中における、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸の、塩素化試薬としての塩化チオニルとの反応が好ましい。
【００１１】
本発明による方法の第２工程では、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）を、（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１,２−ジオールヒドロクロリド（ＶＩＩ）
【化５】
0004667044.tif 000006
と反応させ、Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化６】
0004667044.tif 000007
を得る。
【００１２】
反応（ＩＶ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、適するカルボニルクロリドとアミンからアミド結合を形成するための常套の反応条件下で行い得る。水性炭酸水素ナトリウム溶液および有機溶媒としての２−メチルテトラヒドロフランで構成される二相系が好ましい。（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１,２−ジオールを遊離塩基形態で、または、酸付加塩形態で使用する。遊離塩基よりも良好に結晶化し、従って容易に扱える塩酸塩（ＶＩＩ）が好ましい。反応収量を増やすために、場合により、過剰のアミンを使用するか、または補助塩基を添加する。１ないし３、好ましくは２当量の、炭酸水素ナトリウムなどの補助塩基の添加が好ましい。反応は、一般的に、０℃ないし４０℃、好ましくは５℃ないし３０℃の温度範囲で行う。
【００１３】
本発明による方法の第３工程では、Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）を、Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＩＸ）
【化７】
0004667044.tif 000008
に変換する。
【００１４】
反応（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、１ないし５、好ましくは３ないし５、特に４当量の、臭化水素酸の酢酸溶液を、場合により無水酢酸の存在下で用いて実行する。反応温度は、２０℃ないし８０℃、好ましくは６０ないし６５℃である。添加するメタノールの量は、幅広い範囲で変動し得る；（ＶＩＩＩ）１モルにつき、４０ないし８０モル、特に５０ないし６０モルのメタノールの使用が好ましい。後処理に、好ましくは減圧下で、溶媒を留去する。残存している蒸留残渣を、生成物濾過の前に、場合により中和もする。
【００１５】
本発明による方法の第４工程では、Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＩＸ）を、４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）
【化８】
0004667044.tif 000009
と反応させ、Ｎ−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（Ｘ）
【化９】
0004667044.tif 000010
を得る。
【００１６】
反応（ＩＸ）＋（ＩＩＩ）→（Ｘ）のための溶媒は、幅広く変動し得る；トルエンが好ましい。反応温度は、８０℃ないし２００℃である；９０℃ないし１１０℃の範囲が好ましい。反応は、場合により、補助塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはコリジン、の存在下で行う；コリジンの使用が好ましい。反応の化学量論および反応時間は、幅広い範囲で変動し得る；１.２対１.０対１.０の化合物（ＩＸ）対化合物（ＩＩＩ）対コリジンの比、および４ないし８時間、特に５ないし６時間の反応時間が好ましい。
【００１７】
本発明による方法の第５工程では、Ｎ−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（Ｘ）を、ホスゲンまたはホスゲン均等物と反応させ、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェン−カルボキサミド（Ｉ）を得る。
【００１８】
反応（Ｘ）→（Ｉ）において、不活性溶媒または溶媒混合物の存在下で、１またはそれ以上の当量のホスゲンまたはホスゲン均等物を使用する。ホスゲン均等物は、例えば、ジ−またはトリホスゲンなどのホスゲン代用物（replacement）、または、一酸化炭素均等物、例えばＮ,Ｎ−カルボニルビスイミダゾールである。１−メチル−２−ピロリドンとトルエンの溶媒混合物中で、１ないし２当量の、特に１.１ないし１.３当量のＮ,Ｎ−カルボニルビスイミダゾールを使用するのが好ましい。生成物の精製のために、清澄濾過（clarifying filtration）および／または再結晶化を場合により続ける。反応は、一般的に、２０℃ないし１５０℃、好ましくは３０℃ないし１１０℃、特に７５℃ないし８５℃の温度範囲で行う。
【００１９】
本発明による方法の個々の工程は、標準圧、加圧または減圧下で実行し得る（例えば、０.５ないし５バール）。一般に、標準圧を使用する。
【００２０】
次のスキームは、本合成をまとめたものである：
【化１０】
0004667044.tif 000011
【００２１】
本発明を好ましい製造実施例により下記に詳細に例示説明するが、本発明は、それに限定されない。特記しない限り、全ての量的データは、重量パーセントに関するものである。
【００２２】
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）の合成
第１工程：
５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（ＩＶ）
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（市販されている）５３.６ｇを、トルエン３４４ｇに懸濁し、８０℃に加熱する。この温度で、塩化チオニル４７.２ｇを２０分間かけて滴下して添加し、次いで混合物を７５ないし８０℃で３０分間撹拌し、次いで還流温度で２時間、ガスの放出が完了するまで撹拌する。冷却後、反応混合物を、３０ないし３５℃、４０ないし４８ミリバールの圧力で、約２００ｍｌの容積まで濃縮する。かくして得られた酸塩化物のトルエン溶液を、次の工程で直接反応させる。
【００２３】
第２工程：
Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）
炭酸水素ナトリウム４６１ｇおよび（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１,２−ジオールヒドロクロリド（ＶＩＩ）（市販されている）３５０ｇを、最初に１３ないし１５℃で水２.１ｌに加え、２−メチルテトラヒドロフラン９５０ｍｌと混合する。トルエン１８０ｍｌ中の５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（約９３％）５３５.３ｇを、この混合物に、１５ないし１８℃で冷却しながら、２時間かけて滴下して添加する。後処理に、相を分離し、数工程で、全部でトルエン１.５ｌを用いて有機相を混合する。沈殿した生成物を、吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。
収量：５９３.８ｇ；理論値の９１.８％に相当
融点：１１４ないし１１４.５℃
【００２４】
第３工程：
Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＩＸ）
臭化水素酸の３３％酢酸溶液３０１.７ｍｌを、氷酢酸２５０ｍｌ中のＮ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＶＩＩＩ）１００ｇの懸濁物に、２１ないし２６℃で、３０分間かけて添加する。続いて、酢酸無水物４０ｍｌを添加し、反応混合物を６０ないし６５℃で３時間撹拌する。次いで、２０ないし２５℃で、メタノール９６０ｍｌを３０分間かけて添加する。反応混合物を還流下で２.５時間撹拌し、次いで２０ないし２５℃で終夜撹拌する。後処理に、溶媒を約９５ミリバールの減圧下で留去する。残存している懸濁物を１−ブタノール５０ｍｌおよび水３５０ｍｌと混合する。沈殿した生成物を、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。
収量：８９.８ｇ；理論値の７０.９％に対応する。
融点：１２０℃
【００２５】
第４工程：
Ｎ−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−５−クロロ−チオフェン−２−カルボキサミド（Ｘ）
Ｎ−（（Ｓ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ＩＸ）５５ｇおよび４−（４−アミノフェニル）−３−モルホリノン（ＩＩＩ）２９.４ｇ（製造方法は、例えば、ＷＯ−Ａ０１／４７９１９、５５ないし５７頁に記載されている）を、２０ないし２５℃で、トルエン５００ｍｌに懸濁し、コリジン１８.５ｇおよびエタノール１０ｍｌと混合する。反応混合物を１０３ないし１０５℃に６時間加熱し、次いで、熱いまま１−ブタノール５０ｍｌと混合する。３０℃に冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、トルエンおよび水で洗浄し、乾燥させる。
収量：４２.０ｇ；理論値の６１.８％に対応する。
融点：１９８.５℃
【００２６】
第５工程：
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）
Ｎ−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−プロピル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（Ｘ）２５ｇを、２０ないし２５℃で、トルエン２５０ｍｌに懸濁し、１−メチル−２−ピロリドン３７.５ｍｌおよびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール１１.９ｇと混合する。反応混合物を８０ないし８３℃で２０分間加熱し、続いて１１５℃に１時間加熱する。２０℃に冷却後、沈殿した反応生成物を吸引濾過し、各回２５ｍｌの水で２回洗浄し、６０℃、減圧下で乾燥させる。
収量：２３.７ｇ；理論値の９１.５％に対応する。
融点：２３０℃