(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者において早漏を治療するための医薬組成物の調製のための、
プロスタグランジンＥ１、その薬剤として許容される塩、そのＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、およびその混合物からなる群から選択される、有効量の血管作動性プロスタグランジン；
局所麻酔薬；
ずり減粘性ガラクトマンナンガム、修飾ガラクトマンナンガム、およびずり減粘性ポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるポリマー増粘剤；
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液状ポリオールおよびその混合物からなる群から選択される親油性成分；
水；ならびに該組成物の緩衝ｐＨ値が３〜７．４の範囲にあるようにする緩衝系
の使用であって、該医薬組成物が陰茎の舟状窩に尿道口から投与される、使用。
【請求項２】
前記医薬組成物が単位用量製剤の形態にあり、前記血管作動性プロスタグランジンが単位用量あたり０．１ｍｇから０．５ｍｇの量で存在する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記血管作動性プロスタグランジンが単位用量あたり０．２ｍｇから０．３ｍｇの量で存在する、請求項２記載の使用。
【請求項４】
前記局所麻酔薬がリドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、プロピバカイン、エチドカイン、トカイニド、ジクロニン、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記局所麻酔薬が前記組成物の重量に対して０．０１〜１０重量パーセントである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記ポリマー増粘剤がずり減粘性ポリアクリル酸ポリマーである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記ポリマーがずり減粘性ずり減粘性修飾ガラクトマンナンガムである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記組成物が、アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエート、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択される浸透増強剤を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記浸透増強剤がドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたはその薬剤として許容される塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記親油性成分が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のグリセリルエステルを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記親油性成分が、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のグリセリルエステルを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が、ショ糖エステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルからなる群から選択される乳化剤を更に含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記乳化剤が、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のグリセリルエステルを含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が組成物の総重量に対して最高５パーセントのミルテノールを更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記組成物が防腐剤および／または芳香剤を更に含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記局所麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、ジクロニン、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００３年３月２１日に出願の米国特許仮出願６０／４５６６０４および２００３年３月２１日に出願の６０／４５６８１３の利益を主張する。上記各出願の全ての内容は、本明細書で参照により完全に組み込まれている。
【０００２】
早漏（ＰＥ）は男性の性的機能不全の最も一般的な形態であり、３０％ものアメリカの男性が罹患している。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第４版（ＤＳＭ−ＩＶ、１９９４）によって規定されている早漏（ＰＥ）のための診断基準は以下の通りである：Ａ．挿入前、挿入時、または挿入直後の、本人が望む前の最小限の性的刺激による射精が持続または再発すること。臨床医は、興奮相の持続期間に影響を及ぼす因子、例えば年齢、性的パートナーまたは状況の新規性、および最近の性行動の頻度を考慮しなければならない。Ｂ．障害は、著しい苦痛または対人関係の問題を引き起こす。Ｃ．ＰＥは、物質（例えば薬剤または医薬品）あるいは全身の医学的状態の直接的生理作用だけが原因ではない。米国精神医学会、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  ｍｅｎｔａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、ワシントンＤＣ：米国精神医学会（１９９４）。
【０００３】
射精が「人がそれを望む前に」起こるという状態は、随意調節の欠如を意味する。ＰＥの一部の定義においては、随意調節の欠如は挿入後の時間、推押の回数、またはパートナーのオルガスムにかかわりなく一次的である。実際問題として、ＰＥは膣挿入後の射精までの潜伏期として運用上しばしば定義されるが、最小限の潜伏期の定義に関しては合意がなく、１分から７分まで変動する。経験的には、生涯のＰＥで苦しんでいる１１０名の男性の研究で、９０％は膣内射精潜伏時間（ＩＥＬＴ）がストップウォッチで測定して１分より短いことが報告された。一般的には、Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ、Ｍ．Ｄ．、Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．、２００２、１６８：２３５９〜２３６７頁を参照。
【０００４】
近年の神経生理学的研究によると、射精の反射運動は２つの反射運動からなることが示唆されている：後部尿道に精液を運ぶ亀頭−迷走神経反射、および外部に精液を放出する尿道筋（ｕｒｅｔｈｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ）の反射運動（Ｓｈａｆｉｋ、Ａ．、Ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅ  ｇｌａｎｓ−ｖａｓａｌ  ａｎｄ  ｕｒｅｔｈｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｒｅｆｌｅｘｅｓ。Ａｒｃｈ  Ａｎｄｒｏｌ．  １９９８  ４１（２）：７１〜８頁）。第１の反射運動は生殖器受容体の刺激によって開始され、陰部神経を通って仙髄に伝わり、最終的には辺縁葉および視床下部に至る。第２の反射運動は、尿道から射精中枢（Ｓ２〜４分節）まで伝わる。陰部副交感神経の遠心性神経線維は、シグナルを神経節に送る；これらのシグナルは神経伝達物質を放出させ、神経伝達物質は会陰筋の脱分極により律動収縮および射精をもたらす。これらの反射のいずれかまたは両方の機能不全は、射精障害を起こす可能性がある。
【０００５】
ＰＥの１つの仮説によると、射精が起こるときには性的喚起の閾値または設定点レベルがある。この仮説の下では、閾値の低い男性はＩＥＬＴが短いことが予測される。しかし、そのような仮説では、閾値が中枢で、つまり中枢神経系でのシナプスの相互作用によって設定されるのか、または末梢で求心性感覚入力の閾値によって設定されるのかは特定されない。両方の選択肢が治療の標的である。
【０００６】
体性感覚求心性ニューロンの伝導をブロックするために、局所麻酔薬を陰茎に施用した。例えば、器質的問題または勃起の問題がない１１人の健康な既婚早漏男性でリドカイン−プリロカインクリームを使って、オープンパイロット非盲検試験を行った。患者らは、性的接触の３０分前にクリーム２．５ｇｍを施用し、陰茎をコンドームで覆うように指示された。１１人の患者のうちの９人は改善を報告した（Ｂｅｒｋｏｖｉｔｃｈ他。Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｐｒｉｌｏｃａｉｎｅ−ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｃｒｅａｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ。Ｊ  Ｕｒｏｌ．  １９９５  １５４（４）：１３６０〜１頁）。
【０００７】
いくつかの薬理学的方法が、中枢神経系の脊髄または脊柱上のレベルにおける推定される閾値設定機構の解明のために実施された。多くは、セロトニン作動薬再取込み阻害剤である。非選択的セロトニン作動薬再取込み阻害剤である、三環式抗うつ薬クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）をＰＥの治療に用いた。ＰＥを治療するために、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルタリンなどいくつかの選択的セロトニン作動薬再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた。しかし、セロトニン作動薬再取込み阻害剤は、通常、望ましくない副作用を有する。Ｍｕｌｃａｈｙ、Ｊ．Ｊ．編、Ｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ、２００１のＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ、Ａ．Ｒ．＆Ｍｅｌｍａｎ、「Ｅｊａｃｕｌａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、３５１〜３７０頁を参照。
【０００８】
何人かの患者ではＰＥは勃起不全（ＥＤ）と併発しているかもしれなく、その場合は治療の選択に影響を及ぼすかもしれないが、いずれの問題も全く一致しているわけではない。一研究において、８７人のＰＥ患者を２つのグループに分類した：原発性ＰＥおよびシルデナフィルで治療したＥＤ患者におけるＰＥ（Ｃｈｉａ、Ｓ．、Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ−ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ。Ｉｎｔ  Ｊ  Ａｎｄｒｏｌ．２００２  ２５（５）：３０１〜５頁）。両患者群を、予想性交時間の４時間前にセルトラリン５０ｍｇで治療した。シルデナフィルで治療したＥＤ患者の２８パーセントはＰＥを起こした。ＰＥ群およびＰＥ＋ＥＤ群の間で前処理の平均射精潜伏期において有意差は報告されなかった（それぞれ４６秒対３４．６秒）。しかし、６カ月間のセルトラリンによる治療後、２群の間で射精潜伏期に非常に有意な差が見られたことが報告された（ＰＥおよびＰＥ＋ＥＤでそれぞれ２４７．２秒対１１１．６秒）。この研究では、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は原発性ＰＥの管理には有効であるが、シルデナフィルで治療したＥＤ患者には同じほどには有効でないと結論づけられた。しかし、他のＳＳＲＩであるフルオキセチンの早漏および／または勃起不全の男性における性機能に及ぼす影響に関するプロスペクティブ二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究では、射精までの潜伏期はＰＥ＋ＥＤ群（ｐ＝０．０３）、およびＰＥ群とＰＥ＋ＥＤ群を合わせた群（ｐ＝０．００７）では有意に増加したがＰＥ群単独ではそうではなかったことが報告された。Ｈａｅｎｓｅｌ、Ｓ．Ｍ．他、Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ：ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ。Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ。１９９８年  １８（１）：７２〜７頁を参照。Ｃｈｉａ（２００２年）の研究はＥＤ患者はＰＥを起こすことがあると報告しているが、他の研究は生涯続くＰＥの患者はＥＤを起こさないと報告している（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ、２００２年、２３６４頁）。
【０００９】
プロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）は、下記式で表される炭素原子数２０の脂質酸であるプロスタン酸の誘導体であり：
【化１】
0004667369.tif 000002
【００１０】
例えば「アルプロスタジル  ＵＳＰ」の名前でＣｈｉｎｏｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｗｏｒｋｓ社（ブダペスト、ハンガリー）から、「Ｃａｖｅｒｊｅｃｔ」の名前でＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから商品として入手可能である。α−シクロデキストリンと複合したプロスタグランジンＥ１は、アルプロスタジルアルファデックスとして小野医薬品（日本）から入手でき、また、「Ｅｄｅｘ（登録商標）」または「Ｖｉｒａｄｅｘ（登録商標）」の名前で注射剤の形でＳｃｈｗａｒｚ  Ｐｈａｒｍａ（ドイツ）から入手できる。
【００１１】
一市販剤形（ＭＵＳＥ（登録商標）、Ｖｉｖｕｓ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ）では、アルプロスタジルは長さ３．２ｃｍおよび直径３．５ｍｍの中空ステムを備えたアプリケータを使って尿道に設置されるペレットの剤形で投与される（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ、Ｈ．、他、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、３３６；１〜７頁（１９９７年）、特に図１を参照）。Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ他の研究の在宅治療の部分において、ＭＵＳＥ（登録商標）を投与された患者の３２．７％（投与の１０．８％）は陰茎の疼痛を訴え、５．１％はマイナーな尿道の外傷を経験したが、これと比較してプラセボを投与された患者のそれはそれぞれ３．３％および１．０％であった。これらの副作用の報告頻度は、以降の研究では異なった：ＭＵＳＥ（登録商標）は投与の１７〜２３．６％で陰茎の疼痛を起こし、プラセボの場合は１．７％であり、またマイナーな尿道出血は患者の４．８％で報告された（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、Ｃ．Ａ．、他、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１５９：１５２３〜１５２８頁（１９９８年））。ヨーロッパの母集団における研究では、ＭＵＳＥ（登録商標）患者の３１％が陰茎の疼痛または灼熱感を報告し、４．８％が尿道の出血を報告し、２．９％が重い精巣疼痛を報告している（Ｐｏｒｓｔ、Ｈ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．、９：１８７〜１９２頁（１９９７年））。ＭＵＳＥ（登録商標）治療に反応した患者のパーセント、定義では性交渉に十分であるとみなされる勃起を少なくとも１回経験した患者のパーセントは４３％（Ｐｏｒｓｔ、１９９７年）、６５．９％（Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ他、１９９７年）および７０．５％（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ他、１９９８年）であると報告されたが、掲載された編集コメントでは後者の２つの研究で反応を示した患者のパーセントはより適切には３０〜４０％であると報告されていることが示唆された（Ｂｅｎｓｏｎ、Ｇ．、Ｊ．  Ｕｒｏｌ．、１５９：１５２７〜１５２８頁（１９９８年）。
【００１２】
ポリオキシエチレングリコール１ｍｌ内のホスファチジルコリンリポソーム内のプロスタグランジンＥ１  １ｍｇの製剤の尿道内投与は、プロスタグランジンＥ１の海綿体内注射より効果が低いことが報告されている（Ｅｎｇｌｅｈａｒｄｔ、Ｐ．Ｆ．、他、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｕｒｏｌｏｇｙ、８１：４４１〜４４４頁、１９９８年）。リポソーム製剤を投与されているＥＤ患者で完全な陰茎硬直を達成した者は皆無で、２５人の患者のうちの６人だけが膣の挿入に十分な勃起を達成した。対照的に、プロスタグランジンＥ１の海綿体内注射により、同じＥＤ患者のうちの２５人中２３人で膣の挿入に十分な勃起または完全な硬直が起きた。筆者らは、プロスタグランジンＥ１の尿道経由の効果は、恐らく先ず尿道海綿体に、次に陰茎海綿体にプロスタグランジンＥ１が拡散することによって起こると提案した。
【００１３】
最近、少なくとも１つの浸透増強剤を含む局所施用ＰＧＥ１組成物の道口内（「道口」とも呼ばれる）施用は、海綿体内注射または経尿道の坐薬に代わる勃起不全の治療のための非侵襲性手段であることが明らかになった。（米国特許第６３２３２４１号および米国特許出願２００３／０２２０２９２を参照、その内容は本明細書で完全に組み込まれている）。道口内施用は、医薬品を陰茎先端に施用して尿道舟状窩へ送る方法で、陰茎を真直ぐに保ち、尿道口を開いたままにし、医薬品容器を道口に導入することなく医薬品を尿道舟状窩に落下させる。
【００１４】
（発明の要約）
一実施形態では、本発明は局所麻酔薬、ずり減粘多糖類ガムおよびずり減粘ポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるポリマー増粘剤、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液状ポリオールおよびその混合物からなる群から選択される親油性成分；水および前記組成物のｐＨを約３から約７．４、好ましくは約３から約６．５にする緩衝系を含む局所施用組成物を提供する。好ましい実施形態において、前記組成物はＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３およびその混合物からなる群から適切に選択される血管作動性プロスタグランジンを更に含む。より好ましい実施形態において、前記血管作動性プロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、その薬剤として許容される塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、前記血管作動性プロスタグランジンはＰＧＥ１である。一般的に、血管作動性プロスタグランジンは、約０．１ｍｇから約０．５ｍｇの量で存在している。
【００１５】
他の好ましい実施形態では、前記組成物はアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエート、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択される浸透増強剤を更に含む。
【００１６】
好ましい実施形態において、前記局所麻酔薬はリドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、プロピバカイン、エチドカイン、トカイニド、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択されるアミノアミド局所麻酔薬である。特に好ましい実施形態において、前記局所麻酔薬はリドカイン、ブピバカイン、ジクロニン、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択される。一実施形態では、前記局所麻酔薬は組成物重量に対して約０．０１〜約４重量パーセントである。他の実施形態では、前記局所麻酔薬は組成物重量に対して約０．０１〜約１０重量パーセントである。
【００１７】
他の態様では、本発明は血管作動性プロスタグランジン、局所麻酔薬、浸透増強剤、多糖類ガムおよびポリアクリル酸ポリマーからなる群から選択されるポリマー、脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、液状ポリオールおよびその混合物からなる群から選択される親油性成分；水および酸性緩衝系を含む組成物を道口内に投与することを含む早漏の治療方法を提供する。好ましい実施形態において、前記血管作動性プロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、その薬剤として許容される塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物からなる群から選択される。一般的に、血管作動性プロスタグランジンは、約０．１ｍｇから約０．５ｍｇの量で存在している。
【００１８】
ある好ましい実施形態において、前記局所麻酔薬はリドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、プロピバカイン、エチドカイン、トカイニド、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択されるアミノアミド局所麻酔薬である。特に好ましい実施形態において、前記局所麻酔薬はリドカイン、ブピバカイン、ジクロニン、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、前記局所麻酔薬はジクロニン（１−（４−ブトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノン）を含む。一般的に、前記局所麻酔薬は組成物重量に対して約０．０１〜約１０重量パーセントである。他の実施形態では、前記局所麻酔薬は組成物重量に対して約０．０１〜約４重量パーセントの量が含まれる。
【００１９】
好ましい実施形態において、前記ずり減粘性多糖類ガムは、ガラクトマンナンガムまたは修飾ガラクトマンナンガムである。好ましい修飾ガラクトマンナンガムは、修飾グアーガムである。好ましい実施形態では、前記浸透増強剤はドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたはその薬剤として許容される塩である。好ましい実施形態において、前記親油性成分は、少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む。好ましい一実施形態において、前記親油性成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のグリセリルエステルを含む。他の実施形態において、前記親油性成分は、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のグリセリルエステルを含む。一般的に、緩衝系は前記組成物の緩衝ｐＨ値が約３〜約７．４、好ましくは約３〜約６．５の範囲にあるようにする。ある実施形態において、前記組成物はショ糖エステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルからなる群から選択される乳化剤を更に含む。適切には、前記乳化剤はグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のグリセリルエステルを含む。任意選択に、前記組成物は更に芳香剤を含む。一部の実施形態において、前記組成物は組成物の総重量に対して最高約５パーセントのミルテノール（ｍｙｒｔｅｎｏｌ）を更に含む。適切には、前記組成物は防腐剤を更に含む。
【００２０】
一実施形態において、前記多糖類ガムはずり減粘性多糖類ガム、好ましくはガラクトマンナンガムまたは修飾ガラクトマンナンガムである。好ましい修飾ガラクトマンナンガムは、修飾グアーガムである。一実施形態では、前記浸透増強剤はドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートまたはその薬剤として許容される塩である。一実施形態において、前記親油性成分は、少なくとも１つの脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルを含む。好ましい一実施形態において、前記親油性成分は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のグリセリルエステルを含む。他の実施形態において、前記親油性成分は、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のグリセリルエステルを含む。一般的に、前記緩衝系は前記組成物の緩衝ｐＨ値が約３〜約７．４、好ましくは約３〜約６．５の範囲にあるようにする。ある実施形態において、前記組成物はショ糖エステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコールおよびグリセリルエステルからなる群から選択される乳化剤を更に含む。適切には、前記乳化剤はグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリンおよびその混合物からなる群から選択される少なくとも１種のグリセリルエステルを含む。任意選択に、前記組成物は更に芳香剤を含む。一部の実施形態において、前記組成物は組成物の総重量に対して最高約５パーセントのミルテノールを更に含む。適切には、前記組成物は更に防腐剤を含む。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
定義
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む本出願で使われる以下の用語は、以下の定義を有する。本明細書と添付の請求項で使われているように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、明らかに別の指示が無い限り複数体を含むことに注意する必要がある。
【００２２】
「道口内に」または「道口に」は、医薬品を陰茎先端に施用して尿道舟状窩へ送ることを意味し、陰茎を真直ぐに保ち、尿道口を開いたままにし、医薬品容器を道口に導入することなく医薬品を尿道舟状窩に落下させる。
【００２３】
「射精潜伏期延長量」は、膣内射精潜伏時間を少なくとも２分に延ばすのに有効な量である。
【００２４】
「アルキル」は、特に明記しない限り、一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、炭素原子および水素原子だけからなり、１〜２０個の炭素原子を有する。アルキル基の例としては、それには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、テトラデシル、エイコシルなどがある。
【００２５】
「低級アルキル」は、特に明記しない限り、一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、炭素原子および水素原子だけからなり、１〜６個の炭素原子を有する。低級アルキル基の例としては、それには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどがある。
【００２６】
「低級アルコキシ」は−Ｏ−Ｒ基を意味し、Ｒは上で定義された低級アルキル基である。低級アルコキシ基の例としては、それには限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどがある。
【００２７】
「ハロゲン」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよび／またはヨード基を意味する。
【００２８】
「任意選択の」または「任意選択に」は、その後に記載される事象または状況が起きてもよいが起こる必要はないことを意味し、したがってその記載はその事象または状況が起こる例および起こらない例を含む。例えば、「任意選択の結合」は、結合が存在するかもしれないし存在しないかもしれないことを意味し、したがってその記載は単結合、二重結合、または三重結合を含む。
【００２９】
「薬剤として許容される」は、それが通常安全で無毒、かつ生物学上その他の観点から好ましくないことはない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、ヒトと同様獣医の医薬としての使用が許容されるものを含む。
【００３０】
化合物の「薬剤として許容される塩」は、上で定義されるように薬剤として許容され、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩としては、以下がある：
１．無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸などで形成される酸付加塩；または、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ｏ−（ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ヒドロキシナフトン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、３−フェニルプロピオン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチル酢酸などで形成される酸付加塩；あるいは、
２．親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンによって置換されるか；または、有機もしくは無機の塩基と配位結合するときに形成される塩。許容できる有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルアミン、エチルアミン、ヒドロキシエチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロエチルアミン、モルホリン、ピペラジンおよびグアニジンなどがある。許容できる無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよびヒドラジンがある。好ましい薬剤として許容される塩は、塩酸およびトリフルオロ酢酸から形成される塩である。
【００３１】
「対象」は、哺乳類および非哺乳類を意味する。「哺乳類」は、哺乳綱の動物、例えばそれには限定されないがヒトおよび非ヒト霊長目動物、例えばチンパンジーその他の類人猿およびサル；飼育動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家畜、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えば齧歯動物、例えばラット、マウスおよびモルモット；その他などを意味する。非哺乳類の例としては、それには限定されないが、鳥類などがいる。用語「対象」は、特定の年齢や性別を表さない。
【００３２】
「治療的有効量」は、ある疾患の治療のために対象に投与されたときに、その疾患の治療をもたらすのに十分なある化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、治療されている疾病状態、治療する疾患の程度、対象の年齢および相対的な健康、投与の経路および形態、主治医または主治獣医の判断ならびに他の要素によって異なる。
【００３３】
本明細書で使われる用語「薬理効果」は、対象で治療の意図された目的を達成する効果を包含する。好ましい一実施形態において、薬理効果は治療されている対象の血管痙攣症状が予防、緩和または軽減されることを意味する。例えば、薬理効果は治療される対象における血管痙攣の予防または減少をもたらすものとなろう。
【００３４】
「疾病状態」は任意の疾患、容態、症状または徴候を意味する。
【００３５】
ある疾患を「治療すること」またはその「治療」とは、以下を含む：
１．疾患状態を予防すること、即ちその疾患状態の臨床症状が、その疾患状態にさらされているかその素因を有するがまだその疾患状態の症状を経験もしくは提示していない対象において起こらないようにすること、
２．疾患状態を阻止すること、即ち、疾患状態またはその臨床症状の発生を止めること、あるいは
３．疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または段階的後退を起こすこと。
【００３６】
「プロドラッグ」は、所望の薬理効果を生むために、投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで対象によって薬理学的活性態の化合物に代謝されなければならない、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。対象へ投与した後、薬理学的に不活性な形態の化合物はｉｎ  ｖｉｖｏで体液または酵素の影響を受けて薬理学的に活性な形態の化合物に変換される。多くの化合物の代謝は主に肝臓で起こるが、ほとんどすべての他の組織および器官、特に肺は、様々な程度で代謝する能力がある。プロドラッグ形態の化合物は、例えば生物学的利用能を改善するために、苦味などの不快な特性を隠すために、静脈内の使用のために溶解度を変えるために、または化合物の部位特異的送達を可能にするために利用することができる。本明細書で化合物に言及する場合は、プロドラッグ形態の化合物を含む。
【００３７】
好ましい一実施形態では、医薬組成物は局所麻酔薬、血管作動性プロスタグランジン、ずり減粘性ポリマー増粘剤、親油性成分、水および組成物のｐＨ値を約３から約７．４、好ましくは約３から約６．５にする緩衝系を含む。好ましくは、前記血管作動性プロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ１、その薬剤として許容される塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物からなる群から選択される。好ましい実施形態では、前記組成物はアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエート、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択される浸透増強剤を更に含む。
【００３８】
他の好ましい実施形態では、前記医薬組成物は局所麻酔薬、ずり減粘ポリマー増粘剤、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ８〜Ｃ３０脂肪族エステル、液状ポリオールおよびその混合物からなる群から選択される親油性成分、水および前記組成物のｐＨを約３から約７．４にする緩衝系を含む。ある実施形態では、前記組成物はアルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノールアルカノエート、その薬剤として許容される塩およびその混合物からなる群から選択される浸透増強剤を更に含む。
【００３９】
プロスタグランジンＥ１および局所麻酔薬を含む半固体の組成物は、陰茎道口直近の自然の拡大空間、尿道舟状窩に都合よく置くことができ、早漏の有効な治療法となることが発見された。
【００４０】
本発明の実施に適する半固体の組成物および浸透増強剤は、米国特許第６０４６２４４号、第６１１８０２０号および第６３２３２４１号で詳述され、その教示するものは参照により本明細書に組み込まれている。
【００４１】
血管作動性プロスタグランジンは末梢血管拡張薬の働きをするものであり、例としては自然界で見られるプロスタグランジン類、例えばＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α；自然のプロスタグランジン類の半合成または合成の誘導体、例えばカルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロスト、メテノプロスト、スルプロストンおよびチアプロストがある。プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＥ２は、本方法および組成物と共に使用するための特に好ましい血管作動性プロスタグランジンである。
【００４２】
その上、１つまたは複数の非エコサノイド血管拡張薬の同時投与が望ましく、場合によっては相乗効果を示すことがある。プロスタグランジンＥ１とプラゾシンの組み合わせは、この点については特に有利であることが分かった。
【００４３】
適当な非エコサノイド血管拡張薬としては、それには限定されないが以下がある：  硝酸塩、例えばニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、硝酸エリスリチル、硝酸アミル、ニトロプルシドナトリウム、モルシドミン、リンシドミンクロルハイドレート（「ＳＩＮ−１」）およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」））；Ｌ−アルギニンのようなアミノ酸；持続型および短時間作用型α−アドレナリン遮断薬、例えばフェノキシベンザミン、ジベナミン、フェントラミン、タムスロシンおよびインドラミン、特にキナゾリン誘導体、例えばアルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、プラゾシンおよびトリマゾシン；天然の血管拡張性薬草組成物およびその生物活性抽出物、例えば牛車腎気丸（ｇｏｓｙａｊｉｎｋｉ−ｇａｎ）、サツレヤ  オボバタ（Ｓａｔｕｒｅｊａ  ｏｂｏｖａｔａ）、バイ−ファ  キャン−フ（ｂａｉ−ｈｕａ  ｑｉａｎ−ｈｕ）、リポタブ（ｌｉｐｏｔａｂ）、紫朴湯（ｓａｉｂｏｋｕ−ｔｏ）、ビンポセチン、イチョウ葉、バコパ（ｂａｃｏｐａ）、アマチャヅル（Ｇｙｎｏｓｔｅｍｍａ  ｐｅｎｔａｐｈｙｌｌｕｍ）、ジペノサイド（ｇｙｐｅｎｏｓｉｄｅｓ）、ゴシュユ（Ｅｖｏｄｉａ  ｒｕｔａｅｃａｒｐａ）、ルテカルピン（ｒｕｔａｅｃａｒｐｉｎｅ）、デヒドロエボジアミン（ｄｅｈｙｄｒｏｅｖｏｄｉａｍｉｎｅ）、ダンジン（ｄａｎ−ｓｈｅｎ）、丹参葉（ｓａｌｖｉａｅ  ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａｅ  ｒａｄｉｘ）、小柴胡湯（ｓｈｏｓａｉｋｏｔｏ）、タイソウ（Ｚｉｚｙｐｈｉ  ｆｒｕｃｔｕｓ）、ニンジンおよびその混合物（米国特許第６００７８２４号）；麦角アルカロイド、例えばエルゴタミンおよびエルゴタミン類似体、例えばアセトエルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルギン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルジン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル、リセルジド（ｌｙｓｅｒｇｉｄｅ）、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）およびテルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）；血圧降下薬、例えばジアゾキシド、ヒドララジンおよびミノキシジル）；血管拡張薬、例えばニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモールおよびイソクスプリン；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；トラゾドンおよび血管作動性腸ペプチド。
【００４４】
プロスタグランジンＥ１は、当業者に公知である。その薬理活性、副作用および通常の投薬量範囲については、様々な参考文献を参照することができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、５１版（１９９７年）、メルクインデックス、第１２版、メルク社（Ｎ．Ｊ．（１９９６年））、およびＭａｒｔｉｎｄａｌｅ  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２８版、ロンドン、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（１９８２年）を参照。プロスタグランジンＥ１ならびに本明細書で参照した他の化合物は、薬剤として許容される誘導体、例えば生理的に適合する塩およびそのエステル誘導体を包含するものとする。
【００４５】
医薬組成物内のプロスタグランジンＥ１などの血管作動性プロスタグランジンの量は治療的有効量であり、必然的に所望の用量、剤形（例えば坐薬または局所剤）および使用する血管作動性プロスタグランジンの具体的な形態によって異なる。本明細書で一般的に使われる用語「プロスタグランジン」は、プロスタグランジン遊離酸およびその薬剤として許容される誘導体、例えば、ＰＧＥ１、薬剤として許容される塩およびその低級アルキルエステル（本明細書で使用される用語「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルを意味する）を指す。この組成物は、通常、組成物の総重量に基づくと０．００１パーセントから１パーセントの血管作動性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１を含み、一般的には０．０５パーセントから１パーセント、好ましくは０．１パーセントから０．５パーセントを含む。
【００４６】
血管作動性プロスタグランジンと併用して使われるときは、ピペラジニルキナゾリン抗高血圧症薬、例えばプラゾシンは、具体的なピペラジニルキナゾリン抗高血圧症薬の効力ならびに使われる血管作動性プロスタグランジンの種類および用量に従い、単位用量あたり約０．１ｍｇから約２．０ｍｇの範囲の量で存在する。血管作動性プロスタグランジンおよびピペラジニルキナゾリン抗高血圧症薬の用量および割合は、当業者ならば必要以上の実験なしで通常通り決定することができる。
【００４７】
好ましい実施形態において、前記局所組成物は少なくとも１つの局所麻酔薬を含む。適当な局所麻酔薬には局所施用が認可されたものが含まれ、例としては、それには限定されないが、アンブカイン、アモラノン、塩酸アミロカイン、アルチカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、塩酸クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、塩酸ジブカイン、ジメトカイン、塩酸ジペロドン、ジクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータ−オイカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、塩酸ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノ安息香酸、ロイシノカインメシレート、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ネパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセサゼイン、パーエトキシカイン、塩酸フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、塩酸プロポキシカイン、プソイドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、塩酸テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミンおよびその混合物がある。
【００４８】
一般に、一部の例外を除いて、有用な局所麻酔薬は親油性基（大部分は芳香族構造の）、中間鎖および親水基（しばしばアミノ基）を含む。局所麻酔薬は、更に化学的にアルコール類およびアルキルエーテル類（例えばクロルブタノール、ベンジルアルコール、サリゲニンおよびピストカイン）、アミン類、アミノアルコール類、アミノアルキルエーテル類（例えばプラモカインおよびジメチソキン）、アミノケトン類（例えばファリカイン）、カルボン酸エステル類（例えばベンゾカイン、プロカインおよびパロフォキシカイン）、カルボン酸アミド類（例えばリドカインおよびジブカイン）、カルバミン酸エステル類（例えばジペロドン）ならびにアミジン類およびグアニジン類（例えばフェナカインおよびグアニカイン）として分類することができる。Ｉｎｔ．  Ｅｎｃｙｃｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．  Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ．第１巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９７１年、内のＢｕｃｈｉ、Ｊ．およびＰｅｒｌｉａ、Ｘ．「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｏ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ．Ｐａｒｔ  Ｉ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、  ３９〜１３０頁を参照。
【００４９】
好ましい実施形態において、局所麻酔薬の分子構造は、中間鎖によって置換された芳香環と結合した三級アミンからなる。一部の実施形態において、中間鎖はカルボニル基および１つまたは複数のアルキル基を含む。中間鎖は、更にエステル結合またはアミド結合を含むことができる。適当なアミノアミド局所麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、プロピバカイン、エチドカインおよびトカイニドがある。適当なアミノエステル局所麻酔薬としては、プロカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、イソカイン、ベンゾカインおよびモノカインがある。中間鎖がカルボニル基および１つまたは複数のアルキル基を含む実施形態では、好ましい局所麻酔薬はジクロニン、（１−（４−ブトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノン）である。
【００５０】
好ましい局所麻酔薬とは、中程度の麻酔持続期間をもたらすものであり、より好ましくは、麻酔作用の持続期間が長いものである。例えば、プロカインおよびクロロプロカインは、作用の持続期間が短い。リドカイン、メピバカインおよびプリロカインは、麻酔持続期間が中程度である。適当な持続性局所麻酔薬としては、ロピバカイン、テトラカイン、ブピバカインおよびエチドカインがある。
【００５１】
局所麻酔薬は、組成物重量に対して約０．０１〜約２０重量パーセント、好ましくは約０．０１〜約１０重量パーセントが含まれる。理解されるように、局所麻酔薬の適当な濃度は、具体的な麻酔薬および他の成分の存在によって異なる。例えば、適当な濃度としては、ベンゾカインの約１〜約２０重量パーセント、ジブカインの約０．２５〜約２．５重量パーセント、リドカインの約０．０１〜約１０重量パーセント、またはテトラカインの約０．２５〜約１重量パーセントなどがある。一実施形態では、組成物は約２．５重量パーセントから約５重量パーセントのリドカインを含む。一実施形態では、組成物は約０．５〜約１．０重量パーセントのジクロニンＨＣｌを含む。
【００５２】
単独で作用する場合、プロスタグランジン製剤を含め大部分の薬剤は、他の薬剤送達経路からのそれと同等の薬剤濃度レベルを提供するために十分に皮膚に浸透することはない。この問題を解決するために、局所薬製剤は一般的に皮膚浸透増強剤を含む。皮膚浸透増強剤は、吸収促進薬、促進剤、アジュバント、可溶化剤、収着促進剤その他とも呼ばれる。名前が何であれ、そのような剤は皮膚を透過する薬物の吸収を改善する。理想的な浸透増強剤は、皮膚を通る薬剤の流動を増やすだけでなく、皮膚を刺激、感作または損傷することなくそれを行う。更に、理想的浸透増強剤は、利用できる剤形（例えばクリームまたはゲル）の物理的性質または局所組成物の表面的な質に悪影響を与えてはならない。
【００５３】
多種多様な化合物が、皮膚を通る薬剤の透過の割合を強化する効果に関して評価された。様々な皮膚浸透増強剤の使用および試験を調査しているＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（編）、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、ＦＬ．（１９９５年）、およびＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．、Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．、Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（編）、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、バッファローグローブ、ＩＬ．（１９９７年）内のＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ他、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔを参照。プロスタグランジンの局所使用組成物に用いられる適当な浸透増強剤は、米国特許第４９８０３７８号、第５０８２８６６号および第６１１８０２０号で開示されている。プロスタグランジンの送達のためにそのような浸透増強剤を使用している局所用組成物は、米国特許第６０４６２４４号、第６３２３２４１号、第６４１４０２８号および第６４８９２０７号で開示されている。
【００５４】
本発明の局所用組成物は、１つまたは複数の浸透増強剤を含むことができる。本発明のための好ましい浸透増強剤としては、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ラウリン酸エチル、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、ラウロカプラム（Ａｚｏｎｅ（商標））、ジオキソラン（米国特許第４８６１７６４号で記載）、大環状ケトン、ＨＰ−１０１、オキサゾリドンおよび生体分解性の浸透増強剤（Ｗｏｎｇ他への米国特許第４９８０３７８号および第５０８２８６６号に記載、例えば、アルキル２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）アルカノエート（例えばドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロプリオネート（ＤＤＡＩＰ））、Ｎ，Ｎ−二置換アミノアルカノールアルカノエート）ならびにその混合物がある。浸透増強剤は、血管作動性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１の透過を強化するのに十分な量で存在する。具体的な量は、使われるプロスタグランジンＥ１の所望の放出率および具体的な形態によって当然異なる。通常、浸透増強剤は組成物の総重量に対して約０．１重量パーセントから約２０重量パーセントの量で存在する。好ましくは、浸透増強剤は組成物の約０．５重量パーセントから約１０重量パーセントの量で存在する。より好ましくは、浸透増強剤は組成物の約０．２５重量パーセントから約５重量パーセントの量で存在する。
【００５５】
一般に、適当な浸透増強剤は上でリストしたもの、ならびにスルホキシド、アルコール類、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、界面活性剤、テルペン、アルカノン、有機酸およびその混合物から選ぶことができる。一般には、Ｍａｉｂａｃｈ、Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ、Ｈ．Ｅ．（編）Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ。ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、ボカラトン、ＦＬ（１９９５年）内のＣｈａｔｔａｒａｊ、Ｓ．Ｃ．およびＷａｌｋｅｒ、Ｒ．Ｂ．、Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ、５〜２０頁、およびＧｏｓｈ，Ｔ．Ｋ．他、（編）Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ。Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、バッファローグローブ、ＩＬ（１９９７年）内のＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ、Ｎ．他、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔを参照。適当なスルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびその混合物がある。適当なアルコール類としては、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オルシルアルコール（ｏｌｃｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、リノリルアルコール、リノレニルアルコールおよびその混合物がある。適当な脂肪酸としては、吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸、イソステアリン酸およびそれらの混合物がある。
【００５６】
適当な脂肪酸エステルとしては、イソプロピルｎ−ブチラート、イソプロピルｎ−ヘキサノエート、イソプロピルｎ−デカノエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、オクチルドデシルミリステート、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、メチルバレレート、メチルプロピオネート、ジエチルセバケート、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルおよびそれらの混合物がある。適当なポリオールとしては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、プロパンジオール、ソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオールおよびそれらの混合物がある。
【００５７】
適当なアミドとしては、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、ピロリドン誘導体、環状アミド、ヘキサメチレンラウラミドとその誘導体、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよびそれらの混合物がある。適当なピロリドン誘導体としては、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−デシル−チオエチル−２−ピロリドン（ＨＰ−１０１）、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキピロリドン、Ｎ−タロウアルキピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物がある。適当な環状アミドとしては、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム、Ａｚｏｎｅ（登録商標））、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オンおよびそれらの混合物がある。
【００５８】
適当な界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩およびレシチンがある。適当な陰イオン界面活性剤としては、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物がある。適当な陽イオン界面活性剤としては、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムおよびその混合物がある。適当な非イオン性界面活性剤としては、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリエチレングリコールエステルおよびその混合物がある。適当なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体としては、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ  ２３１、１８２、および１８４、ならびにその混合物がある。適当なポリオキシエチレンエーテルとしては、４−ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ  ３０）、（Ｂｒｉｊ  ９３）、（Ｂｒｉｊ  ９６）、２０−オレイルエーテル（Ｂｒｉｊ  ９９）およびその混合物がある。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルとしては、モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｓｐａｎ  ２０）、モノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６０）およびモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）ならびにその混合物がある。適当な脂肪酸のポリエチレングリコールエステルとしては、８−オキシエチレンステアリン酸エステル（Ｍｙｒｊ  ４５）、（Ｍｙｒｊ  ５１）、４０−オキシエチレンステアリン酸エステル（Ｍｙｒｊ  ５２）およびその混合物がある。適当な胆汁酸塩としては、コール酸ナトリウム、ならびにラウロコール酸、グリコール酸およびデスオキシコール酸のナトリウム塩、またその混合物がある。
【００５９】
適当なテルペンとしては、Ｄ−リモネン、α−ピネン、β−エンレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ゲラニオール、シクロヘキセンオキサイド、酸化リモネン、α−ピネン酸化物、酸化シクロペンテン、１，８−シネオール、イランイラン油、アニス油、ヘノポジ油、ユーカリ油およびその混合物がある。適当なアルカノンとしては、Ｎ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカンおよびその混合物がある。適当な有機酸としては、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、サリチラート（メチル、エチルおよびプロピルグリコール誘導体を含む）、酒石酸およびその混合物がある。
【００６０】
好ましい一実施形態では、浸透増強剤はアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、またはこれらの混合物である。参照に便利なように、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートおよび（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、アルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルの表示で一まとめにすることができる。
【００６１】
本発明に適するアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは、次のように表すことができる：
【化２】
0004667369.tif 000003
【００６２】
式中、ｎは約４〜約１８の範囲値を有する整数であり；Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され；Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
【００６３】
好ましいのは、アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエート、例えばＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アセテートおよびＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−プロピオネート、ならびに薬剤として許容されるその塩および誘導体である。アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートの具体例としては、ドデシル２−（Ｎ，Ｎジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）；
【化３】
0004667369.tif 000004
【００６４】
および、ドデシル２−（Ｎ，Ｎジメチルアミノ）−アセテート（ＤＤＡＡ）がある；
【化４】
0004667369.tif 000005
【００６５】
アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは公知である。例えば、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）は、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、Ｌｔｄ．（シカゴ、ＩＬ）から入手可能である。更に、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、本明細書で矛盾しない限り参照によって組み込まれているＷｏｎｇ他の米国特許第４９８０３７８号で記載されているように、入手がより簡単な化合物から合成することができる。そこで記載されているように、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノエートは、二段階合成を通して容易に調製される。第一段階では、一般的にはクロロホルムのような適当な溶媒中で適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、長鎖アルキルクロロアセテートが対応する長鎖アルカノールとクロロメチルクロロホルメートまたはその種の他のものとの反応によって調製される。この反応は、次のように表すことができる：
【化５】
0004667369.tif 000006
【００６６】
式中、Ｒ、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上で規定されている。反応温度は、約１０℃から約２００℃の間で選択でき、または好ましくは室温での還流でもよい。溶媒の使用は、任意選択である。溶媒を使う場合は、多種多様な有機溶媒を選択することができる。塩基の選択は、同様に重要ではない。好ましい塩基としては、三級アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどがある。反応時間は、通常、約１時間から３日の範囲である。
【００６７】
第２の段階において、長鎖アルキルクロロアセテートは、下記スキームに従って適当なアミンで縮合される：
【化６】
0004667369.tif 000007
【００６８】
式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、既に規定されている。一般的には過剰な量のアミン反応物が塩基として使われ、反応はエーテルのような適当な溶媒中で都合よく行われる。好ましくはこの第２の段階は、温度は変化するかもしれないが室温で実施される。反応時間は、通常約１時間から数日までである。得られたエステルを医薬用の化合物のために準備するためには、従来の精製手法を適用することができる。
【００６９】
適当な（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、下記式で表すことができる：
【化７】
0004667369.tif 000008
【００７０】
式中、ｎは約５〜約１８の範囲値を有する整数であり；ｙは０〜約５の範囲値を有する整数であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ３〜Ｃ８アリールからなる群から選択され；Ｒ８は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８アリールからなる群から選択される。（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートの調製および浸透増強剤としてのその使用は、参照によって完全に本明細書で組み込まれている国際公開出願第９５／０９５９０号で開示されている。
【００７１】
好ましいのは、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、例えばＣ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルおよびその薬剤として許容される塩である。（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエートの具体例としては以下がある。
【００７２】
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）；
【化８】
0004667369.tif 000009
【００７３】
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールミリステート（ＤＡＩＰＭ）；
【化９】
0004667369.tif 000010
【００７４】
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールオレエート（ＤＡＩＰＯ）；
【化１０】
0004667369.tif 000011
【００７５】
（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、トリエチルアミンの存在下で対応するアミノアルキノールと塩化ラウロイルとの反応を起こさせることによって容易に調製される。クロロホルムのような溶媒は任意選択ではあるが好ましい。例えば１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールをトリエチルアミンの存在下でクロロホルム中で塩化ラウロイルと反応を起こさせ、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロパノールドデカノエート（ＤＡＩＰＤ）を形成することができる。
【００７６】
浸透増強剤は、プロスタグランジンＥ１の透過を強化するのに十分な量で存在する。具体的な量は、使われるプロスタグランジンＥ１の所望の放出率および具体的な形態によって当然異なる。通常、この量は組成物の総重量に対して約０．１パーセントから約１０パーセントの範囲である。好ましくは、浸透増強剤は組成物の約０．５から約１０重量パーセントである。
【００７７】
更に、必要に応じて他の公知の経皮浸透増強剤も加えることができる。例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（商標）、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、カルシウムチオグリコレート、オキサゾリジノンエステル、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体および大環状ケトンなどの大環状増強剤がある。
【００７８】
天然型および修飾された多糖類ガムも、前記組成物の重要な成分である。代表的な適当なガムは、天然型および修飾ガラクトマンナンガムの部類のものである。ガラクトマンナンガムは、Ｄ−ガラクトースおよびＤ−マンノース単位を含む炭水化物ポリマー、またはそのようなポリマーの他の誘導体である。比較的多くのガラクトマンナンがあり、それらはその起源に従い組成が異なる。ガラクトマンナンガムの特徴は、結合（１→４）したβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の直線状構造である。主鎖と結合（１→６）した単員環のα−Ｄ−マンノピラノシル単位は、側枝として存在する。ガラクトマンナンガムとしては、２つのマメ科植物（キアモプシス  シカクマメ（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓ）およびプソラロイド（ｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ））のいずれかの種子の胚乳を粉砕したものであるグアーガム、およびイナゴマメ（ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の胚乳に含まれるイナゴマメガムがある。適当な修飾された多糖類ガムとしては、天然型または置換された多糖類ガムのエーテル、例えばカルボキシメチルエーテル、エチレングリコールエーテルおよびプロピレングリコールエーテルがある。典型的な置換された多糖類ガムは、メチルセルロースである。
【００７９】
他の適当な代表的なガムとしては、寒天ガム、カラギーナンガム（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ  ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ  ｇｕｍ）、カラヤガム（ｋａｒａｙａ  ｇｕｍ）、ラムサンガム（ｒｈａｍｓａｎ  ｇｕｍ）およびキサンタンガム（ｘａｎｔｈａｎ  ｇｕｍ）がある。本発明の組成物は、様々なガムの混合物、またはガムおよび酸性ポリマーの混合物を含むことができる。
【００８０】
ガム、特にガラクトマンナンガムは公知の物質である。例えば、Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｇｕｍｓ：Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ＆  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｗｈｉｓｔｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．およびＢｅＭｉｌｌｅｒ  Ｊ．Ｎ．（編）、第３版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２年）およびＤａｖｉｄｓｏｎ  Ｒ．Ｌ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ  ＆  Ｒｅｓｉｎｓ、マグロウヒル社、Ｎ．Ｙ（１９８０年）を参照。大部分のガムは様々な形態、一般的には粉末で市販され、食品および局所施用組成物で容易に使用することができる。例えば、粉末状のイナゴマメガムは、Ｔｉｃ  Ｇｕｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ、ＭＤ）から入手可能である。
【００８１】
存在するときには、多糖類ガムは組成物の総重量に対して約０．１パーセントから約５パーセントの範囲で存在し、好ましくは０．５パーセントから３パーセントの範囲である。好ましい一実施形態においては、２．５重量パーセントの多糖類ガムが存在する。実例となる組成物を下記実施例で示す。
【００８２】
多糖類ガムの任意選択の代替物は、ポリアクリル酸ポリマーである。よく使われるポリアクリル酸ポリマーの１種は、「カルボマー」として一般的に知られる。カルボマーは、ポリアルケニルポリエーテルと軽く架橋したポリアクリル酸ポリマーである。それは、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）」の名前でＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ、オハイオ）から商業的に入手可能である。カルボマーの特に好ましい種類は、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９４０」と名づけられたものである。
【００８３】
使用に適する他のポリアクリル酸ポリマーは、「Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ、リッチモンド、ＶＡ）の名で市販されているものである。Ｐｅｍｕｌｅｎ（商標）ポリマーは、ショ糖のアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋された、Ｃ１０〜Ｃ３０のアクリル酸アルキルとアクリル酸、メタクリル酸またはそれらの単純エステルの一つの１つまたは複数のモノマーとの共重合体である。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（商標）増強剤は、ジビニルグリコールで架橋されたポリアクリル酸である。
【００８４】
ポリアクリル酸ポリマーが存在する場合、それらは組成物総重量の約０．５パーセントから約５パーセントを占める。
【００８５】
半固体の組成物は、組成物が尿道舟状窩内に自然に保持されるように適切に選択された粘性を有する。半固体の組成物は、ニュートンまたは非ニュートン流動学的特性を示すことができる。好ましい一部の実施形態では、本発明の半固体の組成物は非ニュートン流動学的特性、即ち見掛け粘度が組成物に加えられたずり速度によって決まる特性を示す。好ましくは、組成物は「ずり減粘性」流動学的性質を有する。本明細書で使われるように、「ずり減粘性」は、ずり速度の増加に伴う見掛け粘度（ずり速度に対するずり応力の比率）の減少を指し、見掛け粘度の減少が時間非依存性（擬塑性）であろうと時間依存性（チクソトロピック）であろうと、または流れが始まる前に超えなければならない応力と規定される降伏応力と関連していようと関係ない（ビンガム塑性体および一般化ビンガム塑性体）。一般には、Ｐａｒｋｅｒ、Ｓ．Ｐ．編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第２版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１９９３年のＨａｒｒｉｓ、Ｊ．およびＷｉｌｋｉｎｓｏｎ、Ｗ．Ｌ．、「Ｎｏｎ−Ｎｅｗｔｏｎｉａｎ  Ｆｌｕｉｄ」、８５６〜８５８頁を参照。組成物の適当な粘度範囲は、約５，０００センチポアズ（ｃｐｓ）から約２０，０００ｃｐｓ、好ましくは約７，０００ｃｐｓから約１３，０００ｃｐｓである。
【００８６】
ある種の好ましい実施形態においては、血管作動性プロスタグランジンはある期間にわたって薬剤貯蔵元から放出される。尿道口に投与されて尿道舟状窩内で保持される半固体の組成物からの血管作動性プロスタグランジンの長時間にわたる放出は、薬剤貯蔵元からの放出の一実施形態であることは認められなければならないが、他の実施形態においては、血管作動性プロスタグランジンは他の場所に置かれた他のポリマー担体を含む組成物から放出することができる。
【００８７】
他の重要な成分は、親油性成分である。本明細書で使われるように、「親油性成分」は親油性かつ親水性の剤を指す。医薬技術の当業者ならば、与えられた化合物の親油的性質または「親油性」は、他の化合物との比較のために分配係数を用いて規定通り定量化されることを理解するであろう。分配係数は、国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）によって、不均一系（二相の）が平衡状態にあるときのある物質の分布の二相間の比率として定義される；二相内の同じ分子種の濃度（または、厳密には活性）の比率は一定の温度では不変である。
【００８８】
Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステルおよびそれらの混合物は、親油性成分の役目を果たす。適当なアルコール類の実例は、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールであり、適当なエステルは酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルである。本明細書で使われるように、用語「脂肪族アルコール」はポリオール、例えばグリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールを含む。一実施形態では、アルコールとエステルとの混合物が好ましく、特に、エタノールとラウリン酸エチルとの混合物が好ましい。
【００８９】
一部の実施形態において、親油性成分は少なくとも１つの液状ポリオールを含む。好ましい実施形態において、前記液状ポリオールは、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００およびポリエチレングリコール６００からなる群から選択されるポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールが使われる場合は、組成物の総重量に対してポリエチレングリコールは約１重量パーセントから約２５重量パーセントの量で存在する。好ましいポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ  ４００）である。存在する場合は、ポリエチレングリコール４００は組成物の総重量に対して約１重量パーセントから約２５重量パーセント、好ましくは約３重量パーセントから約２０重量パーセントである。
【００９０】
一実施形態では、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステルおよび親油性成分を含むその混合物としては、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびその混合物からなる群から選択されるグリセリンのＣ８〜Ｃ３０脂肪族エステルがある。適当な脂肪族エステルとしては、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸およびその混合物のグリセリルエステルがある。適当な飽和脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸およびリグノセリン酸がある。適当な不飽和脂肪酸としては、オレイン酸、リノール酸およびリノレン酸がある。適当なグリセリルエステルとしては、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンがあり、トリミリスチンが好ましい。
【００９１】
必然的に必要となる親油性成分の濃度は、他の要素、例えば所望の半固体粘稠度および所望の皮膚浸透促進作用によって異なる。適切には、親油性成分の濃度は、組成物の総重量に対して０．５重量パーセントから４０重量パーセントの範囲にある。好ましい局所組成物は、組成物の総重量に対して７重量パーセントから４０重量パーセントの範囲の親油性成分を含む。
【００９２】
脂肪族アルコールと脂肪族エステルとの混合物が使用される場合、アルコールの適量は０．５パーセントから１０パーセントの範囲にある。好ましい一実施形態において、アルコールの量は５パーセントから１５パーセントの範囲にあり、脂肪族エステルの量は２パーセントから１５パーセント（組成物の総重量に基づき）の範囲である。他の好ましい実施形態においては、アルコールの量は０．５パーセントから１０パーセントの範囲にあり、脂肪族エステルの量は０パーセントから１０パーセント（組成物の総重量に基づき）の範囲である。
【００９３】
必然的に必要となる親油性成分の濃度は、他の要素、例えば所望の半固体の粘稠度および所望の皮膚浸透促進作用によって異なる。好ましい局所組成物は、組成物の総重量に対して７重量パーセントから４０重量パーセントの親油性成分を含む。脂肪族アルコールと脂肪族エステルとの混合物である親油性成分が使われる場合、アルコールの好ましい量は５パーセントから１５パーセントの範囲にあり、脂肪族エステルのそれは２パーセントから１５パーセント（組成物の総重量に基づいて）の範囲にある。
【００９４】
任意選択ではあるが好ましい成分は、乳化剤である。決定的な成分ではないが、好適な乳化剤は一般に、１０より大きい親水性−親油性バランス値を示す。ショ糖エステル、特にステアリン酸スクロースは、組成物のために乳化剤の役目を果たすことができる。ステアリン酸スクロースは、様々な販売元から入手可能な周知の乳化剤である。乳化剤が使われる場合は、ステアリン酸スクロースは組成物の総重量に対して約２パーセントまで存在するのが好ましい。ステアリン酸スクロース乳化剤の好ましい量は、多糖類ガムに対する乳化剤の重量比としても表すことができる。乳化剤とガムとの比率は１〜６が好ましく、所望の半固体粘稠度および分離抵抗性を達成するためには１〜４の比率が最も好ましい。
【００９５】
他の乳化剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、好ましくはセトステアリルアルコール、および脂肪酸グリセリドも適する。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルとしては、モノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｓｐａｎ  ２０）、モノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）、モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６０）およびモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）ならびにその混合物がある。好ましい脂肪酸グリセリドとしては、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンがある。
【００９６】
前記組成物は、酸緩衝系を含む。酸緩衝系は、組成物のｐＨを所望の範囲内に維持または緩衝する役目を果たす。本明細書で使う用語「緩衝系」または「緩衝液」は、水溶液中に酸または塩基が加えられたときのｐＨ（または水素イオン濃度もしくは活性）の大きな変化に対してそのような溶液を安定させる溶質剤または剤と関係する。上述した範囲内でのｐＨ開始緩衝値からのｐＨの変化に対する抵抗性をこのようにもたらす溶質剤または剤は、公知である。適当な緩衝液は無数にあるが、本発明の組成物のためにはリン酸カリウム一水和物が有効とわかった。
【００９７】
医薬組成物の最終的なｐＨ値は、生理的に適合する範囲内で異なってもよい。当然、最終的なｐＨ値はヒト皮膚を刺激しない。必要なときには、この制約を犯すことなく、活性剤の安定性を改善し粘稠度を調節するためにｐＨを選択することができる。一実施形態では、好ましいｐＨ値は、約３．０〜約７．４であり、より好ましくは約３．０〜約６．５、最も好ましくは約３．５〜約６．０である。
【００９８】
組成物の残りの成分は水であり、それは当然精製されている。組成物は、組成物の総重量に対して約５０〜約９０パーセントの水を含む。存在する水の具体的な量は重要ではないが、他の成分の所望の粘稠度および／または濃度を得るために調節可能である。
【００９９】
プロスタグランジンＥ１安定剤、着色剤、流体力学的剤および防腐剤は、それらがプロスタグランジンＥ１の皮膚浸透を過度に制限せず、また所望の半固体粘稠度を阻止しない程度に加えることができる。
【０１００】
半固体の医薬組成物の企図された剤形は、クリーム、ゲル、軟膏、コロイド懸濁液などであり、またそれには限定されないが経皮パッチその他類似の器具との併用に適当な組成物も含む。
【０１０１】
上でリストされた成分は、半固体の製剤全体に均一に分散しているプロスタグランジンＥ１を含む安定組成物が得られるならば、いかなる順序および方法で組み合わせることができる。そのような組成物を調製するために利用できる一方法では、前もって混合した水／緩衝溶液内に多糖類ガム（または、ポリアクリル酸ポリマー）を均一に分散させ、次に、得られた混合物を完全に均質化（即ち、混合）して、これを「パートＡ」と呼ぶ。乳化剤を用いる場合は多糖類ガムを分散させる前に水／緩衝溶液に加える。パートＡのｐＨ値を所望のレベルに調節するために適当ないかなる方法でも使用することができ、例えば濃リン酸または水酸化ナトリウムを加える方法を使用することができる。
【０１０２】
別に、プロスタグランジンＥ１を、それ自体アルコール類、エステルまたはアルコールとエステルとの混合物であってよい親油性成分に撹拌しながら溶かす。次に、浸透増強剤を加える。あるいは、親油性成分がアルコールとエステルとの両方を含むときは、プロスタグランジンＥ１をアルコールに溶かした後に浸透増強剤、次にエステルを加えることができる。いずれにせよ、得られた混合物は「パートＢ」と標識することができる。最終的なステップでは、絶えず混合しながらパートＢをパートＡに徐々に（例えば滴下）加える。
【０１０３】
得られた局所組成物は、薬剤の過度な投入なしでプロスタグランジンＥ１の透過および生物学的利用能を改善させ、皮膚損傷および関連した炎症を減少させ、かつ剤形デザインの柔軟性を向上させた。これらの組成物は、他の送達方法に伴う低い生物学的利用能および急速な化学分解を避けつつ、プロスタグランジンＥ１によって治療される末梢血管疾患、男性の性交不能症および他の障害の持続的治療のために使うことができる。局所組成物に含まれたプロスタグランジＥ１の患者皮膚への投与により、予め定められた量のプロスタグランジンＥ１が連続的に患者に投与されるようになり、また注射によるより大きな投薬量の１回または複数回の投与がもたらす望ましくない影響が避けられる。持続的投入量を維持することによって、患者の標的組織におけるプロスタグランジンＥ１濃度を、最適な治療の範囲内によりよく維持することができる。
【０１０４】
一実施形態では、組成物は組成物重に対して約０．０１パーセントから約５パーセントの修飾された多糖類ガムを始め、下記を含む；ＰＧＥ１、その薬剤として許容される塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物からなる群から選択されるプロスタグランジンを約０．００１パーセントから約１パーセント；約０．５パーセントから約１０パーセントのＤＤＡＩＰまたはその塩；エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびその混合物からなる群から選択される低級アルコールを約０．５パーセントから約１０パーセント；ラウリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸イソプロピルおよびその混合物からなる群から選択されるエステルの約０．５パーセントから約１０パーセント；ならびに酸緩衝液。好ましくは、この組成物は最高約２パーセントのステアリン酸スクロースも含む。
【０１０５】
任意選択に、組成物は最高約５パーセントの乳化剤も含む。好ましくは、組成物は最高約２パーセントの乳化剤も含む。適当な乳化剤としては、ポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチンおよびトリステアリンがある。好ましい乳化剤は、トリミリスチンである。
【０１０６】
本発明の実行は、以下の実施例で示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するよりはむしろ例示することが目的である。プロスタグランジンＥ１の効果に悪影響を与えない治療組成物の変更は当業者には明らかとなるので、本発明の範囲内である。例えば着色剤、抗微生物防腐剤、乳化剤、香料、プロスタグランジンＥ１安定剤などのような追加の成分は、先に述べたように生じる組成物が望ましい特性を保持する限り組成物に含まれてもよい。防腐剤が存在するときは、通常約０．０５〜約０．３０％の量で加えられる。適当な防腐剤としては、メチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）がある。適当な香料および芳香剤は、当技術分野で公知である；適当な芳香剤は、組成物の総重量に対して最高約５パーセントのミルテノール、好ましくは約２パーセントのミルテノールである。本発明の組成物は、必要に応じて少量の、即ち約０．０１〜約４重量％の局所麻酔薬も含むことができる。典型的な局所麻酔薬としては、リドカイン、ジクロニン、ジブカイン、薬剤として許容される塩およびその混合物がある。好ましい一実施形態において、局所麻酔薬は組成物重量に対して約０．５パーセントのジクロニンである。他の好ましい実施形態では、局所麻酔薬は約２．５〜約５重量パーセントのリドカインである。
【０１０７】
本医薬用製剤は、好ましくは単位剤形の形態である。そのような形態においては、製剤は主薬の適当な量を含む単位用量に小分けされる。単位用量剤形はパックされた製剤であり、医薬用製剤の分割量を含むパッケージは、例えば堅いプラスチックディスペンサーまたはフレキシブルパケットである。
【０１０８】
本発明の他の態様は、先に述べたように適当な容器、好ましくは米国特許第６２２４５７３号で開示されるディスペンサーなどの容器に入れられた早漏治療のための組成物を、製品説明書と共に含む製品である。あるいは、容器は適当な大きさの開口部を有するチューブ、例えば先端伸長チューブ、パウチ、パケット、またはスクイーズボトルでもよく、適当ないかなる材質、例えば硬質プラスチックまたは軟質プラスチックでもよい。
【０１０９】
製品説明書はパンフレット、または製品の包装に張られたか連結したラベルの形でもよい。
【０１１０】
製品説明書は早漏患者の陰茎道口に本発明の組成物を投与する方法を規定し、性交の約５〜３０分前に陰茎を直立に保持し、尿道口を開き、容器を尿道に導入することなく組成物を尿道舟状窩に置くように患者に指示を与えている。印刷された製品説明書は、本発明に従って早漏を治療する方法を記載しているので、本発明の組成物と機能的に関連する。製品説明書は、組成物は国の担当規制機関、例えば米国食品医薬品局による販売承認を受けた後でなければいかなる特定の使用のためにも承認されないという点で、本発明の重要な態様である。その過程の一部には、最終的に販売される医薬組成物に添付されるラベルの提出が含まれる。ラベルには組成物の定義および他の事項、例えば臨床薬理学、作用機構、薬剤耐性、薬物動力学、吸収、生物学的利用能、禁忌などが含まれるが、必要な投薬量、投与方法も規定する。したがって、ディスペンサーが付属した組成物に適当な治療上の指示を組み合わせることは、患者が一旦入手した後の薬剤の適切な使用にとって重要である。そのような治療上の指示は、本明細書で既に記載した治療法に従った使用を説明する。
【０１１１】
尿道舟状窩は、半流動医薬品を受け、かつ保持するのに十分に適している生来の拡張した空洞である。半固体の医薬品、例えば本発明の組成物は、尿道に入れると、この空間の狭い出口である尿道口および尿道において流れに対しより高い抵抗（ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）を有する。流れに対する抵抗は、通路の断面積と長さとの積に比例する。したがって、最適に選ばれた粘性を有する半固体の医薬品は尿道舟状窩内で自然に保持され、血管拡張薬などの活性剤の吸収を容易にする。組成物の適当な粘度範囲は、約５，０００ｃｐｓから約２０，０００ｃｐｓ、好ましくは約７，０００ｃｐｓから約１３，０００ｃｐｓである。好ましい実施形態においては、投与された組成物の約９０％から約９９％が尿道舟状窩内に約３０分間まで保持されるように、組成物の粘性は選択される。より好ましくは投与された組成物の約９３％から約９８％、最適には９８％以上は最高約３０分の間尿道舟状窩に保持される。
【０１１２】
単位用量製剤内の有効成分の量は、血管作動性プロスタグランジンの特定の用途および効力によって変更でき、０．０１ｍｇから１ｇまで調整することができる。例えば、血管作動性プロスタグランジンがプロスタグランジンＥ１である場合、約０．０５ｍｇから約０．８ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約０．５ｍｇのプロスタグランジンＥ１が存在し、他の実施形態ではその量は約０．２ｍｇから約０．３ｍｇである。組成物は、必要に応じて他の適合する治療薬、例えばピペラジニルキナゾリン抗高血圧症薬を含むこともできる。
【０１１３】
半固体の血管作動性プロスタグランジン組成物は、性交の約２〜３０分前、好ましくは性交の約１０〜２０分前に陰茎の尿道舟状窩に施用されなければならない。
【０１１４】
特に明記しない限り、各々の組成物は、それぞれの指示された成分を従来通り混ぜ合わせることによって調製される。
【０１１５】
（実施例１）
例示的な組成物
例示的な組成物Ａは、次のように調製された。パートＡは、０．４部のプロスタグランジンＥ１（アルプロスタジルＵＳＰ）を５部のエチルアルコールに溶かすことによって形成された。次に２．５部のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートをアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に加え、その後５部のラウリン酸エチルを加えた。
【０１１６】
パートＢの調製はｐＨ５．５の水／緩衝溶液から開始された。水／緩衝溶液の調製は、十分量のリン酸カリウムモノヒドリドを純水に加えることによって０．１Ｍ溶液を作製した。水／緩衝溶液のｐＨは、強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎリン酸）で５．５に調整した。緩衝溶液は、組成物全体の約８０部を占めた。本明細書で明記した部は、全て重量換算による部である。
【０１１７】
緩衝溶液に０．５部のラウリン酸エチルを加えた。次に、ローカストビーンガム（粉状）を緩衝溶液中で分散し、ホモジナイザーを使って均質にした。下記表１は、成分リストを含む。
【０１１８】
生じた組成物は、パッチおよび粘着性ストリップなどの支持器具が不要で、皮膚への施用に適する広げることが可能な半固体であった。この組成物は、外観上は均質で、かつ分離抵抗性であった。
【表１】
0004667369.tif 000012
【０１１９】
更なる例示的な組成物Ｂ〜Ｈを、表１にリストされた成分を使って同様に調製した。上記の如く、他の実施形態、例えば組成物Ｈにおいては、組成物は修飾された多糖類ガム、最適には修飾ガラクトマンナンガム、例えば修飾グアーガムを含むことができる。あるいは、多糖類ガムの代わりにポリアクリル酸ポリマーを使うことができる。
【０１２０】
例示的な組成物Ｌは、局所麻酔薬の射精潜伏期延長量、この例では組成物の総重量に対して２．５％のリドカインを含む適当な組成物を例示する。
【０１２１】
（実施例２）
リドカインを含む組成物の安全性スクリーニング小試験
８名の対象が、患者選定および除外基準に基づいて６週間の単純盲検研究のために選定された。患者選定基準は、以下の通りであった：３カ月以上ＰＥが続く、年齢２０〜５５才の早漏男性、安定した異性関係において射精潜伏期が２分未満かつ／または性交の性的満足率が５０％未満、また週１回以上の性的関係がある。除外基準は、以下の通りであった：生殖器を含む異常な検診結果、異常な血液プロフィールまたは検査結果、異常な肝臓および腎臓の機能、異常なテストステロンおよびプロラクチンレベルを示す臨床検査結果、尿生殖路感染症、例えば前立腺炎、尿道炎または副睾丸炎、神経障害、または精神医学的サポートおよび性行動に変化をもたらすかもしれない抗うつ薬の投与を必要とする明らかな心理学的な問題、アルコールまたは薬物の濫用、６カ月以内の低血圧症、心筋梗塞症、心不全または狭心症。
【０１２２】
患者は、合計４回通院検査を受けた：スクリーニング通院（薬剤投与の２週間前）、通院１（薬剤投与の開始）、通院２（薬剤投与の３週後）および通院３（薬剤投与の６週後）。最初の２週間は、治療前の射精潜伏時間（ＥＬＴ）を測定した（少なくとも２回）。各患者はアルプロスタジルクリームのディスペンサーを２個与えられ、各ディスペンサーには１ｍｇのプロスタグランジンＥ１が含まれた。各ディスペンサーでは、１回につき約０．３ｍｇの用量で３回提供することもできた。患者は、性交の５〜２０分前にクリームを陰茎先端（即ち尿道口内に）に局所投与するように指示された。
【０１２３】
主な有効変数はＥＬＴであり、ストップウォッチを使って測定された。患者の満足度は、患者の日誌に記録された。患者は必要に応じて試験医薬品を使用したが、２４時間以内に約０．３ｍｇの用量を２回以上使用しないように、また１週以内に最低１回使用するように指示された。試験の終わりに、試験担当医は射精潜伏期、性的満足度、総合有効性評価および有害事象記録に基づいて試験医薬品の有効性および安全性を分析した。射精潜伏期が２分以上に延長した場合を臨床的に有効とみなした。対象群に関する一般データは、下記表２に示す。
【表２】
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【０１２４】
対象のＰＥ病歴は、下記表３に示す。
【表３】
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【０１２５】
下記表４は、患者別の結果を示す。群のベースラインおよび投薬後の平均ＥＬＴ（±ＳＥ）は、それぞれ１．０３±０．１９および１．３９±０．３９分（ｐ＞０．０５）であった。患者８名のうちの４名では、ＥＬＴは不変であった。患者１名だけは、クリームの投与後に２分以上の平均ＥＬＴを示し、２分から４分に向上した。検診では、ベースラインと試験エンドポイントとの間に有意な変化は観察されなかった。患者の有害事象の全ては軽度であり、治療は不要であった。試験エンドポイントでは、安全性の分析の結果、早漏の治療のための本試験医薬品の投与は安全であった。患者集団が小さいため、観察されたＥＬＴの延長の有意性に関して結論を導くことはできない。
【表４】
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【０１２６】
（実施例３）
アルプロスタジルおよびリドカインを含む組成物を使った臨床試験
患者４４名の群でより大きな臨床試験を実施し、そのうち４３名が試験を完了した。一般的人口統計学データを下記表５に示す。
【０１２７】
単位用量ディスペンサーが試験で使われた。７５ｍｇのクリーム中に０．４％のアルプロスタジル（３００ｍｃｇ）／リドカイン（２．５％）を含むディスペンサーの内容物を、各回投与した。２回の医薬品投与間に最低２４時間の間隔が要求された。患者は、週に２回以上医薬品を使用するように要求された。
【表５】
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【０１２８】
最初の２週間は、早漏のベースライン射精潜伏時間（ＥＬＴ）のデータを集めた（３回以上）。患者全員に、クリームを最低４回分与えた。患者は、性交の５〜２０分前にクリームを陰茎先端（即ち尿道口内に）に局所投与するように指示された。主な有効性変数はＥＬＴであり、ストップウォッチを使って測定された。患者およびパートナーの満足度を記録した。臨床効果は、患者の日誌に基づいて医師によって評価された。
【０１２９】
対象群に関する一般的データを下記表６に示す。
【表６】
0004667369.tif 000017
【０１３０】
対象のＰＥ病歴を下記表７に示す。
【表７】
0004667369.tif 000018
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【０１３１】
アルプロスタジル／リドカインクリーム治療群では、ベースラインおよび投薬後の平均（±ＳＥ）ＥＬＴは０．８９±０．０８および３．１２±０．３６分であり、純増は２．２３±０．３６分（ｐ＜０．００１）であった。下記表８では、結果は秒で示されている。全ての患者の５３．５％（２３名／４３名）のＥＬＴは、２分超に増加した。患者および彼らのパートナーの性の満足感は、７２．１％（３１／４３）および６７．４％（４３／２９）であった。試験担当医によって評価された臨床効果は７２．１％であった。報告された全ての有害事象は軽度であり、通常、一過性の局所充血痛またはほてりであった。
【表８】
0004667369.tif 000020
【０１３２】
患者の性的満足率に及ぼす治療の影響は、以下の通りであった：有意な改善、９人の患者（２０．９３％）；改善、２２人の患者（５１．１６％）；不変、１２人の患者（２７．９１％）。患者のパートナーの性的満足率に及ぼす治療の影響は、以下の通りであった：有意な改善、９パートナー（２０．９３％）；改善、２０パートナー（４６．５１％）。
【０１３３】
総合有効性は、射精潜伏期の２分以上への延長、および性の満足率の有意な改善または改善として定義された。患者２４人（２４／４３）は上記両方の基準を満たし、臨床効果は５５．８％であった。
【０１３４】
医師は臨床効果を６２．７９％（試験を完了した患者４３名中２７名）と評価した。試験を完了した４３人の患者のうちの３１人（７２％）は、試験医薬品の投与は早漏を改善したと述べた。
【表９】
0004667369.tif 000021
【０１３５】
（実施例４）
ジクロニンを含む組成物の例
例示的な組成物ＰＤＣ１は、次のように調製した。パートＡは、０．４部のプロスタグランジンＥ１（アルプロスタジルＵＳＰ）を５部のエチルアルコールに溶かすことによって形成した。次に０．５部のドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネートＨＣｌをアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に加え、その後２．５部のラウリン酸エチルおよび局所麻酔薬を加えた。
【０１３６】
パートＢの調製はｐＨ５．５の水／緩衝溶液から開始された。水／緩衝溶液の調製は、十分量のリン酸カリウムモノヒドリドを純水に加えることによって０．１Ｍ溶液を作製した。水／緩衝溶液のｐＨは、強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎリン酸）で５．５に調整した。緩衝溶液は、組成物全体の約８１部を占めた。あるいは、リン酸および水酸化ナトリウムを用いて組成物のｐＨを調節した。純水は、十分量加えた。本明細書で明記した部は、全て組成物総重量換算による重量部である。
【０１３７】
０．５部のラウリン酸エチルを緩衝溶液に加えた。次に、予め水和化され修飾されたグアーガム（粉状）を緩衝溶液中で分散し、ホモジナイザーを使って均質にした。下記表１０は、成分リストを含む。
【０１３８】
生じた組成物は、パッチおよび粘着性ストリップなどの支持器具が不要で、皮膚への施用に適する広げることが可能な半固体であった。この組成物は、外観上は均質で、かつ分離抵抗性であった。
【表１０】
0004667369.tif 000022
【０１３９】
更なる例示的な組成物を、表１０にリストされた成分を使って同様に調製した。更に、より低い濃度のグアーガムおよびＤＤＡＩＰ  ＨＣｌを有する組成物も有効なことが分かった；下記表１１を参照。
【表１１】
0004667369.tif 000023
【０１４０】
（実施例５）
ジクロニン組成物を使った臨床試験
早漏の治療におけるＰＧＥ１および局所麻酔薬を含む局所組成物の効果を、二重盲検法クロスオーバー無作為化臨床試験で調べた。３０人の患者を患者選定／除外基準に基づいて選定した。患者の一般的および性的機能のデータの収集と評価を含むスクリーニングの準備の後に、患者は４週間の二重盲検試験を始めた。試験期間中、更なる２回の通院が組まれた（薬剤投与の２週後および４週後）。試験担当医は、ストップウォッチで調べた射精潜伏時間（ＥＬＴ）の変化、患者および患者のパートナーの性の満足率および有害事象報告に基づいて臨床効果および安全性を評価した。各患者は、試験期間中、アルプロスタジルクリーム治療を８回投与した。臨床試料は、ＮｅｘＭｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｚｈｏｎｇ  Ｓｈａｎ）、Ｌｔｄ．によって提供された。患者は、必要に応じてディスペンサーに包まれた試験医薬品を投与した。しかし、患者は２４時間以内に２回以上投与しないように、また１週以内に最低１回使用するように指示された。患者は、試験期間中に他のＰＥ治療薬を使用しないように要求された。他の疾患のための治療は、継続されてもよかった。全ての患者は、患者日誌に性活動を記録するように要求された。
【０１４１】
各患者は、合計４回通院した：スクリーニング通院（薬剤投与の２週間前）、通院１（薬剤投与開始）、通院２（薬剤投与後２週）および通院３（薬剤投与後４週）。各患者は活性クリームを含むディスペンサーを２回の通院時に合計８個、即ち通院１で４個、通院２で４個を受け取った。患者は、薬剤投与後、ＰＥの治療のための局所組成物の安全性および有効性の評価のために戻ってきた。試験は、１．５カ月で完了した。
【０１４２】
患者は、尿道口内に医薬品を投与するように要求された。「尿道口内に」は、医薬品を陰茎先端に施用して尿道舟状窩へ送る方法で、陰茎を真直ぐに保ち、尿道口を開いたままにし、医薬品容器を道口に導入することなく医薬品を尿道舟状窩に落下させることを意味する。
【０１４３】
患者群の一般的特徴を下記表１２に示す。
【表１２】
0004667369.tif 000024
【０１４４】
試験群の各患者の特性を下記表１３に示す。全ての患者は、後天的および一般的な特徴のＰＥを有した。治療前に８０秒を超えるＥＬＴを有する患者は皆無であった；ＰＥの出現頻度は、８０〜１００％であった。
【表１３】
0004667369.tif 000025
【０１４５】
主な測定項目の１つはＥＬＴであり、患者がストップウォッチを使って測定した。各治療で得られる延長は、治療前ＥＬＴと治療後ＥＬＴとの間の差と定義された。各患者のデータを下記表１４に示す。
【表１４】
0004667369.tif 000026
【０１４６】
結果を下記表１５および表１６に示す。異なる治療法間での順位は、基準が治療後ＥＬＴであろうが、各患者の治療前ＥＬＴに基づき計算した延長であろうが、群平均の処理前ＥＬＴ（表１５）であろうが、または２分を超えるＥＬＴを達成した患者の割合（表１６）であろうが、同じであった。ＰＧＥ１を含む組成物はＥＬＴを最も大きく延長させ、これらのうち、ＰＧＥ１と並んでジクロニンを含む組成物はＥＬＴを更に延長させた。ＰＧＥ１を含まず局所麻酔薬を含む組成物（ＢＬＣ３、ＰＤＣ３およびＰＤＣ６）は、空対照ＰＤＣ５よりも大きくＥＬＴを延長させた。浸透増強剤ＤＤＡＩＰが存在すると、ＰＧＥ１を含まない１％ジクロニン組成物の効果は若干大きくなったが、ＰＧＥ１を欠く５％リドカイン組成物で得られた結果では逆効果が見られた。
【表１５】
0004667369.tif 000027
【表１６】
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【０１４７】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）の結果、治療組成物間の変動は組成物内の変動よりも有意であった。下記表１７を参照。
【表１７】
0004667369.tif 000029
【０１４８】
様々な治療の効果を、ペアワイズｔ検定を使って評価した。分析結果は、下記表１８に示す。
【表１８】
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【０１４９】
２分を超えるＥＬＴを達成した患者の比率のカイ二乗分析（下記表１９）の結果、治療有効性は同じ順位となった。
【表１９】
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【０１５０】
試験の終わりに、射精の潜伏時間、性的満足率、有害事象記録などに基づいて試験医薬品の有効性および安全性を分析した。一次有効性は、射精潜伏時間が２分を超えること、かつ性の満足度が改善、または有意に改善されることと定義された。二次有効性は、射精潜伏時間および性的満足率（改善または有意な改善）によって評価された。試験エンドポイントでは、臨床効果評価および安全解析を３０人の評価可能な患者について実施した。投与後の患者の性行動に対する二次有効性（射精潜伏期、性的満足感）および一次有効性の解析結果を、下記表２０に示す。
【表２０】
0004667369.tif 000032
【０１５１】
全ての患者は試験を完了した。総投与数は２４０であった。合計４７の投与（１９．６％）で有害事象が発生した。試験担当医が確認した有害事象の全ては、試験医薬品と関連していた。そのうちの４５事象（９５．７％）は軽度で、２事象は中程度であった。全ての有害事象は、一過性であった。全ての報告有害事象は、陰茎、尿道または亀頭のいずれかの疼痛であった。
【０１５２】
試験組成物のＰＥ治療のための一次有効性の順位は、上から順番に以下の通りである：ＰＤＣ１＞ＰＤＣ４＞ＰＤＣ２＞ＢＬＣ３＞ＰＣＤ３＞ＰＤＣ６＞ＢＬＣ２＞ＰＤＣ５。
【０１５３】
有効性結果は、ＰＧＥ１を含むＰＤＣ１、ＰＤＣ２、ＰＤＣ４の有効性はそれぞれ８３％、７０％および７７％であり、ＰＧＥ１を含まない他の組成物の有効性よりも高いことを示している。麻酔薬を含まずＰＧＥ１を含むＰＤＣ４の有効性は７７％であり、早漏の治療にＰＧＥ１が有用であることが示された。
【０１５４】
ＰＤＣ５は、ＤＤＡＩＰおよび基材のクリームだけを含む空対照組成物である。早漏の治療のためのＰＤＣ５の有効性は最低であった。
【０１５５】
有効成分として局所麻酔薬だけを含む組成物ＰＤＣ３、ＰＤＣ６、ＢＬＣ２およびＢＬＣ３の有効性は、ＰＧＥ１を含む組成物よりも低いが、それらの一次有効性は空対照組成物ＰＤＣ５のそれよりも高い。局所麻酔薬を含んでいるがＰＧＥ１を含まない局所組成物の有効性に及ぼす経皮浸透増強剤ＤＤＡＩＰの影響は、使用する麻酔薬に依存するようである。
【０１５６】
０．５％のジクロニンおよび０．４％のＰＧＥ１を含む組成物ＰＤＣ１は、この試験では最高の有効性（８３％）を示した。１．０％のジクロニンおよび０．４％のＰＧＥ１を含む組成物ＰＤＣ２の有効性は７０％で、２番目に高い。
【０１５７】
（実施例５）
ブピバカイン組成物を使った臨床試験
無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施した。患者は下記の患者選定／除外基準に基づいて選定した。患者選定および除外基準を満たした合計９０人の患者を、試験に無作為に均等配分した。試験エンドポイントでは、臨床効果評価および安全解析を８９人の評価可能な患者について実施した。
【０１５８】
インフォームドコンセント用紙に署名された後、スクリーニング用紙は完成した。患者のベースラインデータの収集および評価を含むスクリーニングの準備では、射精潜伏時間（ＥＬＴ）および患者満足率を含むベースラインデータを、投与前に少なくとも４回記録した。患者は、スクリーニング期間後に４週間の二重盲検試験を始めた。試験期間中、薬剤投与から（２週後および４週後）に更に２回の通院が組まれた。
【０１５９】
下記表２１は、プラセボ組成物、および組成物の総重量に対して０．４重量パーセントのプロスタグランジンＥ１および０．７５重量パーセントのブピバカインＨＣｌを含む試験組成物の成分を示す。
【表２１】
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【０１６０】
プラセボ群および試験群の間で一次有効性の有意差が認められた。プラセボ群および試験群の間で、ＥＬＴおよび患者パートナーの性的満足率で有意差が認められた。プラセボ群および試験群の間で、満足率の有意差は認められなかった。
【０１６１】
主な効能としては、膣挿入から射精までの射精潜伏期のストップウォッチによる測定、患者および患者のパートナーの満足度、不安度、ならびに２分以上の射精潜伏期およびスクリーニング期間から２０％以上高くなった性の満足率として解釈される臨床効果が含まれた。
【０１６２】
少なくとも３カ月間の早漏の病歴を有する患者を、選定／排除患者基準に基づいて選定した。合計９０人の患者が登録され、試験群に割り振られた。検診において、ベースラインの異常な身体検査結果は９０人の患者で発見されなかった。患者１人との連絡が途絶えたが、他のいかなる患者も更なる試験への協力から外されることはなかった。８９人の患者は試験を完了した。患者の一般の人口統計学データを下記表２２に示す。
【表２２】
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【０１６３】
患者のＰＢ治療歴は、薬物療法および非薬物療法のカテゴリーに基づいてまとめた。９０人の患者のうちの１８人（２０％）は薬物療法を受けた；非薬物療法を受けた患者は皆無であった。
【０１６４】
患者の非ＰＥ疾患病歴は、最も頻度の高い５つの疾患を有する患者数をリストにし、下記表２３に示した。
【表２３】
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【０１６５】
選定基準は以下の通りである：ＰＥが性生活に悪影響を及ぼしている年齢２０〜６０才の早漏男性；射精潜伏時間が２分未満かつ／または性的満足率が５０％未満；安定した異性関係；また少なくとも週１回の性的関係をもつ。
【０１６６】
排除基準は以下の通り：生殖器を含む異常な検診結果；異常な血液プロフィールまたは検査結果；異常な肝臓および腎臓の機能、異常なテストステロンおよびプロラクチンレベルを示す臨床検査結果；尿生殖路感染症、例えば前立腺炎、尿道炎または副睾丸炎；神経障害、および精神医学的サポートおよび性行動に変化をもたらすかもしれない抗うつ薬の投与を必要とする明らかな心理学的な問題；アルコールまたは薬物の濫用；過去６カ月以内の低血圧症、心筋梗塞症、心不全または狭心症。
【０１６７】
合計４回の通院が要求された；スクリーニング通院（試験薬投与の２週間前）、通院１（試験薬投与開始）、通院２（試験薬投与後２週）および通院３（試験薬投与後４週）。
【０１６８】
各患者は通院１および２において、試験薬を各通院時に４回分ずつで合計８回分を受けとった。患者は、薬剤投与後、早漏の治療のための組成物の安全性および有効性の観察のために通院を繰り返した。患者は、尿道口内に薬剤を施用した。試験は、２カ月で完了した。患者は、試験期間中に他の早漏治療薬を使用しないように要求されたが、他の疾患のための治療は継続してもよかった。全ての患者は、患者日誌に性行動を記録するように要求された。
【０１６９】
最低でも２４時間の試験薬剤投与間隔が要求された。患者は、週に２回以上医薬品を使用するように要求された。患者は、試験の終了後に未使用の臨床試験用支給品を全て臨床試験施設に返却した。
【０１７０】
一次有効性は、ＥＬＴの２分以上への延長と性的満足率の２０％の改善とが同時に起こることと定義された（投与後の満足度は改善または有意に改善された性的満足感と定義された）。二次的有効性は、ＥＬＴおよび性的満足率によって評価された。患者のパートナーの性の満足感も、同様に評価された。臨床効果は、射精潜伏時間が２分以上に延長することとみなされた。臨床効果は、性的満足率が２０％改善されることとみなされた。少なくとも４回投与を完了した患者につき、有効性評価を行った。
【表２４】
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【０１７１】
プラセボ組成物の投与を受けた患者群（プラセボ群）と０．４重量パーセントのプロスタグランジンＥ１および０．７５重量パーセントのブピバカインＨＣｌを含む組成物の投与を受けた患者群（試験群）との間でＥＬＴの有意差が認められた。上の表２４を参照。性的満足感報告の分析結果を下記表２５に示す。
【表２５】
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【０１７２】
Ａ群（プラセボ群）とＢ群（試験群）との間で、患者の性的満足率に有意差を認めなかった。Ａ群（プラセボ群）とＢ群（試験群）との間で、患者のパートナーの性的満足率に有意差を認めた。
【０１７３】
一次有効性結果を下記表２６に示す。一次有効性の有意差を、Ａ群（プラセボ群）とＢ群（試験群）との間で認めた。
【表２６】
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【０１７４】
全ての有効性測定項目の分析に基づくと、プラセボ群および試験群の間で一次的有効性、ならびにＥＬＴおよび患者のパートナーの満足率で有意差が認められた。プラセボ群および試験群の間で、満足率の有意差は認められなかった。
【０１７５】
試験を完了した８９人の患者のうち、合計２９人（３２．５８％）の患者は有害事象を経験した：即ちプラセボ群の６人（２０．００％）および試験群の２３人（３８．９８％）である。有害事象の全ては試験医薬品と関連していることが、試験担当医によって確認された。プラセボ群および試験群の間で、有害事象の有意差は認められなかった。全ての有害事象は軽度かつ一過性であった。有害事象の平均持続時間は、１８．８５分であった。最も長く続いた有害事象は、４６．８８分であった。ほとんどの報告有害事象は、陰茎、尿道または亀頭のいずれかの疼痛および掻痒感であった。他のいかなる有害事象も、報告されなかった。これらの有害事象を下記表２７に示す。
【表２７】
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【０１７６】
要約すると、射精潜伏時間および性的満足率の分析は、早漏の治療に関してＡ群（プラセボ群）とＢ群（試験群）との間の有意差を示している。Ａ群（プラセボ群）の９名（３０％）の患者およびＢ群（試験群）の５０名（８４．７５）の患者では、試験薬剤の投与後にＥＬＴは２分以上に延長した。２群の間の差は有意であった（上の表２５）。
【０１７７】
Ａ群（プラセボ群）１７名（５６．６７％）および試験薬剤投与後の性的満足率が２０％も改善されたＢ群（試験群）患者４５名（７６．２７）の改善の差。２群の間で有意差は認めなかった。Ａ群（プラセボ群）では１４名（４６．６７％）の患者のパートナー、Ｂ群（試験群）では４６名（７７．９７）の患者で、試験薬剤投与後の性的満足率が２０％も改善された。２群の間の差は有意であった（上の表２５）。
【０１７８】
Ａ群（プラセボ群）では７名（２３．３３％）の患者、Ｂ群（試験群）では４４名（７４．５８）の患者で、ＥＬＴが２分以上に延長し同時に試験薬剤投与後の性的満足率が２０％も改善された。２群の間に有意差が認められた。
【０１７９】
上で述べたことは本発明の例示が目的であり、その範囲は添付の請求項によって規定される。本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、多数の変更および修正を実施することができる。