(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004667589.tif 000005
（式中、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ2はアラルキル基を表す。）で示される２−スルホニルピリジン誘導体を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムから選ばれる塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
【化２】
0004667589.tif 000006
（式中、Ｒ3はアラルキル基を表す。）で示されるアルコールと反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0004667589.tif 000007
（式中、Ｒ2およびＲ3は前記定義のとおりである。）で示される２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体を得、得られた２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体をパラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金から選ばれる触媒の存在下に加水素分解することを特徴とする２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化４】
0004667589.tif 000008
（式中、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ2はアラルキル基を表す。）で示される２−スルホニルピリジン誘導体を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムから選ばれる塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
【化５】
0004667589.tif 000009
（式中、Ｒ3はアラルキル基を表す。）で示されるアルコールと反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化６】
0004667589.tif 000010
（式中、Ｒ2およびＲ3は前記定義のとおりである。）で示される２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）
【化７】
0004667589.tif 000011
（式中、Ｒ2およびＲ3はアラルキル基を表す。）で表される２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体を、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金から選ばれる触媒の存在下に加水素分解することを特徴とする２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法に関する。本発明により製造される２，４−ジヒドロキシピリジンは、医薬、農薬などの合成中間体として、例えば血管疾患治療薬の合成中間体として有用である（特表２０００−５０２７０９号公報参照）。
【０００２】
【従来の技術】
２，４−ジヒドロキシピリジンの合成法としては、（１）２，４−ジヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸エステルを、水を含有するリン酸と加熱する方法（特表２０００−５０２７０９号公報参照）、（２）１−メトキシ−１−ブテン−３−インに炭酸ジエチルおよびナトリウムエトキシドを反応させ、得られる３，５，５−トリエトキシ−３−ペンテン酸エチルにアンモニアを作用させて４−アミノ−２−ヒドロキシピリジンとし、次いでアミノ基を濃硫酸中でジアゾ化し、さらに加水分解する方法（ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．）、第１４巻、１２９５頁（１９７７年）参照）、（３）１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン中で、２，４−ジメトキシピリジンにヘキサメチルジシラチアンおよびナトリウムメトキシドを作用させる方法（ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、第３６巻、３２３頁（１９９３年）参照）、（４）４−ベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシドを無水酢酸で処理して４−ベンジルオキシ−２−ピリドンとし、これをパラジウム−炭素を用いて還元する方法（ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ.Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍ．）３８９頁、（１９７５年）参照）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記（１）の方法は、２，４−ジヒドロキシ−３−ピリジンカルボン酸エステルを得るために、ジアルキルアセトンジカルボキシレート、オルトギ酸メチルおよび無水酢酸を反応させ、さらに水酸化アンモニウムと塩酸を作用させるという工程を要し、また反応に際しては耐酸性の設備が必須となるため、設備負担が増大する。上記（２）の方法は、出発物質として用いる１−メトキシ−１−ブテン−３−インを工業的に入手することが困難である上、多工程を要するので操作が煩雑である。上記（３）の方法は、２，４−ジメトキシピリジンおよびヘキサメチルジシラチアンが共に高価である。上記（４）の方法は原料として用いる４−ベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシドの合成が煩雑であるという問題点を有する。したがって、これらの方法は、２，４−ジヒドロピリジンの工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、２，４−ジヒドロキシピリジンを、温和な条件下に、収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化８】
0004667589.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ2は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示される２−スルホニルピリジン誘導体（以下、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）と略記する）を、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化９】
0004667589.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ3は置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるアルコール（以下、アルコール（ＩＩ）と略記する）と反応させることにより一般式（ＩＩＩ）
【００１０】
【化１０】
0004667589.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ2およびＲ3は前記定義のとおりである。）
で示される２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（以下、２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）と略記する）を得、得られた２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体を触媒の存在下に加水素分解することを特徴とする２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法を提供することにより達成される。
【００１２】
また本発明は、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）を、塩基の存在下、アルコール（ＩＩ）と反応させることを特徴とする２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）の製造方法、および、２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）を触媒の存在下に加水素分解することを特徴とする２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法をも含む。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記一般式中、Ｒ1が表すアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基などの直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ1が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられ、アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基およびアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などのアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェニルエチル基、ナフチルジフェニルメチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などのアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；水酸基；ニトロ基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００１６】
以下、各工程ごとに本発明を詳しく説明する。
【００１７】
工程（Ａ）：２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）を、塩基の存在下、アルコール（ＩＩ）と反応させることにより２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）を得る工程
【００１８】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩などが使用される。塩基の使用量に特に制限はないが、通常、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）１モルに対して０．１〜５０モルの範囲であるのが好ましく、１〜１０モルの範囲であるのがより好ましい。
【００１９】
アルコール（ＩＩ）としては、例えばベンジルアルコール、１−フェニルエタノール、ｏ−ニトロベンジルアルコール、トリフェニルメチルアルコール、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルアルコールなどが挙げられる。アルコール（ＩＩ）の使用量に特に制限はないが、通常、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）１モルに対して０．１〜２００モルの範囲であるのが好ましく、０．１〜２０モルの範囲であるのがより好ましい。
【００２０】
工程（Ａ）の反応は、溶媒の存在下または不存在下に実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；ジメチルスルホキシド；アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノンなどのケトンなどが使用される。これらの溶媒は単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。溶媒を共存させる場合、その使用量に特に制限はないが、通常、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）に対して０．１〜２００重量倍の範囲が好ましい。
【００２１】
反応温度は、０℃〜２００℃の範囲が好ましく、４０℃〜１３０℃の範囲がより好ましい。反応は常圧下でも、また加圧下でも減圧下でも実施することができるが、操作の容易さ、反応設備の観点からは、常圧下で行うのが好ましい。
【００２２】
工程（Ａ）の反応は、２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）、アルコール（ＩＩ）、塩基および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌して行うのが好ましい。
【００２３】
上記の反応により得られた２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）は、有機化合物の単離・精製に一般的に用いられている方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を濃縮、冷却し、結晶を析出させて単離する。また、反応混合物をそのまま濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００２４】
工程（Ｂ）：２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）を触媒の存在下に加水素分解することにより２，４−ジヒドロキシピリジンを得る工程
【００２５】
触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどが使用される。これらの触媒は、市販されているものをそのまま使用することができる。
【００２６】
工程（Ｂ）の反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル；酢酸；水などが使用される。
【００２７】
反応温度は、０℃〜１００℃の範囲が好ましく、１５℃〜４０℃の範囲がより好ましい。反応は常圧下でも、また加圧下でも実施することができる。
【００２８】
工程（Ｂ）の反応は、２，４−ジアラルキルオキシピリジン誘導体（ＩＩＩ）、触媒および必要に応じて溶媒を混合し、系内を水素置換した後、所定温度で攪拌して行うのが好ましい。
【００２９】
上記の反応により得られた２，４−ジヒドロキシピリジンは、有機化合物の単離・精製に一般的に用いられている方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を濃縮、冷却し、結晶を析出させて単離する。また、反応混合物をそのまま濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００３０】
なお、本発明で原料として用いる２−スルホニルピリジン誘導体（Ｉ）、例えば２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジンは、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンとベンゼンスルホニルシアニドをベンジルアルコールの存在下に反応させることにより、容易に製造することができる。また、アルコール（ＩＩ）、例えばベンジルアルコール、１−フェニルエタノールなどは市販されており、容易に入手できる。
【００３１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００３２】
参考例１
温度計、マグネチックスターラー、ディーンスタークおよび冷却管を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、４―メトキシ−３−ブテン−２−オン１０．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルシアニド９．８ｇ（０．０５０ｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン４０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１０．８ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）、ホウ酸トリメチル１．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で攪拌し、ディーンスタークで溶媒を留去しながら１０時間加熱還流した。溶媒は、１時間ごとに、留出量の分だけ追加した。この反応液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸成分を減圧下で留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））により精製し、無色の油状物として、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン８．９４ｇを得た（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率５５％）。
【００３３】
実施例１
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン１．４０ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム０．３４０ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１．３０ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で４時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（容量比））により精製し、無色の油状物として、下記の物性を有する２，４−ジベンジルオキシピリジン１．１９ｇ（純度９９％、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン基準で収率９５％）を得た。
【００３４】
２，４−ジベンジルオキシピリジン
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：
５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ）、７．３１−７．４９（ｍ，１０Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００３５】
実験例２
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン１．４０ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム０．３４０ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてアセトン１０ｍｌを加え、続いてベンジルアルコール１．３０ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下で内温１１０℃で４時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（容量比））により精製し、無色の油状物として、２，４−ジベンジルオキシピリジン１．１６ｇ（純度９９％、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン基準で収率９３％）を得た。
【００３６】
実施例３
温度計、マグネチックスターラーおよび冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシピリジン１．４０ｇ（４．３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム０．３４０ｇ（８．６０ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１０．０ｍｌ（９６．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で内温１１０℃で４時間攪拌した。この反応液を室温まで冷却後、析出した塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（容量比））により精製し、無色の油状物として、２，４−ベンジルオキシピリジン１．１９ｇ（純度９９％、ベンゼンスルホニルシアニド基準で収率９５％）を得た。
【００３７】
実施例４
温度計、マグネチックスターラーおよび風船を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、２，４−ジベンジルオキシピリジン０．９５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒として２−プロパノール１０ｍｌを加え、続いて１０％パラジウム−炭素５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した後、風船に水素を充填し、水素雰囲気下で内温２５℃で４時間攪拌した。この反応液をセライト（登録商標）を用いて濾過し、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をメタノールで再結晶することにより精製し、白色固体として下記の物性を有する２，４−ジヒドロキシピリジン０．２５ｇ（純度９９％、２，４−ジベンジルオキシピリジン基準で収率７１％）を得た。
【００３８】
２，４−ジヒドロキシピリジン
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：
５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１０．４５（ｂｒ，１Ｈ）、１０．９０（ｂｒ，１Ｈ）
【００３９】
実施例５
温度計、マグネチックスターラーおよび風船を装備した内容積１００ｍｌの３口フラスコに、２，４−ジベンジルオキシピリジン３．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてメタノール５０ｍｌを加え、続いて１０％パラジウム−炭素１５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した後、風船に水素を充填し、水素雰囲気下で内温２５℃で４時間攪拌した。この反応液をセライト（登録商標）を用いて濾過し、溶媒を減圧下で留去し、得られた残留物をメタノールで再結晶することにより精製し、白色固体として２，４−ジヒドロキシピリジン０．８４ｇ（純度９９％、２，４−ジベンジルオキシピリジン基準で収率７６％）を得た。
【００４０】
【発明の効果】
２，４−ジヒドロキシピリジン誘導体を、温和な条件下に、収率よく、工業的に有利に製造することができる。