(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に有効量のエンタカポンもしくはその薬学的に許容し得る塩とクロスカルメロースナトリウムとを含有する経口用成形組成物。
【請求項２】
組成物中のクロスカルメロースナトリウムの量が少なくとも６重量％である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
組成物中のクロスカルメロースナトリウムの量が８重量％から１６重量％である請求項２記載の組成物。
【請求項４】
組成物中のクロスカルメロースナトリウムの量が１０重量％から１４重量％である請求項３記載の組成物。
【請求項５】
組成物が錠剤の形状である請求項１記載の組成物。
【請求項６】
エンタカポンの量が５ｍｇから４００ｍｇである請求項１記載の組成物。
【請求項７】
請求項１記載の経口用成形組成物の製造法であり、
ａ）薬学的に有効量のエンタカポンもしくはその薬学的に許容し得る塩、１つもしくはそれ以上の添加剤ならびにクロスカルメロースナトリウムを混合して第１の混合物を得ること、
ｂ）１回またはそれ以上、第１の混合物を成形して破砕し、多くの顆粒を得ること、
ｃ）滑沢剤、滑剤またはそれらの混合物を顆粒に添加し、第２の混合物を得ること、および
ｄ）第２の混合物を多数の錠剤に圧縮すること
からなる製造法。
【請求項８】
組成物中のクロスカルメロースナトリウムの量が少なくとも６重量％である請求項７記載の方法。
【請求項９】
組成物中のクロスカルメロースナトリウムの量が８重量％から１６重量％である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
組成物中のクロスカルメロースナトリウムの量が１０重量％から１４重量％である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
添加剤の少なくとも１つが水溶性である請求項７記載の方法。
【請求項１２】
エンタカポンの量が５から４００ｍｇである請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の背景］
本発明は、カテコール誘導体および溶出促進剤として架橋セルロース誘導体を含有する新規の医薬組成物に関する。したがって本発明は、エンタカポン（entacapone）、ニトカポン（nitecapone）もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩と、溶出促進剤として架橋セルロース誘導体とを含有する経口用成形組成物（oral compacted composition）に関する。とくに本発明は、エンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩と架橋セルロース誘導体とを含有する経口用成形組成物であって、組成物中の架橋セルロース誘導体の量が、少なくとも６重量％、より好ましくは約８重量％から約１６重量％、とくに約１０重量％から１４重量％である組成物に関する。架橋セルロース誘導体は、架橋カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に許容し得る塩、とくにクロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium）（すなわち、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）であることが好ましい。経口用成形組成物は、錠剤の形状であることが好ましい。さらに本発明は、エンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩と架橋セルロース誘導体とを含有する経口用成形組成物の製造法に関する。本発明はまた、エンタカポン、ニトカポンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する経口用成形組成物の製造における架橋セルロース誘導体の用途に関する。
【０００２】
エンタカポンおよびニトカポンの化学名はそれぞれ、（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミドおよび３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−２，４−ペンタンジオンである。エンタカポンおよびニトカポンは、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤として米国特許第５，４４６，１９４号に記載されている。投与の経腸的および非経口的経路は、米国特許第５，４４６，１９４号にて論じられている。
【０００３】
エンタカポン、ニトカポンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩は、その摂取後、可能なかぎり速やかに経口用組成物から放出されることが望ましい。これは通常、医薬組成物中に溶出促進剤を使用することによって達成することができる。溶出促進剤は、崩壊剤（disintegrant）または溶出を促進するその他の薬剤であってよい。市場には、崩壊剤を含め、さまざまな化学的および物理的特徴を有するさまざまな溶出促進剤について、膨大な品数がある。活性剤と組み合わせて医薬組成物中に使用すべき最良の溶出促進剤を選択する際には、多くの要因、たとえば、活性剤および溶出促進剤の化学的および物理的特徴、希釈剤および結合剤のような添加剤（auxiliary agent）の化学的および物理的特徴、組成物の製造法などを考慮しなければならない。
【０００４】
架橋セルロース誘導体は、高分子化学の分野において一般的に知られる方法で架橋されるセルロースの非修飾または修飾ポリマーを意味する。そのような架橋セルロース誘導体は、薬学的技術分野では賦形剤として周知であり、一例として、架橋カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に許容し得る塩をあげることができる。たとえば、クロスカルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマーである。薬学的賦形剤の便覧（the Handbook of Pharmaceutical Excipients）（エインレイ  ウェイド（Ainley Wade）とポール  Ｊ．ウェラー（Paul J. Weller）、第２版、ザ  ファーマシューティカル出版社（The Pharmaceutical Press）、ロンドン、１９９４年）によると、クロスカルメロースナトリウムは、錠剤、カプセル剤および顆粒剤の崩壊剤として経口用医薬製剤に使用される。概して、錠剤の崩壊剤としては、０．５から５重量％までの濃度で使用される。
【０００５】
前に引用した特許ならびに出願人が知るその他の特許もしくは刊行物は、エンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩と架橋セルロース誘導体とを含有する経口用成形組成物を記載していない。
【０００６】
［発明の要旨］
出願人らは、架橋セルロース誘導体が、エンタカポン、ニトカポンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する経口用成形組成物に使用される優れた崩壊剤であることを発見した。したがって、本発明の目的は、エンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩と架橋セルロース誘導体とを含有する経口用成形組成物を提供することである。組成物は、架橋セルロース誘導体が経口用成形組成物からのエンタカポンまたはニトカポンの放出速度を本質的に増加させるという発見に基づく。とくに本発明の目的は、エンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩と架橋セルロース誘導体とを含有する経口用成形組成物であって、組成物中の架橋セルロース誘導体の量が、少なくとも６重量％、より好ましくは約８重量％から約１６重量％、とくに約１０重量％から１４重量％である組成物を提供することである。
【０００７】
架橋セルロース誘導体は、架橋カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に許容し得る塩が好ましく、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）がより好ましい。経口用成形組成物は錠剤の形状であることが好ましく、したがって、本発明の目的は、エンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩と架橋セルロース誘導体とを含有する錠剤を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、エンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩と架橋セルロース誘導体とを含有する錠剤であって、架橋セルロース誘導体の量が少なくとも６重量％、より好ましくは約８重量％から約１６重量％、とくに約１０重量％から約１４重量％である錠剤を提供することである。
【０００９】
また、本発明の目的は、エンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩と架橋セルロース誘導体とを含有する経口用成形組成物の製造法であって、薬学的に有効量のエンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩、１つもしくはそれ以上の添加剤ならびに架橋セルロース誘導体を混合して第１の混合物を得；１回またはそれ以上、第１の混合物を成形して破砕し、多くの顆粒を得；滑沢剤（lubricant）、滑剤（glidant）またはそれらの混合物を顆粒に添加し、第２の混合物を得；ついで、第２の混合物を多数の錠剤に圧縮することからなる方法を提供することである。
【００１０】
本発明の目的は、エンタカポン、ニトカポンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する経口用成形組成物を、該組成物を必要としている患者に投与することにより、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを阻害する方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる側面は、エンタカポン、ニトカポンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する経口用成形組成物の製造における架橋セルロース誘導体の用途に関する。
【００１２】
本発明のそれ以上の目的および利益はある程度以下の記載で説明され、また、ある程度はその記載から明らかになるであろうし、あるいは本発明の実施によって習得できよう。本発明の目的および利益は、特許請求の範囲でとくに指摘される要素および組み合わせを用いて実現および達成されるであろう。
【００１３】
前述の一般的記載および後述の詳細な説明は、単に代表的および説明的なものであり、特許請求の範囲に記載されるように、本発明を限定するものではないと理解されるべきである。
【００１４】
［発明の詳細な説明］
驚いたことに、出願人らは、架橋セルロース誘導体がエンタカポン、ニトカポンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する経口用成形組成物の崩壊速度を増加させるために有効であることを発見した。
【００１５】
経口用成形組成物は、はじめに、活性剤、１つもしくはそれ以上の添加剤ならびに溶出促進剤の混合物を成形し、ついで破砕して顆粒にし、さらに該顆粒を錠剤にするかカプセル内に納める。最良の溶出促進剤は、組成物からできるかぎり速く活性剤を放出するものである。
【００１６】
出願人は、ニトカポン、エンタカポンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩を溶出促進剤とともに成形して経口用成形組成物にすると、架橋セルロース誘導体が、デンプン、プレゼラチン処理デンプン（pregelatinized starch）、微結晶セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）またはラウリル硫酸ナトリウムなどの他の通常の溶出改善剤（dissolution improving agents）よりも、エンタカポン、ニトカポンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩を成形組成物から放出するのに、意外にも、より効果的であることを見出した。実施例１の溶出試験は、エンタカポンの９０．１％が、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含有する錠剤から５分間で溶出することを示す（図１参照）。この結果は、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、プレゼラチン処理デンプンやマンニトールを含有する錠剤がそれぞれ６９．３％、５５．４％、４１．３％および８．４％であるのに比較して、非常に優れている。
【００１７】
さらに、架橋セルロース誘導体を用いれば、ニトカポン、エンタカポンまたはそれらの塩を成形して、サイズが小さく（ある病気の治療、たとえばパーキンソン病の治療において非常に望ましい）、かつ、ニトカポンまたはエンタカポンまたはそれらの塩を放出するのに優れた製剤にすることは可能である。
【００１８】
架橋セルロース誘導体は、経口用成形組成物において、活性剤の溶出を促進する量である。驚いたことに、出願人らは、架橋セルロース誘導体の量が当技術において提唱されているよりもかなり多い場合に、本発明の経口用成形組成物に関する最良の溶出結果が得られることを発見した。したがって、経口用成形組成物中の架橋セルロース誘導体の量は、好ましくは、少なくとも６重量％であることが見出された。より好ましくは、架橋セルロース誘導体の量は、約８重量％から約１６重量％、とくに約１０重量％から１４重量％である。
【００１９】
経口用成形組成物中のエンタカポン、ニトカポンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩の量は、哺乳類のタイプ、処置されるべき疾患、望ましい使用期間などの当業者に知られる多くの要因に依存する。本発明の成形組成物はまた、１つまたはそれ以上の他の薬学的活性剤を含んでもよい。本発明の錠剤中のエンタカポンの量は、約５〜４００ｍｇ、好ましくは約１００〜２００ｍｇ、さらに好ましくは２００ｍｇである。
【００２０】
エンタカポンおよびニトカポンは、たとえばアメリカ特許第５，４４６，１９４号に記載されているように製造することができる。
【００２１】
本発明の経口用成形組成物は、薬学的に有効量のエンタカポン、ニトカポンもしくはそれらの薬学的に許容し得る塩、１つもしくはそれ以上の添加剤ならびに架橋セルロース誘導体を混合し、さらに、混合物を成形し破砕して顆粒にすることにより、製造することができる。成形および破砕は、１回またはそれ以上続けて行なうことができる。ついで、顆粒を滑沢剤、滑剤またはそれらの混合物と混合し、該混合物を圧縮して錠剤にする。錠剤は、錠剤化ののちにコーティングしてもよい。また、顆粒は、カプセル剤にするためにカプセルに詰めてもよい。添加剤は希釈剤、結合剤またはさまざまな希釈剤および／もしくは結合剤の混合物であってよい。好ましくは、添加剤の少なくとも１つは水溶性である。適当な希釈剤および結合剤は、たとえば微結晶セルロース、ハイプロメロース（hypromellose）（ＨＰＭＣ）、ポビドン、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールなどを包含する。適当な滑沢剤および滑剤は、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、タルク、コロイド状二酸化ケイ素などを包含する。
【００２２】
当業者は、本発明の組成物に使用し得る他の適当な添加剤、滑沢剤および滑剤を認めるであろう。
【００２３】
本発明を以下の実施例によってさらに明らかにする。実施例は、本発明の代表例であるにすぎない。
【００２４】
実施例１
さまざまな崩壊剤を含有するエンタカポン２００ｍｇ錠剤処方の溶出を試験した。錠剤は、前記のように混合、成形、破砕および圧縮することにより製造された。処方は表１に記載されているものである。それぞれの処方の溶出を、１００ｒｐｍの速さおよびリン酸緩衝液ｐＨ５．８の媒質９００ｍｌでのバスケット法（basket method）を用いて試験した。
【００２５】
放出されるエンタカポンの量は、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を用いる分光光度法（spectrophotometric method）により決定した。検出波長は３１３ｎｍであった。図１に表示される結果は、クロスカルメロースナトリウムを含有する処方（処方５）が最も速くエンタカポンを放出することを示す。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
実施例２
成形エンタカポン２００錠剤処方の溶出におけるクロスカルメロースナトリウムの効果を、実施例１に記載の方法にしたがって試験した。さまざまな処方、すなわち処方６〜処方１０を表２に記載する。溶出試験の結果を図２に示す。最も多いクロスカルメロースナトリウム（１００ｍｇ）を含有する処方が、最も速くエンタカポンを放出した。
【００２８】
【表２】
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【００２９】
実施例３
活性剤としてエンタカポンを含有する本発明の経口用成形組成物は、たとえば表３に記載のものを包含する。
【００３０】
【表３】
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【００３１】
具体的な実施態様を説明および記載しているが、数多の変形および変更が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを、当業者は認めるであろう。
【００３２】
本発明の他の実施態様は、本明細書中に開示した本発明の明細書および実施の考察から、当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は単なる代表例とみなされることを意図しており、本発明の実際の範囲および精神は、請求の範囲により述べられるものである。
【００３３】
本明細書中において論じた引用文献は、参照することによって、全体が包含される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、成形エンタカポン２００ｍｇ錠剤処方の溶出におけるさまざまな溶出促進剤の効果を示す図である。
【図２】  図２は、成形エンタカポン２００ｍｇ錠剤処方の溶出におけるクロスカルメロースナトリウムの効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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