(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジヒドロイソキノリンを二量化してオクタヒドロビスイソキノリンを得るに際し、ニオビウム塩を反応促進剤として用いることによりラセミ体オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンを得ることを特徴とするラセミ体オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンの製造方法。
【請求項２】
請求項１において、前記ニオビウム塩と共に当該ニオビウムを還元する還元剤を用いることを特徴とするラセミ体オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンの製造方法。
【請求項３】
請求項２において、前記還元剤が、亜鉛、マグネシウム、鉄、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とするラセミ体オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンの製造方法。
【請求項４】
ジヒドロイソキノリンを二量化してオクタヒドロビスイソキノリンを得るに際し、ニオビウム塩を反応促進剤として用いることによりラセミ体オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンを得て、前記ラセミ体オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンを光学分割することにより（＋）−及び（−）−オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンの少なくとも一方を得ることを特徴とする光学活性オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンの製造方法。
【請求項５】
請求項４において、前記光学分割を、（ｄ）−及び（ｌ）−カンファースルホン酸、（ｄ）−及び（ｌ）−マンデル酸、光学活性カルボン酸及び光学活性ホスホン酸からなる群から選択される少なくとも一種を用いて行うことを特徴とする光学活性オクタヒドロ−１，１’−ビスイソキノリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンの製造方法及び光学活性オクタヒドロビスイソキノリンの製造方法並びに光学活性オクタヒドロビスイソキノリンに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ジヒドロイソキノリンを、亜鉛、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）及び１，２−ジブロモエタンを触媒として二量化してオクタヒドロビスイソキノリンを得ることが知られている（非特許文献１参照）。
【０００３】
従来の反応では、オクタヒドロビスイソキノリンのラセミ体とメソ体とがほぼ１：１で生成するが、ラセミ体を選択的に合成する方法は知られていない。
【０００４】
【非特許文献１】Mark C.Elliott, Eve Williams and Sian T.Howard : The Royal Society of Chemistry Journal of Chemical Society, Perkin Trans 2 2002, P.201-203
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上述した事情に鑑み、オクタヒドロビスイソキノリンのラセミ体を優位に合成する方法及びそれを光学分割して（＋）−又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンを得る方法並びにそれにより得られた（＋）−又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決する本発明の第１の態様は、ジヒドロイソキノリンを二量化してオクタヒドロビスイソキノリンを得るに際し、ニオビウム塩を反応促進剤として用いることによりラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンを得ることを特徴とするラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンの製造方法にある。
【０００７】
本発明の第２の態様は、第１の態様において、前記ニオビウム塩と共に当該ニオビウムを還元する還元剤を用いることを特徴とするラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンの製造方法にある。
【０００８】
本発明の第３の態様は、第２の態様において、前記還元剤が、亜鉛、マグネシウム、鉄、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種であることを特徴とするラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンの製造方法にある。
【０００９】
本発明の第４の態様は、第１〜３の何れかの態様の方法で得られたラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンを光学分割することにより（＋）−及び（−）−オクタヒドロビスイソキノリンの少なくとも一方を得ることを特徴とする光学活性オクタヒドロビスイソキノリンの製造方法にある。
【００１０】
本発明の第５の態様は、第４の態様において、前記光学分割を、（ｄ）−及び（ｌ）−カンファースルホン酸、（ｄ）−及び（ｌ）−マンデル酸、光学活性カルボン酸及び光学活性ホスホン酸からなる群から選択される少なくとも一種を用いて行うことを特徴とする光学活性オクタヒドロビスイソキノリンの製造方法にある。
【００１１】
本発明の第６の態様は、不斉カップリングの触媒として機能し、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリンからなることを特徴とする光学活性オクタヒドロビスイソキノリンにある。
【００１２】
本発明の第７の態様は、不斉カップリングの触媒として機能し、（−）−オクタヒドロビスイソキノリンからなることを特徴とする光学活性オクタヒドロビスイソキノリンにある。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によると、ジヒドロイソキノリンを二量化してラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンを得るに際し、ニオビウム塩を反応促進剤として用いることによりラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンを優位に合成することができ、また、その結果得られたラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンを光学分割することにより、（＋）−及び（−）−オクタヒドロビスイソキノリンの少なくとも一方を得ることができ、得られた（＋）−又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンは、例えば、金属との錯体とすることにより、不斉カップリングの促進剤等として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明のラセミ体オクタヒドロビスイソキノリン（正式名：ｒａｃ−１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン、以下「ｒａｃ−ＯＨＢＩ」とも略記する）の製造方法は、ジヒドロイソキノリン（正式名：３，４−ジヒドロイソキノリン）を二量化してオクタヒドロビスイソキノリン（ＯＨＢＩ）を得るに際し、ニオビウム塩を反応促進剤として用いる。ニオビウム塩を反応促進剤として用いることにより、ラセミ体のオクタヒドロビスイソキノリンを選択的に製造することができ、例えば、ラセミ体：メソ体＝６．４：１〜１４：１という高い割合でラセミ体を製造することができる（下記反応式（１））。なお、ラセミ体及びメソ体が混合したオクタヒドロビスイソキノリン全体の収率も、非特許文献１等の従来の方法よりも向上する。
【００１５】
【化１】
0004617457.tif 000002
【００１６】
ニオビウム塩としては、塩化ニオビウム、臭化ニオビウム、ヨウ化ニオビウム等を挙げることができ、塩化ニオビウムが特に好ましい。また、ニオビウムの酸化数が−１〜＋５の何れの化合物でもよいが、＋５のものが特に好ましい。ニオビウム塩の添加量は特に限定されないが、ジヒドロイソキノリン１モルに対して、好ましくは０．５モル以上、さらに好ましくは１．０〜２．０モル用いる。
【００１７】
ニオビウム塩と共に当該ニオビウムを還元する還元剤を用いてもよい。還元剤としては、亜鉛、マグネシウム、鉄、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができる。特に、安価なため亜鉛が好ましい。還元剤の添加量も特に限定されないが、ジヒドロイソキノリン１モルに対して、好ましくは１．０モル以上、さらに好ましくは１．２〜２．０モル用いる。
【００１８】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）や、これらの混合溶媒等を挙げることができるが、特に、ＴＨＦ−ＤＭＥ（１０：１）混合溶媒が好ましい。
【００１９】
反応させる時間や温度も特に限定されないが、反応時間は３〜５時間が好ましく、反応温度は２０〜３０℃が好ましい。
【００２０】
反応停止剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。
【００２１】
このようにして得られたオクタヒドロビスイソキノリンから、公知の方法によって、ラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンのみを単離することができる。
【００２２】
なお、原料のジヒドロイソキノリンは公知の方法で得ることができる。例えば、下記のような反応で、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造する。
【００２３】
【化２】
0004617457.tif 000003
【００２４】
本発明の（＋）−及び（−）−オクタヒドロビスイソキノリンの製造方法は、上記の製造方法により得られたラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンを、さらに光学分割する（下記反応式（２））。
【００２５】
【化３】
0004617457.tif 000004
【００２６】
光学分割は、例えば、旋光性の酸を用いて行うことができる。旋光性の酸としては、（ｄ）−及び（ｌ）−カンファースルホン酸（（ｄ）−及び−（ｌ）−ＣＳＡ）、（ｄ）−及び（ｌ）−マンデル酸、光学活性カルボン酸、及び光学活性ホスホン酸からなる群から選択される少なくとも一種を用いることができるが、特にカンファースルホン酸が好ましい。ｄ体の酸を用いると（＋）−オクタヒドロビスイソキノリンを、ｌ体の酸を用いると（−）−オクタヒドロビスイソキノリンを製造することができる。この光学分割の条件は、従来から知られている方法で行えばよく、特に限定されるものではない。光学分割の一例を具体的に説明すると、ラセミ体オクタヒドロビスイソキノリンに（ｄ）−ＣＳＡを添加すると、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリンが結晶として生成するので、この沈殿を濾過して得た固形物をアルカリで処理する。また、濾過した際の濾液から得た固形物に（ｌ）−ＣＳＡを添加すると、（−）−オクタヒドロビスイソキノリンを得ることができる。なお、ｄ体又はｌ体の旋光性の酸を逆の順序で添加してもよい。
【００２７】
このようにして得られた光学活性（＋）−オクタヒドロビスイソキノリン及び光学活性（−）−オクタヒドロビスイソキノリンは、例えば、不斉カップリングの触媒として機能する。
【００２８】
また、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリン又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンは、それぞれ金属化合物と、金属−ジアミン錯体を形成することができる。
【００２９】
金属化合物は特に限定されず、銅塩、バナジウム塩等を挙げることができ、特に銅塩であることが好ましい。銅塩としては、例えば、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅や、トリフルオロメタンスルホン酸銅等を挙げることができる。また、これらの金属化合物は単独でも複数種でもよい。（＋）−又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンと金属化合物との含有割合は特に限定されないが、（＋）−又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリン１モルに対して金属化合物を好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル用いる。このような金属化合物と、（＋）−オクタヒドロビスイソキノリン又は（−）−オクタヒドロビスイソキノリンとを、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル等の適当な溶媒中で混合することにより、金属−ジアミン錯体を合成することができる。
【００３０】
この金属−ジアミン錯体は、ナフトール誘導体を酸化的に不斉カップリングするナフトール誘導体の不斉カップリング方法で触媒として好適に使用することができる。このナフトール誘導体の不斉カップリング反応に使用する金属−ジアミン錯体の量は特に限定されないが、例えば、金属−ジアミン錯体中の金属量が通常のカップリング反応に使用する金属触媒と同量になる量を用いればよい。具体的には、ナフトール誘導体１モルに対して金属−ジアミン錯体を０．０１モル以上用いることが好ましい。
【００３１】
下記反応式（３）に示すように、（Ｒ）−ＯＨＢＩと金属化合物とを触媒とした場合は、２−ナフトール誘導体を不斉カップリングして（Ｒ）−ｉｓｏｍｅｒを得ることができる。一方、（Ｓ）−ＯＨＢＩと金属化合物とを触媒とした場合は、下記反応式（４）に示すように、２−ナフトール誘導体を不斉カップリングして（Ｓ）−ｉｓｏｍｅｒを得ることができる。
【００３２】
【化４】
0004617457.tif 000005
【００３３】
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。好ましくは、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基である。）
【００３４】
【化５】
0004617457.tif 000006
【００３５】
（式中Ａは、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＲ２を表し、Ｒはアルキル基を表す。好ましくは、Ｒは炭素数１〜５のアルキル基である。）
【００３６】
不斉カップリング反応の反応溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、エーテル、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
【００３７】
反応させる時間や温度も特に限定されないが、反応時間は２４時間以上が好ましく、反応温度は０〜２５℃が好ましい。
【実施例】
【００３８】
（実施例１）ラセミ体１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン（ｒａｃ−ＯＨＢＩ）の合成
【００３９】
【化６】
0004617457.tif 000007
【００４０】
５００ｍｌナスフラスコの五塩化ニオブ（６．２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）を加えた後、０℃にて亜鉛（１．５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（１１５ｍｌ）を加えた後、３，４−ジヒドロイソキノリン（２．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。０℃にて１０％水酸化ナトリウム水を加え、室温で撹拌することで反応を停止させた。セライト濾過した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し、ヘキサン／酢酸エチル（１／８）の混合溶媒を用い、固体を析出させ、濾取することで黄色固体（１．０ｇ，収率５０％，ｒａｃ−ＯＨＢＩ）を得た。
【００４１】
（実施例２）  （＋）−（１Ｓ，１′Ｓ）−１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン（（＋）−（１Ｓ，１′Ｓ）−ＯＨＢＩ）及び（−）−（１Ｒ，１′Ｒ）−１，１′２，２′３，３′４，４′−オクタヒドロ−１，１′−ビスイソキノリン（（−）−（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）の合成
【００４２】
【化７】
0004617457.tif 000008
【００４３】
１００ｍｌナスフラスコに実施例１で得られたｒａｃ−ＯＨＢＩ（２．６５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えた後、（ｄ）−カンファースルホン酸（４．６６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。溶媒留去後、ジイソプロピルエーテル、エタノールの混合溶媒で再結晶し濾取することで白色結晶を得た。得られた結晶に対し、上述の条件にて二回再結晶を繰り返した。得られた結晶を水、メタノール、ジエチルエーテルの混合溶媒に溶かし、０℃にて１０％水酸化ナトリウムを加え、撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去することで白色固体（７７５ｍｇ，収率２９％，＞９９％ｅｅ，（１Ｓ，１′Ｓ）−ＯＨＢＩ）を得た。
【００４４】
再結晶の母液に対し、溶媒留去し、水、メタノール、ジエチルエーテルの混合溶媒に溶かし、０℃にて１０％水酸化ナトリウムを加え、撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去することで黄色固体（１．８３ｇ，収率６９％，４０％ｅｅ，（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）を得た。得られた固体を５０ｍｌナスフラスコに入れ、ジクロロメタン（１４ｍｌ）を加えた後、（ｌ）−カンファースルホン酸（３．２２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。溶媒留去後、ジイソプロピルエーテル、エタノールの混合溶媒で再結晶し、濾取することで白色結晶を得た。得られた結晶に対し、上述の条件にて二回再結晶を繰り返した。得られた結晶を水、メタノール、ジエチルエーテルの混合溶媒に溶かし、０℃にて１０％水酸化ナトリウムを加え、撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去することで白色固体（８１０ｍｇ，収率３１％，＞９９％ｅｅ，（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）を得た。
【００４５】
得られた（１Ｓ，１′Ｓ）−ＯＨＢＩ及び（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩの、１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、融点、比旋光度、及び光学純度測定のためのＨＰＬＣ測定条件を以下に示す。
【００４６】
Spectral Data
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.60(2H,d,J=15.2Hz),2.80(2H,dt,J=3.2,11.5Hz),2.88-2.96(2H,m),3.18(2H,ddd,J=2.4,5.2,11.5Hz),4.68(2H,s),7.10(2H,d,J=7.2Hz,),7.15(2H,t,J=7.2Hz),7.21(2H,t,J=7.6Hz),7.36(2H,d,J=7.6Hz)
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:30.4,42.8,60.1,125.1,126.0,126.2,129.3,136.6,137.3
mp113-114℃
(1S,1'S)[α]D22,+254.8(c1.07,CHCl3)>99%ee
(1R,1'R)[α]D22,-251.0(c1.02,CHCl3)>99%ee
*HPCL condition；  カラム：DAICEL CHIRALCEL OD（ダイセル化学工業製）, 移動相：Hexane/iPrOH=9/1, 流速： 0.5mL/min, R.t.:17.7min(1S,1'S),27.5min(1R,1'R) 
【００４７】
（応用実施例１）  金属−ジアミン錯体の合成
【００４８】
【化８】
0004617457.tif 000009
【００４９】
２５ｍｌナスフラスコに実施例２で得られた（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を量りとり、ジクロロメタン（２ｍｌ）を加えた後、塩化銅（Ｉ）（１８．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。この溶液は青〜緑色であった。この溶液にヘキサン（１０ｍｌ）を加えて固体を析出させ、濾取することにより、青色固体（５３ｍｇ，収率７７％，銅−（（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）錯体）を得た。
【００５０】
得られた青色固体の融点を測定したところ、９０℃付近で青色から黄色に変わり、１０１〜１０２℃で融解した。
【００５１】
（応用実施例２）  ２−ナフトール類の不斉カップリング反応
【００５２】
【化９】
0004617457.tif 000010
【００５３】
反応用試験管に応用実施例１で得られた銅−（（１Ｒ，１′Ｒ）−ＯＨＢＩ）錯体（９．０ｍｇ，１：１の錯体として１０ｍｏｌ％）を量りとり、アセトニトリル（２．５ｍｌ）を加え、０℃にて３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。酸素雰囲気下０℃にて４８時間撹拌した後、１Ｎ塩酸にて反応を停止させた。酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒留去した後、カラムクロマトフラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、黄色固体（３１．９ｍｇ，収率６３％，４７％ｅｅ，（Ｒ）−ｉｓｏｍｅｒ）を得た。
【００５４】
生成物の１Ｈ−ＮＭＲ及びＨＰＬＣ測定条件を以下に示す。
【００５５】
Spectral Data
1H-NMR(CDCl3,400MHz,)d:4.05(6H,s),7.14-7.16(2H,m)7.32-7.35(4H,m)7.90-7.93(2H,m)8.68(2H,s),10.7(2H,s)
*HPLC conditions；  カラム：DAICEL CHIRALPAC AD（ダイセル化学工業製）, 移動相：Hexane/iPrOH=9/1, 流速： 1.0ml/min, R.t.:9.4min(S),15.5min(R)    
【産業上の利用可能性】
【００５６】
化学産業における機能性化合物の開発及び医農薬産業において新たな医農薬のシード分子の創成につながる。