(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分の胃腸管における経膜的又はパラセルラー経路による改善された吸収を可能にする経口的に投与できる剤形であって、
少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１】
0004828020.tif 000025
（式中、
Ｘは、
【化２】
0004828020.tif 000026
（式中、ＲはＣ１−Ｃ７アルキル基である。）
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ７アルキル基から選択され、
Ａは式、
【化３】
0004828020.tif 000027
（式中、ｖとｗは、独立して０、１、２である。）
又は式
【化４】
0004828020.tif 000028
（式中、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、６から１４個の炭素原子を有するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基から選択され、ただし、アリール基およびヘテロアリール基はＣ１−Ｃ７アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される１から３個の置換基をもつことができ、ｔ＝１〜３である）の基を表し、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、ＣＦ３基、６から１４個の炭素原子を有するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基であって、アリール基およびヘテロアリール基がＣ１−Ｃ７アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される１から３個の置換基をもつことができる上記ヘテロアリール基から選択され、
Ｍは、Ｃａを表わし、
ｍ＝１または２であり
ｐ＝１〜２かつｑ＝１〜２である、ｐおよびｑは塩の電気的中性が確保されるものである。）
の化合物である活性成分と、
８よりも大きいＨＬＢをもつ吸収促進剤であって、ポリソルベート；ポリオキシエチレンとアルキルとのエーテル；ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステル；脂肪酸；脂肪族アルコール；胆汁酸およびそれらの医薬的に許容されるカチオンとの塩；Ｃ１−Ｃ６アルカノールの脂肪酸とのエステル；ポリオールの脂肪酸とのエステルであって、ポリオールが２から６個のヒドロキシ官能基を含む上記エステル；およびポリグリコール化グリセリド；から選択される１又は２以上の脂質物質である上記吸収促進剤と、
１または２以上の医薬的に許容される賦形剤と、を含み、
ここで、吸収促進剤が、少なくとも１つのポリグリコール化グリセリドを含む、前記剤形。
【請求項２】
活性成分が、
【化５】
0004828020.tif 000029
である式（Ｉ）を有することを特徴とする、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
活性成分が、
【化６】
0004828020.tif 000030
である式（Ｉ）を有することを特徴とする、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
式（Ｉ）の活性成分が、カルシウムアカムプロサートであることを特徴とする、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
吸収促進剤が、１０より大きいＨＬＢを有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の剤形。
【請求項６】
吸収促進剤が、１２と１６の間のＨＬＢを有することを特徴とする、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
脂肪酸とのポリオールエステルが、グリコールのエステル、ポリグリセロールのエステル、およびソルビトールまたはその無水物のエステルから選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
吸収促進剤が、１２と１６の間のＨＬＢを有するポリグリコール化グリセリドである特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の剤形。
【請求項９】
吸収促進剤が、少なくとも１つのポリグリコール化グリセリド、および１又は２以上の脂肪酸とのソルビタンエステルを含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０】
吸収促進剤が、１又は２以上のポリグリコール化グリセリドおよび飽和又は不飽和C8-C22脂肪酸とのソルビタンエステルの混合物からなることを特徴とする、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
飽和又は不飽和C8-C22脂肪酸は、C10-C14脂肪酸である、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１２】
吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、0.001と10の間であることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３】
吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、1と10の間である錠剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
吸収促進剤に対する活性成分の重量比が、0. 1と2の間であるゼラチンカプセルであることを特徴とする、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１５】
さらに、グリセロールパルミトステアレート、グリセロールベヘナート、水素化ひまし油、およびそれらの混合物から選ばれる活性成分の遊離のキネティックスの制御を可能にする薬剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の剤形。
【請求項１６】
（ｉ）湿潤ルートによって、活性物質および種々の賦形剤の粉末性混合物から活性物質の顆粒を製造する第１の工程、および（ｉｉ）圧縮を行う第２の工程を含む、錠剤の形態を有する請求項１〜１５のいずれかに記載の剤形を製造する方法であって、吸収促進剤を工程（ｉ）において湿潤液体として使用することを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、生理的媒体中で親水性又はイオン化される１または２以上の活性成分を１又は２以上の賦形剤と組み合わせて含む経口的に投与可能な剤形に関する。これらの剤形は好ましくは、錠剤またはゼラチンカプセル等の固形である。本発明の製剤成分は、生理的媒体中で親水性またはイオン化される活性成分の吸収を、その特別な賦形剤組成のために経膜的またはパラセルラー(paracellular)経路によって改善させることで特に有利である。
【０００２】
経口的に投与される活性成分の吸収は本質的に、胃腸管の粘膜のレベルで経膜的又はパラセルラー経路によって起る。生理的媒体中で親水性又はイオン化される１又は２以上の活性成分の場合、吸収は主にパラセルラー経路で起る。このため、このタイプの活性成分のバイオアベイラビリティーは非常に低く、吸収のキネティックスは非常に遅い。多くの著者が、活性成分の吸収のキネティックスをカルシウム塩の形で研究し、パラセルラー経路によるこれらの物質の輸送が非常に限られることを観察している、即ちカルシウム塩は、パラセルラー経路による輸送をもたらす細胞間に存在するチャネルを再び閉じる効果を有しているようである。例えば、P. Artursson and C. Magnusson, J. Pharm. Sci., 79, 595, 1990およびS. G. Milton and V. P. Knutson, J. Cell. Physiol., 144, 498, 1990に触れることができる。
【０００３】
活性成分の吸収を促進するための、半合成グリセリド等の液体化合物または両親媒性化合物を含む種々の賦形剤システムの使用は、当技術において多く例示されてきた。これに関して、以下の技術状態の書類を挙げることができる：WO 93/00891, EP 670166, WO 95/08983, WO 94/23733およびWO 96/21439。しかし、すべての先行技術処方物は、親油性活性物質のバイオアベイラビリティーを改善することに向けられている。さらに、錠剤、顆粒剤または微細顆粒剤の場合に提供される処方物は必ずしも遊離キネティックスの制御をしない。
【０００４】
これは血漿濃度の激しい上昇となり、それが次いでしばしば、短い半減期をもつ化合物の場合には、治療閾値より低い値となるレベルへ急激に減少する。服薬回数の増加が従って、投薬の治療効果を維持するために必要である。
【０００５】
しかし、胃腸管のレベルで活性成分の吸収の制御は、使用される治療の効果を確かにするであろう。さらに、遊離の調節（最適吸収を保持しながら）は、よりよい治療保護を確かにし、且つ耐性およびコンプライアンスを改善する。従って、投薬の服薬回数を減少すること、およびそれによって治療に応じることを確かにする。これは長期、または慢性でさえある疾患または疾病の治療の場合においては基本的である。
【０００６】
本発明の剤形は、生理的媒体中で親水性またはイオン化される活性成分の吸収における改善、遊離のキネティックスの制御および吸収率の維持を可能にし、これがまた、錠剤、ゼラチンカプセルまたは微細顆粒等の固形医薬形態の場合においてである。
【０００７】
本発明の剤形は、生理的媒体中で親水性および／またはイオン化される活性物質の投与に適切であるが、それらはまた、親油性物質の投与にも適当である。
【０００８】
本発明の医薬投与形態が結果の再現性を保証し、一方活性成分の長くされた遊離の相での遊離速度の制御を増すことも注目できる。本発明の医薬投与形態を使用することによって、活性成分の被験者の耐性および活性成分の薬動力学および代謝のプロフィールの両方を考慮して、体内における活性成分のバイオアベイラビリティーを最適にすることが可能になる。
【０００９】
本発明の錠剤は、賦形剤の慎重な選択が活性成分の高濃度を有する錠剤へと導くから、活性成分の処方の観点からさらに有利である。
【００１０】
本発明はより正確には、生理的媒体中で親水性および／またはイオン化される活性成分、８よりも大きいＨＬＢ（親水性／親油性バランス値）をもつ吸収促進剤、およぼ１又は２以上の医薬的に許容される賦形剤を含む経口的に投与できる剤形を提供する。
【００１１】
活性成分としてカプトプリルを含む剤形は本発明の課題から除かれるものと理解されるべきである。
【００１２】
本発明によれば、吸収促進剤が、即ち
ポリソルベート；ポリオキシエチレンとアルキルとのエーテル；ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステル；脂肪酸；脂肪族アルコール；胆汁酸および医薬的に許容されるカチオンとのそれらの塩； Ｃ１−Ｃ６アルカノールの脂肪酸とのエステル；ポリオールの脂肪酸とのエステルで、該ポリオールは２から６個のヒドロキシ官能基を含む；ポリグリコール化グリセリドから選択される１又は２以上の脂質物質からなる。
【００１３】
これらの脂質物質は自然または合成の起源のものであるか、または代って半合成によって得られる。これらの多くは商業的に入手可能か、または容易に市販品から製造される。
【００１４】
本発明者は作用の機構に制限されるつもりはないが、生物学的流体の表面張力に作用して、これらの物質が胃腸粘膜の細胞レベルでの膜接触に作用すると考えられる。いずれにしても、吸収促進剤が修飾された親油性をもつ環境をその場につくると考えられる。
【００１５】
ポリソルベートは、ポリエトキシル化ソルビタンの脂肪酸のエステルである。ポリエトキシル化ソルビタンは、ポリエトキシル化ソルビトールとポリエトキシル化ソルビトール無水物を提供する。“ポリソルベート”という表現は、脂肪酸のモノエステルおよびポリエステルの両方を意味する。好ましくは、本発明によって使用されるポリソルベートは、飽和または不飽和の脂肪酸のモノエステル、ジエステルまたはトリエステルであり、脂肪酸は好ましくは、C8-C22、一層よくはC12-C18である。より特別にはモノラウリン酸塩、モノパルミチン酸塩、モノおよびトリステアリン酸塩、モノオレイン酸塩、およびモノイソステアリン酸塩を挙げることができる。
【００１６】
好ましくは、使用されるポリソルベートは、ソルビトール分子またはその無水物の１つとエチレンオキシドの３から３０分子の共重合体と脂肪酸のエステル化反応の生成物である。
【００１７】
一例として、モノエステルおよびトリエステルの構造式が下に与えられる：
【化７】
0004828020.tif 000002
式中、Ｒは脂肪酸の残基であり、およびｘ、ｙ、zおよびｗは整数であり、その和が３から３０の間、好ましくは４から２０の間で変わる。
【００１８】
一般的に、分子量が４５０から２０００の間、一層よくは５００から１９００の間で変わるポリソルベートが使用されよう。
そのようなソルベートは、特に商標名Tween（登録商標）で商業的に入手できる。
【００１９】
ポリオキシエチレンとアルキルとのエーテルは一般式：
ＣＨ３（ＣＨ２）ｘ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｙＯＨ
［式中、ｘは８と２２の間、好ましくは１２と１８の間の整数であり、およびｙは１０から６０の整数である］を有する。これらの化合物の中で、ポリエチレングリコールのモノセチルエーテル、ポリエチレングリコールのモノラウリルエーテル、ポリエチレングリコールのモノオレイルエーテル、およびポリエチレングリコールのモノステアリルエーテルを挙げることができる。これらの化合物は、特に商標名Brij（登録商標）で商業的に入手できる。
【００２０】
ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステルは一般式：
ＲＣＯ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
［式中、Ｒは脂肪酸の残基を表わし、ｎはポリエトキシル化された鎖の重合の度合を表わす］の脂肪酸モノエステルであるか、
又は式：
ＲＣＯ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ
［式中、Ｒおよびｎは上に定義されたものである］の脂肪酸ジエステル、
又はこれらのモノエステルおよびこれらのジエステルの混合物である。これらの混合物は、普通対応する脂肪酸およびポリエチレングリコールから製造される。
【００２１】
原料として使用されるポリエチレングリコールは、１００から７０００の間、好ましくは１５０から６０００の間の変化する平均分子量を有す。出発脂肪酸は、飽和または不飽和であり、一般的に８から２２の炭素原子、一層よくは１２から１８の炭素原子を有す。ポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステルは特に、AKZO-NOBEL社によって販売されている。
【００２２】
本発明によって使用できる脂肪族アルコールは、飽和または不飽和であり、好ましくは８から２２の炭素原子、一層よくは１２から１８の炭素原子を有す。
脂肪酸は飽和または不飽和であり、好ましくは８から２２の炭素原子、一層よくは１２から１８の炭素原子を有す。
【００２３】
胆汁酸は当業者によく知られている。好ましい胆汁酸としてグリココール酸およびタウロデオキシコール酸を挙げることができる。本発明の範囲において、促進剤は胆汁酸塩を含むことができ、この酸を医薬的に許容される塩基と反応することによって得られる。グリココール酸ナトリウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が特に有利である。
【００２４】
脂肪酸とC1-C6アルカノールのエステルがまた、吸収促進剤として使用できる。好ましくは、これらのエステルになる脂肪酸は上に定義されたようなものである。
【００２５】
ポリオールエステルは、上に定義されたように１または２以上の脂肪酸を２から６個のヒドロキシル官能基を含むポリオールとの縮合することによって得られる。これらのエステルの中で、グリコール、ポリグリセロール、ソルビトールまたはその無水物のエステル化によって得られたものが特に好ましい。グリコールとして、プロピレングリコールを挙げることができる。
ソルビトールまたはその無水物の１または２以上の脂肪酸とのエステルは、特に商標名SpanRで販売されるソルビタンの脂肪酸エステルである。
【００２６】
ポリグリコール化グリセリドは、脂肪酸のグリセリドとポリオキシエチレンの脂肪酸とのエステルの混合物である。これらの混合物において、脂肪酸は飽和または不飽和のC8-C22、例えばC8-C12またはC16-C20である。グリセリドは、モノグリセリド、ビグリセリドまたはトリグリセリド、またはどのような割合でもよいそれらの混合物である。ポリグリコール化グリセリドは特に、商標名Labrasol（登録商標）、LabrasolおよびGelucire（登録商標）でGattefosse社によって販売されている。
【００２７】
本発明によれば、吸収促進剤は８よりも大きいＨＬＢを有する。好ましくは、 ＨＬＢは１０より大きく；一層よくは１２と１６の間で変わる。吸収促進剤がいくつかの脂肪物質の混合物からなるとき、８よりも大きいＨＬＢをもつべきこれらの物質の混合物である。
【００２８】
本発明の好ましい剤形は、吸収促進剤が少なくとも１つのポリグリコール化グリセリド、特に１２と１６の間のＨＬＢをもつ少なくとも１つのポリグリコール化グリセリドを含むものである。
【００２９】
有利には、吸収促進剤は、１または２以上のポリグリコール化グリセリドと組み合わせて、ソルビタンの１または２以上の脂肪酸とのエステルを含む。実例として、吸収促進剤は、１または２以上のポリグリコール化グリセリドおよびC8-C22脂肪酸、好ましくは又１２と１６の間のＨＬＢをもつC16-C20脂肪酸とのソルビタンエステルの混合物からなる。好ましいソルビタンエステルの中で、ソルビタンモノラウレート、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキイソステアレート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタントリオレアートおよびソルビタントリステアレートを挙げることができる。
【００３０】
特に有利な例は、即ち
Gelucire（登録商標）44/14からなる吸収促進剤；
Gelucire（登録商標）44/14およびLabrasol（登録商標）の混合物からなる吸収促進剤；
Gelucire（登録商標）44/14、Labrasol（登録商標）、およびソルビタントリオレアートのようなソルビタンのC16-C20不飽和脂肪酸とのエステルの混合物からなる吸収促進剤である。
【００３１】
吸収促進剤を構成する脂肪物質はまた、滑沢剤、湿潤剤、粘稠化剤または可塑剤の役割もはたすことに注目すべきである。
【００３２】
従って、グリセリルモノステアレートおよびグリセリルパルミトステアレートは、よい滑沢力を有す。グリセリルモノオレアートおよびポリエトキシル化
ソルビタンの脂肪酸エステルが湿潤剤の役割をはたし、そしてC16-C20脂肪族アルコールおよび脂肪酸（ステアリン酸、セチルアルコール）、グリセロールパルミトステアレート、およびより一般的にはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド中のいくつかの脂肪酸グリセリドがまた増粘剤でもある。同じようにして、中鎖または短鎖のトリグリセリドが可塑剤として働く。
【００３３】
最後に、脂肪酸およびソルビタン（例えば名称Span（登録商標）で販売される）およびポリエトキシル化ソルビタンの脂肪酸エステル（例えば名称Tween（登録商標）で販売される）は、ゼラチンカプセルを充填するための半固体マトリックスに組み込むことのできる添加剤として使用できる。
【００３４】
本発明の剤形はより特に、以下の定義の少なくとも１つに対応する生理的媒体中で親水性またはイオン化される活性成分の吸収促進を改善することを意図されており、即ち
（Ａ）カルボン酸、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、およびフェノールの官能基から選択される少なくとも１つおよび一般的には２つの官能基を遊離の形態又は薬理学的に許容されるカチオンとのイオン化の形態で含む活性成分；
（Ｂ）スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、およびホスフィン酸の官能基から選択される少なくとも１つおよび一般的には２つの官能基を遊離の形態又は薬理学的に許容されるカチオンとのイオン化の形態で含む活性成分；
（Ｃ）カルシウム塩の形態の活性成分；
（Ｄ）式（Ｉ）
【化８】
0004828020.tif 000003
式中、
Ｘは、
【化９】
0004828020.tif 000004
ＲはＣ１−Ｃ７アルキルである、
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は水素およびＣ１−Ｃ７アルキル基から選択され、
Ａは式、
【化１０】
0004828020.tif 000005
ｖとｗは、０、１、２の基、
又は式
【化１１】
0004828020.tif 000006
Ｒ５、Ｒ６は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、６から１４個の炭素原子を有するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基から選択され、アリール基およびヘテロアリール基がＣ１−Ｃ７アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される１から３の置換基もつことが可能であり、およびｔ＝１−３、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル基、ＣＦ３基、６から１４個の炭素原子を有するアリール基、およびフリル、チエニルおよびチアゾリルから選択されるヘテロアリール基から選択され、アリール基およびヘテロアリール基がＣ１−Ｃ７アルキル基、ハロゲン、またはトリフルオロメチル基から選択される１から３の置換基もつことが可能である、
を表わし、
Ｍは、１価の金属（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ）または２価の金属（Ｃａ、Ｍｇ、Ｓｒ、Ｚｎ）を表わし、
ｍ＝１または２、
ｐ＝１−２およびｑ＝１−２、ｐおよびｑは塩の電気的中性が確保されるものである、
をもつ活性成分、
【００３５】
これらのうち以下のものが特に好ましく、即ち
ｘが
【化１２】
0004828020.tif 000007
のもの、
ｘが
【化１３】
0004828020.tif 000008
のもの、
以下の化合物：
３−アセチルアミノ−１−プロパンスルホン酸カルシウム（カルシウムアカムプロサート(calcium acamprosate)）
３−（２−（メチル）プロパノイルアミノ）プロパンスルホン酸カルシウム
３−（２−（メチル）プロパノイルアミノ）プロパンスルホン酸マグネシウム
３−（ブタノイルアミノ）プロパンスルホン酸カルシウム
３−（ブタノイルアミノ）プロパンスルホン酸マグネシウム
３−（アセチルアミノ）ペンタンスルホン酸カルシウム
３−（ペンタノイルアミノ）プロパンスルホン酸カルシウム
３−（ベンゾイルアミノ）プロパンスルホン酸カルシウム
３−（ベンゾイルアミノ）プロパンスルホン酸マグネシウム
３−（アセチルアミノ）プロパンスルホン酸ストロンチウム
３−（２−（メチル）プロパノイルアミノ）プロパンスルホン酸亜鉛
３−（２−（メチル）プロパノイルアミノ）プロパンスルホン酸ストロンチウム
３−（３−（メチル）プロパノイルアミノ）プロパンスルホン酸カルシウム
３−（３−（メチル）ブタノイルアミノ）プロパンスルホン酸マグネシウム
３−（２，２−（ジメチル）プロパノイルアミノ）プロパンスルホン酸カルシウム
３−（２，２−（ジメチル）プロパノイルアミノ）プロパンスルホン酸マグネシウム
３−（アセチルアミノ）−２−メチルプロパンスルホン酸カルシウム
３−（アセチルアミノ）−３−メチルプロパンスルホン酸カルシウム
３−（アセチルアミノ）−３−メチルプロパンスルホン酸マグネシウム
３−（アセチルアミノ）−１−メチルプロパンスルホン酸カルシウム
３−（アセチルアミノ）−２−フェニルプロパンスルホン酸カルシウム
２−（２−アセチルアミノメチル）フェニルメタンスルホン酸カルシウム
Ｎ−（メチル−３−（アセチルアミノ）プロパンスルホン酸カルシウム
（３−（アセチルアミノ）プロピル）エチルホスフィン酸カルシウム
３−（アセチルアミノ）−２−ジメチルプロパンスルホン酸カルシウム
３−（トリフルオロメチルカルボニル）プロパンスルホン酸カルシウム；
（Ｅ）メトホルミン又はその医薬的に許容される塩のいずれか、および特にメトホルミン塩酸塩等のグアニジンまたはグアニルグアニジンである活性成分；
（Ｆ）１級アミン、２級アミンおよび３級アミンの、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、フマール酸塩およびシュウ酸塩等の薬理学的に許容される塩である活性成分；
（Ｇ）遊離の形態、または生理的媒体中に存在する薬理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとのイオン化の形態で、１リットルあたり１００ｇより大きい、好ましくは２５０ｇより大きい溶解度をもつ活性成分；
（Ｈ）遊離の形態、または生理的媒体中に存在する薬理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとのイオン化の形態で、相関関係ｌｏｇ１０Ｄ<０、好ましくはｌｏｇ１０Ｄ<−０．５、一層よくはｌｏｇ１０Ｄ<−２０に対応する分配係数Ｄ（オクタノール／水）を有する活性成分。
【００３６】
分配係数Ｄは、“フラスコを振る”手法を使用する通常の方法で決定される。
ある知られた量の製品を同部のオクタノールと水（水１００ｍｌ；オクタノール１００ｍｌ；活性成分の量は約１０−３Ｍ）を含む容器へ入れられる。混合物を、製品が２つの相の間で平衡状態に達するまで撹拌する。相を次いで分離する。製品を、活性成分の性質に合った種々の既知の方法（分光法、クロマトグラフィー法）によって両方の相で定量する。
【００３７】
分配係数Ｄは、式：
Ｌｏｇ  Ｄ＝ｌｏｇ  （Ｃｏｃｔ／Ｃａｑ）
式中、Ｃｏｃｔ：オクタノール相における活性成分の濃度；
Ｃａｑ：水相における活性成分の濃度。
【００３８】
特に好ましい活性成分として、述べられたメトホルミンおよびアカムプロサート、並びにそれらの薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
【００３９】
薬理学的に許容される塩は、当技術で普通に使用されるものである。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が例である。
【００４０】
本発明の剤形に存在する活性成分の量は、0.001から95重量％、好ましくは0.01から90重量％、一層よくは0. 1から90重量％の間で変わる。
【００４１】
所望の効果に基づいて、本発明の製剤成分へ、多い又は少ない量の吸収促進剤を入れるであろう。一般の場合、吸収促進剤に対する活性成分の比は、0.001と10の間、例えば0.01と10の間である。
【００４２】
本発明の剤形は、錠剤またはゼラチンラプセルのタイプの固体形態で提供できる。剤形が錠剤のとき、吸収促進剤に対する活性成分の比は１と１０の間である。
【００４３】
剤形がゼラチンラプセルのとき、吸収促進剤に対する活性成分の比は0.1と2の間である。
本発明に記載の錠剤は、吸収促進剤、単相または多相の錠剤を得るために１または２以上の付加的賦形剤と組み合わせって含んでもよい。当業者は、所望の最終的な性質、考えられる適用に従って、または錠剤を製造する方法に結び付く不利を克服するためにこれらの賦形剤を選ぶであろう。
【００４４】
これらの賦形剤は特に、以下のカテゴリーの中で存在する、即ち希釈剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色料、甘味剤、矯味剤、酸味剤、湿潤剤、ソルビトールおよびシクロデキストリン等の親水化剤、マンニトール等の浸透圧剤、ｐＨ調節剤、トレハロースおよびマンニトール等の安定化剤、吸着剤、キレート剤および封鎖剤、およびセルロースアセチルフタレートおよびポリメタクリレートを含むタイプの胃抵抗性フィルムコーティング賦形剤。
【００４５】
１例として、以下の希釈剤またはその組み合わせいずれかを選択できる、即ち炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、シュクロース、デキストラート、デキストリン、デキストロース、リン酸二カルシウム二水和物、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、セルロース、微晶質セルロース、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、タルク、リン酸三カルシウムおよびラクトース。
【００４６】
結合剤の中で、アラビアゴム、トラガントゴム、グアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸アルミニウム、マルトデキストリン、ポビドン（povidone)、予めゼラチン化されたデンプン、デンプン、およびゼインを挙げることができる。
【００４７】
滑沢剤は、すべり剤（無水コロイド状ケイ酸塩、トリケイ酸マグネシウム、セルロース、デンプン、タルク、またはリン酸三カルシウム）または代って、抗摩擦剤（ステアリン酸カルシウム、水素化植物油、パラフィン、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマール酸、ステアリン酸またはステアリン酸亜鉛、およびタルク）である。
【００４８】
抗酸化剤の例として、当業者は以下の化合物のいずれかを選ぶことができる、即ちアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール酸、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウム、アルファートコフェロール、リンゴ酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）。
【００４９】
好ましい湿潤剤は、即ち
・  アニオン界面活性剤であるナトリウムドクサート（sodium docusate)およびラウリル硫酸ナトリウム；
・  カチオン界面活性剤である塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、およびセトリミド；
・  非イオン界面活性剤であるポリビニールアルコールおよびソルビタン
である。
【００５０】
ｐＨ調節剤の中で、クエン酸、塩酸、乳酸、酒石酸を含むタイプの酸性化剤、並びにモノエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン、クエン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム二水和物を挙げることができる。
【００５１】
吸着剤の例は、ベントナイト、無水コロイド状シリカ、ラオリン、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸アルミニウム、微晶質セルロースおよびセルロースである。
キレート剤および封鎖剤として、クエン酸一水和物、エデト酸、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸、およびクエン酸ナトリウム二水和物を使用してもよい。
【００５２】
これらの添加剤の量は、当技術で普通に使用されるものである。一般に、結合剤は、錠剤の0.5から25重量％、一層よくは2から5重量％を表わすことができる。
滑沢剤は、好ましくは0.01から10重量％の量でこの錠剤に入れられる。
手引きとして、胃抵抗性フィルムコーティング賦形剤は、錠剤重量の0.5から9％の間で変わる。
【００５３】
これらの錠剤は、はだかであってもよいが、好ましくはフィルム被覆される。考えられるフィルムコーティングは、味をマスクすることをもたらすことによって、不快な味をさけることを可能にするであろう。それは活性成分および／または促進剤の遊離を修飾することに関与する。胃抵抗性フィルムコーティングは、胃でのいかなる遊離をも避けることを可能にするであろう；より疎水性且つｐＨ変化に感受性のないフィルムコーティング溶解のキネティックスを延ばす方向へより寄与するであろう。フィルムコーティングに帰せられる役割に従って、当業者は以下のカテゴリーの中からフィルムコーティング剤を選ぶことができるであろう、即ちヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース誘導体、エチルセルロース、セルロースアセトフタラート、セルロースアセトプロピオナート、セルローストリメリアート、メタクリル酸およびその誘導体のポリマーおよび共重合体。フィルム形成剤は、即ち
・  可塑剤（高分子重量のポリエチレングリコール、クエン酸またはフタール酸等のポリ酸のエステル等）
・  充填剤（タルク、酸化チタニウム等の金属酸化物）
・  医薬工業および食品工業で使用でき且つ許可されているものから選ばれた着色剤。
【００５４】
本発明の錠剤は、造粒次いで圧縮の工程を含む方法によって通常製造される。より詳しくは、本発明の課題である製造の方法は、即ち
ａ）活性物質の顆粒を、吸収促進剤、好ましくは液体形態で、溶解のキネティックスを修飾する試剤、結合剤、および当業者が必要と判断するであろう他の賦形剤が加えられるであろう活性物質の粉末の混合物から製造すること；
ｂ）適宜、例えば凝集剤、すべり剤、滑沢剤を含む外の相という粉末の混合物を製造すること；
ｃ）混合することによって内の相と外の相を結合すること。外の相のすべての成分を加え、圧縮される状態の顆粒の製造の間に内の相の賦形剤と混合できることに注目すべきである。
ｄ）混合物を圧縮することによって錠剤を形成すること；
からなる工程を含む。
【００５５】
工程（ａ）は、非晶質粒子または結晶粒子の粉末の造粒を含む。この造粒は、それ自体知られている方法、例えば湿潤造粒法によって行なわれる。
造粒法は、５つの基本工程、即ち（ｉ）種々の成分の乾燥混合、（ｉｉ）湿潤させること、（ｉｉｉ）実際の造粒、（ｉｖ）乾燥、および（ｖ）サイズをつくることを含む。
【００５６】
乾燥混合は、顆粒の組成に入る粉末性賦形剤を混合することからなる。
湿潤させることは、粉末性混合物に種々の成分、水、または結合剤の水溶液または有機の溶液、またはアルコールであってもよい湿潤液体を加えることからなる。これは、惑星タイプ、ローラータイプ、射影タイプまたは回転タイプの混合練混ぜ機、または迅速タイプの混合造粒機で行なわれる。
【００５７】
工程（ａ）において、適した湿潤液体は、当技術で一般的に薦められている水、またはアルコール、または結合剤の水溶液または有機の溶液である。
好ましい態様によれば、吸収促進剤は造粒の湿潤液体として使用される。
【００５８】
乾燥は、オーブン、または流動化空気床乾燥機、またはマイクロ波で行なってもよい。
本発明の好ましい態様によれば、サイズをつくることは、0.5と1.5mmの間、好ましくは0.8と1.5mmの間のメッシュ穴のあるスクリーンを通して行なわれる。
【００５９】
好ましいメッシュ穴の値は、1.25mmである。
しかし、本発明は、湿潤造粒の使用になんら制限されるものではない。従って、当業者はまた、乾燥造粒法等の他の存在する造粒法を使用できるであろう。
交互または回転の機械での圧縮の最後の工程（工程ｄ）が、錠剤の形成へ導く。
【００６０】
本発明の剤形は、ゼラチンカプセル、またはモノリシック、単相または多相であってもよい他の置換材料の形態で提供できる。ゼラチンカプセルの内容は、半固体タイプのマトリックスである。このマトリックス中に、活性成分が溶かされた形態または代りに懸濁で存在してもよい。固体マトリックスは、製剤に所望の性質を与えるため、またはゼラチンカプセルを製造する方法に関連する不利を克服するため、上記の吸収促進剤、活性成分、および任意に、下記から選ばれる１または２以上の付加的賦形剤を含む。
【００６１】
吸収促進剤の混合物と組み合わせて半固体マトリックスへ入れることのできる付加的賦形剤は、以下のカテゴリーのものである。
・  天然レシチンまたは精製レシチンの名でよく知られているホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンの誘導体等のリン脂質である湿潤剤。
・  アルキルスルホン酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドクサート等）、４級アンモニウム等のカチオン界面活性剤（塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウム、またはセトリミド等）。
・  脂質タイプの粘稠化剤、その中に植物油（綿実油、セサミ油およびグラウンドナッツ油）およびこれらの油の誘導体（水素化ひまし油、グリセロールベヘナート等の水素化油）がある。
・  天然のカルナウバろうまたは天然の蜜ろう、セチルエステルろう等の合成ワックスのようなワックスタイプの粘稠化剤。
・  エチレンオキシドのポリマー（４０００と１０００００の間の高分子量のポリエチレングリコール）、またはプロピレンおよびエチレンオキシド共重合体（ポロキサマー）等の両親媒性タイプの粘稠化剤。
・  セルロースタイプ（高分子量且つ高粘性のセルロースの半合成誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゴム）またはアルギン酸等の他の多糖類の増粘剤。
・  アクリル酸ポリマー（カルボマー等）等のポリマータイプの粘稠化剤。
・  コロイド状シリカ、ベントナイト等のミネラルタイプの粘稠化剤。
・  アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤。
【００６２】
粘稠化剤は吸収促進剤の混合物に１に対して０．１から、１に対して１０の量で加えることができると言えよう。吸収促進剤の混合物と粘稠化剤の混合物の間に存在する比が、同じ活性成分に対して直接的にその溶解のキネティックスを決定する。
【００６３】
本発明のモノリシックゼラチンカプセルは、通常半固体マトリックスを製造し、次いでゼラチンカプセルへそそぐ相をふくむ方法によって製造される。
【００６４】
より詳しくは、半固体マトリックスが、撹拌しながら活性成分を種々の賦形剤の混合物へ分散させることによって製造される。混合物の容器の続く加熱の使用が、ゼラチンカプセルへそそぐ相までこの賦形剤の混合物を液体または半ペースト状に保つために必要であろう。
【００６５】
さらに、活性成分および／または賦形組成物の互いに異なるいくつかの半固体マトリックスを続いて同じゼラチンカプセルへそそぐことが考えられ、従って薬動学的基準に従って調整できる即時型または延長型の遊離を可能にする。
【００６６】
最後に、製造方法は、適宜ゼラチンカプセルをバンドローリングまたは他の同等のシステムによって閉じることによって完成できる。
また、ゼラチンカプセル形態は、ソフトゼラチンカプセルまたは他の置換材料によって置き換えることができると言える。ゼラチンカプセルに対して上に挙げられたすべての情報は、半固体マトリックスの組成および製造の両方について、この場合に適用される。
【００６７】
本発明の剤形は、ゼラチンカプセル、カシェーまたはサシェー、またはバイアルさえ単位用量に包装できる微細顆粒の形態で提供できる。この場合、微細顆粒は、活性成分と吸収促進剤を以下のカテゴリーから選択される１または２以上の賦形剤と組み合わすことによって得られる。即ち、
・  炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、シュクロース、ラクトース、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸二カルシウム二水和物、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、微晶質セルロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、タルク、リン酸三カルシウム等の希釈剤。
・  脂質タイプの粘稠化剤、その中に植物油（綿実油、セサミ油およびグラウンドナッツ油）およびこれらの油の誘導体（水素化ひまし油、グリセロールベヘナート等の水素化油）がある。
・  天然のカルナウバろうまたは天然の蜜ろう、セチルエステルろう等の合成ワックスのようなワックスタイプの粘稠化剤。
・  エチレンオキシドのポリマー（４０００と１０００００の間の高分子量のポリエチレングリコール）、またはプロピレンおよびエチレンオキシド共重合体（ポロキサマー）等の両親媒性タイプの粘稠化剤。
・  セルロースタイプ（高分子量且つ高粘性のセルロースの半合成誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゴム）またはアルギン酸等の他の多糖類の増粘剤。
・  アクリル酸ポリマー（カルボマー等）等のポリマータイプの粘稠化剤。
・  コロイド状シリカ、ベントナイト等のミネラルタイプの粘稠化剤。
・  アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、フマール酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤。
・  発泡性混合物は、微細顆粒の中に入れることのできるいくつかの試剤である。これらの混合物は、一方で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、またはグリシン炭酸ナトリウム、および他方、クエン酸または酒石酸等の有機酸からなる。セルロースタイプのポリマー（高分子量で高粘性のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース）またはアルギン酸等の他の多糖類、またはポリアクリル酸タイプ（カルボマー）のポリマーをまた、組み合わせて使用してもよい。この組み合わせは、生物媒体においてよい浮動性をもつ微細顆粒を得ることを可能にする。
【００６８】
これらの微細顆粒は、はだかであってもよいが、好ましくはフィルム被覆される。考えられるフィルムコーティングは、味をマスクすることもたらすことによって、不快な味をさけることを可能にするであろう。それは活性成分および／または促進剤の遊離を修飾することに関与する。胃抵抗性フィルムコーティングは、胃でのいかなる遊離をも避けることを可能にするであろう；より疎水性且つｐＨ変化に感受性のないフィルムコーティング溶解のキネティックスを延ばす方向へより寄与するであろう。フィルムコーティングに帰せられる役割に従って、当業者は以下のカテゴリーの中からフィルムコーティング剤を選ぶことができるであろう、即ちヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセトフタレート、セルロースアセトプロピオナート、セルローストリメリアート等のセルロース誘導体、メタクリル酸およびその誘導体のポリマーおよび共重合体。フィルム形成剤は、即ち
・  可塑剤（高分子重量のポリエチレングリコール、クエン酸またはフタール酸等のポリ酸のエステル等）
・  充填剤（タルク、酸化チタニウム等の金属酸化物）
・  医薬工業および食品工業で使用でき且つ許可されているものから選ばれた着色剤。
【００６９】
フィルムコーティングの度合は、はだかの微細顆粒の２から２５重量％、好ましくは４から２０重量％、そしてより好ましくは５から２０重量％に変化する。
【００７０】
さらに、同じゼラチンカプセルを、活性成分および／または吸収促進剤、および／または賦形組成物によって互いに異なる違ったタイプの微細顆粒で充たすこと、またはさらに、はだかとフィルム被覆の微細顆粒を組み合わせて、活性成分の遊離のキネティックスを調節することを可能にすることが考えられる。
【００７１】
微細顆粒は通常、吸収促進剤の混合物の他の賦形剤と活性成分の粉末性混合物と共に高速ミキサーへの導入、次いで核形成、膨潤および球状化を含む方法によって製造される。
【００７２】
フィルムコーティング相に関して、それは通常、フィルム形成剤および添加剤のタービン中、またはより有利には流動化空気床装置中で動く微細顆粒の塊にスプレーすることによって行なわれる。
【００７３】
微細顆粒またはそれらの混合物を充填装置を使用して通常の方法でゼラチンカプセルの中に置く。後の操作のため、すべり剤、滑沢剤、または希釈剤等の添加剤を入れることが必要となろう。当業者は、上の対応するパラグラフに挙げられた賦形剤の中からこれらの化合物のいずれかを選ぶことができるであろう。
【００７４】
微細顆粒は、0.1と3mmの間、好ましくは0.2と2mmの間、そしてより好ましくは0.3と1.5mmの間のサイズをもつことができる。
さらに、先の微細顆粒から錠剤の生産を考えることができる。この場合、錠剤の凝集力は、他の微細顆粒、またはこの目的のために通常使用される賦形剤と共に通常の方法で製造される顆粒の添加のおかげで保証できる。
【００７５】
活性成分の遊離のキネティックスを容易に制御するために、以下の成分の１または２以上を本発明の剤形に入れることが望ましい。即ち、
−  グリセロールパルミトステアレート；
−  水素化ひまし油；
−  グリセロールベヘナート；または
−  ステアリン酸。
【００７６】
重合誘導体の添加はまた、この目的のために考えられる。
適当な重合物質として、高分子量の半合成セルロース、ポリアクリル酸等のカルボマー、メタクリル酸とその誘導体のポリマーまたは共重合体を挙げることができる。
【００７７】
本文の残りで提供される例は、本発明をより詳しく説明する。これは図１−９を参照してなされるであろう。
簡単のため、下に記載されるすべての処方物は活性成分５００ｍｇ量を有する。
【００７８】
以下の例において、活性成分は、続く本文でＡＣＡと示されるカルシウムアカムプロサート（またはアセチルホモタウリン酸カルシウム）である。
Precirol（登録商標）およびPrecirol AT05（登録商標）は、Gattefosse社のよって販売されているグリセロールパルミトステアレートである。
Compritol（登録商標）は、Gattefosse社のよって販売されているグリセロールベヘナートである。
【００７９】
Methocel K15M（登録商標）は、Colorcon社のよって販売されているヒドロキシプロピルセルロースである。
Eudragit RS 30D（登録商標）は、Rohm社から入手できる低い含量のアンモニウム基を含有するアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとの共重合体である。
【００８０】
例１
活性成分の即時遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル
即時遊離の半固体マトリックスの製造のための成分は、以下の割合で使用された（重量による）：
・  ＡＣＡ                    ５４％
・  Gelucire44/14（登録商標） ４５％
・  大豆レシチン                １％
賦形剤は、それらの融点より高い温度で溶かされ、混合物を均一にされ、次いで活性成分が入れられる。混合物をサイズ００のゼラチンカプセルに十分な量でそそぐ。
【００８１】
例２
例１の方法で製造されたゼラチンカプセルの溶解プロフィール
前の例で製造されたゼラチンカプセルの溶解プロフィールは、高速液体クロマトクラフィーによる定量で決定された。
試験されるゼラチンカプセルを、３７℃で、各々前もって蒸留水１リットルで満たされ、温度制御システムおよび効果的な撹拌システムを備えた反応器へ導入する。
全実験の間、反応器を３７℃で撹拌を続ける。
一定時間間隔ｔで、反応器に含有される媒体のサンプルを集め、多孔度0.45μmの膜(Millex HA、セルロースアセテート）で濾過し、ＵＶ分光測定による検出で高速液体クロマトクラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。
ＨＰＬＣによる分析の条件。
・  長さ10cmと内径4.6mmを有し、オクタデシルシリル化シリカの5μm粒子で充填されたカラム
・  移動相：水／アセトニトリル９５／５混合物の１０００ml中の341.9mgのテトラブチルパークロラート溶液
・  検出は２００ｎｍでＵＶ分光測定によって行なわれる。
【００８２】
サンプル中に存在する活性成分の量ｑは、知られた濃度の対照溶液と、同じ条件で得られるピークの面積を比較して決定される。簡単な計算が、その瞬間ｔでの反応器に放出された活性成分の全量を見い出すことを可能にする。
ゼラチンカプセルの溶解プロフィールが、活性成分の計算された量（表示量のパーセントで表わされる）を時間の関数としてカーブにプロットすることによって得られる（図１参照）。
【００８３】
例３
活性成分の即時遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル
下の表は各々のゼラチンカプセルの重量による組成を与える
【表１】
0004828020.tif 000009
方法は例１のものと同じである。
【００８４】
例４
活性成分の延長遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル
下の表は各々のゼラチンカプセルの重量による組成を与える
【表２】
0004828020.tif 000010
方法は例１のものと同じである。
【００８５】
例５
活性成分の延長遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル
下の表は各々のゼラチンカプセルの重量による組成を与える
【表３】
0004828020.tif 000011
方法は例１のものと同じである。例２の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールが図２に示される。
【００８６】
例６
活性成分の延長および即時遊離を提供する半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセル
ゼラチンカプセルを例１によって得られるマトリックスと例４によって得られるマトリックスとの両方で充填した、ゼラチンカプセル4.5。例１のマトリックスと例４のマトリックスとの比は１：２。
【００８７】
例７
活性成分の即時遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル
即時遊離微細顆粒の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された：
0004828020.tif 000012
粉末性活性成分および賦形剤を迅速タイプのミキサーへ導入する。賦形剤の溶融の相および次の核化、次いで顆粒の膨潤の後、球状化する。
例２の分析方法を適用してゼラチンカプセル７．２に対して得られた溶解プロフィールは図３に示される。
【００８８】
例８
活性成分の即時遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル
即時遊離微細顆粒の製造のための成分が以下の割合で使用された（重量で）：
・  ＡＣＡ                     ８５％
・  Gelucire50/13（登録商標）  １５％
例７の微細顆粒の製造に利用できた製造方法がまた、この例で使用された。
【００８９】
例９
活性成分の延長遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル
即時遊離微細顆粒の製造のための成分が以下の割合で使用された（重量で）：
・  ＡＣＡ               ２５％
・  Precirol（登録商標） １８％
・  ラクトース           ５７％
例７の微細顆粒の製造に利用できた製造方法がまた、この例で使用された。
例２の分析方法を適用してこのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールは図４に示される。
【００９０】
例１０
活性成分の延長遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル
延長遊離微細顆粒の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された：
【表４】
0004828020.tif 000013
例７の微細顆粒の製造に利用できた製造方法がまた、この例で使用された。
例２の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールは図５に示される。
【００９１】
例１１
高い浮動性をもつ微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル
これらの微細顆粒の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された：
・  ＡＣＡ         ５０％
・  Gelucire44/14（登録商標）      ９％
・  Precilrol ATO 5（登録商標）    ９％
・  Methocel K15 M（登録商標）  １５％
・  クエン酸                       ４％
・  重炭酸ナトリウム               ８％
・  ラクトース                     ５％
例７の微細顆粒の製造に利用できた製造方法がまた、この例で使用された。
【００９２】
例１２
活性成分の延長遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル
延長遊離微細顆粒の製造のための成分が以下の割合で使用された：
・  ＡＣＡ ７４％
・  Gelucire44/14（登録商標）    １３％
・  Eudragit RS 30D（登録商標）   ９％
・  タルク                         ３％
・  クエン酸トリエチル             １％
製造は２つのステージに分けることができる：
例７．３で得られた微細顆粒を、フィルム形成剤の以下の懸濁液を使用してフィルム被覆した、
・  Eudragit RS 30D（登録商標）の懸濁液 ２５０ｇ
・  タルク                                ２２．５０ｇ
・  クエン酸トリエチル                    １１．２５ｇ
・  蒸留水                              ２６０g
フィルムコーティング操作は、流動化空気床装置で行なわれる。
【００９３】
例１３
活性成分の延長遊離のため微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル
延長遊離微細顆粒の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された：
【表５】
0004828020.tif 000014
製造は２つのステージに分けることができる：
例７．３で得られた微細顆粒を、フィルム形成剤の以下の懸濁液を使用してフィルム被覆した、
・  Surelease（登録商標）  （エチルセルロースの水性懸濁液） ３００g
・  蒸留水                                                  ２００ｇ
フィルムコーティング操作は、流動化空気床装置で行なわれる。
例２の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールは図６に示される。
【００９４】
例１４
活性成分の即時遊離および延長遊離のための２つのタイプの微細顆粒で充填されたゼラチンカプセル
即時遊離および延長遊離の微細顆粒の製造のための成分が以下の割合で使用された：
ＡＣＡ                    ７４％
Gelucire44/14（登録商標） １３％
エチルセルロース            ８％
ゼラチンカプセルを、はだかの微細顆粒（例７．３で得られた）とフィルム被覆微細顆粒（例１３．２で得られた）の混合物で充填することによって製造した。例７．３の微細顆粒と例１３．２の微細顆粒との重量比は、４０：６０である。
例２の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィールは図７に示される。
【００９５】
例１５
活性成分の即時遊離および延長遊離のための錠剤
即時遊離および延長遊離のための錠剤の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された：
【表６】
0004828020.tif 000015
活性成分を迅速混合造粒機へ導入し、溶融したGelucireを撹拌しながらくわえる。
【００９６】
Compritol（登録商標）、ポビドン、および微晶質セルロースを次いで、撹拌されているこの粉末性混合物に加える。湿潤液、精製水を次いで、よい形の顆粒および集塊が得られるまで加える。
全体を次いで、乾燥し（オーブンまたは流動化空気床）、そして1.25mmもメッシュ穴をもつスクリーンでふるいにかける。
乾燥顆粒を迅速混合造粒機へ導入し、次いでステアリン酸マグネシウムを加える。
滑沢化された顆粒を、例えば長方形の金型のついた回転機で圧縮する。
例２の分析方法を適用してこれらの錠剤に対して得られた溶解プロフィールは図８に示される。
【００９７】
例１６
活性成分の即時遊離および延長遊離のための錠剤
これらの錠剤の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された：
組成
はだか核
ＡＣＡ                    ５０％
Gelucire44/14（登録商標） １０％
Compritol（登録商標）     １０％
微晶性セルロース          １９％
ポビドン                  １０％
ステアリン酸マグネシウム    １％
フィルムコーティング
HMPC      ６４％
PEG4000   １５％
タルク    ２１％
製造方法は２つのステージを含む。
はだか核の製造は例１５のように行なわれ；次いで懸濁液をスプレーすることによってタービン中のフィルムコーティングをする。
【００９８】
例１７
活性成分の即時遊離および延長遊離のための錠剤
これらの錠剤の製造のための成分が重量による以下の割合で使用された：
組成
はだか核
ＡＣＡ                      ４７．５％
Gelucire44/14（登録商標）     ９．５％
Compritol（登録商標）        ９．５％
微晶性セルロース             １８％
ポビドン                      ９．５％
ステアリン酸マグネシウム      １％
タルク                        ５％
フィルムコーティング
HMPC     ６４％
PEG4000  １５％
タルク   ２１％
製造方法は２つのステージを含む。
はだか核の製造は例１５のように行なわれ；次いで懸濁液をスプレーすることによってタービン中でフィルムコーティングをする。
例２の分析方法を適用してこの錠剤に対して得られた溶解プロフィールは図９に示される。
【００９９】
例１８
Caco-2細胞モデルにおける、種々の促進剤または促進剤の混合物のアセチルホモタウリン酸カルシウムの透過性への作用
知られた濃度の炭素１４標識アカムプロサートの溶液をGrass Sweetanaタイプの拡散チャンバーのアピカルコンパートメント（apical compartment)に置き、それはヒト大腸腺癌内皮上皮細胞Caco-2ラインの単細胞コンフルエント培養を支持する挿入物によって第１のものから分離された第２の所謂バソラテラルコンパートメント（basolateral compartment)を含む。
サンプルを第２のバソラテラルコンパートメントから一定の間隔で集める。 アカムプロサート濃度をシンチグラフィーで決める。簡単な計算で、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を得ることを可能にする。アカムプロサート溶液を、種々の条件下、種々の促進剤または促進剤の混合物を補充する。見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）に対するこれらの試剤の影響が測定された。実験結果は、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）がｃｍ／ｓで表現される以下の表にまとめられる。
吸収促進剤の作用：
見かけの透過係数
【０１００】
【表７】
0004828020.tif 000016
【０１０１】
例１９
即時遊離経口形態によるビーグル犬におけるアセチルホモタウリン酸カルシウムのバイオアベイラビリティーの増加
アセチルホモタウリン酸カルシウムの相対的バイオアベイラビリティーを、種々の即時遊離経口処方物の投与の後、および対照処方物との比較において決定した：３３３ｍｇの胃抵抗性錠剤。
プロトコール：
研究を５匹の同種ビーグル犬（Beagle breed)で行なった。投与の日、その前日から餌を与えられていない犬は、以下の剤形の１つを経口ルートで１週の間隔で連続して受けた：
【０１０２】
【表８】
0004828020.tif 000017
【０１０３】
（１）対照表１のユニット組成
核
・  アカムプロサート           ３３３ｍｇ
・  クロスポビドン               １０ｍｇ
・  微晶性セルロース           １００ｍｇ
・  ケイ酸マグネシウム           ３０ｍｇ
・  デンプングリコラート         １０ｍｇ
・  コロイド状シリカ               ３ｍｇ
・  ステアリン酸マグネシウム       ７ｍｇ
フィルムコーティング
・  Eudragit L 30D        ２７．９ｍｇ
・  タルク                  ６．５ｍｇ
・  プロピレングリコール    ４．２ｍｇ
【０１０４】
（２）グリココール酸ナトリウム２で補充された錠剤のユニット組成
核
・  アカムプロサート             ３３３ｍｇ
・  グリココール酸ナトリウム     １００ｍｇ
・  クロスポビドン                 １０ｍｇ
・  微晶性セルロース             １００ｍｇ
・  ケイ酸マグネシウム             ３０ｍｇ
・  デンプングリコラート           １０ｍｇ
・  コロイド状シリカ                 ３ｍｇ
・  ステアリン酸マグネシウム         ７ｍｇ
フィルムコーティング
・  Eudragit L 30D          ２７．９ｍｇ
・  タルク                    ６．５ｍｇ
・  プロピレングリコール      ４．２ｍｇ
【０１０５】
（３）５００ｍｇのフロティング錠剤のユニット組成
・  アカムプロサート                   ５００ｍｇ
・  ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５５０ｍｇ
・  ポビドン                             ８０ｍｇ
・  微晶性セルロース                     ８０ｍｇ
・  ケイ酸マグネシウム                   ３０ｍｇ
・  重炭酸ナトリウム                   ２５０ｍｇ
・  タルク                                 ７ｍｇ
・  ステアリン酸マグネシウム               ６ｍｇ
【０１０６】
血液サンプルを投与直前、次いで投与後０．５；１；２；３；４；５；６；８および２４時間に採取した。これらのサンプルを使用して、血漿アカムプロサートをガスクロマトグラフィー／マススペクトロメトリー（ＧＣ／ＭＳ）によって定量した。以下の薬動学的を次いで各投与形態に対して決定した：
血漿アカムプロサートの最大値（Ｃｍａｘ）、血中濃度下面積（ＡＵＣ）、式によってもたらされる試験された経口形態の相対的バイオアベイラビリティー（Ｆ）：
0004828020.tif 000018
試験された形態の各々に対して観察された平均の薬動学的パラメターを以下の表に示す：
【０１０７】
【表９】
0004828020.tif 000019
表１：対照形態に対する種々の即時遊離剤形の単回投与後のビーグル犬で観察されたアカムプロサートの平均の薬動学的パラメター。
【０１０８】
結論：
例１の半固体マトリックスを含有するゼラチンカプセルおよび例７．１の微細顆粒で充填された即時遊離ゼラチンカプセルは、アセチルホモタウリン酸カルシウムの相対的バイオアベイラビリティーにおいて約４０％の上昇をさせる。
【０１０９】
例２０
延長遊離経口剤形によるビーグル犬におけるアセチルホモタウリン酸カルシウムのバイオアベイラビリティーの増加
アセチルホモタウリン酸カルシウムの相対的バイオアベイラビリティーを、種々の延長遊離経口処方物の投与の後、および対照処方物との比較において決定した：５００ｍｇの胃抵抗性錠剤および即時遊離ゼラチンカプセルの形態の処方物（例１）。さらに、６時間および２４時間での血漿レベルの比較を試験されたすべての形態に対して行なった。
プロトコール：研究を６匹の同種ビーグル犬で行なった。投与の日、その前日から餌を与えられていない犬は、以下の剤形の１つを経口ルートで１週の間隔で連続して受けた：
【０１１０】
【表１０】
0004828020.tif 000020
【０１１１】
（１）胃抵抗性５００ｍｇ錠剤のユニット組成
核
・  アカムプロサート                ５００ｍｇ
・  クロスポビドン                    １５ｍｇ
・  微晶性セルロース                １５０ｍｇ
・  ケイ酸マグネシウム                ４５ｍｇ
・  デンプングリコラート              １５ｍｇ
・  コロイド状シリカ                    ４．５ｍｇ
・  ステアリン酸マグネシウム          １０．５ｍｇ
フィルムコーティング
・  Eudragit L 30D          ３１．１ｍｇ
・  タルク                    ７．２ｍｇ
・  プロピレングリコール      ４．５ｍｇ
【０１１２】
血液サンプルを投与直前、次いで投与後０．５；１；２；３；４；５；６；８および２４時間に採取した。これらのサンプルを使用して、血漿アカムプロサートをＬＣ／ＭＳ法によって定量した。以下の薬動学的を次いで各投与形態に対して決定した：
血漿アカムプロサートの最大値（Ｃｍａｘ）、６時間（Ｃ（６ｈ））および２４時間（Ｃ（２４ｈ））での血漿レベル、血中濃度下面積（ＡＵＣ）、式によってもたらされる試験された経口形態の相対的バイオアベイラビリティー（Ｆ）：
0004828020.tif 000021
結果：
試験された形態の各々に対して観察された平均の薬動学的パラメターを以下の表に示す：
【０１１３】
【表１１】
0004828020.tif 000022
表２：即時形態に対する種々の修飾された遊離剤形の単回投与後のビーグル犬で観察されたアカムプロサートの平均の薬動学的パラメター。
【０１１４】
結論：
マトリックス錠剤形態（例１５．３）および半固体ゼラチンカプセル形態（例４．１）は、アカムプロサートの相対的バイオアベイラビリティーを維持または上昇さえさせることを可能にし、且つ６時間および２４時間でそれぞれ観察されるレベルが対照ゼラチンカプセル：例１に対して観察されるものよりも大きい。
【０１１５】
例２１
経口ルートによる単回投与後の対照形態（２×５００ｍｇ）に対する２つの形態のアカムプロサートの相対的バイオアベイラビリティー、薬動学的パラメターおよび耐性の評価。１８名の健常男性ボランティアーにおけるオープンおよびクロスオバー試験。
アセチルホモタウリン酸カルシウム５００ｍｇを含有する２つの剤形の相対的バイオアベイラビリティーを、また５００ｍｇを含有し、２ユニット量を投与した対照処方と比較して、男性において評価した。
【０１１６】
試験のまとめ：
以下の製品を、白人男性、１８から４５才の１８名の健常者にランダムに投与した：
・  対照製品Ｒ：５００ｍｇ量を含有する２つの即時胃抵抗性錠剤（空腹で）
・  ５００ｍｇ量を含有する所謂“フロティング”錠剤Ｆ（空腹ではなく）
・  ５００ｍｇ量を含有する半固体マトリックスをもつゼラチンカプセルＧ：例  １（空腹で）
胃抵抗性錠剤５００ｍｇのユニット組成：Ｒ
核
・  アカムプロサート          ５００ｍｇ
・  クロスポビドン              １５ｍｇ
・  微晶性セルロース          １５０ｍｇ
・  ケイ酸マグネシウム        ４５０ｍｇ
・  デンプングリコラート        １５mg
・  コロイド状シリカ              ４．５ｍｇ
・  ステアリン酸マグネシウム    １０．５ｍｇ
フィルムコーティング
・  Eudragit L 30D          ３１．１ｍｇ
・  タルク                    ７．２ｍｇ
・  プロピレングリコール      ４．５ｍｇ
フロティング錠剤５００ｍｇのユニット組成：Ｆ
・  アカムプロサート                   ５００ｍｇ
・  ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５５０ｍｇ
・  ポビドン                             ８０ｍｇ
・  微晶性セルロース                     ８０ｍｇ
・  重炭酸ナトリウム                   ２５０ｍｇ
・  クエン酸                           １００mg
・  タルク                                 ７ｍｇ
・  コロイド状シリカ                       ３．２ｍｇ
・  ステアリン酸マグネシウム               ６ｍｇ
【０１１７】
血液サンプルは以下の時間に採取された：
０−０．５−１−１．５−２−３−４−５−６−８−１０−１２−１４−１６−２４−３６−４８−および７２時間。
サンプルは、マスフラグメントメトリーによる検出でマススペクトロメトリーと一緒になったガス−液体クロマトグラフィーによる方法によって測定された。
得られた血漿値を使用して、以下の変数を計算した：
・  血中濃度下面積（ＡＵＣ）
・  最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）
・  アカムプロサートの最大血漿濃度を得るための時間（Ｔｍａｘ）
・  以下の式を使用して得られる相対的バイオアベイラビリティー（Ｆ）：
0004828020.tif 000023
結果：
平均の動学的な値に対するすべての薬動学的パラメターを表３に示す：
【０１１８】
【表１２】
0004828020.tif 000024
表３：アカムプロサートの種々の即時経口形態の１６名の若い健常ボランティアーへの１回経口投与後に観察された平均薬動学的パラメター。
【０１１９】
結論：
半固体マトリックスをもつゼラチンカプセルの形態の処方は、吸収の促進を示すより大きい血漿ピークを得ることを可能にし、それによって通常の胃抵抗性錠剤の形態の処方に比べて、２．７４のファクターでバイオアベイラビリテイーの上昇をさせる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ゼラチンカプセルの溶解プロフィールが、活性成分の計算された量（表示量のパーセントで表わされる）を時間の関数としてカーブにプロットすることによって得られる。
【図２】例２の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィール。
【図３】例２の分析方法を適用してゼラチンカプセル７．２に対して得られた溶解プロフィール。
【図４】例２の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィール。
【図５】例２の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィール。
【図６】例２の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィール。
【図７】例２の分析方法を適用してこれらのゼラチンカプセルに対して得られた溶解プロフィール。
【図８】例２の分析方法を適用してこれらの錠剤に対して得られた溶解プロフィール。
【図９】例２の分析方法を適用してこの錠剤に対して得られた溶解プロフィール。
【図１】
0004828020.tif 000031
【図２】
0004828020.tif 000032
【図３】
0004828020.tif 000033
【図４】
0004828020.tif 000034
【図５】
0004828020.tif 000035
【図６】
0004828020.tif 000036
【図７】
0004828020.tif 000037
【図８】
0004828020.tif 000038
【図９】
0004828020.tif 000039