(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−置換オキサゾールの製造方法において、アルデヒドとｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニドの溶液を、塩基または塩基を含む溶液に添加して反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
アルデヒドが芳香族アルデヒドであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は優れた農薬、医薬、機能材料或いはその中間体として有用な化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に５−置換オキサゾールの合成法の中で特に有用な方法の一つとして、アルデヒドとｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）を用いる製造方法が知られている。その具体的方法としては、アルデヒドとＴｏｓＭＩＣをメタノール中、炭酸カリウム存在下に反応させる方法が一般的であり, その他にジメトキエタン−メタノール中、イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｓｅｐ９００ＯＨ-）存在下に反応させる方法が知られている。（Tetrahedron Lett., 1972, 2369, Lect Heterocycl. Chem. 1980, (5), S111-122, J.Org.Chem.,64(3), 1011-1014(1999)、Tetrahedron Letters 40, 5637-5638(1999)等）これらの方法ではいずれも反応試剤を全て加えた後、必要に応じて加熱しながら数時間反応させている。
【０００３】
また、ＴｏｓＭＩＣの一般的な製法は、Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルメチル）ホルムアミド（ＴｏｓＭＦＡ）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）中、オキシ塩化燐を用いる方法（ＴＬ, 2367(1972)）、ＴｏｓＭＦＡを塩化メチレン中、ホスゲンを用いる方法が知られている（特開平６１−１８６３５１号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、原料であるアルデヒド、ＴｏｓＭＩＣはいずれも塩基性条件下では不安定であり、反応の進行と共にこれら原料の分解も避けられず、工業的に満足のいくより高い反応収率を得る方法の開発が望まれていた。
また、上記した方法はいずれもＴｏｓＭＩＣを結晶として扱っており、工業的に製造する場合、必要に応じて、濃縮、晶析、振り切り、乾燥といった煩雑な単離操作が必要となり、また、濾液へのロスによりＴｏｓＭＩＣ製造収率の低下は避けられない。更に、ＴｏｓＭＩＣは刺激性があり、しかも不安定で分解点が低く爆発性があり、単離することは安全上好ましくない。
【０００５】
安全性を重視した場合、ＴｏｓＭＩＣを単離しないことが好ましく、ＴｏｓＭＩＣを単離しないで扱うためには、ＴｏｓＭＩＣの反応・後処理後、反応溶媒そのもの或いは他の抽出溶媒の溶液で使用することが不可欠である。従って、より安全に５−置換オキサゾール化合物を得る方法として、ＴｏｓＭＩＣを単離しないで溶液状態で使用できる方法の開発が不可欠であり、そのための最適な反応条件は今まで知られていない。
本発明は、より安全で収率のよい５−置換オキサゾールの製造方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、アルデヒドとｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニドの溶液を、塩基または塩基を含む溶液に添加して反応させることで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）５−置換オキサゾールの製造方法において、アルデヒドとｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニドの溶液を、塩基または塩基を含む溶液に添加して反応させることを特徴とする製造方法、
（２）５−置換オキサゾールの製造方法において、Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルメチル）ホルムアミドを、ホスゲンおよび３級アミンと反応させて得られたｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニドを単離精製することなくアルデヒドを添加した溶液を、塩基または塩基を含む溶液に添加して反応させることを特徴とする製造方法、
（３）５−置換オキサゾールの製造方法において、Ｎ−（ｐ−トリルスルホニルメチル）ホルムアミドにホスゲン存在下３級アミンを添加して得られたｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニドを単離精製することなくアルデヒドを添加した溶液を、塩基または塩基を含む溶液に添加して反応させることを特徴とする製造方法、
（４）アルデヒドが芳香族アルデヒドであることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法、
に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下本発明の実施態様について詳細に説明する。
本発明に使用されるアルデヒドの構造は、特に制限されないが、具体的には、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセニル基等の芳香族炭化水素基を有するアルデヒド、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、Ｎ−メチルピロロイル基等の芳香族複素環基を有するアルデヒド等を好ましく例示することができ、これらの基には種々の官能基を置換基として有していてもよい。そのような置換基として、具体的には、ハロゲン原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換されていても良いアミノ基、置換されていても良いアルコキシカルボニル基等を例示することができ、アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等炭素数１〜１２までの直鎖または分枝鎖を有しているアルキル基が、アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ基等の炭素数１−４の直鎖又は分枝鎖を有している低級アルコキシ基が、更にこれらの置換基としてはハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基、シアノ基等を例示することができる。
【０００９】
本発明に用いられる塩基としては有機塩基、無機塩基いずれもを使用することができ、有機塩基として具体的には、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアルキルアニリン、ピペリジン、ピロリジン、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イミダゾール、１−エチルピペリジン、４−メチルモルホリン、１−メチルピロリジン、１、４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１、８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の複素環状アミン、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩もしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等のジアミン類等を例示することができ、また無機塩基として具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、用いるアルデヒド１モルに対して、０．５〜１０モル、好ましくは１．０〜３モルである。
【００１０】
本発明では、特に塩基として無機塩基を用いる場合等に相間移動触媒を用いるのが好ましく、用いる相間移動触媒として、４級アンモニウム塩類、４級ホスホニウム塩類等のオニウム塩類、クラウン化合物、有機塩基等が用いられる。具体的には４級アンモニウム塩としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、塩化トリカプリルメチルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムサルフェート、等が挙げられ、４級ホスホニウム塩としては、塩化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、沃化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホリウム、臭化取りフェニルベンジルホスホニウム等が挙げられ、クラウン化合物としてはエーテルとしては、１５−クラウン−５，１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類、クリプタンド類等が挙げられ、有機塩基としては、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン、６−ジブチルアミノ−１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン、トリエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は用いるアルデヒド１モルに対して、特に制限されないが、０．０００１〜５モル、好ましくは０．０１〜０．５モルである。
【００１１】
アルデヒドとＴｏｓＭＩＣを混合する溶媒として具体的には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、エチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル等のグリコール類、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゾニトリル、ベンゾトリフルオライドあるいはクロルベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が挙げられ、これらを２種以上混合して用いることができる。とりわけＴｏｓＭＩＣの合成または後処理後の抽出に使用できる溶媒、例えば塩化メチレン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ＴＨＦ、アセトニトリル等が好ましく、またこれらを２種以上混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、特に制限されないが、用いるアルデヒドに対し、１〜１０００重量倍量、好ましくは５〜１００重量倍量の範囲である。また、完全に溶解しない場合は、スラリーとして反応に供試てもよい。
また、無機塩基を用いて相間移動触媒存在下または非存在下反応を行う場合に、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、エチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル等のグリコール類、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等を混合溶媒の一つとして用いるのが好ましい。
【００１２】
反応は、例えばアルデヒドとＴｏｓＭＩＣを混合溶液とし、塩基を含有する溶液に、０℃から溶媒の沸点、好ましくは２０〜６０℃で滴下しながら反応させる。用いるＴｏｓＭＩＣの量は特に制限されないが、用いるアルデヒド１モルに対して、好ましくは０．８〜１．５モル、さらに好ましくは０．９〜１．２モルである。この際、必要に応じてアルデヒドとＴｏｓＭＩＣを混合溶液及び／または塩基を含有する溶液に相間移動触媒を添加して反応を行うことができる。反応は、窒素気流下もしくは窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応時間は反応させる化合物、条件によって異なるが、通常数分から４８時間である。反応終了後は、必要に応じて反応液を冷却し、通常の後処理操作により目的物を得ることができる。
【００１３】
また、本発明の方法は、単離した結晶のＴｏｓＭＩＣを用いる場合に適用することができるが、ＴｏｓＭＦＡを、ホスゲンおよび３級アミンと反応させて得られたＴｏｓＭＩＣを単離精製しないで用いる場合にも適用することができる。
ＴｏｓＭＩＣの製造方法としては、ＴｏｓＭＦＡを不活性溶媒中に懸濁または溶解させて、（１）３級アミンを添加後ホスゲンを添加する方法、（２）ホスゲンを添加後、３級アミンを添加する方法、（３）ホスゲンが常に過剰となるようにホスゲンと３級アミンを添加する方法、（４）３級アミンと、ホスゲンのモル比（ホスゲン／３級アミン）が２を超えないように添加する方法、（５）添加したホスゲンに対して３級アミンの量が２倍以上にならにようにホスゲン−３級アミン−ホスゲン−３級アミン………の順に分割添加する等の方法等を例示することができ、いずれの方法をも採用することができるが、（２）〜（５）の方法が好ましい。
反応終了後は、この反応液をアルカリ性水溶液に注加するか、または反応液中にアルカリ性水溶液を注加し、過剰のホスゲンを分解・中和し、分液後、有機溶媒層をそのまま次工程に用いる。
【００１４】
ＴｏｓＭＩＣの製造に使用される不活性溶媒として、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジエチルエーテル、テロラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒等を例示することができる。またこれらを混合して用いてもよい。
ホスゲンの使用量は対応するホルムアミド１モルに対して、１〜２モル、好ましくは１〜１．３モルである。２モル以上の使用は副反応の誘発をまねくだけで何ら有利性はない。
【００１５】
三級アミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。三級アミンの理論量は対応するホルムアミド１モルに対して２モルであるが、実際の使用量は２〜２．５モル、好ましくは２〜２．２モルである。特に、ＴｏｓＭＦＡに対して２．５モル比以上、特にホスゲンに対して２モル比以上使用するとホスゲン生成したＴｏｓＭＩＣとの副反応をまねきタール状重合物等の生成を誘発するので好ましくない。
ホスゲン導入時および三級アミン添加時の反応温度は使用する不活性溶媒の種類などにより一定でないが、通常−５０〜３０℃、好ましくは−５〜２０℃である。
ホスゲン導入時および三級アミン添加時の反応時間は不活性溶媒の種類や冷却の方法などにより一定でないが、一般に３０分〜１０時間、好ましくは１〜６時間である。
【００１６】
反応終了後、反応液を注加する、または反応液に注加するアルカリ性水溶液としては、アルカリ金属水酸化物たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどやアルカリ金属の炭酸塩たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが一般的に使用される。アルカリ性水溶液の濃度はホスゲン使用量、未反応化合物ホルムアミド、三級アミン使用量などにより一定でないが１〜１５％の濃度範囲で使用すのが好ましい。使用するアルカリ性水溶液の量は、過剰のホスゲン分解できる量以上であれば、特に制限されないが、ｐＨが６〜８の範囲、さらに好ましくは、７付近で処理できる量が好ましい。以上の諸条件を適当に組合せることにより容易に、しかも高収率、高品位でＴｏｓＭＩＣを得ることができ、溶液のまま、精製・単離することなく次の反応に用いることができる。
なお、原料化合物となるＴｏｓＭＦＡは、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム、ホルムアルデヒド、及びホルムアミドより、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｖｏｌ．５７、ｐ１０２、特開昭６１−１８６３５９号公報等に記載されている方法に従い容易に製造することができる。
【００１７】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００１８】
【実施例】
実施例1
Ｎ−(ｐ−トリルスルホニルメチル)−ホルムアミド１４０．２ｇ（０．６５ｍｏｌ）および塩化メチレン１．３ｌを仕込み、氷浴下で５℃以下に保持した。次にホスゲン８２．２ｇ（０．８５ｍｏｌ、１．３モル比）３０分要して吹込んだ。引き続き同温度で、塩化メチレン１９５ｍｌに希釈したトリエチルアミン１３８．６ｇ（１．４ｍｏｌ、２．１モル比）を３０分要して液中滴下した。得られたオレンジ色の反応液に２８％水酸化ナトリウム水溶液２８ｇ(０．３ｍｏｌ比)を水１．５ｌで希釈した水溶液を注加し、５℃付近で３０分間攪拌した。この液を分液ロートで分液し有機層２０９６．０ｇを得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により定量したところ１１１．３ｇ（収率８８％）のＴｏｓＭＩＣが含まれていた。
水酸化カリウム０．２４ｇをエチレングリコール２ｍL、塩化メチレン２ｍLに加え、加熱溶解した。この溶液に上記調製したＴｏｓＭＩＣ塩化メチレン溶液８．６６ｇ（ＴｏｓＭＩＣ：０．４６ｇ）に２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３６ｇを溶解した塩化メチレン溶液を滴下した。混合物を４２℃に加熱し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、エチレングリコール層と塩化メチレン層を分液し、塩化メチレン層を濃縮して目的物０．４１ｇ（収率９３％）を得た。
【００１９】
比較例１
水酸化カリウム０．２４ｇを含むエチレングリコール２ｍLに２−メトキシ−４−ニトロベンズアルデヒド０．３６gを室温にて加えた。この溶液に実施例１と同様に調製したＴｏｓＭＩＣ塩化メチレン溶液８．６６ｇ（ＴｏｓＭＩＣ：０．４６ｇ）を滴下した。混合物を室温で攪拌し、ＨＰＬＣで原料が消失するまで反応を続けた。反応終了後、濃縮して目的物０．３８ｇ（収率８６％）を得た。
【００２０】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の方法を用いることにより、農薬、医薬、機能材料等またはその中間体として有用な５−オキサゾール化合物を安全にかつ効率よく製造することができる。