(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分
ａ）製薬的作用物質を含むコアー
ｂ）アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％及びアルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％から組成されているコポリマー又はコポリマーの混合物から成る内部被覆及び
ｃ）アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル７５〜９５質量％及びアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜２５質量％から組成されているコポリマーから成る外部被覆
から主に構成されている多層薬剤形の、ｐＨ１．２及び次のｐＨ７．０への再緩衝での２時間の米国薬局方による放出試験で、含有された作用物質を試験開始後２時間までの時間で５％未満を、試験開始後８時間の時点で３０〜８０％を放出する薬剤形の製造のための使用。
【請求項２】
製薬的作用物質がアミノサリチル酸塩、スルホンアミド又はグルコルチコイドである、請求項１記載の使用。
【請求項３】
製薬的作用物質が５−アミノサリチル酸、オルサラジン、スルファラジン、プレドニゾン又はブデゾニドである、請求項２記載の使用。
【請求項４】
内部被覆の量割合が製薬的作用物質を含むコアーの重量に対して２〜２０質量％を占める、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
外部被覆の量割合が製薬的作用物質を有するコアー及び内部被覆の重量に対して１０〜５０質量％を占める、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
内部被覆がアクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル９３〜９８質量％及び２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド７〜２質量％から成るコポリマー及びアクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５質量％〜９３質量％未満及び２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド１５質量％〜７質量％以上から成るコポリマーから成る混合物である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
混合比が２０：１〜１：２０である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
薬剤形が錠剤、ペレット、ペレットから圧縮成形された錠剤又はカプセル中に詰められたペレットの形で存在する、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、製薬的作用物質、内部ポリマー被覆及び外部ポリマー被覆から構成された多層薬剤形に関する。
【０００２】
従来技術の水準
第四アンモニウム基を有するモノマー、例えばトリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリドを含有する（メタ）アクリレートコポリマー及び該コポリマーの遅延性薬剤被覆のための使用は従来から公知である（例えばＥＰ−Ａ１８１５１５又はＤＥ−ＰＳ１６１７７５１から公知）。加工は有機溶剤中で又は水性分散液として例えば薬剤コアー上に噴霧するか又は溶剤なしに流れ調整剤の存在で溶融物で塗布する（ＥＰ−Ａ０７２７２０５参照）ことによって行う。
【０００３】
ＥＰ−Ａ６２９３９８は作用物質及び有機酸を含むコアー（コアーは二層的に被覆されている）を有する製薬的製剤を記載している。この場合は内部被覆は第四アンモニウム基を有する遅延性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）によって形成されており、他方外部被覆は胃液抵抗性被覆、例えばタイプ・ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ３０Ｄ−５５（エチルアクリレート／メタクリル酸、５０：５０）のコポリマーを有している。得られる放出特徴は高められたｐＨ値での時間遅延的で迅速な作用物質放出によって記述されうる。
【０００４】
ＥＰ０７０４２０７Ａ２は腸液溶解性薬剤被覆用の熱可塑性プラスチックを記載している。これは、アクリル酸又はメタクリル酸１６〜４０質量％、メタクリレート３０〜８０質量％及びアクリル酸及び／又はメタクリル酸の他のアクリルエステル０〜４０質量％から成る共重合体である。
【０００５】
ＥＰＯ７０４２０８Ａ２は腸液溶解性薬剤被覆用の被覆剤及び結合剤を記載している。これは、メタクリル酸１０〜２５質量％、メチルアクリレート４０〜７０質量％及びメチルメタクリレート２０〜４０質量％から成る共重合体である。同明細書は単層被覆の他に多層の被覆系も記載している。この被覆系は、例えば塩基性又は感水性作用物質を含有するコアーから構成されていてよく、他の被覆材料、例えばセルロースエーテル、セルロースエーテル又は陽イオンポリメタクリレート、例えば次のタイプ・ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、特にＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ及びＲＬから成る絶縁層を有しかつこの場合にはさらに上記の腸液溶解性被覆も備えている。
【０００６】
課題及び解決
胃中でほとんど作用物質を放出せずかつ腸中、特に大腸領域の直前又はそこで初めての一様な長時間持続的作用物質放出を可能にする薬剤形を提供することが要求される。作用物質放出の方法は、ｐＨ１．２及び次のｐＨ７．０への再緩衝での２時間のＵＳＰ（米国薬局方）の放出試験で、含有された作用物質が試験開始後２．０時間までの時間で５％未満が放出され、試験開始後８時間の時点で３０〜８０％が放出されるという要件を満足すべきである。
【０００７】
前記課題は、次の成分
ａ）製薬的作用物質を含むコアー
ｂ）アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％及びアルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％から組成されているコポリマー又はコポリマーの混合物から成る内部被覆及び
ｃ）アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８０〜９５質量％及びアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜２５質量％から組成されているコポリマーから成る外部被覆から主に構成されている多層薬剤形の、ｐＨ１．２び次のｐＨ７．０への再緩衝での２時間の米国薬局方による放出試験で、含有された作用物質を試験開始後２時間までの時間で５％未満を、試験開始後８時間の時点で３０〜８０％を放出する薬剤形の製造のための使用によって解決される。
【０００８】
意外にも、胃液抵抗性の外部被覆の溶解後の内部被覆の作用物質放出プロフィルは、外部被覆のない内部被覆を使用する場合に得られる作用物質放出プロフィルとは相違していることが判明した。ＥＰ０７０４２０８Ａ２又はＥＰ−Ａ６２９３９８から原則的に公知の構造を使用する場合には、不所望に緩慢で、極めて一定している作用物質放出が得られる。
【０００９】
ＵＳＰによる放出試験をｐＨ１．２で及び次のｐＨ７．５への再緩衝で２時間実施する場合には、試験開始後の８時間の時点で初めて含有された作用物質の３０〜８０質量％が放出されている。これは特に、結腸で部分的に局部的に高められたｐＨ値が生じる可能性がある疾患の治療で有利であるが、しかしこれらの症例の場合には早すぎる作用物質放出を避けるべきか又は作用物質放出の延期を達成すべきである。
【００１０】
さらに作用物質放出は意外にも外部被覆の厚さに十分無関係に起こる。
【００１１】
外部被覆層の溶解の間に内部被覆層との相互作用が起こることは明白である。従来知られなかったこの放出プロフィルは新規の薬剤形の処方の際に当業者の可能性を高める。特に腸で、特に大腸領域の直前又はそこで初めてできるだけ一定に放出されるべき若干の作用物質の放出特徴が有利である。放出プロフィルに対する外部被覆層の厚さの影響の明らかに極端に小さいことが製造許容度に対する適用における安全性を高める。
【００１２】
発明の実施
本発明は、ｐＨ１．２及び次のｐＨ７．０への再緩衝での２時間のＵＳＰによる放出試験で含有された作用物質を試験開始後２時間までの時間で５％未満を、試験開始後８時間の時点で３０〜８０％、特に４０〜７０％を放出する多層薬剤形の使用を記載する。
【００１３】
ＵＳＰ（米国薬局方）による放出試験（ＵＳＰＸＸＩＶ、方法Ｂ、“腸溶剤皮製品”に対する変更試験）は当業者に周知である。実験条件は特に次のようである：パドル法  （Ｐａｄｄｌｅ−Ｍｅｔｈｏｄｅ）、毎分１００回転、３７℃；ｐＨ１．２は０．１Ｎ  ＨＣｌで調節、ｐＨ７．０は０．２Ｍのリン酸塩緩衝液を加えかつ２Ｎ  ＮａＯＨで調節。
【００１４】
使用すべき多層薬剤形は作用物質を含むコアー、内部及び外部被覆から主に構成されている。通常は製薬的に慣用の助剤が含有されていてもよいが、該助剤は本発明にとって重要ではない。
【００１５】
製薬的作用物質を含むコアー
コアー
被覆の支持体又はコアーは錠剤、顆粒、ペレット、規則的又は不規則的形状の結晶である。顆粒、ペレット又は結晶の大きさは一般に０．０１〜２．５ｍｍであり、錠剤の大きさは２．５〜３０．０ｍｍである。支持体は通常作用物質１〜９５質量％及び場合により他の製薬的助剤を含有する。通常の製造方法は直接的加圧成形、乾燥−、湿潤−又は焼結顆粒の加圧成形、押出し及び次の仕上げ（Ａｕｓｒｕｎｄｕｎｇ）、湿式−又は乾式造粒又は直接ペレット成形（例えば円板上）又は作用物質不含の球（ノンパレイユ（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌｌｅｓ））又は作用物質含有粒子上での粉末（粉末層）の結合である。
【００１６】
コアーは作用物質の他に他の製薬的助剤：結合剤、例えばラクトース、セルロース及びそれらの誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、水分保持剤、分解促進剤、滑剤、崩壊剤、デンプン及びそれらの誘導体、糖可溶化剤等を含有することができる。
【００１７】
コアーには通常は、相応の作用物質を、例えば作用物質粉末として支持体粒子（ノンパレイユ）上に水性結合剤によって塗布することによっ製薬的作用物質を施すことができる。作用物質コアー（ペレット）は乾燥及び篩分け後に所望のサイズ分で得ることができる  （例えば０．７〜１ｍｍ）。この方法を特に“粉末層形成（Ｐｏｗｄｅｒ  Ｌａｙｅｒｉｎｇ”）と称する。
【００１８】
製薬的作用物質
本発明の思想で使用できる製薬的作用物質は人体又は動物体の外部又は内部で次の目的のために使用するよう特定されている：
１．疾病、慢性病、身体損傷又は病的苦痛を治療し、軽減し、予防し又は診断するため。
【００１９】
２．身体又は精神状態の性質、状態又は機能を診断するため。
【００２０】
３．人体又は動物体から得られた作用物質又は体液を交換するため。
【００２１】
４．病原体、寄生虫又は異質物質を防御し、除去し又は無害にするため又は
５．身体又は精神状態の性質、状態又は機能に影響を及ぼすため。
【００２２】
慣用の薬物は参考文献、例えばＲｏｔｅｎ  Ｌｉｓｔｅ又はＭｅｒｋ  Ｉｎｄｅｘから知ることができる。例えば５−アミノサルチル酸、コルチコステロイド（Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄ）、及びタンパク質（インスリン、ホルモン、抗体）が挙げられる。本発明によれば、所望の治療効果を上記定義により満足させ、十分な安定性を有しかつ結腸に関する上記点による効能が達成されうるすべての作用物質を使用することができる。  完全性を要求することなしに重要な例（群及び単一物質）は次のとおりである：
鎮痛剤、抗生物質、抗糖尿病薬、抗体、化学療法剤、コルチコイド／コルチコステロイド、炎症抑制剤、酵素製剤、ホルモン及びそれらの抑制物質、副甲状腺ホルモン、消化促進剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤。
【００２３】
作用物質としては、特に腸で、特に大腸領域直前又はそこで初めてできるだけ一定に放出されることが要求されるような作用物質を挙げることができる。したがって製薬的作用物質はアミノサリチレート、スルホンアミド又はグルココルチコイドであってよく、特に５−アミノサリチル酸、オルサラジン、スルファラジン、プレドニゾン又はブデゾニドであってよい。
【００２４】
作用物質の例
メサラジン
スルファサラジン
ベタメタゾン−２１−二水素リン酸塩
ヒドロコルチゾン−２１−酢酸塩
クロモグリシン酸
デキサメタゾン
オルサラジン−Ｎａ
ブデソニド、プレドニゾン
ビスムニトレート（Ｂｉｓｍｕｎｉｔｏｒａｔ）、カラヤゴム
メチルプレドニゾロン−２１−水素コハク酸
ミレ（Ｍｙｈｒｒｅ）、コーヒー炭（Ｋａｆｆｅｋｏｈｌｅ）、カミレ花抽出液ヒト胎盤の１０％懸濁液。
【００２５】
新規の作用物質又は発生及び試験における作用物質
（当業者に公知の参考製薬データバンクからの文献）
バルサラジド（Ｂａｌｓａｌａｚｉｄ）
経口投与ペプチド（例えばＲＤＰ５８）
インターロイキン６
インターロイキン１２
ヨードデカキン（ＩＩｏｄｅｃａｋｉｎ）（インターロイキン１０）
ニコチン酒石酸塩
５−ＡＳＡ接合体（ＣＰＲ  ２０１５）
インターロイキン１２に対するモノクローナル抗体
ジエチルジヒドロキシホモスペルミン（ＤＥＨＯＨＯ）
ジエチルホモスペルミン（ＤＥＨＯＰ）
コレシストキニン（ＣＣＫ）拮抗薬（ＣＲ１７９５）
胃液からの４０ｋｄペプチドの１５アミノ酸断片（ＢＰＣ１５）
グルココルチコイド類似体（ＣＢＰ１０１１）
ナタリズマブ（Ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）
インフリクシマブ（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）
Ｎ−ｄｅ−アセチル化リゾグリコスフィンゴリピド（ＷＩＬＤ２０）
アゼラスチンン（Ａｚｅｒａｓｔｉｎｅ）
トラニラスト（Ｔｒａｎｉｌａｓｔ）
スジスマース（Ｓｕｄｉｓｍａｓｅ）
ホスホロチオエート・アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ２３０２）
タゾフェロン（Ｔａｚｏｆｅｌｏｎｅ）
ロピバカイン（Ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）
５−リポキシゲナーゼ抑制剤（Ａ６９４１２）
スクラルファート。
【００２６】
内部被覆
内部被覆は、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５〜９８質量％及びアルキル基中に第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー１５〜２質量％から組成されているコポリマー又はコポリマーの混合物から成る。
【００２７】
相応の（メタ）アクリレートコポリマーは例えばＥＰ−Ａ  １８１５１５
又はＤＥ−ＰＳ  １６１７７５１から公知である。これは薬剤被覆にとって適している、ｐＨ値とは無関係に可溶な又は膨潤可能なポリマーである。可能な製造方法としてはモノマー混合物中に溶解されたラジカル形成開始剤の存在での塊状重合を挙げることができる。ポリマーはまた同様に溶液−又は沈殿重合によっても製造することができる。該ポリマーはこのようにして微細粉末の形で得ることができるが、これは塊状重合の場合には粉砕によって、溶液−及び沈殿重合の場合には例えば噴霧乾燥によって達成することができる。
【００２８】
アクリル酸又はメタクリル酸の好ましいＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルはメチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートである。第四アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーとしては、２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドが特に好ましい。
【００２９】
適当なコポリマーは、例えばアクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル９３〜９８質量％及び２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド７〜２質量％から製造されていてよい。この場合には例えばメチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％が含有されていてよい。
【００３０】
相応のコポリマーは、例えばメチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレート３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド５質量％から構成されている（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）。
【００３１】
他の適当なコポリマーは、例えばアクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル８５質量％〜９３質量％未満及び２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド１５質量％〜７質量％以上から製造されていてよい。この場合例えばメチルメタクリレート５０〜７０質量％、エチルアクリレート２０〜４０質量％が含有されていてよい。
【００３２】
メチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレート３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ）１０質量％から成るコポリマーが適当である。
【００３３】
内部被覆の量割合は作用物質を含むコアーに対して２〜２０質量％の範囲にあるべきである。混合物中に上記の２種のコポリマー、好ましくは２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレート−クロリド（ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ）５質量％及び１０質量％を有するコポリマーを同時に使用するのが有利である。混合割合は例えば２０：１〜１：２０、好ましくは１０：１〜１：１０であってよい。
【００３４】
外部被覆
外部被覆は、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合されたＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル７５〜９５質量％、特に８５〜９５質量％及びアルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜２５質量％、好ましくは５〜１５質量％から組成されているコポリマーから成る。
【００３５】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートである。
【００３６】
アルキル基中に陰イオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは例えばアクリル酸、しかし好ましくはメタクリル酸であってよい。
【００３７】
特にメチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％及びメタクリル酸（タイプ・ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳ）５〜１５質量％から成る（メタ）アクリレートコポリマーが好適である。
【００３８】
外部被覆の量割合は作用物質を含むコアーの重量に対して１０〜５０質量％の範囲にあるべきである。
【００３９】
該コポリマーは、公知のようにしてラジカル塊状−、溶液−、パール−又は乳化重合によって得られる。同コポリマーは加工前に適当な粉砕法、乾燥法又は噴霧法によって本発明の粒度範囲にもたらさねばならない。これは押出され、冷却された顆粒ストランド又は熱断片の簡単な破砕によって行うことができる。
【００４０】
水溶性開始剤及び（好ましくは陰イオン性）乳化剤の存在における水相での乳化重合が好ましい（例えばＤＥ−Ｃ  ２１３５０７３参照）。
【００４１】
乳化重合体は好ましくは１０〜５０質量％、特に３０〜４０質量％の水性分散液の形で製造され、使用される。加工に当たってはメタクリル酸単位の部分的中和は不必要である；しかし同中和は、被覆剤分散液のの濃縮が所望されるべき場合には、５又は１０モル％までの量で可能である。ラテックス粒度の重量平均値は一般に４０〜１００ｎｍ、好ましくは５０〜７０ｎｍであり、これは１０００ｍＰａ・ｓ未満の加工技術的に有利な粘度を保証する。
【００４２】
最低皮膜形成温度（ＤＩＮ５３７７８によるＭＦＴ）は大部分の本発明による被覆剤に関して０〜２５℃であり、したがって加工は室温で可塑剤の添加なしに可能である。皮膜の破断点伸び（ＤＩＮ  ５３４５５により測定）はトリエチルシトレート１０質量％以下の含量で一般に５０％以上である。
【００４３】
製薬的に常用の助剤
多層薬剤形の製造の場合、通常製薬的に常用の助剤を使用することができる。
【００４４】
乾燥調節剤（付着防止剤）：乾燥調節剤は次の特性を有する：大きな比表面積を有し、化学的に不活性であり、十分に流動性であり、微細である。これらの特性に基づいて該乾燥調節剤は官能基として極性コモノマーを含有するポリマーの粘着性を低減する。
【００４５】
乾燥調節剤の例：
酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、ケイ酸（エーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌｅ））、硫酸バリウム及びセルロース。
【００４６】
離型剤
離型剤の例は次のとおりである：
脂肪酸又は脂肪酸アミドのエステル、長鎖脂肪族カルボン酸、脂肪アルコールならびにそれらのエステル、モンタン−又はパラフィンワックス及び金属セッケンであり、特にグリセロールモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カナウバワックス、ミツロウ等を挙げることができる。通常の量割合はコポリマーに対して０．０５〜５質量％、好ましくは０．１〜３質量％の範囲である。
【００４７】
他の製薬的常用の助剤：ここでは例えば安定剤、色素、酸化防止剤、湿潤剤、顔料、光沢剤等を挙げることができる。これらの助剤は特に加工助剤として役立ちかつ安全で再現可能な製造方法ならびに良好な長時間貯蔵安定性を保証すべきである。他の製薬的常用助剤はコポリマーに対して０．００１〜３０質量％、好ましくは０．１〜１０質量％の量で存在していてよい。
【００４８】
可塑剤：可塑剤として適当な物質は一般に１００〜２００００の分子量を有しかつ分子中に１個以上の親水基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を有する。クエン酸塩、フタル酸塩、セバシン酸塩、ひまし油が適当である。適当な可塑剤の例はクエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジブチルセバシン酸塩及びポリエチレングリコール４０００〜２０，０００である。好ましい可塑剤はトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケート及びジエチルセバケートである。使用量は（メタ）アクリレートコポリマーに対して１〜３５質量％、好ましくは２〜１０質量％である。
【００４９】
投与形
記載した薬剤形は、被覆された錠剤として、圧縮成形されたペレットから成る錠剤の形で又は例えばゼラチン、デンプン又はセルロース誘導体から成るカプセル中に詰められているペレットの形で存在することができる。
【００５０】
実施例
例１ａ〜１ｄ
作用物質としての５−アミノサルチル酸を含むコアー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ及びＲＬ（８：２の割合）混合物から成る内部被覆及び層厚１５．２０、２５又は３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳから成る外部被覆から構成されている多層薬剤形の製造。
【００５１】
使用したコポリマー／ポリマー分散液：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ３０Ｄ：メチルメタクリレート６５質量％、エチルアクリレー  ト３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド５質量％  から成るコポリマーを含有する３０％水性分散液。
【００５２】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ３０Ｄ：メチルメタクリレート６０質量％、エチルアクリレー  ト３０質量％及び２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド１０質量  ％から成るコポリマーを含有する３０％水性分散液。
【００５３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳ３０Ｄ：メチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレー  ト６５質量％及びメタクリル酸１０質量％から成るコポリマーを含有する３０％分散液。
【００５４】
作用物質含有コアー（ペレット）は“粉末層形成法”で製造した。そのために次の成分を使用した（質量％）：
コアーとして
ノンパレイユ（Ｎｏｎｐａｒｅｉｌｓ）
（０．５〜０．６ｍｍ）                    ４０ｇ
“層形成粉末”として
５−アミノサルチル酸                      ４８．７５ｇ
ラクトース  Ｄ８０                        １０．６５ｇ
エーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００        ０．６ｇ
合計：                                    １００ｇ
結合剤として
コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）２５            ５ｇ
水                                        ９５ｇ
合計                                    １００ｇ
コアーを流動層装置で結合剤と一緒に噴霧し、層形成粉末をその都度少量に分けて加えた。粉末層形成の実験条件は詳細には次のとおりである：
バッチ量（バッチ／ノンパレイユ）：８００ｇ
作用物質／コアーの目標量：９７５ｇ
スプレーガンの型：Ｗａｌｔｅｒ“ビンゴー（Ｂｉｎｇｏ）”
噴霧ノズルの直径：１．０ｍｍ
パン（Ｐａｎ）速度：４０ｒｐｍ
噴霧角（パンの傾斜角）：３０゜
流動層からスプレーガンまでの間隔：１０ｃｍ
噴霧圧力：０．４バール
結合剤の塗布量（乾燥）：１３．７５ｇ
結合剤の噴霧時間：７０分
結合剤の噴霧速度：０．２〜０．２５ｇ／分
時間（層形成）：６６分
層当たりの量：１８ｇ
塗布後の流動層における乾燥時間：５分
乾燥：４０℃で２４時間
計算上の収率：９５〜９８％
このようにして得られたペレットを４０℃で２４時間乾燥した。次に０．７〜１．０ｍｍのサイズ画分のペレットを篩別し、被覆方法に当たって噴霧塗布で使用した。
【００５５】
内部及び外部コポリマー被覆の塗布の実験条件の詳細は次のとおりである：
バッチ量（バッチ）：８００ｇ
噴霧ノズルの直径：１．２ｍｍ
流動層からスプレーガンへの距離：近接
噴霧圧力：２バール
吹込み空気量：８５〜９５ｍ３／ｈ
この場合の空気温度：３０〜４０℃
排気温度：          ２６〜３０℃
流動層での温度      ２３〜２６℃
噴霧速度：１０ｇ／分
塗布後の流動層における乾燥時間：５分
乾燥：              ４０℃で２４時間
計算上の収率：      ９６〜９８％。
内部被覆層（噴霧塗布）
内部被覆の塗布のために次の混合物を使用した：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）  ＲＳ３０Ｄ      １７３ｇ
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ３０Ｄ                    ４３ｇ
グリセロールモノステアレート                      ３ｇ
トリエチルシトレート                            １３ｇ
ツイーン８０（３３％水溶液）                      ３ｇ
水                                            １７３ｇ
これは２０％の噴霧懸濁液の固形分を与える。作用物質含有コアー上には合わせて固形物１０．１％（ポリマー８質量％に相当）を塗布した。
【００５６】
外部被覆（噴霧塗布）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳ３０Ｄ                  ８００ｇ
グリセロールモノステアレート                    １２ｇ
ツイーン８０（３３％水溶液）                    １５ｇ
水                                            ４５８ｇ
これは２０％の噴霧懸濁液の固形分を与える。作用物質含有し、内部被覆を有するコアー上には合わせて固形物３２．１％（ポリマー３０質量％に相当）を塗布した。種々の時点で相応に１５、２０、２５及び最後に３０質量％のポリマー被覆を有するコアーを取出した（例１ａ、１ｂ、１ｃ又は１ｄ）。
【００５７】
例２
作用物質として５−アミノサリチル酸を含む例１からのコアー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ及びＲＬの６．８：３．２の割合の混合物から成る層厚６．８質量％の内部被覆及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳから成る層厚１４質量％の外部被覆から構成されている多層薬剤形の製造。
【００５８】
内部及び外部コポリマー被覆の塗布のための実験条件の詳細は次のとおり：
バッチ量（バッチ）：８００ｇ
噴霧ノズルの直径：１．２ｍｍ
流動層からスプレーガンへの距離：近接
噴霧圧力：２バール
吹込み空気量：      ６５〜８５ｍ３／ｈ
この場合の空気温度：３０〜４０℃
排気温度：          ２６〜３０℃
流動層おける温度：  ２３〜２７℃
噴霧速度：１０ｇ／分
塗布後の流動層における乾燥時間：５分
乾燥：              ４０℃で２４時間
計算上の収率：      ９５〜９８％。
内部被覆層（噴霧塗布）
内部被覆の塗布のために次の混合物を使用した：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ３０Ｄ            １２３ｇ
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ３０Ｄ              ５８ｇ
グリセロールモノステアレート                １．５ｇ
トリエチルシトレート                      １１ｇ
ツイーン８０（３３％水溶液）                １．５ｇ
水                                      １４７ｇ
これは２０％の噴霧懸濁液の固形分を与える。作用物質含有コアー上に合わせて固形物８．６％（ポリマー６．８質量％に相応する）を塗布した。
【００５９】
外部被覆（噴霧塗布）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳ３０Ｄ            ３７０ｇ
グリセロールモノステアレート                ５．５ｇ
ツイーン８０（３３％水溶液）                ２．７５ｇ
水                                      ２１８ｇ
これは２０％の噴霧懸濁液の固形分を与える。作用物質を含有し、内部被覆を有するコアー上に合わせて固形物１４．９％（ポリマー１４質量％に相応する）を塗布した（例２））。
【００６０】
例３
作用物質として５−アミノサリチル酸を含む例１からのコアー、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ及びＲＬの８：３の割合の混合物から成る層厚５質量％の内部被覆及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳから成る層厚２０質量％の外部被覆から構成されている多層薬剤形の製造。
【００６１】
内部及び外部コポリマー被覆の塗布のための実験条件の詳細は次のとおり：
バッチ量（バッチ）：８００ｇ
噴霧ノズルの直径：１．２ｍｍ
流動層からスプレーガンへの距離：近接
噴霧圧力：２バール
吹込み空気量：      ６５〜８５ｍ３／ｈ
この場合の空気温度：３０〜４０℃
排気温度：          ２６〜３０℃
流動層おける温度：  ２３〜２７℃
噴霧速度：１０ｇ／分
塗布後の流動層における乾燥時間：５分
乾燥：              ４０℃で２４時間
計算上の収率：      ９５〜９８％
内部被覆（噴霧塗布）
内部被覆の塗布のために次の混合物を使用した：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ３０Ｄ            １０６ｇ
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ３０Ｄ              ２７ｇ
グリセロールモノステアレート                ２ｇ
トリエチルシトレート                        ８ｇ
ツイーン８０（３３％水溶液）                ２ｇ
水                                      １１５ｇ
これは２０％の噴霧懸濁液の固形分を与える。作用物質含有コアー上に合わせて固形物８．６％（ポリマー６．８質量％に相応する）を塗布した。
【００６２】
外部被覆（噴霧塗布）
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳ３０Ｄ            ５３３ｇ
グリセロールモノステアレート                ８ｇ
ツイーン８０（３３％水溶液）                ４ｇ
水                                      ３１５ｇ
これは２０％の噴霧懸濁液の固形分を与える。作用物質を含有し、内部被覆を有するコアー上に合わせて固形物２１．５％（ポリマー２０質量％に相応する）を塗布した（例３））。
【００６３】
例４：作用物質放出のための実験
方法：
ＵＳＰ  ＸＸＩＶ、方法Ｂによる、“腸溶剤皮製品”のための変更試験。
【００６４】
実験条件は特に次のとおりである：パドル法、毎分１００回転、３７℃；ｐＨ１．２は０．１ＮＨＣｌによる、ｐＨ７．０は０．２Ｍリン酸塩緩衝液を加えかつ２ＮＮａ０Ｈで調節することによる。
【００６５】
その都度例１ａ〜１ｄから得られるペレット、ならびに比較として未被覆ペレット及び内部被覆のみを有するペレットを使用した。
【００６６】
ペレット２００ｍｇを実験装置（ＤＴ８０、スイス国在Ｅｒｗｅｋａ）で０．１Ｎ  ＨＣｌ７００ｍｌに加えた。２時間後に０．２Ｍリン酸塩緩衝液２００ｍｌで再緩衝し、２Ｎ  ＨＣｌ又は２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．０（例１ａ〜ｄ、図１）又はｐＨ７．５（例２及び３、図２）に調節した。作用物質放出は分光測定により追跡した。
【００６７】
図１はｐＨ７．０での得られた作用物質放出プロフィルを示す：
曲線Ａ：未被覆ペレット
曲線Ｂ：内部被覆のみを有するペレット
曲線Ｃ：例１ａ〜１ｄにより被覆したペレット
放出プロフィル１ａ〜１ｄは実際には同一だったので、ただ一本の曲線でまとめてある。結果（図１）：曲線Ｃでまとめた放出プロフィルは外部被覆の溶解後曲線Ｂよりも明らかになだらかに経過する。曲線Ｃの放出プロフィルはこの場合実際には被検ペレット１ａ〜１ｄの外部被覆層の厚さには無関係に延びている。
【００６８】
図２はｐＨ７．５での得られた作用物質放出プロフィルを示す。
【００６９】
例２：ＲＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ及びＲＬの６．８：３．２の割合の混合物から成る層厚６．８質量％の内部被覆及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳから成る層厚１４質量％の外部被覆。
【００７０】
例３：ＲＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＳ及びＲＬの８：２の割合の混合物から成る層厚５質量％の内部被覆及びＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＦＳから成る層厚２０質量％の外部被覆。
【００７１】
結果（図２）：ｐＨ７．５に高められたｐＨですら遅延的作用物質放出が行われる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ｐＨ７．０で得られた作用物質プロフィルのグラフである。
【図２】  ｐＨ７．５で得られた作用物質プロフィルのグラフである。
【図１】
0004707918.tif 000002
【図２】
0004707918.tif 000003