(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記粒度分布特性を有する５−クロロ−Ｎ−［２−［４−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミドからなる医薬原末：
３〜１１μｍのアンダーサイズ値２５％、
６〜２３μｍのアンダーサイズ値５０％、および
１５〜４６μｍのアンダーサイズ値７５％。
【請求項２】
粒度分布が、
４〜７μｍのアンダーサイズ値２５％、
７〜１３μｍのアンダーサイズ値５０％、および
１７〜２３μｍのアンダーサイズ値７５％
である請求項１に記載の医薬原末。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬原末を含む、錠剤またはカプセル剤。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬原末および第２薬物を含む、第２薬物はＩＩ型糖尿病の処置に用いる薬物であることを特徴とする錠剤またはカプセル剤。
【請求項５】
第２薬物が、グリコシダーゼ・インヒビター、チアゾリドンジオン化合物、ビグアニド化合物およびアグニリド化合物からなる群から選ばれる請求項４に記載の錠剤またはカプセル剤。
【請求項６】
第２薬物が、アカーボース、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、メトホルミン・フマレートおよびレパグリニドからなる群から選ばれる請求項５に記載の錠剤またはカプセル剤。
【請求項７】
請求項１に記載の医薬原末、および高水溶性賦形剤の少なくとも１種を含む、錠剤またはカプセル剤。
【請求項８】
高水溶性賦形剤の少なくとも１種が、全配合の４５〜９０重量％を占める請求項７に記載の錠剤またはカプセル剤。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬原末を含む、ＩＩ型糖尿病を処置するための医薬組成物。
【請求項１０】
下記粒度分布特性を有する５−クロロ−Ｎ−［２−［４−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミドからなる医薬原末：
６ミクロンを越えないアンダーサイズ値２５％、
７〜１０ミクロンを越えないアンダーサイズ値５０％、および
２１ミクロンを越えないアンダーサイズ値７５％。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、グリベンクラミド（glibenclamide）としても公知で、かつ５−クロロ−Ｎ−［２−［４−［［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］アミノ］スルホニル］フェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミドとして化学的に定義される、公知薬物物質のグリブリド（glyburide）（メルク・インデックス、１０版、６４２頁）の物理的形態、並びに該物理的形態のグリブリドを組込んだ投与剤形、たとえば錠剤およびカプセル剤に関する。
【０００２】
（発明の開示）
更に詳しくは、本発明の主題であるグリブリドの物理的形態は、グリブリドが規定の粒度分布を有することである。この粒度分布は、ばら（bulk）グリブリドと比較してグリブリドの溶解速度を増大せしめ、かつインビボの再現しうる生物学的利用能を付与する。また本発明のグリブリドは、錠剤またはカプセル剤マトリックスに組込むことにより、所望の物理化学的性質（たとえば、薬物溶解および吸収速度）を高めることもできる。
【０００３】
本発明における好ましい溶解および吸収速度は、グリブリド吸収の早期開始をもたらし、しかも、吸収の早期開始のもたらしを試む従来処方の場合に達せられる、極めて高い急速な血漿薬物濃度（“スパイク（spike）”）を回避する。極めて高く急速に達する濃度は、望ましくない低血糖症に導きうる。本発明に記載される物理的形態のグリブリドは、この早い吸収速度を達成し、なおかつ、患者の薬物への露呈を維持し（血漿薬物濃度／時間曲線下の面積によって判断）、従って、配合物の薬効を維持する。
本発明主題のグリブリド（および該物質をベースとする配合物）は、特に食前の経口分泌促進薬としての使用に好適な性質を有する。
【０００４】
また本発明に記載の物理的形態のグリブリドは、ＩＩ型糖尿病の処置に用いる他の薬物と混合する配合物に使用することもできる。他の薬物の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アカーボース（acarbose）もしくは他のグリコシダーゼ・インヒビター、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）もしくは他のチアゾリドンジオン化合物、ビグアニド化合物（biguanides）、たとえばメトホルミン・フマレート、レパグリニド（repaglinide）および他の“アグニリド化合物（aglinides)”が挙げられる。本発明で示される粒度分布を持つグリブリドは特に、高用量および高溶解度の薬物との共配合が必要な場合に、有用となりうる。ＩＩ型糖尿病の処置に用いるかかる薬物の具体例は、メトホルミン（そのフマレートおよび塩酸塩を含む）として公知のビグアニドである。
【０００５】
グリブリドは、ＩＩ型糖尿病の処置用指示の商業上入手しうる製品である。その作用モードは、インスリン分泌促進薬のモード、すなわち、患者のベータ細胞からのインスリンの分泌を刺激する作用物質のモードである（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３４２６０６７、３４５４６３５、３５０７９６１および３５０７９５４参照）。グリブリド自体の発見の後、当初開発および市場の製剤に比し生物学的利用能の高いグリブリド組成物が、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．３９７９５２０および４０６０６３４に記載の如く、入手できるようになった。
【０００６】
これらの特許には、超微粉砕したまたは高表面積（たとえば３〜１０ｍ２／ｇ）のグリブリドを種々の医薬的に許容しうる賦形剤と組合せて使用し、高い生物学的利用能を得ることが記載されている。従来の他の組成物は、粒度分布の狭い超微粉砕グリブリドの噴霧乾燥ラクトース製剤に関係する。該組成物中の噴霧乾燥ラクトースは、重さでまさる賦形剤（最終組成物中７０％以上）である。
【０００７】
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２５８１８５に、グリブリドを液体ポリエチレングリコールおよび／またはアルコール（たとえばエタノール）中、糖アルコール（たとえばソルビトール）溶液および必要に応じてアルカリ性化剤（たとえばアンモニア）と共に溶解して製造される、急速に吸収しうるグリブリド製剤が記載されている。この溶液を医薬的に許容しうる適当な賦形剤粉末とブレンドすることにより、錠剤への打錠に適した乾燥粗砕材料が得られる。同様にＧanleyの「Ｊ．Ｐharm. Ｐharmac. 」（３６：７３４−７３９、１９８４年）に、ポリエチレングリコール固体をカプセル製剤に含めることによる、グリブリドの改良製剤が記載され、そしてＳhaheenの「Ｉnt．Ｊ．Ｐharm．」（３８：１２３−１３１、１９８７年）に、ポリエチレングリコールとアルカリ性化剤のトロメタミン（tromethamine）を用いて、錠剤配合物からの急速なグリブリド放出をもたらすことが記載されている。
【０００８】
グリブリドの乏しい水溶性のため、グリブリドの投与剤形からの溶解速度は、薬物吸収の速度と程度を判定するときの制御要因である。溶解速度は、粒度（または粒度に関係しうる粒子表面積）に左右される。このことのインビボでの重要性がＢorchertの「Ｐharmazie」（３１：３０７−３０９、１９７６年）で証明されたが、ここで、微細な粒度材料を粗い材料に対して評価するとき、グリブリドのより大きな吸収が示される（薬物は懸濁液として投与）。
【０００９】
Ａrngvistらの「Ａnn．Ｃlin．Ｒes．」（１５：２１−２５、１９８３年）により、対照配合に対して、グリブリドの粒度の減少は、最大血清濃度を高めたり、薬物を減量した錠剤投与後の血清濃度／時間曲線下の面積を大きくするといった程度まで、グリブリドを超微粉砕することが可能であることが示された。
【００１０】
しかし、これらの研究において、グリブリド含有の固体投与剤形から適切な生物学的利用能を付与するために、必要な粒度特性の範囲を正確に如何に規定するかを示すものはない。“超微粉砕”物質として古典的に許容され、なおかつ所望の溶解速度を付与するのに十分微細なものを提供しないように、グリブリドの粒度減少をコントロールするときに、グリブリドの適切な生物学的利用能が得られることがわかった。
【００１１】
また適切な生物学的利用能を得るのに、配合に用いる賦形剤の選択も助けとなる。当該分野で公知の好ましい賦形剤は、薬物の溶解速度、よって吸収速度に実質的な影響を及ぼさずに、薬物放出を起こさせうるものである。かかる賦形剤は、水中での溶解性が高く、このため、投与剤形を水性環境に浸漬すると、急速に溶解する。このようにして、溶解性の乏しいグリブリドは、微細懸濁液として遊離する。
【００１２】
この懸濁液からのグリブリドの溶解（その速度は懸濁液の粒度分布によってコントロールされる）は、吸収の先行必要条件である。このため、吸収特性はグリブリドの粒度分布によって規定される。このように、インビトロ実験をモデルにして、好ましい投与剤形は、該投与剤形の摂取時に、グリブリド粒子の懸濁液に急速に変換する。溶解性の乏しい賦形剤は、あまりにもゆっくりと侵食する投与剤形をもたらす。
【００１３】
たとえば、不溶性賦形剤、リン酸二カルシウムを用いて製造した投与剤形は、遅い侵食を示し、その結果、グリブリドの遅い遊離を示す。現在市販の幾つかのグリブリド配合物（製剤）、たとえばＭicronase（登録商標）は、上記のような賦形剤を用い、その結果、グリブリドの溶液への比較的に遅い遊離を示すことができる。本発明に従い溶解性の賦形剤を用いて製造した錠剤やカプセル剤は、ｐＨ６．４リン酸塩緩衝剤媒体（加えて１％ｗ／ｗのドデシル硫酸ナトリウム媒体、５０ｒｐｍ櫂の攪拌条件）中、その含有する８０％のグリブリドを２０分以内に放出した。
【００１４】
グリブリドの適切な生物学的利用能は、血漿中の非常に高い最大“スパイクト（spiked）”薬物濃度の急速な達成を回避する。非常に高い濃度は、患者を望ましくない低血糖症にかかり易くすることができる。さらに、グリブリドの適切な生物学的利用能は、血漿薬物濃度／時間曲線下の面積が薬効を維持するように、十分な薬物吸収を付与する。
【００１５】
いずれの理論によっても拘束されないが、それはこの組合せ、すなわち、過度に高い最大血漿薬物濃度をもたらさず、かつ本発明のグリブリドを食前の経口分泌促進薬として用いるのを可能ならしめる、薬物に患者をさらし続けることもなく、グリブリド吸収の早期開始であると思われる。
【００１６】
他の薬物をグリブリドといっしょに共配合することができ、これも適切なグリブリド生物学的利用能を可能ならしめる。特に糖尿病の複合薬物療法用の組合せ錠剤またはカプセル剤が意図される。
【００１７】
粒度特性が異なるグリブリドと共に配合したメトホルミン塩酸塩／グリブリド錠剤を用いた実験データは、グリブリド粒度とインビボ性能の相互関係の開発を可能にした。使用した一連の組合せ錠剤に用いた多くのグリブリドの特性を、下記表に示す。篩分け、あるいは好ましくはエアジェット微粉砕によって、望ましい粒度分布を得ることができ、レーザー光線散乱法で測定した。
【００１８】
0004787446.tif 000002
【００１９】
メトホルミン塩酸塩／グリブリド（５００／２．５ｍｇ）の組成上同一の４つの錠剤バッチをそれぞれ、各グリブリドを製造し、ヒトに投与したとき、グリブリド血漿濃度／時間曲線の分析によって、以下に示す薬動力学パラメーターを認めた。
【００２０】
0004787446.tif 000003
【００２１】
粒度と、最大到達幾何平均のグリブリド血漿濃度、Ｃmax、およびまたグリブリド血漿濃度／時間曲線下の幾何平均面積，ＡＵＣとの合理的な相関関係を得ることができる。
【００２２】
これらの相関関係から、インビボ実験で用いた対照グリブリド配合物，Ｍicronase（登録商標）のバッチに対し、予測のＣmaxおよびＡＵＣ値±平均値２５％を与えるグリブリドの粒度に関する案出（projected）範囲を算定した。
【００２３】
ＣmaxおよびＡＵＣの両要件を適応させると、案出粒度範囲は以下の通りとなる。
0004787446.tif 000004
【００２４】
レーザー光線散乱の粒度測定法には、測定細胞への導入のため、薬物を液体パラフィンに分散したものを用いる。装置は、容量ベースの累積粒度（size）分布をもたらす。上記データおよびこの方法論に基づき、溶解および生物学的利用能の再現性を確信するのに、好ましいグリブリドの粒度は、
４〜７ミクロンのアンダーサイズ値（undersize value）２５％
７〜１３ミクロンのアンダーサイズ値５０％、および
１７〜２３ミクロンのアンダーサイズ値７５％
であることがわかった。
【００２５】
特に好ましいグリブリドの粒度は、
６ミクロンを越えないアンダーサイズ値２５％、
７〜１０ミクロンを越えないアンダーサイズ値５０％、および
２１ミクロンを越えないアンダーサイズ値７５％
である。
【００２６】
従って、これらの範囲をグリブリドに適用することにより（placed on）、薬物を製造し、錠剤またはカプセル剤配合に用いるごとに、再現性および適切な生物学的利用能を確信することができる。
【００２７】
これらの粒度特性を有するグリブリドは、窒素吸収による測定で約１．７〜２．２ｍ２／ｇ範囲の粉末表面積値を有する。このことはさらに、本発明のグリブリドと従来のそれとの別の相違である。従来のグリブリドは一般に、３ｍ２／ｇより大きい（好ましくは５〜１０ｍ２／ｇの）粉末表面積を要して、適当なグリブリド生物学的利用能をもたらす。本発明で列挙した粒度特性のグリブリドは、ヒトにおける適切なグリブリド生物学的利用能をもたらす。
【００２８】
グリブリドを錠剤またはカプセル剤に配合するとき、配合物に適当量の高水溶性賦形剤を含ませるのが好ましい。かかる賦形剤は一般に、５０ｍｇ／ｍｌから３００ｍｇ／ｍｌ超過まで水中に溶解しうる。それらは１種または混合物で使用でき、かつ全配合物の４５〜９０重量％を構成しうる。錠剤またはカプセル剤配合に用いるかかる物質は、グリブリド粒子の懸濁液を遊離して、インビトロ薬物放出試験に付すと、５〜３０分以内で完全に溶解するだろう。
【００２９】
また配合物は、ポビドン（povidone）または低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤や、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマール酸ナトリウムなどの潤滑剤を含有してもよい。水性環境への浸漬時に急速な投与剤形の崩壊を確実にするのに、崩壊剤を含ませることが非常に望ましいことがわかった。適当な崩壊剤としては、クロスカルメロース（croscarmellose）・ナトリウムあるいはナトリウム・スターチグリコレートが挙げられる。
【００３０】
配合物は必要に応じて、他の賦形剤、たとえばグライダント、粘着防止剤、着色剤、フレーバー、フイルムコート成分（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマー、ポリソルベート（polysorbate）２０などの湿潤剤、ポリエチレングリコール２００などの可塑剤を包含）、および錠剤やカプセル剤の配合に普通に用いられ、かつそれ自体当業者によく知られた他の物質を有してもよい。
【００３１】
また適当な高水溶性賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール；スクロース、ラクトース、マルトースおよびグルコースなどの糖類；マルトデキストリンなどのオリゴ糖が挙げられる。
【００３２】
実施例１
グリブリド：
スクリュー・フィードを備えたホッパーにより、ばらグリブリドをエアジェットミル（Ｅsco  Ｓtrahlmuehle）に投与し、装填スピードを２０〜３０ｋｇ／時間（ｈｒ）にセットする。ミルを、約１．５気圧のベンチュリ窒素圧および４気圧の超微粉砕室圧で運転する。粒度減少については、超微粉砕として説明したようなグリブリドを作るのに順当に採用する程度にまでは進行させなかった。ミルの運転を止め、ミルから薬物を取出す。レーザー回折粒度分析法により、粒度減少グリブリドのサンプルを評価する。
【００３３】
以下に示す結果が得られる。
Ｄ２５％：５ミクロン
Ｄ５０％：９ミクロン
Ｄ７５％：２１ミクロン
注）ミルにおけるこのような粒度減少法は正常に、商業用の典型的な超微粉砕物質を生成するよう進行させる。商業上入手しうる超微粉砕サンプルを、粒度分析法で試験し、以下の結果を得た。
Ｄ２５％：２．８ミクロン
Ｄ５０％：４．５ミクロン
Ｄ７５％：７．３ミクロン
このため、本例の物質は、上記商業上入手しうる超微粉砕グリブリドサンプルとは異なる。
【００３４】
実施例２
以下に示す１単位グリブリド錠剤を製造する。
成分 ｍｇ／錠剤
マンニトール                                １５０．０
実施例１のグリブリド                            ５．０
クロスカルメロース・ナトリウム                  ６．２５
微結晶セルロース                              ７５．０
ポビドン                                      １２．５
ステアリン酸マグネシウム                ０．２〜２．５
【００３５】
上記グリブリドをクロスカルメロース・ナトリウムとブレンドし、該混合物をマンニトールとブレンドする。得られるブレンドを、適当量の精製水に溶解したポビドンを用いて湿式粗砕する。得られる粗砕物を適当な残水含有量になるまで乾燥し、微結晶セルロースと混合し、ステアリン酸マグネシウムとの混合により潤滑処理に付し、次いで打錠してそれぞれ５ｍｇのグリブリドを含有する錠剤を得る。
【００３６】
上記錠剤をインビトロ溶解法に付し、グリブリドが錠剤から放出する速度を測定する。錠剤を、ｐＨ６．４リン酸塩緩衝剤（加えて、１％ｗ／ｗのドデシル硫酸ナトリウム）の溶解媒体に入れ、櫂で５０ｒｐｍにて攪拌する。錠剤中の８０％の薬物が２０分以内に溶解するのが認められる。
【００３７】
実施例３
成分 ｍｇ／錠剤
マンニトール                                ２５０．０
実施例１のグリブリド                            ５．０
クロスカルメロース・ナトリウム                  ７．０
微結晶セルロース                              ２８．２５
ポビドン                                      １０．０
ステアリン酸マグネシウム                ０．６〜６．０
実施例２に記載の方法に類する方法を行って、１．２５ｍｇのグリブリドを含有する錠剤を得る。錠剤は必要に応じて、サイドベント式コーティングパンを用い、登録商標をもつフイルムコート組成物、たとえばＯＰＡＤＲＹをフイルムコートする。
【００３８】
実施例４
成分 ｍｇ／錠剤
ラクトース・モノ水和物                      ２５０．０
実施例１のグリブリド                            ５．０
クロスカルメロース・ナトリウム                  ７．０
微結晶セルロース                              ２８．２５
ポビドン                                      １０．０
ステアリン酸マグネシウム                ０．６〜６．０
実施例２に記載の方法に類する方法を行って、５．０ｍｇのグリブリドを含有する錠剤を得る。
【００３９】
実施例５
本発明のグリブリドは、ＩＩ型糖尿病の処置用の他の薬物と共配合することができる。これは患者にとって、その病気をコントロールするのに単一薬物療法が適当でないときに、複合薬物療法を採らざるを得ない場合の処置を容易にする。かかる作用物質としては、これらに限定されるものでないが、アカーボースもしくは他のグリコシダーゼ・インヒビター、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンもしくは他のチアゾリドンジオン化合物、ビグアニド化合物、たとえばメトホルミン・フマレート、レパグリニドおよび他の“アグニリド化合物”が挙げられる。
【００４０】
ロシグリタゾン・マレエートを用いる実施例：
成分 ｍｇ／錠剤
マンニトール                                ２５０．０
ロシグリタゾン・マレエート＊                     ２．６５
実施例１のグリブリド                            １．２５
クロスカルメロース・ナトリウム                  ７．０
微結晶セルロース                              ２８．２５
ポビドン                                      １０．０
ステアリン酸マグネシウム                ０．６〜６．０
注＊）  ２ｍｇのロシグリタゾンに相当
【００４１】
実施例２に記載の方法に類する方法により、２種の薬物を最初にクロスカルメロース・ナトリウムとブレンドし、次いで残りの成分を加えて、それぞれ１．２５ｍｇのグリブリドおよび２ｍｇのロシグリタゾン（マレエート塩として）を含有する錠剤を得る。
なお、当業者であれば、本発明の精神および技術的範囲から逸脱することなく、上述の具体例を適宜に改変しうることが理解されよう。