(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
pH3.5から6.5のトラネキサム酸含有組成物を皮膚に接触させてプラス極側からのイオントフォレーシス（Anodal IP）を施した後、アスコルビン酸含有組成物を前記皮膚に接触させてマイナス極側からのイオントフォレーシス(Cathodal IP)を施すことを特徴とする美容方法。
【請求項２】
前記Anodal IPを施した後、前記Cathodal IPを施す前に、前記皮膚を洗浄することを特徴とする請求項１記載の美容方法。
【請求項３】
美白方法であることを特徴とする請求項１または２記載の美容方法。
【請求項４】
イオントフォレーシス用キットであって、pH3.5から6.5のトラネキサム酸含有組成物と、アスコルビン酸含有組成物とを含み、前記トラネキサム酸含有組成物を皮膚に接触させてAnodal IPを施した後、前記アスコルビン酸含有組成物を前記皮膚に接触させてCathodal IPを施すことを特徴とするキット。
【請求項５】
イオン導入器をさらに含むことを特徴とする請求項４記載のキット。
【請求項６】
美白用美容キットであることを特徴とする請求項４または５記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオントフォレーシスを利用した美容方法およびイオントフォレーシス用キットに関するものである。より詳細には、トラネキサム酸とアスコルビン酸のイオントフォレーシスの連続施術による美容方法、ならびにそのためのキットに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来より、歯科、眼科、泌尿器科等の医療分野で、有効成分の経皮または粘膜吸収を促進させるためにイオントフォレーシス（イオン導入）の技術が利用されている。イオントフォレーシスとは、肌に比較的低い電流（例えば10V、0.5mA/cm2程度）を数分から数時間適用することで、本来皮膚透過性が低い水溶性薬物やペプチド性物質等の経皮送達を促進させる手法である。例えば、水溶性ステロイド（特許文献１）、および局所麻酔剤としてのリドカイン塩（特許文献２）などについてイオントフォレーシスによる投与が報告されている。
【０００３】
近年、美容業界でも美容皮膚クリニックやエステ等において、水溶性薬物、特にビタミンCまたはその誘導体（アスコルビン酸またはその誘導体）のイオントフォレーシスが行われるようになった。ビタミンCは粉末を単に水に溶かすだけでマイナスに荷電するため、マイナス極側からのイオントフォレーシスによってその経皮送達を高めることができる。ビタミンCには、美白効果や、ニキビ、シミ、シワ、皮膚の老化等を防止する効果があり、したがって、ビタミンCのイオントフォレーシスによってより高い美白効果や肌質改善効果をもたらすことが期待されている。しかしながら、従来のビタミンCのみの施術ではその施術効果は十分ではなく、より高い美白および肌質改善効果をもたらすことが求められていた。
【０００４】
トラネキサム酸およびその誘導体は抗プラスミン剤として一般に用いられており、化粧品用途でも、美白作用および抗肌荒れ作用等を有するとして各種外用剤等に配合されているが、外用塗布では経皮吸収されにくいという問題があった。したがって、トラネキサム酸の経皮送達を高めることが強く望まれていたが、トラネキサム酸は両性化合物であり、通常化粧料等で用いられる水溶液の中性pH領域（約7.3〜7.8）では見かけ上ほとんど解離しておらず、また、ビタミンCについて行われているようにトラネキサム酸を単に水に溶解させたのではほとんど電流が流れないため、これまで、イオントフォレーシスによりトラネキサム酸の経皮送達を高めることについては全く報告されていない。
【特許文献１】国際公開第９６／０１１０３４号パンフレット
【特許文献２】特開平１０−３１６５９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記のような事情に鑑み、より高い美白および肌質改善効果をもたらすことができるイオントフォレーシスの施術方法、ならびにそのためのキットを提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
トラネキサム酸はカルボキシル基とアミノ基とを有する両性化合物であり単に水に溶解させただけではほとんど解離しておらずイオン導入することはできなかったが、本発明者は、トラネキサム酸含有組成物のpHを3.5から6.5の弱酸性にしてトラネキサム酸をプラスに荷電させてプラス極側からイオン導入することによってトラネキサム酸の経皮送達を顕著に高め得ることを見出し、トラネキサム酸のイオントフォレーシスに初めて成功した。
【０００７】
本発明は、従来のビタミンCまたはその誘導体（アスコルビン酸またはその誘導体、以下アスコルビン酸と称する）のマイナス極側からのイオントフォレーシス（以下Cathodal IPと称する）と、トラネキサム酸のプラス極側からのイオントフォレーシス（以下Anodal IPと称する）との連続イオントフォレーシス施術において、その施術順序が薬剤の皮内動態および施術効果に重大な影響を及ぼし、トラネキサム酸のAnodal IPを施した後アスコルビン酸のCathodal IPを施すことによって、その逆の順序または単独でイオントフォレーシスを行うよりも顕著に高い施術効果をもたらし得ることの発見に基づくものである。アスコルビン酸のCathodal IPの前にトラネキサム酸のAnodal IPを施すことによって、トラネキサム酸の経皮送達を高め得るのみならず、アスコルビン酸の皮内濃度をアスコルビン酸のCathodal IP単独よりも顕著に高めることができ、上記の施術順序で連続施術することによって相乗的効果をもたらすことができる。一方、逆の施術順序、すなわちアスコルビン酸のCathodal IPの後トラネキサム酸のAnodal IPを施した場合、先に皮内に導入されたアスコルビン酸がその後のトラネキサム酸のAnodal IPによる力の影響を受けてアスコルビン酸の皮内濃度が顕著に低下して、アスコルビン酸のCathodal IPを単独で行うよりも施術効果が低くなる。
【０００８】
従来のイオントフォレーシスの連続施術として、ビタミンCのイオントフォレーシスと、保湿効果や若返り効果を有するとされるプラセンタ（ヒト胎盤抽出物）のイオントフォレーシスの組合せが知られているが、これまで連続施術における施術順序が薬剤の皮内動態や施術効果にどのように影響するかについては全く報告されていない。
【０００９】
本発明の美容方法は、pH3.5から6.5のトラネキサム酸含有組成物を皮膚に接触させてAnodal IPを施した後、アスコルビン酸含有組成物を前記皮膚に接触させてCathodal IPを施すことを特徴とする。
【００１０】
本発明の美容方法において、トラネキサム酸のAnodal IP後、すぐに電極を換えてその上からアスコルビン酸のCathodal IPを施してもよいが、イオン導入効果の観点から、トラネキサム酸のAnodal IPの後、アスコルビン酸のCathodal IPを施す前に、皮膚を洗浄して皮膚上のトラネキサム酸含有組成物を除去することが好ましい。
【００１１】
本発明の美容方法は、限定はされないが例えば美白方法である。
【００１２】
また、本発明のイオントフォレーシス用キットは、pH3.5から6.5のトラネキサム酸含有組成物と、アスコルビン酸含有組成物とを含み、前記トラネキサム酸含有組成物を皮膚に接触させてAnodal IPを施した後、前記アスコルビン酸含有組成物を前記皮膚に接触させてCathodal IPを施すことを特徴とする。
【００１３】
本発明のキットは、イオン導入器をさらに含んでいてよく、限定はされないが、例えば美白用美容キットとすることができる。
【００１４】
本明細書において、「Anodal IP」とは、組成物を接触させた皮膚にプラス電極を当てて（すなわちプラス極を導入極として）イオン導入することを意味する。また、「Cathodal IP」とは、組成物を接触させた皮膚にマイナス電極を当てて（すなわちマイナス極を導入極として）イオン導入することを意味する。
【発明の効果】
【００１５】
アスコルビン酸のCathodal IPの前にトラネキサム酸のAnodal IPを施すことによって、トラネキサム酸の経皮送達を高め得るのみならず、アスコルビン酸の経皮送達をアスコルビン酸のCathodal IP単独よりも顕著に高めることができる。したがって、本発明は、上記の施術順序でトラネキサム酸のAnodal IPとアスコルビン酸のCathodal IPを連続施術することによって相乗的効果をもたらすことができ、短期間で効率的に高い美白および肌荒れ防止または改善効果をもたらすことが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明で用いるトラネキサム酸含有組成物のpHは、pH3.5から6.5の弱酸性である。pHが3.5より低いと皮膚に接触させた際に刺激が強過ぎ、またpHが6.5より高いとトラネキサム酸が十分解離しない。より好ましくは、pH4.5から5.5であり、最も好ましくは約pH5である。
例えばクエン酸、乳酸、酢酸等の有機酸、および／または塩酸等の無機酸等、任意の酸を単独でまたは2種以上を組み合わせて配合して、本発明の組成物のpHを上述したような所望のpHに調整することができる。pH安定性、安全性およびイオン導入効果の観点から、クエン酸、乳酸および酢酸などの有機酸をpH調整剤として用いることが好ましく、特にクエン酸が最も好ましい。酸の配合量は所望のpHを達成できる量であり、用いる酸の種類やトラネキサム酸の配合量等によって異なり限定はされないが、例えばトラネキサム酸2.0質量%に対してクエン酸を用いる場合、通常0.1から0.5質量％であり、より好ましくは0.3から0.5質量％である。クエン酸等の有機酸の配合量が0.5質量％を超えると、トラネキサム酸の経皮送達が低下する傾向があり、また0.1質量％未満であると、そのpH安定性が悪い場合がある。
【００１７】
本明細書において、トラネキサム酸には薬学上許容されるその塩が含まれる。そのようなトラネキサム酸塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩、カリウム塩等の金属塩や硫酸塩、塩酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
トラネキサム酸の含有量は、特に限定はされないが、組成物全量に対して、好ましくは0.1質量％〜10.0質量％であり、より好ましくは0.5質量％〜5質量％であり、さらに好ましくは1質量％〜3質量％である。0.1質量％未満の配合量では、十分な美白または抗肌荒れ効果をもたらすことができない場合があり、また、組成物中10.0質量％を越えて配合しても、配合量の増加に見合った効果の増強が見られなくなり好ましくない。
【００１９】
本明細書において、アスコルビン酸には薬学上許容されるその誘導体および塩が含まれる。アスコルビン酸誘導体として、例えばアスコルビン酸リン酸、アスコルビン酸2グルコシド、3-O-エチルアスコルビン酸または2-O-エチルアスコルビン酸等のエチルアスコルビン酸（ビタミンCエチル）等が挙げられ、また塩としては、例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩、カリウム塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。安定性に優れていることから、例えばアスコルビン酸リン酸ナトリウムやアスコルビン酸リン酸マグネシウム等のアスコルビン酸リン酸塩を用いることが好ましい。
【００２０】
アスコルビン酸の含有量は、特に限定はされないが、組成物全量に対して、好ましくは0.1質量％〜10.0質量％であり、より好ましくは1質量％〜9質量％であり、さらに好ましくは3質量％〜8質量％である。0.1質量％未満の配合量では、十分な美白または抗肌荒れ効果をもたらすことができない場合があり、また組成物中10.0質量％を越えて配合すると配合量の増加に見合った効果の増強が見られないばかりか肌への刺激が強くなり好ましくない。
【００２１】
アスコルビン酸含有組成物のpHは、アスコルビン酸が解離してマイナスに荷電するものであれば特に限定されないが、肌への刺激の観点から好ましくはpH3.5から10.5であり、より好ましくはpH4から10である。
【００２２】
本発明で用いるトラネキサム酸含有組成物およびアスコルビン酸含有組成物は、限定はされないが、例えば、水溶液、ゲル状水溶液、水含有成型ゲル剤、ゲル状軟膏、水含有成型ゲルを担持したシート状製剤、あるいはスクワランやエステル油などの油分を含むO/Wエマルションなどの任意の形態で提供される。
【００２３】
さらに、それら組成物は、上述した構成成分の他に、水溶液、ゲル剤やエマルション等の目的とする剤形において通常用いられている他の任意の成分を必要に応じて適宜配合することができる。そのような成分として、特に限定はされないが、例えば、保湿剤、増粘剤、アルコールなどの有機溶媒等が挙げられる。
【００２４】
保湿剤としては、例えば、グリセリン、ジグリセリン、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール、フルクトース、マンノース、エリスリトール、トレハロース、キシリトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸等が挙げられる。
【００２５】
また増粘剤としては、アラビアガム、カラギーナン、カラヤガム、トラガカントガム、キャロブガム、クインスシード（マルメロ）、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン酸ナトリウム、アラギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、CMC、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、PVA、PVM、PVP、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ローカストビーンガム、グアガム、タマリントガム、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、キサンタンガム、寒天、ベントナイト、ヘクトライト、ケイ酸AlMg（ビーガム）、ラポナイト等が挙げられる。
【００２６】
有機溶媒としては、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられる。
【００２７】
さらに、例えばフェノキシエタノール、パラベン等の防腐剤や、例えばブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、フィチン等の酸化防止剤、さらには、必要に応じて、上述した酸または塩基性物質以外の緩衝剤またはｐＨ調整剤等を配合してもよいが、安全性の観点から防腐剤や酸化防止剤等を含有しないことが好ましい。
【００２８】
また、塩を配合することもできるが、トラネキサム酸のAnodal IPではNa+、K+などの陽イオンが、またアスコルビン酸のCathodal IPではCl-などの陰イオンが、競合イオンとなるため、例えばNaCl等の塩の配合量は、0.5質量％以下であることが好ましく、より好ましくは0.1質量％以下である。
【００２９】
本発明の美容方法において、組成物を皮膚に接触させる方法は、組成物中のトラネキサム酸またはアスコルビン酸を経皮送達できるものであればいかなる方法を採用してもよい。例えば水溶液またはゲル状製剤またはO/Wエマルションを直接皮膚に塗布したり、あるいは例えばガーゼ等に組成物を含浸させて皮膚に適用してもよい。また、シート状の組成物を皮膚に直接貼り付けてもよい。あるいはイオントフォレーシス装置の電極構造体に一体化した薬剤貯蔵部に組成物を含ませてパッドやイオン交換膜等を介して皮膚に接触させてもよい。その適用部位も特に限定されず、顔、腕、背部、足、胸部等、体のいかなる皮膚であってもよい。
【００３０】
組成物を接触させた皮膚にプラス電極またはマイナス電極を当てて、イオントフォレーシス（Anodal IPまたはCathodal IP）を施す。イオントフォレーシスの手法、装置、電圧の印加条件等は、通常用いられている任意のものを用いることができる。
【００３１】
例えば、電極としては、白金、カーボン、銀、塩化銀電極などを用いることができ、通電方法も直接型、パルス型、パルス脱分極型など任意の方法でよい。
【００３２】
また電流密度も限定されないが、好ましくは0.001〜0.5mA/cm2であり、より好ましくは0.01〜0.4mA/cm2であり、さらに好ましくは0.05〜0.3mA/cm2である。0.001mA/cm2未満であると経皮送達促進効果が十分得られない場合があり、また0.5mA/cm2を超えると皮膚刺激性を示す場合がある。
【００３３】
Anodal IPおよびCathodal IPの施術時間も特に限定されないが、１施術当り、通常0.5〜60分であり、より好ましくは1〜30分である。Anodal IPとCathodal IPの施術時間は同じであっても異なっていてもよい。
【００３４】
本発明の美容方法において、トラネキサム含有組成物を皮膚に接触させてAnodal IPを施した後、すぐに電極を換えてその上からアスコルビン酸含有組成物を接触させてCathodal IPを施してもよいが、イオン導入効果の観点から、トラネキサム酸のAnodal IPの後、アスコルビン酸のCathodal IPを施す前に、皮膚を洗浄して皮膚上のトラネキサム酸含有組成物を除去することが好ましい。尚、皮膚を洗浄する方法や手段は特に限定されず、例えば単に皮膚を布やウェットティッシュ等で拭いて皮膚上の組成物を除去してもよく、あるいは水または洗剤等で洗浄してもよい。
【００３５】
トラネキサム酸のAnodal IPの施術とアスコルビン酸のCathodal IP施術との間隔は、本発明の効果を達成できる限り特に限定はされないが、通常15分以内であり、より好ましくは10分以内である。
【００３６】
本発明の美容方法は、単独で行ってもよいし、あるいは他の任意の美容方法と組み合わせてもよい。例えば、α−ヒドロキシ酸、トリクロロ酢酸、サリチル酸、またはフェノール等の化学物質を皮膚に塗布して皮膚表層部を一定の深さで剥離させるケミカルピーリング施術後の皮膚に本発明の美容方法を適用することによって、ケミカルピーリングによる乾燥、炎症、肌荒れ等を効果的に軽減することができ、また相乗的な美白および美肌効果をもたらすことができる。
【００３７】
本発明のイオントフォレーシス用キットは、上記のトラネキサム酸含有組成物およびアスコルビン酸含有組成物の他に、イオン導入器をさらに含んでいてよい。イオン導入剤とイオン導入器とをセットにすることによって、施術がより簡便になり、例えば自宅での施術も可能となる。本明細書において「イオン導入器」は、プラス極とマイナス極の電極を介して皮膚に0.001〜0.5mA/cm2程度の微弱電流を流し得るものであれば特に限定されず、通常イオントフォレーシスで用いられている任意のものを用いることができる。また、より手軽かつ簡便に微弱電流を皮膚に適用できることから、シート型の微小電池をパッチシートに埋め込んだものを本発明において用いてもよい。例えば、3Vの電池を組み込んだパッチシートを、電極を被覆するハイドロゲルを介して単に皮膚に貼り付けるのみで微弱電流を与えることができ、貼り付ける電極の位置を入れかえることによって、Anodal IPとCathodal IPを切りかえることができ、また、シートを剥がすことによって簡単に処理を中止できる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００３９】
１．in vitro皮膚透過実験での施術順序の検討
イオントフォレーシスにおいて皮膚等に電極を当てて微弱な電流を流すと、電流によって形成される電場での同種電荷の電気反発(electro-repulsion)による力と、負に帯電している角層に吸着している陽イオンがマイナス極に引かれる際に生じるプラス極からマイナス極側への水の流れによる電気浸透流(electro-osmosis)による力によって、成分の経皮送達がもたらされると考えられている。図１に、イオントフォレーシスによる経皮送達の機序の概略を図示する。
【００４０】
トラネキサム酸は弱酸性(pH3.5から6.5)でプラスに荷電してAnodal IPによってイオン導入され、一方アスコルビン酸はCathodal IPによってイオン導入される。したがって、トラネキサム酸とアスコルビン酸のイオン導入を連続して行う場合、先にイオン導入によって皮膚に浸透した薬剤はその直後に逆の電場をかけられることによりさまざまな力を受けることが予想され、それによって皮内動態も変化すると考えられた。そこでまず、トラネキサム酸のAnodal IPとアスコルビン酸のCathodal IPとの連続施術における導入順序（施術順序）が薬剤の皮内動態にどのような影響を及ぼすかをin vitro皮膚透過実験において検討した。
【００４１】
トラネキサム酸（trans-4-Aminomethylcyclohexane-carboxylic acid：以下TAと略す）（第一製薬株式会社）およびアスコルビン酸リン酸ナトリウム（Sodium ascorbyl-2-phosphate：以下APSと略す）（昭和電工株式会社）を用い、表１に示す処方でトラネキサム酸含有組成物（TA製剤）およびアスコルビン酸含有組成物（APS製剤）を調製した。配合量はいずれも組成物全量に対する質量％で表す：
【表１】
0004768404.tif 000002
【００４２】
実験方法
in vitro 皮膚透過実験
in vitro経皮透過実験は、垂直型セル（フランツセル）を用いて実施した。ヘアレスマウス皮膚（星野試験動物飼育所）をフランツセルに装着し、角層に面したドナー側には薬物配合製剤3mlを添加し、真皮に面したレシーバー側にはリン酸緩衝生理食塩水（PBS、pH7.5）（タカラバイオ株式会社）を7.5ml満たした。ファンクションジェネレーター（FG273；KENWOOD製）を電源として、Ag/AgCl電極を組み込み、0.28mA/cm2になるようにデジタルマルチメーターで確認しながら実験を行った。図２に、in vitro皮膚透過実験の概略を示す。また以下の表２に実験スケジュールを示す：
【表２】
0004768404.tif 000003
【００４３】
プラス極を導入極とする場合（Anodal IP）は、ドナー液側にAg電極、レシーバー液側にAgCl電極を用い、逆にマイナス極を導入極とする場合（Cathodal IP）は、ドナー液側にAgCl電極、レシーバー液側にAg電極を用いて、0.28mA/cm2で30分間電流を流した。TA→APSでは、TA製剤のAnodal IPを30分間行った後、ドナー溶液を除去し、PBSで3回洗浄した後、APS製剤のCathodal IPを30分間行った。APS→TAではその逆、すなわち、APS製剤のCathodal IPを30分間行った後、ドナー溶液を除去し、PBSで3回洗浄した後、TA製剤のAnodal IPを30分間行った。レシーバー溶液を10分ごとに30分までサンプリングし、それぞれの累積透過量を求めた。さらに、実験終了後皮膚を採取し、熱剥離法により角層および表皮（角層表皮）と真皮の2層に分離し、イオン交換水にて37℃で16時間抽出し、各々の層におけるAPSおよびTAの皮膚中濃度を、CAPCELL PAKでHPLC測定し、質量分析装置(MS)で分析した。
【００４４】
APSおよびTAの累積透過量の結果を図３に示す。
【００４５】
TAのAnodal IPの後APSのCathodal IPを30分間行った場合（TA→APS）と、APSのCathodal IPの後TAのAnodal IPを行った場合（APS→TA）で、APSの累積透過量（上段）は、導入の順序によらずほぼ同じような傾きで増加し、導入開始30分後の値もほぼ同一であったが、APS→TAの順序で導入した際、APSのCathodal IP中止後10分程度のラグタイム後フラットにならないで上に凸となるような挙動を示した。
【００４６】
一方、TAの累積透過量（下段）は、APS→TAの順序でもTA→APSの順序でもほぼ同じような傾きで増加し、導入開始30分後の値もほぼ同一であり、さらにTA→APSの順序で導入した際のTAの挙動は、TAのAnodal IP中止後10分程度のラグタイムを経てその後フラットになる挙動を示した。
【００４７】
図示はしていないが、通常イオン導入の通電をOFFにすると、OFFにしてから10分程度は同じ拡散性を持って薬物の透過が認められるが、その後は透過がストップし、フラットな傾きを取ることがわかっている。したがって、TA→APSの順序で導入した場合先に導入されたTAはその後のAPSのCathodal IPの力の影響をあまり受けないのに対し、APS→TAの順序で導入した場合、先に導入されたAPSがその後のTAのAnodal IPによる力、特に電気浸透流(electro-osmosis)の力に大きく影響を受け、皮膚中のAPSがレシーバー溶液に押し出されたため一時的に累積透過量が増大し、APSの累積透過量が10分間のラグタイム後フラットにならないで上に凸となるような挙動を示したと考えられる。
【００４８】
皮内濃度（角層表皮濃度および真皮濃度）の結果を図４に示す。
【００４９】
APSの角層表皮濃度は、TA→APSでは2.5μg/cm2であったのに対し、APS→TAでは0.11μg/cm2であり（真皮濃度も同様の傾向を示す）、APSの皮内濃度は導入順序に極めて大きな影響を受けることがわかった。図示していないが、APSを単に塗布するのみで電流を流さないpassive系での30分後の角層表皮濃度は約0.4μg/cm2であり、APSのCathodal IPの後TAのAnodal IPを行うとAPSの角層表皮濃度（0.11μg/ cm2）はpassive系よりも低下した。上述したように、先に導入されたAPSがその後のTAのAnodal IPによる力、特に電気浸透流(electro-osmosis)の力の影響を受けて、皮膚中のAPSがレシーバー溶液に押し出されたため、APSが皮膚外へ排出されてAPSの皮内濃度がpassiveでの皮内濃度よりも低くなったと考えられる。さらに、APSのCathodal IP単独での角層表皮濃度は1.5μg/cm2である（図示省略）のに対して、TA→APSでのAPSの角層表皮濃度は2.5μg/cm2であり、APSのCathodal IPの前にTAのAnodal IPを行うことによって、APSのCathodal IPのみ行うよりもAPSの皮内濃度が顕著に高められた。
【００５０】
一方、TAの角層濃度は、TA→APSでは2μg/cm2であり、APS→TAでは3μg/cm2であり、その差は約1.5倍程度に留まり（真皮濃度も同様の傾向を示す）、TAの皮内濃度は導入順序にあまり影響を受けなかった。
【００５１】
上記の結果から、アスコルビン酸のCathodal IPと、トラネキサム酸のAnodal IPとの連続イオントフォレーシス施術において、その施術順序が薬剤、特にアスコルビン酸の皮内動態に重大な影響を及ぼし、トラネキサム酸のAnodal IPの後アスコルビン酸のCathodal IPを施すことが重要であることが示唆された。さらに、アスコルビン酸のCathodal IPの前にトラネキサム酸のAnodal IPを施すことによって、アスコルビン酸の皮内濃度がアスコルビン酸のCathodal IP単独の場合と比較して顕著に高められ、上記の施術順序でトラネキサム酸のAnodal IPとアスコルビン酸のCathodal IPを連続施術することによって相乗的効果をもたらし得ることが示唆された。
【００５２】
２．in vivoモデルでの連続施術による施術効果の検討
次に、トラネキサム酸のAnodal IPとアスコルビン酸のCathodal IPの連続施術による施術効果についてin vivo 実験で検討した。
【００５３】
トラネキサム酸（trans-4-Aminomethylcyclohexane-carboxylic acid：以下TAと略す）（第一製薬株式会社）およびアスコルビン酸リン酸ナトリウム（Sodium ascorbyl-2-phosphate：以下APSと略す）（昭和電工株式会社）を用い、上記の表１と同じ処方でトラネキサム酸含有組成物（TA製剤） およびアスコルビン酸含有組成物（APS製剤）を調製した。
【００５４】
実験方法
in vivo 実験
毛がりした背部を8―メトキシプソラレン（8-Methoxypsoralen）処理してUVを照射したWiser Maple系モルモットの黒化させた背部皮膚に、各試料を含ませたコットンを塗布し、ビタリオンII（インディバジャパン社製）を用いて所定の電極側からイオントフォレーシスを施した。表３に実験スケジュールを示す：
【表３】
0004768404.tif 000004
【００５５】
blankでは試料で全く処置しなかった。APS(passive)ではAPSを塗布して電流を流さないで3分間放置し、またAPS(IP)ではAPSを塗布してCathodal IPを3分間施した。TA→APSではTAのAnodal IPを3分間施した後APSのCathodal IPを3分間施し、逆にAPS→TAではAPSのCathodal IPを3分間施した後TAのAnodal IPを3分間施した。連続施術の場合は、最初の施術の後、試料をティッシュで拭き取って除去した（約1分間）後、次の施術を実施した。各スケジュールで１日１回、7週間連続で施術を行い、皮膚を測色計（メキサメーター）で計測し、施術開始前の測定値から施術開始後の測定値を引いた値を脱色効果（施術効果）として表した。
【００５６】
39日目の皮膚の脱色効果を図５に示す。TAのAnodal IPの後APSのCathodal IPを連続施術（TA→APS）すると、通常美容クリニック等で行われているAPSのCathodal IP単独での施術（APS(IP)）と比較して顕著に高い脱色効果を示した。一方、逆の順序での連続施術(APS→TA)による脱色効果は、APSのCathodal IP単独による脱色効果よりも低かった。上述したように、先に皮内に導入されたAPSがその後のTAのAnodal IPによる力の影響を受けて皮膚深部に排出されたためと考えられる。
【００５７】
上記の結果から、トラネキサム酸のAnodal IPとアスコルビン酸のCathodal IPとの連続イオントフォレーシス施術において、その施術順序が施術効果に重大な影響を及ぼし、トラネキサム酸のAnodal IPを施した後アスコルビン酸のCathodal IPを施すことによって相乗的効果がもたらされ、従来のアスコルビン酸のCathodal IP単独での施術よりも顕著に高い施術効果、特に美白効果をもたし得ることが示唆された。
【００５８】
以下に、本発明の美容方法またはイオントフォレーシス用キットにおいて用いられるトラネキサム酸含有組成物およびアスコルビン酸含有組成物の処方例を示す。尚、配合量は全て組成物全量に対する質量％で表す。本発明において下記の処方のトラネキサム酸含有組成物およびアスコルビン酸含有組成物を任意に組み合わせて用いることができる。
【００５９】
トラネキサム酸含有組成物（処方例１）
配合成分                          配合量（質量％）
イオン交換水                          ９７．６
トラネキサム酸                          ２．０
クエン酸（食品）                        ０．４    
ｐＨ                                    ４．９
トラネキサム酸含有組成物（処方例２）
配合成分                          配合量（質量％）
イオン交換水                          ８７．１
トラネキサム酸                          ２．０
クエン酸（食品）                        ０．４
アルキレンオキシド誘導体              １０．０
フェノキシエタノール                    ０．５    
ｐＨ                                    ５．１
トラネキサム酸含有組成物（処方例３）
配合成分                          配合量（質量％）
イオン交換水                          ８７．１
トラネキサム酸                          ２．０
クエン酸（食品）                        ０．４
グリセリン                            １０．０
フェノキシエタノール                    ０．５    
ｐＨ                                    ５．０
トラネキサム酸含有組成物（処方例４）
配合成分                          配合量（質量％）
イオン交換水                          ８７．１
トラネキサム酸                          ２．０
クエン酸（食品）                        ０．４
１，３−ブチレングリコール            １０．０
フェノキシエタノール                    ０．５    
ｐＨ                                    ５．１
トラネキサム酸含有組成物（処方例５）
配合成分                          配合量（質量％）
イオン交換水                          ８７．１
トラネキサム酸                          ２．０
クエン酸（食品）                        ０．４
エタノール                            １０．０
フェノキシエタノール                    ０．５    
ｐＨ                                    ５．２
アスコルビン酸含有組成物（処方例１）
配合成分                          配合量（質量％）
イオン交換水                          ８６．７
アスコルビン酸                          ２．０
ＫＯＨ（試薬）                          ０．８
アルキレンオキシド誘導体              １０．０  
フェノキシエタノール                    ０．５    
ｐＨ                                    ６．１  
アスコルビン酸含有組成物（処方例２）
配合成分                          配合量（質量％）
イオン交換水                          ８１．０
アスコルビン酸リン酸ナトリウム          ８．０
クエン酸                                ０．５
グリセリン                            １０．０
フェノキシエタノール                    ０．５    
ｐＨ                                    ８．０
アスコルビン酸含有組成物（処方例３）
配合成分                          配合量（質量％）
イオン交換水                          ８７．１  
アスコルビン酸グルコシド                ２．０
ＫＯＨ（試薬）                          ０．４
１，３−ブチレングリコール            １０．０
フェノキシエタノール                    ０．５    
ｐＨ                                    ６．５
アスコルビン酸含有組成物（処方例４）
配合成分                        配合量（質量％）  
イオン交換水                          ８７．４７
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸            ２．０
クエン酸Ｎａ                            ０．０３
エタノール                            １０．０
フェノキシエタノール                    ０．５    
ｐＨ                                    ４．５
【００６０】
上記処方例のトラネキサム酸含有組成物のAnodal IPを施した後、アスコルビン酸含有組成物のCathodal IPを施すことによって、高い美白および肌荒れ防止または改善効果をもたらすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】イオントフォレーシスによる経皮送達の機序の概略図
【図２】in vitro経皮送達実験の概略図
【図３】アスコルビン酸およびトラネキサム酸の累積透過量に対する施術順序の影響を示すグラフ
【図４】アスコルビン酸およびトラネキサム酸の皮内濃度に対する施術順序の影響を示すグラフ
【図５】in vivo実験でのトラネキサム酸のAnodal IPとアスコルビン酸のCathodal IPの連続施術による施術効果を示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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