(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートの無水物の形態および水和物の形態から選択される化合物。
【請求項２】
前記化合物が、Ｎ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートの無水物の形態である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、Ｘ線粉末回折パターンにおいて下記のピークを特徴とする多形Ａである請求項２に記載の化合物：
【表１】
0004652569.tif 000007
【請求項４】
前記化合物が、Ｘ線粉末回折パターンにおいて下記のピークを特徴とする多形Ｂである請求項２に記載の化合物：
【表２】
0004652569.tif 000008
【請求項５】
前記化合物が、Ｘ線粉末回折パターンにおいて下記のピークを特徴とする多形Ｃである請求項２に記載の化合物：
【表３】
0004652569.tif 000009
【請求項６】
前記化合物が、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート・一水和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
哺乳類における高増殖性疾患の治療のための薬剤組成物であって、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャリアを含有する薬剤組成物。
【請求項８】
前記高増殖性疾患が、脳癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌又は腎臓癌、卵巣癌、前立線癌、大腸癌、食道癌、婦人科系の癌及び甲状腺癌から選択される癌である請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗ホルモン剤及び抗男性ホルモン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、哺乳類における高増殖性疾患の治療のための薬剤組成物。
【請求項１０】
化合物が本質的に多形Ａ結晶形態である、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
化合物が本質的に多形Ｂ結晶形態である、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
化合物が本質的に多形Ｃ結晶形態である、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
化合物を薬学的に受容可能なキャリアと混ぜることを含む、請求項７に記載の薬剤組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
本発明は、新規無水物及び水和物の形態にあるＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートに関する。これらの化合物は、哺乳類において、癌のような高増殖性疾患の治療に有用である。
【０００２】
米国特許出願第08/653,788号（これは１９９６年５月２８日に出願され、本明細書の一部をなす参照として、本明細書に組み込まれている）は、[６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−キナゾリン−４−イル]−（３−エチニルフェニル）アミン塩酸塩に関し、該特許出願は、該化合物が上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のようなｅｒｂＢ類の癌遺伝子及びプロト癌遺伝子のチロシンキナーゼタンパク質の阻害剤であり、従って哺乳類において、癌のような増殖性疾患の治療に有用であることを開示している。同様に、本発明のメシレート化合物は、増殖性疾患の治療に有用であり、また上述の塩酸塩化合物よりも、明確な利点を有する。１つの利点は、本発明の化合物が、上述の塩酸塩化合物よりも水性組成物により溶け易いことであり、従って、本発明の化合物は、非経口の投与方法に従って容易に輸送されることである。
【０００３】
【発明の概要】
本発明は、無水物及び水和物の形態にあるＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートに関する。
【０００４】
本発明の特定の態様は、無水物の形態にあるＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートを含む。特に、該無水物の形態は、以下に示すＸ線粉回折パターンを有する多形Ａ、Ｂ及びＣを含む。
【０００５】
本発明の別の特定な態様において、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート・一水和物を含む。
【０００６】
また本発明は、治療に有効な量のＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、哺乳類における高増殖性疾患の治療のための薬剤組成物に関する。ある態様において、該薬剤組成物は、脳癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎癌（腎臓癌のような）、卵巣癌、前立線癌、大腸癌、食道癌、婦人科系の癌及び甲状腺癌のような癌の治療用である。別の態様において、該薬剤組成物は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）又は前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））のような非癌性高増殖性疾患の治療用である。
【０００７】
また本発明は、治療に有効な量のＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、哺乳類における膵臓炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病を引き起こす腎臓疾患を含む）の治療のための薬剤組成物に関する。
【０００８】
また本発明は、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、哺乳類における未分化胚芽細胞着床(blastocyte implantation)の予防のための薬剤組成物に関する。
【０００９】
また本発明は、治療に有効な量のＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート及び薬学的に許容可能なキャリアを含む、哺乳類における脈管形成又は新脈管形成に関連する疾患の治療のための薬剤組成物に関する。ある態様において、該薬剤組成物は、腫瘍新脈管形成、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、アテローム硬化症、乾癬、エクセマ(excema)及び強皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、早熟網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポージ肉腫及び卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立線癌、結腸癌及び類表皮癌からなる群から選択される疾患の治療用である。
【００１０】
また本発明は、哺乳類における高増殖性疾患の治療方法に関し、該方法は、治療に有効な量のＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートを該哺乳類に投与することを含む。ある態様において、該方法は、脳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立線癌、大腸癌、肺癌、腎癌（腎臓癌のような）、卵巣癌、婦人科系の癌及び甲状腺癌のような癌の治療方法に関する。別の態様において、該方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）又は前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））のような非癌性高増殖性疾患の治療に関する。
【００１１】
また本発明は、哺乳類における高増殖性疾患の治療方法に関し、該方法は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗ホルモン剤及び抗男性ホルモン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、治療に有効な量のＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートを該哺乳類に投与することを含む。
【００１２】
本発明の方法に従って、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートで治療される患者は、例えば、乾癬、ＢＰＨ、肺癌、骨組織癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び頸部の癌、皮膚若しくは眼内の黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科系の癌（例えば、子宮肉腫、ファローピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌又は外陰部癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺癌、上皮小体癌又は副腎癌）、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立線癌、慢性白血病若しくは急性白血病、小児期固形腫瘍、リンパ球のリンパ腫(lymphomas)、膀胱癌、腎臓癌及び尿管癌（例えば、腎細胞癌、腎盤癌）、又は中枢神経系の新生物（例えば、一次性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸(spinal axis)腫瘍、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫）を有すると診断された患者を含む。
【００１３】
【発明の詳細な記述】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートは、３つの異なる無水物の多形Ａ、Ｂ及びＣの形態並びに一水和物として存在することが見い出されている。３つの形態の関係を下記のスキームに例示する。
【００１４】
【化１】
0004652569.tif 000002
【００１５】
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン塩酸塩は、米国特許出願第08/653,788号（これは上述のように、１９９６年５月２８日に出願された）に記載されるように調製することが可能である。Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート・一水和物は、酢酸エチル及び水中で、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン塩酸塩を攪拌し、混合物を温度約６０〜７０℃に加温し、水酸化ナトリウムを添加して１０〜１１の範囲内にｐＨを調整し、酢酸エチルの有機相を分離させ、次に該有機相にメタンスルホン酸を添加し、メシレート・一水和物を得ることにより調製することが可能である。
【００１６】
多形Ａとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、酢酸エチル又はイソプロパノール中で、上述のように調製されるメシレート・一水和物を攪拌し、混合物を還流温度にて約１日間加熱し、次に外気温にまで冷却し、結晶化させることにより調製することが可能である。
【００１７】
多形Ｂとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、イソプロパノール中で該メシレート・一水和物を攪拌し、混合物を、約４５〜５５℃にて約５時間加熱することにより調製することが可能である。また多形Ｂとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、ジクロロメタン及び水中でＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン塩酸塩を攪拌し、有機相を分離させ、該有機相にイソプロパノールを添加し、該有機相にメタンスルホン酸を添加し、次に該メシレートの無水物の多形Ｂの種晶を添加し、多形Ｂの結晶化を行うことにより調製することが可能である。
【００１８】
多形Ｃとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、イソプロパノール中で、上述のように調製される多形Ｂを、温度約６０〜７０℃にて１８時間〜約３日間攪拌することで調製することが可能である。また多形Ｃとして特徴付けられる該メシレートの無水物は、酢酸エチル及び水中でＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン塩酸塩を攪拌し、混合物を水酸化ナトリウムで処理して約８〜９にｐＨを上昇させ、有機相を分離させ、該有機相にイソプロパノールを添加し、該有機相にメタンスルホン酸を添加し、該混合物を、約７０℃にて約１６時間加熱し、次に該混合物を冷却して、多形Ｃの結晶化を行うことにより調製することが可能である。
【００１９】
多形Ａ、Ｂ及びＣは、水で処理することにより一水和物に変換され得る。本発明の各メシレート化合物は、上述のＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン塩酸塩よりも、水性組成物により溶け易い。多形Ｃは、本質的に吸湿性であり、熱分解に対する抵抗力を有する。
【００２０】
多形Ａ、Ｂ及びＣは、下記のＸ線粉末回折パターンに見られる主要ピークを特徴とする。
【００２１】
【表４】
0004652569.tif 000003
【００２２】
【表５】
0004652569.tif 000004
【００２３】
【表６】
0004652569.tif 000005
【００２４】
【表７】
0004652569.tif 000006
【００２５】
本発明の化合物は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ｅｒｂＢ２、ＨＥＲ３、又はＨＥＲ４のようなｅｒｂＢ類の癌遺伝子及びプロト癌遺伝子のチロシンキナーゼタンパク質の強力な阻害剤であり、従って、その全てが哺乳類、特にヒトにおける抗高増殖性の薬剤（例えば、抗癌剤）として治療に使用される。また本発明の化合物は、新脈管形成及び／又は脈管形成の阻害剤である。特に、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、胸、胃、卵巣、大腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、頭部及び頸部の悪性腫瘍及び良性腫瘍、肝臓癌、肉腫、神経膠質母細胞腫、頭部及び頸部、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）及び前立腺の良性過形成（例えば、ＢＰＨ）のようなその他の増殖性の病気のような様々なヒトの高増殖性疾患の予防及び治療に有用である。本発明の化合物は、白血病及びリンパ系悪性疾患の範囲に対して活性を有し得る。
【００２６】
また本発明の化合物は、種々のチロシンキナーゼタンパク質に関連する異常発現リガンド／受容体の相互作用又は活性化又は信号伝達が関与する付加的疾患の治療に有用である。そのような疾患には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常機能、発現、活性化又は信号伝達が関与する、神経疾患、神経膠疾患、神経膠星状細胞疾患、視床下部疾患、腺疾患、マクロファージ疾患、上皮疾患、間質疾患又は胞胚腔疾患が含まれてもよい。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって抑制される確認済及び未確認のチロシンキナーゼの両方が関与する炎症性疾患、脈管形成疾患及び免疫性疾患において、治療学的な有用性を有することが可能である。
【００２７】
チロシンキナーゼ受容体（従って連続した増殖性応答（例えば、癌）の阻害における本発明の化合物のインビトロ活性は、以下の方法によって測定すればよい。
【００２８】
本発明の化合物のインビトロ活性は、上皮増殖因子受容体キナーゼによる外因性基質（例えば、Ｌｙｓ3−ガストリン又はポリＧｌｕＴｙｒ（４：１）ランダム共重合（I.Posnerら、J.Biol.Chem.267(29),20638〜47(1992年））のチロシン上でのリン酸化の阻害量について、対照物と試験化合物を比較することで測定することができる。酵素学における方法(Methods in Enzymology)、146、82〜88ページ（G.N.Gill,W.Weber,1987年）の手法に従って、A431細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)、Rockville、ＭＤ）からアフィニティ精製した可溶性ヒトＥＧＦ受容体（９６ｎｇ）を得、それをリン酸化緩衝液＋バナジン酸塩（ＰＢＶ：５０ｍＭ  ヘペス、ｐＨ７．４；１２５ｍＭ  ＮａＣｌ；２４ｍＭ  ＭｇＣｌ2；１００μＭ  オルソバナジン酸ナトリウム）のＥＧＦ（２μｇ／ｍｌ）とともに、ミクロ遠心(microfuge)チューブ内において、総容量１０μｌにて室温で２０〜３０分間、前インキュベートする。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させた試験化合物をＰＢＶ中で希釈し、その１０μｌをＥＧＦ受容体／ＥＧＦの混合物と混ぜ、３０℃にて１０〜３０分間インキュベートする。ＥＧＦｒ／ＥＧＦ混合物に、33Ｐ−ＡＴＰ／基質混合物（１２０μＭ  Ｌｙｓ3−ガストリン（アミノ酸の一文字コードの配列、ＫＫＫＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＬＤＦ）、５０ｍＭ  ヘペス(Hepes)  ｐＨ７．４、４０μＭ  ＡＴＰ、２μＣｉ  γ−[33Ｐ]−ＡＴＰ）２０μｌを添加することにより、リン酸化反応が開始され、室温にて２０分間インキュベートする。該反応は、停止溶液（０．５Ｍ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８；２ｍＭ  ＡＴＰ）１０μｌ及び２Ｎ  ＨＣｌ６μｌを添加することにより停止させる。該チューブを１４，０００ＲＰＭで、４℃にて１０分間遠心分離する。各チューブの上澄み液３５μｌを、２．５ｃｍ円形のホワットマンＰ８１ペーパー(Whatman P81 paper)の上にピペットで移し、一回の洗浄につき５％酢酸１リットルを用いてバルクを４回洗浄し、続いて風乾する。その結果、洗浄により遊離のＡＴＰを失い、ペーパーに基質が結合する。液体シンチレーションカウンターにより、組み込まれた[33Ｐ]を測定する。バックグラウンドとして、基質（例えば、Ｌｙｓ3−ガストリン）の非存在下で組み込んだものを全ての値から減じ、阻害のパーセントは、試験化合物を用いない対照物と比較して計算する。試験化合物の投与量範囲で実行されるそのような分析により、ＥＧＦＲキナーゼ活性のインビトロでの抑制における、おおよそのＩＣ50値の測定が可能である。
【００２９】
本発明の化合物の活性を測定する他の方法は、上記に参照される米国特許出願第08/653,786号に記載される。
【００３０】
本発明の化合物（これ以降、「活性化合物」と称す）の投与は、活性部位への化合物の輸送を可能にする何れかの方法により行われる。これらの方法には、経口投与、十二指腸内投与、非経口注射（静脈注射、皮下注射、筋肉内注射又は輸液を含む）、局部投与、及び直腸投与が含まれる。非経口投与がより好ましい。
【００３１】
投与される活性化合物量は、治療される患者、疾患又は症状の重度、投与速度及び処方する医師の判断に従うであろう。しかしながら、効果的な投薬は、一回量又は分割量において、一日に体重１ｋｇにつき約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトに関して、これは約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日の量であろう。ある場合には、前述の範囲の下限未満の投薬量で十分満足がいく可能性があり、一方、他の場合においては、よりいっそう大きい用量でも、そのようなより大きい用量をまず幾つかの低用量に分割し、これを一日かけて投与するようにすれば、如何なる有害な副作用も伴うことなく用いることができる。
【００３２】
活性化合物は、単独療法として使用されてもよく、又は１以上の他の抗腫瘍物質（例えば、ビンブラスチンのような有糸分裂阻害剤；シスプラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤；５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素、又は例えば、Ｎ−（５−[Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ]−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸のような欧州特許出願第239362号に開示されているより好ましい代謝拮抗物質の１つような代謝拮抗物質；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；アドリアマイシン及びブレオマイシンのようなインターカレート抗生物質；インターフェロンのような酵素；及び抗エストロゲン（例えば、Nolvadex（登録商標）（タモキシフェン））、又は抗男性ホルモン剤（例えば、Casodex（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））のような抗ホルモン剤を伴ってもよい。そのような複合療法は、個々の治療成分の同時投薬、連続投薬又は別々の投薬によって行えばよい。
【００３３】
薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、持続放出性製剤、溶液、懸濁液のような経口投与に適した形態にあってもよく、無菌性溶液、懸濁液若しくはエマルジョンのような非経口注射用であってもよく、軟膏若しくはクリームのような局部投与用であってもよく、又は坐薬のような直腸投与用であってもよい。薬剤組成物は、正確な投与量の一回投与に適した単位投薬形態であってもよい。薬剤組成物は、従来の薬学的キャリア又は賦形剤及び有効成分として本発明に従った化合物を含むであろう。さらに、それは他の医薬品又は薬剤、キャリア、補助薬等を含んでもよい。
【００３４】
典型的な非経口投与形態には、例えば水性プロピレングリコール又はブドウ糖溶液のような無菌水溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液が含まれる。望ましければ、そのような投薬形態は、適切に緩衝液で処理することが可能である。
【００３５】
適切な薬学的キャリアには、不活性な希釈剤または充填剤、水及び種々の有機溶媒が含まれる。望ましければ、薬剤組成物は、芳香剤、結合剤、賦形剤等のような追加の成分を含んでもよい。従って、経口投与において、クエン酸のような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、アルギン酸及びある一定の複合ケイ酸塩(complex silicates)のような種々の錠剤分解物質とともに、及びショ糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤とともに使用されてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は、錠剤化工程においてしばしば有用である。また、同様のタイプの固形組成物は、柔軟及び硬質に充填されたゼラチンカプセル内に用いられてもよい。従って、好ましい材料は乳糖(lactose or milk sugar)及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために、懸濁水溶液又はエリキシ剤が望ましい場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせのような希釈剤とともに、種々の甘味料又は香料、着色剤又は染料、及び望ましければ、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせてもよい。
【００３６】
特定量の活性化合物を有する種々の薬剤組成物の調製方法は、既知であるか、又は当業者にとって明確であろう。例えば、レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)（マック出版社(Mack Publishing Company)、イースター(Easter)、ＰＡ．）第１５版（１９７５年）を参照。
【００３７】
以下の例及び調製は、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法をさらに例示及び実証する。本発明の範囲は、以下の例及び調製の範囲によって、いかなる場合にも限定されないことが理解されるであろう。
【００３８】
【実施例】
例１：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート塩一水和物の調製
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン（１２．０ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を、機械的な攪拌によって混合し、６０〜７０℃に加温した。該攪拌混合物を、５０％水酸化ナトリウム水溶液（〜１４ｍＬ）で少しずつ処理し、水相のｐＨを、１０〜１１にした。該混合物を静置し、二つの透明な液体相に分離させた。水層を取り除き、透明な有機層残渣を加熱し、デーン・アンド・スターク(Dean and Stark)装置にて還流させ、残った水を共沸させて取り除いた。この方法において、有機層の容量は、約６０ｍＬ分減少した。熱い有機溶液を攪拌し、メタンスルホン酸（２．２ｍＬ、３３．４９ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、濁った溶液を得、それを室温にまで冷却すると、結晶のスラリーが得られた。該結晶のスラリーを温度０〜５℃にて１時間結晶を析出させ、濾過により結晶を分離し、冷やした酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、３５℃にて、真空乾燥し、一水和物１４．２ｇ（収率１００％、白色結晶性固体、ｍｐ９６〜１００℃）を得た。
該一水和物は、上記の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００３９】
例２：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート塩  多形Ａの調製
上述の例１の一水和物生成物（１５．０ｇ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）の混合物を、２時間、デーン・アンド・スターク装置にて還流温度で沸騰させ、２５時間かけて共沸させて水を取り除いた。加熱源を取り去り、結晶のスラリーを室温にまで冷却し、２４時間結晶を析出させた。濾過により結晶性生成物を分離し、３８℃にて真空乾燥し、多形Ａ１４．０４ｇ（収率９７％、淡黄色結晶性固体、ｍｐ１６１〜１６２℃）を得た。
多形Ａは、上記の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００４０】
例３：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート塩  多形Ａの調製
上述の例１の一水和物生成物（２０．０ｇ）及びイソプロパノール（１２０ｍＬ）の混合物を２時間、還流温度にて沸騰させた。加熱源を取り去り、結晶のスラリーを室温にまで冷却し、１時間結晶を析出させた。濾過により結晶性生成物を分離し、３８℃にて真空乾燥し、多形Ａ１８．０７ｇ（収率９３％、淡黄色結晶性固体、ｍｐ１６１〜１６２℃）を得た。
多形Ａは、上記の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００４１】
例４：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート塩  多形Ｂの調製
上述の例１の一水和物生成物（１０．０ｇ）及びイソプロパノール（１００ｍＬ）の混合物を、温度４５〜５５℃にて、５時間にかけて機械的に攪拌した。加熱源を取り去り、結晶性スラリーを外気温より高いで静置し、濾過により結晶性生成物を分離し、４７℃にて真空乾燥し、多形Ｂ９．０６ｇ（収率９４％、白色結晶性固体、ｍｐ１４２〜１４４℃）を得た。
多形Ｂは、上記の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００４２】
例５：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート塩  多形Ｂの調製
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン（３０．０ｇ、６９．７９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１１２５ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を、機械的な攪拌によって混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で処理した。該混合物を静置し、二つの濁った液体相に分離させた。水層を取り除き、さらにジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、分離させ、乾燥した硫酸マグネシウム（５０ｇ）で処理して乾燥させ、濾過して透明な有機層を得、約３００ｍＬの容量にまで蒸発させて濃縮した。得られた溶液を、イソプロパノール（４５０ｍＬ）で処理し、３００ｍＬまで蒸発させて濃縮し、スラリー混合物を得た。該スラリー混合物を、メタンスルホン酸（４．５ｍＬ、６９．７０ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、淡黄色溶液を得、それを室温まで冷却すると、ゴム状物が得られた。例４で調製される多形Ｂの種晶を添加すると、結晶のスラリーが形成した。該結晶のスラリーを該気温にて２４時間結晶を析出させ、濾過により結晶を分離し、イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄し、４５℃にて、真空乾燥し、多形Ｂ２３．４３ｇ（収率６９％、白色結晶性固体、ｍｐ１４２〜１４４℃）を得た。
多形Ｂは、上記の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００４３】
例６：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート塩  多形Ｃの調製
上述の例４又は５の多形Ｂ物生成物（１０．０ｇ）及びイソプロパノール（１００ｍＬ）の混合物を、温度６０〜６３℃にて、３日間、機械的に攪拌した。加熱源を取り去り、濾過により結晶性生成物を分離し、４７℃にて真空乾燥し、多形Ｃ８．０８ｇ（収率８１％、白色結晶性固体、ｍｐ１５２〜１５４℃）を得た。
多形Ｃは、上記の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００４４】
例７：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート塩  多形Ｃの調製
上述の例４又は５の多形Ｂ物生成物（２０．０ｇ）及びイソプロパノール（３００ｍＬ）の混合物を、温度６５〜７０℃にて、２２時間、機械的に攪拌した。変換の時間は一様でなく、示した条件では典型的には１８〜２４時間であった。多形Ｂの多形Ｃへの変換は、Norris, Aldridge and Sekulic, Analyst，1997, 122, 549の方法に従った近赤外分光学を用いてモニターしてもよい。この方法において、各別個の実行について正確な変換時間を測定することができる。加熱源を取り去り、該混合物を室温にまで冷却し、１時間結晶を析出させた。濾過により結晶性生成物を分離し、３６℃にて真空乾燥し、多形Ｃ１９．４２ｇ（収率９７％、白色結晶性固体、ｍｐ１５３〜１５５℃）を得た。
多形Ｃは、上記の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。
【００４５】
例８：Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレート塩  多形Ｃの調製
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンの塩酸塩（１００．０ｇ、０．２２３モル）、酢酸エチル（２０００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を、機械的な攪拌により混合し、４０〜４５℃に加温した。該攪拌混合物を、５０％水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で少しずつ処理し、水相のｐＨを８〜９にした。該混合物を静置し、二つの透明な液体相に分離した。水相を取り除き、有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた淡黄色有機溶液を濾過し、透明な溶液を得、それを大気圧における蒸留により濃縮し、溶媒１Ｌを取り除いた。得られた濃縮物を４０℃に冷却し、メタンスルホン酸（１５．１ｍＬ、０．２２３モル）で処理し、結晶化させた。結晶のスラリーを６２℃にて、１８時間、加温した。Norris, Aldridge and Sekulic, Analyst，1997, 122, 549の方法に従った近赤外分光学を用いてモニターすると、多形Ｃへの変換が起こっていないことがわかった。温度を７０℃に上昇させ、１６時間後に上述の近赤外モニターをすると、変換が完了していることがわかった。加熱源を取り去り、該混合物を０〜５℃に冷却し、１時間結晶を析出させた。濾過により結晶性生成物を分離し、イソプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄し、３３℃にて真空乾燥し、多形Ｃ１０５．６３ｇ（収率９３％、白色結晶性固体、ｍｐ１５３〜１５６℃）を得た。
多形Ｃは、上述の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。