(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
いかなる造粒方法を使用せずに5900N〜15700Nの圧力で成分を直接圧縮することにより製造され、ラクトース、結晶セルロース及びスターチを含有し、かつ滑沢剤を含有し、任意に甘味剤、酸味剤及び／又は香味剤を含有していてもよいが、カンテン末を含有せず、全質量30〜800mg、直径4〜15mm及び硬度50N〜100Nを有し、2mlまでの体積の水性液体中で最大60秒以内で崩壊する、活性成分としてブロチゾラムを含有する錠剤。
【請求項２】
7800N〜14000Nの圧力で直接圧縮することを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
60N〜90Nの硬度を有することを特徴とする請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項４】
スターチが、コーンスターチ及びポテトスターチの群から選ばれる請求項１〜３いずれか１項記載の錠剤。
【請求項５】
滑沢剤が、軽質無水ケイ酸及び／又はマグネシウムステアレートである請求項１〜４いずれか１項記載の錠剤。
【請求項６】
全質量が130mg〜180mgであり、直径が5mm〜10mmである請求項１〜５いずれか１項記載の錠剤。
【請求項７】
請求項１〜６いずれか１項記載の錠剤からなる鎮静薬。
【請求項８】
鎮静薬を製造するための請求項１〜６いずれか１項記載の錠剤の使用。
【請求項９】
ラクトース、結晶セルロース及びスターチを含有し、かつ滑沢剤を含有し、任意に甘味剤、酸味剤及び／又は香味剤を含有していてもよいが、カンテン末を含有しない、全質量30〜800mg、直径4〜15mm及び硬度50N〜100Nを有し、2mlまでの体積の水性液体中で最大60秒以内で崩壊する、活性成分としてブロチゾラムを含有する錠剤の製造方法であって、いかなる造粒方法を使用せずに5900N〜15700Nの圧力で成分を直接圧縮することにより製造される前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、例えば口の唾液等の少量の水中で迅速に崩壊するブロチゾラムを含有する新規な服用し易い錠剤に関する。
【従来の技術】
ブロチゾラムは、鎮静及び催眠効果を有するジアゼピンである。該物質自身及び最初の製造方法は、ドイツ特許DE 2410030に開示されている。ブロチゾラムは、これまで鎮静剤として多く使用されてきた。大多数の消費者は年配者である。ブロチゾラムは、経口的に投与されるべき錠剤として市場において入手可能であった。錠剤は、患者が水と一緒に飲み込むか又は噛まなければならないものである。しかしながら、錠剤に対する年配者のコンプライアンスは、特に夜間において及び／又は水と一緒に服用すべき頻度を減少させることが分かった。中でも、これは、年配者が多量に飲むことを、特に夜に床に就く前に飲むことを嫌うためであり、水なしで夜間に錠剤を服用することを好むためである。
別の分野のブロチゾラムは、外科手術の前に鎮静剤として使用することができる。このような場合にブロチゾラムを使用する利点は明らかである。しかしながら、水と一緒に服用しなければならない事実は、手術前の許容性（admissibility）を減少させる。
本発明は、本発明のブロチゾラム錠剤により上述の欠点を解決する新規なブロチゾラム組成物に関する。本発明は、口腔内の唾液により良好に崩壊し、水を使用せずに飲み込めるブロチゾラム錠剤に関する。
一方、当業界において、良好に崩壊する錠剤が公知であるが、そのような錠剤には幾つかの欠点がある。一般的に、これらの錠剤は、非常に多孔性であり、それ故それ程硬くはない。結果として、このような錠剤は２つ又はそれ以上に砕くことができず、一度に錠剤の半分のみを服用すべき場合に役に立たなくなってしまう。また、これらの多孔性錠剤は湿気に非常に敏感である。結果として、一旦ブリスターを開けてしまうと数日間さえも保存できなくなる。
これらの錠剤の他の欠点は、製造方法に関するものである。通常、錠剤は低圧において湿った材料を圧縮し、その後、例えば凍結乾燥により乾燥させることにより製造するが、これは、浪費するよりはむしろ高価である。
【０００２】
【発明の概要】
本発明の目的は、小量の薬理学的に許容できる水性液体、口腔内の唾液中等で迅速に崩壊する一方、移送及び流通用途に十分安定であり、当業界において公知の欠点を解決する、活性成分としてブロチゾラムを含有する錠剤を製造することである。
本発明の別の目的は、口腔内の唾液により容易に崩壊する一方、２つの安定な小片にわけるのに十分な硬度を有する、活性成分としてブロチゾラムを含有する錠剤を製造することである。
本発明の別の目的は、口腔内の唾液中で容易に崩壊し、水分を摂取したり、未発泡（unblistered）の場合に別々に壊れることなく湿気に数日間耐える、活性成分としてブロチゾラムを含有する錠剤を製造することである。
本発明の別の目的は、口腔内の唾液中で迅速に崩壊して風味のよい溶液又は懸濁液、好ましくは懸濁液になる、活性成分としてブロチゾラムを含有する錠剤を製造することである。錠剤の良好な風味は、コンプライアンスを向上させるだけではなく、錠剤を誤用する危険性を最小にする。
【０００３】
【発明の実施の形態】
本発明は、いかなる造粒方法を使用せずに5900N〜15700Nの圧力で成分を直接圧縮することにより製造され、ラクトース、結晶セルロース及びスターチを含有し、かつ滑沢剤を含有し、任意に甘味剤、酸味剤及び／又は香味剤を含有していてもよいが、カンテン末を含有せず、全質量30〜800mg、直径4〜15mm及び硬度50N〜100Nを有し、2mlまでの体積の水性液体中で最大60秒以内で崩壊する、活性成分としてブロチゾラムを含有する錠剤に関する。
好ましくは、本発明の錠剤は、唾液、最も好ましくは口腔内の唾液中で迅速に崩壊する。本発明の錠剤は、60秒以内、好ましくは30秒以内、最も好ましくは15秒以内で崩壊する。崩壊過程は、前記液体の体積の2mlまで、好ましくは0.5ml〜2ml、最も好ましくは1mlの量で起こる。
上述の錠剤の利点を満たすために、すなわち一方で迅速に崩壊し、他方で２つの小片に分けられ、移送及び流通するのに十分な硬度を有するために、錠剤は、ある硬度を有することが必要である。50N〜100Nの硬度が上述の目的のよく合致することが分かった。好ましいのは、硬度60N〜90Nの錠剤であり、最も好ましいのは硬度65N〜85Nの錠剤である。
好ましくは、本発明の錠剤は、全質量30mg〜800mg、直径4〜15mmを有する。好ましいのは、全質量40mg〜400mgで、直径5mm〜10mm、好ましくは8mmの錠剤である。全質量50mg〜100mgで、直径5mm〜7mm、好ましくは6mmの錠剤もまた好ましい。最も好ましいのは、全質量150mg又は170mgであり、直径8mmの錠剤、及び全質量80mg又は85mgで、直径6mmの錠剤である。
本発明の錠剤は、１種以上の充填剤及び／又は崩壊剤を含有する。これらの物質は、ある大きさの錠剤を製造し、崩壊工程を補助するのに有用であり、当業界において周知である。充填剤及び／又は崩壊剤は、ラクトース、結晶セルロース、微結晶セルロース、スターチ、好ましくはコーンスターチ、メイズスターチ又はポテトスターチの群から選ばれ得る。
【０００４】
本発明の錠剤はまた、１種以上の滑沢剤を含有する。滑沢剤は、当業界において周知である。そのうち、好ましい滑沢剤は、軽質無水ケイ酸及び／又はマグネシウムステアレートの群から選ばれ得る。滑沢剤はまた、湿気結合効果を有することができる。
錠剤の風味を向上させるために、本発明の錠剤は、任意に１種以上の甘味剤を含有してもよい。これらの甘味剤は、アスパルテーム、モノアンモニウムグリシルリチネート及び／又は当業界において公知の薬理学的に許容できる他の任意の甘味剤から選ばれるのが好ましい。
甘味剤に加えて又はこれに代えて、本発明の錠剤は、任意に１種以上の酸味剤を含有することができる。これらの酸味剤は、フマル酸一ナトリウム、クエン酸及び／又は当業界において公知の薬理学的に許容できる他の任意の酸味剤から選ばれ得る。
甘味剤及び／又は酸味剤に加えて、又はこれらに代えて、本発明の錠剤は、任意に１種以上の香味剤を含有することができる。香味剤はまた、冷却効果を与える。香味剤又は冷却剤は、l-メントール及び／又はマンニトールの群から選ばれるのが好ましい。
本発明の錠剤はまた、当業界において周知の薬理学的に許容できる他の任意の添加剤を含有することができる。
【０００５】
本発明の錠剤は、直接打錠法（direct tabletting process）により製造される。これは、全ての成分はいかなる造粒方法を使用することなく圧縮されることを意味する。好ましくは、本発明は5900 N〜15700 N、好ましくは7800 N〜14000 Nの圧力で圧縮される。9800 N〜12000 Nの圧力で製造される、全質量170mg、直径8 mmの錠剤は約80 Nの硬度を有する。
上述の特徴を有する錠剤及び／又は上述の方法により製造される錠剤は、鎮静剤として又はブロチゾラムが有用であろう他の任意の適応症に使用することができる。
本発明の錠剤はまた、好ましくは60秒以内、より好ましくは30秒以内、最も好ましくは15秒以内でブロチゾラムの水性溶液又は水性懸濁液を迅速に製造するために使用することができる。
【０００６】
【実施例】
実施例1
ブロチゾラム                  0.250 mg
ラクトース                    86.820 mg
結晶セルロース                30.000 mg
コーンスターチ                30.000 mg
アスパルテーム                0.225 mg
フマル酸一ナトリウム          0.750 mg
軽質無水ケイ酸                1.500 mg
l-メントール                   0.007 mg
マグネシウムステアレート      0.450 mg
全質量                        150 mg
【０００７】
実施例 2
ブロチゾラム                  0.250 mg
ラクトース                    88.320 mg
結晶セルロース                30.000 mg
コーンスターチ                30.000 mg
アスパルテーム                0.225 mg
フマル酸一ナトリウム          0.750 mg
l-メントール                  0.007 mg
マグネシウムステアレート      0.450 mg
全質量                        150 mg
【０００８】
実施例3
ブロチゾラム                  0.250 mg
ラクトース                    89.070 mg
結晶セルロース                30.000 mg
コーンスターチ                30.000 mg
アスパルテーム                0.225 mg
l-メントール                  0.007 mg
マグネシウムステアレート      0.450 mg
全質量                        150 mg
【０００９】
参考例4
ブロチゾラム                  0.250 mg
ラクトース                    99.330 mg
微結晶セルロース              34.032 mg
コーンスターチ                34.000 mg
アスパルテーム                0.260 mg
フマル酸一ナトリウム          0.850mg
軽質無水ケイ酸                0.570 mg
l-メントール                  0.008 mg
マグネシウムステアレート      0.700 mg
全質量                        170 mg
【００１０】
参考例5
ブロチゾラム                  0.250 mg
ラクトース                    100.180 mg
微結晶セルロース              34.032 mg
コーンスターチ                34.000 mg
アスパルテーム                0.260 mg
軽質無水ケイ酸                0.570 mg
l-メントール                  0.008 mg
マグネシウムステアレート      0.700 mg
全質量                        170 mg
【００１１】
参考例 6
ブロチゾラム                  0.25 mg
ラクトース                    99.338 mg
微結晶セルロース              34.032 mg
コーンスターチ                34 mg
アスパルテーム                0.26 mg
フマル酸一ナトリウム          0.85 mg
軽質無水ケイ酸                0.57 mg
マグネシウムステアレート      0.7 mg
全質量                        170 mg
【００１２】
参考例7
ブロチゾラム                        0.250 mg
ラクトース                          99.330 mg
微結晶セルロース                    34.032 mg
コーンスターチ                      34.000 mg
モノアンモニウムグリシルリチネート  0.260 mg
フマル酸一ナトリウム                0.850 mg
軽質無水ケイ酸                      0.570 mg
l-メントール                        0.008 mg
マグネシウムステアレート            0.700 mg
全質量                              170 mg
【００１３】
参考例8
ブロチゾラム                    0.250 mg
ラクトース                      99.330 mg
微結晶セルロース                34.032 mg
コーンスターチ                  34.000 mg
アスパルテーム                  0.260 mg
クエン酸                        0.850 mg
軽質無水ケイ酸                  0.570 mg
l-メントール                    0.008 mg
マグネシウムステアレート        0.770 mg
全質量                          170 mg
【００１４】
参考例9
ブロチゾラム                    0.250 mg
ラクトース                      89.410 mg
微結晶セルロース                34.032 mg
コーンスターチ                  34.00 mg
アスパルテーム                  0.260 mg
フマル酸一ナトリウム            0.850 mg
軽質無水ケイ酸                  0.570 mg
マンニトール                    10.000 mg
マグネシウムステアレート        0.770 mg
全質量                          170 mg