(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物であって、
【化１】
0004679517.tif 000051
Ｘは、ＮＲ９、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０〜２）、
Ｙは、ＣＲ３０又はＮ、
Ｚは、ＣＲ３１又はＮ、
Ｒ３０とＲ３１は、それぞれ独立して、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ３２、−ＳＲ３２、−Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より選択され、又は
Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環またはシクロオクチル環を形成し、
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択され、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたアルキル）、水素、−ＳＯ２−（随意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−（随意に置換されたアリール）（ここで、ｒは、１〜４の整数である）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（随意に置換されたアリール）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（随意に置換されたアリール）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、または随意に置換されたアルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、または随意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６の各々は、置換される場合、それぞれＱ１から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
各々のＱ１は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、１〜２の二重結合を有するアルケニル、１〜２の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ＋（Ｒ７７）３、−Ｐ（Ｒ７８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ８３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８３、又は−Ｓｉ（Ｒ８３）３から独立して選択され、
１，２又は１，３の位置で原子を置換する２つのＱ１基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、あるいは、
各々のＱ１は、Ｑ２からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で独立して置換され又は置換されず、
各々のＱ２は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、１〜２の二重結合を有するアルケニル、１〜２の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ＋（Ｒ７７）３、−Ｐ（Ｒ７８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ８３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８３、又は−Ｓｉ（Ｒ８３）３から独立して選択され、
１，２又は１，３の位置で原子を置換する２つのＱ２基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、
各々のＪは、独立して、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ７０であり、
各々のＲ６０は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のＲ７０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のＲ７１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ７２、又は−Ｎ（Ｒ７３）Ｒ７４であり、
Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
Ｒ７３とＲ７４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ７５とＲ７６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、
Ｒ７５とＲ７６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各々のＲ７７は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ７８は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、−ＯＲ７９、又は−Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１であり、
Ｒ７９は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ８０とＲ８１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
Ｒ８０とＲ８１は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はＯＲ８３であり、及び
各々のＲ８３は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
単一異性体、異性体混合物、又は異性体のラセミ混合物としての、又は溶媒和物もしくは多形体としての、又はそれらの薬学的に受容可能な塩としての化合物。
【請求項２】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、下記のａ）、ｂ）、ｃ）、及びｄ）から選択される請求項１に記載の化合物：
ａ）Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、Ｒ６とＲ７は、随意に置換されたアルキルである；
ｂ）Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、Ｒ４とＲ５は、随意に置換されたアルキルである；
ｃ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ随意に置換されたアルキルである；
ｄ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はハロである。
【請求項３】
Ｙは、ＣＲ３０であり、かつ
Ｒ３０は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ３２、−ＳＲ３２、−Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、
ここで、Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ、
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｎ＝Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、又は
Ｒ４とＲ５は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、又は
Ｒ６とＲ７は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、又は
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、
Ｒ１０は、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
Ｒ３０は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ３２、−ＳＲ３２、−Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、または
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択され、
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２３、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６の各々は、置換される場合、それぞれＱ１から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
各々のＱ１は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、１〜２の二重結合を有するアルケニル、１〜２の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ＋（Ｒ７７）３、−Ｐ（Ｒ７８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ８３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８３、又は−Ｓｉ（Ｒ８３）３から独立して選択され、
１，２又は１，３の位置で原子を置換する２つのＱ１基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、あるいは、
各々のＱ１は、Ｑ２からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で独立して置換され又は置換されず、
各々のＱ２は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、１〜２の二重結合を有するアルケニル、１〜２の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ＋（Ｒ７７）３、−Ｐ（Ｒ７８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ８３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８３、又は−Ｓｉ（Ｒ８３）３から独立して選択され、
１，２又は１，３の位置で原子を置換する２つのＱ２基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、
各々のＪは、独立して、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ７０であり、
各々のＲ６０は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のＲ７０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のＲ７１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ７２、又は−Ｎ（Ｒ７３）Ｒ７４であり、
Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
Ｒ７３とＲ７４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ７５とＲ７６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、
Ｒ７５とＲ７６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各々のＲ７７は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ７８は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、−ＯＲ７９、又は−Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１であり、
Ｒ７９は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ８０とＲ８１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
Ｒ８０とＲ８１は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はＯＲ８３であり、及び
各々のＲ８３は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
単一異性体、異性体混合物、又は異性体のラセミ混合物としての、又は溶媒和物もしくは多形体としての、又はそれらの薬学的に受容可能な塩としての化合物である、
式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【化２】
0004679517.tif 000052
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
Ｒ３０は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、６−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
Ｒ６とＲ７は、随意に置換されたアルキルであり、又は
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素と一緒に、独立して、随意に置換されたシクロアルキル環を形成した、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、かつ、Ｒ９が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より選択され、
Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロペンチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚは、ＣＲ３１であり、かつ
Ｒ３１は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ３２、−ＳＲ３２、−Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ、
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚは、ＣＲ３１であり、かつ
Ｒ３１は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ、
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯ又はＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０〜２）である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
Ｒ３０は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
Ｒ６とＲ７は、随意に置換されたアルキルである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、かつ、Ｒ９が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３から選択され、
Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロペンチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）であり、かつ
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘは、ＮＲ９である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
Ｒ６とＲ７は、随意に置換されたアルキルである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が水素である請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、
Ｒ３０は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より選択され、
Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルである；
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択される、化合物。
【請求項２５】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロペンチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）であり、かつ
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステル、及び６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル８−イソプロピルエステルからなる群より選択された請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
Ｒ３０は、水素、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より選択され、
Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、かつ
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され、
（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは前記（ａ）のように選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、６−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−１，４，４−トリメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸
２−エチルエステル８−イソプロピルエステルである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙは、ＣＲ３０であり、かつ
Ｚは、ＣＲ３１である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学的に受容可能な塩であって、
【化３】
0004679517.tif 000053
ｎは、０〜８であり、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたアルキル）、−ＳＯ２−（随意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−（随意に置換されたアリール）（ここで、ｒは、１〜４の整数である）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（随意に置換されたアリール）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（随意に置換されたアリール）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、または随意に置換されたアルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、水素、または随意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ２３の各々は、置換される場合、それぞれＱ１から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
各々のＱ１は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、１〜２の二重結合を有するアルケニル、１〜２の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ＋（Ｒ７７）３、−Ｐ（Ｒ７８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ８３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８３、又は−Ｓｉ（Ｒ８３）３から独立して選択され、
１，２又は１，３の位置で原子を置換する２つのＱ１基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、あるいは、
各々のＱ１は、Ｑ２からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で独立して置換され又は置換されず、
各々のＱ２は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、１〜２の二重結合を有するアルケニル、１〜２の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ＋（Ｒ７７）３、−Ｐ（Ｒ７８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ８３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８３、又は−Ｓｉ（Ｒ８３）３から独立して選択され、
１，２又は１，３の位置で原子を置換する２つのＱ２基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、
各々のＪは、独立して、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ７０であり、
各々のＲ６０は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のＲ７０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のＲ７１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ７２、又は−Ｎ（Ｒ７３）Ｒ７４であり、
Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
Ｒ７３とＲ７４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ７５とＲ７６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、
Ｒ７５とＲ７６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環を形成し、
各々のＲ７７は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ７８は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、−ＯＲ７９、又は−Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１であり、
Ｒ７９は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ８０とＲ８１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
Ｒ８０とＲ８１は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はＯＲ８３であり、及び
各々のＲ８３は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである、化合物、又はその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０が、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルである請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ａ）Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつＲ６とＲ７は、随意に置換されたアルキルであり、
ｂ）Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつＲ４とＲ５は、随意に置換されたアルキルであり、
ｃ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、
ｄ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はハロである、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、上記のａ）、ｂ）、ｃ）、及びｄ）から選択される請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立して、水素又はハロであり、かつ
Ｒ６とＲ７は、随意に置換されたアルキルである、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ９が水素である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロペンチル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（シクロプロピル）であり、かつ
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ１０は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素又はハロである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が、３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルである請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項４０】
ファルネソイドＸ受容体活性が関与する疾患又は障害の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための組成物であって、請求項１〜３８に記載のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物であって、ここで、
該疾患又は障害が、高脂質血症、高コレステロール血症、トリグリセルド過剰血、異常脂質血症、リポジストロフィー、アステローム性動脈硬化症、アステローム性動脈硬化性疾患、アステローム性動脈硬化発症、アステローム性心循環器疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不感症、高血糖症、胆汁鬱滞、及び肥満から選択される、組成物。
【請求項４１】
ファルネソイドＸ受容体活性が関与する疾患又は障害の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための医薬の製造における、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、ここで、
該疾患又は障害が、高脂質血症、高コレステロール血症、トリグリセルド過剰血、異常脂質血症、リポジストロフィー、アステローム性動脈硬化症、アステローム性動脈硬化性疾患、アステローム性動脈硬化発症、アステローム性心循環器疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不感症、高血糖症、胆汁鬱滞、及び肥満から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
受容体の活性を調節するための、及び受容体の活性に関連する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための、化合物、組成物、及び方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（核内受容体）
核内受容体は、構造的に及び機能的に関連しており、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤ、及び甲状腺ホルモンの受容体である調節タンパク質のスーパーファミリーである（例えば「Ｅｖａｎｓ（１９８８）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０  ：８８９−８９５」参照）。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター内のシス配列に結合して受容体のリガンドに応答して遺伝子発現を調節する。
【０００３】
核内受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類することが出来る（例えば、上記の”Ｅｖａｎｓ”、及び「Ｇｌａｓｓ（１９９４）  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１５  ：３９１−４０７」参照）。例えば、１つのクラスの核内受容体としては、逆方向反復配列として形成されたホルモン応答要素（ＨＲＥ）にホモ二量体として結合する糖質コルチコイド受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲスチン受容体、及び鉱質コルチドイド受容体が挙げられる（例えば、上記の”Ｇｌａｓｓ”参照）。第２のクラスの受容体としては、レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子（すなわち、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ））及びエクダイソンによって活性化される受容体が挙げられ、共通のパートナーであるレチノイドＸ受容体とのヘテロ二量体として共にＨＲＥに結合する（即ち、ＲＸＲ又は９−シスレチノイン酸受容体としても知られている。例えば、「Ｌｅｖｉｎ他（１９９２）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５５：３５９−３６１」および「Ｈｅｙｍａｎ他（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６８  ：３９７−４０６」参照）。
【０００４】
ＲＸＲは、核内受容体の中でも、ホモ二量体としてＤＮＡに結合し、ＤＮＡに結合する多数のさらなる核内受容体のためにヘテロ二量体パートナーとして要求されるという点で独特である（例えば、「Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ他（１９９５）  Ｃｅｌｌ  ８３：８４１−８５０」参照）。後者の受容体はクラス２核内受容体サブファミリーと呼ばれ、遺伝子発現の重要な制御因子として確立、あるいは関係する多くの受容体を含む。ＲＸＲα、ＲＸＲ−β、ＲＸＲ−γをコードする３つのＲＸＲ遺伝子（例えば「Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ他（１９９２）  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．６：３２９−３４４」参照）があり、それらの全てが、クラス２核内受容体のいずれとでもヘテロ二量体となることができるが、パートナーである核内受容体による生体内での別個のＲＸＲサブタイプに優先すると考えられる（例えば、「Ｃｈｉｂａ他（１９９７）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７：３０１３−３０２０」参照）。成人の肝臓において、ＲＸＲαは上記３つのＲＸＲのうちで最も豊富なものであり（例えば、「Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ他（１９９２）  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．６：３２９−３４４」参照）、クラス２核内受容体による調節に関連する肝機能において、重要な役割を有することが示唆されている（「Ｗａｎ他（２０００）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ  ２０：４４３６−４４４４」参照）。
【０００５】
（オーファン核内受容体）
調節タンパク質の核内受容体スーパーファミリーには、リガンドが知られている核内受容体と周知のリガンドがない核内受容体とが含まれる。後者の範疇に入る核内受容体はオーファン核内受容体と呼ばれる。オーファン受容体に対する活性化因子の探索の結果、これまでに知られていないシグナル伝達経路の発見に至っている（例えば、上記の”Ｌｅｖｉｎ他，（１９９２）”、上記の”Ｈｅｙｍａｎ他，（１９９２）”、参照）。例えば、コレステロールの代謝のような生理過程に関与する胆汁酸はファルネソイドＸ受容体（下記）に対するリガンドであることが報告されている。
【０００６】
中間代謝の生成物が細菌及び酵母において転写制御因子として作用することが知られているので、このような分子は高等生物においても同様の機能を呈する可能性がある（例えば、「Ｔｏｍｋｉｎｓ（１９７５）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １８９：７６０−７６３」、「Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ（１９８９）  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２５：１１１９−１１２０」参照）。例えば、高等真核生物における１つの生合成経路はメバロン経路であって、この経路はコレステロール、胆汁酸、ポルフィリン、ドリコール、ユビキノン、カロテノイド、レチノイド、ビタミンＤ、ステロイドホルモン、及びファルネシル化タンパク質の合成をもたらす。
【０００７】
（ファルネソイドＸ受容体）
ファルネソイドＸ受容体（当初はＲＩＰ１４（レチノイドＸ受容体相互作用タンパク質−１４）として単離された、例えば、「Ｓｅｏｌ他（１９９５）  Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．９：７２−８５」参照）は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであって、主として肝臓、腎臓及び腸において発現される（例えば、上記の”Ｓｅｏｌ他”（前出）、「Ｆｏｒｍａｎ他（１９９５）  Ｃｅｌｌ  ８１：６８７−６９３参照）。それはレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とともにヘテロ二量体として機能し、標的遺伝子のプロモーター内の応答要素に結合して遺伝子転写を制御する。ファルネソイドＸ受容体−ＲＸＲヘテロ二量体は、逆方向反復配列−１（ＩＲ−１）応答要素に最高の親和性で結合し、その要素内では、コンセンサス受容体−結合ヘキサマーが１つのヌクレオチドで分離されている。ファルネソイドＸ受容体は、相互関連のある過程の部分であり、その過程において受容体は胆汁酸（コレステロール代謝の最終産物）によって活性化されて（例えば、「Ｍａｋｉｓｈｉｍａ他（１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：１３６２−１３６５」、「Ｐａｒｋｓ他（１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：１３６５−１３６８」、「Ｗａｎｇ他（１９９９）  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．３：５４３−５５３」参照）、コレスレロールの異化作用阻害の役目をする（「Ｕｒｉｚａｒ他（２０００）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３−３９３１７」参照）。
【０００８】
（核内受容体と疾病）
ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体の活性を含む核内受容体の活性は、これらに限定されるものではないが、高脂血症及び高コレステロール血症、及びそれらの合併症、冠状動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、脳卒中、大脳動脈硬化症及び黄色腫等（例えば、国際公開公報第００／５７９１５号明細書参照）、骨粗しょう症及びビタミン欠乏症（例えば、米国特許第６，３１６，５１０３号明細書参照）、高リポタンパク血症（例えば、国際公開公報第０１／６０８１８明細書参照）、トリグリセリド過剰血、リポジストロフィー、末梢閉塞疾患、虚血性脳卒中、高血糖、及び糖尿病（例えば、国際公開公報第０１／８２９１７号明細書参照）、グルコース不耐症、血漿トリグリセリド増加及び高密度リポタンパク質コレステロール濃度低下、高血圧、高尿酸血症、より小型でより稠密な低密度リポタンパク質粒子、及びより高循環レベルのプラスミノーゲン活性化因子インヒビター１、アテローム性動脈硬化及び胆石（例えば、国際公開公報第００／３７０７７号明細書参照）、皮膚及び粘膜の疾患（例えば、米国特許第６，１８４，２１５号明細書、米国特許第６，１８７，８１４号明細書、国際公開公報第９８／３２４４４号明細書参照）、肥満、座瘡（例えば、国際公開公報第００／４９９９２号明細書参照）ならびに癌、胆汁鬱滞、パーキンソン病及びアルツハイマー病（例えば、国際公開公報第００／１７３３４号明細書参照）のような「症状群Ｘ」を構成する病態、病状又は疾患の集団を含むインスリン耐性に関連する疾患を含む多様な病気と疾患へ関与している。
【０００９】
ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体を含む核内受容体の活性は、限定されるものではないが、トリグリセリドの代謝、異化、輸送あるいは吸収、胆汁酸の代謝、異化、輸送、吸収、再吸収、あるいは胆汁プールの組成、コレステロールの代謝、異化、輸送、吸収又は再吸収を含む生理過程に関与している。コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ７Ａ１）転写（例えば、「Ｃｈｉａｎｇ他（２０００）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１０９１８−１０９２４」）、ＨＤＬ代謝（例えば、「Ｕｒｉｚａｒ他（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９３１３−３９３１７」）、高脂血症、胆汁鬱滞、及びコレステロール流出増大とＡＴＰ結合カセット輸送タンパク質（ＡＢＣ１）の発現増加（例えば、国際公開公報第００／７８９７２号明細書参照）もまたファルネソイドＸ受容体によって調節され、さもなければ影響を受ける。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体を含め核内受容体の活性を調節する化合物、組成物及び方法が求められている。このような化合物は、核内受容体活性が関与している病気又は疾病の１つ以上の徴候の治療、予防、又は改善に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要旨）
核内受容体の活性を調節するための薬学的組成物に使用される化合物及び方法が提供される。特に、ファルネソイドＸ受容体、及び／又はオーファン核内受容体の活性を調節するための組成物と方法に使用する化合物が提供される。１つの態様において、本発明により提供される化合物は、ファルネソイドＸ受容体のアゴニスト（作用薬、作用物質）である。別の態様において、本発明により提供される化合物はファルネソイドＸ受容体のアンタゴニスト（拮抗薬、拮抗物質）である。また、別の態様において本発明により提供される化合物は、ファルネソイドＸ受容体の逆アゴニスト（逆作用薬）、部分アゴニスト（部分作用薬）、又は部分アンタゴニスト（部分拮抗薬）である。特定の態様において、低い効能を示すアゴニスト（作用薬、作用物質）は、アンタゴニスト（部分拮抗薬）である。
【００１２】
１つの態様において、本発明により提供される組成物と方法に使用される化合物は、式（１）を有する化合物であり、
【００１３】
【化５】
0004679517.tif 000002
を有する化合物であり、又はその薬学的に許容される誘導体であり、上式において、
Ｘは、ＮＲ９、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｔ（ここでｔは０〜２）、
Ｙは、ＣＲ３０又はＮ、
Ｚは、ＣＲ３１又はＮであり；
Ｒ３０とＲ３１は、それぞれ独立して、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ３２、−ＳＲ３２、−Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より選択され、又は
Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたヘテロアリール環、又はアリール環を形成し（但し、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチルを除く）、
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は（ａ）又は（ｂ）のように選択される：（ａ）Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６はそれぞれ独立して水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアラルキルであり、あるいは、（ｂ）Ｒ３３とＲ３４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６の他のものは上記（ａ）のように選択され、
Ｒ１とＲ２は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｎ＝Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１０又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ１２であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群よりそれぞれ独立して選択され、あるいは、
Ｒ４とＲ５、又はＲ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、又は一緒に二重結合を形成し、それ以外のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記の通りであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒に、オキソ、チオキソ、随意に置換されたイミノ、随意に置換されたオキシム又は随意に置換されたヒドラゾンを形成し、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換された環外二重結合を形成し、Ｒ４とＲ５は上記の通りであり、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１９は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され：（ａ）Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、あるいは、（ｂ）Ｒ１１とＲ１２又はＲ１２とＲ１９は、それらが結合する原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、それ以外のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１９は、上記（ａ）において選択した通りであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され：（ａ）Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール、又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、あるいは、（ｂ）Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、それ以外のＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、上記（ａ）において選択した通りであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２４は、下記の（ａ）又は（ｂ）のように選択され：（ａ）Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、あるいは、（ｂ）Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、それ以外のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びＲ２４は、上記（ａ）において選択した通りであり、
Ｒ２３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアリール又は随意に置換されたヘテロアラルキルであり、
各々のＲ１〜Ｒ２４とＲ３１〜Ｒ３６は、置換される場合、それぞれＱ１から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
各々のＱ１は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、１〜２の二重結合を有するアルケニル、１〜２の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ＋（Ｒ７７）３、−Ｐ（Ｒ７８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ８３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８３、又は−Ｓｉ（Ｒ８３）３から独立して選択され、
１，２又は１，３の位置で原子を置換する２つのＱ１基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環、又はヘテロシクリル環を形成し、あるいは、
各々のＱ１は、Ｑ２からそれぞれ独立して選択された１つ以上の置換基で独立して置換され又は置換されず、
各々のＱ２は、ハロ、擬ハロ、オキソ、チオキソ、シアノ、チオシアノ、イソシアノ、ニトロ、アジド、アルキル、ハロアルキル、１〜２の二重結合を有するアルケニル、１〜２の三重結合を有するアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアリールアルキル、アルキリデン、アリールアルキリデン、アリールオキシアリールカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアルキルチオ、ハロスルホニル、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｊ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ＋（Ｒ７７）３、−Ｐ（Ｒ７８）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ７８）２、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ８３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８３又は−Ｓｉ（Ｒ８３）３から独立して選択され、
１，２又は１，３の位置で原子を置換する２つのＱ２基は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環又はヘテロシクリル環を形成し、
各々のＪは、独立して、Ｏ、Ｓ、又は−ＮＲ７０であり、
各々のＲ６０は、独立して直接結合又はアルキレンであり、
各々のＲ７０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のＲ７１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ７２、又は−Ｎ（Ｒ７３）Ｒ７４であり、
Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
Ｒ７３とＲ７４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ７５とＲ７６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、
Ｒ７５とＲ７６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各々のＲ７７は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ７８は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、−ＯＲ７９、又は−Ｎ（Ｒ８０）Ｒ８１であり、
Ｒ７９は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、
Ｒ８０とＲ８１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、あるいは、
Ｒ８０とＲ８１は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８２は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又は−ＯＲ８３であり、及び
各々のＲ８３は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである。
【００１４】
ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性を含む核内受容体活性によって仲介される又はそれらが関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、防止、又は改善するための方法が提供され、この方法は、それらを必要とする対象者に、特許請求の範囲に記載の化合物又は組成物を投与することを含む。こうした方法は、本明細書中で提供される化合物又はそれらの薬学的に許容される誘導体の１つ以上を用い、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症トリグリセリド過剰血、リポジストロフィー、高血糖症、真性糖尿病、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、にきびの皮ふ状態、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫不全、脂質疾患、肥満、不安な表皮バリア機能（ｐｅｒｔｕｒｂｅｄ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を特徴とする状態、高脂質血症、胆汁鬱滞、末梢閉塞疾患、虚血性脳卒中、表皮又は粘膜の障害された（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ）分化又は過剰増殖の状態又は心臓血管疾患の１つ以上の症状を治療、防止又は改善する方法を含む。
【００１５】
また、本明細書中で提供される化合物および組成物を用い、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体を含む核内受容体の活性を調節する方法が提供される。本明細書中で提供される化合物および組成物は、本明細書中に記載のアッセイを含む、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体を含む核内受容体の活性を測定するアッセイにおいて活性である。これらの方法は、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体を含む核内受容体の活性を阻害することおよび上方調節することを含む。
【００１６】
また、本明細書中で提供される化合物又は組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体の１つ以上と、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、高コレステロール症用薬、コレステロール生合成インヒビター（例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びリバスタチンのようなＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵素インヒビター）、アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、アニオン交換樹脂又は第４級アミン（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール）、低密度リポタンパク受容体誘発剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮蔽剤、抗糖尿剤、アンギオテンシン２型アンタゴニスト、アンギオテンシン転化酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ＬＸＲα又はβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト、アスピリン又はフィブリン酸誘導体の１つ以上を組み合わせたコンビネーション治療が企図される。本明細書中で提供される化合物又は組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体は、上記の薬剤の１つ以上の投与と同時、その前又は後に投与される。また、本明細書中で提供される化合物と上記の薬剤の１つ以上を含む薬学的組成物が提供される。
【００１７】
本方法の実施において、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体を含む核内受容体により媒介される病気又は疾病、あるいは、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性を含む核内受容体活性が関与する病気又は疾病、限定されるものではないが、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、トリグリセリド過剰血、リポジストロフィー、高血糖症、真性糖尿病、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、胆石、尋常性座瘡、皮膚のにきび状態、糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫不全、脂質疾患、肥満、不安な表皮バリア機能を特徴とする状態、高脂質血症、胆汁鬱滞、末梢閉塞疾患、虚血性脳卒中、表皮又は粘膜の障害された分化又は過剰増殖の状態又は心臓血管疾患を治療するため、非経口、経口又は静脈送達を含む全身送達、あるいは、局所又は局部適用するように処方された、治療的に有効な濃度の化合物を含む有効な量の化合物又は組成物が、こうした病気又は疾病の症状を示す個体に投与される。その量は、その病気又は疾病の1つ以上の症状を改善する又は除去するのに有効なものである。
【００１８】
包装材料、及び、その包装材料内において、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を調節するのに、あるいはファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体が媒介する病気又は疾病、あるいはファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するのに有効な、本明細書中で提供される化合物又は組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体、並びに、化合物又は組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体が、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を調節する、あるいはファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体が媒介する病気又は疾病、あるいはファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するために使用されることを表示するラベルを含む製品が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
（Ａ．定義）
他に規定しない限り、本明細書中で使用される技術的用語や科学的用語はいずれも、本発明が属する分野における当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。全ての特許、特許出願、特許公開された特許出願、及びその他の刊行物は、その全体が参考として援用される。本明細書において複数の定義が存在する場合、特段の明記がない限り、この定義に示すものが優先する。
【００２０】
本明細書において使用する場合「核内受容体」は、調節タンパク質のスーパーファミリーのメンバーであり、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤ、甲状腺ホルモンの受容体である。これらのタンパク質は、標的遺伝子のプロモーターのシス作動性要素と結合し、そのリガンドに応えて遺伝子発現を調節する。核内受容体は、ＤＮＡ結合特性に基づいて分類することができる。例えば、糖質コルチコイド、エステロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、電解質コルチコイド受容体は、ホモ二量体として、逆方向リピートとして組織化されたホルモン応答要素（ＨＲＥ）に結合する。もう１つの例は、レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子、及びエクソジンによって活性化され、ヘテロ二量体として一般的パートナーのレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とともにＨＲＥに結合する受容体である。後者の受容体の中にファルネソイドＸ受容体がある。
【００２１】
本明細書において使用する場合「オーファン核内受容体」は、遺伝子産物であって、推測のリガンドに関する及び／又は天然リガンドが未知であるという予備知識が全くなしに特定された核内受容体の構造的特徴を具現化したものである。この定義の下で、オーファン核内受容体は、限定されるものではないが、ファルネソイドＸ受容体、ファルネソイドＸ受容体（ＬＸＲα＆β）、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲα，β＆γ）、及びペルオキソーム増殖因子活性剤受容体（ＰＰＡＲα，β＆γ）を含む（「Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９９），Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．５：ｐｐ．６８９−７２５」参照）。
【００２２】
本明細書において使用する場合「ファルネソイドＸ受容体」は、例えば、代替のスプライスアイソフォームや自然発生アイソフォームなどの受容体のあらゆる哺乳類形態を指称する（例えば「Ｈｕｂｅｒ他，Ｇｅｎｅ（２００２），Ｖｏｌ．２９０，ｐｐ．：３５−４３」参照）。代表的なファルネソイドＸ受容体の種には、限定されるものではないが、ラット（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿０２１７４５）、マウス（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿００９１０８）、及びヒト（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿００５１２３）の受容体形態が挙げられる。
【００２３】
本明細書において使用する場合「化合物の薬学的に許容される誘導体」は、その化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルソエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを含む。こうした誘導体は、こうした誘導体について知られる方法を用い、この分野の当業者によって容易に調製することができる。得られた化合物は、実質的な毒性作用なしに動物又は人間に投与することができ、医薬的に活性であるか又はプロドラッグである。薬学的に許容される塩には、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェンエチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン塩、限定されるものではないが、リチウム、カリウム、及びナトリウムなどのアルカリ金属塩；限定されるものではないが、バリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、限定されるものではないが、亜鉛などの遷移金属塩、限定されるものではないが、リン酸水素ナトリウムやリン酸２ナトリウムなどの他の金属塩、限定されるものではないが、塩酸塩や硫酸塩などの無機酸の塩、及び、限定されるものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、及びフマル酸塩などの有機酸の塩が挙げられる。薬学的に許容されるエステルには、限定されるものではないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸などの酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルエステルが挙げられる。薬学的に許容されるエノールエーテルには、限定されるものではないが、式：Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである。薬学的に許容されるエノールエステルには、限定されるものではないが、式：Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルである。薬学的に許容される溶媒和物と水和物は、１つ以上の溶媒又は水分子、又は１〜約１００、又は１〜約１０、又は１〜約２、３又は４の溶媒又は水分子を有する化合物の錯体である。
【００２４】
本明細書において使用する場合、治療は、病気又は疾病の症状の１つ以上が改善される又は他に有益に変えられる任意の様式を意味する。治療は、核内受容体が媒介する病気又は疾病、又はファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体の活性が関与する病気又は疾病の治療のために使用するような、本発明の組成物のあらゆる薬学的使用を包含する。
【００２５】
本明細書において使用する場合、特定の化合物又は薬学的組成物の投与による特定の疾患の症状の「改善」は、恒久的又は一時的、持続的又は一過性によらず、組成物の投与に起因又は関連づけることができるあらゆる軽減を指称する。
【００２６】
本明細書において使用する場合「ＩＣ５０」は、応答を測定するアッセイにおける、ファルネソイドＸ受容体などの核内受容体の調節や活性などの最大応答の５０％阻害を達成する、特定のテスト化合物の量、濃度、又は投与量を指称する。
【００２７】
本明細書において使用する場合「ＥＣ５０」は、特定のテスト化合物によって誘引、誘発、可能にされる特定の応答について、最大発現の５０％の用量依存応答を引き出す特定テスト化合物の投与量、濃度、又は量を指称する。
【００２８】
本明細書において使用する場合「プロドラッグ」は、生体内に投与されると、１つ以上の工程又はプロセスその他によって代謝される化合物であって、生物的、薬学的又は治療的に活性な形態の化合物に変化するものである。プロドラッグを得るため、代謝プロセスによって薬剤活性化合物が再生するように、薬剤活性化合物が修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性又は輸送特性を変化させる、副作用又は毒性を隠す、薬物の風味を改良する、又は薬物のその他の特徴又は特性を変化させるように設計することができる。当業者は、薬学的活性化合物を知見すると、生体内の薬力学的プロセスや薬物代謝の知識に基づき、化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、「Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３８８−３９２頁」参照）。
【００２９】
本明細書中で記載の化合物が、オレフィン二重結合又は他の幾何学的非対称中心を有する場合、他に特定されない限り、その化合物は、ＥとＺの幾何異性体の双方を含むものとする。同様に、全ての互変異性体もまた含まれるものとする。
【００３０】
本明細書中で提供される化合物は、キラル中心を含むことができると理解すべきである。こうしたキラル中心は、（Ｒ）又は（Ｓ）構造のいずれかであることができ、又はそれらの混合であることもできる。したがって、本明細書中で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、又は立体異性もしくはジアステレオ異性の混合物であることができる。アミノ酸残留物の場合、こうした残留物はＬ型又はＤ型であることができる。自然発生的なアミノ酸残留物の構造は、一般に、Ｌ型である。特に明記がなければ、その残留物はＬ型である。本明細書において使用する場合「アミノ酸」は、ラセミ化合物、又はＤ型もしくはＬ型構造のα−アミノ酸を指称する。アミノ酸の記号表示の先頭にある表示「ｄ」（例、ｄＡｌａ、ｄＳｅｒ、ｄＶａｌ等）は、アミノ酸のＤ型異性体を指称する。アミノ酸の記号表示の先頭にある表示「ｄｌ」（例、ｄｌＰｉｐ）は、アミノ酸のＬ型とＤ型異性体の混合物を指称する。本明細書中で提供される化合物のキラル中心は、生体内でエピマー化を受けることができると理解すべきである。そのようなものとして、当業者は、生体内でエピマー化を受ける化合物については、そのＲ型での化合物の投与は、そのＳ型での化合物の投与と均等であると認識するであろう。
【００３１】
光学活性の（＋）と（−）、（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体、又は（Ｄ）−異性体と（Ｌ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは、逆相ＨＰＬＣのような通常の技術を用いて分離することができる。
【００３２】
本明細書中において使用する場合「実質的に純粋」は、純度を評価するために当業者に使用される薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、及び質量分析（ＭＳ）のような標準的分析方法による測定において、容易に検出できる不純物が存在せずに十分に均質なこと、あるいは、さらなる精製が、物質の酵素・生物的活性のような物理的・化学的特性に検出可能な変化を及ぼさない程に十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための精製方法は、当業者に公知である。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であることがある。こうした場合、さらなる精製が化合物の特定の活性を高めることがある。
【００３３】
本明細書におけるアルキル、アルケニル、及びアルキニルの炭素鎖は、明記がなければ、１〜２０の炭素、又は１もしくは２〜１６の炭素を含み、直鎖又は分枝鎖である。２〜２０の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある態様において、１〜８の二重結合を有し、２〜１６の炭素のアルケニル炭素鎖は、ある態様において、１〜５の二重結合を有する。２〜２０の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある態様において、１〜８の三重結合を有し、２〜１６の炭素のアルキニル炭素鎖は、ある態様において、１〜５の三重結合を有する。本明細書における典型的なアルキル、アルケニル、及びアルキニル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、アリル（プロペニル）、及びプロパルギル（プロピニル）が挙げられる。本明細書における低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは、約１又は約２から約６までの炭素を有する炭素鎖を指称する。本明細書における用語「アル（ケ）（ン）イル」は、少なくとも１つの二重結合と少なくとも１つの三重結合を有するアルキル基を指称する。
【００３４】
本明細書における用語「シクロアルキル」は、ある態様においては３〜１０の炭素原子、ある態様においては３〜６の炭素原子の飽和した単環系又は複環系を指称し、シクロアルケニルとシクロアルキニルは、それぞれ、少なくとも１つの二重結合と少なくとも１つの三重結合を有する単環系又は複環系を指称する。シクロアルケニル基とシクロアルキニル基は、ある態様において、３〜１０の炭素原子を有することができ、シクロアルケニル基は、さらなる態様において、４〜７の炭素原子を有することができ、シクロアルキニル基は、さらなる態様において、８〜１０の炭素原子を有することができる。シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基の環系は、１つの環又は２つ以上の環からなることができ、これらは、縮合、橋掛け、又はスピロ結合の状態で一緒に結合することができる。「シクロアル（ケ）（ン）イル」は、少なくとも１つの二重結合と少なくとも１つの三重結合を有するシクロアルキル基を指称する。
【００３５】
本明細書における用語「アリール」は、６〜１９の炭素原子を含む芳香族の単環基又は複環基を指称する。アリール基には、限定されるものではないが、非置換又は置換のフルオレニル、非置換又は置換のフェニル、及び非置換又は置換のナフチルが挙げられる。
【００３６】
本明細書における用語「ヘテロアリール」は、ある態様において、約５〜約１５員の単環又は複環の芳香族環系であって、環系内の１以上の原子が、ある態様においては１〜３の原子がヘテロ原子、即ち、限定されるものではないが、窒素、酸素、又は硫黄などの炭素以外の元素であるものを指称する。ヘテロアリール基は、場合により、ベンゼン環に縮合することができる。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、及びイソキノリニルが挙げられる。
【００３７】
本明細書における用語「ヘテロアリーリウム」基は、１つ以上のヘテロ原子の上で正に帯電したヘテロアリール基である。
【００３８】
本明細書における用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１〜５のヘテロ原子を含む安定な３〜１８員環基を指称する。本発明の目的において、ヘテロシクリル基は、単環、二環、三環、又は四環系であることができ、これらは、縮合又は橋掛け環系を含むことができ、ヘテロシクリル基の窒素、酸素、又は硫黄原子は、場合により酸化されてよく、窒素原子は、場合により四級化されてよく、ヘテロシクリル基は、芳香族又は部分もしくは完全飽和であることができる。こうしたヘテロシクリルの例には、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、ジベンゾフラニル、デカヒドロイソキノリル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、及びチアモルホリニルスルホンが挙げられる。
【００３９】
本明細書における用語「オキサシクロヘキシル」は、環の中の１つの炭素が酸素で置き換わったテトラヒドロピラニルのようなシクロヘキシル環を指称する。
【００４０】
本明細書における用語「ジオキサシクロヘキシル」は、環の中の２つの炭素が２つの酸素で置き換わったシクロヘキシル環を指称し、その１つの例は、テトラヒドロジオキサニルである。
【００４１】
本明細書における用語「アザシクロヘキシル」は、環の中の１つの炭素が窒素で置き換わったテトラヒドロピペリジニルのようなシクロヘキシル環を指称する。
【００４２】
本明細書における用語「ジアザシクロヘキシル」は、環の中の２つの炭素が２つの窒素で置き換わったシクロヘキシル環を指称し、その１つの例は、ピペラジニルである。
【００４３】
本明細書における用語「オキサ−アザシクロヘキシル」は、環の中の２つの炭素が窒素原子と酸素原子で置き換わったシクロヘキシル環を指称し、２つのこうした例は、モルホリニルまたはオキサジニルである。
【００４４】
本明細書における用語「チア−アザシクロヘキシル」は、環の中の２つの炭素が窒素原子と硫黄原子で置き換わったシクロヘキシル環を指称し、２つのこうした例は、チアジニルである。
【００４５】
本明細書における用語「チアシクロヘキシル」は、環の中の１つの炭素が１つの硫黄原子で置き換わったシクロヘキシル環を指称し、その１つの例は、テトラヒドロチオピラニルである。
【００４６】
本明細書における用語「ジチアシクロヘキシル」は、環の中の２つの炭素が２つの硫黄原子で置き換わったシクロヘキシル環を指称する。
【００４７】
本明細書における用語「アラルキル」は、アルキルの水素原子の１つがアリール基で置き換わったアルキル基を指称する。
【００４８】
本明細書における用語「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子の１つがヘテロアリール基で置き換わったアルキル基を指称する。
【００４９】
本明細書における用語「ハロ」、「ハロ」、又は「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指称する。
【００５０】
本明細書における擬ハライド又は擬ハロ基は、ハライドと実質的に同等な挙動をする基である。こうした化合物は、ハライドと同じ仕方で使用されて同じ仕方で処理されることができる。擬ハライドには、限定されるものではないが、シアン化物、シアン酸塩、チオシアン酸塩、セレノシアナート、トリフルオロメトキシ、及びアジ化物が挙げられる。
【００５１】
本明細書における用語「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上がハロで置き換わったアルキル基を指称する。こうした基には、限定されるものではないが、クロロメチル、トリフルオロメチル、及び１−クロロ−２−フルオロエチルが挙げられる。
【００５２】
本明細書における用語「ハロアルコキシ」は、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ−を指称する。
【００５３】
本明細書における用語「スルフィニル」又は「チオニル」は−Ｓ（Ｏ）−を指称する。
【００５４】
本明細書における用語「スルホニル」又は「スルフリル」は−Ｓ（Ｏ）２−を指称する。
【００５５】
本明細書における用語「スルホ」は−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−を指称する。
【００５６】
本明細書における用語「ハロスルホニル」は、Ｒがハロ基、好ましくは、フルオロである−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを指称する。
【００５７】
本明細書における用語「カルボキシ」は二価基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指称する。
【００５８】
本明細書における用語「カルバモイル」又は「アミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指称する。
【００５９】
本明細書における用語「アルキルアミノカルボニル」は、Ｒが低級アルキルなどのアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを指称する。
【００６０】
本明細書における用語「ジアルキルアミノカルボニル」は、Ｒ’とＲが独立して低級アルキルなどのアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒを指称し、「カルボキサミド」は、Ｒ’とＲが独立して低級アルキルなどのアルキルである式−ＮＲ’ＣＯＲの基を指称する。
【００６１】
本明細書における用語「ジアリールアミノカルボニル」は、Ｒ’とＲが、フェニルのような低級アリールなどのアリールから選択された−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指称する。
【００６２】
本明細書における用語「アリールアルキルアミノカルボニル」は、Ｒ’とＲの一方が、フェニルのような低級アリールなどのアリールであり、Ｒ’とＲの他方が、低級アルキルなどのアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指称する。
【００６３】
本明細書における用語「アリールアミノカルボニル」は、Ｒがフェニルのような低級アリールなどのアリールである−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを指称する。
【００６４】
本明細書における用語「ヒドロキシカルボニル」は−ＣＯＯＨを指称する。
【００６５】
本明細書における用語「アルコキシカルボニル」は、Ｒが低級アルキルなどのアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指称する。
【００６６】
本明細書における用語「アリールオキシカルボニル」は、Ｒがフェニルのような低級アリールなどのアリールである−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指称する。
【００６７】
本明細書における用語「アルコキシ」と「アルキルチオ」は、Ｒが低級アルキルなどのアルキルであるＲＯ−とＲＳ−を指称する。
【００６８】
本明細書における用語「アリールオキシ」と「アリールチオ」は、Ｒがフェニルのような低級アリールなどのアリールであるＲＯ−とＲＳ−を指称する。
【００６９】
本明細書における「アルキレン」は、線状、分枝状、又は環状であり、ある態様において、線状又は分枝状の二価の脂肪族炭化水素基であり、１つの態様において１〜２０の炭素原子を有し、別の態様において１〜１２の炭素原子を有する。さらなる態様において、アルキレンは低級アルキレンを含む。場合により、アルキレン基の間に、１つ以上の酸素、Ｓ（Ｏ）やＳ（Ｏ）２基などを含む硫黄、又はＮＲ−や−Ｎ＋ＲＲ−基などを含む随意に置換された窒素原子を挿入することができ、ここで、窒素置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はＣＯＲ’であり、Ｒ’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＹ、又は−ＮＹＹであり、Ｙは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルである。アルキレン基には、限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、及びエチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）が挙げられる。用語「低級アルキレン」は、１〜６の炭素を有するアルキレン基を指称する、ある態様において、アルキレン基は、１〜３の炭素原子のアルキレンなどの低級アルキレンである。
【００７０】
本明細書における用語「アザアルキレン」は、−（ＣＲＲ）ｎ−ＮＲ−（ＣＲＲ）ｍ−を指称し、ここで、ｎとｍは、それぞれ独立して０〜４の整数である。本明細書における用語「オキサアルキレン」は、−（ＣＲＲ）ｎ−Ｏ−（ＣＲＲ）ｍ−を指称し、ここで、ｎとｍは、それぞれ独立して０〜４の整数である。本明細書における用語「チアアルキレン」は、−（ＣＲＲ）ｎ−Ｓ−（ＣＲＲ）ｍ−、−（ＣＲＲ）ｎ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＲＲ）ｍ−、及び−（ＣＲＲ）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲＲ）ｍ−を指称し、ここで、ｎとｍは、それぞれ独立して０〜４の整数である。
【００７１】
本明細書における「アルケニレン」は、線状、分枝状、又は環状であり、ある態様において、線状又は分枝状の二価の脂肪族炭化水素基であり、１つの態様において２〜２０の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有し、別の態様において１〜１２の炭素原子を有する。さらなる態様において、アルケニレンは低級アルケニレンを含む。場合により、アルケニレン基の間に、１つ以上の酸素、硫黄、又は随意に置換された窒素原子を挿入することができ、ここで、窒素置換基はアルキルである。アルケニレン基には、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−が挙げられる。用語「低級アルケニレン」は、２〜６の炭素を有するアルケニレン基を指称する、ある態様において、アルケニレン基は、３〜４の炭素原子のアルケニレンなどの低級アルケニレンである。
【００７２】
本明細書における「アルキニレン」は、線状、分枝状、又は環状であり、ある態様において、線状又は分枝状の二価の脂肪族炭化水素基であり、１つの態様において２〜２０の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有し、別の態様において１〜１２の炭素原子を有する。さらなる態様において、アルキニレンは低級アルキニレンを含む。場合により、アルキニレン基の間に、１つ以上の酸素、硫黄、又は随意に置換された窒素原子を挿入することができ、ここで、窒素置換基はアルキルである。アルケニレン基には、限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−が挙げられる。用語「低級アルキニレン」は、２〜６の炭素を有するアルキニレン基を指称する、ある態様において、アルキニレン基は、３〜４の炭素原子のアルキニレンなどの低級アルキニレンである。
【００７３】
本明細書における「アル（ケ）（ン）イレン」は、線状、分枝状、又は環状であり、ある態様において、線状又は分枝状の二価の脂肪族炭化水素基であり、１つの態様において２〜２０の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有し、別の態様において１〜１２の炭素原子を有する。さらなる態様において、アル（ケ）（ン）イレンは低級アル（ケ）（ン）イレンを含む。場合により、アルキニレン基の間に、１つ以上の酸素、硫黄、又は随意に置換された窒素原子を挿入することができ、ここで、窒素置換基はアルキルである。アル（ケ）（ン）イレン基には、限定されるものではないが、−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−が挙げられ、ｎは１又は２である。用語「低級アル（ケ）（ン）イレン」は、６以下の炭素を有するアル（ケ）（ン）イレン基を指称する、ある態様において、アル（ケ）（ン）イレン基は約４の炭素原子を有する。
【００７４】
本明細書における「シクロアルキレン」は、二価の飽和単環系又は複環系を指称し、ある態様において３〜１０の炭素原子であり、別の態様において３〜６の炭素原子であり、シクロアルケニレンとシクロアルキニレンは、ぞれぞれ、少なくとも１つの二重結合と少なくとも１つの三重結合を有する二価の単環系又は複環系を指称する。シクロアルケニレン基とシクロアルキニレン基は、ある態様において３〜１０の炭素原子を有し、シクロアルケニレン基は、ある態様において４〜７の炭素原子を有し、シクロアルキニレン基は、ある態様において８〜１０の炭素原子を有する。シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、及びシクロアルキニレン基の環系は、１つの環又は２つ以上の環からなることができ、これらは、融合、橋掛け、又はスピロ結合の状態で一緒に結合することができる。「シクロアル（ケ）（ン）イレン」は、少なくとも１つの二重結合と少なくとも１つの三重結合を有するシクロアルキレン基を指称する。
【００７５】
本明細書における「アリーレン」は、単環又は多環であり、ある態様において、単環の二価芳香族基であり、ある態様において５〜２０の炭素原子と少なくとも１つの芳香環を有し、もう１つの態様において５〜１２の炭素を有する。さらなる態様において、アリーレンは低級アリーレンを含む。アリーレン基には、限定されるものではないが、１，２−、１，３−、及び１，４−フェニレンが挙げられる。用語「低級アリーレン」は、６の炭素を有するアリーレン基を指称する。
【００７６】
本明細書における「ヘテロアリーレン」は、二価の単環又は複環の芳香環系であり、１つの態様において、環の中に約５〜約１５の原子を有し、ここで、１つ以上、ある態様おいて環系の１〜３の原子が、ヘテロ原子、即ち、限定されるものではないが、窒素、酸素、又は硫黄などの炭素以外の元素である。用語「低級ヘテロアリーレン」は、環の中に５又は６の原子を有するヘテロアリーレン基を指称する。
【００７７】
本明細書における「ヘテロシクリレン」は、二価の単環又は複環の非芳香環系であり、１つの態様において３〜１０員、もう１つの態様において４〜７員、もう１つの態様において５〜６員であり、ここで、環系の中の１〜３の原子といった１つ以上の原子が、ヘテロ原子、即ち、限定されるものではないが、窒素、酸素、又は硫黄などの炭素以外の元素である。
【００７８】
本明細書における「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」、「置換されたアルキニル」、「置換されたシクロアルキル」、「置換されたシクロアルケニル」、「置換されたシクロアルキニル」、「置換されたアリール」、「置換されたヘレロアリール」、「置換されたヘテロシクリル」、「置換されたアルキレン」、「置換されたアルケニレン」、「置換されたアルキニレン」、「置換されたシクロアルキレン」、「置換されたシクロアルケニレン」、「置換されたシクロアルキニレン」、「置換されたアリーレン」、「置換されたヘテロアリーレン」、及び「置換されたヘテロシクリレン」は、それぞれ、１つ以上の置換基、ある態様において、１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレン基を指称し、ここで、置換基は、本明細書中に記載される通りであり、１つの態様において、Ｑ１から選択される。
【００７９】
本明細書における「アルキリデン」は、＝ＣＲ’Ｒ”のような二価の基であり、別の基の１つの原子に結合し、二重結合を形成する。アルキリデン基には、限定されるものではないが、メチリデン（＝ＣＨ２）とエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）が挙げられる。本明細書における「アリールアルキリデン」は、Ｒ’とＲ”のいずれかがアリール基であるアルキリデン基を指称する。「シクロアルキリデン基」は、Ｒ’とＲ”が結合して炭素環を形成したものである。「ヘテロシクリリド−エン」基は、Ｒ’とＲ”の少なくとも１つが鎖の中にヘテロ原子を含み、Ｒ’とＲ”が結合して複素環を形成したものである。
【００８０】
本願において、「アミド」は二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を指称する。「チオアミド」は二価の基−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−を指称する。「オキサミド」は二価の基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−を指称する。「チアアミド」は二価の基−ＳＣ（Ｏ）ＮＨ−を指称する。「ジチアアミド」は二価の基−ＳＣ（Ｓ）ＮＨ−を指称する。「ウレイド」は二価の基−ＨＮＣ（Ｏ）ＮＨ−を指称する。「チオウレイド」は二価の基−ＨＮＣ（Ｓ）ＮＨ−を指称する。
【００８１】
本願において、「セミカルバジド」は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を指称する。「カルバゼート」は二価の基−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を指称する。「イソチオカルバゼート」は二価の基−ＳＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を指称する。「チオカルバゼート」は二価の基−ＯＣ（Ｓ）ＮＨＮＨ−を指称する。「スルホニルヒドラジド」は二価の基−ＳＯ２ＮＨＮＨ−を指称する。「ヒドラジド」は二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−を指称する。「アゾ」は二価の基−Ｎ＝Ｎ−を指称する。「ヒドラジニル」は二価の基−ＮＨ−ＮＨ−を指称する。
【００８２】
何らかの所与の置換基の数が特定されない場合（例、ハロアルキル）、１つ又はそれ以上の置換基が存在してよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じ又は異なるハロを含むことができる。別な例として、「Ｃ１−３アルコキシフェニル」は、１、２、又は３の炭素を含む同じ又は異なるアルコキシ基の１つ以上を含むことができる。
【００８３】
本願において、何らかの保護基、アミノ酸その他の化合物の略号は、別に明記がない限り、一般的用法、認知された略号、又は「ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（（１９７２）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４）参照）に従うものとする。
【００８４】
本願において、以下の用語は、化学文献において受け入れられる意味を有する。
【００８５】
ＡｃＯＨ    酢酸
ＣＤＩ    カルボジイミド
ＣＨＣｌ３    クロロホルム
ｃｏｎｃ    高濃度
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＤＱ    ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−べンゾキノン
ＤＩＥＡ    ジイシプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ    蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＨＢＴＵ    １−Ｈ−ベンゾトリアゾリウム、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−ヘキサフルオロホスフェ−ト（１−），３−オキシド  Ｏ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ    ヘキサン
Ｈ２ＳＯ４    硫酸
ＬＤＡ    リチウムジ（イソプロピル）アミド
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮａＢＨ３ＣＮ    水素化シアノほう素ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ    活性炭担持パラジウム
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
（Ｂ．本発明の化合物の好ましい態様）
核内受容体の活性を調節するための組成物と方法に使用される化合物が提供される。とりわけ、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体を調節するための組成物と方法に使用される化合物が提供される。
【００８６】
ある態様において、上述の発明の要旨に記載の本発明の化合物は、式（１）の化合物であり、
【００８７】
【化６】
0004679517.tif 000003
ここで、
Ｘは、ＮＲ９、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｔ（ここで、ｔは０〜２）であり、
Ｙは、ＣＲ３０又はＮであり、
Ｚは、ＣＲ３１又はＮであり、
ここで、Ｒ３０とＲ３１は、１ａ）、１ｂ）、１ｃ）、１ｄ）、１ｅ）、１ｆ）、及び１ｇ）から独立して選択され、Ｒ１は、２ａ）、２ｂ）、２ｃ）、２ｄ）、２ｅ）、２ｆ）、２ｇ）、２ｈ）、２ｉ）、２ｊ）、２ｋ）、及び２ｌ）から独立して選択され、Ｒ２は、３ａ）、３ｂ）、３ｃ）、３ｃ）、３ｅ）、３ｆ）、３ｇ）、３ｈ）、３ｉ）、及び３ｊ）から独立して選択され、Ｒ３は、４ａ）、４ｂ）、４ｃ）、４ｄ）、４ｅ）、４ｆ）、４ｇ）、４ｈ）、４ｉ）、４ｊ）、４ｋ）、４ｌ）、４ｍ）、４ｎ）、４ｏ）、４ｐ）、及び４ｑ）から独立して選択され、Ｒ９が存在するときは、５ａ）、５ｂ）、５ｃ）、及び５ｄ）から独立して選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、６ａ）〜６ｙ）からそれぞれ独立して選択される。
【００８８】
１ａ）  Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたヘテロアリール環、又は随意に置換されたアリール環を形成し（但し、置換又は非置換のフェニルと置換又は非置換のナフチルを除く）、
１ｂ）  Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたヘテロアリール環、又は随意に置換されたアリール環を形成し（ただし、このアリールは、フェニル又はナフチルであることはできない）、
１ｃ）  Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、
１ｄ）  ここで、１ｃ）における前記シクロアルキル環、前記シクロアルケニル環、前記シクロアルキニル環、前記ヘテロシクリル環、前記ヘテロアリール環が置換される場合、ハロ、擬ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロスルホニル、ニトロ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（＝Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１からなる群より選択された置換基で置換され、
各々のＲ６０は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のＲ７０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のＲ７１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ７２、又は−Ｎ（Ｒ７３）Ｒ７４であり、
Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
Ｒ７３とＲ７４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ７５とＲ７６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、又は
Ｒ７５とＲ７６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
１ｅ）  Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを形成し、
１ｆ）  Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、オキサシクロヘキシル、オキサシクロヘキシル、ジオキサシクロヘキシル、アザシクロヘキシル、ジアザシクロヘキシル、オキサ−アザシクロヘキシル、チア−アザシクロヘキシル、チアシクロヘキシル、又はジチアシクロヘキシルを形成し、
１ｇ）  Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、又は１，２，４−トリアジニルであり、
ここで、Ｒ１は、２ａ）、２ｂ）、２ｃ）、２ｄ）、２ｅ）、２ｆ）、２ｇ）、２ｈ）、２ｉ）、２ｊ）、２ｋ）、及び２ｌ）から選択され、
２ａ）  Ｒ１は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、そして、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ、上記の発明の要旨で規定した通りであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２〜Ｒ７、及びＲ９は、それぞれ、上記の発明の要旨で規定した通りである。
【００８９】
２ｂ）  Ｒ１は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｎ＝Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３から独立して選択され、そして、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、上記の発明の要旨に記載したように選択され、
２ｃ）  Ｒ１は、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、そして、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
２ｄ）  Ｒ１は、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｎ＝Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、
２ｅ）  Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｎ＝Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、
２ｆ）  Ｒ１は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）ＮＲ１５Ｒ１６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６から選択され、
２ｇ）  ２ｅ）のＲ１８は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、又は随意に置換されたアラルキルであり、Ｒ１５とＲ１６は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
２ｈ）  ２ｅ）のＲ１５は、随意に置換されたアルキル又は随意に置換されたシクロアルキルであり、
２ｉ）  ２ｅ）のＲ１５は、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ１６は水素であり、
２ｊ）  Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）ＮＲ１５Ｒ１６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６から選択され、そして、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、又は随意に置換されたヘテロシクリルであり、Ｒ１８は随意に置換されたアルキルであり、
２ｋ）  Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、２−ブチルアミノカルボニル、又はシクロプロピルメチルアミノカルボニルであり、
２ｌ）  Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたシクロアルキルであり、
ここで、Ｒ２は、３ａ）、３ｂ）、３ｃ）、３ｄ）、３ｅ）、３ｆ）、３ｇ）、３ｈ）、３ｉ）、及び３ｊ）から選択され、
３ａ）  Ｒ２は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、−（ＣＯ）Ｏ−（随意に置換されたアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６から選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
３ｂ）  ３ａ）のＲ１５は、随意に置換されたアルキルであり、
３ｃ）  ３ａ）のＲ１５はアルキルで、Ｒ１６は水素であり、
３ｄ）  Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、２−ブチルアミノカルボニル、又はシクロプロピルメチルアミノカルボニルであり、
３ｅ）  Ｒ２は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、又は随意に置換されたアルキニルであり、
３ｆ）  Ｒ２は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキルである。もう１つの態様において、
３ｇ）  Ｒ２は、置換される場合、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシで置換され、
３ｈ）  Ｒ２は水素又はアルキルであり、
３ｉ）  Ｒ２は水素であり、
３ｊ）  Ｒ２は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｎ＝Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３から独立して選択され、そして、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、上記の発明の要旨に記載のように選択され、
ここで、Ｒ３は、４ａ）、４ｂ）、４ｃ）、４ｄ）、４ｅ）、４ｆ）、４ｇ）、４ｈ）、４ｉ）、４ｊ）、４ｋ）、４ｌ）、４ｍ）、４ｎ）、４ｏ）、４ｐ）、及び４ｑ）から選択され、
４ａ）  Ｒ３は、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１０、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ１２であり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１９、及びＲ１９は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
４ｂ）  Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１０、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ１２であり、
４ｃ）  Ｒ３は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ１０、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ１２であり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１９は、上記の発明の要旨の記載のように選択され、
４ｄ）  Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２であり、そして、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、上記の発明の要旨に記載した通りであり、
４ｅ）  ４ｄ）のＲ１０は、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたアラルキルであり、
４ｅ）  ４ｅ）のＲ１０は、置換される場合は、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ハロスルホニル、アリール、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７２で置換され、ここで、Ｒ７２は、アルキルである。もう１つの態様において、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、又は随意に置換されたヘテロシクリルであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合する原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又は随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、
４ｆ）  ４ｄ）のＲ１１は、水素又は随意に置換されたアルキルであり、
４ｇ）  ４ｄ）のＲ１１は、水素又はアルキルであり、
４ｈ）  ４ｄ）のＲ１１は水素であり、
４ｉ）  Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたアルキル）、水素、−ＳＯ２−（随意に置換されたアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−（随意に置換されたアリール）、ここでｒは１〜４の整数、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（随意に置換されたアリール）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（随意に置換されたアリール）である。
【００９０】
４ｊ）  Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−（随意に置換されたアリール）であり、ここで、置換基は、存在するときは、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アリール、又は−ＳＯ２Ｆである。もう１つの態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであり、
４ｋ）  Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルであり、
４ｌ）  Ｒ３は、水素であり、
４ｍ）  Ｒ３は、−ＳＯ２−（随意に置換されたアリール）であり、ここで、置換基は、存在するときは、アルキル、ハロ、アルコキシ、又はハロアルコキシであり、
４ｎ）  Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｒ−アリールであり、ここで、ｒは１又は２であり、
４ｏ）  Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（随意に置換されたアリール）であり、ここで、置換基は、存在するときは、ハロ、アルコキシ、又はアルキルであり、
４ｐ）  Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（随意に置換されたアリール）であり、ここで、置換基は、存在するときは、ハロ、アルコキシ、又はアルキルであり、
４ｑ）  Ｒ３は、水素、−Ｃ（Ｏ）−（４−クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−フリル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，４−ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−ニトロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（メチル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、−ＳＯ２−（４−メチルフェニル）、−ＳＯ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（４−クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（４−メチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（４−クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（２，４−ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（４−メチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−ｎ−オクチル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、−ＳＯ２−（４−クロロフェニル）、−ＳＯ２−（４−メトキシフェニル）、−ＳＯ２−（３，４−ジメトキシフェニル）、−ＳＯ２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，３−ジフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，４−ジフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，５−ジフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，６−ジフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３，４−ジフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３，５−ジフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，３，４−トリフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，３，６−トリフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，４，５−トリフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−トリフルオロメチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−トリフルオロメチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−フルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−フルオロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−ニトロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−ニトロ−４−メチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシカルボニルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−ピリジル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−シアノフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３，４−ジメトキシフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−メチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−メチルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（２−ナフチル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−ビフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロスルホニルフェニル）、−Ｃ（Ｏ）−（３−メチルフェニル）、及び−Ｃ（Ｏ）−（３−クロロフェニル）から選択され、
ここで、Ｒ９は、５ａ）、５ｂ）、５ｃ）、及び５ｄ）から選択され、
５ａ）  Ｒ９は、水素又は随意に置換されたアルキルであり、
５ｂ）  Ｒ９は、随意に置換されたアルキルであり、ここで、置換されるときは、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシ置換され、
５ｃ）  もう１つの態様において、Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４３であり、ここで、Ｒ４３は、発明の要旨に規定の通りであり、
５ｄ）  Ｒ９は、水素であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、６ａ）〜６ｙ）からそれぞれ独立して選択され、
６ａ）  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からそれぞれ独立して選択され、
そして、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、発明の要旨に記載の通りであり、
６ｂ）  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２からそれぞれ独立して選択され、そして、Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキルであり、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環もしくはヘテロアリール環を形成し、
６ｃ）  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２から選択され、そして、Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立して、水素、アルキルであり、又はそれらが結合する窒素原子と一緒にヘテロシクリル環を形成し、
６ｄ）  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−１−イル、又は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（４−フルオロフェニル）から選択され、
６ｅ）  Ｒ４とＲ５又はＲ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、又は一緒に二重結合を形成して、それ以外のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記の通りであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒に、オキソ、チオキソ、随意に置換されたイミノ、随意に置換されたオキシム、又は随意に置換されたヒドラゾンを形成し、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換された環外二重結合を形成し、Ｒ４とＲ５は、上記の通りであり、
６ｆ）  Ｒ４とＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニルを形成し、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニルを形成し、
６ｇ）  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、
６ｈ）  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、
６ｉ）  Ｒ４とＲ５は、それぞれ、水素又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ６とＲ７は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、
６ｊ）  Ｒ４とＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６とＲ７は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、
６ｋ）  もう１つの態様において、Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ４とＲ５は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、
６ｌ）  Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素であり、Ｒ４とＲ５は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、
６ｍ）  Ｒ４とＲ５は、それぞれ、水素又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
６ｎ）  Ｒ４とＲ５は、それぞれ水素であり、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
６ｏ）  Ｒ４とＲ５は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
６ｐ）  Ｒ６とＲ７は、それぞれ、水素又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
６ｑ）  Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素であり、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
６ｒ）  Ｒ６とＲ７は、それぞれ随意に置換されたアルキルであり、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
６ｓ）  Ｒ４とＲ５は、随意に置換されたアルキルであり、又はＲ４とＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し、Ｒ６とＲ７は、それぞれ水素であり、
６ｔ）  Ｒ４とＲ５は、水素であり、Ｒ６とＲ７は、それぞれ、随意に置換されたアルキルであり、又はＲ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、独立して、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒に、随意に置換されたイミノ、随意に置換されたチオキソ、随意に置換されたオキソ、随意に置換されたオキシム、又は随意に置換されたヒドラゾンを形成し、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、環内又は随意に置換された環外二重結合を形成し、
６ｕ）  Ｒ４とＲ５は、水素であり、Ｒ６とＲ７は、それぞれ、随意に置換された低級アルキルであり、又はＲ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し、
６ｖ）  Ｒ４は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、ここで、Ｒ２０は、水素、アルキルであり、Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキルであり、又はそれらが結合する窒素原子と一緒に、随意に置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成する。もう１つの態様において、Ｒ４、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、置換される場合、ハロ、擬ハロ、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシによって独立して置換され、
６ｗ）  Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２であり、Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、随意のハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシによって随意に置換されたヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
６ｘ）  Ｒ６とＲ７は、独立して、水素、随意に置換されたアルキル、−ＯＲ１４であり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、
６ｙ）  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、置換される場合、ハロ、擬ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリール、ハロスルホニル、又はハロアルコキシによって独立して置換される。
【００９１】
もう１つの態様において、ＹはＣＲ３０であり、Ｒ３０は、発明の要旨で規定した通りである。もう１つの態様において、ＹはＣＲ３０でＺはＣＲ３１であり、Ｒ３０とＲ３１は、発明の要旨で規定した通りである。もう１つの態様において、Ｒ３０とＲ３１は、ハロ、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアラルキル、−ＯＲ３２、−ＳＲ３２、−Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からそれぞれ独立して選択される。
【００９２】
好ましい態様は、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）であり、ＹがＣＲ３０であり、ＺがＣＲ３１であるこれらの化合物である。これらの化合物のさらに好ましい態様は、Ｘが−Ｎ（Ｒ９）であり、ＹがＣＲ３０であり、ＺがＣＲ３１であり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｎ＝Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、Ｒ２が、水素、ハロ、又はアルキルであり、Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルからなる群より選択され、
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、Ｒ４とＲ５は、上記に記載の通りであり、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、Ｒ１０は、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、及びＲ２３は、上記の発明の要旨に記載の通りであり、
Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたヘテロアリール環、又は随意に置換されたアリール環を形成し（但し、アリールはフェニルではない）。
【００９３】
もう１つの好ましい態様として、これらの化合物は、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）であり、ＹはＣＲ３０であり、ＺはＣＲ３１であり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、Ｒ２は、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ４は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０であり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルキル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、Ｒ５は、上記の通りであり、Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、Ｒ１０は、独立して、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたシクロアルキル環であり、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、上記の発明の要旨に記載の通りであり、Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロアルキル環を形成する。
【００９４】
この態様の好ましい化合物は、３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルである。
【００９５】
もう１つの好ましい態様は、以下の化合物である。すなわち、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）であり、ＹはＣＲ３０であり、ＺはＣＲ３１であり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、Ｒ２は、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ４は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０であり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルキル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、Ｒ５は、上記の通りであり、Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、Ｒ１０は、独立して、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、上記の発明の要旨に記載の通りであり、Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ハロ、擬ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロスルホニル、ニトロ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（＝Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１によって置換されたシクロアルキル環を形成し、
各々のＲ６０は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のＲ７０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のＲ７１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ７２、又は−Ｎ（Ｒ７３）Ｒ７４であり、
Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
Ｒ７３とＲ７４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、及び
Ｒ７５とＲ７６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、又は
Ｒ７５とＲ７６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成する。
【００９６】
もう１つの好ましい態様は、以下のような化合物である。すなわち、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）であり、ＹはＣＲ３０であり、ＺはＣＲ３１であり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、Ｒ２は、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ４は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０であり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルキル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、Ｒ５は、上記の通りであり、Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、Ｒ１０は、独立して、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、上記の発明の要旨に記載の通りであり、Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル環を形成する。
【００９７】
もう１つの好ましい態様は、以下のような化合物である。すなわち、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）であり、ＹはＣＲ３０であり、ＺはＣＲ３１であり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、Ｒ２は、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ４は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０であり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルキル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、Ｒ５は、上記の通りであり、Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、Ｒ１０は、独立して、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、上記の発明の要旨に記載の通りであり、Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ハロ、擬ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロスルホニル、ニトロ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（＝Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１によって置換されたシクロアルキル環を形成し、
各々のＲ６０は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のＲ７０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のＲ７１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ７２、又は−Ｎ（Ｒ７３）Ｒ７４であり、
Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
Ｒ７３とＲ７４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、及び
Ｒ７５とＲ７６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、又は
Ｒ７５とＲ７６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成する。
【００９８】
もう１つの好ましい態様は、以下のような化合物である。すなわち、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）であり、ＹはＣＲ３０であり、ＺはＣＲ３１であり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、Ｒ２は、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ４は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０であり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルキル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、Ｒ５は、上記の通りであり、Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、Ｒ１０は、独立して、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、上記の発明の要旨に記載の通りであり、Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ヘテロアリール環を形成する。
【００９９】
もう１つの好ましい態様は、以下のような化合物である。すなわち、Ｘは−Ｎ（Ｒ９）であり、ＹはＣＲ３０であり、ＺはＣＲ３１であり、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６であり、Ｒ２は、水素、ハロ、又は随意に置換されたアルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ４は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０であり、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニルであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ヘテロシクリル環、随意に置換されたシクロアルキル環、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、Ｒ５は、上記の通りであり、Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、Ｒ１０は、独立して、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、又は随意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、上記の発明の要旨に記載の通りであり、Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、ハロ、擬ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロスルホニル、ニトロ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｒ６０−Ｃ（＝Ｊ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｒ６０−Ｎ（Ｒ７５）（Ｒ７６）、−Ｎ（Ｒ７０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７１によって置換されたシクロアルキル環を形成し、
各々のＲ６０は、独立して、直接結合又はアルキレンであり、
各々のＲ７０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアラルキルであり、
各々のＲ７１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ７２、又はＮ（Ｒ７３）Ｒ７４であり、
Ｒ７２、Ｒ７３、及びＲ７４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、又は
Ｒ７３とＲ７４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、及び
Ｒ７５とＲ７６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、又は
Ｒ７５とＲ７６は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成する。
【０１００】
もう１つの態様は式（ＩＩＩ）を有する化合物、及びその薬学的に許容される誘導体であり、
【０１０１】
【化７】
0004679517.tif 000004
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）Ｎ＝Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ１６、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、又はアルキルであり、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、
Ｒ４は、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、随意に置換されたアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群より選択され、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルケニル、及び随意に置換されたアルキニルからなる群より選択され、又は
Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、又は随意に置換されたシクロアルケニル環を形成し、Ｒ５は、上記の通りであり、
Ｒ９は、水素、随意に置換されたアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３であり、及び
Ｒ１０は、随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれ独立して、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアラルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｒ３４、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）Ｎ（Ｒ３３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３からなる群より選択され、又は
Ｒ３０とＲ３１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、随意に置換されたシクロアルキル環、随意に置換されたシクロアルケニル環、随意に置換されたシクロアルキニル環、随意に置換されたヘテロシクリル環、随意に置換されたヘテロアリール環、又は随意に置換されたアリール環を形成し、但し、アリールはフェニルであることはできない。
【０１０２】
もう１つの態様において、本発明は、本発明の化合物と、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、抗高コレステロール症用薬、コレステロール生合成インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビター、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、低密度リポタンパク受容体誘発剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β遮蔽剤、抗糖尿剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン；ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、及びＰＰＡＲγの活性剤、デヒドロエピアンドロステロン、抗糖質コルチコイド、ＴＮＦαインヒビター、αグルコシダーゼインヒビター、プラムリンチド、アミリン、インスリン、アンギオテンシン２型アンタゴニスト、アンギオテンシン転化酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、フェニルプロパノラミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナニン受容体アゴニスト剤、シブトラミン、消化器系リパーゼインヒビター、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ドーパミンＤ２受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニン又はγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アスピリン、又はフィブリン酸誘導体、から選択される少なくとも１つの付加的な活性因子を含む薬学的組成物を含み、少なくとも１つの付加的な活性剤は、本発明の化合物と同時、その前又は後に投与される。
【０１０３】
本発明のもう１つの態様は、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、抗高コレステロール症用薬、コレステロール生合成インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビター、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、低密度リポタンパク受容体誘発剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮蔽剤、抗糖尿剤、アンギオテンシン２型アンタゴニスト、アンギオテンシン転化酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリン、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部的アゴニスト又はアンタゴニスト、又はフィブリン酸誘導体から選択される少なくとも１つの付加的な活性因子を、本発明の化合物の投与と同時、その前又は後に投与することを含む方法である。
【０１０４】
本発明のもう１つの態様は、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン；ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、及びＰＰＡＲγの活性剤；アゴニスト、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン；抗糖質コルチコイド；ＴＮＦαインヒビター；αグルコシダーゼインヒビター、プラムリンチド、アミリン、又はインスリンから選択された少なくとも１つの付加的な活性因子を、本発明の化合物の投与と同時、その前又は後に投与することを含む方法である。
【０１０５】
本発明のもう１つの態様は、フェニルプロパノラミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナニン受容体アゴニスト剤、シブトラミン、消化器系リパーゼインヒビター、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｔｏｋｉｎｉｎ）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ドーパミンＤ２受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニン又はγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）から選択された少なくとも１つの付加的な活性因子を、本発明の化合物の投与と同時、その前又は後に投与する方法である。
【０１０６】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の予防的有効量を投与することを含む、対象者の高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセルド血症、異常脂質血症、リポジストロフィー、アステローム性動脈硬化症、動脈硬化性疾患、動脈硬化発症、アステローム性心循環器疾患、シンドロームＸ真性糖尿病、２型糖尿病、インスリン不感症、高血糖症、胆汁鬱滞、及び肥満の発生又はこれらから生じる合併症を予防する又はこれらの危険抑える方法である。
【０１０７】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象者の血漿コレステロールレベルを抑える方法である。
【０１０８】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象者の血漿トリグリセリドレベルを抑える方法である。本発明のもう１つの態様は、異常なコレステロール、トリグリセリド、又は胆汁酸のレベルに影響を及ぼされる病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であり、この方法は、それを必要とする対象者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。本発明のもう１つの態様は、哺乳類におけるコレステロールの代謝、異化反応、合成、吸収、再吸収、分泌、又は排出を調節する方法であり、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１０９】
本発明のもう１つの態様は、哺乳類におけるトリグリセリドの代謝、異化反応、合成、吸収、再吸収、分泌、又は排出を調節する方法であり、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１１０】
本発明のもう１つの態様は、哺乳類における胆汁酸の代謝、異化反応、合成、吸収、再吸収、分泌、排出、又は胆汁酸プール組成を調節する方法であり、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１１１】
本発明のもう１つの態様は、核内受容体活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であり、それを必要とする対象者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。もう１つの態様において、病気又は疾病は、高脂質血症、高コレステロール血症、トリグリセルド過剰血、異常脂質血症、リポジストロフィー、アステローム性動脈硬化症、動脈硬化性疾患、動脈硬化発症、アステローム性心循環器疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、２型糖尿病、インスリン不感症、高血糖症、胆汁鬱滞、及び肥満から選択される。
【０１１２】
もう１つの態様において、病気又は疾病は、高脂質血症、トリグリセルド過剰血、高コレステロール血症、及び異常脂質血症からなる群より選択される。もう１つの態様において、病気又は疾病は、アステローム性動脈硬化症、動脈硬化性疾患、動脈硬化発症、及びアステローム性心循環器疾患からなる群より選択される。
【０１１３】
もう１つの態様において、病気又は疾病は、シンドロームＸ、真性糖尿病、２型糖尿病、インスリン不感症、及び高血糖症からなる群より選択される。
【０１１４】
もう１つの態様において、病気又は疾病は高脂質血症である。もう１つの態様において、病気又は疾病はトリグリセルド過剰血である。もう１つの態様において、病気又は疾病は高コレステロール血症である。もう１つの態様において、病気又は疾病は肥満である。もう１つの態様において、病気又は疾病は胆汁鬱滞である。
【０１１５】
本発明のもう１つの態様において、本発明の化合物は、ファルネソイドＸ受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト、又はアンタゴニストである。本発明のもう１つの態様は、ファルネソイドＸ受容体活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であり、それを必要とする対象者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。本発明のもう１つの態様は、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、高コレステロール症用薬、コレステロール生合成インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビター、アシルコエンザイムＡ；コレステロールアシトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、低密度リポタンパク受容体誘発剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β遮蔽剤、抗糖尿剤、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン；ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、及びＰＰＡＲγの活性剤、デヒドロエピアンドロステロン、抗糖質コルチコイド、ＴＮＦαインヒビター、αグルコシダーゼインヒビター、プラムリンチド、アミリン、インスリン、アンギオテンシン２型アンタゴニスト、アンギオテンシン転化酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、フェニルプロパノラミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナニン受容体アゴニスト剤、シブトラミン、消化器系リパーゼインヒビター、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ドーパミンＤ２受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニン又はγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アスピリン、又はフィブリン酸誘導体、から選択された少なくとも１つの付加的な活性物質を、本発明の化合物の投与と同時、その前又は後に投与することをさらに含む方法である。本発明のもう１つの態様は、抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、抗高コレステロール症用薬、コレステロール生合成インヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビター、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、低密度リポタンパク受容体誘発剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮蔽剤、抗糖尿剤、アンギオテンシン２型アンタゴニスト、アンギオテンシン転化酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリン、ＬＸＲαアゴニス��、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、又はフィブリン酸誘導体から選択された少なくとも１つの付加的な活性物質を、本発明の化合物の投与と同時、その前又は後に投与することをさらに含む方法である。
【０１１６】
本発明のもう１つの態様は、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン；ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、及びＰＰＡＲγの活性剤；アゴニスト、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン；抗糖質コルチコイド；ＴＮＦαインヒビター；αグルコシダーゼインヒビター、プラムリンチド、アミリン、又はインスリンから選択された少なくとも１つの付加的な活性物質を、本発明の化合物の投与と同時、その前又は後に投与することをさらに含む方法である。
【０１１７】
本発明のもう１つの様態は、フェニルプロパノラミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナニン受容体アゴニスト剤、シブトラミン、消化器系リパーゼインヒビター、ＬＸＲαアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、ＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト又はアンタゴニスト、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ドーパミンＤ２受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、レプチン、ガラニン又はγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）から選択された少なくとも１つの付加的な活性物質を、本発明の化合物の投与と同時、その前又は後に投与することをさらに含む方法である。
【０１１８】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の予防的有効量を投与することを含む、対象者の高脂質血症、高コレステロール血症、トリグリセルド過剰血、異常脂質血症、リポジストロフィー、アステローム性動脈硬化症、アステローム動脈硬化性疾患、アステローム動脈硬化事象、アステローム性心循環器疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、２型糖尿病、インスリン不感症、高血糖症、胆汁鬱滞、及び肥満の発生又はこれらから生じる合併症を予防する又はこれらの危険抑える方法である。
【０１１９】
本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象者の血漿コレステロールレベルを抑える方法である。本発明のもう１つの態様は、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象者の血漿トリグリセリドレベルを抑える方法である。本発明のもう１つの態様は、異常なコレステロール、トリグリセリド、又は胆汁酸のレベルに影響を及ぼされる病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法であり、それを必要とする対象者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１２０】
本発明のもう１つの態様は、哺乳類におけるコレステロールの代謝、異化反応、合成、吸収、再吸収、分泌、又は排出を調節する方法であり、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１２１】
本発明のもう１つの態様は、哺乳類におけるトリグリセリドの代謝、異化反応、合成、吸収、再吸収、分泌、又は排出を調節する方法であり、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１２２】
本発明のもう１つの態様は、哺乳類における胆汁酸の代謝、異化反応、合成、吸収、再吸収、分泌、排出、又は胆汁酸プール組成物を調節する方法であり、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１２３】
（Ｃ．本発明の化合物の調製）
本願で提示される合成例の出発物質は、市販のもの又は文献の手順によるものである（例えば「Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９９２）  ４ｔｈ  Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」参照）。市販の化合物はいずれも、明記がないものは、さらなる精製なしに使用した。明記のように、全ての実験にＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−Ａｖａｎｃｅ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークが収集され、プロトン数と多重度を典型的に含む（ｓ：１重線、ｄ：２重線、ｔ：３重線、ｑ：４重線、ｍ：多重線、ｂｒｓ：ブロード１重線）。化学シフトをテトラメチルシランに対するｐｐｍ（δ）として報告する。低分解能の質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルとして収集し、それは、逆相条件（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）を用いて、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＨＰＬＣ／ＭＳ装置で記録した。Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）を用い、標準的手法（Ｓｔｉｌｌ他（１９７８）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９２３）にしたがって、フラッシュクロマトグラフィを行った。
【０１２４】
以降の説明において、記載した式の置換基及び／又は可変因子の組み合わせは、そのことが安定な化合物をもたらす場合に限って許容されると理解すべきである。
【０１２５】
また、下記のプロセスにおいて、中間化合物の官能基が、適切な保護基によって保護される必要があり得ると、当業者は認識するであろう。こうした官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの適切な保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル（例、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ、及びグアニジノの適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトの適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、又はアラルキル）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸の適切な保護基には、アルキル、アリール、又はアラルキルエステルが挙げられる。
【０１２６】
保護基は、当業者によく知られ、本願にも記載している標準的技術にしたがって、付加・脱離させることができる。保護基の使用は「Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ」に詳細に記されている。
【０１２７】
下記のスキームにおいて、明記がなければ、種々のＲ置換基と記号Ｘ、Ｙ、Ｚは、上記の発明の要旨において示したものであり、Ａはハロゲンである。当業者は、各々のスキームの反応条件について、各種置換基のどれが選択可能かを容易に確かめ得るであろう。なお、置換基は、本願に示したような成分から選択され、当業者に公知のスキームにしたがい、出発物質、中間体、及び／又は最終生成物に結合することができる。
【０１２８】
また、生成物の多くは、１つ以上の異性体、すなわちＥ／Ｚ異性体、エナンチオマー、及び／又はジアステレオマーとして存在できることが明らかであろう。
【０１２９】
米国特許仮出願公開第６０／３８３，５７４号明細書（２００２年５月２４日出願）とその対応する米国特許出願公開第１０／４４７，３０２号明細書（２００３年５月２７日出願）は、さらに詳しい特定の背景的情報、手順、化合物及び／又は組成物を記載しており、本願に全体が参考として援用される。
【０１３０】
スキーム１は、式（１）の化合物の一般的合成を示す。一般に、ヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン（１）が、ハロケトン（２）（又はハロアルデヒド）と縮合し、続いて転位してアゼピン（３）を生成し、次にこれが求電子剤と反応して、式（１）の生成物（４）を生成することができる。なかでも、ヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン（１）（ここで、Ｒ４〜Ｒ７は、上記の発明の要旨に記載）は、随意に置換されたイミダゾール−４−イルエチルアミン（Ｘ＝ＮＲ９、Ｙ＝ＣＲ３０、Ｚ＝Ｎ）、随意に置換されたピロール−３−イル−２−エチルアミン（Ｘ＝ＮＲ９、Ｙ＝ＣＲ３０、Ｚ＝ＣＲ３１）、又はチオフェン−３−イル−２−エチルアミン（Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＣＲ３０、Ｚ＝ＣＲ３１）からなることができる。例えば、ハロケトン（２）は、クロロ又はブロモピルベート（Ｒ１＝ＣＯ２Ｒ、Ｒ２＝Ｈ）であることができ、求電子剤は、アシル又はスルホニルクロライド、クロロホルメート、イソシアネート、又はイソチオシアネート（それぞれ、Ｒ３＝ＣＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’、及びＣＳＮＲＲ’）であることができる。
【０１３１】
【化８】
0004679517.tif 000005
スキーム２に示すように、市販されていないエチルアミン（１ａ）は、化合物５〜１０のような市販の材料から調製することができる。化合物５の合成には、いろいろな仕方がある（「Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７」、「Ｊｏｕｌｅ他  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，１９９５」）。アルデヒド（６）は、例えば、ジクロロメチルメチルエーテルと塩化アルミニウムを用い、ホルミル化を介して化合物５から調製することができる（Ｃａｒｔｅｒ他  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，２７１１−２７１７）。水素化ホウ素ナトリウムを用いたアルデヒド（６）の還元は、アルコール（７）を生成することができる（Ｌａｄｄｕｗａｈｅｔｔｙ他  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，２９０７−２９１４）。アルコール（７）は、ハライド（８）に変換することができる（Ｔｕｒｎｅｒ他  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１，２８０１；Ｍｉｃｈａｉｌｏｗ他  Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．１９５７，２７，７２６）。シアニドによるハライド（８）の置換はアセトニトリル（９）を生成することができる（「Ｐｏｔｖｉｎ他  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９６，１０，２８２１−２４」、「Ｍａｄｒｏｎｅｒｏ他  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９７４，９，４４５−４４８」）。例えば、水素化リチウムアルミニウムを用い、９の随意のアルキル化の後に還元を行い、ヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン（１ａ）を得ることができる。
【０１３２】
【化９】
0004679517.tif 000006
また、構造（１ａ）のより具体的な化合物例（３−（２−アミノエチル）ピロール−２−カルボキシレート）を、スキーム２ａに示すように、ジメチルアミノメチルピロール中間体７ａを介して合成することができる。ジクロロメチルメチルエーテルと塩化アルミニウムを用い、ホルミル化により化合物５からアルデヒド（６ａ）を調製することができる。ジメチルアミン／水素化ホウ素ナトリウムを用いたアルデヒド（６ａ）の還元的アミノ化は、ジメチルアミン（７ａ）を生成することができる（Ｌａｄｄｕｗａｈｅｔｔｙ他  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，２９０７−２９１４）。ジメチルアミン（７ａ）は、第４級アンモニウム塩（８ａ）に変換されることができる。シアニドによるトリエチルアンモニウム塩（８ａ）の置換は、アセトニトリル（９ａ）を生成することができる。Ｂｏｃ基による９ａの窒素原子の保護に、随意のアルキル化と脱保護が続き、１０ａを得ることができる。ギ酸中のラネーニッケルを用いたニトリル１０ａの還元は、３−（２−アミノエチル）ピロール−２−カルボキシレート（１ａ）を生成することができる。
【０１３３】
【化１０】
0004679517.tif 000007
スキーム３に示すように、ニトロオレフィン（１１）からエチルアミン（１ｂ）を調製することができる。塩基の存在下のアルデヒド（６）を用いたニトロアルカンの縮合はニトロオレフィン（１１）を生成し（Ｈａｍｄａｎ他  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８５，１５，７１−７４；Ａｒｎｏｌｄ他  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２７，１１６９−１１７１）、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、エチルアミン（１ｂ）を得ることができる。
【０１３４】
【化１１】
0004679517.tif 000008
スキーム４に示すように、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応とその後の転位によって、アゼピン環の生成を達成することができる。アミン（１）（ＨＣｌをその場で添加）又はその塩酸塩は、還流下の対応するアルコール中で３−ハロピルベート（２ａ）と反応してピペリジン誘導体（１２）を生成することができ、次いで、これを塩基性条件下、即ち、ＴＥＡとともに又はピリジン中で加熱し、アゼピン化合物（１３）を得ることができる。ＴＥＡのような塩基の存在下での求電子剤、即ち、アシル又はスルホニルクロライド、イソシアネート、及びクロロホルメートを用いた後処理は、最終生成物１４を生成させる（Ｋｕｅｈｎｅ他（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）。
【０１３５】
【化１２】
0004679517.tif 000009
同様に、別なハロケトン（２）（例えば、Ｒ１＝アルキル又はアリール）が、同様な反応順序を経て、スキーム５に示すように、対応するアゼピン（１５）を生成することができる。
【０１３６】
【化１３】
0004679517.tif 000010
スキーム６に示すように、インドールベンゼン環を選択的に還元し、飽和環を得ることができる。インドールアゼピン環の生成は、Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応と以降の転位によって達成することができる。即ち、例えば、トリプタミン（１ｃ、Ｘ＝ＮＲ９）は、３−ハロピルベート（２ａ）のようなハロケトンと反応し、β−カルボリン中間体（１６）を生成することができ、これを塩基性条件下、即ち、ＴＥＡとともに又はピリジン中で加熱し、アゼピン（１７）を生成させる（Ｋｕｅｈｎｅ他（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）。ここで、Ｒ８は、米国非仮出願Ｎｏ．１０／４４７，３０２に規定されている。ＴＥＡのような塩基の存在下での求電子剤、即ち、アシル又はスルホニルクロライド、イソシアネート、及びクロロホルメートを用いた１７の後処理は、最終生成物１８を与える。アゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾフラン（１８、Ｘ＝Ｏ）とアゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾチオフェン（１８、Ｘ＝Ｓ）もまた、同様な仕方で、それぞれのヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン（１ｃ、Ｘ＝Ｏ又はＳ）から調製することができる。アゼピノインドールのベンゼン環は、４０ｐｓｉの水素の下でアダム触媒によって媒介される水素化により還元することができ（Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ  ＆  Ｌｉｕ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，４９２０−４９２２）、化合物１９を得ることができ、例えば、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた酸化によりこれを化合物２０に変換し、二重結合を再導入することができる（Ｋｕｅｈｎｅ他（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）。アダム触媒によって媒介される水素化が水素雰囲気で行われる場合、化合物１８は選択的に還元され、化合物２０が得られる。
【０１３７】
【化１４】
0004679517.tif 000011
次のスキームは、いろいろに置換されたアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１８、Ｘ＝ＮＲ９）、アゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾフラン（１８、Ｘ＝Ｏ）、及びアゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾチオフェン（１８、Ｘ＝Ｓ）の生成を示し、これらはいずれも、アダム触媒により媒介された還元工程と、次の次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルによる酸化工程に供され、二重結合を再導入して対応する化合物２０を生成することができる。
【０１３８】
スキーム７は、ヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン（１ｃ、Ｘ＝ＮＲ９、Ｏ、又はＳ）とハロケトン（２）（例えば、Ｒ１とＲ２＝アルキル又はアリール）からのアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（２２、Ｘ＝ＮＲ９）、アゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾフラン（２２、Ｘ＝Ｏ）、及びアゼピノ［４，５−ｂ］ベンゾチオフェン（２２、Ｘ＝Ｓ）の合成を一般的に示す。
【０１３９】
【化１５】
0004679517.tif 000012
スキーム６又は７のハロケトン（２）又はハロピルベート（２ａ）は、市販されているか、又は文献的手順により容易に調製することができる。なかでも、３−ハロピルベート（２ａ、Ｒ２＝Ｈ）は、スキーム８に示すように、３−ハロピルビン酸クロリド（２３）を用いた対応アルコール（Ｒ１ＯＨ）のエステル化によって調製することができる（Ｔｅａｇｕｅ，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，５，２３４１−２３４６）。
【０１４０】
【化１６】
0004679517.tif 000013
スキーム９に示すように、高級３−ハロピルベート（２ｂ）（例えば、Ｒ２＝アルキル）は、α−ヒドロキシエステル（２４）の酸化的臭素化を介して合成することができる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９１，３２，６９３）。水素以外のＲ２置換基が、最終的なアゼピン生成物に組み込まれることがあるが、次のスキームは、Ｒ２の省略によって簡略化された例を特徴づけるであろう。
【０１４１】
【化１７】
0004679517.tif 000014
いくつかの置換されたトリプタミン（２８、Ｘ＝ＮＲ９）は市販されているが、多くは、スキーム１０に示すように、インドール（２５、Ｘ＝ＮＲ９）から調製することができる。例えば、インドール（２５）をホルミル化し、アルデヒド（２６、Ｘ＝ＮＲ９）を得ることができる（Ｍｏｒ他  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，３８３１−３８４４）。これらの３−ホルミルインドール（２６）は、１−ニトロアルカンとともにヘンリー反応を受けて（Ｒｏｓｉｎｉ  Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９１，２，３２１−３４０）ニトロアルカン（２７、Ｘ＝ＮＲ９）を生成することができ、これを還元（即ち、接触水素化又は水素化リチウムアルミニウム）した後ＨＣｌで処理し、トリプタミン塩酸塩（２８）を生成することができる。同様に、別の置換されたヘテロアル−３−イル−２−エチルアミン（２８、Ｘ＝Ｏ又はＳ）もまた、対応する複素環（２５）、即ち、ベンゾフランやベンゾチオフェンから合成することができる。また、フィシャーインドール合成によって種々のインドールを調製することができる（Ｓｍｉｔｈ  ＆  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：ＮＹ，２００１，ｐｐ  １４５３−２４）。
【０１４２】
【化１８】
0004679517.tif 000015
スキーム１１に示すように、別な置換されたトリプタミン（３３）もまた調製することができる。例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を用いた３−インドリルアセトニトリル（３１）の保護とそれに続くモノ又はジアルキル化と次の脱保護は、置換された３−インドリルアセトニトリル（３２）を生成することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いた３２の還元とその後のＨＣｌ処理は、トリプタミン塩酸塩３３を生成する。即ち、例えば、モノアルキル種（３２、Ｒ＝Ｈ、Ｒ６）は、１当量のアルキルハライドの付加によって調製することができる。ｇｅｍ−ジアルキル種（３２、Ｒ＝Ｒ６＝Ｒ７）は、２当量のアルキルハライドから調製することができ、ヘテロ−ジアルキル種（３２、Ｒ＝Ｒ６、Ｒ７）は、２つのアルキルハライドのそれぞれ１当量の付加によって調製することができる。中間体（３１）は、グラミン（３０）から容易に調製することができ、これは、市販されているか又はインドール（２９）から合成することができる（ＢｒｏｗｎおよびＣａｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，３８３９−３８４２）。一般に、グラミン（３０）は、メチルヨージドで処理されて、第４級アンモニウム塩を形成することができ、これはシアニドで置換されて３−インドリルアセトニトリル（３１）を生じることができる。ベンゾフラン−３−イルとベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン（２８、Ｘ＝Ｏ又はＳ）は、同様な方法を用いて調製することができ、保護・脱保護工程は必要としない。
【０１４３】
【化１９】
0004679517.tif 000016
スキーム１２に示すようにして、トリプタミンのスピロ環類似体（３５）の調製を行うことができる。例えば、中間体３１をベンジルブロミドで保護した後、アルキルジハライドの例えば１，４−ジブロモブタンでアルキル化し、対応する中間体（３４、ｎ＝２）を生成させることができる。次いで、３４を還元し、脱保護し（例、液体アンモニア中のナトリウム金属を用いる）、ＨＣｌで処理して、スピロ置換されたトリプタミンハイドロクロライド３５を生成させることができる。
【０１４４】
【化２０】
0004679517.tif 000017
スキーム１３に示すように、置換されたトリプタミン（３８、Ｘ＝ＮＲ９）は、アルデヒドを用いた、アクリロニトリル（３７、Ｘ＝ＮＲ９）を与える３−インドリルアセトニトリル（３６、Ｘ＝ＮＲ９）のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合により調製することもできる。その後の例えばラネーニッケルによる還元とＨＣｌによる処理は、トリプタミン塩酸塩（３８）を生成させることができる。類似のベンゾフラン−３−イルとベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルエチルアミン（３８、Ｘ＝Ｏ又はＳ）もまた同様な方法を用いて調製することができる。
【０１４５】
【化２１】
0004679517.tif 000018
スキーム１４は、アゼピン（３９）の還元を介したヘキサヒドロアゼピノ化合物（４０）の合成を示す。例えば、テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール３９（Ｘ＝ＮＲ９）をＮａＢＨ３ＣＮによって還元し、ヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール４０を生成させ（Ｋｕｅｈｎｅ他（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）、これをアシルクロライドなどの求電子剤で処理して、対応するアゼピン生成物（４１）を得ることができる。
【０１４６】
【化２２】
0004679517.tif 000019
スキーム１５は、ヘキサヒドロアゼピノ化合物（４０）から出発し、多数反応工程を経由した５−エステル（４０）から５−アミド（４４）への転化を示す。例えば、ＮａＢＨ３ＣＮを用い、テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール（１７、Ａ＝ＮＲ９）を還元してヘキサヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール４０を得ることができ（Ｋｕｅｈｎｅ他（１９８５）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）、これを種々のアミンで処理して、対応するアミド（４２）を得ることができ、次いでこれをアシルクロライドなどの求電子剤で処理して、対応するアミド（４３）を得ることができる。次いで、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた４３の酸化により、アゼピン生成物（４４）を生成させることができる（Ｋｕｅｈｎｅ他（１９８５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：９１９−９２４）。
【０１４７】
【化２３】
0004679517.tif 000020
５−エステル基の修飾のためのより一般的なアプローチがスキーム１６に示されている。アゼピン（４１）はケン化されて、それぞれの酸（４５）を生じることができる。例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて求核剤ＲＢＨ（即ち、アルコール、フェノール、アミン、チオール）を４５に結合させた後、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて酸化させ、アゼピン（４７）を得ることができる。
【０１４８】
【化２４】
0004679517.tif 000021
ヘテロシクリル基を酸（４５）から５位に導入することができる。例えば、スキーム１７に示すように、それぞれのアミノアルコールと酸（４５）からアミド（４９）を生成させることにより、オキサゾリンを調製する。次いで、得られたアミド（４９）を、例えば、塩化チオニルとさらに強塩基で処理して、対応する複素環（５１）を得ることができる。中間体（５０）（単離せず）のハロゲン化とその後の脱ハロゲン化水素が、反応条件下で生じることができる。同様な反応を、別の複素環類、即ち、イミダゾリン類とチアゾリン類についても想定することができる。また、さらなる酸化は、オキサゾールなどの対応するヘテロ芳香族生成物を生じさせることができる。
【０１４９】
【化２５】
0004679517.tif 000022
１７の５−エステル基は加水分解されて５−カルボン酸（５３）を生じることができる。ここで、直接の加水分解は、低収率で５３を生じさせる。したがって、スキーム１８に示すように、アゼピン（１７）を３−Ｂｏｃ保護化合物（５２）に変化させ、これを標準的な塩基性条件下でＢｏｃの除去とともに加水分解し、酸（５３）を生成させることができる。
【０１５０】
【化２６】
0004679517.tif 000023
スキーム１９に示すように、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（Ｃｕｒｐｈｅｙら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６４６１−６４７３）を用いてアゼピン（１７）を処理し、Ｏ−アルキルチオエステル（５４）を生じさせ、これを例えばアシル化して、アゼピン生成物（５５）を得ることができる。
【０１５１】
【化２７】
0004679517.tif 000024
スキーム２０は、３−アルキル／アリール基の導入を示す。例えば、アゼピン（１７）を、ＮａＨなどの塩基と続いてアルキルハライド（Ｒ３Ａ）で処理し、３−アルキルアゼピン（１８）を生成させることができる。ボロン酸を用いた４１のカップリングを介して、アリール又はヘテロアリール基（Ｒ３）を導入し（Ｌａｍ，ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，３４１５−３４１８）、次いで中間体（４１）の酸化により、対応するアゼピン生成物（５６）を得ることができる。
【０１５２】
【化２８】
0004679517.tif 000025
２−置換アゼピン（５７）の誘導体化をスキーム２１に示す。ジエステル（５７）を部分的に加水分解して酸（５８）にすることができ、ＣＤＩなどを用いてこれをアミド（５９）に変化させることができる。中間体（５９）を、アシルクロライドなどの求電子剤の添加によってさらに置換させ、対応するジアミド（６０）を得ることができる。
【０１５３】
【化２９】
0004679517.tif 000026
スキーム２２に示すように、求電子剤（即ち、アシルクロライド、クロロホルメート、又はイソシアネート）の添加によってアルコール（６１）を誘導体化することができる。例えば、６１は、塩基の存在下でエステル化され、ジエステル（６２）を生じさせることができ、ただし、ジエステル−アミド（６３）を含む混合物が得られることがある。
【０１５４】
【化３０】
0004679517.tif 000027
スキーム２３に示すように、別な官能基を導入するための重要な中間体として、１−オキソアゼピン（６５）を使用することができる。例えば、アゼピン（６４）をＤＤＱなどを用いて酸化させて１−オキソアゼピン６５を生成させ、これを還元して、対応するアルコール（６６）を生成させることができる。トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いた６６の処理と、それに続く求核試薬ＲＹＨ（アルコール、チオール、アミン、ヒドロキシアミン、及びヒドラジン）の添加は、対応するアゼピン生成物（６７）を生じさせることができる。
【０１５５】
【化３１】
0004679517.tif 000028
同様に、スキーム２４に示すように、酸触媒下で１−オキソアゼピン６５をエチレングリコールで処理し、環状アセタール（６８）を生成させることができる。また、アミン、ヒドロキシルアミン、及びヒドラジンで６５を処理し、それぞれ、イミン（６９、ＹＲ＝ＮＲ１５）、オキシム（６９、ＹＲ＝ＮＯＲ１４）、及びヒドラゾン（６９、ＹＲ＝ＮＮＲ１５Ｒ１６）を得ることができる。さらにまた、６５をＷｉｔｔｉｇ反応又はＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応（Ｍａｅｒｃｋｅｒ（１９６５）Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１４：２７０−４９０；Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｊｒ．（１９７７）Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．２５：７３−２５３）に供し、環外アルキリデン（６９、例えば、ＹＲ＝ＣＲＲ’）を生成させることができる。
【０１５６】
【化３２】
0004679517.tif 000029
スキーム２５に示すように、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリングと、対応するアリールブロミド（７１）からのアリールアミノ化反応を介し、インドール環上に置換基を導入することができる。ブロモ置換インドール７１は、インドール（７０）とＮＢＳからの、又は市販のトリプタミンからの直接臭素化によって調製することができる。これらの中間体（７１）は、ボロン酸とともにＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応（Ｍｉｙａｕｒａ，ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５６，２４５７−２４８３）に使用することができ、例えば、アリール置換生成物（７２、Ｒ８＝アリール）、また、アリールアミノ化反応（Ｗｏｌｆｅら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１４４−１１５７）においては、アミノ置換生成物（７２、Ｒ８＝ＮＲ２８Ｒ２９）を得ることができる。
【０１５７】
【化３３】
0004679517.tif 000030
スキーム２６に示すように、例えば、アゼピン（７３）のインドール環上に、その他の官能基の変換が達成可能である。アゼピン７３の置換基を含む酸素、硫黄、又は窒素に結合したアルキル基やアリール基などの保護基は、適切な条件下で除去されてアゼピン（７４）を生成することができる。カルバモイルクロライドなどの求電子剤を用いた７４の処理は、対応するアゼピン（７５）を生じさせることができ、置換基Ｒ８は、この体表的な例においてはＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５である。
【０１５８】
【化３４】
0004679517.tif 000031
スキーム２７に示すように、アゼピン（７６）の６Ｎ位における置換基は、例えば、塩基やアルキルハライドを用いたアルキル化を介して導入することができ、対応するアゼピン（７７）を得ることができる。
【０１５９】
【化３５】
0004679517.tif 000032
（Ｄ．薬学的組成物の処方）
本明細書中で提供される薬学的組成物は、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体の活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するのに有効な、本明細書中で提供される核内受容体活性調節剤の１つ以上を、治療的に有効な量で含む。こうした病気又は疾患には、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、トリグリセリド過剰血、リポジストロフィー、高血糖症、真性糖尿病、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化事象、胆石、尋常性座瘡、皮膚のにきび状態、２型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫不全、脂質疾患、肥満、不安な表皮バリア機能を特徴とする状態、高脂質血症、胆汁鬱滞、末梢閉塞疾患、虚血性卒中、表皮又は粘膜の障害された分化又は過剰増殖の状態、および心臓血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
また、本明細書中で提供される薬学的組成物は、核内受容体に直接関与する病気又は疾病ではないが、本発明の化合物と組成物で治療可能な病気又は疾病の合併症の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するのに有効な、本明細書中で提供される核内受容体活性調節剤の１つ以上を、治療的に有効な量で含む。例えば、限定されるものではないが、嚢胞性線維症は典型的に核内受容体活性と関連していないが、胆汁鬱滞をもたらすことがあり、本発明の化合物と組成物を用いて治療することができる。
【０１６１】
本組成物は、本明細書中で提供される１つ以上の化合物を含む。この化合物は、好ましくは、経口投与のための、溶液、サスペンジョン、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放処方、又はエリキシル剤、又は非経口投与のための滅菌溶液又はサスペンジョン、および、経皮貼布調製物やドライ粉末吸引器など適切な医薬調製物として処方される。典型的に、上に記載の化合物は、当該分野でよく知られる技術や手順を用い、薬学的組成物に処方される（例えば「Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５，１２６」参照）。
【０１６２】
本組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物又は薬学的に許容される誘導体が、適切な薬学的担体又は媒体と混合される。本化合物は、上記のように、処方の前に、対応する塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグとして誘導体化することができる。組成物中の化合物の濃度は、投与したときに、核内受容体活性が関係する又は核内受容体活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防又は改善する量の送達に有効なものである。こうした病気又は疾患には、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、トリグリセリド過剰血、リポジストロフィー、高血糖症、真性糖尿病、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化事象、胆石、尋常性座瘡、皮膚のにきび状態、２型糖尿病、パーキンソン病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫不全、脂質疾患、肥満、不安な表皮バリア機能を特徴とする状態、高脂質血症、胆汁鬱滞、末梢閉塞疾患、虚血性脳卒中、表皮又は粘膜の障害された分化又は過剰増殖の状態、および心臓血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
典型的に、本組成物は、１回の投与分に処方される。組成物を処方するため、治療される状態が和らぐ又は改善されるのに有効な濃度で、化合物の重量分が、選択された媒体の中に溶解、懸濁、分散、又はその他の混合に供される。本明細書中で提供される化合物を投与するのに適切な薬学的担体又は媒体は、特定の投与の仕方に適切であると当業者が認識する任意の担体を含む。
【０１６４】
また、本化合物は、組成物中で唯一の薬学的活性成分として処方することができ、又は他の活性成分と組み合わせることもできる。リポソームのサスペンジョン、例えば、腫瘍標的リポソームのような組織標的リポソームは、医薬的に許容された担体としても適切である。これらは、当業者に公知の方法にしたがって調製することができる。例えば、リポソーム処方物は、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載のようにして調製することができる。手短に言うと、多重膜媒体（ＭＬＶ）のようなリポソームは、卵フォスファチジルコリンと脳フォスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコ内で乾燥させることにより、作成することができる。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、本明細で提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られた媒体を洗浄し、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、そしてＰＢＳ中に再懸濁させる。
【０１６５】
本活性化合物は、治療される患者に不都合な副作用なしに、治療的に有用な効果をもたらすのに十分な量で、薬学的に許容される担体に含められる。治療的に有効な濃度は、本明細書中や国際公開公報第９９／２７３６５号明細書、国際公開公報第００／２５１３４号明細書に記載のように、インビトロとインビボ系を用いて化合物をテストした後、人間の投与量を推定することにより実験的に求められる。
【０１６６】
薬学的組成物中の活性化合物の濃度は、その化合物の吸収、不活性化、及び排出速度、その化合物の物理的・化学的特性、投与スケジュール、投与量、及び等業者に公知のその他の因子に依存する。例えば、送達される量は、本明細書中に記載のように、核内受容体活性が関係する又は核内受容体が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を改善するのに十分である。
【０１６７】
典型的に、治療的に有効な投与量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ〜約５０〜１００μｇ／ｍｌの活性成分の血清中濃度を与えるべきである。薬学的組成物は、典型的に、体重１ｋｇあたり、１日あたり、約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投与量を提供すべきである。薬剤投与の単位形態は、投与の単位形態あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約１０〜約５００ｍｇの基本活性成分又は基本成分の組み合わせを提供するように調製される。
【０１６８】
活性成分は、１回で投与することができ、あるいは、時間の間隔を設けて投与するように複数の少ない用量に分割することもできる。正確な投与量と治療期間は、治療される疾病の関数であって、既知のテストプロトコルを用いて又はインビボ又はインビトロのテストデータからの推定によって、実験的に求められると理解すべきである。また、濃度と投与量の値は、軽減されるべき状態の厳しさによって変わり得ると認識すべきである。さらにまた、特定の対象者にとって、具体的な投与計画は、個々のニーズや、組成物の投与を管理・監督する専門家の判断にしたがって、経時的に調節する必要があり、本明細書中で説明した濃度範囲は、例示に過ぎず、本発明の組成物の範囲や実施を限定するものではないと理解すべきである。
【０１６９】
薬学的に許容される誘導体には、酸、塩基、エノールエーテル又はエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグの形態を含む。誘導体は、対応する元の化合物よりも薬剤力学特性が優れるように選択される。
【０１７０】
即ち、本明細書中に記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の１つ以上の有効な濃度又は量が、全身、又は局所もしくは局部投与のために、適切な薬学的担体または媒体と混合され、薬学的組成物を形成する。化合物は、本明細書中に記載のように、核内受容体活性が関係又は核内受容体活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を改善する、又は治療もしくは予防するのに有効な量で含められる。組成物中の活性化合物の濃度は、その活性化合物の吸収、不活性化、排出の速度、投与スケジュール、投与量、特定の処方、及び当業者に公知の他の因子に依存する。
【０１７１】
本組成物は、経口、非経口、直腸、局所、又は局部などの適切なルートに投与されることが意図される。経口投与には、カプセルと錠剤が現状では好ましい。本組成物は、液体、半液体、又は固体状で、各投与ルートに適切な状態で処方される。好ましい投与の仕方は、非経口と経口の様式がある。経口投与が現在のところ最も好ましい。
【０１７２】
非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又はサスペンジョンは、次の成分を含むことができる：殺菌された希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌薬剤、例えば、ベンジルアルコールとメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸と亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば、アセテート、シトレート、及びホスフェート；及び、塩化ナトリウムやデキストロースのような張性を調節する因子。非経口の調製物は、ガラス、プラスチック、又は他の適切な材料から作られるアンプル、使い捨て注射器、又は１回もしくは複数回投与ビンに収めることができる。
【０１７３】
化合物が不十分な溶解性を呈する場合、化合物を可溶化する方法を用いることができる。こうした方法は、当業者に知られており、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）のような界面活性剤の使用、又は重炭酸ナトリウム水溶液への溶解が挙げられる。また、化合物のプロドラッグのような化合物誘導体も有効な薬学的組成物の処方物に使用することができる。
【０１７４】
化合物の混合又は添加の際、得られる混合物は、溶液、サスペンジョン、エマルジョンなどである。得られる混合物の形態は、意図する投与様式や選択される担体又は媒体中の化合物の溶解性などの多くの要因に依存する。効果的な濃度は、治療される疾患、障害、又は状態の症状を改善するのに十分であり、実験的に決めることができる。
【０１７５】
薬学的組成物は、適切な量の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を含む錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、殺菌された非経口溶液又はサスペンジョン、および経口溶液又はサスペンジョン、および油／水エマルジョンなどの単位投与形態で、人間や動物に投与するために提供される。薬学的・治療的に活性な化合物とその誘導体は、典型的に、単一投与形態又は複数投与形態で処方・投与される。本明細書において使用される場合「単一服用形態」は、人間や動物の対象に適切なように物理的に分かれた単位であって、当該分野で知られるように個々に包装されたものと指称する。各々の単一服用は、必要な薬学的担体、媒体、又は希釈剤との関連で所望の治療効果を提供するのに十分な、所定量の治療活性化合物を含む。単一服用の例には、アンプルや注射器、及び個々に包装された錠剤やカプセルが挙げられる。単一投与形態は、その一部又は複数分を投与することもできる。「複数服用形態」は、単一服用形態とは異なり、投与されるべき１つの容器の中に複数の同じ単一服用形態が包装されたものである。複数服用形態の例には、バイアル、錠剤やタブレットのビン、ピントやガロンのビンが挙げられる。ここで、複数服用形態は、包装では区分されない多数の単位服用である。
【０１７６】
組成物は、活性成分とともに、乳糖、サッカロース、リン酸２カルシウム、又はカルボキシメチルセルロースのような希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクのような滑沢剤；及び、スターチのようなバインダー、アラビアゴムのような天然ガム、ゼラチン、グルコース、糖液、ポリビニリピロリドン、セルロースとその誘導体、ポビドン、コロスポビドン、及び当業者に公知のその他のバインダーを含むことができる。液体の薬学的に管理できる組成物は、例えば、上記に規定した活性化合物と随意の薬学的補助剤を、例えば、水、生理食塩水、水系デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中で溶解、分散、又は他の混合によって溶液又はサスペンジョンを生成させることによって調製することができる。所望により、投与される薬学的組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などの少量の非毒性補助物質をさらに含むことができ、例えば、アセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、及びその他のこうした物質が挙げられる。こうした服用形態を調製するための実際の方法は公知であり、又は当業者に明らかなはずであり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５」を参照されたい。組成物又は処方物は、いずれにしても、治療される対象者の症状を和らげるのに十分な量である量の活性化合物を含む。
【０１７７】
０．００５％〜１００％の範囲の活性成分と、残余の非毒性担体を含む服用形態又は組成物を調製することができる。経口投与のため、薬学的に許容される非毒性組成物は、一般に採用される賦形剤、例えば、薬剤グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、サッカロース、炭酸マグネシウム、又はサッカリンナトリウムのいずれかを混入させて形成される。こうした組成物は、溶液、サスペンジョン、錠剤、カプセル、粉末、及び徐放処方物、また、例えば、限定されるものではないが、インプラントやマイクロカプセル封入送達系、並びに、生体分解性又は生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルソエステル、ポリ乳酸、及びその他のものを含む。これらの組成物の調製方法は当業者に公知である。考慮された組成物は、０．００１％〜１００％、好ましくは、０．１〜８５％、典型的には、７５〜９５％の活性成分を含むことができる。
【０１７８】
活性組成物又は薬学的に許容される誘導体は、徐放処方やコーティングなどの、体内からの早期の除去から化合物を保護する担体とともに調製することができる。本組成物は、所望の特性の組み合わせを得るため、別な活性化合物を含むことができる。また、本明細書中で提供される化合物又は本明細書中に記載のようなその薬学的に許容される誘導体はまた、核内受容体活性が関係する又は核内受容体活性が関与する上記のような病気又は病状の１つ以上を治療するのに価値があると広い分野で知られる別な薬剤とともに、治療又は予防目的のために、有益に投与することができる。こうしたコンビネンーション治療は、本明細書中で提供される治療の組成物と方法のさらなる局面を構成すると理解すべきである。
【０１７９】
（１．経口投与のための組成物）
経口薬剤服用形態は、固体、ゲル、又は液体である。固体服用形態は、錠剤、カプセル、顆粒、又は原末である。経口錠剤のタイプには、圧縮型の噛める薬剤トローチやタブレットが挙げられ、これらは、腸溶性コーティング、糖コーティング、又は膜コーティングされることができる。カプセルは、硬質又は軟質のゼラチンカプセルであることができ、一方、顆粒と粉末は、非発泡性又は発泡性の形態で、当業者に公知の他の成分と組み合わせて提供することができる。
【０１８０】
ある態様において、処方物は、固体投与形態、好ましくは、カプセル又は錠剤である。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、次の任意の成分又は同様な性質の化合物：バインダー、希釈剤、崩解剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、及び香料を含むことができる。
【０１８１】
バインダーの例には、微晶質セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、サッカロース、及びスターチペーストが挙げられる。滑沢剤の例には、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子、及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤には、例えば、ラクトース、サッカロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸２カルシウムが挙げられる。流動促進剤には、限定されるものではないが、コロイダル二酸化ケイ素が挙げられる。分解剤には、クロスカルメローセナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤には、例えば、承認・保障された任意の水溶性ＦＤとＣ染料及びそれらの混合物、アルミナ水和物の上に支持された水不溶性のＦＤとＣ染料が挙げられる。甘味剤には、サッカロース、ラクトース、マンニトール、及び人工甘味剤の例えばサッカリン、及び任意の多数の噴霧乾燥された風味料が挙げられる。香料には、果物などの植物から抽出した天然香料、及び、限定されるものではないが、ペパーミントやウインターグリーン油のような心地よい感覚を与える化合物の合成配合物が挙げられる。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理セラック、及びセルロースアセテートフタレートが挙げられる。膜コーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及びセルロースアセテートフタレートが挙げられる。
【０１８２】
経口投与が望まれる場合、化合物は、胃の酸性環境から保護される組成物として提供されることができる。例えば、その一体性を胃の中で維持し、腸でその活性化合物を放出する腸溶性コーティングの中に、組成物を処方することができる。また、組成物は、酸中和剤その他の成分と組み合わせて処方することもできる。
【０１８３】
服用の単位形態がカプセルの場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含むことができる。また、服用単位形態は、例えば、糖コーティングや他の腸溶性因子のような服用単位の物理的形態を修飾する種々のその他の材料を含むこともできる。また、化合物は、エリキシル、サスペンジョン、シロップ、ウエハー、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性成分に加えて、甘味料としてのサッカロース、及び、特定の保存料、染料、着色剤、香料を含むことができる。
【０１８４】
また、活性物質は、所望の活性作用を損なわない別な活性物質、又は所望の作用を補う物質、例えば、酸中和剤、Ｈ２遮蔽剤、及び利尿剤のような物質と混合することができる。活性成分とは、本明細書中に記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体である。約９８重量％にも及ぶより高い濃度の活性成分を含めることもできる。
【０１８５】
錠剤に含められる薬学的に許容される担体は、バインダー、滑沢剤、希釈剤、崩解剤、着色剤、香料、甘味剤である。腸溶性コーティングの錠剤は、腸溶性コーティングのおかげで、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸の中で溶解又は分解する。糖コーティング錠剤は、圧縮された錠剤であって、それに薬学的に許容される物質の別な層が施される。膜コーティングされた錠剤は、ポリマーその他の適切なコーティングが被覆された圧縮型所錠剤である。複数圧縮型錠剤は、前述の薬学的に許容される物質を用い、複数回の圧縮によって作成された圧縮型錠剤である。着色剤は、上記の服用形態においても使用することができる。香料と甘味剤は、圧縮型錠剤、糖コーティング、複数圧縮、及びチュアブル錠に使用される。香料と甘味剤は、チュアブル錠や薬用トローチの処方に特に有用である。
【０１８６】
液体の経口投与形態には、水溶液、エマルジョン、サスペンジョン、非発泡性顆粒で再構成された溶液及び／又はサスペンジョン、及び発泡性顆粒で再構成された発泡性調製物が挙げられる。水溶液には、例えば、エリキシルとシロップが挙げられる。エマルジョンは、水中油型又は油中水型である。
【０１８７】
エリキシルは、透明で甘みのある水性アルコール調製物である。エリキシルに使用される薬学的に許容される担体には溶媒が挙げられる。シロップは、例えば、サッカロースのような糖質の濃縮された水溶液であって、保存料を含むことがある。エマルジョンは、１つの液体が別な液体の中に微小な粒の形態で分散した二相系である。エマルジョンに使用される薬学的に許容される担体は、非水系液体、乳化剤、及び保存料である。サスペンジョンは、薬学的に許容される懸濁剤と保存料を用いる。液体の経口投与形態に再構成されるべき非発泡性顆粒に使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤が挙げられる。液体の経口投与形態に再構成されるべき発泡性顆粒に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸と二酸化炭素源が挙げられる。上記の投与又は服用形態のいずれにも着色剤と香料が使用される。
【０１８８】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。保存料の例には、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンゼン系添加剤、安息香酸ナトリウム、及びアルコールが挙げられる。エマルジョンに使用される非水系液体の例には、鉱油と綿実油が挙げられる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、及びポリエチレンソルビタンモノオレエートのような界面活性剤が挙げられる。懸濁剤には、カルビキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、ビーガム、及びアカシアが挙げられる。希釈剤には、ラクトースとサッカロースが挙げられる。甘味剤には、サッカロース、シッロプ、グリセリン、及びサッカリンのような人工甘味剤が挙げられる。湿潤剤には、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸にはクエン酸と酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源には重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤は、承認・保障された水溶性のＦＤ染料とＣ染料、及びこれらの混合物が挙げられる。香料には、果物などの植物から抽出した天然香料、及び心地よい味覚を与える化合物の合成配合物が挙げられる。
【０１８９】
固体の投与形態に関し、例えば、プロピレンカーボネート、植物油、又はトリグリセリドに溶液又はサスペンジョンは、好ましくは、ゼラチンカプセルの中に封入される。こうした溶液、及びその調製とカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号明細書、米国特許４，４０９，２３９号明細書、米国特許４，４１０，５４５号明細書に開示されている。液体の投与形態に関し、例えば、ポリエチレングリコールの溶液が、薬学的に許容される液体担体の、例えば、投与のために容易に計量されるように、十分な量の水で希釈されることができる。
【０１９０】
あるいは、液体又は半固体の経口処方物は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例、プロピレンカーボネート）、及び他のこうした担体に溶解又は分散させ、これらの溶液又はサスペンジョンを硬質又は軟質のゼラチンカプセルシェルの中に封入することによって調製することができる。その他の有用な処方物には、米国再発行特許発明第２８，８１９号明細書、米国特許第４，３５８，６０３号明細書に説明されている処方物が挙げられる。手短に言えば、こうした処方物は、限定されるものではないが、本明細書中で提供される化合物、ジアルキル化モノ又はポリアルキレングルコール、限定されるものではないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール３５０ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール５５０ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール７５０ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０、７５０は、ポリエチレングリコールの大略の平均分子量を示す）が挙げられる、及び、１つ以上の酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レクチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸とそのエステル、及びジチオカルバメートなどを含む処方物が挙げられる。
【０１９１】
その他の処方物には、限定されるものではないが、薬学的に許容されるアセタールなどの水系アルコール溶液が挙げられる。これらの処方物に使用されるアルコールは、限定されるものではないが、プロピレングリコールやエタノールなどの１つ以上のヒドリキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールには、限定されるものではないが、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられる。
【０１９２】
いずれの態様においても、錠剤とカプセルの処方物は、活性成分の溶解を調節又は維持するため、当業者に公知の仕方でコーティングすることができる。即ち、例えば、フェニルサリチル酸塩、ワックス、セルロースアセテートフタレートのような通常の腸消化性コーティングで被覆することができる。
【０１９３】
（２．注射可能な溶液とエマルジョン）
一般に、皮下に、筋肉内に、又は静脈内に注射されることを特徴とする非経口投与は、本明細書中においても考慮されている。注射物質は、液体の溶液又はサスペンジョン、注射前に液体の溶液又はサスペンジョンにするのに適する固体状、又はエマルジョンとして、通常の形態に調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。また、投与されるべき薬学的組成物は、所望により、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、及びその他のこうした物質（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、及びシクロデキストリン）を含むことができる。
【０１９４】
一定レベルの投与量が維持される遅放出性又は徐放系のインプラント（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号明細書）もまた本明細書中で考慮されている。手短に言えば、本明細書中で提供される化合物が、体液に不溶性の外側高分子膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／酢酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデンとの塩化ビニルコポリマー、エチレンとの塩化ビニルコポリマー、およびプロピレンコポリマーとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーで囲まれた固体の内部マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸とメタクリル酸のエステルのヒドロゲル）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールと架橋された部分的加水分解されたポリ酢酸ビニル）の中に分散される。化合物は、放出速度がコントロールされた段階で、外側高分子膜を通って拡散する。こうした非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その特定の性質および化合物の活性と対象者のニーズに非常に依存する。
【０１９５】
本組成物の非経口投与には、静脈内、皮下、及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与の調製には、注射用の殺菌溶液、殺菌ドライ可溶性物、例えば、皮下注射用タブレットなどの使用直前に溶媒と混ぜる用意がされた凍結乾燥粉末、注射用の殺菌サスペンジョン、使用直前に媒体と混ぜる用意がされた殺菌ドライ不溶性物、及び殺菌エマルジョンが挙げられる。溶液は、水系又は非水系のいずれでもよい。
【０１９６】
静脈内に投与される場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、並びにこれらの混合物のような増粘剤や安定化剤を含む溶液が挙げられる。
【０１９７】
非経口調製物に使用される薬学的に許容される担体には、水系媒体、非水系媒体、抗菌剤、等浸透圧剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤、キレート化剤、及びその他の薬学的に許容される物質が挙げられる。
【０１９８】
水系媒体の例には、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等浸透圧デキストロース注射、殺菌水注射、デキストロース・乳糖加リンゲル注射が挙げられる。非水系の非経口媒体には、野菜由来の不揮発性油、綿実油、コーンオイル、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。静菌性又は静真菌性濃度の抗菌薬剤は、複数服用の容器に包装された非経口調製物に添加される必要があり、これには、フェノール類又はクレゾール類、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、プロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等浸透圧剤には、塩化ナトリウムとデキストロースが挙げられる。緩衝剤には、リン酸塩とクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤には、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤には、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤と分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤には、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤又はキレート化剤（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）には、ＥＤＴＡが挙げられる。また、薬剤用担体には、水混和性媒体用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが、及びｐＨ調節用に水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸が挙げられる。
【０１９９】
薬学的活性化合物の濃度は、注入が所望の薬理効果をもたらすのに有効な量を提供するように調節される。当該分野で知られるように、正確な投与量は、患者又は動物の年齢、体重、及び状態に依存する。
【０２００】
単一服用の非経口用調製物は、アンプル、バイアル、又は針付き注射器の中にパッケージ化される。いずれの非経口用調製物も、当該分野で知られ実施されているように、殺菌される必要がある。
【０２０１】
例示として、活性化合物を含む殺菌された水溶液の静脈又は動脈注入は、有効な投与の仕方である。もう１つの態様は、活性物質を含む殺菌水性又は油性溶液又はサスペンジョンを必要により注入し、所望の薬理効果を与えることである。
【０２０２】
注射物質は、局所と全身の投与用に設計される。典型的に、治療的に有効な服用は、治療される組織に対し、少なくとも約０．１重量％から約９０重量％又はそれ以上、好ましくは、１重量％を上回る濃度の活性化合物を含むように配合される。活性成分は、１回で投与されてよく、あるいは、時間の間隔を設けて、より少量で投与される複数の服用に分割することもできる。正確な投与量と治療期間は、治療される組織の関数であって、既知のテストプロトコルを用いて又はインビボ又はインビトロのテストデータからの推定によって、実験的に決定されると理解すべきである。濃度と投与量の値は、治療される個々人の年齢によっても変わり得ると認識すべきである。さらにまた、特定の対象者にとって、具体的な投与計画は、個々のニーズや、処方物の投与を管理・監督する専門家の判断にしたがって、経時的に調節する必要があり、本明細書中で説明した濃度範囲は、例示に過ぎなく、本発明の処方物の範囲や実施を限定するものではないと理解すべきである。
【０２０３】
本化合物は、微細化され又は他の適切な形態で懸濁されることができ、又は誘導体化されてより可溶性の活性生成物とすることができ、又はプロドラッグを形成することもできる。得られた混合物の形態は、意図する投与の仕方、選択された担体又は媒体中の化合物の溶解性などの多くの要因に依存する。有効な濃度は、状態の症状を改善するのに十分であり、又は実験的に求めることができる。
【０２０４】
（３．凍結乾燥粉末）
ここで取り上げるのは、溶液、エマルジョン、又は他の混合物として投与のために再構成することができる凍結乾燥粉末である。それらは、固体又はゲルとして再構成・処方することもできる。
【０２０５】
本明細書中で提供される化合物、又はその薬学的に許容される誘導体を、適切な溶媒に溶かすことにより、殺菌・凍結乾燥された粉末が調製される。この溶媒は、安定性を改良する賦形剤、あるいは、粉末の他の薬理成分又は粉末から調製された再構成溶液を含むことができる。使用され得る賦形剤には、限定されるものではないが、デキストロース、ソルビタール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコースサッカロース、又は他の適切な物質が挙げられる。また、溶媒は、典型的に、ほぼ中性ｐＨの緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、又は当業者に知られる別の緩衝剤を含むことができる。次の溶液の滅菌ろかとそれに続く、当業者に知られる標準的条件下での凍結乾燥は、望ましい処方物を提供する。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配される。各々のバイアルは、化合物の１回分の用量（１０〜１０００ｍｇ、好ましくは、１００〜５００ｍｇ）又は複数回分の用量を含む。凍結乾燥された粉末は、約４℃〜室温のような適切な条件下で保存することができる。
【０２０６】
注入用の水を用いたこの凍結乾燥粉末の再構成は、非経口投与に使用される処方物を提供する。再構成のためには、約１〜５０ｍｇ、好ましくは、５〜３５ｍｇ、より好ましくは、約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末が、１ｍＬの殺菌水又は他の適切な担体に添加される。正確な量は、選択される化合物に依存する。こうした量は、実験的に決めることができる。
【０２０７】
（４．局所的投与）
局所と全身の投与について説明したようにして、局所的混合物が調製される。得られる混合物は、溶液、サスペンジョン、エマルジョンなどであり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、サスペンジョン、チンクチャー、ペースト、フォーム、エアロゾル、イリゲーション、スプレー、坐薬、包帯、皮膚貼布、又は他の局所投与に適切な処方物として処方される。
【０２０８】
本化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、吸入のような局所適用のためのエアロゾルとして処方することもできる（例えば、炎症性疾患、とりわけ喘息の治療に有用なステロイドの送達のためのエアロゾルを記載している米国特許第４，０４４，１２６号明細書、米国特許４，４１４，２０９号明細書、米国特許４，３６４，９２３号明細書を参照）。呼吸管に投与するためのこれらの処方物は、噴霧器用のエアロゾル又は溶液、又はガス注入用の微細粉末の形態であることができ、単独で又は乳糖のような不活性担体と組み合わせることもできる。このような場合、処方物の粒子は、典型的に、５０μｍ未満、好ましくは、１０μｍ未満の直径を有することができる。
【０２０９】
本化合物は、局部又は局所適用のため、例えば、皮膚や粘膜（例えば、目）に局所適用、ならびに目あるいは大槽内又は髄腔内に適用するように、ゲル、クリーム、及びローションの形態で処方することができる。局所投与は、経皮的送達、目や粘膜への投与、又は吸入治療について企図される。本活性化合物の点鼻液を、単独で又は他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて投与することもできる。
【０２１０】
これらの溶液は、とりわけ、目に使用することを目的とし、０．０１％〜１０％の等張液、ｐＨ約５〜７として、適切な塩とともに処方することができる。
【０２１１】
（５．他の投与ルートのための組成物）
局所適用、経皮貼布、及び直腸投与のような他の投与ルートもまた本明細書中で考慮されている。
【０２１２】
イオン泳動（ｉｏｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）や電気泳動デバイスなどの経皮貼布は、当業者によく知られている。例えば、こうした貼布は、米国特許第６，２６７，９８３号明細書、米国特許第６，２６１，５９５号明細書、米国特許第６，２５６，５３３号明細書、米国特許第６，１６７，３０１号明細書、米国特許第６，０２４，９７５号明細書、米国特許第６，０１０７１５号明細書、米国特許第５，９８５，３１７号明細書、米国特許第５，９８３，１３４号明細書、米国特許第５，９４８，４３３号明細書、及び米国特許第５，８６０，９５７号明細書に開示されている。
【０２１３】
直腸投与のための薬剤投与形態は、全身的な効果のための直腸坐薬、カプセル、及び錠剤である。本明細書において使用する場合「坐薬」は、直腸に挿入するための固形物であって、体温で溶融又は軟化し、１つ以上の薬学的又は治療的な活性成分を放出するものを指称する。直腸坐薬に使用される薬学的に許容される物質は、基剤又は媒体、及び融点を高めるための因子である。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、及び脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせが使用されることができる。坐薬の融点を高める因子には、鯨ロウとワックスが挙げられる。直腸坐薬は、圧縮法又は成形法で調製することができる。直腸坐薬の典型的な重さは約２〜３グラムである。
【０２１４】
直腸投与のための錠剤又はカプセルは、経口投与のための処方物と同一の薬学的に許容される物質および同様の方法によって製造される。
【０２１５】
（６．標的処方物）
本明細書中で提供される化合物又はその薬学的に許容される誘導体はまた、治療されるべき対象者の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的にするように処方することができる。多くのこうした標的方法が、当業者によく知られている。こうした標的方法はいずれも、本明細書中の即時の組成物の使用も考慮されている。標的方法の限定されない例として、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号明細書、米国特許第６，２７４，５５２号明細書、米国特許第６，２７１，３５９号明細書、米国特許第６，２５３，８７２号明細書、米国特許第６，１３９，８６５号明細書、米国特許第６，１３１，５７０号明細書、米国特許第６，１２０，７５１号明細書、米国特許第６，０７１，４９５号明細書、米国特許第６，０６０，０８２号明細書、米国特許第６，０４８，７３６号明細書、米国特許第６，０３９，９７５号明細書、米国特許第６，００４，５３４号明細書、米国特許第５，９８５，３０７号明細書、米国特許第５，９７２，３６６号明細書、米国特許第５，９００，２５２号明細書、米国特許第５，８４０，６７４号明細書、米国特許第５，７５９，５４２号明細書、及び米国特許第５，７０９，８７４号明細書を参照されたい。
【０２１６】
１つの態様において、組織標的のリポソームなどのリポソームのサスペンジョン、例えば、腫瘍標的のリポソームは、薬学的に許容される担体としても適切である。これらは、当業者に公知の方法にしたがって調製することができる。例えば、リポソーム処方物は、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載のようにして調製することができる。手短に言うと、多重膜媒体（ＭＬＶ）のようなリポソームは、卵フォスファチジルコリンと脳フォスファチジルセリン（モル比７：３）をフラスコ内で乾燥させることにより、作成することができる。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中、本明細書において提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られた媒体を洗浄し、カプセル化されてない化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、そしてＰＢＳ中に再懸濁させる。
【０２１７】
（７．製造物品）
本化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、包装材料、及び、その包装材料内において、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を調節するのに有効か、あるいはファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体が媒介する病気又は疾病、あるいはファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するのに有効な本明細書中で提供される化合物又はそれらの薬学的に許容される誘導体、並びにラベルを含む製品としてパッケージされ得る。このラベルは、化合物又は組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体が、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を調節するために使用される、あるいはファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体が媒介する病気又は疾病、あるいはファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するために使用されることを表示する。
【０２１８】
本明細書中で提供される製造物品は、包装材料を含む。薬剤製品を包装するのに使用される包装材料は、当業者によく知られている。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号明細書、米国特許第５，０５２，５５８号明細書、及び米国特許第５，０３３，２５２号明細書を参照されたい。薬剤包装材料の例には、限定されるものではないが、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル及び選択された処方と意図する投与や治療の仕方に適切な任意の包装材料が挙げられる。本明細書中で提供される化合物や組成物の様々な処方が、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性がメディエーターまたはコントリビューターとしてその症状又は原因に関与する、あらゆる病気又は疾病の様々な治療として考慮される。
【０２１９】
（Ｅ．化合物の活性の評価）
標準的な生理学的、薬理的・生化学的手順が、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を調節する生物活性を有するものを識別ために、化合物をテストするのに利用できる。こうしたアッセイには、例えば、結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、ＦＲＥＴベースのコアクチベータ補充アッセイのような生化学アッセイ（「Ｇｌｉｃｋｍａｎ他，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，７  Ｎｏ．１  ３−１０（２００２）」を一般的に参照）、並びに、同時形質移入アッセイ、ＬＢＤ−Ｇａｌ４キメラの使用、及びタンパク質−タンパク質相互作用アッセイなどの細胞ベースのアッセイが挙げられる（「Ｌｅｈｍａｎｎ．他，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７２（６）  ３１３７−３１４０（１９９７）」参照）。
【０２２０】
これらのアッセイを高速処理モードで行うことを可能にする高速処理スクリーニングシステムが市販されている（例えば、「Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ」、「Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｍｅｎｔｏｒ，ＯＨ」、「Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ」、「Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ」参照）。これらのシステムは、典型的に、全てのサンプルと試薬のピペット操作、液体分配を指定時刻に作動するインキュベーション、及びアッセイに適する検出器のマイクロプレートの最終的読み取りなどの全体的手順を自動化している。これらの設定可能なシステムは、高速処理と急速スタートアップ、及び高度なフレキシビリティとオーダーメイドを提供する。こうしたシステムの製造業者は、種々の高速処理システムのための詳細なプロトコルを提供する。このため、例えば、Ｚｙｍａｒｋ社は、遺伝子転写、リガンド結合などの変調を検出するためのスクリーニングシステムを記載した技術速報を提供する。
【０２２１】
こうした高速処理スクリーニングシステムには、洗浄や液体分離工程を必要としないアッセイが好ましく、これには、蛍光偏光アッセイ（例えば、「Ｏｗｉｃｋｉ，Ｊ．，Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２０００  Ｏｃｔ；５（５）：２９７」参照）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）（例えば、「Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ他，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２；１９０：３１−４９」参照）、及び蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）又は時間分割ＦＲＥＴベースのコアクチベータ補充アッセイ（「Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ他，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２  Ｊｕ１；８１（３）：２１７−２５」、「Ｚｈｏｕ他，Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９８  Ｏｃｔ；１２（１０）：１５９４−６０４」参照）のような生化学的アッセイが挙げられる。一般に、こうしたアッセイは、全長の受容体又は単離したリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を用いて行うことができる。ファルネソイドＸ受容体の場合、ＬＢＤは、全長配列のアミノ酸２４４〜４７２を含む。
【０２２２】
蛍光標識リガンドが利用できる場合、蛍光偏光アッセイは、化合物よる微量の標識リガンドの置換の結果として生じる蛍光偏光の変化を測定することにより、目的の核内受容体に対する化合物の結合を検出する仕方を提供する。さらに、このアプローチは、目的の核内受容体に結合するリガンドを検出し、目的の核内受容体に対する蛍光標識コアクチベータペプチドのリガンド依存の関連をモニターするために使用することができる。
【０２２３】
また、化合物が受容体に、又はＲＸＲとともにヘテロ二量体錯体に結合する能力は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて、受容体に対する既知の親和性を有する放射能標識リガンドとその化合物が競合する程度を評価することにより、均一アッセイフォーマットにおいて測定することができる。このアプローチにおいて、放射能標識化合物によって放射される放射能は、核内受容体が結合するビーズを含むＹｓｉ−銅のようなシンチラントに近接したとき、光信号として発生する。この放射能標識化合物が、核内受容体から移動すると、シンチラントに結合した核内受容体から発する光の量が減少し、これは、例えば、ワラックマイクロベータリーダーのような標準的なマイクロプレート液体シンチレーションプレートリーダーを用いて容易に検出することができる。
【０２２４】
また、ファルネソイドＸ受容体のＲＸＲαとのヘテロ二量体化は、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）又は時間分割ＦＲＥＴにより、本明細書中で提供される化合物がファルネソイドＸ受容体又は他の核内受容体に結合する能力をモニターすることによって測定することができる。両方のアプローチとも、ドナー分子からアクセプター分子へのエネルギー転移が、ドナーとアクセプターが近接しているときにのみ生じるといった事実に立脚している。典型的に、目的の核内受容体の精製ＬＢＤが、ビオチンで標識化された後、化学量論量のユウロピウム標識のストレプトアビジン（ワラック社）と混合され、ＲＸＲαの精製ＬＢＤが、ＣＹ５ＴＭのような適切なフルオロフォアで標識化される。等モル量の各々の修飾されたＬＢＤが、一緒に混合され、可変又は一定濃度の、親和性を測定すべきサンプルに添加される前に、少なくとも１時間にわたって平衡にさせる。平衡化の後、時間分割の蛍光信号を、蛍光プレートリーダーを用いて計量する。次いで、化合物の親和性を、添加した化合物の濃度に対する蛍光のプロットから見積もることができる。
【０２２５】
また、このアプローチは、本明細書中で開示の化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性を特徴づける目的で、コアクチベータペプチドと核内受容体のリガンド依存相互作用を測定するのに生かすこともできる。典型的に、この場合のアッセイは、組換え型グルタチオン−Ｓ−転移酵素（ＧＳＴ）核内受容体結合ドメイン（ＬＢＤ）融合タンパク質と、ステロイドコアクチベータ１（ＳＲＣ−１）のようなコアクチベータペプチドの受容体相互作用ドメインに由来する配列決定された合成ビオチニル化ペプチドの使用を伴う。典型的に、ＧＳＴ−ＬＢＤは、ユウロピウムでタグを付けた抗ＧＳＴ抗体を介してユウロピウムキレート（ドナー）で標識化され、コアクチベータペプチドは、ストレプトアビジン−ビオチン結合を介してアロフィコシアニンで標識化される。
【０２２６】
核内受容体のアゴニストの存在下で、ユウロピウム結合ＧＳＴ−ＬＢＤとアロフィコシアニンに補充されて近接し、ユウロピウムキレートからアロフィコシアニンへのエネルギー転移を可能にする。３４０ｎｍの光で錯体を励起すると、ユウロピウムキレートに吸収された励起エネルギーは、アロフィコシアニン部分に転移され、６６５ｎｍの発光をもたらす。ユウロピウムキレートがアロフィコシアニン部分に近接していないと、エネルギー転移が殆ど又は全くなく、ユウロピウムキレートの励起は６１５ｎｍの発光となる。即ち、６６５ｎｍの発光波長の強度が、タンパク質−タンパク質相互作用の強度指標を与える。核内受容体アンタゴニストの活性は、核内受容体のアゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力（すなわち、ＩＣ５０）を求めることによって測定することができる。
【０２２７】
さらにまた、種々の細胞ベースの評価方法をスクリーニングアッセイに首尾よく使用し、本発明の化合物の特異性を特定し、表現することができる。これらのアプローチには、同時形質移入アッセイ、転座アッセイ、相補性アッセイ、及び内生の核内受容体を全体的に発現する遺伝子活性技術の使用が挙げられる。
【０２２８】
同時形質移入アッセイの仕方には３つの基本的な態様があり、全長の核内受容体を用いた同時形質移入アッセイ、異種ＤＮＡ結合ドメインに融合した目的の核内受容体のリガンド結合ドメインを含むキメラ核内受容体を用いた同時形質移入アッセイ、及び哺乳類の２つの複合アッセイシステムの使用に係わるアッセイである。
【０２２９】
基本的な同時形質移入アッセイは、発現が核内受容体と相互作用できるＤＮＡ配列のコントロール下にあるレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドを用い、細胞の中で目的の核内受容体を発現する発現プラスミドの細胞の中の同時形質移入に基づく（例えば、米国特許第５、０７１、７７３号明細書、米国特許第５、２９８、４２９号明細書、米国特許第６、４１６、９５７号明細書、国際公開公報第００／７６５２３号明細書参照）。核内受容体のアゴニストを用いたトランスフェクトした細胞の処理は、レポーター遺伝子の発現の増加に反映される受容体の転写活性を高め、これは、種々の標準的手法で測定することができる。
【０２３０】
ファルネソイドＸ受容体のようなＲＸＲとともにヘテロ二量体として機能する受容体に関し、同時形質移入アッセイは、典型的に、目的の核内受容体とＲＸＲの双方について、発現プラスミドの使用を含む。典型的な同時形質移入アッセイは、目的の核内受容体に対する十分なスクリーニング感度と特異性を提供する、全長核内受容体と適切な応答エレメントへのアクセスを必要とする。
【０２３１】
同時形質移入の研究と本明細書中に記載の化合物をプロファイルするのに使用するのに適切な、以下に示す全長の上記タンパク質をコードした遺伝子には、ラットのファルネソイドＸ受容体（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿０２１７４５）、ヒトのファルネソイドＸ受容体（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿００５１２３）、ヒトＲＸＲα（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿００２９５７）、ヒトＲＸＲβ（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＸＭ＿０４２５７９）、ヒトＲＸＲγ（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＸＭ＿０５３６８０）、ヒトＬＸＲα（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿００５６９３）、ヒトＬＸＲβ（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿００７１２１）、ヒトＰＰＡＲα（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿００５０３６）、及びヒトＰＰＡＲδ（ジェンバンク登録Ｎｏ．ＮＭ＿００６２３８）が挙げられる。
【０２３２】
レポータープラスミドは、レポーター遺伝子をコードするｃＤＮＡを適切な最小プロモーターから下流に配置する標準的分子生物学的技術を用いて構成することができる。例えば、発光酵素レポータープラスミドを、ホタルルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを疱疹ウイルスチミジンキキナーゼプロモーターから直ぐ下流に（チミジンキキナーゼヌクレオチド配列のヌクレオチド残基−１０５〜＋５１の位置）配置することによって構築することができ、これは次に種々の応答エレメントと連結する。
【０２３３】
発現とレポータープラスミドを同時形質移入する数多くの方法が当業者に知られており、プラスミドを適切な細胞型に導入する同時形質移入アッセイのために使用することができる。典型的に、こうした細胞は、レポータープラスミドに使用される応答エレメントと相互作用する核内受容体を内生的に発現しないであろう。
【０２３４】
多数のレポーター遺伝子系が、当該分野で知られており、例えば、アルカリホスファターゼ（「Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．，他（１９８８）  Ｇｅｎｅ  ６６  １−１０」、「Ｋａｉｎ，Ｓ．Ｒ．（１９９７）  Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６３  ４９−６０」）、β−ガラクトシダーゼ（「米国特許第５，０７０，０１２号明細書、１９９１年１２月３日発行、Ｎｏｌａｎら」、「Ｂｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．，他，（１９８９）  Ｊ．Ｃｈｅｍｉｌｕｍ．Ｂｉｏｌｕｍ．４  ９９−１１１」参照）、クロラムフェニコールアセチルトランスファーゼ（「Ｇｏｒｍａｎ他，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．（１９８２）  ２  １０４４−５１」参照）、β−グルクロニダーゼ、ペルオキシダーゼ、β−ラクタマーゼ（米国特許第５，７４１，６５７号明細書、米国特許第５，９５５，６０４号明細書）、触媒抗体、ルシフェラーゼ（米国特許第５，２２１，６２３号明細書、米国特許第５，６８３，８８８号明細書、米国特許第５，６７４，７１３号明細書、米国特許第５，６５０，２８９号明細書、米国特許第５，８４３，７４６号明細書）、及び天然の蛍光性タンパク質（Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．（１９９８）  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７  ５０９−４４）が挙げられる。
【０２３５】
目的の核内受容体のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含むキメラを異種のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に対して使用することは、所定のＤＮＡ結合ドメインに認識される所定のＤＮＡ結合エレメントに対して問題の核内受容体の活性を向けることにより、細胞ベースのアッセイの多様性を拡張する（国際公開公報第９５／１８３８０号参照）。このアッセイは、生来のＤＮＡ結合ドメインを用いた生物的反応又はスクリーニングウィンドウが不満足な場合に、細胞ベースの同時形質移入アッセイの用途を拡大する。
【０２３６】
一般に、手法は、全長の核内受容体の代わりにキメラ構成が使用されることを除き、基本的な同時形質移入アッセイに使用されるものと同様である。全長の核内受容体と同様に、核内受容体ＬＢＤのアゴニストを用いてトランスフェクとした細胞の処理は、異種ＤＮＡ結合ドメインの転写活性を高め、これは、上記のように、レポーター遺伝子の発現の増加に反映される。典型的に、こうしたキメラ構成につて、所定の核内受容体からの、あるいは、イースト又はバクテリア由来の転写制御因子、例えば、ＧＡＬ４とＬｅｘＡ／ＵｍｕｄスーパーファミリーのメンバーからのＤＮＡ結合ドメインが使用される。
【０２３７】
本発明の化合物をスクリーニングするのに有用な第３の細胞ベースのアッセイは、リガンドの存在下で共同因子と相互作用する核内ホルモン受容体の能力を測定する哺乳類の２ハイブリッドアッセイである（例えば、米国特許第５，６６７，９７３号明細書、米国特許第５，２８３，１７３号明細書、米国特許第５，４６８，６１４号明細書参照）。基本的アプローチは、３つのプラスミド構造を形成し、核内受容体と相互作用性タンパク質の、生体細胞内で転写読み取りまで連結する相互作用を可能にすることである。第１の構造は、相互作用性タンパク質を含む融合タンパク質、又はＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインに融合した相互作用性ドメインを含むそのタンパク質の一部を発現するための、発現プラスミドである。第２の発現プラスミドは、ＶＰ１６のような強い転写活性化ドメインに融合した、、目的の核内受容体をコードするＤＮＡを含み、第３の構造は、レポーター遺伝子及び最小プロモーターとＧＡＬ４上流活性化配列を有するレポータープラスミドを含む。
【０２３８】
全ての３つのプラスミドがある細胞に導入されると、第１構造にコード化されたＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインは、融合タンパク質が最小プロモーターの上流のＧＡＬ４サイトに特異的に結合することを可能にする。しかしながら、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインは、典型的に、単離すると強い転写活性化特性を有しないため、レポーター遺伝子の発現は、低レベルでのみ生じる。リガンドの存在下で、核内受容体ＶＰ１６融合タンパク質は、ＧＡＬ４結合サイトとレポーター遺伝子の最小プロモーター領域に近接して、強い転写活性因子ＶＰ１６を運ぶＧＡＬ４相互作用性タンパク質の融合タンパク質に、結合することができる。この相互作用は、レポーター遺伝子の転写を大きく高め、上記のように、種々のレポーター遺伝子について測定することができる。レポーター遺伝子の転写は、このように、リガンド依存の状態で、相互作用性タンパク質と目的の核内受容体の相互作用によって駆動される。
【０２３９】
ファルネソイドＸ受容体活性化の候補となる任意の化合物を、これらの方法でテストすることができる。一般に、受容体の活性化が、存在するならば検出・認識される機会を最適化するように、化合物は、複数の異なる濃度でテストされる。典型的に、アッセイは、３通りにわたって行われ、１５％未満の実験誤差内で変動する。各々の実験は、典型的に、同様な結果の３回以上が繰り返される。
【０２４０】
レポーター遺伝子の活性は、便利に、内部標準に対して標準化され、そしてデータは未処理細胞に対する活性化倍率としてプロットされる。正の対照化合物（アゴニスト）を、高い対照としてＤＭＳＯを一緒に含め、アッセイデータの標準化のために低い対照を含めることができる。同様に、アゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力を求めることによって、アンタゴニスト活性を測定することができる。
【０２４１】
さらに、化合物と組成物を、ＲＮＡレベルを解析するノーザンブロット、ＲＴ  ＰＣＲ、又はオリゴヌクレオチドマイクロアッセイ分析を用い、ファルネソイドＸ受容体と他の核内受容体によってインビボにて調節されることが知られる遺伝子の発現を増加又は減少する能力について評価することができる。ウエスタンブロット分析は、ファルネソイドＸ受容体標的遺伝子によってコード化されたタンパク質の発現を測定するために用いることができる。ファルネソイドＸ受容体によって制御されることが知られる遺伝子には、コレステロール７αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）、コレステロールの胆汁酸への転換における速度制限酵素、小さなヘテロ二量体パートナー−１（ＳＨＰ−１）、胆汁塩搬出ポンプ（ＢＳＥＰ、ＡＢＣＢ１１）、細管状胆汁塩搬出タンパク質、タウロコール酸ナトリウム共搬出ポリペプチド（ＮＴＣＰ、ＳＬＣ１０Ａ１）、腸の胆汁酸結合タンパク質（Ｉ−ＢＡＢＰ）が挙げられる。
【０２４２】
確立された動物モデルが、本発明の化合物に直接関連する多くの病気について存在しており、これらは、本発明の化合物をさらにプロファイルし・特徴づけるのに用いることができる。これらのモデル系には、ズッカー（ｆａ／ｆａ）ラット又は（ｄｂ／ｄｂ）マウスを用いた糖尿病異常脂質血症、アポリポタンパク質Ｅ欠損マウス（ＡｐｏＥ−／−）を用いた自然発生的高脂質血症、低密度リポタンパク質受容体欠損のマウス（ＬＤＲ−／−）を用いたマウスを用いた食餌由来の高脂質血症、及びウェスタンダイエット（２１％脂肪、０．０５％コレステロール）を与えられたＡｐｏＥ（−／−）マウスと及びＬＤＬ（−／−）マウスの双方を用いたアステローム性動脈硬化症が挙げられる。さらに、ファルネソイドＸ受容体又はＬＸＲ動物モデル（例、ノックアウトマウス）は、本発明の化合物と組成物をインビボでさらに評価するために使用することができる（例えば、「Ｓｉｎａｌ，他，Ｃｅｌｌ，１０２：７３１−７４４（２０００），Ｐｅｅｔ，他，Ｃｅｌｌ，９３：６９３−７０４（１９９８）」参照）。
【０２４３】
（Ｆ．化合物と組成物の使用方法）
本化合物と本組成物の使用方法を、ここでさらに説明する。この方法は、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体などの核内受容体の活性を変化させるための、及び、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性によって調節される、あるいは、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性が関与する病気又は疾病の１つ以上の症状を治療、予防又は改善するための、化合物と組成物のインビトロとインビボの双方の使用を含む。こうした化合物又は組成物は、典型的に、本明細書中で記載のインビトロアッセイの１つにおいて、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト、又はアンタゴニストの活性を示すであろう。
【０２４４】
本明細書中で提供される１つ以上の化合物又は組成物を受容体に接触させることにより、ファルネソイドＸ受容体及び／又はオーファン核内受容体活性などの核内受容体活性を変化させる方法が提供される。
【０２４５】
本明細書中で提供される本発明の化合物と組成物を投与することにより、血漿コレステロールレベルを低下させる方法、及びコレステロールの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌、又は排出を直接的又は間接的に調節する方法が提供される。本化合物と本組成物を用いて食物のコレステロール吸収を抑える方法が、本明細書中で提供される（例えば、国際公開公報第００／４０９６５明細書参照）。また、本発明の化合物と組成物を用い、ＡＴＰ−結合カセット（ＡＢＣＡ１）の発現を高め、それによって哺乳類細胞中のコレスレロール逆輸送を高める方法が提供される（例えば、国際公開公報第００／７８９７２明細書参照）。
【０２４６】
本明細書中で提供される本発明の化合物と組成物を投与することにより、血漿トリグリセリドレベルを低下させる方法、及びトリグリセリドの代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌、又は排出を直接的又は間接的に調節する方法が提供される。
【０２４７】
本明細書中で提供される本発明の化合物と組成物を投与することにより、胆汁酸レベルを低下させる方法、及び胆汁酸の代謝、異化、合成、吸収、再吸収、分泌、排出、又は胆汁酸のプールサイズもしくは組成を直接的又は間接的に調節する方法が提供される。
【０２４８】
コレステロール、トリグリセロール、又は胆汁酸、あるいはこれらの任意の組み合わせが影響する病気又は疾患の１つ以上の症状を、本明細書中で提供される化合物及び／又は組成物を用いて治療、予防、又は改善する方法が提供される。
【０２４９】
本発明の化合物と組成物を必要とする対象者に投与することを含む、高脂質血症、高コレステロール血症、異常脂質血症、及びリポジストリフィの１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法、あるいは、その合併症を治療する方法が提供される。
【０２５０】
用語「高脂質血症」は、血液中の異常に高いレベルの脂質の存在を言う。高脂質血症は、高脂質血症は、次のような少なくとも３つの形態で現れることがある：（１）高コレステロール血症、即ち、高いＬＤＬコレステロールレベル（１２０ｍｇ／ｄＬ以上）、（２）トリグリセルド過剰血症、即ち、高いトリグリセリドレベル（１５０ｍｇ／ｄＬ以上）、及び（３）複合高脂質血症、即ち、高コレステロール血症とトリグリセルド過剰血症の組み合わせ。
【０２５１】
用語「異常脂質血症」は、減少した及び／又は増加したリポタンパク質レベルの両方などの、血漿中のリポタンパク質の異常なレベルを言う（例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の増加したレベル、非常に低い密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）、及び減少したレベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）（４０ｍｇ／ｄＬ未満）。
【０２５２】
また、本発明の化合物及び／又は組成物を必要とする対象者に投与することを含む、アステローム性動脈硬化症、アステローム性動脈硬化性疾患、アステローム性動脈硬化事象、及びアステローム性心循環器疾患の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法が提供される。
【０２５３】
アステローム性動脈硬化症は、動脈の内側に、脂肪物質、コレステロール、細胞不要物、カルシウム、及びその他の物質の析出が蓄積するプロセスである。この蓄積はプラークと称される。最初は、大きいサイズと中くらいのサイズの動脈に影響を及ぼす。人間が年をとると動脈のある程度の硬化が生じることが多い。
【０２５４】
プラークは、動脈を通る血液の流れをかなり低下させるに足るまで大きく成長することがある。しかしながら、動脈壁が脆くなって破裂したときに、人体への大きなダメージが生じ得る。破裂したアステローム性動脈プラークは、血流を遮断または中断し、人体の他の部分に移動させ得る血栓を生じさせ得る。こうしたことが生じると、血栓は、心臓に供給する血管を閉塞させ、心臓発作を生じさせ得る。血栓が脳に供給する血管を閉塞させると、脳卒中を生じさせ得る。手や足への血液の供給が減少すると、歩行困難が生じ、最終的には壊疽になる。
【０２５５】
したがって、アステローム性動脈硬化症は、第１義的な症状のモダリティーの結果として生じる血管の疾患と状態の範囲を包含する。アステローム性心循環器疾患は、薬剤の関連分野で活動している医者に認識・理解されることができ、次のように認識・理解されている：血管再生術の後の再狭窄、冠状動脈性心臓病（冠動脈心臓疾患又は虚血性心疾患としても知られる）、虚血性脳卒中や多発脳梗塞性痴呆などの脳血管疾患、及び勃起不全などの末梢血管疾患。
【０２５６】
本発明の化合物又は組成物は、冠状動脈性心臓事象、脳血管事象、及び／又は間欠性跛行の潜在的に存在する発症又は再発症を予防またはそれらの危険性を抑えるために投与することができる。
【０２５７】
冠状動脈性心臓病事象は、冠状動脈性心臓病死、心筋梗塞、及び冠動脈血管再生術が含まれることが意図される。脳血管事象には、虚血性又は出血性卒中（脳血管障害としても知られる）及び一過性脳虚血発作が含まれることが意図される。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。
【０２５８】
本明細書において使用される場合、用語「アステローム性動脈硬化症事象」には、冠状動脈性心臓病事象、脳血管事象、及び間欠性跛行が含まれることが意図される。以前に致命的でない１つ以上のアステローム性動脈硬化症事象を経験した人は、そのような事象を再発する可能性があることが意図される。
【０２５９】
また、本発明は、予防的に有効な量の本発明の化合物又は組成物を、アステローム性動脈硬化症事象の危険がある患者に投与することを含む、そのような病気の最初又は二次的な発症を予防またはそのような危険性を減らす方法を提供する。患者は、投与のときに既にアステローム性動脈硬化症事象であり得、又はそれを進行させる危険があることもあり得る。
【０２６０】
アステローム性動脈硬化症事象を進行させる危険要因には、年齢（６５歳以上）、男性、アステローム性動脈硬化症事象の家系、高血中コレステロール（特にＬＤＬ、又は１００ｍｇ／ｄＬを超える「不良」コレステロール）、喫煙やたばこの煙との接触、高血圧、真性糖尿病、肥満、及び運動不足が挙げられる。
【０２６１】
もう１つの局面において、本発明の方法は、アンギナ、跛行、雑音のような臨床的徴候に現れるアステローム性動脈硬化症を有する患者におけるアステローム性プラーク又は黄色腫のような組織析出から、心筋梗塞や一過性虚血発作を患った人から、又は血管造影、超音波診断、ＭＲＩによって診断された人から、本発明の化合物と組成物を必要とする対象者に本発明の化合物と組成物を投与することによって、コレステロールを除去することにも役立つ。
【０２６２】
また、本明細書中で提供される化合物と組成物を用い、真性糖尿病の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法、及び真性糖尿病の合併症を治療する方法もまた提供される（例えば、国際公開公報第０１／８２９１７号明細書参照）。
【０２６３】
一般に糖尿病と称される真性糖尿病は、グルコースの生成と利用における代謝障害によって特徴づけられる疾患又は状態を指称し、体内の適当な血糖値レベルを維持できないことになる（例えば「ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．他，（ｅｄｓ．），ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＭＥＬＬＩＴＵＳ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６）」参照）。
【０２６４】
２型糖尿病の場合、この病気は、インスリンが広い濃度範囲にわたってその生物的作用を発揮する能力を失うインスリン抵抗性によって特徴づけられる。このインスリン応答に対する抵抗は、筋肉内でのブドウ糖摂取、酸化、及び貯蔵の不十分なインスリン活性、並びに、脂肪組織内でのリポリーシス及び肝臓内でのブドウ糖の生成と分泌に対する不適切なインスリン抑圧をもたらす（例えば「Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆  Ｐｈａｒｍ．（１９９８）  ９：３８７−４０６」、「Ｆｌｉｅｒ，Ｊ．Ａｎｎ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）  ３４：１４５−６０」参照）。結果として生じる状態は、高められた血糖値であり、「高血糖症」と称される。制御されない高血糖症は、網膜症（目の中の血管損傷による障害又は視力低下）などの微小血管・大血管の疾病、神経障害（神経系までの血管障害による神経損傷や足障害）、腎症（腎臓の血管損傷による腎臓病）、高血圧、脳血管疾患、及び冠状動脈性心臓病などの危険性が高まることにより、高い死亡率や早死と関連する。したがってグルコース恒常性の制御は、糖尿病治療の重要なアプローチである。
【０２６５】
また、本明細書中で提供される化合物と組成物を用い、インスリン不感受性又は抵抗性の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法、及びインスリン不感受性又は抵抗性の合併症を治療する方法もまた提供される（例えば、国際公開公報第ＷＯ０１／８２９１７号明細書参照）。
【０２６６】
また、本明細書中で提供される化合物と組成物を用い、高血糖症の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法、及び高血糖症の合併症を治療する方法もまた提供される（例えば、国際公開公報第０１／８２９１７号明細書参照）。
【０２６７】
インスリン抵抗性は、高血圧、グルコース不耐性、高インスリン血症、高いレベルのトリグリセリドと低いＨＤＬコレステロール、中心性肥満と全体的肥満のまとまりと一体的に考えられている。インスリン抵抗性と、グルコース不耐性、血漿トリグリセリドの増加と高密度リポタンパク質コレステロール濃度の減少、高血圧、高尿酸血、小さめで濃い低密度リポタンパク質粒子、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター−１の高めの循環レベルは「シントロドームＸ」と称されている（例えば「Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）  ７５：４７３−４８６」参照）。したがって、糖尿病、高血糖症、又はシントロドームＸを形成する病状、状態、又は疾患のまとまりなどのインスリン抵抗性の関係する任意の疾病を治療、予防、又は改善する方法が提供される。
【０２６８】
さらにまた、本発明は、高血糖症、インスリン抵抗性、又は糖尿病の進行の危険のある患者に本発明の化合物又は組成物の予防的に有効な量を投与することを含む、患者の高血糖症、インスリン抵抗性、又は糖尿病の進行を防ぐ又は危険性を減らす方法を提供する。患者は、既に肥満（３０．０以上のＢＭＩ）や過体重（２５．０〜３０．０のＢＭＩ）であるか、又は年齢、家系、運動不足などの肥満を進行する危険要素を有することがある。
【０２６９】
また、本明細書中で提供される化合物と組成物を投与することによる、胆汁鬱滞の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善する方法、及び胆汁鬱滞の合併症を治療する方法もまた提供される
胆汁鬱滞は、典型的に、肝臓内（肝内）又は肝臓外（肝外）の因子によって引き起こされ、胆汁塩、胆汁色素ビリルビン、及び正常に除去されない血流中の脂質の蓄積をもたらす。
【０２７０】
肝臓内胆汁鬱滞は、胆汁を除去する人体の能力を損なう、小管の広い範囲にわたる閉塞又は肝炎のような疾病によって特徴づけられる。また、肝臓内胆汁鬱滞は、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変、人体の他の部分から広がった（転移した）癌、原発性硬化性胆管炎、胆石、胆石疝痛、及び急性胆嚢炎から引き起こされることもある。また、これは、外科手術、大怪我、嚢胞性線維症、感染、点滴注入、又は薬物から誘導される合併症として生じることもある。また、胆汁鬱滞は、妊娠の合併症として起きることがあり、多くは、２個月から３箇月にかかることが多い。  
【０２７１】
肝臓外胆汁鬱滞は、最も多くは、総胆管結石症（胆管の石）、良性胆道狭窄（非癌性の共通管狭窄）、胆管癌（腺管癌）、及び膵癌によって引き起こされ得る。肝臓外胆汁鬱滞は、多くの投薬の副作用として生じることもある。
【０２７２】
したがって、本明細書中で提供される化合物又は組成物は、限定されるものではないが、胆道閉鎖産科系胆汁鬱滞、新生児の胆汁鬱滞、薬物から誘導される胆汁鬱滞、Ｃ型肝炎感染由来の胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）や原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）のような慢性の胆汁鬱滞肝疾患などの肝臓内又は肝臓外胆汁鬱滞の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善するために使用することができる。
【０２７３】
さらにまた、本発明の化合物又は組成物を投与することによる、肥満を治療する方法、又は肥満の合併症を治療する方法が、本発明によって提供される。用語「太り過ぎ」と「肥満」は、世界保健機関による体格指数（ＢＭＩ）であって、男性については２７．８ｋｇ／ｍ２超、女性については２７．３ｋｇ／ｍ２超を指称する（ＢＭＩ＝体重ｋｇ／身長ｍ２）。肥満は、糖尿病やアステローム性動脈硬化症事象などのいろいろな病状にも連関する（例えば「Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ，Ｅ．，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）  １１：１７２−１８１」、「Ｋｎｏｗｌｅｒ，他，Ａｍ．Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）  ５３：１５４３−１５５１」参照）。したがって、本発明の化合物又は組成物は、肥満又はその合併症を治療するために使用されることができ、上記のように、特定され、処方され、投与されることができる。
【０２７４】
（Ｇ．コンビネーション治療）
本明細書中で提供される化合物もしくは組成物又はその薬学的に許容される誘導体の１つ以上と，下記のものの１つ以上を組み合わせて用いたコンビネーション治療もまた、本明細書中で考慮されている：抗高脂血症剤、血漿ＨＤＬ向上剤、抗高コレステロール症用薬、コレステロール生合成インヒビター（例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びリバスタチンのようなＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビター）、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収インヒビター、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、アニオン交換樹脂又は第４級アミン（例、コレスチラミン又はコレスチポール）、低密度リポタンパク受容体誘発剤、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンゾフィブレート、シポフィブレート、ゲムフィブリゾール、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β遮蔽剤、抗糖尿剤、アンギオテンシン２型アンタゴニスト、アンギオテンシン転化酵素インヒビター、血小板凝集インヒビター、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ＬＸＲα又はＬＸＲβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト、アスピリン又はフィブリン酸誘導体。本明細書中で提供される化合物又は組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体は、上記の因子の１つ以上の投与と同時、その前又は後に投与される。また、本明細書中で提供される化合物と上記の薬剤の１つ以上を含む薬学的組成物が提供される。
【０２７５】
コンビネーション治療は、本発明の化合物と１つ以上の付加的な活性因子を含む単一の薬剤投与処方物の投与と、本発明の化合物と各活性成分のその別個の薬剤投与処方物の投与を含む。例えば、本発明のファルネソイドＸ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニスト、アンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを患者に、錠剤やカプセルのような単一の経口投与組成物において一緒に投与してもよく、あるいは、各因子を別々な経口投与処方物で投与してもよい。別々な調製物が使用される場合、本明細書中に記載の化合物と１つ以上の付加的な活性因子は、実質的に同じ時間に、即ち、同時に、又は別のずれた時間に、即ち、順次に投与することができ、コンビネーション治療は、これらの処方計画を全て含むものと理解される。
【０２７６】
アステローム性動脈硬化症又は関連の合併症の症状の発症を調節又はその発症を予防するコンビネーション治療の例は、次のような活性因子の１つ以上とともに投与することである。
【０２７７】
抗高脂血症剤；
血漿ＨＤＬ向上剤；
コレステロール生合成インヒビターのような抗高コレステロール症用薬、例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、及びアトルバスタチンなどのスタチンとしても称される）、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成インヒビター、スクアレンエポキシターゼインヒビター、又はスクアレン合成インヒビター（スクアレン合成インヒビターとしても知られる）；
メリナミドのようなアシルコエンザイムＡコレステロールアシトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター；
プロブコール；
ニコチン酸とその塩、ナイアシンアミド；
βシトステロールのようなコレステロール吸収インヒビター；
胆汁酸金属イオン封鎖剤アニオン交換樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、又は架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；
ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導因子；
フィブレート、例えば、クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブリゾール；
ビタミンＢ６（ピリドキシとしても知られる）とその薬学的に許容される塩、例えば、ＨＣｌ塩；
ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；
ビタミンＢ３（ニコチン酸とナイアシンアミドとしても知られる（前出））；
酸化防止剤ビタミン、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベーターカロチン；
β遮蔽剤；
ＬＸＲα又はＬＸＲβアゴニスト、アンタゴニスト、又は部分アゴニスト、アンギオテンシン２型アンタゴニスト；
アンギオテンシン転化酵素インヒビター；および
血小板凝集インヒビター、例えば、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（即ち、糖タンパク質２ｂ／３ａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）、及びアスピリン。
【０２７８】
本発明の化合物又は組成物は、好ましくは、コレステロール生合成インヒビター、とりわけＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターとともに投与される。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター」は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物のあらゆる薬学的に許容される塩、エステル、遊離酸、及びラクトンの形態を指称することが意図され、したがって、こうした塩、エステル、遊離酸、及びラクトンの形態の使用は、本発明の範囲に含まれることが意図される。別なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは、当該分野でよく知られるアッセイを用いて容易に特定することができる。例えば、適切なアッセイは、米国特許第４，２３１，９３８号明細書と国際公開公報第８４／０２１３１号明細書に記載・開示されている。適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの例には、限定されるものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）、例えば、米国特許第４，２３１，９３８号明細書参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）、例えば、米国特許第４，４４４，７８４号参照）、プラバスタチンナトリウム（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、例えば、米国特許第４３４６２２７号明細書参照）、フラバスタチンナトリウム（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）、例えば、米国特許第５，３５４，７７２号明細書参照）、アトルバスタチンカルシウム（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）、例えば、米国特許第５，２７３，９９５号参照）、及びリバスタチン（セリバスタチンとしても知られる。米国特許第５１７７０８０参照）が挙げられる。本発明の方法に使用することができるこれらの付加的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの構造式は「Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，”Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）」の第８７頁に記載されている。１つの態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは、ロバスタチンとシムバスタチンから選択される。
【０２７９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの投与処方物は、いくつかのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターが米国において市販されているため、当該分野でよく知られている。とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの日々の投与量は、抗高コレステロ−ル血症の治療で採用されてされる量と同じ又は同様であり得、これは「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）」に記載されている。例えば、「ＰＤＲ，１９９６（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ）」の第５０版、とりわけ、その第２１６頁の表題”Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃｓ”と副題”ＨＭＧ−ＣｏＡ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”の部分、及びその引用頁を参照されたい。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの経口投与量は、約１〜２００ｍｇ／日、より好ましくは、約５〜１６０ｍｇ／日である。ここで、投与量は、使用される特定のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの効能および、上述のような他の要因によって変動する。十分に高い効能を有するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは、１ｍｇを下回る１日用量で投与することができる。
【０２８０】
例えば、シムバスタチンの１日投与量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、及び１６０ｍｇから、ロバスタチンについては、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び８０ｍｇから、フルバスタチンナトリウムついては、２０ｍｇ、４０ｍｇおよび８０ｍｇから、プラバスタチンナトリウムついては、１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇから選択することができる。アトルバスタチンカルシウム１日投与量は、１ｍｇ〜１６０ｍｇ、より具体的には、５ｍｇ〜８０ｍｇの範囲であることができる。経口投与は、１日あたり１回の服用、あるいは、２、３、又は４回の分割服用であることができるが、１日あたり１回のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの服用が好ましい。
【０２８１】
糖尿病患者は、アステローム性動脈硬化症事象の早期発生、及び高い割合の心臓血管疾患や末梢血管疾患に侵される傾向にある。高脂質血症と異常脂質血症は、これらの疾患の重要な促進要因である（例えば、「Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．他，（ｅｄ．），Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２３」、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８）」参照）。異常脂質血症は、血漿中のリポタンパク質の異常レベルに特徴づけられ（例えば、高いレベルのＬＤＬ、ＶＬＤＬ、低いレベルのＨＤＬ）、糖尿病患者の中でも冠状動脈事象や死亡の高い発生率の主要原因の１つであることが実証されている（例えば「Ｊｏｓｌｉｎ，Ｅ．Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｍｅｄ．（１９２７）  ５：１０６１−１０７９」参照）。疫学研究は、関連性を調べた後、糖尿病者は、非糖尿病者に比較して、冠動脈性の死亡率が数倍高いことを示している（例えば「Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊ．他，Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９７４）  ２３：１０５−１１（１９７４）」、「Ｌａａｋｓｏ，Ｍ．ａｎｄ  Ｌｅｈｔｏ，Ｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）  ５（４）：２９４−３１５」参照）。
【０２８２】
本発明の方法は、望まれる目的治療に応じ、１つ以上の付加的な活性抗糖尿剤と組み合わせて有効に使用することができる（例えば、「Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．他  Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９８）  ５１：３３−９４」、「Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）  ２１：１６０−１７８」、及び「ＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．他（ｅｄｓ．），Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）  Ｖｏｌ．５  Ｎｏ．４」参照）。
【０２８３】
多くの研究が、経口薬剤を用いたコンビネーション治療の長所を検討している（例えば、「Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９）  ８４：１１６５−７１」、「Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）  ２１：８７−９２」、「Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．，（ｅｄ．），ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＩＮ  ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．１９９７）」、「Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．他，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４）  １２１：９２８−９３５」、「Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．他，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）  １９：１６−２６」、「Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．他，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５）  ９８：４４３−４５１」、「Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｙ．他，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）  １３  ３６５−３７０」、「Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）  ８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕ」参照）。これらの研究は、糖尿病に伴う高脂質血症の改善が、糖尿病の治療成果をさらに改良し得ることを示唆している。
【０２８４】
したがって、本明細書における本発明のもう１つのコンビネーション治療は、糖尿病の治療、及びそれに関連する症状、合併症、疾病の治療に適するものであり、本明細書中で提供される化合物又は組成物と、例えば、下記のものを一緒に投与することを含む。
【０２８５】
スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、及びグリピジド）、ビグアニド（メトホルミンなど）、チアゾリジン（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、及びロシグリタゾン）、及び関連のインスリン増感剤、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ、ＰＰＡＲγの選択的及び非選択的活性化剤；
ＬＸＲα又はβアゴニスト、アンタゴニストと部分アゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡとも称される、又はそれに結合したスルフェートエステルＤＨＥＡ−ＳＯ４）；
抗糖質コルチコイド；
ＴＮＦαインヒビター；
αグルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトール、及びボグリボース）、プラムリンチド（ヒトホルモンのアミリンの合成類似化合物）、その他のインスリン分泌促進剤（ｓｅｃｒｅｔｏｇｏｇｕｅｓ）（例えば、レパグリニド、グリキドン、及びナタグリニド）、インスリン、及びアステローム性動脈硬化症の治療のために上記で説明した活性因子。
【０２８６】
本発明のコンビネーション治療のもう１つの例は、本明細書中で提供される本発明の化合物又は組成物と、肥満又は肥満関連の疾病を治療するための化合物又は組成物との共投与であり、本発明の化合物は、例えば、下記のようなものと組み合わせて有効に使用されることができる。
【０２８７】
フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチレンポロピオン、マジンドール；フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β３アドレナリン受容体アゴニスト剤；シブトラミン、胃腸リパーゼインヒビター（例、オーリスタット）、ＬＸＲα又はβアゴニスト、アンタゴニストと部分アゴニスト、及びレプチン。肥満又は肥満関連の疾病を治療するのに使用されるその他の薬剤には、神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、ガラニン、及びγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が挙げられる。
【０２８８】
本発明のコンビネーション治療のもう１つの例は、本明細書中で提供される本発明の化合物又は組成物と、胆汁鬱滞又はその関連の症状、合併症、又は疾病を治療するための化合物又は組成物との同時投与である。こうした同時に投与される化合物には、肝臓内又は肝臓外胆汁鬱滞の１つ以上の症状を治療、予防、又は改善するための例えば、アクチガル（ウルソデオキシコール酸−ＵＤＣＡ）、コルチコステロイド、抗感染症薬剤（リファンピン、リファジン、リマクタン）、抗ウィルス因子、ビタミンＤ、ビタミンＡ、フェノバルビタール、コレスチラミン、紫外線、抗ヒスタミン剤、経口アヘン受容体アンタゴニスト、重リン酸塩が挙げられる。これらの因子の服用情報は、当該分野でよく知られている。
【０２８９】
以下の実施例は、例示の目的のみのために用意されたものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２９０】
（実施例１）
（３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−Ｄ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０２９１】
【化３６】
0004679517.tif 000033
無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のヒスタミンジヒドロクロライド（５．５２ｇ、３０ミリモル）、エチルブロモピルベート（５．０ｍＬ、３６ミリモル）、及び活性炭（５００ｍｇ）の混合物を窒素下で２４時間にわたって還流した。室温まで冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を９０℃で６時間にわたって還流した。活性炭をフィルタで除去し、濾過液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３に採取し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧で蒸発させた。残留オイルを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６０：４０）を用いて溶出させるシリガゲルでのクロマトグラフィで精製し、黄白色の固体として表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｓ）、４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．３０（２Ｈ，ｑ）、３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２０８（ＭＨ＋）。
【０２９２】
（実施例２）
【０２９３】
【化３７】
0004679517.tif 000034
（６−（４−フルオロ−ベンゾイル）−３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステルの調製）
４−フルオロベンゾイルクロライドを、０℃で窒素下の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２の中の３，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１、６０ｍｇ、０．２９ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）の撹拌溶液に滴状で添加した。得られた混合物を一晩、周囲温度まで暖めた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いて溶出させるシリガゲルでのクロマトグラフィで精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２７〜８．２１（３Ｈ，ｍ）、７．１６（２Ｈ，ｔ）、７．００（１Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．３５（２Ｈ，ｑ）、３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｔ）、１．３９（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３３０（ＭＨ＋）。
【０２９４】
（実施例３）
（６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０２９５】
【化３８】
0004679517.tif 000035
Ａ．無水エーテル（１００ｍＬ）中の３−チオフェンアセトニトリル（５ｇ、４０．６ミリモル）の溶液に、０℃の窒素下で、水素化リチウムアルミニウム（３ｇ、８１．２ミリモル）を少しずつ加えた。サスペンジョンを２０℃で３０分間にわたって撹拌し、窒素下で撹拌しながら還流下で２時間にわたって加熱した。冷却の後、ロッシェル塩の１０％水溶液を用いて反応混合物をクエンチした（Ｙａｍａｄａ，Ｆ．他  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４９  ：４５１−４５７）。固形物を濾過によって除去し、エーテルとＤＣＭを用いて洗浄した。濾過液をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させた。溶媒の蒸発によってオイル（４．７３ｇ）が得られ、これを次の工程に精製せずに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜７．０５（２Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｔ）、２．７８（２Ｈ，ｔ）。
【０２９６】
Ｂ．前工程からの化合物を実施例１に記載したのと同様な仕方で用い、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステルを調製した。ＭＳ（ＥＳ）：２２４（ＭＨ＋）。
【０２９７】
Ｃ．５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステルと３，４−ジフルオロベンゾイル  クロライドを用い、実施例２に記載したのと同様な仕方で表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．４７（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ）、４．２３（２Ｈ，ｑ）、４．１３（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｔ）、１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３６４（ＭＨ＋）。
【０２９８】
（実施例４）
（エチル１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートの調製）
【０２９９】
【化３９】
0004679517.tif 000036
無水エタノール中のトリプタミン塩酸塩（１．９６ｇ、１０ミリモル）、エチル３−ブロモピルベート（１．６７ｍＬ、１．２当量）、及び脱色炭（０．５ｇ）の混合物を加熱し、窒素下で終夜にわたって還流した。ＴＥＡを添加し、反応混合物を加熱して、さらに７．５時間にわたって還流した。冷却の後、脱色炭を濾過によって除去し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させた。溶媒の蒸発とＤＣＭ−ヘキサンからの再結晶により、表題の化合物を得た（１．１７ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、７．４３（１Ｈ，ｄ）、  ７．０６（２Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．２９（２Ｈ，ｑ）、３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：２５７（ＭＨ＋）。
【０３００】
（実施例５）
（エチル３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートの調製）
【０３０１】
【化４０】
0004679517.tif 000037
ＤＣＭ中のエチル１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレート（実施例４、５２ｍｇ、０．２ミリモル）に、４−フルオロベンゾイルクロライド（３６μＬ、０．２ミリモル）とＴＥＡ（５６μＬ、０．４ミリモル）を加え、その混合物を２０℃で終夜にわたって振とうした。トリスアミン樹脂（５０ｍｇ）を添加し、そのサスペンジョンを２０℃で２時間にわたって振とうした。Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）カートリッジを通す濾過によってその樹脂を除去した。溶媒の蒸発によって粗生成物が得られ、メタノールとともに粉砕することによって精製し、表題の化合物を得た（２８ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｄ）、６．９０〜７．０４（５Ｈ，ｍ）、３．９９〜４．０６（４Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｔ）、１．０２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３７９（ＭＨ＋）。
【０３０２】
（実施例６）
（３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０３０３】
【化４１】
0004679517.tif 000038
アダムス触媒５００ｍｇを含む氷酢酸６０ｍＬ中の３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例５、１．３ｇ、３．４ミリモル）の溶液を、４５ｐｓｉの水素下で室温にて１４時間にわたって水素化に供した（Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ，Ｖ．およびＬｉｕ，Ｃ−Ｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，４９２０−４９２２）。触媒を濾過によって除去し、濾過液を減圧下で濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いた分取順相ＨＰＬＣ溶出で粗生成物を精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．４０〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．１５（４Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ）：３８５（ＭＨ＋）。
【０３０４】
（実施例７）
（３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０３０５】
【化４２】
0004679517.tif 000039
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（実施例６、６０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液を、０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．２ｍＬ、０．１６ミリモル）に添加し、０℃で０．５時間にわたって撹拌した。冷水を添加して反応混合物をクエンチし、水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させた。溶液の蒸発により粗生成物が得られ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィで精製し、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１９）を用いて溶出して表題の化合物（６．５ｍｇ）が得られ、若干の出発物質（２７ｍｇ）を回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（１Ｈ，ｓ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、７．１０（２Ｈ，ｍ）、４．１９（２Ｈ，ｑ）、４．０７（２Ｈ，ｔ）、２．８９（２Ｈ，ｔ）、２．６２（２Ｈ，ｔ）、２．４３（２Ｈ，ｔ）、１．８０（４Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３８３（ＭＨ＋）。
【０３０６】
（実施例８）
（Ａ．２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピオニトリルの調製）
【０３０７】
【化４３】
0004679517.tif 000040
ＤＣＭ（１００ｍＬ、無水）中の３−インドールアセトニトリル（３．９ｇ、２５ミリモル）の撹拌溶液に、ＢＯＣ無水物（６．５ｇ、３０ミリモル）、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、３０ミリモル）、及びＴＥＡ（４．２ｍＬ、３０ミリモル）を添加した。２時間後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）とブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィに供し（シリカゲル、６％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、黄白色の固体として（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）アセトニトリルを得た（５．４ｇ、８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（１Ｈ，ｂｒｄ）、７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．５２（１Ｈ，ｂｒｄ）、７．３８（１Ｈ，見かけのｔ）、７．３０（１Ｈ，見かけのｔ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、１．６８（９Ｈ，ｓ）。
【０３０８】
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ、無水）中の（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）アセトニトリル（５．３０ｇ、２０．７ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（２１ｍＬ、２１ミリモル）の１．０Ｍ溶液を滴下した。４０分後、ヨードメタン（１．３ｍＬ、２１ミリモル）を迅速に添加し、反応混合物を周囲温度まで暖めた。１５時間後、０．２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィに供し（シリカゲル、６％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、淡黄色オイルとして表題の化合物を得た（４．０ｇ、７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（１Ｈ，ｂｒｄ）、７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｂｒｄ）、７．３０（１Ｈ，見かけのｔ）、４．１０（１Ｈ，ｑ）、１．７６（３Ｈ，ｄ）、１．６８（９Ｈ，ｓ）。
【０３０９】
（Ｂ．２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミンの調製）
【０３１０】
【化４４】
0004679517.tif 000041
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）プロピオニトリル（４．００ｇ、１４．８ミリモル）の撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を慎重に添加した。１時間後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）とブラインで洗浄した後、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、薄茶色の固体として２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニトリルを得た（２．５ｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２５（１Ｈ，ｄ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、７．４５（１Ｈ，見かけのｔ）、７．３７（１Ｈ，見かけのｔ）、４．１２（１Ｈ，ｑ）、１．７９（３Ｈ，ｄ）。
【０３１１】
０℃に冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ、無水）中のＬＡＨ（３．４ｇ、９０ミリモル）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ、無水）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオニトリル（２．５ｇ、１４．７ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度まで暖めた後、還流下で加熱した。１時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、ガス発生が止まるまで、湿りＴＨＦ（５〜１０％Ｈ２Ｏ）を用いて注意深くクエンチした。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅＴＭを通して濾過し、濃縮し、茶色の残留物を得た。その濾過助剤をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）でリンスし、これを残留物と混合し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、淡琥珀色のオイルとして表題の化合物を得た（２．１ｇ、８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．６１（１Ｈ，ｄ）、７．３６（１Ｈ，ｄ）、７．１６（１Ｈ，見かけのｔ）、７．０８（１Ｈ，見かけのｔ）、６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．１９（１Ｈ，ｑ）、２．９５（２Ｈ，見かけのｄ）、１．３５（３Ｈ，ｄ）。
【０３１２】
（Ｃ．エチル１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートの調製）
【０３１３】
【化４５】
0004679517.tif 000042
実施例１と同様な仕方で表題の化合物を２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミンとエチルピルベートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１（ＭＨ＋）
（Ｄ．エチル３−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートの調製）
【０３１４】
【化４６】
0004679517.tif 000043
実施例２と同様な仕方で表題の化合物を、エチル１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートと４−フルオロベンゾイルクロライドから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．６３〜７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ）、７．３９（１Ｈ，ｄ）、７．０９〜７．２３（４Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｄｄ）、４．２５（２Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄ）、１．３４（３Ｈ，ｄ）、１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９３（ＭＨ＋）。
【０３１５】
（実施例９）
（エチル１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートの調製）
【０３１６】
【化４７】
0004679517.tif 000044
実施例８と同様な仕方で表題の化合物を、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−イル）アセトニトリルのアルキル化の間に２当量のヨードメタンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５（ＭＨ＋）。
【０３１７】
（実施例１０）
（エチル１，１−ジメチル−３−（４−フルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートの調製）
【０３１８】
【化４８】
0004679517.tif 000045
実施例２の記載と同様にして表題の化合物を、エチル１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボキシレートと４−フルオロベンゾイルクロライドから調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８２（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．３５（２Ｈ，見かけのｔ）、７．０９（１Ｈ，見かけのｔ）、６．９８（１Ｈ，見かけのｔ）、４．２２（２Ｈ，ｑ）、３．９７（２Ｈ，ｂｒｓ）、１．５２（６Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７（ＭＨ＋）。
【０３１９】
（実施例１１）
（３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０３２０】
【化４９】
0004679517.tif 000046
アダム触媒３７０ｍｇを含む氷酢酸４０ｍＬの中の３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１．０３ｇ）の溶液を、大気圧の水素下で室温にて２０時間にわたって水素化に供した（Ｂｏｅｋｅｌｈｅｉｄｅ，Ｖ．およびＬｉｕ，Ｃ−Ｔ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，４９２０−４９２２）。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、先ず、ヘキサン／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィで、次に、ヘキサン／ＤＣＭで溶出する分取順相ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物は黄色固体として得られた（６４ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ１０．１８（１Ｈ，ｓ）、７．６４〜７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．１３〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｑ）、３．９５（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．６８〜２．６１（４Ｈ，ｍ）、１．７８（４Ｈ，ｍ）、１．３９（６Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４１１（ＭＨ＋）。
【０３２１】
（実施例１２）
（６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステルの調製）
【０３２２】
【化５０】
0004679517.tif 000047
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のチオフェン−３−アセトニトリル（６．１５ｇ、５０ミリモル）とＭｅｌ（１２．５ｍＬ、４当量）に窒素下で０℃の水素化ナトリウム（６ｇ、６０％、３当量）を添加し、反応混合物を０℃で３時間にわたって撹拌した。次いで、水でクエンチし、ヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により、オイルとして２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピオニトリルが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）。
【０３２３】
無水エーテル（２００ｍＬ）中の２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピオニトリルの溶液に、窒素下の０℃で水素化リチウムアルミニウム（５．７ｇ、３当量）を添加した。撹拌を２０℃で０．５時間継続し、窒素下で３時間還流した。冷却の後、１０％ロッシェル塩水溶液でクエンチし（Ｙａｍａｄａ，Ｆ．他  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４９：４５１−４５７）、固形物を濾過によって除去し、エーテルで洗浄した。混合濾過液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により、２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピルアミンがオイルとして得られた（４．６２ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（１Ｈ，ｄｄ）、７．０３（１Ｈ，ｄｄ）、６．９９（１Ｈ，ｄｄ），２．７４（２Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｓ）。
【０３２４】
実施例１に記載したのと同様な仕方で２−メチル−２−チオフェン−３−イル−プロピルアミンを用い、４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステルを調製した。ＭＳ（ＥＳ）：２５２（ＭＨ＋）。
【０３２５】
実施例２に記載したのと同様な仕方で４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステルを用い、表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ）、４．２３（２Ｈ，ｑ）、３．９５（２Ｈ，ｔ）、１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０３２６】
（実施例１３）
（６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４、４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステルの調製）  
【０３２７】
【化５１】
0004679517.tif 000048
１，２−ジクロロエタン−ニトロメタン（１：１、１２０ｍｌ）中のエチルピロール−２−カルボキシレート（８．１ｇ、５８．３ミリモル）とＡｌＣｌ３（１５．５ｇ、２当量）の混合物に、α，α−ジクロロメチルメチルエーテル（６．４ｍＬ、２当量）を２０℃にて滴下した。撹拌を−２０℃で１時間にわたって続け、反応混合物を−２０℃にて一晩保管した。次いでそれを氷の中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。混合有機層を、水、ＮＨ４ＯＨ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により、エチル４−ホルミルピロール−２−カルボキシレートが、固体として得られた（８．８ｇ、９０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．４０（１Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ）、４．３６（２Ｈ，ｑ）、１．３９（３Ｈ，ｔ）。
【０３２８】
メタノール（６０ｍＬ）中のエチル４−ホルミルピロール−２−カルボキシレート（８．８ｇ、５２．７ミリモル）とジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、４０ｍＬ、１．５当量）の混合物に、水素化シアノほう素ナトリウム（３．３ｇ、１当量）を分割添加し、その混合物を２０℃にて３時間にわたって撹拌した。水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により粗生成物が得られ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：９）を用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、固体としてエチル４−ジメチルアミノメチル−ピロール−２−カルボキシレートが得られた（７．８ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）：３９２（ＭＨ＋）１９７。
【０３２９】
ＴＨＦ−ＤＣＭ（１：１、２００ｍｌ）中のエチル４−ジメチルアミノメチル−ピロール−２−カルボキシレート（１３．４５ｇ，６８．６ミリモル）の溶液に、Ｍｅを添加し、その混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌し、冷蔵庫の中に一晩保管した。溶媒の除去により粗生成物が得られ、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。
【０３３０】
エタノール（１２０ｍＬ）中の上記の粗生成物の溶液に、シアン化ナトリウム（３．４ｇ、５当量）を添加し、その反応混合物を還流下で８０時間にわたって加熱した。冷却の後、溶媒を除去し、粗生成物を水に溶かし、ＤＣＭで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により、エチル４−シアノメチルピロール−２−カルボキシレートがオイルとして得られた（９．８４ｇ、２工程で８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３０（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ）、４．３０（２Ｈ，ｑ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）、１．３２（３Ｈ，ｔ）。
【０３３１】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のエチル４−シアノメチルピロール−２−カルボキシレート（９．８４ｇ、５５．３ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４．５ｇ、１．２当量）、及びＴＥＡ（１１．６ｍＬ、１．５当量）の混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｇ、４．４ミリモル）を添加し、その反応混合物を２０℃で１時間にわたって撹拌した後、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、４−（シアノ−メチル）−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステルをオイルとして得た（１４．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：３９２（ＭＨ＋）２７９。
【０３３２】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−（シアノメチル）−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１４．２ｇ、５１ミリモル）とＭｅＩ（１２．８ｍＬ、４当量）の溶液に−５０℃でＮａＨ（６ｇ、６０％、３当量）を分けて添加した。撹拌を−５℃で２時間にわたって続けた。ブラインを用いて反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて３回にわたって抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発によりオイルが得られ、これをＴＦＡ−ＤＣＭ（１：２、１５０ｍＬ）の混合物に溶かし、撹拌を２０℃で１時間にわたって続けた。溶媒を除去し、粗生成物をＤＣＭに溶かした。次いで、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥した。溶媒の蒸発により、４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルがオイルとして得られた（１０．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：３９２（ＭＨ＋）２０７。
【０３３３】
ギ酸（８０ｍＬ）中の４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１０．２ｇ）の溶液に、ラネーニッケル（ニッケルアルミニウム合金（１：１、３９ｇ）から調製）を添加し、その懸濁液を撹拌しながら還流下で１．５時間にわたって加熱した。同じ量の触媒を添加し、その混合物をさらに１．５時間にわたって還流した。冷却の後、濾過によって触媒を除去し、水とＤＣＭで洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭで洗浄した。１ＮのＨＣｌを水層に添加した。水の蒸発により４−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル塩化水素塩が固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ）：（遊離塩基のＭＨ＋）２０７。
【０３３４】
実施例１に記載したのと同様な仕方で、４−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、エチル３−ブロモピルベートとの縮合反応で用い、４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステルを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．０５（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、６．８０（１Ｈ，ｍ）、５．４０（１Ｈ，ｓ）、４．２６（４Ｈ，ｍ）、３．１４（２Ｈ，ｔ）、１．３０（６Ｈ，ｍ）。
【０３３５】
４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステルと３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドを用い、実施例２に記載したのと同様な仕方で、表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．１１（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ）、４．３３（２Ｈ，ｑ）、４．２４（２Ｈ，ｑ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｔ）、１．３３（６Ｈ，ｓ）、１．２２（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ）：４４７（ＭＨ＋）。
【０３３６】
（実施例１４）
（６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル８−イソプロピルエステルの調製）
【０３３７】
【化５２】
0004679517.tif 000049
実施例１３に記載したのと同様な仕方で、４−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル塩化水素塩との縮合反応においてイソ−プロピル３−ブロモピルベートを用いることにより、４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル−８−イソプロピルエステルを調製した。ＭＳ（ＥＳ）：３２１（ＭＨ＋）。
【０３３８】
実施例２に記載したのと同様な仕方で、４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル−８−イソプロピルエステルと３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドを用い、表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．１１（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、６．８７（１Ｈ，ｄ）、５．１０（１Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｑ）、３．９２（２Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｔ）、１．３３（６Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４６１（ＭＨ＋）。
【０３３９】
（実施例１５）
（６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，４，４−トリメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル−８−イソプロピルエステルの調製）
【０３４０】
【化５３】
0004679517.tif 000050
ある時、４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルを調製しているときに、副生物として、４−（シアノ−ジメチル−メチル）−１−メチル−ピロール−２−カルボン酸エチルエステルが得られ、この混合物を次の反応に、実施例１３に記載したようにして、４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル−８−イソプロピルエーテルの調製まで利用した。この時点で混合物から、１，４，４−トリメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル−８−イソプロピルエステルを分離した。ＭＳ（ＥＳ）：３３５（ＭＨ＋）。
【０３４１】
１，４，４−トリメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル−８−イソプロピルエステルと３，４−ジフルオロベンゾイルクロライドを用い、実施例２に記載したのと同様な仕方で、表題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ）、５．０６（１Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｑ）、３．８７（２Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，３）、１．３３（６Ｈ，ｓ）、１．２１（６Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ）：４７５（ＭＨ＋）。
【０３４２】
（実施例１６）
（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ）
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、８ｎＭのＧＳＴ−ファルネソイドＸ受容体−ＬＢＤ（ファルネソイドＸ受容体リガンド結合ドメインにフレームで融合したグルタチオン−転移酵素を含む（ヒトのファルネソイドＸ受容体のアミノ酸２４４〜４７１））、８ｎＭのユウロピウム標識の抗ＧＳＴ抗体（Ｗａｌｌａｃ／ＰＥ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  カタログ番号ＡＤ００６４）、１６ｎＭのビオチン−ＳＲＣ−１ペプチド［５’−ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＮＨ２］、２０ｎＭのＡＰＣ−ＳＡ［アロフィコシアニン共役のストレプトアビジン（Ｗａｌｌａｃ／ＰＥ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  カタログ番号ＡＤ００５９Ａ）を、テスト化合物の存在下、３８４ウェルのアッセイプレート中の、ＦＲＥＴアッセイ緩衝剤（２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４（ｐＨ７．３）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣＨＡＰＳ、２ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ）の中で、室温にて２〜４時間にわたってインキュベートすることによって行った。データは、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔを用い、標準的操作指示と条件を用い、６５μｓの遅れ後の６１５ｎｍと６６５ｎｍの発光波長を、３３０ｎｍの励起波長で読み取りながら収集した。
【０３４３】
（実施例１７）
（同時形質移入アッセイ）
ファルネソイドＸ受容体活性を測定するための基本的な同時形質移入プロトコルは以下の通りである。ＣＶ−１アフリカミドリザル腎臓細胞を、形質移入の前に２４時間蒔き、約７０〜８０％の密集度を得た。細胞を、次の発現ベクターとともに形質移入した：ＣＭＸ−ファルネソイドＸ受容体（全長のヒトのファルネソイドＸ受容体）、ＣＭＸ−ＲＸＲα（全長のヒトＲＸＲ）、Ｌｕｃ１２（（ＥＣＲＥｘ７−Ｔｋ−ルシフェラーゼ）ルシフェラーゼレポーター遺伝子構成（例えば、ＷＯ００／７６５２３、「Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎ他，（２０００）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５  １４７００−１４７０７」参照）。ＣＭＸ−β−ガラクトシダーゼ発現ベクターを形質移入の対照標準として使用した。使用した形質移入試薬はＤＯＴＡＰ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）であった。細胞をＤＯＴＡＰ／ＤＮＡ混合物とともに５時間にわたってインキュベートした後、収集し、適切な濃度のテスト化合物を含む９６ウェル又は３８４ウェルのプレートに蒔いた。アッセイをさらに１８〜２０時間にわたって継続させた後、溶解緩衝剤（１％のトリトンＸ１００、１０％のグリセロ−ル、５ｍＭのジチオスレイトール、１ｍＭのＥＧＴＡ、２５ｍＭのトリシン、ｐＨ７．８）を用いて細胞を溶解させ、ルシフェラーゼの活性を、ルシフェラーゼアッセイ緩衝剤（０．７３ｍＭのＡＴＰ、２２．３ｍＭのトリシン、０．１１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５５ｍＭのルシフェリン、０．１５ｍＭのコエンザイムＡ、０．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭの硫酸マグネシウム）の存在下で、推奨の操作指示および条件を用い、標準的なプレート照度計（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＮｏｒｔｈＳｔａｒ  Ｒｅａｄｅｒ）の上で測定した。
【０３４４】
（実施例１８と１９の結果）
ファルネソイドＸ受容体／ＥＣＲＥｘ７同時形質移入アッセイ（実施例１０）、及びＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ（実施例９）は、効力、活性割合、効力阻害についてのＥＣ５０／ＩＣ５０値を求めるために使用することができる。効力は、高い対照標準（ケノデオキシコール酸、ＣＤＣＡ）又は低い対照標準（ＤＭＳＯ／媒体）に対する化合物の活性を規定する。用量反応曲線は、１／２対数単位で異なる濃度の８点から得られる。各点は、３８４ウェルプレートからのデータの４ウェルの平均を表す。このデータからの曲線は、次の式から得られる。
【０３４５】
Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０∧（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊勾配））
したがって、ＥＣ５０／ＩＣ５０は、アゴニスト又はアンタゴニストが、トップ（最大）とボトム（ベースライン）の間の半分を導き出す濃度と規定される。表されたＥＣ５０／ＩＣ５０値は、少なくとも３つの独立した実験の平均値である。アゴニストについての相対的効力又は対照標準％の測定は、各々の用量反応実験において個々に測定される、ケノデオキシコール酸により得られる最大反応との比較によって得られる。
【０３４６】
アンタゴニストアッセイに関し、ＣＤＣＡが、反応を導き出すために３８４ウェルプレートの各ウェルに添加される。したがって、各アンタゴニストについての阻害％は、ＣＤＣＡ活性の阻害の測定値である。この例において、１００％阻害は、ＣＤＣＡの活性が、ベースラインのレベルまで低下したことを示し、ＤＭＳＯのみの存在下におけるアッセイの活性として規定される。
【０３４７】
本願で開示し、テストした殆どの化合物は、上記のアッセイの少なくとも１つにおいて活性を示した（１０μＭ未満のＥＣ５０又はＩＣ５０）。殆どは、１μＭ以下の活性を示した。例えば、次の化合物は、同時形質移入アッセイによる測定として、１μＭ以下のＥＣ５０のアゴニスト活性と、１００％を上回る効力を示した：
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル
次の化合物は、同時形質移入アッセイによる測定として、１００ｎＭ以下のＥＣ５０のアゴニスト活性と、１００％を上回る効力を示した。
【０３４８】
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−１，１−ジメチル−１，２，３，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−アゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４，４−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−８−カルボン酸エチルエステル；
６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸ジエチルエステル；
６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４，４−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル−８−イソプロピルエステル；および
６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，４，４−トリメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピローロ［２，３−ｄ］アゼピン−２，８−ジカルボン酸２−エチルエステル−８−イソプロピルエステル。
【０３４９】
当業者には、変更が明らかであろうため、本発明は、特許請求の範囲にのみ限定されることが意図される。