(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−トコフェロールおよびリルゾールもしくはその製薬学的に許容できる塩の組み合わせを含有することを特徴とする筋萎縮性側索硬化症の処置のための薬剤。
【請求項２】
２５０ないし４０００重量部のα−トコフェロールあたり１０ないし４００重量部のリルゾールを使用する請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
同時、別個もしくは時間間隔をあけた使用のための組み合わせ製剤としての請求項１および２のいずれかに記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、α−トコフェロールおよびリルゾールもしくは本化合物の製薬学的に許容できる塩の組み合わせ剤、ならびに筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療のための本組み合わせ剤の使用に関する。
【０００２】
シャルコー病およびルーゲーリッグ病という名称によってもまた知られる筋委縮性側索硬化症は、１８６５年にシャルコーにより最初に記述された。ＡＬＳは運動ニューロンの変性から生じる致死的疾患である。該疾患は、運動および呼吸機能の喪失、そしてその後最初の症状の出現後２ないし８年の期間内に死につながる進行性麻痺を伴う。
【０００３】
今日まで、リルゾール（２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾール）のみが、筋委縮性側索硬化症の治療のために名称リルテック［ＲＩＬＵＴＥＫ］（商標）のもとに市販されている。リルゾールは主として該疾患の進行を遅らせることを可能にする。
【０００４】
今や、リルゾールもしくはその製薬学的に許容できる塩の１つおよびα−トコフェロール（ビタミンＥ）の組み合わせ剤が、リルゾール単独よりも相当に該疾患を遅らせること、ならびに患者の疲労およびマロンジアルデヒドの血漿濃度を低下させることもまた可能にすることが見出された。
【０００５】
ＡＬＳに５年未満罹っておりかつ肺活量／理論的正常肺活量比が６０％より大きいかもしくはそれと同等である（肺活量は、肺機能試験ともまた呼ばれる呼吸機能の慣例の慣習的測定値である）、年齢が１８歳を越える合計２８９例の患者で試験を実施した。
【０００６】
患者を２群、すなわち
第１群：経口経路による１００ｍｇ／日のリルゾールおよび経口経路による１０００ｍｇ／日のα−トコフェロールで治療される１４５例の患者、
第２群：経口経路による１００ｍｇ／日のリルゾールおよびプラセボで治療される１４４例の患者
に分割する。
【０００７】
２回目の評価でもはや算入(inclusion)基準に合致しない、もしくは治療に正しく従っていなかった第２群の若干の患者は、結果の決定に考慮に入れなかった。
【０００８】
患者を１年間モニターする。機能的尺度（マンサット（Ｍｕｎｓａｔ）の機能状態（リビエール（ＲＩＶＩＥＲＥ）ら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５５、５２６（１９９８））、疲労性についての視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）（ラコブル（ＬＡＣＯＢＬＥＺ）ら、Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ、３４７、１４２５（１９９６）；ベンシモン（ＢＥＮＳＩＭＯＮ）ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３３０、５８５（１９９４））、および酸化ストレスの生化学的マーカー、マロンジアルデヒドの血漿濃度（ファビエル（ＦＡＶＩＥＲ）、Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ、ハウザー（Ｂｉｒｋ  Ｈａｕｓｅｒ）、スイス／バーゼル、１９９５  ｐ．１００−１１７））で結果を測定する。
【０００９】
マンサット（Ｍｕｎｓａｔ）の機能状態Ａは、平均もしくは軽度状態の患者に関する。すなわち
−平均状態：言語、日常かつ外来生活(ambulatory life)における上肢の活動と機能的に独立した３領域（言語、腕および脚）における平均的欠如、
−軽度状態：３領域における平均的欠如、または１領域で軽度ないし重症の欠如の一方で他の２領域は正常もしくはわずかに影響を及ぼされる。
【００１０】
マンサット（Ｍｕｎｓａｔ）の機能状態Ｂは、重症もしくは最終的状態の患者に関する。すなわち、
−重症状態：２もしくは３領域での補助の必要性、日常生活における構音障害言語、ならびに／または歩行するのに補助を必要とするおよび／もしくは上肢の活動に補助を必要とする患者、
−最終状態：最低２領域の非機能的使用および第三の領域の軽度もしくは非機能的使用。
【００１１】
機能状態ＡおよびＢの進行を、算入時（Ｍ０）および１２ヶ月の治療後（Ｍ１２）に決定する。得られた結果が以下である：
【００１２】
【表１】
0004693241.tif 000002
【００１３】
これらの結果は、リルゾールおよびプラセボでの１２ヶ月の治療後に５３例の患者（４４．５％）が疾患の悪化を表し、かつ、６６例の患者（５５．３％）がいかなる変化も表さなかった一方、リルゾールおよびα−トコフェロールの組み合わせ剤で治療された患者においては３９例の患者（３２％）のみが悪化を表し、かつ、８３例の患者（６８％）はいかなる変化も表さなかったことを立証する。
【００１４】
従って、リルゾール単独でよりも、リルゾールおよびα−トコフェロールの組み合わせ剤で、疾患の進行がより低下される。
【００１５】
患者の算入時（Ｍ０）および３ヶ月（Ｍ３）で、可視的アナログ尺度（ＶＡＳ）に従って疲労性を測定する。
【００１６】
本試験では、得られた平均値は以下である：
【００１７】
【表２】
0004693241.tif 000003
【００１８】
これらの値は、リルゾールおよびα−トコフェロールの組み合わせ剤で治療された患者がリルゾールおよびプラセボで治療された患者より少なく疲労することをはっきりと立証する。
【００１９】
ＡＬＳの進行の予測因子であると考えられているマロンジアルデヒドの血漿濃度を、患者の算入時（Ｍ０）および３ヶ月（Ｍ３）に測定した。
【００２０】
得られた濃度の平均値は以下である：
【００２１】
【表３】
0004693241.tif 000004
【００２２】
これらの結果は、マロンジアルデヒドの血漿濃度が筋委縮性側索硬化症に罹っている患者で増大され（Ｍ０における濃度）、かつ、治療の間に、しかしリルゾール単独でよりリルゾールおよびα−トコフェロールの組み合わせ剤でより有意に減少することを立証する。
【００２３】
リルゾールの製薬学的に許容できる塩として、とりわけ、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、もしくは酢酸、プロピオン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、テオフィリン酢酸、サリチル酸、フェノールフタリン酸、メチレン−ビス−β−オキシナフトン酸のような有機酸との付加塩、またはこれらの誘導体の置換誘導体を挙げることができる。
【００２４】
該組み合わせ剤は、同時にもしくは別個にもしくは時間にわたって間隔をあけられたのいずれかで、経口、非経口もしくは直腸の経路により使用してよい。
【００２５】
本発明は、純粋な状態、または１種もしくはそれ以上の適合性かつ製薬学的に許容できる希釈剤および／もしくは補助物質との組み合わせ剤の形態、ならびに／あるいは場合によっては別の製薬学的に適合性かつ生理学的に有効な生成物と共同してのリルゾールおよびα−トコフェロールの組み合わせ剤を含んで成る製薬学的組成物にもまた関する。
【００２６】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル、カシェ剤）もしくは顆粒剤を使用してよい。これらの組成物では、有効成分を、デンプン、セルロース、ショ糖、乳糖もしくはシリカのような１種もしくはそれ以上の不活性な希釈剤とアルゴン流下で混合する。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１種もしくはそれ以上の沢滑剤、色素、コーティング（糖衣錠）または光沢剤(glaze)もまた含んでもよい。
【００２７】
経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油もしくはパラフィン油のような不活性の希釈剤を含有する製薬学的に許容できる溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を使用してよい。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤生成物、甘味料、増粘剤、調味料もしくは安定剤を含んでもよい。
【００２８】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは水性もしくは非水性の懸濁剤もしくは乳剤である溶液であってよい。溶媒もしくはベヒクルとして水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とりわけオリーブ油、注入可能な有機エステル、例えばエチルオレエート、もしくは他の適する有機溶媒を使用してよい。これらの組成物は補助物質、とりわけ湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散助剤および安定化剤もまた含有してよい。滅菌はいくつかの方法で、例えば無菌化濾過、組成物中に滅菌剤を組み込むこと、照射もしくは加熱により実施してよい。それらは、使用の時点で滅菌水もしくはいずれかの他の注入可能な滅菌媒体に溶解してよい滅菌の固体組成物の形態で製造してもまたよい。
【００２９】
直腸投与のための組成物は、有効成分に加えてカカオバター、半合成グリセリドもしくはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する坐剤もしくは直腸カプセルである。
【００３０】
本発明は筋委縮性側索硬化症に罹っている患者の治療方法にもまた関し、それは、α−トコフェロールおよびリルゾールもしくはその製薬学的に許容できる塩の１つの組み合わせ剤を、同時にもしくは別個にもしくは時間にわたって間隔をあけられたのいずれかで該患者に投与することに存する。
【００３１】
用量は、所望される効果、治療の持続期間および使用される投与経路に依存し；それらは一般に、１０から２００ｍｇまでの範囲にわたるリルゾールの単位用量で成人に対し経口経路により１日あたり１０から４００ｍｇまで、および１００ないし１０００ｍｇのα−トコフェロールの単位用量で成人に対し経口経路により１日あたり２５０から４０００ｍｇまでである。
【００３２】
一般に、年齢、体重および治療されるべき被験者に特異的な全部の他の因子に従って、医師が適切な投薬量を決定することができる。