(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0004693236.tif 000006
で示され、以下の性質：
融点  １３３〜１３６℃
ＤＳＣ
ピーク        １３６.２℃        １３６.７℃
開始          １３２.５℃        １３３.７℃
デルタＨ      ９７.３Ｊ／ｇ      ９８.３Ｊ／ｇ
ＩＲスペクトル（以下の波数（ｃｍ-1）において、特徴的な信号を示す）
【表１】
0004693236.tif 000007
を有する、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル、フォーム２の製造方法であって、以下の反応スキーム：
【化２】
0004693236.tif 000008
に沿い、以下の工程：
（ａ）トルメチンメチルエステル１をアルカリ水酸化物と、塩基性環境下で加水分解させて、トルメチンアルカリ塩２を得る；
（ｂ）２をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物４を得る；
（ｃ）４をグリシン５と反応させて、１−メチル−５−ｐ−トルオイル−ピロール−２−アセトアミド酢酸６を得る；
（ｄ）６をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物７を得る；
（ｅ）混合無水物７をグアイアコール８と反応させて、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル９を得る；
および
（ｆ）９をトルエン溶媒中で結晶化させて、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル、フォーム２を得る、
を含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステルの新規結晶形、その製造方法および該結晶形を含有する抗炎症、鎮痛および解熱活性を有する医薬組成物に関する。
【０００２】
１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸のエステル（以下、ＭＥＤ１５、フォーム１とする）は、公知化合物である。
【０００３】
米国特許第４８８２３４９号は実際に、一連の１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−酢酸（トルメチン（Tolumetin）として知られている）のＮ−モノ置換およびＮ,Ｎ−ジ置換アミドが抗炎症、鎮痛、解熱、抗分泌性および鎮咳性作用を有することを開示している。
【０００４】
米国特許第４５７８４８１号は、上記一連の化合物に含まれる、有用な薬理活性を有する特定の化合物、詳細には、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル（これはＭＥＤ１５、フォーム１）およびその調製方法を開示している。
【０００５】
米国特許第４５７８４８１号に開示されている方法は、工業規模への応用が容易ではなくまた、収率が低いという問題がある。
【０００６】
上記方法に基づき、トルメチンをＮ,Ｎ'−カルボニルイミダゾールのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液と反応させ、アミノ酢酸エチルエステル塩酸塩を反応混合物へ添加した。
未反応の出発化合物を除くための一連の複雑な洗浄工程の後、ベンゼン／シクロヘキサンから結晶化して１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸エチルエステルを得た。この化合物を次いで対応する酸に転換させた。
【０００７】
得られた酸をＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと反応させて、対応するイミダゾライドを得、ここへグアイアコールのＴＨＦ溶液を添加した。
反応混合物を数回洗浄し、中和し、ベンゼン／シクロヘキサンから結晶化してＭＥＤ１５のフォーム１を得た。
ＭＥＤ１５のフォーム１の主な物理化学的性質を表１の左欄に示した。
【０００８】
どのような薬剤においても、投与経路の可能性としてはいろいろ知られているが、錠剤、糖衣錠及びカプセルのごとき経口投与に適した医薬品製剤の経口投与、または座薬製剤の直腸内投与により投与するのが、便利である。
【０００９】
療法士または注射を取り扱うことが出来る人間がいなくとも、投与できることからも、上記のような投与経路は非経口（注射）投与と比して明らかに有利である。
【００１０】
上記の経口投与に適した医薬品製剤を製造する好ましい方法においては、薬剤の性質によっていくつかのパラメーターに注意する必要がある。
【００１１】
パラメーターの例としては、これらに限定されないが、出発物質として用いられる薬剤の異なった環境条件下での安定性、製造工程における安定性、および最終的な医薬品製剤の安定性が挙げられる。
【００１２】
上記の医薬品製剤の製造に用いられる薬剤は可能な限り純粋なものではならず、様々な条件下における長期の保存期間にわたっての安定性が制御されていなくてはならず、減成された薬剤や、必要であるとされる力価と比して製造工程において予期しないほどの低い力価となった薬剤を用いることは避けなくてはならない。
【００１３】
薬剤はその水吸収能により、湿気を吸収するが、吸湿により薬剤の重量が増えて、薬剤の力価が下がる。
このため、吸湿性の薬剤は長期保存の際には、例えば適当な脱水剤を用いて、あるいは湿気を遮断した環境に保存することによって、吸湿を避けなくてはならない。
【００１４】
吸湿による薬剤の力価の低下は、製造工程において薬剤が何ら保護されず大気中の湿気に暴露された場合にも生じる。
【００１５】
特に低用量の製剤を製造する場合において、正確な量の薬剤をひとつの糖衣錠やカプセル内に配合することが、重要である。
【００１６】
正確な量の薬剤を配合するために、例えば粉砕等の操作により薬剤の粒子径を適当な値まで小さくしてもよい。実際に小径のものの方が単一糖衣錠／カプセル中に一定量ずつ配合するには都合がよい。
【００１７】
粉砕工程は、薬剤をある程度分解させることとなるため、薬剤が粉砕に対する高い安定性を有していることは、正確な量の薬剤を含有するカプセルまたは糖衣錠を調製し、分解された薬剤成分が含まれることを避けるために、非常に有利となる。
【００１８】
さらに、固形物の粉砕に際しては機械的なストレスがかかるが、これが多形性変化、非晶質化、および結晶形状および結晶表面の変化をもたらし得る。
【００１９】
これらの変化は、この生成物を処理する際の技術的な側面および製品の生物−薬理学的性質において、根本的な役割を果たし得る
【００２０】
医薬組成物に含有される活性主成分の安定性は、薬品の有効期間を定めるのに本質的な要素である。この有効期間は、製品が減成されている非常に高い可能性があるとか、活性成分が所定量より低い量となってしまう危険性があるとかの危険性無く投与できる期間である。
【００２１】
異なった保存条件下において、薬品が安定であることは、患者と製造業社のいずれに対しても有利であり、実際問題として保存環境の制御や度重なる失効バッチの交換を避けることができる。
【００２２】
経口投与された薬品、例えばカプセル、錠剤または糖衣錠の固体形状を改変して、物理的および化学的安定性を改良し、同じ薬品がより不安定な剤形である場合と比べて顕著な有効性を示すことが、非常に望ましい到達点である。
【００２３】
上述の改変の代表的な例として、上述のごとき不利益を解消するような、該薬品の新しい結晶形態を提供することが含まれることは、良く知られている。
【００２４】
本発明の目的は、ＭＥＤ１５の新規結晶形（以下、ＭＥＤ１５、フォーム２という）を提供することである。この新規結晶形は、上述のごとき不利益を示さない。
【００２５】
本発明の更なる目的は、公知の方法の不利益な点を回避する方法を提供することである。この方法は高い収率が得られる産業上利用可能な方法であり、高い収率および高い純度でＭＥＤ１５フォーム２を製造できる。
【００２６】
以下の式の１−メチル−５−ｐ−トルイルピロール−２−アセトアミド酢酸グアイアシルエステル
【化３】
0004693236.tif 000002
【００２７】
は多形現象を示し、上記ＭＥＤ１５フォーム１に加えて第２の結晶形、ＭＥＤ１５フォーム２と名づけられた形で存在する。フォーム２の物理化学的性質は以下の通りである：
融点  １３３〜１３６℃
ＤＳＣ
ピーク      １３６.２℃          １３６.７℃
開始        １３２.５℃          １３３.７℃
デルタＨ    ９７.３Ｊ／ｇ        ９８.３Ｊ／ｇ
【００２８】
ＩＲスペクトル（以下の波数（ｃｍ-1）において、特徴的な信号を示す）
【表２】
0004693236.tif 000003
【００２９】
表１に、比較のための基本的な物理化学的性質をいくつか（融点、示走査熱量測定、ＤＳＣおよびＩＲスペクトル）示した。かかる値は、２つの結晶形が相違していることを示している。
【００３０】
【表３】
0004693236.tif 000004
【００３１】
本発明の方法は、以下の反応スキームによって表される：
【化４】
0004693236.tif 000005
【００３２】
上記方法には、以下の工程を含む：
（ａ）トルメチンメチルエステル１をアルカリ水酸化物と、塩基性環境下で加水分解して、トルメチンアルカリ塩２を得る；
（ｂ）２をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物４を得る；
（ｃ）４をグリシン５と反応させて、１−メチル−５−ｐ−トルオイル−ピロール−２−アセトアミド酢酸６を得る；
（ｄ）６をイソブチルクロロホルメート３と縮合させて、混合無水物７を得る；および、
（ｅ）混合無水物７をグアイアコール８と反応させて、ＭＥＤ１５、フォーム２９を得る。
以下の非限定的例は、本発明の方法によるＭＥＤ１５のフォーム２の製造方法を開示するものである。
【００３３】
１−メチル−ｐ−トルイルピロール−２−アセトアミド酢酸の調製
５００ｍｌのトルエン、１００ｇのトルメチンメチルエステルおよび１０ｇのテレ・デコ（Terre deco）の混合物を１Ｌ容のフラスコ中へ作製し、これを７０℃まで加熱し、該温度で２０〜３０分保持した（攪拌下）。得られた混合物を、予熱したバックナー（buckner）上で濾過し、固相を５０ｍＬの加熱トルエンにて洗浄した。変色したトルエン溶液を２Ｌ容フラスコへ移し、１５ｇの水酸化ナトリウム（９７％）を１００ｍｌの水に溶解したものをここへ添加した。
【００３４】
溶液を還流温度に加熱し、１時間還流した。２２ｍｌのイソブチルアルコールをこの溶液へ添加し、水（約１２０ｍｌ）をマルカソンズ装置（Marcusson's apparatus）を用いて完全に除き、内部温度が１０４〜１０５℃となるようにした。
【００３５】
窒素雰囲気下で−５℃±２℃に冷却した、トルメチンナトリウムの懸濁液中へ、０.２ｍｌのＮ−メチルモルホリンを添加した。温度を０℃±３℃に保ち、５３ｍｌのイソブチルクロロホルメートを５〜１０分間かけて滴下した。約１時間の後、懸濁液は液体となった。その後３時間０℃±３℃にて反応させ、予め調製しておいたグリシン溶液中へ混合無水溶液を滴下した。グリシン溶液はフラスコ中で、２３０ｍｌの脱塩水、４７ｇのカリウム水和物（９０％）の溶液を２０℃±２に冷却し、６０ｇのグリシンを添加し、さらに１０℃±２℃に冷却して得た。
【００３６】
グリシン溶液へ、混合無水物を攪拌下で５〜１０分間で滴下した、その間温度を２０℃±２℃に保った。
滴下終了時から、温度を放置して室温まで上昇させ、１時間後に反応が完了した。この混合物へ、３２５ｍｌの脱塩水を添加し、混合物をｐＨ６.０±２へと希（１６％）塩酸を用いて調節した（約１００ｍｌ）.
【００３７】
溶液の温度を７３℃±２℃とし、ｐＨを５.０±０.２にあわせた。
２相の分離を高温下で行った。トルエン相は取っておいて、酸トルメチンが含まれていればこれを回収した。水相は７３℃±２℃に保持し、希塩酸にてｐＨを４.０±０.２にあわせた。
【００３８】
析出開始時において、溶液をゆっくりとｐＨ３.０±０.２へと希（１６％）塩酸を用いて（１００ｍｌ）調節した。
【００３９】
混合物を１５℃±３℃まで冷却し、３０分後に濾過した。ケーキ状固形物を２×１００ｍｌの脱塩水にて洗浄し、生成物を６０℃、真空下で定量となるまで乾燥した。１００ｇの１−メチル−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸が得られた。
【００４０】
ＭＥＤ１５、フォーム２の調製
７３０ｍｌのトルエンを含有する２Ｌ容のフラスコへ、上記工程で得られた１００ｇの乾燥化合物を溶解した。この溶液へ、１８.８ｇのカリウム水和物（tit.９０％）の６５ｍｌ水溶液を添加した。
【００４１】
溶液を内部温度を９５〜１００℃に保持しつつ乾燥させ、次いで５５〜６０℃へと冷却した。炭酸水素カリウムの溶液を次いで添加し、得られる混合物を内部温度を１０５℃±２℃に保ちつつ乾燥させた。
【００４２】
混合物を窒素雰囲気下にて５℃±２℃に冷却し、２４ｍｌのイソブチルアルコールおよび０.３ｍｌのＮ−メチルモルホリンをここへ添加した。
温度を１０℃±３℃に保ち、４７ｍｌのイソブチルクロロホルメートを５〜１０分間で滴下した。混合物を１０℃±３℃に置いて２時間反応させ、無水溶液を得、これを予め調製したグアイアコール溶液に添加した。
【００４３】
グアイアコール溶液は２Ｌ容フラスコ中へ２９５ｍｌの水、２５ｇのカリウム水和物（９０％）および０.３ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを添加して得た。
添加工程終了時に温度を３５〜４０℃に上げた。
上記無水物を５〜１０分間で滴下する一方、温度は室温まで上昇するに任せた。
懸濁液を攪拌下に１時間置き、希塩酸でｐＨを６.０±０.５とした。懸濁液を７０℃±５℃まで加熱し、ｐＨを３〜４へと希塩酸を用いて保持した。
【００４４】
熱いうちに相を分離した。水相を捨て、有機相へ２５０ｍｌの水を添加した。温度を７０℃±５℃に保持し、溶液をｐＨ８.０±０.５へとナトリウム水和物を用いて調節し、熱いうちに相を分離し、水相を捨てた。
有機相を２５０ｍｌの水で洗浄した。７０℃±５℃において、相を分離した。トルエン相を次いでディカライト（dicalite）  にて清澄化し、次いで濾過後放置して結晶させた。
混合物をゆっくりと３０℃〜３５℃へと冷却しした。次いで温度を１０±３℃へと冷却し、１時間後、濾過してトルエン（２×１００ｍｌ）にて洗浄した。
生成物を真空下、６０℃にて乾固させて、１００ｇのＭＥＤ１５、フォーム２を得た。
理論収量：１３３.７ｇ：収率：７４.８％