(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004708034.tif 000083
［式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ４は、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で更に置換されてもよく、そして、前記において、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、更にＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または、
Ｒ５は、アミノを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ホルミル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリル、シアノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化２】
0004708034.tif 000084
（式中、
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、
そして、
ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０、１または２個の窒素原子を含む］の化合物およびその塩、水和物および/または溶媒和物、およびその互変異性体。
【請求項２】
Ａは、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で更に置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または、
Ｒ５は、アミノを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ホルミル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリル、シアノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化３】
0004708034.tif 000085
（式中、
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、
そして、
ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０、１または２個の窒素原子を含む、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａは、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、およびモノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化４】
0004708034.tif 000086
（式中、
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルから成る群から選択され、
そして、
ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ、ＣＨを表す、請求項１または２記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａは、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、水素を表し、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから成る群から選択される基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化５】
0004708034.tif 000087
（式中、
Ｒ６Ａは、水素およびメチルから成る群から選択される）の部分を表し、
Ｒ７は、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ、ＣＨを表す、請求項１、２または３記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜４の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がシアノである、請求項１〜５の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜６の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が所望によりヒドロキシで置換されるＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであるか、または、Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである、請求項１〜７の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜８の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が水素である、請求項１〜９の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである、請求項１〜１０の一つに記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
一般式（ＩＡ）：
【化６】
0004708034.tif 000088
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮを表し、そして、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１〜１１の一つに示す意味を有する）の請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
５−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝−２−ピリジンカルボニトリルおよびその塩、水和物および/または溶媒和物、および互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
（＋）−５−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝−２−ピリジンカルボニトリルおよびその塩、水和物および/または溶媒和物、および互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
一般式（ＩＩ）：
【化７】
0004708034.tif 000089
(式中、
Ａ、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜１２の一つに示す意味を有する）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
0004708034.tif 000090
(式中、
Ｒ４およびＲ５は請求項１〜１２の一つに示す意味を有する)の化合物および一般式（ＩＶ）：
【化９】
0004708034.tif 000091
(式中、
Ｒ３、Ｒ７およびＹ１からＹ５は請求項１〜１２の一つに示す意味を有する)の化合物と、酸の存在下で三成分/一工程反応で縮合させるか、または順々に縮合させて、一般式（ＩＢ）：
【化１０】
0004708034.tif 000092
(式中、
Ａ、Ｒ１からＲ５、Ｒ７およびＹ１からＹ５は請求項１〜１２の一つに示す意味を有する）の化合物を生成させ、所望により続いて一般式（ＩＢ）の化合物を一般式（Ｖ）：
Ｒ６＊−Ｘ        （Ｖ），
（式中、
Ｒ６＊は請求項１〜１２の一つに示すＲ６の意味を有するが、ただし水素を意味しない、そして、
Ｘはハロゲン、トシラート、メシラートまたはスルファートのような脱離基を表す）の化合物と塩基の存在下で反応させることによる、請求項１〜１４の一つに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）、それぞれの化合物の合成方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４の一つに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の少なくとも一つの化合物と薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
急性および慢性炎症および/または虚血過程を治療するための請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１４の一つに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を慣用の補助剤とともに適切な適用形態にすることを特徴とする請求項１６および１７の一つに記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
薬剤を製造するための請求項１〜１４の一つに定義される一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の使用。
【請求項２０】
急性および慢性炎症および/または虚血過程を治療する薬剤を製造するための請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
過程が、慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全の形成である請求項２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ環誘導体、その製造方法、および薬剤、特に、慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞および心不全の形成（development）を治療するための薬剤としてその使用に関する。
【０００２】
動脈、靭帯の一部、肺および心臓のような組織では、すべての蛋白質含有量のなかで、かなり大きい割合を占めている繊維性蛋白であるエラスチンは、加水分解されうるか、あるいは、エラスターゼとして分類される一群の選択された酵素によって破壊される。ヒトの好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても呼ばれているヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ，ＥＣ  ３．４．２１．３７）は、グリコシル化された強塩基性のセリンプロテアーゼであり、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のアズール顆粒内に発見されている。ＨＮＥは、活性化されたＰＭＮから放出され、急性および慢性炎症疾患の病因に因果関係をもって関与してきた。ＨＮＥは、エラスチンおよびコラーゲンを含む広範囲のマトリックス蛋白（matrix proteins）を分解する（degrading）ことができ、そして、結合組織でのこうした活動に加えて、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現のアップレグレーション（upregulation）、浮腫形成、粘液腺過形成（mucus gland hyperplasia）および粘液過分泌（mucus hypersecretion）を含む広範囲の炎症作用を有している。それは、また、たとえば、急性心筋梗塞後の心臓内で、または心不全の形成の間、コラーゲン構造を加水分解し、これに伴って、内皮細胞を損傷し、内皮に接着する好中球の血管外遊走を促進させ、接着プロセス自体に影響を与えることによって、組織損傷のメディエーターの役目を果たす。
【０００３】
ＨＮＥが、影響を及ぼしていると信じられている肺疾患には、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喫煙によって引き起こされる気腫を含む肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症が含まれる。心臓血管疾患の場合、ＨＮＥは、急性心筋梗塞後の心筋不全症に進行する虚血組織損傷の産生を増大させることおよび心不全の症状の形成（development of heart failure)の間におこるリモデリング（構造変化）過程（プロセス）（remodelling processes)に関与している。ＨＮＥは、また、好中球の関与が関係している関節リウマチ、アテローム硬化症、脳損傷、癌および関連する状態にも因果的に関与してきた。
【０００４】
したがって、ＨＬＥ活性のインヒビターは、多くの炎症性疾患、殊に慢性閉塞性肺疾患［Ｒ．Ａ．Ｓｔｏｃｋｌｅｙ，好中球とプロテアーゼ/アンチプロテアーゼ不均衡（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ/ａｎｔｉｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｍｂａｌａｎｃｅ），Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓpｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  １６０，Ｓ４９−Ｓ５２（１９９９）］の治療に潜在的に有用でありうる。ＨＬＥ活性のインヒビターは、また、急性心筋症候群（acute myocardial syndrome)、不安定狭心症、急性心筋梗塞および冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）の治療［Ｃ．Ｐ．Ｔｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，エラスターゼを阻害すると、ラットの心臓での反復性虚血および心筋梗塞の後の心筋機能を改善する（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ  ａｎｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ），  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏl．４３３，Ｓ５６３−Ｓ５７０（１９９７）；Ｄｉｎｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，不安定狭心症および急性心筋梗塞における好中球エラスターゼ放出の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｎｇｉｎａ  ｐｅｃｔｏｒｉｓ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ），  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．１５，１５５９−１５６３（１９９０）］、心不全の形成の治療［Ｓ．Ｊ．Ｇｉｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，犬拡張型心筋症におけるプロマトリックス  メタロプロテイナーゼ−９および好中球エラスターゼの発現の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−９  ａｎｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｎ  ｃａｎｉｎｅ  ｄｉｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ），  Ｃａｒｄｉｏｖ．Ｒｅｓ．３４，Ｓ３７７−Ｓ３８３（１９９７）］およびアテローム硬化症の治療［Ｄｏｌｌｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，ヒトアテローム硬化症プラーク中の好中球エラスターゼ（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｅｌａｓｔａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ），  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０７，  ２８２９−２８３６（２００３）］に潜在的に有用でありうる。
【０００５】
５−エトキシカルボニル−１−フェニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンが、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．３８，１０５１（２００１）に記述されている。この化合物の薬理活性については言及されていない。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0004708034.tif 000002
［式中、
Ａは、アリール環またはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ４は、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルケノキシカルボニル（C1-C6-alkenoxycarbonyl)、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で更に置換されてもよく、そして、前記において、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、更にＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または、
Ｒ５は、アミノを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ホルミル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリル、シアノ、Ｎ−（モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化２】
0004708034.tif 000003
（式中、
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、
そして、
ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０、１または２個の窒素原子を含む］の化合物に関する。
【０００７】
本発明による化合物は、また、その塩、水和物および/または溶媒和物の形で存在することも可能である。
【０００８】
生理学的に許容される塩が、本発明では好ましい。
【０００９】
本発明による生理的に許容される塩は、本化合物（Ｉ）を従来からこうした目的のために使用されている無機あるいは有機の塩基または酸と反応させることによって一般的に入手可能である非毒性塩である。化合物（Ｉ）の医薬的に許容される塩は制限されないが、その例としては、たとえば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩であるアルカリ金属塩、マグネシウムおよびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、たとえば、トリエチルアンモニウム塩のような四級アンモニウム塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩（dicarbonates)、二硫酸塩（disulphates)、二酒石酸塩（ditartrates)、ホウ酸塩、臭化物（bromides)、炭酸塩、塩化物（chlorides)、クエン酸塩、二塩酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexyl resorcinates)、臭化水素酸塩（ヒドロブロミド：hydrobromides）、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート（hydroxynaphthoates）、ヨウ化物（iodides）、イソチオネート（isothionates）、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル（methylbromides)、メチルニトラート（methylnitrates)、メチルスルファート（methylsulphates)、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、ポリガラグツロ酸塩、サルチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、バレリアン酸塩、および医薬目的に用いられる他の塩が含まれる。
【００１０】
本発明化合物またはその塩の水和物は、たとえば、ヘミ−、モノ−、または二水和物のような本化合物の水との化学量論的構成物（stoichiometric compositions)である。
【００１１】
本発明化合物またはその塩の溶媒和物は、本化合物の溶媒との化学量論的構成物である。
【００１２】
本発明は、本発明化合物およびその個々の塩のそれぞれのエナンチオマーまたはジアステレオマーならびにその対応するラセミ体またはジアステレオマー混合物（diastereomeric mixtures)のどちらも含む。更に、本発明によれば、上記に述べた化合物の中で可能性のある互変異性体のすべてが含まれる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーによる方法によって、分離してそれぞれの異性体にすることができる。ラセミ体は、キラル相に対するクロマトグラフィーによる方法または分割のいずれかによって分割してそれぞれエナンチオマーにすることができる。
【００１３】
本発明では、別途述べない限り、置換基は、一般に次の意味を有する：
【００１４】
アルキルは、一般的には、１から６個まで、好ましくは、１から４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を表す。例は制限されないが、例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同じことが、アルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルアミノのような基にも適用される。
【００１５】
アルコキシは、例証的に且つ好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１６】
アルキルカルボニルは、一般的には、結合する部位にカルボニル官能基を有する、１から６個まで、好ましくは１から４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を表す。例は制限されないが、例としては、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルが含まれる。
【００１７】
アルコキシカルボニルは、例証的に且つ好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１８】
アルキルアミノは、一つまたは二つ（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例証的に且つ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００１９】
アルキルアミノカルボニルは、一つまたは二つ（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例証的に且つ好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル，Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００２０】
アルキルスルホニルは、一般的には、結合の部位にスルホニル官能基を有する１から６個までの、好ましくは、１から４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を表す。例は制限されないが、例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
【００２１】
シクロアルキルは、一般的には、３から８個まで、好ましくは、３から６個までの炭素原子を有する環状の飽和炭化水素基を表す。例は制限されないが、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２２】
アリール自体およびアリールカルボニル中のアリールは、一般的には、６から１４個までの炭素原子を有する 単環から三環式芳香族炭素環基を表し、例証的に且つ好ましくはフェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００２３】
アリールカルボニルは、例証的に且つ好ましくは、ベンゾイルおよびナフトイル（naphthoyl）を表す。
【００２４】
ヘテロアリール自体およびヘテロアリールカルボニル中のヘテロアリールは、一般的には、５から１０個までの、好ましくは、５または６個の環原子(ring atoms)を有し、且つＳ、ＯおよびＮから成る群から選択される５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族単環もしくは二環式基を表し、例証的に且つ好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００２５】
ヘテロアリールカルボニルは、例証的且つ好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを表す。
【００２６】
ヘテロシクリル自体およびヘテロシクリルカルボニル中のヘテロシクリルは、一般的に、４から１０個まで、好ましくは、５から８個までの環原子（ring atoms)を有し、かつ３個まで、好ましくは、２個までのＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群から選択されるヘテロ原子および/またはヘテログループ（hetero groups)を有する単環式または多環式、好ましくは、単環式または二環式の非芳香族であるヘテロ環基（heterocyclic radical）を表す。ヘテロシクリル基は、飽和していてもよいし、一部不飽和であってもよい。例証的に且つ好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル（perhydroazepinyl)のようなＯ、ＮおよびＳから成る群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５から８員環の単環式飽和ヘテロシクリル基が優先される。
【００２７】
ヘテロシクリルカルボニルは、例証的に且つ好ましくは、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピロリジン−１−カルボニル、ピロリジン−２−カルボニル、ピロリジン−３−カルボニル、ピロリンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを表す。
【００２８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２９】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、ＣＨまたはＮを表すと述べる場合、ＣＨは、また、置換基Ｒ３またはＲ７で置換される環炭素原子(ring carbon atom)も表すものとする。
【００３０】
結合手に隣接している記号*は、分子内の結合の部位を示す。
【００３１】
別の実施態様の場合、本発明は一般式（Ｉ）：
［式中、Ａは、アリール環またはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルケノキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で更に置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケノキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび基−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表すか、
または、
Ｒ５は、アミノを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ホルミル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリル、シアノ、Ｎ−（モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アミノカルボニルおよびハロゲンから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化３】
0004708034.tif 000004
（式中、
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキルから成る群から選択され、
そして、
ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、更に、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、互いに独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０、１または２個の窒素原子を含む］の化合物に関する。
【００３２】
別の実施態様の場合、本発明は一般式（Ｉ）：
［式中、Ａは、フェニル、ナフチルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはシアノ（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから成る群から選択される１から３個の同一または異なる基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化４】
0004708034.tif 000005
（式中、
Ｒ６Ａは、水素およびＣ１−Ｃ４−アルキルから成る群から選択され、
そして、
ｎは、１または２の整数を表す）の部分を表し、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ、ＣＨを表す］の化合物に関する。
【００３３】
別の実施態様の場合、本発明は一般式（Ｉ）：
［式中、Ａは、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、水素を表し、
Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから成る群から選択される基で置換されてもよい）を表し、
Ｒ５は、メチルを表し、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（前記において、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノから成る群から選択される基で置換されてもよい）を表すか、
または、
Ｒ６は、式：
【化５】
0004708034.tif 000006
（式中、
Ｒ６Ａは、水素およびメチルから成る群から選択される）の部分を表し、
Ｒ７は、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、それぞれ、ＣＨを表す］の化合物に関する。
【００３４】
別の実施態様の場合、本発明はＡがフェニルまたはピリジルである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
別の実施態様の場合、本発明はＲ１が水素である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
別の実施態様の場合、本発明はＲ２がシアノである一般式（Ｉ）の化合物、特にＡがフェニルまたはピリジルであり、且つＲ２が中央のジヒドロピリミジノン環に対してパラ位に位置しているシアノである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
別の実施態様の場合、本発明はＲ３が水素である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
別の実施態様の場合、本発明はＲ４が所望によりヒドロキシで置換されるＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、特に２−ヒドロキシエトキシカルボニル、または、Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、特にメチルカルボニルである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
別の実施態様の場合、本発明はＲ５がメチルである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
別の実施態様の場合、本発明はＲ６が水素である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
別の実施態様の場合、本発明はＲ７がトリフルオロメチルまたはニトロである一般式（Ｉ）の化合物、特にＲ７が中央のジヒドロピリミジノン環に対してメタ位に位置しているトリフルオロメチルである一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
別の実施態様の場合、本発明は、一般式（ＩＡ）：
【化６】
0004708034.tif 000007
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮを表し、そして、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上記に示す意味を有する）の化合物に関する。
【００４３】
Ｒ６が水素である本発明化合物は、エノール化させ、対応するヒドロキシアミジンにすることが可能である：
【化７】
0004708034.tif 000008
【００４４】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【化８】
0004708034.tif 000009
(式中、
Ａ、Ｒ１およびＲ２は上記に示す意味を有する）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
【化９】
0004708034.tif 000010
(式中、
Ｒ４およびＲ５は上記に示す意味を有する)の化合物および一般式（ＩＶ）：
【化１０】
0004708034.tif 000011
(式中、
Ｒ３、Ｒ７およびＹ１からＹ５は上記に示す意味を有する)の化合物と、酸の存在下で三成分/一工程反応で縮合させるか、または順々に縮合させて、一般式（ＩＢ）：
【化１１】
0004708034.tif 000012
(式中、
Ａ、Ｒ１からＲ５、Ｒ７およびＹ１からＹ５は上記に示す意味を有する）の化合物を生成させ、所望により続いて一般式（ＩＢ）の化合物を一般式（Ｖ）：
Ｒ６＊−Ｘ        （Ｖ），
（式中、
Ｒ６＊は上記に示すＲ６の意味を有するが、ただし水素を意味しない、
そして、
Ｘはハロゲン、トシラート（tosylate)、メシラート(mesylate)またはスルファート(sulfate)のような脱離基を表す）の化合物と塩基の存在下で反応させることにより合成することができる。
【００４５】
Ｒ４がシアノを表し、Ｒ５がアミノを表し且つＲ６が水素を表す一般式（Ｉ）の化合物はもう一つの選択肢として、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＶ）の化合物および式（ＶＩ）：
ＮＣ−ＣＨ２−ＣＮ      （ＶＩ）
の化合物と酸の存在下で三成分/一工程反応で縮合させるか、または順々に縮合させることによって製造することができる。
【００４６】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）/（ＶＩ）＋（ＩＶ）→（ＩＢ）に適切な溶媒は、反応条件のもとで変化しない一般的に慣用の有機溶媒である。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。また上記に述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。この工程にはテトラヒドロフランが好ましい。
【００４７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）/（ＶＩ）＋（ＩＶ）→（ＩＢ）に適切な酸は、通例の無機または有機酸である。好ましいこうした酸には、たとえば、酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸、たとえば、メタンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸、塩酸またはポリリン酸のようなリン酸が含まれる。ポリリン酸エチルエステル（polyphosphoric acid ethyl ester)が優先される。酸は一般式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０．２５ｍｏｌから１００ｍｏｌまでの量で使用される。
【００４８】
この工程は一般的には、＋２０℃から＋１５０℃まで、好ましくは、＋６０℃から＋１００℃までの温度範囲でおこなわれる。
【００４９】
この工程は一般的に常圧で行われる。しかしながら、高圧または減圧下で（たとえば、０．５バール（bar)から５バールの範囲で）おこなうことも可能である。
【００５０】
工程（ＩＢ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適切な溶媒は、反応条件のもとで変化しない一般的に慣用の有機溶媒である。こうした溶媒には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような炭化水素、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素が含まれる。また上記に述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。この工程にはテトラヒドロフランが好ましい。
【００５１】
工程（ＩＢ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適切な塩基は、一般の無機または有機塩基である。好ましいこうした塩基には、たとえば、ピペリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような環状アミン、またはたとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミン、または水素化ナトリウムのような水素化物が含まれる。水素化ナトリウムが優先される。こうした塩基は、一般式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌに対して、０．１ｍｏｌから１０ｍｏｌ、好ましくは、１ｍｏｌから３ｍｏｌまでの量で使用される。
【００５２】
この工程は一般的には、０℃から＋１５０℃まで、好ましくは、＋２０℃から＋８０℃までの温度範囲、特に室温でおこなわれる。
【００５３】
この方法は一般的に常圧で行われる。しかしながら、高圧または減圧下で（たとえば、０．５バールから５バールの範囲で）おこなうことも可能である。
【００５４】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物はそれ自体公知であるか、または慣用の方法によって製造することが可能である。
【００５５】
上記の方法は次の図式によって図解することができる：
【化１２】
0004708034.tif 000013
【００５６】
本発明による化合物は、予測できない有用な薬理学的かつ薬物動態学活性スペクトルを示す。それゆえ、これらの化合物はヒトおよび動物の疾患の治療および/または予防のための薬剤としての使用に適している。
【００５７】
驚くべきことに、本発明化合物は、ヒトの好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害活性を示し、それゆえ、ＨＮＥ活性に関連している病気を治療する薬剤を製造するために好適である。したがって、本発明化合物によって、関節リウマチ、アテローム性硬化症（atherosclerosis)のような急性および慢性炎症過程（acute and chronic inflammatory processes)、そして、殊に、肺線維症、嚢胞性線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特に、喫煙によって引き起こされる気腫を含む肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気管支拡張症のような急性および慢性肺疾患の有効な治療を提供することができる。本発明化合物は、更に、急性冠症候群、急性心筋梗塞、不安定および安定狭心症、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）および心不全の形成・進展（heart failure development)のような心臓血管虚血性疾患の有効な治療、アテローム硬化症、僧帽弁疾患、心房中隔欠損症、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓切開手術後の炎症の有効な治療および肺高血圧症の有効な治療を提供することができる。本発明化合物はまた、関節リウマチ、急性炎症性関節炎（acute inflammatory arthritis)、癌、急性膵炎、潰瘍性大腸炎、歯周疾患、チャーグ・ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫性血管炎）、急性および慢性アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、水泡性類天疱瘡、敗血症、アルコール性肝炎、肝線維症、ベーチェット病、アレルギー性真菌性副鼻腔炎(allergic fungal sinusitis)、アレルギー性副鼻腔炎、クローン病、川崎病、糸球体腎炎、急性腎盂腎炎、結腸直腸疾患、慢性化膿性中耳炎、慢性静脈性下腿潰瘍（chronic venous leg ulcers)、炎症性腸疾患、細菌およびウイルス感染症、脳損傷、脳卒中および好中球の関与が関係している他の病態の有効な治療に有用であることが実証されることも可能である。
【００５８】
本発明は、更に、本発明の少なくとも一つの化合物を、好ましい場合は、一つまたはそれ以上の薬理学的に安全な賦形剤または担体物質と一緒に含んでいる薬剤を提供し、そして、また上記の目的のためのその使用をも提供する。
【００５９】
この活性成分は、全身および/または局所に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、経皮、結膜、耳のルート、またはインプラントとして適切な方法で適用することができる。
【００６０】
これらの適用ルート用に、活性成分を、適切な投与形態で投与することができる。
【００６１】
有用な経口適用形態には、たとえば、錠剤（コーティングされていない錠剤および、たとえば腸溶性被覆を施した被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、溶液およびエアゾール剤のような活性成分を急速におよび/または改変された形態で放出する適用形態が含まれる。
【００６２】
非経口適用では、吸収ステップを回避するか（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）しておこなうことができる。有用な非経口適用形態には、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥および無菌散剤（sterile powders)の形態での注射および点滴製剤が含まれる。
【００６３】
他の適用ルートに好適な形態には、たとえば、吸入医薬形態（粉末吸入器（powder inhalers)、ネブライザーを含む）、鼻用滴剤/液剤（点鼻薬）（nasal drops/solutions)、スプレー；舌、舌下、または口内に投与する錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振蕩剤（shake mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、ダスティングパウダー（dusting powders）またはインプラントが含まれる。
【００６４】
活性成分は、それ自体公知の方法で、上述した適用形態に変換することができる。これには、不活性な非毒性の製薬的に好適な賦形剤を用いておこなう。これらには、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤(たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム（sodium dodecyl sulphate))、分散剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然生体高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）または味および/または匂いの矯味矯臭剤が含まれる。
【００６５】
ヒトに使用する場合、経口投与の際は、０．００１から５０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは、０．０１ｍｇ/ｋｇから２０ｍｇ/ｋｇの投与量を投与することが推薦できる。たとえば、静脈内または粘膜を介して鼻内、口内または吸入のような非経口的投与の際は、０．００１ｍｇ/ｋｇから０．５ｍｇ/ｋｇの投与量を使用することが推薦できる。
【００６６】
しかしながら、特定の状況においては、すなわち、体重、適用ルート、活性成分に対するそれぞれ個々の反応、製剤方法および適用がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。したがって、たとえば、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もありうることであり、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならないであろう。より多い量を適用する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与幅に分けることが望ましいといえる。
【００６７】
以下に述べる試験および実施例におけるパーセンテージは、特に述べない限り、重量によるものであり、部（パート）も重量によるものである。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液（liquid/liquid solutions）で報告されている濃度は、それぞれ、容積（volume）に基づくものである。
【００６８】
Ａ．生理学的活性の評価
本発明化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する可能性について、たとえば、次のアッセイを用いて示すことができる。
Ｉ．ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のイン・ビトロにおけるエンザイムアッセイ
アッセイコンテンツ（Assay contents)
アッセイバッファー：０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  バッファー  ｐＨ  ７．４、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％（ｗ/ｖ）牛血清アルブミン；
アッセイバッファー中の適切な濃度（下記参照）のＨＮＥ（１８Ｕ/ｍｇ凍結乾燥品（lyophil.)、#２０９２７．０１、ＳＥＲＶＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；
アッセイバッファー中の適切な濃度（下記参照）の基質（substrate)；
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソルーション（stock solution）を用いて、アッセイバッファーで希釈する適切な濃度の試験化合物。
【００６９】
実施例Ａ
蛍光原ペプチド基質を用いるＨＮＥのイン・ビトロにおける阻害（連続的リードアウトシグナル(continuous read-out signal)、３８４ＭＴＰアッセイフォーマット）：
本プロトコールの場合、エラスターゼ基質としてＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（＃３２４７４０，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が用いられる。試験溶液を、１０μｌの試験化合物希釈液、２０μｌのＨＮＥ酵素希釈液（最終濃度（final concentration)８−０．４μＵ/ｍｌ、通常(routinely)２．１μＵ/ｍｌ）および２０μｌの基質希釈液（最終濃度１ｍＭ−１μＭ、通常２０μＭ）をそれぞれ混和することによって調製する。この溶液を、３７℃で０−２時間（通常は１時間）インキュベートする。酵素反応により遊離したＡＭＣの蛍光を３７℃で測定する（ＴＥＣＡＮ蛍光スペクトルおよびプレートリーダー）。蛍光（ｅｘ．３９５ｎｍ，ｅｍ．４６０ｎｍ）増加率は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値は、相対蛍光強度と阻害濃度プロット（ＲＦＵ−ｖｅｒｓｕｓ−［Ｉ］ｐｌｏｔｓ）によって決定される。ＫｍおよびＫｍ（ａｐｐ．）値は、ラインウェバー−バーク・プロット（Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋ  ｐｌｏｔｓ）によって決定され、ディクソン・プロット（Ｄｉｘｏｎ  ｐｌｏｔｓ）によってＫｉ値に変換される。
【００７０】
本アッセイにおいて、調製サンプルは、５ｎＭ−５μＭの範囲内のＩＣ５０値を有していた。代表的データを表１に示す。
表１
【表１】
0004708034.tif 000014
【００７１】
実施例Ｂ
蛍光原、不溶性エラスチン基質（非連続リードアウトシグナル（discontinuous read-out signal)、９６ＭＴＰアッセイフォーマット）を用いるＨＮＥのイン・ビトロにおける阻害：
本プロトコールにおいては、エラスターゼ基質として、エラスチン−フルオレセイン（elastin-fluorescein)(＃１００６２０，ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  ＧｍｂＨ，Ｅｓｃｈｗｅｇｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が用いられる。試験溶液を、３μｌの試験化合物希釈液、７７μｌのＨＮＥ酵素希釈液（最終濃度０．２２Ｕ/ｍｌ−２．２ｍＵ/ｍｌ，通常２１．７μＵ/ｍｌ）および８０μｌの基質懸濁液（最終濃度２ｍｇ/ｍｌ）を混和することによって調製する。この懸濁液を３７℃で０−１６時間（通常４時間）少し振とうしながらインキュベートする。酵素反応を終了させるには、１６０μｌの０．１Ｍ酢酸を試験溶液(最終濃度５０ｍＭ）に加える。重合した（polymeric）エラスチン−フルオレセインを遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５８０４  遠心機、３，０００ｒｐｍ、１０分）によって沈殿させる。上澄み液を新しいＭＴＰに移し、次に、酵素反応により遊離したペプチドフルオレセインの蛍光を測定する（ＢＭＧフルオスタープレートリーダー（ＢＭＧ  Ｆｌｕｏｓｔａｒ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ））。蛍光強度比（rate of fluorescence)（ｅｘ．４９０ｎｍ，ｅｍ．５２０ｎｍ）は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、相対蛍光強度と阻害濃度プロット（ＲＦＵ−ｖｅｒｓｕｓ−［Ｉ］ｐｌｏｔｓ）によって決定する。
【００７２】
ＩＩ．イン・ビトロにおけるヒト好中球アッセイ
実施例Ａ
イン・ビトロにおけるＰＭＮエラストリシス（elastolysis)アッセイ：
本アッセイは、ヒト多形核白血球（polymorphonuclear cells:ＰＭＮｓ）のエラストリティックポテンシャル（elastolytic potential)を決定するためおよび好中球エラスターゼによる分解（degradation)の割合を評価するために使用される［Ｚ．Ｗ．Ｓｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．９，３８６−３９２（１９９３）参照］。
【００７３】
懸濁したトリチウム化エラスチン（tritiated elastin)をウエルあたり１０μｇ、９６ウエルプレートに塗布する。試験および参照［ＺＤ−０８９２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１８７６−１８８５，３１７３−３１８１（１９９７），ＷＯ９５/２１８５５）およびα１プロテアーゼインヒビター（α１ＰＩ）］化合物を適切な濃度でウエルに加える。ヒトＰＭＮｓを、健康なドナーの末梢静脈血液から分離し、次に、培養液に再び懸濁する。好中球をウエルあたり１×１０６から１×１０５細胞の範囲の濃度で、塗布されたウエルに加える。ブタ膵臓エラスターゼ（１．３μＭ）をこのアッセイの陽性コントロール（positive control)として使用し、α１ＰＩ（１．２μＭ）を好中球エラスターゼの陽性インヒビター（positive inhibitor）として使用する。細胞コントロール（cellular control)は、各々適切な細胞密度で化合物が存在しない場合のＰＭＮｓである。この細胞と化合物を３７℃で４時間、加湿インキュベーター内でインキュベートする。プレートを遠心分離し、細胞上澄み液のみを採取する。この上澄み液を９６ウエルのルマプレート（Ｌｕｍａｐｌａｔｅ商標名：固体のシンチラント（scintillant)を含んでいるプレート）の対応するウエルに７５μｌ容量で移す。このプレートを液体がウエル内に見えなくなるまで乾燥し、次に、ウエルあたり３分間、情報をベータカウンター（beta counter)内に読み込む。
【００７４】
３Ｈ−エラスチンのエラストリシス（elastolysis)によって、上澄み液内でカウント（counts)は増加する。このエラストリシスを阻害することは、細胞コントロールからみて、上澄み液内のトリチウム（tritium)が減少することを示す。α１ＰＩは、１．２μＭ（ｎ＝３（異なるドナー）  ウエルあたり３．６×１０５細胞）で８３．４６±３．９７％（平均値の標準誤差：ｍｅａｎ±ｓ．ｅ．ｍ．）であった。ＩＣ５０値を、４５．５０±７．７５ｎＭ（ｍｅａｎ±ｓ．ｅ．ｍ．）である参照化合物ＺＤ−０８９２（ｎ＝２（異なるドナー）  ウエルあたり３．６×１０５細胞）に対して得た。
【００７５】
このα１ＰＩ阻害データに加え、ＺＤ−０８９２がＰＭＮエラスターゼの選択的阻害剤であることを考慮すると、こうした結果によって、ＰＭＮｓによるエラスチン分解（elastin degradation）の大部分は好中球エラスターゼの放出によるものであり、マトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteases：ＭＭＰｓ）のような他のエラストリティック酵素（elastolytic enzyme)によるものではないことが示される。本発明化合物について、好中球のエラストリシスの本ＨＮＥ依存性モデル（HNE-dependent model)においてこうした阻害活性の有無が評価される。
【００７６】
実施例Ｂ
膜結合エラスターゼ（membrane bound elastase)のイン・ビトロにおける阻害：
好中球膜に結合するエラスターゼ阻害の測定がヒト好中球アッセイを用いておこなわれる。好中球を、３７℃で３５分間、ＬＰＳで刺激し、次いで、１６００ｒｐｍで回転させる（spun)。次に、膜結合エラスターゼを３％パラホルムアルデヒドと０．２５％、グルタルアルデヒドで、４℃で３分間、好中球に固定する。次いでこの好中球を回転させ(spun)、次に、媒体（vehicle)と評価化合物を加え、続いて、基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（＃３２４７４０，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を２００μＭ加える。３７℃で２５分のインキュベーションの後、反応をＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフルオリド)で停止させ、次に、蛍光をｅｘ：４００ｎｍ、ｅｍ：５０５ｎｍで読む。ＩＣ５０値を、相対蛍光強度と阻害濃度プロットから内挿し決定する。
【００７７】
ＩＩＩ．イン・ビボモデル
実施例Ａ
ラットにおける急性肺傷害（acute lung injury)のイン・ビボモデル:
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）をラットの肺に注入して、急性肺傷害を惹起させる。この傷害の程度は、肺出血を測定することによって推定することができる。
【００７８】
ラットを、ハイポノルム（Hypnorm)/ハイポノベル（hypnovel)/水で麻酔し、ＨＮＥまたは塩水をマイクロスプレイアー（microsprayer)で供給し、肺に注入する。試験化合物を静脈注射、経口胃管栄養法、または吸入法によって、特定時に投与し、続いてＨＮＥを投与する。エラスターゼ投与６０分後に、動物を過剰投与麻酔（ソディウムペントバルビトン（sodium pentobarbitone)）によって死なせ、次に、肺を２ｍｌのヘパリン燐酸緩衝食塩水（heparinised phosphate buffered saline(PBS))で洗浄する。気管支肺胞洗浄量（Bronchoalveolar lavage（ＢＡＬ）volume)を記録し、次に、サンプルを氷上に置いておく。各ＢＡＬサンプルを４−１０℃で１０分間、９００ｒ．ｐ．ｍ．で遠心分離する。上澄み液を捨て、セルペレット（cell pellet)をＰＢＳ中で再懸濁し、サンプルを再びスピンダウンさせる。上澄み液をこの場合も捨て、セルペレットを１ｍｌの０．１％セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）/ＰＢＳ中で再懸濁し、細胞を溶解させる。サンプルは、血液量（blood content)をアッセイするまで凍結しておく。出血アッセイ（haemorrhage assay)の前に、サンプルを解凍し、混ぜる。１００μｌの各サンプルを、９６ウエル平底プレートの別個のウエル内に入れる。サンプルはすべて重複して（in duplicate)試験される。１００μｌの０．１％ＣＴＡＢ/ＰＢＳをブランクとして含める。ウエル内容物の吸光度を分光光度計を用いて４１５ｎｍで測定する。標準曲線を０．１％ＣＴＡＢ/ＰＢＳ中で異なる血液濃度の４１５ｎｍでの吸光度（ＯＤ）を測定することによって作図する。血液量値（Blood content values)を標準曲線（各プレートに含まれる）と比較することによって計算し、回収ＢＡＬ液量に対して正規化する（normalised)。
【００７９】
本発明化合物を、ラットのこのＨＮＥ誘発出血モデルにおけるその阻害活性の有無を、静脈内、経口または吸入によって評価する。
【００８０】
実施例Ｂ
ラットにおける急性心筋梗塞のイン・ビボモデル：
エラスターゼ阻害剤をラットの糸上げ梗塞モデルで試験する。雄ウイスターラット（体重＞３００ｇ）に１０ｍｇ/ｋｇのアスピリンを与え、３０分後に手術をおこなう。これらのラットをイソフルラン（isofluran)によって麻酔し、これらに全手術の間、人工呼吸器（ベンチレーター）（１２０−１３０脈拍/分，１回拍出量２００−２５０μｌ；ＭｉｎｉＶｅｎｔ  Ｔｙｐｅ８４５，Ｈｕｇｏ  Ｓａｃｈｓ  Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いる（ventilated)。第４肋間隙での左開胸術の後、心嚢（pericardium)を開き、心臓を少しの間露出させる。糸を動脈を閉塞させずに左冠動脈（ＬＡＤ）で向きを変える。この糸は、皮膚の下をこの動物の首まで通す。胸部を閉じ、次に、この動物を４日間回復させる。５日目にラットをエーテルで３分間麻酔し、次いで、糸を縛り、ＬＡＤをＥＣＧ(心電図）コントロール下で閉塞する。試験化合物を、ＬＡＤ閉塞の前または後に、経口的に、腹腔内にまたは静脈内（ボーラスまたは連続的な点滴）に投与する。１時間の閉塞の後、糸を再び開き灌流させる。心臓を摘出し、次に、梗塞の大きさを再閉塞した心臓をエバンスブルー（Evans blue)で着色し、続いて２ｍｍの心臓切片のＴＴＣ（トリフェニルテトラゾリウムクロリド）着色をすることによって、４８時間後に決定する。酸素正常状態（非閉塞組織）部分（normoxic areas)は、青色に着色し、虚血（閉塞されたが、生き残っている組織）部分（ischemic areas)は、赤色に着色し、そして壊死した（閉塞され、死んだ組織）部分（necrotic areas)は、白色のままである。それぞれの組織部分をスキャンし、梗塞の大きさをコンピューター面積測定法（computer planimetry)によって決定する。
【００８１】
Ｂ．実施例
略号：
ａｑ．              水性（aqueous)
ｃｏｎｃ．          濃厚な（concentrated)
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＩ                電子衝撃イオン化（質量分析）
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化（質量分析）
ＨＰＬＣ            高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフ質量分析
Ｍｐ．              融点
ＭＳ                質量分析
ＮＭＲ              核磁気共鳴スペクトル
ｏｆ  ｔｈ．        理論（収量）の
Ｒｔ                保持時間（ＨＰＬＣ）
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【００８２】
一般的方法：
反応のすべては別途言及しない限り、アルゴン雰囲気下でおこなわれた。溶媒については、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した溶媒を更に精製することなく使用した。“シリカゲル”または“シリカ”は、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ  ｃｏｍｐａｎｙからのシリカゲル６０(０．０４０ｍｍ−０．０６３ｍｍ）を言う。融点はビュッヒ５１２（Ｂｕｅｃｈｉ５１２）または類似の融点装置を用いて得られ補正はされていない。
【００８３】
分取（preparative)ＨＰＬＣで精製された化合物は、溶出剤としてアセトニトリルと水を用い、１：９から９：１のグラジエントを使用してＲＰ１８−カラムで精製された。
【００８４】
ＬＣ−ＭＳ/ＨＰＬＣ方法：
ＬＣ−ＭＳ方法１
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ，ＨＰ１１００；カラム：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  ＨＤＯ，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸，溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８５】
ＬＣ−ＭＳ方法２
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ；カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１ｍｍ，３．５μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．１％ギ酸，溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；グラジエント：０．０分  ５％Ｂ→５．０分  １０％Ｂ→６．０分  １０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１．０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８６】
ＬＣ−ＭＳ方法３
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ，ＨＰ１１００；カラム：Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ−１８，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸，溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８７】
ＨＰＬＣ方法４
機器：ＨＰ１１００（ＤＡＤ検出器付き）；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＲＰ−１８，６０ｍｍ×２ｍｍ，３．５μｍ；溶出剤：Ａ＝５ｍｌＨＣｌＯ４/ｌ  Ｈ２Ｏ，Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：０分  ２％Ｂ，０．５分  ２％Ｂ，４．５分  ９０％Ｂ，６．５分  ９０％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ/分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８８】
ＬＣ−ＭＳ方法５
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＴＯＦ−ＭＵＸ−インターフェイス  四重パラレルインジェクション（Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ４−ｆｏｌｄ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ)−ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ６００；カラム：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  ＨＤＯ，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３．０μｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％ギ酸，溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ→４．６分  １００％Ａ→６．５分  １００％Ａ；オーブン：室温；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８９】
ＬＣ−ＭＳ方法６
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ−ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅ  １１００；カラム：Ｇｒｏｍ−ＳＩＬ  １２０  ＯＤＳ−４ＨＥ，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％ギ酸，溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９０】
ＬＣ−ＭＳ方法７
機器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ−ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅ  １１００；カラム：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  ＨＤＯ，５０ｍｍ×２．０ｍｍ，３μｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋１ｍｌ５０％ギ酸，溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋１ｍｌ５０％ギ酸；グラジエント：０．０分  １００％Ａ→０．２分  １００％Ａ→２．９分  ３０％Ａ→３．１分  １０％Ａ→４．５分  １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０．８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９１】
出発原料：
実施例１Ａ
２−ブロモ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
【化１３】
0004708034.tif 000015
６−ブロモ−３−ピリジンカルバルデヒド（6-Bromo-3-pyridinecarbaldehyde)（５００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）と１，２−エタンジオール（２００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器およびディーンスタークトラップ（Dean-Stark trap)を備えた丸底フラスコ中でアンバーリスト１５（Amberlyst 15)（１００ｍｇ）とともにトルエン（５０ｍｌ）中に溶解する。この溶液を終夜還流下で撹拌し、そのあと室温まで冷却し、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、表題化合物を無色油状物として得る。
収量：０．４８９ｇ（理論収量の７９％）
ＨＰＬＣ（方法４）：３．４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.46 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 4H) ppm.
【００９２】
実施例２Ａ
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ピリジンカルボニトリル
【化１４】
0004708034.tif 000016
実施例１Ａ（２．８ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．６ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、８０℃で終夜（１８時間）撹拌する。更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ）を加え、反応を再び終夜（１８時間）８０℃で撹拌して行い、次いで、２日間（４８時間）室温で放置する。溶媒を真空下で除去し、残渣に水（１００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（１ｌ）で抽出する。有機相を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると、表題化合物を白色非晶形固形物として得る。
収量：０．９４ｇ（理論収量の４２％）
ＨＰＬＣ（方法４）：３．２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.13-3.94 (m, 4 H) ppm.
【００９３】
実施例３Ａ
５−ホルミル−２−ピリジンカルボニトリル
【化１５】
0004708034.tif 000017
方法ａ）：
Ｄｏｄｄ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，７２２６−７２３４］の手順に準じて製造される：アセトン/水  ８５：１５（５９．５ｍｌ）中の５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（実施例２Ａ；８５０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラ−トルエンスルホン酸（１０２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加える。反応を終夜（１８時間）還流下で撹拌し、次いで、更にパラ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）および水（５ｍｌ）を加える。反応は更に４８時間還流下で撹拌する。この溶液を室温まで冷却し、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチ（quenched)する。この生成物を酢酸エチル（１００ｍｌで３回）で抽出し、硫酸マグネシウム一水和物で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製すると、淡黄色固形物を得る。
収量：０．６６ｇ（理論収量の９３％）
融点：８０−８２℃
ＨＰＬＣ（方法４）：２．１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝１３３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (s, 1H), 9.21 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.27 (m, 1H) ppm.
【００９４】
方法ｂ）：
１．０４ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリド（oxalylchloride)を８ｍｌのジクロロメタンに溶解する。−７８℃で、１．２８ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドを滴下する。この溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、７ｍｌのジクロロメタンに溶解した実施例５Ａの化合物１ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃での撹拌を更に２時間継続する。次いで、３．４ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下し、次に、室温まで暖めた後、この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル２：１）によって精製する。
収量：０．７６ｇ（理論収量の７７％）
分析データ：上記参照
【００９５】
実施例４Ａ
５−メチル−２−ピリジンカルボニトリル
【化１６】
0004708034.tif 000018
３６ｇ（２０９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−メチルピリジンと３７．５ｇ（４１８ｍｍｏｌ）のシアン化銅（copper cyanide)を５００ｍｌのジメチルホルムアミド中で２時間還流する。５０℃まで冷却した後、１０％アンモニア水溶液（５００ｍｌ）を撹拌しながら加える。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に、真空下で溶媒を除去する。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロへキサン/酢酸エチル  ９：１）によって精製する。
収量：１８ｇ（理論収量の７３％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 2.4 (s, 3H), 7.6 (m, 2H), 8.6 (s, 1H) ppm.
【００９６】
実施例５Ａ
５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジンカルボニトリル
【化１７】
0004708034.tif 000019
実施例４Ａの化合物（１３ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を４００ｍｌのテトラクロロメタンに溶解し、次に、２９．４ｇ（１６５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（N-bromosuccinimide)と０．４ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のジベンゾイルペルオキシド(dibenzoylperoxide)を加える。反応混合物を３時間還流し、そして室温まで冷却し、濾過する。この溶液を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残渣を２００ｍｌのジオキサンおよび２００ｍｌの水に溶解し、炭酸カルシウム（４４ｇ，４４０ｍｍｏｌ）を加え、次に、この混合物を２時間還流下で撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、次に、ジクロロメタンを加える。相分離の後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。生成物をクロマトグラフィー（シリカ、溶出剤  シクロヘキサン/酢酸エチル  ２：１）によって精製する。
収量：５．２ｇ(理論収量の３５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4.7 (d, 2H), 5.6 (t, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (s, 1H) ppm.
【００９７】
製造実施例：
実施例１
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化１８】
0004708034.tif 000020
７．０ｇ（３４．２９ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea)、８．９９ｇ（６８．５８ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒド、８．９２ｇ（６８．５８ｍｍｏｌ）のエチル  ３−オキソブタノアート（ethyl 3-oxobutanoate)および２０ｇのポリリン酸エチルエステル（polyphosphoric acid ethyl ester)を２５０ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させる。この混合物を１８時間還流下で撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、次に、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１３．４ｇ（９１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.4 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 3H); 7.9 (m, 2H); 8.4 (d, 1H) ppm.
【００９８】
実施例２
４−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化１９】
0004708034.tif 000021
２６５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル)フェニル］尿素、１３１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒド、および１００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の２，４−ペンタンジオンを２ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させ、次に、触媒量の濃塩酸を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：２９ｍｇ（７％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 5.5 (d, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H); 8.5 (d, 1H) ppm.
【００９９】
実施例３
エチル  ４−（４−ブロモフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化２０】
0004708034.tif 000022
２０４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、１４２ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデヒド、および１００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のエチル  ３−オキソブタノアートを２ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させ、次に、触媒量の濃塩酸を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：２３ｍｇ（６％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.3 (d, 1H); 7.4 (m, 2H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m. 3H); 8.3 (d, 1H) ppm.
【０１００】
実施例４
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［４−フルオロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化２１】
0004708034.tif 000023
１５４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−［４−フルオロフェニル］尿素、１０１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒド、および１００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のエチル  ３−オキソブタノアートを２ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させ、次に、触媒量の濃塩酸を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：４０ｍｇ（１４％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.3 (d, 1H); 7.3 (m, 4H); 7.5 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 8.3 (d, 1H) ppm.
【０１０１】
実施例５
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−クロロフェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化２２】
0004708034.tif 000024
１７０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−［３−クロロフェニル］尿素、１００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒドおよび１００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の
エチル  ３−オキソブタノアートを２ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させ、次に、触媒量の濃塩酸を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１３ｍｇ（４％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.3 (d, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.4 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 8.3 (d, 1H) ppm.
【０１０２】
実施例６
（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化２３】
0004708034.tif 000025
２００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、１２９ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒド、９２ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル  ３−オキソブタノアート、および２９５ｍｇのポリリン酸エチルエステルを３ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させる。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。ジアステレオアイソマーの混合物が得られる。
収量：９６ｍｇ（４０％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (d, 3H); 1.4 (d, 3H); 2.0 (s, 3H+3H); 3.6 (s, 3H); 3.6 (s, 3H); 5.0 (m, 1H+1H); 5.4 (m, 1H+1H); 7.6-7.9 (m, 8H+8H); 8.4 (m, 1H+1H) ppm.
【０１０３】
実施例７
４−｛６−メチル−５−（４−モルホリニルカルボニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化２４】
0004708034.tif 000026
１５０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル)フェニル］尿素、９６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒド、６３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の４−（４−モルホリニル）−４−オキソ−２−ブタノンおよび２２０ｍｇのポリリン酸エチルエステルを３ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させる。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：２８ｍｇ（１６％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (s, 3H); 3.1 (m, 4H); 3.6 (m, 4H); 5.3 (br.s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 8.0 (br.s, 1H) ppm.
【０１０４】
実施例８
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化２５】
0004708034.tif 000027
２００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル)フェニル］尿素、１２８ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒド、７７ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の４−（４−ジエチルアミノ）−４−オキソ−２−ブタノンおよび２９５ｍｇのポリリン酸エチルエステルを３ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させる。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１０６ｍｇ（４７％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9 (m, 6H); 3.1 (m, 4H); 5.2 (br.s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 8.0 (brs, 1H) ppm.
【０１０５】
実施例９
６−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２６】
0004708034.tif 000028
４００ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、１９９ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒドおよび１００ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のマロノニトリル（malononitrile)を２ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、次に、触媒量の濃塩酸を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：４ｍｇ（１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.2 (d, 1H); 6.0 (s, 2H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H) 8.4 (d, 1H) ppm.
【０１０６】
実施例１０
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−３−ホルミル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化２７】
0004708034.tif 000029
１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の実施例１を１ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、次に、３５．７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のホスホリルクロリド（phosphorylchloride)を加える。反応混合物を７０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却した後、生成物を分取ＨＰＬＣによって単離する。
収量：４３ｍｇ（４１％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 4.1 (q, 2H); 6.4 (s, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 4H); 9.2 (s, 1H) ppm.
【０１０７】
実施例１１
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸
【化２８】
0004708034.tif 000030
３ｇ（７ｍｍｏｌ）の実施例１を５０ｍｌの水とエタノール中の１００ｍｌの５％水酸化カリウムの混合物に溶解する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１．２７ｇ（４５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H); 5.4 (d, 1H); 7.6 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 3H); 8.3 (d, 1H); 12.5 (s, 1H) ppm.
【０１０８】
実施例１２
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−プロピル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化２９】
0004708034.tif 000031
４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の実施例１１を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミン、１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（1-hydroxy-1H-benzotriazole hydrate)および１２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで、２１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを加える。有機相を飽和水性硫酸水素カリウム（saturated aqueous KHSO4)、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ乾燥する。必要に応じて、生成物を更にカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２９ｍｇ（６６％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.7 (t, 3H); 1.3 (sext, 2H); 1.7 (s, 3H); 3.0 (q, 2H); 5.4 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 1H); 8.1 (d, 1H) ppm.
【０１０９】
実施例１３
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化３０】
0004708034.tif 000032
４８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の実施例１１を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルアミン、１８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および１５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで、２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを加える。有機相を飽和水性硫酸水素カリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ乾燥する。必要に応じて、生成物を更にカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２２ｍｇ（４０％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.7 (s, 3H); 3.2 (s, 3H); 3.3 (m, 4H); 5.4 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 3H); 7.9 (m, 2H); 8.1 (m, 1H) ppm.
【０１１０】
実施例１４
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化３１】
0004708034.tif 000033
８９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の実施例１をＴＨＦ２ｍｌ中の６０％水素化ナトリウム（鉱物油中の）１２．４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）懸濁液に加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、２６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルを加え、次に、この混合物を室温で更に２時間撹拌する。次いで、水と酢酸エチルを加え、有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、真空下で蒸発させ乾燥させる。必要に応じて、生成物を更にカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：８５ｍｇ（９３％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.5 (s, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１１１】
実施例１５
エチル  ３−アセチル−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化３２】
0004708034.tif 000034
１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の実施例１をＴＨＦ２ｍｌ中の６０％水素化ナトリウム（鉱物油中の）１２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）懸濁液に加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、９１ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の塩化アセチル（acetylchloride)を加え、次に、この混合物を室温で更に２時間撹拌する。次いで、水と酢酸エチルを加え、有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、真空下で蒸発させ乾燥させる。必要に応じて、生成物を更にカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：９３ｍｇ（８５％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 2.5 (s, 3H); 4.2 (m, 2H); 6.7 (s, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.5 (m, 2H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１１２】
実施例１６
ジエチル  ６−（４−シアノフェニル）−４−メチル−２−オキソ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−１，５（２Ｈ）−ピリミジンジカルボキシラート
【化３３】
0004708034.tif 000035
１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の実施例１をＴＨＦ２ｍｌ中の６０％水素化ナトリウム（鉱物油中の）１２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）懸濁液に加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、１２６ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のクロロ炭酸エチル（エチル  クロリドカルボナート：ethyl chloridocarbonate)を加え、次に、この混合物を室温で更に２時間撹拌する。次いで、水と酢酸エチルを加え、有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、真空下で蒸発させ乾燥させる。必要に応じて、生成物を更にカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：９２ｍｇ（７９％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.2 (t, 3H; t, 3H); 2.1 (s, 3H); 4.2 (m, 2H); 4.3 (q, 2H); 6.4 (s, 1H); 7.4 (m, 1H); 7.5 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１１３】
実施例１７
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化３４】
0004708034.tif 000036
１５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−［３−メチルフェニル］尿素、１０１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒドおよび１００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸エチル（エチル  ３−オキソブタノアート：ethyl 3-oxobutanoate)を２ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、次に、触媒量の濃塩酸を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：８ｍｇ（３％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.3 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.3 (d, 1H); 7.0 (m, 2H); 7.2 (m, 1H); 7.3 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 8.2 (d, 1H) ppm.
【０１１４】
実施例１８
エチル  ４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化３５】
0004708034.tif 000037
２０４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、１０８ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の４−クロロベンズアルデヒドおよび１００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸エチルを２ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、次に、触媒量の濃塩酸を加える。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：２９ｍｇ（９％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.3 (d, 1H); 7.5 (m, 5H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 2H); 8.3 (d, 1H) ppm.
【０１１５】
実施例１９
エチル  ６−（ブロモメチル）−４−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化３６】
0004708034.tif 000038
３ｇ（７ｍｍｏｌ）の実施例１を１００ｍｌのクロロホルムに溶解する。０℃で、５５８ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の臭素を滴下する。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去する。残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用いて、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：３．２ｇ（９０％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 4.0 (q, 2H, d, 1H); 4.6 (br d, 1H); 5.4 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H); 8.6 (d, 1H) ppm.
【０１１６】
実施例２０
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化３７】
0004708034.tif 000039
２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の実施例１９を２ｍｌのアセトンに溶解し、次に、８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを加える。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１５ｍｇ（７５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.6 (t, 6H); 1.1 (t, 3H); 2.0 (m, 2H); 2.2 (m, 2H); 3.1 (br d, 1H); 3.9 (br d, 1H); 4.1 (q, 2H); 5.4 (d, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.6 (m, 4H); 7.7 (m, 1H); 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１１７】
実施例２１
エチル  ６−（アニリノメチル）−４−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化３８】
0004708034.tif 000040
５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の実施例１９を２ｍｌのアセトンに溶解し、次に、１８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のアニリンを加える。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２８ｍｇ（５５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 3.6 (d/d, 1H); 4.1 (q, 2H); 4.4 (d/d, 1H); 5.4 (m, 2H); 6.2 (m, 2H); 6.5 (m, 1H); 6.9 (m, 2H); 7.6 (m, 6H); 7.9 (m, 2H); 8.4 (d, 1H) ppm.
【０１１８】
実施例２２
（＋）−エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化３９】
0004708034.tif 000041
実施例１のエナンチオマーをキラル相分取ＨＰＬＣによって分離する：
１．５ｍｌの酢酸エチルに溶解された化合物１００ｍｇ、カラムＫＢＤ８３６１（モノマー  Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミドに基づくキラルシリカゲルセレクター、欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶出剤  酢酸エチル、流速  ２５ｍｌ/分、温度  ２３℃、注入量  ２５００μｌ、検出  ２５４ｎｍ。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.4 (d, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 2H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H); 8.4 (d, 1H) ppm.
［α］２０＝＋３．３°（λ＝５８９ｎｍ、ジクロロメタン、ｃ＝５３５．０ｍｇ/１００ｍｌ）
【０１１９】
実施例２３
（−）−エチル  ４−（４−シアノフェニル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化４０】
0004708034.tif 000042
１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の実施例２２をＴＨＦ２ｍｌ中の６０％水素化ナトリウム（鉱物油中の）１４ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）懸濁液に加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、２９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルを加え、次に、この混合物を室温で更に２時間撹拌する。次いで、水と酢酸エチルを加え、有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、真空下で蒸発させ乾燥させる。生成物を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用い、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：７６ｍｇ（７４％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 4.0 (q, 2H); 5.5 (s, 1H); 7.6 (m, 3H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 2H) ppm.
［α］２０＝−１８．１°（λ＝５８９ｎｍ、ジクロロメタン、ｃ＝５３０．０ｍｇ/１００ｍｌ）
【０１２０】
実施例２４
エチル  ４−（６−シアノ−３−ピリジニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化４１】
0004708034.tif 000043
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例３Ａ（７６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−オキソブタン酸エチル（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（１１８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸エチルエステル（２００ｍｇ；Ｃａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６９，３４，２６６５の手順に従って新たに調製された）を加える。反応混合物を２日間（４８時間）還流し、その後、溶液をＤＭＳＯ（２ｍｌ）で希釈し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物フラクションを真空下で濃縮し、溶出剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルを用いてシリカによるクロマトグラフィー処理を再びおこなう。
収量：９２ｍｇ（理論収量の３５％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（方法４）＝４．６３分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.16-8.00 (m, 2H), 7.83-7-74 (m, 2H), 7.75-7.58 (m, 2H), 5.47 (d, 1H), 4.03 (quartet, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.08 (t, 3H) ppm.
【０１２１】
実施例２５
４−｛５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化４２】
0004708034.tif 000044
５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の実施例１１の化合物５０１ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）溶液に、５６７ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（N,N-carbonyldiimidazole)を加える。この反応混合物を一晩放置した後、溶媒を真空下で蒸発して除去する。残渣を酢酸エチル中に入れ、次に、水および塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発して除去する。
収量：５００ｍｇ（理論収量の８８．６％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (d, 3H), 5.5 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.55-8.0 (m, 9H), 8.4 (s, 1H), 8.45 (d, 1H) ppm.
【０１２２】
実施例２６
２−ヒドロキシエチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化４３】
0004708034.tif 000045
実施例２５の化合物４５．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール０．５ｍｌに加える。反応混合物を約１００℃で１時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  ２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％濃アンモニア；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５００μｌ；注入数（number of injection)：１）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：２２ｍｇ（理論収量の４９．４％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (d, 3H), 3.5 (quartet, 2H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.75 (tr, 1H), 5.45 (d, 1H), 7.55-7.75 (m, 5H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.35 (d, 1H) ppm.
【０１２３】
実施例２７
２−（ジメチルアミノ）エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化４４】
0004708034.tif 000046
実施例２５の化合物４５．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を２−（ジメチルアミノ）エタノール０．５ｍｌに加える。反応混合物を約１００℃で１時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  ２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％濃アンモニア；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５００μｌ；注入数：１）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：２４ｍｇ（理論収量の５０．８％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (d, 3H), 2.1 (s, 6H), 2.4 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.35 (d, 1H) ppm.
【０１２４】
実施例２８
２−（４−ピリジニル）エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化４５】
0004708034.tif 000047
実施例２５の化合物４５．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を２−（４−ピリジニル）エタノール０．５ｍｌに加える。反応混合物を約１００℃で１時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  ２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％濃アンモニア；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５００μｌ；注入数：１）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：１７ｍｇ（理論収量の３３．５％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (d, 3H), 2.9 (tr, 2H), 4.3 (tr, 2H), 5.25 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.65 (tr, 2H), 7.8 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.4 (d, 2H) ppm.
【０１２５】
実施例２９
２−（２−ピリジニル）エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化４６】
0004708034.tif 000048
実施例２５の化合物４５．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を２−（２−ピリジニル）エタノール０．５ｍｌに加える。反応混合物を約１００℃で１時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  ２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％濃アンモニア；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５００μｌ；注入数：１）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：２２ｍｇ（理論収量の４３．４％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (d, 3H), 2.9 (tr, 2H), 4.3 (tr, 2H), 5.25 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.65 (tr, 2H), 7.8 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.4 (d, 2H) ppm.
【０１２６】
実施例３０
２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化４７】
0004708034.tif 000049
実施例２５の化合物４５．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン０．５ｍｌに加える。反応混合物を約１００℃で１時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  ２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％濃アンモニア；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５００μｌ；注入数：１）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：２５ｍｇ（理論収量の４８．８％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (quintet, 2H), 2.0 (d, 3H), 2.1 (tr, 2H), 3.2 (tr, 2H), 3.4 (tr, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.7 (tr, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.4 (d, 1H) ppm.
【０１２７】
実施例１４−１６の手順に準じて、次の化合物を製造する。
【表２】
0004708034.tif 000050
【表３】
0004708034.tif 000051
【表４】
0004708034.tif 000052
【表５】
0004708034.tif 000053
【表６】
0004708034.tif 000054
【表７】
0004708034.tif 000055
【０１２８】
実施例６−８の手順に準じて、次の化合物を製造する。
【表８】
0004708034.tif 000056
【表９】
0004708034.tif 000057
【０１２９】
実施例５９
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−３−［２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化４８】
0004708034.tif 000058
８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の実施例４４を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のモルホリン、２４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および２０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで、３５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ乾燥する。必要に応じて、生成物を更にカラムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：７８ｍｇ（８５％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.0 (s, 3H); 3.4 (m, 4H); 3.6 (m, 4H); 3.7 (d, 1H); 4.1 (m, 2H); 4.5 (d, 1H); 5.5 (s, 1H); 7.6 (m, 5H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 2H) ppm.
【０１３０】
実施例５９の手順に準じて、次の化合物を製造する：
【表１０】
0004708034.tif 000059
【０１３１】
実施例６−８の手順に準じて、次の化合物を製造する。
【表１１】
0004708034.tif 000060
【表１２】
0004708034.tif 000061
【０１３２】
実施例７０
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化４９】
0004708034.tif 000062
２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の実施例１１を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次に、６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、７７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（benzotriazol-1-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)を加える。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のアンモニア（ジオキサン中で０．５Ｍ溶液として）を加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを加える。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて乾燥する。生成物を分取ＨＰＬＣによって更に精製する。
収量：５５ｍｇ（理論収量の２８％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H); 5.4 (d, 1H); 7.2 (br. s, 1H); 7.4 (br. s, 1H); 7.6 (m, 5H); 7.7 (m, 1H); 7.9 (m, 2H); 8.1 (d, 1H) ppm.
【０１３３】
実施例７１
（＋）−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸
【化５０】
0004708034.tif 000063
実施例１１のエナンチオマーをキラル相分取ＨＰＬＣ［カラムＫＢＤ８３６１（モノマー  Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミドに基づくキラルシリカゲルセレクター、欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶出剤：酢酸エチル→メタノール→酢酸エチル、流速  ２５ｍｌ/分、温度  ２３℃、検出  ２５４ｎｍ］によって分離する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H); 5.4 (d, 1H); 7.6 (m, 1H); 7.6 (m, 2H); 7.7 (m, 1H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 3H); 8.3 (d, 1H); 12.5 (s, 1H) ppm. 
［α］２０＝＋２．５°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝５０５ｍｇ/１００ｍｌ）
【０１３４】
実施例７２
（＋）−２−ヒドロキシエチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化５１】
0004708034.tif 000064
アルゴン下で、１５６０ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ）の実施例７１の化合物を１９．６ｍｌのＤＭＦに加える。１．０９５ｍｌ（７．８６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．１１ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）の２−ブロモエタノールを加えた後、反応混合物を約７０℃で８時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに入れ、次に、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を真空下で蒸発させる。この残渣を８ｍｌのメタノールに入れ、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８  Ｎａｕｔｉｌｕｓ、２０×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．３％ギ酸；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５００μｌ；注入数：１８）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、凍結乾燥する。
収量：１２９０ｍｇ（理論収量の７４．５％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (d, 3H); 3.5 (quartett, 2H); 3.95-4.15 (m, 2H); 4.75 (tr, 1H); 5.45 (d, 1H); 7.55-7.75 (m, 5H); 7.75 (d, 1H); 7.85 (d, 2H); 8.35 (d, 1H) ppm.
［α］２０＝＋１４．３°（λ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝４５５ｍｇ/１００ｍｌ）
【０１３５】
実施例７３
５−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝−２−ピリジンカルボニトリル
【化５２】
0004708034.tif 000065
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例３Ａ（７５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，４−ペンタンジオン（５７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素（１１６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびポリリン酸エチルエステル（２００ｍｇ）［Ｃａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４，２６６５（１９６９）の手順に従って新たに調製された］を加える。反応混合物を２４時間還流し、その後、溶液をＤＭＳＯ（２ｍｌ）で希釈し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１０１ｍｇ（理論収量の４４％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.02 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 5.54 (d, 1H); 7.52-7.90 (m, 4H); 8.08 (d, 2H); 8.50 (d, 1H); 8.81 (s, 1H) ppm.
【０１３６】
実施例７４
（＋）−５−｛５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝−２−ピリジンカルボニトリル
【化５３】
0004708034.tif 000066
実施例７３のエナンチオマーをキラル相分取ＨＰＬＣ［カラムＫＢＤ８３６１（モノマー  Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−１−メンチルアミドに基づくキラルシリカゲルセレクター、欧州特許公開公報ＥＰ−Ａ−３７９９１７参照）、２５０ｍｍ×２０ｍｍ、溶出剤：酢酸エチル→メタノール→酢酸エチル、流速  ２５ｍｌ/分、温度  ２３℃、検出  ２５４ｎｍ］によって分離する。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］２０＝＋２５．１°（δ＝５８９ｎｍ、メタノール、ｃ＝５０５ｍｇ/１００ｍｌ）
【０１３７】
実施例７５
２−（２−ピリジニル）メチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化５４】
0004708034.tif 000067
０．４ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の実施例１１の化合物４０．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）溶液に、４８．６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを加える。この反応混合物を１時間放置した後、この反応混合物を水で希釈し、次に、ジクロロメタンで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発して除去する。この残渣に、０．５ｍｌの（２−ピリジニル)メタノールを加える。この反応混合物を約１００℃で１時間撹拌する。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８  Ｎａｕｔｉｌｕｓ  ２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；流速  ２５ｍｌ/分；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５５０μｌ；注入数：１）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：１７ｍｇ（理論収量の３４．５％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (d, 3H); 5.15 (dd, 2H); 5.45 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.3 (dd, 1H); 7.5-7.85 (m, 9H); 8.35 (d, 1H); 8.5 (d, 2H) ppm.
【０１３８】
実施例７６
２−（３−ピリジニル）エチル  ４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化５５】
0004708034.tif 000068
０．５７ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の実施例１１の化合物６０．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、７２．９ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを加える。この反応混合物を１時間放置した後、この反応混合物を水で希釈し、次に、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空下で蒸発させて除去する。この残渣に、１８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−（３−ピリジル)エタノールおよび２０μｌ（０．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。反応混合物を１００℃で１時間撹拌する。次いで、この反応混合物を０．４ｍｌのメタノールで希釈し、濾過し、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８  Ｎａｕｔｉｌｕｓ  ２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；流速  ２５ｍｌ/分；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５５０μｌ；注入数：１）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：４４ｍｇ（理論収量の５７．９％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ、方法５）：ｍ/ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ＝３．１９分
【０１３９】
実施例７７
４−（４−シアノフェニル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸
【化５６】
0004708034.tif 000069
４．１ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）の実施例１４を１００ｍｌのエタノールに溶解する。この溶液に、水に溶解した水酸化カリウム（２５重量％）溶液６．２ｍｌ（２７．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で１８時間放置する。次いで、更に、水に溶解した水酸化カリウム（２５重量％）溶液１２．４ｍｌ（５５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌する。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。水相を１Ｎ塩酸で酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出する。この最後の抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用い、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：１．５ｇ（理論収量の３９％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ/ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H); 2.8 (s, 3H); 5.5 (d, 1H); 7.6-7.8 (m, 6H); 7.9(d, 2H); 12.6 (s, 1H) ppm.
【０１４０】
実施例７６の手順に準じて、次の化合物を製造する。
【表１３】
0004708034.tif 000070
【表１４】
0004708034.tif 000071
【表１５】
0004708034.tif 000072
【表１６】
0004708034.tif 000073
【表１７】
0004708034.tif 000074
【表１８】
0004708034.tif 000075
１）この場合、使用されるアルコールは固体であり、反応は０．４ｍｌのＤＭＦの存在下でおこなわれる。
【０１４１】
実施例１０２
エチル  ４−（４−シアノフェニル）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化５７】
0004708034.tif 000076
アルゴン下で、３０．８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−（３，５−ジクロロフェニル）尿素を０．５ｍｌのジオキサン中の３９．３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゾニトリル、３９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のエチル  ３−オキソブタノアートおよび９０ｍｇのトリメチルシリルポリホスファート（trimethylsilylpolyphosphate)とともに、８０℃で４時間撹拌する。少量のＤＭＳＯを添加した後、この反応混合物を濾過し、次に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８  ２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％濃アンモニア水；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；流速  ２５ｍｌ/分；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５００μｌ；注入数：１）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：３８．１ｍｇ（理論収量の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ、方法７）：ｍ/ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ＝４．１４分
【０１４２】
実施例１０３
エチル  ６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシラート
【化５８】
0004708034.tif 000077
３０．６ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素を、０．５ｍｌのジオキサンと０．１ｍｌのＤＭＦ中の４５．３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３−ニトロベンズアルデヒド、３９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のエチル  ３−オキソブタノアートおよび９０ｍｇのポリリン酸エチルエステル［Ｃａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４，２６６５（１９６９）の手順に従って新たに調製された］とともに、８０℃で１８時間振とうする。２００μｌのＤＭＦを添加した後、この反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８  Ｎａｕｔｉｌｕｓ  ２０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：０分  １０％Ａ、２分  １０％Ａ、６分  ９０％Ａ、７分  ９０％Ａ、７．１分  １０％Ａ、８分  １０％Ａ；流速  ２５ｍｌ/分；波長：２２０ｎｍ；注入量：約８００μｌ；注入数：１）によって精製する。生成物を含んでいるフラクションを集め、真空下で濃縮する。
収量：３４ｍｇ（理論収量の５０．４％）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＩ、方法６）：ｍ/ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ＝３．９４分
【０１４３】
実施例１０２の手順に準じて、次の化合物を製造する。
【表１９】
0004708034.tif 000078
【０１４４】
実施例１０８
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸  ２−シアノエチルエステル
【化５９】
0004708034.tif 000079
９．８７ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、１２．６８ｇ（９６．６８ｍｍｏｌ）の４−シアノベンズアルデヒド、１５ｇ（９６．６８ｍｍｏｌ）の（２−シアノエチル）  ３−オキソブタノアート((2-cyanoethyl) 3-oxobutanoate)および３７．５ｇのポリリン酸エチルエステルを２５０ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させる。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを用い、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：２５ｇ（理論収量の１００％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H); 2.8 (m, 2H); 4.2 (m, 2H); 5.4 (d, 1H); 7.6 (m, 4H); 7.7 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 8.5 (d, 1H)  ppm.
【０１４５】
実施例１０９
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６０】
0004708034.tif 000080
０．６０９ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の実施例７０を６０ｍｌのＴＨＦに溶解し、１．２４ｇ（１２．９３ｍｍｏｌ）の（メトキシカルボニルスルファモイル)−トリエチルアンモニウム−Ｎ−ベタイン（(methoxycarbonylsulfamoyl)-triethylammonium-N-betaine)を加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次いで、残渣を溶出剤としてジクロロメタン/メタノール混合液を用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：２４９ｍｇ（理論収量の４３％）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.8 (s, 3H); 5.4 (d, 1H); 7.7 (m, 4H); 7.8 (m, 2H); 8.0 (m, 2H), 8.4 (d, 1H) ppm.
【０１４６】
実施例１１０
エチル  ６−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシラート
【化６１】
0004708034.tif 000081
７．８４ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、５．８１ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンズアルデヒド、５．０ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）のエチル  ３−オキソブタノアートおよび１５ｇのポリリン酸エチルエステルを１００ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させる。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてトルエン/酢酸エチルを用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：８．７５ｇ（理論収量の５１％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 4.0 (m, 2H); 5.4 (d, 1H); 7.5-7.8 (m, 6H); 8.3 (m, 2H); 8.5 (d, 1H) ppm.
【０１４７】
実施例１１１
５−アセチル−６−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン
【化６２】
0004708034.tif 000082
０．４０７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素、０．３０２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンズアルデヒド、０．２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の２，４−ペンタンジオンおよび０．４ｇのポリリン酸エチルエステルを２０ｍｌのＴＨＦ中で懸濁させる。この混合物を還流下で１８時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出剤としてシクロへキサン/酢酸エチルを用いたシリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
収量：０．３０２ｇ（理論収量の３６％）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.0 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 5.5 (d, 1H); 7.5-7.8 (m, 6H); 8.3 (m, 2H); 8.5 (d, 1H) ppm.
【０１４８】
Ｃ．医薬組成物に関する適切な使用例
本発明化合物は、次のように医薬製剤に変換することができる。
錠剤
組成
実施例１の化合物  １００ｍｇ、乳糖（一水和物）  ５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ。
製造
活性成分、乳糖および澱粉の混合物を、水に溶かした５％ＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで、５分間、ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を、慣用の錠剤圧縮機で、成型する（錠剤のフォーマット：上記参照）。適用される成型力（moulding force)は、標準的には１５ｋＮである。
【０１４９】
経口投与用懸濁液
組成
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Ｒｈｏｄｉｇｅｌ（キサンタンゴム（ＦＭＣ、ペンシルバニア、ＵＳＡ））４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物１回分の投与量１００ｍｇは、１０ｍｌの経口用懸濁液によって提供される。
製造
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、活性成分を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。ロジゲルが完全に膨潤する（swelling）まで、撹拌を約６時間続ける。