(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体高分子に結合するリガンド分子の形状作成方法であって：
（１）  記憶装置から生体高分子の原子を表現するパラメータを読み出す第一工程；
（２）  記憶装置から１種または２種以上の仮想原子のパラメータを読み出す第二工程；
（３）  生体高分子の原子座標を読み出す第三工程；
（４）  （３）で読み出した生体高分子のリガンド結合領域に複数の三次元格子点を発生させる第四工程；
（５）  （４）で発生させた複数の三次元格子点のそれぞれに、（２）でパラメータを読み出した仮想原子を置いたときに、該仮想原子と生体高分子との間のファンデルワールスポテンシャルを計算する第五工程；
（６）  （５）で計算したファンデルワールスポテンシャルが第１の閾値より大きい三次元格子点を除去する第六工程；および
（７）  （６）で残った三次元格子点からリガンド分子の形状を作成する第七工程
を実施することを特徴とする生体高分子に結合するリガンド分子の形状作成方法。
【請求項２】
生体高分子に結合するリガンド分子の形状を予測し、さらにリガンド分子形状のうち生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定する方法であって：
（１）  記憶装置から生体高分子の原子を表現するパラメータを読み出す第一工程；
（２）  記憶装置から１種または２種以上の仮想原子のパラメータを読み出す第二工程；
（３）  生体高分子の原子座標を読み出す第三工程；
（４）  （３）で読み出した生体高分子のリガンド結合領域に複数の三次元格子点を発生させる第四工程；
（５）  （４）で発生させた複数の三次元格子点のそれぞれに、（２）でパラメータを読み出した仮想原子を置いたときに、該仮想原子と生体高分子との間のファンデルワールスポテンシャルを計算する第五工程；
（６）  （５）で計算したファンデルワールスポテンシャルが第１の閾値より大きい三次元格子点を除去する第六工程；
（７）  （６）で残った三次元格子点からリガンド分子の形状を作成する第七工程；
（８）  （５）で計算したファンデルワールスポテンシャルが第２の閾値より大きい三次元格子点を除去する第八工程；および
（９）  （８）で残った三次元格子点からリガンド分子の生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定する第九工程
をさらに実施し、第２の閾値は第１の閾値よりも小さいことを特徴とする生体高分子に結合するリガンド分子の形状を予測し、さらにリガンド分子形状のうち生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定する方法。
【請求項３】
第二工程で読み出される仮想原子のパラメータは仮想原子のファンデルワールスポテンシャル井戸の深さを含み、第１の閾値は、第二工程で定義した仮想原子のファンデルワールスポテンシャル井戸の深さの絶対値の−７〜−１１倍の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第二工程で読み出される仮想原子のパラメータは仮想原子のファンデルワールスポテンシャル井戸の深さを含み、第１の閾値は、第二工程で定義した仮想原子のファンデルワールスポテンシャル井戸の深さの絶対値の−７〜−１１倍の範囲内であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
第２の閾値は、仮想原子のファンデルワールスポテンシャル井戸の深さの絶対値の−１２倍以下であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
生体高分子に結合するリガンド分子の形状作成装置であって：
（１）  生体高分子の原子および仮想原子を表現するパラメータを保持するパラメータ保持部；
（２）  生体高分子の原子の座標を保持する分子データ保持部；
（３）  前記パラメータ保持部に保持されたパラメータおよび前記分子データ保持部に保持された生体高分子の原子の座標を用いて、生体高分子のリガンド結合領域内の複数の三次元格子点に１種または２種以上の仮想原子を置いたときに、該仮想原子と生体高分子との間のファンデルワールスポテンシャルを計算するファンデルワールスポテンシャル演算部；
（４）  前記複数の三次元格子点の三次元座標、および前記ファンデルワールスポテンシャル演算部で計算されたファンデルワールスポテンシャルを保持する仮想原子データ保持部；
（５）  前記仮想原子データ保持部に保持されたファンデルワールスポテンシャルと第１の閾値とを比較して、第１の閾値よりも大きいファンデルワールスポテンシャルを有する三次元格子点を前記仮想原子データ保持部から除去する比較部；および
（６）  前記仮想原子データ保持部に保持され、前記比較部で除去されなかった三次元格子点から、リガンド分子の形状を作成する表示図形作成部
を具えたことを特徴とする装置。
【請求項７】
前記比較部が、前記仮想原子データ保持部に保持されたファンデルワールスポテンシャルと第２の閾値とを比較して、第２の閾値よりも大きいファンデルワールスポテンシャルを有する三次元格子点を前記仮想原子データ保持部から除去する第二の機能をさらに有し、
前記表示図形作成部が、前記仮想原子データ保持部に保持され、前記第二の機能により除去されなかった三次元格子点から、生体高分子に結合するリガンド分子の形状のうち、生体高分子との結合に特に重要な立体空間を作成する機能をさらに有することを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項８】
生体高分子に結合する候補化合物のスクリーニング方法であって：
（１）  記憶装置から生体高分子の原子を表現するパラメータを読み出す第一工程；
（２）  記憶装置から仮想原子のパラメータを読み出す第二工程；
（３）  生体高分子の原子座標を読み出す第三工程；
（４）  （３）で読み出した生体高分子のリガンド結合領域に複数の三次元格子点を発生させる第四工程；
（５）  （４）で発生させた複数の三次元格子点のそれぞれに、（２）でパラメータを読み出した仮想原子を置いたときに、該仮想原子と生体高分子との間のファンデルワールスポテンシャルを計算する第五工程；
（６）  （５）で計算したファンデルワールスポテンシャルが第１の閾値より大きい三次元格子点を除去する第六工程；
（７）  （６）で残った三次元格子点からリガンド分子の形状を作成する第七工程；
（８）  （７）で得られたリガンド分子の形状と、候補化合物の立体構造とを重ね合わせ、その適合度を評価する第八工程
を実施することを特徴とする生体高分子に結合する候補化合物のスクリーニング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、農薬などの生理活性化合物の分子設計に利用するための、生体高分子に結合するリガンド分子の形状を作成する方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物や生理活性物質などのリガンド分子が生理活性を発現するためには、そのリガンド分子が、標的とする生体高分子（細胞間のシグナル伝達に関する薬理的受容体、酵素、サイトカインタンパク質その他のタンパク質、核酸及びそれらの複合体を含む）と強く結合することが必要である。このように生体高分子とリガンド分子とが強い結合を形成するためには、生体高分子とリガンド分子とが相補的な形状をしており、さらには両分子の間に親和性が存在することが重要である。なかでもリガンド分子の形状に関しては、鍵と鍵穴の鍵に例えられ、その重要性が知られている。【０００３】
ある生体高分子に対するリガンド分子の形状が明らかになると、それは、新規化合物の化学構造デザインやコンピュータ上での化合物スクリーニング（いわゆるｉｎ−Ｓｉｌｉｃｏスクリーニング）に非常に有用である。創薬化学者は、リガンド分子の形状を基に、それに良く合う化合物をデザインすることが可能となる。また創薬化学者は、生体高分子間での選択性を出すために複数の生体高分子のリガンド形状を比較しながらそれに基づきデザインを行うことも可能になる。またＩｎ−Ｓｉｌｉｃｏスクリーニングにおいて、創薬化学者はリガンド分子の形状を用いてスクリーニングを行うことが可能となる。このようにリガンド分子の形状は、特に生体高分子の三次元構造を基に新しい薬物や生理活性物質を設計する場合に極めて有用である。【０００４】
ゲノムの解読、タンパク３０００のような国家プロジェクトによる生体高分子の三次元構造解析、またその結果を基にしたホモロジーモデリングにより、今後生体高分子の三次元構造は飛躍的に増えると考えられている。それに従いリガンド分子が未知の生体高分子の三次元構造が数多く得られるようになると考えられている。リガンド分子が未知の生体高分子の場合、そのような生体高分子に結合するリガンドを見出すことは非常に困難である。このような場合に、リガンドの形状が生体高分子の三次元構造のみから予測できれば、リガンド分子の探索に極めて有用である。【０００５】
リガンドの形状は、一般的には、複数のリガンド分子の構造を基に、それらのリガンド分子を重ね合わせることによって求められる。しかしながら、このような方法では、用いられたリガンド分子の配座や重ね合わせの方法によって、得られる結果が異なり、必ずしもリガンドの形状を一義的に予測することができない。また複数のリガンドの情報を用いるため、リガンドそのものが知られていない生体高分子の場合には適用できない。【０００６】
生体高分子の三次元構造からリガンドを探索する場合、当該生体高分子と任意のリガンド分子との安定な結合状態をシミュレーションする手法（いわゆるドッキングスタディー）がよく行われる（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、ドッキングスタディーは活性を有する可能性のあるリガンドを探索する手法であって、リガンド分子の形状を予測できる方法ではないことから、タンパク構造のみからリガンドの形状を予測することはできない。【０００７】
また生体高分子とリガンドの構造が既知の場合でも、リガンドの形状を予測することは容易でない。リガンドの形状を予測しようとすると、複数のリガンドとタンパク質との複合体の構造を、例えば、Ｘ線結晶構造解析などの結果を用いて明らかにし、それらのリガンドが共通して占有している領域を決めなければならない。このような作業には多大な時間と労力が必要である。【０００８】
生体高分子の三次元構造が既知の場合、他の方法として生体高分子の表面にある半径の球を転がし、その球の中心が描く軌跡から生体高分子の結合部位の形状を表現する方法が広く知られている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながらこの方法で求められる形状は、あくまでも生体高分子表面の窪みを表現するものであって、リガンドの形状とは異なるものである。【０００９】
他の生体高分子の三次元構造を使った手法としては、生体高分子内に格子点を作成しそこに仮想プローブを置いて生体高分子との相互作用を計算する手法（いわゆるＧＲＩＤ法）が知られている（例えば、非特許文献３参照）。このＧＲＩＤ法を用いると、リガンドと生体高分子との相互作用に重要な部分の位置を知ることができるが、リガンドの形状を予測することは困難である。また、ＧＲＩＤ法の欠点として、生体高分子の表面に、プローブが安定な位置が多数出現してしまい、それらのうちのいずれが生体高分子との結合に重要であるかが決められない欠点が指摘されている（例えば、非特許文献４参照）。【００１０】
【非特許文献１】Yamada M. et al., J. Mol. Biol., 1994, Vol.243, p.310
【非特許文献２】Kuntz I D. et al., J. Mol. Biol., 1982, Vol.161, p.269
【非特許文献３】Goodford P.J. et al., J. Med. Chem., 1985, Vol.28, p.849
【非特許文献４】Mattos C. et al., Nat. Biotech., 1996, Vol.14, p.595
【非特許文献５】Word J M. et al., J. Mol. Biol., 1999, Vol.285, p.1735
【非特許文献６】Perun T.J., Propst C.L.著, 木曽良明, 板井昭子訳, 「化学と生物実験ライン（第44巻）・コンピュータ支援によるドラッグデザイン」, 廣川書店, 1999年, p.289-295）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記のように、リガンドの形状は生体高分子の三次元構造を基にしたドラッグデザイン（ストラクチャーベースドドラッグデザイン）において非常に有用な情報であるが、これまで生体高分子の三次元構造のみからリガンド分子の形状を作成する一般的な手法は確立されてない。【００１２】
本発明の目的は、生体高分子に結合するリガンド分子の形状を作成するための方法および装置を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
生体高分子とリガンド分子との間に働く相互作用力としてファンデルワールス力、クーロン力および水素結合力が知られている。クーロン力は、電荷による相互作用であり、その値は分子の点電荷の値、溶媒の誘電率に大きな影響を受ける。水素結合力は、電気的に陽性な原子と陰性な原子との間に働く力であり、その値には方向依存性があり、溶媒の誘電率にも影響を受ける。一方、ファンデルワールス力は、分子の極性、非極性にかかわらず普遍的に働く力であり、周囲の溶媒の誘電率にも影響を受けないことから、ファンデルワールス力およびそのポテンシャルの計算は安定した結果を与える。そこで本発明者らは、普遍的な相互作用であるファンデルワールス力、およびそのポテンシャルの利用に着目した。【００１４】
さらに本発明者らは、リガンド分子の構造情報を使わずに生体高分子の三次元構造情報のみを基に、リガンドの形状を作成する方法について鋭意研究を重ねた結果、生体高分子のリガンド結合領域に仮想原子を置き、生体高分子と仮想原子との間のファンデルワールスポテンシャルを計算する方法を考えた。得られた計算結果についてさらに詳細な研究を行ったところ、生体高分子と仮想原子との間のファンデルワールスポテンシャルから、後述する如く、ある特定の範囲のポテンシャルエネルギー領域を除去することによって得られる立体的空間が、驚くべきことに、生体高分子中のリガンド分子と極めてよく一致することを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法および装置は、リガンド分子の情報を利用することなく、生体高分子の情報のみに基づいて当該生体高分子に結合するリガンド分子の形状を予測し、そのリガンド分子の形状のうち、生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定することができる。したがって、リガンド分子が既知の生体高分子のみならず、リガンド分子が知られていない生体高分子に対しても適用が可能であり、オーファンレセプターなどのリガンド分子が未知の生体高分子に関してもリガンド分子の形状を予測し、そのリガンド分子の形状のうち、生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定することができる。【００１６】
また、本発明の方法および装置は、クーロン力および水素結合による相互作用を考慮することなくファンデルワールス力のみを用いてリガンド分子の形状を作成することが可能であるので、生体高分子の周囲の溶媒や生体高分子の種類等を考慮することなく、リガンド分子の形状を予測し、そのリガンド分子の形状のうち、生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定することが出来る。【００１７】
さらに、本発明の方法および装置により得られたリガンド分子の予測形状を利用して、ライブラリー化合物群や新規に設計した化合物群が当該リガンド分子の形状に適合するかどうかのＩｎ−Ｓｉｌｉｃｏスクリーニングを行うことにより、薬物活性物質または生理活性物質の分子設計研究を効率的に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の方法の第１の実施態様についてのフローチャートである。
【図２】本発明の方法に用いられる装置の構成を示す図である。
【図３】本発明の方法の第２の実施態様についてのフローチャートである。
【図４】生体高分子と、リガンド分子の形状、リガンド結合部位およびリガンド結合領域との関係を示す模式図である。
【図５】リガンド結合領域を直方体として指定する場合における、生体高分子とリガンド結合領域との関係を示す図である。
【図６】実施例１により得られた、ジヒドロ葉酸還元酵素に結合するリガンド分子の予測形状を示す図である。
【図７】実施例１により得られたリガンド分子の形状と、既知のリガンド分子（メトトレキセート）とを重ね合わせた図である。
【図８】実施例１により得られた、リガンド分子の結合に特に重要な立体空間と、既知のリガンド分子（メトトレキセート）とを重ね合わせた図である。
【図９】実施例２により得られた、レチノイン酸受容体ガンマに結合するリガンド分子の予測形状を示す図である。
【図１０】実施例２により得られたリガンド分子の予測形状と、既知のリガンド分子（ＢＭＳ９６１）とを重ね合わせた図である。
【図１１】実施例３により得られた、バクテリオロドプシンに結合するリガンド分子の予測形状を示す図である。
【図１２】実施例３により得られたリガンド分子の予測形状と、既知のリガンド分子（レチナール）とを重ね合わせた図である。
【符号の説明】
【００１９】
１０，２０，３０，４０，５０，６０，７０，８０，９０  工程
４１，４２，７１，７２  サブステップ
１００  入力部
２１０  分子データ保持部
２２０  パラメータ保持部
２３０  仮想原子データ保持部
３１０  ＥｖｄＷ（ファンデルワールスポテンシャル）演算部
３２０  比較部
３３０  表示図形作成部
４００  表示部
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。【００２１】
「生体高分子」とは、蛋白質（例えば、細胞間のシグナル伝達に関与する受容体、酵素、サイトカインなど）、核酸、およびそれらの複合体などを意味し、好適には蛋白質である。【００２２】
「リガンド」または「リガンド分子」とは、生体高分子に結合する、低分子量の化合物（例えば、内因性の生理活性物質、薬物、薬物の候補化合物など）を意味する。【００２３】
「リガンド分子の形状」とは、リガンド分子と、当該分子が標的とする生体高分子とが、強い結合を作った場合に、リガンド分子が占める立体的空間を意味する。すなわち、リガンド分子が、生体高分子と強く結合する場合に、そのリガンド分子が占有する立体的空間のことである。【００２４】
「リガンド結合部位」とは、生体高分子とリガンドとが結合する空間である。ただしその空間全てがリガンド分子で埋められているわけではない（図４を参照）。【００２５】
「リガンド結合領域」とは、リガンド結合部位を包含する任意の形状の立体的空間を意味する。【００２６】
図２は、本発明の生体高分子に結合するリガンド分子の形状作成方法に用いられるコンピュータ装置の構成の一例を示す図である。該コンピュータ装置は、入力部１００、分子データ保持部２１０、パラメータ保持部２２０、仮想原子データ保持部２３０、ファンデルワールスポテンシャル演算部３１０（以下、ＥｖｄＷ演算部と称する）、比較部３２０、表示図形作成部３３０、および表示部４００を含む。【００２７】
入力部１００は、キーボード、タッチパネル、紙テープ読取装置、紙カード読取装置、ディスク（ＣＤ、ＤＶＤ）読取装置、磁気テープ読取装置、フロッピィディスク読取装置などにより構成され、分子データ保持部２１０、パラメータ保持部２２０、比較部３２０、表示図形作成部３３０などにデータを入力するために用いられる。【００２８】
分子データ保持部２１０には、後述する生体高分子を構成する原子の種類およびその座標が記憶される。分子データ保持部２１０は、コンピュータの主記憶装置あるいは外部記憶装置（ハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ、磁気テープ、フロッピィディスクなど読み書き可能な記録媒体）で構成されてもよい。【００２９】
パラメータ保持部２２０には、後述する生体高分子の原子を表現するパラメータおよび仮想原子を表現するパラメータが記憶される。パラメータ保持部２２０は、コンピュータの主記憶装置あるいは外部記憶装置（ハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ、磁気テープ、フロッピィディスクなど読み書き可能な記録媒体）で構成されてもよい。【００３０】
仮想原子データ保持部２３０には、後述するリガンド結合領域に発生される三次元格子点の三次元座標、各三次元格子点におけるファンデルワールスポテンシャル、および各三次元格子点が比較部で除去されたことを示すフラグを記憶する。仮想原子データ保持部２３０は、コンピュータの主記憶装置あるいは外部記憶装置（ハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ、磁気テープ、フロッピィディスクなど読み書き可能な記録媒体）で構成されてもよい。【００３１】
ＥｖｄＷ演算部３１０は、ＣＰＵ、記憶媒体に記憶したコンピュータプログラム、および作業用記憶領域から構成される。ここでコンピュータプログラムを記憶したコンピュータ読み取り可能な「記憶媒体」は、ハードディスクに加えて、ＣＤ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ、磁気テープ、フロッピィディスクなどであってもよい。作業用記憶領域は、主としてコンピュータの主記憶装置から構成されるが、補助的にハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ、磁気テープ、フロッピィディスクなど読み書き可能な記録媒体を併用してもよい。ＥｖｄＷ演算部３１０は、分子データ保持部２１０に記憶された生体高分子を構成する各原子の種類およびその座標、パラメータ保持部２２０に記憶された生体高分子の各原子を表現するパラメータおよび仮想原子を表現するパラメータ、および仮想原子データ保持部２３０に記憶された三次元格子点の三次元座標を読み出してこれの情報を式（Ｉ）に適用して、該三次元格子点のファンデルワールスポテンシャルを計算する。そして、計算結果を当該三次元格子点の座標と対応づけて仮想原子データ保持部２３０に記録する。【００３２】
比較部３２０は、ＣＰＵ、記憶媒体に記憶したコンピュータプログラム、および作業用記憶領域から構成される。作業用記憶領域は、主としてコンピュータの主記憶装置から構成されるが、補助的にハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ、磁気テープ、フロッピィディスクなど読み書き可能な記録媒体を併用してもよい。比較部３２０は、仮想原子データ保持部２３０に記憶された三次元格子点のファンデルワールスポテンシャルを閾値と比較し、それぞれの三次元格子点が除去されるべきか否かを表すフラグを仮想原子データ保持部２３０に記録する。あるいはまた、除去される三次元格子点のデータを仮想原子データ保持部２３０から削除するように構成されてもよい。閾値は、入力部１００から読み出されてもよい。【００３３】
表示図形作成部３３０は、ＣＰＵ、記憶媒体に記憶したコンピュータプログラム、および作業用記憶領域から構成される。作業用記憶領域は、主としてコンピュータの主記憶装置から構成されるが、補助的にハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ、磁気テープ、フロッピィディスクなど読み書き可能な記録媒体を併用してもよい。表示図形作成部３３０は、仮想原子データ保持部２３０に記憶された三次元格子点の三次元座標を用いてリガンド分子の予測形状を作成し、表示部４００に表示する。また、分子データ保持部２１０に保持された生体高分子の原子の三次元座標を用いて、リガンド分子の予測形状とともに、生体高分子の三次元構造を表示するように構成してもよい。また、リガンド分子の予測形状を作成する際に用いるＲ１を、入力部１００から読み出すように構成してもよい。【００３４】
ここで、ＥｖｄＷ演算部３１０、比較部３２０および表示図形作成部３３０を構成するＣＰＵは、同一のものであってもよいし、別個のものであってもよい。【００３５】
表示部４００は、ディスプレイ、プリンタ、プロッタなど、当該技術において知られている任意の可視化手段から構成されてもよい。【００３６】
なお、図２に示す装置を分散コンピューティング環境において実現してもよい。この場合には、入力部１００を通信インターフェースとして構成し、各種データをネットワークを介して取得してもよい。【００３７】
次に、上記のように構成された装置が実行するリガンド分子の形状作成方法（本発明の第１の実施態様）を図１のフローチャートおよび図２を参照して説明する。【００３８】
（第１工程）
図１の第１工程１０において、記憶装置から生体高分子の原子を表現するパラメータが読み出される。本発明における「記憶装置」は、ハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、フラッシュメモリ、磁気テープ、フロッピィディスクなどコンピュータ読み取り可能な記録媒体の読取装置に加えて、キーボードなどの入力部１００が具えるバッファメモリなどをも含む。生体高分子の原子を表現するパラメータは、一般的に力場という名称で知られる生体高分子の原子のディスクリプターの集合を選択することによって決定してもよいし、独自に決定してもよい。本発明では、以下、生体高分子の原子を表現するパラメータとしてＣＨＡＲＭｍ力場またはＡｍｂｅｒ力場を選択して記述するが、本発明は、これらの力場の代わりに、当該分野の当業者に周知の他の力場を用いても同様に行うことができる。本工程において読み出された生体高分子の原子パラメータは、図２のパラメータ保持部２２０に記憶される。【００３９】
（第２工程）
図１の第２工程２０において、記憶装置から力場に応じた仮想原子のパラメータが読み出される。ＣＨＡＲＭｍ力場およびＡｍｂｅｒ力場におけるファンデルワールスポテンシャル（ＥｖｄＷ）は、以下の式（Ｉ）：【００４０】
【数１】
0004829108.tif 000002
【００４１】
（式中、ｖは仮想原子を表し、ｉは生体高分子のｉ番目の原子を表す。ｒは、仮想原子の中心と生体高分子の原子の中心との距離を表す。ＶＲは各原子のファンデルワールス半径（オングストローム）を表す。Ｖεは、各原子のファンデルワールスポテンシャル井戸の深さ（Ｋｃａｌ／ｍｏｌ）を表す。）
を用いて計算される。【００４２】
このポテンシャルエネルギーを計算するために、仮想原子のパラメータＶεおよびＶＲを定義する。鋭意研究を重ねた結果、本発明者らは、選択した力場のメチル基のパラメータを参考にして、仮想原子のパラメータを定義することができることを見出した。具体的には、仮想原子のＶεｖをメチル基のＶεと同じ値とし、仮想原子のＶＲｖをメチル基のＶＲの８５％〜１００％、好適には９０〜９５％とすることが望ましいことを見出した。さらに、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、生体高分子に拠らずこれらの値を変更する必要が無いことを見出した。すなわち、本発明では、生体内における生体高分子を取り巻く不確定な条件を考慮する必要が無く、生体高分子を表現するパラメータ（力場）を変更しない限り、仮想原子のパラメータを変更する必要が無く、第２工程は、基本的に一度行えばよい。なお、２種以上の仮想原子を用いる場合、それぞれのＶＲｖは、メチル基のＶＲの８５％〜１００％の範囲から適宜異なる値を選択することができる。仮想原子のパラメータＶεｖおよびＶＲｖは、入力部から入力してもよいし、あるいは第１工程１０においてパラメータ保持部２２０に記憶されたパラメータから自動生成させてもよい。本工程において定義された仮想原子のパラメータＶεｖおよびＶＲｖも、パラメータ保持部２２０に記憶される。【００４３】
なお、第１および第２工程を予め行って、生体高分子の原子ならびに仮想原子を表現するパラメータを、読取専用媒体（ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなど）に記録し、これをパラメータ保持部２２０として用いてもよい。【００４４】
（第３工程）
第３工程３０において、記憶装置から生体高分子を構成する原子の種類およびその座標が読み出される。生体高分子を構成する原子の情報は、当該分野の当業者に周知である種々の方法に従って入力することができる。例えば、Ｘ線結晶解析やＮＭＲ解析により得られた立体構造から算出する方法；蛋白質結晶データベース等を利用して入手する方法；またはこれらの情報をもとに構築された生体高分子モデル（ホモロジーモデリングモデル）を作成する方法等を利用することができる。これらの方法に従って得られた情報は、水素原子の座標が不明な場合がある。この場合、水素原子の座標を既知のソフトウェア、例えば、Ｉｎｓｉｇｈｔ  II（登録商標）、Ｒｅｄｕｃｅ等（たとえば、非特許文献５参照）を用いて情報を付加する。また、生体高分子の情報として、生体高分子に結合し、重要な役割を果たす補因子（例：補酵素、水分子、金属イオン等）の情報をさらに入力して、以後の工程を行ってもよい。【００４５】
本工程における読み出しは、入力部で行われ、キーボードなどを用いて手動で行ってもよいし、リムーバブル記録媒体（フロッピィディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、磁気テープなど）に予め記録された情報を読みとることで行ってもよいし、あるいはインターネットなどの通信回線を経由して情報をダウンロードすることにより行ってもよい。読み出された生体高分子を構成する原子の種類および座標のデータは、分子データ保持部２１０に記憶される。【００４６】
（第４工程）
第４工程４０は、以下の２つのサブステップ４１および４２を含む。【００４７】
（４−１）
第１のサブステップ４１において、リガンド結合領域を指定する。このリガンド結合領域は、生体高分子の任意の部分を指定できる。例えば、リガンド結合部位を包含する任意の形状（球、直方体、あるいは任意の多面体）として指定することができる（図４参照）。本発明では、以下、リガンド結合領域を直方体として指定したとして記述するが、本発明においては、生体高分子の原子座標情報に関連してリガンド結合領域を指定できる限り、リガンド結合領域の指定方法に制限はない。たとえば、第３工程で入力された生体高分子全体を包含する領域をコンピュータによって自動的に指定してもよいし、生体高分子の情報（原子種、原子間結合および座標など）を表示装置に表示させ、対話式にリガンド結合領域を指定してもよい。指定されたリガンド結合領域は、分子データ保持部２１０に記憶される。【００４８】
（４−２）
次に、第２のサブステップ４２においては、第３工程３０で入力した生体高分子の原子の座標情報を利用して、サブステップ４１で指定したリガンド結合領域内に複数の三次元格子点を発生させる。三次元格子点とは、一定間隔ごとに発生させる三次元座標からなる点をいうものとする。三次元格子点を指定するための三次元座標は、直交座標系（ｘｙｚ）、極座標系（ｒθφ）、円筒座標系（ｒθｚ）など任意の座標系に基づくものであってもよいが、直交座標系に基づく座標を用いることが便利である。発生する三次元格子点間の間隔（特定の格子点から最も近接して隣接する格子点までの距離）は、少なくとも第２工程で読み出された仮想原子のＶＲｖ以下であり、ＶＲｖが第２工程に記述した好ましい範囲内（使用する力場のメチル基のＶＲの８５％〜１００％以内）である場合、三次元格子点の間隔は好ましくは０．５〜１．０オングストロームである。発生させた複数の三次元格子点の三次元座標は、仮想原子データ保持部２３０に記憶させる。【００４９】
（第５工程）
第５工程５０において、第４工程（サブステップ４２）で発生させた複数の三次元格子点の１つに仮想原子を置いて、第１工程１０で読み出された生体高分子の原子を表現するパラメータおよび第２工程２０で読み出された仮想原子のパラメータを用いて、該仮想原子のファンデルワールスポテンシャルを計算する。そして、計算した値を各三次元格子点のファンデルワールスポテンシャルとして記憶する。この計算を、第４工程（サブステップ４２）で発生させた三次元格子点の全てについて反復する。なお、本工程においては、各三次元格子点を仮想原子の中心に一致させる。具体的には、ＥｖｄＷ演算部３１０は、分子データ保持部２１０に記憶された生体高分子を構成する各原子の種類およびその座標、パラメータ保持部２２０に記憶された生体高分子の各原子を表現するパラメータ（ＶＲｉ、Ｖεｉ）および仮想原子を表現するパラメータ（ＶＲｖ、Ｖεｖ）、および仮想原子データ保持部２３０に記憶された三次元格子点の三次元座標を読み出し、これの情報を式（Ｉ）に適用して該三次元格子点のファンデルワールスポテンシャルＥｖｄＷを計算する。そして、計算されたＥｖｄＷを当該三次元格子点の座標と対応づけて仮想原子データ保持部２３０に記録する。【００５０】
（第６工程）
第６工程６０において、第４工程（サブステップ４２）で発生させた複数の三次元格子点のうち、下記に示した第１の閾値Ｅｔｈ１以上のファンデルワールスポテンシャルを有する三次元格子点を除去する。この工程を行うことにより、安定でない仮想原子の位置、すなわち生体高分子との結合のためには望ましくない仮想原子の位置を除去することができる。本発明者らは、このような安定でない仮想原子を除去するためには、Ｅｔｈ１を、Ｖεｖの絶対値の−７〜−１１倍、さらに好適にはＶεｖの絶対値の−９〜−１０倍に設定することが好ましいことを見出した。この設定は、第１工程１０において生体高分子の原子をＣＨＡＲＭｍ力場またはＡｍｂｅｒ力場で表現し、仮想原子のパラメータが第２工程２０で記述した範囲内である場合に有効である。本工程において、パラメータ保持部２２０に記憶されたＶεｖを読み出して、Ｅｔｈ１を自動的に生成するように構成されてもよい。【００５１】
本工程においては、比較部３２０において、設定したＥｔｈ１と各三次元格子点について計算されたＥｖｄＷとを比較し、Ｅｔｈ１＜ＥｖｄＷとなる三次元格子点を検索する。比較部３２０は、仮想原子データ保持部２３０からの入力を受けて、ＥｖｄＷとＥｔｈ１との比較を行う。このとき、ＶＲｖの異なる複数の仮想原子を用いている場合、仮想原子データ保持部２３０からの入力は複数ありうるが、最も小さな値、すなわち最安定な値をその三次元格子点上のファンデルワールスポテンシャルとすることが望ましい。前記条件を満たした三次元格子点の除去については、仮想原子データ保持部２３０に記憶されているデータに、前記条件を満たしたかどうかを表示するフラグを立てて（記録して）、除去されたデータを示すことが好都合である。あるいはまた、前記条件を満たしたデータを仮想原子データ保持部２３０から削除してもよい。【００５２】
（第７工程）
第７工程７０は、以下の２つのサブステップ７１および７２を含む。【００５３】
（７−１）
第１のサブステップ７１では表示図形作成部３３０において、第６工程において除去されずに残っている三次元格子点のそれぞれを中心として半径Ｒｌの球形を発生させる。水素原子を含めたリガンド分子の形状を求める場合には、ＶＲｖが第２工程で記述した範囲内である場合、Ｒ１をＶＲｖの１００〜９０％（好適には１００％）に設定することが好ましい。水素原子を含めないリガンド分子の形状を求める場合には、ＶＲｖが第２工程で記述した範囲内である場合、Ｒ１をＶＲｖから１．０オングストローム〜０．９オングストローム（好適には０．９５オングストローム）を減算した値に設定することが好ましい。パラメータ保持部２２０からＶＲｖを読み出して、Ｒ１を自動的に生成するように構成されてもよい。表示図形作成部３３０は、仮想原子データ保持部２３０からの入力を受けて、前述のように半径Ｒ１の球形の集合体を発生させる。【００５４】
（７−２）
次に、第２のサブステップ７２において、表示図形作成部３３０は、サブステップ７１で発生した球形の集合体の重複部分を一意にする。すなわち、陰線処理を施して、球形の集合体の立体的な輪郭を得る。この結果、得られる立体的空間が、生体高分子に結合するリガンド分子の形状の予測結果である。【００５５】
そして、得られた予測結果を、表示部４００に表示することができる。リガンド分子の形状の予測結果と併せて、分子データ保持部２１０に保持される生体高分子の情報を用いて生体高分子の三次元構造を表示するように表示部４００を構成してもよい。あるいはまた、入力部１００、表示図形作成部３３０および表示部４００を連携させて、オペレータが指定した視点からみた予測結果および／または生体高分子の形状を表示するようにしてもよい。【００５６】
以上の説明においては、第６工程における比較に用いられる第１の閾値Ｅｔｈ１が予め設定されている場合について説明した。しかしながら、Ｅｔｈ１として用いる値を、入力部１００から入力することが可能であることはいうまでもない。あるいはまた、複数のＥｔｈ１を設定してそれぞれについて第６および第７工程を実施してその結果を表示させ、その表示および化学的考察に基づいて、当該生体高分子に関して適切なＥｔｈ１をオペレータが選択できるようにしてもよい。オペレータは、表示された複数のＥｔｈ１の中から適切なものを選択してもよいし、入力部１００から適当な値を入力してもよい。そして、オペレータが選択ないし入力したＥｔｈ１を用いて、再び第６および第７工程を実施してリガンド分子の予測形状を得るようにすることができる。【００５７】
さらに、上記の方法により得られたリガンド分子の形状の予測結果を用いて、その形状に適合する候補化合物のスクリーニングを実施することができる。具体的には、予測したリガンド分子の形状に任意の化合物の立体構造を重ね合わせ、その適合度を種々の指標（たとえば、共有体積など）を用いて評価することにより、その化合物が候補化合物として適切であるか否かをスクリーニングすることができる。このような立体構造の重ね合わせおよび適合度の評価は、形状を検索条件とした３次元検索可能な既知のソフトを用いて実施することができる。例えばＣａｔａｌｙｓｔ（登録商標）を使用する場合は、予測結果であるリガンド分子の形状を検索条件として、Ｃａｔａｌｙｓｔ（登録商標）の三次元検索機能により、候補化合物をスクリーニングすることができる。このとき、必要に応じて、本発明の方法に従って得られるリガンド分子の形状に、化学的考察に基づいた一般的な化学特性（例えば、水素結合領域、疎水性領域など）を付加して適合度を評価することも可能である。このようなスクリーニングを、ライブラリ化合物群あるいは新規に設計した化合物群に適用することにより、生体高分子に結合する候補化合物を効率よくスクリーニングすることが可能となる。【００５８】
図３は、本発明の第２の実施態様である、生体高分子に結合するリガンド分子の形状を予測することに加えて、生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定する方法を示したフローチャートである。第２の実施態様の方法も、図２に示される装置を用いて実施することができる。以下、本発明の第２の実施態様を詳しく説明する。【００５９】
第２の実施態様の方法においては、最初に、前述の第１の実施態様の第１〜第７工程を実施する。次に、リガンド分子と生体高分子とが結合する際に、リガンド分子の形状のうち、強い結合を作るためにどの領域が特に重要であるかを決定するために、以下の工程をさらに実施する。【００６０】
（第８工程）
第８工程８０においては、第６工程６０で除去されずに残っている三次元格子点から、下記に示した第２の閾値Ｅｔｈ２以上のファンデルワールスポテンシャルを有する三次元格子点をさらに除去する。この工程により、生体高分子との結合のために特に重要な立体空間を決定することができる。第１工程１０において生体高分子の原子をＣＨＡＲＭｍ力場またはＡｍｂｅｒ力場で表現し、仮想原子のパラメータが第２工程２０で記述した範囲内である場合、Ｅｔｈ２（＜０）を、Ｖεｖの絶対値の−１２倍以下、好適には−１４倍以下に設定すること（すなわち、Ｅｔｈ２の絶対値を、Ｖεｖの絶対値の１２倍以上、好適には１４倍以上に設定すること）が好ましいことを見出した。【００６１】
本工程は比較部３２０において実施され、設定したＥｔｈ２と各三次元格子点について計算されたＥｖｄＷとを比較し、Ｅｔｈ２＞ＥｖｄＷとなる三次元格子点を検索する。比較部３２０は、仮想原子データ保持部２３０からの入力を受けて、ＥｖｄＷとＥｔｈ１との比較を行う。このとき、ＶＲｖの異なる複数の仮想原子を用いている場合、仮想原子データ保持部２３０からの入力は複数ありうるが、最も小さな値、すなわち最安定な値を各三次元格子点上のファンデルワールスポテンシャルとすることが望ましい。前記条件を満たした三次元格子点の除去については、仮想原子データ保持部２３０に記憶されているデータに、前記条件を満たしたかどうかを表示するフラグを立てて（記録して）、除去したデータを示すことが好都合である。【００６２】
（第９工程）
次に、第９工程９０を実施する。本工程では、表示図形作成部３３０において、Ｅｔｈ２＞ＥｖｄＷとなる三次元格子点について第７工程で説明したサブステップ７１および７２と同様のサブステップを繰り返して、Ｅｔｈ２＞ＥｖｄＷとなる三次元格子点のそれぞれを中心とする半径Ｒ１の球体の集合体の立体的な輪郭を得る。本工程におけるＲ１の値は、第５工程において用いたＲ１の値と同一にすることが望ましい。この結果、得られる立体的空間が、生体高分子とリガンド分子との結合に特に重要な立体空間である。【００６３】
そして、得られた生体高分子との結合に特に重要な立体空間を、表示部４００によって表示することができる。この立体空間に加えて、リガンド分子の形状の予測結果および／または分子データ保持部２１０に保持されている生体高分子の三次元形状を表示するように表示部４００を構成してもよい。なお、リガンド分子の形状の予測結果と組み合わせて表示する場合には、生体高分子との結合に特に重要な立体空間の予測結果は、リガンド分子の形状の予測結果とは異なる属性（明度、彩度、色相の変更、異なるハッチングによる表示、点滅表示、ハイライト表示など）を有して表示することが好ましい。また、入力部１００、表示図形作成部３３０および表示部４００を連携して、オペレータが指定した視点からみたリガンド分子の形状の予測結果、そのリガンド分子の形状のうち、生体高分子との結合に特に重要な立体空間および／または生体高分子の形状を表示するようにしてもよい。【００６４】
以上の説明においては、第８工程８０における比較に用いられる第２の閾値Ｅｔｈ２が予め設定されている場合について説明した。しかしながら、Ｅｔｈ２として用いる値を、入力部から入力することが可能であることはいうまでもない。あるいはまた、複数のＥｔｈ２を設定してそれぞれについて第８および第９工程を実施してその結果を表示させ、その表示および化学的考察に基づいて、当該リガンド分子に関して適切なＥｔｈ２をオペレータが選択できるようにしてもよい。オペレータは、表示された複数のＥｔｈ２の中から適切なものを選択してもよいし、入力部１００から適当な値を入力してもよい。そして、オペレータが選択ないし入力したＥｔｈ２を用いて再び第８および第９工程を実施して、リガンド分子の形状のうち、生体高分子との結合に特に重要な立体空間の形状を得るようにすることができる。【００６５】
以上で説明した本発明の方法および装置は、リガンド分子の情報を利用することなく、生体高分子の情報のみに基づいて当該生体高分子に結合するリガンド分子の形状を予測し、そのリガンド分子の形状のうち、生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定することができる。したがって、リガンド分子が既知の生体高分子のみならず、リガンド分子が知られていない生体高分子に対しても適用が可能であり、オーファンレセプターなどのリガンド分子が未知の生体高分子に関してもリガンド分子の形状を予測し、そのリガンド分子の形状のうち、生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定することができる。【００６６】
また、本発明の方法および装置は、ファンデルワールス力のみを用いてリガンド分子の形状を作成するので、生体高分子の周囲の溶媒や生体高分子の種類等を考慮することなく、リガンド分子の形状を予測し、および／またはそのリガンド分子の形状のうち、生体高分子との結合に特に重要な立体空間を決定することが出来る。【００６７】
さらに、本発明の方法および装置により得られたリガンド分子の形状を利用して、ライブラリー化合物群や新規に設計した化合物群が当該リガンド分子の形状に適合するかどうかのＩｎ−Ｓｉｌｉｃｏスクリーニングを行うことにより、薬物活性物質または生理活性物質の分子設計研究を効率的に行うことができる。【００６８】
本発明の方法を実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例１】
【００６９】
（ジヒドロ葉酸還元酵素に結合するリガンド分子の形状）
本発明の方法を実施するための具体例を、ジヒドロ葉酸還元酵素を用いて説明する。ジヒドロ葉酸還元酵素は古くから研究されている酵素の一つであり、いくつかのＸ線結晶構造の解析がなされている。ジヒドロ葉酸還元酵素（以下、ＤＨＦＲ）の原子座標は、プロテインデータバンクのエントリーＩＤ「１ＲＸ３」の情報を利用した。また、これらの原子のディスクリプターとして、生体高分子用の力場として一般的なＣＨＡＲＭｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ２２（以下、ＣＨＡＲＭｍ）を用いた。【００７０】
ＣＨＡＲＭｍでは、メチル原子のファンデルワールス半径（ＶＲ）が、２．１６５オングストローム、ポテンシャル井戸の深さ（Ｖε）が、−０．１８１１Ｋｃａｌ／ｍｏｌと定義されている。そこで、ファンデルワールスポテンシャルを計算するための仮想原子のＶＲｖを１．９５オングストローム（メチル原子のＶＲの約９０％）、Ｖεｖを−０．１８１１Ｋｃａｌ／ｍｏｌ（メチル原子Ｖεの１００％）とした。【００７１】
上記ＤＨＦＲの三次元座標には、水素原子の座標情報がないため、ソフトウェアＲｅｄｕｃｅを用いて水素原子の座標を付加した。ＤＨＦＲのリガンド結合部位は文献既知の情報を基に、その周辺のアミノ酸残基を含めてリガンド結合領域を直方体（Ｘ座標＝２８．０〜３７．０、Ｙ座標＝３７．０〜４７．０、Ｚ座標＝０．０〜１４．０）で指定した（図５参照）。【００７２】
次に、この直方体のリガンド結合領域に１オングストローム間隔の三次元格子点を発生させ、仮想原子を用いて各格子点上のファンデルワールスポテンシャルを、ＣＨＡＲＭｍで用いられるファンデルワールス力を計算する前記式（Ｉ）に従って計算した。【００７３】
続いて、第１の閾値Ｅｔｈ１として−１．８Ｋｃａｌ／ｍｏｌ（Ｖεｖの絶対値の約−１０倍）を設定し、Ｅｔｈ１より大きいファンデルワールスポテンシャルをもつ三次元格子点を除去し、残った三次元格子点のそれぞれにおいて半径Ｒ１＝１．０オングストローム（ＶＲｖ−０．９５オングストローム）の球を発生させ、重複部分を一意にしてリガンド分子の形状を作成した。得られたリガンド分子の形状を図６に示した。【００７４】
また、本発明の方法に従って得られたリガンド分子の形状の妥当性を検討するため、既知のＤＨＦＲ・メトトレキセート共結晶（プロテインデータバンクのエントリーＩＤ「１ＲＸ３」）から求められたメトトレキセートの三次元座標を用い、このメトトレキセートを、座標を動かすことなく、本発明の方法により得られたリガンド分子の形状と重ね合わせたところ、図７に示すように、極めてよく一致することが確認された。【００７５】
さらに、第２の閾値Ｅｔｈ２として−２．５３Ｋｃａｌ／ｍｏｌ（Ｖεｖの絶対値の約−１４倍）を設定し、Ｅｔｈ２より大きいファンデルワールスポテンシャルをもつ三次元格子点を除去し、残った三次元格子点のそれぞれにおいて半径Ｒ１＝１．０オングストロームの球を発生させ、重複部分を一意にして、ＤＨＦＲとの結合に重要な立体的空間を決定した。図８は、得られた立体的空間とメトトレキセートとを、同様に、座標を動かすことなく重ね合わせた図である。このようにして決定した立体空間は、メトトレキセートのピリミジン環が占める領域と一致している。Ｘ線結晶解析の結果から、このピリミジン環部分は、ＤＨＦＲと多数の水素結合および疎水結合を形成して安定なＤＨＦＲ−メトトレキセート複合体を形成する上で大きな役割を果たしており、メトトレキセートの活性に欠くことのできない部分構造であることが知られている（非特許文献６参照）。このように、第２の閾値を使用し本発明の方法に従って得られる生体高分子との結合に特に重要な立体空間と、メトトレキセートの分子構造のうちＤＨＦＲとの結合に重要な部分構造であるピリミジン環部分とが、よく一致することが確認された。
【実施例２】
【００７６】
（レチノイン酸受容体ガンマに結合するリガンド分子の形状）
核内受容体に結合するリガンド分子の形状を作成する具体例として、レチノイン酸受容体ガンマを用いた実施例を説明する。レチノイン酸受容体ガンマ（以下、ＲＡＲ）は核内ホルモン受容体の一つであり、皮膚疾患や癌に関与していることが知られている。ＲＡＲの原子座標は、プロテインデータバンクのエントリーＩＤ「４ＬＢＤ」の情報を利用した。また、これらの原子のディスクリプターとして、生体高分子用の力場として一般的なＣＨＡＲＭｍ Ｖｅｒｓｉｏｎ２２（以下、ＣＨＡＲＭｍ）を用いた。【００７７】
本実施例においても、ファンデルワールスポテンシャルを計算するための仮想原子のＶＲｖを１．９５オングストローム（メチル原子のＶＲの約９０％）、Ｖεｖを−０．１８１１Ｋｃａｌ／ｍｏｌ（メチル原子Ｖεの１００％）とした。【００７８】
上記ＲＡＲの三次元座標には、水素原子の座標情報がないため、実施例１と同様にソフトウェアＲｅｄｕｃｅを用いて水素原子の座標を付加した。４ＬＢＤのリガンド結合部位は文献既知の情報を基に、その周辺のアミノ酸残基を含めてリガンド結合領域を直方体（Ｘ座標＝−３１．０〜４７．０、Ｙ座標＝１０．０〜２１．０、Ｚ座標＝７８．０〜９０．０）で指定した。【００７９】
次に、この直方体のリガンド結合領域に１オングストローム間隔の三次元格子点を発生させ、仮想原子を用いて各格子点上のファンデルワールスポテンシャルを、ＣＨＡＲＭｍで用いられるファンデルワールス力を計算する前記式（Ｉ）に従って計算した。【００８０】
続いて、第１の閾値Ｅｔｈ１を−１．８Ｋｃａｌ／ｍｏｌ（仮想原子のＶεの絶対値の約−１０倍）に設定し、Ｅｔｈ１より大きいファンデルワールスポテンシャルをもつ三次元格子点を除去し、残った三次元格子点のそれぞれにおいて半径１．０オングストローム（ＶＲｖ−０．９５オングストローム）の球を発生させ、重複部分を一意にしてリガンド分子の形状を作成した。得られたリガンド分子の形状を図９に示した。【００８１】
また、本発明の方法に従って得られたリガンド分子の形状の妥当性を検討するため、既知のＲＡＲ・ＲＡＲアゴニスト（ＢＭＳ９６１：化学名３−フルオロ−４−[２−ヒドロキシ−２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセチルアミノ]安息香酸）共結晶（プロテインデータバンクのエントリーＩＤ「４ＬＢＤ」）から求められたＲＡＲアゴニストの三次元座標を用い、このＲＡＲアゴニストを、座標を動かすことなく、本発明の方法により得られたリガンド分子の形状と重ね合わせたところ、図１０に示すように、極めてよく一致することが確認された。
【実施例３】
【００８２】
（バクテリオロドプシンに結合するリガンド分子の形状）
７回膜貫通型タンパク質に結合するリガンド分子の形状を作成する具体例として、バクテリオロドプシンを用いた実施例を説明する。バクテリオロドプシンの座標情報は、プロテインデータバンクのエントリーＩＤ「１ＢＲＲ」の情報を利用した。また、これらの原子のディスクリプターとして、生体高分子用の力場として一般的なＡｍｂｅｒ  ９１を用いた。【００８３】
Ａｍｂｅｒ  ９１では、メチル原子のファンデルワールス半径（ＶＲ）が、２．１６５オングストローム、ポテンシャル井戸の深さ（Ｖε）が、０．１８１Ｋｃａｌ／ｍｏｌと定義されている。そこで、ファンデルワールスポテンシャルを計算するための仮想原子のＶＲｖを１．９５オングストローム（メチル原子のＶＲの約９０％）、Ｖεｖを０．１８１Ｋｃａｌ／ｍｏｌ（メチル原子Ｖεの１００％）とした。【００８４】
上記バクテリオロドプシンの三次元座標には、水素原子の座標情報がないため、実施例１と同様にソフトウェアＲｅｄｕｃｅを用いて水素原子の座標を付加した。「１ＢＲＲ」のリガンド結合部位は文献既知の情報を基に、その周辺のアミノ酸残基を含めてリガンド結合領域を直方体（Ｘ座標＝９．０〜１７．０、Ｙ座標＝−１５．０〜０．０、Ｚ座標＝１９．０〜２９．０）で指定した。【００８５】
次に、この直方体のリガンド結合領域に１オングストローム間隔の三次元格子点を発生させ、仮想原子を用いて各格子点上のファンデルワールスポテンシャルを、Ａｍｂｅｒで用いられるファンデルワールス力を計算する前記式（Ｉ）に従って計算した。【００８６】
続いて、第１の閾値Ｅｔｈ１を−１．８Ｋｃａｌ／ｍｏｌ（Ｖεｖの絶対値の約−１０倍）に設定し、Ｅｔｈ１より大きいファンデルワールスポテンシャルをもつ三次元格子点を除去し、残った三次元格子点のそれぞれにおいて半径１．０オングストローム（ＶＲｖ−０．９５オングストローム）の球を発生させ、重複部分を一意にしてリガンド分子の形状を作成した。得られたリガンド分子の形状を図１１に示した。【００８７】
また、本発明の方法に従って得られたリガンド分子の形状の妥当性を検討するため、既知のバクテリオロドプシン・レチナール共結晶（プロテインデータバンクのエントリーＩＤ「１ＢＲＲ」）から求められたレチナールの三次元座標を用い、このレチナールを、座標を動かすことなく、本発明の方法により得られたリガンド分子の形状と重ね合わせたところ、図１２に示すように、極めてよく一致することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明の方法および装置を用いることにより生体高分子に結合するリガンド分子の形状を作成することができる。従って、本発明の方法および装置は、医薬、農薬などの生理活性を有する化合物の分子設計に極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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