(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004684221.tif 000029
［式中、Ｒは、
【化２】
0004684221.tif 000030
（式中、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
ｐは、０〜３の整数である）
で示される基から選択される基を示し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを示すか、またはＲ３とＲ４は一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ５は：
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個に基によって置換されたフェニル、
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されたナフチル、
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換された９〜１０員の縮合二環式複素環式基を示すか、または
Ｒ５は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換された５または６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ６は、水素または（ＣＨ２）ｑＲ８を示し；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミン、Ｃ１−４アルキルアミン、（Ｃ１−４アルキル）２アミン、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを示し；
ｍは、１を示し；
ｎは、１または２であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
ｒは、１または２であり；
但し、Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個に基によって置換されたフェニルである場合、Ｒは、
【化３】
0004684221.tif 000031
で示される基ｉ）ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはメチルである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がフッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたフェニル、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたナフチル、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたベンゾフラニルであるか、またはＲ５がフッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたフラニルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがフェニルであり、ここに、Ｒ７がハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキルであり、該クラスにおいて、ｐは０または１〜２の整数であるか、またはＲが
【化４】
0004684221.tif 000032
から選択される基（式中、ｐは０である）である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ｎおよびｍが１であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ５がフッ素、臭素または塩素、シアノ、またはメチルから選択された１または２個の基によって置換されたフェニル、フッ素、臭素または塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換された１−ナフチルであるか、またはＲ５がフッ素、臭素または塩素、シアノまたはメチルによって置換されたベンゾフラン−７−イルであり、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ１がピペリジン環の１または２位の水素、エテニル、フッ素またはメチルであり、Ｒがフェニルであり、ここに、Ｒ７がフッ素、メトキシ、シアノまたはメチルであり、ｐが０または１〜２の整数であるか、またはＲが
【化５】
0004684221.tif 000033
から選択される基（式中、ｐは０である）である請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー２）；
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）；
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項１０】
化合物が、式（Ｉ’）により表されるＮ−[１-(３-クロロ-１-ナフタレニル)エチル]-２-[４-(４-フルオロフェニル)-１-メチル-４-ピペリジニル]-Ｎ−メチルアセトアミドまたはその医薬上許容し得る塩である、請求項９記載の化合物。
【化６】
0004684221.tif 000034
（Ｉ’）
【請求項１１】
Ｎ−[１−(３−クロロ-１-ナフタレニル) エチル]-２-[４-(４-フルオロフェニル)-１-メチル-４-ピペリジニル]-Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩である、請求項１０記載の化合物の塩。
【請求項１２】
請求項１０に記載した、MS (ES/+): m/z=453 [M+H]+, NMR (CDCl3): δ(ppm) 7.81 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.27 (dd, 2H); 6.86 (t, 2H); 6.45 (q, 1H); 2.62 (bm, 2H); 2.55 (s, 2H); 2.6-2.3 (bm, 2H); 2.40-2.0 (bm, 4H); 2.23 (s, 3H); 1.91(s, 3H); 1.32 (d, 3H)として同定された白色固体のＮ−[１-(３-クロロ-１-ナフタレニル)エチル]-２-[４-(４-フルオロフェニル)-１-メチル-４-ピペリジニル]-Ｎ−メチルアセトアミドのエナンチオマー。
【請求項１３】
MS (ES/+): m/z=453 [M+H]+, NMR (d6 DMSO):δ (ppm) 10.2 (bs, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.75 (bt, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.46 (bm, 2H); 7.41 (bm, 1H); 7.06 (bm, 2H); 6.32 (m, 1H); 3.4 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 2.8-2.6 (bm, 2H); 2.6-2.0 (m, 4H); 2.71 (bs, 3H); 2.09 (bs, 3H); 1.35 (d, 3H)として同定された白色固体の請求項１１記載のＮ−[１−(３−クロロ-１-ナフタレニル) エチル]-２-[４-(４-フルオロフェニル)-１-メチル-４-ピペリジニル]-Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩のエナンチオマー。
【請求項１４】
式（Ａ）の化合物と、ホルムアルデヒド水溶液およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることを含む、請求項１０記載の化合物の製造方法。
【化７】
0004684221.tif 000035
（Ａ）
【請求項１５】
式（ＩＩ）
【化８】
0004684221.tif 000036
［式中、Ｒ６は窒素保護基または（ＣＨ２）ｑＲ８である］
で示されるカルボン酸の活性化誘導体をアミン（ＩＩＩ）：
【化９】
0004684221.tif 000037
［式中、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である］
と反応させ、その後、必要な場合、いずれかの窒素保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の化合物の製法；またはＲ２が水素である式（Ｉ）の化合物を塩基の存在下、（Ｃ１−４アルキル）Ｌ（ここに、Ｌはヨウ素、臭素から選択される適当な脱離基である）と反応させることを特徴とするＲ２がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、環状アミン誘導体、その製法、それを含む医薬組成物、およびその医学的使用に関する。
【０００２】
ＷＯ  ２００４４００５２５６は、ある特定の環状アミン誘導体をタキキニン受容体（特に、Ｎｋ１受容体）アンタゴニストとして、および選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩｓ）として開示している。かかる化合物は、ＣＮＳ障害および精神障害の治療、特に、抑鬱状態の治療または予防および／または不安の治療において有用である。
しかしながら、上記の公報には、本明細書において請求するいずれの化合物の開示も示唆もない。
【０００３】
かくして、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0004684221.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒは、
【化２】
0004684221.tif 000003
（式中、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
【０００５】
ｐは、０〜３の整数である）
から選択される基を示し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを示すか、またはＲ３とＲ４は一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ５は：
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されたフェニル、
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されたナフチル、
【０００６】
トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換された９〜１０員の縮合二環式複素環式基を示すか、または
Ｒ５は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換された５または６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ６は、水素または（ＣＨ２）ｑＲ８を示し；
Ｒ８は、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミン、Ｃ１−４アルキルアミン、（Ｃ１−４アルキル）２アミン、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを示し；
ｍは、０または１を示し；
ｎは、１または２であり；
ｑは、１〜４の整数であり；
ｒは、１または２であり；
【０００７】
但し、Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されたフェニルである場合、Ｒは、
【化３】
0004684221.tif 000004
で示される基ｉ）ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
本発明のさらなる具体例は、Ｒが
【化４】
0004684221.tif 000005
［式中、Ｒ７はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
ｐは０〜３の整数である］
から選択される基を示し；
【０００９】
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルを示し；
Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、Ｃ１−４アルキルを示すか、またはＲ３とＲ４が一緒になってＣ３−７シクロアルキルを示し；
Ｒ５が置換されたフェニル、置換されたナフチル、置換された９〜１０員の縮合二環式複素環式基または置換された５または６員のヘテロアリール基を示し、ここに、該基は、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ６が水素または（ＣＨ２）ｑＲ８を示し；
Ｒ８が水素、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミン、Ｃ１−４アルキルアミン、（Ｃ１−４アルキル）２アミン、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０を示し；
【００１０】
Ｒ９およびＲ１０が独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルを示し；
ｍが０または１〜４の整数を示し；
ｎが１または２であり；
ｑが１〜４の整数であり；
ｒが１または２であり；
【００１１】
但し、Ｒ５がトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは（ＳＯ）ｒＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の基によって置換されたフェニルである場合、Ｒは
【化５】
0004684221.tif 000006
で示される基ｉ）ではない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、医薬上許容される有機酸または無機酸と共に形成される酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、およびマレイン酸塩を包含する。
溶媒和物は、例えば、水和物であってもよい。
以下、本発明の化合物に対する言及は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩およびその医薬上許容される溶媒和物を包含する。
【００１３】
ｎが１であって、Ｒ１が水素ではない場合、またはｎが２である場合、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子（すなわち、式（Ｉ）において＊として示される炭素原子）を含有し、式（１ａ）および（１ｂ）
【化６】
0004684221.tif 000007
によって示されうることは、当業者に明らかであろう。
【００１４】
くさび型の結合は、該結合が用紙平面の上にあることを示す。破線の結合は、該結合が用紙平面の下にあることを示す。
【００１５】
Ｒ１が水素ではない場合、少なくとも２つの不斉炭素原子が式（Ｉ）の化合物に存在し（すなわち、式（Ｉ）において＊として示される炭素原子、およびＲ１基が結合している炭素原子）、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）および（１ｄ）
【化７】
0004684221.tif 000008
【化８】
0004684221.tif 000009
によって示すことができる。
【００１６】
ｍが１である本発明の化合物の場合、式１ａおよび１ｄにおいて示される化合物の不斉炭素原子の配置は、以下、ｓｙｎ異性体といい、式１ｂおよび１ｃにおいては、ａｎｔｉ異性体という。
ｍが０である本発明の化合物の場合、式１ｂおよび１ｃにおいて示される化合物の不斉炭素原子の配置は、以下、ｓｙｎ異性体といい、式１ａおよび１ｄにおいては、ａｎｔｉ異性体という。
【００１７】
Ｒ３およびＲ４が同一の基ではない場合、さらなる不斉炭素原子、すなわち、式（Ｉａ）において＊＊として示される炭素原子が可能である。
【化９】
0004684221.tif 000010
【００１８】
かくして、例えば、Ｒ１が水素以外の基であり、Ｒ３およびＲ４が同一の基ではない場合、少なくとも３個の不斉炭素原子が式（Ｉ）の化合物に存在し、式（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）、１（ｉ）、（１ｌ）、（１ｍ）および（１ｎ）
【化１０】
0004684221.tif 000011
によって示すことができる。
【００１９】
全てのエナンチオマーおよびジアステレオマーおよびその混合物を包含する全ての立体異性形態が本発明の範囲内に包含され、別記しないかぎり、式（Ｉ）の化合物に対する言及が全ての立体異性形態を包含すると理解されるべきである。
【００２０】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、１以上の結晶形態で存在していてもよく、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、多形として存在していてもよく、これらは本発明に包含される。
【００２１】
本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それらは、１以上の原子が、天然に通常見出される原子量または原子数と異なる原子量または原子数を有する原子によって置き換わっているという事実を除いて、式（Ｉ）以下に示される化合物と同一である。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００２２】
上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。同位体標識した本発明の化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１４Ｃを取り込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。調製および検出の容易性のために、トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ異性体が特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、特にＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）に有用であり、１２５Ｉは、特にＳＰＥＣＴ（シングルフォトン放出コンピューター断層撮影法）に有用であり、全て、脳画像化に有用である。さらに、より重い同位体、例えばジュウテリウム、すなわち、２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少に起因するある種の治療的利益を提供することができ、したがって、ある状況下では好ましい場合もある。同位体標識した本発明の式Ｉ以下の化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例において開示する手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、調製することができる。
【００２３】
基として、または基の一部として本明細書中で使用される場合、「Ｃ１−４アルキル」なる語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいい、かかる基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
【００２４】
「Ｃ２−４アルケニル」なる語は、２〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキレン基をいい、かかる基の例は、エテニル、１−プロペニル、アリル、ブテニルなどを包含する。
【００２５】
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００２６】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」なる語は、３〜７個の炭素原子からなる非芳香族単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００２７】
「Ｃ１−４アルコキシ基」なる語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシであってもよい。
【００２８】
Ｒ５が本発明の５または６員ヘテロアリール基である場合、これは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニルまたは１，３，５−トリアジニルなどを包含する。
【００２９】
「９〜１０員の縮合二環式複素環式基」なる語は、酸素、硫黄または窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５，６／６，５または６，６二環式環系をいい、これらは飽和、不飽和または芳香族であってもよい。「９〜１０員の縮合二環式複素環式基」なる語は、また、１つの５または６員複素環式基に縮合したフェニルをいう。かかる基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジイル、１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、イミダゾリルピリジル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３．４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シンノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、４，５．６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニルまたは４−フェニル−［１，２，３］チアゾリルなどを包含する。
【００３０】
ｎが１である式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１基は、式（Ｉｂ）において示されるように、ピペリジン環の２、３、５または６位にあってもよい。これらの化合物において、２または６位のＲ１が好ましい。
【化１１】
0004684221.tif 000012
【００３１】
ｎが２である式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１基は、式（Ｉｃ）において示されるように、環の２、３、４、６または７位にあってもよい。
【化１２】
0004684221.tif 000013
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の場合、ｎは好ましくは１である。
式（Ｉ）の化合物の場合、ｍは好ましくは１である。
【００３３】
Ｒは、好ましくは、フェニルであり、ここに、Ｒ７は好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり、該クラスにおいて、ｐは好ましくは、０または１〜２の整数であるか、またはＲは、好ましくは、
【化１３】
0004684221.tif 000014
［式中、ｐは０である］
から選択される基である。
【００３４】
Ｒ１は、好ましくは、水素、Ｃ２−４アルケニル（例えば、エテニル）、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。該クラスにおいて、Ｒ１がピペリジン環の１または２位にある化合物が特に好ましい。
Ｒ２は、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ３は、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ４は、好ましくは、水素またはメチルである。
【００３５】
Ｒ５が置換されたフェニルである場合、これは、好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される１または２個の基によって置換される。
【００３６】
Ｒ５が置換されたナフチルである場合、これは、好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される１または２個の基によって置換された１−ナフチル基である。
【００３７】
Ｒ５が置換された９〜１０員の縮合二環式複素環式基である場合、これは、好ましくは、ベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン−７−イルまたはベンゾフラン−４−イル）、ベンゾチオフェニル（例えば、ベンゾチオフェン−４−イルまたはベンゾチオフェン−７−イル）、インドリル（インドール−４−イルまたはインドール−７−イル）またはベンゾキサゾリルであり、ここに、該基は、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される１個の基によって置換される。
【００３８】
Ｒ５が置換された５または６員のヘテロアリール基である場合、これは、好ましくは、フラニル（例えば、フラン−２−イルまたはフラン−３−イル）、チオフェニルまたはピロリルであり、ここに、該基は、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）から選択される１個の基によって置換される。
【００３９】
Ｒ６は、好ましくは、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。
Ｒ５は、より好ましくは、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたフェニル、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたナフチル、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたベンゾフラニルであるか、またはＲ５は、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたフラニルである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、ｎおよびｍが１である化合物を包含する。
さらに好ましいクラスの化合物は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはメチルである化合物である。
さらに好ましいクラスの化合物は、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素またはメチルであり、Ｒ６が水素またはＣ１−４アルキルである化合物である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ１がピペリジン環の１または２位の水素、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルである化合物を包含する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群は、ｎおよびｍが１であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ５がフェニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）、ナフチル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）、ベンゾフラニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）であるか、またはＲ５がフラニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）であるか、またはＲ５がベンゾフラニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルによって置換される）であり、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ１がピペリジン環の１または２位の水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンである化合物を包含する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群は、ｎおよびｍが１であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ５がフェニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）、ナフチル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）、ベンゾフラニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）であるか、またはＲ５がフラニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）であるか、またはＲ５がベンゾフラニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルによって置換される）であり、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ１がピペリジン環の１または２位の水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンであり、Ｒがフェニル（ここに、Ｒ７はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、ｐは０または１〜２の整数である）であるか、またはＲが
【化１４】
0004684221.tif 000015
［式中、ｐは０である］
から選択される基である化合物を包含する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群は、ｎおよびｍが１であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ５がフェニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）、ナフチル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）、ベンゾフラニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換される）であるか、またはＲ５がベンゾフラニル（フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルによって置換される）であり、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ１がピペリジン環の１または２位の水素、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルキルまたはハロゲンであり、Ｒがフェニル（ここに、Ｒ７はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルであり、ｐは０または１〜２の整数である）でるか、またはＲが
【化１５】
0004684221.tif 000016
［式中、ｐは０である］
から選択される基である化合物を包含する。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物のもう１つ別のさらに好ましい群は、ｎおよびｍが１であり、Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素またはメチルであり、Ｒ５がフッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換されたフェニル、フッ素、臭素、塩素、シアノまたはメチルから選択される１または２個の基によって置換された１−ナフチルであるか、またはＲ５がフッ素、臭素または塩素、シアノまたはメチルによって置換されたベンゾフラン−７−イルであり、Ｒ６が水素またはメチルであり、Ｒ１がピペリジン環の１または２位の水素またはエテニル、フッ素またはメチルであり、Ｒがフェニル（ここに、Ｒ７はフッ素、メトキシ、シアノまたはメチルであり、ｐは０または１〜２の整数である）であるか、またはＲが
【化１６】
0004684221.tif 000017
［式中、ｐは０である］
から選択される基である化合物を包含する。
【００４６】
本発明の特定の好ましい化合物は：
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー２）；
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）；
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）；
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００４７】
当然のことながら、化学化合物は、種々の方法において、種々の命名規則にしたがって命名することができる。
本発明の化合物は、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方におけるサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニン受容体のアンタゴニストであり、かくして、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンによって媒介される状態の治療において有用である。
【００４８】
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を有するペプチドのファミリーである。それらは、下級および高級の両方の生物形態の生理学に活発に関与する。哺乳類の生物形態において、タキキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、それらは神経伝達物質および神経調節物質として作用する。哺乳類のタキキニンは、多くのヒト疾患の異常生理学に寄与しうる。
タキキニン受容体の３つの型、すなわち、ＮＫ１（ＳＰ−選択性）、ＮＫ２（ＮＫＡ−選択性）およびＮＫ３（ＮＫＢ−選択性）が同定されており、それらは、中枢神経（ＣＮＳ）および末梢神経系において幅広く分布している。
特に、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体のアンタゴニストである。
【００４９】
本発明の化合物は、また、選択的セロトニン再取込阻害剤（以下、ＳＳＲＩｓという）としての活性を有し、かくして、セロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療に有用である。
かくして、本発明の化合物は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンアンタゴニストとして、およびＳＳＲＩｓとしての二重の活性を合わせ持つ。特に、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体アンタゴニストとして、およびＳＳＲＩｓとしての二重の活性を合わせ持つ。
【００５０】
ＮＫ１−受容体結合アフィニティーは、イン・ビトロで、結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において、Beattie D.T.ら（Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995）によって記載された方法を修飾して用いることによって調製されたチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜において安定に発現された組み換え型ヒトＮＫ１受容体から、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置き換えることのできる化合物の能力を測定することによって決定された。簡単に言うと、ポリスチレン・リードシーカーＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham Biosciences）をアッセイバッファー（７５ｍＭトリスｐＨ７．８、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  Ｃｈａｐｓ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中、ビーズ／膜比５０：１（ｗ／ｗ）で細胞膜と混合した。該混合物を氷上に３０分間置いて、膜／ビーズ複合体を形成させた後、ＢＳＡを最終濃度１％まで加えた。さらに氷上で３０分インキュベーション後、該ビーズ／膜複合体を２回洗浄し、アッセイバッファー中に懸濁した。次いで、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ， PerkinElmer）を最終濃度０．４ｎＭで、ビーズ／膜複合体に加えた。次いで、得られた混合物の３０μｌを、ＤＭＳＯ中において予め分注した１μｌの化合物を含有するＮａｌｇｅｎ  ＮＵＮＣ３８４−ウェルプレートの各ウェルに分注した。次いで、該プレートを密閉し、１１００ｒｐｍで短時間（pulse）遠心分離した。振盪しながら室温で３時間インキュベーション後、該プレートを１１００ｒｐｍで２分間遠心分離し、Ｖｉｅｗｌｕｘイメージャー（PerkinElmer）中で５分間、６１８−ｎｍフィルターを用いて測定した。ＮＫ１−受容体に結合する［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰの阻害は、発光シグナルの減少によって測定された。各化合物のＩＣ５０値は、１１−ポイントの３ｘ−希釈阻害曲線によって決定された。ｐＫｉ値は、分離した実験において決定された［１２５Ｉ］Ｔｙｒ８−サブスタンスＰのＫＤを用いて計算された。
【００５１】
本発明の好ましい化合物の場合、ＮＫ１−受容体結合アフィニティーは、また、上記のように調製されたＣＨＯ細胞膜において発現された組み換え型ヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置き換えることのできる該化合物の能力を測定することによって、慣用的なろ過技術を用いてイン・ビトロで決定された。簡単に言うと、リガンド結合を、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０２％ＢＳＡ、０．５ｎＭ［３Ｈ］−サブスタンスＰ（３０−５６Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Amersham）、最終膜蛋白質濃度３０−５０μｇ／ｍｌおよび試験化合物を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４の０．２ｍｌ中において行った。インキュベーションは室温で４０分間行い、ろ過によって停止させた。非特異的結合は、過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）を用いて決定され、全結合の約６−１０％を示す。
【００５２】
本発明の好ましい化合物は、さらに、ＦＬＩＰＲ技術を用いて、ヒト−ＮＫ１−ＣＨＯ細胞においてＳＰによって誘導される細胞内カルシウム増加に対する阻害効果の決定のための機能的アッセイにおいて特徴付けられた。簡単に言うと、細胞質カルシウム誘導物質Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（２μＭ）と共に３０分間インキュベーション後、細胞を洗浄し、３種以上の異なる濃度のアンタゴニストの不在下または存在下で、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含有するハンクス平衡塩中、３７℃で６０分間インキュベートし、次いで、ＳＰ（２ｐＭ−３００ｎＭ）の非累積濃度−応答曲線を作成した。アンタゴニストの強度（ｐＫＢ値）をＳｃｈｉｌｄ’ｓ分析から計算した。
【００５３】
ＮＫ１受容体および／またはセロトニントランスポーターにおける本発明の化合物の作用は、慣用的な動物モデルを用いることによって決定してもよい。
かくして、ＮＫ１受容体および／またはセロトニントランスポーターへの結合能は、Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 および Rupniakら、Neuropharmacology, 2000によって記載されるように、仔モルモット隔離コール（isolation calls）モデルを用いて決定された。
本発明の化合物の投与によって得られた抗−不安活性は、Cheetaら（Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175）によって記載された方法にしたがって、アレチネズミ社会相互作用モデルにおいて明らかにすることができる。
【００５４】
ＳＥＲＴ結合アフィニティーは、イン・ビトロで、ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞膜から［３Ｈ］−シタロプラム（citalopram）を置き換えることのできる化合物の能力によって決定された。結合反応のために、最終濃度０．２５ｎＭの［３Ｈ］シタロプラム（８４Ｃｉ／ｍｍｏｌ， Amersham）を３−５μｇ／ｍｌの細胞膜および種々の濃度（７種の濃度点を２連において）の試験化合物と一緒に、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０μＭパルギリン（pargyline）および０．１％アスコルビン酸を含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．７中においてインキュベートした。該反応は２２℃で１２０分間行い、セルハーベスター（Tomtec）を用いてＧＦ／Ｂユニフィルター（０．５％ＰＥＩ中に予め浸した）によって停止した。シンチレーション液を各フィルター処理スポットに加え、シンチレーションカウンター（TopCount (Packard)）を用いて放射能を決定した。非特異的結合は、パロキセチン（１０μＭ）を用いて決定し、全結合の約２−５％を示す。競合実験は、各ポイントにつき２連の測定を用いて行った。Ｍｓａｔ６０１ソフトウェアパッケージを用いて、競合結合データを処理した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用い、分離した実験において決定された［３Ｈ］シタロプラム（citalopram）のＫＤを用いることによってＫｉ値に変換した。
【００５５】
本発明の好ましい化合物の場合、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）における化合物の阻害活性は、イン・ビトロで、ｈＳＥＲＴで安定にトランスフェクトされたブタＬＬＣＰＫ細胞（ＡＴＣＣ．）（ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ）を用いて決定された。該細胞を９６−ウェルプレート上に置いた（１００００細胞／ウェル）。２４時間後、細胞を取込バッファー（ハンクス平衡塩溶液＋２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）中で洗浄し、３０℃で１０分間、試験化合物を含有するバッファー５０μｌと一緒にプレインキュベートした。５０μｌの５０ｎＭ［３Ｈ］セロトニン（５−ＨＴ）溶液（最終濃度：２５ｎＭ［３Ｈ］５−ＨＴ）を加え、プレートを３０℃で７分間インキュベートし、その間、細胞は、放射能標識された５−ＨＴを取り込む。溶液を吸引し、細胞を冷バッファーで迅速に洗浄することにより、取込を停止させた。次いで、細胞中に取り込まれた放射性５−ＨＴの量を、細胞上に直接、シンチレーションカクテルを加え、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔにおいてプレートを読み取ることによって測定した。データをデジタル処理して、取込阻害剤のｐＩＣ５０値を得た。
【００５６】
本発明の化合物は、ＣＮＳ障害および精神障害の治療、特に、抑鬱状態の治療または予防および／または限定するものではないが、American Psychiatric Associationによって編集されたDiagnostic Statistical of Mental Disorder（ＤＳＭ）第ＩＶ版およびInternational Classification Diseases第１０改訂（ＩＣＤ１０）に定義されるような不安の治療において有用である。
【００５７】
かくして、例えば、抑鬱状態鬱病は、抑鬱気分エピソード、抑鬱障害、双極性障害、他の気分、精神、適応障害、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）を包含する。かくして、例えば、抑鬱気分エピソードは、大鬱病エピソードおよび混合性エピソードを包含する。抑鬱障害は、大鬱病性障害（ＭＤＤ）単発または再発性エピソード（精神病性特徴、緊張病性特徴、憂鬱性特徴、非典型的特徴、不安抑鬱、または分娩後発症を伴う、または伴わない）、気分変調障害（初期または後期発症を伴い、かつ、非典型的特徴を伴うか、または伴わない）および不特定の抑鬱障害を包含する。双極性障害は、双極性ＩおよびＩＩ障害、気分循環性障害および不特定の双極性障害を包含する。他の気分、精神、および適応障害は、神経症性鬱病；限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産、堕胎、抑鬱気分を伴ったアルツハイマー型痴呆（初期または後期発症を伴う）、抑鬱気分を伴った血管性痴呆を包含する一般的病状に起因する気分障害；限定するものではないが、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解剤および他の物質によって誘発される鬱を包含する物質誘発性気分障害；抑鬱型の統合失調性感情障害；抑鬱気分を伴った適応障害；混合性不安および抑鬱気分を伴った適応障害を包含する。
【００５８】
「不安」なる語は、パニック発作、広場恐怖症、不安障害、適応障害、分離不安障害および月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）を包含する。かくして、例えば、不安障害は、広場恐怖症を伴った、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴をもたない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症（社会不安障害）、強迫障害、急性および外傷後ストレス障害、全般性不安障害、一般的な病状に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、不特定の不安障害、および混合性不安−抑鬱障害を包含する。適応障害は、不安を伴う適応障害および混合性不安−抑鬱気分を伴う適応障害を包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、鎮痛薬として有用である。特に、それらは、術後疼痛などの外傷性疼痛；腕神経叢などの外傷性剥離疼痛；骨関節炎、慢性関節リウマチまたは乾癬性関節炎において起こるような関節痛などの慢性疼痛；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋痛、灼熱痛、末梢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連性ニューロパシー、後頭神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、反射交感神経性ジストロフィー、幻肢痛などの神経障害性疼痛；偏頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、側頭下顎骨疼痛、上顎洞疼痛、群発性頭痛などの種々の型の頭痛；歯痛；癌痛；内臓痛；胃腸痛；神経絞扼疼痛；スポーツ傷害痛；月経異常；月経痛；髄膜炎；蜘蛛膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば、脊髄狭窄；脱出円板（prolapsed disc）；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；通風；火傷；瘢痕痛；皮癬；および卒中後の視床痛などの視床痛の治療に有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、また、睡眠異常（dysomnia）、不眠症、睡眠無呼吸、ナルコレプシーおよび概日リズム障害を包含する睡眠障害の治療、または他の障害に関連もしくは起因する睡眠障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、また、認識障害の治療または予防に有用である。認識障害は、痴呆、健忘症および特定されない認識障害を包含する。
さらに、本発明の化合物は、また、、認識および／または記憶欠損のない健康なヒトにおける記憶および／または認識強化剤としても有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、また、多くの物質に対する耐性および依存の治療において有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）に対する依存の治療、またはアヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピン類に対する耐性および依存の治療；コカイン、鎮静剤、催眠薬、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）中毒の治療またはその組み合わせに有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、また、抗炎症剤として有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および慢性関節リウマチにおける炎症の治療；胃腸管の炎症性疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および非ステロイド性抗炎症薬誘導損傷；皮膚の炎症性疾患、例えば、ヘルペスおよび湿疹；膀胱の炎症性疾患、例えば、膀胱炎および急迫性失禁；ならびに目および歯の炎症における治療に有用である。
本発明の化合物は、また、アレルギー性障害、特に、蕁麻疹などの皮膚のアレルギー性障害、および鼻炎などの気道のアレルギー性障害の治療に有用である。
本発明の化合物は、また、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、非定型型統合失調症、残遺統合失調症を包含する統合失調症の治療または予防において有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、また、嘔吐（すなわち、悪心、むかつきおよびもどすこと）の治療に有用である。嘔吐は、急性嘔吐、遅延性嘔吐および先行性嘔吐を包含する。本発明の化合物は、いかなる方法で誘導された嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドクソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えば、シタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えば、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素；およびその組み合わせなどの癌化学療法剤などの薬物；放射線宿酔；放射線治療、例えば、癌の治療などにおける胸郭または腹の照射；毒物；代謝障害または感染、例えば、胃炎によって引き起こされる、または細菌性もしくはウイルス性胃腸感染の間に放出される毒素などの毒素；妊娠；前庭障害、例えば、乗り物酔い、眩暈、目まいおよびメニエール病；術後の不調；胃腸閉塞；胃腸運動性の減少；内臓痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋間圧の増加；頭蓋間圧の減少（例えば、高所病）；オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ；および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、例えば、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤ、胃酸過多、過度の飲食；酸性胃（acid stomach）、胃もたれ（sour stomach）、呑酸（waterbrash）／吐き戻し、胸焼け（heartburn）、例えば、一時的な胸焼け、夜間の胸焼け、ならびに食事によって誘導される胸焼け、消化不良および機能性消化不良によって誘導されうる。
【００６４】
本発明の化合物は、また、胃腸障害、例えば、過敏性大腸症候群、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、例えば、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤ、胃酸過多、過度の飲食、酸性胃、呑酸／吐き戻し、胸焼け（heartburn）、例えば、一時的な胸焼け、夜間の胸焼け、ならびに食事によって誘導される胸焼け、消化不良および機能性消化不良（例えば、潰瘍様消化不良、運動障害様消化不良および不特定の消化不良）、慢性便秘；皮膚障害、例えば、乾癬、掻痒および日焼け；血管痙攣性疾患、例えば、アンギナ、血管性頭痛およびレイノー（Reynaud）病；脳虚血、例えば、蜘蛛膜下出血後の脳血管痙攣；線維症および膠原病、例えば、強皮症および好酸球性肝蛭症；免疫強化または抑制に関連する障害、例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎；および咳の治療において有用である。
【００６５】
本発明の化合物は、また、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、慢性疲労症候群および多発性硬化症において有用である。
本発明の化合物は、慣用的な試験において、抗不安および抗鬱活性を示すことが見出されている。例えば、仔モルモットの隔離誘導発声（Molewijk et al., 1996）において、およびCheetaら（Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175）によって記載された方法によるアレチネズミ社会相互作用モデルにおいて見出された。
【００６６】
したがって、本発明は、治療、特に、ヒトの医学において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６７】
また、本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込の選択的阻害によって媒介される状態の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
また、本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含する）によって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００６８】
さらなる態様において、鬱病および／または不安の治療において有用な医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
さらなる態様において、鬱病および／または不安の治療における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００６９】
別のまたはさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンによって媒介され、および／またはセロトニン再取込トランスポーター蛋白質の選択的阻害によって媒介される状態の治療のための方法が提供される。
【００７０】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、ヒトを包含する哺乳動物の治療、特に、鬱病および／または不安の治療のための方法が提供される。
当然のことながら、治療に対する言及は、予防ならびに確立された症状の緩和を包含することを意図される。
式（Ｉ）の化合物は、未加工の化学物質として投与されてもよいが、活性成分は、好ましくは、医薬処方として提供される。
【００７１】
したがって、本発明は、また、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含み、いずれかの好都合な経路による投与用に処方された医薬組成物を提供する。かかる組成物は、好ましくは、医学、特に、ヒトの医学における使用に適応させた形態であり、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて、慣用的な方法で処方することができる。
かくして、式（Ｉ）の化合物は、経口、バッカル、非経口、局所（目および鼻を包含する）、デポーまたは直腸投与用に、あるいは吸入または吹入（口または鼻のいずれかによる）による投与に適当な形態で処方してもよい。
【００７２】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、医薬上許容される賦形剤、例えば、結合剤、（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用的な手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態をとってもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によって被覆されていてもよい。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよく、またはそれらは、使用前に、水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、医薬上許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）；および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸）を用いて慣用的な手段によって調製されうる。該製剤は、また、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有していてもよい。
【００７３】
経口投与用製剤は、活性化合物の制御された放出を提供するように適当に処方されてもよい。
バッカル投与の場合、該組成物は、錠剤の形態をとってもよく、または慣用的な方法で処方されてもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用処方は、単位投与形態において、例えば、アンプルまたは多回投与用容器において、保存料を加えて提供されてもよい。該組成物は、油性または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとってもよく、処方剤（formulatory agent）、例えば、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤を含有していてもよい。別法では、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌した発熱原不含水で復元するための粉末形態であってもよい。
【００７５】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エーロゾルまたは滴剤（例えば、点眼剤または点鼻剤）の形態で局所投与用に処方されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて処方されうる。目に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いて、滅菌手法において製造されうる。
ローションは、水性または油性基剤を用いて処方してもよく、また、一般に、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有する。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて処方してもよく、また、１以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む。それらはまた、保存料を含有していてもよい。
【００７６】
本発明の化合物は、また、例えば、慣用的な座剤基剤、例えば、ココア脂または他のグリセリドを含有する、座剤または停留浣腸剤などの直腸組成物において処方されてもよい。
本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長期作用性処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋内）によって、または筋内注射によって投与されうる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なモリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油中におけるエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体として、例えば、貧溶性塩として処方されてもよい。
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物は、適当な定量装置を介して投与するための溶液として、または適当なデリバリー装置を用いて投与するための適当な担体との粉末混合物として処方されてもよい。
【００７７】
本発明の化合物の提唱される投与量は、１日につき、１〜約１０００ｍｇである。当然のことながら、患者の年齢および状態によって投与量をルーチンに変化させる必要があり、正確な投与量は、最終的には、担当の医師または獣医師の裁量による。投与量は、また、投与経路および選択された特定の化合物に依存するであろう。
かくして、非経口投与の場合、１日の投与量は、典型的には、１日につき、１〜約１００ｍｇ、好ましくは、１〜８０ｍｇの範囲である。経口投与の場合、１日の投与量は、典型的には、１〜３００ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇの範囲内である。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物は、下記に概説する一般的な方法によって調製されうる。下記の記載において、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、別記しないかぎり、式（Ｉ）の化合物について上記した通りの意味を有する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、カルボン酸（ＩＩ）（式中、Ｒ６は、窒素保護基または（ＣＨ２）ｑＲ８である）の活性化誘導体とアミン（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である）とを反応させ、次いで、必要により、いずれかの窒素保護基を除去することによって調製されうる。
【化１７】
0004684221.tif 000018
【００８０】
カルボキシル基の適当な活性化誘導体は、ハロゲン化アシル、混合無水物、活性化エステル、例えば、チオエステル、またはカルボン酸基とカップリング剤（例えば、ペプチド化学において使用されるようなもの。例えば、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミド）との間に形成された誘導体を包含する。
反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンまたはエーテル、例えば、テトラヒドロフラン中において行われる。
カルボン酸（ＩＩ）の活性化誘導体は、慣用的な手段によって調製されうる。該反応において使用するための特定の適当な活性化誘導体は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
該反応は、適当には、ＮＮ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において行われる。
【００８１】
Ｒ２がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物と（Ｃ１−４アルキル）Ｌ（ここに、Ｌは、ヨウ素、臭素から選択される適当な脱離基である）とを塩基の存在下、好都合には、無機塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で反応させることによって調製されうる。
反応は、好都合には、ＮＮ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中において行われる。
【００８２】
ｍが１である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１１がＣＨ（ＣＮ）ＣＯ２Ｒ１２（ここに、Ｒ１２は適当なカルボキシル保護基である）である誘導体（ＩＶ）：
【化１８】
0004684221.tif 000019
と酸、例えば、濃硫酸とを反応させ、次いで、（まだ必要ならば）カルボキシル保護基Ｒ１２を除去することによって調製されうる。
反応は、好都合には、酢酸などの溶媒中、反応混合物を１５０℃まで加熱することによって行われる。
【００８３】
別法では、ｍが１である式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１１が基（Ｖ）：
【化１９】
0004684221.tif 000020
である誘導体（ＩＶ）を３−ペンタノンおよび水中において、反応混合物を熱還流することによって反応させることによって調製されうる。別法では、反応は、酸、例えば、塩酸および溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下、反応混合物を熱還流することによって行うことができる。
【００８４】
ｍが０である式（ＩＩ）の化合物は、アルカリ塩基（すなわち、水酸化カリウム）などの塩基の存在下、シアノ誘導体（ＶＩ）の加水分解によって調製されうる。
【化２０】
0004684221.tif 000021
反応は、適当には、水性溶媒中、加熱して行われる。
【００８５】
ｍが１であり、Ｒ１１がＣＨ（ＣＮ）ＣＯ２Ｒ１２であり、ここに、Ｒ１２が適当なカルボキシル保護基である式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物をＲ−ＭｇＬ（ＶＩＩＩ）（ここに、Ｌはハロゲン基（すなわち、臭素）である）と反応させることによって調製されうる。
【化２１】
0004684221.tif 000022
反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中、０−２５℃にて、所望により、ヨウ化銅などの銅（Ｉ）塩の存在下で行う。
【００８６】
上記の反応において使用するための適当なカルボキシル保護基Ｒ１２は、アルキル、例えば、メチルまたはエチル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルを包含する。
【００８７】
Ｒ１１が基（Ｖ）である式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）
【化２２】
0004684221.tif 000023
の化合物と式（ＶＩＩＩ）（ここに、Ｌはハロゲン基（例えば、臭素）である）の化合物またはＲＷ（ＶＩＩＩａ）（ここに、Ｗはアルカリ金属塩基、例えば、リチウムまたはマグネシウムである）と反応させることによって調製されうる。
反応は、好都合には、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中、−８０〜２５℃にて、所望により、ヨウ化銅などの銅（Ｉ）塩の存在下で行う。
【００８８】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物とシアノ誘導体（ＸＩ）（ここに、Ｒ１２は上記の意味を有する）とを反応させることによって調製されうる。
【化２３】
0004684221.tif 000024
【００８９】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と誘導体（Ｖ）とを反応させることによって調製されうる。
式（ＶＩ）および（Ｘ）の化合物は、既知の化合物のために使用されるものと類似の方法で調製されうる。かくして、式（ＶＩ）の化合物は、Cammackら、Heterocyclic 23,73 (1986)において記載される手法にしたがって調製されうる。
式（Ｘ）の化合物は、ＷＯ２００１／０００２０６に記載の手法にしたがって調製されうる。
【００９０】
Ｒ６および／またはＲ２が窒素保護基である場合、適当な基の例は、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニルまたは２−トリメチルシリルエトキシメチルを包含する。
保護および脱保護は、T.W. GreeneおよびP. G. M. Wuts による”Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed.”（John Wiley and Sons, 1991）に記載のような、および下記の実施例に記載するような慣用的な技術を用いて行ってもよい。
式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーが必要な場合、これは、例えば、慣用的な方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物の分割によって得てもよい。
かくして、例えば、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー法、例えば、キラルＨＰＬＣまたはキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を用いて、式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物から得てもよい。
【００９１】
別法では、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、本明細書に記載の一般的な製法のいずれかを用いて、適当な光学活性中間体から合成してもよい。
かくして、本発明の一の具体例において、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、式（Ｉ）の化合物をアミン（ＩＩＩ）から調製するための上記の製法のいずれかを用いる、キラルアミン（ＩＩＩ）の反応によって調製されうる。
かくして、例えば、Ｒ２が水素であって、Ｒ３およびＲ４が同一の基ではない式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオマーは、式（ＩＩ）の化合物のｓｙｎまたはａｎｔｉ異性体と、Ｒ３およびＲ４が同一の基ではない式（ＩＩＩ）のキラルアミンとの反応によって得てもよい。
【化２４】
0004684221.tif 000025
【００９２】
キラルアミン（ＩＩＩ）は、いずれかの慣用的な手法、例えば、適当な光学活性酸、例えば、（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸または（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸との塩形成を用いて、またはキラルＨＰＬＣ法を用いて、対応するラセミアミン（ＩＩＩ）から調製されうる。
式（Ｉ）の化合物を塩として、例えば、医薬上許容される塩として単離したい場合、これは、適当な溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中、遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物を適量の適当な酸と反応させることによって達成してもよい。
【００９３】
別記しないかぎり、中間体および実施例において、
融点（ｍ．ｐ．）は、Ｂｕｃｈｉ  ｍ．ｐ．装置で測定し、補正しない。ｒｔは、室温をいう。赤外線スペクトル（ＩＲ）は、クロロホルムまたはｎｕｊｏｌ溶液中、ＦＴ−ＩＲ装置において測定された。プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ装置において３００、４００または５００ＭＨｚにて、Ｂｒｕｋｅｒ装置において３００ＭＨｚにて記録され、化学シフトは、内部標準として残留溶媒線を用いて、ｐｐｍ（δ）で報告される。分離パターンは、ｓ  シングレット；ｄ  ダブレット；ｔ  トリプレット；ｑ  カルテット；ｍ  マルチプレット；ｂ  幅広として示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃で記録され；１以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富な１つについての化学シフトを報告する。質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作する４  ＩＩ三連四重極質量分析計（Micromass UK）またはＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ１１００質量分析計において、またはＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズと一体となったＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードにおいて操作するＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計において行った［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行った（移動相：１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］〜５％［水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０ＯＣ；流量＝１ｍＬ／分；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析はＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ  ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ，３μｍ）において行った（移動相：１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％ＮＨ３］〜５％［水＋０．０５％ＮＨ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］５分、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分）。質量スペクトルにおいて、分子イオンクラスターにおける唯一のピークが報告される。旋光度は、２０℃で、Ｊａｓｃｏ  ＤＩＰ３６０装置（ｌ＝１０ｃｍ，セル容量＝１ｍＬ，λ＝５８９ｎｍ）を用いて決定された。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、Merck AG Darmstadt, Germanyによって供給されたシリカゲル２３０−４００メッシュまたはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジもしくはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジにおいて行われた。
【００９４】
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）は、Ｌｕｎａ  Ｃ１８（移動相：１００％［水＋０．０５％ＴＦＡ］〜５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および９５％［ＣＨ３ＣＮ＋ＴＦＡ０．０５％］８分；Ｔ＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分）において行ったＨＰＬＣ分析をいう。
Ｔ．ｌ．ｃ．は、０．２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４  Ｍｅｒｃｋ）での薄層クロマトグラフィーをいい、ＵＶ光で視覚化する。相分離の場合、精密ろ過装置：WhatmanまたはAlltechによるポリプロピレンフリットを有する相分離カートリッジを用いることによって行う。ＳＣＸは：VarianによるＳＣＸ−カートリッジ（負荷０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）を意味する。
溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
塩化メチレンは、水素化カルシウムで再蒸留し、テトラヒドロフランをナトリウムで再蒸留した。
下記の略語が明細書中で使用される。ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル、ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、ｓｔｄ＝飽和。
【００９５】
明細書中、
エナンチオマー１またはエナンチオマー２は、絶対立体化学が特徴付けられていない単一のエナンチオマーをいう。
鎖エナンチオマー１または鎖エナンチオマー２は、式（Ｉａ）
【化２５】
0004684221.tif 000026
において、Ｒ３およびＲ４が同一の基ではなく、＊＊として示される炭素原子にて単一ではあるが、決定されていない配置を有する本発明の化合物またはその中間体をいう。
【００９６】
ｍが１である本発明の化合物の場合、ａｎｔｉ異性体は、Ｒ１基が水素ではなく、ここに、Ｒ１基が結合している炭素原子の配置および＊として示される炭素原子の配置が式１（ｂ）および１（ｃ）
【化２６】
0004684221.tif 000027
によって表される本発明の化合物またはその中間体をいう。
【００９７】
ｍが１である本発明の化合物の場合、ｓｙｎ異性体は、Ｒ１基が水素ではなく、ここに、Ｒ１基が結合している炭素原子の配置および＊として示される炭素原子の配置が式１（ａ）および１（ｄ）
【化２７】
0004684221.tif 000028
によって表される本発明の化合物またはその中間体をいう。
【００９８】
ｓｙｎ異性体１およびｓｙｎ異性体２は、式（１ａ）または（１ｄ）を有する単一異性体をいう。
【００９９】
中間体１
４−ブロモ−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボン酸メチル
ジメトキシエタン（５９ｍＬ）中に溶解したイソアミルニトリル（９．８ｍＬ）および２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（１１．５ｇ）のジメトキシエタン（５９ｍＬ）中溶液をどちらも、別々の流れにおいて、一致した速度で４０分にわたり、３−ブロモ−クマリン酸メチルエステル（３．３ｇ）のジメトキシエタン（５５ｍＬ）中還流溶液および触媒量のトリクロロ酢酸（３０ｍｇ）に加えた。添加完了後、反応混合物をさらに１時間熱還流して、確実に完全に反応させた。次いで、温度を５０℃に下げ、トルエン（７７ｍＬ）を加えた。次いで、混合物をｒｔに冷却し、相を分離し、有機相を水性２Ｍ  ＮａＯＨ（１１０ｍＬ）、水性５％重亜硫酸ナトリウム（１１０ｍＬ）、水（１１０ｍＬ）、水性２Ｍ  ＨＣｌ（１１０ｍＬ）および最後に水（１１０ｍＬ）で抽出した。
次いで、溶媒を減圧蒸留によって除去して粗生産物を得、それをＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１で溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（６５０ｍｇ）。
NMR (d6-DMSO)：δ（ppm）8.66 (s, 1H); 8.23 (dd, 1H); 8.18 (d, 1H); 8.09 (dd, 1H); 7.73 (dt, 1H);3.89 (s, 3H)
【０１００】
中間体２
４−ブロモ−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボン酸
中間体１（９７０ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５７７ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、それをｒｔに冷却し、水性２Ｍ  ＨＣｌを加えた。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて標題化合物を黄色固体として得た（８５０ｍｇ）。
NMR (d6-DMSO)：δ（ppm） 13.4 (bs, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.23 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.07 (dd, 1H);7.71 (td,1H )
【０１０１】
中間体３
４−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド
中間体２（８５０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＢＴＵ（１．３２ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌し、次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（２８６ｍｇ）を加え、２時間攪拌後、水性ｓｔｄ  ＮＨ４Ｃｌを加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。次いで、有機相を水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それをペンタンでトリチュレートして、標題化合物を白っぽい固体として得た（３６０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
中間体４
４−ブロモ−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体３（３６０ｍｇ）を窒素雰囲気下、ｒｔにて、フルオロベンゼン（１１ｍＬ）中に懸濁し、三臭化リン（３５８μＬ）を５分にわたって該混合物に滴下した。懸濁液を８０℃で１８時間還流し、次いで、それをｒｔに冷却し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３を加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を収集し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９８：２で溶出するｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄茶色固体として得た（２００ｍｇ）。
NMR (d6-DMSO)：δ（ppm）8.66 (s, 1H); 8.32 (dd, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.84 (dt, 1H)
【０１０３】
中間体５
４−エテニル−７−フルオロ−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体４（２５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）、トリブチル（エテニル）スタンナン（３２μＬ）およびヒドロキノンの一結晶の乾燥トルエン（１ｍＬ）中溶液を１１０℃で４時間加熱した。次いで、混合物をｒｔに冷却し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３およびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、水性１０％ＫＦで洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得た。次いで、それを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１によって溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１４ｍｇ）。
NMR (d6-DMSO)：δ（ppm） 8.51 (s, 1H); 8.40 (dd, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.92 (dd, 1H); 7.70 (td, 1H); 7.57 (dd, 3H); 6.07 (d, 1H); 5.65 (d, 1H)
【０１０４】
中間体６
７−フルオロ−４−ホルミル−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体５（１４ｍｇ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中に溶解し、水性４％四酸化オスミウム溶液（２２μＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、該溶液を窒素雰囲気下、ｒｔにて４時間、勢い良く攪拌した。次いで、メタ重亜硫酸ナトリウムの水性ｓｔｄＮａＨＣＯ３中における５％溶液を加え、有機相をＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥させ、真空下で蒸発させて標題化合物を黄色固体として得た（１４ｍｇ）。
NMR (d6-DMSO)：δ（ppm） 10.38 (s, 1H); 9.23 (dd, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.03 (dd, 1H);7.87 (td, 1H)
【０１０５】
中間体７
７−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体６（１２４ｍｇ）を窒素雰囲気下、乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁し、次いで、ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中におけるメチルアミン２．０Ｍ溶液を加えた。該混合物をｒｔで２時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素カリウム（６６ｍｇ）を３回で加え、該溶液をさらに２時間攪拌した。水性ｓｔｄ  ＮＨ４ＣｌおよびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それをＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１００ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
中間体８
３−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−１−ナフタレンカルボキサミド
３−ブロモ−１−ナフタレンカルボン酸（１ｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９７ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．３５ｍＬ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下、ｒｔで３０分間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４６５ｍｇ）を加え、混合物をｒｔで２時間攪拌した。混合物を水性５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ２：８）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（９８６ｍｇ）。
NMR (アセトン-d6)：δ（ppm） 8.22 (s, 1H); 7.97-7.60 (m, 4H); 7.65 (d, 1H); 3.50 (bs, 3H); 3.38 (bs, 3H)
【０１０７】
中間体９
１−（３−ブロモ−１−ナフタレニル）エタノン
中間体８（９８６ｍｇ）を窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中に０℃で溶解し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２．８ｍＬ）中における臭化メチルマグネシウム３．０Ｍ溶液を加え、該溶液をこれらの条件下で２時間攪拌した。水性ｓｔｄ  ＮＨ４ＣｌおよびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た（７５３ｍｇ）。
NMR (CDCl3)：δ（ppm）8.6 (d, 1H); 8.2 (s, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.6 (m, 2H); 2.8 (s, 3H)
【０１０８】
中間体１０
４−アセチル−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体９（３６７ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ピリジン（３６０μｌ）およびシアン化銅（３９６ｍｇ）を加えた。混合物を１５０℃で４８時間加熱した。
水性ｓｔｄ  ＮＨ４Ｃｌ、水性ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）およびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１２２ｍｇ）。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.7 (d, 1H); 8.4 (s, 1H); 8.0 (s, 1H); 7.9 (d, 1H); 7.8 (t, 1H); 7.6 (t, 1H); 2.8 (s, 3H)
【０１０９】
中間体１１
４−［１−（メチルアミノ）エチル］−２−ナフタレンカルボニトリル
中間体１０（２１０ｍｇ）を窒素雰囲気下、乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に懸濁し、次いで、ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中におけるメチルアミン２．０Ｍ溶液を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌し、次いで、水素化ホウ素カリウム（５９ｍｇ）を３回で加え、該溶液をさらに１．５時間攪拌した。水性ｓｔｄ  ＮＨ４ＣｌおよびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それをＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を黄色油として得た（１２８ｍｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝２１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
中間体１２および中間体１３
４−［１−（メチルアミノ）エチル］−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー１）
４−［１−（メチルアミノ）エチル］−２−ナフタレンカルボニトリル（エナンチオマー２）
中間体１１（２．６ｇ）のアセトン（１８ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸（２．０ｇ）のアセトン（１８ｍＬ）中溶液を加えた。該濃厚な懸濁液を５６℃で４０分間加熱し、次いで、ｒｔで一晩攪拌した。スラリーをろ過し、固形残渣（２．１５ｇ）をアセトン（１２ｍＬ）中、１時間熱還流し、ｒｔに冷却することによってトリチュレートした。該懸濁液をろ過し、固形残渣（１．８ｇ）をさらに２回、上記のようにアセトンを用いてトリチュレートして、４−［１−（メチルアミノ）エチル］−２−ナフタレンカルボニトリルの（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸塩（１．３ｇ）を得た。該固体を水性１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中で攪拌した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体１２を無色油として得た（０．７６０ｇ）。
沈殿および最初のトリチュレーション由来の母液を収集し、真空下で濃縮し、水性１Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して無色油（１．４９ｇ）を得、それを次いで、上記のように（１回沈殿および２回トリチュレーション）、アセトン（２ｘ５ｍＬ）中における（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸（１．１８ｇ）で処理して、４−［１−（メチルアミノ）エチル］−２−ナフタレンカルボニトリルの（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩を得た（１．２ｇ）。該固体を水性１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物中で攪拌した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体１３を無色油として得た（０．７２０ｇ）。
中間体１２（エナンチオマー１）：
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.22 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.93 (dd, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.66 (td, 1H); 7.59 (td, 1H); 4.50 (q, 1H); 2.4 (s, 3H); 1.48 (d, 3H)
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝２１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ＝＋１１９，６  （ｃ＝０．９８，  ＣＨ３ＣＮ）
ＨＰＬＣ分析条件：カラム：キラセル（Chiralcel）ＯＤ  ５μＭ，２５ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン；勾配  定組成（isocratic）  ３％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ；分析時間：３０分；保持時間＝１４．６分；純度（ａ／ａ％）＝９８．６％
中間体１３（エナンチオマー２）：
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.22 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.93 (dd, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.66 (td, 1H); 7.59 (td, 1H); 4.50 (q, 1H); 2.4 (s, 3H); 1.48 (d, 3H)
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝２１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ＝−１１８，６（ｃ＝１．０９５，ＣＨ３ＣＮ）
ＨＰＬＣ分析条件：カラム：キラセルＯＤ５μＭ，２５ｘ４．６ｍｍ；移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン；勾配  定組成  ３％Ｂ；流速＝１ｍＬ／分；ＵＶ波長：２００−４００ｎｍ；分析時間：３０分；保持時間＝１７．６分；純度（ａ／ａ％）＝９８．４％
【０１１１】
中間体１４
［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミン
３−クロロ−ナフタレンカルバルデヒド（１．９３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、−３０℃にて、ＴＨＦ（１０．１ｍＬ）中におけるリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド１Ｍ溶液に滴下した。得られた黄色混合物を窒素雰囲気下、−３０℃〜−５℃で１時間攪拌し、次いで、それを−６０℃に冷却し、反応混合物の内部温度を＜−５５℃に維持しながら、Ｅｔ２Ｏ（１１ｍＬ）中におけるメチルリチウム１．６Ｍ溶液を加えた。
得られた暗紫色の反応混合物を窒素雰囲気下、−５０℃で４０分間攪拌し、次いで、それを−５０℃にて、ｐＨ＝２になるまで、水性２Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、水性残渣を１：１  ＣＨ／Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、分離した水相を０℃にて、ＮａＯＨペレットを用いて塩基性（ｐＨ＝１４）にした。該塩基性水相をＥｔ２Ｏ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（１．１２ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．２５（ニンヒドリンで検出）
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8.14 (dd, 1H); 7.94 - 7.85 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.58-7.50 (m, 2H); 4.80 (q, 1H); 1.35 (d, 3H)
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝  １８９  ［Ｍ−ＮＨ２］＋
【０１１２】
中間体１５および中間体１６
［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミン（エナンチオマー２）および
［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミン（エナンチオマー１）
中間体１４（１．１２ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸（０．９ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液を加えた。該濃厚な懸濁液を５６℃で４０分間加熱し、次いで、それをｒｔで一晩攪拌した。スラリーをろ過し、固形残渣をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体（０．８７ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）中、１時間熱還流し、ｒｔに冷却し、一晩攪拌することによってトリチュレートした。該懸濁液をろ過し、固形残渣（０．６ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）で洗浄し、上記のようにもう１回トリチュレートして、［１−（３−クロロ−ナフタレン−１−イル）−エチル］アミンの（Ｓ）−メトキシフェニル酢酸塩を得た（０．４５ｇ）。固体を水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中で攪拌した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体１５を無色油として得た（０．２５ｇ）。
沈殿および最初のトリチュレーション由来の母液を収集し、真空下で濃縮し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。かくして得られた無色油（１ｇ）を上記のようにアセトン（８ｍＬ）中における（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸（０．８ｇ）で処理（１回の沈殿および２回のトリチュレーション）して、１−（３−クロロ−ナフタレン−１−イル）−エチルアミンの（Ｒ）−メトキシフェニル酢酸塩を得た（０．４３ｇ）。該固体の一部（２００ｍｇ）を水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物中で攪拌した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物中間体１６を無色油として得た（０．１００ｇ）。
中間体１５（エナンチオマー２）：
NMR (d6-DMSO)：δ (ppm) 8.14 (dd, 1H); 7.94  7.85 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.58  7.50 (m, 2H); 4.80 (q, 1H); 1.35 (d, 3H)．
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝１８９  ［Ｍ−ＮＨ２］＋．
［α］Ｄ＝＋６９．７（ｃ＝０．９６，ＣＨ３ＣＮ）
ＳＦＣ（Gilson）分析条件：カラム：キラセルＯＤ２５ｘ４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／エタノール＋０．１％イソプロパノール  ９２／８ｖ／ｖ；流速＝２．５ｍＬ／分；Ｐ＝１８０バール；Ｔ＝３５℃；検出：λ＝２２５ｎｍ）：保持時間＝１３．８分：純度（ａ／ａ％）＞９９％
中間体１６（エナンチオマー１）：
NMR (d6-DMSO)：δ (ppm) 8.14 (dd, 1H); 7.94  7.85 (m, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.58  7.50 (m, 2H); 4.80 (q, 1H); 1.35 (d, 3H)．
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝１８９  ［Ｍ−ＮＨ２］＋．
［α］Ｄ＝−６６．９（ｃ＝１．０６５，ＣＨ３ＣＮ）
ＳＦＣ（Gilson）分析条件：カラム：キラセルＯＤ２５ｘ４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／エタノール＋０．１％イソプロパノール  ９２／８ｖ／ｖ；流速＝２．５ｍＬ／分；Ｐ＝１８０バール；Ｔ＝３５℃；検出：λ＝２２５ｎｍ）：保持時間＝１２．４分：純度（ａ／ａ％）＞９９％
【０１１３】
中間体１７
［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体１５（０．６ｇ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＥＡ（１．０９４ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート（８２０ｍｇ）を加えた。混合物を一晩攪拌し、次いで、溶媒を真空下で除去して粗生産物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１で溶出する）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（１．１７ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  ９：１，Ｒｆ＝０．３２
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝３２８  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１１４】
中間体１８
［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体１７（１．１６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解し、次いで、鉱油（２００ｍｇ）中におけるＮａＨ６０％分散液を窒素雰囲気下で加え、混合物をｒｔで１５分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（２．３ｍＬ）を加え、該溶液を５０℃で２時間加熱した。水およびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９９：１〜９５：５で溶出する）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（６１４ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１，Ｒｆ＝０．４８
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝３４２  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１１５】
中間体１９
１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）−Ｎ−メチルエタンアミン（エナンチオマー２）
中間体１８（６１４ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃にて、窒素雰囲気下、ＴＦＡ（７．５ｍＬ）を加え、該溶液をこれらの条件下で２時間攪拌した。次いで、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３溶液を加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（４４６ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１，  Ｒｆ＝０．４０
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝１８９  ［Ｍ−ＮＨＭｅ＋Ｈ］＋
【０１１６】
中間体２０
７−ホルミル−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２．０ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（１．０８ｍＬ）およびＣｕＣＮ（１．２ｇ）を加えた。該混合物を１４０℃で２日間、加熱および攪拌した。さらなる量のＣｕＣＮ（８００ｍｇ）を加え、混合物をこれらの条件下でさらに４時間攪拌した。ＡｃＯＥｔを加え、溶液をグーチでろ過し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝４：１で溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．２６
NMR (CDCl3): δ (ppm) 10.45 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 6.95 (d, 1H)
【０１１７】
中間体２１
７−［（メチルアミノ）メチル］−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
中間体２０（１８０ｍｇ）を窒素雰囲気下、乾燥ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁し、次いで、ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中におけるメチルアミン２．０Ｍ溶液を加えた。混合物をｒｔで２時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素カリウム（８４ｍｇ）を加え、該溶液を一晩攪拌した。ＡｃＯＥｔを加え、該溶液を水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それをＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７６ｍｇ）。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.78 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 6.79 (s, 1H); 3.99 (s, 2H); 2.44 (s, 3H)
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝１８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
中間体２２
７−（１−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
−６５℃に冷却した５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドの乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、Ｅｔ２Ｏ（１．５２ｍＬ）中における臭化メチルマグネシウム３．０Ｍ溶液を滴下し、該溶液をこれらの条件下で２時間攪拌した。次いで、水性ｓｔｄ  ＮＨ４Ｃｌを加え、該混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を収集し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝８：２で溶出する）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（２２５ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  ８：２，Ｒｆ＝０．２
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.8 (s, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.6 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 5.4 (d, 1H); 2.2 (m, 1H); 1.6 (m, 3H)
【０１１９】
中間体２３
７−アセチル−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
中間体２２（２２５ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、デス−マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナン試薬（５６１ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、ｒｔで２時間攪拌した。水性５％チオ硫酸ナトリウム溶液と一緒に水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３を加え、得られた混合物を２０分間攪拌し、次いで、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１で溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を薄黄色油として得た（２００ｍｇ）。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.2 (s, 1H); 8.1 (s, 1H); 7.8 (s, 1H); 6.9 (s, 1H); 2.8 (s, 3H)
【０１２０】
中間体２４
７−［１−（メチルアミノ）エチル］−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル
中間体２３（１９７ｍｇ）を窒素雰囲気下、乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に懸濁し、次いで、ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中におけるメチルアミン２．０Ｍ溶液を加えた。該混合物をｒｔで一晩攪拌し、次いで、水素化ホウ素カリウム（８４ｍｇ）を加え、該溶液をｒｔで２時間攪拌した。水を０℃で加え、次いで、ＭｅＯＨを真空下での蒸発により除去し、得られた水相をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を収集し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それをＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を無色油として得た（１８３ｍｇ）。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.80 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 4.15 (q, 1H); 2.30 (s, 3H); 1.45 (d, 3H)
【０１２１】
中間体２５
１−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）エタノール
５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（８００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で予め−７８℃に冷却した該溶液に、ジエチルエーテル（２．４ｍＬ）中における臭化メチルマグネシウム３．０Ｍ溶液をゆっくり加えた。該溶液を−５０℃まで温め、次いで、水性ＮＨ４Ｃｌ  ｓｔｄおよびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それを、ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１で溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４５０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．７０
【０１２２】
中間体２６
［１−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）エチル］メチルアミン
中間体２５（４５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン試薬（８００ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、ｒｔで１時間攪拌した。水性５％チオ硫酸ナトリウム溶液と一緒に水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３を加え、得られた混合物を２０分間攪拌し、次いで、それをＤＣＭで抽出し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗化合物中間体を得た［Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝７：３，Ｒｆ＝０．５（２，４−ジニトロフェニルヒドラジンで検出）］。
該化合物中間体（２５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、乾燥メタノール（５ｍＬ）中に懸濁し、次いで、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中におけるメチルアミン２．０Ｍ溶液を加えた。該混合物をｒｔで１時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素カリウム（８４ｍｇ）を加え、該溶液をｒｔで０．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空下での蒸発により除去し、粗生産物をＳＣＸカートリッジによって精製して、標題化合物を薄黄色油として得た（１３０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２５４−２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
中間体２７
［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］メチルアミン塩酸塩
５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（５ｇ）を窒素雰囲気下、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、次いで、ＭｅＯＨ（１６．７ｍＬ）中におけるメチルアミン２．０Ｍ溶液を加えた。該混合物をｒｔで１時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素カリウム（１．７９ｇ）を加え、該溶液を３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを真空下での蒸発により除去し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えて粗生産物を希釈し、ブラインを用いて有機相を洗浄し、次いで、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中におけるＨＣｌ  １．０Ｍ溶液を加えて、標題化合物を白色固体として得た（５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２４０，２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
中間体２８
［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］メチルアミン
メチルアミン（ＭｅＯＨ中における２Ｍ溶液−７ｍＬ）を窒素雰囲気下、３−クロロ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（７５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。該混合物をｒｔで２時間攪拌し、次いで、それを０℃に冷却し、水素化ホウ素カリウム（２９０ｍｇ）を加えた。該混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３０．２５Ｍ溶液で溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出する）。溶媒蒸発により、標題化合物を黄色油として得た（６５０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ  ９：１，Ｒｆ＝０．２（ニンヒドリンで検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
中間体２９
［（３−ブロモ−１−ナフタレニル）メチル］メチルアミン
ＭｅＯＨ（２．４６ｍＬ）中におけるメチルアミン２Ｍ溶液を窒素雰囲気下、３−ブロモ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（２９０ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に加え、該溶液をｒｔで２時間攪拌した。水素化ホウ素カリウム（１００ｍｇ）を０℃で加え、得られた混合物をｒｔで一晩攪拌し、次いで、それを０℃に冷却し、水（１５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（２８８ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ３：７，Ｒｆ＝０．１（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２５０，２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
中間体３０
４−ホルミル−２−ナフタレンカルボニトリル
４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレンカルボニトリル（８７ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２２２ｍｇ）を窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。反応混合物をｒｔで２時間攪拌し、次いで、それをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中に溶解したチオ硫酸ナトリウム（３７５ｍｇ）を加えることによってクエンチした。得られた混合物をさらに１５分間攪拌し、次いで、それをＥｔ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（９６．４ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．７
NMR (CDCl3): δ(ppm) 10.40 (s, 1H); 9.25 (d, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.85 (t, 1H); 7.75 (m, 1H)
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
中間体３１
４−［（メチルアミノ）メチル］−２−ナフタレンカルボニトリル
ＭｅＯＨ（１．０６ｍＬ）中におけるメチルアミン２．０Ｍ溶液を窒素雰囲気下、中間体６（９６ｍｇ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に加え、該溶液をｒｔで２時間攪拌した。水素化ホウ素カリウム（４３．０ｍｇ）を０℃で加え、得られた混合物をｒｔで一晩攪拌し、次いで、それを０℃に冷却し、水（５ｍＬ）を加えることによってクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジによって精製して（ＭｅＯＨで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ０．２５Ｍで溶出する）、標題化合物を黄色油として得た（７９．５ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．６１（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
中間体  ３２
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール（１．１１ｍＬ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、マグネシウムくず（turnings）（２５０ｍｇ）および少量のヨウ素結晶の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中懸濁中に滴下した。混合物を３０分間還流し、次いで、それをｒｔに冷却し、窒素雰囲気下、予め０℃に冷却した４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１ｇ）およびヨウ化銅（３５１ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に滴下した。混合物をｒｔに温め、２３℃で２時間攪拌した。混合物を水性ｓｔｄ  ＮＨ４Ｃｌ溶液および水性ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機抽出物を収集し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（７２０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．５２（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１２９】
中間体３２に関して記載されたのと同じ手法にしたがって、中間体３３、３４、３５、３６、３７を得た。
【０１３０】
中間体３３
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メチルオキシ）ベンゼン（６ｇ）から出発し、４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４ｇ）を用いて、７００ｍｇの標題化合物を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．４１（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ−Ｈ］−
【０１３１】
中間体３４
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＴＨＦ（２４．６ｍＬ）中における臭化（３−フルオロ−４−メチルフェニル）マグネシウム０．５Ｍ溶液を加え、４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２ｇ）から出発することによって、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、３．１２ｇの標題化合物を黄色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ−Ｈ］−
【０１３２】
中間体３５
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＴＨＦ（６ｍＬ）中における臭化［４−（メチルオキシ）フェニル］マグネシウム０．５Ｍ溶液を加え、４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ）から出発することによって、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、７７０ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ−Ｈ］−
【０１３３】
中間体３６
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（２．９８ｇ）から出発し、４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１ｇ）を用いて、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、２ｇの標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝５．０２分
【０１３４】
中間体３７
４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
５−ブロモ−１−ベンゾフラン（８２４ｍｇ）から出発し、４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１ｇ）を用いて、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、９４０ｍｇの標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝５．０２３分
【０１３５】
中間体３８
４−（３−シアノフェニル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＴＨＦ（４．７ｍＬ）中における２−ブロモプロパン１．０Ｍ溶液を窒素雰囲気下、マグネシウムくず（１．４６ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁に滴下した。混合物を４５分間還流し、次いで、それをｒｔに冷却し、窒素雰囲気下、予め−４０℃に冷却した３−ヨードベンゾニトリル（２．１１ｇ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に滴下した。これらの条件下で１時間攪拌後、該溶液の一部（６．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、予め０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７００ｍｇ）およびヨウ化銅（１２３ｍｇ）に滴下した。混合物をｒｔに温め、２３℃で１．５時間攪拌した。混合物を水性ｓｔｄ  ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機抽出物を収集し、乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色泡沫として得た（１．９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ−Ｈ］−
【０１３６】
中間体３９
（４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）酢酸
３−ペンタノン（８０ｍＬ）中における中間体３２（６２０ｍｇ）、および水（４０ｍＬ）の混合物を１０２℃に７２時間加熱した。該溶液をｒｔに冷却し、有機相を分離した。水相をｐＨ＝３に酸性化し、ＡｃＯＥｔ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して粗生産物を得、それをＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝９：１〜１：１で溶出）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（３１０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝１：１，Ｒｆ＝０．２５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ−Ｈ］−
【０１３７】
中間体３９に関して記載されたのと同じ手法にしたがって、中間体４０および４１を得た。
【０１３８】
中間体４０
｛１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
中間体３３（８００ｍｇ）から出発して、６２０ｍｇの標題化合物を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝１：１，Ｒｆ＝０．１３（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ−Ｈ］−
【０１３９】
中間体４１
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸
中間体３４（３．１２ｇ）から出発して、１．７８ｇの標題化合物を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．１３（ニンヒドリンで検出）
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.16 (t, 1H); 7.02-6.96 (m, 2H); 3.67 (bd, 2H); 3.17 (bt, 2H);2.59 (s, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.23 (bd, 2H); 1.91 (t, 2H); 1.46 (s, 9H)
【０１４０】
中間体４２
｛１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
３−ペンタノン（６ｍＬ）中における中間体３５（６００ｍｇ）、および水（２ｍＬ）の混合物を１５０℃で１２分間（２サイクル）、マイクロ波照射によって処理した。該溶液をｒｔに冷却し、有機相を分離し、真空下で蒸発させた。
次いで、粗生産物をＣＨ：Ｅｔ２Ｏ＝１：１混合物中に溶解し、水性１．０Ｍ  ＮａＯＨを加え、水相を分離し、再びＣＨ：Ｅｔ２Ｏ＝１：１で洗浄した。次いで、それをｐＨ＝５に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄茶色油として得た（２６２ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ−Ｈ］−
【０１４１】
中間体４２に関して記載されたのと同じ手法にしたがって、中間体４３、４４、４５を得た。
【０１４２】
中間体４３
（４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）酢酸
中間体３６（２ｇ）から出発して、６３０ｍｇの標題化合物を黄色泡沫として得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.17 (d, 1H); 7.06 (dd, 1H); 6.75 (d, 1H); 4.57 (m, 2H); 3.67 (bd, 2H); 3.21 (m, 2H);3.16 (bd, 2H); 2.57 (s, 2H); 2.25 (bd, 2H); 1.89 (m, 2H); 1.46 (s, 9H)
【０１４３】
中間体４４
（４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）酢酸
中間体３７（９４０ｍｇ）から出発して、１７０ｍｇの標題化合物を黄茶色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ−Ｈ］−
【０１４４】
中間体４５
（４−（３−シアノフェニル）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）酢酸
中間体３８（１．９ｍｇ）から出発して、２６３ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.64 (d, 1H); 7.62 (td, 1H); 7.57 (td, 1H); 7.5 (t, 1H); 3.64 (bm, 2H); 3.26 (tm, 2H); 2.67 (s, 2H); 2.24 (dm, 2H); 1.99 (tm, 2H); 1.47 (s, 9H)
【０１４５】
中間体４６
２−エテニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸フェニルメチル
４−（メチルオキシ）ピリジン（４．５２ｇ）を窒素雰囲気下、ｒｔにて、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、フェニルメチルクロリドカルボネート（６．４ｍＬ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液を滴下した。次いで、混合物を−７８℃で冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における臭化ビニルマグネシウム１．０Ｍ溶液を加えた。２時間攪拌後、水性１０％ＨＣｌを加え、混合物をｒｔに温めた。混合物を１時間攪拌し、次いで、有機相を分離し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生産物を得、それをＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝７５：２５で溶出する）によって精製して、標題化合物を薄黄色油として得た（８．７ｇ）。
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：  ｍ／ｚ＝２５８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
中間体４７
２−エテニル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体４６（５．３ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃にて、ナトリウムメトキシド（１．７１ｇ）を加え、混合物をｒｔに温めた。１時間攪拌後、ＭｅＯＨを蒸発により除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中に溶解し、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート（７．０ｇ）およびジメチルアミノピリジン（４．１８ｇ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、ＣＨ３ＣＮを蒸発により除去し、ＡｃＯＥｔ（４００ｍＬ）を加え、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して粗生産物を得、それをＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝８：２で溶出）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（４．３ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．４１（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１６８［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１４７】
中間体４８
２−エテニル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した中間体４７（４００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中におけるＬ−セレクリド（selecride）１．０Ｍ溶液を加えた。これらの条件下で２０分間攪拌後、水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を加え、水相をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して粗生産物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝７：３で溶出）によって精製して、標題化合物を黄色油として得た（２７３ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．４７（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝１７０［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１４８】
中間体４９
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（１２．８ｇ）のＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（１．４ｇ）および２−メチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１９ｇ）を加えた。該溶液をｒｔで３６時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨを真空下での蒸発により除去して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２９．６ｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝７：３，  Ｒｆ＝０．２２（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ−Ｈ］−
【０１４９】
中間体５０
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）−２−エテニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
丸底フラスコに、２−エテニル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．２２ｇ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（７７０ｍｇ）、無水トルエン（３ｍＬ）中における酢酸アンモニウム（７４ｍｇ）を入れた。混合物をｒｔで１８時間攪拌し、次いで、有機溶液を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１．６８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３５０  ［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝５．４８分
【０１５０】
中間体５１および５２
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５１−ａｎｔｉ異性体）
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５２−ｓｙｎ異性体）
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中における臭化４−フルオロフェニルマグネシウム１Ｍ溶液を窒素雰囲気下、予め０℃に冷却した無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中における中間体４９（４．５ｇ）およびヨウ化銅（７５０ｍｇ）の混合物に滴下した。混合物をこれらの条件下で１５分間攪拌し、次いで、ｒｔに温め、２３℃で１時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水性ｓｔｄ  ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）および水性ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、ＴＨＦを蒸発により除去し、有機相をＡｃＯＥｔ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜７：３）によって精製して、標題化合物５１（９２５ｍｇ）を黄色油として得、標題化合物５２（１．８９ｇ）を黄色固体として得、それらを下記のように特徴付けた。
中間体５１：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝６．０８分
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.24 (dd, 2H); 6.99 (t, 2H); 3.91 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.65 (s, 1H); 3.2 (m, 1H); 2.25-2.50 (m, 4H); 1.55 (s, 3H); 1.29 (s, 9H); 1.23 (d, 3H); 1.01 (s, 3H).
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ−Ｈ］−
中間体５２：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝６．２３分
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.33 (dd, 2H); 7.06 (t, 2H); 4.42 (m, 1H); 4.01 (dt, 1H); 3.25 (s, 1H); 2.96 (dm, 1H); 2.88 (t, 1H): 2.79 (dt, 1H); 2.25 (dd, 1H); 1.95 (td, 1H); 1.53 (s, 3H); 1.44 (s, 9H); 0.97 (s, 3H); 0.63 (d, 3H).
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ−Ｈ］−
【０１５１】
中間体５１および５２に関して記載したのと同じ手法にしたがって、中間体５３、５４および５５、５６を得た。
【０１５２】
中間体５３および５４
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５３−ａｎｔｉ異性体）
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５４−ｓｙｎ異性体）
ＴＨＦ（２６．５ｍＬ）中における臭化フェニルマグネシウム１．０Ｍ溶液から出発し、中間体４９（４．５ｇ）を用いて、下記のように特徴付けられた６１０ｍｇの標題化合物５３および４９５ｍｇの標題化合物５４を得た。
中間体５３：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝６．０５分
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.20-7.32 (m, 5H); 3.88 (m, 2H); 3.67 (s, 1H); 3.23 (m, 1H); 2.30-2.50 (m, 4H); 1.52 (s, 3H); 1.28 (s, 9H); 1.25 (d, 3H); 0.85 (s, 3H)
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ−Ｈ］−
中間体５４：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝６．１８分
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.20-7.32 (m, 5H); 4.38 (m, 1H); 3.97 (dt, 1H); 3.2 (s, 1H); 2.95 (dm, 1H); 2.87 (t, 1H); 2.8 (dt,1H); 2.21 (dd, 1H); 1.91 (td, 1H); 1.46 (s, 3H); 1.4 (s, 9H); 0.77 (s, 3H); 0.58 (d, 3H)
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ−Ｈ］−
【０１５３】
中間体５５および５６
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−エテニル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５５−ａｎｔｉ異性体）
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−エテニル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５６−ｓｙｎ異性体）
ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中における臭化４−フルオロ−フェニルマグネシウム１．０Ｍ溶液から出発し、中間体５０（２６０ｍｇ）を用いて、下記のように特徴付けられた６０ｍｇの標題化合物５５および８ｍｇの標題化合物５６を得た。
中間体５５：
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.27 (dd, 2H); 6.98 (t, 2H); 6.14 (ddd, 1H); 5.17 (dd, 1H); 5.04 (dt, 1H); 4.9 (m, 1H); 4.21 (s, 1H); 4.15 (dt, 1H); 3.32 (dt, 1H); 3.24 (tt, 1H); 2.88 (dq, 1H); 1.94 (dd, 1H); 1.74 (td, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.41 (s, 9H); 0.94 (s, 3H)
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］−
中間体５６：
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.27 (dd, 2H); 6.98 (t, 2H); 5.14 (ddd, 1H); 4.8 (bm, 2H); 4.68 (dt, 2H); 4.06 (m, 1H); 3.25 (s, 1H); 2.97 (m, 3H); 2.31 (dt, 1H); 1.94 (tt, 1H); 1.52 (s, 3H); 1.41 (s, 9H); 0.95 (s, 3H)
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］−
【０１５４】
中間体５７および５８
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５７−ａｎｔｉ異性体）
４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５８−ｓｙｎ異性体）
１−ブロモ−４−（メチルオキシ）ベンゼン（４．４ｍＬ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下、マグネシウムくず（１．１６ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁にゆっくりと滴下した。混合物を３０分間還流し、次いで、それをｒｔに冷却し、窒素雰囲気下、予め０℃に冷却した中間体４９（４．５ｇ）およびヨウ化銅（７５７ｍｇ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に滴下した。混合物をｒｔに温め、２３℃で２時間攪拌した。混合物を水性ｓｔｄ  ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機抽出物を収集し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  ９：１〜６：４）によって精製して、下記のように特徴付けられる標題化合物５７（１ｇ）および標題化合物５８（１．５ｇ）を得た。
中間体５７：
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．２３（ニンヒドリンで検出）
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.2 (d, 2H); 6.9 (d, 2H); 3.94-3.9 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.68 (s, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.46 (m, 2H); 2.39 (m, 2H); 1.58 (s, 3H); 1.34 (m, 12H); 0.95 (s, 3H).
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］−
中間体５８：
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．３１（ニンヒドリンで検出）
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.25 (d, 2H); 6.9 (d, 2H); 4.45 (t, 1H); 4.0 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.23 (s, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.9 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 2.1 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.53 (s, 3H); 1.45 (s, 9H); 0.91 (s, 3H);0.67 (d, 3H).
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ−Ｈ］−
【０１５５】
中間体５７および５８に関して記載されたのと同じ手法にしたがって、中間体５９および６０を得た。
【０１５６】
中間体５９および６０
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５９−ａｎｔｉ異性体）
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体６０−ｓｙｎ異性体）
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（７ｇ）から出発し、中間体４９（４．５ｇ）を用いて、下記のように特徴付けられる７１０ｍｇの標題化合物５９および５３０ｍｇの標題化合物６０を得た。
中間体５９：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝５．８７分
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.33 (dd, 1H); 7.07 (t, 1H); 7.0 (td, 1H); 4.48 (s, 1H); 3.99-3.81 (m, 4H); 2.72-2.53 (m, 4H); 2.46 (s, 3H); 1.86-1.74 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 0.94 (t, 3H).
中間体６０：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝６．０２分
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.33 (dd, 1H); 7.07 (t, 1H); 7.0 (td, 1H); 4.48 (s, 1H); 3.99-3.81 (m, 4H); 2.72-2.53 (m, 4H); 2.46 (s, 3H); 1.86-1.74 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 0.94 (t, 3H).
【０１５７】
中間体６１
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジニル］酢酸（ｓｙｎ異性体）
３−ペンタノン（１２ｍＬ）中における中間体５２（１．８９ｇ）、および水（４ｍＬ）の混合物を１４０℃にて、マイクロ波照射（１２分を２サイクルおよび１０分を１サイクル）によって処理した。該溶液をｒｔに冷却し、有機相を分離し、真空下で蒸発させた。
次いで、粗生産物をＣＨ：Ｅｔ２Ｏ＝１：１混合物（３０ｍＬ）中に溶解し、水性１．０Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加え、次いで、ｐＨ＝５に酸性化し、ＡｃＯＥｔ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（８７５ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ＝１：１，Ｒｆ＝０．１５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ−Ｈ］−
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.35 (dd, 2H); 7.03 (t, 2H); 4.32 (m, 1H); 3.99 (dt, 1H); 3.06 (td, 1H); 2.58 (d, 1H); 2.42 (d, 1H); 2.28 (dt, 1H); 2.07 (m, 2H); 1.77 (tm, 1H); 1.47 (s, 9H); 0.67 (d, 3H).
【０１５８】
中間体６１に関して記載されたのと同じ手法にしたがって、中間体６２、６３、６４、６５を得た。
【０１５９】
中間体６２
（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）酢酸（ｓｙｎ異性体）
中間体５４（４９５ｍｇ）から出発して、ＡｃＯＥｔ：ＣＨ＝７：３によって溶出するクロマトグラフィー精製により、３８０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.36 (dd, 2H); 7.31 (t, 2H); 7.22 (m, 1H); 4.3 (m, 1H); 3.97 (dt, 1H); 3.08 (td, 1H); 2.67 (dm, 1H); 2.59 (d, 1H); 2.42 (d, 1H); 2.32 (dt, 1H); 2.04 (dd, 1H); 1.76 (td, 1H); 1.44 (s, 9H); 0.64 (d, 3H).
【０１６０】
中間体６３
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−エテニル−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（ｓｙｎ異性体）
中間体５６（５４ｍｇ）から出発して、ＡｃＯＥｔ  ＣＨ＝７：３によって溶出するクロマトグラフィー精製により、３０ｍｇの標題化合物を黄色泡沫として得た。
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.26 (dd, 2H); 6.96 (t, 2H); 5.14 (m, 1H); 4.52-4.55 (m, 2H); 3.99 (bt, 1H); 3.08 (td, 1H); 2.63 (dd, 1H); 2.56 (d, 1H); 2.45 (bd, 1H); 2.41 (d, 1H); 2.08 (dd, 1H); 1.77 (td, 1H); 1.46 (dt, 1H); 1.43 (s, 9H).
【０１６１】
中間体６４
｛１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸（ｓｙｎ異性体）
中間体５８（１．５ｇ）から出発して、５００ｍｇの標題化合物を黄色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ−Ｈ］−
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.25 (d, 2H); 6.9 (d, 2H); 4.45 (t, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.82 (s, 3H); 2.7 (m, 1H); 2.3 (m, 1H); 2.59-2.39 (dd, 2H); 2.1 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 0.67 (d, 3H).
【０１６２】
中間体６５
（４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−メチル−４−ピペリジニル）酢酸（ｓｙｎ異性体）
中間体６０（５３０ｍｇ）から出発して、２２０ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ−Ｈ］−
NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.24 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 6.7 (d, 1H); 4.54 (t, 2H); 4.25 (bm, 1H); 3.93 (m, 1H); 3.17 (t, 2H); 3.05 (m, 1H); 2.53 (d, 1H); 2.37 (d, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.71 (m, 1H); 1.41 (s, 9H); 0.67 (d, 3H).
【０１６３】
中間体６６
４−｛２−［［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（１００ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４６ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１２３ｍｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下、ｒｔで１時間攪拌した。中間体２８（６７ｍｇ）を加え、混合物をｒｔで一晩攪拌した。混合物を水性５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ２：８）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（１４０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ３：７，Ｒｆ＝０．２６（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６４】
中間体６６に関して記載されたのと同じ手法にしたがって、中間体６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７を得た。
【０１６５】
中間体６７
４−｛２−［［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（６１ｍｇ）および中間体３１（３９ｍｇ）から出発して、１４０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．２１（ニンヒドリンで検出）
NMR (CDCl3):δ(ppm) 8.15 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.30-7.20 (m, 3H); 6.90 (t, 2H); 4.85 (s, 2H); 3.65 (d, 2H); 3.10 (t, 2H); 2.65 (s, 2H); 2.35-2.20 (s + d, 5H); 2.00 (t, 2H); 1.40 (s, 9H)
【０１６６】
中間体６８
４−｛２−［［（３−ブロモ−１−ナフタレニル）メチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（６１ｍｇ）および中間体２９（３５ｍｇ）から出発して、５８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．１２（ニンヒドリンで検出）
NMR (CDCl3): δ 11 (ppm) 7.90-7.25 (m, 8H); 6.80 (t, 2H)); 4.85 (s, 2H); 3.6 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.60 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.25-2.00 (m, 4H); 1.40 (s, 9H).
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５９１，５９３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６７】
中間体６９
４−｛２−［［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（１００ｍｇ）および中間体２７（９０ｍｇ）から出発して、１６４ｍｇの標題化合物を得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．１９（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８１，５８３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６８】
中間体７０
４−｛２−［［１−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（１００ｍｇ）および中間体２６（８２ｍｇ）から出発して、９４ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ４：６，Ｒｆ＝０．７２（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５９５−５９７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６９】
中間体７１
４−｛２−［［（５−シアノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（１００ｍｇ）および中間体２１（６０ｍｇ）から出発して、１３３ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ４：６，Ｒｆ＝０．４８（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７０】
中間体７２
４−｛２−［［１−（５−シアノ−１−ベンゾフラン−７−イル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（１４６ｍｇ）および中間体２４（９５ｍｇ）から出発して、２０４ｍｇの標題化合物を黄色がかった固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７１】
中間体７３
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（４１ｍｇ）および中間体１３（２８ｍｇ）から出発して、６１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．３（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７２】
中間体７４
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（４３ｍｇ）および中間体１３（２８ｍｇ）から出発して、６５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．３（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７３】
中間体７５
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（４０ｍｇ）および中間体１２（２９ｍｇ）から出発して、５５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．４（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７４】
中間体７６
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（４０ｍｇ）および中間体１２（３０ｍｇ）から出発して、４２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．６（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７５】
中間体７７
４−｛２−［［（３−シアノ−６−フルオロ−１−ナフタレニル）メチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（６３ｍｇ）および中間体７（４０ｍｇ）から出発して、１００ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．３９（ニンヒドリンで検出）
NMR (CDCl3): δ (ppm) 8.1 (m, 2H); 7.5 (dd, 1H); 7.4 (td, 1H); 7.25 (dd, 2H); 7.21 (s, 1H); 6.91 (t, 2H); 4.82 (s, 2H); 3.68 (m, 2H); 3.15 (t, 2H); 2.8 (s, 3H); 2.35 (s, 2H); 2.02 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); 1.45 (s, 9H).
【０１７６】
中間体７８
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
ＤＩＰＥＡ（３００μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２２１ｍｇ）を窒素雰囲気下、中間体［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（１５５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。３０分間攪拌後、中間体１６（９５ｍｇ）を加えた。混合物をｒｔで２日間攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、真空下で濃縮して粗生産物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ９：１〜８：２）によって精製して、標題化合物を無色油として得た（１９６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７７】
中間体７８に関して記載されたのと同じ手法にしたがって、中間体７９〜１１５を得た。
【０１７８】
中間体７９
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
［１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］酢酸（１５５ｍｇ）および中間体１５（９５ｍｇ）から出発して、２１２ｍｇの標題化合物を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１７９】
中間体８０
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（４−シアノフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体（４−（４−シアノフェニル）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）酢酸（１００ｍｇ）および中間体１６（７７ｍｇ）から出発して、１４２ｍｇの標題化合物を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１８０】
中間体８１
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−シアノフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体（４−（４−シアノフェニル）−１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）酢酸（４８ｍｇ）および中間体１９（４６ｍｇ）から出発して、３１ｍｇの標題化合物を茶色油として得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝６．５８分
【０１８１】
中間体８２
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛２−［［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体３９（８０ｍｇ）および［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミン（５０ｍｇ）から出発して、１０７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ６：４，Ｒｆ＝０．３３
【０１８２】
中間体８３
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−｛２−［［１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体３９（８０ｍｇ）および［１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］メチルアミン（７１ｍｇ）から出発して、１２８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．３
【０１８３】
中間体８４
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体４１（１００ｍｇ）および中間体１６（５８ｍｇ）から出発して、１１６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１８４】
中間体８５
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体４１（１００ｍｇ）および中間体１５（５８ｍｇ）から出発して、１０５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１８５】
中間体８６
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（３−シアノフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体４５（１１３ｍｇ）および中間体１６（６８ｍｇ）から出発して、１２６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８６】
中間体８７
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（３−シアノフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体４５（６０ｍｇ）および中間体１５（３５ｍｇ）から出発して、９７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５４  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８７】
中間体８８
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フェニル−４−ピペリジニル）酢酸（１６９ｍｇ）および中間体１６（１００ｍｇ）から出発して、２５０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８８】
中間体８９
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
（１−｛［（１−メチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フェニル−４−ピペリジニル）酢酸（８５ｍｇ）および中間体１５（５０ｍｇ）から出発して、１０７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１８９】
中間体９０
４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体４４（１１２ｍｇ）および中間体１６（７０ｍｇ）から出発して、１２２ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１９０】
中間体９１
４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体４４（５０ｍｇ）および中間体１５（３１ｍｇ）から出発して、５５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１９１】
中間体９２
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体４０（１８２ｍｇ）および中間体１２（１０４ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、２７６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．４５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９２】
中間体９３
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体４０（１６６ｍｇ）および中間体１３（９５ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、３００ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．４５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９３】
中間体９４
４−｛２−［［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
中間体４０（１６６ｍｇ）および中間体３１（８９ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、２４０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．２８（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９４】
中間体９５
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体４２（１２０ｍｇ）および中間体１６（６３ｍｇ）から出発して、１６６ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９５】
中間体９６
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体４２（１２０ｍｇ）および中間体１５（６３ｍｇ）から出発して、１５８ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１９６】
中間体９７
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体４３（１５０ｍｇ）および中間体１６（９２ｍｇ）から出発して、１３５ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１９７】
中間体９８
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体４３（１００ｍｇ）および中間体１５（６３ｍｇ）から出発して、１２５ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１９８】
中間体９９
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｓｙｎ異性体，鎖エナンチオマー１）
中間体６２（５０ｍｇ）および中間体１６（３４ｍｇ）から出発して、４５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．２７（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０１９９】
中間体１００
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｓｙｎ異性体，鎖エナンチオマー２）
中間体６２（５０ｍｇ）および中間体１５（３４ｍｇ）から出発して、５５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ７：３，Ｒｆ＝０．２７（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０２００】
中間体１０１
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｓｙｎ異性体，鎖エナンチオマー１）
中間体６１（７０ｍｇ）および中間体１６（４０ｍｇ）から出発して、３６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２０１】
中間体１０２
４−｛２−［［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｓｙｎ異性体，鎖エナンチオマー２）
中間体６１（７０ｍｇ）および中間体１５（４０ｍｇ）から出発して、７４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２０２】
中間体１０３および１０４
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体６１（１３０ｍｇ）および中間体１６（７６ｍｇ）から出発して、９２ｍｇの標題化合物１０３および６５ｍｇの標題化合物１０４を白色泡沫として得た。
中間体１０３：
Ｔ．ｌ．ｃ．：  ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．３５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋
中間体１０４：
Ｔ．ｌ．ｃ．：  ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．２１（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２０３】
中間体１０５および１０６
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
中間体６１（１３０ｍｇ）および中間体１５（７６ｍｇ）から出発して、１００ｍｇの標題化合物１０５および８７ｍｇの標題化合物１０６を白色泡沫として得た。
中間体１０５：
Ｔ．ｌ．ｃ．：  ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．３５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋
中間体１０６：
Ｔ．ｌ．ｃ．：  ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  ６：４，Ｒｆ＝０．２１（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ  （ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２０４】
中間体１０７および１０８
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体６２（９０ｍｇ）および中間体１６（６１ｍｇ）から出発して、４８ｍｇの標題化合物１０７および３８ｍｇの標題化合物１０８を白色泡沫として得た。
中間体１０７：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝７．１５分
中間体１０８：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝７．１２分
【０２０５】
中間体１０９および１１０
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
中間体６２（９０ｍｇ）および中間体１５（６１ｍｇ）から出発して、３６ｍｇの標題化合物１０９および３２ｍｇの標題化合物１１０を白色泡沫として得た。
中間体１０９：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝７．１５分
中間体１１０：
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝７．１２分
【０２０６】
中間体１１１および１１２
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体６４（９０ｍｇ）および中間体１６（５１ｍｇ）から出発して、５４ｍｇの標題化合物１１１および６６ｍｇの標題化合物１１２を白色泡沫として得た。
中間体  １１１：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．３３（ニンヒドリンで検出）
中間体１１２：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．２８（ニンヒドリンで検出）
【０２０７】
中間体１１３および１１４
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体６５（１００ｍｇ）および中間体１６（６１ｍｇ）から出発して、４３ｍｇの標題化合物１１３および４３ｍｇの標題化合物１１４を白色泡沫として得た。
中間体１１３：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．３２（ニンヒドリンで検出）
中間体１１４：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．２７（ニンヒドリンで検出）
【０２０８】
中間体１１５
４−（２−｛［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２−エテニル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体６３（２８ｍｇ）および中間体１６（８ｍｇ）から出発して、４３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝７．１４
【０２０９】
中間体１１６
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体７８（１９６ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて、鉱油（３０ｍｇ）中におけるＮａＨ６０％分散液を加えた。混合物をｒｔに温め、これらの条件下で２０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加え（０．１３ｍＬ）、該溶液を２時間攪拌した。水およびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ：ＡｃＯＥｔ  ９：１〜８：２で溶出）によって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（１３７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ  ＋Ｎａ］＋
【０２１０】
中間体１１６を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、中間体１１７〜１４１を調製した。
【０２１１】
中間体１１７
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体７９（２１２ｍｇ）から出発して、１７０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２１２】
中間体１１８
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（４−シアノフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体８０（１４２ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、１８４ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２１３】
中間体１１９
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体８４（１１６ｍｇ）から出発して、９３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２１４】
中間体１２０
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体８５（１０５ｍｇ）から出発して、９１ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７５［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２１５】
中間体１２１
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−シアノフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体８６（１２６ｍｇ）から出発して、８０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２１６】
中間体１２２
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−シアノフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体８７（９７ｍｇ）から出発して、３３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２１７】
中間体１２３
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体８８（２５０ｍｇ）から出発して、１２７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２１８】
中間体１２４
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体８９（１０７ｍｇ）から出発して、７１ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ  ＋Ｎａ］＋
【０２１９】
中間体１２５
４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体９０（１２２ｍｇ）から出発して、１０８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２２０】
中間体１２６
４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体９１（５５ｍｇ）から出発して、５１ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ  ＋Ｎａ］＋
【０２２１】
中間体１２７
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体９５（１６６ｍｇ）から出発して、４７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２２２】
中間体１２８
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体９６（１５８ｍｇ）から出発して、５７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２２３】
中間体１２９
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
中間体９７（１３５ｍｇ）から出発して、８８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０２２４】
中間体１３０
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
中間体９８（１２５ｍｇ）から出発して、１１８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
【０２２５】
中間体１３１
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体１０７（４６ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、４７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝７．７１分
【０２２６】
中間体１３２
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体１０８（３６ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、３７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝７．６８分
【０２２７】
中間体１３３
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
中間体１０９（４８ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、４２ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝７．７０分
【０２２８】
中間体１３４
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチル−４−フェニル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
中間体１１０（４８ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、３９ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝７．６８分
【０２２９】
中間体１３５
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体１１１（５４ｍｇ）から出発して、４８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
中間体１３６
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体１１２（６６ｍｇ）から出発して、５４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
中間体１３７
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体１１３（４３ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、４３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２３２】
中間体１３８
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体１１４（４３ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、４３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２３３】
中間体１３９
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−２−エテニル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体１１５（８．５ｍｇ）から出発して、８．５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ−ｔ−ｂｕｔ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）ｔＲ＝７．７
【０２３４】
中間体１４０
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
ＤＩＰＥＡ（２９０μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２３９ｍｇ）を窒素雰囲気下、中間体４０（２４９ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。３０分間攪拌後、中間体１６（１４０ｍｇ）を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得た［Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．５０（ニンヒドリンで検出）］。該中間体を乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて、鉱油（５３ｍｇ）中におけるＮａＨ６０％分散液を加えた。混合物をｒｔに温め、これらの条件下で２０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加え（０．４１ｍＬ）、該溶液を５０℃で２時間攪拌した。水およびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、いずれのさらなる精製も用いることなく、標題化合物を白色泡沫として得た（３９６ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．６２（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２３５】
中間体１４１
４−｛２−［［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
ＤＩＰＥＡ（２９０μＬ）およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２３９ｍｇ）を窒素雰囲気下、中間体４０（２４９ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。３０分攪拌後、中間体１５（１４０ｍｇ）を加えた。混合物をｒｔで一晩攪拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生産物を得た［Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．５０（ニンヒドリンで検出）］。該中間体を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて、鉱油（５３ｍｇ）中におけるＮａＨ６０％分散液を加えた。混合物をｒｔに温め、これらの条件下で２０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加え（０．４１ｍＬ）、該溶液を５０℃で２時間攪拌した。水およびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、いずれのさらなる精製も用いることなく、標題化合物を白色泡沫として得た（３７２ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ  １：１，Ｒｆ＝０．６２（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０２３６】
実施例１
Ｎ−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃にて、中間体６６（１４０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を１時間攪拌後、０℃で真空濃縮した。残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ０．２５Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（９０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７５：２５，Ｒｆ＝０．２５（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
実施例２
Ｎ−［（３−クロロ−１−ナフタレニル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；５０μｌ）を窒素雰囲気下、ｒｔにて、実施例１（８０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中攪拌溶液に加えた。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を加えた。混合物をさらに２時間攪拌し、次いで、それを水性ｓｔｄ  ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をＳＣＸ−カートリッジで精製した（ＤＣＭで負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中におけるＮＨ３  ０．２５Ｍで溶出し、次いで、ＭｅＯＨで溶出した）。溶媒蒸発により、標題化合物を白色泡沫として得た（７０ｍｇ）。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２，Ｒｆ＝０．４（ニンヒドリンで検出）
NMR (d6-DMSO):δ11 (ppm) 7.96-7.90 (m, 2H); 7.95 (s,1H); 7.60-7.47 (m, 2H); 7.32 (dd, 2H); 7.08 (s, 1H); 6.92 (t, 2H); 4.75 (s, 2H); 2.70-2.01 (m, 16H).
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３を調製した。
実施例３
Ｎ−［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体６７（８１ｍｇ）から出発して、５０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (CDCl3): δ11 (ppm) 8.18 (m, 1H); 8.1-7.9 (m, 2H); 7.7-7.5 (m, 2H); 7.3-6.8 (m, 5H); 4.86 (s, 2H); 3.99 (t, 2H); 3.5-2.0 (m, 11H).
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４を調製した。
実施例４
Ｎ−［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例３（４５ｍｇ）から出発して、４０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１，Ｒｆ＝０．１１（ニンヒドリンで検出）
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (d6-DMSO): δ11 (ppm) 8.50 (s, 1H); 8.15-8.00 (m, 2H); 7.75-7.70 (m, 2H); 7.40-7.25 (s+dd, 3H); 7.00-6.85 (t, 2H); 4.80 (s, 2H); 2.70 (s, 2H); 2.50-2.40 (m+s, 7H); 2.20-2.00 (m+s, 7H).
【０２４０】
実施例５
Ｎ−［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
実施例４（３７ｍｇ）を０℃に冷却したＥｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１．０ｍＬ）中におけるＨＣｌ  １Ｍ溶液で処理した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮し、残渣をペンタンでトリチュレートして、標題化合物を白色固体として得た（３５．０ｍｇ）。
NMR (d6-DMSO): δ 12 (ppm) 9.8-9.6 (br, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.1-7.6 (m, 4H); 7.50-7.25 (m, 3H); 7.00 (m, 2H); 4.76 (s, 2H); 3.4-2.4 (m, 14H); 2.1-1.8 (m, 2H).
【０２４１】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６を調製した。
実施例６
Ｎ−［（３−ブロモ−１−ナフタレニル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体６８（５８ｍｇ）から出発して、３０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：３，Ｒｆ＝０．１２
NMR (d6-DMSO):δ 11 (ppm) 8.08 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.53-7.47 (m, 2H); 7.28 (dd, 2H); 7.23 (d, 1H); 6.89 (t, 2H); 4.73 (s, 2H); 2.68 (s, 2H); 2.8-1.8 (m, 8H); 2.42 (s, 3H).
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６９，４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７を調製した。
実施例７
Ｎ−［（３−ブロモ−１−ナフタレニル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６（２７ｍｇ）から出発して、１９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
Ｔ．ｌ．ｃ．  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ７：３，Ｒｆ＝０．２５
NMR (d6-DMSO): δ 11 (ppm) 8.08 (s, 1H); 7.92-7.88 (m, 2H); 7.53-7.46 (m, 2H); 7.29-6.85 (m, 5H); 4.72 (s, 2H); 2.7-1.9 (m, 16H).
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８３，４８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例８を調製した。
実施例８
Ｎ−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体６９（１６４ｍｇ）から出発して、６２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (d6-DMSO): δ 11 (ppm) 8.02 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.38-7.31 (dd, 2H); 7.00-6.98 (m, 2H); 6.96 (d, 1H); 6.94 (d, 1H); 6-5 (vbs, 1H); 4.56 (s, 2H); 2.93 (m, 2H); 2.72 (s, 2H);  2.66 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.2-1.9 (m, 4H).
【０２４４】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例９を調製した。
実施例９
Ｎ−［（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例８（５７ｍｇ）から出発して、４５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (d6-DMSO): δ 11 (ppm) 8.00 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.35-7.25 (m, 2H); 7.1-6.9 (m, 4H); 6.96 (d, 1H); 4.54 (s, 2H); 2.60 (2d, 2H); 2.5 (s, 3H);  2.6-2.0 (m, 8H); 2.07 (s, 3H).
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７３，４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１０を調製した。
実施例１０
Ｎ−［１−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体７０（９３ｍｇ）から出発して、７１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.6 (s, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.1 (s, 1H); 6.8 (t, 2H); 6.7 (s, 1H); 6.2 (q, 1H); 2.9 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.6 (s, 2H); 2.5-2.0 (m, 4H); 2.1 (s, 3H); 1.3 (d, 3H).
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７３，４７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４６】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１１を調製した。
【０２４７】
実施例１１
Ｎ−［１−（５−ブロモ−１−ベンゾフラン−７−イル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１０（５０ｍｇ）から出発して、３２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８７−４８９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.6 (s, 1H); 7.5 (s, 1H); 7.3 (m, 2H); 7.1 (s, 1H); 6.8 (t, 2H); 6.7 (s, 1H); 6.2 (q, 1H); 2.7-2.0 (m, 8H); 2.7 (s, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.1 (s, 2H); 1.3 (d, 3H).
【０２４８】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１２を調製した。
実施例１２
Ｎ−［（５−シアノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体７１（９３ｍｇ）から出発して、７１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (CDCl3): δ（ppm）7.8 (s, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.3 - 7.1 (m, 3H); 6.8 (m, 2H); 4.6 (s, 2H); 3.0 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.6 (s, 2H); 2.5 (s, 3H); 2.3 (m, 2H); 2.1 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４９】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１３を調製した。
実施例１３
Ｎ−［（５−シアノ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１２（６６ｍｇ）から出発して、４５ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.8 (s, 1H); 7.6 (s, 1H); 7.3 (s, 1H); 7.3 - 7.1 (m, 3H); 6.8 (m, 2H); 4.6 (s, 2H); 3.0  2.0 (m, 8H); 2.7 (s, 3H); 2.4 (s, 2H); 2.2 (s, 3H).
【０２５０】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１４を調製した。
実施例１４
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体７５（５５ｍｇ）から出発して、２４ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１５を調製した。
実施例１５
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例１４（２４ｍｇ）から出発して、１１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
実施例５を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１６を調製した。
実施例１６
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例１５（１５５ｍｇ）から出発して、１３６ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (d6-DMSO):δ（ppm) 9.69 (bs, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.82 (bs, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.7 (t, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.4-6.9 (m, 4H); 6.31 (q, 1H); 2.9-2.0 (m, 16H); 1.33 (d, 3H).
【０２５３】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１７を調製した。
実施例１７
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体７６（４２ｍｇ）から出発して、１４ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１８を調製した。
実施例１８
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例１７（１４ｍｇ）から出発して、１１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
実施例５を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１９を調製した。
実施例１９
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例１８（１１ｍｇ）から出発して、１０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (d6-DMSO): δ（ppm) 9.69 (bs, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.82 (bs, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.7 (t, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.4-6.9 (m, 3H); 6.31 (q, 1H); 2.9-2.0 (m, 19H); 1.33 (d, 3H).
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋
【０２５６】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２０を調製した。
実施例２０
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体７３（６１ｍｇ）から出発して、４７ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２１を調製した。
実施例２１
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
実施例２０（４７ｍｇ）から出発して、４１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (d6-DMSO)：δ（ppm) 8.55 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.7 (t, 1H); 7.64 (t, 1H); 7.35 (dd, 2H); 6.95 (t, 2H); 6.31 (q, 1H); 2..63 (d, 1H); 2.56 (d, 1H); 2.46 (bm, 2H); 2.25-2.0 (bm, 6H); 2.10 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 1.32 (d, 3H).
【０２５８】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２２を調製した。
実施例２２
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体７４（６５ｍｇ）から出発して、５２ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２３を調製した。
実施例２３
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
実施例２２（５２ｍｇ）から出発して、３８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (d6-DMSO)：δ（ppm) 8.55 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.64 (t, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.15 (m, 1H); 6.89 (t, 1H); 6.31 (q, 1H); 2..62 (d, 1H); 2.52 (d, 1H); 2.45 (bm, 2H); 2.5-2.0 (bm, 6H); 2.10 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.01 (s, 3H); 1.31 (d, 3H)．
【０２６０】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２４を調製した。
実施例２４
Ｎ−［１−（５−シアノ−１−ベンゾフラン−７−イル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体７２（２００ｍｇ）から出発して、２２ｍｇの標題化合物を黄色がかった油として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR ((CDCl3): δ（ppm) 7.86 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.25 (m, 2H); 6.89 (t, 2H); 6.82 (s, 1H); 6.23 (q, 1H); 2.59 (s, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.2-2.0 (bm, 8H); 1.39 (d, 3H).
【０２６１】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２５を調製した。
実施例２５
Ｎ−［１−（５−シアノ−１−ベンゾフラン−７−イル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２４（１３７ｍｇ）から出発して、１１８ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.86 (s, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.26 (dd, 2H); 6.88 (t, 2H); 6.82 (d, 1H); 6.23 (q, 1H); 2.59 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.65-2.0 (bm, 8H); 1.38 (d, 3H).
【０２６２】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２６を調製した。
実施例２６
Ｎ−［（３−シアノ−６−フルオロ−１−ナフタレニル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体７７（１００ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いずに、７５ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.11 (dd, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.39 (ddd, 1H); 7.27 (dd, 2H); 7.21 (s, 1H); 6.9 (t, 2H); 4.81 (s, 2H); 2.67 (s, 2H); 2.64-2.52 (bm, 2H); 3.43-2.07 (bm, 6H); 2.34 (s, 3H).
【０２６３】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２７を調製した。
実施例２７
Ｎ−［（３−シアノ−６−フルオロ−１−ナフタレニル）メチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例２６（７１ｍｇ）から出発して、５２ｍｇの標題化合物を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.11 (dd, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.39 (ddd, 1H); 7.27 (dd, 2H); 7.21 (s, 1H); 6.9 (t, 2H); 4.81 (s, 2H); 2.67 (s, 2H); 2.64-2.52 (bm, 2H); 3.43-2.07 (bm, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.23 (s, 3H).
【０２６４】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２８を調製した。
実施例２８
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］アセトアミド（エナンチオマー１）
中間体７８（６１ｍｇ）から出発して、３９ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.96 (m, 1H); 7.78 (m 1H); 7.77 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.17 (dd, 2H); 7.13 (d, 1H); 6.89 (t, 2H); 5.68 (m, 1H); 4.91 (d, 1H); 3.05 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 2.43 (2d, 2H); 2.5-2.0 (bm, 4H); 1.33 (d, 3H).
【０２６５】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例２９を調製した。
【０２６６】
実施例２９
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］アセトアミド（エナンチオマー１）
実施例２８（２７ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：２で溶出するクロマトグラフィー精製後に、２３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.94 (m, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.48 (m, 2H); 7.14 (dd, 2H); 7.08 (d, 1H); 6.83 (t, 2H); 5.64 (m, 1H); 4.77 (d, 1H); 2.7-2.5 (bm, 2H); 2.4 (2d, 2H); 2.5-2.0 (bm, 6H); 2.23 (s, 3H); 1.27 (d, 3H).
【０２６７】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３０を調製した。
実施例３０
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］アセトアミド（エナンチオマー２）
中間体７９（６０ｍｇ）から出発して、３４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.96 (m, 1H); 7.78 (m 1H); 7.77 (d, 1H); 7.53 (m, 2H); 7.17 (dd, 2H); 7.13 (d, 1H); 6.89 (t, 2H); 5.68 (m, 1H); 4.91 (d, 1H); 3.05 (m, 2H); 2.82 (m, 2H); 2.43 (2d, 2H); 2.5-2.0 (bm, 4H); 1.33 (d, 3H).
【０２６８】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３１を調製した。
実施例３１
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］アセトアミド（エナンチオマー２）
実施例３０（２２ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：２で溶出するクロマトグラフィー精製後、２１ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.94 (m, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.48 (m, 2H); 7.14 (dd, 2H); 7.08 (d, 1H); 6.83 (t, 2H); 5.64 (m, 1H); 4.77 (d, 1H); 2.7-2.5 (bm, 2H); 2.4 (2d, 2H); 2.5-2.0 (bm, 6H); 2.23 (s, 3H); 1.27 (d, 3H).
【０２６９】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３２を調製した。
実施例３２
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体８２（１０７ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、８５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７０】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３３を調製した。
実施例３３
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例３２（８５ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：２で溶出するクロマトグラフィー精製後、６０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.21 (s, 1H); 6.98 (s, 2H); 6.83-6.73 (m, 3H); 5.95-5.80 (s+q, 2/1H); 2.7-2.0 (m, 8H); 2.58 (s, 2H); 2.24 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 1.24 (d, 3H).  
【０２７１】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３４を調製した。
実施例３４
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体８３（１２８ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、１０６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３５を調製した。
実施例３５
２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例３４（９６ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：２で溶出するクロマトグラフィー精製後、７９ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.5 (s, 1H); 7.2 (s, 2H); 6.8-6.7 (m, 3H); 5.9-5.8 (s+q, 2/1H); 2.7-2.0 (m, 8H); 2.6 (s, 2H); 2.2 (s, 3H); 2.1 (s, 3H); 1.2 (d, 3H).
【０２７３】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３６を調製した。
実施例３６
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体９２（２７６ｍｇ）から出発して、１９３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 7.88 (m, 2H); 7.59 (m, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.00 (m, 2H); 6.75 (t, 1H); 6.48 (q, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.14 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.54 (s, 2H); 2.6-2.35 (bm, 2H); 2.25-2.05 (m, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.38 (d, 3H)
【０２７４】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３７を調製した。
実施例３７
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−メチル−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例３６（１６４ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：３で溶出するクロマトグラフィー精製後、８８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.87 (m, 1H); 7.59 (m, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.01 (m, 2H); 6.71 (t, 1H); 6.51 (q, 1H); 3.82 (s, 3H); 2.7-2.5 (bm, 2H); 2.53 (s, 2H); 2.5-2.0 (bm, 6H); 2.22 (s, 3H); 1.94 (s, 3H); 1.38 (d, 3H).
【０２７５】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３８を調製した。
実施例３８
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体９３（３００ｍｇ）から出発して、１８２ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 7.88 (m, 2H); 7.59 (m, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.00 (m, 2H); 6.75 (t, 1H); 6.48 (q, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.14 (m, 2H); 2.86 (m, 2H); 2.54 (s, 2H); 2.6-2.35 (bm, 2H); 2.25-2.05 (m, 2H); 1.97 (s, 3H); 1.38 (d, 3H)
【０２７６】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例３９を調製した。
実施例３９
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−メチル−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
実施例３８（１５２ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：３で溶出するクロマトグラフィー精製後、１３３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.87 (m, 1H); 7.59 (m, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.01 (m, 2H); 6.71 (t, 1H); 6.51 (q, 1H); 3.82 (s, 3H); 2.7-2.5 (bm, 2H); 2.53 (s, 2H); 2.5-2.0 (bm, 6H); 2.22 (s, 3H); 1.94 (s, 3H); 1.38 (d, 3H).
【０２７７】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４０を調製した。
実施例４０
Ｎ−［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体９３（２４０ｍｇ）から出発して、１６４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 8.1-8.0 (bm, 1H); 7.89 (m, 1H); 7.63 (m, 2H); 7.24 (s, 1H); 6.98 (m, 2H); 6.79 (t, 1H); 4.85 (s, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.2 (bm, 2H); 2.9 (m, 2H); 2.66 (s, 2H); 2.6-2.1 (bm, 4H); 2.39 (s, 3H).
【０２７８】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４１を調製した。
実施例４１
Ｎ−［（３−シアノ−１−ナフタレニル）メチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−メチル−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例４０（１３２ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：３で溶出するクロマトグラフィー精製後、１１１ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 8.07 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.64 (m, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.1-6.95 (m, 2H); 6.74 (t, 1H); 4.85 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.64 (s, 2H); 2.6 (bm, 2H); 2.5-2.0 (bm, 6H); 2.34 (s, 3H); 2.22 (s, 3H).
【０２７９】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４２を調製した。
実施例４２
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体１４０（３９６ｍｇ）から出発して、２３０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４３を調製した。
実施例４３
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−メチル−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例４２（１９５ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：３で溶出するクロマトグラフィー精製後、１８０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.9 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.03 (dd, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.64 (t, 1H); 6.50 (q, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.7-2.5 (bm, 2H); 2.53 (s, 2H); 2.5-2.0 (bm, 6H); 2.22 (s, 3H); 1.92 (s, 3H); 1.35 (d, 3H)
【０２８１】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４４を調製した。
実施例４４
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体１４１（３７２ｍｇ）から出発して、２２６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.85 (d, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.03 (dd, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.66 (t, 1H); 6.48 (q, 1H); 3.80 (s, 3H);3.06 (bm, 2H); 2.81 (q, 2H); 2.54 (s, 2H); 2.5-2.25 (bm, 2H); 2.25-1.95 (bm, 2H); 1.94 (s, 3H); 1.36 (d, 3H).
【０２８２】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４５を調製した。
実施例４５
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛４−［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］−１−メチル−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
実施例４４（１９２ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：３で溶出するクロマトグラフィー精製後、１７６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.9 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.03 (dd, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.64 (t, 1H); 6.50 (q, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.7-2.5 (bm, 2H); 2.53 (s, 2H); 2.5-2.0 (bm, 6H); 2.22 (s, 3H); 1.92 (s, 3H); 1.35 (d, 3H).
【０２８３】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４６を調製した。
実施例４６
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体８１（３１ｍｇ）から出発して、１３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.8 (d, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.48-7.55 (m, 3H); 7.41 (tt, 1H); 7.35 (d, 1H); 6.47 (q, 1H); 3.0 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 2.67 (s, 2H); 2.36 (bm, 2H); 2.14 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.4 (d, 3H).
【０２８４】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４７を調製した。
実施例４７
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−シアノフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体１１８（１８４ｍｇ）から出発して、５５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.8 (d, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.48-7.55 (m, 3H); 7.41 (tt, 1H); 7.35 (d, 1H); 6.47 (q, 1H); 3.0 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 2.67 (s, 2H); 2.36 (bm, 2H); 2.14 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 1.4 (d, 3H).
【０２８５】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４８を調製した。
実施例４８
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−シアノフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例４７（２１ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、２３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.7 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.46-7.61 (bm, 3H); 7.38-7.47 (m, 3H); 7.26 (d, 1H); 7.24 (t, 1H); 6.32 (q, 1H); 2.93 (bm, 2H); 2.61 (d, 1H); 2.56 (d, 1H); 2.75-2.25 (bm, 6H); 2.4 (bs, 3H); 2.08 (s, 3H); 1.31 (d, 3H).
【０２８６】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例４９を調製した。
実施例４９
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体１２５（１０８ｍｇ）から出発して、８６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.84 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.24 (d, 1H); 6.63 (dd, 1H); 6.48 (q, 1H); 3.19 (bm, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.72 (bd, 1H); 2.69 (d, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.57 (bd, 1H); 2.36 (bt, 1H); 2.24 (bt, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.28 (d, 3H).
【０２８７】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５０を調製した。
実施例５０
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例４９（６０ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１で溶出するクロマトグラフィー精製後、４４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.8 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.24 (d, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.46 (q, 1H); 2.97 (bm, 2H); 2.8-2.5 (bm, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.63 (d, 1H); 2.7-2.3 (bm, 4H); 2.42 (bs, 3H); 1.82 (s, 3H);1.27 (d, 3H).
【０２８８】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５１を調製した。
実施例５１
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体１２６（５１ｍｇ）から出発して、３５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.84 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.24 (d, 1H); 6.63 (dd, 1H); 6.48 (q, 1H); 3.19 (bm, 2H); 2.95 (m, 2H); 2.72 (bd, 1H); 2.69 (d, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.57 (bd, 1H); 2.36 (bt, 1H); 2.24 (bt, 1H); 1.80 (s, 3H); 1.28 (d, 3H).
【０２８９】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５２を調製した。
実施例５２
２−［４−（１−ベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
実施例５１（２０ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１で溶出するクロマトグラフィー精製後、１３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.75 (s, 1H); 7.74 (d, 2H); 7.67 (d, 1H); 7.58 (bs, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.42 (bd, 1H); 7.34-7.25 (m, 2H); 7.25 (d, 1H); 6.66 (bs, 1H); 6.43 (q, 1H); 3.19 (bm, 2H); 2.79 (bm, 2H); 2.71 (d, 1H); 2.65 (d, 1H); 2.8-2.45 (bm, 4H); 2.57 (bs, 3H); 1.88 (s, 3H);1.29 (d, 3H).
【０２９０】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５３を調製した。
実施例５３
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体１３７（４３ｍｇ）から出発して、３４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.92 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.01 (d, 1H); 6.59 (d, 1H); 6.52 (q, 1H); 4.52 (m, 2H); 3.43 (bm, 1H); 3.34 (bt, 1H); 3.01 (m, 1H); 2.92 (m, 1H); 2.78 (d, 1H); 2.75 (dm, 1H); 2.65 (d, 1H); 2.48 (bd, 1H); 1.96 (td, 1H);1.91 (s, 3H); 1.76 (bt, 1H); 1.49 (d, 3H); 1.38 (d, 3H); 1.3 (t, 1H).
【０２９１】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５４を調製した。
実施例５４
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
実施例５３（２４ｍｇ）から出発して、１９ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.85 (d, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.42 (t, 1H); 7.23 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 6.92 (dd, 1H); 6.49 (d, 1H); 6.44 (q, 1H); 4.41 (m, 2H); 3.06 (bm, 1H); 2.93 (m, 1H); 2.89 (dm, 1H); 2.81 (m, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.74 (d, 1H); 2.6 (dm, 1H); 2.52 (d, 1H); 2.46 (bm, 3H); 2.24 (bd, 1H); 1.99 (bm, 1H); 1.76 (s, 3H); 1.74 (bt, 1H); 1.29 (d, 3H); 1.26 (d, 3H).
【０２９２】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５５を調製した。
実施例５５
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体１３８（４３ｍｇ）から出発して、３５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.89 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 6.63 (d, 1H); 6.52 (q, 1H); 4.54 (m, 2H); 3.48 (bm, 1H); 3.34 (bt, 1H); 3.21 (t, 1H); 3.04 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.83 (d, 1H); 2.79 (dm, 1H); 2.59 (d, 1H); 2.4 (bd, 1H); 2 (td, 1H);1.88 (s, 3H); 1.54 (bt, 1H); 1.43 (d, 3H); 1.39 (d, 3H).
【０２９３】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５６を調製した。
実施例５６
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
実施例５５（２５ｍｇ）から出発して、１９ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.86 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.03 (s, 1H); 6.98 (dd, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.48 (q, 1H); 4.47 (m, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.14 (bm, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.77 (d, 1H); 2.65 (dm, 1H); 2.54 (d, 1H); 2.53 (bm, 3H); 2.31 (bm, 1H); 1.82 (bm, 1H); 1.78 (s, 3H); 1.37 (d, 3H); 1.35 (d, 3H).
【０２９４】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５７を調製した。
実施例５７
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［２−エテニル−４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体１３９（８．５ｍｇ）から出発して、３．４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.79 (d, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.45 (td, 1H); 7.39 (td, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.18 (dd, 2H); 6.76 (td, 2H); 6.41 (q, 1H); 5.88 (m, 1H); 5.32 (d, 1H); 5.16 (d, 1H); 3.63 (m, 1H); 3.25 (bd, 1H); 2.75 (d, 1H); 2.65 (bd, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.4 (dm, 1H); 1.8-2.0 (m, 1H); 1.86 (s, 3H); 1.78 (tm, 1H); 1.63 (bt, 1H); 1.27 (d, 3H).
【０２９５】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５８を調製した。
実施例５８
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体１１９（９２ｍｇ）から出発して、７５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.81 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.4 (t, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.04 - 6.90 (m, 3H); 6.45 (q, 1H); 3.02 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 2.54 (s, 2H); 2.45 (bd, 1H); 2.3 (bd, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.17 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.94 (s, 3H); 1.33 (d, 3H).
【０２９６】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例５９を調製した。
実施例５９
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例５８（３７ｍｇ）から出発して、３８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.83 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.1-6.99 (m, 3H); 6.49 (q, 1H); 2.98 (bm, 2H); 2.6 (s, 2H); 2.7-2.2 (bm, 6H); 2.41 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.99 (s, 3H); 1.39 (d, 3H).
【０２９７】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６０を調製した。
実施例６０
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体１２０（９０ｍｇ）から出発して、７２ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.77 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.38 (t, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.04 - 6.90 (m, 3H); 6.43 (q, 1H); 3.13 (m, 2H); 2.85 (m, 2H); 2.56 (d, 1H); 2.52 (d, 1H); 2.42 (bd, 1H); 2.26 (bt, 1H); 2.22 (s, 3H); 2.11 (bt, 1H); 2.01 (bm, 1H); 1.95 (s, 3H); 1.33 (d, 3H).
【０２９８】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６１を調製した。
実施例６１
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
実施例６０（３０ｍｇ）から出発して、２４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.83 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.1-6.99 (m, 3H); 6.49 (q, 1H); 2.98 (bm, 2H); 2.6 (s, 2H); 2.7-2.2 (bm, 6H); 2.41 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 1.99 (s, 3H); 1.39 (d, 3H).
【０２９９】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６２を調製した。
実施例６２
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（３−シアノフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体１２１（８０ｍｇ）から出発して、６１ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.79 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.66 (bd, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.35 (d, 1H); 6.47 (q, 1H); 3.01 (bm, 2H); 2.81 (bm, 2H); 2.66 (s, 2H); 2.45-2.3 (bm, 2H); 2.2 (tm, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.09 (m, 1H); 1.4 (d, 3H).
【０３００】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６３を調製した。
実施例６３
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（３−シアノフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例６２（４０ｍｇ）から出発して、４１ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.79 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.7 (bm, 1H); 7.71 (bs, 1H); 7.64 (bm, 1H); 7.7-7.6 (bm, 1H); 7.6-7.45 (bm, 2H); 7.52 (t, 1H); 7.36 (d, 1H); 6.37 (bm, 1H); 3.5-3.15 (bm, 2H); 2.9-2.5 (bm, 2H); 2.72 (d, 1H); 2.68 (bs, 3H); 2.7-2.5 (bm, 3H); 2.66 (d, 1H); 2.25 (bs, 3H); 2.04 (bm, 1H); 1.43 (d, 3H).
【０３０１】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６４を調製した。
実施例６４
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（３−シアノフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体１２２（３３ｍｇ）から出発して、２７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.79 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.66 (bd, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.35 (d, 1H); 6.47 (q, 1H); 3.01 (bm, 2H); 2.81 (bm, 2H); 2.66 (s, 2H); 2.45-2.3 (bm, 2H); 2.2 (tm, 1H); 2.11 (s, 3H); 2.09 (m, 1H); 1.4 (d, 3H).
【０３０２】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６５を調製した。
実施例６５
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（３−シアノフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
実施例６４（１３ｍｇ）から出発して、１４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.79 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.7 (bm, 1H); 7.71 (bs, 1H); 7.64 (bm, 1H); 7.7-7.6 (bm, 1H); 7.6-7.45 (bm, 2H); 7.52 (t, 1H); 7.36 (d, 1H); 6.37 (bm, 1H); 3.5-3.15 (bm, 2H); 2.9-2.5 (bm, 2H); 2.72 (d, 1H); 2.68 (bs, 3H); 2.7-2.5 (bm, 3H); 2.66 (d, 1H); 2.25 (bs, 3H); 2.04 (bm, 1H); 1.43 (d, 3H).
【０３０３】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６６を調製した。
実施例６６
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー１）
中間体１２３（１２５ｍｇ）から出発して、９７ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.87 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.52 (td, 1H); 7.46 (td, 1H); 7.16-7.36 (m, 6H); 6.49 (q, 1H); 3.21 (bt, 2H); 2.93 (bdd, 2H); 2.71 (bd, 1H); 2.64 (d, 1H); 2.59 (d, 1H); 2.54 (bd, 1H); 2.33 (bt, 1H); 2.2 (m, 1H); 1.88 (s, 3H); 1.35 (d, 3H).
【０３０４】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６７を調製した。
実施例６７
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー１）
実施例６６（６５ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：２で溶出するクロマトグラフィー精製後、６５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.78 (d, 1H); 7.76 (d, 2H); 7.52 (t, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.34 (s, 1H); 7.24-7.36 (m, 5H); 6.45 (q, 1H); 3.23 (bm, 2H); 2.78 (bm, 2H); 2.68 (d, 1H); 2.61 (s, 3H); 2.6 (d, 1H); 2.46-2.75 (bm, 4H); 1.96 (bs, 3H); 1.35 (d, 3H).
【０３０５】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６８を調製した。
実施例６８
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー２）
中間体１２４（７０ｍｇ）から出発して、５４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.81 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.16-7.36 (m, 6H); 6.46 (q, 1H); 3.48 (bt, 1H); 3.39 (bm, 1H); 3.09 (bt, 1H); 3.03 (bt, 1H); 2.89 (bd, 1H); 2.73 (bd, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.57 (d, 1H); 2.44 (bt, 1H); 2.35 (bm, 1H); 1.91 (s, 3H); 1.34 (d, 3H).
【０３０６】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例６９を調製した。
実施例６９
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（エナンチオマー２）
実施例６８（３５ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：２で溶出するクロマトグラフィー精製後、３４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.77 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.3-7.4 (m, 6H); 6.41 (q, 1H); 3.42 (bm, 2H); 3.04 (bd, 1H); 2.95 (bd, 1H); 2.5-2.8 (bm, 4H); 2.7 (d, 1H); 2.66 (s, 3H); 2.63 (d, 1H); 2.06 (s, 3H); 1.34 (d, 3H).
【０３０７】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７０を調製した。
実施例７０
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド（エナンチオマー１）
中間体１２７（４７ｍｇ）から出発して、４０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.93 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.22 (d, 2H); 6.71 (d, 2H); 6.53 (q, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.1 (bm, 2H); 2.87 (bm, 2H); 2.6 (d, 1H); 2.56 (d, 1H); 2.55 (bd, 1H); 2.41 (bd, 1H); 2.21 (bt, 1H); 2.11 (bt, 1H); 1.9 (s, 3H); 1.38 (d, 3H).
【０３０８】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７１を調製した。
実施例７１
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド（エナンチオマー１）
実施例７０（３０ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜８：２で溶出するクロマトグラフィー精製後、１６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.85 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.23 (d, 2H); 6.75 (d, 2H); 6.5 (q, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.05 (bm, 2H); 2.7 (bm, 2H); 2.63 (d, 1H); 2.6 (d, 1H); 2.51 (s, 3H); 2.35-2.15 (bm, 4H); 1.95 (s, 3H); 1.38 (d, 3H).
【０３０９】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７２を調製した。
実施例７２
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド（エナンチオマー２）
中間体１２８（５７ｍｇ）から出発して、４６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.93 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.6-7.4 (dt, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.22 (d, 2H); 6.72 (d, 2H); 6.53 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.15 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 2.59 (s, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.0 (m, 2H); 1.9 (bs, 3H); 1.38 (s, 3H).
【０３１０】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７３を調製した。
実施例７３
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド（エナンチオマー２）
実施例７２（３６ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜８：２で溶出するクロマトグラフィー精製後、３１ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.89 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.23 (d, 2H); 6.73 (d, 2H); 6.51 (q, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.89 (bm, 2H); 2.5-2.7 (bm, 2H); 2.61 (d, 1H); 2.56 (d, 1H); 2.4 (s, 3H); 2.5-2.2 (bm, 4H); 1.91 (s, 3H); 1.37 (d, 3H).
【０３１１】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７４を調製した。
実施例７４
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体１２９（８８ｍｇ）から出発して、６５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.83 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.11 (dd, 1H); 6.69 (d, 1H); 6.48 (q, 1H); 4.58 (m, 2H); 3.46 (bm, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.15-2.9 (m, 4H); 2.9-2.6 (bm, 2H); 2.62 (d, 1H); 2.54 (d, 1H); 2.38 (td, 1H); 2.29 (bt, 1H); 1.96 (s, 3H); 1.38 (d, 3H).
【０３１２】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７５を調製した。
実施例７５
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例７４（４０ｍｇ）から出発して、いずれのさらなるクロマトグラフィー精製も用いることなく、４３ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.77 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.04 (s, 1H); 6.97 (dd, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.41 (q, 1H); 4.46 (m, 2H); 2.85-2.30 (m, 4H); 2.6-2.3 (bm, 5H); 2.52 (d, 1H); 2.49 (d, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.21 (bt, 1H); 1.83 (s, 3H); 1.28 (d, 3H).
【０３１３】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７６を調製した。
実施例７６
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体１３０（１１８ｍｇ）から出発して、８８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.91 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.13 (s, 1H); 7.06 (dd, 1H); 6.67 (d, 1H); 6.53 (q, 1H); 4.56 (m, 2H); 3.46 (bm, 1H); 3.14 (m, 1H); 3.15-2.85 (m, 4H); 2.61 (d, 1H); 2.58 (bm, 1H); 2.56 (d, 1H); 2.41 (bd, 1H); 2.26 (bm, 1H); 2.14 (bm,. 1H); 1.92 (s, 3H); 1.38 (d, 3H).
【０３１４】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７７を調製した。
実施例７７
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
実施例７６（４０ｍｇ）から出発して、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜８：２で溶出するクロマトグラフィー精製後、２９ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.86 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.46 (t, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.07 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.5 (q, 1H); 4.57 (m, 2H); 3.2-2.9 (m, 2H); 3.02 (m, 1H); 2.97 (m, 1H); 2.75-2.5 (m, 2H); 2.62 (d, 1H); 2.6-2.4 (m, 2H); 2.56 (d, 1H); 2.46 (bs, 3H); 2.5-2.25 (bm, 2H); 1.94 (s, 3H); 1.38 (d, 3H).
【０３１５】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７８を調製した。
実施例７８
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体１３５（４７ｍｇ）から出発して、３６ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.94 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.19 (d, 2H); 6.65 (d, 2H); 6.52 (q, 1h); 3.74 (s, 3H); 3.3 (m, 2H); 2.79 (d, 1H); 2.69 (bd, 1H); 2.66 (d, 1H); 2.46 (dm, 1H); 1.88 (s, 3H); 1.83 (m, 1H); 1.57 (t, 1H); 1.37 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.25-1.4 (m, 1H).
【０３１６】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例７９を調製した。
実施例７９
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛１，２−ジメチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
実施例７８（２５ｍｇ）から出発して、２３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.91 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.1 (d, 2H); 6.55 (d, 2H); 6.53 (q, 1h); 3.74 (s, 3H); 3.25 (bm, 1H); 3. (bm, 1H); 2.7 (d, 1H); 2.69 (dm, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.6 (bs, 3H); 2.45 (bd, 1H); 1.83 (t, 1H); 1.75 (s, 3H); 1.63 (m, 1H); 1.41 (d, 3H); 1.31 (m, 1H); 1.34 (d, 3H).
【０３１７】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例８０を調製した。
実施例８０
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−｛２−メチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝アセトアミド
中間体１３６（５０ｍｇ）から出発して、２３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.85 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.5 (t, 1H); 7.51 (t, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.17 (d, 2H); 6.65 (d, 2H); 6.52 (q, 1h); 3.7 (s, 3H); 3.3-3.17 (m, 2H); 2.79 (d, 1H); 2.69 (bd, 1H); 2.6 (d, 1H); 2.46 (dm, 1H); 1.8 (s, 3H); 1.98 (m, 1H); 1.57 (t, 1H); 1.37 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.25-1.4 (m, 1H)
【０３１８】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例８１を調製した。
実施例８１
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−｛１，２−ジメチル−４−［４−（メチルオキシ）フェニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
実施例８０（１３ｍｇ）から出発して、１２ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.91 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.18 (d, 2H); 6.65 (d, 2H); 6.53 (q, 1h); 3.74 (s, 3H); 3.18 (bm, 1H); 2.85 (bm, 1H); 2.8 (d, 1H); 2.69 (dm, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.58 (bs, 3H); 2.42 (bd, 1H); 1.83 (t, 1H); 1.8 (s, 3H); 1.63 (m, 1H); 1.4 (d, 3H); 1.31 (m, 1H); 1.22 (d, 3H).
【０３１９】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例８２および８３、８４および８５を調製した。
実施例８２および８３
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体９９（４２ｍｇ）から出発して、３８ｍｇの標題化合物８２および８３の混合物を白色泡沫として得た。
次いで、混合物をセミ分取ＳＦＣ（Gilson）クロマトグラフィー［セミ分取条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）１５％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２２ｍＬ／分；圧力＝１９６バール；Ｔ＝３６℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝２ｍＬ］によって精製して、標題化合物８２［分析条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）１５％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２．５ｍＬ／分；圧力＝１９０バール；Ｔ＝３５℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝２ｍＬ  保持時間＝１４．９分］（１４ｍｇ）および標題化合物８３（６ｍｇ）を得た［同じ分析条件  保持時間＝１８．７分］を得た。
実施例８２：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 8.15 (s,1H); 7.97 (d, 1H); 7.88 (dd, 1H); 7.65 (td, 1H); 7.6 (td, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.3 (dd, 2H); 7.2-7.1 (m, 3H); 6.51 (q, 1H); 3.23 (m, 1H); 3.19 (dt, 1H); 3.14 (dm, 1H); 2.87 (d, 1H); 2.71 (bm, 1H); 2.63 (d, 1H); 2.35 (dm, 1H); 1.8 (s, 3H); 1.9-1.6 (m, 2H）；  １．３５  （ｄ，  ３Ｈ）；  １．23 (d, 3H).
実施例８３：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 8.15 (s,1H); 7.98 (dd, 1H); 7.88 (dd, 1H); 7.64 (td, 1H); 7.6 (td, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.3 (dd, 2H); 7.2-7.1 (m, 3H); 6.5 (q, 1H); 3.23 (td, 1H); 3.19 (dt, 1H); 3.11 (m, 1H); 2.86 (d, 1H); 2.69 (dm, 1H); 2.65 (d, 1H); 2.37 (tdt, 1H); 1.85 (s, 3H); 1.9-1.7 (m, 1H); 1.66 (td, 1H); 1.32 (d, 3H); 1.17 (d, 3H).
【０３２０】
実施例８４および８５
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
中間体１００（３６ｍｇ）から出発して、２８ｍｇの標題化合物８４および８５の混合物を白色泡沫として得た（３６ｍｇ）。
次いで、混合物をセミ分取ＳＦＣ（Gilson）クロマトグラフィー［セミ分取条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）１５％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２２ｍＬ／分；圧力＝１９６バール；Ｔ＝３６℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝２ｍＬ］によって精製して、標題化合物８４［分析条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）１５％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２．５ｍＬ／分；圧力＝１９０バール；Ｔ＝３５℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝２ｍＬ  保持時間＝１４．９分］（１３ｍｇ）および標題化合物８５（８ｍｇ）［同じ分析条件  保持時間＝１８．７分］を得た。
実施例８４：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.14 (s,1H); 7.97 (d, 1H); 7.86 (dd, 1H); 7.63 (t, 1H); 7.59 (td, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.29 (dd, 2H); 7.14 (m, 3H); 6.49 (q, 1H); 3.21 (td, 1H); 3.17 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.84 (d, 1H); 2.67 (bd, 1H); 2.63 (d, 1H); 2.35 (dm, 1H); 1.83 (s, 3H); 1.64 (td, 1H); 1.37 (td, 1H); 1.29 (d, 3H); 1.15 (d, 3H)
実施例８５：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm）8.15 (s,1H); 7.98 (dd, 1H); 7.88 (dd, 1H); 7.64 (td, 1H); 7.6 (td, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.3 (dd, 2H); 7.2-7.1 (m, 3H); 6.5 (q, 1H); 3.23 (td, 1H); 3.19 (dt, 1H); 3.11 (m, 1H); 2.86 (d, 1H); 2.69 (dm, 1H); 2.65 (d, 1H); 2.37 (tdt, 1H); 1.85 (s, 3H); 1.9-1.7 (m, 1H); 1.66 (td, 1H); 1.32 (d, 3H); 1.17 (d, 3H).
【０３２１】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例８６、８７、８８、８９を調製した。
実施例８６
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
実施例８２（１４ｍｇ）から出発して、１１ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.16 (s, 1H); 7.96 (d, 1H); 7.88 (dd, 1H); 7.65 (td, 1H); 7.61 (td, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.27 (dd, 2H); 7.1-7.2 (m, 3H); 6.51 (q, 1H); 3.15 (bm, 1H); 2.83 (d, 1H); 2.75-2.6 (m, 2H); 2.61 (d, 1H); 2.48 (bs, 3H); 2.4 (dm, 1H); 2.15 (bm, 1H); 1.77 (s, 3H); 1.73 (bm, 1H); 1.36 (d, 3H); 1.34 (d, 3H); 1.31 (bm, 1H).
【０３２２】
実施例８７
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
実施例８３（６ｍｇ）から出発して、４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 7.98 (dd, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.64 (td, 1H); 7.6 (td, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.28 (dd, 2H); 7.1-7.2 (m, 3H); 6.50 (q, 1H); 2.97 (dt, 1H); 2. 84 (d, 1H); 2.69 (dm, 1H); 2.67 (m, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.31 (dt, 1H); 1.94 (td, 1H); 1.83 (s, 3H); 1.66 (td, 1H); 1.32 (d, 3H); 1.2 (d, 3H).
【０３２３】
実施例８８
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
実施例８４（１３ｍｇ）から出発して、９ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 7.95 (dd, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.64 (td, 1H); 7.59 (td, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.29 (dd, 2H); 7.13 (m, 3H); 6.50 (q, 1H); 2.93 (dt, 1H); 2.84 (d, 1H); 2.63 (dm, 1H); 2.59 (d, 1H); 2.57 (dm, 1H); 2.51 (tm, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.36 (dm 1H); 2.01 (td,1H); 1.79 (s, 3H); 1.54 (td, 1H); 1.35 (d, 3H); 1.23 (d, 3H).
【０３２４】
実施例８９
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
実施例８５（８ｍｇ）から出発して、５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 7.98 (dd, 1H); 7.87 (dd, 1H); 7.64 (td, 1H); 7.6 (td, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.28 (dd, 2H); 7.1-7.2 (m, 3H); 6.5 (q, 1H); 2.97 (dt, 1H); 2.84 (d, 1H); 2.69 (dm, 1H); 2.67 (m, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.42 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.31 (dt, 1H); 1.94 (td,1H); 1.83 (s, 3H); 1.66 (td, 1H); 1.32 (d, 3H); 1.2 (d, 3H).
【０３２５】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例９０、９１を調製した。
実施例９０
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体，鎖エナンチオマー１）
中間体１０１（３６ｍｇ）から出発して、２５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
実施例９１
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体，鎖エナンチオマー２）
中間体１０２（７４ｍｇ）から出発して、５５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例９２および９３、９４および９５を調製した。
実施例９２および９３
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
実施例９０（２５ｍｇ）から出発して、１４ｍｇの標題化合物の混合物を白色泡沫として得た。
次いで、混合物をセミ分取ＳＦＣ（Gilson）クロマトグラフィー［セミ分取条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）５％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２２ｍＬ／分；圧力＝１９２バール；Ｔ＝３６℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝１ｍＬ；注入量：７．５ｍｇ各注入］によって精製して、標題化合物９２［分析条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）５％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２．５ｍＬ／分；圧力＝１９０バール；Ｔ＝３５℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；保持時間＝１４．８分］（４ｍｇ）および標題化合物９３［分析条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２．５ｍＬ／分；圧力＝１９０バール；Ｔ＝３５℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；保持時間＝１８．２分］（５ｍｇ）を得た。
実施例９２：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.16 (s, 1H); 7.91 (td, 1H); 7.87 (td, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.24 (dd, 2H); 6.81 (td, 2H); 6.49 (q, 1H); 2.91 (bd, 1H); 2.79 (d, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.5 (bt, 1H); 2.6-2.3 (m, 1H); 2.48 (bd, 1H); 2.4 (bt, 1H); 2.35 (s, 3H); 1.94 (tm, 1H); 1.91 (s, 3H); 1.49 (bt, 1H); 1.37 (d, 3H); 1.19 (d, 3H).
実施例９３：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 7.92 (td, 1H); 7.87 (td, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.24 (dd, 2H); 6.82 (td, 2H); 6.48 (q, 1H); 2.93 (bd, 1H); 2.78 (d, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.59 (bt, 1H); 2.56 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.3 (bd, 1H); 1.94 (s, 3H); 1.86 (td, 1H); 1.61 (bd, 1H); 1.33 (d, 3H); 1.3 (m, 1H); 1.17 (d, 3H).
【０３２８】
実施例９４および９５
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
Ｎ−［１−（３−シアノ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
実施例９１（５５ｍｇ）から出発して、４９ｍｇの標題化合物の混合物を白色泡沫として得た。
次いで、混合物をセミ分取ＳＦＣ（Gilson）クロマトグラフィー［セミ分取条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ２．１ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）５％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２２ｍＬ／分；圧力＝１９２バール；Ｔ＝３６℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；ループ＝１ｍＬ；注入量：１０ｍｇ各注入］によって精製して、標題化合物９４［分析条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）５％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２．５ｍＬ／分；圧力＝１９２バール；Ｔ＝３５℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；保持時間＝１４．８分］（１２ｍｇ）および標題化合物９５［分析条件：キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ，２５ｘ０．４６ｃｍ；修飾剤：（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）５％  ｖｓ  ＣＯ２；流速＝２．５ｍＬ／分；圧力＝１９２バール；Ｔ＝３５℃；ＵＶ波長：２２０ｎｍ；保持時間＝１６．４分］（５ｍｇ）を得た。
実施例９４：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.15 (s, 1H); 7.92 (td, 1H); 7.87 (td, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.24 (dd, 2H); 6.82 (td, 2H); 6.48 (q, 1H); 2.95 (bd, 1H); 2.78 (d, 1H); 2.62 (d, 1H); 2.61 (bt, 1H); 2.57 (m, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.31 (bd, 1H); 1.93 (s, 3H); 1.86 (td, 1H); 1.62 (bd, 2H); 1.34 (d, 3H); 1.18 (d, 3H)
実施例９５：
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 8.16 (s, 1H); 7.9 (td, 1H); 7.88 (td, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.24 (dd, 2H); 6.81 (td, 2H); 6.49 (q, 1H); 2.98 (bd, 1H); 2.77 (d, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.57 (bt, 1H); 2.55 (m, 1H); 2.4 (s, 3H); 2.35 (bd, 1H); 2.02 (bm, 1H); 1.89 (s, 3H); 1.61 (bd, 2H); 1.37 (d, 3H); 1.24 (d, 3H)
【０３２９】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例９６、９７を調製した。
実施例９６
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
中間体１１６（１３６ｍｇ）から出発して、９５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）ｔＲ＝４．７８
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.84 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.28 (dd, 2H); 7.27 (d, 1H); 6.86 (t, 2H); 6.47 (q, 1H); 2.97 (bm, 2H); 2.78 (bm, 2H); 2.56 (s, 2H); 2.40 (bm, 1H); 2.27 (bm, 1H); 2.13 (btm, 1H); 2.00 (btm, 1H); 1.92 (s, 3H); 1.34 (d, 3H).
【０３３０】
実施例９７
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
中間体１１７（１７１ｍｇ）から出発して、１２０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.84 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.49 (t, 1H); 7.42 (td, 1H); 7.28 (dd, 2H); 7.27 (d, 1H); 6.86 (t, 2H); 6.47 (q, 1H); 2.97 (bm, 2H); 2.78 (bm, 2H); 2.56 (s, 2H); 2.40 (bm, 1H); 2.27 (bm, 1H); 2.13 (btm, 1H); 2.00 (btm, 1H); 1.92 (s, 3H); 1.34 (d, 3H).
【０３３１】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例９８および１００を調製した。
実施例９８
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
実施例９６（３０ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、３０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.81 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.27 (dd, 2H); 6.86 (t, 2H); 6.45 (q, 1H); 2.62 (bm, 2H); 2.55 (s, 2H); 2.6-2.3 (bm, 2H); 2.40-2.0 (bm, 4H); 2.23 (s, 3H); 1.91(s, 3H); 1.32 (d, 3H).
【０３３２】
実施例３を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例９９を調製した。
実施例９９
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例９８（２７ｍｇ）から出発して、２１ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (d6 DMSO)：δ（ppm) 10.2 (bs, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.75 (bt, 1H); 7.61 (t, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.46 (bm, 2H); 7.41 (bm, 1H); 7.06 (bm, 2H); 6.32 (m, 1H); 3.4 (m, 2H); 2.8 (m, 2H); 2.8-2.6 (bm, 2H); 2.6-2.0 (m, 4H); 2.71 (bs, 3H); 2.09 (bs, 3H); 1.35 (d, 3H).
【０３３３】
実施例１００
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
実施例９７（３０ｍｇ）から出発して、いずれのクロマトグラフィー精製も用いることなく、３０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.81 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.48 (t, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.27 (dd, 2H); 6.86 (t, 2H); 6.45 (q, 1H); 2.62 (bm, 2H); 2.55 (s, 2H); 2.6-2.3 (bm, 2H); 2.40-2.0 (bm, 4H); 2.23 (s, 3H); 1.91(s, 3H); 1.32 (d, 3H).
【０３３４】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１０１、１０２を調製した。
実施例１０１
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体１３１（５０ｍｇ）から出発して、３３ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｔＲ＝４．７６
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.82 (d, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.49 (td, 1H); 7.45 (td, 1H); 7.22-7.31 (m, 3H); 7.16 (d, 1H); 7.15 (d, 2H); 6.45 (q, 1H); 3.36 (bd, 1H); 3.17 (bt, 1H); 2.82 (bd, 1H); 2.8 (d, 1H); 2.57 (d, 1H); 2.39 (bd, 1H); 2.03 (td, 1H); 1.76 (s, 3H); 1.59 (bt, 1H); 1.43 (d, 3H); 1.4 (bd, 1H); 1.31 (d, 3H).
【０３３５】
実施例１０２
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体１３２（３４ｍｇ）から出発して、２８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.82 (d, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.49 (td, 1H); 7.45 (td, 1H); 7.22-7.31 (m, 3H); 7.16 (d, 1H); 7.15 (d, 2H); 6.45 (q, 1H); 3.36 (bd, 1H); 3.17 (bt, 1H); 2.82 (bd, 1H); 2.8 (d, 1H); 2.57 (d, 1H); 2.39 (bd, 1H); 2.03 (td, 1H); 1.76 (s, 3H); 1.59 (bt, 1H); 1.43 (d, 3H); 1.4 (bd, 1H); 1.31 (d, 3H).
【０３３６】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１０３、１０４を調製した。
実施例１０３
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
実施例１０１（２４ｍｇ）から出発して、１８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.89 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.55 (td, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.34-7.22 (m, 3H); 7.17 (d, 1H); 7.16 (d, 2H); 6.52 (q, 1H); 3.15 (bm, 1H); 2.74 (bd, 2H); 2.8 (d, 1H); 2.67 (d, 1H); 2.51 (bs, 3H); 2.4 (dm, 1H); 2.2 (td, 1H); 1.78 (s, 3H); 1.81 (tm, 2H); 1.37 (d, 3H); 1.35 (bm, 3H).
［α］Ｄ＝−１１９．８（ｃ＝０．５４，ＣＨＣｌ３）
【０３３７】
実施例１０４
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
実施例１０２（２４ｍｇ）から出発して、２０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.87 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.48 (td, 1H); 7.34-7.22 (m, 3H); 7.15 (d, 1H); 7.14 (d, 2H); 6.5 (q, 1H); 3.25 (bm, 1H); 2.74 (bm, 2H); 2.8 (d, 1H); 2.67 (d, 1H); 2.61 (bs, 3H); 2.4 (dm, 1H); 2.3 (td, 1H); 1.75 (s, 3H); 1.81 (tm, 2H); 1.4 (bm, 3H); 1.36 (d, 3H).
［α］Ｄ＝−１０３．９（ｃ＝０．３７，ＣＨＣｌ３）
【０３３８】
実施例１を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１０５、１０６を調製した。
実施例１０５
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
中間体１３３（３８ｍｇ）から出発して、２８ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.89 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.55 (td, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.34-7.22 (m, 3H); 7.18 (d, 1H); 7.16 (d, 2H); 6.5 (q, 1H); 3.47 (bm,1H); 3.39 (m, 1H); 2.84 (bd, 1H); 2.8 (d, 1H); 2.67 (d, 1H); 2.55 (dm, 1H); 2.03 (td, 1H); 1.86 (s, 3H); 1.81 (tm, 2H); 1.51 (d, 3H); 1.35 (d, 3H).
【０３３９】
実施例１０６
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
中間体１３４（４２ｍｇ）から出発して、２５ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.82 (d, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.49 (td, 1H); 7.45 (td, 1H); 7.22-7.31 (m, 3H); 7.16 (d, 1H); 7.15 (d, 2H); 6.45 (q, 1H); 3.36 (bd, 1H); 3.17 (bt, 1H); 2.82 (bd, 1H); 2.8 (d, 1H); 2.57 (d, 1H); 2.39 (bd, 1H); 2.03 (td, 1H); 1.76 (s, 3H); 1.59 (bt, 1H); 1.43 (d, 3H); 1.4 (bd, 1H); 1.31 (d, 3H).
【０３４０】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１０７、１０８を調製した。
実施例１０７
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
実施例１０５（２４ｍｇ）から出発して、２２ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.93 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.55 (td, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.34-7.22 (m, 3H); 7.15 (d, 1H); 7.14 (d, 2H); 6.52 (q, 1H); 3.25 (bm, 1H); 3.0 (bm, 1H); 2.74 (bd, 1H); 2.8 (d, 1H); 2.67 (d, 1H); 2.61 (bs, 3H); 2.4 (dm, 1H); 2.2 (td, 1H); 1.79 (s, 3H); 1.81 (tm, 2H); 1.4 (bm,. 3H); 1.36 (d, 3H).
［α］Ｄ＝＋１１４．４（ｃ＝０．８６，ＣＨＣｌ３）
【０３４１】
実施例１０８
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−（１，２−ジメチル−４−フェニル−４−ピペリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
実施例１０６（２４ｍｇ）から出発して、２０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.89 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.55 (td, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.34-7.22 (m, 3H); 7.17 (d, 1H); 7.16 (d, 2H); 6.52 (q, 1H); 3.15 (bm, 1H); 2.74 (bd, 2H); 2.8 (d, 1H); 2.67 (d, 1H); 2.51 (bs, 3H); 2.4 (dm, 1H); 2.2 (td, 1H); 1.78 (s, 3H); 1.81 (tm, 2H); 1.37 (d, 3H); 1.35 (bm,. 3H).
［α］Ｄ＝＋１０２．３（ｃ＝０．８６，ＣＨＣｌ３）
【０３４２】
実施例１０９
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
中間体１０３を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて、鉱油（２０ｍｇ）中におけるＮａＨ６０％分散液を加えた。混合物をｒｔに温め、これらの条件下で２０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加え（０．０６４ｍＬ）、該溶液をｒｔで一晩攪拌した。水およびＡｃＯＥｔを加え、有機相を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、いずれのさらなる精製もすることなく、化合物中間体を得た［Ｔ．ｌ．ｃ．  ＣＨ：ＡｃＯＥｔ＝７：３  Ｒｆ＝０．２９］。
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃にて、該中間体（１０３ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、水性２Ｍ  ＮａＯＨを塩基性ｐＨになるまで加え、得られた溶液を、ポリプロピレンフリットを有する相分離カートリッジによってろ過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ１００％〜ＤＣＭ  ＭｅＯＨ  ７：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫として得た（５６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.81 (d, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.43 (td, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.22 (dd, 2H); 6.82 (td, 2H); 6.45 (q, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.25 (bd, 1H); 2.76 (d, 1H); 2.7 (bt, 1H); 2.63 (d, 1H); 2.48 (bd, 1H); 1.97 (bd, 1H); 1.92 (s, 3H); 1.87 (bt, 1H); 1.63 (bt, 1H); 1.38 (d, 3H); 1.33 (d, 3H).
【０３４３】
実施例１０９を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１１０、１１１、１１２を調製した。
実施例１１０
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
中間体１０４（６５ｍｇ）から出発して、２４ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.79 (d, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.43 (td, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.24 (dd, 2H); 6.84 (td, 2H); 6.45 (q, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.34 (bd, 1H); 3.16 (bt, 1H); 2.78 (d, 1H); 2.74 (bd, 1H); 2.6 (d, 1H); 2.43 (bd, 1H); 1.96 (bt, 1H); 1.88 (s, 3H); 1.54 (bt, 1H); 1.4 (d, 3H); 1.34 (d, 3H).
【０３４４】
実施例１１１
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
中間体１０５（１００ｍｇ）から出発して、５９ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.81 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.43 (td, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.24 (dd, 2H); 6.82 (td, 2H); 6.45 (q, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.25 (bd, 1H); 2.77 (d, 1H); 2.64 (bt, 1H); 2.63 (d, 1H); 2.44 (bd, 1H); 1.92 (s, 3H); 1.81 (td, 1H); 1.56 (bt, 1H); 1.32 (d, 3H); 1.32 (d, 3H); 1.28 (bt, 1H).
【０３４５】
実施例１１２
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
中間体１０６（８７ｍｇ）から出発して、５０ｍｇの標題化合物を白色泡沫として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.8 (d, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.43 (td, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.22 (dd, 2H); 6.83 (td, 2H); 6.45 (q, 1H); 3.33 (m, 1H); 3.25 (bd, 1H); 2.79 (d, 1H); 2.7 (bt, 1H); 2.59 (d, 1H); 2.39 (bd, 1H); 1.9 (bd, 2H); 1.88 (s, 3H); 1.42 (bt, 1H); 1.34 (d, 3H); 1.32 (d, 3H).
【０３４６】
実施例２を得るために記載されたのと同じ手法にしたがって、実施例１１３、１１４、１１５、１１６を調製した。
実施例１１３
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー１）
実施例１０９（４３ｍｇ）から出発して、４４ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.87 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.53 (td, 1H); 7.47 (td, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.22 (dd, 2H); 6.8 (td, 2H); 6.49 (q, 1H); 3.24 (bd, 1H); 2.77 (d, 1H); 2.68 (bd, 1H); 2.64 (d, 1H); 2.61 (bm, 1H); 2.6 (bm, 2H); 2.6 (bs, 3H); 2.41 (bd, 1H); 1.87 (s, 3H); 1.84 (bm, 1H); 1.57 (bm, 1H); 1.37 (d, 3H); 1.37 (d, 3H).
［α］Ｄ＝−１４０．４（ｃ＝０．９５５，ＣＨＣｌ３）
【０３４７】
実施例１１４
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー１）
実施例１１０（１９ｍｇ）から出発して、１９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3)：δ（ppm) 7.82 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.52 (td, 1H); 7.46 (td, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.24 (dd, 2H); 6.83 (td, 2H); 6.47 (q, 1H); 3.15 (bd, 1H); 2.81 (bm, 1H); 2.79 (d, 1H); 2.69 (bt, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.57 (bd, 2H); 2.55 (bs, 3H); 2.41 (bd, 1H); 1.86 (s, 3H); 1.84 (bm, 1H); 1.62 (bm, 1H); 1.38 (d, 3H); 1.38 (d, 3H).
［α］Ｄ＝−９１．４（ｃ＝０．５０７，ＣＨＣｌ３）
【０３４８】
実施例１１５
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体１，鎖エナンチオマー２）
実施例１１１（４７ｍｇ）から出発して、４７ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.84 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.44 (td, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.2 (dd, 2H); 6.79 (td, 2H); 6.46 (q, 1H); 3.15 (bd, 1H); 2.76 (d, 1H); 2.65 (bd, 1H); 2.61 (d, 1H); 2.59 (bm, 1H); 2.52 (s, 3H); 2.36 (bd, 1H); 2.12 (bm, 1H); 1.86 (s, 3H); 1.84 (bm, 1H); 1.6 (bm, 1H); 1.34 (d, 3H); 1.34 (d, 3H).
［α］Ｄ＝＋１３４．６（ｃ＝０．９３５，ＣＨＣｌ３）
【０３４９】
実施例１１６
Ｎ−［１−（３−クロロ−１−ナフタレニル）エチル］−２−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２−ジメチル−４−ピペリジニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｓｙｎ異性体２，鎖エナンチオマー２）
実施例１１２（３８ｍｇ）から出発して、３９ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
NMR (CDCl3): δ（ppm) 7.81 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.5 (td, 1H); 7.44 (td, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.24 (dd, 2H); 6.82 (td, 2H); 6.46 (q, 1H); 3 (bd, 1H); 2.79 (d, 1H); 2.63 (bm, 1H); 2.59 (d, 1H); 2.57 (bt, 1H); 2.42 (s, 3H); 2.37 (bd, 2H); 2.07 (bt, 1H); 1.86 (s, 3H); 1.6 (bt, 1H); 1.34 (d, 3H); 1.25 (d, 3H).
［α］Ｄ＝＋９１．２（ｃ＝１．１３５，ＣＨＣｌ３）
【０３５０】
製薬実施例
Ａ．カプセル／錠剤
活性成分                      ２５．０ｍｇ
ＰＶＰ                          ２．５ｍｇ
微結晶セルロース            １９８．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム    ２．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １．５ｍｇ
活性成分を他の賦形剤と混合する。混合物は、ゼラチンカプセルに充填するために、または適当なパンチを用いて打錠するために用いることができる。錠剤は、慣用的な技術およびコーティング剤を用いて被覆することができる。
【０３５１】
Ｂ．錠剤
活性成分                      ２５．０ｍｇ
微結晶セルロース            ２６４．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １．０ｍｇ
活性成分を微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを上記混合物に加える。かくして得られた混合物は、適当なパンチを用いて圧縮することができ、該錠剤は、慣用的な技術およびコーティング剤を用いて被覆することができる。
【０３５２】
Ｃ）注入剤
活性成分                                    ２−５０ｍｇ／ｍｌ
注入に適当な緩衝溶液ｐＨ４．５                  １００ｍｌまで十分量
（例えば、ＮａＣｌ０．９％または５％デキストロース中におけるクエン酸ナトリウム）
処方は、ガラスバイアルまたはプラスチックバッグ中にパックしてもよい。
【０３５３】
生物学データ
本発明の化合物のＮＫ１受容体に対するアフィニティーは、ＮＫ１受容体結合アフィニティー法を用いて、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜に発現させた組み換え型ヒトＮＫ１受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を置き換えることのできる化合物の能力をイン・ビトロで測定することによって決定された。アフィニティー値は、置き換わったリガンドの阻害定数（Ｋｉ）の対数に負号を付けたもの（ｐＫｉ）として表される。
本発明の代表的な化合物を用いた少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＫｉ値は、９．８２〜６．５２である。
【０３５４】
本発明の化合物のセロトニントランスポーターに対するアフィニティーは、ｈＳＥＲＴ結合アフィニティー法を用いて、ブタ上皮腎ＬＬＣＰＫ細胞膜に発現させた組み換え型ヒトセロトニントランスポーターから［３Ｈ］−シタロプラムを置き換えることのできる化合物の能力をイン・ビトロで測定して決定された。アフィニティー値は、置き換わったリガンドの阻害定数（Ｋｉ）の対数に負号を付けたもの（ｐＫｉ）として表される。
本発明の代表的な化合物を用いた少なくとも２つの測定値の平均として得られたｐＫｉ値は、９．７１〜６．５４である。