(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
0004672148.tif 000014
［式中、R1はハロゲン、C1-C4-アルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、またはフェニルにより置換されてもよいC1-C6-アルキルである］で表される1-置換-5-ヒドロキシピラゾールの製造方法であって、
a)式III：
【化２】
0004672148.tif 000015
［式中、R2はC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルである］
で表されるアルキルビニルエーテルと、式IVa：
【化３】
0004672148.tif 000016
で表されるホスゲン、式IVb：
【化４】
0004672148.tif 000017
で表される「ジホスゲン」または式IVc：
【化５】
0004672148.tif 000018
で表される「トリホスゲン」とを反応させることによって、式V：
【化６】
0004672148.tif 000019
で表される塩化アシルを得ること、
b)該塩化アシルから塩化水素を脱離することによって、式VI：
【化７】
0004672148.tif 000020
で表される対応する塩化3-アルコキシアクリロイルに転化すること、そして
c)該塩化3-アルコキシアクリロイルを式VII：
【化８】
0004672148.tif 000021
［式中、R1は上記定義どおりである］で表されるヒドラジンと反応させて、式Iの5-ヒドロキシピラゾールを得ることを含んでなる、該方法。
【請求項２】
工程a)の反応を-78〜100℃で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルキルビニルエーテルIIIとホスゲンIVa、ジホスゲンIVbまたはトリホスゲンIVcとを、0.1：1〜1：1のモル比で反応させることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程b)の反応を30〜80℃で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程c)の反応を-20〜80℃で実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
塩化3-アルコキシアクリロイルVIとヒドラジンVIIとを-20〜50℃で反応させてヒドラジドを得て、次いで該ヒドラジドを30〜100℃で有機酸または無機酸の存在下で環化することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
使用する無機酸が硫酸、塩酸またはリン酸であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式I：
【化９】
0004672148.tif 000002
［式中、R1はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C6-シクロアルキルまたはC1-C4-アルコキシであり、ここで、これらの基はハロゲン、C1-C4-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニルまたは3〜14個の環原子を有する環系により置換されてもよい］で表される1-置換-5-ヒドロキシピラゾールの製造方法に関する。
【０００２】
1-置換-5-ヒドロキシピラゾールは、医薬および農作物保護剤、特に除草剤を製造するための中間体として使用され、例えばWO 96/26206、WO97/23135、WO97/19087、US 5,631,210、WO 97/12885、WO 97/08164、ZA 9510980、WO 97/01550、WO 96/31507、WO 96/30368およびWO 96/25412に開示されている。
【０００３】
したがって、これらの製造方法は関心がもたれている。
【０００４】
現在、以下の合成法が低級1-アルキル-5-ヒドロキシピラゾールの製造方法として公知である。
【０００５】
1.  2-メチル-1-(p-トルエンスルホニル)-3-ピラゾリドンまたは2-メチル-1-アセチルピラゾリドンを加水分解する製造方法（J. Prakt. Chem. 313(1971), 115-128およびJ. Prakt. Chem. 313 (1971), 1118-1124）。
【０００６】
2.  5-ヒドロキシ-1-アルキルピラゾール-4-カルボン酸アルキルを、アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルと低級アルキルヒドラジンとの環化により合成し、次いでこの反応生成物に無機酸の水溶液を加えて加水分解と脱炭酸反応を同時に実施する変法（JP 61257974、JP 60051175、JP 58174369、JP 58140073およびJP 58140074ならびにUS 4643757）。
【０００７】
3.  プロピオル酸エチルとメチルヒドラジンとを反応させて5-ヒドロキシ-1-メチルピラゾールを得る合成法（Annalen 686 (1965), 134-144）。
【０００８】
4.  ヒドラジンのアクリル酸エステルへの付加により生成する3-ヒドラジノプロピオン酸エステルとアルデヒドとを反応させ、対応するヒドラゾンを得て、次いで環化させる合成経路（JP 06166666、JP 61229852およびJP 61268659ならびにEP 240001を参照）。
【０００９】
5.  5-ヒドロキシ-1-メチルピラゾール-3-カルボン酸を熱的に切断する合成変法（Chem. Ber. 109 (1976), 261）。
【００１０】
6.  3-アルコキシアクリル酸エステルとメチルヒドラジンおよびエチルヒドラジンとを反応させて、それぞれ1-メチル-5-ヒドロキシピラゾールおよび1-エチル-5-ヒドロキシピラゾールを得る方法（JP 189271/86、EP-A-837058を参照）。
【００１１】
上記の第１の合成経路の方法は、複数の工程を必要として複雑である。保護基の導入と除去は手間がかかり、追加の工程数が必要であることを意味して、収率を低下させる。
【００１２】
第２の製造法の可能性もあるが、これは複数の工程を必要とし；さらに、1-アルキル-5-ヒドロキシピラゾールに加えて標的化合物の位置異性体が同時に生成し、該異性体を標的化合物から複雑な手法で分離除去しなければならない。さらに、この合成法は、該方法の終わりに炭素原子を再び切断除去しなければならないC4ビルディングブロックを用いるので低いC収率を伴う。
【００１３】
第３の合成変法においては、1-メチル-5-ヒドロキシピラゾールの製造のみを記載しており、量論より高度に過剰な量のメチルヒドラジンを用いることが避けられず、該方法は不経済である。さらに、同じく生成する異性体の3-ヒドロキシ-1-メチルピラゾールを、精製時に、1-メチル-5-ヒドロキシピラゾールから複雑な手法で分離除去しなければならない。さらに、プロピオル酸エステルが高価であるために、この方法は非経済的である。
【００１４】
別法としての第４の方法は、複数の工程を必要とし、複雑である。この複雑な方法の最後の工程は低い収率しか与えず、その上多数の副産物を生じる。
【００１５】
第５の合成経路の熱的切断は高温を必要とし、6％という収率は非常に低いものである。
【００１６】
第６の合成経路は、1-メチル-５-ヒドロキシピラゾールの製造しか記載せず、製造するのが困難かつ高価である3-アルコキシアクリル酸エステルを使う。3-アルコキシアクリル酸エステルの製造は、メタノールと高価なプロピオル酸エステルとの反応により（Tetrahedron Lett. 24 (1983), 5209、J. Org. Chem. 45 (1980), 48、Chem. Ber. 99 (1966), 450、Chem. Lett. 9 (1996), 727-728）、高価かつ合成が困難であるα,α-ジクロロジエチルエーテルとブロモ酢酸エステルとを反応させることにより（Zh. Org. Khim. 22 (1986), 738）、ブロモ酢酸とギ酸トリアルキルとの反応により（Bull. Soc. Chim. France N 1-2 (1983), 41-45）および3,3-ジアルコキシプロピオン酸エステル（高価なプロピオル酸メチルとメタノールとを反応させることにより得られる（J. Org. Chem. 41 (1976), 3765））からのメタノールの脱離により（DE 3701113）、3-N-アセチル-N-アルキル-3-メトキシプロピオン酸エステルとメタノールとを反応させることにより（J. Org. Chem. 50 (1985), 4157-4160, JP 60-156643）、アクリル酸エステルとアルキルアミンおよび無水酢酸とを反応させることにより（J. Org. Chem. 50 (1985), 4157-4160）、ケテンとオルトギ酸トリアルキルとを反応させることにより（DK 158462）、アクリル酸エステルとメタノールとのパラジウムおよび銅による同時触媒反応により（DE 4100178.8）、塩化トリクロロアセチルとビニルエチルエーテルとの反応により（Synthesis 4 (1988), 274）、α,α,α-トリクロロ-β-メトキシブテン-2-オンとメタノールとを反応させることにより（Synthesis 4 (1988), 274）、および3-ヒドロキシアクリル酸エステルのナトリウム塩とアルコールとを反応させることにより（DB 3641605）実施される。3-アルコキシアクリル酸エステルは取得するのが困難であるという事実により、第６の合成法は不経済である。さらに、JP 189 271/86は5-ヒドロキシ-1-メチルピラゾールの塩酸塩としての単離だけを記載しているが、該遊離塩基の単離および精製の詳細な記載はない。JP 189 271/86に記載の反応条件を適用しかつ該遊離塩基を単離する努力をしても、非常に低い収率を与えるだけで、工業規模のヒドロキシピラゾール製造には不経済である。EP-A 837 058は唯一、5-ヒドロキシ-1-エチルピラゾールの製造方法を開示している。
【００１７】
結局、これらの合成経路は、1-置換-5-ヒドロキシピラゾールの経済的かつ効率的な製造方法として満足なものでない。これは特に大量の1-置換-5-ヒドロキシピラゾールの工業的製造に対してあてはまることである。
【００１８】
本発明の目的は、上記の先行技術の方法がもつ欠点を有しない1-置換-5-ヒドロキシピラゾールを製造するための代わりの製造方法を提供することである。
【００１９】
本発明者らは、本発明の目的は、式I：
【化１０】
0004672148.tif 000003
［式中、R1はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6-シクロアルキルまたはC1-C4-アルコキシであり、ここで、これらの基はハロゲン、C1-C4-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニルまたは3〜14個の環原子を有する環系により置換されてもよい］で表される1-置換-5-ヒドロキシピラゾールの製造方法であって、
a)式III：
【化１１】
0004672148.tif 000004
［式中、R2はC1-C6-アルキルまたはC3-C6-シクロアルキルである］
で表されるアルキルビニルエーテルと、式IVa：
【化１２】
0004672148.tif 000005
で表されるホスゲン、式IVb：
【化１３】
0004672148.tif 000006
で表される「ジホスゲン」または式IVc：
【化１４】
0004672148.tif 000007
で表される「トリホスゲン」とを反応させることによって、式V：
【化１５】
0004672148.tif 000008
で表される塩化アシルを得て、
b)該塩化アシルから塩化水素を脱離することによって、式VI：
【化１６】
0004672148.tif 000009
で表される対応する塩化3-アルコキシアクリロイルに転化し、そして
c)該塩化3-アルコキシアクリロイルを式VII：
【化１７】
0004672148.tif 000010
［式中、R1は上記定義どおりである］で表されるヒドラジンと反応させて、式Iの5-ヒドロキシピラゾールを得ることを特徴とする本発明の方法により達成できることを見出した。
【００２０】
本発明による方法の好ましい実施形態は、請求の範囲および以下の記載に示される。
【００２１】
工程a)：
本発明による方法は、式IIIのアルキルビニルエーテルから出発し、最初に該化合物と式IVa、IVbまたはIVcの塩化アシルとを、-78〜100℃、好ましくは-10〜80℃、特に20〜60℃にて反応させて、式Vの対応する塩化アシルを得る。
【００２２】
該反応は、もし反応パートナーが反応温度で液体であれば、溶媒または希釈剤を使わないで実施することができる。しかし、該反応を非プロトン性溶媒または希釈剤中で実施することも可能である。
【００２３】
適当な溶媒または希釈剤は、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよび石油エーテルのような脂肪族炭化水素、トルエン、o-、m-およびp-キシレンのような芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムおよびクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソールおよびテトラヒドロフランのようなエーテル、ならびにアセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリルである。勿論、上記溶媒の混合物を使うことも可能である。
【００２４】
特に好ましくは、該反応を溶媒なしで、または溶媒としてトルエンのような芳香族炭化水素中で実施する。
【００２５】
反応パートナーIIIとIVは、一般的にIII/IVa、IVbまたはIVcのモル比を0.1：1〜1：1、好ましくはIII/IVa、IVbまたはIVcのモル比を0.2：1〜0.8：1、特に、III/IVa、IVbまたはIVcのモル比を0.4：1〜0.6：1としてお互いと反応させる。
【００２６】
ハロゲン化物IVおよび生成する塩化アシルVはどちらも水分に対して不安定であるので、該反応は、水の排除下で、好ましくは保護ガス（窒素または他の不活性ガス）雰囲気下で実施することが好ましい。
【００２７】
IIIとIVbまたはIVcとの反応の場合、触媒量のトリエチルアミンまたはピリジンのような第三級アミンを添加して、該反応を加速することが有利である。
【００２８】
工程b)：
30〜80℃にて、前記工程で得た塩化アシルVは塩化水素（HCl）を失い、対応する塩化3-アルコキシアクリロイルVIを得る。この塩化アシルVIの製造は、EP-A 0 587 072に記載されている。
【００２９】
この反応工程においては、わずかに減圧することによりまたは不活性ガスを反応混合物もしくは反応容器に通過させることにより、反応容積から生成する塩化水素を除去するのが有利である。
【００３０】
過剰の式IVa、IVbまたはIVcの塩化物は、合成に再利用することができるし、また、価値ある純粋生成物を単離する場合はいずれにせよ除去しなければならない。
【００３１】
得られる粗塩化3-アルコキシアクリロイルVIは、蒸留または精留により純粋な形態で単離することができる。
【００３２】
しかし、該粗塩化3-アルコキシアクリロイルは、さらに精製せず、直接使うこともできる。
【００３３】
工程c)
1−置換−5−ヒドロキシピラゾールを得るための式VIの塩化3-アルコキシアクロイルと式VIIのヒドラジンとの反応は、一般的に、ヒドラジンVIIを最初に-20〜80℃、好ましくは-20〜50℃にて有機溶媒中に入れ、そして塩化アシルVIを0.2〜3時間にわたり滴下して実施する。
【００３４】
適当な溶媒または希釈剤は、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよび石油エーテルのような脂肪族炭化水素、トルエン、o-、m-およびp-キシレンのような芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムおよびクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アニソールおよびテトラヒドロフランのようなエーテル、ならびにアセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリルである。勿論、上記溶媒の混合物を使うことも可能である。
【００３５】
生成するヒドラジドを環化するために、有機または無機酸を加え、上記反応混合物を30〜100℃に加熱する。
【００３６】
適当な有機または無機酸は、トリフルオロメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、リン酸である。特に硫酸および塩酸のような無機酸を使うことが好ましい。
【００３７】
式Iの1-置換-5-ヒドロキシピラゾールの意図される用途に対し、次の基がR1として適当な置換基となる：
C1-C4-アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルおよび1,1-ジメチルエチルなど；
C1-C6-アルキル、例えば、上記C1-C4-アルキルならびにペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピルおよび1-エチル-3-メチルプロピルなど、
特に、メチル、エチル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルおよび1,1-ジメチルプロピル；
C2-C6-アルケニル、例えば、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-4-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、4-ヘキシル、5-ヘキシル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニルおよびエチル-2-メチル-2-プロペニルなど、
特に、1-メチル-2-プロペニル、1-メチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニルおよび1,1-ジメチル-2-ブテニル；
C2-C6-アルキニル、例えば、プロパルギル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1-メチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニルおよび1-エチル-1-メチル-2-プロピニルなど；
C3-C6-シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど、
特に、シクロプロピルおよびシクロヘキシル；
C1-C4-アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ、n-ブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシおよび1,1-ジメチルエトキシなど、
特に、C1-C3-アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシ。
【００３８】
ここで、これらの基は無置換であっても、または、1〜5個のハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素など、好ましくはフッ素および塩素）、C1-C4-アルコキシ、フェノキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニルまたは3〜14個の環原子を有する環系より置換されていてもよい。このような置換基としては以下に定義されるようなものがある：
C1-C6-アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、1-メチルエトキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、1-メチルプロポキシカルボニル、2-メチルプロポキシカルボニルおよび1,1-ジメチルエトキシカルボニルなど、特にメトキシカルボニル；
C1-C6-アルキルチオカルボニル、例えば、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、n-プロピルチオカルボニルなど、特にメチルチオカルボニル；
C1-C4-ハロアルキル：フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素により部分的にまたは完全に置換された上記C1-C4-アルキル基、すなわち、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、2-ブロモエチル、2-ヨードエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、2-フルオロプロピル、3-フルオロプロピル、2,2-ジフルオロプロピル、2,3-ジフルオロプロピル、2-クロロプロピル、3-クロロプロピル、2,3-ジクロロプロピル、2-ブロモプロピル、3-ブロモプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、3,3,3-トリクロロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、1-(フルオロメチル)-2-フルオロエチル、1-(クロロメチル)-2-クロロエチル、1-(ブロモメチル)-2-ブロモエチル、4-フルオロブチル、4-クロロブチル、4-ブロモブチルおよびノナフロオロブチル；
上記の3〜14個の環原子を有する環系は、例えば、次の基を意味する：C3-C14-シクロアルキル、C3−C14-シクロアルケニル、フェニルおよびナフチルのような芳香族基、ならびに部分的に水素化されたこれらの誘導体。該環系はさらに、1個、2個または3個の炭素原子が、例えばO、N、Sのようなヘテロ原子により置き換えられてもよい複素環系を意味しうる。原則的に、該環系は、芳香族であってもよく、または部分的もしくは完全に水素化されていてもよい。該環系は随意に置換することができる。適当な置換基は、例えば、C1-C6-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、チオニル、スルホキシル、スルホニル、C1-C4-アルキルスルホニル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノおよびジ-C1-C4-アルキルアミノである。
【００３９】
好ましいのは、C1-C6-シクロアルキル、フェニル、ならびにO、NおよびSから成る群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員複素環の飽和または不飽和の基、から成る群から選択される環系であり、該環系はいずれも上記の通り置換されていてもよい。
【００４０】
特に好ましいのは、上記の通り置換されていてもよいC1-C6-シクロアルキルおよびフェニルである。
【００４１】
非常に特に好ましい環系は、上記の通り置換されていてもよいフェニルである。
【００４２】
R2、R3は、お互いに独立して上記のC1〜C6-アルキルまたはC3〜C6-シクロアルキル、好ましくはC1〜C6-アルキルである。
【００４３】
実施例１
塩化3-エトキシアクリロイル
35℃にて、110g（1.1mol）のホスゲンを、100gのトルエン中の72g（1mol）のエチルビニルエーテル溶液に、1.5時間かけて導入する。次いで該混合物を60℃にて4時間、攪拌する。全反応時間の間、-78℃のドライアイス凝縮器を使い、ホスゲンとエチルビニルエーテルを再凝縮させて反応混合物中に還流する。次いで該溶液は、室温でホスゲンをストリッピングし、そして溶媒を蒸留により除去する。36℃、0.4mbarにて真空蒸留し、88g（66%）の価値ある生成物を得る。
【００４４】
実施例２
塩化イソブトキシアクリロイル
100g（1mol）のイソブチルビニルエーテルを最初に2 Lの攪拌容器内に入れ、50〜55℃に加熱する。次いで1024g（10.4mol）のホスゲンを21時間かけて導入し、そして900g（9mol）のイソブチルビニルエーテルを19時間かけて滴下して加える。0.5時間の追加の反応時間の経過後、該反応混合物を窒素とともに80℃に加熱し、ストリッピングして、塩化水素を除去する。その後、低沸物を15cmのVirgeuxカラムを経由して蒸留除去し、そして残留物をガスクロマトグラフィーにより分析する。この操作により、1364g（70%）の粗製塩化イソブトキシアクリロイル（計算値100%）を得る。
【００４５】
実施例３
塩化3-シクロヘキシルオキシアクリロイル
50g（0.5mol）のホスゲンを、-78℃の冷却装置を備えた攪拌容器内に凝縮させて入れる。次いで3時間かけて、50.5g（0.4mol）のシクロヘキシルビニルエーテルを20℃で滴下して加える。その後、該混合物を50℃で5時間攪拌する。過剰のホスゲンを窒素でフラッシュ除去し、そして粗生成物を蒸留により後処理する。110℃、2.5mbarにて、66.4ｇ（88%）の価値ある生成物を得た。
【００４６】
実施例４
塩化3-イソブトキシアクリロイルおよびモノメチルヒドラジン（1.8%濃度）からの5-ヒドロキシ-1-メチルピラゾール
6 Lフラスコ内に、最初に2377gのモノメチルヒドラジン水溶液（0.93mol）を10℃で入れた。38%濃度の塩酸を加えてpHを7に設定する。次いで1900mlのTHFと94.1g（0.93mol）のトリエチルアミンを加え、pHを10に上昇させる。次いで10℃で、60g（O.365mol）の塩化3-イソブトキシアクリロイルを滴下して7分間かけて加える。該混合物を同じ温度で28分間攪拌し、そしてさらに17g（0.103mol）の塩化3-イソブトキシアクロイルを29分間かけて加える。後処理のため、相を分離し、下層を2 LのTHFを用いて抽出する。回収した有機相を組合わせて、溶媒を減圧下で蒸留して除去する。この操作によって、10%濃度の硫酸625gに溶解された中間物78.3gを得る。該反応混合物を90℃で70分間過熱する。該反応混合物のガスクロマトグラフィー分析は、64%の収率（塩化3-イソブトキシアクリロイル基準で）を示した。異性体比：≧100：1。
【００４７】
上記の方法を使って、以下の化合物を同様な方式で調製した。
【００４８】
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【００４９】
本発明の方法により製造される1-置換-5-ヒドロキシピラゾールは、例えば、除草剤のような農作物保護剤を製造するために有用な前駆物質である。WO 96/26206に開示された除草剤は、例えば、以下に示すものである。
【００５０】
【化１８】
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