(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、式Ｉ
【化１】
0004638410.tif 000051
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、またはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、Ｏまたは直接結合であり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換Ｃ１−７アルキル、非置換もしくは置換Ｃ２−７アルケニル、非置換もしくは置換Ｃ２−７アルキニル、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換フリル、または非置換もしくは置換チエニルであり、
ここで、置換フェニル、置換フリル、および置換チエニルの各々は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１から５個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１から５個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルコキシ、シアノ、およびフェニルからなる群から選択される１から５個の置換基で置換されており；
そして、置換Ｃ１−７アルキル、置換Ｃ２−７アルケニル、および置換Ｃ２−７アルキニルにおける置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノ、および非置換もしくは置換フェニルからなる群から選択される１から５個の置換基であり；
ここで、置換フェニルは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１から５個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１から５個のフッ素原子で置換されているＣ１−４アルコキシ、シアノ、およびフェニルからなる群から選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ３はＺ−Ｘ２であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、そしてＸ２はＯＨまたは式(ａ)
【化２】
0004638410.tif 000052
(式中、Ｚ１はＯであり、そしてＲ６およびＲ７の各々は、Ｈである)
の残基であり；そして
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
そして、環ａおよびｂは一体となって、２,５−もしくは２,６−ジ置換ベンゾチエニル、２,６−もしくは２,７−ジ置換ナフチル、２,５−もしくは２,６−ジ置換ベンゾオキサゾリル、２,５−もしくは２,６−ジ置換ベンゾフリル、１,４−もしくは１,５−ジ置換インドリル、３,５−ジ置換インダゾリル、または３,５−ジ置換−Ｎ−メチル置換−インダゾリルを形成し、
そして、ここで、ジ置換は、式Ｉ中の２つの部分−Ｘ−Ｒ２および−(ＣＨ２)２−Ｃ(Ｒ１)(Ｒ３)−ＮＲ４Ｒ５による置換を意味する。〕
の化合物、並びに
２−アミノ−２−[２−(４−ヘプチルオキシ−ナフタレン−１−イル)−エチル]−プロパン−１,３−ジオール、
(Ｒ)−２−アミノ−４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンズオキサゾール−５−イル)−２−メチル−ブタン−１−オール、
(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[２−(４−フェノキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−ブタン−１−オール、
(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール、
(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[２−(３−フェノキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−ブタン−１−オール、
(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール、
リン酸モノ−｛(Ｒ)−２−アミノ−４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンズオキサゾール−５−イル)−２−メチル−ブチル｝エステル、および
リン酸モノ−｛(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[２−(４−フェノキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−ブチル｝エステル
から選択される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨ３またはＣＨ２−ＯＨである、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ３−７アルキル、または１から５個のフッ素原子で置換されているＣ３−７アルキルである、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が水素である、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、または、医薬の製造において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アミノ−プロパノール誘導体、それらの製造法、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
0004638410.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、または１から６フッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；またはＣ２−６アルキニルであり；
ＸはＯ、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏまたは直接結合であり；
Ｒ２は所望により置換されているＣ１−７アルキル、所望により置換されているＣ１−７アルケニル、所望により置換されているＣ１−７アルキニル、所望により置換されているＣ３−６シクロアルキル、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリールであり、
ここで、該置換されているＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルケニル、Ｃ１−７アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１から５ハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロ−アルコキシ、Ｃ３−６シクロ−アルキルＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルコキシＣ１−５アルキル、シアノ、所望により置換されているフェニル、所望により置換されているフェニル−オキシ、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアリールオキシ、所望により置換されている所望により酸素を介して結合しているヘテロ環式残基からなる群から選択される１から５置換基を有し；
そして、ここで、フェニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、所望により酸素を介して結合しているヘテロ環式残基の各々は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１から５フッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１から５フッ素原子で置換されているＣ１−４アルコキシ、シアノ、フェニル、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、１から５フッ素原子で置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、１から５フッ素原子で置換されているＣ１−４アルコキシおよびシアノからなる群から選択される１から５置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される１から５置換基で置換されているか；またはフェニル、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、所望により酸素を介して結合しているヘテロ環式残基の各々は、ヘテロ環式残基に縮合しており；
Ｒ３はＺ−Ｘ２であり、ここで、ＺはＣＨ２、ＣＨＦまたはＣＦ２であり、そしてＸ２はＯＨまたは式(ａ)
【化２】
0004638410.tif 000003
(式中、Ｚ１は直接結合、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２またはＯであり、そしてＲ６およびＲ７の各々は、独立して、Ｈ、所望により１、２または３ハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル、またはベンジルである)
の残基であり；そして
Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、Ｈ、所望により１、２または３ハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル、またはアシルであり；
縮環した(anellated)環ａおよびｂの各々は独立してＣ５−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式残基、またはヘテロアリールである。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
アルキルまたはアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であってよい。アルキルがヒドロキシで置換されているとき、それは好ましくは末端炭素原子上に存在する。アルケニルは、例えばビニルであり得る。アルキニルは例えばプロピン−２−イルであり得る。アシルは、残基Ｒ−ＣＯ(式中、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ１−４アルキルである)であり得る。ハロゲンはフッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素または塩素であり得る。
【０００４】
アリールはフェニル、またはナフチルであり得る。
ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４ヘテロ原子を含む、５から８員芳香環、例えばピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、またはピラゾリルであり得る。
【０００５】
ヘテロ環式残基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４ヘテロ原子を含む、３から８、好ましくは５から８員飽和または不飽和ヘテロ環式環、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルを意味する。
【０００６】
縮環した環ａおよびｂの例は、例えばナフチル；ベンズオキサゾイル；ベンゾチアジル；ベンゾフリル；インドリル；インダゾリル；またはＮ−置換−インダゾリル、例えばＮ−Ｃ１−４アルキル−インダゾイル、または例えばＮ−アリール−インダゾリルであり、ここで、アリールは所望により置換されているアリール、例えばベンジル、または所望により例えばメトキシまたはニトロで置換されているベンジルである。
【０００７】
式Ｉの化合物は、遊離形または塩形で、例えば、例えば無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩または硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩で存在し得る。水和物または溶媒和物形の式Ｉの化合物およびその塩も本発明の一部である。
【０００８】
式Ｉの化合物が分子中に不斉中心を有するとき、種々の光学異性体が得られる。本発明はまたエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物も包含する。例えば、Ｒ１、Ｒ３およびＮＲ４Ｒ５を有する中心炭素原子は、ＲまたはＳ立体配置を有し得る。下記の３−次元立体配置を有する化合物が、一般に好ましい：
【化３】
0004638410.tif 000004
【０００９】
さらに、式Ｉの化合物が幾何学異性体を含むとき、本発明はｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびこれらの混合物を包含する。上記の不斉炭素原子または不飽和結合を有する出発物質、例えば下記の式II、IIIまたはIVの化合物においても同様の解釈を適用する。
【００１０】
式Ｉの化合物において、下記の意義が個々にまたは任意のサブコンビネーションで好ましい：
１. ＸがＯまたは直接結合である；
２. Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ２−ＯＨである；
３. Ｒ２がＣ１−７アルキル、置換Ｃ１−７アルキル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、ビフェニル、置換ビフェニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、例えばＣ３−７アルキルまたは１から５フッ素原子で置換されているＣ３−７アルキルである；
例えばフェニルまたは置換フェニル、例えばヒドロキシ、置換Ｃ１−４アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されているフェニルである；
例えばビフェニルまたは置換ビフェニル、例えばＣ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されているビフェニルである；
例えば置換Ｃ１−４アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノ、またはフェニルで置換されているヘテロアリール、例えばフェニルで置換されているチエニルまたはフェニルで置換されているフリルである；
４. Ｒ３がＣＨ２−ＯＨまたはＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２である；
５. Ｒ４およびＲ５の各々が水素である；
６. ａおよびｂが独立してアリールまたはヘテロアリールであり、好ましくはａとｂが一体となって２,６−または２,７−ジ置換ナフチル、２,５−または２,６−ジ置換ベンゾオキサゾリル、２,５−または２,６−ジ置換ベンゾチエニル、２,５−または２,６−ジ置換ベンゾフリル、１,４−または１,５−ジ置換インドリル、３,６−インダゾリル、または３,６−Ｎ−置換−インダゾリル、例えば３,６−Ｎ−メチル−インダゾリルを形成する。
【００１１】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であり、
ａ)Ｒ３がＺ−Ｘ２であり、Ｘ２がＯＨまたは式(ａ)の残基である式Ｉの化合物の製造のために、式II
【化４】
0004638410.tif 000005
(式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義の通りであり、Ｒ'３はＺ−Ｘ２であり、ここで、Ｘ２はＯＨであり、そして、Ｒ'５はアミノ保護基である)
の化合物に存在する保護基を除去するか、または
ｂ)Ｒ３がＺ−Ｘ２であり、ここで、Ｘ２が式(ａ)の残基であり、Ｒ６およびＲ７がＨである式Ｉの化合物の製造のために、式III
【化５】
0004638410.tif 000006
〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ'５は上記で定義の通りであり、そしてＲ''３はＺ−Ｘ２であり、ここで、Ｘ２は式(ａ')
【化６】
0004638410.tif 000007
(式中、Ｚ１は上記で定義の通りであり、Ｒ'６またはＲ'７の各々は、加水分解可能または水素化分解可能な基であるかまたはＲ'６およびＲ'７は、一体となって、所望により環(例えばベンゼン環)に縮合している２価架橋残基を形成する)
の残基である〕
の化合物に存在する保護基を除去し、
そして、必要であれば、遊離形で得た式Ｉの化合物を所望の塩形に変換するか、または逆を行う
ことを含む、方法も含む。
【００１２】
工程ａ)は、当分野で既知の方法にしたがい行い得る。アミノ保護基の除去は簡便には当分野で既知の方法にしたがい、例えば酸性媒体中、例えば塩酸を使用した、例えば加水分解により行ってよい。アミノ基のための保護基の例は、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene, J.Wiley & Sons NY, 2nd ed., chapter 7, 1991、およびその中の引用文献に記載され、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、トリアルキルシリル、アシル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、トリフルオロアセチルなどである。
【００１３】
式(ａ')の残基において、Ｒ'６およびＲ'７の各々は、例えばアルキル、例えばｔｅｒｔ−ブチル；フェニルまたはベンジルの意味を有してよく、または一体となって、１,５−ジヒドロ−２,４,３−ベンゾジオキサホスフェピンのような環系を形成してよい。
【００１４】
工程(ｂ)は、当分野で既知の方法にしたがい、例えば加水分解、例えばＲ'６およびＲ'７が各々加水分解可能基であるとき、塩基性媒体中の、例えば水酸化バリウムのような水酸化物を使用した、またはＲ'６およびＲ'７が各々ｔｅｒｔ−ブチル基であるとき、酸性媒体中の、例えば加水分解により行ってよい。それは、また、例えば触媒、例えばＰｄ／Ｃ存在下の水素化分解、続く、例えば酸性媒体、例えばＨＣｌ中の加水分解により行い得る。出発物質として使用する式IIおよびIIIの化合物およびそれらの塩はまた新規であり、本発明の一部を構成する。
【００１５】
本発明はまたＸがＯである式IIの化合物の製造法であり、式IV
【化７】
0004638410.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ'３、Ｒ４およびＲ'５は上記で定義の通りである。〕
の化合物をアルキル化し、所望の残基−Ｒ２をアルキル化により挿入することを含む、方法を含む。式IVの化合物のアルキル化は当分野で既知の方法にしたがい、例えば求核置換により、例えばアルキル化剤Ｒ２−Ｘ３(式中、Ｘ３はメシレート、トシレート、トリフレート、ノシレートまたはハロゲン、例えばクロライド、ブロミドまたはアイオダイドである)との反応により、行い得る。アルキル化は、光延プロトコールにしたがい、Ｒ２−ＯＨ(例えばHughes, Organic Preparations and Procedures International 28, 127-64, 1996またはD.L. Hughes, Org. React. 42, 335, 1992に記載の通り)を、溶液中または固相支持合成において、例えば式IVの化合物を樹脂に結合させて、行い得る。あるいは、トリフェニルホスフィンまたは、樹脂、例えばポリスチレンに結合した、例えば、ジエチルアゾカルボキシレートを使用できる。
【００１６】
出発物質の製造を特に記載していない限り、該化合物は既知であるか、または、当分野で既知の方法に準じて、または、下記実施例に記載の通りに合成できる。
【００１７】
下記実施例は本発明を説明する。融点(Ｍｐ)は未補正である。
【表１】
0004638410.tif 000009
【００１８】
実施例１：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)ブタン−１−オール
【化８】
0004638410.tif 000010
Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)ブタン−１−オール(２１mg、０.０５mmol)をメタノール性塩酸溶液に溶解し、ＲＴで２時間攪拌する。溶媒を真空で留去し、残渣を乾燥させて、表題化合物をその塩酸塩として得る。NMR(CDCl3/d6DMSO = 2/1) δ 7.65(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 4.06(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.71(s, 2H), 2.78-2.88(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 1.8-1,9(m, 2H), 1.38-1.53(m, 4H), 1.41(s, 3H), 0.95(t, J = 7 Hz, 3H). ESI+ MS: m/z = 316.5(MH)+。
【００１９】
Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)ブタン−１−オールは下記の通り合成できる：
Ｎ−Ｂｏｃ保護(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(６−ヒドロキシナフタレン−２−イル)ブタン−１−オール(４８５mg、１.１７mmol)、炭酸カリウム(３００mg、２.１７mmol)、１−ヨードペンタン(１８４μｌ、１.２mmol)、アセトン(６ml)の混合物を一晩還流温度で加熱する。溶媒を留去し、残渣を水とＡｃＯＥｔに分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１)により、標題化合物を無色油状物として得る。NMR(CDCl3) δ 7.65(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.29(dd, J = 1.6 + 8.3 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 2.5 + 8.8 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.06(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.67(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.67-2.86(m, 2H), 2.08-2.18(m, 1H), 1.9-2.01(m, 1H), 1.8 - 1.89(m, 2H), 1.36-1.55(m, 4H), 1.43(s, 9H), 1.26(s, 3H), 0.95(t, J = 7.2 Hz, 3H). 1H NMR(CDCl3/d6DMSO = 2/1): 7.65(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 4.06(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.71(s, 2H), 2.78-2.88(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 1.8-1,9(m, 2H), 1.38-1.53(m, 4H), 1.41(s, 3H), 0.95(t, J = 7 Hz, 3H)。
【００２０】
実施例２から９：表１に記載の実施例は、実施例１に記載の通りに製造する。
【表２】
0004638410.tif 000011
【表３】
0004638410.tif 000012
【表４】
0004638410.tif 000013
【００２１】
実施例１０：２−アミノ−２−[２−(６−ペンチルオキシ−ナフタレン−２−イル)−エチル]−プロパン−１,３−ジオール
【化９】
0004638410.tif 000014
２,２−ジ(ヒドロキシメチル)−３−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)−プロパルギルアミン(５３mg、０.１２mmol)をＡｃＯＥｔに溶解し、パラジウム／炭素(１０mg)および水素を充填し、５時間水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を留去して、純粋標題化合物を得た。1H NMR(d6DMSO, 遊離塩基): 7.70(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.29(dd, J = 8.4 + 1.6 Hz, 1H), 7.22(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 8.9 + 2.5 Hz, 1H), 4.44(t, J = 5 Hz, 1H), 4.04(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.28-3.35(m, 4H), 2.67-2.73(m, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 1.52-1.6(m, 2H), 1.3-1.48(m, 4H), 0.89(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【００２２】
２,２−ジ(ヒドロキシメチル)−３−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)−プロパルギルアミンは下記の通り合成できる：
Ｎ−アセチル−２,２−ジ(アセトキシメチル)−３−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)−プロパルギルアミン(３３mg、０.０７mmol)をメタノールに溶解し、過剰の１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。混合物を５時間加熱還流し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿した塩酸塩を濾過により回収し、水で洗浄した後に純粋形で得た。遊離塩基を、塩基での処理およびＡｃＯＥｔでの抽出により得た。Ｍｐ(ＨＣｌ)  １９９℃、分解；ｍｐ(遊離塩基)  １４４−１４７℃。
【００２３】
Ｎ−アセチル−２,２−ジ(アセトキシメチル)−３−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)−プロパルギルアミンは下記の通り合成できる：
２−ブロモ−６−ペンチルオキシナフタレン(８４mg、０.３mmol)、Ｎ−アセチル−２,２−ジ(アセトキシメチル)−プロパルギル−アミン(６９mg、０.３mmol)、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(１７mg、０.０１mmol)、ヨウ化銅(５mg、０.０３mmol)、およびトリエチルアミン(０.１２μｌ)を乾燥ＤＭＦ(１ml)中で混合し、１００℃で一晩、アルゴン雰囲気下混合した。冷却後混合物を水とＡｃＯＥｔに分配し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／３)による精製により、標題化合物を得た、ｍｐ  １０６−１０９℃。
【００２４】
実施例１１：２−アミノ−２−[２−(４−ヘプチルオキシ−ナフタレン−１−イル)−エチル]−プロパン−１,３−ジオール
【化１０】
0004638410.tif 000015
表題化合物を、実施例１０に記載の通り、適当な出発物質を使用して製造した。1H NMR(CDCl3, 遊離塩基): 8.33(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.56(m, 2H), 7.21(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.1(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69(d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.6(d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.98-3.07(m, 2H), 1.78-1.96(m, 4H), 1.5-1.62(m, 2H), 1.35-1.46(m, 6H), 0.9(t, J = 7 Hz, 3H)。
【００２５】
実施例１２：リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)ブト−１−イル]エステル
【化１１】
0004638410.tif 000016
Ｎ−Ｂｏｃ保護(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)ブタン−１−オール(６０mg、０.１４mmol)を乾燥ＴＨＦに溶解し、テトラゾール(３０mg、０.４２mmol)およびジ−ｔ−ブチル−Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミド(７８mg、０.２８mmol)で、ＲＴで処理する。混合物を一晩アルゴン下で攪拌し、次いで、水性過酸化水素溶液(１６０μｌの３０％水溶液、１.４mmol)を添加する。さらに１時間後、混合物を過剰の水性チオ硫酸ナトリウム溶液で処理し、その後ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１)により、純粋リン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)ブト−１−イルエステルを得る：NMR(CDCl3) δ 7.58(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.22(dd, J = 8.4 + 1.7 Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 4.79(br. s, 1H), 4.02(dd, J = 10 + 5.5 Hz, 1H), 3.99(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.82(dd, J = 10 + 5.5 Hz, 1H), 2.6-2.72(m, 2H), 2.04-2.17(m, 1H), 1.88-1.98(m, 1H), 1.72-1.83(m, 2H), 1.43(s, 18 H), 1.37(s, 9H), 1.28-1.45(m, 4H), 1.31(s, 3H), 0.88(t, J = 7.1 Hz)。この中間体(５４mg、０.０８９mmol)を飽和メタノール性塩酸と、一晩室温で攪拌する。溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣでの精製に付し、リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(６−ペンチルオキシナフタレン−２−イル)ブト−１−イル]エステルを無色粉末として得る。Ｍｐ  ２６６−２６７℃。1H NMR(CD3OD/DCl = 10/1): 7.7(d, J = 9 Hz, 1H), 7.68(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.34(dd, J = 8.4 + 1.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.1(dd, J = 9 + 2.5 Hz, 1H), 4.15(dd, J = 11.1 + 5.1 Hz, 1H), 4.11(t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.04(dd, J = 11.1 + 4.6 Hz, 1H), 2.78-2.9(m, 2H), 1.98-2.16(m, 2H), 1.8-1.87(m, 2H), 1.39-1.55(m, 4H), 1.45(s, 3H), 0.96(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【００２６】
実施例１３および１４：表２に記載の実施例は、実施例１２に記載の通りに製造する。
【表５】
0004638410.tif 000017
【００２７】
実施例１５：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−ブタン−１−オール
【化１２】
0004638410.tif 000018
方法Ａ：
[(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３１mg、０.０７９mmol)のジエチルエーテル(２ml)溶液を２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理し、ＲＴで２時間攪拌する。反応を、２８％水性水酸化アンモニウム(２ml)、メタノール(２ml)およびＤＣＭ(１ml)の添加によりクエンチした。溶媒を真空で蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ：９／１／０.１)で精製した。ｎ−ペンタンからの結晶化により、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 7.9 Hz; 1H), 7.45(s; 1H), 7.15(d, J = 7.9 Hz; 1H), 3.30(bs; 2H), 2.88(bs; 2H), 2.77-2.55(m; 2H), 1.78(bs; 2H), 1.63(bs; 2H), 1.32(bs; 4H), 1.03(s; 3H), 0.85(bs; 3H)。
【００２８】
[(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
[(Ｒ)−３−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.６１mmol)およびヘキサンイミド酸(hexaneimidic acid)エチルエステルヒドロクロライド(３１８ｍｇ、１.７７mmol)のＤＣＭ(６ml)溶液を、１６時間、ＲＴで攪拌した。真空で溶媒を蒸発させ、続いてシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／メタノール４０／１)した。生成物含有フラクションを集め、真空で蒸発させた。ペンタンからの結晶化により、表題化合物を無色固体として得た。ｍｐ：９２.７／９２.６
【００２９】
[(Ｒ)−３−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
アルゴンをパージした、[(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−３−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル)−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.０２ｇ、８.８７mmol)のエタノール(４０ml)溶液を、１０％Ｐｄ／活性炭素(０.５ｇ)で処理した。アルゴンを水素で置換し、反応を、大気圧下、２時間進行させた。反応懸濁液を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／メタノール２０／１から１０／１)、続くジエチルエーテルからの結晶化により、表題化合物を無色結晶として得た。ｍｐ  １２２.１／１２３.０℃
【００３０】
[(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−３−(４−ヒドロキシ−３−ニトロ−フェニル)−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
[(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５,２９８ｇ、１７.９３６mmol)の乾燥エタノール(２７ml)溶液を、Ｆｅ(ＮＯ３)３.９Ｈ２Ｏ(５.７９７ｇ、１４.３４８mmol)で処理し、２時間、４０℃で攪拌し、その間に色が濃青色から赤みがかった褐色に変わった。ＲＴに冷却後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(２００ml)とＤＣＭ(２００ml)に分配した。水性層を２回ＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／メタノール４０／１)により、表題化合物を黄色がかった無定形固体として得た。1H-NMR(CDCl3) δ: 10.45(s; 1H), 7.92(d, J = 2.2 Hz; 1H), 7.45(dd, J = 2.2, 8.6 Hz; 1H), 7.09(d, J = 8.6 Hz; 1H), 3.68(m; 2H), 2.73-2.52(m; 2H), 2.10-1.8(m; 2H), 1.45(s; 9H), 1.23(s; 3H)。
【００３１】
方法Ｂ：
水素化ホウ素ナトリウム(２６２mg、６.９２５mmol)を乾燥エタノール(７ml)に懸濁し、−１０℃に冷却し、ＣａＣｌ２(２８４mg、３.４６２５mmol)で処理し、４５分間撹拌し、その間０℃に温めた。(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−酪酸メチルエステル(１４７mg、０.４６２)の乾燥エタノール(２ml)溶液を反応スラリーに添加し、２時間、８−１０℃で攪拌した。沈殿を焼結漏斗に集め、エタノールで洗浄した。濾液およびエタノール洗液を合わせ、真空で濃縮した。残渣を１Ｎ  水性ＮａＯＨとクロロホルムに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ：９／１／０.１)により、表題化合物を無定形無色固体として得た。
【００３２】
(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−酪酸メチルエステルの製造
(Ｒ)−２−アミノ−４−(３−ヘキサノイルアミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−酪酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩(４６０mg、１.０２mmol)の乾燥トルエン中の懸濁液を、加圧下(マイクロ波Ｅｍｒｙｓオプティマイザー)で２００℃で１０分加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をＡｃＯＥｔと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０／１)により、表題化合物を無定形無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6): 7.51(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.42(d, J = 1.2 Hz; 1H), 7.12(dd, J = 8.3, 1.2 Hz; 1H), 3.60(s; 3H), 2.88(t, J = 7.4 Hz; 2H), 2.71-2.63/ 2.58-2.50(m; 2H), 1.92(bs; 2H), 1.90-1.82/ 1.80-1.73(m; 2H), 1.43-1.28(m; 4H), 1.22(s; 3H), 0.85(m; 3H)。
【００３３】
(Ｒ)−２−アミノ−４−(３−ヘキサノイルアミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−２−メチル−酪酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩の製造
アルゴン雰囲気下、−７０℃の(Ｓ)−２−イソプロピル−３,６−ジメトキシ−５−メチル−２,５−ジヒドロ−ピラジン(６５２.５μｌ、３.２９１mmol)の乾燥ＴＨＦ(７ml)溶液を、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン(２.１mlの１.６Ｍ溶液、３.２９mmol)溶液で処理した。１０分攪拌後、５−(２−ヨード−エチル)−２−ペンチル−ベンゾオキサゾール(７５３mg、２.１９mmol)の乾燥ＴＨＦ(５ml)溶液を添加し、反応混合物を９０分、−６５℃で、続いて２時間、０−５℃で攪拌した。反応物をＡｃＯＥｔと飽和水性塩化アンモニウムに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン／ジエチルエーテル４／１)により、粗５−[２−((２Ｒ,５Ｓ)−５−イソプロピル−３,６−ジメトキシ−２−メチル−２,５−ジヒドロ−ピラジン−２−イル)−エチル]−２−ペンチル−ベンゾオキサゾールを得た。粗生成物をアセトニトリル(２１ml)に溶解し、水(２１ml)およびトリフルオロ酢酸(４５０μｌ)で処理し、３日間、ＲＴで攪拌した。溶媒を真空で除去し、表題化合物を、逆相クロマトグラフィー(Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ−１８、溶離剤：０.１％トリフルオロ酢酸含有水／アセトニトリルの勾配)の後、無定形固体として得た。1H-NMR(CDCl3) δ: 8.50(s; 1H), 6.98(s; 1H); 8.86/ 6.83(2 broad singlets; 2H), 3.71(s; 3H), 2.75-2.35(m; 4H), 2.20(broad s; 2H), 1.70(broad s; 2H), 1.61(s; 3H), 1.40-1.20(m; 4H), 0.90(m; 3H)。
【００３４】
５−(２−ヨード−エチル)−２−ペンチル−ベンゾオキサゾールの製造
アルゴン雰囲気下、０℃の２−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−エタノール(１.６３ｇ、６.９９mmol)の乾燥ＴＨＦ(４９ml)溶液を、トリフェニルホスフィン(２.０１８ｇ、７.６９３mmol)およびイミダゾール(１.０５ｇ、１５.３８mmol)で処理した。完全に溶解後、アイオダイド(１.９５ｇ、７.６９mmol)を、反応温度が４℃を超えないように少しずつ添加した。３時間、０℃で攪拌後、反応混合物をジエチルエーテルと飽和水性塩酸アンモニウムに分配した。有機層を真空で蒸発させ、ジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ペンタン／ジエチルエーテル４／１)、続く、ペンタンからの結晶化により、表題化合物を無色結晶として得た。ｍｐ：４７.７／４８.７℃
【００３５】
２−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−エタノールの製造
(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−酢酸(２.１１ｇ、８.５３mmol)のトリエチルオルトアセテート(４.６７ml、２５.６mmol)溶液を、加圧下(３つに分け、マイクロ波Ｅｍｒｙｓオプティマイザー中)に１８０℃で８分加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をＡｃＯＥｔと飽和水性炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を２回水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。１.８８ｇの粗(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−酢酸エチルエステル(２.３１ｇ、９９％)を乾燥エタノール(４３ml)に溶解し、Ｃａ(ＢＨ４)２(水素化ホウ素ナトリウム(３.８７ｇ、１０２.４mmol)から、乾燥エタノール(１３０ml)に懸濁し、−１０℃に冷却し、ＣａＣｌ２(５.６８ｇ、５１.２mmol)で処理し、４５分攪拌し、その間０℃に温めることにより調製)の溶液に添加した。２時間、８℃で攪拌後、反応混合物を濾過し、沈殿をエタノールで洗浄した。濾液を洗液と合わせ、真空で濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、再び濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／メタノール１０／１)により、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.51(d, J = 8.1Hz; 1H), 7.49(s; 1H), 7.16(dd, J = 8.3, 1.6 Hz; 1H), 4.60(t, J = 5.2 Hz; 1H), 3.61(m; 2H), 2.88(t, J = 7.4 Hz; 2H), 2.80(t, J = 7.0 Hz; 2H), 1.76(m; 2H), 1.30(m; 4H), 0.85(m; 3H)。
【００３６】
(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−酢酸の製造
(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(４.６５ｇ、２７.８mmol)のメタノール(７９ml)溶液を、ヘキサンイミド酸(hexaneimidic acid)エチルエステルヒドロクロライド(５.００ｇ、２７.８mmol)で処理し、１４時間、ＲＴで攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤：ＤＣＭ／メタノール１０／１)で精製した。シクロヘキサン／ｎ−ペンタンからの結晶化により、表題化合物を無色結晶として得た。ｍｐ：５８.２／５７.１℃
【００３７】
実施例１６：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(２−フェニル−ベンズオキサゾール−５−イル)−ブタン−１−オール
【化１３】
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表題化合物を、[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−３−(２−フェニル−ベンズオキサゾール−５−イル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。ｍｐ。１２７.９−１２８.１℃  1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.18(m; 2H), 7.66(d, J = 8.4 Hz; 1H), 7.60(m; 3H), 7.52(d, J = 8.4 Hz; 1H), 4.57(s; 1H), 3.15(s; 2H), 2.72(m; 2H), 1.58(m; 2H), 0.97(s; 3H)。
【００３８】
[(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−(２−フェニル−ベンズオキサゾール−５−イル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
表題化合物を、実施例１５の通りに、ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。ｍｐ：２０５.８／２０４.７℃
【００３９】
実施例１７：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[２−(４−ヒドロキシフェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−ブタン−１−オール
【化１４】
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表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。ｍｐ  ２２９.３−２３１.２℃  1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.00(d, J = 8.8 Hz; 2H), 7.62(d, J = 8.4 Hz; 1H), 7.55(s; 1H), 7.18(d, J = 8.4 Hz; 1H), 6.97(d, J = 8.8 Hz; 2H), 5.51(s; 1H), 3.47(m; 2H), 2.73(m; 2H), 1.85(m; 2H), 1.22(s; 3H)。
【００４０】
｛(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−[２−(４−ヒドロキシフェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
表題化合物を、実施例１５の通りに、４−ヒドロキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。ｍｐ  １３６.５／１３３.２℃
【００４１】
実施例１８：(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化１５】
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表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.13(s; 1H), 8.03(d, J = 8.0 Hz; 1H), 7.64(d, J = 8.4 Hz; 1H), 7.58(m; 2H), 7.26(d, J = 8.4Hz; 1H), 4.56(s; 1H), 3.15(s; 2H), 2.72(m; 2H), 2.42(s; 1H), 1.57(m; 2H), 0.97(s; 3H)。
【００４２】
｛(Ｒ)−３−[２−(３−クロロ−４−メチル−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
表題化合物を、実施例１５の通りに、３−クロロ−４−メチル−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.13(d, J = 1.7 Hz; 1H), 8.02(dd, J = 1.7, 7.9 Hz; 1H), 7.65(d, J = 8.4 Hz; 1H), 7.59(d, J = 8.2 Hz; 1H), 7.59(d, J = 8.2 Hz; 1H), 7.56(s; 1H), 7.24(dd, J = 1.7, 8.4 Hz; 1H), 6.25(s; 1H), 4.71(m; 1H), 3.40(m; 2H), 2.62(m; 2H), 2.42(s; 3H), 1.95(m; 1H), 1.82(m; 1H), 1.39(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
【００４３】
実施例１９：(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(４−ブトキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化１６】
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表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.09(d, J = 8.8 Hz; 2H), 7.60(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.52(s; 1H), 7.18(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.12(d, J = 8.8 Hz; 2H), 4.56(s; 1H), 4.07(t; J = 6.5 Hz; 2H), 3.15(s; 2H), 2.70(m; 2H), 1.72(m; 2H), 1.56(m; 2H), 1.42(m; 2H), 0.95(s; 3H), 0.92(t, J = 6.5Hz; 3H)。
【００４４】
｛(Ｒ)−３−[２−(４−ブトキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
表題化合物を、実施例１５の通りに、４−ブトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。ｍｐ  １５２.１／１５２.５℃
【００４５】
実施例２０：(Ｒ)−２−アミノ−４−[((Ｅ)−２−ブト−２−エニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化１７】
0004638410.tif 000023
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.51(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.43(s; 1H), 7.15(d, J = 8.3 Hz; 1H), 5.66(m; 2H), 4.57(s; 1H), 3.63(m; 2H), 3.16(s; 2H), 2.68(m; 2H), 1.68(s; 3H), 1.54(m; 2H), 0.96(s; 3H)。
【００４６】
｛(Ｒ)−３−[((Ｅ)−２−ブト−２−エニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
表題化合物を、実施例１５の通りに、(Ｅ)−ペンタ−３−エンイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.42(s; 1H), 7.14(d, J = 8.3 Hz; 1H), 6.23(s; 1H), 5.16(m; 2H), 4.69(s; 1H), 3.62(m; 2H), 3.38(m; 2H), 2.58(m; 2H), 1.92/ 1.78(m; 2H), 1.66(s; 3H), 1.66(m; 2H), 1.38(s; 9H), 1.15(s; 3H)。
【００４７】
実施例２１：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(２−ペンタ−４−イニル−ベンズオキサゾール−５−イル)−ブタン−１−オール
【化１８】
0004638410.tif 000024
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.45(s; 1H), 7.16(d, J = 8.3 Hz; 1H), 4.54(s; 1H), 3.14(s; 2H), 2.98(t, J = 7.3 Hz; 2H), 2.81(s; 1H), 2.67(m; 2H), 2.30(m; 2H), 1.95(m; 2H), 1.53(m; 2H), 0.95(s; 3H)。
【００４８】
[(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−(２−ペンタ−４−イニル−ベンズオキサゾール−５−イル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
表題化合物を、実施例１５の通りに、ヘキサ−５−インイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.43(s; 1H), 7.14(d, J = 8.3 Hz; 1H), 6.23(s; 1H), 4.69(s; 1H), 3.38(s; 2H), 2.98(t, J = 7.3 Hz; 2H), 2.80(s; 1H), 2.58(m; 2H), 2.30(m; 2H), 1.95(m; 2H), 1.92/ 1.78(m; 2H), 1.37(s; 9H), 1.16(s; 3H)。
【００４９】
実施例２２：(Ｒ)−２−アミノ−４−(２−シクロプロピルメチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−２−メチル−ブタン−１−オール
【化１９】
0004638410.tif 000025
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.45(s; 1H), 7.15(d, J = 8.3 Hz; 1H), 4.56(s; 1H), 3.14(s; 2H), 2.82(d, J = 7.0 Hz; 2H), 2.67(m; 2H), 1.54(m; 2H), 1.14(m; 1H); 0.95(s; 3H), 0.54(m; 2H), 0.27(m; 2H)。
【００５０】
[(Ｒ)−３−(２−シクロプロピルメチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
表題化合物を、実施例１５の通りに、２−シクロプロピル−アセトイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.52(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.43(s; 1H), 7.13(d, J = 8.3 Hz; 1H), 6.23(s; 1H), 4.70(s; 1H), 3.38(s; 2H), 2.82(d, J = 7.0 Hz; 2H), 2.58(m; 2H), 1.93/ 1.80(m; 2H), 1.38(s; 9H), 1.16(m; 4H); 0.52(s; 3H), 0.27(m; 2H)。
【００５１】
実施例２３：((Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−ブタン−１−オール
【化２０】
0004638410.tif 000026
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.37(d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.96(d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.69(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.64(s; 3H), 7.30(d, J = 8.3 Hz; 1H), 4.58(s; 1H), 3.16(s; 2H), 2.72(m; 2H), 1.57(m; 2H); 0.96(s; 3H)。
【００５２】
｛(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
表題化合物を、実施例１５の通りに、４−トリフルオロメチルベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.37(d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.96(d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.71(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.62(s; 3H), 7.29(d, J = 8.3 Hz; 1H), 6.26(s; 1H), 4.72(s; 1H), 3.40(s; 2H), 2.63(m; 2H), 1.95/ 1.83(m; 2H); 1.39(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
【００５３】
実施例２４：(Ｒ)−２−アミノ−４−(２−ビフェニル−４−イル−ベンズオキサゾール−５−イル)−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２１】
0004638410.tif 000027
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.23(d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.83(d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.71(d, J = 7.4 Hz; 2H), 7.58(d, J = 8.0 Hz; 1H), 7.55(s; 1H), 7.46(m; 1H), 7.38(m; 1H), 7.22(d; J = 8.4 Hz; 1H), 3.22(m; 2H), 2.72(m; 2H), 1.64(m; 2H), 1.02(s; 3H)。
【００５４】
[(Ｒ)−３−(２−ビフェニル−４−イル−ベンズオキサゾール−５−イル)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、ビフェニル−４−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.25(d, J = 8.3 Hz; 2H), 7.92(d, J = 8.3 Hz; 2H), 7.77(d, J = 7.4 Hz; 2H), 7.68(d, J = 8.0 Hz; 1H), 7.58(s; 1H), 7.51(m; 1H), 7.43(m; 1H), 7.23(d; J = 8.4 Hz; 1H), 6.25(s; 1H), 4.72(s; 1H), 3.40(m; 2H), 2.64(m; 2H), 1.96/ 1.83(m; 2H), 1.89(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
【００５５】
実施例２５：(Ｒ)−２−アミノ−４−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンズオキサゾール−５−イル)−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２２】
0004638410.tif 000028
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.73(dd, J = 8.2, 1.7 Hz; 1H), 7.60(s; 1H), 7.59(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.54(s; 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.12(d, J = 8.2Hz; 1H), 6.15(s; 2H), 4.55(s; 1H), 3.15(s; 2H), 2.70(m; 2H), 1.57(m; 2H), 0.95(s; 3H)。
【００５６】
[(Ｒ)−３−(２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−ベンズオキサゾール−５−イル)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、２−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.73(dd, J = 8.2, 1.7 Hz; 1H), 7.61(s; 1H), 7.59(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.50(s; 1H), 7.18(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.12(d, J = 8.2Hz; 1H), 6.24(s; 1H), 6.15(s; 2H), 4.71(s; 1H), 3.39(m; 2H), 2.62(m; 2H), 1.95/ 1.81(2m; 2H), 1.40(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
【００５７】
実施例２６：(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(３−エトキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２３】
0004638410.tif 000029
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.74(d, J 7.8 Hz; 1H), 7.64(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.63/ 7.57(2s; 2H), 7.49(t, J = 8.0 Hz; 1H), 7.23(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.16(m; 1H), 4.56(s; 1H), 4.13(q, J = 7.0 Hz; 2H), 3.16(s; 2H), 2.71(m; 2H), 1.57(m; 2H), 1.36(t, J = 7.0 Hz; 3H), 0.96(s; 3H)。
【００５８】
｛(Ｒ)−３−[２−(３−エトキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、３−エトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.74(d, J 7.8 Hz; 1H), 7.65(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.64/ 7.55(2s; 2H), 7.49(t, J = 8.0 Hz; 1H), 7.23(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.16(m; 1H), 6.24(s; 1H), 4.72(m; 1H), 4.13(q, J = 7.0 Hz; 2H), 3.40(m; 2H), 2.63(m; 2H), 1.96/ 1.82(m; 2H), 1.40(s; 9H), 1.36(t, J = 7.0 Hz; 3H), 1.18(s; 3H)。
【００５９】
実施例２７：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[２−(４−フェノキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−ブタン−１−オール
【化２４】
0004638410.tif 000030
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.16(d, J = 8.6 Hz; 2H), 7.62(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.55(s; 1H), 7.46(m; 2H), 7.23(m; 2H), 7.14(m; 4H), 4.57(s; 1H), 3.15(s; 2H), 2.71(m; 2H), 1.57(m; 2H), 0.96(s; 3H)。
【００６０】
｛(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−[２−(４−フェノキシ−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、４−フェノキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.17(d, J = 8.6 Hz; 2H), 7.63(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.535(s; 1H), 7.46(m; 2H), 7.25(m; 1H), 7.20(m; 1H), 7.14(m; 4H), 6.24(s; 1H), 4.71(s; 1H), 3.39(m; 2H), 2.62(m; 2H), 1.95/ 1.82(2m; 2H), 1.39(s; 9H), 1.17(s; 3H)。
【００６１】
実施例２８：(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２５】
0004638410.tif 000031
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.65(s; 2H), 8.40(s; 1H), 7.72(d; J = 8.3Hz; 1H), 7.64(s; 1H), 7.33(s, J = 8.3 Hz; 1H), 4.58(s; 1H), 3.18(s; 2H), 2.73(m; 2H), 1.58(m; 2H), 0.95(s; 3H)。
【００６２】
｛(Ｒ)−３−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ベンズオキサゾール−５−イル]−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.68(s; 2H), 8.40(s; 1H), 7.73(d; J = 8.3Hz; 1H), 7.64(s; 1H), 7.32(s, J = 8.3 Hz; 1H), 6.27(s; 1H), 4.72(s; 1H), 3.40(m; 2H), 2.64(m; 2H), 1.96/ 1.83(2m; 2H), 1.40(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
【００６３】
実施例２９：(Ｒ)−２−アミノ−４−(２−フラン−２−イル−ベンズオキサゾール−５−イル)−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２６】
0004638410.tif 000032
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.59(s; 1H), 7.92(s; 1H), 7.58(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.51(s; 1H), 7.31(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.05(s; 1H), 4.58(s; 1H), 3.16(s; 2H), 2.70(m; 2H), 1.58(m; 2H), 0.95(s; 3H)。
【００６４】
[(Ｒ)−３−(２−フラン−２−イル−ベンズオキサゾール−５−イル)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、フラン−２−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.60(s; 1H), 7.92(s; 1H), 7.60(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.50(s; 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz; 1H), 7.05(s; 1H), 6.23(s; 1H), 4.70(s; 1H), 3.40(s; 2H), 2.61(m; 2H), 1.94/ 1.82(2m; 2H), 1.40(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
【００６５】
実施例３０：(Ｒ)−２−アミノ−４−｛２−[(Ｅ)−２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ビニル]−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２７】
0004638410.tif 000033
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.70(d; 1H), 7.54(d; 1H), 7.49(d; 1H), 7.44(d; 1H), 7.29(dd; 1H), 7.21(d; 1H), 7.19(d; 1H), 7.00(d; 1H), 3.83(s; 3H), 3.80(s; 3H), 3.15(bs; 2H), 2.69(m; 2H), 1.56(m; 2H), 1.40(bs; 2H), 0.95(s; 3H)。
【００６６】
((Ｒ)−３−｛２−[(Ｅ)−２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−ビニル]−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−１−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−プロピル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、(Ｅ)−３−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アクリルイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(CDCl3) δ: 3.94/ 3.96(2s; 6H), 1.44(s; 9H), 1.25(s; 3H)。
【００６７】
実施例３１：(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化２８】
0004638410.tif 000034
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.14(s; 1H), 8.04(dd; 1H), 7.64(t; 2H); 7.59(s; 1H), 7.26(d; 1H), 4.72(bs; 1H), 3.22(m; 2H), 2.73(m; 2H), 1.62(m; 2H), 1.00(s; 3H)。
【００６８】
｛(Ｒ)−３−[２−(２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−１−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、２,２−ジフルオロ−ベンゾ[１,３]ジオキソールｅ−５−カルボキシイミド酸エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(CDCl3) δ: 8.15(d; 1H), 8.06(dd, 1H), 7.65/ 7.63(2d; 2H), 7.56(d; 1H), 7.24(dd; 1H), 1.40(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
【００６９】
実施例３２：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[２−(３−フェノキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−ブタン−１−オール
【化２９】
0004638410.tif 000035
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.90(d; 1H), 7.68-7.52(m; 4H), 7.45(m; 2H), 7.25(m; 3H), 7.12(d; 2H), 4.63(bs; 1H), 3.18(s; 2H), 2.70(m; 2H), 1.57(m; 2H), 0.97(s; 3H)。
【００７０】
｛(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−[２−(３−フェノキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、３−フェノキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(CDCl3) δ: 3.23/ 3.17(AB-システム; 2H), 1.44(s; 9H), 1.25(s; 3H)。
【００７１】
実施例３３：(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化３０】
0004638410.tif 000036
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.73(dd; 1H), 7.62(d; 1H), 7.60(d; 1H), 7.53(s; 1H), 7.19(d; 1H), 7.14(d; 1H), 4.90(bs; 1H), 4.60(bs; 1H), 3.83(s; 3H), 3.18(s; 2H), 3.70(m; 2H), 1.92(m; 2H), 1.74(m; 2H), 1.60(m; 2H), 0.96(s; 3H)。
【００７２】
｛(Ｒ)−３−[２−(４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−１−ヒドロキシ−メチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(DMSO-d6) δ: 3.83(s; 3H), 1.39(s; 9H), 1.18(s; 3H)。
【００７３】
実施例３４：(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(２,３−ジメトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化３１】
0004638410.tif 000037
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.60(bs; 3H), 7.28(bs; 3H), 3.90(bs; 6H), 3.20(bs; 2H), 2.75(bs; 2H), 1.60(bs; 1H), 0.98(bs; 3H)。
【００７４】
｛(Ｒ)−３−[２−(２,３−ジメトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、２,３−ジメトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(DMSO-d6) δ: 3.85/3.87(2s; 6H), 1.39(s; 9H), 1.19(s; 3H)。
【００７５】
実施例３５：(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.64(d; 1H), 7.57(s; 1H), 7.27(d; 2H), 7.24(dd; 1H), 6.63(t; 1H), 4.60(bs; 1H), 3.34(s; 6H), 3.17(s; 2H), 2.70(m; 2H), 1.58(m; 2H), 0.95(s; 3H)。
【００７６】
｛(Ｒ)−３−[２−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
表題化合物を、実施例１５の通りに、２,５−ジメトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドを使用して製造した。特徴的1H-NMRシグナル(CDCl3) δ: 3.90(s; 6H), 1.44(s; 9H), 1.26(s; 3H)。
【００７７】
実施例３６：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−[２−(４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル)−ベンゾ−オキサゾール−５−イル]−ブタン−１−オール
【化３３】
0004638410.tif 000038
表題化合物を、適当な出発物質を使用して、実施例１５(方法Ａ)の通りに、無色固体として製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 8.03(s; 1H), 7.67(d; 1H), 7.61(s; 1H), 7.56-7.45(m; 5H), 7.30(dd; 1H), 4.59(bs; 1H), 3.17(s; 2H), 2.73(m; 2H), 1.58(m; 2H), 0.97(s; 3H)。
【００７８】
実施例３７：(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル)−ブタン−１−オール
【化３４】
0004638410.tif 000039
表題化合物を、Synthesis(2003), (11), 1667-1670に記載の方法にしたがって合成した。1H-NMR(DMSO-d6): 7.88(d, J = 7.39 Hz, 2H), 7.48(t, J = 6.12 Hz, 2H), 7.42(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.12(d, J = 7.68 Hz, 1H), 4.57(br, s, 1H, OH), 3.17(s, 2H), 2,68(m, J = 8.65 Hz, 2H), 1.58(t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.45(br, s, 2H; -NH2), 0.98(s, 3H). MS (ESI+): 296.3 [M+H]+
【００７９】
５−(２−ヨード−エチル)−２−フェニル−ベンゾフランの製造
２−(２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル)−エタノール(１１.１８ｇ；４６.９mmol)をＤＣＭ(１７０ml)に溶解し、Ｎ−ヨウ素スクシンイミド(ＮＩＳ；１１.３１ｇ；５０.２７mmol)およびトリフェニルホスフィン(１５.３９ｇ；５２.６７mmol)を攪拌下に添加した。反応混合物をＲＴに一晩維持した後、反応物を２回６％水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、純粋表題化合物が、メタノール／ＤＣＭ／シクロ−ヘキサンからの結晶化後に得られた。母液を回収し、シリカゲル(移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル９５／５)で精製した。
【００８０】
２−(２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル)−エタノールの製造
２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル)−酢酸エチルエステル(Ota et al;Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1988), (11), 3029-35；１３.１４ｇ；４６.８７mmol)を乾燥ＴＨＦに溶解した。ＬｉＡｌＨ４(２.８５ｇ；７４.９９mmol)の添加後、反応物を８０℃に１時間維持した。ＲＴに冷却後、反応物をゆっくり飽和水性Ｎａ２ＳＯ４溶液(１５０ml)に注ぎ、Hyfloで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、２回水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。純粋表題化合物を溶媒除去後に得た。
【００８１】
実施例３８：(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−イル]−２−メチル−ブタン−１−オール
【化３５】
0004638410.tif 000040
表題化合物を、実施例３０に記載の方法にしたがい、４−フルオロ−フェナシルクロライドを、[２−(４−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−イル]−酢酸エチルエステルの合成の出発物質として使用して、製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.94(d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35 - 7.29(m, 3H), 7.12(d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.58(br, s, 1H; -OH), 3.17(s, 2H), 2,68(m, J = 8.65 Hz, 2H), 1.58(t, J = 8.33 Hz, 2H), 1.23(br, s, 2H; -NH2), 0.98(s, 3H). MS (ESI+): [M+H]+
【００８２】
実施例３９：２−アミノ−２−[２−(２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル)−エチル]−プロパン−１,３−ジオール
【化３６】
0004638410.tif 000041
表題化合物を、Journal of Medicinal Chemistry(2000 Jul 27), 43(15), 2946-61)の方法にしたがい、５−(２−ヨード−エチル)−２−フェニル−ベンゾフランをスキーム６(工程ｇ)のアルキル化剤として使用して、製造した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.88(d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.55 - 7.30(m, 6H), 7.12(d, J = 8.34 Hz, 1H), 4.43(br, s, 2H; -OH), 3.26(m, 4H), 2,68(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.28(s, 2H; -NH2). MS (ESI+): 312.4 [M+H]+
【００８３】
実施例４０：２−アミノ−２−[２−(３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−プロパン−１,３−ジオール
【化３７】
0004638410.tif 000042
表題化合物を、Tetrahedron Letters(2002), 43(45), 8095-8097に記載の方法により合成した；５−(２−ヨード−エチル)−２−フェニル−ベンゾフランを、Schoellkopf反応のアルキル化剤として使用した。1H-NMR(DMSO-d6): 7.57(d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.92(d, J = 8.27 Hz, 1H), 4.45(br, s, 2H; -OH), 3.90(s, 3H; -NCH3), 3.25(q, J = 8.08 Hz, 4H), 2.85(q, J = 7.58 Hz, 2H), 2.72(m, 2H). 1.57(m, 2H). 1.28(t, J = 7.52 Hz, 3H). MS (ESI+): 312.4 [M+H]+
【００８４】
実施例４１：２−アミノ−２−[２−(３−ヘプチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−プロパン−１,３−ジオール
【化３８】
0004638410.tif 000043
表題化合物を、Tetrahedron Letters(2002), 43(45), 8095-8097に記載の方法にしたがい合成した；５−(２−ヨード−ヘプチル)−２−フェニル−ベンゾフラン(５−(２−ヨード−エチル)−２−フェニル−ベンゾフランに準じて製造)を、Schoellkopf反応におけるアルキル化剤として使用した。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.55(d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.91(d, J = 8.27 Hz, 1H), 4.99(br, s, 3H; -NH2; -OH), 3.90(s, 3H; -NCH3), 3.25(m, 4H), 2.82(t, J = 7.51 Hz, 2H), 2.71(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.35 - 1.15(m, 8H), 0.85(t, J = 6.37 Hz, 3H). MS (ESI+): 348.5 [M+H]+
【００８５】
実施例４２：リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−ブチル]エステル
【化３９】
0004638410.tif 000044
[(Ｒ)−１−メチル−３−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−１−ホスホノオキシメチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルアンモニウム塩(１８mg、０.０３６９mmol)のジエチルエーテル(２ml)溶液を、２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテルで処理し、ＲＴで２時間攪拌した。反応を、２８％水性水酸化アンモニウム(２ml)、メタノール(２ml)およびＤＣＭ(１ml)の添加によりクエンチした。溶媒を真空で蒸発させた後、残渣を分取逆相クロマトグラフィー(Ｘ−Ｔｅｒｒａ、Ｃ−１８、溶離剤：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液／アセトニトリルの勾配)により精製した。表題化合物を無定形固体として得た。MS(MH-) 269.3。
【００８６】
[(Ｒ)−１−メチル−３−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−１−ホスホノオキシメチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルアンモニウム塩の製造
アルゴンの雰囲気下、１０％Ｐｄ／炭(５０mg)溶液を、[(Ｒ)−１−メチル−１−(３−オキソ−１,５−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,３,２]ジオキサホスフェピン−３−イルオキシメチル)−３−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６８.５mg、０.２９４２mmol)のエタノール(２０ml)溶液に添加した。アルゴンを水素で置換し、反応を８時間進行させた。２８％水性水酸化アンモニウムを塩基性となるまで添加し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を分取逆相クロマトグラフィー(Ｘ−Ｔｅｒｒａ、Ｃ−１８、溶離剤：１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３の水溶液／アセトニトリルの勾配)で精製した。表題化合物を無定形固体として得た。MS(MH-) 469.3。
【００８７】
[(Ｒ)−１−メチル−１−(３−オキソ−１,５−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,３,２]ジオキサホスフェピン−３−イルオキシメチル)−３−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、[(Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−３−(２−ペンチル−ベンズオキサゾール−５−イル)−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５１mg、０.３８７mmol)およびテトラゾール(８５mg、１.２１mmol)の乾燥ＴＨＦ(３ml)溶液を、Ｎ,Ｎ−ジエチル−１,５−ジヒドロ−２,４,３−ベンゾ−ジオキサホスフェピン−３−アミン(１８５mg、０.７７mmol)で処理し、１時間、ＲＴで攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、水性過酸化水素(０.４mlの３０ｗ／ｗ％溶液)を添加し、反応物をさらに１時間、ＲＴで攪拌した。反応混合物を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液とＡｃＯＥｔに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲル(溶離剤(ＤＣＭ／メタノール３０／１)で精製した。表題化合物を無色無定形固体として得た。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7,52(d,J = 8.3 Hz; 1H), 7.50-7.40(m; 5H), 7.15(dd, J = 8.3, 1.5 Hz; 1H), 6.8(bs; 1H), 5.32-5.26/ 5.16-5.04(m; 4H), 4.17/ 4.06(AB-システム, J = 9.5, 4.5 Hz; 2H), 2.88(t, J = 7.5 Hz; 2H), 2.71-2.58(m; 2H), 2.14-2.08(m; 1H), 1.81-1.68(m; 3H), 1.38(s; 9H); 1.28(s; 3H), 1.38-1.28(m; 4H), 0.85(m; 3H)。
【００８８】
実施例４３：リン酸モノ−｛(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(３−エトキシ−フェニル)−ベンゾオキサゾール−５−イル]−２−メチル−ブチル｝エステルヒドロクロライド
【化４０】
0004638410.tif 000045
[(Ｒ)−３−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−１−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル)−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５７.５mg、０.３１３mmol)および３−エトキシ−ベンズイミド酸(benzimidic acid)エチルエステルヒドロクロライドの乾燥メタノール(２mL)溶液を、２０分、１２０℃で、密封バイアル(マイクロ波反応器)中で攪拌した。ＲＴに冷却後、沈殿を濾取し、２回ＭｅＯＨで、３回水でおよび３回ジエチルエーテルで洗浄した。真空で乾燥後、沈殿をジエチルエーテル／ＨＣｌ(４mL、２Ｍ)とメタノール(１mL)の混合物に溶解した。溶媒の除去後、表題化合物を無色結晶として得た。1H-NMR(CD3OD): δ = 7.76(d; 1H), 7.71(s; 1H), 7.61(bs; 2H), 7.47(m; 1H), 7.37(m; 1H), 7.14(d; 1H), 4.24-4.00(m; 4H), 2.89(m; 2H), 2.10(m; 2H), 1.47(s; 6H); MS (ESI+): 421.4 [M+H]+
【００８９】
[(Ｒ)−３−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−１−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル)−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
アルゴンの雰囲気下、[(Ｒ)−３−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−１−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル)−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.３６ｇ、８.６mmol)のエタノール(２５０mL)溶液を、１０％パラジウム／炭素(１.２２ｇ)で処理した。アルゴンを水素で置換し、反応物を１６時間、ＲＴで攪拌した。濾過および溶媒の真空での除去の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール１０／１)で精製し、表題化合物を無色固体として得た。1H-NMR(CD3OD): δ = 6.61 - 6.57(m; 2H), 6.41(dd; 1H), 6.22(s; 1H), 4.55(s; 1H), 4.41/ 3.93(2m; 2H), 2.43(m; 1H), 2.05(m; 1H), 1.70(m; 1H), 1.48(s; 18H), 1.44(s; 9H), 1.28(s; 3H); MS (ESI+): 503.4 [M+H]+
【００９０】
[(Ｒ)−３−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−１−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシメチル)−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
アルゴンの雰囲気下、[(Ｒ)−３−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.７１ｇ、８.６２mmol)のテトラヒドロフラン(７１mL)溶液を、テトラゾール(１.８９ｇ、２７.０mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホロアミデイト(４.８mL、１７.２４mmol)で処理した。１００分、室温で攪拌後、過酸化水素(９mLの３０％水溶液)を注意深く添加した(発熱)。さらに６０分、室温で攪拌後、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３(水中１０％)溶液とＡｃＯＥｔに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた(無色油状物)。MS(ESI+): 623.4 [M+H]+
【００９１】
[(Ｒ)−３−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
[(Ｒ)−３−(３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル)−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.２７ｇ、９.６０mmol)のジメチルホルムアミド(６４mL)溶液を、炭酸カリウム(２.６５ｇ、１９.２mmol)およびベンジルブロミド(１.１５mL、９.６mmol)で処理し、２０時間、８０℃で攪拌した。濾過後、濾液を真空で蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解し、１Ｎ  水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した後、表題化合物をペンタンから結晶化させ、表題化合物を薄黄色結晶として得た。1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.70(d; 1H), 7.55-7.29(m; 7H), 6.27(bs; 1H), 5.75(s; 2H), 4.69(t; 1H), 3.37(m; 2H), 2.51(m; 2H), 1.87(m; 1H), 1.72(m; 1H), 1.36(s; 9H), 1.15(s; 3H); MS (ESI+): 431.3 [M+H]+
【００９２】
実施例４４から４８：表３に記載の実施例は、実施例４３に記載の通りに製造する。
【表６】
0004638410.tif 000046
【００９３】
実施例４９：リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(２−フェニル−ベンゾフラン−５−イル)−ブチル]エステル
【化４１】
0004638410.tif 000047
表題化合物を、Synthesis(2003), (11), 1667-1670に記載の方法にしたがい合成した。1H-NMR(MeOD + DCl) δ: 7.86(d, J = 7.96, 2H), 7.50 - 7.30(m, 5H), 7.19(d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 4.09(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.47(s, 3H). MS (ESI+): 376.4 [M+H]+
【００９４】
実施例５０：リン酸モノ−｛(Ｒ)−２−アミノ−４−[２−(４−フルオロ−フェニル)−ベンゾフラン−５−イル]−２−メチル−ブチル｝エステル
【化４２】
0004638410.tif 000048
表題化合物を、Synthesis(2003), (11), 1667-1670に記載の方法にしたがい合成した。1H-NMR(MeOD + DCl) δ: 7.91(d, J = 8.65, 2H), 7.90(d, J = 8.65, 2H), 7.49(s, 1H), 7.44(d, J = 8.21, 1H), 7.20(m, 2H), 7.09(s, 1H), 4.09(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.08(m, 2H), 1.46(s, 3H). 31P-NMR(MeOD + DCl) δ: -0.45; MS (ESI-): 392 [M-H]-
【００９５】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性、例えばリンパ球再循環調節特性を、例えばインビトロおよびインビボ試験において示されるように有し、したがって、治療に適応される。
【００９６】
Ａ. インビトロ
式Ｉの化合物は、下記のアッセイで決定される通り、個々のヒトＳ１Ｐレセプターに結合親和性を有する：
【００９７】
スフィンゴシン−１−ホスフェート(Ｓ１Ｐ)レセプタープロファイリング
化合物のアゴニスト活性を、ヒトＳ１ＰレセプターＥＤＧ−１(Ｓ１Ｐ１)、ＥＤＧ−３(Ｓ１Ｐ３)、ＥＤＧ−５(Ｓ１Ｐ２)、ＥＤＧ−６(Ｓ１Ｐ４)およびＥＤＧ−８(Ｓ１Ｐ５)に対して試験する。機能的レセプター活性化を、適当なヒトＳ１Ｐレセプターを安定に発現する、トランスフェクトしたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調製した膜タンパク質への化合物誘発ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合を定量することにより評価する。使用したアッセイ法は、ＳＰＡ(シンチレーションプロキシミティアッセイ法)であった。簡単に言うと、ＤＭＳＯに溶解した化合物を連続的に希釈し、ＳＰＡ−ビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化Ｓ１Ｐレセプター発現膜タンパク質(１０−２０μｇ／ウェル)に、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰ、０.１％無脂肪ＢＳＡおよび０.２ｎＭ  ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](１２００Ｃｉ／mmol)の存在下で添加する。９６ウェルマイクロタイタープレートで、ＲＴで１２０分インキュベーション後、非結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]を遠心分離工程により分離する。ＳＰＡビーズの膜結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]により誘発された発光を、ＴＯＰｃｏｕｎｔプレートリーダー(Packard)で定量する。ＥＣ５０を、標準曲線適合ソフトウェアを使用して計算する。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、Ｓ１Ｐ１レセプターに＜５０ｎＭの結合親和性を有する。
【表７】
0004638410.tif 000049
Ａｇｏｎ＝アゴニスト
【００９８】
Ｂ. インビボ：血中リンパ球枯渇
式Ｉの化合物または媒体を、ラットに胃管栄養法により経口で投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を、−１日目に個々の基底値を得るために、そして投与後２、６、２４、４８および７２時間後に得る。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０.０３から３mg／kg投与したとき、末梢血リンパ球を枯渇させる。例えば、下記結果が得られる：５０％を超える末梢血リンパ球の枯渇。
【表８】
0004638410.tif 000050
【００９９】
式Ｉの化合物は、したがって、リンパ球相互作用により介在される疾患または障害、例えば移植、例えば、細胞、組織もしくは臓器の同種もしくは異種移植の急性もしくは慢性拒絶反応または移植片機能遅延、移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはII型糖尿病およびその合併症、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症およびその他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、所望により異常反応の基礎疾患を伴う炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺傷害、炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、刺激性接触性皮膚炎および別の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫学介在疾患の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、外傷性ショック、血管形成、アルツハイマー病、癌、例えば乳癌、Ｔ細胞リンパ腫またはＴ細胞白血病、感染症、例えば毒素ショック(例えば超抗原誘発)、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群またはウイルス感染、例えばＡＩＤＳ、ウイルス性肝炎、慢性細菌感染、または老人性認知症の処置および／または予防に有用である。細胞、組織または固形臓器の例は、例えば、例えば膵臓島、幹細胞、骨髄、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心臓−肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管または食道を含む。上記の使用のために必要な投与量は、投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存してもちろん変化するであろう。
【０１００】
一般に、十分な結果が、約０.０３から２.５mg／体重kgの全身への一日に投与で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける示される一日投与量は、約０.５mgから約１００mgであり、簡便には１日４回までの分割量で、または、持続形で投与する。経口投与のための適当な単位投与形は、約０.１から５０mg活性成分を含む。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、任意の慣用の経路で、特に、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与してよい。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を少なくとも１個の、薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造し得る。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、遊離形でまたは、例えば上記のような薬学的に許容される塩形で投与し得る。このような塩は、慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【０１０３】
前記によって、本発明はさらに下記を提供する：
１.１ 処置を必要とする対象における、例えば上記の、リンパ球が介在する障害または疾患を予防または処置する方法であり、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法；
１.２ 処置を必要とする対象における、例えば上記の、急性もしくは慢性移植拒絶反応またはＴ細胞介在炎症性もしくは自己免疫性疾患を予防または処置する方法であり、該対象に有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法；
２. 医薬として、例えば、上記１.１または１.２に記載の方法のいずれかにおいて使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物；
３. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記１.１または１.２に記載のいずれかの方法において使用するための、医薬組成物；
４. 上記１.１または１.２に記載のいずれかの方法において使用するための医薬組成物の製造に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、唯一の活性成分として、または、例えばアジュバントとして、他の薬剤、例えば同種−または異種移植片急性もしくは慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫性疾患の処置のために、例えば免疫抑制剤または免疫調節剤または他の抗炎症剤と組み合わせて、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて投与してよい。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６またはＩＳＡＴＸ２４７；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス７またはバイオリムス９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；Ｓ１Ｐレセプターアゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはそのアナログ；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球レセプター、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部を有する組み換え結合性分子、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合した、ＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部を有する組み換え結合性分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えば、ＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト；または化学療法剤、例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラスチン、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル；または抗感染剤と組み合わせて使用してよい。
【０１０５】
式Ｉの化合物を、他の免疫抑制性／免疫調節性、抗炎症性、化学療法性または抗感染性療法と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制性、免疫調節性、抗炎症性、化学療法性または抗感染性化合物の投与量は、用いる併用剤のタイプ、例えば、それがステロイドかまたはカルシニューリン阻害剤か、用いる具体的な薬剤、処置している状態などに依存して、もちろん変化するであろう。前記によって、本発明は下記のさらなる局面を提供する：
５. 治療的有効非毒性量の式Ｉの化合物および少なくとも１個の第二医薬物質、例えば、上記の、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を、例えば、同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法；
６. ａ)本明細書に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物である第一剤、ｂ)少なくとも１個の併用剤、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤を含む、医薬的組み合わせ剤、例えばキット。該キットは、その投与のための説明書を含み得る。
【０１０６】
本明細書の“併用投与”または“組み合わせた投与”などは、選択した治療剤を、単一の患者に投与することを含むことを意味し、薬剤が必ずしも同じ経路で投与されないまたは同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【０１０７】
本明細書で使用する“医薬的組み合わせ剤”は、１個以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも同時に一つの物体または調剤として患者に投与することを意味する。“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤の両方を、患者に、別々の物体として、同時に、共にまたは時間制限なしに連続して投与し、このような投与が、患者の体内で２個の化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、３個またはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。