(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
副甲状腺アデノーマの処置用医薬の製造のための、式Ｉ
【化１】
0004672368.tif 000004
〔式中、
ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ'はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２】
有効成分として、式Ｉ
【化２】
0004672368.tif 000005
〔式中、
ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ'はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体または薬学的に許容されるその塩を含む、温血動物における副甲状腺アデノーマの処置剤。
【請求項３】
温血動物がヒトである、請求項２記載の処置剤。
【請求項４】
ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、そしてＺがＯである式Ｉのエポシロン誘導体または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項２記載の処置剤。
【請求項５】
前回処置後１週間から６週間の間隔後に、約０.１から６mg／ｍ２の用量を週に１回３週間投与することを特徴とする、請求項４記載の処置剤。
【請求項６】
副甲状腺アデノーマが再発性もしくは持続性副甲状腺アデノーマである、請求項２から５のいずれかに記載の処置剤。
【請求項７】
有効成分として、式Ｉ
【化３】
0004672368.tif 000006
〔式中、
ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ'はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、副甲状腺アデノーマの処置用医薬組成物。
【請求項８】
請求項２から６のいずれか１項に記載の処置剤または請求項７に記載の医薬組成物を、副甲状腺アデノーマの処置におけるその使用のための指示書と共に含む、商品包装物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、副甲状腺機能亢進症を有する温血動物、とりわけヒトの処置法であり、該動物に治療的有効量の下記の式Ｉのエポシロン誘導体を投与することを含む、方法に関する。
【０００２】
エポシロン、とりわけエポシロンＡ、ＢおよびＤは、微小管安定化細胞毒性剤の新しいクラスを代表する(Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996);またはHoefle et al., DE 41 38 042参照)。
【０００３】
驚くべきことに、式Ｉ
【化１】
0004672368.tif 000002
〔式中、
ＡはＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ'はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体または薬学的に許容されるその塩が、副甲状腺機能亢進症の処置に有益な効果を産生することが判明した。
【０００４】
したがって、本発明は、副甲状腺機能亢進症を有する温血動物の処置法であり、ＡがＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｒ'がメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、そしてＺがＯまたは結合である、式Ｉのエポシロン誘導体または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。
【０００５】
特記しない限り、本明細書において、“低級”と命名されている有機ラジカルおよび化合物は、７個を超えない、好ましくは４個を超えない炭素原子を含む。
【０００６】
ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、そしてＺがＯである式Ｉの化合物は、エポシロンＡとして既知であり；ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、そしてＺがＯである式Ｉの化合物は、エポシロンＢとして既知であり；ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、そしてＺが結合である式Ｉの化合物は、エポシロンＣとして既知であり；ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、そしてＺが結合である式Ｉの化合物は、エポシロンＤとして既知である。
【０００７】
ＡがＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｒ'がメチルであり、そしてＺがＯまたは結合である式Ｉのエポシロン誘導体およびこのようなエポシロン誘導体の製造法は、特に特許および特許出願ＷＯ９３／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に一般的におよび具体的に記載され、いずれの場合も、特に特許請求の範囲の化合物および作業実施例の最終生成物、最終生成物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲を、出典明示により本明細書に包含させる。同様に、そこに記載の対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形、例えば溶媒和物および多形体が含まれる。式Ｉのエポシロン誘導体、とりわけエポシロンＢは、ＷＯ９９／３９６９４に記載の医薬組成物の形で投与できる。
【０００８】
ＡがＯまたはＮＲＮを表し、ここで、ＲＮが水素または低級アルキルであり、Ｒが水素または低級アルキルであり、Ｒ'がメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはメチルチオであり、そしてＺがＯまたは結合である式Ｉのエポシロン誘導体およびその製造法、および、このようなエポシロン誘導体の投与は、特許出願ＷＯ９９／６７２５２に特に一般的におよび具体的に記載され、これは出典明示により本明細書に包含させる。同様に、そこに記載の対応する立体異性体ならびに対応する結晶変形、例えば溶媒和物および多形体が含まれる。
【０００９】
エポシロンＢの対応するラクタムへの変換は、ＷＯ９９／０２５１４のスキーム２１(３１頁、３２頁)および実施例３(４８−５０頁)に記載されている。エポシロンＢとは異なる式Ｉのエポシロン化合物の対応するラクタムへの変換は類似に達成できる。式中、ＲＮが低級アルキルである対応する式Ｉのエポシロン誘導体は、ＲＮが水素であるエポシロン誘導体から出発する還元的アルキル化のような当分野で既知の方法により製造できる。
【００１０】
本明細書で使用する“処置”または“処置する”なる用語は、副甲状腺機能亢進症を有するまたは該疾患の前段階にある患者の処置を包含し、該処置は副甲状腺機能亢進症患者に以下の効果の１つまたはそれ以上を発現する：
血中の副甲状腺ホルモンレベルの低下、
尿中の副甲状腺ホルモンレベルの低下、
血中のカルシウムレベルの低下、
尿中のカルシウムレベルの低下、
骨密度の上昇。
【００１１】
方法の記載において、活性成分の言及はまた薬学的に許容される塩を含むことは理解されよう。これらの活性成分が、例えば、少なくとも一つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩は、所望により、さらに塩基性中心が存在するように形成できる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基と塩を形成できる。活性成分または薬学的に許容されるその塩は、水和物の形で使用し得、または、結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００１２】
本発明の一つの好ましい実施態様において、ＡがＯを表し、Ｒが低級アルキル、とりわけメチル、エチルまたはｎ−プロピル、または水素であり、そしてＺがＯまたは結合である式Ｉのエポシロン誘導体を用いる。より好ましくは、ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、そしてＺがＯである式Ｉのエポシロン誘導体(この化合物はエポシロンＢとしても既知)を用いる。
【００１３】
本明細書および特許請求の範囲を通して、副甲状腺機能亢進症は原発性、二次性または三次性副甲状腺機能亢進症を意味する。さらに、三次性副甲状腺機能亢進症の３つの異なる形が知られており、それはアデノーマ、過形成および癌腫である。
【００１４】
再発性もしくは持続性副甲状腺アデノーマ、副甲状腺過形成に由来する、または副甲状腺癌腫に由来する高カルシウム血症のコントロールは非常に困難であり、時折不可能である。多くのアプローチが、これらの状態により誘発される高カルシウム血症をコントロールするために使用されている。
【００１５】
本発明は、好ましくは副甲状腺アデノーマ、副甲状腺過形成および副甲状腺癌腫、より好ましくは、再発性もしくは持続性副甲状腺アデノーマ、副甲状腺過形成および副甲状腺癌腫に適する。
【００１６】
高カルシウム血症生活により誘発される症状は生命を脅かすものであり得る。これは副甲状腺癌腫で特に当てはまり、患者は典型的にコントロールされない高カルシウム血症により死亡する。
【００１７】
一つの実施態様で、本発明は副甲状腺アデノーマ、副甲状腺過形成および副甲状腺癌腫に由来する高カルシウム血症のコントロールに関する。
【００１８】
本明細書に記載の副甲状腺機能亢進症を有する温血動物の処置法は、単治療として、または、例えば、標準止瀉剤の投与を含む、確立された治療に加えて用い得る。
【００１９】
本明細書で使用する“標準止瀉剤”は、アヘンチンキ、アヘン安息香チンキおよびコデインのような天然オピオイド、ジフェノキシレート、ジフェノキシンおよびロペラミドのような合成オピオイド、次サリチル酸ビスマス、オクトレオチド、モチリンアンタゴニスト、ならびに、カオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン様剤のような伝統的止瀉治療剤を含むが、これらに限定されない。止瀉剤は、処置サイクルを通して予防的処置として、または、下痢が起こったときに必要に応じて投与する。止瀉剤は、エポシロン、とりわけエポシロンＢの投与と時々関連する下痢を予防し、コントロールし、または無くすために投与する。
【００２０】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性成分の構造式は、標準概論“The Merck Index”の現版から、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、出典明示により本明細書に包含させる。当業者は、これらの引用文献に基づいて、活性成分を完全に同定することが可能であり、同様に、製造し、薬理学的適応および特性をインビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて試験することが可能である。
【００２１】
当業者は、前記および後記の式Ｉの化合物の副甲状腺機能亢進症における有利な効果を確認するための関連試験モデルを十分に選択できる。
【００２２】
式Ｉの化合物、特にエポシロンＢの薬理学的活性は、例えば、副甲状腺機能亢進症に罹患している患者を、エポシロンＢの連続４週サイクル(３週間オン／１週間オフ)で、疾患が進行するまでまたは許容されない副作用が起こるまで処置する試験により証明できる。最初の応答は、最初の２サイクルの後に評価でき、臨床症状の未変化または改善に基づき得る。応答に対する評価は、例えば、その後２週毎に行い得る。
【００２３】
式Ｉの化合物で、本明細書に記載の疾患において観察された少なくとも一部の効果は、血管形成の阻害によりもたらされることを提示する。多くのインビトロ血管形成アッセイが存在するが、それらは個々の患者の処置のための有用な情報を提供しない可能性がある。クローン形成法が個々の腫瘍の抗血管形成剤に対する応答を評価するために利用されているが、これらの腫瘍フラグメントは新血管増殖を導かない環境で培養される。０.３％フィブリン−トロンビンクロットに包含されたヒト血管ディスクは、血管ディスクの切断された端から血管由来血管増殖をする。下記のインビトロ血管形成アッセイは、本明細書に記載の疾患の処置のための式Ｉの化合物の利用性を証明するために用い得る。
【００２４】
方法：７つの新鮮な外科標本由来の腫瘍ディスク(直径２mm)を、２０％ウシ胎児血清を含む栄養培地を重層させたフィブリン−トロンビンクロットに包含させる。フラグメントを血管形成させ、１８日目に、栄養培地または式Ｉを含む栄養培地を添加する。腫瘍ディスクを経時的に目視により評価し、血管形成応答を開始したウェルのパーセントを決定する(％Ｉ)。新規血管増殖、密度および長さを一定間隔で、半定量的な目視による新規血管増殖速度スキーム[血管形成指数(ＡＩ)、０−１６スケール]を使用して等級付けする。結果の統計的有意差は、開始％の二つの割合の比較および血管形成指数のｔ検定を使用して試験する(ｐ＜.０５を有意とみなす＊)。
【００２５】
副甲状腺機能亢進症の処置に適した新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の式Ｉの活性成分を含む。経腸または非経腸投与用医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびさらにアンプルのような単位投与形のものである。特記しない限り、これらはそれ自体既知の方法で製造する。
【００２６】
式Ｉの化合物の有効量は、用いる特定の化合物または医薬組成物、投与の形態、処置する副甲状腺機能亢進症の重症度に依存して変化し得る。このように、式Ｉの化合物の投与量は、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子にしたがい選択する。通常の技術の内科医、臨床医および獣医は状態の進行を予防し、対抗し、または停止するのに必要な式Ｉの化合物の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性なしに効果を産生する範囲内の活性成分の濃度を達成するための最適な精度は、標的部位に対する活性成分の利用可能性の動態に基づいたレジメンを必要とする。
【００２７】
温血動物がヒトである場合、式Ｉの投与量は、成人の場合、好ましくは、１週間１回、約０.１から７５、好ましくは０.２５から５０、例えば２.５または６mg／ｍ２を２週間から４週間、例えば３週間投与し、その後６から８日投与を休む用量の範囲である。
【００２８】
本発明の一つの実施態様において、エポシロンＢを、１週間１回、約０.１から６mg／ｍ２、好ましくは０.１から３mg／ｍ２、例えば２.５mg／ｍ２の間の投与量を３週間、前回処置後１週間から６週間の間隔、とりわけ１週間の間隔の後に投与する。本発明の他の実施態様において、該エポシロンＢを、好ましくはヒトに１８日から２４日毎に、約０.５から７.５mg／ｍ２の間の投与量で投与する。
【００２９】
本発明の他の実施態様において、エポシロンＢを連続的に、例えば１週間または４週間、１０から１２Ｍまたはそれより高い血中レベルをもたらす投与量で提供する。好ましくは、この実施態様において、薬剤を持続性放出製剤の手段により適用する。
【００３０】
さらに、本発明は、活性成分として、式Ｉの化合物を、副甲状腺機能亢進症または本明細書に記載の疾患の処置にそれらを使用するための指示書と共に含む、商品包装物を提供する。
【００３１】
本発明はまた副甲状腺機能亢進症または本明細書に記載の疾患の処置用医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【実施例１】
【００３２】
以下の結果は、上記のインビトロ血管形成アッセイにおいてエポシロンＢで得られた結果である。
【表１】
0004672368.tif 000003
【００３３】
結果：すべての腫瘍はインビトロで血管形成応答を開始した。血管形成応答を開始したウェルの平均パーセントは、この腫瘍のグループでは４７.１±１１.１％であった。胸腺カルチノイドが最低の血管形成(８.３％のウェルが開始)であり、一方、副甲状腺アデノーマとして同定されている甲状腺癌は１００％開始した。開始に続き、腫瘍は新規血管増殖、長さおよび密度の漸増を経時的に示した。これらの腫瘍の平均血管形成指標は１０.２±１.２であった。これらの腫瘍の１０−８ＭエポシロンＢでの処置は、その血管形成応答を有意に減少させた(６０±１３.８％)。続く血管増殖も、エポシロンＢ処置により有意に阻害された(７３±９％)。
【００３４】
結論：エポシロンＢは、種々の腫瘍タイプにおける有効な抗血管形成剤であり得る。用いたインビトロモデルは、個々の患者の腫瘍における特異的抗血管形成剤の効果に関する有用な情報を臨床医に提供する。これは、一群として、抗新生物薬での処置に反応しない腫瘍を有する患者に特に有用であり得る。