(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
てんかんを患う危険性がある患者のてんかんの進行を抑制する薬剤の製造のためのアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬の使用であって、該アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬が、アチパメゾール、または４−（２−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールもしくは４−（２−エチル−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールであるアチパメゾールのハロゲン化物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される使用。
【請求項２】
前記アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬が、アチパメゾールまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬が、４−（２−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記てんかんを患う危険性が、頭部外傷、脳虚血、感染症または神経外科手術に起因する請求項１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はてんかんの進行（development）を抑制する方法に関する。本発明の一つの様態は、例えば、アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬を用いるてんかん進行の抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
症候性部分てんかんは、たいてい三段階で進行する。てんかん重積状態(ＳＥ)、頭部外傷、心臓発作、感染症、神経外科手術のような初期の脳損傷障害→潜伏期間（てんかん原生（epileptogenesis））→自然発作（てんかん）である。現在のてんかん治療は、主に、発作の防止または抑制に焦点を当てている。よって、危険な状態の患者について、てんかんを抑制することができる医薬へのまだ対処されていない必要性がある。さらに、もし、てんかんが完全に抑制されないならば、てんかん原生がより軽度で制御しやすい病気となるように病状を緩和することは有益である。
【０００３】
以前の研究は、α２−アドレナリン受容作用薬が、遺伝性てんかん傾向のあるＤＢＡ／２Ｊマウス(Kellog C.,J Neurochem 1976:106:87-103)に対して、聴覚源性発作と同様に、カイニン酸（Baran H.et al.,Eur J Pharmacol 1985:113:263-269）またはペンチレンテトラゾール(Kulkarni SK.,Arch Int Pharmacodyn 1981:252:124-132)により化学的に誘発された発作を含む急性発作型において、抗けいれん剤であることを説得力を持って実証してきた。一方、α２−アドレナリン受容体拮抗薬を用いる研究では、それらが、ラットに対してけいれん促進剤（proconvulsants）であることを示している（Gellmann RL.et al.,J Pharmacol Exp Ther 1987:241(3):891-898, Janumpalli S.et al., J Neurosci 1998:18(6):2004-2008）。ヒトに対しては、α２−アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビンの経口投与が、経頭蓋磁気刺激により誘発された皮質興奮性を増加させた（Plewnia C et al.,Neurosci Lett 2001:307:41-44）。
【０００４】
アチパメゾールは、特定のアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬であり、アルファ２/アルファ１の高い選択率を有し、その効果において、種（ヒトと齧歯動物）の相違を示さない。他のα２−アドレナリン受容体拮抗薬のように、アチパメゾールの急な投与は、カイニン誘発性発作の促進効果を有する（Halonen T. et al., Brain Res 1995:693:217-224）。
【発明の開示】
【０００５】
出願人は、驚くべきことに、選択的なアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬であるアチパメゾール（４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩）が、てんかん原生に対して明確な病状緩和効果、すなわち、発生しているてんかんがより軽度で、進行性でないようにする効果を有することを発見した。従って、アチパメゾールのような選択的アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬、およびその薬学的に許容可能なエステルまたは塩を、てんかんの進行抑制に使用することができる。
【０００６】
本発明のアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬としては、とくに制限はないが、アチパメゾール（Atipamezole）、イダゾキサン（idazoxan）、エファロキサン（efaroxan）、およびそれらの類似物と薬学的に許容可能な塩やエステルが含まれる。アチパメゾールとして知られる４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール、およびこの目的のために一般的に使用されるその薬学的に許容可能な有機酸および無機酸の酸付加塩が、米国特許第4,689,339号に記載されており、この文献は、ここでリファレンスとしてあげられる。アチパメゾールのハロゲン化類似物、例えば、４−（２−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール、４−（２−エチル−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール、およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩が、米国特許第5,498,623号に記載されており、この文献は、ここでリファレンスとしてあげられる。エファロキサンである２−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−２−べンゾフラニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩が、米国特許第4,411,908号に記載されており、この文献は、ここでリファレンスとしてあげられる。
【０００７】
この開示の目的において、用語“選択的なアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬”とは、約３０より大きいアルファ２/アルファ１比を有する物質をさす。
【０００８】
本発明によると、哺乳類が投与されるべき本薬品の正確な量は、当業者によって知られる非常に多くの要因、たとえば、投与される物質、患者の状態、処置される状態、所望の使用持続時間、哺乳類の種類、投与の経路や方法などによる。たとえば、アチパメゾールについて、通常の一日の投与量は、７０ｋｇのヒトに対し１から５０ｍｇであり、たとえば、１から４回に分けた時のそれぞれの投与量は、１０から３０ｍｇとすることができる。その他の態様では、アチパメゾールの投与量を約１０ｍｇとすることができる。典型的な投与経路には制限はないが、経口、経皮、経粘膜、非経口投与経路が含まれる。
【０００９】
アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬の使用は、頭部外傷、脳虚血、感染症または神経外科手術のような初期の脳損傷障害後、例えば、１日以上後に開始することができ、そのような損傷後、数週間たった後でも開始できる。さらに、初期の脳損傷障害に続く発作間中（すなわち、二つの痙攣の間）に開始することもできる。初期の脳損害の重症度と患者の状態によって、治療は、数週間から数ヶ月、数年もの間続けることができる。
【００１０】
本発明を、次の実施例によってさらに詳しく説明するが、これは、本発明の単なる例示であり、制限となるものと解釈すべきでない。
【００１１】
実施例１
臨床環境を模倣するために、アチパメゾールによるα２−アドレナリン受容体拮抗剤治療を、皮下アルゼット（Alzet）小型ポンプを用いたてんかん重積状態（SE）の誘発後、１週間で開始し、９週間続けた。二つの独立した研究を行った。
【００１２】
動物
この研究には、オスのハーラン・スピローグ−ドーリーラット（Harlan Sprague-Dawley rats）（３００−３５０ｇ、ニュージーランド）を使用した。電極を移植した後、ラットを、温度１９〜２１℃、湿度５０〜６０％、７：００〜１９：００まで照明を付けた個々のケージに入れた。標準のえさと水は、自由に取ることができる。
【００１３】
電極の移植
前記動物に、ナトリウムペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）および抱水クロラール（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜内注射で麻酔をかけ、定位フレーム(ラムダとブレグマとが同じ水平レベル上)を挿入した。刺激性の電極対（０．５ｍｍチップセパレーション）を、左扁桃の外側核（ブレグマに対して、３．６ｍｍ後方、５．０ｍｍ外側、６．５ｍｍ腹側）に移植した。ステンレススチールのスクリュー１つを右前頭皮質の上の頭蓋骨に挿入し、皮質の電極とした（ブレグマに対して３ｍｍ前方、ミッドラインに対して２ｍｍ外側）。ステンレススチールのスクリュー２つを、小脳上の頭蓋骨にバイラテラル（bilaterally）に挿入し、不関電極および外側電極とした。これらの電極を、デンタルアクリレートによって固定した。前記ラットは、外科手術から１４日間で回復し、その後、電気刺激が開始された。
【００１４】
ＳＥの誘発
放電後、しきい値を１ミリセカンド両極性方形波パルス（６０Ｈｚ、頂点間５０〜４００μＡ）の１秒余波（train）で扁桃を刺激することによって評価した。この研究では、放電後、４００μＡか、それより低い電流レベルで誘発されたラットのみが含まれている。
【００１５】
ＳＥを誘発するために、前記扁桃を、１００ミリ秒続くパルスの余波（頂点間４００μＡ、１ミリ秒６０ヘルツ両極性パルス）により、５００ミリ秒間隔で繰り返し刺激した。２０分後、刺激を中断し、行動的および無症状発作活性（behavioral and electrographic seizure activity）を５分間観察した。もし、動物が間代性ＳＥ（継続的なてんかん様のスパイキング（spiking）および繰り返される間代性発作）の基準に満たなければ、刺激を再開し、動物の行動を１０分後に再びチェックする。いったんＳＥの基準が達成されると、それ以上の刺激は与えなかった。３時間後、ジアゼパム２０ｍｇ／ｋｇ（i.p.）を注射することによってＳＥを終了した。
【００１６】
ビヒクル、ジアゼパム、アチパメゾールの投与
刺激の１週間後、ビヒクル（０．９％の生理食塩水、ナトロステリル（Natrosteril）９ｍｇ／ｍｌ、バクスター（Baxter）、バンター（Vantaa）、フィンランド）を、皮下アルゼット小型ポンプを通して、９．１５μl／時間のポンプ速度で１週間、２．６１μl／時間のポンプ速度で８週間送り込み、投与を開始した。小型ポンプは、製造者の指導に従って、肩甲骨間の背の皮下に移植した。移植のため、動物に、ナトリウムペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）と抱水クロラール（６０ｍｇ／ｋｇ）との腹膜内注射による麻酔をかけた。
【００１７】
ＳＥが始まった後、３時間でジアゼパムを投与した（２０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）。アチパメゾール治療は、ＳＥ後、１週間で開始した。化合物は、皮下アルゼット浸透圧小型ポンプで投与し、９週間続けた。アチパメゾールは、殺菌した０．９％ＮａＣｌに溶解した。アチパメゾールの濃度は、ラットの体重に応じて調節し、ポンプ速度は、一定の流量率１００μｇ／ｋｇ／時間を得るように調節した。
【００１８】
研究群
研究１の治療群：
・ＤＺＰ（ジアゼパム）＋ビヒクル（ｎ＝１１）：ＳＥが始まった後、３時間でＤＺＰ（２０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）により処理されたＳＥであるラット。ＳＥ後、１週間で開始し、９週間、ビヒクル（０．９％のＮａＣｌ、皮下アルゼット小型ポンプ）で慢性治療。
・ＤＺＰ＋アチパメゾール（ｎ＝７）：ＳＥが始まっ後、３時間でＤＺＰ（２０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）により処理されたＳＥであるラット。ＳＥ後、１週間で開始し、９週間、アチパメゾール（１００μｇ／ｋｇ／時間、皮下アルゼット小型ポンプ）で慢性治療。
【００１９】
研究２の治療群：
・対照（ｎ＝９）：手術され、刺激なし、治療なしの対照。
・Φ＋ビヒクル（ｎ＝１１）：ＳＥが始まった後、３時間で治療なし。ＳＥ後、１週間で開始し、９週間、ビヒクル（０．９％のＮａＣｌ、皮下アルゼット小型ポンプ）で慢性治療。
・ＤＺＰ＋ビヒクル（ｎ＝１０）：ＳＥが始まった後、３時間でＤＺＰ（２０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）処理。ＳＥ後、１週間で開始し、９週間、ビヒクル（０．９％のＮａＣｌ、皮下アルゼット小型ポンプ）で慢性治療。
・Φ＋アチパメゾール（ｎ＝１０）：ＳＥが始まった後、３時間で治療なし。ＳＥ後、１週間で開始し、９週間、アチパメゾール（１００μｇ／ｋｇ／時間、皮下アルゼット小型ポンプ）で慢性治療。
・ＤＺＰ＋アチパメゾール（ｎ＝１２）：ＳＥが始まった後、３時間でジアゼパム（２０ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）処理。ＳＥ後、１週間で開始し、９週間、アチパメゾール（１００μｇ／ｋｇ／時間、皮下アルゼット小型ポンプ）で慢性治療。
【００２０】
結果
２つの異なる研究を組み合わせたデータを、表１に要約する。ＤＺＰ＋ビヒクル群の５０％のラットが、１日１回より多く発作を起こした（ｐ＞０．０５）のに対して、ＤＺＰ＋アチパメゾール群では、重度のてんかんを起こした動物はいなかった。この２つの追跡調査の間で、進行は見られなかった。
【００２１】
【表１】
0004693769.tif 000002