(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
静脈内注入用濃縮物であって、
（ａ）０．０１〜１．０重量％のレボシメンダンまたは薬学的に許容し得るその塩、
（ｂ）０．００５〜２重量％の２−ヒドロキシアルカン酸、および
（ｃ）９０〜９９．９重量％の、エタノールを含む薬学的に許容し得る有機溶媒
を含む静脈内注入用濃縮物。
【請求項２】
さらなる溶解性促進剤であるポリビニルピロリドンを含む請求項１記載の静脈内注入用濃縮物。
【請求項３】
薬学的に許容し得る２−ヒドロキシアルカン酸が、クエン酸、酪酸、酒石酸またはリンゴ酸である請求項１または２記載の静脈内注入用濃縮物。
【請求項４】
（ａ）０．０１〜１．０重量％のレボシメンダンまたは薬学的に許容し得るその塩、
（ｂ）０．０３〜０．６重量％のクエン酸
（ｃ）０．５〜２重量％のポリビニルピロリドン、および
（ｄ）無水エタノール
を含む静脈内注入用濃縮物。
【請求項５】
レボシメンダンまたは薬学的に許容し得るその塩、エタノールを含む薬学的に許容し得る有機溶媒、２−ヒドロキシアルカン酸、およびポリビニルピロリドンを含む静脈内注入水溶液であって、該溶液のｐＨ値が５より低い静脈内注入水溶液。
【請求項６】
溶液のｐＨ値が４．５より低い請求項５記載の静脈内注入水溶液。
【請求項７】
溶液のｐＨ値が３から４．２の範囲内である請求項６記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は医薬用途、とくに静脈内投与のためのレボシメンダン溶液に関する。本発明の溶液は、安定性が強化されており、とくに注入もしくは注射溶液または注入濃縮物として有用である。レボシメンダン、すなわち、（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の治療において有用である。
【０００２】
［発明の背景］
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）−エナンチオマーであるレボシメンダン、およびその製造方法は、欧州特許第５６５５４６号明細書および国際公開第９７／３５８４１号パンフレットに記載されている。レボシメンダンは心不全の治療に有効であり、トロポニンへの顕著なカルシウム依存性結合を有する。レボシメンダンは式：
【０００３】
【化１】
0004708648.tif 000002
【０００４】
によって表わされる。
【０００５】
ヒトにおけるレボシメンダンの血行力学的効果は、Sundberg, S. et al., Am. J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066に記載されている。i. v.および経口投与後のヒトにおけるレボシメンダンの薬物動体はSandell, E. P. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl. 1),S57-S62, 1995に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの用途は、国際公開第９３／２１９２１号パンフレットに記載されている。レボシメンダンの経皮組成物は国際公開第９８／０１１１１号パンフレットに記載されている。臨床研究では心不全の患者においてレボシメンダンの有用な効果が認められた。
【０００６】
たとえば、静脈内投与といった非経口による薬剤投与は、次のようなものを含む多くの利点を提供する。
−通常水溶液である薬剤の溶液の静脈注射または注入による投与によって、ほとんど即時の応答が得られ得る；
−治療の応答は、薬剤の非経口的な投与によって、より容易に制御され得る；および
−患者が意識不明の状態、または腸管内の吸収の不活性化もしくは吸収欠陥のため経口投与できない場合、薬剤を患者へ非経口的に投与することができる。
【０００７】
レボシメンダン溶液、およびとくに静脈内用途に適した溶液の製造は、化学的および物理的な影響に対するレボシメンダンの感受性によって引き起こされる多くの問題を含んでいる。溶液中でレボシメンダンは溶液の保管期限を制限し、有害な分解産物を産生する化学分解を受けやすい。レボシメンダンはまた、水に不完全に溶解し、容易に水溶液から沈殿する。特定の物質が血管を塞ぐかもしれないため、静脈内溶液中の沈殿は非常に危険である。レボシメンダンの溶解性は、ｐＨが中性より低くなるとさらにひどく減少するので、基本的には低いｐＨは不利と思われる。したがって、長期の保存において化学的および物理的に安定で、静脈注射投与に適するレボシメンダンンの水溶性処方を改良する必要がある。
【０００８】
［発明の概要］
今回、レボシメンダン溶液のｐＨが中性から５よりも低く、好ましくは４．５以下、最も好ましくは３〜４．２の場合にした場合、化学的な安定性が顕著に改良されうることを明らかにした。さらに、このように化学的に安定な溶液においては活性成分の沈殿が妨げられることを明らかにした。
【０００９】
したがって、ある局面において、本発明は、安定性を改良された医薬水溶液であって、
（ａ）  活性成分として、レボシメンダンまたは薬学的に許容し得るその塩で、その溶液のｐＨ値は５より低く、好ましくは約４．５以下、最も好ましくは約３〜約４．２、および任意には
（ｂ）  溶解性促進剤
を含む医薬水溶液を提供する。
【００１０】
ほかの局面では、本発明は、安定性を改良された静脈内注入水溶液であって、
（ａ）  活性成分としてレボシメンダンまたは薬学的に許容し得るその塩で、好ましくは約４．５またはそれより低い、最も好ましくは約３〜約４．２、および任意には
（ｂ）  溶解性促進剤
を含む静脈内注入水溶液を提供する。
【００１１】
さらにほかの局面において、本発明は静脈内注入濃縮物であって、とくに使用前に水溶性賦形剤で希釈されたものであり、
（ａ）  活性成分として、レボシメンダンまたは薬学的に許容し得るその塩、
（ｂ）  エタノールを含む有機溶媒、
（ｃ）  ２〜４の範囲内のｐＫａを有する薬学的に許容し得る有機酸の量を増強させる安定性、および任意には
（ｄ）  溶解性促進剤
を含む静脈内注入濃縮物を提供する。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
レボシメンダンは、室温で結晶性粉末であり、ｐＫａ６．２６を有する。リン酸緩衝液中のレボシメンダンの室温での溶解度は、０．４ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ７．４）、０．０３ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ６）および０．０２ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ２）である。したがって、レボシメンダンの水溶性は、ｐＨが中性以下になるとかなり急激に減少する。しかしながら、５よりも低いｐＨで薬学的に許容し得るレボシメンダンの水溶液が調製可能であることを明らかにした。このような溶液は、長期間経過しても、化学的および物理的に安定であり、それゆえにとくに医薬的用途において適している。
【００１３】
ある局面において、本発明は、ｐＨが５よりも低い、好ましくは約４．５以下、最も好ましくは約３〜約４．２の水溶液において、活性成分としてレボシメンダンまたは薬学的に許容し得るその塩を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、レボシメンダンが長期間水溶液の形態で保管されなければならない様々な医薬適用においてとくに有用である。
【００１４】
本発明の組成物に含まれるレボシメンダンの治療的有効量は、たとえばその組成物の投与経路、治療方法、治療されるべき症状に依存している。一般に、組成物中のレボシメンダンの量は、約０．００１〜５ｍｇ／ｍｌの範囲内である。ヒトにおけるレボシメンダンの１日の投与量は、約０．１〜５０ｍｇ、好ましくは約０．２〜２０ｍｇの範囲内であり、投与経路、年齢、体重、および患者の状態に依存している。うっ血性心不全の治療における安定状態でのレボシメンダンの好ましい最大血漿レベルは、約１〜約３００ｎｇ／ｍｌであり、より好ましくは約１０〜約１５０ｎｇ／ｍｌ、およびとくには約２０〜約６０ｎｇ／ｍｌの範囲内である。レボシメンダンは、約０．００５〜１００μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、とくに０．０１〜１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、よりとくには約０．０２〜１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの範囲内の注入速度で静脈内に投与され得る。連続注入による心不全の治療に関しては、好適速度は、レボシメンダンで、０．０５〜０．４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎである。
【００１５】
レボシメンダンの塩は公知の方法で製造され得る。薬学的に許容し得る塩は活性薬剤として有用であるが、好ましい塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属による塩である。
【００１６】
その組成物のｐＨの制御は、活性成分の必要とされる安定性を維持するために重要である。それゆえに、適当な薬学的に許容し得る、酸化合物または緩衝液系を、望ましい範囲内に組成物のｐＨを維持するのに効果的な量使用し得る。好ましい酸化合物としては、薬学的に許容し得る、約２〜約４の範囲内のｐＫａを有する有機酸があげられる。このような酸としては、クエン酸、酪酸、酒石酸またはリンゴ酸などの２−ヒドロキシアルカン酸があげられる。薬学的に許容し得る緩衝液系が使用される場合、ｐＨが５より低い、好ましくは４．５以下、最も好ましくは約３〜４．２の範囲内に維持するのに効果的である緩衝液の群から選択され、それらの緩衝液は当業者によく知られている。最も好ましい緩衝液はクエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩および乳酸緩衝液から選択され得る。緩衝液系の調製は当業者によく知られている。一般に、酸化合物または緩衝液はｐＨを望ましい範囲内に調整するのに必要な量使用される。しかしながら、使用量は薬学的に許容されなければならない。
【００１７】
本発明の組成物はまた、溶解性促進剤を含有し得る。その用語「溶解性促進剤」は、本明細書において、レボシメンダンの結晶化もしくは結晶成長の阻害を含む、水溶液中で溶解した状態で維持され得るレボシメンダンの量を増加することができる物質を意味する。適当な溶解性促進剤としては、エタノールまたはポリエチレングリコールのような共溶媒、ポリソルベイト、ポリアルキレングリコール（たとえばポリエチレングリコール）、ポロキサマーまたはポリビニルピロリドンのような界面活性剤および重合体、ならびに油脂脂肪酸およびリノール酸またはグリセリルモノラウレイトのようなそのモノ−またはジグリセリルエステルがあげられる。概して、溶解性促進剤の量は、組成物の０．００１〜８０重量％、好ましくは０．００５〜１０重量％、最も好ましくは０．０１〜５重量％の範囲内である。許容し得る補助剤の選択が限られている静脈内投与に関しては、ポリビニルピロリドンもしくはエタノールまたはそれらの混合物が好ましい溶解性促進剤であり、ポリビニルピロリドンが最も好ましい。好適なポリビニルピロリドンとしては数平均分子量４０,０００以下のものがあげられ、より好ましくは５０００以下、とくに約２,５００である。このようなポリビニルピロリドンとしてはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＰＦ１２（登録商標）が例示される。
【００１８】
防腐剤などの、この技術分野において通常使用される様々な添加剤も、本発明の組成物に含有することができることは、理解されるであろう。
【００１９】
ほかの側面において、本発明は、活性成分としてレボシメンダンまたはその塩を含む静脈内水溶液であって、溶液のｐＨが５より低い、好ましくは４．５以下、最も好ましくは約３〜約４．２である静脈内水溶液を提供する。たとえば、注射液または注入液の形態でありうる本発明の静脈内水溶液は、長時間を超えた保管条件下で、化学的および物理的に安定である。好ましくは静脈内水溶液は、注入またはボーラス注射としてすぐに使用できる状態の静脈内溶液である。
【００２０】
本発明の静脈内水溶液中のレボシメンダンの含有量は、たとえば、治療方法、治療されるべき病状に依存するが、一般的には治療有効量である。その量は、たとえば約０．００１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．００５〜０．５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌの範囲内で変化し得る。
【００２１】
本発明の静脈内水溶液のｐＨを、所望の範囲に維持するために、好適な薬学的に許容し得る酸化合物または緩衝液系を前述のように使用し得る。
【００２２】
本発明の静脈内水組成物はまた、レボシメンダンの結晶化もしくは結晶成長の阻害を含む、水溶液中で溶解された状態に維持され得るレボシメンダンの量を増加させるために、溶解性促進剤を含有してもよい。許容し得る補助剤の選択が限られている静脈内投与に関しては、ポリビニルピロリドンもしくはエタノールまたはそれらの混合物が好ましい溶解性促進剤であり、ポリビニルピロリドンが最も好ましい。水溶性静脈内組成物中の溶解性促進剤の量は、水溶性静脈内組成物に対して、一般的に約０．００１〜２０重量％、好ましくは０．００５〜５重量％の範囲内である。ポリビニルピロリドンの好ましい量は、水溶性静脈内組成物に対して、約０．００５〜０．５重量％の範囲内である。
【００２３】
本発明の水溶性静脈内組成物はまた、水溶性静脈内組成物を等張にする、すなわち浸透圧を０．９％塩化ナトリウム溶液に相当にするのに、有効な生理学的および薬学的に許容し得る化合物を含有し得る。このような化合物の典型的な例は、ＮａＣｌのような塩化物、ならびにソルビトール、マンニトールおよびデキストロース／グルコースのような糖類である。等張液の製造は当業者に公知である。
【００２４】
本発明の水溶性静脈内組成物は、たとえばレボシメンダンとほかの補助剤とを、たとえば０．９％塩化ナトリウム溶液などの滅菌等張水溶ビヒクルに、撹拌しながら溶解することによって製造できる。または、好適な量の等張化化合物をレボシメンダンおよびほかの補助剤とともに、たとえば滅菌蒸留水などの水溶性ビヒクルに溶解する。溶液は、レボシメンダンおよびほかの補助剤を、まずエタノールのような好適な溶媒に溶解し、そしてその溶液を滅菌等張水溶生ビヒクルで希釈することによって製造してもよい。バルク溶液を濾過し注入瓶またはアンプルに詰める。製品は、好ましくは当業者に既知の方法でオートクレーブを用いて滅菌される。
【００２５】
さらにほかの側面において、本発明は医薬溶液、とくに使用前に水溶性ビヒクルで希釈されるべき静脈注入用濃縮物であって、（ａ）活性成分として、レボシメンダンまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）エタノール、好ましくは無水エタノールを含む薬学的に許容し得る有機溶媒、および（ｃ）安定性を増強する量の、約２〜約４の範囲内のｐＫａを有する薬学的に許容し得る有機酸を含む静脈注入用濃縮物を提供する。約２〜約４の範囲内のｐＫａを有する薬学的に許容し得る有機酸は、本発明の濃縮溶液中のレボシメンダンの安定性を改善することがわかっている。本発明の濃縮溶液を、水溶性注入ビヒクルで希釈し、長期保存を越えて化学的および物理的に安定な静脈内水溶液を得ることができることがわかっている。
【００２６】
薬学的に許容し得る有機溶媒の量は、一般的に本発明の濃縮溶液の９０〜９９．９重量％、好ましくは９５〜９９．９重量％の範囲内である。通常は、溶媒の少なくとも約５０重量％がエタノールである。より好ましくは、溶媒は本質的にエタノールで構成され、よって溶媒の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％がエタノールである。最も好ましくは、溶媒はエタノールのみ、好ましくは無水エタノールで構成される。
【００２７】
前記薬学的に許容し得る有機酸の量は、好ましくは濃縮溶液の０．００５〜２重量％、好ましくは０．０１〜１重量％である。該薬学的に許容し得る有機酸は、好ましくは２−ヒドロキシアルカン酸である。このような酸としては、クエン酸、酪酸、酒石酸およびリンゴ酸があげられ、最もクエン酸が好ましい。
【００２８】
本発明の濃縮溶液に含有されるレボシメンダンの量は、一般的には、治療に有効な量である。その量は、たとえば約０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．５〜８ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約１〜５ｍｇ／ｍｌの範囲内で変化し得る。
【００２９】
本発明の濃縮溶液はまた、レボシメンダンの結晶化もしくは結晶成長の阻害を含む、水溶液中で溶解された状態に維持され得るレボシメンダンの量を増加させるために、溶解性促進剤を含有してもよい。本発明の濃縮溶液中の溶解性促進剤の量は、一般的に、組成物の約０．０１〜５重量％の範囲内である。溶解性促進剤は前記と同様にして選択することができる。最も好ましい溶解性促進剤はポリビニルピロリドンである。ポリビニルピロリドンの好ましい量は、一般的に、濃縮組成物の約０．５〜２重量％の範囲内である。
【００３０】
静脈注入用のとくに好ましい濃縮溶液は、
（ａ）レボシメンダンまたは薬学的に許容し得るその塩０．０１〜１．０重量％、
（ｂ）無水エタノール９５〜９９．５重量％、
（ｃ）クエン酸０．０３〜０．６重量％、および
（ｄ）ポリビニルピロリドン０．５〜２重量％
を含む。
【００３１】
濃縮溶液は、安定性増強用有機酸、レボシメンダンおよび任意の溶解性促進剤およびほかの補助剤を、滅菌製造容器中の溶媒に撹拌しながら溶解することによって製造できる。得られたバルク溶液は滅菌フィルターにより濾過される。生成物の滅菌方法は、エタノール溶液は爆発の危険性からオートクレーブにかけられないので、好ましくは滅菌濾過である。滅菌濾過したバルク溶液は、無菌的に注射バイアルに詰められ、ゴムクロージャーで閉じられた。
【００３２】
静脈内注入用濃縮溶液は、使用前に水溶性ビヒクルで希釈される。通常、濃縮溶液は、静脈内注入用の水溶性等張ビヒクル、たとえば、５％グルコース溶液または０．９％ＮａＣｌ溶液で希釈される。濃縮注入物は、レボシメンダンの量が一般的に、約０．００１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．００５〜０．５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌの範囲内であるような、水溶性静脈内溶液が得られるように、処置方法および治療すべき病状によって希釈される。
【００３３】
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、それらに制限されるものではない。
【００３４】
実施例１  静脈内注入用濃縮溶液
（ａ）レボシメンダン                  ２．５ｍｇ／ｍｌ
（ｂ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＰＦ１２      １０ｍｇ／ｍｌ
（ｃ）クエン酸                        ２ｍｇ／ｍｌ
（ｄ）無水エタノール                  １ｍｌまで（７８５ｍｇ）
【００３５】
濃縮溶液は、クエン酸、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＰＦ１２およびレボシメンダンを滅菌製造容器中の無水エタノールに撹拌しながら溶解することによって製造した。得られたバルク溶液を滅菌フィルター（０．２２μｍ）により濾過した。エタノール溶液は爆発の危険性からオートクレーブにかけられないので、生成物の滅菌は滅菌濾過で行なった。ついで、滅菌濾過したバルク溶液を、無菌的に、８ｍｌおよび１０ｍｌの注射バイアル（充填容積は５ｍｌと１０ｍｌ）に詰められ、ゴムクロージャーで閉じられた。製品は２８℃で２年間の有効期限を有する。
【００３６】
実施例２
様々な温度で保管されるエタノール系注入濃縮溶液中のレボシメンダンの化学的安定性に対するクエン酸の効果が調べられた。溶液は実施例１に記載されたように調製された。結果は表１および表２に示す。表中、「ＯＲ−１７４６」は（４−エトキシ−６−イミノ−５−｛［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］ヒドラゾノ｝−５，６−ジヒドロ−１（Ｈ）−ピリミジン−２−イルインデン）−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニルアゾ］アセトニトリルを意味する。
【００３７】
【表１】
0004708648.tif 000003
【００３８】
【表２】
0004708648.tif 000004
【００３９】
結果はクエン酸が有意に注入濃縮溶液中のレボシメンダンの化学的安定性を改善することを示している。
【００４０】
実施例３  ｐＨ３．９の注入用水溶液
（ａ）レボシメンダン                  ０．０２５ｍｇ／ｍｌ
（ｂ）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＰＦ１２      ０．１０ｍｇ／ｍｌ
（ｃ）クエン酸                        ０．０２ｍｇ／ｍｌ
（ｄ）エタノール                      ７．８５ｍｇ／ｍｌ
（ｅ）塩化ナトリウム                  ９．０ｍｇ／ｍｌ
（ｆ）水                              １ｍｌまで
【００４１】
前記注入用水溶液は、得られる水溶液がレボシメンダン０．０２５ｍｇ／ｍｌを含有するように、実施例１の注入用濃縮溶液を等張（０．９％）塩化ナトリウム溶液で希釈することにより得た。希釈された溶液は沈澱もなく透明であった。
【００４２】
実施例３の水溶液中のレボシメンダンの化学的安定性を、２４時間保管（室温）後、および１ヵ月間保管（２〜８℃）後に調べた。結果を表３に示す。「ＯＲ−１４２０」は（Ｅ）−２−シアノ−２−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］アセトアミド。
【００４３】
【表３】
0004708648.tif 000005
【００４４】
対照として、ｐＨ７〜８を有する参照溶液中のレボシメンダンの化学的安定性が、８〜１５℃および室温で２日および５日保管後に調べられた。結果を表４に示す。
【００４５】
参照溶液
（ａ）レボシメンダン                  ０．０１〜０．０２５ｍｇ／ｍｌ
（ｂ）塩化ナトリウム                  ９ｍｇ／ｍｌ
（ｃ）炭酸ナトリウム一水和物          ０．０２〜０．５ｍｇ／ｍｌ
（ｄ）塩酸  ０．１Ｍ                  ｐＨ７〜８に調整
（ｆ）水                              １ｍｌまで
【００４６】
【表４】
0004708648.tif 000006
【００４７】
結果は、実施例３の溶液では、参照溶液に比べて有意にレボシメンダンの分解が抑制されていたことを示している。参照溶液においては、５日間保管後にはすでに、かなり多くの量の分解産物が生成され、一方、実施例３の溶液は１ヵ月保管後においてさえ安定である。ｐＨは参照溶液中で増加する傾向があるということに気づくこともできる。