(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩＩ）
【化１】
0004696062.tif 000009
の化合物[１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデ
ン］メチルピペリジン]を、テトラヒドロフラン、トルエン、またはトルエンおよびメタノールの混合溶媒の反応溶媒中のラネーニッケル触媒の存在下、接触水素化することを特徴とする、構造式（ＩＩ）
【化２】
0004696062.tif 000010
の化合物[１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン]の製造法。
【請求項２】
接触水素化が０．０５−７．０ＭＰａの水素圧である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
接触水素化が０．１−１．５ＭＰａの水素圧である請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
接触水素化が０．５−１．５ＭＰａの水素圧である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項５】
ラネーニッケル触媒重量比が、構造式（ＩＩＩ）の化合物に対して、３ないし３０％で
ある請求項１ないし４のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項６】
ラネーニッケル触媒重量比が、構造式（ＩＩＩ）の化合物に対して、５ないし１５％で
ある請求項１ないし５のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項７】
接触水素化が４ないし６０℃の反応温度で行われることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項８】
接触水素化がおおよそ４ないし４０℃の反応温度で行われることを特徴とする請求項１
ないし７のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項９】
接触水素化が１０ないし２５℃の反応温度で行われることを特徴とする請求項１ないし
８のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１０】
構造式（ＩＩＩ）
【化３】
0004696062.tif 000011
の化合物[１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデ
ン］メチルピペリジン]を、テトラヒドロフラン、トルエン、またはトルエンおよびメタノールの混合溶媒の反応溶媒中のラネーニッケル触媒の存在下、接触水素化して構造式（ＩＩ）
【化４】
0004696062.tif 000012
の化合物[１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン]とし、次いで塩化水素または塩酸処理することを特徴とする、構造式（Ｉ）
【化５】
0004696062.tif 000013
の化合物[１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン塩酸塩]の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の中間原料として有用な１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン［以下、構造式（ＩＩ）の化合物またはドネペジルという。］および医薬として有用な１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン塩酸塩［以下、構造式（Ｉ）の化合物または塩酸ドネペジルという。］の製造法に関する。具体的には、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン［以下、構造式（ＩＩＩ）の化合物という。］を、ラネーニッケルの存在下、接触水素化することにより、高純度の構造式（ＩＩ）の化合物を製造し、さらに構造式（ＩＩ）の化合物と例えば塩酸とを反応させることにより、構造式（Ｉ）の化合物を製造することができる。なお、構造式（Ｉ）の化合物は、例えばアルツハイマー型老年痴呆等の各種老人性痴呆症、例えば脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷等に伴う脳血管障害、例えば脳炎後遺症、脳性麻痺等に伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常等の治療、予防、緩解、改善等に有効である。
【背景技術】
【０００２】
構造式（Ｉ）の化合物および構造式（ＩＩ）の化合物は、公知化合物であり、構造式（ＩＩ）の化合物は、構造式（ＩＩＩ）の化合物または（Ｅ）−１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンを水素化反応に付すことにより製造することができることが知られている。また、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（ＩＩ）の化合物を塩酸で処理することにより、製造することができることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２および特許文献３参照）。
【特許文献１】特開平１−７９１５１号公報
【特許文献２】特許第２５７８４７５号公報
【特許文献３】特開平４−１８７６７４号公報
【０００３】
特許文献１においては、次式で示される反応式が開示されている（明細書第１５頁右下欄第２行から第１６頁左上欄第１行目）。【０００４】
【化１】
0004696062.tif 000002
【０００５】
すなわち、Ｊ１がインダノンである化合物を含む式（Ａ）の化合物を還元して、式（Ｂ）の化合物を製造する工程が開示され、「接触還元を行う際は、例えばパラジウム炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などを触媒として用いることが好ましい結果を与える。」と記載されている（明細書第１６頁左上欄第１１行目から第１３行目）。また、ドネペジルを原料とする塩酸ドネペジルの製造方法は、構造式（ＩＩ）の化合物の濃縮残渣を塩化メチレンに溶解し、１０％塩酸−酢酸エチルで処理することが例示されている（実施例４）。【０００６】
しかしながら、特許文献１には、パラジウム炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素等の接触還元に使用される触媒の例示がなされているものの、具体的な接触還元方法には何ら言及がなく、実施例において、５％ロジウム−炭素を触媒として使用する製造例（実施例１）および１０％パラジウム−炭素を触媒として使用する製造例（実施例４）が開示されているのみであり、ラネーニッケルを触媒とする接触還元方法についての開示は全くなされていない。【０００７】
特許文献２においては、次式で示される反応式が開示されている（明細書第３頁第６行から第８行目）。【０００８】
【化２】
0004696062.tif 000003
【０００９】
すなわち、式（Ｃ）の化合物を接触還元した目的物質である式（Ｄ）の化合物を製造する工程が開示され、「接触還元を行う際は、例えばパラジウム炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などを触媒として用いることが好ましい結果を与える。」と記載されている（明細書第３頁右欄下から第６行目から下から第４行目）。ドネペジルを原料とする塩酸ドネペジルの製造方法は、ドネペジルの濃縮残渣を塩化メチレンに溶解し、１０％塩酸−酢酸エチルで処理することが例示されている（製造例１）。【００１０】
しかしながら、特許文献２には、パラジウム炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素等の接触還元に使用される触媒の例示がなされているものの、具体的な接触還元方法は何ら言及がなく、製造例１において、１０％パラジウム−炭素を触媒として使用する製造例が開示されているのみであり、ラネーニッケルを触媒とする接触還元方法の開示は全くなされていない。【００１１】
特許文献３においては、次式で示される反応式が開示されている（明細書第４頁第１行から第２行目）。【００１２】
【化３】
0004696062.tif 000004
【００１３】
すなわち、式（Ｅ）で表される（Ｅ）−１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンを、光学活性なルテニウム−ホスフィン錯体触媒の存在下に不斉水素化して、光学活性な式（Ｄ）の化合物を製造する工程が開示されている。【００１４】
特許文献１および特許文献２の接触水素化による構造式（ＩＩ）の化合物の生成工程では、構造式（Ｆ）【００１５】
【化４】
0004696062.tif 000005
【００１６】
の化合物が接触水素化反応における副生成物として生成しやすいため、次反応に付すためにはカラム精製や再結晶等の公知の精製手段を必要としている。具体的には、１０％パラジウム−炭素を触媒として使用し、室温常圧下、６時間接触水素化を行った後、精製工程が設けられている。すなわち、接触水素化後、反応液から触媒を濾別する工程、溶媒を留去する工程、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する工程および溶出画分を濃縮する工程が必要になっている。しかしながら、この方法は、収量の減少を来たしたり、精製操作が増える等の諸問題があり、構造式（ＩＩ）の化合物の工業的な製造方法としては十分とは言えない。【００１７】
特許文献１および特許文献２において、これらの精製工程は、上記不純物を除去することを目的とするものであるが、不純物がより低減され、かつ操作が簡便で工業生産に適した構造式（Ｉ）の化合物および構造式（ＩＩ）の化合物の製造方法が求められている。
【発明の開示】
【００１８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、触媒としてラネーニッケル触媒を使用し、構造式（ＩＩＩ）の化合物を、緩和な条件下で接触水素化することにより、操作が簡便で、収率も良く、工業生産に適した、高純度の構造式（ＩＩ）の化合物の製造方法を見出し、本発明を完成した。さらには、構造式（ＩＩ）の化合物は、通常の方法で塩酸塩化することにより、容易に高純度の構造式（Ｉ）の化合物に導くことができる。
【００１９】
本発明は、
１）構造式（ＩＩＩ）
【００２０】
【化５】
0004696062.tif 000006
【００２１】
の化合物[１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン]を、ラネーニッケル触媒の存在下、接触水素化することを特徴とする、構造式（ＩＩ）
【００２２】
【化６】
0004696062.tif 000007
【００２３】
の化合物[１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン]の製造法；
２）接触水素化の反応溶媒が、水、アルコール、酢酸、酢酸エステル、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒である１）に記載の製造法；
３）接触水素化の反応溶媒が、水、アルコール、酢酸エステル、トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒である１）または２）に記載の製造法；
４）接触水素化の反応溶媒が、水、アルコール、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒である１）ないし３）のいずれかに記載の製造法；
５）接触水素化の反応溶媒が、テトラヒドロフランまたは含水テトラヒドロフランである１）ないし４）のいずれかに記載の製造法；
６）接触水素化の反応溶媒が、トルエン、アルコールまたはこれらの混合溶媒である１）ないし３）のいずれかに記載の製造法；
７）接触水素化が０．０５−７．０ＭＰａの水素圧である１）ないし６）のいずれかに記載の製造法；
８）接触水素化が０．１−１．５ＭＰａの水素圧である１）ないし７）のいずれかに記載の製造法；
９）接触水素化が０．５−１．５ＭＰａの水素圧である１）ないし８）のいずれかに記載の製造法；
１０）ラネーニッケル触媒重量比が、構造式（ＩＩＩ）の化合物に対して、３ないし３０％である１）ないし９）のいずれかに記載の製造法；
１１）ラネーニッケル触媒重量比が、構造式（ＩＩＩ）の化合物に対して、５ないし１５％である１）ないし１０）のいずれかに記載の製造法；
１２）接触水素化が４ないし６０℃の反応温度で行われることを特徴とする１）ないし１１）のいずれかに記載の製造法；
１３）接触水素化が４ないし４０℃の反応温度で行われることを特徴とする１）ないし１２）のいずれかに記載の製造法
１４）接触水素化が１０ないし２５℃の反応温度で行われることを特徴とする１）ないし１３）のいずれかに記載の製造法；および
１５）構造式（ＩＩＩ）の化合物を、ラネーニッケル触媒の存在下、接触水素化して構造式（ＩＩ）の化合物とし、次いで塩化水素または塩酸処理することを特徴とする、構造式（Ｉ）の化合物の製造法に関する。
【００２４】
次に、本発明の構造式（ＩＩ）の化合物の製造法を詳細に説明する。
【００２５】
構造式（ＩＩ）の化合物は、構造式（ＩＩＩ）の化合物を、ラネーニッケル触媒の存在下、接触水素化することにより製造することができる。
【００２６】
接触水素化の反応溶媒は、接触水素化に適用できるものであれば特に制限はないが、例えば水、アルコール、酢酸、酢酸エステル、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒等が挙げられ、中でも、例えば水、アルコール、酢酸エステル、トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒等が好ましく、さらには、例えば水、アルコール、トルエン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒等が好ましく、特に例えば水、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノールまたはこれらの混合溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン、含水テトラヒドロフラン，テトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒が最も好適である。上記の反応溶媒を具体的に例示すると、「アルコール」とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等を意味し、「酢酸エステル」とは、例えば酢酸メチル、酢酸エチル等を意味し、「エーテル」とは、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等を意味する。
なお、触媒をラネーニッケル水懸濁液として使用するときは、当該懸濁液が反応溶媒と均一になることが好ましく、水と均一となるような例えばアルコール等を含む溶媒とすることができる。ラネーニッケル水懸濁液を常法により溶媒置換を行うことにより、反応溶媒を例えばトルエン単一系、酢酸エチル単一系とすることができる。
【００２７】
反応に使用するラネーニッケル触媒は、特に制限されないが、Ｗ１ないしＷ８のいずれの種類の触媒でもよい。市販のラネーニッケル触媒は、含水状態で供されているので、通常水の重量も含めて重量比を決めることができる。
反応で使用するラネーニッケル触媒量は、特に制限されないが、その重量比が、構造式（ＩＩＩ）の化合物に対して、例えば３ないし３０％の範囲、好ましくは５ないし２０％の範囲、さらに好ましくは５ないし１５％の範囲であり、適宜増減して使用することができる。通常は、重量比１０％前後で行うことが多い。使用する溶媒量は、特に制限されないが、構造式（ＩＩＩ）の化合物の容量に対して、例えば７ないし３０倍量、好ましくは７ないし１０倍量である。
【００２８】
反応に使用する水素は、特に制限されないが、水素圧が０．０５−７．０ＭＰａ、０．１−１．５ＭＰａ、さらに好ましくは０．５−１．５ＭＰａが好ましい。
【００２９】
反応は、低温下に行うことにより、一層副生成物を押さえることができる。例えば４ないし６０℃の範囲で行うことができるが、４０℃以下で行うことが好ましく、特に１０−２５℃が好適である。反応時間は、還元条件によって異なるが、通常は４時間以内に完了する場合が多い。
【００３０】
接触水素化反応終了後、触媒を反応液から濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。接触水素化反応の溶媒として例えば酢酸エステル、エーテル、テトラヒドロフラン等を使用する場合は、得られた濃縮残渣に、例えばエタノール等を、構造式（ＩＩＩ）の化合物の容量に対して、例えば１ないし１５倍量、好ましくは例えば１ないし８倍量加えて共沸させることにより、濃縮残渣から反応溶媒を効率よく除去することができる。
【００３１】
触媒を濾別した濾液、または共沸処理のため濃縮残渣にエタノールを加えた溶液は、適宜、減圧下溶媒を留去することにより溶媒量を調節し、次反応の例えば濃塩酸を用いる塩酸塩化の反応に使用することができる。
【００３２】
また、濾液または共沸処理のため、エタノールを含む溶液を、減圧下溶媒を留去することにより、構造式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。構造式（ＩＩ）の化合物は、再結晶、カラム処理等常法により精製してもよいが、精製工程を省略して次反応に使用することもできる。
次に、構造式（ＩＩ）の化合物を塩化水素または塩酸で処理することにより構造式（Ｉ）の化合物を製造する方法について説明する。
塩酸塩化の反応溶媒は、ドネペジルの塩酸塩化に適用できるものであれば特に制限はないが、例えば水、アルコール（メタノール、エタノール等）、酢酸エステル、エーテル、ベンゼン、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ケトン(アセトン等)、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素（クロロホルム、ジクロロメタン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、中でも、例えば酢酸エステル、ケトン、アルコール等が好ましい。
反応に使用する塩化水素または塩酸は、特に制限されないが、例えば濃塩酸、塩化水素ガス、塩化水素ガスを吸収させた溶媒、濃塩酸を溶媒に希釈させた混液のいずれでもよい。なお、塩酸は、通常、ドネペジル１当量に対して、１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量使用し、反応は、ドネペジルを含む反応溶液に、通常５５℃以下、好ましくは１０〜４０℃の範囲で、塩酸を加えることにより行われる。
具体的な塩酸塩化の製造方法を示すと、以下の方法が挙げられる。
（１）接触水素化反応の終了した反応液から触媒を濾別し、濾液に塩化水素または塩酸を加える方法。
（２）接触水素化反応の終了した反応液から触媒を濾別し、濾液を濃縮し、濃縮残渣（ドネペジル）を上記溶媒に溶解することにより、調製された溶液に塩化水素または塩酸を加える方法。
（３）接触水素化反応の終了した反応液から触媒を濾別し、濾液を濃縮し、濃縮残渣（ドネペジル）を上記溶媒から再結晶等で精製し、精製されたドネペジルを上記溶媒に溶解することにより、調製された反応液に塩化水素または塩酸を加える方法。
このようにして製造されたドネペジル塩酸塩は、上記溶媒を用いて再結晶することができる。また、結晶化を促進させるために種結晶を用いたり、反応液に貧溶媒を添加することができる。当該貧溶媒としては、例えばヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等が挙げられ、中でも例えばヘキサン、ジイソプロピルエーテル等が好ましい。
【００３３】
本発明によれば、ドネペジルおよび塩酸ドネペジルを高収率、高純度で、工業的に製造することができる。
以下、本発明の有用性を示すため、実施例および参考例における接触水素化反応後の反応溶液を下記分析条件でHPLCに付し、本発明の製造法で得られたドネペジルおよび塩酸ドネペジルの純度をHPLC相対面積値に基づき測定した。その結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
0004696062.tif 000008
【００３５】
HPLC条件
検出器：紫外線吸光光度計（検出波長：２７１ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２，４．６mmφ×１５０mm
移動相：アセトニトリル：水：過塩素酸(70%)：１−デカンスルホン酸ナトリウム＝３５０ml：６５０ml：１ml：２．５ｇ
流量：１．４ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
試料：塩酸ドネペジル10mg／移動相25ml
注入量：２０μl
＊反応液の場合は、適度に希釈し注入する（例：約500倍希釈、１０μl注入）。
【００３６】
上記結果から明らかなように、本発明により製造されたドネペジルおよび塩酸ドネペジルは、良好な純度を有するため、カラム精製、再結晶等通常の精製処理を行うことなく、使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
［実施例］
本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。【００３８】
実施例１
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン９２．１ｇとラネーニッケル９ｇをテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという。）７４１ｍＬに加えた。攪拌下、圧力０．１０−０．４０Ｍｐａ、温度２３−３８℃にて４０分水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール６４５ｍｌを加え溶液にした後、攪拌下、結晶化を行った。結晶化したドネペジルを濾別し、乾燥してドネペジル７６．３ｇを得た。得られたドネペジル７５．８ｇをエタノール６０６ｍｌに溶解し、攪拌下、反応液に濃塩酸２２．８ｇを加え、塩酸塩化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル８０．２ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００３９】
実施例２
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン１００ｇとラネーニッケル１０ｇを混合溶媒（トルエン５６０ｍｌ：メタノール１４０ｍｌ）に加えた。攪拌下、圧力０．１３Ｍｐａ、温度７−８℃にて４時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール７００ｍｌを加え、溶液にした後、攪拌下、結晶化を行った。結晶化したドネペジルを濾別し、乾燥してドネペジル７６．６ｇを得た。得られたドネペジル７６．５ｇをエタノール６１２ｍｌに溶解し、攪拌下、反応液に濃塩酸２３ｇを加え、塩酸塩化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル８１．１ｇを得た。塩酸ドネペジルの１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００４０】
実施例３
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン１３ｇとラネーニッケル１．３ｇをＴＨＦ１０４ｍｌに加えた。攪拌下、圧力０．１２Ｍｐａ、温度２１−２５℃にて２時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール９１ｍｌを加え溶液にした後、攪拌下、結晶化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥してドネペジル１０．４ｇを得た。得られたドネペジル１０．３ｇをエタノール８３ｍｌに溶解し、攪拌下、濃塩酸３．１ｇを加え、塩酸塩化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル１０．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．８６−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．７６（２Ｈ），３．０４（２Ｈ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５３（５Ｈ，ｍ）【００４１】
実施例４
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン１００ｇとラネーニッケル１０ｇをＴＨＦ７００ｍｌに加えた。攪拌下、圧力０．１４Ｍｐａ、温度８−１０℃にて４時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール７００ｍｌを加え溶液にした後、攪拌下、結晶化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥してドネペジル７４．９ｇを得た。得られたドネペジル７４．８ｇをエタノール５９８ｍｌに溶解し、攪拌下、反応液に濃塩酸２２．５ｇを加え、塩酸塩化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル７８．７ｇを得た。塩酸ドネペジルの１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００４２】
実施例５
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン１３ｇとラネーニッケル１．３ｇをＴＨＦ１０４ｍｌに加えた。攪拌下、圧力１．２Ｍｐａ、温度２１−２５℃にて２時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール９１ｍｌを加え溶液にした後、攪拌下、結晶化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥してドネペジル１０．６ｇを得た。得られたドネペジル９ｇをエタノール８０ｍｌに溶解し、攪拌下、反応液に濃塩酸２．７ｇとエタノール１０ｍｌの混液を加え、塩酸塩化を行った。ジイソプロピルエーテル１３５ｍｌを加えた後、析出した結晶を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル９．５ｇを得た。塩酸ドネペジルの１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００４３】
実施例６
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン１００ｇとラネーニッケル１０ｇを混合溶媒（トルエン５６０ｍｌ：メタノール１４０ｍｌ）に加えた。攪拌下、圧力１．３Ｍｐａ、温度７−８℃にて４時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール８００ｍｌを加え、溶液にした後、攪拌下、反応液に濃塩酸３０．１ｇとエタノール２０ｍｌの混液を加え、塩酸塩化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥して塩酸ドネペジル１０２．８ｇを得た。塩酸ドネペジルの１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例３のそれと一致した。【００４４】
実施例７
メタノールを含む１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン８０ｇ（乾燥換算で６５ｇ）とラネーニッケル８ｇをメタノール６４０ｍｌに加えた。攪拌下、圧力１．２Ｍｐａ、温度２６−３７℃にて２時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール３９０ｍｌを加え溶液にした後、攪拌下、結晶化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥してドネペジル５６．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（５Ｈ，ｍ）【００４５】
実施例８
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン６５ｇとラネーニッケル６．５ｇをエタノール５２０ｍｌに加えた。攪拌下、圧力１．３−１．４Ｍｐａ、温度２４−４２℃にて２時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール３９０ｍｌを加え溶液にした後、攪拌下、結晶化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥してドネペジル５１．５ｇを得た。ドネペジルの１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例７のそれと一致した。【００４６】
実施例９
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン６５ｇとラネーニッケル１３ｇを混合溶媒（酢酸エチル５２０ｍｌ：メタノール４０ｍｌ）に加えた。攪拌下、圧力１．４−１．５Ｍｐａ、温度２７−４６℃にて５時間水素添加した。
水素添加終了後、触媒を除去してから反応液を濃縮した。濃縮残渣にエタノール３９０ｍｌを加え溶液にした後、攪拌下、結晶化を行った。析出した結晶を濾別し、乾燥してドネペジル５４．３ｇを得た。ドネペジルの１Ｈ−ＮＭＲの値は、実施例７のそれと一致した。【００４７】
参考例１
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン１ｇと１０％パラジウムカーボン０．１ｇをＴＨＦ４０ｍｌに加えた。攪拌下、室温常圧にて１時間水素添加した。【００４８】
参考例２
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン１ｇと５％ロジウム−カーボン０．１ｇをＴＨＦ４０ｍｌに加えた。攪拌下、室温常圧にて１８時間水素添加した。【００４９】
参考例３
１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン１ｇと５％ロジウム−カーボン０．１ｇをメタノール４０ｍｌに加えた。攪拌下、室温常圧にて２２時間水素添加した。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明によれば、ドネペジルおよび塩酸ドネペジルを工業的に製造することができる。