(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0004690313.tif 000025
［式中、
Ｂは未置換であるかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ペルヒドロアゼピニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、ペルヒドロオキサゼピニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、キノリニル及びチアゾリニルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ、(v)トリフルオロメチル及び(vi)−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９｛ここで、Ｒ９は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)−Ｃ５−６シクロアルキル、(iv)ベンジル及び(v)フェニルから独立して選択される｝、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立して(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)−Ｃ５−６シクロアルキル、(iv)ベンジル、(v)フェニル、(vi)−ＣＯＲ９及び(vii)−ＳＯ２Ｒ１２から選択される｝、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２｛ここで、Ｒ１２は(i)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｃ５−６シクロアルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される｝、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ｛ここで、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)−Ｃ５−６シクロアルキル、(iv)ベンジル及び(v)フェニルから選択されるか、またはＲ１０ａ及びＲ１１ａは一緒になって、未置換であるかまたは(I)−Ｃ１−６アルキル、(II)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)フェニル及び(VI)ベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し得る｝、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ及び(v)トリフルオロメチルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）未置換であるかまたは
（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ及び(v)トリフルオロメチルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｋ）オキソ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（１６）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；或いは
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはこれらが結合している１個以上の原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される環を形成してもよく、前記環は未置換であるかまたは
（ａ）未置換であるかまたは(i)ハロ、(ii)ヒドロキシ、(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iv)−Ｃ３−６シクロアルキル、(v)未置換であるかまたは(I)−Ｃ１−６アルキル、(II)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル及び(VI)−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、(vi)−ＣＯ２Ｒ８、(vii)−ＮＲ１０Ｒ１１、(viii)−ＳＯ２Ｒ１２、(ix)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ及び(x)−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）未置換であるかまたは(i)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(ii)ハロ、(iii)ヒドロキシ、(iv)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び(v)−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ａ１及びＡ２は独立して
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−｛ここで、Ｒ１３及びＲ１４は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたは(i)ハロ、(ii)ヒドロキシ、(iii)−ＮＲ１０Ｒ１１、(iv)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ及び(v)−ＣＯ２Ｒ９から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるかまたは(i)Ｃ１−４アルキル、(ii)ヒドロキシ及び(iii)ハロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
（ｄ）−ＣＯＮＲ１０−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は独立して(i)水素、(ii)−Ｃ１−６アルキル、(iii)−ＣＯＲ９及び(iv)−ＣＯ２Ｒ９から選択される）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｇ）ヒドロキシ
から選択される｝、及び
（３）−ＣＨ２ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、或いはＡ１及びＡ２の一方は存在せず；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；或いは
Ｒ４はＢに結合して、未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(ii)ハロ、(iv)ヒドロキシ、(v)フェニル及び(vi)ベンジルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル及びモルホリニルから選択される環を形成してもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ６は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ及び(v)トリフルオロメチルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）未置換であるかまたは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環
から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２である］
を有する化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はその各エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
式：
【化２】
0004690313.tif 000026
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ４、Ｒ６及びｎは、請求項１記載の定義と同じである）
を有する請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はその各エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
式：
【化３】
0004690313.tif 000027
（式中、Ｂ、Ｒ４及びＲ６は、請求項１記載の定義と同じである）
を有する請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はその各エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
式：
【化４】
0004690313.tif 000028
（式中、Ｂ及びＲ６は、請求項１記載の定義と同じである）
を有する請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はその各エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項５】
式：
【化５】
0004690313.tif 000029
（式中、Ｂ及びＲ６は、請求項１記載の定義と同じである）
を有する請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はその各エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項６】
式：
【化６】
0004690313.tif 000030
（式中、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１３及びＲ１４は、請求項１記載の定義と同じである）
を有する請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はその各エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項７】
式：
【化７】
0004690313.tif 000031
（式中、Ｂ及びＲ６は、請求項１記載の定義と同じである）
を有する請求項１に記載の化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はその各エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項８】
Ｂがフェニル、ナフチル、ペルヒドロアゼピニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、ペルヒドロオキサゼピニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、キノリニル及びチアゾリニルからなる群から選択され、Ｂは未置換であるかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが独立して
（１）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｃ）フェニル
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、及び
（ｃ）オキソ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（３）ハロ、
（４）オキソ、
（５）ヒドロキシ、
（６）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、及び
（８）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され；或いは
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはこれらが結合している１個以上の原子と一緒になって、未置換であるかまたは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｆ）オキソ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、チアゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される環を形成し得る請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素、及び未置換であるかまたはフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＢに結合してピペリジニル環を形成し得る請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが独立して水素、Ｃ１−６アルキル及びハロから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３及びＲ１４が独立して
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）−ＣＯＮＲ１０−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６｛ここで、Ｒ１５及びＲ１６は独立して(i)水素、(ii)−Ｃ１−６アルキル及び(iii)−ＣＯ２Ｒ９から選択され、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１の定義と同じである｝、及び
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ９（ここで、Ｒ９は、請求項１の定義と同じである）
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
【表１】
0004690313.tif 000032
0004690313.tif 000033
0004690313.tif 000034
から選択される化合物若しくはその医薬的に許容され得る塩、又はその各エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的交互プロセッシングにより作成され、中枢及び末梢神経系中に広く分布している天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは主に感覚求心性及び中枢性ニューロンに局在化しており、血管拡張を含めた幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰはそれぞれラット及びヒトにおいて１個及び３個のアミノ酸だけ異なるα−及びβ−形態で発現する。ＣＧＲＰ−α及びＣＧＲＰ−βは類似の生物学的特性を発揮する。細胞から遊離すると、ＣＧＲＰは主にアデニリルシクラーゼの活性化にカップリングする特定の細胞表面受容体に結合することによりその生体応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織及び細胞において同定されており、薬理学的に評価されている。
【０００２】
ＣＧＲＰは、偏頭痛や群発頭痛のような脳血管障害の病理に関与している強力な血管拡張剤である。臨床研究で、偏頭痛発作中頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高いことが判明している（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２８：１８３−１８７（１９９０））。ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を高める。これが偏頭痛発作中の頭部疼痛の主因であると考えられている（Ｌａｎｃｅ，「頭痛病因論：モノアミン、神経ペプチド、プリン及び酸化窒素(Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide)」，ｐ．３−９，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９７年）発行）。脳硬膜の主動脈である中硬膜動脈はＧＣＲＰを含めた幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコにおいて三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが高まり、ヒトでは三叉神経系を活性化すると顔面潮紅が生じ、外頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高まった（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２３：１９３−１９６（１９８８））。ラットにおいて硬膜を電気刺激すると中硬膜動脈の直径が大きくなり、この影響はペプチドＧＣＲＰアンタゴニストであるＧＣＲＰ（８−３７）の前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，１７：５２５−５３１（１９９７））。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔血流量が多くなり、これはＧＣＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，６６９：９３−９９（１９９５））。マーモセットにおいて三叉神経節を電気的に刺激すると顔血流量が増加し、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止され得る（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２９：４２０−４２３（２０００）。よって、ＣＧＲＰの血管影響はＣＧＲＰアンタゴニストにより減衰、防止または後退させ得る。
【０００３】
ラットの中硬膜動脈のＧＣＲＰ媒介血管拡張が尾側三叉神経核のニューロンを感作することが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，「ＣＧＲＰファミリー：カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミリン及びアドレノメジュリン(The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Amylin, and Adrenomedullin)」，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２４５−２４７（２０００））。また、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛や顔異疼痛を含めた偏頭痛の関連症状の幾つかは三叉神経ニューロンの感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４７：６１４−６２４（２０００））。ＧＣＲＰアンタゴニストはニューロン感作の影響を減衰、防止または後退させるのに有用であり得る。
【０００４】
本発明の化合物のＧＣＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおけるＧＣＲＰが関与する疾患に対する有用な薬剤となる。前記疾患には、偏頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２（９）：１２６１−１２６８（２００１）；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，１４：３２０−３２７（２０００））、慢性緊張性頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１４：１３３５−１３４０（２０００））、疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３４７：２７５−２８２（１９９８））、慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，８６：１６３−１７５（２０００））、神経原性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２４：７３９−７６８（１９８８）；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１４６：５３７−５３８（１９９２）；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（４）：３５７−３５８（２００１））、眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，２２：１９５−１９６（２００２））、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，３５：３０−３６（２００２））、インスリン非依存型糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．３９：２６０−２６５（１９９０））、血管疾患、炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，８９：２６５（２００１））、関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，６５７：３９７−４０４（１９９２）；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６７：Ｈ２４８３−Ｈ２４９０（１９９４）；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７：５７８６−５７９１（１９９３））、ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，３０（８）：１７９４−１７９８（２００２））、アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（４）：３５７−３５８（２００１））、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１６（７）：２３４２−２３５１（１９９６））、男性及び女性の顔面潮紅（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，３４２：４９（１９９３）；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１６６：１７２０−１７２３（２００１））、アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，４３（３）：１３７−１４３（２０００）、乾癬、脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，６：１５−３４（１９９６））、皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編，「神経原性炎症(Neurogenic Inflammation)」，フロリダ州ボカラトンに所在のＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６年）発行）、神経原性皮膚発赤、皮膚酒さ及び紅斑、耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１８９（３）：２２５（２００２））、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，３７（４）：４１４−４２２（２００２））並びに膀胱炎が含まれる。偏頭痛や群発頭��を含めた頭痛の急性または予防的治療が特に重要である。
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンド、特にＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用な化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物並びにそれらを用いる治療方法に関する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり且つＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療または予防において有用な化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する疾患の予防または治療における使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化８】
0004690313.tif 000002
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、その各エナンチオマー及びジアステレオマーに関する。上記式中、
Ｂは未置換であるかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゼピニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゼピニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル及びトリアゾリルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ、(v)トリフルオロメチル及び(vi)−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９｛ここで、Ｒ９は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)−Ｃ５−６シクロアルキル、(iv)ベンジル及び(v)フェニルから独立して選択される｝、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１｛ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立して(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)−Ｃ５−６シクロアルキル、(iv)ベンジル、(v)フェニル、(vi)−ＣＯＲ９及び(vii)−ＳＯ２Ｒ１２から選択される｝、
（ｈ）−ＳＯ２Ｒ１２｛ここで、Ｒ１２は(i)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｃ５−６シクロアルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される｝、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ｛ここで、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは独立して(i)水素、(ii)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(iii)−Ｃ５−６シクロアルキル、(iv)ベンジル及び(v)フェニルから選択されるかまたはＲ１０ａ及びＲ１１ａは一緒になって、未置換であるかまたは(I)−Ｃ１−６アルキル、(II)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)フェニル及び(VI)ベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し得る｝、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ及び(v)トリフルオロメチルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）未置換であるかまたは
（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ及び(v)トリフルオロメチルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｋ）オキソ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（１６）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；或いは
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはこれらが結合している１個以上の原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される環を形成してもよく、前記環は未置換であるかまたは
（ａ）未置換であるかまたは(i)ハロ、(ii)ヒドロキシ、(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iv)−Ｃ３−６シクロアルキル、(v)未置換であるかまたは(I)−Ｃ１−６アルキル、(II)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル及び(VI)−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、(vi)−ＣＯ２Ｒ８、(vii)−ＮＲ１０Ｒ１１、(viii)−ＳＯ２Ｒ１２、(ix)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ及び(x)−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９から独立して選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）未置換であるかまたは(i)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、(ii)ハロ、(iii)ヒドロキシ、(iv)未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル及び(v)−Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ａ１及びＡ２は独立して
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−｛ここで、Ｒ１３及びＲ１４は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）未置換であるかまたは(i)ハロ、(ii)ヒドロキシ、(iii)−ＮＲ１０Ｒ１１、(iv)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ及び(v)−ＣＯ２Ｒ９から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（ｃ）未置換であるかまたは(i)Ｃ１−４アルキル、(ii)ヒドロキシ及び(iii)ハロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル、
（ｄ）−ＣＯＮＲ１０−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は独立して(i)水素、(ii)−Ｃ１−６アルキル、(iii)−ＣＯＲ９及び(iv)−ＣＯ２Ｒ９から選択される）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｇ）ヒドロキシ
から選択される｝、及び
（３）−ＣＨ２ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、或いはＡ１及びＡ２の一方は存在せず；
Ｒ４は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；或いは
Ｒ４はＢに結合して、未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(ii)ハロ、(iv)ヒドロキシ、(v)フェニル及び(vi)ベンジルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル及びモルホリニルから選択される環を形成してもよく；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ６は
（１）水素、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）未置換であるかまたは(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ及び(v)トリフルオロメチルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜７個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）未置換であるかまたは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環
から選択され；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２である。
【０００９】
本発明の１実施態様は、式Ｉａ：
【００１０】
【化９】
0004690313.tif 000003
（式中、Ｂ、Ａ１、Ａ２、Ｒ４、Ｒ６及びｎは本明細書に定義した通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、その各エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｂ：
【００１２】
【化１０】
0004690313.tif 000004
（式中、Ｂ、Ｒ４及びＲ６は本明細書に定義した通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、その各エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｃ：
【００１４】
【化１１】
0004690313.tif 000005
（式中、Ｂ及びＲ６は本明細書に定義した通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、その各エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｄ：
【００１６】
【化１２】
0004690313.tif 000006
（式中、Ｂ及びＲ６は本明細書に定義した通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、その各エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｅ：
【００１８】
【化１３】
0004690313.tif 000007
（式中、Ｂ及びＲ６は本明細書に定義した通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、その各エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｆ：
【００２０】
【化１４】
0004690313.tif 000008
（式中、Ｂ、Ｒ６、Ｒ１３及びＲ１４は本明細書に定義した通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、その各エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｇ：
【００２２】
【化１５】
0004690313.tif 000009
（式中、Ｂ及びＲ６は本明細書に定義した通りである）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩、その各エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２３】
本発明の１実施態様において、ＢはＣ３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゼピニル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル及びチアゾリニルからなる群から選択され、Ｂは未置換であってもＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に定義した通りである）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
本発明の１実施態様において、Ｂはフェニル、ナフチル、アゼピニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゼピニル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチアゾリニルからなる群から選択され、Ｂは未置換であってもＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは本明細書に定義した通りである）から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
本発明の１実施態様において、Ｂはフェニルである。
【００２６】
本発明の１実施態様において、Ｂはナフチルである。
【００２７】
本発明の１実施態様において、Ｂはチアゾリニルである。
【００２８】
本発明の１実施態様において、Ｂはピリジルである。
【００２９】
本発明の１実施態様において、Ｂはピリジニルである。
【００３０】
本発明の１実施態様において、Ｂはキノリニルである。
【００３１】
本発明の１実施態様において、Ｂはイソキノリニルである。
【００３２】
本発明の１実施態様において、Ｂはピロリジニルである。
【００３３】
本発明の１実施態様において、Ｂはインドリニルである。
【００３４】
本発明の１実施態様において、Ｂはインドリルである。
【００３５】
本発明の１実施態様において、Ｂはアゼピニルである。
【００３６】
本発明の１実施態様において、Ｂはオキサゼピニルである。
【００３７】
本発明の１実施態様において、Ｂはイミダゾリジニルである。
【００３８】
本発明の１実施態様において、Ｂはピペリジニルである。
【００３９】
本発明の１実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立して
（１）未置換であるかまたは
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｃ）フェニル
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）未置換であるかまたは
（ａ）未置換であるかまたは１〜６個のフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、及び
（ｃ）オキソ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはピリジル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル及びモルホリニルから選択されるヘテロ環、
（３）ハロ、
（４）オキソ、
（５）ヒドロキシ、
（６）未置換であるかまたは１〜５個のハロで置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、及び
（８）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され；或いは
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはこれらが結合している１個以上の原子と一緒になって、未置換であるかまたは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
（ｆ）オキソ
から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル、チアゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロフラニルから選択される環を形成し得る。
【００４０】
本発明の１実施態様において、Ａ１は−ＣＨ２−である。
【００４１】
本発明の１実施態様において、Ａ１は結合である。
【００４２】
本発明の１実施態様において、Ａ２は−ＣＨ２−である。
【００４３】
本発明の１実施態様において、Ａ２は結合である。
【００４４】
本発明の１実施態様において、Ａ２は−ＣＨＲ１３−（ここで、Ｒ１３は本明細書に定義した通りである）である。
【００４５】
本発明の１実施態様において、Ｒ４は水素、及び未置換であるかまたはフッ素で置換された−Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００４６】
本発明の１実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００４７】
本発明の１実施態様において、Ｒ４はＢに結合してピペリジニル環を形成し得る。
【００４８】
本発明の１実施態様において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは独立して水素、Ｃ１−６アルキル及びハロから選択される。
【００４９】
本発明の１実施態様において、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは水素である。
【００５０】
本発明の１実施態様において、Ｒ６は水素またはメチルである。
【００５１】
本発明の１実施態様において、Ｒ１３及びＲ１４は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）−ＣＯＮＲ１０−（Ｃ１−６アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６｛ここで、Ｒ１５及びＲ１６は独立して(i)水素、(ii)−Ｃ１−６アルキル及び(iii)−ＣＯ２Ｒ９から選択される｝、及び
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ９
から選択される。
【００５２】
本発明の１実施態様において、ｍは１である。
【００５３】
本発明の１実施態様において、ｎは１である。
【００５４】
本発明の１実施態様において、ｎは２である。
【００５５】
本発明化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び各ジアステレオマーとして存在し得る。本発明化合物は１つの不斉中心を有する。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在し得る。前記不斉中心によりそれぞれ２つの光学異性体が生じ、混合物形態及び純粋もしくは部分的に純粋な化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されると解される。本発明は前記化合物の異性体形態のすべてを包含すると解される。
【００５６】
ジアステレオマーの独立合成及びそのクロマトグラフ分離は本明細書に記載の方法を適当に修飾することにより当業界で公知のように実施され得る。絶対立体化学は、所要により公知の絶対立体配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体をＸ線結晶学により決定することができる。
【００５７】
所望により、本発明化合物のラセミ混合物は、各エナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後一般的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により各ジアステレオマーに分離するような当業界で公知の方法により実施され得る。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加キラル残基を開裂することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。本発明化合物のラセミ混合物は当業界で公知のキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法により直接分離され得る。
【００５８】
また、本発明化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発材料または試薬を用いる立体選択的合成により得ることができる。
【００５９】
当業者は認識しているように、本明細書中、「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むと解される。また、Ｃ１−８アルキルの場合のようなＣ１−８は、基が直鎖または分枝鎖の配置で１〜８個の炭素を有するものと定義され、Ｃ１−８アルキルの具体例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる。また、Ｃ０アルキルの場合のようなＣ０は直接共有結合の存在を指すように定義される。本明細書中、用語「ヘテロ環」には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ビリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されないと解される。
【００６０】
本明細書中、用語「医薬的に許容され得る」は、しっかりした医学的判断の範囲で過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題や合併症を呈することなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、適当な損益比で釣り合う化合物、材料、組成物及び／または剤形を指すように使用される。
【００６１】
本明細書中、「医薬的に許容され得る塩」は親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作成することにより修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容され得る塩の例には、塩基性残基（例えば、アミン）の無機または有機酸塩、酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機塩等が含まれるが、これらに限定されない、医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の一般的な非毒性塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、前記した一般的な非毒性塩には無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から作成される塩が含まれる。
【００６２】
本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機酸や有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から作成され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書中式Ｉを有する化合物への言及は医薬的に許容され得る塩をも含むと理解されたい。
【００６３】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に記載されている化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的化合物には、下記実施例に記載されている化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及びその各ジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００６４】
本発明化合物は、有効量の本発明化合物を投与することを含むＣＧＰＲ受容体の拮抗を要する患者（例えば、哺乳動物）におけるＣＧＰＲ受容体の拮抗方法において有用である。本発明はＣＧＰＲ受容体のアンタゴニストとして本明細書中に開示されている化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトの他に、他の各種哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００６５】
本発明の別の態様は、患者に対してＣＧＰＲ受容体のアンタゴニストである化合物を治療有効量投与することを含む前記患者におけるＣＧＰＲ受容体が関与する病気または疾患のリスクの治療、コントロール、改善または軽減方法に関する。
【００６６】
更に、本発明は、本発明化合物を薬用担体または希釈剤と混合することを含むヒト及び動物におけるＣＧＰＲ受容体活性の拮抗用薬剤の製造方法に関する。
【００６７】
本発明の方法における治療対象は通常ＣＧＰＲ受容体活性の拮抗が望まれている哺乳動物、特に男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。本明細書中、用語「治療」は、特に上記した病気または疾患にかかりやすい患者における状態の治療と予防的治療の両方を指す。
【００６８】
本明細書中、用語「組成物」には、特定成分を特定量含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると解される。医薬組成物に関連してこの用語には、活性成分と担体を構成する不活性成分を含む製品；並びに２つ以上の成分の組合せ、複合化または集合から、１つ以上の成分の解離からまたは１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると解される。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が組成物の他の成分と相容性でなければならず且つレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００６９】
化合物の「投与」及び「投与する」は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療を要する個体に対して与えることを意味すると理解すべきである。
【００７０】
本発明化合物のＣＦＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害及びＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は以下のように立証された。
【００７１】
未変性受容体結合アッセイ：
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜における１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体に対する結合は本質的にＥｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１５：３９−４４（２００１）に記載されているように実施した。要するに、膜（２５μｇ）を１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰ及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］（１ｍｌ）中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、予め０．５％  ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラスファイバーフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷却アッセイ緩衝液で３回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いてカウントした。Ｐｒｉｓｍを用いてデータを分析し、ＫｉをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８（１９７３））を用いて求めた。
【００７２】
未変性受容体機能アッセイ：
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％  ウシ胎仔血清、２ｍｌ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌ  ペニシリン及び１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンを補充した最少必須培地（ＭＥＭ）において３７℃、湿度９５％及び５％  ＣＯ２で増殖した。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）において５×１０５細胞／ウェルで平板培養し、〜１８時間培養した後アッセイした。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ，Ｓｉｇｍａ）で洗浄した後、無血清ＭＥＭ中３００μＭ  イソブチルメチルキサンチンと３７℃で３０分間プレインキュベートした。アンタゴニストを添加し、細胞を１０分間インキュベートした後ＣＧＲＰを添加した。インキュベーションを更に１５分間続けた後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ測定のために処理した。１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて基礎に対する最大刺激を求めた。Ｐｒｉｓｍを用いて用量応答曲線を作成した。用量−比（ＤＲ）を計算し、完全Ｓｃｈｉｌｄプロット（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ及びＳｃｈｉｌｄ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４：４８−５８（１９５９））を構築するために使用した。
【００７３】
組換え受容体：
ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中に５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片としてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中に５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片としてサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚腎細胞，ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％  ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍｌ  ペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンを補充した２ｍＭ  グルタミン、４．５ｇ／Ｌ  グルコース及び１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムを含むＤＭＥＭにおいて培養し、３７℃及び湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．２５％  トリプシン＋０．１％  ＥＤＴＡで処理することにより細胞を経代培養した。安定な細胞系を７５ｃｍ２フラスコにおいて１０ｕｇ  ＤＮＡと３０ｕｇ  リポフェクチン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を同時トランスフェクトすることにより作成した。ＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつ同時トランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後、細胞を希釈し、翌日選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌ  プロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いた単一細胞沈着によりクローン細胞株を作成した。細胞増殖のために増殖培地を１５０ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌ  プロマイシンに変えた。
【００７４】
組換え受容体結合アッセイ：
組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収集緩衝液中に収集した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーを用いて破壊し、４８，０００ｇで遠心して、膜を単離した。ペレットを収集緩衝液＋２５０ｍＭ  スクロース中に再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、膜（１０ｕｇ）を１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びアンタゴニストを含む結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ＢＳＡ）（１ｍｌ）中室温で３時間インキュベートした。予め０．０５％  ポリエチレンイミンでブロックした９６ウェルのＧＦＢガラスファィバーフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷却アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてカウントした。非特異的結合を測定し、結合ＣＰＭデータを下記式へ非線形最小二乗法を用いて求めた見かけ解離定数（Ｋｉ）を用いてデータ分析を実施した。
【００７５】
【数１】
0004690313.tif 000010
Ｙは測定された結合ＣＰＭであり、Ｙｍａｘは総結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大阻害率であり、％Ｉｍｉｎは最低阻害率であり、放射標識はプローブであり、ＫｄはＨｏｔ飽和実験で求めた受容体に対するラジオリガンドについての見かけ解離定数である。
【００７６】
組換え受容体機能アッセイ：
細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において８５，０００細胞／ウエルで完全増殖培地で平板培養し、〜１９時間培養した後アッセイした。細胞をＰＢＳで洗浄した後、Ｌ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ完全無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）において３７℃及び湿度９５％で３０分間阻害剤と一緒にインキュベートした。イソブチルメチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。細胞にヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で添加し、３７℃で５分間インキュベートした。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従って２段階アッセイ手順を用いるｃＡＭＰ測定のために処理した（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。用量応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値を式：
ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ
（ここで、ｙは応答、ｘは用量、ａは最大応答、ｄは最低応答、ｃは変曲点、ｂは勾配である）
により定義される４次多項式回帰から求めた。
【００７７】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいて通常約５０μＭ未満のＫｉまたはＩＣ５０値を有するＧＣＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有していた。この結果から、本発明化合物のＧＣＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における固有活性が分かる。
【００７８】
本発明化合物のＧＣＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおけるＧＣＲＰが関与する障害に対する有用な薬剤となる。
【００７９】
本発明化合物は、１つ以上の状態または疾患、すなわち頭痛、偏頭痛、群発頭痛、慢性緊張性頭痛、疼痛、慢性疼痛、神経原性炎症及び炎症性疼痛、神経障害性疼痛、眼痛、歯痛、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、血管疾患、炎症、関節炎、気管支反応亢進、喘息、ショック、敗血症、アヘン剤禁断症候群、モルヒネ耐性、男性及び女性の顔面潮紅、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、脳外傷、てんかん、神経変性疾患、皮膚病、神経原性皮膚発赤、皮膚酒さ及び紅斑、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎、及びＧＣＲＰ受容体の拮抗により治療または予防され得る他の状態のリスクを治療、予防、改善、コントロールまたは軽減するのに有用である。偏頭痛や群発頭痛を含めた頭痛の急性または予防的治療が特に重要である。
【００８０】
本発明化合物は更に、本明細書に挙げられている疾患、障害及び状態のリスクの予防、治療、コントロール、改善または軽減方法において有用である。
【００８１】
本発明化合物は更に、他の物質との併用において前記疾患、障害及び状態のリスクの予防、治療、コントロール、改善または軽減方法において有用である。
【００８２】
本発明化合物は、式Ｉを有する化合物または他の物質が使用され得る疾患または状態のリスクの治療、予防、コントロール、改善または軽減方法において、これらの薬物の併用が薬物単独に比してより安全またはより有効である時１つ以上の他の薬物と一緒に使用され得る。通常使用されるルートまたは量の前記した他の薬物を式Ｉを有する化合物と同時または逐次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物と式Ｉを有する化合物を含む１回量剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、配合治療には、式Ｉを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジユールで投与する治療も含まれ得る。１つ以上の他の活性成分と併用する場合、本発明化合物及び前記した他の活性成分はそれぞれを単独で使用する場合よりも低用量で使用され得ることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の活性成分を含む組成物が含まれる。
【００８３】
例えば、本発明化合物はエルゴタミンまたは５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストのような抗炎症・鎮痛剤または抗偏頭痛剤、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン；選択的シクロオキシゲーゼ−２阻害剤のようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジン等のような化合物；またはステロイド系鎮痛薬と一緒に使用され得る。また、本発明化合物は疼痛緩和薬、例えばアセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スルフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネと一緒に使用され得る。
【００８４】
また、本発明化合物はインターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジン；アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼ阻害剤；α受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強薬；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト、例えばニコチン；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再摂取阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；三環式抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモノテルカストまたはザフィルルカスト；酸化窒素阻害剤または酸化窒素合成阻害剤と一緒に使用され得る。
【００８５】
また、本発明化合物はバッカクアルカロイド、例えばエルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルジドと一緒に使用され得る。
【００８６】
更に、本発明化合物はβ−アドレナリンアンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロールまたはナドロール等；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばフルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンまたはガバペンチン；神経遮断剤、例えばオランザピン及びクエチアピン；抗痙攣剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサット、カラベルサットまたはジバルプロエックスナトリウム；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばロサルタン及びカンデサルタンシレキセチル；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばリシノプリル；またはＡ型ボツリヌストキシンと一緒に使用され得る。
【００８７】
本発明化合物は増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；充血除去薬、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシエフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；腸管運動促進薬、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドン；及び鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬と一緒に使用され得る。
【００８８】
特に好ましい実施態様では、本発明化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン、５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン；及びシクロオキシゲニーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブまたはパラコキシブと一緒に使用され得る。
【００８９】
上記組合せは、本発明化合物と１つの他の活性化合物の組合せのみならず、本発明化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれる。また、本発明化合物は該化合物が有用な疾患または状態のリスクの予防、治療、コントロール、改善または軽減において使用される他の薬物と併用してもよい。前記した他の薬物は、該薬物に対して一般的なルート及び量で本発明化合物と同時または逐次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合には、本発明化合物に加えて前記した他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含む組成物が含まれる。
【００９０】
本発明化合物：１つ以上の他の活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効用量に依存する。通常、各成分の有効用量が使用される。よって、例えば、本発明化合物を他の物質と組み合わせるとき、本発明化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であり、いずれの場合も各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００９１】
上記組合せにおいて、本発明化合物及び他の活性物質は別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に同一または異なる投与ルートを介して投与してもよい。
【００９２】
本発明化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸，舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは組み合わせて各投与ルートに適した一般的な非毒性で医薬的に許容され得る担体、助剤及びビヒクルを含む適当な１回量投与処方物中に処方され得る。温血動物の治療に加えて、本発明化合物はヒトに使用するのに効果的である。
【００９３】
本発明化合物を投与するための医薬組成物を１回量投与剤形で提供することが便利であり、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も、活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と組み合わせるステップを含む。通常、医薬組成物は、活性成分を液体担体及び／または微細固体担体と均一且つ均密に混合し、その後所要により生成物を所望の処方物に成形することにより製造される。医薬組成物中では、活性成分が病気のプロセスまたは状態に対して望ましい効果を生じさせるのに十分な量含まれる。本明細書中、用語「組成物」には、特定成分を特定量含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が包含されると解される。
【００９４】
活性化合物を含む医薬組成物は経口投与に適した形態をとり得、例えば錠剤、トローチ剤、薬用錠剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤として提供され得る。経口用に意図された組成物は医薬組成物の製造のために当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。前記賦形剤は、例えば不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は被覆されていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングを施してもよい。例えば、遅放性物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。前記錠剤は、制御放出用浸透性治療錠剤を形成するために米国特許第４，２５６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技術によってコーティングを施してもよい。経口錠剤は即時放出するように例えば急速溶融錠剤またはウェハー、迅速溶解錠剤または急速溶解フィルムとして処方され得る。
【００９５】
経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００９６】
水性懸濁液は、活性成分を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含む。前記賦形剤は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムである。分散・湿潤剤は天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシド−脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシド−長鎖脂肪アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシド−脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシド−脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。前記水性懸濁液は１つ以上の保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色料、１つ以上の着香料及び１つ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）をも含み得る。
【００９７】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁することにより処方され得る。前記油性懸濁液は増粘剤（例えば、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。口にあう経口調製物を提供すべく、上記した甘味料及び着香料を添加してもよい。前記組成物は酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより保存され得る。
【００９８】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存料と混合したものである。好適な分散／湿潤剤及び懸濁剤は上記に例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味料、着香料及び着色料を配合してもよい。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態でも存在し得る。油性相は植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）及び／または鉱油（例えば、流動パラフィン）あるいはそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。前記エマルションは甘味料及び着香料を含み得る。
【０１００】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。前記処方物は粘滑剤、保存料、着香料及び着色料をも含み得る。
【０１０１】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は上記した適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方され得る。滅菌注射剤は、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）でもあり得る。使用可能な許容され得る賦形剤及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。更に、滅菌脂肪油が通常溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性脂肪油が使用され得る。加えて、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が注射剤の製造に使用される。
【０１０２】
本発明化合物は、薬物の直腸投与用座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、薬物を常温で固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を遊離する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。前記賦形剤はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０３】
局所用に、本発明化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ジェル剤、液剤または懸濁液等が使用される。局所投与用に経皮パッチも使用し得る。
【０１０４】
本発明の医薬組成物及び方法は、更に上記した病的状態の治療に通常適用される本明細書中に記載の他の治療上活性な化合物をも含み得る。
【０１０５】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする状態のリスクの治療、予防、コントロール、改善または軽減において、適当な１日用量レベルは通常患者の体重１ｋｇあたり約０．０１〜５００ｍｇであり、これを１回または複数回に分けて投与し得る。適当な１日用量レベルは約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。この範囲で、１日用量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与のために、組成物を１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に治療対象の患者の用量を症状にてらして調節するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回の投与方式で投与され得る。
【０１０６】
頭痛、偏頭痛、群発頭痛、または本発明化合物が適応される他の疾患のリスクを治療、予防、コントロール、改善または軽減する際、通常本発明化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの１日用量を好ましくは１日１回で、または１日２〜６回に分けて、または持続放出形態で投与したときに満足いく結果が得られる。最も大型の哺乳動物に対する１日総用量は約１．０〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇである。体重７０ｋｇの成人に対する１日総用量は通常約７〜約３５０ｍｇである。この投与方式は最適の治療応答が得られるように調節され得る。
【０１０７】
しかしながら、特定患者に対する特定用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する特定化合物の活性、前記化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び投与時間、排泄率、併用薬物、特定状態の重篤度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存することを理解されたい。
【０１０８】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例で説明する。出発材料は当業界で公知の手順または本明細書中に例示する手順に従って製造される。
【０１０９】
本発明化合物は以下のスキーム及び特定実施例またはその改変例に従って容易に入手し得る出発材料、試薬及び一般的な合成手順を用いて容易に製造され得る。これらの反応において、それ自体当業者に公知であるが詳細に記載されていない変形を用いることも可能である。本発明化合物を製造するための一般的手順は以下のスキームにてらして当業者なら容易に理解、認識することができる。
【０１１０】
スピロヒダントイン中間体はスキーム１〜４に記載されているように合成され得る。Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃを有するスピロヒダントイン中間体は適切に置換された出発材料を用いるか所望により当業界で公知の方法により中間体及び／または最終生成物を誘導体化することにより製造され得る。
【０１１１】
【化１６】
0004690313.tif 000011
市販されている６−ブロモ−１−テトラロン（１）は、炭酸アンモニウムに加えてシアン化ナトリウムまたはシアン化カリアムを用いてブヒャラー−ベルク条件下でスピロヒダントイン２に容易に変換され得る。他の２−テトラロンは、Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ及びＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６：４２３２（１９６１）に記載されているアリールアセチルクロリドとエテンのフリーデル−クラフツ反応のような各種の文献記載の方法を用いて容易に入手され得、同様にして対応のスピロヒダントインに変換され得る。スキーム１では、スピロヒダントイン２を臭化エチルマグネシウムで処理した後ｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理すると金属−ハロゲン交換が生じ、得られたアリールリチウム化合物を二酸化炭素でクエンチすると、酸３が得られる。
【０１１２】
【化１７】
0004690313.tif 000012
スキーム２では、６−ブロモ−１−テトラロン（１）をメチルアミン塩酸塩及びシアン化カリウムで処理した後シアン酸カリウム及び塩酸で処理すると、メチル化ヒダントイン誘導体４が得られる。スキーム１に記載されている手順と同様にして、酸５が得られ得る。
【０１１３】
スキーム３には、７−置換テトラリン誘導体８の製造方法を示す。３−ブロモフェニル酢酸を対応の酸クロリドに変換した後、エテンとのフリーデル−クラフツ反応にかけると、７−ブロモ−２−テトラロン７が得られる。この中間体をスキーム１に記載されている手順を用いて処理すると、酸８が得られ得る。
【０１１４】
【化１８】
0004690313.tif 000013
スキーム４はインダンベースのスピロヒダントイン中間体の合成を詳記する。
【０１１５】
【化１９】
0004690313.tif 000014
２−インダノン（１０）を図示しているようにブヒャラー−ベルク化学によりスピロヒダントイン１１に変換する。スピロヒダントイン１１を４８％  臭化水素酸中で臭素で処理すると、ブロミド１２が得られる。このブロミドをリチウム化した後二酸化炭素でクエンチすると、カルボン酸１３が得られる。
【０１１６】
スキーム５に示すように、スキーム１〜４に示されているようなスピロヒダントインカルボン酸中間体を当業者に公知の技術を用いて更に処理すると最終アミド生成物が得られ得る。
【０１１７】
【化２０】
0004690313.tif 000015
すなわち、酸Ａを一般的なＥＤＣ−ＨＯＢＴカップリング条件下でアミンＲＮＨ２にカップリングすると、アミドＢが得られる。前記アミドの合成には他の一般的なカップリング条件、例えばＰｙＢＯＰのような別のカップリング剤の使用やカルボン酸の酸無水物または酸クロリドとしての活性化を使用してもよい。
【０１１８】
本発明化合物を製造するために使用されるアミン（ＲＮＨ２）の多くは容易に入手し得る。これらのアミンは市販されていたり、当業者に公知であり且つ化学文献に記載されている方法により合成することができる。
【０１１９】
場合により、最終生成物は更に、例えば置換基を操作するなどして修飾され得る。これらの操作には当業者に通常公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
場合により、反応を促進させたり望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。本発明を更に深く理解するために下記実施例を提示する。これらの実施例は単なる例示であって、決して本発明を限定するものとして解釈すべきでない。
【実施例】
【０１２１】
（中間体１）
【０１２２】
【化２１】
0004690313.tif 000016
（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
ステップＡ：（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１７．６ｇ，７８．２ミリモル）、シアン化ナトリウム（９．５８ｇ，１９５ミリモル）及び炭酸アンモニウム（９７．７ｇ，１．０２ミリモル）をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に含む混合物を撹拌しながら７０℃に３時間加熱した後、室温まで放冷した。濾過により沈殿を集め、Ｈ２Ｏ（５×２００ｍｌ）で洗浄した。真空中で乾燥して、標記化合物を淡色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０１２３】
ステップＢ：（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
−７０℃で（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１４．９ｇ，５０．５ミリモル）をＴＨＦ（１．２Ｌ）中に含む懸濁液を撹拌し、ここに臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ，５１ｍｌ，１５２ミリモル）を滴下した。生じた混合物を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，１８０ｍｌ，３０５ミリモル）を３０分間かけて滴下した。−７０℃で２０分間撹拌しつづけた後、追加のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，６０ｍｌ，１０２ミリモル）を１０分間かけて滴下した。更に３０分後、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまでＣＯ２ガスを反応混合物に通気した。混合物を周囲温度までゆっくり加温し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をＨ２Ｏ中に懸濁し、濃塩酸を添加して溶液のｐＨを１〜２に調節し、最終容量を５００ｍｌとした。混合物を濾過し、単離固体をＨ２Ｏ（４×１００ｍｌ）で洗浄した後真空中で乾燥した。この粗固体をＥｔＯＨと粉砕して、標記化合物を淡褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０１２４】
（中間体２）
【０１２５】
【化２２】
0004690313.tif 000017
（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
ステップＡ：（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
６−ブロモ−２−テトラロン（１．００ｇ，４．４４ミリモル）及びメチルアミン塩酸塩（３００ｍｇ，４．４４ミリモル）をＨ２Ｏ（１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中に含む混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。シアン化カリウム（２８９ｍｇ，４．４４ミリモル）を添加し、１８時間撹拌し続けた。混合物を０℃において１．０Ｎ  水性ＨＣｌ（４．５ｍｌ）を含む撹拌溶液に滴下した後、シアン酸カリウム（３６０ｍｇ，４．４４ミリモル）を少しずつ添加した。撹拌混合物を９５℃に加熱し、濃塩酸（０．４４ｍｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１時間加熱し、放冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １００：０→９０：１０で勾配溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物の粗サンプル（純度約７０％）を得た。ＥｔＯＨと粉砕して、標記化合物を淡色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
【０１２６】
ステップＢ：（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン
−７０℃で（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（２１１ｍｇ，０．６８２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に含む懸濁液を撹拌し、ここに臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．３７ｍｌ，１．３７ミリモル）を滴下した。生じた混合物を１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，１．６１ｍｌ，２．７３ミリモル）を滴下した。更に３０分後、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまでＣＯ２ガスを反応混合物に通気した。混合物を周囲温度までゆっくり加温し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中に懸濁し、１．０Ｎ  塩酸を添加して溶液のｐＨを１〜２に調節し、固体ＮａＣｌで飽和した。混合物を濾過し、単離固体をＨ２Ｏで洗浄した後真空中で乾燥した。この粗固体をＥｔＯＨと粉砕して、標記化合物を淡褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０１２７】
（中間体３）
【０１２８】
【化２３】
0004690313.tif 000018
（±）−５’−カルボキシ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
ステップＡ：（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
２−インダノン（３．０ｇ，２２．６ミリモル）、シアン化ナトリウム（３．３ｇ，６７．３ミリモル）及び炭酸アンモニウム（２２ｇ，２２８ミリモル）をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中に含む混合物を撹拌しながら７０℃に３時間加熱した後、周囲温度に放冷した。濾過により沈殿を集め、Ｈ２Ｏ（５×１００ｍｌ）で洗浄した。真空中で乾燥して、標記化合物を灰褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０１２９】
ステップＢ：（±）−５’−ブロモ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
（±）−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１．０ｇ，４．９７ミリモル）を４８％  ＨＢｒ（３０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにＢｒ２（３．１ｇ，１９．９ミリモル）を添加し、反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応物を氷（３０ｇ）及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に注ぎ、固体沈殿を濾別し、Ｈ２Ｏ（４×２０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を淡褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１３０】
ステップＣ：（±）−５’−カルボキシ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン
−７０℃で（±）−５’−ブロモ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（１２０ｍｇ，０．４２ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここに温度が−３０℃に超えないように臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ，０．５７ｍｌ，１．７１ミリモル）を滴下した。生じた混合物を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ，０．６７ｍｌ，３．４２ミリモル）を５分間かけて滴下した。−７０℃で２０分間撹拌し続けた後、ＬＣＭＳ分析が反応の完了を示すまでＣＯ２ガスを反応混合物に通気した。混合物を周囲温度までゆっくり加温し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣を０．５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）中に懸濁し、濃塩酸を添加して溶液のｐＨを１〜２に調節して、最終容量を約１０ｍｌとした。沈殿を濾過し、単離した固体をＨ２Ｏ（４×１０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０１３１】
（実施例１）
【０１３２】
【化２４】
0004690313.tif 000019
（±）−２，５−ジオキソ−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド
ステップＡ：（±）−２，５−ジオキソ−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド
８−（アミノメチル）キノリン（１４ｍｇ，０．０８８ミリモル）、（中間体１に記載されている）（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−２，５−ジオン（１５ｍｇ，０．０５８ミリモル）、ＥＤＣ（２２ｍｇ，０．１１５ミリモル）及びＨＯＢＴ（１３ｍｇ，０．０８８ミリモル）の混合物をＤＭＦ（０．８ｍｌ）中周囲温度で１８時間撹拌した。粗な混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ  ９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配溶離でＨＰＬＣにかけて精製した。凍結乾燥して、標記化合物を褐色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１５８４；計算値（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ４Ｏ３）ｍ／ｚ＝４０１．１６０８。
【０１３３】
（実施例２〜３０）
本質的に実施例１に概説した手順に従って、表１にリストした化合物を製造した。必要なアミンは市販されているか、文献に記載されているかまたは有機合成の当業者により容易に合成された。場合により、簡単な保護基方法を適用した。表に詳記した文献を関連合成方法のガイドとして示す。
【０１３４】
【表２】
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【０１３５】
（実施例３１）
【０１３６】
【化２５】
0004690313.tif 000023
（±）−３−メチル−２，５−ジオキソ−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド
中間体１の代わりに中間体２を用いる以外は本質的に実施例１に概説した手順に従って、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１７８９；計算値（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ３）ｍ／ｚ＝４１５．１７６５。
【０１３７】
（実施例３２〜３３）
中間体１の代わりに中間体３を用いる以外は本質的に実施例１に概説した手順に従って、表２にリストした化合物を製造した。必要なアミンは市販されているか、文献に記載されているかまたは有機合成の当業者により容易に合成された。場合により、簡単な保護基方法を適用した。表に詳記した文献を関連合成方法のガイドとして示す。
【０１３８】
【表３】
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本発明を特定の実施態様を参照して記載乃至説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることは認識するであろう。例えば、本発明化合物を用いる適応症に対する治療対象の哺乳動物の応答が変化する結果として本明細書に上記した特定用量の範囲を超える用量を適用し得る。