(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）適切な水混和性有機溶剤中の式Ｉの化合物の溶液を製造し、
ｂ）ａ）で得られた溶液を水に添加し、かつ
ｃ）形成された式Ｉの化合物の沈殿物を単離する
工程を含む、全ての粒子の全体積の５０％に関する粒径（Ｘ５０）が１．８μｍ〜２．０μｍの範囲内にある結晶形の式Ｉ
【化１】
0004746535.tif 000007
の化合物を製造する方法。
【請求項２】
前記適切な水混和性有機溶剤がアルコールである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、Ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはこれらの任意の混合比での混合物の群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記アルコールがエタノールである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記適切な水混和性有機溶剤がアセトン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記適切な水混和性有機溶剤の温度が溶剤の沸点より１５℃〜１０℃低い範囲である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記適切な水混和性有機溶剤の温度が、方法を実施する室温に相応する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記水の温度が１０〜５０℃である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記水の温度が方法を実施する室温に相応する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が化学名１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物は、その少なくとも９０％がＲエピマーの形である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物中のＲエピマーの比率が９５％を上回る、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物がシクレソニドである、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
工程ｃ）の後で得られた沈殿物を、引き続き、乾燥させる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
ａ）式ＩＩ
【化２】
0004746535.tif 000008
の化合物を適切なアシル化剤によりアシル化することにより式Ｉの化合物を製造し、
ｂ）適切な水混和性有機溶剤中の化合物の溶液に水を添加することにより、または適切な水混和性有機溶剤と水とからなる混合物中の式Ｉの化合物の懸濁液を加熱することにより、ａ）で得られた式Ｉの化合物を結晶化し、
ｃ）得られるＲエピマーが富化された式Ｉの化合物の沈殿物を水／溶剤混合物から除去し、
ｄ）所望の場合には工程ｂ）を繰り返し、
ｅ）ｃ）で得られた化合物の、適切な水混和性有機溶剤中の溶液を製造し、
ｆ）ｅ）で得られた溶液を水に添加し、かつ
ｇ）形成された式Ｉの化合物の沈殿物を単離する
工程を含む、全ての粒子の全体積の５０％に関する粒径（Ｘ５０）が１．８μｍ〜２．０μｍの範囲内にある結晶形の請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１６】
工程ｂ）およびｅ）で使用される有機溶剤が同一の溶剤である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
微粉化工程を含まない、請求項１から１５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
全ての粒子の全体積の５０％に関する粒径（Ｘ５０）が１．８μｍ〜２．０μｍの範囲内にある、微粉化された形でない、結晶形の、式Ｉ
【化３】
0004746535.tif 000009
の化合物。
【請求項１９】
シクレソニドである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１８または１９記載の化合物を含有する製剤であって、当該化合物が固体粒子として製薬学的に認容可能な添加剤と一緒に存在する、製剤。
【請求項２１】
前記化合物の水性懸濁液である、請求項２０記載の製剤。
【請求項２２】
ドライパウダーである、請求項２０記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有利な粒径および粒径分布を有する結晶性シクレソニドを製造するための新規の方法および特に局所的に使用するための製剤を製造するための使用に関する。新規の方法により得られる結晶性シクレソニドは、特に吸入可能であるか、もしくは経鼻的に投与される製剤をさらに製造するために有利な特性を有する。
【０００２】
公知の技術的背景
ＵＳ４６０５５１７は、ステロイドを有機溶剤中に溶解し、得られた溶液を、ステロイドにとっての非溶剤を混合することにより該ステロイドを沈澱させ、かつ混合の時間および混合の間の撹拌の程度を制御することからなる、制御された粒径のステロイド化合物を製造する方法に関する。
【０００３】
Ｓｊｏｅｓｔｒｏｅｍ等［Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．（１９９３）、８２（６）、５８４〜９］は、水中油型エマルション中で沈澱させることにより、水難溶性の活性化合物の小さい粒子を製造するための方法を記載している。この目的のために、ステロイドの酢酸コレステリルおよびβ−シトステロールを有機溶剤中に溶解し、かつ界面活性剤の存在下で水によりエマルションが製造された。有機溶剤の蒸発により２５ｎｍまでの小さい粒径を有するステロイドが沈澱する。
【０００４】
Ｈｅｍ等［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９６７）、５６（２）、２２９〜２３３）は、超音波に曝露する際のヒドロコルチゾンの結晶化の機構を記載している。
【０００５】
ＥＰ１４２３０９Ａ２は、有機溶剤中で溶解し、かつ活性化合物にとっての非溶剤と混合することにより活性化合物を製造することを記載している。エポスタンはこの目的のためにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解され、かつ水が添加された。このようにして得られた沈殿物は狭い粒径範囲内にある粒径を有する。
【０００６】
Ｒｕｃｈ等［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）、２２９（１）、２０７〜２１１］は、超音波浴中で沈澱させることによりマイクロメートルサイズの範囲のブデソニド粒子を製造することを記載している。この目的のために、超音波に曝露されるブデソニド溶液に、沈澱が得られるまで水を添加するか、またはブデソニドが溶剤混合物中に溶解している場合には、より揮発性の溶剤を室温で蒸発させる。
【０００７】
ＷＯ９０／０３７８２は、固体を液状の担体溶剤中に溶解して注入溶液を形成し、かつ該注入溶液を超臨界の流体、圧縮され、液化された気体または濃密な蒸気である非溶剤に添加することにより、微分散した固体を製造するための方法に関する。
【０００８】
ＷＯ９２／０８７３０は、有機物質、特にステロイドを結晶化するための方法を記載する。この目的のために、ステロイドを親油性溶剤、親水性溶剤および表面活性物質からなる三成分の混合物中に溶解し、かつ結晶化させる。これにより前決定可能で、かつ均質な粒径が機械的な手段によらずに得られるといわれている。
【０００９】
ＷＯ００／３８８１１は、定義された粒径分布を有する結晶性粒子、特に吸入のために適切なサイズを有する粒子を製造するための装置を記載している。
【００１０】
シクレソニドは、化学名１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ）］を有する化合物のためのＩＮＮ（国際一般的名称(International Nonproprietary Name)）である。ブチル、イソプロピル、ｓ−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニル基を環式アセタール環上に有する、消炎作用を有するシクレソニドおよびその他のエピマーのプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１６，１７−アセタール２１−エステルの製造、およびそのＣ−２１ヒドロキシル基がアセチル基またはイソブチリル基によりアセタール化されることは、ＤＥ−Ａ４１２９５３５に開示されている。分離用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、Ｒ／Ｓ混合物から出発してそれぞれのＲエピマーを単離することが記載されている。国際特許出願ＷＯ９８／０９９８２Ａ１は、分別結晶化によりシクレソニドのＲエピマーのエピマー富化のための方法を記載している。この目的のために、Ｒ／Ｓ混合物の形のシクレソニドを適切な水混和性有機溶剤中に沸点で溶解し、水を添加し、かつ混合物を室温に冷却する。しかしこのようにして得られた、Ｒエピマーが富化されたシクレソニドは、次いで吸入することができる製剤のために必要な粒径および分布を得るために、機械的な微粉化を行わなくてはならない。活性化合物を吸入可能な製剤へとさらに直ちに加工するために適切な粒径および分布を有する形ですでに方法の生成物として得ることが、シクレソニドの化学合成の間に所望される。このことによって付加的な機械的微粉化を省略することが可能となり、ひいては機械的な微粉化の可能な欠点［たとえば汚染の危険性、小さすぎる粒子の形成、結晶性構造と比較して微粉化生成物の非晶質の構造に基づいた水の吸収の増加］を回避することができる。
【００１１】
発明の記載
ところで意外なことに、水混和性の溶剤中でのシクレソニドの溶解およびその後のこのシクレソニド溶液の、水への添加により、ＷＯ９８／０９９８２Ａ１に記載された方法により得られるシクレソニドと比較して、吸入のために適切な粒径を有する結晶性シクレソニドが得られることが判明した。従って吸入可能な製剤へのその後の加工において機械的微粉化を省略することが可能である。
【００１２】
従って本発明は、
ａ）適切な水混和性の有機溶剤中の式Ｉの化合物の溶液を製造し、
ｂ）ａ）で得られた溶液を水に添加し、かつ
ｃ）形成された式Ｉの化合物の沈殿物を単離する
工程を含む、定義された粒径を有する結晶形の式Ｉ
【００１３】
【化１】
0004746535.tif 000002
の化合物を製造する方法に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物は、化学名１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］を有する化合物である。この化合物のＲエピマー（Ｃ−２２における絶対配置に基づいて）は、ＩＮＮ（国際一般的名称）シクレソニドを有する。式Ｉの化合物という用語は、本発明によれば、純粋なＲエピマー、純粋なＳエピマー、および任意の混合比でのＲ／Ｓエピマー混合物および式Ｉの化合物の製薬学的に認容可能な溶媒和化合物も含む。
【００１５】
本発明の方法のための手順は有利には、主としてＲエピマーの形（Ｃ−２２における絶対配置に基づく）の式Ｉの化合物から出発する。主としてエピマー純粋な形とは、本発明によればこの関連で、Ｒエピマーが少なくとも９０％、有利には少なくとも９５％、特に少なくとも９７％、とりわけ有利には９９％存在することを意味する。主としてＲエピマーの形の式Ｉのこのような化合物は、たとえばＷＯ０２／３８５８４に記載されている合成方法と同様に行い、かつ引き続きアシル化を行うか、または国際特許出願ＷＯ９８／０９９８２に記載されているような式Ｉの化合物のＲ／Ｓエピマー混合物の分離ＨＰＬＣもしくは分別結晶化により得ることができる。
【００１６】
本発明による方法を実施するために、式Ｉの化合物を適切な水混和性有機溶剤中に溶解する。本発明により挙げることができる適切な水混和性有機溶剤は、アルコール、たとえばメタノール、エタノール、Ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および任意の混合比でのこれらの混合物である。溶剤がこの間に１０℃から溶剤の沸点までの温度、有利には１５℃から溶剤の沸点より１０℃低い温度までの温度、特に１５℃〜３５℃、とりわけ有利には２０℃〜２５℃を有し、かつ溶剤は極めて有利には室温である（つまり溶剤の温度は方法を実施する部屋の温度に相応する）ことは有利である。その後のこの溶液の、水への添加は有利には撹拌下で、かつ溶剤の温度を維持しながら行う。添加は特に有利には滴加により行う。水の温度は本発明によれば有利には１０℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜４０℃、特に有利には２０℃〜３０℃である。有利な実施態様では、水は室温（つまり方法を実施する部屋の温度に相応する水の温度）である。式Ｉの化合物を溶解するために使用される溶剤の量は、溶剤の性質および温度に依存する。式Ｉの化合物が完全に溶解するために少なくとも十分な、有利にはそれよりも若干多くの溶剤を使用することが有利である。本発明の方法において使用される水の量は有利には、溶解した式Ｉの化合物が定量的な形で水の添加後に沈澱するように選択する。
【００１７】
形成された沈殿物を本発明により有利には溶液から沈殿物を除去することにより、特に沈殿物の濾過、水による沈殿物の洗浄およびその後の乾燥により単離する。
【００１８】
本発明の方法は定義された粒径を有する式Ｉの化合物を生じる。定義された粒径は本発明によれば吸入のために適切な粒径および粒径分布である。吸入のために適切な形とは、１〜１０μｍ、有利には１〜５μｍの範囲、特に有利には１〜３μｍの空力学的な直径を有する粒径を意味する。この関連において有利な製剤は、粒径の測定が１０以下、有利には７．５、極めて有利には３、特に有利には２のＸ５０［単位：μｍ］を示すものである。１．８〜２．０の範囲のＸ５０が特に本発明により強調すべきである。粒径の測定におけるＸ５０とは、全ての粒子の全体積の５０％に関して粒径が上記の値より小さいことを意味する。粒径分布の測定は、たとえば、公知の方法により固体物質のレーザー回折により可能である。粒径分布を、たとえばＳｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ−ＬＡＳＥＲ回折検出器または相応する装置（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ−ＬＡＳＥＲ回折検出器の装置パラメータはたとえば次のとおりに設定することができる：測定時間（５ｓ）、時間基準（１０００ｍｓ）、参照測定時間（５ｓ）、測定範囲／レンズ（Ｒ２  ０．２５／０．４５、８７．５μｍ）、出発条件（開始ボタン後０．０００ｓ）、分散モジュール（ＲＨＯＤＯＳ＋ＶＩＢＲＩ）、測定モード（ＨＲＬＤ）、床高さ（２ｍｍ）、出力（５０％）、分散圧力（３．５０バール、実際に測定される圧力の許容される変化は３．３０バール〜３．７０バールおよびフラオンホーファー(Fraunhofer)の回折図の評価）において使用されるような、乾燥測定法により測定することが本発明によれば有利である。
【００１９】
本発明によれば、１．５μｍ〜７．５μｍ、有利には１．７５μｍ〜６．５μｍ、特に有利には１．８５μｍ〜５．５μｍ、とりわけ２μｍ〜５μｍ（この範囲はそのサイズにより、吸入の際に直接口もしくは喉の中に付着しないか、またはその粉末度により再び吐き出されない、吸入可能なフラクションを示す）の範囲の粒径を有する粒子の最大割合を有する式Ｉの化合物の結晶性の吸入可能な形が有利である。本発明の例示的な実施態様は、粒子の最大５５％［体積］が、１．８５μｍ以下であり、少なくとも７５％［体積］が４．５μｍ以下である式Ｉの化合物の結晶性の吸入可能な形である。化合物は有利には微粉化された形ではない。本発明によれば微粉化された形とは、化合物に機械的な微粉化工程（たとえば機械的な粉砕）を行うことを意味する。
【００２０】
式Ｉの化合物は自体公知の方法により、たとえばＤＥ−Ａ４１２９５３５に記載されているように製造することができる。あるいは式Ｉの化合物は式ＩＩ
【００２１】
【化２】
0004746535.tif 000003
の相応する２１−ヒドロキシ化合物から出発して、適切なアシル化剤を用いたアシル化により製造することもできる。このような２１−ヒドロキシ化合物はたとえばＷＯ９５／２４４１６およびＷＯ０２／３８５８４の例のために記載されている。アシル化はこの場合、当業者に公知の方法により、たとえばＷＯ９８／０９９８２に記載されているように行うことができる。
【００２２】
従って本発明はさらに、
ａ）式ＩＩの化合物を適切なアシル化剤によりアシル化することにより式Ｉの化合物を製造し、
ｂ）適切な水混和性有機溶剤中の化合物の溶液に水を添加することにより、または適切な水混和性有機溶剤と水とからなる混合物中の式Ｉの化合物の懸濁液を加熱することにより、ａ）で得られた式Ｉの化合物を結晶化し、
ｃ）得られるＲエピマーが富化された式Ｉの化合物の沈殿物を水／溶剤混合物から除去し、
ｄ）所望の場合には工程ｂ）を繰り返し、
ｅ）適切な水混和性有機溶剤中の、ｃ）で得られた化合物の溶液を製造し、
ｆ）ｅ）で得られた溶液を水に添加し、かつ
ｇ）形成された式Ｉの化合物の沈殿物を単離する
工程を含む、定義された粒径を有する結晶形の式Ｉ
【００２３】
【化３】
0004746535.tif 000004
の化合物を製造する方法にも関する。
【００２４】
本発明の方法の工程ａ）、ｂ）およびｃ）を実施するために、式ＩのＲ／Ｓエピマー混合物を、有利には高めた温度で、特に使用される溶剤の沸点で適切な水混和性有機溶剤中に溶解する。この溶液への水のその後の添加は有利には撹拌しながら、かつ高めた温度を、特に沸点を維持しながら行い、その際、水の添加が完了した後に、有利に室温への冷却は撹拌しながら行う。あるいは、式ＩのＲ／Ｓエピマー混合物は水と、適切な水混和性有機溶剤との混合物中に懸濁し、かつ加熱、特に溶剤混合物の沸点への加熱により溶解することができる。引き続き溶液を撹拌下に、有利には室温に冷却する。冷却は有利にはゆっくり、好ましくは２〜１０時間かけて行う。その後の分別結晶化は有利には結晶核（たとえば種結晶）の添加により影響を与えることができ、有利にはいずれの場合でも式Ｉの純粋なＲエピマーの種結晶を使用する。本発明の方法の工程ｂ）のために挙げることができる適切な水混和性有機溶剤の例は、アセトン、または特にアルコール、たとえばイソプロパノール、ｎ−プロパノール、メタノールおよび、有利にはエタノール、および任意の混合比でのこれらの混合物である。式ＩのＲ／Ｓエピマー混合物０．１８モルを溶解するために適切な水混和性有機溶剤を１９０〜７００ｍｌ、有利には３００〜４００ｍｌ使用することは有利である。水混和性有機溶剤に対する水の体積による比率は有利には０．１〜１［ｖ／ｖ］、特に０．２５〜０．７５［ｖ／ｖ］の範囲である。
【００２５】
溶液からの式ＩのＲエピマーが富化されたＲ／Ｓエピマー混合物のその後の除去［工程ｃ）］は、当業者に公知の方法で、特に濾過により行う。
【００２６】
本発明の方法のための手順は有利には、Ｒエピマーがすでに富化された、たとえばＲエピマー含有率が≧７５％、特に≧８５％である式Ｉの化合物から出発する。工程ａ）におけるアシル化はさらに当業者に公知の方法で、たとえば無水イソブチル酸のような適切なアシル化剤によるアシル化により実施例に記載されているように行う。
【００２７】
本発明による方法により得られた、定義された粒径を有する式Ｉの結晶性化合物は次いでさらに製剤へと加工することができ（有利にはその後の微粉化工程を行わない）、その際、適切であればその他の薬学的活性化合物と組み合わせる。式Ｉの化合物は製剤中でそのまま、または有利には適切な医薬品添加剤と組み合わせて、たとえば錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、硬膏、乳剤、懸濁剤、ゲルまたは液剤の形で使用し、その際、活性化合物の含有率は有利には０．１〜９５％である。有利に挙げられる製剤は、肺を通じて、および粘膜を通じて、特に鼻粘膜を通じて局所適用するためのものである。
【００２８】
所望の製剤のために適切な添加剤は、当業者には自身の専門知識に基づいて周知である。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤およびその他の活性化合物担体以外に、たとえば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透性促進剤を使用することが可能である。
【００２９】
本発明による方法により得られた式Ｉの化合物を、有利には吸入される形で気道の疾患の治療のために投与する。この目的のために、式Ｉの化合物を粉末として直接、あるいは該粉末を含有する溶液または懸濁液の噴霧として投与する。物質はこの目的のために有利にはエアゾールの形で吸入することにより投与し、その際、固体、液体または混合された組成物のエアゾール粒子は０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【００３０】
エアゾールはたとえば圧力操作されるノズルネブライザーまたは超音波ネブライザーにより発生させることができるが、しかし有利には噴射ガス操作により計量されるエアゾールまたは吸入カプセルからの微粉化活性化合物の噴射ガスによらない使用により発生させることができる。
【００３１】
使用される吸入器システムに依存して、製剤は活性化合物以外に、必要な添加剤、たとえば噴射ガス（たとえばＨＦＡ  １３４ａまたは２２７）、溶剤（たとえばエタノール）、界面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、噴霧剤、付形剤（たとえば粉末吸入器のためのラクトース）、または、適切である場合には、その他の活性化合物を含有する。
【００３２】
吸入のため、または鼻粘膜への投与のため、および製造のために適切なシクレソニドの製剤はたとえばＵＳ６１２０７５２、ＵＳ６２６４９２３、ＷＯ０１／０２８５６２、ＷＯ０１／０２８５６３またはＤＥ１９５４１６８９に記載されている。製剤は当業者に公知の方法により製造することができる。通常、活性化合物（つまり式Ｉの化合物、所望の場合にはその他の活性化合物と組み合わせて）を、１もしくは複数の添加剤を含有する担体と混合する。この場合、活性化合物は一般に固体および／または液体の担体中に微分散しており、かつ次いでその後に所望の製剤へと加工される。
【００３３】
吸入の目的のために、最適な粒径のエアゾールを発生し、かつ患者にとってできる限り適切な吸入技術を使用して投与することができる多数の装置が入手可能である。計量されるエアゾールのための付属品（スペーサ、エキスパンダ）および洋なし型の容器（たとえばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））および自動送り出し作動器（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））の使用以外に、一連の技術的解決手段が特に粉末吸入器（たとえばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）またはＥＰ０５０５３２１、ＥＰ４０７０２８、ＥＰ６５０４１０、ＥＰ６９１８６５、ＥＰ７２５７２５、ＷＯ９９／２１６０１、ＵＳ６１２０７５２またはＵＳ６２６４９２３に記載されている技術）に関して入手可能であり、これらによって活性化合物の最適な投与を行うことができる。
【００３４】
経鼻的な投与のための製剤の組成および製造に関して、たとえばＷＯ０１／２８５６２およびＷＯ０１／２８５６３を参照する。
【００３５】
以下の例は本発明を制限することなくさらに詳細に説明する。ＲＴは室温、ｍｉｎは分、ｈは時間、ｍ．ｐ．は融点およびａｂｓ．は無水を表す。
【００３６】
実施例
１．定義された粒径を有する結晶性１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］の製造
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］を表に指示されている温度で適切な量のエタノール中に溶解する。該溶液を、温度を維持し、かつ強力に撹拌しながら、記載の水温で記載の量の水に滴加する。沈殿物を吸引により濾別し、水で洗浄し、かつ乾燥させる。
【００３７】
表のＸ５０はＳｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ−ＬＡＳＥＲ回折検出器または同等の装置中で乾燥測定法により測定する［パラメータ：測定時間（５ｓ）、時間基準（１０００ｍｓ）、参照測定時間（５ｓ）、測定範囲／レンズ（Ｒ２  ０．２５／０．４５、８７．５μｍ）、出発条件（開始ボタン後０．０００ｓ）、分散モジュール（ＲＨＯＤＯＳ＋ＶＩＢＲＩ）、測定モード（ＨＲＬＤ）、床高さ（２ｍｍ）、出力（５０％）、分散圧力（３．５０バール、実際に測定される圧力の、許容される変化は３．３０バール〜３．７０バールおよびフラオンホーファーの回折図の評価）］。ＷＯ９８／０９９８２に記載されている結晶化法と比較して、エピマーの富化は観察されない。
【００３８】
【表１】
0004746535.tif 000005
【００３９】
２．ＷＯ９８／０９９８２に記載されている方法による１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］のエピマー富化
２．１  １６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］（以下ではＡとよぶ（粗生成物、油状物、Ｒ／Ｓエピマー比約９０／１０））３１６ｇ（５８４ミリモル）をａｂｓ．エタノール１．１ｌ中に溶解し、かつ沸騰させながら、水７００ｍｌを添加する。該混合物を強力に撹拌しながらＲＴにし、かつ沈殿物を吸引により濾別し、ａｂｓ．エタノール／水：２／１  ５００ｍｌで洗浄し、かつ５０℃で５時間、真空炉中で乾燥させる。
【００４０】
収率：Ａ  ２３７ｇ（４３８ミリモル、７５％）、Ｒ／Ｓエピマー比約９５／５。
ｍ．ｐ．：１９９〜２０１℃。
【００４１】
生成物をａｂｓ．エタノール９００ｍｌ中に溶解し、かつ沸騰させながら水６５０ｍｌを添加し、かつ生成物を上記のとおりに単離する。
【００４２】
収率：Ａ  ２０９ｇ（３８６．５ミリモル、８８％）、Ｒ／Ｓエピマー比約９７／３。
ｍ．ｐ．：２０１〜２０３℃。
【００４３】
生成物をａｂｓ．エタノール８００ｍｌ中に溶解し、かつ沸騰させながら水４５０ｍｌを添加し、かつ生成物を上記のとおりに単離する。
【００４４】
収率：Ａ  １７８ｇ（３２９ミリモル、８５％）、Ｒ／Ｓエピマー比約９８．５／１．５。
ｍ．ｐ．：２０５〜２０６℃。
【００４５】
生成物をａｂｓ．エタノール６００ｍｌ中に溶解し、かつ沸騰させながら水３５０ｍｌを添加し、かつ生成物を上記のとおりに単離する。
【００４６】
収率：Ａ  １６１ｇ（２９８ミリモル、９０．５％）、Ｒ／Ｓエピマー比＞９９．５／０．５。
ｍ．ｐ．：２０６．５〜２０７℃。
【００４７】
２．２  Ａ（Ｒ／Ｓエピマー比約８９／１１）１．５ｇ（２．７７ミリモル）をａｂｓ．メタノール３ｍｌ中に溶解し、かつ沸騰させながら、水１ｍｌを添加する。該混合物を撹拌しながらＲＴにし、かつ沈殿物を吸引により濾別し、少量のメタノール／水＝３／１により洗浄し、かつ上記のとおりに乾燥させる。
【００４８】
収率：Ａ  １．２１ｇ（８０．６％）、Ｒ／Ｓエピマー比約９３：７。
【００４９】
２．３  Ａ（Ｒ／Ｓエピマー比約９１．５／８．５）５ｇ（９．２５ミリモル）を沸騰しているイソプロパノール１５ｍｌ中に溶解し、かつ水１０ｍｌを添加する。該混合物を撹拌しながらＲＴにし、かつ沈殿物を吸引により濾別し、少量のイソプロパノール／水＝２／１により洗浄し、かつ上記のとおりに乾燥させる。
【００５０】
収率：Ａ  ４ｇ（８０％）、Ｒ／Ｓエピマー比約９４：６。
【００５１】
２．４  Ａ（Ｒ／Ｓエピマー比約８９／１１）１．５ｇ（２．７７ミリモル）を沸騰しているアセトン４ｍｌ中に溶解し、かつ水１ｍｌを添加する。該混合物を撹拌しながらＲＴにし、かつ沈殿物を吸引により濾別し、少量のアセトン／水＝２／１により洗浄し、かつ上記のとおりに乾燥させる。
【００５２】
収率：Ａ  １．１２ｇ（７５％）、Ｒ／Ｓエピマー比約９５：５。
【００５３】
３．  ＷＯ９８／０９９８２に記載されている方法による分別結晶化により得られる１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］のＸ５０値
以下の表は、ＷＯ９８／０９９８２（例２を参照のこと）に記載された方法により得られた１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］に関するＸ５０値を含む。Ｘ５０値は適切な方法により測定される。エタノール／水の欄は、結晶化のために使用される体積による水に対するエタノールの比率に関する。
【００５４】
【表２】
0004746535.tif 000006
【００５５】
結果：ＷＯ９８／０９９８２に記載されている方法により得られた１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］は、明らかにより高いＸ５０値を有する。これらの値は吸入のために適切な粒径のＸ５０値の範囲ではない。
【００５６】
４．  アシル化による式Ｉの出発化合物の製造
Ａ．１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］
１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１．２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］１０ｇおよび炭酸カリウム６ｇをアセトン５０ｍｌ中に懸濁させ、かつ撹拌しながら、無水イソブチル酸４．４ｍｌを添加し、かつ混合物を還流下で２．５ｈ加熱する。ＲＴに冷却した後、水１００ｍｌを該懸濁液にゆっくり添加する。生成物を吸引により濾別し、水で洗浄し、かつ乾燥させる。Ｒエピマーの富化は上記のとおりに行う。
【００５７】
粗生成物の収率：１６，１７−［（シクロヘキシルメチレン）ビス（オキシ）］−１１−ヒドロキシ−２１−（２−メチル−１−オキソプロポキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン［１１ベータ，１６アルファ（Ｒ，Ｓ）］１１．４ｇ（理論値の９９．３％）。
【００５８】
式Ｉの化合物のエピマー比の測定
エピマー比をＨＰＬＣにより測定する。
【００５９】
ＨＰＬＣ条件：
カラム材料：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８．５μｍ、１２５×４．６ｍｍ、
検出器波長：２４２ｎｍ、
試料濃度：０．５〜１．５ｍｇ／ｍｌ、
負荷体積：２０μｌ、
流速：１ｍ／分、
炉の温度：２０℃、
化合物Ａ：溶離剤：水（４５％）／エタノール（５５％）。