(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
浸透圧剤が、０．５％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖの、医薬上許容される酸との塩の形態であってよいＬ−カルニチンおよび/または１もしくはそれ以上のＬ−カルニチンアルカノイル誘導体であることに特徴付けられる、医薬使用のための溶液、ここでアルカノイルは２〜８の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基である。
【請求項２】
浸透圧剤が、０．５％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖの、医薬上許容される酸との塩の形態であってよいＬ−カルニチンおよび/または１もしくはそれ以上のＬ−カルニチンアルカノイル誘導体であることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液、ここでアルカノイルは２〜８の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基である。
【請求項３】
浸透圧剤が、医薬上許容される酸との塩の形態であってよいＬ−カルニチンと少なくとも１つのそのアルカノイル誘導体との組み合わせである、請求項２記載の溶液、ここでアルカノイルは２〜８の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基である。
【請求項４】
アルカノイル誘導体が医薬上許容される酸との塩の形態であってよいアセチルＬ−カルニチンである、請求項３記載の溶液。
【請求項５】
医薬上許容される塩が、フマレート、アスパルテート、シトレートおよびマレエートから成る群から選択される、請求項２−４のいずれか１項に記載の溶液。
【請求項６】
請求項１−５のいずれか一項記載の溶液を提供するために使用前に希釈される、濃縮溶液。
【請求項７】
浸透圧剤が、１.５％ｗ/ｖ濃度のＬ−カルニチンである、請求項２−５のいずれか一項記載の溶液。
【請求項８】
浸透圧剤が、Ｌ−カルニチンおよび他の浸透圧剤の組み合わせからなる、請求項２−６のいずれか一項記載の溶液。
【請求項９】
浸透圧剤が０.７〜７％ｗ/ｖの範囲の濃度のＬ−カルニチンであることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。
【請求項１０】
浸透圧剤が１〜５％ｗ/ｖの範囲の濃度のＬ−カルニチンであることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。
【請求項１１】
浸透圧剤が１.５％ｗ/ｖの濃度のＬ−カルニチンであることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。
【請求項１２】
浸透圧剤が２.５％ｗ/ｖの濃度のＬ−カルニチンであることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。
【請求項１３】
浸透圧剤が４.２５％ｗ/ｖの濃度のＬ−カルニチンであることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。
【請求項１４】
浸透圧剤が１.０％ｗ/ｖの濃度のＬ−カルニチンと０.５％ｗ/ｖの濃度のグルコースの組合せであることに特徴づけられる、腹膜透析のための溶液。
【請求項１５】
浸透圧剤が０.５％ｗ/ｖの濃度のＬ−カルニチンと１.０ｗ/ｖの濃度のアミノ酸混合物の組合せであることに特徴づけられる、腹膜透析のための溶液。
【請求項１６】
浸透圧剤が０.８％ｗ/ｖの濃度のＬ−カルニチンと０.７％ｗ/ｖの濃度のアミノ酸混合物の組合せであることに特徴づけられる、腹膜透析のための溶液。
【請求項１７】
浸透圧剤が１.０％ｗ/ｖの濃度のＬ−カルニチンと０.５％ｗ/ｖの濃度のアミノ酸混合物の組合せであることに特徴づけられる、腹膜透析のための溶液。
【請求項１８】
アミノ酸混合物が以下の組成を有する、請求項１４−１７のいずれか一項記載の溶液。
【表１】
0004638106.tif 000015
【請求項１９】
パルミトイルＬ−カルニチンを界面活性剤として含む、請求項２−１８いずれか一項記載の、腹膜透析のための溶液。
【請求項２０】
請求項１−１９いずれか一項記載の溶液を含む、腹膜透析のための容器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書に記載する発明は、医薬上許容される塩の形態であってよいＬ−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の、医薬的使用のための溶液における、特に腹膜透析における浸透圧剤としての使用に関する。
【０００２】
(背景技術)
末期の腎臓病(またはＥＳＲＤ)に罹患している患者は、透析治療を受けるか腎臓移植を受けなければならない。両治療法はいずれにしても、患者の生活の質および社会的コストという観点から見て非常に厳しいものである。透析治療の総説としては、例えば、本明細書中にその全容を組み込むPastan S. and Bailey J. in the New England Journal of Medicine, 14 May 1998, pp. 1428-1436を参照されたい。
【０００３】
透析治療には、２タイプの治療法、即ち、腹膜透析と血液透析がある。この２タイプの透析法の間には大きな違いがあり、例えば、血液透析の場合は、治療コストが高く、高価な装置と資格のあるスタッフを有する専用の部局が必要であり、そして患者の生活の質が劣る。一方、腹膜透析は、自己療法の形態で患者自身が扱うことができるなど、簡単に実行できるために非常に好都合である。イタリアでは、例えば透析患者の１５％が腹膜透析を用いており、これはアメリカにおけるもの(１６％)と実質上同じであるが、一方で腹膜透析の患者の割合はカナダ(３８％)および英国(５２％)ではもっと高く、メキシコでは９０％にもなる。この割合の違いは、全ての国家保健組織が費用を持つべく整えられているわけではない血液透析のコストと比較して、腹膜透析のコストが低いことにもよる。しかし、腹膜透析セッションは個人の日常活動中に自主的な一定の方法で行うことができるものであるため、腹膜透析が患者の生活スタイルを束縛する程度が少ないという事実を見逃すべきではない。加えて、自動装置により、該透析は夜中でも行うことができる。
【０００４】
これにも関わらず、２タイプの透析法の選択は自由にはできない。例えば、血液透析セッションに伴う血流および/または動脈血圧の変化に耐えることができない心不全または不安定狭心症の患者には腹膜透析が指定される(前記の引用例を参照されたい)。
ＥＳＲＤ患者に関しては、腹膜透析で始まり、血液透析を経て、最終的に腎臓移植が必要な段階に達する治療の進展を想定することができる。
【０００５】
腹膜透析は不利益や望ましくない副作用がないわけではない。これらの欠点は関連する場合があるとしても、２つの異なるカテゴリー、即ち、臨床上望ましくない影響と技術上の問題に分けることができる。本明細書に記載する発明の目的は、これらの不都合および有害な影響を改善することである。
腹膜透析セッションの典型的な実行法では、プラスチックカテーテルを腹腔に差し込み、次いで皮下組織に固定する。透析溶液は生理的量のナトリウム、カルシウム、マグネシウム、適合性生理的バッファー、および、溶液を血漿より高浸透圧性にする性質を持つ非毒性浸透圧剤を含有する。溶液をカテーテルを通して腹腔に注入し、数時間停留させる。この間に、腹膜により拡散によって溶質が交換され、新鮮な液体との交換が達成される。腎臓機能が透析の最初の数年で低下する場合、交換されるべき透析液の投与量がその間に増す。
腹膜炎が、もっとも頻繁に起こる重篤な合併症である。他のタイプの合併症は、アミノ酸およびアルブミンの損失、透析溶液の不適合、腹腔における容積効果、代謝上の結果、消化管に支障をきたす症状、食欲低下その他である(総説としては、C.M. Mion, R. and Gokal and N.P. Mallick, lancet, 1999, 353; 823-28を参照されたい)。
【０００６】
腹膜透析分野で最も差し迫った問題の一つは、適当な浸透圧剤の選択である。腹膜透析のための理想溶液に必要とされるのは、以下の通りである。:
−栄養的に必要とされるものを供給し、かつ有害な代謝的影響がないこと、
−浸透圧剤、これはあらゆる場合に非毒性でなければならない、の吸収を確実に最小に抑えること、
−アシドーシスを矯正することができ、かつ生理的ｐＨを有すること、
−非発熱性であること、金属および合成物質残存物がないことなど、技術的事項を考慮する必要性に加えて、溶液は細菌および真菌の生育を阻害しなければならず、免疫防御力を損なってはならず、かつ腹膜に対して不活性でなければならない。腹膜透析のための典型的な溶液には、浸透圧剤としての種々の濃度のグルコース、および種々の量のラクテート(これは、患者の一部における不耐性の問題のために、アセテートに置き換わった)、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムが含まれる。溶液の滅菌および安定化に関する問題を解決するために、バッファー系も研究されている。
【０００７】
滅菌の側面に関し、これは決定的な技術的課題である。実際、医薬使用のための溶液に関する分野において一般的に用いられる加熱滅菌によりグルコースが分解され、その結果アルデヒドおよび５−ヒドロキシ−メチルフルフラルなどの毒性二次誘導体が産生する。グルコース(デキストロースとも呼ばれる)を含む溶液の慣用的な加熱滅菌は、グルコースのカラメル化を防ぐために正確に５.０から５.５の間のｐＨで行われる。この酸性のｐＨにより、該溶液を用いる患者において、例えば腹痛、および溶質除去の低下を伴う腹膜硬化などのさらなる問題が生じる(Schmidt et al., Arch. Int. Med., 141; 1265-1266, 1981)。
【０００８】
本明細書に記載する発明の目的はさらに、腹膜透析のための溶液中で浸透圧剤としてグルコースを用いることに関連する複雑な問題に対して解決策を提供することである。
グルコースは、市場において非常に入手し易いこと、およびそのコストが低いことのために広く用いられている。これは相対的に安全な物質であるが、高濃度でそれを使用し、そしてそれが迅速に吸収されると限外濾過の時間が短くなり、また、代謝合併症、例えば高インシュリン血症、高脂血症、および体重増加などが起こる。加えて、高い浸透圧性および低いｐＨにより体腔上皮やマクロファージが損なわれ得る。さらに、ストロマタンパク質がグリコシル化される可能性があり、これにより腹膜がさらに損傷を受ける。さらに、末梢血好中球において、食作用の阻害、殺菌活性の阻害およびＬＴＢ４合成の阻害も報告されている。適用時間が６時間またはそれ以上であり得る継続歩行可能な腹膜透析(ＣＡＰＤ)では、グルコース濃度は限外濾過能力を維持できるように非常に高いものとなっている。腹膜透析のための溶液の生物学的適合性に関する総説としては、C.J. Holmes in Peritoneal Dialysis International, Vol. 13, pp. 88-94を参照されたい。
【０００９】
腹膜透析における浸透圧剤としてのグルコースの使用により引き起こされる問題を克服するために、現在の技術水準において、当該分野の専門家に、２の異なるタイプの溶液が以下のように指向されている。
１)代謝上の影響を最小に抑えて限外濾過を継続すること、およびそれにも関わらず限外濾過の態様を変えないことができる低分子量の浸透圧剤を用いること；
２)上記両事項を達成する試みにおいて、高分子量の浸透圧剤を用いること。
【００１０】
提案されている種々の低分子量の剤のうち、現在のところ、グリセロールおよびアミノ酸混合物のみが一定の臨床上の関心を持たれているように思われる。イタリアでは、例えば、１.１％の複合アミノ酸溶液が、登録商標ＮｕｔｒｉｎｅａｌＰＤ２およびＰＤ４の下にBaxterにより市販されている。
【００１１】
これらのグルコースに代わるものとして提案されているものは問題がないわけではない。他の糖類は代謝上の影響を持つ。例えば、フルクトースは高トリグリセリド血症および高浸透圧症を引き起こし、ソルビトールは高浸透圧症およびその蓄積を引き起こし、キシリトールは乳酸アシドーシスおよび高浸透圧症を引き起こす。グリセロールは良好な耐性を示すが、その限外濾過能力は持続時間が短く、さらに高浸透圧症を引き起こし、また、食細胞における有害な影響も報告されている(de Fijter CWH et al., Advances in Continuous Ambulatorial Peritoneal Dialysis, Toronto, Peritoneal Dialysis Publication, 1991, 154-7)。アミノ酸は栄養不良の患者に有用であるが、アシドーシスを引き起こし、窒素量が増し、これは、尿毒症の患者に忌避とされる。他方、高分子量浸透圧剤は、ペプチドの場合免疫原となる可能性があること、デキストラン(ＭＷ６０−２００ｋＤａ)の場合、吸収、腹膜内出血(これはラットで立証された)および限外濾過の問題、ポリアニオンおよびカチオン(ＭＷ４０−９０ｋＤａ)の場合は心血管不安定、腹膜損傷および出血、ゼラチン(ＭＷ２０−３９０ｋＤａ)の場合は半減期が長いこと、免疫原となる可能性、アレルゲン性および溶液の粘性が高いこと、およびグルコースポリマーの場合はマルトースが停留することなど、それ自体全一連の不都合を示す。
【００１２】
不都合なことに、腹膜透析のための溶液に関する有害な影響は選択された浸透圧剤からのみ生じるのではなく、溶液の他の成分からも生じる。例えば、滅菌を行うには溶液のｐＨが低いことが必要であるが、ラクテートは、この溶液の低ｐＨと合わさると、抹消および腹膜白血球の種々の機能的活性を抑制し、そして単核細胞によるＩＬ‐６およびＴＮＦαの産生を阻害する。
Gokalは、浸透圧剤に関するその総説で、１９９０年に、その時点ではグルコースに代わり得る浸透圧剤はないことを結論づけた(Coles GA, Davies M, Williams JD (eds): CAPD: Host Defence, Nutrition and Ultrafiltration. Contrib. Nephrol., Basel, Karger, 1990, vol. 85, pp. 126-133)。
【００１３】
「理想」溶液に関する要求を満たす、または少なくともそれを満たすに等しい、グルコースに代わる浸透圧剤を見出すのに、非常な努力がなされている。多くの特許引用文献のうち、Terumo Corp.の名称で出願された特許ＪＰ１１０７１２８６を挙げるが、この文献では、浸透圧剤が１:０.０５−５のモル比のグルコースとマルトースの混合物から成り、２８０−６００ｍＯｓｍ/ｋｇの浸透圧を有し、ｐＨ６.０−７.５の、除水性が高くかつグルコース吸収性が低い溶液が開示されている。肥満患者、糖尿病患者のために、同会社はＮ‐アセチルアミノ酸および(Ｌ‐アミノ酸)、Ｎ‐アセチル−Ｄ‐グルコサミン、グルクロン酸および/またはアスコルビン酸からなる複合浸透圧剤を供給している(特許ＪＰ１１０７１２７３)。６価の脂環式アルコール、ヘキソン酸および糖酸との糖類の混合物が、Baxter Int Inc.の名称で出願された特許ＪＰ１１０４９６７１に開示されている。Allied Therapeutics Ltd.により出願された特許出願ＷＯ９９０１１４４は、合成水素化二糖および三糖を開示する。Trevinoにより出願された特許ＭＸ９６０１８５５は、デキストラン６０を用いる。Baxterはまた、特許ＪＰ１００９４５９８で、３〜１２の残基を含む非還元オリゴ糖類または多糖類を提案している。Bieffe Medital SpAにより出願された特許出願ＷＯ９８０１１４１では、抗凝血活性または出血作用を持たないグリコサミノグリカンの使用が開示されている。Baxter Intenational Inc.の名称で出願された米国特許ＵＳ５６２９０２５、ＵＳ５５８９１９７およびＵＳ５６３１０２５は、少なくとも一つのアミノ酸もしくはポリペプチド、またはポリグルコースを含む物質が浸透圧剤として想定されている、ナトリウム含量の低い腹膜透析のための溶液を開示する。Missouri大学は、グルコースに部分的に、または完全に代わる浸透圧剤として、化学的に架橋されたゼラチンを供給している(ＵＳ４６０４３７９)。Roquette Freresの名称で出願されたＵＳ５８３７０６０には澱粉加水分解物が開示されている。Morishita Roussel KKおよびAjinomoto Co. Inc.により出願された特許ＪＰ７３２３０８４は、グルコースに代わる中性溶液を調製するためのトレハロースの使用を開示する。米国特許ＵＳ４７６１２３７も参照されたい。
【００１４】
本発明が言及する低分子量浸透圧剤をさらに詳細に調べると、当該分野の現状では、栄養不良の患者の栄養補助的観点から好都合であるアミノ酸または短ペプチドの使用を指向する内容が提供されている。Baxter International Inc.は、その米国特許ＵＳ５７７６５０３の下に、非常に複雑な、しかしコストが非常に高いにも関わらず、グルコースに代わるものとして提案されている多くのものに未だ取って代わられていないアミノ酸混合物を供給する。Giltech Limitedの名称で出願された米国特許ＵＳ５７８０４３８は、浸透圧剤がカゼインまたはホエイタンパク質のタンパク質分解から得られたペプチド混合物から成る安定な溶液を開示する。Research Corporation Technologiesの名称で出願された米国特許ＵＳ５８６９４４４は、グルコースに代わるものを詳細に論考し、当該分野の専門家にアミノ酸性低分子量浸透圧剤を示している。しかし、前記した栄養上の利点は認めるとしても、発明者らは、それらはコストが高く、また、血液中の窒素量が増加するという不利益があることを強調する。また、この引用特許では、例えばホエイなどの高品位タンパク質の酵素加水分解から誘導されるオリゴペプチド(３００−２０００Ｄａ)の使用が提案されており、これは透析の機能的および栄養的両観点から有益である。しかし、この特許では、高分子量成分に関する危険性、抗原またはアレルゲンとなる可能性を避けるために、徹底的かつ注意深く制御された加水分解工程と分離工程が必要であることが認められている。タンパク質源の中で、言及されるものにはコラーゲン(この使用はしかし、今日ではプリオン混入の問題(ＢＳＥ、スクレイピー)のために疑問視されている)、カゼイン以外のミルクタンパク質その他が含まれる。記載中、発明者らは加水分解工程の質を確実なものにすることに関して、一連の問題点を認めている。
腹膜透析の他の態様に関しては、ＤＥ１９７４８２９０、ＷＯ９９１７６２、ＪＰ１０３３０２７０、ＷＯ９８５２５９９、ＷＯ９８５００６０、ＣＡ２２１９８２２、ＷＯ９９１７７６２およびＵＳ５８２７８２０が挙げられる。
列挙した全文献は本明細書中に引用により完全に組み込まれる。
【００１５】
(発明の概要)
Ｌ−カルニチンまたはこれとは別の、その低級アルカノイル誘導体、またはＬ−カルニチンとその低級アルカノイル誘導体の組み合わせが、腹膜透析のための溶液の調製における浸透圧剤として、および一般的に、医薬使用のための溶液のための浸透圧剤として有用であることが驚くべきことに見出された。
本明細書に開示する発明の一対象は、医薬上許容される塩の形態であってよいＬ−カルニチンおよびその低級アルカノイル誘導体、ここで低級アルカノイル誘導体が意味するのは２〜８の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖脂肪族アシル残基である、の、医薬使用のための溶液における浸透圧剤としての、特に腹膜透析のため溶液の調製のための使用である。本発明のもう一つの対象は、浸透圧剤が、他の浸透圧剤または１もしくはそれ以上の公知浸透圧剤と組み合わせてよいＬ−カルニチンまたは前記のそのアルカノイル誘導体の一つであることに特徴付けられる、医薬使用のための溶液から成る。
【００１６】
Ｌ−カルニチンおよびその低級アルカノイル誘導体は、種々の治療上の有用性を有することが知られている。特に、本出願人の名称で出願された米国特許ＵＳ４３２７１６７は、規則的な透析を受けている慢性尿毒症患者の治療のための治療法における、前記のアルカノイルカルニチンの使用を開示する。さらに、アルカノイルカルニチンを含む血液透析のためのポリ塩水溶液も開示されている。本出願人の名称で出願された特許ＥＰ０７９３９６２は、慢性閉塞性アテローム動脈硬化症(間欠性跛行)の選択的治療に有用な医薬の調製のためのプロピオニルＬ−カルニチンの使用を開示する。本出願人の名称で出願された特許ＩＴ１１５５７７２は、心筋無酸素症、虚血、不整脈症候群および心不全の治療におけるアルカノイルＬ−カルニチンの使用を開示する。本出願人の名称で出願された特許ＵＳ４２５５４４９は、末梢性構音障害(dyslipidaemias)の治療におけるＬ‐カルニチンの使用を開示する。本出願人の名称で出願された特許出願ＷＯ９９０６０３９は、末梢性構音障害の治療のための、Ｌ−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体とポリコサノールの組み合わせの使用を開示する。糖尿病(diabetes mellitus)、詳細には末梢神経障害の副作用を治療および予防するための、Ｌ−カルニチンおよびアルカノイル誘導体と他の活性成分、例えばガンマリノール酸との組み合わせに関して多く開示されている(ＷＯ９８４１１１３を参照されたい)。
【００１７】
米国特許ＵＳ４２７２５４９は、規則的な血液透析治療を受けている尿毒症の患者において透析後症候群を克服するための、経口投与および静脈内投与を組み合わせるＬ−カルニチンの特定投与療法の使用を示す。
米国特許ＵＳ４２３７１６７は、規則的な血液透析治療を受けている尿毒症の患者において透析後症候群を克服するための、経口投与および静脈内投与を組み合わせるアシルＬ−カルニチンの特定投与療法の使用を示す。
【００１８】
Guptaの名称で出願された特許出願ＷＯ９９０７４１９は、葉酸、ビタミンＢ６、チアミン、ビタミンＢ１２および任意にビタミンＣおよび/またはカルニチンからなる群から選択される少なくとも一つのビタミンの有効量を含む、透析のための組成物を開示する。これらの調製物の目的は、血液透析または腹膜透析両透析患者が被るビタミンの損失を補うことである。有効量がその明細書中に示されている。遊離Ｌ−カルニチン場合、５０μｍｏｌ/ｌ未満の量が、各透析セッション中のビタミンおよびカルニチン欠損の予防のために、透析患者のために明記されている。好ましい濃度は５０〜３００μｍｏｌ/ｌの範囲である。つまり、Guptaにより開示される溶液中に存在するＬ−カルニチンの量は、Ｌ−カルニチンが浸透圧剤として作用するのに必要な量未満である。
【００１９】
前記のＬ−カルニチンまたはそのアルカノイル誘導体の一つを用いる利点は多い。グルコースをＬ−カルニチンまたはそのアルカノイル誘導体の一つで置きかえると、前記の有害な影響が除かれる。さらに、カルニチン(本明細書に開示する発明において定義されるＬ−カルニチンまたはそのアルカノイル誘導体を意味する)は重炭酸塩バッファーと適合性があり、それゆえ、グルコース溶液に関して典型的なｐＨ５.０または５.５など、生理的ｐＨ未満で溶液を用いなければならないという不利益が回避される。
【００２０】
カルニチン、特にＬ−カルニチン、アセチルＬ−カルニチンおよびプロピオニルＬ−カルニチンを用いることは、カルニチンは、以下に記載する投与量で害のない非毒性の、良好な耐容性物質であるので、他の公知の浸透圧剤と比較してさらに有益である。アミノ酸と異なり、カルニチンはタンパク質の代謝に全く影響せず、それゆえ、尿毒症患者の窒素の蓄積を悪化させない。高分子量浸透圧剤との違いに関して言えば、利点は直接的である。カルニチンは生きている生命体、特にヒトを含む哺乳類に存在する天然物質である。このため、生体異物質を体に導入することに関する危険性が除かれる。
【００２１】
さらに、カルニチンを浸透圧剤として用いることにより、透析セッション中に生じるカルニチンの損失を補うのに必要な量のＬ−カルニチンが透析患者に提供される。ＣＡＰＤを被っている患者におけるカルニチンレベルのデータに関しては、Kidney Int. 1996 Jan; 49(1): 158-62およびPerit. Dial. Int. 1993; 13 Suppl 2を参照されたい。
本明細書に開示する本発明の適用のさらなる利点は、浸透圧剤として用いた場合、カルニチンの損失を補うのみならず、腎不全に関連する一連の疾患、例えば前記の特許に開示される疾患において、それ自身も治療効果を発揮できることである。
発明は、実施例を用いてさらに詳細にここに開示する。本明細書に開示する発明のさらなる対象は、その個々の利点と共に、本発明が属する分野の専門家には明らかであろう。
【００２２】
(発明の詳細な説明)
低級アルカノイルが意味するのは、２〜８、好ましくは２〜６の炭素原子を有するアシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、２−メチル−ブチリル、２,２−ジメチルプロピオニル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルおよび全てのその可能な異性体である。
【００２３】
本明細書に開示する発明は、分子内塩としてのカルニチンの使用に関する。適当と考えられる場合、その医薬上許容される塩の一つを用いることができる。Ｌ−カルニチンまたはそのアルカノイルＬ−カルニチン誘導体の医薬上許容される塩が意味するのは、望ましくない毒性または副作用を引き起こさない酸とのいずれかの塩である。これらの酸は、薬理学者および医薬技術の専門家に周知である。
【００２４】
Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンの医薬上許容される塩の例は、これらに限定されるものではないが、クロライド、ブロマイド、オロテート、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレートおよび酸フマレート、マレエートおよび酸マレエート、酸オキサレート、酸スルフェート、グルコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレートである。好ましい塩はフマレート、アスパルテート、シトレートおよびマレエートとの塩である。
【００２５】
本明細書に開示する発明の対象はさらに、すぐに使用できる溶液形態および使用時に希釈される濃縮形態両形態の、本発明による浸透圧剤を含む、腹膜透析のための溶液である。
投与量、薬量および投与法は、一般に、症例についての主治医の知識、患者の状態および治療されるべき疾患の程度に従い、主治医により決定される。
第１の好ましい具体例では、本明細書に開示される発明において、Ｌ−カルニチン分子内塩が用いられる。
第２の好ましい具体例では、カルニチンはフマル酸との塩の形態で存在する。いかなる理論によっても拘束されることを望まないが、出願人は、フマレート塩が、透析患者のエネルギーの必要性を供給するのに特に好都合である可能性があると考えている。実際、フマレートは、臓器虚血の治療に有用なエネルギー基質である。出願人は、引用により完全に本明細書中に組み込まれる特許出願９９ＲＭ０００３３２８に開示されるように、臓器虚血、特に虚血性心疾患の治療におけるＬ−カルニチンフマレートの効力を立証している。
本明細書に開示される本発明の第３の具体例では、Ｌ−カルニチンとアセチルＬ−カルニチンの組み合わせが用いられる。この組み合わせは、患者にアセチルＬ−カルニチンを補充するのにさらに好都合である。
【００２６】
本発明の可能な具体例の記載中、カルニチンが意味するのは、分子内塩もしくは前記の医薬上許容される酸との塩としてのＬ−カルニチン単独、または分子内塩としてのそのアルカノイル誘導体の一つもしくは医薬上許容される酸との塩としてのそのアルカノイル誘導体の一つと組み合わせたＬ−カルニチン、または、分子内塩もしくは医薬上許容される酸との塩としてのそのアルカノイル誘導体の一つである。
本発明の第１の態様では、浸透圧剤として、カルニチンはグルコースに完全に代わるものとして用いられる。
【００２７】
カルニチンの濃度は、カルニチンが浸透圧剤として作用するのに十分なものであり、生理的に許容されることが予想される最高の濃度である。カルニチンの濃度は、本発明に関して想定される使用に関して十分な効果を保証するものであることが理解される。特に、腹膜透析において治療効果が十分に得られると考えられる。
特記しない場合、濃度は重量/体積(ｗ/ｖ)で示されることが理解される。
濃度の例は、約０.５〜約１０％であり、好ましくは約０.７〜約７％であり、およびより好ましくは約１〜５％である。本発明の典型的な具体例では、カルニチン濃度は、市販の製品においてグルコースに関して通常用いられるもの、すなわち１.５〜４.２５％である。
【００２８】
当該分野の専門家は、用いられる溶液のタイプによって、有効な濃度を決定することができることが理解される。例としては、約０.５％から始まる濃度である。
必要ならば、別法として、カルニチンを用いてグルコースを部分的に置きかえることができる。カルニチンとグルコースの各濃度は、本発明で想定される使用に関して十分な効果が得られる限り、自由に変更することができる。グルコースとの組合せの例としては、４.０％グルコース−０.２５％カルニチン；１.０％グルコース−０.５％カルニチン；０.５％グルコース−１.０％カルニチン；０.２５％グルコース−４.０％カルニチンである。０.５％グルコース−１.０％カルニチンの組合せが好ましい。
【００２９】
本発明の他の可能な具体例は、浸透圧剤としてのカルニチンと他の公知浸透圧剤との組み合せから成る。例えば、好ましい組合せは、すでに市場に存在する製剤のように、アミノ酸との組み合わせ、または前記特許のジペプチドおよび/またはポリペプチドとの組み合わせである。特に有利な具体例の１つとしては、重炭酸塩バッファーを用いる特許ＤＥ１９７４８２９０に開示される対のバッグにおいてカルニチンを用いることである。ＷＯ９９０７４１９に開示される溶液中で、カルニチン、特にＬ‐カルニチンの量を、浸透圧剤として有効な濃度まで増すことも有用である。
他の可能な具体例では、本発明による浸透圧剤は、Baxter International Inc.の名称で出願された米国特許ＵＳ５８２７８２０に開示される浸透圧剤と組み合わせて用いられる。
【００３０】
本発明による浸透圧剤の使用は、例えば前記の引用文献に開示されるような高分子量の浸透圧剤、特にイコデキストリンと組み合せることも想定される。
本発明の特定の具体例では、当該分野で通常用いられる界面活性剤を腹膜透析溶液に添加する。パルミトイルＬ‐カルニチンが特記される。
本発明の一の特定対象は、浸透圧剤が医薬上許容される塩の形態であってよいＬ‐カルニチンおよび/またはそのアルカノイル誘導体、ここでアルカノイルは２〜８の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基である、であることに特徴付けられる、医薬使用のための溶液から成る。本発明の特定の対象は、腹膜透析のための溶液からなる。
【００３１】
工業適用に関するこれらの態様に関しては、本発明の対象である溶液は、腹膜透析に適した容器、一般的には医薬使用に適した物質から成るバッグに収める。腹膜透析のための容器は当該分野の専門家には知られており、特に記載を要さず、読者は、本発明が属する分野の専門文献や一的知識を参考にできる。例としては、単一チャンバーまたは複数チャンバー、例えばダブルチャンバーを有するバッグ、または自動装置を用いて使用時に混合される異なる溶液を含む別個のバッグが挙げられる。本発明による溶液を含む腹膜透析のための容器は、本特許出願により保護される範囲に含まれる。
本明細書に開示する発明を、好ましい具体例を実施する実験的試験を用いてここに開示する。本発明の範囲内にある同等の具体例を、当業者は、その一般的知識のみを用いて、試行錯誤により実施することができ、これに関し、本発明の一部としてのさらなる記載は全く必要でないことが十分に理解される。
【００３２】
インビトロ移動試験
液体のインビトロでの移動を、種々の異なる透析溶液を含む、半透膜セルロース膜から成るチューブを用いて行った。
バッファー溶液に、重炭酸塩バッファー(３０ｍＭ)およびＮａＣｌ(１００ｍＭ)中スカラー濃度のカルニチン(０.５、１.０および１.５％)ｐＨ７.２を添加した。１.５％のグルコース溶液を対照として用いた。
バッファー溶液の組成は以下のようである。:ナトリウム１３４ｍｍｏｌ/ｌ、カルシウム１.７５ｍｍｏｌ/ｌ、マグネシウム０.５ｍｍｏｌ/ｌ。グルコースを含む溶液をｐＨ５.５にて、３５ｍｍｏｌ/ｌのＬ‐ラクテートで緩衝処理した。カルニチンを含む溶液をグルコースの場合同様、ｐＨ７.０‐７.６にて３４ｍｍｏｌ/ｌの重炭酸塩で緩衝処理した。１０ｍｌの種々の透析溶液をチューブに入れ、次いでチューブを０.９％のＮａＣｌ溶液で満たした１リットルの目盛付きシリンダーにつるした。塩水浴は、点滴ポンプを用いて透析チューブの中心軸に沿ってまっすぐ流し、５００ｍｌ/分の速度で再循環させた。チューブ内に回収された液量を、膜の壁に付着している液体を吸収紙で除去した後、重量測定した。チューブを次いで、シリンダー内に戻し、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分で連続的に重量測定した。
表１は、時間の経過と共に透析溶液から回収された液体の重量が増すことを示す。
【００３３】
【表２】
0004638106.tif 000002
【００３４】
値は、３つの異なる実験の平均(ｎ＝３)±Ｓ.Ｄ.である。
透析チューブの重量は、種々のカルニチン濃度の機能として、時間と共に次第に増加する。アッセイした全濃度に関して、２４０分で停滞状態に達する。１.５％グルコースを含むサンプルの傾向は、１.５％のカルニチンを含むサンプルの傾向に匹敵する。
【００３５】
インビボ実験
標準食と水を自由に与えた５００‐６００ｇの体重の雄のＳＤラット(Sprague-Dawley rat)(Charles River)で腹膜透析実験を行った。動物をインアクチン(１００ｍｇ/ｋｇ)の腹腔内注射で麻酔し、コントロールされた温度の手術台に置いた。動物を気管開口術に供して、左頚静脈にＰＥ５０医薬シリコンチューブをカニューレ挿入した。麻酔投与の３０分後、動物に塩水溶液を、実験期間を通じて２.３ｍｌ/ｈの速度で注入した。３７℃に予め加熱した透析溶液(１５ｍｌ)を麻酔投与の１時間後に、１５テフロン針カニューレで腹腔に接種した。注射された液体の量は、液体の注射の前後で注射器を電子計を用いて測量することにより測定した。各分析期間の終わり(２、４および６時間)にラットの腹腔にアクセクターで切開を施し、腹膜に存在する全液体を１ｍｌの注射器で吸出した。表面の液体を取り出した後、腸を注意深く腹腔から移動させて、背中側の壁に残っている液体を集めた。回収された液体をビーカーに入れ、測量した。０時間と比較した重量の変化は、注射された腹膜溶液から回収された液体の量を示した。
【００３６】
カルニチンを含む種々の透析液の移動能力を評価するために、前記の実験モデルに従い、一連のインビボ実験を行った。
種々の分析時間で動物の腹腔から回収された液体に関する初期重量と最終重量に関するデータを用いて、各動物における液量の増加の割合を算定した。
表２は、透析液として種々の濃度(１.５、２.５および４.２５％)のグルコースを用いた実験に関するデータを示す。これら高浸透溶液は、臨床で一般的に用いられるものであり、コントロールデータとして提供する。
【００３７】
【表３】
0004638106.tif 000003
【００３８】
結果を、平均(ｎ＝３)±Ｓ.Ｄ.として示す。
グルコースは用いられた全濃度で腹腔内の液量の増加を引き起こすが、これは始めの２時間で完了した。実際、４時間および６時間で、腹腔内の液量は一定である。
同じ実験を、スカラー濃度のカルニチンを用いて行なった。結果を表３に示す。
【００３９】
【表４】
0004638106.tif 000004
【００４０】
結果を、平均(ｎ＝３)±Ｓ.Ｄ.として示す。
カルニチンも少なくともグルコースと同程度に良好な浸透圧剤であることが分かる。腹膜内の液量の増加の割合は、グルコースにより生じるものよりもわずかに大きい。また、カルニチンを含む溶液による液体の回収はこの場合迅速であり、２時間以内に活性はピークに達し、その後の観察時間(４時間、６時間)では、液量のさらなる増加はなかった。
カルニチンの腹膜透析のための浸透圧剤としての活性をインビボで確認した後、トータルの浸透度パーセントを１.５％に維持しての、カルニチンとグルコースもしくはアミノ酸(ａａ)の混合物を用いる一連の実験を行なった。結果を表４にまとめる。
他方、表５は、用いたアミノ酸の組成を示す。アミノ酸溶液の組成は、そのような溶液が用いられる場合に起こる可能性のある代謝アシドーシスを最小に抑えた最適組成である。
【００４１】
【表５】
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【００４２】
結果を平均(ｎ＝３)±Ｓ.Ｄ.で示す。
始めの２時間での液体の回収率は、アッセイされた全溶液に関して同等であり、２１.７〜２５.９％の範囲である。また、この増加率は後半の観察時間(４時間および６時間)において、Ｃａｒ＋ａａ(１.０＋０.５％)を含む溶液の場合に時間と共に増加する傾向が認められるのを除いて、全溶液に関して一定であった。
【００４３】
【表６】
0004638106.tif 000006
【００４４】
以下の実施例によりさらに本発明を説明する。
【００４５】
実施例１
腹膜透析のための溶液
【表７】
0004638106.tif 000007
【００４６】
実施例２
腹膜透析のための溶液
【表８】
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【００４７】
実施例３
腹膜透析のための溶液
【表９】
0004638106.tif 000009
【００４８】
実施例４
腹膜透析のための溶液
【表１０】
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【００４９】
実施例５
腹膜透析のための溶液
【表１１】
0004638106.tif 000011
【００５０】
実施例６
対のバッグを用いる腹膜透析のための溶液
【表１２】
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【００５１】
実施例７
腹膜透析のための溶液
【表１３】
0004638106.tif 000013
【００５２】
実施例８
腹膜透析のための溶液
【表１４】
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