(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選ばれる化合物：
0004716984.tif 000214
［式中、
A-Bは、
0004716984.tif 000215
から選ばれる；
Gは式IIaまたはIIbの基:
【化１】
0004716984.tif 000216
である；
結合する環Eの2原子を含む環Dは、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個の異種原子からなる5〜6員環である；
環Dは、0〜2個のRで置換され、0〜3個の環二重結合がある；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選ばれ、1〜3個のRで置換されている；
あるいは、環Dは存在せず、環Eはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、およびチアゾリルから選ばれ、環Eは1〜3個のRで置換されている；
あるいは、環Dは存在せず、環Eはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、およびチアゾリルから選ばれ、環Eは1個のR、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる5〜6員の複素環で置換されている；ここで、5〜6員の複素環は0〜2個のカルボニルおよび1〜3個のRで置換されており、0〜3個の環二重結合を有する；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、-CN、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、C(=NR8)NR7R9、NHC(=NR8)NR7R9、ONHC(=NR8)NR7R9、NR8CH(=NR7)、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tC(O)R2c、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tOR3、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、(CR8R9)tSR3、(CR8R9)tS(O)R3、(CR8R9)tS(O)2R3、およびOCF3から選ばれる；ただし、S(O)pR7およびS(O)2R3はS(O)2HまたはS(O)H以外を形成する；
あるいは、2個のR基が隣り合った原子と結合するときは、それらが一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
R1aは、それぞれH、-(CR3R3a)r-R1b、-(CR3R3a)r-CR3R1bR1b、-(CR3R3a)r-O-(CR3R3a)r-R1b、-C2-6アルケニレンR1b、-C2-6アルキニレンR1b、-(CR3R3a)r-C(=NR1b)NR3R1b、NR3CR3R3aR1c、OCR3R3aR1c、SCR3R3aR1c、NR3(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、C(O)NR2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、CO2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、O(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、S(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、S(O)p(CR3R3a)rR1d、O(CR3R3a)rR1d、NR3(CR3R3a)rR1d、OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)O(CR3R3a)rR1d、およびNR3C(O)(CR3R3a)rR1dから選ばれる；ただし、R1aはN-ハロ、N-S、O-O、またはN-CN結合以外を形成する；
あるいは、2個のR1a基が隣り合った原子と結合しているときはそれらが結合している原子と一緒になって炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個の異種原子からなる5〜7員環を形成する；またこの環は0〜2個のR4bで置換されており、0〜3個の環二重結合を有する；
R1bは、H、C1-3アルキル、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、(CF2)rCF3、(CR3R3a)rOR2、NR2R2a、C(O)R2b、CO2R2b、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2a、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(=NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2R2a、C(O)NR2R2a、C(O)NR2R2b、C(S)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2、C(O)NR2SO2R2、0〜2個のR4bで置換されたC3-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜10員の複素環から選ばれる；ただし、R1bはO-O、N-ハロ、N-S、またはN-CN結合以外を形成する；
R1cは、H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2、S(O)2R2、およびSO2NR2R2aから選ばれる；
R1dは、0〜2個のR4bで置換されたC3-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜10員の複素環から選ばれる；ただし、R1dはN-S結合以外を形成する；
R2は、それぞれH、CF3、C1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている-(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
R2aは、それぞれH、CF3、C1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている-(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
あるいは、NR2R2aは、0〜2個のR4bで置換された、炭素原子、R2およびR2aが結合している窒素原子、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜1個のさらなる異種原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の4、5、または6員環を形成する；
R2bは、それぞれCF3、0〜2個のR4bで置換されたC1-4アルコキシ、0〜3個のR4bで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
R2cは、それぞれCF3、OH、C1-4アルキル、C1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換されている(CH2)r-C3-10炭素環、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子を含む、0〜2個のR4bで置換されている-(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
R3は、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
R3aは、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
あるいは、NR3R3aは、炭素原子、R3およびR3aが結合している窒素原子、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜1個のさらなる異種原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の5または6員環を形成する；
R3cは、それぞれCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
R4bは、それぞれH、=O、(CH2)rOR3、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、(CH2)rNR3C(O)R3a、(CH2)r-C(O)NR3R3a、(CH2)rNR3C(O)NR3R3a、(CH2)r-C(=NR3)NR3R3a、(CH2)rNR3C(=NR3)NR3R3a、(CH2)rSO2NR3R3a、(CH2)rNR3SO2NR3R3a、(CH2)rNR3SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR3SO2CF3、(CH2)rNR3SO2-フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、および(CH2)r(CF2)rCF3から選ばれる；
R7は、それぞれH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、およびフェニル-C1-4アルキル-C(O)-から選ばれる；
R8は、それぞれH、C1-6アルキル、および(CH2)n-フェニルから選ばれる；
あるいは、NR7R8は、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個のさらなる異種原子からなる5〜10員複素環を形成する；
R9は、それぞれH、C1-6アルキル、および(CH2)n-フェニルから選ばれる；
nは、それぞれ0、1、2、および3から選ばれる；
pは、それぞれ0、1、および2から選ばれる；
rは、それぞれ0、1、2、3、4、5、および6から選ばれる；
r1は、それぞれ1、2、3、4、5、および6から選ばれる；
tは、それぞれ0、1、2、および3から選ばれる。]。
【請求項２】
0004716984.tif 000217
から選ばれる化合物
［式中、
A-Bは、
0004716984.tif 000218
から選ばれる；
Gは式IIaまたはIIbの基:
【化２】
0004716984.tif 000219
である；
結合する環Eの2原子を含む環Dは、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個の異種原子からなる5〜6員環である；
環Dは、0〜2個のRで置換され、0〜3個の環二重結合がある；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選ばれ、1〜3個のRで置換されている；
あるいは、環Dは存在せず、環Eはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、およびチアゾリルから選ばれ、環Eは1〜3個のRで置換されている；
あるいは、環Dは存在せず、環Eはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、およびチアゾリルから選ばれ、環Eは1個のR、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる5〜6員の複素環で置換されている；ここで、5〜6員の複素環は0〜2個のカルボニルおよび1〜3個のRで置換されており、0〜3個の環二重結合を有する；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、-CN、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、C(=NR8)NR7R9、NHC(=NR8)NR7R9、ONHC(=NR8)NR7R9、NR8CH(=NR7)、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tC(O)R2c、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tOR3、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、(CR8R9)tSR3、(CR8R9)tS(O)R3、(CR8R9)tS(O)2R3、およびOCF3から選ばれる；ただし、S(O)pR7およびS(O)2R3はS(O)2HまたはS(O)H以外を形成する；
あるいは、2個のR基が隣り合った原子と結合するときは、それらが一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
R1aは、それぞれH、-(CR3R3a)r-R1b、-(CR3R3a)r-CR3R1bR1b、-(CR3R3a)r-O-(CR3R3a)r-R1b、-C2-6アルケニレンR1b、-C2-6アルキニレンR1b、-(CR3R3a)r-C(=NR1b)NR3R1b、NR3CR3R3aR1c、OCR3R3aR1c、SCR3R3aR1c、NR3(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、C(O)NR2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、CO2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、O(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、S(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、S(O)p(CR3R3a)rR1d、O(CR3R3a)rR1d、NR3(CR3R3a)rR1d、OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)O(CR3R3a)rR1d、およびNR3C(O)(CR3R3a)rR1dから選ばれる；ただし、R1aはN-ハロ、N-S、O-O、またはN-CN結合以外を形成する；
あるいは、2個のR1a基が隣り合った原子と結合しているときはそれらが結合している原子と一緒になって炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個の異種原子からなる5〜7員環を形成する；またこの環は0〜2個のR4bで置換されており、0〜3個の環二重結合を有する；
R1bは、H、C1-3アルキル、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、(CF2)rCF3、(CR3R3a)rOR2、NR2R2a、C(O)R2b、CO2R2b、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2a、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(=NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2R2a、C(O)NR2R2a、C(O)NR2R2b、C(S)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2、C(O)NR2SO2R2、0〜2個のR4bで置換されたC3-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜10員の複素環から選ばれる；ただし、R1bはO-O、N-ハロ、N-S、またはN-CN結合以外を形成する；
R1cは、H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2、S(O)2R2、およびSO2NR2R2aから選ばれる；
R1dは、0〜2個のR4bで置換されたC3-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜10員の複素環から選ばれる；ただし、R1dはN-S結合以外を形成する；
R2は、それぞれH、CF3、C1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている-(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
R2aは、それぞれH、CF3、C1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている-(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
あるいは、NR2R2aは、0〜2個のR4bで置換された、炭素原子、R2およびR2aが結合している窒素原子、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜1個のさらなる異種原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の4、5、または6員環を形成する；
R2bは、それぞれCF3、0〜2個のR4bで置換されたC1-4アルコキシ、0〜3個のR4bで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
R2cは、それぞれCF3、OH、C1-4アルキル、C1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換されている(CH2)r-C3-10炭素環、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子を含む、0〜2個のR4bで置換されている-(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
R3は、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
R3aは、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
あるいは、NR3R3aは、炭素原子、R3およびR3aが結合している窒素原子、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜1個のさらなる異種原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の5または6員環を形成する；
R3cは、それぞれCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
R4bは、それぞれH、=O、(CH2)rOR3、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、(CH2)rNR3C(O)R3a、(CH2)r-C(O)NR3R3a、(CH2)rNR3C(O)NR3R3a、(CH2)r-C(=NR3)NR3R3a、(CH2)rNR3C(=NR3)NR3R3a、(CH2)rSO2NR3R3a、(CH2)rNR3SO2NR3R3a、(CH2)rNR3SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR3SO2CF3、(CH2)rNR3SO2-フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、および(CH2)r(CF2)rCF3から選ばれる；
R7は、それぞれH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、およびフェニル-C1-4アルキル-C(O)-から選ばれる；
R8は、それぞれH、C1-6アルキル、および(CH2)n-フェニルから選ばれる；
あるいは、NR7R8は、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個のさらなる異種原子からなる5〜10員複素環を形成する；
R9は、それぞれH、C1-6アルキル、および(CH2)n-フェニルから選ばれる；
nは、それぞれ0、1、2、および3から選ばれる；
pは、それぞれ0、1、および2から選ばれる；
rは、それぞれ0、1、2、3、4、5、および6から選ばれる；
r1は、それぞれ1、2、3、4、5、および6から選ばれる；
tは、それぞれ0、1、2、および3から選ばれる。]。
【請求項３】
以下の群から選ばれる化合物またはその医薬的に許容される塩：
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1S,2R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1S,2R)-4-メトキシ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1S,2R)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-N'-{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-オキサルアミド；
(1S,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1S,3R,4S)-3-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
(1S,3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[3-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[3-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-N-[2-(6-クロロ-ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-N'-{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-オキサルアミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-4-クロロ-フェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-1-イル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-1-イル}-アミド；
(1S,2R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド；
(1S,2R)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド；
(1S,2R)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-1-イル}-アミド；
(1S,2R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-1-イル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルメチル]-シクロヘキシル}-アミド；
cis-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルメチル]-シクロヘキシル}-アミド；
cis-N-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニルメチル)-シクロヘキシル]-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド；
cis-N-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルメチル)-シクロヘキシル]-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド；
cis-5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルメチル]-シクロヘキシル}-アミド；
cis-1-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルメチル]-シクロヘキシル}-ウレア；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド；
cis-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド；
cis-1H-インドール-6-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド；
(1R,2S)-4-クロロ-フェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-4-クロロ-3-フルオロ-フェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-4-クロロ-3-メチル-フェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-4-クロロ-3-メトキシルフェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-6-クロロ-ナフタレン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンジルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンジルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-N-{2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-シクロペンチル}-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド；
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-ジメチルカルバモイル-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-シクロプロピルカルバモイル-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-メチル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-イソプロピル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド；
(1R,2S)-6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド；
(1S,2R)- 2-オキソ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸{2-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[3-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イル メチルエステル；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-3-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル；
(3R,4S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-アセチル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-3-クロロ-1H-インドール-5-カルボン酸{1-アセチル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1-プロピオニル-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-(2-メトキシ-アセチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-イソブチリル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-ベンゾイル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-メタンスルホニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-エタンスルホニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸 [4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1-(プロパン-2-スルホニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド；
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸 [4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド；
(3R,4S)-3-[(3-クロロ-1H-インドール-5-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル；
(3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル；
(3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル；
(3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸 2-メトキシ-エチルエステル；
(1S,3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸；
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-ヒドロキシメチル-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1S,2R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド；
(3S,4R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-アミド；
(3S,R4)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-アミド；
(1R,2S)-6-クロロ-ナフタレン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-5-クロロ-3a,7a-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-3-クロロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-2-クロロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-3,4-ジクロロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-4-クロロ-2-フルオロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-2,4-ジクロロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-4-クロロ-2-メチル-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-4-メトキシ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-3-メトキシ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-2-クロロ-チアゾール-5-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
(1R,2S)-N-{2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンチル}-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド；
(1S,2R)-[2,2']ビチオフェニル-5-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド；
cis-3-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド；
cis-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-メタンスルホニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-アセチル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド；
cis-3-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-ジメチルカルバモイル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド；
cis-4-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-3-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
cis-4-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-メタンスルホニル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-アセチル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド；
cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-ジメチルカルバモイル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド；
cis-{1-シクロプロパンカルボニル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル；
(3R,4S)-3-(2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)-N-メチル-4-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキサミド；および
(3R,4S)-3-(2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)-N,N-ジメチル-4-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキサミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にはトリプシン様セリンプロテアーゼ、特にXa因子酵素の阻害剤であるラクタム含有環式ジアミンおよびその誘導体、それを含む医薬組成物、および血栓塞栓症を治療するためにそれを抗凝固剤として用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO01/074774、WO03/00657、およびWO03/00680には下記式の第Xa因子阻害剤(ここで、074774においてQ3は環を形成し、T0はC(O)である。)が記載されている。
【０００３】
【化１】
0004716984.tif 000002
WO01/074774、WO03/00657、およびWO03/00680に示す化合物は本発明の部分とはみなさない。
【０００４】
WO03/045912には下記式の第Xa因子阻害剤(ここで、W1は環を形成する)が記載されている。
【０００５】
【化２】
0004716984.tif 000003
WO03/045912に示す化合物は本発明の化合物とはみなさない。
【０００６】
その主な実際の役割がプロトロンビンの限られたタンパク質分解によりトロンビンを生成することである活性化第Xa因子は、血液凝固の最終共通経路における内因性および外因性活性化機序をつなぐ中心的位置を持つ。前駆体からフィブリン塊を生成する該経路における最終セリンプロテアーゼであるトロンビンの生成は、プロトロンビナーゼ複合体(第Xa因子、第V因子、Ca2+およびリン脂質)の形成により増幅される。第Xa因子の一分子は、トロンビンの138分子を生成することができると計算されるので(Elodi、S.、Varadi、K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor III Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979、15、617 629)、第Xa因子の阻害は血液凝固系の妨害においてトロンビンの不活性化より効率的かもしれない。
【０００７】
したがって、第Xa因子の有効で特異的な阻害剤は、血栓塞栓症を治療するための潜在的価値がある治療薬として必要である。したがって、新規第Xa因子阻害剤をみつけることが望ましい。さらに、既知の第Xa因子阻害剤に比べて改良された薬理特性を有する新規化合物をみいだすことも望ましい。例えば、改良された第Xa因子阻害活性および他のセリンプロテアーゼ(すなわちトリプシン)に対する第Xa因子の選択性を有する新規化合物をみいだすことが好ましい。限定されるものではないが1またはそれ以上の以下の分類における好都合な改善された特性を有する化合物をみいだすことも望ましく、好ましい：(a)医薬特性(例えば、溶解性、浸透性、および持続放出製剤に対する服従性)、(b)用量要件(例えば、低用量および/または1日1回投与)、(c)トラフ特性に対する血液濃度ピークを低下する因子(例えばクリアランスおよび/または分配容量)、(d)レセプターにおける活性薬剤の濃度を増加する因子(例えば、タンパク質結合および分布容量)、(e)臨床的薬剤-薬剤相互作用(例えばチトクロームP450酵素阻害または誘導)の障害を低下する因子、(f)副作用の可能性を低下させる因子(例えば、セリンプロテアーゼの域を超えた薬理学的選択性、潜在的化学または代謝反応、および限定されたCNS浸透)、および(g)製造費用または実現可能性を改善する因子(例えば合成の困難さ、キラル中心の数、化学安定性、および取り扱いの容易さ)。
(発明の要約)
【０００８】
したがって、本発明は、第Xa因子阻害剤として有用な新規ラクタム含有環式ジアミンおよびその誘導体またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供する。
【０００９】
本発明は、医薬的に許容される担体および医薬的有効量の少なくとも1の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む医薬的組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、血栓塞栓症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に医薬的有効量の少なくとも1の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は、血栓塞栓症の治療を必要とする患者を治療するための新規方法であって、血栓塞栓症を治療するのに有効な量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明は、血栓塞栓症を治療するのに有効な量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む新規方法を提供する。
【００１３】
本発明は、治療に用いる新規ラクタム含有化合物およびその誘導体を提供する。
【００１４】
本発明は、血栓塞栓症を治療するための医薬を製造するための治療に用いる新規ラクタム含有化合物の使用を提供する。
【００１５】
以下の詳細な説明に記載するこれらおよび他の目的は、以下に定義するラクタム含有環式ジアミンおよびその誘導体またはその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが有効な第Xa因子阻害剤であるという本発明者らの発見により達成された。
(好ましい態様の詳細な説明)
【００１６】
第1の態様において、本発明は以下から選ばれる新規化合物または立体異性体もしくはその医薬的に許容される塩を提供する：
【化３】
0004716984.tif 000004
【化４】
0004716984.tif 000005
【化５】
0004716984.tif 000006
【化６】
0004716984.tif 000007
【化７】
0004716984.tif 000008
【化８】
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【化９】
0004716984.tif 000010
［式中、JはO、S、S(O)2、CR1a、およびNR1aから選ばれる；
P4およびM4の一つが-Z-A-Bであり、他方が-G1-Gである；
Gは式IIaまたはIIbの基:
【化１０】
0004716984.tif 000011
である；
結合する環Eの2原子を含む環Dは、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個の異種原子からなる5〜6員環である；
環Dは、0〜2個のRで置換され、0〜3個の環二重結合がある；
Eは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、およびピリダジニルから選ばれ、1〜3個のRで置換されている；
あるいは、環Dは存在せず、環Eはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、およびチアゾリルから選ばれ、環Eは1〜3個のRで置換されている；
あるいは、環Dは存在せず、環Eはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チエニル、およびチアゾリルから選ばれ、環Eは1個のR、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる5〜6員の複素環で置換されている；ここで、5〜6員の複素環は0〜2個のカルボニルおよび1〜3個のRで置換されており、0〜3個の環二重結合を有する；
Rは、H、C1-4アルキル、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、-CN、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、CH2NH2、CH2NH(C1-3アルキル)、CH2N(C1-3アルキル)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3アルキル)、CH2CH2N(C1-3アルキル)2、C(=NR8)NR7R9、NHC(=NR8)NR7R9、ONHC(=NR8)NR7R9、NR8CH(=NR7)、(CR8R9)tC(O)H、(CR8R9)tC(O)R2c、(CR8R9)tNR7R8、(CR8R9)tC(O)NR7R8、(CR8R9)tNR7C(O)R7、(CR8R9)tOR3、(CR8R9)tS(O)pNR7R8、(CR8R9)tNR7S(O)pR7、(CR8R9)tSR3、(CR8R9)tS(O)R3、(CR8R9)tS(O)2R3、およびOCF3から選ばれる；ただし、S(O)pR7およびS(O)2R3はS(O)2HまたはS(O)H以外を形成する；
あるいは、2個のR基が隣り合った原子と結合するときは、それらが一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する；
Aは、0〜2個のR4で置換されたC3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4で置換された5〜12員の複素環から選ばれる；
Bは
【化１１】
0004716984.tif 000012
である；ただし、ZおよびBはA上の異なる原子と結合し、A-X-N部分がN-N-N基以外を形成する；
Q1はC=OおよびSO2から選ばれる；
環Qは、示したN-Q1基に加えて、炭素原子ならびにNR4c、O、およびS(O)pから選ばれる0〜2個の異種原子からなる4〜7員の単環または三環である；ここで、0〜2個の二重結合が該環中に存在し、該環は0〜2個のR4aで置換されている；
あるいは、環Qは別の環が融合している4〜7員環である；ここで、該4〜7員環は、示したN-Q1基に加えて、炭素原子ならびにNR4c、O、およびS(O)pから選ばれる0〜2個の異種原子からなり、0〜1個の二重結合が該環内に存在する；該融合環は、フェニル、または炭素原子ならびにNR4c、O、およびS(O)pから選ばれる1〜2個の異種原子からなる5〜6員のヘテロ芳香族環である；
4〜7員環および融合環を含む環Qは0〜3個のR4aで置換されている；
Xは存在しないか、または(CR2R2a)1-4、C(O)、C(O)CR2R2a、CR2R2aC(O)、S(O)2、S(O)2CR2R2a、CR2R2aS(O)2、NR2S(O)2、NR2CR2R2a、およびOCR2R2aから選ばれる；ここで、Xの左側は環Aと結合している；
G1は、(CR3R3a)1-5、(CR3R3a)0-2CR3=CR3(CR3R3a)0-2、(CR3R3a)0-2C=C(CR3R3a)0-2、(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)O(CR3R3a)w、(CR3R3a)uOC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uO(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3e(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uOC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)O(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(S)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bS(O)2NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2NR3bC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2NR3bC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(S)NR3b(CR3R3a)w、および(CR3R3a)uNR3bC(S)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)wから選ばれる；ここで、u+wまたはu+u+wは合計0、1、2、3、または4であり、G1の右側は基Gと結合している；ただし、G1はそれが結合しているいずれかの基とN-S、NCH2N、NCH2O、またはNCH2S結合を形成しない；
Zは、(CR3R3a)1-5、(CR3R3a)0-2CR3=CR3(CR3R3a)0-2、(CR3R3a)0-2C=C(CR3R3a)0-2、(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)O(CR3R3a)w、(CR3R3a)uOC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uO(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3e(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uOC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)O(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(S)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bS(O)2NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2NR3bC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2NR3bC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(S)NR3b(CR3R3a)w、および(CR3R3a)uNR3bC(S)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)wから選ばれる；ここで、u+wまたはu+u+wは合計0、1、2、3、または4であり、Zの右側は環Aと結合している；ただし、Zはそれが結合しているいずれかの基とN-S、NCH2N、NCH2O、またはNCH2S結合を形成しない；
R1aは、それぞれH、-(CR3R3a)r-R1b、-(CR3R3a)r-CR3R1bR1b、-(CR3R3a)r-O-(CR3R3a)r-R1b、-C2-6アルケニレンR1b、-C2-6アルキニレンR1b、-(CR3R3a)r-C(=NR1b)NR3R1b、NR3CR3R3aR1c、OCR3R3aR1c、SCR3R3aR1c、NR3(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、C(O)NR2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、CO2(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、O(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、S(CR3R3a)2(CR3R3a)tR1b、S(O)p(CR3R3a)rR1d、O(CR3R3a)rR1d、NR3(CR3R3a)rR1d、OC(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)NR3(CR3R3a)rR1d、NR3C(O)O(CR3R3a)rR1d、およびNR3C(O)(CR3R3a)rR1dから選ばれる；ただし、R1aはN-ハロ、N-S、O-O、またはN-CN結合以外を形成する；
あるいは、2個のR1a基が隣り合った原子と結合しているときはそれらが結合している原子と一緒になって炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個の異種原子からなる5〜7員環を形成する；またこの環は0〜2個のR4bで置換されており、0〜3個の環二重結合を有する；
R1bは、H、C1-3アルキル、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、(CF2)rCF3、(CR3R3a)rOR2、NR2R2a、C(O)R2b、CO2R2b、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2a、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、C(=NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2R2a、C(O)NR2R2a、C(O)NR2R2b、C(S)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2、C(O)NR2SO2R2、0〜2個のR4bで置換されたC3-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜10員の複素環から選ばれる；ただし、R1bはO-O、N-ハロ、N-S、またはN-CN結合以外を形成する；
R1cは、H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2、S(O)2R2、およびSO2NR2R2aから選ばれる；
R1dは、0〜2個のR4bで置換されたC3-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜10員の複素環から選ばれる；ただし、R1dはN-S結合以外を形成する；
R2は、それぞれH、CF3、C1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている-(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
R2aは、それぞれH、CF3、C1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-10炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている-(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
あるいは、NR2R2aは、0〜2個のR4bで置換された、炭素原子、R2およびR2aが結合している窒素原子、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜1個のさらなる異種原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の4、5、または6員環を形成する；
R2bは、それぞれCF3、0〜2個のR4bで置換されたC1-4アルコキシ、0〜3個のR4bで置換されたC1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換された-(CH2)r-C3-13炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
R2cは、それぞれCF3、OH、C1-4アルキル、C1-6アルキル、0〜2個のR4bで置換されている(CH2)r-C3-10炭素環、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子を含む、0〜2個のR4bで置換されている-(CH2)r-5〜10員複素環から選ばれる；
R3は、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
R3aは、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
あるいは、NR3R3aは、炭素原子、R3およびR3aが結合している窒素原子、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜1個のさらなる異種原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の5または6員環を形成する；
R3bは、それぞれH、0〜2個のR1aで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のR1aで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のR1aで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のR1aで置換されている-(C0-4アルキル)-5〜10員炭素環、および0〜3個のR1aで置換されている、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる-(C0-4アルキル)-5〜10員複素環から選ばれる；
R3cは、それぞれCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
R3dは、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C1-4アルキル-フェニル、およびC(=O)R3cから選ばれる；
R3eは、それぞれH、SO2NHR3、SO2NR3R3、C(O)R3、C(O)NHR3、C(O)OR3f、S(O)R3f、S(O)2R3f、0〜2個のR1aで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のR1aで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のR1aで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のR1aで置換されている-(C0-4アルキル)-5〜10員炭素環、および0〜3個のR1aで置換されている、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる-(C0-4アルキル)-5〜10員複素環から選ばれる；
R3fは、それぞれ0〜2個のR1aで置換されているC1-6アルキル、0〜2個のR1aで置換されているC2-6アルケニル、0〜2個のR1aで置換されているC2-6アルキニル、0〜3個のR1aで置換されている-(C0-4アルキル)-5〜10員炭素環、および0〜3個のR1aで置換されている、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる-(C0-4アルキル)-5〜10員の複素環から選ばれる；
R4は、それぞれH、=O、(CR3R3a)rOR2、F、Cl、Br、I、C1-4アルキル、(CR3R3a)rCN、(CR3R3a)rNO2、(CR3R3a)rNR2R2a、(CR3R3a)rC(O)R2c、(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、(CR3R3a)rC(=NR2)NR2R2a、(CR3R3a)rC(=NS(O)2R5)NR2R2a、(CR3R3a)rNHC(=NR2)NR2R2a、(CR3R3a)rC(O)NHC(=NR2)NR2R2a、(CR3R3a)rSO2NR2R2a、(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、(CR3R3a)rNR2SO2-C1-4アルキル、(CR3R3a)rNR2SO2R5、(CR3R3a)rS(O)pR5a、(CR3R3a)r(CF2)rCF3、NHCH2R1c、OCH2R1c、SCH2R1c、NH(CH2)2(CH2)tR1b、O(CH2)2(CH2)tR1b、S(CH2)2(CH2)tR1b、0〜1個のR5で置換されている(CR3R3a)r-5〜6員炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR5で置換されている(CR3R3a)r-5〜6員複素環から選ばれる；
R4aは、それぞれH、=O、(CR3R3a)rOR2、(CR3R3a)rF、(CR3R3a)rBr、(CR3R3a)rCl、C1-4アルキル、(CR3R3a)rCN、(CR3R3a)rNO2、(CR3R3a)rNR2R2a、(CR3R3a)rC(O)R2c、(CR3R3a)rNR2C(O)R2b、(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、(CR3R3a)rN=CHOR3、(CR3R3a)rC(O)NH(CH2)2NR2R2a、(CR3R3a)rNR2C(O)NR2R2a、(CR3R3a)rC(=NR2)NR2R2a、(CR3R3a)rNHC(=NR2)NR2R2a、(CR3R3a)rSO2NR2R2a、(CR3R3a)rNR2SO2NR2R2a、(CR3R3a)rNR2SO2-C1-4アルキル、(CR3R3a)rC(O)NHSO2-C1-4アルキル、(CR3R3a)NR2SO2R5、(CR3R3a)rS(O)pR5a、(CR3R3a)r(CF2)rCF3、0〜1個のR5で置換されている(CR3R3a)r-5〜6員炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR5で置換されている(CR3R3a)r-5〜6員複素環から選ばれる；
R4bは、それぞれH、=O、(CH2)rOR3、(CH2)rF、(CH2)rCl、(CH2)rBr、(CH2)rI、C1-4アルキル、(CH2)rCN、(CH2)rNO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、(CH2)rNR3C(O)R3a、(CH2)r-C(O)NR3R3a、(CH2)rNR3C(O)NR3R3a、(CH2)r-C(=NR3)NR3R3a、(CH2)rNR3C(=NR3)NR3R3a、(CH2)rSO2NR3R3a、(CH2)rNR3SO2NR3R3a、(CH2)rNR3SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR3SO2CF3、(CH2)rNR3SO2-フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、および(CH2)r(CF2)rCF3から選ばれる；
R4cは、それぞれH、C1-4アルキル、(CR3R3a)r1OR2、(CR3R3a)r1F、(CR3R3a)r1Br、(CR3R3a)r1Cl、(CR3R3a)r1CN、(CR3R3a)r1NO2、(CR3R3a)r1NR2R2a、(CR3R3a)rC(O)R2c、(CR3R3a)r1NR2C(O)R2b、(CR3R3a)rC(O)NR2R2a、(CR3R3a)r1N=CHOR3、(CR3R3a)rC(O)NH(CH2)2NR2R2a、(CR3R3a)r1NR2C(O)NR2R2a、(CR3R3a)r1C(=NR2)NR2R2a、(CR3R3a)r1NHC(=NR2)NR2R2a、(CR3R3a)rSO2NR2R2a、(CR3R3a)r1NR2SO2NR2R2a、(CR3R3a)r1NR2SO2-C1-4アルキル、(CR3R3a)rC(O)NHSO2-C1-4アルキル、(CR3R3a)r1NR2SO2R5、(CR3R3a)rS(O)pR5a、(CR3R3a)r(CF2)rCF3、0〜1個のR5で置換されている(CR3R3a)r-5〜6員炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR5で置換されている(CR3R3a)r-5〜6員複素環から選ばれる；
R5は、それぞれH、C1-6アルキル、=O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、(CH2)rNR3C(O)R3a、(CH2)rC(O)NR3R3a、(CH2)rNR3C(O)NR3R3a、(CH2)rCH(=NOR3d)、(CH2)rC(=NR3)NR3R3a、(CH2)rNR3C(=NR3)NR3R3a、(CH2)rSO2NR3R3a、(CH2)rNR3SO2NR3R3a、(CH2)rNR3SO2-C1-4アルキル、(CH2)rNR3SO2CF3、(CH2)rNR3SO2フェニル、(CH2)rS(O)pCF3、(CH2)rS(O)p-C1-4アルキル、(CH2)rS(O)p-フェニル、(CF2)rCF3、0〜2個のR6で置換されたフェニル、0〜2個のR6で置換されたナフチル、および0〜2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；
R5aは、それぞれC1-6アルキル、(CH2)rOR3、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、(CH2)rC(O)OR3c、(CH2)rNR3C(O)R3a、(CH2)rC(O)NR3R3a、(CF2)rCF3、0〜2個のR6で置換されたフェニル、0〜2個のR6で置換されたナフチル、および0〜2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；ただし、R5aはS-NまたはS(O)p-C(O)結合を形成しない；
R6は、それぞれH、OH、(CH2)rOR2、Cl、F、Br、I、C1-4アルキル、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、およびNR2SO2C1-4アルキルから選ばれる；
R7は、それぞれH、OH、C1-6アルキル、C1-6アルキル-C(O)-、C1-6アルキル-O-、(CH2)n-フェニル、C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-O-、C6-10アリール-OC(O)-、C6-10アリール-CH2C(O)-、C1-4アルキル-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C6-10アリール-C(O)O-C1-4アルキル-OC(O)-、C1-6アルキル-NH2-C(O)-、フェニル-NH2-C(O)-、およびフェニル-C1-4アルキル-C(O)-から選ばれる；
R8は、それぞれH、C1-6アルキル、および(CH2)n-フェニルから選ばれる；
あるいは、NR7R8は、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個のさらなる異種原子からなる5〜10員複素環を形成する；
R9は、それぞれH、C1-6アルキル、および(CH2)n-フェニルから選ばれる；
nは、それぞれ0、1、2、および3から選ばれる；
pは、それぞれ0、1、および2から選ばれる；
rは、それぞれ0、1、2、3、4、5、および6から選ばれる；
r1は、それぞれ1、2、3、4、5、および6から選ばれる；
tは、それぞれ0、1、2、および3から選ばれる。]。
【００１７】
第2の態様において、本発明は、
Gが、群：2-アミノメチル-4-クロロ-フェニル；2-アミノスルホニル-4-クロロ-フェニル；2-アミド-4-クロロ-フェニル；4-クロロ-2-メチルスルホニルフェニル；2-アミノスルホニル-4-フルオロフェニル；2-アミド-4-フルオロフェニル；4-フルオロ-2-メチルスルホニル-フェニル；2-アミノメチル-4-ブロモフェニル；2-アミノスルホニル-4-ブロモフェニル；2-アミド-4-ブロモ-フェニル；4-ブロモ-2-メチルスルホニル-フェニル；2-アミノメチル-4-メチルフェニル；2-アミノスルホニル-4-メチルフェニル；2-アミド-4-メチルフェニル；2-メチルスルホニル-4-メチルフェニル；4-フルオロ-ピリド-2-イル；4-ブロモ-ピリド-2-イル；4-メチル-ピリド-2-イル；5-フルオロ-チエン-2-イル；5-ブロモ-チエン-2-イル；5-メチル-チエン-2-イル；2-アミド-4-メトキシ-フェニル；2-アミド-フェニル；2-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル；2-アミノメチル-4-フルオロ-フェニル；2-アミノメチル-4-メトキシ-フェニル；2-アミノメチル-5-フルオロ-フェニル；2-アミノメチル-5-メトキシ-フェニル；2-アミノメチル-6-フルオロ-フェニル；2-アミノメチルフェニル；2-アミノピリド-4-イル；2-アミノスルホニル-4-メトキシ-フェニル；2-アミノスルホニル-フェニル；2-メチルスルホニル-フェニル；3-(N,N-ジメチルアミノ)-4-クロロ-フェニル；3-(N,N-ジメチルアミノ)-フェニル；3-(N-メチルアミノ)-4-クロロ-フェニル；3-(N-メチルアミノ)-フェニル；3-アミド-フェニル；3-アミノ-4-クロロ-フェニル；3-アミノメチルフェニル；3-アミノ-フェニル；3-クロロ-フェニル；4-(N,N-ジメチルアミノ)-5-クロロ-チエン-2-イル；4-(N-メチルアミノ)-5-クロロ-チエン-2-イル；4-アミノ-5-クロロ-チエン-2-イル；4-クロロ-フェニル；4-メトキシ-2-メチルスルホニル-フェニル；4-メトキシ-フェニル；2-メトキシ-ピリド-5-イル；5-(N,N-ジメチルアミノ)-4-クロロ-チエン-2-イル；5-(N-メチルアミノ))-4-クロロ-チエン-2-イル；5-アミノ-4-クロロ-チエン-2-イル；5-クロロ-ピリド-2-イル；5-クロロ-チエン-2-イル；6-アミノ-5-クロロ-ピリド-2-イル；6-アミノ-ピリド-2-イル；2-シアノ-4-クロロ-フェニル；2-メトキシ-4-クロロ-フェニル；2-フルオロ-4-クロロ-フェニル；フェニル；4-エチルフェニル；3-クロロ-4-メチル-フェニル；4-フルオロ-フェニル；3-フルオロ-4-クロロ-フェニル；3-メチル-4-クロロ-フェニル；3-フルオロ-4-メチル-フェニル；3,4-ジメチル-フェニル；3-クロロ-4-フルオロ-フェニル；3-メチル-4-フルオロ-フェニル；4-メチルスルファニル-フェニル；2-クロロチアゾール-5-イル；5-クロロチアゾール-2-イル；
【化１２】
0004716984.tif 000013
【化１３】
0004716984.tif 000014
【化１４】
0004716984.tif 000015
【化１５】
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【化１６】
0004716984.tif 000017
から選ばれる；
Aが0〜2個のR4で置換されている以下の炭素環基および複素環基の1つから選ばれる：シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリル；
Bが
【化１７】
0004716984.tif 000018
である；ただし、ZおよびBはA上の異なる原子と結合している；
Q1がC=OおよびSO2から選ばれる；
環Qが、示したN-Q1基に加えて炭素原子ならびにNR4c、O、およびS(O)pからなる0〜1個の異種原子からなる5〜7員の単環または三環である；ここで、0〜2個の二重結合が該環内に存在し、該環は0〜2個のR4aで置換されている；
あるいは、環Qは、別の環と融合している5〜7員環であり、該5〜7員環は示したN-Q1基に加えて、炭素原子ならびにNR4c、O、およびS(O)pから選ばれる0〜1異種原子からなり、0〜1個の二重結合が該環内に存在する；該融合環はフェニルである；
5〜7員環および融合環を含む環Qは0〜2個のR4aで置換されている；
G1が、(CR3R3a)1-3、CR3=CR3、(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uO(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(S)NR3b(CR3R3a)w、および(CR3R3a)uNR3bC(S)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)wから選ばれる；ここで、u+wまたはu+u+wは合計で0、1、または2であり、G1の右側は環Gと結合している；ただし、G1はそれが結合しているいずれの基ともN-S、NCH2N、NCH2O、またはNCH2S結合を形成しない；
Zが、(CR3R3a)1-3、(CR3R3a)uC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uO(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bC(O)(CR3R3a)uC(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)NR3b(CR3R3a)w、(CR3R3a)uNR3bS(O)2(CR3R3a)w、(CR3R3a)uS(O)2NR3b(CR3R3a)w、および(CR3R3a)uC(O)NR3bS(O)2(CR3R3a)wから選ばれる；ここで、u+wまたはu+u+wは合計で0、1、または2であり、Zの右側はAと結合している；ただし、G1はそれが結合しているいずれの基ともN-S、NCH2N、NCH2O、またはNCH2S結合を形成しない；
R1aが、H、-(CH2)r-R1b、-(CH(CH3))r-R1b、-(C(CH3)2)r-R1b、NHCH2R1c、OCH2R1c、SCH2R1c、NH(CH2)2(CH2)tR1b、およびO(CH2)2(CH2)tR1bから選ばれる；ただし、R1aはN-ハロ、N-S、またはN-CN結合以外を形成する；
あるいは、2個のR1a基が隣り合った原子と結合しているときは、それらが結合している原子と一緒になって炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個の異種原子からなる5〜7員環を形成する；この環は0〜2個のR4bで置換されており、0〜3個の環二重結合を有する；
R1bが、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、CF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2b、CO2R2b、OC(O)R2、CO2R2a、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2R2a、C(O)NR2R2a、C(O)NR2R2b、C(S)NR2R2a、C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2、0〜2個のR4bで置換されているC3-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の複素環から選ばれる；ただしR1bはO-O、N-ハロ、N-S、またはN-CN結合以外を形成する；
R1cがH、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2、S(O)2R2、およびSO2NR2R2aから選ばれる；
R2が、それぞれH、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、0〜2個のR4bで置換されているベンジル、0〜2個のR4bで置換されているC5-6炭素環、0〜2個のR4bで置換されている-CH2-C5-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の複素環から選ばれる；
R2aが、それぞれH、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、0〜2個のR4bで置換されているベンジル、0〜2個のR4bで置換されているC3-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の複素環から選ばれる；
あるいは、NR2R2aは、0〜2個のR4bで置換されている、炭素原子、R2およびR2aが結合している窒素原子、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜1個のさらなる異種原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の4、5、または6員環を形成する；
R2bが、それぞれCF3、C1-4アルコキシ、0〜3個のR4bで置換されているC1-5アルキル、0〜2個のR4bで置換されているベンジル、0〜2個のR4bで置換されているC3-6炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の複素環から選ばれる；
R2cが、それぞれCF3、OH、C1-4アルコキシ、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、0〜2個のR4bで置換されているベンジル 、0〜2個のR4bで置換されているC5-6炭素環、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子を含む、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の複素環から選ばれる；
R3が、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
R3aが、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
あるいは、NR3R3aが、炭素原子およびR3およびR3aと結合している窒素原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の5または6員環を形成する；
R3cが、それぞれCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、ベンジル、およびフェニルから選ばれる；
R3dが、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2-フェニル、CH2CH2-フェニル、およびC(=O)R3cから選ばれる；
R4が、それぞれH、=O、OR2、CH2OR2、(CH2)2OR2、F、Cl、Br、I、C1-4アルキル、-CN、NO2、NR2R2a、CH2NR2R2a、(CH2)2NR2R2a、C(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、S(O)pR5a、CF3、CF2CF3、0〜1個のR5で置換されている5〜6員の炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR5で置換されている5〜6員の複素環から選ばれる；
R4aが、それぞれH、=O、OR2、CH2OR2、F、CH2F、Br、CH2Br、Cl、CH2Cl、C1-4アルキル、-CN、-CH2CN、NO2、CH2NO2、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、NR2C(O)R2b、(CH2)rC(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、(CH2)rSO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4アルキル、NR2SO2R5、(CH2)rS(O)pR5a、CH2CF3、CF3、0〜1個のR5で置換されているCH2-5〜6員炭素環、0〜1個のR5で置換されている5〜6員の炭素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR5で置換されているCH2-5〜6員複素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR5で置換されている5〜6員の複素環から選ばれる；
R4bが、それぞれH、=O、OR3、CH2OR3、F、Cl、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、-CN、NO2、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(O)R3、CH2C(O)R3、C(O)OR3c、CH2C(O)OR3c、NR3C(O)R3a、CH2NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、CH2C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH2NR3C(O)NR3R3a、C(=NR3)NR3R3a、CH2C(=NR3)NR3R3a、NR3C(=NR3)NR3R3a、CH2NR3C(=NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、CH2SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、CH2NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4アルキル、CH2NR3SO2-C1-4アルキル、NR3SO2CF3、CH2NR3SO2CF3、NR3SO2-フェニル、CH2NR3SO2-フェニル、S(O)pCF3、CH2S(O)pCF3、S(O)p-C1-4アルキル、CH2S(O)p-C1-4アルキル、S(O)p-フェニル、CH2S(O)p-フェニル、CF3、およびCH2CF3から選ばれる；
R4cが、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、CH2OR2、CH2F、CH2Br、CH2Cl、CH2CN、CH2NO2、CH2NR2R2a、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、CH2NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH2C(O)NR2R2a、CH2NR2C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、CH2SO2NR2R2a、CH2NR2SO2NR2R2a、CH2NR2SO2-C1-4アルキル、C(O)NHSO2-C1-4アルキル、CH2C(O)NHSO2-C1-4アルキル、CH2NR2SO2R5、S(O)pR5a、CH2S(O)pR5a、CF3、CH2CF3、0〜1個のR5で置換されている5〜6員の炭素環、0〜1個のR5で置換されているCH2-5〜6員炭素環、炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR5で置換されている5〜6員の複素環、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR5で置換されているCH2-5〜6員複素環から選ばれる；
R5が、それぞれH、=O、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、OR3、CH2OR3、F、Cl、-CN、NO2、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(O)R3、CH2C(O)R3、C(O)OR3c、CH2C(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(=NOR3d)、C(=NR3)NR3R3a、NR3C(=NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4アルキル、NR3SO2CF3、NR3SO2フェニル、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4アルキル、S(O)p-フェニル、CF3、0〜2個のR6で置換されたフェニル、0〜2個のR6で置換されたナフチル、および0〜2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；
R5aが、それぞれC1-6アルキル、OR3、CH2OR3、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(O)R3、CH2C(O)R3、C(O)OR3c、CH2C(O)OR3c、NR3C(O)R3a、CH2NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、CH2C(O)NR3R3a、CF3、CF2CF3、0〜2個のR6で置換されたフェニル、0〜2個のR6で置換されたナフチル、および0〜2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；ただし、R5aはS-NまたはS(O)p-C(O)結合を形成しない；
R6が、それぞれH、OH、OR2、F、Cl、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、-CN、NO2、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、CH2C(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、およびNR2SO2C1-4アルキルから選ばれる、
新規化合物を提供する。
【００１８】
第2の態様において、本発明は、
Gが、フェニル；4-エチル-フェニル；2-アミノメチル-4-クロロ-フェニル；2-アミノスルホニル-4-クロロ-フェニル；2-アミド-4-クロロ-フェニル；4-クロロ-2-メチルスルホニル-フェニル；2-アミノスルホニル-4-フルオロ-フェニル；2-アミド-4-フルオロ-フェニル；4-フルオロ-2-メチルスルホニル-フェニル；2-アミノメチル-4-ブロモ-フェニル；2-アミノスルホニル-4-ブロモ-フェニル；2-アミド-4-ブロモ-フェニル；4-ブロモ-2-メチルスルホニル-フェニル；2-アミノメチル-4-メチル-フェニル；2-アミノスルホニル-4-メチル-フェニル；2-アミド-4-メチル-フェニル；2-メチルスルホニル-4-メチル-フェニル；4-フルオロ-ピリド-2-イル；4-ブロモ-ピリド-2-イル；4-メチル-ピリド-2-イル；5-フルオロ-チエン-2-イル；5-ブロモ-チエン-2-イル；5-メチル-チエン-2-イル；2-アミド-4-メトキシ-フェニル；2-アミド-フェニル；2-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル；2-アミノメチル-4-フルオロ-フェニル；2-アミノメチル-5-フルオロ-フェニル；2-アミノメチル-6-フルオロ-フェニル；2-アミノメチル-フェニル；2-アミノピリド-4-イル；2-アミノスルホニル-4-メトキシ-フェニル；2-アミノスルホニル-フェニル；3-アミド-フェニル；3-アミノ-4-クロロ-フェニル；3-アミノメチル-フェニル；3-クロロ-フェニル；4-クロロ-フェニル；4-メトキシ-フェニル；2-メトキシ-ピリド-2-イル；5-クロロ-ピリド-2-イル；5-クロロ-チエン-2-イル；6-アミノ-5-クロロ-ピリド-2-イル；6-アミノ-ピリド-2-イル；2-シアノ-4-クロロ-フェニル；2-メトキシ-4-クロロ-フェニル；2-フルオロ-4-クロロ-フェニル；3-クロロ-4-メチル-フェニル；4-フルオロ-フェニル；3-フルオロ-4-クロロ-フェニル；3-メチル-4-クロロ-フェニル；3-フルオロ-4-メチル-フェニル；3,4-ジメチル-フェニル；3-クロロ-4-フルオロ-フェニル；3-メチル-4-フルオロ-フェニル；4-メチルスルファニル-フェニル；2-クロロチアゾール-5-イル；5-クロロチアゾール-2-イル；
【化１８】
0004716984.tif 000019
【化１９】
0004716984.tif 000020
【化２０】
0004716984.tif 000021
から選ばれる；
Aが、群：シクロヘキシル、ピペリジニル、インドリニル、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリミジル、2-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、3-フルオロ-フェニル、2-メチル-フェニル、3-メチル-フェニル、2-アミノフェニル、3-アミノフェニル、2-メトキシ-フェニル、および3-メトキシ-フェニルから選ばれる；
Bが、MよりA上の異なる原子と結合し、0〜2個のR4aで置換されており、群：
【化２１】
0004716984.tif 000022
【化２２】
0004716984.tif 000023
から選ばれる；
G1が、CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2O、OCH2、C(O)、NH、CH2NH、NHCH2、CH2C(O)、C(O)CH2、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)CH2C(O)NH、C(O)NHS(O)2、CH2S、SCH2、CH2S(O)、S(O)2、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH、NHSO2、NHCH2C(O)NH、NHC(O)C(O)NH、NHC(O)C(S)NH、およびNHC(S)C(O)NHから選ばれ、G1の右側が環Gと結合している；ただし、Zはそれが結合しているいずれの基ともN-S、NCH2N、NCH2O、またはNCH2S結合を形成しない；
Zが、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、C(O)、NH、CH2NH、NHCH2、CH2C(O)、C(O)CH2、C(O)NH、NHC(O)、NHC(O)NH、NHC(O)CH2C(O)NH、C(O)NHS(O)2、CH2S、SCH2、CH2S(O)、S(O)2、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH、およびNHSO2から選ばれ、Zの右側がAと結合している；ただし、Zは、それが結合しているいずれの基ともN-S、NCH2N、NCH2O、またはNCH2S結合を形成しない；
R1aが、H、R1b、CH(CH3)R1b、C(CH3)2R1b、CH2R1b、およびCH2CH2R1bから選ばれる；ただし、R1aはN-ハロ、N-S、またはN-CN結合以外を形成する；
あるいは、2個のR1a基が隣り合った原子と結合しているときは、それらが結合している原子と一緒になって炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜2個の異種原子からなる5〜6員環を形成する；この環は0〜2個のR4bで置換されており、0〜3個の環二重結合を有する；
R1bが、H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、-CN、-CHO、CF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2b、CO2R2b、OC(O)R2、CO2R2a、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2R2b、C(S)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2R2、0〜2個のR4bで置換されているC3-5シクロアルキル、0〜2個のR4bで置換されているフェニル、および炭素原子およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の芳香族複素環から選ばれる；ただし、R1bはO-O、N-ハロ、N-S、またはN-CN結合以外を形成する；
R2が、それぞれH、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、0〜2個のR4bで置換されているフェニル、0〜2個のR4bで置換されているベンジル、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の芳香族複素環から選ばれる；
R2aが、それぞれH、CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、0〜1個のR4bで置換されているC3-5シクロアルキル、0〜2個のR4bで置換されているベンジル、0〜2個のR4bで置換されているフェニル、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の芳香族複素環から選ばれる；
あるいは、NR2R2aは、0〜2個のR4bで置換されている、炭素原子、R2およびR2aと結合している窒素原子、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜1個のさらなる異種原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の4、5、または6員環を形成する；
R2bが、それぞれCF3、C1-4アルキル、0〜3個のR4bで置換されているC1-5アルキル、0〜2個のR4bで置換されているC3-5シクロアルキル、0〜2個のR4bで置換されているベンジル、0〜2個のR4bで置換されているフェニル、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の複素環から選ばれる；
R2cが、それぞれCF3、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、0〜2個のR4bで置換されているベンジル、0〜2個のR4bで置換されているフェニル、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子を含む、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の芳香族複素環から選ばれる；
R4aが、それぞれH、=O、CH2OR2、OR2、F、Br、Cl、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、-CN、NO2、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、および-CF3から選ばれる；
R4bが、それぞれH、=O、OR3、CH2OR3、F、Cl、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、-CN、NO2、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(O)R3、CH2C(O)R3、C(O)OR3c、CH2C(O)OR3c、NR3C(O)R3a、CH2NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、CH2C(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、CH2SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4アルキル、CH2NR3SO2-C1-4アルキル、NR3SO2-フェニル、CH2NR3SO2-フェニル、S(O)pCF3、CH2S(O)pCF3、S(O)p-C1-4アルキル、CH2S(O)p-C1-4アルキル、S(O)p-フェニル、CH2S(O)p-フェニル、およびCF3から選ばれる；
R4cが、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)3、CH2OR2、CH2F、CH2Br、CH2Cl、CH2CN、CH2NO2、CH2NR2R2a、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、CH2NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH2C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、CH2SO2NR2R2a、S(O)pR5a、CH2S(O)pR5a、CF3、0〜1個のR5で置換されているフェニル、および0〜1個のR5で置換されているベンジルから選ばれる；
R5が、それぞれH、=O、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OR3、CH2OR3、F、Cl、-CN、NO2、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(O)R3、CH2C(O)R3、C(O)OR3c、CH2C(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4アルキル、NR3SO2CF3、NR3SO2-フェニル、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4アルキル、S(O)p-フェニル、CF3、0〜2個のR6で置換されたフェニル、0〜2個のR6で置換されたナフチル、および0〜2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；
R5aが、それぞれCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OR3、NR3R3a、C(O)R3、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、CF3、0〜2個のR6で置換されたフェニル、0〜2個のR6で置換されたナフチル、および0〜2個のR6で置換されたベンジルから選ばれる；ただし、R5aはS-NまたはS(O)p-C(O)結合を形成しない；
R6が、それぞれH、OH、OR2、F、Cl、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、-CN、NO2、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、CH2C(O)R2b、NR2C(O)R2b、SO2NR2R2a、およびNR2SO2C1-4アルキルから選ばれる、
新規化合物を提供する。
【００１９】
第4の態様において、本発明は以下から選ばれる新規化合物を提供する：
【化２３】
0004716984.tif 000024
【化２４】
0004716984.tif 000025
【化２５】
0004716984.tif 000026
[式中、Jは、O、S、NH、およびNR1aから選ばれる；
Gは、
【化２６】
0004716984.tif 000027
【化２７】
0004716984.tif 000028
から選ばれる；
A-Bは、
【化２８】
0004716984.tif 000029
【化２９】
0004716984.tif 000030
【化３０】
0004716984.tif 000031
【化３１】
0004716984.tif 000032
【化３２】
0004716984.tif 000033
から選ばれる；
G1は、CH=CH、CH2C(O)、C(O)CH2、NH、C(O)NH、NHC(O)、CH2S、SCH2、CH2S(O)、CH2SO2、SO2NH、NHSO2 NHCH2C(O)NH、NHC(O)C(O)NH、NHC(O)C(S)NH、およびNHC(S)C(O)NHから選ばれ、G1の右側が環Gと結合している；ただし、Zはそれと結合しているいずれの基ともN-S、NCH2N、NCH2O、またはNCH2S結合を形成しない；
Zは、CH2C(O)、C(O)CH2、NH、C(O)NH、NHC(O)、CH2S、SCH2、CH2S(O)、CH2SO2、SO2NH、およびNHSO2から選ばれ、Zの右側がAと結合している；ただし、Zはそれと結合しているいずれの基ともN-S、NCH2N、NCH2O、またはNCH2S結合を形成しない；
R1aは、H、R1b、C(CH3)2R1b、CH2R1b、およびCH2CH2R1bから選ばれる；ただし、R1aはN-ハロ、N-S、またはN-CN結合以外を形成する；
R1bは、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、-CN、CF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2b、CO2R2b、CO2R2a、S(O)pR2b、C(O)NR2R2a、C(O)NR2R2b、C(S)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2R2、0〜2個のR4bで置換されているシクロプロピル、および炭素原子およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜2個のR4bで置換されている5〜6員の芳香族複素環から選ばれる；ただし、R1bは、O-O、N-ハロ、N-S、またはN-CN結合以外を形成する；
R2は、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、0〜1個のR4bで置換されているフェニル、0〜1個のR4bで置換されているベンジル、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR4bで置換されている5〜6員の芳香族複素環から選ばれる；
R2aが、それぞれH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、シクロプロピル、0〜1個のR4bで置換されているベンジル、0〜1個のR4bで置換されているフェニル、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR4bで置換されている5〜6員の芳香族複素環から選ばれる；
あるいは、NR2R2aは、0〜1個のR4bで置換されている、炭素原子、R2およびR2aと結合している窒素原子、およびN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる0〜1個のさらなる異種原子からなる飽和、部分飽和、または不飽和の4、5、または6員環を形成する；
R2bは、それぞれCF3、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、0〜3個のR4bで置換されているC1-5アルキル、0〜1個のR4bで置換されているC3-5シクロアルキル、0〜1個のR4bで置換されているベンジル、0〜1個のR4bで置換されているフェニル、および炭素原子ならびにN、O、およびS(O)pからなる群から選ばれる1〜4個の異種原子からなる、0〜1個のR4bで置換されている5〜6員の複素環から選ばれる；
R4bは、それぞれH、=O、OR3、CH2OR3、F、Cl、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、-CN、NO2、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(O)R3、C(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4アルキル、NR3SO2-フェニル、S(O)p-C1-4アルキル、S(O)p-フェニル、およびCF3から選ばれる。]。
【００２０】
第5の態様において、本発明は以下から選ばれる新規化合物を提供する：
【化３３】
0004716984.tif 000034
[式中、P4はG1-Gである；
M4はZ-A-Bである；
Gは
【化３４】
0004716984.tif 000035
から選ばれる；
G1はNHCOまたはNHCOCONHである；
あるいは、G-G1は
【化３５】
0004716984.tif 000036
から選ばれる；
ZはNHCOまたはCONHである；
A-Bは
【化３６】
0004716984.tif 000037
【化３７】
0004716984.tif 000038
【化３８】
0004716984.tif 000039
から選ばれる；
R1aは、H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、NH2、CH2NH2、NHCH3、CH2NHCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2、CO2H、CH2CO2H、CH2CH2CO2H、CH2CH2CO2CH2CH3、COCH3、COCH2C(CH3)3、COCF3、CO2CH3、CO2CH2CH3、CO2CH(CH3)2、CO2C(CH3)3、CH2CO2CH3、CH2CH2CO2CH2CH3、S(O)2CH3、CH2S(O)2CH3、C(O)NH2、CONH(CH3)、CONH(CH2CH3)、CONHC(CH3)3、CON(CH3)2、CON(CH3)(CH2CH3)、CON(CH3)CH(CH3)2、CH2C(O)NH2、CH2CON(CH3)2、CSN(CH3)2、SO2NH2、CH2SO2NH2、NHSO2CH3、CH2NHSO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH2CH2OH、SO2CH2CH2OCH3、SO2Ph、SO2CH2CF3、およびSO2CF2CF3から選ばれる；
あるいは、R1aは
【化３９】
0004716984.tif 000040
から選ばれる；
R4bは、それぞれH、=O、OR3、CH2OR3、F、Cl、CH3、CH2CH3、NR3R3a、CH2NR3R3a、C(O)R3、C(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2-フェニル、S(O)2CH3、S(O)2フェニル、およびCF3から選ばれる。]。
【００２１】
第6の態様において、本発明は以下から選ばれる新規化合物を提供する：
【化４０】
0004716984.tif 000041
[ここで、A-Bは
【化４１】
0004716984.tif 000042
から選ばれる。]。
第7の態様において、本発明は
【００２２】
【化４２】
0004716984.tif 000043
から選ばれる新規化合物を提供する。
【００２３】
第8の態様において、本発明は実施例1〜127から選ばれる新規化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２４】
第9の態様において、本発明は表1の実施例128〜429から選ばれる新規化合物を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および医薬的有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を含む新規医薬組成物を提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓症を治療するための新規方法であって、それを必要とする患者に医薬的有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
別の好ましい態様において、本発明は、該血栓塞栓症が、動脈性心臓血管血栓塞栓症、静脈性心臓血管血栓塞栓症、および心室の血栓塞栓症からなる群から選ばれる新規方法を提供する。
【００２８】
別の好ましい態様において、本発明は、該血栓塞栓症が、不安定狭心症、急性冠症候群、初発(first)心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および(a) 人工弁または他のインプラント、(b) 留置カテーテル、(c) ステント、(d) 心肺バイパス、(e) 血液透析、または(f) 血栓症を促進する血液を人工表面に曝露する他の手段から生じる血栓症から選ばれる新規方法を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は血栓塞栓症の治療を必要とする患者の新規治療方法であって、血栓塞栓症を治療するのに有効な量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓症の治療に有効な量の本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む新規方法を提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、血栓塞栓症の新規治療方法であって、それを必要とする患者に医薬的有効量の第1および第2治療薬を投与することを含む方法を提供する(ここで、第1治療薬は本発明化合物またはその医薬的に許容される塩であり、第2治療薬は第2第Xa因子阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、および繊維素溶解剤から選ばれる少なくとも1の薬剤である)。
【００３２】
別の好ましい態様において、本発明は、第2治療薬が、ワルファリン、非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバナス(argatrobanas)、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルファトヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、修飾(modified)組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼからから選ばれる少なくとも1の薬剤である新規方法を提供する。
【００３３】
別の好ましい態様において、本発明は第2治療薬が少なくとも1の抗血小板剤である新規方法を提供する。
【００３４】
別の好ましい態様において、本発明は抗血小板剤がアスピリンおよびクロピドグレルである新規方法を提供する。
【００３５】
別の好ましい態様において、本発明は抗血小板剤がクロピドグレルである新規方法を提供する。
別の態様において、本発明は
(a)第1容器、
(b)第1容器内にある、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第1治療薬を含む医薬組成物、および
(c)該医薬組成物を血栓塞栓症の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む新規製品を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は、さらに
(d)第2容器(ここで、成分(a)および(b)は第2容器内にあり、成分(c)は第2容器の中または外側にある)
を含む新規製品を提供する。
別の態様において、本発明は
(a)第1容器、
(b)第1容器内にある、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第1治療薬を含む医薬組成物、
(c)該医薬組成物を血栓塞栓症を治療するための第2治療薬と組み合わせて用いることができることを記載した添付文書を含む新規製品を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は、さらに
(d)第2容器(ここで、成分(a)および(b)は第2容器内にあり、成分(c)は第2容器の中または外側にある。)
を含む新規製品を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は治療に用いるための上記新規化合物を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は血栓塞栓症を治療するための医薬を製造するための上記新規化合物の使用を提供する。
【００３８】
本発明は、その精神および本質的特性から離れることなく他の特定の形に具体化することができよう。本発明は、本明細書に記載の好ましい局面のすべての組み合わせを含む。本発明のあらゆるおよびすべての態様はいかなる他の態様または態様(複数)と併せてさらなるより好ましい態様を説明することができると理解される。また、好ましい態様のそれぞれ個々の要素は個々にそれ自体の独立した好ましい態様と解釈することを意図すると理解すべきである。さらに、ある態様のあらゆる要素はさらなる態様を説明するためにあらゆる態様からのあらゆるおよびすべての他の要素と組み合わせることが意図される。
(定義)
【００３９】
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有することがある。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的活性形またはラセミ形で単離されることがある。例えばラセミ形の分割によるかまたは光学活性出発物質から合成することにより光学活性形を製造する方法は当該分野でよく知られている。オレフィンの多くの幾何異性体およびC=N二重結合なども本明細書に記載の化合物中に存在し得、すべてのそのような安定な異性体が本発明に含まれる。本発明化合物のcis(シス)およびtrans(トランス)幾何異性体が記載されており、異性体の混合物または分離した異性体形として単離することができよう。特定の立体化学または異性体形が具体的に示されない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形およびすべての幾何異性体形の構造が意図される。本発明化合物の製造に用いるすべての方法およびその中で製造される中間体は本発明の一部とみなす。示したまたは記載した化合物のすべての互変体も本発明の一部とみなす。
【００４０】
好ましくは、本発明化合物の分子量は、約500、550、600、650、700、750、または800グラム/モル以下である。好ましくは、分子量は約800グラム/モル以下である。より好ましくは、分子量は約750グラム/モル以下である。さらにより好ましくは、分子量は約700グラム/モル以下である。
【００４１】
本明細書で用いている用語「置換(された)」は、指定した原子上の1またはそれ以上の水素が示した群からのセレクチンで置換されていることを意味するが、ただし、指定した原子の正常原子価は過剰ではなく、置換は安定な化合物を生じる。置換がケト(すなわち、=O)である場合は、該原子上の2個の水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上には存在しない。本明細書で用いている環二重結合は、隣り合った2個の環原子間で形成される二重結合である(例えば、C=C、C=N、またはN=N)。本発明は一般にN-ハロ、S(O)H、およびSO2Hのような基に及ばない。
【００４２】
本発明は、本発明化合物中に存在するすべての同位元素を含むことを意図する。同位元素は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なるそれら原子を含む。一般的な例として限定されるものではないが水素の同位元素はトリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位元素はC-13およびC-14を含む。
【００４３】
あらゆる変数(例えば、R6)が化合物のあらゆる成分または式中に1回以上出現する場合は、それぞれのその定義はあらゆる他の出現ごとのその定義と無関係である。すなわち、例えばある基が0-2個のR6で置換されていることを示す場合は、該基は所望により2個までのR6基で置換されていてよく、それぞれのR6はR6の定義から独立して選ばれる。また、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００４４】
置換基に対する結合が環中の2個の原子を結合する結合にわたることを示す時は、そのような置換基は環上のあらゆる原子と結合してよい。該置換基が特定の式の化合物の残りの部分と結合している原子を示さずに記載されているときは、該置換基は該置換基中のあらゆる原子を介して結合してよい。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００４５】
本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらを酸化剤(例えば、MCPBAおよび/または過酸化水素)で処理してN-オキシドに変換し、本発明の他の化合物を得ることができる。すなわち、すべての示し、クレームした窒素原子は、示した窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方に及ぶと考えられる。
【００４６】
本明細書で用いている「アルキル」は、特定の炭素原子数を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。C1-6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例には、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、およびs-ペンチルが含まれる。「ハロアルキル」は、1またはそれ以上のハロゲン(例えば、-CvFw、ここで、v=1〜3およびw=1〜(2v+1))で置換された、特定の炭素原子数を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例には、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチルが含まれる。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した示した炭素原子数を有する上記アルキル基を表す。C1-6アルコキシは、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシの例には、限定されるものではないがメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、およびs-ペントキシが含まれる。「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルのような飽和環基を含むことを意図する。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6、およびC7シクロアルキル基を含むことを意図する。「アルケニル」は、エテニルおよびプロペニルのような鎖に沿ったあらゆる安定な地点に生じてよい1またはそれ以上の不飽和炭素-炭素結合を含む直鎖または分岐鎖構造の炭化水素鎖を含むことを意図する。C2-6アルケニルは、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を含むことを意図する。「アルキニル」は、エチニルおよびプロピニルのような鎖に沿ったあらゆる安定な地点に生じてよい1またはそれ以上の三重炭素-炭素結合を含む直鎖または分岐鎖構造の炭化水素鎖を含むことを意図する。C2-6アルキニルは、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基を含むことを意図する。
【００４７】
本明細書で用いている「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを表し、「対イオン」は、小さい、負に荷電した種、例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートを表すのに用いる。
【００４８】
本明細書で用いている「炭素環」または「炭素環残基」は、飽和、部分不飽和、または不飽和(芳香族)であってよい、あらゆる安定な3、4、5、6、または7員の単環または二環、または7、8、9、10、11、12、または13員の二環または三環を意味することを意図する。そのような炭素環の例には、限定されるものではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。上記のように架橋環も炭素環の定義内に含まれる(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。架橋環は1またはそれ以上の炭素原子が隣り合っていない2個の炭素原子が結合する時に生じる。好ましい架橋は1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することに意味する。環が架橋するときは、環について列挙した置換基も架橋上に存在して良い。
【００４９】
本明細書で用いている用語「複素環(ヘテロサイクル)」または「複素環基」は、飽和、部分不飽和、または不飽和(芳香族)の、炭素原子およびN、OおよびSからなる群から独立して選ばれる1、2、3、4、または5個の環異種原子からなる、安定な3、4、5、6、または7員の単環、または7、8、9、10、11、または12員の二環または三環複素環を意味することを意図する。複素環には、1個の複素環が、炭素環(例えばベンゾ融合)または複素環であってよい第2の環と融合しているあらゆる二環基が含まれる。複素環を「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」として言及するときは、これは複素環中に完全に不飽和のすなわち芳香族の環が存在することを意味する。芳香族複素環は、1以上の環が存在する場合は1個の環が芳香族であることだけを要する。芳香族複素環の芳香族部分は炭素環または複素環であり得る。複素環中の窒素およびイオウ異種原子は所望により酸化されていてよい(すなわち、N→OおよびS(O)p)。窒素原子は不飽和(すなわち、NまたはNH)または飽和(すなわちNR。ここで、Rは置換基である。)であってよく、所望により4級化していてよい。複素環は、安定な構造を生じるあらゆる異種原子または炭素原子のそのペンダント基に結合していてよい。本明細書に記載している複素環は、得られる化合物が安定であれば炭素または窒素原子上で置換されていてよい。複素環中の総SおよびO原子数が1より大きいときはこれら異種原子は互いに隣り合っていないことが好ましい。複素環中のSおよびO原子の総数が1までであることが好ましい。芳香族複素環中のSおよびO原子の総数が1までであることに注意すべきである。架橋およびスピロ環も複素環の定義内に含まれる。架橋環は、1またはそれ以上の原子(すなわち、C、O、N、またはS)が隣り合っていない2個の炭素または窒素原子と結合するときに生じる。好ましい架橋には、限定されるものではないが1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素-窒素基が含まれる。架橋は常に単環を三環に変換することに注意する。環が架橋しているときは、環について列挙した置換基も架橋上に存在していてよい。スピロ環は、鎖の2またはそれ以上の原子(すなわち、C、O、N、またはS)が複素環の同じ炭素原子(または複素環と融合している場合は炭素環)と結合している時に形成される。スピロ環が存在するときは、環について列挙した置換基もスピロ上に存在してよい。
【００５０】
複素環の例には、限定されるものではないがアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。例えば上記複素環を含む融合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００５１】
用語「医薬的に許容される」は、本明細書においてヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わない、妥当な利益/リスク比が釣り合った、信頼できる医学的判断の範囲内にあるそれら化合物、物質、組成物、および/または剤形を表す。
【００５２】
本明細書で用いている「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を生成することにより修飾されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬的に許容される塩の例には、限定されるものではないが塩基性残基の無機または有機酸塩、例えばアミン；酸性残基のアルカリまたは有機塩、例えばカルボン酸などが含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の常套的無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような常套的無毒性塩には、限定されるものではないが以下から選ばれる無機酸および有機酸から誘導されるものが含まれる：1,2-エタンジスルホン酸塩、2-アセトキシ安息香酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトニック(glucoheptonic)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸塩(glycollyarsanilic)、ヘキシルレソルシニック(hexylresorcinic)、ヒドラバミック(hydrabamic)、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオニック(lactobionic)、ラウリルスルホン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナプシリック(napsylic)、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、スバセチック(subacetic)、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、およびトルエンスルホン酸塩。
【００５３】
本発明の医薬的に許容される塩は、常套的化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形を、水もしくは有機溶媒またはその2つの混合物(一般的には非水性媒質、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。)中の化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1990、p1445に記載されている(この内容は本明細書の一部を構成する)。
【００５４】
プロドラッグは医薬の多くの望ましい特性(例えば、可溶性、バイオアベイラビリティ、製造など)を向上させることが知られているので、本発明化合物はプロドラッグ形に誘導体化してよい。すなわち、本発明は本発明化合物のプロドラッグ、その誘導体化方法、およびそれを含む組成物に及ぶことを意図する。「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した時にin vivoで本発明の活性親化合物を放出するあらゆる共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾がルチーン的操作中またはin vivoで開裂して親化合物になるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、またはスルホヒドリル基が本発明のプロドラッグを哺乳類対象に投与した時に開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルホヒドリル基を形成するあらゆる基と結合している本発明化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されるものではないが本発明化合物中アルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩誘導体が含まれる。
【００５５】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度で単離し、有効な治療薬に製剤化するのに耐えるだけ十分強固な化合物を示すことを意味する。本明細書に示す化合物は、N-ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。
【００５６】
「置換(された)」は、「置換(された)」を用いる表現で示された原子上の1またはそれ以上の水素が示した基から選ばれるもので置換されていることを示すことを意図する(ただし、示した原子の通常の原子価を超えることはなく、置換は安定な化合物を生じる。)。置換基がケト(すなわち、=O)基であるときは、原子上の2個の水素が置換されている。
【００５７】
本明細書で用いている「治療(処置)する(treating)」または「治療(処置)」は、哺乳動物、特にヒトの病的状態を治療することに及び、(a)特に該哺乳動物が病的状態に陥り易いがまだそれとは診断されていない時に哺乳動物が該病的状態に陥るのを予防すること、(b)病的状態を阻止すること、すなわち、その発現を止めること、および/または(c)病的状態を軽減すること、すなわち病的状態を後退させることが含まれる。
【００５８】
「治療的有効量」は、単独または組み合わせて投与すると第Xa因子を阻害するのに有効な本発明化合物の量を含むことを意図する。「治療的有効量」は、第Xa因子を阻害するのに有効な本発明化合物の混合物の量も含むことを意図する。化合物の組み合わせは好ましくは相乗的組み合わせである。例えば、Chou and Talalay、Adv. Enzyme Regul. 1984、22:27-55に記載の相乗性は、組み合わせて投与した時の化合物の効果(本発明の場合は第Xa因子の阻害)が単一薬剤として単独で投与したときの該化合物の相加的効果より大きい時に生じる。一般に、相乗効果は、該化合物の最適以下の濃度で最も明確に示される。相乗性は、個々の化合物と比べて組み合わせでより低毒性、抗血栓効果の増大、またはいくつかの他の有益な効果に関してであり得る。
(合  成)
【００５９】
本明細書で引用したすべての参考文献は本明細書の一部を構成する。
【００６０】
本発明化合物は有機合成の分野の当業者に知られた多くの方法で製造することができる。本発明化合物は、合成有機化学の分野で知られた合成方法と共に下記の方法を用いるか、または当業者に認識されているその種々の変形物により合成することができる。好ましい方法には、限定されるものではないが下記のものが含まれる。反応は、成分置換(変換)を行うのに適した、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施する。有機合成の当業者は、分子に存在する官能性が提案した変換と一致すべきであることを理解するであろう。これは、本発明の望ましい化合物を得るために合成工程の順番を変更するかまたは他の製法スキームよりある特定のものを選ぶ判断が必要な場合があるだろう。
【００６１】
この分野のあらゆる合成経路を計画する際の別の主な考慮事項は、本発明の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の慎重な選択であることも認識されるであろう。当業者に多くの別の手段を説明する信頼できる説明書はGreene and Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis、Wiley and Sons、1991)である。本明細書で引用するすべての参考文献は本明細書の一部を構成する。反応式1に式Iとして示した本発明化合物は、反応式2-20に記載のごとく、また当業者に知られた標準的方法により製造することができる。式I中のMは本発明化合物の中心環に対応する。
反応式1
【００６２】
【化４３】
0004716984.tif 000044
【００６３】
本発明化合物のA-B基は、反応式2に記載のごとく、CuIおよび1,2-シクロヘキシルジアミンまたは1,10-フェナントロリンを触媒に用い、Ullman反応またはBuchwald変法(modified)Ullman反応(J. Am. Chem. Soc. 2001、123、7727)を介して得ることができる。
反応式2
【００６４】
【化４４】
0004716984.tif 000045
【００６５】
B基が酸化しやすい基を含むA-B基は酸化により得ることができる(例えば、SからSOおよびSO2)。Ullmanカップリング方法論は、反応式3に示す環式ウレアまたは環式カルバメート類似体の製造にも適用できる。
反応式3
【００６６】
【化４５】
0004716984.tif 000046
【００６７】
A-B基は、反応式4に示すように置換ハロ-ニトロベンゼンの芳香族求核置換、次いで還元および他の成分置換により製造することもできる。
反応式4
【００６８】
【化４６】
0004716984.tif 000047
【００６９】
A-B基は、反応式5に示すようにフルオロニトロベンゼンの5-7員塩基による芳香族求核置換、次いでKMnO4によるα-炭素酸化により製造することもできる。
反応式5
【００７０】
【化４７】
0004716984.tif 000048
【００７１】
ラクタム、環式スルホンアミド、環式ウレア、および環式カルバメートA-B類似体も反応式6記載の方法により製造することもできる。
反応式6
【００７２】
【化４８】
0004716984.tif 000049
【００７３】
当業者に知られた多くの方法により(例えば反応式7参照)上記ピペリドンA-B基をさらに合成し、他の本発明化合物を得ることもできる。
反応式7
【００７４】
【化４９】
0004716984.tif 000050
【００７５】
さらなるA-B中間体は、上記化合物のアミノ官能性の化学的操作により合成することができる(反応式8参照)。
反応式8
【００７６】
【化５０】
0004716984.tif 000051
【００７７】
考えられる他のA-B基は、他のA-B中間体を得るためのArndt Eistert方法論によりホモロゲートすることができるカルボン酸エステル中間体から合成することができる(反応式9参照)。あるいは、該エステル官能性を還元してアルコールを得、これを順に当業者に知られた方法により種々のA-B基に変換することができる。
反応式9
【００７８】
【化５１】
0004716984.tif 000052
【００７９】
ortho(オルト)置換ピリジルおよびピリミジルA-B類似体(下記構造参照)は、反応式2-9と同様の経路を用いて製造することもできる。
【００８０】
【化５２】
0004716984.tif 000053
【００８１】
反応式10の非芳香族中間体は、当業者に知られた方法により合成することができる。次いで、これら中間体をさらに先に記載の方法により操作して置換基R4aを組み込むことができる。
反応式10
【００８２】
【化５３】
0004716984.tif 000054
【００８３】
別の非芳香族中間体は、当業者に知られた方法により合成することができる(例えば反応式11参照)。これら中間体をさらに先に記載の方法により操作して置換基R4aを組み込むことができる。上記方法によりさらにエステル官能性の修飾を行うことができる。
反応式11
【００８４】
【化５４】
0004716984.tif 000055
【００８５】
AがインドリンであるA-B基は、反応式12に示すように製造することができる。次に、このタイプの中間体は、前記のとごく所望の化合物の残りの部分と結合させることができる。あるいは、該インドリンを所望の化合物の他の半分と結合させ、次いでラクタム環を形成させることができる。
反応式12
【００８６】
【化５５】
0004716984.tif 000056
【００８７】
反応式2-12は、本発明のA-B部分の製造方法を説明する。本発明の官能化G部分は、当業者に知られた方法を用いて製造することができる。以下の特許および刊行物はすべて本明細書の一部を構成する。Gが塩基性部分で置換された環である化合物に関して当業者は出発物質についてUS 5,939,418、US 5,925,635、US 6,057,342、US 6,187,797、US 6,020,357、US 6,060,491、US 6,191,159、US 6,339,099、US 6,271,237 US 6,399,644、US 6,407,256、US 6,413,980、WO02/00651、WO02/102380、WO02/094197、US 2003/78,255、およびUS 2003/18,023にみることができる。Gが非塩基性部分で置換された環である化合物に関して当業者は出発物質についてUS 5,998,424、US 6,413,980、US 6,399,644、US 6,407,256、WO02/00651、WO02/102380、WO02/094197、US 2003/78,255、およびUS 2003/18,023にみることができる。Gが二環式部分である化合物に関して当業者は出発物質についてUS 6,339,099 US 6,369,227、US 6,413,980、WO02/00651、WO02/102380、WO02/094197、US 2003/78,255、およびUS 2003/18,023にみることができる。Aがインドリンまたは同様の二環である化合物に関して当業者は、該B基が結合することができるかまたは該A-B基を形成することができる出発物質および中間体についてUS 6,429,205にみることができる。
【００８８】
反応式13-20は、本発明化合物を製造するための上記A-B中間体を結合するための種々の例を示す。
【００８９】
環Mが非芳香族炭素環または複素環である本発明化合物は、先に記載の、当業者に知られた方法を用いて製造することができる。反応式13は、本発明化合物を製造するのに使用できる単環式/複素環式M中間体のいくつかを示す(RzはZ-A-Bの結合点であり、ZもしくはA-Zに修飾できる基、またはZ、A-ZもしくはAであり得、RgはG1-Gの結合点であり、保護基、およびG1に修飾できる基、またはG1-Gであり得る)。これら中間体は、当業者に知られた方法を用いて製造することができる。
【００９０】
以下の特許および刊行物はすべて本明細書の一部を構成する。環Mが5-または6-員環である化合物に関して、当業者は本発明のBおよび/またはA-B基が結合することができる出発物質および中間体についてWO00/47207；WO98/16497；WO94/20062；WO01/28987；WO00/69855；WO02/60859；GB2210039；EP237829；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998、8(5)、525-528；Tetrahedron 1997、53(4)、1417-1438；Journal of Heterocyclic Chemistry 1988、25(3)、1035-6；and、Tetrahedron: Asymmetry 1997、8(11)、1861-1867にみることができる。
反応式13
【００９１】
【化５６】
0004716984.tif 000057
【００９２】
反応式14は、反応式13に示すM環をリンカーG1がNHCO-、-NHCOCONH-、-NHCOC(S)NH-、-NHC(S)CONH-、またはCONH-であり、リンカーZがNHCO-またはCONH-であり得る本発明化合物に変換する一般的方法を説明する。当業者が認識するであろうように、本方法は、示していない他の非芳香族環に適用することができよう。適切に保護された、エナンチオマー的に純粋な環式アミノ酸コアは、Daviesのプロトコール(J. Chem. Soc. Perkin Trans I、1994、1411)、またはCimarelli、C. et al(J. Org. Chem. 1996、61、5557)に記載のエナミンの還元を介して得ることができる。対応するジアミノ化合物は、環式アミノ酸のエステルの鹸化、次いでCurtius転位により得ることができる。他方、環式ジアミンは文献の方法により製造することができる(例えば、Tetrahedron: Assymmetry、1997、8、1861またはTetrahedron Lett. 1998、39、6921参照)。
反応式14
【００９３】
【化５７】
0004716984.tif 000058
【００９４】
G1が1,1-ジオキソ-スルホニルメチル基である一連の本発明化合物は、反応式15に記載の手順に従って製造される。
反応式15
【００９５】
【化５８】
0004716984.tif 000059
【００９６】
反応式16は本発明化合物の製造に使用できる多くの二環式M中間体を示す。これら中間体は、当業者に知られて他方法および先に記載のものと同様の方法を用いて製造することができる。
反応式16
【００９７】
【化５９】
0004716984.tif 000060
【００９８】
【化６０】
0004716984.tif 000061
【００９９】
反応式17は、本発明のベンゾ融合M中間体の合成を示す。α-またはβ-アミノ酸誘導体1は、Friedel-Crafts反応、次いで還元を受けて融合環中間体2を得ることができる。上記のごとくOH基のNH2基による置換により3を得、次いで標準的カップリング反応により本発明化合物を得ることができる。他方、ケトン中間体4のオキシム形成、次いでNaBH4による還元によりアミノアルコール中間体5を得ることができるが、これはオレフィン6のエポキシド化、次いで親核置換により得ることもできる。5におけるアミノ基の保護、次いでメシレートのアジド置換、次いでアジドの還元によりBoc保護ジアミノ化合物7を得ることができる。官能基UおよびVは、式：U-G1-GおよびV-A-B中の、酸クロリド、カルボン酸、またはスルホニルクロリドなどであり得る。本発明化合物は、当業者に知られた方法および上記と同様の方法を用いて7から得ることができる。
反応式17
【０１００】
【化６１】
0004716984.tif 000062
【０１０１】
反応式18は、本発明化合物の製造に使用できる多くのスピロおよび架橋M中間体を示す。これら中間体は、当業者に知られた方法および先に記載の方法を用いて7から得ることができる。
反応式18
【０１０２】
【化６２】
0004716984.tif 000063
【０１０３】
反応式19は、本発明のスピロ中間体Mの合成を示す。オレフィン8のエポキシド化、次いでTMSN3による置換および10-CSAによる還元によりアミノアルコール中間体9を得ることができる。アミノおよびアルコール基の保護、次いでカルボニル基への求核付加およびスピロ環形成によりスピロテトラヒドロフラン中間体10を得ることができる。化合物10は、前記と同様の反応手順を受けて本発明化合物を得ることができる。
反応式19
【０１０４】
【化６３】
0004716984.tif 000064
【０１０５】
本発明化合物の異なるジアステレオマーは、シクロペンチルを中心M環として反応式20に示すごとく製造することができる。エナンチオマー的に純粋な市販の(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペンチルアミンから出発し、Boc保護、次いで脱ベンジル化によりアルコール11を得た。11のメシレートのNaN3によるSN2置換、次いでアジドの還元により重要な中間体12を得る。先に記載のアミド形成により2つのエナンチオマー13および14を得た。他方、アルコール11(p-NO2-Ph-COOH、DEAD、PPh3、THF、次いでNaOMe、MeOH)の立体中心の反転、次いで13および14について同じ手順により他の2つのエナンチオマー16および17を得た。
反応式20
【０１０６】
【化６４】
0004716984.tif 000065
【０１０７】
ジアミノラクタム誘導体18および19は、反応式21に示すように市販のβヒドロキシラクトンから製造することができる。ジアニオン形成、次いでトリシルアジドによる処理、次いで水素添加によりアミノアルコール中間体20が得られるはずである。メシル化、次いでNaN3による置換は化合物21を生じるはずである。次いで、ラクトン22をNH2Rで処理し、メシル化、次いでNaHと環形成することによりラクタム23に変換することができる。最終生成物18は、本発明化合物を得るために先に記載の反応を用いて23から製造することができる。
反応式21
【０１０８】
【化６５】
0004716984.tif 000066
【０１０９】
エナンチオマー的に純粋なcis-1,2-ジアミノピロリジン類似体24、25、および26の合成経路を下記反応式22に示す。市販の2,5-ジヒドロ-1H-ピロールから出発し、Fmoc保護、次いでmCPBAによるエポキシド化によりエポキシド27が得られるはずである。Jacobsonキラルクロミウム(III)触媒28存在下のTMSアジドによるメソエポキシドの立体特異的開環、次いで10-CSAによるTMSの脱保護によりtransアジド29が得られるはずである(Jacobsen et al、米国特許No. 5,929,232参照)。29の水素添加、次いでアミノ基のBoc保護により中間体30が得られるはずである。次に、このエナンチオマー的に純粋なtrans Boc保護アミノアルコールをMitsonobu条件下で新たに調製したHN3のトルエン溶液と反応させて、対応するcis Boc保護アミノアジド31を形成することができる。アジド還元、次いでBoc保護、次いで前記手順により32が得られるはずである。次に、Fmoc基をモルホリンで除去し、遊離アミンを無水酢酸、エチルクロロホルメート、およびメタンスルホニルクロリドと反応させてそれぞれ所望の最終化合物24、25、および26を得ることができる。
反応式22
【０１１０】
【化６６】
0004716984.tif 000067
(有用性)
【０１１１】
本発明化合物は、第Xa因子の阻害剤であり、哺乳動物の血栓塞栓症(すなわち、第Xa因子関連疾患)を治療または予防するための抗凝固剤として有用である。一般に、血栓塞栓症は凝血塊により生じる循環器疾患(すなわち、フィブリン形成、血小板の活性化および/または血小板凝集を伴う疾患)である。本明細書で用いている用語「血栓塞栓症」には、動脈心臓血管血栓塞栓症、静脈心臓血管または脳血管血栓塞栓症、および心臓の心室中の血栓塞栓症が含まれる。本明細書で用いている用語「血栓塞栓症」には、限定されるものではないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、初発もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および(a) 人工弁または他のインプラント、(b) 留置カテーテル、(c) ステント、(d) 心肺バイパス、(e) 血液透析、または(f) 血栓症を促進する血液を人工表面に曝露する他の手段から生じる血栓症から選ばれる特定の疾患も含まれる。血栓症は閉塞(例えばバイパス後)および再閉塞(例えば、経皮経管冠動脈形成術中またはその後)を含むことを意味する。血栓塞栓症は、限定されるものではないがアテローム性動脈硬化症、外科手術または外科手術の合併症、持続的固定、動脈細動、先天性血栓性素因、癌、糖尿病、医薬またはホルモンの作用、および妊娠の合併症を含む病状から生じることがある。本発明化合物の抗凝固作用は第Xa因子またはトロンビンの阻害によると考えられている。
【０１１２】
本発明化合物の第Xa因子阻害剤としての有効性は、精製ヒト第Xa因子および合成基質を用いて決定した。発色性基質S2222(Diapharma/Chromogenix、West Chester、OH)の第Xa因子の加水分解速度を、本発明化合物の存在下および非存在下の両方で測定した。該基質の加水分解はpNAの放出をもたらし、これは405nmの吸光度の増加を分光光度法で測定することによりモニターした。阻害剤存在下の405nmの吸光度の変化速度の低下は酵素の阻害を示す。このアッセイの結果は阻害定数Kiで表す。
【０１１３】
第Xa因子の測定は、0.20M NaClおよび0.5% PEG 8000含有0.10Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5)中で行った。基質の加水分解のためのMichaelis定数KmをLineweaverおよびBurkの方法を用いて25℃で測定した。Ki値は、0.2-0.5nMヒト第Xa因子(Enzyme Research Laboratories、South Bend、IN)を阻害剤の存在下で基質(0.20mM-1mM)と反応させることにより測定した。反応を30分間行わせ、速度(吸光度の変化速度対時間)を25-30minの時間枠で測定した。以下の関係を用いてKi値を計算した：
(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))
［式中、voは阻害剤非存在下のコントロールの速度である；
vsは阻害剤存在下の速度である；
Iは阻害剤の濃度である；
Kiは酵素阻害剤複合体の解離定数である；
Sは基質濃度である；
KmはMichaelis定数である。]。
【０１１４】
上記アッセイで試験した化合物は、Kiが<10μMを示す時に活性とみなす。好ましい本発明化合物はKi<1μMである。本発明のより好ましい化合物はKi<0.1μMである。さらにより好ましい本発明化合物は、Ki<0.01μMである。さらにより好ましい本発明化合物は、Ki<0.001μMである。上記方法論を用いて本発明の多くの化合物がKi<10μMであることがわかり、有効なXa阻害剤としての本発明化合物の有用性が確認された。
【０１１５】
本発明化合物の抗凝固作用は、ウサギ動-静脈(AV)シャント血栓症モデルを用いて示すことができる。このモデルでは、キシラジン(10mg/kg i.m.)およびケタミン(50mg/kg i.m.)の混合物で麻酔した体重2-3kgのウサギを用いる。生理食塩水を満たしたAVシャント装置を大腿動脈と大腿静脈カニューレの間に接続する。AVシャント装置は、絹糸片を含む6cmタイゴン(tygon)チューブ片からなる。血液はAVシャントを介して大腿動脈から大腿静脈に流れるであろう。流れる血液を絹糸に曝露すると顕著な血栓の形成が誘導されるであろう。40分後、該シャントを外し、血栓に覆われた絹糸の重量を測定する。被検物質またはビークルはAVシャントを開ける前に与える(i.v.、i.p.、s.c.、または経口)。血栓形成の阻害率を各処置群ごとに決定する。ID50値(血栓形成の50%の阻害をもたらす用量)を直線回帰により推定した。
【０１１６】
本発明化合物は、セリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第XIa因子、ウロキナーゼ、血漿カリクレイン、およびプラスミンの阻害剤としても有用かもしれない。これら化合物はその阻害作用により前記クラスの酵素により触媒される生理学的反応、血液凝固、および炎症の予防または治療への使用が示唆される。具体的には、該化合物はトロンビン活性の上昇により生じる疾患、例えば心筋梗塞を治療するための薬剤、および診断および他の市販目的で血液処理において血漿に抗凝固剤として用いる試薬として有用性がある。
【０１１７】
本発明のある種の化合物は、精製系においてトロンビンによる低分子基質の開裂を阻害する能力により直接作用するセリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤であることが示された。in vitro阻害定数は、Kettner et al.の、J. Biol. Chem. 265、18289-18297(1990)に記載の方法により測定した(この内容は本明細書の一部を構成する)。これらアッセイにおいて、発色性基質S2238(Helena Laboratories、Beaumont、TX)のトロンビン介在加水分解を分光光度法でモニターした。阻害剤のアッセイ混合物への添加は吸光度の低下をもたらし、トロンビン阻害を示す。0.10Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5)、0.20M NaCl、および0.5%PEG6000中の濃度0.2nMのヒトトロンビン(Enzyme Research Laboratories、Inc.、South Bend、IN)を、0.20〜0.02mMの範囲の種々の基質濃度でインキュベーションした。25〜30minインキュベーション後、トロンビン活性を基質の加水分解により上昇する405nmの吸光度の増加速度をモニターすることによりアッセイした。阻害定数は、LineweaverおよびBurkの標準的方法を用い反応速度の逆数プロットから基質濃度の関数として誘導した。上記方法論を用いていくつかの本発明化合物を評価したところ、Ki<10μmを示すことがわかり、本発明化合物が有効なトロンビン阻害剤として有用であることが確認された。
【０１１８】
該化合物は、医薬的有効量を哺乳動物に投与する。「治療的有効量」は、哺乳動物に単独またはさらなる治療薬と組み合わせて投与すると血栓塞栓病状または疾患の治療に有効である本発明化合物の量を意味する。
【０１１９】
本発明化合物は、単独または1又はそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与する」または「併用(組み合わせ)療法」は、本発明化合物および1またはそれ以上のさらなる治療薬を治療する哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与するときは各成分は同時または異なる時点であらゆる順番で連続的に投与することができよう。すなわち、そのような成分は分離して、しかし所望の治療効果を得るために十分近い時間内で投与することができよう。
【０１２０】
さらなる治療薬には、他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小板剤または血小板阻害剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤または繊維素溶解剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、カルシウムチャンネルブロッカー(L型およびT型)、強心配糖体、利尿剤、ミネラルコルチコイドレセプターアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、コレステロール/脂質低下剤、および脂質プロフィール療法、抗糖尿病剤、抗鬱薬、抗炎症剤(ステロイドおよび非ステロイド)、抗骨粗鬆症薬、ホルモン置換療法、経口避妊薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗増殖薬、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤および逆流性食道炎治療薬、成長ホルモンおよび/または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣薬(thyroid mimetics)(甲状腺レセプターアンタゴニストを含む)、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌剤、および抗真菌剤が含まれる。
【０１２１】
本発明化合物と組み合わせて使用できる他の抗凝固剤(または凝固阻害剤)には、ワルファリンおよびヘパリン(非分画ヘパリンまたはあらゆる市販の低分子量ヘパリン、例えばLOVENOX(登録商標))、合成五糖類、ヒルジンおよびアルガトロバナスを含む直接作用性トロンビン阻害剤、第VIIa、IXa、XIa因子阻害剤、ならびに他の第Xa因子阻害剤、例えば上記背景技術に示した刊行物に記載のものが含まれる。
【０１２２】
本明細書で用いている用語抗血小板剤(または血小板阻害剤)は、例えば血小板の凝固、付着、または顆粒分泌を阻害することにり血小板機能を阻害する薬剤を示す。薬剤には、限定されるものではないが種々の既知の非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDS)、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。NSAIDSのうちアスピリン(アセチルサリチル酸またはASA)およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害剤には、IIb/IIIaアンタゴニスト(例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ)、トロンボキサン-A2-レセプターアンタゴニスト(例えばイフェトロバン)、トロンボキサン-A2-合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ-III(PDE-III)阻害剤(例えば、ジピリダモール、シロスタゾール)、およびPDE V阻害剤(例えばシルデナフィル)、およびその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。
【０１２３】
本明細書で用いている用語抗血小板剤(または血小板阻害剤)は、ADP(アデノシン2リン酸)レセプターアンタゴニスト、好ましくはプリン作動性レセプターP2Y1およびP2Y12のアンタゴニストを含むことも意図し、P2Y12がより好ましい。好ましいP2Y12レセプターアンタゴニストにはチクロピジンおよびクロピドグレルならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。クロピドグレルがより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルも使用時に消化管に優しいことがわかっているので好ましい化合物である。
【０１２４】
本明細書で用いている用語トロンビン阻害剤(または抗トロンビン剤)は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を示す。トロンビンを阻害することにより、種々のトロンビン介在性プロセス、例えばトロンビン介在性血小板活性化(すなわち、例えば血小板凝固および/またはプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1および/またはセロトニンの顆粒分泌)および/またはフィブリン形成が妨げられる。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これら阻害剤は本発明化合物と組み合わせて用いることが予期される。そのような阻害剤には、限定されるものではないがボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、およびメラガトラン、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンのC末端α-アミノボロン酸誘導体、およびその対応するイソチオウロニウム類似体が含まれる。本明細書で用いている用語ヒルジンには、ヒルジンの適切な誘導体または類似体(本明細書ではヒルログという)、例えばジスルファトヒルジンが含まれる。
【０１２５】
本明細書で用いている用語血栓溶解剤または繊維素溶解剤(すなわち、thrombolyticsまたはfibrinolytics)は凝血塊(血栓)を溶解する薬剤を表す。そのような薬剤には、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA、天然または組換え)およびその修飾形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(TNK)、ラノテプラーゼ(nPA)、第VIIa因子阻害剤、PAI-1阻害剤(すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害剤の不活化剤)、α2-抗プラスミン阻害剤、およびアニソレート化(anisoylated)プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書で用いている用語アニストレプラーゼは、例えばEP 028,489に記載のアニソレート化(anisoylated)プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を表す(この内容は本明細書の一部を構成する)。本明細書で用いている用語ウロキナーゼは、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両方を示すことを意図し、後者は本明細書においてプロウロキナーゼともいう。
【０１２６】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗不整脈薬の例には、クラスI薬(例えばプロパフェノン)；クラスII薬(例えばカルバジオールおよびプロプラノロール)；クラスIII薬(例えばソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド)；クラスIV薬(例えばジチアゼムおよびベラパミル)；K+チャンネル開口薬、例えばIAch阻害剤、およびIKur阻害剤(例えば、WO01/40231に開示しているような化合物)が含まれる。
【０１２７】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗高血圧薬の例には、αアドレナリン遮断薬；βアドレナリン遮断薬；カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル)；利尿剤(例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン)；レニン阻害剤；ACE阻害剤(例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)；AT-1レセプターアンタゴニスト(例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン)；ETレセプターアンタゴニスト(例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許No.5,612,359および6,043,265に開示の化合物)；二重ET/AIIアンタゴニスト(例えば、WO 00/01389に開示の化合物)；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤；バゾペプシダーゼ阻害剤(二重NEP-ACE阻害剤)(例えば、オマパトリラト、ゲモパトリラト、およびニトレート)；およびβ遮断薬(例えば、プロプラノロール、ナドロ(nadolo)、またはカルベジロール)が含まれる。
【０１２８】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインが含まれる。
【０１２９】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したミネラルコルチコイドレセプターアンタゴニストの例には、スプリオノラクトンおよびエプリリノンが含まれる。
【０１３０】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したコレステロール/脂質低下剤および脂質プロフィール療法の例には、HMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、NK-104(別名イタバスタチンまたはニスバスタチン(nisvastatinもしくはnisbastatin)およびZD-4522(別名ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン))；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブレート；胆汁酸金属イオン封鎖剤(例えばクエストラン)；ACAT阻害剤；MTP阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤(例えば、CP-529414)が含まれる。
【０１３１】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗糖尿病薬の例には、ビグアニド(例えば、メトホルミン)；グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース)；インスリン(インスリン分泌促進薬またはインスリン増感剤を含む)；メグリチニド(例えば、レパグリニド)；スルホニルウレア(例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド)；ビグアニド/グリブリド合剤(例えば、グルコバンス)、チオゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、PPAR-αアゴニスト、PPAR-γアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、SGLT2阻害剤、WO00/59506に開示しているような脂肪酸結合タンパク質(aP2)の阻害剤、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、およびジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)阻害剤が含まれる。
【０１３２】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗鬱薬の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンが含まれる。
【０１３３】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗炎症剤の例には、プレドニゾン；デキサメサゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤(NSAID、およびCOX-1および/またはCOX-2阻害剤を含む)；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および/またはロフェコキシブが含まれる。
【０１３４】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗骨粗鬆症薬の例には、アレンドロネートおよびラロキシフェンが含まれる。
【０１３５】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適したホルモン置換療法の例には、エストロゲン(例えば、結合エストロゲン)およびエスラジオールが含まれる。
【０１３６】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗凝固剤の例には、ヘパリン(例えば、非分画および低分子量ヘパリン、例えばエノキサパリンおよびダルテパリン)が含まれる。
【０１３７】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗肥満薬の例には、オルリスタトおよびaP2阻害剤(例えばWO00/59506に開示のもの)が含まれる。
【０１３８】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートが含まれる。
【０１３９】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗増殖剤の例には、シクロスポリンA、パクリタキセル、アドリアマイシン；エピチロン、シスプラチン、およびカルボプラチンが含まれる。
【０１４０】
本発明化合物と組み合わせて用いるのに適した抗潰瘍および逆流性食道炎薬の例には、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾールが含まれる。
【０１４１】
本発明化合物(すなわち、第1治療薬)の少なくとも1のさらなる治療薬(すなわち、第2治療薬)と組み合わせた投与は、好ましくはそれぞれのより低用量での使用を可能にしながら該化合物および薬剤単独より有利な有効性をもたらすことが好ましい(すなわち相乗的組み合わせ)。より低い投与量は副作用の可能性を最小限にし、安全性(安全域)の増大をもたらす。少なくとも1の治療薬を治療用量以下で投与することが好ましい。すべての治療薬を治療用量以下で投与することがより好ましい。治療量以下とは、それ自身で治療する病状または疾病に対する所望の治療効果をもたらさない治療薬の量を意味することを意図する。相乗的組み合わせとは、個々の薬剤を単独で投与した合計より該組み合わせで観察される効果のほうが大きいことを意味することを意図する。
【０１４２】
本発明化合物は、第Xa因子阻害に関する試験またはアッセイにおいて標準もしくは基準化合物として、例えば品質標準またはコントロールとしても有用である。そのような化合物は、例えば、第Xa因子に関する医薬研究で使用するための市販キットで提供することができよう。例えば、本発明化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおいて基準品として用いることもあり得る。これは、実験者に該アッセイが適切に実施されたことを保証し、特に被検化合物が基準化合物の誘導体である場合に比較の基準を提供する。新規アッセイまたはプロトコールを開発するときは本発明化合物を用いて有効性を試験することもあり得る。
【０１４３】
本発明化合物は、第Xa因子に関する診断アッセイに用いることもできよう。例えば、未知の試料中の第Xa因子の存在を、被検試料および所望により本発明化合物の1つを含む一連の溶液に発色性基質S2222を加えることにより検出することもあり得る。pNAの産生が被検試料を含む溶液中で観察され、本発明化合物存在下で観察されなければ、第Xa因子が存在したと結論づけられる。
【０１４４】
本発明化合物はさらに診断薬および補助剤として有用かもしれない。例えば、本発明化合物は、例えば分析的および生物学的試験に必要なような液相で全血および分画血液を維持するのに有用かもしれない。
【０１４５】
本発明は製品も含む。本明細書で用いる製品は、限定されるものではないがキットおよび包装を含むことを意図する。本発明の製品は、(a)第1容器；(b)第1容器内にある医薬組成物(ここで、該組成物は本発明化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第1治療薬を含む)；および(c)該医薬組成物を血栓塞栓症(先に記載)の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の態様において、該添付文書には、該医薬組成物を血栓塞栓症を治療するための第2治療薬と組み合わせて(前記のように)用いることができることを記載する。該製品は、さらに(d)第2容器(ここで、成分(a)および(b)は第2容器内にあり、成分(c)は第2容器内またはその外側にある)を含むことができる。第1および第2容器内にあるとは、各容器がその境界内に該成分を保持することを意味する。
【０１４６】
第1容器は医薬組成物を保持するのに用いる容器である。この容器は、製造、保存、輸送、および/または個別/バルク販売のためでありうる。第1容器は瓶、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えばクリーム調製物用)、または医薬製品を製造し、保存し、または分配するのに用いるあらゆる他の容器に及ぶことを意図する。
【０１４７】
第2容器は第1容器および所望により添付文書を保持するのに用いるものである。第2容器の例には、限定されるものではないが箱(例えば、ボール紙またはプラスチック)、木箱、段ボール箱、バッグ(例えば、紙またはプラスチックバッグ)、ポーチ、および布袋が含まれる。添付文書は、テープ、接着剤、ステープル、または別の接着方法により第1容器の外側に物理的に接着させるか、第1容器といかなる物理的付着手段も介さずに第2容器内に入れることができる。あるいは、添付文書は第2容器の外側にある。第2容器の外側にあるときは、添付文書をテープ、接着剤、ステープル、または別の接着方法により物理的に接着することが好ましい。あるいは、物理的に接着することなく第2容器の外側に隣接するか接触させることができる。
【０１４８】
添付文書は、第1容器内にある医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。記載する情報は、通常、製品を販売する領域を所轄する監督官庁(例えば、米国食品医薬品局)が決定するであろう。好ましくは、添付文書には、該医薬組成物が承認された適用を具体的に記載する。添付文書は、ヒトがその中またはその上に含まれている情報を読むことができるあらゆる物質で作製することができよう。好ましくは、添付文書は、所望の情報が形成されている(例えば印刷または貼付されている)印刷可能な物質(例えば、紙、プラスチック、ボール紙、ホイル、裏面粘着性紙またはプラスチックなど)である。
(用量および製剤)
【０１４９】
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれが持続放出または時限放出製剤を含む)、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、サスペンジョン剤、シロップ剤、およびエマルジョン剤のような経口投与剤形で投与することができる。本発明化合物は、医薬分野の当業者によく知られた剤形を用いる静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内形で投与することもできよう。本発明化合物は単独で投与することができるが、一般的には、本発明化合物は選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選んだ医薬的担体を用いて投与されよう。
【０１５０】
本発明化合物の投与計画は、もちろん既知の因子、例えば、特定薬剤の薬力学的特性およびその投与方法および経路；投与されるものの種、年齢、性別、健康、病状、および体重；症状の性質と程度；同時処置の種類；処置頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、および所望の効果に応じて変化するであろう。医師または獣医師は、血栓塞栓症の進行を予防し、対抗し、または停止させるのに必要な薬剤の有効量を決定し、処方することができる。
【０１５１】
全般的手引きとして、各活性物質の1日経口用量は、示した効果について用いる場合は約0.001〜1000mg/kg体重、好ましくは約0.01〜100mg/kg体重/日、および最も好ましくは約1.0〜20mg/kg/日の範囲であろう。最も好ましい静脈内用量は一定速度で注入時約1〜約10mg/kg/minの範囲であろう。本発明化合物は、毎日1用量を投与するか、または総1日用量を1日に2、3、または4回に分割した用量で投与してよい。
【０１５２】
本発明化合物は、適切な鼻内ビークルの局所使用による鼻内形、または経皮パッチを用いる経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形で投与するときは、投薬はもちろん投与計画を通して間欠的ではなく連続的であろう。
【０１５３】
該化合物は、典型的には意図する投与形、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などについて適切に選ばれた適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書では総合的に医薬担体という)と混合して、常套的薬務に合致して投与される。
【０１５４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与するには、活性医薬成分を経口的に無毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第2リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合することができ、液体形で経口投与するには、経口薬剤成分をあらゆる経口的に無毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスなどが含まれる。これら剤形に用いる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には限定されるものではないがデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１５５】
本発明化合物は、リポソーム送達系、例えば小一重膜小胞、大一重膜小胞、および多重膜小胞の形で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリールアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１５６】
本発明化合物は、ターゲッタブル薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なあるクラスの生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびハイドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができよう。
【０１５７】
投与に適した剤形(医薬組成物)は約1ミリグラム〜約100ミリグラム/用量単位の活性成分を含んでよい。これら医薬組成物において、活性成分は該組成物の総重量に基づき約0.5-95重量%の量で存在するであろう。
【０１５８】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含んでよい。同様な希釈剤を用いて圧縮錠を製造することができる。錠剤およびカプセル剤はいずれも数時間にわたり医薬の連続放出をもたらす持続放出製品として製造することができる。圧縮錠は、あらゆる不快な風味を覆い、錠剤を大気から保護するために糖コートまたはフィルムコートするかまたは消化管内で選択的に崩壊するための腸溶コートすることができる。
【０１５９】
経口投与用の液体剤形は、患者の受け入れを増すために着色料および香味料を含むことができる。
【０１６０】
一般に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)、および関連糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが非経口溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば緩衝物質を含むことが好ましい。抗酸化剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸の単独または組み合わせが適した安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAも用いられる。さらに、非経口溶液剤は、保存料、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノールを含むことができる。
【０１６１】
適切な医薬担体はこの分野の標準的参考書であるRemington's Pharmaceutical Sciences、18版.、Mack Publishing Company、Easton、PA、1990に記載されている。
【０１６２】
本発明化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合は、例えば1日用量は患者の体重1キログラムあたり本発明化合物が約0.1〜100ミリグラムで、第2抗凝固剤が約1〜7.5ミリグラムであってよい。錠剤の剤形については、本発明化合物は一般に約5〜10ミリグラム/用量単位の量で、第2抗凝固剤が約1〜5ミリグラム/用量単位で存在してよい。
【０１６３】
本発明化合物が抗血小板剤と組み合わせて投与される場合は、一般的手引きとして典型的には1日用量は、患者の体重1キログラムあたり本発明化合物が約0.01〜25ミリグラム、抗血小板剤が約50〜150ミリグラム、好ましくは本発明化合物が約0.1〜1ミリグラム、抗血小板薬が約1〜3ミリグラムの量で存在してよい。
【０１６４】
本発明化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合は、典型的には1日用量は、患者の体重1キログラムあたり本発明化合物を約0.1〜1ミリグラムを投与することができ、また血栓溶解剤の場合は、単独投与時の血栓溶解剤の通常用量を本発明化合物と共に投与する場合は約70-80%減少させることができよう。
【０１６５】
2またはそれ以上の前記第2治療薬を本発明化合物とともに投与する場合は、一般的に典型的な1日用量および典型的な剤形中の各化合物の量は、組み合わせて投与するときの治療薬の相加的または相乗的効果を考慮して単独投与時の薬剤の通常用量に比べて減少させることができよう。
【０１６６】
特に単回投与単位として提供するときは、混合した活性成分間の化学的相互作用の可能性がある。このため、本発明化合物および第2治療薬を組み合わせて単回投与単位にするときは、活性成分を混合して単回投与単位にするが、活性成分間の物理的接触が最小限である(すなわち、減少させる)ように製剤化する。例えば、一活性成分を腸溶コートしてよい。活性成分の1つを腸溶コートすることにより、混合した活性成分間の接触を最小限にするだけでなく、消化管中のこれら成分の1つの放出を制御し、これら成分の1つが胃内で放出されずに腸内で放出されるようにすることが可能である。活性成分の1つを、消化管を通して持続放出に影響し、混合した活性成分間の物理的接触を最小限にする役割を果たす物質でコートしてもよい。さらに、持続放出成分をさらに腸溶コートし、この成分の放出が腸のみで生じるようにすることができる。さらに別のアプローチは、1成分を持続および/または腸溶放出ポリマーでコートし、他の成分をさらに分離するため、他の成分もポリマー例えば低粘性グレードのヒドロキシプロピル メチルセルロース(HPMC)または当該分野で知られた他の適切な物質でコートする合剤製品の製剤化を含むであろう。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対するさらなる仕切りを形成する役割を果たす。
【０１６７】
単回剤形で投与するか、同じ方法で同時に分離した形で投与する本発明の合剤製品の成分間の接触を最小限にするこれらおよび他の方法は、本明細書の開示内容を知った当業者に容易に明らかであろう。
【０１６８】
本発明の他の特徴は、限定されるものではないが以下の本発明を例示する典型的態様の説明により明らかにされよう。
【実施例】
【０１６９】
実施例1
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０１７０】
【化６７】
0004716984.tif 000068
パートA
【０１７１】
THF(150mL)中の(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペンチル-アミン(9.8g、51.2mmol)の溶液に、0℃でEt3N(13.6mL、0.10mol)および(Boc)2O(12.30g、56.4mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、EtOAc(200mL)で希釈した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて微黄色固体の(1S,2S)-2-ベンジルオキシ-シクロペンチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(14.90g、100%)を得た。MS m/z 293.0([M+H]+)。
パートB
【０１７２】
パートAから得た生成物(10.0mg、34.2mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、Pd/C(800mg、5%)を加えた。反応混合物を撹拌しながら25psiで4時間水素添加し、次いでCelite(登録商標)パッドでろ過した。ろ液を蒸発させ、(1S,2S)-2-ヒドロキシ-シクロペンチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6.84g、99%)を白色固体として得た。MS m/z 202.0([M+H]+)。
パートC
【０１７３】
CH2Cl2(50mL)中のパートBから得られた生成物(4.95g、24.6mmol)の溶液にEt3N(4.11mL、29.51mmol)およびMsCl(2.09g、27.05mmol)を0℃で順次加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでH2Oで減衰させ、次いでEtOAc(3x50mL)で抽出した。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて(1S,2S)-メタンスルホン酸 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチル エステル(6.35g、92%)を白色固体として得た。MS m/z 297.0([M+NH4]+)。
パートD
【０１７４】
NaN3(4.40g、67.7mmol)をDMF(50mL)中のパートCから得られた生成物(6.30g、22.6mmol)の溶液に加え、反応混合物を勢いよく撹拌しながら80℃で12時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、次いでEtOAc(4x100mL)で抽出した。抽出物を混合し、H2O、水性LiCl(10%)、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を精製せずに次の工程に用いた。次に、残渣をエタノール(200mL)に溶解し、Pd/C(300mg、5%)を加えた。反応混合物を24時間撹拌しながら1気圧で水素添加し、次いでCelite(登録商標)パッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させて(1S,2R)-2-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6.84g、99%)を白色固体として得た。MS m/z 201.0([M+H]+)。
パートE
【０１７５】
パートDから得られた生成物(150mg、0.75mmol)および5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(101mg、0.62mmol)をDMF(2mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。上記溶液にHATU(354mg、0.93mmol)およびDIEA(0.22mL、1.24mmol)を加え、それを一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、水性LiCl(10%)、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させた後、残渣を50% EtOAc-ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、(1S,2R)-{2-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(115mg、54%)を白色固体として得た。MS m/z 367.6([M+Na]+)。
パートF
【０１７６】
パートEから得られた生成物(115mg、0.33mmol)をCH2Cl2(1mL)に懸濁し、次いでTFA(1mL)を加えた。透明溶液を得、周囲温度で2時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、次いで残渣をEtOAcと水性Na2CO3の間に分配した。水性相をEtOAc(3x10mL)で抽出し、抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(2-アミノ-シクロペンチル)-アミド(80mg、98%)を白色固体として得、これを精製せずに次の工程に用いた。MS m/z 245.0([M+H]+)。
パートG
【０１７７】
パートFから得られた生成物(40mg、0.16mmol)および4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-安息香酸(35mg、0.16mmol)をDMF(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。上記溶液にHATU(73mg、0.19mmol)およびDIEA(0.042mL、0.24mmol)を加え、それを一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、水性LiCl(10%)、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させた後、残渣を5% CH3OH-CH2Cl2を用いてシリカゲルで精製し、次いでCH2Cl2-EtOAc-ヘキサン中で結晶させて標記生成物(41mg、58%)を白色結晶として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 1.60-1.76(m、1H)、1.77-1.89(m、2H)、1.90-2.04(m、1H)、2.04-2.26(m、2H)、4.35-4.62(m、2H)、6.38-6.55(m、1H)、6.56-6.70(m、1H)、6.88-7.02(m、1H)、7.36-7.51(m、3H)、7.55-7.68(m、2H)、7.77-7.97(m、2H)；HRMS(ESI) m/z：C22H21ClN3O3S([M+H]+)；理論値442.0992；実測値442.1003。
【０１７８】
実施例1と同様の方法を用い、実施例2-11を製造した。
実施例2
(1S,2R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０１７９】
【化６８】
0004716984.tif 000069
【０１８０】
1H NMR(CD3OD) δ 7.83(d、J=8.8Hz、2H)、7.61(m、2H)、7.46(d、J=4.0Hz、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、2H)、6.94(d、J=4.0Hz、1H)、6.61(d、J=9.2Hz、1H)、6.47(td、J=7.0、1.4Hz、1H)、4.49(m、2H)、2.13-1.63(m、6H) ppm。HRMS(ESI)：C22H21SClN3O3(M+H) ；理論値442.0993；実測値442.0986。
実施例3
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０１８１】
【化６９】
0004716984.tif 000070
【０１８２】
Anal. LC/MS(ESI) 475.07(M+H)、473.07(M-H)、tR=2.90min(10 mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例4
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０１８３】
【化７０】
0004716984.tif 000071
【０１８４】
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.70(d、J=8.7Hz、2H)、7.28(d、J=4.1Hz、1H)、7.24(d、J=8.7Hz、2H)、6.82(d、J=4.1Hz、1H)、4.36(m、1H)、4.25(m、1H)、3.64(m、2H)、2.58(m、2H)、2.15(m、2H)、1.97(m、4H)、1.76(m、4H) ppm。
実施例5
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０１８５】
【化７１】
0004716984.tif 000072
【０１８６】
1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 9.82(s、br、1H)、7.71(d、J=8.3Hz、2H)、7.52(d、J=8.2Hz、1H)、7.41(d、J=8.3Hz、1H)、7.31(m、1H)、7.20(m、1H)、7.15(d、J=8.3Hz、2H)、4.46(m、2H)、3.60(m、2H)、2.57(m、2H)、2.04(m、2H)、1.95(m、4H)、1.58(m、4H) ppm。LC-MS(ESI) 479.16(M+H)、tR=2.99min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間(min run))。HRMS(ESI) m/z：C26H28ClN4O3([M+H]+)；理論値479.1850；実測値479.1856。
実施例6
(1S,2R)-4-メトキシ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０１８７】
【化７２】
0004716984.tif 000073
【０１８８】
1H NMR(CD3OD) δ 7.84(d、J=8.8Hz、2H)、7.71(d、J=9.2Hz、2H)、7.60(m、2H)、7.43(d、J=8.8Hz、2H)、6.91(d、J=8.8Hz、2H)、6.61(d、J=8.8Hz、1H)、6.47(dt、J=6.7、1.1Hz、1H)、4.52(m、2H)、3.79(s、3H)、2.21(m、2H)、1.94(m、1H)、1.85(m、2H)、1.69(m、1H) ppm。LCMS(ESI) 432.4(M+H)、tR=1.66min(H2O中10-90% CH3CN、4分間)。HRMS(ESI)：C25H26N3O4(M+H)；理論値432.1924；実測値432.1908。
実施例7
(1S,2R)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０１８９】
【化７３】
0004716984.tif 000074
【０１９０】
1H NMR(CD3OD) 7.82(d、J=8.8Hz、2H)、7.60(m、1H)、7.52(m、2H)、7.38(m、3H)、7.13(m、1H)、6.98(s、1H)。 6.60(d、J=9.2Hz、1H)、6.45(td、J=6.6、1.1Hz、1H)、4.55(m、2H)、2.15(m、2H)。 1.98(m、1H)、1.89(m、2H)、1.72(m、1H) ppm。LCMS(ESI) tR=2.04min(H2O中10-90% CH3CN、4分間)、475.4(M+H)、HRMS(ESI)：C26H24ClN4O3(M+H)；理論値475.1538；実測値475.1543。
実施例8
(1R,2S)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０１９１】
【化７４】
0004716984.tif 000075
【０１９２】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.82(d、J=8.6Hz、2H)、7.59(td、J=7.3、2.7Hz、1H)、7.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.48(dd、J=6.7、1.7Hz、1H)、7.37(m、3H)、7.14(dd、J=8.3、2.5Hz、1H)、6.99(d、J=1.3Hz、1H)、6.60(d、J=9.3Hz、1H)、6.45(dt、J=6.8、1.3Hz、1H)、4.55(m、2H)、2.15(m、2H)、1.98(m、1H)、1.88(m、2H)、1.71(m、1H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 475.07(M+H)、473.12(M-H)、tR=3.09min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例9
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０１９３】
【化７５】
0004716984.tif 000076
【０１９４】
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.70(d、J=8.7Hz、2H)、7.28(d、J=4.1Hz、1H)、7.24(d、J=8.7Hz、2H)、6.82(d、J=4.1Hz、1H)、4.36(m、1H)、4.25(m、1H)、3.64(m、2H)、2.58(m、2H)、2.15(m、2H)、1.97(m、4H)、1.76(m、4H) ppm。
実施例10
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０１９５】
【化７６】
0004716984.tif 000077
【０１９６】
1H NMR(DMSO-D6) δ 8.01(d、1H)、7.92(d、1H)、7.88(m、3H)、7.51(m、2H)、7.38(m、3H)、6.35(d、1H)、6.30(t、1H)、4.13(m、1H)、3.91(m、1H)、1.78(m、2H)、1.59(m、4H)、1.30(m、2H) ppm。LC/MS(ESI) 489.2(M+H)。
実施例11
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０１９７】
【化７７】
0004716984.tif 000078
【０１９８】
1H NMR(メタノール-d3): δ 7.89(s、1H)、7.84(d、J=8.6Hz、2H)、7.56(m、2H)、7.41(s、1H)、7.36(d、J=8.4Hz、2H)、4.45(m、2H)、3.69(t、J=6.1Hz、2H)、2.53(t、J=6.3Hz、2H)、1.96(m、6H)、1.82(m、2H)、1.61(m、2H) ppm。LC/MS(ESI) 493.2(M+H)。
実施例12
(1R,2S)-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-N'-{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-オキサルアミド
【０１９９】
【化７８】
0004716984.tif 000079
パートA
【０２００】
CH2Cl2(15mL)中の2-アミノ-5-クロロピリジン(0.645 gm 5.0mmol)の撹拌溶液にEt3N(0.80mL、6.0mL、1.2 eq)、次いでエチルクロロオキソアセテート(0.56mL、5.0mmol、1.0 eq)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。それをEtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、次いでシリカゲルクロマトグラフィで精製して、純粋な N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-オキサルアミド酸エチルエステルを白色固体として得た(389mg、収率: 34%)。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.16(d、J=2.4Hz、1H)、7.97(d、J=9.4Hz、1H)、7.66(dd、J=8.9、2.6Hz、1H)、4.19(q、J=6.6Hz、2H)、1.20(t、J=6.6Hz、3H) ppm。MS(ESI) 227.0(M-H)。
パートB
【０２０１】
パートAから得られた生成物(228.6mg、1.0mmol)および(1R,2S)-(2-アミノ-シクロペンチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(200mg、1.0mmol. 1.0 eq)をMeOH(2mL)中、室温で1日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ほぼ純粋な {2-[(5-クロロ-ピリジン-2-イルアミノオキサリル)-アミノ]-シクロペンチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(383mg、収率：100%)を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.17(m、1H)、8.01(m、1H)、7.69(m、1H)、4.06(m、1H)、3.88(m、1H)、1.84(m、2H)、1.44(m、4H)、1.23(m、9H) ppm。MS(ESI) 383.1(M+H)、380.9(M-H)。
パートC
【０２０２】
出発物質の一つにパートBの生成物を用い、実施例1のパートFおよびパートGの同じ手順に従って標記化合物を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 8.52(d、1H)、8.32(d、1H)、8.18(d、2H)、8.03(dd、1H)、7.76(m、2H)、7.63(d、2H)、6.83(d、1H)、6.64(t、1H) ppm。HRMS(ESI)：C24H23ClN5O4(M+H)；理論値480.1439；実測値480.1461。
【０２０３】
実施例13-15を実施例1と同じ方法を用いて得た。
実施例13
(1S,3R,4S)-3-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【０２０４】
【化７９】
0004716984.tif 000080
【０２０５】
1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 11.71(s、br、1H)、8.36(d、J=8.2Hz、1H)、8.25(d、J=8.2Hz、1H)、8.00(d、J=9.1Hz、2H)、7.76(d、J=2.7Hz、1H)、7.72(m、2H)、7.61(m、1H)、7.58(d、J=8.8Hz、2H)、6.58(d、J=9.2Hz、1H)、6.43(td、J=7.0、1.0Hz、1H)、4.67(m、2H)、3.76(s、3H)、3.36(m、1H)、2.27(m、4H) ppm。LC-MS(ESI) 533.18(M+H)、555.17(M+Na)、tR=1.56min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、2分間)。 HRMS(ESI) m/z：C28H26ClN4O5([M+H]+)；理論値533.1592；実測値533.1595。
実施例14
(1S,3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル
【０２０６】
【化８０】
0004716984.tif 000081
【０２０７】
1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.78(d、J=8.2Hz、1H)、7.62(m、2H)、7.35(m、2H)、6.84(d、J=6.0Hz、1H)、6.77(d、J=9.2Hz、1H)、6.47(t、J=8.8Hz、1H)、4.54(m、1H)、4.47(m、1H)、3.70(s、3H)、3.11(m、1H)、2.36(m、2H)、2.18(m、2H) ppm。LC-MS(ESI) 500.12(M+H)、522.11(M+Na)、tR=1.47min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、2分間)。 HRMS(ESI) m/z：C24H23ClN3O5S([M+H]+)；理論値500.1047；実測値500.1042。
実施例15
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０２０８】
【化８１】
0004716984.tif 000082
【０２０９】
1H NMR(500MHz、メタノール-d4) δ 7.86(d、J=8.4Hz、1H)、7.61(m、2H)、7.48(d、J=4.0Hz、1H)、7.46(d、J=8.6Hz、2H)、6.97(d、J=4.1Hz、1H)、6.63(d、J=9.2Hz、1H)、6.49(td、J=6.6、1.3Hz、1H)、4.69(m、2H)、3.26(m、2H)、3.36(m、2H)、3.35(s、3H)、3.14(m、1H)、2.26(m、2H)、2.17(m、2H) ppm。LC-MS(ESI) 543.00(M+H)、tR=2.61min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例16
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０２１０】
【化８２】
0004716984.tif 000083
パートA
【０２１１】
4-フルオロベンゾエート(1.75g、10.5mmol)およびモルホリン(3.1g、35mmol、3.3 eq)の混合物を120℃で2日間加熱した。冷却した混合物にH2Oを加えた。沈殿物をろ過し、H2Oでリンスした。それを減圧下で乾燥して4-モルホリン-4-イル-安息香酸エチルエステル(2.35g、収率：95.9%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.92(d、J=8.8Hz、2H)、6.84(d、J=9.2Hz、2H)、4.31(q、J=7.0Hz、2H)、3.84(t、J=5.0Hz、4H)、3.26(t、J=4.9Hz、4H)、1.35(t、J=7.1Hz、3H) ppm。LC/MS(ESI)(10mM NH4Ac含有H2O中10-90% MeOH、4分間): 236.26(M+H)、tR=3.02min。
パートB
【０２１２】
CH2Cl2中のパートAから得られた生成物(0.90g)にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2.05g)およびKMnO4(1.62g)を加えた。得られた混合物を50℃で3時間加熱した。それを冷却し、水性NaHSO3中に注いだ。それをCH2Cl2で抽出し、H2Oおよびブライン(2x)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固した。残渣をFCC(シリカゲル、ヘキサン：EtOAc =1:0〜0:1)で精製して4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-安息香酸エチルエステルを白色結晶として得た(0.56g、収率：58.9%)。1H NMR(CDCl3) δ 8.10(d、J=8.8Hz、2H)、7.47(d、J=8.7Hz、2H)、4.39(q、J=7.1Hz、2H)、4.37(s、2H)、4.06(m、2H)、3.82(m、2H)、1.41(t、J=7.1Hz、3H) ppm。LC/MS(ESI)(10mM NH4Ac含有H2O中10-90% MeOH、4分間)、250.26(M+H)、tR =2.27min。
パートC
【０２１３】
パートBから得られた生成物(0.50g、2.0mmol)をEtOH(10mL)中で撹拌した。1N NaOH(5mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を1N HClで酸性化し、CH2Cl2(3x)で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固して4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-安息香酸(0.41g)を得た。LC/MS(ESI) 222.2(M+H)。
パートD
【０２１４】
4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-安息香酸および(1S,2R)-(2-アミノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを出発材料に用い、実施例1中のパートD〜パートGに記載の手順に従って、標記化合物を製造した。 1H NMR(メタノール-d4): δ 7.86(s、1H)、7.81(m、1H)、7.71(d、J=8.8Hz、2H)、7.51(m、2H)、7.38(s、1H)、6.57(d、J=8.8Hz、1H)、4.25(m、2H)、4.02(s、2H)、3.68(m、2H)、3.30(m、2H)、1.72(m、6H)、1.51(m、2H) ppm。LC/MS(ESI) 495.2(M+H)。
実施例17
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(3-オキソ-モルホリン-4-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０２１５】
【化８３】
0004716984.tif 000084
【０２１６】
実施例16と同様の手順を用い、標記化合物を製造した。1H NMR(CDCl3): δ 9.25(s、br、1H)、7.72(d、2H)、7.68(d、1H)、7.39(m、3H)、7.32(m、1H)、6.91(m、1H)、4.41(m、2H)、4.05(m、2H)、3.74(m、2H)、2.25(m、2H)、2.01(m、3H)、1.69(m、1H) ppm。HRMS(ESI)：C25H26ClN4O4([M+H]+)；理論値481.1643；実測値481.1629。
実施例18
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-シクロヘキシル}-アミド
【０２１７】
【化８４】
0004716984.tif 000085
【０２１８】
実施例1と同様の手順を用い、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸を出発物質の一つに用いて標記化合物を製造した。LRMS(ESI) 489.2(M+H)。
実施例19
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[3-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０２１９】
【化８５】
0004716984.tif 000086
【０２２０】
実施例1と同じ手順に従い、3-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-安息香酸を出発物質の一つに用いて標記化合物を得た。逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O中30-90% MeOH、10分間、tR=9.46min)により純粋な標記化合物を得た(15mg、収率：23.7%)。1H NMR(メタノール-d4) δ 7.91(d、J=3.3Hz、1H)、7.79(m、2H)、7.69(t、J=9.0Hz、1H)、7.58(m、2H)、7.49(d、J=8.6Hz、1H)、7.41(m、1H)、7.31(dd、J=7.8、3.0Hz、1H)、6.68(d、J=9.0Hz、1H)、6.53(td、J=6.9、1.3Hz、1H)、4.46(m、2H)、2.15、2.12(2xs、3H)、1.94-1.83(m、6H)、1.61(m、2H) ppm。HRMS(ESI)：C28H28ClN4O3([M+H]+)；理論値503.1850；実測値503.1859。
実施例20
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[3-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０２２１】
【化８６】
0004716984.tif 000087
【０２２２】
実施例1と同じ手順を用い、標記化合物を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.65(d、J=7.0Hz、1H)、7.59(m、1H)、7.53(m、2H)、7.40(d、J=5.8Hz、2H)、7.29(dd、J=7.0、2.9Hz、1H)、7.24(d、J=2.6Hz、1H)、7.11(t、J=8.9Hz、1H)、6.52(d、J=8.9Hz、1H)、6.37(td、J=6.4、1.9Hz、1H)、4.45(m、2H)、2.05(m、2H)、1.92、1.83(2xs、3H、Me)、1.82(m、1H)、1.74(m、2H)、1.58(m、1H) ppm。HRMS(ESI) m/z：C27H26ClN4O3([M+H]+)；理論値489.1693；実測値489.1674。
実施例21
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０２２３】
【化８７】
0004716984.tif 000088
パートA
【０２２４】
メチル4-ヨードベンゾエート(5.24g、20.0mmol)、カプロラクタム(2.26g、20.0mmol)、K2CO3(3.58g、mmol)、CuI(1.53g、mmol)、および1,10-フェナントロリン(1.45g、35mmol、3.3 eq)の混合物を120-125℃で15時間加熱した。冷却した混合物にEtOAc/H2Oを加えた。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン：EtOAc=1:1〜0:1)で精製し、純粋な4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-安息香酸メチルエステルを白色固体として得た(2.56g、収率：51.8%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 8.01(d、J=8.6Hz、2H)、7.31(d、J=8.6Hz、2H)、3.87(s、3H)、3.76(m、2H)、2.68(m、2H)、1.79(m、4H) ppm. LC-MS(ESI) 248.28(M+H)、tR=2.69min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
パートB
【０２２５】
パートAから得られた生成物(1.34g、5.42mmol)を1N NaOH(20mL)およびMeOH(50mL)中で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。それを濃HClを加えて酸性化した。沈殿物をろ過し、H2Oでリンスし、次いで減圧下で乾燥して4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-安息香酸を得た(1.02g、収率：83.9%)。MS(ESI) 234.2(M+H)。
パートC
【０２２６】
DMF(0.5mL)中の、パートBから得られた生成物(30mg)および3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(30mg)の混合物に、BOP(58mg)および4-メチルモルホリン(0.05mL)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、それをEtOAc/H2Oに加えた。有機層を濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、ろ過し、次いで逆相HPLC(0.1% TFA含有H2O中35-90% MeOH、tR=10.68min)で精製して標記化合物を得た。1H NMR(メタノール-d4) δ 8.77(br、s、1H)、7.77(m、4H)、7.63(m、2H)、7.45(d、J=8.4Hz、2H)、7.24(d、J=8.8Hz、2H)、4.43(m、2H)、3.89(m、2H)、3.73(m、2H)、2.75(m、2H)、2.65(m、2H)、1.92(m、12H)、1.56(m、2H) ppm；HRMS(ESI) m/z：C28H32ClN4O3([M+H]+)；理論値507.2163；実測値507.2179。
実施例22
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０２２７】
【化８８】
0004716984.tif 000089
【０２２８】
実施例21と同様の手順を用い、(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(2-アミノ-シクロペンチル)-アミドを出発物質の一つに用いて標記化合物を製造した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.77(m、1H)、7.74(d、J=8.8Hz、2H)、7.50(m、2H)、7.37(s、1H)、7.23(dd、J=6.6、1.7Hz、2H)、4.45(m、2H)、3.78(m、2H)、2.69(m、2H)、2.15(m、2H)、1.95(m、1H)、1.81(m、8H)、1.68(m、1H) ppm。HRMS(ESI) m/z：C27H30ClN4O3([M+H]+)；理論値492.1928；実測値492.1991。
実施例23
(1R,2S)-N-[2-(6-クロロ-ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-シクロヘキシル]-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド
【０２２９】
【化８９】
0004716984.tif 000090
【０２３０】
実施例10と同様の手順を用い、6-クロロ-ナフタレン-2-スルホニルクロリドを出発物質の一つに用いて標記化合物を製造した。1H NMR(メタノール-d4) δ 8.18(m、1H)、7.76(d、J=8.9Hz、1H)、7.70(m、1H)、7.64(m、1H)、7.59(m、1H)、7.44(m、4H)、7.34(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、7.12(d、J=8.6Hz、2H)、6.49(d、J=9.1Hz、1H)、6.34(td、J=6.8、1.3Hz、1H)、3.72(m、1H)、3.63(m、1H)、1.62-1.11(m、8H) ppm。HRMS(ESI)：C28H27ClN3O4S(M+H)；理論値536.1411；実測値536.1415。
実施例24
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０２３１】
【化９０】
0004716984.tif 000091
【０２３２】
実施例21と同様の手順を用い、4-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-安息香酸を出発物質の一つに用いて標記化合物を製造した。それを逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O中30-90% MeOH、tR=11.14min、15分間)で精製した。1H NMR(CDCl3) δ 9.59(br、s、1H)、8.05(s、1H)、7.69(m、3H)、7.55(d、J=8.3Hz、2H)、7.43(m、3H)、4.56(m、1H)、4.34(m、1H)、3.76(t、J=7.0Hz、2H)、2.60(t、J=7.0Hz、2H)、2.16(m、2H)、1.99-1.61(m、6H) ppm。LC/MS(ESI) 479.05、481.04(M+H)、477.07、479.07(M-H)、tR=3.15min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例25
(1R,2S)-N-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-N'-{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-オキサルアミド
【０２３３】
【化９１】
0004716984.tif 000092
【０２３４】
実施例12と同様の手順を用い、標記化合物を得た。1H NMR(メタノール-d4) δ 8.31(m、1H)、8.17(d、J=8.8Hz、1H)、7.90(d、J=8.4Hz、2H)、7.83(dd、J=9.2、2.6Hz、1H)、7.61(m、2H)、7.46(d、J=8.8Hz、2H)、6.62(d、J=9.2Hz、1H)、6.48(td、J=6.6、0.9Hz、1H)、4.35(m、2H)、1.84(m、6H)、1.57(m、2H) 1.29(m、2H) ppm。HRMS(ESI)：C25H25ClN5O4(M+H)；理論値494.1595；実測値494.1603。
実施例26
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０２３５】
【化９２】
0004716984.tif 000093
パートA
【０２３６】
メチル4-アミノベンゾエート(1.34g、8.87mmol)および[1,2]オキサチオラン 2,2-ジオキシド(1.02g、8.36mmol)を100-110℃で1時間加熱した。冷却した残渣を1N HClおよび水で洗浄し、空気乾燥して4-(3-スルホ-プロピルアミノ)-安息香酸メチルエステル(1.62g、収率：71%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.70(d、J=8.7Hz、2H)、6.65(d、J=8.7Hz、2H)、5.88(br、s、NH+SO3H)、3.19(t、J=7.0Hz、2H)、2.63(t、J=7.3Hz、2H)、1.87(quint、J=7.0Hz、2H)。LC/MS(ESI) 256.22(M+H)+、tR=2.21min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
パートB
【０２３７】
パートAから得た生成物(0.50g、1.83mmol)をPOCl3(20mL)で4時間加熱還流した。冷却後、混合物を注意深く氷水中にデカントした。得られる溶液を4N NaOHで中和した。沈殿物をろ過し、H2Oで洗浄し、空気乾燥して4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-安息香酸メチルエステルを白色固体として得た(0.44g、収率：94.2%)。1H NMR(メタノール-d4) δ 7.89(d、J=9.0Hz、2H)、7.20(d、J=9.0Hz、2H)、3.78(s、3H)、3.75(t、J=6.6Hz、2H)、3.38(t、J=6.5Hz、2H)、2.44(m、2H) ppm。LC/MS(ESI) 256.22(M+H)+、tR=2.21min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
パートC
【０２３８】
パートBから得られた生成物(0.36g、1.41mmol)および1N NaOH(6mL)をMeOH(20mL)中50℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を濃HClで酸性化した。沈殿物をろ過し、H2Oでリンスし、次いで空気乾燥して4-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-安息香酸を得た(0.33g、収率：99%)。
パートD
【０２３９】
パートCから得られた生成物(28mg、0.12mmol)、(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(2-アミノ-シクロヘキシル)-アミド(36mg、0.12mmol)、BOP(57mg、0.13mmol、1.1 eq)、および4-メチルモルホリン(0.02mL、1.5 eq)を室温で1時間撹拌した。H2Oを加えた。溶媒を蒸発させた。残渣をMeOHに溶解し、逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O中20-90% MeOH、tR=9.86min、10分間)で精製して標記化合物を得た(26mg、収率：42.2%)。1H NMR(メタノール-d4) δ 7.90(s、1H)、7.81(d、J=8.8Hz、2H)、7.56(m、2H)、7.41(s、1H)、7.28(d、J=8.8Hz、2H)、4.41(m、2H)、3.81(t、J=6.5Hz、2H)、3.46(t、J=7.3Hz、2H)、2.52(quint、J=7.0Hz、2H)、1.92-1.78(m、6H)、1.60(m、2H) ppm。LC/MS(ESI) 515.41(M+H)、513.34(M-H)、tR=3.10min(H2O中10-90% MeOH、4分間)。HRMS(ESI)：C25H28ClN4O4S(M+H)；理論値515.1520；実測値515.1522。
実施例27
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０２４０】
【化９３】
0004716984.tif 000094
パートA
【０２４１】
メチル4-アミノベンゾエート(3.0g、20.0mmol)および1-クロロ-3-イソシアナト-プロパン(2.0mL、20.0mmol)をTHF(50mL)中、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣(5.0g、18.51mmol)のTHF(50mL)溶液を室温で部分に分けてTHF(60mL)中のNaH(60%、0.93g、23.25mmol)の撹拌溶液に加えた。混合物を3.5時間撹拌した。それを蒸発させた。H2Oを加えた。それをCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固して純粋な4-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-安息香酸メチルエステルを白色固体として得た(2.15g、収率：49.6%)。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.88(d、J=8.5Hz、2H)、7.48(d、J=8.6Hz、2H)、6.82(s、br、1H)、3.68(m、2H)、3.34(s、3H)、3.23(m、2H)、1.96(m、2H) ppm。LC-MS(ESI) 235.23(M+H)、tR=2.17min(H2O中10-90% MeOH、4分間)。
パートB
【０２４２】
パートAから得られた生成物(200mg、0.85mmol)および1N NaOH(5mL)をMeOH(20mL)中、室温で4時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を濃HClで酸性化した。沈殿物をろ過し、H2Oでリンスし、次いで空気乾燥して4-(2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-1-イル)-安息香酸(156mg、収率：83%)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ 7.86(d、J=8.6Hz、2H)、7.44(d、J=8.6Hz、2H)、6.78(s、br、1H)、3.69(m、2H)、3.23(m、2H)、1.96(m、2H) ppm。
パートC
【０２４３】
パートBから得られた生成物(24mg、0.11mmol)、(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(2-アミノ-シクロヘキシル)-アミド(32mg、0.11mmol)、BOP(64mg、0.14mmol、1.3 eq)、および4-メチルモルホリン(0.02mL、1.5 eq)をDMF(0.4mL)中、室温で1.5時間撹拌した。H2Oを加えた。溶媒を蒸発させた。残渣をMeOHに溶解し、逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O中20-90% MeOH、tR=8.09min、10分間)で精製して標記化合物を得た(13mg、収率：24.0%)。1H NMR(メタノール-d4) δ 7.92(s、1H)、7.83(d、J=8.5Hz、2H)、7.60(s、2H)、7.42(m、2H)、4.46(m、2H)、3.77(t、J=5.7Hz、2H)、3.43(t、J=5.8Hz、2H)、2.12(t、J=5.8Hz、2H)、1.95-1.85(m、6H)、1.65(m、2H) ppm。LC/MS(ESI) 494.40(M+H)、492.35(M-H)、tR=3.09min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。HRMS(ESI)：C26H29ClN5O3(M+H)；理論値494.1959；実測値494.1964。
実施例28
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０２４４】
【化９４】
0004716984.tif 000095
【０２４５】
実施例27と同様の手順を用い、4-(2-オキソ-[1,3]オキサジナン-3-イル)-安息香酸を出発物質の一つに用いて標記化合物を製造した。それを逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O中30-90% MeOH、tR=9.91min、15分間)で精製した。1H NMR(CDCl3) δ 7.90(s、1H)、7.84(d、J=8.8Hz、2H)、7.57(s、2H)、7.45(d、J=8.8Hz、2H)、7.41(s、1H)、4.46(t+m、4H)、3.77(t、J=6.0Hz、2H)、2.21(m、2H)、1.98-1.79(m、6H)、1.62(m、2H) ppm。LC/MS(ESI) 495.06、497.06(M+H)、493.097、495.08(M-H)、tR=3.02min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例29
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０２４６】
【化９５】
0004716984.tif 000096
パートA
【０２４７】
4-ブロモ-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル(1.17g、5.0mmol)、2-ヒドロキシピリジン(0.72g、7.5mmol、1.5 eq)、K2CO3(1.38g、10.0mmol、2.0 eq)、CuI(0.48g、2.5mmol、0.5 eq)、およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.22mL、2.6mmol、0.5 eq)の混合物をトルエン(6mL)で8時間加熱還流した。冷却後、EtOAcを加えた。混合物をシリカゲルパッドでろ過し、EtOAcでリンスした。所望の分画を減圧下で濃縮し、実質的に純粋な 2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-安息香酸メチルエステルを得た(1.05g、収率：84%)。1H NMR(CDCl3) δ 8.07(t、J=8.0Hz、1H)、7.14(m、1H)、7.33-7.27(m、3H)、6.64(m、1H)、6.28(m、1H)、3.96(s、3H) ppm。LC/MS(ESI) 248.05(M+H)、tR=2.05min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
パートB
【０２４８】
実施例20のパートCと同じ手順に従い、2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-安息香酸を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.98(t、J=8.2Hz、1H)、7.70(dd、J=6.8、1.2Hz、1H)、7.53(m、2H)、7.40(dd、J=8.3、1.4Hz、1H)、6.51(d、J=9.2Hz、1H)、6.36(t、J=8.4Hz、1H) ppm。LC/MS(ESI) 234.05(M+H)、tR=0.68min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
パートC
【０２４９】
実施例27と同様の方法に従って、パートBの生成物を出発物質の一つに用いて標記化合物を得た。それを逆相HPLCにより精製した(0.1% TFA含有H2O中30-90% MeOH、12分間、tR=9.81min)。1H NMR(CDCl3) δ 9.05(br、s、1H)、8.14(m、1H)、7.61-7.26(m、6H)、6.78(m、1H)、6.44(m、1H)、4.42(m、4H)、2.09-1.26(m、8H) ppm。LC/MS(ESI) 505.07、507.05(M+H)、tR=3.17min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例30
(1R,2S)-4-クロロ-フェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０２５０】
【化９６】
0004716984.tif 000097
【０２５１】
実施例1と同じ手順を用い、標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.93(d、J=8.5Hz、2H)、7.78(d、J=8.6Hz、2H)、7.45(m、6H)、6.73(d、J=9.2Hz、1H)、6.38(t、J=6.8、1.0Hz、1H)、4.31(m、2H)、2.03(m、2H)、1.70(m、6H) ppm。LC/MS(ESI) 450.080、452.06(M+H)、448.50、450.09(M-H)、tR=1.63min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、2分間)。
実施例31
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-1-イル}-アミド
【０２５２】
【化９７】
0004716984.tif 000098
パートA
【０２５３】
0℃に冷却したTHF(50mL)中の(1R,2S)-1-アミノ-インダン-2-オール(5.04g、33.8mmol)の溶液にトリエチルアミン(5.65mL、40.6mmol)および(Boc)2O(7.37g、33.8mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、H2Oで減衰させ、次いでEtOAc(3x50mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去して(1R,2S)-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(8.39g、99%)を白色固体として得、これを精製せずに次の工程に用いた。MS m/z 250 [(M+H)+]。
パートB
【０２５４】
パートAから得られた生成物(2.49g、10mmol)、p-ニトロ安息香酸(1.67g、10mmol)、およびトリフェニルホスフィン(4.20g、16mmol)をTHF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。THF(10mL)中のDEAD(2.26g、13mmol)の溶液を10分間かけて滴加した。反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で4時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、Na2CO3(飽和)およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶媒を除去した。残渣をシリカゲルで2% EtOAc-CHCl3を用いて精製し、EtOAc-ヘキサンから結晶して(1R,2R)-4-ニトロ-安息香酸1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-インダン-2-イルエステル(4.50g、57%)を白色固体として得た。 MS m/z 399 [(M+H)+]。
パートC
【０２５５】
CH2Cl2(20mL)中のパートBから得られた生成物(4.0g、10mmol)の溶液を0℃で10分間かけてCH3OH(25%wt、6.86mL)中のNaOCH3の溶液に加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでH2Oで減衰させ、次いでEtOAc(3x50mL)で抽出した。抽出物を混合し、H2Oおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させた後、残渣を10-50% EtOAc-CH2Cl2(勾配)を用いるシリカゲルクロマトグラフィにかけて(1R,2R)-(2-ヒドロキシ-インダン-1-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.94g、78%)を白色固体として得た。MS m/z 250 [(M+H)+]。
パートD
【０２５６】
0℃に冷却したCH2Cl2(10mL)中のパートC(1.0g、4.01mmol)から得られた生成物の溶液に、トリエチルアミン(0.73mL、5.21mmol)およびMsCl(0.34mL、4.41mmol)を順次加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、H2Oで減衰させ、次いでEtOAc(3x20mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣を10-30%(勾配) EtOAc-ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製して(1R,2R)-メタンスルホン酸 1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-インダン-2-イルエステル(1.24g、95%)を白色固体として得た。MS m/z 328 [(M+H)+]。
パートE
【０２５７】
NaN3(739mg、11.4mmol)をDMF(20mL)中のパートDから得られた生成物(1.24g、3.79mmol)の溶液に加え、反応混合物を勢いよく撹拌しながら100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、次いでEtOAc(4x50mL)で抽出した。抽出物を混合し、H2O、水性LiCl(10%)、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルパッドでろ過し、次いで30% EtOAc-ヘキサン(200mL)で洗浄した。ろ液を蒸発させて(1R,2S)-(2-アジド-インダン-1-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(487mg、47%)を白色固体として得た。MS m/z 275 [(M+H)+]。
パートF
【０２５８】
エタノール(100mL)中のパートEの生成物(470mg、1.71mmol)の溶液にPd/C(100mg、5%)を加えた。反応混合物を6時間撹拌しながら50psiで水素添加し、次いでCelite(登録商標)パッドでろ過した。ろ液を蒸発させて(1R,2S)-(2-アミノ-インダン-1-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(400mg、94%)を白色固体として得た。MS m/z 249 [(M+H)+]。
パートG
【０２５９】
パートFの生成物(50mg、0.2mmol)および4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-安息香酸(44mg、0.2mmol)をDMF(1mL)に溶解した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.7mL、0.4mmol)およびBOP(133mg、0.3mL)を順次加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、水性LiCl(10%)、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させた後、残渣を5% CH3OH-CH2Cl2を用いシリカゲルを用いて精製して(1R,2S)-{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-1-イル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(85mg、96%)を白色固体として得た。MS m/z 468 [(M+Na)+]。
パートH
【０２６０】
パートGから得られた生成物(85mg、0.19mmol)をCH2Cl2(1mL)に懸濁し、TFA(1mL)を加えた。透明溶液を得、周囲温度で2時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、次いで残渣をEtOAcと水性Na2CO3の間に分配した。水性層をEtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させ、(1R,2S)-N-(1-アミノ-インダン-2-イル)-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド(40mg、61%)を白色固体として得、これを精製せずに次の工程に用いた。MS m/z 346 [(M+H)+]。
パートI
【０２６１】
DMF(0.4mL)に溶解したパートHから得られた生成物(15mg、0.043mmol)および3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(8.5mg、0.043mmol)に、順次ジイソプロピルエチルアミン(0.015mL、0.086mmol)およびBOP(28.5mg、0.065mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、水性LiCl(10%)、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をHPLCで精製して標記化合物(8.5mg、39%)を白色固体として得た。HPLC：純度>96%、tR=1.84min(0.2% H3PO4含有H2O中10-90% MeOH、2分間)、HRMS(ESI) m/z：C30H24ClN4O3([M+H]+)；理論値523.1537；実測値523.1557。
【０２６２】
実施例31と同じ手順を用い、実施例32-37を得た。
実施例32
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-1-イル}-アミド
【０２６３】
【化９８】
0004716984.tif 000099
【０２６４】
1H NMR(400Hz、DMSO-d6) δ 8.26(d、J=9.1Hz、1H)、8.04(m 1H)、7.99(d、J=4.5Hz、2H)、7.92-7.74(m、6H)、7.70(d、J=9.1Hz、1H)。 7.52(d、J=4.5Hz、1H)、7.06(d、J=9.1Hz、1H)、6.86(td、J=6.9、1.2Hz、1H) ppm、6.24(m、1H)、5.55(m、1H)、3.88(dd、J=16.2、7.3Hz、1H)、3.65(dd、J=16.4、5.0Hz、1H) ppm。HPLC：純度> 96%、tR=1.79min(0.2% H3PO4含有H2O中10-90% MeOH、2分間)。 HRMS(ESI) m/z：C26H21ClN3O3S([M+H]+)；理論値490.0992；実測値490.1001。
実施例33
(1S,2R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド
【０２６５】
【化９９】
0004716984.tif 000100
【０２６６】
1H NMR(400Hz、DMSO-d6) δ 8.61(d、J=8.6Hz、1H)、8.38(d、J=8.4Hz、1H)、7.95(d、J=8.6Hz、2H)、7.66(dd、J=6.5、1.9Hz、1H)、7.61(d、J=3.8Hz、1H)、 7.53(m、1H)、7.50(d、J=8.7Hz、2H)、7.32(m、3H)、7.14(d、J=3.8Hz、1H)、6.49(d、J=9.0Hz、1H)、6.33(t、J=6.7、1.3Hz、1H) ppm。LC-MS(ESI) 489.96(M+H)、487.98(M-H)、tR=1.66min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、2分間)。HRMS(ESI) m/z：C26H21ClN3O3S([M+H]+)；理論値490.0992；実測値490.1000。
実施例34
(1S,2R)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド
【０２６７】
【化１００】
0004716984.tif 000101
【０２６８】
HRMS(ESI) m/z：C30H24ClN4O3([M+H]+)；理論値523.1537；実測値523.1536。
実施例35
(1S,2R)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-1-イル}-アミド
【０２６９】
【化１０１】
0004716984.tif 000102
【０２７０】
LC-MS(ESI) 523.15(M+H)、545.14(M+Na)、tR=1.75min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、2分間)。HRMS(ESI) m/z：C30H24ClN4O3([M+H]+)；理論値523.1537；実測値523.1556。
実施例36
(1S,2R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-1-イル}-アミド
【０２７１】
【化１０２】
0004716984.tif 000103
【０２７２】
1H NMR(400Hz、CDCl3) δ 8.96(d、J=9.0Hz、1H)、7.71(d、J=4.0Hz、1H)、7.55(m、1H)、7.50(d、J=8.8Hz、2H)、7.35(m、2H)、7.13(t、J=7.3Hz、1H)、7.11(d、J=7.7Hz、1H)、7.06(dd、J=7.0、2.9Hz、1H)、6.90(m、1H)、6.88(d、J=4.0Hz、1H)、6.61(d、J=9.2Hz、1H)、6.36(dt、J=6.9、1.4Hz、1H)、6.25(br、2H)、5.91(m、1H)、4.99(m、1H)、3.31(dd、J=16.7、5.7Hz、1H)、3.04(d、J=16.7Hz、1H) ppm。LC-MS(ESI) 490.09(M+H)、512.07(M+Na)、tR=1.71min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、2分間)。HRMS(ESI) m/z：C26H21ClN3O3S([M+H]+)；理論値490.0992；実測値490.1008。
実施例37
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド
【０２７３】
【化１０３】
0004716984.tif 000104
【０２７４】
1H NMR(400Hz、メタノール-d4) δ 7.78(d、J=9.2Hz、2H)、7.66(s、1H)、7.51(m、2H)、7.45(dd、J=7.0、1.8Hz、1H)、7.38(m、2H)。 7.30(d、J=Hz、2H)、7.26-7.18(m、4H)、6.52(d、J=9.0Hz、1H)、6.37(t、J=6.9、1.3Hz、1H)、5.73(m、1H)、5.03(q、J=7.4Hz、1H)、3.28(dd、J=16.1、7.6Hz、1H)、3.16(dd、J=16.3、6.7Hz、1H)  ppm。LC-MS(ESI) 523.16(M+H)、545.16(M+Na)、tR=1.75min(0.1% TFA含有H2O中10-90% MeOH、2分間)。 HRMS(ESI) m/z：C30H24ClN4O3([M+H]+)；理論値523.1522；実測値523.1537。
実施例38
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルメチル]-シクロヘキシル}-アミド
【０２７５】
【化１０４】
0004716984.tif 000105
パートA
【０２７６】
cis-(2-アミノ-シクロヘキシル)-メタノールのHCl塩(1.0g、6.17mmol)の撹拌溶液に、順次Et3N(1.72mL、2.0 eq)および(Boc)2O(1.41g、6.48mmol、1.05 eq)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。それをCH2Cl2とH2Oの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで濃縮乾固してcis-(2-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを無色泡沫状物として得た(1.38g、収率：98%)。
パートB
【０２７７】
パートAの生成物(1.36g、5.94mmol)およびEt3N(1.24mL、8.91mmol、1.5 eq)をCH2Cl2(20mL)中0℃で撹拌した。MsCl(0.50mL、6.53mmol、1.1 eq)を滴加した。混合物を0℃で40分間撹拌した。それをCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで濃縮乾固してcis-メタン-スルホン酸 2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステル(1.79g、収率：98%)を得た。
パートC
【０２７８】
パートBの生成物(1.78g、5.80mmol)をDMF(10mL)で撹拌した。KSAc(1.98g、17.40mmol、3.0 eq)を加えた。得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。それをEtOAcとH2Oの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(0-100% EtOAc/ヘキサン)で精製し、純粋なcis-チオ酢酸S-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル-メチル)エステルを得た(1.08g、収率：67%)。分析的LC/MS(ESI) 288.09(M+H)、tR=3.52min、(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。1H NMR(CDCl3) δ 4.65(m、1H)、3.92(m、1H)、2.83(m、2H)、2.32(s、3H)、1.78-1.55(m、4H)、1.54-1.20(m、4H)、1.45(s、9H) ppm。
パートD
【０２７９】
パートCから得られた生成物(0.40g、1.39mmol)をMeOH(10mL)中0℃で撹拌した。1N NaOH(2.8mL、2.80mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。6N HCl(10mL)およびMeOH(5mL)を加えた。混合物を1時間以内に室温から100℃に加熱した。それを蒸発し、トルエン(2x)と共沸し、次いで減圧乾燥してcis-(2-アミノ-シクロヘキシル)-メタンチオールの粗HCl塩(0.337g)を得た。
パートE
【０２８０】
パートDから得られた生成物(0.14g、0.78mmol)、1-(4-ヨード-フェニル)-1H-ピリジン-2-オン(0.30g、1.01mmol)、K2CO3(0.48g、mmol、3.48mmol、3.5 eq)、エチレングリコール(0.11mL、2 eq)、およびCuI(90mg、0.47mmol)をイソプロパノール(1.5mL)中、還流温度で一夜撹拌した。冷却した後、CH2Cl2を加え、混合物をシリカゲルパッドでろ過し、次いでCH2Cl2でリンスした。有機層を1N HCl(3x)で洗浄した。水性層を塩基性化し、CH2Cl2(3x)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで濃縮乾固してcis-1-[4-(2-アミノ-シクロヘキシルメチル-スルファニル)-フェニル]-1H-ピリジン-2-オン(54mg、収率：22%)を得た。Anal. LC/MS(ESI) 315.10(M+H)、tR=1.33min、(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
パートF
パートEから得られた生成物(100mg、0.32mmol)をMeOH(1.5mL)中で撹拌した。H2O(1.5mL)中のOxone(登録商標)(250mg)の溶液を加えた。混合物を室温で50分間撹拌した。飽和NaHCO3を加えた。溶媒を蒸発乾固した。CHCl3を加え、固体をろ過して除去し、次いで溶媒を蒸発させて粗cis-1-[4-(2-アミノ-シクロヘキシルメタンスルホニル)-フェニル]-1H-ピリジン-2-オン(96mg、収率：87%)を得た。
パートG
【０２８１】
パートFから得られた生成物(15mg、0.043mmol)、3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(10.1mg、1.2 eq)、BOP(28.5mg、1.5 eq)、およびNMM(0.012mL、2.5 eq)をDMF(0.4mL)中室温で5時間撹拌した。それを濃縮し、逆相HPLC(30%-90% MeOH/0.1%TFA含有H2O)で精製して標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.01(d、J=8.4Hz、2H)、7.76(s、1H)、7.59(m、1H)、7.57(d、J=8.4Hz、2H)、7.49(t、J=8.4,1.4Hz、1H)、7.39(d、J=8.4Hz、1H)、7.29(m、1H)、6.72(d、J=9.2Hz、1H)、6.41(d、J=7.4Hz、1H)、6.35(t、J=6.7Hz、1H)、4.28(m、1H)、3.37(dd、J=14.2,3.2Hz、1H)、3.08(dd、J=14.6、8.2Hz、1H)、2.74(m、1H)、1.80(m、2H)、1.72(m、1H)、1.58(m、5H) ppm。分析的LC/MS(ESI) 524.07(M+H)、522.13(M-H)、tR=1.71min、(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
【０２８２】
実施例39-43を実施例38と同じ方法を用いて得た。
実施例39
Cis-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルメチル]-シクロヘキシル}-アミド
【０２８３】
【化１０５】
0004716984.tif 000106
【０２８４】
1H NMR(CDCl3) δ 8.05(d、J=8.5Hz、2H)、7.62(d、J=8.5Hz、2H)、7.53(m、1H)、7.38(dd、J=6.8、1.6Hz、1H)、7.34(d、J=4.01Hz、1H)、6.90(d、J=4.01Hz、1H)、6.80(d、J=9.1Hz、1H)、6.42(t、J=6.7Hz、1H)、4.22(m、1H)、3.43(dd、J=14.4、5.2Hz、1H)、3.02(dd、J=14.0、5.8Hz、1H)、2.66(m、1H)、1.90-1.52(m、8H) ppm。分析的LC/MS(ESI) 491.01(M+H)、489.05(M-H)、tR=1.67min、(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例40
Cis-N-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニルメチル)-シクロヘキシル]-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド
【０２８５】
【化１０６】
0004716984.tif 000107
【０２８６】
1H NMR(CDCl3) δ 7.98(m、2H)、7.61(d、J=8.4Hz、2H)、7.51-7.48(m、6H)、6.82(d、J=9.2Hz、1H)、6.43(t、J=6.5Hz、1H)、4.49(m、1H)、3.02(m、1H)、2.65(m、2H)、2.60(m、1H)、1.92(m、2H)、1.63(m、3H)、1.51(m、2H)、1.29(m、1H) ppm。分析的LC/MS(ESI) 469.02(M+H)、467.07(M-H)、tR=1.63min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH/H2O、2分間)。
実施例41
Cis-N-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルメチル)-シクロヘキシル]-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド
【０２８７】
【化１０７】
0004716984.tif 000108
【０２８８】
1H NMR(CDCl3) δ 7.85(d、J=7.9Hz、2H)、7.78(d、J=8.3Hz、2H)、7.57(t、J=7.0Hz、1H)、7.42(m、4H)、7.10(d、J=7.5Hz、1H)、6.80(d、J=9.2Hz、1H)、6.46(t、J=6.6Hz、1H)、4.20(m、1H)、3.38(dd、J=15.0、3.3Hz、1H)、2.97(d、J=14.5、7.5Hz、1H)、2.53(m、1H)、1.86(m、1H)、1.73(m、1H)、1.53(m、6H) ppm。分析的LC/MS ESI tR=1.59min、485.04(M+H)、483.07(M-H)、(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例42
Cis-5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸 {2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルメチル]-シクロヘキシル}-アミド
【０２８９】
【化１０８】
0004716984.tif 000109
【０２９０】
1H NMR(CDCl3) δ 8.07(d、J=8.5Hz、2H)、7.64(d、J=8.5Hz、2H)、7.48(td、J=9.1、1.8Hz、1H)、7.41(d、J=4.0Hz、1H)、7.38(m、1H)、6.92(m、1H)、6.75(d、J=9.2Hz、1H)、6.38(t、J=6.9Hz、1H) ppm。分析的LC/MS(ESI) 527.00(M+H)、525.03(M-H)、tR=1.72min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例43
Cis-1-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルメチル]-シクロヘキシル}-ウレア
【０２９１】
【化１０９】
0004716984.tif 000110
【０２９２】
分析的LC/MS ESI tR=1.72min、500.04(M+H)、498.12(M-H)(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例44
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド
【０２９３】
【化１１０】
0004716984.tif 000111
パートA
【０２９４】
Trans-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.06g、3.04mmol)およびEt3N(0.56mL、4.02mmol、1.3 eq)をN2下、CH2Cl2(10mL)中0℃で撹拌した。MsCl(0.27mL、3.47mmol、1.1 eq)を滴加した。得られた混合物を1時間撹拌した。それをCH2Cl2およびH2Oで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで濃縮乾固した。残渣をDMSO(8mL)に溶解し、NaN3(0.79g、12.16mmol、4.0 eq)を加えた。混合物を90-95℃で一夜撹拌した。冷却後、混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固してcis-3-アジド-4-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.1g)を得た。
パートB
【０２９５】
パートAから得られた生成物(1.1g、2.94mmol)およびPPh3(4.8g、18.3mmol)をTHF(100mL)およびH2O(3mL)中で撹拌し、65℃で14時間加熱し、冷却し、次いでEtOAcと1N HClの間に分配した。混合物を1N HCl(4x20mL)で洗浄した。水性層をNa2CO3で塩基性化し、CH2Cl2(3x)で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して粗アミン(0.41g)を得た。LC/MS(ESI) 350.12、351.12(M+H)、348.08(M-H)、tR=2.97min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
パートC
【０２９６】
パートBから得られた生成物(0.39g、1.12mmol)、4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-安息香酸(0.34g、1.58mmol、1.4 eq)、BOP(0.74g、1.70mmol、1.5 eq)、およびDIEA(0.66mL)をDMF(5mL)中、室温で1.5時間撹拌した。混合物を次いでEtOAcとH2Oの間に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、EtOAc)で精製してcis-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(520mg、収率：85.2%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.86(d、J=8.5Hz、2H)、7.41-7.27(m,H)、6.65(d、J=9.2Hz、1H)、6.28(t、J=6.8Hz、1H)、5.09(m、2H)、4.39(m、1H)、3.92(m、2H)、3.23(m、1H)、3.04(m、1H)、1.93-1.69(m、3H)、1.46(m、10H) ppm。LC/MS(ESI) 447.45(M-Boc+H)、391.45(M-t-Bu+H)、tR=3.16min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
パートD
【０２９７】
パートCから得られた生成物(82mg、0.15mmol)をTFA(2mL)およびCH2Cl2(2mL)中、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2(5mL)に溶解した。Et3N(0.05mL)を加え、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド(0.015mL、0.165mmol、1.1 eq)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。H2Oを加えた。次いで、混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで濃縮乾固してcis-{1-シクロプロパンカルボニル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル(77mg)を得た。LC/MS(ESI) 515.09(M+H)、tR=2.74min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
パートE
【０２９８】
パートDから得られた生成物(77mg、0.15mmol)をCH3CN(1.5mL)中で撹拌した。TMSI(0.05mL,mmol)を滴加した。混合物を5分間撹拌した。MeOHを加えた。それを3:1 CH2Cl2:MeOHとH2Oの間に分配した。有機層を濃縮し、減圧乾固して粗cis-N-(4-アミノ-1-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-3-イル)-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミドを得た。LC/MS(ESI) 381.06(M+H)、379.08(M-H)、tR=1.51min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。アミン(38mg、0.10mmol)、3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(20mg、0.10mmol)、BOP(57mg、0.13mmol、1.3 eq)、および4-メチルモルホリン(0.02mL、0.18mmol、1.8 eq)をDMF(0.5mL)中、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、次いで逆相HPLC(0.1% TFA含有H2O中30-90% MeOH)で精製して標記化合物を得た。LC/MS(ESI) 558.47、560.48(M+H)、556.43、558.36(M-H)、tR=2.89min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例45
Cis-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド
【０２９９】
【化１１１】
0004716984.tif 000112
【０３００】
実施例44と同様の手順を用い、5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸を出発物質の一つに用いて標記化合物を製造した。それを逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O中30-90% MeOH)で精製した: Anal. LC/MS(ESI) 525.40、527.39(M+H)、523.35、525.36(M-H)、tR=2.76min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例46
Cis-1H-インドール-6-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド
【０３０１】
【化１１２】
0004716984.tif 000113
【０３０２】
実施例44と同様の手順を用い、標記化合物を製造した。それを逆相HPLC(0.1%TFA含有H2O中30-90% MeOH)で精製した。1H NMR(メタノール-d4) δ 7.95(m、2H)、7.89(s、1H)、7.62(m、3H)、7.49(m、3H)、7.42(d、J=3.1Hz、1H)、6.63(d、J=9.2Hz、1H)、6.51(d、J=3.1Hz、1H)、6.49(t、J=6.7Hz、1H)、4.60(m、4H)、3.62(m、1H)、3.07(m、1H)、2.02(m、3H)、0.78(m、3H)、0.53(m、1H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 524.11(M+H)、522.15(M-H)、tR=1.61min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
【０３０３】
実施例47-55を実施例1と同じ方法を用いて得た。
実施例47
(1R,2S)-4-クロロ-フェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３０４】
【化１１３】
0004716984.tif 000114
【０３０５】
Anal. LC/MS(ESI) 450.08(M+H)、448.10(M-H)、tR=1.59min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例48
(1R,2S)-4-クロロ-3-フルオロフェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３０６】
【化１１４】
0004716984.tif 000115
【０３０７】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.74(m、2H)、7.60(m、2H)、7.52(d、J=8.4Hz、1H)、7.45(m、1H)、7.37(m、1H)、7.31(d、J=8.2Hz、2H)、6.76(d、J=9.1Hz、1H)、6.51(t、J=7.2Hz、1H)、4.45(m、2H)。 2.18(m、2H)、1.97(m、1H)、1.86-1.66(m、4H) ppm。
実施例49
(1R,2S)-4-クロロ-3-メチルフェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３０８】
【化１１５】
0004716984.tif 000116
【０３０９】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.79(d、J=8.3Hz、2H)、7.57(s、1H)、7.55(m、1H)、7.52(dd、J=7.9、1.5Hz、2H)、7.36(m、1H)、7.31(m、2H)、6.72(d、J=9.2Hz、1H)、6.45(t、J=6.7Hz、1H)、4.42(m、2H)、2.33(s、3H)、2.16(m、2H)、1.97(m、1H)、1.89-1.66(m、4H) ppm。
実施例50
(1R,2S)-4-クロロ-3-,メトキシルフェニルカルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３１０】
【化１１６】
0004716984.tif 000117
【０３１１】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.77(d、J=8.0Hz、3H)、7.56(td、J=8.7、1.7Hz、1H)、7.45(m、2H)、7.35(dd、J=8.7、1.4Hz、1H)、7.31(m、2H)、6.69(d、J=9.2Hz、1H)、6.44(t、J=6.9Hz、1H)、4.45(m、2H)、3.86(s、3H)、2.16(m、2H)、1.97(m、1H)、1.86-1.67(m、4H) ppm。
実施例51
(1R,2S)-5-メチル-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３１２】
【化１１７】
0004716984.tif 000118
【０３１３】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.86(d、J=8.5Hz、2H)、7.60(m、2H)、7.45(m、3H)、6.75(d、J=3.7Hz、1H)、6.63(d、J=9.2Hz、1H)、6.48(t、J=9.2Hz、1H)、4.49(m、2H)、2.46(s、3H)、2.12(m、2H)、1.96(m、1H)、1.84(m、2H)、1.69(m、1H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 422.12、423.13(M+H)、420.25、421.25(M-H)、tR=1.37min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例52
(1R,2S)-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３１４】
【化１１８】
0004716984.tif 000119
【０３１５】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.88(d、J=8.5Hz、2H)、7.80(s、1H)、7.56(m、3H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、7.34(m、1H)、6.75(d、J=3.7Hz、1H)、6.62(d、J=9.2Hz、1H)、6.47(m、2H)、4.58(m、2H)、2.17(m、2H)、1.976(m、1H)、1.86(m、2H)、1.70(m、1H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 441.15、442.15(M+H)、439.26、438.25(M-H)、tR=1.37min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例53
(1R,2S)-6-クロロ-ナフタレン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０３１６】
【化１１９】
0004716984.tif 000120
【０３１７】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.88(d、J=8.5Hz、2H)、7.80(s、1H)、7.56(m、3H)、7.42(d、J=8.4Hz、2H)、7.34(m、1H)、6.75(d、J=3.7Hz、1H)、6.62(d、J=9.2Hz、1H)、6.47(m、2H)、4.58(m、2H)、2.17(m、2H)、1.976(m、1H)、1.86(m、2H)、1.70(m、1H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 441.15、442.15(M+H)、439.26、438.25(M-H)、tR=1.37min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例54
(1R,2S)-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３１８】
【化１２０】
0004716984.tif 000121
【０３１９】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.84(d、J=8.3Hz、2H)、7.61(td、J =7.2、2.2Hz、1H)、7.53(d、J=8.3Hz、2H)、7.40(m、3H)、7.04(s、1H)、7.01(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)、6.61(d、J=9.3Hz、1H)、6.46(dt、J=6.9、1.3Hz、1H)、4.55(m、2H)、2.16(m、2H)、2.00(m、1H)、1.89(m、2H)、1.69(m、1H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 475.08、477.09(M+H)、473.12、475.14(M-H)、tR=min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例55
(1R,2S)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３２０】
【化１２１】
0004716984.tif 000122
【０３２１】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.82(d、J=8.6Hz、2H)、7.59(td、J =7.3、2.7Hz、1H)、7.53(d、J=2.0Hz、1H)、7.48(dd、J=6.7、1.7Hz、1H)、7.37(m、3H)、7.14(dd、J=8.3、2.5Hz、1H)、6.99(d、J=1.3Hz、1H)、6.60(d、J=9.3Hz、1H)、6.45(dt、J=6.8、1.3Hz、1H)、4.55(m、2H)、2.15(m、2H)、1.98(m、1H)、1.88(m、2H)、1.71(m、1H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 475.07(M+H)、473.12(M-H)、tR=3.09min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例56
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンジルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３２２】
【化１２２】
0004716984.tif 000123
パートA
【０３２３】
THF(12mL)中の4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-安息香酸(0.31g、1.4mmol)の撹拌溶液にEt3N(0.30mL、2.15mmol、1.5 eq)を加え、次いでN2下0℃でClCOOEt(0.16mL、1.2 eq)を滴加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、ろ過し、THFでリンスした。THF溶液を0℃で撹拌し、MeOH(3mL)を加え、次いでNaBH4(0.26g、6.8mmol)を部分に分けて加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、飽和Na2SO4を加え、CH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、次いで濃縮乾固して4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアルデヒド(0.17g)を黄褐色固体として得た。
パートB
【０３２４】
パートAから得られた生成物(20mg)および(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(2-アミノ-シクロペンチル)-アミドをジクロロエタン(1.5mL)中、室温で撹拌した。NaBH(OAc)3(150mg)を加え、次いでHOAcを1滴加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。H2Oを加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し、濃縮し、次いで逆相HPLCで精製して標記化合物を得た。1H NMR(メタノール-d4) δ 7.72(d、J=8.5Hz、1H)、7.65(d、J=Hz、2H)、7.58(d、J=Hz、1H)、7.47(d、J=8.4Hz、2H)、7.04(d、J=4.1Hz、1H)、6.63(d、J=9.1Hz、1H)、6.49(t、J=7.7Hz、1H)、4.58(m、2H)、2.17(m、2H)、1.97(m、1H)、1.86(m、2H)、1.70(m、1H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 441.15、442.15(M+H)、439.26、438.25(M-H)、tR=1.37min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例57
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンジルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０３２５】
【化１２３】
0004716984.tif 000124
【０３２６】
実施例56と同じ方法を用い、標記化合物を得た。1H NMR(メタノール-d4) δ 7.72(d、J=8.5Hz、1H)、7.65(d、J=Hz、2H)、7.58(d、J=Hz、1H)、7.47(d、J=8.4Hz、2H)、7.04(d、J =4.1Hz、1H)、6.63(d、J=9.1Hz、1H)、6.49(t、J=7.7Hz、1H)、4.58(m、2H)、2.17(m、2H)、1.976(m、1H)、1.86(m、2H)、1.70(m、1H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 441.15、442.15(M+H)、439.26、438.25(M-H)、tR=1.37min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、2分間)。
実施例58
(1R,2S)-N-{2-[(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-シクロペンチル}-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド
【０３２７】
【化１２４】
0004716984.tif 000125
【０３２８】
実施例56と同じ方法を用い、標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.94(dd、J=6.6、1.9Hz、2H)、7.49(dd、J =6.6、2.0Hz、2H)、7.40(td、J=6.7、1.9Hz、1H)、7.33(ddd、J=6.9、1.9、0.7Hz、1H)、6.71(d、J=3.9Hz、1H)、6.67(d、J=6.9Hz、1H)、6.66(m、1H)、6.26(dt、J =6.6、1.3Hz、1H)、4.20(m、1H)、3.89(AB、J=14.68Hz、2H)、3.23(m、1H)、2.13(m、1H)、1.96(m、1H)、1.77(m、2H)、1.57(m、2H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 428.21、430.20(M+H)、tR=2.63min(0.1% TFA含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例59
(1R,2S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０３２９】
【化１２５】
0004716984.tif 000126
パートA
【０３３０】
メチル4-アミノ-ベンゾエート(3.58g、23.70mmol)およびN-Bocグリシン(4.15g、23.70mmol)をDMF(50mL)中、室温で撹拌した。BOP(11.52g、26.07mmol)を加え、次いでDIEA(6.18mL、35.55mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。それを飽和NaHCO3およびEtOAcで減衰させた。有機層をH2O、ブライン(3x)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで濃縮乾固して4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アセチルアミノ)-安息香酸メチルエステルを得た(7.18g、収率：98%)。1H NMR(CDCl3) δ 9.16(s、br、1H)、7.96(d、J=8.4Hz、2H)、7.65(d、J=8.4Hz、2H)、3.98(s、2H)、3.89(s、3H)、1.45(s、9H) ppm。
パートB
【０３３１】
パートAから得られた生成物(2.56g、8.31mmol)をCH2Cl2(20mL)およびTFA(10mL)中で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣を減圧下で乾燥させて4-(2-アミノ-アセチルアミノ)-安息香酸メチルエステルを得た(1.62g、収率：100%)。 Anal. LC/MS(ESI) 209.02(M+H)、tR=1.34min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
パートC
【０３３２】
パートBから得られた生成物(1.62g、8.31mmol)をN2下、MeOH(20mL)中-40℃で撹拌した。グリオキサール(H2O中40% et、6.20g)を加え、次いでH2O(1mL)中のNaOH(0.50g、12.5mmol)を滴加した。得られた混合物を40℃〜5℃で3時間撹拌した。1N HClを加え、次いで溶媒を蒸発させた。H2Oを加えた。沈殿物をろ過して回収し、純粋な4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-安息香酸メチルエステルを黄褐色固体として得た(1.01g、収率：55%)。Anal. LC/MS(ESI) 231.04(M+H)、tR=1.77min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
パートD
【０３３３】
パートCから得られた生成物(120mg、0.52mmol)をMeOH(15mL)および1N NaOH(3mL)中、50℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。それを1N HClで酸性化し、固体をろ過して回収し、4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-安息香酸(85mg、収率：76%)を得た。Anal. LC/MS(ESI) 216.91(M+H)、214.96(M-H)、tR=0.40min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
パートE
【０３３４】
パートDから得られた生成物(30mg)、3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(70mg)、BOP(154mg)、およびNMM(0.05mL)を室温で1時間撹拌した。混合物をH2Oで減衰させ、次いで蒸発させた。残渣をMeOHに溶解し、逆相HPLC(0.1% TFA含有H2O中35-90% MeOH)で精製して標記化合物を得た。1H NMR(CDCl3) δ 9.48(s、br、1H)、8.23(s、1H)、7.92(m、2H)、7.82(d、J=8.5Hz、2H)、7.59(d、J=8.5Hz、1H)、7.46(m、2H)、7.26(m、2H)、7.15(d、J=4.7Hz、1H)、4.52(m、1H)、4.26(m、1H)、2.07-1.89(m、3H)、1.71-1.59(m、5H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 492.13、490.13(M+H)、tR=2.97min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例60
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド
【０３３５】
【化１２６】
0004716984.tif 000127
【０３３６】
実施例59と同じ方法を用い、標記化合物を得た。1H NMR(500Hz、CDCl3) δ 8.17(s、1H)、7.87(d、J=8.1Hz、2H)、7.47(d、J=4.5Hz、1H)、7.42(d、J=8.2Hz、2H)、7.31(m、3H)。 7.25(d、J=4.5Hz、1H)、7.20(dd J=4.4、0.8Hz、1H)、7.14(d、J=7.6Hz、1H)、6.86(d、J=4.2Hz、1H)、5.63(t、J=7.1Hz、1H)、4.89(m、1H)、3.46(dd、J=16.3、7.1Hz、1H)、3.18(dd、J=16.3、5.7Hz、1H) ppm。LC-MS(ESI) 491.03(M+H)、tR=2.99min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例61
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホニルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０３３７】
【化１２７】
0004716984.tif 000128
パートA
【０３３８】
Cis-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.70g、6.86mmol)をN2下、CH2Cl2(40mL)中0℃で撹拌した。CH2Cl2(20mL)中の4-ヨードベンゼンスルホン酸(0.85g、2.81mmol)の溶液を上記溶液に滴加した。それを0℃で30分間撹拌した。LC/MSは反応の完結を示した。それを1N HClで洗浄した。水性溶液を混濁した溶液が形成されるまで1N NaOHで塩基性化した。それをCH2Cl2(3x)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで濃縮乾固してcis-N-(2-アミノ-シクロヘキシル)-4-ヨード-ベンゼンスルホンアミド(0.37g、収率：35%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.86(d、J=6.8Hz、2H)、7.60(d、J=6.7Hz、2H)。3.15(m、1H)、2.84(m、1H)、1.48(m、10H) ppm。
パートB
【０３３９】
パートAから得られた生成物(0.9g、0.76mmol)および(0.40g、1.24mmol)をN2下DMF(2mL)中で撹拌した。CuI(72mg、0.38mmol)を加えた。得られた混合物を130℃で一夜撹拌し、Celite(登録商標)でろ過し、次いでCH2Cl2で洗浄した。ろ液を濃縮乾固した。残渣をMeOH、次いでMeOH中のアンモニアを溶離剤に用いてクリーンアップカートリッジでろ過してほぼ純粋なN-(2-アミノ-シクロヘキシル)-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドを得た(95mg、収率：36%)。LC-MS(ESI) 381.06(M+H)、tR=2.26min(0.1% TFA含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
パートC
【０３４０】
パートBから得られた生成物(30mg)、3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(20mg)、BOP(45mg)、およびNMM(0.02mL)をDMF(1mL)中、室温で40分間撹拌した。それをH2Oで減衰させ、次いで逆相HPLCで精製して純粋な標記化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.63(s、br、1H)、7.88(d、J=8.1Hz、2H)、7.68(s、1H)、7.47(m、2H)、7.24(m、3H)、6.93(m、2H)、6.70(d、J=9.2Hz、1H)、6.29(t、J=6.8Hz、1H)、6.25(s、br、1H)、4.07(m、1H)、3.68(m、1H)、1.71-1.46(m、8H) ppm。LC-MS(ESI) 525.06(M+H)、tR=3.04min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
【０３４１】
実施例1と同じ方法を用いて実施例62-67を得た。
実施例62
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-ジメチルカルバモイル-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３４２】
【化１２８】
0004716984.tif 000129
【０３４３】
1H NMR(500MHz、メタノール-d4) δ 7.87(d、J=8.1Hz、2H)、7.62(m、2H)、7.51(d、J=4.1Hz、1H)、7.46(d、J=8.4Hz、2H)、6.97(d、J=4.0Hz、1H)、6.63(d、J=9.1Hz、1H)、6.50(dt、J =6.6、1.4Hz、1H)、4.66(m、2H)、3.60(m、1H)、3.12(s、3H)、2.95(s、3H)、2.27(m、2H)、2.15(m、2H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 513.17、515.16(M+H)、tR=2.67min(0.1% TFA含有H2O中10%-90% MeOH 、4分間)。
実施例63
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-シクロプロピルカルバモイル-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３４４】
【化１２９】
0004716984.tif 000130
【０３４５】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.86(d、J=8.5Hz、2H)、7.60(m、2H)、7.47(m、3H)、6.97(d、J=3.9Hz、1H)、6.63(d、J=9.1Hz、1H)、6.49(dt、J =6.6、1.3Hz、1H)、4.68(m、2H)、3.06(m、1H)、2.65(m、1H)、2.24(m、2H)、2.14(m、2H)、0.72(m、2H)、0.49(m、2H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 428.21、430.20(M+H)、tR=2.63min(0.1% TFA含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例64
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-(モルホリン-4-カルボニル)-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３４６】
【化１３０】
0004716984.tif 000131
【０３４７】
1H NMR(メタノール-d4) δ 7.81(d、J=8.5Hz、2H)、7.55(m、2H)、7.41(m、3H)、6.90(d、J=3.9Hz、1H)、6.56(d、J=9.1Hz、1H)、6.42(t、J=7.2Hz、1H)、4.57(m、2H)、3.60(m、4H)、3.55(m、4H)、2.24(m、2H)、2.09(m、2H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 555.18、557.20(M+H)、tR=2.68min(0.1% TFA含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例65
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-メチル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド
【０３４８】
【化１３１】
0004716984.tif 000132
パートA
【０３４９】
Cis-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(285mg、0.52mmol)をTFA(3mL)およびCH2Cl2(5mL)中、室温で1.5時間撹拌した。LC/MSは反応の完結を示した(447.33(M+H)、tR=2.23min、10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。溶媒を蒸発させた。残渣の半分(0.26mmol)をCH3CN(2mL)に溶解した。HCHO(H2O中37%wt、0.20mL)を加え、次いでNaCNBH3(78mg)を加えた。得られた混合物を室温で40分間撹拌した。HOAcを滴加して混合物を中和した。得られた混合物をさらに1時間撹拌し、EtOAc(3x)で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固して粗cis-{1-メチル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル(130mg)を得た。Anal. LC/MS(ESI) 461.14(M+H)、tR=2.63min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
パートB
【０３５０】
パートAから得られた生成物(130mg)をCH3CN(2mL)中、室温で撹拌した。TMSI(0.20mL)を加えた。得られた混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、減圧乾固した。残渣をDMF(2mL)に溶解し、次いで3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(73mg)、BOP(245mg)、およびNMM(0.25mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。H2Oを加えた。それを濃縮し、次いで逆相HPLCで精製して純粋な標記化合物を得た。Anal. LC/MS(ESI) 504.12(M+H)、502.17(M-H)、tR=2.86min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
実施例66
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-イソプロピル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド
【０３５１】
【化１３２】
0004716984.tif 000133
パートA
【０３５２】
Cis-{3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル(0.26mmol)をCH3CN(1.5 ml)に溶解した。ヨードイソプロパン(0.04mL)を加え、次いでNa2CO3(70mg)を加えた。得られた混合物を80℃で一夜撹拌した。冷却後、それをEtOAc(3x)で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固して粗cis-{1-イソプロピル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル(115mg)を得た。
パートB
【０３５３】
パートAから得られた生成物(115mg)をCH3CN(2mL)中室温で撹拌した。TMSI(0.20mL)を加えた。得られた混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで減圧乾固した。残渣をDMF(2mL)に溶解した。3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(70mg)、BOP(220mg)、およびNMM(0.20mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。H2Oを加えた。それを濃縮し、次いで逆相HPLCで精製して純粋な標記化合物を得た。1H NMR(メタノール-d4) δ 8.07(d J=8.2Hz、1H)、7.96(m、1H)、7.83(s、1H)、7.50-7.36(m、7H)、6.60(m、1H)、6.45(m、1H)、4.94(m、1H)、4.51(m、1H)、3.71-3.52(m、3H)、3.34(m、1H)、2.46(m、1H)、2.28(m、1H)、2.12(m、1H)、1.37(m、6H) ppm。Anal. LC/MS(ESI) 532.16(M+H)、530.21(M-H)、tR=3.04min(10mM NH4OAc含有H2O中10%-90% MeOH、4分間)。
【０３５４】
実施例1と同様の方法に従って実施例67-73を製造した。
実施例67
(1R,2S)-6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３５５】
【化１３３】
0004716984.tif 000134
【０３５６】
Anal. LC/MS(ESI) 492.2(M+H)。
実施例68
(1R,2S)-6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０３５７】
【化１３４】
0004716984.tif 000135
【０３５８】
Anal. LC/MS(ESI) 506.2(M+H)。
実施例69
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３５９】
【化１３５】
0004716984.tif 000136
【０３６０】
Anal. LC/MS(ESI) 460.2(M+H)。
実施例70
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３６１】
【化１３６】
0004716984.tif 000137
【０３６２】
Anal. LC/MS(ESI) 443.2(M+H)。
実施例71
(1R,2S)-6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピラジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロヘキシル}-アミド
【０３６３】
【化１３７】
0004716984.tif 000138
【０３６４】
Anal. LC/MS(ESI) 507.2(M+H)。
実施例72
(1S,2R)-2-オキソ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボン酸{2-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３６５】
【化１３８】
0004716984.tif 000139
【０３６６】
Anal. LC/MS(ESI) 443.2(M+H)。
実施例73
(1R,2S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{2-[3-メチル-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０３６７】
【化１３９】
0004716984.tif 000140
【０３６８】
Anal. LC/MS(ESI) 456.2(M+H)。
実施例74
(3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イル メチルエステル
【０３６９】
【化１４０】
0004716984.tif 000141
パートA
【０３７０】
0℃のCH2Cl2(500mL)中の3-ピロリン(25.0g、0.36 mol)の溶液に0℃でEt3N(60mL、0.42 mol)、次いでFmoc-Cl(103g、0.39 mole)を加えた。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で30分間撹拌した。反応混合物をH2O(250mL)とCH2Cl2(150mLx3)の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をヘキサン中の5〜70% EtOAcを溶出溶媒に用いるシリカゲルで精製し、2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(99g、95%)を白色固体として得た。MS m/z 314.0([M+Na]+)。
パートB
【０３７１】
パートAから得られた生成物(15.0g、51.5mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、m-CPBA(13.3g、77.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)パッドでろ過し、次いでフィルターケーキをCH2Cl2(150mLx2)で洗浄した。ろ液を10% K2CO3(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、ヘキサン中の50% EtOAcを溶出溶媒に用いシリカゲルで精製して6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(8.1g、52%)を白色固体として得た。MS m/z 308.0([M+H]+)。
パートC
【０３７２】
Et2O(2mL)中の(S,S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチル-サリシリデン)-1,2-シクロヘキサン-ジアミノクロニウム(III)クロリド(293mg、0.46mmol)の溶液に、Et2O(6mL)およびTHF(1mL)中のパートBから得られた生成物(7.1g、23.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでTMSN3(4.6mL、34.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で42時間撹拌した。溶媒を加圧下で蒸発させ、次いで残渣をヘキサン中の0〜80% EtOAcを用いるシリカゲルで精製し、(3R,4R)-3-アジド-4-トリメチルシラニル-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(7.85g、81%)を白色粉末として得た。MS m/z 422.0([M+H]+)。
パートD
【０３７３】
MeOH(20mL)中のパートCから得られた生成物(5.7g、13.5mmol)の溶液に10-CSA(315mg、1.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いでH2O(100mL)とEtOAc(100mL)の間に分配した。さらに有機溶媒をH2O(20mL)およびブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を加圧下で蒸発させ、(3R,4R)-3-アジド-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(4.0g、85%)を白色粉末として得た。MS m/z 351.0([M+H]+)。
パートE
【０３７４】
EtOAc(40mL)中のパートDから得られた生成物(4g、11.43mmol)の溶液に(Boc)2O(3.3g、15mmol)、次いで10% Pd/C(400mg)を加えた。反応混合物をH2下、室温で一夜撹拌した。触媒をCelite(登録商標)のケーキでろ過した。ろ液を加圧下で蒸発させ、ヘキサン中の30%〜80% EtOAcを溶出溶媒に用いてシリカゲルで精製し、(3R,4R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(4.2g、87%)を白色粉末として得た。MS m/z 447.6([M+Na]+)。
パートF
【０３７５】
NaN3(650mg)、H2O(650μl)、およびトルエン(4mL)の混合物に0℃で濃H2SO4(135μl)を加えた。反応混合物を0℃で30分間、次いで15℃でさらに30分間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、Na2SO4を加えて過剰のH2Oを乾燥させた。-78℃に冷却したTHF(6mL)中のPPh3(248mg、0.943mmol)の溶液にDEAD(148μl)、次いでHN3/トルエン溶液(680μl)を加えた。反応混合物を溶液が透明になるまで-74℃〜-60℃で撹拌した。THF(7mL)中のパートEから得られる生成物(100mg、0.236mmol)の溶液を-78℃で一度に加えた。反応混合物を反応が完結するまで-78℃で2時間撹拌し、次いでMeOH(5mL)で減衰させた。溶媒を加圧下で蒸発させ、次いで残渣をヘキサン中の0〜20% EtOAcを溶出溶媒に用いて精製し、(3S,4R)-3-アジド-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(95mg、90%)を白色粉末として得た。MS m/z 472([M+Na]+)。
パートG
【０３７６】
MeOH(5mL)に溶解したパートFから得られた生成物(100mg、0.236mmol)の溶液に10% Pd/C(10mg)を加えた。反応混合物をH2下室温で1時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)のケーキでろ過し、次いでろ液を加圧下で蒸発させ、(3S,4R)-3-アミノ-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(90mg、90%)を白色粉末として得た。MS m/z 424([M+H]+)。
パートH
【０３７７】
THF(3mL)およびDMF(300μl)中の4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)安息香酸(78mg、0.362mmol)の溶液に、THF(2mL)中のパートGから得られた生成物(90mg、0.212mmol)の溶液、次いでNMM(54μl、0.49mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでEtOAc(10mL)で希釈した。有機層をH2O(3mL)、1N HCl(3mL)、飽和NaHCO3(3mL)、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を加圧下で蒸発させ、次いで残渣をCH2Cl2中の0〜5% MeOHを溶出溶媒に用いてシリカゲルで精製し、(3R,4S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(63mg、44%)を白色粉末として得た。MS m/z 643([M+Na]+)。
パートI
【０３７８】
THF(1mL)中のパートHから得られた生成物(30mg、0.048mmol)の溶液に30% TFAを加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を加圧下で蒸発させ、非遮蔽(unmasked)粗アミン-TFA塩、(3R,4S)-3-アミノ-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステルトリフルオロ酢酸塩を白色泡沫状物として得た。この粗生成物をさらに精製せずに用いた。
パートJ
【０３７９】
THF(1mL)中の2-クロロチオペン-5-カルボン酸(8.7mg、0.068mmol)の懸濁液にBop試薬(23.5mg、0.106mmol)、次いで粗アミンおよびNMM(8.7μl、0.079mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次に、反応混合物を1N HCl(2mL)とEtOAc(2mL)の間に分配した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を加圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2中の5〜10% MeOHを用いるシリカゲルで精製し、標記化合物(30mg、93%)を白色粉末として得た。MS m/z 666([M+H]+)。
実施例75
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０３８０】
【化１４１】
0004716984.tif 000142
【０３８１】
THF(1mL)中の実施例74の生成物(30mg、0.045mmol)の溶液に10%ピペリジン(100μl)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、H2O中の0〜100% ACNを移動相に用いるPrep HPLC(Luna 10μ C18 25 X100mm)で精製し、5-クロロ-N-((3R,4S)-4-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(16mg、81%)を白色リオフィレート(lyophillate)として得た。MS m/z 443([M+H]+)。
【０３８２】
実施例74および75と同様の手順を用い、実施例76および77を製造した。
実施例76
(3R,4S)-3-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸 9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
【０３８３】
【化１４２】
0004716984.tif 000143
【０３８４】
MS m/z 699([M+H]+)。
実施例77
(3R,4S)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０３８５】
【化１４３】
0004716984.tif 000144
【０３８６】
MS m/z 476([M+H]+)。
実施例78
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-アセチル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０３８７】
【化１４４】
0004716984.tif 000145
【０３８８】
0℃でTHF(200μl)中の実施例75(6mg、0.013mmol)の溶液に、Et3N(3μl、0.021mmol)、次いで無水酢酸(5μl、0.04mmol)を加えた。反応混合物を0℃で5分間、次いで室温で10分間撹拌した。溶媒を加圧下で蒸発させ、残渣を10分間の0〜100% Bを用いるプレパラティブHPLC(Column、Luna 10μ、C18 25 X100mm；溶媒A、10% ACN+90% H2O(0.1% TFA含有)；溶媒B、90% ACN+10% H2O(0.1% TFA含有)で精製して標記化合物(2.8mg、48%)を白色リオフィライトとして得た。MS m/z 486([M+H]+)。
実施例79
(3R,4S)-3-クロロ-1H-インドール-5-カルボン酸{1-アセチル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０３８９】
【化１４５】
0004716984.tif 000146
【０３９０】
THF(500μl)中の実施例77(3.5mg、0.008mmol)の溶液にWA-21 J樹脂(10mg)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで酢酸クロリド(5μl)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで0〜100% Bの10分間勾配を用いるプレパラティブHPLC(Column、Luna 10μ、C18 25X100mm)(溶媒A、10% ACN+90% H2O(0.1% TFA含有)；溶媒B、90% ACN+10% H2O(0.1% TFA含有)で精製し、標記化合物(2.2mg、54%)を白色リオフィライトとして得た。MS m/z 518([M+H]+)。
【０３９１】
実施例79と同様の手順を用い、実施例80〜93を製造した。
実施例80
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０３９２】
【化１４６】
0004716984.tif 000147
【０３９３】
MS m/z 512([M+H]+)。
実施例81
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０３９４】
【化１４７】
0004716984.tif 000148
【０３９５】
MS m/z 786([M+H]+)。
実施例82
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1-プロピオニル-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０３９６】
【化１４８】
0004716984.tif 000149
【０３９７】
MS m/z 499([M+H]+)。
実施例83
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-(2-メトキシ-アセチル)-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０３９８】
【化１４９】
0004716984.tif 000150
【０３９９】
MS m/z 515([M+H]+)。
実施例84
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-イソブチリル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０４００】
【化１５０】
0004716984.tif 000151
【０４０１】
MS m/z 513([M+H]+)。
実施例85
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-ベンゾイル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０４０２】
【化１５１】
0004716984.tif 000152
【０４０３】
MS m/z 547([M+H]+)。
実施例86
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-メタンスルホニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０４０４】
【化１５２】
0004716984.tif 000153
【０４０５】
MS m/z 522([M+H]+)。
実施例87
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-エタンスルホニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-3-イル}-アミド
【０４０６】
【化１５３】
0004716984.tif 000154
【０４０７】
MS m/z 535([M+H]+)。
実施例88
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸 [4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1-(プロパン-2-スルホニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０４０８】
【化１５４】
0004716984.tif 000155
【０４０９】
MS m/z 550([M+H]+)。
実施例89
(3R,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸 [4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-1-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-3-イル]-アミド
【０４１０】
【化１５５】
0004716984.tif 000156
【０４１１】
MS m/z 540([M+H]+)。
実施例90
(3R,4S)-3-[(3-クロロ-1H-インドール-5-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル
【０４１２】
【化１５６】
0004716984.tif 000157
【０４１３】
THF(200μl)中の実施例77(5mg、0.0113mmol)の溶液に飽和NaHCO3(200μl)、次いでエチルクロロホルメート(ethyl chlorofomate)(5μl)を加えた。反応混合物を室温で25分間撹拌した。層を分離し、水性相をさらにTHF(1mL)で洗浄した。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を加圧下で蒸発させ、残渣を0〜100% B(溶媒A、10% ACN+90% H2O(0.1% TFA含有)；溶媒B、90% ACN+10% H2O(0.1% TFA含有))の10分間勾配を用いるプレパラティブHPLC((Column、Luna 10μ、C18 25X100mm)で精製して標記化合物(4.2mg、80%)を白色リオフィレートとして得た。MS m/z 515([M+H]+)。
【０４１４】
実施例90と同様の方法を用いて実施例91〜93を製造した。
実施例91
(3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル
【０４１５】
【化１５７】
0004716984.tif 000158
MS m/z 501([M+H]+)。
実施例92
(3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸エチルエステル
【０４１６】
【化１５８】
0004716984.tif 000159
【０４１７】
MS m/z 515([M+H]+)。
実施例93
(3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピロリジン-1-カルボン酸 2-メトキシ-エチルエステル
【０４１８】
【化１５９】
0004716984.tif 000160
MS m/z 545([M+H]+)。
実施例94
(1S,3R,4S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンタンカルボン酸
【０４１９】
【化１６０】
0004716984.tif 000161
【０４２０】
実施例16から得られた生成物(440mg)をTHF(6mL)中0℃で撹拌した。H2O(1.5mL)、次いでLiOH(50mg)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。TLCは反応の完結を示した。混合物を濃縮し、TFAで酸性化し、次いでRPHPLC(CH3CN/H2O(0.1% TFA含有))で精製して標記化合物を得た。MS(ESI) 486.1(M+H)。
実施例95
(1R,2S,4S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-ヒドロキシメチル-2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４２１】
【化１６１】
0004716984.tif 000162
【０４２２】
実施例94から得られた生成物(0.22g、0.45mmol)をTHF(10mL)中0℃で撹拌し、Et3N(0.095mL、0.68mmol、1.5 eq)を加え、次いでClCOOEt(0.051mL、0.54mmol、1.2 eq)を滴加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。それをろ過し、THF(10mL)でリンスした。THF溶液を0℃で撹拌した。MeOH(5mL)を加え、次いでNaBH4(0.25mg、6.6mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。LC/MSは反応が完結したことを示した。EtOAcを加え、それをNH4Cl、H2O、およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、次いで逆相HPLC(MeOH/H2O(0.1%TFA含有))で精製して純粋な標記化合物を得た。LC-MS(ESI) 472.12、474.04(M+H)、488.06(M+Na)、tR=2.54min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例96
(1S,2R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-インダン-2-イル}-アミド
【０４２３】
【化１６２】
0004716984.tif 000163
【０４２４】
実施例59と同様の合成手順に従って、標記化合物を得た。LC-MS(ESI) 494.07、496.11(M+H)、tR=3.19min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例97
(3S,4R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-アミド
【０４２５】
【化１６３】
0004716984.tif 000164
【０４２６】
実施例74と同様の手順に従い、出発物質の一つに3,4-エポキシテトラヒドロフランを用いて標記化合物を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4) δ 7.86(dd、J=6.6、1.9Hz、2H)、7.61(m、2H)、7.48(m、3H)、6.96(d、J=4.0Hz、1H)、6.65(d、J=9.1Hz、1H)、6.50(td、J=7.0、1.0Hz、1H)、4.86(m、2H)、4.15(m、2H)、3.91(m、2H) ppm。LC-MS(ESI) 444.12、446.11(M+H)、466.10(M+Na)、tR=2.50min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例98
(3S,R4)-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-アミド
【０４２７】
【化１６４】
0004716984.tif 000165
【０４２８】
実施例97と同様の手順に従って、標記化合物を得た。LC-MS(ESI) 477.07、479.12(M+H)、tR=2.79min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
【０４２９】
実施例1と同様の手順に従って、実施例99-110を製造し、精製した。
実施例99
(1R,2S)-6-クロロ-ナフタレン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４３０】
【化１６５】
0004716984.tif 000166
【０４３１】
MS m/z 486([M+H]+)。
実施例100
(1R,2S)-5-クロロ-3a,7a-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４３２】
【化１６６】
0004716984.tif 000167
【０４３３】
MS(ESI) 494.1(M+H)。
実施例101
(1R,2S)-3-クロロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４３４】
【化１６７】
0004716984.tif 000168
【０４３５】
MS m/z 436([M+H]+)。
実施例102
(1R,2S)-2-クロロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４３６】
【化１６８】
0004716984.tif 000169
【０４３７】
LC-MS(ESI) 436.12、438.13(M+H)、458.09(M+Na)、tR=2.31min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例103
(1R,2S)-3,4-ジクロロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４３８】
【化１６９】
0004716984.tif 000170
【０４３９】
LC-MS(ESI) 469.99(M+H)、tR=3.04min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例104
(1R,2S)-4-クロロ-2-フルオロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４４０】
【化１７０】
0004716984.tif 000171
【０４４１】
LC-MS(ESI) 454.14、456.16(M+H)、tR=2.72min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例105
(1R,2S)-2,4-ジクロロ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４４２】
【化１７１】
0004716984.tif 000172
【０４４３】
LC-MS(ESI) 469.99(M+H)、tR=2.77min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例106
(1R,2S)-4-クロロ-2-メチル-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４４４】
【化１７２】
0004716984.tif 000173
【０４４５】
LC-MS(ESI) 450.17、452.19(M+H)、tR=2.80min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例107
(1R,2S)-4-メトキシ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４４６】
【化１７３】
0004716984.tif 000174
【０４４７】
LC-MS(ESI) 432.24(M+H)、430.23(M-H)、tR=2.41min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例108
(1R,2S)-3-メトキシ-フェニル-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４４８】
【化１７４】
0004716984.tif 000175
【０４４９】
LC-MS(ESI) 432.12(M+H)、tR=2.44min(10mM NH4OAc含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例109
(1R,2S)-2-クロロ-チアゾール-5-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４５０】
【化１７５】
0004716984.tif 000176
【０４５１】
MS m/z 447([M+H]+)。
実施例110
(1R,2S)-N-{2-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイド]-シクロペンチル}-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミド
【０４５２】
【化１７６】
0004716984.tif 000177
【０４５３】
LC-MS(ESI) 451.13(M+H)、473.09(M+Na)、tR=2.92min(0.1%TFA含有H2O中10-90% MeOH、4分間)。
実施例111
(1S,2R)-[2,2']ビチオフェニル-5-カルボン酸{2-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-シクロペンチル}-アミド
【０４５４】
【化１７７】
0004716984.tif 000178
【０４５５】
MS m/z 490([M+H]+)。
実施例112
Cis-3-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【０４５６】
【化１７８】
0004716984.tif 000179
パートA
【０４５７】
1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(7.30g、0.0878mmol)を10% 水性Na2CO3(30mL)に溶解した。溶媒を0℃に冷却した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(19.4g、887mmol)を20分間かけて滴加した。溶媒を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に温め、一夜撹拌した。反応溶液をEt2Oと飽和NaClの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、次いで減圧濃縮して3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを黄色油状物として得た(14.9g、93%)。LC-MS:(M+H):184。
パートB
【０４５８】
パートAから得られた生成物(14.9g、81.4mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解し、次いで溶液を氷水浴中で冷却した。次いで、CH2Cl2(200mL)中のm-CPBA(18.25g、106mmol)を30分間かけて加えた。反応混合物を室温に温め、一夜で撹拌した。混合物を5%水性K2CO3(2x100mL)および飽和NaCl(2x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して白色泡沫状物を得た。さらにフラッシュクロマトグラフィ(ISCOシステム、20% EtOAc/Hex)で精製して7-オキサ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色油状物を得た(10.96g、67%)。LC-MS:(M+H): 200。
パートC
【０４５９】
パートBから得られた生成物(930mg、4.67mmol)、NaN3(364mg、5.60mmol)、NH4Cl(300mg、5.60mmol)、CH3OH(6mL)、およびH2O(4mL)を一夜還流した。溶液を減圧下で還元し、次いでCH2Cl2(50mL)を加えた。次いで、混合物を飽和NaCl(2x20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて873mgのtrans-4-アジド-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。LC-MS:(M+Na): 265。
パートD
【０４６０】
パートCから得られた生成物(873mg、3.60mmol)をCH3OH(12mL)に溶解し、次いで混合物を10% Pd/C(218mg、25重量%)存在下、室温および大気圧で一夜水素添加した。触媒をろ過して除去し、次いで溶媒を減圧下で還元してtrans-4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを無色油状物として得た(779mg)。LC-MS:(M+Na+H)+: 240。
【０４６１】
粗物質(779mg、3.60mmol)をTHF(22mL)、およびEt3N(1.5mL)および(Cbz)2O(1.14g、3.98mmol)添加H2O(5mL)に溶解した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。溶媒を除去後、残渣をエーテルと混合し、10%クエン酸、H2O、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、乾燥し、次いで蒸発させて褐色油状物を得た。所望の化合物、cis 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルをフラッシュカラムクロマトグラフィ(ISCOシステム、42% EtOAc/Hex)で精製して白色泡沫状物を得た(607mg)。LC-MS:(M+Na)+: 373。
パートE
【０４６２】
パートDから得られた生成物(607mg、1.73mmol)、Et3N(0.313mL、2.25mmol)、およびCH2Cl2(6mL)をN2下0℃で撹拌した。この混合物にMsCl(0.15mL、1.90mmol)を滴加し、2時間撹拌を続けた。CH2Cl2(10mL)を加え、混合物をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固してメシレートを油状残渣として得た。LC-MS:(M+Na): 451。
【０４６３】
メシレート残渣をDMSO(4.5mL)に溶解し、NaN3(450mg、6.92mmol)を加えた。混合物を93℃で一夜撹拌した。冷却した後、混合物をEtOAcとH2Oの間に分配した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、乾燥し、次いで濃縮乾固してCis-3-アジド-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(610mg)を得た。LC-MS:(M+H)+: 350。
パートF
【０４６４】
パートEから得られた生成物(610mg、1.62mmol)、PPh3(2.65g、10.11mmol)、THF(55mL)、およびH2O(1.7mL)の混合物を65℃で一夜加熱した。冷却した後、反応混合物をEtOAc(30mL)と1N HCl(30mL)の間に分配した。有機相を1N HCl(4x25mL)で洗浄した。混合水性層をNa2CO3で酸性化し、CH2Cl2(4x30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して粗cis-3-アミノ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500mg)を得た。LC-MS:(M+H)+: 350。
パートG
【０４６５】
パートFから得られた生成物(500mg、1.431mmol)を10% Na2CO3(20mL)と混合し、次いで氷水浴で冷却した。冷却した混合物に冷却した(0℃)Fmoc-Cl(374mg、1.445mmol)のジオキサン溶液(7mL)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。EtOAc(50mL)を加えた。混合物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ISCOシステム、35% EtOAc/ヘキサン)で精製してcis-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色泡沫状物として得た(430mg)。LC-MS:(M+Na)+: 594。
パートH
【０４６６】
パートGから得られた生成物(430mg、0.752mmol)をCH3OH(5mL)に溶解し、次いで10% Pd/C(108mg、25重量%)存在下、室温および大気圧で水素添加した。3.5時間後、触媒を除去し、有機相を濃縮してcis-tert-ブチル 3-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(317mg)を得た。LC-MS:(M+H): 438。
パートI
【０４６７】
パートHから得られた生成物(317mg、0.725mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。Et3N(0.303mL、2.175mmol)、次いで新たに調製した4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾイルクロリド(203mg、0.870mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次に、飽和NaHCO3溶液(10mL)を加えた。混合物をEtOAc(2x30mL)で抽出し、ブライン(2x20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(ISCOシステム、100% EtOAc)で精製し、cis-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを無色油状物として得た(120mg)。LC-MS:(M+Na): 657。
パートJ
【０４６８】
パートIから得られた生成物(120mg)をTHF(5mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。次に、ピペリジン(0.5mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、白色沈殿物を形成させた。混合物をEtOAc(20mL)で抽出し、次いで1N HCl(4x15mL)で洗浄した。水性層をNaHCO3で塩基性化し、CH2Cl2(4x20mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して粗cis-3-アミノ-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを微黄色油状物として得た(120mg)。LC-MS:(M+H): 413。
パートK
【０４６９】
パートJから得られた生成物(120mg、0.296mmol)をTHF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。次に、6-クロロ-インドール-3-カルボン酸(56mg、0.296mmol)、BOP(170mg、0.384mmol)、およびnMM(58μl、0.532mmol)を加えた。黄色溶液を室温で一夜撹拌した。混合物をEtOAc(20mL)と1N HCl(10mL)の間に分配した。有機層をNaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(10% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物をオフホワイト固体として得た(60mg)。LC-MS:(M+Na): 612。
実施例113
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド
【０４７０】
【化１７９】
0004716984.tif 000180
【０４７１】
実施例112から得られたN-Boc保護化合物(15mg、0.0254mmol)を0℃でCH2Cl2(2mL)に溶解した。次に、TFA(1.0mL)を加えた。混合物を室温に温め、次いで1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して黄色油状物を得た。粗物質をMeOHに溶解し、次いで逆相HPLCで精製してほぼ定量的量の標記化合物を得た。LC-MS:(M+H)+: 490。
実施例114
Cis-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド
【０４７２】
【化１８０】
0004716984.tif 000181
パートA
【０４７３】
実施例112のパートFから得られたCis-3-アミノ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(450mg、1.288mmol)を5-クロロ-チオフェン-カルボン酸クロリド(233mg、1.288mmol)、Et3N(0.54mL、3.864mmol)、およびCH2Cl2(10mL)の冷混合物(0℃)に加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。EtOAc(70mL)を加えた。混合物をブラインで洗浄し、次いで有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ(30% MeOH/EtOAc)で精製し、cis-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色固体として得た(236mg)。LC-MS:(M-100): 394。
パートB
【０４７４】
パートAから得られた生成物(79mg、0.160mmol)をCH2Cl2(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。次に、TFA(1.2mL)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去してTFA塩として遊離アミンの黄色油状物(63mg)を得た。この残渣にCH2Cl2(4mL)を加えた。溶液を0℃に冷却した。Et3N(0.05mL)、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド(16μL)を加えた。室温で2時間撹拌を続けた。反応混合物をH2O(20mL)で減衰させ、CH2Cl2(3x20mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮してcis-{3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-1-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸ベンジルエステルを黄色固体として得た(74mg)。LC-MS:(M+H): 462。
パートC
【０４７５】
パートBから得られた生成物(74mg、0.160mmol)をCH3CN(1.5mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。次に、TMSI(55μL、0.383mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌した。EtOAc(20mL)を加え、反応混合物を1N HCl(4x15mL)で抽出した。水性層を混合し、NaHCO3で塩基性化し、次いでCH2Cl2(4x20mL)で抽出した。混合有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮してcis-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(4-アミノ-1-シクロプロパンカルボニル-ピペリジン-3-イル)-アミドを無色油状物として得た(50mg)。LC-MS:(M+H): 328。
パートD
【０４７６】
パートCから得られたアミンをCH2Cl2(5mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。Et3N(0.064mL)、次いで4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-安息香酸クロリド(39mg、0.167mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、次いで逆相HPLCで精製して標記化合物をオフホワイト固体として得た(23.7mg)。LC-MS:(M)+: 525。1H NMR(500MHz、CD3OD-d6) δ 7.91(d、J=8.74Hz、2H)、7.63(m、2H)、7.55(m、1H)、7.48(t、J=9.41Hz、3H)、7.03(m、1H)、6.63(d、J=8.74Hz、1H)、6.49(t、J=6.72Hz、1H)、4.49(m、3H)、4.32(m、1H)、3.60(m、1H)、1.96(m、3H)、0.73(m、4H) ppm。
【０４７７】
別の製造方法：実施例113から得られた遊離NH化合物(0.025mmol、1 eq)をTHF(2mL)中のSUPELCOのWA-21Jジアニオン樹脂(10mg)と混合した。次に、1.1当量のスルホニルクロリド、カルバモイルクロリ、または酸クロリドを加え、反応混合物を30分間撹拌した。樹脂をろ過して除去し、次いで溶媒を蒸発させた。粗物質をプレパラティブHPLC(カラムYMC S5 ODS 20x100mm、メタノール/水/0.1%TFA溶液で勾配溶出)で精製し、標記化合物を得た。
実施例115
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-メタンスルホニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド
【０４７８】
【化１８１】
0004716984.tif 000182
【０４７９】
実施例112から得られたN-Boc保護化合物(15mg、0.0254mmol)をTFAで脱保護し、次いでメチルスルホニルクロリド(2.9μl、0.0381mmol)と反応させて標記化合物を得た。LC-MS:(M)+: 568。
実施例116
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-アセチル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド
【０４８０】
【化１８２】
0004716984.tif 000183
【０４８１】
実施例112から得られたN-Boc保護化合物(15mg、0.0254mmol)をTFAで脱保護し、次いでアセチルクロリド(2.0μl、0.0279mmol)と反応させて標記化合物を得た。LC-MS:(M+H)+: 532。
実施例117
Cis-3-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル
【０４８２】
【化１８３】
0004716984.tif 000184
【０４８３】
実施例112から得られたN-Boc保護化合物(10mg、0.0169mmol)をTFAで脱保護し、次いでエチルクロロホルメート(1.8μl、0.0186mmol)と反応させて標記化合物を得た。LC-MS:(M)+: 562。
実施例118
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-ジメチルカルバモイル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド
【０４８４】
【化１８４】
0004716984.tif 000185
【０４８５】
実施例112から得られたN-Boc保護化合物(10mg、0.0169mmol)をTFAで脱保護し、次いでジメチルカルバミン酸クロリド(1.7μl、0.0186mmol)を標記化合物を得た。LC-MS:(M+H)+: 562。
実施例119
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-3-イル}-アミド
【０４８６】
【化１８５】
0004716984.tif 000186
【０４８７】
実施例112から得られたN-Boc保護化合物(15mg、0.0254mmol)をTFAで脱保護し、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド(2.54μl、0.0380mmol)と反応させて標記化合物を得た。LC-MS:(M)+: 558。
実施例120
Cis-4-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-3-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【０４８８】
【化１８６】
0004716984.tif 000187
パートA
【０４８９】
4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)安息香酸(1g、4.6mmol)を10mLの1,2-ジクロロエタンと混合した。この懸濁液にSOCl2(6mL)を加え、次いで混合物を1.5時間還流した。混合物を減圧下で還元した。残留する微量のSOCl2を1,2-ジクロロエタン(2x5mL)を加えて除去し、蒸発乾固して4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾイルクロリドを白色固体として得た。
パートB
【０４９０】
実施例112のパートFから得られたCis-3-アミノ-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(332.1mg、0.95mmol)を10mLのCH2Cl2および96mg(0.95mmol)のトリエチルアミンと混合した。得られた溶液を氷水浴で冷却した。新たに調製したパートAの4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンゾイルクロリド(222mg、0.95mmol)を部分に分けて加えた。室温で一夜撹拌を続けた。CH2Cl2(10mL)を加え、次いで溶液を水(3x 3mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させてcis-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを粗油状物として得(343.2mg)、これをさらにフラッシュクロマトグラフィ(ISCOシステム；10gカートリッジ、溶離剤AcOEt/ヘキサン 20%)で精製した。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.83(d、J=8.4Hz、2H)、7.42-7.24(m、8H)、7.06(d、J=6.5Hz、1H)、6.62(d、J=9.1Hz、1H)、6.27(t、1H)、5.06(s、2H)、4.34(bs、1H)、4.08(bs、1H)。3.87(m、1H)、3.16(d、J=13.4Hz、1H)、2.98(t、1H)、1.85(bs、1H)、1.65(m、1H)、1.39(m、9H)、ppm。LC-MS(ESI) 569.24 [M+Na]+、tR=6.331min(Shimadzu Phenomenex S5 ODS 4.6x50 mm Luna、流速2.5mL/mn；220nMで検出；勾配溶出0%〜100%B、8分間；(A=10% MeOH、90% H2O、0.2% H3PO4& B=90% MeOH、10% H2O、0.2% H3PO4))。HRMS(ESI) m/z：C30H35N4O6 [M+Na]+；理論値569.2376；実測値569.2353。
パートC
【０４９１】
パートBから得られた生成物(185mg、0.338mmol)をエタノール(10mL)に加え、Pd/C 10%存在下で水素添加した。室温で一夜、H2雰囲気(大気圧)下で撹拌した後、触媒をCelite(登録商標)545でろ過して除去した。有機相を濃縮し140mg(定量的量)のCis-4-アミノ-3-[4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得、これをさらに精製せずに用いた。Anal. LC/MS(ESI) Shimadzu Phenomenex C18；4.6x50mm Luna；流速4mL/mn；220 nMで検出；勾配溶出0%〜100% B、4分間；(A=10% MeOH、90% H2O、0.1% TFA & B=90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)；833.67(2M+H)、tR=2.30min。
パートD
【０４９２】
3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸(200mg)を3mLのSOCl2と混合した。混合物を1時間還流し、次いで蒸発乾固した。ベンゼン(2mL)を加え、残留するSOCl2を除去するため2回蒸発させた。暗色油状物をエーテル/CH2Cl2中でトリチュレートして3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニルクロリドを暗色固体として得、これをさらに精製せずに用いた。
パートE
【０４９３】
パートCから得られた生成物(63.3mg、0.152mmol)を無水CH2Cl2(2mL)に溶解した。混合物を氷水浴で冷却した。トリエチルアミン(35mg、0.164mmol)(TEA)、次いで新たに調製したパートDの生成物(32.5mg、0.152mmol)を加えた。15分間撹拌を続け、次いで冷浴を除去した。室温で一夜撹拌した後、CH2Cl2(10mL)を加え、混合物を水(5mL)で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して暗色固体を得た(84.7mg)。2連続液体クロマトグラフィ(最初はISCOシステムフラッシュクロマトグラフィ(4 gカートリッジ、溶離剤AcOEt/ヘキサン30%)を、次いでISTアイソルートフラッシュカートリッジ(2gカートリッジ、溶離剤CH2Cl2、次いで3% MeOH/ CH2Cl2)を用いる)後に分析的に純粋な標記化合物(4mg)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 8.85(b、1H)、7.91-7.63(m、4H)、7.33-7.1(m、4H)、4.46(m、1H)、4.12(m、2H)。 3.64(m、2H)、3.15(m、1H)、2.98(m、1H)、2.56(m、2H)、2.56(m、1H)、1.95(m、2H)、1.48(m、9H)、ppm。LC-MS(ESI) 616.32 [M+Na]+、tR=6.465min(Shimadzu Phenomenex S5 ODS 4.6x50mm Luna、流速2.5mL/mn；220nMで検出；勾配溶出0%〜100%B、8分間；(A=10% MeOH、90% H2O、0.2% H3PO4 & B=90% MeOH、10% H2O、0.2% H3PO4)。HRMS(ESI) m/z：C31H37ClN5O5 [M+Na]+；理論値616.2303；実測値616.2277。
実施例121
Cis-4-[(3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニル)-アミノ]-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【０４９４】
【化１８７】
0004716984.tif 000188
パートA
【０４９５】
実施例120のパートB(150mg、0.274mmol)を3mLの4M HCl、ジオキサン溶液と混合した。混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させ定量的量のcis-N-(4-アミノ-ピペリジン-3-イル)-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンズアミドジ-HCl塩を白色固体として得、これをさらに精製せずに用いた。HPLC: Shimadzu Phenomenex S5 ODS 4.6x50mm Luna、流速2.5mL/mn；220nMで検出；勾配溶出0%〜100%B、4分間；(A=10% MeOH、90% H2O、0.2% H3PO4 & B=90% MeOH、10% H2O、0.2% H3PO4)。tR=0.25min。
パートB
【０４９６】
1mLの無水メタノール中のパートAの生成物(35.8mg、0.1mmol)の懸濁液を-20℃に冷却した。懸濁液に0.5M MeONa/MeOH溶液(0.6mL、0.3mmol)を滴加した。添加終了により均質な溶液が形成された。ジ-tert-ブチルジカーボネート(14mg、0.063mmol)をMeOH(0.5mL)に溶解し、次いで均質溶液に加えた。この混合物を-20〜-15℃の温度で2時間撹拌した。CH2Cl2(5mL)を加え、混合物を水(3x1mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させてcis-4-アミノ-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。HPLC: Shimadzu Phenomenex S5 ODS 4.6x50mm Luna、流速4mL/mn；220nMで検出；勾配溶出0%〜100%B、4分間；(A=10% MeOH、90% H2O、0.2% H3PO4 & B=90% MeOH、10% H2O、0.2% H3PO4)。tR=1.929min。固体として(36mg、87%)。
パートC
【０４９７】
パートBから得られた生成物(36mg、0.087mmol)を無水CH2Cl2に溶解した。TEA(100μL)、次いで新たに調製した3-クロロ-1H-インドール-6-カルボニルクロリド(18.7mg、0.087mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、水(3x1mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮して53.3 mgの粗標記化合物を得、これをプレパラティブHPLCで精製した。Shimadzu Phenomenex S5 50x4.6mm Luna；流速2.5mL/mn；220nMで検出；勾配溶出0%〜100% B、20分間；(A=10% MeOH、90% H2O、0.2% H3PO4 & B=90% MeOH、10% H2O、0.2% H3PO4)；保持時間=6.308min。LC-MS(ESI) 612. [M+Na]+、HRMS(ESI) m/z：C31H33ClN5O5 [M+H]+；理論値590.21703；実測値590.2178。1H NMR(500MHz、MeOD-D3) δ 8.02(d、J=8.7Hz、1H)、7.96-7.90(m、2H)、7.88(s、1H)、7.66-7.48(m、5H)、7.4(d、J=9.4Hz、1H)、6.63(dd、J=9.4 Hzおよび3.36Hz、1H)、6.49(m、1H)。 4.65(m、0.5H)、4.45(m、1H)、4.30(m、0.5H)、4.12(m、0.5H)、3.65(m、0.5H)、3.56(m、1H)、3.12(m、0.5H)、3.07(m、0.5H)、2.36(m、0.5H)、2.2(m、0.5H)、2.03(m、1H)、1.92(m、1H)、1.6-1.2(bs、9H)、ppm。
実施例122
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-メタンスルホニル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド
【０４９８】
【化１８８】
0004716984.tif 000189
【０４９９】
実施例121から得られたN-Boc保護化合物(4.4mg、0.009mmol)をTFAで脱保護し、次いでメチルスルホニルクロリド(0.76μl、0.01mmol)と反応させて標記化合物を得た。LC-MS:(M)+: 568。
実施例123
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-アセチル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド
【０５００】
【化１８９】
0004716984.tif 000190
【０５０１】
実施例121から得られたN-Boc保護化合物(4.4mg、0.009mmol)をTFAで脱保護し、次いでアセチルクロリド(0.7μl、0.01mmol)と反応させて標記化合物を得た。LC-MS:(M+H)+: 532。
実施例124
Cis-3-クロロ-1H-インドール-6-カルボン酸{1-ジメチルカルバモイル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-アミド 
【０５０２】
【化１９０】
0004716984.tif 000191
【０５０３】
実施例121から得られたN-Boc保護化合物(4.4mg、0.009mmol)をTFAで脱保護し、次いでジメチルカルバミン酸クロリド(0.91μl、0.01mmol)と反応させて、標記化合物を得た。LC-MS:(M)+: 561。
実施例125
Cis-{1-シクロプロパンカルボニル-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル
【０５０４】
【化１９１】
0004716984.tif 000192
パートA
【０５０５】
Cis-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(22.2mg、0.041mmol)を2mLの無水CH2Cl2に溶解した。この溶液に2mLのトリフルオロ酢酸(TFA)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去してcis-{3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-ベンゾイルアミノ]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル、CF3COOH塩(42.7mg)を粘性油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。Anal. LC/MS(ESI) Shimadzu Phenomenex C18；4.6x50mm Luna；流速4mL/mn；220nMで検出；勾配溶出0%〜100% B、4分間；(A=10% MeOH、90% H2O、0.1% TFA & B=90% MeOH、10% H2O、0.1% TFA)；447.24(M+H)+、tR=2.15min。
パートB
【０５０６】
パートAから得られた生成物(42.7mg、0.076mmol)を8mLのCH2Cl2に溶解した。この混合物にTEA(15.4mg、0.152mmol、2当量)、次いでシクロプロパンカルボニルクロリド(8.7mg、0.084mmol、1.1当量)を加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。CH2Cl2(10mL)を加え、次いで溶液を水(3x3mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、次いで蒸発乾固して標記化合物(47.7mg)を淡黄色油状物として得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィ(ISCOシステム、4gカートリッジ、勾配溶出0%〜100% B、59分間；(A=ヘキサン & B=AcOEt))で精製し、33.5 mg(収率86%)の標記化合物を非晶質固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 7.75(d、J=8Hz、2H)、7.57(bs、1H)、7.36-7.16(m、8H)、6.51(d、J=8.7Hz、1H)、6.41(d、J=7.4Hz、1H)。 6.25(t、1H)、5.0(s、2H)、4.33(m、1H),-4.2-3.9(m、2H)、3.3(m、1H)、2.76(m、1H)、1.97(m、1H)、1.8-1.45(m、2H)、0.81(m、2H)、0.62(m、2H)、0.39(m、1H)、ppm。LC-MS(ESI) 515.34 [M+H]+；tR=5.128min(Shimadzu Phenomenex S5 ODS 4.6x50mm Luna、流速2.5mL/mn；220nMで検出；勾配溶出0%〜100%B、8分間；(A=10% MeOH、90% H2O、0.2% H3PO4 & B=90% MeOH、10% H2O、0.2% H3PO4))。HRMS(ESI) m/z：C29H31N4O5 [M+H]+；理論値515.2295；実測値515.2290。
【０５０７】
実施例79と同様の手順を用いて実施例126および127を製造した。
実施例126
(3R,4S)-3-(2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)-N-メチル-4-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキサミド
【０５０８】
【化１９２】
0004716984.tif 000193
【０５０９】
MS m/z 500.2([M+H]+)。
実施例127
(3R,4S)-3-(2-クロロチオフェン-5-カルボキサミド)-N,N-ジメチル-4-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキサミド
【０５１０】
【化１９３】
0004716984.tif 000194
【０５１１】
MS m/z 514.2([M+H]+)。
【０５１２】
下記表1に示す実施例128-429は実施例1-127の手順に従って製造することができる。
【表１】
0004716984.tif 000195
【表２】
0004716984.tif 000196
【表３】
0004716984.tif 000197
【表４】
0004716984.tif 000198
【表５】
0004716984.tif 000199
【表６】
0004716984.tif 000200
【表７】
0004716984.tif 000201
【表８】
0004716984.tif 000202
【表９】
0004716984.tif 000203
【表１０】
0004716984.tif 000204
【表１１】
0004716984.tif 000205
【表１２】
0004716984.tif 000206
【表１３】
0004716984.tif 000207
【表１４】
0004716984.tif 000208
【表１５】
0004716984.tif 000209
【表１６】
0004716984.tif 000210
【表１７】
0004716984.tif 000211
【表１８】
0004716984.tif 000212
【表１９】
0004716984.tif 000213
【０５１３】
本発明の多くの修飾および変更が上記開示に照らして可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内において本発明を本明細書に具体的に記載した以外の方法で実施してよいことを理解すべきである。