(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コポリマーおよび医薬活性成分を、通常の方法で、溶融、射出成形、押出、湿式造粒、注型、浸漬、塗布、噴霧または圧縮によって加工することにより、被覆された薬剤形または医薬活性成分含有マトリックスの形の医薬を製造するための方法において、
前記コポリマーとして、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
５〜３０質量％のメチルアクリレートおよび
２０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび
１０質量％を上廻って３０質量％までのブチルメタクリレートおよび
０〜１０質量％の他のビニル共重合可能なモノマー
（この場合、モノマーの割合は合わせて１００％になる）から成るコポリマーを使用することを特徴とし、但し、コポリマーのガラス転移温度は５５〜７０℃であることを条件とする、被覆された薬剤形または医薬活性成分含有マトリックスの形の医薬を製造するための方法。
【請求項２】
芯および／または製薬学的に常用の助剤を添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
５〜２５質量％の可塑剤をコポリマーに添加する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
医薬を製造するために、コポリマーを分散液の形で使用する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
分散液が、凍結乾燥または噴霧乾燥されたコポリマー粉末を再分散することによって得られる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
分散液中に存在する２〜１０質量％のコポリマーが、部分的に中和された形である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
部分的な中和を、ＮａＯＨを添加することによって達成する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アニオン系乳化剤を０．１〜２質量％の量で含む、請求項４から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ラウリル硫酸ナトリウムを乳化剤として含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
コポリマーを、成形体に加工し、かつ医薬活性成分がその中に包含される、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
コポリマーを、製薬学的に常用の添加剤と一緒に成形体に加工する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
成形体がカプセル、カプセルの一部または溶接可能なフィルムである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法により製造された医薬。
【請求項１４】
錠剤、遅延または促進された崩壊性を有する錠剤、ミニタブレット、ペレット、ペレットを圧縮した錠剤、カプセルに充填されたペレット、顆粒またはミニタブレット、経皮吸収治療系、カプセル、カプセルの一部、薬袋、乾燥ジュース、坐剤、膣坐剤またはインプラントを含む、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
医薬活性成分が、緩下剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗リュウマチ薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗てんかん薬、β−受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、化学療法薬、酵素、エクストラクト、レニン−アンジオテンシン系のインヒビター、気管支炎／喘息鎮静用のコリン作動薬、利尿薬、循環促進剤、痛風薬、インフルエンザ薬、冠状動脈疾病薬、骨粗鬆症薬、脂質分解薬、胃腸薬、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプブロッカー、向精神薬、血小板凝集阻害剤、泌尿器薬、静脈治療薬、ビタミンおよびミネラルの群から選択される、請求項１３または１４に記載の医薬。
【請求項１６】
医薬活性成分が、パロキセチン、レボキセチン、モルフィンおよびその誘導体、トラマドール、ビサコジル、フッ化ナトリウム、アカンプロセートＣａ、ジギトキシン、ジメチコン、大腸菌、リポン酸、メテナミン、ブデノサイド、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、ロナゾロック、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、プロフィルフェナゾン、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン、キニジン、メトプロルオール、プロパノルオール、オキセプレノルオール、ピンドルオール、アテノルオール、メトプロルオール、ジイソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼン、ガロパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、アンロジピン、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アンブロキソール、アミノフィリン、カルバマゼピン、アレンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル、ブフロメジル、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノレフェドリン、クロルフェナミン、イソソルバイドモノニトレート、イソソルバイドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、セリバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスチン、シンバスタチン、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、ブデノシド、ナタマイシン、プレグルメタシン、スルファサラシン、ニトロフランチオン、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラフラキシン、チオリダジン、オキセパン、オメプラゾール、ランゾプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペルプラゾール、エゾンプラゾール、ニトロフラントイン、ルトサイド、ガーリック、アイスシン、ブロメライン、パンクレアチンまたはトリプシン、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、カルバプラチン、イントロンＡ、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン、キニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ピンドオール、プロソマトスタチン、ソマトスタチン、デタイラリックス、セトロレリクス、バソプレッシン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニンバソプレッシン、ロウプロリドアセテートまたは牧草またはライ麦、小麦、大麦、オーツ麦、バミューダグラス、ホーステイル、カエデ、エルム、オーク、プラタナス、ポプラ、シダー、ホーステイル、アザミから得られた抗原、ＩｇＧ、特異的ワクチンまたはモノクローナル抗体、乾燥植物抽出物、アスコルビン酸、アスパルテーム酸、バルプロ酸、亜鉛およびカリウム、ナトリウム、リチウムおよび製薬学的に使用されるこれらの塩である、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１３から１６に記載の医薬を製造するのに適した請求項１に記載のコポリマー。
【請求項１８】
部分的に中和された粉末の形での、請求項１７に記載のコポリマー。
【請求項１９】
容易に再分散可能な、製薬学的に常用の助剤との混合物中の粉末形である、請求項１７または１８に記載のコポリマー。
【請求項２０】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の医薬を製造するための方法における、請求項１７から１９までのいずれか１項に記載のコポリマーの使用。
【請求項２１】
化粧品または栄養補助剤の構成要素または成分としての、請求項１７から１９のいずれか１項に記載のコポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬を製造するための方法、その医薬、その医薬中に含まれるコポリマーならびに医薬を製造するためのそのコポリマーの使用に関する。
背景技術
ＥＰ０７０４２０８Ａ２では、腸液中で溶解可能な薬剤被覆のための被覆剤および結合剤が記載されている。これらはメタクリル酸１０〜１５質量％、メチルアクリレート４０〜７０質量％およびメチルメタクリレート２０〜４０質量％から成るコポリマーを含有する。単層の被覆と同様に、多層の被覆系が記載されている。これらは、たとえば塩基性または水敏感性の活性成分を含有する芯から構成されており、他の被覆材料、たとえばセルロースエーテル、セルロースエステルまたはカチオン性ポリメタクリレート、たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）の型、特にＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＳおよびＲＬから成る隔層（insulationg layer）を有していてもよく、かつ付加的に前記に示したような腸液溶解性の被覆が提供されている。
【０００２】
ＥＰ０７０４２０７Ａ２では、腸液中で溶解可能な薬剤被覆のための熱可塑性材料が記載されている。これらは、アクリル酸またはメタクリル酸１６〜４０質量％、メチルアクリレート３０〜８０質量％およびアクリル酸および／またはメタクリル酸の他のアルキルエステル０〜４０質量％を含有する。最低皮膜形成温度（ＤＩＮ５３７７８によるＭＥＴ）は０〜２５℃の間であり、したがって加工は室温で可塑剤を使用することなく可能である。皮膜の破断伸びは、ＤＩＮ５３４４５により測定されたところによれば、一般には１０質量％の最大トリエチルシトレート含量で、５０％またはそれ以上である。
本発明の課題および解決手段
ＥＰ０７０４２０７Ａ２およびＥＰ０７０４２０８Ａ２には、（メト）アクリレートモノマーに基づく医薬を製造するためのコポリマーが記載されており、この場合、これらは、比較的軟質の皮膜を形成し、かつ約６．０を上廻る高いｐＨ値で多くの薬剤に適した放出特性を有する。
【０００３】
近年開発された医薬は、よりよい被覆剤および結合剤に対する要求性が増している。開発されるべき被覆剤および結合剤は、しばしば他の添加剤との組合せにおいて、より特異的な放出特性を増加させることを可能にし、それぞれの活性成分に対して調整される。
【０００４】
しかしながら、医薬の開発における他の傾向としては、一般に、活性成分自体と比較して添加剤の画分を最小限にするものである。したがって、機能性被覆を有する医薬の場合には、被覆の層厚の減少を意図している。これは第一に、医薬に関しての標的となる放出特性、第二に、被覆の機械的安定性において限界がある。極めて薄い被覆を用いた場合には、通常は、製造または貯蔵の過程における機械的損傷の危険性が生じる。
【０００５】
さらに、今日では多くの活性成分が多粒子形の医薬の形で提供される。医薬中に存在する粒子の量によって、機能性被覆の層厚を変更することによって生じる限界の変動が達成される。多粒子形医薬の製造は、活性物質と一緒に助剤を含有する被覆されたペレットをしばしば高い加圧下で圧縮することによっておこなわれるが、多くの場合、ポリマー系被覆剤は、これらの医薬に関しては適切ではなく、それというのも、これらは十分な確実性で機械的負荷に耐えることはできないか、あるいは被覆が不均一な層厚で適用される場合にのみ耐えうるためである。
【０００６】
ＥＰ０７０２０７Ａ２およびＥＰ０７０４２０８Ａ２には、（メト）アクリレートモノマーに基づく薬剤を製造するためのコポリマーが記載されており、この場合、これらは比較的軟質の皮膜を形成し、かつ約６．０を上廻る高いｐＨ値で多くの薬剤に適した放出プロフィールを有する。ＥＰ０７０４２０７Ａ２によって特定されたコポリマーは、少なくとも相対的に高い機械的負荷に対して耐性が乏しいことが見出された。しかしながら、ＥＰ０７０４２０８Ａ２で記載されたポリマーは、ｐＨ約６．５を上廻ってのみ溶解し、そのため、腸のかなり低い領域において溶解されることが記載されている。したがって、これらは、腸の上部領域での吸収が好ましい活性成分に対しては不適切である。
【０００７】
この問題は、腸液中で溶解可能な医薬を提供する場合にみられ、この場合、これらの医薬は、活性成分をｐＨ約５．８〜約６．０になるまで放出しないものであり、かつ過剰量の可塑剤を添加することなく、同時に機械的安定性を有する非粘着性の皮膜を形成するものである。特に、多粒子系薬剤の製造に関連してのストリンジェントな機械的要求性を満たす処方の提供が意図されている。
【０００８】
問題は、被覆された医薬または活性成分マトリックスの形での医薬を製造するために、コポリマー、活性の医薬成分、存在する場合には芯および／または製薬学的に常用の助剤を、通常の方法で、溶融、射出成形、押出、湿式造粒、注型、浸漬、塗布、噴霧または圧縮によって加工し、被覆された医薬を形成するか、および／または活性成分マトリックスを形成する方法によって解決され、この場合、この方法は、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
５〜３０質量％のメチルアクリレートおよび
２０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび
１０質量％を上廻って３０質量％までのブチルメタクリレートおよび好ましい場合には、
０〜１０質量％の他のビニル共重合可能なモノマー
（この場合、合わせて１００質量％になる）
から成るコポリマーを使用することを特徴とするが、但し、ＩＳＯ１１３５７−２、節３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度が５５〜７０℃であることを条件とする。
【０００９】
さらに本発明は、医薬自体、さらにはコポリマーおよび医薬を製造するためのそのコポリマーの使用に関する。
本発明の開示
本発明は、錠剤の形の医薬、ペレットを含有する医薬および／または活性成分マトリックスの形での医薬を製造するための方法に関し、その際、錠剤、ペレットおよび／または活性成分マトリックスは、活性医薬物質および被覆剤および／または結合剤としてのコポリマーを含有し、かつ好ましい場合には、芯および製薬学的に常用の助剤を含有するものであって、これらを通常の方法で、溶融、射出成形、押出、湿式造粒、注型、浸漬、塗布、噴霧または圧縮によって、タブレットまたはペレットおよび／または活性成分マトリックスに加工することにより製造される。
コポリマー
本発明についての本質的な特徴は、
２０〜３３質量％のメタクリル酸および／またはアクリル酸、
５〜３０質量％のメチルアクリレートおよび
２０〜４０質量％のエチルアクリレートおよび
１０を上廻って３０質量％までのブチルメタアクリレートおよび
好ましい場合には、
０〜１０質量％の他のビニル共重合可能なモノマー
（この場合、これらは合わせて１００質量％になる）
から成るコポリマーの使用であり、但し、このコポリマーは、ＩＳＯ１１３５７−２、節３．３．３によるコポリマーのガラス転移温度（中心点温度Ｔｍｇ）が５５〜７０℃であることを条件とする。
【００１０】
コポリマーは、特に、
２０〜３０質量％、好ましくは２５〜３２質量％、特に好ましくは２８〜３１質量％のメタクリル酸またはアクリル酸、この場合、メタクリル酸が好ましく、
５〜３０質量％、好ましくは１０〜２８質量％、より好ましくは１５〜５５質量％のメチルアクリレート、
２０〜４０質量％、好ましくは２５〜３５質量％、より好ましくは１８〜２２質量％のエチルアクリレート、ならびに
１０質量％を上廻って３０質量％まで、好ましくは１５〜２５質量％、特に好ましくは１８〜２２質量％のブチルメタクリレート
をラジカル重合した単位から構成され、その際、モノマーの組成は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０℃、好ましくは５９〜６６℃、特に好ましくは６０〜６５℃である程度に選択される。
【００１１】
ガラス転移温度とは、本明細書中では、特にＩＳＯ１１３５７−２、節３．３．３による中心点温度Ｔｍｇを意味し、測定は可塑剤を添加することなく、残りのモノマー含量（ＲＥＭＯ）が１００ｐｐｍを下廻る場合に、１０℃／分の加熱速度で、かつ窒素雰囲気下でおこなわれる。
【００１２】
コポリマーは、好ましくは本質的に専ら、９０質量％まで、９５質量％まで、あるいは９９質量％〜１００質量％のメタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルメタクリレートのモノマーから構成され、その量的範囲は前記に示したものである。
【００１３】
しかしながら付加的に、本質的な性質を阻害することなく、少量で、０〜１０質量％、たとえば１〜５質量％の量で、他のビニル共重合可能なモノマーを含有していてもよく、このようなモノマーはたとえばメチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、ビニルアセテートおよび／またはこれらの誘導体である。
コポリマーの製造
コポリマーは通常の方法で、モノマーのラジカル重合によって製造することができる（たとえば、ＥＰ０７０４２０７Ａ２およびＥＰ０７０４２０８Ａ２参照）。本発明のコポリマーは、好ましくはアニオン乳化剤の存在下で、通常の方法で水相中でのラジカル乳化重合によって製造可能であり、この場合、これらの方法はＤＥ−Ｃ２１３５０７３に記載されている。
【００１４】
コポリマーは、ラジカル重合の通常の方法によって、連続的またはバッチ的に、フリーラジカル開始剤の存在下で、かつ好ましい場合には分子量を調整するための調整剤の存在下で、塊状で、溶液中で、粒状重合によってか、あるいはエマルション中で製造することができる。平均分子量Ｍｗ（たとえば溶液粘度を測定することによって決定される質量平均）は、たとえば、８００００〜１００００００（ｇ／ｍｏｌ）の範囲である。水相中で、水溶性開始剤および乳化剤（好ましくはアニオン性のもの）の存在下で乳化重合することが好ましい。
【００１５】
塊状重合の場合には、コポリマーは固体の形で、粗砕、押出、造粒またはホットチョッピングによって得ることができる。
有機溶剤
コポリマーは有機溶液の形で、たとえば１０〜３０質量％の濃度で提供することができる。溶剤として、たとえばアセトン、イソプロパノールまたはエタノールまたはこれらの混合物を使用することができ、この場合、適切である場合には、約１０質量％までの水含量を有していてもよい。しかしながら水性分散液が好ましい。
分散液
エマルションポリマーは好ましくは、１０〜５０質量％、好ましくは２０〜４０質量％の濃度で水性分散液の形で製造され、かつ使用される。市販の形は、３０質量％の固体含量であることが好ましい。加工に関しては、メタクリル酸単位の部分的中和は必要ではなく；しかしながら、被覆剤分散液の安定化または増粘が好ましいとされる場合には、たとえば５または１０モル％までの範囲で可能である。ラテックス−粒径（ラジアン）の質量平均値は、一般には４０〜１００ｎｍであり、好ましくは５０〜７０ｎｍであり、この場合、これらは１０００ｍＰａ・ｓを下廻る好ましい加工粘度を保証するものである。粒径は、レーザー回析によって、たとえばＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いて測定することができる。
【００１６】
たとえば１０〜５０モル％の相対的に高い中和の程度であるか、あるいは完全な中和の場合には、コポリマーを溶融状態に変換することが可能である。
【００１７】
アニオンコポリマーの溶液を製造するために、一般には部分的または完全に酸性基を中和することが必要不可欠である。アニオンコポリマーは、たとえば、少しずつ、水中で最終濃度１〜４０質量％に撹拌混合し、その過程において、部分的または完全に、塩基性物質、たとえばＮａＯＨ、ＫＯＨまたは水酸化アンモニウムであるか、あるいは有機塩基、たとえばトリエタノールアミンを添加することによって中和することができる。さらに、コポリマーの粉末を使用することも可能であり、この場合、この粉末に、塩基、たとえばＮａＯＨがすでにその製造過程において（部分的）中和の目的で添加されており、その結果、粉末はすでに（部分的）中和ポリマーであることも可能である。溶液のｐＨは一般には４を上廻って、たとえば４〜約７の範囲である。さらにこれに関連して、完全にかまたは部分的に中和した分散液と、中和されていない分散液のバッチの混合物を製造し、かつこのような混合物をさらに記載の方法で加工し、たとえば、混合物を被覆のために使用するか、あるいは最初に凍結乾燥または噴霧乾燥により粉末にする。
【００１８】
たとえば分散液は、さらに通常の方法で噴霧乾燥または凍結乾燥され、かつ再分散可能な粉末の形で提供する（たとえば、ＥＰ−Ａ０２６２３２６）。二者択一的な方法は、凍結乾燥または凝集させ、かつ押出機中で圧搾することによって水を除去し、その後に造粒する（ＥＰ−Ａ０６８３０２８）。
【００１９】
驚くべきことに、噴霧乾燥または凍結乾燥され、かつ再分散された粉末から形成されたコポリマー分散液は、増加した剪断安定性を示す。これは、特に、噴霧適用の場合には有利である。この利点は、分散液中に存在するコポリマーが２〜１０モル％、好ましくは５〜７モル％で、部分的に中和された形（コポリマー中に存在する酸性基に基づく）で存在する場合には、特に明らかになる。この目的のために、ＮａＯＨを添加することによる部分的中和は好ましい。これらは好ましくは、０．１〜２質量％の量で存在するアニオン乳化剤である。特に好ましい乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム塩である。
使用のための準備
コポリマーは粉末の形で、通常の製薬学的助剤との混合物で、簡単に再分散可能な形であってもよい。出発生成物がコポリマー粉末である場合には、たとえばすでに部分的に中和された粉末であり、その後にこの粉末を粉砕および／または混合および／または配合し、その後に通常の製薬学的助剤、たとえばタルク、可溶性染料、着色顔料または安定化剤と一緒に乾燥させてもよい。配合は、配合物を使用するための準備であるとされ、この場合、これらはその後に水を添加し、かつかなり短い再分散時間が、直接的に予め製造されたか、あるいは少なくともほぼ完全な被覆剤または結合剤として使用することができる。
機械的特性
本発明によって選択されたコポリマー組成物の範囲において、機械的安定性が急激に増加し、いわゆる剪断強さがみられた。コポリマーの機械的性質は、可塑剤を用いることなく、類似の組成であるが、高いガラス転移温度を有する本発明によるものではないコポリマーと比較した場合に明らかに改善された。類似の組成を有し、かつ５５〜７０℃のガラス転移温度を有する本発明によるものではないコポリマーは、さらにもはや好ましい放出プロフィールを有するものではない。
【００２０】
相違は、可塑剤を添加した場合に特定の範囲において明らかになる。１質量％程度の可塑剤から増加させた場合に、破断伸び挙動における相違（ＤＩＮ５３４５５によるもの）がすでに測定可能である。コポリマーは０〜４０質量％の可塑剤を含有する。一般には６〜３０質量％、好ましくは１５〜２５質量％の可塑剤であることが好ましい。可塑剤を含有するコポリマーは、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも４００、２５０〜５００または３００〜４５０の破断伸び（％）を有していてもよい。
ポリマー混合物
活性成分の放出を調整するために、一定の場合において他のポリマーをコポリマー中に混合することが有利であってもよい。混合物中の他のポリマーの画分は、広い範囲で可変であってもよく、かつ５〜９５質量％、好ましくは１０〜９０質量％、より好ましくは２５〜８５質量％の範囲であってもよい。
【００２１】
このような他のポリマーは：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレートおよび／またはエチルアクリレートの（メト）アクリレートコポリマーおよびメタクリル酸（EUDRAGIT （Ｒ） L100, EUDRAGIT （Ｒ） S100, EUDRAGIT （Ｒ） L100-55）。メチルメタクリレート、メチルアクリレートおよび従来のメタクリル酸のアニオン（メト）アクリレート（たとえば、ＥＰ−Ａ０７０４２０７またはＥＰ−Ａ−０７０４２０８）、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートからの中性（メト）アクリレートコポリマー（EUDAGIT （Ｒ）  NE 30 Dからの乾燥物質）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのコポリマー（ＰＬＡＳＴＯＩＤ（Ｒ）Ｂ）または第４級アンモニウム基を含有する（メト）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT （Ｒ） RLまたはEUDRAGIT （Ｒ） RS）である。
多粒子薬剤形
活性成分の放出を制御する目的のために、一定の場合において、本発明のコポリマーを含有する層の内部または外側に配置されていてもよい、他のポリマー層またはコポリマー層を含む医薬を提供することが有利であってもよい。たとえば、外側の放出遅延層または他の外側の腸溶および／または呈味をマスキングするための層（taste-insulating layer）を添加することも可能である。この他の例としては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および染料から成る外側の着色ポリマー層を適用することができる。
【００２２】
このような他のポリマーの例は：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレートおよび／またはエチルアクリレートおよびメタクリル酸のアニオン性（メト）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT（Ｒ）L100, EUDRAGIT（Ｒ）S100, EDRAGIT（Ｒ）L-100-55）である。従来のメチルメタクリレート、メチルアクリレートおよびメタクリル酸のアニオン性（メト）アクリレートコポリマー（たとえば、ＥＰ−Ａ−０７０４２０７またはＥＰ−Ａ−０７０４２０８）、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートの中性（メト）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT （Ｒ）  NE 30Dからの乾燥物質）、メチルメタクリレートおよびブチルメタクリレートのコポリマー（PLASTOID （Ｒ）  B）または第４級アンモニウム基を含有する（メト）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT  （Ｒ）  RLまたはEUDRAGIT  （Ｒ）  RS）である。
薬剤形
本発明による医薬は、錠剤、ペレットを含有する薬剤形および／または活性成分マトリックスの形であり、その際、錠剤、ペレットおよび／または活性成分マトリックスは、活性の医薬物質および被覆剤および／または結合剤としてのコポリマーを含有するものであって、かつ好ましい場合には、芯および製薬学的助剤を含有する。（フィルムコートされた）錠剤は、通常はコポリマーで被覆された活性成分芯を含有し；ペレットは一般には、被覆された芯または活性成分の被覆された結晶から構成される。活性成分マトリックスにおいて、コポリマーは活性成分のための結合剤として作用する。
【００２３】
用語「薬剤形」は、「錠剤、ペレットを含有する薬剤の形および／または活性成分マトリックス」の形」であって、当業者に公知の薬剤の通常の形を包含するものと解される。本発明の形は、特に、錠剤、遅延または促進した崩壊性を有する錠剤、ミニタブレット、ペレット、この場合、これらは顆粒、マイクロ粒子またはマイクロタブレットを含むものと解され、ペレットを圧縮した錠剤（多粒子薬剤形）、カプセル中に充填されたペレット、ミニタブレットおよび顆粒である。経皮吸収治療系は、たとえば、パッチまたは被覆の形であり、たとえば活性成分マトリックスの形である。これらの形は、カプセル、カプセルの一部分または他の薬剤形、薬袋、乾燥ジューズ、坐剤、膣坐剤またはインプラントであってもよい。
【００２４】
本発明による方法によれば、コポリマーは好ましい場合には製薬学的に常用のアジュバント、たとえば可塑剤、離型剤および／または染料との組合せで、最初に成形体に加工され、その後に活性の医薬成分を、芯を有するかまたは有しないで、その中に包含してもよい。この処理は、好ましくは、浸漬、射出成形または押出によっておこなわれてもよい。成形体はカプセル、カプセルの一部または溶接可能なフィルムであってもよい。
医薬の製造
医薬は、コポリマー、活性の医薬成分、好ましい場合には芯および／または製薬学的に常用の助剤を通常の方法で、水を添加するかまたは添加することなく、溶融、射出成形、押出、湿式造粒、注型、塗布、噴霧または圧縮によって加工し、錠剤またはペレットを含有する薬剤形を形成するか、および／または活性成分マトリックスを形成することで製造される。
他の用途
医薬に使用する場合と同様に、本発明によるコポリマーはさらに化粧品または栄養補助剤の構成要素または成分として使用することができる。化粧品の分野において、コポリマーは好ましくは溶解された形で軟膏およびクリーム中に、たとえば、化粧品パッチの構成成分として混合されてもよい。栄養補助剤の場合には、コポリマーは、たとえば呈味のマスキングのために、ビタミンまたはミネラルの保護のための被覆として、かつ不相溶成分を隔離するために使用することができる。
活性成分
本発明の目的のために使用される活性成分は、ヒトまたは動物の体において以下の目的のために使用される。
１．疾病、軽度の疾病、物理的損傷または病理学的徴候の治癒、緩和、予防または診断
２．体の状態、症状または機能、または心理状態の同定
３．ヒトまたは動物の体から得られる活性物質または体液の置換
４．病原体、寄生虫または外的物質に対して防御、除去または無害にする目的
５．体の状態、症状または機能、あるいは心理状態に影響を与える目的
通常使用される医薬は、Ｒｏｔｅ  ＬｉｓｔｅまたはＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘのような文献に記載されている。本発明によれば、前記定義における好ましい治療的活性を満たし、かつ十分な熱安定性を有する任意の活性成分の使用を可能にする。
【００２５】
本発明の処方は、原則として、好ましくは小腸および／又は大腸において放出される任意の活性成分の投与に適しており、かつ特に、有利には遅延した放出形で投与されてもよい。
【００２６】
以下の群からの活性成分が特に挙げられてもよい：緩下剤、鎮痛剤、抗菌剤、抗リュウマチ薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗てんかん薬、β−受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、化学療法薬、酵素、エクストラクト、レニン−アンジオテンシン系のインヒビター、気管支炎／喘息鎮静用のコリン作動薬、利尿薬、循環促進剤、痛風薬、インフルエンザ薬、冠状動脈疾病薬、骨粗鬆症薬（ビホスホネート）、脂質分解薬、胃腸薬、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプブロッカー、向精神薬、血小板凝集阻害剤、泌尿器薬、静脈治療薬、ビタミンおよびミネラル。
【００２７】
本発明による医薬は、たとえば以下の活性成分を含有していてもよく、この場合、これらの活性成分として特徴的であるのは、パロキセチン、レボキセチン、モルフィンおよびその誘導体、トラマドール、ビサコジル、フッ化ナトリウム、アカンプロセートＣａ、ジギトキシン、ジメチコン、大腸菌、リポン酸、メテナミン、ブデノサイド、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、ロナゾロック、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、プロフィルフェナゾン、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチンデン、キニジン、メトプロルオール、プロパノルオール、オキセプレノルオール、ピンドルオール、アテノルオール、メトプロルオール、ジイソピラミド、ベラパミル、ジルチアゼン、ガロパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、アンロジピン、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アンブロキソール、アミノフィリン、カルバマゼピン、アレンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル、ブフロメジル、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノレフェドリン、クロルフェナミン、イソソルバイドモノニトレート、イソソルバイドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、セリバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスチン、シンバスタチン、５−アミノサリチル酸、スルファサラジン、ブデノシド、ナタマイシン、プレグルメタシン、スルファサラシン、ニトロフラントイン、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラフラキシン、チオリダジン、オキセパン、オメプラゾール、ランゾプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ペルプラゾール、エゾンプラゾール、ニトロフラントイン、ルトサイド、ガーリック、アイスシン、ブロメライン、パンクレアチンまたはトリプシン、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、カルバプラチン、イントロンＡ、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン、キニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、ピンドオール、プロソマトスタチン、ソマトスタチン、デタイラリックス、セトロレリクス、バソプレッシン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニンバソプレッシン、ロウプロリドアセテートまたは牧草または他の植物、たとえばライ麦、小麦、大麦、オーツ麦、バミューダグラス、ホーステイル、カエデ、エルム、オーク、プラタナス、ポプラ、シダー、ホーステイル、アザミから得られた抗原、ＩｇＧ、特異的ワクチンまたはモノクローナル抗体、乾燥植物抽出物、アスコルビン酸、アスパルテーム酸、バルプロ酸、亜鉛およびカリウム、ナトリウム、リチウムおよび製薬学的に使用されるこれらの塩である。
【００２８】
好ましい場合には活性成分はさらに、その製薬学的に認容性の塩またはその誘導体の形で使用されてもよく、かつキラル活性成分の場合には、光学的に活性の異性体ばかりでなく、さらにラセミ体またはジアステレオマー混合物を使用することができる。好ましい場合には、本発明の組成物は、２個またはそれ以上の活性の医薬成分を含有していてもよい。
製薬学的に常用の助剤
ａ）可塑剤
可塑剤として適した物質は、一般には、１００〜２００００の分子量を有し、かつ１個または複数個の親水基をその分子中に有するものであって、この場合、これらはたとえば、ヒドロキシル、エステルまたはアミノ基である。シトレート、フタレート、セバケートおよびヒマシ油が適している。適した可塑剤の例はアルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、スクロースエステル、ソルビタンエステルおよびポリエチレングリコール４０００〜２００００である。好ましい可塑剤はトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケートおよびジエチルセバケートである。好ましくは３０％まで、特に５〜２５質量％までの可塑剤をコポリマーに添加し、この場合、これらはコポリマーの乾燥質量に基づくものである。
ｂ）他の製薬学的に常用の助剤
たとえば、安定化剤、染料、抗酸化剤、湿潤剤、顔料、光沢剤等を挙げることができる。これらは、第一に加工補助剤として役立ち、かつ正確かつ再生可能な製造方法の可能性および良好な長期間の貯蔵安定性を保証するものである。製薬学的に常用の助剤は、コポリマーに対して０．００１質量％〜３００質量％、好ましくは０．１〜１００質量％の量で含まれていてもよい。
【００２９】
乾燥助剤の例は：アルミナ、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、シリカ（エーロゾル）、硫酸バリウム、カーボンブラックおよびセルロースである。
【００３０】
乾燥助剤とは異なって、離型剤は、金型と薬剤を製造するための装置の表面との間の粘着性を減少させる性質を有するものである。これらは、破砕のなくかつ変形のない形状を有する成形体の製造を可能にするものである。離型剤は、一般には少なくとも部分的にポリマーと相溶性であるかまたは不相溶性であり、これらは特に効果的である。部分的に相溶性であるかまたは不相溶性の結果として、溶融物の金型キャビティーへの注入は、金型壁と成形体との転移界面の移入を伴う。離型剤を特に有利に移入するために、離型剤の融点は、ポリマーの加工温度を２０〜１００℃下廻るものでなければならない。
【００３１】
離型剤の例は：脂肪酸エステルまたは脂肪酸アミド、脂肪族長鎖カルボン酸、脂肪族アルコールおよびそのエステル、モンタンろうまたはパラフィンろうおよび金属せっけんであり、この場合、これらは特にグリセロールモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセロールベヘネート、セチルアルコール、パルミチン酸、カルナウバろう、密ろう等である。
多粒子薬剤形の製造
本発明は特に、多粒子薬剤形の製造のために適しており、それというのも本発明のコポリマーは、ペレットを充填剤と一緒に圧縮することに付随する高い圧力に耐えうるためである。
【００３２】
製薬学的に常用の結合剤と活性成分粒子との圧縮による多粒子薬剤形の製造は、詳細にはたとえばＢｅｃｋｅｒｔら（１９９６）において、“Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets”International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23およびＷＯ９６／０１６２４に記載されている。
【００３３】
活性成分ペレットは、活性成分を成層操作によって適用することにより製造することができる。この目的のために、活性成分は他の助剤（離型剤、適切である場合には可塑剤）と一緒にホモジナイズし、かつ結合剤中で溶解または懸濁する。液体は、プラセボペレットまたは他の適した担持材料に、流動床工程によって適用することができ、その際、溶剤または懸濁液媒体は蒸発される（参考文献：International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23）。その後に乾燥工程に導くことができる。活性成分は多層で適用されてもよい。
【００３４】
いくつかの活性成分は、アセチルサリチル酸はその一例であるが、活性成分結晶の形で市販されており、かつ活性成分ペレットに代わる形で使用することができる。
【００３５】
活性成分上のフィルムコーティングは、通常は、流動床装置で適用される。配合例は、本明細書中で記載されている。皮膜形成剤は、通常は可塑剤および離型剤と一緒に、適切な方法で混合される。皮膜形成剤は、これに関連して溶液または懸濁液の形であってもよい。同様に皮膜形成助剤も溶液または懸濁液の形であってもよい。有機溶剤または水性溶剤または分散媒体が使用されてもよい。分散液を安定化するために、付加的に安定化剤を使用することが可能である（たとえば：Ｔｗｅｅｎ８０または他の適した乳化剤および／または安定化剤）。
【００３６】
離型剤の例は、グリセロールモノステアレートまたは他の適した脂肪酸誘導体、シリカ誘導体またはタルクである。可塑剤の例は、プロピレングリコール、フタレート、ポリエチレングリコール、セバケートまたはシトレート、および他の文献中で挙げられてもよい物質である。
【００３７】
活性成分層と易溶解性のコポルマー層との間に、活性成分と被覆成分とを分離し、干渉防止の目的のための隔層を適用してもよい。この層は、不活性の皮膜形成剤（たとえばＨＰＭＣ、ＨＰＣまたは（メト）アクリル酸コポリマー）または、たとえばタルクまたは他の適した製薬学的物質から構成されていてもよい。さらに、皮膜形成剤およびタルクまたは類似する物質との組合せ物での使用が可能である。
【００３８】
さらに、部分的または完全に中和されたコポリマー分散液から構成される隔層を適用することも可能である。
【００３９】
被覆された粒子から錠剤を製造するための混合物は、ペレットと錠剤化のための適した結合剤と一緒に混合することによって製造され、必要である場合には、崩壊促進剤を添加し、かつ必要である場合には滑剤を添加する。混合は、適した装置でおこなうことができる。不適切なミキサは、被覆された粒子に損傷を与える性質のものであり、プラウシェアミキサがその例である。適した短い崩壊時間を達成するために、被覆粒子への助剤の添加に関する特別な順序が必要であってもよい。滑剤または離型剤としてのステアリン酸マグネシウムと被覆粒子とを予備混合することによって、前記粒子表面の疎水化を可能にし、これによって付着を防止する。
【００４０】
錠剤化のための適した混合物は、通常は３〜１５質量％の崩壊助剤、たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬを含有し、かつたとえば０．１〜１質量％の滑剤および離型剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを含有する。結合剤画分は、被覆粒子の必要とされる画分にしたがって定められる。
【００４１】
典型的な結合剤の例は、Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（Ｒ）、微結晶セルロース、燐酸カルシウム、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（Ｒ）、ラクトースまたは他の適した糖類、硫酸カルシウムまたはデンプン誘導体を含む。好ましくは、低いかさ密度を有する物質である。
【００４２】
典型的な崩壊助剤（崩壊剤）は、架橋されたデンプン誘導体またはセルロース誘導体であり、さらには架橋されたポリビニルピロリドンである。
【００４３】
セルロース誘導体もまた適している。適切な結合剤を選択することによって、崩壊助剤を使用することなく実施可能となる。
【００４４】
典型的な滑剤および離型剤は、ステアリン酸マグネシウムまたは他の適した脂肪酸の塩またはこの目的のために文献中に挙げられている物質である（たとえばラウリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等）。適した装置（たとえば、外部潤滑装置を備えたタブレットプレス）または適した配合物が使用される場合には、滑剤および離型剤の混合物中での使用は不要であってもよい。
【００４５】
流れを改善するための助剤は、好ましい場合には混合物に添加される（たとえば、高分散性シリカ誘導体、タルク等）。
【００４６】
錠剤成形は、通常のタブレットプレス、偏心または回転式タブレットプレス上で、５〜４０ｋＮ、好ましくは１０〜２０ｋＮの範囲における圧縮力で実施することができる。タブレットプレスは、外的潤滑のための系を備えていてもよい。適切である場合には、ダイの装填のために特別の系が使用されてもよく、この場合、これは撹拌パドルを用いてのダイの装填を避けることができる。
本発明の医薬のための他の製造方法
適用工程は、有機溶液からの噴霧適用によって、あるいは好ましくは溶融または直接的な粉末の適用によって水性分散液からおこなわれる。変法のためのクリティカルな要素は、均一な、無孔の被覆の形成である。
【００４７】
従来の方法による適用工程は、たとえばＢｅｕｅｒ、Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ、“Ueberzogene Arzneiformen”Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, chap. 7, pp. 165-196に示されている。
【００４８】
適用、相対的な特性、要求される試験および仕様に関しては、薬局方に挙げられている。
【００４９】
詳細は、通常の教科書に記載されており、たとえば以下のとおりである：
Voigt, R. (1984): Kehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinhein - Berrfield Beach/Florida - Basel.
Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pahrmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), especially chapters 15 and 16, pp. 626-642.
Gennaro, A. R., (Editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.
List, P.H. (1982): Arzneiformeniehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuutgart.
本発明の有利な効果
活性成分の急速な放出と同時に、活性成分の隔離、呈味の保護および／または香気の保護が達成されてもよく、たとえば、薄い被覆の薬剤形または化粧品または栄養補助剤において達成することができる。この場合において、被覆の層厚は、たとえば１〜１５μｍの範囲であってもよい。
【００５０】
胃および腸における活性物質のかなり遅延した放出は、たとえば、被覆された薬剤形においてかまたは化粧品または栄養補助剤において達成することができる。この場合において、被覆の層厚は、たとえば１５〜４０μｍの範囲である。コポリマーフィルムまたはコポリマーマトリックスは有利には、ｐＨ６．０を下廻って溶解される。
【００５１】
胃液耐性および、適切である場合には、バイオアベイラビリティーの増加が達成され、この場合、これらはたとえば、被覆された薬剤形または化粧品または栄養補助剤において達成される。この場合において、被覆された層厚は、たとえば４０〜６０μｍの範囲である。
【００５２】
腸の深部における活性成分の放出、適切である場合にはバイオアベイラビリティーの増加を、たとえば、被覆された薬形または化粧品または栄養補助剤において達成することができる。この場合において、被覆の層厚はたとえば７０〜１００μｍの範囲である。
【００５３】
バイオアベイラビリティーの増加と連結しての促進された放出は、コポリマー画分の質量％が活性成分画分よりも大きいマトリックス系から達成することができる。
【００５４】
コポリマー皮膜は高い破断伸びを有し、したがって可塑剤を添加することなしにか、あるいは少量の可塑剤の添加であっても十分に弾性である。コポリマー分散液は、極めて少ない孔性を有するものが製造され、したがって、加工において極めて確実であり、かつ貯蔵において安定性を有する。
実施例
例１：本発明によるコポリマーと本発明によらないコポリマーの性質の比較
【００５５】
【表１】
0004708327.tif 000002
【００５６】
破断伸び［％］は、ＤＩＮ５３４５５にしたがって、２０質量％のトリエチルシトレート（ＴＥＣ）を添加することで測定した。分散液中における凝塊形成は、磁気式撹拌機を用いて、室温での撹拌試験において測定され、かつ撹拌速度は１分当たり約１００であった。
結果は、３、６および２４時間後に以下のようにして評価した：
０＝凝塊なし（３時間および６時間の値について条件とされる）
１＝ふるい中でのわずかな凝塊形成（３時間および６時間に関しては許容されない値）
２＝ふるい中での多量の凝塊（許容されない値）
３＝ふるい中で、かつ磁気式撹拌機上での凝塊の著量の形成（許容されない値）
コポリマーＡ〜Ｃは本発明によるコポリマーである。
【００５７】
コポリマーＡ〜Ｃは良好であるもの（ＡおよびＢ）から、ようやく許容可能なもの（Ｃ）までの破断伸びによって明らかになった。５５〜７０℃の範囲におけるガラス転移温度の効果は、ポリマーが良好な機械的安定性を有することである。
【００５８】
コポリマーＶ１〜Ｖ６は本発明によらないコポリマーである。
【００５９】
コポリマーＶ１の場合においては、モノマーの組成はむしろ本発明による割合の範囲内であるが、上限のガラス転移温度は、請求において除外されている７０℃を超えるものが選択されている。したがってコポリマーは硬すぎるために、かつ破断伸びは満足のいくものではなかった。
【００６０】
コポリマーＶ２の場合においては、ブチルメタクリレートモノマーが存在しない。このモノマーが存在しないことは、得られる分散液の部分的な凝集傾向を招く。
【００６１】
コポリマーＶ３の場合には、メタクリル酸の割合が、請求された範囲を超えるものである。これにより、破断伸びが著しく低下した。
【００６２】
コポリマーＶ４の場合には、ブチルメタクリレートの割合が、請求された範囲をまさに逸脱するものである。わずかな凝集傾向がみられ、結果として加工における信頼性は与えられない。
【００６３】
コポリマーＶ５（EUDRAGIT （Ｒ） L30D-55）は、メチルメタクリレートを含有するものではなく、さらにメタクリレートをも含有せず、かつ極めて低い破断伸びと一緒に極めて高いガラス転移温度を有するものである。したがって、コポリマーＶ５は多量の可塑剤の添加、２０質量％を上廻っての添加を、許容可能な破断伸びを達成するために必要とする。しかしながらこの場合において、通常は、フィルムコーティングが良好におこなわれない可能性が生じる。一定の場合においては、たとえば貯蔵後に分離現象が生じうる。
コポリマーＶ６（EUDRAGIT （Ｒ）  FS30D）は、低いメタクリル酸含量を有し、かつエチルアクリレートまたはブチルメタクリレートを含有するものではない。ガラス転移温度は相対的に低いものである。コポリマーＶ６は極めて良好な破断伸びを有する。しかしながら、このポリマーはｐＨ７．０以上においてのみ溶解するものであって、したがって、約６．０のｐＨで溶解を開始する本発明によるコポリマーとは完全に異なる放出プロフィールを有する。
例２（硫酸キニジン錠剤上の被覆）
エマルションポリマーコポリマーＢ＊          ４６７．７ｇ
グリセロール  モノステアレート（ＧＭＳ）      ７．０ｇ
ポリソルベート８０（３３％水性溶液）      ８．５ｇ
精製水      ２６８．７ｇ
＊（コポリマーＢ＝メタクリル酸  ３０質量％、メチルアクリレート  ２０質量％、エチルアクリレート  ３０質量％およびブチルメタクリレート２０質量％）
を使用し、噴霧懸濁液を製造し、ＧＭＳおよびポリソルベート８０を６５℃で水中で乳化し、かつエマルションを撹拌しながら室温に冷却することによって製造した。乳化ポリマーを撹拌しながらこのエマルション中に混合した。
【００６４】
ＡＲ４００装置（Erweka, Heusenstamm）およびスプレーガン（Schlick, model 970、7-1 S 21）を備えた３５ｃｍのコーティングパン（直径３５ｃｍ）中で、プラセボ芯（１０ｍｍ直径、３００ｍｇ質量）  ２３００ｍｇおよび硫酸キニジン錠剤  ２００ｇ（５％活性物質含量、１０ｍｍ直径、３００ｍｇ質量）からなる混合物を以下の条件下で被覆した：
ノズル直径      １．２ｍｍ
パンの回転速度      ４０ｒｐｍ
供給空気温度      ３０〜４２℃
生成物温度      ２８〜３０℃
噴霧圧      ０．８バール
噴霧速度      ８〜９．５ｇ／分
後乾燥      ２時間、４０℃で棚上に置いた。
【００６５】
添加したポリマーは６．０ｍｇ／ｃｍ２であった。
【００６６】
被覆された硫酸キニジン錠剤により、ヨーロッパ薬局方による溶解試験による以下のような結果が得られた：
【００６７】
【表２】
0004708327.tif 000003
例３（ビスアコジルペレットの被覆）
エマルションポリマーコポリマーＢ                        ５３．３ｇ
グリセロール  モノステアレート（ＧＭＳ）                  １．６ｇ
ポリソルベート８０（３３％水性溶液）                      １．９ｇ
精製水                                                  ６４．７ｇ
を使用して、噴霧懸濁液を、ＧＭＳおよびポリソルベート８０を６５℃で水中で乳化することによって製造し、かつエマルションを室温に撹拌しながら冷却した。エマルションポリマーをこのエマルション中に撹拌しながら混合した。
【００６８】
流動床装置（型：Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ、ＧＬＡＴＴ）において、ビサコジルペレット  ２００ｇを底部から噴霧することによって被覆し、その際、以下の条件下でおこなった：
ノズル直径      ０．５ｍｍ
供給空気温度      ３５℃
生成物温度      ３１〜３２．５℃
噴霧圧      ０．５バール
噴霧速度      １．６〜１．８ｇ／分
後乾燥      ２時間、４０℃で棚上に置いた。
【００６９】
添加したポリマーは８％であった。
【００７０】
被覆されたビスアコジルペレットは、ヨーロッパ薬局方による溶解試験中において以下の結果が得られた：
【００７１】
【表３】
0004708327.tif 000004
例４（ビサコジルペレットの被覆）
エマルションポリマーコポリマーＢ      ６５．０ｇ
グリセロール  モノステアレート（ＧＭＳ）      １．９５ｇ
ポリソルベート８０（３３％水性溶液）      ２．３６ｇ
精製水      ７８．９ｇ
を使用して、噴霧懸濁液を、ＧＭＳおよびポリソルベート８０を６５℃で水中で乳化することによって製造し、かつエマルションを室温に撹拌しながら冷却した。エマルションポリマーをこのエマルション中に撹拌しながら混合した。
【００７２】
流動床装置（型：Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ、ＧＬＡＴＴ）において、ビサコジルペレット  １５０ｇを底部から噴霧によって被覆し、その際、以下の条件下でおこなった：
ノズル直径      ０．５ｍｍ
供給空気温度      ３５℃
生成物温度      ３１〜３２．５℃
噴霧圧      ０．５バール
噴霧速度      １．６〜１．８ｇ／分
後乾燥      ２時間、４０℃で棚上に置いた。
【００７３】
添加したポリマーは１３％であった。
【００７４】
被覆されたビスアコジルペレットは、ヨーロッパ薬局方による溶解試験中において以下の結果が得られた：
【００７５】
【表４】
0004708327.tif 000005
例５（カフェインペレットの被覆）
エマルションポリマーコポリマーＢ      ２６６．７ｇ
グリセロール  モノステアレート（ＧＭＳ）      ８．０ｇ
トリエチルシトレート      ８．０ｇ
ポリソルベート８０（３３％水性溶液）      ９．７ｇ
精製水      ２０３．６ｇ
を使用して、噴霧懸濁液を、ＧＭＳ、トリエチルシトレートおよびポリソルベート８０を６５℃で水中で乳化することによって製造し、かつエマルションを室温に撹拌しながら冷却した。エマルションポリマーをこのエマルション中に撹拌しながら混合した。
【００７６】
流動床装置（型：Ｍｉｎｉ  Ｇｌａｔｔ、ＧＬＡＴＴ）において、ビサコジルペレット  ８００ｇを底部からの噴霧によって被覆し、その際、以下の条件下でおこなった：
ノズル直径      １．２ｍｍ
供給空気温度      ３９℃
生成物温度      ３０℃
噴霧圧      １．８バール
噴霧速度      １２．５ｇ／分
後乾燥      ２時間、４０℃で棚上に置いた。
添加されたポリマーは１０％であった。
【００７７】
被覆されたカフェインペレットは、ヨーロッパ薬局方による溶解試験中において以下の結果が得られた：
【００７８】
【表５】
0004708327.tif 000006