(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；
３，３−ジメチル−１−（２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル）ペンタン−１，２−ジオン；
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；
[１−(３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルファニル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（アミノチオキソメチル）アミノ｝［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］ホルムアミド；
（２Ｓ）−１−[２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；
２−[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（［４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；および
１−（２−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
から選択される化合物。
【請求項２】
ａ）有効な量の、
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；
３，３−ジメチル−１−（２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル）ペンタン−１，２−ジオン；
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルファニル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（アミノチオキソメチル）アミノ｝［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］ホルムアミド；
（２Ｓ）−ｌ−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（［４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル]カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；および
１−（２−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
から選択される化合物、および
ｂ）製薬学上許容し得る担体、
を含む医薬組成物。
【請求項３】
さらに、追加の神経栄養性因子を包含することを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記追加の神経栄養性因子が、神経栄養性成長因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経栄養性因子、インスリン成長因子、酸性繊維芽細胞成長因子、塩基性繊維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン４／５から選択される請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療的に有効な量の、
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；
３，３−ジメチル−１−（２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル）ペンタン−１，２−ジオン；
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル)(１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル(１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；
[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；
[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルファニル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−[２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（アミノチオキソメチル）アミノ｝［１−(３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル]ホルムアミド；
（２Ｓ）−］−１−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；
２−[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（［４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；および
１−（２−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
から選択される化合物を含む、動物の病気を治療するための医薬組成物。
【請求項６】
治療的に有効な量の、
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；
３，３−ジメチル−１−（２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル）ペンタン−１，２−ジオン；
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン
１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−[（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；
[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルファニル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（アミノチオキソメチル）アミノ｝［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］ホルムアミド；
（２Ｓ）−１−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルルペンタン−１，２−ジオン；
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；
２−[１−(３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（［４−(２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；および
１−（２−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
から選択される化合物を含み、
前記化合物を動物に投与して、損傷を受けた末梢神経の成長を刺激して動物における神経学上の障害を治療するため、神経再生を促進させるため、または神経変性を防止するための医薬組成物。
【請求項７】
神経学上の障害が、物理的傷害または疾患状態による末梢神経性障害、脳に対する物理的損傷、脊椎に対する物理的損傷、脳損傷に関連した発作、および神経変性に関連する神経学上の障害から選択される請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
神経学上の障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無カ症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮、ヘルニア様、断裂もしくは脱出した無脊椎椎間板症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群、グライン−バーレ症候群、坐骨神経損傷から選択される請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
神経学上の障害が、アルツハイマー病である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
神経学上の障害が、パーキンソン病である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
神経学上の障害が、筋萎縮性側索硬化症である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、追加の神経栄養性因子を包含することを特徴とする請求項６〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記追加の神経栄養因子が、神経栄養性成長因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経栄養性因子、インスリン成長因子、酸性繊維芽細胞成長因子、塩基性繊維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン４／５から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
治療的に有効な量の、
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；
３，３−ジメチル−１−（２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル）ペンタン−１，２−ジオン；
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル)(１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル(１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルファニル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（アミノチオキソメチル）アミノ｝[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］ホルムアミド；
（２Ｓ）−１−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；
２−[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（［４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；および
１−（２−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
から選択される化合物を含み、
前記化合物を動物に投与して、脱毛症を治療するため、または毛髪成長を促進させるための医薬組成物。
【請求項１５】
治療的に有効な量の、
[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；
３，３−ジメチル−１−（２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル）ペンタン−１，２−ジオン；
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル)(１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル(１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；
[１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルファニル（４Ｈ-１，２，４−トリアゾール−３−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（アミノチオキソメチル）アミノ｝［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］ホルムアミド；
（２Ｓ）−１−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（［４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；および
１−（２−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
から選択される化合物を含み、
前記化合物を動物に投与して、視覚障害を治療するため、視覚を改善するため、加齢による記憶損傷を治療するため、または記憶作用を増強するための医薬組成物。
【請求項１６】
前記視覚障害が、視覚損傷、眼窩障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、網膜の障害、視神経または視覚路の障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾患、眼に対する物理的損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症からなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
任意の眼科学上の障害、疾患または損傷の不在の下で、動物において自然発生した視覚を改善するための請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、非免疫抑制性である請求項１２または１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願データ
本出願は、１９９８年６月３日に提出された米国特許出願第６０／０８７，７８８号の一部継続である１９９８年１２月３日に提出された米国特許出願第０９／２０４，２３７号の一部継続である。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、Ｎ−複素環式化合物の新規カルボン酸およびカルボン酸アイソスター、それらの製造、医薬組成物でのそれらの包含、およびそれらの製造、および動物における、神経学上の障害を防止および／または治療するため；脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進するため；視覚障害を治療する、および／または視力を改善するため；記憶損傷を治療する、および／または記憶作用を増強するため；および聴覚損失を防止および／または治療するための使用法に関する。
【０００３】
２．先行技術の説明
神経学上の背景
ＦＫ５０６およびラパマイシンのようなピコモル濃度の免疫抑制剤が、ＰＣ１２細胞および感覚神経細胞、特に、脊髄神経節細胞（ＤＲＧ）で軸索増殖を刺激することが分かった。Ｌｙｏｎｓら、Ｐｒｏｃ．ｏｆ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ｖｏｌ．９１、３１９１−３１９５頁、１９９４年。全動物実験で、ＦＫ５０６は、顔面神経傷害に続く神経再生を刺激し、そして坐骨神経の病巣を有する動物における機能回復を生じることが示された。
【０００４】
中枢神経系で特定の神経集団をもたらす数種の神経栄養性因子が同定された。例えば、アルツハイマー病が、神経の成長因子（ＮＧＦ）の減少または損失から生じることが仮定されてきた。したがって、外因性神経成長因子、または脳由来の神経因子（ＢＤＮＦ）、膠由来神経因子、絨毛神経栄養性因子およびニューロトロピン−３のような他の神経栄養性タンパク質でアルツハイマー病患者を治療して、変性神経集団の生き残りを増加させることが提案された。
【０００５】
種々の神経学上の疾患状態でのこれらのタンパク質の臨床用途は、神経系標的に対する大型タンパク質の送出および生物学的利用能における困難さによって阻まれている。対照的に、神経栄養性活性を有する免疫抑制剤は、比較的小さく、そして優れた生物学的利用能および特異性を示す。しかし、慢性的に投与された場合、免疫抑制剤は、糸球体濾過液の欠陥および不可逆間質性肺線維症状（Ｋｏｐｐら、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１：１６２、１９９１年）のような神経毒性；不随意振せんのような神経学上の不足、または非局在頭痛（Ｄｅ  Ｇｒｏｅｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１７：８６１、１９８７年）のような非特異的大脳アンギナ；およびそこから生じる合併症を伴う血管高血圧（Ｋａｈａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：１７２５、１９８９年）を含めた多くの潜在的に重篤な副作用を示す。
【０００６】
さらに、神経栄養性効果を提供するのに、そして神経変性障害を治療するのに有用である小型分子の化合物の必要性がある。
【０００７】
毛髪損失の背景
毛髪損失は、多様な状況で起こる。これらの状況としては、男性型脱毛、老人性脱毛、円形脱毛症、塩基性皮膚病巣または腫瘍に付随した疾患、および栄養障害および内部分泌障害のような全身性障害が挙げられる。毛髪損失を起す機構は非常に複雑であるが、しかしある種の実施例では、加齢、遺伝的気質、男性ホルモンの活性化、毛包への血液供給の損失、および頭皮異常に起因し得る。
【０００８】
免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシンおよびシクロスポリンは、強力なＴ細胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして臓器移植後の移殖片の拒絶に対して有効である。ＦＫ５０６の経口以外の局所用途（Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０２、１６０−１６４、１９９４年；Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０４、５２３−５２５、１９９５年）およびシクロスポリン（Ｉｗａｂｕｃｈｉら、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．９、６４−６９、１９９５年）は、用量依存手法で毛髪の成長を刺激することが報告されている。毛髪損失の１つの形態である円形脱毛症は、自己免疫活性に関連することが知られている。したがって、局所に投与された免疫調節化合物は、そのタイプの毛髪損失を治療する効力を示すことが予想される。ＦＫ５０６の毛髪成長刺激効果は、毛髪成長刺激に関してＦＫ５０６およびそれに関連した構造を網羅して提出する国際特許の主題であった（Ｈｏｎｂｏら、欧州特許０  ４２３  ７１４  Ａ２）。Ｈｏｎｂｏらは、毛髪再活力剤として、それらの免疫抑制効果について知られた比較的大きな三環式化合物の使用法を開示する。
【０００９】
ＦＫ５０６および関連の剤の毛髪成長および再活力効果は、多くの米国特許（Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，２５８，３８９号；Ｌｕｌｙら、米国特許第５，４５７，１１１号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，５３２，２４８号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，１８９，０４２号；およびＯｋら、米国特許第５，２０８，２４１号；Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔら、米国特許第５，２８４，８４０号；Ｏｒｇａｎら、米国特許第５，２８４，８７７号）に開示される。これらの特許では、ＦＫ５０６関連化合物が主張される。それらには、毛髪再活力化の方法が主張されないが、それらには、毛髪成長に影響するためのＦＫ５０６の既知使用法が開示されている。ＦＫ５０６（およびＨｏｎｂｏらの特許で主張された多様なもの）に類似して、これらの特許で主張される化合物は、比較的大きい。さらに、引用特許は、そのＦＫ５０６の効力がよく知られている、自己免疫関連疾患に使用するための免疫調節化合物に関する。
【００１０】
他の米国特許では、毛髪再活力化のためのシクロスポリンおよび関連化合物の使用法が開示されている（Ｈａｕｅｒら、米国特許第５，３４２，６２５号；Ｅｂｅｒｌｅ、米国特許第５，２８４，８２６号；Ｈｅｗｉｔｔら、米国特許第４，９９６，１９３号）。これらの特許も、自己免疫疾患を治療するのに有用な化合物に関し、そして毛髪成長についてのシクロスポリンおよび関連の免疫抑制化合物の既知使用法を引用する。
【００１１】
しかし、定義による免疫抑制化合物は、免疫系を抑制し、そして他の毒性の副作用も示す。したがって、毛髪再活力化化合物として有用である小型分子化合物の必要性がある。
【００１２】
視覚障害の背景
視覚系は、眼、副眼器および視覚路から構成される。視覚系の機能不全は、永久的または一過性の視覚機能障害、すなわち、眼の１つまたはそれ以上の機能における正常からの逸脱に至る可能性がある。視覚機能障害は、それ自体、様々な方法で現れ、そして広範な視覚機能不全および撹乱が含まれる。限定することなしに、これらの機能不全および撹乱としては、視覚の部分的または総体的消失、近接および遠隔の対象についての視覚的鋭さの修正の必要、視野の消失、複視（二重視）を伴わない機能障害を受ける眼球の運動性、損傷を受けるかまたは歪められた色彩知覚、明暗に対する適合が限定されること、調節が減少すること、変形視歪み、両眼視力が消失すること、調節の不全麻痺、虹彩麻痺、内反、外反、流涙症、兎眼、および瘢痕が挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（医師の眼科学机上資料）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。視覚系は、様々の眼科学上の障害、疾患、損傷、および合併症によって有害に影響を及ぼされる可能性があり、限定することなしに、遺伝的障害、加齢または変性疾患に関連する障害；外部の力から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する障害；環境因子から生じる障害；広範な疾患から生じる障害；および上記の内のいずれかの組合せが挙げられる。
【００１３】
視覚系は、多数の構成要素から構成される複雑な系である。視覚機能障害には、環境の厳密な特性によって、全視覚系、いずれか１つの構成要素、または構成要素の任意の組み合わせが関与し得る。眼は、チン小帯に浮遊され、そして毛様体によって焦点を合わされるレンズから構成される。毛様体は、後眼房を満たす眼房水も分泌し、瞳孔から前眼房に通過し、その後シュレム管を介して一次的に還流する。虹彩は、その中心開口部である瞳孔のサイズを調整することによって眼に入る光の量を調節する。視覚像は、網膜上に焦点を合わされ、中心窩は、最も鮮明な視覚の鋭さの網膜領域である。結膜は、眼瞼および眼球を結ぶ粘性膜であり、そして結膜縁で急に終わり、結膜のエッジは、角膜に重なる。角膜は、眼の繊維性被覆物の透明な前房部分である。それは、光の屈折では重要であり、そして結膜上皮と多くの点で異なる上皮で覆われている。
【００１４】
網膜は、眼の最も内側の光感受性部分であり、２つの型の光受容体である、明るい光で色視覚に起因する錐状体、および薄暗い光での視覚に必須であるが色を認めない杆状体を含む。光が、角膜、レンズ系および硝子体液を通過した後、光は、内側から網膜に入る。つまり、光は、最終的に網膜の外側付近であって、最外層の色素上皮層のすぐ内側に配置される光受容体の層に達する前に、神経節細胞および神経繊維、内および外網状層、内および外核層、および内および外境界膜を通過する。色素上皮層の細胞は、眼の外側に配置される液体および物質に対する解剖学上の防壁として作用し、それにより「血液−網膜」防壁を形成し、そして栄養、酸素、ビタミンＡのような機能的に有用な物質の源、および光受容体細胞に対する分解産物の貧食作用を供する。色素と上皮および光受容体層との間に解剖学上の関係はなく、それによりある種の病理学上の状況でその層の切離しを許す。
【００１５】
杆状体または錐状体が、光によって励起されるときに、シグナルは、網膜それ自体にある連続的神経単位を介して視神経繊維に、そして最終的に小脳皮質に伝達される。杆状体および錐状体の両方は、光に曝されて分解し、そしてその過程で、光から導入する神経線維を励起する分子を含む。杆状体にある分子は、ロドプシンである。集約的にヨードプシンと称される杆状体にある３つの光感受性分子は、ロドプシンのものとほんの僅かに異なる組成を有し、それぞれ、赤、青または緑の光によって最大限に励起される。
【００１６】
杆状体も錐状体もいずれも、強力な作用を生じない。むしろ、杆状体または錐状体細胞の外側の光感受性セグメントで発生される光誘導膜過分極は、電気緊張性伝導と称される工程である電圧自身の直接伝導によって、内側セグメントを介して外側セグメントからシナプス体まで伝達される。シナプス体では、強力な膜は、未知の伝達物質分子の放出を制御する。低い光では、杆状体および錐状体細胞膜が脱分極され、そして伝達物質放出の速度は、最大である。光誘導過分極は、伝達物質の分子の放出において際立った減少を引き起こす。
【００１７】
杆状体および錐状体細胞によって放出される伝達物質は、双極性神経単位および水平細胞でシグナルを誘導する。これらの細胞の両方でのシグナルは、電気緊張性伝導によっても伝達されるが、強力な作用によるものではない。
【００１８】
杆状体双極性神経は、５０個の杆状体細胞と同程度に多くの細胞と接触する一方で、小型および拡散双極性細胞は、１つまたは数個の錐状体細胞に接触する。その接触している杆状体または錐状体が、光に曝されるときに、脱極性双極性細胞が刺激される。伝達物質分子の放出は、脱分極する双極性細胞を阻害する。したがって、暗い所では、杆状体および錐状体が、多量の伝達物質の分子を分泌しているときに、脱分極性双極性細胞が阻害される。明るい所では、杆状体および錐状体から伝達物質の分子の放出における減少は、双極性細胞の阻害を減じ、それにより励起させる。この手段で、陽性および陰性のシグナルの両方は、異なる双極性細胞を介して、杆状体および錐状体から、無軸索および神経節細胞に伝達され得る。
【００１９】
それらの名称が示唆するとおり、水平細胞は、それらが杆状体、錐状体、他の水平細胞または細胞型の組合せと連接し得る網膜で水平に突起する。光受容体信号の収束におけるある程度の機構は、仮定されているが、水平細胞の機能は、不明確である。
【００２０】
全ての型の双極性細胞は、２つの一次型のものである神経節細胞に接触する。Ａ型神経節細胞は、杆状体双極性細胞に優先的に接触する一方で、Ｂ型神経節細胞は、小型および拡散双極性細胞と優先的に接触する。Ａ型神経節細胞は、対照、光の強度、および運動の率に敏感であるようである一方で、Ｂ型神経節細胞は、色彩視覚および視覚の鋭さにいっそう関与しているようである。
【００２１】
水平細胞のように、無軸索細胞は、数種から多くの他の細胞、この場合には双極性細胞、神経節細胞、および他の無軸索細胞に水平に連接する。無軸索細胞の機能も不明である。
【００２２】
神経節細胞の軸索は、軸索がさらに視神経円板で収束する線維に収束し、それらが視神経として眼を出る、眼の神経線維層にシグナルを運ぶ。神経節細胞は、潜在的作用の形態で、視神経線維を通してそれらのシグナルを脳に伝達する。これらの細胞は、刺激されない場合でさえ、秒当たり約５の平均ベースライン速度で、連続神経インパルスを伝達する。視覚シグナルを、神経細節胞刺激のこのベースラインレベルにおく。それは、ベースライン速度より上に増加するインパルスの数を示す励起シグナル、またはベースライン速度より下に減少する神経インパルスの数を示す阻害シグナルのいずれかである。
【００２３】
中枢神経系の一部として、眼は、ある程度の点で脳の延長である。そういうものとして、それは、再生について限定された許容量を示す。この限定された再生容量は、さらに、視覚を改善し、視覚系の機能不全を解決し、および／または眼科学上の障害を治療または予防する挑戦手段を複雑にする。網膜の光性損傷、網膜の虚血誘導眼損傷、年齢関連の筋肉変性、遊離ラジカル誘導された眼疾患のような眼の多くの障害、並びに莫大な他の障害は、全体的に治療できえないと考えられている。他の眼科学上の障害、例えば、永久の視覚消失を起す障害は、成功の程度を変化させつつ眼科学装置および／または手術の使用によってのみ修正される。
【００２４】
免疫抑制剤ＦＫ５０６、ラパマイシン、およびシクロスポリンは、強力なＴ細胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして自己免疫、移殖または移殖片拒絶、炎症、アレルギー反応、他の自己免疫または免疫依存性疾患、および感染性疾病に対して効果的である。シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、ブスピロン、スピペロン、および／またはそれらの誘導体の使用は、これらの型のある種の眼科学上の障害を治療する上で効果的であることが開示された。いくつかの眼科学上の障害または視覚の問題は、自己免疫および免疫学的に依存した活性に関連していることが知られている。したがって、免疫調節化合物は、それらの型の眼科学上の障害または眼科の問題を治療するための効力を示すことが予想される。
【００２５】
眼科学上の疾病の治療におけるＦＫ５０６、ラパマイシン、および関連の剤の効果は、いくつかの米国特許（Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，５３２，２４８号；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら、米国特許第５，５１４，６８６号；Ｌｕｌｙら、米国特許第５，４５７，１１１号；Ｒｕｓｓｏら、米国特許第５，４４１，９３７号；Ｋｕｌｋａｒｎｉ、米国特許第５，３８７，５８９号；Ａｓａｋｕｒａら、米国特許第５，３６８，８６５号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，２５８，３８９号；Ａｒｍｉｓｔｅａｄら、米国特許第５，１９２，７７３号；Ｇｏｕｌｅｔら、米国特許第５，１８９，０４２号；およびＦｅｈｒ、米国特許第５，０１１，８４４号）で開示される。これらの特許では、ＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物が主張され、そしてＦＫ５０６およびラパマイシンの既知免疫抑制性効果に関連して眼科学上の障害を治療する上でのＦＫ５０６またはラパマイシン関連化合物の既知用途が開示されている。これらの特許で開示される化合物は、比較的大きい。さらに、引用された特許は、ＦＫ５０６およびラパマイシンの効力がよく知られている自己免疫または関連疾病、または免疫学的に依存した疾病を治療することに限定された免疫調節化合物に関する。
【００２６】
他の米国特許には、眼科学上の疾病（Ｓｈａｒｐｅら、米国特許第５，７０３，０８８号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許第５，６９３，６４５号；Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国特許第５，６８８，７６５号；Ｓｕｌｌｉｖａｎ、米国特許第５，６２０，９２１号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許第５，５７４，０４１号；Ｅｂｅｒｌｅ、米国特許第５，２８４，８２６号；Ｓｈａｒｐｅら、米国特許第５，２４４，９０２号；Ｃｈｉｏｕら、米国特許第５，１９８，４５４号および５，１９４，４３４号；およびＫａｓｗａｎ、米国特許第４，８３９，３４２号）の治療に使用するためのシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体、および他の免疫抑制性化合物の用途が開示されている。こられの特許も、自己免疫疾病を治療するのに有用な化合物に関連し、そして眼の炎症および他の免疫学的に依存した眼科学上の疾病を治療する上でシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体および他の免疫抑制性化合物の既知用途を引用する。
【００２７】
先行技術に開示される免疫抑制性化合物は、定義により免疫系を抑制し、そして他の毒性副作用も示す。したがって、非免疫抑制剤、小型分子化合物、および視覚を改善し、視覚系の視覚損傷または機能不全を防止、治療および／または修復し；そして眼科学上の障害を防止し、治療し、および／または解決する上で有用であるこのような化合物の使用のための組成物、および方法の必要性がある。
【００２８】
創傷の治癒（外傷または手術からのいずれか）を許すかまたは促進し；眼内圧（しばしば緑内障から生じる）を制御し；網膜神経単位に対する損傷または外傷、網膜の神経節細胞に対する損傷または外傷、および斑状変性を含めた神経変性眼障害を制御し；軸索副産物を刺激し；遊離ラジカルによって起される酸化的損傷を防止または減少させ；そして損傷を受けた酸素および栄養供給を治療し、並びに血流が低いことから生じる損傷を受けた排泄産物を除去するための使用法を開示する非免疫抑制性化合物について多数の特許もある。これらの非免疫抑制性物質は、２つの一般的カテゴリー：タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、ホルモン、および成長因子のような自然発生の分子；および合成分子の内の１つに入る。
【００２９】
自然発生の非免疫抑制性分子の群の中で、数種のホルモン、成長因子、および信号発生分子は、このような分子の自然発生量に対する補足としての用途について、並びに特定分子が、成熟個体で自然に生じない特異的細胞を標的とすることについて特許されている。これらの特許では、一般に、眼の疾病の徴候を減じるか、または防止するか、または視覚消失の進行を抑えるかまたは逆行させるために使用する方法が主張される。
【００３０】
特に、Ｌｏｕｉｓら、米国特許第５，７３６，５１６号および第５，６４１，７４９号では、緑内障、または他の変性または外傷性の網膜疾病または損傷から起される網膜神経単位（すなわち、光受容体）および網膜神経節細胞の変性を止めるかまたは逆行させる神経膠セルライン由来の神経栄養因子（ＧＤＮＦ）の用途が開示されている。Ｏ’Ｂｒｉｅｎら、米国特許第５，７１４，４５９号および第５，７００，９０９号では、軸索副産物を刺激し、そして髄鞘形成を増加するための糖タンパク質、サポシン、およびその誘導体の用途が開示されている。網膜神経単位の変性を止めるか、または逆行させるために、ＬａＶａｉｌらの米国特許第５，６６７，９６８号では、脳由来の神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、ニューロトロフィン−３またはニューロトロフィン−４、酸性または塩基性線維芽細胞成長因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子−α、インスリン様成長因子−２および他の成長因子を含めた種々の神経栄養タンパク質の用途が開示されている。Ｗｏｎｇらの米国特許第５，６３２，９８４号では、出血を減少させ、そして新生血管形成を制限することによる、斑状変性の徴候を治療するためのインターフェロン、特にインターフェロンα−２ａの用途について開示されている。最後に、Ｗａｌｌａｃｅらの米国特許第５，４４１，９３７号では、毛様体神経節および副交感神経の神経細胞単位の機能性を維持する肺由来の神経栄養因子（ＮＴＦ）の用途が主張されている。
【００３１】
特定のセルラインから由来する因子の主要な特徴は、特定のセルラインまたは組織に対するそれらの局在性である。これらの分子を用いた全身性治療は、これらの分子をコードする遺伝子が不活性であるセルラインで、意図されず、そして潜在的に危険な影響の実質的危機に陥る。同様に、ホルモンおよび成長因子は、しばしば、多くのセルラインで多数の遺伝子を活性化する。さらに、これらの分子の非局所用途は、不適切で、そして潜在的に危険な応答を刺激する実質的危機に陥る。
【００３２】
合成分子のカテゴリー内で、特許された化合物のほとんどは、免疫抑制性であり、そして上述のとおり、炎症、自己免疫、およびアレルギー反応での使用法が開示される。数種の他のものは、非免疫抑制性であり、そして細胞変性を治療する能力が開示されており、そしていくつかの場合には、細胞再生を、最もしばしば、それらの抗酸化剤特性に関して促進する。
【００３３】
特に、Ｔｓｏらの米国特許第５，５２７，５３３号では、遊離ラジカルの存在から生じる光受容体損傷を防止または減少させるためのカロチノイド抗酸化剤であるアスタキサンチンの用途が開示されている。同様に、Ｂａｂｃｏｃｋらの米国特許第５，２５２，３１９号では、酸化的損傷に対する耐性を増加させることによって、眼疾病および損傷を治療するための抗酸化剤アミノステロイドの用途が開示されている。Ｆｒｅｅｍａｎの米国特許第５，４６８，７５２号では、異常に増加した眼内圧を減少させる抗ウイルス性ホスホニルメトキシアルキルサイトシンの用途が開示されている。
【００３４】
自然に生じるホルモン、成長因子、サイトカイン、およびシグナル発生分子は、一般に多官能性であり、そして多様なセルラインで多くの遺伝子を活性化させる。したがって、本発明の化合物は、全身用途の予想外で、潜在的で危険な副作用を避けない。同様に、本発明の化合物は、セルライン特異的分子を、他のセルラインに導入する潜在的で、予想外の副作用をも避けるのは、それらが自然に発生しないことである。
【００３５】
聴力損失の背景
内耳のコルチ器における上皮有毛細胞は、音を神経活性に変換し、そしてそれは、８番目の脳神経の蝸牛領域に沿って伝達される。この神経は、３つの型の神経単位から得た線維から構成される（Ｆｒｉｅｄｍａｎｎ，Ｉ．、Ｂａｌｌａｎｔｙｎｅ，Ｊ．編における、Ｓｐｏｅｎｄｌｌｉｎ，Ｈ．Ｈ．、「Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｎｅｒ  Ｅａｒ（内耳の超構造地図）」、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ、１３３−１６４頁（１９８４年））。１）蝸牛神経節に横たわり、そして蝸牛を脳幹に接触させる求心性神経単位；２）上オリーブ複合体に生じる遠心性オリーブ蝸牛神経単位；および３）頚部の交感神経幹で発生し、そして蝸牛に神経を分布する自律神経アドレナリン作動性神経単位。ヒトでは、各々、約５０ラメラから構成され、そして直径４−６μｍであるミエリン化軸索と共におよそ３０，０００個の求心性蝸牛神経単位がある。この組織構造は、重要な機能特性である均一な伝達速度の基礎を形成する。蝸牛神経の長さと通して、捩れたロープ様の形態で中央に置かれた「尖端」線維に重なった「基底」線維を伴う求心性線維の親和性配列がある。Ｓｐｏｅｎｄｌｉｎ（Ｎａｕｎｔｏｎ，Ｒ．Ｆ．、Ｆｅｒｎａｄｅｘ，Ｃ．編における、Ｓｐｏｅｎｄｌｉｎ，Ｈ．Ｈ．、「Ｅｖｏｋｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（蝸牛神経系での引き出される電気活性）」、Ｌｏｎｄｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、２１−３９頁（１９７８年））は、形態学的差異の基本で脊椎神経節中に２つの型の求心性神経単位を同定した：Ｉ型細胞（９５％）は、双極性であり、そしてミエリン化された細胞体および内側有毛細胞に突起する軸索を有する。ＩＩ型細胞（５％）は、ミエリン化軸索と単極であり、そしてコルチ器の外側有毛細胞に突起する。各内側有毛細胞は、約２０個の線維でよって刺激され、その各々は、唯一の細胞上でシナプスである。対照的に、各外側有毛細胞は、およそ６個の線維によって刺激され、そして各線維は、枝分かれして、およそ１０個の細胞を供給する。蝸牛内で、線維は、１）一次的に同側的に発生し、そして内側有毛細胞に対する求心性神経単位と接合する内側脊椎群、および２）主に対側的に発生し、そして外側有毛細胞に直接接合する、より多くの外側放射線群に分割する。１つの頻度、特徴または最高頻度で最小の閾値があるが、しかし、その閾値は、このレベルの上下で頻度について鋭敏に上昇する（「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｈｅａｒｉｎｇ（聴覚の生理学についての入門）」における、Ｐｉｃｋｌｅｓ，Ｊ．Ｏ．、Ｌｏｎｄｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、７１−１０６頁（１９８２年））。したがって、単蝸牛神経線維は、帯通過フィルターとして作用するようである。基底板は、その長さに沿って様々な距離で、様々な波長まで優先的に振動し、そして各蝸牛神経線維の波長選択性は、その線維を接触させる内側有毛細胞のものに類似する。したがって、各蝸牛神経線維は、その近隣の線維からの波長の様々の範囲を網羅する同調曲線を示す（Ｂｅａｇｌｅｙ  Ｈ．Ａ．編における、Ｅｖａｎｓ，Ｅ．Ｆ．、「Ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ（聴覚調査：科学的および技術的基礎）」、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｏｗｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓｍ（１９７９年））。この機構により、複合音は、内耳のフィルターによって成分周波数（周波数分解能）まで分解される。
【００３６】
聴覚経路に沿って、外耳道から中枢神経系までのあらゆる場所の損傷は、聴覚喪失を生じ得る。聴覚器は、外耳および中耳、内耳および聴覚神経および中枢聴覚経路に細分できる。ヒトにおける聴覚情報は、内耳中のおよそ１５，０００個の上皮細胞（有毛細胞）および３０，０００個の一次元神経単位（脊椎神経節細胞）の作用によって機械的シグナルから、神経的に伝達された電気的パルスまで伝達される。脊椎神経節神経単位の全ての中枢線維は、脳幹橋の蝸牛核に接合を形成し、聴力に関与した神経単位の数は、蝸牛から聴覚脳幹および聴覚皮質まで劇的に増大する。全ての聴覚情報は、わずか１５，０００個の有毛細胞によって伝達され、そして３５００を数える、そのいわゆる内側有毛細胞は、それらが、３０，０００個の一次聴覚神経単位のおよそ９０パーセントとの接合から得られるので決定的に重要である。したがって、末梢聴覚中の比較的少ない数の細胞に対する損傷は、実質的な聴力喪失になる可能性がある。したがって、感覚神経の損失のほとんどの原因は、内耳にある病巣にあるとされ得る（Ｎａｄｏｌ，Ｊ．Ｂ．、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（１９９３年）、３２９：１０９２−１１０２）。
【００３７】
聴力損失は、伝導性のレベル、感覚神経および中枢レベルにある可能性がある。伝達性聴力損失は、外耳または中耳に関与する病巣によって引き起こされ、それにより、鼓膜および内耳液に対する小骨によって増幅された風で運ばれる音の正常な経路の破壊を生じる。感覚神経性聴力損失は、中枢の聴覚経路の病巣による。これらは、蝸牛および背側オリーブ核複合体、下丘、内側膝状体、側頭葉の聴覚皮質、および求心性および遠心性線維路から構成される（「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（神経学の概念）」における、Ａｄａｍｓ  Ｒ．Ｄ．およびＭａｕｒｉｃｅ，Ｖ．編．、（１９８９年）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、２２６−２４６頁）。
【００３８】
聴覚の過剰刺激によるトラウマは、聾の別の主導的原因である。雑音からのトラウマに対する個々の感受性がある。臨床的に重要な感覚神経性聴覚損失は、高度の雑音に、労働安全衛生局によって認証されたレベル以下でさえ、曝された幾人かのヒトに生じ得る（Ｏｓｇｕｔｈｏｒｐｅ，Ｊ．Ｄ．編、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ−Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（１９８８年））。
【００３９】
多発性硬化症のような脱ミエリン化過程は、感覚神経性聴覚損失を引き起こし得る（Ｎｏｆｆｓｉｎｇｅｒ，Ｄ．ら、Ａｃｔｏ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．（Ｓｔｏｃｋｈ．）（１９７２年）、３０３：１−６３））。さらに最近、免疫依存性感覚神経性聴覚損失の形態が、認識された（ＭｃＣａｂｅ，Ｂ．Ｆ．、Ａｎｎ．Ｏｔｏｌ．Ｒｈｉｎｏｌ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．（１９７９年）、８８：５８５−９）。聴覚損失は、通常、両側であり、迅速に進行し（数週および数年で測定される）、そして前庭症状に関連していても、いなくてもよい。
【００４０】
一次および転移性の多様な腫瘍は、内耳または聴覚神経に侵入することによって、伝導性聴覚損失または感覚神経性聴覚損失のいずれかを生じ得る（Ｈｏｕｃｋ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．（１９９２年）、１０６：９２−７）。未知原因の多様な変性障害は、感覚神経性聴覚損失を生じ得る。変動する感覚神経性聴覚損失、偶発的セルティゴ、および耳鳴によって特徴づけられるメニエール症候群（Ｎａｄｏｌ，Ｊ．Ｂ．ら、「Ｍｅｎｉｅｒｅ’Ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，Ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（メニエール病：病因論、病態生理学、診断および治療）」、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ：Ｋｕｇｌｅｒ  ＆  Ｇｈｅｄｉｎｉ（１９８９年））は、病因論は未知なままであるが、内耳の中で体液恒常性の障害によって引き起こされるように見える。中程度から重篤な感覚神経性聾を引き起こす突然の特発性感覚神経性聴覚損失（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．ら、Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．（１９８０年）、１０６：７７２−６）は、内耳虚血およびウイルス性迷路炎を含めた種々の原因による可能性がある。
【００４１】
原因に関係なく、感覚神経性聴覚損傷を防止または治療する必要性が存在する。本発明は、そのような方法を提供する。
【００４２】
発明の概要
本発明は、カルボン酸またはカルボン酸アイソスター部分を含むＮ−複素環式化合物が、神経学上および／または神経変性障害を治療するのに、脱毛および関連した毛髪損失障害を治療するのに、視覚障害を治療する、および／または視覚を改善するのに、記憶損傷を治療する、および／または記憶作用を増強するのに、そして感覚神経性聴覚損失を治療するのに有用であり得るという驚くべき知見に関する。さらに、Ｎ−複素環式環の２−炭素に付着した酸性部分またはそのアイソスターを含む新規クラスの化合物が提供される。
【００４３】
これらの化合物は、神経性変性および副産物を刺激し、そしてそれだけでは、神経学上の障害および神経変性疾病を治療するのに有用である。これらの化合物は、毛髪成長をも促進し、そしてそれだけでは、毛髪損失障害を治療するのに有用である。これらの化合物は、視覚障害を治療し、視覚を改善し、記憶損傷を治療し、記憶作用を増強するか、または聴覚損失を治療するのにも有用である。本発明の化合物の好ましい特性は、それらが、なんら顕著な免疫抑制活性を発揮しないこと、および／または非免疫抑制であることである。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態は、治療的に有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター化合物；および治療的に適切または許容し得る担体を含む医薬組成物である。
【００４５】
神経栄養性医療適応症に特異的に指示される医薬組成物については、１つまたはそれ以上の追加の神経栄養性因子（類）または神経栄養性剤（類）を、組成物に組合わせるか、またはさもなければ含ませて投与し得る。同様に、毛髪損失に関連した医療適応症に特異的に指示された医薬組成物も、追加の剤（類）と組合せて投与し得る。同様に、視覚障害に関連した医療適応症に特異的に指示された医薬組成物も、追加の剤（類）と組合せて投与し得る。同様に、記憶損傷に関連した医療適応症に特異的に指示された医薬組成物も、追加の剤（類）と組合せて投与し得る。同様に、聴覚損傷に関連した医療適応症に特異的に指示された医薬組成物も、追加の剤（類）と組合せて投与し得る。
【００４６】
本発明の好ましい方法または用途は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与することを特徴とする、哺乳類での神経の再生および成長を促進する方法である。
【００４７】
本発明の別の好ましい方法または用途は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与して、損傷を受けた末梢神経の成長を刺激するか、または神経再生を促進することを特徴とする動物における神経学上の障害を治療する方法である。
【００４８】
本発明のさらに別の好ましい方法または用途は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与することを特徴とする動物における神経変性を防止する方法である。
【００４９】
本発明のさらに別の好ましい方法または用途は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を損傷を受けた神経に投与することを特徴とする損傷を受けた末梢神経の成長を刺激する方法である。
【００５０】
本発明のさらに別の好ましい方法または用途は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与することを特徴とする動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法である。
【００５１】
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与することを特徴とする、動物における視覚障害を治療するか、視力を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法である。
【００５２】
本発明のさらに別の好ましい実施形態は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与することを特徴とする、動物における感覚神経性聴覚損失を治療する方法である。
【００５３】
本発明の発明は、さらに、中間体化合物を酸性化することを特徴とする、本発明のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターを製造する方法を意図する。
【００５４】
本発明は、さらに、疾病を治療するのに使用するための本発明の化合物（類）を意図する。特に、本発明は、ここにひとつひとつ列挙される障害を治療するのに使用するための本発明の化合物（類）を意図する。
【００５５】
本発明は、さらに、医薬品または医薬組成物のに使用するための本発明の化合物（類）を意図する。特に、本発明は、ここにひとつひとつ列挙される障害を治療するのに使用するための本発明の化合物（類）を意図する。
【００５６】
本発明は、疾病を治療するための本発明の化合物（類）の使用法を提供する。特に、本発明は、ここにひとつひとつ列挙される障害を治療するのに使用するための本発明の化合物（類）の使用法を提供する。
【００５７】
本発明は、医薬品または医薬組成物を製造する上で本発明の化合物（類）の使用法を提供する。特に、本発明は、ここにひとつひとつ列挙される障害を治療するための医薬品または医薬組成物を製造する上での本発明の化合物（類）の使用法を提供する。このような医薬組成物としては、特定の障害に適当である場合、局所、全身性、経口または注射用処方が挙げられる。本発明の化合物（類）を、ひとつひとつ列挙された障害の治療のための第二の治療剤の有効量で投与し得ることがさらに意図される。多様な医薬処方および様々な送出技術が、以下にさらに詳細に記述される。
【００５８】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）：
【化２０】
0004708567.tif 000002
（式中、
ｎは、１−３である；
Ｘは、ＯまたはＳのいずれかである；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環から構成される群から選択される；
Ｄは、結合、またはＣ１−Ｃ１０直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニルである；
Ｒ２は、カルボン酸またはカルボン酸アイソスターである；および
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターが、随意的に、Ｒ３およびＺから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで
Ｒ３およびＺは、独立に水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキルアリールオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフヒドリル、チオアルキル、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、およびＣＯ２Ｒ７（式中、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキルまたはＣ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニルである）である；
ただし、ｎ＝１、およびＤ＝が結合であり、そしてＲ２がＣＯＯＨである場合、
それによりＲ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、フェニルアミン、２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル、ヒドロキシ、エトキシ、ベンジル、またはＡｒ１（Ａｒ１は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルである）であり、そして該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＡｒ１は、随意的に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、およびアミノから構成される群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている；
ただし、さらにｎ＝１、およびＤが結合であり、そしてＲ２がカルボン酸アイソスター−ＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、そしてＺが水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ３がフェニル、またはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルであり、該アルキルは、未置換であるか、または以下に定義されるとおりＣ３−Ｃ８シクロアルキル、メチルまたはＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル鎖によって連結したシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル、またはＡｒ３（Ａｒ３は、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルから構成される群から選択される）であるＡｒ２で、１つまたはそれ以上の位置で置換されており、それにより水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される１つから３つまでの置換基を有する；
該アルキルエステルは、随意的に、フェニルで置換されているか、またはＲ３は、断片：
【化２１】
0004708567.tif 000003
（式中、Ｒ４は、以下に定義されるとおりＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ベンジルまたはＡｒ２で随意的に置換される直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルから構成される群から選択され、そしてＲ２は、ＣＯＯＺまたはＣＯＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、そしてＲ５は、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、およびＣ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、該アルキルまたはアルケニルは、随意的にフェニルで置換されている）
である場合、それにより、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、置換チオフェン、またはＣ１−Ｃ４アルコキシでない、該アルキルまたはアルケニルは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、またはＡｒ２（式中、Ａｒ２は以下に定義される）で随意的に１つまたはそれ以上の位置で置換されており、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、またはヒドロキシで随意的に置換されており、そしてＡｒ２は、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはフェニルであり、それにより水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から選択される１つから３つまでの置換基を有する；
ただし、さらにｎ＝１、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ２が−ＣＯＮＨ２である場合、
それによりＲ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、４−メチルペンチル、インドリル、フェニル、またはヒドロキシフェニルでない；
ただし、さらにｎ＝１、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ２がシアノである場合、それによりＲ１は、メチルでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ２がＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、そしてＲ１がエトキシである場合、それによりＲ３またはＺは、ハロ置換フェニルでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ２がＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、そしてＲ１が置換チオフェンまたはテトラヒドロピラノキシ、またはメトキシである場合、それによりＲ３またはＺは、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル置換エチルでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ２がＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、そしてＲ１がエトキシである場合、それによりＲ３またはＺは、４−クロロフェニルでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ２がＣＯＮＺ（Ｒ３）であり、そしてＲ１がシクロヘキシルである場合、それによりＲ３またはＺは、フェニルで置換されたエチルまたはプロピルでない；
ただし、さらにＤがＣＨ２である場合、それによりＲ２は、−ＯＭｅ、−ＮＨＭｅ、または置換−ＮＨシクロヘキシルでない；
ただし、さらにＤがＣＨ２であり、そしてＲ２が−ＯＨである場合、それによりＲ１は、フェニルまたはピロリジンメタノールでない；
ただし、さらにｎ＝２、およびＸがＯであり、そしてＤが結合であり、そしてＲ２がＣＯＯＨである場合、それによりＲ１は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチル−２−メチルプロピル、１，１−ジメチル−プロピル、メトキシ、エトキシ、フェニル、テトラヒドロピラノキシ置換Ｃ４−Ｃ６アルキル、１−メチル−１−メトキシアミド、１−メトルシクロヘキシル、３−ヨードフェニル、３−メチルエステル−シクロペンチル、１，１−ジメチル−６−フェニル−ヘキシ−３，５−ジオキシ、またはトリメトキシフェニルでない）
を示す化合物、または医薬上許容し得る塩、エステル、またはその溶媒和物である。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ２が、任意の化学的に安定な酸化状態で、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮの任意の組合せを含む炭素環または複素環であり、該環構造の内の原子の内のいずれかが、随意的に、１つまたはそれ以上の位置でＲ３で置換されている場合である。
【００６０】
本発明の特に好ましい実施形態は、Ｒ２が、以下の基：
【化２２】
0004708567.tif 000004
（式中、前記環構造の原子は、随意的に、１つまたはそれ以上の位置でＲ３で置換され得る）
から選択される場合である。
【００６１】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮから構成される群から選択される場合である。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態は：
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾール；
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル；
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−アミノカルボニルピペリジン；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；
３，３−ジメチル−１−（２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル）ペンタン−１，２−ジオン；
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］エタンニトリル；
１−［２−（３−エチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；
１−［ベンジルスルホニル］−２−（ピロリジニルメチル）ピロリジン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルホニル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；
（２Ｓ）−Ｎ−｛（アミノチオキソメチル）アミノ｝［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］ホルムアミド；
（２Ｓ）−１−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（［４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；および
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ピペリジル］酢酸；
１−（２−（｛４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオンである。
【００６３】
発明の詳細な説明
定義
「アルキル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル炭化水素鎖は、１から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルキル」が、上記アルキルの炭素原子の内のいずれかが、随意的に、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ２に置換されている炭化水素鎖に該当し得ることも本発明の範囲内として考えられる。例えば、ｎ−ペンチルの炭素２は、Ｏに換えて、プロピルオキシメチルを形成することができる。
【００６４】
「アルケニル」は、明示した数の炭素原子を包含する分岐または未分岐の不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合を有する２から６個の炭素原子を含み、そして、それに制限されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、および同等物のような置換基が挙げられる。「アルケニル」は、上記アルケニルの炭素原子の内のいずれかが、随意的に、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ２に置換されている不飽和炭化水素鎖に該当し得ることも本発明の範囲内として考えられる。例えば、４−ペンテンの炭素２は、Ｏに換えて、（２−プロペン）オキシメチルを形成することができる。
【００６５】
「アルコキシ」は、Ｒが、ここに定義されるとおりアルキルである基−ＯＲを意味する。好ましくは、Ｒは、１から６個の炭素原子を含む分岐または未分岐の飽和炭化水素鎖である。
【００６６】
特に、語句「炭素環」は、環骨格が、唯一炭素原子から構成される有機環部分に該当するのに対して、語句「複素環」は、環状骨格が、窒素、酸素または硫黄から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含み、炭素原子を含んでいても、いなくてもよい有機環状部分に該当する。
【００６７】
したがって、語句「炭素環」は、例示の数の炭素原子を含む炭素環部分に該当する。したがって、語句「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３個から８個の炭素原子が、３、４、５、６、７、または８員環を形成する有機環状置換基に該当し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル環が挙げられる。ここに使用される場合、「炭素環」は、融合して、例えば、二環、三環、または他の類似の架橋置換基（例えば、アダマンチル）を形成する２個またはそれ以上の環状環系にも該当し得る。
【００６８】
「アリール」は、単環、例えばフェニル環；多環、例えばビフェニル；または少なくとも１つの環が芳香族である多縮合環、例えばナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントリル、またはフェナントリルを有する芳香族炭素環基に該当し、それは、未置換または、上に定義されるとおり１つまたはそれ以上の他の置換基で置換され得る。式（Ｉ）の化合物中のアリール部分のフェニル環部分に付着された置換基は、オルト−、メタ−、またはパラ−配向で配置され得る。
【００６９】
本発明の範囲に含まれる典型的なアリール部分の実施例としては、それに限定されないが、以下の：
【化２３】
0004708567.tif 000005
が挙げられ得る。
【００７０】
「アラルキル」は、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環で置換されるか、または選択的に、アルキルまたはアルケニルで置換される１つまたはそれ以上のアリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（類）で置換されるアルキルまたはアルキレン（アルケニル）鎖に該当する。すなわち、「Ａｒで置換されているアルキル／アルキレン」または「アルキル／アルキレンで置換されているＡｒ」である。
【００７１】
「複素環」は、単環、多環、または縮合多環を有し、そして環の少なくとも１個内に窒素、酸素、または硫黄のような少なくとも１個の異種原子を有する、飽和、不飽和、または芳香族の炭素環基に該当する。「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である複素環に該当する。複素環またはヘテロアリール基の内のいずれかは、未置換、または上に定義されるとおり１つまたはそれ以上の基で随意的に置換され得る。さらに、二または三環ヘテロアリール部分は、完全に、または部分的にのいずれかで飽和されている少なくとも１つの環を包含し得る。
【００７２】
当業者が認めるとおり、そのような複素環部分は、数種の異性体形態で存在でき、その全ては、本発明に包含される。例えば、１，３，５−トリアジン部分は、１，２，４−トリアジン基に対して異性である。このような位置異性体は、本発明の範囲内と見なされるべきである。同様に、複素環またはヘテロアリール基は、本発明の化合物の他の部分に結合できる。これらの他の部分への付着の点は、本発明の範囲に限定するものと見なされるべきでない。したがって、実施例の方法によって、ピリジル部分は、ピリジル基の２−、３−または４−位置を介して他の基に結合され得る。全てのこのような立体配置は、本発明の範囲内であると見なされるべきである。
【００７３】
本発明の範囲に含まれる複素環またはヘテロアリール部分の実施例としては、それに限定されないが、以下の：
【化２４】
0004708567.tif 000006
が挙げられる。
【００７４】
「ハロ」は、少なくとも１つのフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード部分を意味する。
【００７５】
語句「医薬上許容し得る塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上の活性を保有し、そして生物学的に、またはさもなければ歓迎されないかのいずれでもない問題の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステルまたは溶媒和物を、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、スルホン酸ベンゼン、重硫酸、酪酸、クエン酸、樟脳酸、スルホン酸カンファ、シクロペンタンプロピオン酸、ジクルコン酸、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、カプロン酸塩、塩化水素酸、塩化臭素酸、塩化ヨウ素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸塩、スルホン酸メタン、ナフチレート、２−スルホン酸ナフタレン、ニコチネート、シュウ酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、およびウンデカノエートのような無機または有機酸で形成できる。塩基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、そしてリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、１）メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物；２）ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；３）塩化物、臭化物およびヨウ化物のような１つまたはそれ以上のハロゲン化物で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのような長鎖アルキル；および４）ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアリールまたはアリールアルキルハロゲン化物のような剤で４つに分けることができる。
【００７６】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を保有する可能性があり、したがって、立体異性体の混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生成され得る。個々の立体異性体は、随意的に活性な出発材料を使用することによって、合成のある程度適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割することによって、あるいは、式（Ｉ）の化合物の分離によって得ることができる。立体異性体の混合物（ラセミおよび非ラセミ）と同様に、個々の立体異性体が、本発明の範囲に包含されることが分かった。式（Ｉ）の原子１でのＳ−立体異性体は、本発明の最も好ましい実施形態である。
【００７７】
「立体異性体」は、原子が空間に配列される方法でのみ異なる異性体である。
【００７８】
「異性体」は、同じ分子式を示す異なる化合物であり、そして（イソ）インドールのような環状異性体、および環状部分の他の異性形態が挙げられる。
【００７９】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である１対の立体異性体である。
【００８０】
「ジアステレオマー」は、互いの鏡掌像でない立体異性体である。
【００８１】
「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、非等量の個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である。
【００８２】
「アイソスター」は、異なる分子式を示すが、同じか、または類似の特性を示す異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、カルボン酸の特性を擬態するのでカルボン酸のアイソスターであるが、互いに非常に異なる分子式を有する。テトラゾールは、カルボン酸についての多くの可能なアイソスター置換の内の１つである。本発明によって意図される他のカルボン酸アイソスターとしては、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ３、−ＰＯ２（Ｒ３）２、−ＣＮ、−ＰＯ３（Ｒ３）２、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＣＯＮＨ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒ３、および−ＣＯＮＲ３ＣＮが挙げられる。さらに、カルボン酸アイソスターとしては、前記環構造の原子のいずれかが、随意的に、１つまたはそれ以上の位置で、置換されている場合に、任意の化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮのいずれかの組合せを含む５−７員環炭素環または複素環が挙げられる。以下の構造は、本発明によって意図される好ましい炭素環式および複素環式アイソスターの限定されない実施例である。
【００８３】
【化２５】
0004708567.tif 000007
ここで、上記環構造の原子は、随意的に、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３で置換され得る。本発明では、化学的置換基が、カルボン酸アイソスターに添加されるとき、それゆえ本発明の化合物は、カルボン酸アイソスターの特性を残すことが意図される。
【００８４】
本発明では、カルボン酸アイソスターが、１つまたはそれ以上の位置で、Ｒ３で置換されているとき、それゆえ、置換基は、本発明の化合物のカルボン酸アイソスターの特性を排除できないことが意図される。本発明では、このような置換基（類）が、本発明の化合物のカルボン酸アイソスター特性を破壊する場合、炭素環式または複素環式カルボン酸アイソスターでの１つまたはそれ以上のＲ３置換基の変換は、本発明の化合物のカルボン酸アイソスター特性を維持するか、または必須である１つまたはそれ以上の原子（類）で許されるベきでないことが意図される。
【００８５】
本明細書で特に例示または記述されなかった他のカルボン酸アイソスターも、本発明によって意図される。
【００８６】
化学的置換が示される場合、それにより選択された化学的置換は、十分に安定な化合物を形成することが分かる。
【００８７】
ここに使用される場合、語句「神経変性を防止する」としては、神経変性疾患を有すると新たに診断されたか、または新たに変性疾患を発生する危険にある患者における神経変性を阻害または防止する能力、そして化合物が同時に与えられる場合、神経変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における別の神経変性を阻害または防止するための能力を含む。
【００８８】
ここに使用される場合、語句「治療」は、動物における、特にヒトにおける疾患および／または症状の任意の治療を網羅し、そして、
（ｉ）疾患および／または症状が、その疾患および／または症状に罹りやすくなり得るが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する、
（ｉｉ）疾患および／または症状を阻害する、すなわちその発生を抑えるか、または
（ｉｉｉ）疾患および／または症状を解放する、すなわちその疾患および／または症状の抑制を引き起こすこと
を包含する。
【００８９】
本発明の化合物を名付けるのに使用されるシステムは、実施例として式Ｉで表わされる化合物を使用して、以下に示される。
【００９０】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）（式中、ｎは、１であり、ＸはＯであり、Ｄは結合であり、Ｒ１は１，１ジメチルプロピルであり、そしてＲ２は−ＣＮである）は、（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルと名付けられる。
【００９１】
「脱毛」は、欠陥のある毛髪成長および毛髪の部分的または完全な損失に該当し、そして限定されずに、男性ホルモン性脱毛（男性型禿頭症）、中毒性脱毛、老人性脱毛症、円形脱毛症、脱毛症および抜毛症が挙げられる。脱毛は、毛髪サイクルが中断されるときに生じる。最も頻繁な現象は、細胞増殖の停止のため毛髪成長または成長期の短縮である。これは、退行期の早期開始、そしてその結果、その小胞が、真皮乳頭から脱離される休止期にある多数の毛髪を生じ、そして毛髪は抜ける。脱毛は、多くの病因を有し、そしてそれは、遺伝的因子、加齢、局所および全身的疾患、発熱症状、心的ストレス、ホルモン障害、および薬剤の二次効果が挙げられる。
【００９２】
「毛髪サイクル」は、毛包の生活サイクルに該当し、そして３つの期間：
（１）頭髪が考えられる限り、約３から５年続く活発な毛髪成長の時期である成長期、
（２）頭髪が考えられる限り、約１から２週間続く、成長が止まり、そして毛包が萎縮する期間である退行期、および
（３）頭髪が考えられる限り、約３から４ヶ月間続く、頭髪が徐々に分離し、そして最終的に抜ける休止期間である休止期
を含む。
【００９３】
正常には、８０から９０パーセントの毛包が、成長期にあり、１パーセント未満が、退行期にあり、そして残りが休止期である。休止期には、毛髪は、僅かな毛球、色素なしの毛根を伴い直径で均一である。対照的に、成長期では、毛髪は、その毛根に大いに着色された毛球を有する。
【００９４】
「毛髪成長を促進する」は、毛髪の成長を維持すること、誘導すること、刺激すること、促進すること、または再活性化することに該当する。
【００９５】
「脱毛を治療する」は、
（ｉ）脱毛に罹りやすくなり得る動物における脱毛を防止する、および／または（ｉｉ）脱毛を阻害する、進行を遅らせる、または減少させる、および／または（ｉｉｉ）毛髪成長を促進する、および／または
（ｉｖ）毛髪サイクルの成長期を延長する、および／または
（ｖ）軟毛を終末毛として成長まで変換させること
に該当する。終末毛は、毛包の毛球を、真皮に深く設置されるきめの粗い色素のある長い毛髪である。他方、軟毛は、毛球が真皮に特に配置される微細で、薄くて、色素のない短い毛である。脱毛が進行する場合、毛は、終末から軟性に変化する。
【００９６】
「眼」は、ヒトおよび他の動物における視覚の起因である解剖学的構造に該当し、限定することなしに、以下の解剖学的構造：レンズ、硝子体、毛様体、後眼房、前眼房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、結膜、脈絡膜、網膜、網膜の中枢血管、視神経、中心窩、黄斑および強膜を包含する。
【００９７】
「ネオプシック（Ｎｅｏｐｓｉｃ）因子」または「ネオプシックス（Ｎｅｏｐｓｉｃｓ）」は、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な化合物に該当する。
【００９８】
「ネオプシス（Ｎｅｏｐｓｉｓ）」は、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する過程に該当する。
【００９９】
「眼科学上の」は、限定することなしに、眼についてまたは関するあらゆるものに該当し、そして限定することなしに、「眼の」、「眼科の」、「眼科学上の」および他のこのような語句と相互変換的に使用される。
【０１００】
「視覚変性を防止する」は、視覚に影響を及ぼす変性疾患を有すると新たに診断されたか、または視覚に影響を及ぼす新たな変性疾患を発生する危険にある患者における変性を防止する能力、そして視覚に影響を及ぼす変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における視覚の別の変性を防止するための能力に該当する。
【０１０１】
「視覚再生を促進する」は、任意の眼科学上の障害、疾患または損傷の存在または不在のいずれかの下で、視覚を改善または増強する手段で、視覚系の１つまたはそれ以上の構成要素を維持すること、誘導すること、刺激すること、または回復を促進すること、または再活性化することに該当する。
【０１０２】
「視覚」は、像を加工する、ヒトまたは他の動物の能力に該当し、そして限定することなしに、「視力」、「見ること」、および他のこのような語句と相互交換的に使用される。
【０１０３】
「視覚障害」は、視覚に影響を及ぼすかまたは関与する任意の障害に該当し、そして限定することなしに、視覚損傷、眼窩障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、視神経または視覚路の障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾患、眼の損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症が挙げられる。
【０１０４】
「視覚損傷」は、視覚での任意の機能不全に該当し、そして限定することなしに、視覚（例えば、両眼の、中央の、末梢の、暗順応の）、遠近の対象についての視力、視野、眼の運動性、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、屈折、およびる涙液分泌における撹乱または減少が挙げられる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（医師の眼科学机上資料）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。
【０１０５】
「記憶作用を増強する」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象をそれによって記録、保持または回復する知能を改善または増大することに該当する。
【０１０６】
「記憶損傷」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象の精神的記録、保持または回復を減少させたことに該当する。記憶損傷は、短期および長期の情報保持、空間関係、記憶（リハーサル）攻略法、および言葉の回復および生成を示す機能に影響を及ぼし得る。記憶損傷の共通の原因は、年齢、重篤な頭部の外傷、脳の酸素欠乏症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬剤中毒である。記憶損傷の実施例としては、限定することなしに、良性忘却、健忘症、およびコルサコフの健忘精神病、痴呆および学習障害のような記憶欠乏が現れる任意の障害が挙げられる。
【０１０７】
語句「中耳」は、鼓膜と内耳との間の空間に該当する。この配置は、全ての内耳組織の外側であり、そして侵入手段は、鼓膜を通して浸透する能力のある処方が投与される場合、この領域に到達することが要求されない可能性がある。さもなければ、材料は、鼓膜を通して注入することによって、中耳に導入され得るか、または繰返し投与が必要とされる場合には、鼓膜に穴を作ることができる。鼓膜における開口部は、中耳の感染（通常小児で）のような場合に、診療所通いの点から行われる頻繁な手段である。開口部は、通常、２，３日後に自発的に閉じる。
【０１０８】
ここに使用される場合、語句「神経栄養性」としては、限定することなしに、神経再生または成長を刺激する能力および／または神経変性を防止または治療する能力が挙げられる。
【０１０９】
語句「非免疫抑制性」は、ＦＫ５０６またはシクロスポリンＡのような対照と比較した時に、免疫応答を引き起こす、本発明の化合物の無能力に該当する。免疫抑制を測定するためのアッセイは、当業者で通常に習熟した者によく知られている。よく知られたアッセイの特に限定されない実施例としては、分裂が、ヒト末梢血リンパ球細胞（ＰＢＣ）の増殖を刺激するために使用されるＰＭＡおよびＯＫＴ３が挙げられる。このようなアッセイ系に添加される化合物は、このような増殖を阻害するそれらの能力について評価される。
【０１１０】
語句「小型分子」は、ＦＫ５０６に比較した場合の本発明の化合物の分子量に該当する。したがって、語句「小型分子」としては、約８００ダルトン（ｍ．ｗ．）未満の分子量が含まれ、そしてそれより下の新規副範囲または限界としては、約１００から約７５０ｍ．ｗ．、約１５０から約５００ｍ．ｗ．、約１５０から約３５０ｍ．ｗ．、約２００から約３００ｍ．ｗ．、約２１０から約２８０ｍ．ｗ．、約２２０から約２６０ｍ．ｗ．、および約２４０ｍ．ｗ．が挙げられる。語句「空間的に小型分子」は、ＦＫ５０６に比較した場合にＦＫＢＰ−１２の結合洞内に全体的に、または実質的に適合する化合物の許容性に該当する。
【０１１１】
本発明の化合物の利用性
本発明は、カルボン酸またはカルボン酸アイソスター化合物が、神経栄養性であり、そして脱毛を治療することができ、視覚および記憶障害を治療することができ、そして感覚神経性聴覚損失を治療することができるという驚くべき知見に関する。したがって、新規クラスの化合物が提供される。本発明の化合物の好ましい特性は、それらが、任意の際立った免疫抑制活性を発揮しないことである。
【０１１２】
本発明の好ましい化合物は、カルボン酸部分、およびいくつかの実施例は、ここで特定されるカルボン酸部分についての他の異性体置換を含む。臨床化学の業界に知られるカルボン酸部分についての他の異性体置換は、とくに指定がない限り本発明の範囲内にある。
【０１１３】
本発明の神経栄養性化合物は、神経学上の障害についての、または種々の末梢神経障害および神経変性に関連する神経学上の障害でのような神経再生および成長を刺激することが望まれる他の理由についての治療を受けている患者に経時的に投与できる。本発明の化合物は、種々の哺乳類の神経学上の障害を治療するためヒト以外の哺乳類に投与することもできる。
【０１１４】
本発明の新規化合物は、優れた程度の神経栄養性活性を保有する。この活性は、損傷を受けた神経単位の刺激、神経再生の促進、神経変性の防止、および神経変性および末梢神経障害に関連して知られる数種の神経学上の障害の治療に有用である。治療され得る神経学上の障害としては、制限されないが、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化症、進行性筋萎縮、進行性延髄遺伝性筋萎縮、ヘルニア様、断裂または脱出した無脊椎椎間板症候群、頚椎症、叢障害、胸郭出口破壊症候群；鉛、ダプソン、マダニ、ポルフィリン症またはグライン−バーレ症候群によって引き起こされるもののような末梢神経障害、多発性硬化症、発作および発作に関連した虚血、神経性パロパシー、他の神経変性疾病、運動ニューロン疾病、坐骨挫傷、末梢神経単位障害、特に糖尿病に関連した神経単位障害、脊椎損傷および顔面神経挫傷、ハンティングトン病、アルツハイマー病、およびパーキンソン病が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物の利用性および投与に関する上記検討は、本発明の医薬組成物にも使用する。
【０１１６】
ここに使用される場合、語句「医薬上許容し得る担体」は、任意の担体、希釈剤、賦形剤、懸濁剤、滑剤、アジュバント、賦形剤、送出システム、乳化剤、崩壊剤、溶媒、防腐剤、界面活性剤、着色剤、風味剤、または甘味剤に該当する。
【０１１７】
これらの目的のために、本発明の化合物は、従来の非毒性医薬上許容し得る担体、アジュバントおよび賦形剤を含む投与処方で、経口で、非経口で、吸入スプレーで、局所で、直腸で、鼻腔で、頬で、膣で、または埋没リザーバーを介して投与し得る。ここに使用される場合、語句「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内に、硬膜下腔内に、脳室内に、胸骨内、および頭蓋内注入または輸液技術が挙げられる。
【０１１８】
経口投与については、本発明の化合物を、当業者で知られる任意の適切な剤形で供給し得る。例えば、組成物を、従来の装置および当業者で知られる技術を用いて、錠剤、粉末、顆粒、ビーズ、咀嚼トローチ、カプセル剤、リキッド剤、水性懸濁剤または溶液、または類似の用量形態に取り込むことができる。錠剤投与形態が好ましい。錠剤は、ラクトースおよびコーンスターチのような担体、および／またはステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含有し得る。カプセル剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含めた希釈剤を含有し得る。水性懸濁剤は、活性成分と組合せて乳化および懸濁剤を含有し得る。
【０１１９】
本発明の組成物を組込む投与形態を作成するとき、化合物を、ゼラチンを含めた結合剤、前ゼラチン化澱粉、および同等物のような従来の賦形剤；水素化植物油、ステアリン酸、および同等物のような滑剤；ラクトース、マンノース、およびショ糖のような希釈剤；カルボキシメチルセルロースおよびグリコール酸ナトリウム澱粉のような崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコール、および同等物のような懸濁剤；シリコンジオキシドのような溶媒；メチルパラベン、プロピルパラベン、および安息香酸ナトリウムのような防腐剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０および同等物のような界面活性剤；Ｆ．Ｄ．  ＆  Ｃ．染料およびレーキのような着色剤；風味剤；および甘味剤とブレンドしてもよい。
【０１２０】
本発明の組成物および方法は、制御された放出技術を活用することもできる。したがって、例えば、発明の化合物を、期間の日数を越えて放出を制御させるために疎水性高分子マトリックスに組込むこともできる。このような制御放出フィルムは、当業者でよく知られている。特に好ましいのは、経皮送出システムである。本発明に使用され得る、この目的のために一般に使用される高分子の他の例としては、非分解性エチレン−酢酸ビニル共重合体および外部または内部で使用され得る分解性乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられる。ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール）のような特定のヒドロゲルも、有用であり得るが、しかし短い放出サイクルについては、それゆえ他の高分子は、上に記述されたもののようなシステムを放出する。
【０１２１】
中枢神経系の標的として治療的に有効であるために、本発明の化合物は、末梢に投与される場合、血液−脳の防護壁に容易に浸透するべきであった。血液−脳の防護壁に浸透できない化合物は、脳室内経路または脳への投与に適する他の適切な送出系によって有効に投与することができる。
【０１２２】
本発明の化合物を、滅菌注射用製品の形態で、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液として投与し得る。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当業者で公知の技術にしたがって処方し得る。滅菌注射用製品は、毒性のない非経口に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。使用され得る許容し得る賦形剤および溶媒の中でも、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した固形油を、溶媒または懸濁媒体として従来どおり使用する。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含めた任意の銘柄の固形油を使用し得る。特にそれらのポリオキシエチレン化バージョンにあるものの中のオレイン酸のような脂肪酸および、オリーブ油およびヒマシ油を含めたそのグリセリド誘導体は、注射用の製品に有用である。これらの油状溶液または懸濁液も、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含み得る。
【０１２３】
本発明の化合物を、坐剤の形態で直腸に投与することもできる。室温で固形であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸内で融解して、その薬剤を放出する適切な痒みのない賦形剤と薬剤を混合することによって、これらの組成物を製造し得る。このような材料としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物は、特に、治療のために対処した症状が、目、皮膚または下部大腸管の神経学上の障害を含めて局所使用によって容易に評価し得る領域または臓器に関与するときに、局所にも投与し得る。適切な局所処方剤を、これらの領域の各々について容易に製造する。
【０１２５】
目または眼用途に対する局所使用については、化合物を、塩化ベンジルアルコニウムのような防腐剤と共に、またはなしのいずれかで、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微細懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整した生理食塩水中の溶液として処方し得る。眼の用途についてもう一方の選択股としては、化合物を、ワセリンのような軟膏中で処方し得る。
【０１２６】
皮膚に対する局所使用については、化合物を、例えば次の、１つまたはそれ以上の：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水との混合物に懸濁または溶解させた化合物を含む適切な軟膏中で処方できる。一方、化合物を、例えば次の、１つまたはそれ以上の：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【０１２７】
大腸管についての局所使用は、直腸坐剤処方（上記参照）で、または適切な浣腸処方に効果的である。
【０１２８】
約０．１ｍｇから約１０，０００ｍｇまでの桁の有効成分化合物での投与レベルが、上記症状を治療する上で有用であり、さらに約０．１ｍｇから約１，０００ｍｇのレベルが好ましい。担体材料と組合せて、単回投与形態を生じる有効成分の量は、治療される宿主および投与の特定態様によって変化する。一般に、生体外投与効果の結果が、患者投与のために適切な用量について有用な指針を供する。動物モデルでの研究も、助けになる。適切な用量レベルを決定することについての考慮は、当業者によく知られている。
【０１２９】
しかし、任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、排出の速度、薬剤の組合せ、および治療されるべき特定疾患の重篤度および投与の形態を含めた多様な因子によることが分かる。
【０１３０】
脱毛を有効に治療するか、または毛髪成長を促進するために、発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、標的領域を容易に影響するに違いない。これらの目的のために、化合物を、皮膚に局所で投与することが好ましい。
【０１３１】
皮膚に対する局所投与については、化合物を、例えば次の１つまたはそれ以上の：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水との混合物に懸濁または溶解させた化合物をを含む適切な軟膏に処方することができる。一方、化合物を、例えば次の、１つまたはそれ以上の：鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の混合物に懸濁または溶解させた有効化合物を含む適切なローションまたはクリーム中に処方できる。
【０１３２】
化合物を、他の毛髪活力化剤と共に投与することができる。他の毛髪活力化剤についての特定の用量は、先に規定された因子および薬剤組合せの効力による。医薬業界で知られる投与の他の経路も、本発明によって意図される。
【０１３３】
本発明の医薬組成物
本発明は、
ｉ）有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
ｉｉ）製薬学上許容し得る担体
を含む医薬組成物に関する。
【０１３４】
本発明は、
ｉ）動物における神経変性疾病、神経学上の障害、および神経損傷を治療するか、または神経成長を促進するために有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
ｉｉ）製薬学上許容し得る担体
を含む医薬組成物に関する。
【０１３５】
本発明は、
（ｉ）動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するのに有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
（ｉｉ）製薬学上許容し得る担体
を含む医薬組成物にも関する。
【０１３６】
本発明は、
（ｉ）動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
（ｉｉ）医薬上許容し得る担体
を含む医薬組成物にも関する。
【０１３７】
本発明は、（ｉ）動物における感覚神経上の聴覚損失を治療するのに有効な量のＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター；および
（ｉｉ）製薬学上許容し得る担体を含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。
【０１３８】
神経栄養性剤として、化合物を、神経栄養性成長因子、脳由来成長因子、膠由来成長因子、繊毛神経栄養性因子、インスリン成長因子およびその活性切断誘導体、酸性線維芽細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、ニューロトロピン−３およびニューロトロピン４／５のような他の神経栄養性剤と共に投与することができる。他の神経栄養性薬剤の投与濃度は、先に規定された因子、および薬剤組合せの神経栄養性効力に依存する。
【０１３９】
毛髪関連医療適応症に特異的に指示される類似の医薬組成物も、追加の剤（類）と組合せて投与し得る。
【０１４０】
本発明の方法
本発明は、医薬品の製造において、表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶに見られる任意の化合物、ここに具体化される他の化合物、およびここに特には明記または記述されない他の化合物の使用法に関する。
【０１４１】
これらの医薬品または処方は、物理的損傷または疾患状態によって引き起こされた末梢神経障害、脳に対する物理的損傷、脊椎に対する物理的損傷、脳損傷に関連した発作、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、およびハンティングトン病のような疾患を治療する方法のために有用である。本発明は、上述の神経障害、神経学上の障害、および神経学上の損傷を治療するためのカルボン酸およびカルボン酸アイソスター化合物の使用法にも関する。
【０１４２】
本発明はまた、動物において脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進するための医薬品を製造する際に本発明の化合物および組成物を使用することにも関する。本発明は、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与することを特徴とする、動物における脱毛を治療するか、または毛髪成長を促進する方法での使用にも関する。
【０１４３】
発明の方法は、男性型脱毛、老人性脱毛、円形脱毛症、皮膚病巣または腫瘍から生じる脱毛、化学療法および放射線のような癌治療から生じる脱毛症、および栄養障害および内部分泌障害のような全身性障害から生じる脱毛症を治療するために特に有用である。
【０１４４】
本発明はまた、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの有効量を動物に投与することを特徴とする、動物における視覚障害を治療し、視覚を改善し、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法にも関する。本発明は、動物において視覚障害を治療し、視覚を改善し、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するための医薬品を製造する際に本発明の化合物および組成物を使用することにも関する。
【０１４５】
本発明の方法は、それに限定されないが、視覚障害、疾病、損傷および合併症、遺伝的障害；加齢または変性視覚疾病に関連した障害；外部力から生じる目、頭、または体の他の部分に対する物理的損傷に相互関連する視覚障害；環境因子から生じる障害；広範な疾病から生じる障害；および上記のいずれかの組合せを含めた種々の目の疾病を治療するのに特に有用である。
【０１４６】
特に、本発明の組成物および方法は、限定することなしに、視覚を改善するか、恒久的および一過性の視覚損傷を含めた視覚系の視覚（眼科の）損傷または機能不全を修正、治療または防止するのに有用である。本発明は、眼科学的疾病および障害を防止および治療し、損傷および外傷を受けた目を治療し、そして視覚欠陥、視覚損失、または画像を見るか、または加工する許容性が減少されること、および同じものから生じる徴候および合併症を生じる疾病、障害および外傷を防止および治療するのに有用でもある。本発明の組成物および方法によって治療または防止され得る目の疾病および障害は、上記疾病または障害の原因によって限定されない。したがって、上記組成物および方法は、その疾病または障害が、遺伝的または環境的因子、並びに任意の他の影響によって引き起こされるかどうかに適用できる。本発明の組成物および方法は、限定されず、以下の、加齢、細胞または生理学的変性、中枢神経系または神経学上の障害、血管の欠陥、筋肉の欠陥および有害な環境条件または物質への露出の全てに関連した目の問題または視覚損失または欠陥に特に有用である。
【０１４７】
本発明の組成物および方法は、限定することなしに、視覚損傷を修正、治療または改善する上で特に有用である。可変の程度で視覚損傷が、（１）遠近での対象の視覚精度；（２）視野；および（３）二重視なしの眼の運動性を含めた目の１つまたはそれ以上の機能での正常なものからの偏差の存在下で生じる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）ｆｏｒ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（医師の眼科学机上資料）、第１６版、６：４７（１９８８年）参照。視覚は、全ての３つの同等の機能なしには不完全である。上記。
【０１４８】
使用の上記組成物および方法は、他の眼の機能を修正、治療または改善するのに有用であり、限定することなしに、色彩知覚、明暗に対する適合、調節、変形視、および二重視が挙げられる。使用の組成物および方法は、限定することなしに、調節の不全麻痺、虹彩麻痺、内反、外反、流涙、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜または他の媒体の光散乱障害、および眼窩の恒久的変形を含めた眼の障害を治療、修正、または防止するのに特に有用である。
【０１４９】
本発明に使用する組成物および方法は、視覚を改善し、そして視覚損失を治療する上でも非常に有用である。わずかな消失から完全な消失までの範囲にある視覚損失は、使用の上記組成物および方法を用いて治療または防止され得る。本発明の化合物および方法を用いて、視覚は、目の障害、疾病、および損傷の治療によって改善され得る。しかし、使用の組成物および方法を用いた視覚における改善は、そのように限定されず、そして任意のこのような障害、疾病または損傷の不在下で生じ得る。
【０１５０】
本発明の組成物および方法は、患者における感覚神経性の聴覚損失を防止および／または治療する上で非常に有用でもある。本発明の１つの態様によって、損傷を受けた毛髪細胞および聴覚神経単位を治療する方法が提供される。
【０１５１】
さらに、発明の化合物を投与することが、毛髪細胞および脊椎神経節神経単位を、外傷性損傷、例えば、雑音外傷、軸索から細胞体までの因子の輸送の中断から生じる神経栄養性因子の欠乏から生じる損傷からのシスプラチンおよびアミノ配糖体抗体を用いた急性または慢性治療から引き起こされる損傷から保護することが意図される。このような治療は、有毛細胞および／または聴覚神経単位を、環境的雑音外傷または耳毒性を用いた治療のいずれかからの間欠的傷害に耐性にさせ、そして聴覚神経単位と、老年性難聴（年齢関連の聴覚損失）、および後期特発性聴覚損失のような病理学上の症状で聴覚損失の原因である有毛細胞の進行性変性を低下させるか、防止するか、または逆行させ、そして内耳の機能的完全性を保存させることが予想される。このような治療は、蝸牛移植片の優れた、そして長い作用のための聴覚神経単位をも支持する。
【０１５２】
しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、分泌速度、薬剤の組合せ、および治療されるべき特定疾病または障害の重篤度、および投与の形態を含めた種々の因子によると解釈される。
【０１５３】
本発明の好ましい化合物
本発明の化合物の特定の実施形態は、表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに表わされる。本発明では、動物における神経学上の障害を防止および／または治療する組成物および方法に使用するために、動物における脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進する組成物および方法に使用するために、動物における視覚障害を治療し、視覚を改善し、記憶損失を治療し、そして記憶作用を増強するために組成物および方法に使用するために、下の表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を使用することが意図され、そして他の使用法の全ては、本明細書で示唆される。
【０１５４】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【０１５５】
本発明の具体的な実施形態は、以下の表ＩＶに見ることができる。
【０１５６】
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【０１５７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態の例示であり、そしてそれに本発明を限定すると解釈されるべきでない。全ての高分子の分子量は、平均分子量が意図される。全ての百分率は、特に指示されない限り、最終送出系または製造処方の重量パーセントに基づき、そして全ての総量は、１００重量％に等しい。
【０１５８】
本発明の範囲内のＮ−複素環式化合物のカルボン酸およびアイソスターである他の化合物は、免疫抑制性、非免疫抑制性、またはそれらが、物理的に損傷を受けた神経および神経変性疾病を含めた神経学上の障害を防止および／または治療する上で；脱毛を治療し、そして毛髪成長を促進する上で；視覚障害を治療し、および／または視覚を改善する上で；および記憶損傷を治療し、および／または記憶作用を増強する上で有用でもある限り他の活性を保有し得る化合物のものである。
【０１５９】
マウスにおけるパーキンソン病のＭＰＴＰモデル
マウスにおけるドーパミン作動性神経のＭＰＴＰ病巣を、パーキンソン病の動物モデルとして使用する。４週齢の雄のＣＤ１白色マウスに、５日間、３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを腹膜内に投与する。発明の化合物（４ｍｇ／ｋｇ）、または賦形剤を、５日間、ＭＰＴＰと一緒に、並びにＭＰＴＰ処置の中止に続いてさらに５日間、皮下で投与する。ＭＰＴＰ処置に続く１８日目に、動物を犠牲にし、そして線条を切断し、そして均質化させた。抗チロシンヒドロキシラーゼＩｇを使用して、矢状および冠状の脳切片で免疫染色を行って、ドーパミン作動性神経の生存および回復を定量した。ＭＰＴＰおよび賦形剤で処置された動物では、機能的なドーパミン作動性末端の実質的損失が、非病巣動物と比較して観察された。別のプロトコルで、試験化合物を、ＭＰＴＰ誘導病巣に続いてのみ投与した。したがって、動物を、５日間ＭＰＴＰで処置した後、８日目に経口薬剤治療を始める前に、さらに３日経過させた。動物を、毎日１回、総計５日間、経口で投与して、発明の化合物（０．４ｍｇ／ｋｇ）で治療した。１８日目に、動物を犠牲にし、そして上述のとおり分析した。
【０１６０】
表Ｖは、本発明のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター化合物を受ける動物で、第１（同時投与）の模範でのドーパミン作動性神経の回復率を表わす。
【０１６１】
以下の表Ｖは、カルボン酸またはカルボン酸アイソスター化合物を受けている病巣のある動物が、ＴＨ染色ドーパミン作動性神経単位の際立った回復を供することを示すクラスとしてカルボン酸アイソスターの神経栄養性許容量を示する発明のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター関連化合物の際立った神経再生効果を示す。
【０１６２】
本発明の際立った神経栄養性および毛髪成長効果をも示す、さらなる主張、または比較されるＮ−複素環式化合物のカルボン酸およびアイソスターは、表Ｖで下に示される。
【０１６３】
【表１２】
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【０１６４】
機能的ドーパミン作動性神経単位の指標である抗チロシンヒドロキシラーゼ免疫グロブリンを用いて脳切片で、線条体の神経支配密度百分率を定量した。賦形剤のみで予備処置し、そして治療の間、賦形剤を経口で投与した動物についての２３％の線条体の神経支配密度は、正常な病巣のない線条体の組織を示す。線条体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療の間、賦形剤を経口で投与した動物については、５％まで減少し、ＭＰＴＰ誘導病巣を示す。驚くべきことに、線条体の神経支配密度は、ＭＰＴＰで予備処置し、そして治療中、経口で０．４ｍｇ／ｋｇを投与した動物について８−１３％増加し、そしてそれは、ＭＰＴＰ誘導病巣の誘導後に実質的に神経の再生を示した。
【０１６５】
Ｃ５７黒色６マウスを用いたインビボ毛髪発生試験
Ｃ５７黒色６マウスを、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの毛髪活力化特性を示すために使用した。図面の図１および２に関して、およそ７週齢のＣ５７黒色６マウスは、それらの臀部に全ての現存毛髪を除去した約２インチ×約２インチで剃られた領域を有する。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引き起こさないように注意を払った。動物は、皮膚のピンク色がかった色によって示されるとおり成長期にあった。ここで図２に関して、グループ当たり４匹の動物を、２０％プロピレングリコール賦形剤（図２）または賦形剤内に溶解したニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを局所投与することによって処置した。動物に、毎４８時間（５日の過程をかけて総計３回の使用）、賦形剤またはニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを処置し、そして毛髪成長を、６週間進行させた。毛髪成長を、今回の期間中の新たな毛髪成長によって被覆された刈取り領域の百分率によって定量した。
【０１６６】
図２では、賦形剤で処置された動物が、パッチまたは房状分岐中にほんの少量の毛髪成長を示すことが示され、３％未満の剃り込み領域が、新たな成長で包まれた。
【０１６７】
対照的に、図３では、Ｎ−複素環式カルボン酸化合物、すなわち、化合物Ａ（１３７）、化合物Ｂ（１３８）および化合物Ｇ（３５）で２週間処置された動物が、劇的な毛髪成長を示し、それにより化合物の内の２つについては全ての動物で２５％より大きい剃り込み領域を覆ったことが示される。
【０１６８】
図３は、３つのＮ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターの内の１つで治療された１４日後に、剃り込まれたＣ５７黒色６マウスでの相対的毛髪成長を示す。そのマウスは、それらの後側に全ての毛髪が除去された２×２インチの剃り込まれた領域を有する。下に横たわる真皮層を傷つけるか、または擦傷を引き起こさないように注意を払った。ミリリットル当たり１μモルの濃度にある化合物を、週当たり３回、マウス（グループ当たり５匹のマウス）の刈込み領域に注意深く塗布した。毛髪成長を、薬剤治療の開始の１４日後に評価した。毛髪成長を評価するための相対的規格は、以下のとおりである。
【０１６９】
０＝成長なし、
１＝小さな房状分岐での成長の開始、
２＝剃り込み領域の＜２５％を覆う毛髪成長、
３＝剃り込み領域の＞２５％で、５０％以下を覆う毛髪成長、
４＝剃り込み領域の＞５０％で、７５％以下を覆う毛髪成長、
５＝剃り込み領域の完全な毛髪成長。
【０１７０】
視神経断端に続く網膜神経節細胞の生存および軸索の瀕死からの帰還の阻止
哺乳類の視神経の断端は、短期間の不全型再生を生じるが、しかし軸化神経単位の大半は死滅し、そして多くの残存する神経節細胞から得られる軸索は、視神経頭部に沿って後ろに死滅する。本実施例は、視神経断絶に続くＧＰＩ−１０４６の神経保護効果を試験するための設計された。
【０１７１】
成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙのラットにおける網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄでのフルオロ金注入によって逆に標識し、そして４日後、視神経を、眼球の５ｍｍ後で切断した。動物の群は、２８日間、ＧＰＩ−１０４６の１０ｍｇ／ｋｇ／日皮下または賦形剤のいずれかを受けた。全実験動物および対照を、切断の９０日後に犠牲にした。
【０１７２】
９０日までに、わずか〜１０％のＦＧ標識神経節細胞集団が生存したが、しかしこれらの神経単位の半分未満が、ＲＴ９７ニューロフィラメントの免疫組織化学で検出されるとおり、視神経頭部の後に伸びた軸索を維持した。ＧＰＩ−１０４６処置は、２５％の神経節細胞集団を節約する中程度の細胞質の神経保護を生じ、そして切断神経の近位の断端での実質的に全ての保護神経単位の軸索を保護した。これらの結果は、ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６を用いた処置が、ＣＮＳ管に対する損傷に続く病原性過程における基本的改変を生じたことを示す。
【０１７３】
これらの結果は、小型分子ＦＫＢＰニューロイムノフィリンリガンドＧＰＩ−１０４６が、培養中に軸索副産物、増強末梢神経再生、および部分的求心路遮断の続くＣＮＳ内で生じる刺激を増強することも示す。
【０１７４】
インビボの網膜神経節細胞および視神経軸索試験
網膜の神経節細胞および視神経軸索での変性減少または予防の範囲は、視神経に対する機構的損傷を刺激する手術的な視神経横切を利用して視覚消失モデルで測定された。網膜神経節細胞の神経単位の保護および視神経軸索密度における数種のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドの効果は、１４日および２８日のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド処置と比較して実験的に測定された。網膜神経節細胞および視神経軸索におけるニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の効果を修正した。
【０１７５】
手術手段
成体雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙのラット（３月齢、２２５−２５０グラム）を、ケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）混合液で麻酔した。網膜の神経節細胞を、ＬＧＮｄ（βの後４．５ミリメートル、３．５ミリメートル外側、硬膜下４．６ミリメートル）の錯体で蛍光性の逆に輸送されたマーカー、フルオロ金（ＦＧ、生理食塩水中の０．５マイクロリットルの２．５％溶液）の両側定位注入によって予備標識した。４日後、ＦＧ標識ラットは、眼窩の４−６ミリメートル後の微細手術の両側の眼窩内視神経横切についての二次手術を受けた。
【０１７６】
実験動物を、群当たり６匹のラット（１２の眼）の６つの実験群に分けた。１つの群は、１４日間、ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド（ＰＥＧヘヒクル（２０パーセントのプロピレングリコール、２０パーセントのエタノール、および６０パーセントの生理食塩水）中皮下、１日当たりｋｇ当たり１０ミリグラム）を受けた。第２の群は、２８日間、同じニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンド用量を受けた。各処置群は、対応の偽／手術、および賦形剤のみで対応の１４または２８日投与を受ける断絶対照群を示した。
【０１７７】
全ての動物を、視神経横切の９０日後に犠牲にし、そしてホルマリンを心膜に灌流させた。全ての眼および視神経断端を取出した。視神経脈管構造が損傷を受けるか、またはＦＧ標識が網膜に不在な症例は、その研究から排除した。
【０１７８】
網膜の神経節細胞の計数
網膜を眼から取り出し、そして全固定分析について準備した。各群について、濃厚で集約的なＦＧ標識を示す５つの眼を、２０倍の対物レンズを用いて定量分析のために選択した。デジタル画像が、中心網膜（視神経の頭に対して直径３−４ミリメートル）中の５つの視野から得た。ＦＧで標識された大型（＞１８μｍ）、中程度（１２−１６μｍ）および小型（＜１０μｍ）の神経節細胞および微細膠は、症例当たり４００μｍ視野まで５つの４００μｍ、群当たり５症例で計測した。
【０１７９】
視神経の実験
近位および遠位の視神経断端を、同定し、測定し、そして３０％ショ糖の生理食塩水に移した。５つの神経の近位の断端を、遮断し、そしてチャックに固定し、そして１０ミクロンの断片を低温槽上で切断し、組当たり１０個の内の１個の断片を保存した。眼窩の１−２ｍｍ後の領域を含む断片を、ＲＴ９７ニューロフィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析を、６３倍の油浸漬レンズ、Ｄａｇｅ  ８１カメラ、およびシンプルイメージ分析プログラム（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｐｒｏｇｒａｍ）を用いて行った。ＲＴ９７陽性の視神経軸索は、神経当たり２００μｍ視野によって３つの２００μｍで計数した。神経の領域は、１０倍で各症例についても測定した。
【０１８０】
ニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の１４日の過程は、視神経横切の２８日後に観察される網膜神経節細胞の中程度の神経保護を供した。しかし、横切後９０日まで、わずか５％の神経節細胞集団は、生育可能なままであった。
【０１８１】
神経横切の９０日後、視神経の近位の断端で残存する軸索の数は、賦形剤単独またはニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの１４日過程の処置を受ける動物の群でおよそ半分の数の生存する神経節細胞が現れた。これらの結果は、横切神経節細胞の軸索の半分以上が、視神経頭部に沿って収縮すること、そして視神経断絶後の最初の１４日の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いた処置が、この収縮を阻止するのに十分でないことを示す。
【０１８２】
２８日の過程の処置の間のニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドを用いたさらに長期化した処置が、網膜の神経節細胞の神経保護における中程度の増加を生じた。およそ１２％の傷つきやすい網膜の神経節細胞集団を保護した。同様の比率（〜５０％）の視神経軸索密度節約も観察された。これらの結果は、横切の２８日後までのニューロイムノフィリンＦＫＢＰリガンドでの処置の期間を延長する驚くべき結果が、網膜の神経節細胞の基本的に全体の生存集団について損傷を受けた軸索の後退を完全に阻止することを示す。
【０１８３】
図４．ＧＰＩ  １０４６は、網膜虚血に続く変性に対して網膜神経節細胞を保護する
網膜細胞節細胞を、それらの外側膝状帯核にフルオロ金の両側注入によって成体ラットで逆行して標識した。正常なラットの網膜での標識神経節細胞は、暗いバックグラウンドに対して白い輪郭として現れる（図４Ａ）。完全な網膜虚血は、眼内圧が動脈血圧を超えるまで各眼の網膜硝子体洞に正常な生理食塩水溶液を灌流することによって生じた。虚血エピソードの２８日後、網膜神経節細胞の強力な変性が、フルオロ金標識した細胞の密度での非常な減少によって立証された（図４Ｂ）。虚血エピソードの１時間前にＧＰＩ  １０４６（１０ｍｇ／ｋｇ、皮下）、および次の４日間１０ｍｇ／ｋｇ／日での投与で、大きな比率の傷つきやすい神経節細胞集団の注目すべき保護を生じた（図４Ｃ）。
【０１８４】
図５．ＧＰＩ  １０４６は、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止する
同じ網膜虚血症例から得られる視神経の実験は、ＧＰＩ  １０４６が、虚血変性からの視神経要素の劇的な保護を生じることを示す。エポン埋設視神経切片のトルイジン青染色は、正常なラットの視神経でのミエリン鞘（白色円形）および視神経軸索（黒色中心）の詳細が示される。１時間の網膜虚血エピソードの２８日後に試験された賦形剤処置症例から得られる視神経が、視神経軸索の密度が減少されていること、および多くの変性ミエリン形態（明るい白抜き円形）の外観によって特徴づけられる。ＧＰＩ  １０４６での処理は、視神経軸索の大半が変性から保護し、そして変性するミエリン形態の密度も劇的に減少した。
【０１８５】
図６．ＧＰＩ  １０４６は、視神経横切の後、網膜神経節細胞の死に対して中程度の保護を供する
眼洞からの視神経５ｍｍの完全横切は、網膜神経節細胞のひどい変性を生じ、それにより損傷の９０日後に正常な神経節細胞集団の＞８７％の消失が表わされる。標識された神経節細胞当たり少量の予備のフルオロ金は、変性細胞の残骸を消化し、そしてフルオロ金標識を摂取する小型膠細胞の集団の中で賦形剤処置症例（大型白色形態）で表わされる（図６Ａ）。１４日間のＧＰＩ  １０４６での処置は、横切の９０日後に生存した網膜神経節の密度において少量であって、際立った増加を生じないが、しかし横切の最初の２８日間、ＧＰＩ  １０４６での処置は、傷つきやすい神経節細胞集団の１２．６％の中程度であるが際立った保護を生じた（図６Ｂ）。
【０１８６】
図７．ＧＰＩ  １０４６処置期間は、横切の後、視神経軸索の変性の過程を明らかに影響を及ぼす
同じ症例から得られる視神経の近位断端での視神経軸索密度の実験は、ＧＰＩ  １０４６処置によって与えられるいっそう劇的な保護を表わす。断端の９０日後、いくつかの神経節細胞軸索は、視神経内に残り（図７Ｂ）、正常な集団のわずか５．６％であった。軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、小型の生存神経節細胞集団の〜７０％の網膜自身への軸索の再生または「瀕死からの帰還」との両方に反映する（表１）。視神経横切後の最初の１４日間ＧＰＩ  １０４６での処置は、少ないがしかし際立った５．３％の視神経軸索の保護を生じた（図７Ｄ、表１）が、しかし、２８日間の同じ用量のＧＰＩ  １０４６での処置は、節約した網膜神経節細胞の膨大な大半（８１．４％）についての視神経軸索の保護を生じた（図７Ｃ、表１）。
【０１８７】
図８．ＧＰＩ  １０４６処置は、神経節細胞体より視神経軸索で大きな影響を生じる
この要約図は、図６の神経節細胞保護から得られるデータおよび視神経軸索保護の高画質顕微鏡写真（図８ＡおよびＢ、上部パネル）を示す。ＧＰＩ  １０４６での２８日処置は、大型、および特に中程度および小型の内径の視神経軸索の密度における明らかな増加を生じた（図８ＣおよびＤ、下部パネル）。
【０１８８】
図９．視神経横切後の２８日間のＧＰＩ  １０４６処置は、近位の断端でのミエリン変性を防止する
ミエリン基本のタンパク質免疫組織化学は、正常な視神経でのミエリン化軸索の束（暗く標識された「島」）を標識する（図９Ａ、上部左側）。断端の９０日後、ミエリンの強力な変性は、賦形剤処置症例で、束の組織化の喪失および膨大で濃密な変性ミエリン形態によって特徴づけられることは明らかである（図９Ｂ、上部右側）。視神経断端後の最初の１４日間のＧＰＩ  １０４６での処置は、ミエリン変性（図９Ｃ、下部左パネル）のパターンを変えず、そしてミエリン密度において不明瞭な１．６％の定量的回復を生じた（表１）。視神経横切後の最初の２８日を通してのＧＰＩ  １０４６処置過程を延長することで、視神経の近位の断端でのミエリン基本のタンパク質についての束染色パターンの劇的な保護を生じ、そして変性ミエリン形態（図９Ｄ、下部右側パネル）の密度を減少させ、それにより、ミエリン密度の’７０％の回復が示された（表１）。
【０１８９】
図１０．ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学は、オリゴ樹状神経膠（繊維状突起を有する大きな暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびさらにいくつかの視神経軸索を標識する。
【０１９０】
図１１．視神経横切後の２８日間のＧＰＩ  １０４６処置は、遠位の断端でのミエリン変性を防止する
視神経の完全な横切は、遠位のセグメント（神経節細胞体から切断された軸索断片）の変性、およびそれらのミエリン鞘の変性に至る。横切の９０日後（図１１Ｂ）、ミエリン基本のタンパク質の免疫組織化学は、束組織（正常な視神経に存在する、図１１Ａ）のほぼ総体的な消失、および膨大な密集した変性ミエリン形態の存在を表わす。定量では、横切遠位の断端の断面領域が、３１％まで収縮し、そしておよそ１／２のそのミエリンを消失することが表わされる（表１）。横切後の最初の１４日間のＧＰＩ  １０４６での処置は、遠位の断端の収縮に対して保護しなかったが、しかし変性ミエリン形態の密度が、高いままであるにもかかわらず、ミエリンの密度をわずかに増加した（図１１Ｃ、表１）。最初の２８日を通してのＧＰＩ  １０４６処置は、ミエリン標識の束のパターンの劇的な保護を生じ、変性ミエリン形態の密度を減少させ、切断神経の遠位の断端の断面の収縮を予防し、そして正常レベルの〜９９％でミエリンレベルを維持した（図１１Ｄ、表１）。
【０１９１】
図１２．ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病の発生の８週後に始まるＧＰＩ  １０４６処置での２８日処置は、内および外網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして内核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）にある神経単位を変性から保護した
クレシル紫で染色した正接の網膜切片標本のネガ像は、３つの毛様体層中の細胞質を表わす（図１２Ａ）。賦形剤のみを投与されたストレプトゾトシン処置動物の網膜（図１２Ｂ）は、ＯＮＬおよびＩＮＬからの細胞の消失、外側網状層（ＯＮＬおよびＩＮＬの間の暗い領域）の厚みが減少したこと、およびＩＮＬ、ＯＰＬ、ＯＮＬおよび光受容体層（ＰＲ、ＯＮＬ上の灰色のあいまいな領域）での網膜血管（大きな黒い円形の輪郭）のサイズおよび密度における劇的な増加を示した。ＧＰＩ  １０４６処置は、ＰＲ、ＯＮＬ、ＯＰＬおよびＩＮＬでの新生血管形成を減少させた（すなわち、血管の増殖を防止した）。ＧＰＩ  １０４６は、ＯＮＬでの神経単位の損失に対する保護をするように思われなかったが、ストレプトゾトシン／賦形剤で処置した対照と比べてＩＮＬおよびＧＣＬの両方での神経単位の損失を減少させるようであった。
【０１９２】
視神経横切に続く変性からの網膜神経節細胞軸索の保護
視神経横切に続く変性から網膜神経節細胞軸索を保護する上で様々なイムノフィリンリガンドのシリーズから得られる個々の化合物の効力は、表ＶＩに規定される。
【０１９３】
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【０１９４】
モーリス水迷路／加齢および記憶試験
老齢げっ歯類は、修飾Ｔ−迷路での二者選択の空間の区別、円形プラットホーム手法における空間の区別、能動的回避、放射状迷路手法、および水槽における空間の誘導を含めた様々の行動手段における行動に際立った個別の差異を示す。
【０１９５】
これらの手法の全てにおいて、加齢のラットまたはマウスの比率は、膨大な大半の若い対照動物と同様に働く一方で、他の動物は、若い動物に比べて記憶機能における重症の損傷を示す。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒおよび同僚らは、空間誘導に明らかな損傷を示すラットの比率が年齢にしたがって増加し、若い対照に対してモーリス水迷路手法の空間取得における損傷を示す全ての１２月齢の８％、１８月齢の４５％、２４月齢の５３％、および全ての３０月齢のラットの９０％で増加することを示した（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９１ｂ）。
【０１９６】
特に、加齢の間のげっ歯類の空間学習および記憶減退は、多くの研究者らによってヒト老人性痴呆の魅力的な相関関係のある動物モデルとして受け入れられてきた。海馬におけるコリン作動性機能は、げっ歯類における空間学習の構成要素として集約的に研究され、そして減少する海馬のコリン作動性機能は、学習および記憶損傷の発達と平行して注目された。さらに、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性およびグルタミン酸システムのような他の神経伝達物質系は、空間学習に寄与し、そして加齢で減少することが示された。
【０１９７】
さらに、海馬の長期潜伏（ＬＴＰ）誘導、シータ周波数における減少、海馬場所単位の実験依存性形成性の消失、および海馬タンパク質キナーゼＣにおける減少の加齢関係の欠損についての報告は、単独の隠れた病理学が、げっ歯類において年齢関連の行動的損傷の原因として確認し得るこのはないという概念で貫かれている。しかし、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために行われた種々の実験的治療のアプローチ法は、コリン作動性仮説にある程度傾く傾向にあった。
【０１９８】
モーリス水迷路は、実験動物における空間的記憶形成および維持を評価するのに広く使用される。試験は、水槽に隠された回避プラットホームを配置するために、空間的視覚形成を利用する動物の能力による。水槽自体が、出来る限り特定の視覚特性を欠いており、したがって、それは、常に形状では円形であり、側面は、平滑を保ち、そして均質で単調な色であり、そして水は、毒性のない水彩色素または乳状分散で不透明にされていることが重要である。これは、動物が、遠方の視覚的刺激の使用によってのみ、または実験者によって特に供される迷路内の刺激を使用することによって、誘導することを確実にするものである。
【０１９９】
槽は、その動物を活発に泳がせるレベルまで満たされている。正常のマウスおよびラットは、試験の水泳部分に酷く嫌って反応し、そしてそれからその動物が、加熱した休息ケージに取除かれる回避プラットホームに登り、そして留まる。
【０２００】
プラットホームが見ることができる（すなわち、表面より上）場合、槽に置かれた動物は、プラットホームに戻り、それに登ることをすばやく学習する。見えるプラットホームを有する試験は、実験動物が盲目でないことも確認し、そしてその作業を行うのに十分な動機および体力を示し、そしてそれは、老齢のげっ歯類に関する実験で重要であり得る。プラットホームが見えない（すなわち、表面の直ぐ下に隠れている）場合、正常な動物は、試験槽中での方向について試験室での遠方の視覚的刺激を使用することを学習し、そして槽に置かれたときに、プラットホームのおよその位置にすばやく戻り、プラットホームが発見されるまでその領域で円を描く。
【０２０１】
動物の経路、速度、水泳時間を、後にコンピュータ分析のために天井のカメラで後を追う。いくつかの成功した試験の過程の間に、したがって、空間の学習は、見えないプラットホームに回避するまで槽内での配置から泳いだ距離、または経過時間の一片として定義され得る。
【０２０２】
その試験は、空間の記憶：ａ）１つの視覚的刺激を直接的に回避プラットホームに繋げる動物の能力が、皮質の機能に左右される（すなわち、ボールが回避プラットホームを越えて吊るされ、そして動物は、この刺激に従って、プラットホームを見つけることを学習する）、刺激された作業の獲得；ｂ）遠方の視覚的刺激の組合せに基づいて隠された回避プラットホームの配置を学習する動物の能力が、海馬の機能に依存する（すなわち、動物が、戸および天井ランプで紙製櫓のディスペンサを視覚的に整列することによって槽でにそれの位置を三角測量することを学習する）、空間的作業の獲得；ｃ）皮質機能で優先的に依存する（すなわち、動物は、数週間中プラットホームの空間的配置を記憶しなければならない）首尾よく獲得した空間の作業の保留時間；ｄ）動物が、新たな空間的なプラットホームの配置を再獲得しなければならない（すなわち、プラットホームを、水泳試験の間に新たな位置に動かし、そして動物が、それの先の研究攻略法を放棄し、そして新たな方法を獲得なければならない）、海馬依存性の逆行作業の内のいくつかの態様を評価するのに適合し得る。
【０２０３】
モーリス水迷路手段のこれらの異なる修飾は、同じ組の実験動物に次から次へと使用し、そしてそれらの空間的記憶性能および正常な加齢に伴うその低下の完全な特徴付けとして付与され得る。さらに、このような一連の連続記憶試験は、空間的記憶の獲得および保持に関連する特定の脳システムの機能的無欠性についてある点で解明する（例えば、海馬のコリン作動性病巣を有するラットは、数週間前に獲得したプラットホームの位置を記憶し得るが、プラットホームが移動された後に古いプラットホームの位置を保存する）。
【０２０４】
老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における長期ＧＰＩ−１０４６投与の効果
本実施例は、老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における全身に利用できるＦＫＢＰ−リガンドＧＰＩ−１０４６を用いた長期的処置の効果を示す。
【０２０５】
その手段は、３−４日間、４回試行／日の見えるプラットホーム訓練段階行う、よく知られた従来のモーリス水迷路に慣れた３月齢（若い）および１８−１９月齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎ−Ｎｉａ（老齢）マウスを用いることを必要とした。連続の空間獲得試験は、以下のとおりに行われた。全てのマウスに、５日間、４回試行／日（ブロック）を付与した。最大水泳時間は、９０秒であった。老齢のマウスは、ブロック４または５の獲得段階の間のそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＞１  Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けた老齢」に、そしてそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の＜０．５  Ｓ．Ｄ．である場合「損傷を受けていない老齢」に割当てられた。その後、老齢の群は、実質的に類似の「ＧＰＩ−１０４６」および「賦形剤」群に分けられた。
【０２０６】
１０ｍｇ／ｋｇのＧＰＩ−１０４６を用いた毎日の処置は、獲得訓練の終わりの３日後に開始され、そして保持試験中継続した。保持試験は、獲得段階と同じ方法を用いた投与の３週後に始まった。浮距離（ｃｍ）は、分析における因子としてグループおよびブロック（１−５）を含み、反復測定としてブロックを処理する７×５  ＡＮＯＶＡで分析された。
【０２０７】
結果は、計画の対照が、獲得段階の終わりに「若い」および「損傷を受けた老齢−賦形剤およびＧＰＩ−１０４６」処置群の間に有為の差異があることを表わすということを示した。それぞれＦ１．５８＝２６．７５、Ｐ＝０．０００１、およびＦ１．５８＝１７．７０、Ｐ＝０．０００１である。一方、２つの「損傷を受けた老齢」群の間に有為な差異はなく、Ｆ１．５８＝０．６７、Ｐ＝０．４２であった。しかし、保持試験の間に、「損傷を受けた老齢−賦形剤」処置動物は、「損傷を受けた老齢−ＧＰＩ−１０４６」および「若い」動物より明らかに乏しくしか行動せず、それぞれ、Ｆ１．６９＝８．１１、Ｐ＝０．００６、およびＦ１．６９＝２５．４５、Ｐ＝０．０００１であった。保持段階の間に「若い」および「損傷を受けた老齢−ＧＰＩ−１０４６」処置群の間に、もはやなんら実質的に有為な差異はなく、Ｆ１．６９＝３．０９、Ｐ＝０．００８であった。要約すると、ＧＰＩ−１０４６を用いた全身処置は、年齢関連の空間的記憶の損傷を伴うマウスの空間的記憶性能を明らかに増強した。
【０２０８】
実施例
本発明の化合物は、樹立された化学的形質転換を利用する種々の合成配列によって、製造され得る。実施例１から４の化合物の経路は、模式図Ｉに記述される。Ｎ−グリオキシプロリン誘導体は、模式図Ｉに示されるとおり、Ｌ−プロリンメチルエステルを、メチル塩化オキサリルと反応させることによって製造され得る。生じるオキサメートを、種々の炭素求核基と反応させて、本発明に使用される化合物を得ることができる。
【０２０９】
【化２６】
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実施例１
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成（化合物１３７）
ａ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩化塩（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）で処理した。１５分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍＬ）中のメチル塩化オキサリル（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下した。生じた混合液を、１．５時間、０℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、３．５２ｇ（８８％）の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物；付与したトランスロタマーについてのデータ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｄｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．７９、３．８４（ｓ、３Ｈ総計）；４．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．３）。
【０２１０】
ｂ．メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
３０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の塩化１，１−ジメチルプロピルマグネシウムの１．０Ｍ溶液１４．２ｍＬで処理した。３時間、−７８℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の２５％の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、２．１０ｇ（７５％）のオキサメートを、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２６（ｓ、各３Ｈ）；１．７５（ｄｍ、２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ、３Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、２Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｄｍ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、３．４）。
【０２１１】
ｃ．（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（化合物１３７）の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍＬ）、およびメタノール（５０ｍＬ）の混合液を、３０分間０℃で、そして一夜室温で攪拌した。混合液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈し、そして１００ｍＬの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮して、１．７３ｇ（８７％）のスノーホワイトの固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ）；１．２２、１．２５（ｓ、各３Ｈ）；１．７７（ｄｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．１７（ｍ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４、７．３）；４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、４．１）。
【０２１２】
架橋環を含む発明の化合物は、Ｎ−複素環式環構造を含む基質を、架橋環構造を含む匹敵する基質に置換することによって、上記合成模式図を用いて合成され得る。
【０２１３】
実施例２
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミドの合成（化合物３４）
本実施例は、以下のとおり模式図ＩＩの工程によって製造された。
イソブチルクロロホルメート（２０ミリモル、２．７ｍＬ）を、攪拌しながら−１０℃で、５０ｍＬ塩化メチレン中に（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（４．８９ｇ；２０ミリモル）（実施例１から）を含む溶液に添加した。５分後、アンモニアを、滴加した（２０ミリモル、１０ｍＬの２Ｍエチルアルコール溶液）。反応液を、−１０℃で３０分間攪拌した後、室温まで加温した。混合液を、水で希釈し、そして２００ｍＬ塩化メチレンに抽出させた。有機層を、濃縮して、そしてさらにシリカゲルで精製して、４．０ｇの生成物を白色固形物として得た（収量８１．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２８（ｓ、６Ｈ、各々）；１．６３−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．９５−２．２２（ｍ、３Ｈ）；２．４６（ｍ、１Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８）；５．５１−５．５３（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）；６．８０（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）。
【０２１４】
実施例３
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリルの合成（化合物２９）
本実施例は、以下のとおり模式図ＩＩＩの工程によって製造された。
０℃で１０ｍＬアセトニトリル中に０．４６５ｍＬのＤＭＦ（６ミリモル）を含む溶液に、０．４８ｍＬ（５．５ミリモル）の塩化オキサリルを添加した。白色沈殿物がすぐに形成し、そして気体発生を伴った。完了した時、２．５ｍＬアセトニトリル中の１．２ｇ（５ミリモル）の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド（実施例２から）の溶液を添加した。混合液が均質になったとき、０．９ｍＬ（１１ミリモル）ピリジンを添加した。５分後、混合液を水で希釈し、そして２００ｍＬ酢酸エチルに抽出させた。有機層を、濃縮して、そしてさらにシリカゲルで精製して、０．８ｇの生成物を白色固形物として得た（収量７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．８０（ｍ、２Ｈ）；２．０３−２．２３（ｍ、４Ｈ）；３．５５（ｍ、２Ｈ）；４．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０２１５】
実施例４
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンテトラゾールの合成（化合物３０）
本実施例は、以下のとおり模式図ＩＶの工程によって製造された。
３ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボニトリル（２２２ｍｇ；１ミリモル）（実施例３から）、ＮａＮ３（８１ｍｇ、１．３ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｇ、１．３ミリモル）の混合液を、１６時間、１３０℃で攪拌した。混合液を濃縮し、そしてシリカゲルによって精製して、２００ｍｇの生成物を、白色固形物として得た（収量７５．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５）；１．２２（ｓ、６Ｈ）；１．６８（ｍ、２Ｈ）；２．０５−２．３６（ｍ、３Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）；５．４０（ｍ、１Ｈ）。
【０２１６】
実施例５
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−（２−チエニルカルボニルアミノ）−ホルムアミド；分子式：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ；分子量：３６５．４５（化合物１４０）
本実施例は、以下のとおり模式図Ｖの工程によって製造された。
【化２７】
0004708567.tif 000024
ジオキサン（４０ｍＬ）中のチオフェンカルボニルヒドラジン（０．４２６ｇ、３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．３ミリモル）の溶液に、５−７分以内に、室温で、攪拌しながら、ジオキサン（１０ｍＬ）中の酸塩化物（０．７７９ｇ、３ミリモル）の溶液を滴加した（トリエチルアミン塩化塩の即時沈殿が、数滴を加えるやいなや観察された）。添加が完了した後、全体を、室温で、一夜攪拌した。形成された懸濁液を、氷水（１００ｇ）に注ぎ、そして１５分間、攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そして反応産物を、有機層に抽出した（分離漏斗）した。これを、分離し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、そして有機溶媒を、真空で蒸散させた。得られた油状固形物（０．６９０ｇ、６３％）を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）にかけた。Ｒｆ約０．３５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、融点７２−７４℃を示す０．１３０ｇの白色微細結晶を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ９．５１（広範なｓ、１Ｈ）；９．３１（広範なｓ、１Ｈ）；９．３１（広範なｓ、１Ｈ）；７．６６−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）；７．０２−６．９８（ｍ、１Ｈ）；４．６８−４．６３（ｍ、１Ｈ）；３．５３−３．４８（ｍ、２Ｈ）；２．３３−１．６０（ｍ、６Ｈ）；１．２６（ｓ、３Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓと計算した：Ｃ、５５．８７；Ｈ、６．３４；Ｎ、１１．５０；Ｓ、８．７７。実測値：Ｃ、５５．７９；Ｈ、６．５７；Ｎ、１１．２０；Ｓ、８．５２。
【０２１７】
実施例６
３，３−ジメチル−１−｛２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ピロリジニル｝ペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５；分子量：３４８．４０（化合物１４１）
本実施例は、以下のとおり模式図ＶＩの工程によって製造される。
【化２８】
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ＤＭＡ（２５ｍＬ）中のナトリウム４−ニトロフェノレート（０．３８７ｇ、２．４ミリモル；還流エタノール中でＮａＯＨと４−ニトロフェノールから製造した）と塩化物（０．４９２ｇ、２ミリモル）の溶液を加熱し、そして４時間攪拌した。混合液を、氷水（１００ｇ）に注ぎ、そして有機産物を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を分離し、水（６×３０ｍＬ）で集約的に洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、そして有機溶媒を、真空で蒸散させた。得られた茶色の油状物（０．３４０ｇ、４９％）を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）に２回かけた。Ｒｆ約０．４５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、０．１４５ｇの黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ８．１９（ｄ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）；７．０３−６．９２（ｍ、２Ｈ）；４．５１−４．４２（ｍ、１Ｈ）；４．３５−４．２２（ｍ、２Ｈ）；３．５０−３．４２（ｍ、２Ｈ）；２．１８−１．６４（ｍ、６Ｈ）；１．２０（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５と計算した：Ｃ、６２．０５；Ｈ、６．９４；Ｎ、８．０４。実測値：Ｃ、６１．９１；Ｈ、７．０２；Ｎ、７．８０。
【０２１８】
実施例７
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］エタンニトリル；分子式：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２；分子量：２３６．３１（化合物２８）
本実施例は、以下のとおり模式図ＶＩＩの工程によって製造される。
【化２９】
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ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の塩化物（０．２２０ｇ、０．８９ミリモル）とシアン化ナトリウム（０．１７１ｇ、３．４９ミリモル）の混合液を、１１５℃に加熱しながら攪拌した。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）をその混合液に添加し、そして全てを、３０分間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、そして有機産物を、有機層に抽出させ（分離漏斗）、それを分離し、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒の蒸散で、明るい黄色の油状物を得て、そしてそれは、さらに、ＤＭＡ（ＮＭＲ）を含んだ。ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合液を用いて、抽出を繰返した。有機層の分離、Ｎａ２ＳＯ４（無水）での乾燥、溶媒の蒸散、および真空ライン（５ｍｍＨｇ、２日）での生成物の吸上げで、白色固形物を得て、そしてそれを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）にかけた。Ｒｆ約０．６５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、融点９１−９３℃を示す０．１１５ｇの白色蝋状固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ４．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．７７−３．６３（ｍ、２Ｈ）；３．５８−３．４１（ｍ、２Ｈ）；２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）；１．９５−１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．６６（ｍ、１Ｈ）；１．５３−１．４１（ｍ、２Ｈ）；１．４６および１．１４（２つのｓ、３＋３Ｈ）；０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２と計算した：Ｃ、６６．０７；Ｈ、８．５３；Ｎ、１１．８５。実測値：Ｃ、６６．２４；Ｈ、８．５１；Ｎ、１１．９３。
【０２１９】
実施例８
１−［２−（３−エチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３；分子量：２９３．３６（化合物１４２）
本実施例は、以下のとおり模式図ＶＩＩＩの工程によって製造される。
【化３０】
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乾燥ピリジン中のアミドキシム（０．１７０ｇ、１．９３ミリモル）の攪拌懸濁液に、室温で、窒素下で酸塩化物（０．５００ｇ、１．９３ミリモル）を添加した。全てを、還流させ、攪拌および還流を、１時間継続した。茶色味を帯びた溶液を、室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、水（５０ｍＬ）、ＨＣｌ（水中で１Ｎ、１５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。真空中での溶媒の濾過および蒸散で、黄色味を帯びた油状物を得た。それを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製して、透明な油状物（０．０５７ｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ５．３１（ｄ、１Ｈ）；３．６２−３．６５（ｍ、２Ｈ）；２．７１−２．７６（ｍ、２Ｈ）；２．０６−２．１５（ｍ、４Ｈ）；１．６４−１．８５（ｍ、２Ｈ）；１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．２４（ｓ、３Ｈ）；１．２２（ｓ、３Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３と計算した：Ｃ、６１．４１；Ｈ、７．９０；Ｎ、１４．３２。実測値：Ｃ、６１．２２；Ｈ、７．８７；Ｎ、１３．７６。
【０２２０】
実施例９
１−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）］ピロリジニル｝−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；
分子式：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３；分子量：３５９．４０（化合物１４３）
本実施例は、以下のとおり模式図ＩＸの工程によって製造される。
【化３１】
0004708567.tif 000028
手段は、先の場合に使用されたものと同じである。粗生成物を、黄色油状物（２．１９０ｇ、６１％）として単離し、そしてカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製した。Ｒｆ約０．６５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、１．１５０ｇの明るい黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０８−８．０４（ｍ、２Ｈ）；７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）；５．５６−５．５１および５．４２−５．３７（２ｍ−２ロタマー、１Ｈ）；３．９１−３．８４および３．７５−３．６５（２ｍ−２ロタマー、２Ｈ）；２．５０−２．０５（ｍ、４Ｈ）；１．８５−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．２７、１．２４、１．１９、および１．０９（４ｓ−２ロタマー、３Ｈ）；０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３と計算した：Ｃ：６３．５０；Ｈ：６．１７；Ｎ：１１．６９。実測値：Ｃ：６３．５８；Ｈ：６．１６；Ｎ：１１．７０。
【０２２１】
実施例１０
３，３−ジメチル−１−［２−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル））ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３；分子量：２７９．３３（化合物１４４）
本実施例は、以下のとおり模式図Ｘの工程によって製造される。
【化３２】
0004708567.tif 000029
手段は、先の場合に使用されたものと同じである。粗生成物を、黄色油状物として単離し、そしてカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製した。Ｒｆ約０．７５を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、０．１４１ｇの明るい黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ５．３５（ｍ、１Ｈ）；３．６４（ｍ、２Ｈ）；２．３８（ｓ、３Ｈ）；２．０７−２．１０（ｍ、４Ｈ）；１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３と計算した：Ｃ：６０．２０；Ｈ：７．５８；Ｎ：１５．０４。実測値：Ｃ：６０．０５；Ｈ：７．７２；Ｎ：１４．９１。
【０２２２】
実施例１１
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（メチルスルホニル）アミノ］−ホルムアミド；分子式：Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ；分子量：３３３．４０（化合物１４５）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩの工程によって製造される。
【化３３】
0004708567.tif 000030
スルホニルヒドラジン（０．１４２ｇ、３．８１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６８ミリモル）を、０℃で、攪拌しながら、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酸塩化物（０．５００ｇ、３．１２ミリモル）の溶液を、１０分以内に滴下で加え、そして攪拌を、０℃で、別に２時間２０分間継続した。混合液を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、そして水性ＮａＨＣＯ３（１０％ｗ／ｗ、５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過した。真空中での溶媒の除去で、ピンク色の油状物として粗生成物を得て、そしてそれを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１）により精製した。Ｒｆ約０．５０を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．５２４ｇの毛羽立った白色固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．９０（広範なｓ、１Ｈ）；６．８０（広範なｓ、１Ｈ）；４．５０（ｍ、１Ｈ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；３．０１（ｓ、３Ｈ）；２．０７−２．１０（ｍ、４Ｈ）；１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．２１（ｓ、３Ｈ）；１．１９（ｓ、３Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓと計算した：Ｃ：４６．８３；Ｈ：６．９５；Ｎ：１２．６０、Ｓ：９．６２。実測値：Ｃ：４７．１６；Ｈ：７．２６；Ｎ、１２．２９；Ｓ：９．３９。
【０２２３】
実施例１２
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ホルムアミド；分子式：Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ；分子量：４０９．５１（化合物１４６）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩＩの工程によって製造される。
【化３４】
0004708567.tif 000031
乾燥１，２−ジクロロエタン中の酸（０．５７９ｇ、２．４ミリモル）およびスルホニルヒドラジン（０．３７２ｇ、２．０ミリモル）の攪拌溶液に、室温で、１０分間かけて、部分的にカルボニル−ビス−イミダゾール（０．３８９ｇ、２．４ミリモル）を添加した。気体発生が停止されるまで、室温での攪拌を継続した。その後、混合液を、２０時間、還流し、そして溶媒を、真空で蒸散させた。形成された油状物を、クロロホルム（５０ｍＬ）に溶解させ、そして、Ｎａ２ＣＯ３（飽和、２０ｍｌ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸散させて、暗い油状物の形態で粗生成物を得た。それを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製した。Ｒｆ約０．３０を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．１５０ｇの白色固形物を得て、それを、エーテル：ヘキサン（１：５ｖ／ｖ、１５ｍＬ）の混合液で破砕した。懸濁液の濾過で、融点５９−６１℃を示す０．１００ｇの分析的に純粋な生成物を白色微細結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ９．０８（広範なｓ、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）；４．４４−４．３９（ｍ、１Ｈ）；３．３９−３．３５（ｍ、２Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；１．９３−１．６８（ｍ、６Ｈ）；１．２４−１．１３（ｍ、６Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝５．３、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓと計算した：Ｃ、５５．７３；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．２６、Ｓ：７．８３。実測値：Ｃ、５５．４９；Ｈ、６．６３；Ｎ、１０．１４；Ｓ、７．８５。
【０２２４】
実施例１３
［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ホルムアミド；分子式：Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５Ｓ；分子量：４１３．４７（化合物１４７）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩＩＩの工程によって製造される。
【化３５】
0004708567.tif 000032
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の酸（０．７２４ｇ、３．０ミリモル）および塩化オキサリル（０．５２ｍＬ、６．０ミリモル）の溶液を、室温で、１時間攪拌した。この時間内に、気体発生が安定になり、その後、混合液を、還流させ、そして還流および攪拌を、一夜継続した。溶媒を、真空で除去し、得られた黄色油状物を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして室温で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヒドラジン（０．３７２ｇ、３．２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ミリモル）の攪拌溶液に滴下で加えた。形成された白色懸濁液を、７２時間攪拌し、その後、分離漏斗に移した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）を添加し、そして全てを、５分間振蘯させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０％ｗ／ｗ、７５ｍＬ）、その後水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸散させて、０．５４０ｇの暗い油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）により精製した。Ｒｆ約０．６５を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．１００ｇの無色油状物を得て、それを、立つまで固めた。融点５７−６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ９．２２（広範なｓ、１Ｈ）；７．９８−７．９２（ｍ、２Ｈ）；７．７０（広範なｓ、１Ｈ）；７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）；４．４２−４．３８（ｍ、１Ｈ）；３．４２−３．４３（ｍ、２Ｈ）；２．０２−１．６２（ｍ、６Ｈ）；１．１９および１．１８（２ｓ、６Ｈ）；０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５Ｓ・０．１７Ｈ２Ｏと計算した：Ｃ、５１．９０；Ｈ、５．８９；Ｎ、１０．０９；Ｓ、７．７０。実測値：Ｃ、５２．２９；Ｈ、６．１７；Ｎ、９．６２；Ｓ、７．３１。
【０２２５】
実施例１４
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（５−スルファニル（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−3−イル））ピロリジニル］−ペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ；分子量：２９６．３９３（化合物１４８）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩＶの工程によって製造される。
【化３６】
0004708567.tif 000033
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の酸（０．５９８ｇ、２．４８ミリモル）および塩化物（０．２２ｍＬ、２．４８ミリモル）の溶液を、室温で、１時間攪拌した。この時間内に、気体発生が安定になり、その後、混合液を、還流させ、そして還流および攪拌を、一夜継続した。溶媒を、真空で除去した。得られた油状物を、室温で、２０時間攪拌しながら、ＤＭＡ（１５ｍＬ）中のチオセミカルボアジド（０．２９４ｇ、３．２２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２２ミリモル）の溶液で処理した。得られた溶液を、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸散させた。粗中間体を、６時間真空中に置き、そしてその後、ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を、攪拌し、６０℃で３時間、そしてその後室温で２時間加熱した。その後、それをＨＣｌ（１Ｎ、ｐＨ約１まで）で酸性化し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、そして溶媒を真空中で蒸散させて、０．０６０ｇの琥珀色の油状を得た。それを、６０時間真空中に放置して、固形物を形成し、そしてそれを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１）により精製した。Ｒｆ約０．３０を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．０２５ｇの白色発泡固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ１２．２（広範なｓ、１Ｈ）；１１．６（広範なｓ、１Ｈ）；５．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．５８−３．４５（ｍ、２Ｈ）；２．５８−２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．２９−２．１１（ｍ、２Ｈ）；２．０７−２．００（ｍ、１Ｈ）；１．７２（ｑ、Ｊ＝１．４、６．２、２Ｈ）；１．２２−１．１７（ｍ、６Ｈ）；０．８７（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）：ｄ２０６．２、１６６．６、１６６．５、１５１．９、５２．３、４７．７、４７．０、３２．３、２７．８、２４．９、２３．６、２３．４、８．９。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓと計算した：Ｃ、５２．６８；Ｈ、６．８０；Ｎ、１８．９０；Ｓ、１０．８２。実測値：Ｃ、５２．７０；Ｈ、６．８１；Ｎ、１８．６６；Ｓ、１０．９４。
【０２２６】
実施例１５
（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［２−（ピロリジニルメチル）ピロリジニル］ペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２；分子量：２８０．４０９（化合物１４９）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＶの工程によって製造される。
【化３７】
0004708567.tif 000034
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチルクロロオキソアセテート（０．３０ｍＬ、２．６６ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．４１０ｇ、２．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７９ミリモル）の攪拌および冷却した溶液に、５分以内で、滴下で加えた。添加を完了した後、攪拌を、−５℃で、さらに５０−５５分間、そして室温で２０時間継続した。水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、そして混合液を、分離漏斗に移した。抽出後、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．４００ｇの暗い黄色油状物を得た。それを、２０時間、真空で維持し、その後、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、そして攪拌しながら−７８℃まで冷却する。グリニヤール試薬のエーテルの溶液（０．９６Ｍ、３．００ｍＬ）を、１５−２０分以内に後者の溶液に滴下で加え、そしてその全てを、さらに１時間４５分間攪拌した。混合液を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加することによって急冷し、１０分間攪拌し、そしてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．３７０ｇの暗い黄色油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、１０：１）により精製した。Ｒｆ約０．１０を示す分画（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：１中）を収集した；溶媒の蒸散で、０．１８５ｇの暗い黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ４．２９−４．２２および３．９９−３．９２（２つのロタマー、ｍ、１Ｈ）；３．６１−３．５２および３．４７−３．３９（２つのロタマー、ｍ、２Ｈ）；２．７３−２．４３（複合ｍ、６Ｈ）；２．１４−１．６８（複合ｍ、１０Ｈ）；１．２３−１．２０（２つのロタマー、一組の一重項、６Ｈ）；０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２と計算した：Ｃ、６８．５３；Ｈ、１０．０６；Ｎ、９．９９。実測値：Ｃ、６８．７８；Ｈ、９．８７；Ｎ、９．７７。
【０２２７】
実施例１６
（２Ｓ）−Ｎ−［（アミノチオオキソメチル）アミノ］［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）ピロリジン−２−イル］ホルムアミド；分子式：Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４ＳＯ３；分子量：３１４．４１（化合物１５０）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＶＩの工程によって製造される。
【化３８】
0004708567.tif 000035
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の酸塩化物（０．５７０ｇ、２．１９ミリモル）の溶液を、乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中のチオセミカルバジド（０．２４０ｇ、２．６３ミリモル）の攪拌および冷却懸濁液に添加した。混合液を、室温まで加温させ、そして攪拌を、２０時間継続した。溶媒を、真空中で蒸散させ、熱水（５０ｍＬ）を、残余に添加し、そしてその全てを、室温で５分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和、２０ｍＬ）を、混合液に添加し、続いてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離後、合せた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．３６０ｇの油状の黄色味を帯びた固形物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１から５：１まで）により精製した。Ｒｆ約０．２０を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．０７７ｇの白色の毛羽立った固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ９．６０（広範なｓ、１Ｈ）；８．４０（広範なｓ、１Ｈ）；７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）；４．５３−４．５６（ｍ、１Ｈ）；３．５４−３．５５（ｍ、２Ｈ）；２．１８−２．１９（ｍ、２Ｈ）；２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）；１．６０−１．６８（ｍ、２Ｈ）；１．１８（ｓ、３Ｈ）；１．１６（ｓ、３Ｈ）；０．８３（ｍ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４ＳＯ３と計算した：Ｃ：４９．６６；Ｈ：７．０５；Ｎ、１７．８２；Ｓ：１０．２０。実測値：Ｃ、４９．７３；Ｈ、７．１５；Ｎ、１７．６５；Ｓ、１０．２２。
【０２２８】
実施例１７
（２Ｓ）−１−［２−（ベンゾトリアゾール−１−イルカルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３；分子量：３４２．３９（化合物１５１）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＶＩＩの工程によって製造される。
【化３９】
0004708567.tif 000036
その手段は、化合物番号８の製造に使用されるものと同一である。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）により精製した。Ｒｆ約０．５０を示す分画（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１中）を収集した。溶媒の蒸散で、０．４１００ｇの透明な油状物を得た（立つまでゆっくりと固化させた）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２９−８．２７（ｍ、１Ｈ）；８．１５−８．１３（ｍ、１Ｈ）；７．７０−７．６５（ｍ、１Ｈ）；７．５６−７．５０（ｍ、１Ｈ）；６．００−５．９５（ｍ、１Ｈ）；３．７５−２．６５（ｍ、２Ｈ）；２．６７−２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．２３−２．０９（ｍ、３Ｈ）；１．８５−１．７０（ｍ、２Ｈ）；１．３０／１．２６／１．２３／１．１６（ｓ−４つのピーク全てが、２ロタマーに属する、６Ｈ）；０．８９／０．７６（２ｔ−両方とも、２ロタマーに属する、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３と計算した：Ｃ、６３．１４；Ｈ、６．４８；Ｎ、１６．３６。実測値：Ｃ、６２．９１；Ｈ、６．４４；Ｎ、１６．２２。
【０２２９】
実施例１８
Ｎ−アミノ−２−［２−（Ｎ−アミノカルバモイル）ピロリジニル］−２−オキソエタンアミド；分子式：Ｃ７Ｈ１３Ｎ５Ｏ３；分子量：２１５．２１（化合物１５２）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＶＩＩＩの工程によって製造される。
【化４０】
0004708567.tif 000037
無水ヒドラジン（０．０６ｍＬ、２ミリモル）を、室温で、エタノール（３０ｍＬ）中のジエステル（０．４５８ｇ、２ミリモル）の攪拌溶液に添加した。攪拌を、２０時間継続し、形成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥させた。融点＞２００℃を示す白色固形物（０．１７０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ９．７７（広範なｓ、１Ｈ）；９．１０／９．０２（ｓ、１Ｈ）；４．９３−４．９０／４．２８−４．２３（ｍ、１Ｈ）；４．４４／４．３７（広範なｓ、２Ｈ）；４．１７（広範なｓ、２Ｈ）；３．７５−３．７０（ｍ、１Ｈ）；３．６９−３．７８（ｍ、１Ｈ）；２．１９−１．９８（ｍ、１Ｈ）；１．９７−１．６６（ｍ、３Ｈ）。Ｃ７Ｈ１３Ｎ５Ｏ３と計算した：Ｃ、３９．０７；Ｈ、６．０９；Ｎ、３２．５４。実測値：Ｃ、３８．９７；Ｈ、６．１０；Ｎ、３２．３６。
【０２３０】
実施例１９
２−［１−（３，３−ジメチル−２−オキソペンタノイル）−２−ジペリジル］酢酸；分子式：Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４；分子量：２６９．３４（化合物１５３）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＩＸの工程によって製造される。
【化４１】
0004708567.tif 000038
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチルクロロオキソアセテート（０．２６ｍＬ、２．８０ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のアミノエステル塩化塩（０．５１７ｇ、２．６７ミリモル）とトリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．８７ミリモル）の攪拌および冷却混合液に、１０分以内に滴下で加えた。添加が完了した後、攪拌を、０℃で、総計２時間、そして室温で２０時間継続した。水（５０ｍＬ）を添加し、そして混合液を、分離漏斗に移した。抽出後、有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和、１５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸散させて、０．４０５ｇの明るい黄色油状物を得た。その後、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、そして攪拌しながら−７８℃に冷却した。グリ二ヤール試薬のエーテル溶液（１Ｍ、４．１０ｍＬ）を、１５−２０分以内で、後者の溶液に滴下で添加し、そしてその全てを、さらに３時間４５分間、攪拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、２５ｍＬ）および氷水（１００ｇ−５０ｍＬ）を添加することによって急冷し、５分間攪拌し、そしてジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．２００ｇの明るい油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）により精製した。Ｒｆ約０．５５を示す分画を収集した；溶媒の蒸散で、０．１７７ｇの無色油状物を得た。（分析：Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ４と計算した：Ｃ、６３．５８；Ｈ、８．８９；Ｎ、４．９４。実測値：Ｃ、６３．７９；Ｈ、９．００；Ｎ、４．９４）。直前の油状物を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ（２Ｎ、２ｍＬ）の溶液を、室温で攪拌しながら添加した。攪拌を、２０時間継続した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、そしてその全てを、５分間、分離漏斗中で振蘯した。水層を分離した；有機層を、ＮａＯＨ（１Ｎ、２５ｍＬ）でさらに洗浄し、そして合せた水層を、ＨＣｌ（１Ｎ、ｐＨ約２まで）で酸性化した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、そしてその全てを、３分間、分離漏斗中で振蘯した。有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。真空中での溶媒の蒸散で、０．１５０ｇの透明な、Ｒｆ約０．０５（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４：１）を示す油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ５．１６−５．０７および４．４１−４．４６（２ｍ、１Ｈ）；３．９３−４．０１および３．３３−３．２６（２ｍ、１Ｈ）；３．１７−３．０８および２．９４−２．８７（２ｍ、１Ｈ）；２．７３−２．６０（ｍ、２Ｈ）；１．８２−１．４０（ｍ、８Ｈ）；１．２４、１．２１、および１．１８（３ｓ、６Ｈ）；０．９２−０．８４（ｍ、３Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４と計算した：Ｃ、６２．４３；Ｈ、８．６１；Ｎ、５．２０。実測値：Ｃ、６２．４３；Ｈ、８．６４；Ｎ、５．０６。
【０２３１】
実施例２０
１−（２−｛［４−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチル）ピペラジニル］カルボニル｝ピロリジニル）−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５；分子量：４４３．５４（化合物１５４）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＸの工程によって製造される。
【化４２】
0004708567.tif 000039
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の酸塩化物（０．３２５ｇ、１．２５ミリモル）の溶液を、室温で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のピペラジン誘導体（０．２７６ｇ、１．２５ミリモル）とトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ミリモル）の攪拌溶液に、５分以内に添加した。攪拌を、さらに２０時間継続した。水（５０ｍＬ）を添加し、そしてその全てを、分離漏斗に移した。抽出後、有機層を分離し、順に、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）、ＮａＯＨ  ９１Ｎ、３０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）で洗浄し、再度分離し、そしてＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸散させて、０．４５０ｇの黄色油状物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１、その後４：１）により精製した。Ｒｆ約０．１５を示す分画（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：１中）を収集した；溶媒の蒸散で、０．２４０ｇの透明の黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：ｄ６．８７および６．８５（２ｓ、１Ｈ）；６．７６−６．７１（ｍ、２Ｈ）；５．９４（ｓ、２Ｈ）；［４．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．６および８．４）および４．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．９および８．４）−１Ｈについての総量］；３．７６−３．３５（ｍ、８Ｈ）；２．７２−１．５２（ｍ、１０Ｈ）；［１．３０、１．２８、１．２２、１．１２−４ｓ，６Ｈについての総量］；［０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７）および０．８０（ｔ、Ｊ＝７．６）−３Ｈについての総量］。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５・４Ｈ２Ｏと計算した：Ｃ、６３．９５；Ｈ、７．５６；Ｎ、９．３２。実測値：Ｃ、６４．０７；Ｈ、７．４８；Ｎ、９．０２。
【０２３２】
実施例２１
１−［２−（｛４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジニル｝カルボニル）ピロリジニル］−３，３−ジメチルペンタン−１，２−ジオン；分子式：Ｃ２９Ｈ３５Ｆ２Ｎ３Ｏ３；分子量：５１１．６１（化合物１５５）
本実施例は、以下のとおり模式図ＸＸＩの工程によって製造される。
【化４３】
0004708567.tif 000040
手段は、溶媒（ジクロロメタンの代わりにＴＨＦ）以外は先の場合に使用されたものと同一である。粗生成物を、ピンク−黄色ワックスとして単離し、それを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：２の混合物で破砕し、そして一夜冷凍庫で保存した。沈殿物の濾過で、オフホワイトの微細結晶（０．３２０ｇ、４２％）を得て、それを、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出剤−ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ、２５：１）によりさらに精製した。Ｒｆ約０．４０を示す分画を収集した。溶媒の蒸散で、融点５８−６２℃を示す０．２０５ｇの蝋状固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．００−７．８０（ｍ、４Ｈ）；７．１５−７．１１（ｍ、４Ｈ）；４．８１−４．４０（ｍ、４Ｈ）；４．１１−４．００（ｍ、１Ｈ）；３．９１−３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．７４−３．３４（ｍ、４Ｈ）；３．２８−３．１４（ｍ、１Ｈ）；２．８３−２．６９（ｍ、１Ｈ）；２．２１−２．１０（ｍ、２Ｈ）；２．００−１．８８（ｍ、２Ｈ）；１．８５−１．６０（ｍ、４Ｈ）；１．２６および１．２２（２ｓ、６Ｈ）；０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５・１．２５Ｈ２Ｏと計算した：Ｃ、６５．２１；Ｈ、７．０８；Ｎ、７．８７。実測値：Ｃ、６５．２７；Ｈ、６．７１；Ｎ、７．７３。
【０２３３】
実施例２２
以下の組成を含むローション剤を製造し得る。
【０２３４】
【表１６】
0004708567.tif 000041
９５％エタノールに、Ｎ−複素環カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、酢酸α−トコフェロール、硬化ヒマシ油のエチレン酸化物（４０モル）アダクト、香料および染料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そして溶解させ、そして精製水をその混合液に添加して、透明な液体ローション剤を得る。
【０２３５】
５ｍＬのローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回または２回塗布できる。
【０２３６】
実施例２３
示された以下の組成を含むローション剤を製造できる。
【０２３７】
【表１７】
0004708567.tif 000042
９５％エタノールに、Ｎ−複素環カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、ヒノキトール、硬化ヒマシ油のエチレン酸化物（４０モル）アダクト、香料および染料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そして精製水をその混合液に添加して、透明な液体ローション剤を得る。
【０２３８】
ローション剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり１回から４回まで噴霧することによって塗布できる。
【０２３９】
実施例２４
乳液を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０２４０】
【表１８】
0004708567.tif 000043
Ａ相およびＢ相を、それぞれ加熱および溶融し、８０℃に維持する。その後、両方の相を混合し、攪拌下で正常な温度まで冷却して、乳液を得る。
【０２４１】
乳液を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり一回から４回まで噴霧することによって塗布できる。
【０２４２】
実施例２５
クリーム剤を、以下の組成を示すＡ相およびＢ相から製造できる。
【０２４３】
【表１９】
0004708567.tif 000044
Ａ相を加熱および溶融し、そして７０℃に維持する。Ｂ相をＡ相に添加し、そして混合液を、攪拌して、乳液を得る。その後、乳液を冷却して、クリーム剤を得る。
【０２４４】
クリーム剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり一回から４回まで塗布できる。
【０２４５】
実施例２６
以下の組成を含むリキッド剤を製造できる。
【０２４６】
【表２０】
0004708567.tif 000045
エタノールに、ポリオキシエチレンブチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｎ−複素環カルボン酸またはカルボン酸アイソスターおよび香料を添加する。生じた混合液を攪拌し、そして精製水をその混合液に添加して、リキッド剤を得る。
【０２４７】
リキッド剤を、印を付けた禿または脱毛を示す部位に１日当たり一回から４回まで塗布できる。
【０２４８】
実施例２７
以下の組成を含むシャンプーを製造できる。
【０２４９】
【表２１】
0004708567.tif 000046
６９．７の精製水に、５．０ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５．０ｇのラウリル硫酸トリエタノールアミン、６．０ｇのラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインを添加する。その後、５．０ｇのＮ−複素環カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、５．０ｇのポリエチレングリコール、および２．０ｇのエチレングリコールジステアレートを、２．０ｇのエタノールに添加し、続いて攪拌し、そして、０．３ｇの香料を、都合よく添加することによって、混合物を得る。生じた混合液を加熱し、そして続いて冷却して、シャンプーを得る。
【０２５０】
シャンプーは、１日当たり１回または２回、頭皮に使用し得る。
【０２５１】
実施例２８
患者は、老人性脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５２】
実施例２９
患者は、男性型脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５３】
実施例３０
患者は、円形脱毛症に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５４】
実施例３１
患者は、皮膚病巣によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５５】
実施例３２
患者は、腫瘍によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５６】
実施例３３
患者は、栄養障害または内分泌障害などの全身性障害によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５７】
実施例３４
患者は、化学療法によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５８】
実施例３５
患者は、放射線照射によって引き起こされる毛髪損失に罹っている。Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物をその患者に投与できる。治療に続いて毛髪成長の増加が起ることが予想される。
【０２５９】
実施例３６
患者は、神経変性疾患に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６０】
実施例３７
患者は、神経学上の障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６１】
実施例３８
患者は、発作に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６２】
実施例３９
患者は、パーキンソン病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６３】
実施例４０
患者は、アルツハイマー病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６４】
実施例４１
患者は、ハンティングトン病に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６５】
実施例４２
患者は、末梢神経障害に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６６】
実施例４３
患者は、筋萎縮性側索硬化症に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６７】
実施例４４
患者は、脊椎損傷に罹っている。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を投与する。患者が、症状を改善または回復することが予想される。
【０２６８】
実施例４５
患者は、神経変性疾患または神経学上の障害に罹る危険にある。Ｎ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスター、または同じものを含む医薬組成物を予防的に投与する。患者が、疾患または障害の影響のいくつかまたは全てから予防されるか、または予備処置されていない患者よりそれらの症状を顕著に改善するか、回復することが予想される。
【０２６９】
実施例４６
患者は、黄斑変性に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７０】
実施例４７
患者は、緑内障に罹っており、それにより、視神経円板と神経線維に対する損傷を結びつけられる。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７１】
実施例４８
患者は、手術を必要とする白内障に罹っている。手術に続いて、上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７２】
実施例４９
患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、または網膜動脈または静脈遮断に関連する網膜血液供給の損傷または遮断に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７３】
実施例５０
患者は、網膜剥離に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７４】
実施例５１
患者は、硝子体または結膜に関連した炎症によって引き起こされる組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７５】
実施例５２
患者は、慢性または急性の紫外線に対する照射によって引き起こされる光受容体損傷に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７６】
実施例５３
患者は、視神経炎に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７７】
実施例５４
患者は、「ドライアイ」障害に関連した組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上のネオプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および／または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７８】
実施例５５
患者は、感覚神経性聴覚損失に罹っている。上に確認されるとおりのＮ−複素環式環のカルボン酸またはカルボン酸アイソスターを、単独、または１つまたはそれ以上の因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与し得る。聴覚損失における減少は、治療に続いて起こることが予想される。
【０２７９】
本発明は、そのように記述され、同じものが、多くの方法で変化し得ることは明らかである。このような変動は、本発明の概念および範囲から逸脱すると考えられるべきでなく、そしてそのような全ての修飾は、以下の請求項の範囲内に含まれることが意図される。
【０２８０】
【簡単な図面の説明】
【０２８１】
【図１】
図１は、毛髪再生実験のために毛を刈られる前のＣ５７黒色６マウスの写真である。
【０２８２】
【図２】
図２は、６週後、賦形剤で処置したマウスの写真である。図２は、３％未満の刈込み領域が、賦形剤（対照）が投与された場合に新たな毛髪成長で覆われていることを示す。
【０２８３】
【図３】
図３は、週当たり３回、ミリリットル当たり１μモルで、Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸アイソスターで処置された刈込みマウスでの相対的毛髪成長を示す棒グラフである。毛髪成長を、処置の１４日後に評価した。
【０２８４】
【図４】
図４Ａ、ＢおよびＣは、ＧＰＩ  １０４６が、網膜虚血に続く変性に対して神経節細胞を保護することを示す。
【０２８５】
【図５】
図５は、ＧＰＩ  １０４６が、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止することを示す。
【０２８６】
【図６】
図６は、ＧＰＩ  １０４６が、視神経横切の後、網膜神経節細胞死に対して中程度の保護を提供することを示す。
【０２８７】
【図７】
図７は、ＧＰＩ  １０４６処置期間が、横切の後、視神経軸索の変性の過程に明らかに影響を及ぼすことを示す。
【０２８８】
【図８】
図８は、ＧＰＩ  １０４６処置が、神経節細胞体より視神経軸索に大きな影響を生じることを示す。
【０２８９】
【図９】
図９は、視神経横切後２８日間のＧＰＩ  １０４６処置が、近位断端でのミエリン変性を防止することを示す。
【０２９０】
【図１０】
図１０は、ＦＫＢＰ−１２免疫組織化学が、希突起神経膠細胞（線維状突起を有する大型の暗い細胞）、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびいくつかの視神経軸索を標識することを示す。
【０２９１】
【図１１】
図１１は、視神経横切後２８日間のＧＰＩ  １０４６処置が、遠位断端でのミエリンの変性を防止することを示す。
【０２９２】
【図１２】
図１２は、ストレプトゾトシン誘導糖尿病の発生の８週間後に始めるＧＰＩ  １０４６処置での２８日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして外側核層（ＩＮＬ）および神経節細胞層（ＧＣＬ）中の神経単位を変性から保護することを示す。
【図１】
0004708567.tif 000047
【図２】
0004708567.tif 000048
【図３】
0004708567.tif 000049
【図４Ａ】
0004708567.tif 000050
【図４Ｂ】
0004708567.tif 000051
【図４Ｃ】
0004708567.tif 000052
【図５Ａ】
0004708567.tif 000053
【図５Ｂ】
0004708567.tif 000054
【図５Ｃ】
0004708567.tif 000055
【図６Ａ】
0004708567.tif 000056
【図６Ｂ】
0004708567.tif 000057
【図７Ａ】
0004708567.tif 000058
【図７Ｂ】
0004708567.tif 000059
【図７Ｃ】
0004708567.tif 000060
【図７Ｄ】
0004708567.tif 000061
【図８Ａ】
0004708567.tif 000062
【図８Ｂ】
0004708567.tif 000063
【図８Ｃ】
0004708567.tif 000064
【図８Ｄ】
0004708567.tif 000065
【図９Ａ】
0004708567.tif 000066
【図９Ｂ】
0004708567.tif 000067
【図９Ｃ】
0004708567.tif 000068
【図９Ｄ】
0004708567.tif 000069
【図１０】
0004708567.tif 000070
【図１１Ａ】
0004708567.tif 000071
【図１１Ｂ】
0004708567.tif 000072
【図１１Ｃ】
0004708567.tif 000073
【図１１Ｄ】
0004708567.tif 000074
【図１２】
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