(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害の治療および／または予防用の医薬組成物、または精子形成阻害用の医薬組成物、または男性用避妊薬としての使用のための医薬組成物であって、活性剤としての、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１】
0004605800.tif 000200
［式中：
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル−アルキル、置換シクロヘテロアルキル−アルキルから成る群からそれぞれ選択され、その際、シクロヘテロアルキル−アルキルおよび置換シクロヘテロアルキル−アルキルのシクロヘテロアルキル成分はピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、ジオキソリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルから成る群から選択されるか、
または、Ｒ２は、独立して、アシル、カルボキシルまたはアミドから選択してもよく、
Ｒ１およびＲ２は、共に非置換アルキルであることはできず；
６員環の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−は、飽和であるか、または炭素原子間に１個または２個の二重結合を有し；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、ハロゲンまたはジハロゲン、アシル、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、アミノ、ニトリル、チオ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオおよびアリールチオから成る群からそれぞれ選択され；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンである］の化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含んで成り、
前記ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮体癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、前立腺痛、良性前立腺増殖症、前立腺炎、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟症、副腎増殖症、多嚢胞性卵巣症候群、泌尿器機能不全、骨粗鬆症、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、大腸癌、組織創傷、皮膚のシワおよび白内障から成る群から選択される、
医薬組成物。
【請求項２】
活性剤が、式（Ｉ）で示され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、下記から成る群から個々に選択される：
・  −Ｃ1〜Ｃ12アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく、該アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−ＯＲ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、ヘテロアリール−アシルオキシおよび−Ｎ（Ｒ）2から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよく；該ヘテロアリール基は、チエニル、フリルまたはピリジニルである；
・  アリールおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ12アルキル：該アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アルキル成分は、１個または２個のヒドロキシル基によって任意に置換されていてよく；該アリール成分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ニトロ、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ）2およびＣ1〜Ｃ12アルキルスルホニルから成る群から個々に選択される５個までの置換基によって任意に置換されていてよく；または、該アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって飽和５、６または７員環系を形成する２個の基によって任意に置換されていてよく、該環系は、ＮまたはＯのような３個までのヘテロ原子を任意に含有し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、Ｏ原子の数は０〜２個であり；該環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ12アルキル：該ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＯ−ＯＲ、アリールおよびアリールオキシから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択され、３個までのハロゲン原子によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソリル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルから成る群から選択され；該シクロヘテロアルキル成分は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ12アルキルから成る群から個々に選択される２個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
または、Ｒ２は、独立して、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒまたは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）2から選択してもよい；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、チオ、ハロゲンまたはジハロゲン、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、ニトリル、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ1〜Ｃ12アルキルから成る群から個々に選択され；該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく；該アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、チオールおよび−Ｎ（Ｒ）2から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
ここで、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表し、該フェニル成分において、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから成る群から選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ３および／若しくはＲ４を構成可能な置換基−ＣＯ−ＲがＣＨＯであり、かつ／または、
Ｒを構成可能な置換基のフェニル成分を置換可能なＣ1〜Ｃ4アルコキシがメトキシである、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ステロイドホルモン依存性疾患または障害が、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）酵素の阻害を必要とする疾患または障害である、
請求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ステロイドホルモン依存性疾患または障害が、１７β−ＨＳＤタイプ１、１７β−ＨＳＤタイプ２若しくは１７β−ＨＳＤタイプ３の阻害を必要とする疾患または障害である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化２】
0004605800.tif 000201
［式中：
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル−アルキル、置換シクロヘテロアルキル−アルキルから成る群からそれぞれ選択され、その際、シクロヘテロアルキル−アルキルおよび置換シクロヘテロアルキル−アルキルのシクロヘテロアルキル成分はピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、ジオキソリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルから成る群から選択されるか、
または、Ｒ２は、独立して、アシル、カルボキシルまたはアミドから選択してもよく、
Ｒ１およびＲ２は、共に非置換アルキルであることはできず、
全ての置換基Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が共に水素を表し、Ｒ４が水素またはメチルを表す場合、Ｒ２はメチルではなく；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、ハロゲンまたはジハロゲン、アシル、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、アミノ、ニトリル、チオ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオおよびアリールチオから成る群からそれぞれ選択され；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
６員環の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−は、飽和であるか、または炭素原子間に１個または２個の二重結合を有し；
全ての置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が共に水素である場合、炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環は芳香環である］の化合物を含有する薬剤。
【請求項７】
式（Ｉ）で示され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、下記から成る群から個々に選択される：
・  −Ｃ1〜Ｃ12アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく、該アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−ＯＲ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、ヘテロアリール−アシルオキシおよび−Ｎ（Ｒ）2から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよく；該ヘテロアリール基は、チエニル、フリルまたはピリジニルである；
・  アリールおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ12アルキル：該アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アルキル成分は、１個または２個のヒドロキシル基によって任意に置換されていてよく；該アリール成分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ニトロ、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ）2およびＣ1〜Ｃ12アルキルスルホニルから成る群から個々に選択される５個までの置換基によって任意に置換されていてよく；または、該アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって飽和５、６または７員環系を形成する２個の基によって任意に置換されていてよく、該環系は、ＮまたはＯのような３個までのヘテロ原子を任意に含有し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、Ｏ原子の数は０〜２個であり；該環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ12アルキル：該ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＯ−ＯＲ、アリールおよびアリールオキシから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択され、３個までのハロゲン原子によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソリル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルから成る群から選択され；該シクロヘテロアルキル成分は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ12アルキルから成る群から個々に選択される２個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
または、Ｒ２は、独立して、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒまたは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）2から選択してもよい；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、チオ、ハロゲンまたはジハロゲン、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、ニトリル、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ1〜Ｃ12アルキルから成る群から個々に選択され；該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく；該アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、チオールおよび−Ｎ（Ｒ）2から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
ここで、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表し、該フェニル成分において、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから成る群から選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
Ｒ３および／若しくはＲ４を構成可能な置換基−ＣＯ−ＲがＣＨＯであり、かつ／または、
Ｒを構成可能な置換基のフェニル成分を置換可能なＣ1〜Ｃ4アルコキシがメトキシである、
請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化３】
0004605800.tif 000202
［式中：
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル−アルキル、置換シクロヘテロアルキル−アルキルから成る群からそれぞれ選択され、その際、シクロヘテロアルキル−アルキルおよび置換シクロヘテロアルキル−アルキルのシクロヘテロアルキル成分はピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、ジオキソリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルから成る群から選択されるか、
または、Ｒ２は、独立して、アシル、カルボキシル、アミド、またはＮ，Ｎ−ジアルキルスルホンアミドから選択してもよく、
Ｒ１およびＲ２は、共に非置換アルキルであることはできず、
全ての置換基Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が共に水素を表し、Ｒ４が水素またはメチルを表す場合、Ｒ２はメチルではなく；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、ハロゲンまたはジハロゲン、アシル、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、アミノ、ニトリル、チオ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオおよびアリールチオから成る群からそれぞれ選択され；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
６員環の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−は、飽和であるか、または炭素原子間に１個または２個の二重結合を有し；
全ての置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が共に水素である場合、炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環は芳香環である］
で示される新規化合物であって、（３−ベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酢酸メチルエステルまたは２，３−ジベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンでないことを条件とする新規化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示され、式中、
Ｒ１およびＲ２は、下記から成る群から個々に選択される：
・  −Ｃ1〜Ｃ12アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく、該アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ12アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−ＯＲ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、ヘテロアリール−アシルオキシおよび−Ｎ（Ｒ）2から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよく；該ヘテロアリール基は、チエニル、フリルまたはピリジニルである；
・  アリールおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ12アルキル：該アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アルキル成分は、１個または２個のヒドロキシル基によって任意に置換されていてよく；該アリール成分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、ニトロ、ニトリル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ12アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ）2およびＣ1〜Ｃ12アルキルスルホニルから成る群から個々に選択される５個までの置換基によって任意に置換されていてよく；または、該アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって飽和５、６または７員環系を形成する２個の基によって任意に置換されていてよく、該環系は、ＮまたはＯのような３個までのヘテロ原子を任意に含有し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、Ｏ原子の数は０〜２個であり；該環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ12アルキル：該ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＯ−ＯＲ、アリールおよびアリールオキシから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択され、３個までのハロゲン原子によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソリル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルから成る群から選択され；該シクロヘテロアルキル成分は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ12アルキルから成る群から個々に選択される２個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
または、Ｒ２は、独立して、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒまたは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）2から選択してもよい；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、チオ、ハロゲンまたはジハロゲン、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、ニトリル、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）2、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）2、−Ｃ1〜Ｃ12アルキルから成る群から個々に選択され；該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく；該アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルコキシ、チオールおよび−Ｎ（Ｒ）2から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
ここで、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニルを表し、該フェニル成分において、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから成る群から選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３および／若しくはＲ４を構成可能な置換基−ＣＯ−ＲがＣＨＯであり、かつ／または、
Ｒを構成可能な置換基のフェニル成分を置換可能なＣ1〜Ｃ4アルコキシがメトキシである、
請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環が芳香環である請求項９〜１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環が芳香環ではなく、置換基Ｒ３〜Ｒ６の少なくとも１つが水素でない請求項９〜１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ２が、
・  −Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、チオール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、アリールオキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8アルキルおよび−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよい；
・  アリールおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アリール成分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ’）2から成る群から個々に選択される５個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリールおよびアリールオキシから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択され、３個までのハロゲン原子によって任意に置換されていてよい；
・  −ＣＯ−Ｒ’；
・  −ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）2；および
・  −ＣＯ−Ｏ−Ｒ’；
ここで、Ｒ’は、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルを表す、請求項９〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ２が、
ｉ）  式（ＩＩ）：
【化４】
0004605800.tif 000203
［式中、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−スルホンアミドであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシである］で示される残基；
または、ｉｉ）
−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよい；
−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該アルキルは、下記から成る群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている：
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ"；
−Ｏ−Ｒ"；
−Ｏ−Ａｒ：該Ａｒは、ハロゲンによって任意に置換されているフェニルである；
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ"；
フェニルまたはビフェニル：該フェニル成分において、３個までのＣ1〜Ｃ4アルコキシ基によって任意に置換されている；
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ"；
−ＣＯ−Ｒ"；
−ナフチル；
−Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルホンアミド；
−ヘテロアリール：該ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピリジニル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルおよびフェノキシから成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されていてよく；該フェニル基は、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよい；
ここで、Ｒ"は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７および／若しくはＲ８および／若しくはＲ９および／若しくはＲ１０および／若しくはＲ１１を構成可能な置換基Ｃ1〜Ｃ4アルコキシがメトキシであり、かつ／または、
Ｒ８および／若しくはＲ１０を構成可能な置換基ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキルがトリフルオロメチルであり、または、
Ｒ２を構成可能な置換基−ＣＯ−Ｒ"がＣＨＯであるか、または、Ｒ"を構成可能な置換基Ｃ1〜Ｃ4アルキルがメチル若しくはエチルである、
請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ２が、
フェニル、メトキシフェニル、トリメトキシフェニル、トリヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル、２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル、２−ブロモ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル、シアノフェニル、フルオロフェニル、ジ−トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルホンアミド、メチル、シクロプロピル、シクロペンチルエチル、１−エチルペンチル、２−メチルプロパ−１−エニル、プロピル、ベンジル、フェネチル、ビフェニルメチル、ジメトキシベンジル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、ブロモチエニル、１−フェニル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−ピラゾル−４−イル、２−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル、ヒドロキシメチル、アセチル−オキシメチル、メトキシメチル、メトキシ−アシル−メチル、エトキシ−アシル−メチル、エトキシ−アシル−エチル、１−（３−クロロ−フェノキシ）−１−メチル−エチル、カルボニルおよびメトキシアシル
から成る群から選択される請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、メトキシフェニル、トリメトキシフェニル、２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル、２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル、チエニルまたはプロピルである請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ１が、
・  −Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、チオール、−ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアシルオキシ、ヘテロアリール−アシルオキシおよびＣ1〜Ｃ8アルキルアミノから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよく；該ヘテロアリール基は、チエニル、フリルまたはピリジニルである；
・  アリールおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該アリール成分は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アルキル成分は１個または２個のヒドロキシル基によって任意に置換されていてよく；該アリール成分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル、−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）2、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ8アルキルから成る群から個々に選択される５個までの置換基によって任意に置換されていてよく；または、該アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって飽和５または６員環系を形成する２個の基によって任意に置換されていてよく、該環系は、ＮまたはＯのような３個までのヘテロ原子を任意に含有し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、Ｏ原子の数は０〜２個であり；該環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該ヘテロアリール成分は、キノリニル、チアゾリル、ピリミジニル、フリル、ピリジニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキルおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ8アルキルから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソリル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルから成る群から選択され；該シクロヘテロアルキル成分は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルから成る群から個々に選択される２個までの置換基によって任意に置換されていてよい、請求項９〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ１が、
・  −Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該アルキルは、直鎖、環状または分岐鎖であってよい；
・  −Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該アルキルは、−Ｏ−Ｒ"、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ"および−Ｎ（Ｒ"）2から成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって置換されている；
・  アリールおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該アリール成分は、フェニル、インダニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アルキル成分はヒドロキシル基によって任意に置換されていてよく；該アリール成分は、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ"、−ＳＯ2−Ｒ"、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ"）2から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；または、該アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって２個までのＯ原子を任意に含有する飽和５または６員環系を形成する２個の基によって、任意に置換されていてよく；該環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該ヘテロアリール成分は、キノリニル、チアゾリル、ピリミジニル、フリル、ピリジニル、ピラジニルおよびチエニルから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｒ"から成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルおよびジオキソリルから成る群から選択され；該シクロヘテロアルキル成分は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ａｒから成る群から個々に選択される２個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
ここで、
Ａｒは、ハロゲンまたはメトキシで任意に置換されたフェニルを表し；
ＨｅｔＡｒは、チエニル、フリル、ピリジニルを表し；
Ｒ"は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す
から成る群から選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記シクロヘテロアルキル成分を置換可能な置換基Ｃ1〜Ｃ4アルキルがメチルであり、かつ／または、前記シクロヘテロアルキル成分を置換可能な置換基−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ａｒがベンジル若しくはフェネチルであり、または、
Ｒ"を構成可能な置換基Ｃ1〜Ｃ4アルキルがメチル若しくはエチルである、
請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ１が、
シクロプロピル、ブチル、イソブチル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、メトキシベンジル、５−ブロモ−２−メトキシベンジル、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，４−ジヒドロキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、４−アミノスルホニルフェネチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、フェニル、フルオレニル、インダニル、３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、キノリニル、メチル−チアゾリル、２−メトキシアシル−ピラジニル、フリルメチル、ピリジニルメチル、チエニルエチル、チエニルメチル、ピリジニルエチル、ブロモ−フリルメチル、ベンジルピペリジニル、モルホリニルエチル、２−オキソ−ピロリジニルプロピル、テトラヒドロフリルメチル、５−ブロモ−フラン−２−イルメチル、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、メトキシ−アシル−プロピル、フェノキシエチル、チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルおよびジメチルアミノエチル
から成る群から選択される請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ１が、
イソブチル、３−メチルブチル、ベンジル、テトラヒドロフリルメチル、フリルメチル、５−ブロモ−フラン−２−イルメチル、５−ブロモ−２−メトキシベンジル、チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルおよびメトキシエチル
から成る群から選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ）で示され、式中、Ｒ３が、
水素、オキソ、−Ｏ−Ｒ’、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’、ハロゲン、チオ、−Ｓ−Ｒ’および−Ｓ−Ａｒ；ここで、Ｒ’は、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルを表し；
Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されているフェニルを表す
から成る群から選択される請求項９〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、オキソ、クロロ、ブロモ、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオおよび−Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから成る群から選択される請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、ヒドロキシル、オキソ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3および−Ｓ−エチルから成る群から選択される請求項２５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、水素、ヒドロキシルによって任意に置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’、ハロゲンおよびジハロゲン（ここでＲ’は水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルを表す）から成る群から選択される請求項９〜２６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が、水素、カルボニル、エトキシアシル、ブロモ、ジブロモ、クロロ、ジクロロ、ヒドロキシメチルおよびメチルから成る群から選択される請求項２７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、水素、ブロモおよびカルボニルから成る群から選択される請求項２８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が水素である請求項９〜２９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
下記のように定義される請求項１０に記載の式（Ｉ）：
【化５】
0004605800.tif 000204
［式中、
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ１は、下記から成る群から選択され：
・  −Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該アルキルは、直鎖、環状または分岐鎖であってよい；
・  −Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該アルキルは、−Ｏ−Ｒ"、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ"および−Ｎ（Ｒ"）2から成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって置換されている；
・  アリールおよびアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該アリール成分は、フェニル、インダニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アルキル成分はヒドロキシル基によって任意に置換されていてよく；該アリール成分は、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ"、−ＳＯ2−Ｒ"、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ"）2から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；または、該アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって２個までのＯ原子を任意に含有する飽和５または６員環系を形成する２個の基によって、任意に置換されていてよく；該環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該ヘテロアリール成分は、キノリニル、チアゾリル、ピリミジニル、フリル、ピリジニル、ピラジニルおよびチエニルから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｒ"から成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルおよびジオキソリルから成る群から選択され；該シクロヘテロアルキル成分は、オキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、および−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ａｒから成る群から個々に選択される２個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
Ｒ２は、下記から成る群から選択され：
ｉ）  式（ＩＩ）：
【化６】
0004605800.tif 000205
［式中、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−スルホンアミドであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシである］で示される残基；
および、ｉｉ）
−Ｃ1〜Ｃ8アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよい；
−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該アルキルは、下記から成る群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている：−ＣＯ−Ｏ−Ｒ"；−Ｏ−Ｒ"；−Ｏ−Ａｒ（ここで、Ａｒはハロゲンによって任意に置換されているフェニルである）；−Ｏ−ＣＯ−Ｒ"；および、−フェニルまたはビフェニル（該フェニル成分において、３個までのＣ1〜Ｃ4アルコキシ基によって任意に置換されている）；
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ"；
−ＣＯ−Ｒ"；
−ナフチル；および
−ヘテロアリール：該ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピリジニル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニルおよびフェノキシから成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されていてよく；該フェニル基は、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよい；
Ｒ３は、水素、オキソ、−Ｏ−Ｒ"、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ"、ハロゲン、チオ、−Ｓ−Ｒ"および−Ｓ−Ａｒから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシルによって任意に置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、−ＣＯ−Ｒ"、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ"、ハロゲンおよびジハロゲンから成る群から選択され；
ここで、
Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシまたはメトキシから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されたフェニルを表し；
ＨｅｔＡｒは、チエニル、フリル、ピリジニルを表し；
Ｒ"は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す］の新規化合物。
【請求項３２】
前記シクロヘテロアルキル成分を置換可能な置換基Ｃ1〜Ｃ4アルキルがメチルであり、かつ／または、前記シクロヘテロアルキル成分を置換可能な置換基−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ａｒがベンジル若しくはフェネチルであり、かつ／または、
Ｒ７および／若しくはＲ８および／若しくはＲ９および／若しくはＲ１０および／若しくはＲ１１を構成可能な置換基Ｃ1〜Ｃ4アルコキシがメトキシであり、かつ／または、Ｒ８および／若しくはＲ１０を構成可能な置換基ハロゲン化Ｃ1〜Ｃ4アルキルがトリフルオロメチルであり、または、
Ｒ２を構成可能な置換基−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを置換可能な−フェニル若しくはビフェニルのフェニル成分が３個までのメトキシ基で置換されているか、または、Ｒ２を構成可能な置換基−ＣＯ−Ｒ"がＣＨＯであるか、または、Ｒ"を構成可能な置換基Ｃ1〜Ｃ4アルキルがメチル若しくはエチルである、
請求項３１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ）で示され、式中、
Ｒ１は、下記から成る群から選択され：
・  −Ｃ3〜Ｃ8アルキル：該アルキルは、直鎖、環状または分岐鎖であってよい；
・  −Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該アルキルは、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシルおよび−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒから成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって置換されている；
・  フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該アリール成分は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
・  ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該ヘテロアリール成分は、ピリミジニル、フリル、ピリジニルおよびチエニルから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから成る群から選択される；
Ｒ２は、下記から成る群から選択され：
ｉ）  式（ＩＩ）：
【化７】
0004605800.tif 000206
［式中、
Ｒ７は、水素、ブロモ、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ１１は、水素である］で示される残基；
および、ｉｉ）
・  −Ｃ3〜Ｃ6アルキル：該アルキルは、直鎖、環状または分岐鎖あってよく、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルまたは−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基によって任意に置換されている；
・  −ヘテロアリール：該ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピリジニル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルから成る群から選択しうる；
Ｒ３は、水素、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、カルボニル、−ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６は、水素またはブロモである、請求項３１に記載の新規化合物。
【請求項３４】
Ｒ８および／若しくはＲ９および／若しくはＲ１０を構成可能な置換基Ｃ1〜Ｃ4アルコキシがメトキシである、
請求項３３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３５】
式（Ｉ）で示され、式中、
Ｒ１は、イソブチル、３−メチルブチル、ベンジル、テトラヒドロフリルメチル、フリルメチル、５−ブロモ−フラン−２−イルメチル、５−ブロモ−２−メトキシベンジル、チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルおよびメトキシエチルから成る群から選択され；
Ｒ２は、メトキシフェニル、トリメトキシフェニル、２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル、２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル、チエニルおよびプロピルから成る群から選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、オキソ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ3および−Ｓ−エチルから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、ブロモおよびカルボニルから成る群から選択され；
Ｒ６は、水素またはブロモである、請求項３３に記載の新規化合物。
【請求項３６】
式（Ｉ）で示され、式中、
Ｒ１は、直鎖、環状または分岐鎖−Ｃ3〜Ｃ8アルキルであり；
Ｒ２は、トリメトキシフェニル、２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニルまたは２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニルであり；
Ｒ３は、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはブロモであり；
炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環が芳香環である、請求項３３に記載の新規化合物。
【請求項３７】
ＸがＳを表す請求項９〜３６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３８】
式（Ｉ）で示され、式中、
３−ベンジル−８−エチルスルファニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
３−ベンジル−８−エチルスルファニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
チオフェン−２−カルボン酸２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル；
３−ブチル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−ベンジル−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
酢酸３−ベンジル−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
酢酸３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
８−ヒドロキシ−３−イソブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−ベンジル−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
７−ブロモ−３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
８−ヒドロキシ−３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−ブロモ−３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（２−メチルブチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−ブチル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；および
３−ブチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
またはそれらの生理学的に許容される塩
から成る群から選択される請求項１０に記載の新規化合物。
【請求項３９】
活性剤として、請求項９〜３８までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ、および、少なくとも１つの製剤学的に認容性の担体を含む医薬組成物であって、ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害の治療または予防のための医薬組成物、または精子形成阻害用の医薬組成物、または男性用避妊薬としての使用のための医薬組成物であり、
前記ステロイドホルモン依存性疾患若しくは障害が、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮体癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、前立腺痛、良性前立腺増殖症、前立腺炎、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟症、副腎増殖症、多嚢胞性卵巣症候群、泌尿器機能不全、骨粗鬆症、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、大腸癌、組織創傷、皮膚のシワおよび白内障から成る群から選択される、
医薬組成物。
【請求項４０】
前記ステロイドホルモン依存性疾患または障害が、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）酵素の阻害を必要とする疾患または障害である、請求項３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ステロイドホルモン依存性疾患または障害が、１７β−ＨＳＤタイプ１、１７β−ＨＳＤタイプ２若しくは１７β−ＨＳＤタイプ３の阻害を必要とする疾患または障害である、請求項３９又は４０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素、好ましくは１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１７β−ＨＳＤ１）、２型（１７β−ＨＳＤ２）または３型（１７β−ＨＳＤ３）酵素の阻害化合物である新規チオフェンピリミジノン誘導体、それらの塩、それらの化合物を含有する医薬製剤、およびそれらの化合物の製造法に関する。さらに、本発明は、該チオフェンピリミジノン誘導体の治療的使用、特に、ステロイドホルモン依存性疾患または障害（例えば、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素、特に１７β−ＨＳＤ１型酵素の阻害を必要とし、そして／または内因性１７β−エストラジオールおよび／またはテストステロン濃度の調節を必要とするステロイドホルモン依存性疾患または障害）の治療および予防におけるその使用にも関する。
【０００２】
発明の背景
本発明の背景を明らかにするため、そして、特定の場合に、その実施に関して付加的詳細を提供するために、本明細書に使用されている発行物およびその他の資料は、参照として本明細書に組み入れられる。
【０００３】
哺乳類１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）はＮＡＤ（Ｈ）またはＮＡＤＰ（Ｈ）依存性酵素であり、該酵素は、他の反応に加えて、男性および女性ホルモン生合成における最終段階を触媒する。これらの酵素は、不活性１７−ケト−ステロイドをそれらの活性１７β−ヒドロキシ形態に変換するか、または１７β−ヒドロキシ形態の１７−ケト−ステロイドへの酸化を触媒する。エストロゲンおよびアンドロゲンは両方とも、１７β−ヒドロキシ形態においてそれらの受容体に最も強い親和性を有するので、１７β−ＨＳＤ酵素は、性ステロイドホルモンの活性の組織選択的調節において重要な役割を果たしている。
【０００４】
現在、１７β−ＨＳＤ酵素群の１０のヒト構成員が示されている（１〜５、７、８、１０、１１および１２型）。ヒト１７β−ＨＳＤ群の構成員は、それらの一次構造に３０％未満の類似性を共有している。１７β−ＨＳＤは、明確に識別されるが、ある場合には重複するパターンで発現される。種々の型の１７β−ＨＳＤは、それらの基質および補因子特異性においても異なる。培養における無処置（ｉｎｔａｃｔ）細胞において、１７β−ＨＳＤは、反応を一方向的に触媒し；１、３、５および７型は、ＮＡＤＰ（Ｈ）を補因子として使用し、還元反応（活性化）を触媒し、２、４、８および１０型は、ＮＡＤ（Ｈ）を補因子として使用して酸化反応（不活性化）を触媒する［Ｌａｂｒｉｅら（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．，  １１：４２１−７参照］。
【０００５】
性ステロイドホルモンの活性の組織選択的調節における重要な役割により、１７β−ＨＳＤは、エストロゲン感受性疾患（例えば、乳癌、卵巣癌、子宮癌および子宮体癌等）、およびアンドロゲン感受性疾患（例えば、前立腺癌、良性前立腺増殖症、アクネ、多毛症等）の発生および進行に関与しうる。さらに、１７β−ＨＳＤの多くの型は、特定のヒト疾患の病因に関与していることが示されている。例えば、１７β−ＨＳＤ３は偽半陰陽の発生に関与していることが既知であり、１７β−ＨＳＤ８は多嚢胞性腎疾患において役割を担い、１７β−ＨＳＤ４は二元機能酵素欠損症の発生に関与している。従って、１７β−ＨＳＤ酵素の特定阻害薬を、有効かつ特異的な抗エストロゲンおよび抗アンドロゲンと任意に組み合わせて投与することによる、性ステロイド感受性疾患の治療が示されている［Ｌａｂｒｉｅ  Ｆら（１９９７）Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，  ６２：１４８−５８］。
【０００６】
１７β−ＨＳＤの各型が、選択的基質親和性、無処置細胞における方向性（還元性または酸化性）活性、および特定の組織分布を有していることにより、特定１７β−ＨＳＤ同位酵素を標的にすることによって薬剤作用の選択性を得ることができる。特定１７β−ＨＳＤの個々の調節によって、種々の標的組織におけるエストロゲンおよびアンドロゲンの局所およびパラクリン濃度に作用するかまたは制御することもできる。
【０００７】
１７β−ＨＳＤ群の最も特徴的な構成員は、１型１７β−ＨＳＤである［ＥＣ１．１．１．６２］。この酵素は、種々の官能性状態（例えば、リガンドおよび／または補因子の有無）において結晶化することができる。１７β−ＨＳＤ１は、生体外で、エストロン（Ｅ１）およびエストラジオール（Ｅ２）間の還元ならびに酸化を触媒する。しかし、生体内生理条件下に、該酵素は、エストロン（Ｅ１）からエストラジオール（Ｅ２）への還元反応だけを触媒する。１７β−ＨＳＤ１は、種々のホルモン依存性組織、例えば、胎盤、乳腺組織、または子宮および子宮内膜組織においてそれぞれ発現されることが見出された。エストラジオール自体は、特に、顕著に低活性のエストロンと比較した場合、極めて強力なホルモンであり、核エストロゲン受容体に結合することによって種々の遺伝子の発現を調節し、標的細胞の増殖および分化に重要な役割を担っている。生理学的ならびに病理学的細胞増殖はエストラジオール依存性になりうる。特に、多くの乳癌細胞は、局所的に増加したエストラジオール濃度によって刺激される。さらに、良性疾患、例えば、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫または筋腫）、腺筋症、月経過多、不正子宮出血および月経困難の発生または進行は、顕著に高いエストラジオール濃度の存在に依存する。
【０００８】
子宮内膜症は、妊娠可能年齢の女性の１０〜１５％が罹患するよく知られた婦人科疾患である。それは、子宮腔外の生存可能な子宮内膜腺および支質細胞の存在であると定義される。それは、骨盤領域に最も頻繁に見出される。子宮内膜症を発症している女性において、逆行性月経（最も可能性の高いメカニズム）によって腹膜腔に入り込んだ子宮内膜細胞は、腹膜内層に付着し侵入する能力を有し、従って、移植し増殖することができる。移植片は、子宮内の子宮内膜と同様に、月経周期のステロイドホルモンに反応する。体から出ることができない浸潤病巣およびこれらの病巣からの血液が、周囲組織の炎症を生じる。子宮内膜症の最も一般的な症状は、月経困難、性交疼痛および（慢性）腹痛である。これらの症状の発生は、病巣の程度に関係しない。重度の子宮内膜症の女性が無症候の場合があり、軽度の子宮内膜症の女性が重度の痛みを有する場合もある。子宮内膜症は、不妊症女性の５０％までに見られる。しかし、現在、軽度子宮内膜症と不妊症との間の因果関係は証明されていない。軽度〜重度の子宮内膜症は、卵管損傷および癒着を生じて、不妊症を生じうる。子宮内膜症の治療の目的は、疼痛軽減、子宮内膜症組織の融解、および受胎能の回復（必要な場合）である。２つの一般的治療法は、手術、または抗炎症および／またはホルモン療法、またはそれらの組合せである。
【０００９】
平滑筋腫（類線維腫または筋腫）、良性クローン腫瘍は、ヒト子宮の平滑筋細胞から生じる。それらは、臨床的に女性の２５％までに見られ、子宮摘出の１つの最も一般的な適応症である。それらは、長期かつ重度の月経性出血、骨盤圧迫および疼痛、泌尿器障害、および、まれな場合に生殖機能障害を包含する重大な病的状態を生じる。筋腫の病態生理学は、充分に解明されていない。筋腫は、粘膜下（子宮内膜下）、壁内（子宮筋層内）および漿膜下（子宮の漿膜区画からの突出）に見られるが、大分部は、これらの３種類の型の混合形である。平滑筋腫細胞におけるエストロゲン受容体の存在は、Ｔａｍａｙａらによって研究されている［Ｔａｍａｙａら、（１９８５）Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｓｃａｎｄ．，  ６４：３０７−９］。彼らは、プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体レベルと比較したエストロゲン受容体の比率が、平滑筋腫において、対応する正常子宮筋層より高かったことを示している。手術は、久しく、筋腫の主要治療である。その他に、筋腫の治療に推奨されてきた医学療法は、種々のステロイド、例えば、アンドロゲンステロイド、ダナゾールまたはゲストリノン、ＧｎＲＨアゴニストおよびプロゲストゲンの投与を包含し、該投与は、種々の重大な副作用を伴う場合が多い。
【００１０】
子宮平滑筋腫および子宮内膜症の治療に関して先に記載した全ての事柄は、他の良性婦人科疾患、特に、腺筋症、機能性月経過多および不正子宮出血にも同様に適用される。これらの良性婦人科疾患は全て、エストロゲン感受性であり、子宮平滑筋腫および子宮内膜症に関して先に記載したのと類似の方法で治療される。しかし、使用可能な薬物療法は同じ重大な欠点を有し、即ち、一旦、副作用が治療すべき症状より重大になったら、治療を中止しなければならず、治療の中止後に症状が再発する。
【００１１】
前記の悪性および良性疾患は全て１７β−エストラジオール依存性であり、各組織における内因性１７β−エストラジオール濃度の減少は、該組織における１７β−エストラジオール細胞の損なわれたまたは減少した増殖を生じる。従って、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害薬は、筋腫、子宮内膜症、腺筋腫および子宮内膜組織における、エストロゲン、特に１７β−エストラジオールの内因性産生を低下させるのに使用するの極めて適している。還元反応を選択的に触媒する１７β−ＨＳＤ１の選択的阻害薬として作用する化合物の適用は、活性エストラジオールへのエストロンの還元的変換が減少または抑制されるので、減少した細胞内エストラジオール濃度を生じる。従って、１７β−ＨＳＤ１の可逆性または不可逆性阻害薬は、ステロイドホルモン、特に１７β−エストラジオール依存性の障害または疾患の予防および／または治療に重要な役割を果たしうる。さらに、１７β−ＨＳＤ１の可逆性または不可逆性阻害薬は、エストラジオール受容体、特にエストロゲン受容体αサブタイプへの結合活性を有すべきでないか、または純粋に拮抗的結合活性だけを有すべきであり、なぜなら、エストロゲン受容体への作用的結合は活性化を生じ、従って、種々の遺伝子の調節により、標的細胞の増殖および分化を生じうる。これに対して、エストロゲン受容体の拮抗薬、いわゆる抗エストロゲンは、特定受容体タンパク質に競合的に結合し、それによって、内因性エストロゲンがそれらの特定結合部位に接近するのを防止する。現在、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮体癌および子宮内膜増殖症のようないくつかの悪性疾患を、選択的１７β−ＨＳＤ１阻害薬の投与によって治療しうることが文献に記載されている。さらに、選択的１７β−ＨＳＤ１阻害薬は、前記のホルモン依存性の癌、特に乳癌の予防にも使用しうる。
【００１２】
ステロイドおよび非ステロイド由来の、１７β−ＨＳＤ１酵素のいくつかの可逆性または不可逆性阻害薬は、文献から既知である。基質または補因子様コア構造を主に有するこれらの阻害性分子の特徴は、文献に報告されている［Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２００３）  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １０：４５３−７７に概説されている］。
【００１３】
１７β−ＨＳＤ群の充分に特性決定されている他の構成員は、１７β−ＨＳＤ３型酵素（１７β−ＨＳＤ３）である。１７β−ＨＳＤ３は、他の１７ＨＳＤと比較して明確な特徴を有し；それはほぼ精巣だけで発現されることがわかっており、他の同位酵素はいくつかの組織でより広く発現される。１７β−ＨＳＤ３は、アンドロゲン生合成において重要な役割を有している。それは、４−アンドロステン−３，１７−オン（Ａ）をテストステロン（Ｔ）に変換する。１７β−ＨＳＤ３の生物学的有意性は、明らかに生理学的に重要である。１７β−ＨＳＤ３の遺伝子の変異は、胎児精巣における減少したＴ形成、次に、男性偽半陰陽と称されるヒト半陰陽障害を生じることが見出された［Ｇｅｉｓｓｌｅｒ  ＷＭら、（１９９４）  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ．，  ７：３４−９］。
【００１４】
適応症（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）前立腺癌に関して、一次癌細胞は、いくらかの期間にわたって、増殖、分化およびプログラム細胞死の調節において、アンドロゲンへの反応性を大部分保持している。現在、アンドロゲン遮断（ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）が、前立腺癌に使用できる唯一の有効な全身的ホルモン療法である。１７β−ＨＳＤ３に対する選択的阻害薬の開発は、アンドロゲン依存性疾患治療への新しいアプローチである［Ｌａｂｒｉｅら、（２０００）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．，  １１：４２１−７］。さらに、Ｏｅｆｅｌｅｉｎらは、デポー剤ＧｎＲＨ類似体がは、ほぼ２０％の場合に、男性におけるＴの去勢レベルを達成することができないことを報告している［Ｏｅｆｅｌｅｉｎ  ＭＧ  ＆  Ｃｏｒｎｕｍ  Ｒ  （２０００）  Ｊ  Ｕｒｏｌ．；１６４：７２６−９］。前立腺癌の男性の内分泌療法への反応速度を増加させるために、精巣の１７β−ＨＳＤ３活性を選択的に阻害することが重要であると考えられる。前立腺癌のほかに、多くの他のアンドロゲン感受性疾患、即ち、その開始および進行がアンドロゲン活性によって補助される疾患は、１７β−ＨＳＤ３活性を選択的に阻害することによって治療しうる。これらの疾患は、良性前立腺増殖症、前立腺炎、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟症、副腎増殖症および多嚢胞性卵巣症候群を包含するがそれらに限定されない。さらに、１７β−ＨＳＤ３が主に精巣に見出されることを考えれば、有効な阻害薬の開発は、精子形成の阻止に関して、および男性用避妊薬として、関心がもたれる。
【００１５】
ステロイドおよび非ステロイド由来の１７β−ＨＳＤ３酵素のいくつかの可逆性または非可逆性阻害薬は、文献から既知である。これらの阻害性分子の特徴は、文献において報告されている［Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．  （２００３）  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １０：４５３−７７に概説されている］。例えば、米国特許第６５４１４６３号は、１７β−ＨＳＤ３のアンドロステロン誘導阻害薬を開示している。これらの誘導体は、並行固相および液相化学によって合成されており、これらの化合物のいくつかは、それ自体が阻害薬として使用されている酵素の天然基質、Ａ−ジオンより２〜１８倍高い阻害活性を示したる。さらに、国際特許出願第ＷＯ  ０１／４２１８１号はベンジル−テトラリンを開示し、その化学構造は、１７β−ＨＳＤ３阻害薬としてのフィトエストロゲンビオカニンの化学構造に関連している。さらに、国際特許出願第ＷＯ  ９８／３２７２４号、第ＷＯ  ９８／３０５５６号および第ＷＯ  ９９／１２５４０号は、テトラロン、ベンゾピランおよびベンゾフラノン誘導体を開示し、それらは、ホルモン感受性疾患の治療に関して１７β−ＨＳＤ阻害活性を有する。
【００１６】
ヒト子宮内膜および胎盤のミクロソームの１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７−ＨＳＤ２型または１７β−ＨＳＤ２と称す）を、発現クローニングによってクローン化し、アンドロゲンおよびエストロゲンを酸化の基質として使用して同様に活性であることを見出した［Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  Ｓ．  （１９９５）  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ５５：５３３−５３４］。組替え１７β−ＨＳＤ２は、エストラジオール（Ｅ２）、テストステロン（Ｔ）およびデヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のような高活性１７β−ヒドロキシステロイドを、それらの不活性ケト形に変換する。さらに、１７β−ＨＳＤ２は、それより低い程度に、２０β−ヒドロキシプロゲステロン（２０βＰ）をプロゲステロン（Ｐ）に変換することもできる。１７β−ＨＳＤ２の顕著な酸化活性と共に、広い組織部分は、該酵素が、高活性１７β−ヒドロキシステロイドの不活性化に重要な役割を果たし、その結果、標的組織における性ホルモン作用を減少しうることを示唆している。Ｄｏｎｇおよび共同研究者らは、培養ヒト骨芽細胞および骨芽細胞様骨肉腫細胞ＭＧ６３およびＴＥ８５における有意な１７β−ＨＳＤ２活性を示したが、ＳａＯＳ−２においては示されなかった［Ｄｏｎｇ  Ｙら、（１９９８）  Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ．  Ｒｅｓ．，  １３：１５３９−１５４６］。従って、骨細胞によるＥ１からＥ２、ＴからＡ、およびＤＨＴからＡの変換の可能性は、骨芽細胞および他のステロイド感受性細胞におけるエストロゲンおよびアンドロゲン受容体への細胞内リガンド供給の局所調節に関する重要なメカニズムを表しうる。このステロイドレベルの調節は、下記を包含する種々の適応症に使用しうる：骨粗鬆症の予防および治療；卵巣癌の治療；乳癌の治療；子宮体癌の治療；子宮内膜症の治療：前立腺癌の治療；および／またはアンドロゲン依存性脱毛症の治療。
【００１７】
ステロイドおよび非ステロイド由来の１７β−ＨＳＤ２のいくつかの可逆性または不可逆性阻害薬は、文献から既知である。これらの阻害性分子の特徴は、文献に報告されている［Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．（２００３）  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １０：４５３−７７に概説されている］。さらに、国際特許出願第ＷＯ  ０２／２６７０６号は、非ステロイド由来の１７β−ＨＳＤ２阻害薬を開示している。
【００１８】
治療に有効であるとされているいくつかのチエノピリミジノン誘導体は、既に文献に開示されている：日本国特許出願公開第ＪＰ４８０４２２７１Ｂ号（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）は、中枢神経抑制薬および抗炎症薬として有効な化合物を開示している。米国特許第５５９７８２３号（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）は、良性前立腺増殖症の治療に有効なアドレナリン性拮抗薬を開示している。日本国特許出願第ＪＰ６２１３２８８４号（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｄ．  Ｌｔｄ．）は、心臓血管薬として有効なベンジルチエノピリミジノンを開示している。Ｍａｎｈａｓらは、いくつかの置換チエノピリミジノンの合成および抗炎症活性を開示している［Ｍａｎｈａｓ  ＭＳら、（１９７２）  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  １５（１）：１０６−７］。Ｇａｄａｄらは、いくつかの２−アミノメチル−３−アリール−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ（ｂ）／５，６−ジメチルチエノ（２，３−ｄ）−ピリミジン−４−オンの合成および抗高脂血症活性を開示している［Ｇａｄａｄ  ＡＫら、（１９９６）  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ．  ４６（１０）：９８１−５］。Ｍａｎｊｕｎａｔｈらは、２−クロロメチル−３−Ｎ−置換アリールチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン−４−オンおよび誘導体の合成および、中枢神経系抑制活性についての評価を開示している［Ｍａｎｊｕｎａｔｈ  ＫＳら、（１９９７）  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ．  ４７（９）：１００５−８］。
【００１９】
さらに、他のいくつかのチエノピリミジノン誘導体が開示されているが、現在のところ何らかの医学的使用に関係していない。例えば、化合物（３−ベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酢酸メチルエステル（ＣＡＳ登録番号４２３７４９−３１−９）および２，３−ジベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＣＡＳ登録番号３７２９７４−５１−１）は、商業的に入手可能である。
【００２０】
しかし、本願発明者らの知識によれば、前記の既知の化合物はいずれも、ステロイドホルモン依存性疾患または障害、特に１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７ＨＳＤ）１型、２型または３型酵素の阻害を必要とするステロイドホルモン依存性疾患または障害の、治療および／または予防に有効であるものとして記載されていない。
【００２１】
１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ３および／または１７β−ＨＳＤ２酵素を選択的に阻害するが、望ましくは１７β−ＨＳＤタンパク質群の他の構成員、または性ステロイド分解または活性化の他の触媒を実質的に阻害しない、化合物の開発が必要とされている。特に、本発明の目的は、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害薬を開発することであり、それによって、該化合物は、それに加えて、エストロゲン受容体（サブタイプαおよびβの両方）に結合親和性を有さないかまたは純粋に拮抗的な結合親和性だけを有する。
【００２２】
発明の要旨
従って、本発明の目的は、有用な薬理特性を有し、エストロゲン依存性疾患および障害の治療に適した１７β−ＨＳＤ１および１７β−ＨＳＤ２酵素の新規阻害薬を開発することである。本発明の他の目的は、有用な薬理特性を有し、アンドロゲン依存性疾患および障害の治療に適した１７β−ＨＳＤ３酵素の新規阻害薬を開発することである。
【００２３】
本発明のチオフェンピリミジノン誘導体は、治療、特にステロイドホルモン依存性疾患または障害、例えば、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素の阻害を必要とするステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療または予防に有用であることが見出された。特に、式（Ｉ）の化合物は、１７β−ＨＳＤ１、１７β−ＨＳＤ３および／または１７β−ＨＳＤ２酵素の有効な阻害剤であり、悪性のステロイド依存性疾患または障害、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮体癌および子宮内膜増殖症の治療および／または予防だけでなく、良性のステロイド依存性疾患または障害、例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、前立腺痛、良性前立腺増殖症、前立腺炎、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟症、副腎増殖症、多嚢胞性卵巣症候群または泌尿器機能不全の治療および／または予防にも有用な薬理特性を有する。有効量の本発明化合物を使用して治療および／または予防しうる他のエストロゲン依存性疾患は、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、大腸癌、組織創傷、皮膚のシワおよび白内障である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、骨粗鬆症の予防および治療、および精子形成の阻止、および男性用避妊薬としても有効である。
【００２４】
従って、本発明は、ステロイドホルモン依存性疾患または障害、好ましくは１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）酵素の阻害を必要とする、最も好ましくは１７β−ＨＳＤ１型、１７β−ＨＳＤ２型または１７β−ＨＳＤ３型酵素の阻害を必要とするステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療および／または予防用の薬剤の製造における、構造式（Ｉ）：
【００２５】
【化１】
0004605800.tif 000002
［式中：
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル−アルキル、置換シクロヘテロアルキル−アルキルから成る群からそれぞれ選択されるか、
または、Ｒ２は、独立して、アシル、カルボキシルまたはアミドから選択してもよく、
Ｒ１およびＲ２は、共に非置換アルキルであることはできず；
６員環の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−は、飽和であるか、または炭素原子間に１個または２個の二重結合を有し；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、ハロゲンまたはジハロゲン、アシル、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、アミノ、ニトリル、チオ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオおよびアリールチオから成る群からそれぞれ選択され；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンである］で示される化合物の使用に関する。
【００２６】
他の局面によれば、本発明は、治療に使用される式（Ｉ）：
【００２７】
【化２】
0004605800.tif 000003
［式中：
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル−アルキル、置換シクロヘテロアルキル−アルキルから成る群からそれぞれ選択されるか、
または、Ｒ２は、独立して、アシル、カルボキシルまたはアミドから選択してもよく、
Ｒ１およびＲ２は、共に非置換アルキルであることはできず、
全ての置換基Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が共に水素を表し、Ｒ４が水素またはメチルを表す場合、Ｒ２はメチルではなく；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、ハロゲンまたはジハロゲン、アシル、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、アミノ、ニトリル、チオ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオおよびアリールチオから成る群からそれぞれ選択され；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
６員環の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−は、飽和であるか、または炭素原子間に１個または２個の二重結合を有し；
全ての置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が共に水素である場合、炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環は芳香環である］の化合物に関する。
【００２８】
第三の局面によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【００２９】
【化３】
0004605800.tif 000004
［式中：
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル−アルキル、置換シクロヘテロアルキル−アルキルから成る群からそれぞれ選択されるか、
または、Ｒ２は、独立して、アシル、カルボキシルまたはアミドから選択してもよく、
Ｒ１およびＲ２は、共に非置換アルキルであることはできず、
全ての置換基Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が共に水素を表し、Ｒ４が水素またはメチルを表す場合、Ｒ２はメチルではなく；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、ハロゲンまたはジハロゲン、アシル、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アミド、アミノ、ニトリル、チオ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルチオおよびアリールチオから成る群からそれぞれ選択され；
Ｒ５は、水素を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンであり；
６員環の炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−は、飽和であるか、または炭素原子間に１個または２個の二重結合を有し；
全ての置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が共に水素である場合、炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環は芳香環である］の新規化合物に関し、但し、該化合物が、（３−ベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−酢酸メチルエステルまたは２，３−ジベンジル−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンでないものとする。
【００３０】
第四の局面によれば、本発明は、活性剤として、治療における使用が以前に開示されていない本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含んで成る医薬組成物に関する。
【００３１】
第五の局面によれば、本発明は、ステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療または予防における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。ステロイドホルモン依存性疾患または障害は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素、好ましくは１７β−ＨＳＤ１型、１７β−ＨＳＤ２型または１７β−ＨＳＤ３型の阻害を必要とする疾患または障害であるのが好ましい。
【００３２】
発明の詳細な説明
定義：
下記の用語は、本発明に有用な化学組成物の種々の成分を説明するために使用される。用語は、以下のように定義される。
【００３３】
本明細書に使用される「含んで成る」および「包含する」という用語は、それらの排他的でない非制限的な意味で使用される。
【００３４】
「化合物」という用語は、本明細書において、あらゆる異性体（例えば、鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体、回転異性体および互変異性体）、ラセミ化合物または異性体の任意混合物、プロドラッグ、および該化合物の医薬的に許容されるあらゆる塩を包含する。
【００３５】
化合物、塩等に複数形が使用される場合、１つの化合物、塩等も意味するものと理解される。
【００３６】
「置換」という用語は、特定の基または成分が、１つまたはそれ以上の置換基を有することを意味する。どのような基も複数の置換基を有してよく、種々の可能な置換基が付与され、該置換基は独立に選択され、同じである必要はない。「非置換」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、特定の基が非置換であるか、または１個またはそれ以上の置換基で置換されていることを意味する。
【００３７】
任意の不斉炭素原子が、いずれかの最も活性な、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置に存在してよい。二重結合または環における置換基は、シス−（＝Ｚ−）またはトランス−（＝Ｅ−）形で存在しうる。
【００３８】
本発明の化合物は、種々の置換基の種類に依存して、分子上に不斉中心を有しうる。特定の場合に、特定化合物の２個の芳香環に隣接する中心結合のまわりの束縛回転によって不斉が存在する場合もある。前記の不斉中心の種類によるかまたは束縛回転による、分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体またはそれらのラセミ混合物としての、全ての異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）が、本発明に含まれるものとする。
【００３９】
「ハロゲン」という用語は、弗素（Ｆ、フルオロ−）、臭素（Ｂｒ、ブロモ−）、塩素（Ｃｌ、クロロ−）および沃素（Ｉ、ヨード−）原子を意味する。本発明に関して、Ｂｒ、ＣｌおよびＦが好ましい。
【００４０】
「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「ペルハロゲン」という用語は、それぞれ、２個、３個および４個の置換基を意味し、弗素、臭素、塩素および沃素原子から成る群から個々に選択される。
【００４１】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００４２】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
【００４３】
「チオ」という用語は、＝Ｓ基を意味する。
【００４４】
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【００４５】
「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）１−２−基を意味する。
【００４６】
「スルファモイル」という用語は、−ＳＯ２−ＮＨ２基を意味する。
【００４７】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【００４８】
「ニトリル」または「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００４９】
本発明の目的のために、種々の炭化水素含有成分の炭素含有量は、該成分中の最少および最大の炭素原子の数を指定する接頭部によって示され、即ち、接頭部Ｃｉ〜Ｃｊは、存在する炭素原子の数を、整数「ｉ」〜整数「ｊ」（ｉとｊを含む）として規定する。従って、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個（１と４を含む）の炭素原子を有するアルキル、または、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性形を意味する。
【００５０】
「アルキル」という用語は、直鎖、環状、または単一または多数の分岐を有する分岐鎖であってよい炭化水素基を表し、アルキル基は１〜１２個の炭素原子を有する。１つの態様において、「アルキル」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルという用語によって例示される１〜８個の炭素原子を有する、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルという用語によって例示される１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖（１つまたは複数の分岐を有する）アルキル鎖を表す。（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルという用語は、下記のような基によっても例示される：メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；イソブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ｎ−ペンチル；イソペンチル；ネオペンチル；ｔｅｒｔ−ペンチル；２−または３−メチルペンチル；ｎ−ヘキシル；イソヘキシル等。アルキル基は、部分的に不飽和であってよく、例えば、プロペニル（アリル）、メチル−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、オクタジエニル等のような基を形成しうる。「アルキル」という用語は、シクロアルキル基、好ましくはシクロ（Ｃ２〜Ｃ８）アルキルも包含し、それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびそれらの異性形、例えば、メチルシクロプロピル；２−または３−メチルシクロブチル；２−または３−メチルシクロペンチル等を意味する。
【００５１】
シクロアルキル基は、部分的に不飽和であってもよく、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクタジエニル等のような基を形成しうる。さらに、「アルキル」という用語は、４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル基、好ましくは「シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」も包含し、これは、前記のシクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル基で置換された、前記の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘセニルエチルのような基を形成する。
【００５２】
「置換アルキル」という用語は、本明細書に定義されるハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、アシルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アシル、カルボキシル、スルファモイル、スルホンアミドおよびアルキルスルホニルから成る群から独立に選択される５個まで、より好ましくは３個まで、最も好ましくは１個または２個の置換基で置換された上記のようなアルキルを意味する。これらの基は、アルキル成分の任意の炭素原子に結合しうる。置換アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アリールアシル、好ましくはフェニルアシル、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アルキルアミノ基−ＮＲ”２、カルボキシル基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ”、アルキルアシルオキシ基−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、またはヘテロアリールアシルオキシ基−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒ（ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）で置換されているのが好ましい。好ましくは、置換アルキルは置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルを意味する。
【００５３】
ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシおよびハロゲン化アルキルチオは、アルキル成分（好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、最も好ましくはメチル）が、ハロゲン、一般に塩素および／または弗素によって、部分的にまたは完全に置換されている置換基である。そのような置換基の好ましい例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチルおよびジフルオロメチルである。
【００５４】
「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであってよく、アルキル鎖は、本明細書に定義されるように任意にさらに置換されていてよい。好ましくは、「アルコキシ」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が前記のように定義される−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）を意味するか、または、アリール基において、５個までの独立に選択される置換基（特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）によって任意に置換されている−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、好ましくはベンゾキシまたはフェネチルオキシを意味し；該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである。
【００５５】
「アリールオキシ」という用語は、−ＯＡｒ基を意味し、ここで、Ａｒは、本明細書に定義されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであってよい。好ましくは、Ａｒは、本明細書に定義されるアリールを表し、該アリールは、アリール基において、５個までの独立に選択される置換基（特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）によって任意に置換され；該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである。好ましくは、アリールオキシは、前記に定義したように任意に置換されたフェノキシである。
【００５６】
「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであってよく、アルキル鎖は本明細書に定義されるように任意にさらに置換されていてよい。
【００５７】
「アルキルアシルオキシ」という用語は、「アシルオキシ」という用語の好ましい選択を表し、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。
【００５８】
「アリールアシルオキシ」という用語は、「アシルオキシ」という用語の好ましい選択を表し、−Ｏ−ＣＯ−Ａｒ基を意味し、ここで、Ａｒは、本明細書に定義されるアリール、好ましくはフェニルを表し、該基は、アリール基において、５個までの独立に選択される置換基（特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）によって任意に置換され；該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである。
【００５９】
「ヘテロアリール−アシルオキシ」という用語は、「アシルオキシ」という用語の好ましい選択を表し、−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒ基を意味し、ここで、ＨｅｔＡｒは、本明細書に定義されるヘテロアリール、好ましくは、チエニル、フリルまたはピリジニルを表す。
【００６０】
「アシル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、水素、本明細書に定義されるアルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、アリール基において、独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、ヘテロアリール基において、３個までの独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）であってよい。好ましくは、「アシル」という用語は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’基を意味し、ここで、Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはベンジルを表す。
【００６１】
「カルボニル」という用語は、「アシル」という用語の好ましい選択を表し、−ＣＨＯ基を意味する。
【００６２】
「アルキルアシル」という用語は、「アシル」という用語の好ましい選択を表し、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル基、好ましくは−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を意味する。
【００６３】
「アリールアシル」という用語は、「アシル」という用語の好ましい選択を表し、−ＣＯ−Ａｒ基を意味し、ここで、Ａｒは、本明細書に定義されるアリール、好ましくはフェニルを表し、該基は本明細書に定義されるようにアリール基において任意に置換されている。
【００６４】
「ヘテロアリールアシル」という用語は、「アシル」という用語の好ましい選択を表し、−ＣＯ−ＨｅｔＡｒ基を意味し、ここで、ＨｅｔＡｒは、本明細書に定義されるヘテロアリール、好ましくは、チエニル、フリルまたはピリジニルを表す。
【００６５】
「カルボキシル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、水素、本明細書に定義されるアルキル、置換アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、アリール基において、独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、ヘテロアリール基において、独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）であってよい。好ましくは、「カルボキシル」という用語は−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ’基を意味し、ここで、Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、好ましくはベンジルを表し；該フェニル成分は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから成る群から独立に選択される置換基によって任意に置換されていてよく；該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである。
【００６６】
「アルキルカルボキシル」という用語は、「カルボキシル」という用語の好ましい選択を表し、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００６７】
「アルキルチオ」（「アルキルスルファニル」）および「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ基および−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１〜２−Ｒ基をそれぞれ意味し、ここで、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであってよい。好ましくは「アルキルチオ」（「アルキルスルファニル」）という用語は、−ＳＲ’基を意味し、「アルキルスルホニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１〜２−Ｒ’基をそれぞれ意味し、ここで、Ｒ’は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、好ましくはベンジルを表し；該アルキル鎖において、３個までの本明細書に定義される置換基、好ましくは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲンによって任意に置換されている。
【００６８】
「アリールチオ」（「アリールスルファニル」）および「アリールスルホニル」という用語は、−Ｓ−Ａｒ基および−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１〜２−Ａｒ基をそれぞれ意味し、ここで、Ａｒは、本明細書に定義されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを表す。好ましくは、Ａｒはアリールを表し、該アリールは、アリール基において、独立に選択される本明細書に定義される置換基（特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）によって任意に置換され；該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである。好ましくは、アリールチオは、前記に定義したように任意に置換されたフェニルスルファニルを意味する。
【００６９】
「アミノ」という用語は、−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、本明細書に定義されるアルキル（アルキル鎖において、５個までの独立に選択される本明細書に定義される置換基、特に、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって、任意に置換されている）、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、アリール基において、５個までの独立に選択される本明細書に定義される置換基、特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって任意に置換され、該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、ヘテロアリール基において、３個までの独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）であってよい。
【００７０】
「アルキルアミノ」という用語は、「アミノ」という用語の好ましい選択を表し、−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであってよい。
【００７１】
「アミド」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、本明細書に定義されるアルキル（アルキル鎖において、５個までの独立に選択される本明細書に定義される置換基、特に、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって、任意に置換されている）、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、アリール基において、独立に選択される本明細書に定義される置換基、特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって任意に置換され、該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、ヘテロアリール基において、３個までの独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）であってよい。
【００７２】
「アルキルアミド」という用語は、「アミド」という用語の好ましい選択を表し、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択しうる。
【００７３】
「アシルアミノ」という用語は、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は独立して、水素、本明細書に定義されるアルキル（アルキル鎖において、５個までの独立に選択される本明細書に定義される置換基、特に、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって、任意に置換されている）、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、アリール基において、独立に選択される本明細書に定義される置換基、特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシによって任意に置換され、該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、ヘテロアリール基において、３個までの独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）であってよい。
【００７４】
「カルボニルアミノ」という用語は、「アシルアミノ」という用語の好ましい選択を表し、−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択しうる。
【００７５】
「スルホンアミド」という用語は、−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択しうる。
【００７６】
「アリール」という用語は、６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の芳香環、または少なくとも１個の環が芳香環である多重縮合環を有する芳香族炭素環式基を意味する。アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルまたはビフェニルであるのが好ましい。
【００７７】
「ヘテロアリール」という用語は、１個の４〜８員環、または、６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を有する多重縮合環を有し、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯまたはＳを有し、Ｎ原子の数が０〜３個であり、ＯおよびＳ原子の数がそれぞれ０〜１である芳香族炭素環式基を意味し；該基において、少なくとも１個の複素環は芳香環である。そのような基の例は、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン等である。ヘテロアリールは、キノリニル、フリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルであるのが好ましい。
【００７８】
アリールおよびヘテロアリール基は、下記から成る群から独立に選択される置換基によって任意に置換されていてよい：ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、オキソ、チオール、ニトロ、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシまたはアリールアルキルオキシ（両方とも、アリール成分において、独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオまたはアリールアルキルチオ（両方とも、アリール成分において、独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）、アミノ、アミド、アシルおよびアシルアミノ；該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである。ヘテロアリール基は、アリールまたはアリールオキシ基によってさらに任意に置換されていてよく、該アリール基は、アリール成分において、置換基、特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシによって任意に置換されていてよく、該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては３個までである。アリール基は、ヘテロアリール基によってさらに任意に置換されていてよい。
【００７９】
置換アリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはハロゲン化メチル、最も好ましくはトリフルオロメチル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびスルホンアミドから成る群から選択される置換基によって置換されているのが好ましく、該置換基の数は、ハロゲンについては５個まで、他の前記置換基の任意組合せについては４個まで、好ましくは３個までである。置換アリールは、置換フェニルであるのが好ましい。
【００８０】
アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって飽和または部分不飽和５、６、７または８員環系を形成する２個の基によってさらに置換されていてよく、該環系は、Ｎ、ＯまたはＳのような３個までのヘテロ原子を任意に含有し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ０〜２個である。好ましくは、隣接炭素原子に結合している２個の基が一緒になって飽和５または６員環系を形成し、該環系はＮまたはＯのような３個までのヘテロ原子を任意に含有し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、Ｏ原子の数は０〜２個である。この環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい。そのような置換アリール基の好ましい例は、ベンゾ［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンおよび１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンである。
【００８１】
置換ヘテロアリールは、下記から成る群から選択される３個まで、好ましくは２個までの置換基によって置換されているのが好ましい：ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−カルボキシル、好ましくはカルボキシルメチルエステル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはハロゲン化メチル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ（３個まで、好ましくは１個のハロゲンによって任意に置換されている）、ベンジルオキシ、ベンジルまたはフェニル。
【００８２】
「シクロヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子を含有する４〜８員複素環を意味し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、ＯおよびＳ原子の数はそれぞれ０〜１個であり、該系は飽和、部分不飽和またはヒドロ芳香族であってよく、該環は、いくつかの環が芳香環である多重縮合環系の一部であることができる。そのようなシクロヘテロアルキルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、ジオキソリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル等である。そのようなシクロヘテロアルキル基の好ましい例は、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはジオキソリルである。
【００８３】
シクロヘテロアルキル基は、下記から成る群から独立に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい：本明細書において定義される  オキソ、アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（両方とも、アリール基において、独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシまたはアリールアルキルオキシ（両方とも、アリール成分において、独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオまたはアリールアルキルチオ（両方とも、アリール成分において、独立に選択される本明細書に定義される置換基によって任意に置換されている）、アミノ、アミド、アシルおよびアシルアミノ。これらの基は、シクロヘテロアルキル成分の任意の炭素原子に結合しうる。置換シクロヘテロアルキルは、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくはメチル、フェニルおよび／または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルフェニル、特にベンジルによって置換されているのが好ましい。
【００８４】
「アリールアルキル」という用語は、３個までの独立に選択されるアリール基によって置換されたアルキル基を意味し；好ましくは、「アリールアルキル」という用語は、「アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」またはジアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを意味し、該アリールは前記のように定義されるアリール基である。アリールアルキルは、好ましくは、ベンジル（−ＣＨ２−フェニル）またはフェネチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル）である。
【００８５】
「置換アリールアルキル」という用語は、アリール基が前記に定義したように置換されている、前記のように定義されるアリールアルキル基を意味する。
【００８６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、３個までの独立に選択されるヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を意味し；好ましくは、「ヘテロアリールアルキル」という用語は「ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を意味し、該ヘテロアリールは前記のように定義されるヘテロアリール基である。
【００８７】
「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基が前記に定義したように置換されている、前記のように定義されるヘテロアリールアルキル基を意味する。
【００８８】
「シクロヘテロアルキル−アルキル」という用語は、３個までの独立に選択されるシクロヘテロアルキル基によって置換されているアルキル基を意味し；好ましくは、「シクロヘテロアルキル−アルキル」という用語は、「シクロヘテロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を意味し、該シクロヘテロアルキルは前記のように定義されるシクロヘテロアルキル基である。好ましくは、「シクロヘテロアルキル−アルキル」は、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニルエチル、テトラヒドロフリルメチルまたはピロリジニルプロピルである。
【００８９】
「置換シクロヘテロアルキル−アルキル」という用語は、シクロヘテロアルキル−アルキル基が前記に定義したように置換されている、前記のように定義されるシクロヘテロアルキル−アルキル基を意味する。好ましくは、「置換シクロヘテロアルキル−アルキル」は、ジメチル−［１，３］−ジオキソリルメチルまたは２−オキソ−ピロリジニルプロピルである。
【００９０】
本明細書に使用される「プロドラッグ」という用語は、本発明化合物の誘導体であって、患者への投与後に、化学的または生理学的過程を経て生体内で薬剤を放出する薬剤先駆物質である。特に、プロドラッグは、生体内で生理学的条件下に開裂され、それによって化合物の活性成分を放出させる付加的置換基を官能基が有している本発明化合物の誘導体である（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされた際に、または酵素作用によって、所望の薬剤形態に変換される）。
【００９１】
「医薬的に許容される」塩という用語は、本発明化合物を投与された患者に、医薬的に許容され、実質的に非毒性である塩形態を意味する。式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、好適な非毒性の有機または無機酸または無機塩基から形成される一般的かつな化学量論的な酸付加塩または塩基付加塩を包含する。例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成される酸付加塩は、好ましくは有機または無機酸を使用して形成される。好適な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸または燐酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸またはスルホン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、フマル酸、琥珀酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、グルタル酸、２−または３−グリセロ燐酸、および当業者によく知られている他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、一般的な方法によって、遊離塩基形態を充分量の所望の酸に接触させて、塩を生成することによって製造される。酸性置換基を含有する化合物も、無機または有機塩基との塩を形成しうる。塩形成に好適な塩基の例は、無機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、および水酸化アンモニウムから誘導される無機塩基（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような水酸化第四アンモニウム）であるがそれらに限定されない。その他に考えられる塩は、医薬的に許容されるアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ベンジルアミン、ピペリジンおよびピロリジン等を使用して形成される塩である。ある種の化合物は、性質において酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノールヒドロキシル基を有する化合物である。フェノールの塩は、当業者によく知られている方法によって、任意の前記塩基と共に、酸性化合物を加熱することによって製造できる。
【００９２】
本明細書に使用される「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含んで成る製剤、ならびに、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られるあらゆる製剤を包含するものとする。
【００９３】
本明細書に使用される「有効量」という語句は、治療される症状および／または状態を有意かつ確実に緩和する（例えば、正の臨床反応を生じる）のに充分な化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物に使用される活性成分の有効量は、治療される特定の疾患、疾患の重症度、治療期間、併用療法の種類、使用される特定の活性成分、使用される医薬的に許容される特定の賦形剤／担体等の要因によって、主治医の知識および専門技術の範囲内で変化する。
【００９４】
好ましい態様
本発明の好ましい態様によれば、置換基Ｒ１〜Ｒ４は下記のように定義される。
【００９５】
Ｒ１およびＲ２は、下記から成る群から個々に選択される：
・  −Ｃ１〜Ｃ１２アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく、該アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−ＯＲ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、ヘテロアリール−アシルオキシおよび−Ｎ（Ｒ）２から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよく；該ヘテロアリール基は、チエニル、フリルまたはピリジニルである；
・  アリールおよびアリール−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル：該アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アルキル成分は、１個または２個のヒドロキシル基によって任意に置換されていてよく；該アリール成分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ニトロ、ニトリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）２およびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルから成る群から個々に選択される５個までの置換基によって任意に置換されていてよく；または、該アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって飽和５、６または７員環系を形成する２個の基によって任意に置換されていてよく、該環系は、ＮまたはＯのような３個までのヘテロ原子を任意に含有し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、Ｏ原子の数は０〜２個であり；該環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル：該ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＯ−ＯＲ、アリールおよびアリールオキシから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択され、３個までのハロゲン原子によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソリル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルから成る群から選択され；該シクロヘテロアルキル成分は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびアリール−Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから成る群から個々に選択される２個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
または、Ｒ２は、独立して、−ＣＯ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒまたは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）２から選択してもよい；
Ｒ３およびＲ４は、水素、オキソ、チオ、ハロゲンまたはジハロゲン、−ＣＯ−Ｒ、好ましくはＣＨＯ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、ニトリル、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから成る群から個々に選択され；該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく；該アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、チオールおよび−Ｎ（Ｒ）２から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはフェニルを表し、該フェニル成分において、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシから成る群から選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい。
【００９６】
好ましい態様によれば、特に、炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環が芳香環でない場合、置換基Ｒ３〜Ｒ６の少なくとも１つは水素でない。
【００９７】
特に好ましい化合物は、炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環が芳香環である化合物である。
【００９８】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が下記から成る群から選択される化合物である：
・  −Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールオキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよい；
・  アリールおよびアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該アリールは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アリール成分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ’）２から成る群から個々に選択される５個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールおよびアリールオキシから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択され、３個までのハロゲン原子によって任意に置換されていてよい；
・  −ＣＯ−Ｒ’；
・  −ＣＯ−Ｎ（Ｒ’）２；および
・  −ＣＯ−Ｏ−Ｒ’；
ここで、Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。
【００９９】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が下記の基である化合物である：
ｉ）  式（ＩＩ）：
【０１００】
【化４】
0004605800.tif 000005
［式中、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−スルホンアミドであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンまたはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシである］で示される残基；
または、ｉｉ）
−Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよい；
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該アルキルは、下記から成る群から選択される１個または２個の置換基によって置換されている：
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ”；
−Ｏ−Ｒ”；
−Ｏ−Ａｒ：該Ａｒは、ハロゲンによって任意に置換されているフェニルである；
−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”；
フェニルまたはビフェニル：該フェニル成分において、３個までのＣ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ基によって任意に置換されている；
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ”；
−ＣＯ−Ｒ”、好ましくは−ＣＨＯ；
−ナフチル；
−ヘテロアリール：該ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピリジニル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはトリフルオロメチル、フェニルおよびフェノキシから成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されていてよく；該フェニル基は、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよい；
ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。
【０１０１】
好ましいＲ２置換基は、Ｒ２が下記から成る群から選択される置換基である：
・  式（ＩＩ）：
【０１０２】
【化５】
0004605800.tif 000006
［式中、
Ｒ７は、水素、ブロモ、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ１１は、水素である］で示される残基；
・  −Ｃ３〜Ｃ６アルキル：該アルキルは、直鎖、環状または分岐鎖あってよく、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって任意に置換されている；および
・  −ヘテロアリール：該ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピリジニル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルから成る群から選択しうる。
【０１０３】
最も好ましいＲ２置換基は、Ｒ２が、メトキシフェニル、トリメトキシフェニル、２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル、２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル、チエニルまたはプロピルである置換基である。
【０１０４】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が下記から成る群から選択される化合物である：
・  −Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該アルキルは、直鎖、環状、分岐鎖または部分不飽和であってよく、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、チオール、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアシル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアシルオキシ、ヘテロアリール−アシルオキシおよびＣ１〜Ｃ８アルキルアミノから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；該アリール基は、フェニルまたはナフチルであり、３個までのハロゲンによって任意に置換されていてよく；該ヘテロアリール基は、チエニル、フリルまたはピリジニルである；
・  アリールおよびアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該アリール成分は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アルキル成分は１個または２個のヒドロキシル基によって任意に置換されていてよく；該アリール成分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキルから成る群から個々に選択される５個までの置換基によって任意に置換されていてよく；または、該アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって飽和５または６員環系を形成する２個の基によって任意に置換されていてよく、該環系は、ＮまたはＯのような３個までのヘテロ原子を任意に含有し、Ｎ原子の数は０〜３個であり、Ｏ原子の数は０〜２個であり；該環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該ヘテロアリール成分は、キノリニル、チアゾリル、ピリミジニル、フリル、ピリジニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソリル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリルおよび１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルから成る群から選択され；該シクロヘテロアルキル成分は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアリール−Ｃ１〜Ｃ８アルキルから成る群から個々に選択される２個までの置換基によって任意に置換されていてよい。
【０１０５】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が下記から成る群から選択される化合物である：
・  −Ｃ１〜Ｃ８アルキル：該アルキルは、直鎖、環状または分岐鎖であってよい；
・  −Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該アルキルは、−Ｏ−Ｒ”、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒ、−ＣＯ−Ａｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ”および−Ｎ（Ｒ”）２から成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって置換されている；
・  アリールおよびアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該アリール成分は、フェニル、インダニルおよびフルオレニルから成る群から選択され；該アルキル成分はヒドロキシル基によって任意に置換されていてよく；該アリール成分は、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ”、−ＳＯ２−Ｒ”、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ”）２から成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよく；または、該アリールは、隣接炭素原子に結合し、一緒になって２個までのＯ原子を任意に含有する飽和５または６員環系を形成する２個の基によって、任意に置換されていてよく；該環系は、オキソ基によって任意にさらに置換されていてよい；
・  ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該ヘテロアリール成分は、キノリニル、チアゾリル、ピリミジニル、フリル、ピリジニル、ピラジニルおよびチエニルから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＣＯ−Ｏ−Ｒ”から成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルおよびジオキソリルから成る群から選択され；該シクロヘテロアルキル成分は、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチル、および−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ａｒ、好ましくはベンジルまたはフェネチルから成る群から個々に選択される２個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
ここで、
Ａｒは、ハロゲンまたはメトキシで任意に置換されたフェニルを表し；
ＨｅｔＡｒは、チエニル、フリル、ピリジニルを表し；
Ｒ”は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。
【０１０６】
好ましいＲ１置換基は、Ｒ１が下記から成る群から選択される置換基である：
・  −Ｃ３〜Ｃ８アルキル：該アルキルは、直鎖、環状または分岐鎖であってよい；
・  −Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよび−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒから成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって置換されている；
・  フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該アリール成分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
・  ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該ヘテロアリール成分は、ピリミジニル、フリル、ピリジニルおよびチエニルから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されていてよい；
・  シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから成る群から選択される。
【０１０７】
最も好ましいＲ１置換基は、Ｒ１が、イソブチル、３−メチルブチル、ベンジル、フェネチル、テトラヒドロフリルメチル、フリルメチル、５−ブロモ−フラン−２−イルメチル、５−ブロモ−２−メトキシベンジル、チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルおよびメトキシエチルから成る群から選択される置換基である。
【０１０８】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、水素、オキソ、−Ｏ−Ｒ’、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ’、ハロゲン、チオ、−Ｓ−Ｒ’および−Ｓ−Ａｒから成る群から選択される化合物であり；
ここで、
Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；
Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されているフェニルを表す。
【０１０９】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、水素、オキソ、−Ｏ−Ｒ”、−Ｏ−Ａｒ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”、ハロゲン、チオ、−Ｓ−Ｒ”および−Ｓ−Ａｒから成る群から選択される化合物であり；
ここで、
Ｒ”は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し；
Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシおよびメトキシから成る群から選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されているフェニルを表す。
【０１１０】
好ましいＲ３置換基は、Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、オキソ、クロロ、ブロモ、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオおよび−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択される置換基である。
【０１１１】
最も好ましいＲ３置換基は、Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、オキソ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３および−Ｓ−エチルから成る群から選択される置換基である。
【０１１２】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、水素、ヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’、ハロゲンおよびジハロゲンから成る群から選択される化合物であり；
ここで、Ｒ’は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。
【０１１３】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、水素、ヒドロキシルで任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ−Ｒ”、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ”、ハロゲンおよびジハロゲンから成る群から選択される化合物であり；
ここで、Ｒ”は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。
【０１１４】
Ｒ１がベンジルの場合、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルでないのが好ましい。
【０１１５】
好ましいＲ４置換基は、Ｒ４が、水素、ハロゲン、カルボニルおよび−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択される置換基である。
【０１１６】
最も好ましいＲ４置換基は、Ｒ４が、水素、ブロモおよびカルボニルから成る群から選択される置換基である。
【０１１７】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、さらにＲ６が水素またはハロゲン、このましくはブロモである化合物である。
【０１１８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、さらにＸがＳを表す化合物である。
【０１１９】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記のような式（Ｉ）：
【０１２０】
【化６】
0004605800.tif 000007
［式中、
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１は、下記から成る選択され：
・  −Ｃ３〜Ｃ８アルキル：該アルキルは、直鎖、環状または分岐鎖であってよい；
・  −Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシルおよび−Ｏ−ＣＯ−ＨｅｔＡｒから成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって置換されている；
・  フェニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該アリール成分は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から個々に選択される３個までの置換基によって任意に置換されていてよい；
・  ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該ヘテロアリール成分は、ピリミジニル、フリル、ピリジニルおよびチエニルから成る群から選択され；該ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から個々に選択される１個または２個の置換基によって任意に置換されていてよい；および
・  シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル：該シクロヘテロアルキル成分は、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから成る群から選択される；
Ｒ２は、下記から成る群から選択され：
ｉ）  式（ＩＩ）：
【０１２１】
【化７】
0004605800.tif 000008
［式中、
Ｒ７は、水素、ブロモ、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくはメトキシ、またはヒドロキシルであり；
Ｒ１１は、水素である］で示される残基；および
ｉｉ）
・  −Ｃ３〜Ｃ６アルキル：該アルキルは、直鎖、環状または分岐鎖あってよく、−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基によって任意に置換されていてよい；
・  −ヘテロアリール：該ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピリジニル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルから成る群から選択しうる；
Ｒ３は、水素、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルチオから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、カルボニル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから成る群から選択され；
Ｒ６は、水素またはブロモである］の化合物である。
【０１２２】
前記の群の特に好ましいサブグループは、下記のような化合物である：
Ｒ１が、イソブチル、３−メチルブチル、ベンジル、テトラヒドロフリルメチル、フリルメチル、５−ブロモ−フラン−２−イルメチル、５−ブロモ−２−メトキシベンジル、チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルおよびメトキシエチルから成る群から選択され；
Ｒ２が、メトキシフェニル、トリメトキシフェニル、２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル、２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル、チエニルおよびプロピルから成る群から選択され；
Ｒ３が、ヒドロキシル、オキソ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３および−Ｓ−エチルから成る群から選択され；
Ｒ４が、水素、ブロモおよびカルボニルから成る群から選択され；
Ｒ６が、水素またはブロモである。
【０１２３】
他の好ましいサブグループにおいて、本発明は下記のような化合物を包含する：
Ｒ１が、直鎖、環状または分岐鎖−Ｃ３〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２が、トリメトキシフェニル、２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニルまたは２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニルであり；
Ｒ３が、水素またはヒドロキシルであり；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ６が、水素またはブロモであり；
炭化水素鎖−Ｃ（Ｒ３）−Ｃ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ６）−を含有する６員環が芳香環である。
【０１２４】
本発明に関して、下記の化合物およびそれらの使用が、それぞれ、特に好ましい：
Ｎｏ．１  ３−ベンジル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．２  ３−ベンジル−６，７−ジヒドロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．３  ３−ベンジル−８−クロロ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．４  ３−ベンジル−４−オキソ−８−フェノキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．５  ３−ベンジル−４−オキソ−８−フェノキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．６  ３−ベンジル−８−エチルスルファニル−４−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．７  ３−ベンジル−８−エトキシ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．８  ３−ベンジル−４−オキソ−８−フェニルスルファニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．９  ３−ベンジル−４−オキソ−８−フェニルスルファニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．１０  ３−フェニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１１  ３−フェニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１２  ３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１３  ３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１４  ８−クロロ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．１５  ３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル；
Ｎｏ．１６  ３−ベンジル−８−エチルスルファニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．１７  ３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．１８  ３−ベンジル−８−エチルスルファニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．１９  ３−ベンジル−８−エチルスルファニル−７−ヒドロキシメチル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．２０  ３−ベンジル−７−ヒドロキシメチル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−８−フェノキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．２１  ３−ベンジル−７−メチル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−８−フェノキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．２２  ３−フェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．２３  ３−フェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．２４  ２−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．２５  ２−メチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．２６  ２−（酢酸メチルエステル）−３−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．２７  ３−ベンジル−２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．２８  ３−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．２９  酢酸３−ベンジル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルエステル；
Ｎｏ．３０  酢酸３−ベンジル−４，８−ジオキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルエステル；
Ｎｏ．３１  ３−ベンジル−２−メトキシメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．３２  ３−ベンジル−４，８−ジオキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル；
Ｎｏ．３３  ３−ベンジル−４，９，９−トリオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−９ラムダ＊６＊−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．３４  ３−ベンジル−８−クロロ−２−メトキシメチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．３６  ２−メトキシメチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．３７  ２−メトキシメチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．３８  ２−ヒドロキシメチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．３９  酢酸４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルエステル；
Ｎｏ．４０  ４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル；
Ｎｏ．４１  ３−ベンジル−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．４２  ３−フェニル−２−（３，５−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．４３  ３−フェニル−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．４４  ７−ブロモ−２−メチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．４５  ７，７−ジブロモ−２−メチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．４６  ３−ベンジル−７−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．４７  ３−ベンジル−７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．４８  ３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．４９  ３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．５０  酢酸３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
Ｎｏ．５１  ３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．５２  ３−ベンジル−７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．５３  ３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．５４  酢酸３−ベンジル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル−エステル；
Ｎｏ．５５  ３−ベンジル−７−ブロモ−９−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−３Ｈ−９ラムダ＊４＊−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．５６  ３−ベンジル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．５７  ３−ベンジル−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．５８  ３−ベンジル−７−ブロモ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．５９  ３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．６０  ３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−フェニル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．６１  ３−ベンジル−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．６２  ３−ベンジル−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．６３  ３−ベンジル−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．６４  ３−ベンジル−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．６５  ３−ベンジル−７−ブロモ−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．６６  ３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．６７  ３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．６８  ３−ベンジル−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．６９  チオフェン−２−カルボン酸２−（４−オキソ−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル；
Ｎｏ．７０  チオフェン−２−カルボン酸２−（４，８−ジオキソ−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル；
Ｎｏ．７１  チオフェン−２−カルボン酸２−（７−ブロモ−４，８−ジオキソ−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル；
Ｎｏ．７２  チオフェン−２−カルボン酸２−（７，７−ジブロモ−４，８−ジオキソ−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル；
Ｎｏ．７３  チオフェン−２−カルボン酸２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル；
Ｎｏ．７４  ３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．７５  ３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．７６  ７−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．７７  ３−ベンジル−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．７８  ３−ベンジル−２−（ｍ−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．７９  ３−ベンジル−２−（ｍ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．８０  ３−ベンジル−７−ブロモ−２−（ｍ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．８１  ３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−（ｍ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．８２  ３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−（５−ブロモ−３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．８３  ３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（ｍ−メトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．８４  酢酸３−ベンジル−８４−オキソ−２−（ｍ−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
Ｎｏ．８５  ３−ブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．８６  ３−ブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．８７  ７−ブロモ−３−ブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．８８  ３−ブチル−７，７−ジブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．８９  ３−ブチル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．９０  ７−ブロモ−３−ブチル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．９１  ３−ベンジル−８−メトキシ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．９２  ３−ベンジル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２−フェニル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．９３  酢酸３−ベンジル−７−ブロモ−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
Ｎｏ．９４  ３−（２−メトキシベンジル）−２−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．９５  ３−（２−メトキシベンジル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．９６  ７−ブロモ−３−（２−メトキシベンジル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．９７  ７，７−ジブロモ−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．９８  ３−ベンジル−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．９９  酢酸３−ベンジル−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
Ｎｏ．１００  ３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１０１  ３−フラン−２−イルメチル−２−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１０２  ３−フラン−２−イルメチル−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１０３  ７−ブロモ−３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１０４  ７，７−ジブロモ−３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１０５  ３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１０６  酢酸３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
Ｎｏ．１０７  ７−ブロモ−３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１０８  ３−（２−メトキシエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１０９  ３−（２−メトキシエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１１０  ７，７−ジブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１１１  ７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１１２  ２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１１３  ３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１１４  ３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１１５  ７−ブロモ−３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１１６  ７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソブチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１１７  ８−ヒドロキシ−３−イソブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１１８  酢酸２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
Ｎｏ．１１９  ３−フラン−２−イルメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１２０  ３−フラン−２−イルメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１２１  ７−ブロモ−３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１２２  ３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１２３  ３−ベンジル−７−クロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１２４  ３−ベンジル−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１２５  ３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１２６  ３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１２７  ７−ブロモ−３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１２８  ７，７−ジブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メチルブチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１２９  ８−ヒドロキシ−３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１３０  ３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１３１  ３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１３２  ７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１３３  ２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１３４  ３−ブチル−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１３５  ５−ブロモ−３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１３６  ３−イソブチル−８−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１３７  ３−ベンジル−５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１３８  ３−ベンジル−８−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１３９  ７−クロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１４０  ２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１４１  ７−クロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メチルブチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１４２  ７，７−ジクロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メチルブチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１４３  ２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（２−メチルブチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１４４  ３−ピリジン−３−イルメチル−２−（３，４，５−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１４５  ３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１４６  ３−ベンジル−７−ブロモ−２−ｐ−メトキシフェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１４７  ３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−ｐ−メトキシフェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１４８  ７−ブロモ−８−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１４９  ７−ブロモ−８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１５０  ３−ベンジル−８−クロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．１５１  ８−ヒドロキシ−３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．６１８  ３−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．６３３  ３−ブチル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．６３７  ３−ブチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．６７４  ２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ヒドロキシ−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【０１２５】
好ましい態様において、本発明は、下記の例示化合物から成る群から選択される化合物に関する：
Ｎｏ．１６  ３−ベンジル−８−エチルスルファニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．１７  ３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．１８  ３−ベンジル−８−エチルスルファニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド；
Ｎｏ．６７  ３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．７３  チオフェン−２−カルボン酸２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル；
Ｎｏ．８９  ３−ブチル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．９８  ３−ベンジル−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．９９  酢酸３−ベンジル−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
Ｎｏ．１０５  ３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１０６  酢酸３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル；
Ｎｏ．１１７  ８−ヒドロキシ−３−イソブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１２４  ３−ベンジル−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１２７  ７−ブロモ−３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１２９  ８−ヒドロキシ−３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１３５  ５−ブロモ−３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン；
Ｎｏ．１４０  ２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１４３  ２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（２−メチルブチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．１４８  ７−ブロモ−８−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン。
【０１２６】
Ｎｏ．６３３  ３−ブチル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
Ｎｏ．６３７  ３−ブチル−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
または生理学的に許容されるそれらの塩。
【０１２７】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩、ならびにこれらの化合物の一般に使用されるプロドラッグおよび活性代謝産物も本発明に含まれる。
【０１２８】
本発明は、活性物質としての、治療におけるその使用が以前に開示されていない１つまたはそれ以上の本発明化合物またはそれらの塩またはプロドラッグ、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含んで成る医薬組成物にも関する。
【０１２９】
さらに、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療または予防における、有効量の、本明細書に規定される新規化合物の使用にも関する。好ましくは、ステロイドホルモン依存性疾患または障害は、エストラジオールまたはテストステロン依存性疾患または障害である。
【０１３０】
好ましい態様において、本発明は、哺乳動物におけるステロイドホルモン依存性疾患または障害の治療または予防における、有効量の、本発明において規定される新規化合物の使用に関し、該ステロイドホルモン依存性疾患または障害は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素、好ましくはヒト１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素１型、２型または３型の阻害を必要とする。
【０１３１】
本発明の他の好ましい態様において、治療および／または予防されるステロイドホルモン依存性疾患または障害は、内因性１７β−エストラジオールまたはテストステロン濃度を全身的および／または組織特異的に減少させることを必要とする。
【０１３２】
本発明は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１型、２型または３型活性に関係した疾患を有するヒトのような哺乳動物の治療法にも関し、治療法は、ある量の本発明化合物またはその塩またはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含んで成り、その量は疾患の治療に有効な量である。前記の疾患の治療に使用される他の医薬と組み合わせた本発明化合物の投与が考えられる。
【０１３３】
本発明に関して、治療および／予防される疾患は、以下の疾患を包含するがそれらに限定されない：乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮体癌、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、不正子宮出血、前立腺痛、良性前立腺増殖症、前立腺炎、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟症、副腎増殖症、多嚢胞性卵巣症候群および泌尿器機能不全。本発明に関して、治療および／または予防される他の疾患は、骨粗鬆症を包含する。
【０１３４】
有効量の本発明化合物を使用して治療および／または予防しうる他のエストロゲン依存性疾患は、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、大腸癌、組織創傷、皮膚のシワおよび白内障である。
【０１３５】
好ましい態様において、本発明は、哺乳動物における前記の疾患または障害の１つを治療または予防するための、有効量の本発明化合物の使用に関し、該哺乳動物は、ヒト、好ましくは女性、最も好ましくは、婦人科疾患の場合の閉経前または閉経周辺期の女性である。
【０１３６】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、精子形成の阻止に関して、および男性用の避妊薬として、有用であると考えられる。
【０１３７】
開示化合物は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１型、２型および／または３型活性の存在または不存在をスクリーニングする診断薬として（例えば、診断キットにおいて、または臨床検査室における使用に関して）も有用である。
【０１３８】
少しの態様を本明細書に開示しているだけであるが、本発明の方法は種々の態様の形態に組み入れられることが理解される。他の態様が存在し、しかも本発明の趣旨を逸脱しないことは当業者に明らかである。従って、開示されている態様は、例示的であって、限定するものではないと理解すべきである。
【０１３９】
投与形態
本発明の方法は、哺乳動物、好ましくはヒトおよび他の霊長類における、ステロイドホルモン依存性疾患または障害、特にエストラジオール依存性疾患または障害の治療を主に目的とし、該ステロイドホルモン依存性疾患または障害は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素、好ましくは１型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）酵素［ＥＣ１．１．１．６２］の阻害を必要とするのが好ましい。
【０１４０】
本発明化合物は、投与単位製剤において、経口的、経皮的、非経口的、注射によって、肺または鼻送達によって、または舌下的、直腸的または膣的に投与しうる。「注射による投与」という語は、静脈内、関節内、筋肉内（例えば蓄積注射であって、これにより、活性化合物がデポー剤から血液にゆっくり放出され、そこから標的器官に運ばれる）、腹腔内、皮内、皮下および髄腔内注射、ならびに注入法の使用を包含する。経皮投与は、局所適用または経皮的投与を包含しうる。１つまたはそれ以上の化合物が、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬的に許容される助剤、例えば、賦形剤、佐剤（例えば緩衝剤）、担体、不活性固体希釈剤、懸濁化剤、防腐剤、充填剤、安定剤、酸化防止剤、食品添加物、生物学的利用能増強剤、コーティング剤、顆粒化および崩壊剤、結合剤等、および必要であれば他の活性成分と共に存在しうる。
【０１４１】
医薬組成物は、例えば、即時放出、持続放出、拍動性放出、２段階またはそれ以上の放出、貯留または他の種類の放出用の製剤として配合しうる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物の製造は、当業者に既知の方法で行うことができ、下記に詳しく説明する。一般に既知であり使用されている医薬的に許容される助剤ならびに他の好適な希釈剤、香味剤、甘味剤、着色剤等を、意図する投与法ならびに使用される活性化合物の特定の性質、例えば、溶解性、生物学的利用能等に依存して、使用しうる。好適な助剤および他の成分は、製薬、化粧品および関連分野に関して推奨され、好ましくはヨーロッパ薬局方に記載されているか、ＦＤＡ承認されているか、または「ＧＲＡＳ」リスト（「一般に安全と認められた」（ＧＲＡＳ）食品添加物のＦＡＤリスト）に記載されているような物質である。
【０１４３】
一般式（Ｉ）の化合物、または１つまたはそれ以上の該化合物を含んで成る医薬組成物の１つの投与法は、例えば、錠剤、丸剤、糖剤、ハードおよびソフトゲルカプセル剤、顆粒剤、小丸剤、水性、脂質、油性または他の液剤、乳剤（例えば水中油型乳剤）、リポソーム、水性または油性懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、固体乳剤、固体分散系または分散性粉末による、経口投与である。経口投与用の医薬組成物の製造に関して、先に定義した本発明の目的に好適な化合物を、一般に既知であり使用されている佐剤および賦形剤、例えば、アラビアゴム、タルク、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトース）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保存剤、香味剤（例えば、精油）、溶解促進剤（例えば、安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコール）または生物学的利用能促進剤（例えば、GelucireＴＭ）と混合することができる。医薬組成物において、活性成分を、微粒子、例えばナノ粒子組成物に分散させてもよい。
【０１４４】
非経口投与に関しては、可溶化剤、界面活性剤、分散剤または乳化剤を使用するかまたは使用せずに、生理学的に許容される希釈剤、例えば、水、緩衝液、油に、活性剤を溶解または分散させることができる。油として、例えば、オリーブ油、ピーナッツ油、綿実油、ダイズ油、ヒマシ油およびゴマ油を使用しうるがそれらに限定されない。より一般的に言えば、非経口投与に関して、活性剤を、水性、脂質、油または他の種類の溶液または懸濁液の形態にすることができ、またはリポソームまたはナノ懸濁液の形態で投与することもできる。
【０１４５】
経皮適用は、特定の浸透促進剤の任意存在下に、活性剤の経皮送達用に特に設計された当分野で一般に既知の好適な貼付剤によって、行うことができる。さらに、乳剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤またはゲル剤も、経皮送達に使用しうる。
【０１４６】
他の好適な投与法は、長時間にわたる活性剤の制御放出用のレザバーを含有する膣内装置（例えば、膣リング）または子宮内システム（ＩＵＳ）によって行われる。
薬剤の直腸または膣投与に関して、化合物を坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、好適な非刺激性賦形剤（該賦形剤は、常温で固体であるが、直腸または膣温度で液体であり、従って、直腸または膣で融解して薬剤を放出する）と混合することによって製造できる。
【０１４７】
他の投与法は、不活性担体物質、例えば、生物分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含んで成るデポーインプラントの埋め込みによって行われる。そのようなインプラントは、長期間（例えば３〜５年間）にわたって、活性剤を制御的に放出するように設計される。
【０１４８】
特定の投与法は、種々の要因に依存することは当業者に理解され、このような要因は全て、治療を行う際に日常的に考慮される。
【０１４９】
ある特定患者に実際に必要とされる本発明薬剤の投与量は、下記の要因を包含するがそれらに限定されない種々の要因に依存する：使用される特定化合物の活性、治療されている特定のＨＳＤ１型、２型または３型関連疾患、配合された特定組成物、投与法、投与の時間および期間、投与経路、および治療される特定部位、さらに患者の年齢、患者の体重、患者の総合的健康状態、患者の性別、患者の食事、排出速度、薬剤の組合せ、および治療を受けている疾患の重症度。
【０１５０】
最適な治療方針、即ち、治療方法、および所定日数における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の１日の投与回数が、一般的な治療試験を使用して当業者によって確定できることも当業者に理解される。所定の疾患群に関する最適投与量は、所定化合物の実験データを考慮して、一般的な投与量決定試験を使用して当業者によって確定しうる。経口投与については、一般に使用される例示的１日量は約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ全体重であり、これによって適切な時間間隔で治療過程を繰り返してよい。プロドラッグの投与は、完全活性化合物の重量レベルに化学的に等価の重量レベルで行われる。非経口投与の１日量は、一般に約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ全体重である。１日の直腸投与計画は、一般に約０．０１μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ全体重である。１日の膣投与計画は、一般に約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ全体重である。１日の局所投与計画は、一般に、１日に１回〜４回で投与される約０．１μｇ〜約１００ｍｇである。経皮濃度は、一般に、０．０１μ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ全体重の１日量を維持するのに必要な濃度である。
【０１５１】
略語および頭字語
本明細書に使用される下記の語は、下記の意味を有する：
２０βＰ：            ２０β−ヒドロキシプロゲステロン
Ａ：                  ４−アンドロステン−３，１７−オン
Ａｃ：                アセチル
ＡｃＯＨ：            酢酸
ＨＳＤ：              ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
ＤＨＴ：              デヒドロテストステロン
ＤＭＦ：              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅ１：                エストロン
Ｅ２：                エストラジオール
ＥＲ：                エストロゲン受容体
ＥｔＯＡｃ：          酢酸エチル
ＧｎＲＨ：            ゴナドトロピン放出ホルモン
ＭＳ：                質量分析
ＮＡＤ（Ｐ）［Ｈ］：  ニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド（ホスフェート）
［還元ＮＡＤ（Ｐ）］
ＮＭＲ：              核磁気共鳴
Ｐ：                  プロゲステロン
ＰＣＣ：              ピリジニウムクロロクロメート
Ｔ：                  テストステロン
ＴＢＡＢ：            テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＨＦ：              テトラヒドロフラン
ＴＯＦ：              「飛行時間法」
一般的製造法
本発明化合物は、既知の化学反応および方法を使用して製造しうる。しかし、実施例を示す実験セクションにおいて下記に示す具体的な詳細によって、読者が１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を合成するのを補助するために、下記の一般的製造法を示す。
【０１５２】
これらの方法の全ての可変群は、それらが特に下記に特に規定されなければ一般的な表現で記載される。
【０１５３】
記載された各任意官能基を有する本発明化合物が、下記の各方法によって製造されない場合もあると理解されるものとする。各方法の範囲内で、保護基または非参加基として機能しうる任意置換基が、試薬または中間体上に存在してよい。当業者によく知られた方法を使用して、これらの基を、合成中に導入および／または除去して、本発明化合物を得る。
【０１５４】
フローチャート
本発明の化合物は、反応式１〜４に示すように製造できる：
反応式１．  チエノピリミジノンを合成する一般経路
【０１５５】
【化８】
0004605800.tif 000009
【０１５６】
チエノピリミジノンの合成を反応式１に示す。式ｃのチエノピリミジノンは、商業的に入手可能なエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チフェン−３−カルボキシレートａを、オキシ塩化燐の存在下に、好適なアミドｂと反応させて、式ｃの化合物を得ることによって合成できる（参照：Ｋａｐｕｓｔｉｎａ，  Ｍ．Ｖ．，  Ｋｈａｒｉｚｏｍｅｎｏｖａ，  Ｉ．Ａ．，  Ｓｈｖｅｄｏｖ，  Ｖ．Ｉ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｏｒｎｐｄ．（Ｅｎｇｌ．  Ｔｒａｎｓ．）１９９１，４２５）。適切なＮ−置換アミドｂは、種々の合成法によって製造できる。ハロゲン化アシルの第一級アミンでの処理は、アミン製造の一般的な方法である。ＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメート）のような酸化剤を使用して化合物ｃを酸化して、式ｄの４，８−ジオンを得た。ＤＭＦ中のオキシ塩化燐を使用してＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応において、カルボニル化合物ｄをホルミル化して、式ｅのクロロアルデヒドを得た（参照：Ｋｏｅｌｌｅｒ，  Ｓ．，  Ｌｅｌｌｏｕｃｈｅ，  Ｊ．Ｐ，，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９９，  ４０，  ７０４３、およびＫａｐｕｓｔｉｎａ，  Ｍ．Ｖ．，  Ｎｉｋｏｌａｅｖａ，  Ｉ．Ｓ．，  Ｋｈａｒｉｚｏｍｅｎｏｖａ，  Ｉ．Ａ．，  Ｓｈｖｅｄｏｖ，  Ｖ．Ｉ．，  Ｐｕｓｈｋｉｎａ，  Ｔ．Ｖ．，  Ｆｏｍｉｎａ，  Ａ．Ｎ．，  Ｐｈａｒｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｊ．  １９９２，  ７８９）。クロロアルデヒドｅを、塩基の存在下に、アルキルおよびアリールアルコールまたはチオールで処理して、式ｆの化合物を得た。
【０１５７】
多くの還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４およびＮａＢＨ４）によって、アルデヒドを第一級アルコール、即ち式ｇの化合物に還元できる。
【０１５８】
反応式２．  芳香族化
【０１５９】
【化９】
0004605800.tif 000010
【０１６０】
反応式２の反応経路によって、式ｈおよびｉのブロミド誘導体の脱臭化水素によって、式ｊおよびｋの芳香族化合物を製造できる。臭素および触媒、例えば過酸化ベンゾイルを使用して、式ｃのカルボニル化合物を臭素化して、いくつかの異なる臭化物を得、これらを分離し同定した。一般に、Ｒ２位置の３，４，５−トリメトキシフェニル基をモノブロム化し、ならびにα−ブロモ−およびα，α−ジブロモカルボニル誘導体を生成した。
【０１６１】
芳香族化は、マイクロ波を使用して行った。マイクロ波誘電加熱において、温度上昇は試料全体に均一である（参照：Ｌｉｄｓｔｒｏｅｍ，  Ｐ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，  ５７，  ９２２５）。さらに、使用される溶媒の通常沸点よりかなり高い温度上昇が、迅速に得られる。マイクロ波化学は、種々の化学反応に一般に好適であり、反応時間の短縮、収率および純度の増加のようないくつかの利点を有する。酢酸中の酢酸ナトリウムの存在下の、式ｈまたはｉの臭化物を、マイクロ波を使用して１８０℃で加熱した。式ｊのフェノールならびに式ｋのアセチル化化合物の両方が得られた。
【０１６２】
反応式３．  脱メチルおよびアセチル化
【０１６３】
【化１０】
0004605800.tif 000011
【０１６４】
エーテルの開列は、多くの試薬、例えば、種々の酸性試薬またはルイス酸によって、行うことができる。メトキシエチル誘導体Ｉは、反応式３によって、三臭化硼素を使用して簡単に脱メチルすることができた。一般手順（ＡｃＯＨ、ピリジン）を使用して、アルコールｍをアセチル化して化合物ｎを得た。
【０１６５】
反応式４．  
【０１６６】
【化１１】
0004605800.tif 000012
【０１６７】
多くの方法を使用して、α−ヒドロキシカルボニルおよびα−ジケトンを製造することができる。式ｃのカルボニル化合物を、反応式４の反応経路によって、α−ヒドロキシル化またはα−カルボニル化することができる。選択的経路、例えば、α−ブロモカルボニル化合物のアルカリ加水分解は、式ｏのα−ヒドロキシケトンおよび式ｐのα−ジケトンを生成する。
【０１６８】
本発明を、下記の非制限的実験セクションによって例示する。
【０１６９】
実験セクション
アミド製造の一般手順（アミドに依存して収率６０〜９９％）
基準実施例：  Ｎ−ベンジル−３，４，５−トリメトキシベンズアミドの製造
３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を氷浴で冷却し、ベンジルアミン（４．７４ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。固形物をろ過によって除去した。濾液を水３０ｍＬに注いだ。有機相を水で数回洗浄した。粗生成物をｉ−プロパノールから再結晶した。
【０１７０】
実施例
本発明の内容およびその実施法をより詳しく示すために、下記に実施例を示すが、それらは限定するものではないと理解すべきである。
【０１７１】
化合物Ｎｏ．１
３−ベンジル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの製造：
【０１７２】
【化１２】
0004605800.tif 000013
【０１７３】
商業的に入手可能なエチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ（ｂ）−チオフェン−３−カルボキシレート（６．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）およびＮ−ベンジル−３，４，５−トリメトキシベンズアミド（１０．４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を、乾燥１，２−ジクロロエタンに溶解させた。反応混合物を氷塩浴で冷却し、ＰＯＣｌ３（１．７ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を２４時間還流させた。還流の間に、ＰＯＣｌ３（３４０μＬ）を２回添加した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ナトリウムで中和した後に、生成物をジクロロメタンで抽出した。合わした有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥した。ｉ−プロパノールからの再結晶後の収率は８．３ｇ（収率６８％）であった。
ＮＭＲ：  １．８９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋１）。
【０１７４】
化合物Ｎｏ．２
３−ベンジル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０１７５】
【化１３】
0004605800.tif 000014
【０１７６】
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した３−ベンジル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（化合物Ｎｏ．１）（８．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、ジクロメタン（２００ｍＬ）中のＰＣＣ（１９．２ｇ、８９．０ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ％）の混合物に迅速に添加した。還流の間に、ＰＣＣを、反応が終了するまで数回添加した。反応混合物をジクロロメタンを使用してセライトで濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物Ｎｏ．２の収量は４．１ｇ（４８％）であった。
ＮＭＲ：  ２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７７】
化合物Ｎｏ．３
３−ベンジル−８−クロロ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０１７８】
【化１４】
0004605800.tif 000015
【０１７９】
ＰＯＣｌ３（３．５ｍＬ）を冷たい乾燥ＤＭＦ（２．３ｍＬ）にゆっくり添加した。１，２−ジクロロエタン中の３−ベンジル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン（化合物Ｎｏ．２）（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬にゆっくり添加し、室温で３時間攪拌し、次に、反応混合物を１５分間還流させ。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＯＡｃ溶液（１２ｇ／１００ｍＬ）で中和した。生成物をジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量は０．４５ｇ（８２％）であった。
ＮＭＲ：  ２．８５（ｄｄ，２Ｈ）、３．３６（ｄｄ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，５Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２３／５２５（Ｍ＋）。
【０１８０】
化合物Ｎｏ．４
３−ベンジル−４−オキソ−８−フェノキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０１８１】
【化１５】
0004605800.tif 000016
【０１８２】
３−ベンジル−８−クロロ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（化合物Ｎｏ．３）（５０ｍｇ、９６μｍｏｌ）、フェノール（１３．５ｍｇ、１４３．４μｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（８．０ｍｇ、１４３．４μｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（１．０ｍｇ）を、８５℃で５時間および６０℃で４．５時間加熱した。反応混合物を脱脂綿で濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物Ｎｏ．５を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．８８（ｄｄ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｄｄ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，２Ｈ）、７．０４−７．３４（ｍ，１０Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋１）。
【０１８３】
化合物Ｎｏ．５
３−ベンジル−４−オキソ−８−フェノキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０１８４】
【化１６】
0004605800.tif 000017
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．５９（ｓ，６Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．９８−７．３４（ｍ，１０Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．６６（１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋１）。
【０１８５】
化合物Ｎｏ．６
３−ベンジル−８−エチルスルファニル−４−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０１８６】
【化１７】
0004605800.tif 000018
【０１８７】
フェノールの代わりにエタンチオールを使用して、化合物Ｎｏ．４について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  １．３０（ｔ，３Ｈ）、２．７６−２．９９（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．０２−７．３４（ｍ，５Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋１）。
【０１８８】
化合物Ｎｏ．７
３−ベンジル−８−エトキシ−４−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０１８９】
【化１８】
0004605800.tif 000019
【０１９０】
フェノールの代わりにエタノールを使用して、化合物Ｎｏ．４について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  １．５７（ｔ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．０２−７．５５（ｍ，５Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋１）。
【０１９１】
化合物Ｎｏ．８
３−ベンジル−４−オキソ−８−フェニルスルファニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０１９２】
【化１９】
0004605800.tif 000020
【０１９３】
フェノールの代わりにベンゼンチオールを使用して、化合物Ｎｏ．４について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．９を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，６Ｈ）、４．３０（ｓ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，２Ｈ）、７．０４−７．２６（ｍ，１０Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９７（Ｍ＋１）。
【０１９４】
化合物Ｎｏ．９
３−ベンジル−４−オキソ−８−フェニルスルファニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０１９５】
【化２０】
0004605800.tif 000021
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．６０（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、７．０４−７．５２（ｍ，１０Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９５（Ｍ＋１）。
【０１９６】
化合物Ｎｏ．１０
３−フェニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０１９７】
【化２１】
0004605800.tif 000022
【０１９８】
Ｎ−フェニル−３，４，５−トリメトキシベンズアミドをアミドとして使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  １．８８（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，６Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋１）。
【０１９９】
化合物Ｎｏ．１１
３−フェニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２００】
【化２２】
0004605800.tif 000023
【０２０１】
化合物Ｎｏ．１０を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  ２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋１）。
【０２０２】
化合物Ｎｏ．１２
３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２０３】
【化２３】
0004605800.tif 000024
【０２０４】
Ｎ−ベンジル−ｐ−メトキシベンズアミドをアミドとして使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  １．８８（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、６．８４−６．９９（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．３０（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０２０５】
化合物Ｎｏ．１３
３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２０６】
【化２４】
0004605800.tif 000025
【０２０７】
化合物Ｎｏ．１２を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  ２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８９−７．００（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０２０８】
化合物Ｎｏ．１４
８−クロロ−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０２０９】
【化２５】
0004605800.tif 000026
【０２１０】
化合物Ｎｏ．１３を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．３について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．１５を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．９０−７．０１（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．３６（ｍ，５Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６３／４６５（Ｍ＋）。
【０２１１】
化合物Ｎｏ．１５
３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸エチルエステル：
【０２１２】
【化２６】
0004605800.tif 000027
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．４１（ｔ，３Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｑ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８９−６．９８（ｍ，５Ｈ）、７．０４−７．５５（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋１）。
【０２１３】
化合物Ｎｏ．１６
３−ベンジル−８−エチルスルファニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０２１４】
【化２７】
0004605800.tif 000028
【０２１５】
化合物Ｎｏ．１４を出発物質とし、フェノールの代わりにエタンチオールを使用して、化合物Ｎｏ．４について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．１７および１８を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．２９（ｔ，３Ｈ）、２．７５−２．９８（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８９−７．０２（ｍ，４Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ，５Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０２１６】
化合物Ｎｏ．１７
３−ベンジル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０２１７】
【化２８】
0004605800.tif 000029
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．９２−７．０６（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．４１（ｍ，５Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）、１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋１）。
【０２１８】
化合物Ｎｏ．１８
３−ベンジル−８−エチルスルファニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０２１９】
【化２９】
0004605800.tif 000030
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．２５（ｔ，３Ｈ）、３．００（ｑ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．９２−７．０５（ｍ，５Ｈ）、７．２５−７．４３（ｍ，４Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）。
【０２２０】
化合物Ｎｏ．１９
３−ベンジル−８−エチルスルファニル−７−ヒドロキシメチル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２２１】
【化３０】
0004605800.tif 000031
【０２２２】
ＮａＢＨ４（２６．２ｍｇ、０．０５μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解した。化合物Ｎｏ．１６を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物に添加した。反応が２．５時間で終了し、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬを添加した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．２３（ｔ，３Ｈ）、２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．６４−２．７９（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、６．８６−７．０１（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋１）。
【０２２３】
化合物Ｎｏ．２０
３−ベンジル−７−ヒドロキシメチル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−８−フェノキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２２４】
【化３１】
0004605800.tif 000032
【０２２５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、化合物Ｎｏ．１４（４９．９ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、フェノール（２１．１ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（１３．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（２．３ｍｇ）を、２．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、沈殿物をジクロロメタンに溶解させた。反応混合物を脱脂綿で濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物Ｎｏ．２１を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．８４−３．８９（ｍ，４Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、６．８８−７．４２（１４Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋１）。
【０２２６】
化合物Ｎｏ．２１
３−ベンジル−７−メチル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−８−フェノキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２２７】
【化３２】
0004605800.tif 000033
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、６．８５−７．４０（ｍ，１５Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋１）。
【０２２８】
化合物Ｎｏ．２２
３−フェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２２９】
【化３３】
0004605800.tif 000034
【０２３０】
Ｎ−フェニル−ｐ−メトキシベンズアミドをアミドとして使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  １．８８（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、６．６９（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．４０（ｍ，７Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋１）。
【０２３１】
化合物Ｎｏ．２３
３−フェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２３２】
【化３４】
0004605800.tif 000035
【０２３３】
化合物２２を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  ２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、７．１４−７．３６（ｍ，７Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０２３４】
化合物Ｎｏ．２４
２−メチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２３５】
【化３５】
0004605800.tif 000036
【０２３６】
Ｎ−フェニル−アセトアミドをアミドとして使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  １．８４（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋１）。
【０２３７】
化合物Ｎｏ．２５
２−メチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２３８】
【化３６】
0004605800.tif 000037
【０２３９】
化合物Ｎｏ．２４を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  ２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．５６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋１）。
【０２４０】
化合物Ｎｏ．２６
２−（酢酸メチルエステル）−３−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２４１】
【化３７】
0004605800.tif 000038
【０２４２】
Ｎ−ベンジル−マロンアミド酸メチルエステルをアミドとして使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  １．８７（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋１）。
【０２４３】
化合物Ｎｏ．２７
３−ベンジル−２−メトキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２４４】
【化３８】
0004605800.tif 000039
【０２４５】
Ｎ−ベンジル−２−メトキシアセトアミドをアミドとして使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８６（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋１）。
【０２４６】
化合物Ｎｏ．２８
３−ベンジル−２−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２４７】
【化３９】
0004605800.tif 000040
【０２４８】
化合物Ｎｏ．２７（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、ＢＢｒ３（２．９ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を、室温で５時間継続した。水（１ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、１０分間にわたって充分に攪拌した。溶液をＨＣｌの添加によって酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。粗生成物をエタノールから再結晶した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．２５（ｓ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋１）。
【０２４９】
化合物Ｎｏ．２９
酢酸３−ベンジル−４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルエステル：
【０２５０】
【化４０】
0004605800.tif 000041
【０２５１】
化合物Ｎｏ．２８（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）の溶液に溶解し、室温で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、固体沈殿物を分離した。アセチル化生成物の収量は２１３ｍｇ（９５％）であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８８（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、７．１２−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５２】
化合物Ｎｏ．３０
酢酸３−ベンジル−４，８−ジオキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルエステル：
【０２５３】
【化４１】
0004605800.tif 000042
【０２５４】
化合物Ｎｏ．２９を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．３７（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋１）。
【０２５５】
化合物Ｎｏ．３１
３−ベンジル−２−メトキシメチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２５６】
【化４２】
0004605800.tif 000043
【０２５７】
化合物Ｎｏ．２７を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。化合物３２を、酸化における副生成物として分離した。
ＮＭＲ：  ２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、７．１７−７．５４（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋１）。
【０２５８】
化合物Ｎｏ．３２
３−ベンジル−４，８−ジオキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル：
【０２５９】
【化４３】
0004605800.tif 000044
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２６０】
化合物Ｎｏ．３３
３−ベンジル−４，９，９−トリオキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−９ラムダ＊６＊−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボアルデヒド：
【０２６１】
【化４４】
0004605800.tif 000045
【０２６２】
ジオキサン−水の溶液中のＳｅＯ２を、固形物が溶解するまで５０〜５５℃で加熱した。化合物Ｎｏ．２７を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８９（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋１）。
【０２６３】
化合物Ｎｏ．３４
３−ベンジル−８−クロロ−２−メトキシメチル−４−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０２６４】
【化４５】
0004605800.tif 000046
【０２６５】
化合物Ｎｏ．３１を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．３について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、７．１７−７．７８（ｍ，５Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋１）。
【０２６６】
化合物Ｎｏ．３６
２−メトキシメチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２６７】
【化４６】
0004605800.tif 000047
【０２６８】
Ｎ−フェニル−２−メトキシ−アセトアミドをアミドとして使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  １．８７（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋１）。
【０２６９】
化合物Ｎｏ．３７
２−メトキシメチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２７０】
【化４７】
0004605800.tif 000048
【０２７１】
化合物Ｎｏ．３６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
化合物Ｎｏ．３８
２−ヒドロキシメチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２７３】
【化４８】
0004605800.tif 000049
【０２７４】
化合物Ｎｏ．３６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２８について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８５（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、７．２０−７．５７（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋１）。
【０２７５】
化合物Ｎｏ．３９
酢酸４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチルエステル：
【０２７６】
【化４９】
0004605800.tif 000050
【０２７７】
化合物Ｎｏ．３８を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．６０（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２７８】
化合物Ｎｏ．４０
４−オキソ−３−フェニル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステル：
【０２７９】
【化５０】
0004605800.tif 000051
【０２８０】
エチルオキサニレートをアミドとして使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ：  １．００（ｔ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｑ，２Ｈ）、７．２６−７．５１（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋１）。
【０２８１】
化合物Ｎｏ．４１
３−ベンジル−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２８２】
【化５１】
0004605800.tif 000052
【０２８３】
化合物Ｎｏ．１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させた。ＢＢｒ３（１Ｍ溶液、２２０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、三臭化硼素を、反応が終了するまで数回（少量ずつ１００μＬ）添加した。反応混合物をブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶によって精製した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．７９（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，２Ｈ）、６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．３１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【０２８４】
化合物Ｎｏ．４２
３−フェニル−２−（３，５−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２８５】
【化５２】
0004605800.tif 000053
【０２８６】
試薬の添加の際に氷浴を使用して、化合物Ｎｏ．４１について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．４３を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８５−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．７８−２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、５．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、７．１２−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋１）。
【０２８７】
化合物Ｎｏ．４３
３−フェニル−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０２８８】
【化５３】
0004605800.tif 000054
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）。
【０２８９】
化合物Ｎｏ．４４
７−ブロモ−２−メチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２９０】
【化５４】
0004605800.tif 000055
【０２９１】
化合物Ｎｏ．２５（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、過酸化ベンゾイル（１〜２ｍｇ）を添加した。反応混合物を還流させ、臭素（８５μＬ、１．６１ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を添加した。反応が終了するまで還流を継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発させ、沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物Ｎｏ．４５を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．１７（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．３０（５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１１／４１３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９２】
化合物Ｎｏ．４５
７，７−ジブロモ−２−メチル−３−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２９３】
【化５５】
0004605800.tif 000056
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７／４８９／５９１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９４】
化合物Ｎｏ．４６
３−ベンジル−７−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２９５】
【化５６】
0004605800.tif 000057
【０２９６】
化合物Ｎｏ．２（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）および過酸化ベンゾイル（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｍｏｌ％）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物が還流している間に、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の臭素（４４０μＬ、８．４ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ％）を添加した。反応が３．５時間で終了した。冷却した反応混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発させた。ジクロロメタン−ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。化合物Ｎｏ．４７、４８および４９を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．６２−２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．６９（ｍ，８Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、７．０３−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５５／５５７（Ｍ＋）。
【０２９７】
化合物Ｎｏ．４７
３−ベンジル−７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０２９８】
【化５７】
0004605800.tif 000058
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．５６−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｄｄ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３３／６３５／６３７（Ｍ＋）。
【０２９９】
化合物Ｎｏ．４８
３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３００】
【化５８】
0004605800.tif 000059
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ，５Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７１１／７１３／７１５／７１７（Ｍ＋）。
【０３０１】
化合物Ｎｏ．４９
３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３０２】
【化５９】
0004605800.tif 000060
【０３０３】
化合物Ｎｏ．４７（０．６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．６６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で、酢酸（４ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をマイクロ波によって１８０℃で１時間加熱した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物Ｎｏ．５０、５１および５２を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｄ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５３／５５５（Ｍ＋）。
【０３０４】
化合物Ｎｏ．５０
酢酸３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル：
【０３０５】
【化６０】
0004605800.tif 000061
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９５／５９７（Ｍ＋）。
【０３０６】
化合物Ｎｏ．５１
３−ベンジル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３０７】
【化６１】
0004605800.tif 000062
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｄ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３７／５３９（Ｍ＋）。
【０３０８】
化合物Ｎｏ．５２
３−ベンジル−７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３０９】
【化６２】
0004605800.tif 000063
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｄ，１Ｈ）、６．０５（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３１／６３３／６３５（Ｍ＋１）。
【０３１０】
化合物Ｎｏ．５３
３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３１１】
【化６３】
0004605800.tif 000064
【０３１２】
化合物Ｎｏ．４６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．５４を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．６０（ｓ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、５．５３（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．４３（ｍ，４Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋１）。
【０３１３】
化合物Ｎｏ．５４
酢酸３−ベンジル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル−エステル：
【０３１４】
【化６４】
0004605800.tif 000065
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、５．５３（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０３１５】
化合物Ｎｏ．５５
３−ベンジル−７−ブロモ−９−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，９−テトラヒドロ−３Ｈ−９ラムダ＊４＊−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３１６】
【化６５】
0004605800.tif 000066
【０３１７】
化合物Ｎｏ．４６（１５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解させた。水（１ｍＬ）に溶解させた粉末ＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。攪拌を、室温で１．５時間継続し、反応混合物を１％ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液（３ｘ１０ｍＬ）、水（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．３６（ｍ，７Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９５／５９７（Ｍ＋１）。
【０３１８】
化合物Ｎｏ．５６
３−ベンジル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３１９】
【化６６】
0004605800.tif 000067
【０３２０】
Ｎ−ベンジルベンズアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８７（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．３０（８Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋１）。
【０３２１】
化合物Ｎｏ．５７
３−ベンジル−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３２２】
【化６７】
0004605800.tif 000068
【０３２３】
化合物Ｎｏ．５６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２４】
化合物Ｎｏ．５８
３−ベンジル−７−ブロモ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３２５】
【化６８】
0004605800.tif 000069
【０３２６】
化合物Ｎｏ．５７を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６ついて記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．６０（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８７／４８９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２７】
化合物Ｎｏ．５９
３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３２８】
【化６９】
0004605800.tif 000070
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．１６（ｄｄ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．６０（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６５／５６７／５６９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２９】
化合物Ｎｏ．６０
３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−フェニル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３３０】
【化７０】
0004605800.tif 000071
【０３３１】
化合物Ｎｏ．５８を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．５８（ｍ，６Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）。
【０３３２】
化合物Ｎｏ．６１
３−ベンジル−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３３３】
【化７１】
0004605800.tif 000072
【０３３４】
チオフェン−２−カルボン酸ベンジルアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８６−１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７９。
【０３３５】
化合物Ｎｏ．６２
３−ベンジル−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３３６】
【化７２】
0004605800.tif 000073
【０３３７】
化合物Ｎｏ．６１を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３８】
化合物Ｎｏ．６３
３−ベンジル−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３３９】
【化７３】
0004605800.tif 000074
【０３４０】
化合物Ｎｏ．６２を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．６４、Ｎｏ．６５およびＮｏ．６６を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．５７−２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．６１（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，１Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９３／４９５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４１】
化合物Ｎｏ．６４
３−ベンジル−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３４２】
【化７４】
0004605800.tif 000075
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．９４−７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．４４（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋１）。
【０３４３】
化合物Ｎｏ．６５
３−ベンジル−７−ブロモ−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３４４】
【化７５】
0004605800.tif 000076
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．５２（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｔ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７１／５７３／５７５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４５】
化合物Ｎｏ．６６
３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３４６】
【化７６】
0004605800.tif 000077
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．９６−７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．４５（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２３／６２５／６２７／６２９。
【０３４７】
化合物Ｎｏ．６７
３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３４８】
【化７７】
0004605800.tif 000078
【０３４９】
化合物Ｎｏ．６３を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ５．６２（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋１）。
【０３５０】
化合物Ｎｏ．６８
３−ベンジル−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３５１】
【化７８】
0004605800.tif 000079
【０３５２】
化合物Ｎｏ．６５を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ５．６２（ｓ，２Ｈ）、６．９０−７．０１（ｍ，３Ｈ）、７．１５−７．４２（ｍ，６Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４６７／４６９。
【０３５３】
化合物Ｎｏ．６９
チオフェン−２−カルボン酸２−（４−オキソ−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル：
【０３５４】
【化７９】
0004605800.tif 000080
【０３５５】
アミドチオフェン−２−カルボン酸２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−エチルエステルを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。アミドチオフェン−２−カルボン酸２−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−エチルエステルは、通例のように、チオフェンカルボニルクロリドおよびエタノールアミンを出発物質として使用して製造した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８５−１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．７６−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．０６（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．７１（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５６】
化合物Ｎｏ．７０
チオフェン−２−カルボン酸２−（４，８−ジオキソ−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル：
【０３５７】
【化８０】
0004605800.tif 000081
【０３５８】
化合物Ｎｏ．６９を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，２Ｈ）、３．２７（ｄｄ，２Ｈ）、４．６３−４．８０（ｍ，４Ｈ）、７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）。
【０３５９】
化合物Ｎｏ．７１
チオフェン−２−カルボン酸２−（７−ブロモ−４，８−ジオキソ−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル：
【０３６０】
【化８１】
0004605800.tif 000082
【０３６１】
化合物Ｎｏ．７０を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．７２を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．１７（ｄｄ，２Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ）、４．６３−４．８６（ｍ，５Ｈ）、７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】
化合物Ｎｏ．７２
チオフェン−２−カルボン酸２−（７，７−ジブロモ−４，８−ジオキソ−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル：
【０３６３】
【化８２】
0004605800.tif 000083
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．５５−２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．２２−３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．６２−４．８５（ｍ，４Ｈ）、７．０４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０３６４】
化合物Ｎｏ．７３
チオフェン−２−カルボン酸２−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−２−チオフェン−２−イル−４Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−エチルエステル：
【０３６５】
【化８３】
0004605800.tif 000084
【０３６６】
化合物７１を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ４．５６−４．８８（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１０（２  ｘ  ｄｄ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５４−７．８０（ｍ，４Ｈ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６７】
化合物Ｎｏ．７４
３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３６８】
【化８４】
0004605800.tif 000085
【０３６９】
アミドチオフェン−２−カルボン酸２−（２−メトキシ−エチル）−アミドを１つの出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。アミドチオフェン−２−カルボン酸２−（２−メトキシ−エチル）−アミドは、通例のように、チフェンカルボニルクロリドおよび２−メトキシエチルアミンを出発物質として使用して製造した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８７（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３７０】
化合物Ｎｏ．７５
３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３７１】
【化８５】
0004605800.tif 000086
【０３７２】
化合物Ｎｏ．７４を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。生成物を臭素化に直接的に使用した。
【０３７３】
化合物Ｎｏ．７６
７−ブロモ−３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３７４】
【化８６】
0004605800.tif 000087
【０３７５】
化合物Ｎｏ．７５を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．５７−２．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．６１（ｍ，５Ｈ）、３．８１（ｄｄ，２Ｈ）、２．５２（ｄｄ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，１Ｈ）、７．１１−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３９／４４１。
【０３７６】
化合物Ｎｏ．７７
３−ベンジル−２−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３７７】
【化８７】
0004605800.tif 000088
【０３７８】
アミドチオフェン−２−カルボン酸ブチルアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．２０−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．８９（ｍ，６Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋１）。
【０３７９】
化合物Ｎｏ．７８
３−ベンジル−２−（ｍ−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３８０】
【化８８】
0004605800.tif 000089
【０３８１】
Ｎ−ベンジル−３−メトキシベンズアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８９（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０３８２】
化合物Ｎｏ．７９
３−ベンジル−２−（ｍ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３８３】
【化８９】
0004605800.tif 000090
【０３８４】
化合物Ｎｏ．７８を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，２Ｈ）、３．３４（ｄｄ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．９４−６．９８（ｍ，３Ｈ）、７．０３−７．３６（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３８５】
化合物Ｎｏ．８０
３−ベンジル−７−ブロモ−２−（ｍ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３８６】
【化９０】
0004605800.tif 000091
【０３８７】
化合物Ｎｏ．７９を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。臭化物Ｎｏ．８１および８２を、副生成物として分離した。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９５／４９７。
Ｒｆ（トルエン−酢酸エチル、９：１）＝０．３８。
【０３８８】
化合物Ｎｏ．８１
３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−（ｍ−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３８９】
【化９１】
0004605800.tif 000092
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５７３／５７５／５７７。
Ｒｆ（トルエン−酢酸エチル、９：１）＝０．５２。
【０３９０】
化合物Ｎｏ．８２
３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−（５−ブロモ−３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０３９１】
【化９２】
0004605800.tif 000093
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６５１／６５３／６５５／６５７。
Ｒｆ（トルエン−酢酸エチル、９：１）＝０．６２。
【０３９２】
化合物Ｎｏ．８３
３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（ｍ−メトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３９３】
【化９３】
0004605800.tif 000094
【０３９４】
化合物Ｎｏ．８０を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．８４を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．６１（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．８０−７．０５（ｍ，４Ｈ）、７．２４−７．４０（ｍ，６Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．３２。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋１）。
【０３９５】
化合物Ｎｏ．８４
酢酸３−ベンジル−４−オキソ−２−（ｍ−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル：
【０３９６】
【化９４】
0004605800.tif 000095
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．６１。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）。
【０３９７】
化合物Ｎｏ．８５
３−ブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０３９８】
【化９５】
0004605800.tif 000096
【０３９９】
Ｎ−ブチル−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．８２（ｔ，３Ｈ）、１．１８−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，９Ｈ）、３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＭｅＯＨ、９．５：０．５）＝０．５７。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋１）。
【０４００】
化合物Ｎｏ．８６
３−ブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４０１】
【化９６】
0004605800.tif 000097
【０４０２】
化合物Ｎｏ．８５を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
Ｒｆ（トルエン−ＭｅＯＨ、９．５：０．５）＝０．４６。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０４０３】
化合物Ｎｏ．８７
７−ブロモ−３−ブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４０４】
【化９７】
0004605800.tif 000098
【０４０５】
化合物Ｎｏ．８６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。臭化物Ｎｏ．８８を副生成物として分離した。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２１／５２３。
Ｒｆ（トルエン−酢酸エチル、９：１）＝０．２９。
【０４０６】
化合物Ｎｏ．８８
３−ブチル−７，７−ジブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４０７】
【化９８】
0004605800.tif 000099
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９７／５９９／６０１。
Ｒｆ（トルエン−酢酸エチル、９：１）＝０．６７。
【０４０８】
化合物Ｎｏ．８９
３−ブチル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４０９】
【化９９】
0004605800.tif 000100
【０４１０】
化合物Ｎｏ．８７を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．８４（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，９Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．２６。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋１）。
【０４１１】
化合物Ｎｏ．９０
７−ブロモ−３−ブチル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４１２】
【化１００】
0004605800.tif 000101
【０４１３】
化合物Ｎｏ．８８を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．８１（ｔ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，９Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．４４。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５１７／５１９。
【０４１４】
化合物Ｎｏ．９１
３−ベンジル−８−メトキシ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４１５】
【化１０１】
0004605800.tif 000102
【０４１６】
化合物Ｎｏ．４９（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および無水Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアセトン（１．５ｍＬ）に溶解し、２時間還流させた。固形物を濾過し、冷たいアセトンで洗浄した。トルエン−ＥｔＯＡｃ（９９：１）を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，１Ｈ）、６．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８９−７．００（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．５０。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６７／５６９。
【０４１７】
化合物Ｎｏ．９２
３−ベンジル−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−２−フェニル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４１８】
【化１０２】
0004605800.tif 000103
【０４１９】
化合物Ｎｏ．５９（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＬｉ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間加熱した。室温で一晩攪拌した後、水（０．３ｍＬ）および酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。生成物が沈殿し、それを水−エタノール（ｖ／ｖ  １：１）で洗浄した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．５０。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８５／４８７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２０】
化合物Ｎｏ．９３
酢酸３−ベンジル−７−ブロモ−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル：
【０４２１】
【化１０３】
0004605800.tif 000104
【０４２２】
化合物Ｎｏ．５９を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．４８（ｓ，３Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．７４。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２７／５２９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２３】
化合物Ｎｏ．９４
３−（２−メトキシベンジル）−２−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４２４】
【化１０４】
0004605800.tif 000105
【０４２５】
２−メトキシ−Ｎ−ベンジルブチルアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．６８−１．８９（ｍ，６Ｈ）、２．６２（ｄｄ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．７３−６．８７（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．７４。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４２６】
化合物Ｎｏ．９５
３−（２−メトキシベンジル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４２７】
【化１０５】
0004605800.tif 000106
【０４２８】
化合物Ｎｏ．９４を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．６８−１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．７５−６．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５７。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋１）。
【０４２９】
化合物Ｎｏ．９６
７−ブロモ−３−（２−メトキシベンジル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４３０】
【化１０６】
0004605800.tif 000107
【０４３１】
化合物Ｎｏ．９５を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。臭化物Ｎｏ．９７を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．７２（ｍ，４Ｈ）、３．２３−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．７２（ｔ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．４１。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６１／５６３／５６５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４３２】
化合物Ｎｏ．９７
７，７−ジブロモ−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４３３】
【化１０７】
0004605800.tif 000108
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９６（ｔ，３Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，２Ｈ）、３．４３（ｄｄ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．５９。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３９／６４１／６４３／６４５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４３４】
化合物Ｎｏ．９８
３−ベンジル−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４３５】
【化１０８】
0004605800.tif 000109
【０４３６】
化合物Ｎｏ．９６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．９９を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．００（ｔ，３Ｈ）、１．７７−１．９３（ｄｄ，２Ｈ）、２．６８−２．７６（ｄｄ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．７８−６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．２４。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５９／４６１。
【０４３７】
化合物Ｎｏ．９９
酢酸３−ベンジル−３−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル：
【０４３８】
【化１０９】
0004605800.tif 000110
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５９。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２３／５２５。
【０４３９】
化合物Ｎｏ．１００
３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４４０】
【化１１０】
0004605800.tif 000111
【０４４１】
化合物Ｎｏ．９８（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。三臭化硼素（１００μＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を冷却溶液に添加した。３０分後、攪拌を室温で４時間継続した。ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、１０％溶液）を添加し、１０分間にわたって充分に攪拌した。溶液を希ＨＣｌ溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。トルエン：ＥｔＯＡｃ  ４：１を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．０３（ｔ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｄｄ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９：１）＝０．３１。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７／４６９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４４２】
化合物Ｎｏ．１０１
３−（フラン−２−イルメチル）−２−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４４３】
【化１１１】
0004605800.tif 000112
【０４４４】
Ｎ−フラン−２−イルメチル−ブチルアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．０６（ｔ，３Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ，６Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ，４Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．３１−６．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．７１。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４４５】
化合物Ｎｏ．１０２
３−（フラン−２−イルメチル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４４６】
【化１１２】
0004605800.tif 000113
【０４４７】
化合物Ｎｏ．１０１を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．０８（ｔ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．３３−６．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４４８】
化合物Ｎｏ．１０３
７−ブロモ−３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４４９】
【化１１３】
0004605800.tif 000114
【０４５０】
化合物Ｎｏ．１０２を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。臭化物Ｎｏ．１０４を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．０８（ｔ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．４４。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２１／５２３／５２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４５１】
化合物Ｎｏ．１０４
７，７−ジブロモ−３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−２−プロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４５２】
【化１１４】
0004605800.tif 000115
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．５９。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６０１／６０３／６０５／６０７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４５３】
化合物Ｎｏ．１０５
３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４５４】
【化１１５】
0004605800.tif 000116
【０４５５】
化合物Ｎｏ．１０３を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。臭化物Ｎｏ．１０６を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．０８（ｔ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．２４。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１／４４３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４５６】
化合物Ｎｏ．１０６
酢酸３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−４−オキソ−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル：
【０４５７】
【化１１６】
0004605800.tif 000117
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．１１（ｔ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．４４。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８３／４８５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４５８】
化合物Ｎｏ．１０７
７−ブロモ−３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−プロピル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４５９】
【化１１７】
0004605800.tif 000118
【０４６０】
化合物Ｎｏ．１０４を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．９２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：  １．１０（ｔ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．５３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４９７／４９９。
【０４６１】
化合物Ｎｏ．１０８
３−（２−メトキシエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４６２】
【化１１８】
0004605800.tif 000119
【０４６３】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８８（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，９Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０４６４】
化合物Ｎｏ．１０９
３−（２−メトキシエチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４６５】
【化１１９】
0004605800.tif 000120
【０４６６】
化合物Ｎｏ．１０８を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，９Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．４７。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４６７】
化合物Ｎｏ．１１０
７，７−ジブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４６８】
【化１２０】
0004605800.tif 000121
【０４６９】
化合物Ｎｏ．１０９を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６ついて記載した方法によって製造。臭化物Ｎｏ．１１を副生成物として分離した。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．４１。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２３／５２５。
【０４７０】
化合物Ｎｏ．１１１
７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４７１】
【化１２１】
0004605800.tif 000122
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．７６（ｍ，５Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，６Ｈ）、４．４２−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５６。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２３／６２５／６２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４７２】
化合物Ｎｏ．１１２
２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４７３】
【化１２２】
0004605800.tif 000123
【０４７４】
化合物Ｎｏ．１１１を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．２９。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４３／５４５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４７５】
化合物Ｎｏ．１１３
３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４７６】
【化１２３】
0004605800.tif 000124
【０４７７】
Ｎ−イソブチル−３，４，５−トリメトキシベンズアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７４（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．９８（ｍ，１１Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．４４。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋１）。
【０４７８】
化合物Ｎｏ．１１４
３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４７９】
【化１２４】
0004605800.tif 000125
【０４８０】
化合物Ｎｏ．１１３を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７６（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，９Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．３８。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０４８１】
化合物Ｎｏ．１１５
７−ブロモ−３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４８２】
【化１２５】
0004605800.tif 000126
【０４８３】
化合物Ｎｏ．１１４を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．１１６を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，９Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．１２。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４３／５４５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４８４】
化合物Ｎｏ．１１６
７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソブチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４８５】
【化１２６】
0004605800.tif 000127
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．２３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９９／６０１／６０３。
【０４８６】
化合物Ｎｏ．１１７
８−ヒドロキシ−３−イソブチル−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４８７】
【化１２７】
0004605800.tif 000128
【０４８８】
化合物Ｎｏ．１１６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．１１８を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７３（ｄ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，６Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．２３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１９／５２１。
【０４８９】
化合物Ｎｏ．１１８
酢酸２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−イソブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イルエステル：
【０４９０】
【化１２８】
0004605800.tif 000129
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７５（ｄ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，６Ｈ）、４．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．４３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５６１／５６３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４９１】
化合物Ｎｏ．１１９
３−（フラン−２−イルメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０４９２】
【化１２９】
0004605800.tif 000130
【０４９３】
Ｎ−フラン−２−イルメチル−３，４，５−トリメトキシ−ベンズアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．８７（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｄｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５６。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４９４】
化合物Ｎｏ．１２０
３−（フラン−２−イルメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４９５】
【化１３０】
0004605800.tif 000131
【０４９６】
化合物Ｎｏ．１１９を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｄｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．３８。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）。
【０４９７】
化合物Ｎｏ．１２１
７−ブロモ−３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０４９８】
【化１３１】
0004605800.tif 000132
【０４９９】
化合物Ｎｏ．１２０を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５９。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６２３／６２５／６２７。
【０５００】
化合物Ｎｏ．１２２
３−（５−ブロモフラン−２−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５０１】
【化１３２】
0004605800.tif 000133
【０５０２】
化合物Ｎｏ．１２１を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４９について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．９１（ｓ，６Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．８１−６．９３（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．１７。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ−）ｍ／ｚ  ５４１／５４３。
【０５０３】
化合物Ｎｏ．１２３
３−ベンジル−７−クロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５０４】
【化１３３】
0004605800.tif 000134
【０５０５】
化合物Ｎｏ．２（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（５ｍＬ）に溶解させた。新たに蒸留した塩化スルフリル（９４μＬ、１１６ｍｍｏｌ）を窒素下に添加した。反応混合物を４５〜５５℃に温めた。追加の塩化スルフリル（９４μＬ）を、２時間後に添加した。トルエン−ＥｔＯＡｃ（９．８：０．２）を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．４９（ｄｄ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，１Ｈ）、５．８９（ｄｄ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．６５。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４５／５４７／５４９。
【０５０６】
化合物Ｎｏ．１２４
３−ベンジル−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５０７】
【化１３４】
0004605800.tif 000135
【０５０８】
化合物Ｎｏ．１２３を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．９２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．１６。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０９／５１１。
【０５０９】
化合物Ｎｏ．１２５
３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５１０】
【化１３５】
0004605800.tif 000136
【０５１１】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（２−メチルブチル）−ベンズアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７０（ｄ，３Ｈ）、０．７４（ｔ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，５Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，９Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．２５。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０５１２】
化合物Ｎｏ．１２６
３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５１３】
【化１３６】
0004605800.tif 000137
【０５１４】
化合物Ｎｏ．１２５を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７４（ｍ，６Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，９Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５１。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）。
【０５１５】
化合物Ｎｏ．１２７
７−ブロモ−３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５１６】
【化１３７】
0004605800.tif 000138
【０５１７】
化合物Ｎｏ．１２６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．１２８を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７２（ｍ，６Ｈ）、０．８８−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，９Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．１５。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３５／５３７。
【０５１８】
化合物Ｎｏ．１２８
７，７−ジブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メチルブチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５１９】
【化１３８】
0004605800.tif 000139
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．５６。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６９１／６９３／６９５。
【０５２０】
化合物Ｎｏ．１２９
８−ヒドロキシ−３−（２−メチルブチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５２１】
【化１３９】
0004605800.tif 000140
【０５２２】
化合物Ｎｏ．１２７を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．９２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７６（ｍ，６Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，９Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．１３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）。
【０５２３】
化合物Ｎｏ．１３０
３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５２４】
【化１４０】
0004605800.tif 000141
【０５２５】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−ベンズアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
Ｒｆ（トルエン−ＭｅＯＨ、９：１）＝０．４０。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）。
【０５２６】
化合物Ｎｏ．１３１
３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５２７】
【化１４１】
0004605800.tif 000142
【０５２８】
化合物Ｎｏ．１３０を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．４４（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，９Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９：１）＝０．４４。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０５２９】
化合物Ｎｏ．１３２
７−ブロモ−２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５３０】
【化１４２】
0004605800.tif 000143
【０５３１】
化合物Ｎｏ．１３１を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．５８（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．６７（ｍ，５Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＭｅＯＨ、９．５：０．５）＝０．５９。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６４９／６５１／６５３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５３２】
化合物Ｎｏ．１３３
２−（２−ブロモ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５３３】
【化１４３】
0004605800.tif 000144
【０５３４】
化合物Ｎｏ．１３２（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波（１２０℃、２分）を使用して反応混合物を加熱した。溶媒を蒸発させ、沈殿物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。クロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−ジエチルエーテル９：１）によって精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．４５−１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．３２。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５４７／５７９。
【０５３５】
化合物Ｎｏ．１３４
３−ブチル−２−チオフェン−２−イル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５３６】
【化１４４】
0004605800.tif 000145
【０５３７】
化合物Ｎｏ．７７を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９：１）＝０．４９。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋１）。
【０５３８】
化合物Ｎｏ．１３５
５−ブロモ−３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５３９】
【化１４５】
0004605800.tif 000146
【０５４０】
化合物Ｎｏ．１１４（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および過酸化ペンゾイル（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４ｍＬ）に溶解させ、１．５時間還流させた。３０分後、追加のＮＢＳ（４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を濾過し、固形物をジクロロメタンで注意深く洗浄した。濾液を水で洗浄し、蒸発させた。トルエン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７９（ｄｄ，６Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９５（１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｔ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２１／５２３。
【０５４１】
化合物Ｎｏ．１３６
３−イソブチル−８−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５４２】
【化１４６】
0004605800.tif 000147
【０５４３】
化合物Ｎｏ．１３５（５０ｍｇ）を、ジクロロメタンとメタノール（ｖ／ｖ  １：１、２ｍＬ）との混合物に溶解させ、４０℃で２日間加温した。溶媒を蒸発させた。トルエン−ＥｔＯＡｃ（９：１）を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７８（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，９Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）。
【０５４４】
化合物Ｎｏ．１３７
３−ベンジル−５−ブロモ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５４５】
【化１４７】
0004605800.tif 000148
【０５４６】
化合物Ｎｏ．２を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１３５について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．７４（ｍ，３Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｄｄ，２Ｈ）、６．２０（ｔ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５９。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５５／５５７。
【０５４７】
化合物Ｎｏ．１３８
３−ベンジル−８−メトキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５４８】
【化１４８】
0004605800.tif 000149
【０５４９】
化合物Ｎｏ．１３７を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１３６について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．６１（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５６。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０５５０】
化合物Ｎｏ．１３９
７−クロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５５１】
【化１４９】
0004605800.tif 000150
【０５５２】
化合物Ｎｏ．１３１を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１２３について記載した方法によって製造。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５３。
【０５５３】
化合物Ｎｏ．１４０
２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５５４】
【化１５０】
0004605800.tif 000151
【０５５５】
化合物Ｎｏ．１３９を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．９２について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．４６−１．９４（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，９Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９：１）＝０．２９。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０３／５０５。
【０５５６】
化合物Ｎｏ．１４１
７−クロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メチルブチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５５７】
【化１５１】
0004605800.tif 000152
【０５５８】
化合物Ｎｏ．１２６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１２３について記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．１４２を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．６５（ｍ，３Ｈ）、０．７５（ｍ，４Ｈ）、０．８２−１．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，６Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．３７。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５３５／５２７。
【０５５９】
化合物Ｎｏ．１４２
７，７−ジクロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−３−（２−メチルブチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５６０】
【化１５２】
0004605800.tif 000153
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．６８（ｔ，３Ｈ）、０．８６（ｍ，４Ｈ）、１．００−１．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｄｄ，２Ｈ）、３．４３−３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．５３。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５９／５６１／５６３。
【０５６１】
化合物Ｎｏ．１４３
２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−８−ヒドロキシ−３−（２−メチルブチル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５６２】
【化１５３】
0004605800.tif 000154
【０５６３】
化合物Ｎｏ．１４１を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１３３について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．６１−０．８８（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，６Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９．５：０．５）＝０．１２。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４８９／４９１。
【０５６４】
化合物Ｎｏ．１４４
３−ピリジン−３−イルメチル−２−（３，４，５−トリメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５６５】
【化１５４】
0004605800.tif 000155
【０５６６】
３，４，５−トリメトキシ−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−ベンズアミドを出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）。
【０５６７】
化合物Ｎｏ．１４５
３−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５６８】
【化１５５】
0004605800.tif 000156
【０５６９】
化合物Ｎｏ．２（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  １．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．２３（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９：１）＝０．３８。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５７０】
化合物Ｎｏ．１４６
３−ベンジル−７−ブロモ−２−ｐ−メトキシフェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５７１】
【化１５６】
0004605800.tif 000157
【０５７２】
化合物Ｎｏ．１３を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．４６に記載した方法によって製造。化合物Ｎｏ．１４７を副生成物として分離した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．７２（ｔ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４９５／４９７。
【０５７３】
化合物Ｎｏ．１４７
３−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−ｐ−メトキシフェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４，８−ジオン：
【０５７４】
【化１５７】
0004605800.tif 000158
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．１７（ｄｄ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５９５／５９７／５９９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５７５】
化合物Ｎｏ．１４８
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５７６】
【化１５８】
0004605800.tif 000159
【０５７７】
化合物Ｎｏ．７６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１３３について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９：１）＝０．４７
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４３５／４３７。
【０５７８】
化合物Ｎｏ．１４９
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５７９】
【化１５９】
0004605800.tif 000160
【０５８０】
化合物Ｎｏ．７６を出発物質として使用して、化合物Ｎｏ．１００について記載した方法によって製造。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９：１）＝０．３１
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ−）ｍ／ｚ  ４２１／４２３。
【０５８１】
化合物Ｎｏ．１５０
３−ベンジル−８−クロロ−２−（２−クロロ−３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド：
【０５８２】
【化１６０】
0004605800.tif 000161
【０５８３】
クロロホルム（ｓ  ２ｍＬ）中の化合物Ｎｏ．３（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、塩化スルフリル（４６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に４５分間還流させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。蒸発させた後、トルエン−ＥｔＯＡｃ（９．９：０．１）を溶離剤として使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、１０．６１（ｓ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−ＥｔＯＡｃ、９：１）＝０．４４
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５５５／５５７／５５９。
【０５８４】
化合物Ｎｏ．１５１
８−ヒドロキシ−３−イソブチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０５８５】
【化１６１】
0004605800.tif 000162
【０５８６】
化合物Ｎｏ．１３５（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ）を、エタノール中で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。沈殿物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ０．７７（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，９Ｈ）、４．１１（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）。
Ｒｆ（トルエン−メタノール、９：１）＝０．３１
ＭＳ（ＴＯＦ，ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋１）。
【０５８７】
一般式Ｉに含まれる一般式ｑの付加的化合物を、下記反応式５（一般反応式１による）に示す反応を使用して並行化学によって製造できる：
反応式５．  ベンゾチエノピリミジノンを合成する一般経路
【０５８８】
【化１６２】
0004605800.tif 000163
【０５８９】
反応器中、室温において、０．２５Ｍの第一級アミンＲ１−ＮＨ２、１Ｍのジイソプロピルエチルアミンおよび０．２５Ｍの酸塩化物Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌを順次に合わす。この混合物に０．２５Ｍの２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル、次に０．２５ＭのＰＯＣｌ３を添加する。全ての反応物の１当量を、クロロベンゼン中の溶液または懸濁液として使用する。１００℃で８０時間振とうした後、混合物を室温に冷却し、５％のＮａＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を収集し、濃縮して、所望の化合物を得る。次に、得られた式ｑの物質を、ＬＣ−ＭＳによって分析した。
【０５９０】
ＬＣ−ＭＳシステムは、２つのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００マイクロ−ポンプから成る。ポンプを、５０μＴ形ミキサーによって相互に連結させる。ミキサーを、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５自動試料採取器に連結させる。ＬＣ法は下記の段階から成る：
【０５９１】
【表１】
0004605800.tif 000164
溶液Ａ＝１００％の水、および０．０２５％のＨＣＯＯＨおよび
１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯＯ  ｐＨ＝＋／−３
溶液Ｂ＝１００％のＭｅＯＨおよび０．０２５％のＨＣＯＯＨ
自動試料採取器は２μＬの噴射ループを有する。自動試料採取器を、３μｍ粒子を含有するＶａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ１８  Ａ  ３０＊４．６ｍｍカラムに連結させる。カラムを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００カラムオーブンにおいて４０℃でサーモスタットによって調温する。２．７μＬフローセルを有するＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢＩ  ７８５  ＵＶメーターに、カラムを連結させる。波長を２５４ｎｍに設定する。下記のパラメーターを有するＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析器にＵＶメーターを連結させる（スキャンレンジ：１５０〜９００Ａｍｕ、極性：陽性、スキャンモード：プロフィール、分解Ｑ１：ＵＮＩＴ、ステップサイズ：０．１０ａｍｕ、１スキャン当りの時間：０．５００秒、ＮＥＢ：１０、ＣＵＲ：１０、ＩＳ：５２００、ＴＥＭ：３２５、ＤＦ：３０、ＦＰ：２２５、ＥＰ：１０）。光散乱検出器をＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０に連結させる。光散乱検出器は、５０℃および３バールのＮ２圧力において操作されるＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５である。全システムを、Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＮＴにおいて操作されるＤｅｌｌ  ｏｐｔｉｐｌｅｘ  ＧＸ４００コンピューターによって制御する。
【０５９２】
下記の第１表は、一般式ｑの化合物Ｎｏ．１５２〜６１６を示し、それらの化合物は、第一級アミンＲ１−ＮＨ２および酸塩化物Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌで開始して反応式５によって製造した。さらに、ＬＣ−ＭＳ分析によって測定した合成化合物の分子量および保持時間も示す。
【０５９３】
第１表：  一般式ｑの化合物Ｎｏ．１５２〜６１６：
【０５９４】
【化１６３】
0004605800.tif 000165
【０５９５】
【表２】
0004605800.tif 000166
【０５９６】
【表３】
0004605800.tif 000167
【０５９７】
【表４】
0004605800.tif 000168
【０５９８】
【表５】
0004605800.tif 000169
【０５９９】
【表６】
0004605800.tif 000170
【０６００】
【表７】
0004605800.tif 000171
【０６０１】
【表８】
0004605800.tif 000172
【０６０２】
【表９】
0004605800.tif 000173
【０６０３】
【表１０】
0004605800.tif 000174
【０６０４】
【表１１】
0004605800.tif 000175
【０６０５】
【表１２】
0004605800.tif 000176
【０６０６】
【表１３】
0004605800.tif 000177
【０６０７】
【表１４】
0004605800.tif 000178
【０６０８】
【表１５】
0004605800.tif 000179
【０６０９】
【表１６】
0004605800.tif 000180
【０６１０】
【表１７】
0004605800.tif 000181
【０６１１】
【表１８】
0004605800.tif 000182
【０６１２】
【表１９】
0004605800.tif 000183
【０６１３】
【表２０】
0004605800.tif 000184
【０６１４】
【表２１】
0004605800.tif 000185
【０６１５】
【表２２】
0004605800.tif 000186
【０６１６】
【表２３】
0004605800.tif 000187
【０６１７】
【表２４】
0004605800.tif 000188
【０６１８】
【表２５】
0004605800.tif 000189
【０６１９】
一般式Ｉに含まれる一般式ｒの付加的化合物を、下記反応式６（一般反応式１による）に示す反応を使用して並行化学によって製造できる：
反応式６．  ８−ヒドロキシ−ベンゾチエノピリミジノンを合成する一般経路
【０６２０】
【化１６４】
0004605800.tif 000190
【０６２１】
反応器中、室温において、０．２５Ｍの第一級アミンＲ１−ＮＨ２、１Ｍのジイソプロピルエチルアミンおよび０．２５Ｍの酸塩化物Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌを順次に合わす。この混合物に０．２５Ｍの２−アミノ−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ”、次に０．２５ＭのＰＯＣｌ３を添加する。全ての反応物の１当量を、クロロベンゼン中の溶液または懸濁液として使用する。１００℃で８０時間振とうした後、混合物を室温に冷却し、５％のＮａＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を収集し、濃縮して、所望の化合物を得る。次に、反応式５において記載した手順によって、得られた式ｒの物質をＬＣ−ＭＳによって分析した。
【０６２２】
２−アミノ−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの製造：
反応式７：  ２−アミノ−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（式ａ”の化合物）の合成経路：
【０６２３】
【化１６５】
0004605800.tif 000191
【０６２４】
チオフェンｔを、エタノール中で、１Ｎ−モルホリノ−シクロヘキセンｓおよび当モル量の酢酸シアノエチルおよびＳ８から製造した。アシル化した後、化合物ｕを得た［Ｐｅｒｒｉｓｓｉｎ  Ｍら（１９８０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１５：４１３−４１８］。Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７でｕを酸化して、ケトンｖを中程度の収量で得たが、出発物質も回収できた［Ｋｈａｒｉｚｏｍｅｎｏｖａ  Ａら（１９８４）Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）２０：１３３９−１３４２］１９８４，２０，１３３９−１３４２］。ＣＨＣｌ３中、Ｂｒ２でケトンｖをα−臭素化して、出発物質、一臭化生成物ｗおよびニ臭化生成物の混合物を得た［Ｋｈａｒｉｚｏｍｅｎｏｖａ  Ａら（１９８４）Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）２０：１３３９−１３４２］１９８４，２０，１３３９−１３４２およびＫａｐｕｓｔｉｎａ  ＭＶら（１９９０）Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．  Ｔｒａｎｓｌ．）２４：１２６９−２７１］。カラムクロマトグラフィー後に、ｗを収率１１％で得た。ＬｉＢｒ／Ｌｉ２ＣＯ３で脱離して、ｘを収率７４％で得た［Ｓａｍａｎｔａら（１９９７）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，３６７３−３６７７］。ＭｅＯＨ中で、ｘおよびＨ２ＳＯ４から、化合物ａ”を収率７８％で製造した。
【０６２５】
詳細な実験プロトコール：
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルｔ：
９５℃において、還流を維持する速度で、無水ＥｔＯＨ（１．５ｌＬ）中の４−シクロヘキサ−１−エニル−モルホリン（ｓ）（１００３ｇ、６．０ｍｏｌ）の溶液を、無水ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中の硫黄（１９２．４ｇ、６．０ｍｏｌ）およびエチルシアノアセテート（６７８．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。添加を終了した後、混合物を２時間攪拌し、次に、冷却せずに、氷およびＨ２Ｏ（約１０Ｌ）の混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって取り、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）およびＥｔＯＨ（３Ｌ）で洗浄した。化合物を空気乾燥して、２（１２０１ｇ、５．３３ｍｏｌ、８９％）を淡黄色固形物として得た。
【０６２６】
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルｕ：
Ａｃ２Ｏ（４５０ｍＬ）を、酢酸（３Ｌ）中の化合物ｔ（６００ｇ、２．６６ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応はわずかに発熱性であった。添加を終了した後、混合物を８５℃に３時間加熱した。熱い混合物を氷（１０Ｌ）に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、空気乾燥して、ｕ（６７２ｇ、２．５１ｍｏｌ、９４％）を褐色固形物として得た。
【０６２７】
２−アセチルアミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルｖ：
ＡｃＯＨ（３．５Ｌ）中の化合物ｕ（６６０ｇ、２．４７ｍｏｌ）の溶液を、機械攪拌しながら６０℃に加熱した。次に、内部温度を８０℃未満に維持しながら、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）中のＫ２Ｃｒ２Ｏ７（１０００ｇ、５．１５ｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加を終了した後、混合物を３時間以内で室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏ（１０Ｌ）に注ぎ、２時間にわたって静置して結晶化させた。得られた沈殿物を濾過によって取り、Ｈ２Ｏ（２ｘ２Ｌ）で洗浄した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）に溶解させ、いくらかの水を分離した。溶液を、容量１Ｌに真空濃縮し、ヘプタンを添加した（３Ｌ）。ＣＨ２Ｃｌ２の一部（４００ｍＬ）を除去して、沈殿を誘発させた。得られた固形物（３５０ｇ）を濾過して、生成物と出発物質との５：１の混合物を得た。固形物を、ＣＨＣｌ３とヘプタン（７００ｍＬ）との１：１混合物から再結晶して、化合物ｖ（２３０ｇ、０．８２ｍｏｌ、３３％）を褐色固形物として得た。
【０６２８】
２−アセチルアミノ−６−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルｗ：
ＣＨＣｌ３（２Ｌ）中の化合物ｖ（２３０ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、ＣＨＣｌ３（２Ｌ）中のＢｒ２（１３８ｇ、０．８６ｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加の終了後、混合物を２時間攪拌し、次に、室温に冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｘ２５０ｍＬ）で無酸に洗浄した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＨ（１Ｌ）と共に攪拌した。得られた沈殿物を濾過によって取り、空気乾燥した。固形物は、出発物質、生成物およびニ臭化ケトンから成り、ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として使用）にかけて、化合物ｗ（３４ｇ、９４ｍｍｏｌ、１１％）を得た。ニ臭化化合物（８０．１ｇ、１８２ｍｍｏｌ、２２％）ならびに出発化合物ｖ（２９ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１２％）を分離した。
【０６２９】
２−アセチルアミノ−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルｘ：
火炎乾燥した三つ口フラスコをＮ２でパージし、ブロモケトンｗ（３２．０ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（１５．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｌｉ２ＣＯ３（１３．７ｇ、１８３ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＦ（１Ｌ）を装填した。得られた懸濁液をＮ２下に一晩還流させた。反応混合物を約１００ｍＬに濃縮し、ガスが発生しなくなるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加して中和し、Ｈ２Ｏを添加した（３００ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ（３ｘ４００ｍＬ）で抽出して、粗生成物を分離した。合わした有機相をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ＝３／２）によって精製し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶して、ｘをピンク色固形物（１９．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、７４％）として得た。
【０６３０】
２−アミノ−７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルａ”：
化合物ｘ（２７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、Ｈ２ＳＯ４を添加し、混合物を７日間攪拌した。混合物を元の容量の半分に濃縮した。水を添加し、濃ＮＨ３でｐＨを６に注意深く調節した。得られた沈殿物を濾過によって取り、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、ａ”（１８．４ｇ、７８ｍｍｏｌ、７８％）を灰色固形物として得た。
【０６３１】
下記の第２表は、一般式ｒの化合物Ｎｏ．６１７〜６８２を示し、それらの化合物は、第一級アミンＲ１−ＮＨ２および酸塩化物Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌで開始して反応式６によって製造した。さらに、合成した化合物のＬＣ−ＭＳ分析からの、測定分子量および保持時間も示す。
【０６３２】
第２表：  一般式ｒの化合物Ｎｏ．６１７〜６８２：
【０６３３】
【化１６６】
0004605800.tif 000192
【０６３４】
【表２６】
0004605800.tif 000193
【０６３５】
【表２７】
0004605800.tif 000194
【０６３６】
【表２８】
0004605800.tif 000195
【０６３７】
生物学的試験の材料および方法
１．１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型、２型および３型酵素の阻害
各１７β−ＨＳＤ同位酵素の１つをそれぞれ安定に発現するＭＣＦ−７樹立細胞系における、生体外での１７β−ＨＳＤ酵素活性について、化合物をスクリーニングした。各同位酵素による基質の変換、およびこれらの細胞系における化学化合物の１７β−ＨＳＤ阻害活性を、ＨＰＬＣ系によって検出した。
【０６３８】
変化する量の被験化合物を、１７β−ＨＳＤ発現細胞の増殖培地において、トリチウムで標識した基質（１７β−ＨＳＤ１型については２ｎＭのエストロン；１７β−ＨＳＤ２型については２ｎＭのエストラジオール；および１７β−ＨＳＤ３型については２ｎＭのアンドロステンジオン）と共にインキュベーションした。正確なインキュベーション時間後に、培地試料を取り出し、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）によって反応を停止させた。試料を、ＨＰＬＣ連結フローシンチレーション分析によって分析した。
【０６３９】
各酵素型について、被験化合物を含有しない対照試料（「負の対照」と称す）の変換を、試験される特定化合物を含有する被験試料（「被験試料」と称す）の（減少した）変換と比較することによって、各被験化合物のＨＳＤ阻害活性を算出した。
【０６４０】
負の対照における変換  −  被験試料における変換
％阻害  ＝  １００ｘ   
負の対照における変換
得られた結果を、下記の第３表に示す。各化合物の２つの濃度を使用した。化合物の番号は、実験セクションに示した番号を示す。
【０６４１】
第３表：  本発明化合物による、１７β−ＨＳＤ酵素１型、２型および３型の％阻害
【０６４２】
【表２９】
0004605800.tif 000196
【０６４３】
【表３０】
0004605800.tif 000197
【０６４４】
【表３１】
0004605800.tif 000198
【０６４５】
【表３２】
0004605800.tif 000199
【０６４６】
２．エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体αおよびエストロゲン受容体βへの、本発明化合物の結合親和性を、Ｋｏｆｆｍａｎｎらによって記載されている生体外ＥＲ結合アッセイによって測定しうる［Ｋｏｆｆｍａｎｎ  Ｂら、（１９９１）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１３５］。または、エストロゲン受容体結合アッセイは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ／１７７９９号（ＷＯ  ００／０７９９６として公開）によっても実施しうる。
【０６４７】
３．エストロゲン受容体トランス活性化アッセイ
エストロゲン受容体に結合親和性を示す本発明化合物を、それらの個々のエストロゲンまたは抗エストロゲンポテンシャル（ＥＲαまたはＥＲβへのアゴニスト結合またはアンタゴニスト結合）に関してさらに試験しうる。エストロゲン受容体アゴニスト活性の測定は、ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣレポーター系（例えば米国特許出願第１０／２８９０７９号（ＵＳ  ２００３／０１７０２９２として公開）に開示されている）を使用する生体外アッセイ系によって実施しうる。
【０６４８】
エストロゲン受容体アゴニスト活性を分析するために、ヒーラ細胞を２４穴の微量検定板で増殖させ、次に、リポフェクタミンを使用して２つのプラスミドで過渡的に同時トランスフェクションする。第一プラスミドは、ヒトエストロゲン受容体（ＥＲαまたはＥＲβ）をコード化するＤＮＡを含有し、第二プラスミドは、下記を含んで成るエストロゲン駆動レポーター系を含有する：ルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＬＵＣ）であって、その転写は、マウス乳腺癌ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーターにクローン化されるビテロゲニンエストロゲン応答要素（ＥＲＥ）の４複写を含有する上流調節要素の制御下にある（該レポーター系の完全名称は「ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣ」である）。５％二酸化炭素のインキュベーターにおいて３７℃で４２〜４８時間にわたって、ＲＰＭＩ  １６４０培地（１０％木炭処理ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸および１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムを補充）で、細胞を本発明化合物に暴露する。それに並行して、エストラジオール（１ｎＭ）に暴露した細胞を、正の対照として使用する。本発明化合物を溶解させた溶媒（即ち、エタノールまたはメタノール）に暴露した複製穴は、負の対照として使用する。４２〜４８時間のインキュベーション時間後に、細胞を燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で濯ぎ、溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ）を添加し、ルミノメータでのルシフェラーゼ活性の測定のために細胞溶解産物を収集する。本発明化合物のエストロゲン活性を、負の対照の細胞において観察されたものと比較したルシフェラーゼ活性の倍増加として表す。
【０６４９】
または、エストロゲン受容体トランス活性化活性（エストロゲンアッセイまたはアゴニストアッセイ）およびトランス活性化活性の阻害能力（抗エストロゲンアッセイまたはアンタゴニストアッセイ）の測定は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ／１７７９９号（ＷＯ  ００／０７９９６として公開）によっても実施しうる。
【０６５０】
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・  Ｋｏｆｆｍａｎｎ  Ｂ，  Ｍｏｄａｒｒｅｓｓ  ＫＪ，  Ｂｅｃｋｅｒｍａｎ  Ｔ，Ｂａｓｈｉｒｅｌａｈｉ  Ｎ．（１９９１）「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｉｎ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｙ  ｒａｔ  ｕｔｅｒｕｓ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．３８（２）：１３５−９。
・  ＷＯ  ００／０７９９６
・  ＵＳ  ２００３／０１７０２９２