(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004838497.tif 000003
で表されるα−〔４−（４−クロルベンゾイルアミノエチル）フェノキシ〕イソ酪酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肝移植後の拒絶反応であって、Ｃ型肝炎を併発していないものの予防または治療用医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の免疫抑制薬と組み合わせて使用され得る、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
免疫抑制薬が、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス水和物、アザチオプリン、副腎皮質ステロイドから選択される薬剤である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
免疫抑制薬が、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス水和物または副腎皮質ステロイドのいずれかである、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の医薬組成物と、少なくとも１種の免疫抑制薬を有効成分として含有する医薬組成物とを組み合わせてなる肝移植後の拒絶反応であってＣ型肝炎を併発していないものの予防または治療用医薬。
【請求項６】
免疫抑制薬が、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス水和物、アザチオプリン、副腎皮質ステロイドから選択される薬剤である、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
免疫抑制薬が、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス水和物または副腎皮質ステロイドのいずれかである、請求項６記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝移植後の拒絶反応の予防または治療に有用な医薬組成物に関するものである。
【０００２】
更に詳しく述べれば、本発明は、式
【０００３】
【化２】
0004838497.tif 000002
で表されるα−〔４−（４−クロルベンゾイルアミノエチル）フェノキシ〕イソ酪酸〔一般名：ベザフィブラート（bezafibrate）、以下、ベザフィブラートという〕またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肝移植後の拒絶反応の予防または治療用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
米国にて１９６３年より散発的に行われてきた肝移植は、末期肝障害における最終的な治療方法として定着している。本邦でも、生体部分肝移植、脳死分割肝移植等が盛んに行われるようになり、症例数、適応とも拡大傾向にあり、現在では年間約４００件の肝移植が行われている。肝移植後に起こる拒絶反応は、被移植者（レシピエント）の、ドナーから移植された臓器に対する免疫応答によって引き起こされるものである。拒絶反応を抑制するために、種々の強力な免疫抑制薬が臨床導入され、移植成績は飛躍的に向上したが、免疫抑制薬の使用にも限界があり、依然、肝移植症例の約半数で拒絶反応が起こっており、肝移植治療の達成には拒絶反応の予防および治療が不可欠である（非特許文献１）。
【０００５】
肝移植後の拒絶反応として、出血や浮腫等を伴う移植片の破壊、肝胆道系酵素上昇等が引き起こされる場合がある。この際、免疫抑制薬の増量や複数剤併用が行われるが、増量や併用によっても十分な改善が見られない場合、免疫抑制薬による感染症のリスクやその他の副作用のために、十分な増量や長期投与が困難な場合、あるいは患者のQOLが著しく損なわれる場合も多い。例えば、肝移植後の拒絶反応の予防、治療に使用される主な免疫抑制薬の副作用として、感染症の他、副腎皮質ステロイドでの続発性副腎皮質機能不全、糖尿病、骨粗鬆症等、タクロリムス水和物でのショック、急性腎不全等、アザチオプリンでの血液障害、ショック様症状、肝機能障害等、シクロスポリンでの腎機能障害、肝機能障害、多毛、高血圧等が、知られている（非特許文献２）。特に、難治性の感染症の発生、移植後リンパ増殖性疾患や悪性腫瘍の発生は免疫抑制薬に共通する副作用であり、予後を規定したり、グラフト肝を失う主な原因となっている。従って、これらの免疫抑制薬をできるだけ増量せずに、このような拒絶反応を予防または治療するための新たな薬剤の早期開発が、切望されている（例えば、非特許文献３および４参照）。
【０００６】
ベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩は、コレステロール低下作用を有し、高脂血症治療剤として有用な化合物であり、既に高脂血症治療において広範に使用されている。また、近年、C型慢性肝炎における肝機能改善効果およびHCV増殖抑制効果を有し、C型慢性肝炎治療剤として有用であること、および原発性胆汁性肝硬変（PBC）の治療剤としての可能性について報告されている（特許文献１および非特許文献５）。更に、本発明者らは、C型肝硬変に対する肝移植後にC型肝炎が再発し、拒絶反応の併存の可能性も考えられた１症例において、ベザフィブラートが有効であったことついて報告した（非特許文献６）が、当時、ベザフィブラートはC型肝炎治療剤としての有用性が知られていたため、当該症例はC型肝炎の再燃例であり、ベザフィブラートは再発したC型肝炎の症状に奏功したものと考えられていた。しかしながら、その後、本発明者らは、肝移植後の拒絶反応の予防または治療に有効な化合物を見出すべく鋭意研究し、ベザフィブラートが顕著な治療効果を示した症例を経験したため、改めて当該症例の臨床的、組織学的経過を精査した結果、ベザフィブラートが、意外にも、肝移植後の拒絶反応の予防または治療に対して極めて有効であることを初めて見出すに至った。
【０００７】
【特許文献１】特開２００２−２４９４２９号公報
【特許文献２】特開昭５４−１５４７２８号公報
【非特許文献１】クサハラ（Kusahara M）ほか著，「トランスプランテーション（Transplantation）」，（米国），第７４巻，第８号，２００２年１０月２７日，ｐ．１１７５−８０
【非特許文献２】「日本医薬品集」、薬業時報社、２００３年、ｐ．１１−１２，８７４−８７９，１１９９−１２０４，２１３５−２１３８
【非特許文献３】ワロット（Wallot MA）ほか著，「リバートランスプランテーション（Liver Transplantation）」，（米国），第８巻，第７号，２００２年７月，ｐ．６１５−２２
【非特許文献４】デブレー（Debray D）ほか著，「ペディアトリックドラッグス（Paediatr. Drugs）」，第５巻，第２号，２００３年，ｐ.８１−９３
【非特許文献５】「臨床成人病」、東京医学社、１９９６年、第２６巻、ｐ．８９３−８９９
【非特許文献６】「臨床と研究」、大道学館出版部、２００３年、第８０巻、第１１号、ｐ．１２８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、肝移植後の拒絶反応の予防または治療に有用な医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、肝移植後の拒絶反応の予防または治療に有用な化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、ベザフィブラートが、肝移植後の拒絶反応による肝胆道系酵素上昇および組織学的な炎症細胞浸潤を改善する効果を有し、単独で、また、免疫抑制薬と組み合わせて使用することにより、更に効果的な拒絶反応の抑制が達成できるという知見を得、本発明を成すに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）ベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肝移植後の拒絶反応であってＣ型肝炎を併発していないものの予防または治療用医薬組成物；
（２）少なくとも１種の免疫抑制薬と組み合わせて使用され得る、前記（１）記載の医薬組成物；
（３）免疫抑制薬が、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス水和物、アザチオプリン、副腎皮質ステロイドから選択される薬剤である、前記（２）記載の医薬組成物；
（４）免疫抑制薬が、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス水和物または副腎皮質ステロイドのいずれかである、前記（３）記載の医薬組成物；
（５）前記（１）記載の医薬組成物と、少なくとも１種の免疫抑制薬を有効成分として含有する医薬組成物とを組み合わせてなる肝移植後の拒絶反応であってＣ型肝炎を併発していないものの予防または治療用医薬；
（６）免疫抑制薬が、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス水和物、アザチオプリン、副腎皮質ステロイドから選択される薬剤である、前記（５）記載の医薬；
（７）免疫抑制薬が、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス水和物または副腎皮質ステロイドのいずれかである、前記（６）記載の医薬；等に関するものである。
【００１１】
本発明において、肝移植とは、生体肝移植および脳死肝移植をいう。本発明の医薬組成物による適用対象となりうる、肝移植後の拒絶反応とは、レシピエントの、ドナーから移植された臓器に対する免疫応答をいい、肝生検により確認される移植片の組織学的異常所見および肝胆道系酵素上昇等に特徴づけられる。
【００１２】
本発明者らは、肝移植後に拒絶反応として、肝胆道系酵素上昇が認められ、免疫抑制剤による治療効果が十分でなかった症例において、ベザフィブラートによる肝胆道系酵素の改善効果および肝生検による組織学的所見の検討を行い、肝移植後の拒絶反応に対するベザフィブラートの有効性を確認した。ベザフィブラートの投与は、免疫抑制薬を増量することなく、肝胆道系酵素を顕著に低下させ、更に、肝生検による組織学的な検討において、炎症細胞の浸潤を改善する効果を発揮したことから、肝移植後の拒絶反応の予防または治療に極めて有効である。
【００１３】
上記の如く、ベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩は、肝移植後の拒絶反応の予防または治療剤として極めて有用な化合物である。従って、ベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有させ、適宜医薬品添加物と混合することにより、肝移植後の拒絶反応の予防または治療剤として極めて有用な医薬組成物を製造することができる。
【００１４】
また、本発明においては、上記医薬組成物は、肝移植後の拒絶反応の予防または治療剤として用いられる、１種類以上の免疫抑制薬と組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用できる免疫抑制薬としては、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス水和物、アザチオプリン、副腎皮質ステロイド等を挙げることができ、好ましくは、タクロリムス水和物、シクロスポリンを挙げることができ、最も好ましくは、タクロリムス水和物を挙げることができる。
【００１５】
本発明において、上記医薬組成物と、上記免疫抑制薬と組み合わせて使用する場合は、別個の製剤としての同一または異なる投与経路による同時もしくは間隔をずらした投与のいずれの投与形態も含み、上記医薬組成物と上記免疫抑制薬を有効成分として含有する医薬組成物とを組み合わせてなる医薬は、単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、１種類又はそれ以上の上記免疫抑制薬と適宜組み合わせて使用することにより、免疫抑制作用を増強でき、または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは組み合わせて使用する上記免疫抑制薬の副作用を回避又は軽減させることができる等の治療上有利な効果を得ることができる。更に、免疫抑制薬の増量や複数剤併用が困難な場合、当該増量や併用によっても十分な拒絶反応の抑制が得られない場合などに、良好な抑制効果が達成できる。
【００１７】
ベザフィブラートの製法は種々知られており、文献記載の方法等により容易に製造することができる（例えば、特許文献２参照）。
【００１８】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、種々の剤型にして経口的あるいは非経口的に投与されるが、経口投与時としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤等、非経口投与剤としては、注射剤、坐剤、貼付剤等を挙げることができる。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤型に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤を組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
【００２０】
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して散剤とする。
【００２１】
錠剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して錠剤とする。さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができる。
【００２２】
カプセル剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、あるいはまた、常法により、軽い胃あるいは細流とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。
【００２３】
更に、このような経口用製剤の場合は、治療方法に応じて速放性あるいは徐放性製剤とすることもできる。
【００２４】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分であるベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の体重、年齢、性別、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概ね100〜600 mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね0.1 mg〜10 mgの範囲で、ぞれぞれ一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、上記免疫抑制薬を組み合わせて使用する場合、本発明の医薬組成物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【００２５】
本発明の医薬組成物において、上記免疫抑制薬を組み合わせて使用する場合、その投与量は、薬剤ごとに、投与ルート、疾患の症状、対象患者の体重、年齢、性別等を考慮して適宜決定される。例えば、通常経口投与の場合成人1日当たり有効成分は、シクロスポリンで概ね2〜16 mg/kg、ミコフェノール酸モフェチルで概ね1〜3 g、タクロリムス水和物で概ね0.01〜0.3 mg/kgを適宜投与することができる。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の医薬組成物は、肝移植後の拒絶反応において、肝胆道系酵素上昇および組織学的な炎症細胞浸潤に対し、優れた改善効果を示す。本発明により、肝移植後の拒絶反応の予防または治療用に有用な医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明する。
【実施例１】
【００２８】
肝移植後の拒絶反応に対する効果
Ｃ型肝硬変と診断され、生体肝移植を施行し、拒絶反応とみられる症状の治療に難航した症例で、ベザフィブラート投与による治療効果を確認した。対象症例、投与方法および治療経過は以下のとおりである。
【００２９】
対象症例：
５３歳男性、１９９３年にＣ型肝硬変と診断され、２００１年末頃より全身倦怠感と黄疸の増悪を来たし、平成１４年春に生体肝移植を施行した症例。
【００３０】
投与方法および治療経過：
移植後、シクロスポリンA（100 mg）およびミコフェノール酸モフェチル（1000 mg）を投与し経過は良好であったが、同年９月より肝胆道系酵素の上昇を認め、肝生検を施行した。拒絶反応の存在が示唆されたため、タクロリムス水和物（1 mg）を加えた３剤投与が行われたが、高カリウム血症、腎障害、高血糖等の副作用のため、タクロリムス水和物単剤への変更を余儀なくされた。生化学所見が改善しないため、同年１２月よりベザフィブラート（400 mg/日）を併用した。ベザフィブラート投与開始後、ALP、GGT、ALTがそれぞれ顕著に改善された。途中、患者がベザフィブラートを自己判断で中止したため増悪したが、服用再開により、再度顕著な改善が認められた（図１）。その間、タクロリムス水和物の増量を必要とせず、良好に維持された。また、組織学的所見として、ベザフィブラート投与開始前に実施した肝生検（１回目）では、門脈域の線維性拡大と炎症細胞の浸潤が認められたのに対し（図２）、ベザフィブラート服用再開６週間後の肝生検（２回目）では、炎症細胞浸潤の改善が認められた（図３）。
【実施例２】
【００３１】
PBC（Stage IV）と診断され、生体肝移植を施行し、拒絶反応とみられる症状の治療に難航した症例で、ベザフィブラート投与による治療効果を確認した。対象症例、投与方法および治療経過は以下のとおりである。
【００３２】
対象症例：
６０歳男性、PBC（Stage IV）と診断され、平成１５年に妻より生体肝移植を施行した症例。
【００３３】
投与方法および治療経過：
移植後、メチルプレドニゾロンおよびタクロリムス水和物を投与したが、肝胆道系酵素が安定化せず、再三上昇を認めたため、肝生検を施行した。胆管病変が認められ、拒絶反応の存在が示唆されたため、プレドニゾロンへの切替え、タクロリムス水和物の増量とミコフェノール酸モフェチルの追加による３剤投与と同時に、ベザフィブラート（400 mg/日）を併用した。ベザフィブラート投与開始後、ALP、γ-GTPがそれぞれ顕著に改善され、良好に維持された。
【実施例３】
【００３４】
B型肝硬変と診断され、生体肝移植を施行し、拒絶反応とみられる症状の治療に難航した症例で、ベザフィブラート投与による治療効果を確認した。対象症例、投与方法および治療経過は以下のとおりである。
【００３５】
対象症例：
５５歳男性、B型肝硬変と診断され、平成１３年に２人の双生児より生体肝移植を施行した症例。
【００３６】
投与方法および治療経過：
移植後、タクロリムス水和物単剤投与で、良好に維持していたが、急性白血病悪性リンパ腫を併発し、免疫抑制薬を中止せざるを得なくなり、ALP、ALTが急激に上昇した。化学療法、プレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチルにより順に治療を施し、一旦はALPが改善したものの、再び上昇したため、ベザフィブラート（400 mg/日）を追加した。ベザフィブラート投与開始後から、ALP、ALTとも顕著に低下し、良好に維持された。
【実施例４】
【００３７】
PBC（Stage II）と診断され、生体肝移植を施行し、拒絶反応とみられる症状が発現した症例において、ベザフィブラート投与による治療効果を確認した。対象症例、投与方法および治療経過は以下のとおりである。
【００３８】
対象症例：
６０歳男性、PBC（Stage II）と診断され、腎細胞癌を合併していたが、遠隔転移がなく緊急性も高かったため、平成１０年に長男より生体肝移植を施行した症例。
【００３９】
投与方法および治療経過：
移植後、タクロリムス水和物（2 mgから1.6 mgに減量）、ウルソデオキシコール酸（600 mg）を投与していたところ、ALPの再上昇が認められ、拒絶反応の存在が示唆されたため、ベザフィブラート（400 mg/日）を併用した。肝生検によりPBCの再発は確認されなかった。ベザフィブラート投与開始後、ALPが顕著に改善し、タクロリムス水和物を1.2 mgに減量することができた（図５）。
【００４０】
以上のように、ベザフィブラートは、C型肝硬変、B型肝硬変、PBC等の様々な肝不全により肝移植を施行した症例において、移植後の拒絶反応に対し、その原疾患の種類に関係なく、肝胆道系酵素の改善および組織学的に炎症細胞浸潤の顕著な改善効果を示した。また、免疫抑制薬の副作用等により、免疫抑制薬を増量できないもしくは減量せざるを得ない症例において、ベザフィブラートは、これらの免疫抑制薬と組み合わせて使用することにより、免疫抑制薬を増量することなく良好に拒絶反応抑制効果を達成した。従って、ベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、本発明の医薬組成物は、肝移植後の拒絶反応の予防または治療に極めて有用である。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明の医薬組成物は、優れた肝胆道系酵素値の低下作用および組織学的な炎症細胞浸潤の改善作用を示し、肝移植後の拒絶反応の予防または治療剤として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】免疫抑制薬、ベザフィブラートの服用時期と肝胆道系酵素の変動を示す。図中、MMFはミコフェノール酸モフェチル、CyAはシクロスポリンA、FK５０６はタクロリムス（いずれも免疫抑制薬）、SNMCは強力ネオミノファーゲンシーTM（グリチルリチン酸モノアンモニウム）、bezafibrateはベザフィブラートのそれぞれの服用時期を示す。横軸は日付を、右縦軸（太線）は、ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）（IU/L）、左縦軸（細線）はALP（アルカリホスファターゼ）（IU/L）を示す。
【００４３】
【図２】ベザフィブラート投与開始前に実施した肝生検（第１回目）の組織像（写真）を示す。門脈域に著明な炎症細胞浸潤と、胆管の破壊像が認められる（矢印で示す）。
【００４４】
【図３】ベザフィブラート投与再開６週間後に実施した肝生検（第２回目）の組織像（写真）を示す。炎症細胞の浸潤の改善が認められ、胆管は正常である（矢印で示す）。
【図１】
0004838497.tif 000004
【図２】
0004838497.tif 000005
【図３】
0004838497.tif 000006