(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４２】
0004838934.tif 000080
［式中、
ＡはＣ2−Ｃ6−アルケニレンであり、
Ｄ−Ｇは、次の式：
【化４３】
0004838934.tif 000081
から選択される］
の化合物、それらのシス−もしくはトランス−異性体、Ｅ−もしくはＺ−異性体、鏡像異性体またはジアステレオマー、それらのラセミもしくは非ラセミ混合物、またはそれらの混合物；または水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらの酸付加塩。
【請求項２】
次の化合物：
Ｎ−［８，８−ビス−（４−フルオロフェニル）−オクチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリル−アミド塩酸塩、
Ｎ−［６−（３，３−ジフェニル−ウレイド）−ヘキシル］３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１−フェニル）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−（８，８−ジフェニル−オクチル）−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド、
Ｎ−（８−ヒドロキシ−８，８−ジフェニル−オクチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（３，３−ジフェニル−ウレイド）−ブチル］−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド、
Ｎ−［４−（１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−［６−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−カルボニルアミノ−ヘキシル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
３−ピリジン−３−イル−Ｎ−［６−（トシルアミノ）−ヘキシル］−アクリルアミド、
Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１−チア−２−アザ−アセナフチレン−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド、
Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，６−ジフェニル−ヘキシル）−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド、
Ｎ−（６，６−ジフェニル−へキシ−５−エニル）−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド、
Ｎ−［４−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド、
Ｎ−［４−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル−カルボニルアミノ）ブチル］−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド、
Ｎ−（５−ヒドロキシ−５，５−ジフェニル−ペンチル）−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド、
Ｎ−（７−フェニル−ヘプチル）−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド、
Ｎ−（４−ジフェニルアセチルアミノ−ブチル）−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド、及び
Ｎ−（４−｛［２−（ベンズヒドリルメチルアミノ）−エチル］−メチルアミノ｝−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（II）
【化４４】
0004838934.tif 000082
［式中、Ａは請求項１の式（Ｉ）において与えられた意味を有する］で表されるカルボン酸、又はそれらの反応性誘導体を、一般式（III）
H−NH−D−G （III）
［式中、D-Gは、請求項１の式（Ｉ）において与えられた意味を有する］
と、不活性な溶媒又は極性の中性溶剤又はその混合物中で、あるいは炭酸塩又は有機アミンの形態での補助塩基の存在下、−４０℃〜１８０℃の反応温度で反応させる方法による、請求項１または２に記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
式（IV）
【化４９】
0004838934.tif 000083
［式中、ＡはＣ2−Ｃ6−アルケニレンであり、Ｄは-CH2CH2CH2CH2-または-(CH2)6-を意味する］
の化合物を、次の式：
【化４７】
0004838934.tif 000084
から選択されるカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸、又はこれらの反応性誘導体と、不活性な溶媒又は極性の中性溶剤又はその混合物中で、あるいは炭酸塩又は有機アミンの形態での補助塩基の存在下、−４０℃〜１８０℃の反応温度で反応させる方法による、請求項１または２に記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載の式（IV）の化合物を、ビストリクロロメチルカーボネート又はカルボニルジイミダゾールと、任意に無水不活性溶媒中、補助塩基の存在下で反応させて中間生成物とし、次いで中間生成物を精製又は単離することなく、次の式：
【化４８】
0004838934.tif 000085
から選択される化合物と反応させる方法よって作られ、その際の第１の部分反応の温度は、−４０℃〜５０℃、第２の部分反応の温度は０℃〜１５０℃である、請求項１または２に記載の化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物の一つ又はそれ以上を、任意に医薬的に許容される担体、毒性学的に安全な補助剤と一緒に及び／又はその他の活性成分と組み合わさって含む医薬組成物。
【請求項７】
錠剤、カプセル剤、被覆錠剤として、任意に持続性もしくは胃液抵抗性製剤として固体の経口投与できる形態、あるいは液状の経口投与できる溶液、懸濁液、沸騰錠として、タブ又はサシェットの形態、任意に持続性剤の形態、
適当な医薬的に許容される担体及び補助剤とともに、任意に持続性の形態で、適当な注射又は注入製剤の形態、又は非経口のデポット医薬形態として又はインプラント又は濃縮液、粉末もしくは凍結乾燥製剤の形態、
適当な医薬的に許容される噴射剤、担体及び補助剤とともにスプレーの形態にある吸入治療剤の形態、
全身治療のための経皮治療系の形態、
全身治療のための胃腸治療系（ＧＩＴＳ）の形態、
サルヴ（ｓａｌｖｅ）、懸濁液、乳剤、バルム（ｂａｌｍ）もしくはプラスターの形態、又は外用で適用できる溶液の形態、
直腸、生殖器又は尿道に適用できる乳剤、溶液、リポソーム溶液、インプラント、坐剤又はカプセル剤の形態、
経鼻、耳科学的又は眼科学的に適用できる組成物の形態、又は口腔に適用できる形態
にある、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
制御投与エアゾルの手段によるか、又は乾燥粉末投与製剤の形態による投与用の請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
単一投与用の投与単位が、０．００１〜１０００、２０００、３０００、４０００又は５０００ｍｇの、請求項１または２に記載の単回投与活性成分を含有する、請求項６〜８のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
単一投与用の投与単位が、０．０１〜１００ｍｇの、請求項１または２に記載の単回投与活性成分を含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
単一投与用の投与単位が、１〜１０ｍｇの、請求項１または２に記載の単回投与活性成分を含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
単一投与用の投与単位が、１、２、５、１０、２０、２５、３０、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００又は８００ｍｇの、請求項１または２に記載の単回投与活性成分を含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
任意にさらなる細胞増殖抑制剤と組み合わさって、ヒトまたは動物の身体の癌、異常細胞成長、増殖及び／または転移の形成の治療及び／又は予防用の医薬組成物の製造のための、請求項１または２に記載の化合物の一つもしくはそれ以上の使用。
【請求項１４】
任意にさらなる免疫抑制剤と組み合わさって、ヒトまたは動物の免疫抑制用の医薬組成物の製造のための、請求項１または２に記載の化合物の一つもしくはそれ以上の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、カルボン酸基が、飽和された又は１もしくは数個不飽和な炭化水素残基で置換された新規なピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド類、これらの化合物の合成方法、これらを含む医薬及びそれらの製造、ならびに、例えば、種々のタイプの腫瘍の治療及び予防、異常な細胞成長の抑制及び免疫反応、例えば、自己免疫疾患の抑制における、特に細胞増殖抑制剤及び免疫抑制剤としてのそれらの使用に関するものである。
【０００２】
強い活性を有するだけでなく、多くの古典的な制癌剤に比べて軽減された副作用を示し、それによってできるだけ広い範囲の腫瘍の治療が可能となるような、細胞増殖抑制治療のための新規な医薬及び／又は薬物に対する切なる必要性が存在している。さらに、効果的な治療のために有効な細胞増殖抑制剤が入手できるようにならなければならない。このタイプの活性成分は、他の細胞増殖抑制剤又は（例えばＸ線、コバルトのような放射性元素、又はリニア・アクセリレータ、などの）照射、手術法、温熱療法などと関連して、記述された症候において、組み合わせ治療用に際立って適していなければならない。
【０００３】
さらに、他の観点から、腫瘍の治療分野で、例えば、耐性を克服又は回避するために、理想的なケースで新規な作用モードに基づいて制癌のスペクトルを強化する新規な化合物に対する強い必要性がある。
この目的は、特許請求の範囲で詳細に定義されたピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド誘導体、及びそれらを含む医薬の創製、ならびに特に細胞増殖抑制性及び免疫抑制性治療もしくは予防に適した他の活性成分及び補助剤と任意に組み合わさってなるこれらの化合物の使用により、成功裡に解決された。
この技術分野では、特定の方法で置換された種々のピリジン化合物が薬理学的に有用な性質を有していることが知られているがそれらの性質は、本発明による化合物の作用とは対照的に、全く異なった分野の適応のものである。
【０００４】
かくして、５−リポキシゲナーゼ−阻害及び抗ヒスタミン作用を有するといわれる、抗アレルギー活性を有するω−ピリジルアルカン及び／又はアルケンアミド類が、ＥＰ０２１０７８２に記載されている。ここにおいて、これらの化合物のアミド成分はピペリジン又はホモピペリジン環を含んでおり、ピリジン環は２−、３−又は４−位において結合することができる。
さらに、ＪＰ６３−１７９，８６９は、アミン部分に置換されたピペリジン環を含む、抗アレルギー性有効物質としてのピリジルアミド類、ω−ピリジルアルカン及びアルケンアミド類を記載している。また、同じ性質をもった化合物が、Chem．Pharm．Bull  37，100-105 (1989) 及び J．Med．Chem．1989，583-593に述べられている。
分子の末端において、チオフェン、キノリン、インドール、ベンズイミダゾール又はインダゾール及びピリジンで置換することができる複素環カルボキサミド類の合成及び薬理学的評価が、J．Med．Chem．，1996，4692−4706頁に記載されている。しかしながら、これらの化合物は精神病に対する活性を有している。
【０００５】
アミド部分がアリール−置換アルキル鎖を介してピペリジン環又はピペリジン環又はピペラジン環に結合しているピリジル尿素、ピリジルチオ尿素及びピリジルカルボンアミドが、例えばＥＰ−Ａ−０４２８４３４又はＥＰ−Ａ−０５１２９０２に、ニューロキニンレセプター及びサブスタンスＰ拮抗剤として記載されている。さらに、ピリジン環が直接又はメチレン鎖を介してアミド基に結合しているピリジル（アルキル）カルボンアミド、ピリジル（アルキル）スルホンアミド及び類似の尿素類が、ＥＰ−Ａ−０４７９６０１に、抗不整脈作用をもった活性成分として開示されている。
【０００６】
さらに、構造的に近い関係にある化合物は、ＥＰ−Ａ−０３３００２６に記載されたピペリジン化合物に代表される。これらの公知化合物は、抗コリンエステラーゼ活性、抗健忘症活性ならびに運動亢進症、老人性痴呆、躁病及びアルツハイマー病に対する活性により特徴づけられる。
窒素原子が置換することができるα，ω−ジアリール−置換２−アミノペンタン−３−オール類又は４−アミノペント−１−エン−３−オール類の形態の化合物のうち、３−又は４−ピリジルカルボニル、ピリジルアルキルカルボニル又はピリジルアルケンカルボニルは、２，３の実施された置換基に基づいて、ＷＯ９４／０１４０２によって知られている。しかし、これらの公知化合物は、疼痛、炎症、片頭痛及び関節炎の治療のために使用されているタキキニン拮抗薬に相当するにすぎない。
さらに、ピペラジン残基及び特定の数個置換された２−アリール−４−ピペリジル−ブチルアミンを有するアミン及びそのニューロキニン拮抗薬としての使用は、ＧＢ２３０４７１０Ａに示されているが、アリール残基として３−ピリジル置換体を開示する実施例はない。
【０００７】
また、エステル、エーテル、チオエーテル又はチオアミド及び種々の他の官能誘導体の他に、Ｃ６までの鎖を有するω−イミダゾリルアルカン／アルケンアミンのアルカン及びアルケンアミドは、抗痙攣、抗抑鬱、抗アレルギー及び抗分泌性作用に対するヒスタミン−Ｈ3レセプターの拮抗剤としてＷＯ９３／１４０７０において発表された一般式に包含されている。しかし、ピリジアルカン又はアルケンアミドとして、たった１つの化合物の実施例も具体的に示されておらず、言及さえされていない。
ＷＯ９１／１５４８５には、ピリジン−3，5−ジカルボン酸エステル及びアミドならびに腫瘍の治療のためのそれらの使用が記載されている。これらの化合物は、以下に記載された本発明による化合物とは、極めて重要な構造的特徴において、例えば、それらのピリジン環上のジカルボキシ基により、あるいはピリジン環とアミド基との間の炭化水素鎖の欠落により、異なっている。ＷＯ８９／０７４４３に記載された、光学的に純粋なＲ（−）−ニグルジピン及び細胞毒活性をもったさらなる類似のジヒドロピリジン類は、より大きな構造的相違を有している。しかし、本発明による化合物は、これらの公知ピリジル化合物に比べて、予期しなかったことに、大きな構造的相違にもかかわらず、より優れた活性とより広い作用スペクトルを有している。よって、新規化合物の本発明による治療の可能性は、異なった原因メカニズムをもった非常に多くのその他のタイプの腫瘍に対する抵抗、ならびに自己免疫疾患のような免疫抑制治療の可能性にまで及んでいる。
【０００８】
この技術分野から見れば、以下に定義された特定の置換をもった一般式（Ｉ）の化合物が、広範な抗増殖スペクトラムによる腫瘍疾患の治療のための優れて特に適している、卓越した薬理学的活性を具備していることを見出すということは、全く予期できなかったことである。
異なった腫瘍スペクトラムをもった細胞増殖抑制効果のほかに、本発明の化合物が免疫抑制作用及び有害な突然変異効果のない、さらに好ましい堕胎作用をも有しているという薬理学的発見は、同等に驚くべきことであると考えられるべきである。ここで見出されたこの特定の分子構造の結果として、その他の中から、新しい作用モードをもった断定的な制癌活性を有するさらなる化合物群が提案される。
新規なアリール置換ピリジルカルボキサミドは次の一般式からなる。
【０００９】
【化１８】
0004838934.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６から選択され、但し、Ｇは少なくとも一つの芳香環を含むものとし、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５とＧ６は次式に対応し、
【００１１】
【化１９】
0004838934.tif 000003
【００１２】
（式中、置換基の意味は、以下でよりはっきり特定する）。
これらの新規化合物の合成は、公知の類似反応によって行われ、その適切な条件、それぞれの適切な物質中、中間体並びに溶媒のような反応材を詳しく例示する。
要約すると、各種の適切な方法の変形は、次の工程に基づくものである。
方法（Ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（II）
【００１３】
【化２０】
0004838934.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａとｋは上記の意味を有する）
のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、それらの活性化エステル、無水物、酸ハライド、特に酸クロリド又は単純な低級アルキルエステル）と、式（III）
【００１５】
【化２１】
0004838934.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｄ，Ｇ及びＲ3は上記の意味を有する）
の化合物と、それらの遊離塩基又は酸付加塩の形態において、任意に、縮合剤、例えば、カルボジイミドの存在下で、適当な溶媒、好ましくは不活性溶媒又は極性の中性溶剤又はその混合物の中で、任意に、炭酸塩又は有機アミンの形での補助塩基の存在下、特に−４０℃〜１８０℃、好ましくは−１０℃〜１３０℃の反応温度で、反応させて得られる。
方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）（ＧがＧ３ａ、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６で、任意にＸはＮＲ
11に同じ）の化合物は、式（IV）
【００１７】
【化２２】
0004838934.tif 000006
【００１８】
の化合物と、適切のアルキル化又はアリール化剤、及び／又は式（Ｖa）〜（Ｖe）
【００１９】
【化２３】
0004838934.tif 000007
【００２０】
（式中、各Ｌは適切なヌクレオファージを示す）
のカルボン酸、カルバミン酸、チオカルバミン酸、スルホン酸又はホスフィン酸の誘導体と反応させて作ることができる。
方法（Ｂ１）によれば、式（Ｉ）（上記の定義により、ＧはＧ３ａの意味で、Ｘ＝ＮＲ11）の化合物は、式（IV）の化合物と、適切な不活性溶媒及び／又は溶媒混合物中、式（Ｖａ）（ｍ、ｎ、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は上記の定義と同じ、除去する基Lはアルコールの反応性誘導体、例えばハロゲン原子又はスルホン酸エステル）の適当なアルキル化及び／又はアリール化剤と反応させることにより作ることができ、その際の反応は、方法（Ａ）で挙げた塩基の存在下で行うことが好ましく、出発物質として式（Vａ）の化合物をそのクロリド又はブロミドの形で用いる場合には、反応は、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムのようなヨウ化アルカリ金属の添加で促進でき、かつ反応温度は変動でき、特に０℃〜１８０℃、好ましくは２０℃〜１３０℃である。
方法（Ｂ２）によれば、式（Ｉ）（Ｇは上の定義によるＧ４〜Ｇ６を意味する）の化合物は、式（IV）の出発物質を、式（VIｂ）〜（VIｅ）
【００２１】
【化２４】
0004838934.tif 000008
【００２２】
（式中、ｍ、Ｙ、Ｚ、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ａｒ1とＲ2及び任意に基ＮＲ8Ｒ9は上記と同じ意味）
のカルボン酸、チオカルバミン酸、カルバミン酸、スルホン酸及び／又はホスフィン酸、又はこれらの反応することができる誘導体とを、好ましくは溶媒中、補助塩基の存在下で、方法（Ａ）で記載したような条件下で反応させて作ることもできる。
【００２３】
方法（Ｂ３）によれば、式（Ｉ）（Ｇが、上記定義によるカルバモイル残基Ｇ４ｂでＺ＝O、すなわち基
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9
である）の化合物は、式（IV）の化合物（X＝ＮＲ11）を、カルボニル基トランスミッター、好ましくはビストリクロロメチルカーボネート（トリホスゲン）又はカルボニルジイミダールと、特に無水不活性溶媒中、補助塩基の存在下で反応させて中間生成物とし、次いで中間生成物を精製又は単離することなく
式(VII)
H−NR8R9 （VII）
（式中、Ｒ8及びＲ9又は任意に残基ＮＲ8Ｒ9は上記による意味を有する）、
の１級又は２級アミンと反応させ、その際の第１の部分反応の温度は、特に−４０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃、第２の部分反応の温度は０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃であることにより作ることもでき、そこで式（Ｉ）（Ｇが上記定義によるチオカルバモイル残基Ｇ４ｂでＺ＝Ｓ、すなわち基
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ8Ｒ9
である）の化合物は、同様に式（IV）と(VII)の出発化合物から、チオカルボニルジイミダゾール又はチオホスゲンをチオカルボニル基トランスミッターとして用いて作ることができる。
【００２４】
方法（Ｂ４）によれば、式（Ｉ）（Ｇが、上記の定義によるカルバモイル残基又はチオカルバモイル残基Ｇ４ｂでＲ9＝水素、すなわち基
―ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＨＲ8
である）の化合物が、式（IV）（Ｘ＝ＮＲ11）出発化合物を、式（VIII）
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ8  (VIII)
（Ｒ8は上記の定義の意味）
のイソシアネート又はイソチオシアネートとを、好ましくは上記方法（Ｂ３）でのように無水不活性溶媒中、特に−２０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲で変化できる反応温度で反応させて作ることができる。
【００２５】
本発明の主題は、さらに、式（Ｉ）の化合物と無機酸又は有機酸との薬理学的に受容な酸付加塩である。適切な無機酸との付加塩の好ましい例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩及び燐酸塩である。有機酸の付加塩は、酢酸塩、安息害酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩，リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、修酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの酸付加塩は、任意に水和物又は他の溶媒化物と存在することもできる。
下記及び請求項で詳細に定義される式（Ｉ）の化合物中、それらの原子又は原子基の定義は次の意味を有する。
ハロゲンは弗素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
アルキルは、直鎖又は分岐状であることができ、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル残基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル又はヘキシル基を意味する。
アルキレンは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン又はドデカメチレンを意味する。
アルケニルは、好ましくはＣ3〜Ｃ6アルケニル基を意味し、直鎖又は分岐状であることができ、好ましくは、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル，３−メチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニル又は２，２−ジチル−３−ブテニル基を意味する。
【００２７】
アルケニレンは、例えば、エテニレン、プロピニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ペプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン、ノネニレン、ノナジエニレンあるいはデセニレン、デカジエニレン、ウンデセニレン、ウンデカジエニレン、ドデセニレン又はドデカジエニレンを意味する。
アルキニルは、好ましくは，直鎖又は分岐状でありうるＣ2〜Ｃ6−アルキニルを意味し、好ましくは、エチニル、プロパルギル、２−ブリニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル又は４−メチル−２−ペンチニル基を意味する。
アルキニレンは、例えば、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘキセニニレン、ペプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、ノネニレン、デシニレン、デセニレン、ウンデシニレン又はドデシニレンを意味する。
【００２８】
シクロアルキルは、好ましくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル残基で、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基である。
シクロアルキレンは、好ましくはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロペチレン又はシクロオクチレンを意味する。
ヒドロキシアルキルは、上記のアルキル残基、特にＣ1〜Ｃ6アルキル残基の１つにヒドロキシ基を含むもので、Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル残基中、ヒドロキシメチルとヒドロキシエチル残基が好ましい。
酸素原子とは別に、アルコキシ残基、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルコキシ残基は、６まで又は８までの炭素原子を有する上記の好ましいアルキル及び／又はシクロアル基のものを特に含む。特に好ましい基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシとシクロヘキシルオキシ基である。
【００２９】
アルコキシ、特にＣ1〜Ｃ6アルコキシは、全部又は一部が弗素で置換され、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシがある。
フェニルアルキル、特にフェニル−Ｃ1〜Ｃ3アルキルのようなアラルキル及び／又はジフェニル−Ｃ1〜Ｃ3アルキルのようなジアリルアルキル又はトリフェニルメチルのようなトリアリルアルキルは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基の任意の位置に１及び／又は２及び／又は３−フェニル基を含有する。これらの中で、ベンジルとジフェニルメチル残基が特に好ましい。
硫黄原子の他に、アルキルチオ残基は、上記の好ましいＣ1〜Ｃ6−アルキル基のもので、特にメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオとｔｅｒｔ−ブチルチオ基がある。
酸素原子の他に、アルカノイルオキシ残基は、好ましくは１〜７の炭素原子含有の脂肪族アシル基を含む。好ましいアルカノイルオキシ基には、アセトキシ、プロピオニルオキシとピバロイルオキシ基がある。
【００３０】
カルボキシアルキル、特にＣ2〜Ｃ7カルボキシアルキル、及びカルボキシアルケニル、特にＣ3〜Ｃ7カルボキシアルケニルは、上記のアルキレンとアルケニレン残基、特にＣ1〜Ｃ6アルキレン及び／又はＣ2〜Ｃ6アルケニレンの１つにカルボキシ基を含むもので、この中でカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシエテニル、カルボキシブチルとカルボキシブタジニル残基が好ましい。
アルコキシカルボニル基、好ましくはＣ2〜Ｃ7アルコキシカルボニル基は、カルボキシ基とは別に、上記のアルコキシ基、特にＣ1〜Ｃ6アルコキシ基のものである。好ましいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニルとｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００３１】
カルボニル基の他に、アルキルアミノカルボニル、特にＣ2〜Ｃ7−アルキルアミノカルボニルとジアルキルアミノカルボニル基、好ましくはＣ3〜Ｃ13ジアルキルアミノカルボニル基は、アルキル基が特に上記のＣ1〜Ｃ6アルキル基に相当するアルキルアミノ及び／又はジアルキルアミノ残基を含む。好ましい基は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルとジイソプロピルアミノカルボニル基である。
アミノアルキル残基、特にＣ1〜Ｃ6アミノアルキル残基は、上記のＣ1〜Ｃ6アルキル残基の１つにアミノ基をそれぞれ含有し、アミノメチルとアミノエチル基が特に好ましい。
非置換アミノ基の他に、式ＮＲ4Ｒ5のアミノ基は、下記のアルキルアミノ基、殊にＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ基及び／又はジアルキルアミノ基、殊にジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ基の１つである。
【００３２】
アルキルアミノは、殊に上記Ｃ1〜Ｃ6アルキル基のものを含む。好ましい基は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノとｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。
好ましいジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ残基は、窒素原子上に、上記のＣ1〜Ｃ6アルキル基の同一又は異なって２つを有する。好ましい基は，ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、ジブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ基である。
アシル、殊にＣ1〜Ｃ6アシルは、脂肪飽和もしくは不飽和、直鎖、分岐又は環状カルボン酸の残基を意味する。好ましいアシル残基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ブチリル、イソブチリル、メタクリロイル、シクロプロピルカルボニル、ぺンタノイル、ピバロイル、シクロブチルカルボニル、ヘキサノイルとジメチルアクリロイル基である。
【００３３】
アルカンスルホニル、殊にＣ1〜Ｃ6アルカルスルホニルは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル又はヘキサンスルホニル基が好ましい。
１又は２つの異原子を有する飽和４〜７員ヘテロサイクルは、例えば、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロジアゼピン又はヘキサヒドロオキサゼピンが挙げられる。
１から３つの異原子を有する単環芳香族５又は６員ヘテロサイクルは、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル又はトリアジニルが挙げられる。
【００３４】
８から１６の環原子と少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３員芳香族又は部分水素化炭素環式環系は、ベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾシクロペプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ビフェニレニル、フルオロエニル、アンスリル、ジヒドロアンスリル、フェナンスリル、ジヒドロフェナンスリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル又はテトラヒドロジベンゾシクロオクテニルが好ましい。それらのモノ又はジオキソ誘導体、すなわち、例えばインダノン、テトラロン、アンスロン、アンスラキノン、フルオロエノン、フェナンスロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジベンゾシクロヘプテノン又はテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの残基は部分的に水素化炭素環式環系としても理解される。
【００３５】
８から好ましくは１６の環原子と少なくとも一つの芳香環を有する縮合２及び３員芳香族又は部分水素化ヘテロサイクリック環系は、例えばイミダゾチアゾリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、デヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドニリル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジル、クロマニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、１，１−ジオキソ−１−チア−２−アザアセナフテン、アクリルジニル、フェナンスリジニル、ジヒドロフェナンスリジニル、ジヒドロベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロペプタピリジル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル又はジヒドロピリドベンゾチアゼピニルがある。
【００３６】
さらに、それらのモノ又はジオキソ誘導体及び／又は任意にそれらの可能な互変異性体は、部分的に水素化されたヘテロサイクリック環系としても理解されるべきであり、すなわち、例えば、インドリノン、イサチンの、ベンゾオキサゾロン及び／又はその互変異性体ヒドロキシベンゾキサゾールの、ベンズイソキサゾロン、ベンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロン及びベンズイミダゾロン及び／又はそれらの互変異性体ヒドロキシベンゾイソキサゾール、ヒドロキシベンゾチアゾール、ヒドロシキベンゾイソチアゾール及びヒドロキシベンズイミダゾールの、インダゾリノンの、オキサゾロピリジノン、チアゾロピリジノン、ピラゾロピリジノン及びイミダゾピリジノン及び／又はそれらの互変異性体ヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒドロキシチアゾロピリジン、ヒドロキシビラゾロピリジン及びヒドキシイミダゾピリジンの残基、クロマノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロカルバゾロン、アクリドン、フェナンスリドン、ベンゾイソキノリロンの残基、ジヒドロジベンゾオキセピノン、ベンゾシクロヘプタチオフェノン、ジヒドロチエノベンゾチエピノン、ジヒドロベンゾチエピノン、ジヒドロベンゾアゼピノン、ベンゾシクロヘプタピリジノン、ジヒドロピリドベンゾキサゼピノン、ジヒドロピリドベンゾジアゼピノン、ジヒドロピリドベンゾキサゼピノン、ジヒドロジベンゾチアゼピノンの及びジヒドロピリドベンゾチアゼピノンの残基がある。
【００３７】
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択された一つ又は二つの異原子を含有できる飽和及び不飽和４〜７員ヘテロサイクルとしては、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、（１Ｈ）−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロアゼピン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロジアゼピン又はヘキサヒドロオキサゼピンがある。
【００３８】
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから、必須の窒素原子を除き、選択された一つ又は二つの異原子を含有でき、８から１６の環原子と少なくとも一つの芳香環（−ＮＲ8Ｒ9基としての）を有する縮合２又は３員芳香族又は部分水素化ヘテロ環式環系としては、例えばインドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テリラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナンスリジン、 １，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５Ｈ）−ジベンゾセアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（５Ｈ）−ベンゾ［ｂ］−ピリド［ｆ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］−チアゼピン、 （５Ｈ）−テトラヒドロジベンゾアゾシン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［ｂ］−１，４−ジアゼピン−６−オン又は（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４−ジアゼピン−５−オンがある。
具体的には、本願発明は、一般式（Ｉ）で表される新規なピリジルアルカン、ピリジルアルケン及びピリジルアルキン酸アミドに関する。
式（Ｉ）
【００３９】
【化２５】
0004838934.tif 000009
【００４０】
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチルのようなフルオロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、アルカノイルオキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニルのようなアリール、フェノキシのようなアリールオキシ、フェニルチオのようなアリールチオ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオキシ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ及びＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4及びＲ5は互いに独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジルのようなアラルキル及びフェニルのようなアリールから選択される）から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなフルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択され、
Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ及びベンジルオキシのようなアラルキルオキシから選択され、
ｋは、０又は１であり、
Ａは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素もしくはフェニルのようなアリールで任意に１〜３個置換されたアルキレン；
メチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ6、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置換されたアルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミン基には隣接することはできず、Ｒ6は水素、アルキル、アルケニル、アシルもしくはアルカンスルホニルから選択される）；
１，２−シクロプロピレン；
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、シアノもしくはフェニルのようなアリールで１もしくは２回任意に置換されたアルケニレン；
アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルのようなアリールで１もしくは２回任意に置換されたアルカジエニレン；
アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルのようなアリールで任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン；及び
エチニレンから選択され、
Ｄは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフェニルのようなアリールで１もしくは２回任意に置換されたアルキレン；
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフェニルのようなアリールで１もしくは２回任意に置換された、少なくとも炭素原子３つのアルケニレンもしくは少なくとも炭素原子５つのアルカジエニレン；
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはフェニルのようなアリールで１もしくは２回任意に置換された、少なくとも炭素原子３つのアルキニレンもしくは少なくとも炭素原子５つのアルケニニレン；及び
１〜３のメチレン単位が、（Ｇ）−末端メチレン基を除いて、Ｏ、Ｓ、ＮＲ7、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置換された、それぞれ少なくとも炭素原子３つのアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（ここで、Ｒ7はＲ6と同じ意味）（これらは独立して選ばれる）から選択され；
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６から選択され、但しＧは少なくとも一つの芳香環を含むものとし、
Ｇ１は、
−（CR9R10）m−R8          （Ｇ１）
を意味し、ここでｍは０又は１、及び
R8は、ベンジル又はジフェニルメチルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール；
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択された１から３つの異原子を含有でき、直接又はメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５又は６員ヘテロ環；８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は水素化された環上に、直接又はメチレン基を介して存在することができる；
８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、１〜３の環原子はＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環のいずれにあってもよく、直接又はメチレン基を介して存在することができる；から選ばれ、
R9は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル；
ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール；
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１又は２のヘテロ原子を含むことができる飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロ環；
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含みむことができる直接又はメチレン基を介して存在することができる、単環式芳香族５又は７員のヘテロ環；
８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は水素化された環のいずれにあってもよく、直接又はメチレン基を介して存在することができる；
８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、１〜３の環原子はＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環上のいずれかに、直接又はメチレン基を介して存在することができる；から選ばれる、
R10は、R9と同義であるがそれらから独立して選択することができ、及びヒドロキシであってもよい；
Ｇ2は、二重結合によってDと結合する基
＝CR8R9 （Ｇ２）
（式中、R8及びR9は上記と同義、もしくはこの基＝CR8R9は炭素原子を介して結合した環系であってもよく；
８〜１８の環原子及び少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２又は３環式の部分的に水素化された炭素環式系；
８〜１８の環原子及び少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２又は３環式の部分的に水素化されたヘテロ環式系であって、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ぶことができる１から３の環原子を含んでいてもよい；から選ばれる）、
Ｇ３は、
−X−（ＣＨ2）n−（CR9R10）m−R8 （Ｇ３ａ）
又は
−ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ３ｂ）
（式中、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記と同義であってもよく、及び
ｎは、０、１又は２であり、
Ｘは、ＮＲ11、Ｏ又はＳであり、ここで
Ｒ11は、Ｒ4と同義であるがそれらから独立して選択でき、もしくは基−ＮＲ8Ｒ9は窒素原子を介して結合した窒素へテロ環であってもよく、
８から１８の環原子と少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２又は３環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式系であって、必須の窒素原子のほかは、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択された１又は２つのさらなる異原子を含んでいてもよいから選ばれる）から選ばれ、
Ｇ4は、
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8 （Ｇ４ａ）
又は
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ４ｂ）
ただし、構造要素Ｄ−Ｇは合計１以上のアミド基を含有することはできない（＞Ｎ−ＣＯ−Ｃ←  又は→Ｃ−ＣＯ−Ｎ＜）、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及び基ＮＲ8Ｒ9は上記と同義、ただし、残基
【００４１】
【化２６】
0004838934.tif 000010
【００４２】
及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8
は同一であることができない、から選ばれ、及び
Ｙは、メチレン、エチレン、エテニレン、シクロアルキレンから選択されるか、又は結合を示し、及び
ＺはＯ又はＳの意味を有し、から選ばれ、
Ｇ5は
−ＮＲ11−ＳＯ2−Ｒ12 （Ｇ５）
（式中、Ｒ11は上記と同義）及び
Ｒ12は、アルキル、フェニルのようなアリール；
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含んでもよく、単環式芳香族５又は６員のヘテロ環；
８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は水素化された環のいずれにあってもよい；
８〜１８の環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、１〜３の環原子はＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環上のいずれかに存在することができ；から選ばれる、
Ｇ6は、
【００４３】
【化２７】
0004838934.tif 000011
【００４４】
（ここでＸは上記と同義とすることができ）
から選択され、及び
Ａｒ1とＡｒ2は互いに独立して、フェニル又はナフチルのようなアリールならびにピリジルのようなヘテロアリールから選択され、及び
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、Ａｒ1及びＡｒ2及び／又は環系＝ＣR8R9及び−ＮR8R9における芳香環系は、互いに独立して、１から３つの同一又は異なった
ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチルのようなフルオロアルキル、シクロアルキル、ベンジルのようなアラルキル、フェニルのようなアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素で全部又は部分的に置換されていてもよいアルコキシ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ、フェノキシのようなアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオのようなアリールチオ、スルホ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及び芳香環上の隣接する２つの残基のためのメチレンジオキシから選ばれ、及び
基Ｇにおけるアルキル及びシクロアルキル残基は、１又は２つの同一又は異なった
ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから選ばれ；
シス−及びトランス−異性体、上記で定義された化合物のＥ−及びＺ−異性体、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２重結合を含む場合には、上記で定義された化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及びその他の異性体を含み、任意に純粋か又はそれらのラセミ及び／もしくは非ラセミ混合物の形態であり；
Ｇが、遊離のヒドロキシ、メルカプトもしくはアミノ基で同時に置換された複素環式芳香環を含む任意の場合には、それらの互変異性化合物；ならびに
水和物及び溶媒和物を含む上記で定義された化合物の酸付加塩である。
好ましい実施の形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の新規なピリジルアルカン、ピリジルアルケン及びピリジルアルキン酸アミドは、
【００４５】
【化２８】
0004838934.tif 000012
【００４６】
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ7−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ及びＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4及びＲ5は互いに独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジル及びフェニルから選択される）から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及びベンジルオキシから選択され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及びベンジルオキシから選択され、
ｋは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素もしくはフェニルで任意に１〜３個置換されたＣ1−Ｃ6−アルキレン；
メチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ6、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基には隣接することはできず、Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ1−Ｃ6−アシルもしくはＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルから選択される）；
１，２−シクロプロピレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、シアノもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノもしくはフェニルで任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン；及び
エチニレンから選択され、
Ｄは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されたＣ3−Ｃ12−アルキレン；
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されたＣ3−Ｃ12−アルケニレンもしくはＣ5−Ｃ12−アルカジエニレン；
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されたＣ3−Ｃ12−アルキニレンもしくはＣ5−Ｃ12−アルケニニレン；及び
（Ｇ）−末端メチレン基を除いて、１〜３のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＲ7、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置換されたＣ3−Ｃ12−アルキレン、Ｃ3−Ｃ12−アルケニレンもしくはＣ3−Ｃ12−アルキニレン（ここで、Ｒ7はＲ6と同じ意味）（これらは独立して選ばれる）から選択され；
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６から選択され、但しＧは少なくとも一つの芳香環を含むものとし、
Ｇ１は、
−（CR9R10）ｍ−R8          （Ｇ１）
を意味し、ここでｍは０又は１、及び
R8は、ベンジル、ジフェニルメチル、フェニル；
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択された１又は３つの異原子を含有でき、直接又はメチレン基を介して結合している単環式の芳香族５又は６員ヘテロ環；
８〜１８、特に１６までの環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は水素化された環上に、直接又はメチレン基を介して存在することができ；
８〜１８、特に１６までの環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、１〜３の  環原子はＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環のいずれにあってもよく、直接又はメチレン基を介して存在することができ；から選ばれ、
R9は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル；
ベンジル、フェニル；
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１又は２のヘテロ原子を含んでいてもよく、飽和又は不飽和の４〜７員のヘテロ環；
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含んでいてもよく、直接又はメチレン基を介して存在することができ、単環式芳香族５又は６員のヘテロ環；
８〜１８、特に１６までの環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は水素化された環のいずれにあってもよく、直接又はメチレン基を介して存在することができ；
８〜１８、特に１６までの環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、１〜３の環原子はＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環上のいずれかに、直接又はメチレン基を介して存在することができ；から選ばれる、
R10は、R9と同義であるがそれらから独立して選択することができ、及びヒドロキシであってもよく；
Ｇ2は、二重結合によってDと結合する基
＝CR8R9 （Ｇ２）
（式中、R8及びR9は上記と同義、もしくは基＝CR8R9は炭素原子を介して結合した環系であってもよく；
８〜１８、特に１６までの環原子及び少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２又は３環式の部分的に水素化された炭素環式系；
８〜１８、特に１６までの環原子及び少なくとも１つの芳香環を有する縮合された２又は３環式の部分的に水素化されたヘテロ環式系であって、Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１又は３のヘテロ原子を含んでいてもよいから選ばれる）、
Ｇ３は、
−X−（ＣＨ2）n−（CR9R10）m−R8  （Ｇ３ａ）
又は
−ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ３ｂ）
（式中、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記と同義であることができ、及び
ｎは、０、１又は２であり、
Ｘは、ＮＲ11、Ｏ又はＳであり、ここで
Ｒ11は、Ｒ4と同義であるがそれらから独立して選択することができ、もしくは基−ＮＲ8Ｒ9は窒素原子を介して結合して結合された窒素へテロ環であってもよく、
８から１６の環原子と少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２又は３環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式系であって、必須の窒素原子のほかは、  Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選択された一つ又は二つのさらなる異原子を含んでいてもよいから選ばれる）から選ばれ、
Ｇ4は、
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8 （Ｇ４ａ）
又は
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ４ｂ）
ただし、構造要素Ｄ−Ｇは合計１以上のアミド基を含有することはできない（＞Ｎ−ＣＯ−Ｃ←  又は→Ｃ−ＣＯ−Ｎ＜）、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及び基ＮＲ8Ｒ9は上記と同義、ただし、残基
【００４７】
【化２９】
0004838934.tif 000013
【００４８】
及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8
は同一であることができない、から選ばれる、及び
Ｙは、メチレン、エチレン、エテニレン、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキレンから選ばれるか又は結合を示す、及び
ＺはＯ又はＳの意味を有し、から選ばれ、
Ｇ5は
−ＮＲ11−ＳＯ2−Ｒ12 （Ｇ５）
（式中、Ｒ11は上記と同義）及び
Ｒ12は、
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、フェニル；
Ｎ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれる１〜３のヘテロ原子を含んでいてもよく、単環式芳香族５又は６員のヘテロ環；
８〜１８、特に１６までの環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化された炭素環式環系であって、連結は芳香環又は水素化された環のいずれにあってもよい；
８〜１８、特に１６までの環原子及び少なくとも一つの芳香環を有する縮合された２及び３環式の芳香族又は部分的に水素化されたヘテロ環式環系であって、１〜３の環原子はＮ及び／又はＳ及び／又はＯから選ばれ、連結は芳香環又は水素化された環上のいずれかに存在することができから選ばれ、
Ｇ6は、
【００４９】
【化３０】
0004838934.tif 000014
【００５０】
（ここでＸは上記と同義であることができ）
から選択され、及び
Ａｒ1とＡｒ2は互いに独立して、フェニル、ピリジル又はナフチルから選択され、及び
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、Ａｒ1及びＡｒ2及び／又は環系＝ＣR8R9及び−ＮR8R9における芳香環系は、互いに独立して、１から３つの同一又は異なった
ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全部又は部分的に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ3−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、及び芳香環上の隣接する２つの残基のためのメチレンジオキシから選ばれ、及び
基Ｇにおけるアルキル及びシクロアルキル残基は、１又は２つの同一又は異なった
ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノから選ばれ；
シス−及びトランス−異性体、上記で定義された化合物のＥ−及びＺ−異性体、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１つもしくはそれ以上の２重結合を含む場合には、上記で定義された化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及びその他の異性体を含み、任意に純粋か又はそれらのラセミ及び／もしくは非ラセミ混合物の形態であり；
Ｇが、遊離のヒドロキシ、メルカプトもしくはアミノ基で同時に置換された複素環式芳香環を含む任意の場合には、それらの互変異性化合物；ならびに
水和物及び溶媒和物を含む上記で定義された化合物の酸付加塩である。
さらに好ましい実施の形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の新規化合物に関する。
【００５１】
【化３１】
0004838934.tif 000015
【００５２】
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ9−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェノキシ、フェニルチオ及びピリジルオキシから選択され、
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから選択され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アリル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及びベンジルオキシから選択され、
ｋは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素もしくはフェニルで任意に１〜２回置換されたＣ1−Ｃ6−アルキレン、
メチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）もしくはＣＯで等配電子的に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基には隣接することはできない）；
１，２−シクロプロピレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フェニル、ヒドロキシ及び／又はフッ素で１もしくは２回任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン；
メチルもしくはフッ素で１〜２回任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン；
メチルもしくはフッ素で任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン；及び
エチニレンから選択され、
Ｄは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されたＣ3−Ｃ12−アルキレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されたＣ3−Ｃ12−アルケニレン；
Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシもしくはフェニルで１もしくは２回任意に置換されたＣ3−Ｃ12−アルキニレン；及び
１〜３のメチレン単位がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯもしくはＳＯ2で等配電子的に置換されたＣ3−Ｃ12−アルキレン、Ｃ3−Ｃ12−アルケニレンもしくはＣ3−Ｃ12−アルキニレンから選択され；
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６から選択され、但しＧは少なくとも一つの芳香環を含むものとし、
Ｇ１は、
−（CR9R10）m−R8          （Ｇ１）
を意味し、ここでｍは０又は１、及び
R8は、ベンジル、ジフェニルメチル、フェニル；
直接又はメチレン基を介して結合したベンゾシクロブチル、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオロエニル、オキソフルオロエニル、アンスリル、ジヒドロアンスリル、オキソジヒドロアンスリル、ジオキソジヒドロアンスリル、フェナンスリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニルもしくはテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル；
直接もしくはメチレン基を介して結合したフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソキサゾリル、オキソベンゾイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンソイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、クロマノニル、ベンゾピラニル、クロモニル、キノリル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、１，１−ジオキソ−１−チア‐2‐アザ−アセナフテニル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェナンスリジニル、オキソジヒドロフェナンスリジニル、ジヒドロベンゾイソキノリニル、オキソジヒドロベンゾソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、オキソジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾチアゼピニルもしくはオキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル；から選ばれ、
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル；
ベンジル、フェニル；
アゼチジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはヘキサヒドロジアゼピニル；
直接又はメチレン基を介して結合したフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、トリアジニル；
直接又はメチレン基を介して結合したインダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニレニル、フルオロエニル、オキソフルオロエニル、アンスリル、ジヒドロアンスリル、オキソジヒドロアンスリル、フェナンスリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル；
直接もしくはメチレン基を介して結合したベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソキサゾリル、オキソベンゾイソキサゾリニル、ベンソチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、カルバゾリル、ピリドインドリル、ジヒドロベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル；から選ばれ、
R10は、R9と同義であるが、それらから独立して選択することができ、又はヒドロキシであってもよい；
Ｇ2は、二重結合によってDと結合する基
＝CR8R9 （Ｇ２）
（式中、R8及びR9は上記と同義、もしくは基＝CR8R9は炭素原子を介して結合した環系であってもよく；
インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、フルオロエニル、ジヒドロアンスリル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロアクリジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキシエピニル、ジヒドロピリドベンゾチエピニル；
から選択され、
Ｇ３は、
−X−（ＣＨ2）n−（CR9R10）m−R8 （Ｇ３ａ）
又は
−ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ３ｂ）
（式中、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記と同義であってもよく、及び
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、ＮＲ11、Ｏ又はＳであり、
Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アリル、プロピニル、ベンジル及びフェニルから選ばれ、あるいは基−NR8R9は窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよく、
インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾオキサジン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、カルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、１，１−ジオキソ−１−チア−２−アザ−アセナフテン、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナントリジン、 １，２，３，４−テトラヒドロアクリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、 ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ）−ジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−オクタヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（５Ｈ）−ベンゾ［ｂ］−ピリド［ｆ］アゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］−チアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロジベンゾアゾシン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］−ピリド［ｂ］−１，４−ジアゼピン−６−オン又は、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４−ジアゼピン−５−オンから選ばれた、基−ＮＲ8Ｒ9は窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環から選ばれ、
Ｇ４は、
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8 （Ｇ４ａ）
又は
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ４ｂ）
ただし、構造要素Ｄ−Ｇは合計１以上のアミド基を含有することはできない（＞Ｎ−ＣＯ−Ｃ←  又は→Ｃ−ＣＯ−Ｎ＜）、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及び基ＮＲ8Ｒ9は上記と同義、ただし、残基
【００５３】
【化３２】
0004838934.tif 000016
【００５４】
及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8
は同一であることができない、から選ばれる、及び
Ｙは、メチレン、エチレン、エテニレン、シクロアルキレンから選ばれ、又は結合手を示し、及び
ＺはＯ又はＳの意味を有し、
Ｇ5は
−ＮＲ11−ＳＯ2−Ｒ12 （Ｇ５）
（式中、Ｒ11は上記と同義）及び
Ｒ12は、フェニル、インデニル、ナフチル、アンスリル；
フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾチエニル又はキノリニル：から選ばれ、
Ｇ6は、
【００５５】
【化３３】
0004838934.tif 000017
【００５６】
（ここでＸは上記と同義であることができ）
から選択され、及び
Ａｒ1とＡｒ2は互いに独立して、フェニル、ピリジル又はナフチルから選択され、及び
置換基R1、R3、R8、R9、R10、R11、R12、Ａｒ1及びＡｒ2及び／又は環系＝ＣR8R9及び−ＮR8R9における芳香環系は、互いに独立して、１から３つの同一又は異なった
ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全部又は部分的に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ3−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、及び芳香環上の隣接する２つの残基のためのメチレンジオキシから選ばれ、及び
基Ｇにおけるアルキル及びシクロアルキル残基は、１又は２つの同一又は異なった
ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノから選ばれる。
非常に特別な実施の形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
【化３４】
0004838934.tif 000018
【００５８】
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル及びカリボキシから選択され、
Ｒ2は、水素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシから選択され、
Ｒ3は、水素
ｋは、０であり、
Ａは、ヒドロキシもしくはフッ素で任意に１〜２回置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン、メチレン単位がＯ、ＳもしくはＣＯで等配電子的に置換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン（ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基には隣接することはできない）；
メチル及び／又は塩素で任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン；
メチルで任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン；
エチニレンから選択され、
Ｄは、メチル、ヒドロキシもしくはフェニルで任意に置換されたＣ3−Ｃ10−アルキレン；
メチル、ヒドロキシもしくはフェニルで任意に置換されたＣ3−Ｃ10−アルケニレン；
ヒドロキシもしくはフェニルで任意に置換されたＣ3−Ｃ10−アルキニレン；及び
１〜３のメチレン単位がＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）もしくはＣＯで等配電子的に置換されたか、エチレン基が基ＮＨ−ＣＯ及び／又はＣＯ−ＮＨで等配電子的に置換されたか、プロピレン基が基ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ又はＮＨ−ＣＯ−Ｏ及び／又はＯ−ＣＯ−ＮＨで等配電子的に置換されたＣ3−Ｃ10−アルキレン、Ｃ3−Ｃ10−アルケニレンもしくはＣ3−Ｃ10−アルキニレンから選択され；
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６から選択され、但しＧは少なくとも一つの芳香環を含むものとし、
Ｇ１は、
−（CR9R10）m−R8          （Ｇ１）
を意味し、ここでｍは０又は１、及び
R8は、ベンジル、ジフェニルメチル、フェニル；
直接又はメチレン基を介して結合したインダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオロエニル、オキソフルオロエニル、アンスリル、ジヒドロアンスリル、オキソジヒドロアンスリル、フェナンスリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル；
直接もしくはメチレン基を介して結合したフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキザゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソキサゾリル、オキソベンゾイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリジル、オキソジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、チエノピリミジニル、クロマノニル、キノリル、イソキノリニル、オキソジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ピリドインドリル、１，１−ジオキソ−１−チア‐2‐アザ−アセナフテニル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニル、フェナントリジニル、ジヒドロベンゾイソキノリニル、オキソジヒドロベンゾソキノリニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニルもしくはジヒドロジベンゾチアゼピニル；から選ばれ、
Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルケニル、ベンジル、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントリル；
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、
ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾトリアゾリル；から選ばれ、
R10は、R9と同義であるがそれらから独立して選択され、又はヒドロキシであってもよく；
Ｇ2は、二重結合によってDと結合する基
＝CR8R9 （Ｇ２）
（式中、R8及びR9は上記と同義、もしくは基＝CR8R9は炭素原子を介して結合した環系であってもよく；
インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオロエニル、ジヒドロアンスリル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル；
インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロアクリジニル、ジヒドロジベンソオキセピニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾチエピニル；
から選択され、
Ｇ３は、
−X−（ＣＨ2）n−（CR9R10）m−R8 （Ｇ３ａ）
又は
−ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ３ｂ）
（式中、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は上記と同義であってもよく、及び
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、ＮＲ11、Ｏ又はＳであり、
Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ベンジル及びフェニルから選ばれ、あるいは基−ＮＲ8Ｒ9は窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよく、
インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、カルバゾール、１，１−ジオキソ−１−チア−２−アザ−アセナフテン、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナンスリジン、ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］−ピリド［ｆ］アゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロジベンゾアゾシン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［ｂ］−１，４−ジアゼピン−６−オン又は（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４−ジアゼピン−５−オンから選ばれ、
Ｇ４は、
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8 （Ｇ４ａ）
又は
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ8Ｒ9 （Ｇ４ｂ）
ただし、構造要素Ｄ−Ｇは合計１以上のアミド基を含有することはできない（＞Ｎ−ＣＯ−Ｃ←  又は→Ｃ−ＣＯ−Ｎ＜）、ｍ及び置換基Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及び基ＮＲ8Ｒ9は上記と同義、ただし、残基
【００５９】
【化３５】
0004838934.tif 000019
【００６０】
及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ−（ＣＲ9Ｒ10）m−Ｒ8
は同一であることができない、から選ばれる、及び
Ｙは、メチレン、エチレンから選ばれ、又は結合を示し、及び
ＺはＯ又はＳの意味を有し、
Ｇ5は
−ＮＲ11−ＳＯ2−Ｒ12 （Ｇ５）
（式中、Ｒ11は上記と同義）及び
Ｒ12は、フェニル、ナフチル、アンスリル；
チエニル、ピリジル、ベンゾチエニル又はキノリニル：から選ばれ、
Ｇ6は、
【００６１】
【化３６】
0004838934.tif 000020
【００６２】
（ここでＸは上記と同義であることができ）
から選択され、及び
Ａｒ1とＡｒ2は互いに独立して、フェニル、ピリジル又はナフチルから選択され、及び
置換基R1、R3、R8、R9、R10、R11、R12、Ａｒ1及びＡｒ2及び／又は環系＝ＣR8R9及び−ＮR8R9における芳香環系は、互いに独立して、１から３つの同一又は異なった
ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全部又は部分的に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ3−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、及び芳香環上の隣接する２つの残基のためのメチレンジオキシから選ばれ、及び
基Ｇにおけるアルキル及びシクロアルキル残基は、１又は２つの同一又は異なった
ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノから選ばれる。
さらに、非常に特別な好ましい実施の形態によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６３】
【化３７】
0004838934.tif 000021
【００６４】
［式中、置換基は次の意味を有する：
Ｒ1は、水素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、エチルチオから選択され、
Ｒ2は、水素、
Ｒ3は、水素
ｋは、０であり、
Ａは、フッ素で任意に１〜２回置換されたエチレン又はブチレン、あるいはＯＣＨ2、ＳＣＨ2、
エテニレン又は１，３−ブタジエニレンから選択され、
Ｄは、ヒドロキシもしくはフェニルで任意に置換されたＣ3−Ｃ8−アルキレン；
フェニルで任意に置換されたＣ3−Ｃ8−アルケニレン；
Ｃ3−Ｃ8−アルキニレン；及び
１〜２のメチレン単位がＯ、ＮＨ、もしくはＣＯで等配電子的に置換されたＣ3−Ｃ8−アルキレン、Ｃ3−Ｃ8−アルケニレンもしくはＣ3−Ｃ8−アルキニレンから選択され；
Ｇは、シクロペンチルフェニルメチレン、シクロヘキシルフェニルメチル、シクロヘキシルヒドロキシヘニルメチル、ジフェニルメチル、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメチレン、ジフェニルエチレン、ジフェニルヒドロキシエチル、ジフェニルエチレン、トリフェニルメチル、トリフェニルエチル、トリフェニルヒドロキシエチル、トリフェニルエチレン、ナフチルメチレン、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヒドロキシテトラヒドロナフチル、テトラヒドロナフチリデン、フルオリエニル、ヒドロキシフルオロエニル、フルオロエニリデン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ヒドロキシテトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニリデン、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ヒドロキシジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニリデン；
フェニル−チエニルメチル、フェニル−チエニルヒドロキシメチル、フェニル−チエニルメチレン、ジチエニルメチル、ジチエニルヒドロキシメチル、ジチエニルメチレン、フェニルフリルメチル、フェニル−フリル−ヒドロキシメチル、フェニル−フリルメチレン、フェニル−ピリジルメチル、フェニル−ピリジルヒドロキシメチル、フェニル−ピリジルメチレン；
テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ベンゾシクロヘプラピリジニリデン、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロジベンゾオキシエピニル、ジヒドロジベンゾオキシエピニリデン、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニリデン；
フェニルピロリル、ジフェニルピロリル、フェニルチエニル、ジフェニル−チエニル、フェニルピラゾリル、ジフェニルピラゾリル、フェニルイミダゾリル、ジフェニルイミダゾリル、フェニルピリジル、ジフェニルピリジル、インドリル、オキソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキザゾリル、オキソベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾール；
ジフェニルメチルアミノ、ジフェニルメチル−メチルアミノ、ジベンジルアミノ、ベンジルフェニルアミノ、シクロヘキシルフェニルアミノ、トリフェニルメチルアミノ、ビフェニルアミノ、ジフェニルアミノ、Ｎ−インドリニル、N−イソインドリニル、Ｎ−テトラヒドロキノリニル、Ｎ−テトラヒドロベンズアゼピニル、Ｎ−フェニル−テトラヒドロベンゾアゼピニル、Ｎ−１，１−ジオキソ−１−チア−２−アザ−アセナフテニル、Ｎ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］−イソキノリニル、Ｎ−ジヒドロジベンゾアゼピニル；
ジフェニルメチルオキシ、ジフェニルメチルチオ；
ジフェニルアセチルアミノ、ジフェニルアセチル−フェニルアミノ、ジフェニルプロピオニルアミノ、ジフェニルアクリロイルアミノ、ナフチルアセチルアミノ、フロイルアクリルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、オキソフルオロエニルカルボニルアミノ、フロイルアミノ；
ジフェニルメチルアミノカルボニルアミノ、ジベンジルアミノカルボニル−アミノ、ナフチルメチルアミノカルボニルアミノ、ジベンジルアミノカルボニルアミノ、ジフェニリルアミノカルボニルアミノ、ナフチルアミノカルボニルアミノ、ベンジルフェニルアミノカルボニルアミノ、ジフェニルアミノカルボニルアミノ；ジフェニルアミノカルボニル−フェニルアミノ；
ジフェニルフリルアミノカルボニルアミノ、インドリニル−Ｎ−カルボニルアミノ、イソインドリニル−Ｎ−カルボニルアミノ、１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル−Ｎ−カルボニルアミノ、テトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニルアミノ、フェニルテトラヒドロベンゾアゼピニル−Ｎ−カルボニルアミノ、ジヒドロジベンゾアゼピン−Ｎ−カルボニルアミノ、ジヒドロベンゾピリドアゼピニル−Ｎ−カルボニルアミノ；
トリルスルフォニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、ジフェニルホスフィノイルアミノ及びジフェニルホスフィノイルオキシから選択され、
基Ｇにおける芳香環系は、互いに独立して、１又は３つの同一又は異なった
ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ベンジル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素で全部又は部分的に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、フェニルチオ、スルホ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ3−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、Ｃ1−Ｃ6−アミノアルキル、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ、及び芳香環上の隣接する２つの残基のためのメチレンジオキシから選ばれ、及び
基Ｇにおけるアルキル及びシクロアルキル残基は、１又は２つの同一又は異なった
ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モノ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ−Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミノから選ばれる。
【００６５】
本発明の非常に特別な、好ましい具体的な実施の形態は、以下の最終生成物によって表される：
（１）Ｎ−［８，８−ビス−（４−フルオロフェニル）−オクチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド塩酸塩（物質２３の塩酸塩）
（２）Ｎ−［６−（３，３−ジフェニル−ウレイド）−ヘキシル］３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２７０）、
（３）Ｎ−［４−（１−フェニル−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２０７）、
（４）Ｎ−（８，８−ジフェニル−オクチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１７）、
（５）Ｎ−（８−ヒドロキシ−８，８−ジフェニル−オクチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質４１）、
（６）Ｎ−［４−（３，３−ジフェニル−ウレイド）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２６８）、
（７）Ｎ−［４−（１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２２５）、
（８）Ｎ−［６−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル−カルボニルアミノ）−ヘキシル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２９５）、
（９）３−ピリジン−３−イル−Ｎ−［６−（トシルアミノ）−ヘキシル］−アクリルアミド（物質３１０）、
（１０）Ｎ−［４−（１，１−ジオキソ−１−チア−２−アザ−アセナフチレン−２−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド（物質２１４）、
（１１）Ｎ−（６−ヒドロキシ−６，６−ジフェニル−ヘキシル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質３１）、
（１２）Ｎ−（６，６−ジフェニル−へキシ−５−エニル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１２０）、
（１３）Ｎ−［４−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド（物質６３）、
（１４）Ｎ−［４−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル−カルボニルアミノ）−ブチル］−３−ピリジン−３−イル‐アクリルアミド（物質２５０）、
（１５）Ｎ−（５−ヒドロキシ−５，５−ジフェニル−ペンチル）−３−ピリジン−３−イルアクリルアミド（物質２７）、
（１６）Ｎ−（７−フェニル−ヘプチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質３）、
（１７）Ｎ−（４−ジフェニルアセチルアミノ−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質２４７）、
（１８）Ｎ−（４−ベンズヒドリル−アミノ）−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１８７）、及び
（１９）Ｎ−（４−｛（２−（ベンズヒドリルメチルアミノ）−エチル）−メチルアミノ｝−ブチル）−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド（物質１９３）。
【００６６】
さらに、本発明の主題は、本発明の式（I）の化合物の製造のための異なった変形にしたがって、上記にすでに簡単に示した公知の類似の方法である。
方法（A）によって、式（Ｉ）の化合物が、
式（II）
【００６７】
【化３８】
0004838934.tif 000022
【００６８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びｋは上記において与えられた意味を有する］で表されるカルボン酸、又はそれらの反応性誘導体を、一般式（III）
H−NR3−D−G （III）
［式中、Ｄ、G及びＲ3は、上記において与えられた意味を有する］
の化合物と反応させることによって得られる。
【００６９】
化合物（II）の反応誘導体は、例えば、それらの活性化されたエステル、無水物、酸ハライド（特に酸クロライド）もしくは単純な低級アルキルエステルであることができる。適当な活性化されたエステルは、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、N−ヒドロキシサクシニミド、N−ヒドロキシフタルイミド類、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシピペリジンの、２−ヒドロキシピリジンの、２−メルカプトピリジン等のエステル類であることができる。無水物は、対称の無水物又は混合物であることができ、それらは、例えば、ピバロイルクロライドもしくはクロロホルメートを用いて得られるような混合型無水物であってもよい。芳香族（例えばクロロ蟻酸フェニルエステル）、芳香脂肪族（例えばクロロ蟻酸ベンジルエステル）又は脂肪族クロロ蟻酸エステル（例えばクロロ蟻酸メチルエステル、エチルエステル又はイソブチルエステル）がこのために使用することができる。
【００７０】
化合物（II）と化合物（III）との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン等のような縮合剤の存在下に行なうこともできる。カルボジイミドを縮合剤として使用するときは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン等のような試剤を添加すると都合がよい。
式（III）の化合物は、遊離の塩基として、またそれらの酸付加塩の形で反応に使用することができる。このためには、無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩又は硫酸塩が好ましい。
化合物（II）又はそれらの反応性誘導体と化合物（III）との反応は、通常、適当な、好ましくは不活性な溶媒中で行なわれる。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル又は例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒が挙げられる。純粋な溶媒及び２又はそれ以上の混合物を使用することができる。
【００７１】
この反応は、任意に補助的な塩基の存在下に行なってもよい。このために適当な例は、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、炭酸水素アルカリ金属塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）又は例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのような有機塩基である。適当に過剰な化合物（III）を塩基として使用することもできる。化合物（III）がそれらの酸付加塩の形で使用されるときには、同等なものとして使用される補助的な塩基の量を考慮するのが適切である。
【００７２】
反応温度は、遊離体の反応性により、広範囲にわたることができる。一般には、反応は−４０℃〜１８０℃の間、好ましくは−１０℃〜１３０℃の間の温度で、特に使用する溶媒の沸点で行なわれる。
原料化合物（II）と（III）は公知であり、及び／又は公知の方法にしたがって類似の方法で製造することができる。さらに、代表的な製造例を後で記載する。
式（Ｉ）の化合物は、
方法（B）によって、式（IV）（ＧがＧ３ａ、Ｇ４、Ｇ５又はＧ６で、任意にＸはＮＲ
11に同じ）の化合物は、式（IV）
【００７３】
【化３９】
0004838934.tif 000023
【００７４】
の化合物と、適切のアルキル化又はアリール化剤及び／又は式（Ｖa）〜（Ｖe）
【００７５】
【化４０】
0004838934.tif 000024
【００７６】
（式中、各Ｌは適切なヌクレオファージを示す）
のカルボン酸、カルバミン酸、チオカルバミン酸、スルホン酸又はホスフィン酸の誘導体と反応させることにより得ることができる。
方法（A）のほかに、式（Ｉ）（上記の定義により、ＧはＧ３ａの意味で、Ｘ＝ＮＲ11）の化合物は、式（IV）の化合物と、式（Ｖａ）（ｍ、ｎ、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は上記の定義と同じ、脱離基Lはアルコールの反応性誘導体、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子又は、例えば、メタンスルホニルオキシ残基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロムベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ残基等のスルホン酸エステル）の適当なアルキル化及び／又はアリール化剤と反応させることにより、方法（B1）に従う改変法に準じて製造することができる。
【００７７】
式（IV）及び（Va）の化合物の反応は、通常、適当な不活性溶媒中で行なわれる。溶媒としては、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル）、酢酸エチル、アセトニトリル、ケトン（アセトン、エチルメチルケトン）、アルコール（エタノール、イソプロパノール、ブタノール、グリコールモノメチルエーテル）のような極性のプロトン性溶媒又はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような極性の非プロトン性溶媒であってもよい。純粋な溶媒、ならびに２又はそれ以上の混合物も使用することができる。好ましくは、この反応は塩基の存在下に行なわれ、それにより塩基は上記の方法（A）におけるように使用することができる。塩化物又は臭化物を化合物（Va）として使用するとき、この反応はヨウ化アルカリ金属（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム）の添加により促進することができる。反応温度は、遊離体の反応性により、０〜１８０℃の間で変動することができるが、２０〜１３０℃の間が好ましい。
【００７８】
方法（A）のほかに、式（Ｉ）（Ｇは上の定義によるＧ４〜Ｇ６を意味する）の化合物は、式（IV）の化合物を、式（VIｂ）〜（VIｅ）
【００７９】
【化４１】
0004838934.tif 000025
【００８０】
（式中、ｍ、Ｙ、Ｚ、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12、Ａｒ1とＡｒ2及び任意に基ＮＲ8Ｒ9は上記と同じ意味）
のカルボン酸、チオカルバミン酸、カルバミン酸、スルホン酸及び／又はホスフィン酸、又はこれらの反応することができる誘導体とを反応させることにより方法（B2）によって製造することができる。
【００８１】
反応可能なカルボン酸（VIｂ）及び／又はスルホン酸（VIｄ）の好ましい誘導体は、対称型又は非対称型のカルボン酸無水物及び／又はスルホン酸無水物又はアシル−及び／又はスルホニルハライド、特にアシル−及び／又はスルホニルクロライドである。好ましくは、反応可能なカルバミン酸及び／又はチオカルバメート（VIｃ）及び／又はホスフィン酸（VIｅ）の誘導体は、カルバモイル、チオカルバモイル及び／又はホスフィニルハライド、特にカルバミル、チオカルバモイル及び／又はホスフィニルクロライドである。酸（VI）及び／又はそれらの反応性誘導体と化合物（IV）との反応は、溶媒中、方法（A）に記載のような条件下に行なうことが好ましい。
【００８２】
方法（A）及び（B2）のほかに、式（Ｉ）（Ｇが、上記定義によるカルバモイル残基、すなわち基
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8Ｒ9
である）の化合物は、式（IV）の化合物（X＝ＮＲ11）を、カルボニル基トランスミッターと反応させて中間生成物とし、次いで中間生成物を精製又は単離することなく式(VII)
H−NR8R9 （VII）
（式中、Ｒ8及びＲ9又は任意に残基ＮＲ8Ｒ9は上記による意味を有する）、
の１級又は２級アミンと反応させることにより方法（B３）にしたがって製造することができる。
【００８３】
ビス−トリクロロメチルカーボネート（トリホスゲン）及びカルボニルジイミダゾールは、特に反応性のカルボニル基トランスミッターとして知られている。式（ＩV）の化合物とトリホスゲン及び／又はカルボニルジイミダゾールとの反応は、補助的な塩基としての３級有機アミンの存在下に無水の不活性溶媒中で、化合物（ＩV）と補助的な塩基の溶液を当量のカルボニル基トランスミッターの溶液にゆっくり注ぐような方法で、典型的に行なわれる。これにより、この反応では化合物（ＩV）とカルボニルジイミダゾールとの反応に１：１のモル比が必要であり、対照的にトリホスゲンの使用には１：０．３５の比が必要である。これらの成分から中間生成物への反応が完了した後、化合物（VII）を溶液又は固体として化学量論量又は過剰量加え、典型的には上昇した温度で反応が完了する。適当な不活性溶媒は、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような炭化水素、クロル化された炭化水素（例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリル又はホルムアミド又はジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒である。純粋な溶媒ならびに混合物は、様々に使用することができる。第一の部分的な反応を低温で低粘性、高揮発性溶媒中で行ない、中間体が生成した後、溶媒を除去し、より高沸点の溶媒に置き換えると有利な場合がある。
【００８４】
例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのようなアミンは、補助的な塩基として適切である。化合物（ＩV）又は（VII）を塩として使用するときには、補助的な塩基の量はそれに従って増加させる。反応温度は、第一の部分的な反応においては−４０〜５０℃の間、好ましくは０〜３０℃であり、第２の部分的な反応においては０〜１５０℃の間、好ましくは２０〜１２０℃である。
式（Ｉ）（Ｇが上記定義によるチオカルバモイル残基Ｇ４ｂでＺ＝Ｓ、すなわち基
−ＮＲ11−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ8Ｒ9
である）の化合物は、同様に式（IV）と(VII)の出発化合物から、チオカルボニルジイダゾール又はチオホスゲンをチオカルボニル基トランスミッターとして用いて作ることができる。
【００８５】
最後に、方法（Ａ）、（Ｂ２）及び（Ｂ３）のほか、式（Ｉ）（Ｇが、上記の定義によるカルバモイル残基又はチオカルバモイル残基Ｇ４ｂでＲ9＝水素、すなわち基
―ＮＲ11−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＨＲ8
である）の化合物は、式（IV）（Ｘ＝ＮＲ11）化合物を、式（VIII）
Ｚ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ8  (VIII)
（Ｒ8は上記の定義の意味）
のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応させることによる方法（Ｂ４）によって作ることができる。
【００８６】
式（ＩV）の化合物と式（VIII）のイソシアネート及び／又はイソチオシアネートとの反応は、方法（Ｂ３）に示されたような無水不活性溶媒の中で行われる。種々の溶媒の混合物も使用できる。その際の反応温度は、−２０〜１５０℃の範囲で変動することができるが、好ましくは２０〜１００℃である。
化合物（Ｉ）は、通常、単離及び精製のタイプによって、それらの遊離塩基又はそれらの水和物もしくは溶媒和物の形でまず得られる。それらの医薬的に適した酸との付加塩は、塩基を適当な溶媒中、所望の酸で変換させることによる典型的な方法で得られる。化合物（Ｉ）の塩基中心の数により、塩基のモルあたり１又はそれ以上の当量の酸が結合することができる。
適当な溶媒は、例えば、ジクロロメタンもしくはクロロホルムのようなクロロ化された炭化水素；ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル；アセトニトリル；アセトンもしくはエチルメチルケトンのようなケトン；酢酸メチルもしくは酢酸エチルのようなエステル又はメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのような低分子量のアルコール；及び水である。純粋な溶媒ならびに２又は３の溶媒の混合物も使用することができる。塩は、結晶化、沈殿又は溶媒の蒸発により単離することができる。それにより、それらは、水和物又は溶媒和物として任意に集積する。
【００８７】
塩基は、例えばアンモニア水溶液、アルカリ炭酸塩又は希水酸化ナトリウム溶液でのアルカリ化により、塩から回収することができる。
本発明の最終生成物の合成実施例を、上記方法の変形をさらに示すために以下に表す。
【００８８】
式(I)による本発明の最終生成物の合成実施例
最終生成物の生成実施例における略語を以下の語句を表す:
ＭＰ    = 融点
ＲＴ    = 室温
ＭＰＬＣ= 中圧液体クロマトグラフィ
ＴＨＦ  = テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  = ジメチルホルムアミド
ａｂｓ．        = 無水
ＣＤＩ  = カルボニルジイミダゾール
ＥＤＣ  = Ｎ‐(３‐ジメチルアミノプロピル)‐Ｎ'‐エチル-カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ        = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＥＡ  = トリエチルアミン
1H-NMR-スペクトル =100 MHzで得られたプロトン共鳴スペクトル。化学的シフトはTMSを基準として(δ= 0.0)ppmで表す。
s               = 一重項
d               = 二重項
t               = 三重項
dt              = 二重項 - 三重項
m               = 多重項
ar              = 芳香族
py              = ピリジン
【００８９】
実施例１
N-[8,8-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-オクチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド・塩酸塩 (塩酸塩としての物質23)
1.34 g (9.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸を20 mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、ピリジンを2滴加えた後、氷槽中にて湿分排除下で約0℃まで冷却する。2 ml (23.2 mmol)の塩化オキサリルをゆっくりと加え、混合物をまず氷冷下で30分間攪拌し、次いでRTで一晩攪拌する。その後、溶媒および塩化オキサリルを回転蒸発器で蒸留して除去する。塩化オキサリルを完全に除去するために、無色の残査を高真空下でさらに2時間乾燥させる。このようにして得た塩酸化物を、20 mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、氷槽中にて湿分排除下で約0℃まで冷却する。40 mlの無水ジクロロメタン中2.4 g (7.5 mmol)の8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクチルアミンを0.9 g (9.0 mmol)のTEAとともに懸濁液に滴下して加える。添加完了後、氷槽を除去し、反応をRTでさらに2時間攪拌する。次いで混合物を濃縮して10% 水酸化ナトリウム溶液に吸収させ、酢酸エチルエステルで3回抽出する。あわせた有機相を飽和NaC1溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査をCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製し、溶媒を取り出した後、残査をメタノールに溶解し、メタノールHCl溶液に加える。取り出したHCl塩を70 mlのアセトンから2回結晶化する。MP 126−129℃の無色結晶。収率2.4 g (42%)。
0004838934.tif 000026
【００９０】
実施例２
N-[6-(3,3-ジフェニル-ウレイド)-ヘキシル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質270)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 2.6 g(17.6 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、1.8 ml (20.8 mmol)の塩化オキサリルおよび5.0 g (16.0 mmol)の6-(3,3-ジフェニル-ウレイド)-ヘキシルアミン。
精製は、CHCl3/CH3OH (100/0と95/5の両方)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィを最初に行い、次いでこれを25 mlの酢酸エチルエステル/石油エーテル(4/1)から結晶化する: MP. 105−107℃の無色結晶; 収率1.1 g (15%)。
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【００９１】
実施例３
N-[4-(1-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質207)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 2.8 g (18.8 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、2.2 ml (25.5 mmol)の塩化オキサリルおよび5.0 g (17.0 mmol)の4-(1-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-ブチルアミン。
精製は、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィを最初に行う; その後油性の残査を結晶化が起こるまでジイソプロピルエーテルでこする: MP. 92−94℃の無色結晶; 収率 0.7 g (9%)。
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【００９２】
実施例４
N-(8,8-ジフェニル-オクチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
(物質 17)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 2.7 g (18.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、5 ml (57.9 mmol)の塩化オキサリル、3.9 ml (28.0 mmol)のTEAおよび4.0 g (14,0 mmol) 8,8-ジフェニルオクチルアミン。
精製は、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィを最初に行う; その後これを100 mlの酢酸エチルエステル/ジイソプロピルエーテルから2回結晶化する: MP. 92−93℃の無色結晶、収率3.1 g (54%)。
0004838934.tif 000029
【００９３】
実施例５
N-(8-ヒドロキシ-8,8-ジフェニルオクチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 41)
3.4 g (23.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸および3.7 g (23.0 mmol)のCDIを湿分排除下で還流させながら50 mlのTHF中で熱する。1時間後、これをRTまで冷却し、20 mlのTHFに溶解した6.5 g (21.9 mmol)の8-ヒドロキシ-8,8-ジフェニルオクチルアミンを滴下して加える。添加完了後、攪拌をRTでさらに3時間行い、これを一晩放置する。混合物に50 mlの水を加え、振盪することによって酢酸エチルエステルで3回抽出する。あわせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査をCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製し、次いで200 mlおよび140 mlの酢酸エチルエステルから2回結晶化する: MP. 139−140℃の無色結晶、収率3.7 g
(39%)。
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【００９４】
実施例６
N-[4-(3,3-ジフェニル-ウレイド)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 268)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 3.5 g (23.5 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、4.0 g (31,5 mmol)の塩化オキサリルおよび6.0 g (21.1 mmol)の4-(3,3-ジフェニル-ウレイド)-ブチルアミン。
精製は、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィを最初に行い、次いでこれを100 mlの酢酸エチルエステルから結晶化する。MP. 123−125℃のベージュ色結晶。収率 4.1 g (46%)。
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【００９５】
実施例７
N-[4-(1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 225)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 1.8 g (12.1 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、4.0 g (31.5 mmol)の塩化オキサリルおよび2.6 g (10.8 mmol)の4-(1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチルアミン。
精製は、CHCl3/CH3OH (90/10)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィを最初に行い、次いでこれを10 mlの酢酸エチルエステルから結晶化する: MP. 118−120℃の無色結晶。収率0.37 g (9%)。
0004838934.tif 000032
【００９６】
実施例８
N-[6-(10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル-カルボニルアミノ)-ヘキシル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 295)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 2.2 g (14.8 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、2.5 g (19.7 mmol)の塩化オキサリル、4.5 g (44.5 mmol)のTEAおよび5.0 g (13.4 mmol)の6-(10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル-カルボニルアミノ)-ヘキシルアミン塩酸塩。
精製は、CHCl3/CH3OH (95/5 〜 93/7)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィを最初に行い、次いでこれを15 mlアセトニトリルから結晶化する: MP. 97−99℃の無色結晶。収率 1.35 g (21%)。
0004838934.tif 000033
【００９７】
実施例９
3-ピリジン-3-イル-N-[6-(トシルアミノ)-ヘキシル]-アクリルアミド (物質 310)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 4.1 g (27.5 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、4.7 g (37.0 mmol)の塩化オキサリル、5.0 g (49.4 mmol)のTEAおよび8.6 g (25.0 mmol) の6-(トシルアミノ)-ヘキシルアミン・2塩酸塩。
精製では、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィを最初に行い、次いで60 mlのアセトニトリルで結晶化する: MP. 91−93℃の無色結晶。収率4.0 g (40%)。
0004838934.tif 000034
【００９８】
実施例１０
N-[4-(1,1-ジオキソ-1-チア-2-アザ-アセナフチレン-2-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 214)
8.0 g (36.3 mmol)のN-(4-ヒドロキシ-ブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、9.5 g (36.3 mmol)のトリフェニルホスフィンおよび7.6 g (36.3 mmol)の1,8-ナフタリンスルタムを100 mlのTHFに懸濁する。50 mlのTHFに溶解した6.3 g (36.3 mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルエステルを、保護雰囲気下でわずかに冷却しながら(約15℃まで)3時間で滴下して加える。混合物をこれ以上冷却せずにRTで一晩放置する。その後溶媒を真空下で除去し、残査をCHCl3/CH3OH (90/10) および CHCl3/CH3OH (99/1 〜 95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで2回精製し、溶媒を取り出した後、30 mlの酢酸エチルエステルから結晶化する。MP. 122−124℃の無色結晶。収率1.0 g (6%)。
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【００９９】
実施例１１
N-(6-ヒドロキシ-6,6-ジフェニル-ヘキシル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 31)
実施例 5と類似の製法。
バッチサイズ: 3.2 g (21.6 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、3.85 g (23.8 mmol)のCDIおよび60 mlの無水THF中4.2 g (25.9 mmol)の6-ヒドロキシ-6,6-ジフェニル-ヘキシルアミン。
反応を行う際にはアミンを0℃で滴下して加える。後処理ではクロロホルムを抽出に使用する。精製はCHCl3/CH3OH (92/8)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う。その後これを25 mlの酢酸エチルエステルおよび45 mlのアセトニトリルから2回結晶化する。MP. 145−147℃の無色結晶。収率 2.5 g (29%)。
0004838934.tif 000036
【０１００】
実施例１２
N-(6,6-ジフェニル-ヘクス-5-エニル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 120)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 2.6 g (17.4 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、6.0 g (47.3 mmol)の塩化オキサリルおよび4.0 g (15.9 mmol)の6,6-ジフェニル-ヘクス-5-エニルアミン。
精製は、CHCl3/CH3OH (90/10)を用いたクロマトグラフィを最初に行い、次いでこれを酢酸エチルエステルから結晶化する。MP. 120−121℃の無色結晶。収率 2.2 g (36%)。
0004838934.tif 000037
【０１０１】
実施例１３
N-[4-(4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 63)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 2.5 g (17.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、5.9 g (46.3 mmol)の塩化オキサリルおよび4.5 g (15.4 mmol)の4-(4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ブチルアミン。
精製は、CHCl3/CH3OH/NH4OH (85/15/2)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで予備精製を最初に行い、次いでCHCl3/CH3OH (95/5)でフラッシュクロマトグラフィを行う。その後アセトニトリルからの結晶化を行う。MP. 183℃の無色結晶。収率 4.6 g (70%)。
0004838934.tif 000038
【０１０２】
実施例１４
N-[4-(トランス-2-フェニル-シクロプロピル-カルボニルアミノ)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 250)
2.4 g (16.1 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸および5.3 ml (38.0 mmol)のTEAを80 mlの無水ジクロロメタン中に懸濁し、湿分排除下で約0℃まで冷却する。2.9 g (18.9 mmol)の88% HOBTおよび3.6 g (18.8 mmol)のEDCを加え、混合物を氷冷下で30分間攪拌する。5.3 g (17.0 mmol)の4-(トランス-2-フェニル-シクロプロピル-カルボニルアミノ)-ブチルアミンを30 mlの無水ジクロロメタンに溶解し、氷冷下で滴下して加える。混合物をこれ以上冷却せずにRTで一晩攪拌する。形成した沈殿物を濾過除去し、120 mlのイソプロパノールから結晶化する。MP. 194-196℃の無色結晶。収率 4.2 g (71%)。
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【０１０３】
実施例１５
N-(5-ヒドロキシ-5,5-ジフェニル-ペンチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 27)
実施例 5と類似の製法。
バッチサイズ: 1.7 g (11.3 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、1.7 g (10. mmol)のCDIおよび40 mlの無水THF中2.4 g (9.4 mmol)の5-ヒドロキシ-5,5-ジフェニル-ペンチルアミン。
反応を行う際にはアミンを0℃で滴下して加える。後処理ではクロロホルムを抽出に使用する。精製はCHCl3/CH3OH (90/10)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う。その後酢酸エチルエステルから結晶化を3回行う。MP. 157−159℃の無色結晶。収率1.1 g (30%)。
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【０１０４】
実施例１６
N-(7-フェニル-ヘプチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 3)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 5.1 g (33.9 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、6.6 ml (76.4 mmol)の塩化オキサリルおよび5.9 g (30.8 mmol)の7-フェニル-ヘプチルアミン。
精製はCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィによって予備精製を行い、次いで CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたフラッシュクロマトグラフィを行う。MP. 61−63℃の非晶質固形物質。収率2.3 g (23%)。
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【０１０５】
実施例１７
N-(4-ジフェニルアセチルアミノ-ブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 247)
実施例 14と類似の製法。
バッチサイズ: 2.0 g (13.4 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、3.0 g (29.6 mmol)のTEA、2.4 g (15.6 mmol)の88% HOBT、3.0 g (15.6 mmol)のEDCおよび4.0 g (13.4 mmol)の4-ジフェニルアセチルアミノ-ブチルアミン塩酸塩。
精製は、形成した沈殿物を濾過除去し、CHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製し、次いで70 mlのイソプロパノールから結晶化する。形成した結晶はCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで再度精製する。MP. 171−172℃の非晶質固形物質。収率 2.85 g (51%)。
0004838934.tif 000042
【０１０６】
実施例１８
N-[4-(ベンズヒドリル-アミノ)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 187)
実施例 5と類似の製法。
バッチサイズ: 1.9 g (12.6 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、2.5 g (15.1 mmol)のCDIおよび60 mlの無水THF中3.7 g (14.5 mmol)の4-(ベンズヒドリル-アミノ)-ブチルアミン。
反応を行う際にはアミンを-15℃で滴下して加え、反応混合物をこの温度で3時間攪拌する。後処理ではクロロホルムを抽出に使用する。精製はCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う。その後これを20 mlおよび13 mlの1-クロロブタンと10 mlのアセトニトリルから3回結晶化する。MP. 101−102℃のベージュ色結晶。収率 1.0 g (20%)。
0004838934.tif 000043
【０１０７】
実施例１９
N-(4-[[2-(ベンズヒドリル-メチル-アミノ)-エチル]-メチル-アミノ]-ブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 193)
実施例 1と類似の製法。
バッチサイズ: 5.5 g (36.8 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、12.7 g (100.0 mmol)の塩化オキサリルおよび10.9 g (33.5 mmol)の4-[[2-(ベンズヒドリル-メチル-アミノ)-エチル]-メチル-アミノ]-ブチルアミン。
精製は、これを最初にCHCl3/CH3OH (97/3 から90/10)を用いたクロマトグラフィに付し、次いで油性残査を結晶化が起こるまでジイソプロピルエーテルでこする。MP. 89−91℃の無色結晶。収率 3.0 g (19%)。
0004838934.tif 000044
【０１０８】
実施例 i)
8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクチルアミン
a) 8-ヒドロキシ-8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクチルブロミド:
7.65 g (313.8 mmol)のマグネシウム屑を保護ガス雰囲気下に置き、250 mlの無水THFに溶解した55.1 g (314.8 mmol)の 4-ブロモフルオロベンゼンを滴下して加え、反応混合物を穏やかに沸騰させる。添加完了後、混合物を還流下で30分間熱し、その後懸濁液を冷却する。氷槽で冷却しながら、100 mlの無水THF中25.0 g (105.4 mmol)の8-ブロモオクタン酸メチルエステル溶液を滴下して加える。その後混合物を還流下でさらに30分間熱する。冷却した後、NH4Cl溶液を反応に加え、これを振盪することによってジイソプロピルエーテルで抽出する。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を真空下で除去する。残査を石油エーテル/酢酸エチルエステル (20/1 to 10/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィによって精製する: 収率 36.4 g (87%)。
b) 8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクト-7-エニルブロミド:
トルエンに溶解した31.9 g (80 mmol)の8-ヒドロキシ-8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクチルブロミドを0.3 gのトルエンスルホン酸に加え、次いで混合物を、水分離器を用いて還流下で1時間熱する。溶媒を取り出した後、残査を石油エーテル/酢酸エチルエステル (90/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: 収率28.6 g (94%)。
c) 8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクチルブロミド:
9.7 g (25.5 mmol)の8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクト-7-エニルブロミドを350 mlのエタノールに溶解し、活性炭上の0.5 gのパラジウム(5%)に加える。混合物を吸収されるべき水素の理論量が消費されるまで水素雰囲気下で攪拌する(約1時間)。その後混合物を触媒から濾過除去し、溶媒を真空下で除去する。残査を石油エーテル/酢酸エチルエステル (80/1 〜 40/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: 収率 8.6 g (89%)。
d) 2-[8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクチル]-イソインドール-1,3-ジオン:
9.0 g (23.6 mmol)の8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクチルブロミドおよび4.7 g (25.0 mmol)のフタルイミドカリウム塩を80 mlのDMF中、70℃で2時間攪拌する。冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチルエステルおよびNaCl溶液で振盪することによって抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査を石油エーテル/酢酸エチルエステル (60/1 〜 30/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: 収率 8.1 g (77%)。
e) 8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクチルアミン:
8.1 g (18.1 mmol)の2-[8,8-ビス-(4-フルオロフェニル)-オクチル]-イソインドール-1,3-ジオンおよび1.8 ml (37.0 mmol)のヒドラジン水和物を環流させながら50 mlのエタノール中で2時間熱する。冷却した溶液を真空下で濃縮し、残査をCHCl3/CH3OH/TEA (98/2/2)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: 収率 2.4 g (42%)。
【０１０９】
実施例 ii)
6-(3,3-ジフェニル-ウレイド)-ヘキシルアミン
8.0 g (69.0 mmol)のヘキサメチレンジアミンを20 mlのジクロロメタンに溶解し、20 mlのジクロロメタンに溶解した10.0 g (42.3 mmol)のN,N-ジフェニルカルバミド酸クロリドを冷却下で滴下して加える。 混合物をRTで12時間攪拌し、次いで2MのNaOH溶液を加える。有機相を30 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査をCHCl3/CH3OH/TEA (95/5/0と95/5/1の両方)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: 収率 5.7 g (43%)。
【０１１０】
実施例 iii)
4-(1-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-ブチルアミン
a) 2-[4-(1-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオン:
20.0 g (89.5 mmol)の1-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン、25.2 g (89.5 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミドおよび18.5 g (134.3 mmol)の炭酸カリウムを200 mlのDMF中、60℃で6時間攪拌する。混合物を真空下で濃縮し、残査を300 mlの酢酸エチルエステルと100 mlの水の間で分配する。水相を50 mlの酢酸エチルエステルで抽出し、あわせた有機相を水で洗浄する。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固する: 収率 39.5 g。
b) 4-(1-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-ブチルアミン:
フタルイミドのアミンに対する反応は実施例 i)e)に類似して行う。
【０１１１】
バッチサイズ: 38.0 g (< 89.5 mmol)の2-[4-(1-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-イル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオンおよび200 mlのエタノール中 8.7 ml (179 mmol)のヒドラジン水和物。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査を400 mlのジクロロメタンに吸収させ、2回の洗浄をそれぞれ50 mlの10% NaOH溶液で行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。精製はCHCl3/CH3OH/TEA (95/5/0 から 90/9/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う: 収率15.6 g (59%)。
【０１１２】
実施例 iv)
8,8-ジフェニルオクチルアミン
a) 8-ヒドロキシ-8,8-ジフェニルオクチルブロミド:
グリニャール反応は実施例 i)a)に類似して行う。
バッチサイズ: 16 g (658 mmol)のマグネシウム屑、103 g (656 mmol)のブロモベンゼンおよび52 g (219 mmol)の8-ブロモオクタン酸エステル: 収率 66.5 g (84%)。
b) 2-(8-ヒドロキシ-8,8-ジフェニル-オクチル)-イソインドール-1,3-ジオン:
フタルイミドの製造は実施例 i)d)に類似して行う。
バッチサイズ: 66.0 g (183 mmol)の8-ヒドロキシ-8,8-ジフェニル-オクチルブロミドおよび33.3 g (180 mmol)のフタルイミドカリウム塩。反応時間は5時間に増加させる。
【０１１３】
精製は1-クロロブタンからの結晶化によって行う: 収率60.6 g (79%).
c) 2-(8,8-ジフェニル-オクト-7-エニル)-イソインドール-1,3-ジオン:
二重結合の製造は実施例 i)b)に類似して行う。
バッチサイズ: 39.6 g (92.7 mmol)の2-(8-ヒドロキシ-8,8-ジフェニル-オクチル)-イソインドール-1,3-ジオンおよび0.3 gのトルエンスルホン酸。
堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 37.9 g (100%)。
d) 2-(8,8-ジフェニル-オクチル)-イソインドール-1,3-ジオン:
二重結合の水和は実施例 i)c)に類似して行う。
【０１１４】
バッチサイズ: 20.0 g (48.9 mmol)の2-(8,8-ジフェニル-オクト-7-エニル)-イソインドール-1,3-ジオンおよびエタノール/酢酸エチルエステル (1/1)中の活性炭素上の0.7 gのパナジウム(5%) 。
堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 18.9 g (94%)。
e) 8,8-ジフェニル-オクチルアミン:
フタルイミドのアミンに対する反応は実施例 i)e)に類似して行う。
バッチサイズ: 18.5 g (45.0 mmol)の2-(8,8-ジフェニル-オクチル)-イソ-インドール-1,3-ジオンおよびエタノール中8.0 ml (160 mmol)のヒドラジン・水和物。
反応混合物を真空下で濃縮する。残査を400 mlのクロロホルムに吸収させ、2回の洗浄をそれぞれ50 mlの10% NaOH溶液で行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 12.6 g (100%)。
実施例 v)
8-ヒドロキシ-8,8-ジフェニル-オクチルアミン
フタルイミドのアミンに対する反応は実施例 i)e)に類似して行う。
【０１１５】
バッチサイズ: 10.0 g (23.4 mmol)の2-(8-ヒドロキシ-8,8-ジフェニル-オクチル)-イソインドール-1,3-ジオンおよびエタノール中2.5 ml (51.4 mmol)のヒドラジン・水和物。
反応混合物を真空下で濃縮する。残査を400 mlのクロロホルムに吸収させ、2回の洗浄をそれぞれ50 mlの10% NaOH溶液で行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する:: 収率 6.7 g (97%)。
実施例 vi)
4-(3,3-ジフェニル-ウレイド)-ブチルアミン
ジアミンの反応は実施例 21に類似して行う。
【０１１６】
バッチサイズ: 10.5 g (45.3 mmol)のN,N-ジフェニルカルバミン酸クロリドおよびジクロロメタン中12.0 g (136.3 mmol)の1,4-ジアミノブタン。
精製はCHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 〜 95/5/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う: 収率 9.0 g (70%)。
実施例 vii)
4-(1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチルアミン
a) 4-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチルアミン:
20 g (100.9 mmol)のナフタル酸無水物および9.9 g (111.0 mmol)の1,4-ジアミノブタンを250 mlのトルエン中、80℃で6時間攪拌する。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、200 mlの水に吸収させ、3回の抽出をそれぞれ300 mlのクロロホルムで行う。あわせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残査を150 mlの酢酸エチルエステルに吸収させ、不溶分を濾過して除去する。溶媒を真空下で除去し、堆積した粗生成物は精製せずにさらに処理する: 収率 13.0 g (48%)。
b) 4-(1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチルアミン:
5.0 g (18.6 mmol)の4-(1,3-ジオキソ-1H,3H-ベンゾ[de]イソキノリン-2-イル)-ブチルアミンを200 mlのTHFに溶解し、冷却下で6.1 g (160.7 mmol)のLiAlH4を少しずつ加える。懸濁液をRTで24時間、環流下で8時間攪拌する。冷却後、エタノールを泡が発生しなくなるまで慎重に滴下して加える。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査をクロロホルムと水の間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を取り出した後、CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0.5 〜 90/10/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: 収率 2.2 g (49%)。
【０１１７】
実施例 viii)
6-(10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル-カルボニルアミノ)-ヘキシルアミン・塩酸塩
a) N-[6-(10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル-カルボニルアミノ)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
5.4 g (20.8 mmol)のN,N-ジフェニルカルバミン酸クロリド、4.5 g (20.8 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,6-ジアミノヘキサンおよび2.1 g (20.8 mmol)のTEAを80 mlのジクロロメタンに溶解し、RTで12時間攪拌する。その後混合物の洗浄をそれぞれ50 mlの水で2回行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 8.75 g (85%)。
b) 6-(10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル-カルボニルアミノ)-ヘキシルアミン・塩酸塩:
7.5 g (17.7 mmol)のN-[6-(10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル-カルボニルアミノ)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを70 mlのエタノールに溶解し、3.8 ml (45 mmol)の濃縮塩酸を加えた後、環流させながら3時間熱する。冷却した溶液を真空下で濃縮し、残査をイソプロパノールから結晶化する: 収率 5.6 g (84%)。
【０１１８】
実施例 ix)
6-(トシル-アミノ)-ヘキシルアミン2塩酸塩
a) N-[6-(トシル-アミノ)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
アミンの反応は反応viii)a)に類似して行う。
バッチサイズ:6.7 g (35.1 mmol)のトルエン-4-塩化スルホニル、7.5 g (35.0 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,6-ジアミノヘキサンおよび60 mlのジクロロメタン中3.6 g (35.6 mmol)のTEA。
堆積した粗生成物は精製せずにさらに処理する: 収率 13.5 g。
b) 6-(トシル-アミノ)-ヘキシルアミン・2塩酸塩:
アミンの脱離は実施例 viii)b)に類似して行う。
バッチサイズ: 13.0 g (< 35 mmol)のN-[6-(トシル-アミノ)-ヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび100 mlのエタノール中7.7 ml (93 mmol)の濃縮塩酸。
反応混合物を環流させながら3時間熱する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 9.8 g (80%)。
【０１１９】
実施例 x)
N-(4-ヒドロキシブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド
a) 3-(ピリジン-3-イル)-アクリル酸-(N-ヒドロキシスクシンイミドエステル):
38.5 g (335 mmol)のN-ヒドロキシスクシンイミドおよび76.0 g (369 mmol)のジシクロヘキシルカルボジイミドを700 mlのジオキサンに溶解し、50.0 g (335 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸を加える。懸濁液をRTで20時間攪拌する。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査の結晶化をそれぞれ400 mlのイソプロパノールから2回行う。: 収率 36.2 g (44%).
b) N-(4-ヒドロキシブチル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド:
19 g (77,1 mmol)の3-(ピリジン-3-イル)-アクリル酸-(N-ヒドロキシスクシン-イミドエステル)を200 mlのTHFに溶解し、6.9 g (77.1 mmol)の4-アミノ-1-ブタノールを加える。混合物をRTで3日間攪拌する。溶媒を取り出した後、残査をCHCl3/CH3OH (90/10)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製する: 収率 10.7 g (63%)。
【０１２０】
実施例 xi)
6-ヒドロキシ-6,6-ジフェニル-ヘキシルアミン
a) 6-ヒドロキシ-6,6-ジフェニル-ヘキシルブロミド:
グリニャール反応は実施例 i)a)に類似して行う。
バッチサイズ: 6.6 g (272.7 mmol)のマグネシウム屑、42.8 g (272.7 mmol)のブロモベンゼンおよび360 mlのTHF中19 g (90.9 mmol)の6-ブロモへキサン酸メチルエステル。
後処理でジクロロメタンを抽出に使用する。精製はジクロロメタンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィによって行う: 収率 23.8 g (78%)。
b) 2-(6-ヒドロキシ-6,6-ジフェニル-ヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオン:
フタルイミドの製造は実施例 i)d)に類似して行う。
バッチサイズ: 23.8 g (71.4 mmol)の6-ヒドロキシ-6,6-ジフェニルヘキシルブロミドおよび150 mlのDMF中13.2 g (71.4 mmol)のフタルイミド・カリウム塩。
反応時間を70℃で6時間に増やす。後処理で混合物をクロロホルムと水の間で分配する。精製はCHCl3/CH3OH (99/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う: 収率 20.2 g (70%)。
c) 6-ヒドロキシ-6,6-ジフェニル-ヘキシルアミン:
フタルイミドのアミンに対する反応は実施例 i)e)に類似して行う。
バッチサイズ: 8.0 g (20.0 mmol)の2-(6-ヒドロキシ-6,6-ジフェニル-ヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオンおよび80 mlのエタノール中2. g (40.0 mmol)のヒドラジン水和物。
反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査を180 mlのジクロロメタンに吸収させ、2回の洗浄をそれぞれ20 mlの10% NaOH溶液で行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を12 mlの酢酸エチルエステルから結晶化する: 収率 4.4 g (81%)。
【０１２１】
実施例 xii)
6,6-ジフェニル-ヘクス-5-エニルアミン
a) 2-(6,6-ジフェニル-ヘクス-5-エニル)-イソインドール-1,3-ジオン:
二重結合の製造は実施例 i)b)に類似して行う。
バッチサイズ: 11.6 g (29.0 mmol)の2-(6-ヒドロキシ-6,6-ジフェニル-ヘキシル)-イソインドール-1,3-ジオンおよび25 mlのトルエン中0.3 gの p-トルエンスルホン酸。
堆積した粗生成物を23 mlの酢酸エチルエステルから結晶化する: 収率 8.0 g (72%)。
b) 6,6-ジフェニル-ヘクス-5-エニルアミン:
フタルイミドのアミンに対する反応は実施例 i)e)に類似して行う。
バッチサイズ: 7.8 g (20. mmol)の2-(6,6-ジフェニル-ヘクス-5-エニル)-イソインドール-1,3-ジオンおよび80 mlのエタノール中2.0 g (40.0 mmol)のヒドラジン・水和物。
反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査を120 mlの酢酸エチルエステルに吸収させ、2回の洗浄をそれぞれ10 mlの10% NaOH溶液で行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 4.0 g (78%)。
【０１２２】
実施例 xiii)
4-(4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ブチルアミン
a) 2-[4-(4,5-ジフェニルイミダゾール-1-イル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオン:
1.7 g (70.8 mmol)の水酸化ナトリウムを130 mlのDMF中に置き、冷却下で1.0 g (54.5 mmol)の4,5-ジフェニルイミダゾールを加える。懸濁液をRTで4時間攪拌し、次いでDMFに溶解した 15.4 g (54.5 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミドを冷却下で滴下して加える。添加完了後、反応混合物をRTで12時間攪拌し、18 mlのメタノールを慎重に滴下して加え、懸濁液を濾過する。濾液を真空下で濃縮し、残査を500 mlのクロロホルムと170 mlの水の間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮乾固する。残査をCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで精製し、次いでメタノールから結晶化する: 収率 16.5 g (72%)。
b) 4-(4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ブチルアミン:
フタルイミドのアミンに対する反応は実施例 i)e)に類似して行う。
バッチサイズ: 14.0 g (33.2 mmol)の2-[4-(4,5-ジフェニル-イミダゾール-1-イル)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオンおよび130 mlのメタノール中3.3 ml (66.4 mmol)のヒドラジン水和物。
反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査を250 mlのクロロホルムに吸収させ、2回の洗浄をそれぞれ25 mlの10% NaOH溶液で行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 9.0 g (93%)。
実施例 xiv)
4-(トランス-2-フェニル-シクロプロピル-カルボニルアミノ)-ブチルアミン塩酸塩
a) N-[4-(トランス-2-フェニル-シクロプロピル-カルボニルアミノ)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
アミンの反応は反応viii)a)に類似して行う。
バッチサイズ: 5.0 g (25.6 mmol)のトランス-2-フェニルシクロプロパン-1-カルボン酸クロリド, 4.8 g (25.6 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアミノブタンおよび60 mlのジクロロメタン中2.6 g (25,6 mmol)のTEA。
後処理で有機相をまず30 mlの10% NaOH溶液で洗浄し、次いで50 mlの水で2回洗浄する。精製はCHCl3/CH3OH (99/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う。収率 8.25 g (93%)。
b) 4-(トランス-2-フェニル-シクロプロピル-カルボニルアミノ)-ブチル-アミン・塩酸塩:
アミンの脱離は実施例 viii)b)に類似して行う。
【０１２３】
バッチサイズ: 7.5 g (21.6 mmol)のN-[4-(トランス-2-フェニル-シクロプロ-ピル-カルボニルアミノ)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび150 mlのエタノール中6.4 ml (77 mmol)の濃縮塩酸。
反応混合物を環流下で6時間熱する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 5.3 g (80%)。
実施例 xv)
5-ヒドロキシ-5,5-ジフェニル-ペンチルアミン
a) 5-ヒドロキシ-5,5-ジフェニル-ペンチルブロミド:
グリニャール反応は実施例 i)a)に類似して行う。
バッチサイズ: 9.3 g (382. mmol)のマグネシウム屑、60.0 g (382.1 mmol)のブロモベンゼンおよび510 mlのTHF中20.1 ml (127.4 mmol)のエチル5-ブロモ吉草酸-エチルエステル。
後処理でジクロロメタンを抽出に使用する。精製はクロロホルムを用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う: 収率 26.2 g (64%)。
b) 2-(5-ヒドロキシ-5,5-ジフェニル-ペンチル)-イソインドール-1,3-ジオン:
フタルイミドの製造は実施例 i)d)に類似して行う。
【０１２４】
バッチサイズ: 26.0 g (81.4 mmol)の5-ヒドロキシ-5,5-ジフェニル-ペンチルブロミドおよび170 mlのDMF中15.1 g (81.4 mmol)のフタルイミドカリウム塩。
反応時間を70℃で6時間に増加させる。後処理で混合物をクロロホルムと水の間で分配する。精製はクロロホルムを用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う: 収率 14.9 g (48%)。
c) 5-ヒドロキシ-5,5-ジフェニル-ペンチルアミン:
フタルイミドのアミンに対する反応は実施例 i)e)類似して行う。
バッチサイズ: 5.0 g (13.0 mmol)の2-(5-ヒドロキシ-5,5-ジフェニル-ペンチル)-イソインドール-1,3-ジオンおよび50 mlのエタノール中1.3 g (26.0 mmol)のヒドラジン水和物。
反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査を120 mlのクロロホルムに吸収させ、2回の洗浄をそれぞれ10 mlの10% NaOH溶液で行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 2.4 g (72%)。
【０１２５】
実施例 xvi)
7-フェニル-ヘプチルアミン
a) 2-(7-フェニルヘプチル)-イソインドール-1,3-ジオン:
b)
実施例 10と類似の製法。
バッチサイズ: 10.0 g (52.0 mmol)の7-フェニル-ヘプタノール、13.6 g (5.0 mmol)のトリフェニルホスフィン、7.7 g (52.0 mmol)のフタルイミドおよび200 mlのTHF中8.2 ml (52.0 mmol)のアゾジカルボン酸ジエチルエステル。
精製はジクロロメタンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う: 収率 11.2 g (67%)。
b) 7-フェニルヘプチルアミン:
フタルイミドのアミンに対する反応は実施例 i)e)に類似して行う。
バッチサイズ: 11.0 g (34.2 mmol)の2-(7-フェニル-ヘプチル)-イソインドール-1,3-ジオンおよび100 mlのエタノール中3.4 g (68.4 mmol)のヒドラジン・水和物。
反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査を300 mlのクロロホルムに吸収させ、2回の洗浄をそれぞれ20 mlの10% NaOH溶液で行う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 6.1 g (93%)。
実施例 xvii)
4-ジフェニルアセチルアミノ-ブチルアミン・塩酸塩
a) N-(4-ジフェニルアセチルアミノ-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
アミンの反応は反応viii)a)に類似して行う。
【０１２６】
バッチサイズ: 4.6 g (19.9 mmol)のジフェニルクロロアセチルクロリド、3.8 g (20.2 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアミノブタンおよび60 mlのジクロロメタン中2.1 g(20.7 mmol)のTEA。
精製はイソプロパノールからの結晶化によって行う: 収率 5.5 g (72%)。
b) 4-ジフェニルアセチルアミノ-ブチルアミン・塩酸塩:
アミンの脱離は実施例 viii)b)に類似して行う。
バッチサイズ: 5.5 g (14.4 mmol)のN-(4-ジフェニルアセチルアミノ-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび60 mlのエタノール中4.1 ml (49 mmol)の濃縮塩酸。
反応混合物を環流下で3時間熱する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 4.2 g (90%)。
実施例 xviii)
4-(ベンズヒドリル-アミノ)-ブチルアミン
a) N-[4-(ベンズヒドリル-アミノ)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
5.0 g (26.6 mmol)のN-(tert-ブトキシカルボニル)-1,4-ジアミノブタン、5.5 g (39.8 mmol)の炭酸カリウムおよび0.9 g (5.3 mmol)のヨウ化カリウムを50 mlのDMF中に置き、6.6 g (26.6 mmol)のベンズヒドリルブロミドをRTで滴下して加える。混合物を70℃で12時間攪拌し、懸濁液を冷却後に濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査を200 mlのクロロホルムに吸収させ、100 mlの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。 堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 10.8 g。
b) 4-(ベンズヒドリル-アミノ)-ブチルアミン:
アミンの脱離は実施例 viii)b)に類似して行う。
【０１２７】
バッチサイズ: 4.6 g (< 11.3 mmol)のN-[4-(ベンズヒドリル-アミノ)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび50 mlのエタノール中5.2 ml (63 mmol)の濃縮塩酸。
反応混合物をRTで12時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、残査を80 mlのクロロホルムと80 mlの水の間で分配する。水相を30% 水酸化ナトリウム溶液でアルカリ化し、振盪することによって2回の抽出をそれぞれ50 mlのクロロホルムで行う。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物を精製せずにさらに処理する: 収率 1.7 g (58%)。
【０１２８】
実施例 xix)
4-[[2-(ベンズヒドリル-メチルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ]-ブチルアミンa) N1-ベンズヒドリル-N1,N2-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン:
15.1 g (171 mmol)のN,N'-ジメチルエチレンジアミン、35 g (255 mmol)の炭酸カリウムを250 mlのDMF中に置き、30.9 g (125 mmol)のベンズヒドリルブロミドをRTで滴下して加える。混合物を真空下で濃縮する。残査をクロロホルムに吸収させ、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。精製はクロロホルムを用いたシリカゲルのクロマトグラフィで行う: 収率 14.5 g (45%)。
b) 2-(4-[[2-(ベンズヒドリル-メチル-アミノ)-エチル]-メチルアミノ]-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオン:
13.9 g (54,7 mmol)のN1-ベンズヒドリル-N1,N2-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン、15.4 g (54.7 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド、15.1 g (109.5 mmol)の炭酸カリウムおよび1.6 g (10.6 mmol)のヨウ化ナトリウムをDMF中にて70℃で4時間攪拌する。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残査をクロロホルムと水の間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮する。精製はCHCl3/CH3OH (100/0 〜 99/1)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィによって行う: 収率 20.8 g (83%)。
c) 4-[[2-(ベンズヒドリル-メチルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ]-ブチルアミン:
フタルイミドのアミンに対する反応は実施例 i)e)に類似して行う。
バッチサイズ: 20.8 g (45.6 mmol)の2-(4-[[2-(ベンズヒドリル-メチル-アミノ)-エチル]-メチルアミノ]-ブチル)-イソインドール-1,3-ジオンおよび200 mlのエタノール中4.6 g (91.9 mmol)のヒドラジン・水和物。
反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残査を酢酸エチルエステルに吸収させ、10% NaOH溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空下で除去する。堆積した粗生成物は精製せずにさらに処理する: 収率 10.9 g (73%)。
下記の表に本発明による最終生成物の一連の実施例を記載する:
【０１２９】
【表１】
0004838934.tif 000045
【０１３０】
【表１続き】
0004838934.tif 000046
【０１３１】
【表１続き】
0004838934.tif 000047
【０１３２】
【表１続き】
0004838934.tif 000048
【０１３３】
【表１続き】
0004838934.tif 000049
【０１３４】
【表１続き】
0004838934.tif 000050
【０１３５】
【表１続き】
0004838934.tif 000051
【０１３６】
【表１続き】
0004838934.tif 000052
【０１３７】
【表１続き】
0004838934.tif 000053
【０１３８】
【表１続き】
0004838934.tif 000054
【０１３９】
【表１続き】
0004838934.tif 000055
【０１４０】
【表１続き】
0004838934.tif 000056
【０１４１】
【表１続き】
0004838934.tif 000057
【０１４２】
【表１続き】
0004838934.tif 000058
【０１４３】
【表１続き】
0004838934.tif 000059
【０１４４】
【表１続き】
0004838934.tif 000060
【０１４５】
【表１続き】
0004838934.tif 000061
【０１４６】
【表１続き】
0004838934.tif 000062
【０１４７】
【表１続き】
0004838934.tif 000063
【０１４８】
【表１続き】
0004838934.tif 000064
【０１４９】
【表１続き】
0004838934.tif 000065
【０１５０】
【表１続き】
0004838934.tif 000066
【０１５１】
【表１続き】
0004838934.tif 000067
【０１５２】
【表１続き】
0004838934.tif 000068
【０１５３】
【表１続き】
0004838934.tif 000069
【０１５４】
【表１続き】
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【０１５５】
【表１続き】
0004838934.tif 000071
【０１５６】
本発明による活性成分は、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物を個別に、もしくは互いに組み合わせた形で任意に他の活性成分を加えて、所望の薬剤に製剤化することができる。他の医薬製剤と本発明による活性成分を組合せる場合、これらは、必要に応じて、例えば錠剤ならびにバイアルというように、任意に薬剤のパッケージ中で、分かれてならびに個々に存在するものであってもよい。
本発明のさらなる主題は、置換基が上記の意味を有する式（I）による化合物又は化合物の混合物を、腫瘍の治療及び／又は細胞増殖抑制剤、異常細胞の成長を抑制するための癌抑制剤、抗増殖療法又は防止治療又は免疫抑制剤として、任意にさらなる細胞増殖抑制又は免疫抑制の活性成分又は示された適応症に適した他の活性成分と組み合わせて投与する、ヒト又は動物の身体の治療方法である。
さらに、本発明は、治療方法に用いるための式（I）による化合物又は化合物の混合物に関し、該治療的な使用は、示された適応に適したさらなる医薬と最適に組み合わせて、腫瘍とともに１またはそれ以上の医学的な適応との関連で、又は免疫抑制のために実施される。
ヒト又は動物の身体の治療、特に、腫瘍の治療または免疫抑制のために、１又はそれ以上の医学的な適応症に関連して、最適にはこれらの適応症に適したさらなる医薬と組み合わせて薬剤を製造するための、式（Ｉ）による１以上の化合物の使用、又は相当する診断方法における式（Ｉ）による化合物の使用は、本発明による具体例を示す。
【０１５７】
個々の適切な腫瘍の適応症は、薬理試験の結果についての議論における記載の最後の項目に示す。
最終的な薬剤形態のために個々に適切であって医薬的に許容な担体及びアジュバントとともに、活性成分の製剤化に適した式（Ｉ）による所定量の１以上の化合物を用いた薬剤の製造方法もまた、本発明の保護範囲に属する。
医学的な適応症を考慮することによって、各々に適切な医薬の形態は、適切な治療的適用のために選択される。これに関連して、特に0.001から1000、2000、3000、4000または5000 mg、好ましくは0.01から100 mg、好ましい方法においては1から10 mg、特に1、2、5、10、20、25、30、50、100、200、300、400、500、600または800 mgの1回量が適切な用量単位として考えられる。
【０１５８】
本発明はまた、上記の適応症の治療のための式（Ｉ）による化合物の使用にも関する。
各々の適切な薬剤の製造方法ならびに一連の医薬形態の実施例および薬理活性は、本発明をより良く理解するために、以下に記載する。以下に記載する実施例ならびに上記合成実施例は、保護範囲を限定することなく、クレームを説明するものである。
当業者は保護範囲から逸脱することなく、彼の能力の範囲内で本発明を対応して改良することができる。
【０１５９】
治療上の投与形態
本発明による１以上の化合物の所定量を有する薬剤の製造及び／又は本発明の適用におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行なわれる。このため、活性成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な医薬的に許容なアジュバント及び担体とともに、様々な適応症及び適用形態に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出速度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となるように製造することができる。
注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならびに他の適応症について、全身的に用いられる最も重要な薬剤の一つである。
腫瘍の治療には注射剤の投与が好ましい。これらはバイアル形態又はいわゆる即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型シリンジ又は使い捨て型シリンジとして製造される。注射製剤は、皮下 (s.c.)、筋肉内(i.m.)、静脈内(i.v.)又は皮内(i.c.)の投与形態で投与することができる。個々に適切な注射製剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えばハイドロゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。
【０１６０】
注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の活性成分の投与量を制御できる濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製剤、マイクロエマルジョン、ならびに例えばリン脂質のような混合ミセルをベースとした液体の形態で製剤化することもできる。注射製剤と同様に、注入製剤は希釈用の濃縮物の形態で製造することもできる。注射可能な製剤は、入院患者ならびに外来患者の治療で、例えばミニポンプの形で、連続的な注入剤の形態で使用することもできる。
アルブミン、血漿増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、pH作用性化合物、錯体形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの活性成分の吸着に作用する物質として、又は例えばプラスチック又はガラスのような注射器具もしくはパッケージ材質への活性成分の吸着を減少させることも目的として、非経口の薬剤形態に加えることができる。
【０１６１】
活性成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリレート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウレタンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤は、例えば、マルチプルユニット原理では、活性成分が、もっとも細かく分配及び／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合されたデポ製剤として構造的に改変することができる。あるいはシングルユニット原理では、活性成分が、例えば錠剤もしくはその後インプラントされるシードなどの医薬形態に封入されたデポ製剤として構造的に改変することができる。シングルユニット及びマルチプルユニットの医薬形態での、これらの埋込又はデポ薬剤は、しばしば、いわゆる生物分解性ポリマー、例えば乳酸及びグリコール酸のポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート又はポリサッカライドからなる。
【０１６２】
滅菌水、有機酸及び無機酸、又は塩基ならびにそれらの塩などのpH値作用性物質、pH値設定用緩衝物質、塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース及びフラクトースなどの等張化剤、界面活性剤及び／又は表面活性物質、ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル(Tween（登録商標）)又はポリオキシエチレンの脂肪酸エステル(Cremophor（登録商標）)などの乳化剤、落花生油、大豆油及びヒマシ油などの脂肪油、エチルオレート、イソプロピルミリステート及び中性油(Myglyol（登録商標）)のような合成脂肪酸エステル、ゼラチン、デキストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマーアジュバント、プロピレングリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、プロピレングリコールなどの溶解性を増大させる有機溶媒添加剤、クエン酸及び尿素などの錯体形成化合物、ヒドロキシプロピルベンゾエート及びヒドロキシメチルベンゾエート、ベンジルアルコールなどの保存剤、亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及びEDTAなどの安定化剤は、非経口的に使用される製剤の製造におけるアジュバント及び担体として適切である。
【０１６３】
懸濁剤では、界面活性剤及び釈解剤（peptizers）からの活性成分の沈降を防止し、振盪されるべき沈降物又はEDTAなどの錯体形成剤の能力を確保するために、シックニング剤が添加される。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリエチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニックス(Pluronics（登録商標）)、又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを用いても達成され得る。活性成分は、例えばシクロデキストリンを有する包接化合物の形態で液状製剤に組み込むこともできる。別のさらなるアジュバントとして、分散剤もまた適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマンニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PVP又はゼラチンなどのビルダーも使用される。
活性成分が、塩基の形態で液状の医薬製剤に用いられないかぎり、それらは非経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で使用される。
【０１６４】
さらに別の重要な全身的使用形態は、錠剤、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル、被覆錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤、顆粒剤、チュアブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。これら固形状の経口投与形態は、持続作用性及び／又は貯留系として製造することもできる。これらには例えば脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又はいわゆる貯蔵系を用いて、マトリクスに基づいた１またはそれ以上の微小活性成分、拡散形態及び侵食形態の量を有する薬剤が含まれる。抑制剤及び／又は放出制御剤として、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリレート誘導体（例えばオイドラギット（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのフィルム又はマトリクス形成物質が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態において適切である。これと関連して、体の粘膜に強く接触させることによって体内持続時間が増加する、いわゆる生物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーとしては、カルボマー(Carbomers（登録商標）)の群が挙げられる。
【０１６５】
舌下投与には、活性成分の放出が遅く、適切な大きさの長楕円形状の非崩壊錠剤などの圧縮剤が特に適切である。胃腸管の様々な部位で活性成分の標的放出を行うためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物を使用することができる。その例として例えば胃液で可溶なペレットと小腸で可溶なペレットの混合物及び／又は胃液抵抗性のペレットと大腸で可溶なペレットの混合物が挙げられる。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産されたコアを有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティングが胃液中で迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくりと放出される。胃腸管の様々な部位での放出を制御するという目的は、多層錠剤によっても達成することができる。別々に放出される薬剤を有するペレット混合物を硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１６６】
抗固着剤、潤滑剤及び分離剤、フレーム(flame)分散シリコンジオキシドのような分散剤、様々な澱粉タイプのような崩壊剤、PVC、例えばオイドラギット（登録商標）、セルロース又はクレモホル（登録商標）をベースとしたワックス様及び／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤としてのセルロースエステルは、例えば錠剤又は硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルならびに被覆錠剤及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなるアジュバントとして用いられる。
抗酸化剤、例えばショ糖、キシリット又はマンニットなどの甘味剤、マスキング用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、澱粉及び澱粉加水分解物（例えばセルタブ(Celutab（登録商標）)）、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩のような直接打錠剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉のような充填剤、ラクトース、例えば小麦又はとうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉類、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリカ、タルク粉末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート、カルシウムステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、ステアリン酸、アセチルアルコール又は脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる。
【０１６７】
これに関連し、例えばGIT(胃腸治療システム)又はOROS（経口浸透システム）のような浸透原理に基づいて特に構成される経口治療システムも、述べられるべきである。
水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医薬形態を代表する発泡性の錠剤又は錠剤（tabsolute）は、経口的に投与可能な圧縮剤である。例えば滴剤、ジュース及び懸濁液などの溶液もまた、経口的に投与可能な形態である。これらは上記の所定の方法にしたがって製造することができ、安定性を増大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤及びより良く識別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖又は人工甘味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水で製剤化される濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の活性成分と組合わされたイオン交換樹脂もまた、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべきである。
特別な放出形態は、例えば、体液との接触後に気体を生じ、それ故に胃液の表面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊の医薬形態の製剤である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化することができ、活性成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に制御できる。
【０１６８】
全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用可能な薬剤によって代表される。坐薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸製剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤をベースとして製造することができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして入手することができる。
例えばウィテプゾル(Witepsol（登録商標）)、マッサ・エスタリナム(MassaEstarinum（登録商標）)、ノバタ(Novata（登録商標）)、ココナツ脂、グリセロール-ゼラチン塊、グリセロール-石鹸-ゲル及びポリエチレングリコールなどの硬化脂肪が、坐薬の基剤として適切である。
数週間にわたって系統的な活性成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる生物分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切である。
【０１６９】
全身的に活性な薬剤のさらに重要な群として、上記の直腸形態と同様、肝循環系及び／又は肝代謝を回避することを特徴とする経皮システムも強調されるべきである。これらのプラスターは、より長期間又はより短期間で制御する方法で活性成分を放出することができる経皮システムとして、種々の層及び／又は適切なアジュバント及び担体の混合物を基剤に用いて特別に製造することができる。例えば溶媒及びオイドラギット（登録商標）をベースとしたポリマー成分などの適切なアジュバント及び担体のほかに、例えばオレイン酸、アゾン(Azone（登録商標）)、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールなどの膜浸潤促進物質及び／又は浸透促進剤が、浸透を改善及び／又は促進するためのこの種の経皮システムの製造に適している。
【０１７０】
局所的、局部的あるいは部位的に投与される薬剤としては、以下のものが特別な製剤として適当である：膣又は性器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発泡錠剤、貯留インプラント、卵子又は経尿道の滴下投与溶液。眼科学的使用には、高度に滅菌された眼軟膏、溶液及び／又は滴剤、あるいはクリーム及びエマルジョンが適している。
【０１７１】
同様にして、対応する耳科学的滴剤、軟膏又はクリームは、耳に塗布することができる。上記適用のいずれにおいて、例えばカーボポール(Carbopols（登録商標）)又はポリビニルピロリドン及びセルロース誘導体などの他のポリマー化合物をベースとしたゲル等の半固形製剤の投与もまた可能である。
【０１７２】
皮膚又は粘膜への慣例的な塗布形態としては、通常のエマルジョン、ゲル、軟膏、クリーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−水／油の混合相）ならびにリポソーム及びトランスファソームが挙げられる。適切な基礎又はセルロース誘導体を製造するためのゲルビルダーであるグアール又はキサンテンガム等のアルギン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）等の無機ゲルビルダー、カーボポール（登録商標）、ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース又はカルボキシメチルセルロース等のポリアクリル酸誘導体が、アジュバント及び／又は担体として適切である。さらに、両親媒性の低分子量化合物及び高分子量化合物、ならびにリン脂質が適切である。ゲルは水をベースとしたヒドロゲル又は、例えば、低分子及び高分子のパラフィン炭化水素とワセリンの混合物をベースとした疎水性有機ゲルのいずれかとして存在することができる。
【０１７３】
陰イオン性、陽イオン性又は中性の界面活性剤を乳化剤として用いることができる。その例として、アルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、スルホン化化合物、陽イオン性石鹸、高脂肪アルコール、例えばラネッテ(lanette) タイプ、ウールワックス、ラノリン等のソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他の合成品が挙げられる。
【０１７４】
親水性の有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールをベースとして製剤化することができる。これらのゲル様製剤は洗浄可能である。ワセリン、天然ワックスまたは合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、モノグリセライド、ジグリセライド又はトリグリセライド等の脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物油、硬化ヒマシ油又はココナツ油、豚の脂肪、アクリル酸、カプリン酸、ラウリン酸及びステアリン酸等をベースとする、例えばソフチザン(Softisan（登録商標）)等の合成油脂、又はミグリオール（登録商標）のようなトリグリセリド混合物が、脂肪及び／又は油及び／又はワックス様成分の形態で脂質として軟膏、クリーム又はエマルジョンの製造に使用される。
pH値を調節するために、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸一ナトリウム塩等の浸透性の有効な酸及び塩基、さらにクエン酸塩、ホスフェート、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系が用いられる。
安定性を増すために、メチル又はプロピルベンゾエート（パラベン）又はソルビン酸等の保存剤を加えることができる。
【０１７５】
さらに局所的に塗布可能な形態としてペースト、粉末又は溶液が挙げられる。ペーストは、粘度を付与するためのベースとして非常に大量の脂肪物質を有する親油性及び親水性の補助剤をしばしば含むことがある。
粉末又は局所塗布可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増大させ、塊状になるのを防ぐための希釈剤として、例えば小麦澱粉又は米澱粉等の種々の澱粉、フレーム分散シリコンジオキシド又はシリカを含むことができる。
点鼻薬又は鼻スプレーは、経鼻塗布形態に利用できる。
これに関連し、ネブライザー又は鼻用クリーム、あるいは軟膏を使用することができる。
【０１７６】
さらに、鼻スプレー又は乾燥粉末製剤ならびに投与量が制御されたエアロゾルもまた、活性成分の全身投与に適している。
圧力及び／又は投与量が制御されたこれらのエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、吸入及び／又は吹送することができる。この種の投与形態は、肺又は気管支及び喉頭への直接的、局部的な適用において重要であることは間違いない。そのため、乾燥粉末の組成物は、活性成分−軟質ペレットとして、例えばラクトース及び／又はグルコースのような適切な担体を有する活性成分−ペレット混合物として製剤化することができる。吸入又は吹送においては、鼻、口及び／又は咽頭の治療に適した一般的なアプリケーターが適当である。活性成分は超音波ネブライザー装置を用いて適用することもできる。エアロゾルスプレー製剤及び／又は投与量が制御されたエアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタン又はHFC 134a 及び／又はヘプタフルオロプロパン又はHFC 227が適当であり、例えばプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の非フッ素化炭化水素又は他の噴射剤が好ましい。投与量が制御されたエアロゾルに代えて、噴射剤を使用しない手動のポンプ系を使用することもできる。
【０１７７】
また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又は大豆レシチンなどの界面活性アジュバントを好適に含むことができる。
その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍に対する経尿道投与用の点滴溶液、又は肝臓腫瘍もしくは他器官の癌腫瘍に対するプロフュージョンの溶液が適切である。
各々の適切な医薬形態は、例えば以下のハンドブックに記載されているような製薬−物理学的な原則に基づく処方及び方法にしたがって製造することができ、これらの医薬形態は各々の適切な薬剤の製造に関する本発明の発明的主題に含まれる：
Physical Pharmacy [A.N.Martin, J.Swarbrick, A.Cammarata) 、第２版、Philadelphia, Pennsylvania,(1970)、ドイツ語:Physikalische Pharmazie, (1987), 第３版、Stuttgart;
R.Voigt, M.Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984),第５版；
P.H.List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlag
sgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 第４版；
H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, (1991), 第２版；
A.T.Florence, D.Attwood, Physicochemical Principles of Pharamacy, The Maximillian Press Ltd. Hong-Kong, (1981) ；
L.A.Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of
Hospital Pharmacists, (1984),第８版；
Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications,
Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987) ；
K.E.Avis, L.Lachmann, H.A.Liebermann, Pharamaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第２巻、Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986)；
B.W.Muller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV,
第17巻、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987)；
H.Asch, D.Essig, P.C.Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge
sellschaft mbH, Stuttgart, (1984) ；
H.A.Liebermann, L.Lachman, J.B.Schwartz, Pharamaceutical Dosage Forms :Tablets, 第１巻、Marcel Dekker Inc., New York, 第２版(1989)；
D.Chulin, M.Deleuil, Y.Pourcelot, Powder Technology an
d Pharamaceutical Processes, in J.C.Williams, T.Allen, H
andbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo, (1994)；
J.T.Carstensen, Pharamaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel, (1993) 。
【０１７８】
薬剤の製造実施例
1.注射治療剤
a)非経口液剤
本発明に基づいて使用した活性成分          5.000g
リン酸ナトリウム                          5.000g
酒石酸ナトリウム塩                       12.000g
ベンジルアルコール                        7.500g
注射用の水                             1000.000mlまで
慣例的方法で溶液を製造し、滅菌して10mlのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発明の化合物50mgが含まれる。
b)非経口液剤
本発明に基づいて使用した活性成分          1.000g
希塩酸                                    5.000g
塩化ナトリウム                            6.000g
注射用の水                             1000.000mlまで
慣習的な方法に基づいて攪拌することにより、溶液を製造する。医薬製剤は酸を加えて適切なpH値に調整し、その後100mlのバイアルに充填して滅菌する。１個のバイアルには本発明の化合物 100mgが含まれる。
c)非経口分散剤
本発明に基づいて使用した活性成分          10.000g
大豆レシチン                              20.000g
飽和トリグリセリド                       100.000g
水酸化ナトリウム                           7.650g
注射用の水                              1000.000mlまで
本発明に基づいて使用した活性成分を飽和トリグリセライドに分散する。次いで大豆レシチンを攪拌しながら加え、その後水酸化ナトリウム水溶液を加えて均一化する。分散液を滅菌し、10mlのバイアルに充填する。１個のバイアルには本発明の化合物50mgが含まれる。
d)生物分解性非経口貯留型医薬製剤
本発明に基づいて使用した活性成分                 10.000 g
ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー               70.000 g
ポリビニルピロリドン                              0.200 g
ゼラチン                                          2.000 g
大豆レシチン                                      2.000 g
等張塩化ナトリウム溶液                         1000.000mlまで
まず、活性成分を適切な方法（噴霧乾燥、溶媒蒸発又は相分離）によってポリ乳酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに取込み、次いで滅菌処理に付す。粒子を滅菌方法で製造されたアジュバント溶液が充填されている２室の既製のシリンジに導入する。生物分解性微粒子を使用する直前に分散剤と混合して分散する。既製のシリンジは、本発明による活性化合物 200mgを含む。
e)皮下点滴用非経口分散剤
本発明に基づいて使用した活性成分           25,000g
大豆レシチン                                 25,000g
落花生油                                    400,000g
ベンジルアルコール                           50,000g
ミグリオール（登録商標）                   1000,000g
活性成分を、大豆レシチン及び落花生油とともに分散させる。ベンジルアルコールをミグリオール（登録商標）に溶解し、分散物に加える。分散物全体を滅菌し、次いで内容量 2mlのバイアルに充填する。１個のバイアルは活性成分50mgを含む。f)非経口環流液剤
実施例b)で挙げられた溶液は、例えば肝臓の環流にも使用することができる。
【０１７９】
必要に応じ、注射溶液の入ったアンプルに代えて、任意に保存することもできるいわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）を使用することもできる。また１以上の本発明による活性成分の所定量を有する注入溶液を、生理学的pH値及び／又は等張性及び／又は医薬形態（体水分正常）にもっとも適切と思われるpH値を調整するための緩衝物質、ならびにさらに要求される任意の栄養素、ビタミン、アミノ酸、安定化剤及びその他の必要なアジュバントを添加して慣例の方法によって入手することもできる。あるいは記述した適応症に適したさらなる薬剤と組合わせてもよい。
2. 固体、経口投与薬剤
a)錠剤
本発明に基づいて使用した活性成分          10,000g
ラクトース                                 5,200g
可溶性澱粉                                 1,800g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース           900g
ステアリン酸マグネシウム                     100g
上記の成分を互いに混合し、従来法によって成形する。錠剤の重量は180mgに設定する。各錠剤は100mgの活性成分を含む。所望ならば、このようにして得られた錠剤をフィルムコート及び／又は腸溶性コートによって被覆する。
b)被覆錠剤のコア
本発明に基づいて使用した活性成分          10,000g
フレーム分散シリコンジオキシド               500g
コーンスターチ                             2,250g
ステアリン酸                                 350g
エタノール                                   3.0L
ゼラチン                                     900g
精製水                                      10.0L
タルク                                       300g
ステアリン酸マグネシウム                     180g
これらの成分から顆粒を製造し、これを圧縮して所望の被覆錠剤のコアを得る。各コアは50mgの活性成分を含む。コアをさらに慣例の方法で被覆錠剤に加工することができる。所望ならば、胃液抵抗性又は抑制性のフィルムコートを公知の方法で適用することができる。
c)飲用バイアル
本発明に基づいて使用した活性成分          0.050g
グリセリン                                0.500g
ソルバイト、70％溶液                      0.500g
糖ナトリウム                              0.010g
メチル-p-ヒドロキシベンゾエート           0.040g
香料                                      適量
滅菌水                                    適量〜5mlまで
上記の成分を慣例の方法で混合して懸濁液にし、内容量 5mlの適当な飲用バイアルに充填する。
d)低可溶性の舌下錠剤
本発明に基づいて使用した活性成分          0.030g
ラクトース                                0.100g
ステアリン酸                              0.004g
タルクプラム(purum)                       0.015g
甘味料                                    適量
香料                                      適量
米澱粉                                    適量〜0.500gまで
活性成分を高圧下でアジュバントとともに好ましくは長楕円形の舌下錠剤に成形する。
e)軟ゲルカプセル
本発明に基づいて使用した活性成分    0.050g
脂肪酸グリセリド混合物（ミグリオールR）     適量〜0.500gまで
活性成分を液状の担体混合物とともに糊状にし、カプセル化に適したアジュバントとさらに混合し、弾性のソフトゼラチンカプセルに充填し、これを密封する。
f)硬ゼラチンカプセル
本発明に基づいて使用した活性成分            0.150g
微晶質セルロース                            0.100g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          0.030g
マンニット                                  0.100g
エチルセルロース                            0.050g
クエン酸トリエチル                          0.010g
活性成分をアジュバント、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びマンニットと混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに成形する。次いでペレットを流動床装置中で有機溶媒中のエチルセルロース及びクエン酸トリエチル溶液を用いて被覆する。ゼラチン硬カプセルは150mgの活性成分を含む。3. 局所投与可能な医薬製剤
a)親水性軟膏
本発明に基づいて使用した活性成分          0.500g
ユーセリナム(Eucerinum（登録商標）)アンヒドリクム(anhydricum)
60.000g
微晶質ワックス                           15.000g
ワセリン油                               適量〜100.000gまで
上記のアジュバントを溶融し、さらに活性成分とともに慣例の方法で軟膏に加工する。
b)親油性軟膏
本発明に基づいて使用した活性成分            10.000g
プロピレングリコール                        50.000g
液状パラフィン                             100.000g
パラフィンワックス                         100.000g
ワセリン                                  1000.000mlまで
本発明に基づいて使用した活性成分を約60℃でプロピレングリコールに溶解する。同時に親油性成分を60〜70℃で溶融し、次いで活性成分溶液と合わせる。軟膏はまず60〜70℃で乳化させ、次いで均質に乳化させながら35〜40℃まで冷却し、次いで10g のチューブに充填する。１個のチューブには100mgの本発明による化合物が含まれる。
4. 吸入治療
さらに別の主題は、本発明に基づいて使用した活性成分を塩基又は生理的に許容可能なその塩として、これに慣習的でありかつ吸入による投与に適切な担体及び／又は希釈剤とともに含むことを特徴とする医薬製剤である。
【０１８０】
薬剤の製造に関連して、特に適切で生理的に許容な活性成分の塩は、すでに合成の項目で例示したように、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、4-メトキシベンゾエート、2-又は4-ヒドロキシベンゾエート、4-クロロベンゾエート、p-トシレート、メタンスルホネート、アスコルベート、サリシレート、アセテート、ホルメート、サクシネート、ラクテート、グルタレート、グルコネート又はトリカルバリレートのなどの無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩である。
【０１８１】
本発明の活性成分の吸入による投与は、例えば市販の投与量が制御されたエアロゾルの形態又はスペーサーと組み合わせた形態などの、この投与形態に慣例の従来法で本発明に基づいて行われる。投与量が制御されたエアロゾルでは、測定バルブを用いて、組成物の1回の用量が投与される。スプレーする際は、この組成物を、例えば水性溶液又は懸濁液として製剤化し、アトマイザーを用いて投与することができる。例えばテトラフルオロエタンすなわち HFC 134a 及び／又はヘプタフルオロプロパンすなわち HFC 227などの担体及び／又は希釈剤としての噴射剤中に活性成分が１つ又は２つの安定化剤とともに懸濁されたエアロゾルのスプレー製剤を同様に用いることができる。しかしながら非フッ素化炭化水素、あるいはプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の他の噴射剤が好ましい。したがって噴射剤を使用しない手動ポンプ系又は後述する乾燥粉末系を用いることもできる。
また、噴射剤エアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン、オレイン酸等の界面活性アジュバントを含むのが適切である。
吸入及び／又は吹送による投与には、本発明の化合物を所定量有する薬剤を、乾燥粉末組成物、例えば活性成分−軟質ペレット、又はラクトース及び／又はグルコースなどの適当な担体を有する活性成分- 粉末混合物の形態に製剤化することもできる。粉末組成物は１回服用又は複数回服用として製剤化し、投与することができる。
【０１８２】
本発明の化合物は、投与量が制御されエアロゾルを用いて、又は乾燥粉末服用製剤の形態で投与することが好ましく、後者は担体物質としてグルコース及び／又はラクトースを含むことが好ましい。
本発明にしたがって用いられる１以上の活性成分を含有する医薬製剤の吸入用アプリケーターとしては、投与量が制御されたエアロゾル及び／又は乾燥粉末投与製剤に適した全てのアプリケーターが一般的に適切であり、例えば鼻、口及び／又は咽頭用の通常のアプリケーター、あるいは鼻、口及び／又は咽頭への吸入にも使用されるスプレー（投与量が制御されたエアロゾル又は乾燥粉末製剤のような）を放出するための噴射ガスを受ける装置がある。
さらなる具体例は、本発明で用いられる活性成分の水性溶液からなり、さらなる活性成分及び／又は添加剤を任意に含み、超音波アトマイザーを用いて適用される。
0004838934.tif 000072
実施例a)及びb)では、微晶質活性成分を少量の安定化剤中にあらかじめ分散させた後、大量の噴射ガス溶液を入れた懸濁液容器に入れる。対応する懸濁液を適切な攪拌系（例えば高性能ミキサー又は超音波ミキサー）を用いて超微粉末の分散物が生じるまで分散させる。次いで懸濁液を冷噴射剤又は圧力充填剤に適した充填装置中で連続的に流動させる。あるいは懸濁液は適切なHFC 134a/227中の冷安定化溶液中で製造することもできる。
実施例c)〜d)に用量乾燥粉末製剤の組成及び製造を記載する。
0004838934.tif 000073
実施例c)では、活性成分は蒸気を加えながら微小化した後に直径 0.1〜0.3mm のMMADを用いたペレットとして製剤化され、多数回服用型粉末アプリケーターに入れて使用に供される。
実施例d)及びe)では、活性成分は微小化した後、大量の材料を所定量のラクトースと混合し、多数回服用型粉末吸入器に充填される。
上記の全ての実施例において、塩基が好ましくない場合には、活性成分又は薬剤はそれぞれ適切な医薬的に許容な塩及び／又は酸付加塩の形で提供される。
【０１８３】
薬理実験項
1.ヒト腫瘍細胞の成長阻害
物質の腫瘍成長阻害活性は、標準化されたインビトロ試験系を用いてヒトの腫瘍細胞で測定した。スクリーニング試験では、物質は 0.1nM〜10μM の濃度範囲でIC50値を生じた。
実施例１
ヒトの肝臓癌腫から得たHepG2 細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから6日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホロダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
以下の結果を得た：
【０１８４】
【表２】
0004838934.tif 000074
【０１８５】
実施例２
ヒトの肺癌種から得られたA549細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホロダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
【０１８６】
実施例２によって、以下の結果を得た：
【０１８７】
【表３】
0004838934.tif 000075
【０１８８】
実施例３
ヒトの結腸癌種から得られたHT-29細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各ウェル中のタンパク質量をスルホロダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
【０１８９】
実施例３によって、以下の結果を得た。
【表４】
0004838934.tif 000076
【０１９０】
実施例４
ヒトの単球性白血病から得られたTHP-1細胞を200,000細胞/mlの密度で96ウェルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)10％を有するRPMI 1640普通培地で培養した。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準、ならびに細胞なしの普通培地のバックグラウンドに対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。物質のインキュベートから4日後、20μlのWST-1試薬（Boehringer Mannheim）を各ウェルに慎重にピペットで加えた。37℃、5%CO2の組織培養インキュベーターで30分間または60分間インキュベートさせた後、波長450nmのELISAリーダーで吸光度を測定した。バックグラウンドはそれぞれ一般的標準に基づいた値から減算した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。
【０１９１】
以下の結果を得た：
【０１９２】
【表５】
0004838934.tif 000077
【０１９３】
2.適応症
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、その腫瘍細胞の成長に対する優れた阻害作用から、ヒト及び動物の悪性疾患に治療的に用いることができる。記載した物質の抗腫瘍活性は、充実性腫瘍、白血病性疾患及びリンパ腫の予防薬、補助剤、緩和剤及び治療剤として用いることができ、さらにヒト及び動物での転移形成を減衰もしくは防止するために用いることができる。治療的使用は、例えば以下の疾患に可能である：婦人科系の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、膀胱腫瘍、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎腫瘍、白血病及びリンパ腫、ホジキン病、CNS腫瘍疾患、軟組織肉腫、骨肉腫、良性ならびに悪性の中皮腫、特に腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支癌及び肺癌、メラノーマ、急性及び慢性白血病。また、良性の乳頭腫瘍の成長もここに挙げられた物質によって制限することが可能である。新規の化合物の広範囲にわたる有効性は、例えば項目1に記載した方法に基づき、生体外で全く異なるヒト腫瘍細胞において試験した。したがって、以下のIC50値が例えば化合物No.120から得られた。
【０１９４】
【表６】
0004838934.tif 000078
【０１９５】
化合物の新規性は、様々な型の腫瘍に対する有効性において独自の活性プロフィルを有することが期待し得ることである。したがって、例えば従来の細胞増殖抑制剤に耐性の腫瘍が完全にこれらの物質に応答することができる。さらに、独自の特徴に基づいて、新規の化合物と化学療法に用いられる公知の医薬との組み合わせは、それらの特性が適切な方法で呈示される限りにおいて有望である。新規の構造を治療体系に組み込むことは、特定の構造を有する現在用いられている化合物を治療スキームに組み込むことは、例えば以下の群のうち１つ以上の物質を用いるのが好適である：代謝拮抗物質（例えばシタラビン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、メトトレキサート）、アルキル化剤（例えばブスルファン、カルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジン、メルファラン、チオテパ）、DNA挿入物質及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばアクチノマイシン D、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシン C、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン）、紡錘体阻害剤（例えばビンクリスチン、ナベルビン、タキソール、タキソテル）、ホルモン活性化剤（例えばタモキシフェン、フルタミド、ホルメスタン、ゴセレリン）又は複雑な作用モードを有する他の細胞増殖抑制剤（例えばL-アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア）。耐性腫瘍細胞は、新規の化合物と一般的な細胞増殖抑制剤（例えばP-糖タンパク質、MRP、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、メタロシオネイン）に対する耐性のメカニズムとの相互作用によって感受性にすることが可能である。
3.免疫抑制活性
多くの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞のみならず、血球系に対しても細胞毒性作用を有する。これは免疫的防御を弱めるため、例えば臓器移植後の拒絶反応を抑制するのに特に使用することができる。したがって、他の免疫疾患（例えば乾癬又は自己免疫疾患）と任意に組み合わせた主要化合物の使用もまた同様と思われる。この種の疾患に対する治療的使用の可能性を試験するため、物質活性を以下のように新たに単離したリンパ球について試験した。
【０１９６】
スイスマウスの脾臓をリンパ球源として用いた。リンパ球集団は、脾臓細胞懸濁液からフィコール勾配で単離し、0.1の％デキストラン 70,000 及び2％のウシ胎児血清を含むIMEM-ZO培養培地中に入れた。細胞は、12ウェルのプレートに約 500,000細胞／ウェル／mlの密度で接種し、２倍濃縮した試験物質溶液 1mlをウェルごとにピペットで加え、次いでこれを37℃、5％CO2の組織培養インキュベーターでインキュベートした。２日後、5μlのヨウ化プロピジウム(8mg/ml)蛍光色素溶液及び 3,3'-ジヘキシルオキサカルボシアニンヨーダイド（40μg/ml）蛍光色素溶液 を有する１mlのアリコート各々をウェル当たりにそれぞれ加え、室温で３分間インキュベートした。その後、各サンプル当たり10,000細胞をフロースルーサイトメーターで測定し、集団中の生細胞の量的割合を測定した。用量-応答曲線によりIC50値を算出し、各物質の特徴づけのために以下の表で用いた。
【０１９７】
【表７】
0004838934.tif 000079
【０１９８】
化合物の独立した構造群は、例えば、シクロスポリンA、タクロリムス、ラパマイシン、アザチオプリン及びグルココルチコイド等の公知の免疫抑制剤と有効に組み合わせることもできる。