(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１またはそれ以上の活性薬剤、水、並びにｍ−クレゾールおよび／またはフェノールおよび／またはベンジルアルコールを含む液体薬剤を貯蔵するための薬剤容器であって、先端部および基端部、並びに壁を備え、壁の少なくとも２つの対向部分はポリマー材料で構成され、該ポリマー壁部分は、ポリマー壁を３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール水溶液と接触させることにより３７℃および１２％ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．００７２ｇ／ｍ2／２４時間未満のｍ−クレゾール透過率を有し、および３７℃、１２％ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．４ｇ／ｍ2／２４時間未満の水透過率を有し、前記ポリマー壁部分は、０．３ｍｍないし３ｍｍの厚さを有し、該容器に水を入れ、標準分光光度計を用い、空気を参照として該対向する容器壁部分の両方を通して測定して４００ｎｍの透光率３０％以上を有し、該ポリマー壁部分は、７３０ｃｍ-1でのＦＴＩＲ分光光度計を用い、かつ内部標準として４６０ｃｍ-1でのプロピレン吸収を用いて測定して０．２〜１．８重量％のエチレン含有率を有するプロピレンエチレンコポリマーからなるポリオレフィン材料を少なくとも７０重量％含む材料で構成され、該材料は、該容器壁から片を切り出し、アルミニウムパン中で走査速度１０℃／分で１０℃から２７０℃まで加熱することにより溶融吸熱を記録し、積分し、参照として１００％結晶性ポリプロピレンについての値２０９Ｊ／ｇを用い、差動走査型熱量測定法で測定して３５重量％を超える結晶度を有する薬剤容器。
【請求項２】
ポリマー壁材料がポリオレフィン材料を少なくとも７５重量％含有する請求項１に記載の容器。
【請求項３】
ポリオレフィン材料が、０．５ないし１．８重量％のエチレン含有率を有するプロピレンエチレンコポリマーである請求項１または２に記載の容器。
【請求項４】
ポリマー壁材料が、請求項１に規定した通りに測定して、５０重量％までの結晶度を有する請求項１ないし４のいずれか１項に記載の容器。
【請求項５】
ポリマー壁部分が、請求項１に規定した通りに測定して、４００ｎｍにおいて３０％の透光率を有する請求項１ないし４のいずれか１項に記載の容器。
【請求項６】
ポリマー壁材料が、少なくとも−１５℃のガラス転移温度を有する請求項１ないし５のいずれか１項に記載の容器。
【請求項７】
ポリマー壁材料が、添加剤を５重量％まで、並びに不活性フィラーを３０重量％まで含有し、添加剤とフィラーの合計量が３０重量％までである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の容器。
【請求項８】
容器壁が、内表面と外表面を有し、該内表面が実質的に円筒形状を有する請求項１ないし７のいずれか１項に記載の容器。
【請求項９】
容器壁が、内表面と外表面を有し、該外表面が実質的に円筒形状を有する請求項１ないし８のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１０】
容器がカートリッジであり、その先端部が刺通可能なシールを備え、基端部がプランジャーを備える請求項１ないし９のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１１】
ポリマー壁部分が、壁の面積の少なくとも３０％を構成する請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１２】
ポリマー壁部分が、ポリマー壁を３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール水溶液と接触させることにより３７℃および１２％ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．００７０ｇ／ｍ2／２４時間未満のｍ−クレゾール透過率を有する請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１３】
ポリマー壁部分が、３７℃、１２％ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．３５ｇ／ｍ2／２４時間未満の水透過率を有する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１４】
ポリマー壁部分が、８℃、１３％ＲＨで３６ヶ月の貯蔵期間後に測定して０．００２５ｇ／ｍ2／２４時間未満の水透過率を有する請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の容器。
【請求項１５】
１またはそれ以上の活性薬剤、水、並びにｍ−クレゾールおよび／またはフェノールおよび／またはベンジルアルコールを含む液体薬剤で部分的に満たされた請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の薬剤容器。
【請求項１６】
前記活性薬剤が、インスリンである請求項１５に記載の薬剤容器。
【請求項１７】
前記活性薬剤が、ヒト成長ホルモンである請求項１５に記載の薬剤容器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、液体薬剤を貯蔵するための薬剤容器、そのような薬剤容器の使用、および薬剤により少なくとも部分的に充填された薬剤容器に関する。
【０００２】
伝統的に、液体薬剤および製剤を貯蔵するための薬剤容器は、ガラスで作られている。経口投与用の薬剤のようなある種の薬剤については、不透明ポリエチレンもしくはポリスチレンの容器も使用されている。ポリグリコール酸ポリエステルおよびテレフタル酸ポリエステルから作られたそのようなポリマー容器は、例えば米国特許第４，５６５，８５１号に記載されている。この容器は、酸素その他のガスに対して良好なバリヤーを提供するが、防腐剤および水に対しては十分なバリヤーを提供しない。
【０００３】
インスリンや成長ホルモンのような薬剤は、小さい容器もしくはアンプルに入れられて配給されている。そのようなアンプルは、通常、１．５ないし１０ｍｌのすぐに使える薬剤を収容している。これらアンプルは、病院や薬局で、あるいは使用者の手元に保管される。このことは、可使寿命は十分に長くなければならないことを意味している。インスリンや成長ホルモンのような薬剤の水性の溶液もしくは懸濁液は、通常、フェノールおよび／またはベンジルアルコールおよび／またはｍ−クレゾールのような防腐剤が付加されている。タンパク、ペプチドおよび／またはＤＮＡ配列を含有する薬剤の感受性故に末端での殺菌が不可能であるために、防腐剤の添加が必要なのである。例えばペン型システムに使用するために、１回の投与量よりも多い投与量を収容する容器中の薬剤は、汚染の高い危険性にある。それ故、そのような薬剤、特に非経口投与用の薬剤においては、防腐剤は必須の成分である。フェノール、ベンジルアルコールおよびｍ−クレゾールは、例えば筋肉内投与のための、非経口薬剤に使用するために少量が承認されている。防腐剤を含む薬剤の水性溶液もしくは懸濁液は、ガラス容器内で２年間まで貯蔵することができる。
【０００４】
Ｔ．Ｊ．マッカーシーによる論文「水性防腐剤溶液とそのプラスチック容器との間の相互作用、III」（Pharm. Weekblad １０７（１９７２））は、ホワイトパール顔料で着色されたポリプロピレン（ＰＰ）およびポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）の容器それぞれに防腐剤のある種の水溶液を貯蔵することの影響を特に溶液からの防腐剤の損失に関して記述している。透明容器中に防腐剤の水溶液を貯蔵することについての考察はなかった。さらに、この論文の結論は、ＰＰ中に貯蔵された溶液から多量のいくつかのタイプの防腐剤が失われるが、ＰＶＣは、防腐剤に体して良好なバリヤーを提供するらしいということである。その塩素含有の帰結として、環境汚染故に、ＰＶＣは使用に受け入れられない。
【０００５】
タールらの「プラスチックのインスリンシリンジ中に２８日間貯蔵されたバイオ合成ヒトインスリンの安定性と滅菌性」（病院薬剤師学会、４８巻、２６３１〜３４頁、１９９１）は、フェノール、ベンジルアルコールおよびｍ−クレゾールの水溶液をそれぞれ貯蔵することについての、特に当該溶液からのフェノール、ベンジルアルコールおよびｍ−クレゾールそれぞれの損失に関する類似の試験を既述している。
【０００６】
この試験は、わずか２８日しか行われていないが、この試験から、既知のポリプロピレン−ポリエチレンシリンジは、フェノール、ベンジルアルコールおよび／またはｍ−クレゾールを含む薬剤を貯蔵するためには使用し得ないことが結論付けられる。インスリンまたは成長ホルモンを収容する容器は、通常、棚または病院もしくは薬局で貯蔵される場合、約５℃の温度の冷蔵庫で貯蔵される。使用者の手元で貯蔵される場合、それらは、しばしば、１ヵ月間までも室温で貯蔵される。特にインスリンは、使用者が通常インスリンを常に携帯しなければならないので、室温で貯蔵される。インスリンと防腐剤の濃度は、貯蔵期間中に一定に近くなければならない。防腐剤の濃度が低すぎると、薬剤は十分に保存されないであろう。より高い防腐剤濃度をもって薬剤を調製することを示唆することができる。しかしながら、これは、非経口用途には受け入れらるものではない。多すぎる量の水の損失は活性薬剤の高すぎる濃度とおそらく防腐剤の高すぎる濃度をもたらすので、水の損失も非常に少なくあるべきである。多すぎる水が失われると、使用者はインスリンのような活性薬剤の過剰投与を受けることになりかねない。
【０００７】
さらに、薬剤が例えば自己会合もしくは変性により結晶化もしくは重合していないこと、またはその他の活性薬剤の酸化のような薬剤の目視し得る変化が生じていないことを確認するために使用者が薬剤を目で検査し得ることが重要である。
【０００８】
本発明の目的は、薬剤に対して実質的に不活性である材料の薬剤容器であって、透明であり、フェノール、ベンジルアルコールおよび／またはｍ−クレゾールそれぞれに対して良好なバリヤーを提供する薬剤容器を提供することである。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、安価でかつ製造が容易である薬剤容器を提供することである。
【００１０】
本発明のさらにいま一つの目的は、インスリンやヒト成長ホルモンの水溶液のような水性薬剤の長期貯蔵のための薬剤容器を提供することである。
【００１１】
本発明による、１またはそれ以上の活性薬剤、水、およびｍ−クレゾールおよび／またはフェノールおよび／またはベンジルアルコールを含む液体薬剤を貯蔵するための薬剤容器は、先端部および基端部、並びに壁部を備え、壁の少なくとも２つの対向部分がポリマー材料で構成されている。これらのポリマー壁部分は、０．３ｍｍないし３ｍｍの、好ましくは０．５ｍｍないし１ｍｍの厚さを有し、該容器に水を入れ、標準分光光度計を用い、空気を参照として前記対向する容器壁部分の両方を通して測定して４００ｎｍの光透過率（透光率）２５％以上を有し、前記ポリマー壁部分は、線状で場合に応じて分枝しているポリオレフィンを少なくとも７０重量％含む材料で構成され、そのオレフィンモノマーは、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはその混合物から選ばれ、該材料は、該容器壁から片を切り出し、アルミニウムパン中で走査速度１０℃／分で１０℃から２７０℃まで加熱することにより、溶融吸熱（melting endotherm）を記録し、積分し、参照として１００結晶性ポリプロピレンについての値２０９Ｊ／ｇを用い、差動走査型熱量測定法（differential scanning calrimetery）で測定して３５重量％を超える、好ましくは３７重量％を超える結晶度を有する。
【００１２】
上記材料は、添加剤、特に抗酸化剤、ステアレートやシリコーンのような潤滑剤、界面活性剤、核形成剤および透明化剤から選ばれる添加剤を５重量％まで、並びにポリマー材料の屈折率とほぼ等しい屈折率を有するガラス粒子のような不活性フィラーを３０重量％まで含有することができ、添加剤とフィラーの合計量は３０重量％までである。
【００１３】
上に説明したように、本材料の可視光の散乱および吸収は、容器中の薬剤の品質を管理するために低くなければならない。品質管理は、異粒子についての視覚的検査、懸濁液の均質性、結晶の沈降、溶液中の析出、溶液中のペプチドもしくはタンパクのフィブリル化または重合、および薬剤溶液の吸収スペクトルの変化であり得る。
【００１４】
最も重要なものは、溶液中の活性薬剤または薬の濃度に影響する変化であり、これらの中でも、重合と析出は、特に容器が低い透光性を有する場合に、使用者にとって観察することが非常に困難である。
【００１５】
インスリン製剤については、インスリンが３％を超えて重合したときに糖尿病患者がこれを視覚的に観察することができることが重要である。重合したインスリンは、光透過性の変化として、視覚的におよび分光光度計により観察することができる。３％のインスリンが重合したときインスリン溶液の透過率の典型的な変化は、１：４００Ｐｈ．Ｅｕｒ標準における透過率変化に対応し、３０％のインスリンが重合したときインスリン溶液の透過率の典型的な変化は、１：４０Ｐｈ．Ｅｕｒ標準における透過率変化に対応する。（１９９７年欧州薬局方セクション２．２物理および物理化学的方法。２．２．１液体の透明度および乳白化の程度）。
【００１６】
ガラス容器中において、透光率は、典型的に、４００ｎｍでの１：４０Ｐｈ Ｅｕｒおよび０．９ｍｍの壁厚で、約９４％から約４５％までに変化する。アモルファス環状ポリオレフィン中では、１：４０Ｐｈ．Ｅｕｒで、約８５％から約４１％までに変化し、変化は目により視覚的に認識し得る。高度に透明のポリプロピレン中においては、透光率は、典型的に、約４０％から約１８％までに変化する。それほど透明でないポリプロピレン中において、透光率は、典型的に、約１５％から約６％までに、約４％から約３％までにさえ変化し、全ての変化は、１：４０Ｐｈ．Ｅｕｒを用いて決定される。
【００１７】
透光率が高い場合、および変化が大きい場合、患者は薬剤容器におけるそのような問題を観察する最も高い可能性を有する。実際、０．９ｍｍの壁厚を有し、アクトラピッド１００Ｕ／ｍｌ（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）のような市販のインスリン溶液で満たされた３ｍｌ容器における透光率は、３％を超える重合を視覚的に観察し得るように、４００ｎｍで２５％よりも高いことが推奨されている。
【００１８】
驚くことに、ｍ−クレゾールで防腐された非経口薬をパッケージするための２、３の好適な材料が、ポリオレフィン材料の中から見いだされた。上に説明したように、いずれの材料も、ｍ−クレゾールおよび水が薬製剤から散逸することを防止し得、製品品質の視覚的検査を可能とし得るためにいくつかの仕様を満たさなければならない。
【００１９】
結晶性ポリマーは、主に結晶のいくつかが４００ｎｍよりも大きく、したがって光を散乱させることから、しばしば、４００ｎｍで非常に低い透光率を有する。結晶のサイズは、しばしば、ポリマーに核形成剤を添加することにより減少する。ポリマーは、加工後若干黄色を帯びることがあり、これが４００ｎｍの光が吸収される点で、透光率に負の影響を与え、したがって、対象の薬中に酸化生成物を観察し得る可能性を低下させる。
【００２０】
本発明の薬剤容器は、好ましくは、以下の要件を満足すべきである。
【００２１】
前記ポリマー壁部分は、ポリマー壁を３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール水溶液と接触させることにより３７℃および１２％相対湿度（ＲＨ）で３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．００７２ｇ／ｍ2／２４時間未満のｍ−クレゾール透過率を有し、より好ましくはポリマー壁部分は、ポリマー壁を３ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾール水溶液と接触させることにより３７℃および１２％相対湿度（ＲＨ）で３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．００７０ｇ／ｍ2／２４時間未満の、より好ましくは０．００５５ｇ／ｍ2／２４時間未満の、さらに好ましくは０．００４５ｇ／ｍ2／２４時間未満のｍ−クレゾール透過率を有し、および好ましくは、ポリマー壁部分は、３７℃、１２％ＲＨで３ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．３５ｇ／ｍ2／２４時間未満の、より好ましくは０．３０ｇ／ｍ2／２４時間未満の、さらに好ましくは０．２０ｇ／ｍ2／２４時間未満の水透過率を有する。
【００２２】
好ましくは、ポリマー壁部分は、８℃、１３％ＲＨで３６ヵ月の貯蔵期間後に測定して、０．０２５ｇ／ｍ2／２４時間未満の、より好ましくは０．０２１ｇ／ｍ2／２４時間未満の水透過率を有する。
【００２３】
ｍ−クレゾール、ベンジルアルコールおよびフェノールは、全て、水中の溶解性が非常に低い有機溶剤である。ｍ−クレゾールは、フェノールおよびベンジルアルコールよりも極性でなく、それ故、ポリオレフィンマトリックスのような疎水性環境中にフェノールおよびベンジルアルコールよりも迅速に拡散する。さらに、ｍ−クレゾールの溶解性は、ポリプロピレンポリマーのような疎水性関キュ中でより高い。フェノールとベンジルアルコールは、ｍ−クレゾールよりも小さい分子であり、拡散速度にとってサイズは重要であり得るけれども、本発明者らは、フェノールまたはベンジルアルコールの損失は、ｍ−クレゾールの損失よりも少なく、それ故、ｍ−クレゾールの損失を決定することで十分であることを見いだした。
【００２４】
本発明によれば、薬剤容器、特に非経口的薬適用のための容器は、以下の要件を満足することがさらに好ましい。
【００２５】
透光率は、４００ｎｍで３０％よりも高く、より好ましくは４００ｎｍで５０％より高くあるべきである。
【００２６】
水の損失は、３７℃、１２％ＲＨで３ヵ月貯蔵後１．５％未満であり、８℃、１３％で３６ヵ月貯蔵後１％未満であるべきである。
【００２７】
９．２５ｍｍの内径および０．９ｍｍの壁厚を有する３ｍｌ容器については、これは、３７℃での透過率約０．３５ｇ／ｍ2／２４時間に相当し、８℃での透過率約０．０２１ｇ／ｍ2／２４時間に相当する。
【００２８】
ｍ−クレゾールの損失は、３７℃、１２％ＲＨで３ヵ月貯蔵後、容器全体で１０％未満、好ましくは容器のポリマー壁部分で７．５％未満であるべきである。９．２５ｍｍの内径および０．９ｍｍの壁厚を有する３ｍｌ容器については、これは、約０．００５３ｇ／ｍ2／２４時間の透過率に相当する。
【００２９】
本発明によれば、一群のポリマー容器が仕様を満たすことが見いだされた。すなわち、線状で場合に応じて分枝しているポリオレフィンの結晶性ポリマーを含み、そのオレフィンモノマーは、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはその混合物から選ばれ、該材料は、該容器壁から片を切り出し、アルミニウムパン中で走査速度１０℃／分で１０℃から２７０℃まで加熱することにより、溶融吸熱を記録し、積分し、参照として１００％結晶性ポリプロピレンについての値２０９Ｊ／ｇを用い、差動走査型熱量測定法で測定して、３７重量％を超えるような、３５重量％を超える結晶性を有する。
【００３０】
結晶性ポリマーは、好ましくは、線状もしくは分枝状ポリプロピレンまたは線状もしくは分枝状ポリエチレンであり、より好ましくは、ポリプロピレンホモポリマーまたはプロピレンエチレンコポリマーまたはそれらのブレンドから選ばれる。プロピレンエチレンコポリマー中のエチレン含有率は、総ポリマー壁材料の好ましくは１．８重量％まで、より好ましくは０．５ないし１．８重量％、さらに好ましくは１ないし１．８重量％である。
【００３１】
エチレン含有率は、７３０ｃｍ-1でのＦＴＩＲ分光光度計を用い、かつ内部標準として４６０ｃｍ-1でのプロピレン吸収を用いて測定して、総ポリマー壁材料の好ましくは０．５ないし１．８重量％、より好ましくは１ないし１．８重量％を構成する。
【００３２】
エチレン含有率が低すぎると、一般に、大きな結晶を有する高結晶性ポリオレフィンが得られ、４００ｎｍでの透光率が低すぎる材料となる。しかしながら、メタロセン触媒技術を用いて製造されたポリオレフィンは、結晶度および結晶のサイズが当該材料の透明性を最適化するように制御される様態で分枝され得る。ポリプロピレン中のエチレンにより得られる効果と同様の結晶度に対する効果が、他のオレフィンモノマーを用いまたは用いないプロピレンのメタロセン触媒重合を使用して達成される。
【００３３】
材料中の多すぎるエチレンは、一般に、より低い結晶度をもたらし、かくして劣ったバリヤー性をもたらす。
【００３４】
ポリマー壁材料の結晶度は、上の通りに測定して、好ましくは５０重量％まで、より好ましくは４５重量％まで、さらに好ましくは４２重量％までであるべきである。
【００３５】
さらに、結晶性ポリマー壁部分は、４００ｎｍで３０％より高い透光率を有することが好ましい。
【００３６】
一般に、結晶は、ポリマーバルク中にランダムに分布していると予期される。しかしながら、成形条件が結晶化過程に影響を及ぼし得、結晶の非対称分布をもたらし得る。結晶の表面濃度は、理論的には、バルクよりも高くあり得、実際に２００ｎｍ高結晶性層が当該過程における拡散律速段階となり得、そのような層は、当該材料の透明性に影響しないであろう。本発明によれば、薬剤容器は、好ましくは、射出成形技術を用いて製造される。
【００３７】
プラスチック材料の密度は、結晶相の密度およびアモルファス相の密度に依存する。一般に、アモルファス相に比べて結晶中においては透過率は無視し得る。結晶相の密度は、とりわけ、材料、添加剤に依存するが、加工条件にも依存する。アモルファス相の密度は、とりわけ、このアモルファス相中の自由体積（free volume）とガラス転移温度に依存する。かくして、結晶性ポリマー材料のアモルファス相の密度は、バリヤー効果に重要であることが期待される。しかしながら、密度は、結晶性ポリマー材料のバリヤー効果については重要でない。
【００３８】
容器壁部分の結晶性ポリマー材料は、好ましくは、少なくとも−２０℃の、より好ましくは少なくとも−１５℃の、さらに好ましくは少なくとも−１０℃のガラス転移温度を有することが好ましい。
【００３９】
材料の残りは、５重量％までの添加剤、特に抗酸化剤、ステアレートやシリコーンのような潤滑剤、界面活性剤、核形成剤および透明化剤から選ばれる添加剤、並びにポリマー材料の屈折率とほぼ等しい屈折率を有するガラス粒子のような不活性フィラーであり得、添加剤とフィラーの合計量は３０重量％までである。
【００４０】
本発明による結晶性材料のポリマー壁部分を有する容器は、いずれもの好適な形状を有することができる。容器の壁の内表面、および好ましくは外表面も、実質的に円筒形状を有することが好ましい。容器中でフレキシブルゴムピストンを２、３度回転させたとき、容器の少なくとも内表面が実質的に円筒形状を有するときにのみその緊密化効果を保持し得るからである。
【００４１】
容器は、好ましくは、カートリッジであり得、その先端部は、刺通可能なシールを備え、基端部は、プランジャーを備え得る。そのようなカートリッジは、当該分野で既知である。
【００４２】
ポリマー壁部分は、壁の面積の好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは５０％を超え、より好ましくは８０％を超えて構成する。
【００４３】
容器は、より厚い壁部分およびより薄い壁部分を有し得る。容器壁の１またはそれ以上の部分の厚さを減少させることにより、改善された透光率を得ることができる。これは、明らかに、これらの部分におけるバリヤー性に影響を及ぼし得る。容器の改善されたバリヤー性は、容器壁の１またはそれ以上の部分の厚さを増加させることにより得られる。
【００４４】
本発明の好ましい態様において、容器は、円筒状内側を有するポリマー壁を有し、刺通可能なシールを備える先端部およびプランジャーを備える基端部を具備し、壁が非常に透明な窓を提供するように変化する厚さを有するものである。
【００４５】
容器の壁は、好ましくは、特に壁の主要部分または全てがポリマー材料から作られる場合には、射出成形により製造され得る。
【００４６】
本発明は、１またはそれ以上の防腐剤を含有する薬剤を貯蔵するための容器の使用にも関する。薬剤は、好ましくは、ヒト成長ホルモンの水性溶液もしくは懸濁液であるか、好ましくは薬剤ｍｌ当り２５ないし６００Ｕのインスリン、０．１ないし５ｍｇのフェノールもしくはベンジルアルコール、および０．５ないし５ｍｇのｍ−クレゾールを含有するインスリンの水性溶液もしくは懸濁液である。
【００４７】
以下の例において、材料の物性を測定するために次の方法を使用した。
【００４８】
透過率
材料を成形して、１１．０５ｍｍの外径、９．２５ｍｍの内径、従って０．９０ｍｍの壁厚を有する３ｍｌ容器とした。これら容器を一端においてブロモブチルゴムストッパーで、他端においてブロモブチル／天然ゴムラミネートで密閉した。
ｍ−クレゾールの透過率は、インスリン（アクトラピッド、１００ＩＵ／ｍｌ、ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）を収容する容器を３７℃、１３％ＲＨで３ヶ月間保存した後に測定した。
水の透過率は、インスリン製剤（アクトラピッド、１００ＩＵ／ｍｌ、ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）を収容する容器を３７℃、１３％ＲＨで３ヶ月間、および８℃、１３％ＲＨで６ヶ月、１２ヶ月および１８ヶ月保存した後に測定した。
【００４９】
ｍ−クレゾール透過率
ｍ−クレゾール損失は、３７℃における３ヶ月の保存期間後に、ウォーターズ・プロテイン−パックＩ−１２５カラムに対する次の組成：６００ｇの氷酢酸、６００ｇのアセトニトリル、２．８ｇのＬ−アルギニンに水を加えて４０００ｇとしたものを有する移動相による定組成溶離を用いるＨＰＬＣサイズ排出法により測定した。ＨＰＬＣシステムにおけるドリフトを補正するために、凍結標準（frozen standards）を用いた。ゴムストッパーおよびゴム栓を通じる損失を補正するために、プラスチック容器と同じ寸法を有するガラス容器を用いた。透過率を計算した。
【００５０】
水透過率
水透過率は、３、６および１８ヶ月の試験期間後の重量損失として測定した。損失は、試験期間中、時間と直線関係にあり、それ故、結果を８℃での３６ヶ月間に外挿することができる。同じ寸法を有するガラス容器を参照として用いた。
【００５１】
透光率
透光率は、空気を参照として用いて、標準的な分光光度計により測定した。光線が容器壁を通り、それに収容されている水溶液もしくは水を通り、対向容器壁を通って出て検出器に至るように、光線がプラスチック表面に直角になるように置いた。この構成において、光は二重の壁厚を通過する。容器表面上での反射を避けるために、容器の直径に比べて光線の直径は小さく維持した。
【００５２】
密度
プラスチック材料の密度は、洗剤を含有する水溶液の、既知重量のプラスチックを液に加えたときの体積変化を測定することにより決定した。
【００５３】
結晶度
ポリプロピレン材料の結晶相の重量パーセント、すなわち結晶度は、差動走査型熱量測定法ＤＳＣにより評価した。試料を１０℃／分の走査速度で１０℃から２７０℃まで連続的に加熱した。溶融吸熱において記録されたピークを積分した。結晶度は、積分ピークを１００％結晶性ポリプロピレンについての参照値２０９Ｊ／ｇと比較することにより評価した。
【００５４】
エチレン含有率
エチレン含有率は、７３０ｃｍ-1でＦＴＩＲ分光光度計を用い、内部標準として４６０ｃｍ-1でのプロピレン吸収を用いて測定した。
この方法は、既知のエチレン含有率を有する２つのプロピレンコポリマー試料とエチレンを含有しない１つの試料を用いて較正した。ポリマーが３〜４個の繰り返しメチレン基を含有する添加剤を含んでいる場合、これら添加剤は、重合したエチレンとしてみなし得る。しかしながら、通常、この誤差源は、無視し得る。
【００５５】
材料
これらの例において、表１の材料を使用した。
【００５６】
【表１】
0004672818.tif 000002
メリテクＡｐＳからの開発材料は、本発明に関し、本発明者によるリクエストにより開発された。他の開発材料は、市販されておらず後に市場に投入される開発中の透明材料として各社から受け取った。開発材料は、それ故、それ自体として市販されていないが、要求により販売者から入手することができる。
【００５７】
例１
１２種の異なる透明ポリプロピレン材料（表１参照）の容器を射出成形により製造した。３ｍｌ容器は、すべて、１１．０５ｍｍの外径、９．２５ｍｍの内径、従って０．９０ｍｍの壁厚を有していた。これら容器を、一端においてブロモブチルゴムストッパーで、他端においてブロモブチル／天然ゴムラミネートで密閉した。これら容器試料の密度、エチレン含有率、結晶度、水およびｍ−クレゾール透過率、および透光率を上に記載した通りに評価した。この評価結果を表２に示す。
【００５８】
表２に示されているように、透光率は、１１．７から６０．０％まで変化している。フィナ・プロ１００４２ＧＲ、レキセン（登録商標）４１Ｅ１２およびレキセン（登録商標）２３Ｍ１０の試料は、最少透光率２５％の要件を満たしていない。
【００５９】
容器壁材料の結晶度は、３２ないし４３０の間で変化する。上に記載したように、水およびｍ−クレゾールの透過率限界は、例えば、それぞれ、０．３５ｇ／ｍ2／日、および０．００５３０．３５ｇ／ｍ2／日であり得る。表２における透過率データからわかるように、これらの好ましい透過率限界を満たそうとするならば、３７％を超える結晶度が必要である。５つの試料Ｎｏ．２、３、１０、１１および１２が表中ＯＫの印が付けられている。
【００６０】
【表２】
0004672818.tif 000003
エチレン含有率は、結晶度に影響し、その結果、透過率にも影響する。
【００６１】
密度は、非常に限定された範囲０．８９〜０．９２ｇ／ｃｍ2内で変化する。密度と透過率のデータ間には関連性がない。従って、このパラメータは、透過率の要件を満たすために容器用の好適な材料を選定するときには使用し得ない。
【００６２】
例２
例１の容器試料Ｎｏ．３に使用したフェロからの透明化ポリプロピレンを、透光率およびバリヤー性に関して化合物をさらに最適化するために使用した。処理温度および化合物組成を変化させ、得られた材料から調製された容器の物性を零１のように評価した。結果を表３に示す。
【００６３】
【表３】
0004672818.tif 000004
フェロＮＰＰ００ＮＱ３２４６ＮＡ−２２の容器試料Ｎｏ．１３とフェロＮＰＰ００ＮＱ３２４６ＮＡ−２５の容器試料Ｎｏ．１４との差は、成形温度である。フェロＮＰＰ００ＮＱ３２４６ＮＡ−２５は２５０℃で成形し、これは容器にやや黄色を与え、それ故、４００ｎｍでの吸収が増加する。これは、２２０℃で加工された試料Ｎｏ．１３と比較して透光率の低下をもたらす。この例は、透光性についての、加工条件、および化合物自体の重要性を示している。
【００６４】
試料１５〜１８は、フェロの異なるコンパウンディングから作られ、試料１３および１５〜１８は、全て、本発明の仕様内の透光性およびバリヤー性を有し、それゆえ、ＯＫとマークされている。このことは、バリヤー性の特定された限界内でコンパウンディング（フェロＮＰＰ００ＮＱ３２４６ＮＡ−２２）の透光性のさらなる最適化が可能であることを示している。
【００６５】
例３
フェロＮＰＰ００ＮＱ３２４６ＮＡ−２２から作られ、一端においてブロモブチルゴムストッパーで、他端においてブロモブチル／天然ゴムラミネートで密閉された容器中で、ｍ−クレゾールに対する表面対体積比の影響を調べた。
【００６６】
ｍ−クレゾール損失は、容器全体で８．５％であり、ポリプロピレン部分で６％であることが見いだされた。この６％は、容器（面積１４．６２ｃｍ2、３．２２ｍｌ体積）当り０．５８ｍｇのｍ−クレゾールの損失、または０．００４２ｇ／ｍ2／日の透過率（０．９ｍｍ厚）に対応する。
【００６７】
表面対体積比を４．５ｃｍ2／ｍｌから５．７ｃｍ2／ｍｌに増加させると、ｍ−クレゾール損失は６％から７．６％に増加する。高さが直径と等しい３ｍｌの体積を有する他の円筒状容器を用いると、表面対体積比は２．５ｃｍ2／ｍｌである。したがって、期待されるｍ−クレゾール損失は、３．５％であるべきである。高さが直径と等しい３ｍｌ容器において、それは、１５．７ｍｍの直径に相当する。ゴムストッパーおよびゴム栓を介するｍ−クレゾール損失は、おそらく増加するであろう。実際の適用のためには、３ｍｌ容器の直径は、好ましくは、７〜１２ｍｍであり、４．５〜７．６％の損失が結果する。
【００６８】
ｍ−クレゾール損失は、ポリマー壁材料中のｍ−クレゾールの溶解度、この材料を通る拡散および壁表面における吸着に依存する。フェロＮＰＰ００ＮＱ３２４６ＮＡ−２２については、損失は、壁厚を増加させれば減少する。しかしながら、壁厚の増加は、透光性を低下させ、それにより薬の視覚的検査の可能性を低下させる。
【００６９】
水損失は、容器全体（表面対体積比４．５ｃｍ2／ｍｌ）について１．１％であり、ポリプロピレン壁については１．０％であることが見いだされた。この１．０％損失は、容器当り３２ｍｇの水損失、または０．２３ｇ／ｍ2／日の透過率（０．９ｍｍ厚）に対応する。