(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのジアンヒドロヘキシトールを含有する組成物の精製方法であって、
ａ）前記組成物を蒸留する、最初の工程；
ｂ）前記組成物を、引き続き少なくとも１つのイオン交換手段で処理する工程；
ｃ）得られた組成物を、引き続き活性炭で処理する工程；
を含むことを特徴とする精製方法。
【請求項２】
ａ）前記組成物を蒸留する、最初の工程；
ｂ）前記組成物を、引き続き粒状形態の活性炭で処理する工程；
ｃ）得られた組成物を、引き続き少なくとも１つのイオン交換手段で処理する工程；
ｄ）得られた組成物を、引き続き粉状形態の活性炭で処理する工程；
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記イオン交換手段が、少なくとも１つの強アニオン樹脂、及び少なくとも１つの強カチオン樹脂を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｄ）により得られた組成物に、「凝集した」生成物を得るために濃縮処理を施し、次いで有機溶媒及び乾燥による結晶化処理を施す、工程ｅ）を更に含むことを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記の少なくとも１つのジアンヒドロヘキシトールを含有する組成物が、イソソルビドまたはイソマンニド組成物であることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法によって得られるイソソルビドまたはイソマンニド組成物であって、
・イソソルビドまたはイソマンニド純度が、少なくとも99.0%であり、
・遊離及び／または塩の形態で蟻酸含量が、最大で0.01%であり、
（これらのパーセンテージは、前記組成物の全乾燥重量に対する乾燥重量として表される）
・電気伝導率が、最大で20μS/cmである、
ことを特徴とする組成物。
【請求項７】
請求項６に記載のイソソルビドまたはイソマンニド組成物であって、
・全モノアンヒドロペンチトール含量が、最大で0.1%であり、
・総モノデオキシ-及びジデオキシモノアンヒドロヘキシトール含量が、最大で0.1%である、
（これらのパーセンテージは、前記組成物の全乾燥重量に対する乾燥重量として表される）
ことを特徴とする組成物。
【請求項８】
少なくとも99.5%の純度を有することを特徴とする、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
有機溶媒を含まないことを特徴とする、請求項６乃至８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
・白色、及び
・最大で1%の水含量、
を有し、精製留出物の形態、凝集生成物の形態、または結晶の混合物の形態であることを特徴とする、請求項６乃至９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
化学、製薬、化粧品、及び食品工業を企図する、合成中間体、鎖伸長剤を含むコモノマー、溶剤、可塑剤、潤滑剤、充填剤、甘味料、及び／または活性成分としての、ポリマー性または非ポリマー性、生分解性または非生分解性の生成物または混合物の調製における、請求項６乃至１０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、少なくとも１つの水素添加糖の内部脱水生成物を含有する組成物の精製のための新規な方法に関する。
本発明はまた、こうして得られる精製組成物の、特に化学、製薬、化粧品、及び食品工業を企図する、ポリマー性または非ポリマー性、生分解性または非生分解性の生成物または混合物の調製における使用にも関する。
【０００２】
最後に、本発明は、前記方法に従って得られる新規な生成物にも関するが、かかる種類の組成物は、純度に関する特定の特徴及び所定の不純物含量を有するものである。
【０００３】
本発明の目的のための「水素添加糖」なる表現は、特に、
・ヘキシトール、例えばソルビトール、マンニトール、イジトール、及びガラクチトール等、
・ペンチトール、例えばアラビトール、リビトール、及びキシリトール等、並びに、
・テトリトール、例えばエリスリトール等、
を意味すると解される。
【０００４】
「内部脱水生成物」なる表現は、あらゆる方法により、１つ以上の工程で、上述のもの等の水素化糖の本来の内部構造から１つ以上の水の分子を除去することにより得られる、あらゆる生成物を意味すると解される。
【０００５】
これは、有利にはヘキシトールの内部脱水生成物、特にジアンヒドロヘキシトールまたは「イソヘキシド（isohexide）」、例えばイソソルビド（1,4-3,6-ジアンヒドロソルビトール）、イソマンニド（isomannide）（1,4-3,6-ジアンヒドロマンニトール）、またはイソイジド（isoidide）（1,4-3,6-ジアンヒドロイジトール）であってよい。
【０００６】
【従来の技術】
これらの二重に脱水した水素添加糖の中でも、イソソルビドは、現在のところ、最も数多くの工業的応用が開発されている、または少なくとも企画されているものである。これらは、特に、
・US4,371,703に記載のように、疾患、特に心臓及び／または血管系の疾患の治療処置において有用な、イソソルビド=２-ニトレート、５-ニトレート、もしくは2,5-ジニトレートの調製；
・特に製薬または化粧品組成物の調製のための溶媒として（米国特許4,082,881）、あるいはまた、口腔衛生用組成物中における活性成分として（欧州特許315334）有用な、アルキル化した、特にジメチル化した、イソソルビドの誘導体の調製；
・ポリビニルアルコールに基づく（米国特許4,529,666）、ポリウレタンに基づく（米国特許4,383,051）、または「テレフタロイル」タイプのモノマーユニットを更に含むポリエステルに基づく物品の調製；
・生分解性銃縮合物の調製（国際出願WO99/45054）；
・水性ラッカー（米国特許4,418,174）または吸着及び／または着色作用を有する組成物（米国特許5,766,679）の調製；
に関する。
【０００７】
イソソルビド及び別の水素添加糖の内部脱水生成物、特に別のイソヘキシドの、上述の応用の多くについては、実際のイオン脱水工程から直接生じる組成物には、精製処理を施すことが一般に必要である。これは特に、こうした工程に処せられる如何なる水素添加糖（例えばソルビトール）も、前記工程の間に、所望の脱水生成物（例えばイソソルビド）とは別に様々な副生成物、例えば：
・前記所望の生成物の異性体、例えばイソマンニド及びイドイジド等のイソソルビドの異性体、
・所望の生成物またはその異性体よりも脱水が進んでいない生成物、例えばソルビタン、マンニタン、またはイジタン、
・上述の生成物の酸化、またはより一般的には分解から生じる誘導体（これらの誘導体は、例えば所望の生成物がイソソルビドである場合は、デオキシモノアンヒドロヘキシトール、モノアンヒドロペンチトール、モノアンヒドロテトリトール、アンヒドロヘキソース、ヒドロキシメチルフルフラール、またはグリセリン等の種類の副生成物を包含しうる）、
・上述の生成物の重合により生じる誘導体、及び／または
・性質があまり明らかにされていない、高度に有色の種、
に転化しがちなためである。
【０００８】
一般的に、これらの様々なカテゴリーの副生成物または不純物の全てまたは幾つかが、水素添加糖の脱水の実際の工程の間には程度の大小によらずに発生するものであり、このことは前記工程の際の条件及び対策とは無関係であって、例えば、
・使用される脱水酸触媒（無機酸、有機酸、カチオン樹脂等）の性質及び提供形態、
・最初の反応媒質中における水または有機溶媒の量、または
・原料として使用される水素添加糖組成物、例えばソルビトールの純度、
とは無関係であることには、留意すべきである。
【０００９】
前記脱水工程から誘導される、純度に関して改善された組成物、例えばイソヘキシドの組成物を得る目的のために、様々な技術が推奨されており、これは、前記工程の間の反応条件を調整することによる「直接」法であっても、及び／または前記工程の後に１つ以上の精製処理を適用することによる「間接」法であってもよい。
【００１０】
例としては、英国特許613,444には、水／キシレン媒質中における脱水によるイソソルビド組成物の製造が記載されており、前記組成物には、その後、蒸留の処理、その後アルコール／エーテル混合物からの再結晶の処理が行われる。
【００１１】
蒸留と低級脂肪族アルコール（エタノール、メタノール）からの再結晶とを組み合わせた精製処理もまた、国際特許WO 00/14081に推奨されている。この文献は、さらに、蒸留が唯一想定される精製工程である場合には、前記工程を水素化ホウ素ナトリウムの存在下で実行するのが有利である旨を示している。
【００１２】
別の著者もまた、蒸留工程をホウ素含有化合物の存在下で、特に米国特許3,160,641に記載されているように、硼酸イオンで予めチャージしたアニオン樹脂の存在下または硼酸の存在下で実行することを推奨している。
【００１３】
米国特許4,408,061及び欧州特許323,994には、特定の脱水触媒（それぞれ、気体ハロゲン化水素及び液体フッ化水素）の使用が記載されており、前記触媒は、有利には共触媒としてカルボン酸と組み合わせられ、この後に得られる粗製のイソソルビドまたはイソマンニドの蒸留が行われる。
【００１４】
米国特許4,564,692には、詳細は一切記載されていないが、イソソルビドまたはイソマンニド組成物の「イオン交換体及び／または活性炭」での予備精製が記載され、引き続いて蒸発による濃縮及び所望のイソヘキシドの結晶のシーディングの後に、水から結晶化が挙げられている。
【００１５】
欧州特許380,402は、その一部として、加圧下の水素及び、銅とVIII属の貴金属もしくは金との組み合わせに基づく特定の触媒の存在下における水素添加糖の脱水を記載している。これらの条件は、実際の脱水工程の間の、ポリマー性の性質の不純物の生成を著しく低減させることができるとされている。
【００１６】
より最近では、欧州特許915,091には、脱水工程の間に酸安定水素化触媒を使用することによる、こうした望ましからぬポリマーの生成を更に有利に低減する可能性が記載されている。
【００１７】
前記工程の結果としては、イソヘキシドまたは他の脱水された水素添加糖に基づく高純度の組成物の製造には、一般的に、少なくとも所定の時点で、少なくとも以下：
・例えば水素添加触媒及び共触媒を伴う水素などのように高価なもの、
・例えば有機溶媒などのように、如何なる場合でもその使用が高度に規制されており、ヒト及び環境にとっておそらくは危険であるもの、
・例えば水からの結晶化の技術のように、収率の点であまり効果的ではないもの、
のいずれかの手段の使用を要するということである。
【００１８】
更に、上記の特許は一般に、精製処理の間に多少によらず脱色されるものを含む、得られる精製組成物の経時的安定性の問題を取り扱ってはいない。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
出願人によれば、実際に、これまでは、例えば少なくとも98.5%の純度（乾燥／乾燥）を有し、白色（粉末として）または無色（溶液として）であり、優れた安定性を有する組成物（例えばイソソルビド）を、工業的慣行において、蒸留工程に次いで有機溶媒からの結晶化の工程を連続的に行うことを必要とせずに効果的に調製することは不可能であった。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
実際、脱水の工程から誘導される媒質の単純な蒸留及び、その冷却による「凝集した（massed）」タイプの組成物への転化からなる別経路では、精製の点で、特に色（黄色から褐色）及び安定性の点で、充分な結果を得ることが不可能である。予め再溶解した留出物を粒状活性炭で処理する更なる工程を、蒸発の前に行うことにより、色の点では改善された組成物を得ることができるが、純度の点では全く改善されない。さらにまた、こうした組成物は、比較的に経時的に限定された安定性を有する。出願人は、多大な研究の後に、純度が高く、優れた安定性のイソヘキシド及び他の脱水水素添加糖に基づく組成物を、溶媒媒質からの結晶化の工程を行う必要無しに得ることが可能であり、これが、少なくとも１つの脱色処理工程及び少なくとも１つのイオン交換工程を特定の順序で行うことで可能になることを見出した。
【００２１】
【発明の実施の形態】
更に詳しくは、本発明の主題は、少なくとも１つの水素添加糖の内部脱水生成物を含有する組成物の精製方法であって、
ａ）前記組成物を、再溶解した後に、または再溶解せずに、少なくとも１つの脱色手段で処理する任意の工程；
ｂ）任意に脱色処理された前記組成物を、引き続き少なくとも１つのイオン交換手段で処理する工程；
ｃ）得られた組成物を、引き続き少なくとも１つの脱色手段で処理する工程；
を含むことを特徴とする精製方法である。
【００２２】
前記方法の１つの有利な変形によれば、該方法は、
ａ）組成物を、再溶解した後に、または再溶解せずに、活性炭、好ましくは粒状形態の活性炭で処理する工程；
ｂ）得られた組成物を、引き続き少なくとも１つのイオン交換手段で処理する工程；
ｃ）得られた組成物を、引き続き活性炭、好ましくは粒状形態の活性炭で処理する工程；
を含むことを特徴とする。
【００２３】
更に好ましくは、使用される活性炭は、
・工程ａ）においては粒状形態であり、
・工程ｃ）においては粉状形態である。
【００２４】
別の変形によれば、工程ｂ）において使用されるイオン交換手段は、少なくとも１つのアニオン樹脂及び少なくとも１つのカチオン樹脂を含む。好ましくは、この手段は、アニオン樹脂とカチオン樹脂との混合ベッドか、またはカチオン樹脂の後にアニオン樹脂が続く連続物か、またはアニオン樹脂の後にカチオン樹脂が続く連続物から構成される。非常に有利な方法では、使用される樹脂は、強カチオン樹脂及び強アニオン樹脂である。
【００２５】
本発明による方法の別の実施態様によれば、これは、工程ｃ）により得られた組成物に、任意の濾過の後に「凝集した」生成物を得るために濃縮処理を施し、次いで任意に結晶化処理を行う工程であって、特に有機溶媒及び／または乾燥による結晶化処理を施す工程ｃ）を含む。
【００２６】
本発明による精製方法に処せられた組成物は、上記の少なくとも１つの水素添加糖の内部脱水生成物を含有し、前記脱水は、完全であっても部分的であってもよい。
【００２７】
一般的に、前記組成物は、これらの生成物の幾つかの混合物を含むが、そのうちの１つが重量に基づいて優勢となる。本発明による精製方法の第一の目的は、これらの組成物に、安定性及び呈色の点で改善された特性を付与することであり、その一方で前記組成物中に含まれる全ての別の種に対して、乾燥物質（「ＤＭ」）含量での特定の水素添加糖の重量割合を維持すること、及び任意に増大させることである。
【００２８】
これらの組成物は、前述のいずれの特許文献に記載された脱水工程に従い、引き続き任意の蒸留工程に従っても得ることができる。それにもかかわらず、本発明による方法はまた、所望であれば、溶媒媒質または水からの結晶化により既に精製された組成物に有利に適用可能であり、この場合は、前記組成物は、本発明に従って処理されるように、一般的には再溶解される。
【００２９】
本発明に従う精製方法に処せられた組成物は、有利なことに、イソヘキシド組成物、すなわち、その由来、その性質、その提供形態、及びその組成によらず、イソヘキシドを１つ以上の別のイソヘキシドとの混合物または単独の形態で含む組成物となりうる。前記イソヘキシドは、如何なる場合でも、前記組成物中に最も多く存在し、一般的にＤＭで優勢な種である。
【００３０】
このように重量に基づいて優勢なイソヘキシドの性質によれば、これは特にイソソルビド、イソマンニド、またはイソガラクチド組成物を含みうる。
【００３１】
好ましい変形によれば、本発明による精製方法に処せられた組成物は、イソソルビド組成物からなる。
【００３２】
出願人は、驚くべきことに、かかる精製方法、すなわち連続的なイオン交換手段に次ぐ脱色という組み合わせを使用することにより、安定性の点で改善された組成物が得られることを見出した。
【００３３】
「安定性」なる表現は、特にｐＨの変化、電気伝導率、及び／または所定の不純物の含量に関する、該組成物の経時的安定性を意味すると解される。これらには、特に、蟻酸及び一般的にイオン性の種が含まれるが、これらの生成物全てが上述の従来技術において特に研究されているわけではない。出願人は、如何なる場合でも、これらの生成物の全てまたは幾つかが、ここに想定する組成物の不安定性の「促進剤」及び／または「誘発剤」の役割を果たしているかもしれないと考える。
【００３４】
この結果は、出願人が行った実験により、脱色及びイオン交換手段を、個別に使用しても、または逆の順序に組み合わせて（脱色に次いでイオン交換）使用しても、特に得られる精製組成物の安定性に関して同様の性能を得ることが全く不可能なことが示されているために、いっそう驚くべきである。
【００３５】
例えば、予め活性炭カラムを通したイソソルビド組成物を、強カチオン樹脂に次いで強アニオン樹脂に連続的に通して処理すると、最後には、こうして得られた脱色イソソルビドに不安定化効果がもたらされることが観察された。出願人は、特に、本発明によらないこうした使用は、該イソソルビド組成物に、比較的低い温度（６０℃）での短期間（２日間）の貯蔵の間にさえも、１）全体的に酸性化され（ｐＨの測定）、特に２）蟻酸を生成し、のみならず３）イオン性種を生成する（電気導電性の全体的測定）傾向を増大させるという、望ましからぬ作用をもたらすことを見出した。
【００３６】
この場合は粉状活性炭である第二の脱色手段を、樹脂での処理の前に用いたところが、この傾向を著しく低減することはできなかった。
【００３７】
逆に、同様の活性炭を同様の樹脂での処理の後に用いたところ、これは本発明によるが、不思議なことに、同様の貯蔵処理の間にも、酸性化されて蟻酸及びイオン性種を発生させる傾向に明かな減少が認められるイソソルビド組成物を得ることができた。
【００３８】
したがって、こうしてイソヘキシド及び別の脱水した水素添加糖（ソルビタン、マンニタン、イジタン、ガラクチタン、キシリタン、リビタン、またはエリスリタン）の改善された組成物の調製のための、特にイソソルビド及びイソマンニドの改善された組成物の調製のための、単純且つ有効な手段が入手できる。
【００３９】
この手段により、特にイソソルビドまたはイソマンニド組成物であって、
・イソソルビドまたはイソマンニド純度が、少なくとも98.5%、好ましくは少なくとも99.0%であり、
・遊離及び／または塩の形態で蟻酸含量が、最大で0.01%であり、
（これらのパーセンテージは、前記組成物の全乾燥重量に対する乾燥重量として表される）
・好ましくは、電気伝導率が、最大で20マイクロシーメンスパーセンチメートル（20μS/cm）である、
組成物の製造が可能になる。
【００４０】
前記電気伝導率は、必要であれば、該イソソルビド組成物の乾燥物（ＤＭ）含量を、蒸留水中に希釈することにより、または逆に真空下でこれを濃縮することにより、５％の値に調整すること、及びその後こうして得られた５％組成物の電機導電率を測定することからなる、試験Ａに従って測定される。
【００４１】
驚くべきことに、この手段によって、特にその前または後に結晶化工程を組み合わせると、イソソルビド組成物を製造することができ、これは少なくとも99.5%、好ましくは少なくとも99.6%、例えば更に例示されるように99.8%のオーダーの純度を有すると特徴付けられた。
【００４２】
本発明による方法はまた、イソソルビドまたはイソマンニド組成物であって、・イソソルビドまたはイソマンニド純度が、少なくとも98.5%、好ましくは少なくとも99.0%であり、
・全モノアンヒドロペンチトール含量が、最大で0.1%、好ましくは最大で0.07%であり、
・総モノデオキシ-及びジデオキシモノアンヒドロヘキシトール含量が、最大で0.08%である、
（これらのパーセンテージは、前記組成物の全乾燥重量に対する乾燥重量として表される）
組成物の製造を可能にする。
【００４３】
既述の通り、本方法によれば、少なくとも99.5%、好ましくは少なくとも99.6%の純度を有すると特徴付けられる、イソソルビド組成物の製造が可能である。
【００４４】
イソソルビド及び別の脱水水素添加糖の含量は、従来はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定されている。
【００４５】
蟻酸含量は、従来は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定されている。
【００４６】
出願人の知る限り、このように特徴付けられるイソソルビドまたはイソマンニド組成物は、新規な工業製品を構成する。これらが、必ずしも工程ｄ）の有機溶媒媒質からの結晶化の工程を含まずとも、及び／または最終乾燥工程を用いても、本発明に従って得ることができるため、これらの組成物は、有利にも、所定の用途のための如何なる微量の有機溶媒も含まないことがあり得る。
【００４７】
本発明によって得られるイソソルビド及び、イソマンニド等の他の水素添加糖の内部脱水生成物は、様々な液体または固体形態で提供してよく、特に精製留出物の形態、凝集生成物の形態、または十分細分化した結晶の混合物の形態で提供されうる。前記固体形態は、更に白い色、及び最大で1%、好ましくは最大で0.6%、特に0.10乃至0.55%の水含量を有しうる。
【００４８】
その純度、安定性、及び／または色の特性に鑑みて、これらの組成物は、多数の工業において、特に合成中間体、コモノマー（鎖伸長剤を含む）、溶剤、可塑剤、潤滑剤、充填剤、甘味料、及び／または活性成分として、化学、製薬、化粧品、及び食品工業を企図するポリマー性または非ポリマー性、生分解性または非生分解性の生成物または混合物の調製に有利に使用されうる。
【００４９】
本発明は、限定的ではない下記の実施例の補助のもとに、より詳細に説明される。
【００５０】
【実施例】
（実施例１）
出願人により「NEOSORB（登録商標）70/02」の名で市販の、70%DM含有のソルビトール溶液1kg及び7gの濃硫酸を、被覆した撹拌反応器に仕込む。得られた混合物を真空下で（圧力は約100mbar）5時間加熱して、当初の反応媒質中に含まれる水分およびソルビトール脱水反応から得られる水分を除去する。
【００５１】
粗製の反応生成物をおよそ100℃に冷却した後、11.4gの50%水酸化ナトリウム溶液で中和する。こうして中和されたイソソルビド組成物は、その後真空下で（圧力は約50mbar）蒸留する。
【００５２】
僅かに有色（明黄色）の粗製イソソルビド留出物を、その後蒸留水に溶解させて、40%DMを含有する溶液を得る。
【００５３】
その後、この溶液は、「CECA DC 50」タイプの活性炭カラムを0.5BV/時（ベッド体積／時間）の速度で透過させる。こうして得られた脱色イソソルビド組成物は、その後２BV/時の速度で、「PUROLITE C 150 S」タイプの強カチオン樹脂のカラムを、次いで「AMBERLITE IRA 910」タイプの強アニオン樹脂のカラムを、連続して通過させる。
【００５４】
この溶液は、その後「NORIT SX+」タイプの粉末活性炭で20℃にて１時間に亘って処理する。
使用する活性炭は、乾燥重量／溶液の乾燥重量として表して5%の量である。
【００５５】
濾過の後、前記イソソルビド溶液を真空下で濃縮する。得られた溶融固体は、冷却すると大型の結晶の「凝集生成物」の形態で結晶化し、その後これを粉砕して、0.3%の水分含量、即ち99.7%のDMを有する白色粉末を得る。
【００５６】
このイソソルビド組成物は、本発明に従って得られるものであるが、下記の特徴を有する（パーセンテージは前記組成物の全重量に対して表される）。
水                                    ：0.3%
イソソルビド                          ：98.8%
イソマンニド                          ：0.3%
他のジアンヒドロヘキシトール          ：0.3%
モノアンヒドロペンチトール            ：＜0.025%
デオキシヘキシトール                  ：＜0.070%
蟻酸                                  ：＜0.0005%
ｐＨ*                                 ：6.6
電気伝導性*                           ：＜20μS/cm
*：前記組成物をＤＭ5%にまで希釈した後に測定。
【００５７】
得られた組成物は、本発明に従うものであり、然るに98.8/99.7、すなわち約99.1%のイソソルビド純度を有する。
【００５８】
このイソソルビドの凝集生成物20gを、共せんプラスチック容器に仕込み、これをオーブン中で60℃にて貯蔵する。これらの条件下での貯蔵２日間後、この組成物がｐＨに関して僅かに変化したが（0.6pH単位の減少）、特にそのイソソルビド純度、その蟻酸濃度、及びその電気伝導性には著しい変化がなく、前記蟻酸濃度及び電気伝導性は非常に低レベルに維持されることが認められる。
【００５９】
（実施例２）
これらの試験において、実施例１で得られた粗製のイソソルビド留出物を、本発明によらない別の変形、すなわち、それぞれ下記に従って精製する：
・試験１：前記留出物は、粒状活性炭で処理しただけで、凝集生成物の形態に結晶化される、
・試験２：前記留出物は、樹脂（強カチオンに次いで強アニオン）で処理しただけで、結晶化（凝集）される、
・試験３：前記留出物は、まず活性炭で処理し、その後樹脂（強カチオンに次いで強アニオン）で処理し、この後結晶化（凝集）される、
・試験４：前記留出物は、粒状活性炭に次いで粉状活性炭で連続的に処理し、その後濾過した後に樹脂で処理し、結晶化（凝集）される。
【００６０】
これらの方法から得られた直後の全てのイソソルビド組成物が、全体で、
・非常に僅かな、または実施例１で得られるよりも著しく低いｐＨ、すなわち、5.6（試験２）乃至約6.5（試験３及び４）のｐＨ、
・20μS/cm未満（試験２乃至４）、または僅かに高い（23μS/cm−試験１）の電気伝導性、及び
・0.0005%または5ppm未満（試験２乃至４）または僅かにより高い（0.0015%または15ppm−試験１）蟻酸濃度、
を有することが観察される。
【００６１】
しかしながら、実施例１に記載したのと同様の貯蔵条件下では、これら全ての組成物は、
・実施例１の場合に観察される値に比べ、少なくとも３倍、特に４倍（試験４）乃至５倍（試験３）大幅なｐＨの減少、
・実施例１の場合よりも格段に著しい蟻酸の発生（前記蟻酸のレベルは0.01%の値を更に超え、0.02%を超える値に達し（試験４）、さらには0.04%を越え（試験３）、０．０８％までも達する（試験２））。
を示す。
【００６２】
さらにまた、試験２及び試験３から誘導される組成物は、僅か２日間の間にその電気伝導性が40μS/cmの値に達し（試験３）、更には80μS/cmの値を超える（試験２）ことから、貯蔵の間にイオン性種を発生させる非常に著しい傾向を示す。
【００６３】
したがって、非常に驚くべきことに、出願人によって実施例１に想定されるように、脱色手段をイオン交換手段の後に使用することを企図する本発明に従う方法では、実施例２に記載された全ての方法に従って得られる組成物よりも格段に安定な組成物、この場合はイソソルビドの組成物を得ることが可能になる。
【００６４】
特定の順序でのこれらの２つの特定の手段の使用によるこの改善は、これらの手段を別個に使用する場合（試験１及び２）またはこれらの手段を組み合わせるが逆の順序で使用する場合（実施例３及び４）に得られるそれぞれの効果に鑑みれば、なおさら予期しがたいものである。
【００６５】
（実施例３）
これらの試験においては、本発明に従ってイソソルビドの粗製の留出物を得た後、実施例１と同様の方法で処理するが、所定の変形、すなわちそれぞれ下記のような例外を伴う：
・試験５：実施例１において得られた凝集生成物を、メタノール中に熱時溶解させる。得られる75%DMを含有する溶液を、約-15℃の室温に冷却し、最初の凝集生成物よりもより分割された結晶の混合物に転化する、
・試験６：実際の脱水工程に原料物質として使用されるソルビトール組成物を、カルシウム形態の「PCR 432」タイプPUROLITEカラムを使用するクロマトグラフィーによって予め精製した、
・試験７：蒸留工程を、0.5% NaBH4(乾燥／乾燥)中で行う、
・試験８：粒状活性炭での処理を行った後、本発明に従って、カチオン性及びアニオン性の樹脂で処理し、その後粉状活性炭で処理した、40DM%を含有する溶液は、それ自体が蒸留によって得られるイソソルビド凝集生成物のメタノールからの結晶化により、定法に従って得られるイソソルビド結晶の、水への再溶解により生じる。
【００６６】
本発明によって得られる全ての組成物は、0.1%（試験８）乃至0.5%（試験５）の水含量、及び実施例１由来の生成物よりも依然（僅かに）高い純度を有する。このイソソルビド純度は、99.2%（試験７）乃至99.6%（試験５、６、及び８）である。
【００６７】
こうした純度のレベル（99.6%）が得られること、特に試験６にしたがって如何なる結晶化工程も無しに得られることは、実際に驚くべきことである。
【００６８】
この生成物及び試験５、７、及び８により生成するものは、実際に、本発明による貯蔵の間の優れた安定性及び特定の不純物レベルを有する。
【００６９】
（実施例４）
実施例１に得られる通りの粗製の留出物を、2-プロパノール中に60℃の温度で溶解して、75%の乾燥物質（DM）を含有する溶液を得る。この溶液をその後ゆっくりと、10℃にて５時間かけて冷却する。再結晶されたイソソルビドのシードを40℃にて加える。
【００７０】
その後、前記結晶は、遠心分離装置中で水切りし、少量の2-プロパノールで洗う。
真空下で乾燥させた後、前記結晶を水に再溶解して、DM40%を得る。
【００７１】
この溶液は、粒状活性炭（CPG 12-40）のカラムを0.5BV/時の速度にて透過させる。こうして得られるイソソルビド組成物を、その後２BV/時の速度で、本願実施例１に記載したもの等の強カチオン樹脂のカラムに、次いで強アニオン樹脂のカラムに連続して通す。
【００７２】
前記組成物は、その後「NORIT SX+」タイプの粉末活性炭で20℃にて１時間に亘って処理する。
使用する活性炭は、乾燥重量／溶液の乾燥重量として表して0.2%の量である。
【００７３】
濾過の後、前記イソソルビド溶液を真空下で濃縮する。得られた溶融固体は、冷却すると凝集生成物の形態で結晶化し、その後これを粉砕して、0.2%の水分含量の水含量を有する白色粉末を得る。
【００７４】
このイソソルビド組成物は、本発明に従って得られるものであるが、下記の特徴を有する（パーセンテージは前記組成物の全重量に対して表される）。
水                                    ：0.2%
イソソルビド                          ：99.6%
イソマンニド                          ：未検出
他のジアンヒドロヘキシトール          ：0.03%
モノアンヒドロペンチトール            ：未検出
デオキシヘキシトール                  ：未検出
蟻酸                                  ：＜0.0005%
ｐＨ*                                 ：6.5
電気伝導性*                           ：＜20μS/cm
【００７５】
そのイソソルビド純度は、したがって99.6/99.8、すなわち約99.8%である。
【００７６】
このイソソルビドの凝集生成物20gを、共せんプラスチック容器に仕込み、これをオーブン中で60℃にて貯蔵する。14日間の貯蔵の後、そのイソソルビド純度及びその蟻酸濃度は変化していないことが認められる。
【００７７】
（実施例５）
700gのマンニトール、300gの水、及び21gの濃硫酸を、被覆した撹拌反応器に仕込む。得られた混合物を真空下で（40mbar）8時間加熱して、反応媒質中に含まれる水分およびマンニトール脱水反応由来の水分を除去する。
【００７８】
粗製の反応生成物を50%水酸化ナトリウム溶液で中和する。該イソソルビド組成物は、その後真空下で蒸留する。
粗製留出物を、その後水に溶解させて、40%DMを得る。
【００７９】
その後、この溶液は、粒状活性炭（CPG 12-40）のカラムを0.5BV/時の速度で透過させる。こうして得られたイソマンニド組成物は、その後２BV/時の速度で、実施例１に記載したもの等の強カチオン樹脂のカラム及び、次いで強アニオン樹脂のカラムを連続して通過させる。
【００８０】
前記組成物は、その後「NORIT SX+」タイプの粉末活性炭で20℃にて１時間に亘って処理する。
使用する活性炭は、乾燥重量／溶液の乾燥重量として表して5%の量である。
【００８１】
濾過の後、前記イソマンニド溶液を真空下で濃縮する。得られた溶融固体は、冷却すると凝集生成物の形態で結晶化し、その後これを粉砕して、0.3%の水分含量の水含量を有する白色粉末を得る。
【００８２】
このイソマンニド組成物は、本発明に従って得られるものであるが、下記の特徴を有する（パーセンテージは前記組成物の全重量に対して表される）。
水                                    ：0.5%
イソマンニド                          ：98.0%
イソソルビド                          ：0.9%
他のジアンヒドロヘキシトール          ：0.3%
蟻酸                                  ：＜0.0005%
ｐＨ*                                 ：6.5
電気伝導性*                           ：＜20μS/cm
【００８３】
そのイソマンニド純度は、したがって98/99.5、すなわち約98.5%である。
【００８４】
このイソマンニドの凝集生成物20gを、共せんプラスチック容器に仕込み、これをオーブン中で60℃にて貯蔵する。14日間の貯蔵の後、そのイソソルビド純度及びその蟻酸濃度は変化していないことが認められる。