(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
0004787757.tif 000028
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物（Ｉ）を、溶媒中、ブロモ化剤と反応させる工程（工程１）を含む、下記一般式（ＩＩ）
0004787757.tif 000029
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ前記式（Ｉ）のＲ1およびＲ2と同意義である。）で表されるジブロモフルオロベンゼン誘導体（化合物（ＩＩ））の製造方法。
【請求項２】
前記ブロモ化剤が臭素である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
下記式（ＩＩＩ）
0004787757.tif 000030
で表される化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて、下記一般式（Ｉ）
0004787757.tif 000031
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示す。）で表される前記化合物（Ｉ）を得る工程（工程２）をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルキル化剤がハロゲン化アルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
下記式（ＩＶ）
0004787757.tif 000032
で表される化合物（ＩＶ）を、溶媒中、塩基の存在下、過酸と反応させて、下記式（ＩＩＩ）
0004787757.tif 000033
で表される前記化合物（ＩＩＩ）を得る工程（工程３）をさらに含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記過酸が過酸化水素水である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
下記式（Ｖ）
0004787757.tif 000034
で表される化合物（Ｖ）を、溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させて、下記式（ＩＶ）
0004787757.tif 000035
で表される前記化合物（ＩＶ）を得る工程（工程４）をさらに含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるＲ1およびＲ2が、ともにエチル基である、請求項１または３に記載の方法。
【請求項９】
下記一般式（Ｉ）
0004787757.tif 000036
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ1およびＲ2が、ともにエチル基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式（ＩＩＩ）
0004787757.tif 000037
で表される化合物（ＩＩＩ）。
【請求項１２】
下記一般式（ＩＩＩ−１）
0004787757.tif 000038
（式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して水酸基の保護基を意味するかまたは、ＲaおよびＲbは互いに一緒になって保護基を意味する（ただし、Ｒaがメチル基かつＲbがｔ−ブチルジフェニルシリル基である場合を除く。）。）で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジブロモフルオロベンゼン誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、モノブロモフルオロベンゼン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗血栓症に対するアプローチの一つとして、トロンビンへの酵素活性を阻害する方法が挙げられる。最近、トロンビンレセプターに拮抗作用を有する化合物が、トロンビンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するものと期待されており、例えば、血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍等の治療や予防に有効であると期待することができる。それゆえ、薬理活性、トロンビン受容体に対する受容体特異性、安全性、投与量、経口有用性等の点を満足させるトロンビン受容体拮抗剤が望まれている。【０００３】
既に、２−イミノピロリジン誘導体およびその塩が、優れたトロンビン受容体阻害活性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用であることが見出されている（特許文献１）。特許文献１は、２−イミノピロリジン誘導体およびその塩のうち、たとえば、下記一般式(Ａ１)
0004787757.tif 000002
で表される化合物（式中、ＲＡはＣ１−６アルキル基を、ＲＢはＣ１−６アルコキシ基を、ＲＣは５−１４員ヘテロ環式基をそれぞれ示す。）またはその塩に関する製造方法が記載されている。【０００４】
前記特許文献１には、前記化合物Ａ１の製造において、下記式で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ２）が重要な中間体となりうることが記載され、さらに該含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ２）の製造方法として、ジブロモフルオロベンゼン誘導体（Ａ３）を用いる方法が記載されている（特許文献１の実施例７等）。
0004787757.tif 000003
【０００５】
そして、該ジブロモフルオロベンゼン誘導体（Ａ３）の製造方法として、例えば、下記の方法が開示されている（特許文献１の実施例７等）。なお、本明細書において特に断りがない場合「Ｅｔ」はエチル基を示す。【０００６】
0004787757.tif 000004
【特許文献１】ＷＯ  ０２／０８５８５５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、前記化合物（Ａ４）を出発原料とし、化合物（Ａ５）を経てジブロモフルオロベンゼン誘導体（Ａ３）を製造する方法は、（Ａ５）から（Ａ３）を得る際に副生成物が発生し、精製が煩雑になるという問題があった。たとえば、化合物Ａ５のブロモ化反応においては、ベンゼン環の４位と６位がブロモ化されたiso-ジブロモ体や４位、５位および６位がブロモ化されたトリブロモ体が副生し、目的とするジブロモ体（上記化合物Ａ３）を高選択的に得ることができなかった。【０００８】
このため、入手容易な原料化合物を用い、通し収率および官能基位置選択性の高い、ジブロモフルオロベンゼン誘導体（化合物Ａ３）の簡便な製造方法が望まれていた。
すなわち、本発明は、ジブロモフルオロベンゼン誘導体の有用な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）
0004787757.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物を臭素化することにより、高い位置選択性で目的とするジブロモフルオロベンゼン誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は下記を含む。【００１０】
〔１〕  下記一般式（Ｉ）
0004787757.tif 000006
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物（Ｉ）を、溶媒中、ブロモ化剤と反応させる工程（工程１）を含む、下記一般式（ＩＩ）
0004787757.tif 000007
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ前記式（Ｉ）のＲ1およびＲ2と同意義である。）で表されるジブロモフルオロベンゼン誘導体（化合物（ＩＩ））の製造方法。
〔２〕前記ブロモ化剤が臭素である、〔１〕に記載の方法。
〔３〕  下記式（ＩＩＩ）
0004787757.tif 000008
で表される化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて、下記一般式（Ｉ）
0004787757.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示す。）で表される前記化合物（Ｉ）を得る工程（工程２）をさらに含む、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕前記アルキル化剤がハロゲン化アルキルである、〔３〕に記載の方法。
〔５〕  下記式（ＩＶ）
0004787757.tif 000010
で表される化合物（ＩＶ）を、溶媒中、塩基の存在下、過酸と反応させて、下記式（ＩＩＩ）
0004787757.tif 000011
で表される前記化合物（ＩＩＩ）を得る工程（工程３）をさらに含む、〔３〕または〔４〕に記載の方法。
〔６〕  前記過酸が過酸化水素水である〔５〕に記載の方法。
〔７〕  下記式（Ｖ）
0004787757.tif 000012
で表される化合物（Ｖ）を、溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させて、下記式（ＩＶ）
0004787757.tif 000013
で表される前記化合物（ＩＶ）を得る工程（工程４）をさらに含む、〔５〕または〔６〕に記載の方法。
〔８〕  前記式（Ｉ）または（ＩＩ）のＲ1およびＲ2が、ともにエチル基である、〔１〕または〔３〕に記載の方法。
〔９〕  下記一般式（Ｉ）
0004787757.tif 000014
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物。
〔１０〕  前記Ｒ1およびＲ2が、ともにエチル基である、〔９〕に記載の化合物。
〔１１〕  下記式（ＩＩＩ）
0004787757.tif 000015
で表される化合物（ＩＩＩ）。
〔１２〕  下記一般式（ＩＩＩ−１）
0004787757.tif 000016
（式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して、水酸基の保護基を意味するかまたは、ＲaおよびＲbは互いに一緒になって保護基を意味する（ただし、Ｒaがメチル基かつＲbがｔ−ブチルジフェニルシリル基である場合を除く。）。）で表される化合物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、入手容易な原料化合物から、高い通し収率、高い官能基位置選択性をもって特定のジブロモフルオロベンゼン誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
工程１
0004787757.tif 000017
【００１３】
本発明に係る前記一般式（ＩＩ）で表されるジブロモフルオロベンゼン誘導体（化合物（ＩＩ））の製造方法は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）を、溶媒中、ブロモ化剤と反応させる工程（工程１）を含む。【００１４】
式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示す。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。【００１５】
Ｃ１−６アルキル基として具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等があげられる。【００１６】
これらのうちでは、メチル基またはエチル基が好ましく、エチル基がさらに好ましい。【００１７】
前記溶媒としては、ブロモ化反応を阻害しない溶媒であれば何でも良いが、例えば、水あるいはメタノール、エタノール、プロパノール等の水溶性低級アルコール類；
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒類；
酢酸、トリフルオロ酢酸等の低級脂肪酸類；
アセトニトリル、二硫化炭素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒；
硫酸、硫酸水溶液、ハロゲン化水素酸水溶液等の無機酸とその水溶液等が挙げられる。これらのうち、溶媒として好ましくは酢酸である。【００１８】
これらの溶媒は、１種単独でまたは複数を組み合わせて使用することができる。【００１９】
前記ブロモ化剤としては、臭素（Ｂｒ2）、１,３-ジブロモ-５,５-ジメチルヒダントイン、Ｎ-ブロモカプロラクタム、Ｎ-ブロモこはく酸イミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミド等が挙げられる。このうち、好ましくは臭素またはＮ−ブロモこはく酸イミドであり、さらに好ましくは臭素である。【００２０】
使用するブロモ化剤の一般式（Ｉ）で表される化合物に対するモル比は、好ましくは１.０〜１０であり、さらに好ましくは１．１〜３.０、より好ましくは１．１〜１．５である。【００２１】
反応温度は、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、好ましくは６〜２４時間、さらに好ましくは１０〜２０時間である。【００２２】
このような工程１を用いると、所望の位置がジブロモ化された化合物を、高い位置選択性で、しかも高収率で得ることができる。
工程２
0004787757.tif 000018
【００２３】
前記工程１の原料化合物である化合物（Ｉ）は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤と反応させて得ることができる（工程２）。【００２４】
前記アルキル化剤としては、Ｒ1ＸまたはＲ2Ｘ（Ｘはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子を示す。Ｒ1およびＲ2は前記と同意義である。）等のハロゲン化アルキル等が挙げられる。
このうち、ハロゲン化アルキルが好ましく、ハロゲン化アルキルのうちではヨウ化アルキルが好ましい。用いるアルキル化剤は、好ましくはヨウ化メチル又はヨウ化エチルであり、さらに好ましくはヨウ化エチルである。【００２５】
前記塩基としては、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられ、より好ましくは炭酸カリウムである。【００２６】
アルキル化における溶媒としては、該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、塩化メチレン等のハロゲン化溶媒を用いることができる。【００２７】
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記アルキル化剤は、前記化合物(ＩＩＩ)に対して好ましくは２当量以上、さらに好ましくは２〜６当量程度用いる。
前記塩基は、前記化合物(ＩＩＩ)に対して好ましくは２当量以上、さらに好ましくは２〜４当量程度用いる。【００２８】
アルキル化における反応温度は、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、好ましくは１２〜２４時間程度である。【００２９】
工程３
0004787757.tif 000019
【００３０】
前記工程２の原料化合物である化合物（ＩＩＩ）は、前記式（ＩＶ）で表される化合物（ＩＶ）を、溶媒中、塩基の存在下、過酸と反応させて得ることができる（工程３）。【００３１】
前記過酸としては、過酢酸、過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸等が挙げられる。これらのうち、過酸化水素水が好ましい。
前記過酸は、化合物（ＩＶ）に対して、好ましくは１〜３当量用いる。【００３２】
塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等を用いることができる。この場合、塩基は、化合物（ＶＩ）に対して、好ましくは１〜２当量用いる。【００３３】
反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、第三ブチルアルコール等のアルコール類または水等を用いることができる。これらの溶媒は、１種単独でまたは複数を組み合わせて使用することができる。【００３４】
反応温度は好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は好ましくは３０分〜２４時間程度である。【００３５】
工程４
0004787757.tif 000020
【００３６】
前記工程３の原料化合物である化合物（ＩＶ）は、前記式（Ｖ）で表される化合物（Ｖ）を、溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させて得ることができる（工程４）。【００３７】
ヘキサメチレンテトラミンは、化合物（Ｖ）に対して、好ましくは１〜５当量用いる。【００３８】
ヘキサメチルテトラミンを用いるホルミル化の場合、溶媒としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または酢酸等が好ましく、さらに好ましくはトリフルオロ酢酸である。
反応温度は、好ましくは０℃〜１５０℃である。反応時間は好ましくは３０分〜２４時間程度である。【００３９】
本発明に係るジブロモフルオロベンゼン誘導体（化合物（ＩＩ））の製造方法は、
（１）前記工程１
（２）前記工程１および工程２
（３）前記工程１、工程２および工程３、または
（４）前記工程１、工程２、工程３および工程４
のいずれかを含む。【００４０】
これら工程１〜工程４は、いずれも反応収率が高く、特に特定の位置にブロモ基が導入された化合物を原料化合物として用いることにより、高い位置選択性で所望の位置がブロモ化されたジブロモ体を得ることができる。また、原料化合物（Ｖ）は入手容易であり、しかも各工程において複雑な精製工程を要しないことから、本製造方法は工業的にも優れている。【００４１】
本発明に係る下記化合物（Ｉ）および（ＩＩＩ）は、新規化合物である。
0004787757.tif 000021
【００４２】
式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル基を示し、Ｃ１−６アルキル基としては、Ｒ1およびＲ2が、好ましくはともにＣ１−３アルキル基、さらに好ましくはともにメチル基またはエチル基であり、特に好ましくはともにエチル基である。【００４３】
また、前記化合物（ＩＩＩ）は、水酸基がＲaおよびＲｂで保護された、下記一般式（ＩＩＩ−１）で表される化合物であってもよい。
0004787757.tif 000022
【００４４】
式中、ＲaおよびＲbは、それぞれ独立して水酸基の保護基を意味するかまたは、ＲaおよびＲbは互いに一緒になって保護基を意味する。
ただし、Ｒaがメチル基で、Ｒbがｔ−ブチルジフェニルシリル基である場合を除く。【００４５】
水酸基の保護基ＲaおよびＲbとしては、特に限定されず、一般に水酸基の保護基として使用される基であれば特に限定なく用いることができる。
このような保護基としては、たとえば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーンおよびＧ．Ｍ．ワッツ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  ＳＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等に挙げられた水酸基の保護基を用いることができる。【００４６】
具体的には、たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ-t-ブチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基またはフェニルジイソプロピルシリル基等のアルキルシリル基；
アセチル基、プロピオニル基等のＣ１−６アルキルカルボニル基；
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−６アルキル−オキシカルボニル基；
メトキシメチル基、エトキシメチル基等のアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基等のアルコキシ化アルコキシメチル基；
１−エトキシエチル基等のアルコキシエチル基；
ベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、o-ニトロベンジル基等の置換ベンジル基；等が挙げられ、
その他、フェニルカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジルオキシメチル基、ホルミル基等も挙げられる。
これらのうちでは、好ましくはアルキルシリル基または置換ベンジル基であり、さらに好ましくはt-ブチルジメチルシリル基またはベンジル基である。【００４７】
ＲaとＲbとが一緒になって保護基を意味する場合、たとえば、ＲaとＲbとが、ベンゼン環に結合している２つの酸素原子と一緒になってアルキレンジオキシ基を形成する場合が挙げられる。
ここで「アルキレンジオキシ基」とは、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（Ｒは炭素原子数が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４のアルキレン基）で表される２価の基である。アルキレンジオキシ基としては、たとえば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−等が挙げられる。【００４８】
前記保護基は、常法により保護および脱保護することができる。【００４９】
前記一般式（Ｉ）ないし（ＩＩＩ−１）で表される、これらの化合物は、トロンビン受容体拮抗剤として有用な２−イミノピロリジン誘導体（特許文献１）、たとえば下記式(Ａ１)
0004787757.tif 000023
で表される（化合物（式中、ＲＡはＣ１−６アルキル基を、ＲＢはＣ１−６アルコキシ基を、ＲＣは５−１４員ヘテロ環式基をそれぞれ示す。）またはその塩を製造する際の中間体として有用である。【００５０】
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【００５１】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、室温とは２０ 〜３０℃の範囲で、好ましくは約 ２５℃を意味する。【００５２】
〔実施例１〕
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
0004787757.tif 000024
【００５３】
窒素雰囲気下、４−ブロモ−２−フルオロフェノール (100 g, 0.52 mol) のトリフルオロ酢酸 (TFA) (400 mL) 溶液にヘキサメチレンテトラミン (HMT) (146.8 g, 1.05 mol) を 3 分割して 20 分間かけて加えた後、室温で 20 分間撹拌した。反応混合物を 90 ℃で 13 時間撹拌した後、室温まで冷却し水 (600 mL) 、50% 硫酸水溶液 (300 mL) を順次室温で加えて室温で 2 時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル (1 L) で 3 回抽出し、有機層を 1N 塩酸水溶液 (1 L) で 4 回、飽和食塩水で 2 回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去し、残さをトルエンで 2 回共沸した。残さにエタノール (20 mL) を加え、懸濁液を濾取して得られた固形物をエタノール (10 mL) で 2 回洗浄して標記化合物 49.6 g (収率 : 43%) を得た。【００５４】
〔実施例２〕
５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール
0004787757.tif 000025
【００５５】
1N 水酸化ナトリウム水溶液 (230 mL, 0.23 mol) に５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド (45.0 g, 0.21 mol) を室温で加え、6% 過酸化水素水 (225 mL) を室温で 5 分間かけて滴下した。反応混合物を室温で 2 時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (150 mL) を室温で加え、酢酸エチル (450 mL) で 3 回抽出し、有機層を 1N 塩酸水溶液 (150 mL) 、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル濾過した。得られた濾液から溶媒を減圧留去し標記化合物 39.0 g (収率 : 92%) を得た。【００５６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 6.89 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 9, 2 Hz).【００５７】
〔実施例３〕
５−ブロモ−１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン
0004787757.tif 000026
【００５８】
窒素雰囲気下、５−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１，２−ジオール (37.5 g, 0.18 mol)のN,N-ジメチルホルムアミド (DMF) (375 mL) 溶液にヨウ化エチル (58.0 mL, 0.72 mol) と炭酸カリウム (62.6 g, 0.45 mol) を順次加え、室温で 30 分間撹拌した後、50 ℃ で16.5 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水 (1.0 L) を加え、酢酸エチル (1.0 L) で 1 回、酢酸エチル (500 mL) で 2 回抽出した。有機層に水 (1.0 L) を加えて、セライト濾過し、濾液を分層後、有機層を水 (1.0 L)、５N水酸化ナトリウム水溶液 (200 mL) で 2 回、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）にて精製して標記化合物 41.7 g (収率 : 87%) を得た。【００５９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 6.88 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2, 2 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7 Hz).【００６０】
〔実施例４〕
１，２−ジブロモ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン
0004787757.tif 000027
【００６１】
５−ブロモ−１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン (40.0 g, 0.15 mol) の酢酸 (200 mL) 溶液に室温にて酢酸ナトリウム (16.2 g, 0.20 mol) と臭素 (31.6 g, 0.20 mol) を順次加え、50 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 (400 mL) と水 (400 mL) を順次加えた。この混合物をヘプタン (800 mL) で 1 回、ヘプタン (400 mL) で 3 回抽出した。有機層を水 (400 mL)、２N水酸化ナトリウム水溶液 (200 mL) で 1 回、２N水酸化ナトリウム水溶液 (100 mL) で 1 回、水 (400 mL) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を減圧留去し、残さを濾過した後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル）にて精製し標記化合物 52.0g (収率 : quant) で得た。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
以上のように本発明では、上記の、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）を中間体として採用することにより、化合物（ＩＩ）を収率よく合成することができる。すなわち、特定の位置にブロモ基が導入された化合物を原料化合物として用いることにより、従来法（ＷＯ０２／８５８５５に記載）と比べ高い位置選択性で所望の位置がブロモ化されたジブロモ体を得ることができる。
原料化合物（Ｖ）は入手容易であり、さらに、各工程において複雑な精製工程を要しないことから、迅速かつ簡便に目的化合物を得ることができる等、従来法（ＷＯ０２／８５８５５に記載）と比較して、本製造方法は工業的に優れている。