(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１】
0004707240.tif 000063
〔式中、
Ｒ1は、非置換のＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ16は、水素またはメチルであり；
Ａｒ1は、メトキシで場合により置換されている１,４−フェニレンであり；
Ａｒ2は、非置換の１,４−フェニレンまたはピリジンであり；
Ａｒ4は、非置換のフェニルであり；
Ｌ2は、エチレンを表し、これは、非置換のＣ1-4アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチルまたはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル−イソキサゾールで場合により置換されており；
Ｙはカルボキシであり；そして
ｍは０または１である〕
で表される化合物、および該化合物の医薬的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
0004707240.tif 000064
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ2およびＹは請求項１に記載の定義を有する〕
で表される化合物、および式（Ｉａ）の化合物の医薬的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
0004707240.tif 000065
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ4、Ｒ1、Ｒ16、Ｌ2、ｍ、およびＹは請求項１に記載の定義を有する〕
で表される化合物、および式（Ｉｂ）の化合物の医薬的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量を医薬的に許容される担体または賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項５】
治療に使用するための、請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項６】
α４β１仲介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る病状に罹患しているかまたは罹患し易い患者の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項７】
α４β１仲介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る病状に罹患しているかまたは罹患し易い患者の治療に使用するための、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
炎症性疾患の治療に使用するための、請求項１または４に記載の化合物または組成物。
【請求項９】
喘息の治療に使用するための、請求項１または４に記載の化合物または組成物。
【請求項１０】
α４β１仲介細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る病状に罹患しているかまたは罹患し易い患者の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項１１】
喘息の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は尿素類、それらの製造、該化合物を含有する医薬組成物および細胞接着の阻止により調節され得る疾患状態の治療におけるそれらの医薬使用に関する。
【０００２】
細胞接着は、細胞が互いに会合し、特異標的に移動しまたは細胞外マトリックス内に局在的に集中するプロセスである。細胞−細胞および細胞−細胞外マトリックスの各相互作用の多くは、タンパク質リガンド（例えばフィブロネクチン、ＶＣＡＭ−１およびビトロネクチン）およびそれらのインテグリン受容体［例えばα５βｌ(ＶＬＡ−５)、α４βｌ(ＶＬＡ−４)およびαＶβ３］により仲介される。最近の研究では、これらの相互作用が多くの生理学的状態（例えば胚発育および創傷治癒）および病的状態（例えば腫瘍細胞の侵入および転移、炎症、アテローム性動脈硬化症および自己免疫疾患）において重要な役割を果たすことが分かっている。
【０００３】
多種のタンパク質はインテグリン受容体のリガンドとして役に立つ。一般に、インテグリンにより認識されるタンパク質は、三つのクラスすなわち細胞外マトリックスタンパク質、血漿タンパク質および細胞表面タンパク質のうちの一つに分類される。細胞外マトリックスタンパク質例えばコラーゲン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジンおよびビトロネクチンは、多くのインテグリンに結合する。接着性タンパク質の多くはまた、血漿中に循環し、活性化された血液細胞に結合する。インテグリンのリガンドである血漿中のさらに別の成分には、フィブリノーゲンおよび因子Ｘがある。細胞結合成分Ｃ３ｂｉおよび数種の膜貫通型タンパク質例えばＩｇ−様細胞接着分子（ＩＣＡＭ−１,２,３）および血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）（これらはＩｇスパーファミリーのメンバーである）もまた、いくつかのインテグリンのための細胞表面リガンドとして役に立つ。
【０００４】
インテグリン類はαおよびβと呼ばれる２種のサブユニットからなるヘテロニ量体の細胞表面受容体である。少なくとも１５個の相異なるαサブユニット（αｌ〜α９、α−Ｌ、α−Ｍ、α−Ｘ、α−IIｂ、α−Ｖおよびα−Ｅ）並びに少なくとも７個の相異なるβ（βｌ〜β７）サブユニットが存在する。インテグリンファミリーはβサブユニットをベースとするクラスに細分され、それらは１つまたはそれ以上のα−サブユニットと会合することが可能である。最も広範に分布されているインテグリンは、超遅速抗原（ＶＬＡ）としても知られているβ１クラスに属する。第二クラスのインテグリンは白血球特異性受容体であって、β２タンパク質と複合した３種のα−サブユニット（α−Ｌ、α−Ｍまたはα−Ｘ）のうちの一つからなる。細胞接着剤α−IIｂβ３およびα−Ｖβ３は、第三クラスのインテグリンを構成する。
【０００５】
本発明は主として、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン受容体α４βｌ（ＶＬＡ−４）との相互作用を調節する薬物に関する。その相互作用は、多数の造血細胞および確立した細胞系例えば造血前駆体、末梢および細胞毒性のＴリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球に発現する。
【０００６】
このインテグリン受容体α４βｌは、細胞−細胞の相互作用および細胞−マトリックスの相互作用の双方を仲介する。α４βｌを発現する細胞は、細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチンのカルボキシ末端細胞結合ドメイン（ＣＳ−１）に、サイトカイン誘導性内皮細胞表面タンパク質ＶＣＡＭ−１に、および互いに結合してホモタイプ型凝集を促進する。内皮細胞によるＶＣＡＭ−１の発現は、前炎症性サイトカイン例えばＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−ｌβおよびＩＬ−４により完全に調節される。
【０００７】
α４βｌ仲介の細胞接着の調節は、多くの生理学的過程例えばＴ−細胞増殖、Ｂ−細胞の胚中心への局在化、および活性化されたＴ−細胞および好酸球の内皮細胞への接着において重要である。種々の疾患過程例えば転移でのメラノーマ細胞分割、リウマチ様関節炎、自己免疫性糖尿病、大腸炎での滑膜のＴ−細胞浸潤、および実験上の自己免疫性脳脊髄炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管性疾患、心臓血管性疾患および多発性硬化症での血液脳関門の白血球侵入におけるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の関与の証明は、ペプチドＣＳ−１（α４βｌが配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌを介して結合するフィブロネクチンの可変領域）および種々のインビトロおよびインビボ炎症実験モデルでのＶＬＡ−４またはＶＣＡＭ−１に特異的である抗体の役割を調査することにより集められてきた。例えば、ラットでのストレプトコッカル細胞壁誘導の関節炎実験モデルで、関節炎初期におけるＣＳ−１の静脈内投与は、急性または慢性双方の炎症を抑制する（S.M. Wahl et al., J. Clin. Invest, 1994, 94, pages 655-662参照)。マウスでのオキサゾロン感作させた炎症(接触過敏症反応)のモデルで、抗−α４特異性モノクロナール抗体の静脈内投与は輸出性反応を有意に阻止した（耳腫れ反応の５０〜６０％減少）（P.L. Chisholm et al. J. ImmunoI., 1993, 23, pages 682-688参照）。ヒツジでのアレルギー性気管支収縮のモデルでは、静脈内投与またはエアロゾル投与した抗−α４モノクロナール抗体のＨＰ１／２は、気道過敏症の後発反応および進行を遮断した（W.M. Abraham et al. J. Clin. Invest, 1994, 93, pages 776-787参照)。
【０００８】
今や、本発明者によれば、有用な薬学的性質、特にＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンのインテグリンＶＬＡ−４（α４βｌ）に対する相互作用を調節する能力を有する新規な群れの尿素類が見出された。
【０００９】
すなわち、一つの特徴において、本発明は一般式(Ｉ)：
【化６】
0004707240.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、低級アルキルを表し、
Ｒ2は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表し；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合する窒素原子と一緒になって環状アミンを形成し；
Ｒ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルを表し；
Ｒ4は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ5は、アルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり；
Ｒ6は、直接結合、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールジイル、ヘテロアリールジイル、−Ｃ(＝Ｚ1)−ＮＲ4−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ1)−、−Ｚ1−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝ＮＯＲ4)−、−ＮＲ4−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｚ1)−ＮＲ4−、−ＳＯ2−ＮＲ4−、−ＮＲ4−ＳＯ2−、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−であり；
Ｒ7は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり；
【００１０】
Ｒ8は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであるか、またはアリール、酸性官能基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｚ1Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルであり；
Ｒ9は、水素、Ｒ3であるか、またはアルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオもしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルであり;
Ｒ10は、水素、アミノ酸側鎖からなる基、酸性官能基、Ｒ3、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2であるか、または酸性官能基、Ｒ3、−Ｚ2Ｒ3、−ＮＹ1Ｙ2、−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ3−ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ5−ＣＯ2Ｈもしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルであり；または
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合する原子と一緒になって３−〜６−員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ11は、Ｒ3で場合により置換されたＣ1-6アルキレンであり；
Ｒ12は、水素であるか、またはアリール、酸性官能基、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−Ｚ1Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2で場合により置換されたアルキルであり；
Ａｒ1は、アリールジイルまたはヘテロアリールジイルであり；
Ａｒ2は、ヘテロアリールジイル、フェニレン、またはハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニレンであり；
Ａｒ3は、アリールジイルまたはヘテロアリールジイルであり；
Ｌ1は、−Ｒ5−Ｒ6−結合を表し；
【００１１】
Ｌ2は、
(ｉ)  直接結合；
(ii)  アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロアリールジイル、ヘテロシクロアルキレンまたはアリールジイル結合［それぞれは（ａ）酸性官能基、Ｒ3、−Ｚ1Ｈ、−Ｚ2Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ3、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−ＮＣ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2または−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2で、または（ｂ）酸性官能基、−Ｚ1Ｈ、−Ｚ2Ｒ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2もしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルにより場合により置換されている］；
(iii) −［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−結合；
(iv)  −Ｚ3−Ｒ11−結合；
(ｖ)  −Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−結合；または
(vi)  −Ｒ11−Ｚ3−Ｒ11−結合；
を表し；
Ｙはカルボキシまたは酸の生物学的等配電子体を表し；
Ｙ1およびＹ2は、独立して水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであるか、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ3Ｙ4または１個以上の−ＣＯ2Ｒ7もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4基で置換されたアルキルであり;
または基−ＮＹ1Ｙ2は環状アミンを形成してもよく；
Ｙ3およびＹ4は独立して、水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか、または基−ＮＹ3Ｙ4は環状アミンを形成してもよく；
Ｚ1はＯまたはＳであり；
Ｚ2はＯまたはＳ(Ｏ)nであり；
Ｚ3はＯ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＲ12、ＳＯ2ＮＲ12、ＮＲ12Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ12またはＣ(＝Ｏ)であり；そして
ｎは０であるか、または１もしくは２の整数であり；
ｐは０であるか、または１〜４の整数である］
で表される化合物（但し、酸素、窒素または硫黄原子が、アルケニルまたはアルキニル残基の炭素炭素多重結合に直接結合している場合の化合物を除く）、対応するＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ、並びに該化合物、それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）に関する。
【００１２】
本明細書中、用語の“本発明化合物”および同様の表現は、前述の一般式(Ｉ)の化合物を包含することを意味し、その表現にはその文脈がそのように読める限り、そのプロドラッグ、１個またはそれ以上の酸性官能基および／またはアミノ酸側鎖を含有する式（Ｉ）の化合物の保護誘導体、その医薬的に許容される塩および溶媒和物例えば水和物が包含される。同様に、中間体に関しても、それら自体がクレームされているかどうかにかかわらず、その文脈がそのように読める限り、それらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、その文脈がそのように読める場合に特定の例が明細書中に指摘されていることがよくあるが、しかしこれらの例は純粋に説明のためであって、その文脈がそのように読める場合には他の例を除外するものではない。
【００１３】
前記および本発明の記載中で使用されるが、下記の用語は、特記しない限り、下記の意味を有するべきである。
“患者”は、ヒトおよび他の哺乳類の双方を包含する。
【００１４】
“酸の生物学的等配電子体（acid bioisostere)”は、カルボキシ基と広範に類似した生物学的性質を生ずる化学的および物理的類似性を有する基を意味する（Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986, 21, p283“Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, p576-579“Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, p34-38“Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pl05-109“Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distri-butions In Bioisosteres”参照）。適当な酸の生物学的等配電子体の例としては、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−ｌ,２−ジオン、３,５−ジオキソ−ｌ,２,４−オキサジアゾリジニルまたは複素環式フェノール類たとえば３−ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３−ヒドロキシ−ｌ−メチルピラゾリルを挙げることができる。
【００１５】
“酸性官能基”は、その中に酸性水素を有する基を意味する。“保護誘導体”は、その酸性水素原子が適当な保護基で置換されたものである。適当な保護基については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。酸性官能基の例としては、カルボキシル（および酸の生物学的等配電子体）、ヒドロキシ、メルカプトおよびイミダゾールを挙げることができる。保護誘導体の例としては、カルボキシ基のエステル（すなわち−ＣＯ2Ｒ13、ここでＲ13はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである）、ヒドロキシ基のエーテル（すなわち−ＯＲ13）、メルカプト基のチオエーテル（すなわち−ＳＲ13）、およびイミダゾール類のＮ−ベンジル誘導体を挙げることができる。
【００１６】
“アシル”は、Ｈ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基（ここでアルキル基は本明細書に記載のとおりである）を意味する。
“アシルアミノ”は、アシル−ＮＨ−基（ここでアシルは本明細書中に記載の定義を有する）である。
【００１７】
“アルケニル”は、その鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有して、直鎖または分枝鎖状であることができる、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基はその鎖中に２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくはその鎖中に２〜約６個の炭素原子（例えば２〜４個の炭素原子）を有する。ここでおよび本明細書中で使用する“分枝鎖状”は、１個またはそれ以上の低級アルキル基例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状の鎖、ここでは線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。“低級アルケニル”は、直鎖または分枝鎖状であってよい、その鎖中の約２〜約４個の炭素原子を意味する。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルを挙げることができる。
【００１８】
“アルケニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルケニル基から誘導される脂肪族の二価基(ここでアルケニル基は本明細書中に記載のとおりである)を意味する。アルケニレン基の例としてはビニレンおよびプロピレンを挙げることができる。  “アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシを挙げることができる。
【００１９】
“アルコキシアルコキシ”は、アルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−基（ここでアルキル基は独立して前述の定義を有する）を意味する。アルコキシアルコキシルの例としてはメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ等を挙げることができる。
“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアルキル基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。アルコキシカルボニル基の例としてはメトキシ−およびエトキシカルボニルを挙げることができる。
【００２０】
“アルキル”は、特記しない限り、アルコキシでまたは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されることもある、約１〜約１５個の炭素原子をその鎖中に有して、直鎖または分枝鎖状であってもよい脂肪族の炭化水素基を意味する。特に好ましいアルキル基は１〜約６個の炭素原子を有する。一つの基としてのまたは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の一部分としての“低級アルキル基”は、特記しない限り、１〜約４個の炭素原子をその鎖中に有して、直鎖または分枝鎖状であってもよい脂肪族の炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルを挙げることができる。
【００２１】
“アルキレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキル基から誘導される脂肪族の二価基（ここでアルキル基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。アルキレン基の例としてはメチレン、エチレンおよびトリメチレンを挙げることができる。
“アルキレンジオキシ”は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（ここでアルキレンは前述の定義を有する）を意味する。アルキレンジオキシ基の例としてはメチレンジオキシおよびエチレンジオキシを挙げることができる。
【００２２】
“アルキニルスルフィニル”は、アルキル−ＳＯ−基（ここでアルキル基は前述のとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルフィニル基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
“アルキルスルホニル”は、アルキル−ＳＯ2−基（ここでアルキル基は前述のとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルホニル基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
【００２３】
“アルキルスルホニルカルバモイル”は、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでアルキル基は前述のとおりである）を意味する。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、そのアルキル基がＣ1-4アルキルであるものである。
“アルキルチオ”は、アルキル−Ｓ−基（ここでアルキル基は前述のとおりである）を意味する。アルキルチオ基の例としてはメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオを挙げることができる。
【００２４】
“アルキニル”は、炭素−炭素三重結合を含有し、かつ約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に有して、直鎖または分枝鎖状であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は２〜約１２個の炭素原子をその鎖中に有し、さらに好ましくは２〜約６個の炭素原子（例えば２〜４個の炭素原子）をその鎖中に有する。アルキニル基の例としてはエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブタ−２−イニルおよびｎ−ペンチニルを挙げることができる。
【００２５】
“アルキニレン”は、直鎖または分枝鎖状アルキニル基から誘導される脂肪族の二価基を意味し、ここでアルキニル基は本明細書中に記載のとおりである。アルキニレン基の例としてはエチニレンおよびプロピニレンを挙げることができる。
“アミノ酸側鎖”は、α−アミノ酸のアミノ基とカルボキシ基との間の炭素上に見出される置換分を意味する。アミノ酸側鎖の“対応する保護誘導体”の例については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in“Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【００２６】
“アロイル”は、アリール−ＣＯ−基（ここでアリール基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。アロイル基の例としてはベンゾイル並びに１−および２−ナフトイルを挙げることができる。
“アロイルアミノ”は、アロイル−ＮＨ−基（ここでアロイルは前述の定義を有する）を意味する。
【００２７】
一つの基または一つの基の一部分としての“アリール”は、（ｉ）約６〜約１４個の炭素原子からなる、場合により置換された単環式または多環式の芳香族炭素環式部分、例えばフェニルまたはナフチルであるか；または（ii）場合により置換された部分飽和の多環式芳香族炭素環式部分であって、そこでアリールおよびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル基は一緒に縮合して環状構造、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を形成する。アリール基は１個またはそれ以上の、同一または相異なるアリール基置換分で置換されることができる。ここで“アリール基置換分”としては、例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｙ3Ｙ4Ｎ−、Ｙ3Ｙ4ＮＣＯ−、Ｙ3Ｙ4ＮＳＯ2−、Ｙ3Ｙ4Ｎ−Ｃ2-6アルキレン−Ｚ−［ここでＺはＯ、ＮＲ4またはＳ(Ｏ)nである］、アルキルＣ(＝Ｏ)−Ｙ3Ｎ−、アルキルＳＯ2−Ｙ3Ｎ−を、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシもしくはＹ3Ｙ4Ｎ−で場合により置換されたアルキルを挙げることができる。
【００２８】
“アリールアルケニル”は、アリール−アルケニル−基（ここでアリールおよびアルケニルは前述のとおりである）を意味する。好ましいアリールアルケニルは１個の低級アルケニル部分を含有する。アリールアルケニル基の例としてはスチリルおよびフェニルアリルを挙げることができる。
【００２９】
“アリールアルキル”は、アリール−アルキル−基（ここでアリールおよびアルキルの部分は前述のとおりである）を意味する。好ましいアリールアルキル基はＣ1-4アルキル部分を含有する。アリールアルキル基の例としてはベンジル、２−フェネチルおよびナフタレンメチルを挙げることができる。
【００３０】
“アリールアルキルオキシ”は、アリールアルキル−Ｏ−基（ここでアリールアルキル基は前述のとおりである）を意味する。アリールアルキルオキシ基の例としてはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシを挙げることができる。
【００３１】
“アリールアルキルオキシカルボニル”は、アリールアルキル−Ｏ−ＣＯ−基（ここでアリールアルキル基は前述のとおりである）を意味する。アリールアルキルオキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。
“アリールアルキルチオ”は、アリールアルキル−Ｓ−基（ここでアリールアルキル基は前述のとおりである）を意味する。アリールアルキルチオ基の例はベンジルチオである。
【００３２】
“アリールアルキニル”は、アリール−アルキニル−基（ここでアリールおよびアルキニルは前述のとおりである）を意味する。アリールアルキニル基の例としてはフェニルエチニルおよび３−フェニルブタ−２−イニルを挙げることができる。
【００３３】
“アリールジイル”は、アリール基から誘導される、場合により置換された二価基を意味する。アリールジイル基の例としては、場合により置換されたフェニレン、ナフチレンおよびインダニレンを挙げることができる。適当な置換基には１個またはそれ以上の前述の定義を有する“アリール基置換分”、特にハロゲン、メチルまたはメトキシがある。
【００３４】
“アリールオキシ”は、アリール−Ｏ−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。アリールオキシ基の例としては、場合により置換されたフェノキシおよびナフトキシを挙げることができる。
“アリールオキシカルボニル”は、アリール−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。アリールオキシカルボニル基の例としてはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを挙げることができる。
【００３５】
“アリールスルフィニル”は、アリール−ＳＯ−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。
“アリールスルホニル”は、アリール−ＳＯ2−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。
“アリールスルホニルカルバモイルは、アリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。
【００３６】
“アリールチオ”は、アリール−Ｓ−基（ここでアリール基は前述のとおりである）を意味する。アリールチオ基の例としてはフェニルチオおよびナフチルチオを挙げることができる。
“アザヘテロアリールジイル”は、アザヘテロアリール基から誘導される二価基を意味する。
【００３７】
“アザヘテロアリール”は、環員子のうちの一方が窒素であり、他の環員子が炭素、酸素、硫黄または窒素から選択される、約５〜約１０個の環員子からなる芳香族炭素環式部分を意味する。アザヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イミダゾリルおよびベンズイミダゾリルを挙げることができる。
【００３８】
“環状アミン"は、 環炭素原子のうちの１個が窒素で置き換えられている３〜８員の単環式シクロアルキル環系を意味し、それは（ｉ）アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ（または、その５−、６−または７−員の環状アセタール誘導体）またはＲ8から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよく、（ii）Ｏ、Ｓ、ＳＯ2またはＮＹ5（ここでＹ5は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ13、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ13または−ＳＯ2Ｒ13である）から選択される更に別のヘテロ原子を含有していてもよく、そして（iii）更に別のアリール（例えば場合により置換されたフェニル）、ヘテロアリール（場合により置換されたピリジル）、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環に縮合して二環式または三環式環系を形成していてもよい。環状アミンの例としてはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリニル等を挙げることができる。基Ｒ1Ｒ2Ｎ−が環状アミンである場合、これは特に、環炭素原子の一つが窒素原子により置換されている５〜７員の単環式シクロアルキル基を含有し、環炭素原子を介してアリール（例えば場合により置換されたフェニル）環に縮合している環状アミンからなる二環式環系を表すのがよい。
【００３９】
“シクロアルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、かつ約３〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例としてはシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルを挙げることができる。
【００４０】
“シクロアルケニルアルキル”は、シクロアルケニル−アルキル−基（ここでシクロアルケニルおよびアルキルの部分は前述のとおりである）を意味する。シクロアルケニルアルキル基の例としてはシクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルまたはシクロヘプテニルメチルを挙げることができる。
【００４１】
“シクロアルケニレン”は、シクロアルケニル基から誘導される二価基を意味する。シクロアルケニレン基の例としてはシクロペンテニレンおよびシクロヘキセニレンを挙げることができる。
”シクロアルキル”は、オキソで場合により置換される、約３〜約１０個の炭素原子からなる飽和の単環式または二環式環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例としては、Ｃ3-8シクロアルキル環例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを挙げることができる。
【００４２】
“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル−アルキル−基（ここでシクロアルキルおよびアルキルの部分は前述のとおりである）を意味する。単環式シクロアルキルアルキル基の例としてはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルを挙げることができる。
【００４３】
“シクロアルキレン”は、約３〜約１０個の炭素原子の飽和単環式炭化水素から、該環の２種の相異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される二価基を意味する。シクロアルキレン基の例としてはシクロペンチレンおよびシクロヘキシレンを挙げることができる。
“ハロ”または“ハロゲン”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいのはフルオロまたはクロロである。
【００４４】
“ヘテロアロイル”は、ヘテロアリール−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでヘテロアリール基は本明細書中に記載のとおりである）を意味する。この基の例にはピリジルカルボニルがある。
“ヘテロアロイルアミノ”は、ヘテロアロイル−ＮＨ−基（ここでヘテロアリ−ル部分は前述のとおりである）を意味する。
【００４５】
一つの基または一つの基の一部分としての“ヘテロアリール”は、（ｉ）環員子の１個またはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であって、約５〜約１０個の環員子からなる、場合により置換された芳香族の単環式または多環式の有機部分（このような基の例としてはベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基があり、これらは場合により１個またはそれ以上の、前述の定義を有するアリール基置換分で置換されることもある）；（ii）場合により置換される部分飽和の多環式ヘテロ炭素環式部分（ここでヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニルの基は一緒に縮合して環状構造を形成する）（このような基の例としてはピリンダニル基がある）を意味する。任意の置換基には１個またはそれ以上の、前述の定義を有する“アリール基置換分”がある。
【００４６】
“ヘテロアリールアルケニル”は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ここでヘテロアリールおよびアルケニルの部分は前述のとおりである）を意味する。ヘテロアリールアルケニル基は低級アルケニル部分を有するのが好ましい。ヘテロアリールアルケニル基の例としてはピリジルエテニルおよびピリジルアリルがある。
【００４７】
“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール−アルキル−基（ここでヘテロアリールおよびアルキルの部分は前述のとおりである）を意味する。ヘテロアリールアルキル基はＣ1-4アルキル部分を含有するのが好ましい。ヘテロアリールアルキル基の例にはピリジルメチルがある。
“ヘテロアリールアルキルオキシ”は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基（ここでヘテロアリールアルキル基は前述のとおりである）を意味する。ヘテロアリールアルキルオキシ基の例には、場合により置換されたピリジルメトキシがある。
【００４８】
“ヘテロアリールアルキニル”は、ヘテロアリール−アルキニル−基（ここでヘテロアリールおよびアルキニルの部分は前述のとおりである）を意味する。ヘテロアリールアルキニル基の例としてはピリジルエチニルおよび３−ピリジルブタ−２−イニルがある。
“ヘテロアリールジイル”は、ヘテロアリール基から誘導される二価基を意味する。
【００４９】
“ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリール−Ｏ−基（ここでヘテロアリール基は前述のとおりである）を意味する。ヘテロアリールオキシ基の例としては、場合により置換されたピリジルオキシがある。
“ヘテロアリールスルホニルカルバモイル”は、ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−基（ここでヘテロアリール基は前述のとおりである）を意味する。
【００５０】
“複素環”は、環員子の１個またはそれ以上が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であって、５または６個の環員子からなる、場合により置換された飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式有機部分を意味する。５または６員の複素環の例としてはフリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルの基を挙げることができる。任意の置換基には１個またはそれ以上の、前記の定義を有する“アリール基置換分”がある。
【００５１】
“ヘテロシクロアルキル”は、（ｉ）Ｏ、ＳまたはＮＹ5から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、場合によりオキソで置換された約３〜７個の環員子からなるシクロアルキル基；（ii）部分飽和の多環式ヘテロ炭素環式部分［ここで、１個またはそれ以上の“アリール基置換分”でそれぞれ場合により置換されたアリール（またはヘテロアリール環）およびヘテロシクロアルキル基は一緒に縮合して環状構造を形成する］（このような基の例としてはクロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピリンドリニルの基がある）を意味する。
【００５２】
“ヘテロシクロアルキルアルキル”は、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基（ここでヘテロシクロアルキルおよびアルキルの部分は前述のとおりである）を意味する。
“ヘテロシクロアルキレン”は、ヘテロシクロアルキル基から誘導される二価基を意味する。
【００５３】
“プロドラッグ”は、生体内で代謝手段（例えば加水分解による）により式（Ｉ）の化合物（そのＮ−オキシドを含む）に転換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、生体内加水分解により原分子に転換され得る。あるいはまた、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、生体内加水分解により原分子に転換され得る。
【００５４】
ヒドロキシ基含有の式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えばアセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレアート、メチレン−ビス−Ｐ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルホネート、スルファメートおよびキネートである。
【００５５】
カルボキシ基含有の式（Ｉ）の化合物の適当なエステルは、例えばF.J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379に記載のものである。
−Ｌ2−Ｙの部分内にカルボキシ基とヒドロキシ基の両方を含有する式（Ｉ）の化合物の適当なエステルには、そのカルボキシ基とヒドロキシ基との間における水の損失により形成されるラクトンがある。ラクトンの例にはカプロラクトン、バレロラクトンおよびブチロラクトンがある。
【００５６】
特に有用な種類の、ヒドロキシ基含有の式（Ｉ）のエステルは、Bundgaard eL aL, J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507に記載のものより選択される酸部分から形成されることができ、その例としては置換された（アミノメチル）−ベンゾエート、例えばジアルキルアミノ−メチルベンゾエート（ここで２個のアルキル基は一緒に結合していてもよいし、および／または酸素原子によりまたは場合により置換された窒素原子例えばアルキル化された窒素原子により中断されていてもよい）、さらに好ましくは（モルホリノ−メチル）ベンゾエート例えば３−または４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート、および（４−アルキルピペラジン−ｌ−イル）ベンゾエート例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−ｌ−イル）ベンゾエートを挙げることができる。
【００５７】
本発明の化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等配電子体を含有する場合には、塩基付加塩を形成することができ、しかもそれは全く使用するのに好都合な形態である。実際、この塩形態の使用はその遊離酸形態の使用に本質的に等しい。これらの塩基付加塩を調製するのに使用できる塩基は、遊離酸と組み合わせると、医薬的に許容される塩、すなわちその遊離塩基に固有の有利な阻害作用がその陽イオンによる副作用により損なわれないように、その陽イオンがその塩の医薬用量で患者に対して無毒な塩を生ずるような塩基であるのが好ましい。本発明の範囲内にある医薬的に許容される塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類から誘導される塩としては、下記の塩基：
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等
から誘導される塩を挙げることができる。
【００５８】
ある種の本発明化合物は塩基性であり、そのような化合物は遊離塩基の形態またはその医薬的に許容される酸付加塩の形態で有用である。
酸付加塩は、使用するのにより好都合な形態であり、実際この塩形態の使用は本質的に遊離塩基形態の使用に等しい。これらの酸付加塩を調製するのに使用できる酸は、遊離塩基と組み合わせると、医薬的に許容される塩、すなわちその遊離塩基に固有の有利な阻害作用がその陰イオンによる副作用により損なわれないように、その陰イオンがその塩の医薬用量で患者に対して無毒な塩を生ずるような酸である。この塩基性化合物の医薬的に許容される塩は、より好ましいものであるけれども、全ての酸付加塩が、たとえその特定の塩がそれ自体、例えば、その塩が精製および同定の目的のためにだけ形成される場合、またはイオン交換操作により医薬的に許容される塩を調製する際の中間体としてそれが使用される場合に、中間体生成物としてのみ所望されるとしても、遊離塩基形態の供給源として有用である。本発明の範囲内の医薬的に許容される塩としては、無機酸および有機酸から誘導される塩があり、その例としてはハロゲン化水素酸塩例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩を挙げることができる。
【００５９】
それら自体で活性化合物として有用であると同時に、本発明化合物の塩は、該塩と原化合物、副生成物および／または出発物質との溶解度の差を当業者によく知られた技術で利用することによって該化合物の精製に有用である。
【００６０】
前記式（Ｉ）に関して、特に好ましい基は下記のとおりである。
Ｒ1は特に、Ｃ1-4アルキル例えばメチルまたはエチル、特にメチルを表すのがよい。
Ｒ2は特に、アリール、特に場合により置換されたフェニル（ここで任意の置換分は、前述の定義を有する“アリール置換分”である）を表すのがよい。
【００６１】
Ｒ2はまた特に、アリールＣ1-4アルキル、例えば場合により置換されたフェニルＣ1-4アルキル、特に場合により置換されたベンジルまたは場合により置換された１−フェニルエチル（ここで任意の置換分は、前述の定義を有する“アリール置換分”である）を表すのがよい。
【００６２】
Ｒ1Ｒ2Ｎ−はまた特に、場合により置換されたフェニル環（ここで任意の置換分は、前述の定義を有する“アリール置換分”である）に縮合した、５〜６個の原子を含有する環状アミンを表すのがよい。Ｒ1Ｒ2Ｎ−はインドリニルであるのが好ましい。
【００６３】
Ａｒ1は特に、アリールジイルを表すのがよく、好ましくは場合により置換されたフェニレン例えば場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、またはさらに好ましくは場合のより置換されたｐ−フェニレンである（ここで任意の置換分は、前述の定義を有する“アリール置換分”である)。Ａｒ1は特に、３−置換のｐ−フェニレンを表すのがよい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルおよびＣ1-4アルキルスルホニル、特にＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）がある。
【００６４】
Ａｒ1はまた特に、任意の置換基としてはＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ特にメチルおよびメトキシを挙げることができるが、場合により置換されたヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたアザヘテロアリールジイル（例えば場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイル）、より好ましくはピリジン−２,５−ジイル（これは４−または６−位がメチルまたはメトキシ基で置換されている）を表すのがよい。
【００６５】
Ｌ1は特に、−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は直鎖または分枝鎖状のＣ1-6アルキレン鎖、特に直鎖または分枝鎖状のＣ1-4アルキレン鎖であり、そしてＲ6は−Ｃ(＝Ｚ1)−ＮＲ4−、好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−を表し、その際特にＲ4は水素である）を表すのがよい。
Ｌ1は−ＣＨ2−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−を表すのが好ましい。
【００６６】
Ａｒ2は特に、アザヘテロアリールジイル、特に場合により置換されたピリジンジイル、例えばｐ−ピリジンジイル（例えばピリジン−２,５−ジイル）を表すのがよい。好ましい任意の置換基の例としてはＣ1-4アルキル例えばメチル、およびＣ1-4アルコキシ例えばメトキシを挙げることができる。
【００６７】
Ａｒ2は、場合により置換されたフェニレン例えば場合により置換されたｐ−フェニレンを表すのが好ましく、さらには低級アルキル（例えばメチル）または低級アルコキシ（例えばメトキシ）で置換されたｐ−フェニレン、または特には未置換のｐ−フェニレンが好ましい。
【００６８】
Ｌ2は特に、(ａ) 場合により置換されたアルキレン結合、特に場合により置換されたエチレン、(ｂ) 置換されていないアルケニレン結合、特にビニレン、または(ｃ) −Ｚ3−Ｒ11−結合、例えば−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)n−ＣＨ2−、−Ｓ(Ｏ)n−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＮＨ−ＣＨ2−を表すのがよい。上記（ａ）での任意の好ましい置換基には低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7）−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2があり、さらにヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルもある。Ｌ2は、低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2で、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7もしくは−ＮＹ1Ｙ2により置換されたアルキルで場合により置換されたＣ1-4アルキレン結合（例えばエチレン）であるのがより好ましい。Ｌ2は、基
【化７】
0004707240.tif 000003
［ここでＲ15は水素または低級アルキル（例えばメチル）でありそしてＲ14は低級アルキル(たとえばメチル)を表すか、またはＲ15は水素でありそしてＲ14はアリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルである］であるのが好ましい。Ｌ2は、基
【化８】
0004707240.tif 000004
特に
【化９】
0004707240.tif 000005
［ここでＲ14は低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2を表すか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルを表す］であるのがより好ましい。
【００６９】
Ｙは特に、カルボキシを表すのがよい。
本発明は、本明細書中に記載の個々のないしはより好ましい基の全ての適当な組合せを包含することを理解されるべきである。
【００７０】
特に好ましい群の本発明化合物は、式（Ｉａ）：
【化１０】
0004707240.tif 000006
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ2およびＹは前述の定義を有する）
で表される化合物およびそれらのプロドラッグ並びに式（Ｉａ）の化合物およびそれらのプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００７１】
式（Ｉａ）においてＡｒ1が場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、好ましくは場合により置換されたｐ−フェニレン（ここで任意の置換基は前述の定義を有する“アリール基置換分”である）を表す化合物が好ましい。Ａｒ1は特に、ｐ−フェニレンまたは３−置換のｐ−フェニレンを表すのがよい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルおよびＣ1-4アルキルスルホニル、特にＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）がある。
【００７２】
式(Ｉａ)においてＡｒ1が、任意の置換基としてはＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ特にメチルおよびメトキシを挙げることができるが、場合により置換されたヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたアザヘテロアリールジイル(例えば場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイル)、より好ましくはピリジン−２,５−ジイル（これは４−または６−位がメチルまたはメトキシ基で置換されている）を表す化合物もまた好ましい。
【００７３】
Ａｒ2がヘテロアリールジイル、特に場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイル、より好ましくはピリジン−２,５−ジイルを表す式（Ｉａ）の化合物はより好ましい。任意の好ましい置換基にはＣ1-4アルキル特にメチル、およびＣ1-4アルコキシ特にメトキシがある。
【００７４】
Ａｒ2が場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｐ−フェニレンを表す式（Ｉａ）の化合物もまた好ましい。任意の好ましい置換基には低級アルキル（例えばメチル）または低級アルコキシ（例えばメトキシ）がある。Ａｒ2は未置換のｐ−フェニレンであるのが好ましい。
【００７５】
式（ｌａ）においてＬ2が場合により置換されたアルキレン鎖、特にエチレンまたは場合により置換されたエチレンを表す化合物が好ましい。任意の好ましい置換基はとしては低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2、−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2があり、そしてヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルがある。
【００７６】
式(ｌａ)においてＬ2が
【化１１】
0004707240.tif 000007
（ここでＲ15は水素または低級アルキル（例えばメチル）でありそしてＲ14は水素または低級アルキル（例えばメチル）であるか、またはＲ15は水素でありそしてＲ14はアリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2、−[Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7もしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルを表す)の基である化合物が特に好ましい。
【００７７】
式（ｌａ）においてＬ2が
【化１２】
0004707240.tif 000008
特に
【化１３】
0004707240.tif 000009
（ここでＲ14は低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルである）の基である化合物が特に好ましい。
式（ｌａ）においてＹがカルボキシである化合物が好ましい。
【００７８】
より好ましい群の本発明化合物は、式（ｌａ）においてＡｒ1がｐ−フェニレンまたは３−置換のｐ−フェニレン［特に３−（Ｃ1-4アルコキシ）−置換のｐ−フェニレン例えば３−メトキシ−ｐ−フェニレン］であり、Ａｒ2がｐ−フェニレンであり、Ｌ2が
【化１４】
0004707240.tif 000010
基、または好ましくは
【化１５】
0004707240.tif 000011
基、特に
【化１６】
0004707240.tif 000012
［ここでＲ14は水素、低級アルキル(例えばメチル)、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8(例えばメトキシ)、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7もしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルである］であり、Ｙがカルボキシである化合物、対応するＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ並びに該化合物、それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００７９】
より好ましい別の群の本発明化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１７】
0004707240.tif 000013
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｌ2およびＹは前述の定義を有し、Ｒ16は水素またはメチルであり、Ａｒ4はアリールでありそしてｍは０または１である）
で表される化合物およびそれらのプロドラッグ並びに式（Ｉｂ）の化合物およびそれらのプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００８０】
式（Ｉｂ）においてＡｒ4がフェニルであるか、または前述の定義を有する“アリール基置換分”で置換されたフェニルを表す化合物が好ましいが、特に未置換のフェニルを表す化合物が好ましい。
式（Ｉｂ）においてＲ1がＣ1-4アルキル、特にメチルまたはエチルを表す化合物が、より好ましい。
【００８１】
式（Ｉｂ）においてＡｒ1が場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｍ−またはｐ−フェニレン、好ましくは場合により置換されたｐ−フェニレン（ここで任意の置換基は前述の定義を有する“アリール基置換分”である）を表す化合物が好ましい。Ａｒ1は特に、ｐ−フェニレンまたは３−置換のｐ−フェニレンを表すのがよい。好ましい置換基にはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニルおよびＣ1-4アルキルスルホニルがあり、特にＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）が好ましい。
【００８２】
式（Ｉｂ）においてＡｒ1が、任意の置換基としてはＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシ特にメチルおよびメトキシを挙げることができるが、場合により置換されたヘテロアリールジイル、例えば場合により置換されたアザヘテロアリールジイル（例えば場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイル）、より好ましくはピリジン−２,５−ジイル（これは４−または６−位がメチルまたはメトキシ基で置換されている）を表す化合物もまた好ましい。
【００８３】
Ａｒ2がアザヘテロアリールジイル、特に場合により置換されたピリジンジイル、好ましくはｐ−ピリジンジイル、より好ましくはピリジン−２,５−ジイルを表す式（Ｉｂ）の化合物がより好ましい。任意の好ましい置換基にはＣ1-4アルキル特にメチル、およびＣ1-4アルコキシ特にメトキシがある。
【００８４】
Ａｒ2が場合により置換されたフェニレン、例えば場合により置換されたｐ−フェニレンを表す式（Ｉｂ）の化合物もまた好ましい。任意の好ましい置換基には低級アルキル（例えばメチル）または低級アルコキシ（例えばメトキシ）がある。Ａｒ2は未置換のｐ−フェニレンであるのが好ましい。
【００８５】
式(ｌｂ)においてＬ2が場合により置換されたアルキレン鎖、特に場合により置換されたエチレンを表す化合物が好ましい。任意の好ましい置換基はとしては低級アルキル(例えばメチル)、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2、−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2があり、そしてヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7もしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルがある。
【００８６】
式（ｌｂ）においてＬ2が
【化１８】
0004707240.tif 000014
（ここでＲ15は水素または低級アルキル（例えばメチル）でありそしてＲ14は低級アルキル（例えばメチル）であるか、またはＲ15は水素でありそしてＲ14はアリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2、−［Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｒ9)−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ10)]p−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ1Ｙ2であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7もしくは−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルを表す）の基である化合物が特に好ましい。
【００８７】
式（ｌｂ）においてＬ2が
【化１９】
0004707240.tif 000015
特に
【化２０】
0004707240.tif 000016
（ここでＲ14は低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ1Ｙ2であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルである）の基である化合物が特に好ましい。
【００８８】
式（Ｉｂ）においてＹがカルボキシである化合物が好ましい。
より好ましい群の本発明化合物は、式（ｌｂ）においてＡｒ4がアリールであり、ｍが０または１であり、Ｒ16が水素またはメチルであり、Ｒ1がＣ1-4アルキル（特にメチルまたはエチル）であり、Ａｒ1がｐ−フェニレンまたは３−置換のｐ−フェニレン［特に３−（Ｃ1-4アルコキシ）−置換のｐ−フェニレン例えば３−メトキシ−ｐ−フェニレン］であり、Ａｒ2がｐ−フェニレンであり、Ｌ2が
【化２１】
0004707240.tif 000017
基、好ましくは
【化２２】
0004707240.tif 000018
基、特に好ましくは
【化２３】
0004707240.tif 000019
（ここでＲ14は水素、低級アルキル（例えばメチル）、アリール、ヘテロアリール、−Ｚ2Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8、−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ8、−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8、−ＮＹ3Ｙ4であるか、またはヒドロキシ、−ＯＲ3、−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ7または−ＮＹ1Ｙ2で置換されたアルキルである）であり、Ｙがカルボキシである化合物、対応するＮ−オキシドおよびそれらのプロドラッグ並びに該化合物、それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの医薬的に許容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。
【００８９】
本発明の特に好ましい化合物は以下のものから選択される；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−２−ピリジル］−プロピオン酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
３−［４−({(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ｝カルボニル）−アミノ)−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−３−フェニル−プロピオン酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−プロピオン酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４−メチル−ペンタン酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−５−メチル−ヘキサン酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４,４−ジメチル−ペンタン酸；
３−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
【００９０】
３−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
３−［４−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド)−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−（４−｛２−［３−メチル−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
３−［４−（メチル−｛［３−メチル−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
３−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
３−｛４−[({４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル}−酪酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メチル−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸;
３−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
【００９１】
３−（３−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
３−［３−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−（３−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
３−［３−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド)−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−（３−｛２−［３−メチル−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
３−［３−（メチル−｛［３−メチル−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
３−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
３−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル｝−酪酸；
３−｛３−[({４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル}−酪酸；
３−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メチル−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸;
３−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
【００９２】
３−ベンゾイルアミノ−３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝−アセチルアミノ)−フェニル］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（{Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル)アミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸;
３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
【００９３】
４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
４−メトキシ−４−（４−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸;
４−ベンゾイルアミノ−４−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
４−メトキシ−４−［４−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸；
【００９４】
３−ベンゾイルアミノ−３−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
４−［４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−メトキシ−４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−［４−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−［４−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド)−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−［４−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−酪酸；
【００９５】
４−ベンゾイルアミノ−４−［４−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−酪酸；
４−［４−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド)−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−メトキシ−４−［４−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−［４−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル]−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
【００９６】
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４−メトキシ−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
４−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル  −アミノ］−フェニル｝−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−４−メトキシ−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝アセチルアミノ)−フェニル］−プロピオン酸；
【００９７】
３−ベンゾイルアミノ−３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４−メトキシ−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−｛４−[({４−（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛４−[({４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−ｌ−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル}−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
【００９８】
４−アセチルアミノ−４−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−｛４−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
４−｛４−[({４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル}−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−｛４−[({４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル}−４−メトキシ−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−（３−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−（３−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸;
３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−（３−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−（３−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−（３−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−（３−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
【００９９】
４−メトキシ−４−（３−｛２−［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−［３−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−［３−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−［３−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸;
４−ベンゾイルアミノ−４−［３−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−［３−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
４−メトキシ−４−［３−（メチル−｛［４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−（３−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−（３−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−プロピオン酸；
【０１００】
３−（３−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−（３−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−（３−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
４−（３−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−メトキシ−４−（３−｛２−［３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチルアミノ｝−フェニル）−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−［３−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−［３−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−［３−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド)−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−［３−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−［３−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−酪酸；
【０１０１】
４−［３−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド)−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−メトキシ−４−［３−({[３−メトキシ−４−（３−メチル−３−ｏ−トリル−ウレイド）−フェニル］−アセチル｝−メチル−アミノ）−フェニル］−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−［３−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−［３−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
４−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４−メトキシ−酪酸；
【０１０２】
３−アセチルアミノ−３−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−ｌ−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−エチル−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
４−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−ｌ−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−４−メトキシ−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル｝−プロピオン酸；
【０１０３】
３−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−ｌ−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
４−ベンゾイルアミノ−４−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
４−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−［３−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−４−メトキシ−酪酸；
３−アセチルアミノ−３−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−プロピオン酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−（３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル）−プロピオン酸；
１．３−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−アセチルアミノ−４−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
【０１０４】
４−ベンゾイルアミノ−４−｛３−[({４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−酪酸；
４−｛３−[({４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−４−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−酪酸；
４−｛３−[({４−[(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−４−メトキシ−酪酸；
および対応するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ；並びにそのような化合物、それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容できる塩および溶媒和物（例えば、水和物）。
【０１０５】
本発明のさらに好ましい化合物は下記のとおりである：
３−［４−（２−｛４−[(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸;
３−［４−({(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ｝カルボニル）−アミノ）−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸；
３−ベンゾイルアミノ−３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（{Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル)アミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−アセチルアミノ−３−［４−（｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸；
３−［４−（２−｛４−[(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸;
３−［４−（２−｛４−[(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸;
および対応するＮ−オキシド、およびそれらのプロドラッグ；並びにこのような化合物、それらのＮ−オキシドおよびプロドラッグの製薬上許容できる塩および溶媒和物（例えば、水和物）。
【０１０６】
本発明化合物は有用な薬理活性を示し、それ故に、医薬組成物中に混入され、ある種の内科疾患に罹患している患者の治療に使用される。従って、さらに別の特徴によれば、本発明は、本発明化合物及び、治療に使用するための本発明化合物含有の組成物を提供するものである。
【０１０７】
本発明の範囲内の化合物は、文献、および後述のインビトロ及びインビボ手法に記載の試験方法によれば、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン受容体であるＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を遮断する。そして、これらの試験結果は、ヒトや他の哺乳動物における薬理活性と相関していると考えられる。従って、本発明の更なる態様としては、α４β１が仲介する細胞接着の阻害剤の投与により改善され得る疾患に罹患しているか、または罹患し易い患者の治療に使用する、本発明化合物および、本発明化合物含有の組成物を提供する。例えば、本発明化合物は、炎症疾患、例えば、関節炎、リウマチ様関節炎のような関節の炎症、並びにリウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症のような他の関節炎症状の治療において有効である。更に化合物は、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊椎炎、大腸炎、アテローム性動脈硬化、末梢性血管疾患、心臓血管疾患、多発性硬化、喘息、再狭窄、乾癬、心筋炎、炎症性腸疾患および転移巣におけるメラノーマ細胞分裂の治療に有効である。
【０１０８】
本発明の治療方法の特別な態様は、喘息の治療である。
本発明の治療方法の更に別の特別な態様は、関節の炎症の治療である。
本発明の治療方法の更に別の特別な態様は、炎症性腸疾患の治療である。
【０１０９】
本発明の更なる特徴によれば、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン受容体のＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用の阻害剤の投与により改善され得る症状に罹患しているか、また罹患し易いヒトまたは動物の患者の治療方法が提供され、その方法は例えば、前述の症状に、本発明化合物または本発明化合物含有の組成物の有効量を患者へ投与することからなる。“有効量”とは、本発明化合物が、リガンドＶＣＡＭ−１とそのインテグリン受容体のＶＬＡ−４（α４β１）との相互作用を抑制するのに有効であり、それ故に所望の治療効果をもたらす本発明化合物の量を記載することを意味する。
【０１１０】
本明細書中において、治療への言及は、予防的治療と同様に確立された症状の治療を含むものと理解されるべきである。
本発明はその範囲内において、医薬上許容される担体又は賦形剤と、本発明化合物の少なくとも１種を含有する医薬組成物も含む。
【０１１１】
本発明化合物は、いずれかの適当な手段により投与可能である。実際には、本発明化合物は、一般に、非経口的、局所的、直腸に、経口的または吸入で、特に経口経路によって投与するのがよい。
【０１１２】
本発明による組成物は、１種以上の医薬上許容される補助剤又は賦形剤を使用する、慣例的な方法に従って調製され得る。補助剤は、特に希釈剤、滅菌性培養水溶液、及び種々の無毒性有機溶剤を含む。該組成物は、錠剤、丸薬、顆粒、粉末、水溶液、又は懸濁液、注射溶液、エリキシル剤またはシロップの形態で提供されることができ、そして医薬上許容される製剤を得るために、甘味料、風味料、着色剤、又は安定化剤からなる群から選択される１種以上の剤を含むことができる。ビヒクルと、そのビヒクル中の活性物質の含有量の選択は、一般的に活性化合物の溶解性及び化学特性、特定の投与形態及び遵守すべき規定に従って決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような賦形剤、でんぷん、アルギン酸、並びにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤と結合したある種の複合シリカのような崩壊剤は錠剤を調製するのに使用できる。カプセルを調製するには、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用するのが有利である。懸濁液を使用する場合には、乳化剤または、懸濁を容易にする剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルムのような希釈剤、またはそれらの混合物を同様に使用してもよい。非経口投与用には、例えばゴマ油、ラッカセイ油、またはオリーブ油中の植物油または水とプロピレングリコールのような水溶性−有機溶媒、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル中における本発明生成物の乳液、懸濁液または溶液並びにそれらの医薬的に許容される塩の滅菌水溶液が使用される。本発明生成物の塩の溶液は、筋肉または皮下注射による投与に対して、特に有効である。また、純水な蒸留水に溶解したこれら塩の溶液からなる水溶液も、それらのｐＨを適切に調整し、十分量のグルコースまたは塩化ナトリウムで注意深く緩衝化して等張性にし、かつ加熱、照射または精密濾過により滅菌する限り、静脈内投与に使用可能である。
【０１１３】
局所投与用には、本発明化合物を含有するゲル（水、アルコールベースのもの）、クリーム又は軟膏を使用できる。本発明化合物はパッチに適用のためにゲルまたはマトリックスベースに混入させてもよく、これは経皮関門を通して化合物の制御された放出を可能にする。
【０１１４】
吸入投与用には、噴射器でまたは、懸濁液もしくは溶液のエアロゾルで使用するために、本発明化合物を適当な担体中に溶解し、または懸濁するか、または乾燥粉末吸入器で使用するために適当な固形担体上に吸着または吸収させることができる。
直腸投与用の固形組成物には、よく知られた方法で処方される本発明化合物の少なくとも一つを含む座薬がある。
【０１１５】
本発明組成物中の活性成分の割合は変化してもよく、適切な投与量となるような割合を構成する必要がある。明らかに、種々の単位投与形態をほぼ同時に投与してもよい。使用する投与量は医師により決定されるであろうし、望まれる治療効果、投与経路及び治療の持続期間、および患者の症状に依存するものである。成人での投与量は、吸入においては一日あたり、一般的には約０.００１〜約５０mg、好ましくは約０.００１〜５mg／kg体重、経口投与では一日あたり、約０.０１〜約１００mg、好ましくは０.１〜７０mg、さらに好ましくは０.５〜１０mg／kg体重、そして静脈投与では一日あたり、約０.００１〜１０mg、好ましくは０.０１〜１mg／kg体重である。それぞれ個々の場合について、投与量は、年齢、体重、一般的な健康状態及び医薬品の効果に影響を与え得る他の特徴のような治療すべき患者ごとに異なる要因に従い、決定されるであろう。
【０１１６】
本発明化合物は、望まれる治療効果を得るために必要な頻度で投与してもよい。ある患者はより多い、またはより少ない投与量で急速に反応するかもしれないし、そしてより少ない維持投与量で十分であることを見出すかもしれない。その他の患者では、それぞれ個々の患者の生理的な必要性に従って、一日あたり１〜４回の投与割合で、長期間の治療が必要となるかもしれない。一般的に、活性生成物は経口では一日あたり１〜４回、経口投与され得る。ある患者に対しては、勿論、一日あたり１または２回の投与より多くなく処方することが必要であろう。
【０１１７】
本発明化合物は、知られた方法を適用または適合させることにより調製できる。ここでその方法とは、従来から使用されている方法、または文献、例えば、R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989に記載されている方法を意味する。
【０１１８】
後述の諸反応において、反応中における望ましくない関与を避けるために、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基のような反応性の官能基（これらは最終生成物中にあることが望まれる）を保護することが必要である場合がある。標準的な実施に従って、慣用の保護基を使用してもよい、例えばT.W. Greene and P.G.M. Wats in“Protective Groups in Organic Chemistry"，John Wiley and Sons，1991を参考。
【０１１９】
方法Ａにおいて、アミド結合を含有する式（Ｉ）の化合物は、後述の標準的なペプチド結合操作を用いて、酸（または酸ハライド）をアミンと結合してアミド結合を得ることにより製造できる。
【０１２０】
方法Ａの一つの例として、式（Ｉ）［ここでＲ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−である）であり、そしてＹはカルボキシである］の化合物は下記工程：
(ｉ)  ＨＭＢＡ−ＡＭ樹脂を式（II）［ここでＲ4、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｒ17は適当なアミノ保護基（例えばtert−ブトキシカルボニル）である］の酸と、ペプチド結合条件、例えばジメチルホルムアミド中でのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下における室温での反応を用いて結合させて、樹脂１［ここでＲ4、Ａｒ2、Ｌ2およびＲ17は前述の定義を有し、Ｌ3は
【化２４】
0004707240.tif 000020
であり、そして
【化２５】
0004707240.tif 000021
はポリマーコア（１％〜２％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンからなる）を表す］を得；
【化２６】
0004707240.tif 000022
【０１２１】
(ii)  樹脂１を不活性溶媒例えばジクロロメタン中、約室温においてトリフルオロ酢酸で処理して樹脂２（ここでＲ4、Ａｒ2、Ｌ2、Ｌ3および
【化２７】
0004707240.tif 000023
は前述の定義を有する）を得；
【化２８】
0004707240.tif 000024
【０１２２】
(iii) ペプチド結合条件例えば前述の条件を用いて、樹脂２を式（III）（ここでＲ6、Ｒ17およびＡｒ1は前述の定義を有する）の酸と結合させて樹脂３（ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ17、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ2、Ｌ3および
【化２９】
0004707240.tif 000025
は前述の定義を有する）を得；
【化３０】
0004707240.tif 000026
【０１２３】
(iv)  樹脂３を不活性溶媒例えばジクロロメタン中、約室温においてトリフルオロ酢酸で処理して樹脂４（ここでＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ2、Ｌ3および
【化３１】
0004707240.tif 000027
は前述の定義を有する）を得；
【化３２】
0004707240.tif 000028
【０１２４】
(ｖ)  樹脂４を、不活性溶媒または好ましくは例えばテトラヒドロフランおよびジクロロメタンのような不活性溶媒の混合物中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、約室温においてアリールクロロホルメート例えば４−ニトロフェニルクロロホルメートで処理し、次いでジクロロメタンのような不活性溶媒中で約室温において式（IV）（式中Ｒ1およびＲ2は前述の定義を有する）のアミンで処理して樹脂５（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ａｒ1、Ｌ2、Ｌ3および
【化３３】
0004707240.tif 000029
は前述の定義を有する）を得；
【化３４】
0004707240.tif 000030
［別法として、樹脂４をジイソプロピルエチルアミンの存在下でトリホスゲンで処理し、次いで式（IV）のアミンと反応させて樹脂５を得てもよい］
【０１２５】
(vi)  樹脂５を、不活性溶媒例えばテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物中で約室温において水酸化ナトリウム水溶液で処理する；
により製造できる。
【０１２６】
方法Ａの別の例として、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1およびＡｒ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−である）を表し、Ｌ2は−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8基（ここでＲ7およびＲ8は前述の定義を有する）を含有し、そしてＹはカルボキシである］の化合物は下記工程：
(ｉ)  ブロモ−ウォン（bromo-Wang）樹脂（４−ブロモメチルフェノキシル化スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー）を不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド中、第三級アミン例えばジイソプロピルエチルアミンおよび沃化セシウムの存在下で約室温において式（Ｖ）［式中Ａｒ2は前述の定義を有し、Ｌ2は−Ｎ(Ｒ7)−Ｒ17基（ここでＲ17は適当なイミノ保護基例えば９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルである）を含有する］の酸で処理して樹脂６［ここでＡｒ2は前述の定義を有し、Ｌ2は−Ｎ(Ｒ7)−Ｒ17基（ここでＲ17は上述の定義を有する）を含有し、そして
【化３５】
0004707240.tif 000031
は１％〜２％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンからなるポリマーコアを表す］を得；
【化３６】
0004707240.tif 000032
【０１２７】
(ii)  樹脂６（ここでＬ2は−Ｎ(Ｒ7)−Ｒ17基を含有する）を不活性溶媒例えばジメチルホルムアミド中、約室温においてピペリジンで処理して樹脂６（ここでＬ2は−Ｎ(Ｒ7)Ｈ基を含有する）を得；
【０１２８】
(iii) 樹脂６（ここでＬ2は−Ｎ(Ｒ7)Ｈ基を含有する）を、式（VI）：
Ｒ8−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ1        (VI)
（式中、Ｒ8は前述の定義を有し、Ｘ1はヒドロキシ基またはハロゲン原子好ましくは塩素原子である）の化合物と反応させて［Ｘ1がヒドロキシ基の場合には、その反応は標準のペプチド結合操作、例えばテトラヒドロフラン（またはジメチルホルムアミド）中でのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミン（またはジイソプロピルエチルアミン）の存在下における室温での結合反応を用いて実施するのがよい。Ｘ1がハロゲン原子の場合には、そのアシル化反応は好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中でピリジンのような塩基を用いて、約室温において実施するのがよい］樹脂６（ここでＬ2は−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8基を含有する）を得；
【０１２９】
(iv)  樹脂６（ここでＬ2は−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8基を含有する）を、ジメチルホルムアミド中の塩化スズ（II）溶液で処理して樹脂７［ここでＡｒ2および
【化３７】
0004707240.tif 000033
は前述の定義を有し、Ｌ2は−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8基（ここでＲ7およびＲ8は前述の定義を有する）を含有する］を得；
【化３８】
0004707240.tif 000034
【０１３０】
(ｖ)  樹脂７を、例えば前述のプチド結合条件を用いて、式（III）（式中Ｒ6およびＡｒ1は前述の定義を有し、そしてＲ17は上述の定義を有する）の酸と反応させて樹脂８（ここでＡｒ1、Ａｒ2、Ｌ2および
【化３９】
0004707240.tif 000035
は前述の定義を有し、Ｒ17は上述の定義を有する）を得；
【化４０】
0004707240.tif 000036
【０１３１】
(vi)  樹脂８をジイソプロピルエチルアミン次いでトリホスゲンと反応させ、引き続き式（IV）（式中Ｒ1およびＲ2は前述の定義を有する）のアミンと反応させて樹脂９（ここでＡｒ1、Ａｒ2、Ｌ2および
【化４１】
0004707240.tif 000037
は前述の定義を有する）を得；
【化４２】
0004707240.tif 000038
【０１３２】
(vii)  樹脂９を不活性溶媒例えばジクロロメタン中で約室温においてトリフルオロ酢酸で処理する；
により製造できる。
【０１３３】
式（Ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＬ2は前述の定義を有し、Ｙはカルボキシである）の化合物は、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＬ2は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18はアルキル、アルケニルまたは、アリールアルキルである）である］のエステルの加水分解により製造できる。この加水分解は、有機溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用い、水性／有機溶媒混合物の存在下で、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムを用いる、約周囲温度〜約還流温度でのアルカリ加水分解により好都合に実施することができる。これらエステルの加水分解はまた、有機溶媒例えばジオキサンまたはテトラヒドロフランを用いての、水性／不活性有機溶媒混合物の存在下で、無機酸例えば塩酸を用いる、約５０℃〜約８０℃での酸加水分解により実施してもよい。
【０１３４】
別の例として、式（Ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＬ2は前述の定義を有し、そしてＹはカルボキシである）の化合物は、標準的な反応条件、例えば約室温でのトリフルオロ酢酸との反応を用いて、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ1、Ｌ2は前述の定義を有し、そしてＹは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18はtert−ブチルである）である］で表されるtert−ブチルエステルのtert−ブチル基を酸触媒により除去することで製造できる。
【０１３５】
別の例として、式（Ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＬ2は前述の定義を有し、Ｙはカルボキシである）の化合物は、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ1、Ｌ2は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18はベンジルである）である］の化合物の水素化により製造できる。この反応は、好ましくは溶媒例えばメタノールまたはエタノール中、約還流温度において、ギ酸アンモニウムおよび適当な金属触媒、例えば炭素のような不活性担体上に支持されたパラジウムの存在下で実施するのがよい。あるいはまた、この反応は、好ましくは溶媒例えばメタノールまたはエタノール中、適当な金属触媒、例えば炭素のような不活性担体上に場合により支持された白金またはパラジウムの存在下で実施してもよい。
【０１３６】
式（Ｉ）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−である）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（VII）：
【化４３】
0004707240.tif 000039
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｘ1はヒドロキシ基またはハロゲン原子、好ましくは塩素原子である）の化合物を式（VIII）：
Ｒ4−ＮＨ−Ａｒ2−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ18        (VIII)
（式中Ｒ4、Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）のアミンと反応させることにより製造できる。Ｘ1がヒドロキシ基の場合には、その反応は標準的なペプチド結合操作、例えばテトラヒドロフラン（またはジメチルホルムアミド）中におけるＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−ｌ,ｌ,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミン（またはジイソプロピルエチルアミン）の存在下での結合を用いて、室温で実施するのがよい。Ｘ1がハロゲン原子の場合には、そのアシル化反応は好ましくは溶媒例えばテトラヒドロフラン中、約室温で塩基例えばピリジンを用いて実施するのがよい。
【０１３７】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合［ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−ＮＲ4−(＝Ｏ)−（ここでＲ4は前述の定義を有する）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（IX）：
【化４４】
0004707240.tif 000040
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）の化合物を、酸または酸ハライドとアミンとの結合について前述した操作を用いて式（Ｘ）：
Ｘ2−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ18     (Ｘ)
（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｘ2はヒドロキシ基またはハロゲン好ましくは塩素原子である）の化合物と反応させることにより製造できる。
【０１３８】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−Ｏ−である）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（XI）：
【化４５】
0004707240.tif 000041
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ2は前述の定義を有する）の化合物を好ましくは乾燥エーテル系溶媒例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、ジエチルアゾジカルボキシレートのようなジアルキルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下において室温またはその近くで式（XII）：
ＨＺ4−Ａｒ2−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ18        (XII)
（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｚ4はＯである）の化合物と反応させることにより製造できる。
【０１３９】
あるいはまた、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−Ｏ−である）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（XII）（ここでＲ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｚ4はＯである）の化合物を標準的なアルキル化条件の下、式（XIII）：
【化４６】
0004707240.tif 000042
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｘ3はハロゲン好ましくは臭素原子である）で表される適当なアルキルブロミドでアルキル化することにより製造できる。そのアルキル化は、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、塩基例えばアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムまたはアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウムの存在下で約０℃〜約１００℃において実施するのがよい。
【０１４０】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−Ｓ−である）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（XII）（ここでＲ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｚ4はＳである）の化合物のアルキル化により同様に製造できる。
【０１４１】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合［ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−ＮＲ4−（ここでＲ4は前述の定義を有する）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（VIII）（ここでＲ4、Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）の化合物のアルキル化により同様に製造できる。
【０１４２】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5はアルキレンであり、Ｒ6は−Ｃ(＝Ｏ)−である）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（VII）（式中Ｒ1、Ｒ2およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｘ1はクロロであり、Ｒ5はアルキレンである）の酸クロリドを、R.D. Rieke et al, Synth. Commun., 1995, 23, pages 3923-3930に記載の方法を適用または適応させて、式（XIV）：
Ｂｒ−Ａｒ2−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ18           (XIV)
（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）の化合物と反応させることにより製造できる。
【０１４３】
式（Ｉ）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合［ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−ＮＲ4−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−（ここでＲ4は前述の定義を有する）である］であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（IX）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）の化合物を式（XV）：
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａｒ2−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ18     (XV)
（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）のイソシアナートと反応させることにより製造できる。その反応は、好ましくは溶媒例えばジクロロメタン中、第三級アミンのような塩基例えばトリエチルアミンを用いて約室温で実施するのが好ましい。
【０１４４】
式（Ｉ）[式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合［ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ4−（ここでＲ4は前述の定義を有する）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（VIII）（式中Ｒ4、Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）のアミンを式（XVI）：
【化４７】
0004707240.tif 000043
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）の化合物と反応させることにより同様に製造できる。
【０１４５】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合［ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−ＳＯ2−ＮＲ4−（ここでＲ4は前述の定義を有する）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（XVII）：
【化４８】
0004707240.tif 000044
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）の化合物を式（VIII）（式中Ｒ4、Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）のアミンと反応させることにより製造できる。その反応は好ましくは溶媒例えばテトラヒドロフラン中、約室温において第三級アミンのような塩基例えばトリエチルアミンを用いて実施するのが好ましい。
【０１４６】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合［ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−ＮＲ4−ＳＯ2−（ここでＲ4は前述の定義を有する）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（IX）(式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）の化合物を式（XVIII）：
Ｃ1ＳＯ2−Ａｒ2−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ18     (XVIII)
（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）のスルホニルクロリドと反応させることにより同様に製造できる。
【０１４７】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−である）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（XI）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）の化合物を式（Ｘ）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｘ2は塩素原子である）の化合物でＯ−アシル化することにより製造できる。その反応は、標準的なＯ−アシル化条件、例えばトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下での反応を用いて約０℃〜約室温で実施するのがよい。
【０１４８】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−である）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（XII）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｚ4はＯである）の化合物を式（VII）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｘ1は塩素原子である）の化合物でＯ−アシル化することにより同様に製造できる。
【０１４９】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−である）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（XI）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）の化合物を式（XV）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）のイソシアナートと反応させることにより製造できる。その反応は好ましくは溶媒例えばジクロロメタン中、約室温において第三級アミンのような塩基例えばトリエチルアミンを用いて実施するのが好ましい。
【０１５０】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は前述の定義を有し、Ｒ6は−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−である）であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（XVI）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）のイソシアナートを式（XII）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｚ4はＯである）の化合物と反応させることにより同様に製造できる。
【０１５１】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合｛ここでＲ6は直接結合であり、Ｒ5は直鎖または分子鎖状Ｃ2-6アルキレン鎖（ここで炭素−炭素二重結合は−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ18基含有フェニル環に直接結合している）である｝であり、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］で表されるエステルは、式（XIX）：
Ｈ−Ｃ(＝Ｏ)−Ａｒ2−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ18       (XIX)
（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）の化合物を、標準的なウィッティヒ（またはHorner-Wadsworth-Emmons）結合操作（例えばTetrahedron Organic Chemistry Series Volume 11, Organic Synthesis Based On Name Reactions and Unnamed reactions. Editors, J. E. Balwin and P. D. Magnus, pages 181 and 421に記載の操作）を用いて、式（XX）：
【化４９】
0004707240.tif 000045
［式中Ｒ1、Ｒ2およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ5は直鎖または分子鎖状Ｃ1-5アルキレン鎖であり、Ｘ4は＝ＰＰｈ3+Ｂｒ-（または−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＥｔ)2）である］の適当なホスホラン（またはホスホネートエステル）と反応させることにより製造できる。
【０１５２】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は−ＮＹ1Ｙ2  （ここでＹ1およびＹ2の一方は水素であり、他方はアルキルであるか、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ3Ｙ4、または１個以上の−ＣＯ2Ｒ7もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4基で置換されたアルキルである）で置換されたアルキレン結合である］で表されるエステルは、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は−ＮＨ2で置換されたアルキレン結合である］のエステルをナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で式（XXI）：
Ｒ19−ＣＨＯ                  (XXI)
（式中Ｒ19は水素またはアルキルであるか、またはアルコキシ、アリール、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、−ＮＹ3Ｙ4、または１個以上の−ＣＯ2Ｒ7もしくは−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＹ3Ｙ4基で置換されたアルキルである）のアルデヒドと反応させることにより製造できる。その反応はメタノール中、場合により酢酸ナトリウムおよび４Å分子篩の存在下で約室温において好都合に実施することができる。
【０１５３】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ17基（ここでＲ17は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8基を含有する］のエステルは、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は−ＮＨ(Ｒ8)基を含有する］のアミンを式（XXII）：
Ｒ8−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ5            (XXII)
（ここでＲ8は前述の定義を有し、Ｘ5はヒドロキシ基またはハロゲン好ましくは塩素原子である）の化合物と反応させることにより製造できる。Ｘ5がヒドロキシ基の場合には、その反応は前述のような標準的ペプチド結合操作を用いて実施するのがよい。Ｘ5がハロゲン原子の場合には、その反応は好ましくは溶媒例えばテトラヒドロフラン中、約室温において塩基例えばピリジンを用いて実施するのがよい。
【０１５４】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ8基を含有する］のエステルは、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は−ＮＨ(Ｒ7)基を含有する］のアミンを標準的な反応条件にしたがって、適当なクロロホルメート化合物例えばエチル（またはベンジル）クロロホルメート化合物と反応させることにより製造できる。
【０１５５】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は−Ｎ(Ｒ7)−ＳＯ2−Ｒ8基を含有する］のエステルは、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は−ＮＨ(Ｒ7)基を含有する］のアミンを標準的な反応条件にしたがって、適当なスルホニルクロリド例えばアリール（またはヘテロアリ−ル）スルホニルクロリド例えばフェニル（またはピリジル）スルホニルクロリドと反応させることにより製造できる。
【０１５６】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18はアルキルである）であり、Ｌ2は
【化５０】
0004707240.tif 000046
結合である］のエステルは、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18はアルキルである）であり、Ｌ2は
【化５１】
0004707240.tif 000047
結合である］のエステルの水素化により製造できる。その反応は、ギ酸および適当な金属触媒、例えば炭素のような不活性担体上に支持されたパラジウムの存在下で約６０℃において実施するのがよい。その反応は、好ましくは溶媒例えばメタノールまたはエタノール中、適当な金属触媒例えば炭素のような不活性担体上に場合により支持された白金またはパラジウムの存在下で好都合に実施できる。
【０１５７】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18はアルキルである）であり、Ｌ2は
【化５２】
0004707240.tif 000048
結合である］のエステルは、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18はアルキルである）であり、Ｌ2は
【化５３】
0004707240.tif 000049
結合である］のエステルの水素化により同様に製造できる。
【０１５８】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は
【化５４】
0004707240.tif 000050
（または
【化５５】
0004707240.tif 000051
結合である］のエステルもまた、ラセミ混合物の塩の標準的再結晶例えばその酒石酸塩の再結晶に従って得ることができる。
【０１５９】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は
【化５６】
0004707240.tif 000052
（または
【化５７】
0004707240.tif 000053
結合である］のエステルもまた、標準の酵素的分割操作例えばSoloshonok, V. A., et. al., Tetrahedron: Asymmetry 6 (1995) 7, 1601-1610に記載の操作を適用して得ることができる。
【０１６０】
式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）であり、Ｌ2は
【化５８】
0004707240.tif 000054
（または
【化５９】
0004707240.tif 000055
結合である］のエステルは、式（XXIII）：
【化６０】
0004707240.tif 000056
［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、Ｙは−ＣＯ2Ｒ18基（ここでＲ18は前述の定義を有する）である］の化合物を不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中、約室温においてアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウムと反応させ、次いでジベンジルアミンまたは（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミンをブチルリチウムで処理して誘導される陰イオンと約−７８℃で反応させることにより製造できる。
【０１６１】
式（Ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、−Ｌ2−Ｙの部分は
【化６１】
0004707240.tif 000057
である）のラクトンは、式（Ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、−Ｌ2−Ｙの部分は
【化６２】
0004707240.tif 000058
であり、ここでＲ20は低級アルキルである）の化合物を選択的還元（例えばボラン誘導体またはリチウムボロヒドリドを用いる）し、次いで中間体ヒドロキシ化合物を自生的に環化させることにより製造できる。その還元は、C.J. Francis and J. Bryan Jones, J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1984, (9), 579-58, J. Hiratake et al, J. Chem. Soc, Perkin Trans, 1987. 1 (5), 1053-8またはL.K.P. Lam et al, J. Org. Chem. (1986), 51 (11), 2047-50に記載の操作を適用または適応させて成就できる。
【０１６２】
式（Ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、−Ｌ2−Ｙの部分は
【化６３】
0004707240.tif 000059
である）のラクトンは、式（Ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2およびＬ1は前述の定義を有し、−Ｌ2−Ｙの部分は
【化６４】
0004707240.tif 000060
である）の化合物から同様に製造できる。
【０１６３】
本発明のさらに別の特徴によれば、本発明化合物は他の本発明化合物の相互変換により製造できる。
例えば式（Ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＬ2は前述の定義を有し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨである）の化合物は、式（Ｉ）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＬ2は前述の定義を有し、Ｙはカルボキシである)の化合物を、例えばカルボジイミド例えばジシクロヘキシルカルボジイミドでの処理のような標準的なペプチド結合操作を用いて、不活性溶媒例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、トリエチルアミンの存在下で約室温においてヒドロキシルアミンと反応させることにより製造できる。その結合もまた、ジクロロメタン中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エトキシカルボジイミドを用いて室温で実施するのがよい。その製造はまた、Ｏ−保護されたヒドロキシルアミン例えばＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミンまたはＯ−（テトラヒドロピラニル）ヒドロキシルアミンを用いて実施し、次いで酸処理を行うのがよい。
【０１６４】
相互変換方法の別の例としては、式（Ｉ）(式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ1およびＹは前述の定義を有し、Ｌ2は場合により置換されたアルキレン結合である）の化合物は、式（Ｉ）（式中Ｌ2は対応する場合により置換されたアルケニレン結合である）の対応する化合物の水素化により製造できる。その水素化は、好ましくは溶媒例えばメタノールまたはエタノール中、適当な金属触媒例えば炭素のような不活性担体上に場合により支持された白金またはパラジウムの存在下で、約室温において水素を用いて（場合により加圧下で）実施するのがよい。
【０１６５】
相互変換方法の別の例として、式（Ｉ）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｌ2およびＹは前述の定義を有し、Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は直鎖または分枝鎖状Ｃ2-6アルキレン鎖であり、Ｒ6は直接結合である）である］の化合物は、式（Ｉ）［式中Ｌ1は−Ｒ5−Ｒ6−結合（ここでＲ5は直鎖または分枝鎖状Ｃ2-6アルキレン鎖であり、Ｒ6は直接結合である）である］の対応する化合物の水素化により同様に製造できる。
【０１６６】
相互変換方法の別の例として、複素環式基（ここでヘテロ原子は窒素原子である）を含有する本発明化合物は、酸化されてそれらの対応するＮ−オキシドになることができる。その酸化は、好ましくは室温またはそれ以上の温度例えば約６０〜９０℃における過酸化水素および有機酸（例えば酢酸）の混合物との反応により好都合に実施できる。あるいはまた、その酸化は、不活性溶媒例えばクロロホルムまたはジクロロメタン中、約室温〜還流温度、好ましくは高められた温度で、過酸例えば過酢酸またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることにより実施してもよい。あるいはまた、その酸化は、タングステン酸ナトリウムの存在下、室温〜約６０℃において過酸化水素と反応させることにより実施してもよい。
【０１６７】
本発明化合物は不斉中心を含有できることが理解されよう。これらの不斉中心は独立してＲまたはＳのいずれかの配置にあることが可能である。当業者にとっては、ある種の本発明化合物はまた幾何異性をも示すことができるということは自明である。本発明は前記式（Ｉ）の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体およびそれらの混合物例えばラセミ混合物を包含することが理解されよう。このような異性体は、例えばクロマトグラフィー法および再結晶法のような知られた方法の適用または適応によりそれらの混合物から分離できるか、またはそれらの中間体の適当な異性体から別個に製造される。
【０１６８】
本発明のさらに別の特徴によれば、本発明化合物の酸付加塩は、知られた方法の適用または適応によりその遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造できる。例えば、本発明化合物の酸付加塩は、その遊離塩基を適当な酸を含有する水または水性アルコール溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解し、次いでその溶液を蒸発させてその塩を単離するか、またはその遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させる（その場合には塩は直接分離されるかまたは溶液の濃縮により得られる）ことにより製造できる。
【０１６９】
本発明化合物の酸付加塩は、知られた方法の適用または適応によりそれらの塩から再生することができる。例えば、本発明の原化合物はそれらの酸付加塩からアルカル例えば炭酸水素ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液での処理により再生することができる。
本発明化合物は、知られた方法の適用または適応によりそれらの塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の原化合物はそれらの塩基付加塩から酸例えば塩酸での処理により再生することができる。
【０１７０】
本発明化合物は、本発明の工程中に溶媒和物（例えば水和物）として好都合に製造または形成できる。本発明化合物の水和物は、有機溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により好都合に製造できる。
【０１７１】
本発明のさらに別の特徴として、本発明化合物の塩基付加塩は、知られた方法の適用または適応によりその遊離酸を適切な塩基と反応させることにより製造できる。例えば、本発明化合物の塩基付加塩は、その遊離酸を適当な塩基を含有する水または水性アルコール溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解し、次いでその溶液を蒸発させてその塩を単離するか、またはその遊離酸および塩基を有機溶媒中で反応させる（その場合には塩は直接分離されるかまたは溶液の濃縮により得られる）ことにより製造できる。
出発物質および中間体は、例えば参考例またはそれらの明白な化学的同等物に記載の方法のような知られた方法の適用または適応により、製造できる。
【０１７２】
式（II）（式中Ｒ4、Ｒ17、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）の酸は、前述の条件を用いて、それらの対応するエステル（XXIV）（ここでＲ4、Ｒ17、Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）を酸またはアルカリ加水分解することにより、対応するエステルから製造できる。
【０１７３】
式（VII）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｘ1は塩素原子である）の酸クロリドは、式（VII）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｘ1はヒドロキシである）の対応する酸から、酸を酸クロリドに変換するための標準的な操作の適用により、例えばオキサリルクロリドとの反応により製造できる。
【０１７４】
式（Ｘ）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｘ2は塩素原子である）の酸クロリドは、式（Ｘ）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｘ2はヒドロキシである）の対応する酸から同様に製造できる。
【０１７５】
式（IX）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ4はメチルである）の化合物は、式（IX）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ4は水素である）の対応する化合物をギ酸酢酸無水物で処理し、次いでL. G. Humber L G et al, J Med Chem, 1971, 14, page 982に記載の方法に従ってリチウムアルミニウムヒドリドで還元することにより製造できる。
【０１７６】
式（VIII）（式中Ｒ18、Ｒ4、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）の化合物は、式（XXIV）：
【化６５】
0004707240.tif 000061
（式中Ｒ4、Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｒ17は酸に不安定な保護基例えばベンジルオキシカルボニルである）の化合物を不活性溶媒例えばジクロロメタン中、約室温でトリフルオロ酢酸と反応させることにより製造できる。この方法は、式（VIII）（式中Ｒ4はメチルである）の化合物の製造に特に適している。
【０１７７】
式（VIII）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｒ4は水素である）の化合物は、式（XXV）：
Ｏ2Ｎ−Ａｒ2−Ｌ2−ＣＯ2Ｒ18        (XXV)
（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）の対応するニトロ化合物の還元により製造できる。その還元は、エタノール水溶液中、約還流温度で鉄粉末および塩化アンモニウムを用いて実施するのがよい。
【０１７８】
式（VIII）[式中Ｒ18およびＡｒ2は前述の定義を有し、Ｒ4は水素であり、Ｌ2はアルキレン（例えば−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−）の化合物は、式（XXV）［式中Ｒ18およびＡｒ2は前述の定義を有し、Ｌ2は対応するアルキレン鎖（例えば−ＣＨ(ＣＨ3)＝ＣＨ2−）である］の対応するニトロ化合物の還元により製造できる。その還元は、例えば前述したような標準的条件を用いる水素化により実施するのがよい。
【０１７９】
式（IX）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ4は水素である）の化合物は、式（XIII）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｘ3は臭素である）の化合物をジメチルホルムアミド中でフタルイミドカリウム塩と反応させ、次いでエタノール中でヒドラジン水和物と反応（例えばO. Diouf et al., Heterocycles, 1995, 41, page 1219-1233に記載の条件を使用)させることにより製造できる。
【０１８０】
式（XI）［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ5はメチレン（またはＣ2-6直鎖または分子鎖状アルキレン鎖）である］の化合物は、式（XXVI）：
【化６６】
0004707240.tif 000062
［式中Ｒ1、Ｒ2およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ18はアルキルであり、Ｒ21は直接結合（またはＣ1-5直鎖または分子鎖状アルキレン鎖）である］のエステルを還元することにより製造できる。その還元は、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中、約−７８℃〜約室温においてジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて好都合に実施できる。その還元はまた、不活性溶媒例えばジエチルエーテルのようなエーテル中、約室温〜約還流温度においてリチウムアルミニウムヒドリドで実施することもできる。
【０１８１】
式（XII）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｚ4はＯである）の化合物は、式（XXVII）：
ＨＺ4−Ａｒ2−Ｌ2−ＣＯ2Ｈ          (XXVII)
（式中Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｚ4はＯである）の対応する酸から、標準的なエステル化操作で、例えば塩化水素または硫酸のような酸触媒の存在下で低級アルキルアルコール（例えばメタノール）と反応させることにより製造できる。
【０１８２】
式（XIII）（式中Ｒ1、Ｒ2およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ5はアルキレン鎖であり、Ｘ3は臭素である）の化合物は、式（XI）（式中Ｒ1、Ｒ2およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ5はアルキレン鎖である）の化合物を不活性溶媒例えば四塩化炭素中で約室温において三臭化リンと反応させることにより製造できる。
【０１８３】
式（XV）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）の化合物は、式（VIII）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｒ4は水素である）の化合物から、アミンをイソシアナートへ変換するための標準的な反応条件に従ってホスゲンと反応させることにより製造できる。
【０１８４】
式（XVI）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）の化合物は、式（IX）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ4は水素である）の化合物から同様に製造できる。
【０１８５】
式（XVII）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有する）の化合物は、式（XIII）（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｘ3は臭素である）の化合物から、P.N. Culshaw and J.C. Walton, J. Chem Soc, Perkin Trans II, 1991, 8, pages l201-1208に記載の方法に従って亜硫酸ナトリウム次いで三塩化リンと反応させることにより製造できる。
【０１８６】
式（XVIII）(式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有する）は、式（VIII）（式中Ｒ18、Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｒ4は水素である）の化合物から、アミノピラゾールを対応するピラゾリルスルホニルクロリドに変換するためのJ.A. Diaz and S. Vega J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, pages 93-96に記載の方法を適用または適応することにより製造できる。
【０１８７】
式（XX）（式中Ｒ1、Ｒ2およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ5は直鎖または分子鎖状Ｃ1-5アルキレン鎖であり、Ｘ4は＝ＰＰｈ3+Ｂｒ-である）の化合物は、式（XIII）（式中Ｒ1、Ｒ2およびＡｒ1は前述の定義を有し、Ｒ5は直鎖または分子鎖状Ｃ1-5アルキレン鎖であり、Ｘ3は臭素原子である）の化合物を不活性溶媒中、約室温〜その溶媒の約還流温度においてトリフェニルホスフィンと反応させることにより製造できる。
【０１８８】
式（XXV）（式中Ａｒ2は前述の定義を有し、Ｒ18はアルキルであり、Ｌ2は−Ｃ(Ｒ22)＝Ｃ(Ｒ23)−（ここでＲ22およびＲ23は独立して水素またはアルキルである）の化合物は、式（XXVIII）：
Ｏ2Ｎ−Ａｒ2−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ22        (XXVIII)
（式中Ａｒ2は前述の定義を有し、Ｒ22は水素またはアルキルである）の化合物を塩基例えばアルカリ金属アルコキシド（例えばカリウムｔ−ブロキシド）またはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、式（XXIX）:
(Ｒ24Ｏ)2Ｐ(＝Ｏ)−ＣＨ(Ｒ23)−ＣＯ2Ｒ18    (XXIX)
（式中Ｒ18は前述の定義を有し、Ｒ23は水素またはアルキルであり、Ｒ24はＣ1-4アルキル基である）のジアルキルホスホノアセテートと反応させることにより製造できる。その反応は、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で実施するのが好ましい。この方法は特に、式（XXIV）(式中Ａｒ2はピリジンジイルである）の化合物の製造に適している。
【０１８９】
式（XXVII）（式中Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｚ4はＯである）の酸は、A.G. Meyers and J.L. Gleason, J. Org. Chem., 1996, 61, pages 813-815に記載の方法を適用または適応させて製造できる。この方法は特に、式中Ａｒ2がピリジンジイルである化合物に適している。
【０１９０】
式（XXVII）（式中Ａｒ2およびＬ2は前述の定義を有し、Ｚ4はＯである）の酸もまた、S.R. Schow et al, J. Org. Chem., 1994, 59, pages 6850-6852に記載の方法を適用または適応させて製造できる。この方法は特に、式中Ａｒ2がピリジンジイルである化合物に適している。
【０１９１】
式の（樹脂１）、（樹脂２）、（樹脂３）、（樹脂４）および（樹脂５）で表される中間体は新規化合物であり、それら自体として、それらおよび本明細書に記載のそれらの製造方法は本発明のさらに別の特徴を構成する。
【０１９２】
以下に、本発明を実施例および参考例によりさらに説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
保持時間（ＲT）の測定のための高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件は以下のとおりである：１５cm Hypersil Elite Ｃ−１８カラム；ＥＬＳ検出器；溶媒はアセトニトリル／水の勾配（双方とも０.５％トリフルオロ酢酸で緩衝化されている）：２０％アセトニトリルで３分間；次いで１２分かけて勾配を８０％に上げる；８０％アセトニトリルで３分間維持；次いで０.５分かけて勾配を２０％アセトニトリルに戻す（全実施時間は２０分である）。
【０１９３】
実施例１
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝アセチルアミノ）−２−ピリジル］−プロピオン酸
工程１．ＨＭＢＡ−ＡＭ樹脂（Novabiochem社製，０.８３mmol／ｇ，４ｇ）をジメチルホルムアミド（約７ml）で膨潤させ、３−[４−(Ｎ−Ｂｏｃ｛アミノ｝)−２−ピリジル］プロピオン酸（１.３ｇ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１.９ｇ）をジメチルホルムアミド（約２０ml）に溶解させた溶液で処理し、さらにジイソプロピルエチルアミン（２.７ml）で処理した。室温で一晩、穏やかにかき混ぜた後、樹脂を（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）テトラヒドロフランで３回、（iii）ジクロロメタンで２回、（iv）シクロヘキサンで２回、（ｖ）ジクロロメタンで２回洗浄した後、真空乾燥させた。
【０１９４】
工程２．工程１で得られた樹脂（４０mg）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの混合液（１：１，１ml）と室温で約１時間処理した。樹脂から溶液を除去し、ジクロロホルム、それから、ジメチルホルムアミドで３回、徹底的に洗浄した。
【０１９５】
工程３．工程２で得られた樹脂をジメチルホルムアミド（１ml）に懸濁し、４−（Ｎ−｛Ｂｏｃ｝アミノ）−３−メトキシフェニル酢酸（２０mg）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを溶解させたジメチルホルムアミド（０.５ml）溶液で処理し、さらにジイソプロピルエチルアミン（３５μL）で処理し、１時間室温の状態に保持した。樹脂から溶液を除去し、（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）テトラヒドロフランで３回、（iii）ジクロロメタンで３回洗浄し、乾燥させた。
【０１９６】
工程４．工程３で得られた樹脂をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの混合物（１：１，１ml）で室温において、約１時間処理した。樹脂から溶液を除去し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄し、それから新たに加えたジクロロメタン（１ml）に再懸濁させた。この懸濁液を４−ニトロフェニルクロロホルメート（６７mg）のジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合物（容量比１：１，１ml）溶液で処理し、さらにジイソプロピルエチルアミン（５８μL）にて処理した。室温で１時間経過後、樹脂から溶液を除去し、（ｉ）ジクロロメタンで６回、（ii）ジメチルホルムアミドで３回洗浄した。
【０１９７】
工程５．工程４で得られた樹脂をジメチルホルムアミド（１ml）に懸濁し、それからインドリン（４０μL）で処理し、さらにトリエチルアミン（１００ml）で処理した。室温にて１時間静置した後、樹脂から溶液を除去し、それから（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）テトラヒドロフランで３回、（iii）ジクロロメタンで３回洗浄し、真空乾燥させた。
【０１９８】
工程６．工程５で得られた樹脂をテトラヒドロフラン、メタノールおよび１.０Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物（容量比７：３：１，１ml）で処理し、その混合物を１〜２時間室温の状態に保持した。樹脂から溶液を除去し、それからテトラヒドロフラン、メタノールおよび１.０Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物（容量比７：３：１，１ml）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせたものを室温にて一晩静置し、それから酢酸を数滴添加して溶液を酸性にし、次いで蒸発させることにより表記化合物を得た。
【０１９９】
実施例２
(ａ)  ３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸
３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸tert−ブチル［５８０mg，参考例１(ａ)］をジクロロメタン（２０ml）に溶解した溶液をトリフルオロ酢酸（１ml）で処理した。室温にて２時間経過後、さらにトリフルオロ酢酸（１ml）を加え、その溶液を一晩室温に保持した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を水に懸濁させた。この懸濁液を１.０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ml）で処理し、次いで酢酸エチルで２回洗浄し、そして塩酸でｐＨ１まで酸性にし、次いで濾過した。得られた白色固形物を水で洗浄し、次いで乾燥して白色粉末、融点１５２〜１５４℃の表記化合物（４５０mg）を得た［元素分析：−Ｃ，６７.３５；Ｈ，６.０２；Ｎ，８.４６％；Ｃ28Ｈ29Ｎ3Ｏ5・０.６３Ｈ2Ｏに対する計算値：−Ｃ，６７.４１；Ｈ，６.１１；Ｎ，８.４２％］。
【０２００】
(ｂ)  ３−［４−({(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］酪酸tert−ブチル［参考例１(ｂ)］を使用する以外は同様の方法により、３−［４−({(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］酪酸を黄褐色の発泡体として製造した。ＨＰＬＣ：ＲT＝１４.６分。ＭＳ（ＥＳポジティブ）：４７４（ＭＨ-）。
【０２０１】
実施例３
（Ｒ／Ｓ）３−ベンゾイルアミノ−３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸
工程１．ブロモ−ワング樹脂（Novabiochem社製，１.０mmol／ｇ，６.９ｇを装填）を最小量のジメチルホルムアミド（約２５ml）に懸濁し、次いで（Ｒ／Ｓ）３−（Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（３.７ｇ）、ヨウ化セシウム（１.８ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.５ml）で連続的に処理した。混合物を一晩、室温にて穏やかに撹拌した。樹脂から溶液を除去し、それから（ｉ）ジメチルホルムアミドで５回、（ii）メタノールで２回、（iii）テトラヒドロフランで３回、（iv）メタノール、（ｖ）ジクロロメタンで洗浄した。
【０２０２】
工程２．工程１で得られた樹脂をジメチルホルムアミド中の２０％ピペリジン溶液で、室温にて２時間処理した。樹脂から溶液を除去し、次いで（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノール、（iii）テトラヒドロフラン、（iv）メタノール、（ｖ）ジクロロメタンで洗浄し、それから真空乾燥した。ＮＭＲ負荷試験では必要とされた物質０.６１mmol／ｇが得られた（理論量＝０.８８mmol／ｇ）。
【０２０３】
工程３．工程２で得られた樹脂の一部（６１５mg，０.５５mmol相当）をジメチルホルムアミド（２ml）で膨潤し、引き続いてジメチルホルムアミド（１ml）中にＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６３０mg）と安息香酸（２００mg）を溶解した溶液で処理し、さらにジイソプロピルエチルアミン（０.５８ml）で処理した。その混合物を、時々振り混ぜながら室温で４時間放置させた。樹脂から溶液を除去し、次いで（ｉ）ジメチルホルムアミドで４回、（ii）メタノール、（iii）テトラヒドロフラン、(iv）メタノール、（ｖ）ジクロロメタン、(vi)エーテルで洗浄し、次いで真空乾燥した。
【０２０４】
工程４．工程３で得られた樹脂の一部（３００mg）をジメチルホルムアミド（３〜４ml）中の塩化第二スズの２Ｍ溶液で処理した。その混合物を、時々振り混ぜながら室温で７時間放置させた。樹脂から溶液を除去し、次いで（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）メタノールで２回、（iii）テトラヒドロフランで２回、（iv）メタノールで２回、そして（ｖ）ジクロロメタンにて２回洗浄した。
【０２０５】
工程５．工程４で得られた樹脂をジメチルホルムアミド（５ml）に懸濁し、ジメチルホルムアミド（２ml）中にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３５０mg）と４−（−Ｆｍｏｃ−アミノ）フェニル酢酸（２４０mg）を溶解した溶液で処理し、さらにジイソプロピルエチルアミン（０.３２ml）で処理した。室温で４時間放置後、樹脂から溶液を除去し、それから（ｉ）ジメチルホルムアミド、（ii）メタノール、（iii）テトラヒドロフラン、（iv）メタノール次いで（ｖ)ジクロロメタンで洗浄した。
【０２０６】
工程６．工程５で得られた樹脂をジクロロメタン（５ml）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０.５２ml）で、次いで慎重かつ少量ずつトリホスゲン（２７０mg）で処理した。１〜２時間放置後、樹脂から溶液を除去し、ジクロロメタンで洗浄し、それから新たにジクロロメタンに再懸濁させた。ピリジン（０.２５ml）を添加し、引き続いてインドリン（０.３４ml）を加え、その混合液を室温で一晩放置した。樹脂から溶液を除去し、それから（ｉ）ジクロロメタン、（ii）ジメチルホルムアミド、（iii）メタノール、（iv）テトラヒドロフラン、（ｖ）メタノール、次いで（vi）ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。
【０２０７】
工程７．工程６で得られた樹脂をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（容量比１：１）の混合物で、室温において１時間処理した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留した濃油状物をジクロロメタンとエーテルの混合物で摩砕し、ピンク色の固形物として（Ｒ／Ｓ）３−ベンゾイルアミノ−３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸（４３mg）を得た。ＨＰＬＣ：ＲT＝１４.２分。ＭＳ（ＥＳ）：５６１（ＭＨ-）。
【０２０８】
実施例４
(ａ)  （Ｒ／Ｓ）３−アセチルアミノ−３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸
工程１．ＨＭＢＡ−ＡＭ樹脂（Novabiochem社製，０.８３mmol／ｇ，４ｇ）をジメチルホルムアミド（約７ml）で膨潤し、この樹脂に、ジメチルホルムアミド（約２０ml）中に（Ｒ／Ｓ）３−アセチル−アミノ−３−［４−（Ｎ−Ｂｏｃ｛アミノ｝）−フェニル］−プロピオン酸（１.６ｇ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１.９ｇ）を溶解した溶液、さらにジイソプロピルエチルアミン（２.７ml）を加えた。その混合物を室温で一晩、穏やかに振り混ぜた。樹脂から溶液を除去し、（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）テトラヒドロフランで３回、（iii）ジクロロメタンで２回、（iv）シクロヘキサンで２回、（ｖ）ジクロロメタンで２回洗浄し、次いで真空乾燥させた。
【０２０９】
工程２．工程１で得られた樹脂（４０mg）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物（１：１，１ml）で、室温において約１時間処理し、次いで溶液を除去し、（ｉ）ジクロロメタン、（ii）ジメチルホルムアミドで３回徹底的に洗浄した。
【０２１０】
工程３．工程２で得られた樹脂をジメチルホルムアミド（１ml）に懸濁し、ジメチルホルムアミド（０.５ml）に４−（Ｎ−｛Ｂｏｃ｝アミノ）フェニル酢酸（２０mg）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを溶解した溶液で処理し、さらにジイソプロピルエチルアミン（３５μl）溶液で処理し、約１時間、室温に保持した。樹脂から溶液を除去した後、（ｉ）ジメチルホルムアミドで３回、（ii）テトラヒドロフランで３回、（iii）ジクロロメタンで３回洗浄し、乾燥させた。
【０２１１】
工程４．工程３で得られた樹脂をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合液（１：１，１ml）で、室温において約１時間処理し、溶液を除去し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。
【０２１２】
工程５．工程４で得られた樹脂をジクロロメタン（１ml）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（６０μL）、さらにトリホスゲン（３０mg）で処理した。室温で１〜２時間経過後、樹脂から溶液を除去し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。
【０２１３】
工程６．工程５で得られた樹脂をジクロロメタン（１ml）に懸濁し、ピリジン（３０μL）次いでインドリンで処理した。室温で１〜２時間経過後、樹脂から溶液を除去し、（ｉ）ジクロロメタンで３回、（ii）テトラヒドロフランで３回、（iii）ジメチルホルムアミドで３回、（iv）テトラヒドロフランで３回、（ｖ)ジクロロメタンで３回洗浄し、それから真空乾燥させた。
【０２１４】
工程７．工程６で得られた樹脂をテトラヒドロフラン、メタノールおよび１.０Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物（容量比７：３：１，１ml）で処理し、その混合物を１〜２時間、室温に保持した。樹脂から水溶液を除去し、テトラヒドロフラン、メタノール及び１.０Ｍ水酸化ナトリウム溶液の混合物（容量比７：３：１，１ml）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、それを一晩、室温に放置し、次いで酢酸を数滴添加することで酸性にし、そして蒸発させて（Ｒ／Ｓ）３−アセチルアミノ−３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸を得た。
【０２１５】
(ｂ)  工程３において４−（Ｎ−｛Ｂｏｃ｝アミノ）−３−メトキシフェニル酢酸を使用する以外は同様の方法で操作することにより、（Ｒ／Ｓ）３−アセチルアミノ−３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸を製造した。
【０２１６】
(ｃ)  工程３において４−（Ｎ−｛Ｂｏｃ｝アミノ）−３−メトキシフェニル酢酸を使用し、そして工程６において（Ｒ／Ｓ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミンを使用する以外は同様な方法で操作することにより、（Ｒ／Ｓ）３−アセチルアミノ−３−［４−（｛Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸を製造した。
【０２１７】
(ｄ)  工程３の４−（Ｎ−｛Ｂｏｃ｝アミノ）−３−メトキシフェニル酢酸、及び工程６のＮ−（メトキシ）ベンジルアミンを使用する以外は同様な方法により、（Ｒ／Ｓ）３−アセチルアミノ−３−［４−（｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−メトキシフェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−プロピオン酸を製造した。
【０２１８】
実施例５
(ａ)  （Ｒ）３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸
エタノール（４０ml）および水（１５ml）中に懸濁した（Ｒ）３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸エチル（１.３ｇ，参考例４）の懸濁液を水酸化ナトリウム（５ml，１Ｍ）で処理した。５０℃で３時間攪拌後、その混合物を蒸発させて容量を少なくし、次いで塩酸（１Ｍ）で酸性にした。生じた白色沈殿物を濾過し、次に水、さらにエーテルで洗浄し、次いで乾燥させて白色粉末として表記化合物（１.０６ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：ＲT＝１５.３分（ＥＬＣにて９５％より大きい）。ＭＳ（ＥＳ+）：４８８（ＭＨ+）；ＭＳ（ＥＳ-）：４８６（Ｍ-）。
【０２１９】
(ｂ)  （Ｒ）３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチル［参考例４(ｂ)］を使用する以外は、実施例５（ａ）と同様の方法で操作することにより、（Ｒ）３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸を白色粉末として製造した。ＨＰＬＣ：ＲT＝１４.９分（ＥＬＣにて９７％）。ＭＳ（ＥＳ+）：５９８（ＭＨ+）。
【０２２０】
参考例１
(ａ)  ３−［４−（２−｛４−［(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸tert−ブチル
窒素雰囲気下、０〜５℃でトリホスゲン（１５０mg）を、ジクロロメタン（５０ml）中に３−［４−（｛４−アミノ−３−メトキシフェニル｝アセチルアミノ）フェニル］酪酸tert−ブチル（５４０mg，参考例２）を溶解し、よく攪拌した溶液に添加した。１時間攪拌後、その混合物を、ジクロロメタン（２.５ml）およびトリエチルアミン（０.５１ml）中にインドリン（０.１５ml）を溶解した溶液で処理した。この混合物を室温で一晩放置後、蒸発させた。残留するガム状固形物を水に懸濁し、その懸濁液に塩酸を添加して、ｐＨ１の酸性にした。得られた淡緑色の固形物を濾過し、次いでジクロロメタン中のメタノール濃度０.２％〜１％の溶出による、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーに供し、灰色がかった白色の固形物として表記化合物（５８０mg）を得た。
【０２２１】
(ｂ)  インドリンに替えてＮ−メチルアニリンを使用する以外は、参考例１と同様の方法で操作することにより、３−［４−({(Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミノ｝カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸tert−ブチルを製造した。
【０２２２】
参考例２
３−［４−(｛４−アミノ−３−メトキシフェニル｝アセチルアミノ）フェニル]酪酸tert−ブチル
酢酸エチル（１００ml）に溶解した３−［４−（｛３−メトキシ−４−ニトロフェニル｝アセチルアミノ）フェニル］−酪酸tert−ブチル（３.８３ｇ，参考例３）の溶液を木炭上の５％パラジウムで処理した。この混合物を室温、加圧下で水素化した。濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させることにより、淡緑色の固形物として表記化合物（３.２４ｇ）を得た。
【０２２３】
参考例３
３−［４−（｛３−メトキシ−４−ニトロフェニル｝アセチルアミノ）フェニル］酪酸tert−ブチル
ジクロロメタン（５０ml）中に（３−メトキシ−４−ニトロ）フェニルアセチルクロリド（２.８ｇ）を溶解した溶液を、（４−アミノフェニル）酪酸tert−ブチル（２.９ｇ）、次いでトリエチルアミン（１.９ml）で処理した。室温に一晩放置後、反応混合物を水、さらに５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をトルエンから再結晶することにより、白色固形物として表記化合物（３.８ｇ）を得た。
【０２２４】
参考例４
(ａ)  （Ｒ）３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−酪酸エチル
ジメチルホルムアミド（２０ml）中に溶解した（Ｒ）３−（４−アミノフェニル）酢酸エチル（７９０mg）、４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル−酢酸（１.２４ｇ、参考例５)及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１.４５ｇ）を溶解した溶液をジイソプロピルエチルアミン（１.４mL）で一度に処理した。その得られた混合物を室温で２時間攪拌し、さらに水（１００ml）に注ぎ、次いで酢酸エチル（５０ml）で３回抽出した。抽出物を合わせたものを塩酸（０.５Ｍ）、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、さらに蒸留させた。残留物を酢酸エチルと石油の混合物で摩砕し、ピンク／オレンジ色の粉末として表記化合物（１.７ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：ＲT＝１８.９分（ＥＬＳで８６％）。
【０２２５】
(ｂ)  （Ｒ）３−（４−アミノフェニル）−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルを使用する以外は参考例４（ａ）と同様の方法で操作することにより、（Ｒ）３−［４−（２−｛４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル｝−アセチルアミノ）−フェニル］−３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルを白色粉末として製造した。ＨＰＬＣ：ＲT＝１６.９分（ＥＬＳで９０％）。
【０２２６】
参考例５
４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル−酢酸
メタノール（１００ml）および水（５０ml）中に入れた４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル−酢酸メチル（５.２ｇ，参考例６）および水酸化ナトリウム（２０mM，１Ｍ）の混合物を５０℃で４時間攪拌した。その混合物を低容量になるまで蒸発させ、水層をジクロロメタンで洗浄し、さらに塩酸（１Ｍ）で酸性にして、黄褐色の沈殿物を得た。この物質を濾過し、水、さらにエーテルで洗浄し、乾燥させて灰色の固形物として表記化合物（４.３ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：ＲT＝１３.３分（ＥＬＳで９９％）。
【０２２７】
参考例６
４−［（２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−フェニル−酢酸メチル
ジクロロメタン（１５０ml）中の４−アミノ−３−メトキシフェニル酢酸メチル（４.０ｇ）とトリエチルアミン（２.９ml）のよく攪拌した溶液を、氷浴で冷却し、それをジクロロメタン（３０ml）中のクロロギ酸トリクロロメチル（２.５ml）の溶液で滴下処理し、０〜５℃に混合物の温度を保持した。氷浴を除去し、次いで混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水（２０ml）で洗浄し、それから乾燥し、次いで蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１００ml）中に溶解し、その溶液をインドリン（２.３ml）で処理した。室温で一晩攪拌後、この混合物を水で洗浄し（１００ml）、さらに塩酸（１Ｍ）で洗浄し、それから乾燥させ、次いで蒸発乾固させて黄褐色の粉末として表記化合物（５.２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ：ＲT＝１７.３分（２００nMでのＵＶにより８７％）。
【０２２８】
インビトロおよびインビボ試験手順
１．フィブロネクチンおよびＶＣＡＭに対するＶＬＡ４依存的細胞接着における化合物の阻害効果
１.１  ＲＡＭＯＳ細胞の代謝標識
ＲＡＭＯＳ細胞（ＥＣＡＣＣからのプレＢ細胞系，Porton Down，UK）は５％ウシ胎児血清（FCS，Gibco，UK）を補完したＲＰＭＩ培地（Gibco，UK）で培養した。アッセイ前に、各細胞を０.５×１０６細胞／ml ＲＰＭＩの濃度に懸濁し、３７℃で１８時間、４００μCi／mlsの［３Ｈ］−メチオニン（Amersham，UK)で標識した。
【０２２９】
１.２  接着アッセイのための９６ウェルプレートの調製
サイトスタープレート（Amersham，UK）を３μｇ／mlのヒト可溶性ＶＣＡＭ−１（R & D Systems Ltd，UK）または２８.８μｇ／mlのヒト組織フィブロネクチン（Sigma，UK）の何れか５０μｌ／ウェルでコートした。対照の非特異的結合用ウェルにはリン酸緩衝液５０μｌを添加した。次にプレートを２５℃で一晩、インキュベーター中に放置して乾燥させた。翌日、プレートを１％ＢＳＡ（Sigma，UK）を補完したパックス（Pucks）緩衝液（Gibco，UK）を２００μｌ／ウェルでブロックした。プレートを暗所にて２時間、室温で放置した。次にブロッキング緩衝液を捨て、プレートを裏返し、紙ティッシュ上に軽く叩きつけることによりプレートを乾燥させた。５mM塩化マンガン（インテグリン受容体を活性化するため，Sigma，UK）および０.２％ＢＳＡ（Sigma，UK）を補完したパックス（Pucks）緩衝液中の３.６％ジメチルスルホキシド５０μｌ／ウェルをプレート中において、適切な対照試験結合および非特異的結合アッセイ用の各ウェルに添加した。５mM塩化マンガンおよび０.２％ＢＳＡを補完したパックス（Pucks）緩衝液中にジメチルスルホキシド３.６％とした溶液で希釈して適当な濃度とした試験化合物の５０μｌ／ウェルを、試験ウェルに添加した。
【０２３０】
代謝標識された細胞を上記のように塩化マンガンおよびＢＳＡを補完したパックス（Pucks）緩衝液中で４×１０6細胞／mlとなるように懸濁した。パックス（Pucks）緩衝液および補完物中にジメチルスルホキシド３.６％とした溶液中の細胞を５０μｌ／ウェルで、全プレートウェルに添加した。ＶＣＡＭ−１かフィブロネクチンの何れかでコートしたプレートに対する同様の手順があり、データは両基質との細胞結合の化合物による阻害について測定する。
【０２３１】
１.３  アッセイの実施とデータ解析
対照または化合物の試験用ウェル中の細胞が入ったプレートを暗所中で室温にて１時間インキュベートした。
次いでプレートをWallac Microbetaシンチレーションカウンター（Wallac，UK）でカウントし、得られたデータをマイクロソフトエクセルにて処理した（Microsoft，US）。データはＩＣ50、すなわち対照結合の５０％が起こる阻害剤の濃度として示した。結合％は次の方程式より決定した：
{[(ＣTB−ＣNS)−(ＣI−ＣNS)]／(ＣTB−ＣNS)}×１００＝結合％
【０２３２】
ここでＣTBは阻害剤の存在なしでのフィブロネクチン（またはＶＣＡＭ−１）でコートしたウェルに対する結合のカウントであり、ＣNSは基質なしでのウェルにおけるカウントであり、そしてＣIは細胞接着の阻害剤含有のウェルにおけるカウントである。
【０２３３】
本発明の化合物データは、フィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１の両方に対する細胞接着の阻害に対するＩＣ50値として示されている。本発明の個々の化合物はＩＣ50値が１００マイクロモル〜１ナノモルの範囲内でフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１に対する細胞接着を阻害する。本発明の好ましい化合物はＩＣ50値が１０ナノモル〜１ナノモルの範囲内でフィブロネクチンおよびＶＣＡＭ−１に対する細胞接着を阻害する。
【０２３４】
２. マウスおよびラットにおける抗原誘導の気道炎症の阻害
２.１ 動物感作
ラット（Brown Norway，Harland Olac，UK）を０、１２および２１日に生理食塩水（１ml，i.p.）中の水酸化アルミニウム補助剤（１００mg，i.p.，Sigma，UK）とともに投与するオバルブミン（１００μｇ，腹腔内に［i.p］，Sigma，UK）で感作した。さらに、マウス（Ｃ５７）を０および１２日に生理食塩水（０.２ml，i.p.）中の水酸化アルミニウム補助剤（２０mg，i.p.）とともに投与するオバルブミン（１０μｇ，i.p.）で感作した。
【０２３５】
２.２  抗原投与
ラットに２８〜３８日の何れか一日に抗原投与し、マウスには２０〜３０日の何れか一日に投与した。
これらの動物に超音波噴霧器（deVilbiss Ultraneb，US）によって生成され、暴露室を通過させたエアロゾルに３０分間（ラット）または１時間（マウス）曝すことにより抗原投与した。
【０２３６】
２.３  処置プロトコル
各動物は抗原投与の前後に必要により処置した。本発明の水溶解性化合物は水（経口用，p.o.投薬）または生理食塩水（気管内用，i.t.投薬）中で調製可能である。非可溶性の化合物は水中の０.５％メチルセルロース／０.２％ポリソルベート８０（p.o.投薬用，双方ともMerck UK Ltd.，UK）または生理食塩水（i.t.投薬用）中で、その固形物を粉砕および超音波分解することにより懸濁液として調製する。投薬量は：ラットではp.o.で１ml／kgまたはi.t.で０.５mg／kg；マウスではp.o.で１０ml／kgまたはi.t.で１ml／kgである。
【０２３７】
２.４  気道炎症の評価
肺中の細胞蓄積を抗原投与後２４時間（ラット）、または４８〜７２時間（マウス）で評価した。各動物をペントバルビトンナトリウム（２００mg／kg，i.p.，Pasteur Merieux，France）で安楽死させ、すぐに気管にカニューレを挿入した。細胞は後述の通り、気管支肺胞の洗浄（ＢＡＬ）により気道管状器官内の管腔から、および酵素（コラゲナーゼ，Sigma，UK）で離解することにより肺組織から回収した。
ＢＡＬは１０％ウシ胎児血清（FCS，Serotec Ltd.，UK）を含む２分割量（各１０ml／kg）のＲＰＭＩ１６４０培地（Gibco，UK）を気道に勢いよく流して実施した。下記のように回収されたＢＡＬ分割液をプールし、細胞のカウントを実施した。
【０２３８】
ＢＡＬの後すぐに、血液細胞プールを除去するため肺脈管構造にＲＰＭＩ１６４０／ＦＣＳを勢いよく流した。胚葉を取り出し、次いで０.５mm片に切り込んだ。均質肺組織の試料（ラット：４００mg，マウス：１５０mg）を組織から細胞をコラゲナーゼ（２時間は２０Ｕ／ml，次いで１時間は６０Ｕ／ml，３７℃）の入ったＲＰＭＩ１６４０／ＦＣＳ中でインキュベートして離解した。回収した細胞をＲＰＭＩ１６４０／ＦＣＳで洗浄した。
【０２３９】
気道管状器官内および肺組織から回収した全白血球のカウントは自動細胞計測器（Cobas Argos，US）で実施した。好酸球、好中球および単核球の分別カウントは、ライト−ギムザ（Wright-Giemza）染色（Sigma，UK）した細胞遠心調製物の光学顕微鏡検査により実施した。Ｔ細胞はＣＤ２（全Ｔ細胞を定量ために使用される汎用性Ｔ細胞マーカー）、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ２５（活性化Ｔ細胞のマーカー）に対するフルオフォア標識抗体を使用したフローサイトメトリー（EPICS XL，Coulter Electronics，US）によりカウントした。抗体は全てSerotec Ltd.，UKから購入した。
【０２４０】
２.５  データ解析
細胞データは、平均の標準偏差を伴うが、抗原投与なしの処置、抗原投与した処置およびビヒクル処置の群、並びに抗原投与しかつ化合物処置した群における平均細胞数として示した。処置群間における差異の統計分析はマン−ホイットニー検定による分散の一次元分析により評価した。ここで、ｐ＜０.０５は統計的有意性なしとした。