(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性条件にさらしたときに、酸性環境で膨潤し、より中性または塩基性環境で解膨潤する、ポリマーブレンドと組み合わされた薬物を含むポリマーブレンド薬剤組成物であって、当該ポリマーブレンドが、キトサン及び第２ポリマーを含み、当該第２ポリマーが、１０００より大きく４００００００以下の重量平均分子量（Ｍｗ）を有するポリエチレングリコールであることを特徴とする、上記ポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項２】
前記ポリエチレングリコールが、２０００〜４００００００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、請求項１に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項３】
前記ポリエチレングリコールが、２０００〜６０００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、請求項１に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項４】
水性条件にさらしたときに、酸性環境で膨潤し、より中性または塩基性環境で解膨潤する、ポリマーブレンドと組み合わされた薬物を含むポリマーブレンド薬剤組成物であって、当該ポリマーブレンドが、キトサン及び第２ポリマーを含み、当該第２ポリマーが、１０００〜１２０００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有するポロキサマーであることを特徴とする、上記ポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項５】
水性条件にさらしたときに、酸性環境で膨潤し、より中性または塩基性環境で解膨潤する、ポリマーブレンドと組み合わされた薬物を含むポリマーブレンド薬剤組成物であって、当該ポリマーブレンドが、キトサン及び第２ポリマーを含み、当該第２ポリマーが、１００００〜４００００００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有するデキストランであることを特徴とする、上記ポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項６】
水性条件にさらしたときに、酸性環境で膨潤し、より中性または塩基性環境で解膨潤する、ポリマーブレンドと組み合わされた薬物を含むポリマーブレンド薬剤組成物であって、前記ポリマーブレンドが、キトサン及び第２ポリマーを含み、前記第２ポリマーが、５０００〜２０００００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有するポリビニルアルコールであることを特徴とする、上記ポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項７】
前記ポリマーブレンドが、前記キトサン及び前記第２ポリマーを酸性水溶液に溶解して酸性水性ポリマーブレンド溶液を形成し、当該酸性水性ポリマーブレンド溶液を脱水し、そしてそこから当該ポリマーブレンドを回収することにより生成されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項８】
前記酸性水溶液が、水と、酢酸、クエン酸、塩酸又はこれらの組み合わせから選択される酸性物質とを含み、当該酸性水溶液が０．５Ｍ〜１１Ｍの濃度を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項９】
前記キトサンと第２ポリマーとの重量比が、１：４〜１０：１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１０】
前記キトサンと第２ポリマーとの重量比が、１：１〜５：１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１１】
前記キトサンが、１００〜１００００ｃｐｓのブルックフィールド粘度を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１２】
前記キトサンが、４４０〜３６４０ｃｐｓのブルックフィールド粘度を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１３】
前記キトサンが、５０％〜９５％脱アセチル化されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１４】
前記薬物、キトサン及び第２ポリマーを酸性水溶液に溶解して薬物含有水性ポリマーブレンドを形成し、そしてその薬物含有水性ポリマーブレンドを脱水し、挽いて薬物含有ポリマーブレンド微粒子を形成することにより、薬物をキトサン及び第２ポリマーと組み合わせることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１５】
前記ポリマーブレンドを薬物含有酸性溶液中で膨潤させ、その膨潤ポリマーブレンドと薬物とを平衡させ、そして薬物含有膨潤ポリマーブレンドを脱水することにより薬物をキトサン及び第２ポリマーと組み合わせることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１６】
前記薬物を、微粒子の形で、微粒子の形状のポリマーブレンドと混ぜることにより、薬物をキトサン及び第２ポリマーと組み合わせることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１７】
ｐＨ調整添加剤または賦形剤を前記ポリマーブレンドに混ぜ、前記ポリマーブレンドの膨潤及び解膨潤特性を変更する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１８】
前記添加剤が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸又はマレイン酸から選択される酸性物質であり、当該添加剤が、前記薬物含有ポリマーブレンドの膨潤を長くするか又は加速する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載のポリマーブレンド薬剤組成物と賦形剤とを含む、錠剤形の投薬形状。
【請求項２０】
水性条件にさらしたときに、酸性環境で膨潤し、より中性または塩基性環境で解膨潤する、ポリマーブレンドと組み合わされた薬物を含むポリマーブレンド薬剤組成物を含む錠剤形の投薬形状であって、当該ポリマーブレンドが、キトサン、第２ポリマー及び賦形剤を含み、当該第２ポリマーが、１００００〜５００００の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する酢酸セルロースであることを特徴とする、上記錠剤形の投薬形状。
【請求項２１】
前記キトサンと第２ポリマーとの重量比が、１：１〜５：１である、請求項２０に記載の錠剤形の投薬形状。
【請求項２２】
１００〜１００００ｃｐｓのブルックフィールド粘度を有する、請求項２０に記載の錠剤形の投薬形状。
【請求項２３】
前記キトサンが、４４０〜３４６０ｃｐｓのブルックフィールド粘度を有する、請求項２０に記載の錠剤形の投薬形状。
【請求項２４】
前記キトサンが、５０％〜９５％脱アセチル化されている、請求項２０に記載の錠剤形の投薬形状。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、水性条件にさらしたときにハイドロゲルになる種々のポリマーブレンドに関する。かかるハイドロゲルは生物活性薬品または薬物を生物学的環境中で運搬、送達することに用いられる。より詳細には、本発明は、水性条件にさらしたときに、酸性環境（例えば胃の中等に見られる）にさらすと膨潤し、より中性から塩基性環境（例えば小腸や大腸の中に見られる）にさらすと解膨潤するハイドロゲルを形成するポリマーブレンドに関する。ハイドロゲルが膨潤及び解膨潤するときに、ハイドロゲル中に含有された生物学的に活性な物質の放出が調節される。
発明の背景
所望の効果を達成するために、生物活性薬品または薬物を、生物学的組織へ適切な場所、適切な時そして適切な容量で送達することを調整するという問題に見合う多くの試みがされている。このような系は、周囲の環境の物理的、化学的刺激の利用に依存している。さらにこれらの環境的刺激は普通薬物送達系にとって外部的な性質である。かかる刺激または信号に応答するメカニズムとしてタンパク質結合、ハイドロゲル膨張または膨潤、ポリマー腐食、膜認識、溶解度変化、エネルギー変換、浸透のための活性化エネルギーの供給、系または相転移現象を含む物質の物理的特性の変化などが挙げられる。かかる例はJ.Heller, Chemically self-regulated drug delivery systems, J. Control. Rel., 8, 111-125 (1988)に記載されている。
【０００１】
特に、生物学的に活性な物質を生物学的環境に送達するのにゲルが用いられている。例えば、U.S.Pat. No. 4,034,756は二つの区画を有するデバイスを得ており、このうち１つは浸透剤、または水の存在で膨潤するゲルで満たされており、もう一つは生物活性な薬物または他の物質で満たされている。浸透剤区画の膨張またはゲルの膨潤により、第２区画に含有される物質がオリフィスを通過する。２つの区画の間の柔軟な仕切りが、第２区画にある物質にオリフィスを通過させる作用をする。
【０００２】
他の具体的な技術として、U.S.Pat. No. 4,627,850; U.S.Pat No. 4,717,566; . U.S.Pat. No. 4,783,337; U.S.Pat. No. 4,743,247; U.S.Pat. No. 4,814,180; U.S.Pat. No. 4,837,111; U.S.Pat. No. 4,865,598; U.S.Pat. No. 4,871,544; U.S.Pat. No. 4,883,667; 及びU.S.Pat. No. 4,966,767が挙げられ、いずれも２つの区画の間の柔軟な仕切りを有していない。これらの特許に開示される系は、浸透剤区画の膨張またはゲルの膨潤が、薬物にオリフィスまたは浸透可能な膜を通過させることに依存している。
【０００３】
U.S.Pat. No. 4,320,759はさらなる仕切り膜を含んでいる。U.S.Pat. Nos. 4,871,544及び4,966,767はゲルの膨張または膨潤を促進するために浸透剤を含んでいる。U.S.Pat. Nos. 4,783,337および4,837,111では系の第２区画にある有益な薬物に、浸透剤も混合することが教示されている。デバイスを水性環境に保つために密度要員（a density member）の含有を明かす特許も幾つかある。密度要員は膨張可能なハイドロゲル区画に分散されるか（U.S.Pat. Nos. 4,783,337及び4,837,111）または他の区画に関して異なった場所に配置された別々の区画に分散されるか（U.S.Pat. Nos. 4,717,566及び4,865,598）である。
【０００４】
U.S.Pat. No. 4,503,030はｐＨ応答性放出、すなわち、低ｐＨでの制御された放出を示しているが、高ｐＨでデバイスが崩壊するために残りの薬物が全て捨てられてしまう。この作用は続いて起こるｐＨ変化には繰り返され得ない。U.S.Pat. No. 4,948,592は２つのモードの放出パターンを示しており、初めに一時に破裂して有益な薬物が放出し、後に制御された放出をする。これは、浸透デバイスをコーティングする、急速放出用の有益な薬物を含むコーティング層の分解に基づいており、浸透的な圧搾（squeezing）により、デバイスの内部区画から、仕組まれて収容された薬物が放出される。
【０００５】
U.S.Pat. Nos 4,814,180及び4,871,544は開示のデバイス中に温度応答性物質を含む。この物質は体温で薬物を送達し、貯蔵温度では放出しない。室温または貯蔵温度では、この物質は固体状態のままであり、周囲の水の存在下又は非存在下でデバイスが薬物を圧搾するのを防ぐ。しかし、体温ではこの物質は液体になり、有益な薬物を含む処方薬が流れるようになり、浸透力によって通路を通じて押し出されることができる。薬物送達を目的とするハイドロゲルの収縮または解膨潤はHoffmanらがJ.Control. Rel., 4, 213-222 (1986)で報告している。温度感受性ハイドロゲルは高温で解膨潤し、低温で膨潤するように合成されている。低温ではビタミンＢ１２が混入され、高温では解膨潤または圧搾作用(squeezing action)により放出されている。しかし全体の放出速度は速く、ビタミンＢ１２は２段階で放出されている；すなわち、速い圧搾とそれに続くハイドロゲルの剛直な表面構造に基づいた遅い放出である。低温下における、混入された薬物の、保護されていない（unprotected）ハイドロゲルからの放出は、容認しがたいほど高いであろうと予想される。したがってこの系は温度調節による搏動性の（pulsatile）薬物放出の繰り返しには適切でないだろう。
【０００６】
一体型のデバイスからの反対の放出パターンがBaeらのMacromol. Chem. Rapid Commun., 8, 481-485 (1987)に報告されていて、搏動性の放出はN-イソプロピルアクリルアミドベースの温度感受性ハイドロゲルを用いて行っている（HoffmanらのJ.Control. Rel., 4, 213-222 (1986) も参照）。かかるポリマーは温度を上げると収縮または解膨潤する、直接の（immediate）剛直な表面構造を提示した。この現象は高温でゲルマトリクスから溶質が放出されるのを妨害し、一方低温では溶質を放出させる。J.Kost (Ed.), Pulsed and Self Regulated Drug Delivery, CRC Press Inc., Boca Raton, Fl., (1990) , Chapter 2, Temperature Responsive Control Drug Delivery（本発明による著作）は温度変化に応じて膨張または膨潤及び収縮または解膨潤するゲルの構造を開示する。この論説は、薬物溶液を混入させるためにゲルを用いることは開示するが、構造化された薬物送達デバイス内部に含まれ、あるいはここで用いられることができるゲルを開示または示唆していない。しかし１つの特許、すなわちU.S.Pat. No. 5,226,902（ここに参考文献として組み込む）は構造化された分散デバイスに閉じこめられた、ハイドロゲル中の有益な薬物を教示しており、これは、刺激にさらされると、予め膨潤したハイドロゲルで満たされたデバイス内部の空間に向かって収縮または解膨潤することによって、有益な薬物をデバイスから周囲環境に放出させる。
【０００７】
ｐＨ感受性ハイドロゲルは単量体不飽和酸を重合することにより作ることができる。かかるハイドロゲルでは、温度感受性ゲルの形成に使用されるような架橋剤が、ゲルの形成に必要である。得られるゲルは高ｐＨ価で膨潤し、低ｐＨ価で解膨潤する単量体の酸を形成する。しかしこれまでに知られたｐＨ感受性合成ハイドロゲルの全ては共有結合で架橋されている。生理学的ｐＨで解膨潤し、胃のｐＨで膨潤する、共有結合で架橋された、ｐＨ感受性ハイドロゲルは、以前U.S.Pat.No. 5,226,902に開示されているが、種々の特性の中でもかかる特性、すなわち酸性条件下での迅速な膨潤、より塩基性条件下での遅い／長い解膨潤を示し、共有結合の架橋を含まず、酸に不溶で経口の送達に安全なポリマーブレンドは特に開示されていない。
【０００８】
ハイドロゲルを作る際のキトサンの使用はそれ自体新しい概念ではない。U.S.Pat.No. 5,904,927には、キトサンなどのカチオン性ポリマーと、共有結合で架橋されたポリエチレンオキサイド等の第２高分子量中性ポリマーを含み、凍結乾燥し薬剤組成物を装填した薬物送達デバイスが開示されている。これは中性ポリマー組成物であるが、この薬物送達ポリマー組成物は低い濃度の酢酸（０．１Ｎ）を用いて調製され、共有結合で架橋されており、これにより組成物中の各個別のポリマーの特性が変わってしまっている。
【０００９】
さらに、U.S.Pat.No.5,620,706には、キサンタンとキトサンとを概して含む不溶性のハイドロゲルが開示されている。キサンタンは冷水または温水に溶解するポリサッカライドアニオンであるが、有機溶媒には溶けない。キサンタン（アニオン性）及びキトサン（カチオン性）はイオン性結合の複合体を形成する。この特許はキトサンを含むハイドロゲルは酸性ｐＨレベルで安定で、このハイドロゲルはミクロスフィア、球体、フィルム、及びスポンジの形態にすることができると述べている。異なる特性を有するゲルは、異なるキサンタン／キトサン比及び／又は異なるアセチル化度のキトサンを用いて調製することができる。しかし本発明はゲルへの薬物の事前装填と、送達前に乾燥するだけで行うことができる。
【００１０】
従来技術に照らしてみると、薬物送達に使用することができるキトサン及び第２ポリマーを含むポリマーブレンドであって、このブレンドが、ゲルの形成を共有結合の架橋やイオン性相互作用に依存することにより各個別のポリマーの特性を変えてしまうことがないようなポリマーブレンドを提供することは、有意義であろう。
発明の目的及び要約
本発明の目的は、共有結合的にまたはイオン的に架橋されていないポリマーブレンドであって、水性条件にさらしたときに酸性条件下で膨潤し、より中性から塩基性条件下で解膨潤する種々のポリマーブレンドを提供することである。
【００１１】
本発明のもう一つの目的は、ポリマーブレンドに所望の生物活性薬品または薬物を装填するか、またはポリマーブレンドを生物活性薬品または薬物と混合して生物活性薬品または薬物の放出プロフィールを適当なものに調節することにより、制御された生物活性薬品または薬物の送達をすることに用いることができるポリマーブレンドを提供することである。
【００１２】
本発明のさらにもう一つの目的は、一度水和すると酸性条件下で実質的に不溶な剛直なハイドロゲルになるか、あるいは少なくとも薬物送達の調整の目的を実行するために充分な時間酸性条件下で剛直なままでいるポリマーブレンドを提供することである。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、酸の存在下でキトサン及び第２ポリマーを一緒にブレンドすることによる経口送達に好適な種々の無毒性ポリマーブレンドであって、各ポリマー単独ではゲル化の性質を呈しないが、ブレンドとしては、共有結合またはイオン結合やこれらによる架橋をされていないのにゲルを形成する、ポリマーブレンドを提供することである。
【００１４】
本発明のもう一つの目的は、外部条件に感受性の、例えばポリマーブレンドが胃（ｐＨ１又は２）に達すると水和して膨潤し、そしてハイドロゲルが腸管（ｐＨ７又は８）に達するとハイドロゲルが解膨潤して生物活性薬品又は薬物の腸管への放出を調節するような、経口送達用の薬物含有ポリマーブレンドを提供することである。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、外部条件に感受性であるが内部的に制御することもできる、すなわち添加剤及び／又は賦形剤を加えて膨潤を増進又は遅延させたりすることができる薬物含有ポリマーブレンドを提供することである。
【００１６】
さらに本発明のもう一つの目的は、中のハイドロゲルによって外部又は内部条件が感受されるようにする手段、及び同様に生物活性薬品又は薬物が壁を通じて放出されるようにできる能力を有する手段を有する壁により設計された薬物送達デバイスに用いられるようなポリマーブレンドを提供することである。
【００１７】
かかる目的及び他の目的は、キトサンと、ポリエーテルグリコール類（例えばポリエチレングリコール類）、セルロースエステル類（例えば酢酸セルロース）、ポロキサマー類、ポリサッカライド類（例えばデキストラン及びグアー）、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類、及びこれらの混合物又はコポリマーからなる群から選択される第２ポリマーとをブレンドし、一度水和すると生物活性薬品又は薬物の送達に有用になるポリマーブレンドを形成することにより得ることができる。
【００１８】
これらのポリマーブレンドは、一度水和するとハイドロゲルを形成し、酸性下では実質的に不溶であるか、又は溶解性であるとしても、水和ポリマーブレンド又はハイドロゲルが酸性条件下で充分な時間剛直なままでいて生物活性薬品又は薬物の送達を調整するという目的を実行することができるような特性を呈するものである必要がある。本発明のポリマーブレンドは、（ａ）酸の存在下でキトサンを１又はそれ以上の他のポリマー又はコポリマーと混ぜ；（ｂ）室温又は高温で空気にさらす、真空にさらす、噴霧乾燥又はこれらの任意の組み合わせにより混合物を実質的に乾燥し；そして（ｃ）ポリマーブレンドを回収することにより調製される。ポリマーブレンドは、粉体として生物活性薬品又は薬物と混合することができ、あるいはポリマーブレンドは生物活性薬品又は薬物を含有する溶液中で水和されてこれにより薬物をハイドロゲルマトリクス中に装填することもできる。他に、薬物及び全てのポリマーを溶解して混合物を乾燥しながら一緒に分離することもできる。このように装填プロセスはポリマーブレンドの形成と同時に又はその後に起こりうる。
【００１９】
１つの態様は、U.S.Pat.No. 5,226,902に開示されるように（全ての教示はここに参考文献として組み込まれる）、周囲環境に生物学的に活性な物質又は薬物を分配するための内部区画を規定する壁を有するデバイスの中で用いられる、上述のポリマーブレンドを提供する。しかしこの態様は限定することを意図したものではなく、本発明はかかるデバイスなしに用いられたり、他の適切な送達デバイスと関連して用いられたりすることもできる。
発明の詳細な説明
本発明及び本発明の製造方法及び送達方法を開示説明する前に、本発明はここに開示する特別な製造工程及び物質に限定されるものではないことを理解されたい。なぜならかかる製造工程及び物質はある程度変わりうるからである。ここで用いる術語は、ある特別な態様のみを説明する目的で使用されていることも理解されたい。本発明の範囲は付属の請求の範囲及びそれらの等価物によってのみ限定されることを意図したものであるので、術語は限定的なものを意図したものではない。
【００２０】
本明細書及び付属の請求の範囲で用いられるように、単数形の”ａ”、”ａｎ”及び”ｔｈｅ”は、内容が明らかに他のものを指示していない限り複数のものを包含することに注目されたい。
【００２１】
さらに、キトサンはエビやカニなどの甲殻類の外骨格でしばしば見出されるポリサッカライドであるキチンから誘導された天然物であることを理解されたい。キチンは天然に発生する物質であり、Ｃ−２位の水酸基がアセトアミド残基で置換されているセルロース誘導体であるとされている。キチンは支配的に枝分かれのないβ−（１−４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコース残基の鎖である。キトサンはキチンの脱アセチル化により形成される。脱アセチル化の度合いは７０％〜９５％にわたり、用いた脱アセチル化の方法に依存する。しかし多くの文献では、キトサンはキチンが７０％より多く脱アセチル化されたときに存在すると言われている（Q. Li,ら、J. Bioactive and Compatible Polymers, Volume 7, Page 372, Oct. 1992）。この脱アセチル化の量はｐＨが６．５未満の時に水溶性のポリマーを生じる。しかし異なるプロセシングはランダムではなくブロックの形での脱アセチル化を引き起こしうる。替わりに実質的な脱アセチル化及び再アセチル化により、さらにランダムにアセチル化したキトサンを形成することができる。かかる条件下で、５０％脱アセチル化（ランダム）より低いときに、本質的に中性で溶解性のキトサンを生じることができる。この説明を心に留めると、キトサンは以下の式１：
【００２２】
【化１】
0004768945.tif 000002
（ここでｎの基は、コポリマーの繰り返し単位の≧５０％から成り、ｍの基はコポリマーの繰り返し単位の≦５０％から成る）
の構造の、概してランダムなコポリマーである。脱アセチル化は約５０％〜９５％にわたりうるが、好ましくはｎの基は７０％〜９５％である。本発明に鑑みて、キトサンのブルックフィールド粘度はおよそ１００ｃｐｓ〜１０，０００ｃｐｓにわたりうる。
【００２３】
「ブルックフィールド粘度」は分子の誘引で引き起こされる流体の内部摩擦として定義され、流れ易さの抵抗になるものである。キトサンは長鎖の線状ポリマーであり、粘稠な溶液を形成する。分子量及び粘度は直接的に関連しており、したがって粘度は分子量を間接的に測定するものである。
【００２４】
混乱を避けるために、各キトサン試料のブルックフィールド粘度を測定する標準的な作業方法を提供する。工程は以下の通りである：１）１％キトサン及び１％酢酸を含むキトサン溶液を用意し、プラスチックボトルの３／４をキトサン溶液で満たし；２）温度計を挿入し、温度を読み、そしてもし温度が２５℃でなかったら溶液を冷水浴で冷やすか温水浴で温めるかして２５℃（＋／−０．５℃）に到達させることが必要であり；３）溶液に比較的気泡がないことを確かめ；４）適切なスピンドルを傾けて溶液ボトルに挿入してスピンドルの下に気泡が溜まるのを防ぎ（スピンドル１は１〜１００の粘度範囲に用い；スピンドル２は１００〜１０００の粘度範囲に用い；スピンドル３は１０００〜４０００の粘度範囲に用い；そしてスピンドル４は＞４０００の粘度範囲に用いる）；５）スピンドルが溶液に入ったままになるまで粘度計ユニットを下げ次いでスピンドルを粘度計にねじ込み；６）粘度計のヘッドを器具（armature）ノブで上げ下げしてスピンドルのノッチを溶液レベルと等しくし；７）適当な可動性の脚を上げ下げして粘度計のヘッドを水平にし；８）粘度計を回転させて３０ｒｐｍに設定し；９）溶液がより高いまたは低い粘度の場合、スピンドルを変えて３０ｒｐｍでダイヤルが１０〜１００を指すようにし；１０）スピンドルを５分間回転し；１１）粘度計ユニットの裏にあるレバーを押し下げてダイヤルがのぞき窓の中に見えたときにダイヤルの腕をロックし；１２）粘度計を切り；１３）ダイヤル及び乗数を適当なスピンドル番号／スピードチャートから読み；１４）ダイヤルの目盛りと乗数とを乗じて計算した粘度を記録する。ブルックフィールド粘度（ｃｐｓ）は粘度計のダイヤルの目盛りの読みと適当な乗数とを乗じて測定される。工程１の溶液調製作業を終えて２０分以内に粘度を測定することが重要である。
【００２５】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はＨ［ＯＣＨ2ＣＨ2］mＯＨの構造を有し、ｍが約２０からおよそ１００，０００のポリマー鎖である。このｍの値はおよそ１，０００〜４，０００，０００の重量平均分子量（Ｍｗ）に相当する。ＰＥＧは本質的にポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）と同じ構造であり、たった一つ違う構造は末端基に見られる。しかし本発明の目的のためには両方ともポリエチレングリコール類の群に入ると考えられる。
【００２６】
セルロースエステル類（例えば酢酸セルロース）、ポロキサマー類、ポリサッカライド類（例えばデキストラン、及びグアー）、ポリビニルピロリドン類、及びポリビニルアルコール類も、キトサンと混合されたときに許容可能なポリマーブレンドを形成するポリマー類である。ポリエーテルグリコール類、セルロースエステル類、ポロキサマー類、ポリサッカライド類、ポリビニルピロリドン類、及びポリビニルアルコール類の混合物又はコポリマーも含まれ、キトサンと混合されたときに許容可能なポリマーブレンドを形成する。
【００２７】
「生物学的適合性の」は、本発明の目的のために機能しうるレベル及び濃度において身体に毒性でない、任意の物質又はブレンドを意味することとする。
「生物活性薬品」又は「薬物」はタンパク質、ペプチド（ポリペプチド及びオリゴペプチドを含む）、ホルモン、ワクチン、オリゴヌクレオチド、遺伝子、核酸、ステロイド、抗生物質、抗体、ウィルス、生存する細胞及び他の化学療法の又は非治療法上の薬品を含む、限定されない任意の薬物、有機化合物、物質、栄養素又は生物学的に有益な薬品を意味することとする。
【００２８】
「ポリマーブレンド」は、共有結合的に又はイオン的に架橋されていない、キトサンと第２ポリマーとの混合物を含むことを意味する。第２ポリマーは好ましくはポリエーテルグリコール類、セルロースエステル類、ポリキサマー類、ポリサッカライド類、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類、及びこれらの混合物又はコポリマーから成る群より選択される。
【００２９】
「薬物含有ポリマーブレンド」は、薬物装填ポリマーブレンドと単に薬物と混ぜただけのポリマーブレンドとを意味する。どちらの場合でも水和したポリマーブレンドは薬物の放出を調節するハイドロゲルを形成する。
【００３０】
「酸性環境」「酸性条件」又は「酸性ｐＨレベル」は、ｐＨレベル７未満の全てのｐＨをカバーすることを意味する。しかし本発明の目的のためには、本発明のポリマーブレンドの膨潤に用いられるｐＨレベルは約０．１〜約６が最も好ましいｐＨレベルである。
【００３１】
「より中性から塩基性環境」「アルカリ性環境」「塩基性条件」又は「塩基性ｐＨレベル」は、約７〜約１４のｐＨレベルを意味する。
「温血動物」又は「温血哺乳動物」は、ヒト及び動物界の他の温血種を意味する。
【００３２】
種々のポリマーをキトサンとブレンドして非共有結合的又は非イオン的に結合したポリマーブレンドを形成することができる。これらのポリマーブレンドは適切に調製されると、幾つかの意味で独特である。第１に、ポリマーブレンド（キトサンと、ポリエーテルグリコール類、セルロースエステル類、ポロキサマー類、ポリサッカライド類、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類、及びこれらの混合物又はコポリマーとをブレンドしたもの）は共有結合的に又はイオン的に架橋されておらず、物理的に組み合わされているので、物理的なポリマーブレンドの中で各ポリマーがその本来の化学構造を維持しており、したがって経口又は他のルートによる施与に安全である。第２に、安定なポリマーブレンドは酸性及び／又は塩基性条件下で不溶性又は少なくともゆっくり溶解する。第３にこれらのハイドロゲルは独特な膨潤／解膨潤特性を呈し、これは共有結合性の架橋を持たない合成ハイドロゲルではこれまで見られなかった。さらに、ほとんどのハイドロゲルは中性から塩基性条件で膨潤し、酸性条件で解膨潤するが、これは本発明のハイドロゲルの挙動とは反対である。ポリマーブレンドは共有結合的にあるいはイオン的に架橋されておらず、物理的にブレンドされているので、また水和ポリマーブレンド又はハイドロゲルはより酸性環境（好ましくはｐＨレベル約０．１〜６）で膨潤し、より中性からアルカリ性環境（好ましくはｐＨレベル約７〜１４）で解膨潤するので、本発明のポリマーブレンドは独特であり、経口摂取又は他のルートでの施与における生物活性薬品又は薬物の送達に有用である。
【００３３】
かかるポリマーブレンドは種々の条件下、比率、及び水和時間で製造されうる。さらに本発明のポリマーブレンドは種々の酸性成分の濃度および種々のブルックフィールド粘度又は重量平均分子量（Ｍｗ）及び個別のポリマーの比率を用いても製造することができる。
【００３４】
かかるポリマーブレンドを作るためには、適当な酸性溶液中でキトサンを第２ポリマーに溶解してブレンドする。許容できるポリマーブレンドを形成するためには、キトサンと第２ポリマーとの重量比は約１：４〜１０：１（好ましくは１：１〜５：１）であってよい。例えば、酢酸を使った場合には濃度は約０．５Ｍ〜１１Ｍが適切であり、これはいずれの第２ポリマーがキトサンとブレンド又は混合されたかよる。キトサンとポリエチレングリコール類、ポロキサマー類、ポリサッカライド類、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類、及びこれらの混合物又はコポリマーとのブレンド及び混合物に対する酢酸濃度の好ましい範囲は、概して１Ｍ〜２Ｍである。キトサンとセルロースエステルとのブレンド又は混合物に対して好ましい酢酸濃度は８Ｍ〜１１Ｍである。さらにクエン酸、塩酸、及び／又は他の有機又は無機酸も、当業者が確かめられる濃度を用いて使用することができる。
【００３５】
種々の重量平均分子量（Ｍｗ）（又はキトサンに関してはブルックフィールド粘度）のポリマーを用いることもできる。例えば、１００〜１０，０００ｃｐｓ、好ましくは４４０〜１３７０ｃｐｓのブルックフィールド粘度を有するポリマーを使用することができる。第２ポリマーの重量平均分子量に関して代表的な例としては：約１，０００〜４，０００，０００Ｍｗ、好ましくは１，０００〜６，０００ＭｗのＰＥＧ；約１０，０００〜５０，０００Ｍｗの酢酸セルロース；約１，０００〜１２，０００Ｍｗのポロキサマー；約１０，０００〜４，０００，０００Ｍｗのデキストラン；約１０，０００〜１，０００，０００Ｍｗのポリビニルピロリドン類；及び約５，０００〜２００，０００Ｍｗのポリビニルアルコール類が挙げられる。
【００３６】
選択した酸性条件下、選択した比率及び選択した重量平均分子量（Ｍｗ）又は粘度（ｃｐｓ）のポリマーブレンドを一度溶解すると、混合物又はブレンドを乾燥又は脱水する。乾燥又は脱水は室温又は高温、すなわち約７０℃までの温度で、大気条件にさらす、真空にさらす、噴霧乾燥等、及びこれらの任意の組み合わせで起こり得り、次いでポリマーブレンドを回収する。次いでポリマーブレンドを切り、１又はそれ以上の生物活性薬品又は薬物との組み合わせに好適な適当なサイズになるまで微粉状にし（pulverize）あるいは粉砕する（mill）。
【００３７】
ポリマーブレンドは生物活性薬品又は薬物を粉状でブレンドでき、または生物活性薬品又は薬物を含む溶液で水和させることもできる。替わりに薬物と全てのポリマーとを溶解して次いで混合物を乾燥させながら一緒に分離することもできる。好ましくは、U.S.Pat. No.5,226,902に説明されるように、（この特許では薬物送達デバイスは必要ではないが）経口又は他のルートの施与のための、組み合わされた薬物とポリマーブレンドは、次いで薬物送達デバイス内に包まれる。ポリマーブレンドと混入又は混合された生物活性薬品又は薬物が水溶性溶液に充分溶解し、周囲環境である水性媒体の中を治療上関連のある量で拡散又は対流で移動しなければならないことに気づくことは重要である。
【００３８】
本発明は、本発明のポリマーブレンドでの使用に機能的である限りは、任意のタイプ又はクラスの生物活性薬品、薬物又は他の薬剤学的薬品の使用に限定されない。ここに開示するハイドロゲルでの使用に好適な生物活性薬品又は薬物は標準的な文献（Remington's Pharmaceutical Sciences及びThe Merck Index又はPhysicians Desk Reference等が挙げられる）に列挙される。しかし、好ましいクラスの生物活性薬品又は薬物は、タンパク質、ペプチド（ポリペプチド、及びオリゴペプチドを含む）、ホルモン、ワクチン、ウィルス、オリゴヌクレオチド、遺伝子、核酸、ステロイド類、抗生物質類、抗体類、生存する細胞類、及び他の化学療法上の又は非治療上の薬品を含む有機又は無機化合物又は物質、栄養素、または生物学的に有益な薬品であり得る。与えられた任意の生物活性薬品又は薬物の機能は当業者によってすぐに決定されうる。
【００３９】
このような水和ポリマーブレンド又はハイドロゲルの膨潤及び解膨潤特性は外部環境の関数であり得る、すなわち、ｐＨ約６．０未満で実質的に膨潤し、ｐＨレベル約７〜１４で解膨潤する。しかし添加剤及び／又は賦形剤を加えて、膨潤又は解膨潤特性を遅らせあるいは促進するかして、ポリマーブレンドの膨潤及び／又は解膨潤挙動を内部的に制御することができる。例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸等の酸性物質を加えると、塩基性の外部環境であっても膨潤が長くするか又は加速することができる。反対に、炭酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、リン酸デスモジウム（Desmodium）等の塩基性物質を加えると、酸性の外部環境であっても膨潤が遅くなるかあるいは解膨潤が促進されることができる。
【００４０】
内部的な制御の概念をさらに説明すると、薬物含有ポリマーブレンドを入れて膨潤を起こすために胃酸に対する時間の遅れを優先したいとき、ブレンドにクエン酸を加えると、水が入ってくるや否や薬物含有ポリマーブレンドが直ちに酸性になる。反対に解膨潤を促進したいときは塩基性成分を薬物含有ポリマーブレンドに加えることができる。
【００４１】
これらのポリマーブレンド又はハイドロゲルはデバイス又は錠剤の形で経口で摂取されることを予期したものであるが、これらのポリマーブレンド又はハイドロゲルの使用は経口投与に限定されない。これらのポリマーブレンド又はハイドロゲルは種々の他の適用法（すなわち直腸から、膣から又は移植など、処置する条件に依存する）に用いることができる。例えば、経口投与用には錠剤を作ることができ、直腸又は膣に挿入するためには坐剤を作ることができ、又は移植できるカプセルを形成して皮膚の下または腹膜腔に据えることができる。これらの各モデルの中でデバイスは本発明のハイドロゲルを含む。さらに、１つの好ましい態様は、薬物とポリマーブレンドとの組み合わせを経口で乾燥した状態で投与し、胃の酸性環境によってポリマーブレンドを水和、膨潤させてハイドロゲルにし、腸のアルカリ性環境によってハイドロゲルを解膨潤させて薬物を放出させることであるが、投与の前にポリマーブレンドを水和させることも又可能である。
【００４２】
【実施例】
以下の実施例は、先述の方法を用いて作られた種々のポリマーブレンドの代表例であるが、本発明を限定するものであると考えるべきではない。各実施例では特定の脱アセチル化度が示されているが、他の割合の脱アセチル化キトサンも使用できる。例えば、脱アセチル化度は約７０％程度に低いものが示されているが、７０％未満の脱アセチル化度のものも使用できる。例えば、５０％程度に低く脱アセチル化した、均一にアセチル化したキトサンは中性ｐＨで溶解し、本発明の概念の内で用いることができる。
実施例１
いずれの例でも、１．０Ｍ酢酸溶液１リットル当たり１５ｇのキトサンを溶解し、次いでポリエチレングリコールを以下の表１及び表２に記載する比率になるように加えた。ポリエチレングリコール（Ｍｗ＝２０００，１８，５００又は４，０００，０００）及び８５％脱アセチル化キトサン（ブルックフィールド粘度＝４４０ｃｐｓ、５３５ｃｐｓ、又は８１０ｃｐｓ）を各々１．０Ｍ酢酸水に溶解して溶液を形成し、次いで乾燥して堅い（brittle）固体を形成した。これらの固体を酸性にした水（ｐＨ２．０の水性ＨＣｌ）にいれ、そして膨潤挙動を記述した。膨潤した試料を次いでアルカリ性水（ｐＨ７．４のSorensenのリン酸緩衝液）に移し、そこで時間の関数として解膨潤挙動を記述した。以下の試料について記述し、結果を以下の表１及び表２に列記した。
【００４３】
【表１】
0004768945.tif 000003
溶液
１．０Ｍ酢酸水
キトサン*
脱アセチル化度＝８５％、ブルックフィールド粘度＝４４０ｃｐｓ又は５３５ｃｐｓ
ＰＥＧ**
ポリエチレングリコール  Ｍｗ＝２，０００
【００４４】
【表２】
0004768945.tif 000004
キトサン*＝脱アセチル化度８５％のキトサンのグラム数
ＰＥＧ**＝ポリエチレングリコールのグラム数
「許容可能」と記された全ての組み合わせは、乾燥状態で堅い固体を形成し、酸性にした水（２．０ｐＨ）中で溶解することなく迅速に（２時間以内）大きく（２５〜５０倍）膨潤し、そしてアルカリ性水（ｐＨ７．４）中で溶解することなくゆっくり解膨潤した（６〜１２時間で８０〜９０％）。解膨潤の速度はＰＥＧ（ポリエチレングリコール）の含量が増加するに従い増加した。
実施例２
ポリエチレングリコール（Ｍｗ＝２，０００）及びキトサン（８５％脱アセチル化；ブルックフィールド粘度＝５３５ｃｐｓ）を種々の酢酸水溶液に溶解し（０．１Ｍ、０．２Ｍ、０．３Ｍ、０．５Ｍ、１．０Ｍ、２．０Ｍ）、ポリマーブレンドを形成し、次いで乾燥して堅い固体を形成した。全ての例において酢酸溶液１リットル当たり１５ｇのキトサンを溶解し、次いで７．５ｇのポリエチレングリコールを加えた。これらの固体を酸性にした水（ｐＨ２．０の水性ＨＣｌ）に２時間いれ、そして膨潤挙動を記述した。膨潤した試料を次いでアルカリ性水（ｐＨ＝７．４）に移し、解膨潤挙動を記述した。酢酸の濃度を０．５Ｍより大きくしたときに、固体は酸性にした水（ｐＨ＝２）で溶解することなく膨潤した。
実施例３
酢酸セルロース（Ｍｗ＝３０，０００）及びキトサン（８５％脱アセチル化；ブルックフィールド粘度＝４４０ｃｐｓ）を１１Ｍ酢酸水溶液に溶解し、次いで乾燥して堅い固体を形成した。以下に示すキトサンのグラム数と酢酸セルロースのグラム数との比は、望ましい挙動を示した；１：１，２：１および４：１）。全ての組みあわせは、乾燥状態では堅い固体で酸性にした水（ｐＨ２．０）中で溶解することなく迅速に（２時間以内）大きく（５〜３０倍）膨潤し、アルカリ性水（ｐＨ７．４）中で溶解することなくゆっくり解膨潤（５０〜８０％、６〜１２時間）した。酢酸セルロースの含量が増加するに従い、解膨潤の速度は増加した。
実施例４
ポロキサマー（Ｍｗ＝８，７５０；ＰＥＯ：ＰＰＯ＝５ｇ：１ｇ）及びキトサン（８５％脱アセチル化、ブルックフィールド粘度＝５３５ｃｐｓ）を１Ｍ酢酸水に溶解し、次いで乾燥して堅い固体を形成した。キトサンとポロキサマーとの重量比２：１が望ましい膨潤／解膨潤挙動を示した。この組み合わせは、乾燥状態では堅い固体を形成し、酸性にした水（ｐＨ２．０）中で溶解することなく迅速に（２時間以内）大きく（４０〜４５倍）膨潤し、そしてアルカリ性水（ｐＨ７．４）中で溶解することなくゆっくり解膨潤（８０〜９０％、６〜１２時間）した。
実施例５
デキストラン（Ｍｗ＝１０，０００）及びキトサン（８５％；ブルックフィールド粘度＝５３５ｃｐｓ）を１Ｍ酢酸に溶解してついで乾燥して堅い固体を形成した。キトサンとデキストランとの重量比２：１が望ましい膨潤／解膨潤挙動を示した。この組み合わせは、乾燥状態では堅い固体を形成し、酸性にした水（ｐＨ２．０）中で溶解することなく迅速に（６時間以内）大きく（５０〜５５倍）膨潤し、そしてアルカリ性水（ｐＨ７．４）中で溶解することなくゆっくり解膨潤（５０〜６０％、１３時間）した。
実施例６
ポリビニルピロリドン（Ｍｗ＝３６０，０００）及びキトサン（８５％脱アセチル化；ブルックフィールド粘度＝５３５ｃｐｓ）を１Ｍ水性酢酸に溶解し次いで乾燥して堅い固体を形成した。キトサン：ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）重量比２：１が望ましい膨潤／解膨潤挙動を示した。この組み合わせは、乾燥状態では堅い固体を形成し、酸性にした水（ｐＨ２．０）中で溶解することなく迅速に（３時間以内）大きく（１１０〜１１５倍）膨潤し、そしてアルカリ性水（ｐＨ７．４）中で溶解することなくゆっくり解膨潤（８０〜９０％、９〜１２時間）した。この組み合わせをｐＨ２．０に４時間以上おいたところ、実質的に溶解する結果になった（０．４より少ない）。
実施例７
ポリビニルアルコール（Ｍｗ＝７８，０００）及びキトサン（８５％脱アセチル化；ブルックフィールド粘度＝５３５ｃｐｓ）を１Ｍ水性酢酸に溶解し次いで乾燥して堅い固体を形成した。キトサン：ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）重量比２：１が望ましい膨潤／解膨潤挙動を示した。この組み合わせは、乾燥状態では堅い固体を形成し、酸性にした水（ｐＨ２．０）中で溶解することなく迅速に（０．４時間以内）大きく（２５〜４０倍）膨潤し、そしてアルカリ性水（ｐＨ７．４）中で溶解することなくゆっくり解膨潤（１０〜２０％、２時間）した。実施例８
１．０Ｍ酢酸水溶液１リットルにブルックフィールド粘度１６９３ｃｐｓの７６％脱アセチル化キトサンを約１５グラム溶解した。次に約７．５グラムのポリエチレングリコール（Ｍｗ＝３３５０）を加えてポリマーブレンド溶液を形成した。溶液を乾燥して堅い固体を形成した。
【００４５】
堅い固体を酸性にした水性媒質（胃液に模したもの、ｐＨ＝１．２）に２時間いれ、そして膨潤挙動を記述した。堅い固体と酸性水性媒質とを接触させて２時間後、堅い固体のサイズの約７０倍に膨潤したハイドロゲルが観察された。膨潤した試料を次いでアルカリ性水性媒質（腸液を模したもの、ｐＨ＝７．４）に移し、そこで３時間から２４時間解膨潤を記述した。解膨潤は以下の表３に量を定め、ここで膨潤比は、酸性水性媒質中で膨潤する前の堅い固体の元の大きさと比較したものであり、すなわち、膨潤比＝水和したフィルムの重量／乾燥フィルムの重量である。
【００４６】
【表３】
0004768945.tif 000005
そして、堅い固体はハイドロゲルを形成し、酸性水性媒質中で溶解することなく迅速に膨潤し、そして塩基性水性媒質中に入れるとゆっくり時間をかけて解膨潤した。
実施例９
１．０Ｍ酢酸水溶液１リットルにブルックフィールド粘度２１７３ｃｐｓの７１％脱アセチル化キトサンを約１５グラム溶解した。次に約７．５グラムのポリエチレングリコール（Ｍｗ＝３３５０）を加えてポリマーブレンド溶液を形成した。溶液を乾燥して堅い固体を形成した。
【００４７】
堅い固体を酸性にした水性媒質（胃液に模したもの、ｐＨ＝１．２）に２時間いれ、そして膨潤挙動を記述した。２時間で堅い固体から形成したハイドロゲルは元の大きさの約６２倍に膨潤していた。膨潤した試料を次いでアルカリ性水性媒質（腸液を模したもの、ｐＨ＝７．４）に移し、そこで３時間から２４時間解膨潤を記述した。解膨潤は以下の表４に量を定め、ここで膨潤比は、酸性水性媒質中で膨潤する前の堅い固体の元の大きさと比較して計算し、すなわち、膨潤比＝水和したフィルムの重量／乾燥フィルムの重量である。
【００４８】
【表４】
0004768945.tif 000006
そして、堅い固体はハイドロゲルを形成し、酸性水性媒質中で溶解することなく迅速に膨潤し、そして塩基性水性媒質中に入れるとゆっくり時間をかけて解膨潤した。
実施例１０
１．０Ｍ酢酸水溶液１リットルにブルックフィールド粘度２３９０ｃｐｓの７４％脱アセチル化キトサンを約１５グラム溶解した。次に約７．５グラムのポリエチレングリコール（Ｍｗ＝３３５０）を加えてポリマーブレンド溶液を形成した。溶液を乾燥して堅い固体を形成した。
【００４９】
堅い固体を酸性にした水性媒質（胃液に模したもの、ｐＨ＝１．２）に２時間いれ、そして膨潤挙動を記述した。堅い固体と酸性水性媒質とを接触させて２時間後、堅い固体のサイズの約５７倍に膨潤したハイドロゲルが観察された。膨潤した試料を次いでアルカリ性水性媒質（腸液を模したもの、ｐＨ＝７．４）に移し、そこで３時間から２４時間解膨潤を記述した。解膨潤は以下の表４に記述されており、ここで膨潤比は、酸性水性媒質中で膨潤する前の堅い固体の元の大きさと比較したものであり、すなわち、膨潤比＝水和したフィルムの重量／乾燥フィルムの重量である。
【００５０】
【表５】
0004768945.tif 000007
そして、堅い固体はハイドロゲルを形成し、酸性水性媒質中で溶解することなく迅速に膨潤し、そして塩基性水性媒質中に入れるとゆっくり時間をかけて解膨潤した。
実施例１１
１．０Ｍ酢酸水溶液１リットルにブルックフィールド粘度３４６０ｃｐｓの７２％脱アセチル化キトサンを約１５グラム溶解した。次に約７．５グラムのポリエチレングリコール（Ｍｗ＝３３５０）を加えてポリマーブレンド溶液を形成した。溶液を乾燥して堅い固体を形成した。
【００５１】
堅い固体を酸性にした水性媒質（胃液に模したもの、ｐＨ＝１．２）に２時間いれ、そして膨潤挙動を記述した。２時間で堅い固体から形成したハイドロゲルは元の大きさの約５５倍に膨潤していた。膨潤した試料を次いでアルカリ性水性媒質（腸液を模したもの、ｐＨ＝７．４）に移し、そこで３時間から２４時間解膨潤を記述した。解膨潤は以下の表６に記述し、ここで膨潤比は、酸性水性媒質中で膨潤する前の堅い固体の元の大きさと比較したものであり、すなわち、膨潤比＝水和したフィルムの重量／乾燥フィルムの重量である。
【００５２】
【表６】
0004768945.tif 000008
そして、堅い固体はハイドロゲルを形成し、酸性水性媒質中で溶解することなく迅速に膨潤し、そして塩基性水性媒質中に入れるとゆっくり時間をかけて解膨潤した。
実施例１２
まず酸性のキトサン及びポリエーテルグリコール類（例えばポリエチレングリコール類）、セルロースエステル類（例えば酢酸セルロース）、ポロキサマー類、ポリサッカライド類（例えばデキストラン及びグアー）、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類及びこれらの混合物又はコポリマーの溶液に薬物を溶解又は懸濁させて、種々の薬物を本発明のポリマーブレンドと混合した。混合物を次いで乾燥して、錠剤形の投薬形状に容易に結合できるように、挽くかあるいは粉砕するかで粉状又は微粒子形状になるような堅い固体を形成した。
【００５３】
薬物装填ポリマーブレンドが酸性環境に応答して水和し、膨潤するにつれて、拡散距離（diffusional distance）は増加し、ハイドロゲルからの薬物の逸出は遅くなった。ハイドロゲルがより中性から塩基性環境に応答して解膨潤するにつれて、薬物は対流で放出された。
【００５４】
この方法を多少変えたものとして、薬物を含まない乾燥ハイドロゲル微粒子を薬物の酸性水溶液中で予備膨潤させる方法がある。薬物は膨潤したハイドロゲルマトリクス内に入って等張になるであろう。膨潤したハイドロゲルを次いで分離して乾燥させ薬物装填ハイドロゲルの粉を得た。好ましい態様として、この粉は次いで経口で摂取することができ、そこで胃の酸性環境が薬物／ポリマーブレンド粉の薬物装填ハイドロゲルの形成を引き起こす。
実施例１３
まず酸性のキトサン及びポリエーテルグリコール類（例えばポリエチレングリコール類）、セルロースエステル類（例えば酢酸セルロース）、ポロキサマー類、ポリサッカライド類（例えばデキストラン及びグアー）、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類及びこれらの混合物又はコポリマーの溶液に薬物を溶解又は懸濁させて、種々の薬物を本発明のポリマーブレンドと混合した。このポリマーブレンドをついで粉砕して粉状又は微粒子状物質を形成した。この乾燥させた粉又は微粒子のポリマーブレンドに、薬物粉を混ぜて乾燥ハイドロゲル微粒子及び乾燥薬物微粒子の均一な混合物を形成した。この混合物は錠剤形の投薬形状に容易に組み込むことができる。
【００５５】
乾燥したポリマーブレンド／薬物微粒子が酸性環境に応答して水和し、膨潤するにつれて、薬物輸送の拡散抵抗が増加し、そして、膨潤したハイドロゲルのために、錠剤からの薬物の逸出が遅くなった。より中性から塩基性環境（塩基性範囲（すなわち＞ｐＨ７．０）を含む）に応答してハイドロゲルが解膨潤するにつれて、拡散抵抗が減少して薬物がより迅速に放出された。この挙動を実証した組成物は、以下の表７に列記した：
【００５６】
【表７】
0004768945.tif 000009
*キトサン＝８５％脱アセチル化；ブルックフィールド粘度＝５３５ｃｐｓ
**多孔性コーティングに被覆された錠剤；ハイドロゲル含率を増加させるにつれて薬物放出が遅くなり、ハイドロゲルが律速であることを示した
表７は、本発明のハイドロゲルは生物活性薬品又は薬物の生理学的環境、特に胃腸の領域への放出制御が可能であることを示している。
【００５７】
本発明はある好ましい態様を参照して説明されたが、当業者は本発明の精神から離れることなく種々の修正、変更、省略及び代用をすることができるだろう。したがって、本発明は請求項の範囲のみに限定することを意図したものではない。