(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004638985.tif 000166
の化合物
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
式中、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
式中、Ｒ’基はそれぞれは独立に、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−からなる群より選択され；
式中、各点線の円は、１、２、または３個の任意の二重結合を表し；
式中、Ｘ２は、
【化２】
0004638985.tif 000167
からなる群より選択される式であって；
式中、Ｘ１は、
【化３】
0004638985.tif 000168
からなる群より選択される式であるか、
または式：
【化４】
0004638985.tif 000169
であり、
式中Ｚは：
【化５】
0004638985.tif 000170
からなる群より選択され、
式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、アリール、またはアルキルアリールからなる群より選択される］。
【請求項２】
式：
【化６】
0004638985.tif 000171
の化合物
［式中、Ｘ１は：
【化７】
0004638985.tif 000172
および
【化８】
0004638985.tif 000173
からなる群より選択される］またはその医薬上許容できる塩。
【請求項３】
Ｘ１が：
【化９】
0004638985.tif 000174
である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が：
【化１０】
0004638985.tif 000175
である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が：
【化１１】
0004638985.tif 000176
である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が：
【化１２】
0004638985.tif 000177
である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が：
【化１３】
0004638985.tif 000178
である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化１４】
0004638985.tif 000179
の化合物またはその医薬上許容できる塩
［式中：
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、またはＣＨ３であり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、またはハロゲンであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、またはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒであり；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
式中、Ｘ１は式：
【化１５】
0004638985.tif 000180
を有し、式中Ｚは：
【化１６】
0004638985.tif 000181
0004638985.tif 000182
からなる群より選択され、
式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、アリール、またはアルキルアリールからなる群より選択され；
但し、Ｒ６がＯＲ、ＳＲ、またはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒである場合には、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、またはアルキルアリールである］。
【請求項９】
Ｘ１が：
【化１７】
0004638985.tif 000183
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が：
【化１８】
0004638985.tif 000184
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１が：
【化１９】
0004638985.tif 000185
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が：
【化２０】
0004638985.tif 000186
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が：
【化２１】
0004638985.tif 000187
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１が：
【化２２】
0004638985.tif 000188
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が：
【化２３】
0004638985.tif 000189
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１が：
【化２４】
0004638985.tif 000190
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１が：
【化２５】
0004638985.tif 000191
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１が：
【化２６】
0004638985.tif 000192
である請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１が：
【化２７】
0004638985.tif 000193
である請求項８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１が：
【化２８】
0004638985.tif 000194
である請求項８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１が：
【化２９】
0004638985.tif 000195
である請求項８に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化３０】
0004638985.tif 000196
の化合物。
【請求項２３】
式：
【化３１】
0004638985.tif 000197
の化合物。
【請求項２４】
式：
【化３２】
0004638985.tif 000198
の化合物。
【請求項２５】
式：
【化３３】
0004638985.tif 000199
の化合物。
【請求項２６】
式：
【化３４】
0004638985.tif 000200
の化合物。
【請求項２７】
式：
【化３５】
0004638985.tif 000201
の化合物。
【請求項２８】
式：
【化３６】
0004638985.tif 000202
の化合物。
【請求項２９】
式：
【化３７】
0004638985.tif 000203
の化合物。
【請求項３０】
式：
【化３８】
0004638985.tif 000204
の化合物。
【請求項３１】
式：
【化３９】
0004638985.tif 000205
の化合物。
【請求項３２】
式：
【化４０】
0004638985.tif 000206
の化合物。
【請求項３３】
式：
【化４１】
0004638985.tif 000207
の化合物。
【請求項３４】
式：
【化４２】
0004638985.tif 000208
の化合物。
【請求項３５】
式：
【化４３】
0004638985.tif 000209
の化合物。
【請求項３６】
式：
【化４４】
0004638985.tif 000210
の化合物。
【請求項３７】
式：
【化４５】
0004638985.tif 000211
の化合物。
【請求項３８】
式：
【化４６】
0004638985.tif 000212
の化合物。
【請求項３９】
式：
【化４７】
0004638985.tif 000213
の化合物。
【請求項４０】
式：
【化４８】
0004638985.tif 000214
の化合物。
【請求項４１】
式：
【化４９】
0004638985.tif 000215
の化合物。
【請求項４２】
式：
【化５０】
0004638985.tif 000216
の化合物。
【請求項４３】
式：
【化５１】
0004638985.tif 000217
の化合物。
【請求項４４】
式：
【化５２】
0004638985.tif 000218
の化合物。
【請求項４５】
式：
【化５３】
0004638985.tif 000219
の化合物。
【請求項４６】
式：
【化５４】
0004638985.tif 000220
の化合物。
【請求項４７】
式：
【化５５】
0004638985.tif 000221
の化合物。
【請求項４８】
式：
【化５６】
0004638985.tif 000222
の化合物。
【請求項４９】
式：
【化５７】
0004638985.tif 000223
の化合物。
【請求項５０】
式：
【化５８】
0004638985.tif 000224
の化合物。
【請求項５１】
式：
【化５９】
0004638985.tif 000225
の化合物。
【請求項５２】
式：
【化６０】
0004638985.tif 000226
の化合物。
【請求項５３】
式：
【化６１】
0004638985.tif 000227
の化合物。
【請求項５４】
式：
【化６２】
0004638985.tif 000228
の化合物。
【請求項５５】
式：
【化６３】
0004638985.tif 000229
の化合物。
【請求項５６】
式：
【化６４】
0004638985.tif 000230
の化合物。
【請求項５７】
式：
【化６５】
0004638985.tif 000231
の化合物。
【請求項５８】
式：
【化６６】
0004638985.tif 000232
の化合物、またはその医薬上許容できる塩
[式中：
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＳＨ、またはＮＨ２であり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、またはＣＨ３であり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、またはハロゲンであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲ、ＳＲ、またはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒであり；
Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
式中、Ｘ１は：
【化６７】
0004638985.tif 000233
0004638985.tif 000234
0004638985.tif 000235
0004638985.tif 000236
からなる群より選択され、
式中、Ｘ２は：
【化６８】
0004638985.tif 000237
0004638985.tif 000238
からなる群より選択され；
式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、アリール、またはアルキルアリールからなる群より選択され；
但し、Ｒ６がＯＲ、ＳＲ、またはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒである場合には、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、またはアルキルアリールである］。
【請求項５９】
Ｘ１が：
【化６９】
0004638985.tif 000239
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘ１が：
【化７０】
0004638985.tif 000240
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘ１が：
【化７１】
0004638985.tif 000241
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｘ１が：
【化７２】
0004638985.tif 000242
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘ１が：
【化７３】
0004638985.tif 000243
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘ１が：
【化７４】
0004638985.tif 000244
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘ１が：
【化７５】
0004638985.tif 000245
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｘ１が：
【化７６】
0004638985.tif 000246
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｘ１が：
【化７７】
0004638985.tif 000247
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｘ１が：
【化７８】
0004638985.tif 000248
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｘ１が：
【化７９】
0004638985.tif 000249
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｘ１が：
【化８０】
0004638985.tif 000250
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｘ１が：
【化８１】
0004638985.tif 000251
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｘ２が：
【化８２】
0004638985.tif 000252
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｘ２が：
【化８３】
0004638985.tif 000253
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｘ２が：
【化８４】
0004638985.tif 000254
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｘ２が：
【化８５】
0004638985.tif 000255
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｘ２が：
【化８６】
0004638985.tif 000256
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｘ２が：
【化８７】
0004638985.tif 000257
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｘ２が：
【化８８】
0004638985.tif 000258
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｘ２が：
【化８９】
0004638985.tif 000259
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｘ２が：
【化９０】
0004638985.tif 000260
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｘ２が：
【化９１】
0004638985.tif 000261
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｘ２が：
【化９２】
0004638985.tif 000262
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｘ２が：
【化９３】
0004638985.tif 000263
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｘ２が：
【化９４】
0004638985.tif 000264
である請求項５８に記載の化合物。
【請求項８５】
式：
【化９５】
0004638985.tif 000265
の化合物
［式中、Ｘ２は：
【化９６】
0004638985.tif 000266
0004638985.tif 000267
からなる群より選択される］またはその医薬上許容できる塩。
【請求項８６】
Ｘ２が：
【化９７】
0004638985.tif 000268
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｘ２が：
【化９８】
0004638985.tif 000269
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｘ２が：
【化９９】
0004638985.tif 000270
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｘ２が：
【化１００】
0004638985.tif 000271
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｘ２が：
【化１０１】
0004638985.tif 000272
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｘ２が：
【化１０２】
0004638985.tif 000273
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｘ２が：
【化１０３】
0004638985.tif 000274
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｘ２が：
【化１０４】
0004638985.tif 000275
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｘ２が：
【化１０５】
0004638985.tif 000276
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｘ２が：
【化１０６】
0004638985.tif 000277
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｘ２が：
【化１０７】
0004638985.tif 000278
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｘ２が：
【化１０８】
0004638985.tif 000279
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｘ２が：
【化１０９】
0004638985.tif 000280
である請求項８５に記載の化合物。
【請求項９９】
式：
【化１１０】
0004638985.tif 000281
の化合物
［式中、Ｘ１は：
【化１１１】
0004638985.tif 000282
0004638985.tif 000283
からなる群より選択される］またはその医薬上許容できる塩の抗腫瘍に有効な量と、医薬上許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１００】
式：
【化１１２】
0004638985.tif 000284
の化合物またはその医薬上許容できる塩
［式中、Ｘ１は式：
【化１１３】
0004638985.tif 000285
を有し、式中Ｚは：
【化１１４】
0004638985.tif 000286
0004638985.tif 000287
からなる群より選択され、
式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、アリールまたはアルキルアリールからなる群より選択される］
の抗腫瘍に有効な量と、医薬上許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０１】
Ｘ１が：
【化１１５】
0004638985.tif 000288
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
Ｘ１が：
【化１１６】
0004638985.tif 000289
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
Ｘ１が：
【化１１７】
0004638985.tif 000290
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
Ｘ１が：
【化１１８】
0004638985.tif 000291
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
Ｘ１が：
【化１１９】
0004638985.tif 000292
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
Ｘ１が：
【化１２０】
0004638985.tif 000293
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
Ｘ１が：
【化１２１】
0004638985.tif 000294
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
Ｘ１が：
【化１２２】
0004638985.tif 000295
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
Ｘ１が：
【化１２３】
0004638985.tif 000296
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
Ｘ１が：
【化１２４】
0004638985.tif 000297
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
Ｘ１が：
【化１２５】
0004638985.tif 000298
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
Ｘ１が：
【化１２６】
0004638985.tif 000299
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
Ｘ１が：
【化１２７】
0004638985.tif 000300
である請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
ヒト以外の哺乳動物の腫瘍の治療方法であって、そのような治療の必要な哺乳動物に、医薬上許容できる担体、希釈剤、または賦形剤中に含まれた抗腫瘍に有効な量の式：
【化１２８】
0004638985.tif 000301
の化合物
［式中、Ｘ１は：
【化１２９】
0004638985.tif 000302
0004638985.tif 000303
からなる群より選択される］またはその医薬上許容できる塩を投与することを含む治療方法。
【請求項１１５】
ヒト以外の哺乳動物の腫瘍の治療方法であって、そのような治療の必要な哺乳動物に、医薬上許容できる担体、希釈剤、または賦形剤中に含まれた抗腫瘍に有効な量の式：
【化１３０】
0004638985.tif 000304
の化合物またはその医薬上許容できる塩
［式中、Ｘ１は式：
【化１３１】
0004638985.tif 000305
を有し、式中Ｚは：
【化１３２】
0004638985.tif 000306
0004638985.tif 000307
からなる群より選択され、
式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、アリールまたはアルキルアリールからなる群より選択される］
を投与することを含む治療方法。
【請求項１１６】
Ｘ１が：
【化１３３】
0004638985.tif 000308
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１１７】
Ｘ１が：
【化１３４】
0004638985.tif 000309
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１１８】
Ｘ１が：
【化１３５】
0004638985.tif 000310
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１１９】
Ｘ１が：
【化１３６】
0004638985.tif 000311
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１２０】
Ｘ１が：
【化１３７】
0004638985.tif 000312
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１２１】
Ｘ１が：
【化１３８】
0004638985.tif 000313
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１２２】
Ｘ１が：
【化１３９】
0004638985.tif 000314
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１２３】
Ｘ１が：
【化１４０】
0004638985.tif 000315
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１２４】
Ｘ１が：
【化１４１】
0004638985.tif 000316
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１２５】
Ｘ１が：
【化１４２】
0004638985.tif 000317
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１２６】
Ｘ１が：
【化１４３】
0004638985.tif 000318
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１２７】
Ｘ１が：
【化１４４】
0004638985.tif 000319
である請求項１１５に記載の治療方法。
【請求項１２８】
Ｘ１が：
【化１４５】
0004638985.tif 000320
である請求項１１５に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
政府援助の言明
本発明は、国立保健研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）よりＧｒａｎｔ  Ｎｏ．Ｒ０１  ＧＭ  ３４１６７、ならびに国立科学財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）よりＧｒａｎｔ  Ｎｏ．ＣＨＥ  ９３００２７６およびＣＨＥ  ９８１１９１７の資金によって一部が援助されている。従って、合衆国政府は本発明に関して特定の権利を有する。
【０００２】
発明の背景
エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）類（本明細書ではＥｔまたはＥｔ類と略す）は、海生被嚢類のＥｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａから単離される非常に強力な抗癌剤である。これまで数種類のエクテイナシジンが特許および科学文献に報告されている。例えば、エクテイナシジン化合物、およびサフラマイシン（ｓａｆｒａｍｙｃｉｎ）類などの関連構造体の合成方法を開示している米国特許第５，７２１，３６２号を参照することができる。特に好ましい実施態様の１つでは、この特許は非常に強力な海洋由来の抗癌剤であって現在臨床試験中のエクテイナシジン７４３生成の合成経路を提供している。この特許の方法は、鏡像異性および立体異性が制御され、収束的であり簡潔である。新規合成中間体も開示されており、これらはエクテイナシジン７４３の全合成だけでなく、誘導体および類似体を含めた他の公知のエクテイナシジン化合物の合成にも有用である。
【０００３】
米国特許第５，２５６，６６３号には、熱帯海生無脊椎動物のＥｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａからの抽出物（該明細書ではエクテイナシジン類と記載される）を含む医薬組成物と、そのような組成物の哺乳動物の抗菌薬、抗ウイルス薬、および／または抗癌剤としての使用とが記載されている。
【０００４】
米国特許第５，０８９，２７３号には、熱帯海生無脊椎動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａからの抽出物の新規組成物が記載されており、該明細書ではこれらは、エクテイナシジン７２９、７４３、７４５、７５９Ａ、７５９Ｂ、および７７０と記載されている。これらの化合物は、哺乳動物の抗菌薬および／または抗癌剤として有用である。
【０００５】
米国特許第５，４７８，９３２号にはカリブ海生息の被嚢類Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａからのエクテイナシジンの単離について記載されており、この物質はＰ３８８リンパ腫、Ｂ１６黒色腫、Ｍ５０７６卵巣肉腫、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌、およびＬＸ−１ヒト肺癌およびＭＸ−１ヒト乳癌異種移植に対してインビボで予防できる。
【０００６】
米国特許第５，６５４，４２６号にはカリブ海生息の被嚢類Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａからの数種類のエクテイナシジンの単離について記載されており、この物質はＰ３８８リンパ腫、Ｂ１６黒色腫、Ｍ５０７６卵巣肉腫、ルイス（Ｌｅｗｉｓ）肺癌、およびＬＸ−１ヒト肺癌およびＭＸ−１ヒト乳癌異種移植に対してインビボで予防できる。
【０００７】
コーリー（Ｃｏｒｅｙ），Ｅ．Ｊ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８ｐｐ．９２０２−９２０３；ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１９９０，「Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｒｏｍ  Ａｑｕａｔｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ  Ｓｏｕｒｃｅｓ（水中および陸上由来の生体活性化合物）」，ｖｏｌ．５３，ｐｐ．７７１−７９２；ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）ら，Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ（生体活性天然物）」，ｖｏｌ．６２，ｐｐ．１２７７−１２８０；ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，「Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎｓ  ７２９，７４３，７４５，７５９Ａ，７５９Ｂ，ａｎｄ  ７７０」：Ｐｏｔｅｎｔ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｃａｒｉｂｂｅａｎ  Ｔｕｎｉｃａｔｅ  Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａ（カリブ海の被嚢類Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａから得た有効な抗癌剤），ｖｏｌ．５５，ｐｐ．４５１２−４５１５；ライト（Ｗｒｉｇｈｔ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，「ＡｎｔｉｔｕｍｏｒＴｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎｉａｌ  Ａｓｃｉｄｉａｎ  Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａ（集合性被嚢類Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ  ｔｕｒｂｉｎａｔａから得た抗腫瘍性テトラヒドロイソキノリンアルカロイド）」，ｖｏｌ．５５，ｐｐ．４５０８−４５１２；サカイ（Ｓａｋａｉ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２，「Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｃａｒｉｂｂｅａｎ  ｔｕｎｉｃａｔｅ：Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ（カリブ海の被嚢類から得たさらなる抗腫瘍性エクテイナシジン：結晶構造およびインビボでの活性）」，ｖｏｌ．８９，１１４５６−１１４６０；Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４，「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｏｒｓ  Ｓｃｏｕｒ  ｔｈｅ  Ｓｅａｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（化学探索者は有望な薬剤を海で探す）」，ｖｏｌ．２６６，ｐｐ．１３２４；クーニック（Ｋｏｅｎｉｇ），Ｋ．Ｅ．，「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（不斉合成）」，モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）編著，アカデミック・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．），（フロリダ州オーランド（Ｏｒｌａｎｄｏ），ｖｏｌ．５，１９８５，ｐ．７１；バートン（Ｂａｒｔｏｎ）ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１，１９８２，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ  Ｈｉｎｄｅｒｅｄ  Ｇｕａｎｄｉｄｉｎｅ  Ｂａｓｅｓ（一連の立体障害グアンジジン塩基の合成および性質）」，ｐｐ．２０８５；フクヤマ（Ｆｕｋｕｙａｍａ）ら，Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，１９８２，「Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （＋）−Ｓａｆｒａｍｙｃｉｎ  Ｂ（（＋）−サフラマイシンＢの立体制御全合成）」，ｖｏｌ．１０４，ｐｐ．４９５７；フクヤマ（Ｆｕｋｕｙａｍａ）ら，Ｊ．Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，１９９０，「Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （＋）−Ｓａｆｒａｍｙｃｉｎ  Ａ（（＋）−サフラマイシンＡの全合成）」，ｖｏｌ．１１２，ｐ．３７１２；サイトー（Ｓａｉｔｏ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓａｆｒａｍｙｃｉｎｓ．  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｋｅｙ  Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  Ｌａｃｔａｍ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｔｏ  Ｓａｆｒａｍｙｃｉｎ  Ａ（サフラマイシンの合成。サフラマイシンＡの主要三環式ラクタム中間体の調製）」，ｖｏｌ．５４，５３９１；スティル（Ｓｔｉｌｌ）ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，「Ｒａｐｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（中解像度の分取分離のための高速クロマトグラフィー技術）」，ｖｏｌ．４３，ｐ．２９２３；コフロン（Ｋｏｆｒｏｎ），Ｗ．Ｇ，；バクラフスキ（Ｂａｃｌａｗｓｋｉ），Ｌ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，ｖｏｌ．４１，１８７９；グアン（Ｇｕａｎ）ら，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｔｒｕｃ．  ＆  Ｄｙｎａｍ．，ｖｏｌ．１０  ｐｐ．７９３−８１７（１９９３）；シャンマ（Ｓｈａｍｍａ）ら，「Ｃａｒｂｏｎ−１３  ＮＭＲ  Ｓｈｉｆｔ  Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｌｋａｌｏｉｄｓ（アミンおよびアルカロイドのＣ−１３ＮＭＲシフトの帰属）」，ｐ．２０６（１９７９）；ローン（Ｌｏｗｎ）ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１，４１９−４２８（１９８２）；ズミエフスキ（Ｚｍｉｊｅｗｓｋｉ）ら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｂ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，５２，３６１−３７５（１９８５）；イトウ（Ｉｔｏ），ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１７，６５−１４３（１９８６）；ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）ら，「Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８９（１９８９年の薬学のトピックス）」ｐｐ．６１３−６２６，Ｄ．Ｄ．ブレイマー（Ｂｒｅｉｍｅｒ），Ｄ．Ｊ．Ａ．クロムウェリン（Ｃｒｏｍｗｅｌｉｎ），Ｋ．Ｋ．ミーダ（Ｍｉｄｈａ）編著，アムステルダム・メディカル・プレス（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  Ｂ．Ｖ．），Ｎｏｏｒｄｗｉｊｋ，オランダ（１９８９）；ラインハート（Ｒｉｎｅｈａｒｔ）ら，「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（生物学における質量分析）」，２３３−２５８  バーリンゲーム（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ）ら編著，エルゼビア・アムステルダム（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）（１９９０）；グアン（Ｇｕａｎ）ら，Ｊｏｕｒ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｔｒｕｃ  ＆  Ｄｙｎａｍ．，ｖｏｌ．１０  ｐｐ．７９３−８１７（１９９３）；ナカガワ（Ｎａｋａｇａｗａ）ら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１：２７２１−２７２２（１９８９）；リヒ��ー（Ｌｉｃｈｔｅｒ）ら，「Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｓｅａ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ（海洋由来の食物と薬物）」（１９７２），Ｍａｒｉｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，ワシントンＤＣ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）１９７３，１１７−１２７；サカイ（Ｓａｋａｉ）ら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，９０１７；ガルシア−ローシャ（Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｃｈａ）ら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，７３：８７５−８８３；およびポミエ（Ｐｏｍｍｉｅｒ）ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，３５：１３３０３−１３３０９、も参照することができる。
【０００８】
上記の参考特許および出版物の開示内容を本明細書に引用する。
【０００９】
Ｅｔ  ７４３（ＮＳＣ  ６４８７６６）は、種々の腫瘍に対するインビボでの非常に強力な活性について国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）による評価が現在行われる。
【００１０】
【化１６５】
0004638985.tif 000002
１９９６年にはＥｔ−７４３の全合成が報告されている。Ｅ．Ｊ．コーリー（Ｃｏｒｅｙ）ら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，９２９２−９２０３（１９９６）；および米国特許第５，７２１，３６２号を参照されたい。第’３６２号特許では、以下の構造：
【００１１】
【化１６６】
0004638985.tif 000003
の中間体１１が開示されている。
【００１２】
この中間体化合物を本明細書では化合物１と呼び、一連の新規合成エクテイナシジン様化合物の出発物質となる。
【００１３】
発明の要約
本発明は次式：
【００１４】
【化１６７】
0004638985.tif 000004
の化合物に関し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９で定義される置換基はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群より選択され；
Ｒ’基はそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、アラルキル、および複素環式芳香族からなる群より選択され；
各点線の円は、１、２、または３個の任意の二重結合を表し；
Ｒ７およびＲ８は結合して炭素環式または複素環式環系を形成することができ；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に上述のＲ１〜Ｒ８と同様に定義され、さらに後に好ましい実施態様で与えられるＸ１およびＸ２の定義も包含する。
【００１５】
本発明の好ましい化合物は次式：
【００１６】
【化１６８】
0004638985.tif 000005
を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９で定義される置換基はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群より選択され；
Ｒ’基はそれぞれは独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、および複素環式芳香族からなる群より選択され；
各点線の円は、１、２、または３個の任意の二重結合を表し；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に上述のＲ１〜Ｒ８と同様に定義され、さらに後に好ましい実施態様で与えられるＸ１およびＸ２の定義も包含する。
【００１７】
本発明の化合物において好適なハロゲン置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどが挙げられる。
【００１８】
アルキル基は１〜約１２個の炭素原子を有することが好ましく、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、最も好ましくは１、２、３、または４個の炭素原子を有する。メチル、エチル、およびイソプロピルを包含するプロピルが、本発明の化合物の特に好ましいアルキル基である。本明細書で使用される用語アルキルは、他に変更されない限りは、環式基と非環式基の両方を意味するが、環式基は少なくとも３個の環炭素原子を含む。
【００１９】
本発明の化合物において好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、１つ以上の不飽和結合を有し、２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは２〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは２〜約６個の炭素原子、さらにより好ましくは１、２、３、または４個の炭素原子を有する。本明細書で使用される用語アルケニルおよびアルキニルは、環式基と非環式基の両方を意味するが、直鎖または分岐鎖非環式基が一般により好ましい。
【００２０】
本発明の化合物において好ましいアルコキシ基としては、１つ以上の酸素結合を有し、さらに１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、最も好ましくは１、２、３、または４個の炭素原子を有する基などが挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物において好ましいアルキルチオ基は、１つ以上のチオエーテル結合を有し、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する。１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルチオ基が特に好ましい。
【００２２】
本発明の化合物において好ましいアルキルスルフィニル基としては、１つ以上のスルホキシド（ＳＯ）基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子とを有する基などが挙げられる。１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基が特に好ましい。
【００２３】
本発明の化合物において好ましいアルキルスルホニル基としては、１つ以上のスルホニル（ＳＯ２）基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子とを有する基などが挙げられる。１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基が特に好ましい。
【００２４】
好ましアミノアルキル基としては、１つ以上の１級、２級および／または３級アミン基と、１〜約１２個の炭素原子、より好ましくは１〜約８個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約６個の炭素原子、さらになおより好ましくは１、２、３、または４個の炭素原子とを有する基などが挙げられる。１級アミン部分よりも、２級および３級アミン基が一般的に好ましい。
【００２５】
本発明の化合物において好適な複素環式芳香族基は、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、例えば、８−クマリニルなどのクマリニル、８−キノリニルなどのキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチアゾーなどが挙げられる。本発明の化合物において好適な複素脂環式基は、Ｎ原子、Ｏ原子、またはＳ原子から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、およびピロリジニル基などが挙げられる。
【００２６】
本発明の化合物において好適な炭素環式アリール基としては、単環式化合物、ならびに分離および／または縮合アリール基を含む多環式化合物などの多環式化合物が挙げられる。代表的な炭素環式アリール基は、１〜３個の分離または縮合環を含み、６〜約１８個の環炭素原子を含む。特に好ましい炭素環式アリール基としては、２−置換フェニル、３−置換フェニル、２，３−置換フェニル、２，５−置換フェニル、２，３，５−置換フェニルおよび２，４，５−置換フェニルなどの置換フェニルを包含するフェニル（例えば、１つ以上のフェニル置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニルなどの電子吸引基である）；１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル；ビフェニル；フェナントリル；およびアントラシルなどが挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物において置換Ｒ’基と本明細書で呼ばれる基は、１つ以上の好適な基によって１つ以上の置換可能な位置において置換されうる特定の部分を意味し、その置換基としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシルなどのＣ１〜６アルカノイル基などのアルカノイル；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基などのアルキル基；１つ以上の不飽和結合と２〜約１２個の炭素原子または２〜約６個の炭素原子とを有するアルケニル基およびアルキニル基などのアルケニル基およびアルキニル基；１つ以上の酸素結合と、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有するアルコキシ基などのアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル結合と、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分などのアルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル結合と、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分などのアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルホニル基と、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分などのアルキルスルホニル基；１つ以上のＮ原子と、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する基などのアミノアルキル基；６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特にフェニル（例えば、Ｒが置換または非置換ビフェニル部分である）；およびベンジルなどのアラルキルが挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物は、第’３６２号特許に記載される中間化合物１１から合成することができる。多数の有効な抗腫瘍性化合物化合物がこの化合物から調製されており、本明細書の開示する教示によってさらに多くの化合物を生成することができると考えられる。
【００２９】
本発明の特に好ましい実施態様の１つは、化合物１から調製した新規エクテイナシジン様化合物であり：
【００３０】
【化１６９】
0004638985.tif 000006
式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に：
【００３１】
【化１７０】
0004638985.tif 000007
【００３２】
【化１７１】
0004638985.tif 000008
【００３３】
【化１７２】
0004638985.tif 000009
または式：
【００３４】
【化１７３】
0004638985.tif 000010
からなる群より選択され、
式中、Ｚは：
【００３５】
【化１７４】
0004638985.tif 000011
【００３６】
【化１７５】
0004638985.tif 000012
からなる群より選択され、
式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、アリール、またはアルキルアリールからなる群より選択される。
【００３７】
本発明の別の特に好ましい実施態様は、抗腫瘍に有効な量の１以上の本発明の化合物と医薬上許容できる希釈剤、担体、または賦形剤とを含む、抗癌剤として有用な医薬組成物である。
【００３８】
本発明のさらに別の特に好ましい実施態様は、以下に詳細に説明する本発明の化合物の合成中間体である。
【００３９】
最後に、本発明は本明細書に記載される合成方法を包含する。
【００４０】
好ましい実施態様の詳細な説明
現在、本発明の最も好ましい化合物は式７
【００４１】
【化１７６】
0004638985.tif 000013
の化合物である。
【００４２】
式７の化合物の好ましい生成方法を以下の図式Ｉに示す：
【００４３】
【化１７７】
0004638985.tif 000014
【００４４】
【化１７８】
0004638985.tif 000015
【００４５】
【化１７９】
0004638985.tif 000016
図式Ｉに示されるように、本発明の好ましい化合物７の生成の第１段階では、フェノール化合物１がアリルエーテル化合物２に高収率（９３％）で転化される。第２段階では、ＴＢＤＰＳ保護基が高収率（９９％）で除去されて遊離アルコール化合物３が生成する。この方法の第３段階では、フタルイミドが遊離アルコール化合物３に高収率（９１％）でカップリングしてフタルイミド誘導体である化合物４が生成する。次にフタルイミド化合物４は高収率（９７％）でフェノール化合物５に転化される。フェノール化合物５は高収率（９４％）でメトキシメチルエーテル化合物６に転化される。あるいは、フタルイミド化合物４を数種類の試薬で処理することによって、高収率（９１％）でメトキシメチルエーテル化合物６を生成し得る。最後にメトキシメチルエーテル化合物６をトリフルオロ酢酸と反応させると、高収率（９４％）で所望の化合物７が生成する。この方法の全体の収率は約７２％である。
【００４６】
図式Ｉの方法は、好ましい種類の化合物を調製するために変更することができる。この変更を以下の図式ＩＩに示す：
【００４７】
【化１８０】
0004638985.tif 000017
図式ＩＩでは、遊離アルコール化合物３を２−メトキシプロペンとの反応によって保護し、アリルエーテル化合物８を高収率（９９％）で得る。次に化合物８は３段階で中間体アルコール９に転化され、その全体の収率は８９％である。化合物９を、種々のフタルイミド、ジカルボキシイミド、またはそれらの同等物（例えば、芳香族アミドを包含するアミド、尿素類、ウレタン、スルホンアミド、アルコキシ化合物、ウレタンなど）と反応させて式：
【００４８】
【化１８１】
0004638985.tif 000018
の化合物を生成することができ、
式中、Ｘ１は、フタルイミド、ジカルボキシイミドまたは同等化合物に由来する基である。図式ＩＩの方法で調製される特に好ましい化合物としては、Ｘ１が式：
【００４９】
【化１８２】
0004638985.tif 000019
を有する化合物が挙げられ、
式中、Ｚは：
【００５０】
【化１８３】
0004638985.tif 000020
からなる群より選択され、
式中、各Ｒ基は、同じでも異っていてもよく、水素、アミノ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アシル、アリール、特にフェニル、またはアルキルアリール、特にベンジルからなる群より選択される。
【００５１】
さらに別の好ましい変更では、図式ＩＩＩに示されるようにフェノール化合物５を多数の誘導体に変換することができる：
【００５２】
【化１８４】
0004638985.tif 000021
図式ＩＩＩに示されるように、フェノール化合物（５）を種々の側鎖修飾カルボン酸と反応させて、対応するフェノールエステルを得る。図式ＩＩＩは式：
【００５３】
【化１８５】
0004638985.tif 000022
を有する多数の化合物の生成に使用することができ、
式中、Ｘ２は当該カルボン酸に由来する基である。特に好ましいＸ２基は：
【００５４】
【化１８６】
0004638985.tif 000023
からなる群より選択される。
【００５５】
別の変更は、図式ＩＶに示されるアルキル化反応である：
【００５６】
【化１８７】
0004638985.tif 000024
図式ＩＶでは、フェノール化合物５をアルキル化剤で処理して、対応するＲ４誘導体を得る。図式ＩＶは式：
【００５７】
【化１８８】
0004638985.tif 000025
を有する多数の化合物の生成に使用することができ、式中、Ｘ２は当該アルキル化剤に由来する基である。この種の代表的な誘導体としては、Ｘ２が：
【００５８】
【化１８９】
0004638985.tif 000026
【００５９】
【化１９０】
0004638985.tif 000027
からなる群より選択される化合物などが挙げられる。
【００６０】
いくつかの主要中間体化合物としては、トシレート２９、アジド化合物３０、および遊離アミン化合物３１などが挙げられる。これらの化合物の反応順序を以下の図式Ｖに示す：
【００６１】
【化１９１】
0004638985.tif 000028
以下のさらなる本発明の化合物（例えば、化合物４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５４、５５、および５６を包含する）は後述の実施例で詳細に説明するようにして調製した：
【００６２】
【化１９２】
0004638985.tif 000029
【００６３】
【化１９３】
0004638985.tif 000030
【００６４】
【化１９４】
0004638985.tif 000031
【００６５】
【化１９５】
0004638985.tif 000032
当業者であれば容易に理解できるように、本明細書に記載される反応図式は種々の方法で変更および／または併用が可能であり、それらによって生成した化合物も本発明の一部と見なされる。
【００６６】
以下の実施例を参照にして本発明をより詳細に説明するが、当該実施例は、本発明の理解を助けることを意図したものであって、本発明を限定するものではない。他に明記しない限りは、本明細書に記載されるすべてのパーセンテージは重量を基準にしている。すべての温度は摂氏で表している。
【００６７】
実施例１
【００６８】
【化１９６】
0004638985.tif 000033
炭酸セシウム（１００．０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を穏やかに火炎乾燥して、フェノール（１）（７９．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍｌ）溶液に固体として加えた。臭化アリル（３５．０μｌ、０．４０５ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を１：１の酢酸エチル−ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、水洗（３×１００ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥して、デカンテーションし、減圧濃縮して透明粘稠油状の化合物２（７７．２ｍｇ、９３％）を得た。必要であればこの物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０ｍｌシリカゲル、１：２酢酸エチル−ヘキサン）で精製することができる。融点：１６７℃（分解）；Ｒｆ０．５７（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【００６９】
【化１９７】
0004638985.tif 000034
0004638985.tif 000035
【００７０】
実施例２
【００７１】
【化１９８】
0004638985.tif 000036
化合物２（７７．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（２００μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。２３℃で７時間撹拌後、反応混合物を減圧下２３℃で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１、１００ｍｌ）で希釈し、水洗（３×１００ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌシリカゲル、グラジエント１：３から１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、透明フィルム状の化合物３（５３．３ｍｇ、９９％）を得た。Ｒｆ０．２８（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【００７２】
【化１９９】
0004638985.tif 000037
0004638985.tif 000038
【００７３】
実施例３
【００７４】
【化２００】
0004638985.tif 000039
アルコール（３）（６１．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とフタルイミド（１８．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をトルエン（２×５ｍｌ）と共沸させて乾燥し、ＴＨＦ（３．８ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（３５．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた後、アゾジカルボン酸ジエチル（１９．０μｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は黄色に変色し、さらに５分以内に明るいオレンジ色になった。２３℃で２時間撹拌した後、反応混合物を２３℃で減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０ｍｌシリカゲル、グラジエント２：１ジエチルエーテル−ヘキサンから、２：３から１：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して白色フォーム状の化合物４（６８．５ｍｇ、９１％）を得た。Ｒｆ０．５６（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【００７５】
【化２０１】
0004638985.tif 000040
0004638985.tif 000041
【００７６】
実施例４
【００７７】
【化２０２】
0004638985.tif 000042
フタルイミド（４）（２０．０ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）と酢酸（１６．５μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．８ｍｌ）に溶解した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．０ｍｇ、１．４μｍｏｌ）を加え、さらに水素化トリブチルスズ（２１．０μｌ、０．０７７９ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色になった。２３℃で１０分間の撹拌の後、水（２０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｍｌシリカゲル、グラジエントは１：４から１：１、続いて２：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、白色フォーム状の化合物５（１８．３ｍｇ、９７％）を得た。Ｒｆ０．４２（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【００７８】
【化２０３】
0004638985.tif 000043
【００７９】
実施例５
【００８０】
【化２０４】
0004638985.tif 000044
フェノール（５）（１．１ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．１５ｍｌ）に溶解した。この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．５μｌ、０．００５３ｍｍｏｌ）を加え、２３℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５ｍｌシリカゲル、グラジエントは１：４、次に１：１、続いて２：１の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物６（１．１ｍｇ、９４％）を得た。Ｒｆ０．５３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【００８１】
【化２０５】
0004638985.tif 000045
【００８２】
実施例６
【００８３】
【化２０６】
0004638985.tif 000046
別の方法として、フタルイミド（４）（６８．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と酢酸（１７．０μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６．０ｍｌ）に溶解した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．５ｍｇ、５μｍｏｌ）を加え、続いて水素化トリブチルスズ（６７．０μｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色になった。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物にトリエチルアミン（５５．０μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３８．０μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１０分間撹拌した後、４分の１飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥してデカンテーションした後、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｍｌシリカゲル，１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製し白色フォーム状の化合物６（６２．８ｍｇ、９１％）を得た。
【００８４】
実施例７
【００８５】
【化２０７】
0004638985.tif 000047
メトキシメチルエーテル（６）（３．８ｍｇ、０．００５４７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、４．０ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で７時間撹拌した。反応混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×５ｍｌ）から減圧下で共沸による濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、その水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものを硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物７（３．４ｍｇ、９４％）を得た。Ｒｆ０．４１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【００８６】
【化２０８】
0004638985.tif 000048
0004638985.tif 000049
【００８７】
実施例８
【００８８】
【化２０９】
0004638985.tif 000050
アルコール（４）（３１．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を２−メトキシプロペンに溶解した。触媒量のオキシ塩化リンを加え、２３℃で１５分間撹拌した。トリエチルアミン１滴とメタノール（１ｍｌ）を加えて反応を停止させ、続いて減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物８（３５．０ｍｇ、９９％）を得た。Ｒｆ０．４８（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【００８９】
【化２１０】
0004638985.tif 000051
0004638985.tif 000052
【００９０】
実施例９
【００９１】
【化２１１】
0004638985.tif 000053
アリルエーテル（８）（３５．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）と酢酸（２０．０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．０ｍｌ）に溶解した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．５ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を固体で加え、続いて水素化トリブチルスズ（４０．０μｌ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色になった。２３℃で５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０．０μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、１９：１の酢酸−水溶液（２．０ｍｌ）に溶解した。２３℃で５分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１４ｍｌシリカゲル、グラジエントは１：１から２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物９（２７．８ｍｇ、８９％）を得た。Ｒｆ０．１９（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【００９２】
【化２１２】
0004638985.tif 000054
【００９３】
ジカルボキシイミドの生成方法：
フタルイミド類およびジカルボキシイミド類の多くは市販されていなかったので、種々の確立された方法を使用して市販の無水物またはジカルボン酸から合成しなければならなかった。ジカルボン酸は無水酢酸と加熱して無水物に転化させた。無水物を、尿素１、ウレタン２、またはホルムアミド３と約２００℃（１５分間〜１２時間）加熱し、水から結晶化させて純物質から半純物質のジカルボキシイミドを得た。シリカゲルパッドでろ過し、酢酸エチルで溶離させて、純物質を得た。あるいは、無水物を水酸化アンモニウムと反応させた後、触媒量の塩酸を加えてエタノール中で還流させた４。１，２−ナフタルイミドを、ディールス−アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）反応によってβ−ブロモスチレンとマレイミドから合成した５。ｐ−トルエンスルホニルイソシアネートとｔ−ブタノールを反応させて、ＢＯＣ−保護トリルスルホンアミドを生成した６。ジカルボキシイミドは、減圧下（６０℃、３０ｍｍ）およびトルエンとの共沸によって使用直前に計画的に乾燥させた。
【００９４】
１  カンパーヨ（Ｃａｍｐａｙｏ），Ｌ．：ヒメネス（Ｊｉｍｅｎｅｚ），Ｂ．：マンザノ（Ｍａｎｚａｎｏ），Ｔ．；ナバロ（Ｎａｖａｒｒｏ），Ｐ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８５，１９７、およびクロケット（Ｃｒｏｃｋｅｔｔ），Ｇ．Ｃ．：スワンソン（Ｓｗａｎｓｏｎ），Ｂ．Ｊ．：アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ），Ｄ．Ｒ．：コッチ（Ｋｏｃｈ），Ｔ．Ｈ．  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８１，１１（６），４４７−４５４；
【００９５】
２  ワイドナー−ウェルズ（Ｗｅｉｄｎｅｒ−Ｗｅｌｌｓ），Ｍ．Ａ．：デキャンプ（ＤｅＣａｍｐ），Ａ．：マッツォッキ（Ｍａｚｚｏｃｃｈｉ），Ｐ．Ｈ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４（２４），５７４６−５７５８；
【００９６】
３  ボストロバ（Ｖｏｓｔｒｏｖａ），Ｖ．Ｎ．；プラキジン（Ｐｌａｋｉｄｉｎ），Ｖ．Ｌ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ  １９８２，１８，１７５４、およびガニン（Ｇａｎｉｎ），Ｅ．Ｖ．；マカロフ（Ｍａｋａｒｏｖ），Ｖ．Ｆ．；ニキーチン（Ｎｉｋｉｔｉｎ），Ｖ．Ｉ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ  １９８７，２３，９８１−９８３；
【００９７】
４  アレクシオン（Ａｌｅｘｉｏｎ），Ｍ．；タイマン（Ｔｙｍａｎ），Ｊ．；ウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ），Ｉ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８１，２２（２４），２３０３；
【００９８】
５  ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ），Ｍ．Ｓ．；ダワン（Ｄｈａｗａｎ），Ｂ．；ハヘム（Ｈａｈｅｍ），Ｍ．Ｍ．；カーナ（Ｋｈａｎｎａ），Ｖ．Ｋ．；シュプリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ），Ｊ．Ｍ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４１（２４），３９２５；
【００９９】
６  コーリー（Ｃｏｒｅｙ），Ｅ．Ｊ．；スー（Ｓｕ），ウェイジョウ（Ｗｅｉ−ｊｕｏ）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０，３１（２７），３８３３−３８３６。
【０１００】
実施例１０
アルコール（９）とジカルボキシイミドのミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）カップリング反応の一般手順
【０１０１】
【化２１３】
0004638985.tif 000055
アルコール（９）（１．０ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）とジカルボキシイミド（０．００６５ｍｍｏｌ、３．６当量）をトルエン（２×０．１ｍｌ）を加えて共沸させて乾燥し、ＴＨＦ（０．２ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（１．７ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を固体で加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（１．０μｌ、０．００６４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物は黄色に変色し、２３℃７で１５時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから、２：１ジエチルエーテル−ヘキサン、さらに１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製した後、分取薄層クロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。
【０１０２】
７  項目８と９では４０℃までの加熱が必要であった。
【０１０３】
メトキシメチルエーテルを、トリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．２ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と共沸させて濃縮することを繰返し余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、所望の生成物を得た。
【０１０４】
【表１】
0004638985.tif 000056
0004638985.tif 000057
【０１０５】
実施例１１
化合物１０−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは４：１ジエチルエーテル−ヘキサンを使用して行った。Ｒｆ０．４２（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１０６】
【化２１４】
0004638985.tif 000058
0004638985.tif 000059
【０１０７】
実施例１２
化合物１１−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは４：１ジエチルエーテル−ヘキサンを使用して行った。Ｒｆ０．４５（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１０８】
【化２１５】
0004638985.tif 000060
【０１０９】
実施例１３
化合物１２−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用して行った。Ｒｆ０．３４（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１１０】
【化２１６】
0004638985.tif 000061
【０１１１】
実施例１４
化合物１３−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは、４：１ジエチルエーテル−ヘキサンを使用し、もう一度１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用して行った。Ｒｆ０．２０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１１２】
【化２１７】
0004638985.tif 000062
【０１１３】
実施例１５
化合物１４−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは４：１ジエチルエーテル−ヘキサンを使用して行った。Ｒｆ０．２０（４：１ジエチルエーテル−ヘキサン）；
【０１１４】
【化２１８】
0004638985.tif 000063
【０１１５】
実施例１６
化合物１５−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用して行った。Ｒｆ０．２５（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１１６】
【化２１９】
0004638985.tif 000064
【０１１７】
実施例１７
化合物１６−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは２：１酢酸エチル−ヘキサンを使用して行った、Ｒｆ０．１９（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１１８】
【化２２０】
0004638985.tif 000065
【０１１９】
実施例１８
化合物１７−ミツノブ反応を４０℃で行い、分取薄層クロマトグラフィーによる精製は１０％酢酸エチル−塩化メチレンを使用し、もう一度５％メタノール−塩化メチレンを使用して行った。Ｒｆ０．３１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）
【０１２０】
【化２２１】
0004638985.tif 000066
【０１２１】
実施例１９
化合物１８−ミツノブ反応を４０℃で行い、第１段階の分取薄層クロマトグラフィーによる精製は５％メタノール−塩化メチレンを使用して行った。Ｒｆ０．４５（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１２２】
【化２２２】
0004638985.tif 000067
【０１２３】
実施例２０
化合物１９−第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは４：１ジエチルエーテル−ヘキサンを使用して行った。Ｒｆ０．５０（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１２４】
【化２２３】
0004638985.tif 000068
【０１２５】
実施例２１
【０１２６】
【化２２４】
0004638985.tif 000069
ニトロ化合物（１４）（０．５ｍｇ、０．０００７２ｍｍｏｌ）をメタノール（０．４ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｍｇ）とギ酸アンモニウム（１２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、反応混合物を４０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）プラグでろ過し、減圧濃縮して、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｍｌシリカゲル、２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、化合物２０（０．３ｍｇ、６３％）を得た。Ｒｆ０．２０（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１２７】
【化２２５】
0004638985.tif 000070
【０１２８】
実施例２２
【０１２９】
【化２２６】
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ニトロ化合物（１８）（０．５ｍｇ、０．０００６７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．４ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｍｇ）とギ酸アンモニウム（１２．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、反応混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍｌ）で希釈し、セライトプラグでろ過し、減圧濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｍｌシリカゲル，２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、化合物２１（０．４ｍｇ、８３％）を得た。Ｒｆ０．２８（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１３０】
【化２２７】
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0004638985.tif 000073
【０１３１】
実施例２３
【０１３２】
【化２２８】
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アルコール（９）（１．０ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．２ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｇ、０．０００８２ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（０．５μｌ、０．００４６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を２３℃で３時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）に加えて反応を停止させた。混合物を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しデカンテーションして、減圧濃縮し、残留物（１．２ｍｇ、１００％）を得た。この未精製物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。その反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）から共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから、１：４、１：１、２：１の順番の酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物２２（０．８ｍｇ、７１％）を得た。Ｒｆ０．５４（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１３３】
【化２２９】
0004638985.tif 000075
【０１３４】
実施例２４
【０１３５】
【化２３０】
0004638985.tif 000076
フタルイミド（７）（０．３ｍｇ、０．０００４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．２ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０．６ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１．０μｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。この反応混合物２３℃で２０分間撹拌し、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．３ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから酢酸エチル）で精製して化合物２３（０．３ｍｇ、９４％）を得た。Ｒｆ０．１９（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１３６】
【化２３１】
0004638985.tif 000077
【０１３７】
実施例２５
【０１３８】
【化２３２】
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フタルイミド（７）（０．７ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．２ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０μｌ、０．００５８ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（０．６６ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を２３℃で２８時間撹拌し、酢酸エチルを加えて小型シリカゲルプラグに通した。得られた混合物を減圧濃縮し、その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−塩化メチレン、３回溶離）で精製して、化合物２４（０．５ｍｇ、６８％）を得た。Ｒｆ０．１９（１０％酢酸エチル−塩化メチレン）；
【０１３９】
【化２３３】
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0004638985.tif 000080
【０１４０】
実施例２６
【０１４１】
【化２３４】
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フタルイミド（７）（０．５ｍｇ、０．０００７７ｍｍｏｌ）を、０．００５６ＭのＮ−ブロモスクシンイミドの塩化メチレン溶液（０．１４ｍｌ，０．０００７９ｍｍｏｌ）に溶解した。この反応混合物を２３℃で４０分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍｌ）に加えて反応を停止させた。この混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、その有機層を水（２×２０ｍｌ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、デカンテーションの後、減圧濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−塩化メチレン、２回溶離）で精製して化合物２５（０．５ｍｇ、８９％）を得た。Ｒｆ０．１６（１０％酢酸エチル−塩化メチレン）；
【０１４２】
【化２３５】
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【０１４３】
実施例２７
【０１４４】
【化２３６】
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フタルイミド（７）（０．５ｍｇ、０．０００７７ｍｍｏｌ）を３：２アセトニトリル−水（０．２５ｍｌ）に溶解した。硝酸銀（４．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を固体で加え、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物（０．５ｍｌ）を加えて１５分間撹拌して反応を停止させた。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液と飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物（２ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン（３×４ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトでろ過して、減圧濃縮し、化合物２６（０．３ｍｇ、６０％）を得た。
【０１４５】
【化２３７】
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0004638985.tif 000086
【０１４６】
実施例２８
【０１４７】
【化２３８】
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フタルイミド（４）（３．６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）をトルエン（２×２ｍｌ）と共沸させて乾燥し、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。その混合物をドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、１．０ＭのＬ−セレクトリド（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）のＴＨＦ溶液（１０μｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５時間かけてゆっくりと２３℃まで温め、５％酢酸水溶液を２滴加えて反応を停止させた。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルを使用してシリカゲルのショートパッドに通して、減圧濃縮した。この残留物を塩化メチレン（０．８ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（５．０μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．０ｍｇ、１．４μｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ（４．０μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が確認され、反応混合物が黄色から暗いオレンジ色に変化した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（１３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１０μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で５分間撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−トルエン）で精製した。この残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン）でさらに精製して、異性体の５５：４５混合物（３．２ｍｇ、８４％）を得た。
【０１４８】
この化合物の混合物（１．９ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、その溶液をトリエチルシラン（２８μｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１０μｌ、０．１２９ｍｍｏｌ）で処理した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサンと５％メタノール−塩化メチレン）で２回精製して、残留物（０．９ｍｇ、５１％）を得た。
【０１４９】
この物質（０．８ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．２ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。その反応混合物トルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）から減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して、余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、塩化メチレンから、１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物２７（０．８ｍｇ、１００％）を得た。Ｒｆ０．２０（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１５０】
【化２３９】
0004638985.tif 000088
【０１５１】
実施例２９
【０１５２】
【化２４０】
0004638985.tif 000089
フタルイミド（４）（３．６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）をトルエン（２×２ｍｌ）と共沸させて乾燥し、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。その混合物をドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却し、１．０ＭのＬ−セレクトリドのＴＨＦ溶液（１０μｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５時間かけてゆっくりと２３℃まで温め、５％酢酸水溶液を２滴加えて反応を停止させた。２３℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルを使用してシリカゲルのショートパッドに通して、減圧濃縮した。この残留物を塩化メチレン（０．８ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（５．０μｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．０ｍｇ、１．４μｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ（４．０μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が確認され、反応混合物が黄色から暗いオレンジ色に変化した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（１３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１０μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で５分間撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−トルエン）で精製した。この残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン）でさらに精製して、異性体の５５：４５混合物（３．２ｍｇ、８４％）を得た。
【０１５３】
この物質（３．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．２ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、次に分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、純粋な１種類の異性体（２８）（１．２ｍｇ、４６％）を得た。Ｒｆ０．１８（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１５４】
【化２４１】
0004638985.tif 000090
【０１５５】
実施例３０
【０１５６】
【化２４２】
0004638985.tif 000091
アルコール（４）（１４．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）にトルエン（２×１ｍｌ）を加えて減圧下で共沸させて乾燥した。その残留物を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．０μｌ、０．０５２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、および無水ｐ−トルエンスルホン酸（２９．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃で１３時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液（１０ｍｌ）に加えて反応を停止させた。この混合物を塩化メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｍｌシリカゲル、１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物２９（１２．６ｍｇ、収率６９％）を得た。Ｒｆ０．３２（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１５７】
【化２４３】
0004638985.tif 000092
【０１５８】
実施例３１
【０１５９】
【化２４４】
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トシレート（２９）（１４．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。アジ化リチウム（７．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃油浴に２０分間入れた。反応混合物を室温まで冷却し１：１酢酸エチル−ヘキサン（２０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１ジエチルエーテル−ヘキサン、２回溶離）で精製して化合物３０（８．４ｍｇ、収率７３％）を得た。Ｒｆ０．４３（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１６０】
【化２４５】
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【０１６１】
実施例３２
【０１６２】
【化２４６】
0004638985.tif 000096
アジ化物（３０）を、窒素で脱気したメタノール（０．５ｍｌ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（２１μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）とジチオトレイトール（２４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃で１７時間撹拌した後、減圧濃縮した。その残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものを飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５ｍｌシリカゲル、グラジエントはジエチルエーテルから５％メタノール−塩化メチレン）で精製して化合物３１（４．９ｍｇ、収率５９％）を得た。Ｒｆ０．１０（５％メタノール−塩化メチレン）；
【０１６３】
【化２４７】
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【０１６４】
実施例３３
【０１６５】
【化２４８】
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トシレート（２９）（１．０ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）を、カリウム４−ピリジンジカルボイミドの飽和溶液（０．２ｍｌ、約３０当量）に溶解した。２３℃で４時間撹拌した後、反応混合物を１：１酢酸エチル−ヘキサン（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。その水層を１：１酢酸エチル−ヘキサン（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせたものを飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１ジエチルエーテル−ヘキサン）で精製して残留物（０．９ｍｇ、９４％）を得た。
【０１６６】
この物質を塩化メチレン（０．３ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（１．０μｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５ｍｇ、０．６μｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（２．５μｌ、０．００９３ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色に変色した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２．５μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃で５分間撹拌し、分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して残留物（０．９ｍｇ、１００％）を得た。
【０１６７】
この物質を、トリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．２ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１ジエチルエーテル−ヘキサン、さらに酢酸エチル）で精製し、次に分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン、２回溶離）で精製して化合物３２（０．７ｍｇ、８３％）を得た。Ｒｆ０．１４（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１６８】
【化２４９】
0004638985.tif 000100
【０１６９】
実施例３４
【０１７０】
【化２５０】
0004638985.tif 000101
アミン（３１）（０．６ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）とα，α−ジブロモキシレン（０．５ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．６ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製してフィルム状物質（０．５ｍｇ、７１％）を得た。
【０１７１】
この残留物を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（０．５μｌ、０．００８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２ｍｇ、０．０４μｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（１．０μｌ、０．００３７ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色に変色した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１．０μｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃で５分間撹拌した後、分取薄層クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン、３回溶離）で精製した。
【０１７２】
この物質を、トリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、０．５ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返すことによって余分な揮発分を除去した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン、２回溶離）で精製して化合物３３（０．２ｍｇ、２段階で４３％）を得た。Ｒｆ０．４３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１７３】
【化２５１】
0004638985.tif 000102
【０１７４】
実施例３５
【０１７５】
【化２５２】
0004638985.tif 000103
アミン（３１）（０．６ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解した。この混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．５ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（０．５μｌ、０．００７２ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で３時間撹拌した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．６ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製してフィルム状物質（０．５ｍｇ、７３％）を得た。
【０１７６】
この残留物を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（０．５μｌ、０．００８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２ｍｇ、０．０４μｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（１．５μｌ、０．００５６ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色に変色した。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１．０μｌ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で５分間撹拌した後、分取薄層クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン、３回溶離）で精製した。
【０１７７】
この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、０．５ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン、２回溶離）で精製し、化合物３４（０．３ｍｇ、２段階で６４％）を得た。Ｒｆ０．３０（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１７８】
【化２５３】
0004638985.tif 000104
【０１７９】
実施例３６
【０１８０】
【化２５４】
0004638985.tif 000105
【０１８１】
【表２】
0004638985.tif 000106
フェノール（５）（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を０．０１２６Ｍの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および４−ジメチルアミノピリジン塩化メチレン溶液（それぞれ０．５ｍｌ、０．００６４ｍｍｏｌ）に溶解した。カルボン酸を加え、反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）に加えて反応を停止させた。その混合物を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから、１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、対応するフェノールエステルを得た。この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン、続いて酢酸エチル）８で精製し、所望の生成物を得た。
【０１８２】
８  項目５は５％メタノール−塩化メチレンを溶離液として使用して精製した。
【０１８３】
実施例３７
化合物３５−Ｒｆ０．３０（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１８４】
【化２５５】
0004638985.tif 000107
【０１８５】
実施例３８
化合物３６−Ｒｆ０．５２（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１８６】
【化２５６】
0004638985.tif 000108
【０１８７】
実施例３９
化合物３７−Ｒｆ０．６０（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１８８】
【化２５７】
0004638985.tif 000109
【０１８９】
実施例４０
化合物３８−Ｒｆ０．６１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１９０】
【化２５８】
0004638985.tif 000110
0004638985.tif 000111
【０１９１】
実施例４１
化合物３９−Ｒｆ０．１７（４：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１９２】
【化２５９】
0004638985.tif 000112
【０１９３】
実施例４２
【０１９４】
【化２６０】
0004638985.tif 000113
【０１９５】
【表３】
0004638985.tif 000114
フェノール（５）（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１ｍｌ）と減圧下で共沸させて乾燥し、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（３．０ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を減圧下で穏やかに火炎乾燥して、冷却し、固体で反応混合物に加えた。シリンジでアルキル化剤を加え、得られた溶液を２３℃で４時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加えて反応を停止させた。得られた混合物を１：１酢酸エチル−ヘキサン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン、１回溶離）で精製した。この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して所望の生成物を得た。
【０１９６】
実施例４３
化合物４０−Ｒｆ０．４３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１９７】
【化２６１】
0004638985.tif 000115
【０１９８】
実施例４４
化合物４１−Ｒｆ０．４５（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０１９９】
【化２６２】
0004638985.tif 000116
【０２００】
実施例４５
化合物４２−Ｒｆ０．５３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２０１】
【化２６３】
0004638985.tif 000117
0004638985.tif 000118
【０２０２】
実施例４６
【０２０３】
【化２６４】
0004638985.tif 000119
フェノール（５）（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）と無水ｎ−酪酸（１．０μｌ、０．００６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１５分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）に投入して反応を停止させた。この混合物を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレン、続いて１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して残留物（０．９ｍｇ、８３％）を得た。この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物４３（０．７ｍｇ、９３％）を得た。Ｒｆ０．５６（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２０４】
【化２６５】
0004638985.tif 000120
【０２０５】
実施例４７
【０２０６】
【化２６６】
0004638985.tif 000121
フェノール（５）（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解し、この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロライド（０．５μｌ、０．００６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１５分間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）に投入して反応を停止させた。この混合物を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンに続いて、１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して残留物（０．９ｍｇ、８２％）を得た。この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、その溶液を２３℃で１１時間撹拌した。得られた反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物４４（０．８ｍｇ、１００％）を得た。Ｒｆ０．４５（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２０７】
【化２６７】
0004638985.tif 000122
【０２０８】
実施例４８
【０２０９】
【化２６８】
0004638985.tif 000123
メトキシメチルエーテル（４）（０．５ｍｇ、０．０００７２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物４５（０．４ｍｇ、８５％）を得た。Ｒｆ０．５３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２１０】
【化２６９】
0004638985.tif 000124
【０２１１】
実施例４９
【０２１２】
【化２７０】
0004638985.tif 000125
メトキシメチルエーテル（５）（５．０ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．２ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を酸素雰囲気下２３℃で１１時間撹拌した。その反応混合物をトルエン（５ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×５ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物を分取ＴＬＣ（２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物４６（２．３ｍｇ、５０％）を得た。Ｒｆ０．３８（５％メタノール−塩化メチレン）；
【０２１３】
【化２７１】
0004638985.tif 000126
【０２１４】
実施例５０
【０２１５】
【化２７２】
0004638985.tif 000127
ヒドロキシキノン（４６）（２．３ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解した。ジアゾメタンの希薄ジエチルエーテル溶液を少量ずつ加えながら、ＴＬＣ分析で反応を監視した。完全に生成物に添加してから、酢酸（５０μｌ）を加えて反応を停止させた。分取ＴＬＣ（１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して純物質の（４７）（１．０ｍｇ、４２％）を得た。Ｒｆ０．３３（１：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２１６】
【化２７３】
0004638985.tif 000128
【０２１７】
実施例５１
【０２１８】
【化２７４】
0004638985.tif 000129
メトキシメチルエーテル（５）（０．６ｍｇ、０．０００９２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３℃で７時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．４ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物４８（０．４ｍｇ、７１％）を得た。Ｒｆ０．３７（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２１９】
【化２７５】
0004638985.tif 000130
【０２２０】
実施例５２
【０２２１】
【化２７６】
0004638985.tif 000131
フタルイミド（５）（５．４ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）をエタノール（０．３ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン（２６μｌ、０．８２９ｍｍｏｌ）を加えた。容器を封止して、８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮した。トルエン（２×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．５ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから５％メタノール−酢酸エチル）で精製して化合物４９（４．３ｍｇ、１００％）を得た。Ｒｆ０．１８（５％メタノール−酢酸エチル）；
【０２２２】
【化２７７】
0004638985.tif 000132
【０２２３】
実施例５３
【０２２４】
【化２７８】
0004638985.tif 000133
アミン（４９）（０．９ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ）と酸ＥＪＭ−ＩＩＩ−１２４Ｃ（０．５ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１ｍｌ）とともに共沸させて乾燥し、続いて塩化メチレン（０．１ｍｌ）に溶解した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２３℃で３０分間撹拌した。白色沈殿物の生成が観察され、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７ｍｌ）に投入して反応を停止させた。その水層を塩化メチレン（２×７ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、グラジエントは２：１酢酸エチル−ヘキサンから酢酸エチル）で精製して化合物５０（０．５ｍｇ、５０％）を得た。Ｒｆ０．１６（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２２５】
【化２７９】
0004638985.tif 000134
【０２２６】
実施例５４
【０２２７】
【化２８０】
0004638985.tif 000135
メトキシメチルエーテル（５０）（１．３ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解して、得られた溶液を２３℃で１０時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．３ｍｌシリカゲル、グラジエントは２：１酢酸エチル−ヘキサンから酢酸エチル）で精製して化合物５１（０．５ｍｇ、４２％）を得た。Ｒｆ０．１９（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２２８】
【化２８１】
0004638985.tif 000136
【０２２９】
実施例５５
【０２３０】
【化２８２】
0004638985.tif 000137
ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸（５２）（１００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）に溶解した。塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２２２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８５ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、これを２３℃で３時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、１５分後に反応混合物を５％酢酸水溶液（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。次にその有機層を水（２×２０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｍｌシリカゲル、グラジエントは１：４から１：１までの酢酸エチル−ヘキサン、０．１％酢酸）で精製して化合物５３（１２５ｍｇ、７２％）を得た。Ｒｆ０．５２（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２３１】
【化２８３】
0004638985.tif 000138
【０２３２】
実施例５６
【０２３３】
【化２８４】
0004638985.tif 000139
アミン（４９）（２．０ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）と酸（５３）（１．３ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）をトルエン（２×１ｍｌ）とともに共沸させて乾燥し、次に塩化メチレン（０．２ｍｌ）に溶解した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、（１．０ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２３℃で３０分間撹拌した。白色沈殿物が観察され、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）に投入して反応を停止させた。その水層を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションし、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．７ｍｌシリカゲル、グラジエントは１：４酢酸エチル−ヘキサンから酢酸エチル）で精製して化合物５４（１．４ｍｇ、４７％）を得た。Ｒｆ０．３９（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２３４】
【化２８５】
0004638985.tif 000140
【０２３５】
実施例５７
【０２３６】
【化２８６】
0004638985.tif 000141
フェノール（５４）（１．１ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．２ｍｌ）に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（０．４ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．５μｌ、０．００５３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．３ｍｌシリカゲル、グラジエントは１：１酢酸エチル−ヘキサンから酢酸エチル）で精製し化合物５５（１．２ｍｇ、１００％）を得た。Ｒｆ０．４８（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２３７】
【化２８７】
0004638985.tif 000142
【０２３８】
実施例５８
【０２３９】
【化２８８】
0004638985.tif 000143
メトキシメチルエーテル（５５）（１．２ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３℃で１０時間撹拌した。その反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０．３ｍｌシリカゲル、酢酸エチル）で精製して化合物５６（０．４ｍｇ、４４％）を得た。Ｒｆ０．１３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２４０】
【化２８９】
0004638985.tif 000144
【０２４１】
実施例５９
【０２４２】
【化２９０】
0004638985.tif 000145
化合物７（１．０ｍｇ、０．００１５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解した。サルコミン（Ｓａｌｃｏｍｉｎｅ）（０．１ｍｇ、０．０００３１ｍｍｏｌ）を固体で加えると溶液がオレンジ色になった。びんをボンベ反応器内に固定し、その容器に酸素を１０分間パージし、圧力５０ｐｓｉ（約３ｂａｒ）まで充填した。溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカの小型パッドに通して酢酸エチルで溶離させ、分取薄層クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン、２回）で精製して化合物５７（０．９ｍｇ、９０％）を得た。Ｒｆ０．５１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２４３】
【化２９１】
0004638985.tif 000146
【０２４４】
【表４】
0004638985.tif 000147
【０２４５】
実施例６０
化合物５９。この反応のため化合物９の量を２．３ｍｇまで増加させた。第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは２：１ジエチルエーテル−ヘキサンを使用した。Ｒｆ０．５４（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２４６】
【化２９２】
0004638985.tif 000148
【０２４７】
実施例６１
化合物６２。この反応のため化合物９の量を２．３ｍｇまで増加させた。第１段階の分取薄層クロマトグラフィーは、２：１ジエチルエーテル−ヘキサンを使用し、もう一度１：１酢酸エチル−ヘキサンを使用して行った。Ｒｆ０．５０（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２４８】
【化２９３】
0004638985.tif 000149
【０２４９】
実施例６２
【０２５０】
【化２９４】
0004638985.tif 000150
アミン（３１）（０．７ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．３ｍｌ）に溶解した。この混合物に４−ジメチルアミノピリジン（微量）、トリエチルアミン（１．０μｌ、０．００７２ｍｍｏｌ）、および塩化ベンゾイル（０．５μｌ、０．００４４ｍｍｏｌ）を添加した。２３℃で１．２５時間撹拌した後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物６４（０．８ｍｇ、９６％）を得た。
【０２５１】
この残留物を塩化メチレン（０．３ｍｌ）に溶解し、この溶液に酢酸（１．０μｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．５ｍｇ、０．７μｍｏｌ）、および水素化トリブチルスズ（１．５μｌ、０．００５６ｍｍｏｌ）を加えた。気泡の発生が観察され、反応混合物は黄色から暗いオレンジ色になった。２３℃で１０分間撹拌した後、反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２．５μｌ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で５分間撹拌し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１．０ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンから２：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物６５（０．７ｍｇ、８８％）を得た。
【０２５２】
メトキシメチルエーテル（６５）をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１ジエチルエーテル−ヘキサンで２回溶離、さらに１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物６３（０．４ｍｇ、６１％）を得た。Ｒｆ０．３３（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２５３】
【化２９５】
0004638985.tif 000151
【０２５４】
実施例６３
【０２５５】
【化２９６】
0004638985.tif 000152
フェノール（５）（０．８ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２ｍｌ）に溶解し、この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｍｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）とメチルイソシアネート（０．５μｌ、０．００８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で１９時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）に加えて反応を停止させた。その混合物を１：１酢酸エチル−ヘキサン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、デカンテーションし、減圧濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンに続き、１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物６７（０．８ｍｇ、９２％）を得た。この物質をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、その溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物ををフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレンに続き、１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン）で精製して化合物６６（０．７ｍｇ、９６％）を得た。Ｒｆ０．２１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２５６】
【化２９７】
0004638985.tif 000153
0004638985.tif 000154
【０２５７】
実施例６４
【０２５８】
【化２９８】
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化合物６（２．７ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、この反応混合物を−２０℃に冷却した。この溶液に、固体のｍ−クロロ−過安息香酸（１．４ｍｇ、約０．００５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌した後、トリエチルアミン（２０μｌ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を４℃まで温め、無水トリフルオロ酢酸（６μｌ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を水（５ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカンテーションして、減圧濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１酢酸エチル−ヘキサン、１回溶離）で精製し、出発物質と、所望の生成物に関連する２種類の化合物とを得た。これら２種類の化合物をトリフルオロ酢酸−ＴＨＦ−水混合物（４：１：１（ｖ／ｖ）、１．０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２３℃で１１時間撹拌した。その反応混合物をトルエン（１ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を減圧濃縮した。トルエン（３×１ｍｌ）と減圧下で共沸させることによる濃縮を繰り返して余分な揮発分を除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１ｍｌシリカゲル、グラジエントは塩化メチレン、次に１：１から２：１までの酢酸エチル−ヘキサン、続いて酢酸エチル）で精製して化合物６８（０．６ｍｇ、２段階で２５％）を得た。Ｒｆ０．２１（２：１酢酸エチル−ヘキサン）；
【０２５９】
【化２９９】
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【０２６０】
生物学的結果：
これまで記載した類似体について、インビトロによる抗腫瘍活性のスクリーニングを行った９。これらの分析で使用したヒト癌細胞株は、Ａ−５４９（肺）、ＨＣＴ１１６（大腸）、Ａ３７５（黒色腫）、およびＰＣ−３（前立腺）が含まれ、分析値はＩＣ５０（ｎｇ／ｍｌ）で記載している。以下の表に、すべての合成誘導体の活性をまとめる。ＩＣ５０測定値が１００ｎｇ／ｍｌを超える場合は、本発明の化合物で行ったスクリーン試験において不活性であると見なす。値が小さいほど高い活性を示す。
９  癌細胞抗増殖性分析は、スチュアート・Ｌ・シュライバー・リサーチ・グループ（Ｓｔｕａｒｔ  Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｇｒｏｕｐ）のポストドクター、Ｄｒ．タカシ・オワ（Ｔａｋａｓｈｉ  Ｏｗａ）博士が行った。
【０２６１】
【表５】
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0004638985.tif 000159
【０２６２】
【表６】
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【０２６３】
【表７】
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【０２６４】
【表８】
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【０２６５】
【表９】
0004638985.tif 000165
【０２６６】
現在まで行った試験に基づけば、本発明の化合物が哺乳動物、特にヒトの抗腫瘍剤として有用に作用することが理解できるであろう。
【０２６７】
通常、抗腫瘍化合物は単位剤形で投与される。本発明に関して、各単位服用量は、動物に単回投与するために適した物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の抗腫瘍作用を得るために計算した設定した量の有効物質と必要な希釈剤（すなわち担体または賦形剤）とを含む。本発明の新規単位服用量の基準は、（ａ）有効物質独自の性質および達成されるべき特定の抗腫瘍作用、および（ｂ）哺乳動物、特にヒトに使用するこのような有効物質の調剤の当技術分野に固有の制限に影響され、さらにこれらに直接依存し、本明細書で詳細に開示したように、これらも本発明の特徴である。
【０２６８】
単位剤形は、生理学的に耐えられる（または許容できる）希釈剤または賦形剤（例えば、水、食塩水、またはリン酸緩衝食塩水）中に有効化合物を分散させて水性組成物にすることによって通常調製される。必要であれば、他の医薬上許容できる溶媒を使用することもできる。このような希釈剤は当技術分野において公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄ．（レミントンの薬学第１６版）、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）（１９８０）の１４６５〜１４６７ページで議論されている。
【０２６９】
剤形は、希釈剤の一部としてアジュバントも含むことができる。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、およびミョウバンなどのアジュバントは、当技術分野において公知の物質であり、いくつかの供給元から市販されている。
【０２７０】
投与する有効化合物の量は、特に、治療する動物種、被検動物の大きさ、治療する腫瘍の大きさ（既知である場合）、有効化合物を使用する被検動物の能力に依存する。投与に必要な有効化合物の正確な量は、専門家の判断に依存し、特に治療される動物がヒトである場合、各個体に固有のものとなる。しかし投与量範囲は、治療に有効な血中濃度によって特徴づけることができ、本発明の有効化合物の濃度は、約０．０１μＭ〜約１００μＭ、好ましくは約０．１μＭ〜１０μＭの範囲を取りうる。
【０２７１】
初期投与およびブースター注射の好適な投与計画も変動させることができるが、初期投与に続いて、１時間以上の間隔で引き続く注射またはその他の投与によって投与を繰り返す場合が一般的である。あるいは、治療に有効な血中濃度を十分維持するために連続的な静脈注入も行われる。
【０２７２】
本発明の好ましい実施態様を含めて本発明を詳細に説明した。しかし、本発明の開示内容を検討することによって、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲および意図の範囲内で、当業者は本発明の変形および／または改良を行うことができることが理解できるであろう。