(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）
【化１】
0004708025.tif 000051
式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、複素環またはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、複素環、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルおよびシアノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ｂは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１個ないし２個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０個、１個または２個の窒素原子を含む、
の化合物。
【請求項２】
式中、
Ａが、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、複素環またはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、複素環およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ｂが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０個、１個または２個の窒素原子を含む、
請求項１に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ａが、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ５が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６Ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ｂが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ７が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、各々ＣＨを表す、
請求項１または請求項２に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項４】
式中、
Ａが、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１およびＲ３が、各々水素を表し、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６Ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルを表し、
Ｒ６Ｂが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジノおよびモルホリノからなる群から選択される基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ７が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、各々ＣＨを表す、
請求項１、請求項２または請求項３の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニルまたはピリジルである、請求項１ないし請求項４の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項１ないし請求項５の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がシアノである、請求項１ないし請求項６の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１ないし請求項７の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、これは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ピロリジノまたはピペリジノにより置換されていてもよいか、または、Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルである、請求項１ないし請求項８の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がメチルである、請求項１ないし請求項９の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである、請求項１ないし請求項１０の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６Ａが水素である、請求項１ないし請求項１１の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６Ｂが、メチル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−（１−ピロリジニル）エチルである、請求項１ないし請求項１１の１項に記載の一般式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１４】
一般式（Ｉ−Ｃ）
【化２】
0004708025.tif 000052
式中、ＺはＣＨまたはＮを表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１ないし請求項１２の１項に示す意味を有する、
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
一般式（Ｉ−Ｅ）
【化３】
0004708025.tif 000053
式中、ＺはＣＨまたはＮを表し、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ６Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジノおよびモルホリノからなる群から選択される基で置換されていてもよい、
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１ないし請求項１５の１項に定義の一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物の製造方法であって、各々；
一般式（ＩＩ）
【化４】
0004708025.tif 000054
式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１ないし請求項１５の１項に示す意味を有する、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化５】
0004708025.tif 000055
式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１ないし請求項１５の１項に示す意味を有する、
の化合物、および一般式（ＩＶ）
【化６】
0004708025.tif 000056
式中、Ｒ３、Ｒ７およびＹ１ないしＹ４は、請求項１ないし請求項１５の１項に示す意味を有する、
の化合物と、酸の存在下、３成分／１工程反応で、または連続的に縮合させ、一般式（Ｉ−Ｄ）
【化７】
0004708025.tif 000057
式中、Ａ、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ７およびＹ１ないしＹ４は、請求項１ないし請求項１５の１項に示す意味を有する、
の化合物を得、続いて、場合により、一般式（Ｉ−Ｄ）の化合物を、塩基の存在下、
［Ａ］一般式（Ｖ）
Ｒ６Ａ＊−ＸＡ      （Ｖ）
式中、Ｒ６Ａ＊は、請求項１ないし請求項１５に示すＲ６Ａの意味を有するが、水素ではなく、ＸＡは、ハロゲンなどの脱離基を表す、
の化合物と反応させ、各々一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］一般式（ＶＩ）
Ｒ６Ｂ−ＸＢ      （ＶＩ）
式中、Ｒ６Ｂは、請求項１ないし請求項１５に示す意味を有し、ＸＢは、ハロゲン、トシラート、メシレートまたはサルフェートなどの脱離基を表す、
の化合物と反応させ、各々一般式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物を得る、
による、製造方法。
【請求項１７】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項１２および請求項１４の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物と、薬理的に許容し得る希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１８】
急性および慢性炎症性および／または虚血性過程の処置のための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１ないし請求項１２および請求項１４の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物を、慣用の助剤と一緒に適する投与形にすることを特徴とする、請求項１７および請求項１８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２０】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１２および請求項１４の１項に記載の一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物の使用。
【請求項２１】
急性および慢性炎症性および／または虚血性過程の処置用の医薬を製造するための、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
過程が慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全発症である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
少なくとも１つの請求項１ないし請求項１１、請求項１３および請求項１５の１項に記載の一般式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物と、薬理的に許容し得る希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２４】
急性および慢性炎症性および／または虚血性過程の処置のための、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１ないし請求項１１、請求項１３および請求項１５の１項に記載の一般式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物を、慣用の助剤と一緒に適する投与形にすることを特徴とする、請求項２３および請求項２４の１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２６】
医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１１、請求項１３および請求項１５の１項に記載の一般式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物の使用。
【請求項２７】
急性および慢性炎症性および／または虚血性過程の処置用の医薬を製造するための、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
過程が慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞または心不全発症である、請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ヘテロ環誘導体、それらの製造方法、並びに、特に慢性閉塞性肺疾患、急性冠症候群、急性心筋梗塞および心不全発症の処置用の医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
動脈、いくつかの靱帯、肺および心臓などのいくつかの組織において、全タンパク質含量の相当な割合をなす繊維性タンパク質であるエラスチンは、エラスターゼとして分類される選択性酵素群により、加水分解されるか、または他のやり方で破壊され得る。ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ、ＥＣ３.４.２１.３７）は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られ、グリコシル化された強塩基性のセリンプロテアーゼであり、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のアズール（azurophilic）顆粒に見出される。ＨＮＥは、活性化ＰＭＮから放出され、急性および慢性炎症性疾患の病因に関連付けられてきた。ＨＮＥは、エラスチンおよびコラーゲンを含む幅広いマトリックスタンパク質を分解する能力を有し、これらの結合組織への作用に加え、ＨＮＥは、ＩＬ−８遺伝子発現の上方調節、浮腫形成、粘液腺過形成および粘液過剰分泌を含む幅広い炎症作用を有する。それはまた、例えば急性心筋梗塞後または心不全発症中の心臓において、コラーゲン構造を加水分解し、かくして内皮細胞を傷つけ、内皮に接着する好中球の血管外遊走を促進し、接着過程そのものに影響を及ぼすことにより、組織損傷の調節因子としても作用する。
【０００３】
ＨＮＥが役割を果たすと考えられる肺疾患には、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喫煙誘導気腫を含む肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および嚢胞性線維症が含まれる。心血管障害おいて、ＨＮＥは、急性心筋梗塞後の虚血性組織損傷に続く心筋機能不全の発生の促進、および心不全発症中に生じるリモデリング（remodelling）過程に関与する。ＨＮＥは、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、癌および好中球の関与を伴う関連症状にも原因として関連付けられてきた。
【０００４】
従って、ＨＬＥ活性の阻害因子は、数々の炎症性疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の処置に、潜在的に有用であり得る［R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999)］。ＨＬＥ活性の阻害因子はまた、急性心筋性症候群、不安定狭心症、急性心筋梗塞および冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）[C.P. Tiefenbacher et al., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardinal infraction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570 (1997); Dinerman et al., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990)]、心不全の発症 [S.J. Gilbert et al., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997)] およびアテローム性動脈硬化症 [Dollery et al., neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003)] の処置に潜在的に有用であり得る。
【０００５】
ある種の６−メチル−１,４−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオン誘導体は、J. Comb. Chem. 3, 624-630 (2001), J. Fluorine Chem. 90, 17-21 (1998) および Khim. Geterotsikl. Soedin. 9, 1223-1227 (1986) [Chem. Abstr. 107, 39737 (1987)] に記載されている。これらの化合物の特異的薬理活性は、言及されていない。
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）
【化１】
0004708025.tif 000002
式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、複素環またはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、複素環、トリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルおよびシアノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ｂは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシおよびオキソからなる群から選択される１個ないし２個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０個、１個または２個の窒素原子を含む、
の化合物に関する。
【０００７】
本発明による化合物は、それらの塩、水和物、および／または溶媒和物の形態でも存在できる。
生理的に許容し得る塩が、本発明に関して好ましい。
【０００８】
本発明によると、生理的に許容し得る塩は、一般に化合物（Ｉ）と、この目的で常套に使用される無機または有機の塩基または酸との反応により入手可能な非毒性の塩である。化合物（Ｉ）の医薬的に許容し得る塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩など）、四級アンモニウム塩（例えば、トリエチルアンモニウム塩）、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二炭酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、吉草酸塩、および医療目的に使用される他の塩が含まれる。
【０００９】
本発明の化合物またはそれらの塩の水和物は、例えば、半、一、または二水和物などの、本化合物の水との化学量論的組成物である。
【００１０】
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本化合物の溶媒との化学量論的組成物である。
【００１１】
本発明は、本発明による化合物の個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび対応するラセミ体またはジアステレオマー混合物の両方、並びにそれらの各々の塩を含む。加えて、本発明によると、上記の化合物のすべての可能な互変体が含まれる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー的方法により個々の異性体に分離できる。ラセミ体は、キラル相のクロマトグラフィー的方法または分割により、各々のエナンチオマーに分解できる。
【００１２】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り、一般に以下の意味を有する：
アルキルは、一般に、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化水素基を表す。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ.−ブチル、ｔｅｒｔ.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同義が、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルコキシカルボニルアミノなどの基に適用される。
【００１３】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ.−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１４】
アルケンオキシは、例示的に、そして好ましくは、アリルオキシ、ブト−２−エン−１−オキシ、ペント−３−エン−１−オキシおよびヘキシ−２−エン−１−オキシを表す。
【００１５】
アルキルチオは、例示的に、そして好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ.−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００１６】
アルキルカルボニルは、一般に、カルボニル基を介して結合している１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を表す。非限定的な例には、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘキサノイルが含まれる。
【００１７】
アルキルカルボニルアミノは、一般に、結合の位置にカルボニルアミノ（−ＣＯ−ＮＨ−）官能基を有し、カルボニル基に結合している、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を表す。非限定的な例には、アセチルアミノ、ｎ−プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピバロイルアミノ、ｎ−ヘキサノイルアミノが含まれる。
【００１８】
アルキルカルボニルオキシは、一般に、結合の位置にカルボニルオキシ（−ＣＯ−Ｏ−）官能基を有し、カルボニル基に結合している、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素基を表す。非限定的な例には、アセチルオキシ、ｎ−プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシが含まれる。
【００１９】
シクロアルキルは、一般に、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を表す。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００２０】
シクロアルキルカルボニルは、カルボニル基を介して結合している３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個の環の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニルを表す。
【００２１】
アルコキシカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２２】
アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ.−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００２３】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ.−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ.−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ−カルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。
【００２４】
アリールは、一般的に６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。同義が、アリールアミノなどの基に適用される。
【００２５】
ヘテロアリールそれ自体、およびヘテロアリールカルボニル中のものは、一般的に５個ないし１０個、好ましくは５個または６個の環原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される、５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する芳香族性単環式または二環式の基を表し、例示的に、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００２６】
ヘテロアリールカルボニルは、例示的に、そして好ましくは、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリミジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、インドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、キノリニルカルボニル、イソキノリニルカルボニルを表す。
【００２７】
複素環それ自体および複素環カルボニル中のものは、一般的に４個ないし１０個、そして好ましくは５個ないし８個の環の原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の非芳香族性ヘテロ環式基を表す。複素環の基は、飽和であっても部分不飽和であってもよい。例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ペルヒドロアゼピニルなどの、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する、５員ないし８員の単環式飽和複素環の基が好ましい。
【００２８】
複素環カルボニルは、例示的に、そして好ましくは、テトラヒドロフランカルボニル、ピロリジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、モルホリンカルボニル、チオモルホリンカルボニル、ピペラジンカルボニル、ペルヒドロアゼピンカルボニルを表す。
【００２９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００３０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣＨまたはＮを表すと述べられる場合、ＣＨはまた、置換基Ｒ３で置換されている炭素原子も表す。
【００３１】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、アリールまたはヘテロアリール環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、ヘテロアリール、複素環またはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリール、複素環およびトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−シリルからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルの基からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ｂが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基によりさらに置換されていてもよく、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、相互に独立して、ＣＨまたはＮを表し、ここで、この環は、０個、１個または２個の窒素原子を含む、
一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００３２】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、相互に独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルまたはシアノを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびモノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される１個ないし３個の同一かまたは異なる基により置換されていてもよく、
Ｒ５が、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ６Ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノからなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ６Ｂが、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ７が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルまたはエチルを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、各々ＣＨを表す、
一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００３３】
他の実施態様では、本発明は、式中、
Ａが、フェニルまたはピリジル環を表し、
Ｒ１およびＲ３が、各々水素を表し、
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシアノを表し、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルを表し、ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される基により置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルであり、
Ｒ６Ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルを表し、
Ｒ６Ｂが、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジノおよびモルホリノからなる群から選択される基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ７が、トリフルオロメチルまたはニトロを表し、
そして、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が、各々ＣＨを表す、
一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００３４】
他の実施態様では、本発明は、Ａがフェニルまたはピリジルである、一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００３５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が水素である、一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００３６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２がシアノである、特にＡがフェニルまたはピリジルであり、Ｒ２が中心のジヒドロピリミジンチオン環に対してパラ位に位置するシアノである、一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００３７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ３が水素である、一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００３８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、これは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ピロリジノまたはピペリジノにより置換されていてもよいか、または、Ｒ４がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、特にメチルカルボニルである、一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００３９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ５がメチルである、一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００４０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ６Ａが水素である、一般式（Ｉ−Ａ）の化合物に関する。
【００４１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ６Ｂが、メチル、（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−（１−ピロリジニル）エチルである、一般式（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００４２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ７がトリフルオロメチルまたはニトロである、一般式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物に関する。
【００４３】
他の実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ−Ｃ）
【化２】
0004708025.tif 000003
式中、ＺはＣＨまたはＮを表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有する、
の化合物に関する。
【００４４】
他の実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ−Ｅ）
【化３】
0004708025.tif 000004
式中、ＺはＣＨまたはＮを表し、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ６Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表し、これは、ヒドロキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリジノおよびモルホリノからなる群から選択される基で置換されていてもよい、
の化合物に関する。
【００４５】
一般式（Ｉ−Ａ）中のＲ６Ａが水素である本発明の化合物は、対応するメルカプトアミジンにエノール化できる：
【化４】
0004708025.tif 000005
【００４６】
一般式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｅ）の化合物は、各々、以下により合成できる；
一般式（ＩＩ）
【化５】
0004708025.tif 000006
式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化６】
0004708025.tif 000007
式中、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する、
の化合物、および一般式（ＩＶ）
【化７】
0004708025.tif 000008
式中、Ｒ３、Ｒ７およびＹ１ないしＹ４は、上記の意味を有する、
の化合物と、酸の存在下、３成分／１工程反応で、または連続的に縮合させ、一般式（Ｉ−Ｄ）
【化８】
0004708025.tif 000009
式中、Ａ、Ｒ１ないしＲ５、Ｒ７およびＹ１ないしＹ４は、上記の意味を有する、
の化合物を得、続いて、場合により、一般式（Ｉ−Ｄ）の化合物を、塩基の存在下、
［Ａ］一般式（Ｖ）
Ｒ６Ａ＊−ＸＡ      （Ｖ）
式中、Ｒ６Ａ＊は、上記のＲ６Ａの意味を有するが、水素ではなく、ＸＡは、ハロゲンなどの脱離基を表す、
の化合物と反応させ、各々一般式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｃ）の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］一般式（ＶＩ）
Ｒ６Ｂ−ＸＢ      （ＶＩ）
式中、Ｒ６Ｂは、上記の意味を有し、ＸＢは、ハロゲン、トシラート、メシレートまたはサルフェートなどの脱離基を表す、
の化合物と反応させ、各々一般式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｅ）の化合物を得る。
【００４７】
方法（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ｄ）に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔ−ブタノールなどのアルコール類、またはペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。本方法に好ましいのは、テトラヒドロフランである。
【００４８】
方法（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ｄ）に適する酸は、一般的に、無機または有機酸である。これらには、好ましくは、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、例えば、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸、塩酸またはポリリン酸などのリン酸が含まれる。ポリリン酸エチルエステルまたはポリリン酸トリメチルシリルエステルが好ましい。該酸は、一般式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.２５ｍｏｌないし１００ｍｏｌの量で用いる。
【００４９】
本方法は、一般に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋６０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実行する。
本方法は、一般的に、常圧で実行する。しかしながら、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒの範囲）で実行することも可能である。
【００５０】
方法（Ｉ−Ｄ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｃ）に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。本方法に好ましいのは、テトラヒドロフランである。
【００５１】
方法（Ｉ−Ｄ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ａ）／（Ｉ−Ｃ）に適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、ピペリジン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類、または、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミン類が含まれる。ピリジンが好ましい。該塩基は、一般式（Ｉ−Ｄ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.１ｍｏｌないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌないし３ｍｏｌの量で用いられる。
【００５２】
本方法は、一般に、−２０℃ないし＋１２０℃、好ましくは＋０℃ないし＋８０℃の温度範囲、特に室温で実行する。
本方法は、一般的に、常圧で実行する。しかしながら、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒの範囲）で実行することも可能である。
【００５３】
方法（Ｉ−Ｄ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ｂ）／（Ｉ−Ｅ）に適する溶媒は、一般的に、反応条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。本方法に好ましいのは、アセトンである。
【００５４】
方法（Ｉ−Ｄ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ｂ）／（Ｉ−Ｅ）に適する塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、水酸化リチウム、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ水酸化物、炭酸ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類炭酸塩、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ.−ブトキシドなどのアルカリアルコキシド、またはピペリジン、ピリジンもしくは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン類、または、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの（Ｃ１−Ｃ４）−トリアルキルアミン類、または水素化ナトリウムなどの水素化物が含まれる。炭酸カリウムが好ましい。該塩基は、一般式（Ｉ−Ｄ）の化合物１ｍｏｌに対して、０.１ｍｏｌないし１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌないし３ｍｏｌの量で用いる。
【００５５】
ＸＢがクロリドまたはブロミドである場合の一般式（ＶＩ）の化合物の反応性を高めるために、方法（Ｉ−Ｄ）＋（ＶＩ）→（Ｉ−Ｂ）／（Ｉ−Ｅ）は、好ましくは、ヨウ化カリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ素源の触媒量の存在下で実行する。
【００５６】
本方法は、一般に、０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋０℃ないし＋８０℃の温度範囲、特に室温で実行する。
本方法は、一般的に、常圧で実行する。しかしながら、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒの範囲）で実行することも可能である。
【００５７】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）は、それら自体知られているか、慣用法により製造できる。
【００５８】
上述の方法は、以下のスキームにより例示説明できる：
【化９】
0004708025.tif 000010
【００５９】
本発明による化合物は、予期できない、有用な薬理学的および薬物動態的活性スペクトルを示す。従って、それらはヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用医薬としての使用に適している。
【００６０】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害活性を示し、従って、ＨＮＥ活性に関連する疾患の処置用医薬の製造に適する。これらは、従って、リウマチ性関節炎、アテローム性動脈硬化症などの炎症性過程、とりわけ肺線維症、嚢胞性線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のような急性および慢性肺疾患、特に喫煙誘発気腫を含む肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎および気管支拡張症のような急性および慢性肺疾患の有効な処置をもたらし得る。本発明の化合物は、さらに急性冠症候群、急性心筋梗塞、不安定および安定狭心症、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）および心不全発症のような心血管虚血性疾患の、アテローム性動脈硬化症、僧帽弁膜症、心房中隔欠損症、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓切開手術後の炎症の、および肺高血圧の有効な処置を提供し得る。それらはまた、リウマチ性関節炎、急性炎症性関節炎、癌、急性膵炎、潰瘍性大腸炎、歯周病、チャーグ・ストラウス症候群（Chury-Strauss syndrome）、急性および慢性アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、水疱性天疱瘡、敗血症、アルコール性肝炎、肺線維症、ベーチェット病、アレルギー性真菌副鼻腔炎、アレルギー性副鼻腔炎、クローン病、川崎病、糸球体腎炎、急性腎盂腎炎、結腸直腸疾患、慢性化膿性中耳炎、慢性静脈下肢潰瘍、炎症性腸疾患、細菌およびウイルス感染、脳外傷、卒中および好中球の関与を伴う他の症状の有効な処置にも有用であり得る。
【００６１】
本発明はさらに、少なくとも１の本発明による化合物を、好ましくは１またはそれ以上の薬理学的に安全な賦形剤または担体物質と共に含有する医薬、および上記の目的へのその使用を提供する。
【００６２】
有効成分は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のために、適するやり方で、例えば経口で、非経腸で、肺に、経鼻で、舌下に、舌側に、頬側に、直腸に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントとして投与できる。
これらの投与経路のために、有効成分を適する投与形で投与できる。
【００６３】
有用な経口投与形には、例えば錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆を有するもの）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、溶剤およびエアゾル剤のような、有効成分を急速におよび／または修飾された形態で放出する投与形が含まれる。
【００６４】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収段階を伴って（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）実行できる。有用な非経腸投与形には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤が含まれる。
【００６５】
他の投与経路に適する形態には、例えば吸入用医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻／溶液、スプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与する錠剤またはカプセル剤、坐剤、点耳および点眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散剤またはインプラントが含まれる。
【００６６】
有効成分は、それ自体既知の方法で、列挙した投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する賦形剤を使用して実行する。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶性セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような無機色素）または味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【００６７】
ヒトでの使用のために、経口投与の場合、０.００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇないし２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与することが推奨される。例えば、静脈内または粘膜を通した経鼻、頬側または吸入のような非経腸投与の場合、０.００１ｍｇ／ｋｇないし０.５ｍｇ／ｋｇの用量を使用することが推奨される。
【００６８】
それにも関わらず、ある状況下で、体重、投与経路、有効成分に対する個々の挙動、製剤の様式、投与を行う時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。例えば、上述の最小量より少ない量で十分な場合もあり、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、この量を１日複数回の単回用量に分割することが望ましいであろう。
【００６９】
下記の試験および実施例中のパーセントは、断りのない限り、重量によるものである；部は重量による。液体／液体溶液について報告する溶媒比、希釈比および濃度は、各々容量をベースとする。
【００７０】
Ａ. 生理的活性の評価
本発明の化合物が好中球エラスターゼ活性を阻害する能力は、例えば、下記のアッセイを使用して証明し得る：
Ｉ. ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のインビトロ酵素アッセイ
アッセイ内容物
アッセイ緩衝液：０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液、ｐＨ７.４、０.５Ｍ ＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度（下記参照）のＨＮＥ（１８Ｕ／ｍｇ凍結乾燥物、#20927.01, SERVA Electrophoresis GmbH, Heidelberg, Germany）；
アッセイ緩衝液中の適当な濃度（下記参照）の基質；
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液からアッセイ緩衝液で希釈した適する濃度の試験化合物。
【００７１】
実施例Ａ
蛍光発生ペプチド基質を使用するＨＮＥのインビトロ阻害（連続的読み出しシグナル、３８４ＭＴＰアッセイフォーマット）：
このプロトコールでは、エラスターゼ基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany）を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物１０μｌ、ＨＮＥ酵素希釈物２０μｌ（最終濃度８−０.４μＵ／ｍｌ、慣用的に２.１μＵ／ｍｌ）および基質希釈物２０μｌ（最終濃度１ｍＭ−１μＭ、慣用的に２０μＭ）を各々混合することにより調製する。溶液を、０−２時間、３７℃でインキュベートする（慣用的に１時間）。酵素反応により遊離したＡＭＣの蛍光を３７℃で測定する（TECAN スペクトル蛍光・プラス・プレートリーダー）。蛍光の増加割合（励起３９５ｎｍ、放出４６０ｎｍ）は、エラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、ＲＦＵ−対−［Ｉ］プロットで決定する。ＫｍおよびＫｍ（ａｐｐ.）値を、Lineweaver-Burk プロットにより決定し、Dixon プロットによりＫｉ値に変換する。
【００７２】
製造実施例は、このアッセイで５ｎＭ−５μＭの範囲のＩＣ５０値を有した。代表的データを表１に示す：
表１
【表１】
0004708025.tif 000011
【００７３】
実施例Ｂ
蛍光発生、不溶性エラスチン基質を使用する、ＨＮＥのインビトロ阻害（非連続的読み出しシグナル、９６ＭＴＰアッセイ形）：
このプロトコールでは、エラスターゼ基質のエラスチン−フルオレセイン（#100620, ICN-Biomedicals GmbH, Eschwege, Germany）を使用する。試験溶液を、試験化合物希釈物３μｌ、ＨＮＥ酵素希釈物７７μｌ（最終濃度０.２２Ｕ／ｍｌ−２.２ｍＵ／ｍｌ、慣用的に２１.７μＵ／ｍｌ）および基質懸濁液８０μｌ（最終濃度２ｍｇ／ｍｌ）を混合することにより調製する。懸濁液を０−１６時間、３７℃で（慣用的に４時間）、わずかに震盪させた条件下でインキュベートする。酵素反応を停止させるために、０.１Ｍ酢酸１６０μｌを試験溶液に添加する（最終濃度５０ｍＭ）。重合体エラスチン−フルオレセインを、遠心分離により落とす（Eppendorf 5804 遠心機、３.０００ｒｐｍ、１０分間）。上清を新しいＭＴＰに移し、酵素反応による遊離ペプチドフルオレセインの蛍光を測定する（BMG Fluostar プレートリーダー）。蛍光の割合（励起４９０ｎｍ、放出５２０ｎｍ）はエラスターゼ活性に比例する。ＩＣ５０値を、ＲＦＵ−対−［Ｉ］プロットにより決定する。
【００７４】
II. インビトロヒト好中球アッセイ
実施例Ａ
インビトロＰＭＮエラストリシス（elastolysis）アッセイ：
このアッセイは、ヒト多形核白血球（ＰＭＮ）のエラストリシス能力の決定および好中球エラスターゼによる分解の割合の評価に使用する [Z.W. She et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 9, 386-392 (1993) 参照]。
【００７５】
懸濁液中でトリチウム化したエラスチンで、１０μｇ／ウェルで、９６ウェルプレートを被覆する。試験および参照［ZD-0892 (J. Med. Chem. 40, 1876-1885, 3173-3181(1997), WO 95/21855）およびα１プロテアーゼ阻害因子（α１ＰＩ）］化合物を、適切な濃度でウェルに添加する。ヒトＰＭＮを、健康ドナーの末梢静脈血から分離し、培養培地に再懸濁する。好中球を、被覆したウェルに１×１０６ないし１×１０５細胞／ウェルの範囲の濃度で添加する。ブタ膵臓エラスターゼ（１.３μＭ）をこのアッセイの陽性対照として使用し、α１ＰＩ（１.２μＭ）を好中球エラスターゼの陽性阻害因子として使用する。細胞対照は、化合物なしの各々適切な細胞密度のＰＭＮである。細胞と化合物を加湿インキュベーター中、３７℃で４時間インキュベートする。プレートを遠心分離して細胞上清のみを回収する。上清を７５μｌ容量で９６ウェル Lumaplate（商標）（固体シンチラント含有プレート）の対応するウェルに移す。プレートをウェル中に液体が見えなくなるまで乾燥させ、ベータ・カウンターで３分／ウェルで読む。
【００７６】
３Ｈ−エラスチンのエラストリシスは、上清の計数の増加をもたらす。このエラストリシスの阻害は、細胞対照からの、上清中のトリチウムの減少を示す。α１ＰＩは、１.２μＭで、８３.４６±３.９７％（平均±ｓ.ｅ.ｍ.）阻害した（ｎ＝３人の異なるドナー、３.６×１０５細胞／ウェルで）。参照化合物ＺＤ−０８９２について、４５.５０±７.７５ｎＭ（平均±ｓ.ｅ.ｍ.）のＩＣ５０値を得た（ｎ＝２人の異なるドナー、３.６×１０５細胞／ウェルで）。
【００７７】
ＺＤ−０８９２が、α１ＰＩ阻害のデータと共にＰＭＮエラスターゼの選択的阻害因子であることを考慮すれば、これらの結果は、ＰＭＮによるエラスチン分解の大部分が好中球エラスターゼの放出によるものであり、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のような他のエラストリシス性酵素によるものではないことを示す。本発明の化合物を、この好中球エラストリシスのＨＮＥ−依存性モデルにおける阻害活性について評価する。
【００７８】
実施例Ｂ
膜結合エラスターゼのインビトロ阻害：
好中球膜に結合しているエラスターゼの阻害の測定を、ヒト好中球アッセイを使用して実施する。好中球を、ＬＰＳを用いて３７℃で３５分間刺激し、次いで１６００ｒｐｍで回転させる。続いて、膜結合エラスターゼを、３％パラホルムアルデヒドおよび０.２５％グルタルアルデヒドを用いて、３分間、４℃で好中球に固定する。次いで、好中球を回転させ、媒体と、評価する化合物を添加し、続いて基質ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ（#324740, Calbiochem-Novabiochem Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany）を２００μＭで添加する。２５分間、３７℃でのインキュベーション後、反応をＰＭＳＦ（フェニルメタンスルホニルフルオリド）で停止させ、蛍光を励起：４００ｎｍおよび放出：５０５ｎｍで読む。ＩＣ５０値を、相対的蛍光対阻害因子濃度のプロットから内挿法により決定する。
【００７９】
III. インビボモデル
実施例Ａ
ラットの急性肺傷害インビボモデル：
ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のラット肺への注入は、急性肺損傷を引き起こす。この傷害の程度を、肺出血の測定により評価できる。
【００８０】
ラットを Hypnorm／Hypnovel／水で麻酔し、ＨＮＥまたは生理食塩水を、微小吸入器により肺に送達して注入する。試験化合物を、静脈注射、経口胃管栄養または吸入により、ＨＮＥ投与前の設定時間に投与する。エラスターゼの投与６０分後、動物を過剰の麻酔（ペントバルビタールナトリウム）で殺し、肺を２ｍｌヘパリン化リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）容量を記録し、サンプルを氷上で維持する。各ＢＡＬサンプルを、９００ｒ.ｐ.ｍ.で１０分間、４−１０℃で遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットをＰＢＳに再懸濁し、サンプルを再び遠沈する。上清を再び廃棄し、細胞ペレットを０.１％セチルトリメチル−アンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）／ＰＢＳ１ｍｌに再懸濁して細胞を溶解する。サンプルを、血液含量をアッセイするまで凍結する。出血アッセイの前にサンプルを融解し、混合する。各サンプル１００μｌを９６ウェル平底プレートの別々のウェルに入れる。全サンプルを二重に試験する。０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ１００μｌをブランクとして含める。ウェル内容物の吸光度を、分光光度計を使用して４１５ｎｍで測定する。標準曲線を、０.１％ＣＴＡＢ／ＰＢＳ中の異なる濃度の血液の４１５ｎｍのＯＤの測定により構築する。血液濃度値を、標準曲線との比較（各プレートに含まれる）により計算し、回収したＢＡＬ流体の容積について標準化する。
【００８１】
本発明の化合物を、このラットにおけるＨＮＥ誘発出血モデルにおけるそれらの阻害活性について、静脈内、経口または吸入により評価する。
【００８２】
実施例Ｂ
ラットにおける急性心筋梗塞のインビボモデル：
エラスターゼ阻害因子を、ラット糸梗塞モデルで試験する。雄の Wistar ラット（体重＞３００ｇ）は、１０ｍｇ／ｋｇアスピリンを手術３０分前に受容する。全手術中、それらをイソフランで麻酔し、通気する（１２０−１３０ストローク／分、２００−２５０μｌストローク容量；MiniVent Type 845, Hugo Sachs Elektronik, Germany）。第４肋間間隙での左開胸に続き、心膜をあけ、心臓を短く体外に出す。糸を左冠動脈（ＬＡＤ）の周りを、動脈を塞ぐことなく回す。糸を動物の首まで皮膚の下を通す。胸郭を閉じ、動物を４日間回復させる。５日目に、ラットをエーテルで３分間麻酔し、糸を結び、ＬＡＤをＥＣＧコントロール下で塞ぐ。試験化合物を、ＬＡＤ閉塞の前または後に、経口、腹腔内または静脈内（ボーラスまたは持続点滴）で投与する。１時間の閉塞の後、糸を再び緩め、再潅流させる。心臓を摘出し、再閉塞した心臓をエバンス・ブルーで染色し、続いて、２ｍｍ心臓切片をＴＴＣ（トリフェニルテトラゾリウムクロリド）染色することにより、梗塞部の大きさを４８時間後に測定する。正常酸素（Normoxic）（閉塞していない組織）領域は青色に染まり、虚血（閉塞したが生存している組織）領域は赤色に染まり、そして壊死（閉塞死滅組織）領域は白色のままである。各組織切片をスキャンし、梗塞部のサイズをコンピューター面積測定により決定する。
【００８３】
Ｂ．実施例
略号：
【表２】
0004708025.tif 000012
【００８４】
一般法：
全反応は、断りのない限り、アルゴン雰囲気下で実行した。溶媒は商業的供給源から購入したまま、さらに精製することなく使用した。「シリカゲル」または「シリカ」は、Merck KGaA 社、ドイツ、のシリカゲル６０（０.０４０ｍｍ−０.０６３ｍｍ）を表す。分取ＨＰＬＣで精製した化合物は、ＲＰ１８−カラムで、アセトニトリルおよび水を溶離剤として、１：９から９：１勾配を使用して精製した。
【００８５】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ法：
方法１：
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→４.０分１０％Ａ→６.０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８６】
方法２：
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；温度：４５℃；流速：０.７５ｍｌ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【００８７】
方法３：
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；温度：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８８】
方法４：
器具：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Uptisphere HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；温度：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８９】
方法５：
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；温度：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【００９０】
方法６：
器具ＭＳ：Micromass ZQ；器具ＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；温度：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【００９１】
方法７：
器具：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋ギ酸（５０％）１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋ギ酸（５０％）１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；温度：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ−検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９２】
方法８：
器具：Micromass TOF-MUX-Interface、HPLC Waters 600 と４重並行注入；カラム：Uptisphere HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋ギ酸（５０％）１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋ギ酸（５０％）１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ→４.６分１００％Ａ→６.５分１００％Ａ；温度：室温；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ−検出：２１０ｎｍ。
【００９３】
製造実施例：
実施例１
４−｛５−アセチル−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化１０】
0004708025.tif 000013
３−トリフルオロメチルフェニルチオウレア（２００ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（２３８.２ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）および２,４−ペンタンジオン（１８１.９ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌに溶解する。ポリリン酸エチル（０.３０ｇ）を添加し、反応混合物を還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応を水１０ｍｌでクエンチし、酢酸エチル１０ｍｌで抽出する（２ｘ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）により精製する。
収量：５３ｍｇ（理論値の１４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.４８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (d, 1H); 7.93 (d, 2H); 7.43-7.84 (m, 6H); 5.48 (d, 1H); 2.26 (s, 3H); 1.99 (s, 3H) ppm.
【００９４】
実施例２
メチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化１１】
0004708025.tif 000014
３−トリフルオロメチルフェニルチオウレア（２００ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（２３８.２ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）およびメチルアセトアセテート（２１１ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解する。ポリリン酸エチル（０.３０ｇ）を添加し、反応混合物を還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応を水１０ｍｌでクエンチし、酢酸エチル１０ｍｌで抽出する（２ｘ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）により精製する。
収量：３１５ｍｇ（理論値の８０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.24 (d, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.54-7.83 (m, 6H); 5.40 (d, 1H); 3.63 (s, 3H); 2.06 (s, 3H) ppm.
【００９５】
実施例３
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化１２】
0004708025.tif 000015
３−トリフルオロメチルフェニルチオウレア（３.００ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（３.５７ｇ、２７.３ｍｍｏｌ）およびエチルアセトアセテート（３.５５ｇ、２７.３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解する。ポリリン酸エチル（４.５０ｇ）を添加し、反応混合物を還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、水５０ｍｌでクエンチし、酢酸エチル１００ｍｌで抽出する（２ｘ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）により精製する。
収量：３.１５ｇ（理論値の５２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (d, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.45-7.82 (m, 6H); 5.40 (d, 1H); 4.08 (q, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.12 (t, 3H) ppm.
【００９６】
実施例４
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化１３】
0004708025.tif 000016
３−トリフルオロメチルフェニルチオウレア（２００ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（２３８.２ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）および３−オキソブタンアミド（１８３ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解する。ポリリン酸エチル（０.３０ｇ）を添加し、反応混合物を還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、水１０ｍｌでクエンチし、酢酸エチル１０ｍｌで抽出する（２ｘ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）により精製する。
収量：２９ｍｇ（理論値の８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.86 (d, 1H); 7.93 (d, 2H); 7.76 (d, 1H); 7.67 (t, 1H); 7.24-7.62 (m, 4H); 7.59 (d, 2H); 5.40 (d, 1H); 1.74 (s, 3H) ppm.
【００９７】
実施例５
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ,６−ジメチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化１４】
0004708025.tif 000017
３−トリフルオロメチルフェニルチオウレア（２００ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（２３８.２ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−３−オキソブタンアミド（２９９ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解する。ポリリン酸エチル（０.３０ｇ）を添加し、反応混合物を還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応を水１０ｍｌでクエンチし、酢酸エチル１０ｍｌで抽出する（２ｘ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）により精製する。
収量：１０４ｍｇ（理論値の２７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.89 (d, 1H); 7.93 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.38-8.12 (m, 5H); 5.36 (d, 1H); 2.59 (d, 3H); 1.66 (s, 3H) ppm.
【００９８】
実施例６
４−（４−シアノフェニル）−Ｎ,Ｎ,６−トリメチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキサミド
【化１５】
0004708025.tif 000018
３−トリフルオロメチルフェニルチオウレア（２００ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（２３８.２ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチル−３−オキソブタンアミド（２３５ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解する。ポリリン酸エチル（０.３０ｇ）を添加し、反応混合物を還流温度で終夜撹拌する。室温に冷却後、水１０ｍｌでクエンチし、酢酸エチル１０ｍｌで抽出する（２ｘ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去する。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）により精製する。
収量：２７０ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.77 (d, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.49-7.83 (m, 4H); 5.19 (br. s, 1H); 3.33 (s, 3H); 2.78 (s, 3H); 1.43 (s, 3H) ppm.
【００９９】
実施例７
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化１６】
0004708025.tif 000019
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例３；１０００ｍｇ、２.２４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３５０.５ｍｇ、２.４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４１ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）をアセトン２０ｍｌに溶解する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空で溶媒を除去する。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、勾配９０：１０から５０：５０）により精製する。
収量：９９８ｍｇ（理論値の９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 2H); 7.69-7.94 (m, 4H); 7.60 (d, 2H); 5.76 (s, 1H); 4.04 (q, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.01 (s, 3H); 1.11 (t, 3H) ppm.
【０１００】
実施例８
メチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化１７】
0004708025.tif 000020
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例７；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１１７.６ｍｇ、２.１８ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌに溶解し、還流温度で３時間撹拌する。反応を水１０ｍｌでクエンチし、水相を塩化メチレン１０ｍｌで抽出する（２ｘ）。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、勾配９０：１０から５０：５０）により精製する。
収量：６０ｍｇ（理論値の６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.２７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０１】
実施例９
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（エチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化１８】
0004708025.tif 000021
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例３；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３８.５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）により精製する。
収量：６２ｍｇ（理論値の５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝４.６７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 2H); 7.68-7.94 (m, 4H); 7.60 (d, 2H); 5.75 (s, 1H); 4.03 (q, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 1.11 (t, 3H); 1.01 (t, 3H) ppm.
【０１０２】
実施例１０
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（プロピルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化１９】
0004708025.tif 000022
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例３；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（４２.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）により精製する。
収量：４５ｍｇ（理論値の４１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０３】
実施例１１
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（ブチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化２０】
0004708025.tif 000023
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例３；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−ヨードブタン（４５.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製する。
収量：５３ｍｇ（理論値の４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.５８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０４】
実施例１２
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−［（４−ピリジニルメチル）スルファニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化２１】
0004708025.tif 000024
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例３；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（６２.５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムヨージド（７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５.２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製する。
収量：３４ｍｇ（理論値の２８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.34 (m, 2H); 7.89 (m, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.72 (m, 2H); 7.57 (d, 2H); 7.53 (m, 1H); 7.13 (dd, 1H); 5.78 (s,1H); 3.94-4.14 (m, 4H); 2.00 (s, 3H); 1.10 (t, 3H) ppm.
【０１０５】
実施例１３
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−［（３−ピリジニルメチル）スルファニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化２２】
0004708025.tif 000025
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例３；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリド（４０.５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムヨージド（７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５.２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製する。
収量：２５ｍｇ（理論値の２１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０６】
実施例１４
エチル４−（４−シアノフェニル）−２−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］スルファニル｝−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化２３】
0004708025.tif 000026
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例３；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミンヒドロブロミド（６４.５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムヨージド（７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５.２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製する。
収量：１５ｍｇ（理論値の１２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０７】
実施例１５
エチル４−（４−シアノフェニル）−２−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）スルファニル］−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化２４】
0004708025.tif 000027
エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例３；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−１Ｈ−イミダゾールヒドロブロミド（６４.５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムヨージド（７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５.２ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。溶媒を真空蒸留により除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製する。
収量：１３ｍｇ（理論値の１１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.７４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０８】
実施例１６
２−シアノエチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化２５】
0004708025.tif 000028
アルゴン下、トリメチルシリルポリリン酸（１０.６ｇ）を、７５.７ｍｌ無水ジオキサンに溶解する。この溶液に、４−シアノベンズアルデヒド（５.９５ｇ、４５.４ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルチオウレア（５ｇ、２２.７ｍｍｏｌ）および２−シアノエチルアセトアセテート（６.４ｇ、４５.４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。ジオキサン溶媒の蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、３８％重亜硫酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の蒸発の後、残渣をメタノール１５ｍｌに溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Kromasil 100 C 18 5 μm, 30 mm x 150 mm；前カラム：Gromsil ODS 4 HE 15 μm, 10 mm x 20 mm；流速：６６ｍｌ／分；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水；勾配：０分１０％Ａ、３分１０％Ａ、１１分９０％Ａ、１３分９０％Ａ、１３.２分１０％Ａ、１５分１０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約２０００μｌ；注入数：１２）により精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮する。
収量：７.７３ｇ（理論値の７２.３％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.3 (d, 1H); 7.9 (d, 2H); 7.4-7.8 (m, 6H); 5.4 (d, 1H); 4.25 (m, 2H); 2.9 (tr, 2H); 2.1 (s, 3H) ppm.
【０１０９】
実施例１６の方法と同様に、以下の化合物を製造する:
【表３】
0004708025.tif 000029
【０１１０】
実施例１９
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化２６】
0004708025.tif 000030
２−シアノエチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例１６；４７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.５ｍｌに溶解する。１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（１５μｌ、１５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の蒸発の後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Nucleosil 100-5 C 18 Nautilus 20 mm x 50 mm, 5 μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０.１％ギ酸；流速：２５ｍｌ／分；勾配：０分１０％Ａ、２分１０％Ａ、６分９０％Ａ、７分９０％Ａ、７.１分１０％Ａ、８分１０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５５０μｌ；注入数：１）により精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮する。
収量：７.７３ｇ（理論値の７２.３％）
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.8 (broad s, 1H); 10.15 (d, 1H); 7.9 (d, 2H); 7.4-7.8 (m, 6H); 5.4 (d, 1H); 2.1 (s, 3H) ppm.
【０１１１】
実施例２０
４−｛５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化２７】
0004708025.tif 000031
４−｛５−アセチル−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（実施例１；１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１時間撹拌した後、粗製混合物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製し、生成物を２つのジアステレオマーの１.６：１混合物として得る。
収量：８６ｍｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
実施例２１
エチル４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化２８】
0004708025.tif 000032
ＴＨＦ５ｍｌ中の４−シアノ−２−メチルベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルチオウレア（２７６ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）、エチル３−オキソブタノエート（１７９ｍｇ、１.３８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルポリリン酸（２２５ｍｇ）を終夜還流温度で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、０.５Ｍ塩酸２０ｍｌの添加後、水相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を飽和水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空で溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製する。
収量：３２０ｍｇ（理論値の５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４.３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.09 (d, 1H); 7.63-7.86 (m, 7H); 5.61 (d, 1H); 3.97 (q, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 1.00 (t, 3H) ppm.
【０１１３】
実施例２２
４−｛５−アセチル−６−メチル−３−プロピオニル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化２９】
0004708025.tif 000033
４−｛５−アセチル−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（実施例１；１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌに溶解する。ピリジン（２１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびプロパノイルクロリド（２２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水１０ｍｌでクエンチする。酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を使用して精製する。
収量：７８ｍｇ（理論値の６９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44-7.97 (m, 8H); 6.66 (s, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.45 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 1.17 (t, 3H) ppm.
【０１１４】
実施例２２の方法と同様に、以下の化合物を製造する：
【表４】
0004708025.tif 000034
【０１１５】
【表５】
0004708025.tif 000035
【０１１６】
【表６】
0004708025.tif 000036
【０１１７】
実施例３０
４−｛５−アセチル−６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル
【化３０】
0004708025.tif 000037
４−｛５−アセチル−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４−ピリミジニル｝ベンゾニトリル（実施例１；１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、１−ヨードメタン（３８.０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製する。
収量：６７ｍｇ（理論値の６５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝４.３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55-7.96 (m, 8H); 5.85 (s, 1H); 2.19 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.98 (s, 3H) ppm.
【０１１８】
実施例３１
エチル４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化３１】
0004708025.tif 000038
エチル４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例２１；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−ヨードメタン（３４.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。真空で溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製する。
収量：７８ｍｇ（理論値の７６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
実施例３２
酢酸２−［５−アセチル−４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロピリミジン−２−イルスルファニル］−エチルエステル
【化３２】
0004708025.tif 000039
ＤＭＦ５００μｌ中の２−ブロモ酢酸エチル（３７.６ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８２.９ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）および４−｛５−アセチル−６−メチル−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,３,４−テトラヒドロ−４ピリミジニル｝ベンゾニトリル（実施例１；６２.３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１５時間震盪し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Nucleosil 100-5 C 18 Nautilus 20 mm x 50 mm, 5 μm；溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：水＋０.１％ギ酸；流速：２５ｍｌ／分；勾配：０分１０％Ａ、２分１０％Ａ、６分９０％Ａ、７分９０％Ａ、７.１分１０％Ａ、８分１０％Ａ；波長：２２０ｎｍ；注入量：約５５０μｌ；注入数：１）により精製する。生成物含有画分を合わせ、真空で濃縮する。
収量：０.６ｍｇ（理論値の０.８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝４.３８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
実施例３２の方法と同様に、以下の化合物を製造する：
【表７】
0004708025.tif 000040
【０１２１】
【表８】
0004708025.tif 000041
【０１２２】
【表９】
0004708025.tif 000042
【０１２３】
【表１０】
0004708025.tif 000043
【０１２４】
【表１１】
0004708025.tif 000044
【０１２５】
【表１２】
0004708025.tif 000045
【０１２６】
【表１３】
0004708025.tif 000046
【０１２７】
実施例５７
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸
【化３３】
0004708025.tif 000047
メチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート（実施例８；９.５１ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／エタノール／水（１０：５：１）１７５ｍｌに溶解する。水酸化カリウム（３.５９ｇ、６４.１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌する。反応混合物を水１００ｍｌで希釈し、水相をジエチルエーテルで洗浄する。生じる水相を塩酸でｐＨ１に酸性化し、生じる沈殿を濾過し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で溶媒を除去し、生成物を得る。
収量：６５５ｍｇ（理論値の７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.７７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.32 (broad s, 1H); 7.52-7.98 (m, 8H); 5.75 (s, 1H); 2.15 (s, 3H); 2.02 (s, 3H) ppm.
【０１２８】
実施例５８
２−（ジエチルアミノ）エチル４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボキシレート
【化３４】
0004708025.tif 000048
４−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−（メチルスルファニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,４−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボン酸（実施例５７；１００ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を、アセトン３ｍｌに溶解する。炭酸カリウム（６７ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミンヒドロブロミド（６７ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ,Ｎ−トリブチル−１−ブタン−アミニウムヨージド（〜５ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌する。真空で溶媒を除去し、酢酸エチルを添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出した後、有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８−カラム；溶離剤：アセトニトリル−水、勾配１０：９０から９０：１０）で精製する。
収量：９０ｍｇ（理論値の７３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.００分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55-7.98 (m, 8H); 5.78 (s, 1H); 4.07 (t, 2H); 2.62 (t, 2H); 2.41-2.58 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 0.91 (t, 6H) ppm.
【０１２９】
実施例５８の方法と同様に、以下の化合物を製造する：
【表１４】
0004708025.tif 000049
【０１３０】
【表１５】
0004708025.tif 000050
【０１３１】
Ｃ. 医薬組成物に関する操作実施例
本発明の化合物を、以下のように医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、メイズスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１３２】
製造：
有効成分、ラクトースおよびスターチの混合物を、ＰＶＰの５％水溶液（ｍ／ｍ）と共に顆粒状にする。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機を使用して成形する（錠剤の形状は上記参照）。適用する成形力は、典型的に１５ｋＮである。
【０１３３】
経口投与可能懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（FMC, Pennsylvania, USA からのキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明の化合物の単回用量１００ｍｇが、１０ｍｌの経口懸濁液によりもたらされる。
【０１３４】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。撹拌を、約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで継続する。