(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【化１】
0004679509.tif 000268
｛式中、ＱはＣＨ又は窒素原子を示し；
Ｒは、Ｃ1〜Ｃ12アルキル基を示し；
【化２】
0004679509.tif 000269
の環はピペラジン環又はピペリジン環を示し；
Ｘはそれぞれ独立して、
Ｘ1−Ｘ2−：
式中、Ｘ1は一部が水素化されていてもよい置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10アリール環；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環；又は
−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で表される基：
式中、Ｒａ及びＲｂは同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、又は
Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル基を示し；
Ｘ2は結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン基、又は
Ｎ−Ｒｄ（Ｒｄは水素原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル基を表す）を表す：
を示し；
ｍは１ないし３のいずれかの整数を示し；
Ｙはそれぞれ独立して、水酸基、又はＣ1〜Ｃ8アルキル基を示し；
ｎは０ないし８のいずれかの整数を示し；
Ｘ又はＸ1で示される環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該環は、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基；Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル基；ハロゲン原子；Ｃ1〜Ｃ5ハロゲン化アルキル基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；置換されていてもよいベンゼン環；置換されていてもよいナフタレン環；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環；アミノ基；Ｎ−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノアルキル基であって該Ｃ1〜Ｃ4アルキルは水酸基又はＣ1〜Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよい基；Ｃ1〜Ｃ5モノアルキルアミノメチル基；Ｃ2〜Ｃ10ジアルキルアミノメチル基；ピロリジニルメチル基；ピペリジニルメチル基；モルホリノメチル基；ピペラジニルメチル基；ピロリルメチル基；イミダゾリルメチル基；ピラゾリルメチル基；トリアゾリルメチル基；並びに式
−Ｅ−Ｒｆ
（式中、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、又はＮ（Ｒ4）を表し、
ＲｆはＣ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5ヒドロキシアルキル基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環、Ｎ−Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル−Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノアルキル基、Ｃ1〜Ｃ5モノアルキルアミノアルキル基、Ｃ2〜Ｃ10ジアルキルアミノアルキル基、
ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、モルホリノメチル基、ピペラジニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、Ｃ1〜Ｃ8アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10アリールカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ8アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10アリールスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ8アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ8シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10アリールオキシカルボニル基、アミノアルボニル基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ'−Ｃ1〜Ｃ8ジアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル−Ｎ'−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル−Ｎ'−アラルキルアミノカルボニル基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル−Ｎ'−Ｃ6〜Ｃ10アリールアミノカルボニル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ'−Ｃ3〜Ｃ8ジシクロアルキルアミノカルボニル基、Ｎ−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｎ'−アラルキルアミノカルボニル基、Ｎ−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｎ'−Ｃ6〜Ｃ10アリールアミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ'−ジアラルキルアミノカルボニル基、Ｎ−アラルキル−Ｎ'−Ｃ6〜Ｃ10アリールアミノカルボニル基、Ｃ6〜Ｃ10アリールアミノカルボニル基、又はＮ，Ｎ'−Ｃ6〜Ｃ10ジアリールアミノカルボニル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アラルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基を表す）で表される基から成る群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよく；
Ｘ又はＸ1で示される環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該置換基はさらに、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル基、；Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ基、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルアルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ5アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5ハロゲン化アルキル基、Ｃ1〜Ｃ5ハロゲン化アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ホルミル基、Ｃ2〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5モノアルキルアミノ基、Ｃ2〜Ｃ10ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、Ｃ2〜Ｃ10モノアルキルアミノメチル基、Ｃ3〜Ｃ11ジアルキルアミノメチル基、フェニル基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキシカルボニル基、Ｃ2〜Ｃ4アルカノイルオキシ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アルカノイルアミノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノ基、ヘテロ環アミノ基、Ｎ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ基、及びジヘテロ環アミノ基から成る群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい。｝
【請求項２】
下記式（ＩＩ）：
【化３】
0004679509.tif 000270
｛式中、Ｑ、Ｒ、Ｘ、及びＹは請求項１と同義であり；
ｐは０又は１であり；ｑは０又は１であり；ｒは０ないし６のいずれかの整数であり；ｐ＋ｑは１又は２であり；ＺはＮ又はＣＺ1（Ｚ1は水素原子又はＹを示す。）を示す。｝
を有する請求項１に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項３】
ＲがＣ1〜Ｃ3アルキル基である請求項２に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒがメチル基又はエチル基であり；Ｙがピペラジン環又はピペリジン環の３位、４位、又は５位にあり；ｐ＋ｑが１であり；ｒが０ないし３のいずれかの整数である請求項３に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｘが置換されていてもよいＣ1〜Ｃ8アルキル基又は置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10アリール環であり；ＹがＣ1〜Ｃ6アルキル基であり；ｐが１であり；ｑが０であり；ｒが０ないし３のいずれかの整数であり；ＺがＮ又はＣＨである請求項４に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｘが置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいベンジル基であり；Ｙがメチル基であり；ＺがＮであり；及びｒが０又は１である請求項５に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｘが置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいベンジル基であり；Ｙがメチル基であり；ＺがＮであり、及びｐが０である請求項４に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｘが置換されていてもよいベンゼン環で置換されたＣ1〜Ｃ8アルキル基又は置換されていてもよいベンゼン環であり；Ｙが水酸基であり；ＺがＣＨ又はＣ−Ｙであり；ｒが０又は１である請求項４に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｘが置換されていてもよいベンジル基又は置換されていてもよいベンゼン環であり；Ｙが水酸基であり；ＺがＣＨ又はＣ−Ｙであり；ｒが０又は１である請求項８に記載のピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１０】
２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（フェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−メトキシフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（２−メトキシフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−アセチル−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−ベンジル−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−ベンジル−３−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−メチル−３−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（５，５−ジメチル−３−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（フェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−メトキシフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（２−メトキシフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−アセチル−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−ベンジル−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（６−フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（６−フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（５−メチルベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
２−（４−（６−フルオロベンゾチオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンから成る群から選ばれるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物から成る群より選ばれる物質を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物から成る群からより選ばれるタウプロテインキナーゼ１の阻害剤。
【請求項１３】
タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いる、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
神経変性疾患の予防及び／又は治療のための、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障から成る群から選ばれる、請求項１４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）などの、タウプロテインキナーゼ１の異常亢進に主に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】  アルツハイマー病は進行性の老年期痴呆であり、神経細胞の変性及び神経細胞数の減少による脳の萎縮が顕著に認められる。病理学的には、脳内に多数の老人斑と神経原線維変化が認められる。患者数は、老齢人口の増加と共に増大し、該疾患は深刻な社会問題を起こしている。この疾患の原因については諸説あるものの未だ不明であり、早期の解明が望まれている。【０００３】  アルツハイマー病に特徴的な２つの病理変化の出現程度は、知的機能障害の程度とよく相関することが知られている。そこで、この２つの病理変化の構成成分に関する分子レベルの研究を通して、該疾患の病因を明らかにしようとする研究が１９８０年代前半より行われてきた。老人斑は細胞外に蓄積するもので、その主構成成分がアミロイドβ蛋白（本明細書において以下「Ａβ」と略す）であることが解明されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１２０，８５５（１９８４）；ＥＭＢＯＪ，４，２７５７（１９８５）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２，４２４５（１９８５））。また、もう１つの病理変化である神経原線維変化はペアード−ヘリカル−フィラメント（Ｐａｉｒｅｄ  Ｈｅｌｉｃａｌ  Ｆｉｌａｍｅｎｔ：本明細書において以下「ＰＨＦ」と略す）と呼ばれる二重螺旋状の線維状物質が細胞内に蓄積してくるものであり、その主構成成分は脳に特異的な微小管付随蛋白質の一種であるタウ蛋白質であることが明らかにされている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，４５０６（１９８８）；Ｎｅｕｒｏｎ，１，８２７（１９８８））。【０００４】  さらに遺伝学的研究より、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としてプレセニリン１及び２が見つかり（Ｎａｔｕｒｅ，３７５，７５４（１９９５）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９，９７３（１９９５）；Ｎａｔｕｒｅ．３７６，７７５（１９９５））、プレセニリン１及び２の変異体が存在するとＡβの分泌が促進することが明らかとなった（Ｎｅｕｒｏｎ，１７，１００５（１９９６）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，２０２５（１９９７））。これらの結果からアルツハイマー病は、何らかの原因でＡβが異常に蓄積、凝集し、これがＰＨＦの形成と連動して神経細胞の死を招くものと考えられている。また、虚血性脳血管障害に伴う神経細胞死の発生過程において、細胞外へのグルタミン酸流出、及びそれに応答するグルタミン酸受容体の活性化が重要な因子になると考えられる（最新医学，４９，１５０６（１９９４））。【０００５】  グルタミン酸受容体の一種であるＡＭＰＡ受容体を刺激するカイニン酸処置によってＡβの前駆体であるアミロイド前駆体蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ：本明細書において以下「ＡＰＰ」と略す）のｍＲＮＡが増加すること（Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１７，１４４５（１９９１））、ＡＰＰの代謝が亢進すること（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１０，２４００（１９９０））が報告されており、Ａβの蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与していることが強く示唆される。Ａβが異常に蓄積、凝集する他の疾患としては、例えば、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、及びレビー小体病等を挙げることができる（神経進歩，３４，３４３（１９９０）；蛋白質・核酸・酵素，４１，１４７６（１９９６））。またＰＨＦ蓄積による神経原線維変化を示す疾患としては、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症及びレビー小体病等を挙げることができる（蛋白質・核酸・酵素，３６，２（１９９１）；医学のあゆみ，１５８，５１１（１９９１）；蛋白質・核酸・酵素，４１，１４７６（１９９６））。【０００６】  タウ蛋白質は、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分子量４８−６５ＫＤａに数本のバンドを形成する一群の近縁蛋白質であり、微小管の形成を促進する。アルツハイマー病脳のＰＨＦ中に組み込まれたタウ蛋白質は通常のタウ蛋白質に比べて異常にリン酸化されていることが証明されてきている（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９９，１８０７（１９８６）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８３，４９１３（１９８６））。この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離され、タウプロテインキナーゼ１（本明細書において以下、「ＴＰＫ１」と略す）と命名され、その理化学的性質が解明されている（生化学，６４，３０８（１９９２）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，１０８９７（１９９２））。更に、ＴＰＫ１の部分アミノ酸配列に基づいてラット大脳皮質ｃＤＮＡライブラリーからラットＴＰＫ１のｃＤＮＡがクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定されると共にアミノ酸配列が推定された（特開平６−２３９８９３号公報）。その結果、このラットＴＰＫ１の１次構造がラットＧＳＫ−３β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β）として知られる酵素の１次構造と一致することが確認されている（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，３２５，１６７（１９９３））。【０００７】  老人斑の主構成成分であるＡβには神経毒性があることが報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５０，２７９（１９９０））。しかしながら、なぜＡβが細胞を死に至らしめるのかについては諸説あり、統一された見解は得られていない。高島らはラット胎児の海馬初代培養系にＡβを処理すると細胞死が起こることを確認した後、Ａβ処理によりＴＰＫ１活性が増加すること、及びＡβによる細胞死をＴＰＫ１のアンチセンスが阻止することを発見した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０，７７８９（１９９３）；特開平６−３２９５５１号公報）。【０００８】  以上のことから、ＴＰＫ１活性を阻害する化合物は、Ａβの神経毒性及びＰＨＦの形成を抑え、アルツハイマー病における神経細胞死を阻止し、病気の進行を阻止あるいは遅らせることができる可能性がある。また、同様にＡβの細胞毒性を抑えることにより、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体病による脳出血等の治療薬となる可能性がある。更に、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆���血管性痴呆、急性発作及び外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障などの神経変性疾患；インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病など）、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌の治療薬となる可能性がある。【０００９】  後に記載する式（Ｉ）で表される本発明の化合物と構造的に類似する化合物として、以下の式（Ａ）：
【化４】
0004679509.tif 000002
（式中、Ｒは２，６−ジクロロベンジル基、２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ基、３−フェニルプロピルアミノ基、又は１−メチル−３−フェニルプロピルアミノ基を表す（国際公開ＷＯ９８／２４７８２号公報））で表される化合物が知られている。式（Ａ）で表される化合物は、ピリミジン環の５位に４−フルオロフェニル基、４位に水酸基を有することを特徴としており、本発明の範囲に包含されない。さらに、式（Ａ）で表される化合物の主たる薬理活性は抗炎症作用であるが、式（Ｉ）で表される本発明の化合物はＴＰＫ１阻害剤又は神経変性疾患の治療薬として有用であり、従って、それらの薬理活性は互いに全く異なっている。
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／１８７５８号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ０１／７０７２８号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ０１／７０７２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明の課題は、アルツハイマー病などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。より詳細には、本発明の課題は、ＴＰＫ１活性を阻害することによりＡβの神経毒性及びＰＨＦの形成を抑え、また神経細胞死を阻止することにより、アルツハイマー病などの神経変性疾患に対して根本的な予防及び／又は治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明者らは上記課題を解決すべく、ＴＰＫ１のリン酸化能に対する阻害作用を有する各種化合物のスクリーニングを行った。その結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が所望の作用を有しており、上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であること見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。【００１２】  すなわち本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１】
0004679509.tif 000003
｛式中、ＱはＣＨ又は窒素原子を示し；
Ｒは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル基を示し；【００１３】
【化２】
0004679509.tif 000004
の環はピペラジン環又はピペリジン環を示し；
Ｘはそれぞれ独立して、【００１４】Ｘ１−Ｘ２−：
式中、Ｘ１はオキソ基；置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基；置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基；一部が水素化されていてもよい置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール環；置換されていてもよいインダン環；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環；アラルキルオキシ基；又は【００１５】−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）で表される基：
式中、Ｒａ及びＲｂは同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、
置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニル基、
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８ジシクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−ジアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−アラルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０ジアリールアミノカルボニル基、若しくは、
酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を表し、【００１６】又は、Ｒａ及びＲｂは、隣接する窒素原子と一緒にさらに酸素原子、硫黄原子、Ｎ−Ｒｃ（Ｒｃは水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、
置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜８アルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、【００１７】置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８ジシクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−ジアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−アラルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０ジアリールアミノカルボニル基、
又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を表す）、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基から選ばれる１〜４個の基を環内に含んでいてもよい４〜７員のヘテロ環を構成しており、該４〜７員のヘテロ環は置換されていてもよいアリール基と任意に縮合していてもよい
を示し；【００１８】Ｘ２は結合、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又は
Ｎ−Ｒｄ（Ｒｄは水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、
置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８ジシクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルーＮ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−ジアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−アラルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０ジアリールアミノカルボニル基、
又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を表す）を表す：
を示し；【００１９】ｍは１ないし３のいずれかの整数を示し；【００２０】Ｙはそれぞれ独立してハロゲン原子、水酸基、シアノ基、又は
Ｙ１−Ｙ３−：
式中、Ｙ１は置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール環を示し；
Ｙ３はカルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレン基、又は【００２１】Ｎ−Ｒｅ（Ｒｅは水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８ジシクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−ジアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−アラルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０ジアリールアミノカルボニル基、
又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を表す）を表す：
を示し；【００２２】ｎは０ないし８のいずれかの整数を示し；
ＸとＹ、又は二つのＹ基が同じ炭素に結合している場合には、それらはそれぞれ互いに結合してＣ２〜Ｃ６のアルキレン基を形成してもよく；また、
ｍが１、ｎが０、ＸがＸ１−ＣＯ−のとき、
（１）Ｘは無置換の１−ピペラジニル基の３位に結合していないか、若しくは、４−アルキル−１−ピペラジニル基の３位に結合していない、又は
（２）Ｘは無置換の１−ピペリジニル基の３位若しくは４位に結合していない｝で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を提供する。【００２３】  本発明の別の観点からは、式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬の好ましい態様としては、タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための前記の医薬、及び神経変性疾患の予防及び／又は治療のための前記の医薬が提供される。【００２４】  本発明のさらに好ましい態様としては、該疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性症、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、急性発作及び外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、緑内障、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病など）、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌から成る群から選ばれる前記の医薬；及び有効成分として上記の物質を１又は２以上の製剤用添加物と共に含む医薬組成物の形態の前記の医薬が提供される。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の３−置換−４−ピリミドン誘導体及びその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を有効成分として含むタウプロテインキナーゼ１の阻害剤を提供する。【００２５】  本発明のさらに別の観点からは、タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、式（Ｉ）の３−置換−４−ピリミドン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を患者に投与する工程を含む方法；及び、上記医薬の製造のための式（Ｉ）の３−置換−４−ピリミドン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。
【発明の効果】
【００２６】  本発明の化合物はＴＰＫ１阻害活性を有しており、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）や上記他の疾患等のＴＰＫ１の異常亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】  本明細書において、各基は下記の意味を有する。
本発明に用いられるアルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。
Ｒで表されるＣ１〜Ｃ１２アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、直鎖状又は分枝鎖状のヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、又はドデシル基を挙げることができる。特に好ましいＲはメチル基である。
本明細書において、官能基が、「置換されてもよい」又は「置換されることもある」と定義されている場合、置換基の数、ならびにその種類及び置換位置は限定されず、２又は３以上の置換基が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。【００２８】  Ｒで示されるＣ１〜Ｃ１２アルキル基が、１又は２以上の置換基を有する場合、該アルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などのＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などのＣ１〜Ｃ５アルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ３のアルキルアミノ基又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基；フェニル基、１−ナフチル基、及び２−ナフチル基などのＣ６〜Ｃ１０のアリール基から成る群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい。【００２９】  Ｃ１〜Ｃ８アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、又は直鎖状若しくは分枝鎖状のヘプチル基又はオクチル基であればよい。【００３０】  Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であればよい。【００３１】  Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基であればよい。【００３２】  一部が水素化されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール環は、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、インダン環、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン環であればよい。【００３３】  酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有するヘテロ環は、例えばフラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、ベンゾジオキソール環、クロメン環、クロマン環、イソクロマン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、２−オキソピロリジン環、イミダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジンオキシド環、ピペリジン環、４−オキソピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン環、ホモピペラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、インダゾール環、ベンズイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、テトラヒドロイソキノリン環、ベンゾチアゾリノン環、ベンゾキサゾリノン環、プリン環、キノリジン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、オキサゾール環、オキサゾリジン環、イソキサゾール環、イソキサゾリジン環、オキサジアゾール環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、チアジリジン環、イソチアゾール環、イソチアゾリジン環、ベンゾジオキソール環、ジオキサン環、ベンゾジオキサン環、ジチアン環、モルホリン環、チオモルホリン環及びフタルイミド環であればよい。【００３４】  アラルキル基は、例えば、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、又は４−フェニルブチル基であればよい。
Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンであればよい。
さらに１〜４の基を含んでいてもよい４〜７員のヘテロ環は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン、２−オキソピロリジン、ピロール、イミダゾリン、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、イミダゾロン、スクシイミド、又はグルタルイミドであればよい。
Ｃ６〜Ｃ１０アリール環は、例えば、ベンゼン環、又はナフタレン環であればよく、アリール基又はＣ６〜Ｃ１０アリール基は、例えば、フェニル基、又はナフチル基であればよい。【００３５】  Ｘ又はＸ１で示される環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該環は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などのＣ１〜Ｃ５のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどのＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ１〜Ｃ５ハロゲン化アルキル基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；置換されていてもよいベンゼン環；置換されていてもよいナフタレン環；酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環（上記と同様）；アミノ基；Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル基及びＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル基のようなＮ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノアルキル基であって該Ｃ１〜Ｃ４アルキルは水酸基又はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい基；メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソプロピルアミノメチル基、ブチルアミノメチル基、イソブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ペンチルアミノメチル基、及びイソペンチルアミノメチル基などのＣ１〜Ｃ５モノアルキルアミノメチル基；ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、エチルメチルアミノメチル基、及びメチルプロピルアミノメチル基などのＣ２〜Ｃ１０ジアルキルアミノメチル基；ピロリジニルメチル基；ピペリジニルメチル基；モルホリノメチル基；ピペラジニルメチル基；ピロリルメチル基；イミダゾリルメチル基；ピラゾリルメチル基；トリアゾリルメチル基；並びに式【００３６】  −Ｅ−Ｒｆ
（式中、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、又はＮ（Ｒ４）を表し、
ＲｆはＣ１〜Ｃ５アルキル基（上記と同様）、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（上記と同様）、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル基（上記と同様）、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル基（上記と同様）、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいナフタレン環、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環（上記と同様）、Ｎ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノアルキル基（上記と同様）、Ｃ１〜Ｃ５モノアルキルアミノアルキル基（上記と同様）、Ｃ２〜Ｃ１０ジアルキルアミノアルキル基（上記と同様）、【００３７】ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、モルホリノメチル基、ピペラジニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル基、【００３８】アミノアルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８ジシクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８クロアルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−ジアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−アラルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０ジアリールアミノカルボニル基を表し、【００３９】Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアラルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル基、アミノアルボニル、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ３〜Ｃ８ジシクロアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−アラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ，Ｎ’−ジアラルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＮ−アラルキル−Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールアミノカルボニル基、又は置換されていてもよいＮ，Ｎ’−Ｃ６〜Ｃ１０ジアリールアミノカルボニル基、又は酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から成る群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、かつ全部で５〜１０個の環構成原子を有する、置換されていることもあるヘテロ環を表す）で表される基から成る群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい。【００４０】    Ｙ１で示されるＣ６〜Ｃ１０のアリール環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該環は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ５ハロゲン化アルキル基、及びベンゼン環から成る群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい。【００４１】  Ｘ、Ｘ１又はＹ１で示される環が、１又は２以上の置換基を有している場合は、該置換基はさらに、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基などのＣ１〜Ｃ５アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基；シクロプロピロキシ基、シクロブチロキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基などのＣ３〜Ｃ６シクロアルキロキシ基；ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などのＣ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基などのＣ１〜Ｃ５アルコキシ基；シクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基などのＣ４〜Ｃ７シクロアルキルアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、及びペンチルチオ基などのＣ１〜Ｃ５アルキルチオ基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、及びペンタンスルホニル基などのＣ１〜Ｃ５アルキルスルホニル基；【００４２】フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子などのハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ１〜Ｃ５ハロゲン化アルキル基；トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などのＣ１〜Ｃ５ハロゲン化アルコキシ基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、及びバレリル基などのＣ２〜Ｃ６のアルキルカルボニル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、及びイソペンチルアミノ基などのＣ１〜Ｃ５モノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、及びジイソプロピルアミノ基などのＣ２〜Ｃ１０ジアルキルアミノ基；ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基などの環状アミノ基；メチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、プロピルアミノメチル基、イソプロピルアミノメチル基、ブチルアミノメチル基、イソブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル基、ペンチルアミノメチル基、イソペンチルアミノメチル基などのＣ２〜Ｃ１０モノアルキルアミノメチル基；ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、エチルメチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基などのＣ３〜Ｃ１１ジアルキルアミノメチル基；フェニル基；ベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシなどのアラルキルオキシ基；ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル；アセチルオキシメチル、２−アセチルオキシエチル、２−プロピオニルオキシエチルなどのＣ２〜Ｃ４アルカノイルオキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどのアルカノイルアミノ基；Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチリルアミノなどのＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノ基；ピリジルアミノ、ピリミジニルアミノ、チエニルアミノ、フリルアミノなどのヘテロ環アミノ基；Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ピリミジニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−チエニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フリルアミノなどのＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ−ヘテロ環アミノ基；ジピリジルアミノ、ジピリミジニルアミノ、ジチエニルアミノ、ジフリルアミノなどのジヘテロ環アミノ基などから成る群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよい。【００４３】  Ｒは好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル基、より好ましくはメチル基又はエチル基である。アルキル基の置換基は好ましくはＣ３〜Ｃ８アルキル基である。【００４４】  Ｘは、好ましくは置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいベンゾフラン環、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン環、置換されていてもよいベンゾキサゾール環、置換されていてもよいベンゾイソキサゾール環、置換されていてもよいベンゾチオフェン環、置換されていてもよいベンゾチアゾール環、置換されていてもよいベンゾイソチアゾール環、置換されていてもよいベンゾピラゾール環、より好ましくは置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいベンジル基である。Ｘの置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、過ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよい環状アミノ基からなる群から選ばれる。【００４５】  前記の式（Ｉ）で表される化合物は塩を形成する場合がある。塩の例としては、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。塩基性基が存在する場合には、例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩が挙げられる。【００４６】  本発明の範囲には、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体及びその塩に加えて、それらの溶媒和物及び水和物も包含される。また、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、不斉炭素の立体化学についてはそれぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体��いずれかをとることができ、該ピリミドン誘導体は光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。【００４７】  本発明の好適な化合物は式（ＩＩ）：
【化５】
0004679509.tif 000005
｛式中、Ｑ、Ｒ、Ｘ、Ｙは上記と同義であり；
ｐは０又は１であり；ｑは０又は１であり；ｒは０ないし６のいずれかの整数であり；ｐ＋ｑは１又は２であり；ＺはＮ又はＣＺ１（Ｚ１は水素原子又はＹを示す。）を示す。｝で表される。【００４８】  式（ＩＩ）で表される化合物のより好適な種類の例としては：
（１）ＲがＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基であるもの；
（２）Ｒがメチル基又はエチル基であり、Ｙがピペラジン環又はピペリジン環の３位、４位又は５位にあり、ｐ＋ｑが１であり、ｒが０ないし３のいずれかの整数である上記（１）の化合物；
（３）Ｘが置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、又は置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール環であり、Ｙが置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ｐが１であり、ｑが０であり、ｒが０ないし３のいずれかの整数であり、ＺがＮ又はＣＨである上記（２）の化合物；
（４）Ｘが置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいベンジル基であり、Ｙが置換されていてもよいメチル基であり、ＺがＮであり、及びｒが０又は１である上記（３）の化合物；
（５）Ｘが置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよいベンゾイソチアゾール環であり、Ｙが置換されていてもよいメチル基であり、ＺがＮであり、ｐが０である上記（２）の化合物。
（６）Ｘが置換されていてもよいベンゼン環で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基、又は置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｙが水酸基、シアノ基、又はＹ１−ＣＯ−（Ｙ１はＣ１〜Ｃ８アルキル基である。）であり、ＺがＣＨ又はＣ−Ｙであり、及びｒが０又は１である上記（２）の化合物；
（７）Ｘが置換されていてもよいベンジル基、又は置換されていてもよいベンゼン環であり、又は置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｙが水酸基、シアノ基、又はアセチル基であり、ＺがＣＨ又はＣ−Ｙであり、ｒが０又は１である上記（６）の化合物。
が挙げられる。【００４９】  式（ＩＩ）で表される化合物の特に好適な種類の例としては：
（１）Ｒがメチル基であり、ＹがＣＨ３Ｏ−ＣＯ−基又はＣＨ３ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−基であり、ＺがＮであり、ｐが０であり、ｑが１であり、ｒが０又は１であり、Ｙがピペラジン環の３位にあるもの；
（２）Ｒがメチル基であり、Ｙがメチル基、ベンジル基、又はアセチル基であり、ＺがＮであり、ｐが１であり、ｑが０であり、ｒが０又は１であり、及びＹがピペラジン環の４位にあるもの；
（３）Ｒがメチル基であり、Ｙがメチル基であり、ＺがＮであり、ｐが１であり、ｑが０であり、ｒが１ないし３であり、及びＹがピペラジン環の３位、４位又は５位にあるもの；
（４）Ｒがメチル基であり、Ｙが水酸基又はシアノ基であり、ＺがＣＨであり、ｐが１であり、ｑが０であり、ｒが０又は１であり、及びＸとＹが同じ炭素に結合しているもの；
（５）Ｒがメチル基であり、Ｙが水酸基、シアノ基、又はアセチル基であり、ＺがＣ−Ｙであり、ｐが０であり、ｑが１であり、ｒが１であるもの。
が挙げられる。
本発明の好適な化合物の例を以下の表に示すが、本発明の範囲は次の化合物に限定されない。【００５０】
【表１】
0004679509.tif 000006
【００５１】
【表２】
0004679509.tif 000007
【００５２】
【表３】
0004679509.tif 000008
【００５３】
【表４】
0004679509.tif 000009
【００５４】
【表５】
0004679509.tif 000010
【００５５】
【表６】
0004679509.tif 000011
【００５６】
【表７】
0004679509.tif 000012
【００５７】
【表８】
0004679509.tif 000013
【００５８】
【表９】
0004679509.tif 000014
【００５９】
【表１０】
0004679509.tif 000015
【００６０】
【表１１】
0004679509.tif 000016
【００６１】
【表１２】
0004679509.tif 000017
【００６２】
【表１３】
0004679509.tif 000018
【００６３】
【表１４】
0004679509.tif 000019
【００６４】
【表１５】
0004679509.tif 000020
【００６５】
【表１６】
0004679509.tif 000021
【００６６】
【表１７】
0004679509.tif 000022
【００６７】
【表１８】
0004679509.tif 000023
【００６８】
【表１９】
0004679509.tif 000024
【００６９】
【表２０】
0004679509.tif 000025
【００７０】
【表２１】
0004679509.tif 000026
【００７１】
【表２２】
0004679509.tif 000027
【００７２】
【表２３】
0004679509.tif 000028
【００７３】
【表２４】
0004679509.tif 000029
【００７４】
【表２５】
0004679509.tif 000030
【００７５】
【表２６】
0004679509.tif 000031
【００７６】
【表２７】
0004679509.tif 000032
【００７７】
【表２８】
0004679509.tif 000033
【００７８】
【表２９】
0004679509.tif 000034
【００７９】
【表３０】
0004679509.tif 000035
【００８０】
【表３１】
0004679509.tif 000036
【００８１】
【表３２】
0004679509.tif 000037
【００８２】
【表３３】
0004679509.tif 000038
【００８３】
【表３４】
0004679509.tif 000039
【００８４】
【表３５】
0004679509.tif 000040
【００８５】
【表３６】
0004679509.tif 000041
【００８６】
【表３７】
0004679509.tif 000042
【００８７】
【表３８】
0004679509.tif 000043
【００８８】
【表３９】
0004679509.tif 000044
【００８９】
【表４０】
0004679509.tif 000045
【００９０】
【表４１】
0004679509.tif 000046
【００９１】
【表４２】
0004679509.tif 000047
【００９２】
【表４３】
0004679509.tif 000048
【００９３】
【表４４】
0004679509.tif 000049
【００９４】
【表４５】
0004679509.tif 000050
【００９５】
【表４６】
0004679509.tif 000051
【００９６】
【表４７】
0004679509.tif 000052
【００９７】
【表４８】
0004679509.tif 000053
【００９８】
【表４９】
0004679509.tif 000054
【００９９】
【表５０】
0004679509.tif 000055
【０１００】
【表５１】
0004679509.tif 000056
【０１０１】
【表５２】
0004679509.tif 000057
【０１０２】
【表５３】
0004679509.tif 000058
【０１０３】
【表５４】
0004679509.tif 000059
【０１０４】
【表５５】
0004679509.tif 000060
【０１０５】
【表５６】
0004679509.tif 000061
【０１０６】
【表５７】
0004679509.tif 000062
【０１０７】
【表５８】
0004679509.tif 000063
【０１０８】
【表５９】
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【０１０９】
【表６０】
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【０１１０】
【表６１】
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【０１１１】
【表６２】
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【０１１２】
【表６３】
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【０１１３】
【表６４】
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【０１１４】
【表６５】
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【０１１５】
【表６６】
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【０１１６】
【表６７】
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【０１１７】
【表６８】
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【表６９】
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【０１１９】
【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【０１２３】
【表７４】
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【０１２４】
【表７５】
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【０１２５】
【表７６】
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【０１２６】
【表７７】
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【０１２７】
【表７８】
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【０１２８】
【表７９】
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【０１２９】
【表８０】
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【０１３０】
【表８１】
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【０１３１】
【表８２】
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【０１３２】
【表８３】
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【０１３３】
【表８４】
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【０１３４】
【表８５】
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【０１３５】
【表８６】
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【０１３６】
【表８７】
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【０１３７】
【表８８】
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【０１３８】
【表８９】
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【０１３９】
【表９０】
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【０１４０】
【表９１】
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【０１４１】
【表９２】
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【０１４２】
【表９３】
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【表９４】
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【０１４２】
【表９５】
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【０１４３】
【表９６】
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【０１４４】
【表９７】
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【０１４５】
【表９８】
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【０１４６】
【表９９】
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【０１４７】
【表１００】
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【０１４８】
【表１０１】
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【０１４９】
【表１０２】
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【０１５０】
【表１０３】
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【０１５１】
【表１０４】
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【０１５２】
【表１０５】
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【０１５３】
【表１０６】
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【０１５４】
【表１０７】
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【０１５５】
【表１０８】
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【０１５６】
【表１０９】
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【０１５７】
【表１１０】
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【０１５８】
【表１１１】
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【０１５９】
【表１１２】
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【０１６０】
【表１１３】
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【０１６１】
【表１１４】
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【０１６２】
【表１１５】
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【０１６３】
【表１１６】
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【０１６４】
【表１１７】
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【０１６５】
【表１１８】
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【０１６６】
【表１１９】
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【０１６７】
【表１２０】
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【０１６８】
【表１２１】
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【０１６９】
【表１２２】
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【０１７０】
【表１２３】
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【０１７１】
【表１２４】
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【０１７２】
【表１２５】
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【０１７３】
【表１２６】
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【０１７４】
【表１２７】
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【０１７５】
【表１２８】
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【０１７６】
【表１２９】
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【０１７７】
【表１３０】
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【０１７８】
【表１３１】
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【０１７９】
【表１３２】
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【０１８０】
【表１３３】
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【０１８１】
【表１３４】
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【０１８２】
【表１３５】
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【０１８３】
【表１３６】
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【０１８４】
【表１３７】
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【０１８５】
【表１３８】
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【０１８６】
【表１３９】
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【０１８７】
【表１４０】
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【０１８８】
【表１４１】
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【０１８９】
【表１４２】
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【０２００】
【表１４３】
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【０２０１】
【表１４４】
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【０２０２】
【表１４５】
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【０２０３】
【表１４６】
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【０２０４】
【表１４７】
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【０２０５】
【表１４８】
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【０２０６】
【表１４９】
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【０２０７】
【表１５０】
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【０２０８】
【表１５１】
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【０２０９】
【表１５２】
0004679509.tif 000157
【０２１０】
【表１５３】
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【０２１１】
【表１５４】
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【０２１２】
【表１５５】
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【０２１３】
【表１５６】
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【０２１４】
【表１５７】
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【０２１５】
【表１５８】
0004679509.tif 000163
【０２１６】
【表１５９】
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【０２１７】
【表１６０】
0004679509.tif 000165
【０２１８】
【表１６１】
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【０２１９】
【表１６２】
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【０２２０】
【表１６３】
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【０２２１】
【表１６４】
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【０２２２】
【表１６５】
0004679509.tif 000170
【０２２３】
【表１６６】
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【０２２４】
【表１６７】
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【０２２５】
【表１６８】
0004679509.tif 000173
【０２２６】
【表１６９】
0004679509.tif 000174
【０２２７】
【表１７０】
0004679509.tif 000175
【０２２８】
【表１７１】
0004679509.tif 000176
【０２２９】
【表１７２】
0004679509.tif 000177
【０３００】
【表１７３】
0004679509.tif 000178
【０３０１】
【表１７４】
0004679509.tif 000179
【０３０２】
【表１７５】
0004679509.tif 000180
【０３０３】
【表１７６】
0004679509.tif 000181
【０３０４】
【表１７７】
0004679509.tif 000182
【０３０５】
【表１７８】
0004679509.tif 000183
【０３０６】
【表１７９】
0004679509.tif 000184
【０３０７】
【表１８０】
0004679509.tif 000185
【０３０８】
【表１８１】
0004679509.tif 000186
【０３０９】
【表１８２】
0004679509.tif 000187
【０３１０】
【表１８３】
0004679509.tif 000188
【０３１１】
【表１８４】
0004679509.tif 000189
【０３１２】
【表１８５】
0004679509.tif 000190
【０３１３】
【表１８６】
0004679509.tif 000191
【０３１４】
【表１８７】
0004679509.tif 000192
【０３１５】
【表１８８】
0004679509.tif 000193
【０３１６】
【表１８９】
0004679509.tif 000194
【０３１７】
【表１９０】
0004679509.tif 000195
【０３１８】
【表１９１】
0004679509.tif 000196
【０３１９】
【表１９２】
0004679509.tif 000197
【０３２０】
【表１９３】
0004679509.tif 000198
【０３２１】
【表１９４】
0004679509.tif 000199
【０３２２】
【表１９５】
0004679509.tif 000200
【０３２３】
【表１９６】
0004679509.tif 000201
【０３２４】
【表１９７】
0004679509.tif 000202
【０３２５】
【表１９８】
0004679509.tif 000203
【０３２６】
【表１９９】
0004679509.tif 000204
【０３２７】
【表２００】
0004679509.tif 000205
【０３２８】
【表２０１】
0004679509.tif 000206
【０３２９】
【表２０２】
0004679509.tif 000207
【０３３０】
【表２０３】
0004679509.tif 000208
【０３３１】
【表２０４】
0004679509.tif 000209
【０３３２】
【表２０５】
0004679509.tif 000210
【０３３３】
【表２０６】
0004679509.tif 000211
【０３３４】
【表２０７】
0004679509.tif 000212
【０３３５】
【表２０８】
0004679509.tif 000213
【０３３６】
【表２０９】
0004679509.tif 000214
【０３３７】
【表２１０】
0004679509.tif 000215
【０３３８】
【表２１１】
0004679509.tif 000216
【０３３９】
【表２１２】
0004679509.tif 000217
【０３４０】
【表２１３】
0004679509.tif 000218
【０３４１】
【表２１４】
0004679509.tif 000219
【０３４２】
【表２１５】
0004679509.tif 000220
【０３４３】
【表２１６】
0004679509.tif 000221
【０３４４】
【表２１７】
0004679509.tif 000222
【０３４５】
【表２１８】
0004679509.tif 000223
【０３４６】
【表２１９】
0004679509.tif 000224
【０３４７】
【表２２０】
0004679509.tif 000225
【０３４８】  式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の特に好適な例として、
２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３４９】（Ｒ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５０】２−（３−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５１】２−（３−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５２】２−（３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５３】２−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５４】２−（３−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５５】２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５６】２−（３−（４−（フェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−メトキシフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（２−メトキシフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５７】２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−メチル−３−フェニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５８】２−（４−アセチル−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−ベンジル−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−ベンジル−３−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−メチル−３−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（５，５−ジメチル−３−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３５９】２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３６０】２−（３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−ヒドロキシ−３−フェニルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３６１】２−（３−フェニルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３６２】２−（３−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３６３】２−（３−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３６４】
２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
【０３６５】２−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，４−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−ナフチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３６６】２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル−メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３６７】２−（３−（４−（フェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−メトキシフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（２−メトキシフェニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３６８】２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−アセチル−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３６９】２−（４−ベンジル−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；【０３７０】（Ｓ）−２−（３−（ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−（ベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（３−（６−フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（６−フルオロベンゾイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
２−（４−（５−メチルベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；及び
２−（４−（６−フルオロベンゾチオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンが挙げられる。上記の好ましい化合物の塩、又は上記の化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物もまた好ましい。【０３７１】  前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン化合物は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
【化６】
0004679509.tif 000226
（上記スキームにおいて、Ｑ、Ｒ、Ｘ、及びＹの定義は上記と同義である。）【０３７２】  上記式（ＩＩＩ）で表される２−チオピリミドンは、ＥＰ３５４，１７９に記載の方法に修正を加えたものによって容易に製造される。反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの塩基の存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下又は通常の空気中、０℃〜２００℃の範囲の好適な温度で、１〜１００時間で行えばよく、目的化合物（ＩＩＩ）を得る。反応の溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、水などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよい。【０３７３】  続いて、２−チオピリミドン誘導体（ＩＩＩ）は塩素化試薬により２−クロロピリミドン（ＩＶ）に変換する。反応時間と温度は用いる塩素化試薬による。この反応の塩素化試薬の例としては塩化チオニル、塩化チオニルとジメチルホルムアミド、オキシ塩化リン、オキシ塩化リンとジメチルホルムアミド、塩化オキサリル、オキシ塩化リンとジメチルホルムアミド、及び五塩化リンが挙げられる。【０３７４】  上記式（Ｖ）で示されるアミンは日本特許公開昭５２−１３９０８５（１９７７）号公報に示された方法に修正を加えたものにより、又は当業者に周知の方法に従って製造することができる。【０３７５】  その後、塩化物誘導体（ＩＶ）は、アミン（Ｖ）又はその塩と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エンなどの塩基の存在下、窒素又はアルゴン雰囲気下又は通常の空気中、０℃〜２００℃の範囲の好適な温度で、０．１〜１００時間、反応させ、目的化合物（ＩＩ）を得る。【０３７６】反応の溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ���エタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、水などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよい。【０３７７】  本発明の化合物はＴＰＫ１に対する阻害活性を有しており、アルツハイマー病などの神経変性疾患においてＴＰＫ１活性を阻害することにより、Ａβの神経毒性及びＰＨＦの形成を抑え、神経細胞死を阻止する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療を根本的に可能にする医薬の有効成分として有用である。また、本発明の化合物は、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性、前頭側頭性痴呆、血管性痴呆、急性発作及び外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病など）、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。【０３７８】  本発明の医薬の有効成分としては、前記式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記医薬組成物には、例えば、アルツハイマー病、血管性痴呆、急性発作及び外傷性損傷、脳及び脊髄損傷、末梢性ニューロパシー、網膜症、及び緑内障などの神経変性疾患；インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病など）、肥満症、躁鬱病、精神分裂病、脱毛症、及び、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ又はＢ細胞白血病、ウイルス誘導性腫瘍などの癌の治療のための他の医薬の有効成分を配合することも可能である。【０３７９】  医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、又は、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製することができる。注射剤や点滴剤は、凍結乾燥形態などの粉末状の製剤として調製し、使用直前に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子で被覆したものなどの徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。【０３８０】  医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の含量比、及び医薬組成物の製造方法は、当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質、あるいは固体又は液体の物質を用いることができる。一般的には、製剤用添加物は有効成分質量に対して１質量％から９０質量％の範囲の割合で配合することができる。【０３８１】  固体の医薬組成物の製造に用いられる賦形剤の例としては、例えば、乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が挙げられる。経口投与のための液体組成物の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を用いることができる。この液体組成物には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等などを配合してもよい。液体組成物をゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与用の組成物、例えば注射剤や坐剤の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤の例としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤の例としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールが挙げられる。【０３８２】  本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【実施例】
【０３８３】  本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記の表中の化合物番号に対応している。【０３８４】参考例１：２−メルカプト−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチル（２９．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルチオ尿素（４０．６ｇ，４５０ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（２２．４ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流し、氷水で冷却した後メタンスルホン酸（１４．４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加えた。析出物を水で洗浄し、ろ過、乾燥させて標記化合物を得た。（２３．７ｇ，７２％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５８（ｓ，３Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１２．９２（ｂｒｄ，１Ｈ）．【０３８５】参考例２：２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
塩化ホスホリル（２６．１１ｇ，１７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルミアミド（１８０ｍＬ）に加え２０分間攪拌した。２−メルカプト−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（２４．１５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、５分間攪拌し、その後、７０℃で２時間攪拌した。酢酸エチル（６３０ｍＬ）を氷冷したこの溶液に加え、２０分間攪拌した後、析出物をろ過で集めた。乾燥後、析出物を水（４００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨを１０に調整した。析出物を水で洗浄し、ろ過、乾燥させて標記化合物を得た。（１８．８２ｇ，７７％）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）．【０３８６】参考例３：２−メルカプト−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
３−オキソ−３−（４−ピリジル）プロピオン酸エチル（３４．１ｇ，１７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルチオ尿素（４７．５ｇ，５２７ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（２６．３ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３４０ｍＬ）を２時間還流し、氷水で冷却した後、メタンスルホン酸（１６．９ｇ，１７６ｍｍｏｌ）の水溶液（７０ｍＬ）を加えた。析出物を水で洗浄し、ろ過、乾燥させて標記化合物（３０．２ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５６（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．４Ｈｚ，２Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）．【０３８７】参考例４：２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
塩化ホスホリル（４．６０ｇ，３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルミアミド（３２ｍＬ）に加え、０℃で２０分間攪拌した。２−メルカプト−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４．４０ｇ，２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、５分間攪拌し、その後、７０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、固体炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１．２０ｇ，２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．【０３８８】実施例１：２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン  ２塩酸塩（Ｎｏ．ＸＡ４６８）の合成
２−ブロモ−５−フルオロアニソール（１１．８ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を少量の１，２−ジブロモエタンを含む還流テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中のマグネシウム（１．４０ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）に滴下し、１５分還流した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加後、この溶液を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（７．４１ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間、同じ温度で攪拌した後、この溶液を−１０℃に温め、１Ｎ塩化水素（５０ｍＬ）及び水を加えた。有機層をジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製し、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（６．８０ｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．７７−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ｍ）【０３８９】  エチレンジアミン（０．６０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．２６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）に加え、４時間還流した。減圧下で溶媒除去後、残渣をエタノール−ジエチルエーテルで洗浄し、５，６−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラジノン（１．７６ｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９２（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．７０−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｂｓ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ）．
５，６−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラジノンを水素化リチウムアルミニウム（０．４６ｇ，１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２５ｍＬ）に加え、６時間還流した。水（０．４８ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム溶液（０．４８ｍＬ）、そして再び水（１．２１ｍＬ）を氷冷した溶液に加え、析出物をろ過しジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせて溶媒を留去し、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（０．８３ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（２Ｈ，ｓ），２．５７−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５６−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）【０３９０】  ２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（２２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の氷冷したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に加え、その温度で１時間攪拌し、その後、室温で２時間攪拌した。翌日、反応を氷水でクエンチし、析出物を水で洗浄し、乾燥させて、２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（２４６ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８９−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．６Ｈｚ），８．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．６Ｈｚ）
１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を、２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（２１７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に加え１５分攪拌した。ジエチルエーテルを加えた後、ろ過、ジエチルエーテルで洗浄、乾燥し、標記化合物を得た（２６０ｍｇ，定量的）。【０３９１】実施例２：２−（２−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン  ２塩酸塩（Ｎｏ．ＸＡ３９３）の合成
４−メチロキシフェナシルブロミド（９．９４ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５０ｍＬ）、及び水（１．６ｍＬ，８８．８ｍｍｏｌ）を５０℃で２．５時間攪拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで３回抽出し、食塩水で洗浄、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、４−メトキシフェニルグリオキサール（８．３０ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６０−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．【０３９２】  エチレンジアミン（３．７４ｇ，６２．２９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を氷冷した４−メトキシフェニルグリオキサール（８．３０ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加え、１０分間攪拌した。０℃に冷却後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．１４ｇ，１６２．２ｍｍｏｌ）とさらにメタノール（５０ｍＬ）を加え一晩攪拌した。溶媒を除去後、水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、食塩水で洗浄、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／エタノール／ジエチルアミン＝２０／２／１）で精製し、２−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン（３．９６ｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１１．９Ｈｚ），２．８０−３．０１（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８４−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ）【０３９３】  トリエチルアミン（６９７ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ），２−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン（４３０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を室温で３０分間、５０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／エタノール＝１０／１）で精製し、２−（２−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（５９４ｍｇ，７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．７Ｈｚ），３．１８−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．．８２（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
酢酸エチル中（５ｍＬ）の４Ｎ塩化水素を、２−（２−（４−メトキシフェニル）−ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（５９４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、１時間攪拌した。溶媒を除去後、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標記化合物を得た（６８３ｍｇ，９６％）。【０３９４】実施例３：２−（２−（４−クロロフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン塩酸塩（Ｎｏ．ＸＡ３７１）の合成
（４−クロロフェニル）酢酸メチル（５．１０ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシイミド（５．１６ｇ，２９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の混合物をＨｇランプで処理した。ろ過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶解した。エチレンジアミン（２．０３ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０６ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（３．１０ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を３−（４−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン（２．６０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）に加え、攪拌した。反応液は１Ｎ塩化水素水溶液、水、食塩水で洗い、その後乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−２−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２１−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ）【０３９５】  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−２−オン（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）と酢酸（９２９μｌ，１６ｍｍｏｌ）の溶液を還流水素化ホウ素ナトリウム（６０８ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に加え、還流を続けた。水により反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）ピペラジン（３３０ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４．３Ｈｚ），３．４５−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３３（４Ｈ，ｍ）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）ピペラジン（３３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ），２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（２４６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７０μｌ，１．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を還流した。通常の処理とシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行い、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（５００ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｍ），３，３５（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素を２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に加え攪拌した。ろ過、続いて乾燥させて、標記化合物を得た（３７３ｍｇ，７９％）。【０３９６】実施例４：３−メチル−２−（３−（４−（（１−ピロジリジニル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン  フマル酸塩（Ｎｏ．ＸＢ４３）の合成
テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０．６５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルホウ酸（２．８１ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１８．７ｍＬ，３７．４ｍｍｏｌ）及びエタノールを、３−ブロモピリジン（２．６６ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の窒素で飽和させたトルエン溶液に加え、窒素下８時間還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄してその後乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝＝１／１．５）で精製し、４−（３−ピリジル）ベンズアルデヒド（０．７８ｇ，２５％）を得た。
ヨウ化メチル（０．８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を４−（３−ピリジル）ベンズアルデヒド（０．７８ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加え、二日間攪拌した。さらにヨウ化メチル（０．８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。溶媒を除去後、残渣にメタノールを加え、氷冷した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．４ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、室温まで温めて１．５時間攪拌した。水を加えた後、有機溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルで抽出し、水、及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液  酢酸エチルからメタノール）で精製し、３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．６３ｇ，７２％）を得た。【０３９７】  トリエチルアミン（１．２９ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．３５ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を、４−（ヒドロキシメチル）フェニル−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．６３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加え、一晩攪拌した。水を加えた後、有機溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルで抽出し、水、及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除いて、３−（４−アセトキシメチル−フェニル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．６７ｇ，８９％）を得た。
３−（４−アセトキシメチル−フェニル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．６７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸１−クロロエチル（０．３６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液を２時間還流した。水を加えた後、有機溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルで抽出し、水、及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除いた後、メタノールを加え、１．５時間還流した。減圧下で溶媒を除いた後、残渣にテトラヒドロフランと水を加え、トリエチルアミン（１．９ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。水を加えた後、有機溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルで抽出し、水、及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（４−アセトキシメチルフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．７１ｇ，７８％）を得た。【０３９８】  ３−（４−アセトキシメチルフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．７１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液にパラジウムチャコールを加え、水素雰囲気下で攪拌した。セライトでろ過し、減圧下で溶媒を除いた後、メタノールと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌した。水を加えた後、有機溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルで抽出し、水、及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１））で精製し、３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．３９ｇ，６２％）を得た。
トリエチルアミン（０．４７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を氷冷した３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．３９ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加え、７．５時間攪拌した。ピロリジン（１．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、一晩攪拌した。水を加えた後、有機溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルで抽出し、水、及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール＝１／１、その後メタノールのみ）で精製し、３−（４−（１−ピロリジニル）メチルフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．２６ｇ，５６％）を得た。【０３９９】  酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素を３−（４−（１−ピロリジニル）メチルフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（０．２６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に加え、一晩攪拌した。ろ過、乾燥後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（０．１４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフランを加え、７０℃で攪拌した。水を加えた後、有機溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルで抽出し、水、及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去後、残渣を酢酸エチルに溶解した。フマル酸（０．０９５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を加え、生じた析出物をろ過、乾燥させて標記化合物（０．２９ｇ，７６％）を得た。【０４００】実施例５：（Ｒ）−２−（２−（４−クロロフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＡ３７２）の合成
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジン（２７．６ｍＬ，１．０Ｍトルエン溶液、２７．６ｍｍｏｌ）をボラン−テトラヒドロフラン錯体（１６６ｍＬ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１６６ｍｍｏｌ）に−４０℃で加えた。得られた溶液に、４’−クロロフェナシルブロミド（３２．２５ｇ，１３８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を滴下漏斗で１時間にわたって−４０℃で加えた。０℃より低い温度で３時間攪拌した後、メタノール（ｃａ．５０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温でさらに３０分攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で処理して得られた白い析出物をろ過で除いた。ろ液を分離して有機層を塩酸と食塩水で続いて洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣はさらに精製することなく次の反応に用いた。
残渣をエーテル（２５０ｍＬ）に溶解し、水（２５０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１５．５ｇ，２７６ｍｍｏｌ）とともに激しく攪拌した。出発物質が消費された後、層を分離した。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣はさらに精製することなく次の反応に用いた。
残渣はベンジルアミン（３７．７ｍＬ，３４５ｍｍｏｌ）と８０℃で４．５時間加熱した。室温に冷却した後、生じた白い結晶をエーテル／ヘキサンで洗い、集めて（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール（２３．８ｇ，６５．８％）を得た。ろ液中の過剰のベンジルアミンを減圧下、１２０℃で蒸留除去し、残渣からさらに（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール（２．４１ｇ、６．７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．９Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．７Ｈｚ），７．３０（９Ｈ，ｍ）【０４０１】（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１５．７６ｇ，６０．２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３３．６ｍＬ，２４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（３００ｍＬ）に、塩化チオニル（４．８３ｍＬ，６６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を−７８℃で２０分間に渡って加えた。得られた懸濁液を−７８℃で２０分間攪拌し、さらに０℃で２０分間攪拌した。反応液をエーテルと水で分配し、有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；１０−２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、（２ＲＳ，５Ｓ）−３−ベンジル−５（４−クロロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン２−オキシド（１６．２ｇ８７．４％）を薄黄色の固体で得た。
得られた生成物はＳ−オキシドに基づく２つのジアステレオマーの混合物として得られた。
主異性体：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．９Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ），７．２２−７．４３（９Ｈ，ｍ）
副異性体：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．４Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．５Ｈｚ），７．２２−７．４３（９Ｈ，ｍ）【０４０２】  （２ＲＳ，５Ｓ）−３−ベンジル−５（４−クロロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン２−オキシド（１６．２ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１７．１１ｇ，２６３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を２４時間７０℃で加熱した。反応液をエーテルと水で分配し、有機層を水と食塩水で続けて洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；１０−２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アジド−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（１２．７ｇ，８３．８％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．５Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ），７．２３−７．３６（９Ｈ，ｍ）【０４０３】  （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アジド−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（１２．７ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７６ｍＬ）溶液を、室温で、トリフェニルホスフィン（１３．９ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）で処理した。水（２０ｍＬ）を加えた後、反応液を一時間６０℃に加熱した。反応液を濃縮し、反応液をエーテルと１Ｎ塩酸で分配した。水層を、塩基性になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。得られた溶液をジクロロメタンで完全に抽出した。有機層は合わせて水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣はさらに精製することなく次の反応に用いた。
残渣は、シュウ酸ジエチル（１８ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）と１２０℃で１．５時間加熱した。生じた白い析出物をエーテルで洗い、集めて（Ｒ）−１−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−２，３−ジオキソピペラジン（１１．４ｇ，８２．２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．８Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２７（５Ｈ，ｍ）【０４０４】  （Ｒ）−１−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−２，３−ジオキソピペラジン（１１．４ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（３００ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１８１ｍＬ，１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間攪拌した後、反応混合液をメタノール（５０ｍＬ）で、０℃でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で処理し、２時間、１００℃で加熱した。室温に冷却した後、混合液をジクロロメタンで完全に抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣はさらに精製することなく次の反応に用いた。
残渣及びトリエチルアミン（７．５８ｍＬ，５４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．４９ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４５分間攪拌した後、得られた混合物をジクロロメタンと水に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０−２０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、（Ｒ）−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）ピペラジン（１１．６ｇ，８２．８％）を油状物で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１１．７Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．７Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１１．７Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３６（９Ｈ，ｍ）【０４０５】  （Ｒ）−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）ピペラジン（１１．６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（８０ｍＬ）にクロロギ酸１−クロロエチル（４．９１ｍＬ，４５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。出発物質が無くなったときに、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣はその後、メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、３０分間還流した。生じた白い析出物をろ過し、メタノールで洗って（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩を得、水酸化ナトリウム水溶液に遊離させ、ジクロロメタンで抽出して（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）ピペラジン（３．０４ｇ，５１．４％）を白い固体で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．５Ｈｚ），２．８２−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ），７．２９（４Ｈ，ｍ）【０４０６】  ろ液を減圧下で濃縮し、エーテルと１Ｎ塩酸に分配した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで完全に抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣はＢｏｃ保護（Ｂｏｃ２Ｏ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２）の後、精製し、（Ｒ）−１，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−クロロフェニル）ピペラジン（２．７０ｇ，２２．６％）を淡黄色固体で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．２Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｍ）【０４０７】  （Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（１．０９ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２４ｍＬ）にトリエチルアミン（２．８２ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間室温で攪拌した後、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（７４８ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。クロロピリミドンが無くなったときに、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して淡黄色固体を得、エタノールから再結晶して（Ｒ）−２−（２−（４−クロロフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（９９８ｍｇ，７７．４％）を白い結晶で得た。エナンチオマー過剰率をＨＰＬＣで測定した（＞９９％ｅｅ）。結晶は二塩酸塩に変換させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４０（３Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１３．２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２４＝＋６２．２°（ｃ１．００，Ｈ２Ｏ）【０４０８】実施例６：（Ｓ）−２−（２−（４−クロロフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＡ３７３）の合成
（Ｓ）異性体は（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンの代わりに（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサアザボロリジンを用いて上記と同様に合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４０（３Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）
［α］Ｄ２４＝−６３．３°（ｃ１．００，Ｈ２Ｏ）【０４０９】実施例７：２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＹＡ０３６６）の合成
２−ブロモ−５−フルオロアニソール（１１．８ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６０ｍＬ）を少量の１，２−ジブロモエタンを含む還流テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中のマグネシウム（１．４０ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）に滴下し、１５分還流した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加後、この溶液を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（７．４１ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間同じ温度で攪拌した後、この溶液を−１０℃に温め、１Ｎ塩化水素水溶液（５０ｍＬ）及び水を加えた。有機層をジエチルエーテルで抽出し、食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）で精製し、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（６．８０ｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．７７−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９５（１Ｈ，ｍ）【０４１０】  エチレンジアミン（０．６０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．２６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３０ｍＬ）に加え、４時間還流した。減圧下で溶媒除去後、残渣をエタノール−ジエチルエーテルで洗い、５，６−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラジノン（１．７６ｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９２（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．７０−６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｂｓ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ）【０４１１】  ５，６−ジヒドロ−３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピラジノンを水素化リチウムアルミニウム（０．４６ｇ，１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（２５ｍＬ）に加え、６時間還流した。水（０．４８ｍＬ），１５％水酸化ナトリウム溶液（０．４８ｍＬ）、そして再び水（１．２１ｍＬ）を氷冷した溶液に加え、析出物をろ過しジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせて溶媒を留去し、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（０．８３ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（２Ｈ，ｓ），２．５７−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５６−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）【０４１２】  ２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−ピリミジン−４−オン（２２３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の氷冷したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に加え、その温度で０．５時間攪拌し、その後、室温で３時間攪拌した。反応を氷水でクエンチし、析出物を水で洗い、乾燥させて２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−ピリミジン−４−オン（２６２ｍｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８９−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４４（１Ｈ，ｍ），６．４３−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を、２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）−ピリミジン−４−オン（２３８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に加え１５分攪拌した。溶媒を除いた後、メタノールと酢酸エチルで洗い、乾燥させて、標記化合物を得た。（２２３ｍｇ，８６％）【０４１３】実施例８：２−（２−（４−クロロフェニル）ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−（４−ピリミジル）ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＹＡ０２６９）の合成
４−クロロフェナシルブロミド（１１．１１ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）と水（１．７ｍＬ）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）溶液を攪拌した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、水で２回その後食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去後、残渣をヘキサン−酢酸エチルで洗い、乾燥させて、４−クロロフェニルグリオキサール（４．４３ｇ，５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２−４．１６（２Ｈ，ｍ），５．９０−５．９５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１１（２Ｈ，ｍ）．
エチレンジアミン（１．９０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を氷冷した４−クロロフェニルグリオキサール（４．４３ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に加え、１０分間攪拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３．２６ｇ，８６．３ｍｍｏｌ）を加えた後、さらにメタノール（５０ｍＬ）を加え一晩攪拌した。溶媒を除去後、希釈塩酸を加え、エーテルで２回抽出した。水酸化ナトリウムを加えた後、塩基性水層をジクロロメタンで３回抽出し、食塩水で洗浄、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／エタノール＝１０／１からジクロロメタン／エタノール／ジエチルアミン＝２０／２／１）で精製し、２−（４−クロロフェニル）−ピペラジン（０．４３ｇ，９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１２．０Ｈｚ），２．８７−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．２Ｈｚ），７．２７−７．３６（４Ｈ，ｍ）【０４１４】  トリエチルアミン（５２８ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、４−（クロロフェニル）ピペラジン（２１６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリミジル）ピリミジン−４−オンの溶液に加え、５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除いて、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＩ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｖｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＫ）（溶出液：ジクロロメタン／エタノール＝１０／１）を用いて精製し、標記化合物（３９６ｍｇ，９５％）を得た。【０４１５】実施例９：２−（２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン二塩酸塩（Ｎｏ．ＸＡ１９８６）の合成
４’−クロロ−２−ブロモアセトフェノン（２５．０ｇ，１０７ｍｍｏｌ）、水（１．９２ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）及び４７％臭化水素酸（０．２０ｍＬ）のジメチルスルホキシド溶液（１６０ｍＬ）を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注いだあと、析出物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥させ、４’−クロロ−２，２−ジヒドロキシアセトフェノン（１４．０ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ５．９２（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．２０（２Ｈ，ｍ）．【０４１６】  ２，２−ジメチル−エチレンジアミン（２．１０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を、４’−クロロ−２，２−ジヒドロキシアセトフェノン（３．７０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に室温で加えた。２時間後、水素化ホウ素ナトリウム（１．５０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を一晩攪拌し、１Ｎ塩酸でクエンチして真空留去した。この酸性溶液を酢酸エチルで抽出し、１５％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１１とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させ真空濃縮した。重炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．４０ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）を、残渣の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液に加えた。得られた懸濁液を４０℃で８時間加熱し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層をさらに酢酸エチルで抽出し、乾燥させて真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して２−（４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−ピペラジン（１．６９ｇ，２８％，２段階）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ  １．１５（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．７２−４．１６（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（４Ｈ，ｍ）【０４１７】  酢酸エチル（５．０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を２−（４−クロロフェニル）−４−ｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−ピペラジン（１．６９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１２時間後、溶媒を除き、析出物をろ過、酢酸エチルで洗浄して２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−ピペラジン二塩酸塩（１．４３ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．９９（４Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｍ），９．９９−１０．１２（２Ｈ，ｍ）．【０４１８】  ２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−ピペラジン二塩酸塩（１５５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（１１１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を室温で６時間攪拌した。全体を真空留去し残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し乾燥させ、真空濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素で２０分間処理した。溶媒を除いた後、ろ過して析出物をエタノールで洗浄し、２−（２−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−ピペラジン−４−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン二塩酸塩（２３５ｍｇ，９７％）を得た。【０４１９】実施例１０：２−（２Ｓ−（４−ブロモフェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＡ２０５１）の合成
ベンジルクロロホルメート（２．４０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）を２Ｓ−（４−ブロモフェニル）ピペラジン二塩酸塩の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）との溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。酢酸エチルとの間で分配した後、有機層をさらに酢酸エチルで抽出し、乾燥させて真空濃縮した。析出物をエーテルで洗浄し、２Ｓ−（４−ブロモフェニル）−４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン（２．９２ｇ，５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ  ２．８７−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．６１（４Ｈ，ｍ）【０４２０】  ２Ｓ−（４−ブロモフェニル）−４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン（７８８ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−ピリミジン−４−オン（４４４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー精製し、２−（２Ｓ−（４−ブロモフェニル）−４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（６０１ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ  ３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４８（３Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
水酸化カリウム（１６８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を、２−（２Ｓ−（４−ブロモフェニル）−４−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンのエタノール溶液（２．０ｍＬ）に加えた。室温で８時間攪拌後、分取ＨＰＬＣで精製し、２−（２Ｓ−（４−ブロモフェニル）−ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４０ｍｇ，２６％）を得た。【０４２１】実施例１１：（Ｓ）−３−メチル−６−（４−ピリジル）−２−（３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＡ２０３２）の合成
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．３３ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ピロリジノール（５２０ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）ビフェニル（７２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８０８ｍｇ，８．４１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）懸濁液を９０℃で３．５時間加熱した。酢酸エチルで希釈したのち、得られた混合物をセライトカラムに通した。ろ液を真空濃縮し、１０−５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１，４−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジノ）フェニル）ピペラジン（７３３ｍｇ，５４．５％）を黄色い泡で得た。【０４２２】  （Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジノ）フェニル）ピペラジン（７３３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にメタンスルホニルクロリド（０．１５２ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し（Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（（Ｒ）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン（８７７ｍｇ，定量的）を褐色固体で得た。【０４２３】  （Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（（Ｒ）−３−（メタンスルホニルオキシ−ピロリジノ）フェニル）ピペラジン（８７７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）にピロリジン（０．６４ｍＬ，８．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を９０℃で８時間加熱した。出発物質の消費をＴＬＣで確認したのち、反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を３０−１００％酢酸エチル−ヘキサン、ついで３−１０％メタノール−酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン（４７９ｍｇ，５８％）を淡黄色粉末で得た。【０４２４】  （Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン（４７９ｍｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を室温で加えた。３時間攪拌後、得られた析出物を集め、真空乾燥させて（Ｓ）−２−（４−（（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン四塩酸塩（３７０ｍｇ，８７％）を白色固体で得た。【０４２５】  （Ｓ）−２−（４−（（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン四塩酸塩（９８ｍ���，０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間攪拌後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、この溶液をＣＨＥＭ  ＥＬＵＴ  ＣＥ１０１０（バリアン製）に通した。ろ液を濃縮し得られた結晶をジイソプロピルエーテルとエタノールの混合液で洗浄し、（Ｓ）−２−（３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（８０ｍｇ，８２％）を淡黄色固体で得た。【０４２６】実施例１２：（Ｓ）−３−メチル−６−（４−ピリミジニル）−２−（３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＹＡ１５７７）の合成
（Ｓ）−２−（４−（（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン四塩酸塩（９９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリミジニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間攪拌後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、この溶液をＣＨＥＭ  ＥＬＵＴ  ＣＥ１０１０（バリアン製）に通した。ろ液を濃縮し得られた結晶をジイソプロピルエーテルとエタノールの混合液で洗浄し、（Ｓ）−３−メチル−６−（４−ピリミジニル）−２−（３−（４−（３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−オン（６５ｍｇ，６６％）を淡黄色固体で得た。【０４２７】実施例１３：（Ｓ）−２−（３−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＡ１９９９）の合成
（Ｓ）−２−（４−（ブロモフェニル）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．２１ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン（０．４３ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（３７０ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール懸濁液（１５ｍＬ）を８０℃で８時間加熱した。得られた溶液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を１０−１５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ピペラジン（９１７ｍｇ）を白色結晶で得た。【０４２８】  （Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ピペラジンのジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加えた。４０分間攪拌後、不純物を含む白色析出物を集めた。この混合物を０．０５％ＴＦＡを含む水−アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ピペラジン（５９ｍｇ２段階で８％）を透明油状物で得た。【０４２９】  （Ｓ）−２−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ピペラジン（５０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７７ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４．５時間攪拌後反応混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。残渣を０．０５％ＴＦＡを含む水−アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（３−（４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（６７ｍｇ，８８％）を油状物で得たのち、これを酢酸エチルに溶解して４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で処理し、この三塩酸塩を得た。【０４３０】実施例１４：（Ｓ）−２−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン三塩酸塩（Ｎｏ．ＸＡ２０１７）の合成
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．１４ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（４２２ｍｇ，５．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（８４５ｍｇ，８．８０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１５ｍＬ）懸濁液を９０℃で３時間加熱した。酢酸エチルで希釈したのち、得られた溶液をセライトカラムに通した。ろ液を濃縮し、残渣を１０−２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン（５５６ｍｇ，５３％）を白色結晶で得た。【０４３１】  （Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン（５５６ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を加えた。８．５時間攪拌後、白色析出物を集め、真空乾燥させ、（Ｓ）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン三塩酸塩（４１３ｍｇ，９６％）を白色結晶で得た。【０４３２】  （Ｓ）−２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン三塩酸塩（１１５ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、ついで２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（７４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０時間攪拌後、得られた混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、この溶液をＣＨＥＭ  ＥＬＵＴ  ＣＥ１０１０（バリアン製）に通した。ろ液を真空濃縮して結晶を得た後、この結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄した。結晶を酢酸エチルに溶解したのち、溶液を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で処理した。白い沈殿物を集め、真空乾燥させ、（Ｓ）−２−（３−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン三塩酸塩（１３５ｍｇ，８１％）を得た。【０４３３】実施例１５：（Ｓ）−２−（３−（４−（メトキシビフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＡ１９９１）の合成
（Ｓ）−２−（４−（ブロモフェニル）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（１．８２ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（９３７ｍｇ，６．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（Ｏ）（２３８ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して（Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４’−メトキシビフェン−４−イル）ピペラジン（１．４６ｇ，７５．９％）を白色固体で得た。【０４３４】  （Ｓ）−１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４’−メトキシビフェン−４−イル）−ピペラジン（１．４６ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８ｍＬ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（８ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌後、析出物を集めて真空乾燥させ、（Ｓ）−２−（４’−メトキシビフェン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩（１．００ｇ，９４％）を白色固体で得た。
（Ｓ）−２−（４’−メトキシビフェン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩（２３７ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）、ついで、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１２８ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２８時間攪拌後、得られた混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させたあと、真空濃縮した。得られた固体を温エタノールで洗浄し、（Ｓ）−２−（３−（４−（メトキシビフェン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（２５２ｍｇ，９６％）を得、これを４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で処理して二塩酸塩（２５２ｍｇ）を淡黄色結晶で得た。【０４３５】実施例１６：（Ｓ）−２−（３−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＡ２００４）の合成
Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（３．８７５ｇ，１６．８７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−グリシン（２．８１５ｇ，１６．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）にトリエチルアミン（２．３５ｍＬ，１６．８７ｍｍｏｌ）、ついで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２３ｇ，１６．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を２．５時間攪拌し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ塩酸、食塩水、ついで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させたあと真空濃縮して  Ｂｏｃ−グルシルフェニルアラニンエチルエステル（５．９６ｇ）を得た。【０４３６】  Ｂｏｃ−グルシルフェニルアラニンエチルエステル（５．９６ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を室温で加えた。１．５時間攪拌後、得られた溶液を真空濃縮した。残渣を水に溶解し、これに重炭酸ナトリウムをｐＨが９になるまで加えた。溶液を数時間攪拌した後、得られた白色結晶を集め真空乾燥させ、（Ｓ）−３−ベンジル−２，５−ジオキソピペラジン（２．２９ｇ、２段階で７０％）を白色粉末で得た。
（Ｓ）−３−ベンジル−２，５−ジオキソピペラジン（２．２８４ｇ，１１．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２０ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体（４９ｍＬ，１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を数時間還流したあと、０℃でメタノールでクエンチした。真空濃縮した後、残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、これをジクロロメタンで完全に抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、白色結晶を得、エーテルで洗浄して（Ｓ）−２−ベンジルピペラジン（７９５ｍｇ，４０．３％）を得た。【０４３７】  （Ｓ）−２−ベンジルピペラジン（４８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）ついで２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（５５ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間還流後、得られた混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を０．０５％ＴＦＡを含む水−アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（３−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（７３ｍｇ８１％）を得、これを４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液で処理して二塩酸塩を黄色粉末で得た。【０４３８】実施例１７：（Ｓ）−３−メチル−２−（３−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＡ２０３９）の合成
４−シアノアセトフェノン（１１．３２ｇ，７７．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）に臭素を室温で滴下した。数分攪拌した後、反応混合液を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空濃縮し、４−シアノフェナシルブロミド（１７．７３ｇ）を白色固体で得た。【０４３９】  ４−シアノフェナシルブロミド（１１．２０ｇ，４９．９９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（８３ｍＬ）を水（０．９０ｍＬ，４９．９９ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間室温で攪拌後、これを氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水、ついで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を２０−５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４−シアノフェニルグリオキサール（５．１０ｇ，６４．１％）を黄色固体で得た。【０４４０】  ４−シアノフェニルグリオキサール（２．２１ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液にエチレンジアミン（１．００ｍＬ，１４．９６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（９４３ｍｇ，２４．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温まで温め、さらに２時間攪拌して１Ｎ塩酸でクエンチした。真空濃縮した後、混合物をエーテルと水に分配した。水層を水酸化ナトリウムでアルカリ化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ真空濃縮して赤色油状物を得た。この油状物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（３．８２ｍＬ，２７．４１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．９８ｇ，２７．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を数時間攪拌したあと、酢酸エチルと水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させたあと、真空濃縮した。残渣を５−２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−シアノフェニル）ピペラジン（２．４６ｇ，５０．９％）を白色結晶で得た。【０４４１】  １，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−シアノフェニル）ピペラジン（５５８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（７６３ｍｇ，７．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）及と水（３ｍＬ）との溶液を８０℃で２．５時間加熱した後、ジクロロメタンと水に分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ真空濃縮して白色の泡（６８０ｍｇ）を得、これをトルエン（５ｍＬ）に溶解してオルトぎ酸トリエチル（２．４ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を９０℃で１時間加熱した後、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた白色結晶を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥させて、１，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン（４６４ｍｇ，２段階で７５％）を得た。【０４４２】  １，４−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル））ピペラジン（４６４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を室温で加えた。１．５時間攪拌後、析出物を集めて真空乾燥させ、２−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル））ピペラジン二塩酸塩（３２１ｍｇ，９８％）を白色粉末で得た。
２−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン二塩酸塩（１０２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（６ｍＬ）にトリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）ついで２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（７３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間攪拌後、得られた混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、この溶液をＣＨＥＭ  ＥＬＵＴ  ＣＥ１０１０（バリアン製）に通した。ろ液を真空濃縮し得られた結晶をジイソプロピルエーテルとエタノールで洗浄し、（Ｓ）−２−（３−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−６−（４−ピリジル）ピリミジン−４−オン（１０２ｍｇ，７４％）を白色粉末で得た。【０４４３】実施例１８：２−［４−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＢ２７６）の合成
アニシジン（３．１ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）及び４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．４ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６時間攪拌後、得られた懸濁液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を１０−２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ，８．８ｍｍｏｌ，３５％）を淡黄色油状物で得た。【０４４４】  ４−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に酢酸エチル（２０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を室温で加えた。１時間攪拌後、得られた懸濁液を真空濃縮した。残渣をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空濃縮した。残渣を１０−２０％メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピペリジン（１．８ｇ，８．７ｍｍｏｌ，９９％）を白色結晶で得た。
４−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピペリジン（０．８ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に２−クロロ−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．８ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１２時間攪拌後、得られた懸濁液をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−（２−メトキシフェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，８５％）を白色結晶で得た。【０４４５】実施例１９：３−メチル−２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピペリジン−１−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＢ２７８）の合成
（４−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２．３１ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（６ｍＬ）を水素化ナトリウム（４０７ｍｇ，油中６０％，１０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、３分間攪拌した。（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０３ｇ，８．５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（６ｍＬ）を上記の溶液に加え、５０℃で３０分間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、セライトカラムを通して乾燥させ、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（４／１〜３／１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（４−ブロモ−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸エチルエステル（２．４３ｇ，７４％）を得た。【０４４６】  ３−（４−ブロモ−フェニル）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸エチルエステル（２．４３ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル（６ｍＬ）を室温で加えた。３０分攪拌後、真空で溶媒を除き、６−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサン酸エチルエステル塩酸塩を得、精製なしで次の段階に用いた。
６−アミノ−３−（４−ブロモ−フェニル）−ヘキサン酸エチルエステル塩酸塩、炭酸カリウム（１０３９ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）を２０時間還流した。希塩酸を加えたあと、溶媒を真空除去し、残渣に水を加えた。ろ過、水で洗浄、乾燥させて、３−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−２−オン（１３８７ｍｇ，８６％，２段階）を得た。
氷冷した３−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−２−オン（３７．９７ｇ，１４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体（３３５ｍＬ，１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，３３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩室温で攪拌し、１０％塩酸水溶液を加えた後、１．５時間還流した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）と濃塩酸（１００ｍＬ）に溶解し、３時間還流した。水素化ナトリウムを溶液に加え、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空濃縮して３−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン（３２  １８ｇ，９０％）を得た。【０４４７】  ３−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン（２５．２ｇ，１０５ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３ｇ，１２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（２５０ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５．２ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌後、得られた懸濁液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、３−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５．７ｇ，１０５ｍｍｏｌ，１００％）を白色結晶で得た。
３−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２１０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（１．２ｇ，１２５ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（３０ｍＬ）にＮ−メチルピペラジン（１．３ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で５時間加熱後、得られた懸濁液をセライトカラムに通した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を５−２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，５．５６ｍｍｏｌ，６３％）を白色結晶で得た。【０４４８】  ３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に酢酸エチル中の４Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌後、得られた懸濁液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピペリジン三塩酸塩（１．８４ｇ，４．９９ｍｍｏｌ，９０％）を白色結晶で得た。
３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピペリジン三塩酸塩（０．４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に２−クロロ−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．２２ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１２時間攪拌後、得られた懸濁液をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−メチル−２−（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）−ピペリジン−１−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３１ｇ，０．７０ｍｍｏｌ，７１％）を白色結晶で得た。【０４４９】実施例２０：２−（３−（４−シクロヘキシルアミノフェニル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＢ３０１）の合成
３−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．０ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（３．２ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（８０ｍＬ）にシクロヘキシルアミン（２．８ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で５時間加熱後、得られた懸濁液をセライトカラムに通した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を５−２５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（４−シクロヘキシルアミノフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７４ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，８０％）を白色結晶で得た。【０４５０】  ３−（４−シクロヘキシルアミノフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７４ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に酢酸エチル中の４Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌後、得られた懸濁液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、３−（４−シクロヘキシルアミノフェニル）−ピペリジン二塩酸塩（５．８４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ，９４％）を白色結晶で得た。
３−（４−シクロヘキシルアミノフェニル）−ピペリジン二塩酸塩（１．０ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に２−クロロ−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．６４ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１２時間攪拌後、得られた懸濁液をクロロホルムと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を５−１０％メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（３−（４−シクロヘキシルアミノフェニル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１．２３ｇ，２．７７ｍｍｏｌ，９６％）を白色結晶で得た。【０４５１】実施例２１：２−（４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＢ２６７）の合成
４−ブロモベンズアルデヒド（２２．４０ｇ，１２１．１ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（１９．３７ｇ，１４６．６ｍｍｏｌ）、触媒量の酢酸、及び触媒量のピペリジンのトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を共沸で水を除去しながら６時間還流した。得られた溶液を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空濃縮して、２−（４−ブロモ−ベンジリデン）マロン酸ジエチルエステルを油状物として得、さらに精製することなく次の段階に用いた。
マロン酸ジメチル（１９．３５ｇ，１４６．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（３０．１２ｇ、２８％メタノール溶液，１５６．１ｍｍｏｌ）の氷冷したメタノール溶液（３００ｍＬ）に、２−（４−ブロモ−ベンジリデン）マロン酸ジエチルエステルのメタノール溶液（５０ｍＬ）を加えた。３時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルと希塩酸に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空濃縮して３−（４−ブロモ−フェニル）−２，４−ビス−エトキシカルボニル−ペンタン二酸ジエチルエステルを油状物で得、さらに精製することなく次の段階に用いた。【０４５２】  ３−（４−ブロモ−フェニル）−２，４−ビス−エトキシカルボニル−ペンタン二酸ジエチルエステルの濃塩酸（１００ｍＬ）及び酢酸（１００ｍＬ）の溶液を８時間還流した。溶媒を真空除去して残渣をアセトニトリルで再結晶して、３−（４−ブロモ−フェニル）−ペンタン二酸（１度目の結晶で２２．８４ｇ，６５％，４−ブロモベンズアルデヒドからの２度目の結晶で３．８４ｇ，１１．０５％）を得た。
３−（４−ブロモ−フェニル）−ペンタン二酸（２６．６８ｇ，９２．９ｍｍｏｌ）の無水酢酸溶液（１００ｍＬ）を１．５時間還流した。溶媒を真空除去して残った溶媒をトルエンを用いて共沸除去した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びアンモニア水（２８％，５０ｍＬ）を残渣に加え、一晩攪拌した。溶媒を真空除去して無水酢酸（１００ｍＬ）を加え、４時間還流した。溶媒を真空除去、続いてトルエンと共沸蒸留後、残渣をエチルエーテルと水に分配した。懸濁液をろ過して乾燥させ、４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１２．５３ｇ，５０％）を固体で得た。【０４５３】  テトラヒドロホウ酸リチウム（４．１３ｇ，１８９．６ｍｍｏｌ）の氷冷したテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）にクロロトリメチルシラン（４１．５２ｇ，３８２．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌後、４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１２．５３ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。得られた溶液を１０％塩酸水溶液を加えた後、真空濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液及びメタノールに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．４５ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、６時間攪拌した。溶媒を真空除去した後、濃塩酸を加え、一晩攪拌した。溶液をジエチルエーテルで抽出した後、水酸化ナトリウムを水層に加えて塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除いたあとのジエチルエーテルとジクロロメタンの残渣を混合してテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．４５ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）とトリエチルアミンを加えて、一晩攪拌した。得られた溶液を真空濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５／１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．４ｇ，９１％）を固体で得た。【０４５４】  得られた４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１４ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１ｍＬ）に４Ｎ塩化水素酢酸エチル（２ｍＬ）を室温で加えた。５時間攪拌後、溶媒を真空除去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して真空乾燥させ、４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン塩酸塩（８８４ｍｇ，９８％）を白色固体で得た。
４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン塩酸塩（２７９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５４ｍｇ，５．４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２０６ｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を３時間攪拌した。得られた溶液をテトラヒドロフランで希釈してろ過した。減圧下で溶媒を除去後、得られた残渣をジクロロメタン／エタノール（１５／１，  ｖ／ｖ）で溶出するＣＨＥＭ  ＥＬＵＴ  ＣＥ１０１０（バリアン製）で精製し、酢酸エチルで洗浄して、２−（４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３６８ｍｇ，９３％）を固体で得た。【０４５５】実施例２２：３−メチル−６−ピリジン−４−イル−２−［４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（Ｎｏ．ＸＢ２６９）の合成
４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８４６ｍｇ，８．８０ｍｍｏｌ）、及びピロリジン（５８７ｍｇ，８．２５ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（８０ｍＬ）を９０℃、窒素雰囲気下で３時間加熱した。得られた懸濁液をセライトカラムに通して、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。ＨＰＬＣで残渣を精製して、４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体で得て、さらに精製することなく次の段階に用いた。【０４５６】  得られた４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に室温で４Ｎ塩化水素酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。３時間攪拌後、溶媒を真空除去し、得られた固体をＨＰＬＣで精製した。水酸化ナトリウムを得られた分画に加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、セライトを通した。溶媒を減圧下で除去し、４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン（１．０１ｇ，７６％）を得た。【０４５７】  ４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン（２１５ｍｇ，０．９３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９１ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メチル−６−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（１８７ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を５時間還流した。得られた溶液をテトラヒドロフランで希釈してろ過した。減圧下で溶媒を除去後、得られた残渣をジクロロメタン／エタノール（１５／１，  ｖ／ｖ）で溶出するＣＨＥＭ  ＥＬＵＴ  ＣＥ１０１０（バリアン製）で精製し酢酸エチルで洗浄して、３−メチル−６−ピリジン−４−イル−２−（４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（２８４ｍｇ，８１％）を固体で得た。【０４５８】実施例２３：２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ｎｏ．ＹＢ２５３）の合成
２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オンの主要な中間体である４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン塩酸塩を、渡辺（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３０，４４５（１９９３））によって報告されている方法に従って調製した１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸から合成した。【０４５９】  １−ベンゾイルピペリジン−４−カルボン酸（６６ｇ，２８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１６０ｍＬ）を塩化チオニル（２６ｍＬ，３８８ｍｍｏｌ）に加えた。６０℃で１時間攪拌後、混合物を、攪拌している２，４−ジフルオロベンゼン（４５ｇ，３９７ｍｍｏｌ）及び無水塩化アルミニウム（８８ｇ，６６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（２４５ｍＬ）に少しずつ加え、反応混合物を５時間還流した。反応混合物を氷及び濃塩酸の混合物に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。ヘキサンから再結晶させて、１−ベンゾイル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン（４６ｇ，５０％）を無色結晶で得た。【０４６０】  １−ベンゾイル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン（４０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）、及びチオグリコール酸メチル（１２ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５００ｍＬ）を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣を水と酢酸エチルで処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１１．８ｇ，２６％）を油状物で得た。
３−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１０ｇ，２６ｍｍｏｌ）をキノリン（１００ｍＬ）に懸濁させ、銅粉末（０．５ｇ）を加えた。２００℃で１時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ留去した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルメタノン（５．０ｇ，４８％）を黄色結晶で得た。【０４６１】  ４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルメタノン（６．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１００ｍＬ）と濃塩酸（１００ｍＬ）を９０℃で１０時間攪拌した。反応混合物の溶液に酢酸エチルを加えた。析出した結晶をろ過で集め、酢酸エチルで洗浄して、４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン塩酸塩（４．８ｇ，８９％）を黄色結晶で得た。
４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（１６０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（２１２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で６時間攪拌した。溶媒を真空留去して、残渣を水とクロロホルムで処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで再結晶させて、２−［４−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（２２０ｍｇ，９６％）を無色結晶で得た。【０４６２】実施例２４：２−（４−（ビフェニル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（Ｎｏ．ＹＡ１５５２）の合成
１−ビフェニル−２−イル−ピペラジン二塩酸塩（３１１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（２０２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（４０４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間攪拌した。溶媒を真空留去して、残渣を水とクロロホルムで処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで再結晶させて、２−（４−（ビフェニル−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン（２５０ｍｇ，６５％）を無色結晶で得た。【０４６３】  下記表中の化合物を上記の方法と同様にして調製した。下記表中の化合物番号は、前記の好ましい化合物の表に示された番号に対応する。【０４６４】
【表２２１】
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【０４６５】
【表２２２】
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【０４６６】
【表２２３】
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【０４６７】
【表２２４】
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【０４６８】
【表２２５】
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【０４６９】
【表２２６】
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【０４７０】
【表２２７】
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【０４７１】
【表２２８】
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【０４７２】
【表２２９】
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【０４７３】
【表２３０】
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【０４７４】
【表２３１】
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【０４７５】
【表２３２】
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【０４７６】
【表２３３】
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【０４７７】
【表２３４】
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【０４７８】
【表２３５】
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【０４７９】
【表２３６】
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【０４８０】
【表２３７】
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【０４８１】
【表２３８】
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【０４８２】
【表２３９】
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【０４８３】
【表２４０】
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【０４８４】
【表２４１】
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【０４８５】
【表２４２】
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【０４８６】
【表２４３】
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【０４８７】
【表２４４】
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【０４８８】
【表２４５】
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【０４８９】
【表２４６】
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【０４９０】
【表２４７】
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【０４９１】
【表２４８】
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【０４９２】
【表２４９】
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【０４９３】
【表２５０】
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【０４９４】
【表２５１】
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【０４９５】
【表２５２】
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【０４９６】
【表２５３】
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【０４９７】
【表２５４】
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【０４９８】
【表２５５】
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【０４９９】
【表２５６】
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【０５００】
【表２５７】
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【０５０１】
【表２５８】
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【０５０２】
【表２５９】
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【０５０３】
【表２６０】
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【０５０４】試験例：ウシ脳ＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化に対する本発明の医薬の阻害作用
反応系として、１００ｍＭ  ＭＥＳ−水酸化ナトリウム（ｐＨ６．５）、１ｍＭ酢酸マグネシウム、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．０２％  ツイン２０、１０％グリセロール、１２μｇ／ｍＬ  Ｐ−ＧＳ１、４１．７μＭ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（６８ｋＢｑ／ｍＬ）、ウシ脳ＴＰＫ１、及び表に記載された化合物（被検化合物の溶液を１０％ＤＭＳＯの存在下で調製したことにより、最終の混合物は１．７％ＤＭＳＯを含む）を含む混合物を用いた。ＡＴＰ添加によりリン酸化反応を開始し、２５℃で２時間反応させた後、氷上で２１％過塩素酸を添加して反応を停止した。反応液を１２，０００ｒｐｍで５分間遠心し、Ｐ８１ペーパー（Ｗｈａｔｍａｎｎ）に吸着させ、その後ペーパーを７５ｍＭリン酸で４回、水で３回、アセトンで１回洗浄した。ペーパーを乾燥して、残留した放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果を下記表に示す。被検化合物はＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化を顕著に阻害した。この結果は、本発明の医薬がＴＰＫ１活性を阻害することによってＡβの神経毒性及びＰＨＦの形成を抑制すること、及び本発明の医薬がアルツハイマー病や上記疾患の予防及び／又は治療に有効であることを強く示唆している。【０５０５】
【表２６１】
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【０５０６】製剤例
（１）錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
実施例１の化合物                    ３０ｍｇ
結晶セルロース                      ６０ｍｇ
コーンスターチ                    １００ｍｇ
乳      糖                        ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ４ｍｇ【０５０７】（２）軟カプセル剤
下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物                    ３０ｍｇ
オリーブ油                        ３００ｍｇ
レシチン                            ２０ｍｇ