(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の波長の近赤外光を被検体の複数の照射位置に照射する光照射部、被検体内を透過しまたは被検体内で散乱もしくは反射した光を受光検出する光検出部ならびに該光検出部が検出した光信号を用いてデータ処理するデータ処理部を備えた生体光計測装置を用いて検出した光信号を処理する生体光計測方法において、前記データ処理部が受け取った信号を波長差分法により処理し非波長依存性の信号成分を除去し、さらに非波長依存性の信号成分を除去した信号をウィーナフィルタを用いて処理し波長依存性の誤差成分およびノイズを除去することにより、測定値に生じるベースライン変動を除去することを特徴とする生体光計測方法。
【請求項２】
波長差分法による信号処理が、光検出部が検出した検出信号に基づいて複数の波長での複数の分子種の吸収係数を行列要素とする係数行列を作成し信号の差分値をとることにより非波長依存性の変動成分を除去した推定値を得る処理であり、ウィーナフィルタを用いた処理が、前記推定値を入力値として観測値を推定する際に前記係数行列に関して所定の正則化パラメータを導入しウィーナフィルタを用いて正則化し、観測値を出力値として得る処理であることを特徴とする請求項１記載の生体光計測方法。
【請求項３】
ウィーナフィルタにおける正則化パラメータがウィーナフィルタ処理する入力値に含まれる誤差成分およびノイズの大きさに相関して決定される請求項２記載の生体光計測方法。
【請求項４】
波長差分処理が波長変調分光測光測定値に基づいて行われる請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体光計測方法。
【請求項５】
脳機能計測に用いられ、計測対象分子種が酸素結合型ヘモグロビンおよび酸素脱離型ヘモグロビンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の生体光計測方法。
【請求項６】
複数の波長の近赤外光を被検体の複数の照射位置に照射する光照射部、被検体内を透過しまたは被検体内で散乱もしくは反射した光を受光検出する光検出部ならびに該光検出部が検出した光信号を用いてデータ処理するデータ処理部を備えた生体光計測装置であって、前記データ処理部は信号を受け取り、波長差分法により処理し非波長依存性の信号成分を除去し、さらに非波長依存性の信号成分を除去した信号をウィーナフィルタを用いて処理し波長依存性の誤差成分およびノイズを除去することにより、測定値に生じるベースライン変動を除去することを特徴とする生体光計測装置。
【請求項７】
波長差分法による信号処理が、光検出部が検出した検出信号に基づいて複数の波長での複数の分子種の吸収係数を行列要素とする係数行列を作成し信号の差分値をとることにより非波長依存性の変動成分を除去した推定値を得る処理であり、ウィーナフィルタを用いた処理が、前記推定値を入力値として観測値を推定する際に前記係数行列に関して所定の正則化パラメータを導入しウィーナフィルタを用いて正則化し、観測値を出力値として得る処理であることを特徴とする請求項６記載の生体光計測装置。
【請求項８】
ウィーナフィルタにおける正則化パラメータがウィーナフィルタ処理する入力値に含まれる誤差成分およびノイズの大きさに相関して決定される請求項７記載の生体光計測装置。
【請求項９】
波長差分処理が波長変調分光測光測定値に基づいて行われる請求項６〜８のいずれか１項に記載の生体光計測装置。
【請求項１０】
脳機能計測に用いられ、計測対象分子種が酸素結合型ヘモグロビンおよび酸素脱離型ヘモグロビンである請求項６〜９のいずれか１項に記載の生体光計測装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は近赤外光を用いた脳機能計測法等の生体光計測法において、測定時のベースラインを安定化する方法および測定時のベースラインが安定化した、近赤外光を用いた生体光計測装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近赤外分光測光(NIRS)を用いた脳機能計測法とは、酸素結合型および酸素脱離型ヘモグロビンの近赤外吸収スペクトルの違いに基づき、脳組織中での各濃度を無侵襲で推定する手法である。fMRIと同じく脳活動に伴う酸素代謝をモニタできることや、サブ秒以下の時間分解能をもち、光計測であるためMRI、MEG、EEGなどに較べて電磁的ノイズへの耐性が
高いこと、測定解析装置や頭部への装着機具が小型軽量であることなどが利点としてあげられる。そのため医学、脳科学などをはじめとする幅広い分野で様々な対象への応用が期待されており、とくに定常光を用いた測定システムの普及が始まっている。
【０００３】
しかし定常光を用いたNIRSによる計測では、脳機能活動とは同期しない種々の変動が観察され（非特許文献１参照）、再現性の高い計測を実現する上で一つの問題となっている。これらの変動の一部は心拍、呼吸など脳活動以外の生理活動に同期していることが知られており（非特許文献２参照）、また頸部の屈曲や顎の咬合運動、およびファイバーケーブルを動かすことによっても容易に生じる。こうしたベースラインの時間変動を除去するために現状では時間平均、多重積算、線形近似によるドリフトの減算処理などが用いられているが、ベースライン変動の発生機序そのものの十分な検討と、それに基づく対策の提案はなされていない。
【０００４】
近年、NIRSを用いた各ヘモグロビン濃度の推定では、それ以外の物質による吸収や散乱、光減衰の時間変化を実質上考慮しない２自由度モデルが広く用いられている（非特許文献３および４参照）。しかし神経活動に伴い可視から近赤外の領域で散乱光やその他の吸収物質の吸光度が変化することはよく知られた事実である（非特許文献５参照）。またヘマトクリット値に依存して赤血球のMie散乱の様相が異なること（非特許文献６参照）な
どから、神経活動と毛細血流のカップリングが光散乱強度変化を生じさせる可能性も考えられる。さらに頭皮、脳髄液での光減衰の時間変化の寄与についても議論の余地がある。
【０００５】
【非特許文献１】Chance CE。et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 3770-3774, (1993)
【非特許文献２】Obrig H. et al., Neouroimage 12(6): 623-639 (2000)
【非特許文献３】Obrig H. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 23, 1-18, (2002)
【非特許文献４】Boas DA. et al., NeuroImage, 23, S275-S288, (2004)
【非特許文献５】Vellringer A. et al., Trend Neurosci., 20, 435-442, (1997)
【非特許文献６】Steinke JM. et al., Appl. Optics,27, 4027-4033, (1988)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記のように、定常光を用いたNIRSによる計測では、脳機能活動とは同期しない種々の変動が観察されるという問題のある状況でいま一度、従来の推定モデルの検証を含めてベースライン変動の発生機序を考察することは有益と考えられる。本発明は、NIRSによる脳機能測定法におけるベースライン変動を除去し、正確な測定値を得ることを目的とする。
【０００７】
従来のNIRSによる計測の問題点には、以下のような理論的背景がある。
測定の分光学的モデル
頭皮表面に照射された光のうち、生体組織を伝播し脳組織に到達したのち一定距離離れた頭皮表面に至るものの光路は図１に示すようなバナナ型の概形を成すことが計算上知られている（Okada E. et al, Appl. Opt., 36, 21-31, (1997)）。この光路での光減衰は
各種吸収分子の数Xi(t)と吸収係数μi,λおよび散乱の寄与Sλ(t)とを用いてmodified Lambert-Beerの法則により近似的に表せる。実際のNIRSでは、光源および受光器の間には脳組織以外に伝送ファイバー、頭皮、骨組織、脳髄液などの媒質が存在し、種々の条件下でそれぞれの特性に応じた光減衰が生じるので、この過程での減衰係数をいま総体的にUλ(t)と表すと、光源からIλ,0の強度で照射され、受光器に戻る光の強度Iλ(t)は以下のよ
うに表せる。本明細書において、推定値を表すハット記号を「Xハット」のように表す場
合があり、これはXの文字の上にハット記号が付くことを意味する。
【数１】
0004696300.tif 000002
【０００８】
脳組織における吸光度は以下のように定義される。
【数２】
0004696300.tif 000003
【０００９】
ここで、任意に定めた時刻t=0での吸光度の値を基準にした時刻t での吸光度変化量aλ(t)を導入する。
【数３】
0004696300.tif 000004
【００１０】
各吸収分子の変化量xi(t)、脳組織での散乱の変化量sλ(t)およびその他の経路での光
減衰の変化量uλ(t)を以下のように定義することにより、
【数４】
0004696300.tif 000005
【００１１】
【数５】
0004696300.tif 000006
【００１２】
【数６】
0004696300.tif 000007
【００１３】
数(1)から以下の関係が成立する。
【数７】
0004696300.tif 000008
【００１４】
このaλ(t)を測定する上では上記以外の要因からも観測誤差が生じる。これらは誤差項nλ(t)の形で残し、以下のように観測量を表現する。
【数８】
0004696300.tif 000009
【００１５】
分子種iの変化量xi(t)は脳組織内での光の伝播経路の平均長さlλ(t)と平均濃度の変化量ci(t)の積として、以下のように表せる。
【数９】
0004696300.tif 000010
【００１６】
一般には系の吸収・散乱の時間変化に伴ってlλ(t)が時間変化することが考えられるが、吸収、散乱の変化量がわずかな場合、lλ(t)は時間的にほぼ安定と見なすことができる。したがって以下ではxi(t)を求めるべき量として議論を進める。数(8)からわかるように観測される吸光度変化量aλ(t)は、各吸収分子の光吸収、脳組織内の光路上の光散乱、測定経路の光減衰、およびその他に起因する雑音の寄与の総和である。この中から何らかの方法によりxi(t)を推定することが本発明の課題となる。
【００１７】
多波長測定による各物質分子数の推定
系がＮ種類の物質群で構成されているとき、xi(t)の推定は、Ｎ個以上の測定波長にお
いて吸光度測定を行い、その結果得られる数(8)の形を持つＮ本以上の式からなる線形連
立方程式を解くことに帰着する。いま各波長で得られたaλ(t)、sλ(t)、uλ(t)およびn(t)を縦ベクトル化したものをそれぞれa(t)、s(t)、u(t)、n(t)とし、各分子種iの分子数
変化量xi(t)の縦ベクトルをx(t)とすると、線形連立方程式は以下のように与えられる。
【数１０】
0004696300.tif 000011
【００１８】
測定波長をＮ個選んだとすると、Ｍは波長λにおける分子種iの分子吸収係数μi,λを
行列要素にもつＮ×Ｎ次元の行列である。Ｍが正則であれば、逆行列Ｍ-1を用いてx(t)を求めることができる。すなわち、
【数１１】
0004696300.tif 000012
【００１９】
ところで通常、s(t)、u(t)、n(t)についての正確な情報をもたずに分子数変化量の推定
値xハット(t)を算出せざるを得ない。すなわち、
【数１２】
0004696300.tif 000013
【００２０】
このときxハット(t)として、以下を手にしていることになる。
【数１３】
0004696300.tif 000014
【００２１】
数(13)には目的とするx(t)以外に散乱s(t)、測定経路とその状態に由来する光減衰u(t)、その他の雑音n(t)の寄与が付加されていることが分かる。これらの付加項の影響を抑制する手法として通常、時間平均、多重積算、線形近似によるドリフト減算などの処理が行われる。これらは、脳神経活動と無関係に変動する成分に限り、その寄与を低減させることができる。また時間分解能や測定所要時間が犠牲にされたり、ドリフトの時間変化に何らかの仮定を持ち込んでいる点には留意が必要である。
【００２２】
観測される分光学的変化と推定モデルの自由度
数(13)は任意の次元数の推定値ベクトルxハット(t)に対してそれに相応しいＭを用意することにより解くことができる。従来、脳活動の観測から得られる分光学的変化を記述するモデルとして、酸素結合型ヘモグロビン（x1とする）と酸素脱離型ヘモグロビン（x2とする）の変化量にのみ着目し、脳組織による散乱s(t)およびその他での光減衰u(t)の変化は十分に小さいと仮定した２自由度モデルが広く用いられてきた（Obrig H. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 23, 1-18, (2002);Boas DA, et al., NeuroImage, 23, S275-S288, (2004)）。この立場では、推定モデルの自由度２よりも数(12)におけるa(t)の次
元数、すなわち選択波長の数が大きかった場合には、二乗誤差最小の意味での最も望ましい推定を行うためＭ-1に替えて擬似逆行列Ｍ+が用いられる（BoasDA. et al., NeuroImage, 23, S275-S288, (2004);Okamoto M. et al, NeuroImage, 21, 1275-1288, (2004)）。
【数１４】
0004696300.tif 000015
【００２３】
この手法により確かに唯一の推定値xハットp(t)を手にすることができるが、そのこと
故に２自由度モデルが妥当であると考えるのは誤謬である。いま試みに、３つ以上の複数の波長でaλ(t)を測定したとすると、その中の任意の２つの測定値ak(t)、al(t)を用いてx1(t)、x2(t)の推定が可能である。２自由度モデルが妥当であるなら、いかなるak(t)、al(t)の組み合わせを用いた推定でも、その推定値は互いによく一致しなければならないはずである。このような処理により求めた複数の推定値間での時間変化の不一致の例を図４Aに示す。測定は３つの観測波長780nm、805nm、830nmが設定された市販装置（島津製作所, NIRStation）を用いて行った。ここで得られた吸光度変化量a(t)を用い、a780nm(t)とa805nm(t)、a805nm(t)とa830nm(t)、a830nm(t)とa780nm(t)、の３つの組み合わせを用いて各々x1(t)、x2(t)の推定を行った。図４Aは成人男性がタッピング課題を行った際の頭頂
部での各ヘモグロビン変化量の推定例である。ここで示された各推定値間の不一致と同様の結果は、この計測の他のチャンネルでも見られ、また他の多くの測定例でもそれらと同様の結果が得られた。このような結果は２自由度モデルの妥当性への疑義を示すものと考えられる。
【００２４】
しかし、この推定値間の不一致が生じる原因の一つとして、数(13)中の行列Ｍの要素である分子吸収係数μi,λの誤差をあげることもできる。実際に過去に報告されたヘモグロビンの分子吸収係数（Takatani S. et al., IEEE Trans. Biomed.Eng., BME-26(12), 656-664,(1979); Wray S. et al., Biochim. Biophys.Acta, 933, 184-192,(1988); Matcher
SJ. et al., Anal. Biochem.227 (1): 54-68 (1995)）の間には最大で10％程度の不一致が認められる。また実際の光源波長が想定波長と10nm程度の誤差を含む可能性も考えられる。その場合、報告値に従えば、やはり最大で10％程度の分子吸収係数の誤差が生じる。これらによりＭに生じる誤差はx(t)の推定における誤差をもたらす。そこで、この誤差要因を排除する意味で、各推定値間の分散を最小にするように分子吸収係数を最適化した行列Ｍ’を求めた。実際に波長誤差が±10nm程度あり、それに応じて各吸収係数が誤差を持ち得ると仮定して、Ｍ’を最適化し、x1(t)、x2(t)の推定を行った結果を図４Bに示す。
各推定値の時間変動は図４Aとは異なるものの、やはり３つの推定値は互いに十分に一致
していない。従って、各推定値間の不一致は行列Ｍの誤差の観点からは十分説明できないことが分かる。
【００２５】
一方、脳神経活動に付随する分光学的変化については、神経興奮（Malonek D. et al.,
Science, 272(26),551-554 (1996); Rector DM. et al, J. Neurophysiol. 78, 1707-1713 (1997)）とそれに続いて生じる神経細胞の形態変化(Malonek D. et al., Science,272(26), 551-554 (1996);MacVicar BA. et al., J. Neourosci., 11, 1458-1469, (1991))
による脳組織の光散乱強度変化や、血流変化に伴う赤血球のMie 散乱の変化の可能性（Steinke JM. et al., Appl. Optics,27, 4027-4033, (1988)）などがすでに指摘されている。これらは２自由度モデルには含まれない分光学的な自由度の存在を示唆している。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
以上から本発明者は、各ヘモグロビンに加えて脳組織の散乱s(t)とその他の要因による光減衰u(t)をまとめて第３成分として導入した３自由度モデルに基づく推定を行った。
【００２７】
本発明者は、定常光を用いたNIRSによる各ヘモグロビン濃度の推定の過程を分光学的に考察し、散乱やその他の時間変動要因が各ヘモグロビン変化量の推定にアーティファクトをもたらし得ることを示した。また実際の実験結果から、それらを考慮しない従来の２自由度モデルによる推定は選択波長により結果の差異が顕著であることを明らかにした。これらを踏まえて推定モデルの３自由度への拡張を提案し、非波長依存的な変動要因を除去するための波長差分法と安定化のためのウィーナフィルタの導入を行い、新しい推定法を定式化した。さらにこれらを実際の測定例に適用し、ベースラインの安定化を図る上で従来の２自由度モデルに依拠した推定法よりも有効であることを示した。
【００２８】
本発明は、複数の波長の近赤外光を被検体の複数の照射位置に照射する光照射部、被検体内を透過しまたは被検体内で散乱もしくは反射した光を受光検出する光検出部ならびに該光検出部が検出した光信号を用いてデータ処理するデータ処理部を備えた生体光計測装置であって、前記データ処理部は信号を受け取り、該信号を波長差分法により処理し非波長依存性の信号成分を除去し、さらに非波長依存性の信号成分を除去した信号をウィーナフィルタを用いて処理し波長依存性の誤差成分およびノイズを除去することにより、測定値に生じるベースライン変動を除去することを特徴とする生体光計測方法である。
【００２９】
本発明の方法で用いる近赤外光を用いた生体光計測装置として、多波長の近赤外光を利用できる近赤外分光脳機能計測装置が挙げられ、例えば島津製作所  NIRStationがある。
【００３０】
また、本発明は、波長差分法による信号処理が、光検出部が検出した検出信号に基づいて複数の波長での複数の分子種の吸収係数を行列要素とする係数行列を作成し信号の差分値をとることにより非波長依存性の変動成分を除去した推定値を得る処理であり、ウィー
ナフィルタを用いた処理が、前記推定値を入力値として観測値を推定する際に前記係数行列に関して所定の正則化パラメータを導入しウィーナフィルタを用いて正則化し、観測値を出力値として得る処理であることを特徴とする上記の生体光計測方法である。
【００３１】
さらに、本発明は、ウィーナフィルタにおける正則化パラメータがウィーナフィルタ処理する入力値に含まれる誤差成分およびノイズの大きさに相関して決定される上記の生体光計測方法、波長差分処理が波長変調分光測光測定値に基づいて行われる上記の生体光計測方法ならびに脳機能計測に用いられ、計測対象分子種が酸素結合型ヘモグロビンおよび酸素脱離型ヘモグロビンである上記の生体光計測方法である。
【００３２】
さらにまた、本発明は上記の方法によりデータ処理を行う生体光計測装置である。すなわち、複数の波長の近赤外光を被検体の複数の照射位置に照射する光照射部、被検体内を透過しまたは被検体内で散乱もしくは反射した光を受光検出する光検出部ならびに該光検出部が検出した光信号を用いてデータ処理するデータ処理部を備えた生体光計測装置であって、前記データ処理部は信号を受け取り、波長差分法により処理し非波長依存性の信号成分を除去し、さらに非波長依存性の信号成分を除去した信号をウィーナフィルタを用いて処理し波長依存性の誤差成分およびノイズを除去することにより、測定値に生じるベースライン変動を除去することを特徴とする生体光計測装置である。
【００３３】
また、本発明は、波長差分法による信号処理が、光検出部が検出した検出信号に基づいて複数の波長での複数の分子種の吸収係数を行列要素とする係数行列を作成し信号の差分値をとることにより非波長依存性の変動成分を除去した推定値を得る処理であり、ウィーナフィルタを用いた処理が、前記推定値を入力値として観測値を推定する際に前記係数行列に関して所定の正則化パラメータを導入しウィーナフィルタを用いて正則化し、観測値を出力値として得る処理であることを特徴とする上記の生体光計測装置である。
【００３４】
さらに、本発明は、ウィーナフィルタにおける正則化パラメータがウィーナフィルタ処理する入力値に含まれる誤差成分およびノイズの大きさに相関して決定される上記の生体光計測装置、波長差分処理が波長変調分光測光測定値に基づいて行われる上記の生体光計測装置、ならびに脳機能計測に用いられ、計測対象分子種が酸素結合型ヘモグロビンおよび酸素脱離型ヘモグロビンである上記の生体光計測装置である。
【発明の効果】
【００３５】
図３に示すように、近赤外光を用いた脳機能計測において、本発明の３自由度モデルに依拠した推定法によれば、ベースラインの安定化を図る上で従来の２自由度モデルに依拠した推定法よりも有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明の方法に用いる生体光計測装置の概要を図２に示す。本発明の生体光計測装置は、所定の波長の光を発生する光源部１０、被検体の検査部位に光を照射する光照射部および被検体の検査部位を透過、反射または散乱した光を検出する光検出部を含むプローブ１２、光検出部で検出した光信号を計測する光計測部１４、光計測部で計測した光をデータ処理するデータ処理部１６ならびにデータ処理部で処理したデータを表示する表示部１８を含む。光源部とプローブおよびプローブと光計測部の間は光ファイバ等の導光路で連結される。光源部の光源としてはLED（発光ダイオード）やLD（レーザダイオード）等を用
いることができ、光検出部はフォトダイオード、フォトトランジスタ等の受光素子を含み、さらに光電子増倍管等を含んでいてもよい。光検出部が検出した光信号は電気信号に変換され光計測部を介してデータ処理部に送られる。データ処理部は受け取ったデータを処理して、処理データを表示部に送り、表示部でデータが表示される。データ処理部は、パーソナルコンピュータ等を用いることができ、光計測部からの信号を記録するメモリ、光
計測部からの信号を処理する中央演算処理装置（CPU）、中央演算処理装置における演算
処理に必要な条件やパラメータを記憶し、かつ演算結果を記憶するハードディスク等の記憶装置を含んでいる。データ表示部は、データを表示するモニタやプリンタを含んでいる。
【００３７】
データ処理部における処理のフローチャートを図３に示す。
以下において、本発明の方法におけるデータ処理部での信号処理方法の詳細を述べ、ベースラインを安定化させる上での有効性について従来の２自由度モデルに基づく推定法との比較を行う。
【００３８】
波長差分法
脳活動に関与する物質群の変化量x(t)の推定には、それらと異なる何らかの時間的変動が付加する可能性を数(13)は示している。具体的にはs(t)に代表される上記の要因の脳組織内での変化、それ以外の生体組織での分光学的変化や光学プローブと被験体との接触状態、伝送ファイバーの曲げ損失などに起因するu(t)である。ここで脳組織や生体組織の散乱係数については種々の報告があり（Bevilacqua F. et al., Appl. Opt. 38 (22): 4939-4950(1999); Yaroslavsky AN. et al., Phys. Med. Biol., 47, 2059-2073, (2002)）、そのほとんどが近赤外波長領域ではそれぞれ一定の有限値をとると考えて差し支えないことを示している。また実際に神経活動に伴う散乱強度の時間変化は波長に依存しないとの報告がある（Frostig RD. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 87, 6081-6086, (1990)）。しばしば指摘されるcytochrome c オキシダーゼの吸収係数変化ついては従来モデ
ルでの誤差評価では推定値の10％を超えない程度と考えられている（Uludag K. et al., J. Biomed.Opt. 7, 51-59, (2002)）。
【００３９】
これらに依拠すればsλ(t)およびuλ(t)は時間変動はするものの、波長依存性をほとんど持たない第３番目の変数として扱うことが可能である。ただし、プローブと被験体の接触状態やファイバーの曲げ負荷による伝送損失についてもここでは波長依存性がないものと仮定した。この前提に基づいて行った波長差分法の概要について、以下に記す。
【００４０】
sλ(t)およびuλ(t)が波長依存性を持たないという前提から数(8)は
【数１５】
0004696300.tif 000016
となる。ここで、異なる波長k、lでの吸光度変化量ak(t)、al(t)の波長に関する差分量をδak,l(t)とすると、以下のように表せる。
【数１６】
0004696300.tif 000017
【００４１】
吸光度変化量の観測誤差であるnλ(t)は各波長での観測ごとに独立の値をとるため、波長差分処理によって除去できずδnk,l(t)の形で残る。いま数(10)に倣って、N種類の異なる波長間の差分値δak,l(t)およびδn(t)の縦ベクトルを
【数１７】
0004696300.tif 000018
と表し、波長k、lでの分子種iの吸収係数の差μi,l-μi,kを行列要素とする係数行列をm
とすると、以下のように定式化される。
【数１８】
0004696300.tif 000019
【００４２】
mが正則であれば、上式からx(t)が推測でき、
【数１９】
0004696300.tif 000020
【００４３】
この結果を数(13)と比較すると、波長差分量δa(t)を用いた推定により、s(t)、u(t)などの変動項が除去され、より真に近い値を推定し得ることが分かる。
【００４４】
ウィーナフィルタ
NIRS測定では、分子数推定のための分光学的な諸前提（例えば、波長が近ければ、光路はほぼ同一であり、散乱や他の変動要因はほぼ同一と見なすことができる等）から、測定波長はできるだけ近傍であることが要請される。この条件下では数(18)における行列mの
正則性は悪く、わずかなδnの存在がx(t)の推定に大きな影響を及ぼす。これに対処する
ためmの正則化の手続きとしてウィーナフィルタＫを用いて、推定値xハットw(t)を求めた。
【数２０】
0004696300.tif 000021
【数２１】
0004696300.tif 000022
【００４５】
ここで、RxおよびRδnはxとδn(t)の自己相関行列である。簡単のためにxおよび観測誤差n(t)の性質としてそれぞれの自己相関行列がそれぞれσ2Iおよびζ2Iとなることを仮定すると、
【数２２】
0004696300.tif 000023
【００４６】
【数２３】
0004696300.tif 000024
となる。このとき、Ｋは以下の形で得られる。
【数２４】
0004696300.tif 000025
【００４７】
脳活動の観測に関与する主要な分子として酸素結合型ヘモグロビン（x1）と酸素脱離型ヘモグロビン（x2）を考え、それらの吸収係数をμo，λ、μd,λとすると、mは以下で与えられる。
【数２５】
0004696300.tif 000026
【００４８】
結果
図４の推定で用いた吸光度変化量δa(t)のデータに基づき、波長差分法と逆行列の組み合わせ（数19）および波長差分法とウィーナフィルタの組み合わせ（数20）により新たに各ヘモグロビン変化量の推定を行い、従来法による推定（数14）と結果を比較した。ヘモグロビンの吸収係数は既存の報告値(Matcher SJ. et al, Anal. Biochem.227 (1): 54-68
(1995))を用いた。正則化パラメータζ2/σ2は10-3とした。図４の測定データに基づく
各ヘモグロビン変化量の推定結果を図５に示す。従来法では２自由度モデルに基づくため長周期のベースライン変動が生じているのに対して、３自由度モデルに基づく二つの推定ではこの種の変動が顕著に低減していることが分かる。また３自由度モデルによる二つの推定の間では、逆行列m-1を用いた場合と比較して、ウィーナフィルタＫを用いた場合の
方が、白色雑音的な微細変動がより低減していることが分かる。
【００４９】
ベースラインに含まれる各周波数の変動の低減効果を調べるため、成人男性の立座位安静時の頭頂部での各ヘモグロビン変化量の推定値をFFT解析し、パワースペクトルを求め
た。波長差分法とウィーナフィルタＫを用いた推定と従来法による推定との比較を図６に示す。どちらの方法による推定でも約１Hz以下の低周波数領域に、白色雑音とは異なり周波数依存性を持つ雑音が含まれることが分かる。従来法による酸素結合型ヘモグロビンの変化量推定では、これに加え、1.2Hz付近に心拍に由来する顕著なピークが認められた。
これに対して波長差分法とウィーナフィルタＫを用いた推定ではこのピークは認められなかった。このことから３自由度モデルの基づく推定では、従来時間平均処理や多重積算を用いなければ低減が困難だった生理活動に由来するベースライン変動を除去できていることが分かる。
【００５０】
従来、NIRSの測定値には様々な周期のベースライン変動が生じることが知られており（Chance CE. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 3770-3774, (1993)）、生理活動との関係が論じられてきた（Obrig H. et al., Neouroimage 12(6): 623-639 (2000)）。以上に述べた手法により、これらのうち数10秒以上の時間領域で生じるベースラインの変動は、図５に見られるように安定化しうることが分かった。またより短い時間領域に関しても、心拍に対応する変動成分がこの手法で除去できることが長期安静時の推定値のパワ
ースペクトルの比較（図６）から分かった。従来法では、推定結果に内在するベースライン変動を時間平均、多重積算、線形近似によるドリフト減算などを用いて低減してきたが、それらは時間分解能や測定所要時間を犠牲にしたり、線形近似の妥当性を不問にしている点などで問題があった。本手法はそれらの処理を用いずに、しかも従来の多波長測定装置による測定値をそのまま用いてベースラインの安定化を実現できる点で有用性が高いと考えられる。
【００５１】
分光測光を用いた多成分系の物質濃度推定は、数学的には逆問題の一例と捉えることができる。近赤外領域で観測を行う利点は、もちろん生体組織に対する透過性の高さにあるが、一方で次に述べる測定対象の分光学的性質から逆問題解法上の不安定性の発生を余儀なくされる。すなわち、多波長測定でも光路をほぼ同一と見なす必要上、測定は数10nm以内の近接した波長間に限定されるが、この波長領域では数10nm程度の範囲では物質は緩慢なスペクトル構造しか示さないのである。この条件下では、係数行列のランクはこの系の成分数よりも実質的に低減する傾向を示す。このため各成分の変化量の推定において、その出力値は係数行列の精度および入力値の精度に依存した不安定性を示す。この不安定性を回避するために、以下のように入力値の精度向上と係数行列の正則化を図った。
【００５２】
まず波長差分法を用いることで非波長依存性の変動成分を除去し、入力値の安定化を図った。従来、ベースライン変動の要因とされていた生理活動は血液循環における血流量や血流速度の変化を伴う。それによる組織中の血球数の変動を考慮するのみでも、光路上の光散乱強度の変化は十分想定し得る。本発明者のモデルでは非波長依存性の成分を新たに導入したため、実際に波長依存性をほとんど持たない散乱に起因する時間変動が除去でき、入力値の精度向上に寄与したと考えられる。
【００５３】
また係数行列に関して正則化パラメータζ2/σ2を導入し、ウィーナフィルタによる正
則化を試みた。その結果として出力値である各ヘモグロビンの変化量を安定に推定することができた。正則化パラメータζ2/σ2の大きさは入力値に含まれる雑音の大きさと相関
して決定される。その際、行列の正則性を確保する代償として出力情報の自由度は縮退する。入力値の精度が向上すれば、正則化パラメータがよりゼロに近い、すなわち真の逆行列により近いものを用いることができる。このとき入力情報の本来の自由度により近い自由度を持った出力情報を得ることができる。その意味で入力値の測定精度を向上させることは、NIRSを用いた脳機能計測において本質的に重要である。本発明者の提案した波長差分処理の手法を波長変調分光測光などと結びつけることにより、入力値の測定精度を向上させることができる。
【００５４】
頸部の屈曲や光ケーブルへの接触はNIRS測定の吸光度値に変動をもたらす。この結果として従来法の各ヘモグロビン変化量の推定値にアーティファクトが生じることはよく知られている。本手法による推定の場合でもこの種のアーティファクトの少なくとも一部は除去できないことが確認されている。その理由として、これらの撹乱によって生じる頭皮と光プローブの接触状態の変化による光減衰が波長依存的である可能性が考えられる。上記手法において本発明者は数(15)で脳組織での散乱項S(t)およびその他の要因での光減衰U(t)をともに非波長依存的としたが、U(t)に波長依存性を導入して取り扱うことも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】近赤外分光計測による脳血流中の各ヘモグロビン変化量推定の光学モデルを示す図である。
【図２】本発明の生体光計測装置の概要を示す図である。
【図３】本発明の生体光計測装置の信号処理部における処理のフローチャートを示す図である。
【図４】２自由度モデルによるタッピング課題時の頭頂部の各ヘモグロビン変化量の推定値を示す図である。図４Aは、分子吸収係数の報告値に基づいて計算した推定値を示し、図４Bは、光源波長の誤差を考慮し、各推定値間の標準偏差が最小となるように分子吸収係数を修正して計算した推定値を示す。図４AおよびBとも黒：780nm、805nm、濃灰：805nm、830nm、淡灰：830nm、780nmでの吸光度変化量から推定している。上段はx1（酸素結合型ヘモグロビン）を、中段はx2（酸素脱離型ヘモグロビンを）、下段はタスクを示す。
【図５】各推定法によるヘモグロビン変化量の推定値の比較を示す図である。上段は、波長差分法と逆行列m-1、中段は波長差分法とウィーナフィルタＫ、下段は擬似逆行列（従来法）Ｍ+の各方法により推定し、各結果はそれぞれ標準偏差で規格化した。黒線は酸素結合型ヘモグロビンを、灰線は酸素脱離型ヘモグロビンを示す。
【図６】各推定法による成人男性安静時の頭頂部の各ヘモグロビン変化量の推定値のパワースペクトルの比較を示す図である。図６Aは酸素結合型ヘモグロビンを、図６Bは酸素脱離型ヘモグロビンを示す。図６AおよびBとも黒点は波長差分法とウィーナフィルタＫ（３自由度モデル）による推定を示し、灰点は擬似逆行列（２自由度モデル）Ｍ+による推定を示す。
【符号の説明】
【００５６】
１０  光源部
１２  プローブ（光照射部および光検出部）
１４  光計測部
１６  データ処理部
１８  表示部
【図１】
0004696300.tif 000027
【図２】
0004696300.tif 000028
【図３】
0004696300.tif 000029
【図４】
0004696300.tif 000030
【図５】
0004696300.tif 000031
【図６】
0004696300.tif 000032