(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェノフィブレートとビタミンＥ物質の組成物であって、
（ａ）固形界面活性剤を含むフェノフィブレートの微粉状混合物と、
（ｂ）トコフェロール、トコフェロールと有機酸のエステル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたビタミンＥ物質と、
を含んでおり、以下の２つの条件：
（１）前記微粉状混合物はフェノフィブレートを３３〜２００ｍｇ含み、前記ビタミンＥ物質の量は１００〜６００ＩＵであること、および
（２）ｍｇ単位によるフェノフィブレート量のＩＵ単位による前記ビタミンＥ物質量に対する比（Ｒａ）は０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲であること、
を満足する組成物。
【請求項２】
フェノフィブレートと固形界面活性剤の前記微粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００に対し固形界面活性剤を重量で０．７５〜１０．５含んでいる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
フェノフィブレートと固形界面活性剤の前記微粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００に対し固形界面活性剤を重量で１〜７含んでいる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
リポ蛋白の酸化を含む病状の治療及び予防薬を調合するためのフェノフィブレートとビタミンＥの組成物の用途であって、前記組成物のフェノフィブレートは固形界面活性剤を含む微粉状混合物の形態である、組成物の用途であって、
前記組成物は、
（ａ）固形界面活性剤を含むフェノフィブレートの微粉状混合物と、
（ｂ）トコフェロール、トコフェロールと有機酸のエステル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたビタミンＥ物質と、
を含んでおり、以下の２つの条件：
（１）前記微粉状混合物はフェノフィブレートを３３〜２００ｍｇ含み、前記ビタミンＥ物質の量は１００〜６００ＩＵであること、および
（２）ｍｇ単位によるフェノフィブレートの量のＩＵ単位による前記ビタミンＥ物質の量に対する比（Ｒａ）は０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲であること、
を満足している、組成物の用途。
【請求項５】
フェノフィブレートと固形界面活性剤の前記微粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００に対し固形界面活性剤を重量で０．７５〜１０．５含んでいる、請求項４に記載の用途。
【請求項６】
フェノフィブレートと固形界面活性剤の前記微粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００に対し固形界面活性剤を重量で１〜７含んでいる、請求項４に記載の用途。
【請求項７】
前記ビタミンＥ物質は、ｄ１−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄ１−α−トコフェロールアセテート、及びｄ−α−トコフェロールアセテートから選ばれる、請求項４に記載の用途。
【請求項８】
前記ビタミンＥ物質はｄ１−α−トコフェロールアセテートである、請求項４に記載の用途。
【請求項９】
リポ蛋白の酸化を含む病状が、アテローム性疾患、糖尿病、本態性高血圧及び再狭窄である、請求項４に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願発明は、フェノフィブレートとビタミンＥの新規な組成物に関する。この新規な組成物は抗アテローム薬として有用であり、プラスマの低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の酸化防止において相乗効果を有している。
【０００２】
さらに本願発明は、この新規な相乗効果を有する組成物の治療上の用途に関する。
【０００３】
【従来の技術】
周知のように、ビタミンＥは学名をα−トコフェロールあるいは３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールといい、以下の構造式を有している。このビタミンには酸化防止作用があり、主としてｄ１体（いわゆる天然体）、ｄ体（すなわちより活性的なジアステレオマー）、又は、特に酢酸によるエステルのいずれかの形態で使用される。
【０００４】
【化１】
0004746726.tif 000002
【０００５】
α−トコフェロールアセテートあるいはα−トコフェリールアセテートとも呼ばれ、以下の構造式を有しているビタミンＥは、主としてｄ１体（すなわち標準物質）あるいはｄ体の形態で使用される。
【０００６】
【化２】
0004746726.tif 000003
【０００７】
メルクインデックス（１９８９）第１１版の１５７９〜１５８０ページ、記載番号９９３１“ビタミンＥ”および記載番号９９３２“ビタミンＥアセテート”によると、ビタミンＥの国際単位（ＩＵ）はｄ１−α−トコフェロールアセテートを基準として定義される。これに基づき以下の関係が得られる。
（１）ｄ１−α−トコフェロールアセテートの１ｍｇは１ＩＵに等しい。
（２）ｄ−α−トコフェロールアセテートの１ｍｇは１．３６ＩＵに等しい。
【０００８】
ビタミンＥ及びそのアセテートは脂溶性抗酸化剤として作用し、プラスマリポ蛋白、特に低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）が遊離基により酸化されるのを防止するということも周知である。
【０００９】
イソプロピル２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−プロピオン酸メチルあるいは２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−プロピオン酸メチル１−メチルエチルエステル（ケミカルアブストラクツによる）という構造に則した学名であって、以下の構造式を有しているフェノフィブレートは、標準的な低リポ蛋白血症剤であり、これもコレステロール血症およびトリグリセライドミアを抑える特性を有していることが知られている。
【００１０】
【化３】
0004746726.tif 000004
【００１１】
欧州特許公開第０３３０５３２号は、フェノフィブレートの生物学的利用能向上のための技術的手段を開示しており、それによると、固形界面活性剤を含み予め微粉化されているフェノフィブレートの一回あたり投与量２００ｍｇは、治療上は、固形界面活性剤を含まない微粉状フェノフィブレートの３００ｍｇ分に相当するということである。
【００１２】
最後に、リポ蛋白の酸化を防止するフェノフィブレートの効力は、ニューヨーク科学アカデミー紀要，１９８９，５７０の４４７〜４４８ページに掲載されたＪ．Ｃ．フルチャートその他による“抗酸化療法およびマクロファージによる人体の酸化ＬＤＬの吸収”と題する記事において研究されていることも周知である。この記事によると、フェノフィブレート３００ｍｇ／ｄ）ビタミンＥ（ｄ１−α−トコフェロール）１０００ｍｇ／ｄ、又はフェノフィブレート３００ｍｇ／ｄとビタミンＥ１０００ｍｇ／ｄの混合物、の投与を二箇月間受けた高コレステロール血症患者のＬＤＬを分離し、これを銅を用いた培養（２４時間）により酸化した後、マウスの腹腔マクロファージの培地に移して培養（５時間）して、ＬＤＬの吸収に関する研究を行った。
【００１３】
前記記事に記載された結果から分かることは、（ｉ）フェノフィブレートを投与された患者のグループにおけるＬＤＬの吸収量は、コントロールグループの場合と同一である、すなわちフェノフィブレートはＬＤＬの酸化に対して効果がないこと、および（ｉｉ）ＬＤＬ吸収量の減少率は、ビタミンＥを服用したグループにおいて１９．９％であり、フェノフィブレートとビタミンＥの組成物を服用したグループにおいては２２．４％であるということである。
【００１４】
本出願人の経験から、銅を用いたＬＤＬの酸化に対する２４時間という培養時間（Ｊ．Ｃ．フルチャートその他による）は長すぎるということ、従って、得られた結果は不正確であり信頼が置けないものであるということが判明した。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
アテローム状疾患の治療及び／又は予防のための新規な薬が必要である。
【００１６】
この必要性に応えるべく、フェノフィブレートとビタミンＥの組成物を提供する。この組成物は、特にプラスマリポ蛋白、とりわけＬＤＬの酸化防止において、さらに適当な場合には非常に低密度のリポ蛋白（ＶＬＤＬ）の酸化防止において著しい効果がある。
【００１７】
この達成のために推奨される技術的手段は、フェノフィブレートとビタミンＥの組成物を利用するものであり、この場合、
−フェノフィブレートは固形界面活性剤とともに予め微粉化されており、
−フェノフィブレート（ｍｇ単位）の量のビタミンＥ（ＩＵ単位）の量に対する比Ｒａは０．３ｍｇ／ＩＵよりも大きく、これは上記に引用したＪ．Ｃ．フルチャートその他による記事の教示とは対照をなす。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本願の新規な技術的手段は２つの発見に基づくものである。その第１は、固形界面活性剤とともに微粉化されていないフェノフィブレートは、Ｊ．Ｃ．フルチャートその他によれば、ＬＤＬプラスマリポ蛋白を酸化から保護する効果が実質的にないとのことであるが、固形界面活性剤とともに微粉化されたフェノフィブレートにはリポ蛋白の酸化を防止する作用があるということに関する。
【００１９】
第２の発見は、フェノフィブレート及びビタミンＥ物質組成物は、ＬＤＬ等のリポ蛋白の酸化防止に関し、以下の２つの条件が満たされる場合に相乗効果を発揮する、ということである。すなわち、
（ｉ）前記組成物の一部を構成するフェノフィブレートは予め固形界面活性剤とともに微粉化されており、
（ｉｉ）前記比Ｒａは０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲である。
【００２０】
本願発明の第１の特徴によれば、フェノフィブレートとビタミンＥ物質の新規な組成物が提供され、この組成物は、
（ａ）固形界面活性剤を含むフェノフィブレートの微粉状混合物と、
（ｂ）トコフェロール、トコフェロールと有機酸のエステル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたビタミンＥ物質と、
を含んでおり、以下の２つの条件：
（１）前記微粉状混合物はフェノフィブレートを３３〜２００ｍｇ含み、前記ビタミンＥ物質の量は１００〜６００ＩＵであること、および
（２）ｍｇ単位によるフェノフィブレート量のＩＵ単位による前記ビタミンＥ物質の量に対する比（Ｒａ）は０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲であること、
を満足する。
【００２１】
本願発明の第２の特徴によれば、アテローム性疾患の治療及び予防のための治療法において使用する薬の調合に対し、微粉状フェノフィブレート混合物及びビタミンＥ物質組成物の新規な用途が提供される。
【００２２】
【発明の実施の形態】
記述の便宜上、“混合微粉状フェノフィブレート”という表現は、固形界面活性剤とともに予め微粉化したフェノフィブレートを意味するものとし、“非混合微粉状フェノフィブレート”は、固形界面活性剤を含ませないで微粉化したフェノフィブレートを意味するものとする。
【００２３】
さらに、治療に対する用語に関し、混合微粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質組成物という表現は、本願発明によれば、混合微粉状フェノフィブレートとビタミンＥ物質を別個に（ほとんど同時に）投与する治療、又は、これら有効成分を双方ともに含んだ組成物を投与する治療を含む場合に使用するものとする。
【００２４】
“ビタミンＥ物質”とは、以下の意味に用いるものとする：
（ｉ）α−，β−，γ−，δ−，ζ１−，ζ２−，及びη−トコフェロールであって、これらのｄ１，ｄ，及び１体の適切なものからなる群に属する物質。
（ｉｉ）有機酸との反応で得られる上記物質に対応するエステル。
（ｉｉｉ）これらの混合物。
【００２５】
前記ビタミンＥ物質はｄ１−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄ１−α−トコフェロールアセテート、及びｄ−α−トコフェロールアセテートから選択するのが有利であり、本願発明の好適なビタミンＥ物質はｄ１−α−トコフェロールアセテートである。
【００２６】
ｄ１−α−トコフェロールアセテートを使用する場合、又はｄ１−α−トコフェロールアセテートと等価な他のビタミンＥ物質を重量で表す場合、前記比Ｒａ（ｍｇ／ＩＵ）は、上記関係（１）に注意すると重量に関する比Ｒｗとなる。この重量比Ｒｗは、混合微粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質組成物の場合には以下の式で表されるが、本願発明によるとこの比は、０．３３〜２の範囲になければならない。
【００２７】
【数１】
0004746726.tif 000005
【００２８】
フェノフィブレートと固形界面活性剤の微粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００に対し固形界面活性剤を重量で０．７５〜１０．５含んでおり、その粒径は１５μｍよりも小さく、好ましくは１０μｍよりも小さいかあるいは等しく、特に、５μｍよりも小さいかあるいはこれに等しいことが好ましい。
【００２９】
本願発明において好適な固形界面活性剤は、前記欧州特許公開第０３３０５３２号の開示と同じく、ラウリル硫酸ナトリウム（ＬＳＮａ）である。実際上は、前記微粉状混合物を調合するためには、フェノフィブレートの重量１００に対して、ＬＳＮａを重量で１〜７使用する。
【００３０】
本願発明の組成物はどのような形態で投与してもよい。経口投与による場合には、ゼラチンカプセル又はタブレットを用いることが特に好ましい。
【００３１】
一般に、混合微粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質組成物を投与する場合、特に、本願発明に基づく混合微粉状フェノフィブレートとｄ１−α−トコフェロールアセテートの好適な組成物を投与する場合に、Ｒａが常に０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲となるようにするには２つの手段がある。すなわち、
（α）（ａ）生理的許容範囲の賦形剤を含む、ラウリル硫酸ナトリウムとともに混合微粉化された３３〜２００ｍｇのフェノフィブレートと、（ｂ）生理的許容範囲の賦形剤を含む、１００〜６００ＩＵのビタミンＥ物質（好ましくは１００〜６００ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテート）と、をゼラチンカプセルに入れて、個別に毎日投与する。
（β）ＬＳＮａとともに混合微粉化されたフェノフィブレートと、ビタミンＥ物質との双方を含む単一形態により、これらを上記（α）の場合と同じ分量だけ毎日投与する。この際、この２つの有効成分のそれぞれの保持体は結合又は並置されている（このケースは、特に、前記単一形態として、混合微粉状フェノフィブレートのタブレットとビタミンＥ物質のタブレットとが側面若しくは正面で結合された場合、又は、前記混合微粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質を共にゼラチンカプセルに含ませる場合に当てはまる）。
【００３２】
（投与する薬量）
本願発明に基づき推奨される毎日の薬の投与量は、
（ａ）０．３３〜１４ｍｇのＬＳＮａを含むフェノフィブレート微粉状混合物３３〜２００ｍｇ及び
（ｂ）１００〜６００ｍｇ（１００〜６００ＩＵ）のｄ１−α−トコフェロールアセテート
の組成物であって、これを経口投与する。この組成物における重量比Ｒｗは、０．３３〜２（すなわちＲａ＝０．３３〜２ｍｇ／ＩＵ）の範囲である。
【００３３】
上記（β）の手段の場合、これら有効成分を賦形剤中に含んだ組成物を投与することが好ましい。
【００３４】
本願発明に基づく組成物は、一方においてリポ蛋白の酸化、特にアテローム性疾患、糖尿病、及び本態性高血圧の治療及び予防に有用であり、他方において再狭窄の予防に有用であるが、これはフェノフィブレートによりプラスマ脂肪値が減少し、混合微粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質の相乗効果により低密度リポ蛋白、すなわちＬＤＬ、が酸化から保護されるからである。
【００３５】
本願発明の他の利点及び特徴は、以下における実施例、薬理学的結果及び比較試験の説明により明らかになるであろう。もちろん、これらのデータはどれも限定的な意味を有しておらず、単なる説明の一環としてのみ与えるものである。
【００３６】
【実施例１】
成人に対する毎日の投与のための組成物を調合する。これは、
−生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノフィブレートと４ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカプセルと、
−生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセルと、
を含んでいる。
Ｒｗ＝１である。
【００３７】
【実施例２】
成人に対する毎日の投与のための組成物を調合する。これは、
−生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノフィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカプセルと、
−生理的許容範囲の賦形剤とともに４００ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセルと、
を含んでいる。
Ｒｗ＝０．５である。
【００３８】
【実施例３】
成人に対する毎日の投与のための組成物を調合する。これは、
−生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノフィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカプセルと、
−生理的許容範囲の賦形剤とともに３００ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセルと、
を含んでいる。
Ｒｗ＝０．６７である。
【００３９】
【実施例４】
成人に対する毎日の投与のための組成物を調合する。これは並列に結合された２つのタブレットを含み、一方のタブレットは生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノフィブレートと８ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）を含んでおり、他方は生理的許容範囲の賦形剤とともに２９０ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテートを含んでいる。
Ｒｗ＝０．６９である。
【００４０】
【実施例５】
ゼラチンカプセルを用意する。各カプセルは１００ｍｇのフェノフィブレート及び３ｍｇのＬＳＮａからなる微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）を含んでおり、この混合物には、１５０ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテートと、さらに生理的許容範囲の賦形剤が含まれている。成人に対する毎日の投与量は２つのゼラチンカプセルに対応する。
Ｒｗ＝０．６７である。
【００４１】
【実施例６】
成人に対する毎日の投与のための組成物を調合する。これは
−生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノフィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカプセルと、
−生理的許容範囲の賦形剤とともに１００ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセルと、
を含んでいる。
Ｒｗ＝２である。
【００４２】
【実施例７】
成人に対する毎日の投与のための組成物を調合する。これは
−生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノフィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカプセルと、
−各カプセルが生理的許容範囲の賦形剤とともに３００ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテートを含む２つのゼラチンカプセルと、
を含んでいる。
Ｒｗ＝０．３３である。
【００４３】
【薬理学的及び比較試験】
体重約２３０ｇの成熟した雄のウィスターラットを用い、１グループを５又は６匹として試験試料あるいは組成物ごとに試験を行った。３、８、１５、又は２７日間にわたる経口投与（胃への挿管）により各ラットに、大豆油（２ｍｌ／ｋｇ／ｄ）、（ｉ）混合微粉状フェノフィブレート（前記実施例５に示すようにフェノフィブレート１００重量あたりＬＳＮａを３重量）あるいは非混合微粉状フェノフィブレート、（ｉｉ）ｄ１−α−トコフェロールアセテート、又は（ｉｉｉ）これらの混合物、のいずれかを同量の大豆油（２ｍｌ／ｋｇ／ｄ）に溶かしあるいは混入させて与えた。
【００４４】
各グループのラットには、以下のうちの１つを与えた。
（Ａ）大豆油（コントロールグループ）
（Ｂ）大豆油中に３７ｍｇ／ｋｇ／ｄの混合微粉状フェノフィブレート
（Ｃ）大豆油中に５５ｍｇ／ｋｇ／ｄのｄ１−α−トコフェロールアセテート
（Ｄ）大豆油中に（Ｂ）の混合微粉状フェノフィブレート３７ｍｇ／ｋｇ／ｄ及び（Ｃ）のｄ１−α−トコフェロールアセテート５５ｍｇ／ｋｇ／ｄの組成物〔Ｒｗ＝０．６７〕
【００４５】
各試験において、ラットは食料及び飲料水を自由にとることができた。各試験の終了時（３、８、１５、２７日）に、ラットは最後の投薬を受け、その後食料を除去された。５時間後、ラットにはペントバルビタールナトリウムによる麻酔をかけ、ＥＤＴＡ（１ｍｇ／ｍｌ）において腹大動脈から血を採取した。続いてこのときのプラスマは低速で遠心分離により分離し、後の分析のために−２０〜−７０℃の温度で凍結した。
【００４６】
第１段階において、プラスマの総コレステロール、リン脂質、及びトリグラセライドのレベルが測定された。得られた結果は、以下の表Ｉに記載されているが、この結果から、フェノフィブレートのみを投与することにより、プラスマの総コレステロールが著しく減少し（−３１％〜−４０％の変動）、プラスマリン脂質レベルが僅かに減少するが、プラスマトリグリセライドレベルは変化しない。
ｄ１−α−トコフェロールアセテートと組み合わせると、フェノフィブレートは同じような変化を引き起こすが、単独で投与されるｄ１−α−トコフェロールアセテートは不活性である。
【００４７】
従って、平均値（ｎ＝６）±二乗平均誤差を示している表Ｉの結果は、プラスマの総コレステロール、リン脂質、及びトリグリセライドのレベルに対するフェノフィブレート及びｄ１−α−トコフェロールアセテートの周知の作用と一致している。
【００４８】
第２段階において、全てのＬＤＬ＋ＶＬＤＬリポ蛋白の酸化からの保護状況を共役ジエンの形成動態を追及することにより評価した。
【００４９】
このために、前記ＬＤＬ及びＶＬＤＬを含む試料を、固定角ローターを具備する装置を利用する超遠心分離によって分離した。これを行うにあたり、プラスマの密度を、固形のＫＢｒの添加により１．０５０ｇ／ｍｌまで増加させた。プラスマ（４ｍｌ）は、ＮａＣｌ（９ｍｇ／ｍｌ）、ＥＤＴＡ（１ｍｇ／ｍｌ）及びＫＢｒ（密度１．０５０ｇ／ｍｌまで）を含む溶液４ｍｌに浸し、ベックマン５０Ｔｉ装置を用いて超遠心分離（４５０００ｒｐｍ；１５℃；２２ｈ）を行った。それから上澄みを採取し、暗室において４℃の温度で窒素雰囲気中に保存した。採取された各上澄み試料は、１０μＭのＥＤＴＡを含む２×５１の燐酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用い、暗室において温度４℃で透析した後、（ＫＢｒ及びＥＤＴＡを除去すべく）ＰＢＳのみを用いて４時間の透析を行った。このようにして分離された前記リポ蛋白（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ混合物）は、５μＭのＣｕＳＯ４を含む１ｍｌのＰＢＳの中で最大１０時間、３７℃で培養した。その際、培養の１０分ごとにＣｕＳＯ４を含まない初期吸収率に対する２３４ｎｍにおける吸収率の変動を記録することで酸化抵抗値の測定を行った。得られた結果から、Ｊ．Ｃ．フルチャートその他の教示（２４時間の培養）とは対照的に、このケースでは５時間の培養で十分であることが分かる。
【００５０】
リポ蛋白（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ）の酸化保護に関する結果を以下の表ＩＩに記載する。ここで、増殖率は増殖相の直線部分の傾きであり、遅れ時間あるいは誘導期時間は、この直線部分と横軸の時間軸受との交点である。
【００５１】
ここで増殖率は以下の式で表され、誘導期時間は分を単位とする。
【００５２】
【数２】
0004746726.tif 000006
【００５３】
表ＩＩの結果は、平均値（別途記載がない場合はｎ＝６）±二乗平均誤差である。この表から、本願発明に基づく混合微粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質組成物には相乗効果があることが分かる。
【００５４】
【表１】
0004746726.tif 000007
【００５５】
【表２】
0004746726.tif 000008