(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン、そのトランス−４−メチル−シクロヘキシルアミン塩、又はそれとポビドンとの混合物と、薬学的に許容される担体とを含む抗炎症鎮痛医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物は、経口製剤、注射剤、坐剤、滴下剤又は外用製剤の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン、そのトランス−４−メチル−シクロヘキシルアミン塩、又はそれとポビドンとの混合物の抗炎症鎮痛剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリン誘導体及びその医薬のための使用、特に抗炎症鎮痛剤の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）は、抗炎症鎮痛作用を有し、臨床上、各種炎症（例えば、骨関節炎、気道炎）及び腫瘍疼痛、閉塞性血栓血管炎、術後疼痛、生理痛、耳鼻咽喉科疾病、並びに外傷後疼痛、炎症及び発熱などの症状の治療に広く使用されており、特に関節炎の治療に最も一般的に使用されている。１９７０年代以降、プロスタグランジンの炎症の発症における役割、及びこれに関連するシクロオキシゲナーゼはプロスタグランジンの合成酵素であることが解明されてきた。勿論、プロスタグランジンの有益な働き、例えば胃腸粘膜細胞の保護作用、正常な腎機能の維持作用、及び血小板凝縮の促進作用なども証明されてきた。その後、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）はＣＯＸ１及びＣＯＸ２の２種類に分類され、特に後者は主に炎症部位に存在するため、ＣＯＸ２阻害剤は当該部位のプロスタグランジンの合成を抑制でき、抗炎症鎮痛作用を有する一方、副作用、例えば胃腸潰瘍や出血などを軽減できること、さらに、有害なスーパーオキシドや過酸化水素ラジカルを抑制し除去でき、並びに血小板活性化因子の合成、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の放出、プロテインキナーゼ、及びヒスタミンの放出などを抑制でき、それらもまた抗炎症、鎮痛効果に有益であることも分かった。その抗炎症、鎮痛、解熱作用は、各種の実験モデルによって証明されている。したがって、ＣＯＸ２阻害剤に属する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）は臨床上において一般的に用いられている。そのうち、特に選択的ＣＯＸ２阻害剤であるニメスリド（Nimesulide）は、その顕著な効果及び副作用の低さから広く使用されている。しかしながら、近年世界でニメスリド（Nimesulide）の使用による重篤な肝障害が多数報告された。したがって、よりよい治療効果、より低い副作用を有するＣＯＸ２阻害剤の開発は依然と必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、よりよい治療効果、より低い副作用を有するＣＯＸ２阻害剤を研究開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、研究を重ねた結果、驚くべきことに４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリン及びその誘導体が、既知のこの種の代表的な化合物であるニメスリドに比べて、優れた抗炎症鎮痛作用を示すことを見出した。
【０００５】
したがって、本発明の第１の態様は、式Ｉで表される４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその水和物に関する。
【化１】
0004690048.tif 000002
式中、Ａは存在する又は存在せず、かつＡは薬学的に許容される無機若しくは有機塩基、又は塩基性アミノ酸を表す。
【０００６】
本発明のもう一つの様態は、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンと、ポビドン、リン脂質又はシクロデキストリンとの混合物に関する。
【０００７】
本発明は、また、各種炎症、疼痛などを予防又は治療するための医薬組成物に関し、その組成物は、４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その水和物、又はそれとポビドン、リン脂質若しくはシクロデキストリンとの混合物、及び薬学的に許容される担体を含む。
【０００８】
本発明のもう一つの様態は、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリン、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その水和物、又はそれとポビドン、リン脂質若しくはシクロデキストリンとの混合物の非ステロイド性抗炎症鎮痛剤を製造するための使用に関する。
【０００９】
本発明は、また、抗炎症鎮痛方法に関し、その方法は、抗炎症鎮痛を必要とする患者に４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリン、その薬学的に許容される塩、又はそれとポビドン、リン脂質若しくはシクロデキストリンとの混合物を投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明によれば、本発明の４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンの薬学的に許容される塩は、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンと薬学的に許容される無機若しくは有機塩基、又は塩基性アミノ酸とで形成した塩であり、例えば、トランス−４−メチル−シクロヘキシルアミン、トランス−４−ｔ−ブチル−シクロヘキシルアミン、アルギニン又はリシンとで形成した塩である。
【００１１】
本発明によれば、本発明の４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンとポビドン、リン脂質若しくはシクロデキストリンとの混合物は、各種の形態の混合物であってよい。例えば、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンとポビドンとの混合物は、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンとポビドンとの水素結合による複合体であってよく、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンとリン脂質との混合物は、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンとリン脂質との複合体であってよく、また、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンとシクロデキストリンとの混合物は、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンとシクロデキストリンとの包接化合物であってよい。
【００１２】
本発明によれば、本発明に使用されるポビドンは、各種市販のポビドンであればよく、例えば、ポビドンＫ３０、略してＰＶＰＫ３０、である。本発明に使用されるシクロデキストリンは、各種市販のシクロデキストリンであればよく、例えば、α、β、又はγ−シクロデキストリンである。
【００１３】
本発明によれば、本発明でいう薬学的に許容される担体とは、薬物中の活性成分に良くない影響を全く与えない物質をいい、例えば、該領域で既知な賦形剤、添加剤、崩壊剤又は結合剤などである。
【００１４】
本発明によれば、本発明でいう炎症疼痛は、骨関節炎、気道炎、腫瘍、閉塞性血栓血管炎、術後疼痛、生理痛、耳鼻咽喉の炎症、外傷後疼痛、発熱などを含むが、これらに限らない。
【００１５】
本発明によれば、本発明の４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンは、単独で使用してもよく医薬組成物の形態で使用してもよい。本発明の医薬組成物は、経口、非経口又は局所投与の経路によって投与してよい。投与する剤型は錠剤、カプセル、滴下剤、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏などの各種経口、注射又は外用製剤である。
【００１６】
本発明によれば、本発明の医薬組成物は本領域における既知の方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を他の薬物と組み合わせる又は医薬担体と混合することにより製造することができる。
【００１７】
本発明によれば、本発明の４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンの混合物又は薬学的に許容される塩は、４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリン（Ｓ６）をポビドン類化合物、リン脂質、シクロデキストリン、トランス−４−メチル−シクロヘキシルアミン、トランス−４−ｔ−ブチル−シクロヘキシルアミン、又は塩基性アミノ酸と混合して製造することができる。
【実施例】
【００１８】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１９】
（製造例１  ２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンの製造）
１．  ２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−ニトロベンゼン（Ａ）の製造
１６ｇ（０．１２９モル）のｐ−メトキシフェニル及び８ｇ（０．１４３モル）の水酸化カリウムを秤り、マグネティックスターラーと、温度計と、冷却管とを備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに加え、加熱し固体を溶解させた。少々冷却後、１ｇ前後の活性銅及び１５．８ｇ（０．１モル）のｏ−クロルニトロベンゼンを加え、続けて１時間加熱還流し、内部温度を１５０℃前後になるように調節した。反応終了後、８０℃で反応液を３００ｍＬの３％ＮａＯＨに移し、一晩放置し、黄色結晶が析出した。それを吸引ろ過し、蒸留水を用いて中性になるまで洗浄し、室温で乾燥させ、１７．４ｇの粗生成物を得た。
【００２０】
１７．４ｇの上記粗生成物を取り、２００ｍＬの無水エタノールに添加し、加熱して溶解させた。それに６ｇの活性炭を加え、５〜１０分間還流し脱色した。熱いままにろ過し、ろ液を充分冷却させ、製品を析出させた。吸引ろ過し、乾燥後１６．６ｇの淡黄色として固体（Ａ）を得た（ｍ．ｐ：７５〜７７℃）。薄層クロマトグラフィーで分析した（展開溶媒：酢酸エチル：石油エーテルが１：５である）
【００２１】
２．  ２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−アニリン（Ｂ）の製造
（Ａ）を適量な酢酸エチルで溶解し、ラネーニッケルの存在下、４０℃で１０ｋｇの圧力下、接触水素化を行った。反応終了後、水素化反応液中の触媒をろ過除去し、ろ液を減圧濃縮し、粘着物を得た。得た粘着物を１０％ＨＣｌ溶液で溶解し、ｐＨを４〜５になるように調節し、ろ過し、ろ液を冷却撹拌しながら２５％ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨが９〜１０になるようにアルカリ化した。静置後、有機層を回収し、水層を酢酸エチルで二回抽出し、有機層を併せた。無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、ろ液を濃縮し、１４ｇの粘着物（Ｂ）を得た。
【００２２】
３．  ２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンの製造
１０ｇの（Ｂ）を秤り、１０ｍＬの無水ピリジンとともに、スターラーと、温度計と、冷却管と、滴下漏斗とを備えた４つ口のフラスコに加えた。内部温度が７５℃になるまで加熱し、ゆっくり６ｇの塩化メタンスルホニルを滴下し、内部温度を８５〜９０℃になるように調節し、続けて１時間反応させた。反応終了後、反応液を１８％塩酸水溶液に移し、ろ過し、ろ液を酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄して中性にした。１晩無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧蒸留によって酢酸エチルを除去した。冷却放置し、粗２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−アニリンを得た。
【００２３】
上記の粗生成物を１３５ｍＬの９５％エタノールに加え、４ｇの活性炭を添加し、５〜１０分間還流し脱色した。熱いままにろ過し、ろ液を充分冷却させ、生成物を析出させた。吸引ろ過し、乾燥後９ｇの白色結晶として２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンを得た（ｍ．ｐ：８１〜８３℃）。薄層クロマトグラフィーで分析した（展開溶媒：酢酸エチル：石油エーテルが１：５である）
【００２４】
元素分析：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５Ｓ、分子量：２９３．３９

Ｃ（％）      Ｈ（％）      Ｎ（％）
計算値      ５７．３２      ５．１５      ４．７７
実測値      ５７．１３      ５．０４      ４．７  
【００２５】
（実施例１  ４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン及びその誘導体の製造）
４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン（Ｓ６）とＰＶＰＫ３０との混合物又は水素結合による複合体（Ｓ６Ｋ３０−１、Ｓ６Ｋ３０−３、Ｓ６Ｋ３０−５）の製造
３．６ｇ（０．０１２２７モル）の２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリン、３０ｍＬの氷酢酸、及び１２ｍＬの無水酢酸を撹拌器と、温度計と、滴下漏斗とを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、撹拌し、８５〜９０℃になるまで加熱し、ゆっくり３ｇの硝酸を滴下した後、９０℃で４時間撹拌した。放置し冷却させ、黄色結晶を析出させた。この結晶をシリカゲルカラムに添加し、ジクロロメタンで溶出し、Ｒｆ＝０．７９６のフラクションを回収した。併せた溶出液を減圧濃縮し、淡黄色固体を得た。この固体をエタノールで再結晶し、３．５ｇの淡黄色結晶（Ｓ６）を得た（収率：８４．３％、融点：１３０〜１３２℃）。
【００２６】
分子式：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ６Ｓ  分子量：３３８．３３
元素分析：  理論値    Ｃ：４９．７０％、  Ｈ：４．７０％、  Ｎ：８．２８％
実測値    Ｃ：４９．６２％、  Ｈ：４．１１％、  Ｎ：８．０７％
【００２７】
１００ｍｇのＳ６の無水エタノール溶液を、撹拌下、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇのＰＶＰＫ３０のエタノール溶液にそれぞれ添加し、黄色の透明溶液を得た。その後、それぞれの溶液を６０℃で減圧濃縮し、黄色の油状の物を得た。氷で冷却し、ジエチルエーテルで粉砕し、黄色の固体を得た。ろ過し、真空乾燥し、黄色粉末を得て、それぞれＳ６Ｋ３０−１、Ｓ６Ｋ３０−３、及びＳ６Ｋ３０−５と名付けた。
【００２８】
１００ｍｇのＳ６の固体粉末を、１００ｍｇ、３００ｍｇ、５００ｍｇのＰＶＰＫ３０の固体粉末とそれぞれ混合し、粉砕し、均一な混合物を得た。それぞれをＳ６ＰＭ１、Ｓ６ＰＭ３、及びＳ６ＰＭ５と名付けた。
【００２９】
示差走査熱量分析の結果（ＤＳＣ曲線、図１）：
ＤＳＣ曲線から、Ｓ６は１３２．０３℃においてシャープな吸熱ピーク（融点）を有することが分かった。ＰＶＰＫ３０の吸熱ピークは８６．５５℃であることが分かった。Ｓ６とＰＶＰＫ３０との物理的な混合物であるＳ６ＰＭ１、Ｓ６ＰＭ３、及びＳ６ＰＭ５は、それぞれ１２７．８４℃、１２７．１℃、及び１２９．１５℃においてＳ６の吸熱ピークを有することが分かった。これに対して、Ｓ６Ｋ３０−１及びＳ６Ｋ３０−３のＤＳＣ曲線中、Ｓ６の吸熱ピークはが依然と存在するが、それぞれ異なる程度の低温へのシフトがあり、また、Ｓ６Ｋ３０−５のＤＳＣ曲線中、Ｓ６の吸熱ピークが完全に消失していることがわかった。これは、Ｓ６結晶は完全にＰＶＰＫ３０に抑制され、無定形物に形成していることを示唆している。
【００３０】
粉末Ｘ線回折法の測定結果（図２）から、Ｓ６は４．７°〜３９．１°において一組の特徴的な回折ピークを有し、ＰＶＰＫ３０は４．７°〜３９．１°において特徴的なピークがないことが分かった。Ｓ６ＰＭ１、Ｓ６ＰＭ３、Ｓ６ＰＭ５、Ｓ６Ｋ３０−１及びＳ６Ｋ３０−３には、Ｓ６結晶の回折ピークが依然と存在するが、ピークの高さが大幅に減少していることが分かった。Ｓ６Ｋ３０−５の粉末Ｘ線回折パターンにのみ、Ｓ６結晶の回折ピークが完全に消失していることが分かった。これは、ＤＳＣ分析の結果と一致している。
【００３１】
以上の結果から、Ｓ６はＰＶＰＫ３０と水素結合を介して新しい無定形物を形成することができることが判明した。
【００３２】
４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリンのトランス−４−メチル−シクロヘキシルアミン塩（Ｓ９）の製造
６．８ｇの４−ニトロ−２−（４’−メトキシ−フェノキシ）−メタンスルホニルアニリンを４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、撹拌下、室温で３．２ｇのトランス−４−メチル−シクロヘキシルアミンを滴下し、１時間加熱還流し反応させ、黄色の針状結晶を析出させた。放置し、冷却させ、結晶をろ過し回収し、エタノールで３回洗浄した後、４０℃で真空乾燥し、６．７ｇの４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリンのトランス−４−メチル−シクロヘキシルアミン塩を得た（融点：１５９〜１６１℃）。
【００３３】
分子式：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓ  分子量：４５１．５３
元素分析：  理論値    Ｃ：５５．８６％、  Ｈ：６．４７％、  Ｎ：９．３１％
実測値    Ｃ：５５．８８％、  Ｈ：６．４０％、  Ｎ：９．１２％
【００３４】
（実施例２  ４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン誘導体の生物学的評価）
４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン誘導体（Ｓ６及びＳ９）のマウスにおける抗炎症及び鎮痛作用
後述の生物学実験において、主に各化合物のマウスの酢酸による捻転反応及びカラゲニン足蹠浮腫に対する作用を観察した。ニメスリドをポジティブコントロールとして使用し、それぞれの治療効果を評価した。その結果を表１〜５に示す。
【００３５】
【表１】
0004690048.tif 000003
【００３６】
【表２】
0004690048.tif 000004
【００３７】
【表３】
0004690048.tif 000005
【００３８】
【表４】
0004690048.tif 000006
【００３９】
【表５】
0004690048.tif 000007
【００４０】
マウスカラゲニン足蹠浮腫に対する抗炎症実験の結果から、Ｓ６、Ｓ９及びＳ６Ｋ３０−５の抗炎症作用はいずれもニメスリドに比べて明らかに強いことが分かった。そのうち、Ｓ９（０．２４３ｍＭ／ｋｇ）の３時間の抗炎症作用はニメスリド（０．２４３ｍＭ／ｋｇ）の約２倍であり、Ｓ６（０．２４３ｍＭ／ｋｇ）はニメスリド（０．２４３ｍＭ／ｋｇ）の約４倍であり、また、Ｓ６Ｋ３０−５（０．４８５ｍＭ／ｋｇ）の６時間での抗炎症作用はニメスリドの約２倍であることが分かった。
【００４１】
マウスの酢酸による捻転反応に対する鎮痛実験の結果から、Ｓ６、Ｓ９及びＳ６Ｋ３０−５の鎮痛作用はいずれもニメスリドに比べて明らかに強いことが分かった。そのうち、Ｓ６、Ｓ９（０．４８５ｍＭ／ｋｇ）の鎮痛作用はニメスリド（０．９７ｍＭ／ｋｇ）の約２倍であり、また、Ｓ６Ｋ３０−５の６時間の鎮痛作用はニメスリドの約４乃至５倍であり、かつ作用時間が長いことが分かった。
【００４２】
４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン誘導体（Ｓ６、Ｓ６Ｋ３０−５及びＳ９）のマウスにおける経口急性毒性結果（表６）
【表６】
0004690048.tif 000008
【００４３】
Ｓ６、Ｓ６Ｋ３０−５及びＳ９のマウスにおける経口急性毒性結果から、Ｓ６の毒性が最も低く（ＬＤ５０：２３５５．５ｍｇ／ｋｇ）、その毒性はニメスリドに比べて約４倍低いことが分かった。また、Ｓ９及びＳ６Ｋ３０−５の毒性はニメスリドに比べて約２倍低いことが分かった。さらに、生存した動物を解剖したところ、内臓器官に明らかな病理変化を認めなかった。
【００４４】
鎮痛及び抗炎症作用並びに毒性実験の結果から、４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン及びその誘導体の抗炎症、鎮痛効果がニメスリドに比べて明らかに優れており、かつ作用時間が長く、毒性が低いことが分かった。
【００４５】
本発明によれば、前記の化合物を既知の方法に従って経口又は非経口の薬物の製剤に製造することができる。例えば、錠剤、カプセル、顆粒剤、注射剤、坐剤、滴下剤、塗布剤、経口、外用及び注射剤などである。
【００４６】
以上の結果から、４−ニトロ−２−［（４’−メトキシ）−フェノキシ］−メタンスルホニルアニリン（Ｓ６）及びその誘導体（Ｓ６Ｋ３０−５及びＳ９）の抗炎症、鎮痛効果がニメスリドに比べて明らかに優れており、かつ毒性がニメスリドに比べて明らかに低く、作用時間が長いことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】Ｓ６のＸ線回折パターンを示す。
【図２】Ｓ６ＰＭ１のＸ線回折パターンを示す。
【図３】Ｓ６ＰＭ３のＸ線回折パターンを示す。
【図４】Ｓ６ＰＭ５のＸ線回折パターンを示す。
【図５】Ｓ６Ｋ３０−１のＸ線回折パターンを示す。
【図６】Ｓ６Ｋ３０−３のＸ線回折パターンを示す。
【図７】Ｓ６Ｋ３０−５のＸ線回折パターンを示す。
【図８】Ｓ６のＤＳＣチャートを示す。
【図９】Ｓ６Ｋ３０−１のＤＳＣチャートを示す。
【図１０】Ｓ６Ｋ３０−３のＤＳＣチャートを示す。
【図１１】Ｓ６Ｋ３０−５のＤＳＣチャートを示す。
【図１２】Ｓ６ＰＭ１のＤＳＣチャートを示す。
【図１３】Ｓ６ＰＭ３のＤＳＣチャートを示す。
【図１４】Ｓ６ＰＭ５のＤＳＣチャートを示す。
【図１】
0004690048.tif 000009
【図２】
0004690048.tif 000010
【図３】
0004690048.tif 000011
【図４】
0004690048.tif 000012
【図５】
0004690048.tif 000013
【図６】
0004690048.tif 000014
【図７】
0004690048.tif 000015
【図８】
0004690048.tif 000016
【図９】
0004690048.tif 000017
【図１０】
0004690048.tif 000018
【図１１】
0004690048.tif 000019
【図１２】
0004690048.tif 000020
【図１３】
0004690048.tif 000021
【図１４】
0004690048.tif 000022