(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
【化１】
0004787495.tif 000052
又はその薬剤として許容される塩であって、式中、
Ｒ１及びＲ２の一方はメチル、エチル又はイソプロピルであり、他方はＨであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、又は分枝状若しくは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方がＨではなく；
Ｒ５は、分枝状若しくは分枝していないＣ１〜Ｃ５アルキル基又はＣ１〜Ｃ６シクロアルキルであり、それぞれが１種又は複数のＯＨ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、又はＳＯ２ＮＨ２である、化合物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２の一方がエチル又はイソプロピルであり、他方がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がイソプロピル又はシクロペンチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がすべてＨである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２の一方がエチルであり、他方がＨである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下の化合物：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ペンタン−２−オール；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ペンタン−２−オール；
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール；
（３Ｒ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ペンタン−２−オール；及び
（３Ｓ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ペンタン−２−オール
から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ペンタン−２−オールである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
薬剤として許容される希釈剤、賦形剤若しくは担体、又はそれらの混合物と混合した、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む、増殖障害を治療するための組成物。
【請求項１２】
増殖障害が癌又は白血病である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
増殖障害が糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺障害である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む、ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）、Ｉ型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、Ｉ型ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ−１）、及び水痘−帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）から選択されるウィルス性疾患を治療するための組成物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ７から選択されるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）酵素の阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む、抗有糸分裂剤。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ７から選択されるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）酵素であるタンパク質キナーゼを阻害するための組成物。
【請求項１８】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）酵素を阻害することが可能なさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用であって、該化合物とＣＤＫ酵素とを、該酵素の既知の基質の存在下で接触させ、当該ＣＤＫ酵素と前記既知の基質との相互作用の任意の変化を検出することを含む競合結合測定法における使用。
【請求項１９】
請求項１で定義した式Ｉの化合物を調製する方法であって、式Ｖの化合物を式VIの化合物と反応させることを含む、
【化２】
0004787495.tif 000053
（式中、Ｒ１〜９は請求項１で定義した通りであり、ＸはＣｌ又はＦである）方法。
【請求項２０】
式Ｖの化合物を、
【化３】
0004787495.tif 000054
（ｉ）式IIの化合物と式IIIの化合物を反応させて、式IVの化合物を形成するステップ；
（ii）ハロゲン化アルキル（Ｒ５−Ｘ’）（式中、Ｘ’はＢｒである）を用いて前記式IVの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を形成するステップ
（式中、Ｒ５〜９は請求項１で定義した通りであり、ＸはＣｌ又はＦである）によって調製する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式VIの化合物を、
【化４】
0004787495.tif 000055
（ｉ）ＰＧが保護基である式VIIIの化合物を酸化して、式IXの化合物を形成するステップ；
（ii）前記式IXの化合物をアルキル化して、式Ｘの化合物を形成するステップ；
（iii）前記式Ｘの化合物から保護基ＰＧを除去して、式VI（式中、Ｒ３又はＲ４の一方がＨである）に相当する式XIの化合物を形成するステップ
（式中、Ｒ１〜４は請求項１で定義した通りであり、Ｒ３／４はＲ３又はＲ４の一方がＨである）によって調製する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式VIの化合物を、
【化５】
0004787495.tif 000056
（ｉ）ＰＧが保護基である式VIIIの化合物を酸化して、式IXの化合物を形成するステップ；
（ii）前記式IXの化合物をアルキル化して、式Ｘの化合物を形成するステップ；
（iii）前記式Ｘの化合物を酸化して、式XIIの化合物を形成するステップ；
（iv）前記式XIIの化合物をアルキル化して、式XIIIの化合物を形成するステップ；
（ｖ）前記式XIIIの化合物から保護基ＰＧを除去するステップ
（式中、Ｒ１〜４は請求項１で定義した通りであり、Ｒ３／４はＲ３又はＲ４の一方がＨである）によって調製する、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい２，６，９−置換プリン誘導体及びそれらの生物学的用途に関する。特に、本発明は、癌、白血病、乾癬などの増殖障害の治療に有用な、抗増殖特性を有するプリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞周期の開始、進行、及び完了は、細胞増殖に重要な様々なサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）複合体によって調節されている。これらの複合体は、少なくとも触媒（ＣＤＫ自体）及び調節（サイクリン）サブユニットを含む。細胞周期調節により重要な複合体のいくつかには、サイクリンＡ（ｃｄｃ２としても知られているＣＤＫ１、及びＣＤＫ２）、サイクリンＢ１〜Ｂ３（ＣＤＫ１）、サイクリンＤ１〜Ｄ３（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６）、サイクリンＥ（ＣＤＫ２）がある。これらのそれぞれの複合体は、細胞周期の特定の期に関与している。しかし、ＣＤＫファミリーの全てのメンバーは細胞周期制御だけに関与しているわけではない。したがって、ＣＤＫ７、８、及び９は、転写の調節に関与し、ＣＤＫ５は、ニューロン及び分泌細胞機能で役割を果たす。
【０００３】
ＣＤＫの活性は、他のタンパク質との一過性会合によって、またそれらの細胞内局在化の変化によって翻訳後に調節される。腫瘍発生は、遺伝的変化及びＣＤＫの調節解除及びそれらの制御因子に密接に関連しており、ＣＤＫの阻害剤が有用な抗癌治療薬である可能性が示唆される。事実、初期の結果から、形質転換及び正常細胞が、例えばサイクリンＡ／ＣＤＫ２に関するそれらの要求の点で異なり、従来の細胞毒及び細胞増殖抑制薬で観察される一般的な宿主毒性をもたない新規な抗腫瘍薬を生じ得る可能性があることを示唆している。細胞周期関連ＣＤＫの阻害は、例えば腫瘍学応用例で明らかに関連があるが、これは、ＲＮＡポリメラーゼ調節ＣＤＫの阻害の場合には当てはまらないかもしれない。他方では、ＣＤＫ９／サイクリンＴ機能の阻害は、ＨＩＶ複製の予防と最近関連があり、したがって新しいＣＤＫ生物学の発見によりＣＤＫ阻害剤についての新しい治療適用が広がりつつある（Sausville, E.A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37）。
【０００４】
ＣＤＫの機能は、例えば網膜芽細胞腫タンパク質、ラミン（lamin）、ヒストンＨ１、及び有糸分裂紡錘体の成分を含めたある種のタンパク質をリン酸化し、それによって活性化又は不活性化させることである。ＣＤＫによって媒介される触媒ステップは、ＡＴＰから高分子酵素基質へのリン酸転移反応に関与している。いくつかのグループの化合物（例えばFischer, P.M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634にその総説がある）は、ＣＤＫ特異的ＡＴＰ拮抗作用の点で抗増殖特性を持つことが判明している。
【０００５】
国際公開ＷＯ ９８／０５３３５（CV Therapeutics Inc）は、細胞周期キナーゼの選択的阻害剤である２，６，９−三置換プリン誘導体について開示している。こうした化合物は、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、狼瘡、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症の治療；癌、再狭窄などの心血管疾患、宿主ｖ移植疾患、痛風、腎嚢胞及びその病因が異常細胞増殖に関与する他の増殖性疾患を治療するのに有用である。
【０００６】
国際公開ＷＯ ９９／０７７０５（The Regents of the University of California）は、特にタンパク質キナーゼ、Ｇ−タンパク質及びポリメラーゼを阻害するプリン類似体について開示している。より具体的には、この発明は、細胞増殖障害及び神経変性疾患を治療するためのこうしたプリン類似体を用いる方法に関する。
【０００７】
国際公開ＷＯ ９７／２０８４２（ＣＮＲＳ）は、癌、乾癬、及び神経変性障害を治療するのに有用な抗増殖特性を示すプリン誘導体についても開示している。
【特許文献１】
国際公開ＷＯ ９８／０５３３５
【特許文献２】
国際公開ＷＯ ９９／０７７０５
【特許文献３】
国際公開ＷＯ ９７／２０８４２
【非特許文献１】
Sausville, E.A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37
【非特許文献２】
F Fischer, P.M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、新しい２，６，９−置換プリン誘導体、特に抗増殖特性を有するものを提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様は、式１の化合物
【００１０】
【化１】
0004787495.tif 000002
又はその薬剤として許容される塩（式中、
Ｒ１及びＲ２の一方はメチル、エチル又はイソプロピルであり、他方はＨであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、又は分枝状若しくは分枝していないＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方がＨではなく；
Ｒ５は、分枝状若しくは分枝していないＣ１〜Ｃ５アルキル基又はＣ１〜Ｃ６シクロアルキル基であり、それぞれが１種又は複数のＯＨ基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、又はＳＯ２ＮＨ２である）に関する。
【００１１】
本発明の第２の態様は、式１の化合物を含む薬剤組成物及び薬剤として許容される担体、希釈剤又は賦形剤に関する。
【００１２】
本発明の第３の態様は、１種又は複数の以下の障害：
増殖障害；
ウィルス性疾患；
発作；
脱毛症；
ＣＮＳ障害；
神経変性障害；及び
糖尿病
を治療するための式１の化合物を含む組成物に関する。
【００１３】
本発明の第４の態様は、式１の化合物を含む抗有糸分裂剤に関する。
【００１４】
本発明の第５の態様は、タンパク質キナーゼを阻害するための式１の化合物を含む組成物に関する。
【００１５】
本発明の第６の態様は、治療有効量の式１の化合物を含む、増殖性疾患を治療するための組成物に関する。
【００１６】
本発明の第７の態様は、１種又は複数のＣＤＫ酵素の活性に影響を与えるさらなる候補化合物を同定するアッセイにおける本発明の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
上記のように、本発明の第１の態様は、先に定義したような式１の化合物に関する。
【００１８】
実験的抗増殖性ＣＤＫ阻害剤ロスコビチンの主要なｉｎ ｖｉｖｏ代謝非活性化経路（ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ ９７／２０８４２； Wang, S., McClue、S. J., Ferguson, J. R., Hull, J. D., Stokes, S., Parsons, S., Westwood, R., 及びFischer、P. M. Tetrahedron：Asymmetry 2001, 12, 2891-2894）には、カルビノール基のカルボキシル基への酸化及びその後のこの代謝産物の排泄が含まれることは、当技術分野で周知である［Nutley, B. P., Raynaud, F. I., Wilson, S. C., Fischer, P., McClue, S., Goddard, P. M., Jarman, M., Lane, D., 及び Workman, P. Clin. Cancer Res. 2000, 6 Suppl. （Proc. 11th AACR-NCI-EORTC Intl. Conf. ＃318）］。この代謝産物と同一の標準合成物質は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける生物学的活性の低下を示す。したがって、ロスコビチン及びカルボキシル誘導体は、それぞれＩＣ５０値０．０８及び０．２４μＭでＣＤＫ２／サイクリンＥ活性を阻害する。同様に、ロスコビチン及びカルボキシル誘導体に関するヒト形質転換腫瘍細胞系の代表パネルにおける平均抗増殖性ＩＣ５０値は、それぞれ約１０及び＞５０μＭであった。
【００１９】
【化２】
0004787495.tif 000003
【００２０】
したがって、好ましい実施形態では、本発明は、代謝非活性化への耐性改善を示す新しいプリン誘導体を提供しようとするものである。
【００２１】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方はエチル又はイソプロピルであり、他方はＨである。
【００２２】
本発明の好ましい別の実施形態では、Ｒ５はイソプロピル又はシクロペンチルである。
【００２３】
好ましい一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、すべてＨである。
【００２４】
好ましい一実施形態では、Ｒ１又はＲ２はエチルであり、他方はＨである。
【００２５】
好ましい一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。
【００２６】
したがって、好ましい一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチルである。
【００２７】
より好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００２８】
したがって、好ましい一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルである。
【００２９】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチルである。
【００３０】
特に好ましい一実施形態では、前記式１の化合物は、以下の化合物から選択される：
（２Ｓ３Ｒ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ペンタン−２−オール；
（２Ｒ３Ｓ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ペンタン−２−オール；
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール；
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール；
（３Ｒ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ペンタン−２−オール；
及び（３Ｓ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ペンタン−２−オール。
【００３１】
特に好ましい一実施形態では、前記式１の化合物は、（２Ｒ３Ｓ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−ペンタン−２−オールである。
【００３２】
薬剤組成物
本発明の第２の態様は、薬剤として許容される希釈剤、賦形剤若しくは担体、又はそれらの混合物と混合した式１の化合物を含む薬剤組成物に関する。本発明の化合物（それらの薬剤として許容される塩、エステル及び薬剤として許容される溶媒和物を含む）は単独で投与できるが、それらは特にヒト治療には一般に薬剤用担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与することになる。薬剤組成物は、ヒト及び獣医医薬品におけるヒト又は動物使用のためでもよい。
【００３３】
本明細書に記載の様々な異なる形態の薬剤組成物のためのこうした適当な賦形剤の例は、“Handbook of Pharmaceutical Excipients” 2d Edition, (1994), edited by A Wade and PJ Wellerに見ることができる。
【００３４】
治療使用に許容される担体又は希釈剤は、製薬分野でよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co. （A. R. Gennaro edit. 1985）に記載されている。
【００３５】
適当な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどがある。適当な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール及び水がある。
【００３６】
薬剤用担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、所定の投与経路及び標準的な薬務に関して選択することができる。薬剤組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はそれに加えて、任意の適当な結合剤、滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含むことができる。
【００３７】
適当な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料などの天然糖、アカシアゴム、トラガカントゴムなどの天然及び合成ガム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールがある。
【００３８】
適当な滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。
【００３９】
防腐剤、安定剤、染料及びさらには矯味剤も薬剤組成物中に含めることができる。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルがある。酸化防止剤及び懸濁化剤も使用することができる。
【００４０】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬剤として許容される塩又はエステルとして含まれていてよい。
【００４１】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、適当な酸付加塩又はその塩基塩がある。適当な薬剤塩の概説は、Berge et al., J Pharm Sci、66、1-19（1977）に見ることができる。塩は、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸などの強無機酸；酢酸など、１〜４個の炭素原子からなる非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）アルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いはメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸など、非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸と生成する。
【００４２】
エステルは、エステル化した官能基に応じて有機酸又はアルコール／水酸化物を用いて生成する。有機酸には、酢酸など、１〜１２個の炭素原子からなる非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）アルカンカルボン酸などのカルボン酸；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸又はクエン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いはメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸など、非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸がある。適当な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物がある。アルコールには、非置換又は置換（例えば、ハロゲンによって）であってよい１〜１２個の炭素原子からなるアルカンアルコールがある。
【００４３】
鏡像異性体／互変異性体
これまでに論じた本発明のすべての態様では、本発明は、適切な場合には、式１の化合物のすべての鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者は、光学的性質（１種又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性特性をもつ化合物を認めるだろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で周知の方法によって単離／調製することができる。
【００４４】
立体及び幾何異性体
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することができ、例えばそれらは、１種又は複数の不斉及び／又は幾何学中心をもち、したがって２種以上の立体異性及び／又は幾何学形態で存在し得る。本発明は、それらの剤の個々のすべての立体異性体及び幾何異性体、並びにその混合物の使用を企図している。特許請求の範囲で使用した用語は、これらの形態を包含しており、ただし、前記形態は、適切な機能活性を保持している（だが必ずしも同じ程度までではない）。
【００４５】
本発明はまた、薬剤又はその薬剤として許容される塩のすべての適当な同位体変形形態を含む。本発明の薬剤又はその薬剤として許容される塩の同位体変形形態は、少なくとも１種の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量が自然界で通常見られる原子質量と異なる原子によって置換されているものと定義する。薬剤及びその薬剤として許容される塩に取り込むことができる同位元素の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位元素がある。薬剤及びその薬剤として許容される塩のある種の同位体変形形態、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれているものが、薬物及び／又は基質組織分布研究で有用である。トリチウム化した、すなわち、３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃの同位元素は、それらの調製及び検出の容易さから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどの同位元素による置換は、より大きな代謝安定性から得られるいくつかの治療利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大又は投与要件の低減をもたらすることができ、したがって一部の状況で好ましいかもしれない。本発明の薬剤及び本発明のその薬剤として許容される塩の同位体変形形態は、適当な試薬の適切な同位体変形形態を用いて一般に従来の手順によって調製することができる。
【００４６】
溶媒和物
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態を含む。特許請求の範囲に使用した用語は、これらの形態を包含している。
【００４７】
多形体
本発明はさらに、それらの様々な結晶形態、多形形態及び（無水）含水形態の本発明の化合物に関する。化合物は、精製法をわずかに変えることによってこうした形態のいずれかで単離することができ、かつ又は単離によってこうした化合物の合成製剤で使用される溶媒が得られることが製薬産業内で十分に確立されている。
【００４８】
プロドラッグ
本発明はさらに、プロドラッグ形態の本発明の化合物を含む。こうしたプロドラッグは、ヒト又は哺乳動物対象に投与した後にその改変が戻るように１種又は複数の適切な基が改変されている一般に式１の化合物である。こうした戻り（reversion）は、こうした対象中に天然に存在する酵素によって通常行われるが、ｉｎ ｖｉｖｏで戻りを行うためにこのようなプロドラッグと一緒に第２の薬剤を投与することができる。こうした改変の例には、戻りがエステラーゼなどによって実施され得るエステル（例えば、上記のいずれか）がある。他のこうした系は、当業者によく知られているはずである。
【００４９】
投与
本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹膜内、動脈内、くも膜下腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔内又は舌下投与経路に適合されていてよい。
【００５０】
経口投与の場合、特定の使用は、圧縮錠、丸剤、錠剤、ゲル剤（gellules）、滴剤、及びカプセル剤からなる。これらの組成物は、好ましくは１投与量当り１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの有効成分を含む。
【００５１】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹膜内又は筋肉内に注射でき、無菌又は無菌可能な溶液から調製した液剤又は乳剤を含む。本発明の薬剤組成物はまた、坐剤、膣坐剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤又は粉剤の形態であってよい。
【００５２】
経皮投与の代替手段は、皮膚用パッチ剤の使用による。例えば、有効成分は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳剤からなるクリーム剤に取り込むことができる。有効成分は、必要に応じてこうした安定剤及び防腐剤と一緒に白蝋又は白色ワセリン基剤からなる軟膏剤に、１〜１０重量％の濃度で取り込むこともできる。
【００５３】
注射剤形態は、１投与量当り１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの有効成分を含んでいてよい。
【００５４】
組成物は、単位投与形態、すなわち、１回分、又は複数回分若しくは１回分のサブユニットを含む個別部分の形態で調製することができる。
【００５５】
投与量
当業者は、過度の実験なしに、対象に投与するための本組成物の１種の適切な投与量を容易に決定することができる。通常、医師が個々の患者に最も適した実際の投与量を決定するはずであり、それは、使用する特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、薬物併用、特定症状の重症度、並びに治療を受けている個人を含む種々の要因によって決まるはずである。本明細書に開示している投与量は、標準的な症例の例である。もちろん、より多い又は少ない投与量範囲が正当な個々の事例があってもよく、そのようなものは本発明の範囲内である。
【００５６】
必要に応じて、薬剤を０．１〜１０ｍｇ／ｋｇなど、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与してもよい。
【００５７】
代表的な実施形態では、１０〜１５０ｍｇ／日の１回又は複数回の投与は、悪性疾患を治療するために患者に行うことになる。
【００５８】
治療的使用
本発明の化合物は、抗増殖活性をもつことが判明しており、したがって、癌、白血病又は乾癬及び再狭窄など無制御の細胞増殖に関連する他の障害などの増殖障害の治療に有用であると考えられている。
【００５９】
本明細書で定義したように、本発明の範囲内の抗増殖性効果は、例えば細胞系Ａ５４９、ＨｅＬａ、ＨＴ−２９、ＭＣＦ７、Ｓａｏｓ−２、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０及びＫ−５６２のいずれかを用いて、又は適切なアッセイでキナーゼ阻害を示すことによって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ全細胞アッセイで細胞増殖を阻害する能力によって実証することができる。それらの性能に関する方法を含むこれらのアッセイは、添付の実施例でより詳細に記載している。こうしたアッセイを用いることにより、本発明の文脈において化合物が抗増殖性かどうか決定することができる。
【００６０】
したがって、本発明の好ましい一実施形態は、増殖障害を治療するための本発明の１種又は複数の化合物に関する。
【００６１】
本明細書では、「医薬品の調製」という表現には、本発明の化合物の医薬品としての直接的な使用が、さらなる治療薬についてのスクリーニングプログラム又はこのような医薬品の任意の製造段階でのその使用の他に含まれる。
【００６２】
「増殖障害」という用語は、本明細書では、細胞周期の制御を必要とする任意の障害、例えば再狭窄及び心筋症などの心血管障害、糸球体腎炎及び関節リウマチなどの自己免疫疾患、乾癬などの皮膚科学的障害、マラリア、肺気腫及び脱毛症などの抗炎症性、抗真菌性、駆虫性障害を含むように広義で使用している。これらの障害では、本発明の化合物は、必要に応じて、所望の細胞内でアポトーシスを誘導し、静止を維持し得る。増殖障害は、癌又は白血病であることが好ましい。
【００６３】
別の好ましい実施形態では、増殖障害は乾癬である。
【００６４】
本発明の化合物は、細胞周期のステップ又は段階、例えば、核膜の形成、細胞周期の静止期（Ｇ０）の終了、Ｇ１進行、染色体脱凝縮、核膜崩壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の終結、中心体複製、Ｇ２進行、有糸分裂又は減数分裂機能の活性化、染色体凝縮、中心体分離、微小管核形成、紡錘体形成及び機能、微小管運動タンパク質との相互作用、染色分体分離及び隔離、有糸分裂機能の不活性化、収縮環の形成、並びに細胞質分裂機能のいずれかを阻害することができる。特に、本発明の化合物は、染色質結合、複製複合体の形成、複製ライセンシング、リン酸化又は他の二次的改変活性、タンパク質分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管重合中心核形成活性及び細胞周期シグナル伝達経路の成分との結合などある種の遺伝子機能に影響を与えることができる。
【００６５】
本発明の他の態様は、治療有効量の式１の化合物を含む、増殖性疾患を治療するための組成物に関する。
【００６６】
この態様の好ましい実施形態では、増殖障害は癌又は白血病である。
【００６７】
この態様のさらにより好ましい実施形態では、化合物を少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与する。
【００６８】
本発明の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の少なくとも１種を阻害するのに十分な量で投与することが好ましい。
【００６９】
本発明の化合物は、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４の少なくとも１種を阻害するのに十分な量で投与することがより好ましい。
【００７０】
ＣＤＫ酵素がＣＤＫ２であることがさらにより好ましい。
【００７１】
この態様の好ましい一実施形態では、化合物を経口投与する。
【００７２】
本発明の別の態様は、式１の化合物を含む抗有糸分裂剤に関する。
【００７３】
本発明のさらに別の態様は、神経変性障害を治療するための式１の化合物を含む組成物に関する。
【００７４】
神経変性障害はニューロンのアポトーシスであることが好ましい。
【００７５】
本発明の別の態様は、式１の化合物を含む抗ウィルス薬に関する。
【００７６】
したがって、本発明の別の態様は、ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）、Ｉ型単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）、Ｉ型ヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩＶ−１）、及び水痘−帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）などのウィルス性疾患を治療するための本発明の化合物を含む組成物に関する。
【００７７】
本発明のより好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ウィルス複製に関与する１種又は複数の宿主細胞ＣＤＫ、すなわちＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９を阻害するのに十分な量で投与する［Wang D, De la Fuente C, Deng L, Wang L, Zilberman I, Eadie C, Healey M, Stein D, Denny T, Harrison LE, Meijer L, Kashanchi F. Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependent kinase inhibitors. J. Virol. 2001；75：7266-7279］。
【００７８】
本明細書で定義したように、本発明の範囲内の抗ウィルス効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９を阻害する能力によって実証することができる。
【００７９】
特に好ましい実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性のウィルス性疾患の治療における本発明の１種又は複数の化合物の使用に関する。ＣＤＫ依存性障害は、標準以上のレベルの１種又は複数のＣＤＫ酵素の活性に関連している。こうした障害は、異常レベルのＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の活性と関連していることが好ましい。ＣＤＫ感受性障害は、ＣＤＫレベルの異常が主要原因ではないが、主要な代謝異常の下流である障害である。こうしたシナリオでは、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９は、感受性代謝経路の一部であると言うことができ、したがってＣＤＫ阻害剤は、こうした障害を治療するのに活性であり得る。
【００８０】
本発明の別の態様は、糖尿病を治療するための本発明の化合物、又はその薬剤として許容される塩を含む組成物に関する。
【００８１】
特に好ましい実施形態では、糖尿病はII型糖尿病である。
【００８２】
ＧＳＫ３は、グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化するいくつかのタンパク質キナーゼの１種である。骨格筋中のインシュリンによるグリコーゲン合成の刺激は、ＧＳの脱リン酸化及び活性化の結果として生じる。したがって、ＧＳに対するＧＳＫ３の作用は、後者の非活性化、したがってグルコースの筋肉中のグリコーゲンへの転換の抑制をもたらす。
【００８３】
II型糖尿病（非インシュリン依存真性糖尿病）は、多因子性疾患である。高血糖は、インシュリンの分泌障害に関連する肝臓、筋肉、及び他の組織におけるインシュリン耐性が原因である。骨格筋は、インシュリン刺激グルコース摂取の主要部位であり、そこで、循環から取り出され、又はグリコーゲンに変換される。筋グリコーゲン沈着は、グルコース恒常性の主要な決定要因であり、II型糖尿病患者は、欠陥筋グリコーゲン貯蔵を有する。ＧＳＫ３活性の増大は、II型糖尿病で重要であるという証拠がある［Chen, Y.H.；Hansen, L.；Chen, MX；Bjorbaek, C.；Vestergaard, H.；Hansen, T.；Cohen, P.T.；Pedersen, O. Diabetes, 1994, 43, 1234］。さらに、ＧＳＫ３は、II型糖尿病患者の筋細胞で過剰発現され、骨格筋ＧＳＫ３活性とインシュリン作用の間に逆相関が存在することが実証されている［Nikoulina, S.E.；Ciaraldi, T.P.；Mudaliar, S.；Mohideen, P.；Carter, L.；Henry, R.R. Diabetes, 2000, 49, 263］。
【００８４】
したがって、ＧＳＫ３阻害は、糖尿病、特にII型、及び糖尿病性神経障害の治療において治療上重要である。
【００８５】
ＧＳＫ３は、ＧＳ以外の多くの基質をリン酸化することが知られており、したがって多数の生化学的経路の調節に関与していることは注目に値する。例えば、ＧＳＫは、中枢及び末梢神経系で高度に発現されている。
【００８６】
したがって、本発明の別の態様は、ＣＮＳ障害、例えば神経変性障害を治療するための本発明の化合物、又はその薬剤として許容される塩を含む組成物に関する。
【００８７】
ＣＮＳ障害はアルツハイマー病であることが好ましい。
【００８８】
タウは、アルツハイマー病の病因に関係しているＧＳＫ−３基質である。健康な神経細胞では、タウは、チューブリンと共結合して微小管になる。しかし、アルツハイマー病では、タウは、神経細胞中の微小管構造を破壊するひどくからまったフィラメントを形成し、それによって栄養素の輸送並びにニューロンのメッセージの伝達が損なわれる。
【００８９】
特定の理論に拘泥するものではないが、ＧＳＫ３阻害剤によって、アルツハイマー病並びに進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症及びピック病などいくつかの他の神経変性疾患の不変の特徴である微小管関連タンパク質タウの異常高リン酸化を防止及び／又は逆転することが可能かもしれないと考えられている。タウ遺伝子の変異により、遺伝型の前頭側頭骨の痴呆が生じ、神経変性方法におけるタウタンパク質機能障害の関連性をさらに強調している［Goedert, M. Curr. Opin. Gen. Dev., 2001, 11, 343］。
【００９０】
本発明の別の態様は、双極性障害を治療するための本発明の化合物、又はその薬剤として許容される塩を含む組成物に関する。
【００９１】
本発明のさらに別の態様は、発作を治療するための本発明の化合物、又はその薬剤として許容される塩を含む組成物に関する。
【００９２】
ニューロンのアポトーシスを減らすことは、頭部外傷、発作、癲癇、及び運動ニューロン疾患において重要な治療目標である［Mattson, M.P. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 120］。したがって、神経細胞の前アポトーシス因子としてのＧＳＫ３により、このタンパク質キナーゼが、これらの疾患を治療する阻害薬の設計のための魅力的な治療標的になる。
【００９３】
本発明のさらに別の態様は、脱毛症を治療するための本発明の化合物、又はその薬剤として許容される塩を含む組成物に関する。
【００９４】
発毛は、Ｗｎｔシグナル伝達経路、特にＷｎｔ−３によって制御されている。皮膚の組織培養モデル系では、β−カテニンの非分解性変異体の発現により、より大きな潜在的な増殖能力を有する推定上の幹細胞の集団の劇的な増加がもたらされる［Zhu, A.J.；Watt, F.M. Development, 1999, 126, 2285］。この幹細胞の集団は、それらのより高い潜在的な増殖能力に寄与し得るより高レベルの非カドヘリン関連β−カテニンを発現する［DasGupta, R.；Fuchs, E. Development, 1999, 126, 4557］。さらに、皮膚内で切断されたβ−カテニンを過剰発現している遺伝子組換えマウスは、通常胚形成時にだけ樹立される毛嚢形態形成を新たに遂げる。したがって、ＧＳＫ３阻害剤の異所適用は、禿頭症の治療並びに化学療法誘発脱毛症とその後の発毛回復において治療上有用であり得る。本発明の他の態様は、それを必要とする対象に本発明による化合物、又はその薬剤として許容される塩を、上記で定義したようにＧＳＫ３を阻害するのに十分な量で投与することを含む、ＧＳＫ３依存性障害を治療する方法に関する。
【００９５】
本発明の化合物、又はその薬剤として許容される塩は、ＧＳＫ３βを阻害するのに十分な量で投与することが好ましい。
【００９６】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物を、少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するのに十分な量で投与する。
【００９７】
ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。ｐｏｌｏ座位における有糸分裂キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）変異体は、紡錘体異常を示し［Sunkel et al., J. Cell Sci., 1988, 89, 25］、ｐｏｌｏは、有糸分裂キナーゼをコードすることが判明した［Llamazares et al., Genes Dev., 1991, 5, 2153］。ヒトでは、３種の密接な関係があるＰＬＫが存在する［Glover et al., Genes Dev., 1998, 12, 3777］。それらは、相同性が高いアミノ末端触媒キナーゼドメインを含有し、それらのカルボキシル末端は、２又は３個の保存領域、ｐｏｌｏボックスを含有する。ｐｏｌｏボックスの機能は、十分に理解されていないが、標的である細胞内区画へのＰＬＫの送達［Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 9301； Leung et al., Nat. Struct. Biol., 2002, 9, 719］、他のタンパク質との相互作用の仲介［Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528］に関与しており、或いは自己調節ドメインの一部を構成し得る［Nigg, Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10, 776］。さらに、ｐｏｌｏボックス依存性ＰＬＫ１活性は、適切な中期／後期遷移及び細胞質分裂に必要とされる［Yuan et al., Cancer Res., 2002, 62, 4186；Seong et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 32282］。
【００９８】
研究により、ヒトＰＬＫが有糸分裂のいくつかの基本的な局面を調節することがわかっている［Lane et al., J. Cell. Biol., 1996, 135, 1701； Cogswell et al., Cell Growth Differ., 2000, 11, 615］。特に、ＰＬＫ１活性は、後期Ｇ２／初期分裂前期における中心体の機能成熟及びその後の双極性紡錘体の樹立に必要であると考えられている。短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技術による細胞ＰＬＫ１の除去により、このタンパク質が多数の有糸分裂方法及び細胞質分裂の完了に必要とされることも確認されている［Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 8672］。
【００９９】
本発明のより好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＰＬＫ１を阻害するのに十分な量で投与している。
【０１００】
３種のヒトＰＬＫのうち、ＰＬＫ１が、最も特徴付けられており；それは、有糸分裂の開始［Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215； Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405］、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化［Smits et al., Nat. Cell Biol., 2000, 2, 672； van Vugt et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 41656］、後期促進複合体の調節［Sumara et al., Mol. Cell, 2002, 9, 515； Golan et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 15552； Kotani et al., Mol. Cell, 1998, 1, 371］、プロテアソームのリン酸化［Feng et al., Cell Growth Differ., 2001, 12, 29］、並びに中心体複製及び成熟［Dai et al., Oncogene, 2002, 21, 6195］を含むいくつかの細胞分裂周期効果を調節する。
【０１０１】
特に、有糸分裂の開始は、Ｍ期促進因子（ＭＰＦ）、すなわちサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１とＢ型サイクリンの複合体の活性化を必要とする［Nurse, Nature, 1990, 344, 503］。後者は、細胞周期のＳ及びＧ２期中に蓄積し、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１、及びＭＹＴ１キナーゼによってＭＰＦ複合体の抑制性リン酸化を促進する。Ｇ２期の終わりに、二重特異性による脱リン酸化に対応して、ホスファターゼＣＤＣ２５ＣがＭＰＦの活性化を誘発する［Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol, 2001, 2, 21］。間期では、サイクリンＢは細胞質に局在し［Hagting et al., EMBO J., 1998, 17, 4127］、次いでそれは前期中にリン酸化され、このイベントにより核転座が引き起こされる［Hagting et al., Curr. Biol., 1999, 9, 680；Yang et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3604］。前期中の活性ＭＰＦの核蓄積は、Ｍ期イベントを開始するのに重要であると考えられている［Takizawa et al., Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 658］。しかし、核ＭＰＦは、ＣＤＣ２５Ｃによって妨害されない限りＷＥＥ１によって不活性の状態に保たれている。間期中に細胞質に局在しているホスファターゼＣＤＣ２５Ｃ自体が、前期に核を蓄積する［Seki et al., Mol. Biol. Cell, 1992, 3, 1373；Heald et al., Cell, 1993, 74, 463；Dalal et al., Mol. Cell. Biol., 1999, 19, 4465］。サイクリンＢ［Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215］とＣＤＣ２５Ｃ［Toyoshima-Morimoto et al., EMBO Rep., 2002, 3, 341］の両方の核侵入は、ＰＬＫ１によるリン酸化を介して促進される［Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405］。このキナーゼは、Ｍ期開始の重要な制御因子である。
【０１０２】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ１のＡＴＰ拮抗的阻害剤である。
【０１０３】
今の関係において、ＡＴＰ拮抗作用は、ＡＴＰ結合を損なうか又は破壊するような方法で酵素の活性部位で可逆的又は不可逆的に結合することによって、ＰＬＫ触媒活性を減らす又は阻害する、すなわちＡＴＰから高分子ＰＬＫ基質へリン酸転移させる阻害化合物の能力を意味する。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３を阻害するのに十分な量で投与する。
【０１０５】
哺乳動物ＰＬＫ２（ＳＮＫとしても知られている）及びＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとしても知られている）は、前初期遺伝子産物であることが最初に示されていた。ＰＬＫ３キナーゼ活性は、後期Ｓ及びＧ２期中にピークに達するようである。これはまた、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化及び厳しい酸化的ストレス中に活性化される。ＰＬＫ３はまた、細胞中の微小管動態及び中心体機能の調節において重要な役割を演じ、調節解除されたＰＬＫ３発現は、細胞周期停止及びアポトーシスをもたらす［Wang et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22, 3450］。ＰＬＫ２は、３種のＰＬＫのうち最もよく理解されていない相同体である。ＰＬＫ２もＰＬＫ３も、重要な有糸分裂後機能がさらにあり得る［Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528］。
【０１０６】
本発明の別の態様は、タンパク質キナーゼを阻害するための式１の化合物を含む組成物に関する。
【０１０７】
本態様の好ましい実施形態では、タンパク質キナーゼはサイクリン依存性キナーゼである。好ましくは、タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９、さらにより好ましくはＣＤＫ２である。
【０１０８】
本発明の他の態様は、タンパク質キナーゼを式１の化合物と接触させることを含む、タンパク質キナーゼを阻害する方法に関する。
【０１０９】
本態様の好ましい実施形態では、タンパク質キナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ、さらにより好ましくはＣＤＫ２である。
【０１１０】
アッセイ
本発明の別の態様は、１種又は複数のＣＤＫ酵素の活性に影響を与えるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける先に定義した化合物の使用に関する。
【０１１１】
このアッセイは、１種又は複数のＣＤＫ酵素を阻害することが可能な候補化合物を同定することが可能であることが好ましい。
【０１１２】
このアッセイは競合結合測定であることがさらに好ましい。
【０１１３】
この候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ改変によって生成することが好ましい。
【０１１４】
本明細書では、「従来のＳＡＲ改変」という用語は、化学誘導体化によって所与の化合物を変えるための当技術分野で周知の標準的な方法を意味する。
【０１１５】
したがって、一態様では、同定した化合物は、他の化合物を発生させるためのモデル（例えば、テンプレート）となり得る。このような試験で使用する化合物は、溶液中で遊離し、固体担体に付着させ、細胞表面に担持され、又は細胞内に位置していてよい。活性の廃止又は化合物と試験対象の薬剤との結合複合体の形成を測定することができる。
【０１１６】
本発明のアッセイは、スクリーンであってよく、それによっていくつかの薬剤を試験する。一態様では、本発明のアッセイ法は、ハイスループットスクリーンである。
【０１１７】
本発明はまた、化合物と結合可能な中和抗体が化合物との結合について試験化合物と特に競合する競合薬物スクリーニングアッセイの使用を企図している。
【０１１８】
スクリーニングの別の技術は、基質との適当な結合親和性を有する薬物のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）をもたらし、国際公開ＷＯ ８４／０３５６４に詳細に記載されている方法に基づいている。
【０１１９】
本発明のアッセイ法が、定量的アッセイと同様に試験化合物の少量及び大量スクリーニングの両方に適していることが予想される。
【０１２０】
競合結合アッセイは、式１の化合物とＣＤＫ酵素を前記ＣＤＫ酵素の既知の基質の存在下で接触させ、前記ＣＤＫ酵素と前記既知の基質の相互作用の任意の変化を検出することを含むことが好ましい。
【０１２１】
本発明の第６の態様は、
（ｉ）リガンドとＣＤＫ酵素を前記ＣＤＫ酵素の既知の基質の存在下で接触させるステップ；
（ii）前記ＣＤＫ酵素と前記既知の基質の相互作用の任意の変化を検出するステップ；
を含み、
前記リガンドが式１の化合物である、リガンドとＣＤＫ酵素の結合を検出する方法を提供する。
【０１２２】
本発明の一態様は、
（ａ）先に記載したアッセイ法を行うステップ；
（ｂ）リガンド結合ドメインと結合可能な１種又は複数のリガンドを同定するステップ；及び
（ｃ）ある量の前記１種又は複数のリガンドを調製するステップ
を含む方法に関する。
【０１２３】
本発明の別の態様は、
（ａ）先に記載したアッセイ法を行うステップ；
（ｂ）リガンド結合ドメインと結合可能な１種又は複数のリガンドを同定するステップ；及び
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を調製するステップ
を含む方法を提供する。
【０１２４】
本発明の別の態様は、
（ａ）先に記載したアッセイ法を行うステップ；
（ｂ）リガンド結合ドメインと結合可能な１種又は複数のリガンドを同定するステップ；
（ｃ）リガンド結合ドメインと結合可能な前記１種又は複数のリガンドを改変するステップ；
（ｄ）先に記載したアッセイ法を行うステップ；
（ｅ）場合により、前記１種又は複数のリガンドを含む薬剤組成物を調製するステップ
を含む方法を提供する。
【０１２５】
本発明はまた、先に記載した方法によって同定したリガンドに関する。
【０１２６】
本発明のさらに別の態様は、先に記載した方法によって同定したリガンドを含む薬剤組成物に関する。
【０１２７】
本発明の別の態様は、増殖障害の治療での使用のための薬剤組成物の調製における先に記載した方法によって同定したリガンドの使用に関する。
【０１２８】
上記方法は、１種又は複数のＣＤＫ酵素の阻害剤として有用なリガンドをスクリーンするのに使用することができる。
【０１２９】
方法
本発明の他の態様は、式Ｖの化合物を式VIの化合物と反応させることを含み、
【０１３０】
【化３】
0004787495.tif 000004
式中、Ｒ１〜９は上記で定義した通りであり、ＸはＣｌ又はＦである、先に定義した式Ｉの化合物を調製する方法に関する。
【０１３１】
前記式Ｖの化合物は、
【０１３２】
【化４】
0004787495.tif 000005
（ｉ）式IIの化合物と式IIIの化合物を反応させて、式IVの化合物を形成するステップ；
（ii）ハロゲン化アルキル（Ｒ５−Ｘ’）を用いて前記式IVの化合物をアルキル化して、式Ｖの化合物を形成するステップ
によって調製することが好ましい。
【０１３３】
ハロゲン化アルキル（Ｒ５−Ｘ’）は臭化アルキルであることが好ましい。
【０１３４】
前記式VIの化合物は、
【０１３５】
【化５】
0004787495.tif 000006
（ｉ）ＰＧが保護基である式VIIIの化合物を酸化して、式IXの化合物を形成するステップ；
（ii）前記式IXの化合物をアルキル化して、式Ｘの化合物を形成するステップ；
（iii）前記式Ｘの化合物から保護基ＰＧを除去して、式VI（式中、Ｒ３又はＲ４の一方がＨである）に相当する式IXの化合物を形成するステップ
によって調製することが好ましい。
【０１３６】
或いは、前記式VIの化合物は、
（ｉ）ＰＧが保護基である式VIIIの化合物を酸化して、式IXの化合物を形成するステップ；
（ii）前記式IXの化合物をアルキル化して、式Ｘの化合物を形成するステップ；
（iii）前期式Ｘの化合物を酸化して、式XIの化合物を形成するステップ；
（iv）前記式XIの化合物をアルキル化して、式XIIの化合物を形成するステップ；
（ｖ）前記式XIIIの化合物から保護基ＰＧを除去して、式VIの化合物を形成するステップ
によって調製する。
【０１３７】
上記方法のステップ（ｉ）及び（iii）における酸化は、Ｓｗｅｒｎ酸化によって達成することがより好ましい。
【０１３８】
上記方法のステップ（ii）及び（iv）のアルキル化反応は、臭化銅／硫化ジメチル錯体触媒の存在下でアルキルリチウム試薬を用いて化合物を処理することによって達成することが好ましい。
【０１３９】
適当な保護基ＰＧは、当業者によく知られているはずである。一例として、保護基ＰＧはトリチル基であることが好ましい。
【０１４０】
本発明の化合物の調製についてのさらなる詳細は、添付の実施例の表題「合成」中で概説している。
【０１４１】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【０１４２】
ロスコビチンとは違って、本発明の化合物は、改変したプリンＣ−２置換基を含む。特に、本発明の化合物は、第１級アルコール基ではなく第２級又は第３級アルコール基を有するＣ−２置換基を含む。特定の理論に拘泥するものではないが、こうした改変Ｃ−２置換基が存在すると、代謝アルコール−カルボキシル転換の低減がもたらされると考えられる。
【０１４３】
Ｃ−２置換基に別のアルキル置換基を組み込んだ結果として予想される水への溶解性の低減を補うために、ロスコビチンのＣ−６ベンジルアミノ基を（ピリジン−３−イル）−メチルアミノ基と置換した。添付の実施例では、この改変が生物学的活性（ヒト腫瘍細胞系に対するＣＤＫ２／サイクリンＥ又はＡ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ阻害及び抗増殖性効果）の点で許容されていることを実証している。
【０１４４】
したがって、本発明は、ロスコビチンのプリンＣ−２及びＣ−６置換基の改変により、治療利用性を高めた新規な化合物がもたらされることを実証している。実際に、ロスコビチン中に存在するプリンＣ−２置換基のカルビノールＣにおける１又は２個の低級アルキル置換基の位置が、所望の生物学的活性（タンパク質キナーゼ阻害の効力及び選択性；細胞傷害）の保持の点で許容されるだけでなく、場合によってはより強力な化合物をもたらすことが示されている。さらに、ベンジルアミノ基の代わりに（ピリジン−２−イル）−メチルアミノ基を含めると、本発明の化合物の親水性及び水溶性特徴がロスコビチンに比べて確実に改善される（計算したｎ＝オクタノール／水分配係数：ロスコビチンのＣｌｏｇＰ＝３．７と比べて２．５＜ＣｌｏｇＰ＜３．８）。さらに、本明細書で例示した選択化合物は、適切なｉｎ ｖｉｔｒｏモデル系を用いた代謝による分解に対する耐性が向上することが示されている。
【０１４５】
合成
一般構造１の化合物は、当技術分野で既知の方法によって調製することができる（Fischer, P. M., 及びLane, D. P. Curr. Med. Chem. 2001, 7, 1213-1245にその総説がある）。好都合な合成経路は、以下のスキーム１に示され、市販の２，６−ジクロロプリン（２、Ｘ＝Ｃｌ）又は２−アミノ−６−クロロプリン（２、Ｘ＝ＮＨ２）から開始する。後者の場合、アミノ基を変換して特に適切なな６−クロロ−２−フルオロ−プリン出発物質を得る（２、Ｘ＝Ｆ；Gray, N. S., Kwon, S., 及びSchultz, P. G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1161-1164）。次いで、適切なピリジルメチルアミン３を用いたより反応性に富むＣ−６位での選択的なアミノ化によって中間体４が生じる。これは、例えば適切なハロゲン化アルキルＲ５−Ｘを用いた求核置換によってＮ−９位でアルキル化する。最後に生成物５は、ヒドロキシエチルアミン６を用いて高温でアミノ化する。
【０１４６】
【化６】
0004787495.tif 000007
【０１４７】
置換アミノアルコール６（Ｒ１又はＲ２＜＞Ｈ）は、以下のスキーム２に示すように、α−アミノアルコール７（Ｒ１又はＲ２＜＞Ｈ）から合成することができる。後者の多くは、市販されており；或いは、対応するα−アミノ酸の還元によってそれらを容易に調製することができる。使用した合成法の初期反応は、中間体８を生じるためのアミノ官能基のトリチル保護であった（Ｒ１又はＲ２＜＞Ｈ；Evans, P. A., Holmes, A. B., 及びRussell, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994, 3397-3409）。これを、対応するアルデヒド９に対するＳｗｅｒｎ酸化にかけた（Ｒ１又はＲ２＜＞Ｈ；Takayama, H., Ichikawa, T., Kuwajima, T., Kitajima, M., Seki, H., Aimi, N., 及びNonato, M. G. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8635-8639）。置換基Ｒ３（Ｒ２＜＞Ｈの場合）又はＲ４（Ｒ１＜＞Ｈの場合）の導入は、適切なアルキルリチウム試薬及び臭化銅／硫化ジメチル錯体触媒のジエチルエーテル溶液を用いたキレート化制御アルキル化によって達成した（Reetz, M. T., Roelfing, K., 及びGriebenow, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1969-1972）。導入すべき置換基に応じて、この手順は、５０〜８０％のジアステレオマー過剰（ｄｅ）の中間体１０をもたらした。或いは、アキラル法を使用することができ、続いて場合によっては光学異性体の分離／分解を行う。Ｒ３もＲ４もＨではないアミノアルコールを生成する場合、中間体１０をそれぞれのケトン１２に対する別のＳｗｅｒｎ酸化反応にかけて、続いてアルキル化によって第２の置換基を導入した。すべてのアミノアルコールの合成における最後のステップは、６又は１１をもたらすためのトリフルオロ酢酸を用いたトリチル基の除去であった。
【０１４８】
【化７】
0004787495.tif 000008
【０１４９】
アミノアルコールがカルビノールＣにおける２つの同一の置換基を含有するような場合（６、Ｒ１又はＲ２＜＞Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４、Ｈではない）、これらは、例えば二重グリニャールアルキル化によって適当な対応するα−アミノ酸エステルから直接得ることができる（Guenther, B. R., 及びKirmse, W. Liebigs Ann. Chem. 1980, 518-532）。
【０１５０】
キナーゼアッセイ
以下の実施例からの化合物を、それらのＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１及びＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＥＲＫ−２、並びにＰＫＡ阻害活性について調べた。Ｈｉｓ６標識組換えヒトサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１／サイクリンＢ１、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ４及びＣＤＫ７／サイクリンＨは、バキュロウイルス発現系を用いてｓｆ９細胞中で発現された。組換えサイクリンＤ１は、大腸菌（E. coli）中で発現された。均一性が９０％よりも高くなるまで金属キレートアフィニティークロマトグラフィーによってタンパク質を精製した。キナーゼアッセイは、組換えＣＤＫ／サイクリン、組換え活性ＥＲＫ−２（Upstate Biotechnology）、又は環状ＡＭＰ依存キナーゼ（ＰＫＡ）触媒サブユニット（Calbiochem Cat．539487）を用いて９６ウェルプレート中で行った。アッセイは、アッセイバッファー（２５ｍＭ β−グリセロリン酸、２０ｍＭ ＭＯＰＳ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ３、ｐＨ７．４）中で行い、その中に適切な基質を有する活性酵素２〜４μｇを加えた（ＣＤＫ２に対して精製ヒストンＨ１、ＣＤＫ４に対して組換えＧＳＴ網膜芽細胞腫タンパク質（残基７７３〜９２８）、ＣＤＫ７に対してビオチニル−Ａｈｘ−（Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ）４ペプチド、ＥＲＫ−２に対してミエリン塩基性タンパク質、又はＰＫＡに対してペプチドケムプチド（Fluka Biochemika Cat．60645））。反応をＭｇ／ＡＴＰ混合物（１５ｍＭ ＭｇＣｌ２＋［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰの１ウェル当り３０〜５０ｋＢｑを含む１００μＭ ＡＴＰ）の追加によって開始し、必要に応じて混合物を３０℃で１０分（ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＥＲＫ−２、ＰＫＡ）又は４５分（ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、ＣＤＫ７／サイクリンＨ）インキュベートした。反応を氷上で停止させた後、１０ｍｇ／ｍＬアビジン１０μＬを各ウェルに加え、さらに１０分間インキュベートし、続いてＣＤＫ２アッセイのようにろ過したＣＤＫ７を除き、反応を氷上で停止させ、続いてｐ８１フィルタープレート又はＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＣＤＫ４に関して）（Whatman Polyfiltronics, Kent, ＵＫ）によるろ過を行った。７５ｍＭオルトリン酸水溶液で３回洗浄した後、プレートを乾燥し、シンチラント（scintillant）を加え、取り込んだ放射能をシンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, ＵＫ）で測定した。キナーゼアッセイのための化合物は、ＤＭＳＯに溶かした１０ｍＭストックとして作製し、希釈して１０％ＤＭＳＯのアッセイバッファー溶液にした。曲線適合ソフトウェア（GraphPad Prism version 3.00 for Windows, GraphPad Software, 米国カリフォルニア州 San Diego）を用いてデータを分析して、ＩＣ５０値（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度）を決定した。本発明の化合物のこれらの値を表１に示す。
【０１５１】
ＭＴＴ細胞傷害アッセイ
以下の実施例からの化合物を、以下のヒト腫瘍細胞系：Ａ５４９、ＨｅＬａ、ＨＴ−２９、ＭＣＦ７、Ｓａｏｓ−２、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０、及びＫ−５６２を用いて標準的な細胞増殖アッセイにかけた。細胞系は、ＡＴＣＣ（American1 Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, ＶＡ 20110-2209, ＵＳＡ）から得た。標準的な７２時間ＭＴＴ（チアゾリルブルー；３−［４，５−ジメチルチアゾール−２イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）アッセイを行った（Haselsberger, K.； Peterson, D. C.； Thomas, D. G.； Darling, J. L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8； Loveland, B. E.； Johns, T. G.； Mackay, I. R.； Vaillant, F.； Wang, Z. X.； Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10）。簡単に述べると：細胞を倍加時間に基づいて９６ウェルプレートに播種し、３７℃で終夜インキュベートした。試験化合物をＤＭＳＯ中で作製し、１／３希釈系列を１００μＬ細胞培地中で調製し、細胞に加え（三通り）、３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＴを細胞培地中５ｍｇ／ｍＬのストックとして作製し、ろ過滅菌した。細胞から培地を除去し、続いて２００μＬ ＰＢＳで洗浄した。次いで、ＭＴＴ溶液を１ウェル当り２０μＬで加え、暗闇で３７℃で４時間インキュベートした。ＭＴＴ溶液を除去し、細胞を再度２００μＬ ＰＢＳで洗浄した。ＭＴＴ染料を撹拌しながら１ウェル当り２００μＬのＤＭＳＯで可溶化した。吸光度を５４０ｎｍで読取り、曲線適合ソフトウェア（GraphPad Prism version 3.00 for Windows, GraphPad Software, 米国カリフォルニア州 San Diego）を用いてデータを分析して、ＩＣ５０値（細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度）を決定した。本発明の化合物のこれらの値を表２に示す。
【０１５２】
比較ｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝アッセイ
ミクロソームインキュベーション及び分析用試料の調製
Totem Biologicals, 英国 Northamptonからミクロソームを得た。ミクロソームタンパク質（０．２ｍｇ）及びロスコビチン又は本発明の試験化合物（最終濃度１０μＭ）を、ＮＡＤＰＨ（２０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、及びＥＤＴＡ（１．５ｍＭ）を含有するリン酸緩衝塩類溶液（１００μＬ）中で混合した。試料を３０分間インキュベートし、内標準としてolomoucineを含有する氷冷メタノール（３００μＬ）の追加によって反応を停止した（Vesely, J., Havlicek, L., Strnad, M., Blow, J.J., Donella-Deana, A., Pinna, L., Letham, D.S., Kato, J., Detivaud, L., Leclerc, S., Meijer, L. Eur. J. Biochem. 1994, 224, 771-786）。検量線は、３０分間プレインキュベートしたミクロソーム中で０、１、及び１０μＭにおいて調製し、これらをさらにオロモウシン（olomoucine）を含有するメタノールで処理した。次いで、すべての試料を遠心分離し、その上清を液体クロマトグラフィー−質量分析によって分析した。
【０１５３】
液体クロマトグラフィー−質量分析
クロマトグラフィーカラムは、Supelco ＬＣ−ＡＢＺ、５０×４．６ｍｍ、５μｍ双性イオン性カラム（Supelco Inc., Supelco Park, 米国ペンシルベニア州Bellefonte）であった。勾配溶出剤は、メタノール（Ａ）及び０．１％ギ酸水溶液（Ｂ）からなっていた。勾配は、１０：９０（Ａ：Ｂ ｖ／ｖ）から始まり、それを０．５分間定組成で保持し、続いて６分にわたって９０：１０（Ａ：Ｂ ｖ／ｖ）まで直線増加させ、次いでそれをこれらの条件でさらに４分間保持した。流速は、全体にわたって１ｍＬ／分であった。ＬＣ−ＵＶ−ＭＳのために、Thermoseparations P4000 quaternary pump、カラム（上記のような）及び２５４ｎｍにセットしたThermoseparations UV1000検出器（Thermoquest Ltd., Hemel Hempstead, Hertfordshire, ＵＫ）に接続したGilson ２１５オートサンプラー（Anachem Ltd., Bedfordshire, ＵＫ）を用いて試料を導入した。検出器からの溶出剤は、正モードで操作したエレクトロスプレー供給源を取り付けたThermoquest ＬＣＱイオントラップ質量分析計に分裂せずに入った。質量分析計の条件は、シースガス８０、補助ガス２０（どちらも任意の単位）、キャピラリー電圧４〜４．５ｋＶ及び加熱したキャピラリー温度２５０〜２８０℃であった。質量範囲は５０〜７５０であった。スキャン時間は、最大イオン注入時間２００ｍｓ又は２×１０８イオンを注入するのに必要な時間にセットしたイオントラップによって制御し；各スキャンにおいてシステムは、最初に到達した時間のいずれかを自動的に使用した。
【０１５４】
データ分析
結果を分析するために、試験化合物及び内標準のＭＨ＋イオンの選択したイオン痕跡を抽出し、関連したピーク面積を得た。次いで、試験インキュベーションのピーク面積比（試験化合物／内標準）を試験化合物の検量線から得たピーク面積比と比較した。これらの値から、３０分間のミクロソームタンパク質インキュベーション後に残った試験化合物の濃度を決定した。本発明の代表化合物の結果を表３にまとめて示し、そこで化合物の代謝安定性を、代謝（カラムＡ）、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＣＤＫ２阻害（カラムＢ）、及び腫瘍細胞系に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害（カラムＣ）に関してロスコビチンのものとも比較している。比較ｉｎ ｖｉｔｒｏ有効性（カラムＡ×Ｃ）及び細胞曝露（カラムＡ×Ｃ）も示している。これらの結果から、本発明の化合物は、ロスコビチンと比べて改善されたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有することになることが示唆される。計算したｎ＝オクタノール／水分配係数（ＣｌｏｇＰ）も表３に含めている。改善された細胞活性及び代謝安定性を有するそれらの化合物は、さらにロスコビチンよりも低いＣｌｏｇＰをもち、改善された水溶性、したがってｉｎ ｖｉｖｏにおける薬物投与のための製剤の容易さを示唆することが見られる。
【０１５５】
（２Ｒ）−２−（６−ベンジルアミノ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）−酪酸
【０１５６】
【化８】
0004787495.tif 000009
ベンジル−（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン（１５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）及びＤＢＵ（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中に溶解した。次いで、（Ｒ）−（−）−２−アミノ酪酸（９９％ｅｅ／ＧＬＣ；１．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２下１６０℃で１時間撹拌した。冷却した後、この混合物をクエン酸（１０％水溶液）及びＣＨ２Ｃｌ２（各２５ｍＬ）で希釈した。これらの相を分離し、有機画分をブライン（２×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をＭｅＣＮ中に再溶解し、分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ ２１８ＴＰ１０２２、９ｍＬ／分、４０分間にわたって０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含有する２２．５〜３２．５％ＭｅＣＮ水溶液）によって分画した。適切な画分をプールし、凍結乾燥して、非結晶質のオフホワイト固体として純粋な表題化合物（１３７ｍｇ、７４．４％）を得た。Ａｎａｌ．ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ ２１８ＴＰ５４、１ｍＬ／分）：ｔＲ＝１６．０４分（０〜６０％ＭｅＣＮ）、１５．９５分（２０分間にわたって０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨを含有する２２．５〜３２．５％ＭｅＣＮ水溶液）、純度：＞９８％（λ＝２１４ｎｍ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；１．７８（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）；４．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２）；４．６４（七重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；４．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；７．２５〜７．４１（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）。ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ（α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．４１。ＦＡＢ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．２０３３（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ２の計算値３６９．２０３９）。
【０１５７】
（Ｒ）−２−（トリチル−アミノ）−ブタン−１−オール
【０１５８】
【化９】
0004787495.tif 000010
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン−１−オール（１０ｇ、１当量、１１２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５００ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（３０ｍＬ、１．５４当量、１７２．２２ｍｍｏｌ）、続いて塩化トリチル（３５．４ｍＬ、１．１３当量、１２６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ヘキサン：エーテル：ＭｅＯＨ；５５：４０：５）により反応が完了したことが示された。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（９００ｍＬ）を用いて残留物をアセトン（５０ｍＬ）から沈殿させ、沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン（１Ｌ）中に溶解し、ろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：３２ｇ（８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．５６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ）、１．１０（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、２．２２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、２．３８（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、２．７２＋３．００（２×ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、４．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、７．１４〜７．４９（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１５９】
（Ｓ）−２−（トリチル−アミノ）−ブタン−１−オール
【０１６０】
【化１０】
0004787495.tif 000011
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（Ｓ）−（＋）−２−アミノブタン−１−オール（１０ｇ、１当量、１１２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５００ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（３０ｍＬ、１．５４当量、１７２．２２ｍｍｏｌ）、続いて塩化トリチル（３５．４ｍＬ、１．１３当量、１２６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で４８時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ヘキサン：エーテル：ＭｅＯＨ；５５：４０：５）により反応が完了したことが示された。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（９００ｍＬ）を用いて残留物をアセトン（５０ｍＬ）から沈殿させ、沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン（１Ｌ）中に溶解し、ろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：３３ｇ（８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．５８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、１．１０（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、２．２４（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、２．３９（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、２．７６＆３．０３（２×ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、４．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ）、７．１５〜７．５２（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１６１】
（Ｒ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド
【０１６２】
【化１１】
0004787495.tif 000012
アルゴン雰囲気下、−４５℃で撹拌したＤＭＳＯ（３．０ｍＬ、２．８当量、４２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１０．５６ｍＬ、１．４０当量、２１．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−４５℃で１時間撹拌し、その時間後撹拌しながら（Ｒ）−２−（トリチル−アミノ）−ブタン−１−オール（５ｇ、１当量、１５．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ヘキサン：エーテル；８０：２０）により反応が完了したことが示された。反応混合物にＴＥＡ（１０．５ｍＬ、５当量、７５．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶液を１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物を追加のＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をエーテル（３０ｍＬ）中に溶解し、固体沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、固体沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させて、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：２．５９ｇ（５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３ＣＨＯ）、１．３４〜１．６１（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＯ）、２．９２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＯ）、３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＯ）、７．１６〜７．４６（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＯ）。
【０１６３】
（Ｓ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド
【０１６４】
【化１２】
0004787495.tif 000013
アルゴン雰囲気下、−４５℃で撹拌したＤＭＳＯ（２．４ｍＬ、２．８当量、３３．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、８．４５ｍＬ、１．４０当量、１６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−４５℃で１時間撹拌し、その時間後撹拌しながら（Ｓ）−２−（トリチル−アミノ）−ブタン−１−オール（４ｇ、１当量、１２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ヘキサン：エーテル；８０：２０）により反応が完了したことが示された。反応混合物にＴＥＡ（８．４ｍＬ、５当量、６０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を加え、この溶液を１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物を追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をエーテル（３０ｍＬ）中に溶解し、固体沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、固体沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させて、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：３．６４ｇ（９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＯ）、１．３７〜１．５９（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＯ）、２．９３（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＯ）、３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＯ）、７．１６〜７．４６（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＯ）。
【０１６５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール
【０１６６】
【化１３】
0004787495.tif 000014
アルゴン雰囲気下、−７０℃で撹拌したＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（２．７４ｇ、２．２当量、１３．３３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液（１００ｍＬ）に、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、１６．６ｍＬ、４．４当量、２６．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温まで温めた。この混合物を−７０℃まで再冷却し、これに撹拌しながら（Ｒ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド（２ｇ、１当量、６．０５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（２５ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で２時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ヘキサン：エーテル；８０：２０）により反応が完了したことが示された。反応混合物にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：エーテル（８０：２０）で溶出して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：１．９１ｇ（９１％）。（８０％ｄｅ ２Ｓ，３Ｒ：２０％ｄｅ ２Ｒ，３Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．４７＆０．５５（２×ｔ，Ｊ＝７．４３＆７．２７Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、０．９９〜１．１２（ｍ，５Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、２．０３（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、３．３２〜３．５１（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、７．１４〜７．５１（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１６７】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール
【０１６８】
【化１４】
0004787495.tif 000015
アルゴン雰囲気下、−７０℃で撹拌したＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（２．７４ｇ、２．２当量、１３．３３ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（１００ｍＬ）に、メチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、１５．１３ｍＬ、４．０当量、２４．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温まで温めた。この混合物を−７０℃まで再冷却し、これに撹拌しながら（Ｓ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド（２ｇ、１当量、６．０５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（２５ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で２時間、次いで−５５℃で４時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ；８０：２０）により反応が完了したことが示された。反応混合物にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（８０：２０）で溶出して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：１．３７ｇ（６６％）。（８０％ｄｅ ２Ｒ，３Ｓ：２０％ｄｅ ２Ｓ，３Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．０．４７＆０．５５（２×ｔ，Ｊ＝７．５０＆７．２６Ｈｚ−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、０．９９〜１．１２（ｍ，５Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、２．０１（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、３．２２〜３．４３（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３１Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、７．１４〜７．５６（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１６９】
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール
【０１７０】
【化１５】
0004787495.tif 000016
アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌した（Ｒ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド（１．５ｇ、１当量、４．５３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１５０ｍＬ）に、臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１．５１ｍＬ、１当量、４．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで１６時間にわたって室温まで温める。この混合物を０℃で再冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を追加のＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：エーテル（９０：１０）で溶出して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：１．１３ｇ（６９％）。（５７％ｄｅ ３Ｓ，４Ｒ：４３％ｄｅ ３Ｒ，４Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．４５＆０．６９（ｔ＆ｍ，６Ｈ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、１．１２〜１．２９（ｍ，４Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、２．１６（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、２．５４（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、３．２１〜３．４０（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、４．２９＋４．３９（２×ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４２＆５．３７Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、７．１５〜７．５２（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１７１】
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール
【０１７２】
【化１６】
0004787495.tif 000017
アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌した（Ｒ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド（１．５ｇ、１当量、４．５３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１５０ｍＬ）に、臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１．５１ｍＬ、１当量、４．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を−７８℃で２時間撹拌し、次いで１６時間にわたって室温まで温める。この混合物を０℃で再冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を追加のＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：エーテル（９０：１０）で溶出して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：１．１９ｇ（７３％）。（６５％ｄｅ ３Ｒ，４Ｓ：３５％ｄｅ ３Ｓ，４Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．４６＋０．６９（ｔ＆ｍ，６Ｈ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、１．１３〜１．２９（ｍ，４Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、２．１７（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、２．５５（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、３．２０〜３．３９（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、４．２９＆４．３９（２×ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７４＆５．５３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、７．１５〜７．５２（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１７３】
（３ＲＳ，４Ｒ）−２−メチル−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール
【０１７４】
【化１７】
0004787495.tif 000018
アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌したＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（１．３７ｇ、２．２当量、６．６６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液（１００ｍＬ）に、イソプロピルリチウム（ペンタン中０．７Ｍ、１７．２９ｍＬ、４当量、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温まで温めた。この混合物を−７０℃まで再冷却し、これに撹拌しながら（Ｒ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド（１ｇ、１当量、３．０３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（２５ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで−５５℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：エーテル（１００：０→９０：１０）で溶出して、無色油として表題化合物を得た。収量：０．５３ｇ（４７％）。（５０％ｄｅ ３Ｓ，４Ｒ：５０％ｄｅ ３Ｒ，４Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、０．５２＆０．７７（２×ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、０．７９〜１．１３（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、１．７２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、２．１１（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、２．７７（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、２．９９（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、７．１５〜７．４６（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１７５】
（３ＲＳ，４Ｓ）−２−メチル−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール
【０１７６】
【化１８】
0004787495.tif 000019
アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌したＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（１．３７ｇ、２．２当量、６．６６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液（１００ｍＬ）に、イソプロピルリチウム（ペンタン中０．７Ｍ、１７．２９ｍＬ、４当量、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温まで温めた。この混合物を−７０℃まで再冷却し、これに撹拌しながら（Ｓ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド（１ｇ、１当量、３．０３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（２５ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで−５５℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：エーテル（１００：０→９０：１０）で溶出して、無色油として表題化合物を得た。収量：０．３６ｇ（３２％）。（５０％ｄｅ ３Ｒ，４Ｓ：５０％ｄｅ ３Ｓ，４Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、０．５２＆０．７６（２×ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２），ＯＨ）、０．８０〜１．１５（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、１．７０（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、２．１０（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、２．７６（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、２．９９（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、７．１７〜７．４６（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１７７】
（３ＲＳ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール
【０１７８】
【化１９】
0004787495.tif 000020
アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌したＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（１．３７ｇ、２．２当量、６．６６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液（１００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．５Ｍ、８．０ｍＬ、４当量、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温まで温めた。この混合物を−５５℃まで再冷却し、これに撹拌しながら（Ｒ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド（１ｇ、１当量、３．０３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（２５ｍＬ）を滴下し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：エーテル（１００：０→９０：１０）で溶出して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．５７ｇ（４９％）。（５５％ｄｅ ３Ｓ，４Ｒ：４５％ｄｅ ３Ｒ，４Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．３６＆０．８６（２×ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、０．５７＆０．７１（２×ｓ，９Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、１．３８〜１．５２（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、１．９９（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、２．２７（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、２．９５（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、４．２２＆４．７７（２×ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４２ ５．２１Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、７．１４〜７．５２（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１７９】
（３ＲＳ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール
【０１８０】
【化２０】
0004787495.tif 000021
アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌したＣｕＢｒ．ＳＭｅ２（１．３７ｇ、２．２当量、６．６６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液（１００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．５Ｍ、８．０ｍＬ、４当量、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温まで温めた。この混合物を−５５℃まで再冷却し、これに撹拌しながら（Ｓ）−２−（トリチル−アミノ）−ブチルアルデヒド（１ｇ、１当量、３．０３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（２５ｍＬ）を滴下し、この温度で３時間撹拌した。反応混合物にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１００：０→９０：１０）で溶出して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．４７ｇ（４０％）。（５３％ｄｅ ３Ｒ，４Ｓ：４７％ｄｅ ３Ｓ，４Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．３７＆０．８７（２×ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、０．５８＆０．７１（２×ｓ，９Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、１．３８〜１．５２（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、２．００（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、２．２８（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、２．９５（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、４．２４＆４．７９（２×ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２１＆６．１６Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、７．１５〜７．５３（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１８１】
（３Ｒ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オン
【０１８２】
【化２１】
0004787495.tif 000022
アルゴン雰囲気下、−４５℃で撹拌したＤＭＳＯ（２．１９ｍＬ、２．８当量、３０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、７．６９ｍＬ、１．４当量、１５．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−４５℃で１時間撹拌し、その時間後撹拌しながら（２Ｓ，３Ｒ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール（３．８１ｇ、１当量、１１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で４時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ヘキサン：エーテル；８０：２０）により反応が完了したことが示された。反応混合物にＮ−エチルピペリジン（７．５４ｍＬ、５当量、５４．８８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物を追加のＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し、固体沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、固体沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させて、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：３．７８ｇ（１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）Ｏ）、１．４７〜１．６０（ｍ，５Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）Ｏ）、３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）Ｏ）、３．３２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）Ｏ）、７．１６〜７．４９（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１８３】
（３Ｓ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オン
【０１８４】
【化２２】
0004787495.tif 000023
アルゴン雰囲気下、−４５℃で撹拌したＤＭＳＯ（１．９５ｍＬ、２．８当量、２７．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、６．８５ｍＬ、１．４当量、１３．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−４５℃で１時間撹拌し、その時間後撹拌しながら（２Ｒ，３Ｓ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール（３．３９ｇ、１当量、９．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で４時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ヘキサン：エーテル；８０：２０）により反応が完了したことが示された。反応混合物にＮ−エチルピペリジン（６．７１ｍＬ、５当量、４８．８４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１６時間にわたって室温まで温めた。反応混合物を追加のＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解し、固体沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させた。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、固体沈殿物をろ過によって取り出し、ろ液を真空中で蒸発させて、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：３．１５ｇ（９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）Ｏ）、１．４５〜１．６２（ｍ，５Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）Ｏ）、３．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）Ｏ）、３．３１（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）Ｏ）、７．１３〜７．４５（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１８５】
（３Ｒ）−２−メチル−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール
【０１８６】
【化２３】
0004787495.tif 000024
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３Ｒ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オン（０．８７ｇ、１当量、２．５４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１００ｍＬ）に、ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、２．５４ｍＬ、３当量、７．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を４５℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で１６時間還流させた。この混合物を０℃で再冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、セライトで溶液をろ過し、追加のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でセライトを洗浄した。合わせた有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：エーテル（１００：０→９０：１０）で溶出して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．２１ｇ（２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．２６（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、１．００＆１．２５（２×ｓ，６Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、０．７２〜１．４３（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．８４（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、２．９０（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、４．３２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、７．１７〜７．４６（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１８７】
（３Ｓ）−２−メチル−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール
【０１８８】
【化２４】
0004787495.tif 000025
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３Ｓ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オン（０．５９ｇ、１当量、１．７２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（１００ｍＬ）に、ヨウ化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、１．７２ｍＬ、３当量、５．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を４５℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で１６時間還流させた。この混合物を０℃で再冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、セライトで溶液をろ過し、追加のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でセライトを洗浄した。合わせた有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で合わせた有機相を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１００：０→９０：１０）で溶出して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．１０ｇ（１６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．２７（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、０．９９＆１．２５（２×ｓ，６Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、０．７５〜１．４２（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．８８（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、２．９２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、４．３２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、７．１８〜７．４６（ｍ，１５Ｈ，３×Ｐｈ）。
【０１８９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−ペンタン−２−オール
【０１９０】
【化２５】
0004787495.tif 000026
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２Ｓ，３Ｒ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール（１．３２ｇ、１当量、３．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（３００ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．３０ｇ（９９％）。（８０％ｄｅ ２Ｓ，３Ｒ：２０％ｄｅ ２Ｒ，３Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．９１５＆０．９２４（２×ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５０＆７．５８Ｈｚ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、１．０６＆１．１３（２×ｄ，Ｊ＝６．４８＆６．３２Ｈｚ）、ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、１．４１〜１．５９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、２．７７＆２．９３（２×ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、３．６２〜３．７２＆３．８０〜３．９０（２×ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、７．７５（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【０１９１】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ペンタン−２−オール
【０１９２】
【化２６】
0004787495.tif 000027
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２Ｒ，３Ｓ）−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール（１．６４ｇ、１当量、４．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（３００ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．３０ｇ（９８％）。（８０％ｄｅ ２Ｒ，３Ｓ：２０％ｄｅ ２Ｓ，３Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．９１３＆０．９２３（２×ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５０＆７．５０Ｈｚ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、１．１１＆１．１８（２×ｄ，Ｊ＝６．４８＆６．４８Ｈｚ）、ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、１．４１〜１．６５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、２．７６＋２．９３（２×ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、３．６１〜３．６９＆３．８０〜３．９０（２×ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、７．７３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２）。
【０１９３】
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−ヘキサン−３−オール
【０１９４】
【化２７】
0004787495.tif 000028
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３ＲＳ，４Ｒ）−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール（１．１３ｇ、１当量、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（７ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、真空中で除去し、この方法を２回繰り返した。撹拌しながらヘキサン（４０ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．３７ｇ（１００％）。（５７％ｄｅ ３Ｓ，４Ｒ：４３％ｄｅ ３Ｒ，４Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．７９＆０．９２（ｔ＆ｍ，６Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、１．３０〜１．６７（ｍ，４Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、２．７０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、２．８４＆２．９６（２×ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、３．４１＆３．５６（２×ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、７．７１（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）。
【０１９５】
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−アミノ−ヘキサン−３−オール
【０１９６】
【化２８】
0004787495.tif 000029
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３ＲＳ，４Ｓ）−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール（１．１９ｇ、１当量、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（７ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加え、真空中で除去し、この方法を２回繰り返した。撹拌しながらヘキサン（４０ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物を得た。収量：０．３９ｇ（９９％）。（６５％ｄｅ ３Ｒ，４Ｓ：３５％ｄｅ ３Ｓ，４Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．７９＆０．９２（ｔ＆ｍ，６Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、１．２２〜１．６８（ｍ，４Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、２．７１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、２．８３＆２．９５（２×ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、３．３９＆３．５４（２×ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、７．７７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）。
【０１９７】
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−ヘキサン−３−オール
【０１９８】
【化２９】
0004787495.tif 000030
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３ＲＳ，４Ｒ）−２−メチル−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール（０．５３ｇ、１当量、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（９０ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．１８ｇ（１００％）。（５０％ｄｅ ３Ｓ，４Ｒ：５０％ｄｅ ３Ｒ，４Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．８５〜０．９９（ｍ，９Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、１．４２〜１．７９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、２．９５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、３．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、３．３７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、７．５８（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）。
【０１９９】
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−ヘキサン−３−オール
【０２００】
【化３０】
0004787495.tif 000031
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３ＲＳ，４Ｓ）−２−メチル−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール（０．３６ｇ、１当量、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（９０ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．１３ｇ（１００％）。（５０％ｄｅ ３Ｒ，４Ｓ：５０％ｄｅ ３Ｓ，４Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．８５〜１．０１（ｍ，９Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、１．４４〜１．７６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、２．９４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、３．１７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、３．４０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、７．５４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）。
【０２０１】
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール
【０２０２】
【化３１】
0004787495.tif 000032
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３ＲＳ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール（０．５７ｇ、１当量、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（２０ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．２１ｇ（１００％）。（５５％ｄｅ ３Ｓ，４Ｒ：４５％ｄｅ ３Ｒ，４Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．８４〜０．９９（ｍ，３Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、１．２５〜１．２９（ｍ，９Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、１．２０〜１．７２（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．１４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．３９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．６５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、７．４３、７．７７＆８．５４（３×ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）。
【０２０３】
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール
【０２０４】
【化３２】
0004787495.tif 000033
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３ＲＳ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（トリチル−アミノ）−ヘキサン−３−オール（０．４７ｇ、１当量、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（２０ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．１８ｇ（９９％）。（５３％ｄｅ ３Ｒ，４Ｓ：４７％ｄｅ ３Ｓ，４Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．８６〜０．９９（ｍ，３Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、１．２５〜１．３０（ｍ，９Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、１．２０〜１．６７（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．１４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．３８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．６４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、７．４１、７．７３＆８．４４（３×ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）。
【０２０５】
（３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ペンタン−２−オール
【０２０６】
【化３３】
0004787495.tif 000034
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３Ｒ）−２−メチル−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール（０．２１ｇ、１当量、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２．５ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（３００ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．０７ｇ（１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．０６＆１．１９（２×ｓ，６Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．２８〜１．７１（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、２．７２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、５．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、７．６３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）。
【０２０７】
（３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ペンタン−２−オール
【０２０８】
【化３４】
0004787495.tif 000035
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（３Ｓ）−２−メチル−３−（トリチル−アミノ）−ペンタン−２−オール（０．３８ｇ、１当量、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２．５ｍＬ）を滴下し、溶液をこの温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、撹拌しながらヘキサン（３００ｍＬ）を用いて残留物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）から沈殿させて、黄色油を得た。この油から溶媒をデカントし、油をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して、淡黄色油として表題化合物を得た。収量：０．１２ｇ（９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．０７＆１．１９（２×ｓ，６Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．２８〜１．６１（ｍ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、２．７２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、５．２１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、７．６３（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）。
【０２０９】
６−クロロ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン
この化合物は、文献手順の手直しによって調製した（Gray, N.S.； Kwon, S.； Schultz, P.G. Tetrahedron Lett. 1997, 38(7), 1161-1164）。
【０２１０】
【化３５】
0004787495.tif 000036
【０２１１】
クロロ−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（７５．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）をＨＢＦ４水溶液（１．５Ｌの４８％ｗ／ｗ水溶液）中に懸濁させた。この混合物を−１５℃まで冷却し、強烈に撹拌した。次いで、撹拌及び注意深い温度制御（＜１０℃）のもとでＮａＮＯ２（２．５Ｌの０．３Ｍ水溶液）を７５分間にわたってゆっくり加えた。添加が完了した後、黄白色溶液を室温で３０分間さらに撹拌した。次いで、これを−１５℃に再冷却し、ＮａＯＨ（５０％ｗ／ｖ水溶液）を用いてｐＨ＝６．２まで注意深く中和した。この溶液を回転蒸発させて、半乾燥させた。得られたケーキをスパチュラで分割し、高真空下で終夜乾燥させた。得られた黄色粉末をフラッシュクロマトグラフィーカラム（２４×１５ｃｍ ＳｉＯ２床）上に乾燥導入し、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１で溶出した。適切な画分を捕集し、プールし、蒸発させた。真空中で乾燥させた後、無色粉末として表題化合物（３４．８ｇ、４８％）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）、出発物質Ｒｆ＝０．１６．ｍ／ｚ １７３（ＭＨ＋、１００）、１７５（ＭＨ＋２、３３）。
【０２１２】
（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン
【０２１３】
【化３６】
0004787495.tif 000037
アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した、撹拌した６−クロロ−２−フルオロプリン（０．４ｇ、１当量、２．３１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ溶液（２５ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（１．１３ｍＬ、２．８０当量、６．４９ｍｍｏｌ）、続いてＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミン（０．４８ｍＬ、２．０当量、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで３０分にわたって室温まで戻し、この温度で１時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；９０：１０）により反応が完了したことが示された。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をクエン酸溶液（２００ｍＬ、１０％水溶液）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分配し、水相を分離し、追加のＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、微量の６−クロロ−２−フルオロプリンを含む１つにまとめた有機相を廃棄した。ＮａＯＨ溶液（５０％ｗ／ｖ、水溶液）を用いて水相のｐＨを７．０に調整し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９５：５→８５：１５）で溶出して、淡黄色固体として表題化合物を得た。収量：０．４０ｇ（７１％）。Ｍｐ ２１７〜２２０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．２９、７．７１、８．４９（３×ｍ，４Ｈ，Ｐｙｒ）、８．１０（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−）、８．６９（ｂｓ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、１３．０７（ｂｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：２４５（［Ｍ＋Ｈ］＋，５５）、１７６（３０）、１５４（１００）、１３６（８５）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：２４５．０９５１、測定値：２４５．０９４２。微量分析（予想値：測定値）Ｃ１１Ｈ９Ｎ６Ｆ．０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ；５２．５５：５２．９１、Ｈ；３．９３：３．４９、Ｎ；３３．４２：３３．２６。
【０２１４】
２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン
【０２１５】
【化３７】
0004787495.tif 000038
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（０．４ｇ、１当量、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（粉末、無水、１．１ｇ、４．８５当量、７．９６ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモプロパン（１．５ｍＬ、９．７５当量、１５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で４８時間撹拌し、その後ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ；９０：１０）により反応が完了したことが示された。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配し、水相を分離し追加のＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９５：５）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：０．２７ｇ（５８％）。Ｍｐ １５０〜１５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：δ１．４９（２×ｓ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．６３（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．２６、７．７１、８．４９（３×ｍ，４Ｈ，Ｐｙｒ）、８．２６（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、８．７８（ｂｓ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、２４５（１０）、１５４（２２）、１３６（１７）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：２８７．１４２０、測定値：２８７．１４１２。微量分析（予想値：測定値）Ｃ１４Ｈ１５Ｎ６Ｆ：Ｃ；５８．７３：５８．３８、Ｈ；５．２８：５．１３、Ｎ；２９．３５：２９．３６。
【０２１６】
（２Ｓ３Ｒ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ペンタン−２−オール
【０２１７】
【化３８】
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アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（３０ｍｇ、１当量、０．１０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（２．５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１０．９６当量、１．１４ｍｍｏｌ）、続いて（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−ペンタン−２−オール（６０ｍｇ、５．５当量、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：３６．１ｍｇ（９３％）。（８０％ｄｅ ３Ｒ，２Ｓ：２０％ｄｅ ３Ｒ，２Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ０．９１＆１．０６（２×ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１＆７．４２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、１．１６＆１．２９（２×ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４８＆３．４８Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．７１〜２．０１（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、３．９８（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、４．５８〜４．６９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８３〜５．００（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、６．７５〜６．９１（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．１９〜７．２５（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ）、７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３２４（４０）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：３７０．２３５５、測定値：３７０．２３４７。
【０２１８】
（２Ｒ３Ｓ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ペンタン−２−オール
【０２１９】
【化３９】
0004787495.tif 000040
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（３０ｍｇ、１当量、０．１０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（２．５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１０．９６当量、１．１４ｍｍｏｌ）、続いて（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ペンタン−２−オール（６０ｍｇ、５．５当量、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：２２ｍｇ（５７％）。（８０％ｄｅ ３Ｓ，２Ｒ：２０％ｄｅ ３Ｓ，２Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ０．９０＆１．０５（２×ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１１＆７．４２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、１．１７＆１．２５（２×ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３１＆６．１６Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．７５〜２．０３（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、３．９３〜４．０５（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ）、４．５８〜４．７０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８３〜５．０１（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、６．７４〜６．９１（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．１９〜７．２５（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３２４（４３）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：３７０．２３５５、測定値：３７０．２３４７。
【０２２０】
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ヘキサン−３−オール
【０２２１】
【化４０】
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アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（２０ｍｇ、１当量、０．０７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（３．７５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１５当量、１．０３ｍｍｏｌ）、続いて（３ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−ヘキサン−３−オール（１１０ｍｇ、１３当量、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン／水（１：１、１００ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：１１ｍｇ（４１％）。（５７％ｄｅ ４Ｒ，３Ｓ：４３％ｄｅ ４Ｒ，３Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ０．８５〜１．０６（ｍ，６Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，＆−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．４２〜１．６５（ｍ，４Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，ＯＨ）、３．５７〜３．７０（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、３．９１〜４．０３（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、４．５７〜４．７６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８６〜４．９８（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、５．１８〜５．２９（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、６．７３〜６．８９（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．１５〜７．２５（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、７．６３〜７．７０（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３２４（３５）、３０７（３７）、２９７（２５）、２８９（２０）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：３８４．２５１２、測定値：３８４．２５２３。
【０２２２】
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−ヘキサン−３−オール
【０２２３】
【化４１】
0004787495.tif 000042
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（２０ｍｇ、１当量、０．０７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（３．７５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１５当量、１．０３ｍｍｏｌ）、続いて（３ＲＳ，４Ｓ）−４−アミノ−ヘキサン−３−オール（１１０ｍｇ、１３当量、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン／水（１：１、１００ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：１０ｍｇ（３７％）。（５７％ｄｅ ４Ｓ，３Ｒ：４３％ｄｅ ４Ｓ，３Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ０．８５〜１．０６（ｍ，６Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，＆−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．４３〜１．６４（ｍ，４Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，ＯＨ）、３．５６〜３．７０（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、３．９１〜４．０２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、４．５８〜４．７１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８６〜４．９８（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、５．２１〜５．３２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ）、６．７６〜６．９４（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．１６〜７．２６（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、７．６４〜７．７０（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４５Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３２４（３５）、３０７（３７）、２９７（２５）、２８９（２０）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：３８４．２５１２、測定値：３８４．２５２３。
【０２２４】
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ヘキサン−３−オール
【０２２５】
【化４２】
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アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（３０ｍｇ、１当量、０．１０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（２．５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、５．５当量、０．５７ｍｍｏｌ）、続いて（３ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−ヘキサン−３−オール（４２ｍｇ、３．０当量、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン／水（１：１、１００ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：７．８ｍｇ（１９％）。（５０％ｄｅ ４Ｒ，３Ｓ：５０％ｄｅ ４Ｒ，３Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ０．９１〜１．０４（ｍ，９Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．６６〜１．９４（ｍ，４Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、３．２２〜３．３４（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、３．７９〜３．９３（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、４．５７〜４．７１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８５〜４．９７（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、５．１３〜５．２４（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、６．６５〜６．７９（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．１３〜７．２４（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、７．５８〜７．７３（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３９８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３２４（５０）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：３９８．２６６８、測定値：３９８．２６５４。
【０２２６】
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ヘキサン−３−オール
【０２２７】
【化４３】
0004787495.tif 000044
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（３０ｍｇ、１当量、０．１０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（２．５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１１当量、１．１４ｍｍｏｌ）、続いて（３ＲＳ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−ヘキサン−３−オール（２８ｍｇ、２．０当量、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン／水（１：１、１００ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：５．７ｍｇ（１４％）。（５０％ｄｅ ４Ｓ，３Ｒ：５０％ｄｅ ４Ｓ，３Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ０．９０〜１．０６（ｍ，９Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．６４〜１．９３（ｍ，４Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、３．２４〜３．３７（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、３．８０〜３．９５（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、４．５７〜４．７１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８４〜４．９６（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、５．１３〜５．２４（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＨ）、６．６５〜６．８０（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．１２〜７．２３（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、７．５９〜７．７４（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３９８（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３２４（５５）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：３９８．２６６８、測定値：３９８．２６５４。
【０２２８】
（３ＲＳ，４Ｒ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール
【０２２９】
【化４４】
0004787495.tif 000045
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（３０ｍｇ、１当量、０．１０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、５．５当量、０．５７ｍｍｏｌ）、続いて（３ＲＳ，４Ｒ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール（５２ｍｇ、３．４１当量、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン／水（１：１、１００ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：６．３ｍｇ（１５％）。（５５％ｄｅ ４Ｒ，３Ｓ：４５％ｄｅ ４Ｒ，３Ｒ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ１．００〜１．０３（ｍ，１２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、１．５６＆．５８（２×ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６３＆６．６３Ｈｚ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．６９〜１．８９（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．７２〜３．８４（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、４．５８〜４．７０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８８〜４．９８（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、５．２２〜５．３９（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、６．７０〜６．８０（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．１８〜７．２４（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、７．６３〜７．７０（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３２４（７０）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：４１２．２８２５、測定値：４１２．２８３５。
【０２３０】
（３ＲＳ，４Ｓ）−４−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール
【０２３１】
【化４５】
0004787495.tif 000046
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（３０ｍｇ、１当量、０．１０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ、５．５当量、０．５７ｍｍｏｌ）、続いて（３ＲＳ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−ヘキサン−３−オール（４３ｍｇ、２．８１当量、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン／水（１：１、１００ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：５．９ｍｇ（１４％）。（５３％ｄｅ ４Ｓ，３Ｒ：４７％ｄｅ ４Ｓ，３Ｓ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ１．００〜１．０４（ｍ，１２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、１．５６＆１．５８（２×ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６３＆６．６３Ｈｚ，−ＣＨ（ＣＨ）３）２）、１．６７〜１．９０（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、３．７０〜３．８３（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、４．５８〜４．６９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８８〜４．９８（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、５．２３〜５．３９（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＯＨ）、６．７１〜６．８０（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、７．６３〜７．７０（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３２４（７５）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：４１２．２８２５、測定値：４１２．２８３５。
【０２３２】
（３Ｒ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ペンタン−２−オール
【０２３３】
【化４６】
0004787495.tif 000047
アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（２０ｍｇ、１当量、０．０７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（１．２５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、２０．５当量、１．４４ｍｍｏｌ）、続いて（３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ペンタン−２−オール（２２ｍｇ、２．７当量、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン／水（１：１、１００ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：３．７ｍｇ（１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．２２＆１．３０（２×ｓ，６Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．６９〜１．８８（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、３．６８〜３．８２（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、４．５９〜４．７２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８６〜５．０３（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、６．８８〜７．０９（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．２０〜７．２５（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７４，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、７．６５〜７．７２（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３２４（８０）、３０７（３０）、１９３（５０）、１７６（９０）、１６５（３５）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：３８４．２５１２、測定値：３８４．２４９４。
【０２３４】
（３Ｓ）−３−｛９−イソプロピル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ｝−２−メチル−ペンタン−２−オール
【０２３５】
【化４７】
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アルゴン雰囲気下、室温で撹拌した（２−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン（３０ｍｇ、１当量、０．１０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ／ＤＭＳＯ溶液（１．２５ｍＬ、４：１）に、ＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１４．４当量、１．４４ｍｍｏｌ）、続いて（３Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ペンタン−２−オール（４０ｍｇ、３．２当量、３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４０℃で予熱したオイルバス中に入れ、この温度で７２時間撹拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とブライン／水（１：１、１００ｍＬ）で分配し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で勾配カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１００：０→９８：２）で溶出して、白色固体として表題化合物を得た。収量：４．８ｍｇ（１２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ−ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：δ１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．２２＆１．３０（２×ｓ，６Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．７０〜１．８８（ｍ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、３．６９〜３．８４（ｍ，１Ｈ，−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ）、４．５９〜４．７３（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８７〜５．０８（ｍ，２Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、６．８７〜７．１６（ｍ，１Ｈ，−ＨＮＣＨ２−Ｐｙｒ）、７．２０〜７．２６（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０５，Ｐｙｒ−Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ，−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−）、７．６５〜７．７３（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，Ｐｙｒ−Ｈ）。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋，１００）、３７０（３０）、３２４（８０）。厳密な質量（Ｍ＋Ｈ）：実際値：３８４．２５１２、測定値：３８４．２４９４。
【０２３８】
本発明の様々な変更形態及び変形形態は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関して説明しているが、特許請求した本発明は、こうした特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されよう。事実、当業者に明らかな本発明を実施するための記載した態様の様々な変更形態は、本発明によって包含されるものである。
【０２３９】
【表１】
0004787495.tif 000049
【０２４０】
【表２】
0004787495.tif 000050
【０２４１】
【表３】
0004787495.tif 000051