(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
0004690889.tif 000243
（式中、
Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルからなる群から選ばれ、
Ａｒ2は、ピリジニルであり、
Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ独立して、ＨまたはＡから選ばれ、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、炭素原子であり、ＥおよびＵが結合している炭素原子といっしょになって、二価の６員芳香族環を構成し、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ12Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯから成る群より選ばれ、ここで、
Ｒ11、Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａおよび（ＣＨ2）mＡｒ3から成る群より選ばれるか、
Ｒ13、Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａおよび（ＣＨ2）mＡｒ4から成る群より選ばれ、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルから成る群より選ばれ、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いにそれぞれ独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）ｕＡおよびＯＯＣＲ15から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、５から１２個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ6から成る群より選ばれ、ここで、
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、５または６員芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、ＯまたはＣＨ2であり、ここで、
Ｙは、ＯおよびＳから選ばれ、ここで、
ｐ、ｒは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４であり、
ｕは、０、１、２または３であり、および、
Ｈａｌは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選ばれる）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物から選ばれるメチレン尿素化合物。
【請求項２】
式ＩＩｃ、ＩＩｅ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、ＩＩｊ、ＩＩｋ、ＩＩＬ、ＩＩｍ、ＩＩｎ、ＩＩｏ、ＩＩｐ、ＩＩｑ、ＩＩｒ、ＩＩｓ、ＩＩｔ、ＩＩｕ、ＩＩｖ、ＩＩｗおよびＩＩｘ
【化２】
0004690889.tif 000244
【化３】
0004690889.tif 000245
【化４】
0004690889.tif 000246
【化５】
0004690889.tif 000247
【化６】
0004690889.tif 000248
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ａｒ1、Ｙ、Ｘ、Ｒ9およびｑは請求項１にて定義した通りであり、Ｒ10はＨまたは請求項１にて定義した通りである）の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和物から選ばれる、請求項１に記載のメチレン尿素化合物。
【請求項３】
式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｂで表される化合物であり、ＡおよびＢが以下に示すものから選ばれる、請求項１または２に記載のメチレン尿素化合物。
【化７】
0004690889.tif 000249
【化８】
0004690889.tif 000250
【化９】
0004690889.tif 000251
【化１０】
0004690889.tif 000252
【化１１】
0004690889.tif 000253
【化１２】
0004690889.tif 000254
【化１３】
0004690889.tif 000255
【化１４】
0004690889.tif 000256
【化１５】
0004690889.tif 000257
【化１６】
0004690889.tif 000258
【化１７】
0004690889.tif 000259
【化１８】
0004690889.tif 000260
【化１９】
0004690889.tif 000261
【化２０】
0004690889.tif 000262
【化２１】
0004690889.tif 000263
【化２２】
0004690889.tif 000264
【化２３】
0004690889.tif 000265
【化２４】
0004690889.tif 000266
【化２５】
0004690889.tif 000267
【化２６】
0004690889.tif 000268
【化２７】
0004690889.tif 000269
【化２８】
0004690889.tif 000270
【化２９】
0004690889.tif 000271
【化３０】
0004690889.tif 000272
【化３１】
0004690889.tif 000273
【化３２】
0004690889.tif 000274
【化３３】
0004690889.tif 000275
【化３４】
0004690889.tif 000276
【化３５】
0004690889.tif 000277
【化３６】
0004690889.tif 000278
【化３７】
0004690889.tif 000279
【化３８】
0004690889.tif 000280
【化３９】
0004690889.tif 000281
【化４０】
0004690889.tif 000282
【化４１】
0004690889.tif 000283
【化４２】
0004690889.tif 000284
【化４３】
0004690889.tif 000285
【化４４】
0004690889.tif 000286
【化４５】
0004690889.tif 000287
【化４６】
0004690889.tif 000288
【化４７】
0004690889.tif 000289
【化４８】
0004690889.tif 000290
【化４９】
0004690889.tif 000291
【請求項４】
以下の化合物（６７３）から（７０９）、（７１１）から(７３６)、（７３９）から(７４５)、及び（７４７）から（７５６）から選ばれる、請求項１または２に記載のメチレン尿素化合物。
【化５０】
0004690889.tif 000292
【化５１】
0004690889.tif 000293
【化５２】
0004690889.tif 000294
【化５３】
0004690889.tif 000295
【化５４】
0004690889.tif 000296
【化５５】
0004690889.tif 000297
【化５６】
0004690889.tif 000298
【化５７】
0004690889.tif 000299
【化５８】
0004690889.tif 000300
【化５９】
0004690889.tif 000301
【化６０】
0004690889.tif 000302
【化６１】
0004690889.tif 000303
【化６２】
0004690889.tif 000304
【化６３】
0004690889.tif 000305
【化６４】
0004690889.tif 000306
【化６５】
0004690889.tif 000307
【化６６】
0004690889.tif 000308
【請求項５】
薬剤としての請求項１から４のいずれか一項に記載のメチレン尿素化合物。
【請求項６】
キナーゼ阻害剤としての請求項１から４のいずれか一項に記載のメチレン尿素化合物。
【請求項７】
キナーゼがｒａｆ−キナーゼから選ばれることを特徴とする、請求項６に記載のメチレン尿素化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチレン尿素誘導体、薬剤としてのメチレン尿素誘導体、ｒａｆ−キナーゼ阻害剤としてのメチレン尿素誘導体、医薬の製造のためのメチレン尿素誘導体の使用、前記メチレン尿素誘導体を含む医薬組成物を製造する方法、前記方法により得られる医薬組成物および前記医薬組成物を投与することを含む治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質リン酸化反応は、細胞機能を調節する基本プロセスである。プロテインキナーゼとホスファターゼとの共同作用はリン酸化反応のレベルを制御し、よって特定の標的タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化反応の優れた役割の１つはシグナル伝達であり、ここでタンパク質リン酸化反応と例えばｐ２１ras／ｒａｆ経路内の脱ホスホリル化現象とのカスケードにより、細胞外シグナルは増幅され伝播される。
【０００３】
ｐ２１ras遺伝子は、ハーベイ（ｒａｓＨ）およびキルステン（ｒａｓＫ）ラット肉腫ウィルスの癌遺伝子として発見された。ヒトにおいて、細胞性ｒａｓ癌遺伝子（ｃ−ｒａｓ）中での特有の突然変異は、多くの異なる型の癌と関連している。これらの突然変異対立遺伝子はＲａｓを恒常的に活性化し、培養中でネズミの細胞株ＮＩＨ３Ｔ３などの細胞を形質転換することが示されてきている。
【０００４】
ｐ２１ras発癌遺伝子は、ヒト固形癌の発生および進行の主な要因であり、全てのヒト癌の３０％が突然変異している（ＢｏｌｔｏｎらのＡｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９巻、１６５〜７４頁、１９９４年、ＢｏｓのＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４９巻、４６８２〜９頁、１９８９年）。発癌性Ｒａｓ突然変異は、例えば、肺癌、結腸直腸癌、膵臓、甲状腺癌、メラノーマ、膀胱腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、皮膚科学的腫瘍および血液学的腫瘍などで同定されてきた（ＤｄｊｅｉらのＪ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、９３巻（１４号）、１０６２〜７４頁、２００１年、Ｍｉｄｇｌｅｙ，Ｒ．Ｓ．およびＫｅｒｒ，Ｄ．Ｊ．のＣｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖ．Ｏｎｃ／ｈｅｍａｔｏｌ、４４巻、１０９〜１２０頁、２００２年、Ｄｏｗｎｗａｒｄ，Ｊ．のＮａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ、３巻、１１〜２２頁、２００３年）。その正常な非突然変異型において、ｒａｓタンパク質は、ほぼ全ての組織中の増殖因子受容体により方向づけられたシグナル伝達カスケードの主要な要素である（ＡｖｒｕｃｈらのＴｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９巻、２７９〜８３頁、１９９４年）。
【０００５】
生化学的に、ｒａｓはグアニンヌクレオチド結合タンパク質であり、ＧＴＰ−結合活性化型とＧＤＰ−結合休止型との間の循環は、ｒａｓ内因性ＧＴＰ加水分解酵素活性と他の調節タンパク質により厳密に制御されている。ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸（ＧＴＰ）およびグアニン二リン酸（ＧＤＰ）に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。それが、活性であるＲａｓのＧＴＰ結合状態である。癌細胞中のｒａｓ突然変異体において、内因性ＧＴＰ加水分解酵素活性は低下し、したがって、タンパク質は酵素ｒａｆキナーゼなどの下流エフェクターに構成的な増殖シグナルを送達する。これは、これらの突然変異体を保有する細胞の癌性増殖につながる（ＭａｇｎｕｓｏｎらのＳｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．、５巻、２４７〜５３頁、１９９４年）。ｒａｓ前癌遺伝子は、高等真核生物において受容体および非受容体チロシンキナーゼにより開始される増殖および分化シグナルを送達するために、機能的に無傷なｃ−ｒａｆ１前癌遺伝子を必要とする。
【０００６】
活性型Ｒａｓはｃ−ｒａｆ−１前癌遺伝子の活性化に必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼを活性化する生化学的ステップは現在では十分に特性付けされている。ｒａｆキナーゼへの不活性化抗体を投与することにより、またはドミナントネガティブｒａｆキナーゼまたはｒａｆキナーゼの基質でありＥＲＫとも呼ばれるドミナントネガティブＭＥＫの同時発現によって、ｒａｆキナーゼシグナル伝達経路を阻害することによる活性ｒａｓの作用を阻害すると、形質転換された細胞が正常な増殖表現型へと戻る。ＤａｕｍらのＴｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．、１９巻、４７４〜８０頁、１９９４年、ＦｒｉｄｍａｎらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９巻、３０１０５〜８頁、１９９４年、ＫｏｌｃｈらのＮａｔｕｒｅ、３４９巻、４２６〜２８頁、１９９１年、および総説として、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−ＯｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒらのＰｈａｒｍ．＆Ｔｈｅｒａｐ．、８８巻、２２９〜２７９頁、２０００年を参照のこと。
【０００７】
同様に、（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）ｒａｆキナーゼの阻害は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで、種々のヒト腫瘍タイプの増殖の阻害と相関してきた（ＭｏｎｉａらのＮａｔ．Ｍｅｄ．、２巻、６６８〜７５頁、１９９６年、ＧｅｉｇｅｒらのＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、３巻（７号）、１１７９〜８５頁、１９９７年、ＬａｕらのＡｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．、１２巻（１号）、１１〜２０頁、２００２年、ＭｃＰｈｉｌｌｉｐｓらのＢｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、８５巻（１１号）、１７５３〜８頁、２００１年）。
【０００８】
Ｒａｆセリン−およびスレオニン−特異的プロテインキナーゼは、種々の細胞システム内で細胞増殖を刺激する細胞質ゾル性酵素である（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．らのＴｈｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｈａｎｄｂｏｏｋ中、Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．ＲｅｄｄｙおよびＡ．Ｓｋａｌｋａ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ刊、オランダ、２１３〜２５３頁、１９８８年、Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．らのＣｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．、５３巻、１７３〜１８４頁、１９８８年、Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．らのＩｎｖ  Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ａｍｕｎｏｌ．、ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ編、ベルリン、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ刊、１６６巻、１２９〜１３９頁、１９９０年）。
【０００９】
３種のイソ酵素が特性決定されている。
【００１０】
ｃ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１、ｃ−ｒａｆ−１またはｃ−ｒａｆ１とも命名される）（Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．らのＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、１４巻、１００９〜１０１５頁、１９８６年）。Ａ−Ｒａｆ（Ｂｅｃｋ，Ｔ．Ｗ．らのＮｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、１５巻、５９５〜６０９頁、１９８７年）、およびＢ−Ｒａｆ（Ｑｋａｗａ，Ｓ．らのＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、８巻、２６５１〜２６５４頁、１９９８年、Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ，Ｇ．らのＯｎｃｏｇｅｎｅ、１７７５頁、１９９０年）。これらの酵素は、各種の組織における発現が異なっている。Ｒａｆ−１は、調べた全ての器官および全ての細胞株で発現し、Ａ−およびＢ−Ｒａｆは、それぞれ泌尿生殖組織および脳組織で発現する（Ｓｔｏｒｍ，Ｓ．Ｍ．のＯｎｃｏｇｅｎｅ、５巻、３４５〜３５１頁、１９９０年）。
【００１１】
Ｒａｆ遺伝子は前癌遺伝子であり、これらは、特定の変異形態で発現すると、細胞の悪性形質転換を開始させることができる。発癌活性化につながる遺伝子変化は、タンパク質のＮ−末端の負の調節ドメインを除去または干渉することにより、構成的に活性なタンパク質キナーゼを生じる（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．らのＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１０巻、２５０３〜２５１２頁、１９９０年、Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．らのＯｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ中、Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ編、Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ刊、東京、１９８７年）。大腸菌発現ベクターを用いて調製された、発癌性が活性化されているが野生型ではないＲａｆ−タンパク質種をＮＩＨ  ３Ｔ３細胞へマイクロインジェクションすると、形態学的な形質転換を起こし、ＤＮＡ合成を刺激する（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．らのＯｎｃｏｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ中、Ｓ．Ａ．Ａａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．Ｂｉｓｈｏｐ、Ｔ．Ｓｕｇｉｍｕｒａ、Ｍ．Ｔｅｒａｄａ、Ｋ．ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ．Ｋ．Ｖｏｇｔ編、Ｊａｐａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｅｓｓ刊、東京、１９８７年、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．らのＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１０巻、３８２８〜３８３３頁、１９９０年）。Ｂ−Ｒａｆの突然変異体の活性化は、例えば、結腸、卵巣、メラノーマおよび肉腫などの広範囲なヒト癌中で同定されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．らのＮａｔｕｒｅ、４１７巻、９４９〜９４５頁、２００２年、２００２年６月９日にオンライン発行、１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ００７６６）。主な突然変異は、キナーゼ活性化ドメイン（Ｖ５９９Ｅ）中での単一のリン酸擬態性置換であり、構成的なキナーゼ活性およびＮＩＨ３Ｔ３細胞の形質転換に至る。
【００１２】
したがって、活性型のＲａｆ−１は、細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ発癌遺伝子は、細胞性突然変異（ｒａｓ復帰突然変異体細胞）または抗−ｒａｓ抗体のマイクロインジェクションにより、細胞性ｒａｓ活性の遮断により起こる増殖休止に打ち勝つので、Ｒａｆ−１プロテインセリンキナーゼは分裂促進因子シグナル伝達の候補下流エフェクターである。（Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．らのＴｈｅ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ中、Ｔ．Ｃｕｒｒａｎ、Ｅ．Ｐ．ＲｅｄｄｙおよびＡ．Ｓｋａｌｋａ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ刊、オランダ、２１３〜２５３頁、１９８８年、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．らのＮａｔｕｒｅ（ロンドン）、３２０巻、５４０〜５４３頁、１９８６年）。
【００１３】
ｃ−Ｒａｆ機能は、種々の膜結合型発癌遺伝子による形質転換および血清中に含まれる分裂促進因子による増殖刺激に必要である（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｒ．らのＮａｔｕｒｅ（ロンドン）、３２０巻、５４０〜５４３頁、１９８６年）。Ｒａｆ−１プロテインセリンキナーゼ活性は、リン酸化反応による分裂促進因子により調節され（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．らのＣｅｌｌ、５８巻、６４８〜６５７頁、１９８９年）、これは細胞内分布に影響もする（Ｏｌａｈ，Ｚ．らのＥｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、８４巻、４０３頁、１９９１年、Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．らのＣｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．、５３巻、１７３〜１８４頁、１９８８年）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．らのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻、８８５５〜８８５９頁、１９８８年）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ，Ｍ．らのＥＭＢＯ  Ｊ．、９巻、３６４９〜３６５７頁、１９９０年）、インスリン（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．らのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、１２１１５〜１２１１８頁、１９９０年）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｒ．Ｋ．らのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻、８８５５〜８８５９頁、１９８８年）、インターロイキン−２（Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．らのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８巻、１２２７頁、１９９１年）、およびインターロイキン３および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｍ．Ｐ．らのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、１９８１２〜１９８１７頁、１９９０年）を含む。
【００１４】
細胞の分裂促進処理を行うと、一過性に活性化されたＲａｆ−１プロテインセリンキナーゼは、核周囲領域および核に転位する（Ｏｌａｈ，Ｚ．らのＥｘｐ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、８４巻、４０３頁、１９９１年、Ｒａｐｐ，Ｕ．Ｒ．らのＣｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．、５３巻、１７３〜１８４頁、１９８８年）。活性型Ｒａｆを含む細胞は、遺伝子発現のパターンが変化し（Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ，Ｇ．らのＧｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ中、Ｎ．Ｃｏｌｂｕｒｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．刊、ニューヨーク、３３９〜３７４頁、１９８９年）、Ｒａｆ発癌遺伝子は、一過性トランスフェクションアッセイにおけるＡｐ−Ｉ／ＰＥＡ３−依存性プロモーターからの転写を活性化する（Ｊａｍａｌ，Ｓ．らのＳｃｉｅｎｃｅ、３４４巻、４６３〜４６６頁、１９９０年、Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．らのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６４巻、２０８５５〜２０８５８頁、１９８９年、Ｗａｓｙｌｙｋ，Ｃ．らのＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、９巻、２２４７〜２２５０頁、１９８９年）。
【００１５】
細胞外分裂促進因子によるＲａｇ−１活性化のために、少なくとも２つの独立した経路がある。１つはプロテインキナーゼＣ（ＫＣ）が関与し、第２のものはプロテインチロシンキナーゼにより開始される（Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ，Ｐ．Ｊ．らのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、１２１３１〜１２１３４頁、１９９０年、Ｋｏｖａｃｉｎａ，Ｋ．Ｓ．らのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、１２１１５〜１２１１８頁、１９９０年、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．らのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８５巻、８８５５〜８８５９頁、１９８８年、Ｓｉｅｇｅｌ，Ｊ．Ｎ．らのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５巻、１８４７２〜１８４８０頁、１９９０年、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ｃ．らのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８巻、１２２７頁、１９９１年）。いずれの場合も、活性化にはＲａｆ−１プロテインリン酸化反応が関与する。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自動リン酸化反応により増幅されるキナーゼカスケードの結果である可能性があり、またはジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化と同様に、Ｒａｆ−１調節ドメインに推定上の活性化リガンドが結合することにより開始される自動リン酸化反応により完全に引き起こされることもある（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．のＳｃｉｅｎｃｅ、２３３巻、３０５〜３１２頁、１９８６年）。
【００１６】
血管形成のプロセスは、既存の脈管構造から、新規な血管、通常毛細血管が発生することである。血管形成は、（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）血管透過性の増大、（ｉｉｉ）それに続く基底膜の溶解および一時的なフィブリンゲル細胞外マトリックスの形成に至る血漿成分の血管外遊出、（ｉｖ）内皮細胞の増殖および流動化、（ｖ）機能性毛細血管を形成するための流動化した内皮細胞の再組織化、（ｖｉ）ループ状毛細血管形成、および（ｖｉｉ）新たに形成された血管への、基底膜の沈着および血管周囲細胞の漸増、を含むように定義される。
【００１７】
正常な血管形成は、胚発生から成熟を経て、組織増殖の間に活性化され、次いで成人期の相対的静止期間に入る。
【００１８】
正常な血管形成は、創傷治癒の間、および女性生殖周期のある段階でも活性化される。不適切または病的な血管形成は、種々の網膜症、虚血症、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害、リウマチ様関節炎、および癌を含むいくつかの疾患状態と関係してきた。疾病状態での血管形成の役割は、例えば、ＦａｎらのＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．、１６巻、５４号、６６頁、ＳｈａｗｖｅｒらのＤＯＴ、２巻、２号、１９９７年２月、ＦｏｌｋｍａｎｎのＮａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１巻、２７〜３１頁、１９９５年に述べられている。
【００１９】
癌において、固形腫瘍の増殖は、血管形成に依存性であることが示されている（Ｆｏｌｋｍａｎｎ，Ｊ．のＪ．Ｎａｔ’ｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８２巻、４〜６頁、１９９０年参照）。したがって、未発達の血管形成過程を標的とすることは、重大でまだ対処されていない医学上で必要なこれらの領域において新しい治療薬を提供するために広く追求されている戦略である。
【００２０】
Ｒａｆは血管形成プロセスに関与する。内皮増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子ｂＦＧＦ）は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋキナーゼカスケードを経て、レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）およびシグナルを活性化し、アポトーシスから内皮細胞を防護する（ＡｌａｖｉらのＳｃｉｅｎｃｅ、３０１巻、９４〜９６頁、２００３年、Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．らのＳｃｉｅｎｃｅ、２９６巻、２４０４頁、２００２年、Ｍｉｋｕｌａ，Ｍ．らのＥＭＢＯ  Ｊ．、２０巻、１９５２頁、２００１年、Ｈａｕｓｅｒ，Ｍ．らのＥＭＢＯ  Ｊ．、２０巻、１９４０頁、２００１年、ＷｏｊｎｏｗｓｋｉらのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．、１６巻、２９３頁、１９９７年）。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ−２の活性化は、腫瘍脈管形成を開始するシグナル伝達経路における重要なステップである。ＶＥＧＦ発現は腫瘍細胞を構成に対して構成的であり得、ある刺激に応答してアップレギュレーションされることができる。このような刺激の１つは低酸素症であり、この場合ＶＥＧＦ発現が腫瘍および関連する宿主組織の両方でアップレギュレーションされる。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位と結合することにより、ＶＥＧＦＲ−２を活性化する。これにより、ＶＥＧＦＲ−２の細胞内キナーゼドメインで、ＶＥＧＦＲのレセプター二量化およびチロシン残基の自動リン酸化が起こる。このキナーゼドメインにより、ＡＴＰからチロシン残基へのリン酸塩の移動が操作され、こうして、ＶＥＧＦＲ−２の下流にあるタンパク質をシグナル伝達するための結合部位を提供し、最終的には血管形成が開始される（ＭｃＭａｈｏｎ，Ｇ．のＴｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、５巻、９０００１号、３〜１０頁、２０００年４月）。
【００２１】
Ｂｒａｆ遺伝子の破壊がターゲティングされているマウスは、発育の間に血管欠損により死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ，Ｌ．らのＮａｔｕｒｅ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１６巻、２９３〜２９６頁、１９９７年）。これらのマウスは、血管系や血管形成の欠陥、例えば血管の拡大や、分化した内皮細胞のアポトーシス死の増大を示す。
【００２２】
シグナル伝達経路の同定および他のシグナル伝達経路との混線の検出では、適切なモデルまたはモデル系が種々の科学者により作製されており、例えば細胞培養モデル（例えば、ＫｈｗａｊａらのＥＭＢＯ、１６巻、２７８３〜９３頁、１９９７年）および形質転換動物モデル（例えば、ＷｈｉｔｅらのＯｎｃｏｇｅｎｅ、２０巻、７０６４〜７０７２頁、２００１年）などである。シグナル伝達カスケードにおける特定のステップを調べるため、シグナルモジュレーションのために干渉化合物を使用することができる（例えば、ＳｔｅｐｈｅｎｓらのＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．、３５１巻、９５〜１０５頁、２０００年）。本発明による化合物は、動物および／または細胞の培養モデルまたは本出願中に示す臨床的障害のいずれかにおけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を調べるための試薬としても有用であり得る。
【００２３】
キナーゼ活性の測定は、各当業者が実施可能な周知の技術である。例えばヒストン（例えば、ＡｌｅｓｓｉらのＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、３９９巻、３号、３３３〜８頁、１９９６年）またはミエリン塩基性タンパク質などの基質を用いたキナーゼ活性検出のための一般的な試験システムは、文献に十分に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，ＲおよびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｒ．のＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７巻、１４５３５頁、１９９２年）。
【００２４】
キナーゼ阻害剤の同定には、種々のアッセイシステムが利用可能である（例えば、ＷａｌｔｅｒｓらのＮａｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｎｅｒｙ、２巻、２５９〜２６６頁、２００３年参照）。例えば、シンチレーション近似アッセイ（例えば、ＳｏｒｇらのＪ．ｏｆ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、７巻、１１〜１９頁、２００２年）またはフラッシュプレートアッセイでは、ＡＴＰを用いて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定することができる。阻害性化合物の存在下では、シグナルは検出されないか、または低い放射性シグナルが検出される。更に、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー伝達（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術が、アッセイ方法として有用である（例えば、ＳｉｌｌｓらのＪ．ｏｆ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、１９１〜２１４頁、２００２年）。
【００２５】
ＥＬＩＳＡをベースとする他の非放射性アッセイ方法では、特定のリン酸−抗体（ＡＢ）を使用する。リン酸−ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、例えば化学発光により測定される、二次ペルオキシダーゼコンジュゲート抗体を用いて検出できる（例えば、ＲｏｓｓらのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３６６巻、９７７〜９８１頁、２００２年）。
【００２６】
本発明は、好ましくはキナーゼ阻害剤、より好ましくは酵素ｒａｆキナーゼの阻害剤である、アリールおよび／またはヘテロアリール誘導体の両方を含む、概括的にメチレン尿素誘導体として通常記載される化合物を提供する。この酵素はｐ２１rasの下流エフェクターであるので、阻害剤はヒトまたは獣医用途のための医薬組成物において有用であり、例えばｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌の細胞増殖を治療する際に、ｒａｆキナーゼ経路の阻害が示される。特に、これらの化合物は、例えばヒトまたはネズミの癌などの動物の固形腫瘍の治療に有用である。その理由は、これらの癌の進行は、ｒａｓタンパクシグナル伝達カスケードに依存し、したがって、カスケードの破壊、即ちｒａｆキナーゼの阻害により治療されやすいからである。したがって、式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容しうる塩は、ｒａｆキナーゼ経路により媒介される疾病、特に、例えば、悪性腫瘍（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、骨髄障害（例えば、骨髄性白血病）またはアデノーマ（例えば、絨毛大腸腺腫）、病理学的血管形成および転移性細胞転位などの固形腫瘍を含む腫瘍を治療するために投与される。更に、補体活性化依存性慢性炎症（ＮｉｃｕｌｅｓｃｕらのＩｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、２４巻、１９１〜１９９頁、２００２年）およびＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウィルスタイプ１）誘導免疫不全症（ＰｏｐｉｋらのＪ．Ｖｉｒｏｌ．、７２巻、６４０６〜６４１３頁、１９９８年）および感染症、インフルエンザＡウィルス（Ｐｌｅｓｃｈｋａ，Ｓ．らのＮａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、３巻、３号、３０１〜５頁、２００１年）およびヘリコバクターピロリ感染症（Ｗｅｓｓｌｅｒ，Ｓ．らのＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１６巻、３号、４１７〜９頁、２００２年）を治療するのに有用である。
【００２７】
したがって、本発明の主題は、式Ｉ
Ａ−Ｄ−Ｂ  （Ｉ）
（式中、
Ｄは、ＡおよびＢに直接結合している、好ましくはＮ−メチレン部位の炭素原子により１つの結合パートナーに、およびＮ’−窒素原子により他の結合パートナーに直接結合している、二価のメチレン尿素部位であり、ここで、Ｎ−メチレン部位の炭素原子は無置換または１つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は、好ましくは、アルキル、アルキレン、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキレン、ヘテロサイクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アルキルスルフェニル、ハロアルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、ヘテロアリールスルフェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアロイルオキシ、無置換アミノ基および置換アミノ基から成る群より選ばれ、ここで、前記メチレン尿素部位のカルボニル基は、好ましくはＣ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ（Ｒ5）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）2基に誘導化されていてもよく、
Ａは、無置換または好ましくは式：−Ｌ−（Ｍ−Ｌ’）αの炭素原子が４０個までの置換された部位であり、ここで、Ｌは、５，６，７員環構造であり、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンから成る群より選ばれ、Ｄに直接結合しており、Ｌ’は、少なくとも５員を有する場合により置換されている環状部位から成り、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Ｍは結合であるか、または少なくとも１つの原子を有する架橋基であり、αは１〜４の整数であり、ＬおよびＬ’のそれぞれの環状構造は、窒素、酸素および硫黄から成る群の０〜４のメンバーを含み、ここで、Ｌ’は、好ましくは、−ＳＯβＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒxおよび−Ｃ（ＮＲy）Ｒzから成る群より選ばれる少なくとも１つの置換基により置換されており、
Ｂは、置換または無置換の、炭素原子が３０個まで、好ましくは炭素原子が２０個までの３環式までのアリールまたはヘテロアリール部位であり、少なくとも１つの５、６、または７員環構造、好ましくは５または６員環構造を含み、窒素、酸素および硫黄から成る群の０〜４のメンバーを含むＤに直接結合しており、ここで、Ｄに直接結合している前記環状構造は、好ましくは、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから成る群より選ばれ、Ｒyは、水素またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、かつパーハロまでのハロゲンで場合により置換されている炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位であり、
Ｒzは、水素またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および場合によりハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、ハロゲンにより場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基により場合により置換されている、炭素原子が３０個までの炭素ベースの部位であり、
Ｒxは、ＲzまたはＮＲaＲbであり、ここでＲaおよびＲbは、
ａ）それぞれ独立して、水素、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている、炭素原子が３０個までの炭素ベースの部位、または−ＯＳｉ（Ｒf）3であり、ここで、Ｒfは、水素、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基で場合により置換されている炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位であるか、または、
ｂ）ＲaおよびＲbは、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロ環状構造、またはハロゲン、ヒドロキシ、またはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基で置換されている、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の置換５〜７員ヘテロ環状構造を形成しているか、
ｃ）ＲaおよびＲbの１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基または少なくとも５員を有する環状構造を形成するように部位Ｌに結合している置換されたＣ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基であり、ここで、置換されたＣ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、Ｂは置換されているか、Ｌは置換されているか、またはＬ’は更に置換されており、置換基はパーハロまでのハロゲンおよびＷγから成る群より選ばれ、ここでγは０〜３であり、ここで、それぞれのＷは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−Ｑ−Ａｒ、およびＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5およびパーハロまでのハロゲンから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基から成る群より選ばれ、ここでそれぞれのＲ5は、ＨまたはＮ、ＳおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、およびハロゲンで場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの置換基からそれぞれ独立に選択され、
（ｄ）ここで、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）β−、−（ＣＨ2）βＳ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β−ＣＨＨａｌ−、−ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）β−であり、ここでβは１〜３であり、Ｈａｌはハロゲンであり、および、
Ａｒは、パーハロまでのハロゲンにより場合により置換されており、かつＺδ1により場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群より選ばれる０〜２のメンバーを含む５または６員芳香族構造であり、ここで、δ１は０から３であり、それぞれのＺは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5および
Ｎ、ＡおよびＯから選ばれるヘテロ原子を場合により含み、および−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている、炭素原子が２４個までの炭素ベースの部位から成る群より選ばれ、ここでＲ5は上記で定義した通りである）
のメチレン尿素誘導体、ならびに、これらの薬学的に許容しうる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、併せてこれらのあらゆる比率の混合物を含み、より好ましくは、これらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましくは、これらの生理学的に許容しうる塩および／または溶媒和物である。
【００２８】
より好ましくは、式Ｉの化合物において、
Ｒyは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘテロアリール、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘテロアリール、置換Ｃ7〜24アルカリール、または置換Ｃ7〜24アラルキルであり、ここで、Ｒyは置換された基であり、パーハロまでのハロゲンにより置換されており、
Ｒzは、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｓ、ＮおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｃ7〜24置換アルカリールまたはＣ7〜24置換アラルキルであり、ここでＲzは置換基であり、パーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-10アルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｓ、ＮおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘアリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、パーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、
パーハロまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、Ｎ，Ｓ，及びＯから選ばれえるヘテロ原子を含むヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒgにより置換されており、
ＲaおよびＲbは、
ａ）それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリールから成る群より選ばれる炭素ベースの部位であり、
ここで、ＲaおよびＲbは置換された基であり、これらはパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、パーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、パーハロヘタリールまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒgにより置換されており、
または、−ＯＳｉ（Ｒf）3であり、ここで、Ｒfは、水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリールであり、ここで、ＲaおよびＲbは置換された基であり、これらはパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタアリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、パーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、パーハロヘタリールまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒgにより置換されており、または、
ｂ）ＲaおよびＲbは、一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の５〜７員ヘテロ環状構造、またはパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ3〜10シクロアルキル、Ｃ2〜10アルケニル、Ｃ1〜10アルケノイル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｃ7〜24アラルキル、Ｃ7〜24アルカリール、置換Ｃ1〜10アルキル、置換Ｃ1〜10アルコキシ、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜10シクロアルキル、置換Ｃ6〜12アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜12ヘタリール、置換Ｃ7〜24アラルキル、置換Ｃ7〜24アルカリールから成る群より選ばれる置換基を有する、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子の置換５〜７員ヘテロ環状構造を形成し、
ここで、
ｃ）ＲaおよびＲbは置換された基であり、これらはパーハロまでのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、パーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、パーハロヘタリールまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒgにより置換されており、
または、
ｄ）ＲaまたはＲbの１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基または少なくとも５員を有する環状構造を形成するよう部位Ｌに結合している置換されたＣ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基であり、ここで、置換されたＣ1〜Ｃ5の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜10アルキル、ＳおよびＮから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜12ヘタアリール、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｃ6〜12アリール、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、パーハロアルキルまでのＣ1〜6ハロ置換アルキル、パーハロアリールまでのＣ6〜Ｃ12ハロ置換アリール、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するパーハロシクロアルキルまでのＣ3〜Ｃ12ハロ置換シクロアルキル、パーハロヘタリールまでのハロ置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、パーハロアラルキルまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、パーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｒgから成る群より選ばれ、
ここで、Ｒgは、Ｃ1〜10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒd、−ＯＲd、−ＳＲd、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−ＮＲdＲe、−ＮＲdＣ（Ｏ）ＯＲeおよび−ＮＲd（ＣＯ）Ｒeであり、ＲdおよびＲeは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜10アルキル、Ｃ1〜10アルコキシ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜10シクロアルキル、Ｃ6〜12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘタリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、パーハロまでの置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するパーハロまでの置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、パーハロまでの置換Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するパーハロまでの置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、パーハロアルカリールまでのハロ置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、パーハロまでの置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキルから成る群より選択され、
Ｗは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリール、置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、および−Ｑ−Ａｒから成る群より選ばれ、
Ｒ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＣおよびＮから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ13ヘタリール、Ｃ7〜Ｃ14アルカリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、パーハロまでの置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するパーハロまでの置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、パーハロまでの置換Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するパーハロまでの置換Ｃ3〜Ｃ13ヘタリール、パーハロまでの置換Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、パーハロまでの置換Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、およびパーハロまでの置換Ｃ4〜Ｃ23アルクヘテロアリールより選ばれ、およびそれぞれ、
Ｚは、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ14アリール、Ｃ7〜Ｃ24アルカリール、Ｃ7〜Ｃ24アラルキル、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ3〜Ｃ12ヘテロアリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有するＣ4〜Ｃ23アルクヘテロアリール、置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ、置換Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、置換Ｃ1〜Ｃ10アルケノイル、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、置換Ｃ6〜Ｃ12アリール、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する置換Ｃ3〜Ｃ12ヘタリールから成る群より選ばれ、ここで、Ｚが置換された基の場合、１つまたはそれ以上の置換基は、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ5、−ＮＯ2、−ＯＲ5、−ＳＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ5から成る群より選ばれる。
【００２９】
本発明によれば、それぞれのＭは、互いにそれぞれ独立して、結合を示すか、または（ＣＲ5Ｒ5）hもしくは（ＣＨＲ5）h−Ｑ−（ＣＨＲ5）iから成る群より選ばれる架橋基であり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ5、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5−Ｏ）j、ＣＲ5＝ＣＲ5、（Ｏ−ＣＨＲ5ＣＨＲ5）j、（ＣＨＲ5ＣＨＲ5−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ5、ＣＨ（ＯＲ5）、Ｃ（ＯＲ5）（ＯＲ5）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5）、Ｎ（Ｒ5）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ5、ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ5およびＮＲ5ＳＯ2から成る群より選ばれ、ここで、
Ｒ5は、それぞれの場合、それぞれ独立して、上記に示す意味から、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルから選ばれ、
ｈ、ｉは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３からであり、
ｊは、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３である。
【００３０】
より好ましくは、それぞれのＭは、互いにそれぞれ独立して、結合を示すか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−（ＣＨ2）β、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2）βＯ−、−（ＣＨ2）βＳ−、−（ＣＨ2）βＮ（Ｒ5）−、−Ｏ（ＣＨ2）β、−ＣＨＨａｌ−、ＣＨａｌ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）β−および−Ｎ（Ｒ5）（ＣＨ2）βから成る群より選ばれる架橋基であり、ここで、βは１から６であり、特に好ましくは１から３であり、Ｈａｌはハロゲンであり、およびＲ5は上記で定義した通りである。
【００３１】
より好ましくは、式Ｉの基Ｂは、置換されたまたは無置換の６員アリール部位または６員ヘタアリール部位、炭素であるヘタリール部位とバランスして、窒素、酸素および硫黄から成るヘタリール原子の群より選択される１から４のメンバーを有する前記ヘタアリール部位である。
【００３２】
更により好ましくは、式Ｉの基Ｂは、
ａ）無置換フェニル基、無置換ピリジル基、無置換ピリミジニル、ハロゲンおよびＷγ（ここで、Ｗおよびγは請求項１に定義されている通りである）から成る群より選ばれる置換基により置換されているフェニル基、ハロゲンおよびＷγ（ここで、Ｗおよびγは上記で定義した通りである）から成る群より選ばれる置換基により置換されているピリミジニル基、またはハロゲンおよびＷγ（ここで、Ｗおよびγは上記で定義した通りである）から成る群より選ばれる置換基により置換されている置換ピリジル基、または、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアルコキシ、−ＯＨ、パーハロまでの置換Ｃ1〜Ｃ10アルキル、パーハロまでの置換Ｃ1〜Ｃ10アルコキシもしくはパーハロまでのハロゲンで置換されたフェニルから成る群から選ばれる１またはそれ以上の置換基により１から３カ所置換されている、置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または置換ピリジル基であり、または、
ｂ）−ＣＮ、ハロゲン、アルキル、特にＣ1〜Ｃ4アルキル、アルコキシ、特にＣ1〜Ｃ4アルコキシ、−ＯＨ、パーハロまでの置換アルキル、特にパーハロまでの置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、パーハロまでの置換アルコキシ、特にパーハロまでの置換Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、もしくはパーハロまでのハロゲンで置換されたフェニルから成る群から選ばれる１つまたはそれ以上の置換基により１から３個置換されている、置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または置換ピリジル基である。
【００３３】
式Ｉにおいて、Ｄに直接結合している基Ｌは、好ましくは、置換もしくは無置換の６員アリール部位または置換もしくは無置換の６員ヘタアリール部位であり、ここで前記ヘタアリール部位は、炭素である前記ヘタアリール部位とバランスして、窒素、酸素および硫黄から成るヘテロ原子の群より選択される１から４のメンバーを有し、ここで１つまたはそれ以上の置換基は、ハロゲンおよびＷγ（ここで、Ｗおよびγは上記で定義した通りである）から成る群より選ばれる。
【００３４】
より好ましくは、基Ｌは、置換フェニル、無置換フェニル、置換ピリミジニル、無置換ピリミジニル、置換ピリジルまたは無置換ピリジル基である。
【００３５】
式Ｉにおいて、基Ｌ’は、好ましくは、５から６員アリール部位またはヘタリール部位を含み、ここで、前記ヘタリール部位は、窒素、酸素および硫黄から成るヘテロ原子の群より選ばれる１から４のメンバーを含む。
【００３６】
より好ましくは、基Ｌ’は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。
【００３７】
本発明によれば、メチレン部位は、式−ＣＲＲ−の二価の基であり、ここで、ＲおよびＲは、互いにそれぞれ独立して、水素または水素以
外の適切な置換基である。
【００３８】
適切な置換基は、好ましくは、アルキル、アルキレン、ハロゲン、ハロアルキル，Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキレン，ヘテロサイクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アルキルスルフェニル、ハロアルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、ヘテロアリールスルフェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアロイルオキシ、無置換アミノ基および置換アミノ基から成る群より選ばれる。ＲおよびＲの両方が水素であるメチレン部位は、無置換メチレン部位とも言われる。Ｒおよび／またはＲが水素以外であるメチレン部位は、置換メチレン部位と言われる。
【００３９】
したがって、本発明によるメチレン尿素部位は二価の基であり、ここで、尿素部位の窒素原子の１つはメチレン部位により置換されている。好ましくは、ＡおよびＢは、メチレン部位により置換されていない尿素部位の窒素原子により得られたメチレン尿素部位に、およびメチレン部位の炭素原子にそれぞれ結合している。
【００４０】
メチレン尿素部位の１つまたは両方の窒素原子の水素原子が、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキレン、ヘテロサイクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノアルキル、アシルおよびヘテロアリールから成る群より好ましくは選ばれる、適切な置換基により置換されていてもよい。好ましくは、メチレン尿素部位の両方の窒素原子が無置換である。この点で、Ｄの１つのまたは両方の窒素原子は、互いにそれぞれ独立に、場合により脱プロトン化、プロトン化および／または４級化することができる。得られるイオンまたは塩も本発明の主題である。
【００４１】
したがって、式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ
Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｂ  （Ｉａ）
（式中、ＡおよびＢは上記／下記に定義した通りであり、ここで、式Ｉａのカルボニル部位は上記／下記に記載したように誘導化できる。）、およびこれらの塩または溶媒和物である。特に好ましくは式１の化合物で、ここでカルボニル基は誘導されないものである。
【００４２】
好ましくは、ＡまたはＢは、上記／下記に記載したように１つまたはそれ以上の置換基により置換されている。より好ましくは、ＡおよびＢそれぞれは、上記／下記に記載したように１つまたはそれ以上の置換基により置換されている。更により好ましくは、Ａは、上記／下記に記載したように２つまたはそれ以上の置換基により置換されている。
【００４３】
好ましくは、本発明の主題は、例えば、立体化学的に同一の化合物またはラセミ化合物などの、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび／またはあらゆる比のこれらの混合物などの、本発明による化合物の光学活性体または立体異性体である。好ましくは、本発明の更なる主題は、本発明による化合物の溶媒和物および水和物である。好ましくは、本発明の更なる主題は、本発明による化合物の薬学的に許容しうる誘導体または生理学的に機能のある誘導体である。より好ましくは、本発明の更なる目的は、本発明による化合物の塩であり、特に本発明による化合物の薬学的におよび／または生理学的に許容しうる塩である。
【００４４】
本明細書に使用されるように、用語「有効な量」は、例えば、研究者または臨床医により求められている組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味する。更には、用語「治療上有効な量」は、このような量を投与されなかった対応する対象と比較して、疾病、障害、または副作用の治療、治療、予防、または改善を高めるか、または疾病または障害の進行速度を減少させる量を意味する。この用語は、その範囲内で、通常の生理作用を高めるのに有効な量をも含む。
【００４５】
本明細書に使用されるように、用語「アルキル」は、好ましくは、１から１２の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味しＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより、場合によりアルキル基で置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより、場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより、場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはＣ3〜Ｃ6パーフルオロアルキルから成る群より選ばれる置換基で場合により置換されており、多重置換が可能である。本明細書に用いる「アルキル」の具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどを含むがこれらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、好ましくは、少なくとも１つのおよび多くとも６つの炭素原子を含む、上記で定義したアルキル基を意味する。本発明に有用な分岐鎖または直鎖の「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」基の具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルを含むがこれらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書に使用されるように、用語「アルキレン」は、好ましくは、１から１０の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級パーフルオロアルキルを含む群より選ばれる置換基で場合により置換されており、多重置換が可能である。本明細書に用いる「アルキレン」の具体例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどを含むがこれらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」は、好ましくは、少なくとも１つのおよび多くとも６つの炭素原子をそれぞれに含む、上記で定義したアルキレン基を意味する。本発明に有用な「Ｃ1〜Ｃ6アルキレン」基の具体例は、メチレン、エチレンおよびｎ−プロピレンを含むがこれらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書に使用されるように、用語「ハロゲン」または「ｈａｌ」は、好ましくは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
【００５０】
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」は、好ましくは、少なくとも１つのハロゲン、本明細書に定義されるハロゲンで置換された、少なくとも１つのおよび多くとも６つの炭素原子を含む、上記で定義したアルキル基を意味する。本発明に有用な分岐鎖または直鎖の「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」基の具体例は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードなどの１つまたはそれ以上のハロゲンでそれぞれ独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含むがこれらに限定されるものではない。
【００５１】
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、好ましくは、３から７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味し、これを通して結合できるＣ1〜Ｃ6アルキルリンカーを場合により含む。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は上記で定義した通りである。具体的な「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含むがこれらに限定されるものではない。本明細書に使用されるように、用語「シクロアルキル」は、飽和ヘテロ環状基も含み、これは好ましくは、上記で定義したようなシクロアルキル基から選ばれ、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選ばれるヘテロ原子で、１つまたは２つの炭素原子が置換されている。
【００５２】
本明細書に使用されるように、用語「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキレン」は、好ましくは、３から７個の炭素原子を有する非芳香族脂環式の二価の炭化水素ラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキルを含む群より選ばれる置換基で場合により置換されており、多重置換が可能である。本明細書に使用されるように、「シクロアルキレン」の具体例は、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロヘプチル−１，４−ジイル、またはシクロオクチル−１，５−ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロサイクリック」または用語「ヘテロサイクリル」は、好ましくは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子置換を含み、１またはそれ以上の不飽和度を有する３から１２員の複素環式環を意味し、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ6パーフルオロアルキルから成る群より選ばれる置換基で場合により置換されており、多重置換が可能である。このような環は、場合により、１つまたはそれ以上の他の「ヘテロサイクリック」環またはシクロアルキル環と縮合することができる。「ヘテロサイクリック」部位の具体例は、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロサイクリレン」は、好ましくは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＯまたはＮから選ばれる１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む、１つまたはそれ以上の不飽和度を有する３から１２員の複素環式環ジラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキルを含む群より選ばれる置換基で場合により置換されており、多重置換が可能である。このような環は、１つまたはそれ以上のベンゼン環と、または１つまたはそれ以上の他の「ヘテロサイクリック」環またはシクロアルキル環と場合により縮合することができる。「ヘテロサイクリレン」の具体例は、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、ピラン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１、３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書に使用されるように、用語「アリール」は、好ましくは、場合により置換されたベンゼン環、または例えば、アントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系を形成する、１つまたはそれ以上の場合により置換されたベンゼン環と場合により置換されたベンゼン環との縮合系を意味する。具体的な任意の置換基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールを含み、多重置換が可能である。「アリール」基の具体例は、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニル、およびこれらの置換された誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に使用されるように、用語「アリーレン」は、好ましくは、ベンゼン環系ジラジカル、または１つまたはそれ以上で場合により置換されたベンゼン環と縮合したベンゼン環系ジラジカルを意味し、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群より選ばれる置換基で場合により置換されていおり、多重置換が可能である。「アリーレン」の具体例は、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書に使用されるように、用語「アラルキル」は、好ましくは、本明細書に定義される通り、Ｃ1〜Ｃ6アルキルリンカーを通して結合しているアリールまたはヘテロアリール基を意味し、ここでＣ1〜Ｃ6アルキルは本明細書での定義通りである。「アラルキル」の具体例はベンジル、フェニルプロピル、２−ピリジルメチル、３−イソオキサゾリルメチル、５−メチル−３−イソオキサゾリルメチルおよび２−イミダゾリルエチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、単環式の５から７員芳香族環を意味し、または２つのこの種の単環式の５から７員芳香族環を含む縮合二環式芳香族環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、１つまたはそれ以上の窒素、硫黄および／または酸素ヘテロ原子を含み、ここでＮ−オキシド、および硫黄酸化物およびジ酸化物がヘテロ原子置換基であってもよく、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールから成る群より選ばれる３種までで場合により置換していてもよく、多重置換が可能である。本明細書に使用される「ヘテロアリール」基の具体例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、およびこれらの置換体を含む。
【００５８】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアリーレン」は、好ましくは、５から７員の芳香族環ジラジカルを意味し、または１つまたはそれ以上の窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子を含む多環式ヘテロ環式芳香族環ジラジカルを意味し、ここでＮ−オキシド、硫黄モノ酸化物および硫黄ジ酸化物がヘテロ芳香族置換基であってもよく、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルにより場合により置換されたカルバモイル、アルキルにより場合により置換されたアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級パーフルオロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールから成る群より選ばれる置換基で場合により置換されており、多重置換が可能である。多環式芳香族環系ジラジカルとしては、１つまたはそれ以上の環が１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。本明細書に使用される「ヘテロアリーレン」の具体例は、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、キノリン−２，３−ジイルなどを含む。
【００５９】
本明細書に使用されるように、用語「アルコキシ」は、好ましくは、基ＲaＯ−を意味し、ここでＲaは上記で定義したアルキルであり、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は、好ましくは、アルキル部位が少なくとも１個で多くとも６個の炭素原子を含む、本明細書に定義したアルコキシ基を意味する。本発明に有用なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基の具体例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含むがこれらに限定されるものではない。
【００６０】
本明細書に使用されるように、用語「ハロアルコキシ」は、好ましくは、基ＲaＯ−を意味し、ここでＲaは上記で定義したハロアルキルであり、用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」は、好ましくは、ハロアルキル部位が少なくとも１個で多くとも６個の炭素原子を含む、本明細書に定義したハロアルコキシ基を意味する。本発明に有用なＣ1〜Ｃ6ハロアルコキシ基の具体例は、例えばトリフルオロメトキシなどの、１つまたはそれ以上のハロ基で置換された、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含むがこれらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書に使用されるように、用語「アラルコキシ」は、好ましくは、基ＲCＲBＯ−を意味し、ここで上記に定義したように、ＲBはアルキルおよびＲCはアリールである。
【００６２】
本明細書に使用されるように、用語「アリールオキシ」は、好ましくは、基ＲCＯ−を意味し、ここでＲCは上記に定義したアリールである。
【００６３】
本明細書に使用されるように、用語「アルキルスルファニル」は、好ましくは、基ＲAＳ−を意味し、ここでＲAは上記に定義したアルキルであり、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル」は、好ましくは、アルキル部位が少なくとも１個で多くとも６個の炭素原子を含む、本明細書にて定義したアルキルスルファニル基を意味する。
【００６４】
本明細書に使用されるように、用語「ハロアルキルスルファニル」は、好ましくは、基ＲDＳ−を意味し、ここでＲDは上記に定義したハロアルキルであり、用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルスルファニル」は、好ましくは、アルキル部位が少なくとも１個で多くとも６個の炭素原子を含む、本明細書にて定義したハロアルキルスルファニル基を意味する。
【００６５】
本明細書に使用されるように、用語「アルキルスルフェニル」は、好ましくは、基ＲAＳ（Ｏ）−を意味し、ここでＲAは上記に定義したアルキルであり、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル」は、好ましくは、アルキル部位が少なくとも１個で多くとも６個の炭素原子を含む、本明細書にて定義したアルキルスルフェニル基を意味する。
【００６６】
本明細書に使用されるように、用語「アルキルスルホニル」は、好ましくは、基ＲAＳＯ2−を意味し、ここでＲAは上記に定義したアルキルであり、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル」は、好ましくは、アルキル部位が少なくとも１個で多くとも６個の炭素原子を含む、本明細書にて定義したアルキルスルホニル基を意味する。
【００６７】
本明細書に使用されるように、用語「オキソ」は、好ましくは、基＝Ｏを意味する。
【００６８】
本明細書に使用されるように、用語「メルカプト」は、好ましくは、基−ＳＨを意味する。
【００６９】
本明細書に使用されるように、用語「カルボキシ」は、好ましくは、基−ＣＯＯＨを意味する。
【００７０】
本明細書に使用されるように、用語「シアノ」は、好ましくは、基−ＣＮを意味する。
【００７１】
本明細書に使用されるように、用語「シアノアルキル」は、好ましくは、基−ＲBＣＮを意味し、ここでＲBは上記に定義したアルキレンである。本発明に有用な「シアノアルキル」基の具体例は、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルを含むがこれらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書に使用されるように、用語「アミノスルホニル」は、好ましくは、基−ＳＯ2ＮＨ2を意味する。
【００７３】
本明細書に使用されるように、用語「カルバモイル」は、好ましくは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意味する。
【００７４】
本明細書に使用されるように、用語「スルファニル」は、基−Ｓ−を意味する。
【００７５】
本明細書に使用されるように、用語「スルフェニル」は、基−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００７６】
本明細書に使用されるように、用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2−または−ＳＯ2−を意味する。
【００７７】
本明細書に使用されるように、用語「アシル」は、好ましくは、基ＲFＣ（Ｏ）−を意味し、ここでＲFは上記に定義したアルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである。
【００７８】
本明細書に使用されるように、用語「アロイル」は、好ましくは、基ＲCＣ（Ｏ）−を意味し、ここでＲCは上記に定義したアリールである。
【００７９】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアロイル」は、好ましくは、基ＲEＣ（Ｏ）−を意味し、ここでＲEは上記に定義したヘテロアリールである。
【００８０】
本明細書に使用されるように、用語「アルコキシカルボニル」は、好ましくは、基ＲAＯＣ（Ｏ）−を意味し、ここでＲAは上記に定義したアルキルである。
【００８１】
本明細書に使用されるように、用語「アシルオキシ」は、好ましくは、基ＲFＣ（Ｏ）Ｏ−を意味し、ここでＲFは上記に定義したアルキル、シクロアルキル、またはヘテロサイクリルである。
【００８２】
本明細書に使用されるように、用語「アロイルオキシ」は、好ましくは、基ＲCＣ（Ｏ）Ｏ−を意味し、ここでＲCは上記に定義したアリールである。
【００８３】
本明細書に使用されるように、用語「ヘテロアロイルオキシ」は、好ましくは、基ＲEＣ（Ｏ）Ｏ−を意味し、ここでＲEは上記に定義したヘテロアリールである。
【００８４】
本明細書に使用されるように、用語「カルボニル」または「カルボニル部位」は、好ましくは、基Ｃ＝Ｏを意味する。
【００８５】
本明細書に使用されるように、用語「チオカルボニル」または「チオカルボニル部位」は、好ましくは、基Ｃ＝Ｓを意味する。
【００８６】
本明細書に使用されるように、用語「アミノ」、「アミノ基」または「イミノ部位」は、好ましくは、基ＮＲGＲG'を意味し、ここで、ＲGおよびＲG'は、好ましくは、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルから成る群より選ばれる。ＲGおよびＲG'の両方が水素の場合、ＮＲGＲG'は、「無置換アミノ部位」または「無置換アミノ基」をも意味する。ＲGおよび／またはＲG'が水素以外の場合、ＮＲGＲG'は、「置換アミノ部位」または「置換アミノ基」をも意味する。
【００８７】
本明細書に使用されるように、用語「イミノ」または「イミノ部位」は、好ましくは、基Ｃ＝ＮＲGを意味し、ここで、ＲGは、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルから成る群より選ばれる。ＲGが水素の場合、Ｃ＝ＮＲGは、「無置換イミノ部位」をも意味する。ＲGが水素以外の残基である場合、Ｃ＝ＮＲGは、「置換イミノ部位」をも意味する。
【００８８】
本明細書に使用されるように、用語「エチレン−１，１−ジイル部位」は、好ましくは、基Ｃ＝ＣＲKＲLを意味し、ここで、ＲKおよびＲLは、好ましくは、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ニトロ、アルキレンシクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アシルおよびアロイルから成る群より選ばれる。ＲKおよびＲLの両方が水素の場合、Ｃ＝ＣＲKＲLは、「無置換エチレン−１，１−ジイル部位」をも意味する。ＲKおよびＲLの１つまたはその両方が水素以外の残基の場合、Ｃ＝ＣＲKＲLは、「置換エチレン−１，１−ジイル部位」をも意味する。
【００８９】
本明細書に使用されるように、用語「基」、「残基」および「ラジカル」または「基類」、「残基類」および「ラジカル類」は、通常、本技術分野での通用と同様、それぞれ同義語として使用される。
【００９０】
本明細書に使用されるように、用語「場合により」は、続けて記載した事項が起こっていてもよいし、起こっていなくてもよいことを意味し、起こる事項および起こらない事項の両方を含む。
【００９１】
本明細書に使用されるように、用語「薬学的に許容しうる誘導体」は、好ましくは、例えばエステルまたはアミドなどの、本発明の化合物の生理学的機能性誘導体を意味し、動物に投与することにより、本発明の化合物またはこれらの活性代謝物を（直接的または間接的に）提供できる。この種の誘導体は、過度の実験をせずに、およびＢｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第５版、１巻、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照すれば当業者に明白であり、生理学的機能性誘導体を教示している範囲を参照により本明細書に組み入れる。この種の誘導体は、好ましくは、例えば、アルキル基、アシル基、糖、またはオリゴペプチドなどのペプチドで誘導化される、および本発明による活性化合物に容易に劣化され代謝される、本発明による化合物などの、所謂プロドラッグ化合物を含む。この種の誘導体は、好ましくは、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。適切なポリマーおよび生分解性ポリマー誘導体を製造する方法は、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５巻、６１〜６７頁、１９９５年など、当技術分野で知られている。
【００９２】
本明細書に使用されるように、用語「溶媒和物」は、好ましくは、溶質（本発明において、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはこれらの塩もしくは生理学的機能性誘導体）と溶媒より形成される可変の化学量論量の複合体を意味する。本発明の主題に対するこの種の溶媒は、溶質の生物活性に干渉しない。適切な溶媒の具体例は、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を含むがこれらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、薬学的に許容しうる溶媒である。適切な薬学的に許容しうる溶媒の具体例は、水、エタノールおよび酢酸を含むが限定するものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。適切な溶媒和物の具体例は、本発明による化合物の１または２水和物またはアルコラートである。
【００９３】
本明細書に使用されるように、用語「置換された」は、好ましくは、特に明記しない限り、指定された置換基でまたは許される置換が複数個の置換基で、置換されていることを意味する。
【００９４】
本明細書に記載したある種の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル原子を含んでいてもよく、一方、通常エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーである、２つまたはそれ以上の立体異性体として存在することもできる。したがって、本発明の化合物は、立体異性体の混合物、特にエナンチオマー混合物を含み、同様に、純粋な立体異性体、特に純粋なエナンチオマー、または立体異性的にエンリッチされた混合物、特にエナンチオマーがエンリッチされた混合物を含む。これらの全体的または部分的な平衡混合物と同様、上記式ＩおよびＩＩにより表される化合物の個々の異性体も、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１つまたはそれ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物として、上記式で表される化合物の個々の異性体をも包含する。また、全ての互変異性体および式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の互変異性体混合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物、好ましくはこれらに対応する式および従属式の範囲内に含まれる。
【００９５】
得られたラセミ化合物は、それ自体知られている方法により、機械的にまたは化学的に、異性体に分割することができる。ジアステレオマーは、好ましくは、光学活性な分割剤を用いて、反応によりラセミ混合物から形成される。適切な分割剤の具体例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−カンファースルホン酸などの種々の光学活性カンファースルホン酸のＤおよびＬ体などの、光学活性な酸である。光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いてのエナンチオマー分割も有利であり、適切な溶離液の具体例はヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。
【００９６】
例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの標準の精製プロセスにより、ジアステレオマー分割も行うことができる。
【００９７】
勿論、既に光学活性である標準物質を用いることにより、上記に記載した方法で式ＩまたはＩＩの光学活性化合物を得ることもできる。
【００９８】
特に示さない限り、式Ｉの化合物に対する参照は、好ましくは、式ＩＩの化合物に対する参照を含むことを理解すべきである。特に示さない限り、式ＩＩの化合物に対する参照は、好ましくは、例えば従属式ＩＩ．１からＩＩ．２０などの、好ましくは式ＩＩａからＩＩｘの、これらに対応する従属式に対する参照を含むことを理解すべきである。使用および組成物を含む以下の実施形態は、式Ｉに関して唱えられているけれども、好ましくは、式ＩＩ、従属式ＩＩ．１からＩＩ．２０、好ましくは式ＩＩａからＩＩｘにも適用可能である。
【００９９】
本発明による特に好ましい化合物は、式ＩＩ
【０１００】
【化１】
0004690889.tif 000002
【０１０１】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2は、互いにそれぞれ独立して、６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、および３から１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または飽和ヘテロ環残基から選ばれ、
Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ独立してＲ8、Ｒ9およびＲ10について与えられる意味から選ばれるか、またはＲ6およびＲ7は、３から７個の炭素原子を含む炭素環残基、またはＯ、ＮおよびＳから成る群より選ばれる１，２または３個のヘテロ原子および２から６個の炭素原子を含むヘテロ環残基、無置換であるかまたはＲ8、Ｒ9およびＲ10について与えられる意味から選ばれる１、２、または３個の置換基を含む前記炭素環またはヘテロ環残基を一緒になって形成し、
Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、互いにそれぞれ独立して、炭素原子および窒素原子から選ばれ、但し、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたはそれ以上が炭素原子であり、Ｘが炭素原子に結合していることが条件であり、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）ＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ13、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯから成る群より選ばれ、ここで、
Ｒ11、Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔから成る群より選ばれるか、またはＮＲ11Ｒ12においては、
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個の更なるヘテロ原子を場合により含む５、６または７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ13、Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔから成る群より選ばれ、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよび飽和ヘテロサイクリルから成る群より、好ましくは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルから成る群より選ばれ、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いにそれぞれ独立して、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ6から成る群より選ばれ、ここで、
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている、５または６員芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｎおよびｍは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を示すか、または（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ15、ＮＲ15Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2から成る群より選ばれ、
ｈ、ｉは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選ばれ、ここで、
Ｒ21は、それぞれ独立して、Ｒ13、Ｒ14について与えられる意味から選ばれ、および、
Ｒ22は、それぞれ独立して、Ｒ11、Ｒ12について与えられる意味から選ばれ、
ｐ、ｒは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２であり、および、
Ｈａｌは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選ばれる）
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、併せて、あらゆる比率のこれらの混合物を含み、より好ましくは、これらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましくは、これらの生理学的に許容しうる塩および／または溶媒和物である。
【０１０２】
更により好ましくは、式ＩＩ
（ここで、
Ａｒ1、Ａｒ2は、互いにそれぞれ独立して、６から１０個の特に６個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、および３から８個の特に４から６個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから特にＮおよびＯからそれぞれ独立して選ばれる、１つまたは２つのヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または芳香族ヘテロ環残基から選ばれ、
Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14から成る群より選ばれ、
Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ独立してＲ8、Ｒ9およびＲ10について与えられる意味から選ばれ、より好ましくは、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13から成る群より選ばれるか、または、
Ｒ6、Ｒ7は、３から個７の炭素原子を含む炭素環残基、またはＯ、ＮおよびＳから成る群より選ばれる１，２または３個のヘテロ原子および２から６個の炭素原子を含むヘテロ環残基、無置換であるかまたはＲ8、Ｒ9およびＲ10について与えられる意味から選ばれる１，２または３個の置換基を含む前記炭素環状またはヘテロ環残基を一緒になって形成し、より好ましくは、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13から成る群より選ばれ、
Ｘは、結合を示すか、または（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここで、
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2から成る群より選ばれ、ここで、
ｈ、ｉおよびｋは、互いにそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｐは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２である）
の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容しうる誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、併せて、あらゆる比率のこれらの混合物を含み、より好ましくは、これらの塩および／または溶媒和物であり、特に好ましくは、これらの生理学的に許容しうる塩および／または溶媒和物である。
【０１０３】
本発明の主題は、特に式ＩおよびＩＩの化合物であり、ここで１つまたはそれ以上の置換基または基、好ましくは大部分の置換基または基が、好ましい、より好ましい、更により好ましい、特に好ましいと示されている意味を有する。
【０１０４】
式ＩＩの化合物において、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、二価の６員芳香族環または窒素含有ヘテロ芳香族環を構成する。好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの１つまたはそれ以上、より好ましくはＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの２つまたはそれ以上、特にＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵの３つまたはそれ以上が炭素原子である。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵのゼロまたは１つが窒素原子である。特に好ましくは、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは、ＥおよびＵが結合している炭素原子と一緒になって、フェニレン、ピリジニレンおよびピリミジレンから成る群より選ばれる６員芳香族環または窒素含有ヘテロ芳香族環を構成し、ここでＸは好ましくは炭素原子に結合している。置換基Ｒ9は、好ましくは炭素原子に結合している。
【０１０５】
式ＩＩの化合物として特に好ましくは、式ＩＩ’の化合物であり、
【０１０６】
【化２】
0004690889.tif 000003
【０１０７】
ここで、ＥおよびＧは上記で定義した通りであり、好ましくはＥおよびＧは両方とも窒素原子であり、より好ましくはＥおよびＧの一方が窒素原子であるかまたはＥおよびＧの両方が炭素原子である。Ｅおよび／またはＧが炭素原子の場合、無置換であってもまたはＲ9で置換されていてもよく、即ちＥおよび／またはＧはＣＨまたはＣＲ9のいずれかである。
【０１０８】
式ＩＩの化合物において、用語「アルキル」は好ましくは、非分岐鎖または分岐鎖のアルキル残基を意味し、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の、好ましくは１、２、３、４、５または６個の、より好ましくは１、２、３または４個の、特には１または２個の炭素原子を含む非分岐鎖のアルキル残基が、または３、４、５、６、７、８、９または１０個の、好ましくは３、４、５または６個の、より好ましくは３または４個の炭素原子を含む分岐鎖のアルキル残基が好ましい。アルキル残基は、特に、例えばパーハロアルキルまでの１つまたはそれ以上のハロゲン原子で、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基で、または１つまたはそれ以上のアミノ基で場合により置換されていてもよく、これら全てはアルキルで場合により置換されていてもよい。アルキル残基がハロゲンで置換されている場合、アルキル残基の炭素原子数に依存して、通常１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含む。例えば、メチル基は１、２または３個のハロゲン原子を含むことができ、エチル基（２個の炭素原子を含むアルキル残基）は１、２、３、４または５個のハロゲン原子を含むことができる。アルキル残基がヒドロキシ基で置換されている場合、通常１または２個の、好ましくは１個のヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基がアルキルで置換されている場合、アルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは無置換もしくはハロゲンで置換されており、より好ましくは無置換である。アルキル残基がアミノ基で置換されている場合、通常１または２個の、好ましくは１個のアミノ基を含む。アミノ基がアルキルで置換されている場合、アルキル置換基は、好ましくは１から４個の炭素原子を含み、好ましくは無置換もしくはハロゲンで置換されており、より好ましくは無置換である。式ＩＩの化合物によれば、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−アミノエチル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル、Ｎ−エチル−２−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよび２−エトキシエチルから成る群より、更に好ましくは、２−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ぺンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびｎ−デシルから、より好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルから成る群より選ばれる。
【０１０９】
式ＩＩの化合物において、アルケニルは、好ましくは、アリル、２−もしくは３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、より更に好ましくは４−ペンテニル、イソペンテニルおよび５−ヘキセニルから成る群より選ばれる。
【０１１０】
式ＩＩの化合物において、アルキレンは、好ましくは、非分岐鎖であり、より好ましくはメチレンまたはエチレン、より更に好ましくはプロピレンまたはブチレンである。
【０１１１】
式ＩＩの化合物において、アルキレンシクロアルキルは、好ましくは、５から１０個の炭素原子を有し、好ましくは、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、より更に好ましくは、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルまたはメチレンシクロヘプチル、より更に代わるものとして、エチレンシクロプロピル、エチレンシクロブチル、エチレンシクロペンチル、エチレンシクロヘキシルまたはエチレンシクロヘプチル、プロピレンシクロペンチル、プロピレンシクロヘキシル、ブチレンシクロペンチルもしくはブチレンシクロヘキシルである。
【０１１２】
式ＩＩの化合物において、用語「アルコキシ」は、好ましくは、式Ｏ−アルキル基を含み、ここで、アルキルは上記で定義した通りのアルキル基である。より好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびこれらのハロゲン化、特にパーハロゲン化誘導体から成る群より選ばれる。好ましいパーハロゲン化誘導体は、Ｏ−ＣＣｌ3、Ｏ−ＣＦ3，Ｏ−Ｃ2Ｃｌ5、Ｏ−Ｃ2Ｆ5、Ｏ−Ｃ（ＣＣｌ3）3およびＯ−Ｃ（ＣＦ3）3から成る群より選ばれる。
【０１１３】
式ＩＩの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は好ましくは、分岐鎖および非分岐鎖残基、より好ましくは、式ＣuＨ2u+1−Ｏ−（ＣＨ2）vの非分岐鎖残基を含み、ここで、ｕおよびＶはそれぞれ独立してそれぞれ１から６である。特に好ましくは、ｕ＝１およびＶが１から４である。
【０１１４】
式ＩＩの化合物において、用語「アルコキシアルキル」は上記で定義した通りのアルコキシアルキル基を含み、ここで１つまたはそれ以上の水素原子が、例えばパーハロアルコキシアルキルまでのハロゲンで置換されている。
【０１１５】
式ＩＩの化合物において、シクロアルキルは、好ましくは、３〜７個の炭素原子を有し、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチル、より更に好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、より更にはシクロヘプチルも、特に好ましくはシクロペンチルである。本明細書に使用されるように、用語「シクロアルキル」は、好ましくは、飽和複素環式基をも含み、ここで１または２個の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ、ＮＡおよびＳから成る群より選ばれるヘテロ原子で置換され、ここでＡは上記／下記に定義した通りである。
【０１１６】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ3からＡｒ6は、好ましくは、互いにそれぞれ独立して、フェニル、ナフチルおよびビフェニルから選ばれ、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15から成る群より選ばれる、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【０１１７】
式ＩＩの化合物において、ｈｅｔは、好ましくは、場合により置換された芳香族複素環式残基であり、更により好ましく場合により置換された飽和複素環式残基であり、ここで置換基は好ましくはＡ、ＣＮおよびｈａｌから選択される。更になお好ましくは、ｈｅｔは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１−（４−メチル）−ピペラジル、４−メチルピペラジン−１−イルアミン、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリジニル、１−（２−メチル）−ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１−（３−メチル）−イミダゾリジニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２−ピリダジル、４−ピリダジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、２−ピラジニルおよび３−ピラジニルから成る群より選ばれる。特に、チオフェニルおよびピリジル残基は１つまたはそれ以上のシアノ基により場合により置換されていてもよい。
【０１１８】
式ＩＩの化合物において、飽和ヘテロサイクリルは、好ましくは、置換または無置換飽和複素環式残基であり、より好ましくは無置換飽和複素環式残基であり、好ましくは、ｈｅｔの定義で上記した飽和基から選ばれる。
【０１１９】
式ＩＩの化合物において、６から１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素、および３から１０個の炭素原子およびそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含むエチレン性不飽和または芳香族複素環式残基が、好ましくは、アリール、ヘテロアリールおよび／またはｈｅｔとして本明細書に記載した定義から選ばれる。ヘテロアリールは、より好ましくは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、より好ましくはピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、および／またはイミダゾリルである。アリールは、より好ましくは、場合により置換されたベンゼン環を、または例えばアントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系などを形成するように、１つまたはそれ以上の場合により置換されたベンゼン環と縮合した場合により置換されたベンゼン環系を意味している。更により好ましくは、アリールは、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ビフェニルから成る群より選ばれる。
【０１２０】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ1は、好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルから、特に、フェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびオキサゾリルから成る群より選ばれる。
【０１２１】
式ＩＩの化合物において、Ａｒ2は、好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルから成る群より、更により好ましくは、フェニル、ピリジニルおよびピリミジルより、特に好ましくは、フェニルおよびピリジルより選ばれる。
【０１２２】
好ましくは、ｈおよびｌの合計は０を超える。
【０１２３】
本発明の好ましい態様は、ｎが０または１特に０である式ＩＩの化合物に関する。
【０１２４】
本発明の他の好ましい態様は、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10において特にＲ10においてｎが０である、式ＩＩの化合物に関する。
【０１２５】
本発明の他の好ましい態様は、残基Ｒ6および／またはＲ7においてｎが０である、式ＩＩの化合物に関する。
【０１２６】
本発明の他の好ましい態様は、Ｘが（ＣＲ11Ｒ12）hまたは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iから選ばれる架橋基を示す、式ＩＩの化合物に関する。
【０１２７】
本発明は特に、少なくとも１つの前記ラジカルが上記した１つの好ましい意味を有する、式ＩＩの化合物に関する。
【０１２８】
化合物のより好ましい基は、以下の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）で表すことができ、これは式ＩＩに一致し、ここでより詳細に示されていないラジカルは式ＩＩに定義した通りであるが、ここで、
ＩＩ．１）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルである。
【０１２９】
ＩＩ．２）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、および、
ｐは、１、２または３である。
【０１３０】
ＩＩ．３）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、および、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれる。
【０１３１】
ＩＩ．４）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれる。
【０１３２】
ＩＩ．５）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０または１である。
【０１３３】
ＩＩ．６）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは０または１であり、および、
ｕは０である。
【０１３４】
ＩＩ．７）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは、０であり、
ｑは、０または１であり、および、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれる。
【０１３５】
ＩＩ．８）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは０であり、および、
ｑは、０または１であり、および、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジルであり、特にフェニルまたはピリジニルである。
【０１３６】
ＩＩ．９）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは０であり、および、
ｑは、０または１であり、および、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれる。
【０１３７】
ＩＩ．１０）  Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは０であり、および、
ｑは、０または１であり、および、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０、１または２，好ましくは０または１である。
【０１３８】
ＩＩ．１１）  Ａｒ1はフェニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、ベンゾチアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサゾリルであり、
ｐは、１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは０であり、および、
ｑは、０または１であり、および、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および、
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１３９】
ＩＩ．１２）  ｐは１、２または３であり、
Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは０であり、および、
ｑは、０または１であり、および、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４０】
ＩＩ．１３）  Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０または１であり、
ｕは０であり、および、
ｑは、０または１であり、および、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４１】
ＩＩ．１４）  Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｕは０であり、および、
ｑは、０または１であり、および、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12および特に好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４２】
ＩＩ．１５）  Ｒ8は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、
ｑは０または１であり、および、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４３】
ＩＩ．１６）  ｑは０または１であり、および、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12および特に好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４４】
ＩＩ．１７）  Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、ＣＨＯＲ11、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、好ましくはＯ、ＳおよびＣＨ2、特にＯおよびＳから成る群より選ばれ、
Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12および特に好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、ここで、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４５】
ＩＩ．１８）  Ａｒ2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、および
Ｒ10は、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４６】
ＩＩ．１９）  Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、
ｎは、０、１または２、好ましくは０または１であり、および、
ｒは、０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４７】
ＩＩ．２０）  Ｒ10は、Ｈ、１から４個の炭素原子を含むアルキル、１から４個の炭素原子を含むアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、１から４個の炭素原子を含むパーハロアルキル、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、好ましくは、１から４個の炭素原子を含むアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、特に（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12から成る群より選ばれ、および、
ｒは０、１または２、好ましくは０または１である。
【０１４８】
本発明の１つの好ましい実施形態は、ｐが１、２または３であり、Ｒ8がそれぞれ独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ（ＣＦ3）3、ＳＯ2ＣＦ3、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、パーフルオロｔｅｒｔ−ブトキシ（ＯＣ（ＣＦ3）3）、メチルスルファニル（ＳＣＨ3）、エチルスルファニル（ＳＣＨ2ＣＨ3）、アセチル（ＣＯＣＨ3）、プロピオニル（ＣＯＣＨ2ＣＨ3）、ブチリル（ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）から成る群より選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。ｐが２または３の場合、全ての置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【０１４９】
本発明の他の好ましい実施形態は、ＸがＳ、Ｎ−Ｒ21、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＯＣＨ2およびＣＨ2Ｏから成る群より選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５０】
本発明の他の好ましい実施形態は、ＸがＳ、ＣＨ2から成る群より選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５１】
本発明の他の更により好ましい実施形態は、ＸがＯである式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５２】
本発明の他の好ましい実施形態は、ＹがＣ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から成る群より選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５３】
本発明の他の更に好ましい実施形態は、ＹがＯ、ＳおよびＮＲ21から成る群より選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５４】
本発明の他の更により好ましい実施形態は、ＹがＯおよびＳから成る群より選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５５】
本発明の他の更により好ましい実施形態は、ＹがＯである、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５６】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ6およびＲ7が共に水素である、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１５７】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ6またはＲ7が水素以外の残基である、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態において、水素以外の残基は、好ましくは、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について記載した意味から、より好ましくはＡから、特に好ましくは、置換された、好ましくは無置換のアルキル、置換された、好ましくは無置換のアルケニル、置換された、好ましくは無置換のシクロアルキル、および置換された、好ましくは無置換のアルキレンシクロアルキルから選ばれ、更により好ましくは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの、１から６個の炭素原子を有する置換または無置換アルキルであり、これらは１つまたはそれ以上のヒドロキシ基、好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシ基および／または１つまたはそれ以上のパーハロまでのハロゲン原子で場合により置換されていてもよい。好ましい置換されたアルキル基の具体例は、特にＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣｌおよびＣＨ2ＢｒなどのＣＨ2Ｈａｌ、特にＣＦ3、ＣＣｌ3およびＣＢｒ3などのＣＨａｌ3、特にＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨなどのＺが１から６である（ＣＨ2）zＯＨである。
【０１５８】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ6またはＲ7が水素以外の残基である式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態において、水素以外の残基は、好ましくは、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、更に好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、更により好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＯＡおよび（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、特に好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＯＡから選ばれ、ここで、ＡはＣ1〜Ｃ4−アルキルおよび（ＣＨ2）nＣＯＯＨである。この実施形態において、ｎは上記／下記に定義した通りであり、特に０である。
【０１５９】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ6が水素でかつＲ7がメチルであるか、またはＲ6がメチルでかつＲ7が水素である、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１６０】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ6およびＲ7が水素以外の残基である式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。この実施形態において、Ｒ6およびＲ7が、互いにそれぞれ独立して、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10について記載した意味から、より好ましくはＡについて記載した意味から、特に好ましくは、置換された、好ましくは無置換のアルキル、置換された、好ましくは無置換のアルケニル、置換された、好ましくは無置換のシクロアルキル、および置換された、好ましくは無置換のアルキレンシクロアルキルから選ばれ、更により好ましくは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの、１から６個の炭素原子を有する置換または無置換アルキルであり、これらは１つまたはそれ以上のヒドロキシ基、好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシ基および／または１つまたはそれ以上のパーハロまでのハロゲン原子で場合により置換されていてもよい。好ましい置換されたアルキル基の例は、特にＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣｌおよびＣＨ2ＢｒなどのＣＨ2Ｈａｌ、特にＣＦ3、ＣＣｌ3およびＣＢｒ3などのＣＨａｌ3、特にＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＣＨ2ＯＨなどのＺが１から６である（ＣＨ2）zＯＨである。
この実施形態において、Ｒ6およびＲ7は、より更に好ましくは、結合している炭素原子（即ち、メチレン尿素部位のメチレン部位の炭素原子）と共に、３から６個の炭素原子を含む炭素環残基または、Ｏ、ＮならびにＳから成る群より選ばれる１つまたは２つのヘテロ原子および２から５個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、ここで、互いにそれぞれ独立してＲ8、Ｒ9およびＲ10について記載した意味から選ばれる１つまたはそれ以上の置換基、好ましくは１つまたは２つの置換基で、炭素環残基および複素環残基のそれぞれが置換されていてもよい。Ｒ6およびＲ7が、結合している炭素原子と共に環残基を形成する場合、炭素環残基が好ましい。より更に好ましくは、３、４または５個の炭素原子、特に上記のように１つまたは２つが置換された好ましくは無置換の３個の炭素原子を含む炭素環残基である。この点で、本発明の１つの好ましい実施形態は、Ｒ6およびＲ7が、結合している炭素原子と共にシクロプロパン部位を形成している化合物に関する。
【０１６１】
本発明の他の好ましい実施形態は、残基Ｒ6もしくはＲ7の１つまたは残基Ｒ6およびＲ7の両方が水素以外であり、好ましくは上記したＲ6およびＲ7に関する好ましい実施形態で定義した通りである、式ＩＩ、好ましくは、１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１６２】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ2がピリジニルである、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１６３】
本発明の他の好ましい実施形態は、ｒが０または１のいずれかである、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。ｒが１の場合、Ｒ10は、好ましくは（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12であり、特にｎが０である（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12である。この実施形態において、Ｒ11は、好ましくは、ＨおよびＡ、より好ましくはＨおよびアルキルから成る群より選ばれ、Ｒ12は、好ましくは、ＨおよびＡ、より好ましくはＨおよびアルキルから成る群より選ばれる。残基Ｒ10として特に好ましくは、カルバモイルであり、より好ましくは、アルキルカルバモイルまたはジアルキルカルバモイルであり、より更に好ましくは、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイルであり、特に好ましくは、メチルカルバモイル（−ＣＯＮＨＣＨ3）である。この実施形態において、特に好ましくは、Ａｒ2がピリジニルの場合である。Ａｒ2がピリジニルの場合、Ｒ10は好ましくは、ピリジニル残基の窒素原子の隣接位、即ちピリジニル残基の２−および／または６−位で結合している。
【０１６４】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ1が２つまたはそれ以上の置換基Ｒ8を含む、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、１つまたはそれ以上の、好ましくは１つの置換基Ｒ8は、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、から成る群より選ばれ、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記通りの定義であり、ｎは上記の定義通りであり、好ましくはｎは０、１または２、特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いにそれぞれ独立して、Ｈ、メチルおよびエチルから成る群より選ばれる。この実施形態において、１つまたは２つの置換基Ｒ8、好ましくは１つの置換基Ｒ8は、特に好ましくは、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨから成る群より選ばれる。したがって、この実施形態において、Ａｒ1は、特に好ましくは、このパラグラフに定義されるように、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ12Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13以外の、特に、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨ以外の少なくとも１つの置換基Ｒ8を含む。
【０１６５】
本発明の他の好ましい実施形態は、ｑが０である、即ちメチレン尿素部位のメチレン部位に結合しているフェニル基が無置換である、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１６６】
本発明の他の好ましい実施形態は、ｑが１である、即ちメチレン尿素部位のメチレン部位に結合しているフェニル基が１つの置換基により、好ましくは上記で定義した置換基により、より好ましくはアルキルおよびｈａｌから選ばれる置換基により、特にＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3およびｈａｌから選ばれる置換基により置換されている、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１６７】
本発明の他の好ましい実施形態は、（Ｒ8）p−Ａｒ1が、３−アセチル−フェニル、４−アセチル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２，４，５−トリクロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、４−メチルスルファニル−フェニル、ｏ−トリル（２−メチル−フェニル）、ｍ−トリル（３−メチル−フェニル）、ｐ−トリル（４−メチル−フェニル）、２，３−ジメチル−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルおよび５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルから成る群より選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１６８】
本発明の他の好ましい実施形態は、残基（Ｒ8）p−Ａｒ1が以下の式の化合物、
【０１６９】
【化３】
0004690889.tif 000004
【０１７０】
【化４】
0004690889.tif 000005
【０１７１】
【化５】
0004690889.tif 000006
【０１７２】
【化６】
0004690889.tif 000007
【０１７３】
【化７】
0004690889.tif 000008
【０１７４】
【化８】
0004690889.tif 000009
【０１７５】
および／または
【０１７６】
【化９】
0004690889.tif 000010
【０１７７】
および／または
【０１７８】
【化１０】
0004690889.tif 000011
【０１７９】
および／または
【０１８０】
【化１１】
0004690889.tif 000012
【０１８１】
および／または、Ｒ8について与えられた意味からそれぞれ独立して選ばれる、１つまたは２つの、好ましくは１つの更なる置換基を含む上記構造の残基から成る群より選ばれる、式ＩＩ、それに関する従属式、好ましくは１つまたはそれ以上の式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１８２】
本発明の他の好ましい実施形態は、（Ｒ8）p−Ａｒ1が、上記で定義した通りであるが、１つまたはそれ以上の更なる残基、好ましくは１つの更なる残基を含む、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。更なる残基は、好ましくは、Ｒ8について与えられた意味から選ばれ、より好ましくは、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれ、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記通りの定義であり、ｎは上記で定義した通り、好ましくはｎは０、１または２特に０であり、ｋは１から４、好ましくは１または２であり、ｕは好ましくは２である。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いにそれぞれ独立して、Ｈ、メチルおよびエチルから成る群より選ばれる。更により好ましくは、更なる残基は、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、４−モルホリノ−スルホニル、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨから成る群より選ばれる。
【０１８３】
本発明の他の好ましい実施形態は、残基Ａｒ2−（Ｒ10）rが以下の式の化合物、
【０１８４】
【化１２】
0004690889.tif 000013
【０１８５】
および／または、Ｒ10について与えられた意味からそれぞれ独立して選ばれる、１つまたは２つの、好ましくは１つの更なる置換基を含む上記構造の残基から成る群より選ばれる、式ＩＩそれに関する従属式、好ましくは１つまたはそれ以上の式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１８６】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｘが、メチレン尿素部位のメチレン基に直接結合しているフェニル残基に、パラ−（ｐ−）またはメタ−位で結合している、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１８７】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ2がピリジニル残基であり、およびピリジニル残基の窒素原子に対して３−または４−位で、好ましくは４−位で前記ピリジニル残基がＸに結合している、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１８８】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ1が１つまたはそれ以上の置換基Ｒ8を含み、かつ１つまたは２つの、好ましくは１つの置換基Ｒ8が、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、４−モルホリノ−スルホニル、ＣＯＯＣＨ3およびＣＯＯＨ、更に好ましくは、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、および／または、下式の化合物
【０１８９】
【化１３】
0004690889.tif 000014
【０１９０】
から成る群より選ばれ、および／またはＡｒ2が１つまたはそれ以上の置換基Ｒ10を含み、および１つまたは２つの、好ましくは１つの置換基Ｒ10が、それぞれ独立して、このパラグラフでＲ8について与えられた意味から選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１９１】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ1が１つまたはそれ以上の置換基Ｒ8を含み、かつ１つまたは２つの、好ましくは１つの置換基Ｒ8が、
【０１９２】
【化１４】
0004690889.tif 000015
【０１９３】
から成る群より選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０１９４】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ1が１つまたはそれ以上の置換基Ｒ8を含み、かつ１つまたは２つの、好ましくは１つの置換基Ｒ8が、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および４−モルホリン−４−スルホニルから成る群より選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物、に関する。
【０１９５】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ2が１つまたはそれ以上の置換基Ｒ10を含み、かつ１つまたは２つの、好ましくは１つの置換基Ｒ10が、無置換または置換カルバモイル部位から選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。置換カルバモイル部位は、好ましくは、ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選ばれ、ここで、Ｒ23およびＲ24は、それぞれ独立して、Ｒ8として与えられた定義から選ばれ、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのアルキル、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12からより好ましくは選ばれ、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびｎは上記で定義した通りである。この実施形態において、ｎは好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ23としての好ましい具体例は、メチル、エチル、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3から成る群より選ばれる。
【０１９６】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ2が１つまたはそれ以上の置換基Ｒ10を含み、かつ１つまたは２つの、好ましくは１つの置換基Ｒ10が、置換カルバモイル部位から選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。置換カルバモイル部位は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選ばれ、ここで、Ｒ23は、好ましくは、無置換Ｃ1〜Ｃ4−アルキル特にメチルである。
【０１９７】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ａｒ2が１つまたはそれ以上の置換基Ｒ10を含み、かつ１つまたは２つの、好ましくは１つの置換基Ｒ10が、置換カルバモイル部位から選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。置換カルバモイル部位は、好ましくはＣＯＮＨＲ23から選ばれ、ここで、Ｒ23は（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12から選ばれ、Ｒ11、Ｒ12およびｎは上記で定義した通りである。この実施形態において、ｎは好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ23としての好ましい具体例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3から成る群より選ばれる。
【０１９８】
本発明の他の好ましい実施形態は、−Ａｒ2−（Ｒ10）が式
【０１９９】
【化１５】
0004690889.tif 000016
【０２００】
から選ばれる、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、Ｒ10、Ｒ23およびＲ24は上記および下記で定義した通りである。
【０２０１】
本発明の他の特に好ましい実施形態は、上記および下記に記載した実施形態の１つまたはそれ以上の特徴が１つの化合物に組み込まれている、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関する。
【０２０２】
したがって本発明の主題は、好ましくは式ＩＩａおよびＩＩｂ
【０２０３】
【化１６】
0004690889.tif 000017
【０２０４】
の一方または両方に従う式ＩＩの化合物であり、ここで、Ａｒ1、Ｒ8、ｐ、Ｙ、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｒ9、ｑ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは、上記および下記で定義した通りであり、好ましくは従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）および／またはそれに関する実施形態に定義した通りである。
【０２０５】
したがって本発明の主題は、特に好ましくは式ＩＩｃおよびＩＩｄ
【０２０６】
【化１７】
0004690889.tif 000018
【０２０７】
の一方または両方に従う式ＩＩの化合物であり、ここで、Ａｒ1、Ｒ8、ｐ、Ｙ、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、Ｒ9およびｑは、上記および下記で定義した通りであり、Ｒ10はＨまたは上記／下記に定義した通りであり、好ましくは従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）および／またはそれに関する実施形態に定義した通りであり、
および／または式ＩＩｅからＩＩｘ
【０２０８】
【化１８】
0004690889.tif 000019
【０２０９】
【化１９】
0004690889.tif 000020
【０２１０】
【化２０】
0004690889.tif 000021
【０２１１】
【化２１】
0004690889.tif 000022
【０２１２】
の１つまたはそれ以上に従う式ＩＩの化合物であり、ここで、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｐ、Ｙ、Ｘ、Ｒ9およびｑは上記および下記で定義した通りであり、Ｒ10はＨまたは上記／下記で定義した通りであり、好ましくは従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）および／またはそれに関する実施形態に定義した通りである。
【０２１３】
本発明の１つの好ましい態様は、Ｒ6およびＲ7が共に水素である、式ＩＩの化合物に、特には１つまたはそれ以上の式ＩＩａからＩＩｘの化合物に関する。
【０２１４】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ6および／またはＲ7が水素以外の残基である、式ＩＩの化合物に、特に１つまたはそれ以上の式ＩＩａからＩＩｘの化合物に関する。
【０２１５】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ10が、置換されたカルバモイル部位ＣＯＮＨＲ23またはＣＯＮＲ23Ｒ24、好ましくはＣＯＮＨＲ23である、式ＩＩ、好ましくは１つまたはそれ以上の従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）の化合物に関し、ここで、Ｒ23およびＲ24は、それぞれ独立して、Ｒ8として与えられた定義から選ばれ、より好ましくは（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＯＲ12から選ばれ、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびｎは上記で定義した通りである。この実施形態において、ｎは好ましくは０ではなく、より好ましくは１から３であり、特に１または２である。Ｒ23としての好ましい具体例は、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3およびＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3から成る群より選ばれる。
【０２１６】
例えばＲ8、Ｒ9、Ｒ10またはＲ14またはＲ23などの残基が、１つまたはそれ以上の式Ｉ、ＩＩおよびそれらに対応する従属式に２個またはそれ以上含まれる場合、各々の場合でそれぞれ互いに独立して、それぞれの残基について与えられた意味から選ばれることが理解される。
例えば、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔから成る群より選ばれるように定義される。ここで、（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ12は、（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＡ2（Ｒ11＝Ａの場合、Ｒ12＝ＡおよびＲ12＝Ｈ）であってよく、また同様に（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨＡ（Ｒ11＝Ａの場合、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝Ａ）または（ＣＨ2）nＮＡ（ＣＨ2）mＮＨ（ＣＨ2）mＨｅｔ（Ｒ11＝Ａの場合、Ｒ12＝ＨおよびＲ12＝（ＣＨ2）mＨｅｔ）であってもよい。したがって、式ＩＩの化合物が１つの残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を含む場合、例えばＲ8、Ｒ9およびＲ10は全て（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13であってよく、ここで全ての残基Ｒ13は同じか（例えばＣＨ2Ｈａｌであり、ここでＨａｌはＣｌであり、よって全ての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同じである）または異なって（例えばＣＨ2Ｈａｌであり、ここでＲ8においてＨａｌはＣｌであり、Ｒ9においてＨａｌはＦであり、Ｒ10においてＨａｌはＢｒであり、よって全ての残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は異なっている）おり、または例えばＲ8が（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13であり、Ｒ9がＮＯ2であり、そしてＲ10が（ＣＨ2）nＳＲ11であってよく、ここでＲ11およびＲ13は同じであっても（例えば両方がＨであってもまたは両方がメチルなどのＡであってもよい）異なっていても（例えばＲ11がＨであってもおよびＲ13がメチルなどのＡであってもよい）よい。
【０２１７】
別途言及しない場合、式Ｉおよび式ＩＩの化合物について言う場合、それらに関する従属式、特に従属式ＩＩ．１）からＩＩ．２０）およびＩＩａからＩＩＸも含まれる。
【０２１８】
本発明の主題は、特に式Ｉおよび／または式ＩＩのこれらの化合物であり、ここで前記式に示した少なくとも１つの残基は、上記および下記に与えられた好ましい、特に好ましい意味の１つである。
【０２１９】
本発明は更に、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｂである化合物（１）から（２２４）に関し、ここでＡおよびＢは下記表に示す通りである。
【０２２０】
【表１】
0004690889.tif 000023
【０２２１】
【表２】
0004690889.tif 000024
【０２２２】
【表３】
0004690889.tif 000025
【０２２３】
【表４】
0004690889.tif 000026
【０２２４】
【表５】
0004690889.tif 000027
【０２２５】
【表６】
0004690889.tif 000028
【０２２６】
【表７】
0004690889.tif 000029
【０２２７】
【表８】
0004690889.tif 000030
【０２２８】
【表９】
0004690889.tif 000031
【０２２９】
【表１０】
0004690889.tif 000032
【０２３０】
【表１１】
0004690889.tif 000033
【０２３１】
【表１２】
0004690889.tif 000034
【０２３２】
【表１３】
0004690889.tif 000035
【０２３３】
【表１４】
0004690889.tif 000036
【０２３４】
【表１５】
0004690889.tif 000037
【０２３５】
【表１６】
0004690889.tif 000038
【０２３６】
【表１７】
0004690889.tif 000039
【０２３７】
【表１８】
0004690889.tif 000040
【０２３８】
【表１９】
0004690889.tif 000041
【０２３９】
【表２０】
0004690889.tif 000042
【０２４０】
【表２１】
0004690889.tif 000043
【０２４１】
【表２２】
0004690889.tif 000044
【０２４２】
【表２３】
0004690889.tif 000045
【０２４３】
【表２４】
0004690889.tif 000046
【０２４４】
【表２５】
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【０２４５】
【表２６】
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【０２４６】
【表２７】
0004690889.tif 000049
【０２４７】
【表２８】
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【０２４８】
【表２９】
0004690889.tif 000051
【０２４９】
【表３０】
0004690889.tif 000052
【０２５０】
【表３１】
0004690889.tif 000053
【０２５１】
【表３２】
0004690889.tif 000054
【０２５２】
【表３３】
0004690889.tif 000055
【０２５３】
【表３４】
0004690889.tif 000056
【０２５４】
【表３５】
0004690889.tif 000057
【０２５５】
【表３６】
0004690889.tif 000058
【０２５６】
本発明は更に、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨＭｅ）−Ｂである化合物（２２５）から（４４９）に関し、ここでＭｅはメチル基であり、ＡならびにＢは下記表に示す通りである。
【０２５７】
【表３７】
0004690889.tif 000059
【０２５８】
【表３８】
0004690889.tif 000060
【０２５９】
【表３９】
0004690889.tif 000061
【０２６０】
【表４０】
0004690889.tif 000062
【０２６１】
【表４１】
0004690889.tif 000063
【０２６２】
【表４２】
0004690889.tif 000064
【０２６３】
【表４３】
0004690889.tif 000065
【０２６４】
【表４４】
0004690889.tif 000066
【０２６５】
【表４５】
0004690889.tif 000067
【０２６６】
【表４６】
0004690889.tif 000068
【０２６７】
【表４７】
0004690889.tif 000069
【０２６８】
【表４８】
0004690889.tif 000070
【０２６９】
【表４９】
0004690889.tif 000071
【０２７０】
【表５０】
0004690889.tif 000072
【０２７１】
【表５１】
0004690889.tif 000073
【０２７２】
【表５２】
0004690889.tif 000074
【０２７３】
【表５３】
0004690889.tif 000075
【０２７４】
【表５４】
0004690889.tif 000076
【０２７５】
【表５５】
0004690889.tif 000077
【０２７６】
【表５６】
0004690889.tif 000078
【０２７７】
【表５７】
0004690889.tif 000079
【０２７８】
【表５８】
0004690889.tif 000080
【０２７９】
【表５９】
0004690889.tif 000081
【０２８０】
【表６０】
0004690889.tif 000082
【０２８１】
【表６１】
0004690889.tif 000083
【０２８２】
【表６２】
0004690889.tif 000084
【０２８３】
【表６３】
0004690889.tif 000085
【０２８４】
【表６４】
0004690889.tif 000086
【０２８５】
【表６５】
0004690889.tif 000087
【０２８６】
【表６６】
0004690889.tif 000088
【０２８７】
【表６７】
0004690889.tif 000089
【０２８８】
【表６８】
0004690889.tif 000090
【０２８９】
【表６９】
0004690889.tif 000091
【０２９０】
【表７０】
0004690889.tif 000092
【０２９１】
【表７１】
0004690889.tif 000093
【０２９２】
【表７２】
0004690889.tif 000094
【０２９３】
【表７３】
0004690889.tif 000095
【０２９４】
本発明は更に、式Ａ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＲ6Ｒ7−ＮＨ−Ｂである化合物（４４９）から（６７２）に関し、ここでＲ6およびＲ7は、結合しているメチレン部位の炭素原子と共に、シクロプロパン部位を形成し、ならびにＡおよびＢは下記表に示す通りである。
【０２９５】
【表７４】
0004690889.tif 000096
【０２９６】
【表７５】
0004690889.tif 000097
【０２９７】
【表７６】
0004690889.tif 000098
【０２９８】
【表７７】
0004690889.tif 000099
【０２９９】
【表７８】
0004690889.tif 000100
【０３００】
【表７９】
0004690889.tif 000101
【０３０１】
【表８０】
0004690889.tif 000102
【０３０２】
【表８１】
0004690889.tif 000103
【０３０３】
【表８２】
0004690889.tif 000104
【０３０４】
【表８３】
0004690889.tif 000105
【０３０５】
【表８４】
0004690889.tif 000106
【０３０６】
【表８５】
0004690889.tif 000107
【０３０７】
【表８６】
0004690889.tif 000108
【０３０８】
【表８７】
0004690889.tif 000109
【０３０９】
【表８８】
0004690889.tif 000110
【０３１０】
【表８９】
0004690889.tif 000111
【０３１１】
【表９０】
0004690889.tif 000112
【０３１２】
【表９１】
0004690889.tif 000113
【０３１３】
【表９２】
0004690889.tif 000114
【０３１４】
【表９３】
0004690889.tif 000115
【０３１５】
【表９４】
0004690889.tif 000116
【０３１６】
【表９５】
0004690889.tif 000117
【０３１７】
【表９６】
0004690889.tif 000118
【０３１８】
【表９７】
0004690889.tif 000119
【０３１９】
【表９８】
0004690889.tif 000120
【０３２０】
【表９９】
0004690889.tif 000121
【０３２１】
【表１００】
0004690889.tif 000122
【０３２２】
【表１０１】
0004690889.tif 000123
【０３２３】
【表１０２】
0004690889.tif 000124
【０３２４】
【表１０３】
0004690889.tif 000125
【０３２５】
【表１０４】
0004690889.tif 000126
【０３２６】
【表１０５】
0004690889.tif 000127
【０３２７】
【表１０６】
0004690889.tif 000128
【０３２８】
【表１０７】
0004690889.tif 000129
【０３２９】
【表１０８】
0004690889.tif 000130
【０３３０】
【表１０９】
0004690889.tif 000131
【０３３１】
本発明は更に、下記表に示す通りの化合物（６７３）から（７５８）に関する。
【０３３２】
【表１１０】
0004690889.tif 000132
【０３３３】
【表１１１】
0004690889.tif 000133
【０３３４】
【表１１２】
0004690889.tif 000134
【０３３５】
【表１１３】
0004690889.tif 000135
【０３３６】
【表１１４】
0004690889.tif 000136
【０３３７】
【表１１５】
0004690889.tif 000137
【０３３８】
【表１１６】
0004690889.tif 000138
【０３３９】
【表１１７】
0004690889.tif 000139
【０３４０】
【表１１８】
0004690889.tif 000140
【０３４１】
【表１１９】
0004690889.tif 000141
【０３４２】
【表１２０】
0004690889.tif 000142
【０３４３】
【表１２１】
0004690889.tif 000143
【０３４４】
【表１２２】
0004690889.tif 000144
【０３４５】
【表１２３】
0004690889.tif 000145
【０３４６】
【表１２４】
0004690889.tif 000146
【０３４７】
【表１２５】
0004690889.tif 000147
【０３４８】
本発明は更に、下記表に示す通りの化合物（７５９）から（８２５）に関する。
【０３４９】
【表１２６】
0004690889.tif 000148
【０３５０】
【表１２７】
0004690889.tif 000149
【０３５１】
【表１２８】
0004690889.tif 000150
【０３５２】
【表１２９】
0004690889.tif 000151
【０３５３】
【表１３０】
0004690889.tif 000152
【０３５４】
【表１３１】
0004690889.tif 000153
【０３５５】
【表１３２】
0004690889.tif 000154
【０３５６】
【表１３３】
0004690889.tif 000155
【０３５７】
【表１３４】
0004690889.tif 000156
【０３５８】
【表１３５】
0004690889.tif 000157
【０３５９】
【表１３６】
0004690889.tif 000158
【０３６０】
【表１３７】
0004690889.tif 000159
【０３６１】
【表１３８】
0004690889.tif 000160
【０３６２】
【表１３９】
0004690889.tif 000161
【０３６３】
【表１４０】
0004690889.tif 000162
【０３６４】
【表１４１】
0004690889.tif 000163
【０３６５】
本発明は更に、下記表に示す通りの化合物（８２６）から（８７４）に関する。
【０３６６】
【表１４２】
0004690889.tif 000164
【０３６７】
【表１４３】
0004690889.tif 000165
【０３６８】
【表１４４】
0004690889.tif 000166
【０３６９】
【表１４５】
0004690889.tif 000167
【０３７０】
【表１４６】
0004690889.tif 000168
【０３７１】
【表１４７】
0004690889.tif 000169
【０３７２】
【表１４８】
0004690889.tif 000170
【０３７３】
【表１４９】
0004690889.tif 000171
【０３７４】
【表１５０】
0004690889.tif 000172
【０３７５】
【表１５１】
0004690889.tif 000173
【０３７６】
【表１５２】
0004690889.tif 000174
【０３７７】
【表１５３】
0004690889.tif 000175
【０３７８】
【表１５４】
0004690889.tif 000176
【０３７９】
【表１５５】
0004690889.tif 000177
【０３８０】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書に使用する命名法は、一般的に化学化合物特に有機化合物に関するＩＵＰＡＣ−組織の規則に基づく。
【０３８１】
特定の実施形態において、従属式ＩＩａからＩＩｘおよび／または化合物（１）から（２２４）、化合物（２２５）から（４４８）、化合物（４４９）から（６７２）、化合物（６７３）から（７５８）、化合物（７５９）から（８２５）および／または化合物（８２６）から（８７４）に従う１つまたはそれ以上のメチレン尿素誘導体は、更にＯ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＨ2）nＯＲ12およびＮＲ11（ＣＨ2）nＯＲ12から成る群より選ばれる１つまたは２つの置換基を含み、ここで、
Ｒ11、Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔから成る群より選ばれ、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11およびＲ12は、結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１つまたは２つの更なるヘテロ原子を場合により含む５、６または７員複素環を形成し、
ｎは、１、２、３、４、５または６、好ましくは２、３または４である。
【０３８２】
この特定の実施形態において、置換基は好ましくは、ＨＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および式
【０３８３】
【化２２】
0004690889.tif 000178
【０３８４】
の化合物および／または式
【０３８５】
【化２３】
0004690889.tif 000179
【０３８６】
の化合物から成る群より選ばれる。
【０３８７】
更に特定の実施形態において、従属式ＩＩａからＩＩｘおよび／または化合物（１）から（２２４）、化合物（２２５）から（４４８）、化合物（４４９）から（６７２）、化合物（６７３）から（７５８）、化合物（７５９）から（８２５）および／または化合物（８２６）から（８７４）に従う１つまたはそれ以上のメチレン尿素誘導体は、更に（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＮＲ11Ｒ12および（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれる１つまたは２つの置換基を含み、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記で定義した通りであり、ｎは上記で定義した通り、好ましくは０、１または２であり、特に０であり、ｕは好ましくは２または３である。この実施形態において、残基は好ましくは、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2および４−モルホリンノ−スルホニルから選ばれる。
【０３８８】
この特定の実施形態において、更なる置換基は、好ましくはメチレン尿素部位に直接結合している芳香族残基および／またはピリジニル残基の１つに結合している。より好ましくは、１つまたは２つの更なる置換基は、式ＩＩに従う残基Ａｒ1に結合している。より更に好ましくは、１つまたはそれ以上の式ＩＩａからＩＩｄにおいて、１つまたは２つの更なる置換基は、メチレン尿素部位の窒素原子に直接結合しているフェニル部位、即ちそれぞれの式の左側でのフェニル部位に結合している。特に好ましくは化合物（１）から（２２４）、化合物（２２５）から（４４８）および／または化合物（４４９）から（６７２）であり、ここで１つまたは２つの更なる置換基が部位Ａに結合している。
【０３８９】
本発明の他の態様は、
ａ）式ＩＩＩ
【０３９０】
【化２４】
0004690889.tif 000180
【０３９１】
（式中、
ＦＧは、−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧから選ばれる官能基であり、ここでＹは上記および下記で定義した通りであり、ＬＧは脱離基、好ましくはＯＲ25およびＣＨａｌ3から選ばれる脱離基であり、ここで、Ｒ25は、無置換のまたは置換された芳香族残基、無置換のまたは置換されたヘテロ芳香族残基および（Ｏ）2Ｓ−Ｒ26から成る群より選ばれ、ここで、Ｒ26は、無置換のまたは置換された芳香族残基、および無置換のまたは置換されたアルキル残基から選ばれ、およびここで、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1は上記および下記で定義した通りである）の化合物
ｂ）式ＩＶ
【０３９２】
【化２５】
0004690889.tif 000181
【０３９３】
（式中、
Ｌ2、Ｌ3は、互いにそれぞれ独立して、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ6、Ｒ7、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは上記および下記で定義した通りである）の化合物と反応させ、および場合により、
ｃ）酸との前記反応により得られる式ＩＩの化合物を単離および／または処理して、これらの塩を得ることを特徴とする、式ＩＩの化合物を製造するための方法に関する。
【０３９４】
式Ｉの化合物、好ましくは式ＩＩの化合物およびこれらを調製するための出発物質も、前記反応として知られておりかつ適切である反応条件下で的確であるように、文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ刊、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準方法中）に記載されている通り、本来知られている方法により別途調製される。本来知られている変更をここで行って使用することもできるが、より詳細にはここでは記載しない。
【０３９５】
所望であれば、出発物質は、反応混合物からこれらを単離せずに、しかし代わりに式ＩまたはＩＩそれぞれの化合物に更にこれらを直ちに変換することにより、そのまま形成することもできる。一方、反応を段階的に行うことができる。
【０３９６】
式Ｉの化合物特に式ＩＩの化合物は、好ましくは、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることにより得ることができる。式ＩＩＩの化合物において、基ＦＧは、好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧから選ばれる適切な官能基である。官能基−Ｎ＝Ｃ＝Ｙおよび／または−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧにおいて、Ｙは、好ましくはＯ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2、より好ましくはＯ、ＳおよびＮＲ21から選ばれ、より更に好ましくはＯおよびＳから選ばれ、特にはＯであり、ここで、Ｒ21およびＲ22は上記／下記で定義した通りである。
【０３９７】
ＦＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧである式ＩＩＩの化合物において、ＬＧは適切な脱離基である。適切な脱離基は、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの「有機化学の方法」など、技術分野でに知られている。好ましくは、脱離基は、Ｈａｌが上記／下記で定義した通りであり、好ましくは塩素または臭素であり、特に塩素であるＣＨａｌ3、およびＲ25が無置換のまたは置換された芳香族残基、無置換のまたは置換されたヘテロ芳香族残基、およびＲ26が無置換のまたは置換された芳香族残基、無置換のまたは置換されたアルキル残基であり、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1が上記および下記で定義した通りである（Ｏ）2Ｓ−Ｒ26から成る群より選ばれるＯＲ25から選ばれる。
【０３９８】
ＦＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧでありＬＧがＣＨａｌ3である式ＩＩＩの化合物において、Ｈａｌは好ましくは、互いにそれぞれ独立して、塩素、臭素およびヨウ素、より更に好ましくは塩素および臭素から成る群より選ばれ、特に好ましくは塩素である。好ましくは、ＣＨａｌ3はＣＣｌ3およびＣＢｒ3から成る群より選ばれ、特に好ましくは、ＣＨａｌ3はＣＣｌ3である。
【０３９９】
ＦＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧでありＬＧがＯＲ25である式ＩＩＩの化合物において、Ｒ25は、好ましくは無置換のまたは置換されたフェニル部位、好ましくは１つまたはそれ以上のニトロ基（−ＮＯ2）および／または１つまたはそれ以上のスルホン酸基（−ＳＯ3Ｈ）を含む置換されたフェニル部位、または置換基としてのこれらの塩および（Ｏ）2Ｓ−Ｒ26から選ばれ、ここで、Ｒ26は、無置換のまたは置換されたフェニル部位、好ましくはアルキル置換されたフェニル部位、および無置換のまたは置換されたアルキル残基、好ましくは無置換のまたは置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキル部位特に無置換のまたは置換されたメチル部位から選ばれる。置換されたアルキル部位は、好ましくは、１つまたはそれ以上のパーハロまでのハロゲン置換基を含む。ハロゲン置換基として好ましくは、フッ素および塩素であり、特に好ましくは塩素である。置換されたアルキル部位として特に好ましくは、−ＣＦ3である。好ましい脱離基ＯＲ25の具体例は、パラ−トシル−（即ち、ｐ−Ｍｅ−Ｃ6Ｈ4−ＳＯ3−）基、パラ−ニトロ−フェノレート−（即ち、ｐ−Ｏ2Ｎ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−）基およびトリフレート−（即ち、Ｆ3Ｃ−ＳＯ3−）基である。
【０４００】
ＹがＯ以外である式ＩＩの化合物が所望されている場合、しかしながら、ＹがＯである式ＩＩＩの化合物と、本発明による式ＩＶの化合物とを反応させて、ＹがＯである式ＩＩの化合物を得ることが、および例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの「有機化学の方法」などの当技術分野で知られている方法に従い、式ＩＩの化合物中の対応するＣ＝Ｏ基をＣ＝ＮＲ21、Ｃ＝Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ＝Ｃ（Ｒ22）−ＣＮまたはＣ＝Ｃ（ＣＮ）2基中に修飾するかまたは変換することが有利である。
【０４０１】
式ＩＶの化合物において、Ｌ2および／またはＬ3は、好ましくは、Ｈまたは、例えば金属イオンなどの、結合しているアミノ基を活性化する部位である。適切な金属イオンは、好ましくは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンから成る群より選ばれる。特に好ましい金属イオンはアルカリ金属イオンであり、その中でもＬｉ、Ｎａ、Ｋは特に好ましい。多価金属イオンの場合、金属イオンと式ＩＶの化合物は、１つまたはそれ以上の式ＩＶの化合物と１つまたはそれ以上の金属イオンを含む錯体を形成し、ここで式ＩＶの化合物と金属イオンとの比は、化学量論および／または電気的中性の規則に従って、金属イオンの価数に依存する。好ましくは、Ｌ2またはＬ3は、より好ましくはＬ2およびＬ3は水素である。
【０４０２】
詳細には、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、好ましくは不活性溶媒の存在下または非存在下で、約−２０℃と約２００℃との間、好ましくは０℃と１５０℃との間、特には室温（２５℃）と１２０℃との間の温度で行われる。多くの場合、好ましくは−２０℃と７５℃との間、より好ましくは０℃と６０℃との間、特には１０℃と４０℃との間の温度範囲の低めの方で、具体的には室温付近で、式ＩＩＩの１つの化合物と式ＩＶの１つの化合物とを合わせ、好ましくは６５℃と１８０℃との間、より好ましくは７５℃と１５０℃との間、特には８０℃と１２０℃との間の温度範囲の高めの方での温度まで、例えば約８０℃で、約９０℃でまたは約１００℃で混合物を加熱することが有利である。この方法で行うことは、ＲＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧから選ばれる場合に特に有利である。ＲＧが−Ｎ＝Ｃ＝Ｙから選ばれ、好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、特には−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである場合、高温に長い時間加熱せずに反応を規則正しく行う。例えば、０℃と６０℃との間の温度で、好ましくは室温付近で行うことができる。
【０４０３】
ＦＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にＬＧがＣＨａｌ3である、式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物との間の反応は、好ましくは、酸結合手段、例えば１つまたはそれ以上の塩基の存在下で行う。適切な酸結合手段は当技術分野にて知られている。酸結合手段として好ましくは、無機塩基特には有機塩基である。無機塩基の具体例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類炭酸水素塩または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属との、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。有機塩基の具体例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に用いる最大の反応温度よりも高い沸点を有する塩基を用いることが一般的に有利である。有機塩基として特に好ましくは、ＤＢＵおよびＤＩＰＥＡである。ＤＢＵは、ＬＧがＣＨａｌ3の場合に特に好ましい。ＤＩＰＥＡは、ＬＧがＯＲ25の場合に特に好ましい。
【０４０４】
反応時間は、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存するが、通常、数分と数日の間の範囲である。適切な反応時間は、例えば反応を監視するなどの当技術分野にて知られている方法により容易に決定される。上述した反応温度を元にすると、適切な反応時間は、通常、１０分と３６時間、好ましくは３０分と２４時間、特には４５分と１６時間の間の範囲、例えば約１時間、約２時間、約４時間、約６時間または約１６時間である。
【０４０５】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、それぞれの反応条件下で好ましくは不活性である適切な溶媒の存在下で行われる。適切な溶媒の具体例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル類、アセトンまたはブタノンなどのケトン類、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル類、またはこれら溶媒の混合物である。極性溶媒が一般的に好ましい。適切な極性溶媒の具体例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシド類またはこれらの混合物である。より好ましくは、特にジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類、特にＤＭＳＯなどのスルホキシド類である。
【０４０６】
好ましくは、ＦＧが−Ｎ＝Ｃ＝Ｙであり、好ましくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり、特に−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物、特にＬ2およびＬ3がＨである式ＩＶの化合物との反応は、不活性溶媒中、前記温度範囲の低い方で行われ、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素中、０℃と６０℃との間の温度範囲で、好ましくは室温付近で行われる。反応時間は、通常、２時間から２４時間の範囲であり、例えば約１６時間である。好ましくは、酸結合手段が存在しない。
【０４０７】
好ましくは、ＦＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にここでＬＧがＣＨａｌ3である式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物、特にＬ2およびＬ3がＨである式ＩＶの化合物との反応は、不活性溶媒中、好ましくは沸点が高温である溶媒中、例えばスルホキシド、特にＤＭＳＯ中で、６０℃と１２０℃との間の温度範囲で、例えば約８０℃で行われる。反応時間は、通常、１時間から１０時間の範囲、例えば２時間と６時間の間である。好ましくは、反応は、酸結合手段、好ましくは前記酸結合手段の１つ、より好ましくは有機塩基の存在下で特にはＤＢＵの存在下で行われる。
【０４０８】
好ましくは、ＦＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にＬＧがＯＲ25である式ＩＩＩの化合物と、式ＩＶの化合物、特にＬ2およびＬ3がＨである式ＩＶの化合物との反応は、不活性溶媒中、前記温度範囲の低い方で行われ、例えば、ジクロロメタンなどの塩素化炭化水素中、０℃と６０℃との間の温度範囲で、好ましくは室温付近で行われる。反応時間は、通常、２時間から２４時間の範囲である。好ましくは、反応は、酸結合手段、好ましくは前記酸結合手段の１つ、より好ましくは有機塩基の存在下で特にはＤＩＰＥＡの存在下で行われる。
【０４０９】
一般的に、式ＩＩＩおよび／または式ＩＶの化合物は新規である。いずれの場合も、これらは当技術分野で知られている方法に従って調製できる。
【０４１０】
式ＩＩＩの化合物は、当技術分野で知られている方法により得ることができる。有利な方法としては、以下に示す反応経路の１つまたはそれ以上により容易に得ることができる。
【０４１１】
ＦＧが−Ｎ＝Ｃ＝Ｙであり、ＹがＯまたはＳである式ＩＩＩの化合物は、イソシアネート類およびチオイソシアネート類を製造するために知られている手順に従い、（Ｒ8）p−Ａｒ1の適切な置換された誘導体から容易に得ることができる。ＦＧが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの場合、式ＩＩＩの化合物は、当技術分野で記載されているように、（Ｒ8）p−Ａｒ1−ＣＯＯＨまたはそれぞれの酸ハロゲン化物から出発して、カーティス−、ホフマンまたはロッセン転移により容易に得ることができる。所望であれば、ＹがＯである式ＩＩＩの化合物は、当技術分野で知られている方法に従って、ＹがＳである式ＩＩＩの化合物に容易に誘導することができる。
【０４１２】
ＦＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にここでＬＧがＣＨａｌ3である式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ
【０４１３】
【化２６】
0004690889.tif 000182
【０４１４】
（式中、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1は、上記／下記で定義した通りであり、Ｌ4およびＬ5は、Ｌ2およびＬ3について与えられた意味からそれぞれ互いに独立して選ばれ、より好ましくは水素である）の（Ｒ8）p−Ａｒ1の適切なアミノ置換誘導体と、式ＩＶ
【０４１５】
【化２７】
0004690889.tif 000183
【０４１６】
（式中、Ｙは上記／下記で定義した通りであり、Ｌ6は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、反応性誘導体化ＯＨ−部位、特に反応性エステル化ＯＨ−部位、例えば、１から６個の炭素原子を含むアルキルスルホニルオキシ−部位（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６から１０個の炭素原子を含むアリールスルホニルオキシ−部位（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリル−スルホニルオキシ）、およびジアゾニウム部位から選ばれ、より好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩから選ばれ、より更に好ましくはＣｌである）の化合物との反応から容易に得ることができる。
【０４１７】
ＦＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にここでＬＧがＣＨａｌ3である式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ
【０４１８】
【化２８】
0004690889.tif 000184
【０４１９】
（式中、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1は上記／下記で定義した通りであり、Ｌ4およびＬ5は、Ｌ2およびＬ3について与えられた意味からそれぞれ互いに独立して選ばれ、より好ましくは水素である）の（Ｒ8）p−Ａｒ1の適切なアミノ置換誘導体と、式ＩＶａ
【０４２０】
【化２９】
0004690889.tif 000185
【０４２１】
（式中、ＹおよびＬ6は上記／下記で定義した通りである）の化合物との反応から容易に得ることができる。
【０４２２】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との間の反応は、好ましくは選択された反応条件で不活性である、適切な溶媒の存在下で行うことができる。適切な溶媒は当技術分野において知られている。適切な溶媒の具体例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルなどのエステル類、またはこれら溶媒の混合物である。非極性溶媒が通常好ましい。
【０４２３】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との間の反応は、適切な酸結合手段、特に有機または無機塩基の存在下で行うことができる。無機塩基の具体例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類炭酸水素塩または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属との、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。有機塩基の具体例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に用いる最高の反応温度よりも高い沸点を有する塩基を用いることが一般的に有利である。
【０４２４】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との間の反応は、好ましくは選択された反応条件で不活性である、適切な溶媒の存在下で行うことができる。適切な溶媒は当技術分野において知られている。適切な溶媒の具体例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢酸エチルなどのエステル類、またはこれら溶媒の混合物である。非極性溶媒が通常好ましい。
【０４２５】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との間の反応が、選択された反応条件で液体である有機塩基の存在下で行われる場合、更には溶媒を加えないことが有利である。
【０４２６】
ＦＧが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−ＬＧであり、特にここでＬＧがＯＲ25であり、特にＲ25が無置換のまたは置換されたフェニル部位である式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ
【０４２７】
【化３０】
0004690889.tif 000186
【０４２８】
（式中、Ｒ8、ｐおよびＡｒ1は上記／下記で定義した通りであり、Ｌ4およびＬ5は、Ｌ2およびＬ3について与えられた意味からそれぞれ互いに独立して選ばれ、より好ましくは水素である）の（Ｒ8）p−Ａｒ1の適切なアミノ置換誘導体と、式ＶＩｂ
【０４２９】
【化３１】
0004690889.tif 000187
【０４３０】
（式中、ＹおよびＬ6は上記／下記で定義した通りである）の化合物との反応から容易に得ることができる。
【０４３１】
式Ｖの化合物と、式ＶＩ、ＶＩａおよびＶＩｂの化合物との反応を行う適切な反応条件は、それぞれ、当技術分野において知られている。詳細には、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応は、不活性溶媒の存在下かまたは非存在下で、好ましくは存在下で、好ましくは前記不活性溶媒、より好ましくはエーテル類および塩素化炭化水素類の１つ、特にはジクロロメタン中で、好ましくは０℃と６０℃の間の温度範囲で、より好ましくはほぼ室温で行われる。
【０４３２】
式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応は、例えば１つまたはそれ以上の塩基などの、酸結合手段の存在下で行うことが好ましい。適切な酸結合手段は当技術分野において知られている。酸結合手段として好ましくは、有機塩基であり、より好ましくは前記有機塩基の１つであり、特にはピリジンである。
【０４３３】
一般的に、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との間の反応における反応時間は、６時間と３６時間との間の範囲、好ましくは１２時間から２４時間、例えば約１６時間である。
【０４３４】
式Ｖおよび／または式ＶＩの多くの出発物質は、知られており、好ましくは市販されている。これらが知られていない場合、本来知られている方法により調製できる。
【０４３５】
式ＩＶの化合物は、当技術分野で知られている方法に従って得ることができる。
【０４３６】
式ＩＶの化合物が式ＩＶａ
【０４３７】
【化３２】
0004690889.tif 000188
【０４３８】
に従う化合物である場合、式ＶＩＩａ
【０４３９】
【化３３】
0004690889.tif 000189
【０４４０】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9およびｑは上記／下記で定義した通りである）の化合物を、式ＶＩＩＩ
Ｌ8−Ｘ−Ａｒ2−（Ｒ10）r        ＶＩＩＩ
（式中、Ｌ8はＨまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンから成る群より選ばれる金属イオンであり、これらのうちＬｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、より更に好ましくはＨであり、Ａｒ2、Ｒ10、ｒおよびＸは上記／下記で定義した通りであり、好ましくは、ここでＸが（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ここでＲ11、ｈ、ｉおよびＲ12は上記／下記で定義した通りであり、より好ましくはｈおよび／またはｉが０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（Ｏ−ＣＨＲ18Ｏ）j、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、Ｏ−Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ15−Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ15ＳＯ2から成る群より選ばれ、ここで、Ｒ15、Ｒ18、Ｒ19およびｊは上記／下記で定義した通りであり、更により好ましくはｈおよびｉが０であり、ＱはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15から成る群より選ばれる）の化合物と反応させ、
場合により反応生成物を単離し、
式ＩＸ
【０４４１】
【化３４】
0004690889.tif 000190
【０４４２】
の得られた反応生成物を式ＩＶａの化合物に転移させることにより、好ましくは還元することにより、より好ましくは式ＩＸの化合物のＣＮ−部位を水素化してＨ2ＮＣＨ2−部位に変換することにより、有利な方法（反応経路Ａ）で容易に得ることができる。前記ＣＮ−部位をＨ2ＮＣＨ2−部位に水素化するための方法および反応条件は当技術分野において知られている。通常、例えば水素ガスなどの水素導入手段の存在下で、好ましくはニッケル触媒、例えばラネー−ニッケルなどの適切な触媒の存在下、水素化反応を行うことが有利である。通常、このような水素化反応は、適切な溶媒中で行われる。水素化反応の適切な溶媒は、当技術分野において知られている。適切な溶媒は、例えば、特にメタノールおよびエタノールなどのアルコール類、特にＴＨＦなどのエーテル類、およびこれらの混合物である。好ましくは、水素化反応は、メタノール／アンモニア混合物中で、好ましくはラネー−ニッケルの存在下で行われる。通常、水素化反応は、およそ通常の圧力または高い圧力で、例えば常圧と１０ｂａｒ（約１ＭＰａ）圧との間で、好ましくは約５ｂａｒ（約５００ｋＰａ）圧で行う。水素化反応は、通常、−２０℃と１５０℃、＋２０℃と１００℃との間、例えば約４５℃で行われる。
【０４４３】
Ａｒ2は好ましくはピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩの化合物は、好ましくは、式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ
【０４４４】
【化３５】
0004690889.tif 000191
【０４４５】
（式中、Ｌ8、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記で定義した通りである）から成る群より、特に好ましくは、式ＶＩＩＩｃおよびＶＩＩＩｄ
【０４４６】
【化３６】
0004690889.tif 000192
【０４４７】
（式中、Ｒ10およびｒは上記で定義した通りである）から成る群より選ばれ、またはこれらのアルカリ金属塩特にはナトリウムまたはカリウム塩である。
【０４４８】
したがって、式ＩＶａ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂおよびＩＸにおいて、架橋基Ｘは好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にはＯである。
【０４４９】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂにおいて、Ｌ8は好ましくはＨであり、またはＮａ、ＫおよびＣｓから成る群より選ばれ、特に好ましくはＨである。
【０４５０】
通常、本反応は式ＩＶａａ
【０４５１】
【化３７】
0004690889.tif 000193
【０４５２】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義した通りである）の化合物を製造するために有利である。
【０４５３】
式ＩＶａａの化合物を得るために、式ＶＩＩａ
【０４５４】
【化３８】
0004690889.tif 000194
【０４５５】
の化合物から選ばれる式ＶＩＩの化合物を用い、上記／下記に記載したように反応を進行させることが適切である。
【０４５６】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩａの化合物から出発することにより、本反応は、好ましくは、式ＩＶａａａ
【０４５７】
【化３９】
0004690889.tif 000195
【０４５８】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義した通りである）の化合物に導かれる。
【０４５９】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｂの化合物から出発することにより、本反応は、好ましくは、式ＩＶａａｂ
【０４６０】
【化４０】
0004690889.tif 000196
【０４６１】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義した通りである）の化合物に導かれる。
【０４６２】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｃの化合物から出発することにより、本反応は、好ましくは、式ＩＶａａｃ
【０４６３】
【化４１】
0004690889.tif 000197
【０４６４】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義した通りである）の化合物に導かれる。
【０４６５】
したがって、式ＶＩＩａの化合物および式ＶＩＩＩｄの化合物から出発することにより、本反応は、好ましくは、
【０４６６】
【化４２】
0004690889.tif 000198
【０４６７】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義した通りである）の化合物に導かれる。
【０４６８】
式ＶＩＩおよび／または式ＶＩＩＩの出発物質の多くは知られており、好ましくは市販されている。知られていない場合、本来知られている方法によりこれらを調製できる。
【０４６９】
式ＶＩＩと式ＶＩＩＩの化合物間の反応は、好ましくは、０℃と２５０℃、より好ましくは室温と２００℃の間の温度範囲で、例えば約１２０℃で、約１５０℃で、または約１８０℃で行われる。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、通常、３０分と３６時間、好ましくは３時間と２４時間、より好ましくは８時間と２０時間の間の範囲であり、例えば約１０時間、約１６時間または約１８時間である。
【０４７０】
反応は、溶媒の非存在下で、または好ましくは溶媒の存在下で、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である溶媒の存在下で行うことができる。反応を行う適切な不活性溶媒は当技術分野で知られている。適切な溶媒の具体例は、高沸点脂肪族炭化水素類、例えばトルエン、キシレンなどの高沸点芳香族炭化水素類、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンなどの高沸点塩素化炭化水素類、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなどの高沸点エーテル類、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル類、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などのアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、またはこれら溶媒の混合物である。好ましくはアミド類であり、特にはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）である。
【０４７１】
好ましくは、反応は塩基の存在下で行われる。適切な塩基は当技術分野で知られている。好ましい塩基は有機塩基であり、特には無機塩基である。無機塩基の具体例は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、アルカリまたはアルカリ土類炭酸塩およびアルカリまたはアルカリ土類炭酸水素塩または弱酸とアルカリまたはアルカリ土類金属との、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムとのその他の塩である。好ましい無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＮａＯＨおよびＫＯＨ、特に好ましくはＫ2ＣＯ3である。有機塩基の具体例は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンである。有機塩基を使用する場合、反応中に用いる最大の反応温度よりも高い沸点を有する塩基を用いることが一般的に有利である。
【０４７２】
もう１つの方法として、式ＩＶの化合物が式ＩＶｂ
【０４７３】
【化４３】
0004690889.tif 000199
【０４７４】
に従う化合物である場合、式ＶＩＩｂ
【０４７５】
【化４４】
0004690889.tif 000200
【０４７６】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9およびｑは上記／下記で定義した通りであり、ここで、Ｌ9はそれぞれ独立して、Ｈまたは、例えば金属イオンなど、結合している基（好ましくは、基の一部であるＮ、Ｓ特にＯなどのヘテロ原子）を活性化する部位から選ばれる。適切な金属イオンは、好ましくは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンから成る群から選ばれる。特にＸが（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであることから成る群より選ばれる場合、より好ましくは、Ｌ9はＨ、ＮａおよびＫから選ばれ、より更に好ましくは、Ｈであり、ここでＲ11、ｈ、ｉおよびＲ12は上記／下記で定義した通りであり、より好ましくはｈおよび／またはｉが０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＳＯ2ＮＲ15から成る群より選ばれ、ここで、Ｒ15、Ｒ18、Ｒ19およびｊは上記／下記で定義した通りであり、更により好ましくはｈおよびｉが０であり、ＱはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15から成る群より選ばれる）の化合物と、式ＶＩＩＩｂ
【０４７７】
【化４５】
0004690889.tif 000201
【０４７８】
（式中、Ｌ10は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはジアゾニウム部位であり、より好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、更により好ましくはＢｒおよびＣｌである）の化合物と反応させ、場合により反応生成物を単離し、
式ＩＸｂ
【０４７９】
【化４６】
0004690889.tif 000202
【０４８０】
の得られた反応生成物を式ＩＶａの化合物に転移させることにより、好ましくは還元することにより、より好ましくは式ＩＸａの化合物のＣＮ−部位を水素化してＨ2ＮＣＨ2−部位に変換することにより、好ましくは化合物ＩＸとして上記に記載したように、有利な方法（反応経路Ｂ）で容易に得ることができる。
【０４８１】
Ａｒ2は好ましくはピリジニルである。したがって、式ＶＩＩＩｂの化合物は、好ましくは、式ＶＩＩＩｅおよびＶＩＩＩｆ
【０４８２】
【化４７】
0004690889.tif 000203
【０４８３】
（式中、Ｌ10、Ｒ10およびｒは上記で定義した通りであり、特に好ましくは式ＶＩＩＩｇおよびＶＩＩＩｈ
【０４８４】
【化４８】
0004690889.tif 000204
【０４８５】
［ここで、Ｈａｌ、Ｒ10およびｒは上記で定義した通りであり、ここで、Ｈａｌは式ＶＩＩＩｇの化合物において好ましくはＣｌであり、式ＶＩＩＩｈの化合物において好ましくはＢｒである。］から成る群より選ばれる）から成る群より選ばれる。
【０４８６】
したがって、式ＩＶｂ、ＶＩＩＩｂ、ＶＩＩＩｅ、ＶＩＩＩｆおよびＩＸｂにおいて、架橋基Ｘは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にはＯである。
【０４８７】
一般的に、代わりの反応は、式ＩＶｂｂ
【０４８８】
【化４９】
0004690889.tif 000205
【０４８９】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒは上記で定義した通りである）の化合物を製造するために有利である。
【０４９０】
式ＩＶｂｂ化合物を得るために、式ＶＩＩｂｂ
【０４９１】
【化５０】
0004690889.tif 000206
【０４９２】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、ＸおよびＬ9は上記／下記で定義した通りであり、より好ましくは、ここでＸ−Ｌ9がＳＨ、ＯＨおよびＮＨ−Ｒ17から成る群より選ばれ、特にここでＸ−Ｌ9がＯＨである）の化合物から選ばれる式ＶＩＩｂの化合物を用い、上記／下記に記載したように代わりの反応を進行させることが適切である。
【０４９３】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩｅの化合物から出発することにより、反応は好ましくは、式ＩＶｂｂｅ
【０４９４】
【化５１】
0004690889.tif 000207
【０４９５】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義した通りである）の化合物に導かれる。
【０４９６】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｆの化合物から出発することにより、反応は好ましくは、式ＩＶｂｂｆ
【０４９７】
【化５２】
0004690889.tif 000208
【０４９８】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義した通りである）の化合物に導かれる。
【０４９９】
したがって、式ＶＩＩｂｂの化合物および式ＶＩＩＩｇの化合物から出発することにより、反応は好ましくは、式ＩＶｂｂｇ
【０５００】
【化５３】
0004690889.tif 000209
【０５０１】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義した通りである）の化合物に導かれる。
【０５０２】
したがって、式ＶＩＩｂの化合物および式ＶＩＩＩｈの化合物から出発することにより、反応は好ましくは、式ＩＶｂｂｈ
【０５０３】
【化５４】
0004690889.tif 000210
【０５０４】
（式中、Ｅ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑ、Ｒ10およびｒは上記／下記で定義した通りである）の化合物に導かれる。
【０５０５】
式ＶＩＩｂおよび／または式ＶＩＩＩｂの出発物質の多くは知られており、好ましくは市販されている。知られていない場合、本来知られている方法によりこれらを調製できる。
【０５０６】
式ＶＩＩｂと式ＶＩＩＩｂの化合物間の反応は、好ましくは、０℃と２５０℃、より好ましくは５０℃と２２０℃の間の温度範囲で、例えば約９０℃で、約１２０℃で、約１６０℃で、約１８０℃でまたは約２００℃で行われる。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、通常、１０分と３６時間、好ましくは６０分と２４時間、より好ましくは３時間と２０時間の間の範囲であり、例えば約６時間、約１２時間、約１５時間または約１８時間である。
【０５０７】
反応は、溶媒の非存在下でまたは存在下で、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である溶媒の存在下で行うことができる。反応を行う適切な不活性溶媒は当技術分野で知られている。適切な溶媒の具体例は、高沸点脂肪族炭化水素類、例えばトルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエタン、ペンタクロロエタンおよびヘキサクロロエタンなどの高沸点塩素化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールおよびプロピレングリコールなどのエーテル類、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などのアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類、またはこれら溶媒の混合物である。
【０５０８】
多くの場合、触媒の存在下で反応を行うことが有利である。適切な触媒は当技術分野で知られている。好ましい触媒は、触媒的に活性な金属を含む化合物であり、特に触媒的に活性な銅を含む化合物である。好ましい触媒的に活性な銅を含
む化合物は、ヨウ化銅特にＣｕＩである。上述した触媒の存在下で反応を行うことは、式ＶＩＩＩの化合物を使用する場合に好ましく、ここで、Ｌ10またはＨａｌは臭素であり、特に好ましくは、式ＶＩＩＩｆまたはＶＩＩＩｈの化合物を使用する場合に、Ｌ10またはＨａｌは臭素である。
【０５０９】
多くの場合、酸結合手段の存在下で、好ましくは上記に記載した有機塩基、より好ましくは無機塩基の存在下で反応を行うことが有利である。好ましい無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＭｇＣＯ3、ＣａＣＯ3、ＮａＯＨおよびＫＯＨであり、特に好ましくは、Ｋ2ＣＯ3である。上記に記載した酸結合手段の存在下で反応を行うことは、式ＶＩＩＩの化合物を使用する場合に好ましく、ここでＬ10またはＨａｌは臭素であり、特に好ましくは、式ＶＩＩＩｆまたはＶＩＩＩｈの化合物を使用する場合に、Ｌ10またはＨａｌは臭素である。
【０５１０】
好ましくは、反応は、式ＶＩＩｂの１つの化合物および式ＶＩＩＩｂの１つの化合物を含む反応混合物を、与えられた温度範囲の上方であり、より好ましくは１５０℃と２００℃の間の範囲であり、例えば約１８０℃である適切な反応温度で、好ましくは適切な触媒の存在下、特に銅の存在下で加熱することにより行う。この温度での反応時間は、好ましくは、上述した通りであり、特には１時間と５時間の間の範囲であり、例えば約３時間である。好ましくは、次いで反応混合物を与えられた温度の下方の温度に、より好ましくは５０℃と１５０℃の間の範囲である温度に、例えば約９０℃に冷却する。好ましくは、次いで、適切な溶媒、特にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、好ましくは反応混合物を更に数時間、好ましくは３０分から２時間、より好ましくは約１時間、ほぼ同じ温度で維持する。
【０５１１】
化合物ＩＶが式ＩＶｃ
【０５１２】
【化５５】
0004690889.tif 000211
【０５１３】
に従う化合物である場合、式ＸＩ
【０５１４】
【化５６】
0004690889.tif 000212
【０５１５】
（式中、Ｌ9はＨまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンから成る群より選ばれる金属イオンであり、これらのうちＬｉ、ＮａおよびＫが特に好ましく、より更に好ましくはＨであり、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｒ9、ｑおよびＸは上記／下記で定義した通りであり、特にＸが（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであることから成る群より選ばれ、ここでＲ11、ｈ、ｉおよびＲ12は上記／下記で定義した通りであり、より好ましくはｈおよび／またはｉが０であり、Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、ＳＯ2ＮＲ15から成る群より選ばれ、ここで、Ｒ15、Ｒ18、Ｒ19およびｊは上記／下記で定義した通りであり、更により好ましくはｈおよびｉが０であり、ＱはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15から成る群より選ばれる）の化合物と、式ＸＩＩ
【０５１６】
【化５７】
0004690889.tif 000213
【０５１７】
（式中、ｈａｌはそれぞれ独立して、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから成る群より選ばれ、残基Ｒ10は同じか異なっており、上記／下記で与えられた意味を有し、好ましくは共に同じ意味を有し、およびインデックスｒは同じか異なっており、上記／下記で与えられた意味を有し、好ましくは同じである）の化合物と反応させ、場合により反応生成物を単離し、
式ＸＩＩＩ
【０５１８】
【化５８】
0004690889.tif 000214
【０５１９】
の得られた反応生成物を式ＩＶｃの化合物に転移させることにより、好ましくは還元することにより、または式ＩＸの化合物のＣＮ−部位を水素化してＨ2ＮＣＨ2−部位に変換することにより、例えば化合物ＩＸとして上記に記載したように、有利な方法（反応経路Ｃ）で容易に得ることができる。
【０５２０】
化合物ＩＶｃ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩにおいて、ｒは好ましくはそれぞれの場合に等しく、より更に好ましくはそれぞれの場合に０である。
【０５２１】
式ＩＶｃ、ＸＩおよびＸＩＩＩにおいて、架橋基Ｘは好ましくはＯ、Ｓ、ＯＣＨ2およびＯＣＨ2ＣＨ2であり、特にはＯである。
【０５２２】
式ＸＩにおいて、Ｌ9は好ましくはＨであり、またはＮａ、ＫおよびＣｓから成る群より選ばれ、特に好ましくはＨである。
【０５２３】
式ＸＩと式ＸＩＩの化合物間の反応は、好ましくは、０℃と２５０℃、より好ましくは室温と２００℃の間の温度範囲で、例えば約１２０℃で、約１５０℃でまたは約１８０℃で行われる。反応時間は、それぞれの反応物およびそれぞれの反応温度に依存するが、通常、３０分と２４時間、好ましくは１時間と１２時間の間の範囲であり、例えば約２時間、約３時間または約６時間である。反応は、溶媒の非存在下でまたは溶媒の存在下で、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である溶媒の存在下で行うことができる。反応を行う適切な不活性溶媒は当技術分野で知られている。
【０５２４】
化合物を製造するための本発明による方法において、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは上記／下記で定義した通りであり、例えば、本発明による化合物として上記／下記に定義した通りである。より好ましくは、２つまたはそれ以上のＥ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは炭素原子である。化合物を製造するための本発明による方法の１つの実施形態において、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ＱおよびＵは全て炭素原子である。
【０５２５】
式ＸＩおよび／または式ＸＩＩの出発物質の多くは知られており、好ましくは市販されている。これらが知られていない場合、本来知られている方法によりこれらを調製できる。
【０５２６】
選ばれた反応経路にそれぞれ独立して、上記に記載した１つまたはそれ以上の化合物に、残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を導入することが、または化合物が既に１つまたはそれ以上の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を含む場合、更なる残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10を前記化合物に導入することが、多くの場合、可能であるか、または実施可能でもある。更なる残基の導入は、当技術分野で知られている方法により、特に例えば求核芳香族置換反応または求電子芳香族置換反応などの芳香族置換反応により容易に行うことができる。例えば、
Ａｒ1が１つまたはそれ以上のハロゲン置換基、好ましくはフッ素置換基を含む、Ａｒ1を含む化合物において、１つまたはそれ以上のハロゲン／フッ素置換基は、好ましくは、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＯ（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、ＨＯ（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＯＲ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、ＨＮＲ11（ＣＨ2）nＣＯＯＲ12およびＨＮＲ11（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13から成る群より選ばれるヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換された炭化水素類で容易に置換することができ、ここで、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記通りの定義であり、ｎは上記で定義した通りであり、好ましくはｎは０、１または２であり、特には０であり、ｋは１から４であり、好ましくは１または２であり、およびｕは好ましくは２である。この実施形態において、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、より好ましくは、互いにそれぞれ独立して、Ｈ、メチルおよびエチルから成る群より選ばれる。より更に好ましくは、ヒドロキシ、チオおよび／またはアミノ置換された炭化水素類が、ＮＨ3、ＨＮ（ＣＨ3）2、ＮＨ2ＣＨ3、ＨＮ（Ｃ2Ｈ5）2、Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＮ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＨＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＨＳＣＨ3、ＨＳＣ2Ｈ5、および式
【０５２７】
【化５９】
0004690889.tif 000215
【０５２８】
の化合物またはこれらの塩、特にこれらの金属塩から成る群より選ばれる。
【０５２９】
一方、多くの場合、１つまたはそれ以上の残基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10を、最初から存在していた以外の残基Ｒ8、Ｒ9および／またはＲ10に、修飾または誘導体化することが、可能であるか、または実施可能でもある。例えば、ＣＨ3−基をアルデヒド基または炭酸基に酸化することができ、例えばＳ−アルキルまたはＳ−アリール基であるチオ原子含有基をＳＯ2−アルキルまたはＳＯ2−アリル基にそれぞれ酸化することができ、炭酸基を炭酸エステル基または炭酸アミド基に誘導体化することができ、炭酸エステル基または炭酸アミド基を対応する炭酸基に加水分解することができる。このような修飾や誘導体化を行う方法は、当技術分野で知られており、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌの「有機化学の方法」にある。
【０５３０】
本明細書に記載した各反応ステップに続いて、場合により、１つまたはそれ以上の処理手順および／または単離手順を行うことができる。適切なこの種の手順は当技術分野で知られており、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ刊、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準方法がある。この種の手順の具体例は、溶媒の留去、蒸留、結晶化、細分結晶化、抽出手順、洗浄手順、蒸解手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および／または高温下での乾燥手順が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０５３１】
式Ｉまたは式ＩＩの塩基は、例えば、好ましくはエタノールなどの不活性溶媒中で塩基と酸とを化学量論量反応させ、続いて留去することにより、酸を用いて対応する酸−付加塩に変換することができる。本発明に関する適切な酸は、特に、生理学的に許容しうる塩を与えるものである。したがって、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸類、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸などの無機酸類、更には、特に、脂肪族、脂環式、アルアリファティック、芳香族または複素環式一塩基性または多塩基性カルボン酸類、スルホン酸類または硫酸類などの有機酸類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、１−リン酸グルコース、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。例えばピクリン酸塩などの生理学的に許容されない酸との塩は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用することができる。一方、式Ｉの化合物を、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、変換することができる。適切な塩は、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピル−アンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩などの更に置換されたアンモニウム塩、更には、例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
【０５３２】
一方、所望であれば、式Ｉまたは式ＩＩの遊離塩基は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いてこれらの塩から遊離することができる。
【０５３３】
本発明は、薬剤としての式Ｉのおよび式ＩＩの化合物ならびにこれらの生理学的に許容しうる塩および溶媒和物に関する。
【０５３４】
本発明は、キナーゼ阻害剤としての式Ｉのおよび式ＩＩの化合物ならびにこれらの生理学的に許容しうる塩および溶媒和物にも関する。
【０５３５】
本発明は、更には、特に非化学的方法により、医薬組成物および／または医薬品を調製するための、式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容しうる塩および／または溶媒和物の使用に関する。本発明は、更には、特に非化学法により、医薬組成物および／または医薬品を調製するための、式ＩＩの化合物および／またはこれらの生理学的に許容しうる塩および／または溶媒和物の使用に関する。この場合、本発明による１つまたはそれ以上の化合物を、少なくとも１つの固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと共に、所望であれば１つまたはそれ以上の更なる活性成分と組み合わせて、適切な剤形に変換することができる。
【０５３６】
本発明は、更には、特に非化学的経路により、医薬組成物および／または医薬品を製造するための、遊離塩基としての式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の溶媒和物、式Ｉの化合物の塩、遊離塩基としての式ＩＩの化合物、式ＩＩの化合物の溶媒和物および式ＩＩの化合物の塩から成る群より選ばれる、本発明による１つまたはそれ以上の化合物の使用に関する。一般的に、医薬組成物および／または医薬品を製造するための非化学的な経路は、当技術分野で知られている適切な機械的手段での処理ステップを含み、これにより本発明による１つまたはそれ以上の化合物を、この種の治療が必要な患者に投与するのに適切な剤形に変換する。通常、本発明による１つまたはそれ以上の化合物をこのような剤形に変換することは、担体、賦形剤、助剤および本発明による化合物以外の医薬活性成分から成る群より選ばれる、１つまたはそれ以上の化合物を付加することを含む。適切な処理ステップは、それぞれ活性および非活性成分を、結合、製粉、混合、造粒、溶解、分散、均一化、成型および／または圧縮することを含むが、これらに限定されるものではない。この点で、活性成分は、好ましくは、本発明による少なくとも１つの化合物、および有益な医薬特性を示す本発明による化合物以外のより更なる化合物であり、好ましくは本明細書に記載している本発明による化合物以外のこれらの医薬活性物質である。
【０５３７】
医薬組成物および／または医薬品を調製するためのプロセスは、好ましくは、結合、製粉、混合、造粒、溶解、分散、均一化および圧縮することから成る群より選ばれる、１つまたはそれ以上の処理ステップを含む。１つまたはそれ以上の処理ステップは、好ましくは、本発明による医薬組成物および／または医薬品を形成すべきである１つまたはそれ以上の成分で行われる。より更に好ましくは、前記処理ステップは、医薬組成物および／または医薬品を形成すべきである２つまたはそれ以上の成分、本発明による１つまたはそれ以上の化合物を含む前記成分、および加えて、本発明による化合物以外の活性成分、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体から成る群より好ましくは選ばれる１つまたはそれ以上の化合物で行われる。前記処理ステップを行う機械的手段は、例えば、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版など、当技術分野で知られている。
【０５３８】
好ましくは、本発明による１つまたはそれ以上の化合物を、賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体、特に固体、液体および／または半液体の賦形剤、助剤、アジュバントおよび担体から成る群より好ましくは選ばれる少なくとも１つの化合物と共に、および所望であれば、１つまたはそれ以上の更なる活性成分と組み合わせて適切な剤形に変換する。
【０５３９】
適切な剤形は、錠剤、カプセル剤、半固形分、座剤、噴霧剤を含むがこれらに限定されるものではなく、これらは例えば下記に記載するように当技術分野で知られている方法に従って製造できる。
【０５４０】
錠剤：  活性成分と助剤とを混合し、この混合物を錠剤に圧縮（直接圧縮）し、場合により圧縮前に混合物の一部を造粒する。
【０５４１】
カプセル剤：  活性成分と助剤とを混合して流動性がある粉体を得、場合により粉体を造粒し、粉体／顆粒を開放されたカプセル剤に充填し、カプセル剤に蓋をする。
【０５４２】
半固形分（軟膏剤、ゲル、クリーム）：  活性成分を水性または脂肪性担体に溶解／分散させ、引き続いて水相／脂肪相を相補的に脂肪相、水相それぞれと混合し、均一化（クリームのみ）する。
【０５４３】
座剤（直腸および膣）：  活性成分を加熱により液状化した担体物質中に溶解／分散させ（直腸：担体物質は通常ワックス。膣：担体は通常ゲル化剤の加熱溶液）、この混合物を座剤形態に成型し、アニーリングを行い、型から座剤を取り出す。
【０５４４】
噴霧剤：  活性剤を噴霧剤に分散／溶解させ、この混合物を噴霧器に詰める。
【０５４５】
したがって、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、ならびに／または１つのその生理学的に許容しうる塩および／もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および／または医薬品に、特に少なくとも１つの式ＩＩの化合物、ならびに／または１つのその生理学的に許容しうる塩および／もしくは溶媒和物を含む医薬組成物および／または医薬品に関する。
【０５４６】
好ましくは、本発明による医薬組成物および／または医薬品は、本発明による１つまたはそれ以上の化合物の治療上有効な量を含む。前記本発明による１つまたはそれ以上の化合物の治療上有効な量は、当業者に知られており、当技術分野で知られている標準方法により容易に決定することができる。例えば、本発明による化合物は、ｒａｆ−キナーゼ阻害剤として有効である他の化合物と類似の方法で、特に国際特許公報第００／４２０１２号（バイエル）に記載した化合物と類似の方法で患者に投与できる。通常、治療学的に有効である適切な投与量は、単位投与当たり０．０００５ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは０．００５ｍｇと５００ｍｇの間、特に０．５と１００ｍｇの間の範囲である。日常の投与量は、好ましくは０．００１ｍｇより多く、より好ましくは０．０１ミリグラムより多く、より更に好ましくは０．１ｍｇより多く、特に１．０ｍｇより多く、例えば２．０ｍｇより多く、５ｍｇより多く、１０ｍｇより多く、２０ｍｇより多く、５０ｍｇより多く、または１００ｍｇより多く、好ましくは、１５００ｍｇより少なく、より好ましくは７５０ｍｇより少なく、更により好ましくは５００ｍｇより少なく、例えば４００ｍｇより少なく、２５０ｍｇより少なく、１５０ｍｇより少なく、１００ｍｇより少なく、５０ｍｇより少なく、または１０ｍｇより少ない。
【０５４７】
しかしながら、個々の患者に対する特定の投与量は、例えば、使用した特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌の種類、投与時間および経路、排泄速度、投与の種類および投与されるべき剤形、医薬の組み合わせおよび治療に関与する特定の障害の重症度などの、多くの要因に依存する。個々の患者に対する特定の治療学的に有効な投与量は、日常の実験法により、例えば治療学的治療を助言し世話をする医者または治療者により、容易に決定できる。
【０５４８】
しかしながら、それぞれの患者に対する特定の投与量は、例えば、使用した特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間および方法、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療が施される特定の疾患の重症度などの、様々な要因に依存する。非経口投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
【０５４９】
これらの組成物および／または製剤は、ヒトへの薬剤または動物薬として使用できる。適切な賦形剤は、経腸（例えば経口の）の、非経口の、または局所的な投与のために適切であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンなどの新規化合物と反応しない、有機または無機の物質である。経口投与のために特に適切である、適切な剤形の具体例は、特に、錠剤、丸薬、被覆錠剤、カプセル剤、粉体、顆粒剤、シロップ剤、分泌液または点滴剤である。経腸投与のために特に適切である、適切な剤形の更なる具体例は座剤であり、非経口投与のために特に適切である、適切な剤形の更なる具体例は溶液であり、好ましくは油性または水性溶液であり、更には懸濁液、乳濁液または植込錠であり、局所適用のために適切なものは、軟膏剤、クリーム剤または粉体である。例えば注射製剤の調製のために、新規な化合物を凍結乾燥することもでき、および得られた凍結乾燥体を用いることもできる。示された組成物および／または製剤は殺菌され、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を緩和する塩、緩衝物質、染料および香料および／または例えば１つまたはそれ以上のビタミン類などの１つまたはそれ以上の更なる活性成分などの補助剤を含む。
【０５５０】
吸入スプレーとしての投与に関して、発射ガスまたは発射ガス混合物（例えば、ＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）に活性成分を溶解させるか懸濁させるかのいずれかでスプレーを使用することができる。活性成分を微粉化形態でここに使用することが有利であり、この場合、例えばエタノールなどの１つまたはそれ以上の更なる生理学的に許容しうる溶媒が存在していてもよい。吸入溶液は慣用の吸入器を用いて投与できる。
【０５５１】
式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容しうる塩および溶媒和物、特に式ＩＩの化合物およびこれらの生理学的に許容しうる塩および溶媒和物を、例えば、アレルギー性疾患、乾癬および他の皮膚病、特にメラノーマ、例えば、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患などの１つまたはそれ以上の疾患を治療するために使用できる。
【０５５２】
一般的に、本発明による物質は、好ましくは、単位投与当たり１と５００ｍｇの間、特には５と１００ｍｇの間の化合物ロリプラムに従う投与量で投与される。日常の投与量は、好ましくは、体重の約０．０２と１０ｍｇ／ｋｇの間である。しかしながら、それぞれの患者に対する特定の投与量は、例えば、使用した特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間および方法、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療が施される特定の疾患の重症度などの、様々な要因に依存する。経口投与が好ましい。
【０５５３】
請求項１に従う式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容しうる塩は、特に腫瘍、再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症またはリウマチ様関節炎中の血管形成により維持または増殖される病理学的プロセスでも使用される。
【０５５４】
特定の化合物の機能、症状の重症度および副作用にかかりやすい感受性に合わせて投与量度合いが変化することは、当業者は容易に理解するであろう。一部の特定の化合物は他より効き目がある。与えられた化合物に対する好ましい投与量は、種々の方法によって当業者により容易に決定することができる。好ましい方法は、与えられた化合物の生理学的な効力を測定することである。
【０５５５】
目的の方法への使用において、目的の化合物は、特に他の抗転移性剤、抗腫瘍性剤または抗血管原性剤などの、本発明による化合物以外の薬学活性剤とともに製剤化できる。関心ある血管形成化合物は、アンギオスタチン、エンクロスタチン、コラーゲンアルファ（ＸＶ）のカルボキシ末端ペプチドなどを含む。関心ある細胞障害剤および細胞増殖抑制剤は、アドリアマイシン、アレラン、Ａｒａ−Ｃ、ＢＩＣＮＵ、ブスルファン、ＣＮＮＵ、シスプラチン、サイトキサン、ダウノルビシン、ＤＴＩＣ、５−ＦＵ、ハイドレア、イホスファミド、メトトレキセート、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナイトロジェンマスタード、ベルバン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ＶＰ−１６、カルボプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、イダルビシン、イリノテカン、ロイスタチン、ナベルビン、タキソール、タキソテール、トポテカンなどを含む。
【０５５６】
本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、異種移植腫瘍モデルに対して抗増殖性効果を有することが示されている。目的の化合物は、例えば、腫瘍増殖を阻害するため、リンパ増殖症候群と関連する炎症を減少させるため、拒絶反応を阻害するために過剰増殖障害を有する対象に、または組織修復のための神経性損傷を有する対象に投与される。本化合物は、予防的または治療的目的に有用である。本明細書に使用されるように、用語「治療すること」は、疾患の予防および現症の治療の両方を意味するために使用される。例えば、腫瘍の再増殖を予防するため、転移性増殖を予防するため、心血管手術と関連する再狭窄を減少させるためなどの顕在的な疾患の発生前に、目的の化合物を投与することにより増殖の予防を行う。あるいは、患者の臨床症状を安定化させまたは改善させることにより進行中の疾患を治療するために本化合物を使用する。
【０５５７】
宿主、即ち患者は、特にヒトである霊長類、マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物、ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどの如何なる哺乳類でもよい。動物モデルは、実験調査にとって興味あるものであり、またヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【０５５８】
目的の化合物を用いて治療する特定の細胞の感受性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験することにより決定される。典型的には、活性剤が細胞死を引き起こすかまたは転移を阻害するために充分な時間、通常は約１時間と１週間の間、細胞の培養を種々の濃度で目的の化合物と組み合わせる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験のため、生検サンプルからの培養細胞を使用することができる。次いで、治療後に残る生細胞を数える。
【０５５９】
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。典型的には、治療学的投与量は、患者の生存度を維持しながら、標的組織中の所望しない細胞集団を実質的に減少させるに充分な量である。通常は実質的に減少するまで、例えば細胞負担が少なくとも約５０％に減少するまで処置を続け、体内に検出される所望しない細胞が実質的に無くなるまで続けることができる。
【０５６０】
本発明による化合物を、好ましくは、ヒトまたはヒトではない動物に、より好ましくは哺乳類動物に、特にはヒトに投与する。
【０５６１】
タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達経路を特異的に阻害するためにも、本化合物を使用する。タンパク質キナーゼは、細胞外シグナルおよび細胞周期チェックポイントに応答するように重要な細胞活性のためのシグナル伝達経路に含まれる。特異的なタンパク質キナーゼの阻害は、例えば細胞外シグナルの効果を遮断すること、細胞周期チェックポイントから細胞を放出することなど、これらのシグナル伝達経路に介入する方法を提供した。タンパク質キナーゼの活性の欠損は、タンパク質キナーゼにより媒介されるシグナル伝達経路に欠損がある、種々の病理学的または臨床的症状と関連する。このような状態は、細胞周期調節中の欠損と関連した状態または細胞外シグナルに応答した状態を含み、例えば、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、悪性腫瘍などを含む、免疫学的疾患、自己免疫疾患および免疫不全症、過剰増殖症などである。本発明の化合物は、純粋なキナーゼタンパク質、好ましくはｒａｆキナーゼを阻害する活性があり、例えば、本化合物の存在下で特定の物質のリン酸化反応が減少する。本発明の化合物は、シグナル伝達または本明細書を通して示した臨床疾患を研究するための試薬としても有用である可能性がある。
【０５６２】
細胞増殖の調節不全と関連する多くの疾患がある。対象となる症状は以下の症状を含むが、これらに限定されるものではない。目的の化合物は、平滑筋細胞の、および／または例えば新内膜閉塞障害などのその血管を通る血流が制限されることになる、血管内膜層中の炎症細胞の、増殖および／または転位がある種々の状態を治療するのに有用である。関与する閉塞障害状態は、アテローム性動脈硬化症、移植後のグラフト冠状血管疾患、静脈グラフト狭窄症、吻合周囲人工器官グラフト狭窄症、血管形成術後の狭窄症またはステント留置などを含む。
【０５６３】
例えば、子宮、精巣および卵巣癌、子宮内膜症、頸部の扁平上皮および腺上皮癌などの、過剰増殖および組織再構築、または修復または再生組織である疾病では、目的の化合物を投与することにより細胞数が減少する。神経細胞の成長および増殖にも関与する。
【０５６４】
腫瘍細胞は、制御されない増殖、周辺組織への浸潤、および離れた部位への転移性拡散を特徴とする。増殖および拡大は、増殖する能力だけでなく、細胞死（アポトーシス）を下方変調する能力、および腫瘍新生脈管構造を生産するための血管形成を活性化する能力を必要とする。
【０５６５】
治療の対象となる腫瘍は、例えば、結腸、十二指腸、前立腺、乳、メラノーマ、腺管、肝臓、膵臓、腎臓、子宮内膜、胃、形成異常口腔粘膜、ポリポーシス、浸潤口腔癌、非小細胞肺癌、移行上皮および扁平上皮泌尿器癌などの悪性腫瘍；例えば神経性プラストーマ、神経膠腫などの神経性悪性腫瘍；例えば小児急性白血病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、悪性皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫、非ＭＦ皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、Ｔ細胞豊富皮膚リンパ系異常増殖、水疱性類天疱瘡、円板状エリテマトーデス、扁平苔癬などの血液性悪性腫瘍などを含む。
【０５６６】
神経組織の腫瘍、例えば、神経膠腫、神経腫などが特に関心がもたれる。特に関心がもたれる癌は、主に腺癌亜型である乳癌を含む。非浸潤乳管癌は、非浸潤性乳癌の最も通常のタイプである。ＤＣＩＳにおいて、悪性細胞は、腺管の壁を通して乳房の脂肪組織中には転移しなかった。浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）は、腺管の壁を通して転移し、乳房の脂肪組織を浸潤した。浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）はＩＤＣと同様であり、体内のどこかに転移する可能性がある。浸潤性乳癌の約１０％から１５％は浸潤性小葉癌である。
【０５６７】
非小細胞肺癌も関心がもたれる。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、肺癌の３種の一般的亜型を構成する。類表皮癌（扁平上皮癌とも呼ばれる）は、通常、より大きい気管支の１つ中で開始し、相対的にゆっくり増殖する。これらの腫瘍の大きさは、非常に小さいから極めて大きいまでの範囲にある。腺癌は肺の外表面付近で増殖を開始し、大きさおよび増殖速度が変化することもある。ゆっくり増殖する腺癌は、肺胞上皮癌として記載されている。大きな細胞癌は、肺の表面付近で開始し、急速に増殖し、この増殖は診断時には通常非常に大きくなっている。肺癌の他の通常ではない型は、カルチノイド、円柱腫、粘液性類表皮、および悪性中皮腫である。
【０５６８】
メラノーマはメラニン細胞の悪性腫瘍である。ほとんどのメラノーマは皮膚中で発生するけれども、粘膜表面でまたは神経冠細胞が転移する他の部位で発生してもよい。メラノーマは主に成人で起こり、過半数の場合に皮膚の通常の領域で明らかに発生する。予後は、臨床的および組織的要因により、および損傷の解剖的位置により影響を受ける。メラノーマ、分裂指数、腫瘍浸潤性リンパ球および潰瘍形成の浸潤の厚さおよび／または度合い、または一次部位での出血が予後に影響する。臨床病期は、腫瘍が領域リンパ節または離れた部位に拡散するかどうかに基づく。メラノーマの局所的浸潤の厚さおよび深さが大きくなるにつれ、リンパ節転移の機会が高くなるにつれ、および予後が悪くなるにつれ、疾患を一次部位に臨床的に制限する。メラノーマは、（リンパ管を通しての）局所的伸長により、および／または離れた部位への造血性経路により拡散することができる。如何なる器官も転移に関係するが、肺および肝臓が通常の部位である。
【０５６９】
関与する他の過剰増殖疾患は、表皮性過剰増殖、組織、再構築および修復に関する。例えば、乾癬の慢性皮膚炎症は、ＣＤ４＋記憶Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む浸潤性単核球と同様、増殖性表皮性ケラチン生成細胞と関係する。
【０５７０】
免疫細胞の増殖は、多くの自己免疫障害およびリンパ増殖障害と関係する。対象の疾患は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎およびインスリン依存性糖尿病を含む。アポトーシス異常が全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）の病原の一部の役割を成すことが証拠として示されている。他のリンパ球増殖は、多くの白血病およびリンパ腫と同様に自己免疫性リンパ球増殖症候群である、リンパ球アポトーシスの遺伝性障害の状態にする。炎症性腸疾患と同様、環境剤および食品剤に対するアレルギー症状が、本発明の化合物により緩和されることもある。
【０５７１】
驚くべきことに、本発明によるメチレン尿素誘導体は、シグナル伝達経路、特に本明細書に記載したシグナル伝達経路、好ましくはｒａｆ−キナーゼシグナル伝達経路と相互作用できることを見出した。本発明によるメチレン尿素誘導体は、好ましくは、有利な生理活性を示し、これらは当技術分野で知られている方法に従い、例えば酵素基盤アッセイにより、容易に実証できる。適切なアッセイは当技術分野で、例えば本明細書に引用した文献および文献中に引用されている参照により知られており、またはこれらと類似の方法に展開させおよび／または行うことができる。このような酵素基盤アッセイにおいて、本発明によるメチレン尿素誘導体は、効果を示し、好ましくは調節効果、特に阻害効果を示し、これは通常、適切な範囲での、好ましくはマイクロモル範囲での、より好ましくはナノモル範囲でのＩＣ50値で記録される。
【０５７２】
一般的に、本発明による化合物は、これらが１つまたはそれ以上のキナーゼに、好ましくは１つまたはそれ以上のｒａｆ−キナーゼに効果または活性を示す場合、本発明による適切なキナーゼ調節剤特に適切なキナーゼ阻害剤とみなされるべきであり、１００μｍｏｌまたはそれ以下の範囲での、好ましくは１０μｍｏｌまたはそれ以下の範囲での、より好ましくは３μｍｏｌまたはそれ以下の範囲での、更により好ましくは１μｍｏｌまたはそれ以下の範囲での、および最も好ましくはナノモル範囲でのＩＣ50値として決定される。本発明による使用に関して、特に好ましくは、上記／下記に定義されたキナーゼ阻害剤であり、好ましくはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１を含むかまたはＡ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１から成る、より好ましくはｃ−ｒａｆ１を含むかｃ−ｒａｆ１から成る、１つまたはそれ以上のｒａｆ−キナーゼに対して、０．５μｍｏｌまたはそれ以下の範囲で、特に０．１μｍｏｌまたはそれ以下の範囲で活性を示し、ＩＣ50値として決定された。多くの場合、与えられた範囲の低い方の末端でのＩＣ50値が有利であり、ある場合には、ＩＣ50値ができる限り小さいことが望まれるが、一般的には上記で与えられた上限と下限の間、０．０００１μｍｏｌ、０．００１μｍｏｌ、０．０１μｍｏｌ、または０．１μｍｏｌ、より高いＩＣ50値は望まれる医薬活性を示すのに充分である。しかしながら、測定された活性は、それぞれの検査システムまたは選ばれたアッセイに依存して変化できる。
【０５７３】
その代わりとして、本発明による化合物の有利な生理活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖アッセイまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖アッセイなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで容易に実証できる。適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは当技術分野で、例えば本明細書に引用した文献および文献中に引用されている参照により知られており、または下記に記載した通りに行うことができ、またはこれらと類似の方法に展開させおよび／または行うことができる。
【０５７４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖アッセイの具体例として突然変異したＫ−ｒａｓ遺伝子を含む、例えばＨＣＴ１１６、ＤＬＤ−１またはＭｉａＰａＣａなどのヒト腫瘍細胞株を、例えばプラスティック上の足場依存増殖または軟寒天中の足場非依存増殖に対する、標準の増殖アッセイに用いることができる。ヒト腫瘍細胞株は、例えばＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から市販されており、例えば１０％の熱で不活性化されたウシ胎仔血清および２００ｍＭのグルタミンを用いるＲＰＭＩ中でなどの、当技術分野で知られている方法に従い培養することができる。細胞培養液、ウシ胎仔血清および添加剤は、例えばＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）および／またはＱＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）から市販されている。足場依存増殖のための標準の増殖アッセイにおいて、３×１０3細胞を９６ウェル組織培養プレートに播種でき、例えば５％ＣＯ2培養器中３７℃で終夜取り付けた。化合物を希釈シリーズ内の培養液中に滴定でき、９６ウェル細胞培養に加えることができる。細胞を例えば１から５日間増殖させ、典型的には、細胞を５日間増殖させる場合、増殖期間の約半分の時間、例えば３日目に、培養液を含む新鮮な化合物を供給して増殖させる。１μＣｕ3Ｈ−チミジンを用いる８時間培養に続き、細胞ハーベスターを用いてガラス繊維マット上へ細胞を収穫して、ＤＮＡへの3Ｈ−チミジンの取り込みを測定することにより、および液体シンチレーション計数により、またはクリスタルバイオレット染色などの染色技術により3Ｈ−チミジンの取り込みを測定することにより、例えばＯＤ４９０／５６０での標準のＥＬＩＳＡプレートリーダーにより測定された標準のＸＴＴ比色アッセイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、代謝活性を測定するなどの、当技術分野で知られている方法により増殖をモニターできる。他の適切な細胞アッセイシステムは当技術分野で知られている。
【０５７５】
その代わりとして、足場非依存性細胞増殖に関し、例えば２４ウェル組織培養プレート中のＲＰＭＩ完全培地中に０．６４％寒天のみを含む底層をオーバーレイして、ＲＰＭＩ完全培地中に０．４％Ｓｅａｐｌａｑｕｅアガロースに１×１０3から３×１０3で細胞をプレート化できる。化合物の完全培地プラス希釈シリーズをウェルに加え、好ましくは化合物を含む新鮮な培地を、典型的には３〜４日間隔で繰り返し供給して、例えば１０〜１４日の充分な時間、例えば５％ＣＯ2培養器中３７℃で培養できる。コロニー形成および総細胞集団はモニターでき、例えば画像記録技術および画像解析ソフトウェアを用いるなどの、当技術分野で知られている方法に従い、平均コロニー径およびコロニー数を定量化できる。Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓまたは培地Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓなどの画像記録技術および画像解析ソフトウェア。
【０５７６】
本明細書で述べるように、これらのシグナル伝達経路は、種々の障害と関連している。したがって、１つまたはそれ以上の前記シグナル伝達経路と相互作用することにより、メチレン尿素誘導体は、前記シグナル伝達経路に依存する障害を予防および／または治療するのに有用である。
【０５７７】
本発明による化合物は、好ましくはキナーゼ調節剤、より好ましくはキナーゼ阻害剤である。本発明によれば、キナーゼは、１つまたはそれ以上のＲａｆ−キナーゼ、１つまたはそれ以上のＴｉｅ−キナーゼ、１つまたはそれ以上のＶＥＧＦＲ−キナーゼ、１つまたはそれ以上のＰＤＧＦＲ−キナーゼ、ｐ３８−キナーゼおよび／またはＳＡＰＫ２アルファを含むがこれらに限定されるものではない。
【０５７８】
この点で、Ｒａｆ−キナーゼは、好ましくはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ１を含むかまたはこれらから構成される。
【０５７９】
この点で、Ｔｉｅ−キナーゼは、好ましくはＴｉｅ−２キナーゼを含むかまたはこれから構成される。
【０５８０】
この点で、ＶＥＧＦＲ−キナーゼは、好ましくはＶＥＧＦＲ−２キナーゼを含むかまたはこれから構成される。
【０５８１】
本発明による化合物の特性がキナーゼを調節または阻害するために、本発明による化合物が、好ましくは１つまたはそれ以上の好ましくは細胞シグナル伝達経路であるシグナル伝達経路と、好ましくは前記シグナル伝達経路をダウンレギュレーションするかまたは阻害することにより相互作用する。この種のシグナル伝達経路の具体例は、ｒａｆ−キナーゼ経路、Ｔｉｅ−キナーゼ経路、ＶＥＧＦＲ−キナーゼ経路、ＰＤＧＦＲ−キナーゼ経路、ｐ３８−キナーゼ経路、ＳＡＰＫ２アルファ経路および／またはＲａｓｓ−経路を含むがこれらに限定されるものではない。
【０５８２】
ｒａｆ−キナーゼ経路の調節は、種々の癌性障害および非癌性障害、好ましくは、皮膚癌、血液癌、肉腫、扁平上皮癌、胃癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、リンパ腫、卵巣癌、子宮癌および／または前立腺癌などの癌性障害に重要な役割を果たす。ｒａｆ−キナーゼ経路の調節は、メラノーマ、結腸直腸癌、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、乳癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、慢性白血病および急性白血病、膀胱癌、肝臓癌および／または腎臓癌などの、ｒａｆ−キナーゼ依存性シグナル伝達経路の恒常的な活性化を示す種々の癌型において、より更に重要な役割を果たす。ｒａｆ−キナーゼ経路の調節は、感染症にも、好ましくは上記／下記に記載した感染症にも、特には、消化性潰瘍疾患におけるヘリコバクターピロリ感染などのヘリコバクターピロリ感染にも重要な役割を果たす。
【０５８３】
上記／下記に示した１つまたはそれ以上のシグナル伝達経路特にＶＥＧＦＲ−キナーゼ経路は、血管形成に重要な役割を果たす。したがって、本発明による化合物の特性をキナーゼが調節または阻害するために、本発明による化合物は、例えば抗血管形成を引き起こすことにより、血管形成により引き起こされ、媒介されおよび／または増殖される病理学的プロセスまたは障害の予防および／または治療に適切である。血管形成により引き起こされ、媒介されおよび／または増殖される病理学的プロセスまたは障害は、特に固形腫瘍などの腫瘍；特にリウマチ性またはリウマチ様関節炎などの関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、再狭窄、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植臓器拒絶、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性疾患、特に固形腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症および乾癬を含むがこれらに限定されるものではない。
【０５８４】
ｐ３８−シグナル伝達経路の調節は、種々の癌性障害に、および線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および／または血管形成などの種々の非癌性障害にも、特にリウマチ様関節炎、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患などの非癌性障害にも重要な役割を果たす。
【０５８５】
ＰＤＧＦ−シグナル伝達経路の調節は、種々の癌性障害に、およびリウマチ様関節炎、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息および／または炎症性腸疾患などの種々の非癌性障害にも、特に線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および／または血管形成などの非癌性障害にも重要な役割を果たす。
【０５８６】
したがって、本発明の主題は、本明細書に記載したシグナル伝達経路の促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明によるメチレン尿素誘導体である。したがって、好ましい本発明の主題は、ｒａｆ−キナーゼ経路の促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明によるメチレン尿素誘導体である。したがって、より好ましい本発明の主題は、ｒａｆ−キナーゼの促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明によるメチレン尿素誘導体である。より更に好ましい本発明の主題は、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１から成る群より選ばれる１つまたはそれ以上のｒａｆ−キナーゼの促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明によるメチレン尿素誘導体である。特に好ましい本発明の主題は、ｃ−ｒａｆ１の促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明によるメチレン尿素誘導体である。
【０５８７】
したがって、本発明の主題は、薬剤としての本発明によるメチレン尿素誘導体である。本発明の主題は、薬剤活性成分としての本発明によるメチレン尿素誘導体である。更なる本発明の主題は、製薬としての本発明による１つまたはそれ以上のメチレン尿素誘導体の使用である。更なる本発明の主題は、障害、好ましくは、本明細書に記載した障害、より好ましくは、本明細書に記載したシグナル伝達経路により引き起こされ、媒介されおよび／または増殖される障害、より更に好ましくは、ｒａｆ−キナーゼにより引き起こされ、媒介されおよび／または増殖される障害、特には、Ａ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆおよびｃ−ｒａｆ１から成る群より選ばれるｒａｆ−キナーゼにより引き起こされ、媒介されおよび／または増殖される障害の治療および／または予防における、本発明による１つまたはそれ以上のメチレン尿素誘導体の使用である。通常、本明細書に議論した障害は、過剰増殖障害と非過剰増殖障害の２種の群に分けられる。これに関連して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、非癌性障害とみなされるべきであり、これらのうち、関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症は、通常非過剰増殖障害とみなされる。この点で、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性障害とみなされるべきであり、これら全ては通常過剰増殖障害とみなされる。特に、癌細胞増殖特にＲａｆ−キナーゼにより媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的である障害である。したがって、本発明の主題は、前記障害の治療および／または予防への薬剤および／または医薬活性成分としての本発明によるメチレン尿素誘導体であり、およびこの種の投与を必要とする患者への本発明による１つまたはそれ以上のメチレン尿素誘導体を投与することを含む、前記障害を治療する方法と同様、前記疾患の治療および／または予防用の医薬品の製造のための本発明によるメチレン尿素誘導体の使用である。したがって、本発明の主題は、前記疾患の治療および／または予防への薬剤および／または医薬活性成分としての本発明によるメチレン尿素誘導体であり、この種の投与を必要とする患者への本発明による１つまたはそれ以上のメチレン尿素誘導体を投与することを含む、前記障害を治療する方法と同様、前記障害の治療および／または予防用の医薬品の製造のための本発明によるメチレン尿素誘導体の使用である。
【０５８８】
したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたはそれ以上のメチレン尿素誘導体を含む医薬組成物である。本発明の主題は、特に、本発明による１つまたはそれ以上のメチレン尿素誘導体、および生理学的に許容しうる賦形剤、助剤、アジュバント、担体および本発明による化合物以外の薬学的に活性な成分から成る群より好ましくは選ばれる、１つまたはそれ以上の更なる（本発明の化合物以外の）化合物を含む医薬組成物である。したがって、本発明の主題は、本発明による１つまたはそれ以上のメチレン尿素誘導体、および担体、賦形剤、助剤、アジュバントおよび本発明による化合物以外の薬学的に活性な成分から成る群より好ましくは選ばれる、１つまたはそれ以上の（本発明の化合物以外の）化合物を含む、医薬組成物の製造のためのプロセスである。
【０５８９】
したがって、過剰増殖障害の治療に本発明による化合物を使用することは、本発明の主題である。
【０５９０】
したがって、過剰増殖障害の治療用の薬剤を製造するために本発明による化合物を使用することは、本発明の主題である。
【０５９１】
上記および下記で、全ての温度は℃で表される。下記の実施例において、「従来の処理」とは、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、所望であれば水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、分取ＨＰＬＣにより、および／または結晶化により精製することを意味する。
【０５９２】
本発明は、式Ｉのメチレン尿素誘導体、ｒａｆ−キナーゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用、医薬組成物の製造用の式Ｉの化合物の使用、および患者に前記医薬組成物を投与することを含む治療の方法に関する。
実施例
ベンジルアミン部位の合成
【０５９３】
【化６０】
0004690889.tif 000216
【０５９４】
ａ）  ４−ヒドロキシベンゾニトリル５ｇ（４２ｍｍｏｌ）およびビピリジン１３．３６ｇ（４２ｍｍｏｌ）を混合し、１５０℃に加熱する。反応混合物を１５０℃で３時間攪拌した後、冷却し、１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液５００ｍｌを加え、混合物を攪拌する。得られた沈殿物を吸引で濾別し、水５００ｍｌでリンスし、減圧下で乾燥させる。酢酸エチルで水相を抽出し、続いて乾燥させ、留去すると、更なる生成物が得られる。
【０５９５】
１の収率：３．８６ｇ（４７％）、淡褐色固体。
【０５９６】
ｂ）  化合物１をアンモニアのメタノール溶液中、５０℃および５ｂａｒ（約０．５ＭＰａ）でラネーニッケルを用いて水素化する。反応溶液を珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、引き続いて濾液を留去させる。
【０５９７】
２の収率：３．４９ｇ（７８％）、褐色油。
【０５９８】
【化６１】
0004690889.tif 000217
【０５９９】
ａ）  ３−ヒドロキシベンゾニトリル５ｇ（４２ｍｍｏｌ）およびビピリジン１３．３６ｇ（４２ｍｍｏｌ）を混合し、１５０℃に加熱する。反応混合物を１５０℃で３時間攪拌した後、冷却し、酢酸エチル６００ｍｌで希釈し、１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液６００ｍｌで洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4を用いて有機相を乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ；溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製する。
【０６００】
３の収率：２．４６ｇ（３５％）、淡黄色結晶。
【０６０１】
ｂ）  化合物３をアンモニアのメタノール溶液中、５０℃および５ｂａｒ（約０．５ＭＰａ）でラネーニッケルを用いて水素化する。反応溶液を珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、引き続いて濾液を留去させる。
【０６０２】
４の収率：２．３３ｇ（９６％）、褐色油。
【０６０３】
【化６２】
0004690889.tif 000218
【０６０４】
ａ）  ４−ヒドロキシベンゾニトリル３ｇ（２５ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン２．４４ｇ（２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅５．７１ｇ（３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、Ｋ2ＣＯ3６．９１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流する。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン２００ｍｌを加え、混合物を１５分間攪拌し、濾過する。濾液を水で洗浄し、１０％ＨＣｌ溶液で抽出する。ＨＣｌ相をＮＨ4ＯＨ溶液を用いて中和し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＮａＯＨ溶液（２Ｍ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ；溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製する。
【０６０５】
５の収率：３７５ｍｇ（８％）、黄色結晶。
【０６０６】
ｂ）  化合物５をアンモニアのメタノール溶液中、５０℃および４．８ｂａｒ（約０．４８ＭＰａ）でラネーニッケルを用いて水素化する。反応溶液を珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、引き続いて濾液を留去させる。
【０６０７】
６の収率：４４０ｍｇ（９７％）、褐色油。
【０６０８】
【化６３】
0004690889.tif 000219
【０６０９】
ａ）  ３−ヒドロキシピリジン１ｇ（１１ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゾニトリル３．２６ｇ（２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム３．３４ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜還流する。反応混合物を留去し、残渣をジクロロメタン１５０ｍｌで処理し、３０分間攪拌し、濾過する。濾液を水で洗浄し、１０％ＨＣｌ溶液で抽出する。ＨＣｌ相をＮＨ4ＯＨを用いて中和し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３３ｇ；溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）により精製する。
【０６１０】
７の収率：９５６ｍｇ（４４％）、黄色油。
【０６１１】
ｂ）  化合物７をアンモニアのメタノール溶液中、５０℃および４．８ｂａｒ（約０．４８ＭＰａ）でラネーニッケルを用いて水素化する。反応溶液を珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、引き続いて濾液を留去させる。
【０６１２】
８の収率：９４５ｍｇ（９７％）、褐色油。
ベンジル尿素類の合成
改変法Ａ
【０６１３】
【化６４】
0004690889.tif 000220
【０６１４】
１５０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の２を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート１６６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタンに溶解し、混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１１ｇ；溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）により精製する。
【０６１５】
収率：１１９ｍｇ（３７％）、無色油。
【０６１６】
【化６５】
0004690889.tif 000221
【０６１７】
１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート１３３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．１ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタンに溶解し、混合物を室温で２時間攪拌する。得られた沈殿物を吸引で濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させる。
【０６１８】
収率：２０１ｍｇ（９６％）、無色固体。
【０６１９】
【化６６】
0004690889.tif 000222
【０６２０】
１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の６を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート１１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタンに溶解させる。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、１時間還流し、引き続き室温で再び終夜攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ2ＨＣＯ3溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０６２１】
収率：４０ｍｇ（１９％）、黄色油。
【０６２２】
【化６７】
0004690889.tif 000223
【０６２３】
１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の８を４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート１１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタンに溶解させる。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、１時間還流し、引き続き室温で再び終夜攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ2ＨＣＯ3溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３ｇ；溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製する。
【０６２４】
収率：３４ｍｇ（１６％）、無色固体。
改変法Ｂ
【０６２５】
【化６８】
0004690889.tif 000224
【０６２６】
３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾール２．９１ｇ（２０．７６ｍｍｏｌ）およびピリジン１．８４ｍｌ（２２．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、クロロギ酸４−ニトロフェニル４．１８ｇ（２０．７６ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、留去し、残渣をジエチルエーテルで温浸し、吸引で濾別し、引き続き減圧下で乾燥させる。
【０６２７】
９の収率：５．６８ｇ（９０％）、無色固体。
【０６２８】
【化６９】
0004690889.tif 000225
【０６２９】
１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の９および７９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の２をジクロロメタンに溶解し、溶液を室温で４時間攪拌する。反応混合物を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ；溶離液：酢酸エチル）により精製する。
【０６３０】
収率：６７ｍｇ（５６％）、無色固体。
【０６３１】
【化７０】
0004690889.tif 000226
【０６３２】
１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の９および７９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の４をジクロロメタンに溶解し、溶液を室温で４時間攪拌する。反応混合物を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ；溶離液：酢酸エチル）により精製する。
【０６３３】
収率：３３ｍｇ（２７．５％）、無色油。
置換されたベンジルアミノ構築ブロックの合成
【０６３４】
【化７１】
0004690889.tif 000227
【０６３５】
塩化チオニル６０ｍｌを窒素雰囲気下４５℃の温度に加熱し、ジメチルホルムアミド１．８３ｍｌをゆっくり加える。ピリジン−２−カルボン酸２０ｇを一部づつ溶液に加え、反応混合物を更に４５℃で１５分間攪拌し、次いで８０℃に２４時間加熱する。反応混合物を留去し、得られた残渣をキャリアーとして乾燥トルエンで処理し、次いで留去する。この手順を数回繰り返す。得られた油をトルエンに溶解し、０℃に冷却し、メタノールでゆっくり処理し、１時間攪拌する。得られた沈殿物を吸引濾過し、トルエンで洗浄し、アセトンから再結晶させる。
【０６３６】
１０の収率：１５ｇ（４４％）、無色結晶。
【０６３７】
１３ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）の１０を乾燥塩化マグネシウム２．９８ｇ（３１．２４ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦに溶解させる。５分後メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）１１０ｍｌを１０分以内に滴下添加し、懸濁液を室温で２時間攪拌する。水１２０ｍｌおよび１ＭのＨＣｌ溶液６３ｍｌを加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。
【０６３８】
１１の収率：１０．５ｇ（９８．５％）、無色油。
【０６３９】
４．１５ｇ（２４．３２ｍｍｏｌ）の１１を４−シアノフェノール５．８ｇ（４８．６５ｍｍｏｌ）と共にアルゴン雰囲気下１６０℃の温度に１８時間加熱する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、引き続いて２ＮのＮａＯＨ溶液３０ｍｌで２回、水３０ｍｌで２回、ブライン３０ｍｌで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をジエチルエーテルで温浸し、吸引濾過し、ジエチルエーテル：石油エーテル＝１：１で洗浄し、真空乾燥させる。
【０６４０】
１２の収率：３．２７ｇ（５２％）、茶色がかった固体。
【０６４１】
３．２７ｇ（１２．６５ｍｍｏｌ）の１２をアンモニアのメタノール溶液中、４５℃および５ｂａｒ（約０．５ＭＰａ）圧にてラネーニッケルの存在下で水素化する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を留去させる。残渣をカラムクロマトグラフィー（珪藻土１２０ｇ；溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ3（９：１＋０．１％））により精製する。
【０６４２】
１３の収率：２．５５ｇ（７８％）、黄色固体。
【０６４３】
【化７２】
0004690889.tif 000228
【０６４４】
５ｇ（２９．３１ｍｍｏｌ）の１１を３−シアノフェノール６．９８ｇ（５８．６２ｍｍｏｌ）と共にアルゴン雰囲気下１６０℃の温度で加熱する。１８時間後、更に３−シアノフェノール３．４９ｇ（２９．３０ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で６時間加熱し続ける。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、引き続いて２ＮのＮａＯＨ溶液４０ｍｌで２回、水３５ｍｌで２回、そしてブライン３０ｍｌで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をジエチルエーテルで温浸し、吸引濾過し、ジエチルエーテル：石油エーテル＝２：１で洗浄し、真空乾燥させる。生成物のもう１つの部分は母液のクロマトグラフィー（シリカゲル９５ｇ；溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝７：３）により得られる。
【０６４５】
１４の収率：３．５８ｇ（４６％）、茶色がかった固体。
【０６４６】
３．１６ｇ（１２．６５ｍｍｏｌ）の１４をアンモニアのメタノール溶液中、４５℃および５ｂａｒ（約０．５ＭＰａ）圧でラネーニッケルの存在下水素化する。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を留去させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ；溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ3（９：１＋０．１％）により精製する。
【０６４７】
１５の収率：２．６７ｇ（８６％）、明るい茶色がかった油。
ベンジル尿素の合成
改変法Ａ
【０６４８】
【化７３】
0004690889.tif 000229
【０６４９】
イソシアネート０．１６ｍｍｏｌおよびベンジルアミン２または１３（０．１６ｍｍｏｌ）のジクロルメタン溶液を、室温で１６時間攪拌する。それぞれの反応経路に依存して、反応混合物の処理は、以下に示した改変法の１つに従って行われる。
改変法Ａ：得られた沈殿物を吸引濾過し、引き続いてジクロロメタン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させる。
【０６５０】
改変法Ｂ：反応混合物を留去し、残渣をアセトニトリル０．５ｍｌで処理する。得られた沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させる。
【０６５１】
改変法Ｃ：反応混合物を留去し、油状の残渣を２ｍｌのアセトニトリル：水＝１：１に溶解し、凍結し、次いで１６時間凍結乾燥させる。
【０６５２】
改変法Ｄ：反応混合物を濃縮乾固する。残渣を４０℃で真空乾燥させる。
【０６５３】
改変法Ｅ：反応混合物を濃縮乾固する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９８：２から９５：５）により精製する。得られた粗生成物を１．２ｍｌのアセトニトリル：水＝２：１に溶解し、凍結し、１６時間凍結乾燥する。
【０６５４】
改変法Ｆ：反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル１５ｍｌに溶解し、２５％塩酸１０ｍｌで１回抽出する。水相を分離し、３２％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性（ｐＨ＝９〜１０）にし、酢酸エチルそれぞれ１０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相をブライン１５ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を留去させる。残渣を４０℃で終夜乾燥させる。
【０６５５】
【化７４】
0004690889.tif 000230
【０６５６】
イソシアネート０．１６ｍｍｏｌおよびベンジルアミン４または１５（０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶媒に溶解し、室温で１６時間攪拌する。それぞれの反応経路に依存して、反応混合物の処理は、以下に示した改変法の１つに従って行われる。
【０６５７】
改変法Ａ：得られた沈殿物を吸引濾過し、引き続いてジクロロメタン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させる。
【０６５８】
改変法Ｂ：反応混合物を留去させる。残渣を４０℃で真空乾燥させる。
【０６５９】
改変法Ｃ：反応混合物を濃縮乾固する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９８：２〜９５：５）により精製する。得られた粗製生物を１．２ｍｌのアセトニトリル：水＝２：１に溶解し、凍結し、１６時間凍結乾燥させる。
【０６６０】
改変法Ｄ：反応混合物を留去し、油状の残渣を２ｍｌのアセトニトリル：水＝１：１に溶解し、凍結し、１６時間凍結乾燥させる。
【０６６１】
改変法Ｅ：反応混合物を留去し、残渣を１ｍｌ酢酸エチル：ジエチルエーテル＝２：１で温浸し、吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させる。
【０６６２】
改変法Ｆ：反応混合物を留去し、残渣をアセトニトリル０．５ｍｌで処理する。得られた沈殿物を吸引濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させる。
【０６６３】
改変法Ｇ：反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル１５ｍｌに溶解し、２５％塩酸１０ｍｌで１回抽出する。水相を分離し、３２％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性（ｐＨ＝９〜１０）にし、酢酸エチルそれぞれ１０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相をブライン１５ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を留去させる。残渣を４０℃で終夜乾燥させる。
改変法Ｂ
ｂ）トリクロロアセトアニリドの合成
【０６６４】
【化７５】
0004690889.tif 000231
【０６６５】
置換されたアニリン１ｇ及ピリジン１．３当量をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、１．１当量のトリクロロ酢酸クロリドをゆっくり加える。添加が終了した後、反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌を続ける。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸および水で連続して抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。
Ｒ1＝２−ＯＭｅ、５−ＣＦ3；無色固体、収率：９３％
Ｒ1＝３−ＣＦ3、４−Ｂｒ；無色固体、収率：１００％
Ｒ1＝３−ＯＣＦ3；黄色固体、収率：８２％
Ｒ1＝２−ＯＭｅ、４−Ｍｅ、５−Ｃｌ；ベージュ固体、収率：８４％
Ｒ1＝２−ＯＭｅ、４−Ｃｌ、５−ＣＦ3；黄色油、収率：８５％
Ｒ1＝２−ＳＭｅ、５−ＣＦ3；黄色固体、収率：９２％
Ｒ1＝２−ＯＭｅ、５−Ｍｅ；ベージュ固体、収率：９９％
Ｒ1＝３−Ｍｅ、４−Ｃｌ；無色固体、収率：９７％
ｂ）最終生成物の合成
【０６６６】
【化７６】
0004690889.tif 000232
【０６６７】
置換されたトリクロロアセトアニリド０．１５ｍｍｏｌおよびベンジルアミン２または１３（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解し、ＤＢＵ０．１５ｍｍｏｌを加え、混合物を８０℃に２．５〜５．５時間加熱する。それぞれの反応経路に依存して、反応混合物の処理は、以下に示した改変法の１つに従って行われる。
【０６６８】
改変法Ａ：反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で抽出する。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。
【０６６９】
改変法Ｂ：反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で抽出する。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９８：２から９５：５）により精製する。
【０６７０】
改変法Ｃ：反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣を少量の水で温浸し、得られた沈殿物を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥させる。
【０６７１】
改変法Ｄ：反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸および水で連続して２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。
【０６７２】
【化７７】
0004690889.tif 000233
【０６７３】
置換されたトリクロロアセトアニリド０．１５ｍｍｏｌおよびベンジルアミン４または１５（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解し、ＤＢＵ０．１５ｍｍｏｌを加え、混合物を８０℃に２．５〜５．５時間加熱する。それぞれの反応経路に依存して、反応混合物の処理は、以下に示した改変法の１つに従って行われる。
【０６７４】
改変法Ａ：反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で抽出する。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。
【０６７５】
改変法Ｂ：反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で抽出する。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして留去させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９８：２から９５：５）により精製する。
【０６７６】
改変法Ｃ：反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣を少量の水で温浸し、得られた沈殿物を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥させる。
改変法Ｃ
ａ）アニリン類の合成
【０６７７】
【化７８】
0004690889.tif 000234
【０６７８】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド２ｍｍｏｌをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アミン２〜２．４ｍｍｏｌで処理し、５０℃で終夜攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で留去させる。得られた粗生成物は更には精製せずに次の合成ステップに使用する。
Ｒ1、Ｒ2＝Ｍｅ；オレンジ色油、収率：９６％
Ｒ1、Ｒ2＝Ｅｔ；オレンジ色油、収率：９７％
Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；オレンジ色油、収率：９１．５％
Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2；オレンジ色油、収率：８５％
こうして得られたニトロ化合物を、Ｈ2およびＰｄ／Ｃ（５％）の存在下でＴＨＦ中室温で終夜水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を留去させると、それぞれのアニリンが得られる。
Ｒ1、Ｒ2＝Ｍｅ；黄色油、収率：９２％
Ｒ1、Ｒ2＝Ｅｔ；黄色油、収率：９２％
Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；赤色油、収率：９９％
Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2；黄色油、収率：９８．５％
Ｒ1＝Ｍｅ、Ｒ2＝（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2；黄色油、収率：９８．５％
【０６７９】
【化７９】
0004690889.tif 000235
【０６８０】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリド２ｍｍｏｌをジメチルホルムアミドに溶解し、２−（ジメチルアミノ）エタノール２．２ｍｍｏｌおよび炭酸セシウム４．６ｍｍｏｌで処理し、室温で攪拌する。４８時間後、更に２−（ジメチルアミノ）エタノール１ｍｍｏｌを加え、反応混合物を４０℃で終夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水で２回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、キャリアーとして乾燥トルエンで処理し、次いでロータリーエバポレーターを用いて数回留去し、次いで濃縮乾固させる。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル３５ｇ、溶離液：ジクロロメタン：アセトン＝１００：０から９０：１０）により精製する。
【０６８１】
収率：４３％、黄色油。
【０６８２】
こうして得られたニトロ化合物を、Ｈ2およびＰｄ／Ｃ（５％）の存在下でＴＨＦ中室温で終夜水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液を留去させると、それぞれのアニリンが得られる。
【０６８３】
収率：９７％、黄色結晶。
【０６８４】
【化８０】
0004690889.tif 000236
【０６８５】
ＴＨＦ中の５−クロロ−２−ニトロアニソールをＨ2およびラネーニッケルの存在下、室温で終夜水素化する。触媒を濾別し、濾液を濃縮乾固させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル３５ｇ、溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）により精製する。
【０６８６】
収率：６９．５％、褐色油。
ｂ）最終生成物の合成
【０６８７】
【化８１】
0004690889.tif 000237
【０６８８】
アニリン０．３ｍｍｏｌをジクロロメタンに溶解し、続いてピリジン０．３３ｍｍｏｌおよび塩化蟻酸ｐ−ニトロフェニルエステル０．３ｍｍｏｌで処理し、室温で攪拌する。反応が終了した後、０．３３ｍｍｏｌの１３（ジクロロメタンに懸濁させた）およびＤＩＰＥＡ０．３ｍｍｏｌを加え、得られた溶液を室温で攪拌する。それぞれの反応経路に依存して、反応混合物の処理は、以下に示した改変法の１つに従って行われる。
【０６８９】
改変法Ａ：反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣を酢酸エチルから再結晶する。
【０６９０】
改変法Ｂ：反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０から５０：５０）により精製する。
【０６９１】
改変法Ｃ：反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０から９５：５）により精製する。
【０６９２】
改変法Ｄ：反応混合物を水で処理し、攪拌し、次いで水相を廃棄する。有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣を熱アセトニトリルに溶解させる。冷却し、白色沈殿物を吸引濾過により得、ジエチルエーテルで洗浄する。数回行った後、母液より沈殿してきた生成物の更なる部分を、ジエチルエーテル／アセトニトリル（９：１）で洗浄する。合わせた生成物を４０℃で真空乾燥させる。
【０６９３】
【化８２】
0004690889.tif 000238
【０６９４】
１６の酢酸溶液を３当量の過ホウ酸ナトリウム３水和物で処理し、５５℃に加熱する。５５℃で２時間攪拌した後、反応混合物を終夜静置しておく。次いで更に１．５当量の過ホウ酸ナトリウム３水和物を加え、反応混合物を更に５５℃で４時間攪拌する。次いで反応混合物を冷却し、氷に注ぎ入れる。反応混合物を酢酸エチルで数回抽出した後、合わせた有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回、水で１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル４ｇ、溶離液：酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝４：６から８：２）により精製する。
【０６９５】
収率：５８％、無色結晶。
メチレン部位で置換されたメチレン尿素誘導体の合成
【０６９６】
【化８３】
0004690889.tif 000239
【０６９７】
塩化チオニル６０ｍｌを窒素雰囲気下４５℃の温度に加熱し、ジメチルホルムアミド１．８３ｍｌでゆっくり処理する。ピリジン−２−カルボン酸２０ｇを一部づつ加え、反応混合物を更に４５℃で１５分間攪拌し、次いで８０℃に２４時間加熱する。反応混合物を留去させ、得られた残渣を、キャリアーとして乾燥トルエンで処理し、次いで留去させる。この手順を数回繰り返す。得られた油をトルエンに溶解し、０℃に冷却し、メタノールでゆっくり処理し、１時間攪拌する。得られた沈殿物を吸引濾過し、トルエンで洗浄し、アセトンから再結晶する。
【０６９８】
化合物１７の収率：１５ｇ（４５％）、無色結晶。
１３ｇ（６２．５ｍｍｏｌ）の化合物１７を乾燥ＭｇＣｌ2２．９８ｇ（３１．２４ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦに溶解する。５分後、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ）１１０ｍｌを１０分以内に加え、得られた懸濁液を室温で２時間攪拌する。反応混合物を水１２０ｍｌおよび１Ｎ塩酸６３ｍｌで処理し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。
【０６９９】
化合物１８の収率：１０．５ｇ（９８．５％）、無色油。
【０７００】
４４０ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）の化合物１８を４−ヒドロキシ−アセトフェノン１．０５ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）と共にアルゴン雰囲気下１８時間加熱する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回、水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、溶離液：酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝４：６から７：３）により精製する。更に生成物を石油エーテル／ジエチルエーテルと混合したフラクションを結晶化することにより単離する。
【０７０１】
化合物１９の収率：３４４ｍｇ（４９％）、無色固体。
【０７０２】
１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の化合物１９をＯ−ベンジル−ヒドロキシルアミン５９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）と共にエタノール２ｍｌ中に懸濁し、一滴の濃硫酸で処理する。得られた透明溶液を１６時間加熱還流し、次いで濃縮乾固する。黄色がかった残渣を水で処理し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性（ｐＨ＝８〜９）にし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。
化合物２０の収率：１５１ｍｇ（９９％）、わずかに黄色がかった油。
【０７０３】
３．４６ｇ（９．２２ｍｍｏｌ）の化合物２０を、アンモニアのメタノール溶液中、室温および５ｂａｒ（約０．５ＭＰａ）の圧力でラネーニッケルの存在下で水素化した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を留去させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール／ＮＨ3＝９４：６：０．１）により精製する。
【０７０４】
化合物２１の収率：２．２９ｇ（９１％）、わずかに黄色がかった固体。
メチレン部位で置換されたメチレン尿素誘導体の合成
方法Ａ
【０７０５】
【化８４】
0004690889.tif 000240
【０７０６】
イソシアネート０．１６ｇおよびベンジルアミン０．１６ｍｍｏｌをジクロロメタンで希釈し、室温で終夜攪拌する。それぞれの反応経路に依存して、反応混合物の処理は、以下に示した改変法の１つに従って行われる。
【０７０７】
改変法Ａ：得られた沈殿物を吸引濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、４０℃で真空乾燥させる。
【０７０８】
改変法Ｂ：反応混合物を留去し、油性の残渣をアセトニトリル：水＝２：１中に溶解し、凍結し、終夜で凍結乾燥させる。
【０７０９】
改変法Ｃ：反応混合物を濃縮乾固し、残渣を４０℃で真空乾燥させる。
方法Ｂ
ａ）トリクロロアセトアニリドの合成
【０７１０】
【化８５】
0004690889.tif 000241
【０７１１】
置換されたアニリン１ｇおよび１．３当量のピリジンをジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、１．１当量のトリクロロ酢酸クロリドをゆっくり加える。添加終了後、反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌を続ける。次いで反応混合物を１Ｍ塩酸および水で続けて抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。
Ｒ1＝２−ＯＭｅ、５−ＣＦ3；無色固体、収率：９３％
Ｒ1＝３−ＣＦ3、４−Ｂｒ；無色固体、収率：１００％
Ｒ1＝３−ＯＣＦ3；黄色固体、収率：８２％
ｂ）最終生成物の合成
【０７１２】
【化８６】
0004690889.tif 000242
【０７１３】
置換されたトリクロロアセトアニリド０．１５ｍｍｏｌおよびベンジルアミン５（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解し、ＤＢＵ０．１５ｍｍｏｌを加え、混合物を８０℃に２．５〜３．４時間加熱する。それぞれの反応経路に依存して、反応混合物の処理は、以下に示した改変法の１つに従って行われる。
【０７１４】
改変法Ａ：反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、続けて１Ｎ塩酸および水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣を少量の水で温浸し、得られた沈殿物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥させる。
【０７１５】
改変法Ｂ：反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、続けて１Ｎ塩酸および水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、留去させる。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、溶離液：酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝４：６から６：４）により精製し、アセトニトリル：水＝２：１中に溶解し、凍結し、終夜で凍結乾燥させる。
ＨＰＬＣ方法：
勾配：５．５分；流速：２．７５ｍｌ／分、９０：１０から０：１００のＨ2Ｏ／ＡＣＮ
水＋ＴＦＡ（０．０１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１容量％）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ  １８ｅ  ５０−４．６
波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ＝保持時間。
aＨＰＬＣ方法：
勾配：９分；流速：１．５ｍｌ／分、８０：２０から０：１００のＨ2Ｏ／ＡＣＮ
水＋ＴＦＡ（０．０１容量％）；アセトニトリル＋ＴＦＡ（０．０１容量％）
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ−ｓｅｌｅｃｔ−Ｂ（５μｍ／１２５ｍｍ）
波長：２２０ｎｍ、Ｒｔ＝保持時間。
【０７１６】
上記に記載した化合物（１）から（２２４）は、好ましくは、本明細書に記載した手順に従って、またはこれらの類似の方法で製造できる。
【０７１７】
上記に記載した化合物（２２５）から（４４９）は、好ましくは、本明細書に記載した手順に従って、特にメチレン部位で置換されているメチレン尿素誘導体を製造するための手順に従って、またはこれらの類似の方法で製造できる。
【０７１８】
上記に記載した化合物（４５０）から（６７２）は、好ましくは、本明細書に記載した手順に従って、特にメチレン部位で置換されているメチレン尿素誘導体を製造するための手順に従って、またはこれらの類似の方法で製造できる。
【０７１９】
実施例Ａ：注射バイアル
式Ｉの活性化合物１００ｇおよびリン酸水素ナトリウム５ｇの溶液を、２度蒸留した水３Ｌ中で２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に合わせ、滅菌濾過し、注射バイアル中に調合し、無菌条件下凍結乾燥させ、無菌で封止する。それぞれの注射バイアルには５ｍｇの活性化合物が含まれる。
【０７２０】
実施例Ｂ：座薬
式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１４００ｇと溶融させ、鋳型に注ぎ入れ、冷却する。それぞれの座薬には２０ｍｇの活性化合物が含まれる。
実施例Ｃ：溶液
式Ｉの活性化合物１ｇ、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇの２度蒸留した水９４０ｍＬ中溶液を調製する。ｐＨを６．８に合わせ、１Ｌになるようにし、照射により滅菌する。この溶液は点眼の形で使用できる。
【０７２１】
実施例Ｄ：軟膏剤
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下ワセリン９９．５ｇと混合する。
【０７２２】
実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、片栗粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を圧縮して、慣用法で錠剤とし、それぞれの錠剤には１０ｍｇの活性化合物が含まれる。
【０７２３】
実施例Ｆ：被覆錠剤
実施例Ｅと同様に、錠剤を圧縮し、次いでショ糖、片栗粉、タルク、トラガカントおよび着色料の塗膜を用いる慣用法で被覆する。
【０７２４】
実施例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性化合物２ｋｇを慣用法で硬質ゼラチンカプセル中に調合し、それぞれのカプセル剤には２０ｍｇの活性化合物が含まれる。
【０７２５】
実施例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇの２度蒸留した水６０Ｌ中溶液を滅菌濾過し、アンプル剤中に調合し、無菌条件下凍結乾燥させ、無菌で封止する。それぞれのアンプル剤には１０ｍｇの活性化合物が含まれる。