(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式VII：
【化１】
0004684515.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、およびフェニルから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり；
Ｒ４は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基である。］
で示される化合物、並びにその薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、フルオロ、またはクロロである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、およびカルボキシから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、水素、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、クロロである請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびメチルから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
下記化合物から成る群から選択する請求項１に記載の化合物：
2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)] フェニルアミノ] ベンゾニトリル (化合物 101)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (2-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 102)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 103)、
2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 104)、
2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 105)、
2-クロロ-4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 106)、
4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 107)、
2-クロロ-4- (2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 108)、
2-クロロ-4- (3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 109)、
2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 110)、
4- (4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 111)、
2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 112)、
2-クロロ-4-(3-[1,1,1-トリフルオロメチル] フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 113)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(2-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 114)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 115)、
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 116)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 117)、
2-クロロ-4- (3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 118)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 119)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (4-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 120)、
4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 121)、
4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 122)、
4- (2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 123)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 124)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 125)、
2-クロロ-4- (3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 126)、
2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 127)、
4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 128)、
2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 129)、
2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 130)、
2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 131)、
エチル 2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)]フェニルアミノ] ベンゾエート (化合物 132)、
2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 133)、
2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)]フェニルアミノ]安息香酸 (化合物 134)、
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 135)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 136)、
4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 137)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 138)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 139)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 140)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 141)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2',5'-ジメチル-ベンゾフェノン (化合物 142)、
2-クロロ-4- (4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 143)、
4-(4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 144)、
2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 145)、
2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 146)、
並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
【請求項１３】
式Ｉａまたは式Ｉｂ：
【化３】
0004684515.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１において定義した通りである。］
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
【請求項１４】
下記化合物から成る群から選択する請求項１３に記載の式Ｉａで示される化合物：
2-[[3-クロロ-4-(2-メチル (チオベンゾイル))] フェニルアミノ] ベンゾニトリル(化合物 301)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (2-メチル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 302)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 303)、
2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 304)、
2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 305)、
2-クロロ-4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 306)、
4- (2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 307)、
2-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 308)、
2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 309)、
2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 310)、
4- (4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 311)、
2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 312)、
2-クロロ-4- (3- [1,1,1-トリフルオロメチル]フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 313)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(2-フェニル-フェニルアミノ)(チオベンゾフェノン) (化合物 314)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 315)、
2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 316)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(3-メチル-フェニルアミノ)(チオベンゾフェノン) (化合物 317)、
2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン)(化合物 318)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 319)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(4-フェニル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 320)、
4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 321)、
4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 322)、
4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 323)、
2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 324)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 325)、
2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 326)、
2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 327)、
4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 328)、
2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 329)、
2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 330)、
2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 331),
エチル 2-[[3-クロロ-4-(2-メチル (チオベンゾイル))] フェニルアミノ] ベンゾエート (化合物 332)、
2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 333)、
2-[[3-クロロ-4-(2-メチル(チオベンゾイル))]フェニルアミノ]安息香酸 (化合物 334)、
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 335)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 336)、
4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 337)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 338)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 339)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 340)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 341)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2',5'-ジメチル- (チオベンゾフェノン) (化合物 342)、
2-クロロ-4-(4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 343)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 344)、
2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 345)、
2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 346)、
並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
【請求項１５】
下記化合物から成る群から選択する請求項１３に記載の式Ｉｂで示される化合物：
2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェニルアミノ]ベンゾニトリル (化合物 401)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(2-メチル-フェニルアミノ)ベンゾフェノン オキシム (化合物 402)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) ベンゾフェノンオキシム (化合物 403)、
2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (化合物 404)、
2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 405)、
2-クロロ-4- (2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 406)、
4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (化合物 407)、
2-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 408)、
2-クロロ-4- (3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 409)、
2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 410)、
4- (4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 411)、
2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (化合物 412)、
2-クロロ-4- (3- [1,1,1-トリフルオロメチル]フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 413)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (2-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム (化合物 414)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム (化合物 415)、
2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 416)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム (化合物 417)、
2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 418)、
2-クロロ-4-(4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 419)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (4-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム (化合物 420)、
4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 421)、
4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 422)、
4- (2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 423)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 424)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 425)、
2-クロロ-4- (3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 426)、
2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 427)、
4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 428)、
2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 429)、
2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 430)、
2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 431)、
エチル 2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェニルアミノ] ベンゾエート (化合物 432)、
2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 433)、
2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェニルアミノ] 安息香酸 (化合物 434)、
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 435)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 436)、
4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 437)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 438)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 439)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 440)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 441)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2',5'-ジメチル-ベンゾフェノン オキシム (化合物 442)、
2-クロロ-4- (4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 443)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 444)、
2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 445)、
2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 446)、
並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
【請求項１６】
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸およびマレイン酸から成る群から選択する薬学的に許容し得る無機または有機酸との塩の形態である請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を活性成分として単独で、または薬学的に許容し得る担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１８】
喘息、アレルギー、関節炎、リューマチ様関節炎、脊椎関節炎、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患、クローン病、増殖性および炎症性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズ、並びにオステオポローシスを治療および／または予防するための請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
グルココルチコイド、ビタミンＤ類、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤、ＣＯＸ−２阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジン（サラゾピリン）から成る群から選択される第二の活性成分を含有する請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
全身的処置を要する哺乳動物に、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、１日１回またはそれ以上投与される請求項１７〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
用量が０．２〜５０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重である請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
活性成分が組成物の０．１〜１００重量％を占める請求項１７〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
活性成分を０．０７ｍｇないし１ｇ含有する単位用量形態である請求項１７〜２２のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、抗炎症作用を示す新規化合物、該化合物を含有する医薬製剤、該製剤の用量単位、並びに喘息およびアレルギー；炎症性疾患、例えば関節炎（リューマチ様関節炎および脊椎関節炎を包含する）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患（クローン病）、ブドウ膜炎、敗血性ショック、およびエイズ；増殖性および炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、およびざ瘡；およびオステオポローシスの治療および予防におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
一連の近縁アミノベンゾフェノン類（例えば４−(２−アミノ−４−ニトロフェニルアミノ)ベンゾフェノン）が知られている（Ｈussein，Ｆ.Ａ.ら、Ｉraqi Ｊ．Ｓci.、２２、５４〜６６（１９８１））。しかし、その用途は記載されていない。ＷＯ９８／３２７３０には、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで抑制するアミノベンゾフェノン類が開示されており、該化合物は、サイトカイン産生が発病に関与する炎症性疾患、例えば喘息、リューマチ様関節炎、乾癬、接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎の処置に有効であり得る。更に、ＰＣＴ／ＤＫ９８／００００８の化合物は、インビボ抗炎症作用が、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルにおいて試験された（Ｄe  Ｙoung，Ｌ.Ｍ．ら、Ａgents  Ａctions、２６、３３５〜３４１（１９８９）；Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.ら、Ａgents  Ａctions、１７、１９７〜２０４（１９８５）；Ａlford，Ｊ.Ｇ.ら、Ａgents  Ａction、３７、（１９９２）；Ｓtanley，Ｐ.Ｌ.ら、Ｓkin  Ｐharmacol、４、２６２〜２７１（１９９１））。この慢性皮膚炎症モデルにおいて、上記化合物は比較化合物ヒドロコルチゾンと同程度の活性を示した。
【０００３】
（発明の開示）
（発明が解決しようとする技術的課題）
本発明の課題は、更なる薬理学的に活性なベンゾフェノン誘導体および関連化合物を提供することである。
【０００４】
（その解決方法）
驚くべきことに、式Ｉで示される新規アミノベンゾフェノン誘導体は、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで強力に抑制し、それ故、サイトカイン、またはとりわけインターロイキン１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌および調節が発病に関与する炎症性疾患の処置に有効であり得ることがわかった。サイトカインの抑制またはダウンレギュレーションは、ＭＡＰキナーゼ阻害によるものであり得る。
【０００５】
繊維製品の染料として有用な関連構造を有するアミノベンゾフェノン類の合成が、Ｍan−Ｍade  Ｔext．Ｉndia（１９８７）、３０（６）、２７５−６；Ｍan−Ｍade  Ｔext．Ｉndia（１９８６）、２９（５）、２２４−３０；および Ｍan−Ｍade  Ｔext．Ｉndia（１９８５）、２８（１１）、４２５、４２７−９、４３１に開示されており；フルオラン色生成剤の合成における反応物質として、関連構造を有するアミノベンゾフェノンがＪＰ８１−６１２５９に開示されている。
【０００６】
本発明の化合物は、式Ｉ：
【化４】
0004684515.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）オレフィン基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、フェニル、またはニトロから成る群から選択する置換基であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）オレフィン基、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、フェニル、またはニトロから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）オレフィン基、（Ｃ３−Ｃ８）単環炭化水素基、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシカルボニル、またはフェニルから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）オレフィン基、または（Ｃ３−Ｃ６）単環炭化水素基であり；
Ｒ５は、水素およびＲ１から成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり；
Ｘは、酸素、イオウ、またはＮ−ＯＨであり；
ただし、Ｘが酸素である場合は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が全部で８個を越えるフッ素置換基ではない。］
で示されるが、下記化合物は式Ｉから除外されるものとする：
【０００８】
２−クロロ−４'−(２−クロロフェニルアミノ)ベンゾフェノン、
２−クロロ−４'−(フェニルアミノ)ベンゾフェノン、
２−ヒドロキシ−４'−(フェニルアミノ)ベンゾフェノン、
２−ヒドロキシ−４'−(４−ヒドロキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、
２−ヒドロキシ−４'−(４−メトキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、
２−ヒドロキシ−４'−(２−ヒドロキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、
２−ヒドロキシ−４'−(２−メトキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、
２−メトキシ−４'−(２−メトキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン、および
２−メチル−４'−(４−メトキシフェニルアミノ)ベンゾフェノン。
【０００９】
本発明の好ましい態様
式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル、シアノおよび−ＣＯＮＨ２から成る群から選択する置換基であり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり；
【００１０】
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシおよび−ＣＯＮＨ２から成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）オレフィン基であり；
【００１１】
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシカルボニル、シアノおよび−ＣＯＮＨ２から成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基である。
【００１２】
より好ましくは、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから成る群から選択する置換基であり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり；
Ｒ３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノおよびカルボキシから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり；
【００１３】
Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびメトキシから成る群から選択する１個またはそれ以上の同一または異なる置換基であり；
Ｘは、酸素である。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のフェニル基は場合により、例えば、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン（好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ）、メチルまたはメトキシによって置換されていてもよい。
【００１５】
本発明の好ましい態様は、式VII：
【化５】
0004684515.tif 000003
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ２が水素ではないこと以外は前記と同意義である。］
で示される。式VIIで示される好ましい化合物は、Ｒ２がハロゲン原子（好ましくは塩素）である化合物である。
【００１６】
本発明の式ＩまたはVIIで示される化合物を以下例示する：
2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)] フェニルアミノ] ベンゾニトリル (化合物 101)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (2-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 102)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 103)、
2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 104)、
2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 105)、
2-クロロ-4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 106)、
4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 107)、
2-クロロ-4- (2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 108)、
2-クロロ-4- (3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 109)、
2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 110)、
【００１７】
4- (4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 111)、
2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 112)、
2-クロロ-4-(3-[1,1,1-トリフルオロメチル] フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 113)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(2-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 114)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 115)、
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 116)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 117)、
2-クロロ-4- (3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 118)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 119)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (4-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 120)、
【００１８】
4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 121)、
4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 122)、
4- (2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 123)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 124)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 125)、
2-クロロ-4- (3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 126)、
2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 127)、
4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 128)、
2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 129)、
2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 130)、
【００１９】
2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 131)、
エチル 2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)]フェニルアミノ] ベンゾエート (化合物 132)、
2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 133)、
2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)]フェニルアミノ]安息香酸 (化合物 134)、
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 135)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 136)、
4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 137)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 138)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 139)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 140)、
【００２０】
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 141)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2',5'-ジメチル-ベンゾフェノン (化合物 142)、
2-クロロ-4- (4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 143)、
4-(4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 144)、
2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 145)、
2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 146)、
並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
【００２１】
Ｘ＝Ｓで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉのものと同意義である式Ｉａで示される化合物、並びにＸ＝Ｎ−ＯＨで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が式Ｉのものと同意義である式Ｉｂで示される化合物も全般に好ましい。
【化６】
0004684515.tif 000004
【００２２】
式Ｉａで示される化合物を以下例示する：
2-[[3-クロロ-4-(2-メチル (チオベンゾイル))] フェニルアミノ] ベンゾニトリル(化合物 301)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (2-メチル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 302)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 303)、
2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 304)、
2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 305)、
2-クロロ-4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 306)、
4- (2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 307)、
2-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 308)、
2-クロロ-4-(3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 309)、
2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 310)、
【００２３】
4- (4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 311)、
2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 312)、
2-クロロ-4- (3- [1,1,1-トリフルオロメチル]フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 313)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(2-フェニル-フェニルアミノ)(チオベンゾフェノン) (化合物 314)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 315)、
2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 316)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(3-メチル-フェニルアミノ)(チオベンゾフェノン) (化合物 317)、
2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン)(化合物 318)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 319)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(4-フェニル-フェニルアミノ) (チオベンゾフェノン) (化合物 320)、
【００２４】
4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 321)、
4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 322)、
4-(2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 323)、
2-クロロ-4-(4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 324)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 325)、
2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 326)、
2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 327)、
4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 328)、
2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 329)、
2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 330)、
【００２５】
2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 331),
エチル 2-[[3-クロロ-4-(2-メチル (チオベンゾイル))] フェニルアミノ] ベンゾエート (化合物 332)、
2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 333)、
2-[[3-クロロ-4-(2-メチル(チオベンゾイル))]フェニルアミノ]安息香酸 (化合物 334)、
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 335)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 336)、
4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 337)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 338)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 339)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 340)、
【００２６】
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 341)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2',5'-ジメチル- (チオベンゾフェノン) (化合物 342)、
2-クロロ-4-(4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル(チオベンゾフェノン) (化合物 343)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 344)、
2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 345)、
2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチル (チオベンゾフェノン) (化合物 346)、
並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
【００２７】
式Ｉｂで示される化合物を以下例示する：
2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェニルアミノ]ベンゾニトリル (化合物 401)、
2-クロロ-2'-メチル-4-(2-メチル-フェニルアミノ)ベンゾフェノン オキシム (化合物 402)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) ベンゾフェノンオキシム (化合物 403)、
2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (化合物 404)、
2-クロロ-4-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 405)、
2-クロロ-4- (2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 406)、
4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (化合物 407)、
2-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 408)、
2-クロロ-4- (3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 409)、
2-クロロ-4- (2- [1,1,1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 410)、
【００２８】
4- (4-ブロモ-2,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 411)、
2-クロロ-4-(2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノンオキシム (化合物 412)、
2-クロロ-4- (3- [1,1,1-トリフルオロメチル]フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 413)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (2-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム (化合物 414)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム (化合物 415)、
2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 416)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム (化合物 417)、
2-クロロ-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 418)、
2-クロロ-4-(4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 419)、
2-クロロ-2'-メチル-4- (4-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン オキシム (化合物 420)、
【００２９】
4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 421)、
4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 422)、
4- (2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 423)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 424)、
2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 425)、
2-クロロ-4- (3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 426)、
2-クロロ-4- (3,5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 427)、
4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 428)、
2-クロロ-4- (3,4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 429)、
2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 430)、
【００３０】
2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 431)、
エチル 2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェニルアミノ] ベンゾエート (化合物 432)、
2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 433)、
2-[[3-クロロ-4-[(ヒドロキシイミノ)(2-メチルフェニル)メチル]]フェニルアミノ] 安息香酸 (化合物 434)、
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 435)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 436)、
4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 437)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 438)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2,4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 439)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 440)、
【００３１】
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 441)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2',5'-ジメチル-ベンゾフェノン オキシム (化合物 442)、
2-クロロ-4- (4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 443)、
4- (4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 444)、
2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 445)、
2,3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン オキシム (化合物 446)、
並びにそれらの薬学的に許容し得る酸との塩、水和物および溶媒和物。
【００３２】
式Ｉ、VII、ＩａおよびＩｂの化合物は、それらの塩の形態で使用することができ、該塩は、薬学的に許容し得る無機または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、マレイン酸との塩である。これらの例は、本発明を制限するものではないと理解される。
【００３３】
本明細書において使用される下記の用語は、他に指定されない限り、以下の意味を有するものとする。
「アルキル」は、炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから誘導される一価の基を意味し、直鎖アルキル（ｎ−アルキル）、および第一級、第二級および第三級アルキル基のそれぞれの下位群を包含し、所定の炭素原子数を有し、例えば（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ５）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１５）アルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。アルカンは、一般式ＣｎＨ２ｎ＋２の非環式分岐鎖または非分岐鎖炭化水素を意味し、従って、専ら水素原子および飽和炭素原子から成る。
【００３４】
「オレフィン基」は、適用できる場合にＥまたはＺ立体化学の１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、所定の炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖非環式炭化水素を意味する。この用語は、例えば、（Ｃ２−Ｃ１５）オレフィン基、好ましくは（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニル；（Ｃ２−Ｃ３）オレフィン基、好ましくは（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル；ビニル；アリル；１−ブテニル；２−ブテニル；および２−メチル−２−プロペニルを包含する。本明細書においてアルケニルと称される唯１つの炭素−炭素二重結合を有するオレフィン基が好ましい。
【００３５】
「アルコキシ」は、広義には式−ＯＲ［Ｒは前記に定義したアルキルである］の基を意味し、例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等である。
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ」は、広義には式−ＳＲ［Ｒは前記に定義したアルキルである］の基を意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオおよび２−プロピルチオを包含する。
【００３６】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ」は、広義には式−ＮＨＲまたは−ＮＲ２［Ｒは前記に定義した炭素原子数１〜６のアルキルである］で示される基を意味し、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）アミノおよびｎ−ブチル（エチル）アミノを包含する。
「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル」は、広義には式−ＣＯＯＲ［Ｒは前記に定義したアルキルである］の基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルおよびｉ−プロポキシカルボニルを包含する。
【００３７】
「（Ｃ３−Ｃ１０）単環炭化水素基」は、飽和シクロアルカンおよび不飽和環状オレフィン、例えば、１つの環内二重結合を有する炭素原子数３〜１０のシクロアルケンを包含し、例えば、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルケン基および（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケン基を包含する。特定の例は、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニルおよびシクロノナ−４−エニルである。
【００３８】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
「カルバモイル」は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲおよび−ＣＯＮＲＲ'［ＲおよびＲ'は前記に定義したアルキルを表す］の基を意味する。
「カルボキシ」は、広義には式−ＣＯＯＨの基を意味する。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのうちの同じかまたは異なるものを意味し、フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。
【００３９】
薬理学的方法
本発明化合物の効果をインビトロで試験するために、次のような手順でＩＬ−１βおよびＴＮＦ−α分泌の抑制を評価した。
リポ多糖（ＬＰＳ）刺激した末梢血単核細胞からのサイトカイン産生を、培地中で測定した。単核細胞をヒト末梢血液からＬymphoprep（登録商標）（ノルウェーのＮycomed）分別により分離し、ウシ胎児血清（ＦＣＳ、２％）を含有するＲＰＭＩ１６４０（増殖培地）に、５×１０５細胞／mlの濃度で懸濁させた。２４ウェル組織培養プレート内で１mlずつの量で細胞をインキュベートした。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１０ｍＭ）に溶解し、培地で希釈した。化合物を細胞に３０分間加え、次いでＬＰＳ（終濃度１mg／ml）を加えた。プレートを１８時間インキュベートし、培地中のＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの濃度を、固相酵素免疫検定法により測定した。化合物の半抑制濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表１に示す。
【００４０】
本発明化合物は、ＰＭＮ（多形核球）スーパーオキシド分泌に対しても、同様に抑制活性を示し、このことからも抗炎症薬物としての有用性が示唆される。次の手順により化合物を試験した。
ヒト多形核（ＰＭＮ）顆粒球を、ヒト血液から、デキストラン沈降、Ｌymphoprep（登録商標）分別、および汚染赤血球の低張溶解により分離した。スーパーオキシドアニオン生成を、フェリシトクロムＣのスーパーオキシドジスムターゼ抑制還元として測定した（Ｍadhu，Ｓ.Ｂ.ら、Ｉnflammation、１６、２４１、（１９９２））。細胞をハンクス液に懸濁させ、試験化合物と共に３７℃で１０分間インキュベートした。細胞にＴＮＦ−α（終濃度３ng／ml）を加えて１０分間作用させた後、フェリシトクロムＣ（終濃度７５０μg／ml）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、終濃度１mg／ml）、およびホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ、終濃度１０−７Ｍ）を３分間加えた。細胞を氷上で冷却し、遠心した。細胞不含有の上清の光学密度を分光光度計で測定した。化合物の半抑制濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
0004684515.tif 000005
【００４２】
これらの結果からわかるように、本発明化合物は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−αおよびＰＭＮ−スーパーオキシドの産生を抑制することができ、比較化合物に匹敵する薬理活性を示すので、炎症性疾患の処置に有用であり得る。表１の結果からわかるように、本発明化合物のいくつかは、上記炎症サイトカインの一つに対して他の二つに対するよりも高い選択性を示す。このことは、より選択的なサイトカイン抑制が指示されるある種の処置において有利であり得る。
【００４３】
本発明化合物をインビボで試験するために、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルを使用し得る（Ｄe  Ｙoung，Ｌ.Ｍ．ら、Ａgents  Ａctions、２６、３３５〜３４１（１９８９）；Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.ら、Ａgents  Ａctions、１７、１９７〜２０４（１９８５）；Ａlford，Ｊ.Ｇ.ら、Ａgents  Ａction、３７、（１９９２）；Ｓtanley，Ｐ.Ｌ.ら、Ｓkin  Ｐharmacol、４、２６２〜２７１（１９９１））。ＷＯ９８／３２７３０における方法の説明を参照のこと（引用により本発明の一部とする）。
【００４４】
その結果からわかるように、本発明化合物は、既知の比較化合物（例えばヒドロコルチゾン）と同等の効果を有する。ヒドロコルチゾンは副作用を有することが知られているが、本発明化合物は許容性が高く、無毒性である。本発明化合物のいくつかは全身的吸収が非常に低く、それ故、種々の皮膚疾患の処置に特に有用である。それらを通例、例えば経口、静脈内、鼻内、局所、または経皮経路で投与し得る。
【００４５】
製造法
本発明の化合物は有機合成分野の当業者によく知られている多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、下記に概説する方法および合成有機化学分野で既知の方法または当業者に理解されるそれらの変更法によって合成することができる。好ましい方法は以下に記載する方法を包含するが、それらに限定されない。
【００４６】
式Ｉ、VII、ＩａおよびＩｂの新規化合物は、ここに記載する反応および方法を使用して製造することができる。反応は、使用される試薬および物質に適した溶媒中で行われ、変換を生じさせるのに適している。また、下記の合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理手順を包含する全ての提案されている反応条件は、当業者に容易に理解されるその反応に一般的な条件になるように選択されると理解すべきものとする。反応物分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される試薬および反応に適合性でなければならないことは有機合成分野の当業者に理解される。所定の種類に分類される式Ｉの全ての化合物が、記載されるいずれかの方法に必要とされるいずれかの反応条件に必ずしも適合するわけではない。反応条件に適合性の置換基に対するそのような制限は当業者に明らかであり、代替法も使用することができる。
【００４７】
本発明の化合物は、反応式１に示すように式IIIのアミンと式IIのブロミド、ヨーダイド、フロリド、クロリドまたはトリフレートとのカップリングを含んで成る方法によって合成し得る。反応式１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは式Ｉのものと同意義であるが、ただし、カップリング反応において反応性であり得る置換基または官能基は、カップリング反応を行う前に保護し、その後、脱保護し得る。カップリング反応は、有機合成の分野で知られたジフェニルアミン合成法のいずれかを用いて行う。
【００４８】
好ましい方法はパラジウム触媒アミノ化法であり、該方法は、塩基、適当なＰｄ源および適当なホスフィン配位子の存在下に、不活性溶媒中で、アミンとアリールハロゲン化物（またはアリールトリフレート）とをカップリングすることを含んで成る方法である。
【００４９】
該方法に使用されるパラジウム化合物は特に限定されないが、特定の例は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。
【００５０】
好ましい配位子は、ラセミまたは非ラセミ２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（以下にＢＩＮＡＰと称す）、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスファニル−２'−ジメチルアミノビフェニル、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよび９,９−ジメチル−４,６−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）を包含するが、それらに限定されない。この方法に使用するパラジウムおよび配位子の量は通例、使用する芳香族ハロゲン化物（またはトリフレート）の量に対して０.１〜１０モル％である。
【００５１】
特に、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）および炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）は、この方法において最適な塩基であることが分かっているが、他の塩基も使用することができる。
反応は通例、高温（８０〜１２０℃）において、１,４−ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気中で行う。
【００５２】
【化７】
0004684515.tif 000006
Ｌ：  Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３、またはＦおよびＣｌ（特別な場合）
Ｙ：  Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３ 、ＯＳＯ２ＣＨ３またはＯＴｓ
ＦＧＩ：  官能基相互交換
【００５３】
Ｒ４が水素でない本発明の化合物は、反応式１に示すように、式Ｉのアミン（Ｒ４＝Ｈ）をアルキル化剤とカップリングすることを含んで成る方法によって製造し得る。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＸは式Ｉのものと同意義であるが、ただし、カップリング反応において反応性であり得る置換基または官能基は、カップリング反応を行う前に保護し、後で脱保護し得る。通例、式Ｒ−Ｙのアルキル化剤は、沃化物（Ｙ＝Ｉ）、臭化物（Ｙ＝Ｂｒ）、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）およびスルホン酸エステル（Ｙ＝ＯＳＯ２Ｒ'、ここでＲ'は、メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニルを表す）を包含するが、それらに限定されない。
【００５４】
本発明の化合物は、特定の場合において、有機合成分野の当業者に既知の標準法である単純な官能基相互交換（ＦＧＩ）によって製造することができ、該方法において、式Ｉの化合物の官能基を１つまたはそれ以上の合成工程において異なる官能基に変換して、式Ｉの新規化合物を得る。そのような方法の例は、塩基性条件下に酸を得るエステルの加水分解；（例えばボロントリブロミド（ＢＢｒ３）での処理によって）フェノールを得るメチルエーテルの脱保護；および、飽和炭化水素を得るオレフィンの接触水素添加であるが、それらに限定されない。
【００５５】
Ｘ＝Ｓである式Ｉで示される本発明化合物は、ＦＧＩ法によって、有機合成分野において知られた多くのチオカルボニル化試薬のうちの１種を用いてケトン（式Ｉ、Ｃ＝Ｏ）から合成し得る。そのようなチオカルボニル化試薬の例は、五硫化燐（Ｐ４Ｓ１０）またはＬawesson試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアホスフェタン−２，４−ジスルフィド）などを包含するが、それらに限定されない。
【００５６】
Ｘ＝Ｎ−ＯＨである式Ｉで示される本発明化合物は、適当な溶媒（例えばピリジンまたはメタノール）中でケトン（式Ｉ、Ｃ＝Ｏ）をヒドロキシルアミンで処理することによって（あるいは保護誘導体を用いて後で脱保護して）合成し得る。
【００５７】
本発明における式IIIの化合物は、有機合成分野の当業者に既知のいくつかの方法によって製造することができる。１つの有用な手順を反応式２に示す。主要な段階は、式VIの臭化物（または沃化物）を、式Ｖの酸塩化物とカップリングして、式IVのベンゾフェノンを得ることを含んで成る。次に、この化合物IVを、一般的な還元剤で処理することによって、式IIIの対応するアミンに還元し得る。そのような還元剤の例は、塩化第一錫二水化物、水素、蟻酸アンモニウム、またはヒドラジン水化物および触媒量の炭素上パラジウムを包含するが、それらに限定されない。
【００５８】
このカップリング反応を行うのに、臭化物（VI）を反応性有機金属中間体に変換し、例えばブチルリチウムで処理することによってリチウム誘導体を得るか、またはマグネシウムで処理することによってマグネシウム誘導体を得る。
【００５９】
【化８】
0004684515.tif 000007
【００６０】
次に、例えばＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２またはＺｎＩ２で処理して、亜鉛に金属交換することによって、上記中間体の反応性を調節する。次に、この有機亜鉛化合物を、触媒量のパラジウム（０）錯体の影響下に、式Ｖの酸塩化物とカップリングする。そのような触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルアルシン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を包含するが、それらに特に限定されるわけではない。
【００６１】
反応式２に示すように、上記のようにして式IVの化合物（Ｘ＝Ｏ）をＦＧＩ法によって式IVの化合物（Ｘ＝ＳまたはＸ＝Ｎ−ＯＨ）に変換し得る。これは合成法の融通性を説明するものに過ぎず、全般に、記載の合成手順は本発明化合物の合成のための多くの方法の一つに過ぎない。すなわち、前記の工程の順序を変えるのがより有利な場合もある。前記の工程の順序は、式Ｉの本発明化合物の製造に関して限定的であると考えるべきではなく、反応順序の変更は、有機合成の当業者に明らかな代替法である。
【００６２】
本発明の化合物は、前記のような疾患の処置に有用な医薬組成物において使用することを意図している。
化合物Ｉ、VII、ＩａおよびＩｂ(以下、活性化合物または活性成分と称する)の処置効果に必要な量は、その化合物、投与方法および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化し得る。全身的処置に適当な活性化合物の用量は、０.１〜２００mg／kg体重、最も好ましくは０.２〜５０mg／kg哺乳動物体重で、１日１回またはそれ以上投与する。
【００６３】
活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として投与することが好ましい。好ましくは、活性成分は、製剤の０.１〜１００重量％を占める。製剤の用量単位は、活性成分を０.０７mgないし１ｇ含有することが好ましい。局所投与の場合、活性成分は好ましくは製剤の１〜２０重量％を占め、５０％w／wまでを占めてもよい。鼻または口腔投与に適当な製剤は、活性成分を０.１〜２０％w／w、例えば約２％w／w含有し得る。
【００６４】
「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希釈剤もしくは担体とのその混合物から成る物理的および化学的に安定な単位用量を意味する。
【００６５】
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。
【００６６】
製剤には、経口、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経皮、関節内、局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含まれる。
製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合し、次いで要すれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。
【００６７】
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態；粉末もしくは顆粒の形態；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。
直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐剤の形態、または浣腸の形態であってよい。
【００６８】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤(好ましくは、被投与体の血液と等張である)から成る。
関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用してもよい。
【００６９】
局所投与（眼処置を包含する）に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば滴剤を含む。
鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。
【００７０】
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の更なる成分を含有し得る。
本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物、例えば、グルココルチコイド、ビタミンＤ類、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤、ＣＯＸ−２阻害剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、およびサリチルアゾスルファピリジン（サラゾピリン）を更に含有し得る。
【００７１】
本発明の新規化合物は、ヒトおよび動物の処置において疾患を治療および予防するための全身的および局所的処置剤として有用である。本発明の新規化合物は、抗ざ瘡作用を示し、とりわけ抗炎症作用およびサイトカイン調節作用（ＭＡＰキナーゼ阻害によるものであり得る）を示し、喘息、アレルギー、関節炎（リューマチ様関節炎および脊椎関節炎を含む）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患（クローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎またはざ瘡）、ブトウ膜炎、敗血性ショック、エイズおよびオステオポローシスの治療および予防において有用である。
【００７２】
本発明を以下の一般手順、製造例および実施例によりさらに説明するが、それらは本発明を制限するものではない。
実施例
一般手順、製造例および実施例
化合物Ｉの例を表２に挙げる。
融点はいずれも補正していない。１Ｈおよび１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル(１Ｈでは３００ＭＨz)では、化学シフト値(δ)（ｐｐｍ）は特記しない限り、内部テトラメチルシラン(δ０.００)またはクロロホルム（１Ｈ ＮＭＲ δ７.２５、１３Ｃ ＮＭＲ δ７６.８１)に対して、ジュウテリオクロロホルムおよびヘキサジュウテロジメチルスルホキシド溶液について示す。特定し(二重線(d)、三重線(t)、四重線(q))、またはしていない多重線(m)の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す(s＝一重線、b＝ブロード)。使用した有機溶媒は無水であった。「クロマトグラフィー」は、フラッシュ法によるカラムクロマトグラフィーをさし、シリカゲル上で行った。
【００７３】
以下の略号を本明細書中に使用する：
ＢＩＮＡＰ＝ラセミまたは非ラセミ ２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル、ＣＤＣｌ３＝ジュウテリオクロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６＝ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【００７４】
【表２】
0004684515.tif 000008
【００７５】
【表３】
0004684515.tif 000009
【００７６】
表２中の位置番号は次式の位置番号に相当する：
【化９】
0004684515.tif 000010
【００７７】
一般手順１
式IIの化合物と式IIIの化合物とのカップリングによる、式Ｉの化合物またはその保護誘導体の生成
Ｓchlenk管に、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３またはＮaＯt−Ｂu、１.４ミリモル）、Ｐd２(dba)３（０.０５ミリモル）、およびＢＩＮＡＰ（０.０７５ミリモル）を入れた。管をゴム膜で封し、アルゴンを５分間通した後、１,４−ジオキサンまたはトルエン（５.０ml）中の式IIのハロゲン化物（１.１ミリモル）および式IIIのアミン（１.０ミリモル）の溶液をカニューレで加えた。得られた溶液を、まずアルゴン雰囲気中、室温で１５分間撹拌し、次いで１００℃で４〜２０時間またはＴＬＣによって出発物質の消失が示されるまで撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物をＥtＯＡcと水との混合物に注いだ。有機相を分離し、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製して、式Ｉのカップリング生成物またはその保護誘導体を得た。
【００７８】
一般手順２
式VIの化合物と式Ｖの化合物とのカップリングによる、式IVの化合物またはその保護誘導体の生成
式VIの臭化物（８０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（６５ml）に溶解し、アルゴン雰囲気中、撹拌しながら−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（８０ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ溶液）を滴下し、この際に内部温度を−６５℃未満に保ち、得られた混合物を更に１５分間撹拌した。ＺnＣl２のＴＨＦ溶液（１００ミリモル、１.０Ｍ）を滴下し、反応混合物を室温に昇温させた。２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４.０ミリモル）を加え、次いでＴＨＦ中の式Ｖの酸塩化物（８４ミリモル）を滴下した。反応混合物を２０℃に昇温させ、約１６時間撹拌した。得られた黄色溶液を濾過し、濾液をＥtＯＡc／水の１：１混合物に注ぎ、振盪し、分離した。水相をＥtＯＡcで更に２回抽出した。有機相を合し、乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって更に精製して、式IVの標記化合物またはその保護誘導体を得た。
【００７９】
一般手順３
式IVの化合物を塩化第一錫二水化物で還元することによる、式IIIの化合物またはその保護誘導体の生成
無水エタノール（５０ml）中の式IVの化合物（５ミリモル）および塩化第一錫二水化物（５.６４g、２５ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲気中で７０℃に加熱した。１時間後、またはＴＬＣにより出発物質の消失が示された後、溶液を室温に冷却し、氷／水に注いだ。飽和水酸化ナトリウム（５０ml）を加えてアルカリ性 pＨとした後、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭgＳＯ４）、濾過し、蒸発して粗生成物を得た。粗生成物を更に結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物またはその保護誘導体を得た。
【００８０】
製造例 1 :
2-クロロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 201)
一般手順 : 2
出発化合物 VI : 2-ブロモトルエン
出発化合物 V : 2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル クロリド
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 195.1, 148.9, 145.5, 140.6, 135.0, 133.1, 132.7, 132.4, 131.9, 130.0, 125.9, 125.4, 121.9, 21.5
【００８１】
製造例 2 :
4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 202)
一般手順 : 3
出発化合物 IV : 2-クロロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 201)
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 、次いで 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.7, 150.5, 139.5, 137.6, 135.1, 133.9, 131.2, 130.7, 129.5, 127.5, 125.3, 116.0, 112.2, 20.3
【００８２】
製造例 3 :
2-クロロ-3'-フルオロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 203)
一般手順 : 2
出発化合物 VI : 2-ブロモ-3-フルオロトルエン
出発化合物 V : 2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル クロリド
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 20 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 194.3, 161.8, 149.1, 144.8, 137.6, 133.0, 130.3, 127.2, 126.9, 126.8, 125.5, 122.0, 119.8, 11.7
【００８３】
製造例 4 :
4-アミノ-2-クロロ-3'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 204)
一般手順 : 3
出発化合物 IV : 2-クロロ-3'-フルオロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 203)
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 、次いで CH2Cl2 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 195.2, 161.5, 150.7, 142.1, 135.5, 134.2, 127.1, 126.5, 124.5, 117.2, 116.0, 112.2, 11.5
【００８４】
製造例 5 :
2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 205)
一般手順 : 2
出発化合物 VI : 2-ブロモ-5-メトキシトルエン
出発化合物 V : 2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル クロリド
精製 : MeOH/シクロヘキサン 10 : 1 から結晶化
13C NMR (CDCl3) : δ 193.3, 163.3, 148.6, 146.3, 144.3, 135.5, 132.4, 129.6, 127.5, 125.3, 121.9, 118.1, 110.9, 55.5, 22.4
【００８５】
製造例 6 :
4-アミノ-2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 206)
一般手順 : 3
出発化合物 IV : 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 205)
精製 : シリカゲルの短カラムで濾過
13C NMR (CDCl3) : δ 195.7, 161.7, 149.6, 141.6, 134.2, 133.3, 132.8, 131.4, 129.1, 117.0, 115.8, 112.4, 110.3, 55.3, 21.3
【００８６】
製造例 7 :
2,4'-ジクロロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 207)
一般手順 : 2
出発化合物 VI : 2-ブロモ-5-クロロトルエン
出発化合物 V : 2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル クロリド
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 15 、次いで 1 : 10 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 194.1, 149.0, 145.0, 142.6, 139.4, 133.5, 133.1, 132.7, 132.5, 130.1, 126.1, 125.5, 122.0, 21.4
【００８７】
製造例 8 :
4-アミノ-2, 4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 208)
一般手順 : 3
出発化合物 IV : 2, 4'-ジクロロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 207)
13C NMR (CDCl3) : δ 195.4, 150.5, 139.8, 137.9, 136.5, 135.1, 133.7, 131.2, 130.9, 127.5, 125.6, 115.9, 112.3, 20.2
【００８８】
製造例 9 :
2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 209)
一般手順 : 2
出発化合物 VI : 2-ブロモ-5-フルオロトルエン
出発化合物 V : 2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル クロリド
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 20 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 193.7, 165.1, 148.9, 145.3, 144.6, 134.7, 132.6, 131.4, 129.9, 125.5, 122.0, 119.5, 113.0, 21.8
【００８９】
製造例 10 :
4-アミノ-2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 210)
一般手順 : 3
出発化合物 IV : 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 209)
精製 : シリカゲルの短カラムで濾過
13C NMR (CDCl3) : δ 195.4, 163.9, 150.3, 141.5, 135.5, 134.9, 133.5, 132.2, 128.0, 118.1, 115.9, 112.4, 112.3, 20.6
【００９０】
製造例 11 :
2-フルオロ-4-ニトロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 211)
一般手順 : 2
出発化合物 VI : 2-ブロモトルエン
出発化合物 V : 2-フルオロ-4-ニトロ-ベンゾイル クロリド
精製 :  MeOH/シクロヘキサン 6 : 1 の混合物から結晶化
13C NMR (CDCl3) : δ 193.1, 159.9, 150.3, 139.3, 136.4, 133.8, 132.6, 132.1, 131.7, 130.8, 125.8, 119.4, 112.4, 21.0
【００９１】
製造例 12 :
4-アミノ-2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 212)
一般手順 : 3
出発化合物 IV : 2-フルオロ-4-ニトロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 211)精製 : シリカゲルの短カラムで濾過
13C NMR (CDCl3) : δ 194.3, 163.8, 153.0, 140.7, 136.1, 134.0, 130.8, 129.9, 127.9, 125.3, 116.8, 110.1, 101.3, 19.8
【００９２】
製造例 13 :
2-クロロ-2', 5'-ジメチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 213)
一般手順 : 2
出発化合物 VI : 2-ブロモ-1, 4-ジメチルベンゼン
出発化合物 V : 2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル クロリド
精製 : シリカゲルの短カラムで濾過
13C NMR (CDCl3) : δ 195.3, 148.9, 145.6, 137.4, 135.5, 135.0, 133.9, 132.8, 132.3, 132.2, 130.0, 125.5, 121.9, 21.1, 20.8
【００９３】
製造例 14 :
4-アミノ-2-クロロ-2', 5'-ジメチルベンゾフェノン (化合物 214)
一般手順 : 3
出発化合物 IV : 2-クロロ-2', 5'-ジメチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 213)
精製 : シリカゲルの短カラムで濾過
13C NMR (CDCl3) : δ 196.8, 150.2, 139.3, 135.1, 134.9, 134.5, 133.8, 131.4, 131.1, 130.0, 128.0, 116.0, 112.2, 20.8, 19.9
【００９４】
製造例 15 :
2-クロロ-4'-エトキシ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 215)
一般手順 : 2
出発化合物 VI : 2-ブロモ-5-エトキシトルエン
出発化合物 V : 2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル クロリド
精製 : MeOH/シクロヘキサン 10 : 1 の混合物から結晶化
13C NMR (CDCl3) : δ 193.3, 162.8, 148.5, 146.4, 144.3, 135.5, 132.4, 129.5, 127.3, 125.3, 121.9, 118.5, 111.2, 63.8, 22.5, 14.6
【００９５】
製造例 16 :
4-アミノ-2-クロロ-4'-エトキシ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 216)
一般手順 : 3
出発化合物 IV : 2-クロロ-4'-エトキシ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン
精製 : シリカゲルの短カラムで濾過
13C NMR (CDCl3) : δ 195.7, 161.2, 149.6, 141.7, 134.2, 133.4, 132.7, 131.1, 129.2, 117.5, 115.7, 112.4, 110.8, 63.5, 21.4, 14.7
【００９６】
製造例 17 :
2, 3'-ジクロロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン (化合物 217)
一般手順 : 2
出発化合物 VI : 2-ブロモ-3-クロロトルエン
出発化合物 V : 2-クロロ-4-ニトロ-ベンゾイル クロリド
精製 : MeOH/シクロヘキサン 9 : 1 の混合物から結晶化
13C NMR (CDCl3) : δ 194.6, 149.2, 144.5, 138.2, 137.3, 137.0, 133.5, 133.2, 130.7, 129.0, 126.5, 125.7, 122.0, 17.3
【００９７】
製造例 18 :
4-アミノ-2, 3'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 218)
一般手順 : 3
出発化合物 IV : 2, 3'‐ジクロロ-2'-メチル-4-ニトロベンゾフェノン
精製 : シリカゲルの短カラムで濾過
13C NMR (CDCl3) : δ 195.3, 150.9, 142.4, 135.8, 135.8, 134.8, 134.6, 131.0, 126.8, 126.7, 126.4, 116.2, 112.2, 17.1
【００９８】
実施例 1
2- [ [3-クロロ-4- (2-メチルベンゾイル)] フェニルアミノ] ベンゾニトリル (化合物 101)
DMSO（25ml）中の4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン（10ミリモル）および2-フルオロベンゾニトリル（10ミリモル）の溶液に、カリウムt-ブトキシド（2.36g、21ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で40時間撹拌し、水（300ml）で希釈し、酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。有機相を乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。EtOAc／ペンタン（1：9）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を更に精製して標記化合物を得、これをペンタン中でトリチュレートして結晶化した。
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 144.4, 144.3, 138.6, 134.1, 133.6, 133.5, 132.7, 131.6, 131.5, 130.3, 125.5, 122.0, 119.7, 117.4, 116.9, 116.4, 101.9, 20.7
【００９９】
実施例 2
2-クロロ-2'-メチル-4-(2-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 102)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 149.0, 139.4, 138.1, 137.8, 135.2, 133.7, 132.3, 131.4, 131.2, 130.7, 129.6, 128.4, 127.1, 125.4, 125.3, 123.8, 115.8, 112.2, 20.4, 17.9
【０１００】
実施例 3
2-クロロ-2'-メチル-4- (フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 103)
一般手順 : 1
出発化合物 II： ブロモベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.8, 140.2, 139.2, 137.9, 135.0, 133.5, 131.3, 130.8, 129.7, 129.6, 129.2, 125.4, 123.8, 121.0, 116.4, 112.9, 20.4
【０１０１】
実施例 4
2-クロロ-4-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 104)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモアニソール
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 149.9, 147.3, 139.2 137.9, 134.9, 133.4, 131.2, 130.8, 129.7, 129.7, 129.2, 125.4, 123.1, 120.8, 118.6, 117.0, 113.4, 111.1, 55.6, 20.4
【０１０２】
実施例 5
2-クロロ-4- (2-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 105)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-2-フルオロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 154.5, 146.7, 138.9, 138.1, 134.8, 133.2, 131.4, 131.0, 130.2, 129.9, 128.6, 125.4, 124.6, 124.0, 121.2, 117.0, 116.2, 113.6, 20.5
【０１０３】
実施例 6
2-クロロ-4-(2-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 106)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-2-クロロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 146.1, 138.7, 138.3, 137.5, 134.7, 133.1, 131.4, 131.1, 130.9, 130.2, 130.0, 127.7, 125.4, 124.6, 123.5, 119.5, 118.0, 114.6, 20.6
【０１０４】
実施例 7
4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 107)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモ-1-t-ブトキシベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : Et2O/ペンタン 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 147.1, 145.9, 139.1, 138.0, 135.0, 134.9, 133.5, 131.3, 130.8, 129.7, 129.4, 125.4, 123.5, 123.4, 122.5, 118.8, 116.7, 113.3, 80.3, 29.0, 20.5
【０１０５】
実施例 8
2-クロロ-4- (2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 108)
CH2Cl2（5ml）およびトリフルオロエタノール（20ml）の混合物中の4-(2-t-ブトキシ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン（化合物107）（1.33g、3.4ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気中で-5℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（423mg、3.7ミリモル）を滴下し、反応混合物を1時間で室温に昇温させた。室温で23時間後、反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、次いでEtOAcおよびCH2Cl2で抽出した。有機相を回収し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これをEtOAc／ペンタン（1：4）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製した。
13C NMR (CDCl3) : δ 197.3, 150.2, 149.2, 139.1, 137.8, 135.1, 133.6, 131.3, 131.0, 129.7, 128.7, 127.0, 126.5, 125.4, 124.2, 121.0, 116.2, 116.1, 112.6, 20.4
【０１０６】
実施例 9
2-クロロ-4- (3-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 109)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-3-クロロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 146.6, 141.8, 138.8, 138.1, 135.3, 134.9, 133.2, 131.4, 131.1, 130.6, 130.3, 129.9, 125.4, 123.4, 120.1, 118.2, 117.3, 113.7, 20.5
【０１０７】
実施例 10
2-クロロ-4- (2- [1, 1, 1-トリフルオロメチル]-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 110)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-2- (1, 1, 1-トリフルオロメチル) ベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 146.6, 139.0, 138.6, 138.3, 134.7, 133.1, 133.0, 131.4, 131.2, 131.0, 130.0, 127.2, 125.4, 123.8, 123.3, 122.3, 117.9, 114.5, 20.6
【０１０８】
実施例 11
4- (4-ブロモ-2, 5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 111)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ヨード-4-ブロモ-2, 5-ジフルオロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 155.6, 149.3, 144.5, 138.5, 138.2, 134.6, 132.8, 132.2, 131.6, 131.4, 130.2, 125.5, 120.1, 118.7, 115.1, 106.3, 20.7
【０１０９】
実施例 12
2-クロロ-4- (2-エチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 112)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモ-エチルベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 149.5, 139.4, 138.6, 137.8, 137.5, 135.2, 133.7, 131.2, 130.7, 129.5, 128.2, 127.0, 125.9, 125.3, 124.7, 115.6, 112.0, 24.4, 20.4, 14.3
【０１１０】
実施例 13
2-クロロ-4- (3- [1, 1, 1-トリフルオロメチル] フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 113)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-3- (1, 1, 1-トリフルオロメチル) ベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 146.4, 141.2, 138.7, 138.2, 134.9, 133.2, 132.2, 131.2, 131.2, 130.7, 130.2, 130.0, 125.5, 122.9, 123.8, 119.8, 117.5, 116.7, 113.7, 20.6
【０１１１】
実施例 14
2-クロロ-2'-メチル-4-(2-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 114)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモビフェニル
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー、次いで  CH2Cl2/ペンタン 1 : 1 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 148.1, 139.1, 138.4, 138.0, 137.2, 135.0, 134.6, 133.5, 131.3, 131.2, 130.8, 129.7, 129.3, 129.2, 128.9, 128.4, 127.8, 125.3, 124.2, 121.6, 116.5, 113.0, 20.5
【０１１２】
実施例 15
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 115)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 3-ブロモビフェニル
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaOt-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.7, 143.0, 140.7, 140.5, 139.1, 138.0, 135.1, 133.5, 131.3, 130.9, 130.0, 129.7, 129.4, 128.9, 127.7, 127.1, 125.4, 122.7, 119.7, 116.7, 113.0, 20.5
【０１１３】
実施例 16
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 116)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモ-5-フルオロトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 160.5, 149.6, 139.3, 137.8, 136.3, 135.3, 133.7, 131.2, 130.7, 129.5, 128.2, 127.1, 125.3, 117.8, 115.2, 113.8, 111.6, 20.4, 18.1
【０１１４】
実施例 17
2-クロロ-2'-メチル-4- (3-メチル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 117)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 3-ブロモトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : CH2Cl2/ペンタン 2 : 1 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 148.0, 140.1, 139.6, 139.2, 137.9, 135.1, 133.5, 131.3, 130.8, 129.6, 129.4, 129.0, 125.4, 124.7, 121.8, 118.1, 116.4, 112.9, 21.5, 20.4
【０１１５】
実施例 18
2-クロロ-4- (3-メトキシ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 118)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 3-ブロモアニソール
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 160.8, 147.5, 141.5, 139.1, 137.9, 135.0, 133.4, 131.3, 130.9, 130.4, 129.7, 129.4, 125.4, 116.8, 113.3, 113.1, 108.9, 106.7, 55.3, 20.5
【０１１６】
実施例 19
2-クロロ-4- (4-クロロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 119)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-4-クロロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー 、次いでEt2O /ペンタン 1 : 1 中でのトリチュレーション
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.3, 138.9, 138.0, 135.0, 133.4, 131.4, 131.0, 129.8, 129.7, 128.7, 125.4, 122.1, 122.0, 116.6, 113.2, 20.5
【０１１７】
実施例 20
2-クロロ-2'-メチル-4- (4-フェニル-フェニルアミノ) ベンゾフェノン (化合物 120)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 4-ブロモビフェニル
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.5, 140.4, 139.5, 139.1, 137.9, 136.6, 135.1, 133.5, 131.3, 130.9, 129.7, 129.4, 128.8, 128.2, 127.1, 126.7, 125.4, 121.0, 116.6, 113.2, 20.5
【０１１８】
実施例 21
4- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 121)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ヨード-4-ブロモベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.1, 139.5, 138.9, 138.1, 135.0, 133.3, 132.6, 131.4, 131.0, 129.9, 129.8, 125.4, 122.3, 116.8, 116.0, 113.3, 20.5
【０１１９】
実施例 22
4- (4-ブロモ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 122)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ヨード-4-ブロモ-3-フルオロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 159.6, 145.9, 141.7, 138.6, 138.3, 134.8, 134.1, 133.1, 131.5, 131.2, 131.0, 130.0, 125.5, 117.8, 116.5, 114.2, 107.7, 101.5, 20.6
【０１２０】
実施例 23
4- (2-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 123)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ヨード-2-ブロモベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 146.2, 138.7, 138.2, 134.7, 133.4, 133.1, 131.4, 131.1, 130.9, 130.0, 128.3, 125.4, 124.0, 119.8, 118.0, 115.3, 114.6, 20.6
【０１２１】
実施例 24
2-クロロ-4- (4-クロロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 124)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモ-5-クロロトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 148.5, 139.1, 137.9, 136.9, 135.1, 134.2, 133.5, 131.3, 131.2, 130.8, 130.3, 129.7, 129.0, 127.1, 125.4, 124.9, 116.0, 112.4, 20.4, 17.8
【０１２２】
実施例 25
2-クロロ-4- (4-クロロ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 125)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 158.6, 146.1, 140.9, 138.6, 138.2, 134.8, 133.1, 131.5, 131.2, 130.8, 130.0, 125.5, 117.6, 116.2, 114.0, 108.0, 20.6
【０１２３】
実施例 26
2-クロロ-4-(3-フルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 126)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-3-フルオロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 163.6, 146.6, 142.3, 138.8, 138.1, 134.9, 133.2, 131.4, 131.1, 130.8, 130.3, 129.9, 125.4, 117.4, 115.5, 113.8, 110.0, 107.0, 20.5
【０１２４】
実施例 27
2-クロロ-4- (3, 5-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 127)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-3, 5-ジフルオロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 164.0, 163.8, 145.4, 143.5, 138.4, 134.6, 132.9, 131.5, 131.4, 130.1, 125.5, 118.5, 114.9, 101.7, 101.7, 97.9, 20.6
【０１２５】
実施例 28
4- (3-ブロモ-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 128)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ヨード-3-ブロモベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 146.6, 142.0, 138.8, 138.1, 134.9, 133.3, 131.4, 131.1, 130.9, 130.3, 129.9, 126.3, 125.4, 123.2, 123.1, 118.7, 117.3, 113.7, 20.5
【０１２６】
実施例 29
2-クロロ-4- (3, 4-ジフルオロ-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 129)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 1-ブロモ-3, 4-ジフルオロベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : CH2Cl2/ペンタン 2 : 1 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 147.2, 138.8, 138.1, 135.0, 133.3, 131.4, 131.1, 130.1, 129.9, 125.4, 118.2, 117.9, 117.1, 116.6, 113.1, 110.6, 20.5
【０１２７】
実施例 30
2-クロロ-4- (5-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 130)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモ-4-フルオロトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : Et2O/ペンタン 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 161.6, 147.6, 139.7, 139.0, 138.0, 135.0, 133.4, 132.1, 131.3, 131.0, 129.8, 129.7, 126.2, 125.4, 116.9, 113.2, 111.1, 108.8, 20.5, 17.2
【０１２８】
実施例 31
2-クロロ-4- (3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 131)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモ-6-フルオロトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : NaO-t-Bu
精製 : Et2O/ペンタン 1 : 2 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 162.0, 148.3, 140.1, 139.1, 138.0, 135.0, 133.4, 131.3, 130.9, 129.7, 129.3, 127.2, 125.4, 119.3, 118.6, 116.4, 112.8, 111.7, 20.5, 9.6
【０１２９】
実施例 32
エチル 2- [ [3-クロロ-4- (2-メチルベンゾイル)] フェニルアミノ] ベンゾエート (化合物 132)
一般手順 : 1
出発化合物 II : エチル 2-ブロモベンゾエート
出発化合物 111 : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 50 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.5, 168.3, 145.1, 144.9, 138.6, 138.4, 134.4, 134.0, 132.7, 131.8, 131.5, 131.2, 130.1, 125.4, 120.4, 119.6, 117.0, 116.0, 114.8, 61.1, 20.6, 14.3
【０１３０】
実施例 33
2-クロロ-3'-フルオロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 133)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 2-ブロモ-5-フルオロトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-3'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 195.0, 161.5, 160.7, 150.1, 142.1, 136.5, 135.7, 134.1, 133.6, 127.4, 126.5, 124.5, 124.5, 117.9, 117.2, 115.2, 113.9, 111.5, 18.1, 11.5
【０１３１】
実施例 34
2-[[3-クロロ-4-(2-メチルベンゾイル)]フェニルアミノ] 安息香酸 (化合物 134)
メタノール (2.0ml) 中のエチル 2- [ [3- クロロ -4- (2-メチルベンゾイル)] フェニルアミノ] ベンゾエート (化合物132) (50mg) の溶液に、水性 NaOH (2N, 0.5ml) を加えた後、１時間還流した。反応混合物を水性 HCl (1N) でわずかに酸性とした後、 EtOAc (3×10ml) で抽出した。有機相を水、ブラインで洗った後、乾燥し (MgSO4) 、濾過し、減圧下に濃縮して、純粋な標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 173.2, 146.0, 144.5, 138.6, 138.3, 135.3, 134.3, 132.9, 132.6, 132.5, 131.6, 131.4, 130.3, 125.5, 121.3, 119.7, 117.8, 115.8, 112.9, 20.7
【０１３２】
実施例 35
2-クロロ-4- (4-フルオロ-2-メチル-N-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 135)
N-メチル-2-ピロリドン (2.0ml) 中の 2-クロロ-4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン（化合物116）(105mg) の溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム (14mg) を一度に加えた。0℃で10分後、ヨウ化メチル (47mg) を加え、反応混合物を室温で4時間、次いで100℃で18時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、 EtOAc で抽出した。有機相を分離し、乾燥し (MgSO4) 、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル／ペンタン (1 : 4) の混合物を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
13C NMR (CDCl3) : δ 196.2, 161.2, 151.7, 140.3, 139.5, 138.7, 137.2, 135.1, 133.5, 130.8, 130.2, 129.7, 129.0, 125.8, 125.0, 118.0, 114.5, 113.3, 109.6, 38.9, 20.0, 17.5
【０１３３】
実施例 36
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 136)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : Et2O/ペンタン 1 : 3 、次いで 1 : 2 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 148.5, 139.1, 137.8, 137.5, 135.1, 134.5, 134.0, 133.6, 131.2, 130.8, 130.0, 129.6, 128.7, 125.4, 125.1, 117.9, 116.0, 112.4, 20.4, 17.8
【０１３４】
実施例 37
4- (4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 137)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨードベンゼン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : 1, 4-ジオキサン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 9 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 145.3, 138.4, 138.4, 137.0, 134.6, 132.9, 132.6, 131.6, 131.5, 131.3, 130.7, 130.1, 125.4, 125.0, 120.0, 118.5, 115.1, 114.4, 20.6
【０１３５】
実施例 38
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 138)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-4'-メトキシ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 195.5, 161.9, 147.5, 141.9, 137.8, 134.2, 134.0, 133.9, 133.6, 132.4, 131.0, 130.5, 130.0, 124.4, 117.5, 117.1, 116.1, 112.9, 110.4, 55.3, 21.5, 17.8
【０１３６】
実施例 39
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2, 4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 139)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2, 4'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 3 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 195.3, 148.6, 140.0, 137.6, 137.3, 136.7, 135.1, 134.5, 134.1, 133.4, 131.3, 131.0, 130.1, 128.6, 125.6, 125.1, 118.1, 116.0, 112.6, 20.3, 17.8
【０１３７】
実施例 40
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 140)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-4'-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 6 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 195.3, 164.0, 148.4, 141.7, 137.4, 135.2, 134.9, 134.4, 134.1, 133.2, 132.4, 130.1, 129.1, 125.0, 118.2, 118.0, 116.0, 112.7, 112.3, 20.7, 17.8
【０１３８】
実施例 41
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 141)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-フルオロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 6 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 194.2, 163.7, 151.0, 140.4, 137.1, 136.3, 134.9, 134.1, 133.9, 130.9, 130.1, 128.1, 125.7, 125.3, 118.5, 117.8, 110.2, 101.1, 19.9, 17.7
【０１３９】
実施例 42
4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)- 2-クロロ-2', 5'-ジメチルベンゾフェノン (化合物 142)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2', 5'-ジメチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 8 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.6, 148.2, 139.0, 137.5, 135.1, 134.9, 134.7, 134.2, 134.1, 133.5, 131.6, 131.2, 130.1, 129.2, 124.8, 117.8, 116.2, 112.6, 20.8, 19.9, 17.8
【０１４０】
実施例 43
2-クロロ-4- (4-シアノ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 143)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 3 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 196.4, 145.0, 143.8, 138.5, 138.2, 134.8, 134.5, 132.8, 132.2, 131.6, 131.4, 131.4, 130.2, 128.1, 125.5, 119.5, 119.2, 117.4, 116.0, 105.1, 20.7, 17.7
【０１４１】
実施例 44
4- (4-ブロモ-2-メチル-N-エチル-フェニルアミノ)-2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 144)
乾燥テトラヒドロフラン (2.0ml) 中の 4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ) -2-クロロ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物136) (110mg) の溶液に、撹拌しながら水素化ナトリウム (19mg) を一度に加えた。室温で１０分後、ヨウ化エチル (124mg) を加え、反応混合物を還流下に１８時間撹拌した後、水に注ぎ、 EtOAc で抽出した。有機相を分離し、乾燥し (MgSO4) 、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、 EtOAc／ペンタン (1 : 8) 混合物を溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物として得た。
13C NMR (CDCl3) : δ 196.3, 150.8, 142.0, 139.7, 139.2, 137.4, 135.5, 134.7, 133.9, 131.1, 131.0, 130.4, 129.2, 126.0, 125.2, 121.2, 113.7, 109.9, 46.0, 20.2, 17.7, 12.4
【０１４２】
実施例 45
2-クロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-4'-エトキシ-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 145)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2-クロロ-4'-エトキシ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : EtOAc/ペンタン 1 : 4 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 195.5, 161.4, 147.5, 142.0, 137.9, 134.2, 134.0, 133.8, 133.7, 132.4, 130.7, 130.6, 130.0, 124.4, 117.6, 117.4, 116.1, 113.0, 110.8, 63.5, 21.5, 17.8, 14.7
【０１４３】
実施例 46
2, 3'-ジクロロ-4- (4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミノ)-2'-メチルベンゾフェノン (化合物 146)
一般手順 : 1
出発化合物 II : 5-ブロモ-2-ヨードトルエン
出発化合物 III : 4-アミノ-2, 3'-ジクロロ-2'-メチルベンゾフェノン
溶媒 : トルエン
塩基 : Cs2CO3
精製 : アセトン/トルエン 1 : 99 を溶離剤とするクロマトグラフィー
13C NMR (CDCl3) : δ 195.2, 149.1, 142.1, 137.1, 135.9, 135.8, 134.9, 134.7, 134.3, 134.1, 131.1, 130.1, 127.7, 126.8, 126.4, 125.5, 118.4, 116.1, 112.3, 17.8, 17.1
【０１４４】
実施例 47
化合物 102 を含有する錠剤
0004684515.tif 000011
【０１４５】
活性物質、ラクトースおよびデンプンを、適当なミキサー内で均質に混合し、メチルセルロース１５ｃｐｓの５％水溶液で湿潤させる。顆粒が生成するまで混合を続ける。要すれば、湿潤顆粒を適当な篩に通し、適当な乾燥機（例えば流動床または乾燥オーブン）内で水分が１％未満になるまで乾燥する。乾燥した顆粒を１ｍｍ篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムと均質に混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、短時間攪拌を続ける。その顆粒から、適当な製錠機で重量２００ｍｇの錠剤を製造する。
【０１４６】
実施例 48
化合物 102 を含有する注射用製剤
0004684515.tif 000012
活性物質をエタノール（１０％）に溶解し、次いで、塩化ナトリウムで等張とした注射用水を加えて１００％とする。この混合物をアンプルに充填し、滅菌する。
【０１４７】
実施例 49
化合物 102 を含有するクリーム製剤
化合物 102 （10ｇ）をオクチルドデシルミリステート（250ｇ）に溶解し、部分Ａを形成した。メチルパラベン（1g）およびプロピルパラベン（0.2g）をフェノキシエタノール（6g）に溶解し、0.025M リン酸緩衝液（pH7.5）（632.8g）と混合して、部分Ｂを形成した。セトステアリルアルコール（50g）および ARLACEL 165 (登録商標)（50g）を、70〜80℃で容器内で溶融した。部分Ａを加え、60〜70℃に加熱した。同様に水相を60〜70℃に加熱し、高速撹拌下に溶融油相にゆっくり加えた。均質化した成分を室温に冷却した。