(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物またはその薬剤として許容される塩
【化１】
0004707321.tif 000021
［上式中、
X1およびX2の一方は、-N-を表し、他方は、-C(R1)-を表し；
X3は、-N-または-C(R2)-を表し；
X4は、-N-または-C(R3)-を表し；
R1、R2およびR3は独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルまたはハロを表し；
ただし、X1が-C(R1)-を表し、X3が-C(R2)-を表し、かつX4が-C(R3)-を表す場合には、R1は、Hを表し；
Y1、Y2、Y3およびY4は独立に、-CH-または-CF-を表し；
Z1は、-S-または-CH=CH-を表し；
Z2は、-CH-を表し；
R4は、-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6または-C(O)N(H)S(O)2R6を表し；
R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルまたはジ-C1〜C3-アルキルアミノ-C1〜C4アルキルを表し；
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノまたはジ-C1〜C6アルキルアミノを表す］。
【請求項２】
X1が-C(R1)-を表す場合に、X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-N-を表す、請求項1に記載の
化合物。
【請求項３】
R1が、Hを表す、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
X1が-C(R1)-を表す場合に、X3およびX4の両方が、Nを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
X1が-C(R1)-を表す場合に、X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-C(R3)-を表す、請求項1に記
載の化合物。
【請求項６】
X1が-N-を表す場合に、X3が、-N-を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
X4が-C(R3)-を表す場合に、R3が、Hを表す、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
X1が-N-を表す場合に、X3が、-C(R2)を表し、X4が、-C(R3)-を表す、請求項1に記載の
化合物。
【請求項９】
R1が、H、C1〜C3アルキルまたはCF3を表す、請求項1、2、4または6から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、Hまたはエチルを表す、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R2が、C1〜C3アルキル、ハロまたはHを表す、請求項1から3、5または8から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R2が、Hまたはメチルを表す、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R2が、Hを表す、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R3が、C1〜C3アルキル、ハロまたはHを表す、請求項1、5、6または8から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が、Hを表す、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表す、請求項１から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6を表す、請求項１から16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R5が、n-ブチルまたはイソブチルを表す、請求項１から17のいずれか一項に記載の化
合物。
【請求項１９】
R5が、イソブチルを表す、請求項1８に記載の化合物。
【請求項２０】
R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6または-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシまたはn-ブトキシを表す、請求項１から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R6が、n-ブトキシを表す、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
X1、X3およびX4がすべて、-CH-を表し、Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表し、R5が、n-ブチルまたはイソブチルを表す場合に、R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、ここで、R6が、-O-n-ブチル、-O-イソプロピル、-O-イソブチルまたは-CH2-O-n-ブチルを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項２３】
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル
チオフェン-2-スルホンアミド；
N-イソブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-イソプロピルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-(ブトキシアセチル)-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-ブチルオキシカルボニル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼン-スルホンアミド；
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド；
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-(ブチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド；
N-ブチルオキシカルボニル-4-ブチル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)ベンゼン-スルホンアミド；
N-(2-メトキシエチルオキシ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-エチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-t-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；
N-(N-ブチル-N-メチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド；または
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-(2-メトキシエチル)-チオフェン-2-スルホンアミド。
【請求項２４】
請求項1に記載の化合物を調製する方法において、
(i) 式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6または-S(O)2N(H)S(O)2R6を表し、R6が請求項1と同様に定義される式Iの化合物を調製するために、式IIの化合物:
【化２】
0004707321.tif 000022
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、請求項1と同様に定義される]
を、式IIIの化合物:
R6GL1        III
[上式中、Gは、C(O)またはS(O)2を表し、L1は、脱離基を表し、R6は、請求項1と同様に定義される)]
と反応させるか；
(ii)  式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルを表す式Iの化合物を調製するために、前記と同様に定義される式IIの化合物を、式IVの化合物
R6aCO2H      IV
[上式中、R6aは、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルを表す]
とカップリングさせるか；または
(iii)  式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物を調製するために、前記で定義された式IIの化合物を、式XIIIの化合物:
R6bNCO          XIII
[上式中、R6bは、C1〜C6アルキルを表す]
と反応させることを含む方法。
【請求項２５】
請求項1に記載の化合物を調製する方法において、
式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が請求項1と同様に定義される式Iの化合物を調製するために、式Vの化合物:
【化３】
0004707321.tif 000023
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、請求項1と同様に定義される]
を、式VIの化合物:
R6S(O)2NH2            VI
[上式中、R6は、請求項1と同様に定義される]
とカップリングさせることを含む方法。
【請求項２６】
請求項1に記載の化合物を調製する方法において、
式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が請求項1と同様に定義される式Iの化合物を調製するために、式VIIの化合物:
【化４】
0004707321.tif 000024
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、請求項1と同様に定義される]
を、式VIIIの化合物:
R6S(O)2Cl          VIII
[上式中、R6は、請求項1と同様に定義される]
とカップリングさせることを含む方法。
【請求項２７】
請求項1に記載の化合物を調製する方法において、
式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がジ-C1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物を調製するために、式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシを表す式Iの対応する化合物を、式XIV:
R６ｃN(H)R6d          XIV
[上式中、R6cおよびR6dは独立に、C1〜C6アルキルを表す]
と反応させることを含む方法。
【請求項２８】
請求項24で定義されている式IIの化合物またはスルホンアミド基がt-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)もしくはt-ブチル基で保護されたその誘導体。
【請求項２９】
式中のX1、X3およびX4がすべて-CH-を表し、Y1、Y2、Y3およびY4がすべて-CH-を表し、R5がn-ブチルまたはイソブチルを表す、請求項28に記載の式IIの化合物。
【請求項３０】
請求項25で定義されている式Vの化合物。
【請求項３１】
請求項26で定義されている式VIIの化合物またはアミド基がt-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)もしくはt-ブチル基で保護されたその誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の薬剤として有効な化合物、特にアンギオテンシンII(AngII)アゴニスト、さらに特にはAngII2型受容体(後記では、AT2受容体)のアゴニスト、なかでもこの受容体に選択的に結合するアゴニストである化合物に関する。本発明はさらに、薬剤としてのこのような化合物の使用、これを含有する薬剤組成物およびこれを製造する合成経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
体内ホルモンAngIIは、直鎖オクタペプチド(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)であり、レニン-アンギオテンシン系(RAS)の活性成分である。レニンおよびアンギオテンシン変換酵素(ACE)によるプロホルモンアンギオテンシノゲンの逐次処理により、これは産生される。
【０００３】
レニン-アンギオテンシン系(RAS)は、血圧、体液および電解質ホメオスタシスの調整で重要な役割を果たす。AngIIは、腎臓、副腎、心臓、血管、脳、胃腸管および生殖器を含む多くの臓器でこれらの生理学的作用を及ぼす(de Gasparo et al., Pharmacol. Rev.(2000)52, 415-472)。
【０００４】
AngII受容体の2つの主な群が同定されていて、1型受容体(後記では、AT1受容体)およびAT2受容体と称される。
【０００５】
AT1受容体は、たいていの臓器で発現され、大部分のAngII生体効果の原因と考えられる。胎児組織、成人卵巣、副腎髄質および膵臓では、AT2受容体は、AT1受容体よりも優勢である。脳および子宮では、均等な分布が報告されている(Ardaillou, J.Am.Soc. Nephrol., 10, S30-39(1999))。
【０００６】
成人個人でのいくつかの研究から、AngII刺激後の応答の変調で、AT2受容体の活性化は、AT1受容体に仲介される効果に対して反対の効果を有することが証明されているようである。
【０００７】
AT2受容体は、アポトーシスおよび細胞増殖の阻害に関連していることも判明している(前記のde Gasparo et al.参照)。さらにこれは、血圧調整で役割を有するようである。たとえば、AT2受容体を欠いた遺伝子導入マウスでは、その血圧が上昇することが判明している。さらに、AT2受容体は、探索行動、疼痛感受性および体温調節に関わることが推測されている。
【０００８】
AT2受容体の発現は、血管損傷などの病的環境の間に、創傷治癒および心不全を増大させることも判明している(前記のde Gasparo et al.参照)。
【０００９】
AT2受容体のアゴニズムの予測される薬物効果は、前記のde Gasparo et al.に一般的に記載されている。
【００１０】
最近では、AT2受容体アゴニストは、消化不良および過敏性腸症候などの消化管の障害さらに多臓器不全を治療および/または予防する際に強力な有効性を有することが判明している(国際特許出願WO99/43339号参照)。
【００１１】
AngIIアンタゴニスト(AT1および/またはAT2受容体に結合する)は、特にヨーロッパ特許出願EP第409332号、EP第512675号;国際特許出願WO第94/27597号、WO第94/02142号、WO第95/23792号およびWO第94/03435号;US特許第5091390号、同第5177074号、同第5412097号、同第5250521号、同第5260285号、同第5376666号、同第5252574号、同第5312820号、同第5330987号、同第5166206号、同第5932575号、同第5240928号に記載されている。AngIIアゴニスト、特にAT2受容体アゴニストは、これらの文献のいずれでも考慮されていない。
【００１２】
国際特許出願WO第00/68226号およびUS特許第6235766号は、メチレン橋を介してフェニルチオフェン成分に結合している置換イミダゾリル基を含む化合物を、アンギオテンシン-(1-7)受容体のアゴニストとして開示している。国際特許出願WO第01/44239号は、ビフェニルスルホンアミド化合物を、組み合わされたアンギオテンシンおよびエンドセリン受容体アンタゴニストとして開示している。AngII受容体アゴニストとしての化合物の使用は、これらの文献のいずれでも、明記または示唆されていない。
【００１３】
米国特許第5444067号は、メチレン橋を介してフェニルチオフェン成分に結合している5,7-ジメチル-2-エチルピリジノイミダゾリル基を含む化合物を、AT2受容体アゴニストとして開示している。非置換イミダゾール含有化合物の使用は、明記または示唆されていない。
【００１４】
ここに記載のものとは構造的に類似していないペプチドおよび非ペプチドAT2受容体アゴニストおよびその可能な使用がたとえば、国際特許出願WO第00/38676号、WO第00/56345号、WO第00/09144号、WO第99/58140号、WO第99/52540号、WO第99/46285号、WO第99/45945号、WO第99/42122号、WO第99/40107号、WO第99/40106号、WO第99/39743号、WO第99/26644号、WO第98/33813号、WO第00/02905号およびWO第99/46285号;米国特許第5834432号;および日本特許出願第143695号に記載されている。
【非特許文献１】de Gasparo et al., Pharmacol.Rev.(2000)52, 415-472頁
【非特許文献２】Ardaillou, J.Am.Soc. Nephrol., 10, S30-39(1999)
【特許文献１】国際特許出願WO99/43339号
【特許文献２】EP第409332号
【特許文献３】EP第512675号
【特許文献４】WO第94/27597号
【特許文献５】WO第94/02142号
【特許文献６】WO第95/23792号
【特許文献７】WO第94/03435号
【特許文献８】US特許第5091390号
【特許文献９】US特許第5177074号
【特許文献１０】US特許第5412097号
【特許文献１１】US特許第5250521号
【特許文献１２】US特許第5260285号
【特許文献１３】US特許第5376666号
【特許文献１４】US特許第5252574号
【特許文献１５】US特許第5312820号
【特許文献１６】US特許第5330987号
【特許文献１７】US特許第5166206号
【特許文献１８】US特許第5932575号
【特許文献１９】US特許第5240928号
【特許文献２０】WO第00/68226号
【特許文献２１】US特許第6235766号
【特許文献２２】WO第01/44239号
【特許文献２３】US特許第5444067号
【特許文献２４】WO第00/38676号
【特許文献２５】WO第00/56345号
【特許文献２６】WO第00/09144号
【特許文献２７】WO第99/58140号
【特許文献２８】WO第99/52540号
【特許文献２９】WO第99/46285号
【特許文献３０】WO第99/45945号
【特許文献３１】WO第99/42122号
【特許文献３２】WO第99/40107号
【特許文献３３】WO第99/40106号
【特許文献３４】WO第99/39743号
【特許文献３５】WO第99/26644号
【特許文献３６】WO第98/33813号
【特許文献３７】WO第00/02905号
【特許文献３８】WO第99/46285号
【特許文献３９】米国特許第5834432号
【特許文献４０】日本特許出願第143695号
【特許文献４１】英国特許出願GB第2281298号
【非特許文献３】J W F McOmie(Plenum Press, 1973)により編集された"Protective Groups in Organic Chemistry"
【非特許文献４】"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかしながら、特に前記の状態に有用性があると期待される有効および/または選択的なAT2受容体アゴニストに対する必要性は残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明では、式Iの化合物またはその薬剤として許容される塩
【００１７】
【化１】
0004707321.tif 000002
【００１８】
［上式中、
X1およびX2の一方は、-N-を表し、他方は、-C(R1)-を表し;
X3は、-N-または-C(R2)-を表し;
X4は、-N-または-C(R3)-を表し;
R1、R2およびR3は独立に、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6アルキルまたはハロを表し;
ただし、X1が-C(R1)-を表し、X3が-C(R2)-を表し、かつX4が-C(R3)-を表す場合には、R1は、Hを表し;
Y1、Y2、Y3およびY4は独立に、-CH-または-CF-を表し;
Z1は、-CH-、-O-、-S-、-N-または-CH=CH-を表し;
Z2は、-CH-、-O-、-S-または-N-を表し;
ただし、
(a)  Z1およびZ2は、同じでなく;
(b)  Z1が-CH=CH-を表す場合には、Z2は、-CH-または-N-のみを表し;
(c)  Z1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す特別な場合を除いて、Z1およびZ2の一方が-CH-を表す場合、他方は、-O-または-S-を表し;
R4は、-S(O)2N(H)C(O)R6、-S(O)2N(H)S(O)2R6、-C(O)N(H)S(O)2R6を表すか、Z1が-CH=CH-を表す場合には、R4は、-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7または-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表してもよく；
R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルまたはジ-C1〜C3-アルキルアミノ-C1〜C4アルキルを表し；
R6は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキル、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6アルキルアミノまたはジ-C1〜C6アルキルアミノを表し；
R7は、C1〜C6アルキルを表す］を提供し、これらの化合物および塩を後記では一緒に、「本発明の化合物」と称する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
薬剤として許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。慣用の手段、たとえば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形と、1当量または複数当量の適切な酸または塩基とを場合によって溶剤中で、または塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて、標準的な技術(たとえば、真空中または凍結乾燥により)を使用して前記の溶剤または前記の媒体を除去することにより、このような塩を生じさせることができる。たとえば、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形の本発明の化合物の対イオンを他の対イオンと交換することにより、塩を調製することもできる。
【００２０】
特に記載のない限り、アルキル基ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノアルキル基のアルキル部分はここで定義するように、直鎖であってよいか、十分な数(即ち最低3個)の炭素原子がある場合には分枝鎖および／または環式であってよい。さらに、十分な数の(即ち最低4個)の炭素原子がある場合には、このような基は、部分環式/非環式であってもよい。このようなアルキル基ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルアミノアルキル基のアルキル部分は、飽和していてよいか、十分な数の(即ち最低2個)の炭素原子がある場合には、不飽和であってよい。特に記載のない限り、このような基は、1個または複数のハロ原子、特にフルオロ原子で置換されていてもよい。
【００２１】
疑念のないように言い添えると、アルコキシおよびアルコキシアルコキシ基は、基中の酸素原子を介して分子の残りに結合していて、アルキルアミノ基は、その基のアミノ部分の窒素原子を介して分子の残りに結合していて、アルキルアミノアルキルおよびアルコキシアルキル基は、その基のアルキル部分を介して分子の残りに結合している。
【００２２】
ここで使用する場合、「ハロ」との用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００２３】
置換基Y1、Y2、Y3およびY4を含む好ましい環系には、フェニル基が含まれる。疑念のないように申し添えると、基Z1およびZ2を含む式Iの化合物中の環系は、実際に芳香族である。場合によって、たとえば、Z1およびZ2の1個または複数が-CH-または-N-を表す場合には、付加的なH原子が、CH基またはN原子に必ず結合して、原子価の法則に準拠することを保証しうることは、当業者には理解されるであろう。Z1およびZ2を含有する好ましい環系には、オキサゾール基、チアゾール基、フェニル基、ピリジニル基、チオフェニル基およびフラニル基が含まれる。
【００２４】
これに関連して、本発明の化合物は、互変異性を示すことがある。すべての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
本発明の化合物は、1個または複数の不斉炭素原子も含有し、したがって、光学的および/またはジアステレオ異性を示すことがある。慣用の技術、たとえば、クロマトグラフィまたは分別結晶化を使用して、ジアステレオ異性体を分離することができる。慣用の、たとえば分別結晶化またはHPLC技術を使用する化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することにより、さまざまな立体異性体を単離することができる。もしくは、ラセミ化またはエピマー化をもたらさない条件下に、適切な、場合によって活性な出発材料を反応させることにより、またはたとえばホモキラル酸を用いて誘導体化し、続いて慣用の手段(たとえばHPLC、シリカ上でのクロマトグラフィ)によりジアステレオ誘導体を分離することにより、所望の光学異性体を調製することができる。すべての立体異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の好ましい化合物には、
(i)  X1が-C(R1)-を表す場合に:
(a)  X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-N-を表すか;
(b)  X3およびX4の両方が、Nを表すか;
(c)  X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-C(R3)-を表すか;あるいは
(ii)  X1が-N-を表す場合に、
(a)  X3が、-N-を表すか;
(b)  X3が、-C(R2)-を表し、X4が、-C(R3)-を表す、化合物が含まれる。
【００２７】
前記の(i)(a)の場合に、R1が、Hを表すのが、さらに好ましい。
【００２８】
前記の(ii)(a)の場合に、X4が-C(R3)-を表す場合に、R3がHを表すのが、さらに好ましい。
【００２９】
式Iの好ましい化合物には、
R1が、エチルなどのC1〜C3アルキル、-CF3または特に、Hを表し;
R2が、メチルなどのC1〜C3アルキル、ハロまたは特に、Hを表し;
R3が、C1〜C3アルキル、ハロまたは特に、Hを表し;
Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表し;
Z1が、-S-または-CH=CH-を表し;
Z2が、-CH-を表し;
R4が、S(O)2N(H)C(O)R6を表し;
R5が、n-ブチルまたは特に、イソブチルを表し;
R6が、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシおよび特に、n-ブトキシを表す化合物が含まれる。
【００３０】
置換基X1、X2、X3およびX4を含む好ましい環系には、ピラゾール基、イミダゾール基、1,2,4-トリアゾール基およびテトラゾール基が含まれる。
【００３１】
挙げることができる本発明の化合物には、X1、X3およびX4がすべて、-CH-を表し、Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表し、Z1が、-CH=CH-または特に、-S-を表し、Z2が、-CH-を表し、R5が、n-ブチルまたは特に、イソブチルを表す場合に、R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、ここで、R6が、-O-イソプロピル(即ち、イソ-プロポキシ)、-O-イソブチル(即ち、イソ-ブトキシ)、-CH2-O-n-ブチル(即ち、n-ブトキシメチル)または特に、-O-n-ブチル(即ち、n-ブトキシ)を表す化合物が含まれる。
【００３２】
挙げることができる本発明の化合物には、X1、X3およびX4がすべて、-CH-を表し、Y1、Y2、Y3およびY4がすべて、-CH-を表し、Z1が、-CH=CH-または-S-を表し、Z2が、-CH-を表し、R5が、n-ブチルまたはイソブチルを表す場合に、R4が、-S(O)2N(H)C(O)R6を表さず、ここで、R6が、-O-イソプロピル、-O-イソブチル、-CH2-O-n-ブチルまたは-O-n-ブチルを表す化合物が含まれる。
【００３３】
さらに、挙げることができる本発明の化合物には、
R4が、-S(O)2N(H)S(O)2R6を表さず;
R5が、ジ-C1〜C3アルキルアミノ-C1〜C4-アルキルを表さず;
R6が、C1〜C3アルコキシ-C1〜C6アルコキシを表さない
化合物が含まれる。
【００３４】
本発明のさらに好ましい化合物には、後記の実施例の化合物が含まれる。
【００３５】
たとえば、後記のような当業者によく知られている技術に従い、式Iの化合物を調製することができる。
【００３６】
本発明のもう1つの態様では、式Iの化合物を調製するための方法を提供しており、この方法は、
(i)  式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6または-S(O)2N(H)S(O)2R6を表し、R6が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば周囲室温またはそれ以上(たとえば、60〜70℃まで)で、適切な塩基(たとえば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-イソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウムまたはこれらの混合物)および適切な溶剤(たとえばピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼンまたはトリエチルアミンの存在下に、式IIの化合物:
【００３７】
【化２】
0004707321.tif 000003
【００３８】
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を、式IIIの化合物:
【００３９】
R6GL1        III
[上式中、Gは、C(O)またはS(O)2(適切には)を表し、L1は、ハロ(たとえば、クロロまたはブロモ)などの適切な脱離基を表し、R6は、前記と同様に定義される)]と反応させるステップ。式中のGがC(O)である式IIIの化合物での好ましい塩基/溶剤系には、ピロリジノピリジン/ピリジン、ピロリジノピリジン/トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン/ピリジンまたはジメチルアミノピリジン/トリエチルアミンが含まれる。式中のGがS(O)2である式IIIの化合物での好ましい塩基/溶剤系には、NaOH/THFが含まれる;
(ii)  式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルを表す式Iの化合物では、たとえば、前記のプロセスステップ(i)に記載の条件と同様の条件下に、適切なカップリング剤(たとえば、1,1'-カルボニル-ジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート)、適切な塩基(前記のプロセスステップ(i)で記載したような)および適切な溶剤(前記のプロセスステップ(i)で記載したような)の存在下に、前記と同様に定義される式IIの化合物を、式IVの化合物
【００４０】
R6aCO2H      IV
[上式中、R6aは、C1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルを表す]とカップリングさせるステップ;
(iii)  式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば、適切なカップリング剤(前記のプロセスステップ(ii)に記載のもののような)の存在下に、式中のR6がC1〜C6アルコキシ-C1〜C6-アルキルを表す式Iの化合物を調製するために前記した条件と同様の反応条件下に、式Vの化合物:
【００４１】
【化３】
0004707321.tif 000004
【００４２】
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を、式VIの化合物:
【００４３】
R6S(O)2NH2            VI
[上式中、R6は、前記と同様に定義される]とカップリングさせるステップ;
(iv)  式中のR4が-C(O)N(H)S(O)2R6を表し、R6が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば、約50℃で、適切な塩基(たとえば、水素化ナトリウム)および適切な有機溶剤(たとえば、THF)の存在下に、式VIIの化合物:
【００４４】
【化４】
0004707321.tif 000005
【００４５】
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を、式VIIIの化合物:
【００４６】
R6S(O)2Cl          VIII
[上式中、R6は、前記と同様に定義される]とカップリングさせるステップ;
(v)  式中のR4が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R7を表し、R7が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な塩基(たとえば、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミン)および適切な有機溶剤(たとえばベンゼンまたはジクロロメタン)の存在下に、式IXの化合物:
【００４７】
【化５】
0004707321.tif 000006
【００４８】
[上式中、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を、式Xの化合物:
【００４９】
R7C(O)N(H)S(O)2Cl          X
[上式中、R7は、前記と同様に定義される]と反応させるステップ;
(vi)  式中のR4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表し、R7が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な有機溶剤(たとえばジクロロメタン)の存在下に、前記で定義された式IXの化合物を、式XIの化合物:
【００５０】
R7S(O)2N(H)C(O)ORX          XI
[上式中、Rxは、C1〜C2アルキルを表し、R7は、前記と同様に定義される]と反応させるステップ;
(vii)  式中のR4が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R7を表し、R7が前記と同様に定義される式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な有機溶剤(たとえばジクロロメタン)の存在下に、前記で定義された式IXの化合物を、式XIIのイソシアネート化合物:
【００５１】
R7S(O)2NCO          XII
[上式中、R7は、前記と同様に定義される]と反応させるステップ;
(viii)  式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物では、たとえば室温または室温付近で、適切な塩基(たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)および適切な有機溶剤(たとえばアセトンまたはアセトニトリル)の存在下に、前記で定義された式IIの化合物を、式XIIIのイソシアネート化合物:
【００５２】
R6bNCO          XIII
[上式中、R6bは、C1〜C6アルキルを表す]と反応させるステップ;または
(ix)  式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がジ-C1〜C6アルキルアミノを表す式Iの化合物では、たとえば室温以上(たとえば、70℃から100℃)で、適切な有機溶剤(たとえばトルエン)の存在下に、式中のR4が-S(O)2N(H)C(O)R6を表し、R6がC1〜C6アルコキシを表す式Iの対応する化合物を、式XIVのアミン:
【００５３】
R６ｃN(H)R6d          XIV
[上式中、R6cおよびR6dは独立に、C1〜C6アルキルを表す]と反応させるステップを含む。
【００５４】
適切なカップリング触媒系(たとえば、Pd(PPh3)4またはPd(OAc)2/リガンド(ここで、リガンドはたとえば、PPh3、P(o-Tol)3または1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであってよい)などのパラジウム触媒)および適切な塩基(たとえば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンまたはジ-イソプロピルアミン)、さらに適切な溶剤系(たとえば、トルエン、エタノール、ジメトキシメタン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジオキサンまたはこれらの混合物)の存在下に、式XVの化合物またはそのN-保護誘導体
【００５５】
【化６】
0004707321.tif 000007
【００５６】
[上式中、
R5、Z1およびZ2は、前記と同様に定義される]を、式XVIの化合物
【００５７】
【化７】
0004707321.tif 000008
【００５８】
[上式中、
L2は、トリメチルスルホネートなどの適切な脱離基またはヨードまたはブロモなどのハロを表し、X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3およびY4は、前記と同様に定義される]と反応させることにより、式IIの化合物を調製することができる。式XVの化合物の保護形を使用する場合、この反応の後に、たとえば後記のような標準的な条件下に、SO2NH基の脱保護を行うことができる。
【００５９】
もしくは、たとえば室温付近またはそれ未満で、適切な塩基(たとえば、水酸化カリウム)および適切な有機溶剤(たとえばDMSO)の存在下に、式XVIIの化合物
【００６０】
【化８】
0004707321.tif 000009
【００６１】
[上式中、
X1、X2、X3およびX4は前記と同様に定義される]を式XVIIIの化合物またはそのN-保護誘導体
【００６２】
【化９】
0004707321.tif 000010
【００６３】
[上式中、
Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R5およびL1は前記と同様に定義される(L1は特に、ブロモを表してよい]とを反応させることにより、式IIの化合物を調製することができる。式XVIIIの化合物の保護されている形を使用する場合、この反応に、たとえば後記のような標準的な条件下に、SO2NH基の脱保護を続けることができる。加えて、式中のZ1が-CH=CH-であり、Z2が-CH-である式IIの化合物をたとえば、特にUS特許第5312820号に記載のプロセスに従い、またはそれと同様に調製することができる。さらに、式中のZ1が-S-であり、Z2が-CH-である式IIの化合物をたとえば、特にUK特許出願GB第2281298号に記載のプロセスに従い、またはそれと同様に調製することができる。
【００６４】
たとえば、標準的な酸化条件下に、過マンガン酸カリウムまたは酸化クロム(VI)などの適切な酸化剤の存在下に、式XIXの化合物
【００６５】
【化１０】
0004707321.tif 000011
【００６６】
[上式中、
X1、X2、X3、X4、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]を酸化させることにより、式Vの化合物を調製することができる。
【００６７】
たとえば、式IIの化合物を調製するための前記の条件(第1プロセス)と同様の条件下に、前記で定義された式XVIの化合物を、(式VIIの化合物の場合には)式XXの化合物
【００６８】
【化１１】
0004707321.tif 000012
【００６９】
または(式IXの化合物の場合には)式XXIの化合物
【００７０】
【化１２】
0004707321.tif 000013
【００７１】
[上式中、いずれの場合にも
Z1、Z2およびR5は、前記と同様に定義される]またはそれらのN-保護誘導体と反応させることにより、式VIIおよびIXの化合物を調製することができる。式XXおよびXXIの化合物の保護された形を使用する場合には、これらの反応に、標準的な条件下に、NH-基の脱保護を続けることができる(たとえば、酸加水分解)。
【００７２】
標準的な技術により、たとえば、式IIの化合物の調製(第2プロセス)に関して前記された条件と同様の条件下に、前記で定義された式XVIIの化合物を、式XXIIの化合物
【００７３】
【化１３】
0004707321.tif 000014
【００７４】
[上式中、
Y1、Y2、Y3、Y4、L1およびL2は、前記と同様に定義される]と反応させることにより、式XVIの化合物を調製することができる。
【００７５】
式XVIIIの化合物は、当技術分野では知られている。たとえば、これは、特にUS特許第5312820号、UK特許出願GB第2281298号に記載のプロセスに従い、またはこれと同様に、および/または式IIの化合物の調製(第1プロセス)に関して前記で定義した条件と同様の条件下に、前記で定義した式XVの化合物を式XXIIIの化合物
【００７６】
【化１４】
0004707321.tif 000015
【００７７】
[上式中、
Y1、Y2、Y3、Y4およびL2は、前記と同様に定義される]と反応させ、引き続き、生じた中間体中のOH基を適切な脱離基L1(たとえば、L1がブロモである場合、室温またはその付近で、塩基(たとえばトリフェニルホスフィン)および適切な有機溶剤(たとえばDMF)の存在下に、CBr4との反応により変換を実施することができる)に変えることにより、調製することができる。
【００７８】
式IIの化合物の調製(第1プロセス)のために前記された条件と同様の条件下に、前記で定義された式XVIの化合物を、式XXIVの化合物またはその保護された(アルデヒド部分で)誘導体
【００７９】
【化１５】
0004707321.tif 000016
【００８０】
[上式中、
Z1、Z2およびR5は前記と同様に定義される]と反応させることにより、式XIXの化合物を調製することができる。式XXIVの化合物の保護された形を使用する場合、この反応に、標準的な条件(たとえば酸性加水分解)下にCHO-基の脱保護を続けることができる。
【００８１】
式XXV
【００８２】
【化１６】
0004707321.tif 000017
【００８３】
［上式中、
RYは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-NH2または-CHO(適切には)を表し、R5、Z1およびZ2は、前記と同様に定義される］の対応する化合物またはその適切な保護された誘導体を、-B(OH)2を適切な環系に導入することができる試薬系と反応させることにより、式XV、XX、XXIおよびXXIVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。適切な試薬系には、トリアルキルホウ酸エステル(たとえば、ホウ酸トリイソプロピル)が含まれる。このような反応はたとえば、低温(たとえば、-100℃から0℃、たとえば-80℃(-78℃など)および-10℃(-20℃など))で、適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)および適切な有機溶剤(たとえばTHF)の存在下に実施して、その後、酸性加水分解(たとえば、希HClの存在下に)することができる。
【００８４】
式XXVの化合物は、知られている技術を使用して入手することができる。たとえば:
(a)  式XXVI
【００８５】
【化１７】
0004707321.tif 000018
【００８６】
[上式中、
Ryaは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2または-CHOを表し、Z1およびZ2は前記と同様に定義される]の化合物またはその保護された誘導体を、式XXVII
【００８７】
R5L3          XXVII
[上式中、
L3は、適切な脱離基(トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネートあるいはブロモまたはヨードなどのハロ)を表し、R5は、前記と同様に定義される]の化合物と、たとえば室温未満(たとえば、約-35℃から約-85℃)で、適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)および適切な溶剤(たとえばTHF)の存在下に反応させることにより、式中のRyが-S(O)2NH2、-C(O)NH2または-CHOを表す式XXVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。
【００８８】
(b)  式XXVIII
【００８９】
【化１８】
0004707321.tif 000019
【００９０】
[上式中、R5、Z1およびZ2は前記と同様に定義される]の適切な化合物を、-S(O)2NH2基を適切な環系に導入するための適切な試薬(たとえば、適切な強塩基(たとえばブチルリチウム)の存在下にクロロスルホン酸または塩化チオニル)と反応させ、引き続き、生じた中間体を、アンモニアまたはその保護された誘導体(たとえば、t-ブチルアミン)と、当業者によく知られている条件下に反応させることにより、式中のRyが-S(O)2NH2を表す式XXVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。
【００９１】
(c)  前記で定義された式XXVIIIの化合物を、式XXIX
【００９２】
RZN=C=O        XXIX
[上式中、
Rzは、C1〜C6アルキル、たとえばt-ブチルを含むアルキルなどの適切な保護基を表す]の化合物と低温(たとえば-78℃から約0℃)で、適切な塩基(たとえば、n-ブチルリチウム)および適切な溶剤(THF)の存在下に反応させることにより、式中のRyが-C(O)NH2をあらわす式XXVの化合物の特定の保護された誘導体(たとえば、C1〜C6アルキル、たとえばt-ブチルなどのアルキル保護された誘導体)を調製することができる。
【００９３】
(d)  式XXX
【００９４】
【化１９】
0004707321.tif 000020
【００９５】
[上式中、
R5、Z1およびZ2は前記と同様に定義される]の化合物を、アンモニアの保護された(たとえば、(たとえばC1〜C6)アルキル、t-ブチルなどで保護)誘導体と標準的なカップリング条件下に(たとえば、式Iの化合物の調製(プロセスステップ(iii))に関して記載された条件参照)反応させることにより、式中のRyが-C(O)NH2を表す式XXVの化合物の特定の保護された誘導体(たとえば、C1〜C6アルキル、たとえばt-ブチルなどのアルキル保護された誘導体)を調製することができる。式XXXの化合物は当技術分野で知られているか、標準的な技術で、たとえば、式中のRyが-CHOである式XXVの対応する化合物をたとえば、式Vの化合物を調製するために前記した条件下に酸化させることにより調製することができる。
【００９６】
(e)  式中のZ1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す式XXVIIIの化合物を、ベンゼン環にアルデヒド基を導入するための適切な試薬系と(たとえば、TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2または1,3,5,7-アザアダマンタン/TFA)標準的な反応条件下に反応させ、引き続き(適切な場合には)、生じたベンズアルデヒドを標準的な条件下に保護することにより、式中のRyが-CHOであり、Z1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す式XXVの化合物およびその保護された誘導体を調製することができる。
【００９７】
(f)  式中のZ1が-CH=CH-を表し、Z2が-CH-を表す式XXVIIIの化合物をニトロ化させ、引き続き、生じたニトロベンゼンを還元し、(適切な場合には)生じたアミノベンゼンを保護するが、その際、すべてのこのステップを標準的な条件下に実施することにより、式中のRyが-NH2であり、Z1が-CH=CH-を表し、Z2が、-CH-を表す式XXVの化合物およびそのN-保護された誘導体を調製することができる。
【００９８】
式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XVII、XXII、XXIII、XXVI、XXVII、XXVIIIおよびXXIXの化合物は、市販されているか、文献で知られているか、ここに記載のプロセスと同様に、または慣用の合成手順で、標準的な技術により、容易に入手可能な出発物質から、適切な試薬および反応条件で得ることができる。
【００９９】
本発明の化合物は、慣用の技術を使用して、その反応混合物から単離することができる。
【０１００】
前記および後記に記載のプロセスで、中間化合物の官能基を、保護基で保護しなければならないこともあることは、当業者には明らかであろう。
【０１０１】
保護するのが望ましい官能基には、スルホンアミド、アミド、アミノおよびアルデヒドが含まれる。スルホンアミド、アミドおよびアミノに適した保護基には、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)またはt-ブチルが含まれる。アルデヒドに適した保護基には、メタノールまたはエタノールなどのアルコールならびに1,3-プロパンジオールまたは好ましくは1,2-エタンジオールなどのジオール(環式アセタールを形成)が含まれる。
【０１０２】
前記のスキームでの反応の前またはその後に、官能基の保護および脱保護を行うことができる。
【０１０３】
当業者によく知られていて、後述する技術に従い、保護基を脱離することができる。たとえば、ここに記載の保護されている化合物/中間体を、標準的な脱保護技術を使用して、化学的に未保護の化合物に変えることができる(たとえば、トリフルオロ酢酸、硫酸、トルエンスルホン酸または三塩化ホウ素を使用して)。
【０１０４】
本発明の化合物を得るために、別のケースおよびいくつかのケースでは、より簡単に、前記の個々のプロセスステップを異なる順序で行うこともできるか、および/または個々の反応を全体経過中の異なる段階で行うこともできる(即ち、特別な反応に関連して前記したものとは異なる中間体に、置換基を加えるか、および/または化学的変換を行う)ことを当分野の技術者であれば理解されよう。これは、保護基の必要性をなくすか、必要なものとする。
【０１０５】
関連する化学のタイプによって、基を保護する必要性およびそのタイプが、さらに、合成を完了するための順序が求められる。
【０１０６】
保護基の使用は、J W F McOmie(Plenum Press, 1973)により編集された"Protective Groups in Organic Chemistry"および"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)に十分に記載されている。
【０１０７】
医学および薬学的使用
本発明の化合物は、薬理活性を有するので、有用である。したがって本発明の化合物は、薬剤と称される。
【０１０８】
本発明のもう1つの態様ではしたがって、薬剤として使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１０９】
特に、本発明の化合物は、たとえば下記の試験で証明されるように、AngIIのアゴニストであり、特に、AT2受容体のアゴニストであり、さらに特に、サブ-受容体(sub-receptor)の選択的アゴニストである。
【０１１０】
したがって本発明の化合物は、AngIIの体内産生が不足しているか、および/またはAngIIの効果の増大が望ましいか、必要とされる状態で有用であると期待される。
【０１１１】
さらに本発明の化合物は、AT2受容体が発現され、その刺激が望ましいか、必要とされる状態で有用であると期待される。
【０１１２】
さらに本発明の化合物は、血管収縮、細胞成長および/または分化の増大、心臓血管収縮性の増大、心臓血管肥大の増大および/または体液および電解質停滞の増大を特徴とする状態の治療で必要とされる。
【０１１３】
さらに本発明の化合物は、ストレス関連疾患の治療で、および/または微小循環および/または粘膜保護メカニズムの改善で必要とされる。
【０１１４】
したがって、本発明の化合物は、前記のような特徴を有し、たとえば、胃腸管、心臓血管系、呼吸器官、腎臓、眼、雌生殖器(排卵)系または中枢神経系(CNS)のものである障害を治療する際に有用であると予測される。
【０１１５】
挙げられる胃腸管の障害には、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(非潰瘍性消化不良を含む)、胃-食道逆流、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、膵炎、肝障害(肝炎など)、胆嚢疾患、多臓器不全(MOF)および敗血症が含まれる。挙げられる他の胃腸管疾患には、口内乾燥症、胃炎、胃不全麻痺、胃酸過多症、胆道管(bilary tract)の障害、コエリシア(coelicia)、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘、疝痛、嚥下障害、嘔吐、悪心、消化不良およびシェーグレン症候群が含まれる。
【０１１６】
挙げられる呼吸器の障害には、ぜん息、閉塞性肺疾患(慢性閉塞性肺疾患など)、肺実質炎、肺高血圧症、成人呼吸窮迫症候群などの炎症性障害が含まれる。
【０１１７】
挙げられる腎臓の障害には、腎不全症、腎炎および腎性高血圧症が含まれる。
【０１１８】
挙げられる眼の障害には、糖尿病性網膜症、早発性網膜症および網膜微小血管新生が含まれる。
【０１１９】
挙げられる女性の生殖系の障害には、排卵障害が含まれる。
【０１２０】
挙げられる心臓血管疾患には、高血圧症、心臓肥大症、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮障害、内皮損傷、バルーン拡張後狭窄、血管形成、糖尿病性合併症、微小血管障害、扁桃炎、心不整脈、間欠跛行、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性障害、勃起障害および新生内膜増殖が含まれる。
【０１２１】
挙げられるCNSの障害には、認識障害、摂食障害(空腹/満腹)および口渇、発作、脳内出血、脳塞栓および脳梗塞が含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物は、成長代謝および増殖の変調で、たとえば、肥大性障害、前立腺肥大、自己免疫障害、乾癬、肥満、ニューロン再生、潰瘍の治癒、脂肪組織過形成の阻害、幹細胞分化および増殖、ガン(たとえば、胃腸管、肺ガンなど)、アポトーシス、腫瘍(一般的に)および肥大症、糖尿病、ニューロン損傷または臓器拒絶の治療で有用でもある。
【０１２３】
本発明の化合物は、前記の状態の治療的および/または予防的処置の両方で必要とされる。
【０１２４】
本発明のもう1つの態様では、AngIIの体内産生が不足している状態および/またはAngIIの効果の増大が望ましいか、必要とされる状態および/またはAT2受容体が発現され、その刺激が望ましいか、必要とされる状態の治療方法を提供しており、この方法は、治療に有効な量の本発明の化合物を、そのような状態を患っているか、それが疑われるヒトに投与することを含む。
【０１２５】
本発明の化合物は通常、経口的に、静脈内で、皮下で、バッカルで、直腸で、皮膚で、鼻で、気管で、気管支で、他の非経口経路で、または吸入を介して、薬剤として許容される剤形で投与される。
【０１２６】
治療されるべき状態が多臓器不全の場合には、投与の好ましい経路は、非経口(たとえば、注入により)である。もしくは、本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口である。
【０１２７】
本発明の化合物は、単独で投与することもできるが、好ましくは、経口投与では錠剤、カプセル、エリキシル、直腸投与では座薬、非経口的または筋肉内投与では無菌液あるいは懸濁液などを含む知られている薬剤処方物で投与する。
【０１２８】
このような処方物は、標準的および/または許容される薬剤実施で調製することができる。
【０１２９】
本発明のもう1つの態様では、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている本発明の化合物を含む薬剤処方物を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物は、当技術分野で知られている他のAT2アゴニストと組み合わせて、さらに、当技術分野で知られているロサルタンなどのAT1受容体アンタゴニストと組み合わせて、またアンギオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤と組み合わせて投与することもできる。
【０１３１】
本発明のもう1つの態様では、
(A)  本発明の化合物；および
(B)  AT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤
を含有し、この際、成分(A)および(B)がそれぞれ、薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されて処方されている組合せ製品を提供する。
【０１３２】
このような組合せ製品は、本発明の化合物をAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤と組み合わせて投与するために用意されていて、これらの処方物の少なくとも1種が本発明の化合物を含み、少なくとも1種がAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する別々の処方物として存在するか、組合せ製剤として存在して(即ち、処方されて)よい(即ち、本発明の化合物およびAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する単一処方物として存在)。
【０１３３】
したがって、
(1)  薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている本発明の化合物およびAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する薬剤処方物;ならびに
(2)  成分:
(a)  薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されている本発明の化合物を含有する薬剤処方物;および
(b)  薬剤として許容される補助剤、希釈剤または担体と混合されているAT1受容体アンタゴニストまたはACE阻害剤を含有する薬剤処方物
を含み、この成分(a)および(b)がそれぞれ、他方と組み合わせて投与するために適した形で提供されているパーツからなるキット
を提供する。
【０１３４】
治療されるべき障害および患者および投与経路に応じて、本発明の化合物を、さまざまな用量で投与することができる。
【０１３５】
患者によって用量は変動するが、適切な一日用量は、一回または複数用量で投与される、患者当たり約1から1000mgの範囲である。さらに好ましい一日用量は、患者当たり2.5から250mgの範囲である。
【０１３６】
本発明の化合物の個々の用量は、1から100mgの範囲である。
【０１３７】
いずれにしろ、医師または熟練者ならば、個々の患者に最も適している実際の用量を決定することができ、これは、治療されるべき状態、さらに治療されるべき個々の患者の年齢、体重、性別および応答に伴って変動しうる。前記の用量は、平均的なケースの例であり;勿論、より高いまたはより低い用量範囲が妥当である個々の事例もあり、そのような事例も、本発明の範囲内である。
【０１３８】
本発明の化合物は、AT2受容体に選択的に結合し、これにアゴニスト活性を示すという利点を有する。AT2受容体に「選択的に結合する」化合物では、関連化合物(AT2:AT1)に関する親和性比が、少なくとも5:1、好ましくは少なくとも10:1およびさらに好ましくは少なくとも20:1であることを指している。
【０１３９】
先行技術で知られている化合物よりも、本発明の化合物は、有効で、毒性が低く、長期間に亙って活性で、強力で、僅かな副作用しかもたらさず、簡単に吸収され、および/または良好な薬物動態プロファイル(たとえば、より高い経口生物学的利用率および/または低いクリアランス)を有し、および/または他の有効な薬理学的、物理的または化学的特性を有するという利点も有する。
【０１４０】
生物学的試験
次の試験手順を使用することができる。
【０１４１】
試験A
ラット肝細胞膜AT1受容体を使用する受容体結合アッセイ
Dudley et al(Mol.Pharmacol.(1990)38, 370)の方法に従い、ラット肝細胞膜を調製した。トリス-HCl 50mM(pH7.4)、NaCl 100mM、MgCl2 10mM、EDTA 1mM、バシトラシン0.025％、BSA0.2％(ウシ血清アルブミン)、元の組織重量5mgに対応する肝臓ホモジネート、[125I]AngII(70000cpm、0.03nM)およびさまざまな濃度の試験物質を含有する最終容量0.5mLで、膜に対する[125I]AngIIの結合を行った。サンプルを、25℃で1時間インキュベーションし、Brandel細胞ハーベスタを使用して、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターシートを介して濾過することにより、結合を終了させた。フィルターを、トリス-HCl(pH7.4)4×2mLで洗浄し、管に移した。ガンマカウンタで、放射能を測定した。6種の異なる濃度(0.03〜5nmol/L)の標識された[125I]AngIIを使用して、AngII結合AT1受容体の特性を決定した。非特異的結合を、AngII1μMの存在下に決定した。結合[125I]AngII全体から非特異的結合を引くことにより、特異的結合を決定した。GraFit(Erithacus Software,UK)を使用して、AngIIで得られたデータのスキャッチャード分析により、解離定数(Kd=1.7±0.1nM、[L]=0.057nM)を決定した。結合データは、ワンサイトフィット(one-site fit)で最適化した。すべての実験を、少なくとも3回行った。
【０１４２】
試験B
ブタ子宮筋層膜AT2受容体を使用する受容体結合アッセイ
Nielsen et al(Clin.Exp.Pharm.Phys.(1997)24,309)による方法に従い、ブタ子宮筋層膜をブタの子宮から調製した。AT1受容体への化合物の結合により示されうる考えられる干渉を、選択的AT1阻害剤1μMを加えることによりブロックした。トリス-HCl50mM(pH7.4)、NaCl 100mM、MgCl2 10mM、EDTA 1mM、バシトラシン0.025％、BSA0.2％、元の組織重量10mgに対応するホモジネート、[125I]AngII(70000cpm、0.03nM)およびさまざまな濃度の試験物質を含有する最終容量0.5mLで、膜に対する[125I]AngIIの結合を行った。サンプルを、25℃で1時間インキュベーションし、Brandel細胞ハーベスタを使用して、Whatman GF/Bガラス繊維フィルターシートを介して濾過することにより、結合を終了させた。フィルターを、トリス-HCl(pH7.4)3×3mLで洗浄し、管に移した。ガンマカウンタを使用して、放射能を測定した。6種の異なる濃度(0.03〜5nmol/L)の標識された[125I]AngIIを使用して、AngII結合AT2受容体の特性を決定した。非特異的結合を、AngII 1μMの存在下に決定した。結合[125I]AngII全体から非特異的結合を引くことにより、特異的結合を決定した。GraFit(Erithacus Software, UK)を使用して、AngIIで得られたデータのスキャッチャード分析により、解離定数(Kd=0.7±0.1nM、[L]=0.057nM)を決定した。結合データは、ワンサイトフィットで最適化した。すべての実験を、少なくとも3回行った。
【０１４３】
試験C
十二指腸粘膜アルカリ分泌アッセイ
Flemstroem et al.(Am.J.Physiol.(1982)243, G348)により記載された方法論に従い、十二指腸粘膜アルカリ分泌のその場での滴定のために調製されたバルビツレート麻酔されたラットの十二指腸粘膜に、化合物を暴露させた。
【０１４４】
本発明を、次の実施例で詳述する。
【０１４５】
実施例１
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)  N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
塩化チオフェン-2-スルホニル(15g、0.082mol)をN2雰囲気下にCHCl3(200mL)に溶かし、次いで、0℃に冷却した。次いで、CHCl3(50mL)に溶かしたt-ブチルアミン(25.9mL、0.246mol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で1時間、次いで還流下に10分間攪拌した。トルエン(700mL)を加え、有機相を水(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。副題の生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
1H NMR δ (CDCl3): 7.60 (1H, dd, J = 1.3, 3.8Hz)、7.53 (1H, dd, J = 1.3, 5.0Hz)、7.02 (1H, dd, J = 5.0, 3.8Hz)、5.13 (1H, m)、1.24 (9H, m)
13C NMR δ (CDCl3): 145.0、131.7、131.2、127.0、55.1、29.9
【０１４６】
(b)  5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10g、0.046mol、前記のステップ(a)参照)をN2下にTHF(85mL)に溶かし、次いで-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、76.9mL、0.12mol)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨード-2-メチルプロパン(10.5mL、0.09mol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応をNH4Cl(水性)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc(10:1))で精製すると、副題の化合物が収率55％(7.0g、0.025mol)で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.43 (1H, d, J = 3.6Hz)、6.67 (1H, d, J = 3.8Hz)、4.83 (1H, m)、2.67 (2H, d, J = 7Hz)、1.88 (1H, m)、1.26 (9H, m)、0.93 (6H, J = 6.6Hz)。
13C NMR δ (CDCl3): 145.0、131.7、131.2、127.0、55.1、29.9
【０１４７】
(c)  5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸
5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10.6g、0.039mol、前記のステップ(b)参照)をN2下にTHF(165mL)に溶かし、次いで、-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、60.19mL、0.096mol)を加えた。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、シリンジを介して、ホウ酸トリイソプロピル(13.3mL、0.058mol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を2MのHCl(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
MS(ESI＋)m/z:236.8
【０１４８】
(d)  1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール
ジメチルスルホキシド(20mL;4A分子ふるい上で乾燥)を、水酸化カリウム(2.24g、0.04mol、粉砕ペレット)に加え、混合物を5分間攪拌した。次いで、イミダゾール(0.5718g、0.0084mol)を加え、混合物を2時間攪拌した。臭化4-ブロモベンジル(3.25g、0.013mol)を加え、混合物を簡単に冷却し、さらに1時間攪拌し、その後、水(20mL)を加えた。混合物をエーテル(3×100mL)で抽出し、各抽出物を水(3×50mL)で洗浄した。合わせたエーテル層をCaCl2上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてCHCl3:MeOH(30:1)＋ギ酸0.05％を用いて、シリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、副題の生成物(1.275g、収率:53％)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.73 (3H, m)、7.28 (3H, m)、7.15 (1H, m)、5.30 (2H, s)
13C NMR δ (CDCl3): 136.8、134.8、131.5、129.3、128.4、121.5、118.7、49.4。MS (ESI+) m/z: 236.8
【０１４９】
(e)  3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(200.5mg、0.628mmol、前記のステップ(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(98.8mg、0.416mmol、前記のステップ(d)参照)、トルエン(15mL)、エタノール(15mL)、NaOH(1.0M、1.5mL、1.5mmol)およびPd(PPh3)4(14.5mg、0.125mmol)をN2下に混合した。混合物を還流下に2時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を溶離剤としてクロロホルム:メタノール(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物113.9mg(収率63.27％)が得られた。IR(ニート):3060、2996、1507cm-1。
1H NMR δ (CDCl3): 7.39 (1H, s)、7.35 (2H, d, J = 8.1Hz)、6.98 (2H, d, J = 8.1Hz)、6.96 (1H, s)、6.84 (H, s)、6.47 (H, s)、4.91 (2H, s)、3.96 (1H, s)、2.72 (H, brs)、2.42 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.64 (1H, m)、0.73 (9H, s)、0.72 (6H, d, J = 6.9Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 148.6、142.3、137.2、136.2、135.1、129.7、129.4、128.8、127.4、119.2、54.6、50.6、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (ESI+) m/z: 431.9。元素分析: C22H29N3O2S2の計算値: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4。実測値: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1
【０１５０】
(f)  3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフルオロ酢酸(2mL)を、3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(113mg、0.2618mmol、前記のステップ(e)参照)を加え、アニソール(約0.05mL)1滴(約0.05mL)を混合物に加えた。反応混合物をN2雰囲気下に30時間攪拌し、次いで蒸発させ、TLCによって純粋であることが判明するまで、アセトニトリルで同時蒸発させた。粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。
1H NMR δ(CDCl3): 7.70 (1H, s)、7.57 (2H, d, J = 8.1Hz)、7.19 (2H, d, J = 8.1Hz)、7.10 (1H, s)、6.93 (H, s)、6.73 (H, s)、5.14 (2H, s)、2.67 (2H, d, J = 7.1Hz)、2.62 (H, brs)、1.94 (1H, m)、0.97 (6H, d, J = 6.6Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 148.4、142.9、137.2、136.2、134.6、129.7、129.3、128.8、127.3、119.2、50.6、39.2、30.5 22.1
MS (EI+) m/z: 375.9
【０１５１】
(g)  N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-インダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
前記のステップ(f)からの粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミドをピリジン(2mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(40.52mg、0.2618mmol)およびクロロギ酸ブチル(363.5mg、0.339mL)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に室温で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、溶離剤としてクロロホルム中のMeOH10％を用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物(57.8mg、0.1217mmol)が収率46.5％(最後の2つのステップ全体で)で得られた。IR(ニート):3555.8、3120.3、2955.9、1694.2、1268.5cm-1。
1H NMR δ (CDCl3): 7.96 (1H, s)、7.57 (2H, d, J = 7.9Hz)、7.10 (2H, d, J = 7.9Hz)、6.89 (H, s)、6.85 (H, s)、6.74 (H, s)、5.16 (2H, s)、4.03 (2H, t, J = 6.6Hz)、2.71 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.94 (1H, m)、1.51 (2H, m)、1.25 (2H, m)、0.98 (6H, d, J = 6.6Hz)、0.87 (3H, t, J = 7.4Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 152.5、158.4、143.9、136.4、134.6、133.0、129.8、128.9、127.3、125.6、119.6、65.9、51.2、39.3、30.6、30.4、22.3、18.9、13.7
MS (EI+) m/z: 476.0 元素分析: C23H29N3O4S2 H2Oの計算値: C, 56.0; H, 6.3; N, 8.5。実測値: C, 56.4; H, 6.2; N, 8.6
【０１５２】
実施例２
N-イソブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルノチオフェン-2-スルホンアミド
粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例1(f)参照)30mgをピリジン(1mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かし、氷上で冷却した。次いで、ピロリジノピリジン(11.8mg、0.080mmol)およびクロロギ酸イソブチル(103.6μL、0.80mmol)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に50℃で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、引き続き、溶離剤としてCHCl3中のMeOH10％を用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物(27mg、0.057mmol)が収率71％で得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 8.18 (brs, 1H)、7.58 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.32 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.29 (brs, 1H)、7.17 (brs, 1H)、6.82 (s, 1H)、5.30 (s, 2H)、3.70 (d, J = 6.6Hz, 2H)、2.72 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.93 (m, 1H)、1.76 (m, 1H)、0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.81 (d, J = 7.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CD3OD): 155.7、150.5、145.2、137.0、136.4、135.6、131.0、130.5、128.9、126.6、121.8、73.0、52.2、40.0、31.9、29.1、22.6、19.3
MS (ESI+) m/z: 476.0
【０１５３】
実施例３
N-イソプロピルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例1(f)参照)100mgをピリジン(4mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かし、氷上で冷却した。次いで、ピロリジノピリジン(39.5mg、0.266mmol)およびクロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M、2.66mL、2.66mmol)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に50℃で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、引き続き、分取LC/MS(30％アセトニトリルから純粋なアセトニトリルへ、逆相)を使用して精製すると、表題の化合物(52.6mg、0.114mmol)が得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 8.16 (brs, 1H)、7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.34 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.32 (s, 1H)、7.18 (s, 1H)、6.84 (s, 1H)、5.32 (s, 2H)、4.72 (七重線, J = 6.3Hz, 1H)、2.73 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.94 (m, 1H)、1.09 (d, J = 6.3Hz, 6H)、1.00 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CD3OD): 155.5、151.0、145.6、137.2、136.2、135.0、131.0、130.5、128.9、126.8、122.0、70.5、52.1、40.0、31.9、22.6、22.1
MS (ESI+) m/z: 462.0
【０１５４】
実施例４
N-(ブトキシアセチル)-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
CDI(1,1'-カルボニル-ジイミダゾール、129.5mg、0.80mmol)を、無水THF(4mL)中のブトキシ酢酸(103.8μL、0.80mmol)の溶液に加えた。混合物を50℃で2.5時間攪拌した。無水THF(4mL)中の3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例1(f)参照;100mg)およびDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、19.9μL、0.133mmol)を反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を50℃で一晩攪拌した。MeOH(20mL)を反応混合物に加え、次いでこれを、真空濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)に溶かし、次いで、水(3×50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてCHCl3中の10％MeOHを使用するカラムクロマトグラフィにより精製すると、表題の化合物(27mg、0.057mmol)が得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 7.96 (brs, 1H)、7.66 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7.30 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7.21 (brs, 1H)、7.07 (brs, 1H)、6.79 (s, 1H)、5.26 (s, 2H,)、3.67 (s, 2H,)、3.40 (t, J = 6.8Hz, 2H)、2.66 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.88 (m, 1H)、1.48 (m, 2H)、1.29 (m, 4H)、0.96 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.82 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ(CD3OD): 178.3、148.3、143.4、138.0、137.3、136.6、131.1、130.3、128.5、128.2、127.6、121.4、72.4、72.3、51.7、39.9、32.2、31.8、30.7、22.6、20.1、14.3
MS (ESI+) m/z: 490.1
【０１５５】
実施例５
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)  5-ブチルチオフェン-2-スルホン酸t-ブチルアミド
N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(5g、0.0228mol、前記実施例1(a)参照)をN2下にTHF(43mL)に溶かし、次いで、-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、38.5mL、0.062mol)を加えた。反応混合物を-78℃で30分間、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨードブタン(5.19mL、0.046mol)を反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、NH4Cl(水性)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(Hex:EtOAc10:1)で精製すると、副題の化合物が収率46％(2.92g、0.011mol)で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.41 (d, J = 3.6Hz, 1H)、6.69 (d, J = 3.8Hz, 1H)、4.96 (m, 1H)、2.80 (d, J = 7.6Hz, 2H)、1.65 (m, 2H)、1.37 (m, 2H)、1.26 (s, 9H)、0.92 (t, J = 7.26Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 153.0、141.7、131.9、124.0、54.9、33.4、29.9、22.0、13.6。
【０１５６】
(b)  5-ブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸
5-ブチルチオフェン-2-スルホン酸t-ブチルアミド(2.9g、0.010mol、前記のステップ(a)参照)をN2下にTHF(40mL)に溶かし、次いで、-78℃に冷却した。シリンジを介して、n-BuLi(1.6M、16.2mL、0.026mol)を加えた。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、シリンジを介して、ホウ酸トリイソプロピル(13.3mL、0.058mol)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を2MのHCl(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。生成物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。MS(ESI+)m/z:320.1
【０１５７】
(c)  3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-ブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(300mg、1.27mmol、前記のステップ(b)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(606mg、1.90mmol、前記の実施例1(d)参照)、トルエン(15mL)、エタノール(4mL)、NaOH(1.0M、4.0mL、5.1mmol)およびPd(PPh3)4(43.9mg、0.038mmol)をN2下に混合した。混合物を還流まで2時間加熱し、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてクロロホルム:メタノール(20:1)を使用するカラムクロマトグラフィにより分離した。生成物は完全には純粋ではなかったが、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１５８】
(d)  3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
トリフルオロ酢酸(10mL)を、前記のステップ(c)からの粗製3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミドに加え、アニソール1滴(約0.05mL)を混合物に加えた。反応混合物をN2雰囲気下に30時間攪拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルと同時蒸発させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH(20:1))で精製すると、副題の化合物(232mg、0.62mmol)が収率49％(1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾールから)で得られた。
1H NMR δ (CDCl3, CD3OD): 8.97 (1H, s)、7.64〜7.40 (m, 6H)、6.82 (s, 1H)、5.44 (s, 2H)、2.83 (t, J = 7.6Hz, 2H)、1.68 (m, 1H)、1.39 (m, 1H)、0.95 (t, J = 7.26Hz, 1H)
13C NMR δ (CDCl3, CD3OD): 150.3、143.8、136.9、136.2、134.9、131.1、129.7、129.3、123.1、121.5、53.3、34.4、30.3、22.9、14.0
MS (ESI+) m/z: 376.1
【０１５９】
(e)  N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(232mg、0.62mmol;前記のステップ(d)参照)をピリジン(3mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(91.6mg、0.618mmol)およびクロロギ酸ブチル(785.7mg、0.618mL)を混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に室温で一晩攪拌した。蒸発させ、アセトニトリルを用いて同時蒸発させて溶剤を除去し、引き続き、溶離剤としてクロロホルム中の10％MeOHを用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、表題の化合物(29mg、0.061mmol)が収率10％で得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 7.94 (s, 1H)、7.63 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.28 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.20 (s, 1H)、7.06 (s, 1H)、6.8 (s, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.88 (t, J = 6.3Hz, 2H)、2.84 (t, J = 7.4Hz, 2H)、1.68 (m, 1H)、1.44 (m, 4H)、1.26 (m, 2H)、0.96 (t, J = 7.3Hz, 3H)、0.87 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CD3OD): 159.5、150.2、143.9、138.4、137.2、136.6、131.0、129.5、128.5、128.0、121.4、66.5、51.7、49.0、34.7、32.1、30.5、23.2、20.1、14.1
MS (ESI+) m/z: 476.1
【０１６０】
実施例６
N-ブチルオキシカルボニル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
(a)  N-t-ブチル-4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
クロロスルホン酸(28.6mL、0.43mol)を、攪拌されているイソブチルベンゼン(11.14g、0.083mol)に0℃で滴加した。次いで、反応混合物を40℃に0.5時間加熱し、氷水(150mL)に注ぎ、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を真空除去し、残留物をCHCl3(50mL)に溶かした。この攪拌された溶液に、t-ブチルアミン(43.7mL、0.416mol)を滴加した。反応を、還流まで10分間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応混合物をトルエン(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。溶離剤としてヘキサン:アセトン(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、副題の化合物が白色の固体(12.0mg、0.045mol)として収率54％で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3266、2960、2925、2871、1597、1455。
1H NMR δ (CDCl3): 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.3Hz, 2H)、5.11 (brs, 1H)、2.55 (d, J = 7.3Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.65 (m, 2H)、1.21 (s, 9H)、0.92 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3): 146.4、140.7、129.9、129.5、126.8、54.5、45.1、30.1、22.3
MS (ESI+) m/z: 270.0
元素分析: C14H23NO2Sの計算値: C, 62.42; H, 8.61; N, 5.20; O, 11.88; S, 11.90; 実測値: C, 62.2; H, 8.5; N, 5.2
【０１６１】
(b)  4-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)ベンゼン-3-ボロン酸
N-t-ブチル-4-イソブチル-ベンゼンスルホンアミド(2.69g、10mmol、ステップ(a)参照)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(15.6mL、1.6M、25mmol)を-78℃で、N2(g)雰囲気下に滴加した。放置して、温度を2時間かけて徐々に0℃に上げ、次いで、この温度を30分間保持した。次いで、反応混合物を-40℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(4.6mL、20mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、2MのHCl(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。MS(ESI+)m/z:314.0
【０１６２】
(c)  2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチル-N-t-ブチルベンゼンスルホンアミド
前記のステップ(b)からの粗製生成物(1.2g、3.83mmol)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(98.8mg、0.416mmol、前記の実施例1(d)参照)、Pd(PPh3)4(29mg、0.25mmol)、NaOH(3mL、1M、3mmol)、トルエン(15mL)およびエタノール(3mL)をN2(g)下に混合した。混合物を還流に2時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。溶離剤としてCHCl3:MeOH(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、副題の化合物(93.7mg、0.220mmol)が収率53％で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3379、3293、3153、2955、2868、1701、1596、1505
1H NMR δ (CDCl3): 8.05 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.80 (s, 1H)、7.53 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.30 (m, 3H)、7.07 (m, 3H)、5.24 (s, 2H)、2.56 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.01 (s, 9H)、0.93 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3): 146.2、139.9、138.9、138.8、136.7、135.5、132.8、130.3、128.4、128.2、127.9、126.6、119.5、54.0、50.6、44.7、29.8、29.4、22.0
MS (ESI+) m/z: 426.1
【０１６３】
(d)  2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼン-スルホンアミド
2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチル-N-t-ブチルベンゼン-スルホンアミド(0.211mmol、90.0mg、前記のステップ(c)参照)のCH2Cl2(5mL)溶液に、BCl3(1.5mL、1M、1.5mmol)をN2(g)下に加えた。混合物を0.5時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をさらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
【０１６４】
(e)  N-ブチルオキシカルボニル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
前記のステップ(d)からの粗製生成物をピリジン(2mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(36mg、0.024mmol)およびクロロギ酸ブチル(276μL、2.23mmol)を混合物に加え、次いでこれを、N2(g)下に室温で30時間攪拌した。溶剤を真空除去し、次いで、アセトニトリルを用いて同時蒸発させた。溶離剤としてCHCl3:MeOH(10:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、表題の化合物(66.7mg、0.142mmol)が収率68％(2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-4-イソブチル-N-t-ブチルベンゼンスルホンアミドから)で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3129、3058、2956、2869、1737、1658、1466
1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 8.14 (d, J = 8.1Hz, 1H)、7.72 (s, 1H)、7.36〜7.19 (m, 6H)、7.04 (m, 3H)、5.19 (s, 2H)、3.98 (t, J = 6.5Hz, 2H)、2.56 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.93 (m, 1H)、1.41 (m, 2H)、1.21 (m, 2H)、0.93 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.85 (t, J = 7.1Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 151.8、147.7、140.4、139.6、137.1、135.3、134.9、133.2、130.5、129.9、128.6、128.0、127.0、119.9、66.3、45.1、30.6、30.1、22.4、18.9、13.6
MS (ESI+) m/z: 470.1
【０１６５】
実施例７
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
(a)  3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(319.3mg、1.00mmol、前記の実施例1(c)参照)、4-ブロモベンジルアルコール(374.1mg、2.00mmol)、トルエン(20mL)、エタノール(4mL)、NaOH(1.0M、4mL、4mmol)およびPd(PPh3)4(34mg、0.030mmol)を一緒に、N2下に混合する。この混合物を還流に2時間加熱し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてCHCl3:MeOH(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物289mg(収率:76％)が得られた。IR(ニート)ν3465、3162、2952、2867、1441cm-1
1H NMR δ (CD3OD): 7.59 (2H, d, J = 8.2Hz)、7.45 (2H, d, J = 8.2Hz)、6.75 (1H, s)、4.75 (2H, s)、4.11 (1H, brs)、2.69 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.92 (1H, m)、0.99 (6H, d, J = 7.2Hz)、0.98 (9H, s)
13C NMR δ (CD3OD): 148.3、142.9、141.1、134.2、130.3、128.9、127.6、126.8、64.8、54.5、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (EI+) m/z: 382.0
元素分析: C19H27NO3S2の計算値: C, 59.8; H, 7.3; N, 3.7。実測値: C, 59.6; H, 7.0; N, 3.5
【０１６６】
(b)  3-(4-ブロモメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(280mg、0.734mmol、前記のステップ(a)参照)をDMF(10mL)に溶かした。PPh3(459.2mg、1.75mmol)およびCBr4(580.3、1.75mmol)を生じた溶液に加えた。混合物を室温で24時間希釈し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去した後に、残留物を、溶離剤としてヘキサン:アセトン(5:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより精製すると、副題の化合物(314.9mg、0.709mmol、収率76％)が得られた。IR(ニート):3302、2952、2866、1442cm-1
1H NMR δ(CDCl3): 7.62 (2H, d, J = 8.4Hz)、7.48 (2H, d, J = 8.4Hz)、6.75 (1H, s)、4.56 (2H, s)、4.11 (1H, brs)、2.69 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.92 (1H, m)、0.99 (6H, d, J = 7.2Hz)、0.98 (9H, s)
13C NMR δ (CDCl3): 148.5、142.4、138.2、136.9、135.1、129.5、129.1、128.7、54.6、39.2、32.8、30.5、29.5、22.1
MS (EI+) m/z: 445.8
【０１６７】
(c)  5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
KOH(112.2mg、2.00mmol、粉砕ペレット)を、DMSO(10mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に加え、5分間攪拌した。テトラゾール(28.0mg、0.4mmol)を、混合物に加え、次いでこれを、2時間攪拌した。3-(4-ブロモメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(130mg、0.292mmol、前記のステップ(b)参照)を加え、この混合物を簡単に冷却させ、さらに1時間攪拌し、その後、水(50mL)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出し、抽出物を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてヘキサン:アセトン(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィで精製すると、副題の化合物(28.6mg、0.066mmol、収率23％)が得られた。IR(ニート):3328、3134、2980、1501、1466cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.52 (1H, s)、7.64 (2H, d, J = 8.3Hz)、7.46 (2H, d, J = 8.3Hz)、6.73 (1H, s)、5.85 (2H, s)、2.69 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.91 (1H, m)、1.58 (1H, s)、0.98 (15H, brs)
13C NMR δ ( CDCl3): 153.2、148.5、142.4、136.8、135.8、133.2、129.7、128.8、128.5、56.3、54.6、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (EI+) m/z: 434.0
元素分析: C20H27N5O2S2×H2Oの計算値: C, 53.2; H, 6.5; N, 15.5。実測値: C, 53.7; H, 6.1; N, 15.2
【０１６８】
(d)  5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(42.1mg、0.111mmol、前記のステップ(c)参照)のCH2Cl2(10mL)溶液に、BCl3(0.5mL、1M、0.5mmol)をN2(g)下に加えた。反応混合物を0.5時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をさらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
【０１６９】
(e)  N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
前記のステップ(d)からの粗製生成物をピリジン(1mL、4Å分子ふるい上で乾燥)に溶かした。ピロリジノピリジン(14mg、0.0095mmol)およびクロロギ酸ブチル(120μL、0.97mmol)を混合物に加え、次いでこれを、N2(g)下に室温で30時間攪拌した。溶剤を真空除去し、次いで、アセトニトリルと同時蒸発させた。溶離剤としてCHCl3:MeOH(35:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、表題の化合物(24.9mg、0.052mmol)が収率54％(5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-2-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミドから)で得られた。IR(ニート):3330、2961、2875、1743、1466cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.49 (1H, s)、7.68 (1H, s)、7.48 (2H, d, J = 8.2Hz)、7.40 (2H, d, J = 8.2Hz)、6.73 (1H, s)、5.82 (2H, s)、4.07 (2H, t, J = 6.6Hz)、2.70 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.91 (1H, m)、1.50 (2H, m)、1.24 (2H, m)、0.98 (6H, d, J = 6.9Hz)、0.87 (3H, J = 7.4Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 153.2、151.8、150.1、145.6、134.8、133.4、129.6、129.3、128.3、66.9、56.3、39.2、30.5、30.4、22.2、18.7、13.6
MS (EI+) m/z: 478.0
元素分析: C21H27N5O4S2の計算値: C, 52.8; H, 5.7; N, 14.7。実測値: C, 53.0; H, 5.8; N, 14.1
【０１７０】
実施例８
N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
(a)  1-(4-ブロモベンジル)-1H-テトラゾール
ジメチルスルホキシド(10mL、4Å分子ふるい上で乾燥)を、水酸化カリウム(1.12g、0.02mol、粉砕ペレット)に加え、混合物を5分間攪拌した。次いで、1H-テトラゾール(0.35g、0.005mol)を加え、混合物を2時間攪拌した。臭化4-ブロモベンジル(1.87g、0.0075mol)を加え、混合物を簡単に冷却し、さらに1時間攪拌し、その後、水(50mL)を加えた。混合物をエーテル(3×80mL)で抽出し、各抽出物を水(3×50mL)で洗浄した。合わせたエーテル層をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてCHCl3:MeOH(40:1)を用いるシリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、副題の化合物(0.98g、収率:82％)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 8.64 (1H, s)、7.50 (2H, d, J = 8.4Hz)、7.18 (2H, d, J = 8.4)、5.56 (2H, s)
13C NMR δ (CDCl3): 142.4、132.4、131.8、129.9、123.4、51.3
MS (ESI+) m/z: 238.8
元素分析: C8H7BrN4の計算値: C, 40.2; H, 3.0; N, 23.4。実測値: C, 40.3; H, 3.0; N, 23.4
【０１７１】
(b)  5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(401.0mg、1.256mmol、前記の実施例1(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-テトラゾール(199.4mg、0.834mmol、前記のステップ(a)参照)、トルエン(20mL)、エタノール(3.0mL)、NaOH(1.0M、5.0mL、5.0mmol)およびPd(PPh3)4(29.0mg、0.25mmol)をN2下に混合した。混合物を還流に2時間加熱した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を溶離剤としてCHCl3:MeOH(40:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物222.4mg(収率:62％)が得られた。IR(ニート):3284、3134、2958、2870、1513、1436cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.71 (1H, s)、7.64 (2H, d, J = 8.3Hz)、7.40 (2H, d, J = 8.3Hz)、6.74 (1H, s)、5.65 (2H, s)、2.67 (2H, d, J = 7.1Hz)、1.94 (1H, m)、0.99 (15H, m)
13C NMR δ (CDCl3): 148.5、142.6、142.2、136.8、135.9、133.1、129.9、128.8、128.3、54.6、51.7、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (ESI+) m/z: 433
【０１７２】
(c)  5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
BCl3(1.0mL、1M、1.0mmol)を、5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド(177.0mg、0.408mmol、前記のステップ(b)参照)のCH2Cl2(10mL)溶液にN2(g)下に加え、反応混合物を0.5時間攪拌した。水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をさらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
【０１７３】
(d)  N-ブチルオキシカルボニル-5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
前記の実施例7(e)に記載の手順と同様に、前記のステップ(c)からの粗製の5-イソブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミドから、表題化合物を調製した(89.6mg、0.188mmol、収率46％(5-イソブチル-N-t-ブチル-3-(4-テトラゾール-1-イルメチルフェニル)チオフェン-2-スルホンアミドから))。IR(ニート):3135、2959、2875、1747、1464cm-1
1H NMR δ (CDCl3): 8.73 (1H, s)、7.43 (2H, d, J = 7.7Hz)、7.24 (2H, d, J = 7.7Hz)、6.72 (1H, s)、5.59 (2H, s)、4.00 (2H, brs)、2.69 (2H, brs)、1.91 (1H, m)、1.46 (2H, m)、1.19 (2H, m)、0.95 (6H, d, J = 6.9Hz)、0.83 (3H, J = 6.8Hz)
13C NMR δ (CDCl3): 151.8、151.4、145.3、143.0、134.8、133.5、129.6、129.1、127.8、66.9、51.4、39.2、30.9、30.4、22.2、18.7、13.6
MS (EI+) m/z: 478.0
元素分析: C21H27N5O4S2×1/2 H2Oの計算値: C, 51.8; H, 5.8; N, 14.4。実測値: C, 51.4; H, 5.6; N, 14.1
【０１７４】
実施例９
N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)  1-(4-ブロモベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール
DMFおよびKOH(3.3g、58mmol)を一緒に、室温で5分間攪拌し、その後、1,2,4-トリアゾール(1g、14.5mmol)を加えた。さらに30分後、反応混合物を0℃に冷却し、1-ブロモ-4-ブロモメチルベンゼン(7.2g、29mmol)を5分かけて滴加した。反応混合物を60℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出し、続いて、K2CO3上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、黄-白色の結晶が得られ、これを、繰り返し再結晶(酢酸エチル/イソヘキサン)させると、副題の化合物0.60gが白色の結晶(単離収率62％)として得られた。
1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.51〜7.38 (m, 2H)、7.15〜7.10 (m, 2H)、5.29 (S, 2H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDCl3): 152.2、143.0、133.5、132.1、129.5、122.7、52.8
MS m/z 238 (M+ + 1)
【０１７５】
(b)  3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(0.479g、1.5mmol、前記の実施例1(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-[1,2,4]トリアゾール(0.238g、1mmol、前記のステップ(a)参照)、Pd(OAc)2(15.7mg、0.03mmol)、トリフェニルホスフィン(15.7mg、0.06mmol)およびNaOH(0.16g、4mmol)を、厚肉ガラス管中でトルエン/エタノール(4:1)4mLに溶かし、次いで、80℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出し、続いて、K2CO3上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、反応混合物をシリカカラム(ジクロロメタン＋メタノール1％からジクロロメタン＋メタノール4％)で分離すると、副題の化合物0.288g(収率65％)が得られた。
1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8.13 (s, 1H)、7.94 (s, 1H)、7.60〜7.57 (m, 2H)、7.33〜7.30 (m, 2H)、6.72 (s, 1H)、5.37 (s, 2H)、4.47 (s, 1H)、2.65, (d, J = 7Hz, 2H)、1.89 (七重線 J = 7Hz, 1H)、0.96 (s, 9H)、0.94 (d, J = 7Hz, 6H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDCl3): 152.1、148.5、143.1、142.3、136.6、135.2、134.8、129.6、128.8、128.0、54.5、53.1、39.1、30.4、29.4、22.1
MS m/z 433 (M+ + 1)
【０１７６】
(c)  3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(146.4mg、0.34mmol、前記のステップ(b)参照)を、ジクロロメタン5mL中のBCl3(ヘキサン中の1M溶液)(2mL、1.7mmol)と室温で混合し、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で抽出し、続いて、K2CO3上で乾燥させた。溶剤を蒸発させると、生じた生成物は、そのまま次のステップで使用するに十分に純粋であった。
【０１７７】
(d)  N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
前記のステップ(c)からの粗製3-(4-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド59mg(0.16mmol)を、トリエチルアミン5mL中のクロロギ酸ブチル(31μL、0.24mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(2mg、16μmol)と0℃で混合した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、K2CO3上で乾燥させた。次いで、反応混合物をシリカカラム(ジクロロメタン＋メタノール15％)、円形クロマトグラフィ(ジクロロメタン＋メタノール10〜15％)および分取LC-MSで分離すると、表題の化合物7.0mg(単離収率9％)が得られた。
1H NMR δ (270 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、7.50〜7.47 (m, 2H)、7.29〜7.26 (m, 2H)、6.74 (s, 1H)、5.39 (s, 2H)、4.05 (t, J = 7Hz, 2H)、2.71 (d, J = 7Hz, 2H)、1.95 (七重線, J = 7Hz, 1H)、1.52 (五重線, J = 7Hz, 2H)、1.26 (六重線, J = 7Hz, 2H)、0.99 (d, J = 7Hz, 6H)、0.88 (t, J = 7Hz, 3H)
13C NMR δ (67.8 MHz, CDCl3): 151.9、151.1、145.1、143.4、134.7、134.2、131.6、129.7、129.0、127.8、66.3、53.2、39.2、30.4、30.3、22.1、18.7、13.5
MS m/z (相対強度 30 eV) 477 (M+ + 1)
【０１７８】
実施例１０
N-(ブチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)  1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール
ジメチルスルホキシド(20mL、4Å分子ふるい上で乾燥)を水酸化カリウム(2.24g、0.04mol、粉砕ペレット)に加え、混合物を5分間攪拌した。次いで、イミダゾール(0.5718g、0.0084mol)を加え、混合物を2時間攪拌した。臭化4-ブロモベンジル(3.25g、0.013mol)を加え、混合物を簡単に冷却し、さらに1時間攪拌し、その後、水(20ml)を加えた。混合物をエーテル(3×100mL)で抽出し、各抽出物を水(3×50mL)で洗浄した。合わせたエーテル層をCaCl2上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。残留物を、溶離剤としてCHCl3/MeOH(30:1)＋ギ酸0.05％を用いるシリカゲルでクロマトグラフィ処理すると、副題の化合物(1.275g、収率:53％)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.73 (m, 3H)、7.28 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)
13C NMR δ (CDCl3): 136.8、134.8、131.5、129.3、128.4、121.5、118.7、49.4
MS (ESI+) m/z: 236.8
【０１７９】
(b)  3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
5-イソブチル-2-(N-t-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(200.5mg、0.628mmol、前記の実施例1(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(98.8mg、0.416mmol、前記のステップ(a)参照)、トルエン(15mL)、エタノール(15mL)、NaOH(1.0M、1.5mL、1.5mmol)およびPd(PPh3)4(14.5mg、0.125mmol)をN2下に混合した。混合物を還流まで2時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を溶離剤としてクロロホルム:メタノール(20:1)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物113.9mg(収率:63.27％)が得られた。IR(ニート、cm-1)ν3060、2996、1507
1H NMR δ (CDCl3): 7.39 (s, 1H)、7.35 (d, J = 8.1Hz, 2H)、6.98 (d, J = 8.1Hz, 2H)、6.96 (s, 1H)、6.84 (s, 1H)、6.47 (s, 1H)、4.91 (s, 2H)、3.96 (s, 1H)、2.72 (brs, 1H)、2.42 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.64 (m, 1H)、0.73 (s, 9H)、0.72 (d, J = 6.9Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3): 148.6、142.3、137.2、136.2、135.1、129.7、129.4、128.8、127.4、119.2、54.6、50.6、39.2、30.5、29.5、22.1
MS (ESI+) m/z: 431.9
元素分析: C22H29N3O2S2の計算値: C, 58.8; H, 7.0; N, 9.4。実測値: C, 58.7.0; H, 6.7; N, 9.1
【０１８０】
(c)  3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(0.097mmol、42.0mg、前記のステップ(b)参照)のCH2Cl2(10ml)溶液に、BCl3(0.5mL、1M、0.5mmol)をN2(g)下に加えた。混合物を0.5時間攪拌し、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物を、さらに精製することなくそのまま、次のステップで使用した。
【０１８１】
(d)  N-(ブチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
前記のステップ(c)からの粗製生成物をアセトン(5mL)にN2(g)下に溶かした。NaOH(0.20mL、1M、0.20mmol)を混合物に加え、次いでこれを、10分間攪拌した。次いで、イソシアン酸ブチル(109μL、0.97mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。溶離剤としてCHCl3:MeOH(10:1)を用いるカラムクロマトグラフィを使用して精製すると、表題の化合物(15.1mg、0.032mmol)が収率33％(3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホン酸t-ブチルアミドから)で得られた。IR(ニート、cm-1)ν3261、3120、2957、2869、1701、1514
1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 7.64 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.11 (d, J = 8.1Hz, 2H)、6.97 (brs 1H)、6.90 (brs, 1)、6.72 (s, 1H)、6.24 (brs, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.08 (m, 2H)、2.62 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.92 (m, 1H)、1.20 (m, 4H)、0.99 (d, J = 6.6, 6H)、0.86 (t, J = 7.1Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 152.2、150.0、144.5、137.0、135.9、134.4、133.0、129.7、129.5、128.1、127.1、119.5、50.7、39.9、39.2、31.6、30.5、22.2、19.8、13.7
MS (ESI+) m/z: 475.2
【０１８２】
実施例１１
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
粗製の3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド(前記の実施例10(c)に記載の手順に従い調製)をTHF(3mL)にN2(g)下に溶かした。NaOH(1.0mL、1M、1.0mmol)を混合物に加え、次いでこれを、10分間攪拌した。次いで、塩化ブタンスルホニル(45μL、0.35mmol)を加え、混合物を室温で24時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶剤を真空除去した。粗製生成物をアセトンから再結晶させると、表題の化合物(31.7mg、0.064mmol)が得られた。IR(ニート、cm-1)ν3133、2959、2871、1576、1543、1514
1H NMR δ (CDCl3, CH3OD): 8.70 (s, 1H)、7.64 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.08〜7.20 (m, 5H)、6.59 (s, 1H)、5.06 (s, 2H)、3.08 (m, 2H)、2.57 (a, J = 7.1Hz, 2H)、1.67 (m, 1H)、1.65 (m, 2H)、1.29 (m, 2H)、0.89〜0.79 (m, 9H)
13C NMR δ (CDCl3, CH3OD): 146.8、140.9、138.2、136.8、135.0、131.9、130.4、128.6、127.9、121.2、119.8、54.0、52.5、38.9、30.3、25.6、21.9、21.4、13.4
MS (ESI+) m/z: 496.1
【０１８３】
実施例１２
N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド
(a)  2-イソブチルチオフェン
チオフェン(6.00g、0.0714mol)のTHF80mL(80mL)溶液を、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、54mL、0.0864mol)で-78℃で処理した。混合物を-40℃で約2時間攪拌した。次いで、溶液を-78℃に再び冷却し、ヨウ化2-メチルプロピル(16.04g、0.0871mol)で処理した。溶液を0℃で2時間、次いで、室温で一晩、約16時間攪拌した。溶液を水(25mL)で処理し、石油エーテル(3×25mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。粗製生成物を蒸留(12mmHgで54〜55℃)により精製すると、副題の化合物(3.0g、0.0213mol)が収率30％で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.14 (dd, J = 5.1, 1.2Hz, 1H)、6.95 (dd, J = 5.1, 3.3Hz, 1H)、6.79 (dd, J = 3.3, 1.2Hz, 1H)、2.72 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.92 (m, 1H)、0.97 (d, J = 6.7Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 144.3、126.5、124.8、123.0、39.1、30.8、22.2
MS (EI+) m/z: 140
【０１８４】
(b)  5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド
THF(15mL)中の2-イソブチルチオフェン(1g、7.143mmol、前記のステップ(a)参照)に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M、5.3mL、8.48mmol)を-78℃で加え、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、イソシアン酸t-ブチル(897μL、7.86mmol)を混合物に-78℃で加えた。攪拌溶液を0℃に、さらに2時間保持した。次いで、反応混合物をH2O(15mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(石油エーテル-EtOAc  10:90)を使用して精製すると、副題の化合物(1.2g、5.01mmol)が白色の針状物として収率70％で得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.24 (d, J = 3.6Hz, 1H)、6.69 (d, J = 3.6Hz, 1H)、5.72 (brs, 1H)、2.65 (d, J = 7.2Hz, 2H)、1.88 (m, 1H)、1.44 (s, 9H)、0.93 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 161.4、149.2、137.6、127.5、125.5、51.8、39.5、30.7、28.9、22.1
IR (ニート): 3215、2924、1620、1550、1464,cm-1
元素分析: C13H21NOSの計算値: C, 65.2; H, 8.8; N, 5.9。実測値: C, 65.5; H, 8.9; N, 5.9。
MS (EI+) m/z: 239
【０１８５】
(c)  5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド-3-ボロン酸
5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド(前記のステップ(b)から;0.5g、2.1mmol)のTHF(50mL)溶液に、n-BuLi(ヘキサン中1.6M,3.3mL,5.28mmol)を-78℃で加えた。反応混合物を徐々に-20℃に加温し、4時間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル(0.59g、3.14mmol)を混合物に-78℃で加えた。溶液を徐々に室温に加熱し、一晩攪拌した。反応をHCl(水性)(2M、2mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS(EI＋)m/z:284
【０１８６】
(d)  3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド
5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド-3-ボロン酸(200mg、0.706mmol、前記のステップ(c)参照)、1-(4-ブロモベンジル)-1H-イミダゾール(80mg、0.337mmol)、トルエン(5mL)、エタノール(2mL)、NaOH(1.63M、0.84mL、1.38mmol)およびPd(PPh3)4(16.3mg、0.014mmol)を一緒に、N2下に混合した。生じた混合物を還流まで2時間加熱した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を除去し、残留物を、溶離剤としてクロロホルム:メタノール(95:5)を用いるカラムクロマトグラフィにより分離すると、副題の化合物99mg(収率:74％)が得られた。
1H NMR δ (CDCl3): 7.55 (br s, 1H)、7.41 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.24 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.09 (br s, 1H)、6.89 (br s, 1H)、6.63 (s, 1H)、5.25 (br s, 1H)、5.16 (s, 2H)、2.63 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.89 (m, 1H)、1.13 (s, 9H)、0.95 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 161.4、147.4、140.2、137.3、136.3、136.1、133.9、130.0、129.8、128.3、127.6、119.0、51.4、50.4、39.3、30.5、28.4、22.2
IR (ニート): 3113、2930、1645、1512 cm-1
MS (EI+) m/z: 396
元素分析: C23H29N3OS + H2Oの計算値: C, 66.8; H, 7.6; N, 10.2。実測値: C, 67.0;H, 7.6;N, 9.9。
【０１８７】
(e)  3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(2.5mL)を、3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチル-N-t-ブチルチオフェン-2-カルボキサミド(165mg、0.417mmol、前記のステップ(d)参照)に加え、アニソール1滴(約0.05mL)を反応混合物に加えた。混合物をN2雰囲気下に30時間攪拌し、次いで、蒸発させ、アセトニトリルと同時蒸発させた。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH(85:15))により精製すると、副題の化合物(117mg、0.345mmol)が収率73％で得られた。
1H NMR δ (CD3OD): 9.05 (br s, 1H)、7.63 (br s, 1H)、7.55 (br s, 1H)、7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.81 (s, 1H)、5.47 (s, 2H)、2.68 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、0.96 (d, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CD3OD): 167.1、148.9、144.1、137.9、136.6、135.1、131.2、130.8、130.1、129.8、123.3、121.6、53.4、40.0、31.8、22.5
IR (ニート): 3308、2957、1657、1509、1461
MS (EI+) m/z: 340
元素分析: C19H21N3OSの計算値: C, 67.2; H, 6.2; N, 12.4。実測値: C, 67.5; H, 6.4; N, 12.3。
【０１８８】
(f)  N-ブチルスルホニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド
NaH(55％、12mg、0.28mmol)を、3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-カルボキサミド(46mg、0.136mmol、前記のステップ(e)参照)のTHF(1mL)溶液に加えた。混合物を50℃で0.5時間攪拌した。塩化ブタンスルホニル(29μL、0.223mmol)を滴加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2:MeOH、9:1))により精製すると、表題の化合物31mgが白色の粉末として得られた(収率:50％)。
1H NMR δ (CDCl3): 7.82 (br s, 1H)、7.32 (br s, 2H)、7.06 (d, J = 7.4Hz, 2H)、6.95 (br s, 2H)、6.64 (s, 1H)、5.09 (br s, 2H)、4.79 (br s, 1H)、2.97 (br s, 2H)、2.62 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.90 (m, 1H)、1.65 (br s, 2H)、1.29 (m, 2H)、0.95 (d, J = 6.5Hz, 6H)、0.81 (t, J = 6.6Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 166.4、148.9、144.3、137.3、136.4、134.8、132.2、130.0、129.4、127.2、119.9、53.2、51.0、39.5、30.5、25.4、22.3、21.5、13.6
MS (EI+) m/z: 460
元素分析: C23H29N3O3S2 + H2Oの計算値: C, 57.8; H, 6.5; N, 8.8。実測値: C, 58.1;H, 6.4;N, 8.3。
IR (ニート): 3482、3118、2958、1558、1456 cm-1
【０１８９】
実施例１３
ここに記載の技術に従い、次の化合物も調製した:
(i)  N-ブチルオキシカルボニル-4-ブチル-2-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3)、: 8.95 (brs, 1H)、8.20 (d, J = 8.3Hz, 1H)、7.66 (brs, 1H)、7.38 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.34 (dd, J = 8.3, 1.6Hz, 1H)、7.11 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.05 (d, J = 1.6Hz, 1H)、6.83 (brs, 2H)、5.10 (s, 2H)、4.00 (t, J = 6.5, 2H)、2.67 (t, J = 7.5Hz, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1.36 (m, 2H)、1.22 (m, 2H)、0.92 (t, J = 7.2Hz, 3H)、0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 151.9、148.5、140.2、139.9、136.7、135.1、134.7、132.3、130.8、129.9、127.7、127.2、126.9、119.2、65.9、50.9、35.4、33.0、30.5、22.4、18.8、13.8、13.6
(ii)  N-(2-メトキシエチルオキシ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 8.00 (brs, 1H)、7.56 (d, J = 7.7Hz, 2H)、7.19 (d, J = 7.7Hz, 2H)、7.07 (brs, 2H)、6.75 (s, 1H)、5.20 (s, 2H)、4.14 (brt, J = 4.5Hz, 2H)、3.52 (brt, J = 6.9Hz, 2H)、3.32 (s, 3H)、2.70 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.94 (m, 1H)、0.99 (d, J = 6.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 153.1、149.7、144.0、136.1、134.8、134.6、132.8、129.6、128.8、127.0、125.6、119.8、70.0、64.1、58.2、50.9、38.9、30.2、21.8
(iii)  N-エチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 7.78 (brs, 1H)、7.55 (d, J = 7.8Hz, 2H)、7.24 (d, J = 7.8Hz, 2H)、7.07 (brs, 2H)、6.77 (s, 1H)、5.22 (s, 2H)、4.06 (q, J = 7.1Hz, 2H)、2.71 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.95 (m, 1H)、1.17 (t, J = 7.1Hz, 3H)、0.99 (d, J = 6.4Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3中20% CD3OD): 153.0、150.7、145.1、137.2、135.9、135.0、132.7、130.1、129.5、127.9、127.6、120.2、62.6、49.6、39.5、30.8、22.3、14.3
(iv)  N-t-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中10% CD3OD): 7.65 (brs, 1H)、7.39 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.11 (d, J = 7.9Hz, 2H)、6.94 (brs, 2H)、6.65 (s, 1H)、5.09 (s, 2H)、2.59 (d, J = 7.1Hz, 2H)、1.82 (m, 1H)、1.22 (s, 9H)、0.87 (d, J = 6.6Hz, 6H)
13C NMR δ (CDCl3中10% CD3OD): 150.5、149.5、144.6、136.6、135.5、134.2、131.7、129.5、129.0、128.0、127.1、119.6、83.0、50.6、39.0、30.3、27.5、21.9
(v)  N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 8.22 (s, 1H)、7.55 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.27 (d, J = 7.9Hz, 2H)、6.84 (s, 1H)、6.74 (s, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.03 (t, J = 6.6Hz, 2H)、2.71 (d, J = 6.9Hz, 2H)、2.24 (s, 3H)、1.94 (m, 1H)、1.51 (m, 2H)、1.28 (m, 2H)、1.00 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.87 (t, J = 7.4Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 152.4、150.5、144.6、135.2、134.5、132.6、130.0、129.1、127.8、117.1、116.9、66.3、51.7、39.3、30.6、22.3、18.9、13.6、11.5
(vi)  N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-ピラゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 0.84 (t, J = 7.3Hz, 3H)、0.95 (d, J = 6.6Hz, 6H)、1.22 (m, 2H)、1.48 (m, 2H)、1,90 (m, 1H)、2.66 (d, J = 6.9Hz, 2H)、4,01 (t, J = 6.6Hz, 2H)、5.26 (s, 2H)、6.23 (s, 1H)、6.69 (s, 1H)、7.02 (d, J = 8.3Hz, 2H)、7,37 (m, 3H)、7.48 (s, 1H)
13C NMR δ (CDCl3): 13.6、18.7、22.2、30.4、39.2、55.1、66.5、106.0、127.3、129.3、129.6、133.7、136.9、139.4、145.7、150.6、151.3
(vii)  N-ブチルオキシカルボニル-3-[4-(3-トリフルオロメチルピラゾール-1-イルメチル)フェニル]-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 7.66 (s, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.42 (d, J = 8.1Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.2Hz, 2H)、6.74 (s, 1H)、6.59 (d, J = 2.1Hz, 1H)、5.40 (s, 2H)、4.03 (t, J = 6.6Hz, 2H)、2.71 (d, J = 6.9Hz, 2H)、1.96 (m, 1H)、1.49 (m, 2H)、1.25 (m, 2H)、0.99 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.87 (t, J = 7.4Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 151.8、150.2、146.0、143.6、142.5、141.8、139.4、136.0、134.0、131.1、130.6、129.4、127.5、123.2、119.2、66.9、56.1、39.3、30.5、22.2、18.7、13.5
(viii)  N-(N-ブチル-N-メチルアミノ)カルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-イソブチルチオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3): 8.18 (brs, 1H)、7.84 (brs, 1H)、7.46 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.16 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.06 (brs, 1H)、6.99 (brs, 1H)、6.68 (s, 1H)、3.07 (brt, 2H)、2.67 (d, J = 7.1Hz, 2H)、2.56 (brs, 3H)、1.91 (m, 1H)、1.35 (m, 2H)、1.19 (m, 2H)、0.96 (d, J = 6.6Hz, 6H)、0.84 (t, J = 7.2Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3): 153.6、149.8、143.3、136.9、135.5、135.1、134.2、129.6、128.7、127.2、126.8、119.8、51.0、48.5、39.3、34.3、30.4、29.7、22.3、19.8、13.8
(ix)  N-ブチルオキシカルボニル-3-(4-イミダゾール-1-イルメチルフェニル)-5-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-スルホンアミド
1H NMR δ (CDCl3中5% CD3OD): 7.86 (brs, 1H)、7.51 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.18 (d, J = 7.9Hz, 2H)、7.05 (brs, 1H)、6.99 (brs, 1H)、6.83 (s, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.03 (t, J = 6.5Hz, 2H)、3.67 (t, J = 6.2Hz, 2H)、3.10 (t, J = 6.2Hz, 2H)、1.52 (m, 2H)、1.26 (m, 2H)、0.88 (t, J = 7.3Hz, 3H)
13C NMR δ (CDCl3中5% CD3OD): 151.7、148.1、144.7、136.9、135.2、134.8、133.0、129.9、129.4、127.4、127.2、119.8、72.0、66.3、58.8、51.1、30.7、30.5、18.8、13.6
【０１９０】
実施例１４
実施例の表題化合物を、前記の試験AおよびBで試験したところ、これらはKi=100nM未満(たとえば、50nM未満)のAT2受容体に対する親和性およびKi=500nMを上回る(たとえば、1μMを上回る)AT1受容体に対する親和性を示すことが判明した。
【０１９１】
実施例１５
実施例の表題化合物を、前記の試験Cで試験したところ、これらは、粘膜アルカリ化を著しく刺激することが判明した。この効果は、選択的AT2受容体アンタゴニストPD123319(Sigma Chemical Company)の同時投与によりブロックされた。