(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてイソソルビド‐５‐モノニトレートを、徐放化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを、賦形剤として合成ヒドロタルサイトを含有してなる徐放性錠剤であって、
分子中にメトキシ基１９〜２４質量％及びヒドロキシプロポキシ基４〜１２質量％を含有し、かつ２質量％水溶液に調製したときの温度２０℃における粘度が３．５Ｐａ・ｓ以上であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを２５質量％を超え、３５質量％以下の割合で含有し、
合成ヒドロタルサイトの含有量が２〜４０質量％である徐放性錠剤。
【請求項２】
日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍで溶出試験を実施したとき、イソソルビド‐５‐モノニトレートの溶出率が、１時間経過時で２５〜３５％、２時間経過時で４０〜５０％及び６時間経過時で７０〜８５％である請求項１記載の徐放性錠剤。
【請求項３】
分子中にメトキシ基１９〜２４質量％及びヒドロキシプロポキシ基４〜１２質量％を含有し、かつ２質量％水溶液に調製したときの温度２０℃における粘度が３．５Ｐａ・ｓ以上であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを２５質量％を超え、３５質量％以下の割合で含有し、
合成ヒドロタルサイトの含有量が２〜４０質量％であり、有効成分としてイソソルビド‐５‐モノニトレートを含む徐放性錠剤の製造方法であって、
イソソルビド‐５‐モノニトレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び合成ヒドロタルサイトを含む混合粉末を、直接圧縮成形することを特徴とする徐放性錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、狭心症治療薬として有用なイソソルビド‐５‐モノニトレートの製剤からの溶出を制御することで、速やかに効果が発現すると共に、硝酸エステル療法において一般に観察される耐性を回避しうる血漿中濃度推移を示し、１日１回投与に適する上、保存安定性及び圧縮成形性が良好なイソソルビド‐５‐モノニトレート経口徐放性錠剤、及びこのものを簡単に製造するための方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
有機硝酸エステル系の血管拡張薬であり、狭心症の治療に利用されるイソソルビドジニトレートには、２つの主な一硝酸エステルの代謝物質、すなわちイソソルビド‐５‐モノニトレートとイソソルビド‐２‐モノニトレートが存在することが知られている。これらの代謝物質はいずれも薬理的に活性であり、特にイソソルビド‐５‐モノニトレートは、現在世界各国で狭心症の治療に利用されている。このイソソルビド‐５‐モノニトレートは、血管拡張薬であって、狭心症の患者に対し、冠状動脈の流量を維持又は増加させることにより心筋への酸素供給量を増加させる作用を有する。そして、これらの活性物質のうち、上記イソソルビドジニトレートは、狭心症の予防に多年にわたり利用されてきたが、イソソルビド‐５‐モノニトレートは親物質と違って、肝臓における初回通過効果を受けず、したがって、ほぼ１００％の高いバイオアベイラビリティを示す。また、該イソソルビド‐５‐モノニトレートは消化管からほぼ完全に吸収され、イソソルビドジニトレートよりも長い半減期を有し、作用が長時間持続するという特徴を有している。さらに、腎障害又は肝障害を合併している患者においても血漿中濃度のバラツキが少なく、治療効果や副作用発現に対する予測性が高い薬剤である。イソソルビド‐５‐モノニトレートとして１回２０ｍｇを１日２回投与することが一般的な用法用量であり、国内では１０ｍｇ及び２０ｍｇの速放性の錠剤が市販されている。
【０００３】
最近、硝酸薬に対する耐性発現が欧米各国を中心に論じられており、イソソルビド‐５‐モノニトレート製剤においても耐性発現の可能性が指摘され、その耐性発現の原因は、２４時間にわたって血漿中濃度が高いレベルに維持されるためであると考えられている。そして、欧米においては、狭心症発作に対して硝酸薬の耐性発現を回避し、確実な効果を期待しうる投与法について種々検討され、イソソルビド‐５‐モノニトレート速放性製剤やイソソルビドジニトレート徐放性製剤について、非対称２回投与（初回投与７時間後に２回目を投与し、初回投与後１６〜２４時間は血漿中濃度を低く抑える）が耐性発現の防止又は耐性発現を最小限度に抑えるのに有効であることが分り、用法用量にもその旨明記されるようになっている。そして、この場合のイソソルビド‐５‐モノニトレートの血漿中濃度推移が、１００〜５００ｎｇ／ｍｌを１７〜１８時間持続し、その後は１００ｎｇ／ｍｌ以下となることが望ましいとされている〔「臨床薬理」，第１５巻，第３１７ページ（１９８４年）、「アメリカン・ジャーナル・オブ・カージオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）」，第７０巻，第２８６ページ（１９９２年）、同第７２巻，第８７１ページ（１９９３年）、「アナルズ・オブ・インターナショナル・メディスン（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．）」，第１２０巻，第３５３ページ（１９９４年）〕。
しかしながら、非対称２回投与では、１回目を通常の薬剤と同様に朝食後（７〜８時）に服用した場合、２回目の投与時刻が午後２時〜３時頃になるため、服薬のコンプライアンスが悪くなり、施用しにくい。
【０００４】
ところで、非対称２回投与と同様な血漿中濃度推移を示す１日１回投与のイソソルビド‐５‐モノニトレート徐放性製剤があれば、患者の耐性発現の回避及び患者の服薬コンプライアンスの両方を解決できる筈であり、このため耐性発現の回避を目的とした徐放性製剤として、パラフィンワックスとケイ酸アルミニウムアルカリ金属塩をベースとした不溶性多孔性マトリックス型徐放性錠剤が開発され、欧米で発売されている（特表平１１−５０１０２６号公報）。また、不活性核顆粒上にイソソルビド‐５‐モノニトレートと有機酸あるいは有機塩基との混合末を、水溶性フィルム及び水不溶性フィルムの混合溶液を結合剤として用いて付着積層させたのち、さらに当該混合溶液でコーティングするペレットも提案されている（特許第２８４３５７９号）。
【０００５】
一方、徐放性製剤は、不溶性コーティング膜制御によるリザーバー型徐放性製剤と、基剤中に薬物を溶解あるいは分散させたマトリックス型徐放性製剤に大別され、マトリックス型徐放性製剤（主に徐放性錠剤）は、リザーバー型徐放性製剤（主に顆粒剤）と比較して、製造が比較的容易であり、特に、水溶性高分子化合物として代表的なヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いたマトリックス型徐放性錠剤は、製造が極めて容易であることが知られている。しかも、このものは、薬物の溶出が生体内の環境、例えばｐＨなどに影響されない上に、ワックス基剤とは異なり熱に影響されにくいため、溶出の経時的安定性が優れているなどの多くの利点を有している。
【０００６】
しかしながら、イソソルビド‐５‐モノニトレートのような水溶性の高い薬物に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤としたマトリックス型徐放性錠剤を応用する場合、溶出速度をより遅く制御するためには、錠剤中のヒドロキシプロピルメチルセルロース濃度を高める必要があるが、これまでの錠剤化技術ではヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度を２０質量％以上とすることは困難である。すなわち、湿式造粒顆粒圧縮法により、結合液を添加して打錠用顆粒を造粒する場合は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが水との接触によりゲル化膨潤し、かつ乾燥後は不定形に大きくゴム状に固化するため、適切な粒度の顆粒を形成させることができず、また打錠に際して、圧縮成形性も著しく低下する。また、乾式造粒顆粒圧縮法により、プレート状に粉末を圧縮すると、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの結合性が大きく低下し、整粒後、打錠に際して、圧縮成形性不足からキャッピングやラミネーションという打錠障害を生じやすい。したがって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いたマトリックス錠の製造には、直接圧縮成形法（直打法）が有利であるが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、繊維状の粒子であり、比容積が高く、流動性の低い粉体であるため、粉末の流動性を確保できず、一定の重さの錠剤を効率よく製造することが困難である。
【０００７】
ところで、これまで、マトリックス型徐放性錠剤に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、分子中に１９〜２４質量％のメトキシ基及び４〜１２質量％のヒドロキシプロポキシ基を含有するもの（日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８に適合）、分子中に２７〜３０質量％のメトキシ基及び４〜７．５質量％のヒドロキシプロポキシ基を含有するもの（日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６に適合）、分子中に２８〜３０質量％のメトキシ基及び７〜１２質量％のヒドロキシプロポキシ基を含有するもの（日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０に適合）の３種があり、さらにそれぞれの種類について分子量の大小により種々の粘度のタイプのものがあった。
【０００８】
そして、このようなヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用したマトリックス型徐放性錠剤としては、９〜１２質量％のヒドロキシプロポキシ基を含有し、かつ約２３０００の質量平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる医薬品製剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８又はヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０でかつ粘度０．０５Ｐａ・ｓのものが該当、特公平５−９４１３号公報）、１６〜２４質量％のメトキシ基及び４〜３２質量％のヒドロキシプロポキシ基を含有し、質量平均分子量が５００００以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースを製剤中に２５質量％以下で配合させた医薬品製剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８でかつ粘度が０．８Ｐａ・ｓ以上のものを２５質量％以下で配合、特公平４−１５２０８号公報）、２８〜３０質量％のメトキシ基及び７〜１２質量％のヒドロキシプロポキシ基を含有し、かつ粒子の９５％以上が１００メッシュをパスするヒドロキシプロピルメチルセルロースを製剤中に５〜９０質量％配合させた医薬品製剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０で９５％以上が１００メッシュを通過する粒度のもの、特開昭６２−１４９６３２号公報）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに無水リン酸水素カルシウムを配合させた医薬品製剤（特開平１０−１７４９７号公報）などが提案されている。
【０００９】
しかしながら、イソソルビド‐５‐モノニトレートは、低流動性で低圧縮成形性の粉末であるため、前記のように徐放化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを多量に配合して血漿中濃度推移を適正に保つ製剤とすることは、これまで全く試みられていなかった。
【００１０】
そのほか、保存安定性の面からは、イソソルビド‐５‐モノニトレートを含有する製剤は、通常経時的にウィスカー（製剤表面への髭状の結晶成長）が発生しやすいという外観安定性上の問題点があり、特にエチルアルコールなどの有機溶媒を用いて造粒した場合はその発生が顕著である。従来、湿式顆粒圧縮法を採用し、かつウィスカーの発生を抑制する方法として、例えば、イソソルビド‐５‐モノニトレートをポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に溶媒中に溶解した後、溶媒を留去して圧縮成形する方法（特公平２−４４４６０号公報、特開昭６２−１２３１１４号公報）が提案されているが、この方法においても、６０℃程度の温度で保持するなどの苛酷条件下では１か月を待たずにウィスカー発生が認められる。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、このような事情のもとで、有効成分としてイソソルビド‐５‐モノニトレートを含み、１日１回の投与で耐性を回避できるイソソルビド‐５‐モノニトレートの血漿中濃度推移を維持することができ、しかも保存安定性及び圧縮成形性が優れた経口徐放性錠剤を提供することを目的としてなされたものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを徐放化剤とする製剤において、耐性を回避しうる血漿中濃度推移を示し、かつ低圧縮成形性及び低流動性による打錠障害を生じることのない処方を開発するために鋭意研究を重ねた結果、賦形剤として合成ヒドロタルサイトを配合することにより、その目的を達成しうることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、有効成分としてイソソルビド‐５‐モノニトレートを、徐放化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを、賦形剤として合成ヒドロタルサイトを含有してなる徐放性錠剤、及びイソソルビド‐５‐モノニトレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び合成ヒドロタルサイトを含む混合粉末を、直接圧縮成形することを特徴とする徐放性錠剤の製造方法を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の徐放性錠剤は、イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とし、徐放化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを、賦形剤として合成ヒドロタルサイトを配合して錠剤に製剤されたものであって、速やかに効果が発現し、かつ耐性を回避できるような「目標血漿中濃度推移」を示す。また、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、回転数５０ｒｐｍで溶出試験を実施した際、イソソルビド‐５‐モノニトレートの溶出率が１時間経過した時点で２５〜３５％、２時間経過した時点で４０〜５０％及び６時間経過した時点で７０〜８５％となる。
なお、ここで、「目標血漿中濃度推移」とは、血漿中の有効成分濃度が１７〜１８時間は１００〜５００ｎｇ／ｍｌを維持し、その後は１００ｎｇ／ｍｌ以下となる状態を意味する。
【００１５】
本発明で用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースは特に限定はされないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０と比較してより少量の配合で溶出制御が可能であり、かつ錠剤化後の保存による軟化の程度が小さいので好ましい。このものは、日局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８に適合するものであり、分子中にメトキシ基１９〜２４質量％及びヒドロキシプロポキシ基４〜１２質量％を含有する。さらに好適なのは、２ｇ／１００ｍｌ濃度水溶液の温度２０℃における粘度が３．５Ｐａ・ｓ以上、好ましくは１２Ｐａ・ｓ以上のものである。このようなものは市販品としては、例えばメトローズ９０ＳＨ（信越化学工業製）として入手できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８の場合、２５質量％を超えて配合すると、徐放性錠剤としてＣｍａｘ（最高血漿中濃度）が低く、頭痛などの副作用の発現を回避しうるので好ましい。ただし、３５質量％を超えて配合した徐放性錠剤は、混合粉末の流動性及び圧縮成形性が急激に低下し、また保存中における錠剤の膨潤や軟化も著しくなるので、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８を用いた場合の徐放性錠剤中の含有量は、２５質量％より多く３５質量％以下、好ましくは２８〜３２質量％の範囲で選ぶのがよい。
【００１６】
前記したように、イソソルビド‐５‐モノニトレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースは、いずれも流動性及び圧縮成形性が低く、錠剤化により高い徐放性を有効に付与することが困難である。したがって、本発明では、イソソルビド‐５‐モノニトレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースに流動性及び圧縮成形性の高い賦形剤として合成ヒドロタルサイトを併用することが必要である。
【００１７】
合成ヒドロタルサイトは、天然鉱物ヒドロタルサイトの特異な組成、結晶形、構造に着目し、工業的に合成されたもので、酸化マグネシウムの酸化アルミニウムに対するモル比が５．２〜６．３の結晶構造をしている。この合成ヒドロタルサイトは、優れた流動性と圧縮成形性を有している。本発明に用いる合成ヒドロタルサイトは日本薬局方外医薬品規格に適合するものであればよく、特に制限はない。このようなものは市販されており、例えばアルカマック（協和化学工業製）として入手できる。このものの中では、特にＳＨグレードのものが粒度が適切で好ましい。合成ヒドロタルサイトの徐放性錠剤中の含有量は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量を考慮しながら、適切な流動性及び圧縮成形性を付与させるために、２〜４０質量％、好ましくは２〜１０質量％の範囲で選ばれる。
【００１８】
本発明の徐放性錠剤は、所望により、他の成分、例えば、他の賦形剤、結合剤、滑沢剤などを含んでいてもよい。他の賦形剤としては直打用のグレードのものが望ましく、例えば、無水リン酸水素カルシウム〔例えば、フジカリン（富士化学工業製）など〕、乳糖〔例えば、ファーマトーズＤＣＬ１１（オランダＤＭＶ社製）、ダイラクトーズ（フロイント産業製）など〕、無水乳糖〔例えば、ファーマトーズＤＣＬ２１（オランダＤＭＶ社製）など〕、結晶セルロース〔例えば、アビセル（旭化成工業製）など〕、粉末還元麦芽糖〔例えば、アマルティ（東和化成工業製）など〕が挙げられる。なかでも、無水リン酸水素カルシウムは、合成ヒドロタルサイトと比較して圧縮成形性は劣るものの、流動性は同様に優れており、適宜配合することにより、打錠用混合粉体の流動性を高めることができる。また、該無水リン酸水素カルシウムと合成ヒドロタルサイトを組み合わせて用いる場合、合計配合量を変えずに配合比のみを変えることにより、溶出速度の調整を図ることもできる。結合剤（粉末添加）としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース〔例えば、Ｌ−ＨＰＣ（信越化学工業製）など〕、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【００１９】
本発明の徐放性錠剤は、本発明方法に従えば、以下のようにして、簡単に製造することができる。
本発明方法においては、徐放性錠剤（素錠）を、水又は有機溶媒を用いて造粒することなく、各原料粉末を混合し、その混合粉末を直接圧縮成形することによって製造する。このような製造方法は、一般に直接圧縮法、直接打錠法（直打法）などと称されている。この際の圧縮成形に使用する製剤機械としては、通常の回転式打錠機でよいが、粉末の供給装置として、オープンフィードシュよりは撹拌フィードシュを装着した方がより充填精度が高くて望ましい。さらに、直接圧縮成形した錠剤は、ウィスカーの発生が顕著に抑制され、かつ打錠時のキャッピング、硬度上昇不全などの製造上のトラブルが少ない。
【００２０】
さらに、本発明の徐放性錠剤は、必要に応じてコーティングを施すことができる。このコーティングとしては、簡便でかつ素錠の溶出特性に影響の少ない水溶性フィルムコーティングが好ましい。コーティングに使用する溶媒は水が好ましい。当該コーティングを施すことによって美麗な外観が確保でき、かつ保存によるウィスカーの発生をさらに効果的に抑制することができる。ただし、アミノアルキルメタクリレートコポリマーや、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなどの水不溶性フィルムをエチルアルコールなどの有機溶媒に溶かしてコーティングした場合には、早期にウィスカーの発生が認められる。好ましく用いられる水溶性フィルムコーティング基剤としては、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース〔例えば、ＴＣ−５（信越化学工業製）など〕などが挙げられる。さらに必要により、可塑剤（例えば、マクロゴール、クエン酸トリエチル、トリアセチンなど）、顔料（例えば、酸化チタン、黄色三二酸化鉄など）などを加えることができる。
【００２１】
【実施例】
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
【００２２】
実施例１〜３、比較例１、２（素錠の製造）
表１に示した成分分量に従い、各成分をＶ型混合機（徳寿工作所製）で均一に混合したのち、撹拌フィードシュを装着した回転式打錠機（畑鐵工所製）を用いて、直接圧縮法（打錠圧９．８ＫＮ）により、イソソルビド‐５‐モノニトレートとして４０ｍｇを含有する１錠質量２２０ｍｇ、径８．５ｍｍの核錠剤を打錠した。なお、乳糖はファーマトーズ２００Ｍ（オランダＤＭＶ社製）、結晶セルロースはアビセルＰＨ１０１（旭化成工業製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（１３．５Ｐａ・ｓ）はメトローズ９０ＳＨ１５０００（信越化学工業製）、合成ヒドロタルサイトはアルカマックＳＨ（協和化学工業製）、無水リン酸水素カルシウムはフジカリンＳＧ（富士化学工業製）、スプレードライ乳糖はファーマトーズＤＣＬ１１（直打用グレード、オランダＤＭＶ社製）、軽質無水ケイ酸はアドソリダー１０１（フロイント産業製）をそれぞれ用いた。
【００２３】
【表１】
0004696210.tif 000002
【００２４】
試験例１
実施例１〜３及び比較例１、２で得られた各素錠の硬度をモンサント硬度計で測定し、５錠の平均値を求めたところ、
実施例１；１２９．５Ｎ
実施例２；７０．６Ｎ
実施例３；６３．７Ｎ
比較例１；３７．３Ｎ
比較例２；４８．１Ｎ
となり、合成ヒドロタルサイトを配合した場合には十分な錠剤硬度が得られた。
一方、賦形剤として合成ヒドロタルサイトを配合せずに、スプレードライ乳糖のみを配合した場合は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量を２０質量％に減らしても十分な硬度は得られなかった（比較例２）。
【００２５】
実施例４〜６
実施例１〜３で得られた各素錠を核錠として、下記コーティング液処方により、ドリアコーター（ＤＲＣ−５００、パウレック製）を用いてコーティングを施し、１錠２２８ｍｇのフィルムコート錠（コーティング量３．６質量％）を得、それぞれ実施例４（核錠：実施例１）、実施例５（核錠：実施例２）及び実施例６（核錠：実施例３）とした。
コーティング液処方は次のとおりであった。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業
製）                                                ２５０      ｇ
マクロゴール６０００                                ２５      ｇ
酸化チタン                                          １８．７５ｇ
タルク                                                ６．２５ｇ
精製水                                          ３０００      ｇ
【００２６】
試験例２
本発明の徐放性錠剤について以下のとおり溶出試験を行った。
実施例４〜６の徐放性錠剤（フィルムコート錠）、並びに市販製剤（アイトロール錠２０ｍｇ（素錠：トーアエイヨー製）の溶出試験を行った。溶出試験は自動溶出試験システム（ＰＡＳ−ＦＲシステム、富山産業製）を用い、日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に準拠して行った。パドル回転数は５０ｒｐｍとし、試験液に日本薬局方崩壊試験法第１液（ｐＨ１．２）９００ｍｌを用い、サンプリング時間は、本発明製剤は試験開始後０．５、１、２、３、４、５、６、７及び８時間とし、市販製剤は、１０分、２０分、３０分及び１時間とした。試験液の定量は下記液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により絶対検量線法で行った。溶出試験は各ロットとも６錠ずつ行った。試験結果（各６錠の平均値）を表２に示した。
測定条件は次のとおりであった。
カラム；ＹＭＣ  Ａ−３０２（ワイエムシィ製）
移動相；０．１質量％リン酸水溶液・メタノール混液（質量比８０：２０）
検出法；ＵＶ（２３０ｎｍ）
【００２７】
【表２】
0004696210.tif 000003
【００２８】
本発明の徐放性錠剤（フィルムコート錠）は、８時間にわたり緩やかに溶出し、その溶出特性は、溶出時間の平方根に溶出率がほぼ直線的に比例するＨｉｇｕｃｈｉ式型を示した。一方、対照の市販製剤（素錠）は２０分以内に完全に溶出は終了した。
【００２９】
試験例３
本発明の徐放性錠剤について以下のとおりヒト経口投与試験を行った。
実施例５の徐放性錠剤（イソソルビド‐５‐モノニトレートとして４０ｍｇ）及び市販製剤（イソソルビド‐５‐モノニトレートとして２０ｍｇ）を各６名の被験者に絶食下に経口投与し、投与前、投与後０．５、１、２、３、４、５、６、８、１２、１７及び２４時間後に採血した。血漿中濃度は、下記ガスクロマトグラフ（ＧＣ）法による内標準法で測定した。血漿中濃度の推移を図１に示した。図中のＡは実施例５、Ｂは市販製剤の場合である。また、薬物動態パラメータを表３に示した。なお、表３におけるＴ100とは、投与後１００ｎｇ／ｍｌ以下になる時間のことを示し、Ｔｍａｘは最高血漿中濃度到達時間、Ｃｍａｘは最高血漿中濃度、ＡＵＣ0→24hrは０〜２４時間の血漿中濃度−時間曲線下面積を示す。
測定条件は次のとおりであった。
抽出溶媒：酢酸エチル
装置    ：ＥＣＤ付ガスクロマトグラフ（ＨＰ６８９０；ヒューレットパッカード製）
カラム    ：キャピラリーカラム〔ＴＣ−１７（ＧＬサイエンス製）〕
内標準物質：２，４‐ジニトロクロルベンゼン
【００３０】
【表３】
0004696210.tif 000004
【００３１】
図１に示すように、実施例５の徐放性錠剤は、Ｃｍａｘがほぼ５００ｎｇ／ｍｌ、投与後３０分以内に１００ｎｇ／ｍｌ以上に達し、Ｃｍａｘはほぼ５００ｎｇ／ｍｌであり、かつ投与後１７時間時点では１００ｎｇ／ｍｌ以下になった。これより、耐性を回避できるとされる血漿中濃度推移を得ることができた。
【００３２】
比較例３〜５
比較のために湿式顆粒圧縮法による素錠の製造を行った。
表４に示した成分分量のうち、ステアリン酸マグネシウム及びタルク以外を高速撹拌造粒機（ハイスピードミキサー、深江工業製）に投入して混合した。比較例３は精製水、比較例４はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）の１０ｇ／１００ｍｌ濃度水溶液、比較例５はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達製）の１０ｇ／１００ｍｌ濃度エチルアルコール溶液を添加して練合した。さらに、押出し造粒、乾燥、整粒の各工程を常法に従って実施し、打錠用顆粒を得た。得られた各打錠用顆粒に、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを添加して混合したのち、オープンフィードシュを装着した回転式打錠機（畑鐵工所製）を用いて、イソソルビド‐５‐モノニトレートとして４０ｍｇを含有する１錠質量２２０ｍｇ、径８．５ｍｍの素錠を打錠した。なお、上記以外の添加剤は実施例１を準用した。
【００３３】
いずれの場合も、練合時にゴム状の塊が多く出現し、かつ押出し造粒時に麺状に繋がり、製造上の問題点が明らかとなった。特に、比較例３及び比較例４でトラブルがより顕著であった。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
試験例４
本発明の徐放性錠剤についての保存安定性を調べた。
実施例１〜３及び比較例３〜５で得られた各素錠をポリ塩化ビニル／アルミ箔のＰＴＰ包装とし、６０℃に３か月間保存したのち、外観を肉眼で観察した。結果を表５に示す。
【００３６】
【表５】
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【００３７】
本発明の素錠はウィスカーの発生が認められなかったが、湿式顆粒圧縮法で製造した比較例の素錠はウィスカーの発生が認められ、特に高分子化合物のエチルアルコール溶液を結合剤として添加した比較例５は著しいウィスカーの発生が認められた。
【００３８】
【発明の効果】
本発明のイソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤は、耐性発現を回避できる血漿中濃度推移を現出できる溶出速度を有し、かつ実用生産性及び保存安定性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【図１】  試験例３における平均血漿中濃度推移を示すグラフ。
【図１】
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