(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
求核性反応物、求核攻撃を受け易い求電子性原子を有するプロキラルもしくはキラル環状基質、及び非−ラセミキラル触媒を組み合わせ、ここで該環状基質は、下記一般式：
【化１】
0004768638.tif 000088
［式中、
ＹはＯ又はＮ（Ｒ50）を示し、ここでＲ50は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し；
Ｒ30、Ｒ32及びＲ33は Ｈであり；さらにＲ31は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アラルキルオキシアルキル、アシルオキシアルキル、アルケニル、アラルキルまたはアリールを示す］
により示され;
該キラル触媒は下記一般式：
【化２】
0004768638.tif 000089
［式中、
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ7を示し、
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環式環又は複素環式環を形成し、
但し、Ｒ1、Ｙ1、Ｘ1及びＸ2の少なくとも１つはＲ2、Ｙ2、Ｘ3及びＸ4の少なくとも１つに共有結合してそれらが結合しているβ−イミノカルボニルを４座配位として与え、Ｙ1及びＹ2の少なくとも１つは水素であり；
Ｒ7はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
ＭはＣｒ（ＩＩＩ）であり；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここで置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のそれぞれは触媒が不斉であるように選ばれる］
により示され；そして
該キラル触媒が該求核性反応物との反応による該環状基質の求電子性原子における立体選択的開環を触媒するのに適した条件下にその組み合わせを保持する；
ことを含む立体選択的開環法。
【請求項２】
前記求核性反応物が、アジド、メルカプタン、チオレート、アルコール、アルコキシド、カルボン酸塩、または二酸化炭素である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記求核性反応物がアルコールである請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記求核性反応物がアジドである請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記求核性反応物が、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳ−Ｎ３）、チオフェノール、メタノール、安息香酸、又は二酸化炭素である請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記求核性反応物がトリメチルシリルアジド（ＴＭＳ−Ｎ３）である請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記求核性反応物がメタノールである請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ31が、アリール、アルキル、ハロアルキル、またはアラルキルを示す請求項１から７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ＹがＯであり、かつＲ31が、アリール、アルキル、ハロアルキル、またはアラルキルを示す請求項１から７いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
ＹがＯであり、かつＲ31が、フェニル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ３または−（ＣＨ２）３ＣＨ３を示す請求項１から７いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記キラル触媒が下記式で表わされることを特徴とする、請求項１から１０いずれか１項記載の方法。
【化３】
0004768638.tif 000090
[Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のそれぞれは独立してＨまたはアルキルである。]
【請求項１２】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８がアルキルである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８がｔ−ブチルである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
生成物のエナンチオマー過剰率が８０％より高いことを特徴とする請求項１から１３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
生成物のエナンチオマー過剰率が９０％より高いことを特徴とする請求項１から１３いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に非−ラセミキラル触媒の存在下で求核性試薬及びキラルもしくはプロキラル環状基質を反応させて立体異性体的に又は位置選択的に富んだ生成物を製造することを含む立体選択的又は位置選択的化学合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エナンチオマー的に純粋な化合物に対する要求が近年急速に大きくなってきた。そのようなキラル、非ラセミ化合物に関する１つの重要な用途は、製薬産業における合成のための中間体としてである。例えば、エナンチオマー的に純粋な薬剤がラセミ薬剤混合物を越える多くの利点を有することが、ますます明らかになってきている。これらの利点（例えばＳｔｉｎｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｃｈｅｍ  Ｅｎｇ  Ｎｅｗｓ，Ｓｅｐｔ．２８，１９９２，ｐｐ．４６−７９において考察されている）には、エナンチオマー的に純粋な化合物の、より少ない副作用及びより大きな力価が含まれる。
【０００３】
有機合成の従来の方法は多くの場合にラセミ材料の製造に対して最適化されてきた。エナンチオマー的に純粋な材料の製造は歴史的に：天然源（いわゆる「キラルプール」）から誘導されるエナンチオマー的に純粋な出発材料の利用、あるいは古典的方法によるラセミ混合物の分割の２つの方法の１つで達成されてきた。しかしこれらの方法はそれぞれ重大な欠点を有する。キラルプールは自然に存在する化合物に制限されるので、ある種の構造及び立体配置しか容易に得られない。ラセミ体の分割は分割剤の利用を必要とすることが多く、それは不便であり、時間がかかり得る。さらに、分割は不必要なエナンチオマーを捨てることを意味することが多く、かくして材料の半分が浪費される。
【０００４】
エポキシドは、エポキシド開環反応により多様な化合物を得ることができるので、複雑な有機化合物の立体制御合成のための有用な中間体である。例えばアジドイオンを用いてエポキシドを開環し、得られるα−アジドアルコールを還元する（例えば水素化により）ことによりα−アミノアルコールを簡単に得ることができる。他の求核性試薬の反応は同様に、有用な材料に転化され得る官能基化化合物を与える。ルイス酸を加え、エポキシド−活性化試薬として作用させることができる。
【０００５】
エポキシドの有用性は、その合成のための実用的な不斉触媒法が出現して劇的に拡大された（非特許文献１）。プロキラル及びキラルオレフィンのエポキシド化の他に、エナンチオマー的に濃縮された化合物の合成においてエポキシドを利用するための方法は、ラセミエポキシドの速度論的分割を含む（非特許文献２〜４）。
【０００６】
特に望ましい反応は、対称エポキシドの不斉開環であり、容易に製造されるアキラル出発材料を用い、官能基化生成物に同時に２つのステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）を形成することができる方法である。キラル試薬を用いたエポキシドの不斉開環は報告されているが、ほとんどの既知の方法の場合、生成物のエナンチオマー的純度は低かった。さらに、多くの以前に報告された方法は化学量論的量のキラル試薬を必要とし、それは大規模では高価であると思われる。エポキシドの触媒的不斉開環は報告されている（非特許文献５）；しかし触媒の製造は高価である。さらに、数種の基質の場合にしか高い不斉誘導（＞９０％ｅ．ｅ．）は観察されず、ルイス酸添加物の使用を必要とした。さらに、触媒種は十分に特性化されず、触媒に対する合理的な機構に基づく修正を困難にしている。
【非特許文献１】Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ａ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｉｎ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｏｊｉｍａ，Ｉ．，Ｅｄ．：ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｃｈａｐｔｅｒ  ４．１．Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｅ．Ｎ．同上，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４．２
【非特許文献２】Ｍｕｒａｏｋａ，Ｋ．；Ｎａｇａｈａｒａ，Ｓ．；Ｏｏｉ，Ｔ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  １９８９，３０，５６０７．Ｃｈｅｎ，Ｘ．−Ｊ．
【非特許文献３】Ａｒｃｈｅｌａｓ，Ａ．；Ｒｕｒｓｔｏｓｓ，Ｒ．Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９３，５８，５５２８
【非特許文献４】Ｂａｒｉｌｉ，Ｐ．Ｌ．；Ｂｅｒｔｉ，Ｇ．；Ｍａｓｔｒｏｒｉｌｌｉ，Ｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，６２６３
【非特許文献５】Ｎｕｇｅｎｔ，Ｗ．Ａ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９９２，１１４，２７６８）
【発明の開示】
【０００７】
発明の概略
本発明の１つの側面において、一般に非−ラセミキラル触媒の存在下で求核性試薬及びキラルもしくはプロキラル環状基質を反応させ、立体異性体的に富んだ(enriched)濃縮された生成物を得ることを含む立体選択的化学合成のための方法が提供される。環状基質は、求核性試薬による求核的攻撃を受け易い反応性中心を有する炭素環又は複素環を含み、キラル触媒は金属原子と錯体化された不斉４座配位もしくは３座配位リガンドを含む。４座配位リガンドの場合、触媒錯体は直交平面状又は直交ピラミッド状の形状を有する。３座配位リガンド−金属錯体は平面状の形をおびる。好ましい実施態様の場合リガンドは、触媒の金属コアと錯体化されている少なくとも１つのシッフ塩基窒素を有する。他の好ましい実施態様の場合リガンドは、金属に配位しているリガンド原子の２つの結合内に少なくとも１つの立体原中心を与えている。
【０００８】
一般に金属原子は３〜１２族からの又はランタニド族からの遷移金属であり、その最も高い酸化状態にないのが好ましい。例えば金属は５〜１２族遷移金属から選ばれるような後期（ｌａｔｅ）遷移金属であることができる。好ましい実施態様の場合、金属原子はＣｒ、Ｍｎ、Ｖ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ及びＮｉから成る群より選ばれる。
【０００９】
好ましい実施態様の場合、求核性試薬により作用される基質は一般式１１８：
【００１０】
【化１】
0004768638.tif 000002
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）、Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５４）を示すか、又は式Ａ−Ｂ−Ｃを有し；ここでＲ５０は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し、Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立して電子−吸引性基を示し；Ａ及びＣは独立して不在であるか、あるいはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｏ、Ｓ、カルボニル又はＮ（Ｒ５０）を示し；Ｂはカルボニル、チオカルボニル、ホスホリル又はスルホニルであり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は１１８のＣ１又はＣ２炭素原子と共有結合を形成し且つＹを含む安定な環構造を形成しうる有機又は無機置換基を示す］
により示される。例えば置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チ
オール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；あるいは置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環式環又は複素環式環を形成する。この式においてＲ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である。ある実施態様の場合、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は基質が対称面を有するように選ばれる。
【００１１】
本反応のための代表的環状基質にはエポキシド、アジリジン、エピスルフィド、シクロプロパン、環状カーボネート、環状チオカーボネート、環状サルフェート、環状無水物、環状ホスフェート、環状ウレア、環状チオウレア、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン及びスルトンが含まれる。
【００１２】
好ましい実施態様の場合、本方法は求核性反応物、プロキラルもしくはキラル環状基質、及び本明細書に記載の非−ラセミキラル触媒を組み合わせ、キラル触媒が求核性反応物との反応による環状基質の求電子性原子における立体選択的開環を触媒するために適した条件下にその組み合わせを保持することを含む。
【００１３】
好ましい実施態様の場合、本反応で用いられるキラル触媒は一般式：
【００１４】
【化２】
0004768638.tif 000003
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はそれぞれルイス塩基を示し；
Ｃ１部分はＺ１、Ｚ３及びＭと一緒になって、及びＣ２部分はＺ２、Ｚ４及びＭと一緒になってそれぞれ独立して複素環を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれらが結合している電子供与原子の原子価の要求により許される有機又は無機置換基による共有結合置換を示し、
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれらが結合している環原子の原子価の要求により許される有機又は無機置換基によるＣ１及びＣ２の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示すか、
あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ４０及びＲ４１の２つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し；
但し、Ｃ１は少なくとも１つの位置でＲ１、Ｒ’１又はＲ４１により置換されており、Ｃ２は少なくとも１つの位置でＲ２、Ｒ’２又はＲ４０により置換されており、Ｒ１、Ｒ’１及びＲ４１の少なくとも１つはＲ２、Ｒ’２及びＲ４０の少なくとも１つと一緒になって架橋置換基を形成し、４座配位としてのＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４を与えており；
Ｍは後期遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ４０及びＲ４１は４座配位リガンドにおける少なくとも１つのステレオジェン中心を与えるように選ばれる］により示される。
【００１５】
代表的実施態様の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；
１００に存在するＲ４０及びＲ４１はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立して窒素、酸素、リン、ひ素及び硫黄から成る群より選ばれ、
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である。
【００１６】
例えば触媒は一般式：
【００１７】
【化３】
0004768638.tif 000004
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し、
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環式環又は複素環式環を形成し、
但し、Ｒ１、Ｙ１、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つはＲ２、Ｙ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つに共有結合し、それらが結合しているβ−イミノカルボニルを４座配位リガンドとして与え、Ｙ１及びＹ２の少なくとも１つは水素であり；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは後期遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここで置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは触媒が不斉であるように選ばれる。
【００１８】
例えば好ましい種類の触媒は一般式：
【００１９】
【化４】
0004768638.tif 000005
［式中、
Ｂ１部分は−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７−により示されるジイミン架橋置換基を示し、ここでＲ１５及びＲ１７はそれぞれ独立して不在であるか、又はアルキル、アルケニルもしくはアルキニルを示し、Ｒ１６は不在であるか、又はアミン、イミン、アミド、ホスホリル、カルボニル、シリル、酸素、硫黄、スルホニル、セレン、カルボニルもしくはエステルを示し；
Ｂ２及びＢ３はそれぞれ独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び複素環式環から成る群より選ばれる環を示し、それらの環は環構造中に４〜８原子を含み；
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を用いたＢ１、Ｂ２及びＢ３の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示し、ここでＲ１２は−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７−の１つ又はそれ以上の位置に存在することができるか、
あるいはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ１及びＹ２の２つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここで置換基Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ１及びＹ２は触媒が不斉であるように選ばれる］
により示される。
【００２０】
さらに別の好ましい実施態様において、触媒は一般式：
【００２１】
【化５】
0004768638.tif 000006
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜１０個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し；
ここでＲ５が不在の場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＲ３及びＲ４の少なくとも１つと一緒になって架橋置換基を形成し、１０６の置換基のそれぞれはサレネートが不斉であるように選ばれる］
により示されるメタロサレネート触媒である。
【００２２】
別の場合、触媒は一般式：
【００２３】
【化６】
0004768638.tif 000007
［式中、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれルイス塩基を示し；
Ｅ１部分はＺ１、Ｚ２及びＭと一緒になって、及びＥ２部分はＺ２、Ｚ３及びＭと一緒になってそれぞれ独立して複素環を形成し；
Ｒ８０及びＲ８１はそれぞれ独立して不在であるか、あるいは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７を示すか、又はＲ８０及びＲ８１置換基の２つ又はそれ以上が一緒になって架橋置換基を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示す］
により示されるリガンドなどの３座配位リガンドを有することができ、ここで３座配位リガンドは不斉である。
【００２４】
本明細書に記載の通り、本方法をエナンチオ選択的開環、ジアステレオ選択的開環（速度論的分割を含む）、ならびに環状化合物の環の拡大を行うために用いることができる。
【００２５】
発明の詳細な記述
立体中心を選択的に導入できること、又はラセミ混合物を分割できることは、特に農業及び製薬産業において、ならびにポリマー産業において広い用途を有する。本明細書に記載の通り、本発明は求核性試薬−媒介開環反応を含む立体選択的及び位置選択的合成のための方法及び試薬を利用可能にする。より詳細に以下に示す方法の主要な構成要素は特定の４座配位又は３座配位の形状のキラル金属触媒；少なくとも１つの求電子性環原子を有する炭素環もしくは複素環部分を含むキラルもしくはプロキラル「基質」；ならびに求電子性環原子の位置において付加することが望ましい求核性反応物である。
【００２６】
Ｉ．定義
便宜上、明細書、実施例及び添付の請求の範囲において用いられるある程度の用語をここに集める。
【００２７】
「求核性試薬」という用語は当該技術分野において認知されており、本明細書で用いられる通り、反応性電子対を有する化学的部分を意味する。求核性試薬の例はアミン、メルカプタン及びアルコールなどの非帯電化合物、ならびにアルコキシド、チオレート、カルバニオンなどの帯電部分、ならびに多様な有機及び無機アニオンを含む。代表的アニオン性求核性試薬は、アジド、シアニド、チオシアニド、アセテート、ホルメート又はクロロホルメート及びビサルファイトなどの単純なアニオンを含む。有機金属試薬、例えば有機銅塩、有機亜鉛、有機リチウム、グリニヤル試薬、エノレート、アセチリドなどは、適した反応条件下で適した求核性試薬となり得る。水素化物も、基質の還元が望まれている場合、適した求核性試薬となることができる。
【００２８】
「求電子性試薬」という用語は当該技術分野において認知されており、上記で定義されている求核性試薬から電子対を受け取ることができる化学的部分を言う。本発明の方法において有用な求電子性試薬は環状化合物、例えばエポキシド、アジリジン、エピスルフィド、環状サルフェート、カーボネート、ラクトン、ラクタムなどを含む。非−環状求電子性試薬はサルフェート、スルホネート（例えばトシレート）、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなどを含む。
【００２９】
本明細書で用いられる「求電子性原子」、「求電子性中心」及び「反応性中心」という用語は、求核性試薬により攻撃され、それと新しい結合を形成する基質中の原子を言う。ほとんどの（しかしすべてではない）場合、これは脱離基がそこから離れる原子でもあり得る。
【００３０】
「電子−吸引性基」という用語は当該技術分野において認知されており、本明細書で用いられる通り、同じ位置で水素原子が引き付けるより強く、電子を自身に引き付ける官能基を意味する。代表的電子−吸引性基はニトロ、ケトン、アルデヒド、スルホニル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、クロリドなどを含む。本明細書で用いられる「電子−供与性基」は、同じ位置で水素原子が引き付けるより弱く、電子を自身に引き付ける官能基を意味する。代表的電子−供与性基はアミノ、メトキシなどを含む。
【００３１】
「環拡大」という用語は、環状化合物の環中の原子の数が増加する過程を言う。環拡大の代表的例は、環状カーボネートを与えるエポキシドとＣＯ２の反応である。
【００３２】
「メソ化合物」という用語は当該技術分野において認知されており、少なくとも２つのキラル中心を有するが、対称面の故にアキラルである化学化合物を意味する。
【００３３】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わすことができない性質を有する分子を言い、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナー上に重ね合わすことができる分子を言う。「プロキラル分子」は、特定の過程でキラル分子に転化される可能性を有する分子である。
【００３４】
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、原子又は基の空間的配置に関して異なる化合物を言う。特に「エナンチオマー」は、重ね合わすことができない互いの鏡像である、化合物の２つの立体異性体を言う。他方「ジアステレオマー」は、２つ又はそれ以上の不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を言う。
【００３５】
さらに、「立体選択的過程」は、反応生成物の特定の立体異性体を、その生成物の他の考えられる立体異性体より優先的に製造する過程である。「エナンチオ選択的過程」は、反応生成物の２つの考えられるエナンチオマーの１つの製造に有利な過程である。本方法は、生成物の特定の立体異性体の収量が、キラル触媒の不在下で行われる同じ反応から生ずるその立体異性体の収量に対して統計的に有意な量で多い場合に、「立体選択的に濃縮された」生成物（例えばエナンチオ選択的に濃縮された、又はジアステレオ選択的に濃縮された）を与えると言われる。例えば本キラル触媒の１つにより触媒されるエナンチオ選択的反応は、キラル触媒を含まない反応のｅ．ｅ．より高い、特定のエナンチオマーに関するｅ．ｅ．を与えるであろう。
【００３６】
「位置異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の連結の仕方において異なる化合物を言う。従って「位置選択的過程」は、他の位置異性体より特定の位置異性体の製造に有利な過程であり、例えばその反応はある位置異性体の収量において統計的に有意な増加を与える。
【００３７】
「反応生成物」という用語は、求核性試薬と基質の反応から生ずる化合物を意味する。一般に「反応生成物」という用語は、本明細書において、安定で単離可能な化合物を言うために用いられ、不安定な中間体又は遷移状態を言うためには用いられない。
【００３８】
本明細書及び請求の範囲において用いられる「錯体」という用語は、独立に存在することができる１つ又はそれ以上の電子的に豊富な分子又は原子と、それぞれ独立に存在することもできる１つ又はそれ以上の電子的に乏しい分子又は原子の連合により形成される配位化合物を意味する。
【００３９】
「基質」という用語は、本発明に従って求核性試薬と、又は環−拡大試薬と反応し、少なくともステレオジェン中心を有する生成物を与えることができる化学化合物を意味するものとする。
【００４０】
「触媒量」という用語は当該技術分野において認知されており、反応物に対する触媒の化学量論的量以下の量を意味する。本明細書で用いられる場合、触媒量は反応物に対して０．０００１〜９０モルパーセントの触媒、より好ましくは０．００１〜５０モルパーセント、さらに好ましくは０．０１〜１０モルパーセント、そしてもっと好ましくは反応物に対して０．１〜５モルパーセントの触媒を意味する。
【００４１】
以下でさらに十分に議論される通り、本発明で意図されている反応は、エナンチオ選択的、ジアステレオ選択的又は位置選択的である反応を含む。エナンチオ選択的反応は、アキラル反応物を１つのエナンチオマーにおいて濃縮されたキラル、非ラセミ生成物に転化する反応である。エナンチオ選択性は一般に、以下の通りに定義される「エナンチオマー過剰」（「ｅ．ｅ．」、「光学純度」又は「光学活性」と言われることもある）として定量される：
【００４２】
【数１】
0004768638.tif 000008
ここでＡ及びＢは形成されるエナンチオマーの量である。エナンチオ選択的反応は、ゼロより大きいｅ．ｅ．を有する生成物を与える。好ましいエナンチオ選択的反応は、２０％より大きい、より好ましくは５０％より大きい、さらに好ましくは７０％より大きい、最も好ましくは８０％より大きいｅ．ｅ．を有する生成物を与える。
【００４３】
ジアステレオ選択的反応は、キラル反応物（ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋であることができる）を１つのジアステレオマーにおいて濃縮された生成物に転化する。キラル反応物がラセミ体の場合、キラル非−ラセミ試薬又は触媒の存在下において、反応物の１つのエナンチオマーは他よりゆっくり反応し得る。これは、反応物のエナンチオマーが差のある反応速度により分割されてエナンチオマー的に濃縮された生成物を与える速度論的分割と呼ばれる。速度論的分割は通常、反応物の１つのエナンチオマーとのみ反応するのに十分な試薬（すなわちラセミ基質の１モル当たり２分の１モルの試薬）の使用により達成される。ラセミ反応物の速度論的分割に用いられてきた触媒反応の例は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓエポキシド化及びＮｏｙｏｒｉ水素化を含む。
【００４４】
位置選択的反応は、１つの反応性中心において他の反応性中心より優先的に起こる反応である。例えば非対称的に置換されたエポキシド基質の位置選択的反応は、２つのエポキシド環炭素の１つにおいて優先的反応を起こす。
【００４５】
キラル触媒に関する「非−ラセミ」という用語は、５０％より多い、より好ましくは少なくとも７５％の所望の立体異性体を有する触媒の調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）を意味する。「実質的に非−ラセミ」は、触媒の所望の立体異性体に関して９０％より高いｅ．ｅ．、より好ましくは９５％より高いｅ．ｅ．を有する触媒の調製物を言う。
【００４６】
「アルキル」という用語は、直鎖状アルキル基、分枝鎖状アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族の基を言う。好ましい実施態様の場合、直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルは、その主鎖中に３０以下（例えば直鎖の場合Ｃ１−Ｃ３０）、分枝鎖の場合Ｃ３−Ｃ３０）、より好ましくは２０以下の炭素原子を有する。同様に、好ましくはシクロアルキルはその環構造中に４〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５、６又は７個の炭素を有する。
【００４７】
さらに、明細書及び請求の範囲を通じて用いられるアルキルという用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むものとし、その後者は、炭化水素主鎖の１つ又はそれ以上の炭素上で水素を置換している置換基を有するアルキル部分を言う。そのような置換基には例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシル及びエステル、ホスホリル、アミン、アミド、イミン、チオール、チオエーテル、チオエステル、スル
ホニル、アミノ、ニトロ又は有機金属部分が含まれ得る。炭化水素鎖上を置換している部分は適宜、それ自身が置換されていることができることは、当該技術分野における熟練者に理解されるであろう。例えば置換アルキルの置換基は、置換及び非置換形態のアミン、イミン、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィンを含む）、スルホニル（サルフェート及びスルホネートを含む）及びシリル基、ならびにエーテル、チオエーテル、セレノエーテル、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどを含み得る。代表的置換アルキルを以下に記載する。シクロアルキルはさらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、カルボニル−置換アルキル、ＣＦ３、ＣＮなどで置換されていることができる。
【００４８】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、長さ及び考え得る置換基において上記のアルキルと類似であるが、少なくとも１つのそれぞれ２重もしくは３重結合を含有する不飽和脂肪族基を言う。
【００４９】
炭素数が他に特定されなければ、本明細書で用いられる「低級」アルキルは、上記で定義された通りであるが、１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子をその主鎖構造中に有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は類似の鎖長を有する。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「アミノ」という用語は−ＮＨ２を意味し；「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を意味し；「ハロゲン」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを示し；「チオール」という用語は−ＳＨを意味し；「ヒドロキル」という用語は−ＯＨを意味し；「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−を意味し；「有機金属」という用語は、ジフェニルメチルシリル基のように炭素原子に直接結合している金属原子（例えば水銀、亜鉛、鉛、マグネシウム又はリチウム）、あるいはメタロイド（例えばシリコン、ひ素又はセレン）を言う。
【００５１】
かくして本明細書で用いられる「アルキルアミン」という用語は、そこに置換もしくは非置換アミンが結合している、上記で定義されたアルキル基を意味する。代表的実施態様の場合、「アミン」は一般式：
【００５２】
【化７】
0004768638.tif 000009
［式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか、あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成し；Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である］
により示すことができる。
【００５３】
同様に、「アルキルアミド」という用語は、それに結合している置換もしくは非置換アミド基を有するアルキル基を言う。例えば「アミド」は一般式：
【００５４】
【化８】
0004768638.tif 000010
［式中、Ｒ８及びＲ９は上記で定義された通りである］
により示すことができる。
【００５５】
「アルキルイミン」という用語は、そこに置換もしくは非置換イミンが結合しているアルキル基を言う。「イミン」は一般式：
【００５６】
【化９】
0004768638.tif 000011
［式中、Ｒ８は上記で定義された通りである］
により示すことができる。
【００５７】
「チオアルキル」という用語は、そこにスルフヒドリル又はチオエーテル基が結合している、上記で定義されたアルキル基を言う。好ましい実施態様の場合、「チオエーテル」部分は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７の１つにより示され、ここでｍ及びＲ７は上記で定義されている。
【００５８】
本明細書で用いられる「カルボニル−置換アルキル」という用語は、そこに置換又は非置換カルボニル基が結合している、上記で定義されたアルキル基を意味し、アルデヒド、ケトン、カルボキシレート及びエステルを含む。代表的実施態様の場合、「カルボニル」部分は一般式：
【００５９】
【化１０】
0004768638.tif 000012
［式中、Ｘは不在であるか、あるいは酸素又は硫黄を示し、Ｒ１０は水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し、ここでｍ及びＲ７は上記で定義された通りである］
により示される。Ｘが酸素の場合、式は「エステル」を示す。Ｘが硫黄の場合、式は「チオエステル」を示す。Ｘが不在であり、Ｒ１０が水素の場合、上記の式は「ケトン」基を示す。上記の式の酸素原子が硫黄で置換されると、式は「チオカルボニル」基を示す。
【００６０】
本明細書で用いられる「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、そこに酸素基が結合している、上記で定義されたアルキル基を言う。代表的アルコキシル基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素により共有結合的に連結されている２つの炭化水素である。従ってアルキル基をエーテルとしているアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７の１つにより示され得るようなアルコキシルであるか、又
はそれに類似であり、ここでｍ及びＲ７は上記に記載されている。
【００６１】
かくして本明細書で用いられる「ホスホリルアルキル」という用語は、そこに結合している置換又は非置換ホスホリル基を有する、上記で定義されたアルキル基を意味する。「ホスホリル」は一般に式：
【００６２】
【化１１】
0004768638.tif 000013
［式中、Ｑ１はＳ又はＯを示し、Ｒ４６は水素、低級アルキル又はアリールを示す］
により示すことができる。アルキルを置換するために用いられる場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は一般式：
【００６３】
【化１２】
0004768638.tif 000014
［式中、Ｑ１はＳ又はＯを示し、各Ｒ４６は独立して水素、低級アルキル又はアリールを示し、Ｑ２はＯ、Ｓ又はＮを示す］
により示すことができる。
【００６４】
「メタロアルキル」という用語は、そこに置換又は非置換有機金属性基が結合している、上記で定義されたアルキル基を言う。「シリルアルキル」はそこに置換ケイ素が結合しているアルキルである。好ましい実施態様の場合、アルキル上を置換していることができる「シリル」部分は一般式：
【００６５】
【化１３】
0004768638.tif 000015
［式中、Ｒ１０、Ｒ’１０及びＲ”１０は独立して水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し、ｍ及びＲ７は上記で定義されている］により示すことができる。
【００６６】
同様に、「セレノアルキル」は、そこに置換セレノ基が結合しているアルキル基を言う。アルキル上を置換していることができる代表的「セレノエーテル」は−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル及び−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７の１つから選ばれ、ｍ及びＲ７は上記で定義されている。
【００６７】
本明細書で用いられる「スルホネート」という用語は、アルキル又はアリール基に結合している上記で定義されたスルホニル基を意味する。かくして好ましい実施態様の場合、スルホネートは構造：
【００６８】
【化１４】
0004768638.tif 000016
［式中、Ｒ１１はアルキル又はアリール基である］
を有する。
【００６９】
本明細書で用いられるサルフェートという用語は、ヒドロキシ又はアルコキシ基に結合している上記で定義されたスルホニル基を意味する。かくして好ましい実施態様の場合、サルフェートは構造：
【００７０】
【化１５】
0004768638.tif 000017
［式中、Ｒ４０及びＲ４１は独立して不在、水素、アルキル又はアリールである］
を有する。さらにＲ４０及びＲ４１は、スルホニル基及びそれらが結合している酸素原子と一緒になって５〜１０員を有する環構造を形成することができる。
【００７１】
アルケニル及びアルキニル基に類似の置換を行い、例えばアルケニルアミン、アルキニルアミン、アルケニルアミド、アルキニルアミド、アルケニルイミン、アルキニルイミン、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル−置換アルケニルもしくはアルキニル、アルケノキシル、アルキノキシル、メタロアルケニル及びメタロアルキニルを生ずることができる。
【００７２】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、ゼロ〜４個の複素原子を含むことができる４−、５−、６−及び７−員単環状芳香族基、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどを含む。環構造中に複素原子を有するアリール基は「アリール複素環」とも呼ばれることができる。芳香環は１つ又はそれ以上の環の位置において、上記のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていることができる。
【００７３】
「複素環」又は「複素環式基」という用語は、環構造が１〜４個の複素原子を含む４〜１０−員環構造、より好ましくは５〜７員環を言う。複素環式基にはピロリジン、オキソラン、チオラン、イミダゾール、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンが含まれる。複素環は１つ又はそれ以上の位置において、上記のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていることができる。
【００７４】
「多環」又は「多環式基」という用語は、２つ又はそれ以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２つ又はそれ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又は複素環）を言い、例えば環は「縮合環」である。非−隣
接原子を介して結合している環は「架橋」環と呼ばれる。多環のそれぞれの環は上記のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていることができる。
【００７５】
本明細書で用いられる「複素原子」という用語は、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。好ましい複素原子は窒素、酸素、硫黄、リン及びセレンである。
【００７６】
「架橋置換基」は、置換位置の間に共有結合架橋を形成するような、同じ（ｓａｍｅ）（同等（ｉｄｅｎｔｉｃａｌ）に対抗して）置換基による触媒のコア構造上の２つ（又はそれ以上）の位置における置換を言う。例えば架橋置換基は一般式−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７−により示すことができ、ここでＲ１５及びＲ１７はそれぞれ独立して不在であるか、あるいは好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、
Ｒ１６は不在であるか、あるいはアミン、イミン、アミド、ホスホリル、カルボニル、シリル、酸素、スルホニル、硫黄、セレン又はエステルを示す。代表的架橋置換基は、例えば以下に記載するポルホリン触媒の「ピクニックバスケット」形態により示される。
【００７７】
本発明の目的の場合、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７，内表紙に従って同定される。やはり本発明の目的の場合、「炭化水素」という用語は、少なくとも１個の水素及び少なくとも１個の炭素原子を有するすべての考慮され得る化合物を含むものとする。広い側面において、考慮され得る炭化水素は、置換されている、又は非置換であることができる非環状、環状、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族有機化合物を含む。
【００７８】
本明細書で用いられる場合、「置換基」という用語は、有機化合物のすべての考慮され得る置換基を含むものとする。広い側面において、考慮され得る置換基は、有機化合物の非環状、環状、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。代表的置換基には、例えば上記に記載されたものが含まれる。考慮され得る置換基は、相当する有機化合物に関して１つ又はそれ以上であることができ、同一又は異なることができる。本発明の目的の場合、窒素などの複素原子は水素置換基及び／又は、複素原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物のいずれの考慮され得る置換基をも有することができる。本発明は有機化合物の考慮され得る置換基によりいかようにも制限されるものではない。
【００７９】
ＩＩ．触媒反応
本発明の１つの側面において、少なくとも１つのステレオジェン中心を有する化合物を立体選択的に製造する方法を提供する。本発明の利点は、アキラル又はラセミ反応物からエナンチオマー的に濃縮された生成物を合成できることである。他の利点は、非所望のエナンチオマーの製造に伴う収量の損失を実質的に減少させることができることである。
【００８０】
一般に本発明は、求核性反応物、プロキラルもしくはキラル環状基質及び少なくとも触媒量の特定の性質の（以下に記載する通り）非−ラセミキラル触媒を合わせることを含む立体選択的開環法を特徴とする。反応の環状基質は、求核性試薬による攻撃を受け易い求電子性原子を有する炭素環又は複素環を含むであろう。組み合わせは、キラル触媒が、求核性反応物との反応による求電子性原子における環状基質の立体選択的開環を触媒するのに適した条件下に保持される。この反応はエナンチオ選択的方法及びジアステレオ選択的
方法に適用され得る。それは位置選択的反応にも適応させることができる。本発明に従って触媒されることができるエナンチオ選択的反応、速度論的分割及び位置選択的反応の例を以下に示す。
【００８１】
代表的実施態様において、本反応のキラル触媒の存在下で求核性試薬、例えばトリメチルシリルアジド（ＴＭＳ−Ｎ３）を用い、エポキシド環を開環させることができる。
【００８２】
【化１６】
0004768638.tif 000018
キラル触媒の存在下におけるメソエポキシドの開環はエナンチオマー的に濃縮されたシリルアジドアルコールを与え、次いでそれを標準的操作を介して多様な生成物に変換することができ、そのいくつかの例が上記に示されている。これらの生成物は、抗ウィルス活性を有する可能性のある化合物、例えばそのいくつかが臨床試験を受けている以下に示す３つの炭素環式ヌクレオシド類似体の合成に有用である。
【００８３】
【化１７】
0004768638.tif 000019
本発明は、プロスタグランジンの商業的製造に用いられる重要中間体を含むプロスタグランジンのための前駆体合成の実用的方法も提供する。以下に示す通り、メソエポキシドの開環はエナンチオマー的に濃縮された生成物を与え、それは容易に有用な中間体に転化される。
【００８４】
【化１８】
0004768638.tif 000020
他の代表的実施態様において、本発明は以下に示す通り、有力なプロテインキナーゼＣ阻害剤であるバラノールの合成法を提供する。
【００８５】
【化１９】
0004768638.tif 000021
さらに別の代表的実施態様において、例えば以下に例示する求核性試薬アンモニアを用いるアジリジンの立体選択的開環を触媒するために本反応を用いることができる：
【００８６】
【化２０】
0004768638.tif 000022
この場合、例えば本明細書に記載の触媒のいくつかのキラルリガンドの合成において、キラルジアミンが有用である。例えばそのようなキラルジアミンを、本発明の方法で用いるためのメタロサレネート触媒の製造に用いることができる。
【００８７】
以下に示すキラル触媒の存在下においてアミンを用いるエピスルフィドの開環は、立体選択的に行うことができる本方法の他の代表的反応である。
【００８８】
【化２１】
0004768638.tif 000023
生成物であるアミノチオールは、例えばペニシリン類似体の合成において有用である。
【００８９】
他の実施態様において、以下に例示する通り、アセチリドを用いる環状サルフェートの開環を本方法のキラル触媒の存在下で行うことができる。
【００９０】
【化２２】
0004768638.tif 000024
生成物のサルフェート基を除去してホモプロパルギルアルコールを現すことができ、あるいはさらなる合成においてそれを保護基として用いることができる。
【００９１】
本方法が意図するさらに別の開環反応は、本キラル触媒の１つの存在下におけるメルカプタンによるシクロプロパンの開環である。
【００９２】
【化２３】
0004768638.tif 000025
生成物を、例えば加水分解及び脱カルボキシル化により３，４−置換カルボン酸に転化することができる。
【００９３】
ある実施態様の場合、本反応を分子内開環を含む反応に用いることができる。例えば以下に例示する通り、本発明に従うキラル触媒の存在下で、エポキシドを同じ分子のアルコール部分により開環することができる：
【００９４】
【化２４】
0004768638.tif 000026
生成物の１，２−エポキシジオールは、糖又は糖類似体などの多様な天然及び非−天然生成物に容易に転化することができる。
【００９５】
さらに別の本発明の代表的開環案を、アミンを用いる環状カーボネートの開環により以下に一般的に例示する：
【００９６】
【化２５】
0004768638.tif 000027
この開環からは、カルボニル炭素又はヒドロキシル炭素のいずれにおける求核的攻撃が有利であるかに依存して、２種類の生成物が生じ得ることが理解されるであろう。用いられる求核性試薬、キラル触媒及び反応条件などの因子の操作により、生成物の比率をいずれか片方に有利に調節することができる。両方の化合物を通常の方法により合成的に有用な生成物に転化することができる。
【００９７】
さらに別のエナンチオ選択的反応を、以下に示す通り、キラル触媒の存在下における有機銅試薬によるエポキシドの開環により示す。
【００９８】
【化２６】
0004768638.tif 000028
本発明の他の側面の場合、キラル触媒によるラセミ基質の開環反応の触媒により、エナンチオマーの速度論的分割が起こる。ラセミ基質に対する本金属−媒介速度論的分割法の場合、１つのエナンチオマーを未反応基質として回収することができ、他が所望の生成物に変換される。もちろん、求核性試薬との反応により非所望のエナンチオマーを除去し、未変化の所望のエナンチオマーを反応混合物から回収することにより速度論的分割を行うことができることがわかるであろう。この方法の１つの重要な利点は、高価なエナンチオマー的に純粋な出発化合物ではなく、安価なラセミ出発材料を用いることができることである。例えばプロピレンオキシドは、分子中に官能基化３−炭素単位を導入するための多才な試薬である。しかし純粋な（Ｓ）−プロピレンオキシドは非常に高価であり、ラセミ混合物より最高で３００倍多くの経費がかかる。かくして本方法に従う速度論的分割は、試薬の半分の浪費を生ずるが、ラセミ混合物の使用により大きな経費節約を実現することができる。そのような速度論的分割の例を以下に示す。
【００９９】
例えば本明細書に記載するキラルオキシランの触媒−媒介速度論的分割（例えばキラル認識）は、先行技術の不斉エポキシド化（プロキラル認識）法のための重要な代わりの方法となり、それはラセミオキシランが容易に得られ、多くの場合に工業的大規模で製造されており、鏡像体の５０％の損失を許容できるものとしているからである。本反応法によるオキシランの速度論的分割における立体選択率は、触媒のキラリティにより決定される。
【０１００】
代表的実施態様において、ラセミエポキシドの速度論的分割を以下に示す。
【０１０１】
【化２７】
0004768638.tif 000029
キラル触媒の存在下におけるトリメチルシリルシアニドにより、スチレンエポキシドの１つのエナンチオマーが優先的に消費される。次いで残るエナンチオマーをＴＭＳ−アジドと反応させ、１対のシリルアジドアルコールのいずれかを得る。適した反応条件の選択により、所望の異性体を主生成物とすることができる。α−フェニルアジド異性体を、通常の反応を介し、アミノ酸（Ｓ）−フェニルグリシンに転化することができる。光学活性アミノ酸及びアミノ酸類似体は生物学的に重要であり、多くの農業的及び製薬学的用途を有するので、この転化を行うことができることは、重要な商業的価値を有する。β−フェニルアジド異性体も製薬学的に有用な生成物に転化することができる。
【０１０２】
アミンにより環状サルフェートを開環し、続いて塩基で処理することは、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓの米国特許第５，３２１，１４３号に開示されている通り、アジリジン製造のための有用な方法である。かくして本発明に従うキラル触媒の存在下でアミンを用いてラセミキラル環状サルフェートを開環し、続いて塩基で処理することは、エナンチオマー的に濃縮されたアジリジンの製造法である。
【０１０３】
別の代表的実施態様において、本発明を用い、抗狭心症薬であるジルチアゼムの合成において有用なエナンチオマー的に濃縮された化合物を与えることができる。
【０１０４】
【化２８】
0004768638.tif 000030
トランス−エポキシドのラセミ混合物をキラル触媒の存在下における２−ニトロチオフェノールとの反応により分割し、エナンチオマー的に濃縮された開環生成物を未反応エポキシドから分離する。次いで開環生成物を標準的方法によりジルチアゼムに変換する。
【０１０５】
本発明の反応を用いる速度論的分割のさらに別の例は、幼若ホルモンの合成を含む。反応案：
【０１０６】
【化２９】
0004768638.tif 000031
において、（Ｓ）−エポキシドに関してエナンチオ選択的である本キラル触媒の１つの存在下で、ＴＭＳ−アジドなどを用いてラセミエポキシドを処理すると、分離の後、光学活性（Ｒ）−エポキシドを得ることができる。
【０１０７】
さらに別の代表的実施態様の場合、エポキシリモネン前駆体からの合成の間に、α−ビサボロール立体異性体の速度論的分割のために本方法を用いることができる。（−）−α−ビサボロールエナンチオマーは、その抗炎症性、殺バクテリア性及び抗−真菌性の故に、種々のスキンケアクリーム、ローション及び軟膏の製造のために工業的規模で用いられる。代表的反応案：
【０１０８】
【化３０】
0004768638.tif 000032
において、４（Ｓ）−リモネンから得られる（Ｈｕｓｓｔｅｄｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７９）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ９６６）（４Ｓ，８Ｒ）−及び（４Ｓ，８Ｓ）−８，９−エポキシ−ｐ−メント−１−エンを含有する混合物を、本明細書に記載のキラル触媒の存在下で（３−メチルブト−２−エニル）マグネシウムクロリドと反応させる。得られる（−）−α−ビサボロールを、例えばフラッシュクロマトグラフィーにより未反応（４Ｓ，８Ｒ）−エポキシドから単離することができる。別の場合、ラセミリモネンエポキシド混合物を、例示されている反応案で用いられている鏡像キラル触媒の存在下でＴＭＳ−アジドなどと反応させて（４Ｓ，８Ｒ）−エポキシドを除去し、続いて残る（４Ｓ，８Ｓ）−エポキシドをヨウ化銅の存在下で（３−メチルブト−２−エニル）マグネシウムクロリドと反応させることができる。
【０１０９】
速度論的分割反応の別の実施態様として、求核性試薬を用いるラクタムの開環のための案を提供する。例えばチオフェノールを本発明に従うキラル触媒の存在下でラクタムと反応させることができる：
【０１１０】
【化３１】
0004768638.tif 000033
本発明のこの側面は、安価なラセミ出発材料から官能基化非ラセミ生成物を容易に合成する方法を提供する。ラクタムは２つの開環様式の可能性、すなわちアシル炭素における、及び窒素−含有ｓｐ３炭素における開環様式を有することに気付くであろう。いずれの様式も本発明に従う速度論的分割に適している。２つの反応様式のいずれが優勢となるかは、用いられる特定の基質、求核性試薬、触媒及び反応条件に依存し、日常的実験により所望の反応に関して決定し、従って調節することができる。一般に、より高度に緊張した小環（例えば３−もしくは４−員ラクタム）がｓｐ３炭素における切断をより受け易いであろう。
【０１１１】
他の代表的実施態様において、本発明は以下に示す通り、キラル触媒の存在下においてフェニルセレニドアニオンなどの求核性試薬を用いる開環による、ラクトンの速度論的分割を提供する。
【０１１２】
【化３２】
0004768638.tif 000034
上記のラクタムの例の場合と同様に、ラセミ基質の速度論的分割に２つの考えられる開環の様式が働き得る。前記の通り、より緊張した基質がｓｐ３炭素における切断をより受け易い。しかしある種の求核性試薬、例えばフェニルセレニドは、大環ラクトンの場合でも、適した条件下においてｓｐ３炭素における切断に有利であることが既知である。
【０１１３】
本発明の他の側面において、ラセミ基質の環拡大反応をキラル触媒を用いて触媒することにより、エナンチオマーの速度論的分割が起こる。そのような速度論的分割の例を以下に示す。
【０１１４】
【化３３】
0004768638.tif 000035
ラセミプロピレンオキシドがキラル触媒の存在下における２酸化炭素との反応により分割される。分割されるプロピレンオキシドは、キラル材料の合成において用いるための価値のある試薬であるが、エナンチオマー的に純粋な形態で購入するのには非常に高価である。本発明は、そのようなエナンチオマー的に濃縮された材料を製造する非常に経済的な方法を提供する。
【０１１５】
本発明の他の側面において、基質のジアステレオマー混合物をキラル触媒の存在下で求核性試薬と反応させることにより、ジアステレオマーの速度論的分割が起こる。そのようなジアステレオ選択的反応の代表的例を以下に示す。
【０１１６】
【化３４】
0004768638.tif 000036
この実施例の場合、ジアステレオマーの混合物は、ＭＣＰＢＡを用いるキラルアルケンのエポキシド化により生成する。次いでジアステレオマーの混合物をキラル触媒の存在下におけるトリメチルシリルアジドとの反応により分割する。分割されたジアステレオマーを次いで容易に分離することができる。この分割法は、蒸留又はクロマトグラフィーなどの他の方法により容易に分離され得ないジアステレオマーを分離する簡単な手段を与える。
【０１１７】
本発明の別の側面においては、基質と求核性試薬の反応がキラル触媒の存在下で位置選択的方法で起こる。位置選択的反応の代表的例を以下に示す。
【０１１８】
【化３５】
0004768638.tif 000037
この例の場合、ステロイド性ビス−エポキシドが脂質２重層においてキラル触媒の存在下に、トリメチルシリルアジドと反応する。この例におけるキラル触媒はステロイド基で誘導化され、さらに触媒の極性及び反応の選択性を最適化するためにアルキル又は他の置換基で置換することができる。２つのエポキド部分の１つだけが求核性試薬により開環され、ジアステレオマーの１つだけが反応性である。従ってこの反応は、位置選択性及びジアステレオ選択性の両方である。
【０１１９】
本発明の方法は、非常に高い立体選択率（例えばエナンチオ選択率又はジアステレオ選択率）、あるいは位置選択率で光学活性生成物を与えることができる。本エナンチオ選択的反応の好ましい実施態様の場合、好ましくは５０％より高い、より好ましくは７５％より高い、最も好ましくは９０％より高いエナンチオマー過剰を本発明の方法により得ることができる。同様に、位置選択的反応に関し、好ましくは５：１より高い、より好ましくは１０：１より高い、最も好ましくは２５：１より高い所望／非所望位置異性体に関するモル比を、本発明の方法により得ることができる。本発明の方法は、商業的利用に適した非常に望ましい反応速度で行うこともできる。
【０１２０】
上記の議論から明らかな通り、本発明の不斉合成法により製造されるキラル生成物は、さらに反応し、所望のその誘導体を与えることができる。そのような考慮され得る誘導化反応は、当該技術分野において既知の通常の方法に従って行うことができる。例えば可能性のある誘導化反応にはエステル化、アルコールからアルデヒドへの酸化、アミドのＮ−アルキル化、アミドへのアルデヒドの付加、ニトリル還元、エステルによるケトンのアシル化、アミンのアシル化などが含まれる。さらなる例として、本立体選択的反応を含む案により合成することができる代表的な種類の医薬品は、心臓血管薬、非ステロイド性抗炎
症薬、中枢神経径薬及び抗ヒスタミン薬である。
【０１２１】
ＩＩＩ．触媒
本方法で用いられる触媒は、ある好ましい実施態様において求核性試薬と反応して起こる１つ又はそれ以上の新しい立体中心の生成と連結された、炭素環又は複素環の不斉開環のための制御された立体的環境を与えるキラル錯体を含む。一般に本発明が意図する触媒は、複数の側面により特徴付けることができる。例えば本発明が意図するそれぞれの触媒の顕著な側面は、分子の触媒部位の近くに剛直又は半−剛直環境を与えるメタロリガンドの使用に関する。この側面は、キレート化された金属への構造的剛直性の賦課を介して、触媒部位への基質の選択的なアプローチを確立し、それにより開環反応において立体選択性及び／又は位置選択性を誘導するために用いることができる。さらに、リガンドは好ましくは金属の配位圏（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｓｐｈｅｒｅ）に制限を加える。
【０１２２】
触媒の他の側面は、触媒のための金属原子の選択に関する。一般にいずれの遷移金属（例えばｄ電子を有する）も、例えば周期表の３〜１２族の１つから又はランタニド族から選ばれる金属を触媒の形成に用いることができる。しかし好ましい実施態様の場合、金属は後期遷移金属の群から、例えば好ましくは５〜１２族から選ばれ、配位的に不飽和であり、その最高の酸化状態にない金属中心を与える。例えば適した金属にはＣｒ、Ｍｎ、Ｖ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ及びＮｉが含まれる。特に好ましい金属は６族からの金属、特にＣｒ（ＩＩＩ）である。
【０１２３】
Ａ．キラル４座配位触媒
これらの望ましい側面と調和して、特に好ましいキラル触媒の１つの種類はキラル４座配位リガンドを与え、それは実質的に四角い平面又は四角いピラミッド状の形状で遷移金属と配位しているが、これらの形状へのいくらかのねじれは予定されている。言い換えると、これらの四角い形状は、ルイス塩基性原子が実質的に同一の平面にあり、金属もその平面に（四角い平面）、又はその平面の上又は下に（四角いピラミッド状）ある４座配位リガンドを指している。
【０１２４】
本反応において用いることができる好ましい四角い４座配位触媒は一般式１００：
【０１２５】
【化３６】
0004768638.tif 000038
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はそれぞれ、例えば窒素（例えばイミン、アミン及びアミド）、酸素、リン（例えばホスフィン又はホスフィナイト）、ひ素（アルシン）、ならびに硫黄から成る群より選ばれるルイス塩基を示す］
により示すことができる。
【０１２６】
Ｃ１部分（Ｚ１、Ｚ３及びＭと一緒になって）及びＣ２部分（Ｚ２、Ｚ４及びＭと一緒になって）はそれぞれ独立して複素環を形成する。上記の式に描かれているＣ１及びＣ２構造は、金属Ｍとの共有結合がないので正式に共有結合で閉じられた環ではないかも知れないが、本発明の目的の場合、この、及び金属触媒原子Ｍを含む類似の構造はそれでも複素環と言われ、その置換基は複素環命名法に対応して言及されることが理解されるであろ
う（例えば「縮合環」又は「架橋環」）。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２における置換基の他に、Ｃ１及びＣ２環はもちろん適宜、Ｒ４０及びＲ４１により示される通り、環の他の位置において置換されていることができる。さらに、ある実施態様の場合、Ｃ１の２つ又はそれ以上の置換基が互いに共有結合し、Ｃ１環原子を含む縮合環又は架橋環を与えることができることがわかるであろう。Ｃ２環にも類似の構造が与えられ得る。
【０１２７】
従って示されている構造１００において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはルイス塩基性原子の原子価の要求により許されるいくつかの置換を示し、その置換は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオ、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルドヒド、エステル又は（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を用いて成されることができ；Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれが結合している環原子の原子価の要求により許される有機もしくは無機置換基を用いるＣ１及びＣ２の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示すか、あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ４０及び
Ｒ４１置換基の２つ又はそれ以上が一緒になって架橋置換基を形成することができ；但し、Ｒ１、Ｒ’１及びＲ４１の少なくとも１つはＲ２、Ｒ’２及びＲ４０の少なくとも１つと架橋置換基を形成して４座配位としてのＣ１及びＣ２を与え；Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し、ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である。
【０１２８】
Ｃ１及びＣ２の実際の置換基は、特定の反応案に必要な通りに広く変わることができるが、１つの重要な条件は、Ｃ１の少なくとも１つの置換基がＣ２の少なくとも１つの置換基と共有結合を形成し、Ｍと四角い錯体を形成する４座配位リガンドを与えなければならないことである。すなわちリガンドは、Ｃ１及びＣ２を含む架橋環又は多環である。さらに触媒がキラルである、例えば立体選択的反応を触媒することができるために、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、ならびにＣ１及びＣ２の他の置換基は、少なくとも１つのステレオジェン中心又は不均斉の軸を与え、例えばリガンドが不斉であるように選ばれなければならない。
【０１２９】
一般構造１００において、Ｍは周期表の３〜１２族又はランタニド族の遷移金属を示すが、好ましくはその最高酸化状態にない金属イオンである。最も好ましい実施態様の場合、Ｍは後期遷移金属の群から、例えば５〜１２族金属から選ばれる。さらに好ましくはＭはＣｒ（ＩＩＩ）である。さらに、金属は対イオン又は求核性試薬と配位していることができる（以下に記載の熟成された触媒の場合のように）。
【０１３０】
この種類の代表的触媒は、例えばサレン、ポルフィリン、クラウンエーテル、アザクラウンエーテル、シクラム、フタロシアニンなどから誘導されるリガンドを含む。
【０１３１】
特に好ましい実施態様の場合、本方法は、キラルリガンドのイミン、好ましくはジイミン架橋を介して錯体化されている金属イオンを有するキラル触媒を用いる。従ってルイス塩基のいずれか１つ又はそれ以上がイミンである構造１００の変形を実施態様において与えることができ、メタロ−シッフ塩基形態のイミンが非常に好ましい。
【０１３２】
さらなる例示として、本方法で有用な４座配位触媒をキラルサレン又はサレン−様リガンド（以下において「サレネート」）を用いて誘導することができる。不斉メタロサレネート触媒は、金属からちょうど２結合長離れた位置にあるステレオジェン中心を有することができる点で、下記に記載のメタロポルフィリネートなどの他の多くのキラル４座配位触媒を越える明確な利点を与える。反応性部位へのキラル中心のこの近接性は、高度の立
体選択性を与えることができる。
【０１３３】
本明細書に記載の通り、サレン錯体は、求核性試薬を用いるエポキシド及び他の環状化合物のエナンチオ選択的開環に非常に有効な触媒である。この反応は、その高いエナンチオ選択率及びその生成物の利用性に関してのみでなく、触媒法としてのその顕著な効率に関して注目できる。
【０１３４】
さらに、キラルサレネートの合成は当該技術分野において十分に特性化されており、１５０種類より多くのキラルメタロサレネートが文献に報告されてきた（考察のためにＣｏｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４０４−１４１１を参照されたい）。Ｌａｒｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ（１９９４）５９：１９３９−１９４２に記載されている通り、これらのリガンドは容易に、及び安価で、容易に入手可能な材料から出発して大規模に合成される。重要なことに、メタロサレネートが一般に良く知られていること、及び合成が容易なことは、置換基を容易に系統的な方法で変化させ、リガンドの立体的及び電子的性質を調節することを可能にする。この側面は、特定の型の反応又は基質のために最適化されたリガンドの合成を可能にする。そのような立体的及び電子的「調整（ｔｕｎｉｎｇ）」（下記に記載）は、不斉反応において生成する生成物の収率及びｅ．ｅ．に有意な効果を持ち得ることが見いだされた。特に嵩高い遮蔽置換基の利用は、不斉開環において高い生成物ｅ．ｅ．を達成するのに望ましい。さらに、ステレオジェン部分を容易に修飾してエナンチオ選択性を向上させることができる。
【０１３５】
一般に本方法においてキラルメタロサレネート触媒として有用なサレネートリガンドは、結合して少なくとも１つのステレオジェン中心を有する４座配位リガンドを形成する２つの置換β−イミノカルボニルとして特徴付けられることができる。代表的実施態様の場合、本発明の不斉開環法において有用なメタロサレネート触媒は、一般式：
【０１３６】
【化３７】
0004768638.tif 000039
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し、
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し、その環構造は例えばＸ１及びＸ２が環を形成する場合のように縮合環であることができ、又はその環はＲ１とＲ２、Ｘ２とＸ４もしくはＹ１とＸ２が１つの置換基の異なる末端を示す場合のように架橋環であることができ、
但し、Ｒ１、Ｙ１、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つはＲ２、Ｙ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つに共有結合して４座配位リガンドとしてのβ−イミノカルボニルを与え、；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここでβ−イミノカルボニルの置換基のそれぞれ、例えば置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは触媒が不斉であるように選ばれる］
を有する２つの置換β−イミノカルボニルとの金属錯体により示すことができる。
【０１３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれの選択は、電子的及び立体的考慮、例えば基質及び求核性試薬の特定の組のための触媒の調整、ならびに求核性試薬の反応性及び反応が行われるべき溶媒系にも依存する。
【０１３８】
サレネートリガンドのキラリティは１つ又はそれ以上のキラル原子（例えば炭素、硫黄、リン又はキラリティの可能な他の原子）の存在の結果であることができ、あるいは制限されている回転による非対称の軸、らせん性、分子の結節又はキラル金属錯体化の結果であることができる。好ましい実施態様の場合、キラルリガンドは少なくとも１つのキラル原子又は、制限されている回転による非対称の軸を有する。置換基の特定の選択に関するさらなる指針を本明細書に示す。
【０１３９】
好ましい実施態様の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の選択は一般式：
【０１４０】
【化３８】
0004768638.tif 000040
［式中、
Ｂ１部分はジイミン架橋、例えば各β−イミノカルボニルのイミノ窒素に結合しており、好ましくはサレンリガンドの少なくとも１つのキラル中心を含有する架橋置換基を示す］
により示される１つの種類のキラル触媒を与える。例えばＢ１はβ−イミノカルボニルの金属−配位イミンと一緒になってアルキル、アルケニル、アルキニルのジイミン又は−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７−のジイミンを示すことができ、ここでＲ１５及びＲ１７はそれぞれ独立して不在であるか、又はアルキル、アルケニルもしくはアルキニルを示し、Ｒ１６は不在であるか、又はアミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルホキシル、シリル、酸素、硫黄、スルホニル、セレンもしくはエステルを示し；Ｂ２及びＢ３はそれぞれ独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び複素環から成る群より選ばれる環を示し、それらの環は環構造中に４〜８原子を含む。置換基Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を用いたＢ１、Ｂ２及びＢ３の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示す（置換基Ｒ１２は−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７−の１つ又はそれ以上の位置に存在する）。さらに、置換しているＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ１及びＹ２の２つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し、２つのβ−イミノカルボニルを架橋する、及び／又は同じβ−イミノカルボニルの異なる位置を架橋することができる。上記の通り、キラル触媒を与えるために、Ｂ２及びＢ３（それらの置換基を含んで）の選択、ならびに／又はＢ１上の
置換基の選択（例えばＢ１はステレオジェン中心を有する）はキラルリガンドを確立するように成される。Ａは対イオン又は求核性試薬を示す。
【０１４１】
特に、添付の実施例に記載する通り、置換サリチルアルデヒドと置換ジアミン、好ましくはキラルジアミンの１つの立体異性体を縮合させ、次いで所望の金属と反応させてサレン（Ｎ，Ｎ’−ビス（サリチリデンアミノ）アルキル）金属錯体を形成することからサレネートリガンドを誘導することができる。サレンリガンドの生成のための代表的反応はＺｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ（１９９１）Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ５６：２２９６−２２９８及びＪａｃｏｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＣＴ  ＷＯ９３／０３８３８に基づいており、
【０１４２】
【化３９】
0004768638.tif 000041
を含む。
【０１４３】
当該技術分野において一般に既知のこの、及び他の反応案を用い、一般式：
【０１４４】
【化４０】
0004768638.tif 000042
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に少なくとも４個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
ここでＲ５が不在の場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＲ３及びＲ４の少なくとも１つと共有結合し；サレネートリガンドの置換基はサレネートが少なくとも１つのステレオジェン中心を有する、すなわち不斉であるように選ばれる］
により示される１つの種類のサレンを与えることができる。さらに、金属を対イオン又は求核性試薬と配位させることができる（下記に記載する熟成された触媒の場合のように）
。
【０１４５】
キラルリガンドの生成に関し、特定の置換基を選択する場合、例えばリガンドの４つの配位原子の平面に対して、触媒の両「側」にサレネートリガンドが触媒部位の可能性のある部位を有することに注意するのが重要である。従って上記の実施態様におけるβ−イミノカルボニルのために適した置換基を選択する場合、（１）触媒の両側が同一の立体選択性を果すステレオジェン中心を有する、又は（２）適した立体選択性のステレオジェン中心を有する側には近付き得るが、他の側が実質的にその側の金属原子に近付きにくくする遮蔽構造を有することが重要である。
【０１４６】
これらの選択肢の第１が好ましい。言い換えると、サレネートリガンドのそれぞれの側に少なくとも１つの立体原中心を有し、それぞれが同じＲ／Ｓ立体配置を有するのが好ましい。例えば実施例１に記載の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−ビス（３−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリドアミノ）エタンは、触媒のそれぞれの側に同一の立体選択面を生ずる２つの立体原中心をジイミン架橋上に含む。この２面触媒は反応「漏れ」を起こしにくいという利点を有し、それは基質のアプローチが、束縛されているにもかかわらず、両側から選択性を失わずに起こり得るからである。
【０１４７】
対照的に、１面触媒の反応性の制御には、望ましくない面への立体的に妨げられた基質のアプローチが伴い得る。例えばサレネート（Ｒ）−２−フェニル−１，２−ビス（３−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリドアミノ）エタン、例えばＲ１、Ｒ２及びＲ３がプロトンであり、Ｒ４がフェニルである式１０６は、エナンチオ選択性に関して２つの同等でない面を有する。従って「遊離」面（例えばジイミンのＣ１及びＣ２プロトンの両方を有する面）への近付きを遮蔽する基を用いるサレネートリガンドの誘導化は、１つのエナンチオトピック（ｅｎａｎｔｉｏｔｏｐｉｃ）面を有するキラル触媒としてリガンドを確立する。例えば、ジイミン架橋のフェニル部分が触媒の「前面」にあり、Ｘ４及びＸ８が共有結合して触媒の「背面」で架橋を形成し、その架橋置換が背面から金属イオンに近付くのを排除する「ピクニックバスケット」形態のリガンドを生成せしめることができる。当該技術分野における熟練者は、他の１面及び２面の実施態様がわかるであろう（例えばＣｏｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４０４を参照されたい）。
【０１４８】
本方法で有用である得るメタロサレネート又はその前駆体のための合成案は、文献から応用することができる。例えばＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ１１２：２８０１；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ５６：２２９６；Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１３：７０６３；Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ  Ａｍ
Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１３：６７０３；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３２：５０５５；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．Ｉｎ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ａｓｓｙｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｏｊｉｍａ，Ｉ．，Ｅｄ．，ＶＣＨ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３，ｃｈａｐｔｅｒ  ４．２；Ｅ．Ｎ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ  ＰＣＴ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ＷＯ８１／１４６９４及びＷＯ９３／０３８３８；Ｌａｒｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１６：１２１２９；Ｌａｒｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ５９：１９３９；Ｉｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３１：７３４５；Ｉｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２６５；Ｉｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３２：１０５６；Ｉｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ  ２：４８１；Ｋａｔｓｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ５，３５２，８１４；Ｃｏｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１４０４；Ｓａｓａｋｉ
ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５０：１１８２７；Ｐａｌｕｃｋ
ｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３３：７１１１；及びＳｒｉｎｉｖａｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １０８：２３０９を参照されたい。上記の参照文献に記載されている代表的サレネートリガンドを以下、及び添付の実施例に示す。Ｐｈ＝フェニル、ｔＢｕ＝ｔ−ブチル。
【０１４９】
【化４１】
0004768638.tif 000043
本方法のさらに別の実施態様において、式１００の４座配位触媒を、金属原子と共に一般式：
【０１５０】
【化４２】
0004768638.tif 000044
［式中、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４はそれぞれ複素環、例えばピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、イミダゾール、ピラジンなどを示し；
構造中に存在する各Ｒ１８は、隣接複素環を連結し、好ましくはリガンドのステレオジェン中心を含有する架橋置換基を示す］
により示されるキラル４座配位リガンドとして誘導することができる。例えば各Ｒ１８はアルキル、アルケニル、アルキニル又は−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７−を示し、ここでＲ１５及びＲ１７はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはアルキル、アルケニル又はアルキニルを示し、Ｒ１６は不在であるか、あるいはアミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、酸素、スルホニル、硫黄、セレン又はエステルを示し；
各Ｒ１９は独立して不在であるか、あるいはそれが結合している複素環の１つ又はそれ以上の置換基を示し、各置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、
ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル及び−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７から成る群より選ばれ；
あるいはＲ１８及びＲ１９置換基の２つ又はそれ以上は共有結合して架橋置換基を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは繊維金属を示し、
ここで置換基Ｒ１８及びＲ１９のそれぞれは、触媒が不斉であるように、例えば触媒が少なくとも１つのステレオジェン中心を含有するように選ばれる。金属は一般に対イオン又は求核性試薬と配位している（下記に記載する熟成触媒の場合のように）。
【０１５１】
好ましい実施態様の場合、Ｄ１〜Ｄ４は置換ピロールであり、触媒はキラルポルフィリン又はポルフィリン−様リガンド（以下では「ポルフィリネート」）である。上記のサレネートリガンドの場合と同様に、多数のポルフィリネートの合成が文献において報告されている。一般にほとんどのキラルポルフィリンは３つの方法で製造されてきた。最も普通の方法は、アミノ−もしくはヒドロキシ−置換ポルフィリン誘導体などの予備生成ポルフィリンにキラル単位を結合させることを含む（Ｇｒｏｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １０５：５７９１）。別の場合、キラルアルデヒドをピロールと縮合させることにより、キラル置換基をポルフィリン生成段階に導入することができる（Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１１：９１１６）。キラル基を結合させずにキラルポルフィリンを製造することもできる。上記のサレネートに関して記載した架橋エナンチオトピック面と類似して、隣接している、及び／又は向かい合っているピロールの位置を架橋し、次いで得られる１面エナンチオマーを、キラル固定相を用いる調製的ＨＰＬＣを用いて分離することにより、架橋ポルフィリネートを生成せしめることができる（Ｋｏｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ
Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１４：１３１３）。結局、キラルサレネートリガンドの生成の場合と同様に、得られるポルフィリネートは、キラルであると考えられるために、鏡像面を有してはならない。
【０１５２】
式１００を参照すると、メタロポルフィリネート触媒は式１０８により示される他に、一般に各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が窒素を示し、Ｃ１及びＣ２がその置換基（Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ’２を含む）と共にＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４を含む４置換ピロール環を形成する場合の式１００の化合物により示され得ることが理解されるであろう。四角い４座配位リガンドを完成させるために、各ピロール環は２つの隣接するピロール環に共有結合する。
【０１５３】
好ましい実施態様の場合、メタロポルフィリン触媒は一般式：
【０１５４】
【化４３】
0004768638.tif 000045
［式中、
構造１１０中に存在する各Ｒ２０は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２)ｍ−Ｒ７を示し；
構造１１０中に存在する各Ｒ１９及びＲ’１９は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２)ｍ−Ｒ７を示し；
あるいは同じピロール上の２つのＲ１９及びＲ’１９置換基は一緒になって環構造中に４〜７個の原子を有する縮合炭素環又は縮合複素環を形成することができ；
あるいはＲ１９、Ｒ’１９及びＲ２０置換基の２つ又はそれ以上は共有結合により架橋し、架橋置換基を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し、
ここで置換基Ｒ１９、Ｒ’１９及びＲ２０は触媒が少なくとも１つのステレオジェン中心を有する、例えば不斉であるように選ばれる。金属は一般に対イオン又は求核性試薬と配位している（下記の熟成触媒の場合のように）。
【０１５５】
前記のサレネートリガンドの場合と同様に、ポルフィリンリガンドを立体的及び電子的に「調整」し、反応収率及びｅ．ｅ．を最適化することができる。適したポルフィリンリガンドの例及び合成案は文献から応用することができる。例えばＣｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９７９）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １０１：３４１３；Ｇｒｏｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１１：８５３７；Ｇｒｏｖｅｓｅｔ
ａｌ．（１９９０）Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ５５：３６２８；Ｍａｎｓｕｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ  ｐ１５５；Ｎａｕｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１３：６８６５；Ｃｏｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１５：３８３４；及びＫｒｕｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ６０：７２５を参照されたい。
【０１５６】
一般式１００により示され、本不斉合成反応において有用なさらに別の種類の４座配位触媒は式：
【０１５７】
【化４４】
0004768638.tif 000046
［式中、
各置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって環構造中に少なくとも４個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
ここで、Ｒ５が不在の場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＲ３及びＲ４の少なくとも１つと共有結合しており、
置換基は触媒が不斉であるように選ばれる］
により示すことができる。金属は一般に対イオン又は求核性試薬と配位している（下記の熟成触媒の場合のように）。
【０１５８】
式１１２の代表的触媒には：
【０１５９】
【化４５】
0004768638.tif 000047
が含まれる。これらの、及び他の関連する触媒の合成は、文献から応用することができる。例えばＯｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ２：２５３；Ｃｏｌｌｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ
Ｓｏｃ  １０８：２０８８；及びＢｒｅｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１０：４２３を参照されたい。
【０１６０】
さらに別の実施態様の場合、式１００の４座配位触媒を、一般式：
【０１６１】
【化４６】
0004768638.tif 000048
［式中、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；
Ｒ２０は不在であるか、あるいはそれが結合しているピリジンの１つ又はそれ以上の置換基を示し、各置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７から成る群より選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれらが結合している１，３−ジイミノプロピルの１つ又はそれ以上の置換基を示し、各置換基は独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７から成る群より選ばれ；
あるいはＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４置換基の２つ又はそれ以上は共有結合して架橋置換基を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
ここで置換基Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４は、触媒が不斉であるように選ばれる］
により示されるリガンドを有するアザマクロサイクルの種類から選ぶことができる。
【０１６２】
この種類の４座配位触媒の１つの利点は、サレネートと同様に、リガンドがメタロ−シッフ塩基錯体を与えるということに由来する。さらに、ステレオジェン中心は金属中心の２結合長以内に位置することができる。式１１４の代表的リガンドには：
【０１６３】
【化４７】
0004768638.tif 000049
が含まれる。これらの、及び１１４の他の実施態様の合成はＰｒｉｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．
（１９７４）Ｉｎｏｒｇ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  ９：５１−５４及びそこに引用されている参照文献に記載されている。
【０１６４】
本方法のさらに別の種類の４座配位リガンドは、一般式：
【０１６５】
【化４８】
0004768638.tif 000050
［式中、置換基Ｑ８のそれぞれは独立して不在であるか、あるいは水素又は低級アルキルを示し、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７及びＲ２８のそれぞれは独立してそれらが結合しているエチルもしくはプロピルジイミン上の１つ又はそれ以上の置換基を示し、その置換基は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７から成る群より選ばれ；あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し；Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である］により示されるようなシクラムである。ここで置換基は触媒が不斉であるように選ばれる。本発明で有用なキラルシクラムの場合の代表的実施態様及び合成案は文献から応用できる。例えばＢｕｒｒｏｗｓ  ｅｔ  ａｌ．米国特許第５，１２６，４６４号、Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｉｎｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ２３：４１８１；Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ
ａｌ．（１９８４）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １０６：５４９７；Ｋｕｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｊ  Ｃｈｅ  Ｓｏｃ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２１６；Ｍａｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｉｎｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ２５：３４６１；Ｋｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１０：３６７９；及びＴａｂｕｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  １８：１０４９を参照されたい。
【０１６６】
本方法のさらに別の実施態様において、反応において与えられるキラル触媒は、実質的に平面の形状で遷移金属に配位している３座配位リガンドを有するキラル触媒の種類からのものであり、上記の通りこの形状へのいくらかのねじれは予定されている。従ってこの平面の形状は、ルイス塩基性原子が実質的に同じ平面にあり、金属もその平面にあるか、又はその平面のわずかに上又は下にある３座配位リガンドを指している。
【０１６７】
本反応において用いることができる好ましい平面状３座配位触媒は、一般式１４０：
【０１６８】
【化４９】
0004768638.tif 000051
［式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれ窒素、酸素、リン、セレン及び硫黄から成る群より選ばれるようなルイス塩基を示し；Ｅ１部分はＺ１、Ｚ２及びＭと一緒になって、及びＥ２部分はＺ２、Ｚ３及びＭと一緒になってそれぞれ独立して複素環を形成し；Ｒ８０及びＲ８１はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれが結合している環原子の原子価の要求により許される有機もしくは無機置換基を用いるＥ１及びＥ２の１つ又はそれ以上の共有結合による置換を示すか、あるいはＲ８０及びＲ８１置換基の２つ又はそれ以上が一緒になって架橋置換基を形成し；Ｍは遷移金属を示し、ここで各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ８０及びＲ８１置換基は該３座配位リガンドにおいて少なくとも１つのステレオジェン中心を与えるように選ばれる］
により示すことができる。好ましい実施態様の場合、１４０に存在する各Ｒ８０及びＲ８１は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である。金属は一般に対イオン又は求核性試薬と配位している（下記に記載の熟成触媒の場合のように）。
【０１６９】
例えば本立体選択的反応において有用なキラル３座配位触媒は、一般式：
【０１７０】
【化５０】
0004768638.tif 000052
［式中、各Ｒ１００、Ｒ１０２及びＲ１０４はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれが結合している複素環の１つ又はそれ以上の共有結合による置換基を示すか、あるいは置換基の２つ又はそれ以上が一緒になって架橋置換基を形成し；ここで各Ｒ１００、Ｒ１０２及びＲ１０４置換基は、もし存在するならば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７から成る群より選ばれ；Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である］
により示されるリガンドを有することができる。この場合も、１４２の置換は、３座配位リガンドにおいて少なくとも１つのステレオジェン中心を与えるものとする。２，２’：６’，２”−テトラピリジンリガンド１４２の代表的実施態様及びそれらの合成は、例えばＰｏｔｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １０９：３９６１；Ｈａｄｄａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ  ７：５７５；Ｐｏｔｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｏｒｇ  Ｓｙｎｔｈ  ６６：１８９；及びＣｏｎｓｔａｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｉｎｏｒｇ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ  １４１：２０１から応用することができる。代表的２，６−ビス（Ｎ−ピラゾリル）ピリジンリガンド１４４は、例えばＳｔｅｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｉｎｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ２２：１４８８；及びＪａｍｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ５５：４９９２から応用することができる。
本立体選択的反応において有用なさらに別の種類の平面状３座配位触媒は、一般式：
【０１７１】
【化５１】
0004768638.tif 000053
［式中、Ｒ１０６、Ｒ１０８及びＲ１１０のそれぞれは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７から成る群より選ばれることができ；Ｒ１１２は不在であるか、あるいはそれが結合している複素環の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示すか；あるいはＲ１０６、Ｒ１０８、Ｒ１１０及びＲ１１２置換基の１つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し；Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である］
により示されるリガンドを有することができる。１４６の置換の選択は、そのキラリティを強化するものとする。サリチルアルデヒド−誘導リガンド１４６の代表的実施態様及びそれらの合成は、例えばＤｅｓｉｍｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｇａｚｚｅｔｔａ
Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  １２２：２６９から応用することができる。
【０１７２】
好ましい実施態様の場合、３座配位リガンドは一般式１５０
【０１７３】
【化５２】
0004768638.tif 000054
［式中、Ｒ１０６は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；Ｒ１１２及びＲ’１１２のそれぞれは不在であるか、あるいはそれが結合している複素環の１つ又はそれ以上の共有結合置換、例えばＲ１０６に関して示されているような置換を示し；Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である］
により示される。例えば、添付の実施例に記載される通り、好ましいサリチルアルデヒド−誘導リガンドは一般式１５２
【０１７４】
【化５３】
0004768638.tif 000055
により示され、各Ｒ１１２は独立して選ばれる。
【０１７５】
本立体選択的反応で有用なさらに別の種類の平面状３座配位触媒は、一般式：
【０１７６】
【化５４】
0004768638.tif 000056
［式中、Ｒ１００は上記の通りであり、各Ｒ１１６及びＲ１１４は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７から成る群より選ばれることができるか；あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し；Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である］
により示されるリガンドを有することができる。１４８の置換の選択は、３座配位リガンドに少なくとも１つのステレオジェン中心を与えるものとする。サリチルルデヒド−誘導リガンド１４８の代表的実施態様及びそれらの合成は、例えばＭａｒａｎｇｏｎｉ  ｅｔ
ａｌ．（１９９３）Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ  １２：１６６９から応用することができる。
【０１７７】
Ｃ．触媒の調整
リガンドの置換基は、反応の選択性及び触媒の安定性を最適化するように選ばれる。メタロサレネート−触媒開環の作用の正確な機構はまだ明確に説明されていない。しかし基質と触媒の間の立体選択的非結合相互作用の必要性は、この、及び本反応の他のキラル平面状触媒の１つの側面であり、それは類似の触媒によるオレフィンエポキシド化の機構と類似していると思われる。特定の理論に束縛されることは望まないが、本開環反応は、触媒及び基質の立体特異的非結合対の形成による不斉導入を大きく担う２つの因子、すなわち侵入基質とキラル触媒のリガンドの間の立体的及び電子的相互作用を含むと思われる。一般に「調整」はリガンドの立体的嵩を変え、基質とリガンド置換基の間の立体的反発を用いて基質のアプローチを制限すること、ならびにリガンドの電子的性質を変え、基質とリガンドの間の電子的相互作用、及び触媒反応の速度と機構に影響を及ぼすことを言う。例えば「遮蔽基」として適した置換基の選択は、あるアプローチ形状を強め、他を排斥する。
【０１７８】
さらに、置換基の選択は触媒の安定性にも影響し得る；一般により嵩高い置換基はより高い触媒回転数を与えることが見いだされる。Ｍｎ（サレン）錯体によるオレフィンの不斉エポキシド化の場合、ｔ−ブチル基（又は他の第３基）が立体選択性の最適化及び触媒
回転数の増加にために適した嵩高い部分であることが見いだされた。
【０１７９】
上記の実施態様のそれぞれの場合に好ましい実施態様は、１０，０００ｇ／ｍ（ａ．ｍ．ｕ．）未満、より好ましくは５０００ｇ／ｍ未満、さらにもっと好ましくは２５００ｇ／ｍ未満の分子量を有する触媒を与える。他の好ましい実施態様の場合、コアリガンドの置換基のいずれも、又はリガンドの他に金属に配位するいずれの分子も１０００ｇ／ｍ以下の分子量を有する、より好ましくはそれらは５００ｇ／ｍ未満である、さらにもっと好ましくは２５０ｇ／ｍ未満である。リガンド上の置換基の選択を用い、特定の溶媒系における触媒の溶解度に影響を与えることもできる。
【０１８０】
上記に簡単に述べた通り、リガンド置換基の選択は、触媒の電子的性質にも影響を与え得る。電子の豊富な（電子−供与性）部分（例えばアルコキシ又はアミノ基を含む）を用いるリガンドの置換は、リガンドの、及び金属中心における電子密度を向上させる。逆に、リガンド上の電子−吸引性部分（例えばクロロ又はトリフルオロメチル）はリガンド及び金属中心の低い電子密度を生ずる。リガンドの電子密度は、基質との相互作用（例えばパイ−スタッキング（ｐｉ−ｓｔａｃｋｉｎｇ））の可能性の故に重要である（例えばＨａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９４）５０：１１８２７を参照されたい）。金属中心における電子密度は、金属のルイス酸性度又は、もし金属に配位していれば求核性試薬の求核性に影響を与え得る。かくして適した置換基の選択は、反応速度及び反応の立体選択性の「調整」を可能にする。
【０１８１】
求核性試薬
本発明で有用な求核性試薬は、数種の基準に従って熟練者が決定することができる。一般に適した求核性試薬は以下の性質の１つ又はそれ以上を有するであろう：１）それは所望の求電子性部位において基質と反応することができる；２）それは基質と反応すると有用な生成物を与える；３）それは所望の求電子性部位以外の官能基において基質と反応しない；４）それは少なくとも部分的に、キラル触媒により触媒される機構を介して基質と反応する；５）それは実質的に、所望の意味で基質と反応した後、さらなる望ましくない反応をしない；６）それは実質的に、例えば基質の転化より速い速度で、触媒と反応しない、又は触媒を分解させない。望ましくない副反応（触媒分解などの）は起こり得るが、反応物及び条件の選択を介して、そのような反応の速度を所望の反応の速度と比較して遅いように操作することができることが理解されるであろう。
【０１８２】
上記の基準を満たす求核性試薬をそれぞれの基質に関して選ぶことができ、それは基質の構造及び所望の生成物に従って変化するであろう。与えられた変換に関して好ましい求核性試薬を決定するためには、日常的実験が必要であり得る。例えば窒素原子を基質に加えるべき場合、アジド、アンモニア、フタルイミド、ヒドラジン又はアミンなどの窒素求核性試薬を用いることができる。同様に、水、水酸化物、アルコール、アルコキシド、シロキサン、カルボン酸塩又は過酸化物などの酸素求核性試薬を用いて酸素を導入することができ；メルカプタン、チオレート、亜硫酸水素塩、チオシアナートなどを用いて硫黄−含有部分を導入することができる。ハライド、セレン又はリンなどの他の原子を導入する求核性試薬は明らかであろう。
【０１８３】
さらに、シアニド、アセチリド、１，３−ジチアンアニオン又は安定化カルバニオン、例えばエノレートなどの炭素求核性試薬は、本発明において有用であり得る。
【０１８４】
アニオンとして存在する上記の求核性試薬のいずれかの場合、対イオンは、アルカリ及びアルカリ土類金属カチオン、ならびにアンモニウムカチオンを含む多様な通常のカチオンのいずれであることもできる。いくつかの場合には非イオン性試薬が有用であり得；例えばトリメチルシリルアシド（ＴＭＳ−Ｎ３）を用いてアジド求核性試薬を与えることが
できる。
【０１８５】
単もしくは高−次の有機銅又は有機亜鉛種などの有機金属試薬も有用であり得る。ある実施態様の場合、グリニヤル試薬又は有機リチウム試薬を求核性試薬として用いることができる。
【０１８６】
ある実施態様の場合、求核性試薬が基質の一部であることができ、かくして分子内反応を生ずる。
【０１８７】
ある実施態様の場合には、求核性試薬は、例えばシアノホウ素水素化ナトリウムを用いることにより、水素化物であることができる。
【０１８８】
基質
上記で議論した通り、多様な基質が本発明の方法において有用である。基質の選択は、用いられるべき求核性試薬及び所望の生成物などの因子に依存し、適した基質は熟練者に明らかであろう。基質は妨害性官能基を含有しないのが好ましいことは、理解されるであろう。一般に、適した基質は、求核性試薬が攻撃することができる反応性求電子性中心を含有するであろう。求核性試薬の攻撃は、求電子性原子と脱離基原子の間の結合を分裂させ、基質と求核性試薬の間の結合を形成させる。すべての求電子性試薬がそれぞれの求核性試薬と反応するわけではないことがさらに理解されるであろう。
【０１８９】
本発明の方法で用いるように意図されている環状求電子性試薬のほとんどは、３〜５個の原子を有する少なくとも１つの環を含有する。そのような小環は束縛されていることが多く、分子を求核性試薬による開環を受け易いものとしている。しかし、いくつかの実施態様の場合、環状基質は束縛されていなくても良く、より大きな求電子性環を有することができる。良い脱離基(例えば環状サルフェート）を有する、又はｓｐ２反応性中心を有する（例えばカーボネート又は無水物）環状求電子性試薬は、５個より多い原子、例えば６〜９原子の求電子性環を有することができる。ある種の置換シクロプロパン（例えば電子−吸引性基で置換されたもの）などの高度に活性化された炭素環も求核性試薬を用いる開環に対して反応性であり、かくして本発明の方法で用いるように意図されている。さらに、ある実施態様においては、アリル二重結合における攻撃により「ＳＮ２’−型」様式で開環され得るアリル官能基を有する基質を用いることが望まれ得る。
【０１９０】
開環されることができる適した環状基質の例には、エポキシド、アジリジン、エピスルフィド、シクロプロパン、環状カーボネート、環状チオカーボネート、環状サルフェート、環状無水物、環状ホスフェート、環状ウレア、環状チオウレア、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトンなどが含まれる。
【０１９１】
ある好ましい実施態様の場合、環状基質はメソ化合物である。他の好ましい実施態様の場合、環状基質はキラル化合物である。ある実施態様の場合、基質はラセミ混合物である。ある実施態様の場合、基質はジアステレオマーの混合物である。
【０１９２】
代表的実施態様の場合、本発明で用いられるのに適した環状基質は次式：
【０１９３】
【化５５】
0004768638.tif 000057
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）、Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５４）を示すか、又は式Ａ−Ｂ−Ｃを有し；ここでＲ５０は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し、Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立して電子−吸引性基、例えばニトロ、ケトン、アルデヒド、スルホニル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、クロリドナドを示し；Ａ及びＣは独立して不在であるか、あるいはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｏ、Ｓ、カルボニル又はＮ（Ｒ５０）を示し；Ｂはカルボニル、チオカルボニル、ホスホリル又はスルホニルであり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は１１８のＣ１又はＣ２炭素原子と共有結合を形成し、Ｙを含む安定な環構造の形成を許す有機又は無機置換基を示すことができる］
を有する。例えば置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミノ、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示す；
あるいは置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である。
【０１９４】
好ましい実施態様の場合、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は化合物が対称面を有するように選ばれる。一般に、良い脱離基は、弱塩基として基質から追い出される部分である。例えばサルフェート、スルホネート、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、ホスフェートなどは良い脱離基である。さらに、いくつかの部分はプロトン化された場合、又はルイス酸と錯体化された場合に良い脱離基であり得る。例えばアルコキシドイオンは一般に劣った脱離基であるが、アルコールは良い脱離基である。エポキシド、アジリジンなどの場合におけるように、環の束縛はいくつかの場合、幾分劣った脱離基を追い出すことを可能にし得ることに注意しなければならない。制限されることを意図するものではないが、２０ｋｃａｌ／モルより大きい環束縛（シクロヘキサンと比較して）を有する多くの化合物が一般に適した基質である。
【０１９５】
ある実施態様の場合、求電子性原子は複素原子であることができる。
【０１９６】
反応条件
本発明の不斉反応は広範囲の条件下で行うことができるが、本明細書に挙げられている溶媒及び温度範囲は制限ではなく、本発明の方法の好ましい様式に対応しているだけであることが理解されるであろう。
【０１９７】
一般に反応は、触媒、基質又は生成物に悪影響を及ぼさない穏やかな条件を用いて行われるのが望ましい。例えば反応温度は反応の速度、ならびに反応物及び触媒の安定性に影響する。反応は通常−７８℃〜１００℃の範囲内、より好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲内、さらに好ましくは−２０℃〜２５℃の範囲内の温度で行われる。
【０１９８】
一般に本発明の不斉合成反応は、液体反応媒体中で行われる。反応は溶媒を加えずに行うことができる（下記の実施例８を参照されたい）。別の場合、不活性溶媒、好ましくは触媒を含む反応成分が実質的に可溶性である溶媒中で反応を行うことができる。適した溶媒にはエーテル類、例えばジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなど；ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンなど；脂肪族又は芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタンなど；エステル類及びケトン類、例えば酢酸エチル、アセトン及び２−ブタノン；極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど；あるいは２種又はそれ以上の溶媒の組み合わせが含まれる。さらにある実施態様の場合、用いられる条件下で基質に不活性でない溶媒を用いること、例えばエタノールが所望の求核性試薬である場合における溶媒としてのエタノールの使用が有利であり得る。水又は水酸化物が好ましい求核性試薬でない実施態様の場合、反応を無水条件下で行うことができる。ある実施態様の場合、エーテル性溶媒が好ましい。
【０１９９】
本発明は、溶媒の２相混合物中、乳液又は懸濁液中の反応、あるいは液胞又は２層中の反応も意図している。ある実施態様の場合、固相中で触媒反応を行うのが好ましいことがあり得る。
【０２００】
いくつかの好ましい実施態様の場合、反応を反応性気体の雰囲気下で行うことができる。例えばシアニド求核性試薬による開環をＨＣＮガスの雰囲気下で行うことができる。同様に、二酸化炭素によるエポキシドの環−拡大又は類似の反応が望まれている実施態様の場合、反応を二酸化炭素又は二酸化炭素と他の気体の混合物の雰囲気下で行うことができる。反応性気体の分圧は０．１〜１０００気圧、より好ましくは０．５〜１００気圧、最も好ましくは約１〜約１０気圧であることができる。
【０２０１】
ある実施態様の場合、窒素又はアルゴンなどの気体の不活性雰囲気下で反応を行うのが好ましい。
【０２０２】
本発明の不斉合成法は、連続、半−連続又はバッチ様式で行うことができ、所望通りに液体再循環及び／又は気体再循環操作を含むことができる。本発明の方法は、バッチ様式で行うのが好ましい。同様に、反応成分、触媒及び溶媒の添加法及び順序も重要ではなく、いずれの通常の様式でも行うことができる。
【０２０３】
反応は１つの反応領域で、あるいは直列又は並列の複数の反応領域で行うことができ、あるいは１つの長い管状領域で、又はそのような領域の系列においてバッチ式で、又は連続的に反応を行うことができる。用いられる構築材料は、反応の間、出発材料に不活性でなければならず、装置の構成は、反応温度及び圧力に耐えることができなければならない。方法において便宜的に、反応の経過の間に反応領域中にバッチ式で、又は連続的に導入される出発材料又は成分の導入、及び／又は量の調節のための手段を用い、特に出発材料の所望のモル比を保持することができる。反応段階は、出発材料の１つを他に、増加させて加えることにより行うことができる。光学活性金属−リガンド錯体触媒に出発材料を一緒に添加することにより、反応段階を結合させることもできる。完全な転化が望まれていない、又は得られない場合、出発材料を生成物から分離し、次いで反応領域に戻して再循環させることができる。
【０２０４】
方法は、ガラス内張り、ステンレススチール又は類似の型の反応装置で行うことができる。不必要な温度変動を抑制するため、又は「逸脱（ｒｕｎａｗａｙ）」反応温度の可能性を予防するために、反応領域に１つ又はそれ以上の内部及び／又は外部熱交換器を取り付けることができる。
【０２０５】
さらに、キラル触媒を、例えばリガンドの１つ又はそれ以上の置換基を用いて誘導化することにより、ポリマー又は他の不溶性マトリックス中に固定又は挿入することができる。固定されたリガンドを所望の金属と錯体化させ、キラル金属触媒を形成することができる。触媒、特に本明細書に記載の「熟成」触媒（下記の実施例８）は、例えば濾過又は遠心分離により反応の後に容易に回収される。
【実施例】
【０２０６】
本発明を一般的に記述してきたが、以下の実施例を参照することにより本発明はより容易に理解されるであろう。その実施例は単に本発明のある側面及び実施態様を例示する目的のみで含まれており、本発明を制限するものではない。
【０２０７】
実施例１
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−ビス（３−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリドアミノ）エタンの製造
【０２０８】
【化５６】
0004768638.tif 000058
３ｍｌのＥｔＯＨ中の３６０．５ｍｇ（２．０ミリモル）の３−ｔｅｒｔ−ブチルサリチルアルデヒドの溶液を、５ｍｌのＥｔＯＨ中の２１２．３ｍｇ（１．０ミリモル）の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンの溶液に滴下した。反応混合物を１時間加熱還流し、水（５ｍｌ）を加えた。分離した油は、放置すると固化した。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏからの再結晶は２８５．８ｍｇ（９１％）の融点が７３〜７４℃の黄色粉末を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，１８Ｈ，ＣＨ３）、４．７２（ｓ，２Ｈ，ＣＨＮ＝Ｃ）、６．６７−７．２７（ｍ，１６Ｈ，ＡｒＨ）、８．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ＝Ｎ）、１３．７９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＯＨ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２９．３、３４．８、８０．１、１１７．８、１１８．５、１２７．５、１２８．０、１２８．３、１２９．６、１３０．１、１３７．１、１３９．５、１６０．２、１６６．８ｐｐｍ。分析  Ｃ３６Ｈ４０Ｎ２Ｏ２に関する計算値  Ｃ，８１．１４７；Ｈ，７．５７；Ｎ，５．２６。測定値：Ｃ，８１．１７；Ｈ，７．６０；Ｎ，５．２５。
【０２０９】
実施例２
（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジフェニル−１，２−ビス（３−ジフェニルメチルシリルサリチリドアミノ）エタンの製造
【０２１０】
【化５７】
0004768638.tif 000059
確立された方法に従って５段階で、２−ブロモフェノールから３−（ジフェニルメチルシリル）サリチルアルデヒドを製造した。５ｍｌのエタノール中の３４８．３ｍｇ（１．０９ミリモル）の３−（ジフェニルメチルシリル）サリチルアルデヒド及び１１６．１ｍｇ（０．５４６ミリモル）の（Ｒ，Ｒ）−１，２−ジアミノ−１，２−ジフェニルエタンの溶液を０．５時間加熱還流した。明黄色の油が溶液から分離し、放置するとそれは固化した。混合物を濾過し、黄色の固体を２ｘ５ｍｌのエタノールで洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ分析により純粋な生成物の単離収量は４１６ｍｇ（９７％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、６．７２−７．５５（ｍ，３６Ｈ，ＡｒＨ）、８．３７（ｓ，２Ｈ）、１３．３４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２１１】
実施例３
２，２’−ビス（３−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリドアミノ）−１，１’−ビナフチルの製造
【０２１２】
【化５８】
0004768638.tif 000060
６ｍｌのＥｔＯＨ中の７２５ｍｇ（４．０ミリモル）の３−ｔｅｒｔ−ブチル−サリチルアルデヒドの溶液を５ｍｌのＥｔＯＨ中の５６９ｍｇ（２．０ミリモル）の（＋）−２，２’−ジアミノ−１，１−ビナフチルの溶液に滴下した。反応混合物を８時間加熱還流し、次いで揮発性材料を真空下で除去した。残留物を８０ｇのＳｉＯ２上で、溶離剤としてヘキサン中の２０％ＣＨ２Ｃｌ２を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。可動の黄色画分を集め、溶媒を真空下で除去し、７２５ｍｇ（１．２０ミリモル、収率５９％）のジイミンを黄色の粉末として得た。
【０２１３】
実施例４
（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリド−アミノ）シクロヘキサン（２）の製造
【０２１４】
【化５９】
0004768638.tif 000061
３，５−ジ−ｔ−ブチルサルチルアルデヒド（２．０当量）（Ｌａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｆ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．；Ｇａｏ，Ｙ．；Ｈｏｎｇ，Ｙ．；Ｎｉｅ，Ｘ．；Ｚｅｐｐ，Ｃ．Ｍ．Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  １９９４，５９，１９３９に従って安価な、商業的に入手可能な２，４−ジ−ｔ−ブチルフェノールから製造）を固体として、無水エタノール中の（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサンの０．２Ｍ溶液（１．０当量）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）に加えた。混合物を１時間加熱還流し、次いで冷却された明黄色溶液にＨ２Ｏを滴下した。得られる黄色の結晶性固体を濾過により集め、少量の９５％エタノールで洗浄した。この方法で得られた分析的に純粋なサレンリガンド２の収率は９０〜９７％であった。
【０２１５】
サレンリガンドに関する分光学的及び分析的データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（Ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．８−６．５（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１６５．８、１５８．０、１３９．８、１３６．３、１２６．０、１１７．８、７２．４、３４．９、３３．０、３１．４、２９．４、２４．３。分析  Ｃ３６Ｈ５４Ｎ２Ｏ２に関する計算値：Ｃ，７９．０７；Ｈ，９．９５；Ｎ，５．１２。測定値：Ｃ，７９．１２；Ｈ，９．９７；Ｎ，５．１２。
【０２１６】
実施例５
（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−［１，２−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリドアミノ）シクロヘキサン］−マンガン（ＩＩＩ）クロリドの製造
実施例４で合成されたサレンリガンドを熱無水エタノールに溶解し、０．１Ｍ溶液を得る。固体Ｍｎ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２．５当量）を１度に加え、溶液を１時間還流する。次いで約５当量の固体ＬｉＣｌを加え、混合物をさらに０．５時間加熱還流する。混合物を０℃に冷却し、褐色エタノール性溶液の体積に等しい体積の水を加えると、Ｍｎ（ＩＩＩ）錯体が暗褐色粉末として得られ、それをＨ２Ｏで十分に洗浄し、濾過により８１〜９３％の収率で単離する。許容され得る触媒のＣ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ及びＭｎ分析が得られたが（±４％）、これらは粉末状生成物における水及びエタノール挿入の程度に従って変動する。触媒の溶媒含有率はその効率に影響しない。
【０２１７】
この触媒に関する分析データ：分析  Ｃ３６Ｈ５２ＣｌＭｎＮ２Ｏ２・Ｃ２Ｈ５ＯＨに関する計算値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，８．３１；Ｃｌ，５．２２；Ｍｎ，８．０９；Ｎ，４．１２：観察値：Ｃ，６７．０５；Ｈ，８．３４；Ｃｌ，５．４８；Ｍｎ，８．３１；Ｎ，４．２８。
【０２１８】
実施例６
（Ｒ，Ｒ）−［１，２−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチルドアミノ）シクロ
ヘキサン］−クロム（ＩＩＩ）クロリド（（Ｒ，Ｒ）−１）の製造
以下の方法は、再現性のある触媒活性を有する１を与えることが見いだされた。窒素雰囲気下で、０．３０９ｇ（２．５２ミリモル）のＣｒＣｌ２（無水、９９．９％、Ａｌｆａ／Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）を、乾燥脱ガスＴＨＦ（４５ｍＬ）中の実施例４で合成された（Ｒ，Ｒ）−リガンド２（１．２５ｇ、２．２９ミリモル）に加えた。得られる暗褐色溶液をＮ２下で３時間、次いで空気中でさらに３時間撹拌した。次いで溶液を２５０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｘ１５０ｍｌ）及びブライン（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、１．４１ｇ（収率８７％）の１を褐色の固体として得、それはＨＰＬＣ分析（オクタデシル逆相、１００％  ＣＨ３ＣＮ）により測定すると＞９８％の純度であった。この材料をさらに精製せずに開環反応に用いた。アセトニトリルからの再結晶は、６３％の回収率で高品質のオレンジ−褐色の結晶を与えた：融点３７５〜３９８℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）３６１０（ｂｒ），３４２０（ｂｒ），２９５１（ｓ），２８６６，１６１９（ｓ），１５３１，１４３４，１３９０，１３２１，１２５５，１１７０，１０３０，８３７，７８５，７４８，５６３，５４３。分析  Ｃ３８Ｈ５９Ｎ２Ｏ４ＣｒＣｌ・３／２Ｈ２Ｏ・１／２ＴＨＦに関する計算値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，８．５５；Ｎ，４．０３；Ｃｒ，７．４８；Ｃｌ，５．１０、測定値：Ｃ，６５．７２；Ｈ，８．５３；Ｎ，４．０４；Ｃｒ，７．４５；Ｃｌ，５．１５。ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｚ  ６３１（［Ｍ］＋）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ  ［Ｃ３６Ｈ５２Ｎ２Ｏ２Ｃｒ］＋（［１−Ｃｌ］＋）に関する計算値  ５９６．３４１８、測定値  ５９６．３４３４。μｅｆｆ＝３．９７μＢ。
電導度（ＣＨ３ＣＮ、０．００４５Ｍ）０．５７Ω−１ｃｍ２モル−１。
【０２１９】
実施例７
Ｃｒ（サレン）錯体により触媒されるメソ−エポキシドの開環
容易に入手可能なキラルサレンリガンド２の金属錯体を、ＴＭＳ−Ｎ３を用いるシクロヘキセンオキシドのモデル反応に関して触媒としてスクリーニングした。Ａｌ、Ｔｉ及びＭｎの錯体はそれぞれ反応を触媒したが、アジドシリルエーテル生成物４がラセミ形態で生成した。対照的に、対応するＣｒ錯体１は開環を触媒し、最高＞８０％のｅｅで４を生成せしめた。さらに微量の副生成物５及び６が、触媒の濃度と類似のモル濃度（２モル％）で観察された。反応は多様な反応条件下で、及び広範囲の溶媒中で行うことができたが、エーテル性溶媒（ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ）を用いて最高のエナンチオ選択率が得られた。
【０２２０】
【化６０】
0004768638.tif 000062
Ｍｅ３ＳｉＮ３を用いる多様なメソエポキシドの反応を、以下の一般的方法に従って触媒１を用いてスクリーニングした（表Ｉ）。
【０２２１】
５ｍＬのフラスコに４２ｍｇ（０．０６０ミリモル）の１及び１．０ｍＬのＥｔ２Ｏを装填する。エポキシド（３．００ミリモル）を加え、混合物を１５分間撹拌し、その時点でＭｅ３ＳｉＮ３（０．４１８ｍＬ、３．１５ミリモル）を加える。得られる褐色の溶液を室温で示されている時間（表Ｉ）、撹拌する。次いで溶液を真空中で濃縮し、残留物を
１０ｍＬのシリカゲルの栓を介して、１００ｍＬの５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて濾過する。濾液を濃縮し、得られる残留物をＧＣ又はＨＰＬＣによる分析に供し、シリル化アジドアルコールのエナンチオマー的組成を決定する。
【０２２２】
脱シリル化：上記の通りにして得られる生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解する。（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（３５ｍｇ、０．１５ミリモル）を加え、得られる溶液を３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残留物をフラッュクロマトグラフィーにより精製し、純粋なアジドアルコールを得る。
【０２２３】
５−員環エポキシドは非常に高いエナンチオ選択度で開環されるが、６−員環及び非環状エポキシドは幾分低い選択性を与える。エーテル、オレフィン及びカルボニル−含有官能基はすべて許容された（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ）（エントリー２〜４、７）。興味深いことに、３，４−エポキシテトラヒドロフラン（エントリー７）は、この研究において最も反応性のエポキシドの１つであり、ルイス塩基が触媒活性を阻害しないことを示唆している。
【０２２４】
【表１】
0004768638.tif 000063
ａすべての反応は３．０ミリモルスケールのエポキシドについて行った。エントリー１、６及び８からの生成物に関する絶対立体配置をＨ．Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ（１９８８）６１：１２１３における通りに決定した。残りの生成
物の絶対立体配置は、類似性により指定した。
ｂ他に注意がなければアジドアルコールの単離収率。
ｃすべてのｅｅはキラルクロマトグラフィーにより決定した。
ｄトリメチルシリルエーテルの単離収率。
【０２２５】
実施例８
無溶媒エナンチオ選択的開環反応
エポキシド開環反応のエナンチオ選択性は、試薬の初期濃度に顕著に鈍感であることが見いだされた。従って我々は、原則的にいずれの種類の反応副生成物も生成しない無溶媒反応につき調べた（表ＩＩ）。かくして５ミリモルのシクロヘキセンオキシドを２モル％の触媒１及び５．２５ミリモル（１．０５当量）のＴＭＳＮ３と１８時間反応させ、続いて減圧下で短路蒸留を行うと、８６％の収率のＴＭＳ−保護アジドアルコールを８４％ｅ．ｅ．で得た（サイクル１）。予想通りその生成物は少量（それぞれ≦２％）のシリル化クロロヒドリン５及びビス−シリル化ジオール６で汚染されていた。追加分のシクロヘキセンオキシド（５ミリモル）及びＴＭＳＮ３（５．２５ミリモル）を用いた残留触媒の処理は８８％の収率の生成物（８７％ｅｅ）を与え、それは完全に副生成物を含んでいなかった（サイクル２）。触媒をさらに再循環させると、生成物を９１％の収率及び８８％のｅｅで与えた（サイクル３）。次いでシクロペンテンオキシドを用いて４回目の反応を行い、対応する生成物が８１％の収率及び９４％のｅｅで得られた（サイクル４）。最後に５回目の反応に１，４−シクロヘキサジエンモノエポキシドを用いた（７５％の収率、８３％のｅｅ；サイクル５）。すべての場合、示されている時間においてエポキシドの完全な転化が観察された。
【０２２６】
【表２】
0004768638.tif 000064
ａすべてのサイクルは、５．００μモルのエポキシド及び５．２５ミリ モルのＴＭＳＮ３を用いて行った。
ｂ蒸留されたＴＭＳ保護アジドアルコールの単離収率。
ｃキラルＧＣにより決定。
【０２２７】
これらの結果に基づき、第１の反応は触媒の「熟成」として考えることができる。１回目の反応においてのみシリル化クロロヒドリン５が観察されることと一致して、「熟成」触媒は塩素を含有しないことが元素分析により判断される。この熟成触媒はその赤外スペクトルにおいて、Ｃｒ−Ｎ３Ｎ＝Ｎ伸縮と一致する２０５８ｃｍ−１における吸収も示す。従って我々は、活性触媒が（サレル）Ｃｒ−Ｎ３であると結論する。（サレン）Ｃｒ−Ｎ３（テトラヒドロフランの分子が会合した）のＸ−線結晶構造が得られ、アジドが金属中心と会合していることを確証した。特定の理論に束縛されることは望まないが、触媒作用はクロム中心によるルイス酸活性化又はＣｒ−Ｎ３中間体によるアジドの求核的送達、あるいは両方を含むようである。明白なＣｒ−Ｎ３中間体の仲介は、後者を状況的に支持している。
【０２２８】
実施例９
キラルラセミエポキシドの速度論的分割
我々は、キラルラセミエポキシドの速度論的分割のための触媒１の利用も研究した。予備的結果を表ＩＩＩに示す。かくして３ミリモルのスチレンオキシドを０．７０当量のＴＭＳＮ３及び２モル％の触媒１で処理すると、７６％（利用できるエナンチオマーに基づいて）のエポキシドを生成物の複雑な混合物に転化させた。未反応スチレンオキシドのｅ
ｅは９８％であった。同様に、エピクロロヒドリンは０．６０当量のＴＭＳＮ３及び２モル％の１で処理すると８０％転化された（利用できるエナンチオマーに基づいて）。未反応エピクロロヒドリンのｅｅは９７％であった。
【０２２９】
【表３】
0004768638.tif 000065
ａすべての反応は３．００ミリモルのエポキシド、０．０６０ミリモルの触媒及び示されている量のＴＭＳＮ３を用いてＥｔ２Ｏ中で行った。
ｂ内部標準としてノナンを用いるＧＣにより決定。
ｃキラルＧＣにより決定。
【０２３０】
表ＩＩＩに示される通り、ラセミエポキシドの速度論的分割は、トリメチルトリルアジドアルコールを与えることができ、それを今度は１−アミノ−２−オールに転化することができる。全体的過程は有効であり、表ＩＶに示される通り、高いエナンチオ−及び位置選択性で進行する。
【０２３１】
【表４】
0004768638.tif 000066
ａ反応は１モル％の触媒及び０．５当量のＴＭＳＮ３を用いて行った。
【０２３２】
実施例１０
エポキシドの位置選択的開環
ほとんど固有の立体的又は電子的偏りを有していないエポキシドの選択的開環のための触媒１の利用も研究した。図１の最初の案に示す通り、ラセミエポキシドの開環は、アキラル触媒が用いられるとほとんど選択的には起こらないが、キラル触媒のいずれかのエナンチオマーの存在下では、光学的に濃縮されたエポキシドの開環が高い位置選択性で起こる。
【０２３３】
アキラル触媒を用いる光学的に純粋なスチレンエポキシドの反応はエポキシドの置換の少ない方の炭素原子において優先的求核的攻撃を生ずる。この固有の位置化学的優先性は、キラル触媒の適した鏡像体の選択により強化されるか又は逆転される。かくして触媒１の（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーは求核的攻撃の位置選択性を逆転させるが、触媒１の（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーは既存の開環の位置選択性を強化する。
【０２３４】
実施例１１
固体担体上のエポキシドの選択的開環
固体担体に付けられた基質についてのキラル開環反応を調べるために、メソエポキシドを樹脂ビーズ上に固定した。固定されたエポキシドは以下の構造を有した：
【０２３５】
【化６１】
0004768638.tif 000067
式中、Ｘは−Ｎ、−ＯＣＨ又は−ＯＣＨ２ＣＨを示す。炭素環状エポキシドの両方のジアステレオマーを用いた。固定されたエポキシドを２０〜５０モル％のクロムサレン触媒の存在下で、エーテル中のトリメチルシリルアジドで処理し、反応を進行させた。開環された化合物を、メチレンクロリド中で三フッ化酢酸／三フッ化酢酸無水物を用いて処理することにより固体担体から遊離させた。遊離した生成物は以下の構造を有した：
【０２３６】
【化６２】
0004768638.tif 000068
式中、Ｘは上記の通りである。遊離した生成物のｅｅを決定し、結果は、固体−担持メソエポキシドが高い光学的収率及び転化率で開環され得ることを示す。ｅｅは９１〜９６％の範囲であり、収率は高かった。
【０２３７】
実施例１２
酸素及び硫黄求核性試薬を用いるエポキシドの位置選択的開環
サレン触媒が酸素及び硫黄求核性試薬を用いるエナンチオ選択的開環反応を触媒する能力も研究した。シクロヘキサンエポキシド（１，２−エポキシシクロヘキサン）をＣｒ−サレン触媒の存在下で、安息香酸、メタノール又はチオフェノールで処理した。結果を以下に示す：
【０２３８】
【化６３】
0004768638.tif 000069
それぞれの場合に反応はきれいに、及び中程度のエナンチオ選択性で進行した。
【０２３９】
実施例１３
二酸化炭素を用いるエポキシドの環拡大
エポキシドの環拡大のための触媒１の利用を、基質として１，２−エポキシヘキサンを用い、以下のスキームに従って研究した：
【０２４０】
【化６４】
0004768638.tif 000070
１気圧の二酸化炭素下、及び１モル％の触媒（Ｒ，Ｒ）−１の存在下で、ラセミ１，２−エポキシヘキサンは選択的に反応を行った。９０％の転化率において、未反応出発エポキシドは（Ｒ）−エナンチオマー（９０％ｅｅ）において濃縮されていることが見いだされた。ポリカーボネート生成物を加熱して閉環させ、得られるカボネートを分析し、光学活性であることを見いだした。
【０２４１】
実施例１４
触媒２００の合成
以下に記載する通りに、及び図２に示す通りにして３座配位触媒を合成した。６０ｍｌのＥｔＯＨ中の（Ｓ，Ｓ）−２０１（（Ｓ，Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン）（０．８５７ｇ、５．７５ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下で２０２（１．８２９ｇ、５．７５ミリモル）を加えた。得られる溶液をＮ２下で１２時間還流した。次いで溶液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。濃縮液をヘキサンからの再結晶により精製し、２．１５ｇ〜２．４６ｇ（収率８３％〜９５％）の２０３を得た。
【０２４２】
窒素雰囲気下の乾燥Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、（Ｓ，Ｓ）−２０３（０．７６５ｇ、１．７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。フラスコに２，６−ルチジン（０．７３０ｇ、６．８１ミリモル、ＣａＨ２上で蒸留）を、続いて０．６３８ｇ（１．７０ミリモル）の塩化クロム（ＩＩＩ）：テトラヒドロフラン錯体（１：３、９７％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られる暗褐色の溶液をＮ２下で１２時間撹拌した。次いで溶液を２００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｘ１５０ｍｌ）及びブライン（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。触媒−２００（０．８９０ｍｇ、収率９５％）が暗褐色の固体として得られた。
【０２４３】
窒素雰囲気下の乾燥Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコ中で、２００（０．６５３ｇ、１．２２ミリモル）をアジドトリメチルシラン（３ｍｌ）に溶解した。反応混合物をＮ２下で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して過剰のアジドトリメチルシラン及びＴＭＳＣｌを除去し、得られるＣｒ−Ｎ３アジド触媒２０４はさらに精製せずに用いることができた。
【０２４４】
実施例１５
触媒２００を用いるアジリジン開環
触媒２００がアジリジンの開環を触媒する能力を２種類の方法で調べた。この実施例ではアジリジン２０５（図５を参照されたい）をすべての開環反応で用いた。
【０２４５】
方法Ａ：Ｎ２下の０．５ｍｌのアセトン中の１．３４ｍｇ（０．００２５ミリモル）の触媒２００の溶液に、アジリジン２０５（１３．２ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。均一な溶液を室温で、Ｎ２下に、１５分間撹拌した。アジドトリメチルシラン（６．６４μｌ、０．０５ミリモル）を加えた。種々の時間間隔でアリコートを採取し、ｅｅ及び生成物の転化率を測定した。反応は通常、４時間以内で行った。生成物のエナンチオマー過剰は６７％であり、転化率は９５％より高かった。
【０２４６】
方法Ｂ：Ｎ２下の０．５ｍｌのアセトン中の５．４２ｍｇ（０．００１ミリモル）の触媒２０４の溶液に、アジリジン２０５（２６．３ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた。均一な溶液をＮ２下で−２０℃に冷却した。アジドトリメチルシラン（１３．３μｌ、０．１０ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下に、−２０℃において２１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮したアセトンを除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン中の１５％の酢酸エチルで溶離）、２４．８ｍｇ（収率８１％）の生成物を８２％のｅｅで得た。エナンチオマー過剰をＨＰＬＣでＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムにより決定した。
【０２４７】
図３〜５は、アジリジン開環反応で調べた他の触媒の構造、及びそれぞれの触媒を用いるアジリジン２０５の処理により得られた生成物のエナンチオマー過剰を示す。一般にｅｅは中から高であり、転化率は高かった。
【０２４８】
実施例１６
（Ｒ）−４−（（トリメチルシリル）オキシ）−２−シクロペンテノンの合成
Ｎｏｙｏｒｉ（例えばＮｏｙｏｒｉ，Ｒ．“Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．２９８−３２２を参照されたい）の３−成分カップリング法は、プロスタグランジン及び関連化合物の合成の有効な手段である。かくして中心要素、Ｏ−保護（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンは重要な合成目標である。エポキシドの不斉開環は、この種類の中間体へのおそらく有用である合成経路を与える。この合成経路の実現を以下に記載し、図６に示す（ならびに例えばＪ．Ｌ．Ｌｅｉｇｈｔｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｎ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９６）６１：３８９−３９０を参照されたい）。
【０２４９】
エナンチオ選択的開環反応に必要なエポキシド２１１は、Ｎｏｙｏｒｉ（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｏｄａ  Ｙ．，Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９，１０１，１６２３−１６２５）の方法に従って製造した。かくして３−シクロペンテノンを３，４−エポキシシクロペンテンのＰｄ（０）−触媒転位を介して合成し、反応は触媒の効率及び実験法の容易さに関して顕著であった。３−シクロペンテノンのエポキシド化は三フッ化過酢酸を用いて行い、蒸留の後に３，４−エポキシシクロペンタノン（２１１）を６０％の単離収率で与えた。我々は、過酸化水素ウレア付加化合物を用いる三フッ化酢酸無水物の処理は、三フッ化過酢酸の製造のための文献の方法の有用な代替えとなることを見いだした。三フッ化過酢酸の製造のためのＮｏｙｏｒｉの方法は９０％Ｈ２Ｏ２の使用を規定している。全体としてこの２段階法は多量のエポキシド２１１を純粋な状態で与え、クロマトグラフィーによる精製を必要としなかった。
【０２５０】
エポキシド２１１の不斉開環を、（サレン）ＣｒＮ３錯体（Ｓ，Ｓ）−２１２（すなわちリガンド（Ｓ，Ｓ）−２のクロム−アジド錯体）を用いて行った。錯体２１２は、事実
上クロリド錯体１と同じエナンチオ選択性でＴＭＳＮ３によるエポキシドの開環を触媒する；予備的機構研究は１が実際には予備触媒であり、２１２が活性触媒であることを示している（上記、例えば実施例８；ならびにＭａｒｔｉｎｅｚ，Ｌ．Ｅ．；Ｌｅｉｇｈｔｏｎ  Ｊ．Ｌ．，Ｃａｒｓｔｅｎ，Ｄ．Ｈ．，Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，５８９７−５８９８を参照されたい）。触媒開環反応において触媒２１２を用いる明白な合成的利点は、触媒１を用いて観察されるクロリド付加副生成物が避けられることである。ＣＨ３ＣＮ中でＡｇＣｌＯ４を用いて錯体１を処理し、続いて濾過してＡｇＣｌを除去し、濾液をＮａＮ３で処理することによりアジド錯体（Ｓ，Ｓ）−２１２の１容器合成を行うことができ；２１２を≧９０％の収率で単離できる。
【０２５１】
エポキシド２１１をアジド触媒（Ｓ，Ｓ）−２１２を用いて以前に記載されている開環条件（Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｌ．Ｅ．；Ｌｅｉｇｈｔｏｎ  Ｊ．Ｌ．，Ｃａｒｓｔｅｎ，Ｄ．Ｈ．，Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，５８９７−５８９８）に供するとアジドシリルエーテル２１３を与え、それは必ず約１０％の４−（（トリメチルシリル）オキシ）−２−シクロペンテノン（２１４）で汚染されていた。この混合物を塩基性アルミナで処理するとアジドの選択的脱離を誘導し、所望のエノン（Ｒ）−２１４をきれいに与えた。しかしこの材料のＨＰＬＣ分析（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、９７：３  ヘキサン：２−プロパノール、１．０ｍＬ／分）は、わずか８０％という全体的エナンチオ選択率を明らかにした。
【０２５２】
エポキシド開環反応で得られるエノン副生成物は、２１２からの非−エナンチオ選択的β−脱離及び、続くＴＭＳＮ３を用いる、得られるアルコールのシリル化の故であることを論証するために、我々はこの経路を抑制し、かくして最終的２１４の生成におけるエナンチオ選択性を強化する目的で、いくつかの反応パラメーターを調べた。開環反応を−１０℃で２２時間行い、次いで３時間かけてゆっくり１０℃に温めると、２１３が約９０％の収率で得られ、粗生成物混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析によりエノン２１４によるわずか約２％の汚染が判断されたのみであった。次いで塩基性アルミナ−促進アジド脱離、及び続く減圧下における蒸留は所望のエノン２１４を９４％のｅｅで、及びシクロペンタジエンから４段階で与えた。この不斉触媒法はそのままで、既存の酵素に基づく方法のための魅力的な代替え法となる。
【０２５３】
錯体（Ｓ，Ｓ）−２１２。滴下ロートが取り付けられた２００ｍＬの丸底フラスコに２．１８ｇ（１０．５ミリモル）のＡｇＣｌＯ４及び３０ｍＬのＣＨ３ＣＮを装填した。滴下ロートに２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の６．７５ｇ（１０．０ミリモル）の（サレン）ＣｒＣｌ錯体（Ｓ，Ｓ）−１の溶液を装填した。この溶液をＡｇＣｌＯ４溶液に５分かけて加えた。ほとんど直後に沈澱が生成し始めた。均一な褐色の混合物を１６時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過し、２５ｍＬのＣＨ３ＣＮで２回洗浄した。濾液を約３０ｍＬの体積に濃縮した。固体ＮａＮ３（１．３０ｇ、２０．０ミリモル）を加え、褐色の溶液を２４時間撹拌し、その間に混合物は不均一になった。反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して５．９２％（９０％）の２１２を褐色の粉末として得た。この材料を以下に記載の通り、エポキシドの不斉開環に用いた。
【０２５４】
特性化の目的で、２１２の分析用試料を以下の通りに調製した。Ｎ２が満たされたドライボックス中で、上記の通りに製造された１．０ｇの２１２をＥｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＴＭＳＮ３（１．０ｍＬ）で処理した。最初に均一であった混合物を１時間撹拌し、その間に沈澱が堆積した。揮発性物質を真空中で除去し、得られる褐色の粉末を固定ロートに入れ、Ｅｔ２Ｏ（５ｘ５ｍＬ）で洗浄した。回収された固体材料を真空中で乾燥し、錯体２１２を褐色の粉末として得た：ＩＲ（ＫＢｒ）２９５３，２９０７，２８６６，２０
８４，１６２０，１５３０，１４３４，１３９１，１３２１，１２５４，１１６９，８３７ｃｍ−１  分析（Ｈ．Ｋｏｌｂｅ；Ａｒ／Ｖ２Ｏ３）Ｃ３６Ｈ５２ＣｒＮ５Ｏ２に関する計算値：Ｃ，６７．６９；Ｈ．８．２０；Ｎ．，１０．９６；Ｃｒ．８．１４。測定値
Ｃ，６７．７５，Ｈ，８．１６；Ｎ，１０．９５；Ｃｒ．８．０８。  ３，４−エポキシシクロペンタノン（２１１）。Ｃｈ２−Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＨ２Ｏ２−ウレア付加化合物（９．２７ｇ、９８．５ミリモル）の冷却された（０℃）懸濁液に、１６．１ｍＬ（２３．９ｇ、１１４ミリモル）の三フッ化酢酸無水物を３分かけて加えた。混合物を１５分間撹拌し、その間にそれはわずかに曇り、２相的になった。滴下ロートが取り付けられた１Ｌの丸底フラスコにメチレンクロリド（１６０ｍＬ）中の３−シクロペンテノン（６．２２ｇ、７５．８ミリモル）を装填した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３（２０．７ｇ、２４６ミリモル）を加えた。２相酸化剤溶液を滴下ロートに移し、３−シクロペンテノン溶液に５分かけて加えた。得られる不均一な混合物を０℃で１５分間、次いで２３℃で１６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（２０．７ｇ、８３．４ミリモル）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）を加え、続いて５分間激しく撹拌することにより反応をクエンチした。層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を蒸留すると（短路、約２５０ミリトール、沸点４６〜５０℃）、４．４３ｇ（６０％）のエポキシド２１１が油として得られ、それをさらに精製せずに用いた。
【０２５５】
（Ｒ）−４−（（トリチメルシリル）オキシ）−２−シクロペンテノン（２１４）。Ｅｔ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のエポキシド２１１（１．３０ｇ、１３．３ミリモル）の溶液に触媒２１２（０．１７３ｇ、０．２６６ミリモル)を加えた。５分後、溶液を−１０℃に冷却し、ＴＭＳＮ３（１．８６ｍＬ、１．６１ｇ、１４．０ミリモル）をシリンジにより加えた。溶液を−１０℃で２２時間撹拌し、３時間かけて１０℃に温めた。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルのパッド（約２０ｍＬ）を通し、２０：８０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２００ｍＬ）を用いて濾過した。濾液を濃縮し、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル分析により判断して約２％の２１４で汚染されたアジドシリルエーテル３を得た。２１３に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２Ｈ），０．１６（５，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１１．８，７３−４，６４．９，４５．６，４１．５，−０．２；ＩＲ（薄フィルム）２９５８，２１０５，１７５７，１２５４，１１３４，１０８２，８７９ｃｍ−１。
【０２５６】
上記の通りにして得られたアジドシリルエーテル２１３をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、１０ｇの塩基性アルミナ（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｂｒｏｃｋｍａｎ活性  １）で処理した。スラリを３０分間撹拌し、次いで塩基性アルミナのパッド（約２０ｍＬ）を通し、１５０ｍＬの９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを用いて濾過した。濾液を濃縮し、残留物を蒸留（短路、約２５０ミリトール、沸点５４〜５５℃）により精製すると、エノン２１４を油として与え、それは１Ｈ  ＮＭＲ分析により純度が＞９８％であると決定された（１．７４ｇ、エポキシド２１１からの全体的収率７７％）。ＨＰＬＣの分析（（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム、９７：３  ヘキサン：２−プロパノール、１．０ｍＬ／分；２０５ｎｍ）は、９４％のエナンチオマー過剰を明らかにした（ｔ，（副）＝１０．７分、ｔ，（主）＝１１．９分）。ＩＲ（薄フィルム）２９５８，２９００，１７２３，１３５７，１２５３，１１０９，１０７１，９０４，８４４ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２及び５．７Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２及び５．７Ｈｚ），４．９６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．０及び１８．２Ｈｚ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３及び１８．２Ｈｚ），０．１８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０６．３，１６３．６，１３４．６，７０．４，４４．８，０．０。
２１４の絶対立体配置を２１４（８０％  ｅｅ）の少量の試料の脱シリル化により指定し、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン［α
］２３Ｄ  ＋７３．７ｏ（ｃ  ０．７００，ＣＨＣｌ３）［文献値［α］２２Ｄ  ＋８１ｏ（ｃ  ０．１０３５  ＣＨＣｌ３）（Ｇｉｌｌ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９７９：１５３９−４２）］を得た。
【０２５７】
実施例１７
炭素環状ヌクレオシド類似体の合成
不斉開環反応は、以下にて議論し、図７及び８に示す通り、炭素環状ヌクレオシド類似体への合成経路を与える。
【０２５８】
図７に示す通り、２モル％のＣｒ−アジド触媒２１２の存在下でトリメチルシリルアジドで処理することにより、エポキシド２１５を高収率及び高い光学的純度で開環することができる。得られるアジド中間体２１６を、２２０及び２２１のような炭素環状ヌクレオシド類似体の合成で有用なさらなる生成物（例えば２１７〜２１９）に有効に転化することができる（図８）。
【０２５９】
実施例１８
バラノールの合成のための中間体の合成
不斉開環反応は、以下にて議論し、図９〜１１に示す通り、プロテインキナーゼＣ阻害剤バラノールへの合成経路も与える。
【０２６０】
図９は、バラノールの中心複素環の合成のための一般的逆合成案を示す。図１０は、バラノールの不斉合成のための光学的に濃縮された生成物を得るために必要な合成段階を示す。かくして触媒１及びトリメチルシリルアジドを用いてエポキシド２２２を不斉開環し（ＡＲＯ）、続いて脱シリル化するとアジドアルコール２２３を高収率及び高い光学的純度で与える。次いで日常的操作によりアジドエノン２２４（ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル）を得、続いてそれは２２５への変換の後に（図１１）、高収率で化合物２２６にＢｅｃｋｍａｎ転位を行う（いくらかの未反応出発材料（ＳＭ）が回収される）。２２７への変換は高収率で進行する。さらに操作するとバラノールを得る。
【０２６１】
実施例１９
キラルポルフィリンリガンドの合成
ピロール（１．０当量）及びサリチルアルデヒド（１．２当量）をプロピオン酸（１リットル／２０ｍｌピロール）に溶解し、溶液を３０分間還流する。反応混合物を室温に冷まし、１日放置する。混合物を濾過し、生成物を再結晶して５，１０，１５，２０−テトラキス（２’−ヒドロキシフェニル）ポルフィリンを得る。
【０２６２】
上記で挙げたポルフィリンをジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４当量）で処理する。混合物を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ中のＤ−トレイトール１，４−ジトシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）の溶液をゆっくり加える。添加が完了したら、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで注意深くクエンチする。有機相をブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させる。残留物をＨＰＬＣにより精製し、キラルポルフィリンを得る。
【０２６３】
上記で引用した参照文献及び出版物のすべては引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【０２６４】
同等事項
当該技術分野における熟練者は、本明細書に記載の特定の実施態様に対する多くの同等事項を認識し、あるいは日常的実験を用いるのみで突き止めるであろう。そのような同等事項は、特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【０２６５】
なお、本発明の特徴及び態様を要約すれば、以下のとおりである。
１．非−ラセミキラル触媒の存在下で求核性試薬及びキラルもしくはプロキラル環状基質を反応させて立体異性体的に富んだ生成物を製造することを含み、ここで該環状基質が該求核性試薬による求核的攻撃を受け易い反応性中心を有する炭素環又は複素環を含み、該キラル触媒が金属原子と錯体化された不斉４座配位リガンドを含み、その錯体が直交平面状又は直交ピラミッド状形状を有する立体選択的化学合成の方法。
２．金属原子が３〜１２族からの又はランタニド族からの遷移金属である上記第１項の方法。
３．金属原子がその最高の酸化状態にない後期遷移金属である上記第１項の方法。
４．金属原子がＣｒ、Ｍｎ、Ｖ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ及びＮｉからなる群より選ばれる上記第２項の方法。
５．４座配位リガンドが式１０２により示されるキラルリガンド、式１０８により示されるキラルリガンド、式１１２により示されるキラルリガンド、式１１４により示されるキラルリガンド、式１１６により示されるキラルリガンド及びキラルクラウンエーテルから成る群より選ばれる上記第１項の方法。
６．４座配位リガンドが金属原子との少なくとも１つのシッフ塩基錯体を有する上記第１項の方法。
７．キラル触媒が１０，０００ａ．ｍ．ｕ．未満の分子量を有する上記第１項の方法。
８．基質が一般式１１８：
【０２６６】
【化６５】
0004768638.tif 000071
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）、Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５４）を示すか、又は式Ａ−Ｂ−Ｃを有し；ここでＲ５０は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し、Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立して電子−吸引性基を示し；Ａ及びＣは独立して不在であるか、あるいはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｏ、Ｓ、カルボニル又はＮ（Ｒ５０）を示し；Ｂはカルボニル、チオカルボニル、ホスホリル又はスルホニルであり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は１１８のＣ１又はＣ２炭素原子と共有結合を形成し且つＹを含む安定な環構造を形成しうる有機又は無機置換基を示す］
により示される上記第１項の方法。
９．置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；
あるいは置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３の２つ又はそれ以上が一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環式環又は複素環式環を形成し；Ｒ７がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍがゼロ又は１〜８の範囲内の整数である上記第８項の方法。
１０．Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が基質が対称面を有するように選ばれる上記第８項の方法。
１１．環状基質がエポキシド、アジリジン、エピスルフィド、シクロプロパン、環状カー
ボネート、環状チオカーボネート、環状サルフェート、環状無水物、環状ホスフェート、環状ウレア、環状チオウレア、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン及びスルトンから成る群より選ばれる上記第１項の方法。
１２．触媒が不溶性マトリックス上に固定される上記第１項の方法。
１３．エナンチオ選択的反応である上記第１項の方法。
１４．ジアステレオ選択的反応である上記第１項の方法。
１５．ジアステレオ選択的反応が速度論的分割反応である上記第１４項の方法。
１６．非−ラセミキラル触媒の存在下で求核性試薬及びキラルもしくはプロキラル環状基質を反応させて立体異性体的に富んだ生成物を製造することを含み、ここで該環状基質が該求核性試薬による求核的攻撃を受け易い反応性中心を有する炭素環又は複素環を含み、該キラル触媒が金属原子と錯体化された不斉３座配位リガンドを含み、その錯体が平面形状を有する立体選択的化学合成方法。
１７．求核性反応物、プロキラルもしくはキラル環状基質、及び非−ラセミキラル触媒を組み合わせ、ここで該環状基質は該求核性試薬による攻撃を受け易い求電子性原子を有する炭素環又は複素環を含み、該キラル触媒はその最高の酸化状態にない後期遷移金属と錯体化された少なくとも１つのシッフ塩基窒素を有するキラルリガンドを含み；
該キラル触媒が該求核性反応物との反応による該環状基質の該求電子性原子における立体選択的開環を触媒するために適した条件下にその組み合わせを保持する
ことを含む立体選択的開環法。
１８．金属が５〜１２族の遷移金属から選ばれる上記第１７項の方法。
１９．金属が６族の遷移金属である上記第１７項の方法。
２０．金属原子がＣｒ、Ｍｎ、Ｖ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ及びＮｉからなる群より選ばれる上記第１７項の方法。
２１．触媒が４座配位リガンドを含む上記第１７項の方法。
２２．触媒が一般式：
【０２６７】
【化６６】
0004768638.tif 000072
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し、
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環式環又は複素環式環を形成し、
但し、Ｒ１、Ｙ１、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つはＲ２、Ｙ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つに共有結合してそれらが結合しているβ−イミノカルボニルを４座配位として与え、Ｙ１及びＹ２の少なくとも１つは水素であり；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは後期遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここで置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは触媒が不
斉であるように選ばれる］
により示される上記第２１項の方法。
２３．触媒が３座配位リガンドを含む上記第１７項の方法。
２４．基質が一般式：
【０２６８】
【化６７】
0004768638.tif 000073
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）、Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５４）を示すか、又は式Ａ−Ｂ−Ｃを有し；ここでＲ５０は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し、Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立して電子−吸引性基を示し；Ａ及びＣは独立して不在であるか、あるいはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｏ、Ｓ、カルボニル又はＮ（Ｒ５０）を示し；Ｂはカルボニル、チオカルボニル、ホスホリル又はスルホニルであり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は１１８のＣ１又はＣ２炭素原子と共有結合を形成し且つＹを含む安定な環構造を形成しうる有機又は無機置換基を示す］
により示される上記第１７項の方法。
２５．置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；
あるいは置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３の２つ又はそれ以上が一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍがゼロ又は１〜８の範囲内の整数である
上記第２４項の方法。
２６．Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が基質が対称面を有するように選ばれる上記第２４項の方法。
２７．環状基質がエポキシド、アジリジン、エピスルフィド、シクロプロパン、環状カーボネート、環状チオカーボネート、環状サルフェート、環状無水物、環状ホスフェート、環状ウレア、環状チオウレア、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン及びスルトンから成る群より選ばれる上記第１７項の方法。
２８．エナンチオ選択的開環である上記第１７項の方法。
２９．ジアステレオ選択的開環である上記第１７項の方法。
３０．ジアステレオ選択的開環が速度論的分割を与える上記第２９項の方法。
３１．キラル触媒が１０，０００ａ．ｍ．ｕ．未満の分子量を有する上記第１７項の方法。
３２．求核性試薬、プロキラルもしくはキラル環状基質、及び非−ラセミキラル触媒を組み合わせ、ここで該環状基質は該求核性試薬による攻撃を受け易い反応性中心を有する炭素環又は複素環を含み、該キラル触媒はその最高の酸化状態にない後期遷移金属と錯体化されたキラル４座配位リガンドを含み；
該キラル触媒が該求核性試薬による求核的攻撃による該環状基質の該反応性中心における立体選択的開環を触媒するために適した条件下にその組み合わせを保持する
ことを含む立体選択的開環反応を触媒するための方法。
３３．キラル触媒が一般式：
【０２６９】
【化６８】
0004768638.tif 000074
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はそれぞれルイス塩基を示し；
Ｃ１部分はＺ１、Ｚ３及びＭと一緒になって、及びＣ２部分はＺ２、Ｚ４及びＭと一緒になってそれぞれ独立して複素環を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれらが結合している電子供与原子の原子価の要求により許される有機又は無機置換基による共有結合置換を示し、
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれらが結合している環原子の原子価の要求により許される有機又は無機置換基によるＣ１及びＣ２の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示すか、
あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ４０及びＲ４１の２つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し；
但し、Ｃ１は少なくとも１つの位置でＲ１、Ｒ’１又はＲ４１により置換されており、Ｃ２は少なくとも１つの位置でＲ２、Ｒ’２又はＲ４０により置換されており、
Ｒ１、Ｒ’１及びＲ４１の少なくとも１つはＲ２、Ｒ’２及びＲ４０の少なくとも１つと一緒になって架橋置換基を形成し、４座配位としてのＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４を与えており；
Ｍは後期遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ４０及びＲ４１は該４座配位リガンドにおける少なくとも１つのステレオジェン中心を与えるように選ばれる］により示される上記第３２項の方法。
３４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２が独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；
１００に存在する各Ｒ４０及びＲ４１が独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７を示し；
Ｒ７がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍがゼロ又は１〜８の範囲内の整数である
上記第３３項の方法。
３５．各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が独立して窒素、酸素、リン、ひ素及び硫黄から成る群より選ばれる上記第３３項の方法。
３６．Ｍが５〜１２族の遷移金属の１つからの後期遷移金属を示す上記第３３項の方法。３７．金属原子がＣｒ、Ｍｎ、Ｖ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ及びＮｉから成る群から選ばれる上記第３２項の方法。
３８．Ｍが６族の遷移金属である上記第３３項の方法。
３９．ＭがＣｒ（ＩＩＩ）である上記第３８項の方法。
４０．４座配位リガンドが式１０２により示されるキラルリガンド、式１０８により示されるキラルリガンド、式１１２により示されるキラルリガンド、式１１４により示されるキラルリガンド及び式１１６により示されるキラルリガンドから成る群より選ばれる上記第３２項の方法。
４１．基質が一般式：
【０２７０】
【化６９】
0004768638.tif 000075
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）、Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５４）を示すか、又は式Ａ−Ｂ−Ｃを有し；ここでＲ５０は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し、Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立して電子−吸引性基を示し；Ａ及びＣは独立して不在であるか、あるいはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｏ、Ｓ、カルボニル又はＮ（Ｒ５０）を示し；Ｂはカルボニル、チオカルボニル、ホスホリル又はスルホニルであり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は１１８のＣ１又はＣ２炭素原子と共有結合を形成し且つＹを含む安定な環構造を形成しうる有機又は無機置換基を示す］
により示される上記第３２項の方法。
４２．置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；
あるいは置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３の２つ又はそれ以上が一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍがゼロ又は１〜８の範囲内の整数である
上記第４１項の方法。
４３．Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が基質が対称面を有するように選ばれる上記第４１項の方法。
４４．環状基質がエポキシド、アジリジン、エピスルフィド、シクロプロパン、環状カーボネート、環状チオカーボネート、環状サルフェート、環状無水物、環状ホスフェート、環状ウレア、環状チオウレア、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン及びスルトンから成る群より選ばれる上記第４１項の方法。
４５．エナンチオ選択的開環である上記第２７項の方法。
４６．ジアステレオ選択的開環である上記第２７項の方法。
４７．ジアステレオ選択的開環が速度論的分割を与える上記第４６項の方法。
４８．求核性試薬、プロキラルもしくはキラル環状基質、及び非−ラセミキラル触媒を組み合わせ、ここで該環状基質は該求核性試薬による攻撃を受け易い反応性中心を有する炭素環又は複素環を含み、該キラル触媒はその最高の酸化状態にない後期遷移金属と錯体化されたキラル３座配位リガンドを含み；
該キラル触媒が該求核性試薬による求核的攻撃による該環状基質の該反応性中心における立体選択的開環を触媒するために適した条件下にその組み合わせを保持する
ことを含む立体選択的開環反応を触媒するための方法。
４９．キラル触媒のキラル３座配位リガンドが一般式：
【０２７１】
【化７０】
0004768638.tif 000076
［式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はそれぞれルイス塩基を示し；
Ｅ１部分はＺ１、Ｚ２及びＭと一緒になって、及びＥ２部分はＺ２、Ｚ３及びＭと一緒になってそれぞれ独立して複素環を形成し；
Ｒ８０及びＲ８１はそれぞれ独立して不在であるか、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２)ｍ−Ｒ７を示すか、あるいはＲ８０及びＲ８１置換基の２つ又はそれ以上が一緒になって架橋置換基を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核性試薬を示し、
ここで３座配位リガンドは不斉である］
により示される上記第４８項の方法。
５０．キラル触媒の存在下で、及び、該キラル触媒が求核性試薬による環状基質の求核的攻撃により該環状基質のエナンチオ選択的開環を触媒する条件下で求核性試薬をプロキラルもしくはキラル環状基質と反応させ、該キラル触媒の不在下で製造されるラセミ混合物に対してエナンチオマー的に富んだ生成物を与えることを含み、キラル環状基質が一般式：
【０２７２】
【化７１】
0004768638.tif 000077
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）、Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５４）を示すか、又は式Ａ−Ｂ−Ｃを有し；ここでＲ５０は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し、Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立して電子−吸引性基を示し；Ａ及びＣは独立して不在であるか、あるいはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｏ、Ｓ、カルボニル又はＮ（Ｒ５０）を示し；Ｂはカルボニル、チオカルボニル、ホスホリル又はスルホニルであり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は１１８のＣ１又はＣ２炭素原子と共有結合を形成し且つＹを含む安定な環構造を形成しうる有機又は無機置換基を示す］
により示され、キラル触媒が一般式：
【０２７３】
【化７２】
0004768638.tif 000078
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し、
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し、
但し、Ｒ１、Ｙ１、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つはＲ２、Ｙ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１つに共有結合してそれらが結合しているβ−イミノカルボニルを４座配位として与え、Ｙ１及びＹ２の少なくとも１つは水素であり；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは後期遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここで置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは触媒が不斉であるように選ばれる］
により示されるエナンチオマー的に富んだキラル化合物の合成方法。
５１．Ｍが５〜１２族の遷移金属の１つから選ばれる後期遷移金属を示し、その金属がその最高の酸化状態にない上記第５０項の方法。
５２．金属原子がＣｒ、Ｍｎ、Ｖ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ及びＮｉから成る群より選ばれる上記第５１項の方法。
５３．Ｍが６族の遷移金属である上記第５０項の方法。
５４．ＭがＣｒ（ＩＩＩ）である上記第５３項の方法。
５５．一般式１０４：
【０２７４】
【化７３】
0004768638.tif 000079
［式中、
Ｂ１部分は−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７−により示されるジイミン架橋置換基を示し、ここでＲ１５及びＲ１７はそれぞれ独立して不在であるか、又はアルキル、アルケニルもしくはアルキニルを示し、Ｒ１６は不在であるか、又はアミン、イミン、アミド、ホスホリル、カルボニル、シリル、酸素、硫黄、スルホニル、セレン、カルボニルもしくはエステルを示し；
各Ｂ２及びＢ３は独立してシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び複素環式環から成る群より選ばれる環を示し、それらの環は環構造中に４〜８原子を含み；
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７によるＢ１、Ｂ２及びＢ３の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示し、ここでＲ１２は−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７−の１つ又はそれ以上の位置に存在することができ、
あるいはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ１及びＹ２の２つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核性試薬を示し、
ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｙ１及びＹ２は触媒が不斉であるように選ばれる］
により示される上記第５０項の方法。
５６．置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；
あるいは置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３の２つ又はそれ以上が一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍがゼロ又は１〜８の範囲内の整数である
上記第５０項の方法。
５７．Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が基質が対称面を有するように選ばれる上記第５０項の方法。
５８．環状基質がエポキシド、アジリジン、エピスルフィド、シクロプロパン、環状カーボネート、環状チオカーボネート、環状サルフェート、環状無水物、環状ホスフェート、環状ウレア、環状チオウレア、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン及びスルトンから成る群より選ばれる上記第５０項の方法。
５９．エナンチオ選択的開環である上記第５０項の方法。
６０．ジアステレオ選択的開環である上記第５０項の方法。
６１．ジアステレオ選択的開環が速度論的分割を与える上記第６０項の方法。
６２．少なくとも触媒量のキラルメタロサレネート触媒の存在下で求核性試薬を環状化合物と反応させることを含む一般式：
【０２７５】
【化７４】
0004768638.tif 000080
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）、Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５４）を示すか、又は式Ａ−Ｂ−Ｃを有し；ここでＲ５０は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し、Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立して電子−吸引性基を示し；Ａ及びＣは独立して不在であるか、あるいはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｏ、Ｓ、カルボニル又はＮ（Ｒ５０）を示し；Ｂはカルボニル、チオカルボニル、ホスホリル又はスルホニルであり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は１１８のＣ１又はＣ２炭素原子と共有結合を形成し且つＹを含む安定な環構造を形成しうる有機又は無機置換基を示す］
の環状化合物の立体選択的開環方法。
６３．メタロサレネート触媒が一般式：
【０２７６】
【化７５】
0004768638.tif 000081
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜１０個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し；
ここでＲ５が不在の場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＲ３及びＲ４の少なくとも１つと一緒になって架橋置換基を形成し、１０６の置換基のそれぞれはサレネートが不斉であるように選ばれる］
により示される上記第６２項の方法。
６４．置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、
エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；
あるいは置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３の２つ又はそれ以上が一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍがゼロ又は１〜８の範囲内の整数である
上記第６２項の方法。
６５．Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が基質が対称面を有するように選ばれる上記第６２項の方法。
６６．基質がエポキシド、アジリジン、エピスルフィド、シクロプロパン、環状カーボネート、環状チオカーボネート、環状サルフェート、環状無水物、環状ホスフェート、環状ウレア、環状チオウレア、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン及びスルトンから成る群より選ばれる上記第６２項の方法。
６７．Ｍが５〜１２族の遷移金属の１つからの後期遷移金属を示す上記第６３項の方法。６８．金属原子がＣｒ、Ｍｎ、Ｖ、Ｆｅ、Ｍｏ、Ｗ、Ｒｕ及びＮｉから成る群より選ばれる上記第３７項の方法。
６９．Ｍが６族の遷移金属である上記第６３項の方法。
７０．ＭがＣｒ（ＩＩＩ）である上記第６９項の方法。
７１．エナンチオ選択的開環である上記第６２項の方法。
７２．ジアステレオ選択的開環である上記第６２項の方法。
７３．ジアステレオ選択的開環が速度論的分割を与える上記第７２項の方法。
７４．式：
【０２７７】
【化７６】
0004768638.tif 000082
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はそれぞれルイス塩基を示し；
Ｃ１部分はＺ１、Ｚ３及びＭと一緒になって、及びＣ２部分はＺ２、Ｚ４及びＭと一緒になってそれぞれ独立して複素環を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれらが結合している電子供与原子の原子価の要求により許される有機又は無機置換基による共有結合置換を示し、
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれらが結合している環原子の原子価の要求により許される有機又は無機置換基によるＣ１及びＣ２の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示すか、
あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ４０及びＲ４１の２つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し；
但し、Ｃ１は少なくとも１つの位置でＲ１、Ｒ’１又はＲ４１により置換されており、Ｃ２は少なくとも１つの位置でＲ２、Ｒ’２又はＲ４０により置換されており、
Ｒ１、Ｒ’１及びＲ４１の少なくとも１つはＲ２、Ｒ’２及びＲ４０の少なくとも１つと一緒になって架橋置換基を形成し、４座配位としてのＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４を与えており；
Ｍは後期遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここで各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ４０及びＲ４１は該４座配位リガンドにおける
少なくとも１つの立体原中心を与えるように選ばれる］
を有するキラル触媒の存在下で、１つのエナンチオマーの環が選択的に開環されて他のエナンチオマーを実質的に未変化で残す条件下において、化合物及びそのエナンチオマーの混合物を、環構造と反応することができる求核性試薬と接触させることを含む、一般式：
【０２７８】
【化７７】
0004768638.tif 000083
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）、Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５４）を示すか、又は式Ａ−Ｂ−Ｃを有し；ここでＲ５０は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し、Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立して電子−吸引性基を示し；Ａ及びＣは独立して不在であるか、あるいはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｏ、Ｓ、カルボニル又はＮ（Ｒ５０）を示し；Ｂはカルボニル、チオカルボニル、ホスホリル又はスルホニルであり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は１１８のＣ１又はＣ２炭素原子と共有結合を形成し且つＹを含む安定な環構造を形成しうる有機又は無機置換基を示す］
を有するキラル環状化合物のラセミ混合物からエナンチオマーを分割する方法。
７５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２が独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；
１００に存在する各Ｒ４０及びＲ４１が独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７を示し；
Ｒ７がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍがゼロ又は１〜８の範囲内の整数である
上記第７４項の方法。
７６．各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が独立して窒素、酸素、リン、ひ素及び硫黄から成る群より選ばれる上記第７４項の方法。
７７ａ．キラル触媒及び補助触媒の存在下でプロキラルエポキシドを二酸化炭素と反応させてキラルカーボネートを形成させることを含み、ここで触媒キラル触媒は金属原子と錯体化された不斉４座配位リガンドを含み、その錯体が直交平面又は直交ピラミッド状形状を有するキラルカーボネートを与える方法。
７７ｂ．キラル触媒及び補助触媒の存在下でプロキラルエポキシドを二酸化炭素と反応させてキラルカーボネートを形成させることを含み、ここで触媒キラル触媒は金属原子と錯体化された不斉３座配位リガンドを含み、その錯体が平面形状を有するキラルカーボネートを与える方法。
７８．式：
【０２７９】
【化７８】
0004768638.tif 000084
［式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はそれぞれルイス塩基を示し；
Ｃ１部分はＺ１、Ｚ３及びＭと一緒になって、及びＣ２部分はＺ２、Ｚ４及びＭと一緒になってそれぞれ独立して複素環を形成し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれらが結合している電子供与原子の原子価の要求により許される有機又は無機置換基による共有結合置換を示し、
Ｒ４０及びＲ４１はそれぞれ独立して不在であるか、あるいはそれらが結合している環原子の原子価の要求により許される有機又は無機置換基によるＣ１及びＣ２の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示すか、
あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ４０及びＲ４１の２つ又はそれ以上は一緒になって架橋置換基を形成し；
但し、Ｃ１は少なくとも１つの位置でＲ１、Ｒ’１又はＲ４１により置換されており、Ｃ２は少なくとも１つの位置でＲ２、Ｒ’２又はＲ４０により置換されており、
Ｒ１、Ｒ’１及びＲ４１の少なくとも１つはＲ２、Ｒ’２及びＲ４０の少なくとも１つと一緒になって架橋置換基を形成し、４座配位としてのＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４を与えており；
Ｍは後期遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し、
ここで各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ４０及びＲ４１は該４座配位リガンドにおける少なくとも１つのステレオジェン中心を与えるように選ばれる］を有するキラル触媒の存在下で、１つのエナンチオマーの環が選択的に開環されて他のエナンチオマーを実質的に未変化で残す条件下において、環拡大剤を環状化合物と反応させることを含む、式：
【０２８０】
【化７９】
0004768638.tif 000085
［式中、
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５０）、Ｃ（Ｒ５２）（Ｒ５４）を示すか、又は式Ａ−Ｂ−Ｃを有し；ここでＲ５０は水素、アルキル、カルボニル−置換アルキル、カルボニル−置換アリール又はスルホネートを示し、Ｒ５２及びＲ５４はそれぞれ独立して電子−吸引性基を示し；Ａ及びＣは独立して不在であるか、あるいはＣ１−Ｃ５アルキル、Ｏ、Ｓ、カルボニル又はＮ（Ｒ５０）を示し；Ｂはカルボニル、チオカルボニル、ホスホリル又はスルホニルであり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は１１８のＣ１又はＣ２炭素原子と共有結合を形成し且つＹを含む安定な環構造を形成しうる有機又は無機置換基を示す］
を有する環状化合物の環を立体特異的に拡大する方法。
７９．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’１及びＲ’２が独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル
、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；
１００に存在する各Ｒ４０及びＲ４１が独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７を示し；
Ｒ７がアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍがゼロ又は１〜８の範囲内の整数である
上記第７８項の方法。
８０．各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が独立して窒素、酸素、リン、ひ素及び硫黄から成る群より選ばれる上記第７８項の方法。
８１．触媒が一般式：
【０２８１】
【化８０】
0004768638.tif 000086
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８のそれぞれは独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示すか；
あるいは置換基の２つ又はそれ以上は一緒になって、環構造中に４〜１０個の原子を有する炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数であり；
Ｍは遷移金属を示し；
Ａは対イオン又は求核試薬を示し；
ここでＲ５が不在の場合、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＲ３及びＲ４の少なくとも１つと一緒になって架橋置換基を形成し、１０６の置換基のそれぞれはサレネートが不斉であるように選ばれる］
により示される熟成メタロサレネート触媒を含む組成物。
８２．キラル触媒のキラル３座配位リガンドが一般式：
【０２８２】
【化８１】
0004768638.tif 000087
［式中、Ｒ１０６は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を示し；Ｒ１１２及びＲ’１１２のそれぞれは不在であるか、あるいはそれが結合している複素環の１つ又はそれ以上の共有結合置換を示し；Ｒ７はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を示し；ｍはゼロ又は１〜８の範囲内の整数である］
により示される上記第４９項の方法。
【図面の簡単な説明】
【０２８３】
【図１】キラル触媒を用いるエポキシドの位置選択的開環を示す。
【図２】キラル３座配位触媒の合成を開示する。
【図３】アジリジンの不斉開環に用いられる触媒の製造に用いられるリガンドの構造を示す。
【図４】アジリジンの不斉開環に用いられる触媒の製造に用いられるリガンドの構造を示す。
【図５】アジリジンの不斉開環に用いられる触媒の製造に用いられるリガンドの構造を示す。
【図６】プロスタグランジンの合成に有用な中間体の合成を示す。
【図７】炭素環式ヌクレオシド類似体の合成に有用な中間体の合成を示す。
【図８】炭素環式ヌクレオシド類似体の合成に有用な中間体の合成を示す。
【図９】バラノールの逆合成分析を示す。
【図１０】バラノールの合成における合成段階を図示する。
【図１１】バラノールの合成における合成段階を図示する。
【図１】
0004768638.tif 000091
【図２】
0004768638.tif 000092
【図３】
0004768638.tif 000093
【図４】
0004768638.tif 000094
【図５】
0004768638.tif 000095
【図６】
0004768638.tif 000096
【図７】
0004768638.tif 000097
【図８】
0004768638.tif 000098
【図９】
0004768638.tif 000099
【図１０】
0004768638.tif 000100
【図１１】
0004768638.tif 000101