(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベタメサゾン−ポリエチレングリコール結合体を含有する眼組織内注入剤であって、眼組織内への投与方法が硝子体内投与であり、該ポリエチレングリコールの分子量が５０００〜２０００００である眼組織内注入剤。
【請求項２】
ポリエチレングリコールの分子量が５０００〜５００００である請求項１記載の眼組織内注入剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、長期間眼組織に滞留する、薬物−ポリエチレングリコール結合体を含有する眼組織注入剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
虹彩毛様体、網膜、視神経、硝子体等の眼組織における疾患には難治性疾患が多く、その効果的な治療法の開発が望まれている。眼疾患に対しては、薬物を点眼投与して治療するのがもっとも一般的であるが、眼組織によっては薬物の移行が困難で、特に硝子体や網膜等の内眼部へは薬物はほとんど移行しない。このことが、内眼部における疾患の治療をより困難にしている。また、点眼投与では薬物の持続性を得るのは困難であり、頻回の投与が必要である。
【０００３】
そこで、薬物を眼組織内に直接投与する方法が試みられ、例えば、薬物を含有させたリポソームやマイクロスフェアーを硝子体等の内眼部へ投与する技術が報告されている（特許文献１および２など参照）。
【０００４】
しかし、リポソームを用いて薬物の放出を制御することは容易でなく、また、リポソームやマイクロスフェアーでは粒子径が大きいために、例えば、硝子体などの内眼部に投与する場合には透明性を維持できなくなることがある。
【０００５】
一方、薬物とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とを共有結合させた結合体を用いると体内での薬物の滞留性が向上し、薬物−ＰＥＧ結合体が薬物デリバリーシステムとして有用であることが知られている。具体的な薬物−ＰＥＧ結合体も種々合成されており、インシュリン−ＰＥＧ結合体（特許文献３参照）、タキソール−ＰＥＧ結合体（特許文献４参照）、インターフェロン−ＰＥＧ結合体（特許文献５参照）、アスパラギナーゼ−ＰＥＧ結合体（特許文献６参照）、尿酸オキシダーゼ−ＰＥＧ結合体（特許文献７参照）等が知られている。しかしこれらの中に眼科領域での使用を目的としているものはない。
【０００６】
眼科領域での薬物−ＰＥＧ結合体の応用に関しては、ハイドロコルチゾン−ＰＥＧ結合体の強膜透過性がハイドロコルチゾン単体に比べ向上することが報告されている（非特許文献１参照）。また、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）−ＰＥＧ結合体をラットの静脈内に投与することによりＳＯＤの滞留性が向上し、虚血による網膜の浮腫を抑制したとの報告がある（非特許文献２参照）。
【０００７】
しかしながら、薬物−ＰＥＧ結合体の眼組織内注入技術についての報告はなく、当然その眼組織内注入による効果は全く知られていない。
【０００８】
【特許文献１】
特表平６−５０８３６９号公報。
【０００９】
【特許文献２】
特開平４−２２１３２２号公報。
【００１０】
【特許文献３】
米国特許４１７９３３７号明細書。
【００１１】
【特許文献４】
国際公開ＷＯ９３／２４４７６号パンフレット。
【００１２】
【特許文献５】
国際公開ＷＯ９９／４８５３５号パンフレット。
【００１３】
【特許文献６】
国際公開ＷＯ９９／３９７３２号パンフレット。
【００１４】
【特許文献７】
国際公開ＷＯ００／７６２９号パンフレット。
【００１５】
【非特許文献１】
Int.J.Pharm.,182(1),79-92,1999）。
【００１６】
【非特許文献２】
Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,32,1471-1478,1991）。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
上記のような、薬物−ＰＥＧ結合体は薬物デリバリーシステムとして有用であることは知られているものの、それを静脈内投与、経口投与、点眼投与する従来の方法では、種々の眼組織、特に内眼部の疾患を治療するには多くの問題がある。例えば、静脈内投与された薬物−ＰＥＧ結合体は血流にのって全身へ行き渡るので眼組織へ到達する薬物量は、投与量に比べると極めて少量となる。したがって眼組織へ有効量の薬物を到達させるには大量に投与しなければならないが、そうなると全身での副作用が大きな問題となる。さらに、静脈内投与された薬物−ＰＥＧ結合体は血中で代謝を受ける問題もあるので、治療の際は頻繁な投与が必要となる。経口投与では、肝臓での代謝過程が加わるので眼組織への到達量はさらに少なくなる。局所投与である点眼投与でも、角膜上皮のバリアー機構のため、角膜を透過して網膜等の内眼部へ到達する薬物量は投与量の１万分の１程度である。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、薬物−ＰＥＧ結合体を直接眼組織内に投与すれば、虹彩毛様体、硝子体、網膜、視神経等の眼組織に直接薬物を到達させることができる上に、眼組織における薬物の長期間の滞留を可能にし、種々の眼組織における疾患の治療に有用であることを見出した。薬物−ＰＥＧ結合体を眼組織内に直接投与すれば、同結合体は全身循環に入ることがないため、投与量のほぼ全てが眼組織における疾患の治療に利用され、また、全身の副作用も軽減される。薬物はＰＥＧに結合した状態で投与されるが、その結合は眼組織内に注入後徐々に切れて薬物の放出を制御することができ、長期に渡って疾患の治療効果を発揮する。また、薬物−ＰＥＧ結合体は眼組織内での滞留性に優れ、仮に薬物とＰＥＧとの結合が眼組織内で切れず結合を保った形でも、各種眼組織における疾患の治療効果を発揮することもできる。したがって、本発明の眼組織内注入は、特にこれまで治療の困難であった各種眼組織における疾患を１回の投与で長期に渡って治療することを可能とする。
すなわち、本発明は、
(1)ベタメサゾン−ポリエチレングリコール結合体を含有する眼組織内注入剤であって、
眼組織内への投与方法が硝子体内投与であり、該ポリエチレングリコールの分子量が５０００〜２０００００である眼組織内注入剤、
(2)ポリエチレングリコールの分子量が５０００〜５００００である上記(1)記載の眼組織内注入剤、
である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明は、薬物とＰＥＧが共有結合した物質を含有する眼組織内注入剤である。薬物−ＰＥＧ結合体を眼組織内に注入すれば、虹彩毛様体、網膜、視神経、硝子体等の眼組織内に長期間滞留するので、１回の投与で長期に渡り薬効を持続させることが可能となる。
【００２０】
本発明において、ＰＥＧは鎖状型、星型、枝分かれ型のいずれでもよい。鎖状型ＰＥＧには一般に両末端の水酸基を利用して薬物を結合させるので、薬物とＰＥＧの結合比は１：１または２：１となる。星型、枝分かれ型のＰＥＧには水酸基が複数存在するので複数個の薬物を共有結合させることができる。ＰＥＧの分子量には特に制限はなく、共有結合する薬物の種類・性質、薬物を滞留させる期間等を考慮して適宜選択できるが、通常３００〜２０００００であり、より好ましくは１０００〜５００００である。
【００２１】
ＰＥＧの末端に位置する水酸基を利用して、カルボキシル基等の官能基を有する薬物とＰＥＧを直接共有結合させることができる。ＰＥＧは、また、薬物の種類に応じて、薬物との共有結合を容易に形成できるよう、アミノ基、チオール基、カルボキシル基等の官能基を有する形に前もって誘導しておいてもよい。即ち、薬物の種類に応じて、ＰＥＧ側の水酸基を利用し、アミノ基、チオール基、カルボキシル基等の官能基を有する形にＰＥＧを誘導した後、得られた誘導体に薬物を共有結合させることもできる。
【００２２】
また、ＰＥＧの末端に位置する水酸基の両方を共有結合形成に利用してもよいが、一方だけを利用するときには、結合に関与しない水酸基はアルキル基、アシル基等の保護基で保護されていてもよく、ＰＥＧを官能基を有する形に誘導したときには、両方の官能基を共有結合形成に利用してもよいが、一方だけを利用することもできる。
【００２３】
これらの結合を下記に模式的に示す（下記の各式中、Ｘは薬物を、Ｒは水素原子若しくはアルキル基、アシル基等の保護基、またはカルボキシアルキル基、アミノアルキル基等をそれぞれ表す）。
【００２４】
・薬物が結合していない状態（ＰＥＧのみ）：
【化１】
0004838968.tif 000002
【００２５】
・ＰＥＧの水酸基に薬物が１個結合：
【化２】
0004838968.tif 000003
【００２６】
・ＰＥＧの水酸基に薬物が２個結合：
【化３】
0004838968.tif 000004
【００２７】
・ＰＥＧのアミノ誘導体に薬物が１個結合
【化４】
0004838968.tif 000005
【００２８】
・ＰＥＧのカルボキシル誘導体に薬物が１個結合
【化５】
0004838968.tif 000006
【００２９】
・ＰＥＧのチオール誘導体に薬物が１個結合
【化６】
0004838968.tif 000007
【００３０】
上記に示した共有結合の形成には汎用される方法を用いればよく、例えばＰＥＧのカルボン酸誘導体と薬物の水酸基をエステル化する方法などが用いられる。
【００３１】
ＰＥＧと共有結合させる薬物の化学構造には特に制限はなく、ＰＥＧと結合し得る官能基を有しておればよい。具体例を挙げると、ヒドロキシ基、カルボキシル基、カルボニル基、アミノ基、アルケニル基等を有する薬物である。ＰＥＧとの共有結合を容易に形成できるよう、アミノ基、チオール基、カルボキシル基、イソチオシアネート基等の官能基を有する形に前もって誘導することもできる。薬物の種類としては、眼疾患に対して治療効果若しくは予防効果を有する薬物であれば特に制限はなく、例えば抗炎症薬、免疫抑制薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗腫瘍薬、神経保護薬、血流改善薬、抗緑内障薬、鎮痛薬、麻酔薬、血管新生阻害薬、検査薬などが挙げられる。特に虹彩毛様体、網膜、視神経、硝子体などの内眼部の疾患には、種々の原因による内眼部炎症、ウイルスや細菌の感染症、新生血管や網膜細胞の増殖変化を伴った増殖性硝子体網膜症、種々の原因による網膜出血、網膜剥離、網膜芽細胞種などに有効な薬物が挙げられる。例えば、内眼部手術に伴う炎症の場合にはリン酸ベタメタゾン等の抗炎症薬が、自己免疫性ブドウ膜炎の場合にはシクロスポリン等の免疫抑制薬が、ウイルス性感染症の場合にはガンシクロビル等の抗ウィルス薬が、術後感染症の場合にはオフロキサシン等の抗菌薬が、増殖性硝子体網膜症の場合には塩酸ドキソルビシン、カルムスチン等の抗腫瘍薬、各種検査には眼科用の検査薬などが用いられる。
【００３２】
薬物−ＰＥＧ結合体を眼組織内へ注入する方法には、網膜下注射、硝子体内注射、強膜内注射、前房内注射、テノン嚢注射等が挙げられる。
【００３３】
本発明の効果は、後述の眼内動態試験および薬理試験で詳細に説明する。ここで簡単に説明すると、眼内動態試験では、フルオレセイン−ＰＥＧ結合体について、硝子体内注入後の内眼部（硝子体および網膜）における薬物−ＰＥＧ結合体の滞留性を検討した。その結果、本発明の眼組織内注入剤により、硝子体および網膜において、薬物が長期間に渡って滞留することが明らかとなった。さらに薬理試験では、ベタメサンゾン−ＰＥＧ結合体を硝子体内または結膜下に１回注入し、クリプトン・レーザー誘発脈絡膜血管新生に対する効果を検討した。その結果、本発明の眼組織内注入剤により脈絡膜血管新生が抑制され、薬物−ＰＥＧ結合体が眼疾患の治療に有用であることが明らかになった。
【００３４】
これらの試験結果より、ＰＥＧと結合させる薬物を適宜選択することにより、眼内の種々の疾患を少ない投与回数で有効に治療することが可能であることがわかる。また、本発明の眼組織内注入剤を用いると、虹彩毛様体、網膜、視神経、硝子体等の眼内組織に薬物を効率よく滞留させることができるので、薬物の量を低減することが可能となり、副作用の軽減効果も期待できる。
【００３５】
本発明の眼組織内注入剤における薬物−ＰＥＧ結合体の製剤形態は液剤が好ましい。例えば、薬物−ＰＥＧ結合体をＢＳＳ（Balanced Salt Solution）溶液、グリセリン溶液、ヒアルロン酸溶液などに溶解させて調製することができ、必要に応じ安定化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、無痛化剤、保存剤などを適量添加することができる。
【００３６】
安定化剤としては、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。等張化剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。緩衝剤としては、クエン酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール等を挙げることができる。ｐＨ調節剤としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。無痛化剤としてはベンジルアルコール等を挙げることができる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等を挙げることができる。
【００３７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのものであって、発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
（合成例）
ベタメサゾン−ＰＥＧ結合体の合成
窒素雰囲気下、メトキシ−ＰＥＧ−プロピオン酸［Shearwater Polymers社製、平均分子量約５０００］（１．００ｇ；約０．２０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（４９．２ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）に塩化メチレン（７ｍＬ）を加え、０℃で２０分攪拌した。次いで、ベタメタゾン（５９．３ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１２．６ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温下一夜攪拌した。反応液を３０倍量のジエテルエーテル中に投じ、沈殿物を濾取し、少量の冷アセトンおよびジエテルエーテルで洗浄すると、下記式に示す標的化合物１．０２ｍｇが白色結晶で得られた。収率は約７０％であった。
【００３９】
【化７】
0004838968.tif 000008
【００４０】
（眼内動態試験）
ウサギにおけるフルオロフォトメトリー法による眼内動態試験
実際に上記で製造した薬物−ＰＥＧ結合体を用いて微量の組織移行を追跡することは測定技術上困難である。そこで、蛍光を有し高感度に測定できるフルオレセインをモデル薬物として、フルオレセイン−ＰＥＧ結合体（以下ＦＬ−ＰＥＧとする）を合成して眼内動態試験を行った。比較物質としてフルオレセインナトリウム（以下ＦＬとする）を用いた。
【００４１】
ＦＬ−ＰＥＧの合成：
窒素雰囲気下、ＮＨ２−ＰＥＧ−プロピオン酸［Shearwater Polymers社製］（１．００ｇ；約０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５．６μＬ；０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた。ＰＥＧは平均分子量約５０００のものを用いた。次いで、フルオレセインイソチオシアネート（２３３ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温下一夜攪拌した。反応溶液を減圧乾固した後、固形物をクロロホルム／メタノール（１／１，ｖ／ｖ）に溶解させ、カラムクロマトグラフィーにより未反応フルオレセインイソチオシアネートを除去した。分画留分を濃縮し、濃縮物を３０倍量のジエテルエーテル中に投じ、生じた沈殿物を濾取し、少量のジエテルエーテルで洗浄すると、下記式に示す標的化合物０．８６ｇが薄黄色結晶で得られた。
【００４２】
【化８】
0004838968.tif 000009
【００４３】
薬液の調製：
ＦＬ−ＰＥＧ１８ｍｇに滅菌した２．６％グリセリン溶液１０ｍＬを加え、この液を攪拌しながらＦＬ−ＰＥＧを溶解させて注射液を調製した。同様の操作をして、ＦＬの１０μｇ／ｍＬの注射液を調製した。
【００４４】
投与方法および測定方法：
１）塩酸ケタミン水溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）と塩酸キシラジン水溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）の７：３混合溶液を白色家ウサギに筋肉内投与しウサギを麻酔した。
【００４５】
２）トロピカミド（０．５％）／塩酸フェニレフリン（０．５％）点眼液を点眼し散瞳させた。
【００４６】
３）塩酸オキシブプロカイン（０．５％）点眼液で眼表面を麻酔した。
【００４７】
４）眼毛様体扁平部より３０Ｇ針の注射器を用いて、片眼に上記ＦＬ−ＰＥＧまたはＦＬ薬液を硝子体中央部に１００μＬずつ注入した。
【００４８】
５）硝子体内投与直後、投与後１、２、４、７、１５、１８、２３、２８、３５、４２、４９および５６日後にフルオロフォトメトリー装置を用いて、経時的に眼内蛍光強度を測定し、検量線を作成して硝子体および網膜における濃度推移を求めた。次に濃度推移から、モーメント法によりそれぞれの半減期を算出した。なお、眼内蛍光強度を測定する前に、上記２）の操作を行った。
【００４９】
結果：
図１に硝子体中の濃度推移を示す。ＦＬは投与後２日目以降は検出されなかったのに対し、ＦＬ−ＰＥＧは５６日目でも検出され硝子体中に存在することがわかる。図２に網膜中の濃度推移を示す。ＦＬは投与後１日目しか検出されなかったのに対し、ＦＬ−ＰＥＧでは５６日目でも検出され網膜に存在することがわかる。
【００５０】
次にＦＬおよびＦＬ−ＰＥＧの硝子体中および網膜中の半減期を表１に示す。ＦＬ−ＰＥＧの硝子体内における半減期は３．４日であるのに対し、ＦＬでは４時間未満にすぎないことから、ＦＬ−ＰＥＧは硝子体内における滞留期間を顕著に延長したといえる。網膜におけるＦＬ−ＰＥＧの半減期は１１．０日であった。ＦＬは網膜への投与直後の１時点でしか検出されなかったため、半減期の計算はできなかったが、かなり短時間であることは明らかである。従って、ＦＬ−ＰＥＧが硝子体から網膜に移行して網膜内で長期間滞留していることが窺える。
【００５１】
【表１】
0004838968.tif 000010
【００５２】
（表中の数値は、各３例の平均値を示す。ＦＬ−ＰＥＧの硝子体中半減期は４〜２８日目の測定値を、ＦＬ−ＰＥＧの網膜中半減期は１〜５６日目の測定値を、ＦＬの硝子体中の半減期は投与直後および投与後１日目の測定値をそれぞれ用いて計算した。）
【００５３】
（薬理試験）
１．ラットにおけるクリプトン・レーザー誘発脈絡膜血管新生に対する硝子体内投与ベタメサゾン−ＰＥＧ結合体の効果
実施例に従って製造したベタメサゾン−ＰＥＧ結合体（以下ＢＭ−ＰＥＧとする）をラットに硝子体内投与してクリプトン・レーザー誘発脈絡膜血管新生に対する効果を調べた。
【００５４】
薬液の調製：
ＢＭ−ＰＥＧ１００ｍｇに滅菌した生理食塩水１ｍＬを加え、この液を攪拌しながらＢＭ−ＰＥＧを溶解させて硝子体内投与用注射液を調製した。
【００５５】
投与方法および測定方法：
１）塩酸ケタミン水溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）と塩酸キシラジン水溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）の７：１混合液１ｍＬ／ｋｇをラットに筋肉内投与することにより全身麻酔を行った。
【００５６】
２）光凝固は、０．５％トロピカミド−０．５％塩酸フェニレフリン溶液により散瞳させたのち、クリプトンレーザー光凝固装置（赤色）を使用し、スポットサイズ１００μｍ、出力１００ｍＷ、凝固時間０．１ｓｅｃの凝固条件で行った。
【００５７】
３）組織観察用カバーグラスをコンタクトレンズとして用い、眼底後局部へ太い網膜血管を避けて散在的に１眼につき８個の光凝固を行った。なお、このとき光凝固はブルッフ膜の断裂を目的に、焦点を網膜深層に合わせて行った。光凝固後、眼底撮影を行った。
【００５８】
４）眼毛様体扁平部より３３Ｇ針の注射器を用いて、両眼に上記ＢＭ−ＰＥＧまたは基剤（生理食塩水）を硝子体中央部に５μＬずつ注入した。
【００５９】
５）光凝固後１４日目に１０％フルオレセイン０．１ｍＬを尾静脈から注入して、蛍光眼底造影を行った。
【００６０】
６）蛍光眼底造影で、蛍光漏出が認められない光凝固部位を陰性、明らかな蛍光漏出が認められるものを陽性と判断した。また、若干の蛍光漏出が認められる光凝固部位は、それが２箇所存在した時に陽性とした。以下の式に従って新生血管発現率を算出した。
【００６１】
【式１】
新生血管発現率（％）＝（陽性光凝固部位数／全光凝固部位数）×１００
【００６２】
結果：
硝子体内投与したＢＭ−ＰＥＧの脈絡膜血管新生に対する効果を表２に示す。基剤投与眼における新生血管発現率は７５．０％であったのに対し、ＢＭ−ＰＥＧ投与眼は３５．４％であり、ＢＭ−ＰＥＧの硝子体内投与によって新生血管の発現が抑制された。
【００６３】
【表２】
0004838968.tif 000011
【００６４】
（表中の数値は、基剤＝７眼、ＢＭ−ＰＥＧ＝６眼の平均値を示す。）
【００６５】
２．ラットにおけるクリプトン・レーザー誘発脈絡膜血管新生に対する結膜下投与ベタメサゾン−ＰＥＧ結合体の効果
実施例に従って製造したベタメサゾン−ＰＥＧ結合体（以下ＢＭ−ＰＥＧとする）をラットに結膜下投与してクリプトン・レーザー誘発脈絡膜血管新生に対する効果を調べた。比較物質としてリン酸ベタメサゾン（以下ＢＰとする）を用いた。
【００６６】
薬液の調製：
ＢＭ−ＰＥＧ４０ｍｇに滅菌した生理食塩水１ｍＬを加え、この液を攪拌しながらＢＭ−ＰＥＧを溶解させて結膜下投与用注射液を調製した。同様の操作をして、ＢＰの２．８ｍｇ／ｍＬの注射液を調製した。
【００６７】
投与方法および測定方法：
投与方法および測定方法は、上記硝子体内投与試験の４）項を以下のように変更して行った。
【００６８】
４）３０Ｇ針の注射器を用いて、両眼に上記ＢＭ−ＰＥＧまたはＢＰを結膜下に５０μＬずつ注入した。
【００６９】
結果：
結膜下投与したＢＭ−ＰＥＧの脈絡膜血管新生に対する効果を表３に示す。基剤投与眼における新生血管発現率は７１．９％であったのに対し、ＢＭ−ＰＥＧ投与眼は３５．４％であり、ＢＭ−ＰＥＧの結膜下投与投与によって新生血管の発現が抑制された。また、ＰＥＧに結合していないＢＰの新生血管発現率は５０．０％であり、抑制効果はみられたもののＢＭ−ＰＥＧより抑制効果が弱かった。この結果から、ＰＥＧ結合体にすることによって眼組織内での滞留期間が延長され、抑制効果が増大したことが示された。
【００７０】
【表３】
0004838968.tif 000012
【００７１】
（表中の数値は、各８眼の平均値を示す。）
【００７２】
【発明の効果】
本発明の薬物−ＰＥＧ結合体を含有する眼組織内注入剤を用いることにより、虹彩毛様体、硝子体、網膜、視神経などの眼組織内に薬物を長期間滞留させることができる。したがって、本発明の眼組織内注入剤は、１回の投与で種々の眼組織における疾患を長期に渡って治療または予防することを可能とする。
【図面の簡単な説明】
【図１】硝子体における濃度推移（５６日間）を示すグラフである。
【図２】網膜における濃度推移（５６日間）を示すグラフである。
【図１】
0004838968.tif 000013
【図２】
0004838968.tif 000014