(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0004707785.tif 000009
（式中、
Ｚは水素原子、ＣＯＣＨ3基又はトリメチルシリル基を表わす）
の化合物又はそれらの酸付加塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
次式（Ａ）：
【化２】
0004707785.tif 000010
（式中、Ｚ1はＣＯＣＨ3基又はトリメチルシリル基を表わす）
の化合物に弗素化剤を作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得ることを含むことを特徴とする、前記製造方法。
【請求項３】
次いで得られた式（Ｉ）の化合物の２’位のヒドロキシル基を解放し、且つ（又は）得られた式（Ｉ）の化合物に酸を作用させて塩を形成させることを含むことを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物にカルボニルジイミダゾールを作用させて次式（II）：
【化３】
0004707785.tif 000011
の化合物を得て、これにアミンＨ2ＮＲ（ここで、Ｒは４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル基を表わす）を作用させて次式（III）：
【化４】
0004707785.tif 000012
の化合物を得ることを含むことを特徴とする、前記式（Ｉ）の化合物の使用方法。
【請求項５】
次いでＺがＣＯＣＨ3基又はトリメチルシリル基を表わす場合にこのＺをＨに置き換えることを特徴とする、請求項４に記載の使用方法。
【請求項６】
新規の化合物としての、請求項４記載の式（II）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規の２−フルオル−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法、及び薬剤の活性成分の合成のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、薬剤の活性成分の合成に用いるのに有用な新規の２−フルオル−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン誘導体を提供することを目的とする。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化７】
0004707785.tif 000002
（式中、Ａ及びＢは、ＡがＯＨ基を表わし且つＢが１０位の炭素と共に炭素−炭素二重結合を形成するか、又はＡ及びＢが一緒になってカーボネート若しくはカルバメートを形成するかのいずれかであり、
ＯＺは遊離の、エステル化された又はエーテル化されたヒドロキシル基を表わす）
の化合物並びにそれらの酸付加塩にある。
【０００４】
酸付加塩の中では、次の酸と共に形成される塩を挙げることができる：弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び特にステアリン酸、エチルコハク酸又はラウリル琥珀酸。
【０００５】
本発明の主題は特に、式（Ｉ）においてＺが水素原子を表わす化合物、ＺがＣＯＣＨ3基を表わす化合物及びＺがトリメチルシリル基を表わす化合物にある。
【０００６】
本発明の好ましい化合物の中では、次式（ＩA）：
【化８】
0004707785.tif 000003
（式中、Ｚは前記の意味を有する）
に相当する化合物、及び次式（ＩB）：
【化９】
0004707785.tif 000004
（式中、Ｚは前記の意味を有する）
に相当する化合物を挙げることができる。
【０００７】
もちろん、本発明の全く特定的な主題は、下記に調製実験を与えた式（Ｉ）の化合物にある。
【０００８】
本発明の主題はまた、次式（Ａ）：
【化１０】
0004707785.tif 000005
の化合物に弗素化剤を作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得て、次いで所望ならば２’位のヒドロキシル基を解放し（用語「ヒドロキシル基を解放する」とは、エステル化又はエーテル化されたヒドロキシル基のようなヒドロキシル基ＯＨのＨが他の基に置き換えられたものを遊離のヒドロキシル基にすることを意味する）、２’位のヒドロキシル基をエステル化若しくはエーテル化し、且つ（又は）所望ならば式（Ｉ）においてＡ及びＢがカーボネート基を形成する化合物（ＩB）に強塩基を作用させて式（ＩA）の化合物を得て、所望ならばこれに酸を作用させて塩を形成させることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法にもある。
【０００９】
弗素化剤としては、次式：
【化１１】
0004707785.tif 000006
のＮ−フルオル−ビス（フェニルスルホニル）イミド並びに任意の求電子性弗素化剤を挙げることができる。
【００１０】
２’位のヒドロキシル基を解放するための試薬としては、ＯＺがＯＳｉ(ＣＨ3)3基である場合には弗化テトラブチルアンモニウムのような強塩基を、ＯＺがＣＯＣＨ3基である場合にはメタノールのようなアルコールを挙げることができる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、薬剤の製造に用いられる。特にこれらの化合物は、ヨーロッパ特許第７９９８３３号の化合物の製造を可能にする。
【００１２】
特に、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物にカルボニルジイミダゾールを作用させて次式（II）：
【化１２】
0004707785.tif 000007
の化合物を得て、これにアミンＨ2ＮＲを作用させて次式（III）：
【化１３】
0004707785.tif 000008
の化合物を得て、次いで所望ならば２’位のヒドロキシルを解放することを特徴とする、前記式（Ｉ）の化合物の使用方法にある。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の使用の詳細な例を下記の実験の部に与える。
【００１４】
本発明の主題はまた、新規の化合物としての前記の式（II）の化合物、特に２’−アセトキシ−２α−フルオル−１２−（オキシカルボニルイミダゾール）−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシンにもある。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をさらに例示するが、これら実施例は本発明を限定するものではない。
【００１６】
例１：２’−トリメチルシリルオキシ−２α−フルオル−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−１１，１２−環状カーボネート
２’−トリメチルシリルオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−１１，１２−環状カーボネート６８５ｍｇ及び無水ＴＨＦ１０ミリリットルを含有させた溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔ−ブチラート溶液１．２７ミリリットルを−７８℃において添加する。−７８℃において５分間撹拌し、Ｎ−フルオルベンゼンスルホンイミド３８９ｍｇを添加する。この反応媒体を−７８℃に３時間保ち、次いで蒸発させ、酢酸エチル５ミリリットル、水５ミリリットル及び濃水酸化アンモニウム０．５ミリリットルを添加する。この反応媒体を周囲温度に１０分間保ち、デカンテーションし、有機相を水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させる。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
Ｈ13（ｄｄ）：４．８０；
ＮＭｅ2（ｓ）：２．１１；
ＣＨ3−Ｃ−Ｆ（ｄ）：１．６５  Ｊ＝２２Ｈｚ；
ＳｉＭｅ3（ｓ）：０．０２。
【００１７】
例１の出発物質の調製
３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン−１１，１２−環状カーボネート６．１４ｇ、イミダゾール６６０ｍｇ、無水ＴＨＦ６２ミリリットル及びヘキサメチルジシラザン２．０５ミリリットルを周囲温度において４日間撹拌し、次いで蒸発させ、塩化メチレン及び酸性燐酸ナトリウムを用いて取り出す。１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。目的化合物５．０２ｇが得られた。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
Ｈ13（ｄｄ）：４．８０；
６ＯＭｅ：２．５１（ｓ）
ＮＭｅ2：２．１１（ｓ）；
ＳｉＭｅ3：０．０５。
【００１８】
例２：２’−トリメチルシリルオキシ−２α−フルオル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン
２’−トリメチルシリルオキシ−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン６６８ｍｇ及び無水ＴＨＦ６．７ミリリットルを含有させた溶液に、ＴＨＦ中の０．９７Ｍカリウムｔ−ブチラート溶液１．２４ミリリットルを−１２℃において添加する。５分間撹拌し、Ｎ−フルオルジベンゼンスルホンイミド３７８ｍｇを添加する。−１２℃において１０分間撹拌し、この反応媒体を１時間半放置して周囲温度に戻す。単離及び精製操作を実施して、目的化合物６９５ｍｇが得られた。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
Ｈ11（ｓ）：６．４２；
Ｈ13（ｄｄ）：４．８５；
６−ＯＭｅ：２．５５（ｓ）；
Ｎ(Ｍｅ)2：２．１２（ｓ）；
ＣＨ3−Ｃ−Ｆ（ｄ）：１．６０  Ｊ＝２２Ｈｚ。
【００１９】
例２の出発物質の調製
工程Ａ：１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン
２’−アセトキシ−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン（ヨーロッパ特許第５９６８０２号）８．７２２ｇと無水メタノール３５０ミリリットルとの混合物を４４時間撹拌し、次いで蒸発させ、塩化メチレン中に取り出し、乾燥させて、目的化合物８．７９４ｇが得られた。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
Ｈ11（ｓ）：６．６４；
Ｈ13（ｄｄ）：４．９９；
Ｈ'1：４．２５（ｄ）；
６−ＯＭｅ（ｓ）：２．８７；
１０Ｍｅ（ｓ）：１．９６（ｓ）；
Ｎ(Ｍｅ)2（ｓ）：２．２５。
【００２０】
工程Ｂ：２’−トリメチルシリルオキシ−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン
前の工程の生成物３．０８ｇ、イミダゾール３４０ｍｇ、無水ＴＨＦ３２ミリリットル及びヘキサメチルジシラザン１．０６ミリリットルを含有する混合物を周囲温度において４日間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、塩化メチレン６０ミリリットルと０．５Ｍ酸性燐酸ナトリウム６０ミリリットルとの混合物中に取り出す。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いでデカンテーションし、塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させる。目的化合物３．３４５ｇが得られた。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
Ｈ11：６．６１（ｓ）；
Ｈ13（ｄｄ）：４．９２；
６−ＯＭｅ（ｓ）：２．８５；
Ｎ(Ｍｅ)2：２．１５（ｓ）；
ＳｉＭｅ3（ｓ）：０．０２。
【００２１】
例３：２’−アセトキシ−２α−フルオル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン
２’−アセトキシ−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン（ヨーロッパ特許第５９６８０２号）１．２２４ｇ及び無水ＴＨＦ１０ミリリットルを含有させた懸濁液に、ＴＨＦ中の０．９７Ｍカリウムｔ−ブチラート溶液２．５ミリリットルを−８℃において添加する。Ｎ−フルオルジベンゼンスルホンイミド７５６ｍｇを添加する。−５℃において１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸塩水１０ミリリットル及び酢酸エチル１０ミリリットルを添加し、周囲温度において１０分間撹拌し、次いで濾過し、すすぎ、デカンテーションし、水で洗浄し、酢酸エチルで再抽出し、洗浄し、乾燥させ、濾過する。シリカを用いたクロマトグラフィーを実施する｛溶離剤＝塩化メチレン−メタノール混合物（８％濃水酸化アンモニウム）、比９５：５｝。目的化合物６２３ｍｇが得られた。
ＮＭＲ：
Ｈ11：６．４７（ｓ）；
Ｈ13：５．０３（ｄｄ）；
６−ＯＭｅ：２．６６（ｓ）；
Ｎ−Ｍｅ2：２．２５（ｓ）；
ＣＨ3−Ｃ−Ｆ：１．７５（ｄ）  Ｊ＝２１．５Ｈｚ。
【００２２】
１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２α−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロマイシンＡの製造における使用
工程Ａ：２α−フルオル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン
例２の生成物５．４７６ｇとＴＨＦ５０ミリリットルとＴＨＦ中の１Ｍ弗化テトラブチルアンモニウム１１．２ミリリットルとの混合物を３時間半撹拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル３７ミリリットル、水３７ミリリットル及び２０％水酸化アンモニウム７．５ミリリットルを添加する。１０分間撹拌し、次いでデカンテーションし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィーにかける（溶離剤＝ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ水酸化アンモニウム混合物、比９９：１、次いで９８：２、９７：３、９６：４、９５：５）。目的化合物２．４５２ｇが得られた。
【００２３】
工程Ｂ：２’−アセトキシ−２α−フルオル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン
工程Ａの生成物１．０２ｇ、塩化メチレン１０ミリリットル及び無水酢酸２４１マイクロリットルを３時間撹拌する。蒸発させた後に、水１０ミリリットル及び酢酸エチル１０ミリリットルを添加する。この反応媒体を周囲温度において１時間撹拌し、次いでデカンテーションし、乾燥させ、蒸発させる。目的化合物１．０１ｇが得られた。
ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ジクロルメタン  ９５−ＭｅＯＨ  ５  水酸化アンモニウム）、ｒｆ＝０．１４
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：
Ｈ11（ｓ）：６．４７；
Ｈ'2（ｑ）：４．７５；
Ｎ(Ｍｅ)2（ｓ）：２．２２；
ＣＨ3−ＣＯ−Ｏ（ｓ）：２．０５；
ＣＨ3−Ｃ−Ｆ（ｄ）：１．７５  Ｊ＝２２Ｈｚ。
【００２４】
工程Ｃ：２’−アセトキシ−２α−フルオル−１２−（オキシカルボニルイミダゾール）−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン
前の工程の生成物１．０１ｇ及び無水ＴＨＦ１０ミリリットルを含有させた溶液に、カルボニルジイミダゾール０．３８８ｇ及びＤＢＵ２４マイクロリットルを０℃において添加する。ＴＨＦを蒸発させ、水１０ミリリットル及び酢酸エチル１０ミリリットルを添加する。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗製の目的化合物０．９０２ｇが得られ、これをクロマトグラフィーにかける（溶離剤＝酢酸エチル−トリエチルアミン混合物、比９６：４）。目的化合物０．５７３ｇが得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
Ｈ11：６．６９（ｓ）；
Ｈ13：５．５５（ｄｄ）；
６−ＯＭｅ：２．６２（ｓ）；
Ｎ−Ｍｅ2：２．２５（ｓ）；
１０−Ｍｅ：１．９０（ｓ）。
【００２５】
工程Ｄ：２’−アセトキシ−１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２α−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロマイシンＡ
４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブチルアミン２１１ｍｇ、前の工程の生成物５７３ｍｇ及び無水ＴＨＦ５ミリリットルを０℃において一緒に添加する。ＤＢＵ１９マイクロリットルを添加する。この反応混合物を冷蔵庫中に一晩保つ。蒸発させた後に、酢酸エチル１０ミリリットル及び水１０ミリリットルを添加する。１０分間撹拌し、次いで抽出し、乾燥させ、蒸発させる。粗製の目的化合物０．５４５ｇが得られ、これをそのまま次の工程に用いた。
【００２６】
工程Ｅ：１１，１２−ジデオキシ−３−デ［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ］−２α−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−［オキシカルボニル−［４−［４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］イミノ］エリスロマイシンＡ
前の生成物をメタノール中に取り出す。この反応混合物を周囲温度において２４時間撹拌する。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィーにかける（溶離剤＝酢酸エチル−トリエチルアミン混合物、比９６：４）。蒸発させた後に、目的化合物１８９ｍｇが得られた。