(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
0004746253.tif 000009
[式中、
R1 及びR2は、独立して水素原子、ベンジル基、ベンゾイル基、-CO(C1-C4)アルキル基、-CH2OCH3基、-COO(C1-C4)アルキル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し; 又はR1 及びR2は、それらを有する酸素及び窒素原子と共に複素環式構造を構成するように、カルボニル、メチレン又はジ(C1-C4)アルキル-メチレン基をともに形成し;
R3は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基を示し;
R4は、ヒドロキシル基、(C1-C4)アルコキシ基又は-NR5R6基を示し;
R5 及びR6は、独立して水素原子; (C1-C4)アルキル基; R7 基で任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基; R7 基で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアラルキル基を示し; 又はR5 及びR6は、それらを有する窒素原子と共に、飽和又は不飽和の5〜7原子環を形成し;
R7は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、-COOH基、-COO(C1-C4)アルキル基、-CN基、-NH(C1-C4)アルキル基又は -N((C1-C4)アルキル)2 基を示し;
XはO又はCH2を示す、
ここで、式(I)において、基Xはテトラリン中のベンゼン環の置換可能な位置に、N原子はテトラリン中の水素化したベンゼン環の置換可能な位置に、それぞれ結合することを意味する]
を有する化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
テトラリンが、β位でアミノ基に結合している請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
星印「*」で印を付けた2つの不斉炭素原子が、(S)配置を有する請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R5 及びR6が、それらを有する窒素原子と共に、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ又はチオモルホリノ基を示す請求項１〜３のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
R5 が水素原子を示し、かつR6が、フェニル、ナフチル及びピリジルから選択されるアリールもしくはヘテロアリール基を示す請求項１〜３のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
R5 が水素原子を示し、かつR6が、ベンジル、ナフチルメチル及びピリジルメチルから選択されるアラルキル又はヘテロアラルキル基を示す請求項１〜３のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
置換基 -X-CH2-CO-R4 が、テトラリンの7位で結合している請求項１〜６のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-2-イル-アミノ)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン-2-イル-アミノ)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-アミノカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-[7-(N,N-ジエチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ]-(2S)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-[7-(n-ブチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ]-(2S)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-ベンジルアミノカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール;
1-(3-プロピルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-[7-(2-ピペリジノカルボニル)-エチル]-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ]-(2S)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-[7-(2-(エトキシカルボニル)-エチル)-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ]-(2S)-2-プロパノール;
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ベンジルオキシフェノキシ)-3-(7-ヒドロキシカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール
及びその塩ならびにその溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式(II)
【化２】
0004746253.tif 000010
[式中、R1、R2及びR3は請求項１に定義のとおり]を有する化合物を、式(III)
【化３】
0004746253.tif 000011
[式中、X及びR4は請求項１に定義のとおりであり、基XおよびN原子の結合位置も請求項1で定義のとおりである]を有するアミンと反応させ、こうして得た式(I)を有する化合物を任意にその塩のひとつに変換することを特徴とする、請求項１に記載の式(I)を有する化合物の製造方法。
【請求項１０】
式(III'):
【化４】
0004746253.tif 000012
[式中、
R'4は、-NR5R6基を示し;
R5 及びR6は、独立して水素原子; (C1-C4)アルキル基;請求項１で定義された基R7で任意に置換された芳香族又はヘテロ芳香族基; 請求項１で定義された基R7で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアラルキル基を示し; 又はR5 及びR6は、それらを有する窒素原子と共に、飽和又は不飽和の5〜7原子環を形成する、
ここで、式(III')において、基CH2はテトラリン中のベンゼン環の置換可能な位置に、N原子はテトラリン中の水素化したベンゼン環の置換可能な位置に、それぞれ結合することを意味する]
を有する化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、新規なフェノキシプロパノールアミン、それらを含む医薬組成物、その製造方法及びその方法における中間体に関する。
【０００２】
国際特許出願 WO-A-99/51564 は、一般式
【化５】
0004746253.tif 000002
[式中、R1は、アリール、複素環又はシクロアルキルである]を有するプロパノールアミン誘導体を記載している。これらの化合物は、β-3アドレナリン作用性のレセプターに関しアゴニスト活性を有し、潰瘍、膵臓炎、肥満、尿失禁及び頻尿のような多くの疾患の治療に使用することができる。
【０００３】
欧州特許 EP-A-0 375 560は、β-3アドレナリン作用性のレセプターに関し活性を有するが、これらのレセプターにアンタゴニスト作用を発揮するアリールオキシプロパノールアミノテトラリン類を記載している。
EP-A-0 375 560に記載される化合物に近い構造を有する、あるフェノキシプロパノールアミノテトラリン類は、β-3アドレナリン作用性のレセプターに関しアゴニスト活性を有することが、ここで発見された。
【０００４】
したがって、ある観点で、この発明は、
式(I)
【化６】
0004746253.tif 000003
[式中、
R1 及びR2は、独立して水素原子、ベンジル基、ベンゾイル基、-CO(C1-C4)Alk基、-CH2OCH3基、-COO(C1-C4)Alk基又はベンジルオキシカルボニル基を示し; 又はR1 及びR2は、それらを有する酸素及び窒素原子と共に複素環式構造を構成するように、カルボニル、メチレン又はジ(C1-C4)Alk-メチレン基をともに形成し;
R3は、水素原子又は(C1-C4)Alk基を示し;
R4は、ヒドロキシル基、(C1-C4)アルコキシ基又は-NR5R6基を示し;
R5 及びR6は、独立して水素原子; (C1-C4)Alk基; R7 基で任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基; R7 基で任意に置換されたアラルキル又はヘテロアラルキル基を示し; 又はR5 及びR6は、それらを有する窒素原子と共に、飽和又は不飽和の5〜7原子環を形成し;
R7は、水素原子又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1-C4)Alk基、(C1-C4)アルコキシ基、-COOH基、-COO(C1-C4)Alk基、-CN基、-NH(C1-C4)Alk基又は -N(C1-C4)Alk2 基を示し;
XはO又はCH2を示す]
を有するフェノキシプロパノールアミン、及びその塩又は溶媒和物に関する。
【０００５】
この記載で、用語「(C1-C4)Alk」は、飽和の直鎖又は分枝鎖のC1-C4炭化水素の一価基を示す。
この記載で、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素から選択される原子を示す。
「アリール又はヘテロアリール基」には、特にフェニル、ナフチル及びピリジル基が含まれる。
「アラルキル又はヘテロアラルキル基」には、特にベンジル、ナフチルメチル及びピリジルメチル基が含まれる。
「飽和又は不飽和の5〜7原子環」には、特にピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びチオモルホリンが含まれる。
【０００６】
好ましい-COO(C1-C4)Alk基は、tert-ブトキシカルボニル(Boc)である。
好ましい化合物には、置換基 -X-CH2-CO-R4がテトラリンの7位に結合している化合物が含まれる。
好ましい化合物には、R3が(C1-C4)Alk基を示す化合物が含まれる。
【０００７】
この発明によれば式(I)を有する化合物の塩には、医薬的に許容される無機酸又は有機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、二水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩など、ならびに式(I)を有する化合物の適当な分離又は結晶化を可能にする付加塩、例えばピクリン酸塩又はシュウ酸塩、又は光学的に活性な酸、例えばカンファスルホン酸及びマンデル酸又は置換マンデル酸との付加塩が含まれる。
【０００８】
さらに、式(I)を有する化合物が、遊離のカルボキシ基を含む際には、塩には、無機塩基との塩、好ましくはナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属との塩、又は有機塩基との塩が含まれる。
不斉炭素原子があることによる式(I)を有する化合物の光学的に純粋な立体異性体及びいずれかの割合での異性体の混合物も、この発明に包含される。
式(I)を有する好ましい化合物は、プロパノールアミンのOH基を有する炭素の配置が(S)である化合物である。
式(I)を有する他の好ましい化合物は、テトラリンのアミノ基に結合した炭素の配置が(S)である化合物である。
式(I)を有する特に好ましい化合物は、星印「*」で示す炭素原子の配置が(S)である化合物である。
他の好ましい化合物は、テトラリンがβ位のアミノ基に結合している化合物である。
【０００９】
式(I)を有する化合物は、式(II):
【化７】
0004746253.tif 000004
[式中、R1、R2 及びR3は上記のとおり]を有する化合物を、式(III)
【化８】
0004746253.tif 000005
[式中、X及びR4は上記のとおり]を有するアミンで処理し、任意に得られた式(I)を有する化合物をその塩のひとつに変換して製造することができる。
【００１０】
より詳細には、式(II)及び(III)を有する化合物間の反応は、低級アルコールのような有機溶媒、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール; ジメチルスルホキシド(DMSO); 直鎖状又は環状のエーテル; 又はジメチルホルムアミド(DMF)又はジメチルアセトアミドのようなアミド中で好ましくは少なくとも等モル量の反応物を用いて行われる。
反応温度は、環境温度〜選択した溶媒の還流温度の範囲である。
R1が水素を示す際、望ましくない縮合反応を回避し、望ましい縮合反応を促進するため、保護基で官能基を保護することが好ましい。
【００１１】
保護基に関しては、ヒドロキシル基を保護する通常の基、例えばメトキシエトキシメチル(MEM)又はベンジルを周知の技術を用いて使用することができる。
同様に、存在し得る他の感受性基(sensitive group)(例えばR7=COOH)は、周知の方法を用いて保護することができる。
式(II)を有する化合物は、文献で公知の化合物であり、又は文献に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。
R4が-NR5R6基であり、XがCH2である式(III)を有する化合物、及びその塩又は溶媒和物は、新規であり、この発明の別の観点を構成する。後述の式(III')を有する化合物は、以下の図式1にしたがって製造することができる:
【００１２】
図式1
【化９】
0004746253.tif 000006
[式中、R'4は上記のような-NR5R6基であり、P0は保護基であり、かつ点線は潜在的な二重結合を示す]
【００１３】
保護基P0に関して、アミンを保護するための通常の基、例えばtert-ブトキシカルボニル、アセチル又はベンジルオキシカルボニルを使用することができる。
これらの保護基は、選択された保護基について記載される通常の方法を用いて切断することができる; tert-ブトキシカルボニルの場合、例えば切断は酸加水分解によって通常達せられる。
β-3活性に関するこの発明の化合物の活性は、EP-B-0 436 435 及びT. Croci らによるBr. J. Pharmacol., 1997, 122; 139Pで記載される方法を用いて、ヒトの結腸でのインビトロ試験で立証されている。
式(I)を有する化合物のこれらの驚くべき特性によって、予見されるβ-3アゴニスト作用を有する薬剤としてそれらを使用することができる。
【００１４】
さらに、式(I)を有する化合物は、毒性が低い;特に、その急性毒性は、β-3レセプターに対し親和性を有する化合物、特にβ-3アゴニストが適用可能な疾患の治療において薬剤としての使用に適している。そのような疾患は、文献に記載されている。式(I)を有する化合物及びその医薬的に許容される塩は、したがって、過敏性大腸炎症候群のような胃腸疾患の治療に、腸運動のモジュレーターとして、脂肪分解として、抗-肥満剤として、抗-糖尿病剤として、向精神薬剤として、抗-緑内障剤として、瘢痕形成剤として、抗-うつ剤として、子宮収縮阻害剤として、早産を妨げるか又は遅らすための子宮収縮抑制薬として、又は月経困難症の治療及び/又は予防に適応することができる。さらに、式(I)を有する化合物は、うつ病のような中枢神経系のある疾患、例えば尿失禁のような尿路系に問題がある疾患の治療に用いることができる。
【００１５】
上記の薬剤の製造のための上記の式(I)を有する化合物、及びその医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物の使用は、この発明の別の観点を成す。
そのような使用のために、式(I)を有する化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物の有効量は、そのような治療の必要がある哺乳動物に投与される。
式(I)を有する上記化合物及びその医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物は、治療される哺乳動物の体重kg当たり一日0.01〜20mgの用量、好ましくは一日0.1〜10mg/kgの用量で使用することができる。ヒトでは、用量は、治療される被験者の年齢、治療の種類-予防又は治療-及び疾患の重篤度によって好ましくは1日当たり0.5〜1500mg、特に2.5〜500mgである。式(I)を有する化合物は、一般に0.1〜500mg、好ましくは0.5〜100mgの有効成分の用量で、1日に1〜5回投与される。
【００１６】
この用量は、有効成分が医薬賦形剤と混合される医薬組成物に製剤化することが好ましい。
また、さらなる観点では、この発明は、有効成分として、上記の式(I)を有する化合物又はその医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮又は直腸投与用のこの発明の医薬組成物において、上記の式(I)を有する有効成分、その医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物は、上記疾患を治療するための従来の医薬支持体と混合した単一の投与形態で動物及びヒトに投与することができる。適当な単一投与形態には、経口投与形態、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁液、舌下ならびに口腔投与形態、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、局所投与形態及び直腸投与形態が含まれる。
【００１７】
錠剤形態の固体組成物を製造する際、主要な有効成分は、医薬賦形剤、例えばゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合される。錠剤は、糖又は他の適当な物質でコーティングすることができ、又は作用を持続するか、遅らし、連続的に所定量の有効成分を放出するよう処理することができる。
ゼラチンカプセル製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゼラチンカプセルに注入して得られる。
シロップ又はエリキシル形態の製剤は、甘味剤、好ましくは無カロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、及び適当な呈味剤及び着色剤とともに有効成分を含むことができる。
【００１８】
水分散性の粉剤又は顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、又はポリビニルピロリドンのような懸濁剤、また甘味剤又は矯味剤と混合した有効成分を含むことができる。
局所投与用には、有効成分は、クリーム又は軟膏を製造するための賦形剤と混合され、又は例えば眼用ローションの形態の眼内投与用の賦形剤に溶解される。
直腸投与には、直腸の温度で溶解するバインダー、例えばココアバター又はポリエチレングリコールを用いて製造される坐薬が使用される。
非経口投与には、薬理学的に適合性の分散剤及び/又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含む水性懸濁剤、生理食塩溶液又は滅菌注射可能な溶液が、用いられる。
【００１９】
有効成分は、任意に1以上の支持体又は添加剤とともに、マイクロカプセル形態に製剤化することができる。
さらなる観点では、この発明は、式(I)を有する化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物のひとつを投与することからなる、β-3アゴニスト作用によって改善される疾患の治療方法に関する。
式(I)を有する化合物、特にアイソトープでラベルした化合物(I)は、生化学試験での研究室ツールとして使用することもできる。
【００２０】
式(I)を有する化合物は、β-3アドレナリン作用性レセプターに結合する。したがって、この化合物は、このレセプターが特に豊富な有機物組織が使用される通常の結合試験で使用することができ、試験化合物で置換された化合物(I)の量を測定して、その特定のレセプターの結合部位に対する化合物の親和性が決定される。
したがって、この発明のさらに具体的な対象物は、適当にラベルされた式(I)を有する化合物を少なくとも1つ含む、生化学試験で使用できる試薬である。
以下の実施例により、この発明をさらに例示する。
【００２１】
製造1
(2S)-2-アミノ-7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン塩酸塩一水和物
a)     (2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン
250 mlのジメチルホルムアミド中の8.1 g (0.025モル)の(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-ヒドロキシカルボニルメトキシ-テトラリン、2.5 ml (0.025モル)のピペリジン、11 g (0.025モル)のベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)及び5.3 mlのトリエチルアミンを、6時間環境温度で混合した。溶媒を留去し、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、セライトで濾過し、酢酸の希釈溶液と水で洗浄した。それを乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。生成物を、1:1エチル/ヘキサン混合物から結晶化により精製した。表題生成物を得た。
MP: 102-103℃
【００２２】
b)     (2S)-2-アミノ-7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン塩酸塩一水和物
酢酸エチル56 ml中の前記工程からの生成物2.9 gを+5℃に冷却し、酢酸エチル中 28 mlの3N塩酸溶液を加えた。それを24時間環境温度で攪拌した。表題化合物を、ろ過により白色固体の形態で単離した。
【００２３】
製造 2
(2S)-2-アミノ-7-(n-ブチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン塩酸塩
a)     (2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-(n-ブチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン
40 mlのアセトニトリル中4 g (0.0013モル)の(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-ヒドロキシカルボニルメトキシ-テトラリン及び1.66 g (0.0143モル)のN-ヒドロキシスクシンイミドを3時間環境温度で攪拌し、エチルエーテル15 ml中2.95 g (0.0143 モル)のDCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド)を加えた。次に、1.3 ml (0.0195モル)のn-ブチルアミンを加え、一晩環境温度で攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水に取った; それを酢酸エチルで抽出した。有機相を二炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を、1:1 の酢酸エチル/ヘキサン混合物に取った; 生じた沈澱をろ去し、オーブン乾燥した。表記生成物を、白色固体として得た。
MP: 127-129℃
【００２４】
b)     (2S)-2-アミノ-7-(n-ブチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン塩酸塩
40 mlの酢酸エチル中の前記工程の生成物1.95 g (0.0054 モル)及び塩化メチレン20 mlの混合物を+5℃に冷却し、酢酸エチル中20 mlの3N塩酸溶液を加えた。それを24時間環境温度で攪拌した。こうして生じた沈殿物を濾過し、イソプロパノールから結晶化した。表記生成物を得た。
MP: 154-156℃
【００２５】
製造 3
(2S)-2-アミノ-7-アミノカルボニルメトキシ-テトラリン塩酸塩
a)     (2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-アミノカルボニルメトキシ-テトラリン
0.16 gの60% NaH (0.004モル)及び3.5 mlの無水DMFを、窒素気流中で環境温度に攪拌し、9 mlの無水DMF中1 g (0.0038モル)の(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-ヒドロキシ-テトラリン及び2.5 mlの無水DMF中0.52 g (0.0038モル)の2-ブロモアセトアミドを加えた。それを6時間環境温度で攪拌し、次いで混合物を水に注いだ。沈澱した生成物を濾過し、表題生成物を次いで得た。
【００２６】
b)     (2S)-2-アミノ-7-アミノカルボニルメトキシ-テトラリン塩酸塩
100 mlの酢酸エチル及び40 mlのメタノール中の前記工程からの生成物4.25 g (0.013モル)の混合物を+5℃に冷却し、酢酸エチル中53 mlの3N 塩酸溶液を加えた。それを、24時間環境温度で攪拌した。表題化合物をろ過して単離した。
MP: >250℃
【００２７】
製造4
(2S)-2-アミノ-7-(N,N-ジエチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン
a)     (2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-(N,N-ジエチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン
90 mlの無水DMF中、3 g (0.009モル)の(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-ヒドロキシカルボニルメトキシ-テトラリン、0.93 mlのN,N-ジエチルアミン(0.009モル)、4 g (0.009モル)のBOP及び1.9 ml (0.0135モル)のトリエチルアミンを6時間環境温度で攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに採取した。それを二炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られたエマルジョンをセライトでろ過した。濾過した溶液を酢酸で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。生成物を、1:1 酢酸エチル/ヘキサン混合物で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。表記生成物を、極めて濃厚な油の形態で得た。
【００２８】
b)     (2S)-2-アミノ-7-(N,N-ジエチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン
52 mlの酢酸エチル及び26 mlの塩化メチレン混合物中の前記工程からの生成物 2.6 g (0.007モル)の混合物を+5℃に冷却し、酢酸エチル中26 mlの3N 塩酸溶液を加えた。それを24時間環境温度で攪拌し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取った; pHをNH4OHで塩基性にし、それを酢酸エチルで抽出した; 有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を、9:1 の塩化メチレン/メタノール混合物で溶出して、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を油として得た。
【００２９】
製造 5
(2S)-2-アミノ-7-ベンジルアミノカルボニルメトキシ-テトラリン塩酸塩
a)     (2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-ベンジルアミノカルボニルメトキシ-テトラリン
2.26 g (7モル)の(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-ヒドロキシカルボニルメトキシ-テトラリンを80 mlのDMFと混合し、0.749 g (7モル)のベンジルアミン、3.1 gのBOP及び1.47 ml (10.5モル)のトリエチルアミンを加えた。混合物を6時間環境温度で攪拌し、次いで攪拌せずに一晩放置した。溶媒を留去した; 残渣を酢酸エチルに取り、5% 二炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。表題化合物を得た。
MP: 135-137℃
[α]D = -52.2° (濃度メタノール中1%)
【００３０】
b)     (2S)-2-アミノ-7-ベンジルアミノカルボニルメトキシ-テトラリン塩酸
前記工程からの生成物2.5 g及び酢酸エチル20 mlを混合し、塩酸で飽和した酢酸エチル溶液20 mlを加えた。それを3時間環境温度で攪拌し、生じた沈澱を次いで濾過した。表題生成物を得た。
MP: 174-177℃
[α]D = -36.7° (濃度メタノール中1%)
【００３１】
製造6
(2S)-2-アミノ-7-(2-エトキシカルボニルエチル)-テトラリン
a)     (2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-7-トリフルオロメタンスルホネート-テトラリン
1 g (3.37モル)の(2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-7-ヒドロキシ-テトラリンを無水ピリジンに溶解した。それを0℃に冷却し、次いで0.600 ml (3.7 mmole)のトリフリック(triflic)無水物を加えた。それを4時間環境温度で攪拌し、次いで20 mlの水に注いだ。それをエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を、8:2のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。表題生成物が、得られた。
【００３２】
b)     (2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-7-(3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペニル)-テトラリン
前記工程からの4.5 g (10.5 mmole)の生成物、2.25 mlのトリエチルアミン及び1.36 g (13.65 mmole)の酢酸エチルを混合し、194 mg (0.74 mmole)のトリフェニルホスフィンを加えた。次に、83 mgのPd(OAc)2を窒素気流下で加えた。貯蔵所を密閉し、90℃で5時間後、さらに41 mgのPd(OAc)2 及び97 mgのトリフェニルホスフィンを加え、2時間90℃で攪拌した。粗反応生成物を8:2 のヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。表題生成物を得た。
MP: 119-121℃
[α]D = -59.2° (濃度メタノール中1%)
【００３３】
c)     (2S)-2-アミノ-7-(2-エトキシカルボニルエチル)-テトラリン
前記工程からの1.3 g (34.3 mmole)の生成物を100 mlのエタノールに溶解し、130 mgの10% Pd/Cを加えた。それを環境温度で4時間水素化し、触媒をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。表題生成物660 mgを得た。
【００３４】
製造 7
(2S)-2-アミノ-7-[2-(ピペリジノカルボニル)エチル]-テトラリン
a)     (2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-7-(3-ヒドロキシ-3-オキソ-1-プロペニル)-テトラリン
2 g (5.3 mmole)の(2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-7-(3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペニル)-テトラリンをメタノール20 mlと30 mlのTHFに溶解し、5.3 ml の1N NaOHを加えた。溶液を環境温度で一晩攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水に取り、エチルエーテルで洗浄した; 水相を5% クエン酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。表題生成物を得た。
【００３５】
b)     (2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-7-(3-オキソ-3-ピペリジノ-1-プロペニル)-テトラリン
N,N-ジエチルアミンの代わりにピペリジンを用い、(2S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-7-ヒドロキシカルボニルメトキシ-テトラリンの代わりに前工程の生成物を用いる以外は、製造4a)に記載する方法を実施して、表題化合物を得た。
c)     (2S)-2-アミノ-7-[2-(ピペリジノカルボニル)-エチル]-テトラリン
890 mg (2.2 mmole)の前記工程からの生成物を1:1のメタノール/THF 混合物に溶解し、90 mgの10% Pd/Cを加えた。それを4時間水素化し、触媒をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。表題生成物500 mgを得た。
【００３６】
製造 8
4-ベンジルオキシ-3-(N-プロパンスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン
a)     4-ベンジルオキシ-3-プロパンスルホニルアミノ-ベンゼンアセテート
5.0 g (0.00194 mole)の3-アミノ-4-ベンジルオキシベンゼンを窒素雰囲気中の塩化メチレン150 mlと混合し、3.3 ml (0.0236 モル)のトリエチルアミン及び2.74 ml (0.0236モル)の1-プロパンスルホニルクロライドを加えた。それを環境温度で一晩攪拌した。それを水で洗浄し、2相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した; それを濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をイソプロピルエーテルに取り、沈澱を濾過した。表題化合物を得た。
MP: 135-137℃
【００３７】
b)     4-ベンジルオキシ-3-(N-プロパンスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ベンゼンアセテート
前記工程からの生成物5.8 g (0.016モル)を塩化メチレン100 mlと混合し、4.2 g (0.0192 モル)のジ-tert-ブチルジカーボネート及び0.40 g (0.0032モル)の 4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンを加えた。それを環境温度で一晩攪拌し、溶媒を留去し、85:15 のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出して、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を得た。
MP: 83-85℃
【００３８】
c)     4-ベンジルオキシ-3-(N-プロパンスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-フェノール
前記工程からの生成物5.4 g (0.0116モル)をメタノール150 mlと混合し、13.9 ml (0.0139モル)の1N NaOHを加えた。それを環境温度で30分攪拌し、次いで6のpHまでクエン酸を加え、溶媒を留去した。それを酢酸エチルに取り、水で洗浄し、2相を分離した; 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去した。表題化合物を得た。
MP: 155-157℃
【００３９】
d)     4-ベンジルオキシ-3-(N-プロパンスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン
前記工程からの生成物4.3 g (0.0102モル)をアセトン 100 mlと混合し、4.6 gの破砕炭酸カリウム無水物及び 3.3 g (0.0125モル)の(2S)(+)-グリシジルノシレートを加えた。それを20時間還流で加熱し、次いで濾過し、溶媒を留去し、75:25のシクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出して、シリカゲルのクロマトグラフィーカラムで精製を行った。表題化合物を、濃厚な油として得た。
[α]D = +4.5°(濃度  エタノール中1%)
【００４０】
実施例 1
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-2-イル-アミノ)-2-プロパノール
a)     1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ベンジルオキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-2-イル-アミノ)-2-プロパノール
48 ml のCH3CN中1.36 g (0.0032モル)の3-N-メチルスルホニルアミノ-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ベンジルオキシ-1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン、1.04 g (0.0042モル)の2-アミノ-7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン及び0.26 g のLiClO4を24時間40℃で混合した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル30 ml、10 mlの塩化メチレン及び酢酸エチル中20 mlの 3N塩酸溶液に取り、混合物を6時間40℃で攪拌した。溶媒を留去し、NH4OH 溶液を加え、塩基性 pH とし、それを酢酸エチルで抽出した。それを乾燥し、溶媒を留去し、9:1の塩化メチレン/メタノール混合物で溶出してシリカゲルのクロマトグラフィーカラムで精製を行った。1.54 gの表題生成物を得た。
【００４１】
b)     1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-2-イル-アミノ)-2-プロパノール
17 mlのエタノール及び17 mlのテトラヒドロフラン中の0.93 g (0.0015 モル)の前記工程からの生成物を、環境圧で40℃で0.115 g の10% Pd/Cを用いて水素化した。触媒をろ去し、溶媒を留去した。85:15の塩化メチレン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで、生成物を精製した。0.39 gの表題生成物を得た。
【００４２】
実施例2
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール水和物
a)     1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ベンジルオキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール
光学活性化合物、つまり3-N-メチルスルホニルアミノ-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-ベンジルオキシ-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン及び(2S)-2-アミノ-7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリンを用いる以外は、実施例1a)に記載の方法を用いて表題化合物を得た。
[α]D = -30.6° (濃度  メタノール中0.5%)
【００４３】
b)     1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール水和物
前記工程からの生成物から開始する以外は、実施例1b)に記載される方法を用いて、表題生成物を得た。
[α]D = -40.9° (濃度  メタノール中1%)
1H NMR, 200 MHz (CDCl3)
1.25 (3H) t (J=7 Hz); 1.45-1.83 (1H) m; 1.90-2.26 (1H) m; 2.35-3.28 (7H) m; 2.82 (3H) s; 3.57-3.96 (2H) m; 4.00-4.31 (1H) m; 4.21 (2H) q (J=7 Hz); 4.51 (2H) s; 6.25-7.07 (6H) m
【００４４】
実施例 3
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン-2-イル-アミノ)-2-プロパノール
a)     1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ベンジルオキシフェノキシ)-3-(7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン-2-イル-アミノ)-2-プロパノール
2.34 g (0.0052モル)の 3-(N-メチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ベンジルオキシ-1-(2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン、71 mlのエタノール及び製造1からの1.44 g (0.0052モル)の2-アミノ-7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン(塩基、ラセミ化合物)を8時間還流で加熱した。それを一晩環境温度で攪拌し、次いでさらに6時間還流で再加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル40 mlに取り、酢酸エチル中32.1 mlの3N 塩酸溶液を加えた。それを5時間還流で加熱し、減圧下で蒸留した。それを水に取り、pH が塩基性になるまでNH4OHを加え、酢酸エチルで抽出した。それを乾燥し、溶媒を留去し、9:1 の塩化メチレン/メタノール混合物で溶出するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで生成物を精製した。表題生成物 1.3 gを得た。
【００４５】
b)     1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン-2-イル-アミノ)-2-プロパノール
前記工程からの生成物から開始する以外は、実施例1b)に記載の方法を用いて、表題生成物を得た。
【００４６】
実施例4
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール
光学活性化合物、つまり3-N-(メチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ベンジルオキシ-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン及び製造1からの(2S)-2-アミノ-7-ピペリジノカルボニルメトキシ-テトラリン(塩基)を用いる以外は、実施例3に記載の方法を用いて表題化合物を得た。
1H NMR, 200 MHz (CDCl3 + D3COD)
1.37-1.81 (6H) m; 1.96-2.25 (1H) m; 2.50-3.09 (7H) m; 2.87 (3H) s; 3.37-3.57 (4H) m; 3.76-3.96 (2H) m; 4.01-4.18 (1H) m; 4.57 (2H) bs; 6.41-6.60 (2H) m; 6.66 (1H) dd (J1=8 Hz, J2=3 Hz); 6.74 (1H) d (J=9 Hz); 6.86-7.01(2H) m
【００４７】
実施例 5
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-アミノカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール
3-(N-メチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ベンジルオキシ-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン及び製造3からの(2S)-2-アミノ-7-アミノカルボニルメトキシ-テトラリンを用いる以外は、実施例3に記載の方法を用いて表題化合物を得た。
1H NMR, 200 MHz (DMSO-d6 + D2O)
1.60-1.89 (1H) m; 2.06-2.33 (1H) m; 2.57-3.00 (3H) m; 2.93 (3H) s; 3.00-3.32 (3H) m; 3.33-3.53 (1H) m; 3.89 (2H) bd (J=5 Hz); 4.04-4.25 (1H) m; 4.36 (2H) s; 6.59-6.71 (2H) m; 6.75 (1H) dd (J1=8 Hz, J2=3 Hz); 6.79-6.92(2H) m; 7.02 (1H) d (J=9 Hz)
【００４８】
実施例6
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-[7-(N,N-ジエチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ]-(2S)-2-プロパノール
3-(N-メチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ベンジルオキシ-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン及び製造4からの(2S)-2-アミノ-7-(N,N-ジエチルアミノアミノカルボニルメトキシ)-テトラリンを用いる以外は、実施例3に記載の方法を用いて、表記化合物を得た。
1H NMR, 200 MHz (DMSO-d6 + D2O)
0.79-1.28 (6H) m; 1.36-1.69 (1H) m; 1.90-2.15 (1H) m; 2.37-3.10 (7H) m; 2.93 (3H) s; 3.12-3.42 (4H) m; 3.73-4.12 (3H) m; 4.64 (2H) bs; 6.39-6.73(3H) m; 6.73-6.88 (2H) m; 6.95 (1H) d (J=8 Hz)
【００４９】
実施例7
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-[7-(n-ブチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ]-(2S)-2-プロパノール
3-(N-メチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ベンジルオキシ-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン及び製造2からの(2S)-2-アミノ-7-(n-ブチルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン(塩基)を用いる以外は、実施例3に記載の方法を用いて、表記化合物を得た。
1H NMR, 200 MHz (CDCl3 + D3COD)
1.22 (3H) t (J=7 Hz); 1.08-1.78 (4H) m; 1.89-2.19 (1H) m; 2.38-3.11 (7H) m; 2.84 (3H) s; 3.20-3.42 (2H) m; 3.50-3.76 (1H) m; 3.85 (2H) bs; 3.96-4.17 (1H) m; 4.36 (2H) bs; 6.36-6.58 (2H) m; 6.59-6.70 (1H) m; 6.70-6.86 (1H) m; 6.87-7.10 (2H) m
【００５０】
実施例8
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-ベンジルアミノカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール
3-(N-メチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ベンジルオキシ-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン及び製造5からの(2S)-2-アミノ-7-(ベンジルアミノカルボニルメトキシ)-テトラリン(塩基)を用いる以外は、実施例3に記載の方法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR, 200 MHz (CDCl3 + D3COD)
1.34-1.69 (1H) m; 1.81-2.17 (1H) m; 2.33-3.10 (7H) m; 2.77 (3H) s; 3.55-3.92 (2H) m; 3.92-4.20 (1H) m; 4.39 (2H) bs; 4.45 (2H) bs; 6.26-6.52 (2H) m; 6.52-6.66 (1H) m; 6.66-6.81 (1H) m; 6.81-7.02 (2H) m; 7.10-7.43 (5H)m
【００５１】
実施例9
1-(3-プロピルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-(7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノール
製造8からの4-ベンジルオキシ-3-(N-プロパンスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン及び (2S)-2-アミノ-7-エトキシカルボニルメトキシ-テトラリンを用いる以外は、実施例3に記載の方法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR, 200 MHz (CDCl3)
0.84 (3H) t (J=7 Hz); 1.25 (3H) t (J=7 Hz); 1.49-1.93 (3H) m; 1.94-22.8 (1H) m; 2.38-3.41 (9H) m; 3.47-4.01 (2H) m; 4.03-4.36 (1H) m; 4.21 (2H) q (J=7 Hz); 4.39 (2H) bs; 6.07-7.16 (6H) m
【００５２】
実施例10
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-[7-(2-(ピペリジノカルボニル)-エチル)-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ]-(2S)-2-プロパノール
3-(N-メチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ベンジルオキシ-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン及び製造7からの(2S)-2-アミノ-7-[2-(ピペリジノカルボニル)エチル]-テトラリンを用いる以外は、実施例3に記載の方法を用いて、表題化合物を得た。
1H NMR, 200 MHz (DMSO-d6 + D2O)
1.26-1.45 (4H) m; 1.45-1.62 (2H) m; 1.62-1.89 (1H) m; 2.09-2.29 (1H) m; 2.34-2.60 (2H) m; 2.61-3.47 (13H) m; 2.93 (3H) s; 3.89 (2H) d (J=5 Hz); 4.05-4.23 (1H) m; 6.68 (1H) dd (J1=9 Hz, J2=3 Hz); 6.75-6.89 (2H) m; 6.89-7.14 (3H) m
【００５３】
実施例11
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ヒドロキシフェノキシ)-3-[7-(2-(エトキシカルボニル)-エチル)-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ]-(2S)-2-プロパノール
3-(N-メチルスルホニル-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-ベンジルオキシ-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)-ベンゼン及び製造6からの (2S)-2-アミノ-7-[2-(エトキシカルボニル)エチル]-テトラリンを用いる以外は、実施例3に記載の方法を用いて表題化合物を得た。
1H NMR, 200 MHz (CDCl3)
1.22 (3H) t (J=7 Hz); 1.48-1.71 (1H) m; 1.90-1.22 (1H) m; 2.42-3.21 (11H) m; 2.88 (3H) s; 3.86 (2H) bd; 3.97-4.26 (1H) m; 4.11 (2H) q (J=7 Hz); 6.47 (1H) dd (J1=9 Hz, J2=3 Hz); 6.73 (1H) d (J=9 Hz); 6.81-7.14 (4H) m
【００５４】
実施例12
1-(3-メチルスルホニルアミノ-4-ベンジルオキシフェノキシ)-3-(7-ヒドロキシカルボニルメトキシ-テトラリン-(2S)-2-イル-アミノ)-(2S)-2-プロパノールトリフルオロアセテート
実施例2からの生成物0.240 g (0.47 mmole)の溶液を、1.5 mlのメタノール及び 1.5 mlの1N水酸化ナトリウム水溶液の混合物中で1時間攪拌した。反応媒体を次いで、DOWEX (50 WX2)樹脂を加えて酸性化した。樹脂を、水と3倍のメタノールで連続して3回洗浄した。メタノール中2Nのアンモニア溶液(15 ml)を樹脂に加え、異種媒体を15分攪拌した。樹脂をろ去し、メタノールで2回洗浄し、次いで15 ml の2N アンモニア溶液を用いて15分攪拌を再開した。濾過し、メタノールで樹脂を洗浄後、ろ液を合わせ、減圧下で溶媒を留去した。分取HPLC/MSで精製し、溶媒を留去した後、表題生成物を得た(0.05 g)。
【００５５】
HPLC/MS 操作法
装置: API 100 PE sciex 質量分析計に結合した2つの島津LC8ポンプ。SCL-10A コントローラー。Gilson 215 インジェクター-フラクション回収器。
静止相: Xterra MS C18, 50 x 30 mm、5 ミクロン
可動相:       溶離液A: H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0.05%
溶離液 B: H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0.05%
流速:  30 ml/分
【００５６】
溶出勾配:
【表１】
0004746253.tif 000007
【００５７】
精製した生成物を、以下の条件でHPLCで分析した：
装置: UV SPD10-A検出器及びAPI 100 PE sciex 質量分析計に結合した2つの島津LC8ポンプ。SCL-10A コントローラー。Gilson 215 インジェクター-フラクション回収器。
静止相: Xterra MS C18, 50 x 4.6 mm、5 ミクロン
可動相:       溶離液A: H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0.05%
溶離液 B: H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0.05%
流速:  3 ml/分
【００５８】
溶出勾配:
【表２】
0004746253.tif 000008