(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004638560.tif 000032
[式中、ｉ）の場合、
R1は、
a)  式IIの基
0004638560.tif 000033
b)  式IIIの基
0004638560.tif 000034
c)  式IVの基
0004638560.tif 000035
(ここで、Ｚは
1)  ピロール、
2)  チアゾール、
3)  ピラゾール、
4)  ピリジン、
5)  イミダゾール、
6)  ピロリジン、
7)  ピペリジン、
8)  チオフェン、
9)  オキサゾール、
10)  イソオキサゾール、
11)  モルホリン、または
12)  ピペラジン
から選択される複素環または置換された複素環である）または
d)  式Ｖ
0004638560.tif 000036
(ここで、ｏは１または２の数であり、そして環中の炭素原子の一つは-O-または-S-によって置き換えることができる)
であり、そして
構造式Ｉの部分：
0004638560.tif 000037
としてのＱは、
1)  構造部分VI
0004638560.tif 000038
2)  構造部分VII
0004638560.tif 000039
3)  構造部分VIII
0004638560.tif 000040
4)  構造部分IX
0004638560.tif 000041
または、
5)  構造部分Ｘ
0004638560.tif 000042
(ここでＤはNR4またはＳである)
であり、
R2は、
1)  フェニルであるかまたは
2)  2.1  ヒドロキシル、
2.2  -O-R10(ここでR10は、
1)  (C1〜C6)−アルキルであり、
2)  (C3〜C6）−シクロアルキルであり、
3)  ベンジルであるか、または
4)  フェニルである)、
2.3  -COOH、
2.4  (C1〜C6)−アルキル、
2.5  (C3〜C6)−シクロアルキル−Ｏ−(C1〜C4)−アルキル、
2.6  ハロゲン、
2.7  -CN、
2.8  -NO2、
2.9  -CF3、
2.10  -O-C(O)-R10(ここでR10は上記に定義したとおりである)、
2.11  R3によってモノ−もしくはジ−置換された-O-C(O)-フェニル、
2.12  -C(O)-O-R10(ここでR10は上記に定義したとおりである)、
2.13  メチレンジオキソ、
2.14  -C(O)-NR11R12(ここでR11およびR12は、同じかまたは異なり、そしてそれぞれは
1)  水素原子、
2)  (C1〜C4)−アルキル、もしくは
3)  ベンジルであるか、または
4)  R11およびR12は、結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリンもしくはピペラジン基を形成する)、または
2.15  -NR13R14(ここでR13は水素原子または(C1〜C4)−アルキルであり、そしてR14は、
1)  水素原子、
2)  (C1〜C4)−アルキル、
3)  ベンジル、
4)  -C(O)-R10、または
5)  -C(O)-O-R10であり、ここでR10は上記に定義したとおりである)、
によってモノ−〜トリ−置換されたフェニル、
であり、
R3およびR4は、同じかまたは異なり、そしてそれぞれは、
1)  水素原子、
2)  (C1〜C5)−アルキル、
3)  (C1〜C5)−アルコキシ、
4)  ハロゲン、
5)  ヒドロキシル、
6)  -O-C(O)-R10(ここでR10は上記に定義したとおりである)であるか、または
7)  R3およびR4は一緒になって-O-CH2-O-の基を形成し、
R5は、
a)  水素原子、
b)  (C1〜C5)−アルキル、または
c)  ベンジル
であり、そして
R6、R7およびR8は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは、
a)  水素原子であるか、または
b)  ｉ）の場合には、項目2.1〜2.14の下でのR2の意味を有し、そして
ｎは０、１または２であり、
ｍは０、１または２であり、ｎとｍの合計は１、２または３である、または
ii)の場合、
R1は、
1)  フェニルまたは
2)  R2(ここでR2は、ｉ）の場合について項目2.1〜2.15の下で定義したとおりである)によってモノ−〜トリ−置換されたフェニルであり、
Ｑは構造部分Ｘであり、そして
R6、R7およびR8は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは上記に定義したとおりであり、
ｎは１であり、そして
ｍは１であり、または
iii)の場合、
R1、Ｑ、R6、R7およびR8は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれはii)の場合に記載した意味を有し、
ｍおよびｎは０、１または２であり、そしてここではｍおよびｎの意味は同じではなく、そして
Ｘは、
a)  共有結合、
b)  -O-、
c)  -S-、
d)  -S(O)-、
e)  -S(O)2-、
f)  -C(O)-または
g)  -CH(OH)-であり、そして
Ｙは、
a)  -O-または
b)  -S-であり、そして
Ａは、HO-NH-C(O)-またはHO-C(O)-であり、そして
Ｂは、a)-(CH2)q-(ここで、ｑは０、１、２、３または４である)、または
b)  -CH=CH-である]
の化合物または場合により立体異性体の形態の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｉ）の場合におけるR1が、式IIまたはIIIの基であり、そしてＱが構造部分VI、VII、VIIIまたはＸであり、
ii)の場合におけるR1が、フェニルであるか、またはメトキシによってモノ−〜トリ−置換されたフェニルであり、そしてＱが構造部分Ｘであるか、または
iii)の場合におけるR1がフェニルであり、Ｑが構造部分Ｘであり、ｎが０であり、そしてｍが２であり、そして
ＡがHO-NH-C(O)-またはHO-C(O)-であり、
Ｂが共有結合であり、
Ｘが酸素原子または共有結合であり、そして
R2がフェニルであるか、または
a)  ヒドロキシル、
b)  -O-R10(ここでR10は(C1〜C3)−アルキルまたはベンジルである)、
c)  (C1〜C2)−アルキル
d)  フッ素もしくは塩素、
e)  -CN、
f)  -CF3もしくは
g)  NR13R14(ここでR13およびR14はそれぞれ(C1〜C3)−アルキルである)、
によって置換されたフェニルであり、
R3およびR4は同じか、または異なり、そしてそれぞれは
a)  水素原子、
b)  メトキシ、
c)  メチレンジオキソ、もしくは
d)  ヒドロキシルであり、
R5、R6、R7およびR8は水素原子
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ−２−(ビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
Ｒ−２−(４−(４−ジメチルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−ジメチルアミノビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
Ｒ−２−(４−ベンゾイルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7−プロピレン−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−ヒドロキサム酸、
Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4-b)−インドール−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4-b)−インドール−３−ヒドロキサム酸
が使用される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
アミノ基とヒドロキサム酸基との間の中央の炭素原子がＲ鏡像異性体として存在する、請求項１〜３のいずれか一項またはそれ以上の項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
a)  式XI
0004638560.tif 000043
(ここでＱ基並びにｎおよびｍは、式Ｉに定義したとおりである)のイミノ酸を、(C1〜C4)−アルコールまたはベンジルアルコールと反応させて、式XII
0004638560.tif 000044
(ここでRxは(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルである)
の化合物を得、そして
b)  工程a)に従って製造された式XIIの化合物を、塩基の存在下で、式XIII
0004638560.tif 000045
(ここでR1は式Ｉに定義したとおりであり、そしてRzは塩素原子、イミダゾリルまたは-OHである)
の化合物と反応させて、式XIV
0004638560.tif 000046
(ここでＱ、R1、ｎおよびｍは式Ｉ中で定義したとおりであり、そしてRxは、式XII中に定義したとおりである)
の化合物を得るか、または
c)  工程a)に従って製造した式XIIの化合物を塩基と、続いて式XIIIの化合物と反応させて、式XIVの化合物を得て、そして
f)  工程b)またはc)に従って製造した式XIVの化合物を加水分解して、式XV
0004638560.tif 000047
(ここでＱ、R1、ｎおよびｍは式Ｉ中で定義したとおりである)
の化合物を得、得られた式XVの化合物を、式XVI
Ｈ2Ｎ−ＯＲy    (XVI)
(ここでRyは水素原子または酸素のための保護基である)
のヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得、そして適切ならば、酸素のための保護基を除去するか、または
h)  工程f)に従って製造した式Ｉの化合物(これは、その化学構造のため、鏡像異性の形態で存在する)を、鏡像的に純粋な酸または塩基を用いて塩を形成することによって、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって、またはキラル鏡像的に純粋な化合物により誘導し、得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル助剤を除去することによって純粋な鏡像異性体に分離するか、または
i)  工程f)またはh)に従って製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性もしくは塩基性基がある場合にはその化合物を、適切ならば生理学的に許容しうる塩に変換する
ことからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項６】
d)  請求項５に記載の式XIの化合物を請求項５に記載の式XIIIの化合物と反応させて、式XV
0004638560.tif 000048
(ここでＱ、R1、ｎおよびｍは式Ｉ中に定義したとおりである)
の化合物を得、そして
g)  工程d)に従って製造した式XVの化合物を、請求項５に記載の式XVIのヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得るか、または
h)  工程g)に従って製造した式Ｉの化合物(これは、その化学構造のため、鏡像異性の形態で存在する)を、鏡像的に純粋な酸または塩基を用いて塩を形成することによって、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって、またはキラル鏡像的に純粋な化合物により誘導し、得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル助剤を除去することによって純粋な鏡像異性体に分離するか、または
i)  工程g)またはh)に従って製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性もしくは塩基性基がある場合にはその化合物を、適切ならば生理学的に許容しうる塩に変換する
ことからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項７】
e)  請求項５に記載の式XIVの化合物を加水分解して、請求項６に記載の式XVの化合物を得、そして
g)  工程e)に従って製造した式XVの化合物を、請求項５に記載の式XVIのヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得るか、または
h)  工程g)に従って製造した式Ｉの化合物(これは、その化学構造のため、鏡像異性の形態で存在する)を、鏡像的に純粋な酸または塩基を用いて塩を形成することによって、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって、またはキラル鏡像的に純粋な化合物により誘導し、得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル助剤を除去することによって純粋な鏡像異性体に分離するか、または
i)  工程g)またはh)に従って製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性もしくは塩基性基がある場合にはその化合物を、適切ならば生理学的に許容しうる塩に変換する
ことからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項８】
生理学的に許容しうる助剤および賦形剤、場合によりさらに別の添加剤および／または別の活性化合物と共に、請求項１〜４のいずれか一項に記載された、もしくは請求項５〜７のいずれか一項に記載された製造法に従って得られた少なくとも一つの化合物、並びに／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩、並びに／または立体異性体の形態の式Ｉの化合物の、効能ある量からなる医薬。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか一項に記載された少なくとも一つの式Ｉの化合物、および／または式Ｉの化合物の少なくとも一つの生理学的に許容しうる塩、および／または場合により立体異性体の形態の式Ｉの化合物を、生理学的に許容しうる助剤および賦形剤、並びに場合によりさらに別の添加剤および／または別の活性化合物を使用して適切な投与形態にすることからなる、請求項８に記載の医薬の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸、それらの製造法、並びに医薬としてのそれらの使用に関する。
EP-0 606 046には、いくつかのアリールスルホンアミドヒドロキサム酸誘導体およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの作用が開示されている。
ここで、結合組織疾患治療のためのさらに別の効能ある化合物を見出す研究努力において、本発明によるイミノヒドロキサム酸誘導体は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であることがわかった。
本発明は、式Ｉ
0004638560.tif 000002
の化合物および／または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関し、
式中、ｉ）の場合、
R1は、
a)  式IIの基
0004638560.tif 000003
b)  式IIIの基
0004638560.tif 000004
c)  式IVの基
0004638560.tif 000005
(ここで、Ｚは複素環または置換複素環の基、例えば
1)  ピロール、
2)  チアゾール、
3)  ピラゾール、
4)  ピリジン、
5)  イミダゾール、
6)  ピロリジン、
7)  ピペリジン、
8)  チオフェン、
9)  オキサゾール、
10)  イソオキサゾール、
11)  モルホリン、または
12)  ピペラジン
である)
d)  ナフチル、
e)  R2によってモノ−またはトリ−置換されたナフチル、または
f)  式Ｖの基
0004638560.tif 000006
(ここで、ｏは１または２の数であり、そして環中の炭素原子の一つは-O-または-S-によって置き換えることができる)
であり、そして
構造式Ｉの部分：
0004638560.tif 000007
としてのＱは、
1)  構造部分VI
0004638560.tif 000008
2)  構造部分VII
0004638560.tif 000009
3)  構造部分VIII
0004638560.tif 000010
4)  構造部分IX
0004638560.tif 000011
または、
5)  構造部分Ｘ
0004638560.tif 000012
(ここでＤはNR4またはＳである)
であり、
R2は、
1)  フェニルであるかまたは
2)  2.1  ヒドロキシル、
2.2  -O-R10(ここでR10は、
1)  (C1〜C6)−アルキルであり、
2)  (C3〜C6)−シクロアルキルであり、
3)  ベンジルであるか、または
4)  フェニルである)、
2.3  -COOH、
2.4  (C1〜C6)−アルキル、
2.5  (C3〜C6)−シクロアルキル−Ｏ−(C1〜C4)−アルキル、
2.6  ハロゲン、
2.7  -CN、
2.8  -NO2、
2.9  -CF3、
2.10  -O-C(O)-R10(ここでR10は上記に定義したとおりである)、
2.11  R3によってモノ−もしくはジ−置換された-O-C(O)-フェニル、
2.12  -C(O)-O-R10(ここでR10は上記に定義したとおりである)、
2.13  メチレンジオキソ、
2.14  -C(O)-NR11R12(ここでR11およびR12は、同じかまたは異なり、そしてそれぞれは
1)  水素原子、
2)  (C1〜C4)−アルキル、もしくは
3)  ベンジルであるか、または
4)  R11およびR12は、結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリンもしくはピペラジン基を形成する)、または
2.15  -NR13R14(ここでR13は水素原子または(C1〜C4)−アルキルであり、そしてR14は、
1)  水素原子、
2)  (C1〜C4)−アルキル、
3)  ベンジル、
4)  -C(O)-R10、または
5)  -C(O)-O-R10である)、
によってモノ−〜トリ−置換されたフェニル、
であり、
R3およびR4は、同じかまたは異なり、そしてそれぞれは、
1)  水素原子、
2)  (C1〜C5)−アルキル、
3)  (C1〜C5)−アルコキシ、
4)  ハロゲン、
5)  ヒドロキシル、
6)  -O-C(O)-R10(ここでR10は上記に定義したとおりである)であるか、または
7)  R3およびR4は一緒になって-O-CH2-O-の基を形成し、
R5は、
a)  水素原子、
b)  (C1〜C5)−アルキル、または
c)  ベンジル
であり、そして
R6、R7およびR8は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは、
a)  水素原子であるか、または
b)  ｉ）の場合には、項目2.1〜2.14の下でのR2の意味を有し、そして
ｎは０、１または２であり、
ｍは０、１または２であり、ｎとｍの合計は１、２または３である、または
ii)の場合、
R1は、
1)  フェニルまたは
2)  R2(ここでR2は、ｉ）の場合について項目2.1〜2.15の下で定義したとおりである)によってモノ−〜トリ−置換されたフェニルであり、
Ｑは構造部分Ｘであり、そして
R6、R7およびR8は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは上記に定義したとおりであり、
ｎは１であり、そして
ｍは１であり、または
iii)の場合、
R1、Ｑ、R6、R7およびR8は同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれはii)の場合に記載した意味を有し、
ｍおよびｎは０、１または２であり、そしてここではｍおよびｎの意味は同じではなく、そして
Ｘは、
a)  共有結合、
b)  -O-、
c)  -S-、
d)  -S(O)-、
e)  -S(O)2-、
f)  -C(O)-または
g)  -C(OH)-であり、そして
Ｙは、
a)  -O-または
b)  -S-であり、そして
Ａは、HO-NH-C(O)−またはHO-C(O)-であり、そして
Ｂは、ａ)-(CH2)q-(ここで、ｑは０、１、２、３または４である)、または
b)  -CH=CH-である。
好ましいのは、
ｉ）の場合におけるR1が、式IIまたはIIIの基であり、そしてＱが構造部分VI、VII、VIIIまたはＸであり、
ii)の場合におけるR1が、フェニルであるか、またはメトキシによってモノ−〜トリ−置換されたフェニルであり、そしてＱが構造部分Ｘであるか、または
iii)の場合におけるR1がフェニルであり、Ｑが構造部分Ｘであり、ｎが０であり、そしてｍが２であり、そして
ＡがHO-NH-C(O)-またはHO-C(O)-であり、
Ｂが共有結合であり、
Ｘが酸素原子または共有結合であり、そして
R2がフェニルであるか、または
a)  ヒドロキシル、
b)  -O-R10(ここでR10は(C1〜C3)−アルキルまたはベンジルである)、
c)  (C1〜C2)−アルキル
d)  フッ素もしくは塩素、
e)  -CN、
f)  -CF3もしくは
g)  NR13R14(ここでR13およびR14はそれぞれ(C1〜C3)−アルキルである)、
によって置換されたフェニルであり、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8が同じか、または異なり、そしてそれぞれが
a)  水素原子、
b)  メトキシ、
c)  メチレンジオキソ、
d)  アミノもしくは
e)  ヒドロキシル
である、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩および／または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ−２−(ビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−クロロビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
Ｒ−２−(４−(４−ジメチルアミノフェノキシ)ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−ジメチルアミノビフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
Ｒ−２−(４−ベンゾイルフェニルスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−７−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸、
２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7−プロピレン−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−１−ヒドロキサム酸、
Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4,c)−インドール−３−ヒドロキサム酸、
Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4-c)−インドール−３−ヒドロキサム酸
の化合物である。
さらに、特に重要なのは、アミノ基と酸基との間の中央の炭素原子がＲ鏡像異性体として存在する式Ｉの化合物である。
ハロゲンの用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であると理解される。アルキルまたはアルコキシの用語は、炭素鎖が直鎖、分枝または環状でありうる基のことであると理解される。環式アルキル基は、例えば３−〜６−員の単環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「式Ｖの複素環」の用語には、例えばチオモルホリン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンが含まれる。
式Ｉの化合物の適切な生理学的に許容しうる塩は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩、例えば有機のアンモニウム塩基または塩基性アミノ酸の塩である。
また、本発明は、
a)  式XI
0004638560.tif 000013
(ここで、Ｑ基並びにｎおよびｍは、式Ｉに定義したとおりである)
のイミノ酸を、(C1〜C4)−アルコールまたはベンジルアルコールと反応させて式XII
0004638560.tif 000014
(ここで、Rxは(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルである)
の化合物を得る、または
b)  工程a)に従って製造された式XIIの化合物を、塩基、もしくは適切ならば脱水剤の存在下で、式XIII
0004638560.tif 000015
(ここで、R1は式Ｉに定義したとおりであり、そしてRzは塩素原子、イミダゾリルまたは-OHである)
の化合物と反応させて、式ＸIV
0004638560.tif 000016
(ここで、Ｑ、R1、ｎおよびｍは式Ｉ中で定義したとおりであり、そしてRxは、式XII中に定義したとおりである)
の化合物を得る、または
c)  工程a)に従って製造した式XIIの化合物を塩基と、続いて式ＸIIIの化合物と反応させて、式ＸIVの化合物を得る、または
d)  式XIの化合物を式ＸIIIの化合物と反応させて、式ＸＶ
0004638560.tif 000017
(ここで、Ｑ、R1、ｎおよびｍは式Ｉ中に定義したとおりである)
の化合物を得る、または
e)  式ＸIVの化合物を反応させて、式ＸＶの化合物を得る、または
f)  工程b)またはc)に従って製造した式ＸIVの化合物を、式ＸVI
Ｈ2Ｎ−ＯＲy    (ＸVI)
(ここで、Ryは水素原子または酸素のための保護基である)
のヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得、そして適切ならば、酸素のための保護基を除去する、または
g)  工程d)またはe)に従って製造した式ＸＶの化合物を、式ＸVIのヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｉの化合物を得る、または
h)  工程f)またはg)に従って製造した式Ｉの化合物(これは、その化学構造のため、鏡像異性の形態で存在する)を、鏡像的に純粋な酸または塩基を用いて塩を形成することによって、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって、またはアミノ酸のようなキラル鏡像的に純粋な化合物により誘導し、得られたジアステレオマーを分離し、そしてキラル助剤を除去することによって純粋な鏡像異性体に分離する、または
i)  工程f)、g)またはh)に従って製造した式Ｉの化合物を遊離形態で単離するか、または酸性もしくは塩基性基がある場合にはその化合物を、適切ならば生理学的に許容しうる塩に変換する
ことからなる、式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩および／または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物の製造法を提供する。
(C1〜C4)−アルコールの場合には、工程段階a)による反応は、HClガスまたは塩化チオニルの存在下で、慣用の反応条件で実施する。式XIIの対応するベンジルエステルの製造は、適切なアルコールおよび酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸を使用して、ベンゼンまたはトルエン中で実施する。tert−ブチルエステルは、例えばイソブテンおよび硫酸を使用する知られている方法によって製造することができる。
工程段階b)の反応は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、クロロホルムもしくは塩化メチレン中、塩基性化合物、例えばＮ−メチルモルホリン(NMM)、Ｎ−エチルモルホリン(NEM)、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピリジン、コリジン、イミダゾールまたは炭酸ナトリウムの存在下または水の存在下でも実施される。好ましいのは、THF中においてNMMの存在下で式ＸIIIの塩化スルホニルを使用することである。
工程段階c)の反応は、KOH、LiOHまたはNaOHのような塩基の存在下で実施する。
工程段階d)の反応は、炭酸ナトリウムのような塩基および式ＸIIIの化合物の存在下で、水を含んだ有機溶媒系、好ましくはTHFおよび水中で実施する。さらにこの反応は、オイルポンプの使用によって得られる減圧下で、塩基を用いるかまたは用いずに、溶媒なしで実施することができる。
式ＸＶの化合物を得るための式ＸIVの化合物の加水分解(工程段階ｅ)は、例えば塩基性、好ましくは酸性加水分解によりまたはベンジル誘導体の場合には水添分解によって実施する。塩基性加水分解の場合には、別の酸、例えば希塩酸で処理することによって、カルボン酸塩からカルボン酸を遊離させる必要がある。
工程段階f)の反応は、適切な溶媒、例えばアルコールまたはジメチルホルムアミド中で、カルボキサミドの形成に慣用の条件下で実施する。
工程段階g)の反応については、式ＸＶのカルボン酸を活性化する。活性化されたカルボン酸は、例えばアシルハライド、アシルアジド、混合無水物およびカーボネートである。好ましいのは、アシルクロリドもしくはフルオリド、混合無水物および塩化ピバロイルのカーボネート、エチル、イソプロピルもしくはイソブチルクロロホルメート；活性エステル、例えばシアノエチル、ｏ−もしくはｐ−ニトロフェニル、スクシンイミドまたはフタルイミドであり、並びにカップリング剤、例えばジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)もしくはベンゾトリアゾリルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)を使用し、適切ならばヒドロキシベンゾトリアゾール(HObt)もしくはオキソヒドロキシベンゾトリアジン(HOObt)を添加して得られる活性化カルボン酸であり、好ましい溶媒は非プロトン性溶媒である。
使用する出発物質および試薬は、知られている方法によって製造できるか、または市販入手可能であるかのいずれかである。
ｎおよびｍが１である式XIの適切なイミノ酸は、例えば1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド(3,4,b)−インドール−３−カルボン酸、または場合により１もしくは３置換された4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−(4,5,c)−ピリジン−６−カルボン酸である。これらは、Pictet-Spenglerの方法(W.M. Whaley, Organic Reaction 6(1951)151参照)を使用して、塩酸または硫酸のような酸の存在下で、対応するアミノ酸をホルムアルデヒドで環化することによって製造するのが好ましい。
式XIのイミノ酸でｎが０およびｍが２の場合、出発物質として、例えば1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド(3,4,b)インドール−１−カルボン酸および6,7−プロピレン−1,2,3,4−テトライソキノリン−１−カルボン酸を使用することができる。後者の化合物を製造するには、インダンをフェニルスルホニルアルジリジンを用いてフリーデル−クラフツ反応でアルキル化する。得られた４−(２−ベンゼンスルホンアミドエチル)インダンの環化を、HBr／氷酢酸中、グリオキシル酸を使用して実施する。次にベンゼンスルホニル基の開裂を、HBr／氷酢酸中、ヨウ素／赤リンを使用して実施する。
化合物XIにおいてｎが１およびｍが０である場合の例は、インドリン−２−カルボン酸である。これは、例えばインドール−２−カルボン酸の接触水素化によって製造される。さらに、式XIのイミノ酸を得るには、２−クロロフェニルアラニンまたは２−ヒドロキシ−３−(２−クロロフェニル)−プロピオン酸の環化も挙げることがである。
式Ｉの化合物がジアステレオマーもしくは鏡像異性の形態をとることができ、選ばれた合成中でそれらの混合物として得られる場合、純粋な立体異性体への分離は、場合によりキラルな担体物質上でのクロマトグラフィー、または式Ｉの化合物もしくは式XIの化合物が塩形成することができるならば、助剤として光学活性な塩基または酸を用いて形成されたジアステレオマー塩を分別結晶化すること、のいずれかによって可能である。鏡像異性体を薄層またはカラムクロマトグラフィーで分離するための適切なキラル固定相は、例えば改質シリカ担体(Pirkle phases)およびトリアセチルセルロースのような高分子量炭水化物である。また、分析目的では、当業者に知られている適切な誘導を行った後、キラル固定相を使用するガスクロマトグラフィー法を使用することができる。ラセミカルボン酸の鏡像異性体は、溶解性の異なるジアステレオマー塩を形成するために、光学活性な、通常市販入手可能な塩基、例えば(−)−ニコチン、(＋)−および(−)−フェニルエチルアミン、キニンの各塩基、Ｌ−リシンまたはＬ−およびＤ−アルギニンを使用して分離する。あまり溶解しない成分は固体として単離し、より可溶なジアステレオマーは母液から回収し、そして純粋な鏡像異性体は、生成したジアステレオマー塩から得られる。基本的に同じやり方で、アミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物は、光学活性な酸、例えば(＋)−カンファー−10−スルホン酸、Ｄ−およびＬ−酒石酸、Ｄ−およびＬ−乳酸、並びに(＋)−および(−)−マンデル酸を用いて、純粋な鏡像異性体に変換することができる。また、適当に活性化されたもしくは場合によりｎ−保護された鏡像的に純粋なアミノ酸を使用して、アルコールもしくはアミン官能基を含むキラル化合物を対応するエステルまたはアミドに変換するか、または逆に、キラルなカルボン酸を、カルボキシル保護された鏡像的に純粋なアミノ酸を用いてアミドに、もしくは鏡像的に純粋なヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸を用いて対応するキラルエステルに変換することも可能である。このとき、鏡像的に純粋なアミノ酸またはアルコール基のキラリティーは、現に存在するジアステレオマーを溶解し、結晶化または適切な固定相上でクロマトグラフィーを使用し、それから適切な方法を続行してキラル部分を除くことによって異性体を分離するのに使用することができる。
式Ｉの化合物の酸性または塩基性生成物は、それらの塩の形態または遊離形態で存在することができる。好ましいのは、薬理学的に許容しうる塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、半硫酸塩、すべての可能な燐酸塩、およびアミノ酸、天然塩基またはカルボン酸の塩である。
ヒドロキシルアミンは、ヒドロキシルアミン塩および溶液中の適切な塩基から得られる遊離形態で、もしくはＯ−保護された形態で、または各場合ともその塩の形態で使用することができる。遊離ヒドロキシルアミンの製造は文献から知られており、そして例えばアルコール溶液中で実施することができる。好ましいのは、アルコキシド、例えばNaメトキシド、カリウムヒドロキシドまたはカリウムｔ−ブトキシドと共に塩酸塩を使用することである。
Ｏ−保護されたヒドロキシルアミン誘導体は、穏やかな条件下で除去することができる保護基を含むのが好ましい。ここで特に好ましいのは、シリル、ベンジルおよびアセタールタイプの保護基である。この目的で特に適切なのは、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−tert−ブチルおよびＯ−テトラヒドロピラニル誘導体である。
式Ｉの化合物を製造するのに使用する出発物質および中間体は、これらがR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の基中にヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシルのような官能基を含むならば、適切に保護された形態で使用される。
保護基の導入は、所望の化学反応において、反応中心とは別の部位で望ましくない副反応が予想されるすべての場合で必要である(T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991)。
使用する保護基は、式XIIの化合物を式Ｉの化合物に変換する前または後で除去することができる。
助剤および塩基としての使用に特に適切なのは、HObt、HOObt、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド(HOSu)、TEA、NMM、NEM、DIPEA、イミダゾールである。反応に好ましい溶媒は、ジクロロメタン(DCM)、THF、アセトニトリル、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、DMFおよびＮ−メチルピロリドン(NMP)である。
好ましい温度は、使用する溶媒の沸点および性質に依存するが、−78℃〜＋90℃である。特に好ましいのは−20〜＋30℃の温度範囲である。
立体異性の形態を含む、塩を形成することができる式Iの化合物からの生理学的に許容しうる塩の製造は、自体知られているやり方で実施される。カルボン酸およびヒドロキサム酸は、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコキシドおよびアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチル−もしくはトリエチルアミン、エタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、または別の塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニシンもしくはアルギニンと共に、安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属または場合により置換されたアンモニウムの塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸を使用することによって、安定な酸付加塩を製造することも可能である。この目的に適しているのは、無機および有機の両方の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、琥珀酸、またはトリフルオロ酢酸である。
また、本発明は、医薬上適切なおよび生理学上許容しうる賦形剤、添加剤および／または他の活性成分および助剤と共に、有効な量の、少なくとも一つの式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩および／または場合により立体異性の形態の式Ｉの化合物を含む医薬に関する。
薬理学的性質のため、本発明の化合物はマトリックス分解メタロプロテイナーゼの活性の増加を伴う過程にあるこれらすべての疾患の予防および治療に適している。これらには、変性関節疾患、例えば変形性関節症、脊椎症、関節障害後の軟骨融解、または半月もしくは膝蓋骨の損傷もしくは靭帯の裂傷後の比較的長い関節不動化が含まれる。また、さらにこれらには、コラーゲノースのような結合組織の疾患、歯周疾患、創傷癒合疾患および運動器官の慢性疾患、例えば炎症、免疫学もしくは代謝に関連する急性および慢性の関節炎、関節症、筋痛および骨の代謝疾患が含まれる。また、式Ｉの化合物は、潰瘍、アテローム性動脈硬化症および狭窄の治療に適している。さらに式Ｉの化合物は細胞腫瘍壊死因子(TNFα)の放出をかなり抑制するので炎症、癌性疾患、腫瘍転移の形成、悪液質、食欲不振および敗血性ショックの治療にも適している。
本発明の医薬は、一般に経口または非経口投与される。直腸または経皮投与も可能である。
また、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化合物を、医薬上適切なおよび生理学的に許容しうる賦形剤、並びに適切ならば他の適切な活性化合物、添加剤または助剤を用いて適切な投与形態にすることからなる、医薬の製造法に関する。
適切な医薬製剤の形態は、例えば顆粒剤、散剤、コーティング錠剤、錠剤、(マイクロ)カプセル、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁剤、乳剤、点滴剤、注射溶液および活性化合物の遅延放出を伴う製剤(この製造には、慣用の助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、膨張剤、滑剤もしくは潤滑剤、調味料、甘味料および可溶化剤を使用する)である。頻繁に使用される助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳汁蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、塊茎植物(groundnut)またはゴマ油、ポリエチレングリコール、および溶媒、例えば滅菌水および一または多価アルコール、例えばグリセロールである。
医薬製剤は、各単位に活性成分として本発明の化合物の特効のある量が含まれる投与量単位で製造および投与するのが好ましい。固形投与量単位、例えば錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤または坐剤では、この投与量は、約1000mgまでであることができるが、好ましくは約50〜300mgであり、そしてアンプル形態の注射溶液では、約300mgまで、好ましくは約10〜100mgである。
体重約70kgの成人患者の治療については、式Ｉの化合物の効力に依存して、一日当たりの投与量は、活性化合物約20〜1000mg、好ましくは約100mg〜500mgが指示される。しかしながら、ある状況下では、より高いかまたはより低い一日当たりの投与量が適切な場合もある。一日当たりの投与量は、個々の投与量単位の形態で一回投与、でなければいくつかのより少ない投与量単位によって、および特定の間隔で細分された複数回投与によっての両方で投与することができる。
1H-NMRスペクトルは、Varianの200MHz装置で、普通に内部基準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用して、室温(RT)で記録した。使用した溶媒は各場合で示した。一般に、最終生成物は質量分析法(FAB-、ESI-MS)によって測定した。温度データは摂氏であり、RTとは室温(22℃〜26℃)のことである。使用した略語は、説明するか、または慣用の申し合わせ通りである。
製造実施例
表１中の化合物１〜12、14〜23、27、30および33の製造は、実施例13、24〜26、28、29、31および32に示した方法と同様にして実施した。
実施例４〜９では、「Tic−スルホン化」(実施例13参照)の下で記載したように、ｐ−(実施例４、６、９)またはｍ−(実施例５、７、８)ニトロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、スルホン化を最初に実施した。続いて、大気圧下で水素およびメタノール中の活性炭上10％Pdを使用して、当業者に知られている標準的な条件下で、ニトロ基の水素化を実施してアミンにした。また、スルホン化については、すべての場合で、実施例13に記載したTicベンジルエステルを使用することも可能である。後の水素化では、ベンジルエステルの開裂とアミンを得るための還元が同時に起こる。両方の場合で得られた同じ生成物、ｐ−またはｍ−アミノベンジルスルホニルTicは、続いてさらに以下のように反応させた。
実施例  ４
最初に、標準的な条件下でアセチル化(トリエチルアミン／DMAP／無水酢酸)を実施した。次いで、高収率で得られたＮ−アセチル化合物を、実施例25に記載したように、さらに反応させてヒドロキサム酸を得た。
実施例  ５および６
ヒドロキサム酸を製造するために、エチルクロロホルメートおよびＮ−メチルモルホリンの量を二倍にして使用したのを除いて、実施例13に記載したのと同じやり方でｐ−アミノベンゼンスルホニル−Ticを活性化した。カルボン酸の活性化と共に、不可逆性のＮ−エトキシカルボニル化が、一段階で起こった。
実施例  ７、８および９
上記のｐ−またはｍ−アミノベンゼンスルホニル−Ticを当業者に知られているSchotten-Baumann条件下でアシル化した。この目的のために使用するのは、実施例７：サリシロイルクロリド、実施例８：ｐ−メトキシベンゾイルクロリド、実施例９：ベンジルクロロホルメートである。ヒドロキサム酸を得るためのさらなる反応は、実施例25に記載したようにして実施した。
実施例  13
Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸
一般的方法
Ticベンジルエステルｐ−トルエンスルホネート
１モルのTic(遊離アミノ酸)、10モルのベンジルアルコールおよび１モルのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を1.2Ｌのトルエンに溶解または懸濁し、そして水分離器を使用して還流下で加熱した。反応が終了した後、溶媒を蒸発させ、固体の結晶残留物を繰り返しジエチルエーテル中に溶かし、吸引ろ過し、続いてオイルポンプの真空を使用して乾燥させた。
収量：定量的
1H-NMR: (200MHz, ppmのδ, DMSO-d6)9.7(s, ブロード, 2H, 保護NH), 7.5-7.25(2m, 7H, 芳香族), 7.1(d, 2H, 芳香族p-TsOH), 5.3(s, 2H, CH2ベンジル), 4.7(dd, 1H, CHα); 4.4“d”, 2H, CH2); 3.4-3.1(m, 2H, CH2); 2.3(s, 1H, CH3p-TsOH)
Ticスルホン化
０℃で、２Ｎ水性NaOH 50ml中0.1モルのTic溶液(遊離アミノ酸17.7ｇ)を、細かく粉末にした塩化スルホニル(105ミリモル)、次いで14.2ｇ(110ミリモル)のジイソプロピルアチルアミンンおよび50mlのアセトンまたはTHFと混合した。10分後に、氷浴をはずし、幾分均質な溶液を室温でさらに６時間撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、300mlの酢酸エチルと混合し、そして４Ｎ HClで酸性にした。有機相を分離し、水性相を、各場合50mlの酢酸エチルで、さらに二回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を留去し、スルホン化されたテトラヒドロイソキノリンカルボン酸が、油状または固体残留物として残り、これはしばしば酢酸エチル／石油エーテルから再結晶によって精製することができるが、これはたいてい次ぎの反応にとっては十分純粋である。
13ａ  メチルＲ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
50mlの無水THF中1.92ｇ(0.01モル)のメチルＲ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートおよび2.7ｇ(0.01モル)の４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリドの溶液を、還流下、1.7ml(0.01モル)のＮ−エチルモルホリンの存在下で８時間加熱した。
溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン中に溶かし、そして溶液を順に５％クエン酸、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮してエステルを得て、これを精製することなくさらなる反応に付した。
収量：4.0ｇ(理論量の95％)の13ａ
13ｂ  Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
室温で、50mlのイソプロパノール中4.0ｇ(9.5ミリモル)のエステル(13ａ)の溶液に、9.5mlの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、24時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、減圧下で蒸発乾固させた。残留物をトルエン中に溶かし、溶液を５％クエン酸で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。
収量：3.4ｇのカルボン酸13ｂ(理論量の83％)
融点：147℃
13ｃ  Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸
3.4ｇ(8.3ミリモル)のカルボン酸13ｂを30mlのDMF中に溶解し、そして−20℃で順に1.4ｇ(12ミリモル)のＮ−エチルモルホリンおよび1.13ｇ(8.3ミリモル)のイソブチルクロロホルメートと混合した。30分の活性化時間の後、混合物を4.37ｇ(41.5ミリモル)のＯ−トリメチルシリルヒドロキシアミンと混合し、そして室温でさらに４時間撹拌した。250mlの酢酸エチルおよび500mlの水を混合物に添加し、次いでクエン酸を用いてこれを酸性にする。有機相を分離し、水性相を４回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。トルエン／酢酸エチル(１：１)から再結晶して、表題化合物13を得た。
収量：2.9ｇ(理論量の82％)
融点：170℃(分解)
実施例  17
標準的な条件下でTicベンジルエステルをスルホン化するために、トランス−ベータ−スチレンスルホニルクロリドを使用した(実施例13参照)。その後の水素化(Ｈ２、Pd/C)では、脱ベンジル化および二重結合の水素化を一段階で行う。次いで、実施例25の方法によってヒドロキサム酸を生成する。
実施例  20、21および22
出発物質は、市販入手可能な７−ヒドロキシ−Ticである。これを、別法の工程d)による標準的な条件下でスルホン化した。慣用の後処理後、これから２−および７−ジスルホン化およびもっぱら２−スルホン化された７−ヒドロキシ−Ticが得られた。しかしながら、この段階では、二つの化合物を分離する必要がある。ヒドロキサム酸を得るための直接的なさらなる転化を、標準的な条件下で実施した。期待したとおり、活性化中に、７−ヒドロキシル基の部分的なエトキシカルボニル化が起こった。従って、ヒドロキサム酸生成物には、全部で三つの生成物が含まれ、これはシリカゲル60のクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーまたはHPLCによって分離することができる。
実施例  23
７−ニトロ−Ticを製造するための出発物質は、鏡像的に純粋な市販の(R)−Tic−OHまたは(S)−Tic−OHである。７−ニトローTicは、E.D. Bergann, J. Am. Chem. Soc. 74, 4947(1952)に従って、またはE. Erlenmever, A. Lipp, Liebigs Ann. Chem. 219, 218(1983)に従って、ニトロ化する酸を用いたニトロ化によって製造する。６−および７−ニトロ異性体の混合物が形成され、そしてさらに反応混合物には、ニトロ化されていない出発物質が含まれる。分離前に、標準条件下で、最初に混合物をスルホン化する。次いで、得られた三つのスルホンアミドの混合物を、シリカゲル60上でクロマトグラフィーにかける。次に、抽出物／６−ニトロおよび６−ニトロ／７−ニトロ−(４−メトキシベンンゼンスルホニル)−Ticを含む混合された分画を得て、最後に純粋な７−ニトロ化合物の分画を溶離した。これは、さらに実施例２５と類似の慣用のやり方で、ヒドロキサム酸に変換することができる。
実施例  24
２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7−メチレンジオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸
カルボン酸からの対応するベンジルカルボキシレートの製造は、一般的手法にと同じである(実施例13参照)。スルホン化すなわちベンジルエステルの開裂は実施例25ａと同様にして実施した。遊離スルホン化カルボン酸の反応を25ｂに記載したように実施した。ジエチルエーテルで処理した後、生成物を結晶形態で得た。
収量：140mg、理論量の57％
融点166℃
実施例  25
２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸
25ａ  ２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
一般的方法(実施例13参照)に従って、ベンジルエステルの製造を行った。スルホン化については、1.2ｇ(3.05ミリモル)のベンジルエステルを使用した。これを20mlのTHFに溶解し、そして０℃で0.63ｇ(3.05ミリモル)の４−メトキシベンゼンスルホニルと混合した。0.32mlのＮ−メチルモルホリンを添加し、そして反応混合物を０℃から室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を20mlの酢酸エチルと混合し、10％濃度の炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残った残留物を、酢酸エチル／石油エーテル／氷酢酸20／10／１を使用して、シリカゲル60上、加圧下でクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物分画(600ml)を得て、濃縮後、50mlエタノール中100mgの10％Pd/Cを使用して、直接水素化した。反応が終わった後、触媒を分去し、そして残っている溶液を減圧下で濃縮した。これによって330mg(理論量の66％)得た。
25ｂ  ２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸
実施例25ａのカルボン酸330mg(0.75ミリモル)を15mlのTHFに溶解し、そして−20℃で、順に0.07ml(0.75ミリモル)のエチルクロロホルメートおよび0.15ml(1.5ミリモル)のＮ−メチルモルホリン(NMM)と混合した。この温度で30分後、混合物を0.474mlのＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(3.75ミリモル)と混合した。室温で６時間後、30mlの酢酸エチルを混合物に添加し、次いでこれを20％濃度の水性クエン酸および飽和NaCl溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し、290mgの透明な粘稠性油状物が残り、これをジエチルエーテルで処理して結晶化させた。
実施例  26
２−(モルホリノスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸
26ａ  メチル−２−(モルホリノスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート
撹拌しながら、20mlのTHF中4.2ｇ(0.025モル)のモルホリン−Ｎ−スルホニルクロリドを、4.8ｇ(０／025モル)のメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートおよび2.9ｇ(0.025モル)のＮ−エチルモルホリンの溶液中に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで反応が完了するように還流下でさらに２時間加熱した。反応溶液にCHCl3を添加し、次いでこれを５％濃度のクエン酸、５％濃度のNaHCO3および水で処理した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。エステル(26ａ)の収量：7.5ｇ(理論量の92％)
26ｂ  ２−(モルホリノスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
13ｂの方法によって7.5ｇ(0.023モル)の26ａを反応させた。カルボン酸26ｂの収量：6.7ｇ(理論量の93％)
26ｃ  ２−(モルホリノスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−ヒドロキサム酸
2.3ｇ(7.5ミリモル)のカルボン酸26ｂを40mlの無水ＴＨＦに溶解し、そして−20℃で順に1.2ｇ(12ミリモル)のＮ−メチルモルホリンおよび1.1ｇ(7.5ミリモル)のイソブチルクロロホルメートと混合した。30分後、混合物を3.9ｇ(37.5ミリモル)のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンと混合し、室温でさらに５時間撹拌した。200mlの水を添加し、そして希塩酸で混合物を酸性にし、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。溜めた有機相をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を移動相として酢酸エチル／ジクロロメタン(１：１)を使用して、シリカゲル60上、加圧下でクロマトグラフィーにかけた。生成物分画を酢酸エチルから再結晶し、結晶性ヒドロキサム酸26ｃを得た。
収量1.4ｇ(理論量の55％)
融点：164〜165℃(分解)
実施例  28
１−(４−メトキシベンゼンスルホニル)インドリン−２−ヒドロキサム酸
28ａ  １−(４−メトキシベンゼンスルホニル)インドリン−２−カルボン酸
50℃および0.02ミリバールで、１ｇ(6.1ミリモル)のインドリン−２−カルボン酸および2.5ｇ(12.2ミリモル)の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを、ゆっくりと連続的に回転しているクーゲルロール中で４時間保持した。次いで、茶色の結晶性生成物を炭酸ナトリウム溶液に溶かし、そしてジエチルエーテルで２回抽出した。６Ｎ HClを使用して水性相を酸性にし、そして酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。真空オイルポンプを使用して残留溶媒を除去した。
収量：1.34ｇ(理論量の65％)
1H-NMR: (DMSO-d6)7.8; 7.1(2d, 4H, 芳香族p-TsOH); 7.4-7.0(m, 4H, 芳香族); 4.9(dd, 1H, CHα); 3.8(2,3H, OMe); 3.4-2.9(2dd, 2H, CH2)
28ｂ  １−(４−メトキシベンゼンスルホニル)インドリン−２−ヒドロキサム酸
1.3ｇ(3.9ミリモル)の実施例28ａの１−(４−メトキシベンゼンスルホニル)インドリン−２−カルボン酸を、10mlのN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)に溶解し、そして−20℃で順に0.37ml(１当量)のエチルクロロホルメートおよび0.81mlのＮ−メチルモルホリンと混合した。30分(min)の活性化時間の後、混合物を3.8ml(19.5ミリモル)のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンと混合し、室温でさらに４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸で酸性にし、そして水性相を除去した後、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を、移動層としてジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸5.5／3.5／１を使用してシリカゲル60上、加圧下でクロマトグラフィーにかけた。生成物分画(正の(positive)塩化鉄(III)−反応を示す)を溜めそして濃縮した。次いで、結晶性生成物をジエチルエーテルと混合し、そして減圧下で残留溶媒を除いた。
収量：400mg(理論量の33％)
融点：142℃
実施例  29
Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−ヒドロキサム酸塩酸塩
29ａ：Ｒ−3,5−ジ(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−カルボン酸
氷冷しながら、15mlの２Ｎ NaOHおよび4.5ｇ(42ミリモル)の炭酸ナトリウムを、50mlの水中の6.1ｇ(30ミリモル)の4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩の溶液に連続的に添加した。撹拌しながら、40mlのエーテル中の13.7ｇ(67ミリモル)の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを添加した。反応混合物を室温でさらに24時間撹拌し、次いで、氷冷しながら、５Ｎ HClを用いてpH３〜４に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮乾固して、油状物の形態の11.9ｇ(理論量の78％)の所望の生成物を得た。
29ｂ：Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩
氷冷および撹拌しながら、各23.5mlの１Ｎ NaOH溶液を１時間間隔で、300mlのメタノール中11.0ｇ(24ミリモル)のジスルホン化された中間体の溶液に滴加した。６時間後、最後の15mlの１Ｎ NaOHを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下で除き、次いで５Ｎ HClを用いて混合物をpH５に調節した。沈殿した結晶を吸引ろ過し、そしてＰ205で減圧下で乾燥した。
収量：5.2ｇ(理論量の60％)の29ｂ
融点：264〜265℃(分解)
29ｃ：Ｒ−５−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−(4,5-c)−ピリジン−６−ヒドロキサム酸塩酸塩
60mlのDMF中の8.0ｇ(24ミリモル)の化合物29ｂを4.27ｇ(24ミリモル)のテトラメチルアンモニウムヒドロキシドと混合し、次いで０℃で、2.7ｇ(24ミリモル)のＮ−エチルモルホリンと、およびほとんど同時に5.2ｇ(24ミリモル)のジ−tert−ブチルジカーボネートと混合した。反応混合物を、一夜撹拌し、氷水に注ぎ、希塩酸を使用してpH５に調節し、そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。溶媒を除去した後、合わせて乾燥した有機相から10.5ｇのBOC−保護された29ｂが得られ、これを直接ヒドロキサム酸の製造に使用した。
このために、10.5ｇ(23ミリモル)の上記化合物を150mlの無水THFに溶解し、そして−20℃で、4.4ｇ(38ミリモル)のＮ−エチルモルホリンおよび3.4ｇ(25ミリモル)のイソブチルクロロホルメートと混合した。混合物を室温で１時間撹拌し、この後で10.9ｇ(0.1モル)のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを添加し、温度を−20℃で１時間保った。さらに室温で４時間撹拌した後、１Ｎ HClを使用して反応混合物をpH＝１に調節し、300mlの水と混合し、そしてジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮乾固した。
BOC保護基の開裂のため、8.1ｇの残留油状物を50mlのジクロロメタンに溶かし、そして０℃で25mlのトリフルオロ酢酸を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで温浸し、次いで、0.1Ｎ HClに溶解し、ろ過し、そして凍結乾燥した。
ヒドロキサム酸の収量：5.2ｇ(理論量の56％)
融点：110℃
実施例  31
Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4,b)−インドール−３−ヒドロキサム酸
31ａ  Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4,b)−インドール−３−カルボン酸
10mlのアセトンおよび10mlの水の混合物中の2.16ｇ(10ミリモル)の1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4,b)−インドール−３−カルボン酸を、撹拌しながら2.06ｇ(10ミリモル)の４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと混合した。溶液を室温で18時間撹拌し、アセトンを除去し、そして濃塩酸を使用してpHを１に調節した。得られた沈殿をろ別し、水で洗浄しそして乾燥した。
収量：2.7ｇのカルボン酸31ａ(理論量の85％)
融点：232〜234℃
31ｂ  Ｒ−２−(４−メトキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4,b)−インドール−３−ヒドロキサム酸
2.5ｇ(7.4ミリモル)のカルボン酸31ａを40mlのDMFに溶解し、そして−20℃で順に1.4ml(12ミリモル)のＮ−エチルモルホリンおよび0.97ml(7.4ミリモル)のイソブチルクロロホルメートと混合した。30分の活性化時間の後、4.53ml(37ミリモル)のＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを添加し、続いて混合物を室温で19時間撹拌した。クエン酸を使用して混合物をpH＝3.5に調節し、次いで酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして塩化メチレン／メタノール(95：５)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
収量：2.4ｇのヒドロキサム酸(理論量の91.5％)
融点：87℃
実施例  32
Ｒ−２−(４−フェノキシベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4,b)−インドール−３−ヒドロキサム酸
実施例31の方法により製造した。
融点：110〜111℃
実施例  33
Ｒ−２−(４−モルホリノベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド−(3,4,b)−インドール−３−ヒドロキサム酸
実施例31の方法により製造した。
融点：125℃(分解)
実施例  42
Ｒ−２−[４−(４−クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
8.2ｇ(46.4ミリモル)のＲ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を46.4mlの１Ｎ NaOHおよび50mlのアセトンと混合し、そして水に溶解した。−５℃で撹拌しながら、50mlのTHF中の14、１ｇ(46.4ミリモル)の４−(４−クロロフェニルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを滴加し、そして半分添加した後、反応混合物を0.6ｇ(46.4ミリモル)のジイソプロピルエチルアミンと混合した。混合物を一夜撹拌し、沈殿をろ別し、そして２Ｎ HClを使用してろ液をpH＝３に調節し、そしてジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発乾固した。トルエンから再結晶し、減圧下で乾燥して表題化合物を得た。
収量：16.1ｇ(理論量の78％)
融点：168〜169℃
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薬理学的実施例
製造およびヒトストロメリシンおよび好中球コラゲナーゼの触媒ドメインの酵素活性の測定
二つの酵素をYeら(Biochemistry 31(1992)11231〜５)に従って製造した。酵素活性または酵素阻害作用を測定するために、70μlの緩衝溶液および10μlの酵素溶液を、場合により酵素阻害剤を含む、10％濃度(v/v)の水性ジメチルスルホキシド溶液10μlを用いて15分間インキュベートした。１ミリモル／ｌの基質を含む、10％濃度(v/v)の水性ジメチルスルホキシド溶液10μlを添加した後、酵素反応を蛍光分光法(328nm(ex)／393nm(em))によってモニターした。酵素活性は吸光度の増加／分として示した。表３に示したIC50値は、酵素が50％阻害される阻害剤濃度として測定した。実施例33までのヒドロキサム酸の測定のため、または実施例34のカルボン酸、0.1モル／Ｌのピペリジン−N,N′−ビス[２−エタンスルホン酸]pH＝6.5の測定のため、緩衝溶液には、0.05％のBrij(Sigma、Deisenhofen、Germany)および0.1モル／ｌのtris／HCl、0.1モル／ｌのNaCl、0.01モル／ｌのCaCl2(pH＝7.5)も含まれている。酵素溶液には、Yeらに従って製造した酵素ドメインの一つ５μｇ／mlが含まれている。基質溶液には１ミリモル／Ｌの、蛍光助剤基質(７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−３−(2′,4′−ジニトロフェニル)−Ｌ−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem, Heidelberg, Germaney)が含まれている。
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２．プロテオグリカン分解アッセイ
アッセイの原理
プロテオグリカン分解アッセイでは、軟骨の最も重要なプロテオグリカンである、天然のウシアグレカンの分解の程度を測定した。放出されたプロテオグリカンの断片を、アグレカンのＧ２ドメインのカルボキシ末端に位置するケラタン硫酸の側鎖を認識するモノクロナール抗体５−Ｄ−４を使用して測定した。従って、アッセイは、アグレカンの球間ドメイン中に起こる、主に病理学上重要な分解を検出する。
ストロメリシン−１の触媒ドメイン形態の酵素および式Ｉの化合物を添加した後、分解後に残っている結合ヒアルロン酸結合アグレカンの量を測定した。アグレカンの検出が多いほど、酵素の残余活性は低くなる。最初の酵素活性(＝100％残余活性)が半分(＝50％残余活性)に低下したところでの式Ｉの化合物の濃度が、表３中のIC50値として示されている。
試験プロトコールの説明
それぞれ100μlのヒアルロン酸(PBS中25μ／mlのヒアルロン酸(Sigma))を含む、96穴マイクロタイタープレート(Nunc, Maxisorp)の穴を、室温(RT)で12時間インキュベートした。ヒアルロン酸溶液を吸引によって除去し、穴の残留遊離タンパク質結合部位を、各場合、PBS中ウシ血清アルブミン(BSA)の５％濃度、0.05％のツイーン20の溶液100mlで室温において１時間飽和した。次に、それぞれウシ鼻プロテオグリカン(ICI)の溶液(１×PBS中200μ／ml、５mg／mlのBSA、0.05％のツイーン20)100μlを用いて、室温で１時間穴をインキュベートすることによって、穴をプロテオグリカンで覆った。穴を、１×PBS、0.1％のツイーン20で二回洗浄し、遊離プロテオグリカンを除去した。次いで、実際のアッセイのため、100μlの分解緩衝剤(100mM MES pH6.0、100mM NaCl、10mM CaCl2、0.05％のBrij)中に、60ngのストロメリシン−１の精製触媒ドメイン(組換え発現および精製のため、Yeら(1992)参照)および対応する濃度の試験すべき阻害剤を、ピペットで穴中に移し、そして室温で３時間インキュベートした。穴を、１×PBS、0.1％のツイーン20で二回洗浄し、次いで、100μlの検出抗体の溶液(モノクロナール抗体クローン５−Ｄ−４(ICI)、プロテオグリカンのケラタン硫酸側鎖と免疫反応性である、１×PBS、５mg／ml BSA、0.05％ツイーン20中で１：1000の希釈度)でインキュベートした。穴を、１×PBS、0.1％のツイーン20で二回洗浄し、この後に検出用抗体溶液(ヤギ、anti Maus lgG、ペルオキシダーゼ(Dionova)で標識化、１×PBS、５mg／ml BSA、0.05％ツイーン20中で１：1000の希釈度)100μl／穴を使用して、結合した検出抗体の免疫反応を実施した。再び、穴を二回洗浄し(上記の通り)、次いでH2O2で活性化された、それぞれ100μlの２mg／mlのABTSを使用して、着色反応を開始した。反応生成物は、ELISA読み取り装置で405nmの波長で測定した。結果を表４中に示す。
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