(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロ粒子調製方法であって、
活性剤とポリマーと溶剤を含む第１の相を調製するステップと、
第２の相を調製するステップと、
前記第１の相と第２の相を第１のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成するステップと、
前記第１の相からの溶剤を抽出するために、前記エマルジョンと第１の抽出液を第２のスタティックミキサー内で混合させるステップと、
前記第１の相からの溶剤を抽出するために、前記第２のスタティックミキサーからの流出分を第２の抽出液と混合させるステップとを含む方法。
【請求項２】
前記第２のスタティックミキサーからの流出分を第２の抽出液と混合させるステップが、
前記第２のスタティックミキサーからの流出分を前記第２の抽出液を含む容器内に流れ込ませるステップを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第２のスタティックミキサーからの流出分を前記第２の抽出液と混合させるステップが、
前記第２のスタティックミキサーからの流出分と第２の抽出液を第３のスタティックミキサー内で混合させるステップを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記第３のスタティックミキサーからの流出分を容器内に流れ込ませるステップをさらに含むことを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記容器が前記第３のスタティックミキサーからの流出分を容器内に流れ込ませる前は空であることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記第２のスタティックミキサーが、複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーを備えることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記複数の個別スタティックミキサーが２個であることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記第２のスタティックミキサーが複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーを備えることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項９】
前記第２のスタティックミキサーが複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーを備えることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の相と前記第２の相を混合させるステップが、
前記第１の相を第１の流速で送り込むステップと、
前記第２の相を第１の流速よりも速い第２の流速で送り込むステップ
を含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の流速の第１の流速に対する割合が、２：１であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記エマルジョンおよび第１の抽出液を混合させるステップが、
前記第１の抽出液を第１の流速で送り込んで第１のスタティックミキサーからエマルジョン内に流れ込ませて第１の混合ストリームを形成するステップと、
前記第１の混合ストリームが第２のスタティックミキサーを通じて流れるようにするステップと、
を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記エマルジョンの第１の抽出液に対する容積比が、１：１であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記第２のスタティックミキサーの流出分と前記第２の抽出液を混合させるステップが、
前記第２の抽出液を第２の流速で第２のスタティックミキサーの流出分へと送り込んで第２の混合ストリームを形成するステップと、
前記第２の混合ストリームが第３のスタティックミキサーを通じて流れるようにさせるステップと、
を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記第２のスタティックミキサーの流出分と前記第２の抽出液を混合させるステップが、
前記第２の抽出液を第２の流速で第２のスタティックミキサーの流出分へと送り込んで第２の混合ストリームを形成するステップと、
前記第２の混合ストリームが第３のスタティックミキサーを通じて流れるようにさせるステップと、
を含むことを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の流速が第１の流速よりも速いことを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の抽出液および前記第２の抽出液が同一であることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の抽出液が前記第２の抽出液とは異なることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の相の第１の相に対する容積比が、５：１であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２０】
前記第２の相の第１の相に対する容積比が、３：１であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２１】
第１の抽出液が第２の抽出液と同一であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２２】
第１の抽出液と第２の抽出液とが異なるものであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２３】
第１の抽出液が第２の相と同一であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２４】
第２の抽出液が第２の相と同一であることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の相を調製するステップが、
前記活性剤を第１の溶剤内で溶解させ、活性剤溶液を形成するステップと、
前記ポリマーを第２の溶剤内で溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
前記活性剤溶液およびポリマー溶液を混合させるステップと、
を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項２６】
前記活性剤が、リスペリドン、９−ヒドロキシリスペリドンおよびそれらの医薬的に受け入れ可能な塩とで構成される群より選択されることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
第１の溶剤がベンジル・アルコールであることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
前記ポリマーが、ラクチドのグリコライドに対するモル比が８５：１５から５０：５０までの範囲であるポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
前記第２の溶剤が酢酸エチルであることを特徴とする請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
前記第１の相を調製するステップが、前記活性剤およびポリマーを溶剤内で溶解させて溶液を形成するステップを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３１】
前記活性剤がブピバカインであって、前記溶剤が酢酸エチルであることを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記ポリマーが、ラクチドのグリコライドに対するモル比が８５：１５から５０：５０までの範囲であるポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）であることを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
マイクロ粒子を調製するシステムであって、
第１のポンプと、
第２のポンプと、
前記第１のポンプが、活性作用因子、ポリマーおよび溶剤を含む有機相を第１のスタティックミキサー内に送り込むように配置されており、また前記第２のポンプが連続相を前記第１のスタティックミキサー内に送り込むように配置されており、前記有機相および連続相を混合してエマルジョンを形成するために前記第１のポンプおよび前記第２のポンプが流体連絡している第１のスタティックミキサーと、
複数のスタティックミキサーで構成され、前記第１のスタティックミキサーと流体連絡しているマニホールドと、
前記有機相からの溶剤を抽出するための抽出液を送り込むように配置され、前記マニホールドと流体連絡している第３のポンプと、
前記第１のスタティックミキサーの流出分および前記有機相からの溶剤を抽出するための抽出液が前記マニホールドおよび第２のスタティックミキサーを通じて流れることを特徴とする、前記マニホールドと流体連絡している第２のスタティックミキサーとを備えるマイクロ粒子調製システム。
【請求項３４】
前記第２のスタティックミキサーと流体連絡しており、前記第２のスタティックミキサーの流出分が流れ込むことを特徴とする容器をさらに備える請求項３３記載のシステム。
【請求項３５】
前記第２のスタティックミキサーと流体連絡しており、抽出液を前記第２のスタティックミキサー内に送り込むように配置されていることを特徴とする第４のポンプをさらに備える請求項３３記載のシステム。
【請求項３６】
前記第４のポンプが前記第３のポンプよりも高い流速を出して作動することを特徴とする請求項３５記載のシステム。
【請求項３７】
前記第１のスタティックミキサーおよび前記マニホールドと流体連絡しており、第１のスタティックミキサーの流出分および抽出液が前記マニホールドよりも先に前記第３のスタティックミキサーを通じて流れることを特徴とする第３のスタティックミキサーをさらに備える請求項３３記載のシステム。
【請求項３８】
前記第２のスタティックミキサーの流出分と第２の抽出液を混合させるステップが、
前記第２のスタティックミキサーの流出分を容器内に流れ込ませるステップと、
前記第２の抽出液を前記容器内に加えるステップと、
を含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の抽出液を前記容器内に加えるステップが、第２のスタティックミキサーの流出分が前記容器内に流入する間に実行されることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の抽出液を前記容器内に加えるステップが、前記第２のスタティックミキサーの流出分を前記容器内に流れ込ませきった後に実行されることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
マイクロ粒子を調製する方法であって、
活性剤、ポリマーおよび溶剤で構成される第１の相を調製するステップと、
第２の相を調製するステップと、
前記第１の相および第２の相を第１のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成し、前記エマルジョンが前記第１のスタティックミキサーの流出分を形成するステップと、
前記第１の相からの溶剤を抽出するために、前記第１のスタティックミキサーの流出分および第１の抽出液を第２のスタティックミキサー内で混合させて第２のスタティックミキサーの流出分を形成するステップと、
前記第１の相からの溶剤を抽出するために、前記第２のスタティックミキサーの流出分および第２の抽出液を第３のスタティックミキサー内で混合させて第３のスタティックミキサーの流出分を形成するステップと、を含むマイクロ粒子を調製する方法。
【請求項４２】
前記第２の抽出液が第１の抽出液とは異なるものであることを特徴とする請求項４１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願と相互参照
本願は、本願と同時に出願され、引用により本明細書にその全体が組み込まれる『マイクロ粒子調製のための装置及び方法』と題する同時係属出願第０９／４３８，６５９に関連している。
【０００２】
発明の分野
本発明はマイクロ粒子の調製に関するものである。より具体的には、本発明はインライン溶媒抽出を用いてマイクロ粒子を調製する方法及び装置に関するものである。
【０００３】
関連技術
化合物をマイクロ粒子の形状にカプセル化することができる種々の方法が知られている。生物学的に活性のある、あるいは薬学的に活性のある薬剤を生物学的に適合した、生物分解性壁形成物質（例えばポリマー）内にカプセル化して医薬品やその他の活性作用因子をゆっくり、あるいは遅らせて放出させることは特に有益である。これらの方法において、カプセル化された物質（医薬品やその他の活性因子）は通常、攪拌器あるいは攪拌装置、又はその他の動的混合技術を用いて壁形成物質を含んだ溶媒内に溶解、分散、そしてエマルジョン化される。そして溶媒はそのマイクロ粒子から取り除かれ、その後、マイクロ粒子生成物は得られる。
【０００４】
商業的な規模の清算に適した微小カプセル化プロセスの開発は通常、実験室規模のプロセス及び／又はパイロット規模のプロセスを何倍にもスケール・アップすることを必要とする。これらスケール・アップされたプロセスは、特にそのスケール・ファクターが非常に大きいか、あるいはプロセス伝送時間をより小さなスケールでのプロセスとほぼ同様に保つことが望ましいか、あるいは必要な場合、ほとんどの場合大き目なパイプとより高い流量を必要とする。新しい、より大型の装置へのスケール・アップはしばしば予測しなかった事態を伴い、試行錯誤を通じて実現される。しかしながら、大規模な試行錯誤実験の経済コストは避けねばならない場合がある。
【０００５】
こうしたスケール・アップ・プロセスを援助するための１つの方法は米国特許第５，６５４，００８に開示されているように、エマルジョンをつくるためにスタティックミキサーを用いる方法である。米国特許第５，６５４，００８に開示されている方法では、活性作用因子とポリマーを含む第１の相と、第２の相がスタティックミキサーを通じて急冷液に供給されて上記活性作用因子を含むマイクロ粒子が形成される。エマルジョンを形成するためにスタティックミキサーを使用するとスケール・アップがマイクロ粒子を調製するための他の動的混合プロセスと比較してより予測可能になり、信頼性も高くなる。しかしながら、例えば米国特許第５，６４５，００８に開示されているような、商業的なスケール、２０倍以上にプロセスをスケール・アップするためには、まだ多数の試行錯誤が必要である。
【０００６】
従って、先行技術においてはマイクロ粒子を調製するためのより改良された方法及び装置が必要である。先行技術においては、実験室あるいはパイロット・スケールから商業的な規模により迅速に、信頼性高く、そして正確にスケール・アップされることができる改良型のプロセスについて具体的なニーズが存在している。以下に詳細に説明する本発明はそうした方法と装置に対するニーズを解決するものである。
【０００７】
発明の概要
本発明はマイクロ粒子をつくるための装置と方法に関するものである。本発明の１つの態様では、マイクロ粒子をつくる方法が提供される。この方法は、
活性剤とポリマーを含む第１の相を調製するステップと、
第２の相を調製するステップと、
上記第１の相と第２の相を第１のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成するステップと、
上記エマルジョンと第１の抽出液を第２のスタティックミキサー内で混合させるステップと、そして
上記第２のスタティックミキサーからの流出分を第２の抽出液と混合させるステップとで構成されている。
【０００８】
そうした方法の１つの態様において、第２のスタティックミキサーからの流出分を上記第２の抽出液を含んだ容器内に流れ込む。別の態様で、上記第２のスタティックミキサーからの流出分が容器内に流れ込み、そして第２の抽出液がその容器に加えられる。その第２の抽出液は、あるいは第２のスタティックミキサーからの流出分がその容器に流入している最中、あるいは第２のスタティックミキサーからの流出分がその容器への流入を完了した後に、その容器に加えることができる。本発明のさらに別の態様では、上記第２のスタティックミキサーの流出分と第２の抽出液を別のスタティックミキサー内で混合することもできる。
【０００９】
本発明のさらに別の態様で、マイクロ粒子を調製するための別の方法が提供される。この方法は、
活性作用因子とポリマーで構成される第１の相を調製するステップと、
第２の相を調製するステップと、
上記第１の相と第２の相を第１のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成し、そのエマルジョンが第１のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
上記第１のスタティックミキサーからの流出分と抽出液の開始体積の第１の部分を第２のスタティックミキサー内で混合して第２のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
上記第２のスタティックミキサーからの流出分を分割して少なくとも２つの流動ストリームを形成するステップと、
上記少なくとも２つの流動ストリームのそれぞれを別個の第３のスタティックミキサーを通じて流させるステップと、そして
上記少なくとも２つの流動ストリームを上記抽出液の第２の部分と混合させるステップで構成されている。
【００１０】
そうした方法の１つの態様で、上記少なくとも２つの流動ストリームが上記抽出液の第２の部分を含む容器内に流れ込む。別の態様で、上記少なくとも２つの流動ストリームと上記抽出液の第２の部分が第４のスタティックミキサー内で混合される。さらに別の態様で、上記少なくとも２つの流動ストリームと抽出液の第２の部分は第４のスタティックミキサー内で混合され、そしてこの混合ステップは抽出液の開始体積がなくなるまで繰り返される。この混合ステップは抽出液の開始体積がなくなるまで上記第４のスタティックミキサー内で上記少なくとも２つの流動ストリームと抽出液と混合し続けることで反復されてもよい。また、この混合ステップは抽出液の開始体積がなくなるまで別のスタティックミキサー会で上記少なくとも２つの流動ストリームと抽出液を混合することによって反復することもできる。
【００１１】
本発明のさらに別の態様で、マイクロ粒子を調製するための別の方法が提供される。この方法は、
活性作用因子とポリマーで構成される第１の相を調製するステップと、
第２の相を調製するステップと、
上記第１の相と第２の相を第１のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成し、そのエマルジョンが第１のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
上記第１のスタティックミキサーからの流出分と第１の抽出液を第２のスタティックミキサー内で混合して上記第２のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
第２のスタティックミキサーからの流出分を分割して少なくとも２つの流動ストリームを形成するステップと、
上記少なくとも２つの流動ストリームのそれぞれを別個の第３のスタティックミキサーを通じて流すステップと、そして
上記少なくとも２つの流動ストリームを第２の抽出液と混合するステップ
で構成されている。
【００１２】
本発明のさらに別の態様で、マイクロ粒子をつくるための方法でつくられたマイクロカプセル化された活性作用因子が提供される。そうした方法は、
活性作用因子とポリマーで構成される第１の相を調製するステップと、
第２の相を調製するステップと、
上記第１の相と第２の相を第１のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成するステップと、
上記エマルジョンと第１の抽出液を第２のスタティックミキサー内で混合するステップと、そして
上記第２のスタティックミキサーからの流出分を第２の抽出液と混合するステップで構成されている。
【００１３】
本発明の別の態様で、マイクロ粒子をつくるための別の方法で調製されたマイクロカプセル化された活性作用因子が提供される。そうした方法は、
活性作用因子とポリマーで構成される第１の相を調製するステップと、
第２の相を調製するステップと、
上記第１の相と第２の相を第１のスタティックミキサー内で混合させてエマルジョンを形成し、そのエマルジョンが第１のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと
第１のスタティックミキサーからの流出分と抽出液の開始体積の第１の部分とを第２のスタティックミキサー内で混合して上記第２のスタティックミキサーからの流出分を形成するステップと、
上記第２のスタティックミキサーからの流出分を分割して少なくとも２つの流動ストリームをつくるステップと、
上記少なくとも２つの流動ストリームのそれぞれを別個の第３のスタティックミキサーをつうじて流すステップと、そして
上記少なくとも２つの流動ストリームを上記流出液ストリームの第２の部分と混合させるステップによって構成されている。
【００１４】
本発明のさらに別の態様で、マイクロ粒子を調製するためのシステムが提供される。このシステムは第１と第２のポンプ、そしてそれらのポンプのそれぞれと流体連通している第１のスタティックミキサーを含んでいる。これらのポンプの１つは有機層を上記第１のスタティックミキサー内に送り込むように構成されている。それらのポンプの１つは継続層を上記第１のスタティックミキサー内に送り込むように構成されている。複数のスタティックミキサーによって構成されているマニフォルドは第１のスタティックミキサーと流体連通している。上記マニフォルドと流体連通している第３のポンプは抽出液をくみ上げるように構成されている。第２のスタティックミキサーは上記マニフォルドと流体連通している。第１のスタティックミキサーの流出分と抽出液は上記マニフォルドを通じて、そして次に第２のスタティックミキサーを通じて流れる。
【００１５】
別の態様で、このシステムは上記第１のスタティックミキサー及びマニフォルドと流体連通した第３のスタティックミキサーを含むことができる。上記第１のスタティックミキサーからの流出分と抽出液はマニフォルドを通じて流動させる前に第３のスタティックミキサー内で混合される。このシステムは第２のスタティックミキサーと流体連通にある容器を含んでいるので、第２のスタティックミキサーからの流出分はその容器に流れ込むことができる抽出液を第２のスタティックミキサーに注入するために第４のポンプを設けることも可能である。
【００１６】
特徴と利点
活性作用因子を含むマイクロ粒子など、マイクロ粒子を調製するために用いることができる点が本発明の１つの特徴である。インライン溶媒抽出のための並列流動ストリームを可能にする点が本発明の別の特徴である。
【００１７】
本発明のさらに別の特徴はプロセス中で異なった抽出液を用いることができる点である。このシステムは適切な時間と処理ポイントでそうした異なった抽出液を導入するように構成することができる。
【００１８】
この発明の利点は、それが溶媒を除去し、固化されたマイクロ粒子を形成するための大量の急冷液を不君ら個別急冷あるいは抽出タンクに対する必要性を少なくする、あるいはなくすことである。
【００１９】
本発明は好適にポリマー／活性作用因子液滴からのポリマー溶媒を制御された状態で抽出し、上記活性作用因子を含むマイクロ粒子を形成することを可能にしてくれる。本発明は好適に商業用製品にとって十分なレベルの溶媒除去を可能にする。このプロセスは又好適に、高い負荷効率を提供してくれ、それを商業用製品にとって特に有用なものにしてくれている。
【００２０】
本発明のプロセスは好適にマイクロ粒子を調製するための従来のプロセスと比較してより一貫性のある処理環境を提供してくれる。本発明によるインライン溶媒抽出法はエマルジョン液滴全体を同じ処理条件に露出させてくれる。対照的に、抽出タンクを用いた従来のプロセスでは、タンク内のエマルジョン液滴から溶媒は抽出されるので、処理条件が時間と共に変化する。
【００２１】
本発明による一貫した処理条件及び環境は好適に、別のプロセスと比較して時間に対する依存性とスケールに対する依存性がより低いプロセスをもたらす。
【００２２】
本発明はスケール・アップに特に適した方法及び装置を提供する。本発明による並列パス・マニフォルドは新しい、そして異なった装置での実物大での試行錯誤実験をすることなく既存の（単一パス）システムからの容量増大を可能にしてくれる。マニフォルド内の流動の数に基づいて、単一パス・システムから全体の流量を増大することができる。
【００２３】
本発明を添付図面を参照して以下に説明する。これらの図面で、同様の参照番号は同じ、あるいは機能的に同様な要素を示している。
【００２４】
好ましい実施形態の詳細な説明
概要
本発明はマイクロ粒子を調製するための改良された方法及び装置を提供する。本発明による上記装置及び方法は従来の方法と比較してより密封性の高い、そして全体的な処理時間が少ないプロセスを提供するためにインライン溶媒抽出を使用する。
【００２５】
本発明による上記の方法は活性作用因子とポリマーを含む第１の相を第２の相と混合させてエマルジョンをつくるためにスタティックミキサーを使用する。スタティックミキサーを用いてエマルジョンを形成するためのプロセスは、例えば米国特許第５，６５４，００８に述べられており、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。上記活性作用因子とポリマーを含む相はここでは『有機相』と呼ばれる場合もある。他の相は本明細書で『継続相』と呼ばれる場合もある。
【００２６】
上記エマルジョンが形成されるスタティックミキサーからの流出分はここで『ブレンド用スタティックミキサー』と呼ばれる場合もある別のスタティックミキサー内で抽出液と結合される。１つの実施形態で、ブレンド用スタティックミキサーの流出分は１つの容器に流れ込み、そこでそのブレンド用スタティックミキサーに加えられる抽出液と同じであっても違っていてもよい別の抽出液と混合される。別の実施形態で、上記ブレンド用スタティックミキサーからの流出分は複数のスタティックミキサーを含むマニフォルドを通じて流れる複数の流動ストリームに分割される。これら複数の流動ストリームは下流で再度混合され、別の抽出液と混合される。特に好ましい実施形態においては、上記再混合された流動ストリームと追加的な抽出液が別のスタティックミキサー内で混合され、この混合ステップがその抽出液の開始体積が枯渇するまで繰り返される。そうした実施形態は溶媒を抽出するための抽出タンクを不要にする。
【００２７】
本発明においては、エマルジョンと抽出液を混合して混合流動ストリームを形成するためにブレンド用スタティックミキサーが使われる。１つの実施形態で、上記の混合された流動ストリームはマニフォルドを通じて流動するために複数の流動ストリームに分割される。上記マニフォルドの前にブレンド用スタティックミキサーを使用することはエマルジョンと抽出液がすぐに混和あるいは均一はならず、混合流動ストリームの分割をやっかいにしてしまうので非常に好適である。そうした混合エマルジョン及び抽出液などの多相ストリームに対しては、ブレンド用スタティックミキサーを持たないマニフォルドを使用すると、そのマニフォルド内の各スタティックミキサー内で異なった組成物をもたらしてしまう可能性がある。そうした混合エマルジョン及び抽出液は均一ではないので、通常のパイプ内では均等に分割されないであろう。
【００２８】
本発明によるマニフォルド構成はスケール・アップにとって特に好適である。より小さな直径のスタティックミキサーの並列パス・マニフォルドは新しい、そして異なった装置での実物大での試行錯誤実験をすることなく既存の（単一パス）システムからの容量増大を可能にしてくれる。マニフォルド内の流動の数に基づいて、単一パス・システムから全体の流量を増大することができる。
【００２９】
以下の説明をより明瞭にするために、用語の定義を以下に行う。『マイクロ粒子』あるいは『微小球』とはその粒子の基質あるいは結合剤として役立つポリマー内に分散あるいは溶解された活性作用因子あるいはその他の物質を含む固体粒子を意味している。このポリマーは好ましくは生物分解性で、生物学的適合性を有している。『生物分解性』とは身体的プロセスによって身体によって容易に処理される生成物に分解し、身体内に蓄積しない物質を意味している。『生物学的適合』とは身体に対して非毒性である、薬学的に受け入れることができ、発癌性ではなく、そして身体組織内で重篤な炎症を引き起こさないことを意味している。本明細書で使われる場合、『身体』とは好ましくはヒトの身体を意味するが、身体とはヒト以外の動物の身体を意味する場合もある。『重量％』とあるいは『％』とはマイクロ粒子の総重量あたりの割合を意味している。例えば、１０重量％活性作用因子とは重量で活性作用因子が１０、ポリマーが重量で９０の場合を意味している。特に注記がない限り、ここで使われているパーセンテージ（％）とは重量である。『制御放出マイクロ粒子』あるいは『抑制放出マイクロ粒子』とは活性作用因子あるいはその他のタイプの物質が時間の関数として放出されるマイクロ粒子を意味している。『重量メジアン直径』とは分布の半分（体積パーセント）が大きめの直径を有しており、半分が小さ目の直径を有している場合の直径を意味している。
【００３０】
方法及び実例
以下の実例は本発明を説明するために提供され、本発明の実行において用いられる素材と方法を述べるために提供されるものである。これらの実施例はいかなる意味でも本発明の限定は意味していない。
【００３１】
実施例１−リスペリドンマイクロ粒子の調製
ルスペリドンによって構成されるマイクロ粒子を１キログラム・スケールで調製した。
【００３２】
１Ｋｇプロセス（４００グラムの活性作用因子と６００グラムのポリマー）は４０％（４００グラム／１０００グラムｘ１００％）のマイクロ粒子の論理的医薬品負荷をもたらす。
【００３３】
１６．７％ポリマー溶液を６００グラムのMEDISORB（登録商標）７５２  ＤＬポリマー（Ａｌｋｅｍｅｓ，Ｉｎｃ．，  Ｂｌｕｅ  Ａｓｈ，  Ｏｈｉｏ）を酢酸エチルに溶解することによって調製した。
【００３４】
２４％医薬品溶液を４００グラムのリスペリドン・ベース（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ，  Ｂｅｅｒｓｅ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ）をベンジル・アルコールに溶解することで調製した。この有機相は医薬品溶液をポリマー溶液に混合することで調製した。継続あるいは水性相は６．５％酢酸エチルを含む３０Ｋｇの１％ポリビニル・アルコール（ＰＶＡ）溶液である。
【００３５】
乳化ステップでは個々の相そこで混合が行われる接続ユニオンに送る２つのポジティブ置換ポンプ（１つのポンプは有機相、もう１つは水性相用）を用いた。この乳化ステップ全体を通じて、平均総流量３．２Ｋｇ／分で水性相と有機相の比率を５：１に維持した。処理ストリーム内での接続ユニオンのすぐ後に直径が１／２インチ、長さが４フィートのインライン・ミキサーが配置された。流出するエマルジョン（スタティックミキサーの流出分）を平均流量９Ｋｇ／分で蠕動ポンプを介してくみ上げられた一定量の第１の抽出溶液と混合された。移された第１の抽出溶液の総量は１００Ｋｇであった。
【００３６】
混合ストリーム（エマルジョンと第１の抽出溶液の希釈混合物）は次に直径１インチ、長さ１６インチのインラインスタティックミキサー（ブレンド用スタティックミキサー）を通じて送られた。そしてこの混合物を約５６インチの移送パイプを通じて攪拌保持容器内に含まれた第２の抽出溶液１４４Ｋｇに送る。その混合物をその保持容器内で４−６時間攪拌する。サンプルを定期的に取り出して残留溶媒のレベルを判定し、さらに負荷効率を判定した。負荷効率は実際の医薬品負荷の理論的医薬品負荷に対するパーセンテージで示した比率である。
【００３７】
２つの実験は上に述べた１キログラム・リスペリドン部分的インライン抽出法を用いて行った。実験１で、第１及び第２の抽出溶液は両方とも２．５％酢酸エチルを含んでいた。実験２では、第２の抽出溶液は２．５％酢酸エチルを含み、第２の抽出溶液は純水であった。
【００３８】
これら２つの実験から得られた残留溶媒レベルと負荷効率を比較対象と比較した。この比較対象は以下の方法で調製されたリスペリドンマイクロ粒子の４つの１キログラム・バッチの平均であった。４つの比較対象バッチのぞれぞれに対して、同じステップを用いて上に述べた部分インライン抽出方法によって有機及び水性相を調製し、そして同じ乳化ステップも用いた。しかしながら、上記４つの比較対象バッチのそれぞれに対して、第１のスタティックミキサーから出て行くエマルジョンを２．５％酢酸エチルを含む水性抽出溶液を入れた保持容器内に移した。
【００３９】
リスペリドン比較対象を用いて実験１及び２で得られた結果の比較を表１に示す。表Ｉは実験１及び２と比較対象に関して酢酸エチル（Ｅｔ／Ａｃ）とベンジル・アルコール（ＢＡ）の両方の残留溶媒のレベルを示している。表１に示すように、実験１の場合の残留溶媒のレベル（３．６／５．１％）はリスペリドン比較対象（３．０／５．０％）の場合の残留溶媒のレベルとほぼ同様であった。実験２では、残留ＢＡ溶媒レベル（９．５％）はリスペリドンＢＡ溶媒レベル（５．０％）よりかなり高かった。各溶媒の抽出の量は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５０，１７３に述べられているように抽出溶液内の酢酸エチルの濃度によって影響を受ける。しかしながら、９．５％という実験２での残留ベンジルについて得られた結果はマイクロ粒子ないの残留弁じる・アルコール・レベルが９．３％であった抽出溶液内に最初に酢酸エチル成分を入れないで処理された他のリスペリドン比較対象とほぼ同様であった。実験２での酢酸エチルのより低い残留溶媒レベル（０．９％）も第２の抽出溶液内での酢酸エチルがないことの結果であるらしい。
【００４０】
【表１】
0004838471.tif 000002
【００４１】
表１に示されるように、実験１の負荷効率（９２．２％）はリスペリドン比較対象（９３．２％）のそれとほぼ同様であった。リスペリドン比較対象に関する９３．２％の負荷効率は酢酸エチル及びベンジル・アルコールの残留溶媒レベルを１−２％に減らした後の最終的なマイクロ粒子生成物の負荷効率である。酢酸エチル及びベンジル・アルコールの５−９％残留溶媒レベルを含む同じ生成物の負荷効率はマス・バランスの故により低くなると予想される。これは負荷効率が８８．０％とより低い実験２で得られた結果との一貫性を示している。
【００４２】
実施例２−ブピバカインマイクロ粒子の調製
ブピバカインを含むマイクロ粒子を２０グラム・スケールで調整した。この２０グラム・プロセス（活性作用因子２０グラムとポリマー１６グラム）は２０％というマイクロ粒子の理論的医薬品負荷（４グラム／２０グラムｘ１００％）を提供する。
【００４３】
１６グラムのMEDISORB（登録商標）７５２５ＤＬポリマー（Ａｌｋｅｒｍｅ，  Ｉｎｃ．，  Ｂｌｕｅ  Ａｓｈ，  Ｏｈｉｏ）と４グラムのブピバカイン・ベースを２３０グラムの酢酸エチルに溶解して有機相をつくった。ｐＨ８．５でトリズマ緩衝濃度０．０５モルの、飽和量のポリマー溶媒（酢酸エチル）を含む１％ＰＶＡ溶液で構成されていた。抽出溶液は０．０５％モル・トリズマ緩衝水溶液で、ｐＨは８．５であった。
【００４４】
乳化ステップは個々の相をそれらが混合される接続ユニオンに供給する２つの蠕動ポンプ（１つは有機相用、他方は水溶液用）を用いた。有機相ポンプの法は７５ｍｌ／分で作動され、水溶液ポンプの方は１５０ｍｌ／分で作動された。乳化ステップ全体を通じて水性相：有機相の比率を３：１に維持した。処理ストリーム内での接続ユニオンのすぐ後に直径が１／４インチ、長さが１７  １／２Iインチのインライン・ミキサーが配置された。流出するエマルジョン（スタティックミキサーの流出分）を蠕動ポンプを介してくみ上げられた一定量の第１の抽出溶液と１：１の比率で混合された。抽出溶液ポンプは２２５ｍｌ／分で作動された。
【００４５】
混合ストリーム（エマルジョンと第１の抽出溶液の希釈混合物）は次に直径３／８インチ、長さ４  ３／４インチのインラインスタティックミキサー（ブレンド用スタティックミキサー）を通じて送られた。溶媒の抽出はブレンド用スタティックミキサー内で行われるにも拘わらず、プロセス・ストリームのこの箇所ではそのエマルジョンのマイクロ粒子は十分に固化しておらず、そして望ましい粒子サイズを得るためにはさらに処理が必要である。ブレンド用スタティックミキサーからの流出分は２つの流動ストリームに分割されて、それぞれ別個の１／４インチ直径、長さ６インチのインライン・ミキサーを通じて送られた。これら２つの流動ストリームは各流動ストリームではあまり剪断を発生させず、より大きなサイズのマイクロ粒子をつくる傾向が認められた。ただ１つの大きな流動ストリームでは、大きな剪断が起きてマイクロ粒子サイズが小さくなってしまう可能性がある。これら２つの流動ストリームを再度混合して、４５０ｍｌ／分で作動される蠕動ポンプでくみ上げられる抽出溶液の流動ストリームに加えられた。
得られた流動ストリームを直径１／２インチ、長さ１２インチのインラインスタティックミキサーを通じて送られ、そして最初は空の保持容器内に回収された。これあ２つの抽出溶液ポンプを水性相ポンプと同時に起動させて、連続的に作動させた。
【００４６】
有機相がなくなってしまった後、保持容器内の内容物をオーバーヘッド・アジテータでゆっくり混合させ、そして残りの抽出溶液はその保持容器に移した。この混合物を１時間攪拌した。マイクロ粒子を２５ミクロン・スクリーンで回収して、フード内で一昼夜乾燥し、そして残留溶媒及び負荷効率について分析した。
【００４７】
２０グラム・ブピバカイン・プロセスから得られた残留溶媒レベルと負荷効率を２０グラム・ブピバカイン比較対象と比較した。２０グラム・ブピバカイン比較対象は上に述べたブピバカイン・インライン抽出方法の場合と同じ水性相、有機相、抽出溶液、そして濃度を用いてつくられた。乳化ステップはそのエマルジョンをつくるために直径１／４インチ、長さ１６インチのスタティックミキサーを使用したことを除けば上に述べたのと同様であった。このスタティックミキサーから出てくるエマルジョンを攪拌された保持容器内に含まれていた抽出溶液の総体積内に移した。
【００４８】
ブピバカイン・インライン抽出法（『ブピバカイン・プロセス』）を用いて得られた結果と比較対象のブピバカインの比較を表２に示す。表２に示すように、ブピバカイン・プロセスの場合の残留溶媒レベルはブピバカイン比較対象の場合の残留溶媒のレベル（４．２％）と同じである。ブピバカイン・プロセスの場合の負荷効率（７５％）は比較対象ブピバカインの負荷効率（８８．５％）の場合とほぼ同様である。
【００４９】
【表２】
0004838471.tif 000003
実験１と２は本発明のプロセスがポリマー／活性作用因子液滴からポリマーを制御された状態で抽出して、上記活性作用因子を含むマイクロ粒子を形成することができることを示している。エマルジョン液滴のそれぞれはプロセスを通じて同じ処理条件に露出された。このエマルジョン液滴の最初の固化は通常のカプセル化プロセスの場合のように時間及びスケールに依存していない。本発明によるプロセスは商業用製品として十分な溶媒除去レベルを提供する。このプロセスはまた高い負荷効率も提供し、このプロセスを商業用製品にとって特に有益なものにしている。
【００５０】
実施例３−マイクロ粒子調製方法
上に述べた実施例で具体的に示した本発明によるマイクロ粒子調製方法について以下にさらに詳細に説明する。こうした方法を実行するのに適した例示的な装置について以下に説明する。本発明の１つの実施形態において、活性作用因子及びポリマーで形成される第１の相を調製した。上記本発明の１つの実施例で、上記第１の相は活性作用因子溶液を形成するために上記活性作用因子を第１の溶媒に溶解して調製する。ポリマーを第２の溶媒に溶解してポリマー溶液を調製する。上記活性作用因子溶液とポリマー溶液をブレンドして第１の相を形成する。特に好ましい実施形態においては、この活性作用因子はリスペリドン、９−ヒドロキシリスペリドン、及び薬学的に受け入れ可能なそれらの塩で構成される群から選択される。そうした１つの実施形態において、好ましい第１の溶媒はベンジル・アルコールで、好ましい第２の溶媒は酢酸エチルである。
【００５１】
本発明の別の実施形態で、上記第１の相は上記活性作用因子とポリマーを溶媒に溶解して溶液を形成することでつくられる。特に好ましい実施形態においては、その活性作用因子はブピバカインであり、溶媒は酢酸エチルである。なお、本発明は上記第１の相をつくる方法やプロセスのいずれの具体例にも限定されるものではなく、当業者であれば他の適切なプロセスを容易に想起することができるであろう。
【００５２】
第２の相をつくり、第１のスタティックミキサー内で上記第１の相と混合してエマルジョンを形成する。好ましい実施形態では、これら２つの相がスタティックミキサー内に送り込まれ、第２の相は第１の相の流量より大きな流量で送り込まれる。このまし１つの実施形態では、第２の相の流量と第１の相の流量の比率は約２：１である。第２の相の体積と第１の相の体積の比率は、例えば５：１あるいは３：１である。しかしながら、当業者であれば本発明がこうした流量あるいは体積比率に限定されるものではなく、他の流量比率及び体積比率も当業者には容易に想起されるであろう。
【００５３】
このエマルジョンを第２のスタティックミキサー内で第１の抽出溶液と混合する。好ましい実施形態では、上記第１の抽出溶液は第１の流量で上記第１のスタティックミキサーから流出するエマルジョン内に組み入れ、第１の混合ストリームを形成する。上記第１の混合ストリームを次に第２のスタティックミキサー内を流動させる。このエマルジョンの第１の抽出溶液に対する比率はほぼ１：１であってよいが、他の体積比を用いることは当業者には自明であろう。１つの実施形態で、第２のスタティックミキサーは複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーで構成されている。特に好ましい実施形態で、その複数の個別スタティックミキサーの数は２個である。しかしながら、本発明がそうした構成で２個の個別スタティックミキサーの使用に限定されていないこと、そして他の適切な数の個別スタティックミキサーが使用可能であることは当業者には自明であろう。
【００５４】
上記第２のスタティックミキサーの流出分は第２の抽出溶液と混合される。上記第２の抽出溶液は第１の抽出溶液と同じであっても、異なっていてもよい。第２の抽出溶液は第２の相と同じであっても、違っていてもよい。同様に、第１の抽出溶液も第２の相と同じであっても、違っていてもよい。
【００５５】
本発明の１つの実施形態で、上記第２のスタティックミキサーの流出分は第２の抽出溶液を入れた容器に流入する。別の１つの実施形態で、第２のスタティックミキサーの流出分は上記容器に流入し、そして第２の抽出溶液がその容器内に加えられる。
第２の抽出溶液は、第２のスタティックミキサーの流出分が容器に流入している最中、あるいは第２のスタティックミキサーの流出分が上記容器内に流入した後のいずれにでもその容器に加えることはできる。
【００５６】
本発明のさらに別の実施形態で、第２のスタティックミキサーの流出分は第３のスタティックミキサー内で第２の抽出溶液と混合される。好ましくは、第２の抽出溶液は第２の流量で第２のスタティックミキサーの流出分に注入されて第２の混合ストリームを形成し、そして第２の結合ストリームが第３のスタティックミキサーを通じて流動される。１つの実施形態で、第２の抽出溶液の注入の第２の流量は第１の抽出溶液を注入するための第１の流量より大きい。しかしながら、本発明はそうした注入量には限定されず、そして適切な注入量は当業者には自明であろう。
【００５７】
第３のスタティックミキサーは個別積であっても、直列に配置された複数の個別スタティックミキサーであってもよく、あるいは複数の並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーであってもよい。第３のスタティックミキサーからの流出分は容器に流入する。容器は第３のスタティックミキサーの流出分がその中に流れ込む前は空であってもよい。又、その容器は、第３のスタティックミキサーからの流出分がその中に流れ込む前に抽出溶液、あるいは他のタイプの急冷溶液を含んでいてもよい。
【００５８】
本発明によるマイクロ粒子を調製する別の方法について以下に説明する。活性作用因子とポリマーを構成する第１の相をつくった。第２の相をつくり、第スタティックミキサー内で第１の相と混合してエマルジョンを形成し、そのエマルジョンが第１のスタティックミキサーの流出分を形成した。上記第１及び第２の相をつくり、第スタティックミキサー内で混合するためのプロセスは上に述べてあり、以下では繰り返さない。
【００５９】
第１のスタティックミキサーの流出分は抽出溶液の開始体積の第１の部分と第２のスタティックミキサー内で混合されて第２のスタティックミキサーの流出分を形成する。この抽出溶液も第２の相と同じであっても、異なっていてもよい。第２のスタティックミキサーは個別スタティックミキサーでも、複数の直列に配置された個別スタティックミキサーでも、あるいは並列流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーであってもよい。
【００６０】
第２のスタティックミキサーの流出分は分割されて、少なくとも２つの流動ストリームを形成する。上記少なくとも２つの流動ストリームのそれぞれは別個の第３のスタティックミキサー内に流入する。この個別第３のスタティックミキサーは個別のスタティックミキサー、直列に配置された複数の個別スタティックミキサーの１つ、あるいは複数の流動ストリームを提供するように配置された複数の個別スタティックミキサーの１つであってもよい。
【００６１】
上記２つの流動ストリームは上記抽出溶液の第２の部分と混合される。本発明の別の実施形態で、上記少なくとも２つの流動ストリームは上記抽出溶液の第１の部分とは違った別の抽出溶液と混合される。上記他の抽出溶液は第２の相と同じでも違っていてもよい。
【００６２】
本発明の１つの実施形態で、上記少なくとも２つの流動ストリームは、上記少なくとも２つの流動ストリームを上記抽出溶液の第２の部分を含んでいる容器内に流入させることによって上記抽出溶液の第２の部分と混合される。別の実施形態で、上記少なくとも２つの流動ストリームは上記抽出溶液の第２の部分と第４のスタティックミキサー内で混合される。上記第４のスタティックミキサーの流出分はその後容器内に流れこむことができる。特に好ましい実施形態では、上記少なくとも２つの流動ストリームは上記抽出溶液の第２の部分と第４のスタティックミキサー内で混合され、そしてこの混合ステップはその抽出溶液の開始体積が枯渇されるまで継続される。
【００６３】
本発明によるマイクロ粒子
本発明によるプロセスによってつくられるマイクロ粒子は好ましくはポリマー性結合剤で構成されるが、当業者であれば本発明はポリマー性結合剤を含むマイクロ粒子の調製に限定されないことは当業者には自明であろう。適切なポリマー性結合剤物質はポリ（グリコール酸）、ポリ−ｄ，ｌ−乳酸、ポリ−ｌ‐乳酸、これらのコポリマー、上に述べたポリ（脂肪性カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ（オルト・カルボネート）、ポリ（アセタル）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カルポラクトン）、ポリ無水物、ポリホスホラジン、アルブミン、カセイン、及び蝋である。ポリ（ｄ，１−乳酸−コ−グリコール酸）はＡｌｋｅｒｍｅｓ，  Ｉｎｃ（Ｂｌｕｅ  Ａｓｈ，ＯＨ）から市販されている。Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃから市販されている適切な製品は５０：５０  ポリ（ｄ，１−乳酸−コ−グリコール酸）で、これはMEDISORB（登録商標）５０５０ＤＬという商品名で知られている。この製品はこの製品はモル％で５０％のラクチド、そして５０％のグリコシドの組成を有している。他の適切な市販製品はMEDISORB（登録商標）６５３５ＤＬ、７５２５ＤＬ、８５１５ＤＬ、そしてポリ（ｄ，１−乳酸）（１００ＤＬ）である。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は例えばＰＬＧＡ  ５０：５０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ５０２）、ＰＬＧＡ  ７０：７０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ７５２）、そしてｄ，１−ＰＬＡ（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ２０６）などのＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍと、そしてＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  （Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，  Ａｌａｂａｍａ）から市販されている。これらのコポリマーは広い範囲の分子量及び乳酸対グリコール酸比率で入手することができる。
【００６４】
本発明による調製に適した１つのタイプのマイクロ粒子は生物分解性の抑制放出マイクロ粒子である。しかしながら、本発明が生物分解性だけに限定されておらず、他のタイプの抑制放出マイクロ粒子も使用できることは当業者には自明であろう。さらに当業者には自明のように、生物分解性マイクロ粒子のポリマー性結合剤物質の分子量は一定の重要性を有している。この分子量は満足すべきポリマー被覆を可能にするのに十分な程度の大きさを持っていなければならないこと、つまり、ポリマーが優れたフィルム・フォーマーでなければならない。通常、満足すべき分子量は５，０００−５００，０００ドルトンの範囲であり、好ましくは約１５０，０００ドルトンである。しかしながら、そのフィルムの特性は用いられる具体的なポリマー性結合剤物質にも部分的に依存しているので、すべてのポリマーに対して１つの適切な分子量を指定することはできない。ポリマーの分子量もポリマーの生物分解速度に対するその影響の観点から重要である。医薬品放出の分散メカニズムに関しては、そのマイクロ粒子から医薬品のすべてが放出されて、そのあと分解されるようになるまで非活性でなければならない。医薬品はそのマイクロ粒子からポリマー性結合剤生物腐蝕物の形状で放出することもできる。ポリマー性物質を適切に選択することで、得られたマイクロ粒子組成物が分散放出特性と生物分解性放出特性の両方を示すようなマイクロ粒子組成物をつくることができる。これは多相放出パターンを提供する上で有益である。
【００６５】
本発明に従ってつくられたマイクロ粒子は活性作用因子、あるいはマイクロ粒子からホスト物質に放出される他のタイプの物質を含むことができる。そうした活性作用因子は１，２−ベンザゾール、より具体的には３−ピペリジニル−置換１，２−ベンジソキサゾール及び１，２−ベンジソチアゾールを含むことができる。この種類の最も好ましい活性作用因子は３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンジソキサゾール−３−ｙｌ）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−ワン（『リスペリドン』）及び３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンジソキサゾル−３−ｙｌ）−１−ピペリジニル］エチソル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］  ピリミジン−４−ワン（『９−ヒドロキシリスペリドン』）、そして薬学的に受け入れ可能なそれらの塩である。リスペリドン（この用語は、本明細書においてはその薬学的に受け入れ可能な塩を含む）が最も好ましい。リスペリドンは米国特許第４，８０４，６６３の教示に従って調製することができ、この特許は参照によってぞの全体が本明細書に組み込まれている。９−ヒドロキシリスペリドンは、これも参照によってその全体が本明細書内に組み込まれる米国特許第５，１５８，９５２によって調製することができる。
【００６６】
他の生物学的に活性のある作用因子には非ステロイド系避妊剤；副交感神経興奮剤；神経治療剤；クロロプロマジンＨＣｌ、クロザピン、メソリダジン、メチアピン、レセルピン、チオリザジンなどの主要鎮静剤；クロロジアゼポキサイド、ジアゼルパム・メプロバメート、テマゼパムなどの副次的な鎮静剤；鼻充血除去剤；コデイン、フェノバービタル、ナトリウム・ペントバービタル、ナトリウム・セコバービタルなどの鎮静催眠剤；テストステロン及びテストステロン・プロピオネートなどのステロイド剤；スルホンアミド類；交感神経興奮剤；ワクチン類；ビタミン及び基本アミノ酸などの栄養素；基本的脂肪など；４−アミノキノリン、８−アミノキノリン、ピリメタミンなどの抗マラリア剤；マジンドル、フェンタミンなどの抗偏頭痛剤；Ｌ−ドパなどの抗パーキンソン病剤；アストロピン、メトスコポラミン・ブロマイドなどの抗痙攣剤；胆汁治療剤、消化剤、酵素などの抗痙攣剤及び抗コリン作用剤；デキストロメトロファン、ノスカピンなどの抗ウィルス剤；  気管支拡張剤；抗高血圧化合物、ラウオルフィア・アルカロイド、冠動脈拡張剤、ニトログリセリン、有機硝酸塩、ペンタエリスリトテトラニトレートなどの心臓血管剤、塩化カリウムなどの電解質置換剤、カフェインを含んだ、あるいは含まないエロゴタミン、水素化麦角アルカロイド、ジヒドロエルゴクリスチン・メタンスルフェート、ジヒドロエルゴコニン、メタンスルフォネート、ジヒドロエルゴクリプチン・メタンスルフェート及びそれらの組み合わせなどの麦角アルカロイド；コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルフィンなどの鎮痛剤、麻薬；サリチル酸塩、アスピリン、アセタミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなどの抗生物質；セファロスポリン、クロランフェニカル、ジェンタミシン、カナマイシンＡ、カナマイシンＢ、ペニシリン、アンピシリン、ストレプトマイシンＡ、アンチマイシンＡ、クロロパンテニオール、メトロミダゾール、オキシテトラサイクリン・ペニシリンＧ、テトラサイクリンなどの抗生物質；抗がん剤；メフェニトイン、フェノバービタル、トリメタジオンなどの抗痙攣薬；サイリエチルペラジンなどの抗吐剤；クロロフィナジン、ジメンノヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ペルフェナジン、トリペレンナミンなどの抗ヒスタミン剤；ヒドロコルチゾン、プレドニソロン、プレドニソン、非ホルモン剤、アロプリノル、アスピリン、インドメタシン、フェニルビュタゾン等ホルモン剤、プロスタグランジン；チオテーパなどの細胞毒性薬；クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、窒素マスタード、メトトラキセートなど；ネイッセリア・ゴノルヘア、マイコバクテリウム結核菌、ヘルペス・ウィルス（ホモニス、タイプ１及び２）、カンジダ・アルビカン、カンジダ・トロピカリス、トリコモナス・バギナリス、ヘモフィルス・バギナリス、群Ｂストレプトコッカス・エコリ、マイコプラスマ・ホミニス、ヘモフィニス・デュクレイ、グラニュローマ・インギナレ、リンフォパシア・ベネリウム、トレポネマ・パリダム、ブルセラ・アボルタス、ブルセラ・メリテンシス、ブルセラ・スイス、ブルセラ・カニス、カンピロバクター・フェータス、カンピロバクター・フェータス���インテスティナリス、レプトスピラ・ポモナ、リステリア単球遺伝子、ブルセラ・オヴィス、エキン・ヘルペス・ウィルス１、エキン・アルテリティス・ウィルス、ＩＢＲ−ＩＢＰウィルス、ＢＶＤ−ＭＢウィルス、クラミジア・サイタッチ、トリコモナス・フォエタス、トキソプラスマ・ゴンディイ、大腸菌、アクチノバシラス・エクィリ、サルモネラ・アボルタス・オヴィス、サルモネラ・アボルス・イキ、スードモナス・エルギノーサ、コリネバクテリウム・イキ、コリネバクテリウム・パイオジーン、アクチノバシラス・セミニス、マイコプラスマ・ボビジェニタリウム、アスペルギラス・フミガタス、アブシディア・ラモサ、トリパノソマ・イキペルダム、バベシア・カバリ、クロストリジウム・テタニなどの微生物に対する抗原；上記の微生物に抗作用する抗体；そして、リボヌクレアーゼ、ニューラミジナーゼ、トリプシン、グリコーゲン・ホスホリラーゼ、スペルム乳酸デヒドロジェナーゼ、スペルム・ヒアルロニダーゼ、アデノシントリホスファターゼ、アルカリ性ホスファターゼ、アルカリ性ホスファターゼ・エステラーゼ、アミノ・ペプチダーゼ、トリプシン、キモトリプシン、アミラーゼ、ムラミダーゼ、アクロソマル・プロテイナーゼ、ジエステラーゼ、グルタミン酸デヒドロジェナーゼ、安息香酸デヒドロジェナーゼ、ベータ・グリコホスファターゼ、リパーゼ、ＡＴＰアーゼ・アルファ・ペプテート・ガンマグルタミロトランスペプチダーゼ、ステロール−３−ベータ−ｏｌ−デヒドロジェナーゼ、そしてＤＰＮ−ジ−アプロラーゼなどの酵素などである。
【００６７】
他の適切な活性作用因子としてはジエチル・スチルベストル、１７−ベータ−エストラジオル、エストロン、エチニル・エストラジオール、メストラノールなどのエストロゲン；ノレティンドロン、ノルジェスリル、エチノジオール・ジアセテート、リネストレノール、メドロキシプロジェストロン・アセテート、ジメスチステロン、メジェストロール・アセテート、クロマジノン・アセテート、ノルジェスチメート、ノレチステロン、エチステロン、メレンジェストロールなどのプロジェスチン；そしてノニルフェノキシポリオキシエチレン・グリコール、塩化ベンゼトニウム、クロリンダノールなどの殺精子剤などがある。
【００６８】
さらにその他の適切な活性作用因子としては抗黴剤、抗ウィルス剤、抗ウィルス剤、凝集防止剤、抗痙攣剤、抗欝剤、抗ヒスタミン剤、ホルモン剤、ビタミン剤及びミネラル、心臓血管薬、ペプチド及び蛋白質、核酸、免疫薬、ストレプトコッカス・ニューモニアエ、ヘモフィリス・インフルエンザエ、スタフィロコッカス・オーレウス、ストレプトコッカス・パイオジーン、コリンバクテリウム・ジフテリアエ、バシラス・アントラシス、クロストリジウム・テタニ、クロストリジウム・ボツリヌム、クロステリジウム・ペルフリンゲンス、ストレプトコッカス・ムタンス、サルモネラ・タイフィ、ヘモフィルス・パラインフルエンザエ、ボルデテラ・ペルツシス、フランシセラ・ツラレンシス、イェルシニア・ペスシス、ビブリオ・クロレラエ、ロジオネラ・ニューモフィラ、マイコバクテリウム・レプラエ、レプトスピラ・インテルロガンス、ボルレリア・ブルグドルフェリ、カンピロバクテル・ジェジュニなどの微生物の抗原；天然痘、インフルエンザＡ及びＢ、ＲＳ、パラインフルエンザ、はしか、ＨＩＶ、バリセラ・ゾスター、ヘルペス、シンプレックス１及び２、サイトメガロウィルス、エプスタイン−バール、ロタウィルス、リノウィルス、アデノウィルス、パピローマウィルス、ポリオウィルス、レービーズ、ルベラ、コクスサッキエウィルス、エキン・エンセファリティス、日本脳炎、黄熱病、リフト・バレー熱病、リンパ球脈絡性髄膜炎、肝炎Ｂなどのウィルスに対する抗原；黴性原生動物などの抗原、そしてクリプトコッカス・ネオフォルマンス、ヒストプラズマ・カプシュラタム、カンジダ・アルビカンス、カンジダトロピカリス、ノカルディア・アステロイデス、リケッチア・リッケルシイ、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニアエ、クラミジア・サイタッチ、クラミジア・トラコマチス、プラスモジウム・ファルシパラム、トリパノゾーマ・ブルセイ、エンタメーバ・ヒストリチカ、トキソプラズマ・ゴンディイ、トリコモナス・バギナリス、シストソーマ・マンソーニなどの寄生生物に対する抗原などである。これらの抗原は完全に致死された生物、ペプチド、蛋白質、糖蛋白質、炭水化物、あるいはそれらの組み合わせの形状であってもよい。
【００６９】
組み込みのために選択できるさらに他の巨大分子活性作用因子としては、血液凝固剤、造血因子、サイトカイン、インターロイキン、コロニー刺激因子、成長促進因子、それらの類似物やそのフラグメントなどである。
【００７０】
マイクロ粒子はサイズ毎、あるいはタイプ毎に混合することができる。しかしながら、本発明は活性作用因子を含んだ生物分解性マイクロ粒子またはその他のタイプのマイクロ粒子の使用だけに限定されるものではない。１つの実施形態で、これらのマイクロ粒子は多相状態で患者に活性作用因子を伝達する状態で、及び／又は異なった時間に患者に対して異なった活性作用因子を提供するような、あるいは同時にそれら活性作用因子の混合物を提供するような方法で混合される。例えば、マイクロ粒子状態あるいは通常の非カプセル化形態の二次抗生物質、ワクチン、あるいはいずれかの望ましい活性作用因子を主要活性作用因子とブレンドして患者に提供することができる。
【００７１】
装置
図１に、本発明による装置の１つの実施形態が示されている（システム１００）。
第１の相１１０及び第２の相１２０がそれぞれポンプ１１２及びポンプ１２２で第１のスタティックミキサー１３０に注入されてエマルジョンを形成する。上記第１の相は好ましくは活性作用因子とポリマーで形成されており、好ましくは溶液の状態である。上記第２の相は好ましくはエマルジョンの連続相として機能する水溶液である。
【００７２】
静的あるいは無動作ミキサーは多数の静的混合要素を受け入れる導管あるいはチューブで構成されている。スタティックミキサーは比較的短い長さの導管と、比較的短い時間で均一の混合を可能にする。スタティックミキサーを用いた場合、流体はその流体内を動くブレードなどのそのミキサーの一部ではなく、そのミキサー全体を通じて移動する。１つのタイプのスタティックミキサーを通手時の流動を図３に示す。ポンプ（図示せず）は１に一般的に示すように１つ、又は複数の流体のストリームをスタティックミキサー１０に導入する。ストリームは分割され、２に一般的に示すように反対側の外壁に誘導される。３に一般的に示されるようにスタティックミキサー１０の中心線方向に軸方向の渦巻きがつくられる。この渦巻きを切り裂いて、４に一般的に示されるように反対向きの回転でそのプロセスが繰り返される。時計方向及び反時計方向の動きによって均一な製品が得られる。
【００７３】
スタティックミキサーの一例を図４に示す。スタティックミキサー１０は導管又はパイプ１２ないに直列に配置された多数の静止又は静的混合要素１４を含んでいる。静的混合要素の数は４−３２、あるいはそれ以上の範囲で変更することができる。導管１２は断面が環状で、流体を導入したり、引き出したりするために反対の端部１８及び２０で開口している。混合要素１４はセグメント４２によって構成されている。各セグメント４２は複数の全体としてフラットなプレートあるいはベーン４４によって構成されている。２つのほぼ同じセグメント４２は好ましくは相互に互い違いになっている。図４に示すようなスタティックミキサーは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，５１１，２５８にさらに詳しく述べられている。
【００７４】
エマルジョンはポンプ１５２いよって注入された第１の抽出溶液１５０と第２のスタティックミキサー１４０内で混合される。スタティックミキサー１４０はそのエマルジョンと第１の抽出溶液をブレンドするためのブレンド用スタティックミキサーとして機能する。
【００７５】
第２のスタティックミキサー１４０の流出分は容器１６０内に流入する。本発明の１つの実施形態で、容器１６０は第２の抽出溶液を含んでいる。この第２の抽出溶液は第１の抽出溶液と同じであっても違っていてもよい。本発明のさらに別の実施形態で、第２の相が第１の抽出溶液及び／又は第２の抽出溶液として用いることができる。
【００７６】
本発明の別の実施形態で、第２のスタティックミキサー１４０からの流出分は容器１６０ないに流入し、そして第２の抽出溶液は容器１６０に添加される。第２の抽出溶液は第２のスタティックミキサー１４０の流出分が容器１６０内に流入している最中、あるいは第２のスタティックミキサー１４０が容器１６０内に完全に流入した後に容器１６０内に添加することができる。
【００７７】
スタティックミキサー１４０は図１で個別スタティックミキサーとして示されている。また、スタティックミキサー１４０は、例えば図２に示されるマニフォルド２４０によって示されるように複数の並列流動ストリームを提供するように並列に配置された複数の個別スタティックミキサーを含むマニフォルドとして構成することが可能であろう。また、スタティックミキサー１４０は直列に配置された複数の個別スタティックミキサーとして構成することも可能であろう。同様に、スタティックミキサー１３０は並列に配置された複数の個別スタティックミキサーを含むマニフォルド、あるいは直列に配置された複数の個別スタティックミキサーとして構成することも可能であろう。なお、当業者には、本発明は図で個別スタティックミキサーとして示されている要素のいずれかのために個別スタティックミキサーの使用だけに限定されるものでないことは自明であろう。当業者にはすぐ理解できるように、直列に配置された複数の個別スタティックミキサーを用いることもできるし、複数の流動ストリームを提供するために並列に配置された複数の個別スタティックミキサーを含むマニフォルドを用いることも可能であろう。
【００７８】
本発明の別の実施形態を図２に示す（システム２００）。第１の相２１０と第２のフェーズ２２０はそれぞれポンプ２１２とポンプ２２２で第１のスタティックミキサー２３０に注入されて、エマルジョンを形成する。上記第１の相は好ましくは活性作用因子とポリマーで構成されており、好ましくは溶液の形状である。第２の相はエマルジョンの連続相として機能する水溶液である。
【００７９】
エマルジョンはスタティックミキサー２３５内でポンプ２５２によって注入される抽出溶液２５０の第１の部分と混合される。スタティックミキサー２３５はブレンド用スタティックミキサーとして機能し、エマルジョンと第１の抽出溶液を混合する。スタティックミキサー２３５の流出分は複数の流動ストリームに分離され、それらの流動ストリームはマニフォルド２４０内に流入する。マニフォルド２４０は複数の並列流動ストリームを提供するように並列配置された複数の個別スタティックミキサー２４２を含んでいる。図２はマニフォルド２４０内に３つの個別及び分離されたスタティックミキサー２４２を示しているが、マニフォルド２４０がそれ以上、あるいは以下のスタティックミキサー２４２を含むように構成できることは当業者には容易に理解されるであろう。１つの好ましい実施形態で、マニフォルド２４０は２つの個別スタティックミキサー２４２を含んでおり、スタティックミキサー２３５の流出分は２つの流動ストリームに分割され、それら２つの流動ストリームのそれぞれがそれら２つの個別スタティックミキサーの１つを通じて流れる。
【００８０】
個別スタティックミキサー２４２の流出分は混合されてマニフォルド２４０の流出分を形成する。マニフォルド２４０の流出分はポンプ２５４により注入される抽出溶液２５０の第２の部分と別のスタティックミキサー２７０内で混合される。本発明の別の実施形態で、マニフォルド２４０はスタティックミキサー２３５とスタティックミキサー２７０の間に配置された単一のスタティックミキサーと置き換えられる。さらに別の実施形態では、マニフォルド２４０は直列に配置された複数の個別スタティックミキサーと置き換えられる。当業者にはすぐ分かるように、図２に個別スタティックミキサーとして示されているスタティックミキサー２３０、２３５、及び２７０は直列に配置された複数の個別スタティックミキサー、あるいは並列に配置された複数の個別スタティックミキサーを含むマニフォルドによって置き換えることができる。
【００８１】
１つの実施形態で、ポンプ２５４はポンプ２５２の流量より大きな流量で作動するように構成することができる。なお、本発明はそうした流量抗生に限定されるものではなく、他の適切な流量も当業者には自明であろう。
【００８２】
マニフォルド２４０の流出分はスタティックミキサー２７０内で抽出溶液２５０と混合され、この混合は抽出溶液２５０の開始体積が枯渇するまで繰り返される。抽出溶液２５０の開始体積が枯渇すると、スタティックミキサー２７０の流出分が好ましくは最初は空、つまりまったく抽出溶液を含んでいない容器２６０ないに流入する。こうした方法で、すべての抽出溶液２５０が処理ストリーム内に導入され、スタティックミキサーの１つの内部でエマルジョンと混合される。
【００８３】
図２に示すシステム２００においては、抽出溶液２００はポンプ２５２と２５４を介して、異なった箇所で処理ストリーム内に導入される。システム２００の別の実施形態で、１つのタイプの抽出溶液はポンプ２５２を介して導入され、別のタイプの抽出溶液はポンプ２５４を介して導入されるように構成することもできるであろう。さらに別の実施形態で、第２の相２２０をポンプ２５２及び２５４を介して導入される抽出溶液の１つあるいは両方として用いることもできるであろう。
【００８４】
さらに又、システム２００はスタティックミキサー２７０をなくしてマニフォルド２４０の流出分が抽出溶液２５０の第２の部分を含む容器２６０に流入するようにするように修正することもできるであろう。システム２００は抽出溶液２５０の追加的な部分、あるいは他の違ったタイプの抽出溶液が流動ストリームと混合される追加的なスタティックミキサー２７０を加えるように修正することもできるであろう。
【００８５】
結論
本発明の種々の実施形態を上に述べたが、それらは例示のために提示されたのであって、限定は意図していない。本発明は制御放出マイクロ粒子の調製だけに限定されるものではなく、さらに特定の活性作用因子、ポリマーに限定もされておらず、さらには特定のスケールやサイズに限定されるものでもない。従って、本発明の範囲は上に述べた例示的な実施形態に限定されるものではなく、以下の請求項及びそれらに相当するもによってのみ定義される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明によるマイクロ粒子を調製するための装置構成の１つの実施形態を示す図である。
【図２】  本発明によるマイクロ粒子を調製するための装置構成の別の実施形態を示す図である。
【図３】  スタティックミキサーを通じての装置構成を説明する図である。
【図４】  本発明での使用に適したスタティックミキサーを示す図である。
【図１】
0004838471.tif 000004
【図２】
0004838471.tif 000005
【図３】
0004838471.tif 000006
【図４】
0004838471.tif 000007