(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的属性の直接測定値に対する代わりの間接測定値として分光測定により特定の被験者の生物学的属性を予測する目的で、前記特定の被験者に対して使用するために予測結果を生成するための方法であって、
（ａ）被験者特有の属性によるスペクトルの変動を低減するように修正した校正データセットを提供するステップと、
（ｂ）前記修正した校正データセットを多変量分析することにより包括的な較正モデルを生成するステップと、前記包括的な較正モデルは、生理学的変動、試料収集手法に伴う変動、機器による変動、対象となる分析物に伴う分光器の効果の源を含むものであり、
（ｃ）前記包括的な較正モデルを前記特定の被験者についての一つまたはそれ以上の基準測定値と組合わせて、前記特定の被験者用に調整した被験者特有の校正モデルを生成して、前記特定の被験者の目標分光測定における前記生物学的属性の未知の量を予測する予測プロセスを使用するステップとを含み、前記基準測定値には少なくとも１つの基準検体測定値が含まれている、方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、前記基準測定値が分光測定値である方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、前記基準測定値が、前記特定の被験者からの分光測定値と直接測定値の両方を含む方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法において、前記直接測定値が血液の分析測定値である方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、前記校正データセットが、前記生物学的属性に対応する直接測定値を持つ多数の被験者の一連の分光測定値からのものである方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法において、前記校正データセット内の各被験者の被験者特有のスペクトル属性を低減するために、前記校正データセットを修正するステップが、その被験者からの測定の回数に基づいて各被験者の平均間接測定値と平均直接測定値を形成するステップと、その後で行われる各間接測定値から、各被験者からの平均間接測定値を差し引くことにより間接測値の平均的中心を求めるステップと、各被験者の各直接測定値から平均直接測定を差し引くことにより直接測定値の平均的中心を求めるステップとを含む方法。
【請求項７】
請求項５記載の方法において、前記校正データセット内の各被験者の被験者特有のスペクトル属性を低減するために前記校正データセットを修正するステップが、Ｓが、前記校正データセットを生成する際にその被験者に対して行った間接測定および直接測定の全数以下である場合に、前記被験者の各間接測定値から、特定の被験者からの最初のＳ個の間接測定値と直接測定値の平均を差し引くステップを含む方法。
【請求項８】
請求項５記載の方法において、前記校正データセット内の各被験者の被験者特有のスペクトル属性を低減するために、前記校正データセットを修正するステップが、Ｓが、前記校正データセットを生成する際に使用した間接測定の全数以下である場合に、前記被験者の各間接測定値および各直接測定値から、ある被験者の時間的に最も近いＳ個の間接測定値および直接測定値の平均を差し引くステップを含む方法。
【請求項９】
請求項５記載の方法において、前記校正データセット内の各被験者の被験者特有のスペクトル属性を低減するために、前記校正データセットを修正するステップが、ラウンドロビン法によりその被験者に行った一つ置きの直接測定値および間接測定値から、ある被験者の各直接測定値および各間接測定値を差し引くステップを含む方法。
【請求項１０】
請求項５記載の方法において、前記校正データセット内の各被験者の被験者特有のスペクトル属性を低減するために、前記校正データセットを修正するステップが、前記被験者の間接測定値とスペクトル・ライブラリ内に記憶している測定値との一致に基づいて、記憶しているスペクトル・ライブラリからスペクトル・データの組合せを差し引くステップを含む方法。
【請求項１１】
請求項５記載の方法において、前記校正データセット内の各被験者の被験者特有のスペクトル属性を低減するために、前記校正データセットを修正するステップが、間接測定値から、スペクトル属性をモデル化する前に入手したシミュレート済みのデータを差し引くステップを含む方法。
【請求項１２】
請求項３記載の方法において、前記予測プロセスが、前記直接測定値の予測値を計算するために、前記包括的な較正モデルと前記基準測定値とを組合せ、修正係数を推定するために、前記生物学的属性の直接測定値および間接測定値の予測値の間の差を使用する方法。
【請求項１３】
請求項１記載の方法において、前記基準測定値の代わりに、一致した測定値を使用する方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、前記一致した測定値が、スペクトル・ライブラリおよび前記生物学的属性の対応する値を使用することにより入手される方法。
【請求項１５】
請求項１３記載の方法において、前記一致した測定値が、前記目標分光測定値と前記スペクトル・ライブラリ中のスペクトルとの間の差の測定値を計算することによって前記スペクトル・ライブラリから選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
同時係属中の出願についての相互参照
本願は、１９９８年１０月１３日に提出された米国特許出願連続番号第09/170,022号の部分継続出願である。
【０００２】
技術分野
本発明は、概括的に、多変量較正及び予測、及び分光法による選択された性質の非侵襲的又は非破壊的な測定へのそれらの適用に関する。本発明の或る実施の形態は、少なくとも幾つかの波長及び異なる吸光度を有する赤外線を、生体組織に対して照射し、それにより、結果的に得られたスペクトル情報に較正モデルを適用することによって、組織のアナライト（analyte ）濃度又は他の特性を判定すべく生体組織が測定される状況において、多変量較正及び予測が用いられる状況に関する。
【０００３】
発明の背景
組織、他の生体サンプル若しくは組織の特性又は血液中のアナライト濃度を正確かつ非侵襲的に測定する方法に対する需要及び要求については、多くの刊行物がある。例えば、患者、特に糖尿病患者における血中グルコース濃度の正確かつ非侵襲的な測定方法は、治療を大幅に改善する。バーンズら（Barnes et al. ）の特許公報（米国特許公報第5,379,764 号）では、糖尿病患者が頻繁に血中グルコース濃度をモニターすることの必要性が記載されている。また、分析頻度が増加するほど、グルコース濃度の大変動が起き難くなることが認識されている。このような大変動は糖尿病の症状及び合併症に関連しており、これらによる長期的な作用としては、心臓疾患、動脈硬化、失明、卒中、高血圧症、腎障害、及び早期死亡が挙げられる。以下に記載するように、血中グルコース濃度の非侵襲的測定に関して、いくつかのシステムが提案されている。しかしながら、このような努力にも拘らず、現在市販されているグルコースの在宅モニターではあらゆる形態において、ランセットによる指切開が未だに必要とされている。このことは、糖尿病患者にとって非常に妥協的であると思われ、そのため、いずれの形態の糖尿病管理においても最も効果的な利用は殆ど達成されていない。
【０００４】
提案されている血中グルコース濃度の種々の非侵襲的測定方法では、一般に、分析の理論的根拠として定量赤外線分光法が用いられる。概して、これらの方法は、赤外線照射によりグルコースを含む組織を吸光度又は減衰反射率モードでプローブすることを含む。赤外線分光法では、種々の波長にてある物質により吸収される電磁照射量（0.7 〜25μｍ）が測定される。分子は互いに対して定位置に静止しているわけではなく、平均的な距離をもって往復振動する。適切なエネルギーにおける吸光により、分子はより高い振動レベルまで励起される。このような励起状態に至る分子の励起は、一定のそれぞれのエネルギーレベルのみで生じ、それらのレベルは特定の分子に特徴的な数値である。最も一次的な振動状態は、中赤外線周波数領域（即ち、2.5 〜25μｍ）に生じる。しかしながら、この領域におけるアナライトの非侵襲的な血中濃度測定は、不可能ではないとしても、水分による吸光のために問題を含んでいる。この問題は、水分によってそれほど減衰されない程度の、より短波長の光を用いることによって解決される。一次振動状態のオーバートーンはより短い波長で消滅することから、これらの波長における定量測定が可能になる。
【０００５】
グルコースは、中赤外線領域及び近赤外線領域の両方における複数の周波数で吸光することが知られている。しかしながら、これに類似する周波数で吸光する組織及び血中の他の赤外線活性アナライトが存在する。これら吸光バンドの重複する性質のため、信頼できるグルコースの非侵襲的な測定では単一又は特定の周波数を用いることは出来ない。従って、グルコース測定についての分光データの分析では、定量測定に必要な感度、精確さ、正確さ及び信頼性を達成するために、広汎な分光範囲における多くの分光強度の評価が要求される。重複する分光バンドに加えて、グルコースは血液及び組織中において重量の点ではマイナーな成分であり、結果的に得られる分光データは、試験物質の性質及び／又は光学機器に内包される非線形性の両方により非線形応答を示し得るという事実によって、グルコースの測定は更に複雑になる。
【０００６】
グルコースの非侵襲的な測定技術に共通する更なる要素としては、測定部位の身体部分と分析機器のセンサ要素との間の光学インターフェースの必要性が挙げられる。一般に、センサ要素は、インプット要素、又は、赤外線エネルギーをサンプル部位に照射するための手段を具備しなければならない。また、センサ要素は、アウトプット要素、又は、インプット要素を介する照射により得られる種々の波長での伝導又は反射エネルギーを測定するための手段を備えなければならない。光学インターフェースもまた、非侵襲的な測定に対して変化性をもたらす。
【０００７】
ロビンソンら（Robinson et al. ）の特許公報（米国特許公報第4,975,581 号）には、既知の特性値を有する生体サンプルの一連のスペクトルから経験的に得られた多変量モデルと関連させて、赤外線分光法を用いて生体サンプルにおける未知の数値の特性を測定するための方法及び装置が記載されている。このような特性とは、概して、グルコース等のアナライトの濃度であるが、サンプルにおける任意の化学又は物理特性であり得る。ロビンソンらの方法は、較正ステップ及び予測ステップの両方を含む二段階式のプロセスを含む。較正ステップでは、赤外線光は既知の特性値を示す較正サンプルに結合され、それにより、既知の特性値を示すサンプルを構成する種々の成分及びアナライトに応じて、少なくとも幾つかの波長における赤外線照射量の異なる減衰が得られるようになっている。赤外線光は、サンプルに光を通過させること又はサンプルから光を反射させることによって、サンプルに結合される。サンプルが赤外線光を吸収することにより、光の波長に応じて変化する光強度の変動が生じる。その結果得られる少なくとも幾つかの波長における強度変動が、既知の特性値を示す一連の較正サンプルについて測定される。その後、元来の又は変換された強度変動は、多変量較正モデルを得るために、多変量アルゴリズムにより較正サンプルの既知の特性に経験的に関連付けられる。予測ステップでは、赤外線光は未知の特性値を有するサンプルに結合され、この未知のサンプルについて測定された、適切な波長の光における元来の又は変換された強度変動に対して較正モデルが適用される。予測ステップの結果は、未知のサンプルの特性における評価値である。ロビンソンらによる開示内容は、本願明細書にて援用されている。
【０００８】
バーンズらの特許公報（米国特許公報第5,379,764 号）では、近赤外線が身体部分に照射されることと、照射は複数の波長を含むことと、次に、身体による吸光により影響された状態で身体部分から生じた結果的な照射量を感知することと、を含むグルコース濃度を分析するための分光法が開示されている。開示されたこの方法では、感知された照射量の表示を変化した状態で得るために、オフセット及びドリフトによる影響を最小化すべく結果的に得られるデータを前処理することを含んでいる。
【０００９】
デーネら（Dahne et al.）の特許公報（米国特許公報第4,655,225 号）では、近赤外線スペクトルの光エネルギーを被験者の指又は耳垂に対して非侵襲的に透過させるために、近赤外線分光法を採用することが記載されている。また、組織深部より広範に反射される近赤外線エネルギーを用いることも論じられている。被験者のグルコース濃度を定量するために、異なる２つの波長にて応答が引き出される。これら波長の１つは、バックグラウンド吸光度を測定するために用いられ、もう一方の波長はグルコースの吸光度を測定するために用いられる。
【００１０】
キャロら（Caro et al. ）の特許公報（米国特許公報第5,348,003 号）では、照射光エネルギーとして、複数の波長にて一時的に変調された電磁エネルギーを用いることが記載されている。得られた単位路長あたりの分光度の波長依存は、媒体中の任意のアナライト濃度を引き出すために較正モデルと比較される。
【００１１】
ヴューら（Wu et al. ）の特許公報（米国特許公報第5,452,723 号）では、拡散反射率スペクトル及び蛍光等の第2 の選択されたスペクトルを測定することと、同スペクトルを反射率スペクトルにより調節することとを備える組織サンプルの分光写真術分析方法が記載されている。ヴューらは、この手順によりサンプル対サンプルの変化性を低減することが出来ると主張している。
【００１２】
ロビンソンにより開示されているような多変量分析を含め、上記のようなモデルを用いることによって意図される利益は、重要ではあるがコスト高で時間がかかり、かつ達成困難であるような直接測定を、より安価で達成容易な他の間接測定により置き換えるという点である。しかしながら、先行技術のモデリング法はいずれも、開示されているように、グルコース等のアナライトの直接測定の代替方法又はこれを置き換える方法として用いられるほど、十分に確実又は正確なものではないことが証明されている。
【００１３】
本発明において特に重要な点は、多変量分析を用いる点にある。多変量分析による測定方法は、二段階プロセスを含んでいる。第1 のステップ、即ち較正では、種々の生理学的条件及び機器条件に及ぶ多種の状況において、（例えば、グルコース濃度を調べるべく、血液等生体サンプルを非侵襲的に引き出し又は採取し、分析することにより）間接測定及び直接測定を同時に行うことによって得られるデータセットを用いて、モデルが構成される。直接（血中グルコース濃度）測定値及び間接（光学的）測定値の関係の一般的形態は、G ＝ｆ（ｙ1，ｙ2，・・・，ｙq）である。ここで、G は直接（グルコース）測定における所望の評価値であり、ｆは任意の関数（モデル）であり、ｙ1，ｙ2，・・・，ｙq（ｆの独立変数）は、波長ｑにおける間接（光学的）測定値、即ち変換された光学的測定値を示す。この第１のステップの目的は、利用価値のある関数ｆを発展させることにある。第２のステップ、即ち予測では、対応する侵襲的又は直接的な測定を行うことなく光学的測定が実施される将来の或る時点で、直接（血中グルコース濃度）測定の評価値を得るために、間接（光学的）測定における測定値セット｛ｙ1，ｙ2，・・・，ｙq｝にて前述の関数が評価される。
【００１４】
理想的には、全被験者に対して適用可能な較正モデルを発展させることが好ましい。前述のように、このようなシステムは多数提案されている。しかしながら、多くの適用例において、測定対象項目の変化性により、このような普遍的な較正モデルを発展させることが困難になっていることが示されている。グルコースへの適用では、組織の光学的外見に関して被験者内で、及び、場合によっては、組織内でのアナライト内でも変化性が見られる。
【００１５】
図１は、８名の被験者それぞれから８４個の測定値を得た実験における、被験者間及び被験者内のスペクトル変動レベルを示す。被験者内におけるスペクトル変動のソースとしては、組織における空隙の作用、実験実施中の組織内の生理学的変化、機器と組織との相互作用に関連するサンプリング作用、及び機器的／環境的作用が挙げられる。被験者間のスペクトル変動は、単一被験者内の全作用の総和よりも実質的に大きい。この場合、被験者は比較的均質な集団より得られたものである。より広範な集団では、被験者間のスペクトル変動は実質的に増大することが予想される。従って、普遍的な較正モデルを確立するという仕事は、困難な作業である。
【００１６】
被験者間で変化性を有する組織を避けるために、あるアプローチでは、各被験者について完全に新しいモデルを確立することが実施される。このような方法は、応用分光法（Applied Spectroscopy），１９９３年，４７，８７５−８８１の「ヒト内唇における近赤外線拡散反射分光法による血中グルコースの非侵襲的アッセイ」において、アール・マーバックら（R. Marbach et al. ）により教唆されているように、各被験者について実質的な期間に及ぶ観察が必要となる。この方法は、各被験者について必要になるであろう長期の光学的サンプリングのせいで、グルコースへの商業的な適用においては非効率的かつ非現実的であろう。
【００１７】
応用分光法、１９９２年，４６，９５９−９６５の「定量的中赤外線分光法による食後血中グルコース濃度の測定」において、ケイ・ウォードら（K. Ward et al.）により教唆されている別のアプローチでは、全血グルコース濃度に基づく部分最小二乗多変量較正モデルが用いられる。これらモデルが全血を用いての試験管内測定に基づくものであったため、濃度における被験者依存の偏りが遡及的に観察され、このことにより更なる較正が必要であることが示された。
【００１８】
ハーランドら（Haaland et al.）による、応用分光法、１９９２年，４６，１５７５−１５７８の「多変量較正による試薬を使わない近赤外線全血グルコース濃度測定」と題された論文で、著者らは、被験者対被験者（又は被験者間）のスペクトルの相違を低減させるために誘導スペクトルを用いることを示唆している。論文に示されているデータでは、この方法は有効であるとは示されなかった。第１の誘導値は、スペクトル前処理にて一般に用いられている一般的な一連の処理方法の一例である。これら前処理方法の概括的及び不完全なリストには、トリミング、波長選択、センタリング、スケーリング、標準化、第１の又はより高い誘導値の採用、スムージング、フーリエ変換、主要成分の選択、線形化、及び変換が含まれる。発明者らは、この処理方法の一般的なクラスを調べたが、スペクトルのばらつきを臨床的予測結果において所望される水準まで効果的に低減させるとは示されなかった。
【００１９】
ローバーら（Lorber et al. ）による、化学測定法ジャーナル（Journal of Chemometric s ），１９９６年，１０，２１５−２２０の「多変量較正における局所的センタリング」と題された論文では、単一のスペクトルを用いて較正データを局所的にセンタリングする方法が記載されている。それぞれの未知のサンプルについて、較正データセットのセンタリングに用いられるスペクトルが、未知のサンプルのスペクトルに（マハラノビス（Mahalanobis ）距離に基づいて）最も近似であるスペクトルになるように選択される。次に、別個の部分最小二乗モデルが、それぞれの未知のサンプルについて構成される。この方法は、較正データセットにおける総体的な分光法的な変動を低減することはない。
【００２０】
従って、直接測定の正確な代替方法として作用することが十分に確実なモデルを取り入れた、血中グルコース濃度等、生体組織の特性を非侵襲的に測定するための方法及び装置が必要とされている。同モデルは、間接測定が予測手段として用いられる対象となる被験者間又は被験者内のいずれにおいても、変化性を補正することが好ましい。商業的な成功を収めるためには、出願人の考えでは、グルコース等の生物学的特性を正確に予測すべく、モデルが適用される対象となる特定の被験者において、モデルのために長期のサンプリングが必要とされるべきではない。各被験者についての長期の較正は、現在、バイオコントロール社（BioControl Inc. ）により提案されている。最近の記者発表で、同社は、６０日間の較正手順と、その後に行われる３０日間の評価期間を定義している。
【００２１】
本発明は、上記のような必要性と、血中グルコース濃度等、生体組織の特性を非侵襲的に測定するための方法において用いられている現行のモデル及び較正方法に関連する他の問題点とに向けられたものである。また、本発明は更に、先行技術に比しての利点を提供すると共に、先行技術に関連する問題点を解決する。
【００２２】
発明の概要
本発明は、多変量キャリブレーションモデルが補償を必要とされる、スペクトル変動に干渉するレベルを低下させる方法である。本発明の重要な用途は、分析物などの生体試料の計数値の非侵襲性の測定である。分析物は、特に人間の組織中のグルコースである。本発明は、改良プロトコルに関する分光技術と、スペクトルデータを収集および処理するための方法とを用いる。本発明の本質は、物質内スペクトル作用の明確な定義づけを可能にしかつ物質間スペクトル作用を減じるプロトコルおよびデータ分析方法からなる。得られたデータは、物質間の分光変動が低減されており、所与の物質に特定の予測法において利用することができ、または、特定の物質に用いられるように調整される（すなわち適合される）ことができる。この予測法は、前記物質の最小の参照試料セットを用いて有効な予測結果を導き出す。
【００２３】
組織の計数値、例えば血液中のグルコースの濃度を非侵襲的に測定するための好ましい方法は、第１に、組織を含む分析物などの生体試料による赤外線吸収を測定するための装置を設けることを含む。この装置は、好ましくは、概して３つの要素、すなわちエネルギー源、センサ要素およびスペクトル分析器を含む。センサ要素は、入力要素および出力要素を含む。入力要素はエネルギー源に、赤外線エネルギーを伝達するための第１手段により作用的に連結されている。出力要素はスペクトル分析器に、赤外線エネルギーを伝達するための第２手段により作用的に連結されている。
【００２４】
本発明の好ましい方法の実行において、分析物を含む組織領域が分析点として選択される。この領域は、指、耳たぶ、前腕の皮膚の表面、または他の任意の皮膚表面を含み得る。好ましい試料位置は前腕の下側である。次いで、入力要素および出力要素を含むセンサ要素を、皮膚に接触させて配置する。このようにして、入力要素および出力要素を、分析物を含む組織または皮膚表面に連結する。
【００２５】
生物学的計数値、例えば分析物を含む組織中のグルコースの濃度の分析において、エネルギー源からの光エネルギーが、赤外線エネルギーを伝達するための第１の手段を介して入力要素に伝達される。光エネルギーは入力要素から皮膚表面に伝達される。分析物を含む試料と接触した幾らかの光エネルギーは、試料内において、試料中に含まれる種々の成分および分析物により、種々の深さにて差別的に吸収される。多量の光エネルギーが出力要素に反射される。吸収されずに反射された光エネルギーは、赤外線エネルギーを伝達するための第２の手段を介してスペクトル分析器に伝達される。以下に詳細に説明するように、スペクトル分析器は、好ましくは、コンピュータおよび関連メモリを用いて、測定された強度を用いて予測結果を導出し、かつ、多変量アルゴリズムが演繹されるキャリブレーションモデルを生じる。
【００２６】
試料、例えば組織中のグルコースの計数値を直接測定することの正確で強健な代用物として働く本発明の生存性は、間接測定（スペクトル）により直接測定の正確な予測（例えばグルコースレベル）を生じる能力にある。出願人は、分光手段によりグルコースを非侵襲的に予測する場合において、既知の多変量技術をスペクトルデータに適用することは、将来使用するための十分に正確な予測をもたらす予測モデルを生じ得ないと判断した。有用な予測を得るために、特定の分析物または対象とする計数値からのスペクトル寄与率が、干渉信号の複雑で変動するバックグラウンドから引き出されなくてはならない。干渉信号は物質内の全体にわたって変化し、広範囲にわたって「物質内」および「物質間」源に分割されることがある。これらの干渉信号の幾つかは、濃度の異なる他の物質から生じる。累積干渉信号のネット作用は、既知の多変量解析法を用いては臨床ニーズを満たす正確性を有する予測結果を生じないほどのものである。
【００２７】
本発明は、物質に特定の作用の予測に対するインパクトを、調整プロセスを通じて減じ、同時に物質内作用のモデリングを容易にする予測プロセスを含む。調整プロセスは、モデルを、モデルが所与の物質に関して正確に予測するように適合させるために用いられる。必須の実験観察は、物質内スペクトル作用が物質全体において一貫していることである。したがって、１組の物質から観察される物質内スペクトル変化を、前記物質の組に含まれない個体に後に用いるキャリブレーションの向上または強化に用いることができる。これは、所与の物質に特定に用いられる予測プロセスとなるが、ここで、他の物質からの物質内情報がモニタリング装置の性能を向上させるために用いられる。
【００２８】
物質間変動を維持しつつ物質間の分光変動を低減するように収集および処理された分光データを、本文中ではジェネリック(generic) キャリブレーションデータと称する。これらのジェネリックデータは、物質間変動のライブラリを含み、特定の物質に関して時間にわたって観察される類似の変動を示すものである。ジェネリックキャリブレーションデータに明確に現れる物質内スペクトル変動は、有効であるためには、将来の物質内スペクトル作用を示すものでなければならない。これらのスペクトル作用は、例えば生理学的変化、計器の状態の変化、試料抽出技術、および対象とする分析物に関連する分光作用によるスペクトル作用である。したがって、これらの物質内スペクトル作用を示すのに適切な実験プロトコルを用いることが重要である。
【００２９】
本発明の予測の実施形態の各々において、直接測定の物質に特定的な予測因子を導き出すために、ジェネリックキャリブレーションデータに多変量技術が適用される。各予測実施形態は、ジェネリックキャリブレーションデータを、そのままの状態または変化した状態において、特定の物質からの少数の参照スペクトルと共に用いて、前記特定の物質のための望ましい間接測定の正確な予測因子である調整された予測方法を達成する。参照スペクトルは特定の物質から得られた分光計測値であり、調整された予測モデルの展開において用いられる。参照分析物値は、分析物の濃度を計量し（直接法による）、調整された予測モデルの展開において用いられることができる。出願人は、上記の概念を組み込んだ幾つかの実施形態を展開させた。
【００３０】
本文中に記載された調整された予測モデルの各々は、ジェネリックキャリブレーションデータを利用する。ジェネリックキャリブレーションデータは、種々のデータ収集および処理方法により創成されることができる。第１の好ましい処理方法において、ジェネリックキャリブレーションデータは、１以上の物質からの一連の間接測定値と、各間接測定値に対応する各物質の直接測定値とを収集することにより得られる。適切な実験プロトコルは、将来予測される物質内作用（対象の分析物に関する物質内作用を含む）を十分に表示するために必要である。次いで、各物質の、前記物質からの測定数に基づいた平均間接測定値および平均直接測定値が形成される。間接測定値は、各物質の平均間接測定値を物質の間接測定値の各々から減じることにより中央平均化される。直接測定値は、各物質の平均直接測定値を物質の直接測定値の各々から減じることにより中央平均化される。すなわち、物質に特定の平均間接測定値および物質に特定の平均直接測定値は、物質に特定の減数として働く。中央平均化された（間接および直接）測定値はジェネリックキャリブレーションデータを含む。
【００３１】
物質に特定の減数を有するジェネリックキャリブレーションデータを創成するための関連する方法は他にも多数ある。例えば、間接および直接測定値のための物質に特定の減数は、それぞれ、各物質の間接測定値および直接測定値と幾分線的に組み合わされ得る。
【００３２】
ジェネリックキャリブレーションデータを創成するための他の詳細な方法の１つにおいて、間接測定値および直接測定のための物質に特定の減数は、それぞれ、各物質の第１のＳ間接測定値の平均値および各物質の第１のＳ直接測定値の平均値からなる。あるいは、ムービング・ウィンドウ参照技術が用いられ得る。この技術において、減数は、Ｓ最近似（インタイム）間接測定値および直接測定値の物質に特定の平均値であり、Ｓは、特定の物質において測定される参照測定値の全数よりも小さい。Ｓの値は、特定の用途、ランダムノイズおよび参照エラーによる不注意な作用などの条件に合うように選択されることができる。
【００３３】
別の処理方法において、ジェネリックキャリブレーションデータはラウンド・ロビン参照方法によりもたらされることができる。この方法において、前記物質について行われた他の全ての参照測定値から患者の参照データの各々をラウンド・ロビン式に減じる。
【００３４】
多数の物質に関連するスペクトルライブラリが存在するときに特に有用な別のさらなる処理方法において、ジェネリックキャリブレーションデータは、物質間スペクトル特徴を最小化するためにスペクトルライブラリデータの幾つかの線的組合せを減じることにより創成される。物質に特定の計数値は、類似のスペクトル幾つかの線的組合せを減じることにより減じられることができる。すなわち、所与の物質に関する物質に特定の減数は、各々が所与の物質と異なる１以上の物質から得られるスペクトルの線的組合せからなる。一実施形態において、所与の物質のスペクトルは他の物質から類似に現出するスペクトルの組合せと合致するであろう。別の実施形態においては、所与の物質のスペクトルが他の物質からのスペクトルの組合せと合致されるであろう。合致の判断規準は、年齢、性別、皮膚病などの測定可能なパラメータを含む。
【００３５】
最後の別の処理方法において、被検者固有のスペクトル属性を最小限に抑える様式で、シミュレーションを通して包括的な較正データが作成される。本方法は、患者のスペクトルの正確なシミュレーションとともに、かかるスペクトル変動に寄与する光学系と、試料と組織の界面と、組織の光学特性の正確な模型製作が必要である。包括的な較正データを直接シミュレートすることも、被検者データをシミュレートすることもできる。その後、シミュレートした被検者スペクトルを、前述の５つの処理方法のいずれで処理してもよい。さらなる実施例において、シミュレートされたデータは、混成包括較正データの生成のために、実際の患者のデータと組み合わせることができる。
【００３６】
包括的な較正データを作成すると、次にかかるデータは生物学的属性の将来的予測に使用するため、特定の被検者に固有の調整された予測プロセスを作製するために利用される。調整された予測プロセスは、いくつかの方法で実施できる。
【００３７】
任意の被検者に予測プロセスを調整するための最も単刀直入で直接的な方法は以下のとおりであり、直接調整と称する。まず、包括的較正データは、対象となる分析物用の被検者内較正モデルを作製するために使用される。該モデルは本明細書では包括モデルと称する。設計により、包括モデルは、包括較正データに表わされ、対象となる分析物を伴わない被検者内スペクトル変動によって本質的に影響されない予測を生成する。一方、包括モデルは、対象となる分析物に適切に鋭敏な予測を生成する。包括モデルは、対応する直接測定値がある対象被検者からの少なくとも１個の間接測定値に直接適用される。その結果得られる包括モデルの予測は平均を算出される。直接測定値の平均と平均値予測の差異が算出される。被検者固有の差異は対象被検者からの将来の間接測定値に直接適用される場合に、包括モデルのその後の予測に追加される。その結果得られた合計は、対象被検者からの将来の間接測定値に対応する直接測定の純粋な予測から成る。単一の包括モデルが、複数の対象被検者の調整プロセスに使用できることに留意することが重要である。
【００３８】
第２の調整予測の実施例は、特定の被検者への使用に特定化される予測モデルを生成するため、少なくとも２つの被検者基準スペクトルと、基準分析物値と、包括較正データを組み合わせて使用する。較正データと基準スペクトルを組み合わせる手法は、吸光度単位でのデータの線形組み合わせを使用する。較正データと基準データの組み合わせは、構造化されたまたはランダムな方法で行える。ランダムな結合が効果的に機能し、簡単に実施できるというのが出願人の判断である。かかる複合データの生成プロセスは耐エラー化と称される。その結果得られた較正スペクトルは、生理学的変動、試料収集手法に伴う変動、機器による変動、対象となる分析物に伴う分光器の効果などの源を含むスペクトルデータと組み合わされた特定の患者からの基準スペクトルを含む。複合較正データは較正モデルを作製するために処理できる。その結果得られるモデルは、以後複合較正モデルと称される。その結果得られる複合較正モデルは特定の患者に固有であり、特定の被検者のための分析物予測結果を生成するために使用される。
【００３９】
調整された予測プロセスのいずれかを使用する場合、基準スペクトルと基準分析物値とが使用される。基準情報は、特定の被検者に使用する調整された予測プロセスを作製するために包括較正データと組み合わせて使用される。一般的な意味で、被検者基準情報は、特定の対象に使用するための包括的な処理方法を調整するために使用される。さらなる実施例において、被検者基準スペクトルの代わりに、被検者一致スペクトルまたは１組の一致スペクトルを用いてもよい。一致スペクトルは他の被検者からのスペクトルであるか、予測される被検者に似た様態で較正モデルと相互作用する組み合わされたスペクトルである。使用に際しては、初めての被検者を試験し、少なくとも１スペクトルが獲得される。その結果得られるスペクトルは、予測結果を生成し、基準スペクトルとして使用される。使用に際して、前述の２実施例とは異なり、基準分析物値は使用されず、また必要ではない。本方法の実施には以下が必要である。
【００４０】
１．基準スペクトルを使用して、一致したスペクトルの識別または生成。
２．対応する一致したスペクトルとの基準スペクトルの交換。
３．基準分析値は、初めての患者からは得られないが、対応する一致したスペクトルからの一致した分析物値は、基準分析物値の以前の使用と一致する様式で処理方法で使用される。
４．いずれかの調整済み予測プロセスの使用。
【００４１】
実際には、最良の方法または複数の一致したスペクトルを識別するため、初めての被検者からのスペクトルデータが、スペクトルライブラリに対応する生物学的属性基準値を有するスペクトルデータと比較される。一致したスペクトルは、較正モデルによって処理された場合に、同様に見える他の被検者からのスペクトルである。
【００４２】
出願人は、分光器モデルの観点から、一卵性双生児はよく一致すると考察した。
前述のように、既知の多変量解析手法の適用は、臨床的に適切なレベルでグルコース予測結果を生じなかった。説明した処理方法は、一致したスペクトルを使用することで、既知の制限を克服する。このようにして、本方法での被検者調整は、個体からの実際の基準分析物値なしに遂行される。いずれかの調整済み予測プロセスと組み合わせた一致したスペクトル方法は、予測する被検者と少なくとも１ライブラリスペクトルとの間の適切な一致を容易にするため、大きなスペクトルライブラリを必要とする。本一致方法の実施において、出願人は、マハラノビス（Mahalanobis ）距離とスペクトル残留マトリクスなどのパラメータによって反映されるように、較正モデルと最もよく一致するかかるスペクトルを見つけることで、一致したスペクトルを識別した。他のスペクトル一致の方法も、一致したスペクトルの決定に適用性を有する。
【００４３】
本発明の特徴を決定する新規性の以上及び種々のその他の利点と特徴は、本明細書の特許請求の範囲に詳細とともに指摘され、本願の一部をなす。ただし、本発明、その利点及び、その使用によって得られる目的をよりよく理解するため、本願のさらなる部分を形成する図面と、本発明の図示及び説明された好ましい実施例がある添付の説明事項とに参照しなければならない。
図面において、同様の参照番号は、複数の図面にまたがり、本発明の好ましい実施例の対応する部品と要素を示す。
【００４４】
好適実施例の詳細な説明
本明細書中には、本発明の好適実施例の詳細な説明が開示される。但し、開示された各実施例は種々のシステムで具現され得る本発明の単なる一例に過ぎないことを理解すべきである。故に、本明細書中に開示された詳細は限定的に解釈してはならず、請求の範囲の基礎として、且つ、種々に本発明を実施することを当業者に教示する代表的原理として解釈されるべきである。
【００４５】
本発明は、分光法を使用して組織検体（ｔｉｓｓｕｅ  ａｎａｌｙｔｅ）もしくは特性などの生体属性を非侵襲的に測定する方法に関する。サンプルは、異なる屈折率および吸収特性を有する物質の複雑なマトリクスであることが見い出された。更に、問題となる組織もしくは血液の成分は極めて低濃度で存在することから、多変量解析により導出された数学的モデルを取り入れることが必要なことが見い出された。但し、広範囲な対象物からのスペクトル・データに対して多変量解析を適用する公知の方法は、十分に正確で信頼性の高いモデルを生成することはできなかった。この点、斯かる不首尾は主として、不適切な実験プロトコルおよび不適切なデータ分析方法の結果である。本発明はこれらの欠点を、実験プロトコルおよびデータ分析処理を改良することで解決するものである。実験プロトコルは、広範な対象物内スペクトル変動が強調されるという意味において改良された。改良されたプロトコルと同時に提供されるのは、較正データを改変することにより、問題となる生体属性の測定とは無関係な対象物固有のスペクトル属性を減少するデータ分析方法である。故に、結果的な改変較正データに依れば、実際の患者内生理学的変動が存在するときに良好に機能するモデルが容易に開発される。この核心的な概念を使用する予測方法は、上記モデルに関する非侵襲的測定に対して使用される方法および装置の説明に続いて以下で詳述される。
【００４６】
本発明は分析のエネルギ源として、近赤外領域の光エネルギを利用する。近赤外領域において、水の濃度およびその大きな吸収係数の故に、組織中の吸収には水が最も寄与する。故に、組織の全体吸収スペクトルは殆ど水のスペクトルに近いことが見い出されている。たとえばブドウ糖などの成分による光の吸収は０．１％未満である。更に、組織は光を大幅に散乱することが見い出されている、と言うのも、典型的な組織サンプルには多くの屈折率の不連続部が在るからである。組織は、１．３３の屈折率を有する水により満たされている。細胞壁および組織の他の部分は、約１．５乃至１．６の屈折率を有している。これらの屈折率の不連続部が散乱を引き起こす。これらの屈折率不連続部は多数あるが、それらは典型的には規模が小さく、且つ、散乱は概略的には前方に向かう強い方向性を有する。
【００４７】
この前方散乱は、平均散乱角度の余弦として定義された異方性に関して記述されて来た。故に、全ての散乱事象において光子の進行方向が１８０°だけ転換されることを意味する完全な後方散乱に対し、異方性係数は−１である。同様に、完全な前方散乱に対して異方性係数は＋１である。近赤外において、組織は約０．９乃至０．９５の異方性係数を有することが見い出されているが、これは極めて前方散乱的なものである。たとえば０．９の異方性係数とは、光の平均光子がサンプルを通過するときに僅かに２５°までの角度しか散乱しないことを意味する。
【００４８】
組織内の検体を分析する場合、測定は少なくとも２通りの異なる様式で行われ得る。組織部分を透過した光を測定するか、組織から反射もしくは戻された光を測定し得ることは理解される。而して、分光法においては透過が好適な分析方法であることは認識されている、と言うのも、組織を通過するときに光が前方散乱するからである。しかし乍ら人体の中で、特に長波長における近赤外光を通過せしめるに十分に薄寸な部分を見い出すことは困難である。故に本発明における好適な測定の方法は、サンプルからの光の反射率に焦点を合わせている。斯かる測定を行う好適な装置および方法は、米国特許第５，８３０，１３２号でＲｏｂｉｎｓｏｎにより開示されているが、該米国特許の開示内容は言及したことにより本明細書中に援用する。
【００４９】
血液検体濃度などの生体属性を非侵襲的に測定する装置の好適実施例においては、数学的モデルに関して数個の要素が組合される。上記装置は概略的に、３個の要素すなわちエネルギ源、センサ要素およびスペクトル分析器を含む。上記センサ要素は好適には入力要素および出力要素を含むが、これらの要素は入力光エネルギおよび出力光エネルギの両者に対して例えば光ファイバ束などの単一レンズ・システムを含み得る。上記入力要素および出力要素は、検体含有組織の共通皮膚表面に接触する。代替実施例においては代替的なセンサ要素機構が使用され、上記入力要素および出力要素は検体含有組織の両表面上に配置される。両実施例ともに、検体含有組織による赤外線エネルギの吸収を測定する機能を与える。但し第１実施例は、当該検体含有組織内の検体成分により検体含有組織から反射された光エネルギのを測定すべく利用される。対照的に第２実施例は、検体含有組織を通過する光エネルギを測定する。いずれの実施例においても、エネルギ源からの光エネルギの強度との比較により、種々の波長における吸収が測定され得る。
【００５０】
上記エネルギ源は好適には、広帯域の黒体赤外線源である。上記エネルギ源から放出される光波長は好適には１．０乃至２．５μｍである。上記エネルギ源は、該エネルギ源から上記入力要素へと赤外線エネルギを伝達する第１手段に作用的に連結される。好適実施例において該第１手段は単に、上記エネルギ源を上記入力要素の近位に載置して空気を介した、又は光ファイバ・ケーブルを使用した、上記入力要素に対する光エネルギの送出のみを含み得る。
【００５１】
上記センサ要素の上記入力要素は好適には、光エネルギを高エネルギ密度点へと収束する光学レンズもしくはファイバである。但し、照射の領域を変更すべく、光学レンズに関して他のビーム収束手段が利用され得ることは理解される。例えば、入力光エネルギを改変すべく多重レンズ・システム、先細ファイバまたは他の習用の光ビーム整形デバイスが利用され得る。
【００５２】
両実施例において、検体含有組織から反射されもしくは透過された光エネルギを受信すべく出力センサが利用される。以下において分析方法に関して記述される如く、第１実施例は反射された光エネルギを受信する出力センサを有する一方、第２実施例は検体含有組織を透過した光を受信する出力センサを含む。入力要素と同様に、上記出力要素は好適には光学レンズもしくは光ファイバである。出力要素に対しては、多重レンズ・システム、先細ファイバまたは他のビーム収集手段などの他の光学的収集手段を取り入れ、スペクトル分析器に対する光エネルギの導向を助力しても良い。
【００５３】
赤外線エネルギを伝達する第２手段は、上記出力要素に対して作用的に接続される。赤外線エネルギを伝達する上記第２手段を伝達した光は、上記スペクトル分析器へと伝達される。好適実施例において上記出力要素への作用的接続としては、上記出力要素を出射した反射／透過光エネルギを光ファイバもしくは空気を介して上記スペクトル分析器へと伝達することが挙げられる。この光エネルギを上記スペクトル分析器へと導向すべく、単一のもしくは一連の鏡が利用され得る。好適実施例においては、拡散的に反射された光から鏡面反射光を分離すべく鏡面制御デバイスが取り入れられる。該デバイスは、１９９５年８月９日に出願されて“改良された拡散反射率監視装置”と称されると共に本願と同一の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第０８／５１３，０９４号であって、１９９７年６月１０日に発行された米国特許第５，６３６，６３３号中に開示されているが、該米国特許の開示内容は言及したことにより本明細書中に援用する。
【００５４】
本発明の好適方法を実施する上では、分析を行う箇所として検体含有組織領域が選択される。好適なサンプリング箇所は、前腕の下側である。その場合、上記入力要素および出力要素を含む上記センサ要素は上記サンプリング領域と接触して載置される。
【００５５】
検体含有組織内のブドウ糖の濃度などの生体属性を分析する上で、上記エネルギ源からの光エネルギは、上記入力要素へと赤外線エネルギを伝達する上記第１手段を介して送出される。上記光エネルギは上記入力要素から皮膚表面へと送出される。上記皮膚表面に接触した光エネルギは、人体内で上記皮膚表面下に含まれた種々の成分および検体（すなわち血管内の血液）により差別的に吸収される。好適実施例において、吸収されない光エネルギは上記出力要素へと反射される。上記吸収されない光エネルギは、上記スペクトル分析器へと赤外線エネルギを伝達する上記第２手段を介して伝達される。
【００５６】
好適実施例において、組織内ブドウ糖濃度などの生体属性は、先ず上記出力センサにより光強度を測定することにより決定される。較正モデルと組合されたこれらの測定済強度は多変量アルゴリズムにより利用され、組織内のブドウ糖濃度が予測される。好適実施例において上記較正モデルは実験に基づいて、較正サンプルにおける既知生体属性を、上記較正サンプルから獲得された測定済強度変動に関連付ける。本発明のスペクトル分析器は好適に、周波数分散デバイスおよびフォトダイオード・アレイ検出器と、これらのデバイスから受信したデータを当該コンピュータ内に記憶されたモデルに適用して関心対象物の生体属性を予測するコンピュータとを組合せて含んでいる。
【００５７】
上述の如く上記コンピュータはメモリを含むが、該メモリは、一群の較正サンプルにおけるブドウ糖濃度などの既知生体属性を、実験に基づいて、幾つかの波長における較正サンプルからの測定済強度変動に対して関連付ける多変量較正モデルを記憶する。本発明は生体属性の代用予測因子（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）の役割を果たすべく十分な精度を有する予測方法を含むことから、直接測定は劇的に減少もしくは排除される。
【００５８】
概略的に本発明の方法は、対象物固有データと組合せて包括的較正データを取り入れることにより、適合調整予測プロセス（ｔａｉｌｏｒｅｄ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ）を生成する。結果的な対象物適合調整予測プロセスは、複数の対象物スペクトル変動の被選択部分と対象物基準スペクトルとを組合せる。上記適合調整予測プロセスは、僅かな量の対象物固有スペクトル・データを取り入れることにより対象物固有とされ、且つ、上記モデルが適用される個別対象物の多大な較正検査を要しない。以下に記述される種々の実施例は、較正および予測段階の両者においてデータ収集および処理が適用される必要がある。
【００５９】
較正段階において上記方法は概略的に、検査における関心生体属性に無関係な対象物固有スペクトル属性を減少もしくは排除する如き手法で改変された較正データを実現する必要がある。結果的な改変済較正データは、他の関連する分光的変動を維持し乍ら、対象物間スペクトル変動を減少した。他の既知の分光的変動の原因としては、対象物内生理学的変動、サンプリング・エラーに伴う変動、機器変動、および、問題となる検体もしくは属性に関連する分光的効果が挙げられる。本明細書中において斯かる較正データは、包括的較正データと称される。
【００６０】
予測段階においては、２つの包括的実施例が取り入れられる。第１の方法は、包括的較正データからモデルを展開し、引き続き、属性が予測されるべき特定対象者から対象物特有データを導入し、且つ、該情報を利用すると共に上記包括的モデルを使用して対象物特有予測が行われる。第２の包括的手法は、検査されるべき個別対象物から対象物特有データを、上記包括的較正データと共に取り入れる段階を含む。結果的な合成データは、上記多変量分析に使用されて予測関数を生成する。上記包括的較正データと対象物特有データとを組合せた結果的な上記予測関数は、対象物に特有な合成較正モデルである。
【００６１】
全ての実施例において、モデルは複数の対象物からの分光的変動を使用して展開され、上記適合調整予測方法は特定患者からの一個以上の分光的基準測定値を使用することから、上記予測プロセスはその特定対象物に対して適合調整されることになる。本出願人は上記モデルが正確な予測因子であることを見い出した、と言うのも、それは他の対象物からの生理学的変動を取り入れることにより、所定対象者に関する次続使用に対して較正を増進もしくは強化するからである。上記予測手順は、所定対象物に関して特定的に使用される方法であって、予測精度を増進すべき対象物からの情報が使用されない場合には、その特定対象者からのスペクトル情報と組合せて使用される方法に帰着する。
【００６２】
本発明を実施する上で、一好適実施例の上記第１段階は、本質的に対象物固有効果を受けない包括的較正データを生成することである。この段階は、上記のＲｏｂｉｎｓｏｎ特許第４，９７５，５８１号に開示された如きデバイスを利用することにより、夫々の種々の生理学的状態（所定期間に亙るブドウ糖測定など）および空間的状態（人体の種々の箇所からのブドウ糖測定など）により１個乃至多数の対象物を間接的に測定することで達成され得る。
【００６３】
包括的較正データを生成する好適方法は、平均中央化（ｍｅａｎｃｅｎｔｅｒ）と称されると共に、図２のフローチャートに示される。ここで、Ｙijk を、第ｉ番目の対象物からの第ｊ番目のスペクトル内における第ｋ番目の波長のスペクトル測定値（例えばｌｏｇ（強度））とする。対象物固有効果は次の様に除去される。第１に、各対象物からの平均スペクトルを形成する。第ｉ番目の対象物に対する第ｋ番目の波長の平均スペクトルは、
【数１】
0004672147.tif 000002
であり、式中、Ｊi は第ｉ番目の対象物からのスペクトルの個数である。次に、観察された各スペクトルから適切な平均スペクトルが除去される：ｙijk ＝Ｙijk −Ｍik。このプロセスは、対象物によるスペクトルの平均中央化と称される。
各スペクトルには、基準血糖濃度Ｇijの直接測定も組合される。上記ブドウ糖濃度もまた対象物により平均中央化され、ｇij＝Ｇij−Ｎi となり、式中、Ｎi は第ｉ番目の対象物に対する平均ブドウ糖濃度であり、
【数２】
0004672147.tif 000003
と定義される。
平均中央化されたブドウ糖値は対象物特有の係数（ｋ）により換算されるが、該係数は、その対象物に対する生体内血糖の１ｍｇ／ｄＬのスペクトル効果の相対量に等しい。この様に換算することにより、（例えば経路長の差の故に）対象物毎に異なり得る各対象物のブドウ糖信号は、標準的生体内ブドウ糖信号へと正規化される。平均中央化処理の特定例は、本発明の特定処理実施例を例示すべく引用される。本発明を使用すると、複数の処理手段により包括的較正データを生成する段階が包含され得ることは理解される。対象物特有の分光的変動は、各対象物の基準スペクトルおよび基準検体値の一定の１次結合を（吸収単位で、または、他の任意のデータ空間内で同様の演算を実施して）減算することにより減少され得る。この点において、平均中央化されたスペクトルおよび平均中央化され（かつ可能的には換算され）たブドウ糖濃度は、多変量較正モデルの展開に使用される。
【００６４】
包括的較正データが生成されたなら、斯かるデータは次に、生体属性の将来的予測で使用すべく特定対象物に対する適合調整予測プロセスを形成する際に利用される。これは、直接的適合調整技術、または代替的な複合的技術などを使用して幾通りかで達成され得る。両方法に共通なのは較正モデルである。線形の多変量較正モデルの代表例（較正モデルの特定形式）は、Ｇ^ ＝ｂ0 ＋ｂ1 ・ｙ1 ＋ｂ2 ・ｙ1 ＋．．ｂq ・ｙq であり、式中、各ｂk はモデル・パラメータである。平均中央化された間接的データｙijk または他の包括的較正データおよび直接的データｇijからＧ^ を展開することは、Ｈ．Ｍａｒｔｅｎｓ等により多変量較正（１９８９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒで教示された如く、計量化学（ｃｈｅｍｏｍｅｔｒｉｃｓ）の熟練者にとり習用事項であろう。
【００６５】
この実施例において包括的較正データを使用して包括的モデルを展開することは、予測の間において異常的（または変則的）なスペクトルを検出する十分な感度を維持する上で重要と確信される。スペクトルに関して本発明の平均中央化操作を行わなければ、マハラノビスの距離（Ｍａｈａｌａｎｏｂｉｓ−ｄｉｓｔａｎｃｅ）および他の異常値検出計量は、付随的な対象物内効果に大きく依存することから、異常な対象物内効果に十分に応答し得ない可能性が高い。
【００６６】
包括的モデルが入手されたなら、それは特定対象物に対して適合調整（すなわち適応）されねばならない。本実施例に対しては、この処理の２つの直接的適合調整形態が記述される。第１形態においては、生体内血糖の１ｍｇ／ｄＬのスペクトル効果の相対量に関する換算係数ｋは、適切な精度で既知とする。第２形態においては、この換算係数は未知であり且つ概算されるべきものとする。
【００６７】
形態１（ｋは既知）
１．（おそらくは、略々同時に複数測定値が獲得されるときには空間的位置を変動させて）目標対象物の組織の１回の（もしくは数回の）スペクトル測定を行う。結果的スペクトル（または、複数のスペクトルが獲得されたときには平均スペクトル）はＹref と表現され、Ｙref ＝｛ｙr1、ｙr2、・・、ｙrq｝である。この着想は、適合プロセスに対して極めて正確なスペクトル測定値を獲得することである。
【００６８】
２．上記単一のスペクトル（または複数のスペクトル）の収集に関して時間的に可及的に接近して、上記対象物（例えば血液吸引（ｂｌｏｏｄｄ  ｄｒａｗ））により生体内ブドウ糖の正確な基準測定値Ｇref が求められる。
【００６９】
３．Ｙref に関して上記包括的モデルを使用してブドウ糖の粗予測値Ｐ0 を求めるが、該粗予測値Ｐ0 は、包括的モデルを対象物に適合させる基礎として使用される。上記段階１乃至３が完了されたなら、その後では次の様にしてブドウ糖の非侵襲的測定値が決定される。
【００７０】
４．対象物の組織の新たなスペクトル測定値を求める：
Ｙnew ＝｛ｙn1、ｙn2、・・、ｙnq｝。
５．上記包括的モデルをＹnew に適用し、未適応予測値Ｐnew を求める。
【００７１】
（その対象物に適合された）ブドウ糖の予測値は、
【数３】
0004672147.tif 000004
である。
形態２（ｋは未知）
【００７２】
この形態においては、（形態１からの）段階１乃至３が少なくとも２回実施される（１回目は目標対象物の生体内ブドウ糖レベルが比較的に低い場合であり、２回目は目標対象物の生体内ブドウ糖レベルが比較的に高い場合である）。比較的に低いブドウ糖レベルにては、
【数４】
0004672147.tif 000005
が得られる。また、比較的に高いブドウ糖レベルにては、
【数５】
0004672147.tif 000006
が得られる。
【００７３】
形態１と同様に、包括的モデルをＹnew に適用して未補正予測値Ｐnew を求める。（その対象物に適合された）ブドウ糖の予測値は、
【数６】
0004672147.tif 000007
であり、式中、
【数７】
0004672147.tif 000008
である。尚、目標対象物毎に１個または２個の基準サンプルを包含すべく該技術を改変することは容易（かつ好都合）であることを銘記されたい。
要約すると、該第１実施例で提案された予測方法は、対象物毎のスペクトル変動、ならびに、対象物内における時間的かつ空間的なスペクトル変動に適切に応答する必要のある汎用較正モデルの構築に伴う困難性に対する解決策を提供する。提案された上記方法は図３のフローチャートに示されると共に、対象物内におけるスペクトル変動に適切に感応する包括的モデルに対する簡素な対象物固有の適合方法を提供する。この種の対象物固有モデルを開発することは、個別対象物の各々の集中的なサンプリングにより対象物固有モデルを開発する場合と比較して、（効率に関して）相当の改善である。
【００７４】
本発明の第２の予測技術は、図４のフローチャートに示された複合的技術である。この複合的技術に依れば、スペクトルおよび検体基準値の両者を含む２個以上の基準測定値が特定対象物に関して作成され、これらのデータは上記包括的較正データに対して無作為に付加される。このプロセスは次の式により表される：
【数８】
0004672147.tif 000009
式中、ｙref ijk は対象物ｉに対する第ｌ番目の基準スペクトルの第ｋ番目の要素であり、ｇref ilは対象物ｉに対する第ｌ番目のブドウ糖基準値であり、且つ、各々のｉ、ｊ対に対してｌの無作為値が選択される。
結果的な合成データは次に多変量解析技術と組合せて使用されることにより較正モデルを生成するが、該較正モデルは、該モデルの生成に先立ち分光的基準測定値および基準検体測定値を付加するという適合調整に委ねられる。結果的な対象物適合調整モデルは次に、基準測定値が作成された同一の対象物からの他のスペクトルに適用される。予測は、結果的較正モデルにより、当業者が公知の標準的な計量化学実施方法に従って行う。
【００７５】
包括的較正データは、固定基準技術によっても生成され得る。該固定基準技術は、図５のフローチャートに示されている。この技術は、特定対象物に関して行われた基準測定の合計回数よりもＳが小さいときに、特定対象物の基準測定値の各々から、該特定対象物の最初のＳ個の較正スペクトルの平均を減算することで較正データを改変すべく利用され得る。これは、次の各式により表される：
【数９】
0004672147.tif 000010
式中、Ｓ＜Ｊi である。
代替例においては移動窓参照技術が利用され得るが、この場合には対象物の較正測定値の各々から、（時間的に）近いＳ個の較正スペクトルおよび基準値が減算され、式中、Ｓは特定対象物に関して為された基準測定の合計回数より小さいものである。この方法は次の各式により表される：
【数１０】
0004672147.tif 000011
式中、Ｓは奇数である。
Ｓの値は、無作為ノイズおよび参照エラーの影響を無視し、特定アプリケーションの制約条件に適合すべく選択され得る。
【００７６】
代替的に、上記包括的較正データはラウンド・ロビン参照手法で生成可能であり、この場合には、ラウンド・ロビン様式で対象物に関して為された１回置きの基準測定値から、患者の基準データが減算される。上記ラウンド・ロビン方法は、図６のフローチャートに示されている。この方法は、対の各式で表される：ｊ’l ＞ｊl である全てのｊ、ｊ’に対し、
【数１１】
0004672147.tif 000012
である。
包括的較正データを生成すべく使用される最後の方法は、複数の人々からのスペクトルおよび基準値などの大きなスペクトル・ライブラリが存在するときに特に有用である。ライブラリ・データは、対象物交差スペクトル特徴（ｃｒｏｓｓ−ｓｕｂｊｅｃｔ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｆｅａｔｕｒｅ）を最小化すべくスペクトル・ライブラリ・データの一定の一次結合を減算することにより、対象物固有スペクトル属性を減少もしくは排除すべく改変される。この実施例の方法は、図７のフローチャートに示されている。故に、スペクトル・ライブラリ・データを改変して包括的較正データを生成する上では、類似患者スペクトル（ｓｉｍｉｌａｒ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｓｐｅｃｔｒａ）を使用して所定対象物のスペクトルが改変される。類似患者スペクトルとは、特定対象物から減算されたときに、全ての対象物に亙る平均差より小さいスペクトル差に帰着するスペクトルである。上記類似スペクトルは、他の対象物からともされ得るか、または、数個の対象物を組合せて類似スペクトルを生成することにより形成され得る。
【００７７】
付加的実施例において患者スペクトルは、対象物固有スペクトル属性を最小化する様式のシミュレーションを介して生成される。この処理手順は患者スペクトルの正確なシミュレーションを要するが、斯かるシミュレーションは、光学システムの高精度モデル、組織サンプリング回路インタフェース、および、組織の光学的特性を含み、これらは全てスペクトル変動に寄与するものである。斯かるシミュレート・データは生成されて測定済較正データから除去されることにより、患者固有特性を減少し得る。改変された較正モデル・データは次に特定患者からのデータと組合せて利用され、その患者の生体属性を上記方法により予測する上で上記モデルを適合調整し得る。
【００７８】
包括的較正データが生成されたなら、斯かるデータは次に、特定対象物に対して生体属性を将来的に予測すべく適合調整予測プロセスを形成するために利用される。これは、前述の如く直接的適合調整技術を使用して、または代替的に複合的技術を使用して幾通りかで達成され得る。
【００７９】
前述の直接的適合調整予測方法または複合的適合調整予測方法のいずれかにより、基準スペクトルは整合スペクトル（ｍａｔｃｈｅｄ  ｓｐｅｃｔｒａ）で置換され得る。図８および図９のフローチャートは、夫々、２方向適合調整予測および複合的適合調整予測による整合スペクトル方法を示している。この方法に依れば、未調査の対象物が次に検査されると共に、少なくとも一個の目標スペクトルもしくは一群のスペクトル・データが獲得される。但し、患者からは何らの検体もしくは直接測定も必要でない。寧ろ、未調査の患者からのスペクトル・データは、スペクトル・ライブラリ内に対応する生体属性基準値を有するスペクトル・データと比較されて、未調査の患者の目標スペクトルに対応する最適な単一のまたは複数の基準スペクトルが特定される。この基準スペクトルは上記目標スペクトルと比較され、整合のレベルが決定される。故に、この方法による対象物適合調整は、実際の基準検体値なしで達成される。この方法は、大量のスペクトル・ライブラリを頼ることにより、目標スペクトルと、単一のスペクトル・ライブラリ・エントリまたは数個のライブラリ・エントリとの間の適切な整合を促進するものである。
【００８０】
上記直接的適合調整予測方法において、整合したスペクトルおよび対応する基準検体値は、予測されるべき対象物からの実際の基準スペクトルおよび検体値の代わりに使用される。次の式は、置換および予測段階を定義する：
【００８１】
【数１２】
0004672147.tif 000013
式中、
Ｐnew は上記包括的モデルを使用した新スペクトルＹnew の粗予測値である。
ＰSIM 0 は上記スペクトル・ライブラリ内で特定された類似スペクトルＹSIM の粗予測値である。
ＧSIM ref は上記スペクトル・ライブラリ内で特定された類似スペクトルと関連する基準値である。
【００８２】
この処理手順のひとつの要件は、上記スペクトル・ライブラリ内で適切な整合を見い出す機能である。もし単一対象物が適切に整合しなければ、他の各患者からの各スペクトルを組合せて整合スペクトルが生成され得る。実際問題として、上記整合スペクトルは、すなわちスペクトルと上記スペクトル・ライブラリ内の対象物からの推論値との組合せは、吸収スペクトルの加重一次結合を介して生成される。個々のライブラリ・スペクトルに適用された種々の係数は、可能的最適整合が獲得される如く調節され得る。他の対象物の組合せにより生成される整合スペクトルは、次の式により生成される：
【数１３】
0004672147.tif 000014
式中、ｙSIM JKは上記スペクトル・ライブラリから選択された第Ｊ番目のスペクトルの第Ｋ番目の要素であり、Ｇj は対応基準値であり、各係数ｃはＹnew によりスペクトル類似性を最適化すべく選択される。
結果的な整合スペクトルおよび基準値は、単一患者から獲得された整合スペクトルに対して調和した様式で使用される。
【００８３】
上記複合的適合調整予測プロセスを使用する上で、包括的較正データは一個以上の基準スペクトルおよび基準値と組合されて、引き続き較正モデルの生成に使用されるデータ・セットを生成する。上記複合的適合調整予測に対して使用される上記基準スペクトルは、整合スペクトルにより置換され得る。実際問題として、上記対象物ライブラリからの固定数の最適整合スペクトルが基準スペクトルとして使用され得る。代替的方法においては、所定レベルの整合を満足する任意のスペクトルが基準スペクトルとして使用され得る。実際問題として整合のレベルは、最初に上記目標スペクトルと上記可能的整合スペクトルとの間の差を計算して決定された。次に結果的な差分スペクトルが上記較正モデルと組合せて使用され、マハラノビスの距離およびスペクトル残余距離（ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｍｅｔｒｉｃｓ）などのパラメータが決定される。
【００８４】
適切な整合スペクトルが決定されたなら、これらのスペクトルは、予測されるべき実際の対象物からの基準スペクトルを用いて上記複合的適合調整予測方法と調和する様式で使用される。
【００８５】
上記の利点に加え、単一の対象物に対して単一の機器ユニット（例えば分光器）が対合されるという家庭内で血液／ブドウ糖レベルを非侵襲的に監視するなどの様に、本明細書中で開示された方法を適用すれば、較正の転送および維持に関して一定の相当の利点が提供される。較正の転送とは、マスタ較正モデルを特定ユニットに移動するプロセスを指している。各ユニット毎の製造変動に拠り各ユニットは、同一のオブジェクトがユニット毎に僅かに異なって見える（例えば分光の場合には僅かに異なるスペクトルに帰着する）如く、微妙に異なる。而して較正メンテナンスとは、（例えば個別要素の変更により誘起される）種々の機器状態に亙り機能モデルを維持するプロセスを指している。（除去された対象物内変動を有するデータに基づく）上記包括的対象物モデルは実際、包括的機器／対象物モデルである。すなわち機器の固有効果もまた、上記データ・セットを改変すべく使用された上記プロセスにより除去されている。好適には、各ユニットにおよびユニット内の対象物に亙るデータを組合せることにより、包括的機器／対象物モデルが開発される。（包括的モデルを開発する為に単一ユニットもしくは複数ユニットを使用する）いずれの場合にも、対象物に適合すべく一連の測定を行えば、特定の機器および現在の機器状況に対して同時的かつ明示的に適応し得ることは理解されよう。故にこの単一包括的モデルは、各機器の全体的製造行程からの任意のユニットで測定された任意の対象物に対して適応可能である。この方法に依れば更に、予測の間において対象物および機器に関する変則的状態の検出も容易化される。
【００８６】
方法の例
本願に開示された幾つかの対象物適合調整予測方法の性能を評価すべく多数の臨床的研究が最近において実施された。ひとつの研究においては、７週間に亙り反復的に測定された１８人の糖尿病対象者から包括的較正データが獲得された。斯かる長期に亙り対象者を観察する目的は、（限定的なものとしてでなく、ブドウ糖変動などの）対象者内における自然な生理学的変化およびサンプリング変動の相当なレベルに亙る較正データを展開することである。これに加え、研究手順は分光器およびその部分的環境を故意に摂動することで上記包括的較正データに機器／環境の影響を誘起した。これらの摂動は、期待された長期作動状態を上記機器が持続すべく入念に選択された。以上の如き作業は、将来的に有効な予測を促進する包括的較正データを展開する為には相当に重要である。
【００８７】
スペクトル・データおよび基準データは、殆どの対象者から毎週２回獲得された。数人の対象者は、スペクトル・データおよび基準データを提供するという全ての召集を守れなかった。各召集の間、（３９０個の離散波長が包含された）４２００〜７２００波数からの反射率サンプリングを使用して、前腕の下側の異なる空間的位置にて１５分間に亙り５つの別体のスペクトル測定値が獲得された。これに加え、各データ獲得期間の間にて各対象者からは血液吸引により２つの毛細管式ブドウ糖基準測定値が獲得された。血液吸引は、スペクトル・データの獲得の直前および直後に実施された。各スペクトルに対して適切な毛細管式ブドウ糖基準値を割当てるべく、時間的補間が用いられた。合計で１１６１個のスペクトル（獲得された幾つかのスペクトルは異常と思われ、廃棄された）および関連する基準ブドウ糖値が較正データを構成する。
【００８８】
上記スペクトル・データおよび毛細管式ブドウ糖基準データは対象者により平均中央化され、包括的較正データを形成した。包括的較正モデルは、切片（ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ）無しの主成分回帰（ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を使用して較正データに適合された。包括的較正データの性質（平均中央化されたスペクトルおよび各基準値は平均ゼロである）の故に、上記切片は不要である。上記スペクトル・データに関し、このモデルはＧ^ ＝ｂ1 ・ｙ1 ＋ｂ2 ・ｙ1 ＋．．ｂq ・ｙq の形態である。各モデル係数（ｂ1 、ｂ2 、・・ｂq ）は図１０に示されている。このモデルは明らかにブドウ糖に感応する、と言うのも、ブドウ糖は４３００および４４００の吸収帯を有するからである。
【００８９】
対象者に適合調整された予測方法の有効性を検査すべく、上記包括的モデルは、包括的較正データ／モデルを展開すべくデータが使用された１８人の対象者とは異なる別の付加的な２人の糖尿病対象者に対して（直接的適合調整により）適合調整された。これらの付加的な２人の対象者に対する観察期間は、元の１８人の対象者の初期測定と共に始まり、６ヶ月以上に及んだ。故に付加的な２人の対象者は、包括的較正データの獲得の後で４ヶ月以上に亙り観察された。上記較正データの獲得の場合と同様に、各データ獲得期間の間、前腕の下側の異なる空間的位置にて１５分間に亙り５つの別体のスペクトル測定値が獲得された。これに加え、各データ獲得期間の間において上述の手順に従い２人の対象者の各々から毛細管式ブドウ糖基準測定値が獲得された。
【００９０】
最初の７週間の間において且つ元の１８人の対象者の測定と一致して、付加的な２人の対象者は毎週２回観察された（ひとつの例外あり）。最初の７週間を超えて、約２〜４ヶ月に亙り付加的な測定が行われた。最初のデータ獲得期間の間に獲得されたスペクトルおよび基準値は各対象者に対する包括的モデルを適合調整すべく使用された。これらの適合調整モデルは、引き続き獲得されたスペクトルに関連するブドウ糖レベルを予測すべく使用された。図１１および図１２は各対象者に対し、（データ獲得期間内で平均された）これらの予測を（同様にデータ獲得期間内で平均された）基準測定値と比較している。各図の下半部によれば、予測されたブドウ糖と基準ブドウ糖とを直接的に比較できる。各図の上半部によれば、予測実効性と時間とが視覚化される。両図においては以下の規約が使用される。各実線は、測定期間全体に亙り各基準ブドウ糖値を接続している。記号‘ｘ’は、適合調整期間の間における予測値を表現している（定義により、この場合に平均予測値は平均基準値と同一である）。記号‘＊’は、最初の７週間期間の残部の間の予測値を表現している。これらの予測値は、適合調整期間に続き各対象者により誘起された固有スペクトル変化に関して真に見込的（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ）であることを銘記されたい。記号‘○’は、最初の７週間期間の後で為された予測値を表現している。これらの予測値は、適合調整期間に続き各対象者および機器／環境により誘起された固有スペクトル変化に関して真に見込的である。これらの図からは、上記で提案された方法を用いれば臨床的に有用な血糖の予測が行われ得ることが明らかである。
【００９１】
ところで、適合調整に続く６ヶ月期間の観察に亙り第１の対象者に関する予測実効性に明白な劣化が無いことは興味深い（図１１参照）。第２の対象者（図１２参照）に関しては対照的に、予測実効性は経時的に悪化した。この場合、最後の幾つかのデータ獲得期間に亙り（おそらくは一定の非モデル化生理学的効果に拠り）適合調整モデルは一貫してブドウ糖を（約４０ｍｇ／ｄＬだけ）下方予測した。これらの系統的予測エラーを解決するひとつの手法は、上記包括的モデルを定期的に対象者に対して再適合調整（または再適応）することであろう。必要なら、再適合調整を毎週おこなうとしても上記技術のユーザにはさほどの不都合とは思われない。
【００９２】
付加的な検査も実施され、対象物適合調整予測方法の検査を可能とした。検査データは、合計で１６週間の期間に亙り２０人の対象者から獲得されたスペクトル測定値を使用した。上記研究の手順によれば、１６週の研究存続期間に亙り８週間は週毎に異なる２〜３日にスペクトル測定値を取ることが必要とされた。研究の為に各対象者が“出席”する毎に、前腕の下側の異なる空間的位置にて１５分間に亙り４つの別体のスペクトル測定値と、スペクトル収集を境界付けた２つの毛細管式ブドウ糖基準測定値とが獲得された。上記較正データを展開すべく、合計で１２４８個のスペクトル（４２００〜７２００波数［３９０個の離散波長］からの反射率サンプリング）および関連基準ブドウ糖値が使用された。結果的なデータ・セットは上記平均中央化方法により処理され、包括的較正データが獲得された。上記方法の真の予測機能を検査すべく、評価されるべき対象者は、包括的較正データを展開すべく使用されたデータからは除外された。較正データから１人の患者を除外してから該較正データの実効性の評価を行うことは一般的に、患者除外交差妥当化（ｐａｔｉｅｎｔ−ｏｕｔ  ｃｒｏｓｓ−ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）と称される。交差妥当化された包括的較正データは、１６人の糖尿病対象者の各々に対して適合され（全体的研究に対して４人の対象者は出席しなかった）、その対象者のデータの最後の２日の予測に帰着した。各対象者への適合は、その対象者の５回の別個の出席からのデータを使用して実施され、４回の出席はデータ収集の最初の２週からのものであり、５回目の出席は最初の効果確認日（ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｄａｙ）の２日前の日からのものであった。第２の効果確認日は第１効果確認日から２日後であった。図１３および図１４は、各対象者に関連する見込的な（時間的）予測結果を提供する。各図は、測定された１６人の対象者全てに対して毛細管吸引により獲得された対応ブドウ糖基準値に対する、２日間の効果確認日に関する予測ブドウ糖値を示している。図１３は、本開示の主要部で論じられた直接的適合調整方法を使用した結果を示している。図１４は、これもまた本開示の主要部で論じられた上記複合的適合調整方法を使用した結果を示している。これらの図からは、上記で提案された方法を用いれば臨床的に有用な血糖の予測が行われ得ることが明らかである。
【００９３】
上記で論じられた特定例は、本発明の特定実施例を例示するためにのみ引用された。本発明の用途は、多変量較正および予測を行う方法、ならびに、環境中で選択された変量の非侵襲的もしくは非破壊的な分光的測定に対するそれらの応用を包含し得ることが企図される。本開示内容においては血糖（変量）および対象者（環境）に焦点を合わせたが、血中アルコール・レベルなどの他の変量、および、当該物理的状況に関する情報が決定される物理的状況のスキャンなどの他の対象物、の較正が企図される。例えば場所（地球物理学的環境）の空中走査を行えば情報が提供されるが、もし走査デバイスが汚染物質に対して較正されていれば、スペクトルの多変量解析を行うとその場所（環境）における汚染物質（変量）の量が決定され得る。この場合、汚染物質レベルの予測は、特定場所に対して適合調整される。別の例においては、上記スペクトル方法を使用して化学反応器（環境）内の一定の化学種（変量）のレベルを予測することに興味を引かれるかも知れない。もし反応器内部のスペクトル変動性が種々の反応器に亙り一貫していれば、反応器固有の減数を使用して包括的較正データが獲得され得る。予測値は各反応器に対して適合調整され得る。
【００９４】
これに加え、本発明は単一の測定デバイスを較正する方法として開示されるが、上記平均中央化データは、同一の各対象物および異なる各対象物の両者を測定する多数のユニットからも獲得され得ることが企図される。最後に、上述した包括的較正は好適には一個以上の対象物を使用する、と言うのも、複数の対象物によれば相当の量の対象物内変動データが短期間で獲得され得るからである。但し、固有の化学プロセスの観察などの様に対象物が複数で無い場合、較正データはひとつの場所から長期に亙り獲得され得る。本発明の範囲は、添付の請求の範囲により定義されることが企図される。
【００９５】
上記の記述によれば、本出願書類により包含される本発明の新規な特性および利点が示された。但し、本開示内容は多くの見地において例示的なものに過ぎないことは理解される。また、本発明の範囲を逸脱することなく、詳細においては特に、形状、サイズ、および、部品配置の事項に関して変更が為され得る。本発明の範囲が、添付の請求の範囲を表現する言語により定義されるのは勿論である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  被検者に観察されるスペクトル変動例を示す。
【図２】  平均センタリングを通して包括較正データを生成することを伴う処理工程を表すフローチャート。
【図３】  本発明の直接調整予測プロセスの工程を表わすフローチャート。
【図４】  本発明の複合調整予測プロセスの工程を表わすフローチャート。
【図５】  固定された基準方法を通して包括較正データを生成することを伴う処理工程を表すフローチャート。
【図６】  ラウンドロビン法を通して包括較正データを生成することを伴う処理工程を表すフローチャート。
【図７】  本発明の複合調整予測プロセスの工程を表わすフローチャート。
【図８】  本発明の直接調整予測プロセスと組み合わせた一致したスペクトル法の工程を表わすフローチャート。
【図９】  本発明の複合調整生成プロセスと組み合わせた一致したスペクトル法の工程を表わすフローチャート。
【図１０】  包括モデル係数のスペクトルを示す。
【図１１】  被検者１に直接調整した平均センタリングを使用してグルコースを予測する本発明の能力を図形で示す。
【図１２】  被検者２に直接調整した平均センタリングを使用してグルコースを予測する本発明の能力を図形で示す。
【図１３】  直接調整予測プロセスでグルコースを予測する本発明の能力を図形で示す。
【図１４】  複合調整予測プロセスでグルコースを予測する本発明の能力を図形で示す。
【図１】
0004672147.tif 000015
【図２】
0004672147.tif 000016
【図３】
0004672147.tif 000017
【図４】
0004672147.tif 000018
【図５】
0004672147.tif 000019
【図６】
0004672147.tif 000020
【図７】
0004672147.tif 000021
【図８】
0004672147.tif 000022
【図９】
0004672147.tif 000023
【図１０】
0004672147.tif 000024
【図１１】
0004672147.tif 000025
【図１２】
0004672147.tif 000026
【図１３】
0004672147.tif 000027
【図１４】
0004672147.tif 000028