(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子化合物からなる微粒子を含んでなる、眼の透明組織に接触させてその視認性を高めるための、透明組織可視化剤であって、該高分子化合物が、デンプン、可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン、セルロース、アセチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、キチン、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、ヒドロキシ酪酸・グリコール酸共重合体、乳酸・カプロラクトン共重合体、ポリエチレンサクシネート、及びポリブチレンサクシネート、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムよりなる群より選ばれるものであり、該微粒子の平均粒子径が０．０１〜５００μｍである、透明組織可視化剤。
【請求項２】
該微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、請求項１の透明組織可視化剤。
【請求項３】
該高分子化合物が、デンプン、可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン、セルロース、アセチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、キチン、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、ヒドロキシ酪酸・グリコール酸共重合体、乳酸・カプロラクトン共重合体、及びポリエチレンサクシネートよりなる群より選ばれるものである、請求項１又は２の透明組織可視化剤。
【請求項４】
該高分子化合物の平均分子量が５００〜２０００００である、請求項１ないし３の何れかの透明組織可視化剤。
【請求項５】
ポリビニル系化合物及び／又は多価アルコールを更に含んでなるものである、請求項４の透明組織可視化剤。
【請求項６】
該微粒子１重量部に対し、該ポリビニル系化合物０．０５〜１０重量部及び／又は該多価アルコール０．０５〜１０重量部を含有するものである、請求項５の透明組織可視化剤。
【請求項７】
該ポリビニル系化合物がポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールである、請求項５又は６の透明組織可視化剤。
【請求項８】
該多価アルコールがマンニトールである、請求項５又は６の透明組織可視化剤。
【請求項９】
水性媒質を更に含み、該水性媒質中に該微粒子が分散されているものである、請求項１ないし８の何れかの透明組織可視化剤。
【請求項１０】
該透明組織可視化剤中の該微粒子の含量が０．００５〜１０ｗ／ｖ％である、請求項９の透明組織可視化剤。
【請求項１１】
ポリビニル系化合物及び／又は多価アルコールを更に含んでなるものである、請求項９又は１０の透明組織可視化剤。
【請求項１２】
０．１〜５ｗ／ｖ％の濃度のポリビニル系化合物及び／又は０．１〜５ｗ／ｖ％の濃度の多価アルコールを含有するものである、請求項１１の透明組織可視化剤。
【請求項１３】
注射用製剤である、請求項１ないし１２の何れかの透明組織可視化剤。
【請求項１４】
請求項１ないし８の何れかに記載の該微粒子を含んでなる粉末組成物及び水性媒質を、相互に非接触に分離した状態で、単一の混合及び排出手段内に封入してなる、透明組織可視化剤。
【請求項１５】
眼の透明組織に接触させてこれを可視化させるものである透明組織可視化剤の製造のための、請求項２ないし４の何れかに規定された微粒子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼の透明組織に注入又は散布することによって、手術時における眼の透明組織の視認性を向上させるための、透明組織可視化剤、並びに、これによって眼の透明組織を可視化して視認性を向上させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼球は、外界から光を取り入れて視細胞に投射するため、その多くの部分が透明組織によって構成されており、角膜、水晶体及び硝子体がこれにあたる。硝子体は、網膜と接しており、糖尿病性網膜症その他の網膜疾患の多くにおいて、網膜の増殖組織の足場となる。硝子体内へと増殖した組織は、繊維を形成して網膜を牽引し剥離を引き起こすため、放置は失明へと繋がり得る。従って、そのような増殖組織を含むに至った硝子体に対しては、しばしば手術による完全除去が行われている。【０００３】
硝子体除去手術では、網膜に癒着した増殖組織と、増殖の足場となる硝子体を可能な限り完全に除去することが求められる。手術は、手術用の眼内灌流液を眼球内へ流しながら行われるが、硝子体は透明組織であり眼内灌流液との屈折率差も殆ど無い。このため、そのままでは手術用顕微鏡を介した術野において、透明組織は視認性に欠け、その位置の判別が困難で、その完全な除去は容易でない。この解決策として、硝子体除去手術中に、トリアムシノロン製剤（ケナコルト−Ａ：登録商標）等のステロイド懸濁剤を硝子体腔（硝子体中央部を吸引除去してできた中空部分）に注入して分散させ硝子体に付着させることによって、これを可視化することが行われている（非特許文献１参照）。この方法は、術野での硝子体の視認性を高めて手術を容易にし、硝子体の完全除去を可能にする。しかしながら、ステロイド剤の硝子体への適用については、副作用としての眼圧上昇と白内障進行とが報告されている（非特許文献２及び３参照）。このことから、硝子体除去手術における視認性を向上させることを目的としたステロイド懸濁剤の使用についても、同様の副作用の発現の可能性があり得る。【０００４】
一方、トリパンブルー等の色素を溶解させた水溶液で増殖硝子体網膜症（ＰＶＲ）に伴う増殖膜や網膜上膜を染色し、可視化する方法も報告されている（特許文献１参照）。しかしながら、色素の使用は術野を暗くし、また硝子体そのものを術野に浮かび上がらせることもないため、これによる視認性の向上は極めて不十分である。【０００５】
また、例えば、白内障手術では、水晶体嚢内の核及び皮質の除去を行って、眼内レンズの挿入を行うが、後嚢近くに除去し切れずに残存した皮質が、術後、期間を経てしばしば増殖して混濁し、後発白内障を引き起こすことが知られている。このため、白内障手術においても、透明な皮質部分を可視化して、完全な除去を容易にするための手段が必要である。
【特許文献１】ＷＯ ９９／０５８１５９
【非特許文献１】Sakamoto, T., et al., Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 240: p.423 (2002).
【非特許文献２】Challa, J.K. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology, 26: p.277 (1998)
【非特許文献３】Wingate, R.J. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology, 27: p.431 (1999)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような背景において、本発明は、眼の透明組織である硝子体、水晶体又は角膜の手術に際し、その視認性を高めるための手段であって、十分な視認性を達成し、使用し易く、且つ安全性に優れた手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題のもとに検討の結果、本発明者は、高分子化合物であって、薬理作用がなく、且つ体液中で徐々に溶解して眼内の液体のターンオーバーに伴って排出及び／又は吸収されてしまう高分子化合物からなる微粒子、特に好ましくはそれらのうち生分解性を有する高分子化合物からなる微粒子を、眼の透明組織に注入又は散布すれば、それが微粒子として存在する間は透明組織の表面に付着して術野で可視光を散乱させることができ、安全性に懸念を生じることなしに優れた視認性を達成できることを見出し、更に検討を加えて本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下を提供するものである。【０００８】
（１）高分子化合物からなる微粒子を含んでなる、眼の透明組織に接触させてその視認性を高めるための、透明組織可視化剤。
（２）該微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、上記１の透明組織可視化剤。
（３）該微粒子の平均粒子径が０．０１〜５００μｍである、上記１又は２の透明組織可視化剤。
（４）該高分子化合物が、生分解性高分子化合物及び／又は水に対する可溶性を有する高分子化合物である、上記１ないし３の何れかの透明組織可視化剤。
（５）該生分解性高分子化合物が、脂肪酸ポリエステル、多糖類及びその誘導体から選ばれるものである、上記４の透明組織可視化剤。
（６）該水に対する可溶性を有する高分子化合物が、アクリル系高分子化合物及びスチレン系高分子化合物から選ばれるものである、上記４の透明組織可視化剤。
（７）該高分子化合物が、デンプン、可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン、セルロース、アセチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キトサン、キチン、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、ヒドロキシ酪酸・グリコール酸共重合体、乳酸・カプロラクトン共重合体、ポリエチレンサクシネート、及びポリブチレンサクシネート、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムよりなる群より選ばれるものである、上記１ないし３の何れかの透明組織可視化剤。
（８）該高分子化合物の平均分子量が５００〜２０００００である、上記７の透明組織可視化剤。
（９）ポリビニル系化合物及び／又は多価アルコールを更に含んでなるものである、上記８の透明組織可視化剤。
（１０）該微粒子１重量部に対し、該ポリビニル系化合物０．０５〜１０重量部及び／又は該多価アルコール０．０５〜１０重量部を含有するものである、上記９の透明組織可視化剤。
（１１）該ポリビニル系化合物がポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールである、上記９又は１０の透明組織可視化剤。
（１２）該多価アルコールがマンニトールである、上記９又は１０の透明組織可視化剤。
（１３）水性媒質を更に含み、該水性媒質中に該微粒子が分散されているものである、上記１ないし１２の何れかの透明組織可視化剤。
（１４）該透明組織可視化剤中の該微粒子の含量が０．００５〜１０ｗ／ｖ％である、上記１３の透明組織可視化剤。
（１５）ポリビニル系化合物及び／又は多価アルコールを更に含んでなるものである、上記１３又は１４の透明組織可視化剤。
（１６）０．１〜５ｗ／ｖ％の濃度のポリビニル系化合物及び／又は０．１〜５ｗ／ｖ％の濃度の多価アルコールを含有するものである、上記１５の透明組織可視化剤。
（１７）注射用製剤である、上記１ないし１６の何れかの透明組織可視化剤。
（１８）上記１ないし１２の何れかに記載の該微粒子を含んでなる粉末組成物及び水性媒質を、相互に非接触に分離した状態で、単一の混合及び排出手段内に封入してなる、透明組織可視化剤。
（１９）上記１ないし１７の何れかの該微粒子を含んでなる組成物を眼の透明組織に接触させることを含んでなる、眼の透明組織の視認性を向上させる方法。
（２０）眼の透明組織に接触させてこれを可視化させるものである透明組織可視化剤の製造のための、上記２ないし８の何れかに規定された微粒子の使用。
【発明の効果】
【０００９】
上記各構成になる本発明は、眼の透明組織である硝子体、水晶体、角膜の手術において、術野において視認困難な透明組織にこれを接触させることによりその視認性を著しく向上させることを可能にし、従ってそのような手術における手技を容易にし、手術目的の確実な達成を容易にする。また、薬理作用を有しない微粒子の使用により、生体に対して無用な薬物応答や副作用を惹起することがない。特に、可溶性及び／又は生分解性の微粒子を使用すれば、術後に眼の組織に付着して微粒子が一部残存した場合でも、時の経過と共に溶解して及び／又は分解して排出又は吸収等により眼組織から消失するため、一層不都合がない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ダブルチャンバー型シリンジ充填型透明組織可視化剤の一実施例を示す概要断面図
【符号の説明】
【００１１】
１＝ダブルチャンバー型シリンジ、２＝可動仕切り、３＝固相側、４＝液層側、７＝排出流路、８＝ピストン、９＝周辺流路
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明における透明組織可視化剤は、眼科手術において、眼の透明組織に注入又は散布することによって、透明組織の視認性を向上させるものである。特に、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑症、黄斑円孔、網膜上膜形成症、及び裂孔原性網膜剥離等の、硝子体除去を伴う眼内手術において、硝子体腔に、本発明の透明組織可視化剤を液剤の形態で注入し又は粉末剤の形態で散布することにより、硝子体ゲルに無数の微粒子が付着し、これに可視光を照射したとき、硝子体ゲルの形に沿って光の散乱が起こるため、硝子体の視認性が向上して、例えば手術用顕微鏡を介した術野において、眼による容易な確認が可能になる。また、水晶体の核及び皮質の除去を伴う手術においても、水晶体嚢内に注入又は散布することによって、水晶体の核及び皮質に無数の微粒子が付着して、核や皮質の形に添って光の散乱が起こるため、それらの視認性も同様に向上する。【００１３】
本発明において、「高分子化合物」としては、哺乳類の、特にヒトの眼の組織及び身体に対し薬理学的に不活性な高分子化合物を使用することができる。ここに、本発明において用いられる高分子化合物は、常温で固体であって、粒子とすることができればよいから、その分子量に特段の限定はない。通常は、分子量５００以上、好ましくは１０００以上、更に好ましくは１５００以上、特に好ましくは２０００以上であり、通常２０００００以下、好ましくは１５００００以下、更に好ましくは１０００００以下、特に好ましくは５００００以下であるが、本発明の目的を達成できるものである限り、これらの範囲外であってもよい。【００１４】
高分子化合物としては、種々のものを用いることができるが、それにより形成された微粒子は、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものであるのが好ましい。そのような溶解性であれば、通常１回の手術時間中は溶け切らずに光散乱源として残るに十分だからである。この溶解性は、第十四改正日本薬局方に規定された「やや溶けにくい」から、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けない」までの範囲の溶解性に該当する。同薬局方では、溶質１ｇを溶媒中に入れ２０±５℃で５分毎に強く３０秒間振り混ぜるとき３０分以内に溶ける度合いに基づいて、溶解性を定義しており、本発明においては、同定義に準拠し、２０℃において微粒子１ｇを水に入れて３０分間十分に撹拌したとき、溶解性が次の何れかである微粒子が、好適に用いられる。
（１）やや溶けにくい（すなわち、３０ｍＬ未満の水には完全には溶解させることができないが、３０ｍＬ以上且つ１００ｍＬ未満の範囲に、完全に溶解させることができる水量が存在する）、
（２）溶けにくい（すなわち、１００ｍＬ未満の水には完全に溶解させることができないが、１００ｍＬ以上且つ１０００ｍＬ未満の範囲に、完全に溶解させることができる水量が存在する）
（３）極めて溶けにくい（すなわち、１０００ｍＬ未満の水には完全に溶解させることができないが、１０００以上且つ１００００ｍＬ未満の範囲に、完全に溶解させることができる水量が存在する）
（４）ほとんど溶けない（すなわち、完全に溶解させるには、少なくとも１００００ｍＬ以上の水量が必要である）
なお、高分子化合物が塩の形をとっている場合、通常は、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩等が好ましい例として挙げられるが、これらに限定されない。【００１５】
高分子化合物からなる微粒子の平均粒子径に明確な制限はないが、使用時の取り扱い易さとや可視光の散乱性を考慮すると、通常は０．０１〜５００μｍとするのが好ましく、０．１〜２００μｍとするのがより好ましく、１〜６０μｍとするのが更に好ましい。【００１６】
手術後に組織に高分子化合物の微粒子が一部残存する可能性を考慮すると、高分子化合物としては、生分解性であるか、又は、水に可溶性を有するものであるのが好ましい。術後、眼組織中に残存した微粒子があっても、時と共に分解されて又はそのままで眼の組織中の液体に溶解してそのターンオーバーと共に眼から排出され、又は吸収や更なる分解を受けて、眼組織から消失するからである。【００１７】
本発明において用いる生分解性高分子としては、種々のものが使用できる。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、ヒドロキシ酪酸・グリコール酸共重合体、乳酸・カプロラクトン共重合体、ポリエチレンサクシネート、及びポリブチレンサクシネート等の脂肪酸ポリエステル；多糖類及びその誘導体として、デンプン、可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン誘導体、セルロース、アセチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体のほか、キトサン、キチン、デキストラン等が挙げられるが、これらに限定されない。【００１８】
本発明において用いる高分子化合物について、水に対する可溶性の程度に明確な限定はなく、例えば大過剰の水と共に３７℃において１週間撹拌したとき、溶解する程度の可溶性があれば十分である。手術後に微粒子が眼内に残存することがあっても、その量は通常ごく僅かであり、徐々にでも溶解して固体としての形態を失えばよいからである。生分解性高分子以外におけるそのような高分子化合物の例として、ポリアクリル酸ナトリウム、メタアクリル酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム等のような、アクリル系高分子及びスチレン系高分子が挙げられるが、これらに限定されない。【００１９】
本発明の透明組織可視化剤は、高分子化合物からなる微粒子と共に、ポリビニル系化合物や多価アルコールの一方又は双方を含めてもよい。ポリビニル系化合物や多価アルコールは、高分子化合物からなる微粒子の分散性を高めるなどの好ましい働きをする。特に、好ましいポリビニル系化合物の例としては、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールが挙げられ、特に、好ましい多価アルコールの例としてはマンニトールが挙げられるが、これらに限定されず、不活性で薬理作用がない水に可溶性のポリビニル系化合物や多価アルコールを、適宜使用することができる。ポリビニル系化合物及び多価アルコールの使用量は、高分子化合物よりなる微粒子の１重量部に対して、通常、０．０５〜１０重量部程度であればよいが、この範囲外より少なくてもその量に応じた幾分の効果があり、多くても特に不都合はないため、この範囲外であってもよい。【００２０】
本発明の透明組織可視化剤は、粉末形態であってもよく、また高分子化合物よりなる微粒子が水性媒質に分散した形態（懸濁剤）であってもよい。粉末形態の場合は、そのまま眼の透明組織に散布して使用してもよく、使用時に眼内灌流液等に混ぜて注入してもよい。典型的には、眼内灌流・洗浄液（例えば、千寿製薬株式会社製のオペガードＭＡ（登録商標）、オペガードネオキット（登録商標）等）、又は人工涙液等に、慣用の仕方で懸濁して使用することができる。また懸濁剤の形態で提供する場合は、そのまま、透明組織に、注射針を通して注入又は滴下すればよい。【００２１】
本発明の透明組織可視化剤を懸濁剤の形態で提供するために用いる「水性媒質」は、水及び所望によりこれに、塩類、糖類等の等張化剤、緩衝剤等、眼の組織特に眼内組織に許容し得る添加剤を含んでなる媒質である。例えば、注射用蒸留水、緩衝された生理食塩水、市販の眼内灌流液やその同等物が挙げられ、上記の眼内灌流・洗浄液（例えば、千寿製薬株式会社製のオペガードＭＡ（登録商標）、オペガードネオキット（登録商標）等）、又は人工涙液等と同様の組成物でもよいが、これらに限定されない。【００２２】
本発明の透明組織可視化剤が懸濁剤の形態である場合、懸濁剤中における高分子化合物よりなる微粒子の含量を０．００５〜１０ｗ／ｖ％の範囲とするのが、安定した視認性向上効果が得られるという点から好ましく、０．０１〜５ｗ／ｖ％とするのが更に好ましく、０．１〜２ｗ／ｖ％とするのが特に好ましい。但し、これより低い含量、例えば、０．０００１ｗ／ｖ％でも視認性を得ることは可能であり、また、これより高い含量であっても微粒子の分散等の取り扱いに不便がなければ使用できるから、この範囲外であってもよい。便宜上は、通常、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲で適宜定めればよい。また、微粒子の分散性を高めるために上述のポリビニル系化合物や多価アルコールを更に含有させる場合、それらの濃度は何れも、０．１〜５ｗ／ｖ％の範囲で、それぞれ適宜に設定すればよい。但し、この範囲の濃度より少なくてもその量に応じた幾分の効果があり、多くても特に不都合はないため、この範囲外であってもよい。【００２３】
本発明の透明組織可視化剤は、上記のように散剤として、また水性媒質に微粒子を分散させた懸濁剤として、提供することができるが、更には、高分子化合物からなる微粒子（及び、所望により、ポリビニル系化合物や多価アルコールその他の添加剤）を含んでなる粉末と、手術での使用時にこの粉末を分散させて懸濁剤とするために用いる水性媒質とを、相互に非接触に分離した状態で、単一の混合及び排出手段に封入した形態で提供してもよい。この場合、水性媒質は、上記したものと同様であってよい。【００２４】
本発明において、「混合及び排出手段」は、分離して封入されている粉末と水性媒質とを、外部からの操作で混合でき且つ形成された混合物を外部からの操作によって外部へと排出できるものであればよく、そのようなものとして、種々のダブルチャンバー型のシリンジ（注射筒）が周知である。ダブルチャンバー型のシリンジは、典型的には、先端に注射針を取り付けることが可能な（或いは既に注射針を取り付けてある）排出流路を備えた筒状物であり、他端には、ピストンが液密に挿入され、筒内の中間部には、前後方向に可動の仕切りが液密に挿入されて筒内に前方及び後方の２つのチャンバーを形成しており、仕切りの前方には、仕切りの厚みより長い範囲にわたって前後方向に延びる細長い周辺流路が、筒の内面を外方へ凹ませることによって形成されている。前方のチャンバーには、通常、粉末形態等の乾燥した組成物が、後方のチャンバーにはこれと混合させる媒質である液体組成物（緩衝液等）が封入されている。混合及び排出は、後端に挿入されたピストンを前進させることによって生ずる水圧を利用して可動仕切りを筒内で前進させて周辺流路の中央付近まで到達させ、ピストンの前進を続けて周辺流路を通じ後方のチャンバーの液体組成物を前方のチャンバー内へと押し出し、前方のチャンバー内で内容物を混ぜ合わせた後、ピストンを押して可動仕切りを更に前進させて混合物を排出流路から排出する、という手順で行われる。本発明の透明組織可視化剤を、このような単一の混合及び排出手段内に、相互に非接触に分離した状態で封入した形で提供すれば、手術での使用に際して、利便性の非常に高いものとすることができ、取り分け有利である。【００２５】
本発明の透明組織可視化剤は、医薬として許容される添加物、例えば、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩；グリセロール、グルコース等の糖類；ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコールなどの多価アルコール類；ホウ酸、ホウ砂等）、緩衝剤（リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、トリス緩衝剤等）、増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム等）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等）等を適宜含有することができる。更には、本発明の目的に反しない限り、本発明の透明組織可視化剤に薬効成分を含有させてもよい。また、本発明の透明組織可視化剤は、懸濁剤の形態である場合（又は、粉末と水性媒質とを分離して封入した形態である場合）、その（又は混合後の）ｐＨは、通常、４．０〜８．０、好ましくは約５．０〜７．５の範囲にあるように調整される。【００２６】
本発明はまた、上記の微粒子を含んでなる組成物を眼の透明組織に接触させることを含んでなる、眼の透明組織の視認性を向上させる方法、及び、眼の透明組織に接触させて可視化させるものである透明組織可視化剤の製造のための、上記の微粒子の使用をも、併せて提供する。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例及び比較例、試験例を参照して本発明を更に具体的に説明するが、本発明がそれらの実施例に限定されることは意図しない。【００２８】
〔試験例１〕  硝子体視認性向上試験
有色ウサギを安楽死させた後、眼球（３羽６眼）を摘出し、角膜輪部に鋏を入れて角膜を切除した。次いで、虹彩及び水晶体を取り除き、眼盃の形態とした後、前眼部側から十字に切り込みを入れ、眼盃を開いた。外部に流れ出した硝子体は取り除き、部分的に硝子体が付着したまま網膜を露出させた。下記処方の１ｗ／ｖ％可溶性デンプン含有の水性製剤（懸濁剤）を調製し、その約１００μＬを、この網膜部分に滴下した。製剤滴下部位を光学顕微鏡を用いて観察した結果、６眼とも、可溶性デンプン微粒子が硝子体に付着しており、それにより硝子体の視認性を向上させることができた。【００２９】
（処方）
可溶性デンプン・・・・・  １．０ｇ
オペガードＭＡ・・・・・  全量１００ｍＬ
（注：オペガードＭＡについては、下記の試験物質及び試薬の部を参照）【００３０】
〔試験例２〕  摘出豚眼を用いた視認性確認
１．使用組織：  
食肉加工所より購入した豚眼を使用した。豚眼は入手後直ちに眼球周囲組織を切除した後、眼球のみを低分子デキストラン溶液（低分子デキストランＬ注、大塚製薬）に浸漬し、試験開始まで保存した。【００３１】
２．試験物質及び試薬：
試験物質及び試薬として次のものを使用した。
（１）可溶性デンプン（ナカライテスク製、試薬コード32131-42、規格ＧＲ(Guaranteed Reagent))
（２）キトサン（フナコシ製、試薬コードK-03、粒度：３５メッシュパス  ９５％以上）
（３）ＰＬＡ−０００５（和光純薬工業製、Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸（分子量５０００））
（４）ＰＬＡ−００１０（和光純薬工業製、Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸（分子量１００００））
（５）ＰＬＧＡ−５００５（和光純薬工業製、乳酸・グリコール酸共重合体（分子量５０００））
（６）ポビドン  Ｋ−３０（ＢＡＳＦジャパン製、日本薬局方）
（７）ゴーセノールＥＧ−０５（日本合成化学工業製、ポリビニルアルコール  ＥＧ−０５）
（８）Ｄ−マンニトール（ナカライテスク製）
（９）オペガードＭＡ（千寿製薬製、眼内灌流液、次の成分を含有（１ｍＬあたり）：ブドウ糖１．５ｍｇ、塩化ナトリウム６．６ｍｇ、塩化カリウム０．３６ｍｇ、塩化カルシウム０．１８ｍｇ、硫酸マグネシウム０．３ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２．１ｍｇ）【００３２】
３．透明組織可視化剤の調製方法：
３−１．比較例１および実施例１〜５の透明組織可視化剤の調製：
表１を参照。PLA0005を徐々にＡ−Ｏジェットミル（セイシン企業）に投入して粉砕した（加圧条件：グライディングノズル  ０．４ＭＰａ、プッシャーノズル０．４ＭＰａ）。得られた粉末にオペガードＭＡを加えて２％および１％懸濁液を調製し、それぞれ実施例５および実施例４とした。実施例４をオペガードＭＡで１０倍希釈して、実施例３とした。実施例３をオペガードＭＡで１０倍希釈して、実施例２とした。実施例２をオペガードＭＡで１０倍希釈して、比較例１とした。実施例４の１％懸濁液の１０ｍＬを遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分）に付して大きな粒子を沈降させ、上清を採取し実施例１とした。上清を１ｍＬ採取し、これを乾燥させた重量に基づいて上清中のPLA0005微粒子の含量割合を求めた（但し、オペガードＭＡに含まれる固体含量を差し引いて計算）。【００３３】
３−２．比較例３〜５、及び実施例９〜２５の透明組織可視化剤の調製：
表２〜４を参照。精製水に、ポビドンＫ−３０の濃度が１．１１％（実施例１１〜１３及び実施例２２〜２４調製時）、Ｄ−マンニトールの濃度が１．１１％（実施例１７及び実施例２２〜２５調製時）及びゴーセノールＥＧ−０５の濃度が０．２２％（実施例２５調製時）となるよう試薬を添加し、これを０．２２μｍ水性フィルターでろ過し、それぞれの実施例についてのＡ液とした。１０％PLA0005（アセトン：エタノール＝４：６）溶液を調製し、０．２２μｍ非水性フィルターでろ過してＢ液とした。オペガードＭＡをＣ液とした。【００３４】
それぞれの実施例に対応する各Ａ液と、ポリ乳酸溶液であるＢ液とを９：１の割合で次のように混合した。すなわち、各Ａ液をスターラーで７００〜８００ｒｐｍで攪拌しながら、Ｂ液を約１００μＬ／秒の速度で滴下し、PLA0005微粒子を析出させた。これを約３０分間攪拌した後、篩（口径１０６μｍ）で凝集塊を除去し、懸濁液Ｄを得た。凍結乾燥を行い、粉末試料Ｅを得た。微粒子の最終含量が１ｗ／ｖ％となるように粉末試料ＥをＣ液に分散させて実施例１１、実施例１７および実施例２２とした。微粒子含量１ｗ／ｖ％の実施例１１を、オペガードＭＡで１０倍ずつ、含量０．００１％になるまで希釈し、含量０．１ｗ／ｖ％のものを実施例１０、含量０．０１％ｗ／ｖ％のものを実施例９、含量０．００１ｗ／ｖ％のものを比較例３とした。実施例１７についても同様にオペガードＭＡで１０倍ずつ希釈し、含量０．１ｗ／ｖ％のものを実施例１６、含量０．０１ｗ／ｖ％のものを実施例１５、含量０．００１ｗ／ｖ％のものを実施例１４、含量０．０００１ｗ／ｖ％のものを比較例４とした。また実施例２２についても同様にオペガードＭＡで１０倍ずつ希釈し、含量０．１ｗ／ｖ％のものを実施例２１、含量０．０１ｗ／ｖ％のものを実施例２０、含量０．００１ｗ／ｖ％のものを実施例１９、含量０．０００１ｗ／ｖ％のものを実施例１８、含量０．００００１ｗ／ｖ％のものを比較例５とした。また、実施例１１で用いた粉末試料ＥをＣ液に分散させてPLA0005が最終含量２ｗ／ｖ％及び５ｗ／ｖ％となるように調製した懸濁液を実施例１２及び実施例１３とした。また、実施例２２で用いた粉末試料ＥをＣ液に分散させてPLA0005が最終濃度２ｗ／ｖ％および５ｗ／ｖ％となるように調製した懸濁液を実施例２３および実施例２４とした。ゴーセノールＥＧ−０５を含んだ水溶液中で析出させた粉末試料ＥをＣ液に分散させてPLA0005が最終濃度１ｗ／ｖ％となるように調製した懸濁液を実施例２５とした。【００３５】
なお、実施例１１〜１３、実施例１７、実施例２２〜２５の調製のための凍結乾燥は次のとおり操作した：懸濁液Ｄを−４０℃で６時間保存して凍結させ、−４０℃下で１００μｍＨｇ以下まで減圧し、２４時間以上乾燥させた。−４０℃から１時間ごとに１０℃ずつ昇温させ、＋２０℃になるまで続けた。さらに＋２０℃、１００μｍＨｇ以下で２４時間以上乾燥させ、粉末試料Ｅとした。【００３６】
３−３．比較例２および実施例６〜８の透明組織可視化剤の調製：
上記３−２と同様の方法で調製した１０ｍＬの実施例１１懸濁液を遠心分離（遠心条件：１０００ｒｐｍ、５分）して大きな粒子を沈降させ、その上清を採取した。その上清を実施例８とした。また、実施例８をオペガードＭＡで１０倍希釈して実施例７を、実施例７をオペガードＭＡで１０倍希釈して実施例６を、実施例６をオペガードＭＡで１０倍希釈して比較例２とした。上清中のPLA0005の含量は実施例８の上清を１ｍＬ採取し、これを乾燥させた重量から求めた。このときポビドンおよびオペガードＭＡに含まれる固体含量を差し引いて計算を行った。【００３７】
３−４．比較例６および実施例２６〜３１の透明組織可視化剤の調製：
表５を参照して、可溶性デンプンを徐々にＡ−Ｏジェットミル（セイシン企業）に投入して粉砕した（加圧条件：グライディングノズル０．４ＭＰａ、プッシャーノズル０．４ＭＰａ）。本試料にオペガードＭＡを加えて微粒子含量１０ｗ／ｖ％の懸濁液を調製し、実施例３１とした。実施例３１をオペガードＭＡで希釈し、含量１ｗ／ｖ％の懸濁液を実施例３０、含量０．１ｗ／ｖ％の懸濁液を実施例２９、含量０．０１ｗ／ｖ％の懸濁液を実施例２８、含量０．００５ｗ／ｖ％の懸濁液を実施例２７、含量０．００２５ｗ／ｖ％懸濁液を実施例２６含量０．００１ｗ／ｖ％懸濁液を比較例６とした。【００３８】
３−５．実施例３２〜３５の透明組織可視化剤の調製：
表６を参照して、PLGA5005およびキトサンをそれぞれ徐々にＡ−Ｏジェットミル（セイシン企業）に投入して粉砕した（加圧条件：グライディングノズル０．４ＭＰａ、プッシャーノズル０．４ＭＰａ）。これらにオペガードＭＡを加えてそれぞれ１ｗ／ｖ％懸濁液となるように調製し、PLGA5005含有のものは実施例３３、キトサン含有のものは実施例３５とした。またオペガードＭＡを加えて調製した１ｗ／ｖ％PLA0010懸濁液を実施例３４とした。実施例３３を遠心分離（遠心条件：１０００ｒｐｍ、５分）して大きな粒子を沈降させ、その上清を採取した。この上清を実施例３２とした。上清中のPLGA5005濃度は、上清を１ｍＬ採取しこれを乾燥させた重量から求めた。このときオペガードＭＡに含まれる固体含量を差し引いて計算を行った。【００３９】
４．試験方法：
実施例１、実施例４、実施例８、実施例１１、実施例１７、実施例２２、実施例３０および実施例３２〜３５で調製した粒子の粒子径を、レーザ回折式粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−２１００、島津製作所）を用いて平均粒子径を測定した。平均粒子径は注１に示す方法で算出された平均値とした。すなわち、粒子径の分布範囲にわたって多数（ｎ）に分割して設けた各粒子径区間（ｘj、ｘj+1）において、両端の粒子径の対数平均により当該区間に属する粒子の粒子径を（対数として）代表させ、これに各区間で測定された全粒子の、全分布範囲に対する体積差分％（体積分布頻度）を乗じ、各区間について得られた値を全分布範囲にわたって合計して平均し、得られた平均値（μ）から、微粒子の平均粒子径（１０μ）を求めるものである。凝集のため振盪による分散が困難であった実施例については超音波により分散させた後に測定を行った。なお、上記以外の比較例および実施例は上記サンプルと同一ロットの粉体を使用したため測定は行わなかった。【００４０】
（注１）平均粒子径の算出方法：
【数１】
0004729482.tif 000002
【００４１】
ここに、ｘj：粒子径（μｍ）
ｑj：体積差分％（体積頻度分布）【００４２】
硝子体手術には硝子体手術装置（OCUTOME（登録商標）、Alcon）および眼科手術用顕微鏡（Carl Zeiss）を用いた。豚眼の角膜輪部より外側約３ｍｍの部位から眼科用手術刀（20G V-LanceTM、Alcon）を用いて輪部と平行に強膜を切開し、灌流カニューレ用のポートを作製した。作製したポートより灌流用カニューレを挿入し、生理食塩水（大塚製薬）を手術中常時潅流した。眼内灌流用ポートから角膜の中心を中心として、約１２０°の角膜輪部より外側約３ｍｍの部位に眼科用手術刀（20G V-LanceTM、Alcon）を用いて輪部と平行に強膜切開し、ヴィトラスカッター（硝子体カッター）用のポートを作製した。作製したポートよりヴィトラスカッターを挿入し、水晶体及びその他周辺組織を切除し、顕微鏡下で眼底が観察できることを確認した後、硝子体の中央部を除去した。ノンベベル針（22G、テルモ）を接続したディスポーザブルシリンジ（５ｍＬ、テルモ）を用いて、ヴィトラスカッター用のポートから、硝子体の中央部の除去により形成された内腔に透明組織可視化剤を１ｍＬ注入した。液中に浮遊している微粒子をヴィトラスカッターで吸引除去した後、ヴィトラスカッター用のポートよりライトガイドを挿入し、微粒子の付着による硝子体の視認性を、下記の評価基準に基づいて、前部硝子体（水晶体側）、赤道部硝子体及び後部硝子体（網膜側）の各部位を見ることによって評価した。透明組織可視化剤による硝子体の可視化の可否及び程度については、これら３つの部位のうち少なくとも何れかにおいて評価表のスコア２又は３が得られた場合に、実用可能な可視化効果を有すると判定した。【００４３】
＜評価基準＞
０・・・残存硝子体への微粒子の付着が確認できず、残存硝子体の形状も視認できない。
１・・・残存硝子体への微粒子の付着は確認できるが、残存硝子体の形状までは視認できない。
２・・・微粒子の付着により残存硝子体の形状が視認でき、網膜は付着微粒子群を通して鮮明に見える。
３・・・微粒子の付着により残存硝子体の形状が視認でき、網膜は付着微粒子群を通して不鮮明にしか見えない。【００４４】
５．試験結果：
５−１  PLA-0005含有の透明組織可視化剤の視認性：
PLA-0005含有の透明組織可視化剤の視認性向上効果についての結果を表１〜４に示す。様々な粒子径のPLA0005を調製するため、比較例１及び実施例１〜５については、Ａ−Ｏジェットミルを用いてPLA0005を粉砕した。また、比較例２〜５及び実施例６〜２５については有機溶媒に溶解させた後、微粒子として析出させることで微粒子を調製した。なお、比較例２、比較例３及び実施例６〜１３についてはポビドン溶解液、比較例４及び実施例１４〜１７についてはマンニトール溶解液、比較例５及び実施例１８〜２４についてはポビドン及びマンニトール溶解液、実施例２５についてはゴーセノール及びマンニトール溶解液中で、それぞれ、PLA0005を微粒子として析出させた。また比較例２、実施例１及び実施例６〜８についてはPLA0005の高濃度懸濁液を遠心分離し、上清を採取することで更に細かい微粒子を得た。これらの結果、平均粒子径０．８μｍ〜６０．３μｍの範囲の微粒子が得られた。これら微粒子の硝子体可視化剤として有用な濃度をそれぞれ視認性試験により決定した結果、最も低い含量で視認性が得られたのは平均粒子径１７．９μｍのPLA0005微粒子であり、０．０００１ｗ／ｖ％という低含量まで有用であった（実施例１８）。検体中の最小粒子径０．８μｍのPLA0005粒子は０．００７３ｗ／ｖ％という低含量まで有用であった（実施例６）。検体中の最大粒子径６０．３μｍのPLA0005粒子は低含量側では０．００１％まで有用であった（実施例１４）。粒子径１７．９及び２２μｍの粒子は５％でも分散し、視認性も良好であり透明組織可視化剤として使用可能であった（実施例１３および実施例２４）。なお、PLA0005濃度が２％のときはいずれの粒子径でも透明組織可視化剤として使用可能であった（実施例５、実施例１２及び実施例２３）。以上のことから、試験したポリ乳酸微粒子では、０．０００１ｗ／ｖ％でも視認性の向上効果を示し得ること、０．００５ｗ／ｖ％以上であれば視認性の向上を安定して示すであろうことが明らかである。【００４５】
【表１】
0004729482.tif 000003
【００４６】
【表２】
0004729482.tif 000004
【００４７】
【表３】
0004729482.tif 000005
【００４８】
【表４】
0004729482.tif 000006
【００４９】
５−２  可溶性デンプン含有の透明組織可視化剤の視認性向上効果：
表５を参照して、可溶性デンプンはＡ−Ｏジェットミルを用いて粉砕し、粒子径３５．８μｍの粒子を得た。粒子径３５．８μｍの粒子では０．００２５ｗ／ｖ％まで硝子体を可視化することができた（実施例２６）。従って、少なくとも０．００２５％〜１０ｗ／ｖ％の範囲であれば、透明組織可視化剤として使用できる。【００５０】
【表５】
0004729482.tif 000007
【００５１】
５−３  その他の高分子化合物を含有する透明組織可視化剤の視認性向上効果：
表６を参照し、PLGA5005、PLA0010およびキトサンよりなる微粒子でも、１ｗ／ｖ％の濃度で硝子体を視認できた（実施例３３〜３５）。また、PLGA5005では０．０１％の濃度で硝子体を可視化することできた（実施例３２）。【００５２】
【表６】
0004729482.tif 000008
【００５３】
〔試験例２〕透明組織可視化剤の再分散性試験
１．試験方法：
表７を参照。試験例１と同様に、実施例３６〜３８の透明組織可視化剤を調製した。実施例３６で調製した粉末試料の０．０２ｇ、実施例３７で調製した粉末試料の０．０４ｇおよび実施例３８で調製した粉末試料の０．０６ｇをそれぞれ５ｍＬの注射筒中で下記の分散液２ｍＬと混合して手で振盪し、粉体が分散液中に分散するのに必要な振盪回数を測定した。
＜分散液処方＞
塩化ナトリウム・・・・・・  ０．７５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・  ０．１６ｇ
リン酸水素二ナトリウム・・・０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム・・・０．０１５ｇ
塩酸・・・・・・・・・・・・適量（ｐＨ７）
精製水・・・・・・・・・・・全量１００ｍＬ【００５４】
【表７】
0004729482.tif 000009
【００５５】
２．試験結果：
PLA0005微粒子ではマンニトールを添加することにより、液との混合時に分散するまでの振盪回数が減少し、再分散性が向上したことが示された。ポビドンをこれに添加することで、分散するまでの振盪回数が一層減少し、再分散性は更に向上した。【００５６】
〔製造例１〕バイアル充填型透明組織可視化剤
１．１１ｗ／ｖ％Ｄ−マンニトールおよび１．１１ｗ／ｖ％ポビドンＫ−３０を含有した水溶液を、ポアサイズ０．２２μｍの水性フィルターでろ過し、Ａ液とした。１０ｗ／ｖ％PLA0005（アセトン：エタノール＝４：６）溶液を調製し、ポアサイズ０．２２μｍの非水性フィルターでろ過してＢ液とした。また、オペガードＭＡをＣ液とした。
Ａ液とＢ液とを、９：１の割合で次のように混合した。すなわち、Ａ液をスターラー７００〜８００ｒｐｍで攪拌しながら、Ｂ液を約１００μＬ／秒で滴下し、PLA0005の微粒子を析出させた。これを約３０分間攪拌した後、篩（口径１０６μｍ）で凝集塊を除去し、懸濁液Ｄを得た。バイアル中で凍結乾燥を行い、粉末試料Ｅを得た。使用時に粉末試料Ｅの入ったバイアルにＣ液を加え、分散させて試料とした。
なお、凍結乾燥は次のとおり操作した。懸濁液Ｄを−４０℃で６時間保存して凍結させ、−４０℃下で１００μｍＨｇ以下まで減圧を行い、２４時間以上乾燥させた。−４０℃から１時間ごとに１０℃ずつ上昇させ、＋２０℃になるまで続けた。さらに＋２０℃、１００μｍＨｇ以下で２４時間以上乾燥させた。【００５７】
〔製造例２〕ダブルチャンバー型シリンジ充填型透明組織可視化剤
１．１１ｗ／ｖ％Ｄ−マンニトールおよび１．１１ｗ／ｖ％ポビドンＫ−３０を含有した水溶液をポアサイズ０．２２μｍの水性フィルターでろ過し、Ｆ液とした。一方１０ｗ／ｖ％PLA0005（アセトン：エタノール＝４：６）溶液をポアサイズ０．２２μｍの非水性フィルターでろ過し、Ｇ液とした。０．７５％塩化ナトリウム、０．１６％塩化カリウムを含有したリン酸塩緩衝液（ｐＨ７）をＨ液とした。
Ｆ液とＧ液とを、９：１の割合で次のように混合した。すなわち、Ｆ液をスターラー７００〜８００ｒｐｍで攪拌しながら、Ｇ液を約１００μＬ／秒で滴下し、PLA0005の微粒子を析出させた。これを約４０分間（内１０分間は減圧下）攪拌した後、篩（口径１０６μｍ）で凝集塊を除去し、懸濁液Ｊを得た。２ｍＬずつ、図１に概要を示すダブルチャンバー型シリンジ１の固層側３に分注し、凍結乾燥を行い、粉末Ｌを得た。固相側３と液相側４の可動仕切り２であるゴム栓を嵌め、液相側４に媒質６としてＨ液２ｍＬ充填し、ピストン８である栓をすることによって、ダブルチャンバー型シリンンジ充填型透明組織可視化剤を製造した。９は、ダブルチャンバー型シリンジ１の内壁が部分的に外方へと凹むことによって形成されている前後方向の周辺流路である。なお、凍結乾燥は次のとおり操作した。すなわち、懸濁液Ｊを−４０℃で６時間保存して凍結させ、−４０℃下で１００μｍＨｇ以下まで減圧を行い、２４時間以上乾燥させた。−４０℃から１時間ごとに１０℃ずつ上昇させ、＋２０℃になるまで続けた。更に＋１０℃、１００μｍＨｇ以下で２４時間以上乾燥させた。
本実施例の透明組織可視化剤の使用方法は次のとおりである。すなわち、ピストン８を押して前進させ、これにより液相側４内の媒質であるＨ液に生ずる圧力に、より可動仕切り２を押して前進させる。可動仕切り２の後縁が周辺流路９に達したとき、液相側４と固相側３とが周辺流路９で連通し、固相側３へのＨ液の注入が開始される。ピストン８を可動仕切り２に当接するまで前進させることにより、Ｈ液の全てが固相側３に送り込まれ、そこで粉末Ｌと混合する。混合後、ピストン８を更に（可動仕切り２と共に）前進させることにより、混合液を排出流路７から、（図示しない注射針等を通して）手術部位へ排出する。【００５８】
〔製剤実施例１〕  可溶性デンプン微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。調製後の可溶性デンプン微粒子の平均粒子径は約５０μｍであった。
可溶性デンプン・・・・・・・  １．０ｇ
オペガードＭＡ・・・・・・・  全量１００ｍＬ【００５９】
〔製剤実施例２〕  キトサン微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
キトサン・・・・・・・・・・  １．０ｇ
オペガードＭＡ・・・・・・・  全量１００ｍＬ【００６０】
〔製剤実施例３〕  ポリ乳酸微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。調製後のポリ乳酸微粒子の平均粒子径は０．２〜０．３μｍであった。
ポリ乳酸・・・・・・・・・・  １．０ｇ
オペガードＭＡ・・・・・・・  全量１００ｍＬ【００６１】
〔製剤実施例４〕  乳酸・グリコール酸共重合体微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。調製後の乳酸・グリコール酸共重合体微粒子の平均粒子径は０．０６〜０．０７μｍであった。
乳酸・グリコール酸共重合体・・・  １．０ｇ
オペガードＭＡ・・・・・・・・・  全量１００ｍＬ【００６２】
〔製剤実施例５〕  可溶性デンプン微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
可溶性デンプン・・・・・・・・・・・  １．０ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物・・・  ０．１０ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・  ０．９ｇ
水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・  適量
滅菌精製水・・・・・・・・・・・・・  全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・  ７．０【００６３】
〔製剤実施例６〕  キトサン微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
キトサン・・・・・・・・・  ０．１０ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・  ０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・  ０．１６ｇ
乾燥炭酸ナトリウム・・・・  ０．０６ｇ
リン酸水素ナトリウム・・・  ０．１８ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・  １．２ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・  適量
滅菌精製水・・・・・・・・  全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・  ７．３【００６４】
〔製剤実施例７〕  ポリ乳酸微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
ポリ乳酸・・・・・・・・・・・・・  １０ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物・・・  ０．１ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・  ０．９ｇ
水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・  適量
エデト酸ナトリウム・・・・・・・・・  ０．１ｇ
滅菌精製水・・・・・・・・・・・・・  全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・  ７．０【００６５】
〔製剤実施例８〕  乳酸・グリコール酸共重合体微粒子含有の透明組織可視化剤
常法により、以下の処方の透明組織可視化剤を調製した。
乳酸・グリコール酸共重合体・・・・・・・  ０．１０ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・  ０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・  ０．１６ｇ
乾燥炭酸ナトリウム・・・・・・・・・・・  ０．０６ｇ
リン酸水素ナトリウム・・・・・・・・・・  ０．１８ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・  １．２ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・・  適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース・・・  ０．１ｇ
滅菌精製水・・・・・・・・・・・・・・・  全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・・  ７．３
【産業上の利用可能性】
【００６６】
上記各構成になる本発明は、生体に対して無用な反応や副作用を惹起することなしに、眼の透明組織である硝子体、水晶体、角膜の手術において、術野において視認困難な透明組織の視認性を著しく向上させることを可能にし、従ってそのような手術を容易にし、手術目的の確実な達成を容易にする。
【図１】
0004729482.tif 000010