(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルト珪酸を含有し、シリコン含量が１０％以下の複合体であって、前記オルト珪酸がポリペプチドと複合体を形成し、前記ポリペプチドが動物又は植物起源のタンパク質加水分解物であり、前記複合体が固体、生物学的に同化可能、生理的ｐＨの溶液において安定であることを特徴とする複合体。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、ブタ又は魚類のコラーゲンのようなコラーゲン加水分解物である請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
以下の工程を含む請求項１に記載の複合体の製造方法。
−ポリペプチドを１容量の蒸留水に溶解する、
−ｐＨを２及び４の間に調整する、
−１／４及び１容量の間を含む比率で、水溶性アルコール（好ましくはエタノール）を撹拌しながら加える、
−オルト珪酸の加水分解可能な前駆体、好ましくはテトラアルコキシシランを１滴ずつ加える、
−前駆体の加水分解が完了するまで撹拌しながら混合物を維持する、
−アルコール及び水を蒸発させる。
【請求項４】
請求項１に記載の生物学的に同化可能なオルト珪酸を含有する複合体および賦形剤を含んでなる化粧用組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の生物学的に同化可能なオルト珪酸を含有する複合体および賦形剤を含んでなる治療用組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の生物学的に同化可能なオルト珪酸を含有する複合体および賦形剤を含んでなる栄養補助剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の技術分野】
本発明は、固体形状で、安定且つ濃縮した、生物学的に同化可能なオルト珪酸を含有する複合体、及び前記複合体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シリコン（珪素）は生命に必須の元素である。それは、結合組織基質に見られるタンパク質−グリコサミノグリカン複合体の構成成分であるという構造的役割と、増殖及び骨形成（シリコンは骨の石灰化過程に働く）における代謝的役割との両方を有する。従って、シリコンは、骨及び結合組織の正常な発生に必須である。
【０００３】
また、シリコンはオルト珪酸Ｓｉ（ＯＨ）4の形状でＡｌ3+イオンに高い親和性を有し、その排泄を高めることが示された。従って、それは、骨及び脳における、特にアルツハイマー病のような神経変性疾患においてアルミニウムの毒性効果に対抗して作用することができる可能性がある。
【０００４】
このようなデータは、時間的に正確なシリコンの供給は、例えば成長期、又は特別な病状において非常に役立つことを示唆している。
【０００５】
それでもやはり、シリコンの欠乏を防ぐことも重要である：ヒトで行われた幾つかの研究は、本質的に時が経つにつれて胃腸からのシリコンの吸収が低下するために、加齢と共に皮膚及び動脈壁においてシリコンが減少することを示した。
【０００６】
シリコン代謝に関する主な問題は、その同化作用が困難であることから生じている。シリコンは極めて豊富な元素であるけれども、天然では水に不溶の金属の形状で存在し（結晶酸化物（シリカ、珪酸塩）又は非晶質（粘土、オパール）、それは、生物にとって同化可能なシリコン源であることを意味しない。
【０００７】
同様に、シリコンは天然に我々の食物の中に、即ち、本質的にアルミノ珪酸塩又はシリカの形状で存在するので、極めてわずかしか同化できない。植物性産物の精製及び純化という現実的な技術（食用穀物及び食物繊維が主なシリコン源である）は、シリコンが豊富な部分を捨てる傾向があり（鞘）、やはりこの供給を減らしている。
【０００８】
生物活性のあるシリコンの形状は水溶性でなければならず、その溶解性はシリコン原子上の遊離のＯＨ基（シラノール官能基）の量に依存していることが今や認められていると思われる。
【０００９】
血液及び血管外液では、シリコンはオルト珪酸の水酸化物という形状で（Ｓｉ（ＯＨ）4）、生体のｐＨでは解離しない、ほとんど完全に遊離型で生理学的に存在する。
更に、研究は、単量体又はオリゴ体（ごく僅かに重合している）のオルト珪酸だけが腸管バリアを通過することができることを示した（Ｐ．Ｃｒｅａｃｈ，  Ｊ．Ａｄｒｉａｎ，Ｍｅｄ．ｅｔ  Ｎｕｔ．１９９０年２６（２）、７３〜９０）。
【００１０】
シリコン原子上に遊離のＯＨ基が存在するということは、その生物学的役割と密接に関係する。実際、このような官能基は、アミド、水、アルコール、ケトン、エステルなどと共有結合又は水素結合を作ることができる。
従って、生体媒質では、膜リン脂質、タンパク質、グリコサミノグリカン及び多糖類との結合が形成されうる。
【００１１】
従って、シリコンが珪酸の形状又はできるだけ類似の形状であるようなシリコンの供給を考えることが必要である。
【００１２】
溶液中の単量体オルト珪酸は、約１０-4Ｍｏｌ．１-1の濃度まで相対的に安定である；しかし、濃度が増した場合、Ｓｉ（ＯＨ）4分子は会合してオルト珪酸のオリゴマー及び重合体を作り（シロキサン結合Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉの形成）、最終的には、水にほとんど溶けない又は全く溶けない、及びシリコンの生分解性が極めて弱いコロイド状溶液又はシリカゲルを形成する。
【００１３】
非常に希釈した安定な溶液の形状でのオルト珪酸の供給は、シリコンの１日の補給を満たさないし、十分に高い量で、栄養物、又は食事用、化粧用又は治療用組成物に組み入れるのも不可能となる。
【００１４】
生物活性があり、濃縮されたシリコンで、すでに利用できるシリコン源は、数個の水酸基を提示し、溶液又は固体の形状で見ることができる有機珪素化合物である（欧州特許第０２８９３６６号及びフランス第２７６１０７４号特許）。
【００１５】
また、更に濃縮したオルト珪酸溶液も利用でき、その中のオルト珪酸はシロキサン結合、Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉを加水分解することによって重合化を防ぐ強い酸性ｐＨによって安定化されている。（日本特許第５８１７６１１５号）。
【００１６】
特許ＷＯ９５／２１１２４号も安定剤によって安定化したオルト珪酸の濃縮調製物を提案している。溶液中でオルト珪酸及びコリンの間で複合体が形成されるが、酸性ｐＨを維持しなければ良好な安定性を得ることができない。
【００１７】
摂取の間、ｐＨ条件は維持されないので（生理的ｐＨ）、そのような酸性溶液は最適な同化を提供しない。オルト珪酸の重要な部分は同化される前に重合する。
【００１８】
医学研究の範囲内で、老化した皮膚、傷み易い毛髪及び脆弱な爪を改善するためにコロイド状珪酸の局所塗布が経口摂取と組み合わせられた（Ｌａｓｓｕｓ  Ａ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９３年、２１巻、２０９〜２１５）。しかしながら、多くのシロキサン結合が存在するために、この形状の生分解性は弱い。
【００１９】
【発明の解決しようとする課題】
このことは、発明の目的が同化可能で、濃縮し且つ安定的なオルト珪酸の形状を提案している理由である。
【００２０】
その上、経口で同化できるには、オルト珪酸が、様々な生理的ｐＨ、即ち、酸性、中性又は弱アルカリ性の媒質において可溶性で且つ化学的に安定でなければならない。従って、発明の他の目的は、このような様々なｐＨで安定であるオルト珪酸の形状を得ることである。
【００２１】
最後に、もう１つの目的は、経口投与のために水性ではない形状：カプセル、顆粒、又は錠剤で、食事用、化粧用又は治療用組成物、及び栄養補助剤に組み入れることができる固体形状を得ることであった。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
これらの目的は、オルト珪酸と水素結合を形成することにより安定剤として作用するポリペプチドとオルト珪酸との複合体を形成させることによって達することができる。これはシロキサン結合及びオルト珪酸の重合形成を妨げる。
【００２３】
従って、オルト珪酸の安定な固体形状（粉末）が得られ、それは、摂取後、生体液で可溶化され、同化可能で且つ生物活性のあるオルト珪酸（単量体又はオリゴ体）の可溶性形状を解離する。
【００２４】
濃縮した固体形状の優れた安定性にもかかわらず、発明の重要な特徴は、消化管を通過する間、安定性を保つ能力であり、これは、その重合化に有利に働く様々な生理的ｐＨの存在に関わりない。
【００２５】
これは、シリコン及びポリペプチドの間に存在する特に強い相互作用によって説明することができる。溶解する際、シリコン原子によって支えられているポリペプチド鎖及び水酸官能基の間の複合体はそのまま残る；複合体の結合力は弱い結合（水素結合）基の形成及びおそらくポリペプチド鎖の構造的構成につながっている。
【００２６】
徐放性形状を調製する見通しにおいて、薬理的な活性を有するペプチドの中にはシリコンを含有する天然鉱物又は珪酸でできた合成鉱物に会合するものがあることに注目すべきである（特許Ｎ°ＢＥ７７８２３９）。このようなシリコン化合物のすべてに共通の特徴は、ペプチドの支持体として好適なコロイド状懸濁液を形成することである；この特許で扱われている技術的な問題が本発明に関係のないことは明らかである。
【００２７】
【発明の実施の形態】
本発明の主題は、オルト珪酸がポリペプチドと複合体を形成し、固体で、安定且つ濃縮した形状である、生体が同化可能なオルト珪酸を含有する複合体を提案することである。
【００２８】
本発明の主題はまた、オルト珪酸を含有する前記複合体の調製工程を提供することであり、以下の段階を含んでいる：
−ポリペプチドを１容量の蒸留水に溶解する
−ｐＨを２及び４の間に調整する
−１／４及び１容量の間を含む比率で、水溶性アルコール、好ましくはエタノールを撹拌しながら加える
−オルト珪酸の加水分解可能な前駆体、好ましくはテトラアルコキシシランを１滴ずつ加える
−前駆体の加水分解が完了するまで撹拌しながら混合物を維持する
−アルコール及び水を蒸発させる
このようにしてオルト珪酸−ポリペプチド複合体が得られる。それは粉末状の、わずかに着色した固体で、１０％までのシリコン含量を有する。好ましくはシリコン含量は１及び５％の間で含まれる。
【００２９】
発明の有利な実施態様に従って、ポリペプチドは動物又は植物起源に由来するタンパク質の加水分解物である。
【００３０】
実際、強い加水分解の後得られたポリペプチドが発明の目的の具現化に最も適していることが確証された。
【００３１】
高分子量のポリペプチド及び特に特定のタンパク質は不良な安定剤であると思われる。これは、オルト珪酸との配置を安定させるのに好適ではない、このようなタンパク質の３次構造によって説明される可能性がある。
【００３２】
発明の好ましい実施態様に従って、ポリペプチドはブタ又は魚類コラーゲンのようなコラーゲン加水分解物である。
【００３３】
実際、動物起源に由来するタンパク質加水分解物の中で、コラーゲン加水分解物は、コラーゲンが、オルト珪酸との複合体形成に有利に働く構造を有するので、特に好適である。
【００３４】
また、シリコンは生体内でコラーゲンと強く会合している（ＣａｒｌｉｓｌｅＥＭ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｔｏｔａｌ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，１９８８年、７３巻、９５〜１０６）。
【００３５】
最後に、本発明のもう１つの目的は、何らかの好適な賦形剤と関連して、そのような複合体を含有する化粧用又は治療用組成物及び栄養補助剤を提案することである。
【００３６】
このような栄養組成物及び補助剤の数多くの用途の中では、以下を挙げることができる：シリコン欠乏症、妊婦にとっての重要な摂取の必要性、成長期の子供、シリコン同化能及び組織結合の低下した高齢者、皮膚、毛髪、爪の再生と強化のために、又は骨粗鬆症又はアテローム性動脈硬化症のような疾患の予防及び治療。
【００３７】
［実施例］
以下の実施例は、非限定的方法で本発明を説明することを意図している。
【００３８】
実施例１：ブタ起源の加水分解した栄養になるゼラチンによる、シリコンが１．５％のオルト珪酸粉末の調製
９０ｇのブタのタンパク質の加水分解物を撹拌しながら２５０ｍｌの蒸留水に溶解する。６Ｎの塩酸溶液でｐＨを３及び４の間に調整する。次いで２７０ｍｌの無水エタノールを撹拌しながらゆっくり加える。均一な橙黄色の溶液が得られ、それはごくわずかに乳白光を放つ。
次に撹拌しながら、テトラエトキシシラン（１１．２５ｇ）を一滴ずつ混合物に加える。
前駆体の加水分解が完了するまで撹拌しながら溶液を維持する。
減圧下でアルコール及び水を蒸発させる。
９２ｇの粉末状の、わずかに着色した（黄色っぽい）固体が得られ、水の残留含量は約５．５％である。
【００３９】
実施例２：小麦タンパク質の加水分解物によるオルト珪酸の粉末の調製
１８０ｇの小麦タンパク質加水分解物を、５００ｇの蒸留水に撹拌しながら溶解する。４００ｍｌの無水エタノールを加える。希釈した塩酸溶液で混合物を酸性化する。
次いで、撹拌しながら、２３ｇのテトラエトキシシランを一滴ずつ混合物に加える。
次に、減圧下蒸留によってエタノール及び水を除く。
わずかに着色した固体が得られ、粉砕して完全に水に溶け、シリコン含量が約２．５％の粉末を得ることができる。
【００４０】
実施例３：安定性試験
本試験は０．０７５％のシリコン含量を有する水溶液中で、胃のｐＨ（１．２）及び腸のｐＨ（７．５）にて３７℃（(３℃）で行った。安定性の基準はシリコンの溶解性である。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
実施例４：十二指腸における拡散試験
水溶液中の様々な形状のシリコン（Ｓｉの比率は０．６％）の同化を十二指腸壁レベルで測定し、比較する。調べた様々な形状は以下のとおりである；コラーゲン・ポリペプチドにより安定化されたオルト珪酸の粉末を溶解することによって得た溶液、安定化されていないオルト珪酸を含有する溶液及び珪酸ナトリウム溶液。
【００４３】
ペントバルビタール２ナトリウムを心臓内に注射することにより、スプレーグ・ドーリー系ラットを屠殺する。屠殺後直ちに、各ラットから十二指腸を再回収し、ＮａＣｌ溶液（０．９％）で洗浄する。およそ正確に１ｍｌのシリコン溶液を中にいれ、臓器を綿の縫い糸で縛って３７℃にて１０ｍｌの緩衝等張液に入れる。試験の様々な時間で１ｍｌの緩衝等張液を試料として採取し、濾過する。
【００４４】
原子吸光分析法によって可溶性シリコンの濃度を測定する。
十二指腸用のシリコン溶液は十二指腸独特のｐＨ（８．５）に調整する。
結果
【００４５】
【表２】
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【００４６】
これらの結果は、ポリペプチドとの複合体を形成したオルト珪酸は、安定化されていないオルト珪酸の２倍及び珪酸ナトリウムの３倍拡散したことを示している（これら後者の形状は弱い拡散を有す）。
複合体形成した形状のみが拡散し、従って同化された。
【００４７】
これは、生物活性のあるオルト珪酸は水に可溶性であり、組織のｐＨで安定であるべきであるということを裏付けている。
実施例５：飲用に適する溶液のための粉末形状による、目に見える部位、毛髪及び爪の伸びを改善する栄養補助剤。
【００４８】
植物性タンパク質            ９０ｇ
ビタミンＥ                  １００ｍｇ
鉄                          ６０ｍｇ
亜鉛                        １４ｍｇ
マグネシウム                ４５０ｍｇ
シリコンが１．５％の複合体を形成したオルト珪酸粉末状のシリコン       ７０ｍｇ
賦形剤（重炭酸ナトリウム、サッカロース）ｑｓｐ  １００ｇ
【００４９】
この補助剤は、７ｇの小袋の中の飲用に適した溶液のための粉末形状である。薬量学では１つの小袋／日であり、それはシリコンが１．５％の粉末状オルト珪酸複合体の形状に基づいて５ｍｇのシリコンを摂取することに相当する（複合体の０．３３ｇに相当する）。
【００５０】
実施例６：骨粗鬆症、関節症、下肢のアテローム性動脈硬化症のための治療用組成物
シリコンが１．５％の複合体を形成したオルト珪酸の形状
に基づくシリコン            ７５０ｍｇ
ラクトース          ｑｓｐ  １００ｇ
この組成物は各０．３３ｇの錠剤の形状に基づき、シリコンが１．５％のオルト珪酸複合体の形状に基づいた２．４７ｍｇのシリコンに相当する（複合体の０．１６５ｇと等量）。推奨される１日の摂取は錠剤２個である。