(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式によって示される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化１】
0004679778.tif 000270
［式中、
Ｒ１は下記のもの
【化２】
0004679778.tif 000271
0004679778.tif 000272
または具体的に示していないこれらの位置異性体からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され；その場合のアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは未置換であるか−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）で置換されており；Ｒ２とＲ３が一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択されるＣ４〜Ｃ５環を形成していても良く；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立に、水素および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ２およびハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合のアルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａおよび−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）から選択され；
Ｒ５は、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）、
【化３】
0004679778.tif 000273
から選択される）
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）から選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
ｎは独立に０、１または２である。］
【請求項２】
Ｒ１が
【化４】
0004679778.tif 000274
0004679778.tif 000275
または具体的に示していないこれらの位置異性体からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され；その場合のアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは未置換であるか−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）で置換されており；Ｒ２とＲ３が一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択されるＣ４〜Ｃ５環を形成していても良く；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立に、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ２およびハロゲンから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合のアルキル上の置換基が、ハロゲン、水酸基および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａから選択され；
Ｒ５が、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アルキル上の置換基は、ハロゲン、水酸基、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）、
【化５】
0004679778.tif 000276
から選択される）
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合の置換基が、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａおよび−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）から選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
ｎが独立に０、１または２である請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ１が
【化６】
0004679778.tif 000277
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が独立に、水素および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；その場合のアルキルが未置換であるか−ＯＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されており；Ｒ２とＲ３が一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される５員または６員の環を形成していても良く；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立に、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、水素およびハロゲンから選択され；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５が、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アルキル上の置換基は、ハロゲン、水酸基、フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、
【化７】
0004679778.tif 000278
から選択される）
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合の置換基が、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａおよび−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）から選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｘが−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択され；
ｎが０、１または２である請求項１に記載の化合物ならびにその化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項４】
下記のものから選択される化合物ならびに特に具体的に示されていない該化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化８】
0004679778.tif 000279
0004679778.tif 000280
0004679778.tif 000281
0004679778.tif 000282
0004679778.tif 000283
0004679778.tif 000284
0004679778.tif 000285
0004679778.tif 000286
0004679778.tif 000287
0004679778.tif 000288
0004679778.tif 000289
0004679778.tif 000290
0004679778.tif 000291
0004679778.tif 000292
【請求項５】
下記のものから選択される化合物ならびに特に具体的に示されていない該化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【化９】
0004679778.tif 000293
0004679778.tif 000294
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
（背景技術）
脳下垂体から分泌される成長ホルモンは、成長可能な身体のあらゆる組織の成長を刺激する。さらに成長ホルモンは、身体の代謝プロセスに対して、（１）身体の全細胞における蛋白合成速度の上昇、（２）身体の細胞における炭水化物利用速度の低下、（３）遊離脂肪酸の移動および脂肪酸のエネルギーへの使用の増加という基本的な効果を有することが知られている。成長ホルモン分泌欠乏によって、矮小発育症などの各種医学的障害を生じる場合がある。
【０００２】
成長ホルモンを放出させる方法が各種知られている。例えばアルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレシンおよびインシュリンなどの化学物質は低血糖を誘発しており、睡眠および運動などの活動は間接的に、視床下部に対して何らかの形で作用することで脳下垂体からの成長ホルモン放出を引き起こすことによって、恐らくはソマトスタチン分泌を低下させるか、あるいは既知の分泌促進物質である成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）または未知の内因性成長ホルモン放出ホルモンまたはそれら全ての分泌を増加させる。
【０００３】
成長ホルモンレベルの上昇が望まれる場合にその問題は、外因性成長ホルモンを提供するか、あるいは成長ホルモン産生および／または放出を刺激するＧＲＦまたはペプチド化合物を投与することで解決されていた。いずれの場合も、化合物のペプチド性により、それを注射によって投与する必要があった。当初、成長ホルモンの入手源は遺体の脳下垂体の抽出であった。そのために非常に高価な製品となり、脳下垂体の入手源に関連する疾患が成長ホルモン被投与者に伝染し得る危険性があった。組換え成長ホルモンが入手可能となり、その場合には疾患伝染の危険性はなくなったが、なおも非常に高価な製品であって、注射または経鼻噴霧によって投与しなければならない。ＧＲＦに関係する類縁のペプチジル化合物または米国特許４４１１８９０号のペプチド類など、内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物が開発されている。これらのペプチド類は、成長ホルモンよりかなり小さいが、なおも各種プロテアーゼに対して感受性である。ほとんどの成長ホルモンと同様に、その経口生物学的利用能は低い。非ペプチド系成長ホルモン分泌促進物質は、例えば米国特許５２０６２３５号、５２８３２４１号、５２８４８４１号、５３１０７３７号、５３１７０１７号、５３７４７２１号、５４３０１４４号、５４３４２６１号、５４３８１３６号、５４９４９１９号、５４９４９２０号、５４９２９１６号、５５３６７１６号および５５７８５９３号に開示されている。他の成長ホルモン分泌促進物質は、例えばＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１３６９６、ＷＯ９４／１９３６７、ＷＯ９５／０３２８９、ＷＯ９５／０３２９０、ＷＯ９５／０９６３３、ＷＯ９５／１１０２９、ＷＯ９５／１２５９８、ＷＯ９５／１３０６９、ＷＯ９５／１４６６６、ＷＯ９５／１６６７５、ＷＯ９５／１６６９２、ＷＯ９５／１７４２２、ＷＯ９５／１７４２３、ＷＯ９５／３４３１１およびＷＯ９６／０２５３０に開示されている。本発明の化合物は、各種生理環境で良好な安定性を有し、非経口投与、経鼻投与または経口投与で投与可能な成長ホルモンの放出を促進する低分子量ペプチド類縁体である。
【０００４】
（発明の開示）
本発明は、天然または内因性の成長ホルモンの放出を刺激する能力を有するある種のスピロピペリジン類に関する。従ってその化合物は、天然成長ホルモン欠乏のあるヒトまたは成長ホルモン刺激によってより大型でより生産性の高い動物が得られる食料もしくは羊毛生産に使用される動物などの場合のように、成長ホルモンの産生または分泌の刺激を必要とする状態に対処するのに用いることができる。そこで本発明の目的は、前記ピペリジン化合物について説明することにある。本発明のさらに別の目的は、そのような化合物の製造手順を説明することにある。さらに別の目的は、ヒトおよび動物での成長ホルモン分泌を高める上でのそのような化合物の使用について説明することにある。本発明のさらに別の目的は、ヒトおよび動物を処置して成長ホルモン分泌レベルを高めるのに使用される、前記ピペリジン化合物を含む組成物について説明することにある。それ以外の目的については、以下の説明を読むことで明らかになろう。
【０００５】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の新規スピロピペリジン類は、下記構造式Ｉによって示される化合物ならびにその化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマーである。
【０００６】
【化１０】
0004679778.tif 000002
式中、
Ｒ１は下記のもの
【０００７】
【化１１】
0004679778.tif 000003
0004679778.tif 000004
または具体的に示していないこれらの位置異性体からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され；その場合のアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは未置換であるか−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）で置換されており；Ｒ２とＲ２が一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択されるＣ４〜Ｃ５環を形成していても良く；  Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立に、水素および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ２およびハロゲンから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合のアルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａおよび−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）から選択され；
Ｒ５は、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アルキル上の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）、
【０００８】
【化１２】
0004679778.tif 000005
から選択される）
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合の置換基は、ハロゲン、−ＯＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）から選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
ｎは独立に０、１または２である。
【０００９】
上記の構造式および本明細書を通じて、以下の用語はここに示した意味を有する。
【００１０】
上記で記載のアルキル基は、直鎖または分岐の形状の指定の長さのアルキル基を含むものであり、炭素原子が２個以上ある場合、二重結合または三重結合があっても良い。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、プロパルギルなどがある。
【００１１】
上記で記載のアルコキシ基は、直鎖または分岐の形状の指定の長さのアルコキシ基を含むものであり、炭素原子が２個以上ある場合、二重結合または三重結合があっても良い。そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシなどがある。
【００１２】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素というハロゲン原子のいずれかを含むものである。
【００１３】
別段の断りがない限り、本発明における「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾール−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェネイル（thiopheneyl）、キノリニル、ピラジニルまたはイソチアゾリルからなる群から選択される炭素環および複素環芳香環などの芳香環を含むものであり；それらは１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３個のハロゲン、１〜２個のＯＲ２、メチレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、１〜２個の−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ニトロ、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２フェニルまたは−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ２によって置換されていても良く；Ｒ２は本明細書で定義の通りである。
【００１４】
上記で定義の用語のあるものは上記式中に複数個存在する場合があり、そのような場合に各用語は、他のものとは独立に定義されるものとする。
【００１５】
本発明の好ましい化合物には、
Ｒ１が
【００１６】
【化１３】
0004679778.tif 000006
0004679778.tif 000007
または具体的に示していないこれらの位置異性体からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され；その場合のアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは未置換であるか−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）で置換されており；Ｒ２とＲ２が一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択されるＣ４〜Ｃ５環を形成していても良く；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立に、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ２およびハロゲンから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合のアルキル上の置換基が、ハロゲン、水酸基および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａから選択され；
Ｒ５が、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アルキル上の置換基は、ハロゲン、水酸基、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）、
【００１７】
【化１４】
0004679778.tif 000008
から選択される）
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合の置換基が、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａおよび−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）から選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
ｎが独立に０、１または２である式Ｉの化合物ならびにその化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００１８】
本発明のより好ましい化合物には、
Ｒ１が
【００１９】
【化１５】
0004679778.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が独立に、水素および−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；その場合のアルキルが未置換であるか−ＯＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａおよび−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３で置換されており；Ｒ２とＲ２が一体となって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択される５員または６員の環を形成していても良く；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立に、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが独立に、水素およびハロゲンから選択され；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５が、
水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アルキル上の置換基は、ハロゲン、水酸基、フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｒ２ａ）、
【００２０】
【化１６】
0004679778.tif 000010
から選択される）
から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；その場合の置換基が、ハロゲン、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２ａおよび−ＮＨＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ２ａ）から選択され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｘが−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択され；
ｎが０、１または２である式Ｉの化合物ならびにその化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマーが含まれる。
【００２１】
本発明に含まれる具体的な化合物には、以下のものならびに別段に言及されていないこれら化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００２２】
【化１７】
0004679778.tif 000011
0004679778.tif 000012
0004679778.tif 000013
0004679778.tif 000014
0004679778.tif 000015
0004679778.tif 000016
0004679778.tif 000017
0004679778.tif 000018
0004679778.tif 000019
0004679778.tif 000020
0004679778.tif 000021
0004679778.tif 000022
0004679778.tif 000023
0004679778.tif 000024
【００２３】
本発明に含まれる好ましい具体的化合物には、以下のものならびに別段に言及されていないこれら化合物の医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマーなどがある。
【００２４】
【化１８】
0004679778.tif 000025
0004679778.tif 000026
【００２５】
本願を通じて、以下の略称を下記の意味で用いる。
【００２６】
Ｂｕ：ブチル、
Ｂｎ：ベンジル、
ＢＯＣ、Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ｃａｌｃ．：計算値、
ＣＢＺ、ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＥＩ−ＭＳ：電子イオン質量分析、
Ｅｔ：エチル、
ｅｑ．：当量、
ＦＡＢ−ＭＳ：高速原子衝撃質量分析、
ＨＯＢＴ、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム、
Ｍｅ：メチル、
ＭＦ：分子式、
ＭＨｚ：メガヘルツ、
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー、
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
Ｐｈ：フェニル、
Ｐｒ：プロピル、
ｐｒｅｐ．：製造、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＴＭＳ：テトラメチルシラン。
【００２７】
本発明の化合物は２以上の不斉中心を有する。分子上の各種置換基の性質に応じて、別の不斉中心が存在する場合がある。そのような各不斉中心は独立に２種類の光学異性体を生じ、混合物および純粋もしくは部分精製化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーはいずれも本発明の範囲に含まれるものである。Ｘ基およびＹ基を有する不斉中心の場合、ほとんどの場合で、Ｒ−配置およびＳ−配置のいずれも有用なレベルの成長ホルモン分泌促進剤活性に適うものである。さらに、本発明の最も好ましい化合物の多くのものにおける配置は下記式
【００２８】
【化１９】
0004679778.tif 000027
のように示される。合成プロセスでジアステレオマーが生じる場合、本発明においてそれらは任意に、ジアステレオマー１（ｄ１）およびジアステレオマー２（ｄ２）と称し、所望に応じてそれらの独立の合成またはクロマトグラフィー分離は本明細書に記載の方法に従って行うことができる。それの絶対立体化学は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００２９】
本発明の化合物は通常、無機酸および有機酸を用いることで誘導される塩などの医薬的に許容される酸付加塩の形で単離される。そのような酸の例としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸などがある。さらに、カルボキシなどの酸性官能基を有するある種の化合物は、対イオンがナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムから、ならびに有機塩基から選択され得る無機塩の形で単離することができる。
【００３０】
本発明の式Ｉの化合物の製造は、順次または集中的な合成経路で行うことができる。順次法での式Ｉの化合物の製造について詳細に説明する合成を以下の反応図式に示してある。
【００３１】
「標準的ペプチドカップリング反応条件」という表現が本明細書で繰り返し使用されるが、それはＨＯＢＴなどの触媒存在下に塩化メチレンなどの不活性溶媒中で、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いて、カルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味している。アミンおよびカルボン酸の保護基を使用して所望の反応の促進および望ましくない反応の低減を行うことが良く知られている。存在し得る保護基を脱離させるのに必要な条件は、グリーンらの著作（Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991）に記載されている。この合成ではＣＢＺおよびＢＯＣを広範囲で使用したが、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺ基の脱離は、当業界で公知の多くの方法によって行うことができる。例えばエタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物の存在下での水素による接触水素化などがある。他の反応性官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、臭化水素の酢酸溶液による処理あるいはＴＦＡおよびジメチルスルフィドの混合物による処理によっても行うことができる。ＢＯＣ保護基の脱離は、塩化メチレンまたはメタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸または塩化水素ガスなどの強酸で行う。
【００３２】
保護アミノ酸誘導体１は多くの場合市販されており、その場合の保護基Ｌは例えばＢＯＣ基またはＣＢＺ基である。他の保護アミノ酸誘導体１は文献法によって製造することができる（Williams, R. M. Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989）。式２のピペリジン類、ピロリジン類およびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン類の多くが市販されているかあるいは文献で公知であり、他のものは類縁化合物について記載の文献法に従って製造することができる。それらの方法の一部を以下の図式に示す。反応実施および得られた反応生成物の精製に必要な技術は当業者には公知である。精製手順には、結晶化、順相または逆相クロマトグラフィーなどがある。
【００３３】
【化２０】
0004679778.tif 000028
【００３４】
式３の中間体は、図式１に記載の方法に従って合成することができる。式２のアミン（市販されていない場合、これの製造に関しては後述する）の式１の保護アミノ酸（Ｌは好適な保護基である）へのカップリングは簡便には、標準的ペプチドカップリング条件下で行う。
【００３５】
【化２１】
0004679778.tif 000029
【００３６】
３の中間体４への変換は、図式２に示した方法で、保護基Ｌ（ＣＢＺ、ＢＯＣなど）の脱離によって行うことができる。
【００３７】
【化２２】
0004679778.tif 000030
【００３８】
式Ｉの化合物は、図式３に示した方法に従って、４と試薬８（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはイミダゾールなどの良好な脱離基である）とを反応させることで製造することができる。別法として、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、４を式９のイソシアネートと反応させて、ＺがＮＨである式Ｉの化合物を提供することができる。
【００３９】
分子中にスルフィドが存在する場合、塩化メチレン、アルコールまたは水あるいはそれらの混合物などの溶媒中、過ヨウ素酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸またはオキソン（Oxone；登録商標）などの酸化剤でそれを酸化して、スルホキシドまたはスルホンとすることができる。
【００４０】
本発明の化合物はまた、下記式４６
【００４１】
【化２３】
0004679778.tif 000031
の各種の置換天然および合成アミノ酸から製造することもできる。これら酸の多くのものの製造については、米国特許５２０６２３７号に記載されている。ラセミ体でのこれら中間体の製造は、当業者には周知の古典的方法によって行われる（Williams, R. M. ″Synthesis of Optically Active α-Amino Acids″, Pergamon Press: Oxford, 1989; VOl.7）。（ＤＬ）−アミノ酸の分割には、いくつか方法がある。一般的な方法の一つは、光学活性の酸またはアミンから誘導される塩の結晶化によってアミノまたはカルボキシル保護中間体を分割するというものである。別法では、カルボキシル保護中間体のアミノ基を、前述の化学を用いることで光学活性酸にカップリングさせることができる。クロマトグラフィー法または結晶化による個々のジアステレオマーの分離とそれに続くキラルアミドの加水分解によって、分割されたアミン酸が得られる。同様に、アミノ保護中間体を、キラルジアステレオマーエステルおよびアミドの混合物に変換することができる。上記の方法を用いる混合物の分離および個々のジアステレオマーの加水分解によって、（Ｄ）および（Ｌ）アミノ酸が得られる。最後に、酵素法による（ＤＬ）−アミノ酸のＮ−アセチル誘導体の分割が、ホワイトサイズらによって報告されている（Whitesides and coworkers, J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 6354-6364）。
【００４２】
これらの中間体を光学的に純粋な形で合成することが望ましい場合、確立された方法には、（１）キラルエノレートの不斉親電子アミノ化（J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 6394-6395, 6395-6397 and 6397-6399）、（２）光学活性カルボニル誘導体の不斉親電子アミノ化（J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1906; Tetrahedron Lett. 1987, 28, 32）、（３）キラルグリシンエノレートシントンのジアステレオマー選択的アルキル化（J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276; J. Org. Chem., 1989, 54, 3916）、（４）キラル親電子グリシネートシントンへのジアステレオマー選択的求核付加（J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 1103）、（５）プロキラルデヒドロアミノ酸誘導体の不斉水素化（″Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis; Morrison, J. D., Ed; Academic Press: Orlando, FL, 1985; Vol. 5）および（６）酵素合成（Angew, Chem., Int. Ed. Engl. 1978, 17, 176）などがある。
【００４３】
【化２４】
0004679778.tif 000032
【００４４】
例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド存在下でのシンナミルブロマイドによるジフェニルオキサジノン４７（J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9276）のエノレートのアルキル化は円滑に進行して４８が得られ、トリフルオロ酢酸によるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル基の脱離とＰｄＣｌ２触媒での水素化によって、それを所望の（Ｄ）−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸４９に変換する（図式４）。
【００４５】
【化２５】
0004679778.tif 000033
【００４６】
Ｏ−ベンジル−（Ｄ）−セリン誘導体５１である式４６の中間体は、好適に置換されたハロゲン化ベンジルおよびＮ−保護−（Ｄ）−セリン５０から簡便に製造される。保護基Ｌは簡便には、ＢＯＣ基またはＣＢＺ基である。６４のベンジル化は、図式５に示したようなＤＭＦなどの不活性溶媒中での２当量の水素化ナトリウムによる脱プロトン化とそれに続く１当量の各種ハロゲン化ベンジルによる処理（Synthesis 1989, 36）などの文献で公知の多くの方法によって行うことができる。
【００４７】
このＯ−アルキル−（Ｄ）−セリン誘導体も、アルキル化プロトコールを用いて製造することができる。式５１の（Ｄ）−セリン誘導体を製造するのに使用可能と考えられる他の方法には、式ＡｒＣＨ２ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ３の試薬による５０から誘導されたカルボキシル保護中間体の酸触媒ベンジル化などがある（O. Yonemitsu et al., Chem. Pharm, Bull., 1988, 36, 4244）。別法として、キラルグリシンエノレートのＡｒＣＨ２ＯＣＨ２Ｘ（Ｘは脱離基である）によるアルキル化（J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9276; J. Org. Chem., 1989, 54, 3916）によって５１を得る。さらに、Ｄ，Ｌ−Ｏ−アリール（アルキル）セリン類を、上記の方法によって製造・分割することができる。
【００４８】
式５２のスピロインダン類は、以下に記載の合成などの多くの方法によって製造することができる。
【００４９】
【化２６】
0004679778.tif 000034
【００５０】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である式Ｉの化合物は、上記の手順によるアルデヒドでの還元的アルキル化または各種エポキシドとの反応によるものなどのアルキル化によってさらに処理することができる。塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として得られる生成物は簡便には、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または再結晶によって精製される。
【００５１】
【化２７】
0004679778.tif 000035
【００５２】
スピロインダノン６４のホモロゲーションによって、酸基およびエステル基を有するスピロインダニル中間体が容易に得られる。この化学は図式２６に示してある。ＴＨＦなどの不活性溶媒中において塩基で６４を処理し、次にトリフレート化剤を加えることで、エノールトリフレートを得る。カッシの手順（Cacchi, S. Tetrahedron Letters, 1985, 1109-1112）に従ったエノールトリフレートのカルボキシ化によってエステル６６が得られる。次に、上記の方法に従って保護基を脱離させることができ、上記の図式に示した化学によって、得られたアミンを主化合物に組み込むことができる。
【００５３】
６６のエステルをケン化することで酸を得て、それは簡便に誘導体化することができる。例えばＥＤＣなどのカップリング剤存在下でのアミンとの反応によってアミドを得て、それを図式１および８に詳細に示した化学によって最終化合物に組み込むことができる。
【００５４】
不活性溶媒中でのパラジウム触媒を用いる６６の水素化によって飽和化合物が得られ、それを次に上記の方法に従って誘導体化することができるか、あるいは上記の化学によって最終生成物とすることができる。酢酸アンモニウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムによるアルデヒドの還元的アルキル化によって、アミノメチル類縁体を得る。次に、アミノメチル類縁体をさらに反応させて、一般式Ｉの別の成長ホルモン分泌促進物質を得ることができる。キラル酸は、不斉触媒水素化ならびにＤもしくはＬのα−メチルベンジルアミンなどのキラルアミンとの反応によって形成される一対のジアステレオマー塩の分割などの当業者には公知の各種方法によって入手可能である。絶対立体化学は、好適な結晶誘導体のＸ線結晶解析などの多くの方法で決定することができる。
【００５５】
キラルのエステルおよび酸は、不斉接触水素化、ジアステレオマー対のクロマトグラフィー分割ならびにＤもしくはＬ−α−メチルベンジルアミンなどのキラルアミンから形成される塩の結晶化などの当業者には公知の各種方法によって入手可能である。絶対立体化学は、好適な結晶誘導体のＸ線結晶解析などの多くの方法で決定することができる。
【００５６】
場合により、上記反応図式を行う順序を変えて、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避することができる。
【００５７】
成長ホルモン分泌促進剤としての本発明の化合物の用途は、スミスら（Smith et al., Science, 260, 1640-1643 (1993)（その文献の図２の説明参照））が開示のアッセイなどの当業界で公知の方法によって示すことができる。詳細には、後述の実施例で製造した化合物はいずれも、上記アッセイで成長ホルモン分泌促進剤としての活性を有していた。そのような結果は、本発明の化合物が本来的に成長ホルモン分泌促進剤としての活性を有することを示している。
【００５８】
米国特許５５７８５９３号に開示の化合物と比較すると本発明の化合物は、経口生物学的利用能の上昇などの作用期間および／または代謝に関する特性など、予想外の特性を示すものである。
【００５９】
式Ｉの成長ホルモン放出化合物は、脳下垂体レベルで成長ホルモン分泌を調節する方法についての理解を深める上でのユニークな手段としてin vitroで有用である。それには、年齢、性別、栄養因子、グルコース、アミノ酸類、脂肪酸類ならびに絶食および非絶食状態などの成長ホルモン分泌に影響すると考えられるあるいは影響することが知られている多くの因子の評価における使用などがある。さらに本発明の化合物は、他のホルモンが成長ホルモン放出活性をどのように調節するかを評価するのに用いることができる。例えば、ソマトスタチンが成長ホルモン放出を阻害することはすでに確認されている。成長ホルモン放出に対する効果に関して重要かつ研究の必要がある他のホルモンには、テストステロン、エストラジオールおよびプロゲステロンなどの生殖腺ホルモン；コルチゾールおよび他のコルチコイド類、エピネフリンおよびノルエピネフリンなどの副腎ホルモン；インシュリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチンなどの膵臓および消化管のホルモン；ボンベシン、ニューロキニン類などの血管作用性ペプチド；ならびにチロキシンおよびトリヨードチロキシンなどの甲状腺ホルモンなどがある。式Ｉの化合物を用いて、成長ホルモンおよびエンドルフィンペプチド類などの一部の脳下垂体ホルモンが脳下垂体に対して与えて成長ホルモン放出を調節する陰性または陽性のフィードバック効果を調べることもできる。特に科学的に重要なものとしては、成長ホルモン放出に介在する細胞レベル以下の機序を解明するためのこれら化合物の使用がある。
【００６０】
式Ｉの化合物を、ヒトなどの動物に投与して、in vivoで成長ホルモンを放出させることができる。例えばこれら化合物を、ブタ、家禽、ヒツジなどの商業的に重要な動物に投与して、その成長の速度および程度を促進および上昇させたり、飼料効率を向上させたり、そのような動物での乳汁を増加させることができる。さらにこれらの化合物を、診断手段としてin vivoでヒトに投与して、脳下垂体が成長ホルモンを放出する能力を有するか否かを直接調べることができる。例えば式Ｉの化合物をin vivoで小児に投与することができる。そのような投与の前後で採取した血清サンプルについて、成長ホルモンの定量を行うことができる。その各サンプルにおける成長ホルモン量の比較は、患者の脳下垂体が成長ホルモンを放出する能力を直接測定する手段になると考えられる。
【００６１】
従って本発明はその範囲に、医薬用担体または希釈剤とともに、有効成分として１以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を含むものである。適宜に医薬組成物の有効成分は、１以上の式Ｉの化合物以外に同化剤あるいは抗生物質成長許容剤（permittant）または骨粗鬆症を治療するための薬剤などの異なる活性を示す別の組成物を含むことができるか、あるいは副腎皮質ホルモンと組み合わせて後者の異化副作用を軽減したり、他の医薬活性材料と組み合わせることでその組み合わせによって効力を高めたり副作用を軽減することができる。
【００６２】
成長促進性の同化剤には、ＴＲＨ、ジエチルスチルベステロール、アミノ酸類、エストロゲン類、ｂ−作働薬、テオフィリン、同化ステロイド類、エンケファリン類、Ｅ型のプロスタグランジン類、レチノイン酸、ゼラノール（zeranol）などの米国特許３２３９３４５号に開示の化合物、ならびおにスルベノックス（sulbenox）などの米国特許４０３６９７９号に開示の化合物、あるいは米国特許４４１１８９０号に開示のペプチド類などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本発明の化合物のさらに別の用途は、米国特許４４１１８９０号ならびに公開ＷＯ８９／０７１１０、ＷＯ８９／０７１１１に記載の成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１およびＢ−ＨＴ９２０ならびにＷＯ９３／０４０８１に記載のヘキサレリン（hexarelin）およびＧＨＲＰ−２などの他の成長ホルモン分泌促進剤、あるいは成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦとも称される）およびそれの類縁体、あるいは成長ホルモンおよびそれの類縁体、あるいはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２などのソマトメジン類、あるいはクロニジンなどのａ−アドレナリン作働薬、あるいはスミトリプタン（sumitriptan）などのセロトニン５ＨＴＩＤ作働薬、あるいはフィソスチグミンおよびピリドスチグミンなどのソマトスタチンまたはそれの放出を阻害する薬剤との併用におけるものである。詳細には本発明の化合物は、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子の類縁体、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２と併用することができる。例えば本発明の化合物をＩＧＦ−１と併用して、肥満の治療または予防を行うことができる。さらに本発明の化合物をレチノイン酸と併用して、本来の加齢によって生じる筋系および皮膚の状態を改善することができる。
【００６４】
本発明はさらに、ヒトおよび動物における成長ホルモン放出を刺激する医薬品の製造方法であって、本発明の化合物と医薬担体もしくは希釈剤とを組み合わせる段階を有する方法に関するものでもある。
【００６５】
当業者には明らかなように、成長ホルモンの既知の用途および可能性のある用途は多様かつ多数である。そこで、内因性成長ホルモンの放出を刺激することを目的とした本発明の化合物の投与は、成長ホルモン自体と同様の効果または用途を有し得る。そのような多様な用途をまとめると、高齢ヒトにおける成長ホルモン放出の刺激；成長ホルモン欠乏成人の治療；糖質コルチコイドの異化副作用の予防；骨粗鬆症の治療；免疫系の刺激、創傷治癒の促進；骨折修復の促進；成長遅延の治療；急性もしくは慢性の腎不全もしくは腎機能不全の治療；成長ホルモン欠乏小児などの生理的低身長の治療；慢性病に関連する低身長の治療；肥満および肥満に関連する成長遅延の治療；プラダー−ウィリ症候群およびターナー症候群に関連する成長遅延の治療；火傷患者または消化管手術などの大手術を受けた患者の回復促進および入院短縮；子宮内成長遅延および骨格形成異常の治療；副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；末梢神経疾患の治療；ストレスのある患者における成長ホルモンの置換；軟骨形成不全症ヌーナン症候群、睡眠障害、精神分裂症、抑鬱、アルツハイマー病、創傷治癒遅延および心理社会的遮断の治療；肺機能不全および人工呼吸器依存の治療；鬱血性心不全の治療または予防、肺機能の向上、収縮期および拡張期機能の回復、心筋収縮性の上昇、末梢相血管抵抗の低下、体重低下の軽減または予防および鬱血性心不全後の回復促進；食欲増進；大手術後の蛋白異化応答の減弱；吸収不良症候群の治療；癌もしくはＡＩＤＳなどの慢性病による悪液質および蛋白喪失の低減；ＴＰＮ（総非経口栄養）患者における体重増および蛋白増量の促進；膵島細胞症などの高インシュリン血症の治療；排卵誘発のための補助剤治療ならびに胃潰瘍および十二指腸潰瘍の予防および治療のための補助剤治療；胸腺発達の刺激および加齢性の胸腺機能低下の予防；慢性血液透析患者における補助療法；免疫抑制患者の治療および予防接種後の抗体応答促進のための治療；ヒトの総リンパ球数増加、詳細には例えば細菌もしくはウィルス感染、特にはヒト免疫不全ウィルス感染などの感染から生じるＴ４／Ｔ８細胞比低下を起こしたヒトにおけるＴ４／Ｔ８細胞比上昇；線維筋肉痛症候群もしくは慢性疲労症候群などの非回復性睡眠および筋骨格痛によって発現する症候群の治療；筋強度、運動性、皮膚厚維持、代謝恒常性、虚弱高齢者での腎臓恒常性における改善；骨芽細胞、骨再構築および軟骨成長の刺激；鬱血性心不全の予防および治療；心構造および／または心機能の保護；鬱血性心不全後の哺乳動物の回復促進；睡眠の質の向上および／または改善ならびに睡眠障害の予防および治療；睡眠効率上昇および睡眠維持の増加による睡眠の質の向上または改善；気分障害、特に抑鬱の予防および治療；抑鬱患者における気分および主観的幸福感の改善；ヒトおよび動物におけるインシュリン耐性の軽減；コンパニオンアニマルにおける免疫系の刺激およびコンパニオンアニマルの加齢性障害の治療；家畜における成長促進（promotant）；ヒツジにおける羊毛成長の刺激などがあり得る。さらに本発明の化合物は、家畜における飼料効率の上昇、成長促進、乳汁産生増量および屠体品質の向上において有用である。概して本発明の化合物は、本発明の化合物を投与する段階を有する、成長ホルモンレベル上昇の同化効果が有効である疾患または状態の治療方法において有用である。
【００６６】
詳細には本発明の化合物は、処置を必要とする患者で、骨粗鬆症；異化疾患；Ｔ４／Ｔ８細胞比低下患者の場合のような免疫不全；臀部骨折などの骨折；高齢者における筋骨格損傷；成人または小児における成長ホルモン欠乏；小児における低身長；肥満；睡眠障害；ＡＩＤＳもしくは癌などの慢性病による悪液質および蛋白損失からなる群から選択される状態の予防または治療；ならびに大手術、創傷もしくは火傷から回復する患者の治療において有用である。
【００６７】
さらに本発明の化合物は、ストレス誘発抑鬱および頭痛、腹部腸部症候群（abdominal bowel syndrome）、免疫抑制、ＨＩＶ感染、アルツハイマー病、消化管疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物およびアルコール禁断症状、薬剤耽溺および受胎能の問題などの副腎皮質刺激ホルモン放出因子によって誘発もしくは促進される疾患あるいはストレスおよび不安関連の障害の治療において有用である可能性がある。
【００６８】
上記に記載の疾患または治療適応症を治療する努力において使用される多くの化合物があることが、当業者には明らかであろう。一部前述したこれら治療薬と本発明の成長ホルモン分泌促進剤との併用によって、これら各種治療薬の成長促進性、同化性および所望の特性を高める上での相加的、相補的および多くの場合相乗的性質が得られる。その併用では、それら治療薬および本発明の成長ホルモン分泌促進剤は独立に、それらの化合物および分泌促進剤を単独で使用した場合に有効な用量レベルの１／１００〜１倍の用量範囲で存在することができる。
【００６９】
骨吸収を阻害し、骨粗鬆症を予防し、骨折治癒を促進するための併用療法としては、ビスホスホネート類と本発明の成長ホルモン分泌促進剤を例示することができる。この用途へのビスホスホネート類の使用については、例えばハムディの報告（Hamdy, N. A. T Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., 4, 19-25 (1993)）に総覧がある。これらの用途を有するビスホスホネート類には、アレンドロネート、チルドロネート（tiludronate）、ジメチル−ＡＰＤ、リセドロネート（risedronate）、エチドロネート、ＹＭ−１７５、クロドロネート（clodronate）、パミドロネート（pamidronate）およびＢＭ−２１０９９５などがある。これらの効力によると、０．１ｍｇ〜５ｇの経口１日用量レベルのビスホスホネートおよび０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの１日用量レベルの本発明の成長ホルモン分泌促進剤を患者に投与して、骨粗鬆症の有効な治療を行う。
【００７０】
アレンドロネートの場合、０．１ｍｇ〜５０ｍｇという１日経口用量レベルを、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの本発明の成長ホルモン分泌促進剤と併用することで、有効な骨粗鬆症療法が行われる。
【００７１】
骨粗鬆症および他の骨障害も、カルシトニン、エストロゲン類、ラロキシフェン（raloxifene）およびドロロキシフェン（droloxifene）などのエストロゲン作働薬／拮抗薬、ならびにクエン酸カルシウムもしくは炭酸カルシウムなどのカルシウム補給剤と併用した本発明の化合物で治療することができる。
【００７２】
特に老人病男性患者の治療における同化効果を、オキシメトロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロンおよびスタノゾロールなどの同化ステロイドと併用した本発明の化合物によって得られる。
【００７３】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例：筋肉投与、腹腔内投与、静脈もしくは皮下注射、または埋め込み）、経鼻投与、経膣投与、直腸投与、舌下投与または局所投与という経路によって投与することができ、各投与経路に適した製剤で製剤することができる。
【００７４】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤では、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの１以上の不活性な医薬的に許容される担体と活性化合物を混合する。そのような製剤は、通常の実務と同様に、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤のような不活性希釈剤以外の追加物質を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させることもできる。錠剤および丸薬はまた、腸溶コーティングを施して製造することができる。
【００７５】
経口投与用の液体製剤には、水などの当業界で一般に使用される不活性希釈剤を含む医薬的に許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。そのような不活性希釈剤以外に、組成物には湿展剤、乳化剤および懸濁剤、および甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【００７６】
非経口投与用の本発明による製剤には、無菌の水系もしくは非水系液剤、懸濁液または乳濁液などがある。非水系の溶媒または媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油、ゼラチンおよびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル類などがある。そのような製剤は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。それらは、例えば細菌保持フィルターによる濾過、組成物への滅菌剤の組み込み、組成物の放射線照射、あるいは組成物の加熱によって滅菌することができる。それらはまた、使用直前に無菌水または何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形で製造することもできる。
【００７７】
直腸投与または経膣投与用の組成物は好ましくは、活性物質以外に、カカオバターまたは坐剤ロウなどの賦形剤を含むことができる坐剤である。
【００７８】
経鼻投与または舌下投与用の組成物も、当業界で公知の標準的な賦形剤を用いて製造される。
【００７９】
本発明の組成物中の有効成分の用量は変動し得る。しかしながら有効成分の量は、好適な製剤が得られるようなものとする必要がある。選択される用量は、所望の治療効果、投与経路、治療期間によって決まる。一般に１日０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルを、患者および哺乳動物などの動物に投与して、有効な成長ホルモン放出を得る。好ましくは用量レベルは１日約０．００１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇとする。
【００８０】
以下の実施例は、さらなる説明を目的として提供されるものであって、開示の発明を限定するものではない。
【００８１】
実施例１
Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′イル）カルボニル］−２−（インダゾール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
段階Ａ：［１（Ｒ，Ｓ）−［２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′イル）カルボニル］−２−（インダゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル
ＤＬ−２−アミノ−３−（３−インダゾール）プロパン酸（J. Am. Chem. Soc., 1952, 2009）８１ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］塩酸塩［Chambers et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2036］７４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  ４５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ  ０．０４７ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ  ６３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルに投入し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル３：１）によって、標題化合物４２ｍｇ（３４％）を得た。
【００８２】
【化２８】
0004679778.tif 000036
【００８３】
段階Ｂ：Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′イル）カルボニル］−２−（インダゾール−３−イル）エチル］−２−［［１，１−ジメチル−エチルオキシ）カルボニル］アミノ−２−メチルプロパンアミド
段階Ａの中間体３７ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）のアニソール０．０５０ｍＬを含むトリフルオロ酢酸および塩化メチレンの１：１混合物溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた。残留物を塩化メチレンに溶かし、冷却して０℃とした。その溶液に、Ｂｏｃα−メチルアラニン１８．５ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ  １２．２ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ  ０．０１３ｍＬ（０．０９１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ  １７．３ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル２：１）による精製で、標題化合物２９ｍｇ（６９％）を得た。
【００８４】
【化２９】
0004679778.tif 000037
【００８５】
段階Ｃ：Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′イル）カルボニル］−２−（インダゾール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
１．３Ｎ  ＨＣｌ／メタノールおよび段階Ｂから得られた中間体２６ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム９４：５：１）によって、遊離アミン１８．３ｍｇ（８５％）を得た。その遊離アミンを１．３Ｎ  ＨＣｌ／メタノールに溶かし、濃縮して標題化合物を得た。
【００８６】
【化３０】
0004679778.tif 000038
【００８７】
実施例２
Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［（２，３−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］１′−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
段階Ａ：１′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］
１′−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］［Chambers et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2036の方法によって製造］６６１ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ  ５．８ｍＬ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣ分析で原料が消費されたことが示されるまで７０℃で加熱した。溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、ＰＣＣ  ４．１ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を１５分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、３０分間還流した。溶液をエーテルで希釈し、セライトおよびフロリジルの混合物の層で濾過した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって、標題化合物３２６ｍｇ（４７％）を得た。
【００８８】
【化３１】
0004679778.tif 000039
【００８９】
段階Ｂ：スピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン・トリフルオロアセトアミド
段階Ａからの中間体のトリフルオロ酢酸、塩化メチレンおよびアニソールの１：１：０．５混合液溶液を１時間撹拌し、濃縮し、トルエンから共沸させて標題化合物を得た。
【００９０】
【化３２】
0004679778.tif 000040
【００９１】
段階Ｃ：（２Ｒ）−［［２−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸ベンジルエステル
市販のＮ−ｔＢＯＣ−Ｄ−トリプトファン５．０ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、ベンジルアルコール１．８０ｍＬ（１６．５ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．２０ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ  ３．２０ｇを加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに投入し、有機層を分液した。水層をさらにクロロホルム１００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液５０ｍＬ、１０％重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粘稠油状物を得た。
【００９２】
この油状物の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸２０ｍＬを加え、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く塩基性とし、クロロホルムで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、アミン５．４６ｇを褐色油状物として得た。それを精製せずに用いた。
【００９３】
上記生成物５．４６ｇのクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ  ３．４０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−α−メチルアラニン４．６０ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ  ５．３２ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水１００ｍＬに投入し、有機層を分液した。水層をさらにクロロホルム１００ｍＬで２回洗浄した。合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液５０ｍＬ、１０％重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物６．９４ｇを粘稠油状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（２００ｇＳｉＯ２；溶離液としてヘキサン−酢酸エチル）によって、所望の取得物４．７５ｇを無色泡状物として得た。
【００９４】
【化３３】
0004679778.tif 000041
【００９５】
段階Ｄ：（２Ｒ）−［［２−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン酸
段階Ｂからの取得物４．７５ｇのエタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ  １．０ｇを加え、Ｈ２風船下に室温で１８時間撹拌した。触媒をセライト層濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、標題の酸２．９６ｇを無色泡状物として得た。
【００９６】
【化３４】
0004679778.tif 000042
【００９７】
段階Ｅ：Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［（２，３−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−［［１，１−ジメチルエチルオキシ−カルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミド
実施例１（段階Ａ）に記載の手順に従って、段階Ｂからの中間体７２０ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）および段階Ｄからの中間体９２９ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）から標題化合物（７６３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を製造した。
【００９８】
【化３５】
0004679778.tif 000043
【００９９】
段階Ｆ：Ｎ−［１（Ｒ，Ｓ）−［（２，３−ジヒドロ−３−オキソスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル）カルボニル］−２−（インドール−３−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
段階Ｅからの中間体の塩化メチレン、トリフルオロ酢酸およびアニソール１：１：０．１混合物溶液を３０分間撹拌し、濃縮し、トルエンから共沸した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム９４：４：１）によって精製してアミンを得た。そのアミン２６ｍｇをジオキサンに溶かし、１．０当量の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶液を濃縮して標題化合物を得た。
【０１００】
【化３６】
0004679778.tif 000044
【０１０１】
実施例３
１′−［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（フェニルメトキシ）プロピル］スピロ［１，Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
段階Ａ：３−［［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−カルボン酸−１，１−ジメチルエチルエステル
実施例２（段階Ａ）から得た中間体４２０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド３．２ｍＬ（０．５Ｍヘキサン溶液１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌してから、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド５７１ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３：１）によって、標題化合物４８３ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１０２】
【化３７】
0004679778.tif 000045
【０１０３】
段階Ｂ：スピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３，１′−ジカルボン酸−１′−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステル
段階Ａからの中間体４３４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２８ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム６．０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．８ｍＬ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を一酸化炭素で５分間パージし、一酸化炭素雰囲気下に５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル６：１）によって、標題化合物１８７ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
【０１０４】
【化３８】
0004679778.tif 000046
【０１０５】
段階Ｃ：２（Ｒ）−［［−２−［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニルメトキシ）エチル）−１−プロパン酸アリルエステル
実施例２段階Ｃに記載の手順に従って、市販のＢＯＣ−Ｏ−ＢＥＮ−Ｄ−セリンおよびアリルアルコールから、ＴＦＡ処理とＢｏｃ−α−メチルアラニンへのカップリングを行って、標題化合物を製造した。
【０１０６】
段階Ｄ：２（Ｒ）−［［−２−［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソエチル］アミノ−２−（フェニルメチルオキシ）エチル）−１−プロパン酸
段階Ａで得られた粗中間体（６．７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．８ｇ、０．１当量）およびトリフェニルホスフィン（１．２５ｇ、０．３当量）の撹拌溶液に、２−エチルヘキサン酸カリウム溶液（３５ｍＬ、０．５Ｍ  ＥｔＯＡｃ溶液）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１時間撹拌し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、氷水に投入した。有機層を分液し、水層をクエン酸（２０％）で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物を固体として得た。
【０１０７】
【化３９】
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【０１０８】
段階Ｅ：１′−［２−［［（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（フェニルメトキシ）プロピル］−スピロ−［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１段階Ｂに記載の手順に従って、段階Ｂで得られた中間体（１８０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および段階Ｄで得られた中間体（２１２ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）から標題化合物（８８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１０９】
段階Ｆ：１′−［２−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（フェニルメトキシ）プロピル］スピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
実施例１段階Ｃに記載の手順に従って、段階Ｅで得られた中間体（１１７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）から標題化合物（８８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１１０】
【化４０】
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【０１１１】
実施例４
Ｎ−［１（Ｒ）−［［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル］カルボニル］−２−（フェニルメトキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
段階Ａ：１′−［２−［［（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニル）−２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−１−オキソ−３−（フェニルメトキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸メチルエステル
テルル（５２．６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（３６．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間還流させた。実施例３段階Ｅからの標題化合物（１００ｍｇ、０．１６５ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液をカニューレにて反応混合物に室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＫＯＨを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（１倍容量で３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸エチル２：１）によって、標題化合物（９１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を透明ガラス状物として得た。
【０１１２】
段階Ｂ：Ｎ−［（Ｒ）−［［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル］カルボニル］−２−（フェニルメトキシ）エチル］−２−［［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル］アミノ−２−メチルプロパンアミド
段階Ａからの中間体の一部（４２．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、冷却して−１０℃とした。ＤＩＢＡＬＨ（０．１７２ｍＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を原料が消費されるまで撹拌した。水３滴で反応停止し、スパーテル１杯分のＫＦ／アルミナを加えた。混合物を３時間撹拌し、濾過し、溶媒留去した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、塩化メチレン／アセトン４：１）を行って、標題化合物を得た（２２．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）。
【０１１３】
段階Ｃ：Ｎ−［１（Ｒ）−［［３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル］カルボニル］−２−（フェニルメトキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
段階Ｂで製造した中間体（１２．１ｍｇ、０．２１ｍｏｌ）の塩化メチレンおよびＴＦＡの１：１混合物溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をトルエンから共沸させた。ＭＰＬＣ（ＬＨ２０カラム、メタノール）によって、標題化合物を得た（４．８ｍｇ、．００８ｍｍｏｌ）。
【０１１４】
【化４１】
0004679778.tif 000049
【０１１５】
実施例５
Ｎ−［［１（Ｒ）−［［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］］−１′−イル］カルボニル］−２−（フェニルメトキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
段階Ａ：１′−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロピルアミノ］−１−オキソ−３−（フェニルメトキシ）プロピル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸
実施例４Ａ段階Ａからの中間体の一部（３１２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウムを加え（１４．４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、溶液を終夜撹拌した。溶液を濃縮して乾固させ、残留物を酢酸エチル／１Ｎ  ＨＣｌに溶かした。酢酸エチルで抽出し、次に乾燥および濃縮を行って、標題化合物（２８９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１６】
段階Ｂ：Ｎ−［［１（Ｒ）−［［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ−［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル］カルボニル］−２−（フェニルメトキシ）エチル］−２−［［（２，２−ジメチルエトキシカルボニル］アミノ］−２−メチルプロパンアミド
実施例１段階Ａに記載の手順に従って、段階Ａからの中間体の一部（１７．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（８．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．８ｍｇ、０．０４３）、ＮＭＭ（４．５ｍＭ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（３．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン−アセトン２：１）によって、標題化合物を得た（１５．２ｍｇ、０．０２３）。
【０１１７】
段階Ｃ：Ｎ−［［１（Ｒ）−［［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ−［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−１′−イル］カルボニル−２−（フェニルメトキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩
段階Ｂからの中間体を、メタノール、濃ＨＣｌおよび水の混合物中で撹拌した。溶液を濃縮し、トルエンから共沸させ、最後に真空乾燥して、標題化合物を得た（１２．１ｍｇ、．０２１ｍｍｏｌ）。
【０１１８】
実施例６
１′［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステルの分割：方法Ａエナンチオマー１
段階Ａ：１′−［１，１−（ジメチルエトキシ）カルボキシル］−［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステル
メタノールに代えてエタノールを用いた以外、実施例３段階Ｂに記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０１１９】
【化４２】
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【０１２０】
段階Ｂ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸
段階Ａからの標題化合物（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に０℃で、２Ｎ  ＫＯＨ（１６．８ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、３時間撹拌したところ、ＴＬＣ分析で原料が消費されていることが示された。メタノールを減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。１Ｎ  ＨＣｌを加え、分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した（１倍容量で３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３．２８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１２１】
【化４３】
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【０１２２】
段階Ｃ：１′−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）懸濁液に、段階Ｂからの標題化合物（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素でパージし、水素風船下で１時間撹拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮して、標題化合物（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２３】
【化４４】
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【０１２４】
段階Ｄ：２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３，１′−ジカルボン酸１′−（１，１−ジメチルエチル）３−（１−［（エトキシ）−カルボニル］エチル）ジエステル
段階Ｃからの中間体のトルエン溶液に０℃で、水素化ナトリウム（９９ｍｇ、８０％、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）およびオキサリルクロライド（２．０Ｎ塩化メチレン溶液３．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエンに再度溶かし、冷却して−１０℃とした。Ｓ−酪酸エチル（０．４１３ｍｍｏｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、直ちにＮ−メチルピロリドン（pyrrolididne）（１．１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３分間撹拌し、過剰のジメチルアミノプロピルアミンで反応停止した。トルエン層を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル４：１）を行って、ジアステレオマーの５：１混合物（７２５ｍｇ）を得た。混合物は、ＭＰＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）によってほぼ１０：１まで所望物豊富とすることができた。
【０１２５】
【化４５】
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【０１２６】
段階Ｅ：１′−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステル：エナンチオマー１
段階Ｄからの標題化合物（４００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、チタンイソプロポキシド（０．３０３ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析によって原料が消費されていることが示されるまで、反応混合物を加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル６：１）によって精製して、標題化合物（３１３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２７】
実施例７
１′−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステルの分割：方法Ａエナンチオマー２
段階Ａ：２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］３，１′−ジカルボン酸１′−（１，１−ジメチルエチル）３−（２−オキソ−４，４−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ジエステル
Ｓ−乳酸エチルに代えてＲ−パントラクトン（２４２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例６段階Ｃで製造した中間体（５１２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）から、実施例６段階Ｄに記載の手順に従って、標題化合物（４３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１２８】
【化４６】
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【０１２９】
段階Ｂ：１′−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステル：エナンチオマー２
実施例６段階Ｅで用いた手順に従って、段階Ａ（４１３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で製造した中間体から標題化合物（３０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１３０】
実施例８
１′−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステルの分割：方法Ｂエナンチオマー１。
【０１３１】
段階Ａ：１′−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エナンチオマー１
実施例６段階Ｃからの標題化合物（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、Ｒ−メチルベンジルアミンを加えた。反応混合物を透明溶液が得られるまで昇温させ、冷却して室温とした。種結晶（より小規模での同様の実験から得たもの）を加え、溶液を室温で１８時間保存し、０℃で１時間保存した。結晶を濾取し、１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。得られた酸溶液を酢酸エチルで抽出した（１倍容量で３回）。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１倍容量）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１３２】
段階Ｂ：１′−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステル：エナンチオマー１
段階Ａからの標題化合物（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／エタノール５：１溶液に０℃で、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６０５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮して最初の容量の半量とし、フラッシュカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって、標題化合物（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。ＨＰＬＣ分析（キラルセル（chiralcel）ＯＤ、９８．５％ヘキサン／１．５％イソプロパノール、３５℃、１ｍＬ／分。Ｅ１保持時間１１．５分；Ｅ２保持時間１５．８分）では、それがほぼ３０：１エナンチオマー混合物であることが明らかになった。
【０１３３】
実施例９
１′−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステルの分割：方法Ｂエナンチオマー２
段階Ａ：１′−（１，１−ジメチルエチルオキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ［１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エナンチオマー２
Ｓ−メチルベンジルアミン（１．０２ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例８３Ｄ段階Ａに記載の手順を用いて、実施例６段階Ｃからの標題化合物（２．６３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を分割した。標題化合物（７９８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
【０１３４】
段階Ｂ：１′−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−２，３−ジヒドロスピロ（１Ｈ−インデン−１，４′−ピペリジン］−３−カルボン酸エチルエステル：エナンチオマー２
段階Ａの標題化合物（６０１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５７１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の塩化メチレンおよびエタノール５：１混合物溶液から、標題化合物（６２３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を製造した。ＨＰＬＣ分析（キラルセルＯＤ、［４．６ｍｍ、２５０ｍｍ］９８．５％ヘキサン／１．５％イソプロパノール、３５℃、１ｍＬ／分。Ｅ１保持時間１１．５分；Ｅ２保持時間１５．８分）では、それがほぼ３５：１エナンチオマー混合物であることが明らかになった。
【０１３５】
実施例８３Ｅで製造された化合物の絶対配置を単結晶Ｘ線解析によって確認したところ「Ｒ」であった。従って、８３Ｅから製造した化合物はいずれもスピロインダンベンジル中心でＲ−立体化学を有しており、実施例８から製造した化合物はいずれもその中心でＳ−配置を有している。
【０１３６】
実施例１０
【０１３７】
【化４７】
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【０１３８】
段階Ａ：
【０１３９】
【化４８】
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【０１４０】
実施例９段階Ａからの標題化合物（１４．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を冷却して０℃とし、ジメチルアミン（２５．４ｍＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＥＤＣおよびＤＭＡＰを加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで反応停止した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／アセトン９：１）で精製して、標題化合物（１２．２ｇ）を得た。ＨＰＬＣ分析（キラルセルＯＤ−Ｒ、５０％０．５Ｎ  ＮａＣｌＯ４／５０％アセトニトリル、０．５ｍＬ／分。Ｅ１保持時間２０．８分、本実施例と同様にして中間体８３Ｄ段階Ａでの中間体から製造されたＥ１；Ｅ２保持時間２４．７分）では、それがほぼ１：２００エナンチオマー混合物であることが示された。
【０１４１】
【化４９】
0004679778.tif 000057
【０１４２】
段階Ｂ：
【０１４３】
【化５０】
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【０１４４】
段階Ａからの標題化合物（６．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌで飽和した酢酸エチル中で２時間撹拌し、濃縮し、塩化メチレン（２回）およびトルエン（１回）から共沸させた。残留物を塩化メチレンに溶かし、冷却して０℃とし、Ｂｏｃ−Ｄ−トリプトファン（６．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２．０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および最後にＥＤＣ（５．２７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルに投入した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ  ＨＣｌ、水および最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製で、標題化合物（４．６ｇ）を得た。
【０１４５】
段階Ｃ：
【０１４６】
【化５１】
0004679778.tif 000059
【０１４７】
段階Ｂの標題化合物をＨＣｌ飽和酢酸エチル溶液で処理することで、標題化合物を製造した。揮発分を除去し、次に塩化メチレンおよびトルエンからの共沸を行って、標題化合物を白色固体として得た。
【０１４８】
段階Ｄ：
【０１４９】
【化５２】
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【０１５０】
ニペコチン酸エチル（６０ｇ、０．３８２ｍ）のイソプロパノール（３００ｍＬ）溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（８３．３ｇ、０．３８２ｍ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、イソプロパノールを減圧下に除去した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した（１倍容量で３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。脱水有機層を濾過し、濃縮して、標題化合物（７７．８ｇ、０．３０２ｍ）を得た。
【０１５１】
段階Ｅ：
【０１５２】
【化５３】
0004679778.tif 000061
【０１５３】
ｄｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸（７８ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を熱９：１酢酸エチル／メタノール溶液（１６００ｍＬ）に溶かした。溶液を撹拌しながら、（Ｓ）−α−メチル−ベンジルアミン（０．８当量）を一気に加えた。１分後に撹拌を中止し、混合物をゆっくり放冷して室温とし１６時間経過させた。沈殿した塩を濾過し、９：１酢酸エチル／メタノール溶液（９００ｍＬ）から再結晶させた。それをさらに数時間かけて放冷して室温とした。得られた沈殿を濾過した。濾液を酢酸エチル／１Ｎ  ＨＣｌの間で分配し、分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水で１回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、Ｒ−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸１４．６５ｇを得た。旋光度：［α］Ｄ＝＋４９．９°／メタノール。
【０１５４】
段階Ｆ：
【０１５５】
【化５４】
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【０１５６】
ＤＰＰＡ（５．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、前段階からの標題化合物（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のトルエン（７８．４ｍＬ）溶液に加え、混合物を３時間還流させた。イソシアネートのトルエン溶液を、特性決定や精製を行わずに使用した。
【０１５７】
段階Ｇ：
【０１５８】
【化５５】
0004679778.tif 000063
【０１５９】
上記段階Ｃからの標題化合物（１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．４５８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に０℃で、上記段階Ｆからの中間体（０．９２ｍＬ、０．２５Ｍトルエン溶液、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／アセトン３／１から１／１）によって、標題化合物を得た（１．１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）。
【０１６０】
段階Ｈ：
【０１６１】
【化５６】
0004679778.tif 000064
【０１６２】
前段階からの標題化合物（０．４６８ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／ＴＦＡ（１：１）で２時間処理した。溶液を濃縮し、トルエンから共沸させた。ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８、７０％Ｈ２Ｏ、３０％ＣＨ３ＣＮ、１％ＴＦＡ）精製とそれに続く凍結乾燥によって標題化合物を得た（３９３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）。
【０１６３】
【化５７】
0004679778.tif 000065
【０１６４】
実施例１１
【０１６５】
【化５８】
0004679778.tif 000066
【０１６６】
段階Ａ：
【０１６７】
【化５９】
0004679778.tif 000067
【０１６８】
実施例１０段階Ｆに記載の手順に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコチン酸から標題化合物を製造した。
【０１６９】
段階Ｂ：
【０１７０】
【化６０】
0004679778.tif 000068
【０１７１】
実施例１０段階Ｇに記載の手順に従って、段階Ａからの標題化合物および実施例１０段階Ｃからの標題化合物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から標題化合物（６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を製造した。
【０１７２】
段階Ｃ：
【０１７３】
【化６１】
0004679778.tif 000069
【０１７４】
実施例１０段階Ｈに記載の手順に従って、前段階の標題化合物（６８ｍｇ）から標題化合物（６９ｍｇ）を製造した。
【０１７５】
【化６２】
0004679778.tif 000070
【０１７６】
実施例１２
【０１７７】
【化６３】
0004679778.tif 000071
【０１７８】
段階Ａ：
【０１７９】
【化６４】
0004679778.tif 000072
【０１８０】
Ｒ−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５１ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、ＤＳＣ（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、実施例１０段階Ｃで製造した中間体（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を分取ＴＬＣ板に負荷し、塩化メチレン／メタノール（９：１）で展開して、標題化合物を得た（６７ｍｇ）。
【０１８１】
段階Ｂ：
【０１８２】
【化６５】
0004679778.tif 000073
【０１８３】
段階Ａからの標題化合物をＰｄ／Ｃで４時間水素化した。溶液をセライト濾過し、濃縮した。残留物をＴＦＡで処理し、ＭＰＬＣ（ＬＨ２０、メタノール）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１８４】
【化６６】
0004679778.tif 000074
【０１８５】
実施例１３
【０１８６】
【化６７】
0004679778.tif 000075
【０１８７】
段階Ａ：
【０１８８】
【化６８】
0004679778.tif 000076
【０１８９】
実施例１２段階Ａに記載の手順に従って、実施例１０段階Ｃの標題化合物（７０ｍｇ、０１４ｍｍｏｌ）およびＳ−１−ベンジル−３−アミノピロリジン（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から標題化合物（５０ｍｇ）を製造した。
【０１９０】
段階Ｂ：
【０１９１】
【化６９】
0004679778.tif 000077
【０１９２】
実施例１２段階Ｂに記載の手順に従って、段階Ａで製造した中間体から標題化合物（１６ｍｇ）を製造した。
【０１９３】
【化７０】
0004679778.tif 000078
【０１９４】
実施例１４
【０１９５】
【化７１】
0004679778.tif 000079
【０１９６】
段階Ａ：
【０１９７】
【化７２】
0004679778.tif 000080
【０１９８】
実施例１０段階Ａで製造した中間体、ＮＭＭ、ＨＯＢＴおよびＦＭＯＣ−β−メチルトリプトファン（Ｒ，ＳおよびＳ，Ｒ）（J. AM. Chem. Soc., 1957, 79, 2217）の塩化メチレン中混合物に０℃でＥＤＣを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶液を酢酸エチルに投入し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（酢酸エチル）によって、標題化合物を製造した（１４１ｍｇ）。
【０１９９】
段階Ｂ：
【０２００】
【化７３】
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【０２０１】
段階Ａで製造した中間体の塩化メチレン溶液にジエチルアミンを加えた。溶液を１時間撹拌し、濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、実施例１０段階Ｆからの中間体を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（酢酸エチル／メタノール９４：６）による精製で、ｄ１（３８ｍｇ）およびｄ２（３５ｍｇ）を得た。
【０２０２】
段階Ｃ：
【０２０３】
【化７４】
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【０２０４】
実施例１０段階Ｈに記載の手順に従って、前段階のｄ１（２８ｍｇ）から標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
【０２０５】
【化７５】
0004679778.tif 000083
【０２０６】
実施例１５
【０２０７】
【化７６】
0004679778.tif 000084
【０２０８】
段階Ａ：
実施例１４段階Ｃの手順に従って、実施例１４段階Ｂで製造した中間体ｄ２（３１ｍｇ）から標題化合物を製造した。
【０２０９】
【化７７】
0004679778.tif 000085
【０２１０】
実施例１６
【０２１１】
【化７８】
0004679778.tif 000086
【０２１２】
段階Ａ：
【０２１３】
【化７９】
0004679778.tif 000087
【０２１４】
実施例１４段階Ａの手順に従って、ＦＭＯＣβ−メチル−トリプトファン（Ｒ，ＲおよびＳ，Ｓ）および実施例１０段階Ａで製造した中間体から、標題化合物を製造した。
【０２１５】
段階Ｂ：
【０２１６】
【化８０】
0004679778.tif 000088
【０２１７】
実施例１４段階Ｂに記載の手順に従って、前段階で製造した中間体から、標題化合物（ｄ１  ３３ｍｇ、ｄ２  ３１ｍｇ）を製造した。
【０２１８】
段階Ｃ：
【０２１９】
【化８１】
0004679778.tif 000089
【０２２０】
実施例１４段階Ｃの手順に従って、前段階のｄ１（３０ｍｇ）から標題化合物（２３ｍｇ）を製造した。
【０２２１】
【化８２】
0004679778.tif 000090
【０２２２】
実施例１７
【０２２３】
【化８３】
0004679778.tif 000091
【０２２４】
段階Ａ：
実施例１６段階Ｃの手順に従って、実施例１６段階Ｂのｄ２（３０ｍｇ）から標題化合物（２４ｍｇ）を製造した。
【０２２５】
【化８４】
0004679778.tif 000092
【０２２６】
実施例１８
【０２２７】
【化８５】
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【０２２８】
段階Ａ：Ｎ−アセチル−トレオ−（２Ｒ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファンＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩
文献法（Snyder and Matteson, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 2217）によって、ラセミ体のβ−メチルトリプトファンを製造した。異性体Ａ（１００ｇ）を２０℃で９０／１０アセトン−水１．２５リットルに溶かし、Ｒ−（＋）−α−メチルベンジルアミン５０ｍＬを一気に加えた。懸濁液は透明となり、間もなく粘稠白色懸濁液を生じ、それはただちに固体塊となった。終夜熟成させた後、追加のアセトン５００ｍＬを加えて撹拌および濾過を行いやすくした。懸濁液を濾過し、ケーキをアセトン５００ｍＬで洗浄し、吸引して湿ったケーキを得た。固体を９０／１０アセトン／水２．５リットルに懸濁させ、蒸気浴で加熱沸騰させた。白色スラリーを終夜で放冷して２０℃とした。生成物を濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥して標題化合物３９．１ｇを得た。α＝＋９．１°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。発表された化合物との比較により、立体化学を決定した（J. Org. Chem., 1994, 59, 4239およびJ. Org. Chem., 1995, 60, 4978）。
【０２２９】
段階Ｂ：Ｎ−アセチル−トレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−β−メチルトリプトファンＳ−（−）−α−メチルベンジルアミン塩
段階Ａからの母液を合わせ、濃縮して約１リットルとし、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。得られた懸濁液を最初に２０℃、次に０℃で１時間撹拌した。生成物を濾過し、濾液が中性となるまで水で洗浄した。生成物を吸引して湿ケーキ７９ｇを得た。固体を９５％アセトン／水１リットルに懸濁させ、Ｓ−（−）−α−メチル−ベンジルアミン４０ｍＬを加え、次に９０％アセトン／水１リットルを加えた。数分後、固体塊が形成された。追加のアセトン５００ｍＬを加え、混合物を蒸気浴で約０．５時間加熱した。それを２０℃で終夜放置した。生成物を濾取し、アセトン５００ｍＬで洗浄し、吸引して湿ケーキを得た。生成物を９５％アセトン／水２リットルに懸濁させ、蒸気浴で加熱沸騰させた。白色懸濁液を終夜で放冷して２０℃とした。生成物を濾取し、アセトン５００ｍＬで洗浄し、乾燥して５４ｇを得た。α＝−９．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２３０】
段階Ｃ：Ｎ−アセチル−エリスロ（２Ｒ，３Ｒ）−β−メチルトリプトファンＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩
酢酸エチルを含む脆い泡状物である異性体Ｂ（段階Ａの参考文献参照）１７０ｇを、エタノール１００ｍＬを含む酢酸エチル２．５リットルに溶かした。それにＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン６０ｍＬを加えた。１０分後、追加の酢酸エチル２リットルを加え、得られた濃厚懸濁液を２０℃で３日間熟成させた。生成物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、吸引して湿ケーキを得た。その塩を２％水を含む熱酢酸エチルで４回再スラリー化した（２．５リットルで１回、６リットルで２回、８リットルで１回）。乾燥生成物の収量は塩４３．２ｇであった。α＝−１９．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２３１】
段階Ｄ：Ｎ−アセチル−エリスロ（２Ｓ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファンＳ−（−）−α−メチルベンジルアミン塩
段階Ｃからの母液を合わせ、濃縮して約２リットルとし、１Ｎ  ＨＣｌ５００ｍＬで２回洗浄した。洗浄液を酢酸エチルで１回逆抽出し、合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで２回洗浄した。溶液を酢酸エチルで希釈して６リットルとし、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン６０ｍＬを加えた。１０分後、得られた懸濁液を加熱沸騰させた。懸濁液を撹拌しながら終夜で放冷して室温とした。生成物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、吸引して湿ケーキを得た。得られた塩を酢酸エチル６リットルに懸濁させ、懸濁液を加熱沸騰させた。懸濁液を撹拌しながら終夜で放冷して室温とした。生成物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。乾燥生成物の収量は塩６５．８ｇであった。α＝＋１９．７°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２３２】
段階Ｅ：Ｎ−アセチル−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｂからの塩（５３ｇ）を１Ｎ  ＨＣｌ  ４００ｍＬとともに２０℃で２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液が中性となるまでケーキを水で洗浄した。湿ケーキを次の反応にそのまま用いた。サンプルを乾燥して標題化合物を得た。α＝−２６．４°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２３３】
段階Ｆ：スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｅからの湿ケーキを１Ｎ  ＨＣｌ  ４００ｍＬに懸濁させ、１２時間還流させた。溶液を冷却して２０℃とし、溶液の半量を段階Ｇに用いた。水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調節し、得られた懸濁液を冷却して０℃とし、濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥することで標題化合物を単離した。α＝−２９．３０°（ｃ＝９、Ｈ２Ｏ）。
【０２３４】
段階Ｇ：Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−スレオ−（２Ｓ，３Ｒ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｆからの水溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで７に調節し、冷却して０℃とした。炭酸カリウム２０ｇ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１９ｇおよびＴＨＦ  １５０ｍＬを加えた。混合物を終夜で徐々に昇温させて室温とした。反応液をエーテルで２回抽出し、水溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物２１．２ｇを得た。
【０２３５】
段階Ｈ：Ｎ−アセチル−スレオ−（２Ｒ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｅの手順に従って、標題化合物を製造した。α＝＋２６．６°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２３６】
段階Ｉ：スレオ−（２Ｒ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｆの手順に従って、標題化合物を製造した。α＝＋３０．６°（ｃ＝０．９、Ｈ２Ｏ）。
【０２３７】
段階Ｊ：Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−スレオ−（２Ｒ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｇの手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２３８】
段階Ｋ：Ｎ−アセチル−エリスロ（２Ｓ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファン
実施例４からの塩（６５ｇ）を１Ｎ  ＨＣｌ  ２５０ｍＬおよび酢酸エチル１．５リットルとともに室温で５分間撹拌した。分液を行い、酢酸エチル層を１ＮＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を脆い泡状物として得た。
【０２３９】
段階Ｌ：エリスロ（２Ｓ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｋからの生成物を２Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬに懸濁させ、４時間還流した。溶液を冷却して２０℃とし、溶液の半量を段階Ｍに用いた。溶液を減圧下に濃縮することで、標題化合物を泡状物として単離した。
【０２４０】
段階Ｍ：Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−エリスロ（２Ｓ，３Ｓ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｆからの水溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで７に調節し、冷却して０℃とした。炭酸カリウム２４ｇ、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート２２ｇおよびＴＨＦ  １５０ｍＬを加えた。混合物を終夜で徐々に昇温させて室温とした。反応液をエーテルで２回抽出した。水溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。固体をエーテルに再度溶かし、ヘキサンで流しながらエーテルを減圧下に除去した。得られたスラリーを濾過し、乾燥して標題化合物２０．１ｇを得た。
【０２４１】
段階Ｎ：Ｎ−アセチル−スレオ−（２Ｒ，３Ｒ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｋの手順に従って、標題化合物を製造した。α＝°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０２４２】
段階Ｏ：スレオ−（２Ｒ，３Ｒ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｌの手順に従って、標題化合物を製造した。α＝°（ｃ＝０．９、Ｈ２Ｏ）。
【０２４３】
段階Ｐ：Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−スレオ−（２Ｒ，３Ｒ）−β−メチルトリプトファン
段階Ｍの手順に従って、標題化合物を製造した。
【０２４４】
段階Ｑ：
【０２４５】
【化８６】
0004679778.tif 000094
【０２４６】
上記の方法に従って、実施例１０段階Ａからの標題化合物のサンプルを飽和ＨＣｌ酢酸溶液で脱保護して、塩酸塩（６．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を得た。この塩に塩化メチレン中で０℃にて、（Ｒ，Ｒ）−β−メチルトリプトファン（７．０ｇ、２２ｍｍｏｌ），ＨＯＢＴ（４．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４．８３ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）および最後にＥＤＣ（６．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。それを酢酸エチルに投入し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。有機層を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）精製によって、標題化合物を得た（１０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）。
【０２４７】
段階Ｒ：
【０２４８】
【化８７】
0004679778.tif 000095
【０２４９】
前段階からのＮ−Ｂｏｃジペプチド（１．３２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。撹拌しながら、混合物にＨＣｌ／酢酸エチルを加えた（１０ｍＬ）。ＴＬＣ分析によって反応が完結していることが示されるまで反応液を２０分間撹拌した。溶液を濃縮して、生成物１．２５ｇを得た（１００％）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ４Ｏ２についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値：４５７；実測値４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
段階Ｓ：
【０２５１】
【化８８】
0004679778.tif 000096
【０２５２】
実施例１０段階Ｆに記載の方法で製造したイソシアネートの溶液（８５ｍＬ、約０．２２Ｍ）にベンジルアルコールを加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル３：１）による精製によって、標題化合物（３．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５３】
段階Ｔ：
【０２５４】
【化８９】
0004679778.tif 000097
【０２５５】
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．５当量）を、前段階で製造した化合物（１．８５ｇ）のＴＨＦ溶液に０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（２．０当量）を加えた。反応液を３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出した（１倍容量で３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル３：１）によって、メチル化生成物（１．２ｇ）を得た。水素風船下でのＰｄ／Ｃによる水素化で、標題化合物（９００ｍｇ）を得た。
【０２５６】
段階Ｕ：
【０２５７】
【化９０】
0004679778.tif 000098
【０２５８】
段階Ｔで製造した中間体（１．６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に−７８℃で、ＮＭＭ（１．６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびホスゲン（３．８７ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、次に０℃で１０分間撹拌した。上記段階Ｒからの中間体（３．６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＭ（０．８０ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）とともに反応混合物に加えた。混合物を終夜撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／アセトン３：１）によって標題化合物を得た（２．７５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）。
【０２５９】
段階Ｖ：
【０２６０】
【化９１】
0004679778.tif 000099
【０２６１】
前段階からの標題化合物（２．７ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／塩化メチレンの１：１混合物中で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、トルエンから共沸させた。分取ＨＰＬＣ精製（ＲＰ−１８、Ｈ２Ｏ１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ１％ＴＦＡ７０：３０）によって、凍結乾燥後に標題化合物を得た（１．９５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）。
【０２６２】
【化９２】
0004679778.tif 000100
【０２６３】
実施例１９
【０２６４】
【化９３】
0004679778.tif 000101
【０２６５】
段階Ａ：
実施例１８からの標題化合物（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０６４ｍＬ、３７％水溶液）および酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のメタノール中混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨに溶かし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、残留物をＴＦＡの塩化メチレン溶液でＴＦＡ塩に変換した。ＭＰＬＣ（ＬＨ２０、メタノール）による精製で、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５９９．３（Ｍ＋１）。
【０２６６】
実施例２０
【０２６７】
【化９４】
0004679778.tif 000102
【０２６８】
段階Ａ：
【０２６９】
【化９５】
0004679778.tif 000103
【０２７０】
３−ヒドロキシ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２４．３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０３９ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液にＣＤＩ（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、実施例１８段階Ｒからの標題化合物（６０ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、フラッシュカラムに負荷した。塩化メチレン／酢酸エチル（１：１）によって溶離することで、標題化合物を得た（３１ｍｇ）。
【０２７１】
段階Ｂ：
【０２７２】
【化９６】
0004679778.tif 000104
【０２７３】
前段階からの標題化合物をＴＦＡ／塩化メチレンの混合液中で１時間撹拌し、濃縮した。ＭＰＬＣ精製（ＬＨ２０、メタノール）によって、標題化合物（２２．３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５８６（Ｍ＋１）。
【０２７４】
実施例２１
【０２７５】
【化９７】
0004679778.tif 000105
【０２７６】
段階Ａ：
【０２７７】
【化９８】
0004679778.tif 000106
【０２７８】
実施例１８段階Ｔに記載の手順に従って、実施例１８段階Ｓで製造の中間体（２００ｍｇ）および臭化アリルから標題化合物（５２ｍｇ）を製造した。
【０２７９】
段階Ｂ：
【０２８０】
【化９９】
0004679778.tif 000107
【０２８１】
前段階の標題化合物（５２ｍｇ）および実施例１８段階Ｒで製造した中間体（１００ｍｇ）から標題化合物（２７ｍｇ）を製造した。
【０２８２】
段階Ｃ：
【０２８３】
【化１００】
0004679778.tif 000108
【０２８４】
前段階の標題化合物（２７ｍｇ）から、ＴＦＡによる処理およびそれに続くＭＰＬＣ精製（ＬＨ２０、メタノール）によって標題化合物（１２ｍｇ）を製造した。
【０２８５】
【化１０１】
0004679778.tif 000109
【０２８６】
実施例２２
【０２８７】
【化１０２】
0004679778.tif 000110
【０２８８】
実施例１９に記載の方法に従って、実施例１０段階Ｈで製造した中間体（８０ｍｇ）およびベンズアルデヒド（０．６ｍＬ）から標題化合物（２７．８ｍｇ）を製造した。
【０２８９】
【化１０３】
0004679778.tif 000111
【０２９０】
実施例２３
【０２９１】
【化１０４】
0004679778.tif 000112
【０２９２】
段階Ａ：
実施例１０段階Ｈからの標題化合物（１００ｍｇ）のアセトニトリル溶液に、２−ブロモエチルエーテル（０．０２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム、９０：１０：１）によってアミンを得て、それをＴＦＡの塩化メチレン溶液で処理した。ＭＰＬＣ精製（ＬＨ２０、メタノール）によって、標題化合物を得た（１９．６ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：６４３（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例２４
【０２９４】
【化１０５】
0004679778.tif 000113
【０２９５】
段階Ａ：
【０２９６】
【化１０６】
0004679778.tif 000114
【０２９７】
実施例１８段階Ｕに記載の方法に従って、実施例１０段階Ｃの中間体（１１０ｍｇ）および実施例１８段階Ｔからの中間体（５５ｍｇ）から標題化合物（５０ｍｇ）を製造した。
【０２９８】
段階Ｂ：
【０２９９】
【化１０７】
0004679778.tif 000115
【０３００】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階で製造した中間体（５０ｍｇ）から標題化合物（３９ｍｇ）を製造した。
【０３０１】
【化１０８】
0004679778.tif 000116
【０３０２】
実施例２５
【０３０３】
【化１０９】
0004679778.tif 000117
【０３０４】
段階Ａ：
【０３０５】
【化１１０】
0004679778.tif 000118
【０３０６】
実施例１２段階Ａに記載の方法に従って、実施例１８段階Ｒで製造した中間体（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から標題化合物（４９ｍｇ）を製造した。
【０３０７】
段階Ｂ：
【０３０８】
【化１１１】
0004679778.tif 000119
【０３０９】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階で製造した中間体（４９ｍｇ）から標題化合物（３９ｍｇ）を製造した。
【０３１０】
【化１１２】
0004679778.tif 000120
【０３１１】
実施例２６
【０３１２】
【化１１３】
0004679778.tif 000121
【０３１３】
段階Ａ：
【０３１４】
【化１１４】
0004679778.tif 000122
【０３１５】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエタナール（０．７１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．５６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のエタノール中混合物に、水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨに溶かし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／メタノール／アンモニア；９０：１０：１）によって、標題化合物（４６３ｍｇ）を油状物として得た。
【０３１６】
段階Ｂ：
【０３１７】
【化１１５】
0004679778.tif 000123
【０３１８】
実施例１８段階Ｒからの中間体（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に−７８℃で、ホスゲン（０．２６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に前段階からの中間体（．１１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を加えた。混合物を終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ板に負荷した。分取ＴＬＣ精製（塩化メチレン／アセトン４：１）によって標題化合物を得た（５８ｍｇ）。
【０３１９】
段階Ｃ：
【０３２０】
【化１１６】
0004679778.tif 000124
【０３２１】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階の中間体（５８ｍｇ）から標題化合物（４７ｍｇ）を製造した。
【０３２２】
【化１１７】
0004679778.tif 000125
【０３２３】
実施例２７
【０３２４】
【化１１８】
0004679778.tif 000126
【０３２５】
段階Ａ：
【０３２６】
【化１１９】
0004679778.tif 000127
【０３２７】
実施例２６段階Ａに記載の方法に従って、エチルアミンおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエタナールから標題化合物を製造した。
【０３２８】
段階Ｂ：
【０３２９】
【化１２０】
0004679778.tif 000128
【０３３０】
実施例１７０段階Ｂに記載の方法に従って、実施例１８段階Ｒの標題化合物（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および前段階からの中間体から標題化合物（５９ｍｇ）を製造した。
【０３３１】
段階Ｃ：
【０３３２】
【化１２１】
0004679778.tif 000129
【０３３３】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階からの中間体（５７ｍｇ）から標題化合物（３８ｍｇ）を製造した。
【０３３４】
【化１２２】
0004679778.tif 000130
【０３３５】
実施例２８
【０３３６】
【化１２３】
0004679778.tif 000131
【０３３７】
段階Ａ：
【０３３８】
【化１２４】
0004679778.tif 000132
【０３３９】
実施例２６段階Ａに記載の方法に従って、メチルアミンおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノエタナールから標題化合物を製造した。
【０３４０】
段階Ｂ：
【０３４１】
【化１２５】
0004679778.tif 000133
【０３４２】
実施例１７０段階Ｂに記載の方法に従って、実施例１８段階Ｒの標題化合物および前段階からの中間体から標題化合物を製造した。
【０３４３】
段階Ｃ：
【０３４４】
【化１２６】
0004679778.tif 000134
【０３４５】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階からの中間体から標題化合物を製造した。
【０３４６】
【化１２７】
0004679778.tif 000135
【０３４７】
実施例２９
【０３４８】
【化１２８】
0004679778.tif 000136
【０３４９】
段階Ａ：
【０３５０】
【化１２９】
0004679778.tif 000137
【０３５１】
実施例２６段階Ａに記載の方法に従って、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルアミノエタナール（２００ｍｇ）およびイソプロピルアミン（１００ｍｇ）から標題化合物（１２０ｍｇ）を製造した。
【０３５２】
段階Ｂ：
【０３５３】
【化１３０】
0004679778.tif 000138
【０３５４】
実施例２６段階Ｂに記載の方法に従って、実施例１８段階Ｒの標題化合物（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および前段階からの中間体（７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から標題化合物（５７ｍｇ）を製造した。
【０３５５】
段階Ｃ：
【０３５６】
【化１３１】
0004679778.tif 000139
【０３５７】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階からの中間体（５７ｍｇ）から標題化合物（４０ｍｇ）を製造した。
【０３５８】
【化１３２】
0004679778.tif 000140
【０３５９】
実施例３０
【０３６０】
【化１３３】
0004679778.tif 000141
【０３６１】
実施例１９段階Ａに記載の方法に従って、実施例２６段階Ｃからの標題化合物（２５ｍｇ）から標題化合物（９．６ｍｇ）を製造した。
【０３６２】
【化１３４】
0004679778.tif 000142
【０３６３】
実施例３１
【０３６４】
【化１３５】
0004679778.tif 000143
【０３６５】
段階Ａ：
【０３６６】
【化１３６】
0004679778.tif 000144
【０３６７】
オイルを含まないＮａＨ（１４４ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＣＢＺ−β−Ａｌａ−ＯＭｅ（１．１９ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で徐々に加えた。３０分間撹拌後、ＭｅＩ（０．３７ｍＬ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物を水に投入し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。混合物をクロマタトロン（chromatatron）によって精製した（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）。その残留物のメタノール溶液に６Ｎ  ＮａＯＨを加え、３０分間撹拌した。混合物を水に投入し、エーテルで抽出した。有機層を廃棄した。水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１．０の酸性とし、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物（６０３ｍｇ）を得た。
【０３６８】
段階Ｂ：
【０３６９】
【化１３７】
0004679778.tif 000145
【０３７０】
段階Ａから製造された中間体（６０３ｍｇ）の塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）およびクロロギ酸エチル（０．２９ｍＬ）を０℃で加えた。１撹拌後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌに投入し、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。その残留物のアセトン（７ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（８１２ｍｇ）の水溶液（水７ｍＬ）を室温で加えた。１０分後、この混合物をエーテルに投入し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン１０ｍＬに溶かし、１時間還流させて、イソシアネート（０．２５Ｎトルエン溶液）を得た。
【０３７１】
段階Ｃ：
【０３７２】
【化１３８】
0004679778.tif 000146
【０３７３】
前段階からの中間体および実施例１８段階Ｒからの中間体（３８ｍｇ）から標題化合物（３７ｍｇ）を製造した。
【０３７４】
段階Ｄ：
【０３７５】
【化１３９】
0004679778.tif 000147
【０３７６】
前段階からの中間体（３７ｍｇ）の水素化を行い、次にＴＦＡによる塩形成および最後にＭＰＬＣ精製（ＬＨ２０、メタノール）を行って、標題化合物を得た（１７ｍｇ）。
【０３７７】
【化１４０】
0004679778.tif 000148
【０３７８】
実施例３２
【０３７９】
【化１４１】
0004679778.tif 000149
【０３８０】
段階Ａ：
【０３８１】
【化１４２】
0004679778.tif 000150
【０３８２】
ジアミン（２．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に０℃で、クロロギ酸ベンジル（３．２４ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３．７９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール９：１）による精製で、標題化合物（２．４２ｇ）を得た。
【０３８３】
段階Ｂ：
【０３８４】
【化１４３】
0004679778.tif 000151
【０３８５】
実施例１２段階Ａに記載の方法に従って、実施例１８段階Ｒで製造した中間体（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および前段階からの生成物（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から標題化合物（６３ｍｇ）を製造した。
【０３８６】
段階Ｃ：
【０３８７】
【化１４４】
0004679778.tif 000152
【０３８８】
実施例３１段階Ｄに記載の手順に従って、前段階の中間体（６０ｍｇ）から標題化合物（２０ｍｇ）を製造した。
【０３８９】
【化１４５】
0004679778.tif 000153
【０３９０】
実施例３３
【０３９１】
【化１４６】
0004679778.tif 000154
【０３９２】
段階Ａ：
【０３９３】
【化１４７】
0004679778.tif 000155
【０３９４】
実施例３２段階Ａで製造した中間体（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．７６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール／水溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、イソプロパノールを除去した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物（．９６ｇ）を水素化して、標題化合物を得た（０．５４ｇ）。
【０３９５】
段階Ｂ：
【０３９６】
【化１４８】
0004679778.tif 000156
【０３９７】
実施例１２段階Ａに記載の方法に従って、実施例１８段階Ｒで製造した中間体（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および前段階からの生成物（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から標題化合物（５８ｍｇ）を製造した。
【０３９８】
段階Ｃ：
【０３９９】
【化１４９】
0004679778.tif 000157
【０４００】
実施例１０段階Ｈに記載の手順に従って、前段階からの標題化合物（５８ｍｇ）から標題化合物（４１ｍｇ）を製造した。
【０４０１】
【化１５０】
0004679778.tif 000158
【０４０２】
実施例３４
【０４０３】
【化１５１】
0004679778.tif 000159
【０４０４】
段階Ａ：
【０４０５】
【化１５２】
0004679778.tif 000160
【０４０６】
実施例１０段階Ａに記載の手順に従い、次に酢酸エチル／ＨＣｌでＢｏｃを脱離させることで実施例８３Ｄ段階Ａからの標題化合物から標題化合物を製造した。
【０４０７】
段階Ｂ：
【０４０８】
【化１５３】
0004679778.tif 000161
【０４０９】
実施例１０段階Ｂに記載の手順に従い、次に酢酸エチル／ＨＣｌでＢｏｃを脱離させることで、前段階の標題化合物およびＢｏｃ−Ｄ−トリプトファンから標題化合物を製造した。
【０４１０】
段階Ｃ：
【０４１１】
【化１５４】
0004679778.tif 000162
【０４１２】
実施例１０段階Ｇに記載の手順に従って、前段階の化合物（６９ｍｇ）および実施例１０段階Ｆからの中間体（１．０ｍＬ、０．２５Ｍトルエン溶液）から標題化合物（３８ｍｇ）を製造した。
【０４１３】
段階Ｄ：
【０４１４】
【化１５５】
0004679778.tif 000163
【０４１５】
実施例１０段階Ｈに記載の手順に従って、前実施例の標題化合物（３５ｍｇ）から標題化合物（２９ｍｇ）を製造した。
【０４１６】
【化１５６】
0004679778.tif 000164
【０４１７】
実施例３５
【０４１８】
【化１５７】
0004679778.tif 000165
【０４１９】
段階Ａ：
【０４２０】
【化１５８】
0004679778.tif 000166
【０４２１】
ｄｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸（１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）を熱９：１酢酸エチル／メタノール溶液（４６０ｍＬ）に溶かした。溶液を撹拌しながら、Ｒ−（＋）−α−メチル−ベンジルアミン（１．０当量）を一気に加えた。１分後に撹拌を中止し、混合物をゆっくり放冷して室温とし１６時間経過させた。沈殿した塩を濾過し、９：１酢酸エチル／メタノール溶液（２５０ｍＬ）から再結晶させた。それをさらに数時間かけて放冷して室温とした。得られた沈殿を濾過した。濾液について同様にして３回目の結晶化を行った（９：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ  １７５ｍＬ）。濾液を酢酸エチル／１Ｎ  ＨＣｌの間で分配し、分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水で１回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、Ｓ−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸９．９０ｇを得た。旋光度：［α］Ｄ＝−５０．６°／メタノール。
【０４２２】
段階Ｂ：
【０４２３】
【化１５９】
0004679778.tif 000167
【０４２４】
実施例１０段階Ｆに記載の手順に従って、前段階からの中間体およびＤＰＰＡからイソシアネートを製造した。
【０４２５】
段階Ｃ
【０４２６】
【化１６０】
0004679778.tif 000168
【０４２７】
実施例１０段階Ｇに記載の手順に従って、実施例１０段階Ｃからの中間体（１００ｍｇ）および前段階からの化合物（１．０ｍＬ、０．２５Ｍトルエン溶液）から標題化合物（８０ｍｇ）を製造した。
【０４２８】
段階Ｄ
【０４２９】
【化１６１】
0004679778.tif 000169
【０４３０】
実施例１０段階Ｈに記載の手順に従って、前段階の中間体（７８ｍｇ）から標題化合物（６６ｍｇ）を製造した。
【０４３１】
【化１６２】
0004679778.tif 000170
【０４３２】
実施例３６
【０４３３】
【化１６３】
0004679778.tif 000171
【０４３４】
段階Ａ：
【０４３５】
【化１６４】
0004679778.tif 000172
【０４３６】
実施例１０段階Ａに記載の方法に従って、実施例９段階Ａからの中間体（１．５ｇ）およびＮ−トリフルオロアセトアミド−２−メチルアミノエタンジアミン（９１０ｍｇ）から標題化合物（４５８ｍｇ）を製造した。
【０４３７】
段階Ｂ：
【０４３８】
【化１６５】
0004679778.tif 000173
【０４３９】
実施例１８段階Ｑに記載の方法に従って、前段階からの標題化合物（４５０ｍｇ）を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、次に実施例１８段階Ｐからの中間体にカップリングさせることで、標題化合物（２４８ｍｇ）を白色泡状物として得た。
【０４４０】
段階Ｃ：
【０４４１】
【化１６６】
0004679778.tif 000174
【０４４２】
前段階からの標題化合物（２４２ｍｇ）を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、−７８℃でホスゲン（０．１８４ｍＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１５５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をその温度で３０分間撹拌し、０℃で１０分間撹拌した。実施例１８段階Ｔで製造した中間体を加え、全体を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに投入し、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（塩化メチレン／アセトン１：１）によって、標題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
【０４４３】
段階Ｄ：
【０４４４】
【化１６７】
0004679778.tif 000175
【０４４５】
前段階からの標題化合物（１３０ｍｇ）のメタノール／Ｈ２Ｏ溶液にＫ２ＣＯ３を加えた。１時間後、ＴＬＣ分析で原料がまだ存在していることが示されたことから、水酸化アンモニウムを加え（２．０ｍＬ）、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
【０４４６】
段階Ｅ：
【０４４７】
【化１６８】
0004679778.tif 000176
【０４４８】
前段階からの標題化合物（２８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレンおよびＮＭＭ（０．００４ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、メシルクロライド（０．００３ｍＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、追加のメシルクロライドを加えた（０．００３ｍＬ）。１時間撹拌後、溶液をフラッシュカラムに負荷した。溶離（塩化メチレン／アセトン３：２）によって、Ｂｏｃ保護された標題化合物（２３ｍｇ）を得た。それの取得物をＴＦＡ／塩化メチレン（１：１）に溶かし、溶液を１時間撹拌した。濃縮およびそれに続くＭＰＬＣ精製（ＬＨ２０、メタノール）によって、標題化合物を得た（１９．８ｍｇ）。
【０４４９】
【化１６９】
0004679778.tif 000177
【０４５０】
実施例３７
【０４５１】
【化１７０】
0004679778.tif 000178
【０４５２】
段階Ａ：
【０４５３】
【化１７１】
0004679778.tif 000179
【０４５４】
実施例１０段階Ａに記載の方法に従い、次にＴＦＡ／塩化メチレンで処理することで、実施例８３段階Ａからの中間体（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびメチルプロパルギルアミンから標題化合物を製造した。
【０４５５】
段階Ｂ：
【０４５６】
【化１７２】
0004679778.tif 000180
【０４５７】
実施例１８段階Ｑに記載の方法に従って、上記からの中間体および実施例１８段階Ｐからの標題化合物から、標題化合物（３８２ｍｇ）を製造した。
【０４５８】
段階Ｃ：
【０４５９】
【化１７３】
0004679778.tif 000181
【０４６０】
実施例３６段階Ｃに記載の方法に従って、標題化合物（３７０ｍｇ）をＴＦＡ／塩化メチレンで脱保護し、残留物を実施例１８段階Ｔからの中間体と反応させて、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
【０４６１】
段階Ｄ：
【０４６２】
【化１７４】
0004679778.tif 000182
【０４６３】
上記からの中間体（２１ｍｇ）をＰｄ／Ｃで３時間水素化し、次にＴＦＡ／塩化メチレンとともに撹拌することで、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
【０４６４】
【化１７５】
0004679778.tif 000183
【０４６５】
実施例３８
【０４６６】
【化１７６】
0004679778.tif 000184
【０４６７】
段階Ａ：
【０４６８】
【化１７７】
0004679778.tif 000185
【０４６９】
実施例１０段階Ａに記載の手順に従って、実施例９段階Ａからの中間体（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびピロリドン（０．１４ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）から標題化合物（５４２ｍｇ）を製造した。
【０４７０】
段階Ｂ：
【０４７１】
【化１７８】
0004679778.tif 000186
【０４７２】
実施例１０段階Ｂに記載の方法に従って、前段階からの標題化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物をＢｏｃ−Ｄ−トリプトファン（９５ｍｇ）と反応させることで、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
【０４７３】
段階Ｃ：
【０４７４】
【化１７９】
0004679778.tif 000187
【０４７５】
実施例１０段階Ｇに記載の方法に従って、前段階からの標題化合物（５６ｍｇ）を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１０段階Ｆからの中間体と反応させて、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
【０４７６】
段階Ｄ：
【０４７７】
【化１８０】
0004679778.tif 000188
【０４７８】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階の標題化合物（４７ｍｇ）から標題化合物（３９ｍｇ）を製造した。
【０４７９】
【化１８１】
0004679778.tif 000189
【０４８０】
実施例３９
【０４８１】
【化１８２】
0004679778.tif 000190
【０４８２】
段階Ａ：
【０４８３】
【化１８３】
0004679778.tif 000191
【０４８４】
実施例３８段階Ｂに記載の方法に従って、実施例３８段階Ａからの中間体（１５０ｍｇ）および（Ｒ，Ｒ）−β−メチルトリプトファンから標題化合物（２６２ｍｇ）を製造した。
【０４８５】
段階Ｂ：
【０４８６】
【化１８４】
0004679778.tif 000192
【０４８７】
実施例１０段階Ｇに記載の方法に従って、前段階からの標題化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１０段階Ｆからの中間体と反応させて、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
【０４８８】
段階Ｃ：
【０４８９】
【化１８５】
0004679778.tif 000193
【０４９０】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階の標題化合物（１００ｍｇ）から標題化合物（７６ｍｇ）を製造した。
【０４９１】
【化１８６】
0004679778.tif 000194
【０４９２】
実施例４０
【０４９３】
【化１８７】
0004679778.tif 000195
【０４９４】
段階Ａ：
【０４９５】
【化１８８】
0004679778.tif 000196
【０４９６】
実施例１０段階Ａに記載の手順に従って、実施例９段階Ａからの中間体（２００ｍｇ）およびピペリジン（０．０６ｍＬ）から標題化合物（２３６ｍｇ）を製造した。
【０４９７】
段階Ｂ：
【０４９８】
【化１８９】
0004679778.tif 000197
【０４９９】
実施例１０段階Ｂに記載の方法に従って、前段階からの標題化合物（２００ｍｇ）を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物をＢｏｃ−Ｄ−トリプトファン（１８０ｍｇ）と反応させることで、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
【０５００】
段階Ｃ：
【０５０１】
【化１９０】
0004679778.tif 000198
【０５０２】
実施例１０段階Ｇに記載の方法に従って、前段階からの標題化合物（８０ｍｇ）を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１０段階Ｆからの中間体と反応させて、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
【０５０３】
段階Ｄ：
【０５０４】
【化１９１】
0004679778.tif 000199
【０５０５】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階の標題化合物（６２ｍｇ）から標題化合物（４７ｍｇ）を製造した。
【０５０６】
【化１９２】
0004679778.tif 000200
【０５０７】
実施例４１
【０５０８】
【化１９３】
0004679778.tif 000201
【０５０９】
段階Ａ：
【０５１０】
【化１９４】
0004679778.tif 000202
【０５１１】
実施例１８段階Ｑに記載の方法に従って、実施例４０段階Ａからの標題化合物を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１８段階Ｐからの中間体と反応させることで、標題化合物を得た。
【０５１２】
段階Ｂ：
【０５１３】
【化１９５】
0004679778.tif 000203
【０５１４】
実施例１０段階Ｇに記載の方法に従って、前段階からの標題化合物（８０ｍｇ）を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１０段階Ｆからの中間体と反応させて、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
【０５１５】
段階Ｃ：
【０５１６】
【化１９６】
0004679778.tif 000204
【０５１７】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階の標題化合物（８０ｍｇ）から標題化合物（６０ｍｇ）を製造した。
【０５１８】
【化１９７】
0004679778.tif 000205
【０５１９】
実施例４２
【０５２０】
【化１９８】
0004679778.tif 000206
【０５２１】
段階Ａ：
【０５２２】
【化１９９】
0004679778.tif 000207
【０５２３】
実施例１８段階Ｕに記載の方法に従って、実施例４１段階Ａからの標題化合物を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１８段階Ｔからの中間体と反応させることで、標題化合物を得た。
【０５２４】
段階Ｂ：
【０５２５】
【化２００】
0004679778.tif 000208
【０５２６】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、前段階の標題化合物（１２０ｍｇ）から標題化合物（９１ｍｇ）を製造した。
【０５２７】
【化２０１】
0004679778.tif 000209
【０５２８】
実施例４３
【０５２９】
【化２０２】
0004679778.tif 000210
【０５３０】
段階Ａ：
【０５３１】
【化２０３】
0004679778.tif 000211
【０５３２】
実施例１０段階Ｂに記載の方法に従って、実施例１０段階Ａからの標題化合物およびＢｏｃ−１−メチルトリプトファンから標題化合物を製造した。
【０５３３】
段階Ｂ：
【０５３４】
【化２０４】
0004679778.tif 000212
【０５３５】
前段階からの中間体を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１０段階Ｆからのイソシアネートで処理して、標題化合物ｄ１（６０ｍｇ）およびｄ２（５４ｍｇ）を得た。
【０５３６】
段階Ｃ：
【０５３７】
【化２０５】
0004679778.tif 000213
【０５３８】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、上記中間体（ｄ１、６０ｍｇ）から標題化合物（５５ｍｇ）を製造した。
【０５３９】
【化２０６】
0004679778.tif 000214
【０５４０】
実施例４４
【０５４１】
【化２０７】
0004679778.tif 000215
【０５４２】
段階Ａ：
【０５４３】
【化２０８】
0004679778.tif 000216
【０５４４】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、上記中間体（ｄ２、５２ｍｇ）から標題化合物（４９ｍｇ）を製造した。
【０５４５】
実施例４５
【０５４６】
【化２０９】
0004679778.tif 000217
【０５４７】
段階Ａ：
【０５４８】
【化２１０】
0004679778.tif 000218
【０５４９】
実施例１０段階Ｂに記載の方法に従って、実施例１０段階Ａからの中間体および（２Ｒ）−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−５−フェニルペンタン酸から標題化合物を製造した。
【０５５０】
段階Ｂ：
【０５５１】
【化２１１】
0004679778.tif 000219
【０５５２】
前段階からの中間体を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１０段階Ｆからのイソシアネートで処理して、標題化合物を得た。
【０５５３】
段階Ｃ：
【０５５４】
【化２１２】
0004679778.tif 000220
【０５５５】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、上記中間体（３６ｍｇ）から標題化合物（３３ｍｇ）を製造した。
【０５５６】
【化２１３】
0004679778.tif 000221
【０５５７】
実施例４６
【０５５８】
【化２１４】
0004679778.tif 000222
【０５５９】
段階Ａ：
【０５６０】
【化２１５】
0004679778.tif 000223
【０５６１】
実施例１０段階Ｂに記載の方法に従って、実施例１０段階Ａからの中間体およびＢｏｃ−Ｄ−Ｏ−ベンジルセリンから標題化合物を製造した。
【０５６２】
段階Ｂ：
【０５６３】
【化２１６】
0004679778.tif 000224
【０５６４】
前段階からの中間体を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１０段階Ｆからのイソシアネートで処理して、標題化合物を得た。
【０５６５】
段階Ｃ：
【０５６６】
【化２１７】
0004679778.tif 000225
【０５６７】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、上記中間体から標題化合物を製造した。ＥＳＩ−ＭＳ；５６２（Ｍ＋１）。
【０５６８】
実施例４７
【０５６９】
【化２１８】
0004679778.tif 000226
【０５７０】
段階Ａ：
【０５７１】
【化２１９】
0004679778.tif 000227
【０５７２】
６−フルオロトリプトファン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に、Ｒ−メチルベンジルアミン（０．９７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。エタノール（約２０ｍＬ）を加えてゲル状の塩を溶かした。溶液を冷凍庫で終夜保存し、生成した結晶を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。結晶を酢酸エチル（２０ｍＬ）／エタノール（１ｍＬ）に再度溶かし、冷凍庫で５時間保存した。結晶を濾過し、酢酸エチルで抽出した。塩を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、遊離酸（０．７９ｇ）を得た。
【０５７３】
段階Ｂ：
【０５７４】
【化２２０】
0004679778.tif 000228
【０５７５】
前段階からの中間体を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を２０時間加熱還流した。溶液を冷却して室温とし、ＫＯＨで約ｐＨ１１とした。ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートのイソプロパノール溶液を加え、混合物を８時間撹拌した。水層をヘキサンで抽出し、ｐＨを３に調節した。得られたスラリーを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。標題化合物（８６０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５７６】
段階Ｃ：
【０５７７】
【化２２１】
0004679778.tif 000229
【０５７８】
実施例１０段階Ｂに記載の方法に従って、実施例１０段階Ａからの中間体および前段階からの中間体から標題化合物を製造した。
【０５７９】
段階Ｄ：
【０５８０】
【化２２２】
0004679778.tif 000230
【０５８１】
前段階からの中間体を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１０段階Ｆからのイソシアネートで処理して、標題化合物を得た。
【０５８２】
段階Ｅ：
【０５８３】
【化２２３】
0004679778.tif 000231
【０５８４】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、上記中間体から標題化合物を製造した。
【０５８５】
【化２２４】
0004679778.tif 000232
【０５８６】
実施例４８
【０５８７】
【化２２５】
0004679778.tif 000233
【０５８８】
段階Ａ：
【０５８９】
【化２２６】
0004679778.tif 000234
【０５９０】
実施例４７段階Ａに記載の手順に従って、５−フルオロトリプトファンおよびＲ−メチルベンジルアミンから標題化合物を得た。
【０５９１】
段階Ｂ：
【０５９２】
【化２２７】
0004679778.tif 000235
【０５９３】
実施例４７段階Ｂに記載の方法に従って、前段階からの中間体（１．７２ｇ）から標題化合物（１．２６ｇ）を得た。
【０５９４】
段階Ｃ：
【０５９５】
【化２２８】
0004679778.tif 000236
【０５９６】
実施例１０段階Ｂに記載の方法に従って、実施例１０段階Ａからの中間体および前段階からの中間体（９８ｍｇ）から標題化合物（１１０ｍｇ）を製造した。
【０５９７】
段階Ｄ：
【０５９８】
【化２２９】
0004679778.tif 000237
【０５９９】
前段階からの中間体（１１０ｍｇ）を酢酸エチル／ＨＣｌで脱保護し、残留物を実施例１０段階Ｆからのイソシアネートで処理して、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
【０６００】
段階Ｅ：
【０６０１】
【化２３０】
0004679778.tif 000238
【０６０２】
実施例１０段階Ｈに記載の方法に従って、上記中間体（１５ｍｇ）から標題化合物（１２ｍｇ）を製造した。
【０６０３】
【化２３１】
0004679778.tif 000239
【０６０４】
実施例４９
【０６０５】
【化２３２】
0004679778.tif 000240
【０６０６】
段階Ａ：
【０６０７】
【化２３３】
0004679778.tif 000241
【０６０８】
（１−ナフチル）グリシン（５３７ｍｇ、１当量）、実施例１０段階Ａからの塩酸塩（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＮ−メチルモルホリン（２当量）の塩化メチレン溶液に０℃で、ＥＤＣＩ（２．０当量）を加えた。終夜撹拌しながら反応混合物を昇温させて室温とした。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、４：１ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）、標題化合物３７０ｍｇを得た。Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ４についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値５５５；実測値５５６（Ｍ＋Ｈ）、４５６。
【０６０９】
【化２３４】
0004679778.tif 000242
【０６１０】
段階Ｂ：
【０６１１】
【化２３５】
0004679778.tif 000243
【０６１２】
前段階からのＮ−Ｂｏｃジペプチド（３７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。撹拌しながら、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃを混合物に加えた（１０ｍＬ）。ＨＰＬＣ分析によって反応が完結していることが示されるまで反応液を２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して酢酸エチルを除去することで、標題化合物３０２ｍｇを得た。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値４５５；実測値４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
【化２３６】
0004679778.tif 000244
【０６１４】
段階Ｃ：
【０６１５】
【化２３７】
0004679778.tif 000245
【０６１６】
上記からの中間体（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２．０当量）および塩化メチレン（２．５ｍＬ）の溶液に、実施例１０段階Ｆからのイソシアネート（１．２当量）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、残留物のクロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、４：１ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）、標題化合物７６ｍｇを得た。Ｃ４０Ｈ５１Ｎ５Ｏ５についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値６８１；実測値６８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
【化２３８】
0004679778.tif 000246
【０６１８】
段階Ｄ：
【０６１９】
【化２３９】
0004679778.tif 000247
【０６２０】
前段階からの中間体（７６ｍｇ、．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣ分析で反応完結が示されるまで反応液を２０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ＭＰＬＣ（ＬＨ２０、メタノール）によって精製して、標題化合物６５ｍｇを得た。Ｃ３５Ｈ４３Ｎ５Ｏ３についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
【化２４０】
0004679778.tif 000248
【０６２２】
実施例５０
【０６２３】
【化２４１】
0004679778.tif 000249
【０６２４】
段階Ａ：
【０６２５】
【化２４２】
0004679778.tif 000250
【０６２６】
（２−ナフチル）グリシン（５３７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドスピロインダン（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＮ−メチルモルホリン（２当量）の塩化メチレン溶液を冷却して０℃とし、それにＥＤＣ（２．０当量）を加えた。終夜撹拌しながら反応混合物を昇温させて室温とした。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、４：１ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）、標題化合物６５０ｍｇを得た。Ｃ３４Ｈ４１Ｎ３Ｏ４についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値５５５；実測値５５６（Ｍ＋Ｈ）、４５６。
【０６２７】
【化２４３】
0004679778.tif 000251
【０６２８】
段階Ｂ：
【０６２９】
【化２４４】
0004679778.tif 000252
【０６３０】
上記からのＮ−Ｂｏｃジペプチド（６５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。撹拌しながら、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃを混合物に加えた（１０ｍＬ）。ＨＰＬＣ分析によって反応が完結していることが示されるまで反応液を２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して酢酸エチルを除去することで、標題化合物５１８ｍｇを得た。
【０６３１】
段階Ｃ：
【０６３２】
【化２４５】
0004679778.tif 000253
【０６３３】
上記からの中間体（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２．０当量）および塩化メチレン（２．５ｍＬ）の溶液に、実施例１０段階Ｆからのイソシアネート（１．２当量）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、残留物のクロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、４：１ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）、標題化合物８４ｍｇを得た。Ｃ４０Ｈ５１Ｎ５Ｏ５についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値６８１；実測値６８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
【化２４６】
0004679778.tif 000254
【０６３５】
段階Ｄ：
【０６３６】
【化２４７】
0004679778.tif 000255
【０６３７】
前段階からの中間体（８４ｍｇ、．１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣ分析で反応完結が示されるまで反応液を２０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ＭＰＬＣ（ＬＨ２０、メタノール）によって精製して、標題化合物６５ｍｇを得た。Ｃ３５Ｈ４３Ｎ５Ｏ３についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値５８１；実測値５８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
【化２４８】
0004679778.tif 000256
【０６３９】
実施例５１
【０６４０】
【化２４９】
0004679778.tif 000257
【０６４１】
段階Ａ：
【０６４２】
【化２５０】
0004679778.tif 000258
【０６４３】
ピペロニルアルコール（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（６０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにトリフェニルホスフィン（２３ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応混合物を２時間還流し、撹拌しながら冷却した。ペンタン７０ｍＬを混合物に加え、さらに５分間撹拌し、濾過した。有機層を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、ヘキサン）、標題化合物１．４ｇを得た。
【０６４４】
【化２５１】
0004679778.tif 000259
【０６４５】
段階Ｂ：
【０６４６】
【化２５２】
0004679778.tif 000260
【０６４７】
ピペロニルクロライド（１．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロライド（０．１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）の脱水アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに（Ｎ−ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（１．０当量）を加え、混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）中で１時間撹拌し、エーテルで抽出した。濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、１６時間還流させた。エーテルで抽出し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物１．０２ｇを得た。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４：：ＨＣｌについてのＥＳＩ−ＭＳ計算値２０９；実測値２１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
【化２５３】
0004679778.tif 000261
【０６４９】
段階Ｃ
【０６５０】
【化２５４】
0004679778.tif 000262
【０６５１】
上記からの中間体（１．０２３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＮａＯＨ／ジオキサン（３５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それにジ−ｔ−ブトキシジカーボネート（０．９５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。混合物を濃縮し、ｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物９００ｍｇを得た。
【０６５２】
【化２５５】
0004679778.tif 000263
【０６５３】
段階Ｄ：
【０６５４】
【化２５６】
0004679778.tif 000264
【０６５５】
上記からのアミノ酸（７．１６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、実施例１０段階Ａからの塩酸塩（１当量）、ＨＯＢＴ（１当量）およびＮ−メチルモルホリン（２当量）の塩化メチレン溶液を冷却して０℃とし、それにＥＤＣ（２．０当量）を加えた。１６時間撹拌しながら反応混合物を昇温させて室温とした。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、４：１ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）、標題化合物５００ｍｇを得た。Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ６についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値５４９；実測値５５０（Ｍ＋Ｈ）、４５０。
【０６５６】
【化２５７】
0004679778.tif 000265
【０６５７】
段階Ｅ：
【０６５８】
【化２５８】
0004679778.tif 000266
【０６５９】
上記からのＮ−Ｂｏｃジペプチド（４８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。撹拌しながら、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃを混合物に加えた（５ｍＬ）。ＨＰＬＣ分析によって反応が完結していることが示されるまで反応液を２０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して酢酸エチルを除去することで、標題化合物４４０ｍｇを得た。
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ６４についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値４４９；実測値４５０（Ｍ＋Ｈ）、３１６、２５９。
【０６６０】
段階Ｆ：
【０６６１】
【化２５９】
0004679778.tif 000267
【０６６２】
前段階で製造した化合物（１３０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．５当量）および塩化メチレン（２．５ｍＬ）の溶液に、実施例１０段階Ｆからのイソシアネート（１．５当量）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、残留物のクロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、４：１ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）、標題化合物１２０ｍｇを得た。Ｃ３７Ｈ４９Ｎ５Ｏ７についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値６７５；実測値６７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６３】
【化２６０】
0004679778.tif 000268
【０６６４】
段階Ｇ：
【０６６５】
【化２６１】
0004679778.tif 000269
【０６６６】
前段階からの化合物（１２０ｍｇ、．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。ＨＰＬＣ分析で反応完結が示されるまで反応液を２０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ＭＰＬＣ（ＬＨ２０、メタノール）によって精製して、標題化合物８０ｍｇを得た。Ｃ３２Ｈ４１Ｎ５Ｏ５についてのＥＳＩ−ＭＳ計算値５７５；実測値５７６（Ｍ＋Ｈ）、２８９。
【０６６７】
以上、本発明について説明し、本発明のある種の特定の実施態様を参照しながら例示を行ったが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り、手順およびプロトコールについての各種の改変、変更、修正、置換、削除または追加を行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物でいずれかの適応症を治療する哺乳動物の応答における変動の結果、上記本明細書で記載の特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物あるいは医薬担体が存在するか否か、ならびに使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動または相違は、本発明の目的および実務に従って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広義に解釈すべきものである。