(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
マルチプルユニット錠剤であって、該錠剤は、下記の群からなるプロトンポンプ阻害剤、そのアルカリ塩、その単一エナンチオマーの一つまたはそのアルカリ塩若しくはその医薬的に許容される塩を個々に腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態で含有し、前記プロトンポンプ阻害剤が、一種または二種以上のNSAIDを含有する顆粒とともに錠剤に圧縮されてなり、医薬的に許容される賦形剤をさらに含有してもよく、個々のペレットを被覆する腸溶性コーティング層が、該腸溶性コーティング層の重量に対して20〜50％の可塑剤の量を有し、且つ、前記腸溶性コーティング層で被覆されたペレットが、錠剤総重量の60%未満を構成し、さらに前記腸溶性コーティング層で被覆されたペレット中のプロトンポンプ阻害剤の量が、37℃の0.1Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に２時間錠剤を暴露した後、暴露しない錠剤と比較して、10％以上低下しないことを特徴とする錠剤。
【化１】
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【化２】
0004638964.tif 000011
【化３】
0004638964.tif 000012
【請求項２】
プロトンポンプ阻害剤は、二種の層である腸溶性コーティング層およびプロトンポンプ阻害剤を腸溶性コーティングから分離する層によって保護されている請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
錠剤は、一種のプロトンポンプ阻害剤ならびに一種のNSAIDを含有する請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害剤は、オメプラゾール、そのアルカリ塩、その単一エナンチオマーの一つまたはそのアルカリ塩である請求項１記載の錠剤。
【請求項５】
プロトンポンプ阻害剤は、Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩である請求項４記載の錠剤。
【請求項６】
プロトンポンプ阻害剤は、ランソプラゾール、その単一エナンチオマーの一つまたはその医薬的に許容される塩、パントプラゾール、その単一エナンチオマーの一つまたはその医薬的に許容される塩から選択される請求項１記載の錠剤。
【請求項７】
NSAIDは、イブプロフェン、ジクロフェナック、ピロキシカムもしくはナプロキセン、またはそれらの医薬的に許容される塩である請求項５または６に記載の錠剤。
【請求項８】
プロトンポンプ阻害剤の量は10〜80mgの範囲であり、一種または二種以上のNSAIDの量は10〜800mgの範囲である請求項１記載の錠剤。
【請求項９】
プロトンポンプ阻害剤の量は10〜40mgの範囲であり、一種または二種以上のNSAIDの量は10〜500mgの範囲である請求項１記載の錠剤。
【請求項１０】
錠剤は二つの別個の層から構成され、一方の層はプロトンポンプ阻害剤を含有し、他方の層は一種または二種以上のNSAIDを含有する請求項１記載の錠剤。
【請求項１１】
腸溶性コーティング層で被覆されたペレットは、さらに医薬的に許容される賦形剤を含有する上がけ層で被覆される請求項１記載の錠剤。
【請求項１２】
錠剤は分割可能である請求項１記載の錠剤。
【請求項１３】
錠剤は、腸溶性コーティング層で被覆されたプロトンポンプ阻害剤のペレットおよび一種または二種以上のNSAIDを含有する水性懸濁液に分散することができる請求項１記載の錠剤。
【請求項１４】
錠剤は２つの別個の層から構成され、一つの層は腸溶性コーティング層で被覆されたペレットが錠剤用賦形剤とともに一つの層に圧縮された形態のプロトンポンプ阻害剤を含有し、他の層は導入された一種または二種以上のNSAIDの長時間放出を与える請求項１記載の錠剤。
【請求項１５】
一種または二種以上のNSAIDを含有する層は、長時間放出性を与えるゲルマトリックスである請求項１４記載の錠剤。
【請求項１６】
錠剤は、腸溶性コーティング層で被覆されたプロトンポンプ阻害剤のペレットが圧縮されて錠剤になり、この錠剤が一種または二種以上のNSAIDを含有する分離層によって被覆されている請求項１記載の錠剤。
【請求項１７】
錠剤は着色した錠剤フィルムコーティング層によって被覆されている請求項１６記載の錠剤。
【請求項１８】
錠剤は、腸溶性コーティング層で被覆された二種類のペレットからなり、一方の種類はプロトンポンプ阻害剤を含有し、他方の種類は一種または二種以上のNSAIDを含有し、これらが一緒に錠剤用賦形剤とともに錠剤に圧縮されている請求項１記載の錠剤。
【請求項１９】
錠剤は、腸溶性コーティング層で被覆されたプロトンポンプ阻害剤を含有するペレットと、長時間放出性フィルムでコーティング被覆された一種または二種以上のNSAIDを含有するペレットによって構成され、これらのコーティング層で被覆されたペレットが錠剤用賦形剤とともに錠剤に圧縮されている請求項１記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、とくに非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用に伴う胃腸管障害の処置および予防に使用するための、新規な経口投与用医薬製剤に関する。この製剤は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を１またはそれ以上のNSAIDと新規な固定単位剤形（fixed unit dosage form）とくに錠剤化された剤形中に配合してなる製剤である。さらに、本発明は、このような製剤の製造方法およびこのような製剤の医療における使用に関する。
発明の背景
アセチルサリチル酸を含むNSAIDは世界中で最も一般的に処方され使用される薬物である。NSAIDの治療的有効性にもかかわらず、胃腸系の副作用、消化性潰瘍および消化不良症状のような、主として上部胃腸系副作用のリスクが高いことから、それらの使用は制限されることが多い。
NSAIDの投与時には、胃潰瘍の発症の相対リスクは40〜50倍まで増加し、十二指腸潰瘍の発症の相対リスクは８〜10倍まで増加する（McCarty DM, Gastroenterology 1989; 96: 662）。胃の出血および穿孔のような潰瘍の合併症の発症の相対リスクは1.5〜５倍まで増大する（Hawkey C., BMJ 1990; 300: 278）。さらに、消化不良症状はNSAIDの投与を受けた患者の30〜60％が経験している（Larkai EN, Am J Gas 1987; 82: 1153）。
英国においては、当局が受領した薬物有害反応の全報告の25％をNSAIDが占め、米国における相当する数字は21％である。したがって、NSAIDによって起こる胃腸系の副作用を回避できる治療法が要求されている。
このような副作用を防止するためのNSAIDの構造を修飾する試みは、これまであまり成功していない。連続的なNSAID処置を必要とする患者におけるNSAIDに伴う潰瘍および消化不良症状のような上部胃腸系副作用の治癒および防止の問題を解決する最も可能性の高い方法は、NSAIDに伴う胃腸系副作用の治癒および／または予防のために承認されている抗潰瘍薬たとえばプロスタグランジン類縁体、Ｈ2-受容体拮抗薬またはプロトンポンプ阻害剤をNSAID処置に併用することである。
NSAIDに伴う上部胃腸系副作用および合併症の発症の確立された危険因子には、たとえば高齢、既往の消化性潰瘍および／または出血、NSAIDの高用量、ステロイドとの併用療法、ならびに抗血液凝固剤との併用療法がある。これは、出血または穿孔のような合併症に耐え難いたとえば虚弱患者や高齢患者にはNSAID処置と同時に予防処置を行う必要があることを意味する。
NSAIDは主として、高齢者集団に最も頻繁に見られる慢性関節リウマチや骨関節炎のような慢性疾患の処置に使用される。生命の危険を伴うNSAID処置に対する合併症たとえば出血または穿孔の発症のリスクが最も高い高齢患者や虚弱患者では、コンプライアンスがとくに重要である。消化性潰瘍による全死亡例の50％がNSAIDの服用者であり、これらの68％が75歳以上の高齢者である（Catford, Health Trends 1986; 18: 38）。これはNSAIDに関連する死亡が主として75歳以上の患者に起こると結論した他の研究によって確認されている（Guess, J Clin Epidemiol 1988; 41: 35）。コンプライアンスの重要性はさらに、NSAID処置に伴う消化性潰瘍の大部分はその時点まで無症候性であるとの所見によっても支持される。
周知のプロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾールは、健常ボランティアにおいて、アセチルサリチル酸による処置時の胃および十二指腸の糜爛を防止できることが示されている。臨床試験により、オメプラゾールは、連続的にNSAIDを投与されている患者の胃および十二指腸潰瘍を、NSAID非服用者の場合と同様の早さおよび有効性で治癒させることが明らかにされている（Walan A., N Engl J Med 1989; 320: 69）。これらの結果が、英国およびスエーデンの規制当局により承認された連続NSAID処置時の胃および十二指腸潰瘍の治癒におけるオメプラゾールの使用のための推薦用量の補正の基盤となった。
最近の研究により、オメプラゾールは、連続的にNSAID処置を受けている患者における胃潰瘍、十二指腸潰瘍、さらに消化不良症状の発症のリスクを有意に低下させることが確認されている。
EP 0 426 479号には、NSAIDたとえばイブプロフェンと胃酸分泌抑制薬たとえばシメチジン等からなる錠剤組成物が記載されている。胃酸分泌抑制薬が酸感受性化合物たとえばプロトンポンプ阻害剤である場合の分解を避けるための特別のアレンジメントは考慮されていない。
NSAID（単数または複数）と酸感受性プロトンポンプ阻害剤からなる提案された治療法では、異なる活性物質が別個に投与される。薬物処置において優れた結果を得るための主要な因子が患者のコンプライアンスであることはよく知られている。したがって、２種さらにはそれ以上の異なる錠剤を患者に投与することは不便であるばかりか、最善の結果を達成するには満足できるものではない。本発明は２種またはそれ以上の異なる活性物質を１個の固定単位剤形、好ましくは錠剤に配合してなる新しい経口投与用剤形を提供するものである。
一部の抗潰瘍薬たとえばプロトンポンプ阻害剤は、上述のように酸性反応メジウムおよび中性メジウム中で分解／変換を受けやすい。安定性に関しては、活性物質の一つがプロトンポンプ阻害剤である場合は、それを腸溶性コーティング層により酸性の胃液との接触から保護しなければならないことは自明である。様々な腸溶性コーティング層を施したプロトンポンプ阻害剤の製剤は従来技術に記載されている。たとえばUS-A4,786,505号
0004638964.tif 000002
にはオメプラゾールからなる製剤が記載されている。
比較的多量の活性物質からなる固定単位の剤形を製造するためには多くの問題がある。物理的性状の異なる活性物質を同一の製剤内に配合する場合には、別の問題が起こる。多重単位の錠剤化剤形の調製に際しては、酸感受性プロトンポンプ阻害剤を含有し、腸溶性コーティング層で被覆したペレットを錠剤に圧縮する場合に特殊な問題が生じる。腸溶性コーティング層がペレットの錠剤への圧縮に耐えられないと、投与時の酸性の胃液の浸透により、すなわちペレットの腸溶性コーティング層の酸抵抗性が圧縮後の錠剤では十分でないため、感受性の活性物質は破壊されることになる。
発明の概要
本発明は、経口投与用の固定単位の剤形、すなわち、多重単位の錠剤化剤形（multiple unit tableted dosage form）、腸溶性コーティング層で被覆された錠剤、多重層錠剤または２種以上の医薬活性化合物が充填されたカプセル剤を提供する。好ましくは、活性化合物は１種またはそれ以上のNSAIDと配合された酸感受性プロトンポンプ阻害剤であり、この場合、少なくともプロトンポンプ阻害剤は腸溶性コーティング層によって保護される。これらの新しい剤形は、投与計画を単純化し、患者のコンプライアンスを改善する。
図面の説明
図１は、腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態の酸感受性プロトンポンプ阻害剤（１）がNSAIDからなる即時崩壊性の顆粒（２）と混合された多重単位の錠剤化剤形の断面図の例示である。錠剤はフィルムコーティング層（13）によって被覆される。
図２は、腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態の酸感受性プロトンポンプ阻害剤（１）とシクロデキストリン複合体の形態のNSAID（３）が即時崩壊性の顆粒（４）内に包含されてなる多重単位の錠剤化剤形の断面図を例示する。錠剤はフィルムコーティング層（13）によって被覆される。
図３は、２つの分離された層を有し、一方の層は腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態の酸感受性プロトンポンプ阻害剤（１）が賦形剤（５）と混合されていて、他方の層は長時間放出性を付与するゲルマトリックス内に包含されたNSAID（６）からなる錠剤の断面図を例示する。分離された層は所望により、分離層（12）によって分離され、錠剤はフィルムコーティング層（13）で被覆される。
図４は、腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態の酸感受性プロトンポンプ阻害剤（１）および腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態のNSAID（７）が賦形剤（５）と混合された多重単位の錠剤化剤形の断面図を例示する。錠剤はフィルムコーティング層（13）によって被覆される。
図５は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤（８）がNSAID１種またはそれ以上（９）および賦形剤（５）と混合され、腸溶性コーティング層で被覆された錠剤の断面図を例示する。錠剤は腸溶性コーティング層（11）で被覆され、所望により、錠剤のコアと腸溶性コーティング層の間に分離層（10）が設けられる。
図６は、錠剤コア内に腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態の酸感受性プロトンポンプ阻害剤（１）が即時崩壊性顆粒（４）と混合され、これがNSAID物質／顆粒（２）からなるコーティング層によて囲まれている錠剤を例示する。錠剤は着色フィルムコーティング層（13）で被覆される。
発明の詳述
本発明の目的の一つは、個々に腸溶性コーティング層で被覆された単位の形態の抗潰瘍薬好ましくは酸感受性プロトンポンプ阻害剤を、１種またはそれ以上のNSAIDおよび錠剤用賦形剤とともに錠剤に圧縮した、経口投与用の多重単位錠剤化剤形を提供することにある。酸感受性プロトンポンプ阻害剤の個々の単位を被覆する腸溶性のコーティング層は、これらの単位を錠剤に圧縮しても腸溶性コーティング層で被覆された個々の単位の酸抵抗性は有意に影響されないような性質を有する。さらに、多重単位錠剤化剤形は、長期間の保存時にも優れた安定性を活性物質に付与する。
別の態様では、調製された錠剤は、一方の層は酸感受性プロトンポンプ阻害剤からなる単位が腸溶性コーティング層で被覆され圧縮された形態であり、他方の層はNSAID（単数または複数）からなる分離された層を有する。
新しい固定された投与剤形は好ましくは多重単位錠剤化剤形であり、図１に示すように、腸溶性のコーティング層で被覆された酸感受性物質の単位と、圧縮錠の残部を構成する顆粒化材料中の他の活性物質（単数または複数）からなる。
別の態様においては、異なる活性物質を互いに緊密に混合し慣用の錠剤に圧縮する。この場合、錠剤は腸溶性のコーティング層で被覆するか（図５参照）、または両活性物質を腸溶性のコーティング層で被覆したペレットの形態とし、図４に例示するように、好ましくは不活性賦形剤の即時崩壊性顆粒とともに多重単位錠剤化製剤に圧縮する。
さらに他の態様の例としては、プロトンポンプ阻害剤は個々に腸溶性コーティング層で被覆された単位の形態とし、NSAID（単数または複数）は、ａ）バイオアベーラビリティーを改善するための複合体の形態とするか（図２参照）、またはｂ）ゲルマトリックスの形態としてNSAID（単数または複数）の長時間放出型製剤を生成させる（図３参照）多重単位剤形がある。さらに他の態様には、プロトンポンプ阻害剤は個々に腸溶性コーティング層で被覆された単位の形態として錠剤に圧縮し、ついでNSAID（単数または複数）の分離層を錠剤上にスプレーコーティングによってり適用する多重単位剤形がある。この場合一部のNSAIDは光感受性であって遮光層を必要とするので、錠剤は着色フィルムコーティング層で被覆してNSAIDを保護する（図６参照）。
さらに別の態様においては、異なる活性物質を乾式混合し、カプセル中に充填する。この製剤においては、プロトンポンプ阻害剤は腸溶性コーティング層で被覆された単位の形態とし、NSAID（単数または複数）は顆粒の形態とするかまたは放出性が改良された処方単位たとえば腸溶性コーティング層で被覆された単位もしくは制御放出層で被覆された単位の形態とする。
NSAID（単数または複数）は即時放出型、徐放型または長時間放出型製剤に処方することができる。別法として、成分を発泡製剤に処方することも可能である。さらに、一部のNSAIDは光感受性であるから、錠剤は図６に例示したように、着色した錠剤フィルムコーティング層によって、または錠剤化剤形上に適用されるコーティング層の一つに色素を含有させることによって光から保護することが好ましい。
本発明のさらに他の目的は、分割可能な剤形、たとえば分割可能な錠剤を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、分割可能で取扱いが容易な多重単位の錠剤化剤形を提供することにある。多重単位錠剤化剤形の一部は、わずかに酸性の水性液体中に分散することが可能で、嚥下障害のある患者および小児患者に投与することができる。このような適当なサイズの分散可能な単位／ペレットの懸濁液は経口投与または経鼻胃チューブ投与に使用できる。
本発明に使用できる様々な活性成分を以下に定義する。
活性物質
抗潰瘍薬は好ましくは酸感受性プロトンポンプ阻害剤である。このようなプロトンポンプ阻害剤はたとえば、一般式Ｉ
0004638964.tif 000003
の化合物である。
式中、Het1は
0004638964.tif 000004
Het2は
0004638964.tif 000005
（式中、
ベンズイミダゾール残基中のＮの記号はR6〜R9により置換された炭素原子の一つが所望により置換基のない窒素原子によって交換できることを意味し、
R1、R2およびR3は、互いに同種または異種であり、水素、アルキル、フッ素によって置換されていてもよいアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され、
R4およびR5は互いに同一または異なり、水素、アルキルおよびアラールキルから選択され、
R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシから選択され、
R6〜R9は、互いに同一または異なり、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接したR6〜R9基はさらに置換されていてもよい環状構造を形成し、
R10は水素であるか、またはＲ3とともにアルキレン鎖を形成し、
R11およびR12は互いに同一または異なり、水素、ハロゲンまたはアルキル、アルキル基、アルコキシ基およびそれらの両者から選択され、それらは分岐状または直鎖状のＣ1〜Ｃ9鎖であるか、シクロアルキル基たとえばシクロアルキルアルキルからなる）である。
式Ｉによるプロトンポンプ阻害剤の例は以下の通りである。
0004638964.tif 000006
0004638964.tif 000007
0004638964.tif 000008
本発明の剤形に使用される酸感受性プロトンポンプ阻害剤はそれらの中性型であっても、またアルカリ塩たとえばMg2+、Ca2+、Na+、K+もしくはLi+塩であってもよく、Mg2+が好ましい。さらに上掲の化合物は該当する場合は、ラセミ型または実質的に純粋なエナンチオマーもしくは単一のエナンチオマーのアルカリ塩の形態で使用することができる。
適当なプロトンポンプ阻害剤は、たとえば、EP-A 1-000 5129号、EP-A 1-174 726号、EP-A1-166 287号、GB 2 163 747号およびWO 90／06925号、WO 91／19711号、WO 91／19712号に、さらに、とくに適当な化合物はWO 95／01977号およびWO 94／27988号に開示されている。
本発明の固定単位剤形には、適当なプロトンポンプ阻害剤および所望により医薬的に許容される賦形剤と配合して、広範囲のNSAID（単数または複数）を使用することができる。このようなNSAIDには、たとえばプロピオン酸誘導体、オキシカム類、酢酸および酢酸アミド誘導体、サリチル酸誘導体、ならびにピラゾリジン誘導体が包含される。
また将来のNSAID様の薬剤、たとえば、シクロオキシゲナーゼ（COX）２選択性NSAIDやNO-放出性NSAID（de Soldato P, NO-releasing NSAIDs, A new class of safer anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic agents; The IV International meeting on side-effects of anti-inflammatory drugs, August 7-9, 1995）も包含される。
一部の適当なNSAIDとしては以下の例、すなわち、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ジクロフェナック、ピロキシカム、テノキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ナブメトン、ケトロラック、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、スリンダック、ジフルニサール、チアプロフェン酸、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、アセクロフェナック、ドロキシカム、オキサプロジン、フロクタフェニン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、フルルビプロフェン、トルメチンおよびフェンブフェンがある。
活性であれば、NSAIDは標準形態であっても、また塩、水和物、エステル等としても使用できる。上掲の薬物の２種またはそれ以上の組合せを使用してもよい。新規な固定剤形に好ましいNSAIDは、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンおよびピロキシカムである。
プロトンポンプ阻害剤（ラセミ体、アルカリ塩またはその単一エナンチオマーの一つ）および１種またはそれ以上のNSAIDからなる好ましい多重単位錠剤化剤形は、以下のように特徴づけられる。プロトンポンプ阻害剤および所望によりアルカリ性反応物質を含有する個々に腸溶性コーティング層で被覆された単位（小ビーズ、顆粒またはペレット）は、NSAID（単数または複数）および慣用の錠剤用賦形剤と混合される。NSAIDと錠剤用賦形剤は顆粒の形態とすることが好ましい。腸溶性コーティング層で被覆された単位、NSAID顆粒および所望により賦形剤の乾式混合物を、多重単位錠剤化剤形に圧縮する。「個々の単位」の表現は、小ビーズ、顆粒またはペレットを意味する場合を除いて、以下においては酸感受性プロトンポンプ阻害剤のペレットを指す。
多重単位の錠剤化剤形を製剤化するための打錠工程（圧縮）が酸感受性プロトンポンプ阻害剤からなり、腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの酸抵抗性に有意に影響してはならない。換言すれば、腸溶性コーティング層（単数または複数）の機械的性質、たとえば可撓性および硬度ならびに厚さは、ペレットの錠剤への圧縮時に酸抵抗性が10％以上低下しないことの米国薬局方における腸溶性剤皮に対する要求を満たすことを保証するものでなければならない。
酸抵抗性は、米局の人工胃液または0.1Ｍ HCl（水溶液）に暴露後の錠剤またはペレット中の、それぞれ暴露しない錠剤およびペレットと比較したプロトンポンプ阻害剤の量と定義される。試験は以下の方法で行われる。個々の錠剤またはペレットを温度37℃の人工胃液に暴露する。錠剤は直ちに崩壊し腸溶性コーティング層で被覆されたペレットがメジウム中に放出される。２時間後に腸溶性コーティング層で被覆されたペレットを採取して、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いてプロトンポンプ阻害剤の含量を分析する。
本発明の固定単位剤形に使用できる他の特定の成分を以下に定義する。
腸溶性コーティング層で被覆されたペレット／単位のコア材料
腸溶性コーティング層で個々に被覆されるペレットのコア材料は様々な原理に従って構成できる。プロトンポンプ阻害剤を、所望によりアルカリ性物質と混合し、これによって被覆したシードをコア材料として用いて以後の過程を行うことができる。
プロトンポンプ阻害剤で被覆すべきシードは様々な酸化物、セルロース、有機ポリマーおよび他の材料の単独もしくは混合物からなる水不溶性シード、または様々な無機塩、糖、ノンパレイユおよび他の材料の単独もしくは混合物からなる水溶性シードとすることができる。さらに、シードは結晶、集塊または圧縮体等の形態のプロトンポンプ阻害剤とすることもできる。シードのサイズは本発明の必須要件ではないが、約0.1〜２mmの範囲で変動させることができる。プロトンポンプ阻害剤で被覆したシードは、たとえば造粒またはスプレーコーティング装置を用いて、粉末または溶液／懸濁液被覆によって製造できる。
シードの被覆に先立ち、プロトンポンプ阻害剤は他の成分と混合してもよい。このような成分には、結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、アルカリ性添加物または他のおよび／または医薬的に許容される成分の単独または混合物がある。結合剤はたとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（PVP）もしくは糖、デンプン、または接着性のある他の医薬的に許容される物質である。適当な界面活性剤は医薬的に許容される非イオンまたはイオン界面活性剤群中に見出され、たとえばラウリル硫酸ナトリウムである。
別法として、所望によりアルカリ性物質と混合しさらに適当な構成成分と混合したプロトンポンプ阻害剤をコア材料に製剤化することもできる。このコア材料は慣用の処理装置を用い、押出し／造粒、製丸または圧縮によって製造される。製剤化されたコア材料のサイズは約0.1〜４mm好ましくは0.1〜２mmである。製造されたコア材料はさらにプロトンポンプ阻害剤からなる付加的成分で被覆して、またはそのまま以後の処理に使用できる。
プロトンポンプ阻害剤は、好ましい処理性および操作性と最終製剤中の適当なプロトンポンプ阻害剤濃度を達成するために、医薬用構成成分と混合する。医薬用構成成分としては、充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤および他の医薬的に許容される添加物が使用される。
さらに、プロトンポンプ阻害剤はまた、アルカリ性の医薬的に許容される物質（単数または複数）と混合してもよい。このような物質は、それらに限定されるものではないが、リン酸、炭酸、クエン酸または他の適当な弱い無機酸もしくは有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩、水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウム共沈殿物、制酸薬製剤に通常用いられる物質、たとえば水酸化アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム、酸化マグネシウムまたは複合物質たとえばAl2O3・６MgO・CO2・12H2O、（Mg6Al2（OH）16CO3・４H2O）、MgO・Al2O3・２SiO2・nH2Oもしくは類似の化合物、有機pH−緩衝物質たとえばトリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびそれらの塩または他の類似の医薬的に許容されるpH−緩衝物質から選択することができる。
別法として、上述のコア材料はスプレー乾燥またはスプレー凝結法によっても製造できる。
腸溶性コーティング層
個々のペレットの形態のコア材料上に腸溶性コーティング層を適用するに先立ち、所望によりペレットは、アルカリ性化合物たとえばpH−緩衝化合物を包含していてもよい医薬用賦形剤からなる１またはそれ以上の分離層によって被覆することができる。この分離層（単数または複数）はコア材料を腸溶性コーティング層である外層から分離する。プロトンポンプ阻害剤のコア材料を保護するこの分離層（単数または複数）は水溶性であるか、または水中で速やかに崩壊しなければならない。
分離層（単数または複数）は、コーティングパン、コーティング造粒機のような適当な装置、またはコーティング過程に水および／または有機溶媒を使用する流動床装置でのコーティングまたは被覆によりコア材料に適用できる。別法として、分離層（単数または複数）は粉末コーティング法を用いてコア材料に適用することもできる。分離層の材料には医薬的に許容される化合物たとえば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルローズ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、腸溶性コーティングポリマーの水溶性塩等が単独でまたは混合物として使用できる。添加物たとえば可塑剤、着色剤、色素、充填剤、接着および帯電防止剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加物を分離層（単数または複数）に含有させることもできる。
至適な分離層をコア材料に適用する場合、それは様々な厚さとすることができる。分離層（単数または複数）の最高の厚さは通常操作条件によってのみ制限される。分離層は拡散障壁として働き、またpH−緩衝域として作用する。分離層（単数または複数）のpH−緩衝性は制酸薬処方に通常用いられる化合物群たとえば酸化、水酸化もしくは炭酸マグネシウム、水酸化、炭酸もしくはケイ酸アルミニウムもしくはカルシウム、複合アルミニウム／マグネシウム化合物たとえばAl2O3・６MgO・CO2・12H2O、（Mg6Al2（OH）16CO3・４H2O）、MgO・Al2O3・２SiO2・nH2O、水酸化アルミニウム／炭酸水素ナトリウム共沈殿物もしくは類似の化合物、または他の医薬的に許容されるpH−緩衝化合物たとえばリン酸、炭酸、クエン酸または他の適当な弱い無機酸もしくは有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩または塩基性アミノ酸およびそれらの塩を包含する適当な有機塩基から選択される物質を層に導入することによってさらに強化することができる。タルクまたは他の化合物を、層の厚さを増大させ拡散障壁を強化するために添加することができる。任意に適用される分離層は本発明の必須要件ではない。しかしながら、分離層（単数または複数）は活性物質の化学的安定性および／または新規な多重単位錠剤化剤形の物理的性質を改善する。
別法として、分離層は、コア材料上に適用される腸溶性コーティングポリマー層とコア材料中のアルカリ性反応化合物の間の反応によりインシトゥで形成させることもできる。たとえば、形成される分離層は腸溶性コーティング層ポリマー層と、塩を形成できる位置に存在するアルカリ性反応化合物の間で形成される水溶性の塩から構成される。
コア材料上または分離層（単数または複数）で被覆されたコア材料上に、適当なコーティング技術を用いて１またはそれ以上の腸溶性コーティング層が適用される。腸溶性コーティング層の材料は、水または適当な有機溶媒中に分散または溶解する。腸溶性コーティング層ポリマーとしては、たとえばメタアクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適当な腸溶性コーティング層ポリマー（単数または複数）の溶液または分散液の１種または２種以上を別個にまたは配合して使用することができる。
腸溶性コーティング層には、所望の機械的性質たとえば腸溶性コーティング層の可撓性および硬度を得るために医薬的に許容される可塑剤を含有させる。このような可塑剤は、それらに限定されるものではないが、たとえばクエン酸エステル、フタル酸エステル、セバチン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤である。
可塑剤の量は、腸溶性コーティング層の処方毎に、選択された腸溶性コーティング層ポリマー（単数または複数）、選択された可塑剤（単数または複数）および上記ポリマーの適用量に関連して、機械的性質すなわち腸溶性コーティング層（単数または複数）の可撓性およびたとえばビッカース硬度で表される硬度を、ペレットの錠剤への圧縮時に腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの酸抵抗性が有意に低下しないように調整する方法で至適化される。可塑剤の量は、通常腸溶性コーティング層ポリマー（単数または複数）の重量に対して10％以上、好ましくは15〜50％、さらに好ましくは20〜50％である。腸溶性コーティング層（単数または複数）には、添加物、たとえば分散剤、着色剤、色素、ポリマーたとえばポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）、接着防止剤および消泡剤を含有させることもできる。フィルムの厚さを増大させ酸感受性材料中への酸性の胃酸の拡散を減少させるために、他の化合物を添加することもできる。酸感受性物質、プロトンポンプ阻害剤を保護し、本発明の剤形の容認できる酸抵抗性を達成するために、腸溶性コーティング層（単数または複数）は少なくとも約10μm、好ましくは20μm以上の厚さに構成される。適用される腸溶性コーティングの最高の厚さは通常、処理条件と所望の溶出像のみで制限される。
腸溶性コーティング層はまたNSAID（単数または複数）の被覆に使用することもできる。また、上述の腸溶性コーティング層はプロトンポンプ阻害剤と１またはそれ以上のNSAIDの組成物からなる慣用の錠剤の腸溶性コーティング層に使用することも可能であり、調製された錠剤コアは所望により上述の分離層の一つで被覆して錠剤コアを腸溶性コーティング層から分離してもよい。
上がけ層
腸溶性コーティング層（単数または複数）で被覆されたペレットはさらに１またはそれ以上の上がけ層で被覆してもよい。上がけ層（単数または複数）は水溶性または水中で即時崩壊性でなければならない。上がけ層（単数または複数）は腸溶性コーティング層で被覆されたペレットに、コーティングパン、コーティング造粒機のような適当な装置またはコーティングもしくは被覆過程に水および／または有機溶媒を使用する流動床装置でのコーティングもしくは被覆操作により適用することができる。上がけ層の材料は、医薬的に許容される化合物たとえば糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等から選択され、単独でまたは混合物として使用される。添加物たとえば可塑剤、着色剤、色素、充填剤、接着および帯電防止剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加物を上がけ層（単数または複数）に含有させることもできる。さらに、上述の上がけ層は腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの集塊化の可能性を防止し、またさらに圧縮過程の間の腸溶性コーティング層のクラッキングを防止し、打錠過程を促進する。適用される上がけ層（単数または複数）の最高の厚さは通常、処理条件および所望の溶出像によって制限される。上がけ層は錠剤のフィルムコーティング層としても使用できる。
NSAIDプレパレーション
１またはそれ以上のNSAID物質の形態の活性物質は、不活性賦形剤と乾式混合する。この場合、賦形剤の１種またはそれ以上は所望により崩壊剤とする。この混合物を造粒液により湿潤塊とする。湿潤塊を好ましくは乾燥減量３重量％未満に乾燥する。ついで乾燥塊を適当なサイズ、たとえば４mm未満、好ましくは１mm未満の顆粒に粉砕する。NSAIDの造粒に適当な不活性賦形剤は、たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、トーモロコシデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、マンニトールおよびコロイド状の無水二酸化ケイ素（Aerosil：登録商標）等である。NSAIDからなる乾燥混合物をたとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロースと所望により湿潤剤たとえばラウリル硫酸ナトリウムを精製水もしくは適当なアルコールまたはそれらの混合物に溶解してなる適当な造粒液と混合する。
NSAID（単数または複数）と複合体形成物質たとえば以下の実施例３におけるようなβ−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンの間の複合体を形成させるためには、場合により機械的処理を使用することができる。NSAIDのシクロデキストリン複合体ではNSAIDのバイオアベーラビリティーの上昇が示されている［たとえばDrug Dev. Ind. Pharm. 19（7）, 843−852（1993）参照］。
さらに、NSAIDは造粒時にゲル化剤、たとえば親水性ポリマーと混合することができる。適当なゲル化親水性ポリマーには、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレン（ポリエチレングリコール）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびキサンンタンがある。顆粒にはまた緩衝物質を含有させてもよい（以下の実施例４参照）。一部のNSAIDは胃粘膜を刺激するので腸溶性コーティング層によって保護することは有利であり、腸溶性コーティング層で被覆されたペレットとして処方することができる。
多重単位錠剤
プロトンポンプ阻害剤からなり、腸溶性コーティング層で被覆されたペレットは、NSAID（単数または複数）と錠剤用賦形剤からなる顆粒と混合される。この混合物を多重単位錠剤化剤形に圧縮する。圧縮された錠剤は所望によりフィルム形成剤（単数または複数）で被覆して、平滑な表面を得ると同時に包装および輸送時の錠剤の安定性をさらに増大させる。このような錠剤フィルムコーティング層にはさらに添加物たとえば接着防止剤、着色剤および色素または他の添加物を加えて、錠剤の外観の改良や光感受性成分については光からの保護を達成することができる。
上がけしたまたはしていない腸溶性コーティングペレットとNSAID顆粒を錠剤用賦形剤たとえば充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および他の医薬的に許容される添加物と混合し錠剤に圧縮する。打錠過程に適した滑沢剤はたとえばステアリルフマール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルクである。
別法として、NSAID（単数または複数）をプロトンポンプ阻害剤からなり腸溶性コーティング層で被覆されたペレットと、所望により不活性賦形剤とともに乾式混合し錠剤に圧縮するか（直接打錠）、または異なる活性物質は異なる層に処方し、所望によりNSAID（単数または複数）は制御放出性の層の形態に製剤化することができる。
さらに、NSAID（単数または複数）およびプロトンポンプ阻害剤をいずれも腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態で不活性錠剤用賦形剤と混合し、錠剤に圧縮することもできる。圧縮された錠剤は所望により錠剤フィルムコーティング層で被覆して錠剤の外観を改良する。
さらに別法として、プロトンポンプ阻害剤からなる多重単位の錠剤化剤形を、NSAID（単数または複数）からなる懸濁液または溶液をスプレーコーティングして被覆する。調製された錠剤はついで着色した錠剤フィルムコーティング層で被覆する。
腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの分画は錠剤総重量の75％未満、好ましくは60％未満を構成する。NSAID（単数または複数）からなる顆粒の量を増加させることにより多重単位剤形中の腸溶性コーティング層で被覆されたプロトンポンプ阻害剤ペレットの分画を減少させることができる。本発明の製剤中に腸溶性コーティング層で被覆された小ペレットを選択すれば、各錠剤中のペレットの数を大きくすることが可能で、これはまた錠剤を、正確な用量を維持しながら分割可能にする。
すなわち、好ましい多重単位錠剤製剤は、酸感受性プロトンポンプ阻害剤の形態の一方の活性物質を所望によりアルカリ性反応化合物と混合して含有し腸溶性コーティング層で被覆されたペレットを、NSAID（単数または複数）および所望により錠剤用賦形剤を含有する顆粒とともに、錠剤に圧縮した構成である。プロトンポンプ阻害剤へのアルカリ性反応材料の添加はいかなる意味においても必須ではないが、このような物質はプロトンポンプ阻害剤の安定性をさらに増大させ、またアルカリ性反応化合物にはインシトゥで腸溶性コーティング材料と反応して分離層を形成するものがある。腸溶性コーティング層（単数または複数）は剤形のペレットを酸性メジウムに不溶性にするが、たとえばプロトンポンプ阻害剤の溶出が望ましい小腸の近位部に存在する液体のような、ほぼ中性ないしアルカリ性のメジウム中ではペレットを崩壊／溶出させる。NSAID（単数または複数）は胃内で放出される。腸溶性コーティング層で被覆されたペレットは、錠剤への製剤化の前にさらに上がけ層で被覆してもよく、またコア材料と腸溶性コーティング層の間に１またはそれ以上の分離層を含有させてもよい。
方法
剤形の製造方法はさらに本発明の一態様である。シード上へのプロトンポンプ阻害剤のスプレーコーティングもしくは被覆、押出し／製丸または造粒、たとえば均一なペレットのローラー造粒によってペレットを製剤化したのち、ペレットは所望により最初に分離層（単数または複数）ついで腸溶性コーティング層（単数または複数）で被覆するか、または分離層はアルカリ性コア材料と腸溶性コーティング材料の間でインシトゥに自然発生させる。コーティングは上述のようにまたは以下の実施例に記載のように実施される。NSAID（単数または複数）からなる顆粒および腸溶性コーティング層で被覆されたNSAIDペレットの調製についても、上述した通りであり、また実施例に記述する。製薬過程は完全に水ベースとすることが好ましい。
上がけしたまたはしていない腸溶性コーティング層で被覆されたペレットを、調製された顆粒、錠剤用賦形剤および他の医薬的に許容される添加物と混合し、錠剤に圧縮する。別法として、粉末の形態の異なる活性物質を錠剤用の賦形剤と緊密に乾式混合し、湿潤塊とし、慣用の錠剤に圧縮したのち、任意の分離層および腸溶性コーティング層を適用する。NSAID（単数または複数）はプロトンポンプ阻害剤からなる多重単位剤形上に適用されるコーティング層中に導入してもよく、またNSAID（単数または複数）およびプロトンポンプ阻害剤は腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態で不活性錠剤用賦形剤と混合し、多重単位錠剤化剤形に圧縮してもよい。
異なる活性物質はまた異なる層に処方し、この場合、NSAID（単数または複数）からなる層は制御放出製剤の形態とすることもできる。さらに別法として腸溶性コーティング層で被覆したペレットの形態の酸感受性プロトンポンプ阻害剤を、顆粒または腸溶性コーティング層で被覆したペレットの形態のNSAID（単数または複数）とともに、所望により医薬用賦形剤と混合して、カプセルに充填してもよい。
製剤の使用
本発明による剤形はとくに、たとえば、NSAIDによる連続処置時におけるNSAIDの胃腸系副作用の処置に有利である。新規な剤形は１日に１回ないし数回、好ましくは１日に１回または２回投与される。活性物質の通常の１日用量は様々な因子たとえば患者の個々の要求、投与様式および疾患によって変動し、それらに依存することになる。一般に、各剤形は、プロトンポンプ阻害剤0.1〜200mgならびにNSAID（単数または複数）0.1〜1000mgからなる。好ましくは、各剤形はそれぞれ、プロトンポンプ阻害剤10〜80mgおよびNSAID（単数または複数）10〜800mgさらに好ましくは、プロトンポンプ阻害剤10〜40mgおよびNSAID（単数または複数）10〜500mgからなる。とくに好ましい組合せはたとえば、オメプラゾール10mgとジクロフェナック50mg、オメプラゾール10mgとナプロキセン250mg、オメプラゾール10mgとピロキシカム10mgまたオメプラゾール10mgとイブプロフェン400mgである。
多重単位錠剤製剤はまた、わずかに酸性のpH−値を示す水性液体に分散して経口投与または経鼻胃チューブ投与するのに適している。
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
実施例
実施例１
オメプラゾールマグネシウムおよびイブプロフェンからなる即時崩壊性多重単位錠剤化剤形
コア材料
オメプラゾールマグネシウム                    12.00 kg
ノンパレイユコア                              12.00 kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース             1.8  kg
精製水                                        35.4  kg
分離層
コア材料（上記参照）                          23.50 kg
ヒドロキシプロピルセルロース                   2.35 kg
タルク                                         4.03 kg
ステアリン酸マグネシウム                       0.34 kg
精製水                                        48.00 kg
腸溶性コーティング層
分離層をもつペレット（上記参照）              29.00 kg
メタクリル酸コポリマー（30％懸濁液）          38.70 kg
クエン酸トリエチル                             3.84 kg
モノおよびジグリセリド（NF）                   0.58 kg
ポリソルベート80                               0.06 kg
精製水                                        22.68 kg
上がけコーティング層
腸溶性コーティング層で被覆したペレット
（上記参照）                                  44.7  kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース             0.58 kg
ステアリン酸マグネシウム                       0.017kg
精製水                                        11.6  kg
錠剤 mg／錠
オメプラゾールからなる上がけペレット（上記参照）     47.85
イブプロフェン                                      400
微結晶セルロース（MCC）                             273.6
ポリビニルピロリドン架橋                            100.4
ポリビニルピロリドンＫ-25                            33.3
ラウリル硫酸ナトリウム                               26.7
精製水                                              297
ステアリルフマール酸ナトリウム                        4.0
懸濁コーティングは流動床装置で行った。オメプラゾールマグネシウムは溶解した結合剤を含む水性懸濁液から不活性ノンパレイユコア上にスプレーした。
調製されたコア材料を流動床装置中、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液により分離層でコーティング被覆した。メタクリル酸コポリマー、モノおよびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートからなる腸溶性コーティング層を流動床装置においてペレット（分離層で被覆された）上にスプレーした。腸溶性コーティング層で被覆されたペレットを同型の装置により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ステアリン酸マグネシウム懸濁液でコーティングした。得られたペレットを篩過して分級した。
錠剤造粒液は、26.7部のラウリル硫酸ナトリウムおよび33.3部のポリビニルピロリドンＫ-25を、267部の精製水に溶解して調製した。400部のイブプロフェン、226部のMCCおよび10.4部の架橋ポリビニルピロリドンを乾式混合した。この粉末混合物に造粒液を添加し、塊状物を湿式混合した。30部の水を十分量として添加した。
湿潤塊をオーブン中60℃で約６時間乾燥した。乾燥した顆粒を粉砕し0.8mmの篩に通した。
腸溶性コーティング層で被覆されたオメプラゾールのペレット、粉砕したイブプロフェン顆粒、47.6部のMCC、4.0部のステアリルフマール酸ナトリウムおよび90部の架橋ポリビニルピロリドンを混合し、15mm径の杵を装着した打錠機により錠剤に圧縮した。Schleuniger装置で試験した886mg錠の硬度は5.3〜5.9kPの間で変動した。人工胃液（米国薬局方、酵素非添加）中で試験した崩壊時間は49〜52秒（ｎ＝２）であった。
実施例２
Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩およびナプロキセンからなる即時崩壊性多重単位錠剤化剤形
コア材料
Ｓ−オメプラゾールマグネシウム                    120  ｇ
ノンパレイユコア                                  150  ｇ
ポリソルベート80                                    2.4ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                 18  ｇ
精製水                                            562  ｇ
分離層
コア材料（上記参照）                              200  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                       30  ｇ
タルク                                             51.4ｇ
ステアリン酸マグネシウム                            4.3ｇ
精製水                                            600  ｇ
腸溶性コーティング層
分離層をもつペレット（上記参照）                  250  ｇ
メタクリル酸コポリマー30％懸濁液                  333.7ｇ
クエン酸トリエチル                                 30  ｇ
モノおよびジグリセリド（NF）                        5.0ｇ
ポリソルベート80（＝Tween 80）                      0.5ｇ
精製水                                            195.8ｇ
上がけコーティング層
腸溶性コーティング層で被覆したペレット            371  ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム                5.0ｇ
精製水                                            191  ｇ
錠剤 mg／錠
Ｓ−オメプラゾールＭｇ塩からなる上がけペレット       55
ナプロキセン                                        250
微結晶セルロース（MCC）                             150
ヒドロキシプロピルセルロース低置換                   40
ポリビニルピロリドンＫ-90                             5.0
精製水                                              250
懸濁コーティングは流動床装置で行った。Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩は溶解した結合剤およびポリソルベート80を含む水懸濁液から不活性の糖シード（ノンパレイユコア）上にスプレーした。
調製されたコア材料を流動床装置において、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液で分離層によりコーティング被覆した。メタクリル酸コポリマー、モノおよびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートからなる腸溶性コーティング層を流動床装置によりペレット（分離層で被覆された）上にスプレーした。腸溶性コーティング層で被覆されたペレットを同型の装置により、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液で被覆した。上がけされたペレットを篩過して分級した。
錠剤造粒液は５部のポリビニルピロリドンＫ-90を150部の精製水に溶解して調製した。ナプロキセン、MCCおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースを乾式混合した。この粉末混合物に造粒液を添加し、塊状物を湿式混合した。100部の水を十分量として添加した。
湿潤塊をオーブン中60℃で約５〜６時間乾燥した。乾燥した顆粒を粉砕し1.0mmの篩に通した。
腸溶性コーティング層で被覆されたペレットおよび粉砕した顆粒を18×8.5mmの杵を装着した打錠機により錠剤に圧縮した。Schleuniger装置で試験した500mg錠の平均硬度（最長の軸に沿って）は9.4kPであった。精製水中、37℃で試験した崩壊時間は15〜30秒（ｎ＝２）であった。
実施例３
パントプラゾールおよびピロキシカム−β−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンからなる即時崩壊性多重単位錠剤化剤形
コア材料
パントプラゾール                                  100  ｇ
ノンパレイユコア                                  200  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ                   25  ｇ
精製水                                            607  ｇ
分離層
コア材料（上記参照）                              200  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロースＬＦ                   20  ｇ
タルク                                             34.3ｇ
ステアリン酸マグネシウム                            2.9ｇ
精製水                                            400  ｇ
腸溶性コーティング層
分離層をもつペレット（上記参照）                  200  ｇ
メタクリル酸コポリマー30％懸濁液                  333  ｇ
クエン酸トリエチル                                 30  ｇ
モノおよびジグリセリド（NF）                        5  ｇ
ポリソルベート80                                    0.5ｇ
精製水                                            281.5ｇ
錠剤 mg／錠
パントプラゾールからなるペレット                    133
ピロキシカム                                         20
β−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（90％）   72
微結晶セルロース（MCC）                             276
ポリビニルピロリドン架橋                             36.8
精製水                                              ≦2
ステアリルフマール酸ナトリウム（SSF）                 3.9
懸濁コーティングは流動床装置で行った。パントプラゾールは溶解した結合剤を含む水懸濁液から不活性糖シード（ノンパレイユコア）上にスプレーした。
調製されたコア材料を流動床装置においてタルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液によって分離層で被覆した。メタクリル酸コポリマー、モノおよびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートからなる腸溶性コーティング層を流動床装置中ペレット（分離層で被覆された）上にスプレーした。ペレットを篩過により分級した。
ピロキシカムは機械的処理および水での湿潤化時にβ−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンに添加した。この湿潤塊を乾燥オーブン中50℃で乾燥し、ついで粉砕して0.8mmの篩に通した。
ピロキシカム−β−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、MCC、架橋ポリビニルピロリドンおよびSSFを乾式混合し、この混合物をついでパントプラゾールのペレットと混合した。
錠剤への圧縮は18×8.5mmの杵を装着した打錠機で実施した。Schleuniger装置で試験した577mg錠の平均硬度は最長軸に沿って測定し16.7kP（14.8〜18.7kPで変動）であった。水中で試験した崩壊時間は約４分であった。
錠剤は実施例７の場合と同様に着色分散液でコーティングした。
実施例４
一方の層は腸溶性コーティング層で被覆されたペレットの形態のランソプラゾール20mgを含有する即時崩壊部分であり、他方の層はナプロキセン250mgからなる親水性ゲルマトリックスとして設計された長時間放出部分である二層錠の剤形
ランソプラゾールの腸溶性コーティングで被覆されたペレット
コア材料
ランソプラゾール                                   400  ｇ
ノンパレイユコア                                   400  ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  80  ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                               3  ｇ
精製水                                            1360  ｇ
サブコーティング
コア材料（上記参照）                               100  ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                   9  ｇ
ポリエチレングリコール 6000                          1  ｇ
タルク                                              18  ｇ
エタノール 95％                                    250  ｇ
精製水                                             250  ｇ
腸溶性コーティング
サブコーティングされたペレット（上記参照）         100  ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート        39.9ｇ
クエン酸アセチルトリブチル                           8  ｇ
セタノール                                           2.1ｇ
エタノール 95％                                    162  ｇ
アセトン                                           378  ｇ
懸濁コーティングは流動床装置で行った。ランソプラゾールは溶解した結合剤および湿潤剤を含む水懸濁液から不活性ノンパレイユコア上にスプレーした。
調製されたコア材料をWurster型流動床装置において、HPMC／PEG−溶液中に懸濁したタルクによりサブコーティングした。PEGはHPMCに対して可塑剤としての機能も有する。
腸溶性コーティングは同一の装置を用い、腸溶性コーティング層を形成する材料の有機溶媒中溶液によって実施した。
錠剤 mg／錠
ランソプラゾールからなるペレット                       94
微結晶セルロース（MCC）                               181.8
ポリビニルピロリドン架橋                               18.2
ナプロキセン                                          250
ポリオキシエチレン（分子量約4000000）                 200
ケイ酸ナトリウムアルミニウム                           50
Ｌ−アルギニン                                        190
エタノール95％（w/v）                               約280
ナプロキセン、Polyox WSR 301（登録商標）、Ｌ−アルギニンおよびケイ酸ナトリウムアルミニウムを乾式混合した。この粉末混合物に造粒液のエタノールを添加し、塊状物を湿式混合した。湿潤塊をオーブン中60℃で約８時間乾燥した。乾燥した顆粒を粉砕し1.0mmの篩に通した。
錠剤への圧縮は、最初に690mgのナプロキセン含有顆粒を前圧縮し、ついで各錠剤あたり81mgのランソプラゾールペレットと181.1mgのMCCならびに18.2mgの架橋ポリビニルピロリドンからなる混合物281mgを上部に充填して行った。これらの材料をついで一緒に９×20mmの杵を装着したDiaf打錠機で圧縮すると二重層の錠剤が得られた。Shleuniger装置を用い最長軸について試験した錠剤硬度は約14kPであった。
ナプロキセンの溶出はリン酸緩衝液pH6.8中で試験し、以下の結果が得られた。
１時間            14％溶出
３時間            34％溶出
５時間            58％溶出
７時間            79％溶出
24時間           102％溶出
実施例５
オメプラゾールマグネシウムおよびピロキシカムからなる即時崩壊性多重単位錠剤化剤形
コア材料（オメプラゾール）
オメプラゾールマグネシウム                         5.00 kg
ノンパレイユコア                                  10.00 kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                 0.75 kg
精製水                                            19.65 kg
分離層（オメプラゾール）
コア材料（上記参照）                              14.60 kg
ヒドロキシプロピルセルロース                       1.46 kg
タルク                                             2.5  kg
ステアリン酸マグネシウム                           0.21 kg
精製水                                            29.2  kg
腸溶性コーティング層（オメプラゾール）
分離層をもつペレット（上記参照）                   9.00 kg
メタクリル酸コポリマー（30％懸濁液）              15.00 kg
クエン酸トリエチル                                 1.35 kg
モノおよびジグリセリド（NF）                       0.22 kg
ポリソルベート80                                   0.02 kg
精製水                                             8.8  kg
上がけコーティング層（オメプラゾール）
腸溶性コーティング層で被覆したペレット             9.0  kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                 0.18 kg
ステアリン酸マグネシウム                           0.005kg
精製水                                             3.6  kg
懸濁コーティングは流動床装置で行った。オメプラゾールマグネシウムは溶解した結合剤を含む水性懸濁液から不活性糖シード（ノンパレイユコア）上にスプレーした。
調製されたコア材料を流動床装置において、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液により分離層でコーティング被覆した。メタクリル酸コポリマー、モノおよびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートからなる腸溶性コーティング層を、サブコーティングしたペレット上に流動床装置によりスプレーした。腸溶性コーティング層で被覆されたペレットを同型の装置により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース／ステアリン酸マグネシウム懸濁液でコーティングした。上がけコーティングで被覆されたペレットを篩過により分級した。
コア材料（ピロキシカム）
微粉末ピロキシカム                                 35 ｇ
糖シード                                          100 ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ６cps           25 ｇ
精製水                                            250 ｇ
エタノール99％（w/v）                             250 ｇ
腸溶性コーティング層（ピロキシカム）
ピロキシカムペレット（上記参照）                  100 ｇ
を以下の組成の懸濁液でコーティングして、含量163mg／ｇの生成物を得た。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートスクシネート LF                          14.38部
クエン酸トリエチル                                  2.87部
ラウリル硫酸ナトリウム                              0.43部
タルク                                              4.32部
精製水                                            183.3 部
懸濁コーティングは流動床装置で行った。微粉末ピロキシカムは溶解した結合剤を含む水性懸濁液から不活性ノンパレイユコア上にスプレーした。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、クエン酸トリエチル、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクからなる腸溶性コーティング層を流動床装置によりピロキシカムのペレット上にスプレーした。
錠剤（100pcsあたり）
オメプラゾールからなるペレット                     95.7 ｇ
ピロキシカムからなるペレット                      122.7 ｇ
微結晶セルロース（MCC）                           240   ｇ
ポリビニルピロリドン架橋（PVP-XL）                 20   ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース低置換（L-HPC）        40   ｇ
ステアリルフマール酸ナトリウム（SSF）               4.6 ｇ
MCC、L-HPCおよびPVP-XLを一緒に均一になるまで混合した。ついで、腸溶性コーティング層で被覆された２種類のペレットを混合した。最後に、滑沢剤のSSFを混合し、この混合物を8.5×16mmの杵を装着した打錠機により錠剤に圧縮した。Schleuniger装置で試験した523mg錠の硬度は８〜９kPの間で変動した。水中37℃で試験した崩壊時間は１分未満であった。
錠剤は実施例７の場合と同様に着色分散液でコーティングした。
実施例６
オメプラゾールマグネシウムおよびジクロフェナックからなる即時崩壊腸溶性コーティング被覆錠
錠剤（2000pcsあたり）
オメプラゾールマグネシウム（オメプラゾール
20mgに相当）                                       45.0ｇ
ジクロフェナックナトリウム（ジクロフェナック
20mgに相当）                                       43.2ｇ
微結晶セルロース（MCC）                           110  ｇ
ポリビニルピロリドン架橋（PVP-XL）                 50  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース低置換（L-HPC）        50  ｇ
ステアリルフマール酸ナトリウム（SSF）               8.6ｇ
精製水                                            約170ｇ
オメプラゾール、ジクロフェナック、MCC、L-HPC、PVP-XL 30ｇおよびSSF 5.6ｇを混合し、ついで絶えず混合しながら水を加えた。顆粒を乾燥オーブン中60℃で約1.5時間乾燥した。乾燥した顆粒を粉砕し1.0mmの篩に通した。
粉砕した顆粒をPVP-XL 20ｇおよびSSF 5.6ｇと混合した。この混合物を７mmの杵を用いた打錠機で153mg錠に圧縮した。平均の錠剤硬度は7.4kP（ｎ＝６）であった。水中37℃の崩壊時間は１分20秒（ｎ＝１）であった。
錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）およびタルクからなる分離層によりWurster型流動床装置でコーティング被覆した。
分離層の適用
錠剤７mm                                          100.1 ｇ
コーティング分散液：
HPMC ６cps                                        5.5 ｇ
タルク                                            1.15ｇ
EtOH 99％（w/v）                                 46.7 ｇ
精製水                                           46.7 ｇ
コーティング層で被覆された得られた錠剤をさらに、同一の装置で腸溶性コーティング層により被覆した。
腸溶性コーティング層の適用
0004638964.tif 000009
腸溶性コーティング工程における錠剤の重量増加は約11mg／錠で、仕込んだ錠剤の重量の約７％に相当した。
腸溶性コーティング層中の色素は光に対して保護効果を与える。
実施例７
オメプラゾールマグネシウムからなり、ジクロフェナックナトリウムからなる内部コーティング層および光保護効果を与える外部着色コーティング層を有する即時崩壊性多重単位錠剤化剤形
実施例５からのオメプラゾールマグネシウムの腸溶性コーティング層により被覆されたペレット
錠剤 mg／錠
オメプラゾールからなるペレット                       83.3
微結晶セルロース（MCC）                             181.4
ポリビニルピロリドン架橋                              3.7
ステアリルフマール酸ナトリウム（SSF）                 0.4
ペレットは実施例５と同様にして調製した。
MCC、架橋ポリビニルピロリドンおよびオメプラゾール含有ペレットを乾式混合した。ついでSSFを添加した。
混合物を、９mm径の杵を装着した打錠機で錠剤に圧縮した。Schleuniger装置で試験した269mg錠の硬度は８〜９kPの間で変動した。
錠剤を流動床装置により以下の溶液で平均錠剤重量が298mgになるまでコーティングした。
ジクロフェナックナトリウム                     20.0 重量部
HPMC ６cps                                     11.4 重量部
EtOH 99％（w/v）                              113.6 重量部
精製水                                        113.6 重量部
最後に、これらの錠剤を同一の装置を用いて着色懸濁液で被覆した。コーティング懸濁液の組成は以下の通りとした。
HPMC ６cps                                     10   重量部
ポリエチレングリコール（分子量6000）            2.5 重量部
TiO2                                            1.83重量部
黄色酸化鉄                                      0.40重量部
EtOH 99％（w/v）                               85   重量部
精製水                                         85   重量部
得られた錠剤の平均重量は303mgであった。水中37℃で試験した崩壊時間は４分未満であった（ｎ＝４）。
実施例８
オメプラゾールマグネシウムおよびピロキシカムからなるカプセル製剤
カプセル mg／カプセル
腸溶性コーティング層で被覆したオメプラゾール
のペレット（製造方法および組成は実施例５の場
合と同じ）                                             95.7
腸溶性コーティング層で被覆したピロキシカムの
ペレット（製造方法および組成は実施例５の場合
と同じ）                                              122.7
調製されたペレットを硬質ゼラチンカプセル３号に充填する。所望によりカプセルへの充填の前に少量の滑沢剤を添加する。各カプセル中のオメプラゾールの量は約20mg、ピロキシカムの量は約20mgである。
実施例９
Ｓ−オメプラゾールマグネシウム塩およびナプロキセンのカプセル製剤
カプセル mg／カプセル
腸溶性コーティング層で被覆したペレット
（製造方法および組成は実施例２の場合と同じ）           55.2
ナプロキセン顆粒
（製造方法および組成は実施例５の場合と同じ）          445
調製された顆粒および腸溶性コーティング層で被覆したペレットを硬質ゼラチン00号カプセルに充填する。所望によりカプセルへの充填の前に少量の滑沢剤を添加する。各カプセル中のＳ−オメプラゾールの量は約10mg、ナプロキセンの量は約250mgである。
実施例10
オメプラゾールマグネシウムおよびジクロフェナック−Naからなる即時崩壊性多重単位錠剤化剤形
コア材料
オメプラゾールマグネシウム                         5    kg
糖の球状シード                                    10    kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                 0.75 kg
精製水                                            19.7  kg
分離層
コア材料                                          10.2  kg
ヒドロキシプロピルセルロース                       1.02 kg
タルク                                             1.75 kg
ステアリン酸マグネシウム                           0.146kg
精製水                                            21.4  kg
腸溶性コーティング層
分離層で被覆されたペレット                        11.9  kg
メタクリル酸コポリマー（30％懸濁液）              19.8  kg
クエン酸トリエチル                                 1.79 kg
モノおよびジグリセリド（NF）                       0.297kg
ポリソルベート80                                   0.03 kg
精製水                                            11.64 kg
上がけコーティング層
腸溶性コーティング層で被覆されたペレット          20.0  kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                 0.238kg
ステアリン酸マグネシウム                           0.007kg
精製水                                             6.56 kg
錠剤 mg／錠
オメプラゾールからなる上がけペレット              82.4
ジクロフェナック−Na                              50.0
微結晶セルロース（MCC）                          261
ポリビニルピロリドン架橋                           5.6
ステアリルフマール酸ナトリウム                     0.56
懸濁コーティングは流動床装置で行った。オメプラゾールマグネシウムは溶解した結合剤を含む水懸濁液から糖の球状シード上にスプレーした。糖の球状シードのサイズは0.25〜0.35mmの範囲であった。
調製されたコア材料を、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプロピルセルロース溶液により被覆した。メタクリル酸コポリマー、モノおよびジグリセリド、クエン酸トリエチルおよびポリソルベートからなる腸溶性コーティング層を、分離層で被覆されたペレット上に流動床装置により、スプレーした。腸溶性コーティング層で被覆されたペレットを流動床装置により、ステアリン酸マグネシウム含有ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液で被覆した。上がけ層で被覆したペレットを篩過により分級した。
上がけ層を有する腸溶性コーティング層で被覆されたペレットを、ジクロフェナック−Na、MCC、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリルフマール酸ナトリウムと乾式混合し、11mm径の杵を装着したエキセントリック型打錠機を用いて錠剤に圧縮した。各錠剤中のオメプラゾールの量は約10mg、ジクロフェナック−Naの量は約50mgであった。錠剤の硬度は80Ｎと測定された。
実施例11
オメプラゾールマグネシウムおよびピロキシカムからなる即時崩壊性多重単位錠剤化剤形
コア材料
オメプラゾールマグネシウム                        10.0  kg
糖の球状シード                                    10.0  kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                 1.5  kg
精製水                                            29.9  kg
分離層
コア材料                                          20.0  kg
ヒドロキシプロピルセルロース                       2.0  kg
タルク                                             3.43 kg
ステアリン酸マグネシウム                           0.287kg
精製水                                            41.0  kg
腸溶性コーティング層
分離層で被覆されたペレット                        24.5  kg
メタクリル酸コポリマー（30％懸濁液）              32.7  kg
クエン酸トリエチル                                 2.94 kg
モノおよびジグリセリド（NF）                       0.49 kg
ポリソルベート80                                   0.049kg
精製水                                            19.19 kg
上がけコーティング層
腸溶性コーティング層で被覆されたペレット          37.8  kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                 0.49 kg
ステアリン酸マグネシウム                           0.0245kg
精製水                                            11.6  kg
錠剤 mg／錠
オメプラゾールからなる上がけされたペレット        94.9
ピロキシカム                                      20.0
微結晶セルロース（MCC）                          280
ポリビニルピロリドン架橋                           5.6
ステアリルフマール酸ナトリウム                     0.56
上がけ層を有する腸溶性コーティング層で被覆されたオメプラゾールマグネシウムのペレットは実施例10の場合と同様にして調製した。
上がけ層を有する腸溶性コーティング層で被覆したペレット、ピロキシカム、MCC、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリルフマール酸ナトリウムを乾式混合し、11mm径の杵を装着したエキセントリック型打錠機により錠剤に圧縮した。各錠剤中のオメプラゾールの量は約20mg、ピロキシカムの量は約20mgであった。錠剤の硬度は110Ｎと測定された。
結果
「酸抵抗性」すなわち0.1Ｎ HClに２時間暴露後の残留％
実施例１                95％
実施例２                95％
実施例３                99％
実施例４                91％
実施例５                92％
実施例６                96％
実施例７                93％
実施例10                91％
実施例11                91％
本発明の実施に際しての最善の様式は実施例５、７および10に記載のタイプの剤形による場合である。
腸溶性コーティング層で被覆されたプロトンポンプ阻害剤からなるペレットはまた、以下の実施例に記載のようにして調製できる。
実施例12
押出し／製丸による腸溶性コーティング層被覆ペレットの調製
コア材料
オメプラゾールマグネシウム                       600  ｇ
マンニトール                                    1000  ｇ
微結晶セルロース（MCC）                          300  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                     100  ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                             6  ｇ
精製水                                           802  ｇ
分離層
コア材料（上記参照）                             400  ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                48  ｇ
精製水                                             960  ｇ
腸溶性コーティング層
分離層で被覆されたペレット（上記参照）           200  ｇ
メタクリル酸コポリマー                           100  ｇ
クエン酸トリエチル                                30  ｇ
モノおよびジグリセリド（NF）                       5  ｇ
ポリソルベート80                                   0.5ｇ
精製水                                           309  ｇ
ラウリル硫酸ナトリウムを精製水に溶解し造粒液を形成させる。オメプラゾールマグネシウム、マンニトール、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを乾式混合する。この粉末混合物に造粒液を添加し、塊状物を湿式混合する。
湿潤塊をサイズ0.5mmのスクリーンを装着した押出し成形機に通す。押出し成形物を製丸装置の摩擦板上で製丸する。コア材料を流動床乾燥器で乾燥し、分級する。調製されたコア材料は、流動床装置においてヒドロキシプロピルメチルセルロース／水溶液を用い分離層によって被覆する。
腸溶性コーティング層は分離層で被覆されたペレットに、クエン酸トリエチルで可塑化したメタクリル酸コポリマーにモノおよびジグリセリド／ポリソルベート分散液を予め加えた水性分散液から適用する。ペレットは流動床装置内で乾燥させる。
実施例13
糖の球状シードの粉末被覆による腸溶性コーティング層被覆ペレットの調製
コア材料
オメプラゾールマグネシウム                       1500  ｇ
糖の球状シード                                   1500  ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                420  ｇ
Aerosil（登録商標）                                 8  ｇ
精製水                                           4230  ｇ
分離層
コア材料（上記参照）                              500  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                       40  ｇ
タルク                                             67  ｇ
ステアリン酸マグネシウム                            6  ｇ
精製水                                            800  ｇ
腸溶性コーティング層
分離層で被覆されたペレット（上記参照）            500  ｇ
メタクリル酸コポリマー                            200  ｇ
クエン酸トリエチル                                 60  ｇ
精製水                                            392  ｇ
オメプラゾールマグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部、およびAerosil（登録商標）を乾式混合し、粉末を形成させる。糖の球状シード（0.25〜0.40mm）をこの粉末で遠心流動コーティング造粒機中ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（６％、w/w）をスプレーしながら被覆する。
調製されたコア材料を乾燥し、遠心流動コーティング造粒機で分離層によって被覆する。腸溶性コーティング層の被覆には流動床装置を使用する。
実施例14
二酸化ケイ素シードのコアによる腸溶性コーティング層被覆ペレットの調製
コア材料
オメプラゾールマグネシウム                        8.00  kg
二酸化ケイ素                                      8.00  kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                1.41  kg
ラウリル硫酸ナトリウム                            0.08  kg
精製水                                           28.00  kg
分離層
コア材料（上記参照）                             10.00  kg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                0.80  kg
精製水                                           10.00  kg
腸溶性コーティング層
分離層で被覆されたペレット（上記参照）             300  ｇ
メタクリル酸コポリマー                             124  ｇ
ポリエチレングリコール400                           25  ｇ
モノおよびジグリセリド（NF）                         3  ｇ
ポリソルベート80                                     1  ｇ
精製水                                             463  ｇ
懸濁コーティングは流動床装置で実施した。オメプラゾールマグネシウムは、二酸化ケイ素シード上に、溶解した結合剤および界面活性成分を含有する水懸濁液からスプレーした。
調製されたコア材料は、流動床装置中、ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液により分離層で被覆する。メタクリル酸コポリマー、モノおよびジグリセリド、ポリエチレングリコール400およびポリソルベートからなる腸溶性コーティング層は分離層で被覆されたペレットに流動床装置中でスプレーする。
実施例15
腸溶性コーティング層被覆ペレットの調製
腸溶性コーティング層
分離層で被覆されたペレット
（製造方法および組成は実施例12の場合と同じ）      500  ｇ
メタクリル酸コポリマー                           250  ｇ
ポリエチレングリコール6000                        75  ｇ
モノおよびジグリセリド（NF）                      12.5ｇ
ポリソルベート80                                   1.2ｇ
精製水                                           490  ｇ
実施例16
腸溶性コーティング層被覆ペレットの調製
腸溶性コーティング層
分離層で被覆されたペレット
（製造方法および組成は実施例１の場合と同じ）     500  ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート     250  ｇ
セタノール                                        50  ｇ
エタノール（95％）                              1000  ｇ
アセトン                                        2500  ｇ
実施例17
腸溶性コーティング層被覆ペレットの調製
コア材料
オメプラゾール                                   225  ｇ
マンニトール                                    1425  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      60  ｇ
微結晶セルロース                                  40  ｇ
ラクトース無水                                    80  ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム                             5  ｇ
リン酸水素二ナトリウム二水和物                     8  ｇ
精製水                                           350  ｇ
分離層
コア材料（上記参照）                             300  ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      30  ｇ
タルク                                            51  ｇ
ステアリン酸マグネシウム                           4  ｇ
腸溶性コーティング層
分離層で被覆されたペレット（上記参照）           300  ｇ
メタクリル酸コポリマー                           140  ｇ
クエン酸トリエチル                                42  ｇ
モノおよびジグリセリド（NF）                       7  ｇ
ポリソルベート80                                   0.7ｇ
コア材料の製造用の乾燥成分をミキサー中で十分混合する。造粒液の添加を行い、混合物を練合し、適当な固さの粒状にする。湿潤塊を押出し成形機のスクリーンに通し、顆粒を製丸機で球状に変換する。コア材料を流動床装置で乾燥し、適当な粒子サイズの範囲たとえば0.5〜1.0mmに分級する。調製されたコア材料を前例に記載したように分離層および腸溶性コーティング層で被覆する。
活性物質の製造
実施例の一部に用いたオメプラゾールマグネシウムはWO／95／01977号に記載の方法に従って製造され、オメプラゾール塩の単一のエナンチオマーはWO／94／27988号に記載の方法に従って製造され、オメプラゾールはEP-A1-0005129号に開示された方法に従って製造される。これらの明細書は引用によりその全体が本明細書に導入される。
【図１】
0004638964.tif 000013
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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