(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式
【化１】
0004638563.tif 000004
で表されるキノン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とし、肝移植のドナーを投与対象とする肝移植障害予防治療剤。
【請求項２】
キノン誘導体が3-[(5-(2,3-ジメトキシ-6-メチル-1,4-ベンゾキノニル)]-2-ノニル-2-プロペン酸又はその薬理学的に許容できる塩である、請求項１に記載の肝移植障害予防治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は臓器移植障害予防治療剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
近年、各種臓器不全の外科的治療法として臓器移植が盛んに行われるようになってきたが、その際に対象臓器は供給者（以下ドナーと称する）から摘出後、受容者（以下レシピエントと称する）に移植される。新しい臓器保存液と免疫抑制剤の登場により、臓器移植の術後生存率は飛躍的に向上しており、その結果、従来非常に困難であった肝移植においても、末期肝疾患患者の治療法として確立しつつある。しかし、肝移植では、PNF(Primary graft nonfunction)と呼ばれる術後初期の血栓症や拒絶反応に起因しない肝不全が起こることが知られている。PNFの原因としてはドナー肝に潜在する要因が推測されており、最近では再灌流障害が重要であるという概念も提出されている。
一方、PNFの発生予防には、PGE1（プロスタグランジンE1)が効果を有することが報告されている。また、血小板活性化因子（PAF)拮抗剤が肝移植において、保存再灌流障害を軽減することが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
肝移植を受けた患者の約２０％は、何らかの原因により１回以上の再移植を受けている。特に日本においては、ドナーが少ないことが予想されるため、再移植を減らすための更なる努力が不可欠である。従来の臓器移植成績を向上させる技術は、主としてレシピエント側に薬剤を投与することにより行われていたが、本発明者は、キノン誘導体又はその塩をドナー側に薬剤を投与することにより、意外にも臓器移植の成績を向上させ得ることを見出し本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式
【化２】
0004638563.tif 000002
で表されるキノン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする臓器移植障害予防治療剤である。
【０００５】
本発明に係る上記一般式で表される化合物は特に限定されないが、好ましい化合物は例えば、3-[5-(2,3-ジメトシキ-6-メチル-1,4-ベンゾキノイル)]-2-ノニル-2-プロペン酸、3-[5-(6-メチル-1-メトキシメチルオキシ-2,3,4-トリメトキシ)フェニル]-2-ノニル-2-プロペン酸エチル、3-[5-(1-ヒドロキシ-6-メチル-2,3,4-トリメトキシ)フェニル]-2-ノニル-2-プロペン酸、N-[3-[5-(1-ヒドロキシ-6-メチル-2,3,4-トリメトキシ)フェニル]-2-ベンジル-2-プロペオニル]-N-メチルピペラジン塩酸塩等であるが、特に3-[5-(2,3-ジメトシキ-6-メチル-1,4-ベンゾキノイル)]-2-ノニル-2-プロペン酸が最も好ましい。
【０００６】
また、本発明に係る化合物は、二重結合を有するため幾何異性体（シス、トランス）を有するが、いかなる異性体も本発明に包含される。本発明における、上記一般式で表されるキノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法は限定されないが、例えば特開平３ー１８８０４２号公報に記載される方法によることができる。
【０００７】
本発明において、臓器移植とは、肝臓、腎臓、心臓の移植、心肺同時移植等を意味するが、特に肝臓の移植において優れた効果を発揮する。
本発明によると、以下の効果例に示すように肝移植後の肝機能を示す指標が良好に保たれるが、これは肝移植を成功させるために非常に重要であり、この移植後の臓器機能を良好に保つことによる臓器障害の予防治療剤を提供することが本発明の目的である。
【０００８】
本発明において、化合物の投与方法は特に限定されず、経口投与でも、注射等の非経口投与でもよい。投与剤形も特に限定されず、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、座剤等とすることができ、それぞれ通常使用される方法により製造できる。
【０００９】
本発明における投与量は、通常１日当たり１ｍｇから１０００ｍｇであるが、好ましくは１０ｍｇから６００ｍｇであり、注射剤の場合の投与量は経口剤より通常少ない。
【００１０】
毒性：3-[5-(2,3-ジメトシキ-6-メチル-1,4-ベンゾキノイル)]-2-ノニル-2-プロペン酸、3-[5-(6-メチル-1-メトキシメチルオキシ-2,3,4-トリメトキシ)フェニル]-2-ノニル-2-プロペン酸エチル、3-[5-(1-ヒドロキシ-6-メチル-2,3,4-トリメトキシ)フェニル]-2-ノニル-2-プロペン酸、N-[3-[5-(1-ヒドロキシ-6-メチル-2,3,4-トリメトキシ)フェニル]-2-ベンジル-2-プロペオニル]-N-メチルピペラジン塩酸塩を１週間、７週齢の雄性slc:SD系ラットに300mg/kgを経口投与したところ、いずれの化合物においても死亡例を認めなかった。また、亜急性毒性においても、通常の投与量においては重篤な副作用を認めなかった。
【００１１】
【効果】
以下に、本発明の効果を示す試験例を示す。
ドナーの手術：ランドレース豚(12.5kg〜14.5kg)を、同所性移植に用いた。一晩絶食後、ドナーの豚をケタミン(10mg/kg)とハロタン（酸素含有）により麻酔した。麻酔は、酸素40%含有の１〜２％ハロタンの吸入により維持した。
カットダウン法により頸静脈からカテーテルを挿入し、乳酸リンゲル液を75ml/hrの速度で静脈より灌流した。
【００１２】
腹腔を正中線に沿って切開し、ヘパリンを注入した。腎臓下部腹部大静脈にカニューレを挿入し、脾静脈にも中心静脈に向かってカニューレを挿入した。必要最小限の肝臓部位を取り出すため、以下のように操作した。カニューレを挿入して腎下部動脈と胸部動脈を交叉クランプした後、動脈と静脈から各々500mlのＵＷ（ユニバーシティ・オブ・ウィスコンシン）液に切り換えた。血管吻合しながら肝臓を取り出し、再びＵＷ液を用いて100mlを静脈から、300mlを肝臓から灌流し、４℃で浸槽保存した。
【００１３】
3-[5-(2,3-ジメトシキ-6-メチル-1,4-ベンゾキノイル)]-2-ノニル-2-プロペン酸含有液の注入は上記臓器摘出を行う前にドナー豚（n=6)の頸静脈より約３０分かけて投与した。
【００１４】
レシピエントの手術：レシピエント豚はドナー豚同様に麻酔した。動脈圧を継続的にモニターしながら、腹部を正中線に沿って切開し、開腹後、肝臓を取り除き、体外バイパスを作成した。プラスチックカテーテルを片方の腸骨静脈と脾静脈にカニュレーションし、全身静脈血と中心静脈血をバイパスに流し、頸静脈より体内へ移入する経路とした。
肝上部、肝下部大静脈、中心静脈を肝動脈同様に結紮し、バイパスの通流を開始した。
肝摘出を行った後、ドナーの肝を単繊維の吸収されにくい糸で縫合した。
中心静脈の再灌流を行う前に移植片を冷乳酸リンゲル液ですすいだ。再灌流を開始した後、バイパス経路を遮断した。
【００１５】
同様に肝動脈の縫合も行った。バイパスを通流した時間は約３５分、総冷阻血時間は約６時間であった。胆管の再建は胆のう十二指腸吻合により行った。
手術中に200mgのメチルプレドニゾロンを静脈投与し、手術中から手術直後まで3mg/kgのサイクロスポリンを静脈内注射により免疫抑制の目的で使用した。手術後１、２および３日後にもサイクロスポリン9mg/kgを経口投与した。
術後、全ての豚からチューブを取り除き、５％デキストロースと生理食塩水を点滴静注しながらケージで２４時間経過観察した。経口による栄養摂取は寛容したと考えられる術後１日目から開始した。
【００１６】
移植片の機能観察：ＧＯＴ、トロンボキサンＢ２、エンドトキシン、エンドセリンおよび門脈血流を移植直後、移植後１日、３日目に測定した。また、移植組織標本をドナーから摘出する際、移植前の冷保存終了時、中心静脈に再灌流開始３分後および１時間後に採取し、ヘマトキシリンーエオジン染色を行った後、電子顕微鏡で組織像の観察を行った。また、６日以内に死亡したものは死亡した時点で、それ以外は７日目に屠殺し剖検を行った。
結果を表１に示す
【００１７】
【表１】
0004638563.tif 000003
【００１８】
その結果、無投与群（６頭）と投与群（６頭）間で生存率に差はなかったが、投与群では術後のトランスアミナーゼ、トロンボキサンＢ２値が有意（p<0.05%)に低下していた。術後の門脈血流は投与群で高い傾向が見られた。また、組織学的にも投与群では、類洞の狭小化と鬱血が少なかった。従って、3-[5-(2,3-ジメトシキ-6-メチル-1,4-ベンゾキノイル)]-2-ノニル-2-プロペン酸をドナーに投与することにより、移植肝の機能不全を予防治療できることが明らかである。