(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２相担体液又はゲル基材が液状水性相と液状疎水性相とを含み、乳化剤物質を含まず、製剤の粘度が２０００〜６０００ｍＰａ・ｓの範囲であることを特徴とする人工涙液としての使用又はドライ・アイの治療のための無菌性点眼製剤。
【請求項２】
２相ゲル基材が液状水性相と液状疎水性相とを含み、乳化剤物質を含まず、製剤の粘度が２０００〜６０００ｍＰａ・ｓの範囲であることを特徴とする人工涙液としての使用又はドライ・アイの治療のための無菌性点眼製剤。
【請求項３】
製剤が水性相を連続相として、疎水性相を該水性相中に分散した小滴として含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
該水性相が少くとも１種のゲル形成高分子成分を、製剤にゲル性を付与するのに充分な量で含有していることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
製剤が０．１〜３重量％のポリアクリル酸を含有していることを特徴とする、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
該疎水性相が、眼科的に許容できる有機油を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
該疎水性相が、眼科的に許容できる有機油を含み、該油が少くとも１種の脂肪酸誘導体、トリグリセリドおよび／またはフタル酸エステルを含むことを特徴とする、請求項３〜５のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
該油がトリグリセリドを含むことを特徴とする、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
該油が鎖長が中程度のトリグリセリドを含むことを特徴とする、請求項７又は８に記載の製剤。
【請求項１０】
製剤が０．５〜１０重量％の鎖長が中程度のトリグリセリドを含むことを特徴とする、請求項７〜９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
製剤のpH値が６〜８であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
製剤が少くとも１種の眼科用活性剤を治療に有効な量含有していることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
製剤がビタミンＡ成分を含むことを特徴とする、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
製剤が保存剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
該保存剤がセントリミド、塩化ベンズアルコニウム又はチオメルサールであり、該等張剤がソルビトールであることを特徴とする、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
疎水性相を連続水性相中に均質に分散することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤の製造法。
【請求項１７】
ポリアクリル酸成分を用いて適切な塩基と反応させ、カルボン酸基の中和によりゲルを形成させることを特徴とする、請求項１６に記載の製造法。
【請求項１８】
活性剤を防腐条件下で無菌性製剤に添加し、製剤中に均質に混入させることを特徴とする、請求項１７に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は滴剤として使用でき、特に人工涙液としての使用又はドライ・アイの治療に適した無菌性点眼用ゲル製剤と、かかるゲル製剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
水性製剤を自然の涙液の代りやドライ・アイの治療のために使用することはかなり以前から知られており、このような水性製剤には例えばポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体又はデキストラン系の膜形成材が含有されている。例えば、ズッカー(Sucker)、フックス(Fuchs)、シュパイザー(Speiser)の「製剤技術(Pharmazeutishe Technologie)」（１９７８）に概説が記載されている。これらの製剤は一般には流体又は液体の単相のみの系であり、添加成分を含有する水溶液がその典型である。成分が水に難溶性又は水に不溶性である場合は、微粒の固形分として水性相中に懸濁されている。
【０００３】
半合成製剤の場合、例えばセルロース誘導体又はデキストラン系の製剤の場合は、これらの物質は不溶性成分を含まずに取得することは難かしいため製造がより難かしくなる。従って、機械的効果で生ずる眼の刺激を起こさない溶液をこれらの製剤から調製することは非常に費用が嵩むことになる。更に、かかる製剤は殺菌が極めて難かしい。なぜなら、かかる製剤は濾過して細菌を除去することが極めて困難か不可能であり、オートクレーブ処理も品質劣化させずには行えないからである。セルロース誘導体をオートクレーブ処理すると必ず粘度の不可逆的変化を起こすし、デキストラン製剤はオートクレーブ処理で一部が分解する。
【０００４】
ポリビニルアルコールも極めて純粋な加水分解型のものを用いたときだけ加熱殺菌できる。なぜなら、このような場合以外ではＰＶＯＨ成分は解重合するからである。ＰＶＯＨもＰＶＰも濃稠化効果は比較的僅かしかなく、むしろこれらの成分は適切な粘度にするために多量に使用することが必要である。その結果、点眼製剤中のかかる物質の含有量は極めて高くなり、例えば、ＰＶＯＨの場合その含有量は１０％を越える。
【０００５】
無菌性点眼用ゲル製剤のゲル基材としてポリアクリル酸とその誘導体、例えばカルボポール（登録商標）（Carbopol）９４０（ビー・エフ・グッドリッチ社から入手できる）を用いることはドイツ特許第３４４０３５２号、ドイツ特許第４３０３８１８号、および米国特許第５２５２３１８号から既に公知である。本出願の優先日以後に発行された米国特許第５４４１７３２号には２種の特定のゲル成分の組合せが開示されており、その１つの成分は熱的にゲル化され、その他の成分はpHの変化でゲル化される。各種のセルロース誘導体が熱反応性ゲル・ポリマーとして記載されており、ポリアクリレート、特に架橋ポリアクリレートがpH値に依存してゲル化するポリマーとして記載されている。点眼後のpH変化により、眼中でゲル形成を起こすことのみが意図されているものと考えられる。これらのポリマー混合物は有機性油と共に用いるものであり、これには複数の活性剤が溶解できると記載されているが、ビタミンＡは記載されていない。
【０００６】
膜形成性製剤又は潤滑性製剤として用いられる点眼用製剤はコンプライアンス、非刺激性、貯蔵寿命、等について極めて高い規準を満たす必要がある。特に、点眼製剤を長期間用いる必要があるとき、例えば通常ドライ・アイの治療の場合であるが、一時的な刺激、例えば眼中の強烈な刺激は極めて不快な感覚であり、長期的治療処置にとっても有害である。かかる点眼用製剤を用いる際、視野の悪化、視力のかすみ又はその他の急性的刺激が許容されないことは自明である。
【０００７】
ドライ・アイの治療ではビタミンＡを、一般的にはビタミンＡのパルミチン酸塩の形で用いるのが効果的とされている。それゆえ、複数のカルボポール系のゲル滴剤が（本願優先日以降ではあるが）商品化されており、これらにはビタミンＡのパルミチン酸塩がその他の従来の成分と共に含有されている。これら製剤は連続水性液相の単相ゲルであり、疎水性第２液相は含まれてない。これらの製品の保存期間はビタミンＡ成分が４０％を超過して含有されるときは約１年である。試験結果から、これらの製剤ではビタミンＡ含有量は６ヶ月経つと約２０％だけ減少することが判っているが、４０％超過含有量のときは１年後でも保証最小含有量が保持される。
【０００８】
就中、自然涙液はトリグリセリドとリン脂質とを含む脂肪質成分を含有するものである。トリグリセリドを合成涙液に用いることは既に試みられてきたが（ＷＯ  ９４／０５２９８）、これは乳化剤を添加し、製剤全体を乳剤とした場合のみ局所点眼用とすることができた。これには、乳化剤成分が眼中における望ましい残量の自然涙液を分解してしまうという欠点がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の重要な目的は、特に敏感な物質、例えばビタミンＡとその誘導体を含有する場合、保存期間の改善された点眼用製剤、特にゲル製剤を提供することにある。
本発明の更に重要な目的は特に保存期間を長くするように処方したとき、急性的刺激、視野の悪化を起さない製剤を提供することにある。
【００１０】
本発明の更に極めて重要な目的は、長期間にわたり繰返し使用でき、および／または毎回の点眼後異和感、コンプライアンスの欠除、眼の刺激およびその他のこのような問題を起こさずに眼中に長時間保持できる製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は種々の驚くべき発見に基くものである。
その１つは製剤を水性液相と疎水性液相の２成分系の形にすることにより、人工涙液とドライ・アイ治療用製剤におけるビタミンＡとその誘導体、特にビタミンＡのパルミチン酸塩の比較的急速な分解を劇的に低下させることができることである。製剤は連続水性相中に疎水性液状油相が極めて微細な小滴の形で存在することが特に好ましい。このことについての説明は簡単ではない。恐らく、酸素および／または光がビタミンＡの分解の原因であろうが、製剤が液相１相又は別別の液相２相から成ることはこの両者に対して本質的な相異とはならない。むしろ、疎水性相中のビタミンＡ溶液では対酸素および／または対光鋭敏性が高くなることが予想される。
恐らく、酸化防止剤、特にビタミンＥとその誘導体、更に具体的にはビタミンＥの酢酸塩を同時に使用することはこれらの製剤に効果がある。いずれにしても、ビタミンＡは本発明の製剤ではかかる酸化防止剤と一緒に使用することが好ましい。
【００１２】
もう１つの本発明の更に驚くべき効果は水性相１相と疎水性液相１相を有する製剤であって、しかも自然の涙液の組成に極めて近く、特にこれに相応するトリグリセリドの含有量を有する製剤の調製が乳化剤を使用せずに可能となったことである。
【００１３】
このようなことが可能なのは、本発明ではかかる製剤がゲル滴剤の形にあるためである。非ゲル製剤とは対照的に、本発明のゲル製剤ではトリグリセリドが極めて長期の保存期間にわたって極めて微細な小滴の形で存在でき、この小滴は乳化剤が存在せずともゲル中に充分に安定して存在する。かかる製剤は何等の問題なく無菌で調製でき、これらの製剤は無刺激性で完全に許容できるものである。
ゲル製剤を含む本発明の製剤は屈折率が自然涙液と殆んど完全に同一であり、眼中で長期間保持され、効力を持続する。
【００１４】
本発明の製剤は水性点眼用ゲルの表面張力を低下させるようなので、角膜上への拡散が改善される。また、油性相中に懸濁又は溶解した活性剤はより一層均一に拡散する。角膜上に置かれる物体、例えばコンタクト・レンズ又は眼科用器具の前面レンズの濡れ性が改善される。
【００１５】
長期的研究の結果、本発明の製剤は従来市販の５ｇ容量多層フォイル（polyfoil)チューブ包装で温和な気候条件下（２９℃、４５％相対湿度）だけでなく、地中海／亜熱帯気候条件下（２６℃、６０％相対湿度）、更には極めて苛酷な湿潤気候條件下（３１℃、７０％相対湿度）でも極めて安定であり、ビタミンＡ含有量（添加した場合）、pH値、モル浸透圧濃度、粘度、外観での変化は殆んどみられないことが判った。基本的には、眼科的に許容できる有機油は本発明の２相製剤、特にゲルの液状疎水性成分として適しており、乳化剤が存在しなくても水性相中に小滴として分散される。脂肪酸誘導体、特に脂肪酸エステル、トリグリセリド、フタール酸エステルから形成されるものが例示される。トリグリセリド、特に大部分または全部Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸から形成された均質又は混合トリグリセリドが現在特に好ましい。特に、ドイツ薬局方（ＤＡＢ）１０（１９９３）に定義されている型の鎖長が中程度のトリグリセリドが好ましい。これらのトリグリセリドの酸成分は少くとも９５％のｎ−オクタン酸とｎ−デカン酸の混合物であり、残りは鎖長のより短い脂肪酸から形成される。
【００１６】
かかる鎖長が中程度のトリグリセリドはココヤシ（cocos nucifera L.)の胚乳の乾燥固形部の油を用い、この胚乳から得られたヤシ油を加水分解し、このようにして得た脂肪酸を分留し、酸を再エステル化を行って半合成的に製造される。
かかる鎖長が中程度のトリグリセリドは化粧品用基本物質として、医薬用の添加剤、担体として又ある種の食品に既に用いられている。かかる鎖長が中程度のトリグリセリドが有用な性質を持っていることは非常によく知られているが、その潜在的用途と点眼用製剤におけるその使用限界については殆んど知られていない。
【００１７】
水性相中にゲル形成剤として典型的には０．１〜３重量％、特に約０．２重量％の濃度のポリアクリル酸を含有する本発明の製剤、特にゲル系のものには、かかる鎖長が中程度のトリグリセリドが典型的には０．５〜１０重量％、特に約１重量％含有されている。
本発明のゲル製剤の粘度は約２０００〜６０００mPaであることが好ましく、pH値は６〜８であることが好ましい。
【００１８】
本発明の製剤は保存剤、例えば特にセントリミド（centrimid)、塩化ベンズアルコニウム（benzalkoniumchloride）又はチオメルサール（thiomersal）を含有することが好ましい。かかるゲル製剤は少くとも１種の等張剤を含有することが更に好ましく、この目的ではソルビトールが特に適している。
ビタミンＡ成分、特にビタミンＡのパルミチン酸塩の特に好ましい含有量は本発明の製剤グラム当り国際単位で５００台である。ビタミンＡ成分は少量の少くとも１種の酸化防止剤で安定化されていることが特に好ましく、この場合、ビタミンＥとビタミンＥの酢酸塩が特に有利である。
【００１９】
本発明の無菌製剤、特にゲルの製造は多段工程の方法で行われる。ゲルの調製にあたっては、ドイツ特許第４３０３８１８号に開示の方法、即ち、約１２０℃で１バール過圧下２０分間オートクレーブ処理で無菌ポリアクリル酸懸濁液を得ることが好ましい。平行して、保存剤と等張剤、即ち、好ましくはセントリミドとソルビトールを含有する水溶液を調製する。この水溶液を加圧ガスとして窒素を用い又は場合により更に簡単には加圧空気を用いて無菌濾過して、オートクレーブ処理ポリアクリル酸懸濁液に添加する。次いで、無菌水酸化ナトリウム溶液を加えて慎重に中和し、ゲル形成を開始させる。中和が達成されると、形成ゲル中には遊離塩基は存在しなくなる。次いで、疎水性液状成分、即ち、好ましくは鎖長が中程度のトリグリセリド成分を防腐条件下で無菌ゲル中に加える。攪拌を続け、完全に均質化する。本発明の分散液では、このようにして得た油の小滴の大きさは最大約１００μmであり、即ち、従来の乳化液で強力な乳化剤を加えずに得たものと同程度である。
【００２０】
無菌ゲルはもちろん常法で調製できる。活性剤、例えば特にビタミンＡのパルミチン酸塩をこのようにして得た無菌ゲルに次のようにして添加することもできる。即ち、ビタミンＡ成分と極めて少量の酸化防止剤（その存在は好ましい）とを中性油に溶解し、無菌濾過し、次いで、この無菌油溶液を攪拌下ゲルに加える。
非ゲル製剤、例えば滴剤溶液の調製もこれと同様の方法で行う。
【００２１】
本発明で用いるゲル形成剤としては分子量が約３，０００，０００〜５，０００，０００台のポリアクリル酸が好ましい。特に好ましいのはビー・エフ・グッドリッジ・ケミカル社（B.F.Goodrich Chemicals Co.）から入手できるCarbopol（登録商標）ポリマー酸のような市販製品である。Carbopol  ９８０  ＮＦ（登録商標）が特に好ましい。製剤中のその濃度は約０．２重量％である。
【００２２】
ゲル形成に必要な中和は無菌の稀水酸化ナトリウム溶液を用いて常法で行われ、水酸化ナトリウム１Ｎ溶液が特に有利である。しかし、その他の無機塩基又は炭酸アルカリ又は有機塩基、例えばアミン、特にトリエチルアミンとジイソプロピルアミンも使用できる。
このようにして得られたゲルの粘度は、２０℃で約２０００〜６０００mPaの範囲である。
【００２３】
本発明で一般的に用いる保存剤、例えばセントリミド、塩化ベンズアルコニウム又はチオメルサールは通常の濃度、即ち、セントリミドの場合は約０．０１重量％で用いる。また、等張剤、例えばマンニトール、デキストローズ、グリセロール、プロピレングリコールのような多官能性アルコール、特に好ましくはソルビトールが通常の濃度で使用される。ソルビトールでは約４．８５重量％の濃度が特に有利である。
【実施例】
【００２４】
本発明を下記の２実施例にもとずき詳述する。
実施例１
２０００kgポリアクリル酸（Carbopol  ９８０  ＮＦ（登録商標））の約３７５kgの水（注射用）中均質懸濁液を小孔寸法が約２５〜４０μmの繊維除去フィルターを通して処理装置中に導入する。この懸濁液を１２１℃、１バール過圧下２０分間攪拌下でオートクレーブ処理し、次いで殺菌空気フィルターを用いて周囲圧力にし、室温に冷却する。
一方、約９６４kgの水（注射用）を適切な容器に入れ、攪拌下、約０．１００kgのセントリミド、次いで４８．５１０kgのソルビトールをこれに溶解させる。この溶液を前記のオートクレーブ処理済みのポリアクリル酸懸濁液に、小孔寸法が０．２μmの蒸気殺菌隔膜フィルターを用い、窒素を加圧ガスとして用いて添加する。次いで、装置を１回、また多数回真空にして生成気泡を破壊する。
【００２５】
０．８３２kgの水酸化ナトリウムを約２０kgの水（注射用）に攪拌下、無菌条件下で溶解させる。水酸化ナトリウムは蒸気殺菌隔膜フィルターを通して濾過して上記セントリミド／ソルビトール／ポリアクリル酸懸濁液に添加し、更に水（注射用）の残量を加える。このようにして生成したゲルをホモジナイザーで加工する。
次いで、鎖長が中程度のトリグリセリドをこの無菌ゲルに加える、即ち、小孔寸法が０．２μmの無菌フィルターを通して添加し、攪拌して完全に均質化する。このようにして得たゲルのpH値を測定するが、２０℃でpH６〜８でなければならない。本発明の製剤のモル浸透圧濃度は２６０〜３２０mOsm／kgの範囲にある。このようにして形成したゲルを次いで防腐条件下５ｇ容量多層フォイルチューブに充填する。
【００２６】
実施例２
０．６ｇのビタミンＡのパルミチン酸塩と０．０３ｇのビタミンＥの酢酸塩を９．３７ｇの中性油（Myritol ３１８（登録商標））に溶解させる。この溶液を０．２２μmフィルター(Millipore（登録商標））で濾過して無菌にする。
１０ｇのこの中性油溶液を実施例１で調製したゲル９９０ｇに添加し、翼型攪拌機を用いてゲル中に加える。攪拌２０分後にこの生成物を１０ｇ容量多層フォイルチューブに充填する。このゲルは２０％添加で製剤グラム当りビタミンＡ５００国際単位の含有量に相当する。
【００２７】
比較例
鎖長が中程度のトリグリセリドを添加しないほかは実施例１と同様にしてカルボポール（Carbopol）ゲルを調製した。
【００２８】
比較試験
実施例２と同様にして比較例のゲルに相当する含有量のビタミンＡのパルミチン酸塩を加える。
トリグリセリド成分を含まないこのビタミンＡ製剤の試料を実施例２による対応する試料と一緒に標準条件下で保存する。６ヶ月間の保存期間後、比較例試料のビタミンＡ含有量は合計２０％分低下した。実施例２による試料はビタミンＡ含有量は測定精度内で不変であることが判った。