(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、調合物。
・当該調合物の0.13〜0.18%(質量/質量)の量の水、
・推進剤として少なくとも1種のHFA、
・1種以上の賦形剤、及び
・懸濁されている活性成分アルブテロールスルファート及びイプラトロピウムブロミド。
【請求項２】
前記水の量が、生成調合物の0.13〜0.16%（質量/質量）である、請求項１記載の調合物。
【請求項３】
前記HFA推進剤が、HFA134aである、請求項１記載の調合物。
【請求項４】
前記賦形剤が、エタノール、クエン酸、及びポリビニルピロリドンである、請求項１記載の調合物。
【請求項５】
投与又は投薬される調合物が、作動又は投与の間に存するための領域である計量チャンバーを有するバルブを含む計量式吸入器中にある、請求項４記載の調合物。
【請求項６】
以下を含む、計量式吸入器。
・請求項１〜５のいずれか１項に記載の調合物、及び
・投与又は投薬される調合物が、作動又は投与の間に存するための領域である計量チャンバーを含むバルブ。
【請求項７】
以下を含む、請求項４記載の調合物の製造方法：
・エタノール、クエン酸、イプラトロピウムブロミドモノハイドレイト、ポリビニルピロリドン、及びアルブテロールスルファートを加えることにより、濃縮物を調製する工程、
・推進剤、エタノール、及び水の混合物を調製する工程であって、前記混合物は、推進剤HFA134aと、エタノール及び水の混合物とを含み、及び
・前記濃縮物を、推進剤−エタノール−水の混合物に加えて、調合物を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
非水性の懸濁液計量式吸入器（MDI）調合物の物理的安定性（粒子径の成長、凝集率、沈降/クリーミング挙動）は、薬剤製品の医薬性能特性に影響を及ぼす重大な要因である。懸濁液MDIとしての、この調合物の主要な医薬性能特性は、再生可能な投与、懸濁された薬剤の素早い分散性、及び長時間にわたる最小限の粒子径変化を含む。
水は、非水性懸濁液の物理的安定性に悪影響を及ぼすものと長く考えられてきた。文献では、以下の2つの面がよく確証されている。
a）過剰の水は、沈降特性を変えて沈降を早め、それによって懸濁された活性成分の投与量が変わりやすくなる、及び
b）過剰の水は、個々の薬剤径の凝集及び集塊の構成に寄与することによって、粒子径分布を変え得るか、又は薬剤粒子の可溶化及び再結晶の原因となり得る。
【発明の開示】
【０００２】
従って、目的は、水の量が生成調合物の約0.13〜約0.18%(質量/質量)である調合物を提供することである。
本発明の別の目的は、本発明の調合物を含む計量式吸入器を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、本発明の調合物の製造方法を提供することである。
【０００３】
本発明者は、懸濁された活性成分の適切な再分散を確実にするためには、最小限の水が必要であることを決定した。“生成調合物”の用語は、ここに記載される計量式吸入器に含まれる、全ての成分を意味すると理解される。生成調合物のこの量の水(質量/質量)が最終の体積であり、且つ1種以上の成分がすでに水を持っていてもよいことは、当業者によって十分理解されるであろう。生成調合物において所望の量を達成するために加える水の量は、過度の実験無しに、当技術分野における通常の技術によって、本出願の教示及び当技術分野で既知の方法から決定することができる。好ましくは、水の量は、生成調合物の0.16%（質量/質量）である。この場合、本出願の発明者によって、以下の表に示されるように、約0.13%又は0.14%の水を他の成分に加えることで、この好ましい量を達成することが見出された。
【０００４】
活性成分が、患者の未使用期間の後に、たやすく再分散ができない場合は、作動（actuation）当たりの活性成分の量は狙い通りにはならない（よく効いてもやや効いても）。特定の量の水を加えることで、計量チャンバーにおける活性成分の素早い再分散性を促進することができる。この発見は、推進剤としてヒドロフルオロアルカン（HFA）を用いる定量式吸入器に使用するための懸濁液/溶液調合物として確証された。特に、134aとして産業界で既知のHFAを用いる、アルブテロールスルファート及びイプラトロピウムブロミドを種々の他の賦形剤及びキャリヤーと共に含む調合物が記載される。
好適な賦形剤は、当技術分野の通常の技術にとって明らかである。これらは、限定はしないが、クエン酸などの有機酸、オレイン酸などの潤滑剤、エタノール、及びキャリヤーを含む。
好適なキャリヤーは、当技術分野の通常の技術にとって明らかである。これらは、限定はしないが、大豆レシチン、ポリビニルピロリドン、有機ポリマー、リン脂質を含む。
米国公開2003/0066525、2003/0089368、US2001031244、US2003089369、US2003190287、US2003206870、米国特許nos. 5,225,183、5,919,435、6,306,368、5,836,299、6,092,696、6,234,362、6,036,942、5,682,875、6,305,371、及びPCT公開WO95/02651、WO97/01611、WO03/002169、WO00/30607、WO00/30608、及びWO98/56349、及びEP1241113を含む文献には、種々のMDIの開示があり、HFA調合物の全ての面について記載している。本発明者は、性能を高めるために調合物に水を加えることを必要又は推奨する、懸濁液MDIsのための調合物特許公開を知らない。
【０００５】
従って、一つの態様では、以下を含む調合物が与えられる。
・当該調合物の約0.13〜約0.18%(質量/質量)の量の水、
・推進剤として少なくとも1種のHFA、
・1種以上の活性成分、及び
・1種以上の賦形剤。
別の態様では、以下を含む調合物が与えられる。
・当該調合物の約0.13〜約0.18%(質量/質量)の量の水、
・推進剤として少なくとも1種のHFA、
・アルブテロールスルファート
・イプラトロピウムブロミド、及び
・1種以上の賦形剤。
【０００６】
下記の3つの表は、本発明の調合物、すなわち、推進剤として少なくとも1種のHFAを用いるMDIに使用される、意図的に水を加えた調合物を示している。最初の2つの表は、活性成分としてアルブテロールスルファート及びイプラトロピウムブロミドを有する調合物の特定の詳細を与える。最初の表は、キャニスター（canister）があふれないような調合物を与える。
≪表１≫
0004708332.tif 000002
2番目の表は、同様のアルブテロールスルファート及びイプラトロピウムブロミドの調合物を、計画的にキャニスターがあふれるように入れる。
≪表２≫
0004708332.tif 000003
3番目の表は、本発明のアルブテロールスルファート/イプラトロピウムブロミド調合物の期待される範囲を与える。
≪表３≫
0004708332.tif 000004
【０００７】
本発明は、推進剤として少なくとも1種のHFAを有するMDIに用いられる調合物の作動可変性の問題に対する溶液を与え、ここで、
a）調合物は、懸濁されている固体薬剤を有し、
b）バルブは、計量チャンバーを含んで設計され、この計量チャンバーは、投与又は投薬される調合物が作動又は投与の間に存するための領域である。
これら2つの条件が合う場合は、少量に制御された量の水の添加が、計量チャンバーの調合物の再分散性を改良できる可能性がある。この可能性は、調合物が“純粋な”懸濁液、すなわち、薬剤又は活性成分が調合物に全く溶解していないかどうかに関わらず存在する。この可能性はまた、固体薬剤、安定化剤（1種を用いる場合）、用いられる推進剤、又はもしあれば用いられる共溶媒の型とは無関係である。
従って、本発明の別の態様では、以下を含む計量式吸入器が与えられる。
・上記に記載された調合物であり、前記調合物のアルブテロールスルファート及びイプラトロピウムブロミドが懸濁されているもの、
・投与又は投薬される調合物が、作動又は投与の間に存するための領域である計量チャンバーを含む、バルブ。
本発明のさらに別の態様では、以下を含む、上記に記載された調合物の製造方法が与えられる。
・エタノール、クエン酸、イプラトロピウムブロミドモノハイドレイト、ポリビニルピロリドン、及びアルブテロールスルファートを加えることによる、濃縮物の調製、
・推進剤、エタノール、及び水の混合物の調製、前記混合物は、推進剤HFA134a、エタノール及び水の混合物を含む、
・前記濃縮物を、推進剤−エタノール−水の混合物に加えて、調合物を与える。
【０００８】
本発明の調合物は、以下のように製造することができる。
１  濃縮物調製
濃縮物を、
エタノール、
クエン酸、
イプラトロピウムブロミドモノハイドレイト、
PVP、
アルブテロールスルファート、
で調製する。水は加えない。
２  推進剤、エタノール、及び水の調合
調合容器を
推進剤HFA134a、
エタノール/水の混合物
で満たす。
この方法工程での調合物の濃度。
推進剤        95.45%
エタノール    4.38%
水            0.17%
３  最終生成調合物
濃縮物（工程１由来）を、推進剤−エタノール−水の混合物に加える。
この方法工程での調合物の濃度。
推進剤        89.84%
エタノール    10.00%
水            0.16%
活性物質      微量
PVP           微量
クエン酸      微量
本出願で引用された全ての文献を、それらの全てを参考として、ここに組み込む。