(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを共重合成分として含む医療用アクリル系粘着剤の製造方法であって、（メタ）アクリル酸アルキルエステル５０重量％以上、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１０〜４０重量％およびこれらと共重合可能な単量体１〜１０重量％を含む単量体組成物を、重合溶媒中で、ラジカル重合開始剤の存在下に重合率が９０％以上となるまで第１段階の重合反応を行い、次いで、該第１段階の重合反応の温度よりも高い温度で、ラジカル重合開始剤の残存量が仕込み量の５重量％以下になるまで第２段階の重合反応を行い、さらに、当該第２段階の重合反応終了後の反応物に、ラジカル重合開始剤とともに、前記単量体組成物の構成単量体であって、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン以外の各単量体を、それぞれ、当該単量体と反応物中に残存するＮ−ビニル−２−ピロリドンとの組成比が、前記単量体組成物における当該単量体とＮ−ビニル−２−ピロリドンとの組成比に等しくなる量の５０％〜２００％の範囲内で添加して、第３段階の重合反応を行って、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの残存量を当該重合反応前の半分以下にするとともに、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン以外の単量体の総残存量をＮ−ビニル−２−ピロリドンの残存量の半分以下にし、しかる後、当該重合反応終了後の反応物を薄膜状で乾燥して、残存単量体量を固形分の０．２重量％以下にすることを特徴とする医療用アクリル系粘着剤の製造方法。
【請求項２】
第１段階の重合反応を重合開始剤の１０時間半減期温度以下の温度で行う請求項１記載の医療用アクリル系粘着剤の製造方法。
【請求項３】
第２段階の重合反応を重合溶媒の沸点±２℃の範囲にて行う請求項１記載の医療用アクリル系粘着剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医療用アクリル系粘着剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、皮膚面から薬物を経皮投与して治療または予防を行うための外用医薬製剤が種々提案されている。外用医薬製剤は、各種プラスチックフィルム、不織布、織布、紙、金属箔またはこれらの２種以上の積層体からなる柔軟な支持体に、薬物を配合した感圧性粘着剤を塗工乾燥して粘着剤層を形成することによって製造されている。上記感圧性粘着剤としては、接着力、凝集力、品種の多様性等の理由からアクリル系感圧性粘着剤が多く使用されている
【０００３】
上記アクリル系感圧性粘着剤（以下、単にアクリル系粘着剤と称す）は（メタ）アクリル酸アルキルエステルと他のビニル単量体との共重合体であり、通常、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合組成は５０重量％以上である。アクリル系粘着剤の重合は、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合などで行われるが、いずれの場合も、重合反応終了時に未反応の単量体が残存するので、これが製剤の性能に悪影響を及ぼす。すなわち、未反応の単量体（以下、残存モノマーともいう）を多量に含む重合生成物に薬物を配合（含有）した製剤を使用すると、モノマーが直接皮膚に接触（密着）して、人体に刺激を与えたり、かぶれ、かゆみ、紅斑等を生じる原因になる。また、残存モノマーは、薬物の安定性に悪影響を与えて、製剤中の薬物の含有量が経時的に減少したり、また、副反応生成物や着色を生じる原因となる。
【０００４】
そこで、本件出願人は、特開平５−１３１０２２号公報において、残存モノマー量を固形分の０．２重量％以下にしたアクリル系粘着剤からなる感圧性粘着剤に薬物を配合した外用医薬製剤を提案した。すなわち、アクリル系粘着剤中の残存モノマー量を固形分の０．２重量％以下にすることにより、人体への刺激、かぶれ、かゆみ、紅斑等を解消し、薬物の安定性を高めている。当該公報では、粘着剤中の残存モノマーを固形分の０．２重量％以下に低減するための方法として、重合後の粘着剤溶液を貧溶媒中に添加し、固形分を沈殿させた後分取する、所謂、再沈殿法によって残存モノマーを除去する方法や、重合後の粘着剤溶液を薄膜に塗工、或いは、糸状に押出し、加熱下で残存モノマーを揮散させる方法等を挙げている。
【０００５】
しかし、前者の再沈殿による方法は、貧溶媒を多量に用いなければならないために経済的に不利であり、また、貧溶媒は種類によっては外用医薬製剤調製後に製剤中に残存する可能性があり、薬物の安定性において未だ改善されるべき問題を含んでいる。一方、後者の粘着剤溶液を塗工する方法、すなわち、剥離処理がなされた工程紙上に薄膜状に展開して加熱下に乾燥する方法（以下、塗工乾燥方法とも称す）は、前者の方法のように、多量の溶媒を必要としない分経済的であり、また、製剤中に貧溶媒が残存することもない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、医療用アクリル系粘着剤における極性薬物の溶解性を向上させるために、（メタ）アクリル酸アルキルエステルに対して、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを比較的多量に共重合させる場合がある。すなわち、環状アミド構造のＮ−ビニル−２−ピロリドンを共重合することで粘着剤の極性が高くなり、極性薬物の溶解性が向上する。しかし、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンは（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合反応性がかなり低く、これを共重合させた場合、極めて多量のＮ−ビニル−２−ピロリドンが残存してしまう。かかるＮ−ビニル−２−ピロリドンを比較的多量に共重合させた医療用アクリル系粘着剤を製造する場合も、前記の塗工乾燥方法を使用することによって、残存モノマー量を固形分の０．２重量％以下に低減することは可能である。しかし、多量に残存するＮ−ビニル−２−ピロリドンを塗工乾燥法で揮散させるには、かなりの長時間を要する。かかる乾燥時間に長時間を要することは、実験室レベルの製造では大きな問題とはならないが、工業的な製造（量産化）においては、エネルギーコストが極めて大きく嵩むため、無視できない問題となっている。
【０００７】
上記事情に鑑み、本発明の目的は、従来よりも飛躍的に短縮した時間で、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを共重合成分として比較的多く含有する医療用アクリル系粘着剤を、残存モノマー量が固形分の０．２重量％以下となるように製造する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために、本発明は、以下の特徴を有している。
（１）Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを共重合成分として含む医療用アクリル系粘着剤の製造方法であって、（メタ）アクリル酸アルキルエステル５０重量％以上、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１０〜４０重量％およびこれらと共重合可能な単量体１〜１０重量％を含む単量体組成物を、重合溶媒中で、ラジカル重合開始剤の存在下に重合率が９０％以上となるまで第１段階の重合反応を行い、次いで、該第１段階の重合反応の温度よりも高い温度で、ラジカル重合開始剤の残存量が仕込み量の５重量％以下になるまで第２段階の重合反応を行い、さらに、当該第２段階の重合反応終了後の反応物に、ラジカル重合開始剤とともに、前記単量体組成物の構成単量体であって、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン以外の各単量体を、それぞれ、当該単量体と反応物中に残存するＮ−ビニル−２−ピロリドンとの組成比が、前記単量体組成物における当該単量体とＮ−ビニル−２−ピロリドンとの組成比に等しくなる量の５０％〜２００％の範囲内で添加して、第３段階の重合反応を行って、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの残存量を当該重合反応前の半分以下にするとともに、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン以外の単量体の総残存量をＮ−ビニル−２−ピロリドンの残存量の半分以下にし、しかる後、当該重合反応終了後の反応物を薄膜状で乾燥して、残存モノマー量を固形分の０．２重量％以下にすることを特徴とする医療用アクリル系粘着剤の製造方法。
（２）第１段階の重合反応を重合開始剤の１０時間半減期温度以下の温度で行う上記（１）記載の医療用アクリル系粘着剤の製造方法。
（３）第２段階の重合反応を重合溶媒の沸点付近で行う上記（１）記載の医療用アクリル系粘着剤の製造方法。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明をより詳細に説明する。なお、以下の記載において「単量体」と「モノマー」の両方の文言を使用するが、これらの使い分けに特に意味はなく、両者は同義である。
【００１０】
本発明の医療用共重合体の製造方法は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを共重合成分として含む医療用アクリル系粘着剤の製造方法であって、（メタ）アクリル酸アルキルエステル５０重量％以上、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン１０〜４０重量％およびこれらと共重合可能な単量体１〜１０重量％を含む単量体組成物を、重合溶媒中で、ラジカル重合開始剤の存在下に重合率が９０％以上となるまで第１段階の重合反応を行い、次いで、該第１段階の重合反応の温度よりも高い温度で、ラジカル重合開始剤の残存量が仕込み量の５重量％以下になるまで第２段階の重合反応を行い、さらに、当該第２段階の重合反応終了後の反応物に、ラジカル重合開始剤とともに、前記単量体組成物の構成単量体であって、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン以外の各単量体を、それぞれ、当該単量体と反応物中に残存するＮ−ビニル−２−ピロリドンとの組成比が、前記単量体組成物における当該単量体とＮ−ビニル−２−ピロリドンとの組成比に等しくなる量の５０％〜２００％の範囲内で添加して、第３段階の重合反応を行って、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの残存量を当該重合反応前の半分以下にするとともに、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン以外の単量体の総残存量をＮ−ビニル−２−ピロリドンの残存量の半分以下にし、しかる後、当該重合反応終了後の反応物を薄膜状で乾燥して、残存モノマー量を固形分の０．２重量％以下にするようにしたものである。
【００１１】
本発明に用いる単量体組成物（第１段階の重合反応での仕込み単量体）は、製造するアクリル系粘着剤の薬物安定性、接着力、皮膚刺激性、品種の多様性等の点から、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを５０重量％以上、好ましくは５０〜８０重量％を含有する。粘着剤として用いるために必要な低弾性率とタックを有する低ガラス転移温度の重合体を得る観点から、当該（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基の炭素数は４〜１２が好ましく、アクリル酸アルキルエステルにおいては炭素数４〜８が特に好ましく、メタクリル酸アルキルエステルにおいては炭素数８〜１２が特に好ましい。
【００１２】
上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ‐ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｎ‐へキシル、（メタ）アクリル酸ｎ‐オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸ノニル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙げられ、これらは単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
【００１３】
また、単量体組成物は、Ｎ−ビニル−２−メチルピロリドンを含有する。すなわち、Ｎ−ビニル−２−メチルピロリドンは環状アミド構造を有し、これを前記（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体と共重合させることで、粘着剤の極性が増し、極性薬物の溶解性に優れた粘着剤を得ることができる。また、アミド結合間の水素結合によって粘着剤の凝集力が向上し、親水性が更に向上するといった利点も得られる。このような粘着剤特性を示すためにＮ−ビニル−２−メチルピロリドンは単量体組成物中に１０〜４０重量％、好ましくは２０〜３０重量％含有させる。
【００１４】
また、単量体組成物中は、アクリル系粘着剤にさまざまな機能性を付与する目的で、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよびＮ−ビニル−２−メチルピロリドン以外に、これらと共重合可能な他の単量体を含有する。当該単量体としては、（メタ）アクリル酸、イタコン酸等に代表されるカルボキシ基含有モノマー、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル等に代表される水酸基含有モノマー、（メタ）アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド等に代表されるアミド基含有モノマー、プロピオン酸ビニル、酢酸ビニル等に代表されるビニルエステル類、ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニルブチルエーテル等に代表されるビニルエーテル類、（メタ）アクリロニトリル、スチレン等のビニル系モノマーが挙げられ、これらは単独で用いられても、２種以上が併用されてもよく、製剤の要求特性、製剤化のために添加する薬物や添加剤等に応じて適宜選択される。当該単量体は通常、単量体組成物中に１〜１０重量％含有させる。
【００１５】
上単量体組成物を重合する際の重合溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶剤、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどケトン系溶剤、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶剤、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶剤などが用いられ、これらは単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。
【００１６】
重合時の単量体濃度は、単量体組成物を構成する単量体の共重合反応性や目的の粘着剤の物性の要求特性によっても異なるが、２０〜８０％の範囲が好ましく、特に好ましくは３０〜４０％である。
【００１７】
また、重合開始剤は、通常、熱によってラジカルを発生するラジカル重合開始剤が用いられ、有機過酸化物系開始剤、アゾ系開始剤のいずれも使用できる。有機過酸化物系開始剤としては、例えば、パーオキシカーボネート、ケトンパーオキサイド、パーオキシケタール、ハイドロパーオキサイド、ジアルキルパーオキサイド（ラウロイルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド等）、ジアシルパーオキサイド、パーオキシエステル等が好ましく、アゾ系開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビスイソ酪酸メチル等が好ましい。これらは単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。
【００１８】
第１段階の重合反応において、重合開始剤の使用量は、単量体組成物（仕込み量）に対し０．０１〜５重量％が好ましい。なかでも、重合反応の初期段階での反応制御が最終的な粘着剤の接着力、凝集力などに大きく影響するので、この点を考慮して０．１〜０．５重量％が特に好ましい。なお、重合開始剤は反応工程の開始時に一括添加しても、第１段階の重合反応中の所定の複数の段階（反応開始時を含む）に分けて添加してもよい。
【００１９】
第１段階の重合反応の温度は使用する重合開始剤の分解速度等を考慮して適宜決定されるが、重合開始剤よっては温度が高すぎると重合開始剤の分解速度が速くなり過ぎ、重合反応初期段階で反応の制御が困難となる場合がある。よって、重合開始剤の１０時間半減期温度を目安に、それ以下の温度で重合反応を行うのが好ましい。すなわち、重合開始剤の１０時間半減期温度以下の温度で、モノマーの種類や反応の制御、目的の粘着剤の物性等を考慮して適切な反応温度を決定する。１０時間半減期温度以下の温度であれば概ね反応の制御は容易である。なお、重合開始剤の１０時間半減期温度は、実際に測定して知ることができるが、文献等にも記載されているのでその値を参考にしてもよい。なお、ここで注意すべきことは、代表的なアゾニトリル系開始剤（ＡＩＢＮ等）は重合溶媒やモノマーによって１０時間半減期温度に大きな変化はなく、文献値を適用できるが、有機過酸化物や一部のアゾ系開始剤は重合溶媒やモノマーの種類に依存して１０時間半減期温度が変化することがわかっているため、これらについては実際に測定しておくのが好ましい。
【００２０】
第１段階の重合反応工程は、重合開始剤の１０時間半減期温度以下の温度で単量体組成物の重合反応を開始し、反応が穏やかになるまで同温度を重合溶媒の滴下、外浴の冷却などによって維持するのが好ましい。反応が穏やかになるとは、単量体組成物の重合率が９０％以上に達した状態である。すなわち、重合率が９０％以上になると、一般的に系内のモノマーの反応速度は重合反応初期と比較して大きく低下するため、反応が穏やかになる。
【００２１】
本発明では、かかる単量体組成物の重合率が９０％以上に達して反応が穏やかになった時点を第１段階の重合反応の終了点とし、ここから、残存モノマーの低減のために反応系の温度（反応温度）を昇温して重合反応をさらに続行する。この昇温してからの重合反応が第２段階の重合反応である。かかる第２段階の重合反応で、反応系内の温度を高く設定することで重合開始剤の分解速度およびモノマーとの反応速度が高まり、残存モノマーが効率よく低減される。
【００２２】
第２段階の重合反応の温度（昇温温度）は可能な限り高いほうが残存モノマーの低減に効果的と考えられる。ここで、可能な限り高い温度（昇温温度）とは、反応系を開放系で加熱して重合溶媒を沸騰還流させる温度である。かかる温度は使用するモノマーおよび生成した共重合体の種類や濃度によって変化するが、概ね常圧における重合溶媒の沸点付近である。ここで沸点付近とは、重合溶媒の沸点±２℃の範囲を示す。なお、沸点付近またはそれより低い温度であっても共重合体のゲル化を発生することがあり、このような場合には、問題が起こらない上限温度を予め粘着剤の物性測定などによって把握しておき、かかる上限温度に設定する。
【００２３】
第２段階の重合反応は、重合開始剤が失活するまで行う。ここで重合開始剤が失活するとは、重合開始剤の残存量が仕込み量（すなわち、第１段階の重合反応開始時の量）の５重量％以下になった状態を意味する。この状態になれば、モノマーの消費速度は著しく減少しており、実質的に重合反応は終了していると考えられ、これ以降反応を続行することに意味はなく、この時点を第２段階の反応の終了とする。
【００２４】
なお、重合開始剤が失活する時間は昇温した温度での重合開始剤の半減期から計算することが可能である。半減期は文献値等を参考にすることが可能であるが、先に述べたように有機過酸化物や一部のアゾ系開始剤は重合溶媒やモノマーの種類に依存して半減期が変化することが分かっているため、これらの開始剤を用いる場合は加熱温度と開始剤の減少挙動を実測して把握しておくことが好ましい。
【００２５】
当該第２段階の重合反応終了時の総残存モノマー量は、第１段階の終了時のそれに比べて低減されるが、目標の固形分の０．２重量％よりもかなり多い量である。
【００２６】
一般的にビニル単量体の共重合反応では、モノマー間の共重合反応性を予想するのに、モノマーの共鳴効果を示すＱ値と極性効果を示すｅ値を用いることが知られ、特にＱ値が共重合反応性に大きく影響する。すなわち、モノマー間のＱ値が大きく異なる場合、それらの共重合は起こりにくいことが知られている（例えば、２種のモノマーの共重合では、Ｑ値の大きなモノマーの消費速度のほうがＱ値の低いモノマーよりも大きくなる）。このＱ値とｅ値は文献等で知ることができる（たとえば（”Polymer  Handbook，”4thEd.,  Interscience（1999）など）。
【００２７】
Ｑ値が約０．２以上のモノマーを共役モノマー（反応性が高い）、Ｑ値が約０．２以下のモノマーを非共役モノマー（反応性が低い）として大別されるが、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンはＱ値が０．０８８（文献値）であり、非共役モノマーに分類される。なお、（メタ）アクリル酸アルキルエステル類は共役モノマーである。
【００２８】
Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合組成が少ないものである場合、第２段階の重合反応終了時の残存モノマー量も少なく、共重合体（粘着剤固形分）の０．２重量％以下に成り得る。しかし、本発明で製造するＮ−ビニル−２−ピロリドンを１０〜４０重量％含む共重合組成のアクリル系粘着剤を製造する場合、第２段階の重合反応終了時の総残存モノマーの量は、共重合体（粘着剤固形分）の０．２重量％よりもかなり多く、そして、残存モノマーの殆どは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル類との共重合反応性が低いＮ−ビニル−２−ピロリドンとなる。
【００２９】
例えば、アクリル酸２−エチルヘキシル（２ＥＨＡ）：７２重量％、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ）：２５重量％、アクリル酸（ＡＡ）：３重量％の単量体組成物を、重合溶媒に酢酸エチル、重合開始剤としてＡＩＢＮを用いて重合を行った場合、第２段階の重合反応終了時、（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよびアクリル酸の残存量は固形分の０．０１重量％よりも少なく、殆ど消失したといえるが、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが約０．６重量％残存する。
【００３０】
しかし、かかるＮ−ビニル−２−ピロリドンが約０．６重量％残存する粘着剤溶液から塗工乾燥法で残存モノマー量を目的の０．２重量％以下まで低減するには工業的生産においては、乾燥工程に極めて長い時間を要することとなる。それは、乾燥温度は粘着剤のゲル化が起こらない温度に設定するが、本発明で製造するＮ−ビニル−２−ピロリドンを１０〜４０重量％含む共重合体（粘着剤）の場合、粘着剤のゲル化が起こらない乾燥温度の上限は約１１０℃であり、乾燥温度を高く設定できないためである。例えば、工業的生産レベルで、上記のアクリル酸２−エチルヘキシル（２ＥＨＡ）：７２重量％、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ）：２５重量％、アクリル酸（ＡＡ）：３重量％を含む単量体組成物から第１段階の重合反応および第２段階の重合反応を経て得られた重合反応物１０００ｋｇ（粘着剤固形分３００ｋｇ）を１１０℃の温度で塗工乾燥（塗工幅：４００ｍｍ、塗工厚み：１００μｍ）した場合、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの残存量を乾燥前の０．６５重量％から０．１６重量％に低減するには、工程全体の所要時間は７８時間かかった（比較例１）。この際、塗工速度は１．５ｍ／分が限界であり（塗工速度を１．５ｍ／分より大きくすると、残存モノマー量を目標値である固形分の０．２重量％以下になるまで低減することができない等の問題が生じる。）、また、塗工幅を大きくして、工程全体の所要時間を短縮することも試みたが、本発明における粘着剤溶液のように比較的粘性の高い溶液を均一な厚みで塗工することが行い難く、特に局所的に厚くなってしまった場合、その部分の残存モノマー量が著しく大きくなって、結果的に、残存モノマー量を目標値（固形分の０．２重量％以下）まで低減できない場合を生じたり、目標値以内であっても、塗工後の回収した粘着剤（固形分）中の残存モノマー量が均一でないために、採取する部分で残存モノマー量が異なる結果となり、医薬品（製剤）用として好ましくない。
【００３１】
そこで、本発明では、第２段階の重合反応後の粘着剤溶液に、初期単量体組成物（第１段階の重合反応の仕込みの単量体組成物）の構成単量体のうちのＮ−ビニル−２−ピロリドン以外の各単量体（以下、後添加モノマーとも称す）と、ラジカル重合開始剤を添加し、再び重合反応、すなわち、第３段階の重合反応を行って、残存モノマー量を更に低減させ、この後、塗工乾燥を行う。これにより、塗工速度を速めることができる。かかる残存モノマー量の更なる低減によって、塗工乾燥工程での塗工速度を速めても、最終目標値を達成することが可能となる。
【００３２】
なお、第３段階の重合反応で添加する後添加モノマーの量が多いと、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの低減効果は高いが、その代わりに後添加モノマーが多く残存し、第２段階の重合反応後の粘着剤溶液における総残存モノマーよりも第３段階の重合反応終了後の総残存モノマー量が多くなることがある。また、後添加モノマーの量が少なすぎると、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを十分に低減することができない。（メタ）アクリル酸アルキルエステルには、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンよりも揮発しにくいものがあるので（例えば、前記例のアクリル酸２−エチルヘキシル（２ＥＨＡ）等）、第３段階の重合反応後の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残存量が、第３段階の重合反応後のＮ−ビニル−２−ピロリドンの残存量よりも多くなると、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを塗工乾燥で効率良く除去できず、却って、塗工乾燥時間の長大化を招く虞がある。
【００３３】
従って、第３段階の重合反応で添加する後添加モノマーは、第３段階の重合反応後のＮ−ビニル−２−ピロリドンの残存量が第３段階の重合反応前（第２段階の重合反応終了時）の半分以下となり、かつ、第３段階の重合反応後のＮ−ビニル−２−ピロリドン以外の単量体の総残存量がＮ−ビニル−２−ピロリドンの残存量の半分以下となる量にする。さらに、かかる後添加モノマーの量は、当該単量体と第２段階の重合反応終了時の粘着剤溶液に残存するＮ−ビニル−２−ピロリドンとの組成比が、初期単量体組成物における当該単量体とＮ−ビニル−２−ピロリドンとの組成比に等しくなる、または、近似する量とし、通常、初期単量体組成物における当該単量体とＮ−ビニル−２−ピロリドンとの組成比に等しくなる量の５０〜２００％の範囲内で選択される。
【００３４】
このようにして得られた第３段階の重合反応後の粘着剤溶液を塗工乾燥することで、第２段階の重合反応終了後の粘着剤溶液を塗工乾燥する場合に比べて塗工速度（温度、塗工厚み、塗工幅は同一として）を２倍以上にでき、塗工乾燥時間を飛躍的に短縮することができる。なお、第３段階の重合反応に要する時間は、かかる塗工乾燥工程の所要時間が短縮する時間に比べて極めて小さい。
【００３５】
また、第３段階の重合反応を行うことによって、第２段階の重合反応後の反応物（粘着剤溶液）を塗工乾燥して最終の粘着剤を得る場合よりも、目的の共重合組成に近い共重合体（粘着剤）を得ることもできる。例えば、後添加モノマーによって第３段階の重合反応終了後の共重合体（粘着剤）中の含有割合が第２段階の重合反応終了時のそれに比べて増加する傾向の成分については、第１段階の重合反応における仕込単量体組成物中の量を予めかかる増加分を差し引いた量にし、後添加モノマーによって最終的に目的の共重合組成を達成するという操作を行うことができる。
【００３６】
当該第３段階の重合反応において、後添加モノマーおよびラジカル重合開始剤は、通常、第２段階の重合反応終了後の反応系内の温度をそのままの温度（第２段階の重合反応工程終了時の温度）に維持したまま該反応系内に投入する。後添加モノマーは溶液である場合はそのままで、固体である場合は必要最小量の重合溶媒に溶解して投入する。重合開始剤も必要最小量の重合溶媒に溶解して投入する。また、一旦系内を開放した場合は溶存酸素の影響による反応効率の低下が生じやすいので、第２段階の重合反応終了時の反応系を開放することなくそのまま第３段階の重合反応に移行するのが好ましい。
【００３７】
ラジカル重合開始剤の添加量は、第１段階の初期仕込み単量体組成物に対し０．０１〜５重量％が好ましく、特に好ましくは０．１〜１．０重量％である。添加量が多すぎると１次残存モノマーの低減の効果は高いが、重合開始剤を消失させるのに長時間を要し、生産性が低下する傾向となり、一方、添加量が少なすぎると、重合開始剤の効率にもよるが十分な残存モノマーの低減効果が得られない場合がある。上記の好ましい添加量であれば、十分な残存モノマーの低減効果が得られ、かつ、重合開始剤の消失も比較的短時間で行うことができる。重合開始剤は全量を一括して添加しても、複数の段階に分けて添加してもよい。
【００３８】
本第３段階の重合反応工程で添加する重合開始剤は第１段階および第２段階の重合反応工程で用いたものと同じもの、または、異なるもの（例えば、第１段階および第２段階の重合反応工程で用いたものよりも半減期が長いものや短いもの）を用いても良い。但し、第１段階および第２段階の重合反応工程で用いたものよりも半減期が長いものを用いる場合、半減期が長すぎると、反応が緩慢となって、残存モノマーの低減に長時間を要して生産性や長時間の加熱による粘着剤物性の低下が懸念される。第３段階の重合反応工程に要する時間は第２段階の重合反応工程と同様に４８時間以内が好ましく、特に好ましくは１８時間以内であり、これに見あった半減期の重合開始剤を用いるのが好ましい。
【００３９】
第３段階の重合反応後に行う塗工乾燥工程では、乾燥温度は、製造する粘着剤の組成に応じて、１１０℃以下の温度で粘着剤のゲル化等の不具合が生じない範囲で可能な限り高い温度とする。塗工厚み、すなわち、塗工形成する薄膜の厚みは一般に５０〜２００μｍが好ましい。５０μｍより小さいと生産効率が低下し、２００μｍより大きいとモノマーの揮散効率が大きく低下し、また、乾燥工程中に溶媒が揮発することによる発泡が起こりやすくなり、乾燥塔内に付着したり、巻き取りに支障をきたすため、好ましくない。
【００４０】
塗工機としては、ロールコーター、グラビアコーター、ダイヘッドコーター、コンマコーター等の公知の塗工機を使用することができる。
【００４１】
工程紙としては、一般に、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、紙等の基材の表面にシリコーン系剥離剤を塗布して剥離処理したものを使用する。
【００４２】
塗工乾燥工程後の製剤化は、通常、塗工乾燥して得られた粘着剤を適当な溶媒に再溶解し、以下の薬物を配合することで行われる。
【００４３】
薬物としては、例えば、冠血管拡張剤、麻酔剤、性ホルモン、消炎鎮痛剤、抗炎症剤、精神安定剤、抗高血圧剤、抗生物質、抗菌性物質、抗真菌性物質、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤等が挙げられる。
【００４４】
薬物とともに種々の添加剤を配合してもよく、該添加剤としては、粘着剤の可塑剤として働き、粘着特性をコントロールするものや、経皮吸収促進効果を有するもの、薬物の安定性を向上させるもの等が挙げられる。このような添加剤としては、例えば、グリコール類、油脂類、液状の界面活性剤、可塑剤、炭化水素類などが拳げられる。
【００４５】
上記の薬物または薬物と添加剤が配合された粘着剤溶液を支持体上に塗工し、乾燥することで外用医薬製剤が製造される。粘着剤溶液の塗工には粘着テープの製造で使用されている常法の塗工技術をそのまま使用できる。支持体は薬物を含有する粘着剤層を保持するものであり、皮膚面に貼付した際にその動きに追従し、屈曲面に貼付した際に違和感なく適応するために、適度な柔軟性を有するものが選択される。例えば、ポリエチレン、多孔質ポリエチレン、ポリエステル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン、多孔質ポリテトラフルオロエチレン等の各種樹脂の中実または多孔質状フィルム、不織布、織布、紙、金属箔などが挙げられる。また、これらの異なる材質、形態のシート材を積層した積層フィルムも使用できる。
【００４６】
支持体の厚みは外用医薬製剤の種類（薬効の種類）によっても異なるが、一般に０．０２〜０．５ｍｍ程度、好ましくは０．０２〜０．２ｍｍ程度である。
【００４７】
【実施例】
以下、本発明を実施例と比較例によってさらに詳しく説明する。なお、本発明は以下に記載する実施例によって限定されるものではない。また、以下の記載において、アクリル酸２−エチルヘキシル（２ＥＨＡ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ）の定量はガスクロマトグラム法で行い、アクリル酸（ＡＡ）、ＡＩＢＮの定量は高速液体クロマトグラム法で行った。また、共重合体の共重合組成はＮＭＲ法で行った。
なお、ガスクロマトグラム法は、試料を酢酸エチルに希釈または溶解した溶液を測定試料とし、メチルシリコンポリマーを内面に保持したキャピラリーカラムを用いて定量を行った。
また、高速液体クロマトグラム法は、溶液の試料についてはアセトニトリルで再沈殿を行った際の上澄溶液を測定試料とし、また、塗工乾燥後の固形の試料は酢酸エチルに溶解後、アセトニトリルで再沈殿を行った際の上澄溶液を測定試料とし、オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用いて定量を行った。  また、ＮＭＲ法は、”Aldrich  Library  of  NMR  Ｓpectra”  や  Sadtler  Research  Lab.,”13Ｃ  NMR  Ｓpectra”等を参考に共重合成分のピークを帰属した。また、共重合組成は1Ｈおよび13Ｃの積分値を用いて算出した。なお、測定装置はＪＮＭ−ＧＸ４００（日本電子（株）製）を使用し、溶媒には重クロロホルムを使用し、測定温度は２７℃とした。
【００４８】
実験例
（実験例１）
▲１▼アクリル酸２−エチルヘキシル（２ＥＨＡ）：２１６０ｇ（７２重量％）
▲２▼Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ）：７５０ｇ（２５重量％）
▲３▼アクリル酸（ＡＡ）：９０ｇ（３重量％）
総モノマー量：３０００ｇ
上記▲１▼〜▲３▼からなる単量体組成物を、攪拌棒、温度計、還流冷却器、不活性ガス導入管及び滴下漏斗を取り付けた５つロフラスコ（２０リットル）中に仕込み、モノマー濃度が３０重量％となるように酢酸エチルを加え、重合開始剤として、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を総モノマー量に対し０．２重量％（６ｇ）加えた。この反応溶液および反応容器内を十分窒素置換した後、反応系を６０℃に制御し、６時間反応させた（第１段階：重合率９２％）。その後、反応系を７７℃に昇温し、反応（第２段階の重合反応）を４８時間行った。
下記表１に第２段階の重合反応における反応時間と残存モノマー及び重合開始剤の関係を示す。
【００４９】
【表１】
0004704586.tif 000002
【００５０】
表１中の数値（重量％）は、残存２ＥＨＡ、残存ＶＰ、残存ＡＡ、残存ＡＩＢＮについては固形分（重合体）に対する値であり、ＡＩＢＮについては仕込みの総モノマー量に対する値である。
【００５１】
表１のように、第２段階の重合反応が経過する従って各モノマーの量は低下し、アクリル酸（ＡＡ）は開始２時間以降０．０１重量％未満（極限）まで低減し、アクリル酸２−エチルヘキシル（２ＥＨＡ）は開始８時間以降０．０１重量％未満（極限）まで低減した。これに対し、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ）は、開始後１６時間で約０．６重量％となり、それ以降は一定値を示した。また、重合開始剤は開始後１６時間で０．００２重量％以下（初期仕込み量に対して１重量％以下）であった。
この結果から、当該反応系では、第２段階の重合反応時間を１６時間にすることを決めた。
なお、ここで注意すべきことは、開始８時間の段階で残存しているモノマーの殆どがＶＰであり、この段階で後添加モノマーを添加しても最終的な残存ＶＰを低減する効果があることが予想される。しかし、開始８時間での残存ＶＰ量は０．７６重量％で、１６時間まで行った場合の約０．６重量％と比較するとまだ多く残存している。もし開始８時間の段階で後添加モノマーを加えて第３段階の反応に進むならば、ＶＰ残存量から考えて、１６時間まで反応を行った場合よりも多くの後添加モノマーが必要と考えられ、最終的な総残存モノマー量が結果的に多くなってしまう可能性がある。よって、本発明では第３段階に進む前にできるだけＶＰを低減しておく。また、第２段階反応時の各モノマーの減少挙動は初期仕込み量や第１段階での重合反応の状態によって変化し、再現性が得られにくいが、第２段階でＶＰの残存量が一定となるまで重合を行うと最終的なＶＰの残存量は比較的良好な再現性が得られることが分かっており、後添加モノマーの添加量を決定しやすくなる。
【００５２】
（実験例２〜８）
実験例１で用いた単量体組成物と同じもの（▲１▼〜▲３▼）を実験例１と同じ条件で、第１段階の重合反応を６時間行ない、その後、反応系を７７℃に昇温して第２段階の重合反応を１６時間行った。第２段階の重合反応終了時の残存モノマー量は、２ＥＨＡ／ＶＰ／ＡＡ＝＜０．０１／０．５６／０．０１（重量％）であった。なお、残存ＡＩＢＮは０．００２重量％以下（初期仕込み量に対して１重量％以下）であった。次に、反応系にＶＰ以外の共重合成分である２ＥＨＡおよびＡＡを、これらと残存ＶＰ（０．５６重量％）との組成比が初期仕込み単量体組成物におけるこれらとＶＰとの組成比に近似したものとなる量（２ＥＨＡ：１．６重量％、ＡＡ：０．０７重量％）と、粘着剤固形分に対し０．２重量％のＡＩＢＮを反応系に添加し、７７℃で第３段階の重合反応を行った。この温度でのＡＩＢＮの半減期を約２時間とし、昇温時のタイムラグ等を考慮して第３段階の重合反応は、後添加した開始剤が失活する時間である１６時間とした（実験例２）。
また、第３段階の重合反応時に粘着剤固形分に対し０．２重量％のＡＩＢＮを反応系に添加し、後添加モノマーを添加しなかった以外は、実施例１と同様にして重合反応を行った（実験例３）。
また、初期単量体組成物の初期仕込み配合比、および、後添加モノマーの添加量を種々変更した以外は実験例１と同様にした重合反応を行った（実験例４〜８）。
なお、以上の実験では、後添加モノマーにおけるＡＡの添加量は０．０７重量％に固定した。
これらの結果が表２である。
【００５３】
【表２】
0004704586.tif 000003
【００５４】
表２中、第２段階の重合反応終了時の残存モノマーの量、後添加モノマーの量は、第２段階の重合反応終了時の粘着剤固形分に対する値、第３段階の重合反応終了時の残存モノマーの量は、第３段階の重合反応終了時の粘着剤固形分に対する値である。
【００５５】
表２から第３段階の重合反応において、ＶＰ以外の共重合成分である２ＥＨＡとＡＡを後添加モノマーとして加えた例（実験例２、４〜８）では、重合開始剤のみしか加えていない例（実験例３）と比較するとＶＰが効率的に減少していることがわかる。また、実験例７では後添加モノマーの添加量が少なすぎ、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの減少の度合いが低下し、目標値（第２段階の重合反応終了後の残存量の半分以下）に至らず、また、実験例８では後添加モノマーの添加量が多すぎ、ＶＰの残存量は目標値（第２段階の重合反応終了後の残存量の半分以下）に達していたが、その代わり後添加モノマーが多量に残存し、ＶＰの残存量の半分よりも多くなった。
【００５６】
実施例および比較例
（実施例１）
上記の小スケールでの実験例の結果、実験例６が第３段階の重合反応後のＮ−ビニル−２−ピロリドンの残存量が最も少なく（０．１８重量％）、更に総残存モノマー量も最も少ない（約０．２６重量％）ので、これが好ましい重合条件と判断し、この実験例６に従って、工業的製造スケールで同様の粘着剤の重合を行ない、さらに、塗工乾燥して最終製品（医療用粘着剤）を製造した。詳細は以下の通りである。
【００５７】
▲１▼アクリル酸２−エチルヘキシル（２ＥＨＡ）：２１２．１０ｋｇ（７０．７重量部）
▲２▼Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ）：７５ｋｇ（２５重量部）
▲３▼アクリル酸（ＡＡ）：８．７９ｋｇ（２．９３重量部）
総モノマー重量：２９５．８９ｋｇ
攪拌棒、温度計、還流冷却器、不活性ガス導入管及び滴下漏斗を取り付けた重合装置に▲１▼〜▲３▼を仕込み、モノマー濃度が３０％となるように酢酸エチルを加え、重合開始剤として、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を総モノマー量に対し０．２重量％（０．５９ｋｇ）加えた。この反応溶液および反応容器内を十分窒素置換した後、反応系を６０℃に制御し、第１段階の重合反応を６時間行った。その後、反応系を７７℃に昇温して第２段階の重合反応を１６時間行った。第２段階の重合反応終了時の残存モノマー量は２ＥＨＡ／ＶＰ／ＡＡ＝＜０．０１／０．６３／＜０．０１（重量％）、残存ＡＩＢＮは０．００２重量％以下（初期仕込み量に対して１重量％以下）であった。
【００５８】
次に反応系に、２ＥＨＡ：３．９ｋｇ（１．３重量％）、ＡＡ：０．２１ｋｇ（０．０７重量％）および総モノマー量（３００ｋｇ）に対し０．２重量％のＡＩＢＮ（０．６ｋｇ）を反応系に添加し、７７℃で第３段階の重合反応を行った。該第３段階の重合反応時間は、実験例６と同様に１６時間とした。第３段階の重合反応後の残存モノマー量は、２ＥＨＡ／ＶＰ／ＡＡ＝０．１０／０．２２／＜０．０１（重量％）、残存ＡＩＢＮは０．００２重量％以下（初期仕込み量に対して１重量％以下）であった。
【００５９】
そして、この粘着剤溶液１０００ｋｇ（粘着剤固形分３００ｋｇ）を、塗工方式がコンマコーター、乾燥工程１２ｍの塗工機を用いて、塗工幅４００ｍｍ、塗工厚み１００μｍ、塗工速度４．０ｍ／分、予備乾燥温度１００℃、乾燥温度１１０℃で、紙の両面にシリコーン系剥離剤で剥離処理した工程紙上に塗工し、加熱乾燥を行った。加熱乾燥後の残存モノマー量（粘着剤固形分に対する比率）は２ＥＨＡ／ＶＰ／ＡＡ＝０．０４／０．１２／＜０．０１（重量％）となり、総残存モノマー量は目標値である固形分の０．２重量％以下となった。粘着剤溶液全量の乾燥に要した累計時間は３０時間であった。よって、粘着剤（最終製品）を得るための全所要時間は、かかる乾燥工程に要した時間（３０時間）に、先の重合反応工程に要した時間（３８時間）を加え、６８時間であった。
【００６０】
（比較例１）
▲１▼アクリル酸２−エチルヘキシル（２ＥＨＡ）：２１６ｋｇ（７２重量部）
▲２▼Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＶＰ）：７５ｋｇ（２５重量部）
▲３▼アクリル酸（ＡＡ）：９ｋｇ（３重量部）
総モノマー重量：３００ｋｇ
攪拌棒、温度計、還流冷却器、不活性ガス導入管及び滴下漏斗を取り付けた重合装置に▲１▼〜▲３▼を仕込み、モノマー濃度が３０％となるように酢酸エチルを加え、重合開始剤として、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を総モノマー量に対し０．２重量％加えた（０．６ｋｇ）。この反応溶液および反応容器内を十分窒素置換した後、実施例１と同様の反応条件で、第１段階の重合反応と第２段階の重合反応を行った。第２段階の重合反応後の残存モノマー量は２ＥＨＡ／ＶＰ／ＡＡ＝＜０．０１／０．６５／＜０．０１（重量％）、残存ＡＩＢＮは０．００２重量％以下（初期仕込み量に対して１重量％以下）であった。
【００６１】
この粘着剤溶液１０００ｋｇ（粘着剤固形分３００ｋｇ）を、実施例１と同じ塗工装置を用いて、塗工幅４００ｍｍ、塗工厚１００μｍ、塗工速度１．５ｍ／分、乾燥温度１１０℃で、実施例１と同じ工程紙上に塗工し、加熱乾燥を行った。加熱乾燥後の残存モノマー量（粘着剤固形分に対する比率）は２ＥＨＡ／ＶＰ／ＡＡ＝＜０．０１／０．１６／＜０．０１（重量％）となり、総残存モノマー量は目標の０．２重量％以下となった。粘着剤溶液全量の乾燥に要した時間は７８時間であった。よって、粘着剤（最終製品）を得るための全所要時間は、かかる乾燥工程に要した時間（７８時間）に、先の重合時間（２２時間）を加え、１００時間であった。
【００６２】
下記表３は実施例１と比較例１の初期配合単量体組成物の組成、第２段階の重合反応終了時の残存モノマー量、後添加モノマー量、第３段階の重合反応終了時の残存モノマー量、塗工乾燥工程後の残存モノマー量、最終製品（粘着剤）の共重合組成を示し、表４は実施例１と比較例１の粘着剤製造（重合工程と塗工乾燥工程）に要した時間を示す。
【００６３】
【表３】
0004704586.tif 000004
【００６４】
【表４】
0004704586.tif 000005
【００６５】
表３中、第２段階の重合反応終了時の残存モノマーの量および後添加モノマーの量は第２段階の重合反応終了時の粘着剤固形分に対する値、第３段階の重合反応終了時の残存モノマーの量および塗工乾燥後の残存モノマーの量は第３段階の重合反応終了時の粘着剤固形分に対する値である。
【００６６】
表３、４から、実施例１の重合反応後（第３段階の重合反応後）に残存するＮ−ビニル−２−ピロリドンの量が、比較例１のそれ（第２段階の重合反応後に残存するＮ−ビニル−２−ピロリドンの量）に比べて更に低減することから、重合反応後の全残存モノマー量を目標値である固形分の０．２重量％以下に低減するための塗工乾燥工程における塗工速度を、比較例１のそれの２００％以上にすることができ、その結果、塗工乾燥工程に要する時間が比較例１よりも大きく短縮して、粘着剤の製造に要する全時間（重合時間＋塗工乾燥時間）が比較例１よりも大きく短縮することが分かる。また、実施例１の最終製品の粘着剤の共重合組成は２ＥＨＡ／ＶＰ／ＡＡ＝７３／２４／３となり、比較例１の２ＥＨＡ／ＶＰ／ＡＡ＝７５／２１／４と比較すると、目的とする共重合組成２ＥＨＡ／ＶＰ／ＡＡ＝７２／２５／３に近いことがわかる。
【００６７】
【本発明の効果】
以上の説明により明らかなように、本発明によれば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを共重合成分として比較的多く含有する医療用アクリル系粘着剤を、残存モノマー量が固形分に対して０．２重量％以下となるように、従来よりも製造時間を飛躍的に短縮して製造できる。また、所望の共重合組成により近い粘着剤を製造することができる。