(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004652816.tif 000033
（式中：
Ａは、５または６員置換または非置換アリール、置換または非置換チエノ［３，２−ｄ］、置換または非置換ピラゾロ［３，４−ｄ］、置換または非置換ピリド［２，３−ｄ］、置換または非置換ピリミジノ［５，４−ｄ］、置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、および置換または非置換５−８員ヘテロシクリルからなる群より選択されるメンバであり；
Ｘは、ＣＯ、ＣＳおよびＳＯ２より選択されるメンバであり；
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｓ−から成る群より選択されるメンバであり、
ここでＲ４はＨおよび置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より選択されるメンバであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択されるメンバであり；
ｓは１〜３の整数の整数であり；
Ｙは、ｎが０〜２の整数である、Ｓ（Ｏ）ｎであり；
Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択されるメンバであり；
Ｒ２は、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換３−７員ヘテロシクリルから選択されるメンバである）
を有する化合物。
【請求項２】
Ａがフェニルであり、Ｚが結合、又は−ＣＨ２−であり、Ｒ１がフェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールである場合に、Ｒ２がベンジル、置換ベンジル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクリルまたはシアノメチル基以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが置換または非置換アリール、置換または非置換チエノ［３，２−ｄ］、置換または非置換ピラゾロ［３，４−ｄ］、置換または非置換ピリド［２，３−ｄ］、及び置換または非置換ピリミジノ［５，４−ｄ］から選択されるメンバである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが置換または非置換フェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、ハロゲン、ニトリル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＣＦ３、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシより選択される１つまたは２つの基によって置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＯである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−より選択されるメンバである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールより選択されるメンバである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が置換または非置換フェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がフェニル、およびハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３の一つ以上によって置換されたフェニルより選択されるメンバである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が置換または非置換Ｃ１−Ｃ６飽和非環式アルキル基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４飽和非環式アルキル基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化２】
0004652816.tif 000034
（式中：
Ｘは、ＣＯ、ＣＳおよびＳＯ２より選択されるメンバであり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｓ−から成る群より選択されるメンバであり、
ここでＲ４はＨおよび置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より選択されるメンバであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択されるメンバであり；
ｓは１〜３の整数の整数であり；
ＹはＳであり；
Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択されるメンバであり；
Ｒ２は、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換３−７員飽和ヘテロシクリルから選択されるメンバであり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、および置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルより独立して選択され；
ここでＲ７およびＲ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、および置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルより独立して選択され；
ｍは０〜２の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に結合して５−７員環を形成する）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＸがＣＯおよびＳＯ２より選択されるメンバであり；
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ１が置換または非置換フェニルである；
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクリルより選択されるメンバであり；
Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＳＣＦ３およびＣＮより独立して選択されるメンバである；
請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化３】
0004652816.tif 000035
（式中：
Ｘは、ＣＯ、ＣＳおよびＳＯ２より選択されるメンバであり；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｓ−から成る群より選択されるメンバであり、
ここでＲ４はＨおよび置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より選択されるメンバであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択されるメンバであり；
ｓは１〜３の整数の整数であり；
Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、および置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択されるメンバであり；
ＹはＳであり；
Ｒ２は、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換３−７員飽和ヘテロシクリルから選択されるメンバであり；
Ｒ５およびＲ６は、ハロ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、および置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルより独立して選択され；
ここでＲ７およびＲ８は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、および置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルより独立して選択され；
ｍは０〜２の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルより独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に結合して５−７員環を形成する）
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＣＯおよびＳＯ２より選択されるメンバであり；
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ１が置換または非置換フェニルである；
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび置換または非置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリルより選択されるメンバであり；
Ｒ５およびＲ６が、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＳＣＦ３およびＣＮより独立して選択されるメンバである；
請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
薬学的に許容される賦形剤および下記式で表される化合物の有効量を含む、ＫＣＮＱ電位依存性カリウムチャネルの調節によって中枢および末梢神経系障害または状態を処置するための医薬組成物。
【化４】
0004652816.tif 000036
（式中：
Ｘは、ＣＯであり；
Ｚは、−ＣＨ２−、であり；
ＹはＳであり；
Ｒ１は、フッソ置換または非置換フェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素置換ベンジル、またはピリジルメチルであり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、より独立して選択される。）
【請求項２０】
上記障害または状態が、気分障害、発作、及びてんかんから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
下記いずれかの式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化５】
0004652816.tif 000037
【化６】
0004652816.tif 000038
【化７】
0004652816.tif 000039
【化８】
0004652816.tif 000040
【化９】
0004652816.tif 000041
【化１０】
0004652816.tif 000042
【化１１】
0004652816.tif 000043
【化１２】
0004652816.tif 000044
【化１３】
0004652816.tif 000045
【請求項２２】
上記番号３８、４０、４１、４２、４４、４５、４６、４７、４８、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、７３又は７４のいずれかの式で表される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
下記いずれかの式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
0004652816.tif 000046
【請求項２４】
下記式で表される、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
0004652816.tif 000047
【請求項２５】
薬学的に許容される賦形剤および上記番号４０、４４、４５、４６、４７、４８、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、７３、又は７４の式で表される請求項２１記載の化合物の有効量を含む、ＫＣＮＱ電位依存性カリウムチャネルの調節によって中枢および末梢神経系障害または状態を処置するための医薬組成物。
【請求項２６】
薬学的に許容される賦形剤および請求項２３または２４記載の化合物の有効量を含む、ＫＣＮＱ電位依存性カリウムチャネルの調節によって中枢および末梢神経系障害または状態を処置するための医薬組成物。
【請求項２７】
ＫＣＮＱ電位依存性カリウムチャネルの調節が、該カリウムチャンネルを通じるイオン流を増加することにより行われる、請求項１９、２０、２５又は２６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００２年１２月２３日に提出された米国仮特許出願第６０／４３６１４５号の本出願であり、その開示は、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。
【０００２】
発明の分野
本発明は、あるキナゾリノンのカリウムチャネルモジュレータとしての使用およびカリウムチャネルが関与する疾患の処置に関する。さらに本発明は、カリウムチャネルモジュレータとして有用である新規な化合物に関する。
【０００３】
発明の背景
イオンチャネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびクロライドを含むイオンが細胞に出入りする流れを調節する細胞タンパク質である。これらのチャネルはすべてのヒト細胞に存在し、神経伝達、筋肉収縮および細胞分泌などのプロセスに作用する。イオンチャネルの中で、カリウムチャネルは最も遍在性および多様性であり、神経、筋肉、腺、免疫、生殖、および上皮組織などの多様な動物細胞に見出される。これらのチャネルは、ある条件下で細胞内および／または細胞外へのカリウムの流れを可能にする。たとえばこれらのチャネル開放時のカリウムイオンの外部への流れは、細胞の内部をより負にして、細胞に印加される脱分極電圧を打ち消す。これらのチャネルは、たとえばカルシウム感受性、電圧ゲーティング、二次メッセンジャー、細胞外リガンド、およびＡＴＰ感受性によって調節される。
【０００４】
カリウムチャネルは、心拍の調節、動脈の拡張、インスリンの放出、神経細胞の興奮性、および腎臓電解質輸送の調節を含む、多数の生理プロセスに関連付けられる。カリウムチャネルは、予測された構造上および機能上の類似性に基づいて、少なくとも８つのファミリに分類される、アルファサブユニットによって作成される（Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５（７）：８０５−８２９（１９９７））。これらのファミリのうち３つ（Ｋｖ、ｅａｇ関連、およびＫＱＴ）は、６つの膜貫通ドメインの共通モチーフを共有し、主に電圧によってゲーティングされる。他の２つのファミリＣＮＧおよびＳＫ／ＩＫもこのモチーフを含有するが、環状ヌクレオチドおよびカルシウムによってそれぞれでゲーティングされる。カリウムチャネルアルファサブユニットの他の３つのファミリは、膜貫通ドメインの異なるパターンを有する。Ｓｌｏファミリカリウムチャネル、またはＢＫチャネルは、７つの膜貫通ドメイン（Ｍｅｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９４（２５）：１４０６６−７１（１９９７））を有し、電圧およびカルシウムの両方またはｐＨによってゲーティングされる（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：３５０９−１６（１９９８））。別のファミリである、内向き整流カリウムチャネル（Ｋｉｒ）は、２つの膜貫通ドメインを含有する構造ファミリに属し、第８の機能的に多様なファミリ（ＴＰ、または「ツーポア（ｔｗｏ−ｐｏｒｅ）」）は、内向き整流モチーフのタンデム反復を含有する。
【０００５】
カリウムチャネルは通常、４つのアルファサブユニットによって形成され、ホモメリック（同一のアルファサブユニットより成る）またはヘテロメリック（２つ以上の異なるアルファサブユニットより成る）でありうる。加えてＫｖ、ＫＱＴおよびＳｌｏまたはＢＫサブユニットより成るカリウムチャネルは、さらに、構造的に異なり補助的な、すなわちベータサブユニットを含有することがしばしば見出されている。これらのサブユニットは、カリウムチャネル自体は形成しないが、代わりに、補助的なサブユニットとして作用して、アルファサブユニットによって形成されたチャネルの機能的特性を改良する。たとえば、Ｋｖベータサブユニットは細胞質であり、Ｋｖチャネルの表面発現を上昇させる、および／またはチャネルの不活性化動態を修正することが既知である（Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．４９３：６２５−６３３（１９９６）；Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  １６（４）：８４３−８５２（１９９６））。別の例において、ＫＱＴファミリのベータサブユニット、ｍｉｎＫは主に、活性化動態を変化させる（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：８０−８３（１９９６））。
【０００６】
ＳｌｏまたはＢＫカリウムチャネルは、中枢神経系および末梢の両方の、多種多様な組織に見られる、コンダクタンスの大きいカリウムチャネルである。それらは、神経統合、筋肉収縮およびホルモン分泌などのプロセスの調節で重要な役割を果たす。それらは、リンパ球分化および細胞増殖、精母細胞分化および精子の運動性などプロセスにも関与する。Ｓｌｏファミリの３つのアルファサブユニット、すなわちＳｌｏ１、Ｓｌｏ２、およびＳｌｏ３がクローニングされた（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１：２２１−２２４（１９９３）；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３：３５０９−１６（１９９８）；およびＪｏｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：４６２−４６９（１９９８））。これらのＳｌｏファミリメンバは、電圧および／またはカルシウムゲーティングされる、および／または内部ｐＨによって調節されることが示されている。
【０００７】
カリウムチャネルのＫｖファミリのあるメンバは最近、改名された（Ｂｉｅｒｖｅｒｔ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９：４０３−４０６（１９９８）を参照）。ＫｖＬＱＴ１は  ＫＣＮＱ１と改名され、ＫｖＬＱＴ１関連チャネル（ＫｖＬＲ１およびＫｖＬＲ２）は、それぞれＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３と改名された。さらに最近、ＫＣＮＱサブファミリのさらなるメンバが確認された。たとえば、ＫＣＮＱ４は、感覚外の有毛細胞にて発現されたチャネルとして確認された（Ｋｕｂｉｓｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ９６（３）：４３７−４４６（１９９９））。ＫＣＮＱ５（Ｋａｎａｎｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １１（９）：２０６３（２０００））、ＫＣＮＱ  ２／３（Ｍａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８：２５３−６２（２０００）、およびＫＣＮＱ３／５（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ  １３２：３８１（２００１））も最近説明されている。
【０００８】
ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３は、特発性全身性てんかんの一種である、良性家族性新生児けいれん（「ＢＦＮＣ」）に関連する神経系に特異的なカリウムチャネルであることが示されている（Ｌｅｐｐｅｒｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：６４７−６４８（１９８９）を参照）。これらのチャネルは、Ｍ電流チャネルに結合されている（Ｗａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：１８９０−１８９３（１９９８）を参照）。これらのチャネルおよび電流の発見およびキャラクタリゼーションは、これらの電位依存性（Ｋｖ）カリウムチャネルが異なる環境で機能する方法、およびそれらが各種の活性化機構に反応する方法への有用な洞察を提供する。そのような情報は今や、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３カリウムチャネルのモジュレータまたはＭ電流の確認、そのようなモジュレータの治療剤としての使用につながる。モジュレータは、本発明の主題である。
【０００９】
発明の概要
本発明は、電位依存性カリウムチャネルを通るカリウムイオン流の調節による疾患の処置に有用である、キナゾリノンおよびその薬学的に許容される塩（「本発明の化合物」）を提供する。
【００１０】
１つの態様において、本発明は式：
【化１】
0004652816.tif 000002
【００１１】
の化合物を提供する。
【００１２】
式Ｉにおいて、記号Ａは、環構造、たとえば５または６員置換または非置換アリール、５及び６員置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、および置換または非置換５−８員ヘテロシクリル環系を示す。Ｘは、ＣＯ、ＣＳまたはＳＯ２などの基を表す。
【００１３】
Ｗは、ＮおよびＣＲ３から選択されるメンバである。記号Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルを表す。
【００１４】
Ｚは、結合−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｓ−を表し、Ｒ４は、Ｈあるいは置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基を表す。記号Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される基を表す。Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。添字「ｓ」は、１から３までの整数である。その上、「ｓ」が１より大である場合、各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して選択される。
【００１５】
記号Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｎを表し、添字「ｎ」は、０〜２の整数である。Ｒ２は、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、あるいは置換または非置換３−７員ヘテロシクリル基である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および上に与えた式の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００１７】
なお別の態様において、本発明は、細胞内の電位依存性カリウムチャネルを通じた流れを増加させる方法であって、細胞に、カリウムチャネルを開くのに十分な量の、上に与えた式の化合物を接触させることを含む方法を提供する。
【００１８】
なお別の態様において、本発明は、電位依存性カリウムチャネルの調節を通じて中枢および末梢神経系障害または病状を処置するための方法であって、そのような処置が必要な対象に、上に与えた式の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の他の目的および利点は、以下に続く詳細な説明から明らかになるであろう。
【００２０】
発明の詳細な説明と好ましい態様
略語および定義
本明細書で使用する略語は、化学および生物学技術におけるその従来の意味を有する。たとえば：ＣＨＯ、チャイニーズハムスター卵巣；ＥＢＳＳ、Ｅａｒｌの平衡塩類溶液；ＫＣＮＱ、カリウムチャネルＱ；ＫＣＮＱ２、カリウムチャネルＱ２；Ｅｔ３Ｎ、トリエチルアミン；ＭｅＯＨ、メタノール；およびＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド。
【００２１】
「本発明の化合物」は、本明細書で使用するように、式ＩまたはＩＩの化合物あるいはその併用、および式ＩまたはＩＩの化合物の薬学的に許容される塩あるいはその併用を指す。
【００２２】
「調節」は、本明細書で使用するように、本発明の化合物がカリウムチャネル、好ましくはＫＣＮＱカリウムチャネルを活性化および／または阻害する能力を指す。
【００２３】
「開放」および「活性化」は、ＫＣＮＱチャネルが見出される細胞への、または細胞からのイオン流の増加を引き起こす、本発明の化合物によるＫＣＮＱチャネルの部分的なまたは完全な活性化を指すために、本明細書で同義的に使用される。
【００２４】
置換基が、左から右へ書かれたその従来の化学式で規定される場合、それらは構造を右から左へ書くことから得られる化学的に同一な置換基を同様に含む。たとえば−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−も表すものである；−ＮＨＳ（Ｏ）２−は、−Ｓ（Ｏ）２ＨＮ−も表すものであるなど。
【００２５】
「アルキル」という用語はそれ自体、または別の置換基の一部として、特に指定しない限り、完全に飽和されているか、一飽和または多飽和であり、指定された炭素原子の数を有する（たとえばＣ１−Ｃ１０は、１から１０個の炭素を意味する）二価または多価ラジカルを含むことができる、直鎖または分岐鎖、あるいは環式炭化水素ラジカル、あるいはその組合せを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例は、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、たとえば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などの基を含む。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例は、これに限定されるわけではないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高次の同族体および異性体を含む。「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、以下でさらに詳細に定義するアルキルの誘導体、たとえば「ヘテロアルキル」も含むものとする。炭化水素基に制限されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
【００２６】
「アルキレン」という用語はそれ自体、または別の置換基の一部として、これに限定されるわけではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるように、アルカンから誘導された二価ラジカルを意味し、「ヘテロアルキレン」として以下で述べた基をさらに含む。通例、アルキル（またはアルキレン）基は、１から２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が本発明では好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００２７】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、その従来の意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りに結合されたアルキル基を指す。
【００２８】
「ヘテロアルキル」という用語はそれ自体、または他の用語と併用して、特に指定のない限り、規定された数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから成る群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子から成り、窒素および硫黄原子が任意に酸化され、窒素ヘテロ原子が任意に四級化された、安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状炭化水素ラジカル、あるいはその併用を意味する。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳならびにＳｉは、ヘテロアルキル基の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りに結合される位置に配置できる。例は、これに限定されるわけではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。たとえば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように、２個までのヘテロ原子が連続できる。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語はそれ自体、または別の置換基の一部として、これに限定されるわけではないが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるように、ヘテロアルキルから誘導された二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は鎖末端のどちらかまたは両方も占有できる（たとえばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基では、結合基の位置は結合基の式が書かれている方向によって示されない。たとえば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００２９】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語はそれ自体、または他の用語と併用して、特に指定のない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形をそれぞれ表す。加えてヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合される位置を占有できる。シクロアルキルの例は、これに限定されるわけではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、これに限定されるわけではないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含む。
【００３０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はそれ自体、または別の置換基の一部として、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポロハロアルキルを含むものである。たとえば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、これに限定されるわけではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。
【００３１】
「アリール」という用語は、特に指定のない限り、共に縮合されるか、または共有結合される、単環または複数環でありうる（このましくは１〜３環）多不飽和の、芳香族の炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残りに結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非制限的な例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルを含む。上に示したアリールおよびヘテロアリール環系それぞれの置換基は、以下で述べる許容される置換基から選択される。
【００３２】
略して、「アリール」という用語は、他の用語と併用して使用する場合（たとえばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上で定義したようなアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。それゆえ「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば、酸素原子によって置換された（たとえばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）アルキル基を含む、アルキル基（たとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）に結合されるラジカルを含むものとする。
【００３３】
上の用語はそれぞれ（たとえば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示されたラジカルの置換形および非置換形の両方を含む。各種類のラジカルの好ましい置換基を下に与える。
【００３４】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は、これに限定されるわけではないが：０〜（２ｍ’＋１）の範囲の数の、＝ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される各種の基の１つ以上であり、ここでｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””はそれぞれ好ましくは独立して、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、たとえば１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ基のそれぞれは、独立して、２つ以上のこれらの基が存在する場合の各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基として選択される。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合される場合、それらは窒素原子と結合し、５員、６員、または７員環を形成できる。たとえば、−ＮＲ’Ｒ”は、これに限定されるわけではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。置換基の上記の議論から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基、たとえばハロアルキル（たとえば−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）を含むものであることを理解するであろう。これらの置換基は、本明細書では総称的に、「アルキル基置換基」と呼ぶ。
【００３５】
アルキルラジカルについて述べた置換基と同様に、本明細書で「アリール基置換基」と総称されるアリールおよびヘテロアリール基の置換基は多様であり、たとえば：ゼロから芳香環系の開いた原子価の総数までの範囲の数で、ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ’，Ｒ”，Ｒ”’およびＲ””は好ましくは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、たとえば、Ｒ基のそれぞれは、独立して、２つ以上のこれらの基が存在する場合の各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲ””基として選択される。
【００３６】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基によって置換される。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基によって置換される。そのように形成された新しい環の単結合の１つは任意に、二重結合によって置換される。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ”’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基によって置換される。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は好ましくは独立して、水素または置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３７】
本明細書で使用されるように、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
【００３８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で述べる化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が相対的に酸性の官能価を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形に所望の塩基の十分量をそのままか、適切な不活性溶媒中で接触させることによって得られる。薬学的に許容される塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩、あるいは同様の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能価を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形に所望の酸の十分量をそのままか、適切な不活性溶媒中で接触させることによって得られる。薬学的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導された酸付加塩はもちろんのこと、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導された塩を含む。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のどちらかに変化させる、塩基性および酸性官能価の両方を含有する。
【００３９】
化合物の中性形は好ましくは、塩に塩基または酸を接触させることと、従来の方法で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形は、ある物理特性、たとえば極性溶媒への溶解性が各種の塩形とは異なるが、そうでなければ塩は、本発明の目的では、化合物の親形と同等である。
【００４０】
塩形に加えて、本発明は、プロドラッグ形である化合物を提供する。本明細書で述べる化合物のプロドラッグは、生理条件下でただちに化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。加えてプロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換できる。たとえば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバー内に適切な酵素または化学試薬と共に入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換できる。
【００４１】
本発明のある化合物は、水和形を含む溶媒和形と同様に、非溶媒和形で存在できる。一般に溶媒和形は、非溶媒和形と同等であり、本発明の範囲に含まれる。本発明のある化合物は、多様な結晶性またはアモルファス形で存在できる。一般にすべての物理的形状は、本発明で検討される用途と同等であり、本発明の範囲内であるものとする。
【００４２】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を所有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【００４３】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において原子同位体の非天然部分も含有する。たとえば化合物は、たとえばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような、放射性同位体によって放射性標識できる。本発明の化合物の同位体の変種はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００４４】
序論
本発明は、とりわけ、電位依存性カリウムチャネルを通じたカリウムイオン流の調節による疾患の処置に有用である化合物を提供する。さらに詳細には、本発明は、中枢および末梢神経系障害（たとえば片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、ミオキミア、発作、てんかん、聴力および視力損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習障害、不安および運動ニューロン疾患）の処置に、および神経防護剤（たとえば卒中、網膜変性などを防止するための）として有用である化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、たとえば大発作、小発作、精神運動性てんかんまたは焦点性発作の後の、けいれん状態を処置するための薬剤としての用途を有する。本発明の化合物は、胃食道逆流障害および胃腸低運動性障害などの疾患状態を処置するのにも有用である。
【００４５】
その上、本発明の化合物は、疼痛、たとえば、神経因性疼痛、糖尿病性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、および筋骨格系疼痛の処置に有用である。化合物は、それ自体が疼痛の原因である状態、たとえば、関節炎状態（たとえば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および痛風性関節炎）および非関節炎症状態（たとえばヘルニア化、破裂および離脱椎間板症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋肉痛症候群、および靭帯捻挫および局所的筋骨格の緊張に関連する他の状態）を含む炎症状態を処置するのにも有用である。本発明の特に好ましい化合物は、他の抗炎症剤（たとえばイブプロフェン、ナプロキセンおよびアスピリン）よりも潰瘍誘発性が低い。さらに本発明の化合物は、異常に上昇した骨格筋緊張に関連する状態および疼痛を処置するのに有用である。
【００４６】
本発明の化合物は、不安（たとえば不安障害）の処置にも有用である。不安障害は、特性として不安および回避行動の症状を有する精神状態として、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ−ｒｅｖｉｓｅｄ  １９８７、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ発行、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，２３５−２５３頁を参照）に定義されている。そのような障害には、全般性不安障害、単純恐怖症およびパニック障害が含まれる。
【００４７】
不安は、他の精神障害、たとえば強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、気分障害および大うつ病性障害に関連する、ならびにこれに限定されるわけではないが、パーキンソン病、多発性硬化症、および他の身体的にまともに生活できないほどの障害を含む器質性臨床状態に関連する症状としても発生する。
【００４８】
上に示した発見を考慮して、本発明は、電位依存性カリウムチャネル、特にＭ電流に関与するチャネルにおけるイオン流を増加させるための化合物、組成物、および方法を提供する。本明細書で使用するように、「Ｍ電流」、「Ｍ電流に関与するチャネル」などの用語は、緩慢に活性化する、非不活性化する、緩慢に非活性化する電位依存性Ｋ＋チャネルを指す。Ｍ電流は、多種多様の神経細胞における活動電位発生のための閾値に近い電圧にて活性であり、それゆえ神経細胞の興奮性の重要なレギュレータである。
【００４９】
最近、電位依存性カリウムチャネルファミリのメンバは、中枢または末梢神経系の疾患に直接関与することが示されている。本明細書で提供するキナジリノンは今や、ＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、ならびにＫＣＮＱ５はもちろんのこと、ヘテロマルチマーチャネル、たとえばＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ３／５またはＭ電流のカリウムチャネルモジュレータ、特にオープナーとして作用することが示されている。
【００５０】
態様の説明
Ｉ．電位依存性カリウムチャネルのモジュレータ
本発明は、式Ｉ：
【化２】
0004652816.tif 000003
【００５１】
による、ＫＣＮＱの調節に特に有用である、新規クラスのカリウムイオンチャネルモジュレータを提供する。
【００５２】
式Ｉにおいて、記号Ａは、環構造、たとえば５または６員置換または非置換アリール、５または６員置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ４−Ｃ８シクロアルキル、ならびに置換または非置換５−８員ヘテロシクリル環系を表す。Ｘは、ＣＯ、ＣＳまたはＳＯ２などの基を表す。
【００５３】
Ｚは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ（Ｒ４）（ＣＲ４ａＲ４ｂ）ｓ−を表し、ここでＲ４はＨあるいは置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基を表す。記号Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選択される基を表す。Ｒ１は、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。添字「ｓ」は、１〜３の整数である。その上、「ｓ」が１より大である場合、各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立して選択される。
【００５４】
Ｗは、ＮおよびＣＲ３より選択され、ここでＲ３はＨ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換５−７員ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００５５】
記号Ｙは、添字「ｎ」が０〜２の整数である、Ｓ（Ｏ）ｎを表す。Ｒ２は、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、あるいは置換または非置換３−７員ヘテロシクリルである。
【００５６】
式Ｉによる例示的な実施形態において、本発明は、Ａがフェニルであり、Ｚが結合、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、Ｒ１がフェニル、置換フェニルまたはヘテロアリールである場合に、Ｒ２がベンジル、置換ベンジル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロシクリルまたはシアノメチル基以外である化合物を提供する。
【００５７】
別の例示的な実施形態において、Ａは、置換または非置換アリール、たとえば置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ａが置換フェニルである場合、本明細書で定義されるような「アリール置換基」によって１、２回またはそれ以上の回数置換される。例示的な「アリール置換基」は、ハロゲン、ニトリル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＣＦ３、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシを含む。
【００５８】
上で述べたように、本発明の選択された化合物において、Ｒ１は、置換または非置換アリール、たとえば置換または非置換フェニル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ１が置換フェニルである場合、それは、一般的に、本明細書に定義されるように、置換ハロゲン、ＣＦ３およびＯＣＦ３などの１個、２個またはそれ以上のアリール基置換基によって置換される。
【００５９】
選択された実施形態において、Ｒ２は置換または非置換Ｃ１−Ｃ６飽和非環式アルキル基である。なお別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ４飽和非環式アルキル基である。
【００６０】
さらに例示的な実施形態において、本発明は、式：
【化３】
0004652816.tif 000004
【００６１】
を有する化合物を提供し、式中、置換基は一般に、式Ｉの文脈で述べた置換基と同じである。加えて、Ｒ５およびＲ６は、本発明で定義されるような、独立して選択されたアリール基置換基、たとえばＨ、ハロ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＮＯ２、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｍＣＦ３、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、あるいは置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。記号Ｒ７およびＲ８は、独立に置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、および置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである基を表す。添字「ｍ」は、０〜２の整数である。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、あるいは置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルである。Ｒ９およびＲ１０またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、任意に結合して５−７員環を形成する。なお別の例示的な実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化４】
0004652816.tif 000005
【００６２】
による化合物を提供し、式中、置換基は一般に、式ＩのおよびＩＩの文脈で述べた置換基と同じである。
【００６３】
本発明の範囲内には、本発明の化合物のダイマー、トリマー、テトラマーおよび高次同族体あるいはその反応性類似物質などの種を含む、ポリ−またはマルチ−バレント種である化合物もある。ポリ−またはマルチ−バレント種は、本発明の単一種または二種以上の種から構築できる。たとえば、ダイマー構築物は、「ホモダイマー性」または「ヘテロダイマー」性である。その上、本発明の化合物、またはその反応性類似物質がオリゴマーまたはポリマー骨格（たとえばポリリジン、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチなど）に結合しているポリ−およびマルチ−バレント構築物は、本発明の範囲内である。骨格は好ましくは、多官能性である（すなわち本発明の化合物を結合するための一連の反応性部位を有する）。その上、骨格は、本発明の単一種または本発明のニ種以上によって誘導体化できる。
【００６４】
その上、本発明は、式Ｉに示したモチーフ内に化合物を含み、それらは官能基化されて、同様に官能基化されていない類似化合物と比べて向上した水溶性を有する化合物を与える。有機化合物の水溶性を向上させる方法は、当業界で既知である。そのような方法は、これに限定されるわけではないが、有機核を、永久に荷電された部分、たとえば第４級アンモニウム、または生理関連ｐＨにて荷電される基、たとえばカルボン酸、アミンによって官能基化することを含む。他の方法は、有機核に、ヒドロキシルまたはアミン含有基、たとえばアルコール、ポリオール、ポリエーテルなどを付加することを含む。代表的な例は、これに限定されるわけではないが、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）を含む。これらの化合物の適切な官能基化化学作用および方法は当業界で既知である。たとえば、Ｄｕｎｎ，Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＤＲＵＧＳ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｖｏｌ．４６９，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９９１を参照。
【００６５】
カリウムチャネルモジュレータの調製
本発明の化合物は、ただちに入手できる開始物質または既知の中間体を使用して調製できる。しかしながら、合成中に生成された一部の中間体は、示されたように、それ自体新規である。簡潔には、本発明の化合物の合成は、適切に置換されたオルト−ニトロまたは−アミノカルボン酸によって開始して実施する。酸は一般式：
【化５】
0004652816.tif 000006
【００６６】
を有する。
【００６７】
フェニルアセチルヒドラジド（Ｚ１＝ＣＨ２）（ＩＩＩＡ）
【化６】
0004652816.tif 000007
【００６８】
または所望の生成物中のＺ１の同一性に応じて、メチレン基の代わりに適切な基を含有するであろう類似物質（そしてＹ１は、水素または本明細書で定義したように１つ以上の各種「アリール基置換基」を表す）を包含する反応により、中間体（ＩＶ）または（ＶＩＩＩ）：
【化７】
0004652816.tif 000008
【００６９】
が形成される。
【００７０】
中間体（ＶＩＩＩ）のニトロ基がアミノ基に還元されて、対応するアミノ中間体（ＩＶ）を形成する（そしてＸ１は、水素または本明細書で定義した１つ以上の各種の「アリール基置換基」を表す）。
【００７１】
アミノ化合物（ＩＶ）は、Ｏ−エチルキサントゲン酸、カリウム塩などの適切な反応体と反応して、中間体（Ｖ）
【化８】
0004652816.tif 000009
【００７２】
を形成し、次にアルキル化されて、所望の生成物である、Ｒ２が−Ｓ−である式Ｉの化合物を生じる。
【００７３】
Ｒ２がＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である化合物は、ｍ−クロロパラ安息香酸またはオゾンを酸化剤として使用して、これらの化合物の特異的酸化によって調製する。
【００７４】
それゆえ、ピリミジン含有環がキナゾリン環である化合物を生成するためには、オルト−アミノまたはオルト−ニトロ安息香酸を、フェニルアセチルヒドラジドまたは類似化合物ＩＩＩＡの使用により、中間体（ＩＶ）または（ＶＩＩＩ）に変換する。
【００７５】
上の中間体（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩＩ）は、新規であり、本発明の態様を形成する。
【００７６】
プロセスはさらに、スキーム１によって示される。
【化９】
0004652816.tif 000010
【００７７】
スキーム１
本発明の小型有機分子などの、小型有機分子のダイマー、トリマーおよびより高次の同族体を調製する方法は、多官能性の骨格分子を官能基化する方法と同様に、当業者に周知である。たとえば本発明の芳香族アミンは、チオホスゲンの作用により、対応するイソチオシアナートに変換される。得られたイソチオシアナートは本発明のアミンに結合され、それによってホモダイマーまたはヘテロダイマー種のどちらかを形成する。あるいはイソチオシアナートは、たとえばポリリジンなどのアミン含有主鎖に結合され、それによってポリバレント骨格と本発明の化合物との間に共役が形成される。ヘテロ官能基化ポリバレント種を調製することが望ましい場合、ポリリジンを第一のイソチオシアナートによってアンダーラベルして、続いて１つ以上の別のイソチオシアナートで標識する。あるいはイソチオシアナートの混合物を主鎖に添加する。たとえば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、ナノ濾過などによって精製を進める。
【００７８】
ＩＩ．ＫＣＮＱチャネルのモジュレータのアッセイ
本発明の化合物がカリウムイオンチャネルを調節する、たとえば開放する能力を測定するためのアッセイは、一般に当業界で既知である。当業者は、特定のイオンチャネルに対する選択した本発明の化合物の活性を調査するために適したアッセイを決定できる。簡単にするために、以下の議論の一部は、代表的な例としてＫＣＮＱ２に焦点を合わせているが、議論は他のＫＣＮＱカリウムイオンチャネルに等しく当てはまる。
【００７９】
ＫＣＮＱモノマーは、ＫＣＮＱアレルおよび多形性変種と同様に、カリウムチャネルのサブユニットである。ＫＣＮＱサブユニットを含むカリウムチャネルの活性は、各種のインビトロおよびインビボアッセイ、たとえば電流の測定、膜電位の測定、イオン流、たとえばカリウムまたはルビジウムの測定、カリウム濃度の測定、二次メッセンジャーおよび転写レベルの測定、カリウム依存性酵母増殖アッセイの使用、ならびにたとえば電圧感受性染料、放射性トレーサー、およびパッチクランプ電気生理学の使用を使用して評価できる。
【００８０】
さらにそのようなアッセイは、ＫＣＮＱを含むチャネルのインヒビタおよびアクチベータの試験に使用できる。カリウムチャネルのそのようなモジュレータは、これに限定されるわけではないが、たとえば、中枢および末梢神経系障害（たとえば片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、ミオキミア、発作、てんかん、聴力および視力損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習障害、不安および運動ニューロン疾患を含む、カリウムチャネが関係する各種の障害を処置するのに有用であり、神経防護剤（たとえば卒中などを防止するための）としても使用できる。そのようなモジュレータは、ＫＣＮＱによって与えられるチャネル多様性の調査およびＫＣＮＱによって与えられるカリウムチャネル活性の調節／変調にも有用である。
【００８１】
カリウムチャネルのモジュレータは、組換えまたは天然型のどちらかの生物活性ＫＣＮＱを使用して、あるいはＭ電流を発現する神経系からの細胞などの体内に生じた細胞を使用して試験される。ＫＣＮＱは、単離でき、細胞内で共発現または発現でき、あるいは細胞に由来する膜中で発現できる。そのようなアッセイにおいて、ＫＣＮＱ２は単独で発現してホモメリックカリウムチャネルを形成するか、第二のサブユニット（たとえば別のＫＣＮＱファミリメンバ、好ましくはＫＣＮＱ３）と共に共発現してヘテロメリックカリウムチャネルを形成する。変調は、上述のインビトロまたはインビボアッセイの１つを使用して試験される。潜在的なカリウムチャネルインヒビタまたはアクチベータによって処置するサンプルまたは分析試料を試験化合物なしの対照サンプルと比較して、変調の程度を検査する。対照サンプル（アクチベータまたはインヒビタによって未処置）には、相対的なカリウムチャネル活性値１００を割り当てる。ＫＣＮＱ２を含むチャネルの活性化は、対照に対するカリウムチャネル活性値が１３０％、さらに好ましくは１５０％、さらに好ましくは１７０％高い場合に達成される。イオン流を増加させる化合物は、ＫＣＮＱ２を含むチャネルが開放されている可能性を上昇させることによって、それが閉止している可能性を低下させることによって、チャネルのコンダクタンスを上昇させることによって、チャネルの数および発現を増加させることによって、イオン電流密度の検出可能な上昇を引き起こす。
【００８２】
本発明の化合物の活性は、ＥＣ５０によっても表せる。本発明の好ましい化合物は、カリウムイオンチャネルアッセイにおいて、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは約１ｎＭ〜約１μＭ、およびさらに好ましくは約１ｎＭ〜約５００ｎＭのＥＣ５０を有する。
【００８３】
イオン流の変化は、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ２／３またはＭ電流などの典型的なカリウムチャネルを発現する細胞または膜の分極（すなわち電位）の変化を決定することによって評価できる。細胞分極の変化を決定する好ましい手段は、電流または電圧の変化を「細胞結合」モード、「インサイドアウト」モード、「アウトサイドアウト」モード、「穿孔細胞」モード、「１または２電極」モード、または「全細胞」モード（たとえばＡｃｋｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３６：１５７５−１５９５（１９９７）を参照）を使用して、電圧クランプおよびパッチクランプ技法で測定することによる。全細胞電流は、標準方法論（たとえばＨａｍｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ．Ａｒｃｈｉｖ．３９１：８５（１９８１）を参照）を使用して、好都合に決定される。他の既知のアッセイは：放射性標識ルビジウム流アッセイおよび電圧感受性染料を使用する蛍光アッセイ（たとえばＶｅｓｔｅｒｇａｒｒｄ−Ｂｏｇｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．８８：６７−７５（１９８８）；Ｄａｎｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．２５：１８５−１９３（１９９１）；Ｈｏｌｅｖｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １３７：５９−７０（１９９４）を参照）を含む。ＫＣＮＱ２またはＫＣＮＱサブユニットのヘテロマルチマーを含むチャネルタンパク質を通じたカリウム流を阻害または増加できる化合物に関するアッセイは、本発明のチャネルを有する細胞に接触し、それを含む浴溶液に化合物を使用することによって実施できる（たとえばＢｌａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２３：７１８−７２０（１９８６）；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４８１：５５５−５７０（１９９４）を参照）。一般に、試験する化合物は、約１ｐＭ〜約１００ｍＭ、好ましくは約１ｐＭ〜約１μＭの範囲で存在する。
【００８４】
チャネルの機能に対する試験化合物の効果は、電流またはイオン流の変化によって、あるいは電流およびイオン流の変化の結果によって測定できる。電流またはイオン流の変化は、カリウムまたはルビジウムイオンなどのイオン流の増加または減少のどちらかによって測定される。カチオンは、さまざまな標準方法によって測定できる。それらは、イオンの濃度変化によって直接、または膜電位またはイオンの放射性標識によって間接的に測定できる。試験化合物のイオン流に対する結果は、極めて多様でありうる。したがって、いずれかの適切な生理学的変化を使用して、本発明のチャネルに対する試験化合物の作用を評価できる。試験化合物の効果は、毒素結合アッセイによって測定できる。無傷の細胞または動物を使用して機能的結果を決定する場合、さまざまな効果、たとえば伝達物質放出（たとえばドーパミン）、ホルモン放出（たとえばインスリン）、既知でかつキャラクタリゼーションされていない遺伝子マーカーに対する転写変化（たとえばノーザンブロット）、細胞体積変化（たとえば赤血球における）、免疫反応（たとえばＴ細胞活性化）、細胞増殖などの細胞代謝の変化またはｐＨ変化、およびＣａ２＋、または環状ヌクレオチドなどの細胞内二次メッセンジャーの変化を測定できる。
【００８５】
ＫＣＮＱ２オルソログは一般に、上述したそのようなＫＣＮＱ２を含むチャネルに対して、実質的に同様の特性を与えるであろう。好ましい実施形態において、ＫＣＮＱ２の同族体であることが疑われる化合物と接触させた細胞を、真核細胞、たとえばゼノパスの卵母細胞（たとえばアフリカツメガエル）またはＣＨＯまたはＨｅＬａ細胞などの哺乳類細胞におけるイオン流の増加または減少についてアッセイする。ＫＣＮＱ２と同様の方法で化合物によって影響を受けるチャネルは、ＫＣＮＱ２の同族体またはオルソログと見なされる。
【００８６】
ＩＩＩ．カリウムチャネルモジュレータの薬学的組成物
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤および上に与えた式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００８７】
化合物（組成物）の処方
本発明の化合物は、多種多様の経口、非経口および局所投薬形で調製および投与できる。それゆえ本発明の化合物は注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内注射によって投与できる。また本明細書で述べる化合物は、たとえば鼻腔内に、吸入によって投与できる。加えて本発明の化合物は経皮的に投与できる。したがって本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤および式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩のどちらかを含む薬学的組成物も提供する。
【００８８】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するには、薬学的に許容される担体は固体でも液体でもよい。固体形調製物は、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座薬および分散性顆粒を含む。固体担体は、１つ以上の物質であり、希釈剤、着香剤、バインダ、保存料、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用できる。
【００８９】
粉末の場合、担体は、細かく粉砕された活性成分との混合物中にある、細かく粉砕された固体である。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比で混合して、所望の形状および大きさに圧縮する。
【００９０】
粉末および錠剤は好ましくは、５％または１０％〜７０％の活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「調製」という用語は、活性化合物と、担体としてのカプセル化剤との調合を含むものとし、活性成分が他の担体を用いて、または他の担体を用いずに、ある担体によって包囲され、それゆえ担体と結合するカプセルが与えられる。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、錠剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適切な固体投薬形として使用できる。
【００９１】
座薬を調製する場合、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融させ、活性成分を攪拌するなどによって、その中に均一に分散させる。溶融均質混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷して、それにより固化させる。
【００９２】
液体系調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョン、たとえば、水または水／プロピレングリコール溶液を含む。非経口注射の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中で溶液として処方することができる。
【００９３】
経口使用に適切な水溶液は、水に活性成分を溶解させて、適切な着色料、香料、安定剤、および増粘剤を要望通りに添加することによって調製できる。経口使用に適切な水性懸濁物は、細かく粉砕された活性成分を、粘性材料、たとえば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤を含む水に分散させることによって作成できる。
【００９４】
使用直前に経口投与のために液体形調製物に変換させる固体形調製物も含まれる。そのような液体形は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。これらの調製物は活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含む。
【００９５】
薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形である。そのような形では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に再分される。単位投薬形は、包装された調製物でもよく、包装は、個別量の調製物、たとえば個包装の錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル内の粉末を含有する。また単位投薬形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものでもよく、あるいは包装された形の、これらのいずれかの適切な数でよい。
【００９６】
単位用量調製物中の活性成分の量は、活性成分の特定の用途および効能に従って、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、さらに典型的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇで変更または調節できる。組成物は所望ならば、他の適合する治療剤も含有できる。
【００９７】
有効投薬量
本発明によって提供される薬学的組成物は、活性成分が治療的有効量で、すなわち所期の目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は特に、処置される状態によって決まる。たとえば、疼痛または不安を処置する方法で投与される場合、そのような組成物は、処置される状態の、臨床上適切な減少度を達成するのに有効な活性成分の量を含有するであろう。同様に薬学的組成物を、中枢および末梢神経系障害、たとえばパーキンソン病を処置または防止するために使用する場合、治療的有効量は、その疾患の一つ以上の特徴的な症状（たとえば振戦）を規定の圧力閾値以下に低下させるであろう。本発明の化合物の治療的有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らせば、当業者の能力の十分範囲内である。
【００９８】
本明細書で述べるどの化合物でも、治療的有効量は最初に、細胞培養アッセイから決定できる。目標血漿濃度は、ＫＣＮＱチャネルを調節、たとえば活性化または開放できる活性化合物の濃度となるであろう。好ましい実施形態において、ＫＣＮＱチャネル活性は、少なくとも３０％変化する。ＫＣＮＱチャネルカリウム流の少なくとも約５０％、７０％、または９０％さえ、またはそれ以上の変化を誘発できる活性化合物の目標血漿濃度が現在好ましい。患者のＫＣＮＱチャネルの変化のパーセンテージを監視して、達成された血漿薬剤濃度の妥当性を評価することが可能であり、所望の変化のパーセンテージを達成するために、投薬量を上方または下方に調節できる。
【００９９】
当業界で周知であるように、ヒトでの使用のための治療的有効量は、動物モデルから決定できる。たとえば、ヒトへの用量は、動物で有効であることが見出された循環濃度を達成するために処方できる。抗けいれん投薬量を予測するために特に有用な動物モデルは、最大電気ショックアッセイである（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＲＳ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１４：２４５−２７８（１９８９））。ヒトへの投薬量は、上述したように、ＫＣＮＱチャネル活性化を監視し、投薬量を上方または下方に調節することによって調節できる。
【０１００】
治療的有効用量は、同様の薬理作用を示すことが既知である化合物、たとえばレチガビンのヒトによるデータから決定することもできる（Ｒｕｄｎｆｅｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔ．２８２：７３−７６（２０００））。
【０１０１】
上述の方法および当業界で周知の他の方法に基づいて、ヒトで最大効力を達成するために用量を調節することは、当業者の能力の十分範囲内である。
【０１０２】
一例として、本発明の化合物をてんかんなどの典型的な疾患の予防および／または処置で使用する場合、投与化合物の約０．００１μＭ〜２０μＭの循環濃度が有効であると見なされ、約０．０１μＭ〜５μＭが好ましい。
【０１０３】
本明細書で述べた化合物の、てんかんなどの典型的な疾患の予防および処置に好ましい投与方式である経口投与用の患者用量は、典型的には約１ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日、さらに典型的には約１０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、そして最も典型的には約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。患者の体重に関して示すと、典型的な投与量は、約０．０１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに典型的には約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、および最も典型的には約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１０４】
投与の他の方式では、投薬量および間隔は、処置される特定の臨床上の適応に有効な投与化合物の血漿レベルを提供するために、個別に調節できる。たとえば、１つの実施形態において、急性てんかん性発作が最も主要な臨床症状である場合、本発明による化合物は、１日に複数回、比較的高い濃度で投与できる。あるいは１つの実施形態において、患者が不定期的、定期的または不規則に、間欠的てんかん性発作のみを示す場合、本発明の化合物を最小有効濃度で投与し、あまり頻繁でない投与計画を使用することがさらに好ましい。このことは、個人の疾患の重症度に相応しい治療計画を提供するであろう。
【０１０５】
本明細書で提供する教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさず、特定の患者によって示された臨床症状を処置するためになお完全に効果的である、有効な予防または治療処置計画を計画できる。この計画は、化合物の効力、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方式および選択した薬剤の毒性特性などの因子を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
【０１０６】
化合物の毒性
特定の化合物の毒性と治療効果との比は、その治療指数であり、ＬＤ５０（母集団の５０％が死に至る化合物の量）とＥＤ５０（母集団の５０％に効果的である化合物の量）との比で表せる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物実験から得た治療指数データは、ヒトで使用するための一連の投薬量を調合するのに使用できる。そのような化合物の投薬量は好ましくは、ごくわずかの毒性を有するか、毒性なしのＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にある。投薬量は、採用した投薬形および利用した投与経路に応じて、この範囲内で変化する。たとえばＦｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．１，１９７５を参照。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態および化合物が使用される特定の方法を考慮して、個々の医師が選択できる。
【０１０７】
ＩＶ．電位依存性カリウムチャネルにおいてイオン流を増加させる方法
なお別の態様において、本発明は、細胞内の電位依存性カリウムチャネルを通じたイオン流を増加させる方法を提供する。方法は、標的イオンチャネルを含有する細胞にカリウムチャネルの活性を向上させるのに十分な本発明の組成物の量を接触させることを含む。
【０１０８】
本発明の本態様で提供される方法は、電位依存性カリウムチャネルを通じるイオン流を調節することによって処置できる状態の診断に、またはカリウムチャネルを開放することによって作用する治療剤に反応性となるかどうかを判断するために有用である。特に患者の細胞サンプルを得て、本発明の化合物に接触させることができ、イオン流は、本発明の化合物の非存在下での細胞のイオン流と比較して測定できる。イオン流の増加は典型的には、患者がイオンチャネルオープナーの治療計画に反応性となることを示す。
【０１０９】
Ｖ．電位依存性カリウムチャネルに仲介される状態を処置する方法
なお別の態様において、本発明は、中枢または末梢神経系障害、または電位依存性カリウムチャネルの調節による状態の処置のための方法を提供する。この方法においては、そのような処置が必要な対象には、上に与えた式を有する化合物の有効量を投与する。
【０１１０】
本明細書で提供する化合物は、カリウムチャネルモジュレータとして有用であり、疾患または状態の処置において、電位依存性カリウムチャネルの調節による治療有用性を見出している。本発明の化合物のカリウムチャネル標的は本明細書に、ＫＣＮＱカリウムチャネルなどの電位依存性カリウムチャネルとして述べられている。上で示したように、これらのチャネルは、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５のホモマルチマーおよびヘテロマルチマーを含む。２つのタンパク質、たとえばＫＣＮＱ２およびＫＣＮＱ３のヘテロマルチマーは、たとえばＫＣＮＱ２／３、ＫＣＮＱ３／５などと呼ばれる。本発明の化合物および組成物によって処置できる状態は、これに限定されるわけではないが、中枢または末梢神経系障害（たとえば片頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙性、気分障害、脳腫瘍、精神障害、ミオキミア、発作、てんかん、聴力および視力損失、アルツハイマー病、加齢性記憶喪失、学習障害、不安、および運動ニューロン疾患）を含む。本発明の化合物および組成物は、神経防護剤（たとえば卒中、網膜変性などを防止するための）としても作用する。好ましい実施形態において、処置される状態または障害は、てんかんまたは発作である。別の好ましい実施形態において、状態または障害は、聴力損失である。
【０１１１】
てんかんまたは他の神経状態の処置への治療上の使用において、本発明の薬学的方法で利用される化合物は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与される。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日用量範囲が、さらに典型的である。しかしながら投薬量は、患者の要件、処置される状態の重症度、および採用される化合物に応じて変更できる。特定の状況での適正な投薬量の決定は、施術者の技能の範囲内である。一般に処置は、化合物の最適用量よりも少ない投薬量で開始される。その後、投薬量は、状況により最適の効果に達するまで、わずかな増分ずつ増加させる。便宜上、所望ならば、１日総投薬量を１日のうちで数回に分割して投与してもよい。
【０１１２】
実施例
以下の実施例は、請求された発明を制限するのではなく、説明するために提供する。
【０１１３】
以下の実施例において、特に規定しない限り、温度は摂氏（℃）で与える。操作は室温または周囲温度にて実施した（典型的には、約１８〜２５℃の範囲）。溶媒の蒸発は、減圧下（典型的には４．５〜３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの浴温度を用いて、ロータリーエバポレータを使用して実施した。反応の経過は典型的には、ＴＬＣによって追跡し、反応時間は例示のためだけに与えた。融点は補正されていない。生成物は満足な１Ｈ−ＮＭＲおよび／または微量分析データを示した。収率は例示のためだけに示した。以下の従来の略語も使用する：ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、およびｈ（時）。
【０１１４】
実施例
以下の記述では、特に規定しない限り、温度は摂氏（℃）で与える。反応の経過は典型的には、ＴＬＣによって追跡し、反応時間は例示のためだけに与えた。融点は補正されていない。生成物は満足な１Ｈ−ＮＭＲおよび／または微量分析データを示した。収率は例示のためだけに示した。以下の従来の略語も使用する：ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｅｑ（当量）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、およびｈ（時）。
【０１１５】
特に指定しない限り、すべての溶媒（ＨＰＬＣグレード）および試薬は、供給者から購入し、さらに精製せずに使用した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．６０シリカゲルプレート（厚さ０．２５ｍｍ）で実施した。化合物は、ＵＶランプ（２５４ｎＭ）の下で、またはＫＭｎＯ４／ＫＯＨ、ニンヒドリンまたはＨａｎｅｓｓｉａｎ液で展開することによって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｅｌｅｃｔｒｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのシリカゲル（粒径３２−６３）を用いて行った。１Ｈ  ＮＭＲ、１９Ｆ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲ  スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００装置で３００ＭＨｚ、２８２ＭＨｚおよび７５．７ＭＨｚにてそれぞれ記録した。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９１００装置で記録し、補正しなかった。
【０１１６】
実施例１
１．１  無水イサトイン酸（ＩＩ）の調製の一般手順
無水ピリジン（２当量）を、２−アミノ安息香酸誘導体（ＩＡ）（１当量）の、無水塩化メチレンおよびアセトニトリル（１：１、２−アミノ安息香酸の４０ｍＬ／ｇ）による溶液に室温にて添加した。次に固体トリホスゲン（１／３当量）を１回で添加し、得られた混合物を５０℃にて２時間加熱した。得られた固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させた。粗無水イサトイン酸（ＩＩＡ）は典型的には、収率５０〜８０％で得られた。多少の塩酸ピリジニウムによって汚染されているが、無水物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０１１７】
１．２  アシルヒドラジド（ＩＶ）の調製の一般手順
無水イサトイン酸（ＩＩＡ、１当量）および適切なフェニルアセチルヒドラジド（ＩＩＩＡ、１．１当量）の混合物を氷酢酸（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で５０℃にて２〜６時間加熱した。得られた溶液を冷却し、振とうしながら水を添加した。白色沈殿を濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で５０℃にて４時間乾燥させた。所望の生成物（ＩＶ）を高い純度（典型的には＞９０％）および中程度の収率（典型的には４５〜６０％）の白色固体として得た。
【０１１８】
１．３  代表的な化合物
１．３ａ  ２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸Ｎ’−フェニルアセチル−ヒドラジド
白色粉末として得た。
【化１０】
0004652816.tif 000011
【０１１９】
１．３ｂ  ２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸Ｎ’−［２−（３−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ヒドラジド
白色粉末として得た。
【化１１】
0004652816.tif 000012
【０１２０】
実施例２
２．１  チオ尿素（Ｖ）の調製の一般手順
エタノール（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアシルヒドラジド（ＩＶ、１当量）およびＫＳＣＳＯＥｔ（１．５〜２当量）の混合物を７０℃にて一晩加熱した。得られた黄色混合物を冷却して、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。水（１０〜２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１０秒間ボルテックスにかけた。得られた白色固体を濾過により収集して、水で洗浄し、真空中で５０℃にて６〜１０時間乾燥させた。所望の生成物（Ｖ）を白色固体として、高純度（典型的には＞９０％）および高収率（典型的には＞８０％）で得た。
【０１２１】
２．２  代表的化合物
２．２ａ  Ｎ−（５−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド
【化１２】
0004652816.tif 000013
【０１２２】
２．２ｂ  Ｎ−（７−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
【化１３】
0004652816.tif 000014
【０１２３】
２．２ｃ  Ｎ−（７−フルオロ−２−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド
【化１４】
0004652816.tif 000015
【０１２４】
実施例３
３．１  スルフィド（ＶＩ）の調製の一般手順
水酸化ナトリウム水溶液（３Ｎ、１．１当量）を、メタノールまたはエタノール中の適切なスルフィド中間体（Ｖ、１当量）に室温にて添加した。得られた均質溶液に、適切なアルキル化剤（１．１当量）を１回で添加した。次に反応物を２０〜６０℃にて振とうした。（ＬＣＭＳによって）反応が完了したと判定されたとき、水を反応混合物に添加し（中間体の７５ｍＬ／ｇ）、６Ｎ  ＨＣｌによってｐＨを７に調整した。アルコール性溶液を減圧下で除去し、得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄して、真空中で乾燥させ、所望の最終生成物（ＶＩ）を収率４０〜９０％で得た。
【０１２５】
実施例４
４．１  ニトロ安息香酸−Ｎ’−フェニルアセチルヒドラジド（ＶＩＩＩ）の調製の一般手順
適切なニトロ安息香酸誘導体（ＶＩＩ）（１当量）を無水塩化メチレン（酸の１００ｍＬ／ｇ）中で室温にて攪拌し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を２滴添加した。次にそのままの塩化オキザリル（２当量）を混合物に、ガスの発生を制御するような速度で滴下して添加した。２時間攪拌した後、揮発物を回転蒸発によって除去し、残りの物質を無水塩化メチレン（酸の１００ｍＬ／ｇ）に再溶解させた。ピリジン（２当量）および適切なヒドラジド誘導体（ＩＩＩＡ）（１当量）を連続して添加し、ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したことが判定されるまで、混合物を室温にて攪拌し、すぐに反応混合物を水に注入した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望のニトロ安息香酸−Ｎ’−フェニルアセチルヒドラジド（ＶＩＩＩ）を高純度（通例＞９５％）および４０〜９０％の収率で得た。
【０１２６】
実施例５
５．１  ニトロ安息香酸−Ｎ’−フェニルアセチルヒドラジド（ＶＩＩＩ）からの２−アミノ安息香酸Ｎ’−フェニルアセチル−ヒドラジド（ＩＶ）の調製の一般手順
メタノール（ヒドラジドの１００ｍＬ／ｇ）中のニトロ安息香酸−Ｎ’−フェニルアセチルヒドラジド（ＶＩＩＩ）および活性炭担持１０％パラジウム（ヒドラジドの１００ｍｇ／ｇ）の混合物に１気圧の水素を適用した。反応混合物を室温にて１〜１０時間攪拌した。得られた混合物をセライト／シリカゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。所望の２−アミノ安息香酸Ｎ’−フェニルアセチル−ヒドラジド（ＩＶ）は一般に、さらに精製せずに次のステップでそのまま使用した。これらの例において、所望の生成物が著しい不純物で汚染されている場合、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによってヒドラジドを精製した。
【０１２７】
実施例６
実施例６は、上の一般手順を使用した多数の本発明の代表的な化合物のキャラクタリゼーションについて説明する。化合物は、融点、１Ｈ  ＮＭＲおよび質量分析法の併用を使用してキャラクタリゼーションした。キャラクタリゼーションの結果を以下に示す。以下で説明する化合物の構造を図１に与える。かっこ内の番号は、図１の化合物番号を指す。
【０１２８】
６．１  ２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアミド（７２）
白色粉末として、収率４９％および純度９８％で得た。
【化１５】
0004652816.tif 000016
【０１２９】
６．２  Ｎ−（２−エチルスルファニル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（６５）
白色粉末として、収率３５％および純度＞９５％で得た。
【化１６】
0004652816.tif 000017
【０１３０】
６．３  Ｎ−（７−フルオロ−２−メチルスルファニル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド（４０）
白色固体として、収率６１％および純度９８％で得た。
【化１７】
0004652816.tif 000018
【０１３１】
６．４  Ｎ−（７−フルオロ−２−イソプロピルスルファニル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（７１）
黄褐色固体として、収率２７％および純度９７％で得た。
【化１８】
0004652816.tif 000019
【０１３２】
６．５  Ｎ−（２−エチルスルファニル−７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（５０）
白色固体として、収率８６％および純度９７％で得た。
【化１９】
0004652816.tif 000020
【０１３３】
６．６  Ｎ−（２−エチルスルファニル−５−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド（６９）
白色固体として、収率７８％および純度１００％で得た。
【化２０】
0004652816.tif 000021
【０１３４】
６．７  Ｎ−（７−フルオロ−２−イソプロピルスルファニル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド（４８）
白色固体として、収率５６％および純度９９％で得た。
【化２１】
0004652816.tif 000022
【０１３５】
６．８  Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルスルファニル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（６６）
白色固体として、収率７０％および純度１００％で得た。
【化２２】
0004652816.tif 000023
【０１３６】
６．９  Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド（５１）
白色固体として、収率５０％および純度９８％で得た。
【化２３】
0004652816.tif 000024
【０１３７】
６．１０  Ｎ−（２−エチルスルファニル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド（５２）
白色固体として、収率２３％および純度９８％で得た。
【化２４】
0004652816.tif 000025
【０１３８】
６．１１  Ｎ−（２−イソプロピルスルファニル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド（５３）
白色固体として、収率２３％および純度９８％で得た。
【化２５】
0004652816.tif 000026
【０１３９】
６．１２  ２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアミド（６３）
オフホワイト固体として、収率１００％および純度９８％で得た。
【化２６】
0004652816.tif 000027
【０１４０】
６．１３  ２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−メチルスルファニル−４−オキソ−７−トリフルオロメチル−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアミド（６２）
黄褐色固体として、収率９５％および純度９８％で得た。
【化２７】
0004652816.tif 000028
【０１４１】
６．１４  Ｎ−［４−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド（１４２）
【化２８】
0004652816.tif 000029
【０１４２】
６．１５  Ｎ−（７−メチル−２−メチルスルファニル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド（９０）
【化２９】
0004652816.tif 000030
【０１４３】
６．１６  Ｎ−（７−メタンスルホニル−２−メチルスルファニル−４−オキソ−４Ｈ−キナゾリン−３−イル）−２−フェニル−アセトアミド（１５７）
【化３０】
0004652816.tif 000031
【０１４４】
６．１７  ２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（２−イソプロピルスルファニル−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）−アセトアミド（９４）
【化３１】
0004652816.tif 000032
【０１４５】
実施例７
本実施例は、本発明の化合物が電位依存性カリウムチャネルを開放する能力を評価するための、スクリーニングプロトコルを説明する。
【０１４６】
マウス神経芽細胞腫、ラット神経膠腫ハイブリッド細胞系のＮＧ１０８−１５細胞は、Ｍ電流を機能的に発現する（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４５１：１５９−８５（１９９２）。ＮＧ１０８−１５  Ｍ電流が、少なくとも一部はＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３およびＫＣＮＱ５より成り得るのは、これらの遺伝子が分化したＮＧ１０８−１５細胞において確実に発現すると伝えられており（Ｓｅｌｙａｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９（１８）：７７４２−５６（１９９９）；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（３１）：２４０８９−９５（２０００））、ＫＣＮＱ３ドミナント−ネガティブ作成物がこれらの細胞においてＭ電流密度を低下させるためである（Ｓｅｌｙａｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（５）：ＲＣ２１２（２００２））。
【０１４７】
５％ＣＯ２の加湿雰囲気を有する３７℃のインキュベータ内でＮＧ１０８−１５を、１０％ウシ胎仔血清、０．０５ｍＭピリドキシン、０．１ｍＭヒポキサンチン、４００ｎＭアミノプテリン、１６ｍＭチミジン、５０μｇｍｌ−１ゲンタマイシンおよび１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを添加したＤＭＥＭ（高グルコース）中で維持した。試験前の成長培地への１０μＭ  ＰＧＥ１および５０μＭイソメチルブチルキサンチンの添加により分化させた細胞を、９６ウェルプレートにプレーティングした。
【０１４８】
分化したＮＧ１０８−１５細胞に、ＤｉＢＡＣを含有するＥａｒｌの平衡塩類溶液（ＥＢＳＳ）での１時間のインキュベーションによって、電圧感受性染料を装填した。装填の後、５ｍＭ  ＤｉＢＡＣを含有する薬剤溶液を各ウェルに添加した。蛍光の変化を３０秒ごとに２５分間測定した。蛍光の最大変化を測定し、ポジティブコントロール剤の存在下で得た最大反応のパーセンテージとして表した。
【０１４９】
図２は、上の手順による本発明の化合物のアッセイの結果を含む。
【０１５０】
本明細書で述べた実施例および実施形態が例示目的のためだけであり、その観点における各種の改良または変更が当業者に提案され、本出願の精神および範囲ならびに添付請求項の範囲に含まれることが理解されるであろう。本明細書で引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、すべての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられている。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１Ａ】図１Ａ−１Ｇは本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ−１Ｇは本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｃ】図１Ａ−１Ｇは本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｄ】図１Ａ−１Ｇは本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｅ】図１Ａ−１Ｇは本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｆ】図１Ａ−１Ｇは本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｇ】図１Ａ−１Ｇは本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図２Ａ】図２Ａ−２Ｂは本発明の選択した化合物の活性データである。
【図２Ｂ】図２Ａ−２Ｂは本発明の選択した化合物の活性データである。
【図１Ａ】
0004652816.tif 000048
【図１Ｂ】
0004652816.tif 000049
【図１Ｃ】
0004652816.tif 000050
【図１Ｄ】
0004652816.tif 000051
【図１Ｅ】
0004652816.tif 000052
【図１Ｆ】
0004652816.tif 000053
【図１Ｇ】
0004652816.tif 000054
【図２Ａ】
0004652816.tif 000055
【図２Ｂ】
0004652816.tif 000056