(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル（Ｅ）−２−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシメチル］フェニル｝−３−メトキシアクリレートおよび該化合物のアゾキシストロビンとの共晶混合物からなる群より選択される有機化合物の結晶懸濁液を調製する方法であって、該方法は、該有機化合物の溶融物を液状分散媒体に分散させて、乳濁液を形成する工程、該乳濁液を、該有機化合物の融点より低い温度に冷却する工程、および該乳濁液を、超音波振動にかける工程を包含し、
ここで、該有機化合物の前記溶融物が、ホモジナイザーを用いて、該液状分散媒体に分散されている、方法。
【請求項２】
前記液状分散媒体が、前記有機化合物の融点より少なくとも１０℃低い結晶点、および前記有機化合物の融点と少なくとも同じオーダーの沸点を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記液状分散媒体が、水性媒体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
形成された前記乳濁液が、水中油型乳濁液である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記液状分散媒体が、前記溶融物とほぼ同じ温度である間、該溶融物が、該液状分散体に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記有機化合物が、１μｍ〜１０μｍの間の平均直径を有する液滴の形状で、前記液状分散媒体に分散されている、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記乳濁液が、前記有機化合物の融点より１０℃〜８０℃低い温度まで急速に冷却される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有機化合物が、メチル（Ｅ）−２−［２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシメチル］フェニル］−３−メトキシアクリレートである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、結晶化方法に関し、特に、液体媒体中で有機化合物の結晶性懸濁液を生成する方法に関する。
農芸化学工業では、農薬は、しばしば、懸濁液濃縮物の形状で供給されている。これらは、液状媒体（通常、水性媒体）に懸濁された大部分は不溶性の微粒子状活性成分を含有する。それらは、一般的に、この活性成分、液状媒体および１種以上の分散剤からなるミルベース（millbase）をボールミルまたはビーズ（bead）ミルすることにより調製され、次いで、添加剤および容量調節量の液状媒体で処方される。添加剤には、例えば、沈降防止剤または懸濁剤、防腐剤、消泡剤、凍結防止剤および生体補助剤を挙げることができる。
この工業では、攪拌した貯蔵容器の必要性または固体粒子を懸濁液中で維持するための増粘剤の使用なしで、貯蔵安定性の液状濃縮物を提供できるようにすることは、重要である。物理的に安定な製品を得る際に重要な因子には、懸濁された固形物の粒径がある。通常、その粒径が小さくなる程、この懸濁液は安定となる。
ミル粉砕（milling）は、懸濁された固形物の粒径を小さくする一般的な方法であるが、常に最良の結果を生じるわけではなく、また、この方法は相当な熱を発生するので、例えば、この活性成分が低融解性の固形物である場合には、常に適切なわけではない。
別の方法には、この液状媒体中にて、溶融した固形物またはその溶液の乳濁液から、この固形物を結晶化することがある。例えば、その凝固温度より高い溶融物を水相に分散し、この溶融物をその結晶温度未満に冷却して固化させることにより、懸濁液を調製することは、EP-A-0221465から公知である。溶融物を、この溶融物の凝固温度より低い温度の水相に分散できることもまた、DE-A-2551841およびDE-A-2900268から公知である。このタイプの分散体は、高速攪拌機または回転子-固定子（rotor-stator）機を用いて生成される。これらの方法の欠点は、EP-A-0399266に記述のように初期乳濁液を追加の均質化工程にかける場合、細かい分散体が得られ得るが、それらが、貯蔵寿命の短い粗い分散体しか生じない傾向にあることにある。
これらの乳濁液では、その溶融物は、液滴形状で、その水相に懸濁されている。これらの液滴が急速に結晶化する場合、その結晶サイズ分布は、この乳濁液内の初期液滴サイズと同じである。従って、理論上、この液滴サイズを小さくすることにより、より細かくかつより安定な分散体を生じることが可能なはずである。しかしながら、この液滴サイズが低下すると、結晶化は遅くなる。さらに、連続相中での液滴の溶解度は、この液滴内の高い圧力のために、液滴サイズが低下するにつれて、高まる。このことの影響には、この連続相の濃度が、この連続相内で核形成および結晶成長が起こる結果として、それが結晶形状に対して過飽和となるレベルまで、上昇し得る。この連続相での核形成速度が遅くなりがちなので、初期液滴とは全く似ていない大きな結晶が生じる。細かい分散体が得られない場合、このことは、明らかに望ましくない。
溶融物および溶液を結晶化するための超音波の使用は、周知である。例えば、水溶液からアジピン酸を結晶化する方法は、US-A-5471001から公知である。乳濁液および微細液滴分散体を調製するために超音波を使用することもまた、公知である（例えば、WO-A-94/20072を参照）。現在、乳濁液から細かい粒径のより安定な分散体を生成するために、超音波が使用できることが分かっている。
それゆえ、本発明によれば、10より大きいΔH/RT値を有する有機化合物の結晶懸濁液を調製する方法が提供され、この方法は、有機化合物の溶融物を液状分散媒体に分散させて、乳濁液を形成する工程、乳濁液を、有機化合物の融点より低い温度に冷却する工程、および乳濁液を、超音波振動にかける工程を包含する。
ΔH/RT値は、よく理解されている式であり、これは、ある化合物の通常の融点でのその化合物の融解エンタルピー（融解熱）（ΔH（kJmol-1））を、モル気体定数（R、ここで、Rは、8.31451Jmol-1K-1である）および絶対（すなわち、ケルビン（Kelvin））スケールで測定したこの化合物の融点（°K）で割った値を意味する。それゆえ、例えば、オクタデカン（これは、28.2℃の融点および61.39kJmol-1の融解熱を有する）（CRC Handbook of Chemistry and Physics、［1996-1997］、第77版、６-138を参照のこと）のΔH/RT値は、以下のように算出される：
61.39/8.31451×10-3×（28.2＋273.16）＝24.5
化合物の融解熱（ΔH）は、示差走査熱量測定により測定され得る。適切な方法は、McNaughton、J.L.and Mortimer、C.T.in IRS：Physical Chemistry Series 2、Butterworth、London 1975、Vol 10（Perkin-Elmer Corpn.Norwalk、CT、USAにより引き続いて再版）に記述されている。
本発明は、懸濁液濃縮物としての低融解性農芸化学物質、特に、農薬（例えば、殺菌剤、殺虫剤および除草剤）の処方に、特に重点をおいている。しかしながら、この方法は、任意の他の低融解性有機化合物の結晶性懸濁液の調製にも、同様に適用できることが明らかである。この結晶性懸濁液を、室温で長期間保存する場合には、この有機化合物は、20℃より高い融点、好ましくは、30℃より高い融点を有するのが望ましい。しかしながら、この融点は、その操作圧にて、選択した液状分散媒体の沸点以下とすべきである。この圧力は、使用する装置を加圧するのが合理的に実行可能または経済的である程に高くされる。それゆえ、この液状媒体が水である（通常、そうである）場合には、この有機化合物は、20℃〜200℃の融点を有し得、その上限温度は、この装置を14bar前後に加圧する場合に、可能である。適切には、この有機化合物は、20℃〜120℃、例えば、30℃〜100℃、典型的には、40℃〜90℃の融点を有する。
この液状分散媒体（これは、任意の適切な液体、例えば、水、または生体組織に害のない農業的に受容可能な有機溶媒であり得る）は、理想的には、この有機化合物の結晶点より少なくとも10℃低い結晶点、適切には、20℃低い結晶点を有し、そしてこの有機化合物の融点と少なくとも同じオーダーの沸点、好ましくは、この有機化合物の融点より少なくとも５℃高い（例えば、10℃〜30℃高い）沸点を有する。しかしながら、この液状分散媒体であるこれらの懸濁液が水性媒体であり、かつ形成された乳濁液が水中油型乳濁液であるものは、最も重要である。
好都合には、この有機化合物は、その融点より僅かに高い温度（例えば、５℃〜10℃高い温度）まで溶融および加熱され、そしてこの溶融物とほぼ同じ温度（すなわち、約５℃以内）に加熱した液状分散媒体に、添加される。あるいは、この有機化合物は、例えば、その融解温度まで加熱する前に、この有機化合物の融点より高いまたは低い温度で、この液状媒体に添加し、その温度を、この有機化合物が融解するまで、調節してもよい。
この有機化合物の結晶化特性に依存して、この溶融物を、さらに加熱することなく、この有機化合物の融点より低い温度で、この液状媒体に添加することも可能であり得る。
この液状分散媒体中のこの有機化合物の濃度は、60％ w/wまで、通常、20％ w/w〜60％ w/w、例えば、30％ w/w〜50％ w/w、典型的には、40％ w/w前後である。
この液状媒体は、添加剤（例えば、１種以上の分散剤、または結晶性懸濁液の調製で通常使用され文献によく記載されているタイプの他の添加剤）を含有し得る。
この溶融物または溶液を含有する液状媒体を、例えば、高せん断ミキサーまたホモジナイザーまたはそれらの組み合わせを用いて、激しくかき混ぜ、所望の液滴サイズの懸濁化有機化合物を生成する。一般に、10μm（平均直径）未満、例えば、１μmと10μmとの間、好ましくは、１μmと５μmとの間の液滴サイズが必要であるが、本発明はまた、１μm未満（sub-micron）の液滴にも適用できる。
そのように形成した乳濁液は、好ましくはできるだけ急速に、この有機化合物の融点より低い温度、適切には、この有機化合物の融点および液状分散媒体の性質に依存して、１℃〜80℃の温度まで冷却される。例えば、70℃〜80℃の融点を有する化合物については、この液状分散媒体が水の場合には、この乳濁液は、この有機化合物の融点より30℃〜70℃低い温度、例えば、50℃〜60℃低い温度まで冷却され得る。例えば、20℃〜40℃の融点を有する化合物については、この乳濁液は、この有機化合物の融点より１℃〜20℃低い温度、例えば、３℃〜10℃低い温度まで冷却してもよい。冷却後、結晶化が許容程度まで進行するまで、超音波振動が適用される。
任意の適切な超音波振動源が使用され得る。20kHzおよび入力100ワットで操作する直径半インチ（12.7mm）の超音波プローブが便利であると分かっているが、同様に適切な多くの他の市販の装置がある。
本発明は、殺菌剤であるメチル（E）-2-｛2-［6-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イルオキシメチル］フェニル｝-3-メトキシアクリレート（EP-A-0278595；化合物第177号、表Ｉ）の結晶性懸濁液、およびこの化合物と、殺菌剤であるアゾキシストロビン（azoxystrobin）（メチル（E）-2-｛2-［6-（2-シアノフェノキシ）ピリミジン-4イルオキシ］フェニル｝-3-メトキシアクリレート）との共晶混合物を調製するのに、特に重要である。しかしながら、本発明は、他の低融解性農芸化学化合物に使用でき、実際、適切なΔH/RT値を有する任意の他の低融解性有機化合物（例えば、C16〜C20飽和脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサデカン、オクタデカン、ノナデカンまたはエイコサン）、またはC12〜C16飽和脂肪酸（例えば、テトラデカン酸）に使用できる。
本発明は、以下の実施例により例示され、これらの実施例では、化合物Ａは、76℃の融点および10.55のΔH/RT値を有するメチル（E）-2-｛2-［6-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イルオキシメチル］フェニル｝-3-メトキシアクリレートであり、そしてMorwet D425*（これは、アニオン性ナフタレンスルホン酸−ホルムアルデヒド縮合物である）およびAtlox 4913*（これは、非イオン性ポリメタクリレートである）が、共に、分散剤として用いられる。実施例全体にわたって、以下の略語を使用する。
*  MorwetおよびAtloxの名称は、登録商標である。
0004605826.tif 000002
実施例１
化合物Ａの80℃溶融物（100ｇ）を、80℃で、Morwet D425（全処方物の0.3％ w/w）およびAtlox 4913（全処方物の4.8％ w/w）を含有する水（150ｇ）に添加した。溶融物を添加した水を、Silverson高せん断ミキサーを用いて、激しくかき混ぜた。５〜10μm（平均直径）の液滴を含む分散体が生じた。この分散体を、ジャケット付き容器にて、20℃まで急速に（５分以内）冷却した。20kHzおよび入力100ｗで操作する12mm超音波プローブ（Heat Systems Ultrasonic Inc.から得た）をこの分散体に沈めて、超音波処理を30分間適用した。結晶化速度は、クロスポーラス（cross-polars）下での顕微鏡観察に従った。
超音波処理なしに同じ方法で調製し処理した分散体と比較すると、超音波の使用は、分散した溶融物液滴内での核形成速度を高めることが明らかとなった。このことは、以下の観察から明らかであった：
１．超音波を使用すると、分散体全体を結晶化する時間が、１時間から10分へと減少した。
２．超音波処理した分散体の結晶粒径分布は、初期乳濁液の液滴粒径分布によりよく対応していた。
３．走査型電子顕微鏡により、超音波処理した分散体の全ての液滴が結晶化していることが確認された。得られた粒子は、ほぼ球形であり、主として、個々に内部成長した結晶からなっていた。超音波処理しなかった分散体の一部の液滴は結晶化したものの、１液滴あたりの結晶数は低く、また、大きく扁平な結晶が一部形成された。
実施例２
溶融物を添加した水を、Silverson高せん断ミキサーを用いてかき混ぜる代わりに、50barに設定したNiro-Soaviバルブホモジナイザーを用いてホモジナイズしたこと以外は、実施例１と正確に同じ方法で、分散体を調製した。これにより、３μmのオーダーの液滴を有する溶融分散体が生じた。超音波処理により、多孔性（大きな表面積）に見える直径３μmの球形結晶の液体分散体が生成した。
比較すると、超音波処理なしに正確に同じ方法で調製し処理した分散体は、初期液滴よりずっと大きい扁平結晶の固化分散体を生じた。これらは、連続水相から結晶化した。
実施例３
化合物Ａ（75％ w/w）およびアゾキシストロビン（mp 121℃、ΔH/RT 11.64）（25％ w/w）の共晶混合物を調製し、そして95℃で溶融した。この混合物を、2.4％ w/wのMorwet D425および4.8％ w/wのAtlox 4913と共に、50barでホモジナイズし（Soavi高圧ホモジナイザー）て、およそ２μmの粒径の液滴を形成した。40℃まで冷却すると、超音波処理なしで、連続相にて結晶化が起こった。超音波処理すると、これらの液滴は、数分以内に結晶化するように見え、この液滴と同数のダイヤモンド形の結晶が生じた。
実施例４〜７
ヘキサデカン（C16H34、mp 20℃）、オクタデカン（C18H38、mp 28℃、ΔH/RT 24.52）、ノナデカン（C19H40、mp 32℃、ΔH/RT＝18.06）およびエイコサン（C20H42、mp 36℃、ΔH/RT＝27.13）。
これらの化合物を、全て、Silversonミキサーを用いて、融点より高い温度で、Tween 20（２％ w/w）で乳化した（20％ w/w油相にて）。これにより、５〜10μmのオーダーの液滴が得られた。それぞれ、10℃、20℃、29℃および30℃まで冷却すると、全て、液滴内にて、ゆっくりと結晶化した。しかしながら、超音波処理すると、これらの液滴は、ヘキサデカンについては90秒以内、オクタデカンについては15秒以内、ノナデカンについては25秒以内、そしてエイコサンについては30秒以内に結晶化した。明らかに、これらの液滴の核形成速度は、著しく高くなり、このことは、より小さい結晶性液滴が生成できることを示している。
実施例８
テトラデカン酸（C14H28Ｏ2、mp 54℃、ΔH/RT＝16.69）
４％ w/w分散体を、Silversonミキサーを用いて、0.4％ Span 20および１％ w/w Mowiol 8-88で乳化した。これらの５μm液滴もまた、46℃まで冷却すると、急速に結晶化したが、超音波処理にかけると、これらの液滴内での結晶化速度が高くなる（10秒以内に結晶化した）ことが、顕微鏡下にて、顕著であった。