(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004708329.tif 000054
［式中、
Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2及びＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され；
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ7よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され（ここで、該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はアシルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキルよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
ｎは、０〜２の整数である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物及び酸付加塩。
【請求項２】
Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；
Ｒ3が、水素又はフルオロであり；
Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され；そして
Ｒ5が、場合により置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5が、一置換フェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、２，５−二置換フェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が、３，５−二置換フェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5が、２，４−二置換フェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が、２，６−二置換フェニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ1が、−ＯＲ5又は−ＳＲ5であり；
Ｒ1及びＲ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択され；そして
Ｒ3が、水素又はフッ素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ1が、ＯＲ5であり；
Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；
Ｒ2及びＲ4が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びエチルよりなる群から独立に選択され；
Ｒ3が、水素又はフルオロであり；
Ｒ5が、場合により置換されているフェニルであり；そして
ｎが、０〜２の整数である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が、一置換フェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、一置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、２，５−二置換フェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が、２，５−二置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が、３，５−二置換フェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5が、３，５−二置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5が、２，４−二置換フェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5が、２，４−二置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が、２，６−二置換フェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5が、２，６−二置換フェニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；
Ｒ3及びＲ4が、水素、クロロ、フルオロ、及びメチルよりなる群から独立に選択され；そして
Ｒ5が、場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピロリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＨＩＶ感染症の治療用、又はＨＩＶ感染症の予防用、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化２】
0004708329.tif 000055
［式中、
Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2及びＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され；
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ7よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され（ここで、該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はアシルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
ｎは、０〜２の整数である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物及び酸付加塩の使用。
【請求項２３】
Ｘ1が、ＯＲ5であり；
Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；
Ｒ2及びＲ4が、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びエチルよりなる群から独立に選択され；
Ｒ3が、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ5が、場合により置換されているフェニルである、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
更に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤及びウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される、少なくとも１つの化合物を併用投与することを含む、請求項２２記載の使用。
【請求項２５】
逆転写酵素阻害剤が、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンよりなる群から選択されるか、かつ／又はプロテアーゼ阻害剤が、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル及びロピナビルよりなる群から選択される、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
式（Ｉ）で示される化合物、又はその水和物、溶媒和物もしくは酸付加塩を投与することを含む、レトロウイルス逆転写酵素を阻害するための請求項２３記載の使用。
【請求項２７】
宿主が、野生型ウイルスに比較して少なくとも１つの突然変異のある逆転写酵素を発現するＨＩＶ株に感染している、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
該ＨＩＶ株が、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する感受性の低下を示す、請求項２２記載の使用。
【請求項２９】
ヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患を処置するために単回投与又は反復投与用法で投与するとき、ＨＩＶを阻害するのに充分な、治療有効量の式（Ｉ）：
【化３】
0004708329.tif 000056
［式中、
Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2及びＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され；
Ｘ2は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ7よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され（ここで、該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はアシルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
ｎは、０〜２の整数である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物及び酸付加塩を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項３０】
Ｘ1が、ＯＲ5又はＯＣＨ2Ｒ5であり、かつＲ5が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール残基であり、Ｘ2が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ7であり、そしてＲ1〜Ｒ4及びＲ7が、請求項１と同義である、式（Ｉ）：
【化４】
0004708329.tif 000057
で示される複素環の製造方法であって、
（ｉ）（ａ）Ｘ4が、水素、アルコキシカルボニル又はＣＮである、式（IIa）のアリール化合物を、（Ａ）アリールボロン酸若しくはハロゲン化アリールと、又は（Ｂ）ハロゲン化アラルキルとカップリングさせ、式（IIb）のエーテルを製造する工程；そして、Ｘ4が水素であるならば、
（ｂ）（Ａ）メチル基をＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、そして（Ｂ）臭化物（Ｘ4＝Ｂｒ）をシアン化ナトリウムで置換して、対応するニトリル（Ｘ4＝ＣＮ）を製造し；そして場合により（Ｃ）このニトリルをアルコキシカルボニル（Ｘ4＝ＣＯ2Ｒ）又はイミド酸Ｏ−アルキル塩酸塩（Ｘ4＝Ｃ（＝ＮＨ2+）ＯＲ  Ｃｌ-）に加水分解する工程；
【化５】
0004708329.tif 000058
（ii）（Ａ）式（IIb）の化合物（Ｘ4＝アルコキシカルボニル）を順にヒドラジン水和物で処理して、アシルヒドラジド（IIb；Ｘ4＝ＣＯＮＨＮＨ2）を生成させ、そして（ａ）ホスゲン、若しくはホスゲン均等物で処理して、Ｘ2がＯである、式（Ｉ）のオキサジアゾロンを製造する工程；又は（ｂ）次に順にイソシアン酸アルキル（Ｒ7ＮＣＯ）で処理して、ジアシルヒドラゾン（IIb；Ｘ4＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7）を製造して、塩基で処理して、トリアゾロン（Ｉ）（Ｘ2＝ＮＲ7）を製造する工程；或いは
（Ｂ）式（IIb）のニトリル（Ｘ4＝ＣＮ）を順に（ａ）酸及びアルコールで処理して、イミド酸Ｏ−アルキル塩酸塩（Ｘ4＝Ｃ（＝ＮＨ2+）ＯＲ  Ｃｌ-）を製造する工程、（ｂ）Ｏ−メチルチオカルバジン（ＮＨ2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＭｅ）で処理して、（IIb）［ここで、Ｘ4は、式（III）：
【化６】
0004708329.tif 000059
で示されるメトキシチアジアゾリンである］を製造する工程、並びに（ｃ）酸水溶液で処理して、Ｘ2がＳである、式（Ｉ）のチアジアゾロン化合物を製造する工程
を含む方法。
【請求項３１】
該エーテルが、銅（II）塩の存在下でのアリールボロン酸と（IIa）とのカップリングにより形成される、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
該エーテルが、銅（Ｉ）塩の存在下でのハロゲン化アリールと（IIa）とのカップリングにより形成される、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
該エーテルが、ハロゲン化アラルキル、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール［該ハロゲン化アリールは、電気陰性基で置換されており、そして該ハロゲン化ヘテロアリールは、場合により電子求引基で置換されている］と（IIa）とのカップリング［該カップリングは、塩基触媒反応である］により形成される、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
Ｘ1が、ＯＣＨ2Ｒ5であり、そして該エーテルが、アルコールと（IIa）とのカップリング［該カップリングは、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアリール又はトリアルキルホスフィンにより触媒される］により形成される、請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
該オキサジアゾロンが、アシルヒドラジドをホスゲンで環化することにより製造される、請求項３０記載の方法。
【請求項３６】
該オキサジアゾロンが、アシルヒドラジドをカルボニルジイミダゾールで環化することにより製造される、請求項３０記載の方法。
【請求項３７】
該トリアゾロンが、イソシアン酸メチル又はイソシアン酸エチル、及びメタノール性水酸化ナトリウムでの連続処理により形成される、請求項３０記載の方法。
【請求項３８】
該チアジアゾロンが、ヒドラジンカルボチオ酸Ｏ−メチルエステル及び酸水溶液での連続処理により形成される、請求項３０記載の方法。
【請求項３９】
医薬として使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法（35 U.S.C.）第１１９（ｅ）条の下に、２００３年３月２４日に出願の米国仮出願60/457,144号（全体が引用例として本明細書に取り込まれる）の利益を主張する。本願と共に出願される関連出願の「非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（J.P. Dunnら）」は、全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明は、抗ウイルス療法の分野、そして具体的にはヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）介在疾患を治療するための非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に関する。本発明は、新規な複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、該化合物を単剤療法又は併用療法において利用するＨＩＶ介在疾患の治療又は予防のための方法、並びに新規な複素環化合物の製造方法を提供する。
【０００３】
ヒト免疫不全症ウイルスＨＩＶは、日和見感染症に羅患しやすい状態を伴う、免疫系（特にＣＤ４+Ｔ細胞）の破壊を特徴とする疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子である。ＨＩＶ感染症はまた、持続性全身性リンパ節腫、発熱及び体重減少のような症候を特徴とする症候群である、前駆的なＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を伴う。
【０００４】
他のレトロウイルスと共通に、ＨＩＶゲノムは、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られているタンパク質前駆体をコードするが、これらが、ウイルスプロテアーゼに処理されることにより、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパク質が得られる。この処理の中断は、標準的に感染性のウイルスの産生を妨げる。相当な努力が、ウイルスにコードされた酵素の阻害によるＨＩＶの制御に向けられている。
【０００５】
現在利用可能な化学療法は、２つの決定的に重要なウイルス酵素：ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素を標的としている（J.S.G. Montanerら、抗レトロウイルス療法：「技術の現状」、Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72；R.W. ShaferとD.A. Vuitton, １型ヒト免疫不全症ウイルスによる感染症の治療のための高活性抗レトロウイルス療法 (HAART), Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86；E. De Clercq, 抗ＨＩＶ化学療法における新しい進展、Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。２つの一般分類のＲＴＩ阻害剤が同定されている：ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）。
【０００６】
ＮＲＴＩは典型的には、ウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化しなければならない、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類似体である。対応する三リン酸は、ウイルスＲＴの競合阻害剤又は代替基質として機能する。核酸への組み込み後、このヌクレオシド類似体は、鎖延長の進行を終結させる。ＨＩＶ逆転写酵素は、ＤＮＡ編集能力を持つが、これによって耐性株は、ヌクレオシド類似体を切断して、延長を続けることにより妨害を克服することができる。現在臨床的に使用されているＮＲＴＩは、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）及びテノホビル（tenofovir）（ＰＭＰＡ）を含む。
【０００７】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に最初に発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位に可逆的に結合することにより、活性部位の形状を改変するか、又はポリメラーゼ活性をブロックする、アロステリック阻害剤である（R.W. Buckheit, Jr., 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：ＨＩＶ感染症の治療のための新規な治療化合物及び方策の展望、Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8) 1423-1442；E. De Clercq, ＨＩＶ−１感染症の治療における非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）の役割、Antiviral Res. 1998 38:153-179；G. Moyle, 抗ウイルス療法における非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の新たな役割、Drugs 2001 61(1): 19-26）。実験室では３０種以上の構造分類のＮＮＲＴＩが同定されているが、わずか３つの化合物がＨＩＶ治療に対して承認されている：エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジン。当初は有望な分類の化合物と見なされたが、インビトロ及びインビボ試験によって、ＮＮＲＴＩは、薬物耐性ＨＩＶ株及び分類特異的毒性の出現に対して低い障壁しか示さないことが直ちに明らかになった。薬物耐性はしばしば、ＲＴにおける単一点突然変異だけから生じる。
【０００８】
ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩによる併用療法は、多くの場合に、ウイルス量を劇的に低下させ、かつ疾患の進行を遅らせるが、重要な治療上の問題が残されている。このカクテルは、全ての患者に有効なわけではなく、場合によっては重篤な有害反応がしばしば起こり、かつ迅速に複製するＨＩＶウイルスは、野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の薬物耐性変異体を作り出すことに長けていることが立証されている。
【０００９】
ＨＩＶの野生型及び普通に生じる耐性株に対する活性を持つ、より安全な薬物に対するニーズは未だに存在している。
【００１０】
ベンジル−ピリダジノン化合物は、心臓活動を刺激することなく血漿コレステロールを低下させることができるチロキシン類似体として広範囲にわたって研究されている（A.H. Underwoodら、心血管活動を上昇させることなく血漿コレステロールを低下させる甲状腺ホルモン作用薬（thyromimetic）, Nature 1986 324(6096): 425-429；P.D. Leesonら、選択的甲状腺ホルモン作用薬。３’−アリールメチル置換基を含む心臓作用回避型（Cardiac-sparing）甲状腺ホルモン類似体、J. Med. Chem. 1989 32(2): 320-326；P.D. Leesonら EP 0188351）。WO 9624343（D.J. Dunnington）は、オキソピリダジニルメチル置換チロシン類が、造血系ホスファターゼＳＨ２ドメインの選択的アンタゴニストであり、そのためこれらが、赤血球新生及び血液新生を増加させるのに有用であろうことを開示している。WO 9702023（D.J. Dunnington）及びWO 9702024（D.J. Dunnington）は更に、これらの化合物が、ヒトＳｔａｔ  ６  ＳＨ２ドメインの特異的阻害剤であり、そして喘息、アレルギー性鼻炎及び貧血の治療に有用であろうことを開示している。WO 2001085670（H. Shinoharaら）は、循環器疾患を治療するのに有用な関連するマロンアミド誘導体を開示している。EP 810218（D.A. Allenら）は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤であり、かつ見込みある抗炎症又は鎮痛化合物である、ベンゾイル置換ベンジル−ピリダジノン化合物を開示している。これらの引用文献のいずれも、ＨＩＶ感染症に対する治療又はＨＩＶ逆転写酵素の阻害を教示していない。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の投与によるヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患の処置方法、式（Ｉ）の化合物を含むヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患の処置用の医薬組成物、並びに式（Ｉ）：
【００１２】
【化７】
0004708329.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｘ1は、Ｒ5Ｏ、Ｒ5Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＣＨ2、Ｒ5ＣＨ2Ｏ、Ｒ5ＣＨ2Ｓ（Ｏ）n、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ5Ｓ（Ｏ）nＣＨ2及びＮＲ5Ｒ6よりなる群から選択され；
Ｘ2は、ｏ−フェニレン、１，２−シクロヘキセニレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ7よりなる群から選択され；
Ｒ1及びＲ2は、
（ｉ）それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択されるか；或いは
（ii）一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であるか；或いは
（iii）これらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｓ及びＮＨよりなる群から独立に選択される１個又は２個のヘテロ原子を持つ５員又は６員の芳香族複素環又は複素環を形成し；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択され；
Ｒ5は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルよりなる群から選択され（ここで、該フェニル、該ナフチル、該ピリジニル、該ピリミジニル、該ピラジニル及び該ピロリル基は、場合により、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、又はアシルであり；
Ｒ7は、水素又はＣ1-6アルキル（場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキルよりなる群から独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）であり；
ｎは、０〜２の整数である］で示される化合物、及びその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩（ただし、Ｘ2が、オルト−フェニレンであるならば、Ｒ5は、非置換フェニルではありえない）の製造方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリールであり、そしてＲ1〜Ｒ4、Ｒ7及びＸ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００１５】
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）：
【００１６】
【化８】
0004708329.tif 000003
【００１７】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、上記と同義である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩が提供される。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され；Ｒ5が、場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され；Ｒ5が、場合により置換されているフェニルであり；そしてＲ2、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２０】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され；Ｒ5が、一置換フェニルであり；そしてＲ2、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され；Ｒ5が、２，５−二置換フェニルであり；そしてＲ2、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され；Ｒ5が、３，５−二置換フェニルであり；そしてＲ2、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２３】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され；Ｒ5が、２，４−二置換フェニルであり；そしてＲ2、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ4が、水素、クロロ、フルオロ及びメチルよりなる群から選択され；Ｒ5が、２，６−二置換フェニルであり；そしてＲ2、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２５】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1及びＲ2が、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、ニトロ及びシアノであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、場合により置換されているフェニルであり；ｎが、０〜２であり；そしてＲ7及びＸ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、一置換フェニルであり；ｎが、０〜２であり；そしてＲ7及びＸ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、一置換フェニルであり、かつ置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から選択され；そしてＲ4、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，５−二置換フェニルであり；ｎが、０〜２であり；そしてＲ7及びＸ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，５−二置換フェニルであり、かつ置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択され；そしてＲ4、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、３，５−二置換フェニルであり；ｎが、０〜２であり；そしてＲ7及びＸ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、３，５−二置換フェニルであり、かつ置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択され；そしてＲ4、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，４−二置換フェニルであり；ｎが、０〜２であり；そしてＲ7及びＸ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，４−二置換フェニルであり、かつ置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択され；そしてＲ4、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，６−二置換フェニルであり；ｎが、０〜２であり；そしてＲ7及びＸ2が、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり；Ｒ1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、２，６−二置換フェニルであり、かつ置換基が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ及びＣ1-6ハロアルコキシよりなる群から独立に選択され；そしてＲ4、Ｒ7、Ｘ2及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ3及びＲ4が、独立に、水素、クロロ、フルオロ又はメチルであり；Ｒ5が、場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピロリルであり；そしてＸ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン又はフラン環を形成し；そしてＸ1、Ｘ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＳＲ5であり；Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン又はフラン環を形成し；Ｒ3が、水素であり；Ｒ4が、水素又はフルオロであり；Ｒ5が、場合により置換されているフェニルであり；そしてＸ2、Ｒ7及びｎが、上記と同義である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの処置の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）：
【００４１】
【化９】
0004708329.tif 000004
【００４２】
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、上記と同義である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩を投与することを含む方法が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの処置の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1は、ＯＲ5であり；Ｒ1は、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；Ｒ2及びＲ4は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチル又はエチルであり；Ｒ3は、水素又はフルオロであり；Ｒ5は、場合により置換されているフェニルであり；そしてＸ2、Ｒ7及びｎは、上記と同義である］の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、上記と同義である］の化合物、及びその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩；並びにＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤及びウイルス融合阻害剤よりなる群から選択される、少なくとも１つの化合物を併用投与することを含む方法が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、上記と同義である］の化合物、及びその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩；並びにジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスティバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンよりなる群、及び／又はサキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル及びロピナビルよりなる群から選択される、少なくとも１つの化合物を併用投与することを含む方法が提供される。
【００４６】
本発明の別の実施態様において、レトロウイルス逆転写酵素を阻害する方法であって、式（Ｉ）［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、上記と同義である］の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩を投与することを含む方法が提供される。
【００４７】
本発明の別の実施態様において、野生型ウイルスに対して少なくとも１つの突然変異を有するレトロウイルス逆転写酵素を阻害する方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、上記と同義である］の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩を投与することを含む方法が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、宿主が、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対する感受性の減少を示すＨＩＶの株に感染している、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防、或いはＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療の方法であって、これを必要とする宿主に、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、上記と同義である］の化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩を投与することを含む方法が提供される。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、ヒト免疫不全症ウイルスが介在する疾患を治療するために単回投与又は反復投与用法で投与するとき、ＨＩＶを阻害するのに充分な、治療有効量の式（Ｉ）［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びｎは、上記と同義である］で示される化合物、並びにその水和物、溶媒和物、包接体及び酸付加塩（ただし、Ｘ2が、オルト−フェニレンであるならば、Ｒ5は、非置換フェニルではありえない）を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は希釈剤と混合して含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又はＯＣＨ2Ｒ5であり、かつＲ5が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール残基であり；Ｘ2が、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ7であり；そしてＲ1〜Ｒ4及びＲ7が、上記と同義である、式（Ｉ）：
【００５１】
【化１０】
0004708329.tif 000005
【００５２】
で示される複素環の製造方法であって、
（ｉ）（ａ）Ｘ4が、水素、アルコキシカルボニル又はＣＮである、式（IIa）のアリール化合物を、（Ａ）アリールボロン酸若しくはハロゲン化アリールと、又は（Ｂ）ハロゲン化アラルキルとカップリングして、式（IIb）のエーテルを製造する工程；そして、Ｘ4が水素であるならば、
（ｂ）（Ａ）メチル基をＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、そして（Ｂ）臭化物（Ｘ4＝Ｂｒ）をシアン化ナトリウムで置換して、対応するニトリル（Ｘ4＝ＣＮ）を製造し；そして場合により（Ｃ）このニトリルをアルコキシカルボニル（Ｘ4＝ＣＯ2アルキル）又はイミド酸Ｏ−アルキル塩酸塩（Ｘ4＝Ｃ（＝ＮＨ2+）ＯＲ  Ｃｌ-）に加水分解する工程；
【００５３】
【化１１】
0004708329.tif 000006
【００５４】
（ii）（Ａ）式（IIb）の化合物（Ｘ4＝アルコキシカルボニル）を順にヒドラジン水和物で処理して、アシルヒドラジド（IIb；Ｘ4＝ＣＯＮＨＮＨ2）を生成させ、そして（ａ）ホスゲン、若しくはホスゲン均等物で処理して、Ｘ2がＯである、式（Ｉ）のオキサジアゾロンを製造する工程；又は（ｂ）順にイソシアン酸アルキル（Ｒ7ＮＣＯ）で処理して、ジアシルヒドラゾン（IIb；Ｘ4＝Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7）を製造して、塩基で処理して、トリアゾロン（Ｉ）（Ｘ2＝ＮＲ7）を製造する工程；或いは（Ｂ）式（IIb）のニトリル（Ｘ4＝ＣＮ）を順に（ａ）酸及びアルコールで処理して、イミド酸Ｏ−アルキル塩酸塩（Ｘ4＝Ｃ（＝ＮＨ2+）ＯＲ  Ｃｌ-）を製造する工程、（ｂ）Ｏ−メチルチオカルバジン（ＮＨ2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＯＭｅ）で処理して、（IIb）［ここで、Ｘ4は、式（III）：
【００５５】
【化１２】
0004708329.tif 000007
【００５６】
で示されるメトキシチアジアゾリンである］を製造する工程、並びに（ｃ）酸水溶液で処理することにより、該メトキシチアジアゾリンを加水分解して、Ｘ2がＳである、式（Ｉ）の化合物を製造する工程
を含む方法が提供される。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、そしてエーテルが、アリールボロン酸とフェノール（IIa）とをＣｕ（II）塩の存在下でカップリングすることにより調製される、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、そしてエーテルが、ハロゲン化アリールとフェノール（IIa）とをＣｕ（Ｉ）塩の存在下でカップリングすることにより調製される、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＣＨ2Ｒ5又はＯＲ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリール残基であり、そしてエーテルが、更に電子求引基で置換されているハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール、又は場合により置換されているハロゲン化アラルキルとフェノール（IIa）との塩基の存在下でのカップリングにより調製される、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００６０】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、−ＯＣＨ2Ｒ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリールであり、そしてエーテルが、アルコールＲ5ＣＨ2ＯＨと（IIa）とのカップリング［該カップリングは、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアリール又はトリアルキルホスフィンにより触媒される］により形成される、式（Ｉ）の化合物の上記の製造方法が提供される。
【００６１】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又は−ＯＣＨ2Ｒ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、Ｘ4が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2である、式（IIb）の化合物をホスゲンで処理することによる、式（Ｉ）のオキサジアゾロン化合物の上記の製造方法が提供される。
【００６２】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又は−ＯＣＨ2Ｒ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、Ｘ4が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2である、式（IIb）の化合物をカルボニルジイミダゾールで処理することによる、式（Ｉ）のオキサジアゾロン化合物の上記の製造方法が提供される。
【００６３】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又は−ＯＣＨ2Ｒ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリールであり、Ｘ4が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2である、式（IIb）の化合物を、順にイソシアン酸メチル又はイソシアン酸エチル及びメタノール性水酸化ナトリウムで処理することによる、式（Ｉ）のトリアゾロン化合物の上記の製造方法が提供される。
【００６４】
本発明の別の実施態様において、Ｘ1が、ＯＲ5又は−ＯＣＨ2Ｒ5であり、Ｒ5が、場合により置換されているアリールであり、Ｘ4が、Ｃ（＝ＮＨ2+）Ｃｌ-である、式（IIb）の化合物を、順にヒドラジンカルボチオ酸Ｏ−メチルエステル及び酸水溶液で処理することによる、式（Ｉ）のチアジアゾロン化合物の上記の製造方法が提供される。
【００６５】
本明細書において使用されるとき、「ａ」又は「ａｎ」存在物という句は、１つ以上のその存在物のことをいう；例えば、ａ化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。そのため、「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は本明細書において互換的に使用することができる。
【００６６】
「上記と同義」という句は、「発明の開示」に提供される最初の定義を意味する。
【００６７】
本明細書において使用されるとき「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和の一価の炭化水素残基を意味する。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを含む低級アルキル基を含む。
【００６８】
本明細書において使用されるとき「ハロアルキル」という用語は、１、２、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖アルキル基を意味する。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００６９】
本明細書において使用されるとき「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。
【００７０】
本明細書において使用されるとき「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を含む単環式又は多環式芳香族基を意味する。適切なアリール基の例は、特に限定されないが、フェニル、トリル、インデニル、及び１−又は２−ナフチル、並びに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルのようなベンゾ縮合炭素環残基を含む。アリール基は、非置換であっても、又は１個以上の適切な置換基で置換されていてもよく、この置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノを含む。
【００７１】
本明細書において使用されるとき「ヘテロアリール基」又は「芳香族複素環」は、１５個の炭素原子、水素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１個以上のヘテロ原子（好ましくは１〜３個のヘテロ原子）を含む、単環式又は多環式の芳香環を意味する。当業者には周知であるとおり、ヘテロアリール環は、その対をなす全炭素のもう一方よりも芳香性が弱い。即ち、本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性を持つだけでよい。ヘテロアリール基の実例としては、特に限定されないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、インドリル、キノリニル、及びオキサゾリルを含む。ヘテロアリール基は、非置換であっても、又は特に断りない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルから選択される１個以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
「複素環」という用語は、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2から選択される）を組み込む、１つの環当たり３〜８個の原子の１つ以上の環（好ましくは１つから２つの環）よりなり、そして場合により、特に断りない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、アシルから選択される１個以上（好ましくは１〜３個）の置換基で置換されていてもよい、一価の飽和環ラジカルを意味する。複素環ラジカルの例は、特に限定されないが、フラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルなどを含む。
【００７３】
本明細書において使用されるとき「アルコキシ基」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ（これらの異性体を含む）のような、アルキルが上記と同義である、−Ｏ−アルキル基を意味する。
【００７４】
本明細書において使用されるとき「アルキルチオ基」という用語は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ（これらの異性体を含む）のような、アルキルが上記と同義である、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００７５】
本明細書において使用されるとき「ハロアルコキシ基」という用語は、ハロアルキルが上記と同義である、−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例は、特に限定されないが、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−イソ−プロポキシを含む。
【００７６】
本明細書において使用されるとき「ハロアルキルチオ基」という用語は、ハロアルキルが上記と同義である、−Ｓ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルキルチオ基の例は、特に限定されないが、２，２，２−トリフルオロエタンチオールを含む。
【００７７】
本明細書において使用されるとき「アリールオキシ基」という用語は、アリールが上記と同義である、Ｏ−アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換であっても、又は１個以上の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリールオキシ基のアリール環は、環が６個の炭素原子を含む単環であり、本明細書では「（Ｃ6）アリールオキシ」と呼ばれる。「場合により置換されているアリールオキシ」という用語は、このアリールオキシ基が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアシル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ及びシアノよりなる群から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００７８】
本明細書において使用されるとき「ヘテロアリールオキシ基」という用語は、ヘテロアリールが上記と同義である、Ｏ−ヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシ基のヘテロアリール環は、非置換であっても、又は１個以上の適切な置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、２−ピリジルオキシ、３−ピロリルオキシ、３−ピラゾリルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、３−ピラジニルオキシ、及び４−ピリミジルオキシを含む。
【００７９】
本明細書において使用されるとき「アシル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［ここで、Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を含む非分岐若しくは分岐のアルキル、又はフェニル基である］の基を意味する。
【００８０】
本明細書において使用されるとき「アルコキシカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［ここで、Ｒは、上記と同義の非分岐又は分岐のアルキルである］の基を意味する。
【００８１】
本明細書において使用されるとき「アシルアミノ」という用語は、式：−ＮＨ−（アシル）［ここで、アシルは、本明細書中と同義である］の基を意味する。
【００８２】
本明細書において使用されるとき「アリールボロン酸」という用語は、式：ＡｒＢ（ＯＨ）2［ここで、Ａｒは、上記と同義の場合により置換されているアリール基である］の基を意味する。
【００８３】
本明細書において使用されるとき「アルキレン」という用語は、特に断りない限り、１〜６個の炭素を有する二価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素ラジカルを意味する。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
【００８４】
本明細書において使用されるとき「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、基：Ｒ’Ｒ”−［ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアリール基であり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキレン基である］を意味し、そしてこのアリールアルキル基は、アルキレン基により結合している。アリールアルキル基の例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含む。
【００８５】
本明細書において使用されるとき「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。相応じて、「ハロ」という用語の意味は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを包含する。「ハロゲン化水素酸」という用語は、水素及びハロゲンからなる酸を意味する。
【００８６】
本明細書において使用されるとき「アルキルスルフィニル」という用語は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）Ｒ’［ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアルキルである］を意味する。アルキルアミノスルフィニルの例は、特に限定されないが、メチルスルフィニル及びイソプロピルスルフィニルを含む。
【００８７】
本明細書において使用されるとき「アルキルスルホニル」という用語は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’［ここで、Ｒ’は、本明細書中と同義のアルキルである］を意味する。アルキルスルホニルの例は、特に限定されないが、メチルスルホニル及びイソ−プロピルスルホニルを含む。
【００８８】
本明細書において使用されるとき「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ−ＮＨ2、−ＮＨＲ及び−ＮＲ2を意味し、そしてＲは、上記と同義のアルキルである。ジアルキル残基中の窒素に結合している２個のアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。本明細書において使用されるとき「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、それぞれＮＨ2（ＣＨ2）n−、ＲＨＮ（ＣＨ2）n−、及びＲ2Ｎ（ＣＨ2）n−［ここで、ｎは、１〜６であり、そしてＲは、上記と同義のアルキルである］を意味する。
【００８９】
本明細書において使用されるとき「カルバモイル」という接頭辞は、基：−ＣＯＮＨ2を意味する。「Ｎ−アルキルカルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」という接頭辞は、それぞれ基：ＣＯＮＨＲ’又はＣＯＮＲ’Ｒ”［ここで、Ｒ’及びＲ”基は、独立に本明細書中と同義のアルキルである］を意味する。
【００９０】
本明細書において使用されるとき「共役塩基」という用語は、酸（ここでは炭素酸を含む）がそのプロトンを供与するときに生成する化学種を意味する。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種以上の互換性種として存在することができる。プロトン性（Prototropic）互変異性体は、２個の原子の間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在しており、そして個々の互変異性体を単離するための試みは、通常その化学的及び物理的性質が化合物の混合物に一致している混合物を生み出す。平衡の位置は、分子内の化学的特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド類及びケトン類では、ケト型が優勢であるが、フェノール類では、エノール型が優勢である。普通のプロトン性互変異性体は、
【００９２】
【表１】
0004708329.tif 000008
【００９３】
互変異性体を含む。後の２つは、ヘテロアリール環及び複素環では特によくあることであり、本発明は、化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００９４】
塩基性である式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などのような無機酸、並びに有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸など）と、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。
【００９５】
本明細書において使用されるとき「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合している化学量論又は非化学量論量の溶媒を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性で非毒性、かつ／又はヒトへの微量の投与が許容できるものである。
【００９６】
本明細書において使用されるとき「水和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合している化学量論又は非化学量論量の水を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００９７】
本明細書において使用されるとき「包接体」という用語は、中に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を有する空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形をとった、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００９８】
本明細書において使用されるとき「野生型」という用語は、逆転写酵素阻害剤に曝露されていない正規母集団において自然に存在する優性遺伝子型を持つ、ＨＩＶウイルス株を意味する。本明細書において使用されるとき「野生型逆転写酵素」という用語は、配列決定されて、スイスプロット（SwissProt）データベースにＰ０３３６６のアクセッション番号で寄託されている、野生型株により発現される逆転写酵素を意味する。
【００９９】
本明細書において使用されるとき「感受性の低下」という用語は、同じ実験系において野生型ウイルスにより示される感受性に比較した、特定のウイルス分離体の感受性の約１０倍以上の変化を意味する。
【０１００】
略語
本出願をとおして以下の略語が使用されるが、これらは以下に列挙される意味を持つ。
【０１０１】
【表２】
0004708329.tif 000009
0004708329.tif 000010
【０１０２】
化合物の例
本発明の範囲内の代表的化合物の例は、以下の表に提供される。これらの例及び調製法は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示及び代表と考えるべきである。表１は、アリールオキシ誘導体を例示している。
【０１０３】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的命名法の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムである、オートノム（AUTONOM）（登録商標）ｖ．４．０に基づく。表１は、［３−フェノキシベンジル］ピリダジノン類の代表例を含む。
【０１０４】
【表３】
0004708329.tif 000011
【０１０５】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下に示され説明される実例の合成反応スキームに図解される種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にアルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から入手できるか、又はFieserとFieserの有機合成用試薬; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21；R.C. LaRock, 包括的有機変換, 第２版 Wiley-VCH, New York 1999；包括的有機合成, B. TrostとI. Fleming編, vol. 1-9, Pergamon, Oxford, 1991；包括的複素環化学, A.R. KatrinzkyとC.W. Rees編, Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；包括的複素環化学II, A.R. KatrinzkyとC.W. Rees編, Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11；及び有機反応, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載される手順により当業者には既知の方法により調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキーム及び実施例は、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示しているものであり、これらの合成反応スキームに対しては種々の改変を加えることができるが、当業者が本出願に含まれる開示を参照すればそのような示唆を受けよう。
【０１０６】
この合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来手段を用いて特性決定することができる。
【０１０７】
特に断りない限り、本明細書に記述される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、そして最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。更に、この反応条件は例示的なものであり、代わりの条件も周知である。以下の実施例における反応順序は、請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０８】
本発明の複素環化合物は、適切に置換されたアリール環（２）の構築と、これに続く複素環の導入（３）を含むことを特徴とする、２段階法（スキーム１）により調製される。段階は任意の順序で達成することができるが、複素環は一般に、アリール環の修飾が完了した後に導入される。置換ｍ−ヒドロキシフェニル酢酸アルキル（１ａ）又はｍ−ヒドロキシフェニルアセトニトリル（１ｂ）誘導体は、好都合な出発物質である。これらはしばしば市販されているか、又は市販の前駆体から容易に調製される。或いは、アリール環は、メチル（１ｃ）又はカルボン酸エステル（１ｄ）置換基で置換し、続いて（１ｂ）に変換することができる（例えば、スキーム４及び５を参照のこと）。また当業者であれば、複素環の導入後に置換基を変更できることも理解するだろう。
【０１０９】
【化１３】
0004708329.tif 000012
【０１１０】
フェニル酢酸及びフェニルアセトニトリル前駆体の調製（スキーム１）
３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル酢酸エチル（５ａ）は、３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル酢酸エチルからスキーム２に示されるように調製した。このフェノールをトリフラートエステル（４ｂ）に変換し、そしてこれをＭｅ2Ｚｎ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）での置換に付す（E.-i. Negishi 金属触媒クロスカップリング反応, F. DiederichとP.J. Stang編, Wiley-VCH, Mannheim 1998, chap.1；E. Erdik, Tetrahedron 1992 48:9577-9648）ことにより（４ｃ）を得た。三臭化ホウ素脱メチル化により（５ａ）を得た。３−ヒドロキシ−４−エチルフェニル酢酸エチル（５ｂ）は、（４ｄ）のフリーデル・クラフツ（Friedel-Crafts）アシル化により調製したが、この反応によって４−アセチル−３−メトキシフェニル酢酸エチル（４ｅ）を得た。トリエチルシラン及びＴＦＡでの、このケトンの還元により、対応する４−エチル置換誘導体（４ｆ）を生成し、これをＢＢｒ3で脱メチル化することにより（５ｂ）を得た。３−ヒドロキシ−４−イソ−プロピルフェニル酢酸エチル（５ｃ）は、（４ｅ）のウィッティッヒ（Wittig）オレフィン化と、これに続く２−プロペニル置換基の接触水素化により（４ｈ）を得ることによって調製した。三臭化ホウ素での脱メチル化により（５ｃ）を生成した。
【０１１１】
【化１４】
0004708329.tif 000013
【０１１２】
３，４−ジメチル−５−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（８）は、（６ａ）のホルミル化及び生じたカルボン酸（６ｂ）のエステル化により３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル酢酸エチル（７ａ）を生成することによって調製した。このアルデヒドの還元及び生じたベンジルアルコールの水素化分解により（７ｂ）を得た。第２のメチル置換基は、順に（７ｂ）をトリフリック酸無水物で処理して（７ｃ）を得て、Ｍｅ2Ｚｎ、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）及びＤＩＢＡＬ−Ｈ（上記）で置換することにより（７ｄ）を生成することによって導入した。三臭化ホウ素が介在する脱メチル化により（８）を得た（スキーム３）。
【０１１３】
【化１５】
0004708329.tif 000014
【０１１４】
４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（１０）は、４−クロロ−３−メトキシトルエンから、順にフリーラジカル臭素化（９ｂ）、シアン化物での臭素原子の求核置換（９ｃ）、並びにアミジン塩酸塩（９ｄ）及び次にエチルエステル（９ｅ）へのニトリルの２段階の加水分解により調製した。前述された三臭化ホウ素が介在する脱メチル化により（１０）を得た（スキーム４）。
【０１１５】
【化１６】
0004708329.tif 000015
【０１１６】
６−メチル誘導体は、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１１）から、これを塩素化（ＮａＯＣｌ／ＮａＯＨ）してエステル化することにより（１３）を得ることによって調製した。ベンゼンボロン酸の酢酸第二銅が介在するカップリング（下記）により、ジアリールエーテル（１４）を得た。順に還元、メシル化及びシアン化物置換によりニトリルを導入して（１７）を得た。このメシラートは、メシル化反応中に塩化物によりその場で置換を受けた。
【０１１７】
【化１７】
0004708329.tif 000016
【０１１８】
６−フルオロ−及びクロロ−誘導体は、それぞれ６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノール（１８）及び３−ブロモ−２，４−ジクロロトルエン（１９）から入手できた（スキーム６）。（１８）とｐ−フルオロ−ニトロベンゼンの塩基触媒反応により、ジアリールエーテル（２０）を得た。ニトロ置換基の対応するアミンへの変換、更にこれに続くジアゾ化及び還元により、４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシトルエン（２２）を製造した。当業者には、アミノ置換アリール基が利用できると、ザンドマイヤー（Sandmeyer）反応を利用してこのアミノ置換基を他の種々の置換基で置換することができるようになることを理解いただけよう。（１９）の塩化第二銅が介在するカップリング（下記を参照のこと）により、対応する２，４−ジクロロ−３−フェノキシトルエン（２３）を得た。（２４）及び（２５）におけるアセトニトリル側鎖の合成は、ベンジル位の臭素化及び置換により達成した。
【０１１９】
【化１８】
0004708329.tif 000017
【０１２０】
ベンゾフラン（３１）及びジヒドロベンゾフラン（２９）誘導体（スキーム７）は、ジヒドロベンゾフラン（２６）から調製した。クロロシュウ酸エチルでのアシル化により、α−ケトエステル（２７）を生成し、これをウォルフ・キッシュナー（Wolff-Kischner）条件下で対応するフェニル酢酸誘導体（２８ａ）に還元した。ウィルゲロート（Wilgerodt）反応による（２９）の調製もまた報告されている（J. Dunnら、J. Med Chem 1986 29:2326）。塩化アセチルでのフリーデル・クラフツのアシル化により、アセチル誘導体（２８ｂ）を得て、これをバイヤー・ビリガー（Baeyer-Villiger）条件下でアセタート（２８ｃ）に変換し、続いて（２９）に加水分解した。対応するベンゾフラン類似体は、ベンジル位の臭素化と同時の脱ハロゲン化水素により（３１）を得ることによって調製した。
【０１２１】
【化１９】
0004708329.tif 000018
【０１２２】
アリールエーテル中間体の調製（スキーム１；（２）：Ｘ＝Ｏ又はＳ）
ジアリールエーテル類の調製は、総説されている（J.S. Sawyer, ジアリールエーテル合成における最近の進歩、Tetrahedron 2000 56:5045-5065）。本明細書において必要とされるジアリールエーテル類は、３つの異なる方法により調製した（スキーム８）：（ｉ）置換ベンゼンボロン酸とフェノール類のＣｕ（ＯＡｃ）2触媒の縮合（D.A. Evansら、アリールボロン酸でのフェノール類の銅推進アリール化によるジアリールエーテル類の合成。チロキシンの便宜的合成、Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940及びD.M.T. Chanら、フェニルボロン酸及び酢酸第二銅による新しいＮ−及びＯ−アリール化, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936）；スキーム１、条件（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｉ）；（ii）Ｃｕ（Ｉ）塩でのウルマン（Ullmann）のジアリールエーテル合成の変法による（J.-F. Marcouxら、ジアリールエーテル類の一般的な銅触媒合成、J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540；E. Buckら、ウルマンのジアリールエーテル合成：２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオンによる速度の加速、Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626）；条件（ｃ）、（ｄ）及び（ｈ）；又は求核芳香族置換反応による（Sawyer 上記文献 pp 5047-5059）；条件スキーム１（ｇ）及び（ｊ）。パラジウム触媒カップリング手順を利用する代替調製法も報告されている（G. Mannら、非活性化ハロゲン化アリールに関するパラジウム触媒カップリング。ジアリールエーテルにＣ−Ｏ結合を形成するための立体誘導還元的脱離、J. Am. Chem. Soc. 1999 121:3224-3225）。当業者には、最適な手順が、アリール環の性質及び置換基の位置に応じて変化することを理解いただけよう。
【０１２３】
【化２０】
0004708329.tif 000019
【０１２４】
置換ｍ−クレゾール誘導体もまた、これらの手順を用いるカップリングに適切な基質である。メタ置換基の導入後、中間体は、臭素化及びシアン化物置換により対応するフェニルアセトニトリル誘導体に変換することができる（スキーム９）。
【０１２５】
【化２１】
0004708329.tif 000020
【０１２６】
ジアリールエーテル類、アルキルアリールエーテル類又はアリールアラルキルエーテル類を生成するための縮合アリール、ヘテロアリール又は複素環との化合物のカップリングは、同じ手順により行うことができる。アラルキルオキシベンゾフラニルアセタート及びアリールオキシジヒドロベンゾフラニルアセタート誘導体の調製は、スキーム１０に例示されている。アラルコキシベンゾフラン類は、アルコール及びヒドロキシベンゾフラン酢酸の光延（Mitsunobu）カップリングにより調製される。
【０１２７】
【化２２】
0004708329.tif 000021
【０１２８】
アラルキルアリールエーテル類は、光延条件を用いて調製した（スキーム１１；O, Mitsunobu, Synthesis 1981 1-28）。或いはアラルキルエーテル類は、古典的なウィリアムソン（Williamson）エーテル合成（J. March, 高等有機化学; 第４版; Wiley & Sons: New York, 1992; pp.386-87）を介して、又はパラジウム触媒カップリング（M. Paluckiら、パラジウム触媒分子間炭素−酸素結合形成：アリールエーテル類の新しい合成法、J. Am. Chem. Soc. 1997 119:3395-96）を利用して調製することができる
【０１２９】
【化２３】
0004708329.tif 000022
【０１３０】
ジフェニルアミン中間体の調製（スキーム１；Ｘ＝ＮＲ6）
本発明の範囲内のジフェニルアミン化合物は、ハートウィグ（Hartwig）に報告されたパラジウム触媒カップリング反応により調製することができる（アリールハロゲン化物及びトリフラートからのアリールアミン類及びアリールエーテル類の遷移金属触媒合成法：見通しと機構, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1998 37:2046-67）。
【０１３１】
ジフェニルメタン中間体の調製（スキーム１；（２）：Ｘ＝ＣＨ2又はＣ＝Ｏ）
本発明のジフェニルメタン化合物は、対応するベンゾイル誘導体（４２）の還元により調製することができる。還元は、便利には水素化トリエチルシリル及びトリフルオロ酢酸により行われるが、この変換を達成するための種々の他の手順が当該分野において周知である。
【０１３２】
【化２４】
0004708329.tif 000023
【０１３３】
必要なベンゾイル誘導体の調製法は、米国特許5,886,178号（D.A. Allenら）に記述されている。ベンゾイル置換ベンゾフラン誘導体の合成法もまた、米国特許4,780,480号（J.P. Dunn）及び科学文献（J.P. Dunnら、鎮痛及び抗炎症性７−アロイルベンゾフラン−５−イル酢酸及び７−アロイルベンゾチオフェン−５−イル酢酸、J. Med. Chem. 1986 29:2326）に報告されている。これらの参考文献は、全体を引用例として本明細書に取り込まれる。
【０１３４】
複素環の導入（スキーム１：（３））
本発明のオキサジアゾロン、チアジアゾロン及びトリアゾロン化合物は、式（Ｖ）のジアシルヒドラゾン誘導体の環化により調製することができる。反応工程の具体的な機構又は順序に制限されることなく、オキサジアゾロン類は、アシルヒドラゾン（IV）を適切なアシル誘導体で処理し、生じたジアシル化合物を環化することにより調製することができる。当業者には、（IV）がアンビデント求核試薬であり、そして最初の反応は、カルボニル酸素又は窒素のいずれかで起こり、そして次のどちらの閉環からも同じ生成物が得られることを理解いただけよう。
【０１３５】
【化２５】
0004708329.tif 000024
【０１３６】
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール（４９）は、ホスゲン（又はカルボニルジイミダゾール、クロロギ酸アルキルなどのような均等物）でのアシルヒドラジド（４６ｂ）の環化により、目的のオキサジアゾールを直接生成することによって調製することができる（A. Hetzheim、１，３，４−オキサジアゾール類、Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl） E. Schaumann編、Hetarene III/Teil 3, Band E8c; Thieme Verlag, Stuttgart; 1994, pp531-536）（スキーム１３）。２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（５３）は、イミド酸Ｏ−アルキル（５１）とメトキシチオカルボニルヒドラジドの縮合により、２−メトキシ−３，４−チアジアゾール誘導体（５２）を生成し、そしてこれを酸性条件下で対応する２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール（５３）に加水分解することによって調製される（H. Kristinssonら、複素環の合成Ｖ。１，３，４−チアゾール−２（３Ｈ）オン、Helv. Chim. Acta 1982 65:2606）。或いは、ローソン（Lawesson's）試薬でのＮ−アシル−Ｎ’−アルコキシカルボニルヒドラジドの環化により、直接チアジアゾールを生成することができる（B.P. Rasmussenら、Bull. Soc. Chim. Fr. 1985 62）。トリアゾロン（４８）は、イソシアン酸エチルでのアシルヒドラジド（４６ｄ）のカルバモイル化により、Ｎ−アシル−Ｎ−カルバモイルヒドラジド（４７）を得て、メタノール性水酸化カリウムでの処理によりトリアゾロンに環化することにより調製した。
【０１３７】
【化２６】
0004708329.tif 000025
【０１３８】
用量及び投与法
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で行うことができる。本発明の化合物は、幾つかある投与の経路の中で特に、持続（点滴静注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤を含んでいてもよい）、バッカル、鼻内、吸入及び坐剤投与を含む、他の投与経路により投与しても有効である。好ましい投与の方法は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の応答により調整することができる、便利な１日量投与法を用いる経口投与である。
【０１３９】
本発明の化合物、並びにその薬剤学的に利用しうる塩は、１つ以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形にすることができる。この医薬組成物及び単位用量剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか、又は伴わない、従来の割合の従来の成分からなっていてよく、そして単位用量剤形は、意図される使用すべき１日用量範囲に釣り合う、任意の適切な有効量の活性成分を含んでいてよい。この医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固体として、半固体として、粉剤として、徐放処方として、或いは液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用のための充填カプセル剤のような液体として；或いは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；或いは非経口使用のための無菌注射液の剤形で利用することができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含む。「製剤」又は「剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体処方の両方を含むことが意図され、そして当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織、並びに目的の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤中に存在できることを理解するだろう。
【０１４０】
本明細書において使用されるとき「賦形剤」という用語は、一般に安全で非毒性かつ生物学的にも他の面でも有害でない、医薬組成物を調製するのに有用な化合物を意味し、そして獣医学的使用並びにヒトの薬剤学的使用に許容できる賦形剤を含む。本明細書において使用されるとき「賦形剤」という用語は、１つ及び２つ以上の両方のこのような賦形剤を含む。
【０１４１】
固形製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤の崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、１つ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般に微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合して、所望の形状とサイズに成形する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。固形製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１４２】
液体処方もまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体処方を含む。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することが意図されている固形製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製することができるか、或いはレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質と共に水中に分散することにより調製することができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル中の単位用量剤形、プレフィルドシリンジ、少量点滴又は保存料を加えた反復投与用容器として提示することができる。本組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような剤形をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでいてもよい。或いは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水で使用前に構成するための、滅菌固体の無菌的単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末の形状であってもよい。
【０１４４】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与のために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般には１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含む。口内の局所投与に適した処方は、活性剤を香味基剤（通常ショ糖とアラビアゴム又はトラガント）中に含むトローチ剤；活性成分を不活性基剤（ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムなど）中に含む香錠；及び活性成分を適切な液体担体中に含む洗口液を含む。
【０１４５】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方することができる。脂肪酸グリセリド又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次にこの溶融した均質な混合物を便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させて、凝固させる。
【０１４６】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、泥膏、フォーム剤又はスプレー剤は、活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られている担体を含む。
【０１４７】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤は、従来法により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。この処方は、単回投与又は反復投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することにより達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、特に気道への、そして鼻内投与を含む、エーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の程度の小粒度を持つ。このような粒度は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体のような、適切な噴射剤との加圧パックとして提供される。このエーロゾルは、好都合にはレシチンのような界面活性剤も含む。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。或いは、活性成分は、ドライパウダー、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の化合物の混合粉末の剤形で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量剤形（例えば、ゼラチンの、例えばカプセル又はカートリッジ）として、又はそこから吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提示することができる。
【０１４９】
求められれば、活性成分の徐放又は制御放出投与のために腸溶性コーティングを適合させた処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であるとき及び治療法の患者コンプライアンスが決定的に重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられている。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。この皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物を封入している。
【０１５０】
製剤の担体、希釈剤及び賦形剤と共に適切な処方は、Remington：薬学の科学と実際 1995, E.W. Martin編、Mack Publishing Company、第１９版、イーストン、ペンシルバニア州に記載されている。熟練の調剤科学者は、本明細書の教示の範囲内でこの処方を修飾することにより、本発明の組成物を不安定にすることなく、またその治療活性を損なうことなく、特定経路の投与用の多数の処方を提供することができる。
【０１５１】
本発明の化合物を、例えば、水又は他のビヒクルにもっと溶解性にするための修飾は、軽微な修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができるが、このような修飾は、充分に当該分野における普通の技能の範囲内である。また、本発明の化合物の薬物動態を、患者が最大の有益な効果を得られるように管理するために、特定の化合物の投与の経路及び用法用量を修飾することも、充分に当該分野の普通の技能の範囲内である。
【０１５２】
本明細書において使用されるとき「治療有効量」という用語は、ある個人の疾患の症候を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例における個々の要求に適合させられる。この用量は、治療すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置される他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに関与する医師の嗜好性及び経験のような、多数の因子に応じて、広い範囲内で変化させることができる。経口投与には、１日に約０．０１〜約１００mg/kg体重の間の１日用量が、単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日に約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重の間である。即ち、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日に約７mg〜０．７ｇであろう。１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日に１〜５回の間で投与することができる。一般に治療は、化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。次いで、個々の患者について最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患を治療するのに普通の技能を持つ者ならば、過度の実験をすることなく、個人の知識、経験及び本出願の開示に頼って、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１５３】
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩は、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のような、別の抗ウイルス剤と併用して投与することができる。活性化合物又はその誘導体若しくは塩を別の抗ウイルス剤と併用して投与するとき、活性は親化合物を上まわることがある。その処置が併用療法であるとき、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に対して併用投与であっても又は連続投与であってもよい。よって本明細書において使用されるとき「併用投与」は、同時の又は異なる時点での薬剤の投与を含む。同時の２つ以上の薬剤の投与は、２つ以上の活性成分を含む単一処方により、又は単一活性剤を含む２つ以上の剤形の実質的同時投与により、達成することができる。
【０１５４】
当然のことながら、本明細書における治療への言及は、存在する症状の治療と同様に予防にも及び、そして動物の治療は、他の動物と同様にヒトの治療を含む。更に、本明細書において使用されるときＨＩＶ感染症の治療はまた、ＨＩＶ感染症又はその臨床症候に伴うか又はこれが介在する疾患又は症状の治療又は予防を含む。
【０１５５】
本製剤は、好ましくは単位用量剤形である。このような剤形では、製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位用量剤形は、包装錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のような、離散量の製剤を含む包装物である、包装製剤であってよい。また、単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であっても、或いは包装された形の適切な数の任意のこれらのものであってもよい。
【０１５６】
実施例２３の医薬組成物は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施できるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単に本発明を例示し代表するものとして考えるべきである。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物は、有機化学の分野において既知の種々の方法により調製することができる。合成のための出発物質は、商業的供給源から容易に入手できるか、又は既知であるか、又はこれら自体も当該分野において既知の方法により調製することができる。以下の実施例（下記）は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、実施できるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単に本発明を例示し代表するものとして考えるべきである。
【０１５８】
実施例１
４−クロロ−３−メトキシフェニル酢酸エチル
【０１５９】
【化２７】
0004708329.tif 000026
【０１６０】
工程１
４−クロロ−３−メトキシトルエン（９ａ；０．５ｇ；３．２mmol）、ＮＢＳ（０．５７ｇ；３．２mmol）及び過酸化ベンゾイル（０．０３１ｇ；０．１３mmol）及びＤＣＥ  ３２mLの溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ブロモメチル化合物（９ｂ）を得て、それを更に精製をしないで使用した。
【０１６１】
工程２
前工程からの（９ｂ）２８ｇ（０．１６６mmol）、ＮａＣＮ（２８ｇ；０．５８mmol；３．５当量）及び９０％ＥｔＯＨ水溶液５００mLを、室温で一晩撹拌した。粗残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（各３５９mL）に分配し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。勾配（１００％ヘキサン  ９０：１０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、（９ｃ）２１ｇを得た。
【０１６２】
工程３
気状ＨＣｌを、トルエン（１０mL）、エーテル（１０mL)及びＥｔＯＨ（１mL）中の４−クロロ−３−メトキシアセトニトリル（９ｂ）の冷却した溶液に、約１０分間ゆっくりと泡立てた。反応に栓をして、−３０℃で１週間保管した。ＴＬＣは、残留出発物質を少しも検出できなかった。溶媒を蒸発させ、黄色の固体をＥｔ2Ｏで撹拌し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、４−クロロ−３−メトキシフェニルメチルイミド酸エチル（９ｄ）０．５７ｇ（９０％）を得た。
【０１６３】
工程４
前工程からの（９ｄ）０．５７ｇ及びＨ2Ｏ  １０mLの溶液を４０℃で３時間加熱した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。反応を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、得られた生成物（９ｅ）を更に精製せずに使用した。
【０１６４】
実施例２
４−クロロ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニルアセトニトリル
【０１６５】
【化２８】
0004708329.tif 000027
【０１６６】
工程１
ＮＢＳ（１．０６６ｇ；５．９９mmol）、過酸化ベンゾイル（０．０６９ｇ；０．２８mmol）及び（５４）（１．８０ｇ；５．７０mmol）及びＣＣｌ4  ２０mLとの混合物を、９０℃に２．５時間加熱し、室温に冷却し、水（１００mL）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（２×８０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、ブロモメチル誘導体（５５）２．２５ｇを無色の油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１６７】
工程２
前工程からの（５５）２．２５ｇ、ＮａＣＮ（０．８３９ｇ；１７．１２mmol）及び９０％エタノール水溶液２０mLとの混合物を、室温で２４時間撹拌した。体積を真空下で原体積の約２５％に減らした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８０mL）で希釈し、飽和ＮａＣｌ  ４０mL及びＨ2Ｏ  ４０mLに注いだ。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配（１０：１  ６：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（５６）１．１０ｇ（５６．６％）を無色の油状物として得た。
【０１６８】
実施例３
［３−（２−クロロ−フェノキシ）−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０１６９】
【化２９】
0004708329.tif 000028
【０１７０】
工程１
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸エチル（４ａ；１３．７ｇ；６５．２mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2  ２６０mLの冷却した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６mL；９７．９mmol）を窒素雰囲気下で滴加し、続いて追加のピリジン（８．９mL；８．８mmol）を滴加した。反応を氷−水浴で３時間撹拌した。溶液を分液漏斗に移し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて（４ｂ）２１ｇ（９０％）を得た。
【０１７１】
工程２
氷−水浴で冷却したＴＨＦ  ４mL中の３−メトキシ−４−トリフルオロスルホニルオキシフェニル酢酸エチル（４ｂ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．０２４ｇ；０．０２９mmol）及びＤＩＢＡＬ−Ｈ（６mL；０．０５８mmol；ＰｈＭｅ中の１．０M）の溶液及び少量のＴＨＦを、続いてジメチル亜鉛（０．２９mL；０．５８mmol；ＰｈＭｅ中の２．０M）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外し、反応を室温に温め、次に１時間加熱還流した。反応を、少量の水で注意深くクエンチし、CELITE（登録商標）パッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、３−メトキシ−４−メチルフェニル酢酸エチル（４ｃ）０．２４０ｇ（８５％）を得た。
【０１７２】
工程３
−７８℃に冷却した（４ｃ）（２．２ｇ；８．０mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2  ２５０mLの溶液に、ＢＢｒ3（９．８mL；０．１０４mol）を、シリンジを介して滴加した。−７８℃で１時間後、反応を氷−水浴中で４時間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、反応をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、次に室温に温め、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させて、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル酢酸エチル（５ａ）１．４ｇを得た。
【０１７３】
工程４
前工程からの（５ａ）（４．８ｇ；２５mmol）、２−クロロベンゼンボロン酸（７．８ｇ；５０mmol）、Ｃｕ(ＯＡｃ）2（５ｇ；２７．５mmol）、粉末Åモレキュラーシーブ（１５ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2  ２５０mLの懸濁液に。４日後、出発材料がＴＬＣにより依然認められたので、追加のボロン酸５．０ｇを加えた。反応を更にもう１日撹拌し、懸濁液をCELITE（登録商標）パッド及びシリカゲルで濾過した。固体をＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄した。合わせた濾液を、２N  ＨＣｌ（２×２５mL）、ＮａＨＣＯ3（２５mL）、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、２５％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３３ｂ）２．２ｇ（２８％）を得た。
【０１７４】
実施例４
３−（２−クロロ−フェノキシ）−４−エチル−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０１７５】
【化３０】
0004708329.tif 000029
【０１７６】
工程１
ＣＨ2Ｃｌ2（２００mL）中の３−メトキシフェニル酢酸エチル（１６．０ｇ；８２．３８mmol）の撹拌した溶液に、ＡｃＣｌ（９．８８mL；１３８．９mmol）を、続いて塩化第二スズ（１６．９mL；１６９mmol；ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０M溶液）を、室温にて滴加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、氷−水混合物に注いだ。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空下で除去した。粗生成物（４ｅ）を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体１３．９６ｇ（６９．５％）を得た。
【０１７７】
工程２
０℃に冷却した（４ｅ）（１９ｇ；８０．４２mmol）及びＴＦＡ  ２００mLの溶液に、過剰量のＥｔ3ＳｉＨを加え、反応を室温に３時間温めた。過剰量のＴＦＡを真空下で除去し、残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（３：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（４ｆ）３．０ｇ（１６％）を得た。
【０１７８】
工程３
４−エチル−３−メトキシフェニル酢酸エチル（４ｆ；３．０ｇ；１３．５０mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（８０mL）の溶液を、−７８℃に冷却し、溶液（５．１０mL；５３．９４mmol；ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０M）を３０分かけて。−７８℃で１時間後、反応を室温に温め、１２時間撹拌した。反応を氷−水浴中で冷却し、反応を水２０mLでクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（４：１  v／v）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃの勾配（１００：１  １００：４）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（５ｂ）（２．０ｇ；７１％）を得た：ｍ．ｓ.２０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
工程４
４−エチル−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（５ｂ、０．２０ｇ；０．９６mmol）、２−ヨード−クロロベンゼン（０．１８mL；１．４４mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．４６９ｇ；１．４４mmol）、ＴＭＨＤ（０．０２０mL；０．０９６mmol）及びＮＭＰ（１５mL）の溶液を、窒素流で１５分間脱ガスした。塩化第一銅（０．４８ｇ；４．８mmol）を加え、溶液を脱ガスした。反応混合物を１２０℃に１１時間加熱し、次に室温に冷却した。懸濁液をCELITE（登録商標）パッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。合わせた濾液を２N  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３３ｄ）０．３１ｇ（３９％）を得た。
【０１８０】
実施例５
［３−（３−クロロ−フェノキシ）−４−イソプロピル−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０１８１】
【化３１】
0004708329.tif 000030
【０１８２】
工程１
−４０℃に冷却したＴＨＦ（１５０mL）中のＰＰｈ3ＣＨ3＋Ｂｒ−（３６．２９ｇ；１０１．６mmol）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０．６mL；ヘキサン中の１．６M）を滴加し、得られた溶液を−１０℃に１０分間温め、−４０℃に再冷却した。得られた溶液に、４−アセチル−３−メトキシフェニル酢酸エチル（実施例４；工程１を参照）を一度に加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、更に２時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、CELITE(登録商標)パッドで濾過し、固体をヘキサン：Ｅｔ2Ｏ（５：１  ｖ／ｖ；６０mL）で洗浄した。合わせた有機層を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物を得た。生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：１  ２：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（４ｇ）９．１ｇを得た。
【０１８３】
工程２
ＨＯＡｃ  ５０mL及びＥｔＯＨ  ５０mL中の（４ｇ）（９．０ｇ；３８．４１mmol）、５％Ｐｄ／Ｃ（３８０mg）の懸濁液を、水素雰囲気下（５０psi）で７時間振とうした。混合物をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、濾過した触媒をＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＭＴＢＥに溶解した残渣を飽和ＨａＨＣＯ3、水及びブラインで注意深く洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、４−イソ−プロピル−３−メトキシフェニル酢酸エチル（４ｈ；９．０ｇ）を、黄色の油状物として得た。
【０１８４】
工程３
前工程からの（４ｈ）（３．３８ｇ；１４．３０mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2  １３０mL中のＢＢｒ3（５．４１mL；５７．２２mmol）の溶液を、３０分間かけて滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に４時間温め、−７８℃に再冷却し、飽和ＮａＣＯ3（８０mL）で注意深くクエンチした。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１×１００mL）、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出し、合わせた水層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、明褐色の油状物を得た。フェノールを、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（３：１）  ＣＨ2Ｃｌ2  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（１００：４）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、４−イソ−プロピル−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（５ｃ；３．０ｇ；９４％）を得た。
【０１８５】
工程４
前工程からの（５ｃ）（１．０ｇ；４．５mmol）、３−クロロベンゼンボロン酸（０．８４４ｇ；５．４mmol）、酢酸第二銅（０．８９９ｇ；４．９５mmol）、４Åモレキュラーシーブ（５．０ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）の溶液に、ＴＥＡ（３．１４mL；２２．５３mmol）を加え、反応を３日間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層を除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で撹拌し、再び濾過した。合わせた有機濾液を２N  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（９０％  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３３ｆ）（１．０ｇ；６６％）を得た。
【０１８６】
実施例６
４−メチル−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル酢酸エチル
【０１８７】
【化３２】
0004708329.tif 000031
【０１８８】
（３２ｂ）（０．８０ｇ；４．１２mmol）及びＮＭＰ  ７mLの撹拌した溶液に、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（０．６９mL；６．１８mmol）、ＴＭＨＤ（０．０８６mL；０．４１mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．６８ｇ；８．２４mmol）及びＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．２０４ｇ；２．０６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。反応を１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、２N  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの混合物でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘキサン：Ｅｔ2Ｏ（９：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３３ｃ）（０．６０ｇ；５０％）を得た。
【０１８９】
実施例７
３−（３−クロロ−フェノキシ）−４，５−ジメチル−フェニル酢酸エチルエステル
【０１９０】
【化３３】
0004708329.tif 000032
【０１９１】
工程１
４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸（６ａ；１．０ｇ；５．４９mmol）及びヘキサメチレンテトラミン（０．８０８ｇ；５．７６mmol）及びＴＦＡ（７mL）との混合物を撹拌し、９０℃で４時間加熱した。反応を冷却し、過剰量のＴＦＡを真空下で除去し、氷水３５mLを残渣に加えた。得られた暗褐色溶液を室温で２０分間撹拌した。水溶液をＥｔ2Ｏ（４０mL）で抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（６ｂ）０．７０ｇを得た（６１％；ｍ．ｓ．（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１．１３；ｍｗ＝２１０）。
【０１９２】
工程２
ＥｔＯＨ（８０mL）中の（６ｂ）（４．０ｇ；１９．０３mmol）の溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（１mL）を加えた。反応を６時間加熱還流した。ＥｔＯＨの約８０％を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（１：１）に分配し、有機相残渣を１０％ＮａＨＣＯ3、水（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物（７ａ）を得た（８８％；ｍ．ｓ．（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９．１９；ｍｗ＝２３８．３）。
【０１９３】
工程３
前工程からの（７ａ）（３．７０ｇ；１５．５３mmol）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．３５０ｇ）、ＨＯＡｃ（４５mL）との混合物を、水素雰囲気下（４０psi）で８時間振とうした。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は生成物及び対応するベンジルアルコールを示した。ＨＯＡｃ２５mL中の追加のＰｄ／Ｃ  ３００mgを加え、水素化を更に８時間続けた。ＨＯＡｃ（１５mL）中のＰｄ／Ｃの２番目の部分の０．１５ｇを加え、反応を更に１２時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、CELITE（登録商標）パッドで濾過した。触媒をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（４：１）で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーで精製して、（７ｂ）２．６４ｇ（７５．８％）を得た。
【０１９４】
工程４
０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2中の（７ｂ）（５．８７ｇ；２６．１７５mmol）の溶液に、ピリジン（３．６０mL；４４．５１mmol）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．６０５mL；３９．２６mmol）を約２０分間かけて滴加した。反応を０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌ及び半飽和ＮａＨＣＯ3で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、（７ｃ）９．４１ｇを褐色の油状物（１００％）として得た。
【０１９５】
工程５
０℃に冷却したＴＨＦ（４０mL）中のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（０．６５０ｇ；０．７８５mmol）の懸濁液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＰｈＭｅ中の１．０M；１．５７mL；１．５７mmol）の溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、ＴＨＦ  ５mL中の（７ｃ）の溶液を、続いてＭｅ2Ｚｎ（２３mL；４６．０mmol；ＰｈＭｅ中の１．０M）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、２．５時間加熱還流し、次に室温に３０分間冷却した。反応を希ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：２  １：１  ２：１  ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（７ｄ）５．１ｇ（８７．６％）を得た。
【０１９６】
工程６
３，４−ジメチル−５−メトキシフェニル酢酸エチル（７ｄ；０．５６０ｇ；２．５１９mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（４０mL）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＢＢｒ3（１０．１mL；１０．１mmol;ＣＨ2Ｃｌ2中の１．０M）の溶液を、１０分間かけて滴加した。−７８℃で１時間後、反応を室温に温め、１２時間撹拌した。反応を氷−水浴中で冷却し、反応を氷／水１５mLでクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ（３：１  v／v）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（８）（０．５２ｇ；９９％；ｍ.ｓ．２０９．２１（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０１９７】
工程７
３，４−ジメチル−５−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（８、１．０ｇ；４．８mmol）、３−クロロベンゼンボロン酸（０．９０１ｇ；５．７６２mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（０．９５９ｇ；５．２８mmol）、粉末４Åモレキュラーシーブ（５．０ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４０mL）。４０時間後、出発材料がＴＬＣにより依然認められたので、追加のボロン酸０．３５ｇを加えた。反応を更に７２時間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッド及びシリカゲルで濾過した。固体をＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄した。合わせた濾液を、２N  ＨＣｌ（２×２５mL）、ＮａＨＣＯ3（２５mL）、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１５  １：１０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、（３３ｅ）（１．０ｇ；６５％；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．３４、ｍｗ＝３１８）を得た。
【０１９８】
実施例８
（４−クロロ−２−メチル−３−フェノキシ−フェニル）−アセトニトリル
【０１９９】
【化３４】
0004708329.tif 000033
【０２００】
工程１
氷−水浴で冷却した３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１１；２２．８ｇ；０．１５mol）及び水（３００mL）の懸濁液に、３M  ＮａＯＨ（約６０mL）を加えてｐＨを約１０に調整した。ＮａＯＣｌ（２０８mL；５．３５％水溶液；０．１５mol）を、温度を２〜６℃の間に保ちながら、約３０分間かけて滴加した。添加が完了した後、３M  ＨＣｌ  ９０mLを一度に加えた。得られた沈殿物を回収し、焼結ガラスフィルターで乾燥させた。粗生成物を、Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン（約３：１）から再結晶化させて、黄色の固体（１２）（１２．２４ｇ；４４％）を得た。
【０２０１】
工程２
前工程からの（１２）（１２．２４ｇ；６５．６mmol）、ＭｅＯＨ（２００mL）及び濃Ｈ2ＳＯ4（３．８５mL）の溶液を、室温で一晩撹拌し、次に６時間加熱還流した。溶液を冷却し、原体積の約１０％に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再び溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配（１：９  ４：６）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。合わせた画分を蒸発させて、（１３）（８．３２ｇ；６３．２％）を得た。
【０２０２】
工程３
４−クロロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸メチル（１３；１．０ｇ；４．９８mmol）、ベンゼンボロン酸（１．５２ｇ；１２．５mmol）、酢酸第二銅（１．００ｇ；５．４８mmol）、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）の溶液に、ＴＥＡ（３．４７mL；２４．９mmol）を加え、反応を一晩撹拌した。出発材料がＴＬＣにより依然検出されたので、追加のベンゼンボロン酸０．６２ｇを加え、更に２４時間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層をＣＨＣｌ3で洗浄した。合わせた有機濾液を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（１００：０  ８５：１５）で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーに付して、（１４）（０．８２ｇ；６０％）を得た。
【０２０３】
工程４
氷−水浴で冷却したＰｈＭｅ（２０mL）に溶解した４−クロロ−２−メチル−３−フェノキシ安息香酸メチル（１４；０．７８０ｇ；２．８１mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（７．４１mL；７．４１mmol；ＰｈＭｅ中の１．０M）を滴加した。反応を、ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ及び濃ＨＣｌを順次加えてクエンチした。有機相をＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、（１５）を白色の油状物として得て、それを更に精製せずに次の工程で使用した。
【０２０４】
工程５
ピリジン（１０mL）に溶解した（１５）（０．７３６ｇ；２．９６mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２５２μl；５．９２mmol）を、５分間かけて滴加した。３０分後、少量の出発材料が認められたので、追加のメタンスルホニルクロリド２５μlを加えた。反応をＥｔ2Ｏと５％ＨＣｌに分配した。有機相を５％ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで２回洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、１０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、塩化ベンジル（１６）（０．２２０ｇ）を無色の油状物として得た。
【０２０５】
工程６
塩化ベンジル（１６）（０．２２０ｇ；０．８２mmol）を、ＥｔＯＨ（１mL）及びＫＣＮ（０．１０７ｇ；１．６４mmol）及び水１mLに溶解した。混合物を加熱還流し、ＣＨ3ＣＮ（０．３mL）を加えて均質な溶液を生成し、それを一晩還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、水とＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、更なる工程に充分に純粋な（１７）（０．２１０ｇ）を得た。
【０２０６】
実施例９
４−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）フェニル酢酸エチル
【０２０７】
【化３５】
0004708329.tif 000034
【０２０８】
４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（３４ａ；１．４ｇ；６．５mmol）及びＮＭＰ（１３mL）の溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．６mmol）及び３，５−ジフルオロベンゾニトリル１．２ｇ（１．２ｇ、８．５mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、ＴＬＣにより監視した。３．５時間後、追加のＫ2ＣＯ3  ０．９ｇを加え、５．５時間後、追加のＫ2ＣＯ3  ０．９ｇ及び３，５−ジフルオロベンゾニトリル０．３ｇを加えた。加熱の８時間後、反応を室温に冷却し、反応混合物をCELITE(登録商標)パッドで濾過し、固体ケーキをＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。濾液を２N  ＨＣｌ、１N  ＮａＯＨ、水及びブラインで２回に分けて洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、エーテル（３５ａ）１．３ｇを得た。
【０２０９】
実施例１０
４−クロロ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）フェニル酢酸エチル
【０２１０】
【化３６】
0004708329.tif 000035
【０２１１】
４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（３４ａ、２．０ｇ；９．３mmol）、２，５−ジクロロ−ブロモベンゼン、Ｃｓ2ＣＯ3（６．０ｇ；１８．６mmol）、ＴＭＨＤ（０．３８mL；１．９mmol）及びＮＭＰ（１５mL）の溶液を、窒素流で１５分間脱ガスした。塩化第一銅（０．５ｇ；４．７mmol）を加え、溶液を再び脱ガスした。反応混合物を１２０℃に１８時間加熱し、次に室温に冷却した。懸濁液をCELITE（登録商標）パッドで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。合わせた濾液を２N  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３５ｂ）（０．５５４ｇ；１６％）を得た。
【０２１２】
実施例１１
４−クロロ−３−（４−ブロモフェノキシ）トルエン
【０２１３】
【化３７】
0004708329.tif 000036
【０２１４】
２−クロロ−４−メチルフェノール（３６；３．０ｇ；２１mmol）、４−ブロモベンゼンボロン酸（５．０ｇ；２４mmol）、酢酸第二銅（４．２ｇ；２３．１mmol）、４Åモレキュラーシーブ及びＣＨ2Ｃｌ2（２１０mL）の溶液に、ＴＥＡ（９．８mL；７０mmol）を加え、反応を３日間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層を除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で撹拌し、再び濾過した。合わせた有機濾液を２N  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（１００：０  ９０：１０）で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３７ａ）を得た。
【０２１５】
実施例１２
４−クロロ−３−フェノキシトルエン
【０２１６】
【化３８】
0004708329.tif 000037
【０２１７】
ＣＨ2Ｃｌ2（２５０mL）に溶解したベンゼンボロン酸（１．９ｇ；１５．８mmol）の溶液に、２−クロロ−５−メチルフェノール（３６；２．５ｇ；１７．５mmol）、酢酸第二銅（３．５ｇ；１９．３mmol）、ＴＥＡ（１２．３mL；８７．７mmol）及び４Åモレキュラーシーブ１２．５ｇを加えた。反応を２４時間撹拌し、ベンゼンボロン酸（２．４ｇ；１９．３mmol）の追加のアリコートを加え、撹拌を更に４８時間続けた。反応混合物をCELITE（登録商標）ベッドで濾過し、濾過した固体をＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄した。合わせた有機抽出物を２N  ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３７ｂ）（１．６ｇ；４７．１％）を澄明な油状物として得た。
【０２１８】
実施例１３
４−クロロ−２−フルオロ−３−フェノキシトルエン
【０２１９】
【化３９】
0004708329.tif 000038
【０２２０】
工程１
４−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシトルエン（１８；０．１６１ｇ；１．０mmol）、ｐ−フルオロニトロ−ベンゼン（０．１４１ｇ；１．０mmol）、Ｋ2ＣＯ3（０．２７６ｇ；２mmol）及びＤＭＦ（４mL）の溶液を、窒素雰囲気下で４時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、水に注ぎ、数分間撹拌した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、（２０）を得た。
【０２２１】
工程２
前工程からの（２０）（１．５８ｇ；５．３mmol）、塩化第一スズ二水和物（６．０ｇ；２６．６mmol）及びＥｔＯＨ（５mL）の溶液を、７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を少量の氷に加え、１０％Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にした。水相をＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出し、その結果エマルションになった。エチレンジアミン約７mLをキレートスズに加え、その結果青色の水溶液になった。ＥｔＯＡｃを水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＮａＨＣＯ3）、濾過し、蒸発させ、（２１）１．３５ｇを得て、それを次の工程に持ち込んだ。
【０２２２】
工程３
前工程からの（２１）（０．８３０ｇ；３．３mmol）の溶液を、ＨＯＡｃ（２．２５mL）に溶解し、氷−水（７．５mL）及びＨＣｌ（１．２mL）の溶液に加えた。ＮａＮＯ2（０．２５４ｇ；５．６mmol）及びＨ2Ｏ（１．５mL）の溶液を、１０〜１５分間かけて加えた。得られた溶液を数分間撹拌し、次にＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ（０．９１７ｇ；３．３mmol）とＤＭＦ（１０．５mL）との懸濁液に、１５分間かけて滴加した。反応を０．５時間撹拌し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１；３０mL）の混合物を加えた。有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。暗色の油状物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配（０：１００  ２０：８０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（２２）を澄明な油状物（０．４５０ｇ；５８％）として得た。
【０２２３】
実施例１４
［３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−４−クロロフェニル］アセトニトリル（６３ｂ）
【０２２４】
【化４０】
0004708329.tif 000039
【０２２５】
工程１
炭酸セシウム（１１．４ｇ、８．７９mmol）を、２−クロロ−５−メチルフェノール（１８；２．５ｇ；１７．５３mL）及びＮＭＰ（１６mL）の溶液に加えた。得られたスラリーを脱ガスし、フラスコを窒素でパージとリフィルを交互に行った。１，３−ジブロモ−フルオロベンゼン（３．５４ｇ；２８．１３mmol）、ＴＭＨＤ（０．９２mL；０．８１ｇ；４．４１mmol）及びＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（０．８７ｇ；８．７９mmol）を順次加え、反応混合物を１１０℃に６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、CELITE(登録商標)ベッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで充分に洗浄した。濾液を希ＨＣｌ、希ＮａＯＨ、水及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン：Ｅｔ2Ｏで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３７ｃ）１．８ｇ（３２％）を無色の油状物として得た。
【０２２６】
工程２
前工程からの（３７ｃ）（１．８ｇ；５．７０４mmol）、ＮＢＳ（１．０６６ｇ；５．９８９mmol）、過酸化ベンゾイル（０．０６９ｇ；０．２８mmol）及びＣＣｌ4（２０mL）との混合物を、９０℃に２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ  １００mLに注いだ。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×８０mL）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、（６３ａ）（２．２５ｇ）を、無色の油状物として得た。
【０２２７】
工程３
前工程からの（６３ａ）（２．２５ｇ；５．７０４mmol）、ＮａＣＮ（０．８３９ｇ；１７．１２mmol）及び９０％ＥｔＯＨ水溶液２０mLの溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００mL）とＨ2Ｏ（１００mL）に分配した。ＥｔＯＡｃ相をＨ2Ｏ及び飽和ブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（１０：１  ６：１）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（６３ｂ）１．１０ｇ（５６．６％）を、無色の油状物として得た。
【０２２８】
実施例１５
［３−（３−クロロ−フェノキシ）−４−エチル−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０２２９】
【化４１】
0004708329.tif 000040
【０２３０】
４−エチル−３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（４ｆ；１．０ｇ；４．８１mmol）、３−クロロベンゼンボロン酸（１．５６ｇ；１０．１mmol）、酢酸第二銅（０．９６ｇ；５．２９mmol）、４Åモレキュラーシーブ（５ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（４８mL）の溶液に、ＴＥＡ（３．３４mL；２４．０５mmol）を加え、反応を４日間撹拌した。反応混合物を、CELITE(登録商標)パッドで濾過した。モレキュラーシーブを含む最上層を除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で撹拌し、再び濾過した。合わせた有機濾液を２N  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０％  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーに付して、（３３ｅ）（０．３８ｇ；２５％）を得た。
【０２３１】
実施例１６
［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−４−クロロ−フェニル］−アセトニトリル
【０２３２】
【化４２】
0004708329.tif 000041
【０２３３】
３−ヒドロキシ−４−メチル−フェニルアセトニトリル（３２ａ；０．９２ｇ；６．２mmol）、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１．３ｇ；６．９mmol）、３−ブロモベンゼンボロン酸（１．１ｇ；５．５mmol）及び粉末４Åモレキュラーシーブをフラスコに仕込み、ＣＨ2Ｃｌ2（６２mL）を、続いてピリジン（２．５mL；３１mmol）を加えた。反応を室温で３日間撹拌した。懸濁液をCELITE（登録商標）／シリカゲルのベッドで濾過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合わせた濾液を、２N  ＨＣｌ（２×２５mL）、ＮａＨＣＯ3（２５mL）、水及びブラインで、順次洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物（７６）は、次の工程で使用するのに充分に純粋であった。
【０２３４】
実施例１７
［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−４−フルオロ−フェニル］−アセトニトリル
【０２３５】
【化４３】
0004708329.tif 000042
【０２３６】
工程１
２−フルオロ−４−メチルフェノール（７９；３．０ｇ；２４mmol）、３−クロロベンゼンボロン酸（５．３ｇ；２４mmol）、酢酸第二銅（４．８ｇ；２３．１mmol）、４Åモレキュラーシーブ（１５ｇ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２４０mL）の溶液に、ＴＥＡ（１７mL；１２０mmol）を加え、反応を４日間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で充分に洗浄した。合わせた有機濾液を２N  ＨＣｌ、ブライン、２N  ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９０％  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で溶離するシカゲルのクロマトグラフィーに付して、（８０）（５．７ｇ；推定純度７２％）を得た。
【０２３７】
工程２
前工程からの（８０）（４．１ｇ；１４．６mmol）、ＮＢＳ（２．６ｇ；１４．６mmol）、ＡＩＢＮ（０．２５ｇ；１．５０mmol）及びＣＣｌ4  １４６mLの溶液を、５．０時間加熱還流し、室温に冷却し、沈澱したスクシンイミドをCELITE(登録商標)パッドで濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物（８１ａ）は次の工程で使用するのに充分に純粋であった。
【０２３８】
前工程からの粗ブロモメチル化合物（８１ａ）を、９０％ＥｔＯＨ水溶液７３mLに溶解し、ＮａＣＮ  ２．５ｇ（４９．０１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体物質を、CELITE(登録商標)パッドで濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ニトリル（８１ｂ）（２．４ｇ；５４％）を得た。
【０２３９】
実施例１８
（７−ヒドロキシ−ベンゾフラン−５−イル）−酢酸エチルエステル
【０２４０】
【化４４】
0004708329.tif 000043
【０２４１】
工程１
（２８ａ）（５．０ｇ；２４．２mmol）及び無水ＣＨ2Ｃｌ2（７５mL）の溶液に、塩化アセチル（２．４２mL；３３．９mmol）及びＳｎＣｌ4（５．３９mL；４６．１mmol；ＣＨ2Ｃｌ2中の１M溶液）を順次加えた。反応を室温で５０分間撹拌し、氷と２N  ＨＣｌ（２００mL）との混合物に注いだ。有機相を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2約５０mLで希釈し、水（１００mL）で３回、ブライン（１００mL）で１回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、約１０％の（２８ａ）を含有する（２８ｂ）（６．０ｇ）を得た。粗生成物を更に精製しないで使用した。
【０２４２】
工程２
前工程からの（２８ｂ）（６．０１ｇ；２４．２mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）の氷冷溶液に、ＭＣＰＢＡ（１１．９ｇ；４８．４mmol）及びＣＨ2Ｃｌ2（１２mL）の溶液を、続いてＴＦＡ（２．１４mL；２７．８mmol）を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（１５０mL）を撹拌しながらゆっくりと加えた。添加が完了した後で、混合物を５分間撹拌し、沈澱したｍ−クロロ安息香酸を濾過した。固体をＣＨ2Ｃｌ2で、合わせた濾液を１０％ＮａＯＨ（２×２５０mL）、２N  ＨＣｌ（２００mL）、水及びブラインで洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、CELITEパッドで濾過し、真空下で濃縮して（２８ｃ）（４．１ｇ）を得た。
【０２４３】
工程３
ジヒドロフラン誘導体（２８ｃ）（１４．６ｇ；０．０５５３mol）及びＣＣｌ4（５００mL）の溶液に、ＮＢＳ（１０．３ｇ；０．０５８０mol)及びＡＩＢＮ（１．４ｇ）を加えた。反応を窒素雰囲気下で３０分間加熱還流した。反応を冷却し、固体スクシンイミドを濾過し、有機相を０．５M  ＮａＨＳＯ4（１５０mL）及びブラインで洗浄した。生成物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、黄色のシロップ１５．２ｇを得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配（３：９７  １０：９０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、（３０）１０．３ｇ（７８．１％）を得た。
【０２４４】
工程４
前工程からの（３０）（１０．３ｇ；３９．３mmol）、ＥｔＯＨ（２５０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ3（１００mL）の溶液を、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを真空下で除去した。氷を残留水溶液に加え、反応を２N  ＨＣｌでｐＨ約２に注意深く酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００mL）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物（８．８ｇ）を得た。粗生成物を、１５％  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのシリカゲルカラムに通して、（３１）（５．４４ｇ；６２．９％）を白色の固体として得た。
【０２４５】
実施例１９
５−（４−クロロ−３−フェノキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（４９）
【０２４６】
【化４５】
0004708329.tif 000044
【０２４７】
ＥｔＯＨ（１０mL）中のエステル（４６ａ）（５１７mg、２．０３mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（８５％溶液中の１．３mL）を加え、混合物を一晩加熱還流した。揮発性物質を除去し、残留物質をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解した。溶液をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、揮発性物質を蒸発させて、所望のアシルヒドラジン（４６ｂ）（４６０mg、８２％）を白色の固体として得た。オーブンで乾燥させた１００mLのフラスコに、（４６ｂ）（１５２mg、０．５５mmol）を仕込み、窒素でフラッシュした。ＣＨ2Ｃｌ2（６mL）及びピリジン（４５μl、０．５５mmol）を加え、溶液を１分間撹拌した。塩化メチレン（５７０μl、１．９３M、１．０９８mmol）中のホスゲンの溶液を、シリンジを介して滴加し、反応を１０分間撹拌した。水（１５mL)及びＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）を反応混合物に加え、層を分離し、有機層を水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶液を濾過し、揮発性物質を蒸発させて、（４９）（１６８mg、１００％；ｍｓ（ＥＩ）：（Ｍ＋）＝３０２）を得た。
【０２４８】
実施例２０
５−［４−クロロ−３−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−３Ｈ−［１，３，４］チアジアゾール−２−オン（３１）
【０２４９】
【化４６】
0004708329.tif 000045
【０２５０】
ＨＣｌを、ニトリル（５０）（２１０mg、０．７６mmol）、トルエン（５mL）及びエタノール（４９μl、０．８７mmol）の氷冷溶液に、１０分間泡立てた。得られた混合物を、密閉したフラスコ中に３℃で一晩保存した。エチルエーテルを反応混合物に加え、イミド酸エステル（５１）（２０９mg）を濾過により白色の固体として回収した。この物質を、無水ジオキサン（３mL）中のヒドラジンカルボチオ酸Ｏ−メチルエステル（５５mg、０．５２mmol）（Mattes, R, ら Chem. Ber. 1980 113:1981-88）の懸濁液に、３回に分けて加えた。不均一な反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に一晩加熱還流した。次に反応を室温に冷却し、溶媒を蒸発により除去した。冷やした水（２０mL）を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）で３回抽出した。有機層を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離：２５％〜５０％  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望のメトキシチアジアゾール（５２）を得た。（５２）、ＴＨＦ（３mL）及び濃ＨＣｌ（１mL）の溶液を、一晩撹拌した。溶液を一晩撹拌し、エーテル（２０mL）を加え、層を分離した。有機層を水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残留物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１０％  ２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（５３）７６mg（イミド酸エステルから３８％；ｍｓ  （ＥＩ）：（Ｍ＋）＝３５３）を得た。
【０２５１】
実施例２１
５−［４−クロロ−３−（２−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（４８）
【０２５２】
【化４７】
0004708329.tif 000046
【０２５３】
エステル（４６ｃ）（２１９mg、０．６７mmol）及びＥｔＯＨ（１０mL）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．２mL；８５％水溶液）を加え、この溶液を４時間加熱還流した。揮発性物質を除去し、残留物質をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解した。溶液を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶液を濾過し、揮発性物質を蒸発させて、アシルヒドラジン（４６ｄ）（２００mg、９６％）を白色の固体として得た。（４６ｄ）（９６mg、０．３１mmol）及び無水ＴＨＦ（４mL）の溶液に、エチルイソシアナート（４０μl、０．５０mmol）を窒素雰囲気下で加え、混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られたジアシルヒドラゾン（４７）をメタノール（４mL）に溶解した。水酸化カリウム（１７３mg；３．１mmol）を加え、混合物を２日間加熱還流した。ＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）及び水（１０mL）を加え、水層を１０％ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２０mL）で２回抽出した。合わせた有機層を、水（１０mL）、ブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶液を濾過し、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４８）（５４mg、アシルヒドラジン（４７）から４８％；ｍｓ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０２５４】
実施例２２
ＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：インヒビターＩＣ50測定法
ＨＩＶ−１  ＲＴアッセイを、精製した組換え酵素及びポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）16テンプレート−プライマーを使用し、総量５０μlで、９６−ウエルMillipore MultiScreen MADVNOB 50プレートで実施した。アッセイの構成成分は、５０mMトリス／ＨＣｌ、５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、６mM  ＭｇＣｌ2、５μM  ｄＴＴＰ、０．１５μＣｉ［3Ｈ］ｄＴＴＰ、２．５μg／mLオリゴ（ｄＴ）16に予めアニールした５μg／mLポリ（ｒＡ）及び最終濃度におけるインヒビター濃度範囲の１０％ＤＭＳＯであった。反応を４nM  ＨＩＶ−１  ＲＴを加えて開始し、３７℃で３０分間のインキュベーションの後、反応を２０％氷冷ＴＣＡ５０μlの添加によって停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。沈殿物を、プレートに真空を適用して回収し、１０％ＴＣＡ（３×２００μl）及び７０％エタノール（２×２００μl）で順次洗浄した。最後に、プレートを乾燥させ、ウエルごとにシンチレーション液２５μlを加えた後で、Packard TopCounterで放射活性をカウントした。ＩＣ50を、阻害率に対するｌｏｇ10インヒビター濃度をプロットして計算した。
【０２５５】
【表４】
0004708329.tif 000047
【０２５６】
実施例２３
医薬組成物
【０２５７】
【表５】
0004708329.tif 000048
【０２５８】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２５９】
【表６】
0004708329.tif 000049
【０２６０】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２６１】
【表７】
0004708329.tif 000050
【０２６２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２６３】
【表８】
0004708329.tif 000051
【０２６４】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの充分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタ−を通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２６５】
【表９】
0004708329.tif 000052
【０２６６】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２６７】
【表１０】
0004708329.tif 000053
【０２６８】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、充分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに充分な量の水を加える。
【０２６９】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー用処方は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２７０】
前記の記載、又は下記の特許請求項、又は添付の図において開示された特徴であり、特定の形態で、又は開示された機能を実行する手段により、又は適切であれば、開示された結果に達成する方法若しくは手順に関して表わされた特徴は、別個に、又は、このような特徴の任意の組み合わせにおいても、それらの多様な形態において本発明を実現することのために利用することができる。
【０２７１】
前記の発明は、明瞭さ及び理解の目的のために、説明及び例として幾つかの詳細が記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、下記添付の特許請求項に関して、そのような特許請求が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０２７２】
本出願における全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各々に意味するように、それぞれその全体を参考文献として本明細書中に組み込まれる。