(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)２〜１０％の含水量を有し、２％水溶液において２０℃で測定される３〜１５cps の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース９０〜９９．９８重量％、
b)ゲランゴム０．０１〜５重量％及び
c)エチレンジアミン四酢酸若しくはその塩、又はクエン酸若しくはその塩から選択される金属イオン封鎖剤０．０１〜５重量％
を含む、ハードカプセル。
【請求項２】
a)ヒドロキシプロピルメチルセルロースを９５〜９９．９８重量％の量で含み、
b)ゲランゴムを０．０１〜２重量％の量で含み、そして
c)金属イオン封鎖剤を０．０１〜３重量％の量で含む
、請求項１記載のハードカプセル。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、２％水溶液において２０℃で測定される５〜１０cpsの粘度を有する、請求項１記載のハードカプセル。
【請求項４】
セルロースエーテルの重量に基づき０〜４０％の範囲で追加的に可塑剤を含有する、請求項１記載のハードカプセル。
【請求項５】
セルロースエーテルの重量に基づき０〜１０％の範囲で追加的に着色料を含有する、請求項１記載のハードカプセル。
【請求項６】
コーティングを含む、請求項１記載のハードカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、フィルム形成、特にハード及びソフトカプセルに適した、水溶性セルロースエーテル、親水コロイド及び金属イオン封鎖剤を含むことを特徴とする、非動物性ポリマー組成物に関する。
【０００２】
２．関連技術の説明
カプセルは、製薬工業において、更には健康補助食品市場においても広く利用されている。その主な用途は、固体、半固体、液体、ペレット又は薬草調製物のための投与剤型としてのものである。これらの投与剤型の第１の目的は、投与後に良好に崩壊して、適切な消化器官における活性物質の効果的な溶解を可能にすることである。その結果、この崩壊性は、完成した製品が使用前の貯蔵期間にわたって安定であり続ける必要がある。
【０００３】
カプセルシェルを形成するための従来の材料は、穏当かつ全く理想的な性質を有するため、ゼラチンである。それにも関わらず、ゼラチンは、他のカプセルシェル材料を利用可能にする必要を生じさせる幾つかの不都合を有する。主な不利な側面は、ゼラチンが動物起源であることである。他の不都合は、比較的高い含水量（１０〜１７％）という不便さ、及び含水量の低下に伴う弾性の消失である。更にはゼラチンカプセルは、熱及び湿度に感受性であり、そしてこのことは、製品の有用性に影響する。特にソフトゼラチンカプセルは、暑く湿気の多い条件下では凝集することが知られている。乾燥条件下では、ゼラチンフィルムは、静電荷の付着を誘導して後の過程に影響する。
【０００４】
ゼラチン代用品として、水溶性フィルム形成性セルロース誘導体の使用が、文献に広く報告されている。セルロース誘導体から作られたカプセルの報告は、特にゼラチンと比較するとき、インビボでの乏しい崩壊に言及している。この欠点を克服するために、EP 0,714,656では、２％水溶液中で２０℃で２．４〜５．４センチストークの粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、ゲル化剤としてカラゲニン、及び共同ゲル化剤としてカルシウム又はカリウムイオンと共に使用することが示唆されている。しかし低分子量鎖から得られるＨＰＭＣの非常に低い粘性により、高いフィルム脆性が誘導される。更には、この組成物の使用により、望ましくないことにフィルムの透明性が減少してしまう。カプセル加工の前にＨＰＭＣを紫外線に暴露することによる、透明性を改善するための試みが、EP 0,592,130に開示されている。
【０００５】
発明の要約
セルロースエーテル、親水コロイド及び金属イオン封鎖剤の比が、９０〜９９．９８重量％のセルロースエーテル又はセルロースエーテルの混合物（２〜１０％の含水量を有する）、０．０１〜５重量％の親水コロイド又は親水コロイドの混合物、及び０．０１〜５重量％の金属イオン封鎖剤である、カプセル用のポリマーフィルム組成物は、上述の不都合を持たないことが見い出された。
【０００６】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明のための適切なセルロースエーテルは、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子を有する、アルキル−及び／又はヒドロキシアルキル置換セルロースエーテルであり、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどである。特に好ましいものは、ＨＰＭＣである。セルロースエーテル又はセルロースエーテルの混合物の量は、好ましくは９５〜９９．９８重量％である。セルロースエーテル又は混合物の粘度は、２％水溶液中で２０℃で３〜１５cps、好ましくは５〜１０、特に好ましくは６cpsである。
【０００７】
適切な親水コロイドは、アルカリ又はアルカリ土類金属イオンの添加なしにゲル化することができる、合成ゴムのようなものを含む。この目的のために好ましいゴムは、ゲランゴム（gellan gum）である。特にゲランゴムを含む、このようなゴムは、合わせて混合物にして相乗性を生み出すことができる（この混合物はまた、天然海藻、天然種子ゴム、天然植物滲出液、天然果実抽出液、生合成ゴム、生合成加工デンプン又はセルロース性物質を含んでよい）。更に具体的には、この混合物は、アルギネート、寒天ゴム、グアーゴム、イナゴマメ（locust bean）ゴム（carob）、カラゲナン、タラ（tara）ゴム、アラビアゴム、ガッチゴム、カヤ・グランディフォリア（Khaya grandifolia）ゴム、トラガカントゴム、カラヤゴム、ペクチン、アラビナン（アラバン）、キサンタン、ゲラン（gellan）、デンプン、コンニャク（Konjac）マンナン、ガラクトマンナン、フノラン（funoran）、及び他の細胞外多糖類を含んでよいが、この中でキサンタン、アセタン（acetan）、ゲラン（gellan）、ウェラン（welan）、ラムサン（rhamsan）、フルセレラン（furcelleran）、スクシノグリカン（succinoglycan）、スクレログリカン（scleroglycan）、シゾフィラン、タマリンドゴム、カードラン、プルラン、デキストランのような細胞外多糖類が好ましい。存在するゴムの量は、好ましくは０．０１〜２重量％であり、特に好ましくは０．１〜１．０％である。
【０００８】
好ましい金属イオン封鎖剤は、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸又はこれらの塩、メタホスフェート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン又はベータシクロデキストリン及びこれらの組合せである。特に好ましいのは、エチレンジアミン四酢酸もしくはその塩、又はクエン酸もしくはその塩である。その量は、好ましくは０．０１〜３重量％、特に０．１〜２重量％である。
【０００９】
金属イオン封鎖の機作は、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４＋などのような、一価又は二価のカチオンの添加により調整することができる。
【００１０】
本発明のポリマー組成物によるカプセル又はフィルムは、押出し成形、射出成形、キャスティング又は浸漬成形のような従来法により、従来の機械で製造することができる。
【００１１】
このカプセル及びフィルムは、非動物性組成、改善された溶解挙動、強化された弾性を持ち、そして高い透明性を示す。強化された弾性により、このカプセルは吸入製品用に更に有用になる。更にこのカプセルは、例えば混入した充填剤からのホルムアミドに感受性でなく、そしてこれらは、昇温による貯蔵で架橋が起こらないため、ゼラチンカプセルに比較して良好な温度安定性を有する。
【００１２】
本発明のポリマー組成物は、セルロースエーテルの重量に基づき約０〜４０％の範囲で追加的に許容しうる可塑剤を含有してもよい。適切な可塑剤は、ポリエチレングリコール、グリセロール、ソルビトール、ショ糖、コーンシロップ、果糖、スルホコハク酸ジオクチル−ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、１，２−プロピレングリコール、グリセロールのモノ−、ジ−又はトリ酢酸エステル、天然ゴムなど、更にはこれらの混合物である。
【００１３】
本発明のポリマー組成物は、更なる側面において、追加的に薬剤又は食品として許容しうる着色料を、セルロースエーテルの重量に基づき約０〜約１０％の範囲で含有してもよい。この着色料は、アゾ−、キノフタロン−、トリフェニルメタン−、キサンテン−もしくはインジゴイド染料、酸化鉄もしくは水酸化鉄、二酸化チタン又は天然染料、又はこれらの混合物から選択することができる。例としては、パテントブルーＶ（patent blue V）、酸性ブリリアントグリーンＢＳ、レッド２Ｇ、アゾルビン（azorubine）、ポンソー４Ｒ、アマランス、Ｄ＋Ｃレッド３３、Ｄ＋Ｃレッド２２、Ｄ＋Ｃレッド２６、Ｄ＋Ｃレッド２８、Ｄ＋Ｃイエロー１０−、イエロー２Ｇ、ＦＤ＋Ｃイエロー５、ＦＤ＋Ｃイエロー６、ＦＤ＋Ｃレッド３、ＦＤ＋Ｃレッド４０、ＦＤ＋Ｃブルー１、ＦＤ＋Ｃブルー２、ＦＤ＋Ｃグリーン３、ブリリアントブラックＢＮ、カーボンブラック、酸化鉄ブラック、べんがら（iron oxide red）、酸化鉄イエロー、二酸化チタン、リボフラビン、カロテン、アントシアニン、ウコン、コチニール抽出液、クロロフィリン、カンタキサンチン、カラメル、又はベタニンがある。
【００１４】
本発明の成形されたポリマー組成物又はその最終製品は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、メタクリル酸ポリマー、フタル酸ヒプロメロース（hypromellose phthalate）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシアルキルメチルセルロース又はその混合物によりコーティングして、例えば腸溶性を与えることができる。
【００１５】
本発明のポリマー組成物は、例えば、農薬、種子、薬草、食糧、染料、薬剤、香料などのための単位適用剤型を与えるための容器の生産のために使用することができる。
【００１６】
本発明のポリマー組成物の改善された弾性により、特に干渉防止型のカプセルへの、カプレット（caplets）の封入に有用になっている。カプセルへのカプレットの封入は、好ましくはカプレットが充填されたカプセル部を一緒に低温収縮することにより処理されるが、この封入は、空のカプセル部を用意し、少なくとも１つの該カプセル部に１つ以上のカプレットを充填し、該カプセル部を一緒にし、そして合わせたカプセル部を低温収縮により処理する工程を特徴とする。
【００１７】
本発明のポリマー組成物はまた、組成物の１つ以上の層がキャップと本体の合わせ目に適用される工程において、あるいは充填したカプセルを、キャップが本体上に重なる区域に入り込むアルコール水溶液で湿らせ、次に乾燥する液体融解工程により、２つの半分のカプセルを封入及び密閉するのに有用である。
【００１８】
本ポリマー組成物の改善された性質は、以下の組成物及び比較実施例により証明される。
【００１９】
組成物実施例：
【表１】
0004838202.tif 000002
＊  EP 0,714,656による
【００２０】
（１）５０％  ＲＨ（５〜７％の間の含水量と等価）で平衡化したＨＰＭＣ
組成物５：従来の透明ハードゼラチンカプセル
組成物６：従来の不透明ハードゼラチンカプセル
【００２１】
機械的衝撃試験：
【表２】
0004838202.tif 000003
【００２２】
カプセル本体部に８０mJの機械的衝撃応力をかけて、破損したカプセルを調査した。
吸入器穴あけ試験：
カプセルに吸入装置によって穴をあけて、割れ及び／又は破砕の百分率を記録した。
【表３】
0004838202.tif 000004
【００２３】
カプセル透明性試験：
カプセル本体を６５０nmの透過率について測定した。
【表４】
0004838202.tif 000005
【００２４】
溶解試験：
リストした、３７℃で脱イオン水に浸漬したカプセルから溶解したアセトアミノフェン（米国薬局方XXIII）は、４５分後のアセトアミノフェンの百分率とした。
【００２５】
【表５】
0004838202.tif 000006
【００２６】
架橋剤への暴露後の溶解試験：
カプセルに、ＨＣＨＯ  ４０ppmを含有する乳糖を充填して、室内条件下で１ヶ月貯蔵し、４５分後に溶解したアセトアミノフェンの百分率を測定した。
【表６】
0004838202.tif 000007
【００２７】
水分交換試験：
カプセルに無水カルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭＣ）を充填して、室内条件下で密閉瓶に貯蔵した。
【表７】
0004838202.tif 000008