(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジメチルスルホキシドを含む溶媒にエチレン−ビニルアルコール系重合体が溶解した、高温では透明均一であるが温度を下げると相分離が起こる製膜原液を調製し、二重環状ノズルの内側に中空形成剤を注入しながら該製膜原液を押出し、上記二重環状ノズルから押出された中空糸膜を、空気中を通過させた後に水浴中に導入する中空糸膜の製造方法であって；
調製された製膜原液が下記の式（１）および（２）：
５≦ＬＳＴ≦４０  （１）
ＬＳＴ≦ＴＤ≦ＬＳＴ＋４０  （２）
［式中、ＬＳＴは製膜原液の相分離温度（℃）、ＴＤは製膜原液の温度（℃）を表す。］の関係を満足し、
製膜原液の温度が、製膜原液を二重環状ノズルから押出すＳ分前まで上記の式（２）の関係を満足し［ただし、Ｓは０＜Ｓ≦２の関係を満足する。］、
その後押出時まで下記の式（３）：
ＬＳＴ−２０≦ＴＤ＜ＬＳＴ  （３）
（式中、ＬＳＴおよびＴＤはそれぞれ前記定義のとおりである。）の関係を満足し、
製膜原液を押出した後、二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度が下記の式（４）：
ＴＡ≦ＬＳＴ  （４）
［式中、ＴＡは二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度（℃）を表し、ＬＳＴは前記定義のとおりである。］の関係を満足することを特徴とする中空糸膜の製造方法。
【請求項２】
ジメチルスルホキシドを含む溶媒にエチレン−ビニルアルコール系重合体が溶解した、高温では透明均一であるが温度を下げると相分離が起こる製膜原液を調製し、二重環状ノズルの内側に中空形成剤を注入しながら該製膜原液を押出し、上記二重環状ノズルから押出された中空糸膜を、空気中を通過させた後に水浴中に導入する中空糸膜の製造方法であって、調製された製膜原液が下記の式（１）および（２）：
５≦ＬＳＴ≦４０  （１）
ＬＳＴ≦ＴＤ≦ＬＳＴ＋４０  （２）
［式中、ＬＳＴは製膜原液の相分離温度（℃）、ＴＤは製膜原液の温度（℃）を表す。］の関係を満足し、
製膜原液の温度が、製膜原液を二重環状ノズルから押出すまで上記の式（２）の関係を満足し、
押出時に、製膜原液を０．５〜２．４倍のドラフトを受けるように押出し、
製膜原液を押出した後、二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度が下記の式（４）：
ＴＡ≦ＬＳＴ  （４）
［式中、ＴＡは二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度（℃）を表し、ＬＳＴは前記定義のとおりである。］の関係を満足することを特徴とする中空糸膜の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は２の製造方法で得られ、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分にボイドを有する多孔層を有し、空隙率が６０〜９０％であり、乾燥状態において、内表面からボイドまでの距離が最大膜厚の３〜５０％であり、エチレン−ビニルアルコール系重合体からなることを特徴とする中空糸膜。
【請求項４】
前記エチレン−ビニルアルコール系重合体が、エチレン含有率１０〜６０％、ケン化度９５モル％以上のエチレン−ビニルアルコール系重合体である請求項３記載の中空糸膜。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は中空糸膜に関し、特に、血液透析膜、血液透析濾過膜、血液濾過膜、持続緩徐式血液濾過膜などの血液浄化膜に用いられる中空糸膜およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
選択的な透過性を有する中空糸膜を分離操作に用いる技術が医療分野、工業分野等において実用化されている。中空糸膜には、高い透過性と高い分画性とが要求され、分画性および透過性を主に支配する内表面の緻密層と、これを支持する多孔層とを備えた非対称な膜構造を持つものが一般的である。例えば、緻密層と多孔層とを備えた非対称構造を有するエチレン−ビニルアルコール（以下、エチレン−ビニルアルコールを「ＥＶＡ」と略称する。）系重合体からなる中空糸膜（以下、ＥＶＡ系重合体からなる中空糸膜を「ＥＶＡ中空糸膜」と略称する。）が知られている（特公昭５８−３６６０２号公報、特開昭５８−４５２３９号公報、特開平５−４２２０８号公報等を参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、各種の分野において、より高い性能を中空糸膜に対して要求する傾向が強まっている。例えば、血液透析治療においては、尿素、クレアチニン等の低分子量物質を除去するのみでなく、例えばβ2−ミクログロブリン（分子量１１８００）等の中高分子量物質をも除去することが要望されている。しかしながら、これまでの中空糸膜では中高分子量物質の除去性能が必ずしも満足できるものではなかった。
【０００４】
上記の課題に鑑み、本発明の目的は、中高分子量物質の分画性および低分子量物質の透過性に優れた中空糸膜およびその製造方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはかかる目的を達成するために鋭意努力した結果、押出し前に製膜原液を相分離温度未満の温度に一時的に保持するか、製膜原液を０．５〜４倍のドラフトを受けるように押出すことにより、中空糸の内表面からボイドまでの距離および空隙率を制御することが可能となり、分画性および透過性に優れた中空糸膜が得られることを見出し、本発明に到達した。
【０００６】
すなわち、本発明は、ジメチルスルホキシドを含む溶媒にエチレン−ビニルアルコール系重合体が溶解した、高温では透明均一であるが温度を下げると相分離が起こる製膜原液を調製し、二重環状ノズルの内側に中空形成剤を注入しながら該製膜原液を押出し、上記二重環状ノズルから押出された中空糸膜を、空気中を通過させた後に水浴中に導入する中空糸膜の製造方法であって；調製された製膜原液が下記の式（１）および（２）：
５≦ＬＳＴ≦４０  （１）
ＬＳＴ≦ＴＤ≦ＬＳＴ＋４０  （２）
［式中、ＬＳＴは製膜原液の相分離温度（℃）、ＴＤは製膜原液の温度（℃）を表す。］の関係を満足し、製膜原液の温度が、製膜原液を二重環状ノズルから押出すＳ分前まで上記の式（２）の関係を満足し［ただし、Ｓは０＜Ｓ≦２の関係を満足する。］、その後押出時まで下記の式（３）：
ＬＳＴ−２０≦ＴＤ＜ＬＳＴ  （３）
（式中、ＬＳＴおよびＴＤはそれぞれ前記定義のとおりである。）の関係を満足し、製膜原液を押出した後、二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度が下記の式（４）：
ＴＡ≦ＬＳＴ  （４）
［式中、ＴＡは二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度（℃）を表し、ＬＳＴは前記定義のとおりである。］の関係を満足することを特徴とする中空糸膜の製造方法である。
【０００７】
また、本発明は、ジメチルスルホキシドを含む溶媒にエチレン−ビニルアルコール系重合体が溶解した、高温では透明均一であるが温度を下げると相分離が起こる製膜原液を調製し、二重環状ノズルの内側に中空形成剤を注入しながら該製膜原液を押出し、上記二重環状ノズルから押出された中空糸膜を、空気中を通過させた後に水浴中に導入する中空糸膜の製造方法であって、調製された製膜原液が下記の式（１）および（２）：
５≦ＬＳＴ≦４０  （１）
ＬＳＴ≦ＴＤ≦ＬＳＴ＋４０  （２）
［式中、ＬＳＴは製膜原液の相分離温度（℃）、ＴＤは製膜原液の温度（℃）を表す。］の関係を満足し、
製膜原液の温度が、製膜原液を二重環状ノズルから押出すまで上記の式（２）の関係を満足し、押出時に、製膜原液を０．５〜２．４倍のドラフトを受けるように押出し、製膜原液を押出した後、二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度が下記の式（４）：
ＴＡ≦ＬＳＴ  （４）
［式中、ＴＡは二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度（℃）を表し、ＬＳＴは前記定義のとおりである。］の関係を満足することを特徴とする中空糸膜の製造方法である。
【０００８】
さらに、本発明は、上記製造方法で得られ、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分にボイドを有する多孔層を有し、空隙率が６０〜９０％であり、乾燥状態において、内表面からボイドまでの距離が最大膜厚の３〜５０％であり、エチレン−ビニルアルコール系重合体からなることを特徴とする中空糸膜である。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の中空糸膜は、内表面に緻密層を有し、該緻密層以外の部分にボイドを有する多孔層を有する。上記の緻密層とは、５〜５０ｎｍの孔径を有する領域を意味し、該孔径は、緻密層表面を電子顕微鏡（６００００倍）で観察することにより求めたものである。緻密層の厚さとしては、緻密層に欠点が生じにくく、アルブミンの阻止率が高く、また中高分子量物質の透過性が高い点から、０．１〜２μｍの範囲内であるのが好ましく、０．１〜１μｍの範囲内であるのがより好ましい。上記の緻密層以外の部分にある多孔層は、中空糸膜を支持する層であり、通常、１００ｎｍ以上の孔径のボイドを有している。ボイドの形状としては、中高分子量物質の透過性に及ぼす影響が小さいものである限り特に制限されず、網目、マクロボイド等の任意の形状をとることができる。
【００１０】
本発明の中空糸膜における空隙率は、６０〜９０％の範囲内であり、６５〜８５％の範囲内であるのが好ましい。空隙率を上記の範囲内にすることにより、透過性が高く、機械的強度が高い中空糸膜となる。ここでいう空隙率とは、下式により求められるものである。
空隙率（％）＝｛（ＷW−ＷD）／ρW｝／｛ＷDρE−（ＷW−ＷD）／ρW｝×１００
ＷW：含水膜の重量
ＷD：乾燥膜の重量
ρW：水の比重
ρE：ＥＶＡの比重
【００１１】
本発明の中空糸膜の乾燥状態における内表面からボイドまでの距離は、最大膜厚の３〜５０％の範囲内であり、３〜４０％の範囲内であるのが好ましい。内表面からボイドまでの距離を上記の範囲内とすることにより、分画性および透過性が高い中空糸膜となる。
【００１２】
本発明の中空糸膜の形状は中空糸状であり、膜厚は３〜２０００μｍの範囲内であるのが好ましく、１０〜１０００μｍの範囲内であるのがより好ましい。また、中空糸膜の外径は、４０〜３０００μｍの範囲内であるのが好ましく、１００〜２０００μｍの範囲内がより好ましい。
【００１３】
以下、本発明の中空糸膜の製造方法について説明する。
まず、膜素材となる少なくとも１種の高分子を溶媒に溶解して製膜原液を調製する。膜素材となる高分子としては、特に限定されるものではなく、例えばポリスルホン系重合体、ポリアクリロニトリル系重合体、酢酸セルロース等のセルロース系高分子、ポリアミド系重合体、ポリカーボネート系重合体、ＥＶＡ系重合体等のポリビニルアルコール系重合体などを用いることができる。医療用途に用いる場合、生体適合性、化学的安定性に優れ、溶出物が少ないことから、ＥＶＡ系重合体が好ましい。
【００１４】
上記のＥＶＡ系重合体としては、エチレン含有率１０〜６０モル％、ケン化度９５モル％以上であるものが好ましく、エチレン含有率２０〜５５モル％、ケン化度９７モル％以上であるものがより好ましい。また、ＥＶＡ系重合体の重合形態は、ランダム、ブロック、グラフトのいずれであってもよい。該ＥＶＡ系重合体には、例えば、メタクリル酸、ビニルクロライド、メチルメタクリレート、アクリロニトリルなどの共重合可能な重合性単量体が１５モル％以下の割合で共重合されていてもよい。
【００１５】
上記の高分子を溶解する溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、これらを成分とする混合溶媒などを挙げることができる。ＥＶＡ系重合体を膜素材として用いる場合は、本発明で目的とする膜構造および性能を有する中空糸膜を容易に得ることができる点および比較的毒性が低い点から、ＤＭＳＯを用いるのが好ましい。
【００１６】
製膜原液中の高分子の濃度としては、５〜５０重量％の範囲内であるのが好ましく、１０〜３０重量％の範囲内がより好ましい。高分子の濃度が、この範囲を外れて高すぎると透過性が低下する傾向があり、濃度が低すぎると製膜原液の粘度が低く曳糸性に乏しくなるか、膜の機械的強度が低下することがある。
【００１７】
製膜原液には、相分離温度および粘度を調整するために添加剤を添加してもよい。添加剤としては、水、メタノール、エタノール、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ポリエチレングリコール、キトサン、キチン、デキストラン、ポリビニルピロリドン等の高分子類、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸リチウム、硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩類などを挙げることができ、これらのうちでも、揮発性、毒性の心配のない水が好適である。また、凝固を促進して内表面に目的とする緻密層を形成させるために、リチウム塩を添加するのが好ましい。また、ポリスルホン系等の疎水性が高い高分子を膜素材として用いる場合、膜全体の親水性を高めるため、親水性高分子としてポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等を添加するのが好ましい。
【００１８】
本発明における製膜原液は、高温では透明均一であるが温度を下げると相分離が起こるものであり、相分離が起こる温度（℃）は、下記の式（１）：
５≦ＬＳＴ≦４０      （１）
［式中、ＬＳＴは製膜原液の相分離温度（℃）を表す。］
の関係を満足する。このためには、該製膜原液中の添加剤の濃度が２０重量％以下であるのが好ましい。添加剤濃度が２０重量％を超えると、中空糸膜を構成する高分子を溶解できなくなることがある。ここでいう相分離温度とは、９０℃から毎分１℃の割合で温度を下げたときに原液が白濁する温度を意味する。
【００１９】
本発明で目的とする膜構造および性能を有する中空糸膜を得るためには、製膜方式として乾湿式製膜法を採用するのが好ましく、二重環状ノズルの内側に中空形成剤を注入しながら製膜原液を空気中に押し出し、内表面から凝固させることにより、内表面に緻密層を形成させ、その後水浴中に導入する。製膜溶液を直接水浴中に押し出して凝固させる湿式製膜法では内表面に加えて外表面からも凝固が起こるため、外表面にも緻密層が形成されやすい。
【００２０】
内表面に目的とする緻密層を形成させるためには、凝固を促進させることが必要であり、膜素材となる高分子を凝固させる作用を有する溶液を中空形成剤として使用するのが好ましい。中空形成剤としては、膜素材となる高分子を凝固させる作用を有し、かつ上記溶媒と混和性があるものであれば特に制限なく用いることができる。かかる中空形成剤としては、通常、水性の媒体が使用され、例えば、水；ＤＭＳＯ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、アルコール等の水に可溶性である溶媒と水との混合物を挙げることができ、水、上記の溶媒を６０重量％以下含有する水溶液が好ましい。溶媒の量が６０重量％を超えると、得られる膜の透過性は高くなるものの、膜の分画性が高くなりにくく、また製膜が困難になることがある。また、必要に応じて、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸リチウム、硫酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩、ポリエチレングリコール、キトサン、キチン、デキストラン、ポリビニルピロリドン等の高分子類を含有する水溶液などを使用することもできる。
【００２１】
調製された製膜原液の温度は下記の式（２）：
ＬＳＴ≦ＴD≦ＬＳＴ＋４０        （２）
［式中、ＬＳＴは製膜原液の相分離温度（℃）、ＴDは製膜原液の温度（℃）を表す。］
の関係を満足する。上記の製膜原液の温度がＬＳＴ＋４０℃より高いと、得られる中空糸膜のアルブミン阻止率が低下し、また製膜が困難になる。
【００２２】
製膜原液の温度は、製膜原液を二重環状ノズルから押出すＳ分前まで上記の式（２）の関係を満足し［ただし、Ｓは０＜Ｓ≦１４４０の関係を満足する。］、その後押出時まで下記の式（３）：
ＬＳＴ−２０≦ＴD＜ＬＳＴ      （３）
（式中、ＬＳＴおよびＴDはそれぞれ前記定義のとおりである。）
の関係を満足する。かかる条件を満足することにより、中高分子量物質の分画性に優れた中空糸膜を得ることができる。上記のＳが１４４０分より大きくなるか、上記の式（３）において、製膜原液の温度（ＴD）がＬＳＴ−２０℃より低くなると、製膜が困難になる。製膜原液を二重環状ノズルから押出すＳ分前までの製膜原液の温度と、押出し前Ｓ分間の製膜原液の温度との差（ΔＴD）は、０＜ΔＴD≦５０の関係を満足するのが好ましい。
【００２３】
本発明においては、製膜原液を押出した後、二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度が下記の式（４）：
ＴA≦ＬＳＴ              （４）
［式中、ＴAは二重環状ノズルから押出された中空糸膜を通過させる空気の温度（℃）を表し、ＬＳＴは前記定義のとおりである。］
の関係を満足する。上記の温度（ＴA）が相分離温度（ＬＳＴ）より高くなると、得られる中空糸膜のアルブミンの阻止率が低下し、また製膜が困難になることがある。
【００２４】
また、本発明の中空糸膜は、製膜原液の温度を、製膜原液を二重環状ノズルから押出すＳ分前まで上記の式（２）の関係を満足し、その後押出時まで上記の式（３）の関係を満足するように制御する上記の方法の他に、製膜原液の温度を、製膜原液を二重環状ノズルから押出すまで上記の式（２）の関係を満足するように制御し、押出時に、製膜原液を０．５〜４倍のドラフトを受けるように押出す方法によっても製造することができる。ドラフト倍率としては、０．６〜３倍の範囲内が好ましい。かかるドラフト倍率は、膜厚、ノズル径等を調整することにより達成することができる。すなわち、同一ノズルで膜厚を厚くすればドラフト倍率は低下し、薄くすればドラフト倍率を上げることができる。また、ノズル径に関し、原液が出る断面積を大きくすればドラフト倍率は低下し、小さくすればドラフト倍率を上げることができる。
【００２５】
このようにして得られた中空糸膜は、水、温水等によって洗浄され、必要に応じて、延伸および熱処理が施され、最終的には乾燥される。その後、公知の方法により適宜モジュールに組み込まれ、例えば、血液透析、血漿分離等の医療用途、排水処理等の工業用途等の各種用途に使用される。
【００２６】
【実施例】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。実施例では、血液透析膜について例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。ミオグロビンの総括物質移動係数およびアルブミンの阻止率の測定は、それぞれ下記の方法で行った。なお、ミオグロビンの総括物質移動係数が大きく、かつアルブミンの阻止率も大きいものほど、本発明の目的とした中高分子量物質の分画性および低分子量物質の透過性に優れた膜である。
【００２７】
ミオグロビンの総括物質移動係数およびアルブミンの阻止率の測定：
これらは、ダイアライザー性能評価基準（佐藤威他：各種の血液浄化法の機能と適応−血液浄化器の性能評価法と機能分類、「透析会誌」、２９（８）：１２３１〜１２４５、１９９６）に従って求められ、ミオグロビンの総括物質移動係数は水系（濾過流量ＱF’＝０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ2）で測定したクリアランスから下式により算出し、アルブミンの阻止率は牛血漿系（ＱF’＝１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ2）で測定したものである。
Ｋ＝ＱB／Ａ×（１−Ｚ）×ｌｎ（１−Ｅ×Ｚ）／（１−Ｅ）
Ｅ＝ＣＬ／ＱB
Ｚ＝ＱB／ＱD
Ｋ：総括物質移動係数（ｃｍ／ｍｉｎ）
ＣＬ：クリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ）
ＱB：血液側入口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）
ＱD：透析液側入口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）
【００２８】
実施例１
エチレン含量４７モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ  ＥＳ−Ｇ１１０Ａ）１５重量部、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）７８重量部、水５重量部、酢酸リチウム２重量部を９０℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液のＬＳＴは２９℃であった。４０℃（ＴD）の製膜原液を二重環状ノズルから押出す直前に２分間（Ｓ)約２５℃（ＴD）に保持した後、二重環状ノズルの内部に水を注入しながら、２５℃（ＴD）の製膜原液を５．６倍のドラフトを受けるように押し出し、１０℃（ＴA）の空気中を通過させ水浴中に導入した。以下、常法に従い、水洗、湿熱処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。中空糸の内径は１７６μｍ、膜厚は４９μｍであった。製膜条件を表１に、得られた膜を電子顕微鏡（６００００倍）で観察した構造および性能を表２にそれぞれ示した。
【００２９】
実施例２
エチレン含量３２モル％、ケン化度９９％のＥＶＡ系重合体（株式会社クラレ製、ＥＶＡＬ  ＥＣ−Ｆ１００Ａ）１７重量部、ＤＭＳＯ７１重量部、水１０重量部、塩化リチウム２重量部を９０℃で加熱溶解して製膜原液を得た。得られた製膜原液のＬＳＴは３０℃であった。二重環状ノズルの内部にＤＭＳＯ／水(３０／７０）溶液を注入しながら、３０℃（ＴD）の製膜原液を２．４倍のドラフトを受けるように押し出し、１０℃（ＴA）の空気中を通過させ水浴中に導入した。以下、常法に従い、水洗、湿熱処理、乾燥、乾熱処理を行い、乾燥中空糸膜を得た。中空糸の内径は１７５μｍ、膜厚は４５μｍであった。製膜条件を表１に、得られた膜を電子顕微鏡（６００００倍）で観察した構造および性能を表２にそれぞれ示した。
【００３０】
【表１】
0004672128.tif 000002
【００３１】
【表２】
0004672128.tif 000003
【００３２】
【発明の効果】
本発明によれば、中高分子量物質の分画性および低分子量物質の透過性に優れた選択透過性中空糸膜が提供される。