(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0004708655.tif 000004
（式中、Ｒは水素、または２−６の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルカノイル基である）を有するＬ−カルニチンムケートまたはアルカノイルＬ−カルニチンムケートの調製法であって、
（ａ）蒸留水に、室温から１００℃の範囲の温度でＬ−カルニチンクロライドまたはアルカノイルＬ−カルニチンクロライドを溶解して水溶液を得ること；
（ｂ）ステップ（ａ）の水溶液をアニオン交換樹脂で処理して、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン分子内塩水溶液を得ること；
（ｃ）ステップ（ｂ）のＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン分子内塩水溶液を、６０重量％のＬ−カルニチン分子内塩またはアルカノイルＬ−カルニチン分子内塩を含む水溶液が得られるまで蒸留すること；
（ｄ）ステップ（ｃ）の水溶液にムチン酸を添加して、ムチン酸がＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンと共に溶解された水溶液を得ること；
（ｅ）ステップ（ｄ）の水溶液に有機溶媒を沈殿剤として添加すること；水相および有機相は攪拌下で塩の懸濁液に変換される；
（ｆ）ステップ（ｅ）の沈殿を単離すること；のステップを含み、
（ｇ）ステップ（ｆ）の沈殿を乾燥すること：
を含んでいてもよい方法。
【請求項２】
アルカノイルＬ−カルニチンクロライドが、アセチルＬ−カルニチンクロライドおよびプロピオニルＬ−カルニチンクロライドから成る群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
沈殿剤が、アセトン、イソブチルアルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびエチルアセトアセテートから成る群から選択される、請求項１または２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本明細書に開示される発明は、Ｌ−カルニチンのムケート(mucate)およびアルカノイルＬ−カルニチンのムケートの工業的調製のための改良された方法に関する。
Ｌ−カルニチン、そのアルカノイル誘導体およびそれらの塩が、種々の治療的および栄養的使用に役立つことは以前から公知である。
Ｌ−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体は分子内塩として存在する場合、非常に吸湿性のある化合物であり、安定性が乏しい。このため、原料物質および最終生成物両方に関する加工、安定性および貯蔵に関する複雑な問題を招く。
【０００２】
ＵＳ特許第５,９５２,３７９（Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite)は、Ｌ−カルニチンのムケートおよびアルカノイルＬ−カルニチンのムケートを非吸湿性塩として開示する。
ＵＳ特許第５,９５２,３７９は、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン対ムチン酸(mucic acid)の比が２：１である、Ｌ−カルニチンの塩またはアルカノイルＬ−カルニチンの塩としての前記ムケートを開示する。
これらの塩は対応する分子内塩の吸湿性、乏しい貯蔵安定性、加工の困難さ、およびパッケージングの問題がなく、および極限の貯蔵条件下（期間、温度およびパーセント含水率に関して）でさえ、微量のトリメチルアミンも放出しない。さらに、これらの塩はＬ−カルニチンの塩および低級アルカノイルカルニチン、特にアセチルＬ−カルニチンの塩の両方において同じアニオンを示す。
【０００３】
ＵＳ特許第５,９５２,３７９に開示される方法は、出発化合物としてＬ−カルニチンの分子内塩またはアルカノイルＬ−カルニチンの分子内塩を用いる。
アセチルＬ−カルニチンの典型的な場合においては、出発化合物の調製は、以下のステップ；
ａ）アセチルＬ−カルニチンクロライドを水に溶解すること；
ｂ）イオン交換して、アセチルＬ−カルニチン分子内塩水溶液を得ること；
ｃ）６０重量％の水溶液が得られるまで、水を蒸発すること；
ｄ）共沸蒸留；
ｅ）アセトンを用いた沈殿；
ｆ）沈殿の濾過；
ｇ）乾燥して、アセチルＬ−カルニチン分子内塩粉末を得ること
を含む。
【０００４】
ＵＳ特許第５,９５２,３７９に開示される方法により、以下に記載するようなＬ−カルニチンムケートまたはアルカノイルＬ−カルニチンムケートの調製が可能である。
分子内塩形態の適当な量の出発生成物を、糊状または半液体状のコンシステンシーを得るのに必要とされる最少量の水に混合し；ムチン酸を該ペーストに室温にて、出発生成物の半モル量のモル量で添加し、次いでこうして得られた混合物を完全に混和し、凝固／脱水反応を次いで行い、５０％以下の相対湿度の空気中に反応混合物を得、または適当な乾燥法により急速凝固／脱水反応を行う。最終固体生成物は所望の場合、粉に擂って、粉末または顆粒形態の塩を得ることもできる。
【０００５】
前記ＵＳ特許第５,９５２,３７９に開示されるムケートの調製法を巨大スケールで行う場合、糊状または半固体相を混合するのに適した装置を用いなければならない。この種類の装置は本明細書に開示される発明が属する分野で公知であり、そのような装置の選択は、当該分野の平均的な専門家の通常の技術的知識の範囲内にある。例えば、回転腕ミキサーまたは関連分野で開示されるものを含む他の同等の手段を用いることができる。
【０００６】
パイロットレベルの調製を、ＵＳ特許第５,９５２,３７９に開示される方法を用いて１−５０ｋｇのスケールで行った。
適当な量のアセチルＬ−カルニチン分子内塩を少量の水に懸濁し、均質のシロップが得られるまで混合した。適当な量の細かく粉砕したムチン酸を添加し（アセチルＬ−カルニチン対ムチン酸のモル比２：１）、次いで、こうして得られた混合物を回転アームミキサーを用いて混和した。反応塊を、それが固まるまで混合した。
【０００７】
得られたアセチルＬ−カルニチンムケートの粉末を乾燥、粉砕、およびさらに乾燥後、緻密な固体を得た。
ＵＳ特許第５,９５２,３７９に開示されている方法を行う際に、以下の事柄が認められた：
−出発物質として予定される原料物質は、Ｌ−カルニチン分子内塩またはアルカノイルＬ−カルニチン分子内塩、すなわち高価でかなり吸湿性の、制御された温度および湿度の条件下で適当な環境において保存されない限り不安定かつ容易に分解し得る化合物である。さらに、用いられる分子内塩は、Ｌ−カルニチンムケートまたはアルカノイルＬ−カルニチンムケートを調製するプロセスに対してさらなるコストを追加するプロセスを用いてそれぞれのクロライドから得られるものである。
−高粘性の媒質（アセチルＬ−カルニチンおよび水の混合液）中の異種相中でおこる反応は、非常に大きな物理的な力を用いることによってのみ工業規模でなされ得る効率的な攪拌（動的管理によって制御されるプロセス）によってのみ達成される。
−ムチン酸の添加後、混和した塊はすぐに固まる。このプロセスは、反応塊の効果的な混合および適当な取扱いを保証するのに必要とされる物理的ストレスを支持することができる装置を用いる場合にのみ行うことができる。用いられる圧力がシステムの動的作用を再現するのに十分でない場合、反応は不完全となり、２つの反応物および部分的に反応した生成物から成る単なる物理的混合物、またはいずれにしても、不経済な塩の収率が得られる可能性がある。
【０００８】
その後の変換、例えば投与単位における処方に適するよう、得られた固体ブロックは破壊し、乾燥し、次いで粉砕する必要がある。
改良された方法が今回見出され、Ｌ−カルニチンムケートまたはアルカノイルＬ−カルニチンムケートの調製のための本明細書に開示される発明の対象を構成し、ミキサーまたは他の適当な同等の手段などの複雑な、高価な装置の使用によらない巨大規模でのその調製が可能となる。
【０００９】
本明細書に開示される発明による方法は、出発生成物としてＬ−カルニチンクロライドまたはアルカノイルＬ−カルニチンクロライド、好ましくはアセチルＬ−カルニチンクロライドまたはプロピオニルＬ−カルニチンクロライドを含み、これらはより安定かつより経済的であることが公知の化合物である。
さらに、本プロセスは、スターラーを用いる通常の化学反応器中で、バッチプロセスにて高希釈条件にて均一相反応を用いて行われる。
【００１０】
この新規方法により、高価でかつ不安定な出発物質の使用についての問題および用いられなければならない装置についての問題の両方が克服される。
本発明による方法は、以下の反応スキームに示すことができる：
ａ）Ｌ−カルニチンクロライドまたはアルカノイルＬ−カルニチンクロライドを水に溶解すること；
ｂ）第二アミノ基で官能化された弱い液体アニオン交換樹脂を用いてイオン交換し、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン分子内塩水溶液を得ること；
ｃ）６０重量％の水溶液が得られるまで水を蒸発させること；
ｄ）ムチン酸を用いた塩化反応；
ｅ）アセトンを用いた沈殿；
ｆ）沈殿の単離。
【００１１】
本明細書に記載される発明の内容は、それゆえ、一般式（Ｉ）：
【化２】
0004708655.tif 000002
（Ｒは、水素または２−６の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルカノイル基である）
を有するＬ−カルニチンムケートまたはアルカノイルＬ−カルニチンムケートの調製のための方法であって、
（ａ）Ｌ−カルニチンクロライドまたはアルカノイルＬ−カルニチンクロライドを蒸留水中に、室温〜１００℃の範囲の温度で溶解し、溶液を得ること；
（ｂ）適当なイオン交換樹脂を用いてステップ（ａ）の溶液を処理して、Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチン分子内塩水溶液を得ること；
（ｃ）６０重量％のステップ（ｂ）のＬ−カルニチン分子内塩またはアルカノイルＬ−カルニチン分子内塩を含む水溶液が得られるまで、ステップ（ｂ）のＬ−カルニチン分子内塩またはアルカノイルＬ−カルニチン分子内塩を蒸留すること；
（ｄ）ステップ（ｃ）の溶液に適当な量のムチン酸を添加して、ムチン酸がＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンとともに溶解された溶液を得ること；
（ｅ）ステップ（ｄ）の溶液に適当な量の有機溶媒を沈殿剤として添加すること；２つの液相（水およびアセトン）は攪拌下で塩の懸濁液に変換される；
（ｆ）ステップ（ｅ）の沈殿を単離すること；および、任意に、
（ｇ）ステップ（ｆ）の沈殿を乾燥すること：
のステップから成る方法。
【００１２】
反応スキームのステップ（ｂ）は、第二アミノ基で官能化された弱い液体アニオン交換樹脂を用いて、または第四アンモニウム塩またはポリアミンもしくは等価の物質として官能化された固体もしくは液体アニオン交換樹脂を用いて行うのが適当である。
反応スキームのステップ（ｅ）は、沈殿剤としてエーテル（例えばＴＨＦ）、他のケトン、エステル（例えば酢酸エチル）、ケトエステル（例えばエチルアセトアセテート）およびアルコール（例えばイソブチルアルコール）を用いるのが適合である。
【００１３】
最終生成物の単離（ステップ（ｆ））は、当該分野の平均的な専門家に利用可能な通常の方法を用いて行われる。好ましい方法の一つは濾過であるが、他の同等の技術も同程度に適当である。最終生成物は、所望の相対湿度の程度へとさらに乾燥することができ、それは再結晶化することができ、または生成物が予定される通常の使用に必要ではないが望ましいとみなされる場合、それは、例えばスタンダードを得るために、さらに精製することができる。全体として、当該分野の専門家に明らかな利点に加えて、本明細書に開示される発明により、巨大規模で塩化反応を行うのに使用される装置に関連した前記の問題が解決され、および特に、固体塊の破壊および粉砕、ならびに必要な場合にはその取扱いおよび乾燥に関連する技術的問題が解決される。
【００１４】
本発明の一の好ましい具体例は、アセチルＬ−カルニチンムケート（２：１）およびプロピオニルＬ−カルニチンムケート（２：１）に関する。
以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
【００１５】
実施例１
１００ｋｇのアセチルＬ−カルニチンクロライドを４００Ｌの蒸留水に溶解した。
こうして得られた溶液を１５００ＬのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＬＡ２アニオン交換樹脂／へキサン（１：１）を用いるイオン交換に供した。
こうして得られた水相を、１５００Ｌのスチール反応器中で、１０−２０Ｔｏｒｒ（０.０１３−０.０２６バール；１３３３−２６６６Ｐａ）絶対圧にて、および２０−２５℃の内部温度にて、６０重量％のアセチルＬ−カルニチン分子内塩溶液が得られるまで濃縮した。
【００１６】
４２.７５０ｋｇのムチン酸を同じ反応器中に入れ、こうして得られた溶液を１５分間攪拌した。
８００Ｌのアセトンを添加した。まず、含油水相がアセトン相の下に分かれ、次いで一晩溶液を攪拌した後、濾過可能な結晶固体を分離した。
固体を濾過し、アセトンで洗浄し、一晩３５℃にて乾燥して、１２３ｋｇの白色固体（モル収率＝９２％）を得た。
【００１７】
表１により、得られた化合物の分析データのいくつかを示す。
【表１】
0004708655.tif 000003
【００１８】
実施例２
実施例１と同じ方法で、適当に明らかな変法を用いて、Ｌ−カルニチン、プロピオニルＬ−カルニチン、ブチリルＬ−カルニチンおよびイソバレリルＬ−カルニチンのムケートを調製した。