(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004716980.tif 000020
［式中：
Ｍ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｍ２は、−ＣＲ２２Ｒ２３−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルであり；
ｖは、０であり；
Ｒ５及びＲ６の一方は、式（ＩＡ）：
【化２】
0004716980.tif 000021
｛式中、ｎは１であり、Ｒ８及びＲ９はＨであり、ｍは０である｝の基であり、もう一方は水素又はメチルチオであり；
Ｒ４及びＲ７は、それぞれ水素であり；
Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はカルボシクリルより独立して選択され；ここでＲ１０とＲ１１は、Ｒ２８より選択される１以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよく；
Ｒ１３は、式（ＩＢ）；
【化３】
0004716980.tif 000022
の基であり：
式中：
Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは水素であり；ｐは１であり；ｑ及びｒは０であり；
Ｒ１７は、Ｃ１−１０アルキルであるか（ここでＲ１７は、Ｒ４７より選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）；又は、Ｒ１７は、式（ＩＣ）：
【化４】
0004716980.tif 000023
の基であり；
式中：
Ｒ１８及びＲ１９のそれぞれは、水素であり；
Ｒ２０は、Ｃ１−１０アルキルであり（ここでＲ２０は、１以上のＲ５７により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；
ｚは、１であり；
Ｒ２２及びＲ２３は、水素又はヒドロキシより独立して選択され；
Ｒ２８、Ｒ４７及びＲ５７は、ハロ又はヒドロキシより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）
［式中：
Ｒ１及びＲ２の一方はエチルであり、他方はブチルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、２−フルオロフェニル、又はカルボシクリルより独立して選択され；そして
Ｒ１７は、５のヒドロキシにより置換されるペンチルである；又は、Ｒ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基であり、ここで：
Ｒ２０は、５のヒドロキシにより置換されるペンチルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物。
【請求項３】
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；又は
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛１−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−１−（シクロヘキシル）メチル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピンより選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を製造する方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、請求項１に定義される通りである）であって、
式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【化５】
0004716980.tif 000024
［式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）において、Ｍ１はＣＨ２であり、Ｒ４及びＲ７は水素であり、ｖは０である］
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化６】
0004716980.tif 000025
［式中、ｎは１であり、Ｒ８及びＲ９は水素であり、ｍは０であり、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を製造する方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、請求項１に定義される通りである）であって、
式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
【化７】
0004716980.tif 000026
［式（ＩＶａ）及び（ＩＶｂ）において、Ｍ１はＣＨ２であり、Ｒ４とＲ７とＲ８は水素であり、ｎは１であり、ｖは０である］
の酸、又はその活性化誘導体を式（Ｖ）：
【化８】
0004716980.tif 000027
［式中、Ｒ９は水素であり、ｍは０である］
のアミンと反応させることを含む、前記方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、Ｒ１３が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を製造する方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、請求項１に定義される通りである）であって、
式（ＶＩａ）：
【化９】
0004716980.tif 000028
又は（ＶＩｂ）：
【化１０】
0004716980.tif 000029
［式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）において、Ｍ１はＣＨ２であり、Ｒ４とＲ７とＲ８とＲ９は水素であり、ｎは１であり、ｍとｖは０である］
の酸を式：
【化１１】
0004716980.tif 000030
［式中、Ｒ１４とＲ１５は水素であり、ｐは１であり、ｑとｒは０である］
のアミンと反応させることを含む、前記方法。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、Ｒ１３が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１７が式（ＩＣ）の基である式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を製造する方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、請求項１に定義される通りである）であって、
式（ＶＩＩＩａ）：
【化１２】
0004716980.tif 000031
又は式（ＶＩＩＩｂ）：
【化１３】
0004716980.tif 000032
［式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）において、Ｍ１はＣＨ２であり、Ｒ４とＲ７とＲ８とＲ９とＲ１４とＲ１５は水素であり、ｎとｐは１であり、ｍとｑとｒとｖは０である］
の酸又はその活性化誘導体を式（ＩＸ）：
【化１４】
0004716980.tif 000033
［式中、Ｒ１８とＲ１９は水素であり、ｚは１である］
のアミンと反応させることを含む、前記方法。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、Ｒ５及びＲ６の一方がメチルチオである式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を製造する方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、請求項１に定義される通りである）であって、
式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）：
【化１５】
0004716980.tif 000034
［式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）において、Ｍ１はＣＨ２であり、Ｒ４とＲ７は水素であり、ｖは０であり、Ｌは、置換可能基である］の化合物を式（ＸＩ）：
ＣＨ３ＳＨ      （ＸＩ）
のチオールと反応させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン誘導体、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、及びそれらのプロドラッグに関する。これらベンゾチアゼピン及びベンゾチエピンは回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害活性を保有し、従って、高脂血症状態に関連した病態の治療に価値があり、そしてそれらは、ヒトのような温血動物の治療の方法に有用である。本発明はまた、前記ベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン誘導体の製造法、それらを含有する医薬組成物、及び、ヒトのような温血動物においてＩＢＡＴを阻害するための医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
総コレステロール及び低密度リポタンパクコレステロールの上昇濃度に関連した高脂血症状態が心臓血管系アテローム性動脈硬化症の重大な危険因子であることはよく知られている（例えば、「冠動脈性心疾患：リスク低減に関する世界的な見解（Coronary Heart Disease: Reducing the Risk; a Worldwide View）」Assman G., Carmena R. Cullen P. et al; Circulation 1999, 100, 1930-1938 及び「糖尿病と心臓血管系疾患：アメリカ心臓病学会から医療専門家ヘの提言（A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association）」Grundy S, Benjamin I., Burke G., et al; Circulation, 1999, 100, 1134-46）。腸管の内腔で胆汁酸の循環に干渉すると、コレステロールのレベルを低下させることが見出されている。コレステロールの濃度を低下させるためのすでに確立された療法は、例えば、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチン及びフルバスタチンのようなスタチンを用いた治療、又は、樹脂のような胆汁酸結合剤を用いた治療に関連する。しばしば使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミンとコレスチポールである。最近提唱された１つの療法（「胆汁酸とリポタンパク代謝：ポストスタチン時代における胆汁酸の復活（Bile Acids and Lipoprotein Metabolism: A Renaissance for Bile Acids in the Post Statin Era）」Angelin B, Eriksson M, Rudling M; Current Opinion in Lipidology, 1999, 10, 269-74）は、ＩＢＡＴ阻害効果のある物質を用いた治療に関連した。
【０００３】
胆汁酸の胃腸管からの再吸収は、主にＩＢＡＴ機序により回腸で起こる正常な生理学的プロセスである。ＩＢＡＴの阻害剤は、高コレステロール血症の治療に使用することができる（例えば、「低コレステロール血症特性を有する非全身薬と胆汁酸及びコレステロールの相互作用（Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolaemic properties）」Biochemica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287 を参照のこと）。このように、そのようなＩＢＡＴ阻害活性を有する好適な化合物はまた、高脂血症状態の治療に有用である。そのようなＩＢＡＴ阻害活性を保有する置換された化合物はすでに記載されていて、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／５００５１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、及びＥＰ０  ８６４  ５８２に記載の低脂血症性ベンゾチアゼピン化合物を参照のこと。
【０００４】
この発明のさらなる側面は、高脂血症、高トリグリセリド血症、β−リポタンパク過剰血症（高ＬＤＬ）、高プレベータリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高カイロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び低アルファリポタンパク血症（低ＨＤＬ）のような脂質異常の状態及び障害の治療における本発明の化合物の使用に関する。さらに、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓状態、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管系疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管系疾患、心臓、弁、脈管構造、動脈及び静脈のような心臓血管系組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪線条、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚化、血管内側希薄化、感染性及び外科外傷と血管血栓症、卒中、及び一過性虚血発作のような様々な臨床状態の予防及び治療に有用であることが期待されている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、ある種のベンゾチアゼピン及びベンゾチエピン化合物が、驚くべきことに、ＩＢＡＴを阻害するという発見に基づく。そのような特性は、高脂血症状態に関連した病態の治療に有用であることが期待されている。
【０００６】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
0004716980.tif 000002
【０００８】
［式中：
Ｍ１は、−ＣＨ２−又は−ＮＲ２１−であり；
Ｍ２は、−ＣＲ２２Ｒ２３−又は−ＮＲ２４−であり；但し、Ｍ１が−ＮＲ２１−であれば、Ｍ２は−ＣＲ２２Ｒ２３−であり；
Ｒ１及びＲ２の一方は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルより選択され、他方は、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルケニルより選択され；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ５及びＲ６の一方は、式（ＩＡ）：
【０００９】
【化２】
0004716980.tif 000003
【００１０】
の基であり；
Ｒ４及びＲ７とＲ５及びＲ６の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルより独立して選択され（ここでＲ４及びＲ７とＲ５及びＲ６の他方は、１以上のＲ２５により炭素上で随意に置換されてよい）；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここでＲａは、水素又はＣ１−６アルキルであり、ｂは、０〜２であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり（ここでＲ８は、Ｒ２６より選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有するならば、その窒素は、Ｒ２７より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ９は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルより独立して選択される；又はＲ１０及びＲ１１は、一緒にＣ２−６アルキレンを形成し（ここでＲ１０とＲ１１、又は一緒のＲ１０及びＲ１１は、Ｒ２８より選択される１以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、１以上のＲ２９により随意に置換されてよく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり（ここでＲ１２は、Ｒ３０より選択される１以上の置換基により炭素上でより随意に置換されてよい）；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有するならば、その窒素は、１以上のＲ３１により随意に置換されてよく；
Ｒ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｅ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｆ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｇ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｈ−であり（ここでＲ１３は、Ｒ３６より選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有するならば、その窒素は、Ｒ３７より選択される基により随意に置換されてよい；又は、Ｒ１３は、式（ＩＢ）：
【００１１】
【化３】
0004716980.tif 000004
【００１２】
の基であり；
式中：
Ｘは、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｎ（Ｒ３８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、及び−Ｓ（Ｏ）ａ−であり（ここでａは、０〜２であり、Ｒ３８は、水素又はＣ１−４アルキルである）；
Ｒ１４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル又は複素環式基より独立して選択され（ここでＲ１５及びＲ１６は、Ｒ４１より選択される１以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有するならば、その窒素は、Ｒ４２より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ１７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｅ−Ｒ４３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｆ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｇ−Ｒ４４−（Ｃ１−１０アルキレン）ｈ−より選択され（ここでＲ１７は、Ｒ４７より選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有するならば、その窒素は、Ｒ４８より選択される基により随意に置換されてよい；又は、Ｒ１７は、式（ＩＣ）：
【００１３】
【化４】
0004716980.tif 000005
【００１４】
の基であり；
式中：
Ｒ１８は、水素又はＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１９は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル又は複素環式基より選択され（ここでＲ１９は、Ｒ５１より選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有するならば、その窒素は、Ｒ５２より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｅ−Ｒ５３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｆ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｇ−Ｒ５４−（Ｃ１−１０アルキレン）ｈ−より選択され（ここでＲ２０は、１以上のＲ５７により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有するならば、その窒素は、Ｒ５８より選択される基により随意に置換されてよく；
ｐは、１〜３であり；ここでＲ１５の意義は、同じでも異なってもよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここでＲ１６の意義は、同じでも異なってもよく；
ｍは、０〜２であり；ここでＲ１２の意義は、同じでも異なってもよく；
ｎは、１〜２であり；ここでＲ８の意義は、同じでも異なってもよく；
ｚは、０〜３であり；ここでＲ１９の意義は、同じでも異なってもよく；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−６アルキルより選択され；
Ｒ２２及びＲ２３は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）より独立して選択され；
Ｒ２４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−６アルカノイルオキシより選択され；
Ｒ２５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルより選択され（ここでＲ２５は、１以上のＲ６７により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；  Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４７、Ｒ５１及びＲ５７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、複素環式基、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｅ−Ｒ５９−（Ｃ１−１０アルキレン）ｆ−又はヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｇ−Ｒ６０−（Ｃ１−１０アルキレン）ｈ−より独立して選択され（ここでＲ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４７、Ｒ５１及びＲ５７は、１以上のＲ６３により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；そしてここで前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含有するならば、その窒素は、Ｒ６４より選択される基により随意に置換されてよく；
Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３７、Ｒ４２、Ｒ４８、Ｒ５２、Ｒ５８及びＲ６４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル及びフェニルより独立して選択され；
Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５９及びＲ６０は、−Ｏ−、−ＮＲ６５−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ６５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６６−、−ＮＲ６５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ６５Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５−より独立して選択され；ここでＲ６５及びＲ６６は、水素又はＣ１−６アルキルより独立して選択され、ｘは、０〜２であり；
Ｒ６３及びＲ６７は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより独立して選択され；そして
ｅ、ｆ、ｇ、及びｈは、０〜２より独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを提供する。
【００１５】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖及び分岐鎖の両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」及び「Ｃ１−６アルキル」には、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキル、プロピル、イソプロピル、及びｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は、直鎖バージョンだけに特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は、分岐鎖バージョンだけに特定される。同様の慣例は他の残基にも適用され、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」なら、フェニルＣ１−６アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フェニルエチルが含まれる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００１６】
所望の置換基が「１以上の」基より選択される場合、この定義には、特定される基の１つより選択されるすべての置換基、又は２以上の特定基より選択される置換基が含まれると理解されたい。
【００１７】
「ヘテロシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式又は二環式の環であって、そのうちの少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ又は酸素より選択され、それは、他に明記しなければ、炭素又は窒素で連結してよく、ここでは、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−により随意に置換されても、環イオウ原子が随意に酸化されてＳ−オキシドとなってもよい。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、５若しくは６の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式又は二環式の環であって、そのうちの少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ又は酸素より選択され、それは、他に明記しなければ、炭素又は窒素で連結してよく、ここでは、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−により随意に置換されても、環イオウ原子が随意に酸化されてＳ−オキシドとなってもよい。用語「ヘテロシクリル」の例と好適な意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル、及び１−イソキノロニルである。
【００１８】
「複素環式基」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式又は二環式の環であって、そのうちの少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ又は酸素より選択され、それは、他に明記しなければ、炭素又は窒素で連結してよく、ここでは、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−により随意に置換されても、環イオウ原子が随意に酸化されてＳ−オキシドとなってもよい。「複素環式基」は、テトラゾリルではない。好ましくは、「複素環式基」は、飽和、部分飽和、又は不飽和で、５若しくは６の原子を含有する単環式環か又は９若しくは１０の原子を含有する二環式環であり、そのうちの少なくとも１つの原子は、窒素、イオウ又は酸素より選択され、それは、他に明記しなければ、炭素又は窒素で連結してよく、ここでは、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−により随意に置換されても、環イオウ原子が随意に酸化されてＳ−オキシドとなってもよい。用語「複素環式基」の例と好適な意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリル、及び１−イソキノロニルである。
【００１９】
「カルボシクリル」は、３〜１２の原子を含有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式又は二環式の炭素環であって；ここでは、−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−により随意に置換されてよい。好ましくは、「カルボシクリル」は、５若しくは６の原子を含有する単環式環、又は９若しくは１０の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」に適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、又は１−オキソインダニルが含まれる。特に、「カルボシクリル」は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、又は１−オキソインダニルである。
【００２０】
「Ｃ１−１０アルカノイルオキシ」及び「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−１０アルカノイルオキシ」及び「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ及びｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−１０アルコキシ」及び「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。「Ｃ１−１０アルカノイルアミノ」及び「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミド、及びプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、アセチル−Ｎ−メチルアミノ及びプロピオニル−Ｎ−エチル−アミノが含まれる。「Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である）」及び「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、及びエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−１０アルカノイル」及び「Ｃ１−６アルカノイル」の例には、Ｃ１−３アルカノイル、プロピオニル、及びアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ」及び「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノ及びエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ」及び「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」の例には、ジ（Ｎ−メチル）アミノ、ジ（Ｎ−エチル）アミノ、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−１０アルケニル」及び「Ｃ２−６アルケニル」の例は、ビニル、アリル、及び１−プロペニルである。「Ｃ２−１０アルキニル」及び「Ｃ２−６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルである。「Ｃ２−６アルキレン」の例は、エチレン、プロピレン、及びブチレンである。「Ｃ２−６アルケニルオキシ」の例は、ビニルオキシ、アリルオキシ、及び１−プロペニルオキシである。「Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル」及び「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイル、及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル」及び「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル」及び「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル」及び「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルオキシ」の例は、メチルアミノカルボニルオキシ及びエチルアミノカルボニルオキシである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル」及び「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイルオキシ」の例は、ジメチルアミノカルボニルオキシ及びメチルエチルアミノカルボニルオキシである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル」の例は、メシル及びエチルスルホニルである。「Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ」及び「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ及びエチルスルホニルアミノである。「Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」の例は、メシル−Ｎ−メチルアミノ及びエチルスルホニル−Ｎ−プロピルアミノである。「Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−ｉ−プロピルウレイドである。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ−メチルウレイド及びＮ−ｉ−プロピルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイドである。「Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’，Ｎ−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ−エチルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−６アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−メチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチル−Ｎ−ｔ−ブチルウレイドである。「Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ」の例は、トリメチルアミノ及びメチルジエチルアミノである。「Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ」及び「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノ及びｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ」の例は、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ及びＮ−エチルスルファモイルアミノである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ」の例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ及びＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルアミノである。「カルボシクリルＣ１−１０アルキル」の例には、ベンジル及びフェネチルが含まれる。「ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル」の例には、２−モルホリノプロピル及びピリジルメチルが含まれる。「フェニルＣ１−６アルコキシ」の例には、２−フェニルエトキシ及び２−フェニルプロポキシが含まれる。
【００２１】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機又は有機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸又はマレイン酸）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩、又は、生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルと in vivo 加水分解可能アミドが含まれる。
【００２３】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて元の酸又はアルコールを生成する、医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００２４】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能エステルには、リン酸エステルのような無機エステルとα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステル分解の in vivo 加水分解の結果として元のヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシと２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解可能エステル形成基の選択物には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換されたベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイル及びＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチル、及びカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子よりメチレン基を介してベンゾイル環の３若しくは４位へ連結する、モルホリノ及びピペラジノが含まれる。
【００２５】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解可能アミドに適した意義は、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル又はＮ，Ｎ−ジエチルアミドのような、Ｎ−Ｃ１−６アルキル又はＮ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミドである。
【００２６】
式（Ｉ）のある化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ及びＺ−異性体）を有する場合があり、本発明には、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する、そのような光学、ジアステレオ異性体と幾何異性体がすべて含まれると理解されたい。
【００２７】
本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する式（Ｉ）の化合物のいくらか、及びすべての互変異性型に関する。
【００２８】
式（Ｉ）のある化合物が、非溶媒和型だけでなく、例えば水和型のような溶媒和型で存在する場合があることも理解されたい。本発明には、ＩＢＡＴ阻害活性を保有するそのような溶媒和型がすべて含まれると理解されたい。
【００２９】
特別な意義は、以下の通りである。このような意義は、上記又は下記に明確化される定義、特許請求項又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
【００３０】
Ｍ１は、−ＣＨ２−である。
Ｍ１は、−ＮＲ２１−である。
Ｍ２は、−ＣＲ２２Ｒ２３−である。
Ｍ２は、−ＮＲ２４−である。
【００３１】
Ｍ１は、−ＣＨ２−であり、Ｍ２は、−ＣＲ２２Ｒ２３−である。
Ｍ１は、−ＣＨ２−であり、Ｍ２は、−ＮＲ２４−である。
Ｍ１は、−ＮＲ２１−であり、Ｍ２は、−ＣＲ２２Ｒ２３−である。
【００３２】
Ｒ２１は、水素である。
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ２２及びＲ２３は、水素及びヒドロキシより独立して選択される。
Ｒ２２及びＲ２３の一方は水素であり、他方はヒドロキシである。
【００３３】
Ｒ２４は、水素である。
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ１及びＲ２は、いずれもブチルである。
Ｒ１及びＲ２の一方はエチルであり、他方はブチルである。
【００３４】
ｖは、０である。
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基である。
Ｒ６は、式（ＩＡ）の基である。
Ｒ４及びＲ７は、水素である。
Ｒ５はメチルチオであり、Ｒ６は式（ＩＡ）の基である。
【００３５】
式（ＩＡ）の基より選択されないＲ５又はＲ６は、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０である）である。
式（ＩＡ）の基より選択されないＲ５又はＲ６は、水素、ブロモ、メチル、又はメチルチオである。
【００３６】
式（ＩＡ）の基より選択されないＲ５又はＲ６は、水素又はメチルチオである。
式（ＩＡ）の基より選択されないＲ５又はＲ６は、水素である。
式（ＩＡ）の基より選択されないＲ５又はＲ６は、メチルチオである。
【００３７】
式（ＩＡ）の基は：
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−トリメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−アミノエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（カルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−カルバモイルベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（１，１−ジヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（ヒドロキシカルバモイルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−フルオロエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（エチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイルメチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−［（Ｒ）−α−（Ｎ’−（Ｎ−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイルメチル｝カルバモイル）ベンジル］カルバモイルメトキシ；
（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−モルホリノプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’ −（２−イミダゾール−４−イルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２−ヒドロキシフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−ヒドロキシ−１，５−ベンゾジオキセピン−３−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［３−（ベンジルオキシカルボニルイミノ−１−アミノメチル）ベンジル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メトキシエチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（５−メトキシインドール−３−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２，５−ジオキソチアゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−スルファモイルフェネチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’ −（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（４−ニトリアニリノカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリミジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（Ｎ’−ピリジン−２−イルウレイド）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；
Ｎ−（（Ｒ）−α−｛Ｎ’−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝ベンジル）カルバモイルメトキシ；及び
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（３−アミノベンジル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシより選択される。
【００３８】
式（ＩＡ）の基は：
Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメチルチオ；
Ｎ−｛１−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−１−（シクロヘキシル）メチル｝カルバモイルメチルチオ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ；
Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシより選択される。
【００３９】
Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｂ−であり；ここでｂは、０である。
Ｒ８は、水素である。
Ｒ９は、水素である。
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はカルボシクリルより独立して選択され；ここでＲ１０及びＲ１１は、Ｒ２８より選択される１以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい。
【００４０】
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、シクロヘキシル又はフェニルより独立して選択され；ここでＲ１０及びＲ１１は、ハロより選択される１以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい。
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、シクロヘキシル又は２−フルオロフェニルより独立して選択される。
【００４１】
Ｒ１３は、式（ＩＢ）の基である。
Ｒ１４は、水素である。
Ｒ１５は、水素である。
Ｒ１７は、Ｃ１−１０アルキルである（ここでＲ１７は、Ｒ４７より選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）か、又はＲ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基である。
【００４２】
Ｒ１７は、Ｃ１−１０アルキルである（ここでＲ１７は、Ｒ４７より選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）か、又はＲ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基である。
Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキルである（ここでＲ１７は、１以上のヒドロキシにより炭素上で随意に置換されてよい）か、又はＲ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基である。
【００４３】
Ｒ１７は、５のヒドロキシにより置換されるペンチルであるか、又はＲ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基である。
Ｒ１８は、水素より選択される。
Ｒ１９は、水素より選択される。
【００４４】
Ｒ２０は、Ｃ１−１０アルキルであり；ここでＲ２０は、１以上のＲ５７により炭素上で独立して随意に置換されてよい。
Ｒ２０は、Ｃ１−１０アルキルであり；ここでＲ２０は、１以上のヒドロキシにより炭素上で独立して随意に置換されてよい。
Ｒ２０は、５のヒドロキシにより置換されるペンチルである。
【００４５】
ｐは、１である。
ｑは、０である。
ｒは、０である。
ｍは、０である。
ｎは、１である。
ｚは、１である。
【００４６】
Ｒ２８は、ハロである。
Ｒ２８は、フルオロである。
Ｒ４７は、ヒドロキシである。
Ｒ５７は、ヒドロキシである。
【００４７】
Ｒ５及びＲ６の一方は、式（ＩＡ）（上記に図示される）の基であり；ここで：
Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｂ−であり；ここでｂは、０であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はカルボシクリルより独立して選択され（ここでＲ１０及びＲ１１は、Ｒ２８より選択される１以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；
Ｒ１３は、式（ＩＢ）（上記に図示される）の基であり；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１７は、Ｃ１−１０アルキルである（ここでＲ１７は、Ｒ４７より選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）か、又はＲ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基であり、ここで：
Ｒ１８は、水素より選択され；
Ｒ１９は、水素より選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−１０アルキルであり（ここでＲ２０は、１以上のＲ５７により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；
ｐは、１であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；そして
Ｒ２８、Ｒ４７及びＲ５７は、ハロ及びヒドロキシより独立して選択される。
【００４８】
Ｒ５及びＲ６の一方は、式（ＩＡ）（上記に図示される）の基であり；ここで：
Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｂ−であり；ここでｂは、０であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、フェニル又はカルボシクリルより独立して選択され（ここでＲ１０及びＲ１１は、ハロより選択される１以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；
Ｒ１３は、式（ＩＢ）（上記に図示される）の基であり；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキルである（ここでＲ１７は、ヒドロキシより選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）か、又はＲ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基であり、ここで：
Ｒ１８は、水素より選択され；
Ｒ１９は、水素より選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルであり（ここでＲ２０は、１以上のヒドロキシにより炭素上で独立して随意に置換されてよい）；
ｐは、１であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；
ｎは、１であり；そして
ｚは、１である。
【００４９】
Ｒ５及びＲ６の一方は、式（ＩＡ）（上記に図示される）の基であり；ここで：
Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｂ−であり；ここでｂは、０であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、２−フルオロフェニル又はカルボシクリルより独立して選択され；
Ｒ１３は、式（ＩＢ）（上記に図示される）の基であり；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１７は、５のヒドロキシにより置換されるペンチルであるか、又はＲ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基であり、ここで：
Ｒ１８は、水素より選択され；
Ｒ１９は、水素より選択され；
Ｒ２０は、５のヒドロキシにより置換されるペンチルであり；
ｐは、１であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；
ｎは、１であり；そして
ｚは、１である。
【００５０】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）：［式中、
Ｍ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｍ２は、−ＣＲ２２Ｒ２３−及び−ＮＲ２４−であり；
Ｒ２２及びＲ２３は、水素及びヒドロキシより独立して選択され；
Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４アルキルであり；
ｖは、０であり；
Ｒ４及びＲ７は、水素であり；
Ｒ５又はＲ６の一方は、式（ＩＡ）（上記に図示される）の基より選択され、他方は水素又はメチルチオであり；
Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｂ−であり；ここでｂは、０であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はカルボシクリルより独立して選択され（ここでＲ１０及びＲ１１は、Ｒ２８より選択される１以上の置換基により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；
Ｒ１３は、式（ＩＢ）（上記に図示される）の基であり；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１７は、Ｃ１−１０アルキルである（ここでＲ１７は、Ｒ４７より選択される１以上の置換基により炭素上で随意に置換されてよい）か、又はＲ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基であり、ここで：
Ｒ１８は、水素より選択され；
Ｒ１９は、水素より選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−１０アルキルであり（ここでＲ２０は、１以上のＲ５７により炭素上で独立して随意に置換されてよい）；
ｐは、１であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；
ｎは、１であり；
ｚは、１であり；そして
Ｒ２８、Ｒ４７及びＲ５７は、ハロ及びヒドロキシより独立して選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【００５１】
故に、本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）：［式中、
Ｍ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｍ２は、−ＣＲ２２Ｒ２３−及び−ＮＲ２４−であり；
Ｒ２２及びＲ２３は、水素及びヒドロキシより独立して選択され；
Ｒ１及びＲ２の一方はエチルであり、他方はブチルであり；
ｖは、０であり；
Ｒ４及びＲ７は、水素であり；
Ｒ５又はＲ６の一方は、式（ＩＡ）（上記に図示される）の基より選択され、他方は水素又はメチルチオであり；
Ｚは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｂ−であり；ここでｂは、０であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素、２−フルオロフェニル又はカルボシクリルより独立して選択され；
Ｒ１３は、式（ＩＢ）（上記に図示される）の基であり；
Ｒ１４は、水素であり；
Ｒ１５は、水素であり；
Ｒ１７は、５のヒドロキシにより置換されるペンチルであるか、又はＲ１７は、式（ＩＣ）（上記に図示される）の基であり、ここで：
Ｒ１８は、水素より選択され；
Ｒ１９は、水素より選択され；
Ｒ２０は、５のヒドロキシにより置換されるペンチルであり；
ｐは、１であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
ｍは、０であり；
ｎは、１であり；そして
ｚは、１である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【００５２】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれの１つ、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。
【００５３】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩に関するものである。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製造する方法を提供し、該方法（ここで可変基は、他に特定されなければ、式（Ｉ）に定義される通りである）は：
方法１）Ｚが−Ｏ−、−ＮＲａ又は−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物では、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【００５４】
【化５】
0004716980.tif 000006
【００５５】
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００５６】
【化６】
0004716980.tif 000007
【００５７】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物と反応させること；
方法２）：式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
【００５８】
【化７】
0004716980.tif 000008
【００５９】
の酸、又はその活性化誘導体を式（Ｖ）：
【００６０】
【化８】
0004716980.tif 000009
【００６１】
のアミンと反応させること；
方法３）：Ｒ１３が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物では、式（ＶＩａ）：
【００６２】
【化９】
0004716980.tif 000010
【００６３】
又は（ＶＩｂ）：
【００６４】
【化１０】
0004716980.tif 000011
【００６５】
の酸を式：
【００６６】
【化１１】
0004716980.tif 000012
【００６７】
のアミンと反応させること；
方法４）：Ｒ１３が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１７が式（ＩＣ）の基である式（Ｉ）の化合物では、式（ＶＩＩＩａ）：
【００６８】
【化１２】
0004716980.tif 000013
【００６９】
又は式（ＶＩＩＩｂ）：
【００７０】
【化１３】
0004716980.tif 000014
【００７１】
の酸又はその活性化誘導体を式（ＩＸ）：
【００７２】
【化１４】
0004716980.tif 000015
【００７３】
のアミンと反応させること；
方法５）Ｒ５及びＲ６の一方が１以上のＲ２５により炭素上で随意に置換されるＣ１−６アルキルチオより独立して選択される式（Ｉ）の化合物では、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）：
【００７４】
【化１５】
0004716980.tif 000016
【００７５】
［式中、Ｌは、置換可能基である］の化合物を式（ＸＩ）：
Ｒｍ−Ｈ      （ＸＩ）
（ここで、Ｒｍは、１以上のＲ２５により炭素上で随意に置換されるＣ１−６アルキルチオである）のチオールと反応させること；
そしてその後必要であるか又は望まれるならば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；
ｉｉ）保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを形成することを含む。
【００７６】
Ｌは、置換可能基であり、Ｌに適した意義は、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００７７】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
本発明の二環式の環系は、スキームＩａ（１，４−ベンゾチアゼピン）又はスキームＩｂ（ベンゾチエピン）又はスキームＩｃ（１，２−ベンゾチアゼピン）に従って組み立てることができる。当業者は、以下のスキームのＲ４又はＲ５の意義を適切な基で置換して、上記に同定される中間体のいずれも作製することができることを理解されよう。例えば、式（ＩＩａ）の化合物を合成するには、Ｒ４は、以下のスキームにおいてＨＸとなる。
【００７８】
【化１６】
0004716980.tif 000017
【００７９】
【化１７】
0004716980.tif 000018
【００８０】
【化１８】
0004716980.tif 000019
【００８１】
上記スキームの出発材料は、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造してよい。
方法１）：式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒の存在下に、０℃〜還流の範囲、好ましくは還流又はその付近の温度で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることができる。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されている化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造してよい。
方法２）及び方法３）及び方法４）：好適なカップリング試薬の存在下に酸とアミンを一緒にカップリングさせることができる。当該技術分野で知られる標準のペプチドカップリング試薬を好適なカップリング試薬として利用しても、又は例えば、カルボニルジイミダゾールとジシクロヘキシルカルボジイミドを随意にジメチルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下に、随意に塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ルチジン又は２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキルピリジンの存在下に利用してもよい。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００８３】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物と活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらの種類の化合物のアミンとの反応は当該技術分野でよく知られていて、例えばそれらは、上記に記載のような塩基の存在下に、そして上記に記載のような好適な溶媒において、反応させることができる。この反応は、簡便には、−４０〜４０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００８４】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）及び（ＩＸ）のアミンは、市販されているか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造してよい。方法４）：式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物を、塩基、例えば炭酸ナトリウムのような無機塩基、又はＨｕｎｉｇｓ塩基のような有機塩基の存在下、ＤＭＦ又はＴＨＦのような好適な溶媒の存在下に、０℃〜還流の範囲の温度でチオールと反応させることができる。
【００８５】
式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製法についての上記手順のいずれによって製造してもよいが、ここでＲ４及びＲ５の一方は、Ｌである。
式（ＸＩ）の化合物は、市販の化合物であるか、又はそれらは文献に知られているか、又はそれらは当該技術分野で知られる標準法により製造する。
【００８６】
理解されるように、本発明の化合物の様々な環置換基のあるものは、上記の方法に先立つか又はその直後に、標準的な芳香族置換反応により導入しても、慣用の官能基修飾により生成してもよく、そのまま本発明の方法の側面に含まれる。そのような反応及び修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が含まれる。そのような手順の試薬及び反応条件は、化学の技術分野でよく知られている。芳香族置換反応の特別な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下で例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキル及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の特別な例には、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化、又は塩酸の存在下に加熱しながらの鉄での処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００８７】
また理解されるように、本明細書において言及する反応のいくつかでは、化合物中の鋭敏な基を保護することが必要である／望ましい場合がある。保護化が必要であるか又は望ましい例と保護化に適した方法は、当業者に知られている。
【００８８】
標準法に従って、慣用の保護基を使用してよい（例示としては、T. W. Green「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1999）を参照のこと）。このように、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基が反応体に含まれるならば、本明細書に言及する反応のなかには、この基を保護することが望ましい場合がある。
【００８９】
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、又はアロイル基（例えば、ベンゾイル）である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に保護基の選択に応じて変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基、又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解により除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸、又はトリフルオロ酢酸のような好適な酸での処理により除去してよく、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒での水素化によるか、又はルイス酸、例えばｔｒｉｓ（トリフルオロ酢酸）ホウ素を用いた処理により除去してよい。一級アミノ基に適した代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン（例えば、ジメチルアミノプロピルアミン）又はヒドラジンを用いた処理により除去してよい。
【００９０】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）、アロイル基（例えば、ベンゾイル）又はアリールメチル基（例えば、ベンジル）である。上記保護基の脱保護化条件は、必然的に保護基の選択に応じて変化するものである。従って、例えば、アルカノイル又はアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基での加水分解により除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒での水素化により除去してよい。
【００９１】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル形成基、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解により除去することができるメチル又はエチル基、又は例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理により除去することができるｔ−ブチル基、又は、例えば、パラジウム担持カーボンのような触媒での水素化により除去することができるベンジル基である。
【００９２】
保護基は、化学の技術分野でよく知られている慣用技術を使用して、合成の好便な段階で除去してよい。
上記に述べたように、本発明において定義される化合物は、ＩＢＡＴ阻害活性を保有する。これらの特性は、例えば、ＩＢＡＴをトランスフェクトされた細胞における胆汁酸取込みに及ぼす効果を試験する in vitro 試験アッセイ（Smith L., Price-Jones M. J., Hugnes K. T. and Jones N. R. A.; J Biomolecular Screening, 3, 227-230）又は、マウス／ラットにおける放射標識胆汁酸の吸収に及ぼす効果を試験する in vivo 試験アッセイ（Lewis M. C., Brieaddy L. E. and Root C., J., J Lip Res 1995, 36, 1098-1105）を使用して評価することができる。
【００９３】
本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【００９４】
本組成物は、経口投与（例、錠剤又はカプセル剤として）、無菌の溶液剤、懸濁液剤又は乳剤としての非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入が含まれる）、軟膏剤又はクリーム剤としての局所投与、又は坐剤としての直腸投与に適した形態であり得る。
【００９５】
一般に、上記の組成物は、慣用の賦形剤を使用する慣用的なやり方で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、通常、温血動物の体表面積１平方メートルにつき５〜５０００ｍｇの範囲内、即ち、ほぼ０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇの単位用量でその動物へ投与されるものであり、通常、これにより治療有効量が提供される。錠剤又はカプセル剤のような単位剤形は、普通、例えば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するものである。本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、通常、０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ又は０．１〜２００ｍｇ／日、特に１〜２０ｍｇ／日の範囲内の単位用量で温血動物へ投与されて、治療有効量をもたらす。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が利用される。別の側面では、０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が利用される。しかしながら、この１日用量は、治療される宿主、特殊な投与経路、及び治療される病気の重症度に依存して必然的に変化するものである。従って、最適投与量は、特定の患者を治療している主治医が決定してよい。
【００９６】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法に使用のための、上記に定義されるような、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【００９７】
我々は、本発明において定義される化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが有効なＩＢＡＴ阻害剤であり、それ故に、高脂血症状態に関連した病態の治療に価値があることを見出した。
【００９８】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬品としての使用のための、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される。
【００９９】
本発明の別の特徴によれば、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１００】
本発明の別の特徴によれば、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１０１】
本発明の別の特徴によれば、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、
ヒトのような温血動物における高脂血症、高トリグリセリド血症、β−リポタンパク過剰血症（高ＬＤＬ）、高プレベータリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高カイロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び低アルファリポタンパク血症（低ＨＤＬ）のような脂質異常の状態及び障害の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１０２】
本発明の別の特徴によれば、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓状態、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管系疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管系疾患、心臓、弁、脈管構造、動脈及び静脈のような心臓血管系組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪線条、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚化、血管内側希薄化、感染性及び外科外傷と血管血栓症、卒中、及び一過性虚血発作のような様々な臨床状態の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１０３】
本発明の別の特徴によれば、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管系疾患、卒中、及び一過性虚血発作の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１０４】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生するための方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０５】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０６】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症、高トリグリセリド血症、β−リポタンパク過剰血症（高ＬＤＬ）、高プレベータリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高カイロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、及び低アルファリポタンパク血症（低ＨＤＬ）のような脂質異常の状態及び障害を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０７】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物においてアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓状態、血管機能不全、内皮機能不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管系疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管系疾患、心臓、弁、脈管構造、動脈及び静脈のような心臓血管系組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂肪線条、白血球、単球及び／又はマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚化、血管内側希薄化、感染性及び外科外傷と血管血栓症、卒中、及び一過性虚血発作のような様々な臨床状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物においてアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管系疾患、卒中、及び一過性虚血発作を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１０９】
ＩＢＡＴ阻害剤が胆石の治療及び／又は予防に潜在的に有用であるかもしれないという証拠がある。本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において胆石を治療及び／又は予防する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０１１０】
療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、治療される宿主、投与の経路、及び治療される病気の重症度に応じて必然的に変化するものである。例えば、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０１１１】
上記に定義されるＩＢＡＴ阻害活性は、単独療法として適用しても、本発明の化合物に加えて、１種又はそれ以上の他の物質及び／又は治療薬を伴ってもよい。そのような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続又は分離投与により達成することができる。本発明のこの側面によれば、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと上記に定義されるような追加のＩＢＡＴ阻害物質、並びに高脂血症の併用治療用の追加の低脂血症剤を含んでなる医薬品が提供される。
【０１１２】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと一緒に投与してよい。好適なＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、当技術分野でよく知られているスタチンである。特別なスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、メバスタチン、及び（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（ロスバスタチン）、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。特別なスタチンは、アトルバスタチン、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。より特別なスタチンは、アトルバスタチンカルシウム塩である。さらに特別なスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸（ロスバスタチン）、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。好ましい特別なスタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１１３】
故に、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの組合せが提供される。
【０１１４】
本発明の追加の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、及び／又は胆汁酸結合剤と一緒に投与してよく、それによって、回腸胆汁酸輸送系の阻害により引き起こされる、胆汁酸の結腸における過剰というあり得るリスクを回避する。内臓の内容物に過剰の胆汁酸があると、下痢を引き起こす場合がある。このように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなる療法の間に患者にあり得る下痢のような副作用の治療も提供する。
【０１１５】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、その作用により、胆汁酸合成に利用される内因性コレステロールを減少させて、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとの組合せにおいて、脂質低下に対する相加効果を有する。
【０１１６】
そのような組合せ療法に適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミン及びコレスチポールのような樹脂である。１つの利点は、胆汁酸結合剤の用量を、胆汁酸結合剤だけを含んでなる単独治療におけるコレステロール血症の治療の療法量より低く保ち得ることである。胆汁酸結合剤の低用量により、療法量に対する患者の不良な耐薬性により引き起こされるあり得る副作用も回避することができる。
【０１１７】
故に、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁酸結合剤の組合せが提供される。
【０１１８】
故に、本発明の追加の特徴において、ＩＢＡＴ阻害効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１１９】
故に、本発明の追加の特徴において、ＩＢＡＴ阻害効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、胆汁酸結合剤との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１２０】
故に、本発明の追加の特徴において、ＩＢＡＴ阻害効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離投与において、胆汁酸結合剤との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１２１】
故に、本発明の追加の特徴において、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１２２】
故に、本発明の追加の特徴において、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、胆汁酸結合剤の有効量との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１２３】
故に、本発明の追加の特徴において、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離投与において、胆汁酸結合剤との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１２４】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１２５】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁酸結合剤を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１２６】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１２７】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０１２８】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１２９】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤を含んでなるキットが提供される。
【０１３０】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
【０１３１】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
【０１３２】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｃ）第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
【０１３３】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
【０１３４】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、胆汁酸結合剤；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
【０１３５】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｃ）第三の単位剤形における、胆汁酸結合剤；及び
ｄ）前記第一、第二及び第三の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
【０１３６】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１３７】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１３８】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１３９】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１４０】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１４１】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、並びに胆汁酸結合剤の、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１４２】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の同時、連続、又は分離投与を伴う、そのような療法的治療の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでなる、組合せ治療が提供される。
【０１４３】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の胆汁酸結合剤の有効量の同時、連続、又は分離投与を伴う、そのような療法的治療の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでなる、組合せ治療が提供される。
【０１４４】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、医薬的に許容される賦形剤と随意に一緒のＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の同時、連続、又は分離投与を伴い、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の胆汁酸結合剤の有効量の同時、連続、又は分離投与を伴う、そのような療法的治療の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでなる、組合せ治療が提供される。
【０１４５】
本発明の追加のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の、Ｘ群より選択される以下の薬剤：
・ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転移タンパク質）阻害剤、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ００／３８７２５、７頁２２行〜１０頁１７行に参照されて記載されるもの；
・コレステロール吸収アンタゴニスト、例えばＳＣＨ５８２３５のようなアゼチジノンと、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，７６７，１１５に記載されるもの；
・ＭＴＰ（ミクロソーム転移タンパク質）阻害剤、例えば、参照により本明細書に組み込まれる Science, 282, 751-54, 1998 に記載されるもの；
・フィブル酸誘導体；例えば、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、及びベザフィブラート；
・ニコチン酸誘導体、例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモクス、及びニセリトロール；
・フィトステロール化合物、例えばスタノール；
・プロブコール；
・抗肥満化合物、例えばオルリスタット（ＥＰ１２９，７４８）及びシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２及びＵＳ４，９２９，６２９）；
・降圧化合物、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性ブロッカー、α−アドレナリン作動性ブロッカー、β−アドレナリン作動性ブロッカー、混合型α／β−アドレナリン作動性ブロッカー、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャネルブロッカー、利尿剤、又は血管拡張薬；
・インスリン；
・グリベンクラミド、トルブタミドが含まれる、スルホニル尿素；
・メトホルミン；及び／又は
・アカルボース；
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの１以上の同時、連続、又は分離投与を伴う、そのような療法的治療の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでなる、組合せ治療が提供される。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物との組合せにおいて使用することができる、特別なＡＣＥ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ（活性代謝産物が含まれる）には、限定されないが、以下の化合物が含まれる：アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラト、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラト、ホシノプリル酸、グリコプリル、ホモルフィン−４、イドラプリル、イミダプリル、インドラプリル、インドラプリラト、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラト、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、スピロプリル、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラト、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラト、ゾフェノプリル及びゾフェノプリラト。本発明における使用に好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラト、リシノプリル、エナラプリル及びエナラプリラトである。本発明における使用により好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルとラミプリラトである。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物との組合せにおける使用に好ましいアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグには、限定されないが、化合物：カンデサルタン、カンデサルタン・シレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタンが含まれる。本発明における使用に特に好ましいアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、又はその医薬的に許容される誘導体は、カンデサルタンとカンデサルタン・シレキセチルである。
【０１４８】
故に、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの組合せが提供される。
【０１４９】
故に、本発明の追加の特徴において、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、Ｘ群からの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１５０】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを製剤的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１５１】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、Ｘ群からの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１５２】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと一緒に投与してよい。好適なＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、当該技術分野においてよく知られている。これらには、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、J Med Chem 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634（特に、６３４頁に収載の特許出願に記載される化合物）及び J Med Chem, 2000, 43, 527 に記載の化合物が含まれ、これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる。特に、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニストには、ＷＹ−１４６４３、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ＧＷ９５７８、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、エグリタゾン、プログリタゾン、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＲＰ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１、及びＧＷ２４３３が該当する。特に、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニストには、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸とその医薬的に許容される塩が該当する。追加の好適なＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニストは、ＮＮ６２２／Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ（ラガグリタザール）とＢＭＳ２９８５８５である。
【０１５３】
故に、本発明の追加の特徴において、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの組合せが提供される。
【０１５４】
故に、本発明の追加の特徴において、ＩＢＡＴ阻害効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１５５】
故に、本発明の追加の特徴において、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量との同時、連続、又は分離投与において前記動物へ投与することを含む。
【０１５６】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。
【０１５７】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなるキットが提供される。
【０１５８】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
【０１５９】
本発明のさらなる側面によれば：
ａ）第一の単位剤形における、医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；
ｂ）第二の単位剤形における、ＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ；及び
ｃ）前記第一及び第二の剤形を入れるコンテナ手段を含んでなるキットが提供される。
【０１６０】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１６１】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグとＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用の医薬品の製造における使用が提供される。
【０１６２】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の、医薬的に許容される希釈剤又は担体と随意に一緒のＰＰＡＲα及び／又はγ−アゴニスト、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量の同時、連続、又は分離投与を伴う、そのような療法的治療の必要な、ヒトのような温血動物への投与を含んでなる、組合せ治療が提供される。
【０１６３】
治療薬におけるその使用に加え、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグはまた、新規治療薬剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物におけるＩＢＡＴの阻害剤の効果を評価するための in vitro 及び in vivo 試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１６４】
本明細書で記載される中間体の多くは新規であり、従って、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、上記に参照された in vitro 試験アッセイにおいて試験するときにＩＢＡＴ阻害活性を示す。
【０１６５】
従って、本発明のさらなる特徴において、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される（但し、Ｒ１１とＲ１２はカルボシクリル及び／又はヘテロシクリルより選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、完全に不飽和ではない）。
【０１６６】
故に、本発明のさらなる側面によれば、上記に定義されるような、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される（但し、Ｒ１１とＲ１２はカルボシクリル及び／又はヘテロシクリルより選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、完全に不飽和ではない）。
【０１６７】
本発明の追加の側面によれば、ヒトのような温血動物の予防的又は療法的治療の方法に使用の、上記に定義されるような、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される（但し、Ｒ１１とＲ１２はカルボシクリル及び／又はヘテロシクリルより選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、完全に不飽和ではない）。
【０１６８】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬品としての使用のための、上記に定義されるような、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグが提供される（但し、Ｒ１１とＲ１２はカルボシクリル及び／又はヘテロシクリルより選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、完全に不飽和ではない）。
【０１６９】
本発明の別の特徴によれば、上記に定義されるような、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の産生に使用の医薬品の製造における使用が提供される（但し、Ｒ１１とＲ１２はカルボシクリル及び／又はヘテロシクリルより選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、完全に不飽和ではない）。
【０１７０】
本発明の別の特徴によれば、上記に定義されるような、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、ヒトのような温血動物における高脂血症状態の治療に使用される医薬品の製造における使用が提供される（但し、Ｒ１１とＲ１２はカルボシクリル及び／又はヘテロシクリルより選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、完全に不飽和ではない）。
【０１７１】
本発明の別の特徴によれば、ＩＢＡＴ阻害効果をそのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において産生する方法が提供され、前記方法は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む（但し、Ｒ１１とＲ１２はカルボシクリル及び／又はヘテロシクリルより選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、完全に不飽和ではない）。
【０１７２】
本発明の別の特徴によれば、そのような治療の必要な、ヒトのような温血動物において高脂血症状態を治療する方法が提供され、前記方法は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）又は（ＶＩＩＩｂ）の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を前記動物へ投与することを含む（但し、Ｒ１１とＲ１２はカルボシクリル及び／又はヘテロシクリルより選択され、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、完全に不飽和ではない）。
【０１７３】
上記の他の医薬組成物、製法、方法、使用、及び医薬品製造の特徴において、本明細書に記載される本発明の化合物の他の好ましい態様も適用される。
【実施例】
【０１７４】
以下に、本発明を以下の非限定的な実施例において例示するが、ここでは、熟練化学者に知られた標準技術とこれら実施例の記載に類似した技術を適宜使用してよく、他に明記しなければ：
（ｉ）蒸発操作は真空下のロータリーエバポレーションによって実行し、後処理法は、乾燥剤のような残留固形物の濾過による除去の後で行った；
（ｉｉ）他に明記しなければ、すべての反応は、不活性気体下、周囲温度、典型的には１８〜２５℃の範囲で、無水条件下にＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて行なった；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）は、シリカゲル４０〜６３μｍ（メルク）で実施した；
（ｉｖ）収率は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｖ）一般に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核（通常、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）及び質量スペクトルの技術により確認し；磁気共鳴化学シフト値は、（他に明記しなければ）重水素化ＣＤ３ＯＤにおいてデルタスケール（テトラメチルシランからの下方磁場ｐｐｍ）で測定し；他に明記しなければ、プロトンデータを引用し；Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚ、又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚの分光計でスペクトルを記録し、ピーク多重度を以下のように示し：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重二重項；ｔ，三重項；ｔｔ，三重三重項；ｑ，四重項；ｔｑ，三重四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ，ＬＣカラムｘＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（Ｗａｔｅｒｓ）、ＨＰ−１１００  ＭＳ検出器ダイオードアレイ装備を用いた検出で記録し；質量スペクトル（ＭＳ）（ループ）は、ＨＰ−１１００  ＭＳ検出器ダイオードアレイ装備のＶＧプラットフォームＩＩ（ファイソンズ・インスツルメンツ）で記録し；他に明記しなければ、引用する質量イオンは、（ＭＨ＋）である；
（ｖｉ）本文においてさらに詳細を明記しなければ、分析用の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８，７μｍ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）（移動相として、好適な組成のＭｅＣＮ及び脱イオン水／１００ｍＭ  酢酸アンモニウム）で実施した；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも完全には特性決定せず、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ又はＮＭＲ分析により純度を評価した；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥させる場合、硫酸ナトリウムを乾燥剤とした；
（ｉｘ）「ＩＳＯＬＵＴＥ」カラムについて述べると、これは、２ｇのシリカを含有するカラムを意味し、このシリカは、６ｍｌの使い捨てシリンジに含まれ、孔径５４Ａ（オングストローム）の空孔ディスクにより支持されていて、「ＩＳＯＬＵＴＥ」の名称で International Sorbent Technology より入手可能であり；「ＩＳＯＬＵＴＥ」は登録商標である；
（ｘ）上記又は下記に以下の略語を使用する場合がある：
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＴＢＴＵ    ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；及び
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
【０１７５】
実施例１
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法２；２０ｍｇ，０．０４３ミリモル）、（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法１０；１９ｍｇ，０．０６４ミリモル）、及びＮ−メチルモルホリン（２７ｍｇ，０．２６ｍｇ）をＤＭＦに溶かし、室温で撹拌した。ＴＢＴＵ（１９ｍｇ，０．０５９ミリモル）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、未反応の出発材料がないことを示した。少量の水及びアセトニトリルを加え、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中５％〜１００％  ＭｅＣＮの勾配を移動相として使用するＣ８カラムでの分取用ＨＰＬＣにより生成物を精製した。凍結乾燥により、２７ｍｇの表題化合物を得た。NMR (400 MHz, CD3OD): 0.81 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 1.11-1.35 (m, 4H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.27-2.28 (m, 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.53-3.75 (m, 5H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 6H), 7.66 (t, 1H)。
【０１７６】
実施例２
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法６；２ｍｇ，３μモル）を０．５ｍｌ  ＤＭＦに溶かした。（Ｄ）−グルカミン（２ｍｇ，１１μモル）、Ｎ−メチルモルホリン（約１μｌ，９μモル）、及びＴＢＴＵ（１．１ｍｇ，４μモル）を加え、この溶液を３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によれば、反応が完了していた。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中５％〜１００％  ＭｅＣＮの勾配を移動相として使用するＣ８カラムでの分取用ＨＰＬＣＬにより生成物を精製した。生成物分画を凍結乾燥させて、２．４ｍｇ（９５％）を得た。ＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦマイクロＭＳ分析は、全体純度９６％の生成物の４つの異性体に対応する４つのピークを示した；ｍ／ｚ＝８３１．３２８。
【０１７７】
実施例３
１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−２−フルオロベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［a−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン（方法３；２８ｍｇ，０．０４６ミリモル）とＤ−グルカミン（１０ｍｇ，０．０５５ミリモル）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）へ加え、２，６−ルチジン（０．０２ｍｌ，０．１４ミリモル）を加えた。すべて溶けたときに、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ，０．０６０ミリモル）を加え、この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらにＤ−グルカミン（１０ｍｇ，０．０５５ミリモル）とＴＢＴＵ（２０ｍｇ，０．０６０ミリモル）を加え、この反応混合物をさらに３時間撹拌した。ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０〜１００：０の勾配）を使用する分取用ＨＰＬＣによりこの反応混合物を精製して、表題化合物（９．０ｍｇ，２５％）を得た。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.73 (t, 3H), 0.83 (t, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 5 H), 1.59 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.25-7.43 (m, 8H), 7.74 (dd, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H)。
【０１７８】
実施例４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛１−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］−１−（シクロヘキシル）メチル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（シクロヘキシル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン（方法５；４ｍｇ，０．００６６ミリモル）、Ｄ−グルカミン（２ｍｇ，０．００８８ミリモル）、及びＮ−メチルモルホリン（４ｍｇ，０．０３５ミリモル）をＤＭＦに溶かし、室温で１０分間撹拌した。ＴＢＴＵ（０．００３ｍｇ，０．００８７ミリモル）とこの反応混合物を一晩撹拌した。少量の水及びアセトニトリルを加え、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中５％〜１００％  ＭｅＣＮの勾配を移動相として使用するＣ８カラムでの分取用ＨＰＬＣＬにより生成物を精製した。凍結乾燥により（１．７ｍｇ，３３．４％）の表題化合物を得た。ＬＣ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦマイクロＭＳ分析は、全体純度９６％の生成物の２つの異性体に対応する２つのピークを示した；ｍ／ｚ＝７６５．３４３。
【０１７９】
出発材料の製法
上記実施例の出発材料は、市販品を入手可能であるか、又は既知の材料より標準法によって容易に製造される。例えば、以下の反応は、上記の反応に使用する出発材料のいくつかの例示であって、限定ではない。
【０１８０】
方法１
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−８−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
アセトニトリル中の（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−５−フェニル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（ＷＯ／９６０５１８８に従って製造する；５２ｍｇ，０．１４ミリモル）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（３２ｍｇ，０．１６ミリモル）、炭酸カリウム（７６ｍｇ，０．５５ミリモル）及び炭酸セシウム（１２ｍｇ，０．０３６ミリモル）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。溶出液は最初ＤＣＭで、その後、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（１：１０）へ切り換えた。０．０５５ｇの所望の生成物を得た。
【０１８１】
方法２
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−８−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法１；５８ｍｇ，０．１２ミリモル）をギ酸に溶かし、周囲温度で２０時間、次いで４５℃で４時間撹拌した。減圧でギ酸を除去した。残渣へトルエンを加え、トルエンと残留のギ酸を減圧で除去して、所望の生成物（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）を得た。
【０１８２】
方法３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（カルボキシメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン（方法４；５９ｍｇ，０．１３ミリモル）とアミノ（２−フルオロフェニル）酢酸メチル塩酸塩（４０ｍｇ，０．１８ミリモル）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）へ加え、２，６−ルチジン（０．０４ｍｌ，０．３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ＴＢＴＵ（５８ｍｇ，０．１８ミリモル）を加えた。周囲温度で３時間撹拌後、この反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（２．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、０．３０ミリモル）を加えた。周囲温度で２時間撹拌後、この反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で失活させ、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液、４０：６０）で精製して、表題化合物（７０ｍｇ，８９％）を得た。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.74 (t, 3H), 0.84 (t, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.18-1.46 (m, 5 H), 1.60 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 5.04 (t, 1H), 5.23 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.94-7.44 (m, 11H), 7.70 (t, 1H), 8.40 (m, 1H)。
【０１８３】
方法４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（カルボキシメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン（ＷＯ９８／４０３７５に従って製造する；３００ｍｇ，０．７７ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、炭酸セシウム（５４０ｍｇ，１．６６ミリモル）に続きチオグリコール酸エチル（０．１７ｍｌ，１．５４ミリモル）を加え、この反応混合物をＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒにおいてマイクロ波照射に１００℃で５分間処した。この反応混合物を水（２５ｍｌ）へ加え、ＤＣＭ（５ｘ５ｍｌ）で抽出して、濃縮した。この粗製のエチルエステルをＴＨＦ（４ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＨ（１Ｍ，４ｍｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で失活させ、水（２５ｍｌ）で希釈して、ＤＣＭ（４ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を溶出液として使用する分取用ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１７２ｍｇ，４８％）を得た。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.74 (t, 3H), 0.84 (t, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.18-1.46 (m, 5H), 1.60 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.07/3.12 (ABq, 2H), 3.33/3.39 (ABq, 2H), 3.95 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.73 (d, 1H)。
【０１８４】
方法５
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（シクロヘキシル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
アミノ（シクロヘキシル）酢酸メチル塩酸塩を出発材料として使用すること以外は方法３と同じ手順に従って、表題化合物を合成した。NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.74 (t, 3H), 0.84 (t, 3H), 0.92-1.10 (m, 6H), 1.20-1.66 (m, 12H), 2.01 (m, 1H), 3.07/3.13 (ABq, 2H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.75 (d, 1H), 7.98 (t, 1H)。
【０１８５】
方法６
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法７；５０ｍｇ，０．１０５ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした。２，６−ルチジン（０．０２５ｍｌ，０．２１５ミリモル）、ＴＢＴＵ（４５ｍｇ，０．１４０ミリモル）及び（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法４；４３ｍｇ，０．１６３ミリモル）を連続的に加えた。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（９／１）を溶出液として使用するシリカのクロマトグラフィーにより中間体のエステルを精製した。溶媒を蒸発させて、４５ｍｇ（６０％）を得た。Ｍ／ｚ：７２４。このエステルを３ｍｌ  ＤＣＭに溶かし、ＴＦＡ（１ｍｌ）の添加により加水分解した。２時間後、この混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣを使用して精製した。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中４０％〜６０％  ＭｅＣＮの勾配を溶出液として使用した。凍結乾燥により、３３ｍｇ（８０％）を得た。NMR (400 MHz): 0.75-0.85 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.1-1.65 (m, 6H), 1.75-1.9 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 1H), 3.1-3.55 (m, 2H), 3.85 (ABq, 2H), 4.6-4.8 (m, 2H), 5.6 (s, 1H), 5.98-6.03 (m, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.25-7.56 (m, 11H); m/z: 668。
【０１８６】
方法７
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（カルボキシメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（方法８；１５３ｍｇ，０．３６ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（７５ｍｇ，０．４５ミリモル）、炭酸ナトリウム（１６２ｍｇ，１．５２ミリモル）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（１２ｍｇ，０．０３７ミリモル）より表題化合物を製造した。中間体のエチルエステルを希釈ＨＣｌとＤＣＭの間で抽出した。ＤＣＭ相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。Ｍ／ｚ  ５０６。粗生成物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１；４ｍｌ）に溶かし、ＬｉＯＨ（２２ｍｇ，０．９１ミリモル）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧で除去した。分取用ＨＰＬＣを使用して粗生成物を精製した。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中４０％〜６０％  ＭｅＣＮの勾配を溶出液として使用した。ＭｅＣＮを減圧で除去し、残存する水溶液を、５％ＨＣｌを使用して酸性化してから、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルと共沸させた。得られる結晶を濾過して取って、乾燥させた。重量：１５８ｍｇ（９１％）。NMR 0.75 (t, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.1-1.7 (m, 6H), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 2.2-2.4 (m,1H), 3.3 (dd, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H); m/z: 478。
【０１８７】
方法８
３，５−ｔｒａｎｓ−１，１−ジオキソ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド（ＷＯ９６／０５１８８に従って製造する；３００ｍｇ，０．６４ミリモル）をＮ２（ｇ）雰囲気下に５ｍｌ  ＤＭＦに溶かした。チオメチル酸ナトリウム（１５０ｍｇ，２．１４ミリモル）を加え、この混合物を１１０℃まで２時間加熱した。溶媒を減圧で除去し、残渣を５％  ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。分取用ＨＰＬＣを使用して、生成物を精製した。０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中４０％〜１００％のＭｅＣＮの勾配を溶出液として使用した。凍結乾燥により、１５３ｍｇ（５７％）を得た。Ｍ／ｚ：４２０。
【０１８８】
方法９
（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイル）オキシメチルフェニル
（２Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）酢酸（２．０７ｇ，７．２６ミリモル）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−アミノヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（１．４４ｇ，７．９ミリモル）、及び２，６−ジメチルピリジン（０．９３３ｇ，８．７ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かした。ＴＢＴＵ（３．８０ｇ，８．７ミリモル）を加え、この混合物を１．５時間撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−アミノヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール（０．２１ｇ，０．２ミリモル）を加え、この混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させた。この混合物をイソプロパノール（３５ｍｌ）に溶かし、８０〜１００℃へ加熱した。次いで、この混合物を室温へ至らせた。生じる結晶を濾過して取り、イソプロパノール（２ｘ２０ｍｌ）とジエチルエーテル（２ｘ２５ｍｌ）で２回洗浄した。イソプロパノール（１００ｍｌ）を使用してこの結晶を再結晶させて、還流まで加熱した。次いで、この混合物を室温へ至らせた。結晶を濾過して取り、少量のイソプロパノール（全量１７０ｍｌ）とジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して、２．５１７ｇ（７７％）の生成物を得た。NMR (600 MHz, CD3OD): 3.15-3.23 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.53-3.68 (m, 4H), 3.71 (dd, 1H), 3.77-3.83 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 8H), 7.39 (brd, 2H)。
【０１８９】
方法１０
（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジルアミン
（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（２−（Ｓ）−３−（Ｒ）−４−（Ｒ）−５−（Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイル）オキシメチルフェニル（方法９；２．４６ｇ，５．４９ミリモル）、パラジウム担持活性炭（５％，０．５３５ｇ）、及び水（１．５ｍｌ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶かした。この混合物をＨ２雰囲気下で一晩処理した。この混合物をｈｙｆｌｏに通して濾過し、溶媒を減圧で蒸発させて、１．５４３ｇ（８９．５％）の表題化合物を得た。NMR (400 MHz, CD3OD): 3.23 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.41 (brd, 2H)。