(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
チアムフェニコール、チアムフェニコールグリシネート又はその塩を含有するクラミジア・ニューモニエ感染症の治療用医薬組成物。
【請求項２】
チアムフェニコールグリシネート又はその塩を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
チアムフェニコールグリシネートの塩がチアムフェニコールグリシネートアセチルシステイネートである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
チアムフェニコールグリシネートの塩がチアムフェニコールグリシネート塩酸塩である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
エアロゾル又は注射により投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物中に含まれるチアムフェニコール、チアムフェニコールグリシネート又はその塩の量が、チアムフェニコールとして２５０ｍｇ〜５０００ｍｇである、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）感染症の治療に有用な医薬組成物を製造するためのチアムフェニコール及びその誘導体の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クラミジア・ニューモニエは、上気道及び下気道の両方の呼吸器感染症の原因となることが最近になって認められた細胞内細菌である。
【０００３】
この細菌は最も広く分布するヒトの病原体の１つであり、５〜１４歳の子供の一次感染が文献によって裏付けられている。一般に子供の場合、この感染症は軽微で症状を伴わないが、成人や高齢者の場合は重篤になり得る。
【０００４】
非定型肺炎の約１０％、気管支炎の約５％はクラミジア・ニューモニエが原因である。クラミジア・ニューモニエは、成人における喘息や喘息性気管支炎の新規発症及び呼吸気道疾患にも関与している。クラミジア・ニューモニエにより引き起こされ、下気道感染症にも関連する副鼻腔炎が報告されており、またクラミジア・ニューモニエが中耳炎患者の中耳液から単離されている。
【０００５】
クラミジア・ニューモニエ感染に関連する病態の調査については、Ｆ．ブラシ（F．Blasi）によるClinical Microbiology and Infections、第１巻補遺１、１９９６年３月、Ｓ１４〜Ｓ１８頁を参照されたい。
【０００６】
一般に治療に用いられる抗生物質のなかでも、アジスロマイシン及び特にクラリスロマイシンは、クラミジア・ニューモニエとその感染に関与する他の薬剤に対しインビトロで活性を示すことから、クラミジア・ニューモニエ感染症治療における有望な治療薬である。
【０００７】
いくつかのキノロン系抗生物質も、クラミジア・ニューモニエ感染症治療に有望である。
【０００８】
クラミジア・ニューモニエ感染症の場合、抗生物質による治療は長期間を要する場合があり、クラミジア・ニューモニエの慢性・持続性感染において抗生物質治療が無効であったことが既に報告されている。
【０００９】
クラミジア・ニューモニエ感染症治療に有用な抗生物質の数が限られていることと、臨床的見地からこれら感染症の重要性が高まりつつあることから、クラミジア・ニューモニエに有効な抗生物質を同定することが必要となっている。
【００１０】
チアムフェニコール（メルクインデックス第ＸＩＩ版、Ｎｏ．９４３６、１５８７頁）は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の感染症の治療に用いられる公知の抗生物質である。呼吸器疾患の治療では、チアムフェニコールは、グリシネート（glycinate）塩酸塩又はアセチルシステイネート（acetylcysteinate）として、即ち、チアムフェニコールのエステルをそれぞれ塩酸又はアセチルシステインを用いて塩にして用いられることが多い。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らの知る限り、クラミジア・ニューモニエに対するチアムフェニコール又はその誘導体の活性に関するデータは如何なる文献にも報告されていない。但し、泌尿生殖器感染症の原因となる病原体であるトラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）に対してチアムフェニコールが活性であることは知られている。しかしその活性は、例えばエリスロマイシン［Ｇ．リッジウエイ（G．Ridgeway）ら、J.Antimicrob.Chemother.、１９７９年、５（４）、４８３〜４］等の他の抗生物質に比べると非常に低い。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、チアムフェニコールがクラミジア・ニューモニエによる感染症の治療に特に有効であることを見い出した。
【００１３】
よって本発明の目的は、クラミジア・ニューモニエ感染症の治療に有用な医薬組成物を製造するためのチアムフェニコール及びその誘導体の使用にある。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明において有用な医薬組成物は、チアムフェニコール又はその誘導体、例えばチアムフェニコールグリシネートや、その塩、を含有し、経腸的又は非経口的に使用される組成物である。
【００１５】
特に好ましくは、チアムフェニコールグリシネートアセチルシステイネートの使用である。
【００１６】
チアムフェニコールグリシネート塩酸塩の使用も好ましい。
【００１７】
医薬組成物中に含まれる活性成分の量は、投与経路と感染の重篤性により異なるが、通常は一用量あたりチアムフェニコールとして２５０ｍｇ〜５０００ｍｇ、より好ましくは５００ｍｇ〜２０００ｍｇの間の範囲内である。
【００１８】
この医薬組成物は、注射、経口又はエアロゾルによる投与に適切な固体状又は液状であることができる。
【００１９】
好ましくは、エアロゾル又は注射による投与に適している医薬組成物である。
【００２０】
より好ましくは、エアロゾル又は注射による投与に適し、チアムフェニコールグリシネート塩酸塩又はアセチルシステイネートを含有する医薬組成物である。
【００２１】
ＦＬＵＩＭＵＣＩＬ ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＯ（登録商標）及びＧＬＩＴＩＳＯＬ（登録商標）の商標で既に市販されている医薬組成物が特に好適である。
【００２２】
最近臨床分離されたクラミジア・ニューモニエの各種菌株に対するチアムフェニコールの有効性が、インビトロにおいて、チアムフェニコールのＭＩＣ（最小阻止濃度）を他の抗生物質と比較して算出することによって実証された。クラミジア・ニューモニエ感染症治療の療法に既に用いられている抗生物質を基準とすると、チアムフェニコールのＭＩＣが全く同等であるか、或いはそれを上回る値を示した点に注目すべきである。
【００２３】
本発明をより詳しく説明するために、以下に実施例を示す。
【００２４】
材料及び方法
クラミジア・ニューモニエ菌株
クラミジア・ニューモニエＴＷ１８３及びクラミジア・ニューモニエ２０２３は、アメリカ基準株保存機関（ATCC）より入手した。他の菌株（No. 9 単離物）は１９９７〜１９９９年の期間に臨床的に単離されたものである。
【００２５】
抗生物質
以下の抗生物質を使用した：チアムフェニコールグリシネートアセチルシステイネート（ＴＧＡ）、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、セフトリアキソン、アモキシシリン、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン及び塩酸テトラサイクリン塩酸塩。
【００２６】
細胞培養
１２ｍｍのカバースリップ上で、Ｌ−グルタミンを添加した１０％仔ウシ胎児血清を含むＥＭＥＭ中に２×１０5細胞／ｍｌで接種し、群生育（confluent growth）のために３５℃、５％ＣＯ2下で２４〜４８時間放置することにより、Ｈｅｐ−２細胞の単層を調製した。生育培地を除去した後、各種菌株を、ウエル当たり３〜５×１０2個の含有物となるように計算した所定の濃度でＨｅｐ−２単層に接種した。
【００２７】
クラミジア・ニューモニエを接種した単層を、３０℃、１７００ｇで６０分間遠心分離した。
【００２８】
上清を除き、代わりに、２％仔ウシ胎児血清と、Ｌ−グルタミンと、シクロヘキシミド１μｇ／ｍｌと、希釈率を異にした試験抗生物質とを含有するＥＭＥＭ２．０ｍｌを加えた。
【００２９】
抗生物質を加えないものを正の対照とし、クラミジア・ニューモニエを接種しないウエルを負の対照とした。
【００３０】
５％ＣＯ2を加えた３５℃の雰囲気中で３日間細胞を培養した後、アセトンを用いて−２０℃で１０分間かけて単層を固定し、クラミジア・ニューモニエに特異的なフルオレセイン結合抗体［アルジーンバイオソフト（Argene Biosoft）］で染色し、蛍光顕微鏡で観察した。
【００３１】
各試験は２回繰り返した。含有物を計数し、ＭＩＣ（含有物形成の完全な阻止が認められた最小濃度）を決定した。
【００３２】
結果
試験抗生物質の活性を表１に示す。
【００３３】
【表１】
0004796258.tif 000002
【００３４】
クラリスロマイシン及びチアムフェニコールグリシネートアセチルシステイネート（ＴＧＡ）が最も活性の高い抗生物質である（ＭＩＣはいずれも０．０３〜０．２５μｇ／ｍｌの範囲）。
【００３５】
各試験における菌株別のＭＩＣ値を表２に示す。
【００３６】
【表２】
0004796258.tif 000003
【００３７】
いずれもブレークポイントよりも低い値を示す（チアムフェニコール：≦１６μｇ／ｍｌ、クラリスロマイシン：≦２μｇ／ｍｌ、アモキシシリン：≦２μｇ／ｍｌ、ドキシサイクリン：≦４μｇ／ｍｌ、シプロフロキサシン：≦１μｇ／ｍｌ、テトラサイクリン：≦２μｇ／ｍｌ）。但しアジスロマイシン（≦１μｇ／ｍｌ）及びセフトリアキソン（≦２μｇ／ｍｌ）を除く。
【００３８】
更に、チアムフェニコールと、チアムフェニコールよりもブレークポイント値が低い他の抗菌性化合物とを比較すると、チアムフェニコールは、ＭＩＣ（０．０３〜０．２５μｇ／ｍｌ）とブレークポイント（≦１６μｇ／ｍｌ）との比が最も良い値を示した。