(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−〔３−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール塩酸塩を、ワックス類と賦形剤からなるマトリックス中に分散させてなる素顆粒に、腸溶性皮膜を被覆したことを特徴とする顆粒剤。
【請求項２】
賦形剤が、糖類又は糖アルコールを含むものであることを特徴とする請求項１に記載の顆粒剤。
【請求項３】
ワックス類がセラック、ゼラチン、硬化油、高級脂肪酸およびそのエステル類、高級脂肪族アルコール、ならびに天然および合成ワックスから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の顆粒剤。
【請求項４】
ワックス類が、硬化油である請求項３に記載の顆粒剤。
【請求項５】
ワックス類の量が素顆粒に対し５〜７０重量％である請求項１〜請求項４のいずれかに記載の顆粒剤。
【請求項６】
ワックス類の量が素顆粒に対し２０〜５０重量％である請求項１〜請求項５のいずれかに記載の顆粒剤。
【請求項７】
腸溶性皮膜として、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーL、又はメタクリル酸コポリマーSより選ばれる少なくとも1種の合成ポリマーを使用するものであることを特徴とする請求項１〜請求項６のいずれかに記載の顆粒剤。
【請求項８】
腸溶性皮膜として、メタクリル酸コポリマーLDを使用するものであることを特徴とする請求項７に記載の顆粒剤。
【請求項９】
腸溶性皮膜が、素顆粒に対して２０〜４０重量％である請求項１〜請求項８のいずれかに記載の顆粒剤。
【請求項１０】
薬学的活性物質が５−〔３−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール塩酸塩であり、試験液に塩酸・リン酸三ナトリウム緩衝液（ｐＨ６.８）９００ｍｌを用い、バスケット法（ＵＳＰ溶出試験法第一法）により毎分１００回転で試験した際、薬学的活性物質含量の少なくとも８０％を放出する時間が２〜２４時間であることを特徴とする請求項１〜請求項９のいずれかに記載の顆粒剤。
【請求項１１】
５−〔３−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール塩酸塩、ワックス類および賦形剤を練合し、顆粒としたのちメタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーL、又はメタクリル酸コポリマーSより選ばれる少なくとも１種の合成ポリマーを含む腸溶性皮膜によりコーティングすることを特徴とする顆粒剤の製造方法。
【請求項１２】
合成ポリマーが、メタクリル酸コポリマーLDであることを特徴とする請求項１１に記載の顆粒剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与したとき、制御された放出速度で薬物を放出する経口投与用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に薬物血液中濃度は、薬効、有害反応（副作用、アレルギー反応、過量反応）の一つの目安として用いられており、有害反応の発生が薬物血液中濃度に依存する例が多々報告されている。これらの有害反応を回避し、患者のＱＯＬを改善するためにも、薬物の血液中濃度を制御することが必須である。
薬物血液中濃度と有害反応との間に用量依存性がみられる場合、有害反応を軽減するために薬剤からの薬物放出を遅延／調節することがよく行われている。これら調節／延長放出組成物のデザインや放出速度を制御する技術は、当業者により過去数十年にわたり開発が進められており、当該技術分野において周知である。（非特許文献１参照）
一般式（Ｉ）
【０００３】
【化８】
0004808612.tif 000002
【０００４】
（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）
により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩は、５−ＨＴ１Ａ受容体に強い親和性を有し、不安、躁うつ病などの治療薬として期待される化合物である（特許文献１参照）。
【非特許文献１】L. Krowczynski, Extended  Release Dosage Forms, CRC-Press Inc., USA, 1987
【特許文献１】米国特許第5,168,099号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一般式（Ｉ）により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩の１つである５−〔３−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール塩酸塩（以下、本明細書においてＭＫＣ−２４２と称することもある）の通常製剤（賦形剤としてＤ−マンニトール、崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウム、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用した錠剤）をヒトに投与した時、嘔気、ふらつき、立ちくらみ等いずれも軽度ではあるが有害症状が認められ、これら有害症状が血漿中薬物濃度に依存して発生していることがわかっている。また、半減期Ｔ1/2は、２〜５時間と短く、薬物血漿濃度は持続しない。
【０００６】
一方、薬物の溶解度はｐＨ依存性があり、ヒトの消化管内の物理的・生理的環境および製剤の消化管移動時間を考慮すると、アルキレンジオキシベンゼン誘導体は、経口用調節／延長放出剤形には不向きであると考えられる。
【０００７】
本発明は、これらのアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩自体の持つ体内動態や薬理活性上の問題点あるいは物理化学的な欠点を克服し、血漿中において薬物濃度が急激に上昇することがなく、かつ薬物血漿中濃度が長時間にわたり維持できる経口投与用組成物を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、一般式（Ｉ）の化合物をマトリックス材料に分散させるか、あるいは一般式（Ｉ）の化合物を含む組成物に腸溶性皮膜をコーティングすること、あるいは両者を組合せることにより、課題を解決できることを見出した。
【０００９】
本発明は、経口投与したとき、制御された放出速度で薬物を放出する経口投与用組成物に関するものである。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化９】
0004808612.tif 000003
【００１１】
（式中、ｍは２〜５の整数を表し、ｎは１〜３の整数を表す。）
により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩の通常製剤（速放出製剤）の問題点である有害反応の発現を軽減し、薬物血漿中濃度の持続を可能とさせる経口投与用組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩とマトリックス材料および／またはコーティング材料から形成される経口投与用組成物。
（２）マトリックス材料、コーティング材料が合成ポリマーおよびワックス類から選ばれる少なくとも１種である前記１記載の組成物。
（３）一般式（Ｉ）により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩が合成ポリマーおよび／またはワックス類を含むマトリックス中に分散された経口投与用組成物。
（４）一般式（Ｉ）により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩および合成ポリマーおよび／またはワックス類からなる組成物に合成ポリマーを含むコーティング剤により被覆したことを特徴とする経口投与用組成物。
（５）ワックス類と賦形剤からなるマトリックス中に一般式（Ｉ）により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩を含有する経口投与用組成物。
（６）ワックス類と賦形剤からなるマトリックス中に一般式（Ｉ）により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩を分散させてなる素顆粒に腸溶性皮膜を被覆した経口投与用組成物。
（７）ワックス類の量が素顆粒に対し５〜７０重量％である前記６記載の経口投与用組成物。
（８）合成ポリマーがポリビニルタイプ、アクリル酸またはアクリル酸エステルタイプおよびセルロースタイプから選ばれる少なくとも１種であり、またワックス類がセラック、ゼラチン、硬化油、高級脂肪酸およびそのエステル類、高級脂肪族アルコール、ならびに天然および合成ワックスから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする前記１〜６記載の経口投与用組成物。
（９）前記１記載の経口投与用組成物をカプセルに充填したアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩含有カプセル剤。
（１０）一般式（Ｉ）により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩、ワックス類および賦形剤を練合し、顆粒としたのち腸溶性皮膜によりコーティングすることを特徴とする経口投与用組成物の製造方法。
（１１）薬学的活性物質が一般式（Ｉ）により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩であり、試験液に塩酸・リン酸三ナトリウム緩衝液（ｐＨ６.８）９００ｍｌを用い、バスケット法（ＵＳＰ溶出試験法第一法）により毎分１００回転で試験した際、薬学的活性物質含量の少なくとも８０％を放出する時間が２〜２４時間であることを特徴とする経口投与用組成物。
（１２）アルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩が５−〔３−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール塩酸塩である前記１〜１１記載の経口投与用粗製物。
【００１３】
一般式（Ｉ）により表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体の具体例としては表１、表２に示す化合物が挙げられる。
【００１４】
【化１０】
0004808612.tif 000004
【００１５】
【表１】
0004808612.tif 000005
【００１６】
【化１１】
0004808612.tif 000006
【００１７】
【表２】
0004808612.tif 000007
【００１８】
一般式（Ｉ）化合物のうち、化合物Ｎｏ．１の化合物が好ましい。またアルキレンジオキシベンゼン誘導体の酸付加塩における酸としては、塩酸、シュウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。なお、一般式（Ｉ）のアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩は米国特許第5,168,099号に記載の方法によって合成することができる。
【００１９】
本発明は、ＵＳＰ溶出試験法第一法において薬物含量の少なくとも８０％が２〜２４時間で放出することを特徴とする剤形であることに依存し、当該技術分野において知られた全ての種類の調節放出組成物を適用できる。
【００２０】
また、本発明は次の（ａ）および（ｂ）からなる経口投与用組成物を提供するものである。
（ａ）一般式（Ｉ）のアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩、
（ｂ）患者に組成物を投与することによって以下の（１）および／または(２)を示す効果を有する少なくとも1つの放出速度制御物質。
・  一般式（Ｉ）のアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩の血漿中におけるＴmax到達時間が１．５〜４．５時間である。
・  一般式（Ｉ）のアルキレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩の血漿中におけるＣmaxが１００〜３００ｎｇ／ｍｌである。
【００２１】
使用されるマトリックス材料およびコーティング材料は、組成物への水の浸透を防ぎ、薬物を所望の放出速度で制御可能な材料であればよく、例えば合成ポリマーおよびワックス類が挙げられる。合成ポリマー、ワックス類の使用量は、素顆粒または素錠に対し、５〜７０重量％、好ましくは２０〜５０重量％が好ましい。
【００２２】
合成ポリマーとしては、ポリビニルタイプ（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、アクリル酸またはアクリル酸エステルタイプ（メチルメタクリレートのポリマーまたはアクリルモノマーのコポリマー、たとえばメタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＲなど）、またはセルロースタイプ（セルロースのバイオポリマーまたは変性バイオポリマー、たとえばエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）が好ましい。
【００２３】
ワックス類としては、セラック、ゼラチン、硬化油（植物性もしくは動物性の脂肪油に水素を添加して得た脂肪であり、たとえば水素添加牛脂、硬化ヒマシ油、硬化綿実油、硬化大豆油など）、高級脂肪酸およびそのエステル類（ステアリン酸、パルミチン酸、アルミニウムモノステアレート、グリセリルモノーまたはジパルミテート、グリセリルモノー、ジーまたはトリステアレートなど）、高級脂肪族アルコール（セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、１２−ヒドロキシステアリルアルコール、など）、天然および合成ワックス（蜜ロウ、木ロウ、カルナウバロウ、パラフィンワックス、ゲイ（鯨）ロウ、合成ロウなど）等が挙げられる。これらのうち、硬化油が好ましい。
【００２４】
これら合成ポリマー、ワックス類は１種でも２種以上を組合わせて用いてもよい。
【００２５】
本発明の組成物において、賦形剤、結合剤、滑沢剤、凝集防止剤など、通常この分野で常用される種々の配合剤を使用することができる。たとえば、賦形剤としては、糖類（白糖、乳糖、グルコース、マルトースなど）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、キシリトールなど）、デンプン、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどがあげられる。結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天及びデンプンなどがあげられる。また、滑沢剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール類などがあげられ、これらを適宜組み合わせて使用することができる。
【００２６】
顆粒を製造するには、薬物に合成ポリマーまたはワックス類を加え更に必要に応じ乳糖、マンニトール等の賦形剤を加え溶媒を添加して混練合し造粒乾燥して得ることができる（方法１）。この様にして得られた顆粒においては、薬物が合成ポリマーまたはワックスマトリックス中に分散しているため薬物は水中又は胃腸管内において徐々に放出される。
本発明における顆粒はまた薬物に乳糖、マンニトール等の賦形剤を加え、少量の結合剤及び溶媒を添加し、造粒して、マトリックスに分散していない通常の顆粒を製造し、この顆粒に腸溶性皮膜をコーティングすることにより得ることもできる。この場合も薬物は腸管内において徐々に放出される。これらの造粒及びコーティングは通常用いられる装置により行うことができる。
胃内のｐＨは健常人で通常１．８〜４．５とされ、アルキレンジオキシベンゼン誘導体の溶解度のｐＨ依存性を考慮すると胃内での安定した薬物放出は望めない。腸内のｐＨ変動が６．５〜７．５であることを考えると腸溶性被膜のコーティングによりｐＨ変動の大きな胃を通過した後に、腸管で安定した放出が可能となる。従って、上記方法１で得られた組成物に腸溶性皮膜をコーティングすることも可能である。
本発明の好ましい態様は、アルキレンジオキシベンゼン誘導体と合成ポリマーおよび／またはワックス類、および配合剤を混合し、押し出し造粒し、得られた顆粒を腸溶性被膜でコーティングすることである。さらに、このようにして得られた調節／延長放出組成物をカプセルに充填することによりカプセル剤として提供することができる。
【００２７】
腸溶性皮膜としては、前記の合成ポリマー、ワックス類を使用することができる。腸溶性皮膜のコーティング方法はとくに限定されず、通常この分野で使用される水系、非水系、いずれの方法も適用可能であり、流動層コーティング法、転動流動型コーティング法などにおけるスプレーコーティング等、製剤技術で常用される方法により実施することができる。
【００２８】
腸溶性皮膜の被覆率は、薬物、皮膜の種類によって相違するが、それぞれの場合に適宜調節すればよく、薬物に対して被覆量が５〜５０Ｗ／Ｗ％となるように用いるのが望ましい。好ましくは顆粒に対して２０〜４０重量％、錠剤はこのましくは５〜３０重量％となる量を用いるのがよい。
【実施例】
【００２９】
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
【００３０】
なお、以下の実施例、実験例においてＭＫＣ−２４２とは、５−〔３−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール塩酸塩（化合物Ｎｏ．１の化合物の塩酸塩）を示す。
実施例１
ＭＫＣ−２４２ ３００ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名 Ｄ−マンニトール、花王）１５００ｇ、硬化油（商品名 ラブリーワックス１０１、川研ファインケミカル）９００ｇ、結晶セルロース（商品名 アビセルＰＨ１０１、旭化成）１５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）１５０ｇを攪拌混合造粒機（ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ型、深江工業）に入れ混合する。ついで水３９０ｇを混合させながら添加し練合する。この練合物を円筒式造粒機（ＨＧ−２００型、畑鉄工所）により押し出し造粒する。得られた押し出し顆粒をマルメライザー（Ｑ−２３０型、ダルトン）により整粒し、顆粒を流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５Ｍ型、フロイント産業）に入れ、７０?Ｃの温風で乾燥させる。
【００３１】
ついで、得られた顆粒１０００ｇを転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１型、パウレック）に入れ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名 オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、デグサ社）５５５ｇ、クエン酸トリエチル（商品名 シトロフレックスＳＣ６０、森村商事）１７ｇ、タルク（林化成）１７ｇおよび水５５５ｇを加えたコーティング液を６０?Ｃの温風を吹き込みつつ噴霧し、薬物放出が調整された顆粒を得た。
実施例２
ＭＫＣ−２４２ ３００ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名 Ｄ−マンニトール、花王）１５００ｇ、カルナウバロウ（商品名 ポリシンワックス１０３、川研ファインケミカル）９００ｇ、結晶セルロース（商品名 アビセルＰＨ１０１、旭化成）１５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）１５０ｇを攪拌混合造粒機（ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ型、深江工業）に入れ混合する。ついで水３９０ｇを混合させながら添加し練合する。この練合物を円筒式造粒機（ＨＧ−２００型、畑鉄工所）により押し出し造粒する。得られた押し出し顆粒をマルメライザー（Ｑ−２３０型、ダルトン）により整粒し、顆粒を流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５Ｍ型、フロイント産業）に入れ、７０?Ｃの温風で乾燥させる。
【００３２】
ついで、得られた顆粒１０００ｇを転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１型、パウレック）に入れ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名 オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、デグサ社）５５５ｇ、クエン酸トリエチル（商品名 シトロフレックスＳＣ６０、森村商事）１７ｇ、タルク（林化成）１７ｇおよび水５５５ｇを加えたコーティング液を６０?Ｃの温風を吹き込みつつ噴霧し、薬物放出が調整された顆粒を得た。
実施例３
ＭＫＣ−２４２ ３００ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名 Ｄ−マンニトール、花王）１５００ｇ、ステアリン酸（商品名 ステアリン酸、花王）９００ｇ、結晶セルロース（商品名 アビセルＰＨ１０１、旭化成）１５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）１５０ｇを攪拌混合造粒機（ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ型、深江工業）に入れ混合する。ついで水３９０ｇを混合させながら添加し練合する。この練合物を円筒式造粒機（ＨＧ−２００型、畑鉄工所）により押し出し造粒する。得られた押し出し顆粒をマルメライザー（Ｑ−２３０型、ダルトン）により整粒し、顆粒を流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５Ｍ型、フロイント産業）に入れ、７０?Ｃの温風で乾燥させる。
【００３３】
ついで、得られた顆粒１０００ｇを転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１型、パウレック）に入れ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名 オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、デグサ社）５５５ｇ、クエン酸トリエチル（商品名 シトロフレックスＳＣ６０、森村商事）１７ｇ、タルク（林化成）１７ｇおよび水５５５ｇを加えたコーティング液を６０?Ｃの温風を吹き込みつつ噴霧し、薬物放出が調整された顆粒を得た。
実施例４
ＭＫＣ−２４２ ３００ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名 Ｄ−マンニトール、花王）１８００ｇ、硬化油（商品名 ラブリーワックス１０１、川研ファインケミカル）６００ｇ、結晶セルロース（商品名 アビセルＰＨ１０１、旭化成）１５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）１５０ｇを攪拌混合造粒機（ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ型、深江工業）に入れ混合する。ついで水３９０ｇを混合させながら添加し練合する。この練合物を円筒式造粒機（ＨＧ−２００型、畑鉄工所）により押し出し造粒する。得られた押し出し顆粒をマルメライザー（Ｑ−２３０型、ダルトン）により整粒し、顆粒を流動層造粒乾燥機（ＦＬＯ−５Ｍ型、フロイント産業）に入れ、７０?Ｃの温風で乾燥させる。
【００３４】
ついで、得られた顆粒１０００ｇを転動流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１型、パウレック）に入れ、これにメタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名 オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、デグサ社）５５５ｇ、クエン酸トリエチル（商品名 シトロフレックスＳＣ６０、森村商事）１７ｇ、タルク（林化成）１７ｇおよび水５５５ｇを加えたコーティング液を６０?Ｃの温風を吹き込みつつ噴霧し、物放出が調整された顆粒を得た。
比較例１（通常製剤）
ＭＫＣ−２４２ ４０ｇ、Ｄ−マンニトール ４６５６ｇ（商品名 Ｄ−マンニトール、花王）、カルボキシメチルスターチナトリウム ５４０ｇ（商品名 プリモジェル、松谷化学工業）を攪拌混合造粒機（ＦＳ−ＧＳ−２５Ｊ型、深江工業）に入れ混合する。ついで混合末を流動層造粒機（ＦＬＯ−５Ｍ、フロイント産業）により、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名 ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）と水の６％溶解液で造粒し、顆粒を得る。この得られた造粒顆粒を整粒機（ＮＤ−１０、岡田精工）により整粒する。さらに、この整粒末 ５２５５ｇとステアリン酸マグネシウム５５ｇ（商品名 ステアリン酸マグネシウム、日東化成）をＶ型混合機（ＳＶＭ−５０、明和工業）により混合し、錠原末を得る。この錠原末を打錠機（ＡＱＵＡ、菊水製作所）により打錠して、速放出性の錠剤を得た。
実験例１：放出試験
実施例１で得られた顆粒について、０．１mol/L塩酸液（ｐＨ１．２）および塩酸・リン酸三ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）を用いて、バスケット法（ＵＳＰ溶出試験法第一法）、１００ｒｐｍ、３７?Ｃの条件での放出パターンを比較した。
【００３５】
その結果を図１に示す。実施例１で得られた顆粒は０．１mol/L塩酸液（ｐＨ１．２）中では２時間経過しても殆ど薬物の放出は起こらず、耐酸性がよく保たれていることがわかる。また、塩酸・リン酸三ナトリウム緩衝液では、１０時間型の放出時間プロファイルを示し、溶出試験において薬物の放出速度が制御された経口投与用組成物が得られたことを確認した。
【００３６】
一方、比較例１で得られた通常製剤につては日局第１液（ｐＨ１．２）及び日局第２液（ｐＨ６．８）を用いて、パドル法、５０ｒｐｍ、３７?Ｃの条件での放出パターンを検討した。その結果、図２の通り、通常製剤においては１時間以内にほぼ１００％が溶出した。
実験例２
実施例１で得られたＭＫＣ−２４２の顆粒の生体内吸収および薬物許容性を６名の健康被験者で試験した。参考として同じ薬物用量の従来の製剤（比較例１）を用いた。
【００３７】
【表３】
0004808612.tif 000008
【００３８】
【表４】
0004808612.tif 000009
【００３９】
表３、表４からわかるように、これら２種の製剤は顕著に異なる血漿濃度プロファイルを示し、従来の製剤に比べ実施例１の調節放出組成物は、１時間程度のラグタイムの後、低い吸収速度で血中濃度は上昇し、最高血中濃度Ｃmaxも速放出製剤に比べかなり低くなっている。眩暈などの有害反応も実施例１の製剤では検出されず薬物許容性は改善された。また薬物の半減期は３時間から１２時間に延長され薬物の血漿中濃度が長時間にわたり維持されていることを示している。また、ＡＵＣのバラツキも小さいことから、生体内での安定した薬物放出が行われ、腸溶性皮膜による効果が示唆された。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明の組成物により、薬物の血漿中濃度が長時間にわたり維持され、生体内での安定した薬物放出特性を有する安全かつ有用な経口投与用医薬製剤が得られた。また、ＭＫＣ−２４２等アルキレンジオキシベンゼン誘導体を含有する医薬の１日１〜２回投与が可能となり、患者の負担を軽減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】実施例１で得られた組成物の溶出試験結果を示す図である。
【図２】比較例１で得られた通常製剤の溶出試験結果を示す図である。
【図１】
0004808612.tif 000010
【図２】
0004808612.tif 000011