(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１．０より大きい比重および１．３８〜１．６０の間の屈折率を有し、１３．５５〜２７．２０モル％のトリフルオロプロピルメチルシロキサンモノマー単位、５．４０〜１４．９３モル％のジフェニルシロキサンモノマー単位及び６４．５２〜７７．３５モル％のジメチルシロキサンモノマー単位を含むターポリマーであるポリシロキサンと架橋剤と触媒とを含む白内障の治療のための注入可能なレンズ材料。
【請求項２】
前記ポリシロキサンが１．０３〜１．２０の範囲内の比重および１．３８より高い屈折率を有する請求項１に記載のレンズ材料。
【請求項３】
白内障の治療のための眼内レンズの製造のための、架橋剤と、触媒と、１．０より大きい比重および１．３８〜１．６０の間の屈折率を有するポリシロキサンであって、前記ポリシロキサンは１３．５５〜２７．２０モル％のトリフルオロプロピルメチルシロキサンモノマー単位、５．４０〜１４．９３モル％のモル％のジフェニルシロキサンモノマー単位及び６４．５２〜７７．３５モル％のジメチルシロキサンモノマー単位を含むターポリマーである前記ポリシロキサンとの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、眼内レンズと、眼内レンズ（ＩＯＬ）、特に注入可能なＩＯＬの製造において有用な材料と、眼内レンズの製造方法とに関する。より詳しくは、本発明は、過去に提案された材料より非常に好都合に包嚢に注入でき、順応性のあるＩＯＬを製造するために適する高比重シリコーン材料に関する。
【０００２】
発明の背景
人の眼は、高度に進化した複雑な感覚器官である。それは、光線を瞳に向かう途上で屈折させる角膜、すなわち透明な外側組織、瞳の大きさを制御し、よって眼に入る光の量を調節する虹彩および硝子体液を通して入射光の焦点を網膜に合わせる水晶体から成る。網膜は入射光を電気エネルギーに変換し、電気エネルギーは、脳幹を通して後頭皮質に伝達され視像が生じる。完全な眼においては、水晶体と硝子体液を通して網膜に至る角膜からの光路は妨害されていない。これらの構造体内の透明性の一切の妨害または損失は、光線の散乱および吸収を引き起こし、よって視力を低下させる。例えば、角膜は損傷を受けると、水腫、はんりょう化または磨耗症の原因になり、水晶体は酸化損傷、外傷および感染を受けやすく、硝子体は、出血または炎症のために曇りうる。
【０００３】
身体が老化するにつれて、環境暴露および内因性ラジカル生成によって生じる酸化損傷の影響は蓄積し、水晶体の柔軟性の損失および徐々に凝固して水晶体の透明性を低下させる変性蛋白質の原因になる。水晶体の自然の柔軟性は、順応と呼ばれるプロセスによって網膜上に光の焦点を合わせるために不可欠である。順応によって、眼は異なる距離にある物体に対する視野を自動的に調節することが可能となる。老眼として知られている一般的な状態は、酸化損傷の蓄積した影響がこの柔軟性をなくし、近見視力が低下する時に起きる。老眼は、通常は、成人において四十半ばの間に起き始める。軽い状態は、眼鏡またはコンタクトレンズで処置される。
【０００４】
水晶体白内障は、凝固した蛋白質および石灰沈着の一層の進行から起きる水晶体障害である。白内障には、老化と酸化応力に関連した老人性白内障、異物が水晶体包に入った後または電離線または赤外線に強くさらされた後に進行する外傷性白内障、糖尿病などの疾病または網膜剥離、緑内障および色素性網膜炎などの眼障害に対して続発性である併発白内障、薬物中毒または化学品中毒から生じる中毒性白内障の四つの種類がある。原因に関係なく、こうした疾病は視力低下の原因となると共に失明に導くことがある。
【０００５】
重篤な水晶体障害の治療は、水晶体乳化を伴う水晶体の外科的除去、後の洗浄と吸引を必要とする。しかし、水晶体がなければ、眼は網膜上に入射光の焦点を合わせることができない。従って、視力を回復させるために人工水晶体が用いられる。白内障眼鏡、外部コンタクトレンズおよびＩＯＬの三つの種類の人工水晶体が利用できる。白内障眼鏡は厚いレンズを有し、不快なほど重く、中心像拡大および側方視力の歪みなどの視力人為現象を引き起こす。コンタクトレンズは、眼鏡に付随する多くの問題を解決するが、頻繁に洗浄する必要があり、取扱が難しく（特に関節炎の症状がある高齢患者の場合）、また涙の発生が少ない人に対して適さない。眼内レンズは、白内障眼鏡およびコンタクトレンズに付随する前述した問題を克服するために通例用いられる。
【０００６】
先行技術文献において記述されたＩＯＬは、通常、非変形性、折り曲げ可能、拡張性ヒドロゲルおよび注入可能の群の一つに属する。外科的に実施されるようになった最も初期のＩＯＬは、アクリレートおよびメタクリレートから成る硬質構造体を有する非変形性インプラントである。このタイプのレンズは、包嚢において大規模外科的切開を必要とすると共に順応性ではない。大規模切開は、回復時間の遅れおよび乱視の導入の可能性という結果になる。回復時間の短縮および患者の不快感の減少の努力において、多くの小規模切開術およびレンズが開発されてきた。
小規模切開移植のために設計された現行ＩＯＬは、ゴム弾性特性を有し、シリコーン材料製である。このタイプのレンズは、巻き取るか、あるいは折り曲げることが可能であり、包嚢に挿入し、その後一旦内部に入ると広げることが可能である。時によって、挿入前のレンズの折り曲げは、インプラントの光学的特性に悪い影響を及ぼす永久変形の原因となる。折り曲げ可能なレンズは、非変形性レンズが必要とした大規模外科切開の減少の要件を満足させるが、順応性ではない。さらに、非変形性および折り曲げ可能なＩＯＬの両方は、機械的転位を受けやすく、角膜内皮への損傷の原因となる。
【０００７】
小規模切開ＩＯＬ移植において体温または若干上に加熱された時に柔軟になるゴム弾性ポリマーを用いることがさらに提案されてきた。一旦柔軟になると、こうしたレンズは少なくとも一つの軸に沿って変形し、小規模切開を通した容易な挿入のために十分にその大きさを縮める。その後、レンズは冷却されて、再加熱されるまで変更された形状を保持する。冷却されたレンズは包嚢に挿入され、自然の体温がレンズを暖め、レンズは元の形状に戻る。熱可塑性レンズの主たる欠点は、このアプローチの厳しい要求を満たすポリマーの数が限られていることである。殆どのポリマーは、１００℃より高い固体−液体転移温度を有するポリメチルアクリレートから成る。これらの転移温度を低下させるために、可塑剤を用いるポリマー基質の改質が必要とされ、可塑剤は最終的には眼に向けて浸出しうる。
【０００８】
脱水ヒドロゲルも小規模切開術のために提案されてきた。ヒドロゲルレンズは挿入前に脱水され、包嚢内で自然に一度再水和される。しかし、一旦完全に再水和されると、ポリマー構造は吸収された大量の水のために周知の通り弱い。代表的な脱水ヒドロゲルの直径は３ｍｍから６ｍｍに拡大し、約８５％の水を含有するレンズが生じる。この水の濃度で、屈折率は、ＩＯＬにとって許容できない約１．３６に低下する。水晶体の屈折率（＞１．４０）以上の屈折率を達成するために、著しくより厚いレンズが必要とされる。これは、レンズ径が６ｍｍを超える時になお一層悪化する。
【０００９】
ＩＯＬをさらに進歩させ、外科的切開を１．５ｍｍ未満に減少させるために、低粘度レンズ材料を空の包嚢に直接注入し、外科手術手順の一部として原位置で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）硬化させる注入可能なＩＯＬを用いる技術が提案されてきた。このプロセスにおいて、包嚢は、レンズの形状を賦形するための型として用いられることになり、よってレンズの屈折の制御に寄与する。注入可能なＩＯＬとして用いるために適する材料を開発するために幾つか試みがなされてきた。例えば、ゲレース（Ｇｅｒａｃｅ）らは、自らの第５，２７８，２５８号、第５，３９１，５９０号（’５９０号特許）および第５，４１１，５３３号特許において、ＩＯＬを形成するために用いられるビニル含有ポリオルガノシロキサン、水素化物基を含むオルガノシリコーンおよび白金族金属触媒の速硬性混合物を記載している。得られたポリマーは、他の白金触媒シリコーンポリマーに比べて減少した変色傾向を実証している。’５９０号特許には、官能性ポリマーの少なくとも５０倍の粘度を有する混合物の実質的に非官能性ポリマー成分も開示されている。非官能性成分は、粘度を所定の仕様に調節するために官能性成分と混合される。ケルマン（Ｋｅｌｍａｎ）は、米国特許第５，４７６，５１５号において注入可能なコラーゲンＩＯＬを開示している。このレンズは、透明で耐上皮化性であると共に、順応可能である。それは、１．２〜１．６の範囲の屈折率を有する透明なコラーゲン化合物から製造されており、その化合物は、元の粘性状態において用いることができるか、あるいは柔らかいゲルに向けて重合されることが可能である。コラーゲン化合物は、水晶体の除去後に包嚢に直接注入される。
【００１０】
架橋プロセスを制御できることと臨床的に許容できる条件を見出すことに伴う問題とは別に、ポリオルガノシロキサン組成物が注入のために適する粘度、適切に高い屈折率および架橋後に適切な機械的特性、すなわち弾性率をもつことが必要とされるので、ポリオルガノシロキサン組成物を完成させる努力がなされてきた。ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）は、折り曲げ可能なＩＯＬ中の材料として用いられており、水晶体の屈折率に似た屈折率を有する。この材料は、ゲレース（Ｇｅｒａｃｅ）らによる上述した特許において注入混合物の一部としても例示されている。ＰＤＭＳは、比較的低い粘度を有し、よって必要な注入部位（すなわち、包嚢）から漏れ出す傾向を有することも見出された。これは、別の高粘度ポリシロキサンを注入混合物に添加している上述した米国特許第５，３９１，５９０号において考慮されている。しかし、高粘度シリコーンには、得られる製品の光学的品質を損ないうる気泡を取り込みうる点で欠点がある。さらに、高い割合のジメチルシロキサン単位を有するポリオルガノシロキサンが許容できない低比重をもち、注入されたレンズ材料が包嚢内で水層上に浮くという好ましくない結果を伴うことが見出された。こうした場合、包嚢を完全に満たすことは困難であり、外科医は、硬化プロセス中にレンズの正確な形状を維持するために水を手で迅速に送ることが必要である。従って、水晶体に対する最適な代替品を構成するために適切に高い屈折率、望ましい機械的および光学的品質を依然としてもちながら、浮上および漏れの問題を克服できる注入可能レンズ形成材料をポリシロキサンから配合することが望ましい。これらの特徴は、水晶体の屈折率に少なくとも似ている十分に高い屈折率を維持すると共に得られるレンズの光学的に平滑な表面を備える比重が１．０より大きい本発明の注入可能なレンズ材料によって達成される。
【００１１】
発明の目的および概要
本発明の目的は、ＩＯＬ、特に注入可能なＩＯＬの製造において有用な注入可能な材料と、該注入可能な材料の製造および使用の方法とに関する。特に、本発明の目的は、移植されたレンズの順応性をより良く複製するために被移植者が適切な視力に関して必要とする生理的範囲内で制御可能な屈折率および硬化した製品の適切に低い弾性率をもたらすことがそれでも可能でありながら、レンズ形成シリコーン材料の注入を大幅に単純化すると共に一旦原位置で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）硬化されると適切な定置と順応を確実にすることを助ける１．０より大きい比重の利点を有する眼内レンズを提供することである。別の目的は、光学的に平滑な表面を有する完全に硬化した注入可能ＩＯＬに導く材料および方法を提供することである。これらおよび詳しくは挙げていないその他の目的は、現行材料より大幅に便利に注入できる順応性ＩＯＬを製造するために適する高比重シリコーン材料を見出すことにより対応されている。
【００１２】
本発明は、その最も一般的な形態において、約１．０より大きい比重、水晶体の屈折力を回復させるために適する屈折率および標準カニューレを通して注入するために適する粘度を有し、架橋反応によって眼内レンズを製造するために適するポリシロキサンに関する。触媒の存在下でのシリコーン結合水素化物（Ｓｉ−Ｈ）基との反応のために適する特定量の官能性不飽和基をポリシロキサンが含むことが理解されるべきである。当業者は、多数の異なるアルケニル部分と、ビニル官能性ポリシロキサンを合成する方法の経路とを知っている。好適に及び一般に用いられる経路は、ビニルジメチルシロキサンの末端遮断基を導入することであり、ここでオレフィン系ビニル基は架橋により硬化を可能にする。本発明によるポリシロキサンは、眼内レンズの製造用の材料として適切であるために、約１．３８２〜約１．６０の間、好ましくは１．３８〜１．４６の間の屈折率範囲、より好ましくは約１．３８〜１．４３の間の屈折率範囲を有することが可能である。より好ましくは、本発明のポリシロキサンは、約１．０３〜約１．２０の範囲内の比重を有する。ポリシロキサンは、１８ゲージのニードル寸法またはより細かい寸法を有する従来のカニューレを通して容易に注入可能である適する粘度も有するのがよい。好ましくは、ポリシロキサンは、２１ゲージのニードルを通過することが可能であるのがよい。これらの注入性基準に適合するために、本発明によるポリシロキサンは、約６００００ｃＳｔ未満の粘度をもつのがよい。より好ましくは、粘度は約８０００ｃＳｔ未満であるのがよい。当業者は、これらの要件を適する重合度に関係づけることが可能であろう。
【００１３】
ポリシロキサンは、典型的には、一般式−ＲａＲｂＳｉＯ−（式中、ＲａおよびＲｂは、珪素原子に結合された同じか異なる置換または非置換のアルキル基またはアリール基である）を有する異なるシロキサンモノマーから本質的に成る。本発明によるとポリシロキサンに含まれるシロキサンモノマーの少なくとも一つは１．０より大きい比重を有する。本発明の一つの態様によると、ポリシロキサンは、ＲａおよびＲｂが、基の少なくとも一方が一個または数個のフッ素原子で置換されている同じか異なるアルキル基またはアリール基である少なくとも一種のモノマーを有する。好ましくは、ポリシロキサンは、Ｒａがフルオロアルキルであり、Ｒｂがアルキルであるモノマー単位を含み、最も好ましくは、ポリシロキサンは、３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシロキサンモノマーを含む。比重が一般に高いポリシロキサンをもたらすために、フルオロアルキル含有モノマーは約４モル％を超えることが好ましい。さらに、シロキサンモノマーの一つがアリールシロキサンであることも好ましく、特に好ましいアリールシロキサンは、ジフェニルシロキサンおよびフェニルアルキルシロキサンである。
【００１４】
本発明の態様によると、ポリシロキサンは、本質的に、一般式（Ｒ１Ｒ２ＳｉＯ）ｌ（Ｒ３Ｒ４ＳｉＯ）ｍ（Ｒ５Ｒ６ＳｉＯ）の三種の異なるシロキサンモノマーから誘導されるターポリマーである。ここで、三種のモノマーの一つは約１．０より大きい比重を有し、前記ターポリマーは約１．４１の屈折率を有する。眼の包嚢に注入するために適する材料を得るために有利であることを本発明者らが見出した上述した要件にかなうポリシロキサンを達成するために、Ｒ１およびＲ２が同じか異なる低級の置換アルキルまたは非置換アルキルであることが適切であり、両方がメチルであることが最も好ましいことが見出された。Ｒ３およびＲ４は、同じか異なる置換または非置換のアリールおよびアルキル基の中から選択されるべきであり、好ましくは、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４はフェニルまたはメチルである。Ｒ５およびＲ６は、フルオロアルキルおよびアルキル基の中から選択されるべきであり、好ましくは、Ｒ５はトリフルオロプロピルであり、Ｒ６はメチルである。あるいは、本発明のポリシロキサンは、前述したのと同じモノマータイプの四元コポリマーに限定されないが、それらを含むターポリマー以上の高次のポリマーであることが可能である。
【００１５】
本発明の好ましい態様によると、ポリシロキサンは、本質的に、式
【００１６】
【化１】
0004831865.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４はフェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５はＣＦ３（ＣＨ２）ｘであり、ここでｘは１〜５であり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフルオロアルキルであり、ｌは０〜０．９５のモル分率範囲内であり、ｍは０〜０．７のモル分率範囲内であり、ｎは０〜０．６５のモル分率範囲内である）
を有するビニル末端ターポリマーである。独立してまたは組合せのいずれかで、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ４がフェニルであり、ｘが２であることが好ましい。好ましくは、これらの選択肢によるとＲ６はメチルである。一つの実施形態によると、ポリシロキサンは、ジフェニルまたはフェニルアルキルシロキサンとジアルキルシロキサンのコポリマーである。別の実施形態によると、ポリシロキサンは、ジフェニルまたはフェニルアルキルシロキサンとトリフルオロアルキル（アルキル）シロキサンのコポリマー、あるいはジフェニルおよび／またはフェニルアルキルシロキサン、ジアルキルシロキサンおよびトリフルオロアルキルアルキルシロキサンのターポリマー以上のポリマーである。特定の好ましい実施形態によると、ポリシロキサンは、ジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサンまたはフェニルメチルシロキサンおよび３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシロキサンのターポリマーである。好ましくは、前記ポリシロキサンは、トリフルオロプロピルメチルシロキサン少なくとも約４モル％とジフェニルシロキサンおよび／またはフェニルメチルシロキサン１〜５０モル％とを含む。より好ましくは、前記ポリシロキサンは、３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシロキサンモノマー単位約４〜６５モル％とジフェニルシロキサンモノマー単位１〜５０モル％とジメチルシロキサンモノマー単位とを含む。ＩＯＬの形成のために人の眼の包嚢に注入するための組成物の一部である一つの適するポリシロキサン組成物は、トリフルオロプロピルメチルシロキサンモノマー単位約２８モル％と、ジフェニルシロキサンモノマー単位約４モルと、ジメチルシロキサンモノマー単位とを含む。
【００１７】
本発明の重要な部分は、約１．０より大きい比重および上で定義されている水晶体の屈折率を有するポリシロキサン、適する量の未反応Ｓｉ−Ｈ基を有する架橋剤および触媒を含む注入可能なレンズ材料を提供することである。こうした材料をその使用の直前にポリシロキサンと触媒の配合物を架橋剤の配合物と混合することにより製造することは当業者によって理解されるべきである。架橋に影響を及ぼすための薬剤およびシリコーン材料からのＩＯＬの製造に一般に付随した薬剤、例えば、ＵＶ光吸収剤などの従来の成分をこれらの配合物がさらに含むことが可能であることも理解されるべきである。
【００１８】
触媒は、米国特許第５，２７８，２５８号に記載されたようなＳｉ−Ｈ基とビニル基との間の結合の形成に触媒作用を及ぼすために一般に用いられた触媒を含有する白金族金属の中から見つけることができる。
【００１９】
架橋剤は、米国特許第５，２７８，２５８号および第５，４４４，１０６号において開示されたような少なくとも二つ、好ましくは少なくとも三つのＳｉ−Ｈ基をもつシロキサンまたはポリシロキサン（すなわち、多官能性オルガノ水素ポリシロキサン）タイプのものである。これらの特許は架橋プロセスについて本明細書に引用して援用する。適するその他の架橋剤は、米国特許第２，８８７，２５５号に記載された分岐シロキサンである。本発明のために特に適する架橋剤の例はテトラキス（ジメチルシロキシ）シランである。
【００２０】
注入可能な材料の成分の量は、特定の条件に従って変えることが可能である。例えば、周囲体温で妥当な迅速硬化プロセスをもち、よって最終硬化が約２〜約６時間以内に達成され、注入された組成物が外科医にとって適する作業時間以内に安定な高分子網目に向けてゲル化されることが望ましい。当業者は成分の適する変動量を見つけると共に、適する架橋密度を得るために適する触媒および架橋剤を選択することが可能であり、よって得られたレンズの品質が過剰触媒レベルからの変色などの光学的欠陥から損なわれない。特定のポリシロキサンに基づいて本発明のレンズ材料のＩＯＬを製造する好ましい経路の例を以下に示す。
【００２１】
高比重のポリシロキサンは、好ましくは、三量体、四量体またはより高次の環式シロキサンを含むシロキサン化合物の混合物から製造される。本発明の好ましい実施形態において用いられるモノマーには、個々の比重範囲が約０．９７〜１．２８の間であるメチルシロキサンおよび置換メチルシロキサン、フェニルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２２】
ＩＯＬのために適する架橋性ターポリマーシロキサン流体は、所定の比率において三種以上のシロキサンモノマーを共重合することにより製造することができる。一旦形成されると、ポリマーは１．０より大きい比重を有し、患者の前もって調製された包嚢に架橋剤、必要な触媒および阻害剤配合物との混合物中で注入すると共に原位置で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）硬化させることが可能である。硬化プロセスの初期段階、すなわちゲル化中に、眼内圧力は、包嚢内のレンズの適切な定置および順応を確実にするために維持される。得られるＩＯＬは、所定の用途のために最適な前もって決められた生理的範囲内の屈折率および光学的に平滑な表面を有する。
【００２３】
例示的な実施形態の詳細な説明
この好ましい実施形態のＩＯＬの製造において有用なシロキサンモノマーのタイプには、個々の比重範囲が約０．９７〜１．２８の間であるメチルシロキサンおよび置換メチルシロキサン、フェニルシロキサンおよびトリフルオロプロピルメチルシロキサンが挙げられるが、それらに限定されない。必要な比重と屈折率を達成するために所定の比率で複数のこれらの化合物を混合することにより、本発明の高比重シリコーンコポリマーを製造する。
【００２４】
一つの実施形態によると、三種のシロキサンモノマーを適する末端遮断剤と合わせて混合し、制御された熱条件下で減圧において乾燥する。その後、反応混合物は、不活性雰囲気内で共重合を誘発するために触媒作用を受ける。反応は放置して厳密な熱環境において所定の時間にわたり継続し、その後終了する。次に、反応生成物を洗浄し、沈殿させ、乾燥する。比重、屈折率および平均分子量を測定する。
【００２５】
本発明のもう一つの実施形態において、シロキサンモノマーを適する末端遮断剤と合わせて混合し、前のように制御された熱条件下で減圧において乾燥する。その後、反応混合物は、不活性雰囲気内で共重合を誘発するために触媒作用を受ける。反応は放置して厳密な熱環境において所定の時間にわたり継続し、その後終了する。次に、反応生成物を洗浄し、沈殿させ、乾燥する。その後、透明性を高めるために、得られた沈殿物を適する溶媒に再溶解し、濾過する。比重、屈折率および平均分子量を測定する。反応物、反応物の相対的濃度および反応条件の変更により、比重および屈折率が異なる種々の最終製品が得られる。これらの相違の利点は、以下の特定の実施例から当業者に対して明らかになるであろう。
【００２６】
本発明の方法によると、必要な屈折率と比重を達成するために必要なシロキサンモノマー反応物の比を数学的に近似することができる。ＮがＩＯＬの必要な屈折率であり、Ｐがレンズのコポリマーの比重であるとするなら、そしてｎ１〜３が屈折率であり、Ｐ１〜３がモノマー反応物の比重である場合、以下の数学的関係を用いることができる。
【００２７】
Ｎ＝ｘ１ｎ１＋ｘ２ｎ２＋ｘ３ｎ３
Ｐ＝ｘ１ｐ１＋ｘ２ｐ２＋ｘ３ｐ３
式中、ｘ１〜３は、必要な光学的および物理的特性を有するＩＯＬを達成するために必要とされる個々のシロキサンモノマーの比を表し、ｘ１＋ｘ２＋ｘ３＝１である。
【００２８】
比重が１．０より大きい注入可能なシリコーンレンズを有すると、注入プロセスを大幅に単純化し、注入可能なレンズ材料に関して過去に提案された材料に比べて大幅な改善を示す。本明細書において記載されたプロセスによって製造される人工レンズは順応性であると共に、水晶体の屈折率を保持するので、人工レンズは矯正レンズ、ならびに損傷レンズおよび白内障レンズの代替品として理想的となる。
【００２９】
本発明は、１．０より大きいＩＯＬの増加した比重のゆえに注入可能なＩＯＬに関して過去に提案されたポリシロキサン系材料について相当に改善し、よってＩＯＬを包嚢の水性環境に注入した後に残留水を押し退ける。この特性は、外科医の注入後操作を減少させると共に、レンズが自然の位置と形状を取ることを確実にする。本発明の方法によると、注入、定置および硬化プロセスを大幅に単純化する注入可能な材料が形成される。シロキサンモノマーの前述した選択によって、注入のために適する粘度を含む他の重要な要件を損なわずに水晶体の屈折率に匹敵する制御された適する屈折率を高密度の注入可能な材料に与えることができる。これは、高屈折率に寄与するシロキサン単位および高密度に寄与するシロキサン単位の適する割合を有することによって型として包嚢を用いて形成される注入されたレンズの屈折率結果を調節することが可能であることに大幅に寄与する。本発明のもう一つの利点は、高度に順応性の完全に硬化したレンズを得ることができることである。従来の折り曲げ可能なシリコーンレンズが１００の剛性をもつと考えるならば、本発明の材料から製造される硬化された注入可能材料は、０〜５の範囲の剛性をもつように設計することができよう。従って、本明細書において記載された材料から製造されるレンズは順応性であることが可能であると共に、焦点距離を調節するにつれて眼の形状の変化に自然に応答することが可能である。本発明の材料から製作されるレンズの順応性によって、レンズは患った水晶体の代替品に加えて矯正目的に特に適するようになり、その順応性は本発明の範囲内であると考えられる。本発明の意外で有益な利点は、レンズが原位置で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）硬化した後に形成される光学的に平滑な表面である。
【００３０】
限定のためではなく本発明の原理の説明として、以下の実施例を提示する。
【００３１】
実施例１
ポリ（ジメチル−ｃｏ−メチルフェニル−ｃｏ−トリフルオロプロピルメチル）シロキサンの製造
シロキサンモノマーであるヘキサメチルシクロトリシロキサン６．０ｇ、３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシクロトリシロキサン７．３ｇ、１，３，５−トリメチル−１，３，５−トリフェニルシクロトリシロキサン１．７ｇ（１．５５ｍｌ）および末端遮断剤である１，３−ジビニルテトラメチルジシロキサン０．１４ｇ（０．１７ｍｌ）を乾いた５０ｍｌのフラスコに添加した。混合物を真空下で８０℃において３０分にわたり乾燥し、その後、アルゴンでパージした。温度を１４０℃に上げ、カリウムシラノレート触媒７ｍｇを添加して重合を開始させた。反応は迅速に進行し、それは粘度の増加によって示された。約３０分後に混合物は透明になった。約３時間後、温度を１６０℃に上げ、反応をさらに３時間にわたり続け、その後、反応を室温に冷却した。テトラヒドロフランによる希釈およびメタノール中での沈殿の手順を用いてポリマーを浄化し、その後乾燥した。乾燥したシリコーン製品は無色透明であり、屈折率は１．４０７０（計算値：１．４１０）、比重は１．１１６（計算値：１．１０４）、ＧＰＣによる分子量は２５，０００であった。ポリマーの架橋は透明なシリコーンゲルを生成させた。
【００３２】
実施例２
ポリ（ジメチル−ｃｏ−メチルフェニル−ｃｏ−トリフルオロプロピルメチル）シロキサンの製造
シロキサンモノマーがヘキサメチルシクロトリシロキサン９．０ｇ、３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシクロトリシロキサン４．６５ｇ、１，３，５−トリメチル−１，３，５−トリフェニルシクロトリシロキサン１．３５ｇ（１．２３ｍｌ）であった以外は実施例１によって反応混合物を調製した。得られたシリコーンポリマー製品は無色透明であり、屈折率は１．４０８２（計算値：１．４１０）、比重は１．０６６（計算値：１．０５６）、ＧＰＣによる分子量は２６，０００であった。
【００３３】
実施例３
ポリ（ジメチル−ｃｏ−ジフェニル−ｃｏ−トリフルオロプロピルメチル）シロキサンの製造
シロキサンモノマーであるヘキサメチルシクロトリシロキサン７．５ｇ、３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシクロトリシロキサン６．６６ｇ、ヘキサフェニルシクロトリシロキサン１．６８ｇおよび末端遮断剤である１，３−ジビニルテトラメチルジシロキサン０．２８ｇ（０．３４ｍｌ）を乾いた５０ｍｌのフラスコに添加した。混合物を真空下で８０℃において３０分にわたり乾燥し、その後、アルゴンでパージした。温度を１４０℃に上げ、カリウムシラノレート触媒約７ｍｇを添加して重合を開始させた。反応は迅速に進行し、それは粘度の増加によって示された。約３０分後に溶液は殆ど透明であり、反応容器の底に多少の残留物があった。反応混合物の粘度は減少していた。約２時間後、温度を１６０℃に上げ、反応をさらに３時間にわたり続け、その後、反応を室温に冷却した。ポリマーをテトラヒドロフランで洗浄し、メタノールで沈殿させ、その後乾燥した。乾燥したシリコーン製品は若干曇っていた。材料をテトラヒドロフランに溶解し、０．４５マイクロメートルのフィルターを通して濾過し、再び乾燥し、無色透明のシリコーンポリマーが生じた。屈折率は１．４０９５（計算値：１．４２４）、比重は１．１０（計算値：１．０９４）、ＧＰＣによる分子量は１８，０００であった。この材料の架橋は透明なシリコーンゲルを生成させた。
【００３４】
実施例４
ポリ（ジメチル−ｃｏ−ジフェニル−ｃｏ−トリフルオロプロピルメチル）シロキサンの製造
オクタフェニルシクロテトラシロキサン９０．６１ｇ、３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシクロトリシロキサン１０１．８８ｇ、オクタメチルシクロテトラシロキサン３６８．２７ｇおよびα，ω−ジビニルジメチルシロキサンオリゴマー末端遮断剤（ＮＭＲ分析によりＭｎ１２８７）４０．９３ｇをこの順序で乾いた１０００ｍｌのフラスコに秤量して入れた。フラスコを還流のために装備し、試薬を浴で真空下８０℃において３０分にわたり乾燥した。系をアルゴンでパージし、カリウムシラノレート（Ｍｎ３９５）２６７ｍｇを添加した。浴温度を１６０℃に上げ、混合物を加熱し、２０分にわたり攪拌し、透明な無色ポリマー混合物が生じた。冷却後、生成物を４２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、水４２０ｍｌ部分で四回洗浄し、第１の部分を０．１規定ＨＣｌ３．０ｍｌで酸性化し、第２の部分を０．１規定ＨＣｌ０．６ｍｌで酸性化した（第３および第４の部分は酸性化しなかた）。その後、ポリマーをメタノール４２０ｍｌ部分で二回洗浄し、テトラヒドロフラン１８０ｍｌで希釈し、前のようにメタノールで更に二回洗浄した。その後、浴で１００℃において加熱しながら溶媒を真空下で数時間にわたり１ｍバール未満の圧力まで除去した。ポリシロキサン製品は透明で無色であり、屈折率は１．４２８（計算値：１．４３２）、比重は１．０４（計算値：１．０４３）であった。２５℃での粘度は１８０２ｃＰであった。Ｈ−ＮＭＲ、５００ＭＨｚによると次の単位モル比が示された。ジメチル／ジフェニル／フルオロプロピル／ジビニルテロラメチル０．８１９／０．０７１／０．１０５／０．００４９４（モノマー比は、０．８２７／０．０７０／０．０９９／０．００４８３であった）であり、Ｍｎ１８，６００を示唆している。ＧＰＣによると、Ｍｎ１８，５００およびＭｗ３６，６００が示された。
【００３５】
実施例５
ポリ（ジメチル−ｃｏ−ジフェニル−ｃｏ−トリフルオロプロピルメチル）シロキサンの製造
オクタフェニルシクロテトラシロキサン３４．８８ｇ、３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシクロトリシロキサン２５．２５ｇ、オクタメチルシクロテトラシロキサン５６．４ｇ、α，ω−ジビニルジメチルシロキサンオリゴマー末端遮断剤（Ｍｎ１２８７）８．５０ｇおよびカリウムシラノレート５５ｍｇを用いて、実施例３の重合方法を１２５ｇの試薬規模で繰り返した。精製は実施例３とは異なり、クロロホルム５７ｍｌを用いてポリマーを希釈し、その後、水で三回洗浄し、メタノールで二回洗浄した。すべての一回洗浄分は８８ｍｌであった。その後、４４ｍｌのテトラヒドロフランで希釈し、続いてメタノール８８ｍｌ部分でさらに２回洗浄し、その後、１００℃において浴で１ｍバール未満に真空ストリッピングした。透明無色の生成物は、屈折率１．４５５（計算値：１．４６０）、比重１．０８（計算値：１．０８０）であった。２５℃での粘度は３３２４ｃＰであった。Ｈ−ＮＭＲ、５００ＭＨｚによると次の単位モル比が示された。ジメチル／ジフェニル／トリフルオロプロピル／ジビニルテロラメチル０．６９７／０．１５８／０．１４０／０．００５７０（モノマー比は、０．７１３／０．１４６／０．１３５／０．００５４９であった）であり、Ｍｎ１８，６００を示唆している。ＧＰＣによると、Ｍｎ１６，９００およびＭｗ３３，４００が示された。
【００３６】
実施例６
プレポリマーの硬化
シリコーンポリマーを製造して、１，３−ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体の形態をとった白金触媒を含有するＡ液（Ｐａｒｔ  Ａ）および架橋剤とシロキサン阻害剤を含有するＢ液の二つの部分を配合することにより硬化させた。好ましい架橋剤は、テトラキスジメチルシロキシシランであるＴＫＤＭＳＳであったが、高分子水素化珪素（Ｇｅｌｅｓｔ／ＡＢＣＲ  ＨＭＳ−１５１：メチルヒドロシロキサンとジメチルシロキサンのコポリマーで、公称Ｍｎ１９００〜２０００および１５〜１８モル％ＭｅＨＳｉＯ単位を有する）も比較のためにここで報告する。硬化した材料の弾性率の決定と合わせて、レオメータ（Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃｓ  ＲＤＡ２）を用いてシリコーン混合物の硬化状態を検討することにより触媒、架橋剤および阻害剤の最適比を決定した。２０℃で約１５〜２０分のゲル化時間を与えるように混合物を配合した。間隔１ｍｍの直径２５ｍｍのプレートを用いて３５℃で試験を行った。周波数掃引および応力掃引を材料で定期的に行った。Ａ液およびＢ液の部分を正確に秤量し、２分にわたり混合し、減圧下で脱気することにより試験用の混合物を調製した後、混合物をプレートに移送した。混合物から得られたディスクは透明で無色であった。得られた結果を以下の実施例によって説明する。
【００３７】
実施例６（ａ）
約８ｐｐｍの白金を含有するＡ液として実施例４において調製されたプレポリマーを配合し、１８．２ｍｇＴＫＤＭＳＳ／ｇＢ液とシロキサン阻害剤を含有するＢ液と混合した。異なるＢ／Ａ重量比において混合物をレオメータで３５℃において分析し、３０００秒後に剪断弾性率Ｇ’を測定した。その時点で混合物は完全に硬化していた。比Ｂ／Ａに対する結果は、比０．８６でＧ’が１９９．２ｋＰａ、比１．００でＧ’が２１７．２ｋＰａ、比１．５５でＧ’が２１４．５ｋＰａであった。
【００３８】
実施例６（ｂ）
約１２ｐｐｍの白金を含有するＡ液として実施例４に従って調製されたプレポリマーを配合し、８．２３％ｗｗの高分子水素化珪素であるＧｅｌｅｓｔ／ＡＢＣＲ  ＨＭＳ−１５１とシロキサン阻害剤を含有するＢ液と混合した。上のように混合物をレオメータで３５℃において分析した。比Ｂ／Ａに対する３０００秒後の剪断弾性率Ｇ’は、比０．８２１でＧ’が１００．７ｋＰａ、比１．００でＧ’が１６７．９ｋＰａ、比１．２２でＧ’が１９３．２ｋＰａ、比１．５２でＧ’が１８４．０ｋＰａであった。
【００３９】
実施例７
豚の死体眼へのシリコーン材料の移植
包嚢への小さい孔の切開および水晶体の除去によって豚の新しい死体眼を調製した。ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体として約１２ｐｐｍの白金を含有するＡ液と合わせた屈折率が１．４２８の実施例４のプレポリマーおよび１８ｍｇ／ｇ混合物のテトラキスジメチルシロキシシラン架橋剤とシロキサン阻害剤を含有するＢ液からシリコーン組成物を調製した。ゲル化時間は２０℃で約１６分であった。Ｔｅｆｌｏｎポット内で等量のＡ液およびＢを混合することにより注入用のシリコーンを調製し、シリンジで吸入し、真空で脱気し、その後２１ゲージのカニューレを介して包嚢に注入して、包嚢を再充填すると共に適切な湾曲を与えた。硬化（混合の開始から約４５分）後に、レンズを眼から取り出した。透明不粘着性レンズは、前方半径１０．１±０．４ｍｍ、後方半径５±０．１ｍｍ、厚さ５．３３±０．０３ｍｍ、直径９．２±０．１ｍｍであった。空気中のレンズの倍率は１１５±２ジオプター、焦点距離は８．７±０．１ｍｍであった（水中で、レンズの倍率は２９．１±０．５ジオプター、焦点距離は４５．７±０．８ｍｍであった）。豚の水晶体は、人の水晶体のＲＩより高いＲＩを有する。１１個の豚水晶体の測定寸法から、再充填された豚水晶体において自然屈折力を回復させるために約１．５１のＲＩが必要であることが計算された。
【００４０】
実施例８
人の死体眼へのシリコーン材料の移植
包嚢への小さい孔の切開および水晶体の除去によって人の死体眼を調製した。実施例７に従ってシリコーン組成物を調製し、レンズを製造した。透明不粘着性レンズは、前方半径８．７±０．５ｍｍ、後方半径６．２±０．１ｍｍ、厚さ４．１１±０．０６ｍｍ、直径８．２±０．１ｍｍであった。レンズの計算焦点距離４９．０８ｍｍは、２７．１±０．７ジオプターの水中での倍率をもたらした。平均の人水晶体の水中での倍率は２１．８ジオプターであり、本明細書において再充填された水晶体においてこの倍率を得るためには、１．４１のＲＩの充填材料を必要とするであろう。