(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳カゼイン、大豆たん白質、及び脂質を含有し、乳カゼイン／大豆たん白質の比率が１／２〜４／１であり、脂質のω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率が３／１〜１／５であることを特徴とする栄養組成物を有効成分とする、癌化学療法に伴う副作用軽減剤。
【請求項２】
脂質の組成がω３系脂肪酸３〜20重量％及びω６系脂肪酸10〜40重量％である、請求項１記載の癌化学療法に伴う副作用軽減剤。
【請求項３】
ω３系脂肪酸がα−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸よりなる群から選択される少なくとも１種の脂肪酸であり、ω６系脂肪酸がリノール酸である、請求項２記載の癌化学療法に伴う副作用軽減剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌化学療法に伴う副作用軽減剤に関する。本発明製剤は、癌化学療法施行中の患者において多発する食欲不振、下痢、白血球及び血小板減少、肝機能障害や腎機能障害などの副作用を軽減し、且つ栄養補給のできる優れた製剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年の癌化学療法の進歩はめざましいものがある。特に、新しい抗悪性腫瘍薬の開発と臨床応用、多剤併用化学療法、造血幹細胞移植を用いた大量化学療法などの施行によりさらに向上しつつある。中でも、造血系悪性腫瘍、乳癌、卵巣癌、精巣腫瘍などにおいては、化学療法による長期生存や治癒の可能性も出てきている。
癌化学療法は標的となる癌細胞に対する薬剤の殺細胞効果を期待した治療法である。しかし、化学療法剤は選択的に癌細胞にのみ作用するものではない。言い換えれば、正常細胞にも抗悪性腫瘍薬の作用が及ぶのが、癌化学療法の宿命であり、臨床上の副作用として問題となっていた。
【０００３】
近年の癌化学療法の進歩とともに副作用も高頻度且つ重篤なものが多くなってきた。血液毒性や消化器症状などの副作用の発生頻度が最も高く、患者に苦痛を与えるのみならず、患者の治療継続拒否の原因や生命をも脅かすことにもなる。癌化学療法を側面から支援して、副作用の緩和すなわち補助療法を充実させることが、癌に対する治療効果を高めるばかりでなく、Quality of Life(QOL)の面からも重要な課題である。このような観点から、癌化学療法における副作用を軽減させる試みが数多くなされており、特に近年のG-CSF製剤や5-HT3受容体拮抗薬の開発が果たした役割は、顆粒球減少や消化器症状などの様々な副作用症状対策に極めて大きな貢献をもたらしている。しかし、これらも完全なものとは言い難い。
【０００４】
一方、これと併行して栄養管理によって副作用を軽減させることが検討されている。特に、栄養補給の際に大豆たん白質を投与することにより、一部の副作用を軽減することが報告されている（Funk M.A. et al., J.Nutr.,121,1673-1683(1991); Sitren H.S. et al., J.P.E.N., 17(S), 32(1993) ）。しかし、この報告では下痢及び食欲不振を軽減するのみで、血液毒性や消化器障害、腎障害などの重篤な副作用に対する軽減効果については認められていない。又、グルタミンの投与により、５-フルオロウラシル（5-ＦＵ）やメトトレキセート（ＭＴＸ）などの化学療法剤を投与したラットの死亡率を改善することが報告されている（大熊利忠、医学の歩み、164(5),419-422(1993)）が、これも治療効果との関係は明らかになっていない。
又、癌化学療法剤ＭＴＸの大量投与で発生する重篤な副作用症状からの救済を目的として、近年ロイコボリン（ＬＶ）救済療法が施行されている。骨肉腫、悪性リンパ腫、小児悪性腫瘍等を中心にＬＶを併用したＭＴＸ大量療法が試みられているが、ＬＶ救済療法はある種の癌細胞においては抗腫瘍効果をも減弱していることが指摘されており（金丸龍之介ほか、医学のあゆみ、164(5)、291-294(1993)）、さらにこの適応範囲は骨肉腫等に限られている。このように現在に至るまで、副作用を抑制してさらに抗腫瘍効果をも減弱しない療法を開発することが課題である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述の状況に鑑み、本発明者らは癌化学療法剤の副作用を軽減し、且つ癌化学療法剤の効果を減弱しないような物質を求めて鋭意探索の結果、少なくとも乳たん白質、大豆たん白質、及び脂質を含有し、乳たん白質／大豆たん白質の比率が１／２〜４／１であることを特徴とする栄養組成物の投与が、癌化学療法に伴う副作用を顕著に軽減する効果を有することを見出した。従って本発明は、乳たん白質、大豆たん白質、及び脂質を含有し、両者の比率が乳たん白質／大豆たん白質の比率が１／２〜４／１である栄養組成物を有効成分とする、癌化学療法に伴う副作用軽減剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、乳たん白質、大豆たん白質、及び脂質を含有し、乳たん白質／大豆たん白質の比率が１／２〜４／１であることを特徴とする栄養組成物を有効成分とする、癌化学療法に伴う副作用軽減剤に関する。又、該副作用軽減剤であって、脂質の組成がω３系脂肪酸３〜20重量％及びω６系脂肪酸10〜40重量％であり、且つω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率が１／６以上である、癌化学療法に伴う副作用軽減剤に関する。又、該副作用軽減剤であって、ω３系脂肪酸がα−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸よりなる群から選択される少なくとも１種の脂肪酸であり、ω６系脂肪酸がリノール酸である癌化学療法に伴う副作用軽減剤に関する。又、該副作用軽減剤であって、ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率が３／１〜１／５である癌化学療法に伴う副作用軽減剤に関する。
本発明製剤は、癌化学療法施行中の患者において栄養補給を行うとともに、多発する食欲不振、下痢、白血球及び血小板減少、肝機能障害や腎機能障害などの副作用を軽減し、その結果癌化学療法の制癌作用を維持もしくは増強させる。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の癌化学療法に伴う副作用軽減剤は、特定のたん白質及び脂質を一定の割合で組み合わせることを特徴とする。たん白質としては乳たん白質及び大豆たん白質を含有し、乳たん白質／大豆たん白質の比率が１／２〜４／１である。尚、この比率が１／２未満の場合には、必須アミノ酸の欠乏などの栄養学上の問題が生じ、４／１を超えると下痢の発生や癌化学療法の副作用軽減が低下してしまう。又、脂質としては、ω３系脂肪酸３〜２０％（以下、本発明においては、％は特記しない限り重量％を示す）及びω６系脂肪酸１０〜４０％を含有し、且つω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率が１／６以上である。上記の比率を得るための脂質としては、ω３系脂肪酸はα−リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸より選択することができ、ω３系脂肪酸としてはα−リノレン酸、特に好ましくはα−リノレン酸３〜２０％、及びω６系脂肪酸としてはリノール酸、特に好ましくはリノール酸を脂肪組成中１０〜４０重量％を含有するように組み合わせる。ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率は１／６以上、好ましくは３／１〜１／５とする。尚、この比率が１／６未満の場合には、副作用の抑制効果が低下してしまい、３／１を超えると必須脂肪酸の不足など栄養学上の問題や副作用抑制効果が低下してしまう。
本発明ではこれらの脂肪酸組成の栄養組成物を調製するにあたって、動植物油として例えばシソ油、エゴマ油、アマニ油、キリ油、魚油、大豆油、ナタネ油等の食用油を用いることができる。所望のω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸比を得るために、これらの動植物油の２種又はそれ以上を組合せて配合しても良い。
又、本発明製剤は、たん白質及び脂質の以外の栄養成分として、糖質としてデンプン、デキストリン、ショ糖、グルコース、ガラクトース、マルトース等を、その他ミネラルとしてＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｃｌ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｉ等の有機又は無機塩を、又、ビタミンとしてビタミン Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋなどの脂溶性ビタミンや、ビタミンＢ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｂ12、Ｃ、パントテン酸、ナイアシン、ビオチン、葉酸等の水溶性ビタミンを所望量含有させることができる。
【０００８】
本発明製剤は、原料を適当な溶媒に溶解、混合した後、ホモジナイザー等で均質化し、容器に充填したのちレトルト殺菌等により殺菌することにより、液状の製剤を得ることができる。又、噴霧乾燥等により、これを粉末状の製剤とすることもできる。尚、本発明の有効成分である栄養組成物の調製にあたっては、必要に応じ、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の乳化剤を配合しても良い。本発明製剤の投与量は、栄養剤としてのカロリー換算で成人患者で１日10〜50kcal／体重kgが好ましい。
本発明では、癌化学療法剤は特に限定されないが、腎排泄率が高く腎機能障害の発生の頻度が高い薬剤に対し特に効果を有することが、以下の試験例で確認されている。このような薬剤として例えばシスプラチン、メトトレキセート、エトポシド、ブレオマイシン、ニトロソウレアなどが挙げられる。
【０００９】
【実施例】
以下の実施例をもって本発明をより詳細に説明するが、これらは単に例示したのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００１０】
【製造例１】
本発明液状製剤の製造
表１に示した配合で、液状の本発明製剤を常法に従い調製した。この栄養組成物の乳たん白質と大豆たん白質との比率は２／１であった。又、脂肪酸組成はカプリル酸36.5% 、α−リノレン酸9.2%、リノール酸25.9％よりなり、ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率は1/2.82であった。又、又、ミネラル類は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｐ、Ｃｌ、Ｆｅなどの有機又は無機塩混合物、ビタミン類は、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、ビタミンＢ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｂ12、Ｃ、ナイアシン、パントテン酸などの混合物を、国民栄養所要量に合致した量を用いた。
【００１１】
【表１】
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【００１２】
【製造例２】
本発明液状製剤の製造・２
製造例１と同様にして、乳たん白質／大豆たん白質の比率を２／１に、ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率を１／５に調整したものを製造した。尚、ミネラル類及びビタミン類の組成は製造例１と同様にした。
【００１３】
【製造例３】
本発明液状製剤の製造・３
製造例１と同様にして、乳たん白質／大豆たん白質の比率を１／２に、ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率を３／１に調整したものを製造した。尚、ミネラル類及びビタミン類の組成は製造例１と同様にした。
【００１４】
【製造例４】
本発明粉状製剤の製造
表２に示した配合で、粉状の本発明製剤を常法に従い調製した。この脂質の脂肪酸組成は、α−リノレン酸3.2％、リノール酸25.7％ 、エイコサペンタエン酸7.7％、ドコサヘキサエン酸4.5％よりなり、ω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸は1/1.67であった。又、乳たん白質と大豆たん白質との比率は1/3.00であった。尚、ミネラル類及びビタミン類の組成は製造例１と同様にした。
【００１５】
【表２】
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【００１６】
【試験例１】
癌化学療法剤投与による副作用抑制効果
本発明製剤（製造例１〜３）を被験栄養剤Ａ、Ｂ、及びＣとし、又、対照栄養剤を栄養剤Ｄ及びＥとして、実験に用いた。実験に用いた各栄養剤の乳たん白質／大豆たん白質の比率及びω３系脂肪酸／ω６系脂肪酸の比率を、表３に示す。又、栄養剤Ｄ及びＥの配合成分組成を、表４に示す。ラットは６週齢のSD-IGS系雄性ラット（体重200-220g）30匹を用い、１週間予備飼育した。予備飼育終了直後及び予備飼育終了後４日目に、癌化学療法剤としてメトトレキセート（ＭＴＸ；日本レダリー社）を軽いエーテル麻酔下に腹腔内投与し（初日；20mg/kg、４日目；10mg/kg）、被験栄養剤及び対照栄養剤を６日間、自由摂取させた。栄養剤投与期間中は、体重、エネルギー摂取量の測定、及び便性状を観察し、実験最終日に採血解剖した。血液学的検査として白血球数、血小板数を、小腸及び胸腺萎縮に対する影響として小腸重量、胸腺重量、及び粘膜中ジアミンオキシダーゼ（ＤＡＯ）活性を、及び腎機能検査として血中尿素態窒素濃度、血中クレアチニン濃度をそれぞれ測定した。体重変化を図１に、エネルギー摂取量の結果を図２に、便性状の結果を表５に、血液学的検査の結果を表６に、小腸及び胸腺萎縮に対する影響の結果を表７に、及び腎機能検査の結果を表８に、それぞれ示す。
この結果、本発明栄養剤Ａ、Ｂ、及びＣは栄養剤Ｄ及びＥに比べ、癌化学療法剤の副作用である下痢を抑制し、免疫能に影響する白血球及び血小板の減少を抑制した。又、栄養素吸収障害あるいはバクテリアルトランスロケーションに影響する小腸の萎縮、及び免疫能に影響する胸腺の萎縮を抑制し、又、腎機能を改善した。これらの結果より、本発明製剤は癌化学療法剤による副作用に対し、優れた改善傾向が認められ、従って本発明製剤は、癌化学療法剤の副作用を軽減する優れた製剤として有用であることが明らかとなった。
又、本試験と同様に、栄養剤Ａの乳たん白質を大豆たん白に置換した、大豆たん白質のみをたん白質源とした栄養剤を用いて、上記と同様の試験を行ったが、公知の先行技術を追認するのみであった。即ち、下痢及び食欲不振に対してはある程度の効果は認められたものの、血球系、消化管系、あるいは腎機能に対する副作用に対し、効果が認められなかった。
さらに、癌化学療法剤としてシスプラチンを用いて上記と同様の試験を行ったが、本試験例のメトトレキセートを用いた場合と同様の結果が得られた。特に腎機能の低下を抑制することから、本発明製剤は癌化学療法剤、特に腎排泄率の高いものの副作用を軽減する優れた製剤として有用であることが明らかとなった。
【００１７】
【表３】
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【００１８】
【表４】
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【００１９】
【表５】
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【００２０】
【表６】
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【００２１】
【表７】
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【００２２】
【表８】
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【００２３】
【試験例２】
カテーテル留置及び癌化学療法剤投与に対する効果
試験例１と同様の栄養剤を用いて試験を行った。ラットは試験例１と同様のものを用い、予備飼育終了後に胃内カテーテル留置を施し、さらに留置術施行後７日間の術後回復期間を設け、回復期間終了後、表９に示す量で各種栄養剤をポンプにて６日間の飼育期間中定量的に投与した。又、回復期間終了直後及び回復期間終了後４日目に癌化学療法剤ＭＴＸを試験例１と同様に投与した。又、栄養剤投与期間中は、毎日死亡個体の有無を観察した。
試験例１の結果と同様に、対照である栄養剤Ｄ及びＥではＭＴＸ投与に伴う重篤な副作用が発生したが、本発明栄養剤Ａ、Ｂ、及びＣでは、ＭＴＸ投与による副作用が軽減されていた。又、栄養剤Ｄ及びＥについては、投与期間中に死に至る例が見られたが、本発明製剤投与群ではそのような例は見られなかった。従って本発明製剤は、癌化学療法剤の副作用を軽減する優れた製剤として有用であることが明らかとなった。
【００２４】
【表９】
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【００２５】
【試験例３】
平均生存日数及び延命率に対する効果
CDF1系雄性マウス(CRJ社)５週齢を用い、１週間の予備飼育後、体重が均等になるように１群６匹で群分けを行った。 本発明製剤である栄養剤Ａ、Ｂ、及びＣ、及び対照としてマウス用標準飼料を用いて飼育した。群分け後、白血病細胞であるＬ-1210細胞(ATCC CCL219）を移植し、癌化学療法剤ＭＴＸを腫瘍移植翌日及び５日目に、０，１０，２０，４０，及び８０mg/kgの量で腹腔内に投与した。被験栄養剤Ａ、Ｂ、及びＣ、及び標準飼料を投与したマウスの死亡個体の有無を毎日観察した。さらに、同様にＬ−１２１０細胞を移植しＭＴＸを投与した後、標準飼料を投与したマウスを対照として平均生存日数及び延命率を求めた。結果を表１０に示す。
この結果、本発明製剤の投与によって、平均生存日数及び延命率が有意に延長された。またＭＴＸ投与期間中に死亡する動物は、本発明製剤投与群には認められなかった。以上の結果より、本発明製剤はＭＴＸの抗腫瘍効果を増強し、副作用を軽減することが明らかとなった。
【００２６】
【表１０】
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【００２７】
【発明の効果】
本発明により、癌化学療法剤の副作用に対する優れた製剤が提供される。本発明製剤は、癌化学療法施行中の患者において多発する食欲不振、下痢、白血球及び血小板減少、腎機能障害などの副作用を軽減する優れた製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  試験例１における、各栄養剤投与群の体重増加率（％）を示す。
【符号の説明】
●：被験栄養剤Ａ
▲：被験栄養剤Ｂ
◆：被験栄養剤Ｃ
×：栄養剤Ｄ
○：栄養剤Ｅ
【図２】  試験例１における、各栄養剤投与群のエネルギー摂取量（Kcal）を示す。
【符号の説明】
●：被験栄養剤Ａ
▲：被験栄養剤Ｂ
◆：被験栄養剤Ｃ
×：栄養剤Ｄ
○：栄養剤Ｅ
【図１】
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【図２】
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