(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオフェンを3-クロロプロピオニルクロリドと反応させ、続いてメチルアミンと反応させることによって3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)-1-プロパノン又はその酸付加塩を得て、得られた3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)-1-プロパノン又はその酸付加塩を(+)-(S)-N-メチル-3-(1-ナフチルオキシ)-3-(2-チエニル)プロピルアミンオキサレート（Duloxetin[登録商標]）へ変換する、(+)-(S)-N-メチル-3-(1-ナフチルオキシ)-3-(2-チエニル)プロピルアミンオキサレート（Duloxetin[登録商標]）の調製法。
【請求項２】
3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)-1-プロパノン又はその酸付加塩を、(1S)- 3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)プロパン-1-オール又はその酸付加塩に還元する、請求項１に記載の調製法。
【請求項３】
前記還元を、微生物のデヒドロゲナーゼを使って行う、請求項２に記載の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3-メチルアミノ-1-（2-チエニル)-1-プロパノンの調製及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノアルコール１（図1）［(1S)-3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)プロパン-1-オール］は、医薬である［(+)-(S)-N-メチル-3-(1-ナフチルオキシ)-3-(2-チエニル)プロピルアミンオキサレート−商品名Duloxetine[登録商標]］の調製において求められていた中間体である。この中間体の調製にこれまで使われてきた方法は複雑であり、また、高価で且つ不安定な試薬を必要とする。さらに、純粋な化合物を調製するのには、技術的に複雑なクロマトグラフィーが必要である。例えば、EP 273658 A1; Liu et.al., Chirality 2000, 12 (1), 26-29; Wheeler et.al, J. Labelled Comp. Radiopharm. 1995, 36(3), 213-23; US 5362886, EP 457559, Deeter et al , Tet. Lett. 1990, 31(49), 7101-4; EP 0650965; L.A. Sorbera, R.M. Castaner, J. Castaner, Drugs of the Future 2000, 25(9): 907-916を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って本発明の目的は、より簡単且つより経済的なDuloxetine[登録商標]の調製方法を利用可能にすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、異性体的に純粋な化合物１を得るための、新規且つ経済的な製法を記載するものである。本発明による製法は、新規なケトン５(図１)［3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)-1-プロパノン］を、共通してあずかる中間体として使用し、これからアミノアルコール１が、鏡像選択的還元によって得られる。Duloxetine[登録商標]を得るためのこのあとのアミノアルコール１の反応は、当業者には周知であり、EP 0457559 A2に記載されている製法（1-フルオロナフタレンとの反応）と同じようにして行うことができる。
【０００５】
本発明は、3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)-1-プロパノン（図1、化合物５）及びその酸付加塩に関する。化合物5の酸付加塩は、化合物５と無機酸若しくは有機酸との反応の生成物である。この目的に特に適した酸は、塩酸、硫酸、燐酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、及び酢酸である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
ケトン5又はアミノアルコール１の調製の出発化合物は、チオフェンまたは2-アセチルチオフェンであることができる。図1は、ケトン５の３つの調製経路（経路1〜経路3）を図示するものであるが、その経路を以下に説明する。
【０００７】
経路１
化合物４は、アセチルチオフェン、ホルムアルデヒド、及びジメチルアミンから出発する古典的なマンニッヒ反応により得られる（EP 0457559 A2の実施例1）。モノメチルアミノケトン５は、化合物4と過剰量のメチルアミンとを反応させるレトロマイケル/マイケル反応により得られる。
【０００８】
経路２
化合物６は、アセチルチオフェン、ホルムアルデヒド、及びメチルアミンからの古典的なマンニッヒ反応により得られる（Blicke; Burckhalter; JACSAT; J. Amer. Chem. Soc.; 64; 1942; 451, 453）。モノメチルアミノケトン５は、化合物６と過剰量のメチルアミンとを反応させるレトロマイケル/マイケル反応により得られる。
【０００９】
経路３
化合物７は、3-クロロプロピオニルクロリドによるチオフェン８の古典的なフリーデル-クラフツ・アシル化により得られる（El-Khagawa, Ahmed M.; El Zohry, Maher F.; Ismail, Mohamed T.; PREEDF; Phosphorus Sulfur; EN; 33; 1987; 25-32に記載されている）。モノメチルアミノケトン５は、メチルアミンとの反応により得られる。
【００１０】
本発明はさらに、ラセミ体または鏡像異性純粋体にあるN-メチル-3-(1-ナフチルオキシ)-3-(2-チエニル)プロピルアミン又はその酸付加塩の調製のための、3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)-1-プロパノン又はその酸付加塩の使用に関する。特に好ましくは、(+)-(S)-N-メチル-3-(1-ナフチルオキシ)-3-(2-チエニル)プロピルアミンオキサレート（Duloxetine[登録商標]）の調製に使用する。
【００１１】
本発明はさらに、第一段階において3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)-1-プロパノン又はその酸付加塩を中間体として調製し、続いてこの中間体を対応するアルコールに還元する、ラセミ体又は好ましくは鏡像異性純粋体にあるN-メチル-3-(1-ナフチルオキシ)-3-(2-チエニル)プロピルアミン又はその酸付加塩の調製法に関する。
【００１２】
この還元は、ラセミ化条件下で、又は、鏡像選択的に行うことができる。好ましいのは、鏡像選択的還元、特に、生成物としてS-鏡像体１を与える還元である。
【００１３】
この還元は、例えば鏡像選択性を達成するためにキラルなリガンドで修飾されたNaBH4若しくはLiAlH4を使用する古典的な鏡像選択的水素化方法を使用して、又は、遷移金属含有水素化触媒を使用して化学的に行うことができるし、或いは、例えば微生物特に細菌若しくは真菌のデヒドロゲナーゼを用いる酵素的還元を使用して行うこともできる。
【実施例】
【００１４】
経路１
5ｇのジメチルアミノケトン４を塩酸塩として最初に25mLのエタノールに投入し、次いで20当量のメチルアミン（水中40％）を滴下で加え、この混合物を6時間60〜70℃で撹拌する。反応が終点に達した後、エタノールの一部を除去し、生成物５を、白色の結晶性固体として得る（収量、塩酸塩として3.45ｇ）。
【００１５】
経路２
５gのジケトン６を塩酸塩として最初に25mLのエタノールに投入し、次いで20当量のメチルアミン（水中40％）を滴下で加え、この混合物を6時間70〜80℃で撹拌する。反応が終点に達した後、エタノールの一部を除去し、生成物５を、白色の結晶性固体として得る（収量、塩酸塩として3.87ｇ）。
【００１６】
経路3
５ｇのクロロケトン７を最初に25mLのＴＨＦに投入し、次いで20当量のメチルアミン（水中40％）を滴下で加え、この混合物を6時間30〜40℃で撹拌する。反応が終点に達した後、大部分のＴＨＦを除去し、生成物５を、白色の結晶性固体として単離する（収量、塩酸塩として4.10ｇ）。
【００１７】
経路1〜3では、メチルアミン水溶液は、気体又は液化メチルアミンで置き換えることもできる。
【００１８】
モノメチルアミノケトン５の塩酸塩としての分光分析データ［( )内は、13C NMR (D2O, 125 MHz)のスピンエコー多重度］：
δ (ppm)= 188.5 (s), 140.4 (s), 139.2 (d), 137.8 (d), 131.9 (d), 46.9 (t), 37.3 (t), 36.0 (q)。
【００１９】
1H NMR (D2O, 500 MHz):
δ (ppm) = 8.00 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.40 (m,2H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (s, 3H)。
【００２０】
化合物１を得るための化合物５の還元（図1）
NaBH4（ラセミ体）
最初に５ｇのメチルアミノケトンを20mlのエタノールに投入し、次に0.8当量のNaBH4を20℃で少しずつ加えた。この混合物を6時間撹拌した後、水による後処理を行った。ラセミ体のモノメチルアミノアルコール1を、黄白色固体として得た（収量：3.9ｇ）。
【００２１】
1H NMR (500 MHz, CDCl3)
δ(ppm)= 2.1 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 4.5 (br s, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.22 (m,1H)。
【００２２】
13C NMR (125 MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 35.4, 36.3, 49.7, 71.4, 122.5, 123.8, 126.6, 149.3。
【００２３】
EP 0457559 A2、実施例1Bにあるようにして行った（鏡像選択的に）LiAlH4（キラルに修飾された）
化合物１の収率は74％で、鏡像体純度は鏡像体過剰率72％であった。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明によるモノメチルアミノケトン５の３つの調製経路（経路1〜経路3）を図示するものである。
【図１】
0004837552.tif 000002