(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
角質層を通して作用物質を送り込むかまたは採取できる１個またはそれ以上の角質層を通る微小な溝孔をつくる装置において、該装置は
接触面をもつアプリケーター；および
１個またはそれ以上の角質層穿孔用の微小突起を有する微小突起部材を具備し、該微小突起部材は該アプリケーターの上に外し得るように取り付けられており、該アプリケーターは、一度作動されると、該微小突起部材が１０ミリ秒以内に作用する微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールかつ１ｃｍ２あたり０．３ジュール以下の動力で角質層に衝突するように該接触面を該微小突起部材に接触させ、該角質層穿孔微小突起は、角質層を通る微小な溝孔をつくるように適応されている装置。
【請求項２】
該アプリケーターは撓みを与える部材、圧力、電気および磁気から成る群から選ばれるエネルギー源によって駆動されることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項３】
該撓みを与える部材はバネを具備していることを特徴とする請求項２記載の装置。
【請求項４】
該バネは衝撃用のバネであり、１０ミリ秒以内に作用する微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールかつ１ｃｍ２あたり０．３ジュール以下の動力をもつ衝撃を与えることを特徴とする請求項３記載の装置。
【請求項５】
該微小突起は微小刃先であることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項６】
該アプリケーターはさらに、作動される前に下向きの保持力をかけるための第２のバネを具備していることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項７】
該第２のバネは、アプリケーターが作動する前に、アプリケーターにかけられる少なくとも０．５ｋｇの下向きの保持力を必要とすることを特徴とする請求項６記載の装置。
【請求項８】
予め定められた下向きの保持力がアプリケーターにかけられた時、それを指示する指示器をさらに具備していることを特徴とする請求項７記載の装置。
【請求項９】
該指示器は、予め定められた下向きの保持力がかけられた時を示す聴覚、触覚または視覚的な信号を与えることを特徴とする請求項８記載の装置。
【請求項１０】
該アプリケーターは、１０ミリ秒以内に作用する微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールかつ１ｃｍ２あたり０．３ジュール以下の動力で微小突起部材を角質層に衝突させることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１１】
該アプリケーターが少なくとも０．５ｋｇの力で角質層に対して圧し付けられた時、該アプリケーターを作動させることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１２】
該アプリケーターは１ミリ秒以内に作用する微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．１０ジュールかつ１ｃｍ２あたり０．３ジュール以下の動力で微小突起部材を角質層に衝突させることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１３】
該微小突起部材は基質を含み、該１個またはそれ以上の微小突起は該基質から延び、該１個またはそれ以上の微小突起は長さが５００μｍより短いことを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１４】
さらに微小突起部材に配置された作用物質を含むことを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１５】
該作用物質は薬剤またはワクチンであることを特徴とする請求項１４記載の装置。
【請求項１６】
該作用物質は微小突起部材の上の被膜を含んでいることを特徴とする請求項１４記載の装置。
【請求項１７】
該作用物質は体の検体を含み、該装置はさらに該体の検体を捕集する作用物質の貯蔵器を具備していることを特徴とする請求項１４記載の装置。
【請求項１８】
該作用物質は有利な作用物質を含み、該装置はさらに該作用物質を捕集する作用物質の貯蔵器を具備し、該貯蔵器は角質層に対して作用物質を送り込むように位置させることができることを特徴とする請求項１４記載の装置。
【請求項１９】
１個またはそれ以上の微小突起をもつ微小突起部材を衝突させる装置であって、該微小突起部材は角質層を通して作用物質を送り込むかまたは採取できる１個またはそれ以上の角質層を通る微小な溝孔つくるように適合している装置において、該装置は、接触面をもつアプリケーターを具備し；該アプリケーターは、１０ミリ秒以内に作用する微小突起部材１ｃｍ２当たり少なくとも０．０５ジュールかつ１ｃｍ２あたり０．３ジュール以下の動力で該微小突起部材が角質層に衝突するように該接触面に該微小突起部材を衝突させ、該角質層穿孔微小突起は、角質層を通る微小な溝孔をつくるように適応されている装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術的分野）
本発明は衝撃によって角質層に対し貫入部材を貼付ける装置および方法に関し、特に本発明は、作用物質の送り込みまたは試料採取を行なうための微小突起部材の配列を用い再現可能な方法で角質層に貫入するための衝撃を与えるアプリケーター装置の使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
多数の医学的に有用なペプチドおよび蛋白質が大量に且つ純粋な形で入手できるようになるにつれて、ペプチドおよび蛋白質を皮膚を通して即ち経皮的に人体へと送り込むことに対する興味はしだいに大きくなっている。ペプチドおよび蛋白質の経皮的な送り込みはなお重大な問題に直面している。多くの場合、送り込み速度、即ち皮膚を通るポリペプチドの流束の速度は、形が大きく分子量が高いために、所望の治療効果を生じるには不十分である。これに加えて、ポリペプチドおよび蛋白質は皮膚を透過する間および透過した後に目標の細胞に到達する前に容易に分解する。同様に、多くの低分子量化合物の皮膚を通る受動的流束も治療を効果的にするためには低すぎる。
【０００３】
作用物質の経皮的な送り込みを増加させる一つの方法は、皮膚透過補強剤を利用して皮膚を予備処理するかまたは有利な作用物質と一緒に送り込む方法である。透過補強剤物質は、作用物質が送り込まれる体の表面に塗布された場合、該作用物質の経皮的な流束を増大させる。これらの補強剤の作用により体の表面の透過選択性および／または透過率を増加させるか、および／または作用物質の分解を減少するような機能が可能になる。
【０００４】
作用物質の流束を増加させる他の方法は、「電気輸送法」と称されるように、体の表面を横切って電流を通す方法である。「電気輸送」とは一般に有用な作用物質、例えば薬剤または薬剤前駆体を体の表面、例えば皮膚、粘膜、爪等を通して透過させることを意味する。電気ポテンシャルをかけることによって電流が流れ、作用物質を送り込むかまたはその送り込みを増強することによって作用物質の輸送が誘起または増強される。電気輸送法による送り込みによって一般に作用物質の送り込み量が増加し、径皮的な送り込みの際のポリペプチドの分解が減少する。
【０００５】
経皮的な流束を増強させるために機械的に或いは皮膚を破って皮膚へ透過させる多くの試みが既になされている。例えばＧｏｄｓｈａｌｌ等に対する米国特許５，８７９，３２６号、Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ等に対する同３，８１４，０９７号、Ｇｒｏｓｓ等に対する同５，２７９，５４４号、Ｌｅｅ等に対する同５，２５０，０２３号、Ｇｅｒｓｔｅｌ等に対する同３，９６４，４８２号、Ｋｒａｖｉｔｚ等に対する再提出米国特許２５，６３７号、およびＰＣＴ公報のＷＯ  ９６／３７１５５号、ＷＯ  ９６／３７２５６号、ＷＯ  ９６／１７６４８号、ＷＯ  ９７／０３７１８号、ＷＯ  ９８／１  １９３７号、ＷＯ  ９８／００１９３号、ＷＯ  ９７／４８４４０号、ＷＯ  ９７／４８４４１号、ＷＯ  ９７／４８４４２号、ＷＯ  ９８／００１９３号、ＷＯ  ９９／６４５８０号、ＷＯ  ９８／２８０３７号、ＷＯ  ９８／２９２９８号、およびＷＯ  ９８／２９３６５号を参照のこと。これらの装置では種々の形および大きさの穿孔要素を使用して皮膚の最も外側の層（角質層）を穿孔する。これらの参照文献に記載された穿孔要素は一般に薄い平らな膜、例えばパッドまたはシートから垂直方向に延びている。この貫入要素はしばしば微小刃先（ｍｉｃｒｏｂｌａｄｅ）と呼ばれ、或る種の装置では極端に小さい。これらの微小刃先の或るものは寸法（即ち微小刃先の長さおよび幅）が約２５〜４００μｍに過ぎず、微小刃先の厚さは僅かに約５〜５０μｍである。他の貫入要素は中空の針であり、その直径は約１０μｍ以下であり、長さは約５０〜１００μｍである。このような小さい角質層穿孔／切断要素は、経皮的な作用物質の送り込みを増強するために、或いは体の検体の経皮的な流束を増加させるために、角質層の中でそれに対応した小さい微小溝孔／微小切断部を作ることを意味している。孔が開けられた皮膚では、補給される作用物質の送り込みまたは試料採取を皮膚を通して行なうための流束が改善される。多くの場合、角質層の微小スリット／微小切断部は長さが１５０μｍよりも短かく、幅はその長さよりも実質的に小さい。
【０００６】
皮膚を通しての作用物質の送り込みまたは試料採取を改善するために微小突起の配列を使用する場合、微小突起による皮膚の貫通は確実で完全であり、且つ繰り返し可能であることが望ましい。微小突起を含む皮膚当布を手で被覆するとしばしば微小突起の配列を横切って穿孔の深さに大きな変動が生じる。これに加えて、手で被覆すると、使用者が配列を被覆する方法によって各被覆間で穿孔の深さに大きな変動が生じる。従って、確実且つ繰り返し完納な方法で微小突起による皮膚の貫通が行なえる自動的または半自動的な装置を用いて微小突起の配列を角質層に被覆できることが望ましい。
【０００７】
微小突起の配列を用い角質層に効果的に貫通し得る衝撃を加える被覆機を用い微小突起の配列を皮膚に確実且つ繰り返し完納な方法で被覆するための被覆機が提供されることが望ましいであろう。
【０００８】
（本発明の説明）
本発明は多数の微小突起を含む微小突起部材を衝撃により角質層に貼付ける方法および装置に関する。皮膚を横切って行なわれる作用物質の輸送を改善するために微小突起を用いて皮膚を穿孔する方法が使用される。微小突起で皮膚を効果的に穿孔するために決定された衝撃量を用い、アプリケーター（ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）により微小突起部材を角質層に衝突させる。好適なアプリケーターは１０ミリ秒以内に作用する微小突起部材１ｃｍ2当たり少なくとも０．０５ジュールの衝撃力を与え微小突起部材を角質層に衝突させる。
【０００９】
本発明の一具体化例においては、角質層を通して作用物質を送り込みまたは採取する多数の角質層を通る微小な溝孔をつくる方法が提供される。この方法は、多数の角質層穿孔用微小突起をもつ微小突起部材をつくり、１０ミリ秒以内に作用する微小突起部材１ｃｍ2当たり少なくとも０．０５ジュールの動力で該微小突起を角質層に衝突させる過程を含んでいる。
【００１０】
本発明の他の態様に従えば、角質層を通して作用物質を送り込むかまたは採取できる角質層を通る多数の微小な溝孔をつくる装置が提供される。この装置は、角質層との接触面をもつアプリケーター；および多数の角質層穿孔用の微小突起を有する微小突起部材を具備し、該微小突起部材は該アプリケーターの上に取り付けられ、該アプリケーターは、一度作動されると、１０ミリ秒以内に微小突起部材１ｃｍ2当たり少なくとも０．０５ジュールの動力が作用する条件下において該微小突起部材を角質層に衝突させる。
【００１１】
次に添付図面に例示された好適な具体化例を参照して本発明を詳細に説明する。添付図面においては同様な要素は同じ参照番号で示されている。
【００１２】
（本発明の実施態様）
図１は、衝撃によって角質層に微小突起の配列を繰り返し貼付けるアプリケーター装置１０を示す。このアプリケーター装置１０は、角質層の上にある微小突起の配列を含む微小突起部材に予め定められた確実な衝撃を与え、許容すべき方法で微小突起を角質層に貫入させることができる形をしている。特に、アプリケーター装置１０は単位面積当たりの衝撃の力を最適化して微小突起が角質層に効果的に貫入できるような設計がなされている。
【００１３】
下記にさらに詳細に説明するように、アプリケーター装置１０は、角質層に効果的貫入するために、微小突起部材の単位面積当たり或る範囲の力を送らなければならないことが決定されている。この単位面積当たりの力の範囲は最大の時間において皮膚の部位に送り込まれる単位面積当たりの最低エネルギーとして表される。
【００１４】
図１〜３に示したアプリケーター装置１０の一具体化例においては、装置の胴部１２および装置の胴部１２の内部で動き得るピストン１４が含まれている。アプリケーターを作動させて微小突起部材（図１には図示されていない）を用いて角質層に衝撃を与えるために装置の胴部１２にキャップ１６が備えられている。衝撃用のバネ２０がピストン１４の支柱２２の周りに配置され、装置の胴部１２に対してピストンを下方へずらしている。このピストン１４は実質的に平面であるか或いは体の表面の形をした下部表面１８をもっている。アプリケーター装置を作動させると、衝撃用のバネ２０はピストン１４を動かし、微小突起部材、例えば微小突起の配列を含む経皮的なパッチにより角質層に衝撃を与えそれを穿孔する。
【００１５】
図１は、作動準備ができていない位置（ｕｎｃｏｋｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ、撃鉄が起こされていない位置）にあるピストン１４を示し、図２は作動準備ができた位置（ｃｏｋｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ、撃鉄が起こされている位置）のピストンを示す。アプリケーター装置の引き金が引かれると、ピストン１４は装置の胴部１２の内部を上方へ圧され、固定機構によってその位置で固定される。この固定機構には支柱２２の上にある留め金２６および装置の胴部１２の上にあって対応する掛け金３０をもった可撓性の爪２８が含まれている。ピストン１４が装置の胴部１２の方へ動いて衝撃用のバネ２０を圧縮すると、留め金２６は爪２８を撓ませて可撓性の爪の掛け金３０の上に引っ掛かる。作動準備を行なう過程は、ピストン１４を作動準備ができた位置に動かして固定する単一の圧縮運動によって行なうことができる。
【００１６】
図２は、ピストン１４が作動準備ができた位置にあるアプリケーター装置１０を示す。図２に示されているように、作動準備ができた位置におけるこの装置では、ピストン１４および装置の胴部１２の上にある留め金２６および掛け金３０は外し得るように係合し、装置の胴部の中でピストンが下方へ動くのを防いでいる。
【００１７】
図２はまた装置の胴部１２の上に取り付けられた保持用のリング３４を示している。保持用のリング３４は摩擦によって装置の胴部１２の上に取り付けられている第１の端４０をもっている。保持用のリング３４の第２の端は角質層と接触する表面になっている。微小突起を含む膜微小突起部材は保持用のリング３４の第１および第２の端４０、４２の間に取り付けられている。微小突起を含む微小突起部材４４は保持用のリング３４の中に吊るされている。微小突起部材４４を保持用のリング３４の中に取り付ける方法および微小突起部材の位置は変更することができる。例えば、微小突起部材４４は保持用のリング３４の第２の端に近接して位置させることができる。
【００１８】
一実施例に従えば、微小突起部材４４は基質材料の折れ易い部分によって基質材料の環状のリングに連結され、このリングは保持用のリング３４に接着されている。アプリケーター装置１０のピストン１４が外されると、微小突起部材４４はピストン１４の下方へ向かう力によって保持用のリング３４から離れる。別法として、微小突起部材４４はピストン１４に緩め得るように取り付けられているか、或いはピストンの下方の皮膚の上に位置している。
【００１９】
ピストン１４が作動準備ができた位置に来た後、保持用のリング３４は装置の胴部１２に取り付けられる。保持用のリング３４は連結用のスナップ、差し込み型の取り付け部材、或いは保持用のリング３４をアプリケーターの軸に垂直な方向に滑らせる取り付け部材上のスライドによって装置の胴部１２に取り付けられる。
【００２０】
上記においては、経皮的なパッチのような微小突起部材４４と共に使用するためのアプリケーター装置１０について説明した。本発明で使用される経皮的なパッチは一般的に微小突起の配列、作用物質の貯蔵器および裏地を含んでいる。しかしアプリケーター装置１０は作用物質の貯蔵器なしで微小突起部材と共に使用することもできる。この場合微小突起部材は予備処理として使用され、その後で別の装置を用いて作用物質の投与または試料採取を行なう。別法として、例えば皮膚内にワクチンを送り込むために、微小突起部材は微小突起上の被膜として作用物質を組み込んでいることができる。
【００２１】
固定機構を外してアプリケーター装置１０を作動させるには、アプリケーターのキャップ１６に下向きの力をかけ、同時に下向きの保持力保持用のリング３４の第２の端４２を皮膚に対して圧し付けてることによって行なうことができる。キャップ１６は、装置の胴部１２とキャップとの間にある下向きに押さえるバネ２４によって上方へずらされる。このキャップ１６はキャップから下向きに延びたピン４６を含んでおり、このピン４６は可撓性の爪２８の上にある傾斜面４８と接触し、可撓性の爪を外側に動かし、可撓性の爪の掛け金２８を留め金２６から外す。下向きの保持力が予め定められた値に達すると、ピストン１４が外れ、下方へ動いて微小突起部材４４が角質層に衝撃を与える。図３は、装置が作動され微小突起部材が角質層に衝撃を与えた後のアプリケーター装置１０を示す。
【００２２】
下向きに力を及ぼすバネ２４は、アプリケーター装置１０が作動される前に必ず予め定められた下向きの力がかかるように選ばれる。下向きの力によって角質層は保持用のリング３４によって伸長され、微小突起部材４４が皮膚に当たった時に最適の張力を受ける。
【００２３】
下向きに作用するバネ２４によってかけられる下向きの力は、好ましくは保持用のリング３４の第２の端４２が約０．０１〜１０ＭＰａ、さらに好ましくは約０．０５〜２ＭＰａの範囲で皮膚に張力を及ぼすように選ばれる。ピストン１４が外された場合、皮膚と接触した保持用のリング３４の表面４２を皮膚に圧し付けて保持する下向きの力は、好ましくは少なくとも０．５ｋｇ、さらに好ましくは少なくとも１．０ｋｇである。
【００２４】
下向きに作用するバネ２４と衝撃用のバネ２０との間でバランスがとられていれば、キャップ１６を圧すことにより爪４６が固定機構を外すことなく常にピストン１４は作動準備ができた状態になっている。換言すれば、作動させるための力がアプリケーター装置１０にかかると、撓んだ後で下向きに作用するバネ２４がずらされる前に、衝撃用のバネ２０がずれを起こすであろう。
【００２５】
衝撃用のバネ２０は、角質層に対して微小突起部材４４の予め定められた衝撃を与える力をピストンにかけるように選ばれる。微小突起部材４４は。微小突起によって皮膚に対し所望の貫入が達成されるエネルギーで衝突する。また衝撃用のバネ２０は、患者に対して不快な気持ちを与えるような衝撃値を越えることなく、皮膚に対して所望の貫入が得られるように選ばれることが好ましい。
【００２６】
角質層に対する微小突起部材の衝撃はアプリケーター装置の下記のような特徴によって決定される。（１）ピストン１４の作動準備ができた固定された位置（図２に示す）から皮膚までの距離（ｘ）；（２）ピストン１４が作動準備ができた固定された位置にある場合の衝撃用のバネ２０の圧縮の量；（３）衝撃用のバネ２０が作動準備ができた固定された位置から皮膚に衝撃を与える位置まで動く際の衝撃用のバネ２０の速度（ｋ）；（４）衝撃用のバネ２０のポテンシャル・エネルギー（ＰＥ）が運動エネルギー（ＫＥ）として皮膚に与えられる時間（ｔ）；（５）衝撃用のピストンおよび微小突起の配列をもったパッチの質量（ｍ）；（６）保持器の上にパッチを保持する折れ易い連結部の摩擦または破損に伴うエネルギーの損失（Ｌ）；および（７）衝撃の面積（Ａ）。また衝撃は、微小突起部材の形状を含むアプリケーター装置に対する外部条件、および衝撃に対する皮膚の条件（例えば伸長したとかしないとかの条件）によって影響を受ける。所これらのアプリケーター装置に対する外部の条件は望の衝撃力を決定する際に考慮されて来た。
【００２７】
微小突起の配列の単位面積（Ａ）当たりの衝撃の力（Ｐ）は下記のように定義される。
【００２８】
Ｐ／Ａ  ＝  （ＫＥ）／（Ａ）（ｔ）
ここで、
ＰＥ＝ＫＥ＋Ｌ
ＰＥ  ＝  ０．５（ｋ）（ｘ）2
ＫＥ  ＝  ０．５（ｍ）（ｖ）2
Ｐ＝（ＫＥ）／（ｔ）
Ｐ／Ａ  ＝  （ＫＥ）／（Ａ）（ｔ）
（実施例）
微小突起部材により送り込みを行なう際、許容できる単位面積当たりの力を与える衝撃用のバネをもったアプリケーター装置を用い、人の皮膚に対して試験した例を下記に示す。本明細書の冒頭に近い所で説明したアプリケーター１０は、下記に示すように種々のバネ定数および長さをもった３種の異なった衝撃用のバネを具備していた。三つの異なった面積をもつ微小刃先の配置を用いて送り込みを行なうために許容できると判断されたこれらの３種のアプリケーター／バネの配列を下記表に示す。送り込みを行なう微小突起装置は実質的に図５に示したのと同様であり、長さ約２５０μｍの微小刃先をもっていた。
【００２９】
【表１】
0004659332.tif 000002
【００３０】
衝撃用のバネ２０は１０ミリ秒以内で０．０５ジュール／ｃｍ２の最小エネルギーを送り込むように選ばれることが好ましい。好適なエネルギーの量は１ミリ秒以内で最低０．１０ジュール／ｃｍ２が送り込まれる量である。衝撃用のバネ２０によって送り込まれるエネルギーの最大量は、約０．３ジュール／ｃｍ２である。衝撃用のバネ２０によって送り込まれるエネルギーの最大量は、刃先の余分の貫入によって得られる余分なエネルギーと微小突起部材が角質層に衝撃を与えることによって引き起こされる不快感（例えば痛みおよび挫傷感）との間のバランスに基いて決定された。
【００３１】
図４は、手で作動させるためのバネを外すボタン８６をもった異なった形のアプリケーター８０の代替具体化例を示す。この具体化例に従えば、使用者はアプリケーター装置８０の把手８２を握り、装置の下端８４を角質層に圧し付ける。アプリケーター装置８０の作動はバネを外すボタン８６を押すことによって手動で行なわれ、下向きの力の量はバネを外すボタン８６が何時押されたかには無関係に手動でコントロールされる。図４のアプリケーター装置８０はアプリケーターの把手８２の上に下向きの保持力の指示器を含んでいることができ、この指示器は、予め定められた下向きの保持力に達してバネを外すボタン８６を押すべき時を使用者に指示する（例えば聴覚、触覚または視覚による信号により）。
【００３２】
本発明によるアプリケーター装置１０、８０の上記の説明では、直立した方向に関し添付図面の装置の底部に示された装置のピストンの側から微小突起部材４４が貼付けられる。アプリケーター装置は他の方向においても使用できることを理解すべきである。
【００３３】
アプリケーター装置１０および８０にはバネが装填されているが、当業界の専門家は、他の公知のエネルギー源（例えば圧力、電気、磁気および圧縮バネ以外の他のずれを起こさせる手段、例えば張力／伸長バネおよびゴムバンド）をバネ２０の代わりに使用することができ、このような代替エネルギー源が衝撃時に規定された最低の力を与える限り同等物と考え得ることを理解できるであろう。
【００３４】
圧力で駆動されるアプリケーター装置の一例を図６に示す。圧力で駆動されるアプリケーター６０は凹んだキャップ６３をもった円筒形の胴部６１をもっている。凹んだキャップは中心のオリフィス６４をもち、これを通してピストン棒ユニット６５の棒６７が配置されている。棒６７の上端にはピストン６６が配置され、これは胴部６１の内部表面に対し滑り得るように且つ密封を行なうように係合している。図から分かるようにピストン６６はまた胴部６１の内部空間を上部の室７１と下部の室７２に分割している。また棒６７は凹んだキャップ６３の中の中心のオリフィス６４と滑り得るように且つ密封を行なうように係合している。棒６７の下端には衝撃用のヘッド６８が配置され、これは患者の本明細書の他の所で説明した皮膚を穿孔する微小突起部材を皮膚に衝突させるようにつくられている。アプリケーター６０を操作するためには、ピストン６６を凹んだキャップ６３に隣接した位置から動かし、衝撃ヘッド６８を押すことによってオリフィスの方へ上方へ滑らせる。ピストン６６が胴部６１の内部を上方へ動く際、室７１の内部の空気はオリフィス６９を通して除去される。さらに、ピストン６６は胴部６１の内面と密封を行なうように接触しており、棒６７がオリフィス６４と密封を行なうように接触しているために、室７２の内部に部分的な真空がつくられる。衝撃ヘッド６８が凹んだキャップ６３の下面と係合した場合、滑り得る留め金７４は胴部６１の中の孔７３を通して圧される。随時、第２の滑り得る留め金７４’が孔７３’の中に配置されている。従って滑り得る留め金７４および７４’は、室７２の内部の部分的真空によって及ぼされる力に対抗してキャップ６３に対して衝撃ヘッド６８を保持するように作用する。
【００３５】
滑り得る留め金７４および７４’によって固定されると、微小突起部材を衝撃ヘッド６８の下面に取り付けることができる。一度これがなされると、アプリケーター６０は患者の皮膚に圧し付けられ、縁６２は皮膚に接触する。次いで滑り得る留め金７４を引き出し、これによって衝撃ヘッド６８は取り付けられた微小突起部材を皮膚に衝突させ、微小突起が皮膚を穿孔する。
【００３６】
随時オリフィス６９は取り除くことができる。このような形態においては、ピストン棒ユニット６５は室７２の内部につくられた部分的な真空によって駆動されるばかりではなく、室７１の内部の正の（即ち大気圧より高い）圧力によっても駆動される。
【００３７】
図５には、本発明に使用される角質層を穿孔するための微小突起部材の一具体化例が示されている。図５には、微小刃先９０の形をした多数の微小突起が示されている。微小刃先９０は、開口部９４をもったシート９２から実質的に９０°の角度をなして延びている。シート９２は作用物質を送り込むためのパッチまたは作用物質採取用のパッチの中に組み込まれていることができ、このパッチは作用物質貯蔵器およびパッチを角質層に接着するための接着剤を含んでいる。微小突起の配列を組み込んだ作用物質を送り込むためおよび採取するためのパッチの例は  ＷＯ  ９７／４８４４０号、ＷＯ  ９７／４８４４１号、ＷＯ  ９７／４８４４２号に記載されている。 図５の微小突起の配列で貯蔵器をもたないものも、単独で皮膚の予備処理用として使用することができる。
【００３８】
本明細書においては使用される「微小突起（ｍｉｃｒｏｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ）」という言葉は、長さが典型的には５００μｍより、好ましくは２５０μｍより短く、角質層に貫入する非常に小さい角質層穿孔要素を意味する。角質層に貫入するためには微小突起は長さが好ましくは少なくとも１０μｍ、さらに好ましくは少なくとも５０μｍである。微小突起は例えば針、中空の針、刃先、ピン、穴あけ器、およびこれらの組み合わせのような種々の形をしていることができる。
【００３９】
本明細書においては使用される「微小突起部材（ｍｉｃｒｏｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ  ｍｅｍｂｅｒ）」という言葉は角質層を穿孔するための多数の微小突起を含んだ部材を意味する。微小突起部材は薄いシートから多数の刃先を切出し、各刃先を該シートの面から外側に折り曲げ、図５に示すような形状にすることによってつくることができる。また微小突起部材は他の公知方法、例えばＺｕｃｋのＷＯ  ９９／２９３６４号に記載されているように微小突起をもった多数の細片を各細片の縁に沿って連結することによってつくることができる。この特許は引用により本明細書に包含される。微小突起部材は液体の組成物を注入する中空の針を含んでいることができる。
【００４０】
微小突起の配列の例はＧｏｄｓｈａｌｌ等の米国特許５，８７９，３２６号、Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ等の同３，８１４，０９７号、Ｇｒｏｓｓ等の同５，２７９，５４４号、Ｌｅｅ等の同５，２５０，０２３号、Ｇｅｒｓｔｅｌｅ等の同３，９６４，４８２号、Ｋｒａｖｉｔｚ等の再提出米国特許２５，６３７号、およびＰＣＴ公報のＷＯ  ９６／３７１５５号、ＷＯ  ９６／３７２５６号、ＷＯ  ９６／１７６４８号、ＷＯ  ９７／０３７１８号、ＷＯ  ９８／１  １９３７号、ＷＯ  ９８／００１９３号、ＷＯ  ９７／４８４４０号、ＷＯ  ９７／４８４４１  号、ＷＯ  ９７／４８４４２号、ＷＯ  ９８／００１９３号、ＷＯ  ９９／６４５８０号、ＷＯ  ９８／２８０３７号、ＷＯ  ９８／２９２９８号、およびＷＯ  ９８／２９３６５号に記載されている。これらのすべての特許は引用により本明細書に包含される。
【００４１】
本発明の装置は作用物質の送り込み、作用物質の採取、またはその両方に関連して使用することができる。特に、本発明の装置は経皮的な薬剤の送り込み、経皮的な検体の採取、およびその両方に関連して使用される。送り込みできる作用物質の例には薬剤およびワクチンが含まれる。採取できる人体の検体の例はグルコースである。本発明と共に使用される経皮的な送り込み装置には、受動装置、浸透圧装置、圧力駆動型の装置、および電気輸送装置が含まれるが、これだけには限定されない。本発明と共に使用される経皮的な採取装置には。受動装置、陰圧駆動型の装置、浸透圧装置、圧力駆動型の装置、および逆電気輸送装置が含まれるが、これだけには限定されない。本発明の経皮的な装置は作用物質の流束を増加させる他の方法、例えば皮膚浸透増強剤と組み合わせて使用することができる。
【００４２】
本発明の装置は微小突起部材、例えばパッチを皮膚に接着するための接着剤をもった経皮的な送り込みまたは採取用のパッチと共に使用することができる。別法として本発明の微小突起部材および送り込みまたは採取用のパッチは二つの別々の要素であって、送り込みまたは採取用のパッチを貼付ける前に予備処理として微小突起部材を使用することもできる。
【００４３】
実施例１
図５に示したような形および形態の微小突起（微小突起の長さが３６０μｍ、微小突起の密度は１ｃｍ2当たり１９０個の微小突起）を有する円形シート（シートの面積２ｃｍ2）から成るチタンの微小突起部材に、モデル蛋白質ワクチンの卵アルブミンを被覆した。フルオレセインで標識を付けた卵アルブミンを２００ｍｇ／ｍｌの割合で含む被覆用水溶液をつくった。被覆を行なうために微小突起部材をこの溶液に短時間浸漬し、通気乾燥し、室温で一晩乾燥した。その後で分析を行なった結果、微小突起部材は２００〜２５０ｎｇ／ｃｍ2の割合で卵アルブミンで被覆されていることが示された。
【００４４】
毛のないモルモット（ＨＧＰ）を用いて研究を行ない、微小突起部材を短時間（５秒間）貼付けた後の皮膚の中への卵アルブミンの吸収を調べた。使用したシステムは、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）の裏地の中心にアクリル接着剤を用いて接着された被覆された微小突起部材（８ｃｍ２の円板）を含んでいた。５匹のＨＧＰから成る一つのグループでは衝撃アプリケーターで貼付けを行なった。衝撃アプリケーターは１０ミリ秒以内に作用する０．４２Ｊの衝撃エネルギーをもった衝撃力でこのシステムを動物の皮膚に衝突させ、システムは５秒間皮膚と接触した後に取り外される。５匹のＨＧＰから成る第２のグループでは、手で２ｋｇ／ｃｍ2の圧力をかけてシステムを皮膚に貼付け、５秒間この位置に保った後取り外した。両方のグループとも、微小突起が皮膚の中に良好に保持されたことで明らかなように貫入の程度は同じ程度であった。システムを取り外した後、残留した薬剤を皮膚から十分に洗滌し去り、微小突起部材を被覆した場所から８ｍｍの皮膚の生検試料を採取した。Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（米国ニュージャージー州）製のハイアミンヒドロキシド、即ち水酸化（ジイソブチルクレゾキシエトキシエチル）（ジメチル）ベンジルアンモニウムの１Ｍエタノール溶液に皮膚の生検試料を溶解して蛍光定量法によって定量を行ない、皮膚の生検試料を皮膚の中に送り込まれた卵アルブミンの全量を決定した。その結果、衝撃によって貼付ける方法では平均３０．１μｇの卵アルブミンが送り込まれたが、手による貼付けでは僅かに６．６μｇの卵アルブミンが送り込まれたに過ぎないことが示された。
【００４５】
実施例２
乾式被覆した卵アルブミンを用いて第２の実験を行ない、異なった微小突起部材および長い貼付け時間を用いて衝撃および手による貼付けを行なった後の送り込み量を比較した。フルオレセインで標識を付けた卵アルブミンを２００ｍｇ／ｍｌの割合で含む被覆用水溶液をつくった。微小突起部材（長さ２１４μｍ、保持機能なし、密度は９２個の微小突起／ｃｍ2、２ｃｍ2の円板）を短時間被覆溶液に浸漬し、通気乾燥し、室温で一晩乾燥させた。次いで分析を行ない、微小突起部材は２００〜２５０μｇ／ｃｍ2の割合で卵アルブミンで被覆されていることが示された。
【００４６】
毛のないモルモット（ＨＧＰ）を用いて送り込み量の研究を行なった。微小突起部材を短時間（５秒間）被覆した後の皮膚の中への卵アルブミンの吸収を調べた。貼付けたシステムは、ＬＤＰＥの裏地の中心にアクリル接着剤を用いて接着された被覆された微小突起部材（８ｃｍ２の円板）を含んでいた。５匹のＨＧＰから成る一つのグループでは衝撃アプリケーターで貼付けを行い（１０ミリ秒以内で０．２Ｊ），システムは５秒間皮膚と接触した後に取り外される。５匹のＨＧＰから成る第２のグループでは、手で２ｋｇ／ｃｍ2の圧力をかけてシステムを皮膚に貼付け、５秒間この位置に保った後取り外した。さらに二つの毛のないモルモットのグループを上記と同様に処理したが、この場合はシステムを１時間皮膚に接触させたまま放置した。システムを取り外した後、残留した薬剤を皮膚から十分に洗滌し去り、微小突起部材を貼付けた場所から８ｍｍの皮膚の生検試料を採取した。ハイアミンヒドロキシドに皮膚の生検試料を溶解して蛍光定量法によって定量を行ない、皮膚の中に送り込まれた卵アルブミンの全量を決定した。二つの時間の間（ｔ）に送り込まれた卵アルブミンの量（Ｍ）の結果を表７に示す。この表は、貼付けた時間の長さには無関係に手で貼付けた場合に比べて衝撃によって貼付けた後の方が大きな送り込み量を与えることを示している。
【００４７】
微小突起部材の設計、被覆の種類および貼付け時間には無関係に、手による貼付けに比べ衝撃貼付けを用いた場合の方が送り込まれる卵アルブミンの量が多いことを実施例１および２は示している。
【００４８】
以上好適な具体化例を参照して本発明を詳細に説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形および変更を行ないまたその同等物を使用できることは当業界の専門家には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】  作動操作を始める前の初期状態にあるアプリケーター装置の側断面図。
【図２】  アプリケーターにパッチ保持器が取り付けられた作動準備ができた位置にある図１のアプリケーター装置の側断面図。
【図３】  パッチを貼付けるためにピストンが外された後の、図２のパッチ保持器が取り付けられた図１のアプリケーター装置の側断面図。
【図４】  アプリケーター装置の他の具体化例の透視図。
【図５】  微小突起の配列の一具体化例の一部の透視図。
【図６】  圧力で駆動されるアプリケーター装置の側断面図。
【図７】  手により指の圧力を用いた場合（斜線のない棒）および本発明による自動アプリケーターを用いた場合（斜線を施した棒）における、乾式被覆した微小突起の配列から二つの時間の間（５秒間および１時間）に亙って送り込まれた卵アルブミンの投与量Ｍ（μｇ単位）のグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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