(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬の製造における生物学的に活性な薬剤の使用であって、該医薬は、インスリン抵抗性症候群、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、ならびに高脂血症からなる群より選択される状態の処置のための医薬であり；
ここで、該薬剤が、［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ酢酸であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、使用。
【請求項２】
前記医薬が経口投与のために処方されている、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
哺乳動物被験体を処置するための組成物であって、該哺乳動物被験体は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、および高脂血症からなる群より選択される状態を有し、該組成物が、被験体への投与のために処方された生物学的に活性な薬剤を含み、ここで、該薬剤が、［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ酢酸であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、組成物。
【請求項４】
前記被験体がヒトである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬剤が、１日あたり、１ミリグラム〜４００ミリグラムの量での経口投与のために処方されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、インスリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病を処置するために使用される、請求項３〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
状態の処置における使用のための薬学的組成物であって、該状態は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、および高脂血症からなる群より選択され、そして該薬学的組成物は、経口投与のために適合され、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび１ミリグラム〜４００ミリグラムの生物学的に活性な薬剤を含み、ここで、該薬剤が、［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ酢酸であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩である、薬学的組成物。
【請求項８】
経口投薬形態にある、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
インスリン抵抗性症候群、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、および高脂血症からなる群より選択される状態を処置するための組成物であって、［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ酢酸を含む、組成物。
【請求項１０】
医薬の製造における［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ酢酸の使用であって、該医薬は、インスリン抵抗性症候群、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、ならびに高脂血症からなる群より選択される状態の処置のための医薬である、使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
真性糖尿病は、羅患率および致死率の主要な原因である。慢性的に上昇した血中グルコースレベルは、以下の消耗性の合併症を導く：しばしば透析または腎臓移植を必要とするネフロパシー；末梢性ネフロパシー；失明を導く網膜症；切断を導く脚および足部の潰瘍形成；肝硬変に進行することもある脂肪肝疾患；および冠状動脈疾患および心筋梗塞に対する抵抗力のなさ。
【０００２】
２つの主要な型の糖尿病が存在する。Ｉ型真性糖尿病すなわちインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵島のインスリン産生ベータ細胞の自己免疫破壊に起因する。この疾患の発現は、通常は、小児期または青年期にある。処置は、主として、毎日の複数回のインスリンの注射からなり、インスリン用量の調整を導くために、血中グルコースレベルの頻繁な試験と組合せられる。なぜなら、過剰のインスリンは、低血糖症およびその結果としての脳および他の機能の障害を引き起こし得るからである。
【０００３】
ＩＩ型真性糖尿病すなわちインスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、代表的には、成年期に発症する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織、筋肉、および肝臓のようなグルコースを利用する組織の、インスリンの作用への抵抗に関連する。初期には、膵島のベータ細胞が、過剰のインスリンを分泌することにより補償する。最後の島の機能停止は、代償不全および慢性高血糖症を引き起こす。逆に、中程度の島の不全は、末梢性のインスリン抵抗性より先に起こり得るかまたは同時に起こり得る。ＮＩＤＤＭの処置のために有用ないくつかのクラスの薬物が存在する：１）インスリンリリーサー（これは、直接インスリン放出を刺激し、低血糖症の危険を伴なう）；２）食事用インスリンリリーサー（これは、グルコース誘導性インスリン分泌を増し、そして各食事前に摂取されなければならない）；３）メトホルミンを含むビグアニド（これは、肝臓における糖新成（これは糖尿病では、逆説的に上昇している）を弱める）；４）インスリン感作物質（例えば、チアゾリジンジオン誘導体である、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン）（これらは、インスリンに対する末梢性の応答を改善するが、体重増加、水腫、および不定期な肝臓毒性のような副作用を有する）；５）インスリン注射（慢性高刺激のもとで島が機能しなくなるＮＩＤＤＭの末期において、これは、しばしば必要である）。
【０００４】
インスリン抵抗性はまた、目立った高血糖症がなくても起こり得、それは、一般に、アテローム性動脈硬化、肥満、高脂血症、および，本態性高血圧に関連する。この異常性の集団は、「代謝症候群」または「インスリン抵抗性症候群」を構成する。インスリン抵抗性はまた、脂肪肝にも関連し、脂肪肝は慢性的炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝」）、線維症、および肝硬変に進行し得る。累積的に、インスリン抵抗性症候群（糖尿病を含むが、これに限定されない）は、４０歳を超えた人々の羅患率および死亡の、多くの主要な原因の根底にある。
【０００５】
ＷＯ  ０２／１００３４１（Ｗｅｌｌｓｔａｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．）は、４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸を開示する。ＷＯ  ０２／１００３４１は、オキソ酸部分でその２つのオキソ基が、互いに直接隣接している、以下に示される式Ｉの範囲内の化合物を何ら開示しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それらのような薬剤の存在にも関わらず、糖尿病は、相変わらず主要でかつ増大する公衆衛生問題である。糖尿病の末期の併発症は、国家の保健管理資源の大きな比率を消費する。現存する薬物よりも少ないかまたはより軽度な副作用を伴なって、インスリン抵抗性という主要な不具合および島の機能停止に効果的に対処する新しい経口的に活性な治療剤に対する必要性が存在する。
【０００７】
現在、脂肪肝疾患に対する安全で効果的な処置は存在しない。それゆえに、そのような処置は、この状態を処置することにおいて価値がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、以下に示されるような生物学的に活性な薬剤を提供する。本発明は、以下に示されるような生物学的に活性な薬剤の、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝臓疾患、肥満、アテローム性動脈硬化または動脈硬化の処置のための医薬の製造における使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝臓疾患、肥満、アテローム性動脈硬化または動脈硬化を有する哺乳動物被験体を処置する方法を提供し、この方法は、その被験体に、有効量の、以下に記載される生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明は、以下に示されるような生物学的に活性な薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物を提供する。
【０００９】
本発明に従う生物学的に活性な薬剤は、式Ｉ：
【００１０】
【化５】
0004837557.tif 000002
の化合物であり、ここでｎは、１または２であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
Ａは、非置換のフェニル、またはハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニル；または３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここでこのシクロアルキルが、非置換であるか、または１個または２個の環炭素は、独立してメチルもしくはエチルで一置換されている、シクロアルキルであるか；あるいは１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５員の複素芳香族環または１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する６員の複素芳香族環であって、このヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選択され、この複素芳香族環は、環炭素により、式Ｉの化合物の残りと共有結合で結合しており；そしてＲ１は、水素または１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキルである。あるいは、Ｒ１が水素である場合は、この生物学的に活性な薬剤は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩であり得る。
【００１１】
上記の生物学的に活性な薬剤は、ヒトの糖尿病およびヒトのインスリン抵抗性症候群の確立された動物モデルである、以下に記載される生物学的活性アッセイの１つ以上において活性を有する。それゆえに、このような薬剤は、糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の処置において有用である。試験された例示的化合物のすべては、それらが試験された生物学的活性アッセイの少なくとも１つにおいて活性を示した。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基を意味する。特定の数の炭素原子を有すると同定されるアルキル基は、特定された数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキル基は、プロピルまたはイソプロピルであり得；そして４個の炭素原子を有するアルキル基は、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであり得る。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」は、１つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、ペルフルオロメチルまたはペルフルオロメトキシにおけるような、用語「ペルフルオロ」は、当の基がすべての水素原子の代わりにフッ素原子を有することを意味する。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００１６】
特定の化学化合物は、本明細書中でそれらの化学名によるかまたは以下に示される２文字コードにより呼ばれる。化合物ＣＱは、上に示された式Ｉの範囲内に含まれる。
ＢＩ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−４−オキソ酪酸
ＣＦ  ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸
ＣＧ  ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）安息香酸
ＣＱ  ［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−オキソ酢酸
本明細書中で使用される場合、接続部「を含む」は、開放型（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）である。この用語を利用する請求項は、そのような請求項で列挙される要素に加えて、要素を含み得る。
【００１７】
（本発明の化合物）
本発明の薬剤、使用、方法または薬学的組成物の実施形態では、ｎは１であり；ｑは０であり；ｔは０であり；Ｒ３は水素であり；そしてＡは、非置換のフェニル、またはハロ、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１個または２個の基で置換されたフェニルである。より詳細な実施形態では、Ａは、２，６−ジメチルフェニルである。そのような化合物の例としては、ＣＱが挙げられる。
【００１８】
本発明の生物学的に活性な薬剤の好ましい実施形態では、その薬剤は、実質的に（少なくとも９８％）純粋な形態にある。
【００１９】
（反応スキーム）
本発明の生物学的に活性な薬剤は、以下の反応スキームに従って作製され得る。
【００２０】
ｍが０であり、ｑが０であり、ｔが０もしくは１であり、そしてｎが１もしくは２であり、Ｒ３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１が水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち、以下の式：
【００２１】
【化６】
0004837557.tif 000003
の化合物（Ａは上記のとおりである）は、スキームＩの反応によって調製され得る。
【００２２】
スキーム１の反応スキームでは、Ａ、ｔ、ｎ、Ｒ３およびＲ１は、上のとおりである。Ｙは脱離基である。式ＩＩの化合物は、トリフェニルホスフィンおよびアザジカルボン酸ジエチルまたはアザジカルボン酸ジイソプロピルを用いる、ＩＩのＩＩＩとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ縮合を用いる工程（ａ）の反応によって、式Ｖの化合物へ変換される。その反応は適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で実施される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において慣用的に使用される条件のいずれもが、工程（ａ）の反応を実施するために使用され得る。
【００２３】
式Ｖの化合物はまた、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどのような適切な塩基を用いることにより、工程（ｂ）の反応によって、式ＩＩの化合物の、式ＩＶの化合物とのエーテル化またはアルキル化により調製され得る。式ＩＶの化合物では、Ｙとしてはメシルオキシ、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシル基を脱離基でアルキル化するための慣用的な条件のいずれもが、工程（ｂ）の反応を実施するために使用され得る。式ＩＶの化合物が容易に入手可能ならば、工程（ｂ）の反応は、工程（ａ）よりも好ましい。
【００２４】
式Ｖの化合物は、ピリジンの存在下で二酸化セレン（ＶＩ）を用いてメチル基を酸化することにより、工程（ｃ）の反応によって、式ＶＩＩの化合物に変換され得る。一般に、この反応は、２５℃〜１００℃の温度で実施される。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００２５】
式ＶＩＩの化合物は、ｍが０であり、Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物である。
【００２６】
式ＶＩＩの化合物は、クロロギ酸Ｃ１〜Ｃ２アルキルを用いたエステル化により、Ｒ１が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物に変換され得る。この反応は、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）を使用することにより実施され得る。一般にこの反応は、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で実施され得る。一般に、この反応は、０℃〜２５℃の温度で実施される。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００２７】
【化７】
0004837557.tif 000004
ｍが０であり、ｑが１であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ１が水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち、以下の式：
【００２８】
【化８】
0004837557.tif 000005
の化合物（Ａは上記のとおりである）は、スキーム２の反応によって調製され得る。
【００２９】
スキーム２の反応スキームでは、Ａ、ｔ、ｎ、Ｒ３およびＲ２は、上のとおりである。Ｙはクロロまたはブロモである。
【００３０】
式ＩＸの化合物は、工程（ｅ）の反応によって、メシル化されて、式Ｘの化合物を与え得る。ヒドロキシル基のメシル化反応を実施するための任意の慣用的な条件が、工程（ｅ）を実施するために利用され得る。式Ｘの化合物は、次いで式ＸＩの化合物とともに加熱され、式ＸＩＩの化合物を生成する。アミノアルコールを生成するための慣用的な条件のいずれもが、工程（ｆ）の反応を実施するために利用され得る。
【００３１】
式ＸＩＩの化合物において、式ＸＩＩの化合物を塩化チオニル、臭素、三臭化リンなどで処理することにより、アルコールはクロロまたはブロモで置換され得、式ＸＩＩＩの化合物を生成し得る。アルコールをクロロまたはブロモで置換するための慣用的な条件のいずれもが、工程（ｇ）の反応を実施するために利用され得る。
【００３２】
式ＸＩＩＩの化合物は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなどのような適切な塩基の存在下で、工程（ｈ）の反応によって、式ＩＩの化合物と反応し得る。この反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような慣用的な溶媒中で実施され、対応する式ＸＩＶの化合物を生成する。塩基（好ましい塩基は、炭酸カリウムである）の存在下でのヒドロキシル基のエーテル化の任意の慣用的な方法が、工程（ｈ）の反応を実施するために使用され得る。
【００３３】
式ＸＩＶの化合物は、ピリジンの存在下で二酸化セレン（ＶＩ）を用いてメチル基を酸化することにより、工程（ｉ）の反応によって、式ＸＶの化合物に変換され得る。一般に、この反応は、２５℃〜１００℃の温度で実施される。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００３４】
式ＸＶの化合物は、ｍが０であり、Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物である。
【００３５】
式ＸＶの化合物は、クロロギ酸Ｃ１〜Ｃ２アルキルを用いたエステル化により、Ｒ１が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物に変換され得る。この反応は、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）を使用することにより実施され得る。一般にこの反応は、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で実施され得る。一般に、この反応は、０℃〜２５℃の温度で実施される。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００３６】
【化９】
0004837557.tif 000006
ｍが１であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１が水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち、以下の式：
【００３７】
【化１０】
0004837557.tif 000007
の化合物（Ａは上記のとおりである）は、スキーム３の反応によって調製され得る。
【００３８】
スキーム３の反応では、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は、上のとおりである。Ｙは、クロロまたはブロモである。
【００３９】
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物もしくは式ＩＶの化合物（スキーム１の反応で記載されたのと同じ様式で調製される）との反応によるか、または式ＸＩＩＩの化合物（スキーム２の反応で記載されたのと同じ様式で調製される）との反応により、工程（ｋ）の反応によって、式ＸＶＩＩＩの化合物に変換され得る。これらの反応は、（ａ）、（ｂ）または（ｈ）の反応工程に関連して記載されたのと同じ様式で実施され得る。
【００４０】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、塩基（例えば、ピペリジン）の存在下でのヒダントインとの反応により、工程（ｌ）の反応によって、式ＸＩＸの化合物に変換され得る。式ＸＩＸの化合物は、水性水酸化ナトリウムでの処理により工程（ｍ）の反応によって、式ＸＸの化合物に変換され得る。式ＸＸの化合物は、酸での処理により工程（ｎ）の反応によって、式ＸＸＩの化合物に変換され得る。（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７３；Ｃｏｌｌｅｃｔ．第５巻，６２７ページから適合した方法）。
【００４１】
式ＸＸＩの化合物は、ｍが１であり、Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物である。
【００４２】
式ＸＸＩの化合物は、クロロギ酸Ｃ１〜Ｃ２アルキルを用いたエステル化により、Ｒ１が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物に変換され得る。この反応は、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）を使用することにより実施され得る。一般にこの反応は、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で実施され得る。一般に、この反応は、０℃〜２５℃の温度で実施される。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００４３】
他の方法では、式ＸＶＩＩＩの化合物は、工程（ｏ）の反応によって、無水酢酸および酢酸ナトリウムの存在下で式ＸＸＩＩの化合物で処理され得、式ＸＸＩＩＩの化合物を与え得る。式ＸＸＩＩＩの化合物は、酸水溶液により加水分解され得、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，７９３およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５６，２１，１１４９に記載されるように、式ＸＸＩＶの化合物を与え得る。
【００４４】
式ＸＸＩＶの化合物は、ｍが１であり、Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物である。
【００４５】
式ＸＸＩＶの化合物は、クロロギ酸Ｃ１〜Ｃ２アルキルを用いたエステル化により、Ｒ１が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物に変換され得る。この反応は、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）を使用することにより実施され得る。一般にこの反応は、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で実施され得る。一般に、この反応は、０℃〜２５℃の温度で実施される。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００４６】
【化１１】
0004837557.tif 000008
ｍが１であり、ｑが０または１である、式Ｉの化合物は、式ＸＸＶ：
【００４７】
【化１２】
0004837557.tif 000009
の化合物（Ａは上記のとおりであり、Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である）から、スキーム４の反応によって合成され得る。
【００４８】
スキーム４の反応では、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１は、本明細書中上記のとおりである。Ｙは、ハロである。
【００４９】
式ＸＸＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物との反応、または式ＩＶの化合物（スキーム１の反応で記載されたのと同じ様式で調製される）との反応によるか、または式ＸＩＩＩの化合物（スキーム２の反応で記載されたのと同じ様式で調製される）との反応により、工程（ｑ）の反応によって、式ＸＸＶＩの化合物に変換され得る。これらの反応は、（ａ）、（ｂ）または（ｈ）の反応工程に関連して記載されたのと同じ様式で実施され得る。
【００５０】
式ＸＸＶＩの化合物は、工程（ｒ）の反応によって加水分解され得、酸を生成し得、この酸は、次いでその後工程（ｓ）の反応によって、還元され、式ＸＸＶＩＩのアルコールを与え得る。この反応は、酸をアルコールに変換する慣用的な還元剤を利用することにより実施され得る。この反応を実施する際には、水素化アルミニウムリチウムを還元剤として利用することが一般に好ましいが、それに限定されない。一般に、この反応は、テトラヒドロフランのような溶媒中で実施される。一般に、この反応は、０℃〜２５℃の温度で実施される。その生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００５１】
式ＸＸＶＩＩの化合物では、ヒドロキシル基は、工程（ｔ）の反応によって、クロロまたはブロモにより置換され得る。式ＸＸＶＩＩの化合物は、塩化チオニル、臭素、三臭化リンなどで処理され得、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生成し得る。アルコールをクロロまたはブロモで置換するための任意の従来の方法が、工程（ｔ）の反応を実施するために利用され得る。
【００５２】
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、有機溶媒および塩基中で、金属クラスター触媒（例えば、Ｃｏカルボニル（ＪＰ６２１１６５４１）、［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２（ＣＨ３）３Ｎ］＋［ＦｅＣｏ３（ＣＯ）１２］−（ＣＮ１１２５２１７）、Ｃｏピリジン−２−カルボキシレート（ＣＮ１２７９２３３）など）の存在下でＣＯを用いてカルボニル化することにより、工程（ｕ）の反応によって式ＸＸＩＸの化合物に変換され得る。
【００５３】
式ＸＸＩＸの化合物は、ｍが１であり、Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物である。
【００５４】
式ＸＸＩＸの化合物は、クロロギ酸Ｃ１〜Ｃ２アルキルを用いたエステル化により、Ｒ１が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｉの化合物に変換され得る。この反応は、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）を使用することにより実施され得る。一般にこの反応は、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で実施され得る。一般に、この反応は、０℃〜２５℃の温度で実施される。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００５５】
【化１３】
0004837557.tif 000010
ｍが２であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ１が水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち、以下の式：
【００５６】
【化１４】
0004837557.tif 000011
の化合物（Ａは上記のとおりである）は、スキーム５の反応によって調製され得る。
【００５７】
スキーム５の反応では、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１は、本明細書上記に定義されるとおりである。
【００５８】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ＥＰ３８７０５８からの方法を適合させることにより合成され得る。
【００５９】
式ＸＶＩＩＩの化合物（スキーム３の工程（ｋ）の反応に関連して記載されたのと同じ様式で合成される）は、塩基の存在下で式ＸＸＸの化合物と反応し得、式ＸＸＸＩの化合物を生成し得る。式ＸＸＸＩの化合物は、その酸をクロロギ酸Ｃ１〜Ｃ２アルキルで処理することにより、工程（ｗ）の反応によって、エステル化され得る。この反応は、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）を使用することにより実施され得る。一般にこの反応は、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で実施される。一般に、この反応は、０℃〜２５℃の温度で実施される。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００６０】
式ＸＸＸＩＩの化合物は、水素の存在下で不均一系触媒（例えば、ＰｄＣｌ２／ＮａＢＨ４）を使用することにより還元され得、工程（ｘ）の反応によって式ＸＸＸＩＩＩの化合物を与え得る。
【００６１】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ｍが２であり、Ｒ１が１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、式Ｉの化合物である。式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、エステル加水分解により、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物に変換され得る。
【００６２】
【化１５】
0004837557.tif 000012
ｍが３〜４であり、ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ１が水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち、以下の式：
【００６３】
【化１６】
0004837557.tif 000013
の化合物（Ａは上記のとおりである）は、スキーム６の反応によって調製され得る。
【００６４】
スキーム６の反応では、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書上記に定義されるとおりである。Ｒ１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、ｐは、３または４である。
【００６５】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第３７巻，第３号，１９７２，５０５−５０６からの方法を適合させることにより合成され得る。
【００６６】
式ＸＸＸＩＶの化合物は、工程（ｙ）の反応によって、式ＸＸＸＶの化合物と反応され得、式ＸＸＸＶＩの化合物を与え得る。この反応は、非水系の条件を使用して、クロロホルム中での三フッ化ホウ素エーテル錯体での処理により実施され得る。これらの反応に対して慣用的な条件のいずれもが、工程（ｙ）の反応を実施するために利用され得る。
【００６７】
式ＸＸＸＶＩの化合物は、工程（ｚ）の反応によって、式ＸＸＸＶＩＩの化合物によりアルキル化され得、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を与え得る。この反応は、慣用的な塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）を利用することにより実施され得る。一般に、この反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド−ベンゼンなどのような溶媒中で実施される。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００６８】
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，１７（１９６９）に記載されるような方法を用いて、工程（ａ’）の反応によって、式ＸＸＸＩＸの化合物に変換され得る。
【００６９】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、Ｒ１が、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。式ＸＸＸＩＸの化合物は、エステル加水分解により、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物に変換され得る。
【００７０】
【化１７】
0004837557.tif 000014
ｑが０または１であり、ｔが０または１であり、そしてｎが１または２であり、Ｒ３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ２が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＸＸＸＶＩＩの化合物、すなわち、以下の式：
【００７１】
【化１８】
0004837557.tif 000015
の化合物（Ａは上記のとおりであり、ｐは３〜４である）は、スキーム７の反応によって調製され得る。
【００７２】
スキーム７の反応では、ｔ、ｎ、Ａ、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書上記に定義されるとおりである。Ｒ１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、ｋは、１〜２である。Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｓは０〜１である。
【００７３】
式ＸＶＩＩＩの化合物（反応スキーム３に記載されたのと同じ様式で、工程（ｋ）の反応によって合成される）は、式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＬの化合物で処理することにより、Ｗｉｔｔｉｇ反応を用いる工程（ｂ’）の反応によって、式ＸＬＩの化合物に変換され得る。アルデヒドをトリアリールホスフィンハロゲン化水素酸塩と反応させる従来の方法が、工程（ｂ’）の反応を実施するために利用され得る。Ｗｉｔｔｉｇ反応において慣用的な条件のいずれもが工程（ｂ’）の反応を実施するために利用され得る。生成物は、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィー、および再結晶のような技術により単離され得、精製され得る。
【００７４】
式ＸＬＩの化合物は、二重結合の水素化により、工程（ｃ’）の反応によって、式ＸＬＩＩの化合物に変換され得る。この反応は、触媒（例えば、Ｐｄ−Ｃ、白金金属またはその酸化物など）を使用することにより実施され得る。このような水素化反応において慣用的な条件のいずれもが工程（ｂ’）の反応を実施するために利用され得る。
【００７５】
式ＸＬＩＩの化合物は、酸をアルコールに還元することにより、工程（ｄ’）の反応によって、式ＸＬＩＩＩの化合物に変換され得る。この反応は、慣用的な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属水素化物）を利用して実施され得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で実施され得る。このような還元反応において慣用的な条件のいずれもが、工程（ｄ’）の反応を実施するために利用され得る。
【００７６】
式ＸＬＩＩＩの化合物は、式ＸＬＩＩＩの化合物を臭素、三臭化リン、四臭化炭素などで処理することによって、アルコールをブロモで置換することにより、式ＸＸＸＶＩＩの化合物に変換され得る。アルコールをブロモで置換するための任意の慣用的な方法が、工程（ｅ’）の反応を実施するために利用され得る。
【００７７】
【化１９】
0004837557.tif 000016
Ｒ３が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＸＶＩＩの化合物、すなわち、以下の式：
【００７８】
【化２０】
0004837557.tif 000017
の化合物は、スキーム８の反応によって調製され得る。
【００７９】
スキーム８の反応スキームでは、Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｐは保護基である。
【００８０】
式ＸＸＶの化合物は、適切な保護基および脱保護基（例えば、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されるような保護基および脱保護基）を利用することにより、そのヒドロキシ基を保護し、次いでエステル基を脱保護することにより、工程（ｆ’）の反応によって、式ＸＬＩＶの化合物に変換され得る。
【００８１】
式ＸＬＩＶの化合物は、酸をアルコールに還元することにより、工程（ｇ’）の反応によって、式ＸＬＶの化合物に変換され得る。この反応は、慣用的な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属水素化物）を利用して実施され得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で実施され得る。このような還元反応において慣用的な条件のいずれもが、工程（ｇ’）の反応を実施するために利用され得る。
【００８２】
式ＸＬＶの化合物は、アルコールのアルデヒドへの酸化により、工程（ｈ’）の反応によって、式ＸＬＶＩの化合物へ変換され得る。この反応は、適切な酸化剤（例えば、ピリジニウムクロロクロメート、Ｓｗｅｒｎ酸化条件下での２，４，６−トリクロロ［１，３，５］−トリアジン（シアヌル酸塩化物、ＴＣＴ）により活性化されたジメチルスルホキシド（Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１，６６，７９０７−７９０９）など）を利用して実施され得る。このような酸化反応において慣用的な条件のいずれもが、工程（ｈ’）の反応を実施するために利用され得る。
【００８３】
式ＸＬＶＩの化合物において、そのヒドロキシ基は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによりＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されるような適切な脱保護試薬により、工程（ｉ’）の反応によって、脱保護され、式ＸＶＩＩの化合物を与え得る。
【００８４】
【化２１】
0004837557.tif 000018
Ｒ４が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｋが１〜２である式ＸＬの化合物、すなわち、以下の式：
Ｐｈ３Ｐ＋−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯ２Ｒ４｝Ｂｒ−
の化合物は、スキーム９の反応によって調製され得る。
【００８５】
スキーム９の反応スキームでは、Ｒ４、およびｋは上記のとおりである。
【００８６】
式ＸＬＶＩＩの化合物は、工程（ｊ’）の反応によって、式ＸＬＶＩＩＩ化合物の化合物と反応し得、式ＸＬの化合物を与え得る。トリフェニルホスフィンをハロゲン化水素と反応させる際に慣用的に使用される条件のいずれもが工程（ｊ’）の反応を実施するために使用され得る。
【００８７】
【化２２】
0004837557.tif 000019
式ＩＩＩ：
Ａ（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＯＨ
の化合物、およびｔが０または１であり、ｎが１または２である式ＩＶの化合物、すなわち、以下の式：
Ａ（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−Ｙ
の化合物（Ａは上記のとおりであり、Ｙは脱離基である）は、スキーム１０の反応によって調製され得る。
【００８８】
スキーム１０の反応では、Ａは上記のとおりであり、Ｙは脱離基である。
【００８９】
式ＸＬＩＸの化合物は、工程（ｋ’）の反応によって、式Ｌの化合物へ還元され得る。この反応は、慣用的な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウムのようなアルカリ金属水素化物）を利用して実施される。この反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で実施される。このような還元反応において慣用的な条件のいずれもが、工程（ｋ’）の反応を実施するために利用され得る。
【００９０】
式Ｌの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である、式ＩＩＩの化合物である。
【００９１】
式Ｌの化合物は、ヒドロキシル基をハロゲンで置換することにより、式ＬＩの化合物に変換され得、好ましいハロゲンは、ブロモまたはクロロである。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられるが、これらに限定されない。このようなハロゲン化反応において慣用的な任意の条件が、工程（ｌ’）の反応を実施するために利用され得る。
【００９２】
式ＬＩの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である、式ＩＶの化合物である。
【００９３】
式ＬＩの化合物は、ＬＩをアルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）と反応させることにより、式ＬＩＩの化合物に変換され得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で実施される。ニトリルの調製において慣用的に使用される条件のいずれもが、工程（ｍ’）の反応を実施するために利用され得る。
【００９４】
式ＬＩＩの化合物は、酸加水分解または塩基加水分解により、工程（ｎ’）の反応によって、式ＬＩＩＩの化合物に変換され得る。この反応を実施する際には、塩基性加水分解（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）を利用することが、一般に好ましい。ニトリルの加水分解において慣用的に使用される条件のいずれもが、工程（ｎ’）の反応を実施するために利用され得る。
【００９５】
式ＬＩＩＩの化合物は、還元され得、工程（ｏ’）の反応によって、式ＬＩＶの化合物を与え得る。この反応は、工程（ｋ’）の反応に関連して本明細書上記に記載されたのと同じ様式で実施され得る。
【００９６】
式ＬＩＶの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である、式ＩＩＩの化合物である。
【００９７】
式ＬＩＶの化合物は、工程（ｌ’）の反応に関連して本明細書上記に記載されたのと同じ様式で、工程（ｐ’）の反応によって、式ＬＶの化合物に変換され得る。
【００９８】
式ＬＶの化合物は、ｔが１であり、ｎが１である、式ＩＶの化合物である。
【００９９】
式ＬＶの化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を利用して、マロン酸ジエチルと反応し得、式ＬＶＩの化合物を与え得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中で実施される。このようなアルキル化反応における慣用的な条件のいずれもが、工程（ｑ’）の反応を実施するために利用され得る。
【０１００】
式ＬＶＩの化合物は、酸または塩基により加水分解され得、工程（ｒ’）の反応によって、式ＬＶＩＩの化合物を与え得る。
【０１０１】
式ＬＶＩＩの化合物は、工程（ｋ’）の反応に関連して本明細書上記に記載されたのと同じ様式で、工程（ｓ’）の反応によって、式ＬＶＩＩＩの化合物に変換され得る。
【０１０２】
式ＬＶＩＩＩの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である、式ＩＩＩの化合物である。
【０１０３】
式ＬＶＩＩＩの化合物は、工程（ｌ’）の反応に関連して本明細書上記に記載されたのと同じ様式で、工程（ｔ’）の反応によって、式ＬＩＸの化合物に変換され得る。
【０１０４】
式ＬＩＸの化合物は、ｔが１であり、ｎが２である、式ＩＶの化合物である。
【０１０５】
【化２３】
0004837557.tif 000020
Ｒ３がハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＩＩの化合物、すなわち、以下の式：
【０１０６】
【化２４】
0004837557.tif 000021
の化合物は、スキーム１１の反応によって調製され得る。
【０１０７】
スキーム１１の反応では、Ｒ１はＨであり、そしてＲ３は、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである。
【０１０８】
式ＸＸＶの化合物は、エステル加水分解により、工程（ｕ’）の反応によって式ＬＸの化合物に変換され得る。
【０１０９】
式ＩＩの化合物は、Ｇｅｏｒｇｅ  Ｍ  Ｒｕｂｏｔｔｏｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，１５５０−１５５２の方法を適合させることにより、工程（ｖ’）の反応によって、式ＬＸの化合物から合成され得る。
【０１１０】
【化２５】
0004837557.tif 000022
Ｒ１がＨであり、Ｒ３がハロである式ＬＸの化合物、すなわち、以下の式：
【０１１１】
【化２６】
0004837557.tif 000023
の化合物は、市販されているか、または以下の文献に記載される方法に従って調製され得るかのいずれかである：
１．３−Ｂｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈまたは３−Ｆ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１），７９（１１）１５４１−１５４５。
２．４−Ｂｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９９１６７４７またはＪＰ０４１５４７７３。
３．２−Ｂｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ４７０３９１０１。
４．２−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９６２８４２３。
５．４−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ２００１００２３８８。
６．３−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（１９９２），３１（３），１７５−８２。
７．２−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｃｌ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９４０５１５３およびＵＳ５５１９１３３。
８．２−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ２００２０１８３２３。
９．２−Ｃｌ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０６２９３７００。
１０．２−Ｃｌ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎａ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８３），巻  日付  １９８２，９２，１４５−５１。
１１．３−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ２００２０００６３３およびＷＯ  ２００２０４４１４５。
１２．２−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９７４５４００。
１３．５−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｉ，２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｚ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），１６（８），３１９−３２０。
１４．４−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ（１９９４），（１１），４０５。
１５．６−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ４９３２９９９。
１６．２−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび４−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９９１２９２８。
１７．５−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（６），６８４−７。
１８．２−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（１９９１），５６（２），４５９−７７。
１９．３−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２、
Ｊ．Ｏ．Ｃ．（１９９０），５５（１８），５２８７−９１。
【０１１２】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＬＸの化合物、すなわち、以下の式：
【０１１３】
【化２７】
0004837557.tif 000024
の化合物は、スキーム１２の反応によって合成され得る。
【０１１４】
スキーム１２の反応において、Ｒ１およびＲ３は上記のとおりであり、そしてＲ４は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１１５】
式ＬＸＩの化合物は、そのアルデヒドを第１級アルコールに還元することにより、式ＬＸＩＩの化合物へ還元され得る。この反応を実施する際には、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用することが好ましいが、それに限定されない。このような還元反応において適切な条件のいずれもが、工程（ｗ’）の反応を実施するために利用され得る。
【０１１６】
式ＬＸＩＩの化合物は、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを用いて１−３−ジオールを保護することにより、工程（ｘ’）の反応によって、式ＬＸＩＩＩの化合物へ変換され得る。この保護基のための適切な条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによりＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【０１１７】
式ＬＸＩＩＩの化合物は、臭化ベンジルを用いてフェノール基を保護することにより、工程（ｙ’）の反応によって、式ＬＸＩＶの化合物へ変換され得る。この保護基のための適切な条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによりＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【０１１８】
式ＬＸＩＶの化合物は、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いた脱保護により、工程（ｚ’）の反応によって、式ＬＸＶの化合物へ変換され得る。この脱保護のための適切な条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによりＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【０１１９】
式ＬＸＶの化合物は、酸化により、工程（ａ’’）の反応によって、式ＬＸＶＩの化合物へ変換され得る。第１級アルコールを酸に変換する、任意の慣用的な酸化基（例えば、酸化クロムなど）が、工程（ａ’’）の反応を実施するために利用され得る。
【０１２０】
式ＬＸＶＩの化合物は、式ＬＸＶＩの化合物の、メタノールまたはエタノールとのエステル化により、式ＬＸＶＩＩの化合物に変換され得る。この反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）を用いることによるか、または脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を用いることによるかのいずれかにより、実施され得る。このようなエステル化反応において慣用的な条件のいずれもが、工程（ｂ’’）の反応を実施するために利用され得る。
【０１２１】
式ＬＸＶＩＩの化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）を用いることにより、式ＬＸＶＩＩの化合物を、メチルハライドもしくはエチルハライドもしくはプロピルハライドとエーテル化またはアルキル化することにより、式ＬＸＶＩＩＩの化合物に変換され得る。この反応は、慣用的な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド）中で実施される。一般に、この反応は、０℃〜４０℃の温度で実施される。このようなアルキル化反応において適切な条件のいずれもが、工程（ｃ’’）の反応を実施するために利用され得る。
【０１２２】
式ＬＸＶＩＩＩの化合物は、エステルおよびベンジル基の脱保護により、工程（ｄ’’）の反応によって、式ＬＸＩＸの化合物へ変換され得る。適切な脱保護条件は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅによりＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
【０１２３】
【化２８】
0004837557.tif 000025
Ｒ１がＨであり、Ｒ３が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである式ＬＸの化合物、すなわち、以下の式：
【０１２４】
【化２９】
0004837557.tif 000026
の化合物は、市販されているか、または以下の文献に記載される方法に従って調製され得るかのいずれかである：
１．２−ＯＭｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ  ２００１０３４３４３またはＷＯ  ９７２５９９２。
２．５−ＯＭｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ（２００１），６６（２３），７８８３−８８。
３．２−ＯＭｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ  ６１９４４０６（９６ページ）およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９８５），１０７（８），２５７１−３。
４．３−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｔａｉｗａｎ  Ｋｅｘｕｅ（１９９６），４９（１），５１−５６。
５．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９６２６１７６。
６．２−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｔａｋｅｄａ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ  Ｎｅｍｐｏ（１９６５），２４，２２１−８。
ＪＰ  ０７０７００２５。
７．３−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９６２６１７６。
８．３−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ  ０７２０６６５８、ＤＥ  ２７４９５１８。
９．４−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｆａｒｍａｃｉａ（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ）（１９７０），１８（８），４６１−６。
ＪＰ  ０８１１９９５９。
１０．２−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび２−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ヨウ化プロピルおよびヨウ化エチルを用いることにより、ＵＳ  ６１９４４０６（９６ページ）から合成を適用させること。
１１．４−ＯＰｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９６２６１７６から合成を適用させること。
１２．２−ＯＰｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
プロピルハライドを用いることにより、Ｔａｋｅｄａ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ  Ｎｅｍｐｏ（１９６５），２４，２２１−８から合成を適用させること。
１３．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（１９８５），１２（４），１６３−９。
１４．３−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
プロピルハライドを用いることにより、Ｔａｉｗａｎ  Ｋｅｘｕｅ（１９９６），４９（１），５１−５６から合成を適用させること。
【０１２５】
Ｒ１がＨであり、Ｒ３が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式ＬＸの化合物、すなわち、以下の式：
【０１２６】
【化３０】
0004837557.tif 000027
の化合物は、市販されているか、または以下の文献に記載される方法に従って調製され得るかのいずれかである：
１．５−Ｍｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび２−Ｍｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９６１９４３７。
Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１，６６，７８８３−８８。
２．２−Ｍｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ８５０３７０１。
３．３−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび５−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７１），１４（３），２６５。
４．４−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｙａｏｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ（１９９８），３３（１），６７−７１。
５．２−Ｅｔ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび２−ｎ−Ｐｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １（１９７９），（８），２０６９−７８。
６．２−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ  １００８７４８９およびＷＯ  ９６２８４２３。
７．４−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１，６６，７８８３−８８。
ＷＯ  ９５０４０４６。
８．２−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７４），９６（７），２１２１−９。
９．２−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ  ０４２８２３４５。
１０．３−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｏ．Ｃ（１９９１），５６（１４），４５２５−２９。
１１．４−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＥＰ  ２７９６３０。
１２．５−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ（１９８１），２４（１０），１２４５−４９。
１３．２−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９５０９８４３およびＷＯ  ９６２８４２３。
１４．４−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ  ９５０４０４６。
１５．２−ｎ−Ｐｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
合成は、α−ホルミル吉草酸エチルを使用することにより、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．（１９７４），９６（７），２１２１−９から適用させること。
１６．３−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｐｏｌｙｍｅｒ（１９９１），３２（１１），２０９６−１０５。
１７．２−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
３−プロピルフェノールは、３−プロピルアニソールにメチル化され得、それは、次いで４−メトキシ−３−ベンズアルデヒドにホルミル化された。このアルデヒドは、Ｊｏｎｅ’ｓ試薬により酸化されて対応する酸を与え得、ＢＢｒ３によるメチル基の脱保護は、表題化合物を与える。
１８．１．３−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｐｒ−ｎ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
２−エチルアクロレインおよび２−プロピルアクロレインを使用することにより、Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１，６６，７８８３−８８から、合成を適用させること。
【０１２７】
（処置方法における使用）
本発明は、インスリン抵抗性症候群および糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病のような１次の本態性糖尿病および２次の非本態性糖尿病の両方）からなる群から選択される状態を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、その方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明の方法に従って、糖尿病の症状または糖尿病の症状（例えば、アテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍形成または白内障であって、各々のこのような症状は糖尿病に関連する）の発症の可能性が低減され得る。本発明はまた、高脂血症を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。実施例に示されるように、化合物は、高脂血症の動物中の血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。本発明はまた、悪液質を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、悪液質を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明はまた、肥満を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化または動脈硬化から選択される状態を処置するための方法を提供し、この方法は、その被験体に、ある量の、本明細書中に記載されるような、その状態を処置するに有効な生物学的に活性な薬剤を投与する工程を包含する。本発明の活性な薬剤は、その被験体が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有していようがいまいが、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化、または動脈硬化を処置するするのに有効である。上記薬剤は、全身投与の任意の慣用的な経路により投与され得る。好ましくは、上記薬剤は、経口投与される。従って、この医薬が経口投与のために処方されることが好ましい。本発明に従って使用され得る他の投与経路としては、直腸投与、非経口投与、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射）による投与、または経鼻投与が挙げられる。
【０１２８】
本発明の使用および本発明の処置の方法の各々のさらなる実施形態は、上記された生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを投与する工程を包含する。不必要な冗長さを避けるために、各々のそのような薬剤および薬剤の群は、繰返されないが、それらは、あたかも繰返されたかのように、使用および処置の方法のこの記載の中に組み込まれる。
【０１２９】
本発明の化合物により対処される疾患または障害の多くは、２つの広いカテゴリーに分類される：インスリン抵抗性症候群および慢性高血糖症の結果。糖尿病（持続性高血糖症）の非存在下で発生し得る燃料代謝の調節異常、特にインスリン抵抗性は、それ自体が種々の症状を伴ない、その症状としては、高脂血症、アテローム性動脈硬化、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝」）、および特に癌または全身性炎症疾患の状況において、悪液質が挙げられる。悪液質はまた、Ｉ型糖尿病または末期ＩＩ型糖尿病の状況で発生し得る。組織の燃料代謝を改善することによって、本発明の活性な薬剤は、実施例において、動物で実証されるように、インスリン抵抗性に関連する疾患および症状を予防または改善するために有用である。インスリン抵抗性に関連する、一団の徴候および症状は、個々の患者に同時に存在し得るが、多くの場合、インスリン抵抗性に影響される多くの生理学的な系の脆弱性の個体差に起因して、ただ１つの症状が優勢であり得る。しかしながら、インスリン抵抗性は、多くの疾患状態の主な引き金であるので、この細胞性欠陥および分子性欠陥に対処する薬物は、インスリン抵抗性に起因し得るかまたはインスリン抵抗性により悪化し得る任意の器官系における、実質的に任意の症状の予防または改善のために有用である。
【０１３０】
インスリン抵抗性および同時に起こる膵島による不十分なインスリン産生が十分に深刻である場合、慢性高血糖症が発生し、ＩＩ型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発現を規定する。上に示されたインスリン抵抗性に関連する代謝障害に加えて、高血糖症に対して副次的な疾患の症状も、ＮＩＤＤＭを有する患者に発生する。これらとしては、ネフロパシー、末梢性ニューロパシー、網膜症、微小血管疾患、端の潰瘍形成、タンパク質の非酵素的グリコシル化の結果（例えば、コラーゲンおよび他の結合組織の損傷）が挙げられる。高血糖症の減退は、糖尿病のこれらの結果の発現の速度を低下させ、それらの重篤度を低減する。実施例に示されるように、本発明の活性な薬剤および本発明の組成物は、糖尿病における高血糖症を低減するのに役立つので、それらは、慢性高血糖症の合併症の予防および改善のために有用である。
【０１３１】
ヒト被験体および非ヒトの哺乳動物被験体の両方が、本発明の処置方法に従って処置され得る。特定の被験体に対する本発明の特定の活性な薬剤の最適用量は、熟練した臨床医により臨床的設定において決定され得る。インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質または肥満に関連する障害の処置のためのヒトへの経口投与の場合には、上記薬剤は、一般に、１ｍｇ〜４００ｍｇの１日用量で投与され、１日あたり１回または２回投与される。マウスへの経口投与の場合には、上記薬剤は、一般に、体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜３００ｍｇの薬剤の１日用量で投与される。本発明の活性な薬剤は、糖尿病またはインスリン抵抗性症候群における単独療法として、またはこれらの型の疾患における効用を有する１つ以上の他の薬物（例えば、インスリン放出剤、食事用インスリンリリーサー、ビグアニド、またはインスリンそれ自体）と組合せて使用される。そのようなさらなる薬物は、標準的な臨床的実務に従って投与される。いくつかの場合には、本発明の薬剤は、他のクラスの薬物の効力を改善し、それは、このような薬剤のより少ない（そして、それゆえにより毒性が低い）用量が、満足のいく治療結果を伴なって患者に投与されることを可能にする。代表的な化合物に対する、ヒトにおける確立された、安全で有効な用量の範囲は、以下の通りである：メトホルミン  １日あたり５００〜２５５０ｍｇ；グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）  １日あたり１．２５〜２０ｍｇ；ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンおよびグリブリドの組合せ処方物）  １日あたり１．２５〜２０ｍｇのグリブリドおよび１日あたり２５０〜２０００ｍｇのメトホルミン；アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）  １日あたり１０〜８０ｍｇ；ロバスタチン  １日あたり１０〜８０ｍｇ；プラバスタチン  １日あたり１０〜４０ｍｇ；ならびにシンバスタチン  １日あたり５〜８０ｍｇ；クロフィブレート  １日あたり２０００ｍｇ；ゲムフィブロジル  １日あたり１２００〜２４００ｍｇ、ロシグリタゾン  １日あたり４〜８ｍｇ；ピオグリタゾン  １日あたり１５〜４５ｍｇ；アカルボース  １日あたり７５〜３００ｍｇ；レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）  １日あたり０．５〜１６ｍｇ。
【０１３２】
Ｉ型真性糖尿病：Ｉ型糖尿病を有する患者は、自分の疾患を、インスリン投与の用量および時機の適切な調整を可能にするために血中グルコースを頻繁にモニタリングしながら、主として、１日あたり１〜数用量のインスリンの自己投与により管理する。慢性高血糖症は、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍形成および早死のような合併症につながり；過剰のインスリン投与に起因する低血糖症は、認知機能障害または意識消失を引き起こし得る。Ｉ型糖尿病を有する患者は、錠剤形態またはカプセル剤形態で、単一用量または分割用量のいずれかとして、１日あたり１〜４００ｍｇの本発明の活性な薬剤で処置される。予期される効果は、血中グルコースを満足のいく範囲に維持するために必要とされるインスリンの投与の用量または頻度の低下、および低血糖症発現の低下した発生率およびその低下した重篤度である。臨床結果は、血中グルコースおよびグリコシル化ヘモグロビン（数ヶ月間にわたって積分された血糖症コントロールの妥当性の指標）の測定により、そして糖尿病の代表的な合併症の低下した発生率およびその低下した重篤度によりモニタリングされる。本発明の生物学的に活性な薬剤は、島の移植と組合せて投与されて、島移植片の抗糖尿病性効力を維持するのを助け得る。
【０１３３】
ＩＩ型真性糖尿病：ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を有する代表的な患者は、食事と運動のプログラムにより、そしてメトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリタゾン、またはアカルボースのような医薬（これらのすべては、何人かの患者において、血糖コントロールにおける何らかの改善を提供するが、それらのいずれも、副作用も疾患の進行に起因する最終的な処置不全もない）を摂取することにより、自分の疾患を管理する。島の機能停止は、ＮＩＤＤＭを有する患者の中で、ある期間にわたって発生し、大きな割合の患者でインスリン注射を必要とする。本発明の活性な薬剤を用いる毎日の処置（さらなるクラスの抗糖尿病性医薬を伴っても伴なわなくても）が、血糖コントロールを改善し、島の機能停止の速度を低下させ、そして糖尿病の代表的な症状の発生率およびその重篤度を低下させることが予想される。加えて、本発明の活性な薬剤は、上昇した血清トリグリセリドおよび脂肪酸を低下させ、それによって糖尿病患者の主要な死因である心臓血管疾患の危険を低下させる。糖尿病に対するすべての他の治療剤の場合のように、用量の最適化は、要求、臨床効果、および副反応に対する感受性に従って、個々の患者においてなされる。
【０１３４】
高脂血症：血中の上昇したトリグリセリドレベルおよび上昇した遊離脂肪酸レベルは、その個体群の実質的な割合に影響を及ぼし、アテローム性動脈硬化および心筋梗塞の重要な危険因子である。本発明の活性な薬剤は、高脂血症患者における循環するトリグリセリドおよび循環する遊離脂肪酸を減少するために有用である。高脂血症患者はまた、しばしば、上昇した血中コレステロールレベルを有し、これがまた、心臓血管疾患の危険を上昇させる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（「スタチン」）のようなコレステロール低下剤は、本発明の薬剤に加えて、必要に応じて同じ薬学的組成物の中に組み込まれて、高脂血症患者に投与され得る。
【０１３５】
脂肪肝疾患：その個体群の実質的な割合が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）としても公知の脂肪肝疾患により影響を受ける；ＮＡＳＨは、多くの場合、肥満および糖尿病に関連している。肝臓脂肪症、すなわち肝細胞を伴なうトリグリセリドの小滴の存在は、肝臓を慢性的な炎症（生検サンプルにおいて、炎症の白血球の浸潤物として検出される）に罹りやすくし、それが線維症および肝硬変につながり得る。脂肪肝疾患は、一般に、肝臓に特異的な酵素（例えば、トランスアミナーゼＡＬＴおよびトランスアミナーゼＡＳＴ）の上昇した血清レベル（この上昇した血清レベルは、肝細胞の損傷の指標として役立つ）の観察によって、ならびに疲れおよび肝臓領域での疼痛を含む症状の提示により検出されるが、明確な診断は、多くの場合、生検を必要とする。予想される利益は、肝臓の炎症の低下および脂肪含量の低下であり、線維症および肝硬変へのＮＡＳＨの進行の減退、休止または逆転を生じる。
【０１３６】
（薬学的組成物）
本発明は、本明細書中に記載されるような生物学的に活性な薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤の実施形態のいずれか１つを含む。不必要な冗長さを避けるために、各々のそのような薬剤およびその薬剤の群は、繰返されないが、それらは、あたかも繰返されたかのように、薬学的組成物のこの記載の中に組み込まれる。
【０１３７】
好ましくは、上記組成物は、経口投与のために適合され、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルもしくは軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤または懸濁剤の形態である。一般に、経口用組成物は、１ｍｇ〜４００ｍｇのこのような薬剤を含む。被験体にとって、１日あたり１つまたは２つの錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠、またはゼラチンカプセルを飲み込むことが都合がよい。しかしながら、上記組成物はまた、任意の他の慣用的な全身投与（例えば坐剤の形態での直腸投与、例えば注射液剤の形態での非経口投与、または経鼻投与を含む）の手段による投与のために適合され得る。
【０１３８】
上記生物学的に活性な化合物は、薬学的組成物の製造のために、薬学的に不活性な無機キャリアまたは薬学的に不活性な有機キャリアとともに加工され得る。乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などが、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリアとして使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのための適切なキャリアは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体ポリオールおよび液体ポリオールなどである。しかしながら、活性成分の性質に依存して、軟質ゼラチンカプセルの場合には、通常は、軟質ゼラチン自体以外にはキャリアは必要とはされない。液剤およびシロップ剤の製造のために適切なキャリアは、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のために適切なキャリアは、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半固体ポリオールまたは液体ポリオールなどである。
【０１３９】
上記薬学的組成物は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含み得る。上記薬学的組成物はまた、さらに他の治療的に価値のある物質、特に、本発明の化合物の効果の基礎となるメカニズム以外のメカニズムを通して作用する抗糖尿病剤または抗高脂血症剤を含み得る。単一処方物において、本発明の化合物と有利に組み合わされ得る薬剤としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、インスリン放出剤（例えば、スルホニル尿素インスリンリリーサーであるグリブリドおよび他のスルホニル尿素インスリンリリーサー）、コレステロール低下薬（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンのような「スタチン」ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、クロフィブレートおよびゲムフィブロジル）、チアゾリジンジオンのようなＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース（これは、デンプン消化を阻害する）、ならびに食事用インスリンリリーサー（例えば、レパグリニド）が挙げられるが、これらに限定されない。単一処方物において、本発明の化合物と組み合わせられる補助的な薬剤の量は、標準的な臨床的習慣で使用される用量に従う。特定の代表的な化合物に対する、確立された、安全で有効な用量範囲は、上に示される。
【０１４０】
本発明は、以下の実施例を参照して、より良く理解されるが、これらの実施例は、本明細書中に記載される発明を例証するが、限定はしない。
【実施例】
【０１４１】
（化学合成実施例）
（実施例１：（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−オキソ酢酸）
【０１４２】
【化３１】
0004837557.tif 000028
（工程Ａ：（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−オキソ酢酸の調製：）
ピリジン（２０ｍｌ）中の１−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル）−エタノン（ＷＯ  ０２／１００３４１、５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ピリジン（２０ｍｌ）中に希釈した二酸化セレン（３．４９２ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で３時間加熱し、セレン金属から傾瀉し、そして真空中で濃縮し橙色の油状物を得、この油状物は室温で固化した。この固体を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）に溶解し、脱色炭（０．５ｇ）とともに、室温で１時間、攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、水性濾液を６Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ）を用いて酸性にした。灰色の沈殿物（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ）（６．３ｇ）を濾過し、真空中、４０℃で２時間、乾燥した。酸性にした濾液をエーテルで洗浄し（２×７５ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、白色固体（０．５ｇ）を得た。四塩化炭素を用いた再結晶により、４．９ｇの、不純物としてピリジンを伴う表題化合物を得た。半純粋な物質（４．２ｇ）を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、５％ＨＣｌで洗浄した（２×５０ｍｌ）。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体（３．９ｇ）を得た。この固体を、四塩化炭素（３０ｍｌ）を用いて再結晶し、表題化合物（３．０３ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３（ｓ，６Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．４（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４３】
（生物学的活性実施例）
以下のすべての生物学的活性実施例に対して、化合物ＣＱを化学合成実施例１に従って作製した。
【０１４４】
（実施例２：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病性効果）
Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａ（ｄｂ／ｄｂ）マウスは、レプチンシグナル伝達において欠陥を有し、これは過食症、肥満および糖尿病を導く。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウスとは異なり、Ｃ５７ＢＬＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、それらのインスリンを産生する膵島細胞の機能停止を受け、高インスリン血症（末梢性インスリン抵抗性に関連する）から低インスリン血症性糖尿病までの進行を生じ得る。
【０１４５】
約８週齢の雄性肥満（ｄｂ／ｄｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から入手し、その体重（４０〜４５ｇ）および血清グルコースレベル（餌を与えた状態で、≧３００ｍｇ／ｄｌ）がグループ間で類似するように、各々７匹の動物の複数のグループに割当てた。最低限７日を、到着後の適応のために考慮した。すべての動物を、制御された温度（２３℃）、制御された相対湿度（５０±５％）および制御された明るさ（７：００〜１９：００）の下に維持し、標準的な飼料（Ｆｏｒｍｕｌａｂ  Ｄｉｅｔ  ５００８、Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｌａｂ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｌｋｒｉｄｇｅ、ＭＤ）および水へ自由に接近できるようにした。
【０１４６】
処置コホートに、毎日、経口用量のビヒクル（１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、化合物ＢＩ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＱまたはフェニルアセテートを、１７日間与えた。処置期間の最後に、血液サンプルを回収し、血清グルコースおよびトリグリセリドを測定した。経口ビヒクルで処置した動物に対する、統計学的に有意な血中グルコースの減少またはトリグリセリドの減少を、薬物についての肯定的なスクリーニング結果と考える。
【０１４７】
（表Ｉ：Ｉ型糖尿病のｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける、化合物ＢＩ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＱおよびフェニルアセテートの効果）
【０１４８】
【化３２】
0004837557.tif 000029