(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
0004714992.tif 000005
で示される２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンを、式［ＩＩ］
【化２】
0004714992.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ同一又は異なって、Ｃ１−１６アルキル基又はベンジル基（該ベンジル基は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表わし、Ｘ−はハロゲンイオン、硫酸イオン又はメタンスルホン酸イオンを表わす。］で示される４級アンモニウム塩の存在下、次亜ハロゲン酸塩で酸化することを特徴とする式［ＩＩＩ］
【化３】
0004714992.tif 000007
で示される２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの製造方法。
【請求項２】
次亜ハロゲン酸塩が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム又は次亜塩素酸カリウムである請求項１記載の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノリンカルボアルデヒドの製造方法に関する。
さらに詳しくは、コレステロール低下剤であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを容易に、効率よく製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成中間体として有用な中間体であり、従来は２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンを２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドに酸化する方法として、クロム酸を用いる酸化法やジメチルスルホキシド−脱水剤を用いる方法（例えばＳｗｅｒｎ酸化法）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）に代表されるニトロキシルラジカル−次亜塩素酸塩を用いる方法が使われていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、上記の方法では環境上有害なクロムイオン生成による廃液処理の問題や臭気の甚だしいジメチルスルフィド生成等の問題があり、ニトロキシルラジカルの場合は、試剤が高価であり化学的安全性においても難点があるため、工業的に有利な反応とは言い難い。
従って、本発明の目的は２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンを酸化して２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを簡便にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々の酸化方法を検討した結果、上記のような廃液処理や悪臭の問題のない、好収率でかつ工業的に有利な製造方法を見い出し、本発明に至った。
【０００５】
即ち、本発明は、式［Ｉ］
【０００６】
【化４】
0004714992.tif 000002
で示される２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンを、式［ＩＩ］
【０００７】
【化５】
0004714992.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ同一又は異なって、Ｃ１−１６アルキル基又はベンジル基（該ベシジル基は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表わし、Ｘ−はハロゲンイオン、硫酸イオン又はメタンスルホン酸イオンを表わす。］で示される４級アンモニウム塩の存在下、次亜ハロゲン酸塩で酸化することを特徴とする式［ＩＩＩ］
【０００８】
【化６】
0004714992.tif 000004
で示される２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸ−の各置換基における語句について説明する。
尚、本明細書中「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを意味する。
Ｃ１−４アルキル基としては、直鎖、分岐及び環状のアルキル基が含まれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル及び２−メチル−ｃ−プロピル等が挙げられ、好ましくは、メチル及びエチルが挙げられる。
【００１０】
Ｃ１−１６アルキル基としては、直鎖、分枝及び環状のアルキル基が含まれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、１−メチル−ｃ−プロピル、２−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、１，２−ジメチル−ｎ−プロピル、２，２−ジメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、１−メチル−ｃ−ブチル、２−メチル−ｃ−ブチル、３−メチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−プロピル、２，３−ジメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−ｃ−プロピル、２−エチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、３−メチル−ｎ−ペンチル、４−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１，２−ジメチル−ｎ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｎ−ブチル、２，３−ジメチル−ｎ−ブチル、３，３−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、２−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｎ−プロピル、１−エチル−１−メチル−ｎ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ペンチル、３−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、２−エチル−ｃ−ブチル、３−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル、１，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，２−ジメチル−ｃ−ブチル、２，３−ジメチル−ｃ−ブチル、２，４−ジメチル−ｃ−ブチル、３，３−ジメチル−ｃ−ブチル、１−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｎ−プロピル−ｃ−プロピル、１−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、２−ｉ−プロピル−ｃ−プロピル、１，２，２−トリメチル−ｃ−プロピル、１，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、２，２，３−トリメチル−ｃ−プロピル、１−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−１−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−２−メチル−ｃ−プロピル、２−エチル−３−メチル−ｃ−プロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル及びｎ−ヘキサデシル等が挙げられる。
【００１１】
Ｃ１−４アルコキシ基としては、直鎖、分枝及び環状のアルコキシ基が含まれ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、１−メチル−ｃ−プロポキシ及び２−メチル−ｃ−プロポキシ等が挙げられ、好ましくは、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。
ハロゲンイオンとしては、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン及びヨウ素イオンが挙げられ、好ましくは、塩素イオン及び臭素イオンが挙げられる。
具体的な次亜ハロゲン酸塩としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸カリウム及び次亜臭素酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム及び次亜塩素酸カリウムが挙げられる。
好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシル及びベンジルが挙げられる。
好ましいＸ−としては塩素イオン及び臭素イオンが挙げられる。
【００１２】
本発明における好ましい製造法として、以下の製造法が挙げられる。
（１）式［Ｉ］で示される２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンを、式［ＩＩ］で示される４級アンモニウム塩の存在下、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム又は次亜塩素酸カリウムで酸化することを特徴とする式［ＩＩＩ］で示される２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの製造方法。
【００１３】
次に、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの具体的な製造方法について説明する。
【００１４】
２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリン及び反応溶媒よりなる溶液に、４級アンモニウム塩を加えて攪拌し、これに次亜ハロゲン酸塩を加えて攪拌することにより、目的の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを製造することができる。
【００１５】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、プチロニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸プロピル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン及びテトラメチル尿素等の尿素類等が挙げられ、好ましくは、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸プロピル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン類等が挙げられる。
【００１６】
更に、これらの反応溶媒は、単独又は組み合わせて使用することも出来る。
反応溶媒の使用量は基質（２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリン）の１〜２００倍（ｗ／ｗ）の範囲であり、好ましくは２〜５０倍（ｗ／ｗ）の範囲が挙げられる。
４級アンモニウム塩は必ずしも単独で使用する必要はなく、２種以上を併用しても差し支えない。
４級アンモニウム塩の使用量は基質に対して０．００５〜５当量、好ましくは０．０５当量〜０．５当量である。
次亜ハロゲン酸塩の使用量は基質に対して１．０５〜５当量、好ましくは１．１〜２当量である。
【００１７】
反応温度としては−２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは１０℃〜７０℃である。
反応時間は使用する溶媒、４級アンモニウム塩の種類と量、反応温度等によって異なるが、工業的な製造法という観点からは８時間以内が好ましいと思われる。
反応終了後は、水を加え、抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエン等により抽出し、乾燥、減圧濃縮することにより、目的とする２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを得る事が出来る。
必要により、再結晶溶媒、例えばメタノール−水混合溶媒、トルエン−ｎ−ヘキサン混合溶媒等から再結晶するか、抽出溶媒を留去して得られた結晶を、例えばｉ−プロピルエーテル、ｃ−ヘキサン等で洗浄する事により、高純度の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを単離する事が出来る。
【実施例】
【００１８】
以下、本発明について実施例を挙げて詳述するが，本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
尚、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドのＨＰＬＣ分析は、以下に示す条件で行った。
カラム： Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００ ５Ｃ−１８溶離液： アセトニトリル−水（３：２、ｖ／ｖ）
温度：４０℃流速 ： １ｍＬ／ｍｉｎ保持時間： ３０．４ｍｉｎ
【００１９】
実施例１（テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド存在下での次亜塩素酸ナトリウムによるアルコールのアルデヒドへの酸化）
０．８ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンの酢酸エチル（７．５ｍｌ）、水（３．５ｍｌ）の混合溶液に０．１５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミドを加え、１５℃にて撹拌した。
そこに４．２ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）の次亜塩素酸ナトリウム（９．６％）を加え、１時間撹拌した後、２０ｍｌの水を加え２０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。
水層は２０ｍｌの酢酸エチルで再度抽出した。
有機層を合わせ２０ｍｌの水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
残査を３２ｍｌのメタノールに溶解させ、これに１０ｍｌの水を滴下し、０℃に冷却した。
得られた結晶を濾過すると０．６２ｇ（ｙ ７８％）の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドが淡黄色結晶として得られた。
（ＨＰＬＣ純度９９．６％）（融点：１５２℃）
【００２０】
実施例２
２．４ｇ（８．１９ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルキノリンの酢酸エチル（２２．５ｍｌ）、水（１０．５ｍｌ）の混合溶液に０．１５ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミドを加え、１５℃にて撹拌した。
そこに１２．６ｇ（１６．２３ｍｍｏｌ）の次亜塩素酸ナトリウム（９．６％）を加え、３時間撹拌した後に６０ｍｌの水を加え６０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。
水層は６０ｍｌの酢酸エチルで再度抽出した。
有機層を合わせ６０ｍｌの水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
この残査を１１０ｍｌのメタノールに溶解させ、これに３５ｍｌの水を滴下し、０℃に冷却した。
得られた結晶を濾過すると２．０３ｇ（ｙ ８５％）の２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドが淡黄色結晶として得られた。
（ＨＰＬＣ純度９９．８％）（融点：１５２℃）
【発明の効果】
【００２１】
本発明に従えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有用な合成中間体である２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−カルボアルデヒドを好収率でかつ工業的に有利に製造することができる。