(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)
【化１】
0004805809.tif 000005
(式中、R1は、環が任意にC1〜2アルキル基により置換されていてもよい、３若しくは４−ピリジニル又は４−若しくは５−ピリミジニルを表し；R2は水素原子又はC1〜3アルキル基を表し；R3はC1〜3アルキル基を表す)の化合物をフッ素ガスと反応させることによる、式(Ｉ)：
【化２】
0004805809.tif 000006
(式中、R1、R2及びR3は上記定義と同じ意味を有する)のピリジニル及びピリミジニル  モノフッ素化βケトエステルの製造方法。
【請求項２】
反応が、ギ酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びフッ化水素酸から選択される１又はそれ以上の酸の存在下で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反応が溶媒の不在下で実施される請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
反応が不活性溶媒たるアセトニトリル又はクロロホルムの存在下で実施される請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
反応が、溶媒の不在下にてフッ化水素酸の存在下で実施される請求項２又は３に記載の方法。
【請求項６】
反応が化合物(Ｉ)：エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエート又はエチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリミジン−４−イルプロパノエートのために実施される請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
請求項１に規定の式(Ｉ)の化合物(ただし、化合物(Ｉ)はエチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエートではない)。
【請求項８】
エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリミジン−４−イルプロパノエートからなる請求項１に規定の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
R1が、環が任意にC1〜2アルキル基により置換されていてもよい４−若しくは５−ピリミジニルを表す請求項１に規定の式(Ｉ)の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物の中間体として有用であるピリジニルモノフッ素化βケトエステル及びピリミジニルモノフッ素化βケトエステルの製造方法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
したがって、本発明の目的は、式(Ｉ)：
【化１】
0004805809.tif 000002
(式中、R1は、環が任意にC3〜6シクロアルキル基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルコキシ基、ベンジル基又はハロゲン原子により置換されていてもよい、ピリジン環又はピリミジン環を表し；R2は水素原子、C1〜6アルキル基又はハロゲン原子を表し；R3はC1〜6アルキル基を表す)のピリジニル及びピリミジニル  モノフッ素化βケトエステルを、
フッ素ガスと、式(II)の化合物
【化２】
0004805809.tif 000003
(式中、R1、R2及びR3は上記定義と同じ意味を有する)とを反応させることによって、製造する方法を提供することである。
【０００３】
本発明の更なる目的として、式(Ｉ)の化合物(式中、R1、R2及びR3は上記定義と同じ意味を有するが、ただし、式(Ｉ)の化合物は、エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエートではない)が提供される。
【０００４】
式(Ｉ)の化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を有することができる。したがって、これらは、エナンチオマー又はジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体並びにこれらの混合物(ラセミ混合物を包含する)は、本発明の部分を構成する。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物は、遊離塩基の形態又は酸との付加塩の形態で提供することができ、これらもまた、本発明の部分を構成する。これらの塩は、当該分野における周知方法に従って製造され得る。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物は、例えばPCT/EP02/11127及びPCT/EP02/11128に記載のような医薬化合物の中間体として有用であり得る。
【０００７】
本発明によれば、下記の用語は以下の意味を有する：
−  ピリジン環は、２、３又は４−ピリジニル基を表し；
−  ピリミジン環は、２、４又は５−ピリミジニル基を表し；
−  ハロゲン原子は、塩素、臭素又はヨウ素原子に対応し；
−  C1〜6アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基など)を表し；
−  C3〜6シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を有する環式アルキルに対応し、以下の例：シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチルが挙げられ、そして
−  アルコキシ基は、−Ｏ−アルキル基(アルキル基は上記のとおりである)に対応する。
【０００８】
本発明の別の目的によれば、本発明の方法は、
式中、
R1は、環が任意にC1〜2アルキル基で置換されていてもよい、３若しくは４−ピリジニル基(より好ましくは４−ピリジニル基)又は４−又は５−ピリミジニル基(より好ましくは４−ピリミジニル基)を表し、及び/又は
R2は水素原子又はC1〜3アルキル基を表し、及び/又は
R3はC1〜3アルキル基を表す式(Ｉ)の化合物のため、より好ましくは、
式中、
R1は未置換の４−ピリジニル基又は４−ピリミジニル基を表し、及び/又は
R2は水素原子を表し、及び/又は
R3はメチル基を表す式(Ｉ)の化合物のために実施される。
【０００９】
更なる目的によれば、本発明の方法は、式(Ｉ)の化合物：
−  エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエート及び
−  エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリミジン−４−イルプロパノエート
のために実施される。
【００１０】
本発明に従えば、フッ素化の方法は、以下のスキーム１に従って実施できる。
スキーム１：
【化３】
0004805809.tif 000004
【００１１】
スキーム１において、出発化合物(II)及び反応物質は、特に示されない限り、市販されているか若しくは文献に記載され、又は、文献に記載の方法若しくは当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【００１２】
例えば、式(II)の化合物は、PCT/EP02/11127及びPCT/EP02/11128に記載された方法に従って製造できる。
【００１３】
スキーム１によれば、式(II)の化合物(式中、R1、R2及びR3は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである)は、１又はそれ以上の酸の存在下でフッ素ガスを使用してフッ素化し得る。酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びフッ化水素酸から最適に選択される。反応は、不活性溶媒(例えばアセトニトリル又はクロロホルム)の不在下又は存在下で実施できる。好ましくは、反応は、溶媒の不在下にてフッ化水素酸の存在下で実施される。
【００１４】
本発明において使用されるフッ素ガスは、好ましくは、不活性ガス(例えば窒素又はヘリウム)で希釈される。不活性ガス中のフッ素濃度は、１〜50容量％、好ましくは２〜25容量％、より好ましくは５〜15容量％の範囲である。化合物(II)に対するフッ素の比は、実験条件に依存する。モル比は、例えば、0.5〜２、より好ましくは0.7〜1.5の範囲であり得る(フッ素：化合物(II))。
【００１５】
反応は、−78℃〜50℃、好ましくは−50℃〜０℃、より好ましくは−25℃〜−７℃の範囲の温度にて実施できる。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物は、当該分野における周知方法に従って単離及び精製し得る。例えばフッ化水素酸を使用する場合、過剰の酸は蒸発によって除去され得る。過剰の酸を中和し、続いて抽出及び蒸留してもよい。
【００１７】
本発明の更なる目的として、式(Ｉ)の化合物(式中、R1、R2及びR3は上記の定義と同じ意味を有するが、ただし、式(Ｉ)の化合物は、エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエートではない)が提供される。より詳細には、式(Ｉ)の化合物は、エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリミジン−４−イルプロパノエートである。これら化合物は、医薬化合物(例えば、PCT/EP02/11127及びPCT/EP02/11128に記載のGSK3β阻害剤)を製造するための中間体として有用である。
【実施例】
【００１８】
以下の実施例は本発明に従う方法を記載する。これら実施例は、本発明を制限することを意図するものではなく、単なる本発明の例示である。
【００１９】
実施例１：エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエート
1.1．手順Ａ
エチル３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエート(49.13g、0.25モル)を、冷却しながら無水フッ化水素(AHF)(440g)に供給(charge)した。窒素中のフッ素(10％)(67リットル、0.28モル、1.12当量)を、−20℃の氷浴中の上記混合物に325分間にわたって通した。AHFを、蒸発に続く吸引によりほとんど除去した。この結果、褐色の半固体が生じた。この粗製混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液(800ml)に加え、必要に応じて更に固体の炭酸塩を加えた。この溶液を塩化メチレン(４×500ml)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させた(MgSO4)。減圧下での溶媒の除去により、褐色の油(45g)が得られた。
ガスクロマトグラフィーは、90％のエチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエートを示す。
【００２０】
1.2．手順Ｂ
エチル３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエート(340.1g、1.76モル)を、冷却及び撹拌をしながら無水フッ化水素(AHF)(7.0kg)に供給した。窒素中のフッ素(10％)(420リットル、1.75モル、1.0当量)を、−９℃に冷却した撹拌された混合物に130分間にわたって通した。サンプルを反応器から採取し、仕上し(work up)、分析した。これにより、出発材料の完全な変換が示された。
【００２１】
AHFを蒸発により除去した。得られる液体(613g)を容器中に取り出した。溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。残存生成物の中和にこれら洗浄液を用いた。粗製生成物を窒素中に更に一晩蒸発させることにより、60gのHFを蒸発させた。生成物の混合物を、炭酸ナトリウム及び水で中和した。更に水を加えて、容量を９リットルにした。この混合物を塩化メチレン(効果的には５×２リットル)で複数部分(in portions)に抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、褐色の液体(218.5g)が得られた。
ガスクロマトグラフィー分析は、88％のエチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエートを示す。
【００２２】
1.3．粗製生成物の蒸留
エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエート(397.6g、いくらかの溶媒を含有する)を合わせ、真空下で蒸留した(125℃ヘッド温度、0.12ミリバール〜0.4ミリバール)。回収した生成物の重量は258.4ｇである。
ガスクロマトグラフィー分析は、83％のエチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリジン−４−イルプロパノエートを示す。静置すると、混合物は結晶化し始める。
【００２３】
実施例２：エチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリミジン−４−イルプロパノエート
エチル３−オキソ−３−ピリミジン−４−イルプロパノエート(9.98g、0.051モル)を、冷却しながら無水フッ化水素(AHF)(130g)に供給した。窒素中のフッ素(10％)(19リットル、0.079モル、1.54当量)を、−20℃の氷浴中の上記混合物に1.5時間にわたって通した。フッ素化をこの時間で停止した。なぜならば、サンプル分析により反応が完全であることが示されたからである(仕上げたサンプルのガスクロマトグラフィー分析は、72％のエチル２−フルオロ−３−オキソ−３−ピリミジン−４−イルプロパノエートを示す)。蒸発に続く吸引によりAHFをほとんど除去した。この結果、褐色の固体が生じた(13.9g)。水を加え、続いて炭酸ナトリウムを加えて、冷却しながら中和した。この溶液を塩化メチレン(３×250ml)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させた(MgSO4)。減圧下での溶媒の除去により、褐色の油(3.35g)が得られた。
最終生成物を、実施例1.3に記載の方法に従って回収した。