(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたはヒトでない動物の身体のアテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療または予防に使用される治療剤としてのジピリドキシル系キレート化剤またはその金属キレートもしくは塩を、少なくとも１種の抗アテローム性動脈硬化症剤および少なくとも１種の製薬的に許容し得る担体または賦形剤とともに含有する、高血圧症またはアテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物であって、前記キレート化剤またはその金属キレートもしくは塩が式Ｉ
【化１】
0004831383.tif 000006
〔式中、各Ｒ1は独立して水素または−ＣＨ2ＣＯＲ5を示し；
Ｒ5はヒドロキシ、場合によりヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを示し；
各Ｒ2は独立してＸＹＲ6基を示し；
Ｘは結合、または場合によりＲ7基で置換されたＣ1-3アルキレンまたはオキソアルキレン基を示し；
Ｙは結合、酸素原子またはＮＲ6基を示し；
Ｒ6は水素原子、ＣＯＯＲ8基であるか、またはＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ82、ＮＲ82、０Ｒ8、＝ＮＲ8、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ8）Ｒ7およびＯＳＯ3Ｍから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり；
Ｒ7はヒドロキシであるか、または場合によりヒドロキシル化された、場合によりアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ8は水素原子であるか、または場合によりヒドロキシル化された、場合によりアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは水素原子または１当量の生理学的に許容し得る陽イオンであり；
Ｒ3はＣ1-8アルキレン基、１，２−シクロアルキレン基または１，２−アリーレン基を示し、
各Ｒ4は独立して水素またはＣ1-3アルキル基を示し；そして
各Ｒ9は独立して、存在しないかまたは水素、アルキル、ヒドロキシアルキルもしくはカルボキシアルキル基であることができる〕
で表される化合物またはその金属キレートもしくは塩である、医薬組成物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ1が−ＣＨ2ＣＯＲ5（ここでＲ5はヒドロキシである）を示し；
Ｘが結合であるか、またはＣＨ2、（ＣＨ2）2、ＣＯ、ＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯもしくはＣＨ2ＣＯＣＨ2から選択される基であり；
Ｙが結合であり；
Ｒ6がモノ−またはポリ（ヒドロキシまたはアルコキシル化）アルキル基または式ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ8）Ｒ7の基であり；
Ｒ7がヒドロキシであるか、または非置換のアルキルもしくはアミノアルキル基であり；
Ｒ3がエチレンであり；そして
Ｒ9が水素もしくはカルボキシメチルであるか、または存在しない、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
金属キレートが、アルカリ金属およびアルカリ土類金属並びに原子番号２２〜３１、４２、４４および５８〜７０を有する金属から選択される１個の金属イオンを含有する請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
金属キレートが１０9〜１０25のＫａを有する請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
金属キレートが１０12〜１０22のＫａを有する請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
金属キレートが対応する鉄（Ｆｅ3+）キレートのＫａ値よりも少なくとも１０3のファクターだけ小さいＫａ値を有する請求項３記載の医薬組成物。
【請求項７】
金属イオンがＮａ+、Ｍｎ2+、Ｃａ2+、Ｚｎ2+、Ｇｄ3+およびＭｇ2+から選択される請求項３〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記キレート化剤またはその金属キレートもしくは塩が、Ｎ，Ｎ′−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸またはＮ，Ｎ′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル−メチル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸（ＤＰＤＰ）およびそのマンガン（II）キレート、Ｍｎ（ＤＰＤＰ）、トリナトリウムトリ水素［［Ｎ，Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］５，５′−ビス（ホスファト）］（８−）］マンガネート（６−）（ＭｎＤＰＤＰトリナトリウム塩）、ジナトリウムジ水素［［Ｎ，Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］５−（ホスファト）］（６−）］マンガネート（４−）（ＭｎＤＰＭＰジナトリウム塩）、ジ水素［Ｎ，Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシナト］（４−）］マンガネート（２−）（ＭｎＰＬＥＤ）、ヘキサ水素［［Ｎ，Ｎ′−エチレン−Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］−Ｎ′−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−（１−カルボキシメチル）ピリジル］メチル］グリシン］５，５′−ビス（ホスファト）］（９−）］マンガネート（７−）（ＭｎＤＰＤＰ  ＭＯＡ）、トリナトリウムトリ水素［［Ｎ，Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−（１−カルボキシメチル）ピリジル］メチル］グリシン］５，５′−ビス（ホスファト）］（８−）］マンガネート（６−）（ＭｎＤＰＤＰ  ＤＯＡ）、ジナトリウムトリ水素［［Ｎ，Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］５，５′−ビス（ホスファト）］（８−）］マンガネート（５−）（Ｍｎ（III）ＤＰＤＰジナトリウム塩）、およびジナトリウムトリ水素［［Ｎ，Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］５，５′−ビス（ホスファト）］（８−）］アルミニド（５−）（ＡｌＤＰＤＰジナトリウム塩）から選択される化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記キレート化剤またはその金属キレートもしくは塩が、Ｎ，Ｎ′−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸（ＤＰＤＰ）またはＮ，Ｎ′−ジピリドキシルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ジ酢酸（ＰＬＥＤ）のマンガン（II）キレートである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
抗アテローム性動脈硬化症剤がシプロフィブレート、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはそれらの混合物である請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は医薬、特にアテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療または予防におけるキレート化剤およびそれらの金属キレートの使用に関する。
西欧諸国での全死亡の半数はアテローム性動脈硬化症から生じると推定されている。アテローム性動脈硬化症は、コレステロールの多い“泡沫細胞”が蓄積し、動脈壁に班を形成し、血流を遮断し、究極的には心臓発作または卒中に至る疾患である。
【０００２】
血漿中の高められたリポ蛋白質濃度が、アテローム性動脈硬化症の発症を促進することは分かっている。最近の研究によれば、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）の酸化変性が、アテローム性動脈硬化症の発症における初期の重要な事象であることが示された（Steinberg et et al, N Engl J Med（320: 915, 1989）。
【０００３】
アテローム性動脈硬化性泡沫細胞のプレカーサーは、主として循環単球およびマクロファージである。これら泡沫細胞のコレステロール含量は、低密度リポ蛋白質の酸化変性された形態との相互作用後に増加することが見いだされた（Palinski et al, Proc Natl Acad Sci 86: 1372, 1986; Montgomery et al., Proc Natl Acad Sci 83: 6631, 1986）。レドックッス活性遷移金属の鉄および銅が、おそらくは超酸化物ラジカルを含む過程を介して、ＬＤＬ酸化を促進し、そしてそれ故にこれらのイオンがアテローム性動脈硬化症の開始に重要であると信じられていることはよく知られている。ＬＤＬの酸化は、虚血−再潅流中の諸膜および超酸化物によるアントラサイクリン毒性に見られるのと同様の機序により生起すると考えられ、そこでは鉄および銅が中心的な触媒の役割を果たす（Ryan & Aust, Crit Rev Toxicol 22: 119, 1992参照）。
【０００４】
ＬＤＬの酸化は、とりわけ、損なわれた酸化窒素依存性血管緊張低下を生ずる（Kugiyama et al, Nature 344: 160, 1990）。この損なわれた酸化窒素依存性血管緊張低下は、次いで高血圧症を生起し、それ自体、ヒトの心臓血管疾患の主要リクス因子の一つである。この損なわれた血管緊張低下は、超酸化物による酸化窒素の不活性化による。
したがって、例えばＬＤＬ酸化を抑制することにより、アテローム性動脈硬化症を治療または予防することが可能な化合物に対する要求が、絶えず存在していることが認識されるであろう。
【０００５】
キレート化剤およびそれらの金属キレートの医学的使用は、例えばＸ線、磁気共鳴画像形成（ＭＲＩ）、超音波画像形成またはシンチグラフィーのような診断技術において十分に確立されている。多種のキレート化剤および金属キレートが知られているか、または今までに記載されている。
アミノポリ（カルボン酸またはカルボン酸誘導体）キレート化剤およびそれらの金属キレートがよく知られており、例えばＥＰ−Ａ−２９９７９５号、ＥＰ−Ａ−７１５６４号、ＤＥ−Ａ−３４０１０５２号、ＥＰ−Ａ−２０３９６２号およびＥＰ−Ａ−４３６５７９号に記載されている。
【０００６】
ジピリドキシルをベースとするキレート化剤およびそれらの三価金属とのキレートは、Taliaferro（Inorg. Chem. 23: 1183-1192(1984)）氏により記載されている。化合物Ｎ,Ｎ′−ジピリドキシルエチレンジアミン−Ｎ,Ｎ′−ジ酢酸（ＰＬＥＤ）は、ガリウムまたはインジウム含有の放射線医薬を製造するためのキレート化剤として評価されてきた（Green et al. Int. J. Nucl. Med. Biol, 12(5): 381-386(1985)参照）。
【０００７】
多数のＰＬＥＤ誘導体および類似体もまた、ＭＲＩ造影剤、特にキレート化剤Ｎ,Ｎ′−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ′−ジ酢酸（ＤＰＤＰ）およびそのマンガン（II）キレート、ＭｎＤＰＤＰでの使用について記載されている（ＥＰ−Ａ−２９００４７号およびＥＰ−Ａ−２９２７６１号参照）。
【０００８】
今や、本発明者等によれば、ある種のキレート化剤、特にジピリドキシルおよびアミノポリカルボン酸をベースとするキレート化剤およびそれらの金属キレートは、アテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療または予防に特に有効であることが見いだされた。
すなわち、一つの特徴において、本発明はヒトまたはヒトでない動物の身体のアテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療または予防に使用する治療剤の製造における、ジピリドキシルまたはアミノポリカルボン酸をベースとするキレート化剤、またはその金属キレートもしくは塩の使用を提供する。
【０００９】
さらに別の特徴によれば、本発明はヒトまたはヒトでない動物の身体のアテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療または予防に使用する治療剤の製造における、式Ｉ
【化２】
0004831383.tif 000002
で表される化合物またはその金属キレートもしくは塩の使用を提供する。
【００１０】
上記式Ｉにおいて、
各Ｒ1は独立して水素または−ＣＨ2ＣＯＲ5を示し；
Ｒ5はヒドロキシ、場合によりヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを示し；
各Ｒ2は独立してＸＹＲ6基を示し；
Ｘは結合、または場合によりＲ7基で置換されたＣ1-3アルキレンまたはオキソアルキレン基を示し；
Ｙは結合、酸素原子またはＮＲ6基を示し；
【００１１】
Ｒ6は水素原子、ＣＯＯＲ8基であるか、またはＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ82、ＮＲ82、０Ｒ8、＝ＮＲ8、＝Ｏ、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ8)Ｒ7およびＯＳＯ3Ｍから選択される１個またはそれ以上の基で場合により置換されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり；
Ｒ7はヒドロキシであるか、または場合によりヒドロキシル化された、場合によりアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ8は水素原子であるか、または場合によりヒドロキシル化された、場合によりアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは水素原子または１当量の生理学的に許容し得る陽イオン、例えばアルカリもしくはアルカリ土類の陽イオン、アンモニウムイオンまたは有機アミン陽イオン例えばメグルミンイオンであり；
Ｒ3はＣ1-8アルキレン基好ましくはＣ1-6例えばＣ2-4アルキレン基、１,２−シクロアルキレン基または１,２−アリーレン基を示し、
各Ｒ4は独立して水素またはＣ1-3アルキル基を示し；そして
各Ｒ9は独立して、存在しないかまたは水素、アルキル、ヒドロキシルアルキルもしくはカルボキシアルキル基であることができる。
【００１２】
別の特徴において、本発明はアテローム性動脈硬化症および関連疾患を罹患しているヒトまたはヒトでない動物の身体の治療方法を提供する。その方法はジピリドキシルおよびアミノポリカルボン酸をベースとするキレート化剤から選択されるキレート化剤並びにその金属キレートおよび塩、好ましくは式Ｉの化合物またはその金属キレートまたは塩の有効量を上記身体に投与することからなる。
【００１３】
アテローム性動脈硬化症に関連する疾患の例としては、間接的には、アテローム性動脈硬化症の予防により治療可能であり、または直接的には、ＬＤＬの酸化抑制により酸化窒素依存性血管緊張低下の障害が軽減され得ると考えられる故に治療可能である疾患、例えば高血圧症を挙げることができる。
【００１４】
また本発明化合物は、例えば細菌、原生動物、寄生虫等が関与する感染症を抑制するための細胞障害性抗菌治療に有用であると考えられる。本発明化合物を使用して治療できる原生動物性感染症の例としては、マラリア例えばプラスモディウムファルシィパリウム（Plasmodium falciparium）およびニューモシスティスカリニー（Pneumocystis carinii）、トリパノソーマ症（シャガス病）およびリーシュマニア症を挙げることができる。金属解毒の方法もまた、本発明化合物を用いて考えられる。例えば、これらはサラセミアの場合のような鉄中毒を治療するのに使用することができる。
【００１５】
本発明の方法で使用するのに適当な他のキレート化剤（chelator）としては、ＥＰ−Ａ−２９９７９５号、ＥＰ−Ａ−７１５６４号、ＤＥ−Ａ−３４０１０５２号、ＥＰ−Ａ−２０３９６２号、ＥＰ−Ａ−４３６５７９号に記載の大環状およびより好ましくは線状または分枝状のアミノポリカルボン酸キレート化剤（chelant）並びにリンオキシ酸類似体を挙げることができる。好ましいキレート化剤としては、そのアミド基の各窒素が１個またはそれ以上のＣ1-18アルキル基で置換され得るＤＴＰＡおよびＥＤＴＡのアミド、例えばＤＴＰＡ.ＢＭＡおよびＥＤＴＡ.ＢＭＡを挙げることができる。
【００１６】
本明細書中で使用する用語「アルキル」および「アルキレン」は、直鎖状および分枝鎖状両方の飽和および不飽和炭化水素を包含する。用語「１,２−シクロアルキレン」は、シスおよびトランス両方の、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルキレン基およびアルキル置換シクロアルキレン基を包含する。用語「１,２−アリーレン」は、フェニルおよびナフチル基並びに６〜１０個の炭素原子を有するそれらのアルキル置換誘導体を包含する。
特記しない限り、いずれものアルキル、アルキレンまたはアルケニル部分は１〜２０個、好ましくは１〜８個、さらに好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有するのが好都合である。
【００１７】
シクロアルキル、アリールおよびアラルキル部分は、３〜１８個、好ましくは５〜１２個、特に好ましくは５〜８個の環原子を有するのが好都合である。フェニルまたはナフチル基からなるアリール部分が好ましい。アラルキル基としてはフェニルＣ1-3アルキル、特に好ましくはベンジルがよい。
各基がヒドロキシ基で場合により置換され得る場合には、これはモノ置換またはポリ置換であることができる。ポリ置換の場合には、アルコキシおよび／またはヒドロキシ置換がアルコキシ置換基によって実施され得る。
【００１８】
式Ｉにおいて、Ｒ5はヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、アミノまたはＣ1-8アルキルアミドであるのが好ましい。各Ｒ1基は−ＣＨ2ＣＯＲ5（ここでＲ5はヒドロキシである）であるのが好ましい。
式Ｉにおいて、Ｘは結合であるか、またはＣＨ2、(ＣＨ2)2、ＣＯ、ＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯもしくはＣＨ2ＣＯＣＨ2から選択される基であるのが好ましい。Ｙは結合であるのが好ましい。
【００１９】
式Ｉの化合物は２個のピリジル環上に同一または相異なるＲ2基を有し、これらは同一または相異なる環位置に結合していてよい。しかし、ヒドロキシ基に対して５−および６−位、最も好ましくは６−位すなわちパラ位に置換されるのが特に好ましい。Ｒ2基が同一でしかも同じように、例えば６,６′に位置している化合物は特に好ましい。
【００２０】
Ｒ6基としてはモノ−またはポリ（ヒドロキシまたはアルコキシル化）アルキル基または式ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ8)Ｒ7の基が好ましい。
Ｒ7はヒドロキシであるか、または非置換アルキルまたはアミノアルキル基であるのが好ましい。
【００２１】
式Ｉの化合物は２個のピリジル環上に同一または相異なる、好ましくは同一のＲ9基を有することができ、そしてＲ9は水素、カルボキシメチルを示すか、または存在しないのが好ましい。
【００２２】
Ｒ2基の特に好ましいものとしては、例えばＣＨＲ7ＯＣＯ(ＣＨ2)xＰｈおよびＣＨＲ7ＯＣＯ(ＣＨ2ＣＯ)xＰｈ（ここでｘは１〜３である）、ＣＨＲ7ＯＣＯＢｕt、ＣＨ2Ｎ(Ｈ)Ｒ6′、ＣＨ2Ｎ(Ｒ6′)2、Ｎ(Ｈ)Ｒ6′、Ｎ(Ｒ6′)2、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ6′、ＣＯＯＲ6′、ＣＯＮ(Ｈ)Ｒ6′、ＣＯＮ(Ｒ6′)2またはＯＲ6′（ここでＲ6′はモノ−またはポリヒドロキシル化された、好ましくはＣ1-4特に好ましくはＣ1-3のアルキル基である）、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ7′（ここでｎは１〜６である）、ＣＯＯＲ7′（ここでＲ7′はＣ1-4アルキル、好ましくはＣ1-3、特に好ましくはメチル基である）、ＣＨ2ＯＳＯ3-Ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)(ＣＨ2)3ＮＨ2、ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)ＣＨ3またはＣＨ2ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2基を挙げることができる。さらに好ましくは、Ｒ2は式ＣＨ2ＯＰ(Ｏ)(ＯＨ)2を有する基を示す。
Ｒ3がエチレンであり、そしてＲ2が前記定義のいずれかを有する式Ｉの化合物は特に好ましい。
【００２３】
本発明方法で使用する化合物の好ましい金属キレートは、その金属イオンがアルカリ金属およびアルカリ土類金属並びに原子番号２２〜３１、４２、４４および５８〜７０を有する金属から選択されるキレートであり、そして１０9〜１０25、好ましくは１０10〜１０24、より好ましくは１０11〜１０23、例えば１０12〜１０22のＫaを有するキレートが好ましい。特に好ましいキレートは、鉄以外の金属を有し、かつ対応する鉄（Ｆｅ3+）キレートのＫa値よりも好ましくは、少なくとも１０3のファクターだけ小さいＫa値を有するキレートである。適当なイオンとしては、Ｎａ+、Ｍｎ2+、Ｃａ2+、Ｚｎ2+、Ｇｄ3+およびＭｇ2+を挙げることができる。Ｍｇ2+が特に好ましい。
アミノポリカルボン酸のキレートとしては、ＭｎＤＴＰＡ.ＢＭＡおよびＭｎＥＤＴＡ.ＢＭＡが本発明での使用に特に好ましい。
【００２４】
本発明で使用するのにより好ましいのは、化合物Ｎ,Ｎ′−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ′−ジ酢酸またはＮ,Ｎ′−ビス−（３−ヒドロキシ−２−メチル−５−ホスホノメチル−４−ピリジル−メチル）−エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ′−ジ酢酸（ＤＰＤＰ）およびそのマンガン（II）キレート、Ｍｎ（ＤＰＤＰ）、トリナトリウム  トリ水素［［Ｎ,Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］５,５′−ビス（ホスファト）］(８−)］マンガネート(６−)(ＭｎＤＰＤＰトリナトリウム塩）、ジナトリウムジ水素［［Ｎ,Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］５−（ホスファト）］(６−)］マンガネート(４−)(ＭｎＤＰＭＰジナトリウム塩）、ジ水素［［Ｎ,Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシナト］(４−)］マンガネート(２−)(ＭｎＰＬＥＤ）、ヘキサ水素［［Ｎ,Ｎ′−エチレン−［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］−Ｎ′−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−（１−カルボキシメチル）ピリジル］メチル］グリシン］５,５′−ビス（ホスファト）］(９−)］マンガネート(７−)(ＭｎＤＰＤＰ ＭＯＡ）、トリナトリウムトリ水素［［Ｎ,Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−（１−カルボキシメチル）ピリジル］メチル］グリシン］５,５′−ビス（ホスファト）］(８−)］マンガネート(６−)(ＭｎＤＰＤＰ ＤＯＡ）、ジナトリウムトリ水素［［Ｎ,Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］５,５′−ビス（ホスファト）］(８−)］マンガネート(５−)(Ｍｎ(III)ＤＰＤＰジナトリウム塩）、およびジナトリウムトリ水素［［Ｎ,Ｎ′−エチレンビス［Ｎ−［［３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−４−ピリジル］メチル］グリシン］５,５′−ビス（ホスファト）］(８−)］アルミニド(５−)(ＡｌＤＰＤＰジナトリウム塩）である。
【００２５】
キレートの不安定な水素の全てではないが、それらの水素が錯金属イオンで置換されている場合には、残りの不安定な水素原子を無機および／または有機の塩基またはアミノ酸の生理学的生物適合性の陽イオンで置換することにより、そのキレートの生体許容性および／または溶解性を増加させることができる。適当な無機陽イオンの例としては、Ｌｉ+、Ｋ+、Ｎａ+および特にＣａ2+を挙げることができる。適当な有機陽イオンの例としては、アンモニウム、置換アンモニウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルグルカミン、リジン、アルギニンまたはオルニチンを挙げることができる。
本発明で使用するためのキレート化剤およびその金属キレートは、アテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療または予防に特に有効である。
【００２６】
本発明化合物は、他の通常の抗アテローム性動脈硬化症剤例えばシプロフィブレート並びにスタチン類例えばシムバスタチン、プラバスタチンおよびフルバスタチンとともに投与することができ、これは本発明のさらに別の特徴を形成する。抗アテローム性動脈硬化症剤の併用は、一緒になって相乗的に作用することができると考えられる。
すなわち、さらに別の特徴から考慮すれば、本発明は、本発明のキレート化剤またはその金属キレートもしくは塩を１種またはそれ以上のの抗アテローム性動脈硬化症剤および少なくとも１種の製薬的に許容し得る担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明化合物は本技術分野で知られた方法で製造することができる。アミノポリカルボン酸をベースとするキレート化剤を製造するのに適当な方法は、ＥＰ−Ａ−２９９７９５号、ＥＰ−Ａ−７１５６４号、ＤＥ−Ａ−３４０１０５２号、ＥＰ−Ａ−２０３９６２号およびＥＰ−Ａ−４３６５７９号に記載されている。  ジピリドキシル化合物を製造するには、化合物ＰＬＥＤを出発物質として使用し、従来操作で適当に誘導化して式Ｉの化合物を得ることができる。
【００２８】
式Ｉの化合物を製造するのに適当な方法は、例えばＥＰ−Ａ−２９００４７号に記載されている。
あるいはまた、式Ｉの化合物はTaliaferro（上述の）氏により記載されたＰＬＥＤの製造方法にしたがって、対応するピリドキサール化合物をアルキレンジアミンと反応させることにより製造することができる。
【００２９】
別法として、本発明化合物は１種またはそれ以上の下記工程：
(ａ)  式II
【化３】
0004831383.tif 000003
の化合物を式III
Ｈ2Ｎ−Ｒ3−ＮＨ2              （III）
（ここでＲ3およびＲ4は前述の定義を有し、Ｒ2′は場合により保護された、前述の定義を有するＲ2基である）のジアミンと反応させ、
【００３０】
(ｂ)  工程(ａ)で得られた式（IV）
【化４】
0004831383.tif 000004
（ここでＲ3、Ｒ4およびＲ2′は前述の定義を有する）の化合物を水素化し、
【００３１】
(ｃ)  式（Ｖ）
【化５】
0004831383.tif 000005
（ここでＲ3、Ｒ4およびＲ2′は前述の定義を有する）の化合物をハロ酢酸好ましくはブロモ酢酸と反応させ、そして必要により、使用したいずれかの保護基を除去し、
【００３２】
(ｄ)  式(V)または式(Ｉ)(ここでＲ9基は存在しない）の化合物を、ピリジル窒素にＲ9基を導入するのに役立つ試薬、例えば化合物Ｒ9Ｌｖ（ここでＬｖは脱離基である）と反応させ、次いで
(ｅ)  式Ｉの化合物をそのキレート錯体または塩に変換する、
からなる方法により製造することができる。
【００３３】
ピリドキシルホスフェート、ピリドキサールおよびその他の式IIの化合物並びに式IIIのアルキレンジアミン、シクロアルキレンジアミンおよびアリーレン化合物は容易に入手可能なよく知られた化合物であるか、または本技術分野でよく知られた方法で容易に合成することができる。
工程(ａ)の反応は、適当な溶媒例えばアルコール（例えばメタノール）中で０〜６０℃の温度で実施するのが好都合である。
【００３４】
Ｒ2基が同一である式Ｉの化合物を得るには、式IIIのジアミンを２モル当量の式IIの化合物と反応させるのがよい。Ｒ2基が相異なる式Ｉの化合物を製造するには、式IIIのジアミンを最初に、所望のＲ2′基を有する式IIの化合物と反応させ、次いで得られた反応生成物を、相異なるＲ2′基を有する式IIの第２の化合物と反応させる。
前記工程（ｂ）の水素化は、常套操作で、例えばパラジウムまたは白金の触媒を用いて遂行することができる。
【００３５】
本発明で使用する金属キレートは、本技術分野で知られた常套操作により形成され得る。一般に、このような操作は金属酸化物または金属塩（例えば硝酸塩、塩化物または硫酸塩）を水または低級アルコール例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール中に溶解するか、または懸濁することからなる。この溶液または懸濁液に、水または低級アルコール中に入れたキレート化剤等モル量を加え、その混合物を、必要により、温和にまたは沸点に加熱しながら、反応が完了するまで撹拌する。得られたキレート塩が使用溶媒に不溶性である場合には、反応生成物を濾過により単離する。それが可溶性である場合には、反応生成物を蒸発乾固することにより、例えば噴霧乾燥または凍結乾燥により単離する。
【００３６】
酸基例えばリン酸基が、生成するキレート中に依然として存在する場合には、その酸性キレート塩を、生理学的に許容し得る陽イオンを形成する無機および／または有機の塩基またはアミノ酸との反応により中性のキレート塩に変換し、それらを単離するのが有利である。
【００３７】
また、これらキレート化剤のカルボン酸基およびリン酸基を、エステル化により中和してカルボン酸エステルおよびリン酸エステルを製造することもできる。このようなエステルは対応するアルコールから、本技術分野で知られた常套手段によって製造することができる。適当なエステルとしては、例えば１〜１８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコールのエステル、１〜１８個好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価または多価アルキルアミノアルコール例えばセリノールまたはジエタノールアミンのエステル、および１〜１８個の炭素原子を有する多価アルコール例えばエチレングリコールまたはグリセロールのエステルがある。
【００３８】
上記金属キレートが全電荷を担持する場合には、生理学的に許容し得る対イオン例えばアンモニウム、置換アンモニウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の陽イオンまたは無機酸もしくは有機酸から誘導される陰イオンとの塩の形態で使用するのが好都合である。これに関しては、メグルミン塩が特に好ましい。
【００３９】
本発明の治療剤は、医薬または獣医薬用の従来の処方助剤例えば安定剤、抗酸化剤、オスモル濃度調整剤、緩衝剤、pH調整剤、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤等を用いて処方することができる。投与は本技術分野で知られたいずれか適当な方法により、例えば経口、非経口（例えば筋肉内、皮下、腹腔内または静脈内）、直腸または局所投与によることができる。すなわち、本発明の薬剤は、常套の製剤投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、溶液、懸濁液、分散液、シロップ剤、坐剤等であることができる。しかし、生理学的に許容し得る担体媒体例えば注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般的には好ましい。
【００４０】
したがって、本発明化合物は当業者によく知られた方法で、生理学的に許容し得る担体または賦形剤を用いて投与用に処方され得る。例えば、これらの化合物は、場合により製薬的に許容し得る賦形剤を加えて、水性媒体中に懸濁または溶解し、次いで得られた溶液または懸濁液を滅菌する。適当な添加剤としては、例えば生理学的生体適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩酸塩）、キレート化剤（例えばＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ビスアミドまたは非錯体の式Ｉのキレート化剤）またはカルシウムキレート錯塩（例えばＤＴＰＡカルシウム、ＣａＤＴＰＡ−ビスアミド、式Ｉのキレート化剤のカルシウム塩またはキレート）の添加（例えば０.０１〜１０モル％）、または場合により、カルシウム塩またはナトリウム塩（例えば、本発明キレート化剤の金属キレート錯体等と組み合わせた塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウム）の添加（例えば１〜５０モル％）を挙げることができる。
【００４１】
これらの化合物を経口投与用に、例えば水または生理食塩水中で懸濁液形態に処方しようとする場合には、少量の可溶性キレートを経口溶液中に従来存在する不活性成分および／または界面活性剤および／またはフレーバー用芳香族化合物の１種またはそれ以上と混合することができる。
【００４２】
本発明による金属キレートを投与するのに好ましい方法は、非経口による。ＤＰＤＰと比較して脂肪親和性が高いために、金属−ＤＰＤＰの脱ホスホリル化形態、すなわちＰＬＥＤは経口投与用に特に適当である。
【００４３】
本発明化合物を非経口的に投与しようとする場合には、例えば静脈内投与用溶液の場合には、これらを滅菌し、生理学的に許容できない剤を除くべきであり、しかも投与時の刺激および他の悪い作用を最小にするためにオスモル濃度を低くすべきである。すなわちそれらの組成物は、好ましくは等張性または若干高張性であるべきである。適当なビヒクルとしては非経口溶液を投与するのに慣用的に使用する水性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液（Sodium Chloride Injection）、リンガー注射液（Ringer's Injection）、デキストロース注射液（Dextrose Injection）、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液（Dextrose and Sodium Chloride Injection）、乳酸化されたリンガー注射液（Lactated Ringer's Injection）および例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Easton: Mack Publishing Co., pp. 1405-1412および1461-1487(1975)、 およびThe National Formulary XIV, 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975) に記載のようなその他の溶液を挙げることができる。これらの溶液は非経口溶液に通常使用する保存剤、抗菌剤、緩衝剤および抗酸化剤；賦形剤；および上記キレートと相容性で、生成物の製造、貯蔵または使用を妨害しないようなその他の添加剤を含有する。
【００４４】
本発明による治療剤は、溶液、懸濁液または分散液の形態である場合、一般的には１リットル当たり０.０００１〜５.０モル好ましくは０.０１〜０.１モル濃度でキレート化剤または金属キレートを含有する。しかし好都合ならば、治療剤は投与の前に希釈するように、より多く濃縮した形態で供給してもよい。
本発明による治療剤は、体重１kg当たり上記化合物１０-2〜１０００μモル、例えば体重１kg当たり約１００μモルの量で投与するのが好都合である。
【００４５】
本発明をさらに以下の実施例および添付図面により説明する。ここで実施例はは本発明を限定するものではない。図面において、
図１および２は、ＭｎＤＰＤＰおよびＭｎＰＬＥＤの種々の濃度によるＬＤＬ酸化の抑制を説明している。
図３は、ＭｎＰＬＥＤの非経口投与後の非経口吸収を説明しているＨＰＬＣクロマトグラムを示す。
【００４６】
【実施例】
実施例１
ヒトＬＤＬの酸化に対するＭｎＤＰＤＰおよびＭｎＰＬＥＤの保護作用を生体外で検定した。銅触媒によるＬＤＬ酸化を、時間に関しての波長２３４nmでの吸光度の増加（ジエン生成物の増加を示す）を追跡することによりモニターした。方法
ヒトＬＤＬ（１.０２５＜ｄ＜１.０５０ｇ／ml）を、脂質の過酸化を抑制するためにＥＤＴＡ（１.４mg／ml）の存在下で、逐次限外濾過により新たに単離した（一夜絶食した正常脂血ドナーの血清から）。最後にＬＤＬを窒素下、１６０mMのＮａＣｌ、pH７.４を有する１０mMリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に対して４℃で２４時間透析した。
検定は３０℃でＰＢＳ中において、ＬＤＬ含有透析物２００μlをＰＢＳに混合して最終容量２０００μlにすることにより実施した。ＬＤＬ酸化を５μＭのＣｕＣｌ2を加えることにより開始し、波長２３４nmでの吸光度の変化を２２５分にわたり追跡した。
【００４７】
結果
代表的な結果はここに添付の図１および２に示されている。
ＭｎＤＰＤＰおよびＭｎＰＬＥＤは、濃度に依存してＬＤＬ酸化を抑制しことが分かる。ほぼ完全な抑制は１０μＭで見られたが、一方５μＭも５０％以上の抑制をもたらした。
図１および２からは、ＭｎＤＰＤＰおよびＭｎＰＬＥＤが予想外にＬＤＬ酸化を抑制することが明白である。
【００４８】
実施例２
経口投与後のＭｎＰＬＥＤのバイオアベイラビリティーのおおよその評価を得るために、ラットの胃にＭｎＰＬＥＤを点滴注入し、投与後の種々の時間で金属−ＰＬＥＤの血漿濃度を測定した。
方法
１００μモル／kgのＭｎＰＬＥＤを胃に点滴注入した。経口投与の５分、３０分、６０分、１２０分および２４時間後に、血液（約４.５ml）を心臓穿刺により抜き取り（ＣＯ2麻酔下で）そしてヘパリン含有管（痕跡量金属分析管）に集めた（各時点でラット２匹ずつを使用）。血漿を遠心分離および限外濾過により調製し、金属−ＰＬＥＤをToft氏等（1997, Acta Radiologica 38: 677-689)により記載されたＨＰＬＣで測定した。
【００４９】
結果
代表的な結果はここに添付の図３に示されている。
ＨＰＬＣクロマトグラム（図３）から、ＺｎＰＬＥＤは投与の５分後に血漿中に既に存在することが分かる。血漿中のＺｎＰＬＥＤの濃度は約１μＭに相当する。１匹の動物で投与の５分後のクロマトグラムが、 血漿中における少量のＭｎＰＬＥＤの存在を指摘することがあるが、ＭｎＰＬＥＤの大部分は既に金属交換反応されてＺｎＰＬＥＤになっていた。このような金属交換反応は、静脈内投与の際に十分見られる（Toft et al., 1997）。
ＭｎＤＰＤＰが、非経口投与で血流中に吸収されることは明白である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  ＭｎＤＰＤＰおよびＭｎＰＬＥＤの種々の濃度によるＬＤＬ酸化の抑制を示す図である。
【図２】  ＭｎＤＰＤＰおよびＭｎＰＬＥＤの種々の濃度によるＬＤＬ酸化の抑制を示す図である。
【図３】  ＭｎＰＬＥＤの非経口投与後の非経口吸収を示すＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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