【手続補正書】
【提出日】平成15年10月21日(2003.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
1997124671.tif 000001
［式中、Ｒ1およびＲ3は、同じかまたは異なり、そして基Ｒ1およびＲ3の少なくとも一つは、
ａ）  式XI
【化２】
1997124671.tif 000002
（式中、Ｒ4およびＲ5は、同じかまたは異なり、そして互いに独立して
１.１ 水素原子、
１.２ ヒドロキシル、または
１.３ （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
であり、
ＡおよびＢは、同じかまたは異なり、そして互いに独立して
２.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
２.２ （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、
２.３ ヒドロキシル、または
２.４ ベンジルオキシ
であり、
Ｅは、共有結合または１〜５個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖アルキルである）の基であり、そして
ｂ）  基Ｒ1またはＲ3の少なくとも一つがａ）において記載した意味を有する場合、もう一方の基Ｒ1またはＲ3は、
１) 水素原子、
２) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
４) ４.１ オキソ基、または
４.２ １または２個のヒドロキシル基によって置換されている、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、
５) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、
６) ベンジル、
７) ７.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
７.２ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
によって、一〜五置換されたべンジル、
８) （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
９) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル
であり、そして
Ｒ2は、
１) 水素原子、
２) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
４) ベンジル、
５) ５.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
５.２ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
によって、一〜五置換されたべンジル、
６) フェニル、
７) （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
８) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル
であり、そして
Ｄは、
１) 水素原子、または
２) フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
であり、
ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメトキシキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホン酸および３−(１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピル−ホスホン酸の化合物は除く］の化合物、および／または式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩、および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体。
【請求項２】
ＡおよびＢが
１) ヒドロキシル、
２) Ｃ2−アルコキシ、または
３) メチル
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、
１) 水素原子、
２) 炭素鎖が１個の酸素原子が介在している、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アル
キル、
３) ベンジル、
４) シクロプロピル、または
５) −ＣＨ2−シクロプロピル
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
基Ｒ1またはＲ3の一方が式XIの基であり、もう一方の基Ｒ1またはＲ3が
１) 水素原子、
２) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
３) ベンジル、または
４) −ＣＨ2−シクロプロピル
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ａ）  式III
【化３】
1997124671.tif 000003
（式中、Ｒ2は、請求項１に記載の式Ｉ中に記載した意味を有する）
の化合物を、塩基性試薬の存在下で、式II
【化４】
1997124671.tif 000004
（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素またはスルホン酸エステル基であり、そしてＲ4、Ｒ5、Ａ、ＢおよびＥは式XI中に記載した意味を有する）
のアルキル化剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ1は水素原子であり、そしてＲ3は式XI
【化５】
1997124671.tif 000005
の基であり、そしてＲ2は式Ｉ中に記載した意味を有する）の化合物を得る、または
Ｂ）  Ａ）に従って製造した式Ｉの化合物を、塩基性試薬の存在下で、式II（式中、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5、Ａ、ＢおよびＥは、工程Ａ）で定義した通りである）のアルキル化剤と反応させて、請求項１に記載の式Ｉ（Ｒ1およびＲ3は、同じかまたは異なり、そして式XIの基である）の化合物を得る、または
Ｃ）  Ａ）に従って製造した式Ｉの化合物を、塩基性試薬の存在下で、化合物Ｒ6−Ｘ
（式中、Ｒ6は
１) 水素原子、
２) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
３) 炭素鎖が１または２個の酸素原子が介在しており、そして相互に結合している２個
の酸素原子は除く、直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルキル、
４) ４.１ オキソ基、または
４.２ １または２個のヒドロキシル基によって置換されている、直鎖または分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
５) 直鎖または分枝鎖の（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、
６) ベンジル、
７) ７.１ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、または
７.２ （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
によって、一〜五置換されたべンジル、
８) （Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、または
９) （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル
であり、そして
Ｘは、Ａ）において記載した意味を有する）
と反応させて、請求項１に記載の式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ6の意味を有し、Ｒ2は式Ｉの化合物に従って定義され、Ｒ3は式IIの意味を有する）の化合物を得る、または
Ｄ）  式IV
【化６】
1997124671.tif 000006
（式中、Ｒ6はＣ）における意味を有し、Ｒ2は式Ｉ中に記載した意味を有する）
の化合物を、塩基性試薬の存在下で、式IIのアルキル化剤と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ1はＲ6の意味を有し、Ｒ2は式Ｉに記載した意味を有し、そしてＲ3は式XIに記載した意味を有する）の化合物を得る、または
Ｅ）  式Ｖ
【化７】
1997124671.tif 000007
（式中、Ｒ6はＣ）における意味を有し、Ｒ2は式Ｉ中に記載した意味を有する）
の化合物を、塩基性試薬の存在下で、式IIのアルキル化剤と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ1は式XIに記載した意味を有し、Ｒ2は式Ｉに記載した意味を有し、そしてＲ3はＲ6の意味を有する）の化合物を得る、または
Ｆ）  式Ｉ（少なくとも一つのＲ1、Ｒ2およびＲ3が、ベンジル、アルコキシメチルまたはアルコキシアルコキシメチル基であり、そして少なくとも一つのＲ1およびＲ3が式XIの基である）の化合物において、還元または加水分解条件下で、式Ｉからベンジル、アルコキシメチルまたはアルコキシアルコキシメチル基を除去する、または
Ｇ）  式VI
【化８】
1997124671.tif 000008
（式中、Ｒ6はＣ）において記載した意味を有し、
Ｒ2は、式Ｉ中に記載した意味を有し、
Ｅは、式XI中に記載した意味を有し、
Ｒ8は、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素またはスルホン酸エステル基である）
の化合物を、強塩基、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、不活性溶媒中で、式VIII
【化９】
1997124671.tif 000009
（式中、ＡおよびＢは式Ｉ中の意味を有し、Ｒaは水素原子または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）
の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、ＲＩは式XI中に記載した意味を有し、Ｒ2は式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＲ3はＲ6の意味を有する）の化合物を得る、または
Ｈ）  式VI（式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ8、ＥおよびＸは、Ｇ）において記載した意味を有する）の化合物を、式IX
Ｐ(ＯＲ10)3                  （IX）
（式中、Ｐは燐であり、Ｏは酸素であり、そしてＲ10は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルである）の化合物と反応させ、式Ｉ（式中、Ｒ1は式XI中に記載した意味を有し、Ｒ2は式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＲ3はＲ6の意味を有する）の化合物を得る、または
Ｉ）  式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＥおよびＤは、式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＡおよびＢは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシである）の化合物を、試薬、例えば無機酸またはハロゲン化シリルと反応させて、式Ｉの対応するホスホン酸誘導体に変換する、または
Ｋ）  式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＥおよびＤは、式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＡまたはＢはベンジルオキシ基である）の化合物を、対応するホスホン酸半エステルに選択的に変換する、または
Ｌ）  式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｅ、ＡおよびＢは、式Ｉ中に記載した意味を有し、そしてＤは水素原子である）の化合物をハロゲン化し、対応する式Ｉ（式中、Ｄはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物を形成する、または
Ｍ）  工程Ａ）〜Ｌ）に従って製造した、遊離形態の、または酸性もしくは塩基性の基が存在する場合のいずれかの、式Ｉの化合物を単離し、場合によりこれを生理学的に許容しうる塩に変換する
段階からなる、請求項１に記載した式Ｉの化合物の製造法。
【請求項６】
ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメトキシキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホン酸および３−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピル−ホスホン酸の化合物を除かない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物からなる医薬。
【請求項７】
筋萎縮症、筋ジストロフィー、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、全身性炎症応答症候群、成人呼吸困難症候群、大腿マラリア、慢性肺炎、肺類肉腫症、再還流障害、瘢痕形成、感染の結果としての腸の炎症および潰瘍性大腸炎、（ＡＩＤＳ）、癌、外傷、およびタンパク質損失の増加による他の疾患、末梢循環系疾患、異常白血球癒着を伴う疾患、並びに腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の生産が増加するかまたは調節されていない疾患、例えば慢性関節リューマチ、リューマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎疾患の予防または治療のための医薬を製造するための、ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメトキシキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホン酸および３−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピル−ホスホン酸の化合物を除かない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の、少なくとも一つの式Ｉの化合物の使用。
【請求項８】
ジエチル［４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチル］ホスホネート、５−（１,３−ジメトキシキサンチン−７−イル）ペンチルホスホン酸、４−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）ブチルホスホン酸および３−（１,３−ジメチルキサンチン−７−イル）プロピル−ホスホン酸の化合物を除かない、請求項１に記載した少なくとも一つの式Ｉの化合物および／または式Ｉの化合物の少なくとも一つの生理学的に許容しうる塩、および／または場合により式Ｉの化合物の立体異性体の形態、および／または請求項５に記載した方法によって得た化合物を、生理学的に許容しうる補助剤および賦形剤、並びに適切ならばさらに別の添加剤および／または別の活性化合物を用いて、適切な投与形態にする、請求項６に記載した医薬の製造法。