(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【化１】
0004681880.tif 000037
［上式中、
Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｓであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｎであり；
Ｚは、ＮＨであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール又はＲ１１であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個は、Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、それぞれＹ（ここで、Ｙは、１個又は複数の窒素原子又は酸素原子を有する飽和複素環式基であり、Ｙは、
ＳＯ２−アルキル；
１個又は複数のＯＨ基により場合によって置換されているアルキル；
ＣＯ−アルキル；
アラルキル；
ＣＯＯ−アルキル；及び
１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい）である］
【請求項２】
Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１個が、Ｒ１１である、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＳであり、Ｘ２がＮであり、ＺがＮＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がアルキル又はアミノであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１個又は２個が、ＣＦ３、ＯＨ、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）２であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１個が、Ｒ１１である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、モルホリン又はピペラジン基であり、これらはそれぞれ、ＳＯ２−アルキル、１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているアルキル、ＣＯ−アルキル、アラルキル、ＣＯＯ−アルキル、１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているエーテル基から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されていていもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１個がＲ１１である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６又はＲ７がＲ１１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＲ１１であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、アルキル、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル及びＮ−（アルキル）２から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＲ１１であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、アルキル、Ｈ、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択される、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がＲ１１であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８がすべてＨであり、Ｒ２が、アルキル、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択される、請求項７〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が：
【化２】
0004681880.tif 000038
から選択される、請求項７〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がＲ１１であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８がすべてＨであり、Ｒ２が、アルキル、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がＲ１１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＲ１１であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、アルキル、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル及びＮ−（アルキル）２から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２がＲ１１であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲノ、Ｎ−（アルキル）２及びＮＯ２から選択される、請求項１３又は１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＲ１１であり、Ｒ５又はＲ７の一方が、ＮＯ２、ハロゲノ及びＮ−（アルキル）２から選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の残りがすべてＨである、請求項１３〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
次から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物：
【表１】
0004681880.tif 000039
0004681880.tif 000040
【請求項１８】
化合物が、
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
３−（４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
１−（４−｛４−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル］｝−ピペラジン−１−イル｝）−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン；及び、
［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン
から選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
３−［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール；
［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン；
１−（４−｛４−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン；及び、
［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
から選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン；及び、
［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合されている請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項２３】
増殖性疾患を治療するための医薬品を調製する際の、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
増殖性疾患が、がん又は白血病である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
化合物を、１種又は複数の他の抗がん化合物と組み合わせて投与するための、請求項２３又は２４に記載の使用。
【請求項２６】
ウイルス性疾患を治療するための医薬品を調製する際の、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【化３】
0004681880.tif 000041
［上式中、
Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｓであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｎであり；
ここで、：
Ｚは、ＮＨであり；
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アリール、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール又はＲ１１であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個は、Ｒ１１であり；
Ｒ１１は、それぞれＹ（ここで、Ｙは、１個又は複数の窒素原子又は酸素原子を有する飽和複素環式基であり、Ｙは、
ＳＯ２−アルキル；
１個又は複数のＯＨ基により場合によって置換されているアルキル；
ＣＯ−アルキル；
アラルキル；
ＣＯＯ−アルキル；及び
１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されていてもよい）である］
【請求項２７】
式Ｉｂの化合物が、請求項２〜２１のいずれかに定義される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
式Ｉｂの化合物が、
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリノフェニル）アミン；及び
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
から選択される、請求項２６又は２７に記載の使用。
【請求項２９】
ウイルス障害が、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、ヒト１型免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ−１）及び水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）から選択される、請求項２６〜２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
サイクリン依存性キナーゼ、ＧＳＫ及びＰＬＫ酵素の１種又は複数を阻害しうるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイでの、請求項１〜２１のいずれかに定義された式Ｉｂの化合物の使用。
【請求項３１】
アッセイが、競合結合アッセイである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
競合結合アッセイが、請求項１〜２１のいずれかに定義された式Ｉｂの化合物とサイクリン依存性キナーゼ及び候補化合物とを接触させること、及び式Ｉｂの化合物とサイクリン依存性キナーゼとの相互作用の変化を検出することを含む、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
増殖性疾患が、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項２３に記載の使用。
【請求項３４】
ＣＮＳ障害を治療するための医薬品を調製する際の、請求項１〜２１のいずれかに定義された、式Ｉｂの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３５】
ＣＮＳ障害がアルツハイマー病又は双極性障害である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
脱毛症を治療するための医薬品を調製する際の、請求項１〜２１のいずれかに定義された、式Ｉｂの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３７】
脳卒中を治療するための医薬品を調製する際の、請求項１〜２１のいずれかに定義された、式Ｉｂの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３８】
糖尿病を治療するための医薬品を調製する際の、請求項１〜２１のいずれかに定義された、式Ｉｂの化合物若しくはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３９】
糖尿病がII型糖尿病である、請求項３８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の２−置換−４−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体及び治療でのその使用に関する。特には、本発明は、改善された可溶特性を有する２−置換−４−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
我々は、２−置換−４−ヘテロアリール−ピリミジン及び増殖性疾患の治療でのその使用を以前に開示している（Fischer PM, Wang S. PCT Intl. Patent Appl. Publ. WO01/072745; Cyclacel Limited, UK, 2001）。これらの化合物は、サイクリン依存性プロテインキナーゼ（ＣＤＫ）、特にＣＤＫ４／サイクリンＤ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ及びＣＤＫ１サイクリンＢ、即ちヒト細胞周期進行で重要な酵素複合体を阻害する。さらに、２−フェニルアミノ−４−ヘテロアリール−ピリミジンは、一連のヒト腫瘍細胞に対して選択的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ抗増殖性活性を有する（Wang S, Blake D, Clarke R, Duff S, McClue SJ, McInnes C, Melville J, Stewart K, Taylor P, Westwood R, Wood G, Wu S-Y, Zhelev NZ Zheleva DI, Walkinshaw M, Lane DP, Fischer PM. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2002; 43: 4202）。
【特許文献１】国際公開第０１／０７２７４５号明細書
【非特許文献１】Wang S, Blake D, Clarke R, Duff S, McClue SJ, McInnes C, Melville J, Stewart K, Taylor P, Westwood R, Wood G, Wu S-Y, Zhelev NZ Zheleva DI, Walkinshaw M, Lane DP, Fischer PM. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2002; 43: 4202
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、さらなる２−置換−４−ヘテロアリール−ピリミジンを提供しようとするものである。特に本発明は好ましくは、改善された水溶性及び／又は生物学的利用率を示す２−置換−４−へテロアリール−ピリミジンを提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する：
【０００５】
【化１】
0004681880.tif 000002
［上式中、
（Ａ）Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｓであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｎであり；
「ａ」は、単結合であり；
「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」及び「ｆ」は、チアゾリル環を形成する単結合又は二重結合であり；
Ｒ２は独立に、下記のＲ１、Ｒ３〜Ｒ８と同様に定義され；又は
（Ｂ）Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｓであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、ＮＲ１７であり；
「ａ」及び「ｄ」はそれぞれ、二重結合であり； 
「ｂ」、「ｃ」、「ｅ」及び「ｆ」はそれぞれ、単結合であり；
Ｒ２は、オキソであり；且つ
Ｒ１７は、Ｈ又はアルキルであり；
ここで、：
Ｚは、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＳＯ２又はＳＯであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ９、アリール、アリール−Ｒ９、アラルキル、アラルキル−Ｒ９、ハロゲノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｒ９、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＮＨ−Ｒ９、Ｎ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ９）、Ｎ−（アリール）（Ｒ９）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ９）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ９）、ＣＯＮＨ−Ｒ９、ＣＯＮ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ９、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ９、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＦ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ９、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ９又はＲ１１であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個は、Ｒ９又はＲ１０含有基であるか、Ｒ１１であり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、
（ｉ）モノヒドロキシル化、ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂環式基；
ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂肪族又は芳香族基；
炭水化物誘導体；
１個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているＯ及び／又はＳ含有複素環式基；
カルボキサミド、スルホキシド、スルホン又はスルホンアミド官能基を含有する脂肪族又は芳香族基；又は
ハロゲン化アルキルカルボニル基；
（ii）ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２又はＯＰＯ３Ｈ２；
（iii）Ｙ（ここで、Ｙは、１個又は複数の官能基＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ２、−ＮＨ−を有する脂環式、芳香族又は複素環式基、４級アミン塩、グアニジン及びアミジンから選択され、Ｙは、
ＳＯ２−アルキル；
１個又は複数のＯＨ基により場合によって置換されているアルキル；
ＣＯ−アルキル；
アラルキル；
ＣＯＯ−アルキル；及び
１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されており、且つ
Ｙは、ピリジニル以外である）；
（iv）天然又は非天然アミノ酸、ペプチド又はペプチド誘導体；
から選択される可溶性基であり；
Ｒ１１はそれぞれ、前記（ｉ）又は（iv）でＲ９及びＲ１０に関して定義されたような可溶性基であるか；又は
（ｖ）ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２又はＯＰＯ３Ｈ２；
（vi）前記と同様に定義されるＹ（但し、グアニジン及び４級アミン塩は除く）；
（vii）ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’］ｐ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ”］ｑＹ又はＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＮＨ（ＣＨ２）ｔ’Ｙ（ここで、ｐ及びｑはそれぞれ、０又は１であり、ｍ、ｍ’、ｍ”、ｔ及びｔ’はそれぞれ独立に、１から１０の整数である）；及び
（viii）（ＣＨ２）ｎＮＲ１４ＣＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３又はＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１2、Ｒ１３及びＲ１６はそれぞれ、１個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン及びＮＯ２から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ｎ及びｎ’はそれぞれ独立に、０、１、２又は３である）；
（ix）１個又は複数のヒドロキシル基又は１個又は複数のＹ基で場合によって置換されているエーテル又はポリエーテル；
（ｘ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２（ここで、ｒは、０、１、２又は３である）；
（xi）（ＣＨ２）ｒ’ＯＨ（ここで、ｒ’は、０、１、２又は３である）
から選択される；
但し、本化合物は、
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタン−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
｛３−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル｝−メタノール；
２−｛４−［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール；又は
２−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール
以外である］。
【０００６】
本発明の第２の態様は、薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合されている前記で定義された式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００７】
本発明の第３の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬品を調製する際に前記で定義された式Ｉの化合物を使用することに関する。
【０００８】
本発明の第４の態様は、ウイルス性疾患を治療するための医薬品を調整する際に、式Ｉａ又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する：
【０００９】
【化２】
0004681880.tif 000003
［上式中、
（Ａ）Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｓであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｎであり；
「ａ」は、単結合であり；
「ｂ」、「ｃ」、「ｄ」、「ｅ」及び「ｆ」は、チアゾリル環を形成する単結合又は二重結合であり；
Ｒ２は独立に、下記のＲ１、Ｒ３〜Ｒ８と同様に定義され；又は
（Ｂ）Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｓであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、ＮＲ１７であり；
「ａ」及び「ｄ」はそれぞれ、二重結合であり；且つ
「ｂ」、「ｃ」、「ｅ」及び「ｆ」はそれぞれ、単結合であり；
Ｒ２は、オキソであり；
Ｒ１７は、Ｈ又はアルキルであり；
ここで、：
Ｚは、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＳＯ２又はＳＯであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ９、アリール、アリール−Ｒ９、アラルキル、アラルキル−Ｒ９、ハロゲノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｒ９、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＮＨ−Ｒ９、Ｎ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ９）、Ｎ−（アリール）（Ｒ９）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ９）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ９）、ＣＯＮＨ−Ｒ９、ＣＯＮ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ９、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ９、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＦ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ９、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ９又はＲ１１であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個は、Ｒ９又はＲ１０含有基であるか、Ｒ１１であり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、
（ｉ）モノヒドロキシル化、ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂環式基；
ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂肪族又は芳香族基；
炭水化物誘導体；
１個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているＯ及び／又はＳ含有複素環式基；
カルボキサミド、スルホキシド、スルホン又はスルホンアミド官能基を含有する脂肪族又は芳香族基；又は
ハロゲン化アルキルカルボニル基；
（ii）ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２又はＯＰＯ３Ｈ２；
（iii）Ｙ（ここで、Ｙは、１個又は複数の官能基＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ２、−ＮＨ−を有する脂環式、芳香族又は複素環式基、４級アミン塩、グアニジン及びアミジンから選択され、Ｙは、
ＳＯ２−アルキル；
１個又は複数のＯＨ基により場合によって置換されているアルキル；
ＣＯ−アルキル；
アラルキル；
ＣＯＯ−アルキル；及び
１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されており、且つ
Ｙは、ピリジニル以外である）；
（iv）天然又は非天然アミノ酸、ペプチド又はペプチド誘導体；
から選択される可溶性基であり；
Ｒ１１はそれぞれ、前記（ｉ）又は（iv）でＲ９及びＲ１０に関して定義されたような可溶性基であるか；又は
（ｖ）ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２又はＯＰＯ３Ｈ２；
（vi）前記と同様に定義されるＹ（但し、グアニジン及び４級アミン塩は除く）；
（vii）ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’］ｐ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ”］ｑＹ又はＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＮＨ（ＣＨ２）ｔ’Ｙ（ここで、ｐ及びｑはそれぞれ、０又は１であり、ｍ、ｍ’、ｍ”、ｔ及びｔ’はそれぞれ独立に、１から１０の整数である）；及び
（viii）（ＣＨ２）ｎＮＲ１４ＣＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３又はＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１2、Ｒ１３及びＲ１６はそれぞれ、１個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン及びＮＯ２から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基であり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ｎ及びｎ’はそれぞれ独立に、０、１、２又は３である）；
（ix）１個又は複数のヒドロキシル基又は１個又は複数のＹ基で場合によって置換されているエーテル又はポリエーテル；
（ｘ）（ＣＨ２）ｒＮＨ２（ここで、ｒは、０、１、２又は３である）；
（xi）（ＣＨ２）ｒ’ＯＨ（ここで、ｒ’は、０、１、２又は３である）
から選択される］。
【００１０】
本発明の第５の態様は、プロテインキナーゼを阻害するために前記で定義された式Ｉの化合物を使用することに関する。
【００１１】
本発明の第６の態様は、サイクリン依存性キナーゼを阻害しうる他の候補化合物を同定するためのアッセイで、前記で定義された式Ｉの化合物を使用することに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」との用語には、１から８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれ、「低級アルキル」との用語は同様に、１から４個の炭素原子を有する基に関して使用される。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「アリール」との用語は、（モノ−又はポリ−）置換又は非置換のモノ芳香族又はポリ芳香族系に関しており、この際、前記ポリ芳香族系は、縮合していてもよいし、縮合していなくてもよい。好ましくは、「アリール」との用語には、６から１０個の炭素原子を有する基、例えば、フェニル、ナフチルなどが含まれる。「アリール」との用語は、「芳香族」との用語と同義である。
【００１４】
「アラルキル」との用語は、前記用語アルキル及びアリールの組み合わせとして使用される。
【００１５】
「脂環式」との用語は、環式脂肪族基に関する。
【００１６】
「脂肪族」との用語は、当技術分野での通常の意味を有し、アルカン、アルケン及びアルキン並びにこれらの置換誘導体などの非芳香族基が含まれる。
【００１７】
本明細書で使用する場合、「炭水化物誘導体」との用語は、一般式Ｃｘ（Ｈ２Ｏ）ｙの化合物又はその誘導体に関する。炭水化物は好ましくは、単糖、二糖又は三糖である。単糖は、直鎖又は環形分子として存在してよく、それらが有する炭素原子の数に応じて分類される；トリオースは、３個の炭素を、テトロースは、４個の炭素を、ペントースは５個の炭素を、ヘキソースは、６個の炭素を有する。これらのサブグループはそれぞれさらに、その分子がアルデヒド基（−ＣＨＯ）又はケトン基（Ｃ＝Ｏ）を有するかに応じて、アルドース及びケトースに分類される。単糖の代表的な例には、グルコース、フルクトース及びガラクトースが含まれる。二糖は、２個の架橋している単糖分子からなり、例えば、マルトース及びラクトースが含まれる。三糖は、３個の架橋している単糖分子からなる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「誘導体」との用語には、実体の化学的修飾が含まれる。このような化学的修飾の実例は、ハロ基、アルキル基、アシル基又はアミノ基による水素の置換であろう。
【００１９】
「複素環」との用語は、環の中に１個又は複数のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和環式基に関する。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「医薬品の調製」との語句には、医薬品として式Ｉの化合物をそのまま使用することに加えて、さらなる抗ウイルス薬に関するスクリーニングプログラムで、又はこのような医薬品を製造するためのいずれかの段階でこれらを使用することが含まれる。
【００２１】
好ましい一実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する：
【００２２】
【化３】
0004681880.tif 000004
［上式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｓであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｎであり、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ８は、前記と同様に定義される］。
【００２３】
他の好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容できる塩に関する：
【００２４】
【化４】
0004681880.tif 000005
［上式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｓであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｎであり、
Ｚは、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＳＯ２又はＳＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ９、アリール、アリール−Ｒ９、アラルキル、アラルキル−Ｒ９、ハロゲノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｒ９、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＮＨ−Ｒ９、Ｎ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ９）、Ｎ−（アリール）（Ｒ９）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ９）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ９）、ＣＯＮＨ−Ｒ９、ＣＯＮ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ９、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ９、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＦ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ９、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ９又はＲ１１であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個は、Ｒ９又はＲ１０含有基であるか、Ｒ１１であり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、
（ｉ）モノヒドロキシル化、ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂環式基；
ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂肪族又は芳香族基；
炭水化物誘導体；
１個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているＯ及び／又はＳ含有複素環式基；
カルボキサミド、スルホキシド、スルホン又はスルホンアミド官能基を含有する脂肪族又は芳香族基；又は
ハロゲン化アルキルカルボニル基；
（ii）ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２又はＯＰＯ３Ｈ２；
（iii）Ｙ（ここで、Ｙは、１個又は複数の官能基＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ２、−ＮＨ−を有する脂環式、芳香族又は複素環式基、４級アミン塩、グアニジン及びアミジンから選択され、Ｙは、
ＳＯ２−アルキル；
１個又は複数のＯＨ基により場合によって置換されているアルキル；
ＣＯ−アルキル；
アラルキル；
ＣＯＯ−アルキル；及び
１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されており、且つ
Ｙは、ピリジニル以外である）；
（iv）天然又は非天然アミノ酸、ペプチド又はペプチド誘導体；
から選択される可溶性基であり；
Ｒ１１は、前記（ｉ）又は（iv）でＲ９及びＲ１０に関して定義されたような可溶性基であるか；又は
（ｖ）ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２又はＯＰＯ３Ｈ２；
（vi）前記と同様に定義されるＹ（但し、グアニジン及び４級アミン塩は除く）；
（vii）ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’］ｐ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ”］ｑＹ（ここで、ｐ及びｑはそれぞれ、０又は１であり、ｍ、ｍ’及びｍ”はそれぞれ、１から１０の整数である）；及び
（viii）ＮＨＣＯＲ１２又はＮＨＳＯ２Ｒ１３（ここで、Ｒ１2及びＲ１３はそれぞれ、１個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン及びＮＯ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されているアルキル基である）；
（ix）１個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているエーテル又はポリエーテル
から選択される；
但し、本化合物は：
Ｎ−{４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−メタンスルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−{４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル}−アセトアミド；又は
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド
以外である］。
【００２５】
好ましくは、式Ｉの化合物は、１個の環炭素原子を介してピリミジン環に結合しているモノ−又はジ置換チアゾール−３−イル又はチアゾール−５−イル基を有する。最も好ましくは、複素環は、チアゾール−５−イル基である。
【００２６】
したがって、本発明の好ましい一実施形態では、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、Ｎである。
【００２７】
次の好ましい形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物に当てはまる。
【００２８】
他の好ましい実施形態では、Ｚは、ＮＨである。
【００２９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００３０】
さらに他の好ましい実施形態では、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１個は、Ｒ９又はＲ１０含有基であるか、Ｒ１１である。
【００３１】
特に好ましい一実施形態では、Ｘ１は、Ｓであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｚは、ＮＨであり、Ｒ１はＭｅであり、Ｒ２は、アルキル又はアミノであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１個又は２個は、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル又はＮ−（アルキル）２であり、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうちの少なくとも１個は、Ｒ９又はＲ１０含有基又はＲ１１である。
【００３２】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８のうちの少なくとも１個は、Ｒ１１である。
【００３３】
好ましい一実施形態では、Ｒ１１は、前記（ｉ）〜（iv）でＲ９及びＲ１０に関して定義された可溶性基又は前記で定義された（ｖ）〜（ｘ）である。
【００３４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１１は、前記（ｉ）〜（iv）でＲ９及びＲ１０に関して定義された可溶性基又は前記で定義された（ｖ）〜（vii）（ix）〜（ｘ）であるか、次から選択される；
−（ＣＨ２）ｎＮＲ１４ＣＯＲ１２、ここで、Ｒ１2は、１個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ＯＨ、ＮＨ２、及びＮＯ２から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基である、
−（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３、ここで、Ｒ１３は、１個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン及びＮＯ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されているアルキル基である、
−ＳＯ２Ｒ１６、ここで、Ｒ１６は、１個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン及びＮＯ２から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基である；及び
Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ｎ及びｎ’はそれぞれ独立に、０、１、２又は３である。
【００３５】
好ましくは、可溶性基は、Ｒ１１であり：
（ａ）グアニジンを除く、前記で定義されたＹ（ここで、Ｙは、脂環式、芳香族又は１個又は複数の＝Ｎ−基を有する複素環式基であってもよい）；
（ｂ）ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’］ｐ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ”］ｑＹ又はＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｔＮＨ（ＣＨ２）ｔ’Ｙ（ここで、ｐ及びｑはそれぞれ、０又は１であり、ｍ、ｍ’、ｍ”、ｔ及びｔ’はそれぞれ、１から１０の整数である）；又は
（ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ１４ＣＯＲ１２、（ＣＨ２）ｎ’ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１３又はＳＯ２Ｒ１６（ここで、Ｒ１2、Ｒ１３及びＲ１６はそれぞれ、１個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン及びＮＯ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されているアルキル基であり、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり、ｎ及びｎ’はそれぞれ独立に、０、１、２又は３である）
である。
【００３６】
好ましくは、可溶性基は、Ｒ１１であり：Ｒ１１は、
（ａ）グアニジンを除く、前記で定義されたＹ（ここで、Ｙは、脂環式、芳香族又は１個又は複数の＝Ｎ−基を有する複素環式基であってもよい）；
（ｂ）ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’］ｐ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ”］ｑＹ（ここで、ｐ及びｑはそれぞれ、０又は１であり、ｍ、ｍ’及びｍ”はそれぞれ、１から１０の整数である）；
（ｃ）ＮＨＣＯＲ１２又はＮＨＳＯ２Ｒ１３（ここで、Ｒ１2及びＲ１３はそれぞれ、１個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン及びＮＯ２から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されているアルキル基である）
である。
【００３７】
さらに好ましくは、Ｙは、１個又は複数の官能基−Ｏ−、ＮＨ２、−ＮＨ−、＝Ｎ−を有する脂環式基、４級アミン塩又はアミジンであり、ここで、Ｙは場合によって、前記で定義された１個又は複数の置換基で置換されている。
【００３８】
さらにいっそう好ましくは、Ｙは、モルホリン又はピペラジン基であり、これらはそれぞれ、ＳＯ２−アルキル、１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているアルキル、ＣＯ−アルキル、アラルキル、ＣＯＯ−アルキル並びに１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているエーテル基から選択される１個又は複数の置換基によって場合によって置換されていてもよい。
【００３９】
本発明の特に好ましい一実施形態では、Ｙは、２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエン［３，４−ｄ］イミダゾール基である。好ましい一実施形態では、少なくとも１個のＲ２、Ｒ６又はＲ７は、Ｒ１１である。
【００４０】
この実施形態では、好ましくは、Ｒ１１は、次から選択される：
【００４１】
【化５】
0004681880.tif 000006
【００４２】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ６又はＲ７は、Ｒ１１である。さらに好ましくは、Ｒ６は、Ｒ１１であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、アルキル、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル及びＮ−（アルキル）２から選択される。さらにいっそう好ましくは、Ｒ６は、Ｒ１１であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、アルキル、Ｈ、Ｏ−アルキル、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ６は、Ｒ１１であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はすべて、Ｈであり、Ｒ２は、アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択される。
【００４３】
さらにいっそう好ましくは、この実施形態では、Ｒ１１は、
【００４４】
【化６】
0004681880.tif 000007
から選択される。
【００４５】
他の好ましい実施形態では、Ｒ７は、Ｒ１１であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８はすべて、Ｈであり、Ｒ２は、アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択される。好ましくは、この実施形態では、Ｒ１１は、
【００４６】
【化７】
0004681880.tif 000008
から選択される。
【００４７】
本発明の他の好ましい実施形態では、Ｒ２又はＲ６の少なくとも１個は、Ｒ１１である。
【００４８】
この実施形態では、Ｒ１１は好ましくは、次から選択される：
【００４９】
【化８】
0004681880.tif 000009
0004681880.tif 000010
【００５０】
特に好ましい一実施形態では、Ｒ６は、Ｒ１１である。
【００５１】
この実施形態では、Ｒ６は、Ｒ１１であり、好ましくは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、アルキル、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル及びＮ−（アルキル）２から選択される。
【００５２】
さらにいっそう好ましくは、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、アルキル、Ｈ、Ｏ−アルキル、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択される。
【００５３】
さらにいっそう好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８はすべて、Ｈであり、Ｒ２は、アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＨ２及びＮＨ−アルキルから選択される。
【００５４】
さらにいっそう好ましくは、Ｒ１１は、
【００５５】
【化９】
0004681880.tif 000011
から選択される。
【００５６】
他の好ましい一実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１１である。
【００５７】
この実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１１であり、好ましくはＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、アルキル、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロゲノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル及びＮ−（アルキル）２から選択される。
【００５８】
さらに好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｏ−アルキル、ハロゲノ、Ｎ−（アルキル）２、ＮＯ２から選択される。
【００５９】
さらにいっそう好ましくは、Ｒ５又はＲ７の一方は、ＮＯ２、アルコキシ、ハロゲノ及びＮ−（アルキル）２から選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の残りは、すべてＨである。
【００６０】
さらにいっそう好ましくは、Ｒ１１は、
【００６１】
【化１０】
0004681880.tif 000012
から選択される。
【００６２】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｚは、ＮＨであり、Ｒ３は、Ｈである。
【００６３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容できる塩である：
【００６４】
【化１１】
0004681880.tif 000013
【００６５】
好ましくは、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ８は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物に関する前記と同様に定義される。好ましくはＲ１７は、アルキル、さらに好ましくはメチルである。
【００６６】
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、表１に列挙されているものから選択されるが、但し、化合物［２４］、［３２］及び［３３］は除く。
【００６７】
特に好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、次から選択される：
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリノフェニル）アミン；
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
１−（４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４’−２”−エトキシルエタノールピペラジノ）−フェニル］−アミン；
３−（４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール；
２−（４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
３−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド；
４−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド；
３−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオンアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−ジメチルアミノフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド；
４−（｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−｛５−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−アセトアミド；
６−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ペンタノイルアミノ］−ヘキサン酸（２−｛４−メチル−５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−エチル）−アミド；
Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド；
３−（１−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール；
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド；及び
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド。
【００６８】
本発明の他の好ましい一実施形態では、式Ｉの前記化合物は、次から選択される：
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリノフェニル）−アミン；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド；及び
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド。
【００６９】
好ましい一実施形態では、式Ｉの化合物は、標準的な７２ｈ  ＭＴＴ細胞毒性アッセイにより測定すると、ヒト細胞系において抗増殖効果を示しうる。好ましくは、式Ｉの化合物は、前記ＭＴＴアッセイにより測定すると、１０μＭ未満、好ましくは５μＭ未満、さらに好ましくは１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらに好ましくは、式Ｉの化合物は、次から選択される：［４］、［８］、［１２］、［１４］、［１６］、［２２］、［２４］、［２５］、［２９］、［３２］、［３３］、［３９］、［４０］、［５０］、［５３］、［６１］、［５７］、［６２］、［６３］、［６４］、［６５］及び［７７］から選択される。さらにいっそう好ましくは、本化合物は０．５μＭ未満、好ましくは０．２μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらにいっそう好ましくは、本化合物は、次から選択される：［２４］、［２５］、［３２］、［３３］、［５０］、［６２］及び［６４］。
【００７０】
他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、［１］、［１１］、［１５］及び［１６］から選択される。
【００７１】
他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、添付の実施例部分に記載のアッセイにより測定すると、１種又は複数のプロテインキナーゼを阻害しうる。好ましくは、式Ｉの化合物は、１０μＭ未満、好ましくは５μＭ未満、さらに好ましくは１μＭ未満又は０．５μＭ未満、さらにいっそう好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらに好ましくは、式Ｉの化合物は、次から選択される：［１１］、［１３］、［１４］、［１５］、［２０］、［２１］、［２２］、［２４］、［２５］、［３２］、［５０］、［５３］、［５４］、［５５］、［５６］、［５７］、［５９］、［６１］、［６２］、［６４］、［６８］、［７１］、［８２］、［８３］、［８４］及び［８５］。さらにいっそう好ましくは、本化合物は、０．０１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。さらにいっそう好ましくは、本化合物は、［１１］、［２２］、［２４］、［３２］、［５０］、［６２］、［７１］及び［８５］から選択される。
【００７２】
さらに他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、［１］、［３］、［１１］、［１５］及び［１６］から選択される。
【００７３】
本発明は、２−フェニルアミノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン系のフェニル及び／又はへテロアリール環の上に可溶性官能基を備えている一連の化合物を提供する。可溶性基での変更は、所望のｉｎ  ｖｉｔｒｏ生体活性（ＣＤＫの阻害及び形質転換ヒト細胞に対する細胞毒性）を保ち、場合によっては、効力の意外で予期せぬ増大をもたらした。さらに、本明細書で提示する可溶性手法を使用すると、ｉｎ  ｖｉｖｏ吸収及び経口生物学的利用率も特に改善されうる。
【００７４】
治療的使用
式Ｉの化合物は、抗増殖活性を有することが判明しており、したがって、がん、白血病並びに乾癬及び再狭窄などの非制御細胞増殖を伴う他の疾患などの増殖性疾患を治療する際に使用することができると考えられる。本明細書で定義するように、本発明の範囲内の抗増殖効果は、例えば、細胞系ＡＧＳ、Ｈ１２９９又はＳＪＳＡ−１のいずれかを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ全細胞アッセイで細胞増殖を阻害する能力により、又は適切なアッセイでＨＤＭ２及びｐ５３との相互作用の阻害を示すことにより証明することができる。その能力に関する方法を含めて、これらのアッセイを、添付の実施例でさらに詳細に記載する。このようなアッセイを使用すると、化合物が本発明の状況下で抗増殖性であるかどうかを決定することができる。
【００７５】
したがって、本発明の好ましい一実施形態は、増殖性疾患の治療で１種又は複数の式Ｉの化合物を使用することに関する。好ましくは、増殖性疾患は、がん又は白血病である。増殖性疾患との用語を本発明では、細胞周期の制御を必要とする何らかの疾患、例えば、再狭窄及び心筋症などの心臓血管疾患、糸球体腎炎及び関節リウマチなどの自己免疫疾患、乾癬などの皮膚疾患、マラリア、気腫及び脱毛などの抗炎症性、抗真菌性、駆虫疾患を含む幅広い意味で使用する。これらの疾患において、本発明の化合物は、必要に応じてアポトーシスを誘発しうるか、又は所望の細胞内の停止を維持しうる。
【００７６】
本発明の化合物は、細胞周期のステップ又は段階のいずれか、例えば、核膜の形成、細胞周期の休止期（Ｇ０）からの脱出、Ｇ１進行、染色体脱凝縮、核膜破壊、ＳＴＡＲＴ、ＤＮＡ複製の開始、ＤＮＡ複製の進行、ＤＮＡ複製の終止、セントロメア重複、Ｇ２進行、有糸分裂又は核分裂機能の活性化、染色体凝縮、セントロメア分離、微小管核形成、紡錐体形成及び機能、微小管モータータンパク質との相互作用、染色分体分裂及び分離、有糸分裂機能の不活化、収縮環の形成及び細胞質分裂機能を阻害しうる。特に、本発明の化合物は、染色質結合、複製複合体の形成、複製許諾、リン酸化又は他の二次修飾活性、タンパク質分解、微小管結合、アクチン結合、セプチン結合、微小管組織化中枢核形成活性及び細胞周期シグナリング経路の成分との結合などの一定の遺伝子機能に影響を及ぼしうる。
【００７７】
本発明の一実施形態では、式Ｉ又はＩａの化合物は、少なくとも１種のＣＤＫ酵素を阻害するに十分な量で投与される。
【００７８】
本発明のさらに好ましい一実施形態では、式Ｉａの化合物を好ましくは、ウイルス複製に関与する１種又は複数の宿主細胞ＣＤＫ、即ち、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９を阻害するに十分な量で投与する［Wang D, De la Fuente C. Deng L, Wang L, Zilberman I, Eadie C, Healey M, Stein D, Denny T, Harrison LE, Meijer L, Kashanchi F. Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependent kinase inhibitors. J. Virol. 2001; 75: 7266-7279］。
【００７９】
本明細書で定義されるように、本発明の範囲内での抗ウイルス効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９を阻害する能力により証明することができる。ＣＤＫ活性を決定するためのアッセイは、添付の実施例に詳細に記載する。このような酵素アッセイを使用すると、化合物が、本発明の状況内で抗ウイルス性であるかどうかを決定することができる。
【００８０】
特に好ましい一実施形態では、式Ｉａの化合物は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、ヒト１型免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ−１）及び水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）などのウイルス性疾患を治療する際に役立つ。
【００８１】
特に好ましい一実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性を有するウイルス性疾患を治療する際に１種又は複数の式Ｉａの化合物を使用することに関する。ＣＤＫ依存性疾患は、正常を上回るレベルの１種又は複数のＣＤＫ酵素の活性を随伴する。このような疾患は好ましくは、異常なレベルのＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の活性を随伴する。ＣＤＫ感受性疾患は、ＣＤＫレベルの異常が主な原因ではないが、それが一次代謝異常の下流の疾患である。このようなシナリオにおいては、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９は、感受性代謝経路の一部と見なすことができるので、ＣＤＫ阻害剤は、このような疾患を治療する際に活性でありうる。
【００８２】
本発明の好ましい一実施形態は、ウイルス性疾患を治療するための医薬品を調製する際に、式Ｉｅの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する：
【００８３】
【化１２】
0004681880.tif 000014
［上式中、Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｓであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｎであり、
Ｚは、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＳＯ２又はＳＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルキル−Ｒ９、アリール、アリール−Ｒ９、アラルキル、アラルキル−Ｒ９、ハロゲノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ９、Ｏ−アリール、Ｏ−Ｒ９、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ−（アルキル）２、Ｎ−（アリール）２、Ｎ−（アルキル）（アリール）、ＮＨ−Ｒ９、Ｎ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ−（アルキル）（Ｒ９）、Ｎ−（アリール）（Ｒ９）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮ−（アルキル）（Ｒ９）、ＣＯＮ（アリール）（Ｒ９）、ＣＯＮＨ−Ｒ９、ＣＯＮ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アルキル−Ｒ９、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２−アリール−Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−Ｒ９、ＳＯ２Ｎ−（Ｒ９）（Ｒ１０）、ＣＦ３、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アルキル−Ｒ９、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アリール−Ｒ９又はＲ１１であり、ここで、アルキル、アリール、アラルキル基は、ハロゲノ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２及びＣＦ３から選択される１個又は複数の基でさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個は、Ｒ９又はＲ１０含有基であるか、Ｒ１１であり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、
（ｉ）モノヒドロキシル化、ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂環式基；
ジヒドロキシル化又はポリヒドロキシル化脂肪族又は芳香族基；
炭水化物誘導体；
１個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているＯ及び／又はＳ含有複素環式基；
カルボキサミド、スルホキシド、スルホン又はスルホンアミド官能基を含有する脂肪族又は芳香族基；又は
ハロゲン化アルキルカルボニル基；
（ii）ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２又はＯＰＯ３Ｈ２；
（iii）Ｙ（ここで、Ｙは、１個又は複数の官能基＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ２、−ＮＨ−を有する脂環式、芳香族又は複素環式基、４級アミン塩、グアニジン及びアミジンから選択され、Ｙは、
ＳＯ２−アルキル；
１個又は複数のＯＨ基により場合によって置換されているアルキル；
ＣＯ−アルキル；
アラルキル；
ＣＯＯ−アルキル；及び
１個又は複数のＯＨ基で場合によって置換されているエーテル基
から選択される１個又は複数の置換基により場合によって置換されており、且つ
Ｙは、ピリジニル以外である）；
（iv）天然又は非天然アミノ酸、ペプチド又はペプチド誘導体；
から選択される可溶性基であり；
Ｒ１１は、前記（ｉ）又は（iv）でＲ９及びＲ１０に関して定義されたような可溶性基であるか；又は
（ｖ）ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２又はＯＰＯ３Ｈ２；
（vi）前記と同様に定義されるＹ（但し、グアニジン及び４級アミン塩は除く）；
（vii）ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ’］ｐ［ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍ”］ｑＹ（ここで、ｐ及びｑはそれぞれ、０又は１であり、ｍ、ｍ’及びｍ”はそれぞれ、１から１０の整数である）；及び
（viii）ＮＨＣＯＲ１２又はＮＨＳＯ２Ｒ１３（ここで、Ｒ１2及びＲ１３はそれぞれ、１個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン及びＮＯ２から選択される１個又は複数の置換基により置換されているアルキル基である）；
（ix）１個又は複数のヒドロキシル基で場合によって置換されているエーテル又はポリエーテル
から選択される］。
【００８４】
好ましい形態は、前記式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃの化合物に関してと同様に定義される。
【００８５】
好ましい一実施形態では、式Ｉａの化合物は、表１に列挙されているものから選択される。
【００８６】
さらに好ましくは、式Ｉａの前記化合物は、次から選択される：［１］、［３］、［４］、［１５］及び［５３］。
【００８７】
ウイルス性疾患の治療で使用するためには、式Ｉａの化合物は好ましくは、ＣＫ２、ＣＤＫ７及び／又はＣＤＫ９を阻害することができ、次から選択される：
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル）−ブチルアミド；
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
３−（１−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール；
Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオンアミド；
［４−（２−メトキシ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン；
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン；及び
３−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド。
【００８８】
次の化合物は、細胞ベースのアッセイにより証明されたように、特に有効な抗ウイルス薬であると観察された：［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン。
【００８９】
本発明の他の態様は、抗有糸分裂薬としての式Ｉ又はＩａの化合物の使用に関する。
【００９０】
本発明のさらに他の態様は、神経変性疾患を治療するための式Ｉ又はＩａの化合物の使用に関する。
【００９１】
好ましくは、神経変性疾患は、ニューロンアポトーシスである。
【００９２】
本発明の他の態様は、抗ウイルス薬としての式Ｉ又はＩａの化合物の使用に関する。
【００９３】
本発明の他の態様は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、１型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１）、ヒト１型免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ−１）及び水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）などのウイルス性疾患を治療するための医薬品を調製する際に本発明の化合物を使用することに関する。
【００９４】
本発明のさらに好ましい一実施形態では、本発明の化合物を、ウイルス複製に関与する１種又は複数の宿主細胞ＣＤＫ、即ち、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９を阻害するに十分な量で投与する［Wang D, De la Fuente C. Deng L, Wang L, Zilberman I, Eadie C, Healey M, Stein D, Denny T, Harrison LE, Meijer L, Kashanchi F. Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependent kinase inhibitors. J. Virol. 2001; 75: 7266-7279］。
【００９５】
本明細書で定義されるように、本発明の範囲内の抗ウイルス効果は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９を阻害する能力により証明することができる。
【００９６】
特に好ましい一実施形態では、本発明は、ＣＤＫ依存性又は感受性を有するウイルス性疾患を治療する際に１種又は複数の本発明の化合物を使用することに関する。ＣＤＫ依存性疾患は、正常を上回るレベルの１種又は複数のＣＤＫ酵素の活性を随伴する。このような疾患は好ましくは、異常なレベルのＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９の活性を随伴する。ＣＤＫ感受性疾患は、ＣＤＫレベルの異常が主な原因ではないが、それが一次代謝異常の下流の疾患である。このようなシナリオにおいては、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ９は、感受性代謝経路の一部と見なすことができるので、ＣＤＫ阻害剤は、このような疾患を治療する際に活性でありうる。
【００９７】
本発明の他の態様は、糖尿病を治療するための医薬品を調製する際に式Ｉ又はＩａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【００９８】
特に好ましい一実施形態では、糖尿病は、II型糖尿病である。
【００９９】
ＧＳＫ３は、グリコーゲン合成酵素（ＧＳ）をリン酸化するいくつかのプロテインキナーゼのうちの１種である。骨格筋でのインスリンによるグリコーゲン合成の刺激は、ＧＳの脱リン酸化及び活性をもたらす。そこで、ＧＳに対するＧＳＫ３の作用は、ＧＳの失活を、したがって筋肉内でのグルコースのグリコーゲンへの変換の抑制をもたらす。
【０１００】
II型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、多因子疾患である。高血糖は、肝臓、筋肉及び他の組織でのインスリン抵抗性に起因し、インスリンの分泌障害と結びついている。骨格筋は、インスリン刺激によるグルコース取り込みのための主な部位であり、そこで、グルコースは、循環から除去されるか、グリコーゲンに変換される。筋グリコーゲン沈着は、グルコースホメオスターシスでの主な決定因子であり、II型糖尿病は、筋グリコーゲン貯蔵障害を有する。ＧＳＫ３活性の上昇が、II型糖尿病では重要であるという証拠がある。［Chen, Y. H.; Hansen, L; Chen, M. X.; Bjorbaek, C.; Vestergaard, H.; Hansen, T.; Cohen, P. T.; Pedersen, O. Diabetes, 1994, 43, 1234］。さらに、ＧＳＫ３は、II型糖尿病の筋細胞で過剰発現され、骨格筋ＧＳＫ３活性とインスリン作用との間に逆相関が存在することが証明されている［Nikoulina, S. E.; Ciaraldi, T. P.; Mudaliar, S.; Mohideen, P.; Carter, L. Henry, R. R. Diabetes, 2000, 49, 263］。
【０１０１】
したがってＧＳＫ阻害は、糖尿病、特にII型糖尿病及び糖尿病性ニューロパシーを治療する際に治療的に重要である。
【０１０２】
ＧＳＫ３は、ＧＳ以外の多くの基質をリン酸化することが知られており、したがって、多様な生化学的経路の調節に関与することを特記する。例えば、ＧＳＫは、中枢及び末梢神経系で高度に発現される。
【０１０３】
したがって本発明の他の態様は、ＣＮＳ疾患、例えば、神経変性疾患を治療するための医薬品を調製する際に式Ｉ又はＩａの化合物若しくはそれらの薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【０１０４】
好ましくは、ＣＮＳ疾患は、アルツハイマー病である。
【０１０５】
タウは、アルツハイマー病の病因に関与しているＧＳＫ−３基質である。健常な神経細胞では、タウは、チューブリンと集合して（co-assemble）、微小管になる。しかしながら、アルツハイマー病では、タウは、フィラメントの大きなもつれを形成し、これが神経細胞での微小管構造を中断させるので、栄養素の輸送を、さらに、ニューロンメッセージの転送を損なう。
【０１０６】
理論に結び付けられることは望まないが、ＧＳＫ３阻害剤は、アルツハイマー病並びに進行性核上性麻痺、皮質基底変性及びピック病などのいくつかの他の神経変性疾患の不変の特徴である微小管付属タンパク質タウの異常な高リン酸化を予防及び/又は逆転させうると考えられる。タウ遺伝子での突然変異は、前頭側頭骨性痴呆の遺伝形態を惹起し、さらに、神経変性プロセスのためのタウタンパク質機能障害の関連性を強調する［Goedert, M. Curr. Opin. Gen. Dev., 2001, 11, 343］。
【０１０７】
本発明の他の態様は、双極性障害を治療するための医薬品を調製する際に、式Ｉ又はＩａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【０１０８】
本発明のさらに他の態様は、脳卒中を治療するための医薬品を調製する際に、式Ｉ又はＩａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【０１０９】
ニューロンアポトーシスを低減することは、頭部外傷、脳卒中、てんかん及び運動ニューロン疾患の場合の重要な治療目的である［Mattson, M. P. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 120］。したがって、ニューロン細胞での前アポトーシス因子としてのＧＳＫ３は、このプロテインキナーゼを、これらの疾患を治療するための阻害薬を設計するための魅力的な治療ターゲットにしている。
【０１１０】
本発明のさらに他の態様は、脱毛症を治療するための医薬品を調製する際に、式Ｉ又はＩａの化合物又はその薬学的に許容できる塩を使用することに関する。
【０１１１】
髪の成長は、Ｗｎｔシグナリング経路、特にＷｎｔ−３により制御される。皮膚の組織培養モデル系では、β-カテニンの非分解性突然変異体の発現は、比較的高い増殖能を有する推測上の幹細胞の集団の劇的な増大をもたらす［Zhu, A. J.; Watt, F. M. Development, 1999, 126, 2285］。この幹細胞集団は、比較的高いレベルの非カドヘリン随伴β-カテニンを発現し［DasGupta, R.; Fuchs, E. Development, 1999, 126, 4557］、これは、その高い増殖能に寄与しうる。さらに、皮膚で短縮型β-カテニンを過剰発現するトランスジェニックマウスは、胚形成の間にのみ通常は確立されるだけのｄｅ  ｎｏｖｏ毛包形態形成を受ける。したがって、ＧＳＫ３阻害剤の異所性適用は、はげの治療で、及び化学療法により惹起された脱毛症の後に髪を再生させる際に治療的に有効でありうる。
【０１１２】
本発明の他の態様は、ＧＳＫ−３依存性疾患を治療する方法に関し、前記方法は、式Ｉ又はＩａの化合物若しくはそれらの薬学的に許容できる塩を前記で定義されたようにＧＳＫ３を阻害するに十分な量で、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０１１３】
好ましくは、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ＧＳＫ３βを阻害するに十分な量で投与する。
【０１１４】
本発明の一実施形態では、本発明の化合物を、少なくとも１種のＰＬＫ酵素を阻害するに十分な量で投与する。
【０１１５】
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼのファミリーを構成している。ポロ位置での有糸分裂ドロソフィラ メラノガスター突然変異体は、紡錘体異常を示し［Sunkel et al., J. Cell Sci., 1988, 89, 25］、ポロは、有糸分裂キナーゼをコードすることが判明している［Llamazares et al., Genes Dev., 1991, 5, 2153］。ヒトでは、３種のよく類似しているＰＬＫが存在する［Glover et al., Genes Dev., 1998, 12, 3777］。これらは、高度に相同しているアミノ末端触媒キナーゼドメインを含有し、そのカルボキシル末端は、２個又は３個の保存領域、ポロボックスを含む。これらポロボックスの機能は、完全には理解されていないが、これらは、細胞レベル下区画へのＰＬＫのターゲッティング［Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 9301; Leung et al., Nat. Struct. Biol., 2002, 9, 719］、他のタンパク質との相互作用の仲介に［Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528］関与しているか、自己制御ドメインの一部を構成しうる［Nigg, Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10, 776］。さらに、ポロボックス依存性ＰＬＫ１活性は、正確な中期／後記遷移及び細胞質分裂を必要とする［Yuan et al., Cancer Res., 2002, 62, 4186; Seong et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 32282］。
【０１１６】
研究により、ヒトＰＬＫは、有糸分裂のいくつかの基本的な態様を調節していることが判明している［Lane et al., J. Cell. Biol., 1996, 135, 1701; Cogswell et al., Cell Growth Differ., 2000, 11, 615］。特に、ＰＬＫ１活性は、後期Ｇ２／前期の初期でセントロメアの機能成熟及び双極性紡錐体の後続の確立に必要であると考えられている。小さな妨害ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）技術を介しての細胞ＰＬＫ１の欠失によっても、このタンパク質が複数の有糸分裂プロセス及び細胞質分裂の完了に必要であることが確認されている［Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 8672］。
【０１１７】
本発明のさらに好ましい一実施形態では、本発明の化合物を、ＰＬＫ１を阻害するに十分な量で投与する。
【０１１８】
３種のヒトＰＬＫのうち、ＰＬＫ１が最もよく同定されている；これは、有糸分裂の開始を含むいくつかの細胞分裂周期効果を［Toyosima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215; Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405］、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性を［Smits et al., Nat. Cell Biol., 2000, 2, 672; van Vugt et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 41656］、後期促進複合体の調節を［Sumara et al., Mol. Cell, 2002, 9, 515; Golan et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 15552; Kotani et al., Mol. Cell, 1998, 1, 371］、プロテアソームのリン酸化を［Feng et al., Cell Growth Differ., 2001, 12, 29］、セントロメア重複及び成熟を［Dai et al., Oncogene, 2002, 21, 6195］調節する。
【０１１９】
特に、有糸分裂の開始には、Ｍ相促進因子（ＭＰＦ）、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１とＢ型サイクリンとの複合体の活性が必要である［Nurse, Nature, 1990, 344, 503］。後者は、細胞周期のＳ及びＧ２相の間に蓄積され、ＷＥＥ１、ＭＩＫ１及びＭＹＴ１キナーゼによるＭＰＦ複合体の阻害リン酸化を促進する。Ｇ２相の終了時には、両特異性フォスファターゼＣＤＣ２５Ｃによる対応する脱リン酸化が、ＭＰＦの活性を引き起こす［Nigg, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2001, 2, 21］。界面相では、サイクリンＢは、細胞質に局在し［Hagting et al., EMBO J., 1998, 17, 4127］、次いでこれは、前期の間にリン酸化されるが、この事象は、核転座を誘発する［Hagting et al., Curr. Biol., 1999, 9, 680; Yang et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 3604］。前記の間の活性ＭＰＦの核蓄積は、Ｍ相事象を開始するために重要であると考えられる［Takizawa et al., Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 658］。しかしながら、ＣＤＣ２５Ｃにより妨害されない限り、核ＭＰＦは、ＷＥＥ１によって不活性なままである。間期の間は細胞質に局在化されているフォスファターゼＣＤＣ２５Ｃ自体も、前記では核中に蓄積している［Seki et al., Mol. Biol. Cell, 1992, 3, 1373; Heald et al., Cell, 1993, 74, 463; Dalal et al., Mol. Cell. Biol., 1999, 19, 4465］。サイクリンＢ［Toyoshima-Morimoto et al., Nature, 2001, 410, 215］及びＣＤＣ２５Ｃ［Toyoshima-Morimoto et al., EMBO Rep., 2002, 3, 341］の両方の核侵入は、ＰＬＫ１によるリン酸化を介して促進される［Roshak et al., Cell. Signalling, 2000, 12, 405］。このキナーゼは、Ｍ相開始の重要な調節子である。
【０１２０】
特に好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、ＰＬＫ１のＡＴＰ−拮抗性阻害剤である。
【０１２１】
本内容では、ＡＴＰ拮抗作用とは、ＰＬＫ触媒作用、即ち、ＡＴＰ結合を損なうか、破壊するように酵素の活性部位で可逆的又は不可逆的に結合することにより、ＡＴＰから高分子ＰＬＫ基質へのリン転移を低減又は阻止する阻害剤化合物の能力に関する。
【０１２２】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ＰＬＫ２及び／又はＰＬＫ３を阻害するに十分な量で投与する。
【０１２３】
哺乳動物ＰＬＫ２（ＳＮＫとしても知られている）及びＰＬＫ３（ＰＲＫ及びＦＮＫとしても知られている）は元々、直接の初期遺伝子産物であることが判明していた。ＰＬＫ３キナーゼ活性は、後期Ｓ及びＧ２相の間にピークに達することが判明している。これは、ＤＮＡ損傷チェックポイント活性及び深刻な酸化応力の間にも活性化する。さらにＰＬＫ３は、細胞内において微小管力学及びセントロメア機能の調節で重要な役割を果たし、制御を逸脱したＰＬＫ３発現は、細胞周期の停止及びアポトーシスをもたらす［Wang et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22, 3450］。ＰＬＫ２は、３種のＰＬＫのうちで最もよく理解されていない相同体である。ＰＬＫ２及びＰＬＫ３は両方とも、付加的で重要な分裂終了機能を有しうる［Kauselmann et al., EMBO J., 1999, 18, 5528］。
【０１２４】
本発明の他の態様は、プロテインキナーゼを阻害するために式Ｉの化合物を使用することに関する。
【０１２５】
この態様の好ましい実施形態では、プロテインキナーゼは、サイクリン依存性キナーゼである。好ましくは、このプロテインキナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８又はＣＤＫ９、さらに好ましくはＣＤＫ２である。
【０１２６】
本発明の他の態様は、プロテインキナーゼを阻害する方法に関し、この方法は、前記プロテインキナーゼと式Ｉの化合物とを接触させることを含む。
【０１２７】
この態様の好ましい一実施形態では、プロテインキナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ、さらにいっそう好ましくはＣＤＫ２である。
【０１２８】
医薬組成物
本発明の他の態様は、１種又は複数の薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は担体と混合されている、前記第１の態様で定義された式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物（薬学的に許容できる塩、エステル及び薬学的に許容できる溶媒和物を含む）を単独で投与することもできるが、これらは通常、特にはヒト治療用の薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合された形態で投与される。医薬組成物は、ヒト用及び動物用医薬品でヒト又は動物用利用のためであってよい。
【０１２９】
本明細書に記載の様々異なる形態の医薬組成物のためのこのような適切な賦形剤の例は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerに見ることができる。
【０１３０】
治療的使用のための許容できる担体又は希釈剤は、薬学分野ではよく知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
【０１３１】
適切な担体の例には、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。適切な希釈剤の例には、エタノール、グリセロール及び水が含まれる。
【０１３２】
薬学的担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、投与の所定の経路及び標準的な薬剤学的実施を考慮して選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はそれらに加えて、任意の適切な結合剤、滑剤、懸濁材、コーティング剤、可溶化剤を含有してもよい。
【０１３３】
適切な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、βラクトースなどの天然の糖、コーン甘味剤、アラビアゴム、トラガカントなどの天然及び合成ゴム若しくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３４】
適切な滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。
【０１３５】
防腐剤、安定剤、染料、さらに着香剤を、医薬組成物中に加えてもよい。防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。酸化防止剤及び懸濁剤を使用することもできる。
【０１３６】
塩／エステル
式Ｉ又はＩａの化合物は、塩又はエステルとして、特には薬学的に許容できる塩又はエステルとして存在してもよい。
【０１３７】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、適切な酸付加塩又は塩基付加塩が含まれる。適切な薬学的塩に関する総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)で見ることができる。例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸などの強無機酸と；酢酸などの、１から４個の炭素原子を有する非置換又は置換（例えばハロゲンで）のアルカンカルボン酸などの有機強カルボン酸と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；又はメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの非置換又は置換（例えばハロゲンで）の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリールスルホン酸などの有機スルホン酸と塩を形成する。
【０１３８】
エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物を使用して、エステルを形成する。有機酸には、酢酸などの、１から１２個の炭素原子を有する非置換又は置換（例えばハロゲンで）のアルカンカルボン酸などのカルボン酸と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；又はメタン−又はｐ−トルエンスルホン酸などの非置換又は置換（例えばハロゲンで）の（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−又はアリールスルホン酸などの有機スルホン酸が含まれる。適切な水酸化物には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの無機水酸化物が含まれる。アルコールには、非置換又は置換（例えばハロゲンで）されていてもよい１〜１２個の炭素原子を有するアルカンアルコールが含まれる。
【０１３９】
鏡像異性体／互変異性体
前記で検討した本発明のすべての態様で、本発明は、適切な場合には、式Ｉ又はＩａの化合物の鏡像異性体及び互変異性体すべてを含む。当業者であれば、光学特性（１種又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性特性を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野で知られている方法により単離／調製することができる。
【０１４０】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の化合物のうちの数種は、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することがあり、例えば、これらは、１個又は複数の不斉及び／又は幾何中心を有することがあるので、２種又はそれ以上の立体異性形態及び／又は幾何異性形態で存在しうる。本発明は、これら阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体並びにこれらの混合物のすべての使用を考慮している。請求項中で使用されている用語は、前記形態が適切な機能的活性（同じ程度である必要はないが）を残しているならば、これらの形態を包含する。
【０１４１】
本発明はさらに、薬剤又はその薬学的に許容できる塩の適切な同位体変異すべてを含む。本発明の薬剤又はその薬学的に許容できる塩の同位体変異は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されているものと定義される。本薬剤及びその薬学的に許容できる塩に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。本薬剤及びその薬学的に許容できる塩の一定の同位体変異、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が導入されているものは、薬物及び／又は基質組織分布研究で使用することができる。トリチウム、即ち３Ｈ及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製のその容易さ及び検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの同位体で置換すると、比較的な大きな代謝安定性、例えば、高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は低い用量要求により、一定の治療的有利さが得られ、したがって、環境によっては、好ましい。本発明の薬剤及び本発明のその薬学的に許容できる塩の同位体変異は通常、適切な試薬の適切な同位体変異を使用することにより、慣用の手順で調製することができる。
【０１４２】
溶媒和物
さらに本発明は、本発明の化合物の溶媒和物形態の使用を含む。請求項中で使用される用語は、これらの形態を包含する。
【０１４３】
多形体
さらに本発明は、その様々な結晶形、多形、無水形、含水形である本発明の化合物に関する。化学化合物は、精製方法をわずかに変えることによりこのような形態のいずれかの形態で、及び又はこのような化合物の合成調製で使用される溶媒をわずかに変えることにより単離された形態で単離することができることは、薬学工業の範囲内では、十分に確立されている。
【０１４４】
プロドラッグ
さらに本発明は、プロドラッグの形態である本発明の化合物を含む。このようなプロドラッグは通常、ヒト又は哺乳動物患者に投与されると修飾が元に戻りうるように１個又は複数の適切な基が修飾されている式Ｉの化合物である。このような復元は通常、このような患者に自然に存在する酵素によるが、第２の薬剤をこのようなプロドラッグと一緒に投与して、ｉｎ  ｖｉｖｏで復元を実施することも可能である。このような修飾の例には、エステル（例えば、前記のいずれか）が含まれ、この際、復元は、エステラーゼなどにより実施されうる。他のこのような系は、当業者によく知られているであろう。
【０１４５】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、鼻、頬又は舌下の投与経路に適している。
【０１４６】
経口投与では、個々の使用は、圧縮錠剤、丸薬、錠剤、ゲル剤（gellules）、ドロップ剤及びカプセルにより行われる。好ましくは、これらの組成物は１用量当り、１から２５０ｍｇ、さらに好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１４７】
投与の他の形態には、静脈内、動脈内、クモ膜下、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内注射することができ、滅菌されているか滅菌可能な溶液から調製される溶液又はエマルションが含まれる。本発明の医薬組成物はさらに、座薬、膣座薬、懸濁液、エマルション、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液又は散布剤の形態であってもよい。
【０１４８】
経皮投与の別の手段は、皮膚パッチの使用による。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションからなるクリームに導入することができる。活性成分を１から１０重量％の濃度で、必要ならばこのような安定剤及び防腐剤を伴う白色ろう又は白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に導入することもできる。
【０１４９】
注射可能な形態は、１用量当り１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有してもよい。
【０１５０】
組成物を、単位剤形に、即ち、１単位用量若しくは複数又は小単位の単位用量を含有する別々のポーションの形態で処方することができる。
【０１５１】
用量
当業者は、過度に実験しなくても、患者に投与するための本発明組成物の１つの適切な用量を簡単に決定することができる。通常、医師は、個々の患者に最も適した実際の用量を決定し、これは、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の症状の重症度、個別に行われる治療を含む様々なファクターに左右される。本明細書に記載の用量は、平均的な症例の例である。勿論、より高い又はより低い用量範囲が有利である個々の状況も存在し、そのような場合も、本発明の範囲内である。
【０１５２】
必要に応じて、薬剤を、０．０１から３０ｍｇ／体重ｋｇ、例えば０．１から１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１から１ｍｇ／体重ｋｇで投与することができる。
【０１５３】
例としての一実施形態では、悪性疾患の治療では、１０から１５０ｍｇ／日の１回又は複数回用量を患者に投与する。
【０１５４】
組合せ
特に好ましい一実施形態では、本発明の１種又は複数の化合物を、１種又は複数の他の抗がん剤、例えば、市販の既存の抗がん剤と組み合わせて投与する。このような場合、本発明の化合物を、１種又は複数の他の抗がん剤と連続して、それと同時に、又はそれに続いて投与することができる。
【０１５５】
抗がん剤は通常、併用すると、より効果的である。特に、併用療法は、主な毒性、作用機序及び耐性機序の重複を回避するために望ましい。さらに、大抵の薬物をその最大認容量で、このような用量間の最短間隔で投与することが望ましい。化学治療薬を組み合わせることの主な利点は、ことのことにより、生化学的相互作用を介して相加効果又はありうる相乗効果を促進することができ、さらに、単一剤を用いての当初化学療法に応答するであろう初期腫瘍細胞での耐性の出現を低減することができることである。薬物の組合せを選択する際の生化学的相互作用の利用の例は、５−フルオロウラシルの活性細胞内代謝産物とそのターゲットとの結合、即ちチミジル酸シンターゼを増大させるロイコボリンを投与すると、その細胞毒性効果が増大することにより証明される。
【０１５６】
現在のがん及び白血病の治療では、多数の組合せが使用されている。医学的実践のより広範な概観は、E. E. Vokes及びH. M. Golomb編、Springer出版の「Oncologic Therapies」に見ることができる。
【０１５７】
最初に特定のがんを、又はそのがんに由来する細胞系を治療する際に有用であると知られているか、有用であると思われる薬剤と共に試験化合物の成長阻害活性を研究することにより、有利な組合せを提示することができる。この手順は、薬剤を投与する順番、即ち、送達前、それと同時、又はその後を決定するために使用することもできる。このようなスケジューリングは、本明細書で同定されている周期活性薬すべての形態であってよい。
【０１５８】
天然／非天然アミノ酸
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１は、天然又は非天然アミノ酸であってよい。
【０１５９】
本明細書で使用する場合、「非天然アミノ酸」との用語は、アミノ酸の誘導体に関し、例えば、α及びα−ジ置換アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、乳酸、トリフルオロチロシン、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン、ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニン、ｐ−Ｉ−フェニルアラニン、Ｌ−アリル−グリシン、β−アラニン、Ｌ−α−アミノ酪酸、Ｌ−γ−アミノ酪酸、Ｌ−α−アミノイソ酪酸、Ｌ−ε−アミノカプロン酸、７−アミノヘプタン酸、Ｌ−メチオニンスルホン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−ノルバリン、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−チオプロリンなどの天然アミノ酸のハロゲン化誘導体、４−メチル−Ｐｈｅ、ペンタメチル−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ（４−アミノ）、Ｌ−Ｔｙｒ（メチル）、Ｌ−Ｐｈｅ（４−イソプロピル）、Ｌ−Ｔｉｃ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）、Ｌ−ジアミノプロピオン酸及びＬ−Ｐｈｅ（４−ベンジル）などのフェニルアラニン（Ｐｈｅ）のメチル誘導体が含まれる。
【０１６０】
デバイス
本発明の好ましい一実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１基によって、２−フェニルアミノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン化合物を基質に固定化することができる。例えば、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１基は、マトリックス（マイクロタイタープレートウェル、ミクロビーズ、膜など）に一般的に存在する官能化ポリマー（例えば、アガロース、ポリアクリルアミド、ポリスチレンなど）などの固相との共有結合のために使用することができるか、生化学アッセイ又は親和性クロマトグラフィーのために使用することができる化学的官能性を含有してもよい。若しくは、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１基は、固定化受容体（例えば、ビオチンの場合にはアビジン又はストレプトアビジン、若しくは抗原の場合には特異的抗原）への結合を介して非共有結合固定化のために使用することができる他の小さい分子（例えばビオチン）又はポリペプチド（例えば抗原）に結合することができる。
【０１６１】
アッセイ
本発明の他の態様は、１種又は複数のＣＤＫ酵素の活性に影響を及ぼす他の候補化合物を同定するためのアッセイで、前記で定義された式Ｉ又は式Ｉａの化合物を使用することに関する。
【０１６２】
好ましくは、このアッセイにより、１種又は複数のＣＤＫ酵素、ＧＳＫ又はＰＬＫ酵素を阻害しうる候補化合物を同定することができる。
【０１６３】
さらに好ましくは、このアッセイは、競合結合アッセイである。
【０１６４】
好ましくは、候補化合物を、本発明の化合物の慣用のＳＡＲ変更により生じさせる。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、「慣用のＳＡＲ変更」とは、化学的誘導化により所定の化合物を変更するための当技術分野で知られている標準的な方法に関する。
【０１６６】
したがって、一態様では、同定された化合物は、他の化合物を開発するためのモデル（例えば、テンプレート）として作用しうる。このような試験で使用される化合物は、溶液中で遊離であるか、固体支持体に添付されているか、細胞表面に支持されているか、又は細胞内に位置していてよい。試験される本化合物と薬剤との結合複合体の活性の停止又は形成を測定することができる。
【０１６７】
本発明のアッセイは、複数の薬剤を試験するスクリーニングであってもよい。一態様では、本発明のアッセイ方法は、高処理量スクリーニングである。
【０１６８】
さらに本発明は、競合薬物スクリーニングアッセイの使用を考慮しており、この際、化合物と結合しうる中和抗体は特に、化合物に結合する試験化合物と競合する。
【０１６９】
スクリーニングのための他の技術は、物質に対して適切な結合親和性を有する薬剤の高処理スクリーニング（ＨＴＳ）をもたらし、国際公開第８４／０３５６４号パンフレットに詳細に記載されている方法をベースとしている。
【０１７０】
本発明のアッセイ方法は、試験化合物の小規模及び大規模スクリーニングの両方に、さらに定量アッセイに適しているであろうと期待される。
【０１７１】
好ましくは、競合結合アッセイは、前記ＣＤＫ酵素の知られている基質の存在下に、式Ｉ又はＩａの化合物とＣＤＫ酵素を接触させること及び前記ＣＤＫ酵素及び前記知られている基質との相互作用の何らかの変化を検出することを含む。
【０１７２】
本発明のさらなる態様は、リガンドとＣＤＫ酵素の結合を検出する方法を提供するが、前記方法は：
（ｉ）前記ＣＤＫ酵素の知られている基質の存在下に、リガンドとＣＤＫ酵素とを接触させるステップと；
（ii）前記ＣＤＫ酵素と前記知られている基質との相互作用の何らかの変化を検出するステップとを含み、この際、前記リガンドは、式Ｉ又はＩａの化合物である。
【０１７３】
本発明の一態様は、
（ａ）前記アッセイ方法を行うステップと：
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合しうる１種又は複数のリガンドを同定するステップと；
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを多量に調製するステップ
とを含むプロセスに関する。
【０１７４】
本発明の他の態様は、
（ａ）前記アッセイ方法を行うステップと：
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合しうる１種又は複数のリガンドを同定するステップと；
（ｃ）前記１種又は複数のリガンドを含有する医薬組成物を調製するステップ
とを含むプロセスを提供する。
【０１７５】
本発明の他の態様は、
（ａ）前記アッセイ方法を行うステップと：
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合しうる１種又は複数のリガンドを同定するステップと；
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合しうる前記の１種又は複数のリガンドを改質するステップと；
（ｄ）前記アッセイ方法を行うステップと：
（ｅ）場合によって、前記１種又は複数のリガンドを含有する医薬組成物を調製するステップ
とを含むプロセスを提供する。
【０１７６】
さらに本発明は、前記方法により同定されたリガンドに関する。
【０１７７】
本発明のさらに他の態様は、前記方法により同定されたリガンドを含有する医薬組成物に関する。
【０１７８】
本発明の他の態様は、増殖性疾患を治療する際に使用するための医薬組成物を調製する際に、前記方法により同定されたリガンドを使用することに関する。
【０１７９】
前記方法を使用して、１種又は複数のＣＤＫ酵素の阻害剤として使用することができるリガンドをスクリーニングすることができる。
【０１８０】
さらに本発明を、実施例により記載する。
[実施例]
【実施例１】
【０１８１】
化学合成。可溶性基の共有結合は、当技術分野で知られている様々な方法で達成することができる（Wermuth GC. Preparation of water-soluble compounds by covalent attachment of solubilizing moieties. In: Practice of Medicinal Chemistry; Academic Press: London, UK, 1996; pp755-776）。例えば、２−フェニルアミノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体又はその合成前駆体中のアミノ置換基を、適切な可溶性基前駆体中のカルボニル官能基を用いてアシル化又はアルキル化することができる。同様に、２−フェニルアミノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン誘導体中のカルボニル基を、適切な可溶性基前駆体でアミノ化又はアルキル化することができる。フェニルアミノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン又は前駆体中の芳香族Ｃに位置するハロゲン基は、可溶性基前駆体中の求核基を介して置換することができる。適切な２−フェニルアミノ−４−ヘテロアリール−ピリミジン前駆体は、Fischer et alの教示に従い調製することができる（Fischer PM, Wang S. PCT Intl. Patent Appl. Publ. WO01/072745; Cyclacel Limited, UK, 2001）。本発明の例示化合物に関する多少の合成及び分析的詳細（表１参照）は、下記の実施例２に記載する。
【実施例２】
【０１８２】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン［１］。Ｎ’−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（１−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから調製）とＮ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジンニトレートとの縮合による。黄色の固体。融点300〜304℃: 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.46 (s, 3H, CH3)、3.07 (m, 4H, CH2)、3.76 (m, 4H, CH2)、6.85 (d, 1H, J=5.3Hz, ピリミジニル-H)、6.92 (m, 2H, Ph-H)、7.53 (br. s, 1H, NH)、7.67 (m, 2H, Ph-H)、8.30 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.25 (br. s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 369 [M+H]+ (C18H20N6OSは368.5)。
【０１８３】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン［２］。３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−プロペノンとＮ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジンニトレートとの縮合による。淡色の固体。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.69 (s, 3H, CH3)、2.70 (s, 3H, CH3)、3.14 (t, 4H, J=4.8Hz, CH2)、3.72 (t, 4H, J=4.9Hz, CH2)、6.89 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、6.95 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、6.98 (br. s, 1H, NH)、7.53 (d, 2H, J=9.1Hz, Ph-H)、8.38 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+ (C19H21N5OSは367.5)。
【０１８４】
［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリノフェニル）−アミン［３］。３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−メチルアミノチアゾール−５−イル）−プロペノン（１−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−エタノン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから調製）とＮ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジンニトレートとの縮合による。淡色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．８分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.83 (s, 3H, CH3)、2.84 (s, 3H, CH3)、3.01 (t, 4H, J=5.0Hz, CH2)、3.72 (t, 4H, J=5.0Hz, CH2)、6.81 (d, 2H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、6.87 (m, 2H, Ph-H)、7.61 (m, 2H, Ph-H)、8.12 (br. s, 1H, NH)、8.26 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.19 (br. s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 383 [M+H]+ (C19H22N6OSは382.5)。
【０１８５】
［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン［４］。３−ジメチルアミノ−１−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン（１−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから調製）とＮ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジンニトレートとの縮合による。淡色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１９．４分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.16 (t, J=7.5Hz, 3H, CH3)、2.48 (s, 3H, CH3)、3.26 (m, 2H, CH2)、3.01 (t, 4H, J=5.0Hz, CH2)、3.72 (t, 4H, J=5.0Hz, CH2)、6.80 (d, 2H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、6.86 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、7.60 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、8.25 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、8.50 (s, 1H, NH)、9.16 (br. s, 1H, NH)。
【０１８６】
１−（４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−2−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン［５］。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６，７ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）、１−ピペラジン−１−イル−エタノン（６．７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．６ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）からなるＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液を１００℃に１８時間加熱した。冷却した後に、混合物をＨ２Ｏ（０．５Ｌ）に注いだ。生じた黄色の沈殿物を、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄すると、１−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（１１．９ｇ）が得られた。これを一部、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした。この混合物を約６５℃に加温し、鉄粉末（−３２５メッシュ、１２．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を１ｇずつ加えた。この混合物を還流で２時間加熱し、セライトパッドで濾過した。濾液を蒸発させると、黒色のオイルが残り、これを、２ＭのＮａＯＨ水溶液を加えることにより塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させると、１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（６．７ｇ）が黄色の固体として得られた。この物質の１アリコット（２．０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ＨＮＯ３（６９％水溶液、１．２６ｍＬ、１９．６１ｍｍｏｌ）を、続いてシアンアミド（５０％ｗ／ｖ水溶液、２．４８ｍＬ、３１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を還流で１８時間加熱した。室温まで冷却させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。エーテル層を分離し、濃縮した。生じた沈殿物を濾過し、ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２Ｏで、次いで適切なＥｔ２Ｏで洗浄した。淡褐色の固体を乾燥させると、Ｎ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−グアニジンニトレート（１．２ｇ）が得られた。この物質（１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（１４ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、続いて３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン（０．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、１１５℃に１８時間加熱した。冷却し、濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（９：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）により精製し、ｉＰｒ２Ｏ／ＭｅＯＨから再結晶させると、表題の化合物（９３０ｍｇ）が淡褐色の固体として得られた。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.15 (s, 3H, CH3)、2.69 (s, 3H, CH3)、2.71 (s, 3H, CH3)、3.12 (t, 2H, J=5.4Hz, CH2)、3.15 (t, 2H, J=5.4Hz, CH2)、3.63 (t, 2H, J=5.4Hz, CH2)、3.79 (t, 2H, J=5.4Hz, CH2)、6.90 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、6.96 (m, 2H, Ph-H)、6.98 (br. s, 1H, NH)、7.54 (m, 2H, Ph-H)、8.39 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 409.6 (C21H24N6OSは408.5)。
【０１８７】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン［６］。１−（４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン（０．６７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、定常流中の２ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。この混合物を還流で１時間加熱し、冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３を加えることにより塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物（５８０ｍｇ）が黄色の固体として得られた。1H-NMR (CDCl3)TM: 2.62 (s, 3H, CH3)、2.63 (s, 3H, CH3)、2.99 (m, 4H, CH2)、3.06 (m, 4H, CH2)、6.81(d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、6.89 (m, 3H, Ph-H, NH)、7.44 (m, 2H, Ph-H)、8.31 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 367 (C19H22N6Sは366.5)。
【０１８８】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４’−２”−エトキシルエタノールピペラジノ）−フェニル］−アミン［７］。密閉管中の［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロ−エトキシ）−エタノール（３５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）からなるＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器（SmithCreator, Personal Chemistry Ltd）中で１７０℃に１５分間加熱した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（９８：２から９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）により精製すると、表題の化合物（７８ｍｇ）が黄色のフォームとして得られた。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.69 (s, 3H, CH3)、2.71 (s, 3H, CH3)、2.80〜2.91 (m, 6H, CH2)、3.30 (m, 4H, CH2)、3.67 (m, 2H, CH2)、3.73 (m, 2H, CH2)、3.79 (m, 2H, CH2)、6.89 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、6.97 (m, 3H, Ph-H & NH)、7.52 (m, 2H, Ph-H)、8.02 (br. s, 1H, OH)、8.38 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 456 (C23H30N6O2Sは454.6)。
【０１８９】
３−（４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール［８］。黄色の固体。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.69 (s, 3H, CH3)、2.71 (s, 3H, CH3)、2.75 (m, 2H, CH2)、3.21 (m, 2H, CH2)、3.84 (t, 2H, J=5.1Hz, CH2)、6.89 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、6.95 (m, 2H, Ph-H)、6.98 (br. s, 1H, NH)、7.51 (m, 2H, Ph-H)、8.38 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジンH)。MS (ESI+): m/z 425.8 (C22H28N6OSは424.6)。
【０１９０】
２−（４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノール［９］。黄色の固体。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.55 (t, 2H, J=5.4Hz, CH2)、2.62 (m, 10H, CH3 & CH2)、3.12 (t, 4H, J=4.9Hz, CH2)、3.60 (t, 2H, J=5.4Hz, CH2)、6.81 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、6.88 (m, 2H, Ph-H)、7.05 (br. s, 1H, NH)、7.45 (m, 2H, Ph-H)、8.30 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 411.7 (C21H26N6OSは410.5)。
【０１９１】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン［１０］。無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却した後に、塩化メタンスルホニル（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分間攪拌した後に、反応混合物を室温まで加温し、攪拌を１８時間続けた。蒸発させた後に、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（９８：２から９５：５のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）により精製すると、表題の化合物（６１ｍｇ）が黄色の固体として得られた。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.69 (s, 3H, CH3)、2.71 (s, 3H, CH3)、2.84 (s, 3H, CH3)、3.26 (t, 4H, J=5.1Hz, CH2)、3.41 (t, 4H, J=5.1Hz, CH2)、6.91 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、6.98 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.10 (br. s, 1H, NH)、7.56 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.30 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 446 (C20H24N6O2S2は444.6)。
【０１９２】
［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［１１］。４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（２．１７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を部分的にＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ＨＮＯ３（６９％水溶液、１．０５ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）を、続いてシアンアミド（５０％水溶液、１．１３ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を還流で１８時間加熱した。後処理の後に、Ｎ−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−グアニジンニトレート（１．１６ｇ）が紫色の固体として得られた。この物質（２．６６ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−メチルアミノチアゾール−５−イル）−プロペノン（０．６０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）からなる２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）中の混合物を１２０℃に１８時間加熱した。冷却した後に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、シリカパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題の化合物（４４２ｍｇ）が淡黄褐色の固体として得られた。1H-NMR (CD3OD)δ: 2.44 (s, 3H, CH3)、2.56〜2.58 (m, 4H, CH2)、2.91 (s, 3H, CH3)、3.09 (m, 4H, CH2)、3.51 (s, 2H, CH2)、6.70 (d, 1H, J=5.6Hz, ピリミジニル-H)、6.87 (m, 2H, Ph-H)、7.22 (m, 1H, Ph-H)、7.27 (m, 4H, Ph-H)、7.43 (m, 2H, Ph-H)、8.15 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 473.2 (C26H29N7Sは471.6)。
【０１９３】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミン［１２］。３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−プロペノンとＮ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−グアニジンニトレートとの縮合による。淡黄色の固体。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.37 (s, 3H, CH3)、2.61 (m, 4H, CH2)、2.69 (s, 3H, CH3)、2.70 (s, 3H, CH3)、3.20 (m, 4H, CH2)、6.88 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)、6.94 (s, 1H, NH)、6.96 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.51 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.38 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)。
【０１９４】
３−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド［１３］。［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−βＡｌａ−ＯＨ（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）からなる無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、茶色の残留物が得られ、これを、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製すると、（｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルが淡黄色の固体として得られた。分析ＲＰのＨＰＬＣ：ｔＲ＝１９．５分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９３％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.11 (s, 9H, CH3)、2.54 (s, 3H, CH3)、3.62 (m, 2H, CH2)、5.38 (m, 2H, CH2)、7.06 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.46 (m, 1H, Ph-H)、7.72 (m, 1H, Ph-H)、8.15 (m, 1H, Ph-H)、8.45 (d, 1H, J=5.2Hz, ピリミジニル-H)、8.77 (s, 1H, NH)。この物質（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液をＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）で処理した。室温で２２時間攪拌した後に、反応混合物を蒸発させ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０分かけて、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、９ｍＬ／分）により精製すると、表題の化合物（３４ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１４．０分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９３％）。1H-NMR (CD3OD)δ: 2.64 (s, 3H, CH3)、3.30 (m, 2H, CH2)、3.33 (m, 2H, CH2)、7.14 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.52 (t, 1H, J=8.2Hz, Ph-H)、7.63 (m, 1H, Ph-H)、7.96 (m, 1H, Ph-H)、8.46 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、8.88 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 400.6 (C17H17N7O3Sは399.4)。
【０１９５】
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド［１４］。Ｂｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ−ＯＨから。薄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．７分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９３％）。1H-NMR (CD3OD)δ: 2.45 (s, 3H, CH3)、3.65〜3.77 (m, 3H, CH & CH2)、3.95 (br. s, 1H, OH)、7.03 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.36 (t, 1H, J=6.5Hz, Ph-H)、7.63 (m, 1H, Ph-H)、7.97 (m, 1H, Ph-H)、8.41 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、8.63 (s, 1H, NH)。
【０１９６】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド［１５］。Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨから。黄色の固体。1H-NMR (CD3OD)δ: 1.35 (d, 3H, J=6.1Hz, CH3)、2.66 (s, 1H, CH)、3.95 (d, 1H, J=5.4Hz, CH)、7.17 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.51 (m, 1H, Ph-H)、7.97 (m, 1H, Ph-H)、8.51 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、8.92 (m, 1H, Ph-H)。
【０１９７】
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド［１６］。Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｂｕ−ＯＨから。黄色の固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.93 (t, 3H, J=7.6Hz, CH3)、0.94 (m, 2H, CH2)、1.60 (s, 3H, CH3)、3.00 (t, 1H, J=6.9Hz, CH)、6.10 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、6.44 (m, 1H, Ph-H)、6.77 (m, 1H, Ph-H)、6.87 (m, 1H, Ph-H)、7.42 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)及び7.86 (br. s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 414.6 (C18H19N7O3Sは413.5)。
【０１９８】
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド［１７］。Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ−ＯＨから。黄色の固体。1H-NMR (CD3OD)δ: 1.19 (d, 3H, J=6.6Hz, CH3)、2.63 (s, 3H, CH3)、3.89 (m, 1H, CH)、4.10 (m, 1H, CH)、7.20 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.55 (t, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.81 (d, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、8.16 (d, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、8.58 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、8.80 (s, 1H, Ph-H)及び10.17 (s, 1H, NH)。
【０１９９】
４−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ブチルアミド［１８］。黄色の固体。1H-NMR (CD3OD)δ: 1.87 (m, 2H, CH2)、2.52 (s, 3H, CH3)、2.56 (m, 2H, CH2)、2.84 (m, 2H, CH2)、7.17 (d, 1H, J=5.3Hz, ピリミジニル-H)、7.55 (t, 1H, J=8.3Hz, Ph-H)、7.79 (m, 1H, Ph-H)、8.13 (m, 1H, Ph-H)、8.54 (d, 1H, J=5.3Hz, ピリミジニル-H)、8.83 (s, 1H, Ph-H)及び10.12 (s, 1H, NH)。
【０２００】
３−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド［１９］。黄色の固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.57 (m, 2H, CH2)、2.71 (s, 3H, CH3)、2.92 (m, 2H, CH2)、3.02 (m, 4H, CH2)、3.73 (m, 4H, CH2)、6.87 (d, 2H, J=8.0Hz, Ph-H)、6.95 (d, 1H, J=5.3Hz, ピリミジニル-H)、7.61 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、8.38 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)及び9.32 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 439 (C21H25N7O2Sは439.5)。
【０２０１】
３−ブロモ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド［２０］。［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を氷浴上で冷却し、塩化２−ブロモプロピオニル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後に、反応混合物を室温で１８時間攪拌し続けた。これを、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、茶色の残留物が残った。これを、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製すると、表題の化合物が淡黄色の固体として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１７．１分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９３％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.99 (m, 2H, CH2)、2.68 (s, 3H, CH3)、4.65 (m, 2H, CH2)、7.02 (d, 1H, J=5.2Hz, ピリミジニル-H)、7.11 (m, 2H, Ph-H)、7.62 (m, 2H, Ph-H)、8.19 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。
【０２０２】
Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド［２１］。３−ブロモ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（８μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０分かけて、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、９ｍＬ／分）により精製すると、表題の化合物が淡色の固体として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．３分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９３％）。1H-NMR. (CD3OD)δ: 2.66 (s, 3H, CH3)、3.23 (m, 2H, CH2)、3.33 (m, 2H, CH2)、3.41 (m, 4H, CH2)、3.87 (m, 2H, CH2)、4.13 (m, 2H, CH2)、7.04〜7.09 (m, 3H, ピリミジニル-H & Ph-H)、7.68 (m, 2H, Ph-H)、8.39 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 443.3 (C21H23FN6C2Sは442.5)。
【０２０３】
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド［２２］。黄色の固体。1H-NMR (CD3OD)δ: 2.64 (s, 3H, CH3)、3.23 (m, 2H, CH2)、3.33 (m, 2H, CH2)、3.41 (m, 4H, CH2)、3.87 (m, 2H, CH2)、4.13 (m, 2H, CH2)、7.04〜7.09 (m, 3H, ピリミジニル-H & Ph-H)、7.68 (m; 2H, Ph-H)、8.39 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 443.3 (C21H23FN6O2Sは442.5)。
【０２０４】
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオンアミド［２３］。黄色の固体。1H-NMR (CD3OD)δ: 2.94 (s, 3H, CH3)、3.01 (m, 2H, CH2)、3.24〜3.43 (m, 4H, CH2)、3.65 (m, 2H, CH2)、7.14 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.52 (m, 1H, Ph-H)、7.86 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.99 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、8.44 (m, 1H, Ph-H)及び8.79 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 485 (C22H26N8O3Sは482.6)。
【０２０５】
２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド［２４］。［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を氷浴上で冷却した。塩化クロロアセチル（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（８０μＬ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮し、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。生じた緑色がかった残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製すると、表題の化合物が灰色の固体として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２０．６分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９７％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.45 (s, 3H, CH3)、4.12 (s, 2H, CH2)、7.03 (d, 1H, J=5.2Hz, ピリミジニル-H)、7.42 (m, 1H, Ph-H)、7.63 (m, 1H, Ph-H)、8.01 (m, 1H, Ph-H)、8.41 (d, 1H, J=5.2Hz, ピリミジニル-H)、8.64 (s, 1H, Ph-H)。
【０２０６】
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド［２５］。茶色の固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.65 (s, 3H, CH3)、4.42 (s, 2H, CH2)、7.01 (m, 1H, Ph-H)、7.25 (m, 1H, Ph-H)、7.61 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.98 (s, 1H, Ph-H)、8.75 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)及び10.09 (br. s, 1H, NH)。
【０２０７】
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−３−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド［２６］。茶色の固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.58 (s, 3H, CH3)、3.78 (s, 3H, CH3)、4.36 (s, 2H, CH2)、6.51 (m, 1H, Ph-H)、7.08 (d, 1H, J=5.5, ピリミジニル-H)、7.14 (t, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.23 (m, 1H, Ph-H)、7.59 (s, 1H, Ph-H)及び8.45 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。
【０２０８】
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド［２７］。黄色の固体。1H-NMR (CD3OD)δ: 2.57 (s, 3H, CH3)、3.23 (s, 6H, CH3)、4.22 (s, 2H, CH2)、7.06 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.57 (d, 2H, J=9.5Hz, Ph-H)、7.73 (d, 2H, J=9.5Hz, Ph-H)、8.14 (br. s, 1H, NH)及び8.35 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。
【０２０９】
４−（｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル［２８］。２−クロロ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を氷浴上で冷却した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後に、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０分かけて、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、９ｍＬ／分）により精製すると、表題の化合物（２０ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６．９分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９７％）。1H-NMR (CD3OD)δ: 2.65 (s, 3H, CH3)、2.87 (m, 4H, CH2)、3.36 (m, 4H, CH2)、4.66 (s, 2H, CH2)、7.71 (m, 1H, ピリミジニル-H)、7.89 (t, 1H, J=8.1Hz, Ph-H)、8.15 (m, 1H, Ph-H)、7.42 (m, 1H, Ph-H)、7.67 (m, 2H, ピリミジニル-H & Ph-H)。
【０２１０】
Ｎ−｛５−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−アセトアミド［２９］。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．５２分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９７％）。1H-NMR (CD3OD)δ: 3.28 (s, 3H, CH3)、3.41 (s, 6H, CH3)、4.04 (m, 2H, CH2)、4.28 (m, 2H, 4H, CH2)、4.34 (m, 2H, CH2)、4.50 (m, 2H, CH2)、4.94 (br. s, 2H, CH2)、7.92 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、8.00 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、8.41 (m, 1H, J=9.0Hz, Ph-H)、8.87 (br. s, 1H, NH/OH)、9.31 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。
【０２１１】
６−［５−（２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ペンタノイルアミノ］−へキサン酸（２−｛４−メチル−５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イルカルバモイル｝−エチル）−アミド［３０］。３−アミノ−Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をスクシンイミジル−６−（ビオチンアミド）ヘキサノエート（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間攪拌した後に、反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（４０分かけて、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、９ｍＬ／分）により精製すると、表題の化合物がオレンジ色の固体として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．２分（２０分かけて、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９７％）。MS (ESI+) m/z 776 (C37H50N10O5S2は778.9)。
【０２１２】
Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド［３１］。この化合物を、ＤＭＦ中、塩化メチルスルホニル及びＥｔ３Ｎで処理することにより、［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミンから調製した。灰色の固体；1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.31 (s, 3H, CH3)、3.63 (s, 3H, CH3)、7.32 (m, 1H, ピリミジニル-H)、7.42 (m, 2H, Ph-H)、8.11 (m, 2H, Ph-H)、8.63 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)。
【０２１３】
Ｎ−｛４−メチル−５−［２−（３−ニトロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタンスルホンアミド［３２］。［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン（１．０ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）及び塩化メチルスルホニル（２．０ｍｍｏｌ、０．２２ｇ）からなる無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物にＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間攪拌した。冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、４０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中１０〜７０％のＭｅＣＮ勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。表題の化合物がオレンジ色の固体として得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１７．４分（２０分かけて０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９７％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.10 (s, 3H, CH3)、3.25 (s, 3H, CH3)、7.05 (d, 1H, J=5.2Hz, ピリミジニル-H)、7.42 (m, 1H, Ph-H)、7.63 (m, 1H, Ph-H)、7.98 (m, 1H, Ph-H)、8.21(d, 1H, J=5.2Hz, ピリミジニル-H)、8.42 (s, 1H, Ph-H)、9.18 (s, 1H, NH)。
【０２１４】
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド［３３］。この化合物は、［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミンから調製した。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.94 (s, 3H, CH3)、4.75 (s, 2H, CH2)、7.44(m, 3H, ピリミジニル-H & Ph-H)、8.09 (m, 2H, Ph-H)、8.28 (s, 1H, NH)、8.80 (d, 1H, J=5.2Hz, ピリミジニル-H)。
【０２１５】
２−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アセトアミド［３４］。この化合物を、［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミンをクロロアセチル化することによりから調製した。茶色の固体。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.65 (s, 3H, CH3)、4.42 (s, 2H, CH2)、7.01 (m, 1H, Ph-H)、7.25 (m, 1H, Ph-H)、7.61 (d, 1H, J=5.5, ピリミジニル-H)、7.98 (s, 1H, Ph-H)、8.75 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、10.09 (br. s, 1H, NH)。
【０２１６】
Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド［３５］。モルホリンで３−クロロ−Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミドを処理することによる。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．７分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.50 (m, 2H, CH2)、2.52 (s, 3H, CH3)、3.05〜3.78 (m, 8H, CH2)、3.81 (m, 2H, CH2)、7.12 (d, 1H, J=55Hz, ピリミジニル-H)、7.30 (d, 2H, J=7.0Hz, Ph-H)、7.80 (d, 2H, J=7.0Hz, Ph-H)、8.51 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、9.80 (brs, 1H, NH)。
【０２１７】
Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−プロピオンアミド［３６］。Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−エタン−１，２−ジアミンで３−ブロモ−Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミドを処理することによる。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．８分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９７％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.20 (t, 6H, J=7.0Hz, CH3)、1.53 (d, 2H, J=6.5Hz, CH2)、2.52 (s, 6H, CH3)、3.18 (m, 4H, CH2)、3.28 (m, 4H, CH2)、7.13 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、7.30 (m, 2H, Ph-H)、7.81 (m, 2H, Ph-H)、8.51 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、9.82 (brs, 1H, NH)。
【０２１８】
Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−プロピオンアミド［３７］。２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（又は３−アミノ−Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミドと、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン）とで３−ブロモ−Ｎ−｛５−［２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミドを処理することによる。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．５分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９７％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.52 (d, 2H, J=7.0Hz, CH2)、2.48 (m, 2H, CH2)、2.52 (s, 3H, CH3)、3.05〜3.11 (m, 4H, CH2)、3.25〜3.28 (m, 6H, CH2)、4.08 (m, 2H, CH2)、7.13 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.29 (m, 2H, Ph-H)、7.82 (m, 2H, Ph-H)、8.51 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.82 (brs, 1H, NH)。
【０２１９】
Ｎ−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド［３８］。モルホリンで３−ブロモ−Ｎ−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミドを処理することによる。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．７分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９０％）。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (m, 2H, CH2)、2.54〜2.63 (m, 7H, CH3及びCH2)、3.34 (m, 2H, CH2)、3.80 (m, 5H, CH3及びCH2)、4.03 (m, 2H, CH2)、6.87〜6.92 (m, 3H, ピリミジニル-H及びPh-H)、7.17 (brs, 1H, NH)、7.53 (m, 2H, Ph-H)、8.35 (m, 1H, ピリミジニル-H)、10.33 (brs, 1H, NH)。
【０２２０】
Ｎ−｛５−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロピオンアミド［３９］。モルホリンで３−ブロモ−Ｎ−｛５−［２−（３−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミドを処理することによる。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．６分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９４％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.20 (m, 2H, CH2)、2.48 (m, 4H, CH2)、2.58 (s, 3H, CH3)、3.41〜3.57 (m, 6H, CH2)、3.79 (s, 3H, CH3)、6.52 (d, 1H, J=7.0Hz, Ph-H)、7.07 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.15 (t, 1H, J=7.3Hz, Ph-H)、7.22 (m, 1H, Ph-H)、7.62 (brs, 1H, Ph-H)、8.46 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.58 (brs, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 456.01 [M+H]+ (C22H26N6SO3は454.55)。
【０２２１】
Ｎ−｛５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオンアミド［４０］。１−メチル−ピペラジンで３−ブロモ−Ｎ−｛５−［２−（４−メトキシフェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−プロピオンアミドを処理することによる。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．０分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９４％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.17 (m, 2H, CH2)、2.11 (m, 2H, CH2)、2.48 (m, 4H, CH2)、2.57 (s, 3H, CH3)、3.28 (s, 3H, CH3)、3.30 (m, 4H, CH2)、3.72 (s, 3H, CH3)、6.85 (m, 2H, Ph-H)、6.97 (m, 1H, ピリミジニル-H)、7.63 (m, 2H, Ph-H)、8.38 (d, 1H, J=5.1Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 468.57 [M+H]+(C23H26N7SO2は467.59)。
【０２２２】
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド［４５］。３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−プロペノンとＮ−（４−アセトアミドフェニル）−グアニジンニトレートとの縮合による。淡色の固体。融点219〜220℃。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.00 (s, 3H, CH3)、2.61 (s, 3H, CH3)、2.64 (s, 3H, CH3)、7.04 (d, 1H, J=4.9Hz, ピリミジニル-H)、7.48 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.64 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.47 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.58 (s, 1H, NH)、9.82 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 340.02 [M+H]+(C17H17N5OSは339.42)。
【０２２３】
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド［４８］。３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−プロペノンとＮ−（４−Ｎ−メチルアセトアミドフェニル）−グアニジンニトレートとの縮合反応による。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.75 (s, 3H, CH3)、2.62 (s, 3H, CH3)、2.64 (s, 3H, CH3)、3.11 (s, 3H, CH3)、7.11 (d, 1H, J=4.9Hz, ピリミジニル-H)、7.24 (d, 2H, J=7.8Hz, Ph-H)、7.83 (d, 2H, J=7.8Hz, Ph-H)、8.53 (d, 1H, J=4.9Hz, ピリミジニル-H)、9.83 (brs, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 354.88 [M+H]+ (C18H19N5OSは353.44)。
【０２２４】
１−（４−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−２−オール［４９］。１−クロロ−２−プロパノールで［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミンを処理することによる。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.10 (d, 3H, J=6.0Hz, CH3)、2.26〜2.33 (m, 2H, CH2)、2.49〜2.53 (m, 2H, CH2)、2.61 (s, 3H, CH3)、2.63 (s, 3H, CH3)、2.76〜2.80 (m, 2H, CH2)、3.07〜3.13 (m, 4H, CH2)、3.83 (m, 1H, CH)、6.81 (d, 1H, J=4.4Hz, ピリミジニル-H)、6.88 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.02 (brs, 1H, OH)、7.44 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.30 (d, 1H, J=4.4Hz, ピリミジニル-H)。
【０２２５】
２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド［５０］。塩化クロロアセチルで［４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−アミノフェニル）−アミンを処理することによる。融点217〜219℃。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.61 (s, 3H, CH3)、2.64 (s, 3H, CH3)、4.22 (s, 2H, CH2)、7.05 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.50 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.70 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.49 (d, 1H, J=4.9Hz, ピリミジニル-H)、9.65 (s, 1H, NH)、10.20 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 374.47 [M+H]+(C17H16ClN5OSは373.86)。
【０２２６】
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド［５１］。モルホリンで２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミドを処理することによる。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.61 (s, 3H, CH3)、2.64 (s, 3H, CH3)、3.09 (s, 2H, CH2)、3.27〜3.31 (m, 4H, CH2)、3.62〜3.64 (m, 4H, CH2)、7.04 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.54 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.67 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.48 (d, 1H, J=4.9Hz, ピリミジニル-H)、9.59 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 425.01 [M+H]+(C21H24N6O2Sは424.52)。
【０２２７】
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−アセトアミド［５２］。１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールで２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミドを処理することによる。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.61 (s, 3H, CH3)、2.63 (s, 3H, CH3)、5.10 (s, 2H, CH2)、7.05 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.50 (d, 2H, J=8.3Hz, ピリミジニル-H)、7.69 (d, 2H, J=8.9Hz, Ph-H)、7.98 (s, 1H, アリール-H)、8.48 (d, 1H, J=4.9Hz, ピリミジニル-H)、8.53 (s, 1H, アリール-H)、9.62 (brs, 1H, NH)、10.30 (brs, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 406.97 (C19H18N8OSは406.47)。
【０２２８】
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド［５３］。ピロリジンで２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミドを処理することによる。1H-NMR (DMSO-D6)δ: δ 1.74 (m, 4H, CH2)、2.58 (m, 4H, CH2)、2.61 (s, 3H, CH3)、2.64 (s, 3H, CH3)、3.20 (s, 2H, CH2)、7.04 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.55 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.66 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.48 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.55 (s, 1H, NH)、9.58 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 406.97 [M+H]+(C21H24N6OSは408.52)。
【０２２９】
Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−２−イミダゾール−１−イル−アセトアミド［５４］。１Ｈ−イミダゾールで２−クロロ−Ｎ−｛４−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミドを処理することによる。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.61 (s, 3H, CH3)、2.63 (s, 3H, CH3)、4.86 (s, 2H, CH2)、6.88 (s, 1H, アリール-H)、7.04 (d, 1H, J=5.9Hz, ピリミジニル-H)、7.15 (s, 1H, アリール-H)、7.50 (d, 2H, J=7.8Hz, Ph-H)、7.62 (s, 1H, アリール-H)、7.68 (d, 2H, J=7.8Hz, Ph-H)、8.48 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.60 (s, 1H, NH)、10.18 (brs, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 406.02 [M+H]+ (C20H19N7OSは405.48)。
【０２３０】
３−［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェノール［５５］。モルホリン−４−カルボニトリル（１０ｇ、８９．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５ｍＬ）溶液を氷浴上で冷却した。無水ＮＨ３を５分間、続いて硫化水素をこの溶液に気泡導入した。Ｈ２Ｓの導入の直後に、白色の沈殿物が観察された。両方のガスを４５分間加えた後に、ＮＨ３添加を停止し、Ｈ２Ｓは、さらに１５分間継続した。生じた沈殿物を集め、冷水及びＭｅＯＨで洗浄し、高真空下に乾燥させると、モルホリン−４−カルボチオ酸アミド（１２．８３ｇ）が得られた。融点173〜174℃。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 3.54 (t, 4H, J=4.9Hz, CH2)、3.70 (m, 4H, CH2)、7.46 (brs, 2H, NH2)。これを通常の方法で、初めに３−ブロモ−ペンタン−２，４−ジオンを用いて１−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−エタノンに、次いで、ジメトキシメチル−ジメチル−アミンを用いて、３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−プロペノンに変換した。後者のエナミノンをＮ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−グアニジンニトレートと縮合させると、表題の化合物が淡色の固体として得られた。融点227〜229C。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.49 (s, 3H, CH3)、3.46 (t, 4H, J=4.4Hz, CH2)、3.71 (t, 4H, J=4.4Hz, ピリミジニル-H)、6.34 (d, 1H, J=8.8Hz, Ph-H)、6.91 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.03 (t, 1H, J=7.8Hz, Ph-H)、7.20〜7.22 (m, 2H, Ph-H)、8.34 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.17 (s, 1H, OH/NH)、9.32 (s, 1H, NH/OH)。MS (ESI+) m/z 370.10 [M+H]+(C18H19N5O2Sは369.44)。
【０２３１】
［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン［５６］。３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−モルホリノ−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（４−モルホリノフェニル）−グアニジンニトレートの処理による。淡色の固体。融点229〜231℃。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.48 (s, 3H, CH3)、3.02 (t, 4H, J=4.0Hz, CH2)、3.46 (t, 4H, J=4.0Hz, CH2)、3.70〜3.73 (m, 8H, CH2)、6.86 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、6.89 (d, 2H, J=9.3Hz, Ph-H)、7.60 (d, 2H, J=8. 8Hz, Ph-H)、8.30 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.22 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 439.03 [M+H]+ (C22H26N6O2Sは438.55)。
【０２３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンゼン−１，４−ジアミン［５７］。３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−モルホリノ−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−グアニジンニトレートの処理による。黄色の固体。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.48 (s, 3H, CH3)、2.82 (s, 6H, CH3)、3.46 (t, 4H, J=4.9Hz, ピリミジニル-H)、3.70 (t, 4H, J=4.9Hz, CH2)、6.70 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、6.82 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、7.53 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、8.27 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.09 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 397.03 [M+H]+ (C20H24N6OSは396.51)。
【０２３３】
２−｛４−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−エタノール［５９］。３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−プロペノンとＮ−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−グアニジンニトレートとの縮合による。淡色の固体。融点２１６〜２１８℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．１分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.46 (s, 3H, CH3)、3.05 (s, 3H, CH3)、3.55 (m, 2H, CH2)、4.58 (m, 2H, CH2)、6.85 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.08 (m, 2H, Ph-H)、7.64 (m, 2H, Ph-H)、8.01 (m, 1H, OH)、8.29 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.30 (brs, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 363.99 [M+H]+ Na (C17H19N5SONaは364.43)。
【０２３４】
１−（４−｛４−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン［６１］。３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−プロペノンとＮ−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−グアニジンニトレートとの縮合による。黄色の固体。融点２１３〜２１４℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.43 (s, 3H, CH3)、3.02 (s, 3H, CH3)、3.23 (s, 3H, CH3)、2.99 (m, 2H, CH2)、3.06 (t, 2H, CH2)、3.57 (t, 4H, CH2)、6.82 (d, 1H, J=6.0Hz, ピリミジニル-H)、6.89 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、7.62 (d, 2H, J=9.5Hz, Ph-H)、8.26 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.18 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 424.07 [M+H]+ (C21H25N7OSは423.54)。
【０２３５】
［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン［６２］。２ＭのＨＣｌ水溶液中での１−（４−｛４−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノンの加水分解による。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.45 (3, 3H, CH3)、2.83 (t, 4H, J=5.9Hz, CH2)、2.85 (d, 3H, J=4.9Hz, CH2)、2.95 (t, 4H, J=4.9Hz, CH2)、6.81 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、6.85 (d, 2H, J=9.3Hz, Ph-H)、7.58 (d, 2H, J=8.8Hz, Ph-H)、7.99 (m, 1H, NH)、8.26 (d, 1H, J=5.4Hz, ピリミジニル-H)、9.14 (brs, 1H)。
【０２３６】
Ｎ−｛３−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−アセトアミド［６３］。３−ジメチルアミノ−１−（２−メチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（３−グアニジノ−ベンジル）−アセトアミドニトレートの縮合による。黄色の固体。融点２５３〜２５５℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．３分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO): δ1.86 (s, 3H, CH3)、2.46 (s, 3H, CH3)、2.85 (s, 2H, CH2)、3.09 (s, 3H, CH3)、6.82 (d, 1H, J=8.0Hz, ph-H)、6.88 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.2 (t, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.60 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.73 (s, 1H, Ph-H)、及び8.32 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 391.55 [M+Na] (C18H20N6OSNaは391.46)。
【０２３７】
Ｎ−｛３−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−アセトアミド［６４］。３−ジメチルアミノ−１−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（３−グアニジノ−ベンジル）−アセトアミドニトレートの縮合による。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．７分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (CD3OD)δ: 1.17 (t, 3H, J=7.5Hz, CH3)、1.98 (s, 3H, CH3)、2.51 (s, 3H, CH3)、3.36 (q, 2H, J=7.1Hz, CH2)、4.39 (s, 2H, CH2)、6.92 (m, 2H, ピリミジニル-H及びPh-H)、7.25 (t, 1H, J=7.6Hz, Ph-H)、7.49 (m, 1H, Ph-H)、7.79 (sbr, 1H, Ph-H)、8.25 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 383.46 [M+H]+ (C19H22N6OSは382.48)。
【０２３８】
（３−アミノメチル−フェニル）−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［６５］。Ｎ−｛３−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−アセトアミドの加水分解による。黄色の固体。融点２９０〜２９２℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．６分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.31 (t, 3H, J=7.0Hz, CH3)、2.64 (s, 3H, CH3)、3.54 (m, 2H, CH2)、4.11 (m, 2H, CH2)、7.14 (d, 1H, J=6.0Hz, ピリミジニル-H)、7.22 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.45 (t, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.74 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.95 (s, 1H, Ph-H)、8.53 (d, 1H, J=6.0Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 341.20 [M+H]+(C17H20N6Sは340.45)。
【０２３９】
Ｎ−｛３−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−アセトアミド［６６］。３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（３−グアニジノ−ベンジル）−アセトアミドニトレートの処理による。黄色の固体。融点２０６〜２０７℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．６分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 1.99 (s, 3H, CH3)、2.65 (s, 3H, CH3)、2.68 (s, 3H, CH3)、4.38 (s, 2H, CH2)、6.94 (d, 1H, J=7.5Hz, Ph-H)、7.01 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.26 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.56 (d, 1H, J=7.5Hz, Ph-H)、7.70 (s, 1H, Ph-H)、8.40 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 345.42 [M+H]+ (C18H19N5OSは353.44)。
【０２４０】
（３−アミノメチル−フェニル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［６７］。ＨＣｌ／ＭｅＯＨでのＮ−｛３−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−アセトアミドの処理による。黄色の固体。融点２８７〜２８９℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．１分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９２％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.68 (s, 3H, CH3)、3.17 (s, 3H, CH3)、4.17 (m, 2H, CH2)、7.23 (d, 1H, J=6.0Hz, ピリミジニル-H)、7.27 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.50 (t, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.70 (d, 1H, J=7.5Hz, Ph-H)、7.75 (s, 1H, Ph-H)、8.44 (d, 1H, J=6.0Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 327.37 [M+H]+ (C16H18N6Sは326.42)。
【０２４１】
｛３−［４−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール［６８］。３−ジメチルアミノ−１−（２−エチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−グアニジンニトレートの縮合。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．６分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (CD3OD)δ: 1.28 (t, 3H, J=7.3Hz, CH3)、2.52 (s, 3H, CH3)、3.35 (q, 2H, J=7.1Hz, CH2)、4.63 (s, 2H, CH2)、5.49 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.63 (d, 1H, J=7.6Hz, Ph-H)、7.27 (t, 1H, J=7.9Hz, Ph-H)、7.52 (m, 1H, Ph-H)、7.79 (sbr, 1H, Ph-H)、8.26 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 346.44 [M+H]+ (C17H19N5OSは341.43)。
【０２４２】
［４−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−ニトロ−フェニル）−アミン［７１］。３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（３−ニトロ−フェニル）−グアニジンニトレートの縮合による。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６．７分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.51 (s, 3H, CH3)、3.50 (t, 4H, J=4.5Hz, CH2)、3.72 (t, 4H, J=4.5Hz, CH2)、7.06 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.55 (t, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、7.77 (d, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、7.97 (d, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、8.44 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.03 (s, 1H, Ph-H)、10.06 (sbr, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 399.20 [M+H]+(C18H18N6O3Sは398.44)。
【０２４３】
｛２−クロロ−５−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール［７２］。３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−グアニジンニトレートの縮合による。黄色の固体。融点２４５〜２４６℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１４．６分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.62 (s, 3H, CH3)、2.63 (s, 3H, CH3)、4.53 (d, 2H, J=5.5Hz, CH2)、5.34 (m, 1H, OH)、7.08 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.29 (m, 1H, Ph-H)、7.73 (m, 1H, Ph-H)、7.94 (s, 1H, Ph-H)、8.51 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.78 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 347.11 [M+H]+ (C16H15ClN4OSは346.84)。
【０２４４】
｛２−クロロ−５−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノール［７３］。３−ジメチルアミノ−１−（２−メチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−グアニジンニトレートの縮合による。黄色の固体。融点１９１〜１９３℃。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．５分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９０％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.46 (s, 3H, CH3)、3.08 (s, 3H, CH3)、4.52 (d, 2H, J=6.0Hz, CH2)、5.29 (m, 1H, OH)、6.89 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.25 (d, 1H, J=8.5Hz, Ph-H)、7.73 (m, 1H, Ph-H)、7.94 (s, 1H, Ph-H)、8.03 (sbr, 1H, NH)、8.32 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.55 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 361.89 [M] (C16H16ClN5OSは361.85)。
【０２４５】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン［７６］。Ｎ’−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド及びＮ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−グアニジンニトレート）の縮合。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．２分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９７％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.98 (s, 3H, CH3)、2.54 (s, 3H, CH3)、7.06 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.80 (m, 2H, Ph-H)、8.00 (m, 2H, Ph-H)、8.45 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、10.05 (sbr, 2H, NH2)。MS (ESI+) m/z 362.38 [M+H]+ (C15H15N5O2S2は361.44)。
【０２４６】
［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−ニトロ−フェニル］−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン［７７］。２−メタオキシ−エタノールでの［４−（２−アミノメチル−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−アミンのアルキル化。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．８分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９０％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.41 (s, 3H, CH3)、2.86 (d, 3H, J=4.5Hz, CH3)、3.24 (s, 3H, CH3)、3.66 (m, 2H, CH2)、4.23 (m, 2H, CH2)、6.93 (d, 1H, J=6.0Hz, ピリミジニル-H)、7.32 (d, 1H, J=5.0Hz, Ph-H)、7.79 (m, 1H, Ph-H)、8.08 (d, 1H, J=5.0Hz, Ph-H)、8.35 (d, 1H, J=5.0Hz, ピリミジニル-H)、8.54 (m, 1H, NH)、9.68 (s, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 417.08 [M+H]+ (C18H20N6O4Sは416.46)。
【０２４７】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−アミン［８１］。４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンでの｛３−［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−メタノールのアルキル化による。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．５分（１０〜７０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-D6)δ: 2.56 (s, 3H, CH3)、2.57 (s, 3H, CH3)、2.63 (m, 2H, CH-2)、3.58 (m, 4H, J=4.5Hz, CH2×2)、4.14 (t, 2H, J=7.5Hz, CH2)、4.58 (d, 2H, J=5.0Hz, CH2)、5.28 (t, 1H, J=5.5Hz, NH)、7.06 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.26 (m, 2H, Ph-H)、7.36 (s, 1H, Ph-H)、7.42 (m, 1H, Ph-H)、8.43 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.12 (sbr, 1H, Ph-H)。MS (ESI+) m/z 426.46 [M+H]+ (C22H27N5O2Sは425.55)。
【０２４８】
Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド［８２］。塩化トリフルオロ−メタンスルホニルでの（３−アミノメチル−フェニル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの処理による。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．６分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度〜９０％）。1H-NMR (CD3OD)δ: 2.53 (s, 3H, CH3)、2.97 (s, 3H, CH3)、4.39 (s, 2H, CH2)、6.94 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.01 (d, 1H, J=7.5Hz, Ph-H)、7.31 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.60 (d, 1H, J=7.5Hz, Ph-H)、7.67 (s, 1H, Ph-H)、8.28 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。MS (ESI+) m/z 459.33 [M+H]+ (C17H17F3N6O2Sは458.48)。
【０２４９】
Ｎ−｛３−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド［８３］。塩化メタン−スルホニルでの（３−アミノメチル−フェニル）−［４−（４−メチル−２−メチルアミノ−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミンの処理による。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．８分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９５％）。1H-NMR (CD3OD)δ: 2.53 (s, 3H, CH3)、2.88 (s, 3H, CH3)、2.98 (s, 3H, CH3)、4.28 (s, 2H, CH2)、6.94 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.02 (d, 1H, J=7.5Hz, Ph-H)、7.29 (t, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.52 (d, 1H, J=8.0Hz, Ph-H)、7.90 (s, 1H, Ph-H)、7.98 (s, 1H, NH)、8.28 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)。
【０２５０】
［４−（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミン［８４］。Ｎ’−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン及びＮ−（３−メタンスルホニル−フェニル）−グアニジンニトレートの縮合。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．１分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９７％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.55 (s, 3H, CH3)、3.19 (s, 3H, CH3)、6.97 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.47 (m, 1H, Ph-H)、7.54 (t, 1H, J=7.5Hz, Ph-H)、8.08 (m, 1H, Ph-H)、8.34 (brs, 1H, Ph-H)、8.40 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、9.86 (sbr, 2H, NH2)。MS (ESI+) m/z 362.38 [M+H]+ (C15H15N5O2S2は361.44)。
【０２５１】
［４−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イル］−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アミン［８５］。３−ジメチルアミノ−１−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−プロペノン及びＮ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−グアニジンニトレートの縮合による。黄色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６．６分（０〜６０％のＭｅＣＮ、純度＞９７％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.65 (s, 3H, CH3)、2.66 (s, 3H, CH3)、3.15 (s, 3H, CH3)、7.22 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、7.84 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、8.03 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、8.61 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、10.23 (sbr, 1H, NH)。MS (ESI+) m/z 361.17 [M+H]+ (C16H16N4O2S2は361.46)。
【０２５２】
３，４−ジメチル−５−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３Ｈ−チアゾール−２−オン［９２］。Ｎ−メチルチオ−カルバミン酸メチルアンモニウム（１３．１ｇ、０．１０５モル；Y. Gelernt et al., 1974, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2610に記載されているように、メチルアミン及び硫化カルボニルから調製）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に部分的に溶かした。室温で３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（１４．９ｍＬ、０．１２５モル）を滴加すると、４０℃まで徐々に発熱した。室温で１時間攪拌した後に、溶媒を真空除去した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、コハク色のオイルになるまで真空蒸発した。これを、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２３００ｇ、１：１ヘプタン／Ｅｔ２Ｏにより精製すると、非環式付加生成物が得られ、次いでＥｔ２Ｏでは、５−アセチル−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オンが得られ、これを、無色の針状物（１４．２ｇ）としてＥｔＯＨから再結晶させた。1H-NMR (CDCl3): δ: 2.34 (s, 3H)、2.59 (s, 3H)、3.33 (s, 3H)。IR (ATR): 1655及び1621 cm-1 (CO str)。
【０２５３】
５−アセチル−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン（４．６４ｇ、２７．１０ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．４ｍＬ、５９．６２ｍｍｏｌ）をアルゴンフラッシュされた無水のフラスコ中で混合し、１００℃に３時間加熱した。混合物を冷却すると、多少の沈殿が生じ、これを、等体積のＥｔ２Ｏを加えることにより増強した。生じたオレンジ色の固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄すると、５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オン２．７３ｇが得られた。1H-NMR (d6-DMSO): δ: 2.52 (s, 3H)、2.82 (bs, 3H)、3.11 (bs, 3H)、3.22 (s, 3H)、5.10 (d, 1H, J=12.2Hz)、7.61 (d, 1H, J=11.7Hz)。IR (ATR): 1669及び1630cm-1 (CO str)。
【０２５４】
５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オンとＮ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−グアニジンニトレートとの縮合により、表題の化合物が得られた。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１７．５分（２０分かけて、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９５％）。1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.48 (3H, s, CH3)、3.03 (4H, m, 2×モルホリンNCH2)、3.08 (3H, s, CH3)、3.72 (4H, m, 2×モルホリンOCH2)、6.85 (1H, d, J=5.2, ピリミジンH)、6.89 (2H, d, J=9.2, 2×ArH)、7.57 (2H, d, J=9.2, 2×ArH)、8.36 (1H, d, J=5.2, ピリミジンH)及び9.35 (1H, s, NH)。MS (ESI+) m/z 384[M+H]+ (C19H21N5O2Sは383.5)。
【０２５５】
３，４−ジメチル−５−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−３Ｈ−チアゾール−２−オン［９３］。５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−チアゾール−２−オンとＮ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−グアニジンニトレートとの縮合により、この化合物を調製した。淡色の固体。分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．９分（２０分かけて、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ水溶液中０〜６０％のＭｅＣＮ、１ｍＬ／分、純度＞９７％）。1H-NMR (CDCl3)δ: 2.42 (m, 4H, CH2)、2.53 (s, 3H, CH3)、3.04 (m, 4H, CH2)、3.28 (s, 3H, CH3)、6.84 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、6.86 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、7.54 (d, 2H, J=9.0Hz, Ph-H)、8.35 (d, 1H, J=5.5Hz, ピリミジニル-H)、及び9.33 (s, 1H, NH)。
【実施例３】
【０２５６】
キナーゼアッセイ。前記実施例２からの化合物を、様々なプロテインキナーゼの酵素活性を阻害するその能力に関して調査した。ＡＴＰから適切なポリペプチド基質への放射性リン酸塩の導入を測定することにより、これを達成することができた。組換えプロテインキナーゼ及びキナーゼ複合体を製造するか、市販で得た。９６ウェルプレート並びに活性酵素２〜４μｇと共に適切な基質が加えられている適切なアッセイ緩衝液（通常、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、２０ｍＭのＭＯＰＳ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ３、ｐＨ７．４）を使用して、アッセイを行った。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１５ｍＭのＭｇＣｌ２＋［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ１ウェル当り３０〜５０ｋＢｑを示す１００μＭのＡＴＰ）加えることにより、反応を開始させ、混合物を、必要ならば３０℃でインキュベーションした。氷の上で反応を停止させ、続いて、ｐ８１フィルタープレート又はＧＦ／Ｃフィルタープレート（Whatman Polyfiltronics, Kent, UK）を介して濾過した。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で３回洗浄した後に、プレートを乾燥させ、シンチラントを加え、シンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments, Pagbourne, Berks, UK）で導入された放射能を測定した。キナーゼアッセイのための化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして製造し、アッセイ緩衝液中１０％ＤＭＳＯに希釈した。曲線当てはめソフトウェア（GraphPad Prism version 3. 00 for Windows, GraphPad Software, San Diego California USA）を使用して、データを分析し、ＩＣ５０値を決定した（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物濃度）。
【０２５７】
ＣＤＫ７及び９アッセイ。ＣＴＤペプチド基質（ビオチニル−Ａｈｘ−（Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ）４−ＮＨ２；１〜２ｍｇ／ｍＬ）及び組換えヒトＣＤＫ７／サイクリンＨ、ＣＤＫ９／サイクリンＴ１又はＣＤＫ９／サイクリンＫ（０．５〜２μｇ）を、２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１００μＭのＡＴＰ（痕跡量の３２ＰγＡＴＰを含有）中の様々な量の試験化合物の存在下に、全体積２５μＬで、９６ウェルマイクロタイタープレート中、３０℃で４５分間インキュベーションした。プレートを氷の上に２分間置くことにより、反応を停止させた。アビジン（５０μｇ）を各ウェルに加え、室温で３０分間、プレートをインキュベーションした。試料を、９６ウェルＰ８１フィルタープレートに移し、７５ｍＭのリン酸で洗浄した（１ウェル当り４×２００μＬ）。Microscint40シンチレーション液（５０μＬ）を各ウェルに加え、Packard Topcountマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して、各サンプルでの３２Ｐ導入量を測定した。
【０２５８】
オーロラ−Ａ（ヒト）キナーゼアッセイ。市販のオーロラ−Ａキナーゼによるリン酸化で、ＡＴＰからKemptide基質（ＬＲＲＡＳＬＧ）への放射性リン酸塩の導入を測定することにより、これを達成した。９６ウェルプレート並びに活性酵素５〜１０ｎｇと共に２００μＭの基質（Kemptide）を加えた適切なアッセイ緩衝液（８ｍＭのＭＯＰＳ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．０））を使用して、アッセイを行った。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物（１０ｍＭの酢酸Ｍｇ＋［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ１ウェル当り３０〜５０ｋＢｑを示す１５μＭのＡＴＰ）加えることにより、反応を開始させ、混合物を、室温で４０分間インキュベーションした。３％のリン酸を加えることにより、反応を停止させ、続いて、ｐ８１フィルタープレート（Whatman Polyfiltronics, Kent, UK）を介して濾過した。７５ｍＭのオルトリン酸水溶液で５回、メタノールで１回洗浄した後に、プレートを乾燥させ、シンチラントを加え、シンチレーションカウンター（TopCount, Packard Instruments, Phagbourne, Berks, UK）で導入された放射能を測定した。キナーゼアッセイのための化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして製造し、アッセイ緩衝液中１０％ＤＭＳＯに希釈した。曲線当てはめソフトウェア（XLfit version 2. 0. 9, IDBS, Guildford, Surrey, UK）を使用して、データを分析し、ＩＣ５０値を決定した（キナーゼ活性を５０％阻害する試験化合物濃度）。
【０２５９】
結果を表２にまとめ、選択された化合物に関するさらに広範なキナーゼ選択性パネルを、表３に示す。
【実施例４】
【０２６０】
ＭＴＴ細胞毒性アッセイ。実施例２からの化合物を、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manessas, VA 20110-2209, USA）から得たヒト腫瘍細胞系を使用する標準的な細胞増殖アッセイにかけた。標準的な７２時間ＭＴＴ（チアゾリルブルー：臭化３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）アッセイを行った（Haselsberger, K.; Peterson, D. C.; Thomas, D. G.; Darling, J. L. Anti Cancer Drugs 1996, 7, 331-8; Loveland, B. E.; Johns, T. G.; Mackay, I. R.; Vaillant, F.; Wang, Z. X.; Hertzog, P. J. Biochemistry International 1992, 27, 501-10）。簡単に述べると、細胞を、倍加時間に応じて９６ウェルプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベーションした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で調製し、１／３希釈系を１００μＬ細胞培地で調製し、細胞に加え（三重に）、３７℃で７２時間インキュベーションした。ＭＴＴを、細胞培地中５ｍｇ／ｍＬのストックとして製造し、濾過滅菌した。細胞から媒質を除去し、続いて、ＰＢＳ２００μＬで洗浄した。次いで、ＭＴＴ溶液を１ウェル当り２０μＬで加え、暗所で、３７℃で４時間インキュベーションした。ＭＴＴ溶液を除去し、細胞を再び、ＰＢＳ２００μＬで洗浄した。攪拌しながらＭＴＴ染料を、１ウェル当りＤＭＳＯ２００μＬと共に溶かした。５４０ｎｍで吸光度を読み取り、曲線当てはめソフトウェア（GraphPad Prism version 3. 00 for Windows, GraphPad Software, San Diego California USA）を使用して、データを分析し、ＩＣ５０値を決定した（細胞性超を５０％阻害する試験化合物濃度）。結果を、表４にまとめ、選択された化合物に関するさらに広範なデータを、表５に示す。
【実施例５】
【０２６１】
新鮮なヒトＰＢＭＣでの抗ＨＩＶ効力の評価
本発明の代表的な化合物を、臨床小児ＨＩＶ株ＲｏＪｏ又はＷｅＪｏを使用して、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＨＩＶ−１に対する抗ウイルス活性に関して試験した。細胞生存率及びＨＩＶ複製を促進する条件下に、ＰＢＭＣを培養した。ＤＭＳＯ中１００μＭの化合物ストック溶液の６〜９ｌｏｇ１０連続希釈で、抗ウイルス活性を試験した。次のパラメーターを得た：ＩＣ５０及びＩＣ９０（それぞれ、ウイルス複製を５０及び９０％阻害する濃度）、ＴＣ５０（細胞生存率を５０％低減する濃度）及びＴＩ（治療指数：ＴＣ５０／ＩＣ５０）。
【０２６２】
ＨＩＶ及びＨＢＶに関して血清陰性な新鮮なＰＢＭＣを、スクリーニングされたドナーから単離した（Interstate Blood Bank, Inc. Memphis, TN）。細胞をペレット化し、低速遠心分離により２〜３回洗浄し、ＰＢＳに再懸濁させて、汚染性血小板を除去した。次いで、Leukophoresed血をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）で希釈し、５０ｍＬ遠心分離管中でリンパ球分離培地（ＬＳＭ；Mediatech, Inc.によるCellgro（登録商標）；密度１．０７８±０．００２ｇ／ｍL；Cat. ＃８５−０７２−ＣＬ）の上に積層させ、次いで、遠心分離した。生じた界面から、帯状のＰＢＭＣを慎重に吸引し、続いて、低速遠心分離により、ＰＢＳで洗浄した。最後の洗浄の後に、トリパンブルー排除により、細胞をカウントし、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及びＬ−グルタミン、Phytohemagglutinin（ＰＨＡ−Ｐ、Sigma）を補ったＲＰＭＩ１６４０に再懸濁させた。細胞を３７℃でインキュベーションした。インキュベーションの後に、ＰＢＭＣを遠心分離し、ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン及び組換えヒトＩＬ−２（R & D Systems, Inc）を伴うＲＰＭＩ１６４０に再懸濁させた。ＩＬ−２を培地に加えて、ＰＨＡ分裂促進刺激により開始される細胞分裂を維持する。アッセイプロトコルで使用するまで、隔週で培地を変化させながら、この中で、ＰＢＭＣを維持した。アッセイで使用するには古くなりすぎたと思われる前まで、最大で２週間、細胞を培養し続け、処分した。組織培養フラスコへの付着の結果として、培養から単核細胞が無くなった。
【０２６３】
標準的なＰＢＭＣアッセイのために、少なくとも２人の正常なドナーからのＰＨＡ−Ｐ刺激細胞を集め、希釈し、９６ウェル丸底マイクロプレートの内壁に置いた。複数のドナーからの単核細胞のプールを使用して、ＨＩＶ感染の量的及び質的差異並びに一次リンパ球集団のＰＨＡ及びＩＬ−２に対する全体応答に起因する個々のドナー間で観察される生存率を最小にした。各プレートには、ウイルス／細胞対照ウェル（細胞＋ウイルス）、実験ウェル（薬物＋細胞＋ウイルス）及び化合物対照ウェル（薬物＋細胞を含まない培地、細胞毒性のＭＴＳ監視のために必要）が含まれる。ＨＩＶ−１は、ＰＢＭＣに対して細胞変性ではないので、これにより、抗ウイルス活性及び細胞毒性の測定の両方で、同じアッセイプレートを使用することができる。試験薬物希釈を、マイクロタイター管内で調製し、各濃度を、標準的なフォーマットを使用して適切なウェルに入れた。ウイルスストックの予備決定希釈を、各試験ウェルに入れた（最終ＭＯＩ≒０．１）。ＰＢＭＣ培養を、感染の後７日間にわたって、３７℃、５％ＣＯ２に維持した。この期間の後に、逆トランスクリプターゼ活性及び／又はＨＩＶｐ２４含分を分析するために、細胞を含まない上澄み試料を集めた。上澄み試料を除去した後に、細胞生存率を決定するために、プレートにＭＴＳを加えて、化合物細胞毒性を測定した。顕微鏡により、ウェルも試験し、異常を記載した。
【０２６４】
逆トランスクリプターゼ活性アッセイ：マイクロタイタープレートをベースとする逆トランスクリプターゼ（ＲＴ）反応を利用した（Buckheit et al., AIDS Research and Human Retroviruses 7: 295-302, 1991）。トリチウムチミジントリホスフェート（３Ｈ−ＴＴＰ、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）を、１：１のｄＨ２Ｏ：エタノールに１ｍＣｉ／ｍＬで加えた。ポリｒＡ：オリゴｄＴテンプレート：プライマー（Pharmacia）をストック溶液として調製し、続いて、アリコットにし、−２０℃で貯蔵した。ＲＴ反応緩衝液を毎日、新たに調製した。３Ｈ−ＴＴＰ、ｄＨ２Ｏ、ポリｒＡ：オリゴｄＴストック及び反応緩衝液を組み合わせることにより、最終反応混合物を調製した。この反応混合物を、丸底マイクロタイタープレートに入れ、ウイルスを含有する上澄みを加え、混合した。プレートを、３７℃で６０分間インキュベーションした。インキュベーションの後に、リン酸ナトリウム緩衝液又は２×ＳＳＣ（Life Technologies）中で、反応体積をＤＥ８１フィルターマット（Wallac）にスポッティングした。次いで、これらを、蒸留水、７０％エタノール中で洗浄し、次いで乾燥させた。標準的な液体シンチレーション技術を使用して、導入された放射能（１分当りのカウント、ＣＰＭ）を定量した。本発明の選択された化合物での結果を、下記の表６に示す。
【０２６５】
本発明の前記態様の様々な変更及び変化は、本発明の範囲及び意図を逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を、特定の好ましい実施形態に関して記載したが、請求のように、本発明をこのような特定の実施形態に不当に限定すべきではないことは理解されたい。実際に、当業者には明らかである本発明を実施する際の前記方法の様々な変更は、後続の請求項の範囲内であることとする。
【０２６６】
【表１】
0004681880.tif 000015
0004681880.tif 000016
0004681880.tif 000017
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0004681880.tif 000028
0004681880.tif 000029
【０２６７】
【表２】
0004681880.tif 000030
0004681880.tif 000031
【０２６８】
【表３】
0004681880.tif 000032
【０２６９】
【表４】
0004681880.tif 000033
0004681880.tif 000034
【０２７０】
【表５】
0004681880.tif 000035
【０２７１】
【表６】
0004681880.tif 000036