(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）エプリノメクチン１〜１０％と、
（ｂ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーとエプリノメクチンの重量比が１：１以下であって、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーのラクチド：グリコリド比が７５：２５〜６５：３５であるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー１〜１０％と、
（ｃ）少なくとも１種の親油性溶媒、又は親水性溶媒と親油性溶媒の混合物であって、親油性溶媒は、トリアセチン及び安息香酸ベンジルから成る群から選択され、親水性溶媒は、グリセロールホルマール、グリコフラール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール及びジ（プロピレングリコール）メチルエーテルから成る群から選択されるものであり、親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が８０：２０〜５：９５である混合物と
から主に構成されるエプリノメクチンの制御放出用液体ポリマー組成物。
【請求項２】
前記親油性溶媒がトリアセチンである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記親水性溶媒がＮ−メチルピロリドンである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記親水性溶媒がＮ−メチルピロリドンである請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）エプリノメクチン１〜１０％と、
（ｂ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーとエプリノメクチンの重量比が１：１以下であって、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーのラクチド：グリコリド比が７５：２５〜６５：３５であるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー１〜１０％と、
（ｃ）トリアセチンと
から主に構成される請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）エプリノメクチン１〜１０％と、
（ｂ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーとエプリノメクチンの重量比が１：１以下であって、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーのラクチド：グリコリド比が７５：２５〜６５：３５であるポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー１〜１０％と、
（ｃ）Ｎ−メチルピロリドンとトリアセチンの容量比が８０：２０〜５：９５であるＮ−メチルピロリドンとトリアセチンと
から主に構成される請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
（ａ）が５％のエプリノメクチンから主に構成される請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
（ａ）が５％のエプリノメクチンから主に構成される請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーのラクチド：グリコリド比が７５：２５である請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーのラクチド：グリコリド比が７５：２５である請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
（ｂ）が５％のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
（ｂ）が５％のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマーである請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
哺乳動物におけるエプリノメクチンの制御放出用かつ注射用の、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記哺乳動物がウシである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記哺乳動物がヒツジである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記哺乳動物がイヌである請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は液体ポリマー組成物、例えば少なくとも１種の生体活性物質（例えば少なくとも１種の疎水性生体活性物質）の制御放出用液体ポリマー組成物に関し、例えば膜封入液を例えばｉｎ  ｓｉｔｕ形成できるか、及び／又は例えば高い効力（約１２カ月以上約７０％以上、例えば少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、例えば約１００％の効力）を示す血漿プロフィル及び／又は少なくとも約５０〜約６０日間もしくは少なくとも約２カ月間又は少なくとも約８週間、例えば少なくとも約９０日間もしくは約３カ月間もしくは約１２週間、又は少なくとも約１２０日間もしくは約４カ月間もしくは約１６週間、又は少なくとも約１５０日間もしくは約５カ月間もしくは約２０週間、又はそれ以上、例えば約１年間以上、例えば１〜１２カ月間の持続血漿中濃度等の長期持続放出を患者又は宿主（例えば動物又はヒト）に達成できる液体ポリマー組成物に関する。
【０００２】
本発明は更に、（１）生体活性物質（例えば疎水性生体活性物質）約１〜３０％ｗ／ｖと、（２）例えばポリマーと生体活性物質の重量比が１：１以下、例えば０．３：１〜１：１である生物学的に許容可能な「ポリマー」（少なくとも２種のコモノマーにより重合されたポリマーである「コポリマー」を含む）（例えばポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー）約１〜２０％ｗ／ｖと、（３）親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が約８０：２０〜約０：１００、例えば約８０：２０〜約１０：９０又は５：９５、例えば約６５：３５〜約３５：６５であるか、及び／又は非水混和性又は親油性溶媒が少なくとも約１６．５重量％（例えば約１６．４６５重量％を含む）、例えば少なくとも約１６．５〜約４５重量％、例えば少なくとも約１６．５〜約３０重量％（例えば少なくとも約２９重量％）又は少なくとも４０重量％以上（例えば少なくとも約４２〜４５重量％）の量で存在する少なくとも１種の親油性溶媒又は親水性溶媒と親油性溶媒の混合物を含む液体ポリマー組成物、例えばポリマー１０％未満と生体活性物質１〜１０％又はポリマー約７％未満（例えば６．７％）又は５％以下と生体活性物質約１０％又は５％以下を含む液体ポリマー組成物にも関する。
【０００３】
本発明は更に、上記成分から主に構成され、膜封入液を例えばｉｎ  ｓｉｔｕ形成すること及び／又は長期持続放出を行うことが可能な液体ポリマー組成物にも関し、「から主に構成され」なる用語は特許文献で使用される意味で使用され、この用語は組成物が膜封入液を形成する能力を妨げるような成分を除外する。
【０００４】
本発明は更に、前記組成物の製造及び使用方法にも関する。例えば、前記組成物の製造方法は、上記成分を混合することからなり、例えばポリマーと生体活性物質を溶解することが好ましい（本発明は生体活性物質を懸濁、封入又は固体として加える方法を必ずしも除外しないが、溶解するほうが好ましい）。また、前記組成物の使用方法は患者又は宿主（動物、例えば哺乳動物、例えば家庭動物、例えば愛玩動物又は家畜、又はヒト）に本発明の組成物を投与することからなる。
【０００５】
本発明の上記及び他の範囲は以下の記載から自明である。以下の記載には種々の文献を引用しているが、これらの文献の全てが本発明に関する従来技術であるという訳ではない。本明細書に引用する全文献と本明細書に引用する文献に引用されている全文献は参考資料として本明細書の一部とする。
【０００６】
発明の背景
生体活性化合物の非経口制御放出には生分解性ポリマーが使用されている。あるアプローチでは、注射器により注射可能なミクロスフェア状にポリマーを製造し、生体活性化合物をミクロスフェアに閉じ込めている。このアプローチは再現可能な滅菌製剤を製造する製法が困難であることや、製造コストが高いなどの理由から実用的でないことが分かっている。別のアプローチでは、生分解性ポリマーと生体活性材料を生体適合性水混和性溶媒に溶かし、液体組成物としている。液体組成物を体内に注入すると、溶媒は周囲水性環境に消失し、ポリマーは固体蓄積物を形成し、そこから生体活性材料が放出される。
【０００７】
ヨーロッパ特許出願第０５３７５５９号は熱可塑性ポリマー、律速剤、水溶性生体活性材料及び水混和性有機溶媒を含むポリマー組成物に関する。水性環境（例えば体液）に暴露されると、液体組成物は生分解性微孔質固体ポリマーマトリックスを形成し、約４週間にわたって水溶性又は水分散性生体活性材料を制御放出することができる。熱可塑性ポリマーは多数のものが列挙されているが、例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン又はそのコポリマーが挙げられ、高濃度（４５〜５０％）で使用されている。律速剤は多数の例のうちで特に三酢酸グリセロール（トリアセチン）が挙げられるが、具体的に例示されているのはヘプタン酸エチルのみであり、律速剤の量は１５％以下である。
【０００８】
実際に、特許文献については下記の文献を参照されたい。
米国特許番号              発明者
４，１５０，１０８        Ｇｒａｈａｍ
４，３２９，３３２        Ｃｏｕｖｒｅｕｒら
４，３３１，６５２        Ｌｕｄｗｉｇら
４，３３３，９１９        Ｋｌｅｂｅｒら
４，３８９，３３０        Ｔｉｃｅら
４，４８９，０５５        Ｃｏｕｖｒｅｕｒら
４，５２６，９３８        Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌら
４，５３０，８４０        Ｔｉｃｅら
４，５４２，０２５        Ｔｉｃｅら
４，５６３，４８９        Ｕｒｉｓｔ
４，６７５，１８９        Ｋｅｎｔら
４，６７７，１９１        Ｔａｎａｋａら
４，６８３，２８８        Ｔａｎａｋａら
４，７５８，４３５        Ｓｃｈａａｆ
４，８５７，３３５        Ｂｏｈｍ
４，９３１，２８７        Ｂａｅら
５，１７８，８７２        Ｏｈｔｓｕｂｏら
５，２５２，７０１        Ｊａｒｒｅｔｔら
５，２７５，８２０        Ｃｈａｎｇ
５，４７８，５６４        Ｗａｎｔｉｅｒら
５，５４０，９１２        Ｒｏｏｒｄａら
５，４４７，７２５        Ｄａｍａｎｉら
５，５９９，８５２        Ｓｃｏｐｅｌｉａｎｏｓら
５，６０７，６８６        Ｔｏｔａｋｕｒａら
５，６０９，８８６        Ｗａｎｔｉｅｒら
５，６３１，０１５        Ｂｅｚｗａｄａら
５，６５４，０１０        Ｈｅｒｂｅｒｔら
５，７００，４８５        Ｊｏｈｎｓｏｎら
５，７０２，７１７        Ｂｅｒｄｅら
５，７１１，９６８        Ｔｒａｃｙら
５，７３３，５６６        Ｌｅｗｉｓ
４，９３８，７６３        Ｄｕｎｎら
５，０７７，０４９        Ｄｕｎｎら
５，２７８，２０１        Ｄｕｎｎら
５，２７８，２０２        Ｄｕｎｎら
５，２８８，４９６        Ｌｅｗｉｓ
５，３２４，５１９        Ｄｕｎｎら
５，３２４，５２０        Ｄｕｎｎら
５，３４０，８４９        Ｄｕｎｎら
５，３６８，８５９        Ｄｕｎｎら
５，４０１，５０７        Ｌｅｗｉｓ
５，４１９．９１０        Ｌｅｗｉｓ
５，４２７，７９６        Ｌｅｗｉｓ
５，４８７，８９７        Ｐｏｌｓｏｎら
５，５９９，５５２        Ｄｕｎｎら
５，６３２，７２７        Ｔｉｐｔｏｎら
５，６４３，５９５        Ｌｅｗｉｓ
５，６６０，８４９        Ｐｏｌｓｏｎら
５，６８６，０９２        Ｌｅｗｉｓら
５，７０２，７１６        Ｄｕｎｎら
５，７０７，６４７        Ｄｕｎｎら
５，７１７，０３０        Ｄｕｎｎら
５，７２５，４９１        Ｔｉｐｔｏｎら
５，７３３，９５０        Ｄｕｎｎら
５，７３６，１５２        Ｄｕｎｎら
５，７４４，１５３        Ｙｅｗｅｙら
５，７５９，５６３        Ｙｅｗｅｙら
５，７８０．０４４        Ｙｅｗｅｙら。
【０００９】
これらの文献は固体、ゲル又は凝固塊を形成する組成物を提供する傾向があり、例えばこれらの文献ではヨーロッパ特許出願第０５３７５５９号と同様に有意量のポリマーを利用している。
【００１０】
その他の文献を挙げると、Ｓｈａｈら（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９３，２７：１３９−１４７）はトリアセチン等のビヒクルに溶かした種々の濃度のポリ（乳酸−コ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）を含む生体活性化合物の持続放出用製剤を記載しており、ＬａｍｂｅｒｔとＰｅｃｋ（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９５，３３：１８９−１９５）は水性液体に暴露されるＮ−メチルピロリドン中２０％ＰＬＧＡ溶液からのタンパク質の放出に関する研究であり、Ｓｈｉｖｌｅｙら（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１９９５，３３：２３７−２４３）は種々の溶媒中のポリ（ラクチド−コ−グリゴド）コポリマーの溶解度パラメーターと２種の注射用インプラント（５７％ＰＬＧＡと３８％Ｎ−メチルピロリドン又は３５％ＰＬＧＡと６０％Ｎ−メチルピロリドン中の５％ナルトレキソン）からのナルトレキソンのｉｎ  ｖｉｖｏ放出に関する研究である。
【００１１】
しかし、長期持続放出組成物と、膜被覆又は封入液を形成できるポリマー組成物が必要とされている。
【００１２】
発明の目的と要約
従来の組成物と異なり、文献に記載されているよりも実質的に多量の非水混和性又は親油性溶媒と実質的に少量のポリマーを含むポリマー組成物を利用すると、固体、ゲル又は凝集塊（文献に記載されているような「有孔」固体、ゲル又は塊を含む）を形成せずに膜被覆（封入）液として止まる傾向のある製剤が得られることが驚くべきことに判明した。親油性溶媒の使用又は量と本発明の液体ポリマー製剤で使用されるポリマーの少量の使用量は従来技術では考えられていないと思われる。
【００１３】
従って、本発明の目的は生体活性物質を含む液体ポリマー組成物、例えば長期持続放出を行うか、及び／又は膜被覆又は封入液を形成する液体ポリマー組成物を提供することと、前記組成物の製造及び／又は使用方法を提供することのいずれか又は全部とすることができる。
【００１４】
本発明は液体ポリマー組成物、例えば少なくとも１種の生体活性物質（例えば少なくとも１種の疎水性生体活性物質）の制御放出用液体ポリマー組成物を提供し、例えば膜封入液を例えばｉｎ  ｓｉｔｕ形成できるか、及び／又は例えば高い効力（約１２カ月以上約７０％以上、例えば少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、例えば約１００％の効力）を示す血漿プロフィル及び／又は少なくとも約５０〜約６０日間もしくは少なくとも約２カ月間又は少なくとも約８週間、例えば少なくとも約９０日間もしくは約３カ月間もしくは約１２週間、又は少なくとも約１２０日間もしくは約４カ月間もしくは約１６週間、又は少なくとも約１５０日間もしくは約５カ月間もしくは約２０週間、又はそれ以上、例えば約１年間以上、例えば１〜１２カ月間の持続血漿中濃度等の長期持続放出を患者又は宿主（例えば動物又はヒト）に達成できる液体ポリマー組成物を提供する。
【００１５】
本発明は更に、（１）少なくとも１種の生体活性物質（例えば疎水性生体活性物質）１〜３０％ｗ／ｖと、（２）例えばポリマーと生体活性物質の重量比が１：１以下、例えば０．５：１〜１：１である少なくとも１種の生物学的に許容可能な「ポリマー」（少なくとも２種のコモノマーにより重合されたポリマーである「コポリマー」を含む）（例えばポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー）１〜２０％ｗ／ｖと、（３）親水性溶媒と親油性（又は疎水性）溶媒の容量比が約８０：２０〜約０：１００、例えば約８０：２０〜約１０：９０又は５：９５、例えば約６５：３５〜約３５：６５であるか、及び／又は非水混和性又は親油性溶媒が少なくとも約１６．５重量％（例えば約１６．４６５重量％を含む）、例えば少なくとも約１６．５〜約４５重量％、例えば少なくとも約１６．５〜約３０重量％（例えば少なくとも約２９重量％）、又は少なくとも約２０又は約２５重量％〜約３０、３５、４０又は４５重量％、又は少なくとも４０重量％以上（例えば少なくとも約４２〜４５重量％）の量で存在する少なくとも１種の親水性溶媒と少なくとも１種の親油性溶媒の混合物、例えば少なくとも１種の生物学的又は生理的又は医学的又は獣医学的に許容可能な親水性溶媒と少なくとも１種の生物学的又は生理的又は医学的又は獣医学的に許容可能な親油性溶媒の混合物を含む液体ポリマー組成物、例えばポリマー１０％未満と生体活性物質１〜１０％又はポリマー約７％未満（例えば６．７％）又は５％以下と生体活性物質約１０％又は５％以下を含む液体ポリマー組成物も提供する。
【００１６】
本発明は更に、上記成分から主に構成され、膜封入液を例えばｉｎ  ｓｉｔｕ形成すること及び／又は長期持続放出を行うことが可能な液体ポリマー組成物も提供し、「から主に構成され」なる用語は特許文献で使用される意味で使用され、この用語は組成物が膜封入液を形成する能力を妨げるような成分を除外する。即ち、例えば組成物に例えばｉｎ  ｓｉｔｕで１種以上の逆特性を与える傾向のある物質、例えば組成物を凝固させたり（例えば硬化剤）、孔を形成する傾向のある物質は所定の態様では望ましくない。
【００１７】
本発明は更に、前記組成物の製造及び使用方法も提供する。例えば、前記組成物の製造方法は、上記成分を混合することからなり、例えばポリマーと生体活性物質を溶解することが好ましい（本発明は生体活性物質を懸濁、封入又は固体として加える方法を必ずしも除外しないが、溶解するほうが好ましい）。また、前記組成物の使用方法は患者又は宿主（動物、例えば哺乳動物、例えば家庭動物、例えば愛玩動物又は家畜、又はヒト）に本発明の組成物を投与することからなる。
【００１８】
本発明は更に前記組成物を製造又は使用する少なくとも１段階から主に構成される方法も提供し、液体ポリマー組成物は膜封入液を例えばｉｎ  ｓｉｔｕ形成することができるか、及び／又は長期持続放出を行うことができ、「から主に構成され」なる用語は特許文献で使用される意味で使用され、この用語は組成物が膜封入液を形成する能力を妨げるような成分を除外する。即ち、例えば組成物に例えばｉｎ  ｓｉｔｕで１種以上の逆特性を与える傾向のある段階、例えば組成物を凝固させたり（例えば硬化剤）、孔を形成する傾向のある物質を加える段階は所定の態様では望ましくない。
【００１９】
生体活性物質は動物又はヒトに生物学的、生理的又は治療的効果を提供することが可能な生物学的に活性な任意物質とすることができる。生体活性物質は本明細書に引用する任意文献で認められているか又は当技術分野で他の方法で認められている公知生体活性物質の任意の１種以上とすることができる。生体活性物質は更に動物又はヒトの体内で所望の生物又は生理活性を刺激又は阻害するものでもよく、非限定的な例として免疫原又は免疫応答を刺激するものが挙げられる。
【００２０】
従って、本発明は薬剤、薬物及び他の生体活性物質をインプラント部位に隣接するか又は前記部位から遠位の組織に送達するシステムとして機能することが可能なｉｎ  ｓｉｔｕ形成される膜被覆又は封入液インプラントを提供する。生体活性物質は膜被覆又は封入液に加えた後、周囲組織液と関連体組織又は臓器に放出することが好ましい。組成物は例えば注射器、注射針、カニューレ、カテーテル、圧力アプリケーター等により液体を投与する適当な任意方法によりインプラント部位に投与することができる。
【００２１】
生物学的に活性な物質即ち生体活性物質の非限定的な例としては、フィプロニル、アベルメクチン、イベルメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシン、フェニルピラゾール、ノジュリスポリン酸、安息香酸エストラジオール、酢酸トレンボロン、ノルエチステロン、プロゲステロン、抗生物質（例えばマクロライド又はアザライド系抗生物質）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、又はその組み合わせが挙げられる。
【００２２】
従って、本発明の目的は成分が非水溶性又は非水混和性であるかに関係なく、少なくとも１種の活性成分の送達を提供することであるが、本発明は特に疎水性生体活性物質に適用することができる。
【００２３】
生物学的に許容可能なポリマーは本明細書に引用する文献で認められている生物学的に許容可能なポリマー等の生物学的に許容可能な任意ポリマーとすることができる。例えば、生物学的に許容可能なポリマーは細胞作用により生体腐食可能であるか、非生体体液成分の作用により生分解可能であるか、被熱すると軟化するが、冷却すると元の状態に戻るか、水混和性キャリヤー又は溶媒に実質的に溶解又は分散して溶液又は分散液を形成することができるか、水性液体とポリマーに接触すると膜被覆又は封入液の形成を助長することができるという特徴の１つ以上又は全部をもつことができる。本発明の組成物に適したポリマー種としては、一般に上記特徴をもつ任意のものが挙げられる。例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレエート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（無水マレイン酸）、キチン、キトサン、及びそのコポリマー、ターポリマー又は組み合わせもしくは混合物が挙げられる。ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド及びそのコポリマーが好適ポリマーであり、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（「ＰＬＧＡ」）が特に好ましい。ＰＬＧＡの組成は後記実施例又は本明細書に引用する文献で使用されているように選択することができる。
【００２４】
溶媒は本明細書に引用する文献で認められているもの等の生物学的又は生理的又は医学的又は獣医学的に許容可能な任意疎水性及び水混和性溶媒とすることができる。
【００２５】
親水性溶媒はプロピレングリコール、ＰＥＧ、ポリグリコール類（例えばポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、ジ（エチレングリコール）エチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、イソプロピリデングリセロール（Ｓｏｌｋｅｔａｌ）、ジメチルイソソルビド（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ  ＤＭＩ）、プロピレンカーボネート、グリセロール、グリコフラール、ピロリドン類（例えばＮ−メチルピロリドン及び２−ピロリドン）、イソプロピリデングリセロール、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル、及びその混合物から選択することができる。他の溶媒も親水性溶媒として利用できる。例えば、親水性溶媒はＣ２−Ｃ６アルカノール（例えばエタノール、プロパノール、ブタノール）、アセトン、アルキルエステル類（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル）、アルキルケトン類（例えばメチルエチルケトン）、ジアルキルアミド（例えばジメチルホルムアミド）、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、環状アルキルアミド（例えばカプロラクタム）、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、プロピレンカーボネート、芳香族アミド（例えばＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）、及び１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンでもよい。親水性溶媒は溶媒混合物でもよい。
【００２６】
親油性又は非水混和性又は疎水性溶媒は、クエン酸トリエチル、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２、Ｍｇｌｙｏｌ  ８４０、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＧＴＣＣ、トリアセチン又は安息香酸ベンジルから選択することができ、更に他の親油性溶媒として、例えば疎水性律速剤又は可塑剤、例えば脂肪酸、トリグリセリド、グリセロールトリエステル、油類、例えばヒマシ油、大豆油もしくは他の植物油又はその誘導体、例えばエポキシ化又は水素化植物油、例えばエポキシ化大豆油又は水素化ヒマシ油、ステロール、高級アルカノール（例えばＣ６以上）、グリセリン等も使用できる。親油性溶媒は溶媒混合物でもよい。
【００２７】
他の溶媒としては、グリコールエーテル類（例えばプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル及びジエチレングリコールエチルエーテル）、ジ（エチレングリコール）エチルエーテルアセテート、ジ（プロビレングリコール）メチルエーテル（Ｄｏｗａｎｏｌ  ＤＰＭ）、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテルアセテート、グリセロールホルマール、グリコフラール、イソプロピルミリステート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＰＥＧ３００、プロピレングリコール及び極性非プロトン溶媒（例えばＤＭＳＯ）が挙げられる。
【００２８】
所定の態様では、ポリマー１０％未満と、活性化合物１〜１０％を使用することができ、例えばＰＬＧＡポリマーと活性化合物の割合は１：１以下である。（例えば実施例では例えば７５／２５ＰＬＧＡ０．２５ｇをグリセロールホルマールに溶かして２．５ｍｌ溶液とし、別のフラスコで７５／２５ＰＬＧＡをトリアセチンに溶かして２．５ｍｌ溶液とし、２種のＰＬＧＡ溶液を混合し、活性成分０．５０ｇを入れたフラスコに加えて活性成分を混合ＰＬＧＡ溶液に溶かしており、製剤中のトリアセチン量は約４２重量％とし、他の製剤はＰＬＧＡ含量を６．７％及び５％まで下げ、薬剤含量を１０％又は５％とした。）
本発明の液体製剤は注入即ち注射すると、製剤を注入する宿主又は患者の肉眼試験から「ポリマーからなる皮膜をもつ半固体蓄積物」と思われる物を形成する。必ずしも特定理論に結び付ける意図はないが、蓄積物は必ずしも固体又は半固体（通常の意味での用語）ではなく、むしろ膜被覆又は封入液（成膜を助長するポリマー）である。時間の経過に伴い、蓄積物はそのビヒクル（溶媒）を失い、ポリマーの分解が生じる。
【００２９】
膜（一般に好適態様では白色がかった色）拡散はあるが、蓄積物は無孔であると考えられ、液体ポリマー製剤は固体又は凝集塊又はゼラチン状塊をｉｎ  ｓｉｔｕ形成しないと思われる。これらの所見は、本発明の製剤中のポリマーの量が従来技術で使用されている量よりも実質的に少なく、本発明の製剤中に存在する非水混和性又は親油性溶媒の量が従来技術で使用されている（蓄積物のコアを液体のまま維持する）「律速剤」又は類似溶媒よりも実質的に多量であり、活性成分が膜（好適態様では通常は白色がかった非常に薄い膜）に拡散するにつれてポリマーが生分解するという事実に基づく。本発明の製剤は親油性（疎水性）活性成分を送達するのに好適である。
【００３０】
上記及び他の態様は以下の詳細な説明に開示されるか又は以下の詳細な説明から自明であり、以下の説明に含まれる。
【００３１】
以下の詳細な説明は例示であり、記載する特定態様に発明を限定するものではなく、参考資料として本明細書の一部とする添付図面を参考に解釈することができる。
【００３２】
図１は、実施例１の製剤を投与したイヌにおける６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールの血漿中濃度を示す。
【００３３】
図２は、実施例２の３種のイベルメクチン製剤を投与したウシにおけるイベルメクチンの血漿中濃度を示す。
【００３４】
図３は、実施例３のエプリノメクチン製剤を投与したブタにおけるエプリノメクチンの血漿中濃度を示す。
【００３５】
詳細な説明
本発明は生体活性物質を送達するための液体ポリマー組成物を提供する。
【００３６】
本発明は液体ポリマー組成物、例えば少なくとも１種の生体活性物質（例えば少なくとも１種の疎水性生体活性物質）の制御放出用液体ポリマー組成物を提供し、例えば膜封入液を例えばｉｎ  ｓｉｔｕ形成できるか、及び／又は例えば高い効力（約１２カ月以上約７０％以上、例えば少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、例えば約１００％の効力）を示す血漿プロフィル及び／又は少なくとも約５０〜約６０日間もしくは少なくとも約２カ月間又は少なくとも約８週間、例えば少なくとも約９０日間もしくは約３カ月間もしくは約１２週間、又は少なくとも約１２０日間もしくは約４カ月間もしくは約１６週間、又は少なくとも約１５０日間もしくは約５カ月間もしくは約２０週間、又はそれ以上、例えば約１年間以上、例えば１〜１２カ月間の持続血漿中濃度等の長期持続放出を患者又は宿主（例えば動物又はヒト）に達成できる液体ポリマー組成物を提供する。
【００３７】
本発明は更に、（１）少なくとも１種の生体活性物質（例えば疎水性生体活性物質）約１〜３０％ｗ／ｖと、（２）例えばポリマーと生体活性物質の重量比が１：１以下、例えば０．５：１〜１：１である少なくとも１種の生物学的に許容可能な「ポリマー」（少なくとも２種のコモノマーにより重合されたポリマーである「コポリマー」を含む）（例えばポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー）約１〜２０％ｗ／ｖと、（３）親水性溶媒と親油性（又は疎水性）溶媒の容量比が約８０：２０〜約０：１００、例えば約８０：２０〜約１０：９０又は約８０：２０〜約５：９５、例えば約６５：３５〜約３５：６５であるか、及び／又は非水混和性又は親油性溶媒が少なくとも約１６．５重量％（例えば約１６．４６５重量％を含む）、例えば少なくとも約１６．５〜約４５重量％、例えば少なくとも約１６．５〜約３０重量％（例えば少なくとも約２９重量％）、又は少なくとも約２０又は約２５重量％〜約３０、３５、４０又は４５重量％、又は少なくとも４０重量％以上（例えば少なくとも約４２〜４５重量％）の量で存在する少なくとも１種の親油性溶媒又は少なくとも１種の親水性溶媒と少なくとも１種の親油性溶媒の混合物、例えば少なくとも１種の生物学的又は生理的又は医学的又は獣医学的に許容可能な親水性溶媒と少なくとも１種の生物学的又は生理的又は医学的又は獣医学的に許容可能な親油性溶媒の混合物を含む液体ポリマー組成物、例えばポリマー１０％未満と生体活性物質１〜１０％又はポリマー約７％未満（例えば６．７％）又は５％以下と生体活性物質約１０％又は５％以下を含む液体ポリマー組成物も提供する。
【００３８】
本発明は更に、上記成分から主に構成され、膜封入液を例えばｉｎ  ｓｉｔｕ形成すること及び／又は長期持続放出を行うことが可能な液体ポリマー組成物も提供し、「から主に構成され」なる用語は特許文献で使用される意味で使用され、この用語は組成物が膜封入液を形成する能力を妨げるような成分を除外する。即ち、例えば組成物に例えばｉｎ  ｓｉｔｕで１種以上の逆特性を与える傾向のある物質、例えば組成物を凝固させたり（例えば硬化剤）、孔を形成する傾向のある物質は所定の態様では望ましくない。
【００３９】
本発明は更に、本明細書に記載するような前記組成物の製造及び使用方法も提供する。
【００４０】
本発明で使用するポリマーと溶媒は本明細書に記載する通りである。
【００４１】
生体活性物質は動物又はヒトに生物学的、生理的又は治療的効果を提供することが可能な生物学的に活性な任意物質とすることができる。生体活性物質は本明細書に引用する任意文献で認められているか又は当技術分野で他の方法で認められている公知生体活性物質の任意の１種以上とすることができる。生体活性物質は更に動物又はヒトの体内で所望の生物又は生理活性を刺激又は阻害するものでもよく、非限定的な例として免疫原又は免疫応答を刺激するものが挙げられる。
【００４２】
ｉｎ  ｓｉｔｕ形成されるインプラントは生体活性物質を隣接又は遠位体組織及び臓器に送達するシステムも提供することができる。本発明の組成物及びインプラントで単独又は組み合わせて使用可能な生体活性物質としては薬物、薬剤の他、ヒトを含めた動物に局所又は全身生物又は生理活性を提供することが可能であり、蓄積物から隣接又は周囲水性液体に放出されることが可能な適切な生物学的、生理的又は薬理的に活性な任意物質が挙げられる。
【００４３】
生体活性物質はポリマー及び／又は溶媒に混和性であり、ポリマーと共に均質混合物を形成してもよいし、ポリマー及び／又は溶媒に不溶性であり、ポリマーと共に懸濁液又は分散液を形成してもよい。生体活性物質はインプラント部位に組成物を投与するほぼ直前に本発明の組成物の残余成分と混合することが非常に好ましい。生体活性物質は非水混和性であることも好ましく、例えば非常に低水溶性であるか、水溶度が低いか、親油性（疎水性）溶媒に溶解できることが最良である。生体活性物質はポリマーを妨害する官能基を含まないことも好ましい。これらの条件は単に生体活性物質とポリマーの反応部分の構造を比較することにより当業者に容易に決定される。
【００４４】
組成物及びｉｎ  ｓｉｔｕ形成されるインプラントは場合により所望の放出プロフィル及び／又は放出時間に従って所望の生物学的、生理的、薬理的及び／又は治療的効果を提供するために有効な量の生体活性物質を含む。生体活性物質は許容可能な溶液又は分散液粘度を提供するために有効な量でポリマー組成物に加えることも好ましい。
【００４５】
利用可能な生体活性物質としては、インプラント部位の感染を防止するのに有用な物質が挙げられ、例えば抗ウイルス剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤及びその組み合わせである。生体活性物質は更に刺激剤、鎮静剤、催眠薬、鎮痛薬、抗痙攣薬等として作用することが可能な物質でもよい。送達システムは多数の生体活性物質を単独又は組み合わせて含むことができる。これらの生体活性物質の非限定的な例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルドロチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等の抗炎症剤；ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、ポリマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ストレプトマイシン等の抗菌剤；キナクリン、クロロキン、キニーネ等の抗寄生虫剤；ナイスタチン、ゲンタマイシン、ミコナゾール、トルナフテート、ウンデシレン酸とその塩等の抗真菌剤；ビダラビン、アシクロビア、リバリビン、塩酸アマンタジン、ヨードデオキシウリジン、ジデオキシウリジン、インターフェロン等の抗ウイルス剤；メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、腫瘍壊死因子、毒素に結合した腫瘍特異抗体等の抗新生物剤；サリチル酸、サリチル酸エステル及び塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、モルヒネ、フェニルブタゾン、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック等の鎮痛薬；コカイン、ベンゾカイン、ノボカイン、リドカイン等の局所麻酔薬；肝炎、インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、ヘモフィルス、ジフテリア、破傷風、狂犬病、ポリオ等のヒト又は動物病原体のワクチン、又は抗原、エピトープ、免疫原及び家畜家禽ワクチン等；トランキライザー、鎮静薬、抗うつ薬、催眠薬、Ｂアドレナリン作動性遮断薬、ドーパミン等の中枢神経系薬；コロニー刺激因子、上皮増殖因子、エリスロポエチン、線維芽細胞増殖因子、神経増殖因子、ヒト成長ホルモン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子等の増殖因子；プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、インスリン、エルドルフィン、ソマトトロピン等のホルモン；ジフェンヒドラミン、クロルフェネラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、シメチジン、テルフェナジン等の抗ヒスタミン剤；塩酸ベラパミル、ジギタリス、ストレプトキナーゼ、ニトログリセレンパパレフィン、リン酸ジソピラミド、硝酸イソソルビド等の心血管薬；塩酸シメチジン、ヨウ化ソプロパミド、臭化プロパンテリン等の抗潰瘍薬；硫酸メタプロテレノール、アミノフィリン、アルブテロール等の気管支拡張薬；テオフィリン、ナイアシン、ニコチン酸エステル、アミルニトレート、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニフェジピン等の血管拡張薬が挙げられる。
【００４６】
本発明の製剤で使用される生体活性物質は本発明が属する分野の当業者に周知のものとすることができる。本発明の製剤に含まれる類の生体活性物質としては、殺虫剤、殺ダニ剤、殺寄生虫剤、成長増進剤、及び油溶性非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。これらの類に該当する特定類の化合物としてはアベルメクチン、ミルベマイシン、ノジュリスポリン酸とその誘導体、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、置換ピリジルメチル誘導体、フェニルピラゾール及びＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。
【００４７】
アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は広範な内部及び外部寄生虫に対する強力な駆虫及び抗寄生虫剤である。この系列に属する化合物は天然産物又はその半合成誘導体である。これらの２系列の化合物の構造は密接に関連しており、いずれも複雑な１６員大環式ラクトン環をもつが、ミルベマイシンはラクトン環の１３位にアグリコン置換基をもたない。天然産物アベルメクチンはＡｌｂｅｒｓ−Ｓｃｈｏｎｂｅｒｇらの米国特許第４，３１０，５１９号に開示されており、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物はＣｈａｂａｌａらの米国特許第４，１９９，５６９号に開示されている。ヒト及び動物におけるその使用に関する記載も含めたアベルメクチンの一般論については、“Ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  Ａｂａｍｅｃｔｉｎ，”Ｗ．Ｃ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）を参照されたい。更に、アベルメクチン又はイベルメクチン等の生体活性物質は他の生体活性物質と併用することができ、アベルメクチン、イベルメクチン及び生体活性物質併用剤については、特にＫｉｔａｎｏの米国特許第４，４６８，３９０号、Ｂｅｕｖｒｙらの米国特許第５，８２４，６５３号、ｖｏｎ  Ｂｉｔｔｅｒａらの米国特許第４，２８３，４００号、１９８０年６月２日公開ヨーロッパ特許出願第０００７８１２Ａ１号、１９７５年４月９日公開英国特許明細書第１３９０３３６号、ヨーロッパ特許出願第０００２９１６Ａ２号、Ａｎｃａｒｅのニュージーランド特許第２３７０８６号、Ｂａｙｅｒの１９７５年１１月１９日公開ニュージーランド特許第１７６１９３号を参照されたい。
【００４８】
天然産物ミルベマイシンはＡｏｋｉらの米国特許第３，９５０，３６０号と“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”第１２版，Ｓ．Ｂｕｄａｖａｒｉ編，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９６）に引用されている種々の参考資料に記載されている。これらの類の化合物の半合成誘導体は当技術分野で周知であり、例えば米国特許第５，０７７，３０８号、米国特許第４，８５９，６５７号、米国特許第４，９６３，５８２号、米国特許第４，８５５，３１７号、米国特許第４，８７１，７１９号、米国特許第４，８７４，７４９号、米国特許第４，４２７，６６３号、米国特許第４，３１０，５１９号、米国特許第４，１９９，５６９号、米国特許第５，０５５，５９６号、米国特許第４，９７３，７１１号、米国特許第４，９７８，６７７号及び米国特許第４，９２０，１４８号に記載されている。
【００４９】
ノジュリスポリン酸とその誘導体は当業者に公知の類の殺ダニ剤、殺寄生虫剤、殺虫剤及び駆虫剤である。これらの化合物はヒト及び動物感染を治療又は予防するために使用されている。これらの化合物は例えば米国特許第５，３９９，５８２号及びＷＯ９６／２９０７３号に記載されている。更に、これらの化合物は他の殺虫剤、殺寄生虫剤及び殺ダニ剤と併用することができる。このような併用剤としては、上記のもの（例えばイベルメクチン、アベルメクチン及びエマメクチン）等の駆虫剤と、チアベンダゾール、フェバンテル、モランテル、フェニルピラゾール（例えばフィプロニル）及び昆虫成長調節剤（例えばルフェヌロン）等の他の物質が挙げられる。このような併用剤も本発明に含まれる。
【００５０】
一般に、本発明ではこのような殺虫剤の全類を使用することができる。この類の１例としては、イミダクロプリド等の置換ピリジルメチル誘導体が挙げられる。この類の物質は例えば米国特許第４，７４２，０７０号又はヨーロッパ特許第８９２，０６０号に記載されている。
【００５１】
フェニルピラゾールやＮ−アリールピラゾール等のピラゾールは動物に寄生するダニ、ノミ等の吸血害虫を含む全害虫に対して優れた殺虫活性をもつ別の類の殺虫剤である。この類の物質は無脊椎動物のγ酪酸受容体に作用することにより昆虫を死滅させる。このような物質は例えば米国特許第５，５６７，４２９号、米国特許第５，１２２，５３０号、ヨーロッパ特許第２９５，１１７号及びヨーロッパ特許出願第８４６６８６Ａ１号（又は１９９７年１１月１７日出願米国特許出願第３０９，２２９号と同一であると思われるＢａｎｋｓの１９９６年１１月３０日出願英国特許第９６２５０４５号）に記載されている。本発明の製剤で使用可能な個々の化合物は当業者が容易に決定できる。
【００５２】
昆虫成長調節剤も本発明の製剤に使用される別の類の殺虫剤又は殺ダニ剤である。この群に属する化合物は当業者に周知であり、広範な種々の薬品類を含む。これらの化合物はいずれも害虫の発生又は成長を妨害することにより作用する。昆虫成長調節剤は例えば米国特許第３，７４８，３５６号、米国特許第３，８１８，０４７号、米国特許第４，２２５，５９８号、米国特許第４，７９８，８３７号及び米国特許第４，７５１，２２５号と、ヨーロッパ特許第１７９，０２２号又は英国特許第２，１４０，０１０号に記載されている。この場合も、本発明の製剤で使用可能な個々の化合物は当業者が容易に決定できる
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンも当業者に周知の類の化合物である。実際に、エストロゲンとプロゲスチンは最も広く処方されている薬剤であり、例えば避妊や閉経後の女子のホルモン置換療法に単独又は組み合わせて使用されている。エストロゲンとプロゲスチンは天然産物と合成物がある。この類の化合物はエストロゲン又はプロゲステロン受容体アンタゴニストも含む。タモキシフェンやクロミフェン等の抗エストロゲン薬は乳癌や不妊症を治療するために使用されている。抗プロゲスチン薬は避妊薬及び抗癌剤として使用されると共に、分娩を誘発するため又は妊娠を終了するためにも使用されている。
【００５３】
アンドロゲン及び抗アンドロゲン薬もコレステロールから生合成されるので、エストロゲン及びプロゲスチンに構造的に関連している。これらの化合物はテストステロンを主成分とする。アンドロゲンは性機能低下症に使用され、筋肉発生を促進する。抗アンドロゲン薬は例えば前立腺過形成及び癌、アクネ並びに壮年性脱毛症の処置や、性犯罪者男子の性衝動の抑制に使用されている。エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは例えば“Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”第９版，Ｊ．Ｇ．Ｈａｎｄｍａｎ及びＬ．Ｅｌｉｍｂｉｒｄ編，第５７〜６０章，１４１１〜１４８５頁，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６）又は“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”第２版，Ｗ．Ｏ．Ｆｏｙｅ編，第２１章，４９５〜５５９頁，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８１）に記載されている。
【００５４】
エストロゲン、プロゲスチン及びアンドロゲンは食用動物の成長促進剤として畜産業でも使用されている。これらの類の化合物がウシ、ヒツジ、ブタ、家禽、ウサギ等の動物で成長促進ステロイドとして作用することは当技術分野で公知である。動物の成長を促進するための送達システムは例えば米国特許第５，４０１，５０７号、米国特許第５，２８８，４６９号、米国特許第４，７５８，４３５号、米国特許第４，６８６，０９２号、米国特許第５，０７２，７１６号及び米国特許第５，４１９，９１０号に記載されている。
【００５５】
ＮＳＡＩＤは当技術分野で周知である。この群に属する類の化合物としては、サリチル酸誘導体、パラアミノフェノール誘導体、インドール及びインデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸（フェナメート）、エノール酸及びアルカノンが挙げられる。ＮＳＡＩＤはシクロオキシゲナーゼを不可逆的又は可逆的に阻害することによりプロスタグランジン生合成を妨害することによりその活性を発揮する。ＣＯＸ−２受容体を阻害することにより作用するＣＯＸ−２阻害剤もこの類に含まれる。この群の化合物は鎮痛、解熱及び非ステロイド抗炎症性をもつ。これらの類に属する化合物は例えばＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｌｍａｎの第２７章、６１７〜６５８頁又はＦｏｙｅの第２０章、５６１〜５９０頁と、米国特許第３，８９６，１４５号、米国特許第３，３３７，５７０号、米国特許第３，９０４，６８２号、米国特許第４，００９，１９７号、米国特許第４，２２３，２９９号及び米国特許第２，５６２，８３０号に記載されており、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘにも具体的な物質が記載されている。
【００５６】
マクロライドは１個以上のデオキシ糖が結合した多員ラクトン環を含む類の抗生物質である。マクロライドは一般に制菌性であるが、非常に感受性の生物に高濃度で使用すると殺菌性であることが分かっている。マクロライドはグラム陽性球菌及び杆菌に対して最も有効であるが、グラム陰性生物にも多少の活性をもつ場合がある。マクロライドは５０Ｓリボソームサブユニットに可逆的に結合することにより細菌タンパク質合成を阻害することによりその制菌活性を発揮する。（“Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｌｍａｎ’ｓ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，”第９版，Ｊ．Ｇ．Ｈａｄｍａｎ  ＆  Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編，第４７章，１１３５〜１１４０頁，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｙｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９６））。
【００５７】
マクロライドは一般に無色であり、通常は結晶質である。この類の化合物は一般に中性付近の溶液中で安定であるが、酸又は塩基溶液中では限られた安定性しかもたない。この理由は、酸ではグリコシド結合が加水分解し、塩基ではラクトン環が鹸化するためである（“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”第２版，Ｗ．Ｆ．Ｆｏｙｅ編，第３１章，７８２〜７８５頁，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８１））。従って、マクロライド系抗生物質の静脈内、筋肉内、皮下等の非経口投与用医薬又は獣医薬組成物が必要とされている。
【００５８】
マクロライドは多数の有機溶媒に可溶性であるが、低水溶性であるため、本発明の生体活性物質として利用できる。マクロライドの有機溶媒系溶液はヒト及び獣医学実地で筋肉内及び皮下経路投与に使用されている。
【００５９】
マクロライドは一般にエリスロマイシンとその誘導体及び他の誘導体（例えばアザライド）を含む。エリスロマイシン（ＭＷ７３３．９４ダルトン）はＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｅｒｙｔｈｒｅｏｕｓ株の増殖により生産されるマクロライド系抗生物質の普通名である。エリスロマイシンは３種のエリスロマイシンＡ、Ｂ及びＣの混合物であり、エリスロマイシンＡを主成分とする。その化学名は（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊，７Ｒ＊，９Ｒ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１３Ｓ＊，１４Ｒ＊）−４［（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキサビラノシル）−オキシ］−１４−エチル−７，１２，１３−トリヒドロキシ−３，５，７，９，１１，１３−ヘキサメチル−６−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキサピラノシル］オキシ］オキサシクロテトラデカン−２，１０−ジオン（Ｃ３７Ｈ６７ＮＯ１３）である。
【００６０】
エリスロマイシンは多数のグラム陽性細菌及び一部のグラム陰性細菌と、マイコプラズマ、スピロヘータ、クラミジア及びリケッチア等の他の生物に対して広範な主に制菌性の作用をもつ。ヒトでは、多様な感染の治療に有用である。ウシ、ブタ及びヒツジでは肺炎、乳腺炎、子宮炎、鼻炎及び気管支炎等の感染性疾患の治療に獣医学実地で広く利用されている。
【００６１】
エリスロマイシンの他の誘導体としては、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリスチナマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、チロシン、トロレアンドマイシン及びバージニアマイシンが挙げられる。エリスロマイシンの場合と同様に、これらの誘導体の多くは成分混合物として存在する。例えば、カルボマイシンはカルボマイシンＡとカルボマイシンＢの混合物である。ロイコマイシンは種々の割合の成分Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ９、Ｂ１−Ｂ４、Ｕ及びＶの混合物として存在する。成分Ａ３はジョサマイシンとしても知られており、ロイコマイシンＶはミコマイシンとしても知られている。ミデカマイシンの主成分はミデカマイシンＡであり、副次的成分はミデカマイシンＡ２、Ａ３及びＡ４である。同様に、ミカマイシンは成分ミカマイシンＡ及びＢの混合物である。ミカマイシンＡはバージニアマイシンＭ１としても知られている。プリスチナマイシンは夫々バージニアマイシンＢ２、Ｂ１３及びＢ２に等しいプリスチナマイシンＩＡ、ＩＢ及びＩＣと、バージニアマイシンＭ１及び２６，２７−ジヒドロバージニアマイシンＭ１に等しいプリスチナマイシンＩＩＡ及びＩＩＢから構成される。スピラマイシンはスピラマイシンＩ、ＩＩ及びＩＩＩの３成分から構成される。バージニアマイシンはバージニアマイシンＳ１とバージニアマイシンＭ１から構成される。本発明ではこれらの全成分を使用することができる。これらのマクロライド源は当業者に周知であり、“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，”第１２版，Ｓ．Ｂｕｄａｒａｒｉ編，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ（１９９６）等の参考文献に記載されている。
【００６２】
アザライドはエリスロマイシンＡに関連する半合成マクロライド系抗生物質であり、類似の溶解性を示す。アジスロマイシンの構造は公知である。有用なアザライド化合物は参考資料として本明細書の一部とするヨーロッパ特許第５０８６９９号に開示されている。本発明ではマクロライド化合物の対応する塩基及び酸付加塩とエステル誘導体も使用する。これらの塩は対応する有機又は無機酸又は塩基から形成される。これらの誘導体としては、通常の塩酸塩及びリン酸塩に加え、酢酸エステル、プロピオン酸エステル及び酪酸エステルが挙げられる。これらの誘導体は種々の名称をもつ。例えば、オレアンドマイシンのリン酸塩はマトロマイシンであり、トリアセチル誘導体はトロレアンドマイシンである。ロキタマイシンはロイコマイシンＶ４Ｂ−ブタノエート，３Ｂ−プロピオネートである。
【００６３】
本発明の実地では他の抗生物質も生体活性物質として使用することができる。
【００６４】
生体活性物質は例えばペプチド又はタンパク質でもよい。生体活性物質は細胞及び組織の増殖及び生存を促進するか、例えば血球、神経細胞、筋肉、骨髄、骨細胞及び組織等の機能細胞の活性を増加することが可能な物質又はその代謝性前駆物質でもよい。例えば、生体活性物質は例えばガングリオシド、ホスファチジルセリン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子等の神経増殖促進物質とすることができる。組織増殖を促進するためには、生体活性物質は硬軟組織増殖促進物質又はその組み合わせとすることができる。利用可能な組織増殖促進物質としては、例えばフィブロネクチン（ＦＮ）、内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、セメント質結合エキス（ＣＡＥ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、歯根膜細胞増殖因子、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、動物成長ホルモン、結晶板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、タンパク質増殖因子インターロイキンン−１（ＩＬ−１）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ−２）、インスリン様増殖因子ＩＩ（ＩＬＧＦ−ＩＩ）、ヒトαトロンビン（ＨＡＴ）、骨誘導因子（ＯＩＦ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）又はその誘導タンパク質、脱塩骨マトリックス及びその放出因子が挙げられる。更に、生体活性物質はヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、ジ又はポリホスホン酸、抗エストロゲン薬、フッ化ナトリウム製剤、天然骨に類似するリン酸対カルシウム比をもつ物質等の骨成長促進物質でもよい。骨成長促進物質は例えば骨細片、骨結晶又は骨及び／又は歯の無機分、合成ヒドロキシアパタイト、又は他の適当な形態とすることができる。生体活性物質は更に、例えば骨吸収を抑制、骨無機質化を促進又は石灰化を抑制することにより異常カルシウム及びリン酸代謝等の代謝性骨疾患を治療することが可能なものでもよい。例えば、その開示内容を参考資料として本明細書の一部とするＢｅｎｅｄｉｃｔらの米国特許第４，９３９，１３１号、Ｇａｌｌらの米国特許第４，９４２，１５７号、Ｙｏｕｎｇの米国特許第４，８９４，３７３号、Ｗａｌｓｄｏｒｆらの米国特許第４，９０４，４７８号、Ｂａｙｌｉｎｋの米国特許第４，９１１，９３１号、Ｈａｙｗａｒｄらの米国特許第４，９１６，２４１号、Ｐｅｔｅｒｌｉｋらの米国特許第４，９２１，６９７号、Ｂｏｌａｎｄｅｒらの米国特許第４，９０２，２９６号、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４，２９４，７５３号、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４，４５５，２５６号、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４，５２６，９０９号、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４，５６３，４８９号、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４，５９６，５７４号、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４，６１９，９８９号、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４，７６１，４７１号、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４，７８９，７３２号、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４，７９５，８０４号及びＵｒｉｓｔの米国特許第４，８５７，４５６号参照。
【００６５】
更に、生物学的に活性な物質即ち生体活性物質は抗新生物剤、抗腫瘍剤又は抗癌剤でもよい。
【００６６】
生体活性物質は例えば非荷電分子、分子錯体、塩、エーテル、エステル、アミド又は他の形態で組成物に加え、有効な生物又は生理活性を提供することができる。
【００６７】
本発明の実地で有用な生体活性物質については、参考資料として本明細書の一部とするＷｉｌｌｉａｍｓとＣｈｅｒｎの米国及びＰＣＴ出願“Ｌｏｎｇ  Ａｃｔｉｎｇ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  Ｃａｓｔｏｒ  Ｏｉｌ”（１９９８年９月１４日出願米国特許出願第０９／１５２７７号及びＰＣＴ出願ＵＳ９８／１９０号、優先権米国出願第６０／０６７，３７４号）も参照されたい。
【００６８】
以上の説明から明らかなように、生体活性物質は種々のものを利用できる。本発明の製剤で使用するのに適した量は、宿主又は患者又は動物又はヒトの該当種、年齢、体重、一般健康状態及び性別、処置する症状並びに生体活性物質のＬＤ５０及び他の特性等の医学、獣医学又は製剤分野の当業者に一般に考慮される因子を考慮して当技術分野の知識と本明細書の開示から不当な実験を経ずに当業者が決定できる。
【００６９】
従って、本発明の組成物は最終的に医師又は獣医又は場合によっては歯科医等の患者又は宿主又は動物又はヒトの担当医療専門家の知識とプロトコールに従って実施される。特定組成物の選択は処置する病状又は症状に依存し、担当医療専門家により行われる。注射器又は液体を組織に投与するための他の手段を利用することができる。患者、宿主、動物又はヒトに投与する組成物の量と濃度は一般に所期処置を行うために十分な値とする。生体活性物質の投与量と放出速度は生体活性物質の製造業者の推奨に従う。一般に、液体ポリマー製剤中の生体活性物質の濃度は混合物１ｇ当たり０．０１ｍｇ〜４００ｍｇとすることができる。
【００７０】
所定の態様では、本発明は
（ａ）疎水性生体活性物質１〜３０％ｗ／ｖと、
（ｂ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー１〜２０％ｗ／ｖと、
（ｃ）親水性溶媒と親油性溶媒の容量比が約８０：２０〜約５：９５である親水性溶媒と親油性溶媒の混合物を含む疎水性生体活性物質の制御放出用液体ポリマー組成物を提供する。
【００７１】
所定の好適態様では、生体活性物質（例えば少なくとも１種の疎水性生体活性物質）は１〜１０％ｗ／ｖ、より好ましくは５〜１０％ｗ／ｖの濃度で存在する。
【００７２】
別の好適態様では、ポリマー（例えばポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー）は１〜１０％ｗ／ｖ、より好ましくは１〜５％ｗ／ｖの濃度で存在する。
【００７３】
別の好適態様では、ポリマー（例えばポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー）と生体活性物質（例えば少なくとも１種の疎水性生体活性物質）の重量比は１：１以下、より好ましくは０．５：１〜１：１である。
【００７４】
更に別の好適態様では、前記親水性溶媒と親油性溶媒の比は約６５：３５〜約３５：６５である。
【００７５】
本発明の別の側面では、
（ａ）疎水性生体活性物質と、
（ｂ）ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と、
（ｃ）グリセロールホルマールとトリアセチンの混合物を含む疎水性生体活性物質の制御放出用液体ポリマー組成物が提供される。
【００７６】
本発明の別の側面では、本明細書に記載する液体ポリマー組成物を動物に注射することを特徴とする少なくとも１種の生体活性物質（例えば少なくとも１種の疎水性生体活性物質）の制御放出方法が提供される。
【００７７】
上記説明に加え、本明細書で使用する用語は特に指定しない限り、次のように定義される。
【００７８】
「ポリマー」は「コポリマー」を含み、「コポリマー」は少なくとも２種のモノマーの重合により得られるポリマーであり、従って、「コポリマー」は「ターポリマー」又は２、３種以上のモノマーからなるポリマーを含むことができる。
【００７９】
「疎水性生体活性物質」とは室温水溶度が＜２％、好ましくは＜１％のヒト又は動物健康に有用な化合物を意味する。本発明に適した疎水性生体活性物質の非限定的な例としては、アベルメクチン（例えばイベルメクチン、エプリノメクチン等）、ミルベマイシン、フェニルピラゾール、米国特許第５，３９９，５８２号及びＷＯ９６／２９０７３に開示されているようなノジュリスポリン酸と誘導体、安息香酸エストラジオール、酢酸トレンボロン、プロゲステロン、ノルエチステロン、非水溶性ＮＳＡＩＤ等が挙げられる。
【００８０】
「ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）」とは９５：０５〜５０：５０、好ましくは７２：２５〜６５：３５のラクチド：グリコリド比をもつ乳酸とグリコール酸のコポリマーを意味する。乳酸はｄ−又はｌ−又はｄｌ−のいずれでもよい。コポリマーは上記パラメーターの範囲内で単純コポリマーでもよいし、コポリマー混合物でもよい。
【００８１】
「親水性溶媒」とは水混和性溶媒、好ましくは１：９〜９：１の比で水と混合すると単相溶液を形成するものを意味する。本発明に適した親水性溶媒の非限定的な例としては、グリセロールホルマール、グリコフラール、Ｎ−メチルピロリドン、２−ピロリドン、イソプロピリデングリセロール、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテル、及びその混合物が挙げられる。
【００８２】
「親油性溶媒」とは好ましくは室温水溶度が１０％未満の非水混和性溶媒を意味する。本発明に適した親油性溶媒の非限定的な例としては、トリアセチン、安息香酸ベンジル及びその混合物が挙げられる。
【００８３】
本発明の液体組成物は既存の液体注射用製剤に一般に付随する突発薬剤放出を生じることなく、一旦注射すると長期薬剤放出を提供することが可能である。理論に結び付けるものではないが、本発明の液体製剤を注射すると、親水性溶媒の一部は生体活性化合物を溶解した蓄積物から拡散するが、（「半固体」であると思われる）液体コアの周囲のポリマーからなる皮膜と共にまず蓄積物を形成すると仮定される。蓄積物からの初期薬剤放出は主にこの皮膜の透過により行われる。皮膜の透過率と初期薬剤送達速度は所与ポリマー及び薬剤濃度で液体ビヒクル中の親水性溶媒と親油性溶媒の割合により制御される。時間の経過に伴い、蓄積物はその液体ビヒクルを失い、ポリマーの分解は徐々に有意薬剤放出メカニズムとなる。従って、液体製剤組成を適正に調節するならば、透過と侵食を同時に制御した薬剤送達が可能になり、長期間にわたって安定した長期薬剤放出プロフィルが得られる。従って、必ずしも特定理論に結び付ける意図はないが、蓄積物は従来技術の組成物に付随する固体又は他の物理的形態を必ずしも形成することなく生分解する。
【００８４】
本発明の液体組成物には親油性溶媒が存在するため、生体活性化合物の初期送達量が減り、多量の親水性ビヒクルを使用している既存の液体注射用製剤に一般に付随する突発薬剤放出が避けられる。親水性溶媒の存在は生体活性化合物の沈殿を防止しながらポリマー皮膜の形成を助長するので、親油性ビヒクルのみを使用する場合に得られるよりも著しく高い薬剤送達レベルが可能になる。本発明では、親水性溶媒と親油性溶媒の好適比は８０：２０〜２０：８０、最も好ましくは６５：３５〜３５：６５である。
【００８５】
本発明の液体製剤の性能に影響を与えると思われる他の因子としては、（１）ポリマー（例えばＰＬＧＡポリマー）濃度、（２）生体活性化合物とポリマーの相対割合、（３）ポリマー中のコモノマー（例えばラクチド：グリコリド）比、及び（４）ポリマーの分子量が挙げられる。因子（３）及び（４）は当技術分野で周知であった（本明細書に引用する文献参照）。しかし、本発明は特に（１）及び（２）の点で既存技術と著しく異なる。
【００８６】
本発明の液体製剤は比較的安定した薬剤送達速度を維持すると同時に妥当な長期薬剤送達期間（３カ月以上）を確保するために、ポリマー（例えばＰＬＧＡポリマー）含量を２０％以下、好ましくは１０％未満にする。従って、本発明の製剤中のポリマー（例えばＰＬＧＡ）の濃度は、ポリマー（例えばＰＬＧＡポリマー）の割合が実質的に高い公知製剤とは非常に対照的である。液体製剤中の生体活性物質の濃度は１％〜３０％とすることができる。生体活性物質に対するポリマー（例えばＰＬＧＡポリマー）の割合は１：１以下であることが好ましく、この比も一般に処方されている割合よりも実質的に低い。本明細書に記載する範囲内で、ポリマー濃度を高くすると薬剤送達速度は低下し、ポリマー：生体活性化合物比を増加すると、同様に薬剤送達速度は低下する。
【００８７】
液体組成物は滅菌注射用製剤に使用されている通常製造条件下で全固体成分をビヒクルに溶解することにより製造することができる。本発明の組成物は、非限定的な例として抗菌剤、酸化防止剤等の非経口製剤で一般に使用されている他の不活性物質を加えてもよい。
【００８８】
本発明の液体組成物はヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ウマ、ネコ等の温血動物（例えばヒト、愛玩動物及び家畜等の哺乳動物）に筋肉内又は皮下注射により投与される。製剤は一般に生体活性化合物１〜３０％、好ましくは１〜１０％を含むように製造される。例えば、体重５０ｋｇのウシを処置するために好適な用量は約１ｍｌであるが、製剤は溶液１ｍｌ当たりアベルメクチン化合物５０〜１００ｍｇ即ち５〜１０％ｗ／ｖを含有する。しかし、化合物の活性と被投与動物により、１％程度の低い生体活性化合物濃度も使用可能である。
【００８９】
以下、実施例により本発明を例示するが、以下の実施例により発明の範囲を制限するものではない。
【００９０】
実施例１：６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールを含有する長時間作用型注射用製剤の製造
ポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５（ＰＬＧＡ，０．２５ｇ）を十分量のグリセロールホルマールに溶かし、２．５ｍｌ溶液とした。別のフラスコでポリ（ＤＬ−ラクチド／グリコリド）７５／２５（０．２５ｇ）を十分量のトリアセチンに溶かし、２．５ｍｌ溶液とした。２種のＰＬＧＡ溶液をよく混合し、活性成分（０．５０ｇ）を入れたフラスコに加えた。活性成分が溶けるまでフラスコの内容物を混合し、得られた溶液を滅菌濾過してバイアルに加え、密閉した。
【００９１】
実施例２：イベルメクチンを含有する長時間作用型注射用製剤の製造
実施例１の一般手順に従い、下記イベルメクチン製剤を製造した。
【００９２】
【表１】
0004829405.tif 000002
【００９３】
比較のため、即ち従来技術の組成物に比較して本発明の溶媒の使用量が如何に少量であるかを例証するために、本実施例の製剤１では親油性溶媒トリアセチン約１６．４５重量％、本実施例の製剤２では親油性溶媒トリアセチン約２９重量％、本実施例の製剤３では親油性溶媒トリアセチン約４２重量％、本実施例の製剤４では親油性溶媒トリアセチン約４３重量％を使用した。
【００９４】
実施例３：エプリノメクチンを含有する長時間作用型注射用製剤の製造
実施例１の一般手順に従い、下記エプリノメクチン製剤を製造した。
【００９５】
【表２】
0004829405.tif 000003
【００９６】
比較のため、即ち従来技術の組成物に比較して本発明の溶媒の使用量が如何に少量であるかを例証するために、本実施例の製剤２では親油性溶媒トリアセチン約４５重量％を使用した。上記一般説明に記載したように、本発明の製剤では親油性溶媒を溶媒容量の１００％にしてもよいことに留意されたい。
【００９７】
実施例４：６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールを含む長時間作用型注射用製剤のイヌにおける対ノミ活性
ビーグル犬３頭に実施例１の製剤１０ｍｇ／ｋｇを１回皮下投与した。少なくとも投与前６時間と投与後６時間はイヌを絶食させた。１日目（０日＝薬剤投与日）に動物にノミ約１００匹を侵入させた。侵入から約４８時間後に動物の毛を梳かし、ノミを数えて取り出した。１２日及び２６日目に動物にノミを侵入させ、侵入から約４８時間後に動物の毛を梳かし、ノミを数えて取り出した。侵入／計数を約１カ毎に繰り返した。
【００９８】
投与後０日目の１、２、３及び６時間と、投与後１日目の１及び２４時間と、嘔吐が観察された全時点で動物から血液試料を採取した。ノミ数を測定した時点でも血液試料を採取した。投与後６時間にわたって１時間毎に動物が嘔吐したか否かを調べた。処置動物では嘔吐を生じることなく、＞１２カ月間にわたって１００％に近い効力が立証された。各イヌの血漿中濃度プロフィルを図１に示す。
【００９９】
実施例５：ウシにおける長時間作用型イベルメクチン製剤の血漿中濃度プロフィル
健康なウシに実施例２のイベルメクチン製剤１、２及び３を投与し、血漿中イベルメクチン濃度を測定した。各群５頭（一般に体重１２５〜２５０ｋｇ）に各製剤１ｍｇ／ｋｇを１回皮下注射した。１〜７日（毎日）、１０、１４日目とその後１５週間にわたって毎週各処置動物からヘパリン化血液試料１０ｍｌを採取した。血漿中濃度プロフィル（各群５頭の平均）を図２に示す。
【０１００】
実施例６：ブタにおける長時間作用型エプリノメクチン製剤の血漿中濃度プロフィル
実施例３のエプリノメクチン製剤２をブタに投与し、血漿中エプリノメクチン濃度を測定した。（−５０日目にＴｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｓｕｉｓの感染性卵２，０００個を接種し、０日目にＯｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ種の感染性幼虫１５，０００匹を経口接種した）ブタ３頭に実施例３の製剤２を用量１．５ｍｇ／ｋｇで皮下注射した。３、７日目とその後毎週各処置動物から血液試料１０ｍｌを採取した。（１００％グリセロールホルマール中に薬剤／ＰＬＧＡを含む代替製剤と共に）血漿中濃度プロフィルを図３に示す。
【０１０１】
以上、本発明の好適態様を詳細に説明したが、請求の範囲に記載する発明は上記特定態様に限定されず、本発明の精神又は範囲から逸脱せずに多数の変形が可能であると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例１の製剤を投与したイヌにおける６−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−硫黄ペンタフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ピラゾールの血漿中濃度を示す。
【図２】  実施例２の３種のイベルメクチン製剤を投与したウシにおけるイベルメクチンの血漿中濃度を示す。
【図３】  実施例３のエプリノメクチン製剤を投与したブタにおけるエプリノメクチンの血漿中濃度を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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