【手続補正書】
【提出日】平成15年11月27日(2003.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
その塩基の形で又は生理学的に許容性の塩の形で式Ｉ
【化１】
1997221460.tif 000001
（式中、ＸはＯ又はＳを示し、
Ｒ1 はＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ5-7-シクロアルキル又はハロゲン化されたＣ1-6-アルキルを示し、
【化２】
1997221460.tif 000002
R2はＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ5-7-シクロアルキルメチル、置換された又は置換されていないフエニル又は置換された又は置換されていないベンジルを示す。）
の１- フエニル -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサン -１- オール化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】
式Ｉ
【化３０】
1997221460.tif 000003
（式中ＸはＯ又はＳを示し、
Ｒ1 はＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ5-7-シクロアルキル又はハロゲン化されたＣ1-6-アルキル、ベンジル、ジアリールアルキルシリル又はトリアルキルシリルを示し、
【化３１】
1997221460.tif 000004
Ｒ2 はＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ5-7-シクロアルキルメチル、置換された又は置換されていないフエニル又は置換された又は置換されていないベンジルを示す。）
の１- フエニル -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサン -１- オール化合物を製造する方法に於て、式ＸＶ
【化３２】
1997221460.tif 000005
（式中Ａは分枝状又は非分枝状Ｃn Ｈ2n- 基であり、ｎは２〜６の整数である。  ）
のケトンをジメチルアンモニウムメチレンクロライドと反応させ、式ＸＶＩ
【化３３】
1997221460.tif 000006
のβ- ジメチルアミノケトンとし、次いでこれから式ＶＩＩＩ
【化３４】
1997221460.tif 000007
（式中ＱはＭｇＣｌ，ＭｇＢｒ，ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
の金属有機化合物を用いて式ＸＶＩＩ
【化３５】
1997221460.tif 000008
の化合物を製造し、次いでこれをプロトン触媒によって脱アセタール化して式ＸＶＩＩＩ
【化３６】
1997221460.tif 000009
の化合物とし、得られた式ＸＶＩＩＩの化合物を還元して、式ＸＩＸ
【化３７】
1997221460.tif 000010
の４- ヒドロキシ- 誘導体とし、これから引き続きのアルコラート形成及び式ＩＩＩ
Ｒ2 −Ｇ
（式中ＧはＣｌ，Ｂｒ，Ｉ又はトルエンスルホニルオキシである。）
の化合物との反応によって式Ｉの化合物
【化３８】
1997221460.tif 000011
を製造するか、あるいは得られた式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＸ
【化３９】
1997221460.tif 000012
（式中ｎは１〜３の整数を示す。）
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物
【化４０】
1997221460.tif 000013
とし、場合によりこれを水素添加して式Ｉの化合物
【化４１】
1997221460.tif 000014
とすることを特徴とする、上記式Ｉの化合物の製造方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【課題を解決するための手段】
したがって本発明の対象は、その塩基の形で又は生理学的に許容性な酸の塩の形で式Ｉ


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
の化合物とし、これを式ＶＩＩＩの金属有機化合物（式中ＱはＭｇＣｌ，ＭｇＢｒ，ＭｇＩ又はＬｉを示す。）に変えることを特徴とする、上記式Ｉの化合物の製造方法である。
式ＸＩの化合物を、式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物とを脂肪族又は環状エーテル、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で３０℃〜１００℃の温度で反応させることによって製造することができる。化合物ＸＩの収量を増加させるために、たとえば１，２- ジブロモメタンを添加することができる。次いで式ＸＩの化合物からアセタール基を離脱して、対応する式ＸＩＩの化合物が得られる。ギ酸、無水酢酸又は無機酸クロライドと式ＸＩＩの化合物とを２０℃〜１２０℃の温度で反応させて、オレフイン混合物とする。オレフイン混合物から化合物ＩＩｂを公知分離方法によって、たとえばカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
本発明による化合物を生理学的に許容性な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造に水性溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
クロマトグラフィー法に対する溶離剤の混合割合を容量／容量で記載する。
ラセミ体分離をキラセル(Chiracel)ＯＤカラム(Daicel Chemical Industries,ＬＴＤ社製）で実施する。
ｍｐは融点である。
例１：
（１ＲＳ，２ＲＳ、４ＲＳ)-４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（１）  マグネシウムチップ２．４２ｇ（１００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍｌ中で攪拌し、テトラヒドロフラン６４ｍｌ中に溶解された１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン１２．７ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間還流煮沸し、次いで５〜１０℃に冷却する。次いでこの温度でテトラヒドロフラン６５ｍｌ中に溶解された４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン(J. R. Hwu等, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1984, 721-723)１３ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間室温で攪拌し、５〜１０℃に冷却し、グリニャール- 溶液を２０％塩化アンモニウム溶液１１０ｍｌの添加によって分解する。反応混合物をエーテル１８０ｍｌで希釈する。次いで相を分離する。水性相を２回エーテル１８０ｍｌで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留して除去する。残留物（２５ｇ）を、シリカゲルで充填された６×３０ｃｍカラム上に加え、先ずエーテル／ｎ- ヘキサン１：１で、次いでエーテル／ｎ- ヘキサン３：１で溶離する。純粋な塩基１０．９ｇが得られ、これをエーテル／２- ブタノン中に取りトリメチルクロルシラン/ 水を加える。結晶性ハイドロクロライド（１）１０．６ｇが得られる。
収率：理論値の５３％
ｍｐ：１５６℃〜１５８℃
例２：
（１）の対掌体：
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ)-４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド〔（−）１〕及び
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ)-４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド〔（＋）１〕  化合物（１）からジクロロメタン／水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基を遊離し、溶液を乾燥して、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。〔（−）１〕と〔（＋）１〕の塩基が得られ、これらを２- ブタノン中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。そのハイドロクロライドが得られる。
〔（−）１〕：収率：理論値の４２．８％
ｍｐ：２１２〜２１４℃
〔α〕RTD ＝−２０．５o （水、ｃ＝１）
〔（＋）１〕：収率：理論値の４０％
ｍｐ：２１３〜２１５℃
〔α〕RTD ＝２１．８o （水、ｃ＝１）
例３：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１-(メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２）
１- ブロモ -３- エトキシ- ベンゼンと４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール６：１で精製し、次いで２- ブタノン中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。化合物（２）が、理論値の４３％の収率で得られる。
ｍｐ：２０５〜２０７℃．
例４：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- イソプロポキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３）
１- ブロモ -３- イソプロポキシ- ベンゼンと４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール６：１で精製し、次いで２- ブタノン／エーテル中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。化合物（３）が、理論値の３５％の収率で得られる。
ｍｐ：１６６〜１６７℃．
例５：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１- 〔３-(２- メチル- アリルオキシ)-フエニル〕 -シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（４）
１- ブロモ -３- ヒドロキシ- ベンゼンを３- クロロ -２- メチル -１- プロペンでアルキル化して製造された１- ブロモ -３-(２- メチル- アリルオキシ)-ベンゼンと４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール９：１で精製し、次いでエーテル中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。化合物（４）が、得られる。
収率：理論値の３３％
ｍｐ：１６６〜１６７℃．
例６：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-３-(４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（５）  （３- ブロモ- フエノキシ)-ｔ.-ブチル- ジメチル- シランと４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介して酢酸エステルで精製する。次いでシリル- 保護基を希塩酸でテトラヒドロフラン中で離脱し、生成物をシリカゲルカラムを介して酢酸エステル／メタノール２：１で精製する。次いでテトラヒドロフラン中に取り、濃塩酸を加える。化合物（５）が理論値の４７％の全収率で得られる。
ｍｐ：２４５〜２４７℃（分解）．
例７：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メチル- スルフアニル- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（６）
１- ブロモ -３- メチルスルフアニル- ベンゾールと４- ベンジルオキシ -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノンとを例１に記載した条件に従って反応させる。例１の条件と異なって、エーテルを溶剤として使用し、収率を増加させるために、混合物に１，２- ジブロモメタンを加える。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してｎ- ヘキサン、ジイソプロピルエーテル及びエーテルで精製し、次いで２- ブタノン／エーテル中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。結晶性化合物（６）が、理論値の４３％の収率で得られる。
ｍｐ：１９４〜１９８℃（分解）．
例８：
（６）の対掌体：
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ)-４- ベンジルオキシ -２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１-(３- メチル- スルフアニル- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド〔（−）６〕
及び
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ)-４- ベンジルオキシ -２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１-(３- メチル- スルフアニル- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド〔（＋）６〕
化合物（６）から、メチレンクロライド／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離し、溶液を乾燥し、メチレンクロライドを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。化合物〔（−）６〕及び〔（＋）６〕の塩基が得られ、２- ブタノン及び少量のジイソプロピルエーテル中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。そのハイドロクロライドが得られる。〔（−）６〕：収率：理論値の５７％
ｍｐ：１９５〜１９６℃
〔α〕RTD ＝−１９o （水、ｃ＝１）
〔（＋）６〕：収率：理論値の５０％
ｍｐ：１９４〜１９４．５℃
〔α〕RTD ＝２０o （水、ｃ＝１）．
例９：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -４-(３- メトキシベンジルオキシ)-１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（７）
１．段階：
４-(３- メトキシベンジルオキシ)-シクロヘキサノン（８）
鉱油（０．１１モル）中に６０％水素化ナトリウム４．４ｇを、無水ジメチルホルムアミド３５ｍｌ中で窒素雰囲気下で攪拌する。１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オール１５．７ｇ（０．１モル）をジメチルホルムアミド６５ｍｌ中に溶解する。この溶液を、水素化ナトリウム懸濁液に滴下する。次いでジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に溶解された１- クロロメチル -３- メトキシ- ベンゼン１６ｍｌ（０．１１モル）を加える。３０分間６０℃で攪拌し、氷上に加え、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤の蒸発後、粗生成物２９ｇが得られる。アセタール分解のために、テトラヒドロフラン１９０ｍｌ及び濃塩酸５０ｍｌから成る混合物と共に１時間攪拌する。飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、相を分離し、エーテルで抽出し、乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、得られた化合物（８）をシリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテルで精製する。
収量：１４ｇ（理論値の６０％）．
２．段階：
２- ジメチルアミノメチル -４-(３- メトキシベンジルオキシ)-シクロヘキサノン（９）
化合物（８）１１．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．８４ｇ（２８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン、ハイドロクロライド２．２６ｇ（２８ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍｌ中で溶解し、１５分間１０５℃の浴中で攪拌する。溶剤の蒸発後、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性ｐＨ- 値を調整し、マンニッヒ- 塩基をジクロロメタンで抽出する。溶液を乾燥し、溶剤を蒸留する。化合物（９）１２．１ｇが得られ、これは理論値の８０％である。
３．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -４-(３- メトキシベンジニオキシ)-１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（７）
マンニッヒ- 化合物（９）と１- ブロモ -３- メトキシベンゼンとを、例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基混合物（４- 位の置換基がＯＨに対してシス及びトランス）を、シリカゲルカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル、エーテル、次いで酢酸エステル／メタノールで順次に溶離する。次いで２つの異性体をシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール７：１で精製し、２- ブタノン中に取り、トリメチルクロロシラン／水で、場合によりエーテルの添加下に加える。化合物（７）のシス型が収率７．５％、ｍｐ１５１〜１５３℃で、化合物（７）のトランス型が理論値の２０％の収率、ｍｐ１３３〜１３５℃で得られる。
例１０：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- アリルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシフエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（１０）
１．段階：
８- アリルオキシ -１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン（１１）
１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オール２３．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド１２０ｍｌ中に窒素雰囲気下で溶解する。鉱油（１６５ｍｍｏｌ）中の５０％水素化ナトリウム７．９ｇを添加後、２０℃で１時間攪拌する。アリルブロマイド１４．３ｍｌ（１６５ｍｍｏｌ）の添加後、７０℃に加熱し、１時間攪拌する。その後水１６０ｍｌを加え、１０℃〜１５℃で３回エーテルで抽出し、１回水で、１回飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗生成物２４ｇ（理論値の８１％）が得られる。
２．段階：
４- アリルオキシ- シクロヘキサノン（１２）
化合物（１１）１９．８ｇ（０．１ｍｏｌ）をエーテル１２０ｍｌ及び６Ｎ塩酸４０ｍｌと共に２時間室温で攪拌する。次いで炭酸水素ナトリウムで中和し、３回エーテルで抽出し、エーテル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗生成物１５．２ｇが得られ、これをシリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテル／ｎ- ヘキサン３：１で精製する。
収量：１２．８ｇ（理論値の８３％）．
３．段階：
４- アリルオキシ -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン、ハイドロクロライド（１３）
化合物（１２）１５．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン、ハイドロクロライド４．１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を、酢酸３０ｍｌ中で２５分間１０５℃の浴中で攪拌する。酢酸を減圧蒸留し、残留物を２- ブタノン１１０ｍｌ中に溶解する。化合物（１３）が理論値の７７％の収率及びｍｐ１２５℃〜１２７℃で得られる。
４．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- アリルオキシ -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシフエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（１０）
塩基（１３）と１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテル／ジイソプロピルエーテル１：４で精製し、次いで２- ブタノン/ エーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、化合物（１０）が、理論値の３７％の収率で得られる。ｍｐ：８８℃〜９４℃．
例１１：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-４-(２- メチル -２- アリルオキシ)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（１４）
１．段階：
８-(２- メチル- アリルオキシ)-１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン
（１５）
化合物（１５）への変換を、１，４- ジオキサスピロ〔４．５〕デカン -８- オール及び２- メチル- アリルブロマイドを用いて例１０の段階１に記載した条件に従って実施する。得られた化合物（１５）をシリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテル／ｎ- ヘキサン１：２で精製する。化合物（１５）が淡色油状物として理論値の８１％の収率で得られる。
２．段階：
４-(２- メチル- アリルオキシ)-シクロヘキサノン（１６）
化合物（１５）のアセタール分解を、例１０の段階２に記載した条件に従って実施する。得られた化合物（１６）を、シリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテル／ｎ- ヘキサン２：１で精製する。化合物（１６）を油状物として理論値の６２％の収率で得られる。
３．段階：
２- ジメチルアミノメチル -４-(２- メチル -２- アリルオキシ) シクロヘキサノン、ハイドロクロライド（１７）
マンニッヒ反応を、化合物（１６）とジメチルアミン、ハイドロクロライドを用いて例１０の段階３に記載した条件に従って実施する。２- ブタノンから、化合物（１７）を理論値の３８％の収率で得られる。
ｍｐ：１１１℃〜１１２℃．
４．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-４-(２- メチル -２- アリルオキシ)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（１４）
化合物（１７）と１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介して酢酸エステル／メタノール１：１で精製し、次いでエーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、化合物（１４）が、理論値の３６％の収率で得られる。
ｍｐ：１１２℃〜１１４℃．
例１２：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -４-(２- メチル -２- アリルオキシ)-１- 〔３-(２- メチル -２- アリルオキシ)-フエニル〕- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（１８）
塩基（１７）と１- ブロモ -３-(２- メチル- アリルオキシ)-ベンゼンを例１に記載した条件に従って反応させる。粗生成物をシリカゲル上に加え、ジイソプロピルエーテル／エーテルで溶離する。得られた１- 位に関してエピマーの混合物をＨＰＬＣによってシス- 及びトランス- ジアステレオマーに分離し、次いで２- ブタノン／ジイソプロピルエーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、化合物（１８）を理論値の１８％の収率で得られる。
ｍｐ：１５１℃〜１５２.5℃．
例１３：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -４-(２- メチル -２- アリルオキシ)-１-(３- メチル- スルフアニルフェニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（１９）
化合物（１７）の塩基と１- ブロモ -３- メチルスルフアニル- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。例１に於ける条件と異なって、溶剤としてエーテルを使用し、収率を増加させるために１，２- ジブロモメタンを反応混合物中に加える。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテル／エーテル１：１で精製し、酢酸エステル中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、化合物（１９）が、理論値の４０％の収率で得られる。ｍｐ：１４６℃〜１５０℃．
例１４：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -４- イソブトキシ -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２０）１．段階：
４- イソブトキシ- シクロヘキサノン（２１）
化合物（１６）１６．９ｇ（０．１モル）を、メタノール９０ｍｌ中に溶解する。パラジウム- 炭（１０％Ｐｄ- 含有率）１．８ｇの添加後、室温及び常圧で水素添加する。次いで触媒を除去し、溶剤を減圧蒸留する。得られた粗生成物１５ｇを、エーテル６０ｍｌ及び４Ｎ塩酸３０ｍｌと１時間室温で攪拌する。次いで炭酸水素ナトリウムで中和し、エーテル相を分離し、２回エーテルで抽出する。エーテル性溶液を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、エーテルを蒸留する。得られた油状物１０．５ｇをシリカゲルカラムに介してジイソプロピルエーテル／ｎ- ヘキサン（１: 1 ）で精製する。化合物（２１）６．８５ｇが理論値の４０％の収率で得られる。
２．段階：
２- ジメチルアミノメチル -４- イソブトキシ- シクロヘキサノン、ハイドロクロライド（２２）
化合物（２１）とジメチルアミン、ハイドロクロライドとを例１０の段階３中に記載された条件に従って反応させる。２- ブタノンから式（２２）の化合物を理論値の５３％の収率で得られる。
ｍｐ：１１３℃〜１１５℃．
３．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -４- イソブトキシ -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２０）  化合物（２２）の塩基と１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介して酢酸エステル／メタノール１：１で精製し、次いでエーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加えた後、化合物（２０）が、理論値の３８％の収率で得られる。ｍｐ：１１２℃〜１１６℃．
例１５：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -４- イソブトキシ-(３- メチルスルフアニル- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２３）
化合物（２２）と１- ブロモ -３- メチルスルフアニル- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。例１に於ける条件と異なって、溶剤としてエーテルを使用し、収率を増加させるために１，２- ジブロモメタンを反応混合物中に加える。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテルで精製し、テトラヒドロフラン／エーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、化合物（２３）が理論値の３２％の収率で得られる。
ｍｐ：１２０℃〜１２２℃．
例１６：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-４- フエノキシ- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２４）
１．段階：
８- フエノキシ -１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン（２５）
鉱油（０．１２ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウム４４０ｍｇを、無水ジメチルホルムアミド９ｍｌ中で窒素雰囲気下に攪拌する。フエノール１．１ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、次いでジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解されたトルエン -４- スルホン酸 -１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- イルエステル３．１ｇ（１０ｍｍｏｌ）(Gray 等, J. Org. Chem., 35, (1970), 1525-1533) を加える。２時間８０℃〜８５℃の温度で攪拌する。冷却後、混合物を氷上に加え、エーテルで抽出し、溶液を希水酸化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤の蒸発後、粗生成物をシリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテルで精製する。化合物（２５）１．２７ｇ（理論値の５４％）が油状物として得られる。
２．段階：
４- フエノキシ- シクロヘキサノン（２６）
８- フエノキシ -１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン（２５）１１．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）をエーテル２５０ｍｌ中に溶解する。攪拌下に、水５０ｍｌ及び濃塩酸３７．５ｍｌを加える。２時間攪拌し、一晩放置する。引き続きの相分離後、エーテルで抽出し、飽和食塩溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留する。化合物（２６）９ｇ（理論値の９１％）が得られる。
３．段階：
２- ジメチルアミノメチル -４- フエノキシ- シクロヘキサノン、ハイドロクロライド（２７）
４- フエノキシ- シクロヘキサノン（２６）９．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド０．７６５ｇ（２５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン、ハイドロクロライド２．０８ｇ（２５ｍｍｏｌ）を、酢酸１７ｍｌ中で２０分間１０５℃の温度の油浴中で加熱する。その後溶剤を減圧蒸留し、残留物に２回２- ブタノンを加え、次いで２- ブタノンを蒸留により除去する。得られた塩を２- ブタノン３０ｍｌ中に取る。化合物（２７）２．８５ｇ（理論値の４０％）が得られる。ｍｐ：１０４℃〜１０６℃（理論値の４０％）．
４．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-４- フエノキシ- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２４）
化合物（２７）の塩基と１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼントを例１に記載した条件に対応して反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介して酢酸エステル／メタノール６：１で精製し、次いで２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加えた後、化合物（２４）が、理論値の４７％の収率で得られる。
ｍｐ：２１６℃〜２１８℃．
例１７：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- エトキシ- フエニル)-４- フエノキシ- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２８）
化合物（２７）の塩基と１- ブロモ -３- エトキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に対応して反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介して酢酸エステル／メタノール６：１で精製し、次いで２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加えた後、化合物（２８）が、理論値の４９％の収率で得られる。
ｍｐ：２３７℃〜２３９℃．
例１８：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- イソプロポキシ- フエニル)-４- フエノキシ- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（２９）
化合物（２７）の塩基と１- ブロモ -３- プロポキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に対応して反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介して酢酸エステル／メタノール６：１で精製し、次いで２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加えた後、化合物（２９）が、理論値の３８％の収率で得られる。
ｍｐ：２００℃〜２０２℃．
例１９：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-３-(２- ジメチルアミノメチル)-１- ヒドロキシ -４- フエノキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（３０）
化合物（２７）の塩基と１- ブロモ -３- ベンジルオキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に対応して反応させる。ベンジル基で保護されたフエノールが理論値の約５０％の収率（粗生成物）で得られる。次いでメタノール中に取り、パラジウム- 炭（１０％Ｐｄ- 含有率）を加え、ベンジル基を室温で常圧下に水素添加して離脱する。得られた塩基をシリカゲルカラムを介して酢酸エステル／メタノール６：１で精製し、次いで２- ブタノン中に取り、トリメチルクロロシラン/ 水を加えた後、化合物（３０）が、理論値の５０％の収率で得られる。
ｍｐ：２２０℃〜２２２℃．
例２０：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１- 〔３-(２- メチル- アリルオキシ)-フエニル〕 -４- フエノキシ- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３１）
化合物（２７）の塩基と１- ブロモ -３-(２- メチル- アリルオキシ)-ベンゼンとを例１に記載した条件に対応して反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテルで精製し、次いで２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加えた後、化合物（３１）が、理論値の５１％の収率で得られる。ｍｐ：１９３℃〜１９５℃．
例２１：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -４-(３- メトキシフエノキシ)-１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３２）
１．段階：
４-(３- メトキシ- フエノキシ)-シクロヘキサノン（３３）
３- メトキシ- フエノールとトルエン -４- スルホン酸 -１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカ -８- イルエステルとを、例１６の段階１に記載した条件に従って反応させる。粗生成物を、精製することなく、例１６の段階２に記載した条件に従ってアセタール分解させる。得られたケトンをシリカゲルカラム上でジイソプロピルエーテルで精製する。化合物（３３）が理論値の５７％の収率で得られる。
２．段階：
２- ジメチルアミノメチル -４-(３- メトキシ- フエノキシ)-シクロヘキサノン（３４）
化合物（３３）をジエチルアミン、ハイドロクロライドと例１６の段階３に記載した条件に従って反応させる。後処理のために、酢酸を蒸留し、残留物を水中に溶解し、エーテルで抽出する。水性相のｐＨ- 値を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出する。溶剤を蒸留により除去し、化合物（３４）がシス- トランス- 混合物として理論値の５０％の収率で得られる。
３．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -４-(３- メトキシフエノキシ)-１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３２）
化合物（３４）と１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。１位に関してエピマーの塩基混合物をシリカゲルカラム上でジイソプロピルエーテル及び酢酸エステルで順次に溶離する。次いで分画──これはほぼシス- 型である──を、シリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール７：１で精製する。次いで２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加える。化合物（３２）（４位がＯＨに対してシス）が、理論値の１０％の収率で得られる。
ｍｐ：２０８℃〜２１０℃．
例２２：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- ベンジル -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３５）
１．段階：
４- ベンジル -２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン、ハイドロクロライド（３６）
４- ベンジルシクロヘキサノンとジメチルアミン、ハイドロクロライドとを、例１０の段階３に記載した条件に従って反応させる。化合物（３６）を、結晶性形で理論値の５０％の収率で得られる。
ｍｐ：１３６℃〜１３８℃．
２．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- ベンジル -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３５）
化合物（３６）の塩基と１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール７：１で精製し、次いでエーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加える。化合物（３５）が、理論値の５５％の収率で得られる。
ｍｐ：１３８℃〜１４２℃．
例２３：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-３-(４- ベンジル -２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（３７）
１．段階：
４- ベンジル -１-(３- ベンジルオキシフエニル)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノール（３８）
化合物（３６）の塩基と１- ブロモ -３- ベンジルオキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール７：１で精製する。
（３８）の収率：理論値の７６％．
２．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-３-(４- ベンジル -２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（３７）
化合物（３８）をメタノール中に溶解する。パラジウム- 炭（１０％Ｐｄ- 含有率）の添加後、室温及び常圧で水素添加する。触媒の濾過及び溶剤の蒸留による除去後、エーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水の引き続きの添加によって、ハイドロクロライドが得られる。２- ブタノン／水から再結晶した後、化合物（３７）が理論値の６１％の収率で得られる。
ｍｐ：１８７℃〜１９２℃．
例２４：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-３- 〔２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ -４-(４- メチル- ベンジル)-シクロヘキシル〕- フエノール、ハイドロクロライド（３９）
１．段階：
４- ヒドロキシ -４-(４- メチル- ベンジル)-シクロヘキサノン（４０）
マグネシウムチップ２．９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）に、エーテル８０ｍｌ中に１- ブロモエチル -４- メチル- ベンゼン２２．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を有する溶液の少量を滴下する。グリニャール反応の開始後、溶液の残りを加え、３０分間還流煮沸する。次いで０℃〜１０℃に冷却し、この温度でテトラヒドロフラン３５ｍｌ及びエーテル７０ｍｌ中に溶解された１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オン１５．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）を有する溶液を加える。２時間還流煮沸する。０℃〜１０℃に冷却後、２０％塩化アンモニウム- 溶液８０ｍｌを加え、相を分離する。次いでエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留により除去する。粗生成物２７．５ｇが得られ、これをエーテル３００ｍｌ中に溶解し、半濃縮された塩酸２００ｍｌを加え、３時間室温で攪拌する。次いで飽和食塩溶液で希釈する。相分離後、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。次いで溶剤を蒸留し、シリカゲルカラムを介してエーテル／ヘキサン２：１で精製する。
化合物（４０）の収率は１１．５ｇ（理論値の５３％）である。
２．段階：
４-(４- メチル- ベンジル)-シクロヘキサノン（４１）
化合物（４０）１０．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）をギ酸２５０ｍｌ中に溶解し、３時間還流煮沸する。オレフィン混合物が得られる。ギ酸を減圧蒸留して、オレフィンをシリカゲルカラムを介してエーテル／ヘキサン１：１で精製する。オレフィン混合物７．５ｇが得られ、これをエタノール中に溶解し、パラジウム- 炭（１０％Ｐｄ含有率）の添加後、室温及び常圧で水素添加する。触媒を濾過し、溶剤を蒸留により除去した後、ケトン７．８ｇが得られる。アセタール分解及び引き続きの後処理を、段階１に記載した条件に従って行う。ケトン６．７ｇが得られ、これをシリカゲルカラムを介してエーテル／ヘキサン１：２で精製する。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
化合物（４１）の収量は５．１５ｇ（理論値の５１％）である。
３．段階：
２- ジメチルアミノメチル -４-(４- メチル- ベンジル)-シクロヘキサノン、ハイドロクロライド（４２）
化合物（４１）とジメチルアミン、ハイドロクロライドとを例１０の段階３に記載された条件に従って反応させる。化合物（４２）が結晶性形で、理論値の４６％の収率で得られる。
ｍｐ：１２４℃〜１２７℃．
４．段階：
１-(３- ベンジルオキシフエニル)-２- ジメチルアミノメチル -４-(４- メチル- ベンジル)-シクロヘキサノール（４３）
１- ブロモ -３- ベンジルオキシ- ベンゼンと化合物（４２）の塩基とを、例１に記載した条件に従って反応させる。得られた生成物をエーテル／ヘキサン中に溶解し、塩基を１０％酢酸で抽出する。アルカリ性ｐＨ- 値に調整後、化合物（４３）をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、酸化アルミニウム- カラム（３．６％水）を介してエーテル／ジイソプロピルエーテル１：１で精製する。化合物（４３）が理論値の６５％の収率で得られる。
５．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-３- 〔２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ -４-(４- メチル- ベンジル)-シクロヘキシル〕- フエノール、ハイドロクロライド（３９）
化合物（４３）を、例２３の段階２に記載された条件に従って水素添加する。次いでジクロロメタン／エーテル１：１中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。２- ブタノール／水から再結晶後、化合物（３９）が、理論値の５６％の収率で得られる。
ｍｐ：１８８℃〜１９１℃．
例２５：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-４-(４- メチルベンジル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（４４）
化合物（４２）の塩基と１- ブロモ -３- メトキシベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール７：１で精製し、次いでエーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加えた後、化合物（４４）が、理論値の３９％の収率で得られる。
ｍｐ：１１６℃〜１２２℃．
例２６：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-４- フエニルエチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（４５）
１．段階：
４- ヒドロキシ -４- フエニルエチル- シクロヘキサノン（４６）
（２- クロロエチル)-ベンゼンと１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オンとを例２４の段階１に記載された条件に従って反応させる。生成物をシリカゲルカラム上でエーテル／ｎ- ヘキサン５：１で精製する。化合物（４６）が理論値の７１％の収率で得られる。
２．段階：
４-(フエネチル)-シクロヘキサノン（４７）
化合物（４６）を例２４の段階２に記載した条件に従って脱水し、水素添加する。脱水後、得られたオレフィン混合物をシリカゲルカラム上でジイソプロピルエーテル／ｎ- ヘキサン３：１で精製する。水素添加後に得られた式（４７）の化合物を、シリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテル／ｎ- ヘキサン１：１で精製する。化合物（４７）が理論値の５４％の収率で得られる。
３．段階：
２- ジメチルアミノメチル -４-(フエネチル)-シクロヘキサノン、ハイドロクロライド（４８）
化合物（４７）２０．２ｇ（０．１ｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド１．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）及びジメチルアミン、ハイドロクロライド４．０７ｇ（０．０５ｍｏｌ）を、酢酸４０ｍｌ中に溶解し、２０分間１０５℃の温度の浴中で攪拌下加熱する。次いで酢酸を減圧蒸留し、残留物を水１００ｍｌ中に溶解し、エーテルで抽出する。水性相を水酸化ナトリウム溶液で１１のｐＨ- 値に調整し、マンニッヒ- 塩基をジクロロメタンで抽出する。乾燥し、溶剤の蒸留による除去後、化合物（４７）の塩基１７．５ｇが得られ、これを１- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水の引き続きの添加後、化合物（４８）１７．２ｇが理論値の５８％の収率で得られる。
ｍｐ：１５９℃〜１６０℃．
４．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＥ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-４- フエニルエチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（４５）
化合物（４８）の塩基と１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール７：１で、次いでＨＰＬＣで精製する。２- ブタノン中にとり、トリメチルクロロシラン／水を、場合によりエーテルの添加下に加える。化合物（４５）が、理論値の４０％の収率で得られる。
ｍｐ：１７０℃〜１７３℃．
例２７：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ -４- フエネチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（４９）
１．段階：
１-(３- ベンジルオキシフエニル)-２- ジメチルアミノメチル -４- フエネチル- シクロヘキサノール（５０）
化合物（４８）の塩基と１- ブロモ -３- ベンジルオキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール６：１で精製する。化合物（５０）が、理論値の８７％の収率で得られる。
２．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ -４- フエネチル- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（４９）
化合物（５０）を例２３の段階２に記載した条件に従って水素添加化する。得られた塩基をトリメチルクロロシラン／水でそのハイドロクロライドに変換する。化合物（４９）が理論値の６３％の収率で得られる。
ｍｐ：２５４℃〜２５６℃．
例２８：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メチルスルフアニル- フエニル)-４- フエネチル -１- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（５１）
化合物（４８）の塩基と１- ブロモ -３- メチルスルフアニル- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。例１に於ける条件と異なって、溶剤としてエーテルを使用し、収率を増加させるために１，２- ジブロモメタンを反応混合物中に加える。粗生成物をシリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテルで精製し、２- ブタノン中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、化合物（５１）が、理論値の２３％の収率で得られる。
ｍｐ：１６１℃〜１６３℃．
例２９：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４-(シクロペンチル- エチル)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシフエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（５２）
１．段階：
（シクロペンチルエチルトリフエニルホスホニウム）ブロマイド（５３）
（２- ブロモエチル)-シクロペンタン１７．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トリフエニルホスフィン３２．５ｇ（１２４ｍｍｏｌ）及びトルエン１００ｍｌを５６時間還流煮沸する。一晩室温で攪拌する。生じた結晶を吸引濾取し、エーテルで洗滌し、減圧で乾燥する。化合物（５３）の収量は３５．６ｇ（理論値の８２％）である。
ｍｐ：２１０℃〜２１３℃．
２．段階：
８-(２- シクロペンチル- エチリデン)-１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン（５３）
反応を窒素雰囲気中で水分の除去下で実施する。トルエン４００ｍｌ中のカリウム -ｔ.-ブチラート５．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）に、化合物（５２）２１．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加える。３０分間室温で１時間８０℃で攪拌し、次いで６０℃に冷却する。１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オン７．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加える。次いで１８時間６０℃で攪拌し、冷却する。水１００ｍｌを滴下する。有機相を分離し、水性相を２回トルエンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸留により除去する。油状物２９ｇが得られ、これをシリカゲルカラム上でジイソプロピルエーテル／ｎ- ヘキサン１：４で精製する。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
化合物（５４）の収量は、６．８ｇ（理論値の５８％）である。
３．段階：
（２- シクロペンチル- エチル)-シクロヘキサノン（５５）
化合物（５４）９．４５ｇ（４０ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌ中に溶解し、パラジウム- 炭（１０％Ｐｄ- 含有率）を添加し、室温及び常圧で水素添加する。触媒を分離し、溶剤を蒸留により除去し、残留物をテトラヒドロフラン１０部及び半濃縮された塩酸４部と共に攪拌する。次いで炭酸水素ナトリウムで中和し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸留する。得られた油状物をシリカゲルカラムを介してエーテル／ｎ- ヘキサン１：９で精製する。化合物（５５）が５．９ｇの収量（理論値の７６％）で得られる。
４．段階：
４-(２- シクロペンチル- エチル)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン、ハイドロクロライド（５６）
化合物（５５）とジメチルアミン、ハイドロクロライドとを例２６の段階３に記載した条件に従って反応させる。化合物（５６）が理論値の７６％の収率で得られる。
ｍｐ：１２７℃〜１２８℃．
５．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４-(シクロペンチル- エチル)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシフエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（５２）
化合物（５６）の塩基と１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテルで精製し、次いでエーテル中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加えた後、化合物（５２）が、理論値の５４％の収率で得られる。
ｍｐ：１５４℃〜１５６℃．
例３０：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-３- 〔４-(２- シクロペンチル- エチル)-２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル〕- フエノール、ハイドロクロライド（５７）
反応を窒素雰囲気中で水分の除去下に実施する。化合物（５２）の塩基１．４４ｇ（４ｍｍｏｌ）をトルエン１５ｍｌ中に溶解する。攪拌下にトルエン（３５ｍｍｏｌ）中の２０％水素化アルミニウムジイソブチル２５ｍｌを滴下する。次いで６．５時間還流煮沸し、冷却する。０℃〜１０℃の温度でエタノール５ｍｌ、次いで５ｍｌエタノール／水１：１、ついでトルエン３５ｍｌを滴下する。１時間攪拌した後、得られた塩を吸引濾取し、溶剤を蒸留する。得られた油状物を酢酸エステル中に取る。トリメチルクロロシラン／水の添加後、化合物（５７）が収量０．３５ｇ（理論値の２３％）で得られる。
ｍｐ：２２６℃〜２２８℃．
例３１：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- シクロペンチルエチル -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- エトキシフエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（５８）
化合物（５６）の塩基と１- ブロモ -３- エトキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテルで精製し、次いで２- ブタノン／エーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加えた後、化合物（５８）が、理論値の５２％の収率で得られる。
ｍｐ：１５２℃〜１５２．５℃．
例３２：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４-(２- シクロペンチル- エチル)-１-(３- シクロペンチルオキシ- フエニル)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（５９）
化合物（５６）の塩基と１- ブロモ -３- シクロペンチルオキシ- ベンゼンとを例１に記載した条件に従って反応させる。得られた塩基をシリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテルで精製し、次いで酢酸エステル／ジイソプロピルエーテル中に取る。トリメチルクロロシラン／水を加えた後、化合物（５９）が、理論値の６７％の収率で得られる。
ｍｐ：１４０℃〜１４３℃．
例３３：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- シクロペンチルメトキシ -１-(３- シクロペンチルオキシ- フエニル)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（６０）
１．段階：
４-(シクロペンチルメチルオキシ)-シクロヘキサノン（６１）
１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オール２３．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１２０ｍｌ中に溶解し、窒素雰囲気中で１時間室温で５０％水素化ナトリウム７．２ｇ（１５９ｍｍｏｌ）と共に鉱油中で攪拌する。次いでトルエン -４- スルホン酸- シクロペンチルメチルエステル３８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加える (Krapcho, Johnson, J. Org. Chem., 36, 146, (1971)) 。室温で攪拌し、５℃〜１０℃の温度に冷却する。次いで水１２５ｍｌを滴下する。エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留により除去する。得られた生成物（３２ｇ）をジイソプロピルエーテル中に溶解し、２０時間、水６５ｍｌ及び濃塩酸９５ｍｌと共に攪拌する。次いで炭酸水素ナトリウムで中和し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。得られた油状物（２３．４ｇ）を、シリカゲルカラムを介してジイソプロピルエーテル／ｎ- ヘキサン１：１で精製する。化合物（６１）１７．５ｇが理論値の６０％で得られる。
２．段階：
４-(シクロペンチルメチルオキシ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン（６２）
化合物（６１）を例２６の段階３に記載した条件に従って反応させる。化合物（６２）が、理論値の９０％の収率で得られる。
３．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４- シクロペンチルメトキシ -１-(３- シクロペンチルオキシ- フエニル)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（６０）
化合物（６２）と１- ブロモ -３- シクロペンチルオキシ- ベンゼンとを、例１に記載した条件に従って反応させる。シス- 及びトランス−異性体から成る混合物が生じ、これはシリカゲルカラムを介してエーテル／メタノール２０：１で分離し、精製する。次いでシス- 異性体を２- ブタノン中に取り、トリメチルクロロシラン／水を加える。２- ブタノンから再結晶後、化合物（６０）が理論値の１２％の収率で得られる。
ｍｐ：１８１℃〜１８２.5  ℃．
例３４：
（Ｅ)-（１ＲＳ，２ＲＳ)-４- ベンジリデン -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド〔Ｅ（６３）〕
及び
（Ｚ)-（１ＲＳ，２ＲＳ)-４- ベンジリデン -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド〔Ｚ（６３）〕
１．段階：
７- ジメチルアミノメチル -１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オン、ハイドロクロライド（６４）
１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オン１３０ｇ（０．８３ｍｏｌ）及びジメチルアンモニウムメチレンクロライド７９．５ｇ（０．８３ｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌ中で、室温で攪拌する。アセチルクロライド１ｍｌの添加後、３時間室温で攪拌する。この際無色の澄明な溶液が生じる。次いでエーテル１ｌを反応混合物に滴下する。結晶性形で、７- ジメチルアミノメチル -１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オン- ハイドロクロライド（６４）２０３ｇ（理論値の９８％）が得られる。
２．段階：
７- ジメチルアミノメチル -８-(３- メトキシ- フエニル)-１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オール（６５）
テトラヒドロフラン５０ｍｌ中のマグネシウムチップ１６．４ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン３５０ｍｌ中に溶解された１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン８５ｍｌ（０．６８モル）を滴下する。１時間還流煮沸し、５℃〜１０℃の温度に冷却する。７- ジメチルアミノメチル -１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オン、ハイドロクロライド（６４）から、ジクロロメタン／水酸化ナトリウム溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基９５ｇ（０．４５モル）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶解し、グリニャール溶液に加える。一晩放置後、次いで５℃〜１０℃の温度に冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液６００ｍｌの添加によってグリニャール溶液を分解する。テトラヒドロフラン５００ｍｌで希釈し、有機相を分離し、水性相を２回エーテルで抽出する。硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留により除去した後、残留物（１５６ｇ）をシリカゲルカラム上に加え、ｎ- ヘキサン／ジイソプロピルエーテル４：１、次いで酢酸エチル／メタノール１：１で溶離する。淡黄色粘性油状物として塩基（６５）１３７ｇ（理論値の９４％）が得られる。
３．段階：
３- ジメチルアミノエチル -４- ヒドロキシ -４-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノン（６６）
７- ジメチルアミノメチル -８-(３- メトキシ- フエニル)-１，４- ジオキサ- スピロ〔４．５〕デカン -８- オール（６５）７８ｇ（０．２４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶解し、０℃〜５℃の温度に冷却する。３０分以内に塩酸水溶液（濃塩酸／水２：１）２００ｍｌを加える。１２時間室温で攪拌し、次いで０℃〜５℃の温度に冷却する。濃水酸化ナトリウム溶液２５０ｍｌの添加後、３回エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、残留物（６６ｇ）をシリガゲルカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル／エーテル１：１、次いで酢酸エチル／メタノール１：１で順次に溶離する。淡黄色粘性油状物として塩基（６６）３６ｇ（理論値の４８％）が得られる。
４．段階：
（Ｅ)-（１ＲＳ，２ＲＳ)-４- ベンジリデン -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド〔Ｅ（６３）〕
及び
（Ｚ)-（１ＲＳ，２ＲＳ)-４- ベンジリデン -２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド〔Ｚ（６３）〕
１６．４５ｇ（７２．１ｍｍｏｌ）ベンジル- ホスホン酸ジエチルエステルをジメチルホルムアミド７０ｍｌ中に溶解し、氷浴冷却下にナトリウムエタノラート４．２８ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加える。３０分の攪拌後、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解された３- ジメチルアミノメチル -４- ヒドロキシ -４-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノン（６６）１０ｇ（３６ｍｍｏｌ）を滴下する。次いで室温に加熱し、２４時間この温度で攪拌する。分解のために、氷浴冷却下で水４５ｍｌとメタノール２５ｍｌから成る混合物を滴下する。エーテルで３回抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いでエーテルを蒸留により除去し、残留物（１５．８ｇ）をシリガケルカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール７：１で溶離して、〔Ｚ（６３）〕- 化合物４．９ｇ及び〔Ｅ（６３）〕- 化合物３．８ｇを生じる。これらから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてそのハイドロクロライドが得られる。
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例３５：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４-(３，４- ジクロロ- ベンジルオキシ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（６７）
１．段階：
２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサン -１，４- ジオール、ハイドロクロライド（６８）
化合物（６６）１０ｇ（３６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール８０ｍｌ中に溶解し、１０℃に冷却する。攪拌下に、水素化ホウ素ナトリウム０．５６ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加える。次いで室温で２時間攪拌する。氷浴冷却下に希塩酸（濃ＨＣｌ：Ｈ2 Ｏ  １：４）２０ｍｌ、次いで２０％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを加える。ジクロロメタンで２回抽出する。乾燥し、溶剤の蒸留による除去後、得られた粗生成物（１０．３ｇ）を２- ブタノン中に溶解し、ジアステレオマー分離のためにトリメチルクロロシラン／水を用いてそのハイドロクロライドに変える。化合物（６８）１０．２ｇ（理論値の９０％）が晶出する。
２．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，４ＳＲ)-４-(３，４- ジクロロ- ベンジルオキシ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（６７）
化合物（６８）から、ジクロロメタン／水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後、ジクロロメタンを蒸留により除去する。得られた塩基２．８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム（５０％）４８０ｍｇを加える。次いで２時間５５℃で攪拌する。１，２- ジクロロ -４- クロロメチル- ベンゼン１．３８ｍｌ（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下する。５５℃で２時間攪拌後室温に冷却し、氷／水上に加え、３回エーテルで抽出し、水酸化ナトリウム溶液で洗滌し、次いで水洗し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留による除去後、粗生成物４．０ｇが得られ、これをシリカゲルカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール７：１で溶離して、塩基３．０ｇが生じ、これからトリメチルクロロシラン／水で２- ブタノン中で式（６７）（３．１ｇ、理論値の６５％）、ｍｐ：１９６℃〜１９７℃の化合物が得られる。
例３６〜６１：
次表中に、例３６〜６１をまとめて示す。記載した化合物を対応する出発化合物から例１〜３５に記載した条件下で製造する。
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薬理学的試験
マウスのテイル- フリック- テスト(Tail-Flick-Test) に於ける痛覚麻痺検査
本発明による化合物の痛覚麻痺効果をマウスの熱線（Tail-Flick)-テストでD'Amour 及び Smithの方法 (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79(1941)) に従って試べる。これに体重２０〜２４ｇのＮＭＲＩ- マウスを使用する。動物を個々に特別のオリに入れ、尾のつけ根に焦点を定められた電灯の熱線（Rhema Analgesiemeter Typ 3010)を照射する。電灯の強さを、未処理の動物で電灯のスイッチを入れてから尾の突発的なれん縮までの時間（苦痛潜伏期）が３〜５秒でをる様に調整する。本発明の化合物の投与前に、動物を５分以内に２回予備試験し、この測定の平均値を予備試験平均値として計算する。苦痛測定を静脈内投与２０，４０及び６０分後に実施する。苦痛潜伏期の増加と共に最大露光時間を１２秒に減少し、潜伏時間の増加を痛覚麻痺作用として予備試験平均値の≧１５０％に評価する。投薬量依存性の測定のために、本発明の化合物夫々を３〜５対数で増加する投薬量──これは限界- 及び最大有効投薬量夫々を含む──で投与し、痛覚麻痺された動物の数から Litchfield 及び Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-1123(1949))の方法に従ってＥＤ50- 値を測定する。ＥＤ50- 計算は静脈内物質投与２０分後に、最大有効で行われる。