(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）；
【化１】
0004659309.tif 000022
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。）で表される酢酸エステルと下記式（ＩＩ）；
【化２】
0004659309.tif 000023
（式中、Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成していてもよい。）で表される３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体との混合物に対し、下記式（ＩＩＩ）；
【化３】
0004659309.tif 000024
（式中、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はシリル基のいずれかを表す。）で表されるリチウムアミドを−２０℃以上の温度で作用させ、また、リチウムアミドを作用させる際にハロゲン化マグネシウムを添加することを特徴とする
下記式（ＩＶ）；
【化４】
0004659309.tif 000025
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法。
【請求項２】
リチウムアミドにおいて、Ｒ４とＲ５がイソプロピル基である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
酢酸エステルにおいて、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
ハロゲン化マグネシウムとして、塩化マグネシウムを使用する請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
下記式（Ｉ）；
【化５】
0004659309.tif 000026
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。）で表される酢酸エステルと下記式（ＩＩ）；
【化６】
0004659309.tif 000027
（式中、Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成していてもよい。）で表される３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体との混合物を、下記式（Ｖ）；
【化７】
0004659309.tif 000028
（式中、Ｒ６は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるグリニャール試薬で予め処理し、下記化合物（ＶＩ）；
【化８】
0004659309.tif 000029
（式中、Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）と上記式（Ｉ）で表される酢酸エステルとの混合物を調製し、引き続き、下記式（ＩＩＩ）；
【化９】
0004659309.tif 000030
（式中、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はシリル基のいずれかを表す。）で表されるリチウムアミドを−２０℃以上の温度で作用させることを特徴とする
下記式（ＩＶ）；
【化１０】
0004659309.tif 000031
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法。
【請求項６】
リチウムアミドにおいて、Ｒ４とＲ５がイソプロピル基である請求項５記載の製造法。
【請求項７】
酢酸エステルにおいて、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項５又は６に記載の製造法。
【請求項８】
グリニャール試薬において、Ｒ６がｔｅｒｔ−ブチル基、Ｘが塩素原子である請求項５、６又は７に記載の製造法。
【請求項９】
下記式（Ｉ）；
【化１１】
0004659309.tif 000032
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。）で表される酢酸エステルと下記化合物（ＶＩ）；
【化１２】
0004659309.tif 000033
（式中、Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）との混合物に対し、下記式（ＩＩＩ）；
【化１３】
0004659309.tif 000034
（式中、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はシリル基のいずれかを表す。）で表されるリチウムアミドを−２０℃以上の温度で作用させることを特徴とする
下記式（ＩＶ）；
【化１４】
0004659309.tif 000035
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法。
【請求項１０】
リチウムアミドにおいて、Ｒ４とＲ５がイソプロピル基である請求項９記載の製造法。
【請求項１１】
酢酸エステルにおいて、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項９又は１０に記載の製造法。
【請求項１２】
化合物（ＶＩ）において、Ｘが塩素原子である請求項９、１０又は１１記載の製造法。
【請求項１３】
Ｒ３がメチル基又はエチル基である請求項１から１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ２がクロロメチル基、シアノメチル基又はベンジルオキシメチル基である請求項１から１３のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ２とＲ３が互いに結合してメチレン基である請求項１から１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項１６】
化合物（ＩＩ）又は（ＶＩ）が光学活性である請求項１から１５のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬中間体、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体として有用な５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法に関するものである。
背景技術
従来、５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法として、以下の様な方法が知られている。
（１）  ３−ヒドロキシプロピオン酸とジイミダゾイルケトンから調製される３−ヒドロキシプロピオン酸イミダゾリドとマロン酸モノエステルモノマグネシウム塩をカップリングさせて製造する方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９２、４、４０３−４０８）。
（２）  酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとリチウムジイソプロピルアミドから調製されるリチウムエノラートと３−ヒドロキシプロピオン酸エステルを反応させて製造する方法（特開平８−１９８８３２、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９４，４２（１１），２４０３−２４０５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，４９（１０），１９９７−２０１０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９０，４６（２９），７２８３−７２８８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９０，１（５），３０７−３１０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８９，３０（３８），５１１５−５１１８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８（１３），１３８５−１３８８、Ｓｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，（１），４５−４８）。
しかし、従来技術（１）は高価な原料を使用しており、従来技術（２）はいずれも−７８℃〜−４０℃の超低温反応が必要であることから、これらの方法は工業的な生産を行う上で効率的な方法ではない。
発明の開示
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬中間体に有用な下記式（ＩＶ）；
0004659309.tif 000002
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。）
で表される５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体を、超低温反応設備などの特別な設備を使わず、安価で入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提供することにある。
本発明者らは、上記現状に鑑み鋭意検討を行った結果、超低温反応設備などの特別な設備を使わず、安価で入手容易な原料から下記式（ＩＶ）；
0004659309.tif 000003
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。）
で表される５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体を簡便に製造できる方法を開発するに至った。
すなわち本発明は、下記式（Ｉ）；
0004659309.tif 000004
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。）で表される酢酸エステルと下記式（ＩＩ）；
0004659309.tif 000005
（式中、Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成していてもよい。）で表される３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体との混合物に対し、下記式（ＩＩＩ）；
0004659309.tif 000006
（式中、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はシリル基のいずれかを表す。）で表されるリチウムアミドを−２０℃以上の温度で作用させることを特徴とする
下記式（ＩＶ）；
0004659309.tif 000007
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法であり、
また、下記式（Ｉ）；
0004659309.tif 000008
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。）で表される酢酸エステルと、下記式（ＩＩ）；
0004659309.tif 000009
（式中、Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成していてもよい。）で表される３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体との混合物を、下記式（Ｖ）；
0004659309.tif 000010
（式中、Ｒ６は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）で表されるグリニャール試薬で予め処理し、下記化合物（ＶＩ）；
0004659309.tif 000011
（式中、Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）と上記式（Ｉ）で表される酢酸エステルとの混合物を調製し、引き続き、下記式（ＩＩＩ）；
0004659309.tif 000012
（式中、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はシリル基のいずれかを表す。）で表されるリチウムアミドを−２０℃以上の温度で作用させることを特徴とする
下記式（ＩＶ）；
0004659309.tif 000013
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法である
さらに本発明は、下記式（Ｉ）；
0004659309.tif 000014
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。）で表される酢酸エステルと下記化合物（ＶＩ）；
0004659309.tif 000015
（式中、Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成していてもよい。Ｘは、ハロゲン原子を表す。）との混合物に対し、下記式（ＩＩＩ）；
0004659309.tif 000016
（式中、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はシリル基のいずれかを表す。）で表されるリチウムアミドを−２０℃以上の温度で作用させることを特徴とする
下記式（ＩＶ）；
0004659309.tif 000017
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表す。）で表される５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造法でもある。
以下、本発明について詳述する。
酢酸エステルは一般式（Ｉ）；
0004659309.tif 000018
で表される。ここで、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表し、具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、フェニル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体は、一般式（ＩＩ）；
0004659309.tif 000019
で表される。ここで、Ｒ２は、水素、置換基を有しても良い炭素数１〜１２のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数２〜１２のアルケニル基、置換基を有しても良い炭素数６〜１２のアリール基、置換基を有しても良い炭素数７〜１２のアラルキル基、シアノ基、カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基のいずれかを表し、具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、シアノメチル基、ベンジルオキシメチル基、トリチルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル基、ジメトキシメチル基、１，３−ジチアン−２−イル基、１，３−ジチオラン−２−イル基、ビニル基、２−フェニルビニル基、２−フェニルエチル基、２−カーボベンジルオキシアミノエチル基、フェニル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、シアノ基、カルボキシル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、シアノメチル基、ベンジルオキシメチル基、トリチルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル基、ジメトキシメチル基、ビニル基、２−フェニルエチル基、フェニル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等が挙げられる。より好ましくは、クロロメチル基、シアノメチル基、ベンジルオキシメチル基である。
上記Ｒ２のアルキル基、アルケニル基、アリール基及びアラルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン、シアノ基、炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基、炭素数１〜１２のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリール基、ニトロ基、シロキシ基、Ｎ保護アミノ基等、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、炭素数６〜１２のアリールチオ基、炭素数７〜１２のアラルキルチオ基が挙げられ、置換基の数としては０〜３個が挙げられる。上記Ｒ２のアルコキシカルボニル基の炭素数としては、例えば、２〜１３が挙げられる。
また、Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表し、具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、フェニル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等が挙げられ、好ましくはメチル基またはエチル基が挙げられる。
また、Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成していてもよく、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基等が挙げられ、好ましくはメチレン基等が挙げられる。
リチウムアミドは、一般式（ＩＩＩ）；
0004659309.tif 000020
で表される。ここで、Ｒ４、Ｒ５は、同一又は異なって、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１２のアラルキル基又はシリル基のいずれかを表し、具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、フェニル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等が挙げられ、好ましくはイソプロピル基が挙げられる。
グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬は一般式（Ｖ）；
0004659309.tif 000021
で表される。ここで、Ｒ６は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、フェニル基、ナフチル基、ｐ−メトキシフェニル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。Ｘはハロゲン原子を表し、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、更に好ましくは塩素原子である。
次に、本発明における５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体の製造方法について説明する。
従来、酢酸エステル等のエノラートが関与する反応を、−２０℃以上といった非超低温反応で行うと、エノラートの自己縮合が主に進行し、目的反応の変換率を著しく低下させる結果となる。しかし、本発明者らにより開発された方法では、酢酸エノラートの自己縮合を最小限に抑制でき、目的反応を高収率で実行することが可能となった。
すなわち本反応は、酢酸エステルと３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の混合溶液に対し、リチウムアミドの溶液を滴下して行う。この酢酸エステルとしては、特に限定されず、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸フェニル、酢酸ベンジル等が挙げられ、好ましくは酢酸ｔｅｒｔ−ブチルである。この酢酸エステルの使用量としては、３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体に対し、好ましくは１〜５倍モル量であり、さらに好ましくは１．５〜３倍モル量である。また、３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体としては、特に限定されず、例えば、３−ヒドロキシプロピオン酸メチル、３−ヒドロキシブタン酸エチル、３−ヒドロキシペンタン酸エチル、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−ブロモ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−シアノ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−トリチルオキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルオキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、３−シアノ−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル、４，４−ジメトキシ−３−ヒドロキシブタン酸メチル、５−フェニル−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル、５−カーボベンジルオキシアミノ−３−ヒドロキシヘキサン酸エチル、３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸フェニル、３−ナフチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル、４−フェニル−３−ヒドロキシブタン酸ベンジル、４−ｐ−ニトロフェニル−３−ヒドロキシブタン酸エチル、３−ヒドロキシブチロラクトン等が挙げられる。
また、本発明では光学活性な３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を出発原料に用いても、光学純度を低下させることなく目的化合物を製造することが出来る。従って、より好ましくは、例えば、光学活性な３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−クロロ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−シアノ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシブタン酸エチル、３−ヒドロキシブチロラクトン等である。
これらの光学活性３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体は公知の方法に従って容易に調製することができる。例えば、（３Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルは国際公開公報、ＷＯ９８／３５０２５号に記載の方法によって、（３Ｓ）−４−シアノ−３−ヒドキシ酪酸エチルは公表公報、特表平７−５００１０５号に記載の方法によって、（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンはＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  １６巻，１８３頁，１９８６年に記載の方法によって、それぞれ調製することができる。
また、リチウムアミドとしては、特に限定されず、例えば、リチウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジｔｅｒｔ−ブチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムジフェニルアミド、リチウムジベンジルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられ、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドである。これらは単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。このリチウムアミドの使用量としては、３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体に対し、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは２〜５倍モル量である。
また本反応は、ハロゲン化マグネシウムを共存させることにより、目的化合物の収率を向上させることが出来る。すなわち、酢酸エステルと３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体とハロゲン化マグネシウムの混合溶液に対し、リチウムアミドの溶液を滴下して反応を行うとより効果的である。このハロゲン化マグネシウムとしては、特に限定されず、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等であり、好ましくは塩化マグネシウムである。このハロゲン化マグネシウムの使用量としては、３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体に対し、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
また本反応は、３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を予めグリニャール試薬で処理し、ハロマグネシウムアルコキシド化合物を調製した後、反応を行うことにより、目的化合物の収率をさらに向上させることが出来る。この場合、３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体にグリニャール試薬を滴下してハロマグネシウムアルコキシド化合物を調製し、これに酢酸エステルを混合した後、リチウムアミドの溶液を滴下して反応を行う。また、グリニャール試薬での処理は酢酸エステルの存在下に行ってもよく、すなわち、酢酸エステルと３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の混合溶液にグリニャール試薬を滴下し、次いでリチウムアミドの溶液を滴下して反応を行うことも可能である。ついでこのグリニャール試薬としては、特に限定されず、例えば、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド等が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドである。このグリニャール試薬の使用量としては、３−ヒドロキシプロピオン酸誘導体に対し、好ましくは０．５〜５倍モル量であり、更に好ましくは１〜２倍モル量である。
本反応に使用できる溶媒としては、例えば、非プロトン性の有機溶媒が挙げられる。上記有機溶媒として、例えばベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルプロピレンウレア、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸ドリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。上記溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。上記溶媒においては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒等が好ましい。
本反応の反応温度は、好ましくは−２０℃から８０℃であり、更に好ましくは−１０℃から４０℃である。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液と、一般的な無機または有機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸等の水溶液を混合し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を行い、さらに純度を高めてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
実施例１  ６−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）３０ｍＬ（４５ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン５．０１ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍＬからなる溶液を滴下し、１時間攪拌、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル２．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を８．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を３０分かけて滴下し、さらに５〜２０℃で１６時間撹拌した。
別の容器で、３Ｎ塩酸３５ｍＬ、酢酸エチル３０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅ１６０、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、６−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６９８ｍｇ（黄色油状物）を収率５５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．４６（９Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｄ），２．９３（１Ｈ，ｂｓ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３６（５Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；２７．９、４６．１、５１．１、６６．６、７３．１、７３．３、８２．１、１２７．７、１２７．８、１２８．４、１３７．８、１６６．１、２０３．０
実施例２  ６−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）２２．９ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン３．９０ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３ｍＬからなる溶液を滴下し、１時間攪拌、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ酪酸エチル２．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を３．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのトルエン／テトラヒドロフラン（重量比１：２．５）混合溶液（１．７５ｍｏｌ／ｋｇ）５．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、さらに５℃で５０分攪拌した。ここに、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を３０分かけて滴下し、さらに５〜２０℃で１６時間撹拌した。
別の容器で、３Ｎ塩酸３０ｍＬ、酢酸エチル３０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、６−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル２４２０ｍｇ（赤色油状物）を収率７９％で得た。
実施例３  （５Ｓ）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ）１５ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン２．６７ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍＬからなる溶液を滴下し、１時間攪拌、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
（３Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．７８ｇ（２４ｍｍｏｌ）を５．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を２０分かけて滴下し、さらに５〜２０℃で１６時間撹拌した。
別の容器で、濃塩酸６．３１ｇ、水２０ｇ、酢酸エチル２０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、（５Ｓ）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル８６ｍｇ（無色油状物）を収率６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（１Ｈ，ｂｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．５５−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３６（１Ｈ，ｍ）
実施例４  （５Ｓ）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ）５６．３ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン１０．０ｇ（９９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン２０ｍＬからなる溶液を滴下し、１時間攪拌、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
（３Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル３．０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５．２２ｇ（４５ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム６．８６ｇ（７２ｍｍｏｌ）を１０．０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を１時間かけて滴下し、さらに２５℃で３時間撹拌した。
別の容器で、濃塩酸２１．７ｇ、水３０ｇ、酢酸エチル３０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、水で２回洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、（５Ｓ）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む赤色の油状物を５．６２ｇ得た。
この油状物を、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ナカライテスク社製コスモシール５ＣＮ−Ｒ（４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ）、溶離液：水／アセトニトリル＝９／１、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、）で分析した結果、反応収率は６５％であった。
実施例５  （５Ｓ）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ）１５０ｍＬ（２４０ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン２６．７１ｇ（２６４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１８．８ｇからなる溶液を滴下し、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
（３Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１２．５ｇ（７５ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１７．４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのトルエン／テトラヒドロフラン（重量比１：２．５）混合溶液（１．８ｍｏｌ／ｋｇ）４２．９ｇ（７５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、さらに５℃で３０分攪拌した。ここに、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を３時間かけて滴下し、さらに５℃で１６時間撹拌した。
別の容器で、濃塩酸６０．３８ｇ、水３１．３ｇ、酢酸エチル５０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、水で２回洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、（５Ｓ）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含む赤色の油状物を２２．０ｇ得た。
このものの反応収率を実施例３に記載の方法により分析したところ、７８％であった。
実施例６  （５Ｓ）−６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）３０ｍＬ（４５ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン５．０１ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍＬからなる溶液を滴下し、１時間攪拌、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
（３Ｓ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１．５７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を８．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を３０分かけて滴下し、さらに５〜２０℃で１６時間撹拌した。
別の容器で、３Ｎ塩酸３５ｍＬ、酢酸エチル３０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、（５Ｓ）−６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル５８６ｍｇ（赤色油状物）を収率２６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；２５．０、２８．０、４８．０、５０．９、６３．６、８２．８、１１７．０、１６６．０、２０２．８
実施例７  （５Ｓ）−６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）３０ｍＬ（４５ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン５．０１ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍＬからなる溶液を滴下し、１時間攪拌、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
（３Ｓ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１．５７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）と塩化マグネシウム２．８６ｇ（３０ｍｍｏｌ）を８．０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を３０分かけて滴下し、さらに５〜２０℃で１６時間撹拌した。
別の容器で、３Ｎ塩酸３５ｍＬ、酢酸エチル３０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、（５Ｓ）−６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０４１ｍｇ（赤色油状物）を収率４６％で得た。
実施例８  （５Ｓ）−６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）２２．９ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン３．９０ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３ｍＬからなる溶液を滴下し、１時間攪拌、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
（３Ｓ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル１．５７ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を３．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのトルエン／テトラヒドロフラン（重量比１：２．５）混合溶液（１．７５ｍｏｌ／ｋｇ）５．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、さらに５℃で５０分攪拌した。ここに、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を３０分かけて滴下し、さらに５〜２０℃で１６時間撹拌した。
別の容器で、３Ｎ塩酸３０ｍＬ、酢酸エチル３０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、（５Ｓ）−６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３０２ｍｇ（赤色油状物）を収率５７％で得た。
実施例９  （５Ｓ）−５、６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）３０ｍＬ（４５ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン５．０１ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍＬからなる溶液を滴下し、１時間攪拌、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン１．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を８．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を３０分かけて滴下し、さらに５〜２０℃で１６時間撹拌した。
別の容器で、３Ｎ塩酸３５ｍＬ、酢酸エチル３０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２４ｍｇ（黄色油状物）を収率６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６６８−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０−３．８（２Ｈ，ｂｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），４．０２−４．１７（２Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；２７．８、４５．７、５１．０、６５．６、６８．０、８２．３、１６６．４、２０３．４
実施例１０  （５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）２２．９ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）に、撹拌下５℃で、ジイソプロピルアミン３．９０ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３ｍＬからなる溶液を滴下し、１時間攪拌、リチウムジイソプロピルアミド液を調製した。
（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン１．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）と酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を３．０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン雰囲気下、０〜５℃で撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのトルエン／テトラヒドロフラン（重量比１：２．５）混合溶液（１．７５ｍｏｌ／ｋｇ）５．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、さらに５℃で５０分攪拌した。ここに、先に調製したリチウムジイソプロピルアミド液を３０分かけて滴下し、さらに５〜２０℃で１６時間撹拌した。
別の容器で、３Ｎ塩酸３０ｍＬ、酢酸エチル３０ｍｌを撹拌混合し、上記の反応液をここに注いだ。静置の後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に溶媒を留去した。
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ社製Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、（５Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル９８０ｍｇ（赤色油状物）を収率４８％で得た。
産業上の利用可能性
本発明は、上述の構成よりなるもので、医薬中間体、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体として有用な５−ヒドロキシ−３−オキソペンタン酸誘導体を、非超低温下、安価で入手容易な原料から製造することができる。