【手続補正書】
【提出日】平成15年9月9日(2003.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１類を含有する製剤であって、ビタミンＢ１類１重量部に対してアミノ糖類を０．１重量部以上の割合で含有し、さらに、グリコサミノグリカン類を含有する製剤。
【請求項２】
ビタミンＢ１類とアミノ糖類とを含有する製剤であって、さらにグリコサミノグリカン類を含み、前記ビタミンＢ１類の含有量が全体に対して０．００１〜３０重量％である製剤。
【請求項３】
アミノ糖類がグルコサミンまたはその塩である請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】
固形製剤である請求項１又は２記載の製剤。
【請求項５】
グリコサミノグリカン類が、ヒアルロン酸、コンドロイチンおよびそれらの塩から選択された少なくとも一種である請求項１記載の製剤。
【請求項６】
グリコサミノグリカン類１重量部に対して、アミノ糖類を０．１重量部以上の割合で含む請求項１記載の製剤。
【請求項７】
グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤にアミノ糖類を配合させ、固形製剤の崩壊性を改善する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカンは、高分子多糖類の一種であり、水中でヒドロゲル塊を形成する。特にグリコサミノグリカンの濃度が高いと、ヒドロゲル塊が生成し易い。ヒドロゲル塊の形成は、特にｐＨの低い環境で促進されやすく、また形成されたヒドロゲル塊は、難溶性であるとともに、塊内部への水の浸入を遮断する。そのため、服用された製剤が消化管中で水分を含んでヒドロゲルを形成すると、固形製剤内部への水の浸透を妨害し、崩壊時間の遅延をもたらす結果となり、有効成分の放出を阻害する。従って、固形製剤の製剤設計にあたってはその崩壊特性を考慮する必要がある。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の他の目的は、コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類を含む固形製剤であってもヒドロゲル塊の形成を抑制できる固形製剤および固形製剤の崩壊性を改善できる方法を提供することにある。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明のさらに他の目的は、ｐＨが変動しても、グリコサミノグリカン類のゲル形成を抑制できるとともに、固形製剤の崩壊性を改善できる方法を提供することにある。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
すなわち、本発明の製剤は、ビタミンＢ１類を含有する製剤であって、ビタミンＢ１類の安定化に有効な量、例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対して０．１重量部以上の割合でアミノ糖類（グルコサミンまたはその塩など）を含むとともに、さらにグリコサミノグリカン類を含有する。また、本発明の製剤は、ビタミンＢ１類とアミノ糖類とを含有する製剤であって、さらにグリコサミノグリカン類を含み、前記ビタミンＢ１類の含有量が全体に対して０．００１〜３０重量％である。このような本発明の製剤は、液剤であってもよいが、アミノ糖類により崩壊性を改善できるため、ゲルが生成しやすいグリコサミノグリカン類（ヒアルロン酸、コンドロイチンおよびそれらの塩など）を含む場合には、固形製剤に有利に適用される。すなわち、本発明の製剤は、固形製剤であってもよい。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明は、グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤にアミノ糖類を配合させ、固形製剤の崩壊性を改善する方法も包含する。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
上記のように、本発明の固形製剤は、さらに、グリコサミノグリカン類（ムコ多糖又は酸性ムコ多糖）を含んでいてもよい。このグリコサミノグリカン類は、製剤の活性成分（生理活性成分又は薬理活性成分）として用いることができる。グリコサミノグリカン類は、アミノ糖類を含む一連の酸性多糖類であり、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ジャルロン酸、ヘパラン、ケラタン又はそれらの塩などが含まれる。グリコサミノグリカン類の塩としては、アルカリ金属塩（ヒアルロン酸ナトリウムなどのナトリウム塩など）、硫酸化グリコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸Ａ（コンドロイチン４−硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｃ（コンドロイチン６−硫酸）などのコンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸Ｉ、ケラタン硫酸IIなど）などが例示できる。なお、硫酸化グリコサミノグリカンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガンなどの金属塩、アンモニウム塩などの塩であってもよい。これらのグリコサミノグリカン類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
【発明の効果】
本発明では、アミノ糖類によりビタミンＢ１類を有効に安定化できる。また、コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカンを含む固形製剤であっても、ヒドロゲル塊の形成を抑制でき、崩壊性を改善できる。特に、ｐＨによる崩壊依存性が小さく、ｐＨが変動しても、固形製剤の崩壊性を有効に改善できる。


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
いずれの錠剤とも、ｐＨの低下によって崩壊時間が長くなる傾向にあったが、グルコサミンを含有した試験例１では、いずれのｐＨにおいても崩壊性が高い。比較例１及び２では、特に低いｐＨでの崩壊時間が遅く、コンドロイチン硫酸ナトリウムのヒドロゲル塊の形成を抑制できない。結果を表１に示す。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
【表１】
2002145780.tif 000001
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
試験例２
硝酸チアミン３重量部（武田薬品工業（株）製）、塩酸グルコサミン１００重量部（焼津水産（株）製）、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部（太平化学産業（株）製）を均一に混合して、錠剤成分の混合物を調製した。混合物を、ロータリー型打錠機にて、実施例１と同様の円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
試験例２と比較例３の錠剤をガラス瓶にいれ、５０℃、遮光下で２週間保存した。その後、錠剤中の硝酸チアミンの残存量を常法に従い高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて測定したところ、試験例２では残存率（錠剤中の硝酸チアミン残存量／錠剤中の初期硝酸チアミン量）が９９．８％であったのに対して、比較例３では９５．３％であった。


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
また、試験例２の錠剤をガラス瓶にいれ、４０℃、遮光下で１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月保存し、同様に硝酸チアミンの残存率を測定したところ、１及び３ヶ月後では１００％残存、６ヶ月後においても９９．９％の高い残存率であった。従って、グルコサミンは、硝酸チアミンの長期間の安定化に有効であることが示された。