(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004829506.tif 000030
[式中、ＡはＣ−ＮＯ２であり；Halはハロゲン原子であり；Ｍ1は炭素数１〜２０のアルキル基又はハロゲンで置換されてもよいフェニル基であり；Ｍ2はアミノ基、酸素原子又は硫黄原子であり；Ｒ1はハロゲン原子又はニトロ基であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル基であり；Ｒ6はハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、ピペリジニル基、炭素数１〜２０のアルキルで置換されてもよいアミノ基又はＢ−Ｑ基（Ｂは酸素原子又は硫黄原子であり；Ｑは水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基である）であり；Ｃｙはピリジル基又はピリミジニル基であり；ｋ、ｐ及びｑはそれぞれ独立に０〜３の整数であり；ｒは０〜５の整数である]で表されるチオアミド系化合物又はその塩。
【請求項２】
前記ｐ及びｑが０である請求項１の化合物又はその塩。
【請求項３】
チオアミド系化合物がＮ-（４-（３-クロロ−５-トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロ−５−ニトロチオベンズアミドである請求項１の化合物又はその塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するサイトカイン産生抑制剤。
【請求項５】
サイトカインがＴｈ１タイプサイトカインである請求項４に記載のサイトカイン産生抑制剤。
【請求項６】
サイトカインがインターフェロンγである請求項４に記載のサイトカイン産生抑制剤。
【請求項７】
サイトカインがＴｈ２タイプサイトカインである請求項４に記載のサイトカイン産生抑制剤。
【請求項８】
サイトカインがインターロイキン５である請求項４に記載のサイトカイン産生抑制剤。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する免疫機能の異常亢進を伴う疾患に対する治療又は予防薬。
【請求項１０】
免疫機能の異常亢進を伴う疾患が、蕁麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる少なくとも一種のアレルギー性疾患である請求項９に記載の治療又は予防薬。
【請求項１１】
免疫機能の異常亢進を伴う疾患が、全身性自己免疫疾患である請求項９に記載の治療又は予防薬。
【請求項１２】
免疫機能の異常亢進を伴う疾患が、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症及び多発性硬化症から選ばれる少なくとも一種の臓器特異的自己免疫疾患である請求項９に記載の治療又は予防薬。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物又はその塩の製造方法であって、式（II）：
【化２】
0004829506.tif 000031
（式中、Ａ、Ｒ1、Hal及びｋは前記請求項１の定義通りであり、Ｌは脱離基である）で表される化合物と、式（III）：
【化３】
0004829506.tif 000032
（式中、Ｍ1、Ｍ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｃｙ、ｐ、ｑ及びｒは前記請求項１の定義通りである）で表される化合物とを反応させる方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物又はその塩の製造方法であって、式（IV）：
【化４】
0004829506.tif 000033
（式中、Ａ、Ｒ1、Hal、ｋ、Ｍ1、Ｍ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｃｙ、ｐ、ｑ及びｒは前記請求項１の定義通りである）で表される化合物と、チオカルボニル化剤とを反応させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫機能の異常亢進を伴う疾患の治療薬又は予防薬として有用なチオアミド系化合物又はその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体の免疫反応において、種々の免疫担当細胞から産生されるサイトカインは免疫応答の方向性を制御している。この免疫応答制御において中心的な役割を担っているのが、ヘルパーＴ細胞であり、産生するサイトカインの種類によって、Ｔｈ１とＴｈ２のサブセットに分類されている。Ｔｈ１タイプ細胞は、主にインターロイキン２（ＩＬ−２）、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）等を産生し、ウイルス、バクテリア等に対する感染防御などの細胞性免疫に関与することが知られている。Ｔｈ２タイプ細胞は、主にインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン５（ＩＬ−５）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）等を産生し、寄生虫に対する感染防御やＢ細胞からの抗体産生などの液性免疫に関与することが知られている。しかしながら、これらの生体防御機構の制御が何らかの原因で不能となったり、或いは低下した場合、免疫機能の異常亢進やバランス異常が起こり様々な疾患を誘発、増悪することが明らかとなってきた。
【０００３】
Ｔｈ２タイプの免疫応答は、その異常亢進に起因して、ＩｇＥ抗体や肥満細胞が主に関与する即時型アレルギー反応、好酸球が主に関与する遅延型アレルギー反応などアレルギー性炎症反応が誘導、活性化され、蕁麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等種々のアレルギー性疾患の誘発、増悪に深く関与している。また、全身性エリテマトーデス等の抗体産生或いは液性免疫が異常に亢進した病態にある全身性自己免疫疾患もやはりＴｈ２タイプの免疫応答の異常亢進が深く関わっている。これらのアレルギー性疾患を治療、予防するためにはＴｈ２タイプの免疫応答を制御することが重要であると考えられる。一方、Ｔｈ１タイプの免疫応答は、その異常亢進に起因して、細胞性免疫反応を誘導、活性化し、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症等の臓器特異的自己免疫疾患の誘発、増悪に深く関与している。また、臓器移植に伴う拒絶反応は、やはりＴｈ１タイプの細胞性免疫反応が深く関わっている。これらの自己免疫疾患や移植後の拒絶反応を治療又は予防するためにはＴｈ１タイプの免疫応答を制御することが重要であると考えられる。
【０００４】
ＷＯ０２／５１３９７にはサイトカイン産生抑制剤として有効なアミド系化合物が記載されているが、チオアミド系化合物は包含されていない。
【０００５】
【特許文献１】国際公開公報  ＷＯ０２／５１３９７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在までのところ、重症化した免疫・アレルギー性疾患をＴｈ１或いは、Ｔｈ２タイプの免疫応答を特異的に制御し、治療することは困難であり、ステロイド剤の他、シクロスポリンやＦＫ５０６などＴｈ１及びＴｈ２タイプのサイトカイン産生を両者共に強力に抑制する免疫抑制剤が、これら疾患の治療体系の主体を成しているのが現状である。しかしながら、ステロイド剤では副腎皮質機能不全、糖尿病、消化性潰瘍、緑内障など種々の副作用が、シクロスポリンやＦＫ５０６では腎障害、中枢神経障害などの重篤な副作用が問題となり、これらとは異なった新しいタイプのサイトカイン産生抑制剤の開発が待望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、より優れたサイトカイン産生抑制剤を見出すべく種々検討した結果、特定のチオアミド系化合物がサイトカイン産生抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
0004829506.tif 000002
【００１０】
〔式中、Ａは窒素原子、Ｎ−オキシド、Ｃ−ＮＯ２又はＣ−ＣＮであり；Halはハロゲン原子であり；Ｍ1は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアミノ基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2であり；Ｍ2は置換されてもよいアミノ基、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；Ｒ1はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基又は置換されてもよい複素環基であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立に水素原子、置換されてもよいアルキル基、シアノ基又はアルキルオキシカルボニル基であり；Ｒ6はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアミノ基又はＢ−Ｑ基（Ｂはカルボニル基、カルボニルオキシ基、オキシカルボニル基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2であり；Ｑは水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環基又は置換されてもよいアミノ基である）であり；Ｃｙはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基又は複素環基であり；ｋ、ｐ及びｑはそれぞれ独立に０〜３の整数であり；ｒは０〜５の整数である〕で表されるチオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有するサイトカイン産生抑制剤に関する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｔｈ２タイプのサイトカイン産生を抑制することにより、蕁麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等の種々のアレルギー性疾患；全身性エリテマトーデス等の抗体産生或いは液性免疫が異常に亢進した全身性自己免疫疾患に対する治療又は予防薬として有用である。また、Ｔｈ１タイプのサイトカイン産生を抑制することにより、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、多発性硬化症等の臓器特異的自己免疫疾患；臓器移植に伴う拒絶反応に対する治療又は予防薬として有用である。
【００１２】
前記式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩；カリウム塩、ナトリウム塩などのようなアルカリ金属塩；カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙げられる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の中には結晶水をもつものもある。また、式（Ｉ）の化合物又はその塩の中には結晶多形をもつものもある。
【００１４】
式（Ｉ）に含まれるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１５】
式（Ｉ）中の各置換基に含まれるアルキル部分、並びに後記二次置換基及び三次置換基中のアルキル部分としては、一般に炭素数１〜２０のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ノナデシルなどが挙げられ、それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
【００１６】
式（Ｉ）中の各置換基に含まれるアルケニル部分、並びに後記二次置換基及び三次置換基中のアルケニル部分としては、一般に炭素数２〜２０のもの、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、デセニル、ノナデセニルなどが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
【００１７】
式（Ｉ）中の各置換基に含まれるアルキニル部分、並びに後記二次置換基及び三次置換基中のアルキニル部分としては、一般に炭素数２〜２０のもの、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、デシニル、ノナデシニルなどが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。
【００１８】
式（Ｉ）中の各置換基に含まれるシクロアルキル部分、並びに後記二次置換基及び三次置換基中のシクロアルキル部分としては、一般に炭素数３〜１０のもの、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどの単環式基の他；縮合型多環式基；アダマンチル、ノルアダマンチル、ノルボルナニル、ノルボルナノニルのような架橋型多環式基などが挙げられる。
【００１９】
式（Ｉ）中の各置換基に含まれるシクロアルケニル部分、並びに後記二次置換基及び三次置換基中のシクロアルケニル部分としては、一般に炭素数３〜１０のもの、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニルなどの単環式基の他、縮合型多環式基、架橋型多環式基などが挙げられる。
【００２０】
式（Ｉ）中の各置換基に含まれるアリール部分、並びに後記二次置換基及び三次置換基中のアリール部分としては、フェニルの他、ナフチルのような縮合型多環式基が挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）中の各置換基に含まれる複素環部分、並びに後記二次置換基及び三次置換基中の複素環部分としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ジヒドロジチエニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、トリアゾリル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、テトラゾリル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジチオリル、ジチオラニルなどの５員単環式複素環基；ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピリミジル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ヘキサヒドロピリミジル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、ヘキサヒドロトリアジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサニル、ジチアニル、モルホリニルなどの６員単環式複素環基；チエノチエニル、ジヒドロシクロペンタチエニル、インドリル、テトラヒドロインドリル、イソインドリル、テトラヒドロイソインドリル、ベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、テトラヒドロベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニルなどのような縮合型多環式複素環基；キヌクリジニルなどのような架橋型多環式複素環基などが挙げられる。
【００２２】
前述の置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基及び置換されてもよいアルキニル基の二次置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキニルカルボニルオキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロアルケニルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、複素環基、複素環オキシ、複素環チオ、複素環オキシカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、複素環スルホニル、アミノスルホニルなどが挙げられ、それら二次置換基の数は１個であっても２個以上であってもよく、それら二次置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２３】
前述の置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基及び置換されてもよい複素環基の二次置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルキニルオキシ、アルキニルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキニルカルボニルオキシ、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロアルケニルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、複素環基、複素環オキシ、複素環チオ、複素環オキシカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、複素環スルホニル、アミノスルホニルなどが挙げられ、それら二次置換基の数は１個であっても２個以上であってもよく、それら二次置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２４】
式（Ｉ）中の各置換基に含まれる置換されてもよいアミノ基の二次置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、複素環基、複素環オキシ、複素環オキシカルボニル、複素環カルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、複素環スルホニル、アミノスルホニルなどが挙げられ、それら二次置換基の数は１個であっても２個以上であってもよく、それら二次置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、２個の二次置換基が一緒になってヘテロ原子を含むか含まずして環を形成してもよい。
【００２５】
上記二次置換基のうち、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシル以外の各置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環基、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、複素環チオ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、複素環スルホニル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、複素環カルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、複素環オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルケニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、複素環アミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、シクロアルケニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、複素環アミノスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アリールアミノ、複素環アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、複素環カルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、シクロアルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、複素環スルホニルアミノなどの三次置換基によって、さらに置換されてもよい。それら三次置換基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上の場合、それら置換基は同一であっても異なっていてもよい。さらに、二次置換基が２個の三次置換基により置換されたアミノ基である場合、その三次置換基が一緒になってヘテロ原子を含むか含まずして環を形成してもよい。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物又はその塩には幾何異性体や光学異性体などの立体異性体が存在する場合があり、本発明には異性体のそれぞれ及びそれらの混合物も含まれる。
【００２７】
前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、以下の方法によって製造することができる。
【００２８】
〔製法１〕
式（II）：
【００２９】
【化２】
0004829506.tif 000003
【００３０】
（式中、Ａ、Hal、Ｒ1及びｋは前述の通りであり、Ｌは脱離基である）で表される化合物と、式（III）：
【００３１】
【化３】
0004829506.tif 000004
【００３２】
（式中、Ｍ1、Ｍ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｃｙ、ｐ、ｑ及びｒは前述の通りである）で表される化合物とを反応させる方法。なお、前記したＬで表される脱離基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基などが挙げられる。
【００３３】
製法１の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン，ヘキサン，ヘプタン，石油エーテル，リグロイン，石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホランなどのスルホン類；ヘキサメチルホスホルアミドなどのリン酸アミド類；クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００３４】
製法１の反応において、塩基の存在下で反応を行うのが望ましい場合もある。具体的に使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミドなどを挙げることができる。
【００３５】
製法１の反応は、一般に−７０〜１５０℃の反応温度で行われ、望ましくは−１０〜１００℃の反応温度で行われる。反応時間は、一般に０．１〜４８時間である。
【００３６】
製法１において、式(III)の化合物は、式(II)の化合物１モルに対して０．８〜２当量望ましくは１〜１．５当量の割合で使用することができる。
【００３７】
製法１の反応における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。また、これら反応諸条件の中には、通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を有するものがあるが、これらも適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００３８】
〔製法２〕
式（IV）：
【００３９】
【化４】
0004829506.tif 000005
【００４０】
（式中、Ａ、Hal、Ｍ1、Ｍ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｃｙ、ｋ、ｐ、ｑ及びｒは前述の通りである）で表される化合物と、チオカルボニル化剤とを反応させる方法。
【００４１】
製法２の反応で使用するチオカルボニル化剤としては、ローソン試薬、五硫化二リン
などが挙げられる。
【００４２】
製法２の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ペンタン，ヘキサン，ヘプタン，石油エーテル，リグロイン，石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；二硫化炭素及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００４３】
製法２の反応は、一般に−２０〜１５０℃の反応温度で行われ、望ましくは０〜１１０℃の反応温度で行われる。反応時間は、一般に０．１〜４８時間である。
【００４４】
製法２において、チオカルボニル化剤は、前記式(IV)の化合物１モルに対して０．４〜２当量の割合で使用することができる。
【００４５】
製法２の反応における反応諸条件は各々適宜相互に組み合わせることができる。また、これら反応諸条件の中には、通常範囲の反応条件と望ましい範囲の反応条件を有するものがあるが、これらも適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００４６】
前記式（IV）の化合物又はその塩は、前記製法１において、式（II）の化合物に代えて式（V）：
【００４７】
【化５】
0004829506.tif 000006
【００４８】
（式中、Ａ、Hal、Ｒ1、ｋ及びＬは前述の通りである）で表される化合物と、前記式（III）の化合物とを反応させることによって製造することができる。
【００４９】
上記製法１及び製法２並びにそれらに付随した方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、公知の手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。また、式（Ｉ）の化合物がフリー体で得られた場合、通常の方法で塩を形成させることができる。
【００５０】
前記式（Ｉ）の化合物又はその塩並びにその立体異性体は、それぞれ単独で、或いは混合物でサイトカイン産生抑制作用を示す。
【発明の効果】
【００５１】
本発明は、免疫機能の異常亢進を伴う疾患の治療又は予防薬として有用なサイトカイン産生抑制剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の望ましい実施形態を以下に記載する。
（１）Ａが窒素原子、Ｃ−ＮＯ２又はＣ−ＣＮであり；Halはハロゲン原子であり；Ｍ1が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基又は置換されてもよいアリール基であり；Ｒ1がハロゲン原子又はニトロ基であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ独立に水素原子又は置換されてもよいアルキル基であり；Ｒ6がハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアミノ基又はＢ−Ｑ基（Ｂは酸素原子又は硫黄原子であり；Ｑは水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいシクロアルキル基である）であり；Ｃｙがシクロアルキル基、アリール基又は複素環基である前記式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２）ｐ及びｑが０である前記式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３）ＡがＣ−ＮＯ2である前記式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（４）ＡがＣ−ＮＯ2である上記（１）の化合物又はその塩。
（５）Ｍ1が置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアリール基である上記（４）の化合物又はその塩。
（６）Ｍ2が置換されてもよいアミノ基、酸素原子又硫黄原子である上記（４）の化合物又はその塩。
（７）Ｃｙが複素環基である上記（４）の化合物又はその塩。
【００５３】
その他、望ましい化合物の具体例を以下の第１表に記載する。
【００５４】
【表１】
0004829506.tif 000007
【００５５】
【表２】
0004829506.tif 000008
【００５６】
【表３】
0004829506.tif 000009
【００５７】
【表４】
0004829506.tif 000010
【００５８】
また、前記式（VI）：
【００５９】
【化６】
0004829506.tif 000011
【００６０】
〔式中、ＸはＳＯ２又はＣＯであり；Ａは窒素原子、Ｎ−オキシド、Ｃ−ＮＯ２又はＣ−ＣＮであり；Halはハロゲン原子であり；Ｍ1は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアミノ基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2であり；Ｍ2は置換されてもよいアミノ基、酸素原子、硫黄原子又は単結合であり；Ｒ1はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基又は置換されてもよい複素環基であり；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立に水素原子、置換されてもよいアルキル基、シアノ基又はアルキルオキシカルボニル基であり；Ｒ6はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアミノ基又はＢ−Ｑ基（Ｂはカルボニル基、カルボニルオキシ基、オキシカルボニル基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2であり；Ｑは水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい複素環基又は置換されてもよいアミノ基である）であり；Ｃｙはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基又は複素環基であり；ｋ、ｐ及びｑはそれぞれ独立に０〜３の整数であり；ｒは０〜５の整数である；但し（１）ＡがＣ−ＮＯ２又はＣ−ＣＮでありかつｐが０であるとき、Ｍ1は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアミノ基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2であり、また（２）Ｎ−（１−アダマンチル）メチル−２−クロロ−５−ニトロベンズアミドを除く〕で表される化合物又はその塩も、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩と同様のサイトカイン産生抑制作用を有する。この化合物の望ましい実施の形態を以下に記載する。
【００６１】
（１）ＸがＳＯ２であり；ＡがＣ−ＮＯ２であり；Halはハロゲン原子であり；Ｍ1が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアミノ基、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2であり；Ｒ1はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアミノ基又は置換されてもよい複素環基であり；Ｃｙはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基又は複素環基であり；ｋは０〜３の整数である（但し、Halが塩素原子のとき、(Ｒ1)kがＸに対してオルト位で置換した塩素原子又はメタ位で置換したニトロ基である場合は除く）式（VI）の化合物又はその塩。
（２）Ｍ1がアルキル基であり、ｋが０である（但し、２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−ベンゼンスルホンアミドは除く）上記（１）の化合物又はその塩。
（３）Ｍ1がアルキル基であり、Ｃｙがシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基又は複素環基（但し、インドリル基、アダマンチル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、テトラヒドロ−２−フラニル基、２−フラニル基及び１，３−ベンゾジオキソリル−５−イル基を除く）であり、ｋが０である上記（１）の化合物又はその塩。
（４）ＸがＳＯ２であり、ＡがＣ−ＣＮである（但し、Ｎ−（２−フラニルメチル）−４−アミノ−２−クロロ−５−シアノ−ベンゼンスルホンアミドは除く）式（VI）の化合物又はその塩。
（５）ＸがＳＯ２であり、Ａが窒素原子である（但し、４−クロロ−Ｎ−[（１−エチル−２−ピロリジニル）メチル]−３−ピリジンスルホンアミドは除く）式（VI）の化合物又はその塩。
【００６２】
（６）ＸがＣＯであり、ＡがＣ−ＮＯ2であり、Ｍ1が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基又は置換されてもよいシクロアルキル基であり、Ｃｙがシクロアルキル基、アリール基又は複素環基であり、ｐ及びｑが０である式（VI）の化合物又はその塩。
（７）Ｃｙがフェニル基又は６員単環式複素環基である上記（６）の化合物又はその塩。
（８）ＸがＣＯであり、Ａが窒素原子であり、ｐ及びｑが０である式（VI）の化合物又はその塩。
（９）ＸがＣＯであり、Ａが窒素原子であり、Ｍ1が置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよい複素環基であり、Ｍ2が置換されてもよいアミノ基、酸素原子又は単結合であり、Ｃｙがシクロアルキル基又は複素環基であり、ｐ及びｑが０である式（VI）の化合物又はその塩。
（１０）Ｃｙがアダマンチル基又は６員単環式複素環基である上記（９）の化合物又はその塩。
（１１）Ｃｙが６員単環式複素環基である上記（９）の化合物又はその塩。
【００６３】
前記式（Ｉ）及び（VI）の化合物又はそれらの塩は、サイトカイン産生抑制作用を示す化合物であり、例えば以下に列記した免疫機能の異常亢進を伴う疾患の治療薬又は予防薬として有用である。
（１）蕁麻疹、食物アレルギー、アナフィラキシーショック、好酸球増加症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎から選ばれる少なくとも一種のアレルギー性疾患。
（２）抗体産生或いは液性免疫が異常に亢進した全身性自己免疫疾患。
（３）慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症及び多発性硬化症から選ばれる少なくとも一種の臓器特異的自己免疫疾患。
（４）臓器移植に伴う拒絶反応。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）で用いられる。この医薬製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、スプレー、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（パッチ剤、マトリクス剤、テープ）等が一例として挙げられる。
【００６５】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。
【００６６】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
【００６７】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
【００６８】
注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％とするのが望ましい態様である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で経口的又は非経口的に投与される。例えば経口的に投与される場合には、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤等が望ましい態様として挙げられる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤、経肺剤、坐剤等の形で投与することができる。注射剤の場合には単独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与されるのが望ましい態様である。また、坐剤の場合には直腸内投与されるのが望ましい態様である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の投与量は用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である前記式（Ｉ）の化合物の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．０５〜５０ｍｇとするのがよく、１回又は数回に分けて投与することができる。また、投与単位形態中に有効成分を１〜１０００ｍｇ含有せしめるのが望ましい態様である。
【実施例】
【００７２】
次に本発明に係わる実施例（合成例及び試験例）を記載するが、本発明はこれらに限定されるわけではない。
【００７３】
合成例１
N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)フェニル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （化合物No.１）の合成
N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)フェニル)-2-クロロ-5-ニトロベンズアミド410mg及びローソン試薬452mgのトルエン10mL溶液を加熱還流下に一夜攪拌した。反応終了後、放冷、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過除去した後、ろ液を減圧下に濃縮し、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製して融点186-187℃のN-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)フェニル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド（化合物No.１）312mgを得た。
【００７４】
合成例１と同様の方法によって以下の化合物が合成できる。
・化合物No.２：N-(4-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)フェニル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点186-187℃）
・化合物No.３：N-(3-(6-ピペリジノ-4-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)プロピル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （油状物）
・化合物No.４：N-(3-(6-チオモルフォリノ-4-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)プロピル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点132-133℃）
・化合物No.５：N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルチオ)フェニル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点72-73℃）
・化合物No.６：N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルアミノ)フェニル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点199-200℃）
・化合物No.７：N-(4-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-2-ピリジルチオ)フェニル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点183-186℃）
・化合物No.８：N-(3-(6-ジメチルアミノ-4-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)プロピル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点102-103℃）
・化合物No.９：N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)フェニル)-2-フルオロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点167-168℃）
・化合物No.１０：N-(3-(6-イソプロポキシ-4-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)プロピル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （油状物）
・化合物No.１１：N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)-2-フルオロフェニル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点193℃）
・化合物No.１２：N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)-2-フルオロフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点146-147℃）
・化合物No.１３：N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)フェニル)-4,6-ジクロロチオニコチンアミド（融点175-176℃）
・化合物No.１４：N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシフェニル)-2,3,4-トリフルオロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点124-126℃）
・化合物No.１５：N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシフェニル)-2フルオロ-4,5-ジニトロチオベンズアミド  （融点167-169℃）
・化合物No.１６：N-(3-(6-ジメチルアミノ-4-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)プロピル)-2-フルオロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点130-133℃）
・化合物No.１７：N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)-3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)-2-クロロ-5-シアノチオベンズアミド  （融点229-230℃）
・化合物No.１８：N-(3-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニルオキシ)プロピル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点119-120℃）
・化合物No.１９：N-(4-(4,6-ジメトキシ-2-ピリミジニルオキシ)フェニル)-2-クロロ-5-ニトロチオベンズアミド  （融点220-222℃）
【００７５】
参考合成例１
N-(2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)エチル)-2-クロロ-5-ニトロベンズアミドの合成
N-2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)エチルフタルイミド600mg及びヒドラジン一水和物85mgの8mLメタノール溶液を約55〜60℃で約6時間攪拌した。放冷後、16mLのエーテルを加え攪拌、不溶物をろ過除去し、ろ液を減圧化に濃縮した。濃縮物を6mLアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミン190mg、次いで2-クロロ-5-ニトロベンゾイルクロリド350mgを加え約1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出、芒硝で乾燥後、減圧下に濃縮して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、融点126〜127℃のN-(2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)エチル)-2-クロロ-5-ニトロベンズアミド350mgを得た。
【００７６】
参考合成例２
N-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)フェニル)-4-クロロニコチンアミドの合成
4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)アニリン150mg及びトリエチルアミン116mgのテトラヒドロフラン5mL溶液中に、4-クロロニコチン酸クロリド塩酸塩100mgを加え、約50分攪拌後、水を加え析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶はエーテルで洗浄した後乾燥して、融点178〜180℃（分解）のN-(4-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-2-ピリジルオキシ)フェニル)-4-クロロニコチンアミド106mgを得た。
【００７７】
前記式（VI）の化合物の具体例を以下の第２表に示す。これらは、参考合成例１及び２並びに前記製法１に準じて製造できる。
【００７８】
【表５】
0004829506.tif 000012
【００７９】
【表６】
0004829506.tif 000013
【００８０】
【表７】
0004829506.tif 000014
【００８１】
【表８】
0004829506.tif 000015
【００８２】
【表９】
0004829506.tif 000016
【００８３】
【表１０】
0004829506.tif 000017
【００８４】
【表１１】
0004829506.tif 000018
【００８５】
【表１２】
0004829506.tif 000019
【００８６】
【表１３】
0004829506.tif 000020
【００８７】
【表１４】
0004829506.tif 000021
【００８８】
【表１５】
0004829506.tif 000022
【００８９】
【表１６】
0004829506.tif 000023
【００９０】
【表１７】
0004829506.tif 000024
【００９１】
【表１８】
0004829506.tif 000025
【００９２】
【表１９】
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【００９３】
【表２０】
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【００９４】
【表２１】
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【００９５】
【表２２】
0004829506.tif 000029
【００９６】
試験例１（ＩＬ−５産生抑制作用の評価試験）
マウス脾臓細胞を抗マウスCD3抗体及びIL-2を処理することによりサイトカイン産生を誘発した。このサイトカイン産生系に供試化合物を添加しその抑制作用を評価した。即ち、ホウ酸緩衝生理食塩溶液（ｐＨ８．５）にて１０〜２０μｇ／ｍｌに調製した抗マウスＣＤ３抗体を９６穴細胞培養プレートに５０μｌ／穴ずつ分注し、４℃で１８時間放置した。未反応液を除去し、ハンクス緩衝液で１回洗浄後、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）含有ＲＰＭＩ液で１０ｎｇ／ｍｌに調製したＩＬ−２を５０μｌ／穴ずつ分注した。陰性対照群では抗ＣＤ３抗体及びＩＬ−２を除いて溶液のみを処理した。続いて、供試化合物希釈液（濃度10ppm）を５０μｌ／穴ずつ分注し、これにＢａｌｂ／ｃマウス（雌、７〜10週齢）の脾臓から調製した１×１０7個／ｍｌの細胞懸濁液を１００μl／穴ずつ分注した。インキュベーター内（３７℃、５％炭酸ガス）にて培養４０〜４８時間後、培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡ法にてサイトカイン産生量を測定した。
【００９７】
サイトカインとしてインターロイキン５（IL-５）を、以下に示すＥＬＩＳＡ法にて行った。まず、１次抗体として、ラット抗マウスIL-５抗体（エンドジェン、ＣｏｄｅＮｏ．ＭＭ−５５０Ｃ）を炭酸緩衝液（ｐＨ９．５）にて１μg/mlに希釈し、５０μｌ／穴ずつ９６ウェルプレート（ＩＷＡＫＩ、ＣｏｄｅＮｏ．３８６０−０９６）にまき、一晩（１６〜２４時間）４℃にてコートした。その後、プレートは、１０％ＦＣＳ含有リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．２（ブロッキングバッファ）にて３７℃で２時間ブロッキングした（２５０μｌ／穴）。プレートを０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（ナカライテスク、ＣｏｄｅＮｏ．２８１−５１）を含むＰＢＳ（洗浄用バッファ）を用いて４回洗浄し、培養上清希釈液を５０μl／穴ずつまき、室温にて１時間インキュベートした。検量線作成のため、リコンビナントマウスＩＬ−５(Ｒ＆Ｄシステムズ、ＣｏｄｅＮｏ．４０５−ＭＬ）を使用した。プレートを洗浄用バッファを用いて４回洗浄し、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスＩＬ−５抗体（ファーミンジェン、ＣｏｄｅＮｏ．１８０６２Ｄ）を０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ブロッキングバッファにて０．５μｇ／ｍｌに希釈したものを加え（５０μl／穴）、室温にて1時間インキュベートした。プレートを洗浄バッファにて４回洗浄後、ストレプトアビジン標識ペルオキシダーゼ（プロザイム、ＣｏｄｅＮｏ．ＣＪ３０Ｈ００１）を０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ブロッキングバッファにて８００倍希釈したものを加え（５０μl／穴）、室温、１５分間反応した。プレートを洗浄バッファにて４回洗浄し、ＴＮＢ基質溶液（シグマ、ＣｏｄｅＮｏ．Ｔ−８６６５）１００μｌ／穴を加えて１０〜２０分間発色させた。１Ｍ硫酸溶液を１００μｌ／穴を加えて反応を停止後、マイクロプレートリーダー（スペクトラマックス、和光純薬工業）を用いて（波長４５０ｎｍ）吸光度を測定した。実験は、デュプリケートで行い、サイトカイン産生量の平均値を求め、以下の式にて抑制率（％）を求めた。
抑制率（％）＝｛１−（Ｔ−Ｎ）／（Ｐ−Ｎ）｝×１００
ここで、Ｔ：供試化合物処理群の平均値、Ｎ：陰性対照群の平均値、Ｐ：陽性対照群の平均値を表す。
【００９８】
その結果、化合物Ｎｏ．１〜１９並びに第２表中の化合物は、各々５０％以上のサイトカイン産生抑制活性が見られた。
【００９９】
試験例２（IFN-γ産生抑制作用の評価試験）
試験例１と同様の方法でマウス脾臓細胞培養上清中のIFN-γの定量を１次抗体としてラット抗マウスＩＦＮ−γ抗体（ファーミンジェン、ＣｏｄｅＮｏ．１８１８１Ｄ）、二次抗体としてビオチン標識ラット抗マウスIFN-γ抗体（ファーミンジェン、ＣｏｄｅＮｏ．１８１１２Ｄ）を用いて行う。検量線作成のため、リコンビナントマウスIFN−γ(ジェンザイム、ＣｏｄｅＮｏ．３４８５）を使用する。その結果、得られるIFN−γ産生抑制率(%)を見ると、本発明化合物がIFN-γ抑制作用をもつことが判る。
【０１００】
試験例３（マウスでの抗原（ＯＶＡ）誘発サイトカイン産生における薬効評価試験）
ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本エスエルシーより購入、雄、５〜８週齡）の腹腔内（又は皮下）にアラムアジュバント（硫酸アルミニュウムカリウム、ナカライテスク社製Ｎｏ．０１７−２７）２ｍｇと共に調製したオブアルブミン（ＯＶＡ）（ＳＩＧＭＡ社製Ｎｏ．Ａ−５５０３）２μｇ／匹を免疫する。その１０〜１４日後、再度同様にＯＶＡ１μｇ／アラム２ｍｇを腹腔内（又は皮下）に免疫する。２回目の免疫の４日後、５μｇ／ｍｌのＯＶＡ生理食塩液０．２ｍｌをマウスの腹腔内に投与しサイトカイン産生および好酸球浸潤を惹起する。更に６時間後にマウスを炭酸ガスにて安楽死させ、ｐＨ７．２の０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）２ｍｌを腹腔内に注入し、腹部をよく揉んだ後、腹腔内液を回収する。回収液を冷却小型遠心機１０，０００ｒｐｍ、４℃、１０分間遠心後、上清を回収し測定時まで−８０℃にて冷凍保存する。ＩＬ−５およびＩＮＦ−γ濃度は、試験例１および試験例２と同様のＥＬＩＳＡ法により測定する。供試化合物は、最終誘発のＯＶＡ腹腔内投与１時間前に皮下又は、経口投与する。薬効評価は、溶媒対照と比較した抑制率（％）で表わす。その結果、本発明化合物が薬効をもつことがわかる。
【０１０１】
試験例４（マウスでの抗原（ＯＶＡ）誘発好酸球浸潤に対する薬効評価試験）
試験例３と同様の方法に従い、ＯＶＡによる最終誘発２４時間後の腹腔内液を回収した後、測定時まで−８０℃にて冷凍保存する。腹腔内回収液中の好酸球数の評価は、Journal of Immunological Methods、Vol.83、209-215頁、1985年のStrathらの方法を参考に一部改変し、Eosinophil peroxidase（ＥＰＯ）活性を測定することにより行う。即ち、３ｍＭ−o-phenylenediamine、０．１％TritonX-100、８．８ｍＭ−hydrogen peroxide含有の０．０５Ｍ−Tris-HCL（ｐＨ８．０）の基質緩衝液０．１ｍＬにＰＢＳ希釈試料液０．０５ｍＬを添加し、室温にて３０分間反応後、４Ｍ−硫酸溶液を０．０５ｍＬ添加し酵素反応を停止する。４９２ｎｍの測定波長にてマイクロプレートリーダーにて吸光度Ａ１を測定する。更にＥＰＯ阻害剤である１０ｍＭ−3-amino-1,2,4-triazol（ＡＭＴ）を含む上記の基質緩衝液にて同様の操作を併行して行い吸光度Ａ２を測定し、好酸球に由来する吸光度（Ａ１−Ａ２）を求める。供試化合物は、最終誘発のＯＶＡ腹腔内投与１時間前に皮下又は、経口投与する。薬効評価は、溶媒対照と比較した抑制率（％）で表わす。その結果、本発明化合物が薬効をもつことがわかる。