(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるＮ−［（２−モルホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体もしくはその立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするインスリン抵抗性改善薬。
【化１】
0004829417.tif 000007
（式中、Ｒは４−フルオロベンジル基を意味する。）
【請求項２】
Ｒが４−フルオロベンジル基である式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求項１記載のインスリン抵抗性改善薬。
【請求項３】
Ｒが４−フルオロベンジル基である式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩２水和物を有効成分とする請求項２記載のインスリン抵抗性改善薬。
【請求項４】
下記式（Ｉ）で表されるＮ−［（２−モルホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体もしくはその立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするインスリン感受性増強薬。
【化２】
0004829417.tif 000008
（式中、Ｒは請求項１における定義に同じである。）
【請求項５】
Ｒが４−フルオロベンジル基である式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求項４記載のインスリン感受性増強薬。
【請求項６】
Ｒが４−フルオロベンジル基である式（Ｉ）の化合物のクエン酸塩２水和物を有効成分とする請求項５記載のインスリン感受性増強薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−［（２−モルホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体を有効成分とするインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病性自律神経障害患者や糖尿病性胃症患者におけるモサプリド〔後記式（Ｉ）においてＲが４−フルオロベンジル基である化合物〕の血糖コントロールに与える影響に関しては幾つか報告されている。J. Smooth Muscle Res., 28, 153-158 (1992)には、糖尿病性自律神経障害による糖尿病性胃排出遅延患者８名において、クエン酸モサプリド無水物として２２.５ｍｇ／日の４週間連続投与した場合の空腹時血糖値及び血糖コントロールの指標となるグリコヘモグロビンＨｂＡ1の変化が報告されている。４週後に、空腹時血糖値は２０３±２０（１３３〜２８６）ｍｇ／ｄｌから１８１±２５（９４〜２５７）ｍｇ／ｄｌへと低下し、改善傾向が認められたのに対し、ＨｂＡ1は１１.４±１.０（９.４〜１５.４）％から９.５±０.４（８.４〜１０.８）％に有意に改善した、と報告されている。著者らは、これらの血糖コントロールの改善は、糖尿病性胃排出遅延の改善に伴ってインスリン作用時間と血糖上昇の時期が同調することに起因すると推測している。同様の臨床試験成績がDiabetes Care, 23, 1198 (2000)においても報告されている。
【０００３】
モサプリド〔化学名：(±)−４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド；例えば日本薬理学雑誌，113, 299-307 (1999) 参照〕は現在、クエン酸塩２水和物の形で日本等において消化管運動促進薬として慢性胃炎に伴う消化器症状の治療に使用されている。特公平３−５４９３７号公報及び米国特許第4,870,074号明細書は、モサプリド及びその関連化合物の製造法及び消化管運動促進薬としての有用性を開示している。
【０００４】
１９９９年のＷＨＯの統計によれば、全世界の糖尿病患者数は１億２０００万ないし１億３０００万人であり、２０２５年までには倍増する、と予想されている。糖尿病患者の約９０〜９５％は、２型糖尿病に罹患しているといわれているが、この２型糖尿病はインスリンの分泌不全すなわちβ細胞の機能低下とインスリン抵抗性がさまざまに絡みあってインスリンの作用不足を生じ高血糖状態が現れる疾患である。
したがって、インスリン抵抗性を改善する薬物又はインスリン感受性を増強する薬物は２型糖尿病における高血糖のコントロールに有用であると考えられている。インスリン抵抗性改善薬としては、トログリダゾン、ピオグリタゾンが開発されてきたが、安全性の面で必ずしも満足できるものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、モサプリドが糖尿病性自律神経障害による糖尿病性胃排出遅延患者において、血糖コントロールの指標となるグリコヘモグロビンＨｂＡ1を有意に改善させた、との上記報告に着目し種々検討の結果、全く意外にもモサプリドがインスリン抵抗性を改善することを見いだし、さらに研究を続けて本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるＮ−［（２−モルホリニル）メチル］ベンズアミド誘導体もしくはその立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬が提供される。
【０００７】
【化３】
0004829417.tif 000002
（式中、Ｒは水素原子又は４−フルオロベンジル基を意味する。）
式（Ｉ）においてＲが４−フルオロベンジル基である化合物がモサプリドであり、Ｒが水素原子である化合物がモサプリドの主代謝物である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）においてＲが４−フルオロベンジル基である化合物の酸付加塩としては、クエン酸塩が好ましく、その２水和物が特に好ましい。式（Ｉ）の化合物の立体配置に関しては、ラセミ体、Ｒ体又はＳ体のいずれでもよい。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許容される酸付加塩類の製造は、例えば特公平３−５４９３７号公報又は米国特許第4,870,074号明細書に記載の方法に従って行うことができる。また、式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、例えばChem. Pharm. Bull., 42, 877-882 (1994)に記載の方法に従って製造することができる。
【００１０】
以下に、試験例を挙げて本発明のインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬としての有用性を支持する効果について説明する。試験例１において実施したグルコースクランプ法は末梢組織のインスリン感受性を評価する方法の１つであり、現在のところ最も正確に感受性を評価できるとされている。本法では血中インスリン値を一定レベルに保つようにインスリンの持続的注入下に、血糖値をモニターしながらグルコース液を注入し、血糖値を空腹時血糖に保持するもので、この際に必要なグルコース注入速度をグルコース代謝速度としてインスリン感受性の指標とする。
【００１１】
試験の結果は平均値±標準誤差で示した。有意差検定はｔ−検定で行い、ｐ値が０.０５より小さいときに有意であると判断した。
【００１２】
試験例１：−
２型糖尿病患者３４名を１７名ずつ２群に無作為に割り付けた。モサプリド群とプラセボ群との間には、年齢、性別、肥満指数、経口血糖降下剤の服用、空腹時の血糖及びヘモグロビンＡ1cのような背景因子には差が認められなかった。また、全ての患者はインスリン投与を受けておらず、血糖降下剤としてスルホニル尿素系製剤（グリベンクラミド錠及びグリクラジド錠）とボグリボース錠を服用しており、これらの服用は試験期間中も引き続き行われた。いずれの患者もビグアニド系製剤やチアゾリジンジオン系製剤の投与を受けていなかった。これらの患者は、試験の少なくとも２週間前に入院し、１日当たり少なくとも２００ｇの炭水化物を含む体重維持食を摂取した。
【００１３】
モサプリド群の患者にはクエン酸モサプリド無水物として５ｍｇを含有するクエン酸モサプリド２水和物の錠剤（ガスモチン錠５ｍｇ、大日本製薬製品）１個ずつを１日３回１週間にわたり連日経口投与した。プラセボ群の患者にはプラセボ錠１個ずつを１日３回１週間にわたり連日経口投与した。
治療前と最終治療日には、空腹時に患者の血管カテーテルから血液をＥＤＴＡ１.２ｍｇとアプロチニン（Trasylor、バイエル社製、ドイツ）４００ＫＩＵを含む管に採取した。遠心分離により集めた血漿は分析するまで−４０℃で保存した。血中のグルコース、フルクトサミン及びヘモグロビンＡ1cは、それぞれグルコースオキシダーゼ法、ＮＢＴ（Nitro Blue Tetrazolium chloride）法及びＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）法により測定した。血漿中のインスリン量及び尿中のＣペプチド量は、それぞれ市販のキットであるインスリン−III（ベーリンガー−マンハイム社製、ドイツ）及びＣペプチドキット（第一化学、日本）を用いて測定した。なお、尿中のＣペプチド量は、２日間の平均値として計算した。
【００１４】
モサプリド群及びプラセボ群ともに全１７名の患者について、治療前と最終治療日に、体重１ｋｇ当たり０.２ｇのグルコースを静脈内投与し、経時的に血糖及びインスリン分泌を測定するグルコース負荷試験を実施した。
【００１５】
また、両群ともに患者９名について、治療前と最終治療日に、高インスリン−正常血糖状態固定法（hyperinsulinemic-normoglycemic-clamp；以下「グルコースクランプ法」という）試験を実施するとともに、ＥＬＩＳＡ（enzyme-linked immunosorbent assay）により赤血球300μl当たりののインスリン受容体の全量及びチロシン自己リン酸化量を測定し、インスリン感受性を評価した。ＥＬＩＳＡによるインスリン受容体の測定は、Diabetes, 43, 274-280 (1994)に記載の方法に準じて行った。
【００１６】
グルコースクランプ法試験では、肝のグルコース産生を抑制するために、インスリンを０.８ｍＵ／ｋｇ／分の割合で４時間注入し、血漿中インスリン濃度は１００μＵ／ｍｌ（６００ｐｍｏｌ／Ｌ）に維持した。血糖値は９５ｍｇ／ｄｌ（５.３２ｍｍｏｌ／Ｌ）に保持するようにグルコース液を注入した。インスリン注入開始後２〜４時間のグルコース注入速度を測定し、グルコース代謝速度とした。
【００１７】
被験者の背景因子とともに結果を表１に示す。
【００１８】
【表１】
0004829417.tif 000003
表１から明らかなように、モサプリド群では１週後に空腹時の血糖値及びフルクトサミン値がともに投与前値に比べて有意に低下した（ｐ＜０.０１）。また、血中インスリン値がモサプリド群で有意に低下し、更に尿中Ｃペプチド濃度も有意に低下した（いずれもｐ＜０．０５）。これらの結果はモサプリド投与により、糖尿病患者の血糖が低下するとともに、インスリン分泌量が減少していることを示している。
【００１９】
図１に、静脈内グルコース負荷試験の結果を示す。図中の○は投与前の値を、●は投与後の値を示し、垂線は標準誤差を表す。
【００２０】
図１から明らかなように、モサプリド群では、静脈内グルコース負荷に対する血糖上昇反応は低下し、いずれの測定時点においても血糖値は投与前値に比べて有意に低下した（ｐ＜０.０５〜ｐ＜０.０１）。これはモサプリド投与により、糖尿病患者の耐糖能が改善されたことを示している。
【００２１】
図２に、赤血球300μl当たりのインスリン受容体の全量と自己リン酸化量の測定結果、及びグルコースクランプ法試験の結果を示す。図中の○はプラセボ群の値を、●はモサプリド群の値を示し、垂線は標準誤差を表す。
【００２２】
図２に示されるように、モサプリド群のインスリン受容体（全量）は、投与前には３３２３±５１８であったが、投与後には４４８１±７８６と有意に増加（ｐ＜０.０５）したのに対し、プラセボ群では投与前の４２２７±７６１から投与後の３２７５±５５４へと減少傾向を示した。
【００２３】
モサプリド群のインスリン受容体のチロシン自己リン酸化量は、投与前には３１７８±４４４であったが、投与後には４０４３±６５１と有意に増加（ｐ＜０.０５）したのに対し、プラセボ群では投与前の３７２１±７２９から投与後の３０１３±５１１へと減少傾向を示した。
【００２４】
グルコースクランプ法試験において、モサプリド群のグルコース代謝速度は投与前には４.９２±０.５３ｍｇ／ｋｇ／分であったが、投与後には５.８８±０.７２ｍｇ／ｋｇ／分と有意に増加（ｐ＜０.０５）したのに対し、プラセボ群では投与前（４.７４±０.６５ｍｇ／ｋｇ／分）と投与後（４.７０±０.３１ｍｇ／ｋｇ／分）において変化がなかった。
これらの結果は、２型糖尿病患者においてモサプリド投与によりインスリンに対する感受性が増強されたことを示している。
【００２５】
試験例２：−
外来の２型糖尿病患者６９名を３４名（モサプリド群）と３５名（プラセボ群）に無作為に割り付けた。全ての患者はインスリン投与を受けておらず、血糖降下剤としてスルホニル尿素系製剤（グリベンクラミド錠及びグリクラジド錠）とボグリボース錠を服用しており、これらの服用は試験期間中も引き続き行われた。いずれの患者もビグアニド系製剤やチアゾリジンジオン系製剤の投与を受けていなかった。モサプリド群とプラセボ群との間には、年齢、性別、肥満指数、経口血糖降下剤の服用、空腹時の血糖及びヘモグロビンＡ1cのような背景因子には差が認められなかった。
【００２６】
患者は、試験前の少なくとも２週間から試験期間中は体重維持食を摂取するよう指示された。いずれの患者にも腎機能異常、自律神経障害又は増殖性網膜症は認められなかった。全患者にこの試験の趣旨が十分に説明され、彼らの同意が得られた。モサプリド群の患者にはクエン酸モサプリド無水物として５ｍｇを含有するクエン酸モサプリド２水和物の錠剤（ガスモチン錠５ｍｇ）１個ずつを１日３回８〜２４週間にわたり連日経口投与した。プラセボ群の患者にはプラセボ錠１個ずつを１日３回８〜２４週間週間にわたり連日経口投与した。
【００２７】
治療前及び治療開始後経時的に、空腹時に患者の血管カテーテルから血液をＥＤＴＡ１.２ｍｇとアプロチニン４００ＫＩＵを含む管に採取した。遠心分離により集めた血漿は分析するまで−４０℃で保存した。血中のグルコース及びヘモグロビンＡ1cは、それぞれグルコースオキシダーゼ法及びＨＰＬＣ法により測定した。血漿中のインスリン量及び膵グルカゴン量はそれぞれ市販のキットであるインスリン−III及びClin. Chem., 27, 1690-1697 (1981)に記載の方法により測定した。
【００２８】
被験者の背景因子とともに結果を表２に示す。
【００２９】
【表２】
0004829417.tif 000004
【００３０】
表２から明らかなように、モサプリド群では８週後に空腹時の血糖値及びヘモグロビンＡ1c値がともに投与前値に比べて有意に低下した（それぞれｐ＜０.０５、ｐ＜０.０１）。また、血中インスリン値もモサプリド群で有意に低下した（ｐ＜０.０１）。これらの効果が治療６カ月後においても維持されることが１８名の患者で確認された。
【００３１】
上記試験結果から明らかなように、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体及びその生理的に許容される酸付加塩類は、優れたインスリン抵抗性改善作用又はインスリン感受性増強作用を示し、かつ毒性も弱いので、インスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬として２型糖尿病の予防および治療に使用することができる。その投与経路としては、経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい。式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩類の投与量は、投与経路、症状の程度、患者の年齢等により異なるが、通常０.０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.１〜１ｍｇ／ｋｇ／日であり、１回または数回に分けて投与することができる。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体及びその生理的に許容される酸付加塩類は、通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形でインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬として適用される。医薬組成物の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。消化管運動促進薬として販売されている錠剤、散剤等をインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬として適用することもできる。
【００３３】
医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体又はその生理的に許容される塩類と反応しない物質が用いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒドロキシプロピルメチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
【００３４】
シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラビアゴム、トラガント、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、ビーガムのような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80のような分散剤が挙げられる。シロップ剤製造にあたっては、必要に応じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加することができる。また、用時溶解または懸濁するドライシロップの形であってもよい。
【００３５】
坐剤の基剤の具体例としては、カカオ脂、飽和脂肪酸グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴールが挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界面活性剤、保存剤等を添加することができる。
注射剤は、通常、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を注射用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤等を添加することができる。
【００３６】
これらの医薬組成物は、通常、活性成分として式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩類を0.5 ％以上、好ましくは10〜70％の割合で含有することができる。これらの医薬組成物はまた、以下に述べる治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
【００３７】
本発明のインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬は、患者の症状等に応じて、２型糖尿病の治療又は予防に使用される各種の医薬とともに適用することもできる。医薬の具体例としては、スルホニル尿素薬（例、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド）、ビグアニド薬（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン）、αグルコシダーゼ阻害薬（例、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール）、速効型インスリン分泌促進薬（例、ナテグリド、レパグリニド、ミチグリニド）、アルドースリダクターゼ阻害薬（例、エパルレスタット）、インスリン、インスリン類似体、抗肥満薬（例、塩酸シブトラミン）、リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット）を挙げることができる。
【００３８】
本発明のインスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬のための医薬組成物の製造具体例を以下に示す。
0004829417.tif 000005
【００３９】
常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して、１錠１５０ｍｇの錠芯１０００錠を調製する。次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、酸化チタン、タルク及び軽質無水ケイ酸を用い、常法に従って剤皮を施しフィルムコーティング錠とする。
【００４０】
0004829417.tif 000006
常法に従って、上記各成分を混和し、造粒して２％散剤を調製する。
【００４１】
【発明の効果】
式（Ｉ）の化合物もしくはその立体異性体又はその生理的に許容される酸付加塩は、インスリン抵抗性改善薬又はインスリン感受性増強薬として２型糖尿病の予防並びに治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】２型糖尿病入院患者にクエン酸モサプリド無水物として１５ｍｇ／ｋｇ／日を１週間連続投与後の静脈内グルコース負荷試験（０.２ｇ／ｋｇ）の結果を示すグラフである。図中の○は投与前の値を、●は投与後の値を示し、垂線は標準誤差を表す。
【図２】２型糖尿病入院患者にクエン酸モサプリド無水物として１５ｍｇ／ｋｇ／日を１週間連続投与後の赤血球のインスリン受容体の全量と自己リン酸化量の測定結果、及びグルコースクランプ法試験の結果を示すグラフである。図中の○はプラセボ群の値を、●はモサプリド群の値を示し、垂線は標準誤差を表す。
【図１】
0004829417.tif 000009
【図２】
0004829417.tif 000010