(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）で表わされる３−セフェム化合物またはその塩に式（３）で表わされる化合物をハロゲン化水素の捕捉剤の存在下、反応させることを特徴とする式（１）で表わされる３−セフェム化合物の製造法。
【化１】
0004659959.tif 000010
（式中Ｒ１は置換基を有していても良い含窒素芳香族複素環基を示す。Ｒ２は水素原子又はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれるカルボン酸保護基を示す。Ｘは臭素及び塩素から選ばれるハロゲン原子を示す。）
【化２】
0004659959.tif 000011
（式中Ｒ２及びＸは前記と同じ。）
Ｒ１Ｓ−Ｙ  （３）
（式中Ｒ１は前記と同じ。Ｙは臭素及び塩素から選ばれるハロゲン原子を示す。）
【請求項２】
式（４）で表わされる化合物及び臭素及び塩素から選ばれるハロゲン分子を反応させた後、請求項１に記載の式（２）の３−セフェム化合物またはその塩をハロゲン化水素の捕捉剤の存在下、反応させることを特徴とする請求項１に記載の式（１）で表わされる３−セフェム化合物の製造法。
Ｒ１Ｓ−ＳＲ１  （４）
（式中Ｒ１は前記と同じ。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、式（１）の３−セフェム化合物及びその製造法に関する。式（１）の３−セフェム化合物は例えば注射薬として幅広く使用されているセフメタゾール（最新抗生剤要覧第１０版、酒井克治著、９２頁）に代表されるセファマイシン系抗生物質の重要中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
一般にセフメタゾール等のセファマイシン系抗生物質の製造方法としては、下記反応式に示すように、化合物（Ａ）を出発物質とし、セフェム環上３位にアセトキシメチル基をテトラゾリルメチル基に変換した化合物（Ｂ）に誘導し、次に４位カルボン酸を保護した化合物（Ｃ）とした後、７位メトキシ化して化合物（Ｄ）とし、目的とするセファマイシン系抗生物質に誘導する方法が挙げられる。セフメタゾールの場合には、化合物（Ｄ）からＪ.Ａntibiotics，３２，３２０（１９７９）に記載の方法で容易に製造することができる。
【０００３】
【化３】
0004659959.tif 000002
【０００４】
（式中Ｒ’はカルボン酸保護基を示す。）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
化合物（Ｃ）の７位をメトキシ化して化合物（Ｄ）を得る工程において、Ｃhem．Ｐharm．Ｂull.，２７，２７２７（１９７９）、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，９９，５５０４（１９７７），Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，１０２，１６９０（１９８０）には下記チオイミン型官能基を有する化合物（Ｅ）に誘導してメトキシ化を行う方法が示されている。
【０００６】
【化４】
0004659959.tif 000003
【０００７】
（式中Ｒ’ は前記に同じ。Ｒ” はアルキル基、アリール基を示す。）
【０００８】
しかしながら、化合物（Ｅ）に誘導する際にはアルキルチオールやアリールチオール等が用いられており、これらチオールは低沸点で、引火点が低く危険であり、また、臭気が強く、工業的製造には不適当である。また、Ｒ”がアリール基である場合には、３価のリン化合物を用いてメトキシ化を行う際、７位にアリールチオ基が転移反応して収量が低下し、転移反応を抑制するためには酢酸水銀を用いなければならない等、環境的見地からも好ましくない。
【０００９】
本発明の課題は、セフメタゾール等のセファマイシン系抗生物質の製造中間体として、工業的に有用な３−セフェム化合物を、危険性や臭気、価格等の問題点を有さない工業的に利用しやすい試薬を用いて提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は式（１）で表わされる３−セフェム化合物に係る。
【００１１】
【化５】
0004659959.tif 000004
【００１２】
（式中Ｒ１は置換基を有していても良い含窒素芳香族複素環基を示す。Ｒ２は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘはハロゲン原子を示す。）
【００１３】
また、本発明は式（２）で表わされる３−セフェム化合物またはその塩に式（３）で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式（１）で表わされる３−セフェム化合物の製造法に係る。
【００１４】
【化６】
0004659959.tif 000005
【００１５】
（式中Ｒ２及びＸは前記と同じ。）
【００１６】
Ｒ１Ｓ−Ｙ          （３）
（式中Ｒ１は前記と同じ。Ｙはハロゲン原子を示す。）
【００１７】
また、本発明は式（４）で表わされる化合物及びハロゲン分子を反応させた後、式（２）の３−セフェム化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（１）で表わされる３−セフェム化合物の製造法に係る。
Ｒ１Ｓ−ＳＲ１        （４）
（式中Ｒ１は前記と同じ。）
【００１８】
本発明者等は、セフメタゾール等のセファマイシン系抗生物質の製造中間体を開発するにあたり、
１）工業的に入手可能で、安価で、人体に影響の少ない試薬を用いて製造可能である化合物であること
２）その後の反応において副反応が生じにくい化合物であること、
３）汎用性がある化合物であることを念頭に置き、本発明の式（１）で表される３−セフェム化合物を開発した。
【００１９】
本発明の式（１）で表わされる化合物は、文献未記載の新規物質であり、セフェム環３位にハロゲノメチル基を有しているため、その反応性を利用して種々の抗生物質の重要中間体として有用である。
例えば、化合物（Ｄ）の場合、式（１）で表わされる３−セフェム化合物にＣhem．Ｐharm．Ｂull.，２７，２７２７（１９７９）、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，１０２，１６９０（１９８０）等に記載の方法に準じて７位をメトキシ化した後に、ナトリウム１−メチルテトラゾリルチオレート等を作用させて３位ハロゲノメチル基を１’−メチルテトラゾリルチオメチル基とすることで容易に７−アミノ−７−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム化合物を製造することができる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、具体的には各々次の通りである。
Ｒ１で示される置換基を有していても良い含窒素芳香族複素環基の含窒素芳香族複素環基としては、例えば、チアゾール−２−イル、チアジアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ピリミジニル、ピリジル基などが例示できる。
【００２１】
Ｒ１で示される含窒素芳香族複素環基に置換していてもよい置換基の種類としては、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、アラルキル基、低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、基Ｒ３Ｓ−（Ｒ３は低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基）で表わされるアルキルチオ基、アリールチオ基又はアラルキルチオ基、ホルミルオキシ基、基Ｒ３ＣＯＯ−（Ｒ３は前記に同じ）で表わされるアシルオキシ基、ホルミル基、基Ｒ３ＣＯ−（Ｒ３は前記に同じ）で表わされるアシル基、基Ｒ３Ｏ−（Ｒ３は前記に同じ）で表わされるアルコキシ基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基、カルボキシル基、基Ｒ３ＯＣＯ−（Ｒ３は前記に同じ）で表わされるアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基などが例示できる。Ｒ１における含窒素芳香族複素環基は、上記置換基から選ばれる１つ以上の同一又は異なる種類の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ２で示されるカルボン酸保護基としてはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基或いはＰrotective  Ｇroups  in  Ｏrganic  Ｓynthesis，Ｔheodora  Ｗ.Ｇreene著、１９８１年、（以下単に「文献」という）の第５章（ｐ１５２〜１９２）に記載されている基を例示できる。
【００２３】
尚、本明細書の説明において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、弗素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を意味する。アシル基とは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ４アシル基を意味する。又、アリール基とは、例えば、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルなどを意味し、アラルキル基とは、例えば、ベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジルなどを意味する。
【００２４】
本発明において、出発原料として用いられる式（２）で表わされる３−セフェム化合物は、例えばＲecent  Ａdvances  in  the  Ｃhemistry  of  β−Ｌactam  Ａntibiotics  １９８０年発行、１０９頁に記載の方法に従って製造される。即ち３−クロロメチルセフェム化合物を出発原料とし、塩化メチレン中、五塩化リン及びピリジンと反応させた後、イソブタノールを用いて加溶媒分解した後、加水分解を行い脱アミド化すると化合物（２）が塩酸塩として得られる。このようにして得られた化合物（２）に式（３）のＲ１Ｓ−Ｙまたは式（４）のＲ１Ｓ−ＳＲ１とハロゲン分子を反応させると、目的の式（１）の化合物が合成できる。化合物（３）、化合物（４）は市販品又は公知の方法で得られたものを使用することができる。
【００２５】
化合物（３）の使用量としては、化合物（２）に対して通常１〜１０倍モル、好ましくは１〜４倍モル量とするのが好ましい。
化合物（４）の使用量としては、化合物（２）に対して通常０.５〜５倍モル、好ましくは０.５〜２倍モル量とするのが好ましい。ハロゲン分子の使用量としては化合物（４）に対し通常１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モル量とするのが好ましい。ここで化合物（４）とハロゲン分子は下記の反応式に従って反応して化合物（３）を生成する。
Ｒ１Ｓ−ＳＲ１＋Ｙ２  →  ２Ｒ１Ｓ−Ｙ
【００２６】
本反応では、化合物（１）の製造の際に生じるハロゲン化水素の影響を除去するため、反応系内にハロゲン化水素を捕捉できる化合物を入れておくのが望ましい。ハロゲン化水素の捕捉剤としては、プロピレンオキシド等のエポキシ化合物、エチレンオキシドガス、イオン交換樹脂等が使用できる。イオン交換樹脂としては例えばアンバーライトＸＥ−５８３、アンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ等を例示できる。
【００２７】
本発明の反応においては、溶媒を使用することもできる。溶媒としては例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリクロルエタン、ジブロムエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類が好ましく、上記溶媒を主として、これに他の通常の溶媒、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどの低級アルキルカルボン酸の低級アルキルエステル類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタンなどのエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソールなどの置換もしくは未置換の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどのシクロアルカン類、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル等を併用した混合溶媒を用いることもできる。特に好ましい溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレンを主溶媒とする混合溶媒が用いられる。
【００２８】
化合物（１）製造の際の有機溶媒は工業製品純度のものを用いることが可能であるが、特に問題が生じないかぎり水が混入していても差し支えない。
これら溶媒の使用量は、化合物（２）の１ｋｇ当たり０.５〜２００リットル程度、好ましくは１〜５０リットル程度とするのがよい。
反応は通常−１０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲で行なわれる。室温付近の反応温度でも本発明の反応は好適に進行する。
本発明により得られる化合物（１）は、反応終了後、通常の抽出操作或いは晶析操作を行なうことによりほぼ純品として得ることができるが、その他の方法によっても勿論精製することができる。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、何らこれらに限定されるものではない。
【００３０】
実施例１
式（２）で表される化合物（２ａ：Ｒ２＝ｐ−メトキシベンジル基、Ｘ＝Ｃｌ）１０ｇを塩化メチレン５０ｍｌ中に懸濁させ、プロピレンオキシド１２.９ｍｌを添加し、−１５〜−４℃で１５分間攪拌した。この溶液を冷却した式（３）で表される化合物（３ａ：Ｒ１＝２−ベンゾチアゾリル基）１４.７ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液に加え、−１５〜−４℃で１時間攪拌した後、更に室温で２時間攪拌した。反応液を５％食塩水１００ｍｌで洗った後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアセトン２０ｍｌ及びメタノール８０ｍｌを加えて結晶化させて、目的の式（１）で表される化合物（１ａ：Ｒ１＝２−ベンゾチアゾリル基、Ｒ２＝ｐ−メトキシベンジル基）１２.４ｇ（収率： ８６％）が得られた。
【００３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３；δ３.５０（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１５.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），４.４２（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），４.５８（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），５.２３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ），５.３７（ｓ，１Ｈ），６.８９〜７.９７（ｍ，８Ｈ）
【００３２】
実施例２
あらかじめ化合物４ａ（Ｒ１＝２−ベンゾチアゾリル基）１６.４ｇを塩化メチレン１００ｍｌに懸濁する。この液を−２０℃に冷却し、この温度で分子状臭素２.５ｍｌを加えた後、反応液を室温まで上昇させ１時間攪拌し、化合物３ａの塩化メチレン溶液を調製する。これとは別に、化合物２ａ（Ｒ２＝ｐ−メトキシベンジル基，Ｘ＝Ｃｌ）１０ｇをはかり取り塩化メチレン５０ｍｌに懸濁し、このものにプロピレンオキシド１２.９ｍｌを加え−１５〜−４℃に冷却後１５分間攪拌を行う。先に得られた化合物３ａの塩化メチレン溶液を化合物２ａの溶液にこの温度で加え、−１５〜−４℃で１時間、室温にて２時間攪拌する。反応液を０〜３℃に再び冷却し、過剰の化合物４ａを濾過した後、５％食塩水１００ｍｌにて水洗を行う。得られた有機層は減圧下濃縮を行い、アセトン２０ｍｌ及びメタノール８０ｍｌを用いて結晶化を行うと目的の化合物１ａが１２.１ｇ（８４％）得られる。得られた化合物１ａの１Ｈ  ＮＭＲは実施例１のそれと一致した。
【００３３】
実施例３
あらかじめ化合物４ｂ（Ｒ１＝４−メチルベンゾチアゾール−２−イル基）１７.８ｇを塩化メチレン２００ｍｌに懸濁する。この液を−２０℃に冷却し、この温度で分子状臭素２.５ｍｌを加えた後、反応液を室温まで上昇させ１時間攪拌し、化合物３ｂの塩化メチレン溶液を調製する。これとは別に、化合物２ａ（Ｒ２＝ｐ−メトキシベンジル基，Ｘ＝Ｃｌ）１０ｇをはかり取り塩化メチレン５０ｍｌに懸濁し、このものにプロピレンオキシド１２.９ｍｌを加え−１５〜−４℃に冷却後１５分間攪拌を行う。先に得られた化合物３ｂの塩化メチレン溶液を化合物２ａの溶液にこの温度で加え、−１５〜−４℃で１時間、室温にて２時間攪拌する。反応液を０〜３℃に再び冷却し、過剰の化合物４ｂを濾過した後、５％食塩水１００ｍｌにて水洗を行う。得られた有機層は減圧下濃縮を行い、アセトン２０ｍｌ及びメタノール８０ｍｌを用いて結晶化を行うと目的の化合物１ｂが１３.４ｇ（９１％）得られる。
【００３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３；δ３.４９（ｓ，３Ｈ），３.５０（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），５.４４（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６０（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ），５.２４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ），５.３８（ｓ，１Ｈ），６.９０〜７.７１（ｍ，７Ｈ）
【００３５】
実施例４〜１２
反応溶媒を以下の溶媒に変えた以外は実施例２と同様の反応を行った結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
0004659959.tif 000006
【００３７】
実施例１３〜１４
ハロゲン分子の種類を以下のように変更した以外は実施例２と同様の反応を行った結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
0004659959.tif 000007
【００３９】
実施例１５〜１８
反応温度及び反応時間を以下のように変更した以外は実施例２と同様の反応を行った結果を表３に示す。
【００４０】
【表３】
0004659959.tif 000008
【００４１】
実施例１９〜２２
プロピレンオキシドを以下のように変更した以外は実施例２と同様の反応を行った結果を表４に示す。
【００４２】
【表４】
0004659959.tif 000009
【００４３】
【発明の効果】
本発明によれば、危険性や臭気、価格等の問題点を有さない工業的に利用しやすい試薬を用いて、セフメタゾール等のセファマイシン系抗生物質の製造中間体として工業的に有用な３−セフェム化合物を得ることができる。