(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)複数の個別のビーズを含む分散相であって、前記ビーズはそれぞれ約２０００μｍ以下の直径を有し、さらに前記ビーズは表面電荷を有する薬学的に許容しうるイオン交換マトリックスと前記イオン交換マトリックスに結合している水溶性の電解質薬剤とを包含するイオン交換マトリックス薬剤複合体を含み、ここで、前記イオン交換マトリックスの表面電荷は、前記電解質薬剤の電荷と反対であり;及び
(b)分散相が分散している分散媒；
を含む液状形態の制御放出薬剤組成物であって、
(i)液状形態の制御放出薬剤組成物を患者に投与する前に、電解質薬剤をビーズにとどめるために、分散媒が電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を、ビーズ内に拡散させることなく含んでおり、分散媒中における高分子電解質の含有量が、約０．１モル当量から約１０モル当量のイオン電荷を有する範囲内のものであり、
(ii)液状形態の制御放出薬剤組成物を患者に投与する前に、ビーズ中の電解質薬剤との対イオンの交換を最低限にするため、拡散可能な対イオンを実質的に含まず、患者への液状形態の制御放出薬剤組成物の投与に続いて、ビーズが患者の胃腸液に曝されたときに、ビーズから分散媒へ、電解質薬剤が制御放出されるために、ビーズの総質量に基づいて、約１０％から約３０％の量の多孔性の拡散制御膜コーティングによりビーズが被覆されており、液状形態の制御放出薬剤組成物が患者に投与される前にこの中に存在する電解質薬剤の総モル量に基づいて、約１０％までの電解質薬剤を分散媒が含む、前記液状形態の制御放出薬剤組成物。
【請求項２】
多孔性の拡散制御膜が、エチルセルロース、メチルメタクリレート、セルロースエステル類、セルロールジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステルエーテル、セルロールアシレート、セルロールジアシレート、セルロールトリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチラート、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
拡散制御膜が、エチルセルロース、メチルメタクリレート又はそれらの組み合わせである、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
電解質薬剤が正電荷を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
イオン交換マトリックスが、ペンダントアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム官能基を有するスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー、キトサン、ポリリジン、ゼラチン及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
イオン交換マトリックスが、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン又はそれらの組み合わせである、請求項5記載の組成物。
【請求項７】
高分子電解質が、第四級形態のアミノエチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノエチル(エタ)アクリレート、アミノエチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノプロピル(メタ)アクリルアミド、ビニルピリジン、ビニル-N-エチルピリジン、ビニルベンジルジメチルアミン、キトサン又はそれらの混合物を含むオリゴマー又はポリマーである、請求項4記載の組成物。
【請求項８】
電解質薬剤が負電荷を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
イオン交換マトリックスが、ペンダントアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム官能基を有するスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー、キトサン、ポリリジン、ゼラチン及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項8記載の組成物。
【請求項１０】
イオン交換マトリックスが、キトサン、ポリリジン、ゼラチン又はそれらの組み合わせである、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
高分子電解質が、塩の形態の(メタ)アクリル酸、(エタ)アクリル酸、イタコン酸、無水マレイン酸、ビニルスルホン酸、ビニル硫酸、スチレンスルホン酸、ビニルフェニル硫酸、アルギン酸塩、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロール、硫酸デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、ゲランゴム又はそれらの組み合わせを含むオリゴマー又はポリマーである、請求項8記載の組成物。
【請求項１２】
分散媒が、分散媒1リットルにつき0.01モル未満の拡散性の対イオンを含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
甘味剤、香味剤、着色剤及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる賦形剤を更に含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
安定化剤、分散剤及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる分散添加剤を更に含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
分散添加剤が電解質薬剤と同様の電荷を有する、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
請求項1の液状形態の制御放出薬剤組成物を調製する方法であって、
(a)水溶性の電解質薬剤をイオン交換マトリックスに結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程;及び
(b)高分子電解質を含む分散媒中に前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させる工程；を含み、
ここで、前記イオン交換マトリックスの表面が前記電解質薬剤の電荷と正反対の電荷を有しており;
前記高分子電解質が前記電解質薬剤と同じ電荷を有する、前記方法。
【請求項１７】
請求項1の液状形態の制御放出組成物を調製する方法であって、
(a)酸型の酸官能性イオン交換マトリックスを塩基型のアミン系薬剤と結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程;及び
(b)高分子電解質を含む分散媒中に前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させる工程;を含み、
前記高分子電解質が正電荷を有している、前記方法。
【請求項１８】
請求項1の液状形態の制御放出薬剤組成物を調製するための方法であって、
(a)塩基型のアミン官能性イオン交換マトリックスを酸型の酸系薬剤と結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程；及び
(b)高分子電解質を含む分散媒体中に前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させる工程；を含み、
前記高分子電解質が負電荷を有している、前記方法。
【請求項１９】
電解質薬剤がコデイン又はモルヒネである、請求項16記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電離型の水溶性薬剤を含む液状の徐放性懸濁液剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
液状製剤は、固形の経口投薬形態に対して、用量可撓性と嚥下の容易さというはっきりした利点を有する。更に、単一容量の液体においては、通常はいくつかの錠剤又はカプセルを必要とする比較的多量の分散した固体を投与することが可能である。その上、便利で飲みやすい液体の剤形で用いうる徐放性製剤の認められた要求がある。しかしながら、徐放性能力を有する液体経口懸濁液の製剤は限られた成功をもたらしただけであった。一部には、これは、液体分散系内に有する場合に徐放性粒子の安定性を維持する際に示される攻撃、分散相から薬剤の徐放性を達成する際の問題点、また、分散媒における低遊離薬剤濃度を達成することを試みる場合に直面する問題によるものである。
伝統的に、徐放性が可能な液体経口投薬製剤を達成する試みは、液状剤形の分散相から薬剤の放出を制御することに集中してきた。薬剤の放出速度を制御するための1つの方法は、液体媒体に薬剤を分散して薬剤-分散相と連続相を形成することが必要である。簡単な従来の医薬懸濁液は、分散媒に難溶解性である分散薬剤相からなる液状剤形である。このような系は、経口投与にしても非経口投与にしても、連続相の薬剤が低濃度であり、溶解過程自体の速度によって少なくとも部分的に制御された薬剤の固有の徐放性を与える。
基本的なイオン交換技術は、固体剤形のための徐放性を達成するために利用される方法であり、液体懸濁製剤においてもその技術を更に利用する種々の試みがなされてきた。例えば、Keatingの米国特許第2,990,332号やY. Raghunathan et al., J. Pharm. Sci. 70: 379-84 (1981)には、イオン交換樹脂のような担体樹脂に塩の形態の薬剤を吸着させることによって薬剤の放出速度を制御する方法が開示されている。しかしながら、吸着薬剤の放出速度は対イオンによって置き換えられる速度で制御され得るだけである。T. Tarvainen et el. Biomaterials 20:2177-83 (1999)には、カチオン型や中性型の薬剤が多孔性ポリ(フッ化ビニリデン)-ポリ(アクリル酸)膜に吸着されている製剤が開示されている。この参考文献によると、カチオン性薬剤の放出速度は溶解媒体のイオン強度に影響を受ける。Hom-ma et al.の米国特許第6,241,174B1号には、イオン交換樹脂アルギン酸カルシウムが水にわずかしか可溶しない薬剤の送達のための担体である、固形の経口投与形態が開示されている。
【０００３】
しかしながら、従来のイオン交換樹脂薬剤複合体による繰り返されている問題は、薬剤をあまりに急速に又はイオン交換樹脂から制御されない方法で放出させる対イオン交換の急速速度である。
多孔性膜による拡散は、固体剤形のための徐放性を達成する古典的方法の1つであり、Pennkineticシステムは、従来のイオン交換樹脂薬剤複合体を拡散制御するために膜コートを利用する。例えば、Kelleher et alの米国特許第4,996,047号には、水-不透過性拡散バリア層で被覆された薬剤-イオン交換樹脂複合体粒子が開示されている。S. Motycka et al.,J. Pharm. Sci. 74:643-46 (1985)及びM.G. Moldenhauyer et al. J. Pharm. Sci., 79:659-66 (1990)には、アニオン樹脂とテオフィリンの間で形成された複合体を含む粒子の懸濁液が開示され、粒子がエチルセルロース、パラフィン、又はその双方で被覆され、コーティングが薬剤の放出速度を制御する。Eichel et al.の米国特許第5,376,384号によれば、水溶性薬剤コアが主張によると水和可能な拡散バリヤで被覆されている薬剤形態によって薬剤の長時間送達、遅延送達、持続送達が得られている。
しかしながら、Pennkineticイオン交換システムが20年以上前に導入されたとしても、この技術を利用している1つの生成物しか市場に存在していない。これは、おそらくイオン交換樹脂の不十分な適合性(即ち、疎水性や膨潤); 複合体製剤と製造プロセスが必要とされること; 長期間安定性の問題のためである。イオン交換技術と関連している問題を打開するためにとられる従来の方法や液体経口投与形態を調製する際の拡散膜又はコーティングの適用は種々の含浸剤又は溶媒和剤を用いることである。
【０００４】
例えば、Chow et al.の米国特許第4,859,461号には、薬剤-イオン交換樹脂形態が開示され、主張によるとスルホン酸のカチオン交換樹脂粒子と含浸剤が粒子の被覆性を改善するのに有効である。Raghunathanの米国特許第4,221,778号には、長時間放出製剤が開示され、含浸剤又は溶媒和剤がイオン交換薬剤樹脂複合体粒子の膨潤を遅延させるために加えられ、主張によると水透過性拡散バリヤコーティングが薬剤の放出速度を遅延させている(また、欧州特許第171,528号; 同第254,811号、同第254,822号を参照のこと)。Kogan et al.の米国特許第5,1 86,930号には、内部ワックスコーティングと外部拡散制御ポリマー被覆を有する多重被覆された薬剤-樹脂粒子が開示されている。特許によれば、ワックスコーティングは、主張によるとポリマー被覆による薬剤の浸出や樹脂の膨潤とポリマーコーティングのその後の亀裂によって生じる薬剤廃棄を防止するのに有効である。Scheumakerの米国特許第4,762,709号には、被覆された第一薬剤-イオン交換樹脂粒子が被覆された第一薬剤-イオン交換樹脂粒子中の第一薬剤と同じ電荷(same charge)をもつ被覆されていない第2薬剤-イオン交換樹脂成分を有する液体担体に懸濁している製剤が開示されている。参考文献によると、被覆された第一薬剤-イオン交換樹脂粒子から第一薬剤の放出速度は、第二薬剤が被覆された第一薬剤-イオン交換樹脂における第一薬剤と共に含まれる場合と比較して第二薬剤が被覆されていない第二薬剤-イオン交換樹脂複合体に存在する場合に増加する。このイオン交換技術に基づく生成物は、Tussionex(登録商標)(Hydrocodone Polistirex、Chlorpheniramine Polistirex)Pennkinetic(登録商標)Extended Release Suspension(Celltech Pharmaceuticals, Inc.)であり、いずれも米国食品医薬品局に最近承認された。
しかしながら、徐放性液状剤形、特に薬理学的特性と安定性が良好な剤形且つ商業的な市場に訴える剤形が依然として求められている。分散相中に有効成分を含有し、分散媒における遊離薬剤濃度が低く、また、患者に投与した後、分散相から持続した薬剤放出を与えることができる薬学的に許容しうる懸濁液剤形を達成することが依然として挑戦されている。特に、高度に水溶性の電解質薬剤の１日に１回又は１日２回の投与に適している徐放性液状剤形が依然として求められている。
本出願の第2項におけるあらゆる参考文献の引用は、その参考文献が出願に対する従来技術であることを容認していない。
【発明の開示】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、一部には、分散媒における低い遊離薬剤濃度を有する安定な液状の徐放性懸濁液剤形が、熱力学静電的相互作用を利用して懸濁液の分散相に水溶性の電解質薬剤を閉じ込めることによって得られ得るという発見に基づくものである。特に、本発明者らは、薬剤を親水コロイドの拡散二重層中の対イオンとすることによって、該薬剤を懸濁液の分散相に閉じ込めることができること、また、分散媒中の(薬剤に対して)同様に荷電している(similarity charged)非拡散性の高分子電解質の存在下で、その分散相と分散媒における薬剤分布を操作できることを示した。その成果は、従来の方法(例えば、薬剤生成物を被覆すること)に存在する難題を打開し得る、効率的であり且つ熱力学的に安定な薬剤“結合”メカニズムであって、高濃度領域から低濃度領域に向かって移動する有効成分の自然な傾向を機械的に“抑える”ことを試みるものである。
従って、本発明は、患者に投与される場合に持続した薬剤放出を与えることができる、分散媒における低い遊離薬剤濃度を有する熱力学的に安定な液状の投与薬剤懸濁液を包含する。
本発明は、薬剤の電荷と正反対の表面電荷を有している薬学的に許容されるイオン交換マトリックスによって懸濁液の分散相に閉じ込められている薬剤を含む、新規な種類の徐放性薬剤形態を包含する。更に、該分散媒には、イオン交換マトリックスから薬剤を置き換えることができる拡散性の対イオンが実質的に存在しない。また、本発明によって、分散相が多孔性の重合体膜で任意に膜被覆し得ることも想定される。更に、分散媒が、薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を含むことが想定される。分散媒中の同様に荷電している高分子電解質の封入物は、膜を通って拡散することができず、低分子量薬剤が静電力によってすでに閉じ込められている分散相へ該低分子量薬剤を更に押し込む(ドナン膜作用によって)。小型のイオンが拡散二重層を浸水させることから、懸濁液が、例えば、胃液又は腸液といった薬剤と同じ電荷を有する小型のイオンを高濃度で有する環境に置かれる場合に、薬剤“放出”の引き金が引かれる。
このように、本発明の一実施例においては、薬剤が、熱力学的に安定な静電的相互作用によって懸濁液の分散相に閉じ込められる。任意により、分散相が膜被覆されていてもよく、また別の態様においては、薬剤がドナン膜作用によって懸濁液の分散相に閉じ込められる。好ましい実施態様においては、薬剤は、熱力学的に安定な静電的相互作用とドナン膜作用とによって、懸濁液の分散相に閉じ込められる。そのような実施態様の全てにおいて、患者への投与に続いて薬剤の放出が活性化される。一実施態様においては、患者の体調が静電的相互作用及び/又はドナン膜作用を妨害する場合に、徐放が達成される。特定の実施態様においては、患者の身体がイオン交換マトリックス及び/又は膜を介して薬剤を拡散させることができる場合に、徐放が達成される。
【０００６】
本発明は、分散媒における遊離薬剤の量が分散媒及び分散相における薬剤の全モル量に基づいて10%未満、好ましくは5%未満、更に好ましくは0.5%未満である、液状形態の制御放出組成物を企図している。
一実施態様においては、本発明は、
(a) 薬学的に許容しうるイオン交換マトリックスと結合している水溶性の電解質薬剤を含む分散相、ここで、前記イオン交換マトリックスの表面電荷は電解質薬剤の電荷と反対であり; 及び
(b) 拡散性の対イオンを実質的に含まない分散媒；
を含む液状形態の制御放出薬剤組成物に関する。
別の実施態様では、本発明は、
(a) 薬学的に許容しうるイオン交換マトリックスとそのイオン交換マトリックスに結合している水溶性の電解質薬剤とを包含しているイオン交換マトリックス薬剤複合体を含む分散相、ここで、前記イオン交換マトリックスの表面電荷は電解質薬剤の電荷と反対であり; 及び
(b) 拡散性の対イオンを実質的に含まない分散媒；
を含む液状形態の制御放出薬剤組成物に関する。
他の実施態様においては、分散媒は、電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を更に含む。
他の実施態様においては、分散相が膜被覆されている。特定の実施態様においては、該膜が重合体であり且つ多孔性である。特定の実施態様においては、膜が薬剤の拡散を制御する。
更に別の実施態様において、分散媒は電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を含み、また、分散相は膜被覆されている。この場合、薬剤の拡散及びイオン交換薬剤複合体のいずれの膨潤も、ドナン膜作用によって制御される。
一実施態様においては、本発明は、
(a) 薬学的に許容しうるイオン交換マトリックスと結合している水溶性の電解質薬剤を含む分散相、ここで、前記イオン交換マトリックスの表面電荷は前記電解質薬剤の電荷と反対であり; 及び
(b) 前記電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を含む分散媒；
を含む液状形態の制御放出薬剤組成物に関する。
【０００７】
他の実施態様においては、本発明は、
(a) 薬学的に許容しうるイオン交換マトリックスとそのイオン交換マトリックスに結合している水溶性の電解質薬剤を包含しているイオン交換マトリックス薬剤複合体を含む分散相、ここで、前記イオン交換マトリックスの表面電荷は前記電解質薬剤の電荷と反対であり; 及び
(b) 前記電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を含む分散媒；
を含む液状形態の制御放出薬剤組成物に関する。
本発明は更に、前記実施態様の分散媒が、拡散性の対イオンを実質的に含まないことを企図している。
本発明はまた、液状形態の制御放出薬剤組成物を製造するための方法に関する。一実施態様においては、本発明は、液状形態の制御放出薬剤組成物を調製する方法であって、
(a) 水溶性の電解質薬剤をイオン交換マトリックスと結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程; 及び
(b)拡散性の対イオンを実質的に含まない分散媒中に、前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させる工程;を含み、
イオン交換マトリックスの表面電荷が電解質薬剤の電荷と反対である、前記方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、液状形態の制御放出薬剤組成物を調製する方法であって、
(a) 水溶性の電解質薬剤をイオン交換マトリックスと結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程; 及び
(b)拡散性の対イオンを実質的に含まない分散媒中に、前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させる工程;を含み、
ここで、前記イオン交換マトリックスの表面は前記電解質薬剤と反対の電荷を有し; 
前記高分子電解質が前記電解質薬剤と同じ電荷を有する前記方法に関する。
【０００８】
他の実施態様においては、本発明は、液状形態の制御放出薬剤組成物を調製する方法であって、
(a) 酸型(acid form)の酸官能性(acid-functional)イオン交換マトリックスを塩基型(base form)のアミン系(amine-based)薬剤と結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程; 及び
(b)拡散性の対イオンを実質的に含まない分散媒中に、前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させる工程；
を含む前記方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、液状形態の制御放出薬剤組成物を調製する方法であって、
(a)塩基型のアミン官能性(amine-functional)イオン交換マトリックスを酸型の酸系(acid-based)薬剤と結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程; 及び
(b)拡散性の対イオンが実質的に含まない分散媒中に、前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させる工程；
を含む、前記方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、液状形態の制御放出薬剤組成物を調製するための方法であって、
(a) 水溶性の電解質薬剤をイオン交換マトリックスと結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程、及び
(b)高分子電解質を含んでいる分散媒中に、前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させる工程;を含み、
ここで、前記イオン交換マトリックスの表面は、前記電解質薬剤と反対の電荷を有し;
前記高分子電解質が前記電解質薬剤と同じ電荷を有する、前記方法に関する。
【０００９】
他の実施態様においては、本発明は、液状形態の制御放出薬剤組成物を調製するための方法であって、
(a) 酸型の酸官能性イオン交換マトリックスを塩基型のアミン系薬剤と結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程; 及び
(b)高分子電解質を含んでいる分散媒中に、前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させる工程;を含み、
前記高分子電解質が正電荷を有する前記方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、液状形態の制御放出薬剤組成物を調製するための方法であって、
(a)塩基型のアミン官能性イオン交換マトリックスを酸型の酸系薬剤と結合させて、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成すること; 及び
(b)高分子電解質を含んでいる分散媒中に、前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させること;を含み、
前記高分子電解質が負電荷を有する前記方法に関する。上記実施態様においては、本発明は、拡散性の対イオンを実質的に含まない分散媒中に、イオン交換マトリックス薬剤複合体を分散させることを包含する。
本発明は、また、症状又は病状に罹っている患者を治療するための方法にも関する。そのような実施態様においては、本発明は、症状又は病状を治療するための方法であって、本発明に記載される液状形態の制御放出薬剤組成物を必要としている患者に、その薬剤組成物を投与することを含む前記方法に関する。
本発明は、本発明の非限定的な実施態様を例示する、以下の詳細な図面、説明及び実例によって更に完全に理解することができる。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
5.1 定義
本明細書に用いられる“患者”という用語は、ヒト、家畜、農場動物、動物園の動物、競技用動物及びペットコンパニオン動物を含む、哺乳動物として分類されるあらゆる動物、例えば、家庭のペットや、ウシ、ヒツジ、フェレット、ブタ、ウマ、家禽、ウサギ、ヤギなど（これらに限定されないが）その他家庭内で飼われている動物のいずれをも含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に用いられる“対象”や“患者”という用語も、同じ意味に用いることができる。患者は、好ましくは、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット等)や霊長類(例えば、サル、ヒト)のような哺乳動物である。
本明細書に用いられる“治療する”や“治療”という用語は、治療的処置と予防的又は防止的手段とを意味し、ここでの目的は、望ましくない生理的条件、障害又は疾患を予防すること又は減すること、又は有益な若しくは所望の臨床成果を得ることである。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床成果としては、症状の緩和; 症状、障害又は疾患の程度の縮小; 症状、障害又は疾患の安定化(即ち、悪化させない)状態; 症状、障害又は疾患の進行の遅延又は緩徐；症状、障害又は疾患状態の寛解; 軽減(部分でも全体でも)検出可能でも検知可能でなくても; 又は症状、障害若しくは疾患の亢進(enhancement)又は改善が含まれるが、これらに限定されない。治療には、過剰なレベルの副作用を伴わない臨床的に有意である細胞応答を誘発することが含まれる。治療には、また、治療を受けない場合に予想される生存と比較したときの、生存の延長も含まれる。
本明細書に用いられる、“電解質薬剤”という用語は、イオン化することができる薬剤の薬学的に許容しうるイオン形態を意味する。
本明細書に用いられる“拡散性の対イオン”という用語は、イオン交換マトリックスから電解質薬剤を置き換えるか又は取り替えることができる、薬学的に許容しうるイオンを意味する。拡散性の対イオンが正電荷を有する場合には、本明細書においては拡散性対カチオン(diffusible counter-cation)と呼ばれる。拡散性対カチオンの非限定的な例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムが含まれる。拡散性の対イオンが負電荷を有する場合には、本明細書においては拡散性対アニオンと呼ばれる。拡散性対アニオンの非限定的な例としては、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩が含まれる。
【００１１】
本明細書に用いられる電解質薬剤と共に用いられる場合の“水溶性”という用語は、電解質薬剤の溶解度が、生理的に関連しているあらゆるpHの100mlの水において約3gより大きいことを意味する。特定の実施態様においては、水溶性という用語は、電解質薬剤の溶解度が、生理的に関連しているあらゆるpHの100mlの水において1gより大きいことを意味する。
本明細書で用いられる、分散媒における拡散性の対イオンの濃度又は存在を説明するのに用いられる“拡散性の対イオンを実質的に含まない”という語句は、分散媒における拡散性の対イオンの濃度が液体1リットルにつき約0.1〜0.5モル未満、好ましくは液体1リットルにつき約0.05〜0.1モル未満、更に好ましくは液体1リットルにつき約0.01〜0.5モル未満、最も好ましくは液体1リットルにつき約0.01モル未満であることを意味する。
本明細書で用いられる、薬剤又はイオン交換マトリックスに関連して用いられる“塩基型のアミン”という語句は、実質的に全てのアミン-窒素原子がプロトン化されておらず、中性電荷を有していることを意味する。
本明細書で用いられる、薬剤又はイオン交換マトリックスに関連して用いられる“酸型”という語句は、実質的に全ての酸性基が解離しておらず且つ荷電していない酸の形態であることを意味する。
本明細書に用いられる“高分子電解質”という用語は、その表面上に電荷を有する分子を意味する。ある実施態様においては、高分子電解質は、本発明に有用な任意的の多孔性の拡散制御膜を通って拡散することが実質的にはない程度に充分大きな分子量を有する。“高分子電解質”という用語は、分子、オリゴマー、コオリゴマー、ポリマー、コポリマーを包含し、それらは各々が有機、無機又はその組み合わせであってもよい。
“親水コロイド”という用語は、分散媒の分子と溶媒和できるか又は結合することができる大きな有機分子を包含する。親水コロイドはコロイド分散液も包含し、前記コロイド分散液では、分散粒子が多かれ少なかれ液体であって、分散粒子が懸濁している一定量の液体に対して分散粒子が一定の引力を及ぼし、その液体を吸収する。
本明細書に用いられる“拡散二重層”という用語は、分散又は懸濁している固相又は液相の荷電表面のすぐ近くに存在する分子的に動的な領域を意味し、前記固相又は液相のような分散材料は、通常、粒径がコロイド範囲内に入り、コロイド表面の電荷と反対の電荷及び同じ電荷を有する両イオンを含有しているが、拡散二重層が及ぶ限りは、分散相の表面電荷を中和するのに充分に過剰な濃度の反対に荷電しているイオン(即ち、対イオン)を全体的に有する。
【００１２】
5.2 本発明の剤形
上で示したように、本明細書に記載され特許を請求した本発明は、拡散性対イオンを実質的に含まない分散媒において、場合により膜被覆された、薬剤の有する電荷と反対の表面電荷をもつイオン交換マトリックスによって懸濁液の分散相に閉じ込められた薬剤を含み、且つ、場合により、分散媒において薬剤と同じ電荷をもつ高分子電解質を含む、新規な種類の徐放性薬剤製剤を含んでいる。懸濁液が、薬剤と同じ電荷を有する高濃度の小イオン(即ち、イオン交換マトリックスから薬剤を拡散及び/又は置き換えることができる)を含むある環境、例えば、胃液又は腸液において入った場合に、薬剤“放出”が引き起こされる。これらの小イオン又は対イオンは、イオン交換マトリックス薬剤複合体を浸水させ、胃腸液の分散相に電解質薬剤を放出させる。従って、分散媒における電解質薬剤の濃度は、一部には、イオン交換マトリックスが分散媒への拡散に影響する速度及び程度によって達成される。イオン交換マトリックスが拡散に影響する速度及び程度は、薬剤の徐放性プロファイルに影響し得る。
このように、本発明の目的は、薬剤と対向する電荷を有するイオン交換マトリックスを含む、懸濁液の分散相に閉じ込められた薬剤を含む、新規な種類のドラッグデリバリーシステムを提供する。
ある実施態様においては、本発明の組成物、特に分散媒は、また、電解質薬剤と同様な表面電荷を有する高分子電解質を含んでいる。理論によって制限されることはないが、出願人は、分散媒から電解質薬剤の放出は、これらが共に同じ電荷を有するので高分子電解質と電解質薬剤との間の反発相互作用によって制御又は遅延すると考える。水溶性電解質のこの“捕捉”は、高水溶性を有する薬剤のイオン形態の投与を可能にし、分散媒における低濃度の電解質薬剤を提供する。
一実施態様においては、本発明は液体形態放出制御薬剤組成物であって、
(a) 薬学的に許容しうるイオン交換マトリックスと会合した水溶性電解質薬剤を含んでいる分散相であって、前記イオン交換マトリックスの表面電荷は電解質薬剤の電荷と反対である、前記分散相; 及び
(b) 拡散性対イオンを実質的に含まない分散媒
を含む、前記組成物に関する。
【００１３】
一実施態様においては、本発明は液体形態放出制御薬剤組成物であって、
(a) 薬学的に許容しうるイオン交換マトリックスと会合した水溶性電解質薬剤を含んでいる分散相であって、前記イオン交換マトリックスの表面電荷は電解質薬剤の電荷と反対である、前記分散相; 及び
(b) 前記電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を含んでいる分散媒
を含む、前記組成物に関する。
一実施態様においては、本発明は液体形態放出制御薬剤組成物であって、
(a) 薬学的に許容しうるイオン交換マトリックスと、イオン交換マトリックスと会合した水溶性電解質薬剤を含むイオン交換マトリックス薬剤複合体を含んでいる分散相であって、前記イオン交換マトリックスの表面電荷は電解質薬剤の電荷と反対である、前記分散相; 及び
(b) 拡散性対イオンを実質的に含まない分散媒
を含む、前記組成物に関する。
一実施態様においては、本発明は液体形態放出制御薬剤組成物であって、
(a) 薬学的に許容しうるイオン交換マトリックスと、イオン交換マトリックスと結合した水溶性電解質薬剤を含むイオン交換マトリックス薬剤複合体を含んでいる分散相であって、前記イオン交換マトリックスの表面電荷は電解質薬剤の電荷と反対である、前記分散相; 及び
(b)前記電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を含んでいる分散媒
を含む、前記組成物に関する。
イオン交換マトリックスは、荷電表面を有し、対向荷電イオンを保持することができる、高分子量有機化合物、例えば、オリゴマー、コオリゴマー、ポリマー又はコポリマー;多孔性無機網目構造固体、例えば、アゼオライト; 及び/又はそれの組合わせであり得る。本明細書に用いられる、“カチオン交換マトリックス”という語句は、薬剤のカチオン形を保持することができるイオン交換マトリックスを意味する。本明細書に用いられる“アニオン交換マトリックス”という語句は、薬剤のアニオン形を保持することができるイオン交換マトリックスを意味する。
【００１４】
システムの設計と適切な成分の選択は、治療的に有効な成分(薬剤)の電荷に基づく。本発明は、電荷をもたない塩基又は酸である薬剤; 又は強電解質であるカチオン又はアニオン薬剤、また、それらのpKa(アニオン)より高い弱酸性薬剤やそれらのpKa(カチオン)より低い塩基性薬剤の投与に適切である。薬剤がイオンである場合、イオン交換マトリックスは、薬剤イオンと対向する電荷を有しなければならない。薬剤が電荷をもたない塩基又は酸である場合、イオン交換マトリックスは、それぞれ、酸又は塩基の形にある。電解質薬剤がカチオンである場合には、負の表面官能性を有するイオン交換マトリックスはイオン交換マトリックスとして利用されなければならない。薬剤がアニオンである場合には、正の表面官能性を有するイオン交換マトリックスを使わなければならない。この場合にコアを形成するために用いることができる適切な医薬成分の例としては、キトサン、ポリリジン、ゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。
カチオン-及びアニオン交換マトリックスは、当該技術において周知である。有効なカチオン交換マトリックスの非限定的な例としては、カチオン交換樹脂、例えば、Rohm and Haas、フィラデルフィア、ペンシルベニアから入手でき、商品名AMBERLITE(登録商標)IRP69として販売されている、スチレン-ジビニルベンゼンコポリマーを含み、ペンダントスルホネート基を有するポリマー骨格鎖を有する樹脂; Rohm and Haasから入手でき、商品名AMBERLlTE(登録商標)IRP64やIRP88として販売されているカルボキシレート官能性を有するメタクリル酸とジビニルベンゼンコポリマー; 親水コロイド、例えば、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー(例えば、カルボマー94)、ゼラチン; 又はそのあらゆる組合わせが含まれる。一実施態様においては、カチオン交換マトリックスは、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン又はその組合わせである。
有効なアニオン交換マトリックスの非限定的な例としては、アニオン交換樹脂、例えば、Rohm and Haas、フィラデルフィア、ペンシルベニアから入手でき、商品名DUOLITE(登録商標)AP143として販売されている、スチレンジビニルベンゼンコポリマーを含み、ペンダントアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム基官能基を有するポリマー骨格鎖を有する樹脂; 親水コロイド、例えば、キトサン、ポリリジン又はゼラチンであるがこれらに限定されない; 又はそのあらゆる組合わせが含まれる。一実施態様においては、アニオン交換マトリックスは、キトサン、ポリリジン、ゼラチン又はそのあらゆる組合わせである。
【００１５】
ある実施態様においては、イオン交換マトリックスは水不溶性である。代替的で好ましい実施態様においては、イオン交換マトリックスは水溶性である。
このような実施態様においては、イオン交換マトリックスは、分散媒で溶媒和することができ、好ましくは親水コロイドである。
好ましい実施態様においては、カチオン-交換マトリックスは親水コロイドである。このような実施態様においては、カチオン交換マトリックスは、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、キサンタンガム、カルボマー94のようなカルボキシビニルポリマー、又はそれのあらゆる組合わせである。特に好ましい実施態様においては、イオン交換材料はアルギン酸カルシウムである。
他の好ましい実施態様においては、アニオン交換マトリックスは親水コロイドである。このような実施態様においては、アニオン交換マトリックスはキトサン、ポリリジン、ゼラチン又はそのあらゆる組合わせである。ある実施態様においては、親水コロイドは架橋して膨潤を低下させる。
水溶性電解質薬剤は、イオン交換マトリックスと結合し、イオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する。いかなる特定の理論にも縛られないが、本発明の一利点は薬剤とイオン交換マトリックス間の静電的相互作用から生じ、液体の徐放性経口投薬を処方する場合に直面する従来の問題の多くを打開すると出願人は考える。
ある実施態様においては、イオン交換マトリックス薬剤複合体は微粒子又はビーズの形にある。微粒子又はビーズは、液体の剤形で経口投与することができるサイズを有する。一実施態様においては、微粒子又はビーズは懸濁液に沈降しないようなサイズ及び/又は密度を有する。好ましくは、微粒子又はビーズは望ましくない患者特性を有しない。具体的な実施態様においては、微粒子又はビーズの直径は、約0.01μm〜約2000μmの範囲にあり; 他の実施態様においては約0.1μm〜約1000μmの範囲にあり; 他の実施態様においては、約1μm〜約1000μmの範囲にある。他の実施態様においては、微粒子又はビーズの直径は、2000μmより大きく、3000μmより大きく、又は5000μmより大きい。代替的実施態様においては、微粒子又はビーズの直径は、2000μm以下、1000μm以下、好ましくは500μm以下、更に好ましくは50μm以下、最も好ましくは1μm以下である。
【００１６】
コアは、更に、増量剤、例えば、デンプン、酸化チタン、シリカ; 防腐剤; 安定剤、例えば、抗酸化剤; 潤滑剤、例えば、植物油等を含むが、これらに限定されない、固体剤形を形成するのに有効な薬学的に許容しうる加工助剤を含むことができる。
一実施態様においては、イオン交換マトリックス薬剤複合体は、更に、多孔性拡散制御膜コーティングを含んでいる。膜コーティングは、イオン交換マトリックスへの対イオンの拡散とイオン交換マトリックスからの薬剤放出を制御するのに有効である。従って、多孔性拡散制御膜コーティングは、電解質薬剤の分散媒への放出及び/又は患者への投与後の消化管への放出を制御するのに有効である。本発明は、拡散制御を与えるあらゆる膜-コーティングの使用を包含する。コーティング材料は、単独で用いられる多くの天然又は合成被膜形成剤のいずれかであってもよく、相互に混合しても、他成分、例えば、可塑剤、色素、及び他の物質と混合物してもよい。コーティングの成分は、好ましくは水に不溶で、水浸透性である。水溶性物質の取込みは、コーティングの浸透性を変えるのに有効であり得る。多孔性拡散制御膜は、当該技術において既知である。非限定的な例としては、エチルセルロース、例えば、SURELEASE(登録商標)(Colorcon、ウェストポイント、ペンシルベニア); メチルメタクリレートポリマー、例えば、EUDRAGIT(登録商標)(Roehm Pharma, GmbH、Weiterstat、ドイツ); セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル-エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、酢酸酪酸セルロースが含まれる。
一実施態様においては、多孔性拡散制御膜は、エチルセルロース、メチルメタクリレート、セルロースエステル、セルロールジエステル、セルロールトリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル-エーテル、セルロールアシレート、セルロールジアシレート、セルロールトリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、酢酸酪酸セルロース及びその組合わせからなる群より選ばれる。
【００１７】
一実施態様においては、イオン交換マトリックス薬剤複合体は、イオン交換マトリックス薬剤複合体と多孔質拡散制御膜の総質量に対して約1%〜75%の多孔性拡散制御膜で被覆される; 他の実施態様においては、5%〜約50%、他の実施態様においては、約l0%〜約30%で被覆される。
一実施態様においては、薬剤充填アルギン酸塩ビーズは、コーティングと薬剤充填アルギン酸塩ビーズの総質量に対して約20%〜約30質量%のコーティングを有する被覆ビーズを得るのに十分なEUDRAGIT(登録商標)(Rohm)RS 30 Dで被覆される。
好ましくは、本発明の分散媒は低濃度の拡散性対イオンを有する液体である。有効な液体は、薬学的に許容しうる非水液体、水、又はその組合わせを含んでいる。分散媒の唯一の要求は、低濃度の拡散性対イオンを有することである。本明細書に用いられる分散媒において拡散性対イオン濃度と共に用いられる“低”という用語は、1リットルの液体につき約0.1-0.5モル未満、好ましくは1リットルの液体につき約0.05-0.1モル未満、更に好ましくは1リットルの液体につき約0.01-0.5モル未満、最も好ましくは1リットルの液体につき約0.01モル未満を意味する。ある実施態様においては、拡散性対イオン濃度は、1リットルの液体につき0.001-0.1モル未満、好ましくは1リットルの液体につき0.01モル以下である。ある実施態様においては、分散媒は拡散性対イオンが実質的にない。
分散媒における拡散性対イオンの濃度が低いことから、電解質薬剤との対イオン交換の程度は、最小限か又は除外される。従って、電解質薬剤の実質的な部分はイオン交換マトリックスと結合したまま、即ち、分散相に結合したままである。一実施態様においては、分散媒における遊離の薬剤の量は、分散媒及び分散相における薬剤の全体モル量に対して10%未満であり; 他の実施態様においては、分散媒における遊離の薬剤の量は、分散媒と分散相における薬剤の全モル量に基づいて5%未満であり; 他の実施態様においては、分散媒における遊離の薬剤の量は、分散媒と分散相における薬剤の全モル量に基づいて0.5%未満である。
上記のように、特定の実施態様においては液体形態放出制御薬剤組成物は電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を更に含む分散媒を含んでいる。好ましくは、高分子電解質はイオン交換マトリックスから薬剤を置き換えない。それよりも、高分子電解質は、更に、製剤が薬剤と同じ電荷を有する高濃度の小イオンにさらされるまでマトリックスに薬剤を閉じ込める。好ましくは、高分子電解質は、また、膜を通って拡散することができない薬学的に許容しうる分子である。好ましくは、高分子電解質は、分散媒に存在することができるあらゆる拡散性対イオンの作用を打ち消すことができる。
【００１８】
本発明者らは、液体状の剤形を調製する際に、美味性（これらに限定されない）のような投薬特性に必要な成分を選ぶことができ、拡散性対イオンの濃度を低く保つために、また、イオン交換マトリックス薬剤複合体において薬剤を更にトラップすることができる高分子電解質である成分を選ぶため懸濁液を選択することができることを認識した。
有効な正に荷電した高分子電解質の非限定的な例としては、アンモニウム塩及び/又はテトラアルキルアンモニウム塩型のアルキルアミノエチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、アミノエチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノプロピル(メタ)アクリルアミド、ビニルピリジン、ビニル-N-エチルピリジン、ビニルベンジルジメチルアンミン; 又は正に荷電した親水コロイド、例えば、キトサン; 又はそのあらゆる組合わせを含むオリゴマーやポリマーが含まれる。特定の実施態様においては、正に荷電した高分子電解質はキトサンである。
有効な負に荷電した高分子電解質の非限定的な例としては、(メタ)アクリル酸、(エタ)アクリル酸、イタコン酸、無水マレイン酸、ビニルスルホン酸、ビニル硫酸、スチレンスルホン酸、ビニルフェニル硫酸、アルギン酸塩、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロール、硫酸デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、ゲランゴム又はそのあらゆる混合物の塩の形を含むオリゴマーやポリマーが含まれる。特定の実施態様においては、負に荷電した高分子電解質はキサンタンガムである。
好ましい実施態様においては、高分子電解質分子は拡散性対イオンを更に含まない。
分散媒に同様に荷電された高分子量の高分子電解質を含めると（膜を通って拡散することができない）、低分子量薬剤が分散相へ強制的に向かわされ(ドナン膜作用によって)、静電力によって閉じ込められる。
本液体形態放出制御薬剤組成物は、更に、安定化剤、分散剤等からなる群より選ばれた分散添加剤を含むことができるが、これらの賦形剤が本発明の企図された動作に悪影響を及ぼさないことを条件とする。
本液体形態放出制御薬剤組成物は、更に、本発明の企図された動作に悪影響を及ぼさなければ、経口液体用量製剤に有効な賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、着色剤、増粘剤等を更に含むことができる。
本発明は、電解質薬剤と同様の電荷を有する高分子電解質である上記実施態様で述べた分散添加剤や賦形剤の使用を企図する。
本発明の剤形の利点は、イオンを捕捉する機構がおおむね適用でき且つそれが本質的に安定であること、また、当業者が利用することができる従来の広く容認された医薬賦形剤の使用によってその効果を実装することができるという事実である。
【００１９】
説明のために、各段階の個々の例としてアルギン酸塩コアビーズを使っているカチオン形成薬剤(プロプラノロール)の例が用いられるが、全体の目的は、図3に示されるコロイド分散相の拡散二重層(“DDL”)に反対に荷電した薬剤分子を閉じ込めるように選ばれた表面電荷を有する高分子電解質を生成することである。典型的には、分散相は直径が100〜2000μm範囲のほぼ球状粒子の形で凝集する。粒子及び/又は膨潤のサイズは、架橋性及び/又は架橋剤の使用によって制限され得る。種々の実施態様においては、架橋性は、共有結合で達成することができ、例えば、AcDiSolは、架橋カルボキシメチルセルロースであり、架橋ゼラチンは、ホルムアルデヒドにゼラチンをさらすことによって達成することができる。
本発明の一実施態様を図1に示す。薬剤の電解質形又はイオン形は、薬剤2の電荷と反対の電荷を有するイオン交換マトリックスを含む懸濁液1の分散相に閉じ込められる。分散媒3は、薬剤の電荷と同様の表面電荷を有する高分子電解質4を含む。懸濁液2の分散相1に水溶性電解質薬剤を熱力学的に安定に捕捉することは、静電的相互作用を用いて達成され、水溶性薬剤を高濃度で、分散媒3に拡散することなく分散相1に閉じ込めることを可能にする。リザーバー(reserver)が作られ、その中で分散相において薬剤と電荷が同様の高濃度のイオンによって放出の引き金となるまで薬剤が分散相1に保たれる。イオン強度が比較的高い生理的液体へ薬剤が投与される場合にこの現象が生じる。分散相1が任意的拡散制御膜コーティング5を含む場合、対イオン交換と電解質拡散の速度が阻害されることから放出速度を更に制御することができる。
【００２０】
本システムにおいては、薬剤と同様の表面電荷を有する高分子電解質の選択は分散媒における遊離薬剤濃度を更に低下させる働きをする。このことはドナン膜効果のために生じ、薬剤イオンの移動は、同様に荷電した高分子電解質と反発することによって阻害される(M. R, Franklin et al. Drug Absorption, Action, and Disposition in 57 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1118 (A.R. Gennaro, ed. 2000)を参照のこと)高分子電解質が高分子量を有するという事実は、薬剤装荷ビーズ上の拡散制御膜を通して拡散しないことを意味する。結果として、膜全体に一定の活量を維持するために、拡散性薬剤がビーズに押し込まれる。従って、膜は、電解質を浸水させる流入と薬剤の流出の双方を制御する。アルギン酸カルシウムマトリックスとカチオン電解質薬剤を含む分散相1についてこのメカニズムを図2に示す。経口投与後、分散媒3は高濃度の対カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、プロトンを有する生体液と混合される。対カチオンは、拡散制御膜コーティング5を透過し、アルギン酸カルシウムと結合した薬剤を置き換える。次に、電解質薬剤は、高濃度の領域(分散相1)から移動し、拡散制御膜コーティング5に浸透し、低薬剤濃度(分散媒2)の領域に移動する。従って、分散媒において低遊離薬剤濃度を有する液状投薬量の熱力学的に安定な薬剤懸濁液は、患者に投与した場合に持続した薬剤放出を生じる。賢明に選ばれる場合には、懸濁液の分散媒に高分子電解質を含めると、粘度や緩慢な沈降を増強させるという従来の目的がかなうことができる。
本液体形態放出制御組成物に用いられる高分子電解質の量は、例えば、イオン交換マトリックス薬剤複合体における電解質薬剤の量と種類; イオン交換マトリックスの種類; あるとすれば用いられる多孔質拡散制御膜の種類; 分散媒に用いられる液体の種類; 高分子電解質上の電荷密度に限定されないいくつかの要因に左右される。一実施態様においては、高分子電解質含量は、電解質薬剤1モル当量につき約0.1モル当量のイオン電荷〜約10モル当量のイオン電荷の範囲にある。本明細書に用いられる“モル当量のイオン電荷”という語句は、電解質薬剤と同じ電荷を有する塩部位の数を意味する。他の実施態様においては、高分子電解質含量は、電解質薬剤1モル当量につき約0,5モル当量のイオン電荷〜約5モル当量のイオン電荷の範囲にある。他の実施態様においては、高分子電解質含量は、電解質薬剤1モル当量につき約1モル当量のイオン電荷〜約3モル当量のイオン電荷の範囲にある。
本発明の実施態様において有効な薬剤、及びそれらの推奨された使用は、当該技術において既知であり、the Physician's Desk Reference (56th ed., 2002)のような文献に記載されている。当業者は、特に本発明によって企図される剤形に特に適している電解質薬剤を容易に決定することができる。
本発明で有効な電解質薬剤としては、例えば、心臓血管薬、呼吸薬剤、交感神経興奮薬、コリン作用剤薬剤、アドレナリン作動性剤、抗ムスカリン剤や鎮痙薬、骨格筋弛緩薬、利尿薬、抗片頭痛薬剤、麻酔剤、鎮静薬や睡眠薬、抗てんかん薬、向精神薬、オピオイド及び非オピオイド鎮痛剤を含む鎮痛薬、解熱剤、CNS刺激薬、抗悪性腫瘍剤や免疫抑制薬、抗菌薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症、抗生物質、鬱血除去薬、鎮咳剤、去痰剤等が含まれるがこれらに限定されない。
【００２１】
本発明に有効なカチオン活性剤の非限定的な例としては、アセトフェナジン、アミトリプチリン、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、ブプレノルフィン、カルビノキサミン、クロルシクリジン、クロルフェニラミン、クロルフェノキサミン、クロルプロマジン、クレマスチン、クロニジン、コデイン、シクロベンザプリン、シクリジン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デシプラミン、デキサブロモフェニラミン、デキサクロルフェニラミン、デキストロアンフェタミンジブカイン、デキストロメトルファン、ジシクロミン、ジエチルプロピオン、ジヒドロエンゴタミン、ジルチアゼム、ジフェマニル、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ドキシルアミン、エルゴタミン、フルフェナジン、ハロペリドール、ヒドロコドン、ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシジン、ヒヨスチアミン、イミプラミン、レボプロポキシフェン、リドカイン、マプロチリン、メクリジン、メペンゾレート、メペリジン、メフェンテルミン、メソリダジン、メサドン、メチジラジン、メチスコポラミン、メチセルギド、メトプロロール、モルヒネ、ナロルフィン、ノルトリプチリン、ノスカピン、ノルトリプチレンピリラミン、ニリンドリン、オルフェナドリン、パパベリン、ペンタゾシン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、フェンメトラジン、フェネルジン、プロカイン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロポキシフェン、プロパノロール、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、ピリラミン、キニジン、スコポラミン、テルブタリン、テトラカイン、トラニルシプロミン、トリヘキシフェニジル、トリメプラジン、トリペレナミン、トリプロリジン及びベラパミルの薬学的に許容しうる塩が含まれる。好適実施態様においては、カチオン活性剤は、コデインとモルヒネからなる基より選ばれる鎮痛剤である。好ましい実施態様においては、カチオン活性剤は、コデイン又はモルヒネのような鎮痛剤である。
本発明で有効なアニオン活性剤の非限定的な例としては、アセチルサリチル酸、クロモリン、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、エタクリン酸、フェノプロフェン、フェンタニル、フルルビプロフェン、フロセミド、ゲムフィブロジル、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ペントバルビタール、フェニトイン、サリチルアミド、サリチル酸、セコバルビタール、スリンダク、チオペンタール、テオフィリン、バルプロエートの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
ある実施態様においては、有効な薬剤としては、イオン交換マトリックスと結合又は反応時にイオンを形成する上記の電解質薬剤の中性形も含まれる。
本発明の液状放出制御組成物の分散相における2以上の電解質薬剤の使用も企図される。
分散媒における１以上の非電解質薬剤の使用も、なお更に企図される。
【００２２】
5.3 液体状剤形を製造するための方法
本発明は、また、本発明によって企図される液体状徐放性製剤形態を製造するための方法に関する。
一実施態様においては、本発明は、液体状徐放性薬剤形態を製造するための方法であって、
(a) イオン交換樹脂マトリックスを提供する工程;
(b) 薬剤を前記イオン交換マトリックスと会合させてイオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程;
(d)前記イオン交換マトリックス薬剤複合体と分散媒とを混合する工程
を含む、前記方法に関する。
一実施態様においては、工程(d)の分散媒には、拡散性対イオンが実質的に存在しない。
他の実施態様においては、工程(d)の分散媒は、高分子電解質を更に含む。
他の実施態様においては、工程(d)は、電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を分散媒に加える工程を更に含む。
他の実施態様においては、工程(c)は、イオン交換マトリックス薬剤複合体を多孔性拡散制御膜で被覆する工程更に含んでいる。
上記工程(a)-(d)の各々は、最終生成物の性状と性能に影響する。ある状況においては、コアビーズが生成された後に、薬剤装荷工程を行うことができる。
一実施態様においては、本発明は、液体形態の放出制御組成物を調製するための方法であって、
(a) 水溶性電解質薬剤溶液をイオン交換マトリックスと会合させてイオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程; 及び
(b)前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を高分子電解質を含む分散媒体に分散する工程;
を含み、
前記イオン交換マトリックスの表面が電解質薬剤の電荷と反対の電荷を有し;
高分子電解質が電解質薬剤の電荷と同じ電荷を有する、前記方法に関する。
他の実施態様においては、本発明は、液体形態の放出制御薬剤組成物を調製するための方法であって、
(a) 酸型の酸官能性イオン交換マトリックスを塩基型のアミン系薬剤と結合させてイオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程; 及び
(b)前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を高分子電解質を含む分散媒体に分散する工程;
を含み、
前記高分子電解質が正電荷を有する、前記方法に関する。
【００２３】
イオン交換マトリックス薬剤複合体を調製するために薬剤のイオン形態を用いる場合、薬剤は１以上の対イオンと結合することが理解される。例示的な対カチオンとしては、ナトリウム、カリウム、リチウム; アルカリ土類金属、例えば、カルシウム、マグネシウムの水酸化物; 他の金属、例えば、アルミニウム、亜鉛の水酸化物; アンモニアや有機アミン、例えば、無置換又はヒドロキ置換モノ-、ジ-又はトリアルキルアミン; ジシクロヘキシルアミン; トリブチルアミン; ピリジン; N-メチル-N-エチルアミン; ジエチルアミン; トリエチルアミン; モノ-、ビス-又はトリス-(2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン)、例えば、モノ-、ビス-又はトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン又はトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキシ低級アルキル)-アミン、例えば、N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン又はトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン; N-メチル-D-グルカミン;アルギニン、リシン等のアミノ酸が含まれるがこれらに限定されない。例示的対アニオンとしては、硫酸、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩素、臭素、ヨウ素、硝酸、重硫酸、リン酸、酸性リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酸のクエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、およびパモ酸(即ち、1,1'-メチレンビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))が含まれるが、これらに限定されない。
薬剤のイオン形態と結合した対イオンは、拡散性対イオン同じでも異なってもよい。
他の実施態様においては、本発明は、液体形態の放出制御薬剤組成物を調製するための方法であって、
(a) 塩基型のアミン官能性イオン交換マトリックスを酸型の酸系薬剤と結合させてイオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する工程; 及び
(b) 前記イオン交換マトリックス薬剤複合体を高分子電解質を含む分散媒体に分散する工程;を含み、
前記高分子電解質が負電荷を有する、前記方法に関する。
【００２４】
有効なイオン交換マトリックスの非限定的な例としては、上の第5.2項に記載されるものが含まれる。他の実施態様においては、イオン交換マトリックスは造粒、押出し及び/又は球状化を含むがこれらに限定されない標準の形成方法を用いてビーズに形成される。
ある実施態様においては、イオン交換マトリックスは、水和した液体コロイドの凝固沈殿を含むがこれに限定されない方法によって形成される親水コロイドである。他の実施態様においては、イオン交換マトリックスは架橋された親水コロイドである。例えば、カルシウム架橋アルギン酸は、図6に示されるように1又は2%アルギン酸ナトリウム分散液を2又は4%塩化カルシウム溶液に滴下して添加することにより形成することができる。乾燥後、カルシウム架橋アルギン酸は、多孔性拡散制御膜で被覆することができる。得られたアルギン酸カルシウム薬剤複合体の構造は、図3に示されている。アルギン酸骨格鎖6は、-OC(O)-アルギン酸ペンダント基8を介してCa2+カチオン7で架橋されている。Ca2+カチオン7はアルギン酸6を架橋する能力があるので、固体のマトリックスが形成され、これをビーズに製剤することができる。これらのビーズをろ過で“回収'することができ、蒸留水で洗浄して過剰の塩化カルシウムを除去することができる。得られたビーズは、架橋による構造を有し、架橋に関係していない負のカルボキシル基9は、拡散二重層10に存在するナトリウム対イオンによって中和される。
ある実施態様においては、電解質薬剤を充填するに先だって、適切な交換イオンがイオン交換マトリックスの表面に存在するようにイオン交換マトリックスが最初に活性化される。カチオン交換マトリックスについては、この活性化工程は、典型的には、希釈した塩基水溶液、例えば、NaOH水溶液による処理を含む。アニオンマトリックスについては、活性化工程は、希酸、例えば、HCl水溶液による処理を含む。
薬剤装荷は、当該技術において既知の方法、例えば、水性又は十分に極性の非水性分散液中での電解質薬剤によるイオン置換; 酸官能性イオン交換マトリックスを塩基型のアミン系薬剤と結合させてイオン交換マトリックス薬剤複合体を形成すること; 遊離塩基官能性イオン交換マトリックスを酸型の薬剤と結合させてイオン交換マトリックス薬剤複合体を形成すること、によって達成することができる。
【００２５】
例として、上述のカルシウム架橋アルギン酸ビーズは塩酸プロプラノロールのような薬剤の濃縮溶液と接触させることができる。濃度勾配のために、プロトン化されたプロプラノロールカチオンがビーズ中に拡散し、ナトリウム対イオンと置き換わる。通常の試験によって、当業者はイオン交換マトリックスの親和性と能力を特定の結合実験によって決定することができ、従って、薬剤装荷工程を制御することができる。装荷後、カルシウム架橋アルギン酸ビーズを、ろ過によって集めることができ、蒸留水で洗浄して結合していない塩酸プロプラノロール及び塩化ナトリウムを除去することができる。
イオン交換マトリックスに電解質薬剤を接触又は充填するための方法は、例えば、電解質薬剤の溶液相とイオン交換マトリックスとをバルク混合すること; イオン交換物質を薬剤含有溶液のカラムを通過させること; イオン交換マトリックス床を通して電解質薬剤の溶液相を循環させることを含んでいる。液相における薬剤濃度の変化は、薬剤充填の進行を量的にモニタするために利用ことができる。
上記のように、本発明は、酸官能性イオン交換マトリックスに遊離塩基型のアミン系薬剤を、又は遊離塩基官能性イオン交換マトリックスに酸型の薬剤を接触又は充填するための方法に関する。薬剤の非イオン形態でイオン交換マトリックス薬剤複合体を調製する利点は、非水性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、塩化メチレン、グリコールなどを用いることができることであるが、但し、これらの溶媒がイオン交換マトリックス及び場合により多孔性拡散制御膜と有害な相互作用をしないことを条件とする。
接触工程が完了したならば、溶液相は、場合により、追加薬剤を補充することができ、更に他の接触工程に用いることができる。他の実施態様においては、溶液相に存在する対イオンは液相をサイズ選択性樹脂例えば、サイズ排除クロマトグラフィー又はサイズ排除ろ過に用いる樹脂と接触させることによって取り除かれる。精製された液相は、次に上記のように再利用することができる。
上記のように、イオン交換マトリックス薬剤複合体は乾燥され、場合により、多孔性拡散制御膜で被覆される。乾燥は、当該技術において既知の通常の乾燥装置を用いて行うことができる。ビーズを乾燥させ同じユニットにおいて被覆することができるので流動床システムが特に適切である。
【００２６】
任意的な多孔性拡散制御膜は、分散相から電解質薬剤の放出を制御するのに十分な量でイオン交換マトリックス薬剤複合体に適用される。
固体形態の用量を被覆する方法は当該技術において既知である(S.C. Porter, Coating of Pharmaceutical Dosage Forms in 57 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 894-902 (A.R. Gennaro, ed. 2000を参照のこと、この全ての内容は引用により本願明細書に含まれるものとする)。本発明に有効なコーティング方法としては、上部スプレー、底部スプレー、接線スプレーを含む流動床技術を用いる方法、およびパンコーティングが含まれる。
一実施態様においては、イオン交換マトリックス薬剤複合体は、多孔性拡散制御膜を含むスプレーで噴霧被覆される。他の実施態様においては、イオン交換マトリックス薬剤複合体は、多孔性拡散制御膜と溶媒を含むスプレーで噴霧被覆される。多孔性拡散制御膜を噴霧するのに有効な溶媒の非限定的な例としては、水; 有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタン; その組合せが含まれる。被覆物は溶液又は懸濁液として適用することができる。
他の実施態様においては、本発明は、上記のイオン交換マトリックス薬剤複合体; 場合により、多孔性拡散制御膜; 及び高分子電解質を含む液体形態放出制御組成物の固相に関する。このような固体は、例えば、液体形態の放出制御薬剤組成物の分散媒の液状成分を減圧下で蒸発させることにより調製することができる。
液体形態の放出制御薬剤組成物の固相は、使用前に薬学的に許容しうる液体に分散することができる。薬学的に許容しうる液体の非限定的な例としては、脱イオン水; 本発明の意図された操作を妨害しない非水溶液体、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール溶液等; それらのあらゆる混合物が含まれる。
本発明は、また、噴霧被覆又は流動床技術を用いてイオン交換マトリックス薬剤複合体を形成する方法に関する。一実施態様においては、本発明は、多重層アルギン酸カルシウム薬剤前駆物質を形成するための方法であって、
(a) 核（seed）を提供する工程;
(b) カチオン形成電解質薬剤を前記核に付着させて電解質薬剤層を形成する工程;
(c) 塩基を前記電解質薬剤層に付着させて塩基層を形成する工程;
(d) アルギン酸を前記塩基層に付着させてアルギン酸層を形成する工程; 及び
(e)多孔性拡散制御膜を前記アルギン酸層に付着させて多重層アルギン酸カルシウム薬剤前駆物質を形成する工程
を含む、前記方法に関する。
【００２７】
上記の実施態様は、図7に示されている。
他の実施態様においては、工程(e)の方法は、アルギン酸カルシウム薬剤前駆物質を拡散性対イオンを実質的に含まない水と混合してアルギン酸カルシウム薬剤複合体を形成する工程を更に含んでいる。
他の実施態様においては、工程(e)の方法は、アルギン酸カルシウム薬剤複合体を薬学的に許容しうる液体に分散させてアルギン酸カルシウム薬剤複合体の薬学的に有効な濃度を含む分散液を提供する工程を更に含んでいる。一実施態様において、この分散液は性に荷電した高分子電解質を含んでいる。
他の実施態様においては、工程(e)の方法は、アルギン酸カルシウム薬剤複合体を薬学的に許容しうる液体に分散する工程；及び、正に荷電した高分子電解質を前記分散液に添加する工程を更に含んでいる。
一実施態様においては、前記核は糖である。
理論によって制限されないが、出願人は、多層アルギン酸カルシウム薬剤前駆物質が以下の過程によってアルギン酸カルシウム薬剤複合体を形成すると考える: 典型的には乾燥したビーズである多層アルギン酸カルシウム薬剤前駆物質を水環境に浸漬する。水はビーズ中に拡散し、拡散制御膜層によってある程度制御される。水がこの拡散制御膜に浸透するので、アルギン酸は水和する。アルギン酸の水和が進行すると、水が水酸化カルシウム層に達し、“湿潤”相のpHが上がり、カルシウムイオンがアルギン酸層に拡散し始めるので、カルシウム架橋が起こり始める。結果として生じたアルギン酸カルシウムゲルが塩基と反応して架橋し続け、水は水溶性カチオン薬剤に達する。カチオン薬剤が水に溶解し、アルギン酸層に拡散し、アルギン酸カルシウムマトリックスに捕捉される。
上記の実施態様の利点は、全ての電解質薬剤がアルギン酸カルシウム薬剤前駆物質に付着したままであることである。
液体形態放出制御組成物におけるイオン交換マトリックス樹脂薬剤複合体の濃度は、広範囲に異なることができ、例えば、具体的な薬剤に対して、イオン交換マトリックス樹脂薬剤複合体における薬剤の含量; 治療すべき病状又は症状; 患者の年齢に左右される。一実施態様においては、液体形態の放出制御薬剤組成物におけるイオン交換マトリックス樹脂薬剤複合体の濃度は、液体形態の放出制御薬剤組成物の総質量に対して約5質量%〜約90質量%の範囲にあり; 他の実施態様においては、イオン交換マトリックス樹脂薬剤複合体の質量は、液体形態の放出制御薬剤組成物の総質量に対して約l0%〜約50%の範囲にあり; 他の実施態様においては、イオン交換マトリックス樹脂薬剤複合体の質量は液体形態の放出制御薬剤組成物の総質量に対して約20%〜40%の範囲にある。
【００２８】
5.4 液状剤形を投与するための方法
本発明の液体徐放性剤形は、効用が制限されずに、それを必要としている患者への経口投与に有効である。
本発明の他の目的は、高度に水溶性の電解質薬剤の１日に１回又は１日２回投与に適した徐放性液状剤形を提供することである。
一実施態様においては、本発明は、疾患、障害、病状又は症状を治療するための方法であって、それを必要としている患者に液体形態の放出制御薬剤組成物を投与する工程を含み、前記薬剤組成物が、
(a) 製薬的に許容しうるイオン交換マトリックスとイオン交換マトリックスに吸着された水溶性電解質薬剤を含むイオン交換マトリックス薬剤複合体を含んでいる分散相であって、、前記イオン交換マトリックスの表面電荷が電解質薬剤の反対の電荷である前記分散相; 及び
(b) 前記電解質薬剤と同じ電荷を有する高分子電解質を含んでいる分散媒
を含む、前記方法に関する。
固体の経口投与形態と相対して液状製剤は、投薬可撓性と嚥下の容易さという差別化された利点を有する。更に、単一容量の液体においては、通常はいくつかの錠剤又はカプセルを必要とするであろう比較的多量の分散固体を投与することが可能である。
本発明の剤形は、長期投与を必要とする患者(例えば嚥下困難患者又はモルヒネを受けている癌患者)を治療するために有効である。
ある実施態様においては、それを必要としている患者に投与する前に液状放出制御薬剤組成物が振盪される。
他の実施態様においては、液体形態の放出制御薬剤組成物は、更に、脱イオン水、薬剤組成物の意図された操作を妨害しない薬学的に許容しうる液体、又はそのあらゆる組合わせを添加することにより希釈される。
他の実施態様においては、本発明は、液体形態の放出制御組成物の固相を含むキットであって、上記のイオン交換マトリックス薬剤複合体、場合により、多孔性の拡散制御膜; 及び高分子電解質を含む、前記キットに関する。
【００２９】
一実施態様においては、本発明は、病状又は症状を治療するための方法であって、それを必要としている患者に液体形態の放出制御組成物を投与する工程を含み、
(a) 液体形態の放出制御薬剤組成物の固相を提供する工程;
(b) 前記固相を薬学的に許容しうる液体に分散して前記固相の薬学的に有効な濃度を含む分散液を提供する工程; 及び
(c) それを必要としている患者に前記分散液を投与する工程を含む、前記方法に関する。
上記のように、放出制御組成物が患者に投与され、懸濁液が薬剤と同じ電荷を有する小さなイオンの比較的高濃度を有する環境に置かれた場合に薬剤放出が引き起こされる。これらの内在性イオンは、イオン交換物質の表面と相対する対イオンであり、拡散二重層に拡散し、浸水し、その程度又は厚みを低下させる。正電荷を有する内在性拡散性対イオン、例えば、ナトリウム又はカリウム、又は負電荷を有する内在性拡散性対イオン、例えば、塩素又はリン酸は、一般的には、薬剤より荷電密度が高くなり、薬剤より高い濃度で存在する。その結果、これらのイオンは薬剤をその静電閉じ込めから本質的に分離し、凝集したイオン交換マトリックス薬剤複合体から薬剤が拡散する。
病状、疾患、又は障害と関連している１以上の症状の治療、予防、処置又は改善に有効である本発明の組成物の量は、標準的な臨床的方法で決定することができる。例えば、１以上の症状の治療、予防、処置又は改善に有効である組成物の投与量は当業者に既知の動物モデルに組成物を投与することによって求めることができる。更に、場合により、最適用量範囲の確認を援助するためにin vitro分析を用いることができる。好ましい有効量の選択は、当業者に既知であるいくつかの要因の考慮に基づいて決定することができる(例えば、臨床試験によって)。このような要因としては、治療又は予防すべき疾患、含まれる症状、患者の体重、患者の免疫状態、投与した医薬組成物の精度を反映する当業者に既知の他の要因が含まれる。製剤に用いられる正確な用量は、また、症状の重症度に左右され、開業医の判断や各患者の状況に従って決定しなければならない。有効量は、in vitro試験又は動物モデル試験システムから得られる用量応答曲線から推定することができる。
以下の実施例は、本発明の理解を援助するために示され、本明細書に記載され特許請求された本発明を特に制限するものとして解釈すべきではない。当業者の権限の範囲内にある、現在知られているか又は後に開発される全ての等価物の置換を含む、本発明のこのような変更や製剤における変更又は実験計画における小さい変更は、本発明の範囲内に包含される。
【００３０】
6. 実施例
6.1 実施例1
実施例1は、アルギン酸カルシウム塩酸プロプラノロールイオン交換マトリックス薬剤複合体を製造するための方法を記載する。
脱イオン水中の2%アルギン酸ナトリウム分散液を調製し、図6に示されるように、その500mlを、液体-計量型ポンプによって21ゲージニードルを通して約１ml/min速度でポンプで送って、25℃の脱イオン化蒸留水中の2％塩化カルシウムを含有する1000mlの撹拌溶液に添加した。得られた混合液を、約25℃で更に約1時間撹拌した。混合液をろ過し、ビーズを3x1750 ml容量の蒸留水で洗浄して過剰量の塩化カルシウムを除去した。得られたビーズは、架橋のための構造を有し、架橋に関係していない負のカルボキシル基は拡散二重層に存在するナトリウム対イオン及び/又はカルシウム対イオンによって中和される。
上記からの乾燥ビーズを2000mlの2.5%W/V塩酸プロプラノロール溶液に浸漬し、約25℃で3日間撹拌した。得られた薬剤充填ビーズをろ過によって集め、複数の1250ml容量の蒸留水で薬剤濃度が無視できるようになるまで(例えば、4回洗浄)洗浄した。薬剤充填した球を約25℃で風乾した。
【００３１】
6.2 実施例2
実施例2は、例示的な電解質薬剤塩酸プロプラノロールとアルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ゲランゴムを含む例示的なイオン交換マトリックスを含む平衡結合実験の結果を記載する。
2つのコンパートメントを有し、セルコンパートメントの間にセルロース膜(6000ダルトンの分子量区分)Bel-Art Products(Pequannock、NJ)を有するコンパートメントプレキシガラス透析セル(Hollenbeck研究所)で実験を行った。アルギン酸ナトリウム実験については、一方のコンパートメント(“薬剤コンパートメント”)を脱イオン水中のl5 mlの0/97x10-2mol塩酸プロプラノロール溶液で充填し、もう一方のコンパートメント(“ポリマーコンパートメント”)を脱イオン化蒸留水中の15 mlの0.0877％W/Nアルギン酸ナトリウム溶液で充填した。透析セルを、平衡に達するまで(30h)25℃で自動温度調節水浴中80 RPMで振盪した。その溶液を薬剤コンパートメントから取り出し、遊離薬剤とポリマー結合薬剤の濃度を高性能液体クロマトグラフィー(“HPLC”)で測定した。
アルギン酸ナトリウムを用いた塩酸プロプラノロール塩の結合実験の結果を表1に示す。
【００３２】
表1. プロパノロールとアルギン酸ナトリウムとの結合データ
0004808405.tif 000002
a全ての実験のためのポリマーコンパートメントにおけるアルギン酸ナトリウムの濃度は0.877 g/lであった。
【００３３】
塩酸プロプラノロールとアルギン酸ナトリウムとの結合等温線をDfに対するrのプロット線として図4に示す。ここで、rはポリマー1グラムに対して結合した薬剤モルであり、Dfはシステムにおける遊離薬剤モル濃度である。図4は、また、カチオン交換マトリックスガムとゲランゴムのデータを含んでいる。結果として生じたラングミュア型薬剤-ポリマー相互作用等温線は、結合の程度が3つのカチオン交換マトリックス全てについて遊離薬剤濃度とともに増大することを示し、結合は容量限界的である。
図5は、塩酸プロプラノロールとアルギン酸ナトリウム、キサンタンガム又はゲランゴムについてｒに対するr/(Df)という結合データのスキャッチャードプロットを示す。一つの結合部位タイプのみによる典型的な複合体形成又は部位特異的結合実験においては、スキャッチャードプロットは単一直線であり、ここで、勾配は会合定数(K)であり、横座標の切片は結合能(a)に等しい。図5は、プロットが実験した濃度範囲において単一直線でないことを示している。これらのプロットにおける屈折は、通常は、競合相互作用、1を超えるタイプの結合部位の存在又はその双方を示すものと考えられる。しかしなから、この場合、非直線性は、結合が拡散二重層における非特異的中和であることを考えれば驚くべきことではない。
これらのデータ、特にアルギン酸ナトリウムの場合は、2つの異なる“結合部位”(例えば、2つの直線)によってモデル化され得るように見える。各スキャッチャードプロットの開始部分の勾配と切片を直線回帰によって求めた。高薬剤濃度範囲における第二親和定数(K2)と結合能(n2)を求めるために残差法を用いた。このモデルを用いると、全薬剤結合能(nT)は、n1とn2の合計に等しい。このモデルは、DDLのStem層におけるある結合薬剤および、Guoy-Chapman層と呼ばれているさらなる拡散領域 (これらの層は、レミントンに記載されている; The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Alfonso Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins (2000) at chapter 21: Colloidal Dispersions at page 300; Physical Pharmacy, 4th ed. Alfred Martin, Lea & Febiger (1993) at chapter l5: Colloids, at page 405)における残部の位置と一致するであろう。これらのパラメータ評価を表2に示す。
【００３４】
表2.プロプラノロールとアルギン酸ナトリウム、キサンタンガム及びゲランゴムでマトリックス化されたカチオン交換マトリックとの相互作用に関する結合能と親和定数
0004808405.tif 000003
【００３５】
表2の結果は、第一親和定数(K1)は、低塩酸プロプラノロール濃度範囲において、種々のイオン交換マトリックスについて類似していることを示している。この結果は、また、実験した3種のイオン交換マトリックスの高濃度及び低濃度塩酸プロプラノロール範囲双方において、アルギン酸ナトリウムの全結合能が最も高いことを示している。
結合実験の結果は、薬剤とイオン交換マトリックスであるポリマーの静電的会合を示しており、従って、イオン交換マトリックス薬剤複合体を含む投与形態の実現可能性を示している。結合実験の結果は、イオン交換マトリックス薬剤複合体を製剤化するための基本的な情報も与える。例えば、塩酸プロプラノロール(MW : 295.84)の60mg(2.02×l0-4モル)用量を含有する溶液は、任意に選ばれた10%遊離薬剤濃度という制限を満たすために、この薬剤の少なくとも1.82x10-4モルと結合するのに十分な容量を有するイオン交換マトリックスを必要とする。アルギン酸ナトリウムの場合、最大結合能は、1グラムにつき1.48ミリモル(表2)であるので、約123mgのアルギン酸ナトリウムの量は最大結合量条件未満でこの薬剤用量に対応するのに十分であると思われる。l5 mlまでの投薬容量は問題を生じないという事実を考えれば(例えば0.82%W/Vのコロイド濃度)、これは合理的な量であるように見える。
【００３６】
6.3 実施例3: イオン交換マトリックス薬剤複合体を被覆する
イオン交換マトリックス薬剤複合体のコーティングは、5〜30gの範囲で固形分を処理するのに有効である、図8に示される流動床コータを用いて行った。典型的には、約8gのイオン交換マトリックス薬剤複合体を流動床コータに充填した。入口温度は約40℃に設定し、床温度は約30℃に設定した。Eudragit(登録商標)RS 30 D(8.34g)とクエン酸トリエチル(1.67)を含有する水性分散液を調製し、その分散液を0.97m1/minのスプレー速度で約30psigの噴霧気圧で加えた。処理が完了した後、被覆された粒子を流動床コータ中、通風下で乾燥させた。乾燥した被覆粒子は、適用されたコーティングとイオン交換マトリックス薬剤複合体の総質量に対して典型的には約20-30重量％のコーティングを含有していた。
【００３７】
6.4 実施例4: in vitro(インビトロ)試験
実施例4に、分散相(例えば、ビーズ)においてコーティングの完全性とイオン交換マトリックスの完全性の双方が維持されることを示す、in vitro実行可能性実験の結果を記載する。モデル有効成分として塩の形態のプロパノロール(プロパノロール HCl)を使った。プロパノロールは弱塩基性の薬剤であり、9.4というpKaが報告されている。pH値7.4以下においては、プロプラノロールはプロトン化され、正に荷電されている。
in vitro試験は、従来のUSP装置2を利用して37℃にて100RPMの撹拌速度で行った。Eudragrt(登録商標)RS 30 Dで被覆され160mgの塩酸プロプラノロールに等価なアルギン酸Ca薬剤を装荷した球を、高分子電解質および懸濁化剤のいずれとしても有効な親水コロイドを含有する懸濁媒体(15ml)に、手動で振盪して分散させ、その懸濁液を直接500mlの人工胃液(SGF(即ち、放出媒体)に加えた。2時間撹拌した後、十分量のリン酸三ナトリウムを加えてpHを7.5に変え、これによって、残りの10時間について媒体を人工腸液に効果的に変化させた。
異なる分散媒を含有する8つの懸濁液を調製し、上記の通り試験した。分散媒体に用いた親水コロイド高分子電解質には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(“HPMC”)(F1及びF2)、キサンタンガム(F3及びF4)、アルギン酸プロピレングリコール(F5)、キトサン(F6)、ゼラチン(F7)が含まれる。イオン含量、pH; 分散媒の粘度; 分散媒に放出される薬剤％を測定し、結果を表3に示す。イオン含量は、親水コロイドに存在する拡散性の対カチオンK+、Na+及びCa2+の合計であり; pHは、コアから薬剤放出の程度を示し、即ち、分散媒のpHが低いほど、薬剤放出の程度が大きく; 粘度は懸濁化剤としての親水コロイドの有効性の指標である。懸濁媒体への薬剤放出の程度を表3に示す。
【００３８】
表3. 剤形、分散媒の性質、種々の親水コロイドを含有する媒体に分散したアルギン酸カルシウム被覆ビーズからの塩酸プロパノロール放出の程度
0004808405.tif 000004
aイオン含量は、K+、Na+及びCa2+の合計である。
b検定曲線からの実際の値は-0.61である。
c3つ組実験の平均±SD、浸出％ = 媒体中の遊離した薬剤含量/全薬剤。
d10%w/vのスクロースを香味剤として加え、0.2％ w/vのメチルパラベンとの0.01％ w/vのプロピルパラベンの組合わせを防腐剤として加えた。
【００３９】
表3の結果は、分散媒における拡散性対イオンの濃度がイオン交換マトリックス薬剤複合体からの薬剤イオンの放出の程度に強く影響することを示している。結果は、懸濁化剤のような添加剤は、イオン薬剤の放出の程度を最小限に抑えるために低含量の拡散性対イオンを含有しなければならないことを示している。
表3における結果は、また、強アニオン性高分子電解質であるアルギン酸プロピレングリコール(F5)によって、カチオン薬剤プロパノールHClを最も高程度に放出される懸濁液が得られたことを示している。この結果は、イオン交換マトリックス薬剤複合体における薬剤イオンと対向する電荷を有する高分子電解質懸濁化剤のような添加剤が、分散媒における遊離した薬剤濃度レベルに影響することを示している。
本発明は、本発明の2、3の特徴の例示として意図された実施例において開示された具体的な実施態様によって範囲が制限されるべきでなく、機能的に等価であるあらゆる実施態様は本発明の範囲内である。実際に、本願明細書に図示され記載されたものに加えて本発明の種々の変更は、当業者に明らかであり、添付した特許請求の範囲の範囲内に包含されるものである。
多くの参考文献を引用してきたが、それらの全ての開示は引用により本願明細書に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】液体形態の放出制御薬剤が多孔性の拡散制御膜5で被覆されているアルギン酸カルシウムマトリックス薬剤複合体を含む分散相1を含む、本発明の一実施形態を示す図である。
【図２】多孔性の拡散制御膜5で被覆されているアルギン酸カルシウムマトリックス薬剤複合体を含む分散相１から電解質薬剤を放出する方法を示す図である。
【図３】コロイド分散相の拡散二重層(“DDL”)を示す図である。
【図４】プロプラノロールとイオン交換マトリックスアルギン酸ナトリウム(◆)、キサンタンガム(■)、ゲランゴム(●)との相互作用から得られた25℃におけるラングミュア相互作用等温線を示すグラフである。
【図５】プロプラノロールとイオン交換マトリックスアルギン酸ナトリウム(◆)、キサンタンガム(■)、ゲランゴム(●)との相互作用から得られた25℃におけるスキャッチャードプロットを示すグラフである。
【図６】アルギン酸ナトリウム水性懸濁液をCaCl2の水溶液に制御添加することによりビーズの形でアルギン酸カルシウムを調製するための方法を示す図である。
【図７】水と接触した場合にアルギン酸カルシウム薬剤複合体を形成する多層アルギン酸カルシウム薬剤前駆物質を示す図である。
【図８】ミニチュア流動床コータの図解である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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