(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【化１】
0004775259.tif 000072
｛式中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｍは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−ＣＨ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲａ’、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＲａ’、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）のいずれかを示し（ここで、ｍは０〜２の整数を示し、Ｒａ、Ｒａ’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）；
Ｚは単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−のいずれかを示し（ここで、Ｒｂ、Ｒｂ’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−ＱＲ１０のいずれかを示し（ここで、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＯ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｐ−のいずれかを示し（ここで、ｐは０〜２の整数を示し、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またＲ１０およびＲ１１は結合して環を形成してもよい））；
Ｂは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式（Ｄ）で表される基のいずれかを示し；
【化２】
0004775259.tif 000073
（式中、環ｂはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Ｑ’Ｒ２０のいずれかを示し（ここで、Ｑ’は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＲ２１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ’−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｐ’−のいずれかを示し（ここでｐ’は０〜２の整数を示し、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、また、Ｒ２０およびＲ２１は結合して環を形成してもよい）））；
Ｒ３は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基のいずれかを示し、あるいはＲ３はＢと結合して、ヒドロキシ基、アルキルアミノ基、アシル基、置換基を有してもよいヘテロ環基および置換基を有してもよいアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい含窒素５〜６員環（窒素原子以外にさらにヘテロ原子を環中に含んでいてもよい）を形成してもよく；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、またＲ１ａとＲ１ａ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を示し（ここで、Ｒ１ａ（またはＲ１ａ’）とＲ２は、結合して置換基を有してもよい５〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく）；
ｎは、０または１を示し；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。｝
【請求項２】
一般式（Ａ）で表される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【化３】
0004775259.tif 000074
｛式中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｍは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−ＣＨ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲａ’、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＲａ’、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）のいずれかを示し（ここで、ｍは０〜２の整数を示し、Ｒａ、Ｒａ’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）；
Ｚは単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−、−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかを示し（ここで、Ｒｂ、Ｒｂ’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−ＱＲ１０のいずれかを示し（ここで、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＯ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｐ−のいずれかを示し（ここで、ｐは０〜２の整数を示し、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またＲ１０およびＲ１１は結合して環を形成してもよい））；
Ｂは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式（Ｄ）で表される基のいずれかを示し；
【化４】
0004775259.tif 000075
（式中、環ｂはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Ｑ’Ｒ２０のいずれかを示し（ここで、Ｑ’は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＲ２１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ’−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｐ’−のいずれかを示し（ここでｐ’は０〜２の整数を示し、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、また、Ｒ２０およびＲ２１は結合して環を形成してもよい）））；
Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−を示し；
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またＲ１ａとＲ１ａ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を示し（ここで、Ｒ１ａ（またはＲ１ａ’）とＲ２は、結合して置換基を有してもよい５〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく）；
ｎは、０または１を示し；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。｝
【請求項３】
Ｘが炭素原子である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｂが一般式（Ｄ）で表される基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｍが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲａ’、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒａのいずれかを示す（ここで、ｍは０〜２の整数を示し、ＲａおよびＲａ’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｘが炭素原子で、ｎは０を示し、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｍが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基のいずれかを示す請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｚが単結合または−ＣＨ（Ｒｂ）−を示す請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’が独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またＲ１ａとＲ１ａ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよい請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｂが一般式（Ｄ）で表される基で、環ｂがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
キニノゲナーゼ阻害剤である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
キニノゲナーゼが組織型カリクレインである請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防剤または治療剤である請求項１２または１３記載の医薬。
【請求項１５】
消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患および細胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防剤または治療剤である請求項１１または１４記載の医薬。
【請求項１６】
炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛および浮腫性疾患からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防剤または治療剤である請求項１１または１４記載の医薬。
【請求項１７】
有効成分としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１８】
キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防用または治療用である請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患および細胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防用または治療用である請求項１７または１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛および浮腫性疾患からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防用または治療用である請求項１７または１８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規アニリン誘導体またはその塩、その製造方法と合成中間体、および医薬品としての該アニリン誘導体の使用に関する。さらに本発明は、キニノゲナーゼ阻害薬（酵素阻害）および該酵素阻害が有効な各種疾患の予防・治療剤に関する。
【背景技術】  カリクレイン・キニン系は、生体内において種々の生理学的機能を果たしており、カリクレイン・キニン産生系の機能亢進は、喘息、鼻炎、関節炎等の炎症性・アレルギー疾患、疼痛、敗血症や組織傷害等の病態に深く関与していることが考えられている（キニンとアンギオテンシン−生体調整の分子機構：松尾寿之、鹿取信  監修、講談社  東京（１９９４））。このカリクレイン・キニン系は、酵素カリクレインが基質のキニノーゲンに作用して限定分解することにより、まず、カリジンおよびブラジキニンが産生され、次いで、これらにキニナーゼＩが作用することによりｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンが産生される一連の反応系である。これらカリジン、ブラジキニン、ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン等のキニン類は、生体内生理活性物質である活性ペプチドであるが、キニン受容体の種類によりこれらに対する感受性が異なることが知られている。このカリクレイン・キニン系反応経路は、酵素カリクレインの種類によって、血漿カリクレイン・キニン系（高分子キニノーゲンに血漿型カリクレインが作用する系）と組織カリクレイン・キニン系（低分子キニノーゲンに組織型カリクレインが作用する系）の２種類が知られている。これらの経路により産生されるキニン類は、多くの組織で恒常的に発現しているキニンＢ２受容体に作用し大部分の生理作用を示し、また、炎症反応や組織の傷害等の刺激により発現誘導が引き起こされるキニンＢ１受容体に作用することで炎症反応の維持やそれに伴う発痛反応の増強への関与が考えられている（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １４９５、６９−７７（２０００））。なお、正常マウスの脊髄ではＢ１受容体が発現していることが知られており、非炎症時での急性疼痛に関与することが知られている（ＰＮＡＳ  ９７、８１４０−８１４５（２０００））。
キニン類は、上記カリクレイン等のキニノゲナーゼにより限定分解されることにより、キニノーゲンから産生・遊離されるペプチドであり、炎症反応において有用な内在性メディエーターである。例えば、カリジン、ブラジキニン、ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンがあげられる。その主な作用を示すと、１）痛みの誘発、２）血管透過性の上昇による滲出液および浮腫の形成、３）気管支平滑筋や腸管平滑筋の収縮、４）細動脈における血管拡張作用による血圧の減少、血流の増加等である。
なお、キニン類には、ホスホリパーゼＡ２の活性化作用による、プロスタグランジン（ＰＧ）類等、キニン類の幾つかの作用に関与するメディエーターの産生・遊離を促すことが知られている。このＰＧ類は、炎症組織においてみられる濃度で、単独では痛みや血管透過性上昇作用は引き起こさないが、上記のようなキニン類が共存することにより、特に、痛みや透過性亢進作用を増強することが知られている。
また、例えば以下の様な病的状態においてキニン類が関与することが示されている。文献例を挙げる。
１）消化管疾患に関する状態：例えば、炎症性腸疾患（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４３、１０３−１０８（１９９９）、Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ４４、８４５−８５１（１９９９）、Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９０、５９−６６（２００２））、および、急性の膵臓炎（Ｂｒｉｔｈｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３９、２９９−３０８−（２００３）、Ｂｒｉｔｈｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７，６９２−７００（２００２））
２）疼痛に関連した状態：例えば、疼痛（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６１、１２５３−１２５９（１９９７）、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９６９、１１０−１１６（２００３））
３）気管支収縮に関する状態：例えば、喘息初期の急性アレルギー反応や喘息の炎症性相に見られる気管支炎およびその結果生じる気管支閉塞（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６７、１９７−２０３（２００３）、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８６、Ｌ７３４−Ｌ７４０（２００４）、Ａｍ  Ｒｅｓ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １４２、１３６７（１９９０）、Ａｍ  Ｒｅｓ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １４３、７６７（１９９１））
４）アレルギー性炎症に関する状態：例えば、特にアレルギー性の鼻炎（Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｄｉｓ  １３７、６１３（１９８８）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ７２、１６７８（１９８３）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １３７、１３２３（１９８６））および結膜炎（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ５５、２５０９（１９８７）、Ｎａｔｕｒｅ  ３３７、３８５（１９８９））
５）炎症性疾患に関する状態：例えば、関節炎（Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ３１、３８−４０（２００２）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ９４、１−３４（２００２））
６）浮腫性疾患に関する状態：例えば、脳浮腫（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５０、２６８−２７８（２００２））
７）臓器の線維症に関する状態：コラーゲン産生を伴う繊維化の亢進（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７９、Ｈ２８２９−Ｈ２８３７（２０００）、Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７５、１２４７５−１２４８０（２０００））
８）血管拡張および急激な低血圧に関連した状態：例えば、敗血症、アナフィラキシー性および循環血流量減少性のショック；カルチノイド症候群およびダンピング症候群（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２６０、Ｇ２１３（１９９１）、Ｃｉｒｃ  Ｓｈｏｃｋ  ２７、９３（１９８９））
９）出血に関する状態：例えば、出血（Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ  ６８、４７３−４７８（１９９９））
１０）細胞増殖性疾患に関する状態：例えば、細胞増殖性疾患（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １５９、１７９７−１８０５（２００１）、Ｉｄｒｕｇｓ  ６、５８１−５８６（２００３））および、新脈管形成阻害（Ｌａｂｏｒａｔｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ８２、８７１−８８０（２００２））
「キニノゲナーゼ」は、基質であるキニノーゲンを限定分解することにより、キニン類を産生するセリンプロテアーゼの一種である。このキニノゲナーゼには幾つかの種類が知られており、大きく、「組織型カリクレイン」と「血漿型カリクレイン」に分類される。：
（１）「組織型カリクレイン」（ＴＫ）は、分子量が約３０，０００のタンパク質で、基質である低分子キニノーゲン（ＬＭＷＫ）に特異的に作用することで、キニンとしてカリジン（ＫＤ）を産生・遊離する。組織型カリクレインは血漿中には存在せず、種々の発現組織中に存在することが知られている。例えば、ヒト（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２、１８４−２０４（２００１）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ３０７、４８１−４８６（１９９５））やラット（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７１、１３６８４−１３６９０（１９９６））では、膵臓、腎臓、腸、唾液腺および尿中等に見出される。
（２）「血漿型カリクレイン」（ＰＫ）は、分子量約１００，０００のタンパク質で不活性型酵素として血漿中に存在する。血液疑固第ＸＩＩａ因子により活性化され、基質としてはより親和性の高い高分子キニノーゲンに作用することで、キニンとしてブラジキニンを産生・遊離する。血獎型カリクレインは、Ｃ１不活性化因子およびα２マクログロブリンとして知られる内在性阻害因子により速やかにかつ効率的に阻害される。
キニノーゲンは、酵素キニノゲナーゼの内在性天然基質であり、２種類に分類される。：（１）低分子キニノーゲン（ＬＭＷＫ）は、起源種や糖鎖の形成過程に応じて５０，０００から７０，０００の範囲の分子量を有する。（２）高分子キニノーゲン（ＨＭＷＫ）は、８８，０００から１１４，０００の範囲の分子量を有するタンパク質であり、キニンの前駆体としての他にシステインプロテアーゼ阻害因子としての役割を果たす。
上記で示した２種類のキニノーゲンは、双方のｍＲＮＡが同一遺伝子から翻訳され、Ｈ鎖（Ｈｅａｖｙ  ｃｈａｉｎまたはＮ末端）、キニン領域およびＬ鎖（Ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎまたはＣ末端）で構成される。ＨＭＷＫは、ＬＭＷＫのＬ鎖（分子量４．８Ｋ）よりも長いＬ鎖（分子量４５Ｋ）を有しており、両者はこの点で異なっている。
例えば、血漿型カリクレイン（ＰＫ）および組織型カリクレイン（ＴＫ）によるヒトキニノーゲンの開裂部位における配列の詳細を図１に、キニナーゼＩによる開裂部位の詳細を図２に記載した。
図１で示したように、キニンＣ末端を遊離する際には、ＰＫおよびＴＫはヒトキニノーゲンの３８９番目のＰｈｅと３９０番目のＡｒｇの同一開裂部位（Ｉ）に作用する。一方、キニンＮ末端を遊離する際には、ＰＫの場合には３７９番目のＭｅｔと３８０番目のＬｙｓの開裂部位（ＩＩ）に作用しブラジキニンが産生され、ＴＫの場合には３７９番目のＭｅｔと３８０番目のＬｙｓの開裂部位（ＩＩＩ）に作用しカリジンが産生される。この様に産生されたブラジキニンやカリジンはキニンＢ２受容体へ作用することで生理作用を発揮する。さらに、図２で示したように、ブラジキニンやカリジンはキニナーゼＩによりＣ末端のＡｒｇを切り離し、それぞれ、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン、ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジンが産生され、これは主にキニンＢ１受容体に作用することで生理作用を発揮する。
ところで、トリフルオロメチルアニリン様骨格を有する化合物として、例えば、国際公開第２００３／０２２８０９号パンフレットに、下式で表されるような化合物が開示されている。下式化合物がウレア結合を有するのに対し、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）あるいは（Ｈ）で表される本発明化合物（後述）においては対応部分がアミド結合やエーテル結合等であることが大きく異なる。また、当該特許文献には下式化合物がバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗作用を介した鎮痛、炎症効果を有する治療薬として有用である旨を記載しているが、本発明化合物の作用は、キニノゲナーゼ阻害に基づくものであり、ＶＲ１拮抗作用とは異なる効果が期待できる。
0004775259.tif 000002
また、国際公開第２００３／００２５５３号パンフレットに、下式で表されるようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害作用を有する化合物が、アレルギー、炎症、喘息に対する治療薬として開示されているが、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）あるいは（Ｈ）で表される本発明化合物は、アミン部分がアミド結合やエーテル結合等になっている点で構造的に大きく異なる。また、当該特許文献には、キニノゲナーゼ阻害に基づく作用については一切記載されていないし示唆もない。
0004775259.tif 000003
また、国際公開第２００２／０５１８３６号パンフレットに、下式で表されるようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害作用を有する化合物が、炎症腸炎、慢性関節リウマチに対する治療薬として開示されているが、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）あるいは（Ｈ）で表される本発明化合物は、アミン部分がアミド結合やエーテル結合等になっている点で構造的に大きく異なる。また、当該特許文献には、キニノゲナーゼ阻害に基づく作用については一切記載されていないし示唆もない。
0004775259.tif 000004
また、国際公開第９７／０４７７９号パンフレットに、下式で表されるようなホスホジエステラーゼＩＶ阻害作用を有する化合物が、アレルギー、炎症に対する治療薬として開示されているが、式（Ｅ）あるいは（Ｅ’）で表される本発明化合物は、キノロン部分が還元されている点で構造的に大きく異なる。また、当該特許文献には、キニノゲナーゼ阻害に基づく作用については一切記載されていないし示唆もない。
0004775259.tif 000005
また、下記化合物（ＣＡＳＮｏ．２５９１９６−６０−６）は、その構造上、式（Ｅ）あるいは（Ｅ’）で表される本発明化合物と近似しており、試薬として購入できた化合物であるもののその医薬としての用途については報告されていない。
0004775259.tif 000006
上記した化合物以外にもアニリン様骨格を有するものが種々報告されている（米国特許出願公開第２００３／００５５０３１号明細書、ダウェイ  マ（Ｄａｗｅｉ  Ｍａ）ら，「ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）」，（米国），１９９８年，第１２０巻，第４８号，ｐ．１２４５９−１２４６７、フク  イー  クォング（Ｆｕｋ  Ｙｅｅ  Ｋｗｏｎｇ）ら，「オーガニック  レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」，（米国），２００２年，第４巻，第４号，ｐ．５８１−５８４、ヒロキ  タカハタ（Ｈｉｒｏｋｉ  Ｔａｋａｈａｔａ）ら，「ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｂｕｌｌｅｔｉｎ）」，（日本），１９８１年，第２９巻，第４号，ｐ．１０６３−１０６８、ケビン  ダブリュー．アンダーソン（Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ）ら，「オーガニック  レターズ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」，（米国），２００２年，第４巻，第３号，ｐ．４５９−４６１、ドロレス  エドモント（Ｄｏｌｏｒｅｓ  Ｅｄｍｏｎｔ）ら，「バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」，（英国），２０００年，第１０巻，第１６号，ｐ．１８３１−１８３４）が、本発明化合物と構造的に異なる。さらに、いずれもその用途は医薬と異なり、また本発明化合物の有するキニノゲナーゼ阻害作用を想起させるものではない。
【発明の開示】
本発明は、キニノゲナーゼを阻害する作用を有する新規化合物、ならびにその医薬への使用を提供することを目的とする。具体的には本発明化合物を含むキニノゲナーゼ阻害活性を有する化合物を有効成分として含有する医薬組成物の提供ならびにキニノゲナーゼの阻害が有用な疾患〔例：消化管疾患（炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、膵臓疾患等）、炎症性疾患（関節炎、胃炎、膵炎、熱傷、挫傷、結膜炎、歯周病、慢性前立腺炎、皮膚異常（乾癬、湿疹、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）等））、臓器（肝臓、腎臓、肺、腸等）の線維症、アレルギー疾患（喘息、鼻腔・結膜炎（枯草熱）、鼻漏、蕁麻疹等）、疼痛（痛覚過敏、片頭痛、腹痛、火傷、創傷、切断、発疹、刺傷、虫さされ等）、平滑筋痙縮（喘息、蠕動運動の過剰な亢進、呼吸困難症候群（ＲＤＳ）等）、浮腫性疾患（火傷、脳の損傷（脳浮腫）、血管神経性浮腫等）、低血圧症（出血、敗血症あるいはアナフィラキシーに起因するショック症状、カルチノイド症候群、ダンピング症候群等）、出血（手術中の過剰な血液損失の防止等）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転位、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄種、カポジ肉腫等）等）〕を治療または予防することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために、アニリン誘導体を合成し、本明細書に記載された評価系（例えば、ヒト活性化組織型カリクレインの酵素阻害活性評価）においてその阻害活性を調べた結果、思いがけず、一連の化合物がキニノゲナーゼに対して強い阻害活性を示すことを見出し、医薬として有用であることを確認して本発明を完成するに至った。
本発明は、キニノゲナーゼ活性を阻害する新規アニリン誘導体またはその塩、および、医薬品としてのアニリン誘導体の使用を提供する。本発明の主題の一つは、キニノゲナーゼ活性の阻害が有効と考えられる各種疾患（上記した各種適応症）、特に炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛、浮腫性疾患の（予防的治療を含む）治療方法を提供することにある。治療方法の一例としては、本明細書に記載される新規アニリン誘導体であるキニノゲナーゼ阻害薬の有効量を、上記した疾患等の状態に苦しんでいるか上記した疾患状態になる危険性のある患者に、局所的または全身的に投与することを想定している。
さらに、本発明は上記状態、特に炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛、浮腫性疾患等の病的状態の局所的または全身的治療を目的とした薬剤の調製方法も含まれる。該薬剤は、その成分として医薬学的に許容な希釈剤または担体を、本明細書に記載のキニノゲナーゼ阻害薬と組み合わせて含有する。
また、本発明はキニノゲナーゼ活性阻害作用を有する化合物の医薬用途を提供するとともに、選択的にキニノゲナーゼを阻害することでキニノーゲンからのキニン放出をブロックし、かつ種々の成長因子のプロセシングまたはこれらの酵素のその他の全ての作用をブロックする新規な化合物を提供する。
また、本発明は、組織型カリクレイン阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患の治療剤を提供する。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）一般式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）のいずれかで表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
0004775259.tif 000007
｛式中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｍは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−ＣＨ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲａ’、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＲａ’、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）のいずれかを示し（ここで、ｍは０〜２の整数を示し、Ｒａ、Ｒａ’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）；
Ｚは単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−のいずれかを示し（ここで、Ｒｂ、Ｒｂ’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−ＱＲ１０のいずれかを示し（ここで、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＯ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｐ−のいずれかを示し（ここで、ｐは０〜２の整数を示し、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またＲ１０およびＲ１１は結合して環を形成してもよい））；
Ｂは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式（Ｄ）で表される基のいずれかを示し；
0004775259.tif 000008
（式中、環ｂはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール差のいずれかを示し、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Ｑ’Ｒ２０のいずれかを示し（ここで、Ｑ’は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＲ２１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ’−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｐ’−のいずれかを示し（ここでｐ’は０〜２の整数を示し、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、また、Ｒ２０およびＲ２１は結合して環を形成してもよい）））；
Ｒ３は、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基のいずれかを示し、あるいはＲ３はＢと結合して、ヒドロキシ基、アルキルアミノ基、アシル基、置換基を有してもよいヘテロ環基および置換基を有してもよいアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい含窒素５〜６員環（窒素原子以外にさらにヘテロ原子を環中に含んでいてもよい）を形成してもよく；
式（Ａ）において、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、またＲ１ａとＲ１ａ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を示し（ここで、Ｒ１ａ（またはＲ１ａ’））とＲ２は、結合して置換基を有してもよい５〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく）；
ｎは、０または１を示し；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示し；
式（Ｂ）において、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ１ｂは、水素原子または低級アルキル基を示し；
環ａは、置換基を有してもよい含窒素５〜６員環（窒素原子以外にさらに環中にヘテロ原子を含んでもよい）を示し；
式（Ｃ）において、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｃ’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ１ｃとＲ１ｃ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を示し（ここで、Ｒ１ｃ（またはＲ１ｃ’）とＲ２は、結合して置換基を有してもよい５〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく）；
ｌは、０または１を示し；
Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。｝
（２）一般式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）のいずれかで表される上記（１）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
0004775259.tif 000009
｛式中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｍは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−ＣＨ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲａ’、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＲａ’、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）のいずれかを示し（ここで、ｍは０〜２の整数を示し、Ｒａ、Ｒａ’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）；
Ｚは単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−、−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかを示し（ここで、Ｒｂ、Ｒｂ’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−ＱＲ１０のいずれかを示し（ここで、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＯ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｐ−のいずれかを示し（ここで、ｐは０〜２の整数を示し、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またＲ１０およびＲ１１は結合して環を形成してもよい））；
Ｂは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式（Ｄ）で表される基のいずれかを示し；
0004775259.tif 000010
（式中、環ｂはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Ｑ’Ｒ２０のいずれかを示し（ここで、Ｑ’は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＲ２１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ’−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｐ’−のいずれかを示し（ここでｐ’は０〜２の整数を示し、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、また、Ｒ２０およびＲ２１は結合して環を形成してもよい）））；
Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
式（Ａ）において、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またＲ１ａとＲ１ａ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を示し（ここで、Ｒ１ａ（またはＲ１ａ’）とＲ２は、結合して置換基を有してもよい５〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく）；
ｎは、０または１を示し；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示し；
式（Ｂ）において、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ１ｂは、水素原子または低級アルキル基を示し；
環ａは、置換基を有してもよい含窒素５〜６員環（窒素原子以外にさらに環中にヘテロ原子を含んでもよい）を示し；
式（Ｃ）において、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｃ’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｒ１ｃとＲ１ｃ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を示し（ここで、Ｒ１ｃ（またはＲ１ｃ’）とＲ２は、結合して置換基を有してもよい５〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく）；
ｌは、０または１を示し；
Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。｝
（３）Ｘが炭素原子である、上記（２）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（４）Ｂが一般式（Ｄ）で表される基である、上記（２）または（３）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（５）Ｍが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲａ’、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒａのいずれかを示す（ここで、ｍは０〜２の整数を示し、ＲａおよびＲａ’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）、上記（２）〜（４）のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（６）一般式（Ａ）で表される上記（１）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（７）Ｂが一般式（Ｄ）で表される基である、上記（６）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（８）Ｘが炭素原子で、ｎは０を示し、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す上記（６）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（９）Ｍが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基のいずれかを示す上記（６）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（１０）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を示す上記（６）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（１１）Ｚが単結合または−ＣＨ（Ｒｂ）−を示す上記（６）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（１２）Ｒ１ａおよびＲ１ａ’が独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またＲ１ａとＲ１ａ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよい上記（６）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（１３）Ｂが一般式（Ｄ）で表される基で、環ｂがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記（６）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（１４）Ｘが炭素原子で、ｎは０を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示す上記（７）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（１５）Ｍが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基のいずれかを示す上記（１４）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（１６）Ｂが一般式（Ｄ）で表される基で、環ｂがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記（１５）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（１７）一般式（Ｈ）で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
0004775259.tif 000011
｛式中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
Ｍは水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−ＣＨ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲａ’、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＲａ’、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｍＰＯ（ＯＲａ）（ＯＲａ’）のいずれかを示し（ここで、ｍは０〜２の整数を示し、Ｒａ、Ｒａ’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）；
Ｚは単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−のいずれかを示し（ここで、Ｒｂ、Ｒｂ’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−ＱＲ１０のいずれかを示し（ここで、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＯ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｐ−のいずれかを示し（ここで、ｐは０〜２の整数を示し、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またＲ１０およびＲ１１は結合して環を形成してもよい））；
Ｂは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式（Ｄ）で表される基のいずれかを示し；
0004775259.tif 000012
（式中、環ｂはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Ｑ’Ｒ２０のいずれかを示し（ここで、Ｑ’は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＲ２１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ’−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｐ’−のいずれかを示し（ここでｐ’は０〜２の整数を示し、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、また、Ｒ２０およびＲ２１は結合して環を形成してもよい）））；
Ｒ１ａおよびＲ１ａ’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し、またＲ１ａとＲ１ａ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を示し（ここで、Ｒ１ａ（またはＲ１ａ’）とＲ２は、結合して置換基を有してもよい５〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよく）；
ｎは、０または１を示し；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。｝
（１８）Ｘが炭素原子で、Ｂが一般式（Ｄ）で表される基である、上記（１７）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（１９）Ｍが水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよい低級アルキル基、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲａ’、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒａのいずれかを示す（ここで、ｍは０〜２の整数を示し、ＲａおよびＲａ’は独立して水素原子または低級アルキル基を示す）、上記（１７）または（１８）に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（２０）Ｂが一般式（Ｄ）で表される基で、環ｂがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記（１９）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（２１）Ｒ１ａおよびＲ１ａ’が独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、またＲ１ａとＲ１ａ’は、結合して置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）を形成してもよい上記（２０）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（２２）ｎは０を示し、Ｒ２、Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、Ｚは−ＣＨ（Ｒｂ）−または−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−を示す上記（２１）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（２３）Ｂが一般式（Ｄ）で表される基で、環ｂがフェニル基、ピリジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基のいずれかを示す上記（２２）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（２４）一般式（Ｅ）で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
0004775259.tif 000013
｛式中、Ｒ１２は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ１３は水素原子を示す（ここでＲ１２とＲ１３は隣り合う窒素原子および炭素原子と一緒になって、ハロゲノ基、低級アルキル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれる１または２の置換基で置換されていてもよいピペリジン環を形成してもよい）；
Ｌは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、一般式（Ｆ）で表される基、一般式（Ｇ）で表される基のいずれかを示す。
0004775259.tif 000014
（式中、
Ｚは単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−、−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかを示し（ここで、Ｒｂ、Ｒｂ’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−ＱＲ１０のいずれかを示し（ここで、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＯ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｐ−のいずれかを示し（ここで、ｐは０〜２の整数を示し、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またＲ１０およびＲ１１は結合して環を形成してもよい）））；
Ｂは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式（Ｄ）で表される基のいずれかを示し；
0004775259.tif 000015
（式中、環ｂはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Ｑ’Ｒ２０のいずれかを示し（ここで、Ｑ’は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＲ２１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ’−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｐ’−のいずれかを示し（ここでｐ’は０〜２の整数を示し、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、また、Ｒ２０およびＲ２１は結合して環を形成してもよい）））；
Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
式（Ｆ）において、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ１ａは、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
ｎは、０または１を示し；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示し；
式（Ｇ）において、
Ｒ１ｃは、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
ｌは、０または１を示し；
Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す；
但し、Ｒ１２とＲ１３が一緒になって無置換のピペリジン環を形成し、Ｌがエチル基である場合を除く。）
（２５）Ｂが一般式（Ｄ）で表される基である、上記（２４）記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
（２６）一般式（Ｅ’）で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬。
0004775259.tif 000016
｛式中、Ｒ１２は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ１３は水素原子を示す（ここでＲ１２とＲ１３は隣り合う窒素原子および炭素原子と一緒になって、ハロゲノ基、低級アルキル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれる１または２の置換基で置換されていてもよいピペリジン環を形成してもよい）；
Ｌは、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、一般式（Ｆ）で表される基、一般式（Ｇ）で表される基のいずれかを示す。
0004775259.tif 000017
（式中、
Ｚは単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−、−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかを示し（ここで、Ｒｂ、Ｒｂ’は、独立して水素原子、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−ＱＲ１０のいずれかを示し（ここで、Ｑは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＯ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｐ−のいずれかを示し（ここで、ｐは０〜２の整数を示し、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、またＲ１０およびＲ１１は結合して環を形成してもよい）））；
Ｂは、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式（Ｄ）で表される基のいずれかを示し；
0004775259.tif 000018
（式中、環ｂはシクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基のいずれかを示し、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基、アンモニウム基、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、−Ｑ’Ｒ２０のいずれかを示し（ここで、Ｑ’は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ２１−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ’ＮＲ２１−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ’−、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｐ’−のいずれかを示し（ここでｐ’は０〜２の整数を示し、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、アシル基のいずれかを示し、また、Ｒ２０およびＲ２１は結合して環を形成してもよい）））；
Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基のいずれかを示し；
式（Ｆ）において、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２−を示し；
Ｒ１ａは、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
ｎは、０または１を示し；
Ｒ６およびＲ６’は独立して、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示し；
式（Ｇ）において、
Ｒ１ｃは、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
ｌは、０または１を示し；
Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシ基のいずれかを示す。）
（２７）Ｂが一般式（Ｄ）で表される基である、上記（２６）記載の医薬。
（２８）上記（１）〜（２５）のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬。
（２９）キニノゲナーゼ阻害剤である上記（２６）〜（２８）のいずれか１つに記載の医薬。
（３０）キニノゲナーゼが組織型カリクレインである上記（２９）記載の医薬。
（３１）キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防剤または治療剤である上記（２９）または（３０）記載の医薬。
（３２）消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患および細胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防剤または治療剤である上記（２６）、（２８）、（３１）のいずれか１つに記載の医薬。
（３３）炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛および浮腫性疾患からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防剤または治療剤である上記（２６）、（２８）、（３１）のいずれか１つに記載の医薬。
（３４）有効成分としての上記（１）に記載される一般式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、上記（１７）に記載される一般式（Ｈ）、上記（２４）に記載される一般式（Ｅ）、上記（２６）に記載される一般式（Ｅ’）のいずれかで表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩と医薬的に許容し得る担体とを含有する医薬組成物。
（３５）キニノゲナーゼ阻害が有用な疾患の予防用または治療用である上記（３４）記載の医薬組成物。
（３６）消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患および細胞増殖性疾患からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防用または治療用である上記（３４）または（３５）記載の医薬組成物。
（３７）炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛および浮腫性疾患からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防用または治療用である上記（３４）または（３５）記載の医薬組成物。
（３８）組織型カリクレイン阻害剤を有効成分として含有する炎症性腸疾患の治療剤。
（３９）組織型カリクレイン阻害剤が上記（３０）記載の医薬である、上記（３８）記載の炎症性腸疾患の治療剤。
本発明はキニノゲナーゼを阻害する作用を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。当該化合物は、キニノゲナーゼの阻害がその予防や治療に有用な疾患、具体的には、消化管疾患（炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、膵臓疾患等）、炎症性疾患（関節炎、胃炎、膵炎、熱傷、挫傷、結膜炎、歯周病、慢性前立腺炎、皮膚異常（乾癬、湿疹、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）等））、臓器（肝臓、腎臓、肺、腸等）の線維症、アレルギー疾患（喘息、鼻腔・結膜炎（枯草熱）、鼻漏、蕁麻疹等）、疼痛（痛覚過敏、片頭痛、腹痛、火傷、創傷、切断、発疹、刺傷、虫さされ等）、平滑筋痙縮（喘息、蠕動運動の過剰な亢進、呼吸困難症候群（ＲＤＳ）等）、浮腫性疾患（火傷、脳の損傷（脳浮腫）、血管神経性浮腫等）、低血圧症（出血、敗血症あるいはアナフィラキシーに起因するショック症状、カルチノイド症候群、ダンピング症候群等）、出血（手術中の過剰な血液損失の防止等）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転位、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄種、カポジ肉腫等））の治療剤または予防剤として有用である。
中でも、消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患、細胞増殖性疾患の治療剤または予防剤として有用であり、特に、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息、疼痛、浮腫性疾患の治療剤または予防剤として有用である。
なお、上記において炎症性腸疾患としてはクローン病、潰瘍性大腸炎が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】血漿型カリクレイン（ＰＫ）および組織型カリクレイン（ＴＫ）によるヒトキニノーゲンの開裂部位の配列の詳細を示す図である。
【図２】キニナーゼＩによるカリジンおよびブラジキニンの開裂部位の配列の詳細を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  本明細書において「置換基を有してもよい」とは、「置換または無置換である」ことを意味する。特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲノ基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ヘテロ環オキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、ヘテロ環チオ基、アリールチオ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アシル基、オキソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシアルキル基等があげられる。例示された各置換基の定義は後述する。
「ハロゲノ基」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「アルキル基」とは、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数３〜１８の環状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基等が挙げられ、好ましくはｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基等が挙げられ、より好ましくは、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、１−アダマンチル基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、上記した「アルキル基」のうち、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基または炭素数３〜６の環状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基等が挙げられる。
「アルケニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜９のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基、アリル基、プロペニル基等が挙げられる。
「アルキニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜９のアルキニル基を示す。例えばエチニル、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル、プロピニル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１０個の非芳香族環状炭化水素基を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｌが示す場合、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましい。Ｒ１０とＲ１１が結合して形成される環が示す場合、または、Ｒ２０とＲ２１が結合して形成される環が示す場合、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
「ヘテロ環基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜８員の単環〜３環式ヘテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子または窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基（＝ピリミジニル基）、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基（＝ベンゾオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基（＝ベンゾイミダゾリル基）、インダゾリル基、ベンズイソキザゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリル基（＝キノリニル基）、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基（＝ピペリジル基）、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソラニル基、ホモピペリジニル基（＝ホモピペリジル基）、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、アザインドリル基、ジオキソジヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾトリアゾイル基、ジオキソジヒドロプリニル基、アザベンズイミダゾリル基、オキソジヒドロピリドピラジニル基、トリアゾロピリジニル基、ナフチリジニル基、ベンゾジオキソイル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピリミジル基（＝ピリミジニル基）、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基（＝キノリニル基）、イソキノリル基、ピロリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基（＝ピペリジル基）、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペリジニル基（＝ホモピペリジル基）、ホモピペラジニル基、ジオキソジヒドロインドリル基、テトラヒドロキノリル基、ベンゾトリアゾイル基、ジオキソジヒドロプリニル基、アザベンズイミダゾリル基、オキソジヒドロピリドピラジニル基、トリアゾロピリジニル基、ナフチリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾジオキソイル基等が挙げられ、より好ましくはピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基（＝キノリニル基）、イソキノリル基、ピロリニル基、ピペリジニル基（＝ピペリジル基）、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基（＝ホモピペリジル基）、ホモピペラジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素数６〜１４の単環〜３環式芳香族炭化水素基を示す。例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。また、フェニル基に５〜８員のシクロアルキル環が縮環してもよい。縮環によりインダニル基やテトラヒドロナフチル基等が形成される。好ましくはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル基」とは、シクロアルキル基（上述と同義）が置換したアルキル基（上述と同義）を示す。例えばシクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられ、好ましくはシクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられる。
「ヘテロ環アルキル基」とは、ヘテロ環（上述と同義）が置換したアルキル基（上述と同義）を示す。例えばピリジルメチル基、ピリジルエチル基、チエニルメチル基、ベンゾチエニルメチル基、インドリルメチル基、インドリルエチル基、チアゾリルメチル基、イソインドリルメチル基、ベンゾチアゾリルメチル基、キノリルメチル基、イソキノリルメチル基、ピロリジルメチル基、ピペリジニルメチル基、ピロリニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、テトラヒドロチエニルメチル基、ピペリジニルメチル基、ピペラジニルメチル基等が挙げられ、好ましくはピリジルメチル基、チエニルメチル基、インドリルメチル基、インドリルエチル基、キノリルメチル基、ピロリニルメチル基、ピペリジニルメチル基等が挙げられ、より好ましくはピリジルメチル基、チエニルメチル基、インドリルメチル基、ピペリジニルメチル基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基（上述と同義）が置換したアルキル基（上述と同義）を示す。例えばフェニルメチル基（ベンジル基）、トリフェニルメチル基（トリチル基）、ジフェニルメチル基、２−フェニルエチル（フェネチル基）、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、好ましくはフェニルメチル基（ベンジル基）、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
「アシル基」とは、ホルミル基、あるいは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数３〜６の環状のアルキル基（＝低級アルキル基；上述と同義）を有するアシル基、炭素数２〜６のアルケニル基を有するアシル基、または置換されていてもよいアリール基（上述と同義）を有するアシル基を示す。例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられ、好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
「アミノアルキル基」とは、アミノ基またはアルキルアミノ基（後述と同義）で置換されたアルキル基（上述と同義）を示す。例えばアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノイソプロピル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基等が挙げられ、好ましくはアミノメチル基、アミノエチル基、メチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数３〜１８の環状のアルキル基を有するアルコキシ基を示す。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、ｎ−ノニルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基、ｎ−ウンデシルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、２−シクロヘキシルエトキシ基、１−アダマンチルオキシ基、２−アダマンチルオキシ基、１−アダマンチルメチルオキシ基、２−（１−アダマンチル）エチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ドデシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられ、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
「ハロゲノアルコキシ基」とは、ハロゲノ基（上述と同義）で置換されたアルコキシ基（上述と同義）を示し、例えば、クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロエトキシ基、フルオロエトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ブロモメトキシ基等が挙げられ、好ましくはクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、より好ましくはクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
「ヘテロ環オキシ基」とは、酸素原子上にヘテロ環基（上述と同義）を有する基である。例えば、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基、６−キノリルオキシ基、７−キノリルオキシ基、６−イソキノリルオキシ基、７−イソキノリルオキシ基、２−インドリルオキシ基、３−インドリルオキシ基、４−インドリルオキシ基、５−インドリルオキシ基、６−インドリルオキシ基、７−インドリルオキシ基、４−ピペリジニルオキシ基、３−ピロリジニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、４−ベンズイミダゾリルオキシ基等が挙げられ、好ましくは４−ピペリジニルオキシ基、３−ピロリジニルオキシ基、４−ベンズイミダゾリルオキシ基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」とは、酸素原子上にアリール基（上述と同義）を有する基である。例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、テトラヒドロナフチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェノキシ基等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」とは、酸素原子上にアラルキル基（上述と同義）を有する基である。例えば、ベンジルオキシ基、トリチルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基等が挙げられる。
「アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数３〜６の環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロブチルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基等が挙げられる。
「ヘテロ環チオ基」とは、硫黄原子上にヘテロ環基（上述と同義）を有する基である。例えば、２−ピリジルチオ基、３−ピリジルチオ基、４−ピリジルチオ基、２−ピリミジニルチオ基、キノリルチオ基、インドリルチオ基、３−ピロリジニルチオ基、４−ピペリジニルチオ基、テトラヒドロピラニルチオ基等が挙げられ、好ましくは２−ピリジルチオ基、３−ピリジルチオ基、４−ピリジルチオ基、３−ピロリジニルチオ基、４−ピペリジニルチオ基等が挙げられる。
「アリールチオ基」とは、硫黄原子上にアリール基（上述と同義）を有する基である。例えば、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基等が挙げられ、好ましくはフェニルチオ基等が挙げられる。
「アルキルアミノ基」とは、アルキル基で一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、そのアルキル基の例は前記「アルキル基」で示したものがあげられる。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数３〜１２の環状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を示す。例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、ヘプチルスルホニル基、オクチルスルホニル基、ノニルスルホニル基、デシルスルホニル基、ウンデシルスルホニル基、ドデシルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数３〜６の環状のアルキル基を（＝低級アルキル基；上述と同義）有するアルコキシカルボニル基を示す。例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基の窒素上に炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または炭素数３〜６の環状のアルキル基（＝低級アルキル基；上述と同義）を１もしくは２個有してもよいカルバモイル基である。例えばＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジルカルボニル基、Ｎ−ピペリジルカルボニル基、Ｎ−モルホリニルカルボニル基等が挙げられ、好ましくはＮ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−ピロリジルカルボニル基、Ｎ−ピペリジルカルボニル基等が挙げられる。
「アシルオキシ基」とは、ホルミルオキシ基、あるいは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数３〜６の環状のアルキル基（＝低級アルキル基；上述と同義）を有するアシルオキシ基、炭素数２〜６のアルケニル基を有するアシルオキシ基、または置換されていてもよい（上述と同義）アリール基（上述と同義）を有するアシルオキシ基を示す。例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、イソクロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等が挙げられ、好ましくはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または炭素数３〜６の環状のアルキル基（＝低級アルキル基；上述と同義）で置換されたスルホニルアミノ基を示し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピオニルスルホニルアミノ基、イソプロピオニルスルホニルアミノ基、ブチリルスルホニルアミノ基、イソブチリルスルホニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「アリールスルホニルアミノ基」とは、アリール基（上述と同義）で置換されたスルホニルアミノ基を示し、例えばフェニルスルホニルアミノ基、ナフチルスルホニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル基」とはヒドロキシ基で置換された炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシメチル基が挙げられる。
「アルコキシアルキル基」とはアルコキシ基（上述と同義）で置換された炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基等が挙げられ、好ましくはメトキシメチル基が挙げられる。
本明細書においてＲ１０およびＲ１１が結合して形成される環は、隣り合う窒素原子と一緒になって形成される含窒素５〜６員環であり、具体的にはピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。当該環は置換基を有していてもよい（上述と同義）。
本明細書においてＲ２０およびＲ２１が結合して形成される環は、隣り合う窒素原子と一緒になって形成される含窒素５〜６員環であり、具体的にはピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。当該環は置換基を有していてもよい（上述と同義）。
本明細書においてＲ１ａとＲ１ａ’とが結合して形成される、「置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）」とは、置換基を有してもよい（上述と同義）、環中に１〜２個のヘテロ原子（酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される）を含んでもよい３〜６員環を示す。具体的にはテトラヒドロピラン環、ピペリジン環、テトラヒドロチオピラン環、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
本明細書においてＲ１ａ（またはＲ１ａ’）とＲ２とが結合して形成される、「置換基を有してもよい５〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）」とは、置換基を有してもよい（上述と同義）、環中に１〜２個のヘテロ原子（酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される）を含んでもよい５〜６員環を示す。具体的にはテトラヒドロピラン環、ピペリジン環、テトラヒドロチオピラン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。
本明細書においてＲ１ｃとＲ１ｃ’とが結合して形成される、「置換基を有してもよい３〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）」とは、置換基を有してもよい（上述と同義）、環中に１〜２個のヘテロ原子（酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される）を含んでもよい３〜６員環を示す。具体的にはテトラヒドロピラン環、ピペリジン環、テトラヒドロチオピラン環、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。
本明細書においてＲ１ｃ（またはＲ１ｃ’）とＲ２とが結合して形成される、「置換基を有してもよい５〜６員環（環中にヘテロ原子を含んでもよい）」とは、置換基を有してもよい（上述と同義）、環中に１〜２個のヘテロ原子（酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される）を含んでもよい５〜６員環を示す。具体的にはテトラヒドロピラン環、ピペリジン環、テトラヒドロチオピラン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等が挙げられる。
環ａの「置換基を有してもよい含窒素５〜６員環（窒素原子以外にさらにヘテロ原子を環中に含んでいてもよい）」とは、置換基を有してもよい（上述と同義）含窒素５〜６員環であって、当該環は窒素原子以外にさらにヘテロ原子（酸素原子または硫黄原子）を含んでいてもよい。当該環として好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
Ｒ３とＢとが結合して形成される、「含窒素５〜６員環（窒素原子以外にさらにヘテロ原子を環中に含んでいてもよい）」とは、含窒素５〜６員環であって、当該環は窒素原子以外にさらにヘテロ原子（酸素原子または硫黄原子）を含んでいてもよい。当該環として好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、２−ピペリジノン、３−ピペリジノン、４−ピペリジノン、２−ピロリジノン、３−ピロリジノン等が挙げられる。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｈ）中、「Ｘ」は、炭素原子が好ましい。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｈ）中、「Ｍ」は、水素原子、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−（ＣＨ２）ｍＮＲａＲａ’、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒａ、が好ましい。Ｒａ、Ｒａ’としては水素原子、低級アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基が特に好ましい。「ｍ」としては０または１が好ましい。
式（Ａ）、（Ｂ）中、「Ｙ」は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−が好ましく、−Ｃ（Ｏ）−が特に好ましい。
式（Ａ）、（Ｂ）中、「Ｚ」は、単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−、−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれも好ましく、単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−が特に好ましい。Ｒｂ、Ｒｂ’としては、水素原子、アルキル基（メチル基等）、−ＱＲ１０（好ましくは、Ｑは、−Ｏ−または−ＮＲ１１−である）が好ましく、置換基を有してもよい低級アルキル基もまた好ましい。Ｒ１０およびＲ１１としては、それぞれ独立して水素原子または低級アルキル基であるのが好ましい。またＲ１０とＲ１１が結合してシクロプロパン環を形成することも好ましい。
式（Ｃ）、（Ｈ）中、「Ｚ」は、単結合、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−が好ましく、−ＣＨ（Ｒｂ）−、−ＣＨ（Ｒｂ）−ＣＨ（Ｒｂ’）−が特に好ましい。Ｒｂ、Ｒｂ’としては、水素原子、−ＱＲ１０（好ましくは、Ｑは、−Ｏ−または−ＮＲ１１−である）が好ましく、Ｒ１０およびＲ１１としては、それぞれ独立して水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基であるのが好ましい。−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１が好ましく、Ｒ１０およびＲ１１としては、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基が好ましい。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｈ）中、「Ｂ」は、好ましくは置換基を有してもよい低級アルキル基、一般式（Ｄ）
0004775259.tif 000019
（式中の各記号の定義は上述の通りである）
であり、「置換基を有してもよい低級アルキル基」の好ましい例としては、特にメチル基、エチル基、プロピル基が挙げられ、「置換基」としてはフェニル基、ヒドロキシル基、オキソ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ヘテロ環基（ピペリジニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、イソキノリル基等）が好ましい。
環ｂとして好ましくはヘテロ環基、アリール基であり、ヘテロ環基としては特にピペリジニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、ピペリジニル基、テトラヒドロキノリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、イソキノリル基が好ましく、アリール基としてはフェニル基が好ましい。
環ｂの置換基であるＲ４およびＲ５として好ましくは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲノ基（フッ素原子、塩素原子）、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアルキル基（特に低級アルキル基）、−Ｑ’Ｒ２０（ここでＱ’は、−Ｏ−、−ＮＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１−であるのが好ましく、またＲ２０およびＲ２１として好ましくは、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシル基である）であり、ピペリジニル基、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾチアゾリル基、メチル基、エチル基が特に好ましい。
式（Ａ）、（Ｃ）、（Ｈ）中、「Ｒ２」は、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）中、「Ｒ３」は、水素原子が好ましい。
式（Ａ）、（Ｈ）中、「Ｒ１ａ」「Ｒ１ａ’」は、水素原子、低級アルキル基が好ましく、水素原子、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。
Ｒ１ａ、Ｒ１ａ’においてどちらか一方が水素原子である場合、好ましい立体配置は下式（Ａ’）のようになる。
0004775259.tif 000020
（式中の各記号の定義は上述の通りである）
式（Ａ）、（Ｈ）中の「ｎ」は０または１が好ましく、０が特に好ましい。
式（Ｂ）中、「Ｒ１ｂ」は、水素原子が好ましい。
式（Ｃ）中、「Ｒ１ｃ」「Ｒ１ｃ’」は、水素原子、低級アルキル基が好ましく水素原子、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。Ｒ１ｃとＲ１ｃ’が環を形成する場合、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロチオピランが好ましい。
式（Ｃ）中、「ｌ」は、０または１が好ましく、１が特に好ましい。
式（Ｃ）中、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｃ’においてどちらか一方が水素原子である場合、好ましい立体配置は下式（Ｃ’）のようになる。
0004775259.tif 000021
（式中の各記号の定義は上述の通りである）
式（Ｅ）あるいは式（Ｅ’）中のＲ１２はＲ１３と隣り合う窒素原子、炭素原子と一緒になってピペリジン環を形成することが好ましく、形成しない場合にはＲ１２は水素原子であるのが好ましい。Ｌは置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基であることが好ましく、またアルキル基、シクロアルキル基が好ましい。さらにはｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基が特に好ましい。
本発明における「キニノゲナーゼ阻害剤」とは、「キニノゲナーゼ」を実質的に阻害する薬剤をいう。ここで、キニノゲナーゼとしては、組織型カリクレイン若しくは血漿型カリクレインが含まれる。また、キニノゲナーゼとして好ましくは組織型カリクレインである。
また、本発明における「組織型カリクレイン阻害剤」とは、「組織型カリクレイン」を実質的に阻害する薬剤をいう。組織型カリクレイン阻害剤としては、本明細書の試験例１の評価系において、ｐＩＣ５０が５以上を示す化合物が好ましく、中でもｐＩＣ５０が６以上を示す化合物が好ましい。「組織型カリクレイン阻害剤」としては、例えば、本発明の明細書記載の化合物に加え、下記化合物も含まれる。
ＷＯ９５／０７２９１公報の請求項１中の化合物（例えば、実施例１〜３６６、特に、実施例１６１であるＦＥ９９９０２４等）、ＷＯ９２／０４３７１公報の請求項１中の化合物（例えば、実施例１〜１８１）、ＷＯ２００３／０７６４５８公報の請求項１中の化合物（例えば、実施例１〜５８）、ＪＰ０８−５９６５８Ａ公報の請求項１中の化合物（例えば、実施例１〜７）、ＷＯ９４／２９３３５公報の請求項１中の化合物（例えば、実施例１〜８）、ＷＯ９４／２９３３６公報の請求項１中の化合物（例えば、実施例１〜９０）、ＷＯ９９／３７６１１公報の請求項１中の化合物（例えば、実施例１〜２６）、ＷＯ９８／０６７４０公報の請求項１中の化合物、ＷＯ０１／０９１６５公報の請求項１中の化合物、ＵＳ５４６  ４８２０公報の請求項１中の化合物、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３０、１０９９−１１０７、（２０００）中の化合物、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８３、８５３−８５７、（２００２）中の化合物、Ｃｅｔｒａｘａｔｅ、ＯＮＯ−３３０７、Ｍｅｌａｇａｔｒａｎ等が挙げられる。
本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容し得る塩が好ましい。このような医薬的に許容し得る塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。
塩を形成する方法としては、本発明の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の状態より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
また、本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
本発明の化合物には、存在する場合には、その光学異性体、立体異性体、位置異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられ、活性本体がカルボキシル基を含む場合は、酸化代謝によりカルボキシル基に変換されるような基、例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩（以下、単に本発明の化合物と称する）は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたキニノゲナーゼの生理活性を阻害する作用を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、経口もしくは非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することができる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用い、１日１回〜数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
本発明の化合物は、所望する目的に応じて適宜他の医薬と併せて用いることができる。例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対して本発明の化合物を用いる場合には、市販のＩＢＤ治療薬、例えば、抗ＴＮＦ製剤、ステロイド製剤、５−アミノサリチル酸製剤等と併せて治療に用いることができ、喘息治療で本発明の化合物を用いる場合には、市販の喘息治療薬、例えば、β刺激薬やテオフィリン等の気管支拡張性の製剤、ロイコトリエンやトロンボキサン拮抗薬等の抗アレルギー製剤、ケミカルメディエーター遊離抑制製剤、ステロイド製剤等と併せて治療に用いることができ、膵炎治療で本発明の化合物を用いる場合には、市販の膵炎治療薬、例えば、タンパク質分解酵素阻害薬と併せて治療に用いることができ、癌に対して本発明の化合物を用いる場合には、治療に用いることが可能な癌治療薬と併せて治療に用いることができる。併用する場合にもその投与量は、併用する医薬の種類や薬効、投与方法、治療期間、年齢、体重等により適宜決定されるが、互いの服用量を低減し得るという利点があり、それに伴って生じる副作用も軽減することができる。
次に、本発明の化合物の製造法を説明するが、本発明の化合物の製造法はこれに限定されるものではない。また、後述の反応を行う際に、反応に関与する部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
製造法の説明において使用する記号を以下に示す。また、各記号は、特に言及されている場合を除き、上記と同義である。
Ｈａｌ：ハロゲン原子または擬ハロゲン原子団（例えばトリフラート等）を示す。
ＬＧ：脱離基を示す。
Ｐ：保護基を示す。
ａｌｋｙｌ：低級アルキルを示す。
一般式（Ａ）に示す化合物の合成法
例えばアミノ酸誘導体（１）と、例えば芳香族ハロゲン化物または芳香族擬ハロゲン化物（２）を、例えばジメチルアセトアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば炭酸カリウム等を塩基として加え、例えばヨウ化銅の様な銅触媒存在下、芳香族求核置換反応を行うことによりアニリン誘導体（３，Ｘ＝Ｃ）を合成できる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０（４８），１２４５９−１２４６７，（１９９８））。
0004775259.tif 000022
また、Ｘが窒素原子を示す場合には、例えばエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリエチルアミンを塩基として用い、５０℃〜１２０℃で加熱攪拌することで２−アミノピリジン誘導体（３，Ｘ＝Ｎ）が合成できる。アニリン誘導体または２−アミノピリジン誘導体（３）は、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下、例えばクロロ蟻酸エチルを作用させた後、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤を作用させることにより、アルコール誘導体（４）へ誘導することができる。
アルコール誘導体（４）は例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下、例えばメタンスルホニルクロリドを作用させることで図中ＬＧがメタンスルホニルオキシ基またはハロゲノ基で示される脱離基を有する化合物（５）へ誘導することができる。
0004775259.tif 000023
脱離基を有する化合物（５）は、例えばジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばアジ化ナトリウムを作用させることでアジド誘導体（６）へ誘導することができる。アジド誘導体（６）は、例えば水素雰囲気下、例えばメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１０％パラジウム／炭素で処理することで、アミン誘導体（７）へと誘導できる。
0004775259.tif 000024
また、ｎ＝０の時、化合物（５）は、例えばジメチルホルムアミド中、例えばシアン化ナトリウムを作用させることでシアノ誘導体（８）へ誘導することができる。シアノ誘導体（８）は、例えば水素雰囲気下、例えば０．５規定塩化水素を含有するエタノール中、例えば１０％パラジウム／炭素で処理することで、ｎ＝１を示すようなアミン誘導体（９）へと誘導することもできる。
0004775259.tif 000025
アミン誘導体（７）または（９）と例えばカルボン酸誘導体（１０，ＹがＣ＝Ｏを示す）を、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン、例えば縮合剤として１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、例えば縮合補助剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを作用させることにより目的とする化合物（Ａ）を得ることができる。また、カルボン酸誘導体（１０）の代わりに、例えばスルホニルクロリド誘導体（１０，ＹがＳＯ２を示す）を用い、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下で撹拌することによりスルホニル誘導体を合成することもできる。
0004775259.tif 000026
また、化合物（Ａ）は、予めアミド化またはスルホンアミド化した化合物（１１）と芳香族ハロゲン化物または芳香族擬ハロゲン化物（２）とを芳香族求核置換反応することでも得られる。
なお、一般式（Ｅ）におけるＲ１２とＲ１３が環を形成しない場合で、かつ、Ｌが一般式（Ｆ）で表される場合は、一般式（Ａ）におけるにおけるＭがヒドロキシメチル基の場合に該当するため、そのような化合物は、上記方法によって合成できる。
0004775259.tif 000027
一般式（Ｂ）に示す化合物の合成法
例えばジアミン誘導体（１２）と、芳香族ハロゲン化物または芳香族擬ハロゲン化物（２）を、例えば２−プロパノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてリン酸カリウムを加え、例えば添加剤としてエチレングリコール、例えば触媒としてヨウ化銅を用い、芳香族求核置換反応を行い、アニリン誘導体（１３）を得ることができる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４（４），５８１−５８４，（２００２））。また、Ｘが窒素原子を示す場合には、例えばジメチルホルムアミド中、例えば塩基として炭酸カリウムを用い、１００℃〜１６０℃で加熱攪拌することで２−アミノピリジン誘導体（１３，Ｘ＝Ｎ）が合成できる。
0004775259.tif 000028
アニリン誘導体（１３）は、例えば保護基Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、例えば４規定塩化水素を含有するジオキサン溶液を作用させることで、保護基Ｐを除去し、アミン誘導体（１４）を得ることができる。
アミン誘導体（１４）とカルボン酸誘導体（１０，ＹがＣ＝Ｏを示す）から前述と同様の方法で目的とする化合物（Ｂ）を得ることができる。
0004775259.tif 000029
また、化合物（Ｂ）は、化合物（Ａ）と同様に予めアミド化またはスルホンアミド化した化合物を芳香族求核置換反応に付すことによっても得られる。
一般式（Ｃ）に示す化合物の合成法
一般式（Ａ）の合成法に示されたシアノ誘導体（８）は、例えば５０％硫酸水溶液等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、８０℃〜１２０℃で加熱撹拌することで、カルボン酸誘導体（１５）へと誘導することもできる。
0004775259.tif 000030
カルボン酸誘導体（１５）または一般式（Ａ）の合成法に示された化合物（３）と例えばアミン酸誘導体（１６）から前述と同様の方法で目的とする化合物（Ｃ）を得ることができる。
0004775259.tif 000031
また、化合物（Ｃ）は、化合物（Ａ）と同様に予めアミド化またはスルホンアミド化した化合物を芳香族求核置換反応に付すことによって得られる。
なお、一般式（Ｅ）におけるＲ１２とＲ１３が環を形成しない場合で、かつ、Ｌが一般式（Ｇ）で表される場合は、一般式（Ｃ）におけるＭがヒドロキシメチル基の場合に該当するため、そのような化合物は、上記方法によって合成できる。
一般式（Ｅ）に示す化合物の合成法
例えばハロゲン化アニリンまたは擬ハロゲン化アニリン（１７）を一酸化炭素雰囲気下、例えばメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下、例えばパラジウム触媒としてテトラキストリフェニルフォスフィン存在下、５０℃〜１００℃で加熱撹拌することで化合物（１８）へと誘導できる。化合物（１８）は、例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてトリエチルアミン存在下、適当な酸クロリド（１９）を作用させることで化合物（２０）へと誘導できる。
0004775259.tif 000032
（式中Ｌ’は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
化合物（２０）を例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化リチウムアルミニウムのような適当な還元剤を作用させることによって一般式（Ｅ）におけるＲ１２とＲ１３が環を形成しない場合の化合物（Ｅ−１）を得ることができる。
0004775259.tif 000033
ｐ−トリフルオロメチルアニリン（２１）と例えば３−ブロモプロパン酸クロリドを例えば塩化メチレン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基としてＮ，Ｎ−ジメチルアニリン存在下で撹拌することによりアミド化合物（２２）に誘導できる。アミド化合物（２２）は、例えば塩化メチレンとアセトニトリルの適応な混合溶媒等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば塩基として水酸化カリウム、例えば相関移動触媒としてｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロミドで処理することによりアゼチジノン誘導体（２３）を合成できる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２９（４），１０６３−１０６８，（１９８１））。アゼチジノン誘導体（２３）は、例えば１，２−ジクロロエタン中、例えばトリフルオロメタンスルホン酸で、分子内フリーデルクラフツ反応を行うことによりジヒドロキノロン誘導体（２４）を合成できる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，４（３），４５９−４６１，（２００２））。ジヒドロキノロン誘導体（２４）に例えばエタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤を作用させることにより、テトラヒドロキノリン誘導体（２５）を合成できる。
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テトラヒドロキノリン誘導体（２５）と適当なアルデヒドまたはケトン（２６）、（Ｆ’）、（Ｇ’）を例えば塩化メチレン中、例えば酢酸のような弱酸、例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムのような適当な還元剤で還元的アミノ化を行うことにより、一般式（Ｅ）においてＲ１２とＲ１３とが一緒になって環を形成した場合の化合物（Ｅ−２）が得られる。
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（式中Ｌ’は置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいシクロアルキルアルキル基、置換基を有してもよいヘテロ環アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を示す）
一般式（Ｅ）においてＲ１２とＲ１３とが一緒になって形成した環が置換基を有する場合の化合物は、特許文献（ＵＳ２００３００５５０３１）、非特許文献（Ｄｏｌｏｒｅｓ  Ｅｄｍｏｎｔら  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０，１８３１−１８３４，（２０００））によって合成できる。
一般式（Ｈ）に示す化合物の合成法
上記アルコール誘導体（４）と適当なアリールアルコールを、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばリン試薬としてトリフェニルフォスフィン、アゾ試薬して例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル存在下で光延反応を行うことで、アリールエーテル化合物（Ｈ）が得られる。
0004775259.tif 000036
または、上記アルコール誘導体（４）を例えば塩基として水素化ナトリウムで処理した後、適当な脱離基を有する化合物と、例えばジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、２０℃〜１００℃で加熱撹拌することで化合物（Ｈ）へと誘導できる。
0004775259.tif 000037
【実施例】  以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、実施例中にＡ−１、Ａ−２等の化合物番号で示されている化合物の構造式は、後述の表中に記載する。
本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される一般的に有機合成で用いられる手法を言う。
本明細書において、精製工程Ａとは、得られた粗製物をオクタデシル基化学結合型シリカゲル（ＯＤＳ）を充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを凍結乾燥する方法をいう。精製工程Ｂとは、精製工程Ａ中、トリフルオロ酢酸を含有しない水およびアセトニトリルを用いる精製方法をいう。
実施例１  Ｎ１−（２−フェニルエチル）−Ｎ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｄ−バリンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成（Ｃ−１）
工程１  Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｄ−バリンの合成
４−トリフルオロメチルヨードベンゼン０．２７ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、Ｄ−バリン０．１２ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド１ｍｌをネジ付き試験管に仕込み、９０℃で２日間加熱攪拌した。常法に従い後処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）で目的物を溶出し、表題化合物０．１２ｇ（０．４６ｍｍｏｌ，４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝１．０６−１．１０（６Ｈ，ｍ），２．１７−２．２４（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
工程２  Ｎ１−（２−フェニルエチル）−Ｎ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｄ−バリンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られたＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｄ−バリン２０ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）、フェチルアミン１１μｌ（０．０８７ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌ中に混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、下記に示す精製工程Ａを用い、表題化合物８．４８ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ，２３％）を得た。
化合物Ｃ−２〜Ｃ−３９は、工程１においてＤ−バリンの代わりに、対応するアミノ酸などを用い、又、工程２においてフェネチルアミンの代わりに、対応するアミンを用いることで、実施例１（Ｃ−１）と同様にして合成した。
実施例２  Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ブチル）−２−フェニルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成（Ａ−１）
工程１  （２Ｒ）−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ブタン−１−オールの合成
実施例１  工程１で得られたＮ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｄ−バリン２．１５ｇ（８．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．７１ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）およびクロロ蟻酸エチル０．９４ｍｌ（９．８８ｍｍｏｌ）を冷却下加えた。析出した塩を濾別した後、水素化ホウ素ナトリウム０．６２ｇ（１６．４ｍｍｏｌ）および氷を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）で精製し、表題化合物０．９５ｇ（３．８４ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
工程２  （２Ｒ）−３−メチル−Ｎ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１，２−ジアミンの合成
工程１で得られた（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ブタン−１−オール１．６７ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍｌおよびトリエチルアミン１．２０ｍｌ（８．６７ｍｍｏｌ）に溶解し、冷却下メタンスルホニルクロリド０．６３ｍｌ（８．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。終夜撹拌した後、常法に従い後処理し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（クロロメチル）−２−メチルプロピル］−４−（トリフルオロメチル）アニリンの粗製物を得た。得られた粗製物をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム０．４０ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理して粗製物を得た。得られた粗製物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加え、系内を水素置換した。室温にて終夜撹拌した後、パラジウム／炭素を濾別、溶媒を留去して表題化合物１．５０ｇ（６．０９ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝０．９２−１．００（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．９Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ），３．２０−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３  Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ブチル）−２−フェニルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程２で得られた（２Ｒ）−３−メチル−Ｎ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１，２−ジアミン８ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸５ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物８ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン９μｌ（０．０６６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌ中混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａで精製し、表題化合物４．１ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ，２６％）を得た。
化合物Ａ−２〜Ａ−４６は、実施例２の工程３で用いた（２Ｒ）−３−メチル−Ｎ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン−１，２−ジアミンの代わりに、対応するアミンを用い、又、フェニル酢酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例２（Ａ−１）と同様にして合成した。
実施例３  （３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ペンタンアミドの合成（Ｃ−４０）
工程１  Ｎ−［（１Ｒ）−１−（シアノメチル）−２−メチルプロピル］−４−（トリフルオロメチル）アニリンの合成
実施例２工程２の中間体として得られたＮ−［（１Ｒ）−１−（クロロメチル）−２−メチルプロピル］−４−（トリフルオロメチル）アニリン１．０ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム０．２２ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）を用いて精製し、表題化合物０．５７ｇ（２．２２ｍｍｏｌ，５９％）を得た。
工程２  （３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ペンタンアミドの合成
工程１で得られたＮ−［（１Ｒ）−１−（シアノメチル）−２−メチルプロピル］−４−（トリフルオロメチル）アニリン０．１ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を５０％硫酸水溶液に溶解し、１００℃で終夜撹拌した。反応液を氷に注ぎ、ｐＨ３〜５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物のうち３２ｍｇ、ベンジルアミン２０μｌ（０．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物２０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌ中に混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａを用い、表題化合物３．４５ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）を得た。
化合物Ｃ−４１〜Ｃ−４３は、実施例３の工程２においてベンジルアミンの代わりに、対応するアミンを用いることで、実施例３（Ｃ−４０）と同様にして合成した。
実施例４  Ｎ−（（３Ｓ））−４−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ペンチル）ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成（Ａ−４７）
実施例３工程１で得られたＮ−［（１Ｒ）−１−（シアノメチル）−２−メチルプロピル］−４−（トリフルオロメチル）アニリン０．２ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を０．５規定塩化水素を含有するエタノール溶液１０ｍｌに溶解し、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加え、系中を水素で置換し、終夜撹拌した。パラジウム／炭素を濾別した後、溶媒を留去して粗製物を得た。得られた粗製物のうち１０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）を安息香酸８ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１２ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１０ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０２ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌ中混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、精製工程Ａを用いて精製し、表題化合物４．１８ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
化合物Ａ−４８〜Ａ−５４は、実施例４において、安息香酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例４（Ａ−４７）と同様にして合成した。
実施例５  ２−フェニル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成（Ｂ−１）
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート  の合成
４−（トリフルオロメチル）ヨードベンゼン１４５μｌ（１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバマート０．２２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム０．４３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール０．１１ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール１ｍｌをネジ付き試験管中に仕込み、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）を用いて精製し、表題化合物０．０７ｇ（０．２１ｍｍｏｌ，２１％）を得た。
工程２  ２−フェニル−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−３−イル｝カルバマート０．０７ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を、４規定塩化水素を含有するジオキサン溶液中に溶解した後、２時間室温で撹拌して溶媒を留去した。得られた粗製物のうち約１０ｍｇと、フェニル酢酸４．０ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール７．０ｍｇ、トリエチルアミン２０μｌおよびジイソプロピルカルボジイミド１０μｌをジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａで精製し、表題化合物１０．１ｍｇを得た。
化合物Ｂ−２〜Ｂ−７は、実施例５の工程２において、フェニル酢酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例５（Ｂ−１）と同様にして合成した。
実施例６  （２Ｅ）−３−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝アクリルアミド二トリフルオロ酢酸塩の合成（Ｂ−８）
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン１８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバマート０．２２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１ｍｌおよびエタノール３ｍｌをネジ付き試験管に仕込み、１３０℃で終夜撹拌した。溶媒を留去後、常法に従い後処理し、０．３２ｇの粗製物を得た。得られたｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｒ）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝カルバマートの粗製物０．３２ｇを、４規定塩化水素を含有するジオキサン溶液３ｍｌに溶解し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物のうち１５ｍｇ、３−（２−ピリジル）アクリル酸７．３ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド１０μｌ（０．０５９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール８．０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２０μｌ（０．１４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌ中混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Ａで精製し、表題化合物６．６９ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）を得た。
実施例７  Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メチルブチル）−２−フェニルアセトアミドの合成（Ａ−５５）
工程１  ［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールの合成
２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン８．０ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌおよびトリエチルアミン１０ｍｌをジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、一酸化炭素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５日間撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの粗製物を得た。得られた粗製物をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、冷却下水素化アルミニウムリチウム１．０ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。水１ｍｌ、３０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ、水３ｍｌを順次加えた後、析出物を濾過、濾液を濃縮し、［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールの粗製物を得た。濃硫酸０．７７ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム５９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を溶解し、冷却後、［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールの粗製物０．１５ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を酢酸１．７２ｍｌに溶解した溶液を加えた。３０分撹拌した後１０％ヨウ化カリウム水溶液４．６４ｍｌを加えた。７０℃で３０分間加熱攪拌した後、常法に従い後処理し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％〜７．５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物９６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ，４０％）を得た。
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−メチル−１−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝プロピル）カルバマートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］カルバマート４．１ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３．６ｍｌ（２６．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド１．７ｍｌ（２２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理して粗製物を得た。得られた粗製物のうち１．５ｇ（５．３３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム０．４２ｇ（６．４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物のうち０．４４ｇをメタノールに溶解し、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加え、系中を水素で置換し、終夜撹拌した。パラジウム／炭素を濾別した後、溶媒を留去して粗製物を得た。得られた粗製物０．２０ｇ、フェニル酢酸０．１４ｇ（０．９９ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．２３ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物０．１８ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌ中混合し、室温にて終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％〜４５％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）で精製し、表題化合物０．２６ｇ（０．８０ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
工程３  Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メチルブチル）−２−フェニルアセトアミドの合成
工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−メチル−１−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝プロピル）カルバマート０．２４ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素を含有するジオキサン溶液３ｍｌに溶解し、室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去して１規定水酸化ナトリウム水溶液、および塩化メチレンを加え、常法に従い後処理し、Ｎ−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチル］−２−フェニルアセトアミドの粗製物０．２４ｇを得た。得られた粗製物４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、工程１で得られた［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム６３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール１７μｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１ｍｌに溶解し、８０℃で終夜加熱攪拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、精製工程Ｂを用いて精製することで表題化合物を１０．６ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ，１８％）を得た。
実施例８  Ｎ−（（２Ｒ）−２−｛［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−３−メチルブチル）−２−フェニルアセトアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成（Ａ−５６）
実施例７工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−（アミノメチル）−２−メチルプロピル］カルバマートの粗製物５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸から実施例１工程２と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−２−メチル−１−｛［（フェニルアセチル）アミノ］メチル｝プロピル）カルバマートの粗製物を得た。得られた粗製物を、４規定塩化水素を含有するジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物、１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン３０μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５７ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド・水混合溶媒２．２ｍｌに溶解し、４０℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後常法に従い後処理し、Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ブチル）−２−フェニルアセトアミドの粗製物を得た。得られた粗製物をメタノール５ｍｌに溶解し、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加え、系中を水素置換した。室温にて終夜撹拌した後、触媒を濾別、溶媒を留去して精製工程Ａで精製し、表題化合物１０．１ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ，８％）を得た。
化合物Ａ−５７〜Ａ−６１は、実施例８において、フェニル酢酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例８（Ａ−５６）と同様にして合成した。
実施例９  ｛２−（シクロプロピルメチル）アミノ−５−トリフルオロメチル｝フェニルメタノールの合成（Ｅ−１）
工程１  ｛２−（シクロプロピルカルボニル）アミノ−５−トリフルオロメチル｝安息香酸メチルの合成
実施例７工程１の中間体として得られた２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル０．２０ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、０℃でトリエチルアミン０．２５ｍｌ（１．８２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸クロリド０．１１ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）で精製し、表題化合物０．１０ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を得た。
工程２  ｛２−（シクロプロピルメチル）アミノ−５−トリフルオロメチル｝フェニルメタノールの合成
工程１で得られた｛２−（シクロプロピルカルボニル）アミノ−５−トリフルオロメチル｝安息香酸メチル０．１０ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、０℃で水素化アルミニウムリチウム６６ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。水０．０６６ｍｌ、３０％水酸化ナトリウム水溶液０．０６６ｍｌ、水０．２０ｍｌを順次加えた後、析出物を濾過、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％〜４５％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）で精製することで表題化合物７．４ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ，９％）を得た。
化合物Ｅ−２は、実施例９工程１でシクロプロパンカルボン酸クロリドの代わりに、対応する酸クロリドを用いることで、実施例９（Ｅ−１）と同様にして合成した。
実施例１０  １−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オール  の合成（Ｅ−３）
工程１  １−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−２−オンの合成
３−ブロモプロパン酸クロリド３．１３ｍｌ（３１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３．９１ｍｌ（３１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、４−トリフルオロメチルアニリン５ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液を常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を塩化メチレン／アセトニトリル（２０／１）の混合溶媒１００ｍｌに溶解し、水酸化カリウム２．２８ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド３．２６ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物４．６ｇ（２１．４ｍｍｏｌ，７１％）を得た。
工程２  ６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オールの合成
１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−２−オン２．３ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２０ｍｌに溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸１ｍｌを０℃で加え、３０分間室温で撹拌した。反応液にトリエチルアミン２．２ｍｌを加えた後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物をエタノール１０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．８１ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物０．３５ｇ（１．６ｍｍｏｌ，１５％）を得た。
工程３  １−プロピル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オールの合成
工程２で得られた６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オール３０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、プロピルアルデヒド１６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸２０μｌおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム５９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。溶媒を留去後、ＯＤＳを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出した。目的のフラクションに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。アセトニトリルを減圧留去した後、残った水層を酢酸エチルで分配し、溶媒を濃縮乾固して表題化合物１０．４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ，２９％）を得た。
化合物Ｅ−４〜Ｅ−６は、実施例１０工程３でプロピルアルデヒドの代わりに、対応するアルデヒドを用いることで、実施例１０（Ｅ−３）と同様にして合成した。
実施例１１  Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（フェノキシメチル）プロピル］−４−（トリフルオロメチル）アニリンの合成（Ｈ−１）
実施例２工程１で得られた化合物（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ブタン−１−オール（５０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）、フェノール（１９ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した後アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１３ｍｌ）を滴下した。５０℃で終夜撹拌した後、精製工程Ａを用い精製し、表題化合物２．１８ｍｇを得た。
化合物Ｈ−２は、実施例１１（Ｈ−１）において、フェノールの代わりに、対応するアルコールを用いることで、実施例１１（Ｈ−１）と同様にして合成した。
実施例１２  Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−メチルプロピル｝−４−（トリフルオロメチル）アニリンの合成（Ｈ−３）
水素化ナトリウム（１０ｍｇ）および実施例２工程１で得られた化合物（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ブタン−１−オール（３０ｍｇ）をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、続いてベンジルブロミド（０．０５２ｍｌ）を加えた。５０℃で３時間撹拌した後、精製工程Ａで精製し、表題化合物３７．５ｍｇを得た。
化合物Ｈ−４、Ｈ−５は、実施例１２（Ｈ−３）において、ベンジルブロミドの代わりに、対応するハロゲン化物を用いることで、実施例１２（Ｈ−３）と同様にして合成した。
実施例１３  Ｎ−｛（１Ｒ）−２−メチル−１−［（２−フェニルエトキシ）メチル］プロピル｝−４−（トリフルオロメチル）アニリンの合成（Ｈ−６）
実施例２工程１で得られた化合物（２Ｒ）−３−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ブタン−１−オール  （５０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）、フェネチルブロミド（０．２２ｍｌ，２．０１ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩をベンゼン１ｍｌおよび５０％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌの混合溶媒に加え、５０℃で２日撹拌した。常法に従い後処理した後、精製工程Ａで精製し、表題化合物を４．７６ｍｇ得た。
実施例１４  化合物  Ｈ−７の合成
実施例１工程１でＤ−バリンの代わりにシクロロイシンを用い、続いて実施例２工程１と同様の操作を行うことで合成した。
実施例１５  化合物Ａ−６２〜Ａ−２１９の合成
実施例１工程１においてＤ−バリンの代わりに、対応するアミノ酸などを用い、又、実施例２工程２においてフェニル酢酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例２（Ａ−１）と同様にして合成した。
実施例１６  化合物Ａ−２２０〜Ａ−２２４の合成
実施例４において、安息香酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例４（Ａ−４７）と同様にして合成した。
実施例１７  化合物Ａ−２２５の合成
実施例７工程３において、［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールの代わりに、３−ジメチルアミノメチル−４−ヨードベンゾトリフルオリドを用いることで、実施例７（Ａ−５５）と同様にして合成した。
実施例１８  化合物Ｂ−９〜Ｂ−１２の合成
実施例６において、３−（２−ピリジル）アクリル酸の代わりに、対応するカルボン酸を用いることで、実施例６（Ｂ−８）と同様にして合成した。
実施例１９  化合物Ｃ−４４〜Ｃ−５９の合成
実施例１工程１においてＤ−バリンの代わりに、Ｄ−プロリンを用い、又、実施例３工程２においてベンジルアミンの代わりに、対応するアミンを用いることで、実施例３（Ｃ−４０）と同様にして合成した。
合成例１  （１−イソプロピルピペリジン−４−イル）酢酸の合成
４−ピペリジン酢酸メチル０．６ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、アセトン１ｍｌ、酢酸０．２６ｍｌおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．２１ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を６規定塩化水素水溶液に溶解し、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を留去して表題化合物を得た。本化合物はＡ−２２の合成に用いた。
合成例２  ［４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノール  塩酸塩の合成
４−クロロ−３−ヒドロキシメチルピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４９（１３），２８３２−２８４０，（２００２））１４３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン１８６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１ｍｌ（７ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶解し、ネジ付き試験管中、１３０℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理し、粗製物を得た。得られた粗製物を４規定塩化水素を含有するジオキサン溶液５ｍｌに溶解し、２時間撹拌した。溶媒を留去し、表題化合物を得た。本化合物はＣ−２２、Ｃ−３７の合成に用いた。
合成例３  ４−（ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸の合成
工程１  ４−（ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸メチルの合成
４−アミノフェニル酢酸メチル０．４ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン０．２９ｍｌ（２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．３４ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解し、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、常法に従って後処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物０．１３ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を得た。
工程２  ４−（ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸の合成
工程１で得られた４−（ピロリジン−１−イル）フェニル酢酸メチルを０．１３ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１．２ｍｌを加えて５時間撹拌した。１規定塩化水素水溶液１．２ｍｌを加えて中和した後、溶媒を留去し、表題化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を用いてＡ−５４を合成した。
実施例合成にあたり使用した中間体のうち、入手困難であった化合物は、表１に示す特許文献、または、非特許文献に基づいて合成した。
【表１】
0004775259.tif 000038
以下、実施例記載の化合物構造と分析値を示す。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示す。なお記載の分析値は実測値である。
【表２−１】
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【表２−２】
0004775259.tif 000040
【表２−３】
0004775259.tif 000041
【表２−４】
0004775259.tif 000042
【表２−５】
0004775259.tif 000043
【表２−６】
0004775259.tif 000044
【表２−７】
0004775259.tif 000045
【表２−８】
0004775259.tif 000046
【表２−９】
0004775259.tif 000047
【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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以下の表において構造式中、記号Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は結合部位を示す。また、［Ｍ＋Ｈ］＋は質量分析（ＭＳ（ＥＳＩ））の実測値である。
また下記表中の実施例化合物には、最終的な精製工程として精製工程Ａを採用したものがあるため、トリフルオロ酢酸塩であるものが含まれるが、表中、塩の記載は省略した。
【表２−１５】
0004775259.tif 000053
【表２−１６】
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【表２−１７】
0004775259.tif 000055
【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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試験例１  組織型カリクレイン阻害活性の測定
ヒト活性化組織型カリクレイン（発現および精製はＡｎｇｅｒｍａｎｎの方法（Ａ．Ａｎｇｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２０６，２２５−２３３（１９９２））を参考に行った。すなわち、ヒト膵臓カリクレイン遺伝子（Ｄ．Ｆｕｋｕｃｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４，８０３７−８０４３（１９８５））のＣ末端側に６残基のＨｉｓｔｉｄｉｎｅを付加した遺伝子を作成し、バキュロウイルス−昆虫細胞（Ｓｆ２１）を用いたシステムにより組織型プロカリクレインの発現を行い、培養上清からニッケルキレートカラム（Ｎｉ−ＮＴＡ、キアゲン社）精製、ＴＰＣＫトリプシン消化、さらにニッケルキレートカラム精製を行うことによって精製ヒト組織カリクレインを得た）をアッセイバッファー（０．２ＭＮａＣｌ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、および０．１％ＰＥＧ６０００含有  １００ｍＭトリス−塩酸塩緩衝液（ｐＨ８．４））で、０．０６２５μｇ／ｍＬに調整した溶液１００μＬに、目的の濃度に調整した評価化合物のアッセイバッファー（２％ＤＭＳＯ含有）溶液５０μＬを加え３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、Ｄ−バリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩（ＢＡＣＨＥＭ  ＡＧ）をアッセイバッファーで調整した４ｍＭの溶液５０μＬを加え、吸光度を測定し、反応速度を求めた。評価化合物の代わりにＤＭＳＯ溶液５０μＬを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定は、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｐｌｕｓ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＢＩＯ  ＲＡＤ）を用い、４０５ｎｍの波長において６０秒間隔で９０分間測定した。評価化合物無添加時の活性化組織型カリクレイン活性（初速度）を５０％阻害するとき、評価化合物濃度の負の対数値を求め（ｐＩＣ５０と略す）、活性化組織型カリクレイン阻害活性の指標とした。代表的な化合物の活性化組織型カリクレイン阻害活性を表３に示す。
【表３】
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試験例２  酢酸ライジングモデルでの薬効評価
酢酸ライジングモデルは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３５２，４７−５２（１９９８）の方法に準じて行った。すなわち、ＩＣＲ系雄性マウス（（株）日本チャールスリバー）に、０．５（ｗ／ｖ）％トラガカントゴム溶液で目的の濃度になるように調整した評価化合物の溶液を５ｍＬ／ｋｇで経口投与し、６０分後に生理食塩液を用いて調整した０．９％酢酸溶液を５ｍＬ／ｋｇで腹腔内投与した。０．９％酢酸溶液投与後５分後から２０分後までの１５分間のライジング回数を数え、評価化合物のライジング回数とした。評価化合物の代わりに０．５（ｗ／ｖ）％トラガカントゴム（ＴＧ）溶液を５ｍＬ／ｋｇで経口投与した個体をコントロールとした。抑制率（％）は、コントロール群の平均値を１００％としたときの相対値から各個体の相対値を差し引いた抑制率で算出した。代表的な化合物の酢酸ライジング抑制結果を表４に示す。なお、参考例として、評価化合物の代わりに、陽性対照薬であるインドメタシンを経口投与した場合の値を示す。データは、平均値±標準誤差で表し、有意差検定は、ダネットのｔ検定を用い、ＴＧコントロール群に対してそれぞれＰ＜０．０５およびＰ＜０．０１で統計学的に有意な場合に、＊および＊＊で表中に記載した。
【表４】
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試験例３  ＤＳＳ誘発腸炎モデルでの薬効評価
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発腸炎モデルは、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ９８，６９４−７０２（１９９０）およびＣｙｔｏｋｉｎｅ  １１，８９０−８９６（１９９８）の方法を一部変更して行った。すなわち、ＣＢＡ系雌性マウス（（株）日本チャールスリバー）に、５（ｗ／ｖ）％ＤＳＳ（Ｓｉｇｍａ社製、ＭＷ５，０００）溶液を一定期間自由飲水させることで腸炎を惹起した。評価化合物は、０．５（ｗ／ｖ）％トラガカントゴム（ＴＧ）溶液で目的の濃度になるように調整した溶液を５ｍＬ／ｋｇで経口投与した。剖検時には大腸の長さおよび重量等を評価し、炎症性腸炎の発症の指標とした。評価化合物の代わりに０．５（ｗ／ｖ）％ＴＧ溶液を５ｍＬ／ｋｇで経口投与した個体をコントロールとした。大腸長さおよび大腸重量は、無処置群の平均値を１００％としたときの相対値で表した。代表的な化合物のＤＳＳ誘発腸炎モデルでの抑制結果を表５に示す。なお、参考例として、評価化合物の代わりに、陽性対照薬であるサラゾスルファピリジンを経口投与した場合の値を示す。データは、平均値±標準誤差で表し、有意差検定は、ダネットのｔ検定を用い、ＴＧコントロール群に対してそれぞれＰ＜０．０５およびＰ＜０．０１で統計学的に有意な場合に、＊および＊＊で表中に記載した。
【表５】
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【産業上の利用可能性】  本発明のアニリン誘導体またはその塩は、キニノゲナーゼ活性阻害作用を有し、キニノゲナーゼの阻害が有効であると考えられる各種疾患（消化管疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、疼痛、浮腫性疾患、細胞増殖性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膵炎、喘息等）の予防または治療剤として有効である。
本願は日本で出願された特願２００４−１０７３６８を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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