(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004749640.tif 000069
［Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリールＳ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（Ｏ）ｙ（ｙは０、１または２である）、アリール−Ｃ（Ｏ）およびＨＥＴ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ１のアルキルおよびアルキル部分はＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、
アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４芳香１〜３環システムであり、
アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４員芳香環システムであり、
ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、またはＳＲ４により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキル、および［Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキルからなる群から選択させるメンバーであり、
あるいはまた、ＲａおよびＲｂは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であり、
Ｒ４は、Ｈ、および場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されたＣ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、
ｎは、０から６までの整数であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、上記アルキルおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、
Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、アリールまたはＨＥＴ（アリールおよびＨＥＴは前に記載したものである）である。］の化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項２】
式Ｉ’
【化２】
0004749640.tif 000070
［Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（Ｏ）ｙ（ｙは０、１または２である）、アリール−Ｃ（Ｏ）およびＨＥＴ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、
上記アルキルおよびアルキル部分は、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、
アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４芳香１〜３環システムであり、
アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４員芳香環システムであり、
ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ４により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルおよび［Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキルからなる群から選択させるメンバーであり、
あるいはまた、ＲａおよびＲｂは、組み合わさってＯ、ＳおよびＮＲ５から選択される、１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であり、
Ｒ４は、場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されたＨ、Ｃ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、
ｎは、０から６までの整数であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、上記アルキルおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、
Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＨまたはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換されている。］の化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ１がＨＥＴまたはアリールであり、
ＨＥＴはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４−アシルから選択される１〜２個の基によって場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環または環システムであり、
アリールがＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたフェニルおよびナフチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がオキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により場合によって置換された、ＨＥＴである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がオキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により置換された、ＨＥＴである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２個の基により場合によって置換された、ピリジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサチアゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、１，２−ジアゾリル、１，２，３−および１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−および１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−および１，２，５−チアジアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、チエニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群から選択されるＨＥＴである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がアリールであり、上記アリールはＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｃおよびＲｄがＨであり、ｎが０から３までの整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、［１−３個のハロ、ＯＲ４、またはＳＲ４により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキル、または［Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲａおよびＲｂのうちの１つがＨであり、もう一方がＣ１〜６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲａおよびＲｂのうちの１つがＨであり、もう一方がエチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＨまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、およびＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ６がＣ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、上記アルキル、アリールおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、ＨＥＴが１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換され、
Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、およびＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ６がアリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、上記アルキル、アリールおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、ＨＥＴが１〜２個のオキソ基、ならびにハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜３個の基により場合によって置換され、
Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換された、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＨＥＴまたはアリールであり、ＨＥＴがＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環または環システムであり、アリールがＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたフェニルおよびナフチルから選択され、
ＲｃおよびＲｄがＨであり、ｎが０〜３までの整数であり、
ＲａおよびＲｂがＨまたは［ハロ、ＯＲ４、ＳＲ４により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルまたは［Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキルであり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、およびＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ６がＣ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、上記アルキル、アリール、およびアルキル部分が、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、ＨＥＴが１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換され、
Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分が、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１〜６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
表１に基づく請求項１に記載の化合物、
【表１】
0004749640.tif 000071
0004749640.tif 000072
0004749640.tif 000073
0004749640.tif 000074
0004749640.tif 000075
0004749640.tif 000076
0004749640.tif 000077
0004749640.tif 000078
0004749640.tif 000079
0004749640.tif 000080
0004749640.tif 000081
0004749640.tif 000082
0004749640.tif 000083
0004749640.tif 000084
0004749640.tif 000085
0004749640.tif 000086
または薬剤として許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項１８】
哺乳類患者のカスペース−３仲介の疾患または状態の治療または予防する際に使用するための、請求項１または請求項３から１７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくは水和物。
【請求項１９】
哺乳類患者のカスペース−３仲介の疾患または状態の治療または予防する際に使用するための請求項２に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくは水和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
アポトーシスによる細胞の自己破壊は、多細胞生物の無欠性および恒常性を維持するために必要とされる基本的に重要な生物学的プロセスである。しかしながら不適切なアポトーシスは、ヒト疾患の最も難治性の高い多くの病因がその根底にある。ここ数年だけにおいても、アポトーシスによる細胞の自己破壊の高度に整えられているプロセスを仲介する、保存的な生化学的経路に関係がある多くの分子が同定されている。この経路の中心にはシステインプロテアーゼの１ファミリー「カスペース」があり、これらは哺乳類のインターロイキン−１β転換酵素（ＩＣＥ／カスペース−１）、および線虫Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおけるアポトーシスによる自己破壊に必要な遺伝子の産物ＣＥＤ−３と関係がある（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ他、１９９７、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ２２：２９９−３０６）。細胞の自己破壊におけるこれらのシステインプロテアーゼの役割は、重要な恒常性および修復プロセスを無力なものにすること、および重要な構造成分を切断することであり、死んだ細胞が系統的かつ整然と分解する結果となる。
【０００２】
これらのプロセスにおけるカスペースの主な重要性は、高分子およびペプチドベースの阻害剤（生体外および生体内でアポトーシスが起こるのを妨げる）および遺伝学的手法によって証明されている。したがって、不適切なアポトーシスが顕著であるか、または疾患の病因の一因となっている。カスペース活性の低下によるアポトーシスの阻害はヒト疾患の治療において有用なはずであり、したがってカスペース阻害剤は、心臓および大脳の虚血／再潅流障害（たとえば脳卒中）、移植中の脊髄の障害および器官のダメージ、敗血症、細菌性髄膜炎などの急性疾患、神経変性疾患（たとえばアルツハイマー病、ポリグルタミン繰り返し障害、ダウン症候群、脊髄筋組織萎縮、多発性硬化症）、免疫不全症候群（たとえばＨＩＶ）、糖尿病、脱毛症および加齢などの慢性疾患を含めた（これらだけには制限されないが）ヒト疾患の治療において有用なはずである。
【０００３】
これまでヒトの細胞中で１３のカスペースが同定されている。ヘテロニ量体活性酵素の大および小サブユニットが後につづくアミノ末端プロドメインを含む触媒的に不活性なプロエンザイムとして、これらはそれぞれ合成されている。
【０００４】
Ａｓｐ−Ｘ接合部における切断によって、サブユニットがプロエンザイムから切除される（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ他、１９９７、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ２２：２９９−３０６）。基質のＰ１位置中のＡｓｐに対するカスペースによる厳密な要件は、プロエンザイムの熟成を自触反応または他のカスペースのいずれかであり得るメカニズムと一致している。成熟カスペース１および３の三次元結晶構造は、大きなサブユニットが保存ペンタペプチドモチーフＱＡＣｘＧ中にある活性部位Ｃｙｓ残基およびテトラヒドラル転移状態のオキシアニオンを安定化させる残基を含む、触媒機構の主要な成分を含むことを示している（Ｗｉｌｓｏｎ他、１９９４、Ｎａｔｕｒｅ  ３７０：２７０−７５；Ｗａｌｋｅｒ他、１９９４、Ｃｅｌｌ  ７８：３４２−５２；Ｒｏｔｏｎｄａ他、１９９６、Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  ３：６１９−２５）。両サブユニットは、基質のＰ１Ａｓｐを安定化させる残基を与える一方、小さいサブユニットは基質特異性を指示する決定基の大部分、特に特異性を決定するＳ４サブサイトを形成する決定基を含んでいるようである。これらのプロテアーゼの１つの顕著な特徴は、基質のＰ１の位置のアスパラギン酸残基の絶対的要件である。基質のＰ１Ａｓｐのカルボキシレート側鎖は、カスペースのファミリーメンバーすべてに完全に保存されているカスペース１中の４残基（ｐ２０からのＡｒｇ１７９、Ｇｌｎ２３８、およびｐ１０からのＡｒｇ３４１、Ｓｅｒ３４７）によって結び付けられている。触媒反応は、Ｈｉｓ２３７およびＣｙｓ２８５（完全に保存されているＱＡＣｘＧペンタペプチド内に含まれている）から構成された触媒二量体、およびＧｌｙ２３８およびＣｙｓ２８５を含む「オキシアニオンホール」を含む典型的なシステインプロテアーゼ機構に関係している。しかしながら阻害剤は、活性部位Ｈｉｓ２３７によって安定化しているチオヘミアセタールのオキシアニオンを有する予期せぬ非転移状態立体構造（阻害剤設計の重要な考慮事項となる）中で結合する。
【０００５】
カスペースファミリーのメンバーを、それらの基質特異性に基づいて３つの官能性サブグループに分けることができ、それらは位置走査コンビナトリアル基質に関する手法によって定義されている。アポトーシスの主なエフェクター（カスペース−２、−３および−７ならびにＣ．ｅｌｅｇａｎｓのＣＥＤ−３を含むグル−プＩＩのカスペース）は、〔Ｐ４〕ＤＥｘＤ〔Ｐ１〕、多くのタンパク質の開裂部位において見られるアポトーシス中に開裂することが知られているモチーフ、に関して特異性を有している。一方、グル−プＩＩＩのカスペース（カスペース−６、−８、−９および−１０ならびにＣＴＬから誘導されるグランザイムＢ）の特異性は、グル−プＩＩ（エフェクター）のファミリーのメンバーを含む他のカスペースプロエンザイムの大サブユニットと小サブユニットの間の連結における活性部位に対応している〔Ｐ４〕（Ｉ，Ｖ，Ｌ）ＥｘＤ〔Ｐ１〕である。このことおよび他の証拠は、グル−プＩＩＩのカスペースは死のシグナルを増幅するタンパク質分解カスケード中でグル−プＩＩのカスペースの上流活性体として機能することを示している。グル−プＩのカスペース（カスペース−１、−４および−５）の役割はサイトカインの成熟を媒介しているようであるが、アポトーシスにおけるこれらガスパーゼの役割は、あるとしても、実証されていない。
【０００６】
基質Ｐ４−Ｐ１残基に対応するテトラペプチドは、カスペースによる特異的認識には充分であり、したがって、阻害剤の設計の基盤を形成する。Ｐ１  Ａｓｐに関する要件に加えて、特にＰ４残基が基質の認識および特異性に関して最も重要であるようである。たとえばカスペース−１はＰ４中のＴｙｒ（これはｐｒｏＩＬ−１β内のＹＶＨＤ開裂部位に対応している）などの疎水性残基を好み、一方カスペース−３（および他のグル−プＩＩの酵素）は陰イオン性Ａｓｐ残基（アポトーシス中にこれらの酵素によって開裂される、多くのポリペプチド内のＤＸＸＤ開裂部位に対応している）を好む。ペプチドアルデヒド、ニトリルおよびケトンは、これらのプロテアーゼの有力な可逆的阻害物質であり、一方、活性部位システインとチオメチルケトン付加物（たとえばペプチド（アシロキシ）メチルケトン）を形成する化合物は有力な不可逆的阻害物質である。たとえばテトラペプチドアルデヒドＡｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ（ｐｒｏＩＬ−１β内のＹＶＨＤカスペース−１の認識配列を模倣するように設計された）は、カスペース−１の非常に有力な阻害物質（Ｋｉ＜１ｎＭ）であるが、カスペース−３の有力な阻害物質ではない（Ｋｉ＝１２μＭ）（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ他、１９９２、Ｎａｔｕｒｅ３５６：７６８−７４）。対照的に、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯテトラペプチドアルデヒド（カスペース−３の認識部位を模倣するように設計された）はカスペース−３の非常に有力な阻害物質（Ｋｉ＜１ｎＭ）であるが、これらはカスペース−１の弱いしかし妥当な阻害物質である。これは、おそらく、この酵素のＳ４サブサイトのプロミスカスであることによるものであろう（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ他、１９９５、Ｎａｔｕｒｅ３７６：３７−４３）。
【０００７】
いくつかの性質が、薬剤設計の基本骨格としてのこれらペプチドを厄介なものにしている。これら阻害物質の低い代謝安定性と低い膜透過性に加え、遅い結合時間依存活性阻害（例えば、ｋｏｎガスパーゼ−１：Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ＝３．８×105Ｍ-1ｓ-1、ｋｏｎガスパーゼ−３：Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ＝１．３×１０５Ｍ-1ｓ-1）が、インビボ酵素活性を廃棄するのに必要と思われる早い阻害特性を妨げている。本発明では、ピラジオンコアを含む新規な一連の非ペプチドカスペース阻害物質の発見によって、これらの問題の解決策を記載する。
【０００８】
発明の概要
式Ｉ
【０００９】
【化３】
0004749640.tif 000002
【００１０】
［Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリールＳ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（Ｏ）ｙ（ｙは０、１または２である）、アリール−Ｃ（Ｏ）およびＨＥＴ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ１のアルキルおよびアルキル部分はＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、
アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４芳香１〜３環システムであり、
アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４員芳香環システムであり、
ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ４により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルおよび［Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキルからなる群から選択させるメンバーであり、
あるいはまた、ＲａおよびＲｂは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であり、
Ｒ４は、場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されたＨ、Ｃ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、
ｎは、０から６までの整数であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、上記アルキルおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、
Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、アリールまたはＨＥＴ（アリールおよびＨＥＴは前に記載したものである）である。］の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物を薬剤として許容される担体を組み合わせて含む薬剤組成物も含む。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉによって表される化合物または薬剤として許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物に関する。
【００１３】
【化４】
0004749640.tif 000003
【００１４】
［Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリールＳ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（Ｏ）ｙ（ｙは０、１または２である）、アリール−Ｃ（Ｏ）およびＨＥＴ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ１のアルキルおよびアルキル部分はＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、
アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４芳香１〜３環システムであり、
アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＨおよびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４員芳香環システムであり、
ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ４により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルおよび［Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキルからなる群から選択させるメンバーであり、
あるいはまた、ＲａおよびＲｂは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であり、
Ｒ４は、場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されたＨ、Ｃ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、
ｎは、０から６までの整数であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、上記アルキルおよびアルキル部分はＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、
Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分はハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基により場合によって置換され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル、アリールまたはＨＥＴ（アリールおよびＨＥＴは前に記載したものである）である。］の化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物。
【００１５】
より詳細には本発明は、式Ｉ’によって表される化合物、または薬剤として許容されるその塩、エステル、Ｎ−オキシドもしくは水和物に関する。
【００１６】
【化５】
0004749640.tif 000004
【００１７】
Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＨＥＴ、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキルＣ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｙ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｙ、ＨＥＴ−Ｓ（Ｏ）ｙ（ｙ＝０、１または２）、アリール−Ｃ（Ｏ）、およびＨＥＴ−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択され、
上記アルキルおよびアルキル部分は、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜２個のメンバーにより場合によって置換され、
アリールは、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ１〜６アルキル、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４芳香１〜３環システムであり、
アリール１は、１〜３個の環を有し、ＯＨ、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたＣ６〜１４員芳香環システムであり、、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、
ＲａおよびＲｂは独立に、Ｈ、アリール、［１−３個のハロ、ＯＲ４、ＳＲ４により場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルおよび［Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む］Ｃ５−７シクロアルキルからなる群から選択させるメンバーであり、
あるいはまた、ＲａおよびＲｂは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香炭素環式４〜７員環であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、アリールおよびアリール−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、場合によってハロおよびＣ１〜４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アシルであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールからなる群から選択されるメンバーであるか、あるいはまた、ＲｃおよびＲｄは組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される１つのヘテロ原子を場合によって含む非芳香３〜７員の炭素環式環であり、
ｎは０から６までの整数であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＲ６、Ｃ１〜６アルキルＯＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、上記アルキルおよびアルキル部分は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、
Ｒ７はＣ１〜８アルキル、アリールまたはＨＥＴであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＨ、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されている。
【００１８】
本発明は、薬剤として許容される担体と組み合わせた式Ｉの化合物を含む薬剤組成物も含む。
【００１９】
本発明は、心臓および大脳の虚血／再潅流障害（たとえば脳卒中）、Ｉ型糖尿病、免疫不全症候群症候群（ＡＩＤＳを含む）、脳および脊髄の外傷、移植中の器官のダメージ、脱毛症、敗血症、細菌性髄膜炎、加齢、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄筋組織萎縮、多発性硬化症および神経変性疾患を治療する方法も含み、この方法はこのような治療が必要な哺乳類の患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２０】
本明細書において使用されるアルキルは、他に指定がない限り、１〜１２個の炭素原子を含む線状、枝分かれ、または環式構造およびこれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−バイシクロ〔４．４．０〕デシルなどがある。
【００２１】
アルキルカルボニルは式−Ｃ（Ｏ）−アルキルを有する基を意味し、アルキルは前述のように定義される。
【００２２】
アルキルスルフォニルは式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを有する基を意味し、アルキルは前述のように定義される。
【００２３】
フルオロアルキルは、１から１０の炭素原子の、一つまたはそれ以上の水素がフッ素により置換されている（ただし６個を超えない）、線状、枝分かれまたは環式アルキル基、またはこれらの組み合わせを意味する。この例には−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２ＣＦ３などがある。
【００２４】
アルコキシは、直線、枝分かれまたは環式の形状である炭素原子が１〜１０個のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
【００２５】
アルコキシカルボニルは式−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを有する基であり、アルコキシは前述のように定義される。
【００２６】
アルキルチオは、直線、枝分かれまたは環式の形状である炭素原子が１〜１０個のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例にはメチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどがある。例示するとプロピルチオ基は−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００２７】
アリールは、６〜１４個の炭素原子を含む１〜３環芳香基である。この例にはフェニル、ナフチル、フェナンスレニルなどがある。環システムとは１つの環、および縮合されている２〜４個の環のことである。
【００２８】
ＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基によって場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムである。したがってＨＥＴは、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルを含む。
【００２９】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、環システム中に４つまでのヘテロ原子が存在しているヘテロ芳香５〜１５員基である。たとえばピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンジミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、イソエクサゾリル、オクサゾリル、クマリニル、ベンゾクマリニルなどがある。
【００３０】
ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
Ｎ−オキシドとは、ＨＥＴ中のＮ原子の酸化物のことである。
【００３１】
本明細書のために、以下の略語は以下に示す意味を有する。
【００３２】
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＢＯＣ＝ｔ−ブルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンゾオキシ
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＢＡＬ＝水酸化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸、テトラナトリウム塩水和物
ＥＳＩ＝電気スプレーイオン化
ＦＡＢ＝高速原子ボンバードメント
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析
ＩＣＩ＝モノ塩化ヨウ素
ＩＢＣＦ＝クロロギ酸イソブチル
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ＝メタクロロペル安息香酸
Ｍｓ＝メタンスルフォニル＝メシル
ＭｓＯ＝メタンスルフォネート＝メシレート
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルフォネート
ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルフォネート＝トリフレート
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
アルキル基の略語は以下の通りである。
【００３３】
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝二級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝三級ブチル
【００３４】
特に関心が持たれる化合物の１つのサブグループは、
Ｒ１がＨＥＴまたはアリールであり、
ＨＥＴがＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、
上記アリールは、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたフェニルおよびナフチルから選択され、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
さらにより詳細には、関心が持たれる化合物のサブグループは、
Ｒ１がオキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により場合によって置換されたＨＥＴであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関する。
【００３６】
さらにより詳細には、関心が持たれる化合物のサブグループは、
Ｒ１がオキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により置換されているＨＥＴであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
さらに詳細には、関心が持たれる化合物のサブグループは、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される１〜２個の基により場合によって置換されたピリジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサチアゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、１，２−ジアゾリル、１，２，３−および１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−および１，２，５−オキサジアゾル、１，２，４−および１，２，５−チアジアゾール、テトラゾリル、イソキサゾリル、チエニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルからなる群から選択されるＨＥＴであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関する。
【００３８】
特に関心が持たれる化合物の他のグループは、
Ｒ１がアリールであり、このアリールは、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されたフェニルであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関するものである。
【００３９】
特に関心が持たれる化合物の他のグループは、、
ＲｃおよびＲｄがＨであり、ｎは０〜３までの整数である。詳細には、（ＲｃＲｄ）ｎはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【００４０】
特に関心が持たれる化合物の他のグループは、
ＲａおよびＲｂがＨまたはＣ１−６アルキルであり、上記Ｃ１−６アルキルはハロ、ＯＲ４、ＳＲ４またはＣ５−７シクロアルキルにより場合により置換されていて、上記Ｃ５−７シクロアルキルはＯ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含み、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関する。
【００４１】
より詳細には、ＲａおよびＲｂの１つがＨであり、もう一方がＣ１〜６アルキルであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする。
【００４２】
さらに詳細には、ＲａおよびＲｂの１つがＨであり、もう一方がエチルであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする。
【００４３】
特に関心が持たれる化合物の他のグループは、
Ｒ２がＨまたはハロであり、化合物のこのサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関するものである。
【００４４】
特に関心が持たれる化合物の他のグループは、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６およびＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ６がＣ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、上記アルキル、上記アリールならびにアルキル基およびアルキル部分は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、ＨＥＴは１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換され、
Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＨまたはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、上記アルキルおよびアルキル部分は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基によって場合により置換されていて、このサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関するものである。
【００４５】
より詳細には、特に関心が持たれる化合物の１つのグループは、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、およびＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ６がアリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、上記アルキル、上記アリール、ならびにアルキル基およびアルキル部分は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換されていて、ＨＥＴが１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキルから選択される１〜３個の基によって場合によって置換されていて、
Ｒ８およびＲ９が独立にＨ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９がこれらが結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基により場合によって置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基によって場合によって置換されていて、このサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関するものである。
【００４６】
特に関心が持たれる化合物の他のサブグループは、
Ｒ１０がＨ、Ｃ１〜８アルキルまたはアリールである。このサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に記載されたものとする、
式Ｉの化合物に関するものである。
【００４７】
より詳細には、特に関心が持たれる化合物のサブグループは、
Ｒ１０がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択され、このサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に記載されたものとする、
式Ｉの化合物に関するものである。
【００４８】
特に関心が持たれる化合物の他のサブグループは、
ｎが１〜６である、式Ｉの化合物に関する。より詳細には、特に関心が持たれるサブグループは、ｎが１〜３であり、このサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に記載されたものとする、
式Ｉの化合物に関するものである。
【００４９】
特に関心が持たれる化合物の１つのサブグループは、
Ｒ１がＨＥＴまたはアリールであり、ＨＥＴはＯ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、オキソ、ハロ、Ｃ１〜４アルキルＣ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アシルから選択される１〜２個の基により場合によって置換された５〜１５員の芳香、部分芳香または非芳香環システムであり、上記アリールは、ＯＨ、アリール１、ＨＥＴ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、およびＣ１〜４−アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換された、フェニルおよびナフチルから選択され、
ＲｃおよびＲｄがＨであり、ｎが０〜３までの整数であり、
ＲａおよびＲｂがＨまたは［ハロ、ＯＲ４、ＳＲ４または（Ｏ、ＳおよびＮＲ５から選択される一つのヘテロ原子を場合によって含む）Ｃ５−７シクロアルキルにより場合により置換されている］Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳＲ６、およびＣ１〜６アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ６がＣ１〜６アルキル、アリール、ＨＥＴまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、上記アルキル、アリール、ならびにアルキル基およびアルキル部分は、ＯＨ、ハロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３、およびＣ１〜４アシルからなる群から選択される１〜３個のメンバーにより場合によって置換され、ＨＥＴは、１〜２個のオキソ基、ならびにハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３およびＣ１〜４アシルから選択される１〜３個の基により場合によって置換され、
Ｒ８およびＲ９が独立に、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、アリール、ＨＥＴ、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）０〜２、アリール−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＯＨまたはＣ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９がこれらに結合している窒素原子と組み合わさって、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基、ならびにＣ１〜６アルキル、ＨＥＴ、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２から選択される１〜３個の基によって場合により置換された３〜１０員の環システムであり、
上記アルキルおよびアルキル部分は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルおよびアリール１から選択される１〜３個の基によって場合によって置換され、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜８アルキル、またはアリールであり、このサブセットでは、その他の変化因子はすべて前に定義されたものとする、
式Ｉの化合物に関するものである。
【００５０】
式Ｉの化合物の代表的な例は、以下の表１において見られる。
【００５１】
【表２】
0004749640.tif 000005
0004749640.tif 000006
0004749640.tif 000007
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0004749640.tif 000022
【００５２】
ここに、特に表１に記載された化合物は、純粋な形態およびこれらの混合物での、塩、エナンチオマー、エステル、Ｎ−オキシドおよび水和物を含むことが意図される。以下にキラル構造が示されているが、示されているもの以外のエナンチオマーに合成スキームにおいて置き換えることにより、またはエナンチオマーの混合物に合成スキームにおいて置き換えることにより、別の異性体またはラセミ混合物を得ることができる。したがって、このようなすべての異性体および混合物が本発明に含まれる。
【００５３】
他の実施形態において、この発明は、カスペース−３介在疾患または状態の治療および予防を必要とする患者における上記カスパース−３介在疾患または状態の治療および予防の、上記カスペース−３介在疾患または状態を治療または予防するのに有効な量の式Iの化合物を上記患者に投与することを含む方法を包含する。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は、心臓および大脳の虚血／再潅流障害（たとえば脳卒中）、Ｉ型糖尿病、免疫不全症候群（ＡＩＤＳを含む）、脳および脊髄の外傷、移植中の器官のダメージ、敗血症、細菌性髄膜炎、脱毛症、加齢、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄筋組織萎縮、多発性硬化症および神経変性疾患の治療の、このような治療を必要とする哺乳類患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を包含する。
【００５５】
他の実施形態では、本発明は、下記急性疾患の治療を必要とする哺乳類患者における心臓および大脳の虚血／再潅流障害（たとえば脳卒中）、敗血症、細菌性髄膜炎、移植中の脊髄の障害および器官のダメージを含む急性疾患の治療のための、上記患者に上記急性疾患を治療するのに有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を包含する。
【００５６】
他の実施形態では、本発明は、下記慢性疾患の治療を必要とする哺乳類患者における神経変性疾患（たとえばアルツハイマー病、ポリグルタミン繰り返し障害、ダウン症候群、脊髄筋組織萎縮、多発性硬化症）、免疫不全症候群（たとえばＨＩＶ）、糖尿病、脱毛症および加齢を含む慢性疾患の治療の、患者に上記慢性疾患を治療するのに有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を包含する。
【００５７】
他の実施形態では、本発明は、下記カスペース−３仲介疾患の治療を必要とする哺乳類患者におけるカスペース−３仲介疾患の治療の、上記患者に上記カスペース−３仲介疾患を治療するのに有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。
【００５８】
詳細には、これらの化合物は、哺乳類特にヒトにおいて、以下の疾患を（これらだけには限られないが）治療、予防または和らげるために好ましく有用である。
【００５９】
大脳の虚血／再潅流障害（たとえば脳卒中）
Ｉ型糖尿病
免疫不全症候群（ＡＩＤＳを含む）
脳および脊髄の外傷
移植中の器官のダメージ
脱毛症
加齢
敗血症
細菌性髄膜炎
パーキンソン病
アルツハイマー病
ダウン症候群
脊髄筋組織萎縮
多発性硬化症
神経変性疾患
【００６０】
このような治療または予防を必要とする哺乳類患者に、疾患または状態を治療または予防するのに有効量の本明細書に記載の化合物を投与する。
【００６１】
記載された化合物は典型的には非対称中心を含んでいて、したがってジアステレオマーおよび光学異性体が生じる可能性がある。本発明は、このような考えられるジアステレオマーおよびそのラセミ体および分離しエナンチオマーとして純粋な形態ならびに薬剤として許容されるその塩を含むことを意味する。
【００６２】
本発明の薬剤組成物は、薬剤として許容される担体と組み合わせた、活性成分として式Ｉの化合物または薬剤として許容されるその塩、および場合によって他の治療成分を含む。「薬剤として許容される塩」という語は、無機塩基および有機塩基を含む、薬剤として許容される塩基から調製される塩のことである。無機塩基から誘導される代表的な塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。薬剤として許容される有機塩基から誘導される代表的な塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコースアミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、セオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第一、第二および第三アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂がある。
【００６３】
本発明の化合物が塩基性であるとき、無機および有機酸を含む薬剤として許容される非毒性の酸から塩を調製することができる。このような酸の例には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ニトロ酸、パモ酸、パントラン酸、リン酸、コハク酸、スルホン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、スルホン酸および酒石酸が特に好ましい。
【００６４】
以下に続く治療の方法の考察において、式Ｉの化合物の言及は薬剤として許容される塩をも含むことを意味する。
【００６５】
式Ｉの化合物は、カスペース−３を阻害するその能力のために、アポトーシスの分野における有用なリサーチツールとなる。
【００６６】
当然ながら、式Ｉの化合物の治療用量の大小は、治療されるべき状態の重篤度の性質、式Ｉの個々の化合物およびその投与の経路、および臨床家の判断によって変化しよう。これは個々の患者の年齢、体重および応答に従っても変化しよう。活性成分の有効量は、このように、すべての基準を考慮し、使用が患者のために最良であるとの判断の後に、臨床医により決定される。代表的な用量は、０．００１ｍｐｋ／ｄ〜約１００ｍｐｋ／ｄの範囲であろう。
【００６７】
許容できる眼科用配合物中の式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％の溶液または懸濁液を含む、眼に関する投与のために眼科用製剤を使用することができる。
【００６８】
本発明の化合物の有効用量を提供するために、いずれの適切な投与経路も使用することができる。たとえば経口投与、非経口投与および局所投与を使用することができる。投与剤形には錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリ−ム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【００６９】
これらの組成物には経口用、非経口用および眼科用（眼に関して）に適した組成物がある。これら組成物は、単位剤形で好都合に提供することができ、製薬の分野でよく知られているいかなる方法によっても調製することができる。
【００７０】
実際の使用では式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、十分に混合された混合物の状態で有効成分として、医薬担体と組み合わせることができる。担体は、投与において望ましい製剤に応じて、非常に多様な形態とすることができる。経口製剤用の組成物を製造する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、アルコール類、油類、香味剤、保存剤、着色剤など、あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体のような有用な医薬媒体を用いることができ、固体経口製剤の方が液体製剤より好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も遊離な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、標準的な水系または非水系法によって錠剤を被覆することができる。
【００７１】
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの個別単位として、粉剤もしくは粒剤として、あるいは水系液体、非水系液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供することができる。そのような組成物はいなかる製薬方法によっても製造することができるが、いずれの方法にも、１以上の必要な成分を構成する担体を有効成分に加える段階がある。一般に、組成物は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次に必要に応じて生成物を所望の形に成形することで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮もしくは成形することで製造することができる。圧縮錠は、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉剤もしくは粒剤などの自由に流動する形の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。例えば各用量単位は、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１．０ｇを含むことができる。
【００７２】
合成の方法
本発明の化合物は、以下に概略を示し、後述の実施例部分において明瞭に説明された手順を用いて、簡便に製造される。
【００７３】
【化６】
0004749640.tif 000023
スキーム１に示すように、ブロモメチルケトン１を調製する。Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−第三ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ）（２）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）とイソブチルクロロギ酸（ＩＢＣＦ）と反応させ、次に反応混合物を過剰のジアゾメタンで処理することによってジアゾメチルケトン中間体３が生じる。この中間体をＡｃＯＨと４５％水性臭化水素酸（ＨＢｒ）が１：１の混合物にｉｎ  ｓｉｔｕで暴露させて、白い粉末として化合物２を得る。
【００７４】
スキーム２に従ってセミカルバジド樹脂Ａを調製する。化合物４（Ｗｅｂｂ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４、３１５６（１９９２））を、ジクロロメタン中でＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの存在下で市販のアミノＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂で処理し、次にジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でＢｏｃ基を取り除くことによって樹脂Ａを得た。
【００７５】
【化７】
0004749640.tif 000024
硫化物Ｐ１’側鎖、Ｐ１’カルボキシレート側鎖およびフェノキシド側鎖を取り込んでいる一般構造Ｉａである化合物の固相合成の一般的な手順をスキーム３に示す。
【００７６】
ブロモメチルケトン１をＴＨＦ中においてＡｃＯＨの存在下で樹脂Ａと一晩混合して、樹脂Ｂを供給する。適切な塩基の存在下での適切な求核剤による求核置換反応、次にＤＭＦ中でのピペリジンを使用するＦｍｏｃ保護基の保護除去によって図示するように樹脂Ｃを得る。活性剤としてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート、塩基としてＤＩＥＡを使用することによって、最初に樹脂Ｃを一般構造ＩＩのピラジノン酸と反応させて、その結果生じる樹脂をＴＦＡと水のカクテル（９／１、ｖ／ｖ）で処理してＲＸＣＨ２がＲ３である最終生成物Ｉａを供給する。
【００７７】
【化８】
0004749640.tif 000025
Ｐ１’アミノ、Ｐ１’カルボキシレート、Ｐ１’スルフィドまたはＰ１’フェノキシドを含む、ピラジノンの誘導体Ｉｂの液相合成の一般的なスキームをスキーム４に示す。
【００７８】
【化９】
0004749640.tif 000026
最初に適切なピラジノン酸ＩＩを、ＤＭＦ中でＨＡＴＵ／ＤＩＥＡの存在下でβ−ｔブチルアスパラギン酸メチルエステルヒドロクロライド（５）と反応させて、構造体６を得る。次いで６をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中においてＬｉＯＨを用いて注意深く加水分解し酸性化する。その結果生じる酸をＴＨＦ中においてＮＭＭの存在下でＩＢＣＦと反応させ、混合した無水物をエーテル／ＴＨＦ中においてｉｎ  ｓｉｔｕでジアゾメタンと反応させる。ジアゾの中間体を４５％ＨＢｒ／ＡｃＯＨが１：１（ｖ／ｖ）の混合物を用いて直接処理し、ブロモメチルケトン７を得る。最初に適切な塩基の存在下で適切な求核剤、次いでジクロロメタン中のＴＦＡの溶液と反応させることによって、Ｒ’ＸＣＨ２がＲ３である最終生成物Ｉｂに７を加工する。
【００７９】
代替方法としてスキーム５に示すように、６をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中においてＬｉＯＨを用いて注意深く加水分解し酸性化する。その結果生じる酸をＴＨＦ中においてＮＭＭの存在下でＩＢＣＦと反応させ、混合した無水物をＮａＢＨ４を用いて還元して、対応するアルコールを得る。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎの酸化条件下でこれを酸化して、一般構造Ｉｃのアルデヒドを得る。Ｉｃを適切な有機金属試薬Ｒ”Ｍと反応させ次に酸化することによって、Ｒ”がＲ３である一般構造Ｉｄのケトンを得る。
【００８０】
【化１０】
0004749640.tif 000027
【００８１】
ピラジノンコア構造ＩＩを作成するための一般的なプロトコルをスキーム６に示す。
【００８２】
【化１１】
0004749640.tif 000028
Ｒ１１がベンジル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは他の適切な保護基である適切なアミノエステルＰ−１を、最初にジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下で塩化エチルオキサルと反応させて、生成物Ｐ−２を得る。Ｐ−２を適切なアミノアルコールＰ−８（Ｒ２は水素またはアルキル）と反応させることによってアルコールＰ−３が生成し、これを対応するケトンＰ−４に酸化させる。酢酸中において約１１０度で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）を用いてＰ−４を処理することによって、環化生成物Ｐ−５を供給し、これをオキシ臭化リン酸（ＰＯＢｒ３）と反応させて、対応する臭化物Ｐ−６を得る。
【００８３】
臭化物Ｐ−６をエタノール中で還流温度で適切なアミンＲ１−（ＣＲｃＲｄ）ｎ−ＮＨ２と反応させることによってエステルＰ−７を得て、これを加水分解して所望の酸ＩＩを得る。ｎが０のとき、この反応では水素化物塩基などの塩基の存在が必要とされる可能性がある。
【００８４】
製造実施例１
２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−エチルアミン（２３）
【００８５】
【化１２】
0004749640.tif 000029
ステップ１．コハク酸モノ−メチルエステル（５．２８ｇ）、ＤＭＡＰ（４．８８ｇ）、メチルアミドキシン（１．１当量）およびＥＤＣＩ（１．２当量）のＤＭＥ中混合物を３日間９５〜１００℃に加熱し、室温に冷却した。次いで混合物を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌの間で分画し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィによって残渣を精製し、無色の油として化合物２０（４．２ｇ）を得た。
【００８６】
【化１３】
0004749640.tif 000030
【００８７】
メチルエステル２０を以下のように加水分解した。エタノール（１００ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中２０（４．２ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２．３ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌し次いで１ＮのＨＣｌを用いて酸性化した。混合物全体を真空中で約１５ｍＬに濃縮し、次いで酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。抽出物を１つにし、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。エーテル／ヘキサンから残渣を沈殿させて、白い粉末として酸２１（３．６ｇ）を得た。
【００８８】
【化１４】
0004749640.tif 000031
【００８９】
酸２１（５００ｍｇ）のｔ−ブチルアルコール溶液にジフェニルフォスホラスアジド（０．７６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９４ｍＬ）を加え、混合物を加熱して一晩還流し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製した。ジクロロメタン中での５％（ｖ）メタノールを用いた溶出によって、所望の生成物２２を生成した。
【００９０】
【化１５】
0004749640.tif 000032
次いでこの化合物を、ジクロロメタン中で１時間３０％（ｖ）で処理し濃縮して、アミン２３のＴＦＡ塩（４００ｍｇ）を得た。
【００９１】
【化１６】
0004749640.tif 000033
最初にこの塩をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−９６（登録商標）で処理してトリフルオロ酢酸を取り除き、次いで記載の最終化合物に加工した。
【００９２】
臭化物１３と反応させるために使用されるアミンのいくつかの他の非制限的な例（式ＩにおいてはＲ１で表される）を表２に記載する。これらのアミンは商業上の関係筋から購入することができ、または通常の方法を使用して調製することもできる。
【００９３】
【表３】
0004749640.tif 000034
【００９４】
実施例１
（３Ｓ）−５−（ベンジルスルファニル）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛〔（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル〕アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピラジニル）ブタノイル〕アミノ｝−４−オキソペンタン酸
【００９５】
【化１７】
0004749640.tif 000035
ステップ１：ｔ−ブチル（３Ｓ）−５−ブロモ−３−〔（９Ｈ−９−フルオレニルメトキシ）カルボニル〕アミノ−４−オキソ−ペンタノエート（１）
【００９６】
【化１８】
0004749640.tif 000036
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−第三ブチルエステル（２１．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のマイナス７８℃の３００ｍＬＴＨＦ中溶液にＮＭＭ（７．９ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）、次いでＩＢＣＦ（８．６ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。マイナス７８℃で３０分間撹拌した後に、１５分かけてこの混合物をマイナス１５℃に温めた。次いでこの混合物に、１０分間隔で２回、エーテルにジアゾメタンを溶かした溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）を撹拌しつつ加えた。混合物を０℃に温め、これにジアゾメタン溶液をもう６０ｍＬ加えた。次いでこの溶液を室温まで温め１０分間撹拌し、再び０℃に冷却しＨＢｒの溶液（４８％水性）／ＡｃＯＨ（１／１、ｖ／ｖ、１００ｍＬ）を用いて５分間処理し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて溶出することによって、白い粉末として所望の生成物を得た（２０ｇ、収率８１％）。
【００９７】
【化１９】
0004749640.tif 000037
【００９８】
ステップ２：樹脂Ａの調製
アミノＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、３０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、酸４（１４．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．７７ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８．６ｇ、５６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）中懸濁液を、環状振とう器上で１９０ｒｐｍで一晩振とうした。混合物を濾過し、残りの樹脂をＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタンおよびメタノールで順次洗浄し、真空下で乾燥させた。次いで樹脂をＴＦＡ／ジクロロメタン（１：２、３００ｍＬ）溶液に懸濁させ、環状振とう器上で２時間振とうさせた。懸濁液を濾過し、ジクロロメタン（５×）およびメタノール（５×）で洗浄し、次いで真空下で一晩乾燥させて樹脂Ａ（４０．５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
【００９９】
ステップ３：ケトン１の樹脂Ａへの負荷
ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の存在下ケトン１（４．５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）および樹脂Ａ（８．８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中懸濁液を、環状振とう器上で２００ｒｐｍで一晩振とうした。懸濁液を濾過し、残りの樹脂をＴＨＦ、ジクロロメタン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。高真空下での乾燥によって樹脂Ｂ（１１．７ｇ）を得た。
【０１００】
ステップ４：樹脂Ｄの調製
【０１０１】
【化２０】
0004749640.tif 000038
フリット貯槽中のＤＭＦ（６ｍＬ）中樹脂Ｂ（１．６ｇ）の懸濁液に、ベンジルメルカプタン（５．５ｍＬ、１Ｍ  ｉｎ  ＤＭＦ）およびＤＩＥＡの溶液を加え、混合物をｄｉｓｃ（Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ（登録商標））上で３時間回転させ濾過した。次いでＤＭＦ中に２０％のピペリジンが溶けている溶液に２０分間暴露し、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタンおよびメタノールで順次洗浄し、高真空下で乾燥させて樹脂Ｄを得た。
【０１０２】
ステップ５：酸８の調製
Ａ）化合物９の調製：ジクロロメタン中エチル（Ｓ）−２−アミノブチレートヒドロクロライド（８．３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリエチルアミン（１５ｍＬ）を加え、この混合物をマイナス２０℃まで冷却した。この混合物に塩化エチルオキサリル（５．８ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を３０分間１滴ずつ加え、懸濁液を室温までゆっくりと温め５時間さらに撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を水（２×）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ濾過した。この濾過物を真空中で濃縮して、黄色い油として生成物９（１１．６ｇ）を得た。
【０１０３】
【化２１】
0004749640.tif 000039
【０１０４】
【化２２】
0004749640.tif 000040
Ｂ）アセチル１０の調製：化合物９（１０８．５ｇ、４７０ｍｍｏｌ）およびアミノアセタルアルデヒドジメチルアセタル（５４ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中溶液を３時間かけて６０℃に加熱し、この溶液にヘキサンを加えた。この混合物を室温に冷却し、真空濾過によって白い固体を回収した。高真空下での乾燥によって白い粉末としてアセチル１０（１１０ｇ）を得た。
【０１０５】
【化２３】
0004749640.tif 000041
【０１０６】
Ｃ）アルデヒド１１の調製：アセタール１０中に溶かした溶液を加熱して、３時間還流し室温に冷却した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。抽出物を１つにし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化によって、粗生成物を精製した。薄い黄色の固体としてアルデヒド１１の２つの収穫物（４７ｇ）を得た。
【０１０７】
【化２４】
0004749640.tif 000042
【０１０８】
Ｄ）化合物１２の調製：アルデヒド１１（３５ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の酢酸（８８ｍＬ）中溶液にＴＦＡＡ（２２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間１１０℃に加熱し室温に冷却した。真空中で黒い混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製した。ジクロロメタン中５％メタノールを用いて溶出することによって、黒色濃厚溶液として化合物１２（３２ｇ）が供給された。
【０１０９】
【化２５】
0004749640.tif 000043
【０１１０】
Ｅ）臭化物１３の調製：化合物１２（３０ｇ、１３２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液にオキシ臭化リン酸（４２ｇ）を加え、この混合物を一晩６０℃に加熱し０℃に冷却した。この黒い混合物に固体状のリン酸水素ナトリウムおよび水を加え、激しく撹拌した。固体がすべて溶解した後に、ガスの放出が止まるまで、その溶液を飽和重炭酸ナトリウムの溶液を用いてさらに処理した。次いでジクロロメタン（３×）を用いて混合物を抽出した。抽出物を１つにし、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによって残渣を精製した。ヘキサン中酢酸エチル５０％（ｖ）を用いて溶出することによって、薄い黄色の粘性油として臭化物１３（２２．５ｇ）を得た。
【０１１１】
【化２６】
0004749640.tif 000044
【０１１２】
Ｆ）酸８の調製：臭化物１３（３．５ｇ）および３−アミノメチル−４−メチルフラザン（２．７４ｇ）のエタノール中溶液を加熱し一晩かけて還流し室温に冷却した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製した。酢酸エチル／ヘキサン（２：１  ｖ／ｖ）を用いて溶出することによって、所望の生成物１４（２．７５ｇ）を得た。
【０１１３】
【化２７】
0004749640.tif 000045
１４のエチルエステルを以下のように加水分解した。ＭｅＯＨ中エステル１４（２．７５ｇ）の溶液に、０℃において１Ｎ  ＬｉＯＨの水（８．６ｍＬ）を加え、その溶液を一晩撹拌し濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ濾過した。真空中で濃縮することによって、薄い黄色の固体として酸８（２．６ｇ）を得た。
【０１１４】
【化２８】
0004749640.tif 000046
【０１１５】
ステップ６．標題化合物
フリット貯槽中のＤＭＦ中樹脂Ｄ（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁液に、酸８（４２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３９μＬ）を加え、混合物をＧｌａｓ−Ｃｏｌ（登録商標）ロータ上３時間で回転させ、濾過した。残りの樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、ＴＦＡおよび水（９：１  ｖ／ｖ）からなるカクテルで次いで１時間処理した。混合物を濾過し、濾過物を回収した。次いで残りの樹脂をジクロロメタンおよびアセトニトリル洗浄した。濾過物と洗浄用溶液を１つにし、真空中で濃縮しエーテルを用いて粉末にして、白い粉末状の固体として標題化合物を得た。
【０１１６】
【化２９】
0004749640.tif 000047
【０１１７】
実施例２
（３Ｓ）−５−（ベンジルスルファニル）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛〔３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−プロパン−１−イル〕アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピラジニル）ブタノイル〕アミノ｝−４−オキソペンタン酸
【０１１８】
【化３０】
0004749640.tif 000048
ステップ１：３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−プロピルアミン（１５）の調製
【０１１９】
【化３１】
0004749640.tif 000049
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル酸（４ｇ）のＤＭＥ中溶液にＥＤＣＩ（５．７ｇ）、ＤＭＡＰ（０．４８ｇ）およびメチルアミドキシン（１．４５ｇ）を加え、３日間８０℃に加熱し室温に冷却した。濃縮の後に、フラッシュクロマトグラフィによって混合物を精製した。ジクロロメタン中４％メタノールを用いた溶出によって、所望の化合物１６（１．１ｇ）を得た。
【０１２０】
【化３２】
0004749640.tif 000050
ジクロロメタン中でＴＦＡによって１６内のＢｏｃ基を保護除去した。次いで１６（１．１ｇ）をＴＦＡ／ジクロロメタン（１／１、ｖ／ｖ）で５時間撹拌し濃縮した。次いでこの混合物に水性Ｎａ２ＣＯ３を加え、減圧下で揮発性物質を取り除き、固体残留物をエタノールで処理し次いで濾過した。濾過物を濃縮して、無色の油として所望のアミン１５（０．６ｇ）を得た。
【０１２１】
【化３３】
0004749640.tif 000051
【０１２２】
ステップ２：化合物１７の調製
【０１２３】
【化３４】
0004749640.tif 000052
アミン１５（３４０ｍｇ）および臭化物１３（１７４ｍｇ）のエタノール中溶液を加熱して一晩還流し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、酢酸エチル（２×）を用いて水性層を抽出した。有機層を１つにし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製した。ヘキサン中５０〜８０％（ｖ）酢酸エチルを用いた溶出によって、無色の液体として所望の生成物１７（７４ｍｇ）を得た。
【０１２４】
【化３５】
0004749640.tif 000053
【０１２５】
エチルエステル１７（７４ｍｇ）中のＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ一水和物（１１ｍｇ）を加え、この混合物を一晩室温で撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化させた。混合物を濃縮して乾燥状態にし、このようにして得られた白い固体を以下の転換用に直接使用した。
【０１２６】
ステップ３．標題化合物
フリット貯槽中のＤＭＦに樹脂Ｄ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁液に、上で得られた酸（３５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１７μＬ）を加え、混合物を室温で３時間回転させ、濾過した。樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＴＨＦ（３×）、ＭｅＯＨ、酢酸エチル（３×）およびエーテル（３×）で順次洗浄し、次いでＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９／１、ｖ／ｖ）のカクテルで１．５時間かけて処理し、濾過した。濾過物を回収し、樹脂をジクロロメタンおよびアセトニトリルで洗浄した。その濾過物および洗浄用溶液を１つにし濃縮した。エーテルを用いて残留物を粉砕して、薄い黄色の固体として標題化合物（１９ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（＋ＡＰＣＩ）：５５５．４（Ｍ＋１）＋。
【０１２７】
実施例３
（３Ｓ）−５−（ベンジルスルファニル）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛〔２−オキソ−ピロリジン１−イル）−プロパン−１−イル〕アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピラジニル）ブタノイル〕アミノ｝−４−オキソペンタン酸
【０１２８】
【化３６】
0004749640.tif 000054
ステップ１：酸１９の調製
【０１２９】
【化３７】
0004749640.tif 000055
臭化物１３（１００ｍｇ）および１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１１３ｍｇ）のエタノール中溶液を、加熱して一晩還流し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製した。ジクロロメタン中メタノール２０％（ｖ）を用いた溶出によって、所望の生成物１８（１１３ｍｇ）を得た。
【０１３０】
【化３８】
0004749640.tif 000056
【０１３１】
１８（１１３ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ一水和物（１６ｍｇ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化させた。混合物を乾燥状態に濃縮して酸１９を供給し、さらに精製することなくこれを直接使用した。
【０１３２】
ステップ２．標題化合物
フリット貯槽中のＤＭＦ中樹脂Ｄ（１１４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁液に、上で得られた酸１９（６０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２８μＬ）を加え、混合物を室温で２時間回転させ、濾過した。樹脂をＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）、ＴＨＦ（３×）、ＭｅＯＨ、酢酸エチル（３×）およびエーテル（３×）で順次洗浄し、次いでＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９／１、ｖ／ｖ）のカクテルで１時間かけて処理し、濾過した。濾過物を回収し、樹脂をジクロロメタンおよびアセトニトリルで洗浄した。その濾過物および洗浄用溶液を１つにし濃縮した。エーテルを用いて残留物を粉砕して、薄い黄色の固体として標題化合物（３５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（−ＡＰＣＩ）：５５６．４（Ｍ−１）−。
【０１３３】
同様の方法で、表１の化合物２、５〜１０および１８〜２８を合成した。対応するアミンを臭化物１３と反応させ、それに従って個々の反応生成物を加工して表１の化合物を得た。
【０１３４】
実施例４
（３Ｓ）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛〔（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル〕アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピラジニル）ブタノイル〕アミノ｝−４−オキソ−５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロリルペンタン酸
【０１３５】
【化３９】
0004749640.tif 000057
以下のスキームに従って標題化合物を合成した。
【０１３６】
【化４０】
0004749640.tif 000058
ステップ１：酸２６の調製
ＤＭＦ中ピラジノン酸８（１．０７ｇ）の溶液にβ−ｔ−ブチルアスパラギン酸メチルエステルヒドロクロライド（２４）（０．９６ｇ）、ＨＡＴＵ（１．５３ｇ）およびＤＩＥＡ（１．６ｍＬ）を順次に加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。次いで混合物を水およびジエチルエーテルで希釈し、有機層を分離した。エーテル（３×）を用いて水性層を抽出し、有機層と有機抽出物を１つにし、水（２×）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した。真空下で濾過物を濃縮して、所望のエステル２５（１．６ｇ）を得た。
【０１３７】
【化４１】
0004749640.tif 000059
メチルエステル２５を以下のように加水分解した。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中エステル２５（１．６ｇ）の溶液に１Ｎの水性ＬｉＯＨ（３．４ｍＬ）を室温で加え、混合物を４時間撹拌し、１ＮのＨＣｌおよび酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ濾過した。真空下で濾過物を濃縮して、白い固体として酸２６（１．４ｇ）を得た。
【０１３８】
【化４２】
0004749640.tif 000060
【０１３９】
ステップ２：ブロモメチルケトン２７の調製
酸２５（６１４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のマイナス７８℃のＴＨＦ中溶液にＮＭＭ（１６０μＬ）、次ＩＢＣＦに（１８０μＬ）を加えた。マイナス７８℃で３０分撹拌した後、この混合物を１５分かけてマイナス１５℃に温めた。次いでエーテル（１Ｍ）中ジアゾメタンの溶液を、黄色が続くまで撹拌しながら、１０分間隔で２度この混合物に加えた。混合物を０℃に温め、これにジアゾメタン溶液の他の部分を加えた。次いでこの溶液を室温まで温め１０分間撹拌し、再び０℃に冷却しＨＢｒの溶液（４５％水性）／ＡｃＯＨ（１／１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）を用いて５分間処理し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用いて溶出することによって、所望の生成物２７（５２０ｍｇ）を得た。
【０１４０】
【化４３】
0004749640.tif 000061
【０１４１】
ステップ３．標題化合物
２７（１７５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にピロリジン（３０μＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮の後、フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製した。ジクロロメタン中５％（ｖ）ＭｅＯＨを用いた溶出によって、所望の生成物（１４４ｍｇ）を得た。
【０１４２】
【化４４】
0004749640.tif 000062
ジクロロメタン中でＴＦＡ（１／１、ｖ／ｖ）によって、室温で１時間かけてｔ−ブチルエステルを開裂させ、混合物を濃縮した。ジエチルエーテルを用いて残留物を粉砕して、白い固体としてＴＦＡ塩の形で標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
【０１４３】
【化４５】
0004749640.tif 000063
【０１４４】
表１の化合物１２〜１６および３２〜４２を同様に調製した。
【０１４５】
実施例５
（３Ｓ）−３−｛〔（２Ｓ）−２−（３−｛〔（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル〕アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピラジニル）ブタノイル〕アミノ｝−４−オキソペンタン酸
【０１４６】
【化４６】
0004749640.tif 000064
ステップ１：ｔ−ブチル（３Ｓ）−３−〔（９Ｈ−９−フルオレニルメトキシ）カルボニル〕アミノ−４−オキシブタノエート（２９）および樹脂Ｅ
【０１４７】
【化４７】
0004749640.tif 000065
ａ）Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（１９．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のマイナス７８℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３００ｍＬ中溶液にＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、５．９ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）、次にＩＢＣＦ（６．９ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後この混合物を４０分かけて０℃に温め、次いでマイナス７８℃に再冷却した。臭化水素ナトリウム（３．８５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のメタノール２５ｍＬ中懸濁液を加え、混合物をマイナス７８℃で２時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム４００ｍＬ中で反応物を急冷させ、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）を用いて抽出した。１つにした有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）上で精製して、所望の生成物２８を得た。
【０１４８】
【化４８】
0004749640.tif 000066
【０１４９】
ｂ）ＤＭＳＯ（８５２μＬ、１２ｍｍｏｌ）のマイナス７８℃のＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中溶液に塩化オキサリル（９６０μＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物をマイナス７８℃で３０分撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）にＮ−Ｆｍｏｃ−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸アルコール（２８）（３．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．２０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた混合物をマイナス７８℃で５０分、０℃で２５分撹拌した。混合物を濃縮し、次いでエーテルと水の間で仕切った。エーテル層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ濾過した。濾過物を濃縮して粗アルデヒド２９を得た。これを樹脂Ａと直接反応させて、精製なしで樹脂Ｄについて記載されたようにして樹脂Ｅを得た。
【０１５０】
ステップ２．標題化合物
樹脂Ｅ（９００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ／ｇ）を先ずＤＭＦ中１０ｍＬの２０％（ｖ）ピペリジンで１０分間処理し、次いでＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび酢酸エチルで充分に洗浄し、真空下で乾燥させた。この樹脂をＤＭＦに懸濁させて、この懸濁液に酸８（２３７ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（１４１μＬ）を加え、混合物を２時間撹拌し、濾過した。ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、酢酸エチルおよびエーテルで順に樹脂を洗浄し、高真空下で乾燥させた。次いで乾燥させた樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（９／１，ｖ／ｖ）からなるカクテルで２時間処理し濾過した。樹脂をアセトニトリルで洗浄し、洗浄用溶液を濾過物と一緒にし、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製した。ジクロロメタン中１０％（ｖ）メタノールを用いた溶出によって、アセトン−ｄ６中にヘミアセタールの混合物として存在する標題化合物を得た。
【０１５１】
【化４９】
0004749640.tif 000067
【０１５２】
生物学的活性を判定するためのアッセイ
１．蛍光原基質の開裂によるカスペース活性の測定
カスペース−３によって認識され、ＰＡＲＰの開裂部位、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ（ＡＭＣ、アミノ−４−メチルクマリン）のＰ１〜Ｐ４アミノ酸に対応するテトラペプチドの蛍光原誘導体を以下のように調製した。ｉ）Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−Ｖａｌ−ＣＯ２Ｈの合成、ｉｉ）Ａｓｐ（ＯＢｎ）−７−アミノ−４−メチルクマリンとのカップリング、ｉｉｉ）ベンジル基の除去。
【０１５３】
【化５０】
0004749640.tif 000068
５０ｍＭのＨｅｐｅｓ／ＫＯＨ（ｐＨ７．０）、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．１％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、２ｍＭのＥＤＴＡ、および５ｍＭのジメチオスレイトール中にＡｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣおよび精製または粗カスペース−３酵素を含む、標準反応混合物（最終体積３００μＬ）を２５℃でインキュベートした。分光蛍光光度計中において、３８０ｎｍの励起波長および４６０ｎｍの発光波長で反応を連続的に監視した。
【０１５４】
２．細胞の死の検出ＥＬＩＳＡ（細胞すべてのアッセイ）
細胞の死が引き起こされた後の、細胞質ヒストン結合ＤＮＡ断片（モノおよびオリゴヌクレオソーム）の生体外における質的および量的な判定のための光度計によるイムノアッセイ。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、ｃａｔ．Ｎｏ．１９２０６８５の市販のキットを使用して、このアッセイを行った。
【０１５５】
３．生体内におけるラットの心筋虚血および再潅流障害
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ）を一晩絶食させ、次いで腹腔内にペントバービタルナトリウム（６５ｍｇ／ｋｇ）を投与することによって麻酔をかけた。心拍数および大動脈の圧力を監視するために、左のけい動脈を分離し血管中にカニューレを配置した。大動脈用カニューレを圧力変換器に接続し、これを生理的レコーダに接続した。左のけい静脈を分離し、カスペース阻害剤組成物または媒体（０．９％ＮａＣｌ中の２％ジメチルスルフォキシド）を投与するためにカニューレ挿入した。心臓の下にある領域において左の胸腔切手術を行い、心膜を開き、心臓を暴露させた。左の冠状動脈の起始点を視覚化し、けい動脈の下、起始点から約２〜３ミリの所に４．０縫合糸を通した。縫合糸の端は長さの短い２ｍｍのｉｄチューブに通し、チューブがけい動脈を圧縮するように縫合糸に圧力をかけることによって、冠状動脈閉塞を引き起こした。最初に縫合糸／閉塞物を配置した後に、小さなクランプによって胸腔を閉じ、けい動脈の閉塞および再潅流を引き起こすためのみに開いた。皮下にプラチナ線を配置することによってＬｅａｄ  ＩＩ心電計（ＥＣＧ）シグナルが得られ、これを連続的に監視した。２０〜３０分のベースラインピリオドの後に、左の冠状動脈閉塞を４５分間閉塞させた。再潅流の時間は３時間であった。虚血の開始５分前にカスペース阻害剤または媒体を第１ボーラスとして投与し、再潅流の開始時に第２ボーラスを再度投与した。さらに、第１ボーラス投与後すぐに注入を開始した。コントロールの動物には、カスペース阻害剤で処理した動物と等量の媒体のみを与えた。再潅流の最後に動物を安楽死させ、２重染色技法（梗塞部組織を明確に区別するために１．５％ｗ／ｖ  塩化トリフェニルテトラゾリウム、梗塞の危険がある領域を明確に区別するために０．２５％ｗ／ｖ  Ｅｖａｎ’ｓ  ｂｌｕｅ）を使用して梗塞部の大きさを決定した。次に心臓を横方向に厚さの等しい４つの断片に切断し、面積測定法を使用して梗塞部の大きさおよび危険のある領域を定量化した。
【０１５６】
前述の手順を使用することによって、カスペース阻害剤の投与により、４５分間の局所的な虚血および３時間の再潅流を施されたラットの梗塞部の大きさが減少することが証明される。
【０１５７】
４．生体内におけるラットの中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）
右の中大脳動脈閉塞（ＭＣＡ）および左右共通のけい動脈の手術分離用ファイスマスクを使用して、オスのＷｉｓｔａｒラットをイソフルレン（１．５％〜３％）で麻酔する。次いで麻酔をかけた動物を水で覆われた加熱パッド上に置いて、正常な体温を維持する。実験を通じて適切な水化作用を保証するために、麻酔後皮下に１０〜１５ｍｌ／ｋｇの滅菌０．９％ＮａＣｌをラットに投与する。次いでラットを右側に置き、頭部を固定する。耳の前部を直接切開し、耳の基部から約１．５ｃｍ伸長させる。皮膚を固定し、周囲の組織から唾液腺を解剖する。その腺を引き出し、手術領域から取り出す。側頭筋を解剖し収縮させる。頭骨の下の筋膜を取り除き、頭骨の清潔な部分を残す。手術用ドリル（バー２ｍｍ）を用いて頭骨の骨を「薄く」し、残りの頭骨を解剖しピンセットを用いて硬膜を取り出す。硬膜を取り除き、ＭＣＡを暴露させる。１ｍｍのミクロクリップを使用して、右のＭＣＡを閉塞させる。縫合糸を使用して、右の共通なけい動脈を不変的に閉塞させる。左の共通なけい動脈を、ＭＣＡと同じ時間だけ閉塞させる。麻酔の最後の後に、１０分以内にラットを起こす。獣医のアドバイスに従って１回または２回、鎮痛剤およびオキシモルフォン（０．０１ｍｌ／身体重量１００ｇ）をラットに与える。
【０１５８】
ＭＣＡの手術分離の後に、３０〜１２０分の間ＭＡＣを閉塞させる。左の共通なけい動脈をＭＣＡと同じ時間だけ閉塞させる。これらの実験では、異なる経路（ｉｃｖ、ｉｖ、ｉｐ）によって、ボーラスおよび／または連続的注入物として閉塞の前または後で化合物を投与する。次いでＭＣＡおよび左の共通なけい動脈の両方を再潅流する。次いで予防無痛法によって動物への投与を行い、個々のケージに戻す。再潅流の最後には、動物を安楽死させそれらの脳を２ｍｍの断片に切断し、１．５％ｗ／ｖ塩化トリフェニルテトラゾリウムを用いて染色する。市販のイメージシステムを使用して、脳内の梗塞部の大きさを決定する。
【０１５９】
前述の手順を使用することによって、カスペース−３阻害剤の投与により、ラットが３０〜９０分の虚血および２４時間の再潅流を施されるとき、ラットの脳の大脳皮質の梗塞部の大きさが減少することが証明される。