(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療器具であって、該医療器具は、少なくともその一部が患者体内に挿入可能又は埋め込み可能であって、
プラスミドＤＮＡを含むプラスミドＤＮＡ層及び
該プラスミドＤＮＡ層上に配置されるポリマー被覆層
を含み、該ポリマー被覆層は、プラスミドＤＮＡも、いかなる高分子量治療薬も含まない、医療器具。
【請求項２】
前記ポリマー被覆層が生体安定性ポリマー被覆層である請求項１の医療器具。
【請求項３】
前記生体安定性ポリマー被覆層が一つ又はそれ以上の下記のものを含む請求項２の医療器具：ポリオレフィンポリマー及び共重合体、エチレン共重合体。ポリウレタンポリマー及び共重合体、メタロセン触媒ポリエチレンポリマー及び共重合体、アイオノマー、ポリエステルーエーテルポリマー及び共重合体、ポリアミドーエーテルポリマー及び共重合体、並びにシリコーンポリマー及び共重合体。
【請求項４】
前記生体安定性ポリマー被覆層が少なくとも二個のポリマーブロックＡ及びＢを含むブロックコポリマーを含み、ＡがポリオレフィンブロックでＢが芳香族ビニルブロックである請求項２の医療器具。
【請求項５】
Ａが一般式−（ＣＲＲ’−ＣＨ２）ｎ−のポリオレフィンブロックであり、Ｒ及びＲ’が直鎖又は分岐の脂肪族基又は環状脂肪族基であり、Ｂは芳香族ビニルポリマーブロックである請求項４の医療器具。
【請求項６】
前記ポリオレフィンブロックがエチレン、ブチレン及びイソブチレンから選択される一個又はそれ以上のモノマーを含み、且つ前記芳香族ビニルポリマーブロックがスチレン及びα−メチルスチレンから選択される一個又はそれ以上のモノマーを含む請求項４の医療器具。
【請求項７】
前記ポリマー被覆層が生分解性ポリマー被覆層である請求項１の医療器具。
【請求項８】
前記生分解性ポリマー被覆層が乳酸ポリマー及び共重合体、グリコール酸ポリマー及び重合体、トリメチレン炭酸エステルポリマー及び共重合体、カプロラクトンポリマー及び共重合体、ヒアルロン酸ポリマー及び共重合体、ヒドロキシ酪酸ポリマー及び共重合体、並びにチロシンベースポリマー及び共重合体の一個又はそれ以上を含む請求項７の医療器具。
【請求項９】
前記生分解性ポリマー被覆層が一個又はそれ以上の（ａ）ヒアルロン酸ポリマー、（ｂ）乳酸とグリコール酸との共重合体及び（ｃ）チロシン誘導のポリカーボネートを含む請求項７の医療器具。
【請求項１０】
前記プラスミドＤＮＡ層が少なくとも前記医療器具の一部をプラスミドＤＮＡ含有溶液に浸漬する事で塗布される請求項１の医療器具。
【請求項１１】
前記医療器具がカテーテル、バルーン、フィルター、コイル、クリップ及びスリングから選択される請求項１の医療器具。
【請求項１２】
前記医療器具が腔内ステントである請求項１の医療器具。
【請求項１３】
前記腔内ステントが血管ステントである請求項１２の医療器具。
【請求項１４】
医療器具であって、該医療器具は、少なくともその一部が患者体内に挿入又は埋め込み可能であり、高分子量治療薬を含む治療薬含有層及び該治療薬含有層上に配置されるポリマー被覆層を含み、該ポリマー被覆層が（ａ）少なくとも二個のポリマーブロックＡ及びＢを含むブロックコポリマーであり、ＡがポリオレフィンブロックでＢが芳香族ビニルブロックであり、（ｂ）乳酸ポリマー又は共重合体、（ｃ）グリコール酸ポリマー又は共重合体及び（ｄ）チロシンベースポリマー又は共重合体から選択される一個又はそれ以上のポリマーを含む医療器具であって、該ポリマー被覆層は、プラスミドＤＮＡも、いかなる高分子量治療薬も含まない、医療器具。
【請求項１５】
前記高分子量治療薬が（ａ）分子量１，０００以上の多糖類治療薬、（ｂ）分子量１０，０００以上のポリペプチド治療薬及び（ｃ）分子量２，０００以上のポリヌクレチドから選択される請求項１４の医療器具。
【請求項１６】
医療器具であって、該医療器具は、少なくともその一部が患者体内に挿入又は埋め込み可能であり、ポリマー層を含み、該ポリマー層が（ａ）少なくとも二個のポリマーブロックＡ及びＢを含むブロックコポリマー及び除去可能な成分であり、ＡがポリオレフィンブロックでＢが芳香族ビニルブロックであるか又は（ｂ）チロシンベースポリマー又は共重合体と除去可能な成分を含み、且つ該ポリマー層下に配置される高分子量治療薬を含む医療器具であって、該ポリマー層は、高分子量治療薬を含まない、医療器具。
【請求項１７】
前記高分子量治療薬が分子量１，０００以上の多糖類治療薬、分子量１０，０００以上のポリペプチド治療薬及び分子量２，０００以上のポリヌクレチドから選択される請求項１６の医療器具。
【請求項１８】
前記ポリヌクレオチドがプラスミドＤＮＡである請求項１７の医療器具。
【請求項１９】
前記除去可能な成分が溶出可能材である請求項１６の医療機器。
【請求項２０】
前記溶出可能材が一つ又はそれ以上の以下の物から選択される請求項１９の医療器具：ポリエチレングリコール、ポリアルキレンオキサイド、ポリヒドロキシエチルメタアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド及びその共重合体、リポソーム、蛋白質、ペプチド、塩、糖、多糖類、ポリラクチド、陽イオン性脂質、ポリガラクチド、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル及びこれらの共重合体並びに可溶性セルロース。
【請求項２１】
前記溶出可能材が塩である請求項２０の医療器具。
【請求項２２】
前記溶出可能材が（ａ）ポリエチレンオキサイド及び（ｂ）ポリエチレンオキサイドとポリプロピレンオキサイドとの共重合体から選択されるポリアルキレンオキサイドである請求項２０の医療器具。
【請求項２３】
医療器具であって、該医療器具は、少なくともその一部が患者体内に挿入又は埋め込み可能であり、ポリマー及び可塑剤を含むポリマー層と、該ポリマー層下に配置される高分子量ポリヌクレオチド治療薬とを含む医療器具であって、該ポリマー層は、高分子量治療薬を含まない、医療器具。
【請求項２４】
前記ポリマー層が生体安定性ポリマー層である請求項２３の医療器具。
【請求項２５】
前記ポリマー層が生分解性ポリマー層である請求項２３の医療器具。
【請求項２６】
前記可塑剤がグリセロール、トリアセチルグリセリン、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリアルキレンオキサイド、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、フタール酸エステル及びシリコーン液から一つ又はそれ以上から選択される請求項２３の医療器具。
【請求項２７】
前記可塑剤がポリエチレングリコール、シリコーン液、ポリエチレンオキサイド及びポリエチレンオキサイドとポリプロピレンオキサイドとの共重合体から一つ又はそれ以上から選択される請求項２３の医療器具。
【請求項２８】
医療器具であって、該医療器具は、該医療器具の少なくとも一部を覆う複数層コーティングを含み、該複数層コーティングが（ａ）高分子治療薬を含む一つ又はそれ以上の治療薬含有層と（ｂ）ポリマーを含む一つ又はそれ以上のポリマー層とを含み、該一つ又はそれ以上のポリマー層が高分子量治療薬を含まず、塗布表面の垂直方向に組成勾配を有する、医療器具。
【請求項２９】
前記一つ又はそれ以上の治療薬含有層が一つ又はそれ以上のポリマー層下に配置する請求項２８の医療器具。
【請求項３０】
前記複数層コーティングが複数のポリマー層を交互に配置される複数の治療薬含有層を含む請求項２８の医療器具。
【請求項３１】
前記成分勾配が単一ポリマー層内に備えられる請求項２８の医療器具。
【請求項３２】
前記成分勾配が複数のポリマー層内に備えられる請求項２８の医療器具。
【請求項３３】
前記成分勾配が五つ又はそれ以上のポリマー層内に備えられる請求項２８の医療器具。
【請求項３４】
前記成分勾配が多孔度勾配を含む請求項２８の医療器具。
【請求項３５】
前記成分勾配がポリマー成分勾配を含む請求項２８の医療器具。
【請求項３６】
前記成分勾配が共重合体内で２個又はそれ以上のモノマー種の相対比勾配を含む請求項２８の医療器具。
【請求項３７】
前記成分勾配が２個又はそれ以上のポリマーの相対比勾配を含む請求項２８の医療器具。
【請求項３８】
ポリマーブレンド内で前記２個又はそれ以上のポリマーが疎水性ポリマーと親水性ポリマーを含む請求項３７の医療器具。
【請求項３９】
前記疎水性ポリマーがスチレン−イソブチレン共重合体であり前記親水性ポリマーがスチレン−酸化エチレン共重合体である請求項３８の医療器具。
【請求項４０】
前記成分勾配が溶出可能種の組成勾配を含む請求項２８の医療器具。
【請求項４１】
前記成分勾配が酸性か塩基性種の組成勾配を含む請求項２８の医療器具。
【請求項４２】
前記成分勾配がイオン種の組成勾配を含む請求項２８の医療器具。
【発明の詳細な説明】
【発明分野】
【０００１】
本発明は治療薬を放除する腔内ステント様な埋め込み又は挿入可能医療器具に関する。本発明の医療器具は特にＤＮＡのような高分子量治療薬放除に適する。
【発明の背景】
【０００２】
経皮的冠動脈形成術（“ＰＴＣＡ”又は“血管形成術”）手法は多年にわたり患者の血管疾患を直す補佐役として使われてきた。血管形成術手法は冠動脈中の損傷部や妨害物にバルーン付きカテーテルを血管系を通じて挿入する必要がある。そこでバルーンを膨脹して損傷部又は妨害物を動脈壁に圧縮し、これにより血流が増加するように動脈を広げる。
【０００３】
しかし時には血管形成術手法は少なくとも部分的に圧縮損傷部や障害物の所やその近くで動脈の完全又は部分再閉塞を起こしその目的にそぐわなくなる。動脈再閉塞は二つの機構が主原因と考えられている。第一の機構は反跳で圧縮損傷部や妨害物の弾性反動を伴う機械的プロセスである。第二の機構は再狭窄で損傷部や妨害物近くの動脈壁のある平滑筋細胞の増殖が原因であると考えられている。再狭窄はＰＴＣＡ手法後数週間か数ヶ月の間に起こる。
【０００４】
平滑筋細胞増殖を遅延するため放射治療や局所或いは全身投与による種々の薬物治療を含む多くの異なる手法が再狭窄の影響を制限するために使われてきた。動脈壁反跳は機械的に動脈の開存性を保つように動脈内に一次的或いは永久配置出来るステント使用により防げる。ステントはこの仕事の遂行には非常に有効であるが、接触動脈壁を刺激しついで再狭窄を助長する。
【０００５】
遺伝子治療は平滑筋細胞増殖の遅延を含め、多様な医療目的に使用されてきた。遺伝子は通常ＤＮＡを遺伝子工学的に望みのＤＮＡ配列を含むように変えたレトロウイルスベクターのようなベクターにより患者細胞に導入する。代わりにプラスミドＤＮＡベクターの様な非ウイルス性遺伝子導入法が高分子担体、ＤＮＡ縮合剤、リポフェクション及び受容体介助導入ベクターと一緒に使用出来る。
【０００６】
血管形成術に関連して治療個所近くの冠動脈壁への適切なＤＮＡ分子の組み込みは再狭窄禁止に有益である。ポリマー塗布ステントがＰＴＣＡ後の動脈開存性維持に加えてＤＮＡ
導入手段として使用出来る。
【０００７】
しかしＤＮＡやいかなる関連ベクターの様な高分子量治療薬の有効な導入には多量の治療薬と長い導入時間を伴う。それ故ステント上に塗布された多量のポリマー材が十分に治療薬を取り入れ且つ必要期間治療薬の制御した長期放除を保証する必要がある。その結果ポリマーの塗布は相対的に厚くなり、ステント膨脹時に塗布層の亀裂受けやすさが増大する。幾つかの結果中でこのような亀裂化は治療薬送達のための塗布効果を減ずる。更にステントのようなある医療器具ではポリマー塗布処理用表面積は限られているので、興味の組織による治療薬摂取を実際に増強する塗布の提供が望ましい。
【０００８】
ポリマー基質中の高分子量治療薬を有する医療器具のメーカーも又加工上の問題を提起する。例えばポリマー材と治療薬混合物の加工時に比較的大きな剪断応力に通常直面する。ポリヌクレオチド（即ちプラスミド）のようなある高分子量治療薬の場合、例えばこの剪断応力により治療薬の立体配座及び／又は構造整合性は崩壊する。
【０００９】
さらに生体適合性の高いある生体安定性ポリマー（即ちポリスチレンーポリイソブチレン共重合物）では、それゆえ時には配置後高分子量治療薬の質量輸送が不十分となり、このような薬剤送達用医療器具の効用を限定する。
【００１０】
従って高分子量治療薬放除をある期間制御し前述のその他の不都合に悩まされないステントや他医療器具用塗布剤の必要性が存在する。それ故塗布剤は治療に有効量の高分子量治療薬を含有しこの治療薬の放除を十分に制御しなければならない。更にステントやバルーンの様な膨脹可能な医療器具では、塗布剤は医療器具膨脹時に発生する亀裂に耐えねばならない。更にＤＮＡの様な高分子量治療薬はその立体配座及び構造的整合性を医療器具製造時に最大限保持しなければならない。
【発明の要約】
【００１１】
本発明によりこれらとその他の必要性に答える。
【００１２】
本発明の一様態によると医療器具は少なくともその一部が患者体内に挿入又は埋め込み可能である。本医療器具は（a）プラスミドＤＮＡからなるプラスミドＤＮＡ層及び（ｂ）プラスミドＤＮＡ層上に配置のポリマー被覆層からなる。
【００１３】
埋め込み又は挿入可能な医療器具の例はカテーテル、バルーン、フィルター、コイル、ク
リップ、スリング及び腔内ステント、例えば血管ステントを含む。
【００１４】
プラスミドＤＮＡ層は多くの方法で塗布でき、例えば少なくとも医療器具の一部をプラスミドＤＮＡ含有溶液に浸漬する。
【００１５】
ポリマー被覆層は例えば生体安定性ポリマー被覆層或いは生分解性ポリマー被覆層がある。
【００１６】
生体安定性ポリマー被覆層としては以下の一つ又はそれ以上の物を含む：ポリオレフィンポリマーと共重合体、エチレン共重合体、ポリウレタンポリマーと共重合体、メタロセン触媒ポリエチレンポリマーと共重合体、アイオノマー、ポリエステルーエーテルポリマーと共重合物、ポリアミドーエーテルポリマーと共重合体、及びシリコーンポリマーと共重合体。
【００１７】
生体安定性ポリマー被覆層は例えばＡがポリオレフィンブロック、Ｂが芳香族ビニルブロックである少なくとも二個のポリマーブロックＡとＢからなるブロックコポリマーからなる。例えばＡはＲとR'が直線又は分岐脂肪族基か環状脂肪族基で一般式―(CRR'-CH2)n―のポリオレフィンブロックでありＢが芳香族ビニルポリマーブロックである。他の例としてはＡはエチレン、ブチレン及びイソブチレンから選択した一個又はそれ以上のモノマー含有ポリオレフィンブロックでありＢはスチレン及びα―メチルスチレンから選択した一個又はそれ以上のモノマー含有芳香族ビニルポリマーブロックである。
【００１８】
生分解性ポリマー被覆層の例としては以下の一つ又はそれ以上からなるポリマーを含む：乳酸ポリマーと共重合体、グリコール酸ポリマーと共重合体、トリメチレン炭酸エステルポリマーと共重合体、カプロラクトンポリマーと共重合体、ヒアルロン酸ポリマーと共重合体、ヒドロキシ酪酸ポリマーと共重合体及びチロシンベースポリマーと共重合体。
【００１９】
生分解性ポリマー被覆層は例えば、（a）ヒアルロン酸ポリマー、（ｂ）乳酸とグリコール酸との共重合体、及び／又は（ｃ）チロシン誘導ポリカーボネートを含む。
【００２０】
本発明の他様態によると医療器具は少なくともその一部が患者体内に挿入又は埋め込み可能なものである。医療器具は（a）高分子量治療薬からなる治療薬含有層及び（ｂ）高分子量治療薬層上に配置のポリマー被覆層からなる。ポリマー被覆層は（i）ＡがポリオレフィンブロックでＢが芳香族ビニルブロックの少なくとも二個のポリマーブロックＡとＢからなるブロックコポリマー、(ii)乳酸ポリマー又は共重合体、（iii）グリコール酸ポリマー又は
共重合体及び(iv)チロシンベースポリマー又は共重合体から選択した一個又はそれ以上の
ポリマーからなる。
【００２１】
治療薬含有層は多くの方法で塗布でき、例えば少なくとも医療器具の一部を高分子量治療薬含有溶液に浸漬する。
【００２２】
高分子量治療薬例として含まれるのは：（a）分子量１、０００以上の多糖類治療薬、（ｂ）分子量１０、０００以上のポリペプチド治療薬、及び（ｃ）分子量２、０００以上のポリヌクレオチド、例えばプラスミドＤＮＡを含む。
【００２３】
本発明の他様態によると医療器具は少なくともその一部を患者体内に挿入又は埋め込み可能である。医療器具は（a）除去可能成分と更に（i）Ａがポリオレフィンブロック、Ｂが芳香族ビニルブロックの少なくとも二個のポリマーブロックＡとＢからなるブロックコポリマー及び／又は(ii)チロシンベースポリマー又は共重合体からなるポリマー層と（ｂ）このポリマー層下か内に配置の高分子量治療薬からなる。
【００２４】
除去可能成分としては、例えば溶出可能材であり、ポリエチレングリコール、ポリアルキレンオキサイド（例えばポリエチレンオキサイド及びポリエチレンオキサイドとポリプロピレンオキサイドとの共重合体）、ポリヒドロキシエチルメタアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミドとその共重合体、リポソーム、蛋白質、ペプチド、塩、糖類、多糖類、ポリラクチド、陽イオン性脂質、洗剤、ポリガラクチド、ポリ酸無水物、ポリオルトエステルとその共重合体及び可溶性セルロース誘導体の様なものがある。
【００２５】
本発明の他様態によると医療器具は少なくともその一部が患者体内に挿入又は埋め込み可能である。医療器具は（a）ポリマーと可塑剤を含むポリマー層及び（ｂ）ポリマー層下又は内に配置の高分子量ポリヌクレオチド治療薬からなる。
【００２６】
可塑剤は例えばグリセロール、トリアセチルグリセリン、エチレングリコール、トリエチレングルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリアルキレンオキサイド（例えばポリエチレンオキサイド及びポリエチレンオキサイドとポリプロピレンオキサイドとの共重合体）、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、フタル酸エステル及びシリコーン液である。
【００２７】
本発明の他様態によると医療器具は少なくともその一部が患者体内に挿入又は埋め込み
可能である。医療器具は少なくとも医療器具の一部を覆う多層コーティングを含む。多層コーティングは（a）治療薬からなる一個又はそれ以上の治療薬含有層と（ｂ）一個又はそれ以上のポリマー層が塗布表面の垂直方向に組成勾配を有する一個又はそれ以上のポリマー層からなる。
【００２８】
治療薬は例えば高分子量治療薬である。
【００２９】
一個又はそれ以上の治療薬含有層は例えば一個又はそれ以上のポリマー層下に配置出来る。別の実施形態では複数の治療薬含有層を交互に複数のポリマー層に配置できる。
【００３０】
ある実施形態では組成勾配を単一ポリマー層内に備える。他の実施形態では組成勾配は複数のポリマー層（例えば２、３、４、５又はそれ以上のポリマー層）内に備えられる。
【００３１】
組成勾配は例えば（a）気孔率勾配、（ｂ）ポリマー組成勾配、例えば共重合体内の二つ又はそれ以上のモノマー種の相対比勾配或いはポリマーブレンド内での二つ又はそれ以上のポリマーの相対比（例えばスチレンーイソブチレン共重合体のような疎水性ポリマーとスチレンーエチレンオキサイド共重合体の様な親水性ポリマーの相対比）の勾配、（ｃ）溶出可能種の組成勾配、（ｄ）酸性種の組成勾配、（e）塩基性種の組成勾配及び／又は（ｆ）イオン性種の組成勾配が含まれる。
【００３２】
本発明の一つの利点はＤＮＡのような高分子量治療薬からなる治療薬含有ステントの様なポリマー塗布医療器具において、治療薬放除速度を必要期間中治療に有効な薬剤量を供与するに十分な制御が出来ることである。
【００３３】
本発明の他の利点はＤＮＡのような高分子量治療薬からなる治療薬含有ステントの様な高分子塗布医療器具において、ポリマーが医療器具膨脹時に亀裂しにくい事である。
【００３４】
本発明の一つの利点はＤＮＡのような高分子量治療薬からなる治療剤薬含有ステントの様なポリマー塗布医療器具において、治療薬の構造的整合性が医療器具製造中あまり乱されないことである。
【００３５】
更に本発明の一つの利点はＤＮＡのような高分子量治療薬からなる治療薬含有ステントの様なポリマー塗布医療器具において、目標組織の治療薬摂取が増強されることである。
【００３６】
これらと他の実施形態及び本発明の利点は以下の詳細記述及び実施例、更には本発明様態
を図解した付帯図より明白になる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
図１  本発明実施形態によるポリマーコーティングしたステントの略図。
【００３８】
図２  本発明実施形態によるポリマーコーティングしたステントの略図。
【００３９】
図３  本発明実施形態によるポリマーコーティングしたきステントの略図。
【００４０】
図４  本発明実施形態による時間を関数とする生分解性塗布コーティングのＤＮＡ放除グラフ。
【００４１】
図５  本発明実施形態による時間を関数とする生分解性コーティングのＤＮＡ放除グラフ。
【００４２】
図６  本発明実施形態による時間を関数とする生分解性コーティングの塗布剤溶解グラフ。
【００４３】
図７  本発明実施形態による時間を関数とする生分解性コーティングの塗布剤溶解グラフ。
【００４４】
図８  本発明実施形態による時間を関数とする生分解性コーティングの塗布剤溶解グラフ。
【００４５】
図９  本発明実施形態による時間を関数とする生分解性コーティングのＤＮＡ放除グラフ。
【００４６】
図１０            本発明実施形態による時間を関数とする生分解性コーティングのＤＮＡ放除グラフ。
【００４７】
図１１  本発明実施形態によるＤＮＡ濃度を関数とするＤＮＡ吸収グラフ。
【００４８】
図１２  本発明実施形態による時間を関数とする生分解性コーティングのＤＮＡ放除グラフ。
【００４９】
図１３  本発明実施形態によるウサギ腸骨動脈に埋め込み後のステントの写真。
【００５０】
図１４  本発明実施形態による時間を関数とする生体安定性コーティングのＤＮＡ放除グ
ラフ。
【００５１】
図１５  本発明実施形態による時間を関数とする生体安定性コーティングのデキストラン放除グラフ。
【００５２】
図１６  本発明実施形態による時間を関数とする生体安定性コーティングのデキストラン放除グラフ。
【００５３】
図１７  本発明実施形態によるＰＢＳ中の食塩抽出後の生体安定性塗布材の写真。
【００５４】
図１８  本発明実施形態による時間を関数とする生体安定性コーティングのＤＮＡ放除グラフ。
【発明の詳細な説明】
【００５５】
本発明の種々の実施形態によりポリマー塗布層を治療薬の、以下に定義するように典型的には高分子量治療薬の局所的送達制御に用いる埋め込み又は挿入可能な医療器具に導かれる。
【００５６】
埋め込み又は挿入可能な医療器具による治療薬の局所送達は全身投与に比べ治療薬を局所的により高濃度で且つ／又は送達をより制御出来るため有利である。その結果治療薬の全身送達とは反対に、局所送達では治療薬の細胞摂取の増加と薬効果が達成できる。
【００５７】
例えば数回分の治療薬を全身投与すると典型的には組織の受容濃度水準は山と谷を示す。時には山は最高要求水準より高く、例えば好ましくない副作用を生じ、谷では治療薬の最低有効水準より低いかも知れない。一方治療薬の局所投与では例えば塗布ステントにより長期間治療効果がある範囲内に保つよう送達薬の濃度範囲を得る。
【００５８】
本発明はいかなる形状や配列の埋め込み又は挿入可能な医療器具に適用出来る。本発明実施に適する医療器具の例は腔内カテーテル（バルーンカテーテルの様な血管カテーテルを含む）、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば大静脈フィルター）、ステント、ステントグラフト、脳ステント、脳動脈瘤賦形剤コイル(金属コイル及びＧＤＣ、即ちガグリルミ取り外し型コイルを含む）、クリップ、三角巾、血管移植、心筋栓子、ペースメーカーリード線及び心臓弁を含む。
【００５９】
本発明実施用医療器具のより特定な例は血管、胆管、気管、胃腸、尿道、尿管、食道及び
冠状動脈血管ステントの様な腔内ステントを含む。本発明の腔内ステントは例えばバルー
ン膨脹可能か自己膨脹可能である。従って本発明のある実施形態ではここに血管ステントについて記載するが、本発明は他の形のステントを含むその他の医療器具に適用出来る。
【００６０】
一般に本発明に関して使用するステントは典型的には金属フィラメント（繊維及びワイヤーを含む）、区分又は領域間での複数の開口部又は空間を含む。典型的構造として含まれる物は：一個又はそれ以上の編み、織り又は組みによる金属フィラメントからなる粗い目のメッシュ状網目、連結区分を相互接続した網目、一個又はそれ以上の金属フィラメントからなるコイル状又はらせん状構造、及び模様付き管状金属シート（即ちレーザー切断チューブ）である。
【００６１】
図１と３に本発明によるポリマー塗布の血管内ステント１０の二実施形態を図示する。図２に図１に示したデザインと類似のポリマー塗布ステントの一部詳細拡大図を示す。各ステント１０は例えば複数の構造要素１２からなる患者の血管に合う大きさの冠状動脈ステントである。各ステント１０の構造によりステント１０は血管系に折り畳み形状で導入され、ステント１０直径を最小化する。各ステント１０は患者血管内の好ましい場所の膨脹位置で膨脹出来る。各ステント１０の構造要素１２は管形状の様な在来構造を形成し且つステント１０は自己膨脹するか、例えばステント内のバルーン膨脹により膨脹力がかかった後望ましい形状に膨脹できる。
【００６２】
塗布剤１６を各ステント１０に塗布する。本発明によると塗布剤１６は以下により十分に記述するが、治療薬を含むかポリマー上に塗布する生体安定性又は生分解性ポリマーのいずれかを含む。治療薬はステント１０を患者体内に導入後制御しながら放除する。プラスミドＤＮＡの様な高分子量治療薬の場合の一特定実施例では、典型的冠状動脈ステントは重量で約１、０００ミクログラム又はそれ以上の均一塗布が可能で、プラスミドＤＮＡ１００ミクログラムまでか又はそれ以上を含有する事になる。
【００６３】
各ステント１０の構造要素１２はステント１０が連続の外殻を持たない様に窓１４を形成する。構造要素１２形状及びステント１０構造の個別な詳細は例えば図１−３に見られるように変化できるが、窓１４が通常大部分のステントにある。各ステント１０は窓１４が塗布されないようにポリマー塗布剤１６で塗布する。代わりに各ステント１０は塗布層や膜層（図示していない）が要素１２間の窓１４を覆うように塗布剤１６で覆う。ある実施形態では窓１４が覆われていないままであるのは有益である。妨害物なしの窓は（a）
管内壁と血液が動脈を流れるように管内を流れる流体間で栄養物を自由に交換でき、（ｂ）管側枝への流れを阻止しない。代替え実施形態では窓充填材料は十分に多孔性であり栄養物と酸素との交換が可能である。
【００６４】
本発明の種々な実施形態は興味の医療器具を溶液（例えばポリマーと高分子量治療薬含有溶液）に浸漬する事で実施出来る。このような実施形態では既知技術のステントホルダーの使用が好ましく、ステントを溶液中に置き続いてステントを取り出し回転により過剰溶液の除去を促進する。
【００６５】
本発明の医療器具設置の典型的な場所は冠状動脈及び末梢脈管構造（まとめてここでは脈管構造と名付ける）、食道、気管、大腸、胃腸、胆管、尿路、前立腺、脳及び手術個所を含む。医療器具の脈間構造への挿入場所で、例えば治療薬は器具に隣接の血管壁に向かって放除され、更に同様に下流血管組織に向かって放除される。
【００６６】
本発明の医療器具を適当な場所に配置後、治療薬が放除され医療器具隣接の組織に局所的に送達される。応用に応じて種々な放除特性が本発明と一致して供与でき以下のようである：（a）５０％放除（即ち埋め込み／挿入の所定過程で発生する医療器具の全放除の５０％）が埋め込み／挿入後１５−６０分の間に発生、（ｂ）５０％放除が１−６時間の間に発生、（ｃ）５０％放除が６−２４時間の間に発生、（ｄ）５０％放除が２４−９６時間（４日）の間に発生、（e）５０％放除が４−１４日の間に発生、（ｆ）５０％放除が２−８週間の間に発生、（ｇ）５０％放除が８−３２週間の間に発生。
【００６７】
典型的な被験者（又ここで“患者”と名付ける）は脊椎動物被験者（即ち脊索動物亜門）であり牛、羊、豚、山羊、馬、犬、猫及び人間のような哺乳動物を含む。
【００６８】
“治療薬”、“薬学的活性試薬”、薬学的活性材料“医薬”及びその他の関連名がここでは同義的に用い遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬及び細胞を含む。
【００６９】
典型的非治療薬は（a）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ及びピーパック（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）のような抗血栓薬、（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミンの様な抗炎症薬、（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞増殖阻止可能なモノクロナール抗体及びチミジンキナーゼ阻害剤の様な抗腫瘍薬／抗増殖薬／有子分裂阻害剤、（ｄ）リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインのような麻酔薬、（e）デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン（Ｄ−Ｐｈｅ―Ｐｒｏ−Ａｒｇ  クロロメチルケトン）、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及び抗血小板ペプチド（ＴＡＰ）のような抗凝血剤、（ｆ）成長因子、転写活性化因子及び翻訳促進物質のような血管細胞成長促進物質、（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制体、翻訳抑制体、複製阻害剤、阻害抗体、抗成長因子の抗体、成長因子と細胞毒素からなる二官能性分子、抗体と細胞毒素からなる二官能性分子のような血管細胞成長阻害剤、（ｈ）蛋白質キナーゼ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えばチロフォスチン、ゲニステイン、キノザリン）、（i）プロスタサイクリン類似体、（ｊ）コレステロール降下薬、（ｋ）アンジオポエチン、（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノ配糖体及びニトロフラントインのような抗菌剤、（ｍ）細胞毒性薬、細胞分裂停止剤及び細胞増殖影響因子、（n）血管拡張剤及び（o）内因性血管作動機構の阻害剤を含む。
【００７０】
典型的遺伝子治療薬としてはアンチセンスＤＮＡとＲＮＡ、オリゴデコイ、更に翻訳ＤＮＡで（a）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠陥又は欠損内因性分子を置換するｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｃ）酸性及び塩基性線維芽成長因子、血管内皮増殖因子、上皮成長因子、α及びβ型形質転換成長因子、血小板由来内皮増殖因子、血小板由来増殖因子、α型腫瘍壊死因子、肝細胞成長因子及びインスリン様増殖因子のような成長因子を含む血管由来因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含む細胞周期阻害剤及び（e）チミジンキナーゼ（ＴＫ）及び細胞増殖を干渉する他の薬剤を含む。更に興味あるのは骨形成蛋白質（“ＢＭＰ類”）系統群の翻訳ＤＮＡで、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５及びＢＭＰ−１６を含む。現在有益なＢＭＰ類はＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４，ＢＭＰ−５，ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７いずれかである。これら二量体蛋白質はホモ二量体、ヘテロ二量体又はそれらの組み合わせを単独又は他分子と一緒に供与出来る。代わりに或いはそれに加えてＢＭＰの上流又は下流効果を誘発可能な分子を供与出来る。このような分子は“ヘッジホッグ”蛋白質のいずれか又は蛋白質翻訳ＤＮＡを含む。
【００７１】
細胞は幹細胞及び血小板を含むヒト起源（自家性又は同種異系の）又はもし必要であれば遺伝子工学的に興味の蛋白質を供給出来る動物源（異種間の）由来の細胞を含む。
【００７２】
多数の治療薬は必ずしも上記の物に限らないが血管治療法用候補として、例えば再狭窄を
標的とする薬剤として同定された。このような薬剤は本発明実施に適し以下の一つ又はそ
れ以上の物を含む：（a）ジルチアゼム及びクレンチアゼムのようなベンゾジアゼピンを含むカルシウムチャネル遮断剤、ニフェジピン、アムロジピン及びニカルジピンのようなジヒドロピリジン及びベラパミルのようなフェニルアルキルアミン、（ｂ）ケタンセリン及びナフチドフリルのような５―ＨＴ抑制因子、更にはフルオキセンチンのような５―ＨＴ吸収阻害剤を含むセロトニン経路修飾因子、（ｃ）シロスタゾール及びジピリダモールのようなホスホジエステラーゼを含む環状ヌクレチド経路薬、フォルスコリンの様なアデニル酸／グアニル酸シクラーゼ刺激薬、更にはアデノシン類似体、（ｄ）プラゾシン及びブナゾシンの様なα拮抗薬、プロプラノロールの様なβ拮抗薬及びラベタロール及びカルベジロールの様なα／β拮抗剤を含むカテコールアミン修飾因子、（e）エンドセリン受容体拮抗剤、（ｆ）ニトログリセリン、硝酸イソソルビド及び亜硝酸アミルのような有機硝酸エステル／亜硝酸エステル、ニトロプルシドナトリウムの様な無機ニトロソ化合物、モルシドミン及びリンシドミンのようなシドノニミン、ジアゼニュウムジオレレート及びアルカンジアミン一酸化窒素付加物の様なノエート、低分子量化合物含有Ｓ−ニトロソ化合物（例えばカプトプリル、グルタチオン及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）及び高分子量化合物含有Ｓ−ニトロソ化合物（例えば蛋白質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成高分子／オリゴマー及び天然高分子／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）、更にＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物及びＬ−アルギニンを含む酸化窒素ドナー／放除分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリル及びエナラプリルのようなＡＣＥ阻害剤、（ｈ）サララシン及びロサルチンのようなＡＴＩＩ受容体拮抗剤、（i）アルブミン及びポリエチレンオキサイドのような血小板付着阻害剤、（ｊ）アスピリン及びチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）を含む血小板凝集阻害剤及びアブシキシマブ、エプチフィバチド及びチロフィバンの様なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩa阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストラン及びβ―シクロデキストリンテトラデカ硫酸エステルのようなヘパリノイドを含む凝集経路修飾因子、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ―フェニルアラニンーＬ−プロピルーＬ−アルギニンークロロメチルケトン）及びアルガトロバンの様なトロンビン阻害剤、抗スタチン及びＴＡＰ（血小板凝集阻害ペプチド）のようなＦＸa阻害剤、ワルファリンのようなビタミンＫ阻害剤、更に活性化蛋白質Ｃ，（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン及びスルフィンピラゾンのようなシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンのような天然及び合成副腎皮質ステロイド、（n）ノルジヒドログアヤレト酸及びコーヒー酸のようなリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（o）ロイコトリエン受容体拮抗剤、（ｐ）Ｅ−及びＰ−セレクチン拮抗剤、（ｑ）ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１相互作用阻害剤、（ｒ）プロスタグランジン及びＰＥＧ１及びＰＧＩ２の
ようなプロスタグランジンを含むプロスタグランジン類似体及びシプロステン、エポポプロステノール、カバサイクリン,イロプロスト及びベラプロストのようなプロスタサイクリン類似体、（ｓ）ビスフォスフォネートを含むマクロファージ活性化妨害剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン及びセリバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（u）魚油及びオメガー３―脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣ及びＥ、エブセレン、トランスーレチノイン酸及びＳＯＤ擬態の様な遊離基捕捉剤／酸化防止剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体及びキメラ融合蛋白質のようなＦＧＦ経路薬、トラピジルのようなＰＤＧＦ受容体拮抗剤、アンジオペプチン及びオクトレオチドのようなソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路薬、ポリアニオン性薬剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、及びＴＧＦ−β抗体のようなＴＧＦ―β経路薬、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗剤及びキメラ融合蛋白質のようなＥＧＦ経路薬、サリドマイド及びその類似体のようなＴＮＦ−α経路薬、サロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン及びリドグレルのようなトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路修飾因子を含む種々の成長因子に影響する薬、更にチロフォスチン、ゲニステイン及びキノキサリン誘導体のような蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤、（ｘ）マリマスタート、アイロマスタット及びメタスタットの様なＭＭＰ経過阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢのような細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば６−メルカプトプリン又は塩素化プリンヌクレオチド類似体のクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えばシタラビン及び５−フルオロウラシル）及びメトトレキサートの様な代謝拮抗剤、ナイトロジェンマスタード、硫酸アルキルエステル、エチレンイミン、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管動力学に影響する薬剤（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、パクリタキセル及びエポチロン、カスパーゼ活性体、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えばエンドスタチン、アンギオスタチン及びスクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール及びスラミンを含む抗増殖／抗腫瘍薬、（aa）ハロフジノン又はその他のキナゾリノン誘導体及びトラニラストの様な基質析出／組織化経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦ及びＲＧＤペプチドの様な内皮化促進剤、（ｃｃ）ペントキシフィリンのような血液レオロジー修飾因子及び（ｄｄ）内皮細胞特異有糸分裂促進剤。
【００７３】
本発明に適する更なる治療薬は上述の物に必ずしも限定はされず、ネオアールエックス社（NeoRx Corporation）に帰属する米国特許５，７３３，９２５に開示され、全開示を文献に入れてある。
【００７４】
本発明はここに定義するように分子量５００以上、典型的には１、０００以上、より典型
的には２、０００以上の治療薬を含む高分子量治療薬或いはこのような分子量を持つ一つ
又はそれ以上の成分含有薬の送達特に有効である。例としては分子量１、０００以上の多糖類治療薬剤、分子量１０、０００以上のポリペプチド治療薬、アンチセンスポリヌクレ
オチドを含む分子量２、０００以上のポリヌクレチド、プラスミドを含む分子量５００、０００以上の遺伝子翻訳ポリヌクレオチド、直径約５０ナノメーターより大なるウイルス及び非ウイルス粒子及び細胞がある。
【００７５】
“ポリヌクレオチド”は核酸ポリマーである。ポリヌクレオチドは二重及び一重らせん配列を含み天然由来や合成ＤＮＡ配列を含む。この用語はＤＮＡ及びＲＮＡのいかなる既知塩基類似体配列も含み且つ天然配列に対する欠失、付加及び置換（通常現実には保守的）のような修飾も含む。本発明のある実施形態ではポリヌクレオチドは例えばアンチセンスポリヌクレオチドである。他の場合にはポリヌクレオチドは例えば典型的には１ｋｂかそれ以上の形質移入単位長を持ち得る。
【００７６】
典型的ポリヌクレチド治療薬は上記に具体的にあげた遺伝子治療薬を含み、且つより一般的には前述のものを含む種々のポリペプチド及び蛋白質製品の翻訳ＤＮＡを含む。ポリヌクレオチド治療薬の幾つかの追加例は以下の物の翻訳ＤＮＡを含む：コロニー刺激因子（例えば顆粒球コロニー刺激因子）の様なサイトカイン、腫瘍壊死因子（例えばファスリガンド）及びインターロイキン（例えばＩＬ−１０、抗炎症インターロイキン）、更にプロテアーゼ阻害剤、特にセリンプロテアーゼ阻害剤（例えばＳＥＲＰ−１）、組織阻害メタロプロテイナーゼ（例えばＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、ＴＩＭＰ−４）、単球走化性因子（例えばＭＣＰ−１）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えばｐ２７、ｐ２１）を含む蛋白質キナーゼ阻害剤、内性及び誘導一酸化窒素シンターゼ、へムの生物学的活性分子鉄ビリベルジンと一酸化炭素への酸化触媒である血色素オキゲナーゼ（例えばＨＯＩ−１）のような一酸化炭素生成酵素、ｐ２７リン酸化で内性ｈＫＩＳ能力を干渉して細胞周期停止を強める優性阻害ペプチド型中のｈＫＩＳのような抗増殖性化合物及びその誘導体。
【００７７】
ポリヌクレオチド治療薬送達ベクターの内の興味ある物は（a）アデノウイルス、アデノ関連ウイルス及びレンチウイルスのようなウイルスベクター及び（ｂ）縮合剤と共にＤＮＡプラスミド、受容体媒介送達ベクター、高分子担体、脂質（陽イオン性脂質も含む）及びリポソームのような非ウイルスベクターを含む。
【００７８】
用語“ポリペプチド”はアミノ酸残基のポリマーを意味する。この定義で完全長蛋白質及
びその断片が含まれる。又用語は天然配列に対する欠失、付加及び置換（通常現実には
保守的）の様な修飾を含む。具体的ポリペプチドは前項にあげたポリペプチド／蛋白質のいかなるものも含む。
【００７９】
用語“多糖類”は単糖類残基のポリマーを意味する。典型的多糖類は前項であげた多糖類のいかなるものも含む。低及び高分子量ヘパリン及びデキストラン、それらの誘導体も含めて、例えば硫酸デキストラン塩及びデキストランー鉄錯体の様なデキストランー金属錯体が幾つかの具体的多糖類である。
【００８０】
上述の高分子量治療薬混成体（例えばＤＮＡ／蛋白質混成体及び多糖類／蛋白質混成体）は本発明の範囲内である。
【００８１】
幾つかの特定種の高分子量治療薬は抗増殖剤、抗炎症剤、抗血栓剤、脂質メディエーター、血管拡張剤、鎮痙剤、組織修復剤、内皮―細胞特異性分裂促進因子、更には一つ又は組み合わせてこれら治療効果を有する治療薬の翻訳ヌクレオチド配列（更に関連送達ベクターも含む）がある。実施例は再狭窄による再発性閉塞防止のための動脈壁内抗増殖蛋白質翻訳化プラスミド、抗炎症蛋白質及び血液凝固防止用にデザインした抗血栓性多糖類を含む。
【００８２】
複数の治療薬が本発明に関して同時に使用できる事は注目に値する。更に高分子量治療薬を中心にした実施形態でも、任意の治療薬が高分子量治療薬でなくても医療器具は埋め込み又は挿入可能な医療器具の局所的送達に適した他の治療薬を任意に含有出来る。このような他の治療薬の多くの例は上に記載した。
【００８３】
本発明の種々の実施形態に関して供与する治療薬量は技術の通常技量で容易に決定でき最終的には治療条件、治療薬自身の性質、医療器具の対象被検体への実施手段などに依存する。
【００８４】
本発明のある実施形態では治療薬は医療器具上の塗布物であるポリマー層内に組み込む。それ故ポリマー層は治療薬倉庫として働き、一旦医療器具が患者体内に設置されると治療薬を制御しながら放除する。
【００８５】
他の実施形態ではポリマー層は治療薬通過を制御する障壁層として働く。このような実施形態では治療薬を障壁層下に配置する。例としては障壁層を医療器具表面か又は医療器具に前もって塗布したポリマー塗布層表面に直接配置した治療薬層上に配置する。他の例で
は障壁層は治療薬に加えて材料含有層、例えば治療薬を取り入れたポリマー基質層上に
配置出来る。
【００８６】
本発明実施に適するポリマーは埋め込み又は挿入可能な医療器具使用に適した既知技術の
種々の生体適合性ポリマーを含む。生体適合性ポリマーは生体安定性又は生分解性である。“生体安定性”とは生体内で実質的に分解しない（即ち劣化しない）ポリマーを意味する。従って生体安定性ポリマーは構造的整合性、即ち生理的環境存在下で実質的に不活性なポリマーである。“生分解性”ポリマーは生体中でかなり劣化をおこす物で可溶性ポリマー、生浸食性ポリマー子、生分解性ポリマーを含む。
【００８７】
具体的な生体適合性、生体安定性ポリマーは既知技術の多くの熱可塑性及び弾性ポリマーを含む。メタロセン触媒ポリエチレン、ポリプロピレン及びポリブチレン及びその共重合体の様なポリオレフィン、ポリスチレンのようなエチレンポリマー、エチレンー酢酸ビニル（ＥＶＡ）、酸性基の一部が亜鉛又はナトリウムイオンで中和のエチレンーメタアクリル酸及びエチレンーアクリル酸共重合体（一般にアイオノマーとして知られている）の様なエチレン共重合体、ポリアセタール、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）の様な塩素ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の様なフッ素ポリマー、ポリエチレンテレフタ
レート（ＰＥＴ）の様なポリエステル、ポリエステルーエーテル、ポリスルフォン、ナイロン６及びナイロン６、６のようなポリアミド、ポリアミドエーテル、ポリエーテル、弾性ポリウレタン及びポリウレタン共重合体の様なエラストマー、シリコーン、ポリカーボネート、及び上述のいかなる混合物及びブロック又はランダム共重合体は本発明の医療器具製造に使用できる生体安定性、生体適合性ポリマーの無制限な例である。
【００８８】
必ずしも前項であげた物に限られない追加の具体的生体適合性、生体安定性ポリマーは米国特許６，１５３，２５２に記載され、その開示は文献として取り入れている。これらポリマーはポリウレタン、シリコーン、ポリ（メタ）アクリレート、ポリエステル、ポリエチレンオキサイドのようなポリアルキレンオキサイド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン及びポリエステルから形成するヒドロゲルも又使用できる。他のポリマーはポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレンーα―オレフィン共重合体を含み、アクリルポリマー（メタアクリルポリマーを含む）及び共重合体、ポリ塩化ビニルの様なハロゲン化ビニルポリマー及び共重合体、ポリビニルメチルエーテルの様なポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンの様なハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンのようなポリ芳香族ビニル、ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル、エチレンーメチルメタアクリレート共重合体、アクリロニトリルースチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂及びエチレンー酢酸ビニル共重合体のような相互のビニルモノマーとオレフィンとの共重合体、ナイロン６，６及びポリカプロラクタムのようなポリアミド、アルキッド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン、トリアセテートレーヨン、セルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル（即ちカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシアルキルセルロース）、及びその組み合わせを含む。この応用目的用ポリアミドは-NH-(CH2)n-CO- 及びNH-(CH2)x-NH-CO-(CH2)y-CO型ポリアミドを含み、ここでｎは典型的に６から１３の整数、ｘは６から１２範囲の整数及びｙは４から１６範囲の整数である。前述のいかなる者の混合物及びブロック又は
ランダム共重合体は本発明に利用できる。
【００８９】
特に有益な生体安定性ポリマー材はポリオレフィン、ポリスチレンーポリイソブチレン共重合体及びブタジエンースチレン共重合体を含むポリオレフィンーポリ芳香族ビニル共重合体、エチレンー酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）及びエチレンとアクリル酸又はメタアクリル酸との共重合体を含むエチレン共重合体、弾性ポリウレタン及びポリウレタン共重合体、メタロセン触媒ポリエチレン（ｍＰＥ）、ｍＰＥ共重合体、アイオノマー、ポリエステルーエーテル、ポリアミドーエーテル、シリコーン及びこれらの混合物及び共重合体がある。
【００９０】
特に有益な生体安定性ポリマー材は少なくとも２個のポリマーブロックＡ及びＢを有するブロック共重合体である。このようなブロック共重合体の例は次の物を含む：（a）BA
（線状ジブロック）、（ｂ）BAB又はABA（線状トリブロック）、（ｃ）B(AB)n A(BA)n（線状交互ブロック）又は（ｄ）X-(AB)n 又はX-(BA)n（ジブロック、トリブロック又は他の基のブロックコポリマーを含む）でありここでｎは正の整数でＸは開始剤分子（又ある時には開始シード分子に関する）である。ポリマーの一つの特別群はX-(AB)n構造を有しそれぞれn＝１及びn=２のジブロックコポリマー及びトリブロックコポリマーである。（この術語は開始剤分子の存在を無視し、例えばA-X-Aのトリブロックを単一AブロックとしBABと表示する）。n=3又はそれ以上の場合、これら構造は通常星型ブロックコポリマーと云う。
【００９１】
0004757494.tif 000002
び類似の様な置換又は非置換環状脂肪族基である。特例はイソブチレン                
ベースのブロック（即ちR及び R'が同一で且つメチル基であるポリマー）及びエチレン及びブチレンベースのブロックを含む。
【００９２】
0004757494.tif 000003
Ｂブロックは通常は固い熱可塑性ブロックであり、柔らかいＡブロックと組み合わせてとりわけ生成共重合体の固さを変えたり調整して望ましい組み合わせの品質を達成する。有益なＢブロックはメタアクリル酸エステルポリマー又は芳香族ビニルである。より有益なＢブロックは（a）スチレン              、スチレン誘導体（例えばαーメチルスチレン、環アルキル化スチレン又は環ハロゲン化スチレン）又は同一物混合物モノマーから作られるか又は（ｂ）メチルメタアクリレート、エチルメタアクリレート、ヒドロキシエチルメタアクリレート又は同一物混合物モノマーから作られる。
【００９３】
典型的開始剤分子は技術的に既知で第三級エステル、第三級エーテル、第三級ヒドロキシ又は第三級ハロゲン含有化合物、例えば炭化水素酸のクミルエステル、アルキルクミルエーテル、ハロゲン化クミル及びクミルヒドロキシル化合物、更に上記の立体障害変形体を含む。
【００９４】
これら範疇内の特定ポリマーは（a）ポリイソブチレンとポリスチレン又はポリメチルスチレンとの共重合体、例えばポリスチレンーポリイソブチレンーポリスチレン（ＳＩＢＳ）トリブロックコポリマーを含み、これらポリマーは例えば米国特許５，７４１，３３１、米国特許４，９４６，８９９及び米国特許申請２００２０１０７３３０に記載され、個々の全部をここに文献として入れてあり、且つ（ｂ）一個又はそれ以上のポリスチレン及び一個又はそれ以上のエチレン及びブチレンのランダムブロック含有共重合体、例えばクレートンポリマー社(Kraton Polymers)のクレートンＧ(KratonTG G)シリーズポリマーとして入手可能なポリスチレンーポリエチレン／ブチレンーポリスチレン（ＳＥＢＳ）共重合体を含む。
【００９５】
典型的生分解性ポリマーは限定はされないが、ポリ（Ｌ―ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ―ラクチド）、ポリグリコール酸（ポリグリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチドーコ―Ｄ，Ｌ
―ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチドーコーグリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ―ラクチドーコ―グリコリド）、ポリ（グリコリドーコ―トリメチレン炭酸エステル）、ポリ（Ｄ，Ｌ
―ラクチドーコ―カプロラクトン）、ポリ（グリコリドーコ―カプロラクトン）の様なポリ乳酸、ポリグリコール酸共重合体、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン、ポリプロピレンフマール酸エステル、ポリ（グルタミン酸エチルーコ―グルタミン酸）、ポリ（グルタミン酸三級―ブチロキシカボニルメチルエステル）、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンーコ―アクリル酸ブチル、ポリヒドロキシ酪酸エステル及びポリヒドロキシ酪酸エステル共重合体、ポリ（フォスファゼン）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（デシペプチド）、無水マレイン酸共重合物、ポリフォスハゼン、ポリイミノカーボネート、ポリ（９７．５％ジメチルトリメチレン炭酸エステルーコ―２．５％トリメチレン炭酸エステル）、シアノアクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸、キトサン及び再生セルロースのような多糖類、チロシンベースポリマー（例えばインテグラライフサイエンス社（Integra LifeSciences）から入手可能なチロソーブＴＭ合成ポリマー（TyrosorbTM Syntehtic Polymers）の様なチロシン誘導ポリカーボネート及び米国特許６，１２０，４９１記載のもの）、ゼラチン及びコラーゲンのような蛋白質及びこれらの遺伝子工学的変形物（例えばトロンビン切断部位含有の操作コラーゲン）、更には多の物の中で上記の物の混合物及び共重合体を含む。
【００９６】
追加の生分解性ポリマーは必ずしも前項にあげた物に限られないが、米国特許６，１５３，２５２に記載され、その開示を文献として入れてある。これら高分子は脂肪族ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、コポリ（エーテルーエステル）、ポリアルキレンオキサイド、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリオルトエステル、ポリオキサエステル、ポリアミドエステル、アミド基含有ポリオキサエステル、ポリ（酸無水物）、ポリフォスファゼン、生体分子及びこれらのブレンドを含む。本発明目的の脂肪族ポリエステルはラクチド（乳酸、ｄ−、ｌ−及びメゾーラクチドを含む）、ε―カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸エステル、ヒドロキシ吉相酸エステル、パラジオキサノン、トリメチレン炭酸エステル（及びそのアルキル誘導体）、１、４−ジオキセパンー２−オン、１、５−ジオキセパンー２−オン、６，６―ジメチルー１，４−ジオキサンー２―オン及びこれらポリマーブレンドのホモポリマー及び共重合体を含む。本発明で使用できるポリ（イミノカーボネート）はドーム、コスト及びウインズマン（Domb, Kost and Winsemen）編集“生分解性ポリマーハンドブック”（ Handbook of Biodegradable Polymers）、ハードウッドアカデミック出版社（Hardwood Academic Press）、１９９７年中のケムニツアー及びコーン（Kemnitzer and Kohn） による２５１−２７２頁に記載の物が含まれる。本発明に使用できるコ（ポリエステルエーテル）はコーン及びユーネス(Cohn and Younes)による生体材料 研究誌（Journal of Biomaterials Research）２２巻９９３−１００９頁、１９８８年及び コーン（Cohn）によるポリマー予稿集（Polymer Preprints）（アメリカ化学会高分子化学部門 (ACSDivision of Polymer Chemistry)）、３０（１）巻、４９８頁、１９８９年（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）記載のコポリエステルーエーテルを含む。本発明に使用できるポリシュウ酸アルキレンエステルは米国特許４、２０８，５１１、４，１４１，０８７、４，１３０，６３９，４，１４０，６７８，４，１０５，０３４及び４，２０５，３９９に記載されている物を含む（文献としてここに入っている）。本発明に使用できるポリフォスファゼン、Ｌ―ラクチド、Ｄ，Ｌ―ラクチド、乳酸、グリコリド、グリコール酸、パラージオキサノン、トリメチレン炭酸エステル及びε―カプロラクトンを基に合成する二、三及び高次混合モノマーベースのポリマーはアルコック（Allcock）による“高分子科学百科事典”（ The Encyclopedia of Polymer Science）, ワイリーインターサイエンス、ジョンワイリーアンドサンズ社（Wiley Intersciences, John Wiley & Sons）, １３巻、３１−４１頁、１９８８年及びバンドープ、シャクト、デジャージン及びレンモウキ（Vandorpe, Schacht, Dejardin and Lemmouchi）による ドーム、コスト及びウインズマン（Domb, Kost and Winsemen）編集の“生分解性ポリマーハンドブック”（Handbook of Biodegradable Polymers）、ハードウッドアカデミック出版社（Hardwood Academic Press）、１９９７年、１６１−１８２頁に記載の物が含まれる（文献としてここに入っている。）二塩基酸がHOOC-C6H4-O-(CH)2m-O-C6H4-COOH式でｍは２から８範囲の整数であるポリ酸無水物及び炭素１２個までのα、ω二塩基酸との共重合体は本発明に有用である。本発明で使用できるアミン及び／又はアミド基含有ポリ���キサエステル、ポリオキサアミド及びポリオキサエステルは以下の米国特許５，４６４，９２９，５，５９５，７５１、５，５９７，５７９，５，６０７，６８７，５，６１８，５５２，５，６２０，６９８，５，６４５，８５０，５，６４８，０８８，５，６９８，２１３及び５，７００，５８３の一つ又はそれ以上に記載の物を含む（文献としてここに入っている）。ポリオルトエステルとしてはヘッラー（Heller）によるドーム、コスト及びウインズマン（Domb, Kost and Winsemen）編集の“生分解性ポリマーハンドブック”（Handbook of Biodegradable Polymers）、ハードウッドアカデミック出版社（Hardwood Academic Press）、１９９７年、９９−１１８頁に記載の物が含まれる（文献としてここに入っている）。生分解性ポリマーとしては線維素、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン及びキトサン、澱粉、脂肪酸（及びそれらのエステル）、グルコソグルカン及びヒアルロン酸の様な吸収性生分解性多糖類の様にヒト体内で酵素分解するかヒト体内で加水分解的に不安定な天然産材料を含む。前述のいかなるものの混合物及びブロック又はランダムコポリマーも考慮される。
【００９７】
ポリマー層は実質的にはいかなる既知技術を用いて医療器具に付与できる。例えばポリマ
ーが液体として塗布出来る場合（例えばモノマーを液体として塗布し続いて重合する場合、ポリマーを溶剤か担体液体に溶解か分散させ続いて溶剤又は担体液体を除去する場合、
ポリマーが熱可塑性材でその融点以上に加熱し、塗布後冷却する場合）には、キャスティング、スピンコーティング、ウェブコーティング、吹きつけコーティング、浸漬コーティング、流動床コーティング、容積式コーティング、インクジェット技法などを含む多数の技法が塗布に利用できる。ポリマーに熱可塑性特性がある場合には、圧縮成型、射出成形、中空成形、スピン加工、真空成形及びカレンダー加工、更に押出し成形を含む種々の追加
の標準的熱可塑性加工技法が使用できる。
【００９８】
一般に装置をきちんと治療個所に設置後治療薬が放除に利用出来るよう残留する治療薬の医療器具からの放除を制御する事が望ましい。これは典型的には医療器具の全面配置前にその放除が治療薬の約５０％以上、更により典型的には約１０％を越えないことを意味する。
【００９９】
再狭窄治療には放除は細胞増殖発生以前か発生時に開始するのが好ましく、これはＰＴＣＡ処置による動脈壁損傷の約３日後に通常始まる。勿論放除特性を治療条件に合わす。例えば抗炎症性又は抗血栓性効果が必要な場合、放除は典型的にはより早めに開始する。更に使用ＤＮＡの発現半減期が治療投与に好ましい期間より短い場合には、装置からのＤＮＡ放除は典型的にはＤＮＡ発現半減期より長期間に起こるように制御し、ＤＮＡの新規コピーがその間に導入可能となり遺伝子発現時間を延長出来る。
【０１００】
本発明の治療器具性能は治療薬放除動力学の研究、更には放除治療薬の整合性を含む多数の方法で体外で評価出来る。例えば治療薬がＤＮＡの様な高分子量治療薬の場合、ＤＮＡの立体配座及び構造的整合性が研究出来る。
【０１０１】
本発明の多くの実施形態では高分子量治療薬を医療器具表面に塗布層を形成するポリマー材の加工時に取り入れる。しかし治療薬はこのような加工に必要な条件下では安定でないかも知れない。例えばポリヌクレオチド及びポリペプチド、特にプラスミドＤＮＡ型ポリヌクレオチドの様な高分子量治療薬はポリマー混合時及び上述のような医療器具塗布時にかなりの剪断応力を受ける。これは特に有機溶剤をポリマー加工に用いた場合当てはまる。これらの場合プラスミドＤＮＡのようなポリヌクレチドは通常これら有機溶剤に不溶である。プラスミドＤＮＡの分散を容易にするため水／油エマルジョンを作成出来るが、効果的にエマルジョン化するための高速機械攪拌使用によりポリヌクレオチドの剪断が起こり最終的に形質移入効果が減少する。
【０１０２】
本発明のある実施形態に従うとこの障害は先ずポリヌクレオチド（又は他の高分子量
治療薬）を医療器具表面に沈殿又は沈着する事で解決する。ついでポリマー障壁層をポリヌクレオチド層上に備える。このようにしてポリヌクレチドへの剪断を制御でき且つポリヌクレオチド放除を制御できる。活性ポリヌクレオチドの放除速度はポリマー障壁層のタイプと構造により制御できる。同時にこのポリマーによりポリヌクレオチドの患者体内での急速劣化を防止する。
【０１０３】
ポリヌクレオチド沈殿層を医療器具上に形成するには種々の方法が利用できる。例えばポリヌクレオチド溶液を先ず供与する。そこで医療商品をポリヌクレオチド溶液に浸漬し、ついで乾燥する。代わりにポリヌクレオチド溶液を以前に検討した様な他の塗布技法（例えば溶剤キャスティング、スピンコーティング、ウエブコーティング、吹きつけコーティング、流動床コーティング、容積式コーティング及びインクジェット法）で剪断応力が許容水準である限り医療品に塗布出来る。医療器具をポリヌクレオチド水溶液に浸漬するのは沈殿層形成法の一例である。
【０１０４】
ポリヌクレオチド沈殿層をついで上に検討した物のようなポリマー層で覆い、ポリヌクレオチド放除障壁として働く。ポリマー層は以前に検討したいかなる塗布技法を用いて塗布でき且つポリヌクレオチドがこの層中を輸送できる場合は生体安定性でありポリヌクレオチドが層中の輸送時に層崩壊（例えば生分解、生体浸食及び／又は溶解）により放除するか又は両者による場合は生分解性である。
【０１０５】
治療薬がポリマー中に配置されるか又はポリマーが障壁層として働くどうかに関係なく、ある場合にはポリマー中の治療薬輸送が十分で有効な放除に到達するのが難しく、特に治療薬剤が高分子量である場合に困難である。例えばこのような問題はオレフィン分子ポリマーブロックと芳香族ビニル分子ポリマーブロックからなるブロックポリマー、例えばポリイソブチレンとポリスチレン（又はポリイソブチレンとポリα―メチルスチレンの様なポリスチレン誘導体）ブロックコポリマーを含む種々の生体安定性ポリマーで時々見られる。
【０１０６】
本発明のある実施形態ではこれら輸送問題はポリマーを除去可能材料と組み合わす事で解決する。理論に束縛される事なしに本発明の上記実施形態による除去可能材料を備えることで多孔性ポリマーを備え、高分子量治療薬のポリマー中への輸送が増加すると考えられる。
【０１０７】
ある実施形態では除去可能材は溶出可能材であり（即ち材料は溶剤又は溶出可能材を除去
する他の試薬に暴露する事で抽出できる）。これらの実施形態では溶出可能材及びポリマーを組み合わせ医療器具と典型的にはこの組み合わせを医用器具表面に塗布して結びつける。続いて溶出可能材を体外で（即ち挿入又は埋め込み以前）或いは体内で（挿入又は埋め込み後）除去する。溶出可能材を外で除去する場合、溶剤は溶出可能材をポリマーから除去するように選択する一方、そこにある高分子量治療薬は実質的には除去されない（例えばＤＮＡを治療薬として選択した場合には、溶剤に暴露すると除去可能な溶出材を選ぶ一方、ＤＮＡは溶剤に溶解しないで残留する）。溶出可能材は体内で例えば、溶出可能材を生理液に暴露すると、溶出可能材の溶解、浸食又は劣化により除去出来る。
【０１０８】
例えばポリマーは分散した溶出可能材領域を有する生体安定性ポリマーからなる。溶出可能材は溶解、浸食又は劣化の様な機構で大量の残留生体安定性ポリマーから除去出来る。溶出可能領域除去の時間枠が大量の残留ポリマーの分解時間枠より十分に短ければ、分散した溶出可能領域を有する生分解性ポリマーの利用は有効である。それ故これらの領域は速く劣化し以下に検討するように高分子量治療薬の残留生分解性ポリマー中の輸送を増加する手段を提供する。
【０１０９】
典型的溶出可能材は以下の物をふくむ。ポリエチレングリコール（ポリオキシエチレンとしても知られる）、ポリエチレンオキサイド及びポリエチレンオキサイド／ポリプロピレンオキサイド共重合体（ポロキサマーとしても知られる）を含むポリアルキレンオキサイド、ポリヒドロキシエチルメタアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド及びその共重合体、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル及びその共重合体、アルブミンを含む蛋白質、ペプチド、リポソーム、陽イオン性脂質、イオン又は非イオン洗剤、塩化カリ、食塩及び塩化カルシウムを含む塩、ガラクトース、ブドウ糖及びサッカロースを含む糖、可溶性セルロース、ヘパリン、シクロデキストリン及びデキストランを含む多糖類及び同一物ブレンド。更なる溶出可能材は上記の生分解性ポリマー中に見いだされる。
【０１１０】
更にポリヌクレオチドを高分子量治療薬として使用する場合、ポリアルキレンオキサイド、陽イオン性脂質、リポソーム及びシクロデキストリンのような形質移入効率を改良する事で知られる溶出可能成分は特に有益である。
【０１１１】
更に選択ポリマーが疎水性要素を有する場合、例えばポリイソブチレンとポリスチレン
ブロックを有する生体安定性コポリマーでは、溶出可能成分は理想的にはポリマー処方に役立つ両親媒性である（例えば油中水又は水中油エマルジョンが処方中に形成する）。典型的両親媒性溶出可能成分はポリアルキレンオキサイド及びイオン又は非イオン性洗剤を含む。
【０１１２】
従ってポリアルキレンオキサイドの様な溶出可能成分は（１）他の溶出可能成分の様に医療器具の配置時に治療薬の輸送を増強し、（２）その両親媒性要素により、特に疎水性成分含有ポリマーと基質形成時に安定エマルジョンを提供し、且つ（３）その形質移入増強性によりポリヌクレオチドの細胞吸収を増強するため、本発明実施に特に有益である。
【０１１３】
他の実施形態では除去可能材は蒸発性である。これら実施形態中のある物では蒸発性材料はアンモニュウム塩（例えば重炭酸アンモニュウム）のように蒸発可能な塩からなる。代わりにこれらはポリマーと高分子量治療薬の油中水又は水中油エマルジョンの油相及び／又は水相からなる。この目的のための典型的乳化剤はポリアルキレンオキサイド及び洗剤を含む。典型的油相材料はトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸ブチル、クロロフォルム及び塩化メチレンを含む。この実施形態でエマルジョンは典型的には医療器具表面に塗布後、揮発性又は蒸発可能相（典型的には水と油）を例えば真空下で加熱して除去する。多くの場合に指摘できるのは乳化剤は上に検討したように一旦医療器具が挿入又は埋め込まれるとポリマーから溶出し、ポリマーから更に材料が除去される。更にポリヌクレオチドを高分子量治療薬として使用した場合、ポリアルキレンオキサイド及び陽イオン性脂質のように形質移入効率改良で知られる乳化剤は特に有益である。
【０１１４】
一般に本発明の医療器具による治療薬放除特性を調整する事が好ましい。本発明のある実施形態によると放除は少なくとも医療器具の一部を多層塗布で被覆した医療器具をの供与により調整できる。多層被覆としては（a）一個又はそれ以上の治療薬含有層及び（ｂ）一個又はそれ以上のポリマー層を含む。一個又はそれ以上のポリマー層は塗布層表面の垂直方向にポリマー組成勾配を供与する（即ちポリマー組成勾配が塗布層が深くなるにつれて観察される）。これら実施形態は全ての大きさの治療薬が使用出来るが、高分子量治療薬が特に有益である。
【０１１５】
このようなポリマー組成勾配は多くの方法で供与できる。例としては厚みに対して組成勾配を有する単一ポリマー層を供与出来る。他例では異なる組成の複数ポリマー層を互いに配置して全体として塗布表面の垂直方向にポリマー組成勾配を供与出来る。
【０１１６】
ある実施形態では治療薬含有層をポリマー層下に配置する。他の実施形態では治療薬含有層をポリマー層間に、典型的には交互配列に点在させる。いずれの場合も医療器具関連の治療薬放除特性は多層塗布層中ポリマー部分内に確立した組成勾配により形作られる。更
に治療薬放除特性はこの勾配形状を変化させて調整する。
【０１１７】
ポリマー層組成勾配確立の一方法はポリマー材自身の組成を変化させる事である。例えばそのような勾配を確立するために共重合体内で二種又はそれ以上のモノマーの相対量を変化出来る。代わりにポリマーブレンド内で二種又はそれ以上のポリマーの（共重合体を含
めて）相対量を変化できる。
【０１１８】
特例としては疎水性ポリマー（例えば上に検討したポリスチレンーポリイソブチレンーポリスチレンブロックコポリマーのようなポリスチレンーポリイソブチレン共重合体）と親水性ポリマー（例えばポリスチレンーポリエチレンオキサイドーポリスチレントリブロックコポリマーのようなスチレンーエチレンオキサイド共重合体）の相対量をポリマーブレンド内で変え塗布層内に疎水性勾配を形成出来る。
【０１１９】
より特別な例ではプラスミドＤＮＡの様な親水性治療薬含有層をステントの様な医療器具上に沈着する。ついでそれぞれ親水性と疎水性ポリマーブレンド含有の多層を治療薬含有層上に沈着する。沈着層最深部は最大相対量の疎水性ポリマーを備え、それに続く各沈着層の親水性ポリマー相対量をだんだん高くする。その結果疎水性勾配が確立する。
【０１２０】
逆にパクリタキセルのような疎水性治療薬では、最深層は最大相対量の親水性ポリマーを備え、それに続く層は比較的より多量の疎水性ポリマーを含有する。
【０１２１】
ポリマー層組成勾配確立の他の方法はポリマー層内で多孔度を変化させる事である。ポリマー多孔度は例えばポリマー形成過程或いはポリマー形成後過程に確立出来る。例えばポリマー多孔度は上に検討したよう除去可能成分を持つポリマーを備えることで確立出来る。除去可能成分を除去すると（体外か体内のいずれかで）多孔性構造が確立する。（以下に更に検討するように、溶出可能成分が体内に医療器具埋め込み又は挿入時に溶解する場合、浸透圧勾配が生じ治療薬放除に影響出来る。）
【０１２２】
ポリマー層組成勾配形成の他の方法はポリマー層での一つ又はそれ以上の種濃度を変化する事である。例えば一つ又はそれ以上のポリマー層内の酸性又は塩基性種濃度を変化させｐＨ勾配を供与出来る。塩基性及び酸性種の例はポリリジンポリマー及びポリアクリル酸
（例えばカルボポール）を含む。
【０１２３】
他例としては浸透圧勾配が一つ又はそれ以上のポリマー層内で可溶種濃度を変化する事で
得られる。可溶種例は上記の可溶溶出可能種を含む。
【０１２４】
他例としては電荷勾配が一つの又はそれ以上のポリマー層内でイオン種濃度を変化する事で得られる。この目的のイオン種例はメタリン酸カリを含む。
【０１２５】
本発明の多くの実施形態でステントやバルーンカテーテルのような膨脹可能医療機器に、例えば装置上にポリマー塗布層を供与する事で塗布する事が望ましい。これは例えば高分子量治療
薬がポリマー内（即ちポリマー基質内）に配置する場合か又はポリマーが高分子量治療薬障害壁として働く場合に発生する。しかし多くのポリマー材で医療器具膨脹時にポリマー亀裂が発生する。更に多量のポリマー塗布が行われた場合（例えば多量の治療薬の必要性に対応して）、医療器具埋め込み又は挿入に際し亀裂問題を悪化する。
【０１２６】
このような問題を解決するため本発明のある実施形態ではポリマーを可塑剤と混合し亀裂に対するポリマー抵抗を改良し、例えば野放しの放除、塞栓症の危険及び治療結果の失敗を避ける。
【０１２７】
可塑剤の選択により高分子量治療薬のポリマーからの放除速度を、例えばポリマー内での高分子量治療薬の分散性に影響を与えたり又は生分解性ポリマー劣化速度に影響を与える事により加減する。
【０１２８】
典型的可塑剤は例えばグリセロール（ＵＳＰグレードグリセロール）、トリアセチルグリセリン（トリセチン）、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレンオキサイド及びポリエチレンオキサイド／ポリプロピレンオキサイド共重合体を含むポリアルキレンオキサイド、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、フタール酸エステル、シリコーン液及び類似体、誘導体及びそれらの混合物を含む。
【０１２９】
ある実施形態では可塑剤はポリマー亀裂の抵抗性供与と溶出可能材としての両機能を持ち、上に検討したようにより多孔性のポリマー網目組織を供与すると考えられ、高分子量治療薬のポリマー内への移動を促進する。この二重機能性を供与する可塑剤の例は限定はされないが、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレンオキサイド及びポリエチレンオキサイド／ポリプロピレンオキサイド共重合体を含むポリアルキレンオキサイドを含む。
【０１３０】
ポリヌクレオチドを高分子量治療薬として用いた場合、ポリアルキレンオキサイド及び陽イオン性脂質のような形質移入効率の改良で知られる可塑剤は特に有効である。
実施例
実施例１．  材料
【０１３１】
生分解性ポリマー：（a）メジソーブ社（MediSorb）から入手出来る酸性末端基を有するポリ乳酸―コ―グリコール酸（５０モル％乳酸―５０モル％グリコール酸）で以後“ＰＬＧＡ（酸性末端基）”と呼び、（ｂ）メジソーブ社（MediSorb）から入手出来る低分子量ポリ乳酸―コ―グリコール酸（５０％モル乳酸―５０モル％グリコール酸）で以後ＰＬＧＡ（低分子量）と呼び、（ｃ）コラーゲンＩ型（シグマ社（Sigma）から入手可能）、（ｄ）ゼラチンＡ型（シグマ社（Sigma）から入手可能）、（e）ゼラチンＢ型（シグマ社（Sigma）から入手可能）及び（ｆ）ヒアルロン酸（アニカセラピュウチック社（Anika Therapeutics）から入手可能）（ＨＡ）。
【０１３２】
可塑剤：（a）トリアセチン（シグマ社（Sigma））、（ｂ）セバシン酸ジブチルエステル（シグマ社（Sigma））、（ｃ）グリセロール（シグマ社（Sigma））、（ｄ）ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ）（ユニオンカーバイド社（Union Carbide））及び(e)シリコンオイル（ダウコーニング社（Dow Corning））。
【０１３３】
４キロベースレポータープラスミドｐＮＧＶＬ２（ミシガン大学（University of Michigan）翻訳β―ガラクトシダーゼをカチオンアフィニティークロマトグラフィーにより単離しここで使用のため塩化セシウム勾配遠心分離により精製した。
実施例２．ステントコーティング
【０１３４】
ＰＬＧＡ（低分子量）及びＰＬＧＡ（酸性末端基）をプラスミドＤＮＡ（１８．６ｍｇ／ｍｌ）により３：１（ｍｇ：μｌ）比で別々にホモゲナイズし（２分間、最大強度）安定エマルジョンを得た。ＮＩＲステント（７／９mm）をこの二つの異なる溶液に１５秒間浸漬し回転により過剰塗布剤をステント窓から除去した。この塗布ステントを試験前に４０℃で一晩真空下で乾燥した。
【０１３５】
コラーゲンをＤＮＡモデル（１０ｍｇ／ｍｌ）としてポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）（アルドリッチ社（Aldrich）から入手出来る）と５：１（ｍｇ：ｍｇ）比で調整しステント上に吹き付けた。吹きつけパラメーターを最適レベルの塗布が得られる様に調整した。
【０１３６】
ステントをコラーゲンと同じ方法で両タイプのゼラチンで塗布した。更にグリセロール及びＰＥＧ可塑剤を亀裂防止に役立つ様に二つの異なる濃度（ＰＥＧに対しては５乃至３０重量％及びグリセロールに対しては１２．５乃至２５重量％）で調整した。
【０１３７】
ステントをコラーゲンと同様の方法でヒアルロン酸で塗布した。可塑剤ＰＥＧ、トリアセ
チン、セバシン酸ジブチルエステル及びポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ）を亀裂に対する効果を決めるための配合に用い、最良物性の配合をＤＮＡカプセル化に用いた。例えば２２重量％のシリコンオイル（Ｓｉ）と７８重量％のヒアルロン酸（ＨＡ）を先ず５分間ホモゲナイズして安定エマルジョンを得た。ＤＮＡ（典型的には１８．６ｍｇ／ｍｌ）を１：１（ｍｇ：μｌ）比で加え更に２分間ホモゲナイズしてＳｉ−ＨＡ：ＤＮＡエマルジョンを作成した。ステントを１０秒間浸漬し高回転数で回転して過剰塗布物を除いた。１：１（ｍｇ／μｌ）のＨＡ：ＤＮＡ試料を最高強度で２分間ホモゲナイズし続いて上述のように同様の浸漬及びスピニング法で作成した。
実施例３．放除ＤＮＡの立体配座分析
【０１３８】
放除ＤＮＡを臭化エチジウム存在下で１％アガロースゲル電気泳動法（７０Ｖ、１時間）で評価し放除ＤＮＡの構造的整合性と純度を比較するため非カプセル化プラスミドＤＮＡと比較した。
実施例４．塗布剤溶解度とＤＮＡ放除分析
【０１３９】
種々の塗布剤の溶解度評価のため塗布ステントをｐＨ７．４で所定間隔でＰＢＳに浸漬し各回転時間に溶解した塗布剤量を測定した。同様に各ステントのプラスミドＤＮＡの体外での放除を評価するためステントをｐＨ７．４のＰＢＳ中に浸漬し、溶液中の放除プラスミドＤＮＡ濃度を２８０  nmで測定した。
実施例５．塗布層の機械的整合性評価
【０１４０】
塗布層の機械的整合性の評価のため光学顕微鏡下でステントを目視しステント窓上の網目形成の度合いを決め且つ走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）下で塗布層を目視してステント膨脹前後のポリマー亀裂及び表面特性を決めた。
実施例６．ＰＬＧＡポリマーに関する塗布の機械的整合性、ＤＮＡ放除及びＤＮＡ整合性
【０１４１】
表１に幾つかのステント試料用のＰＬＧＡ対ＤＮＡ比を示す。表１は又塗布厚みを表すステント上ポリマーの平均塗布量を示し且つステント膨脹時に塗布剤が亀裂するか否か示す。
【０１４２】
両型のＰＬＧＡで塗布したステントを網目形成と充満窓を示すため光学顕微鏡下の物を示した。しかしＰＬＧＡ（酸性末端基）は以下の表１で判るようにステント塗布量は重量でＰＬＧＡ（低分子量）の約２倍である。ＳＥＭ分析ではＰＬＧＡ（酸性末端基）は窓がポリマーで充満した時でもステント膨脹時に亀裂しなかった。しかしＰＬＧＡ（低分子量）はＳＥＭ分析によるとステント膨脹時に亀裂を示す。
表１：ＰＬＧＡの特性
ＰＬＧＡ：ＤＮＡ        平均塗布重量            試料数                      亀裂
比                                                        
ＰＬＧＡ（低            ３：１                    ２５００μｇ              ３                    有り
分子量）                                                                    
ＰＬＧＡ（酸性            ３：１                  ４７００μｇ              ３                    無し
末端基）                                                                    
ＰＬＧＡ（酸性            １：１                  ３５００μｇ              ３                    無し
末端基）                                                                    
【０１４３】
ＤＮＡ放除曲線を両タイプのＰＬＧＡで塗布したステントのＤＮＡ放除動力学から生成した（２つの異なる時間尺度で図４と５に示す。）ＰＬＧＡ（酸性末端基）のパーセント累積放除は全時間点でＰＬＧＡ（低分子量）よりかなり高い。ＰＬＧＡ（酸性末端基）内プラスミドＤＮＡの２５％以上が２０日以内に放除されるが、ＰＬＧＡ（低分子量）では同じ期間に１２％しか放除されない。両型のＰＬＧＡは最初の２時間以内に爆発的なＤＮＡ放除を示す。
【０１４４】
予期とは反対にＰＬＧＡ：ＤＮＡの３：１塗布試料のパーセント累積放除速度はＰＬＧＡ：ＤＮＡの１：１塗布試料より高い（図５）。これはＰＬＧＡ：ＤＮＡの３：１塗布試料では最初の数分以内にＤＮＡの初期爆発的放除が起こる事によるだろう。又ステント窓の詰まりが少ないことから、ステント塗布量は１：１試料の方が３：１試料より少ない。放除ステントのＳＥＭ写真では大部分のＰＬＧＡ塗布剤が約７０日後に除去されわずかな残留塗布剤しか残らない事を示している。
【０１４５】
両型のＰＬＧＡから放除されたプラスミドＤＮＡをＤＮＡ立体構造決定のために分析した。
対照プラスミドＤＮＡは主として高次コイル形状（４ｋｂバンド）であるが、放除ＰＬＧＡ／ＤＮＡは開環型（６ｋｂバンド）への変換を示す。ＰＬＧＡ／ＤＮＡ試料の形成バンド強度は弱い。
実施例７．ゼラチン、コラーゲン及びヒアルロン酸ポリマーに関する塗布の機械的整合性、ＤＮＡ放除及びＤＮＡ整合性
【０１４６】
追加の生分解性ポリマー特性の要約を表２に示す。表２は種々の組み合わせでの平均塗布量、ステント膨脹時の塗布層亀裂発生の有無及びある組み合わせでの平均溶解速度を示す。
表２：追加ポリマーの特性
ポリマー                  平均塗布量            亀裂    平均溶解速度
ヒルアロン酸（ＨＡ）      ３００μｇ            有り    ８μｇ/min        
ゼラチンＢ型              ５００μｇ            有り    ４３μｇ/min        
ゼラチンＡ型              ３５０μｇ            有り    ４４μｇ/min        
コラーゲンＩ型            ６５０μｇ            有り    ４３μｇ/min        
ゼラチンＢ型、１２．５％  ２０００μｇ          無し  
グリセロール添加                                                      
ゼラチンＢ型、２２％      ７００μｇ            無し
グリセロール添加                                                      
ヒルアロン酸、            １０００μｇ          やや有り
５％ＰＥＧ添加                                                        
ヒルアロン酸、            １６００μｇ          やや有り
１０％ＰＥＧ添加                                                      
ヒルアロン酸、            ４５０μｇ            無し
１０％Ｓｉ添加                                                        
ヒルアロン酸、            ７００μｇ            無し
２２％Ｓｉ添加                                                        
ヒルアロン酸、            ７００μｇ            無し
３０％Ｓｉ添加        
Ｓｉ―ヒルアロン酸：ＤＮＡ１３００μｇ          無し                  
ヒルアロン酸―ＤＮＡ            １５０μｇ          有り                            
【０１４７】
ステント上への多量のコラーゲン塗布が達成され、実質的には可塑剤無しの他ポリマー塗布量より多かった。コラーゲンは高溶解度であることが判り、コラーゲンのＰＡＡとの初期処方ではＰＡＡが沈殿した。このポリマーを塗布したステントは膨脹により広範囲な亀
裂を示した。
【０１４８】
両型のゼラチンは適度の高溶解度、高い初期劣化速度及びステント膨脹時の亀裂を示した。ＰＡＡは又ゼラチンＡ型との処方で容易に沈殿した。
【０１４９】
グリセロールを可塑剤として両型のゼラチンに取り入れるとＳＥＭ写真から判るようにポリマー塗布層の亀裂が無く且つステント塗布量が４００％増加した。この添加によりゼラチンのＰＢＳへの溶解度もいくらか増加する事が判る（図６）。最初の１．５分以内に初期爆発的溶解が起こり、グリセロール添加の塗布では純ゼラチンＢ型では６０％で有るのに反し少なくとも８０％が溶解し、グリセロールは長期間利用には魅力無い可塑剤となる。
【０１５０】
ＰＥＧはゼラチンと組み合わせると溶液から析出する事が判りそれ以上追求しなかった。
【０１５１】
次にヒルアロン酸を考えると、図７の生成溶解度曲線はヒルアロン酸塗布剤が両型のゼラチンやコラーゲン塗布剤より低溶解度である事を示している。
【０１５２】
ヒルアロン酸と可塑剤トリアセチン及びセバシン酸ジブチルエステルとの研究で、溶液がたとえエマルジョンにホモゲナイズされても、可塑剤が３０分以内に溶液から析出することが判った。しかし可塑剤ＰＥＧは溶液中で安定でありＳＥＭで観察するとポリマー塗布ステントでの亀裂量が多いに減少し、更にステント塗布量が５００％迄増加する事が判った（表２参照）。シリコンオイル（Ｓｉ）を可塑剤としてヒルアロン酸に取り入れるとＳＥＭ観察からポリマー塗布ステントの亀裂が無く且つステント塗布量が２００％以上に増加するのに役立つ（表２）。
【０１５３】
ＰＢＳの溶解度試験ではＰＥＧは恐らく親水性化合物のため、ヒルアロン酸の溶解度が増加する事を示す。図８はＰＥＧを使用すると最初の５分間に９５％が初期爆発的段階での溶解が起こることを示す。純ヒルアロン酸試料では３５％に過ぎないのに比べ、殆ど全てのＰＥＧ／ＨＡ塗布剤が最初の４分間以内に溶解する。一方ヒルアロン酸とシリコンオイルの溶解度試験ではシリコンオイルを取り入れるとヒルアロン酸溶解度が低下する事を示す。シリコンオイル濃度増加とヒルアロン酸溶解度減少間に正相関が有る。
【０１５４】
ＨＡ／ＤＮＡ塗布ステントでは約１５０μｇの塗布が達成出来るだけであるが、Ｓｉ−ＨＡ／ＤＮＡ試料では平均１３００μｇであった（表２）。ＳＥＭ写真は両型のＤＮＡ含有ポリマーがステント上に均一に塗布していることを示す。ＨＡ／ＤＮＡ塗布ステントでは膨脹前後に（広範囲に渡って）亀裂を示すが、Ｓｉ−ＨＡ／ＤＮＡ塗布ステントでは実質的に膨脹による亀裂が発生しない事が判った。
【０１５５】
ヒルアロン酸のＤＮＡ放除曲線（図９）は２５μｇを越える大部分のＤＮＡが２０分以内に放除する事を示す。Ｓｉ−ＨＡ試料は最初の４５分に３０μｇの累積放除を示し、続いて１．５日間に４６μｇの累積放除まで徐々に溶出する。ＤＮＡ放除の百分率表現ではＨＡとＳｉ―ＨＡ両試料は約３５％迄放除するが、ＨＡ試料はＳｉ−ＨＡ試料に比べ２３倍速くこの量を放除し、最初の５分以内に２２％以上が放除される（図１０）。ＳＥＭ分析及び放除試料重量はステントのＤＮＡ放除停止後でも少々の塗布剤がＳｉ−ＨＡステント上に残留する事を示す。
【０１５６】
それ故ＨＡ（生体適合性で無毒性ポリマー）含有ステント用塗布剤はプラスミドＤＮＡの制御した持続性のある放除に使用できる。塗布剤は数日以内に完全に溶解するから、プラスミドＤＮＡ送達後残留塗布剤はステント上に残らない。図９に示すようにシリコン、ＨＡ及びＤＮＡ含有塗布剤は挿入後大部分のＤＮＡを５分から１．５時間の間に放除する。シリコンとＨＡポリマー塗布剤は又ステント塗布量をステント窓を詰まらせたりポリマーフィルムを亀裂する事無しに多量に増加出来る。
【０１５７】
ＨＡ及びＳｉ―ＨＡ塗布ステントの放除ＤＮＡ試料はゲル上に二個の多分三個の強度が同じでないバンドを示す。Ｓｉ−ＨＡ試料では弱バンドはＤＮＡの元の純高次コイル形（４ｋｂ）に対応し、より強いバンド（６ｋｂ）は切れ目の開環型ＤＮＡに相当し、大部分のＤＮＡはニックの開環型ＤＮＡであることを示唆する。可能性のある非常に弱い第三バンドはゲル上に明白なようで直鎖上の劣化型ＤＮＡを表すようである。より好ましくない開環型ＤＮＡの存在は明らかに混合物のホモゲナイズ化により大きなプラスミド分子が機械的剪断を受け小さな分子になる事による。
【０１５８】
ＨＡ−ＤＮＡ試料はＤＮＡの高次コイル型と開環型に対応する二つの等強度バンドを示し、両者濃度がほぼ等しい事を示唆する。同様にＤＮＡの直鎖型に対応する第三バンドもゲル上に現れている様である。両型のＨＡ試料ではバンド強度は放除試料中に存在するＤＮＡ濃度と明確に一致する。
実施例８．ＤＮＡのステント上への沈降
【０１５９】
この試料ではステントをＤＮＡ溶液（０．０４乃至４．９ｍｇＤＮＡ／ｍｌ純水）入りガラス瓶に浸漬しー２０℃で一晩保存した。ガラス瓶を徐々に室温に戻しステントを取り出
したステントは心棒に乗せ３７℃で一時間乾燥した。
【０１６０】
図１１から出発溶液中のＤＮＡ濃度が増加するとステント上に吸収されるＤＮＡ量は予想されるように増加する事が判る。
実施例９．ポリマー上塗り
【０１６１】
ＤＮＡ塗布は実施例８で記述のように作成した（４．８ｍｇ／ｍｌＤＮＡ溶液をこの手続きに用いた）。ＤＮＡフィルムでステント窓を覆い上塗りで被覆後も原型を保った。ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（分子量１、０００のＰＥＧ；７０モル％乳酸―３０モル％グリコール酸；インヘレント粘度０．４５）の１％クロロフォルム溶液をＤＮＡ下塗りに吹き付けた。
【０１６２】
ＳＥＭ下で調べるとポリエチレングリコール１０００／７０：３０ポリ（ＤＬ−ラクチドーコーグリコリド）（ＰＥＧ／ＰＬＧＡ）ブロックコポリマー上塗り層はステント膨脹により多孔になることが明らである。生成した多孔性はＤＮＡの分散を強め、脈管構造の側枝が封鎖されない事を保証する。図１２は種々のＤＮＡ及びポリマー上塗りロードのＰＥＧ−ＰＬＧＡ塗布ステントのＤＡＮ放除特性を図で示す。この図から判るようにＰＥＧ／ＰＬＡ上塗りによりＤＮＡ放除を調節した。ＰＥＧ―ＰＬＧＡの塗布量増加はＤＮＡ放除の減少となることが示された。
【０１６３】
図１３はウサギ腸骨動脈に埋め込んだステントの７日後の写真である。ステントはプラスミドＤＮＡ（ＬａｃＺレポーター遺伝子を含む）で塗布し続いてポリエチレングリコール１０００／７０：３０ＰＥＧ―ＰＬＧＡを上述のような手順で上塗りして得た。β―ガラクシトダーゼ発現を形質移入評価に用いた。外膜表面から写真を撮ると、図１３のステント支柱周りに見られる暗色染色部は細胞形質移入領域と考えられる。
【０１６４】
図１４にポリスチレンーポリイソブチレンーポリスチレントリブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）を上述のような手順で上塗りしたＤＮＡ放除特性を図示する。ＳＩＢＳは米国特許４,９４６,８９９及び米国特許申請２００２０１０７３３０に記載の様な手順で作成した。ＤＮＡの追加的放除が約２０分間にわたり観察された。図示していないがＳＩＢＳ塗布量の増加はＤＮＡ放除の減少になることが示された。
実施例１０．ポリエチレングリコール添加によるポリスチレンーポリイソブチレンーポリスチレントリブロックコポリマー基質からのデキストラン放除の調節
【０１６５】
ＰＥＧ分子量のＦＩＴＣ―デキストラン（フルオレセインーイソチオシアン酸塩―デキ
トラン分子量７０，０００、シグマ社（Sigma）から入手可能）のＳＩＢＳ塗布層からの溶出に対する影響を決定するため、図１５に示すごとく三つの処方を調べた。処方は
１０％ＦＩＴＣ−デキストラン（ＳＩＢＳ／ＰＥＧ固体重量基準で）から作成した０．１％ＰＥＧと共に４．９％ＳＩＢＳ（ポリサイエンス社（Polysciences）から入手可能な分子量９００，０００、分子量１００，０００又は分子量８，０００のいずれか）を含む。懸濁液をクーポン上にピペットで取り室温で３時間乾燥した。塗布クーポンはＰＢＳに３７℃で浸漬しＦＩＴＣ−デキストラン放除を蛍光分析法検出を用いて放除特性を得た。ＦＩＴＣ−デキストランの放除量はＦＩＴＣ―デキストランの既知濃度に対してプロットした検量線から誘導した。
【０１６６】
図１５に種々の分子量（即ち８，０００、１００，０００及び９００，０００）のＰＥＧについてＳＩＢＳポリマー基質からのデキストランの累積放除を時間の関数として示す。この図に見られるようにデキストラン放除は低分子量ＰＥＧ（即ち分子量８，０００と１００，０００のＰＥＧ）ではかなり制限されるが、高分子量ＰＥＧ（即ち分子量９００，０００のＰＥＧ）では制限されない。
【０１６７】
図１５による方法を又図１６に関連して用いた。この場合ＦＩＴＣ−デキストラン放除は使用分子量９００，０００のＰＥＧ量の関数として評価した。ＳＩＢＳ添加を全固体含有量が５％になるように変えた。
【０１６８】
図１６にＳＩＢＳポリマー基質内での種々のＳＩＢＳとＰＥＧ９００Ｋ（即ち分子量９００，０００ＰＥＧ）比による累積デキストラン放除を時間の関数として示す。図１６に見られるよう２．５％ＳＩＢＳ／２．５％ＰＥＧ９００Ｋ処方は比較的短期間に大爆発的放除を示すが、４．９９％ＳＩＢＳ／０．０１％ＰＥＧ９００Ｋでは長期間に遙かに低い放除を示した。
実施例１１．微粉化食塩添加によるポリスチレンーポリイソブチレンーポリスチレントリブロックコポリマー基質の多孔度増加
【０１６９】
ＳＩＢＳ／食塩懸濁液をクロロフォルム中で作成し（１６％ＳＩＢＳと８４％微粉化食塩を用いて）、超音波発生器に浸漬し最大出力で５分間分散を促進した。クーポンを分散液につけ真空下で７０℃で２時間乾燥した。クーポンをＰＢＳに２２時間浸漬して塗布剤から塩を抽出した。
【０１７０】
図１７は１６％ＳＩＢＳ／８４％微粉化食塩塗布し続いてＰＢＳ中で２２時間抽出した物
の顕微鏡写真である。相互連携細孔の直径は平均７μｍであった。
実施例１２．ポリスチレンーポリイソブチレンーポリスチレントリブロックコポリマー基質へのＤＮＡ及びポロキザマーの添加
【０１７１】
ビーエーエスエフ社（BASF）から入手可能なポロキサマー（Ｐ１０４）９０００ppmを油中水エマルジョン安定化に用いた。塗布剤処方はトルエン中の９０００ppmのＰ１０４をＳＩＢＳと混合して作成した。ＤＮＡ（２０ｍｇ／ｍｌ原液）を徐々に滴下し最終の有機：水溶液比が３：１にした（最終処方：９０００ppmのＰ１０４、７．５％ＳＩＢＳ及び０．５％ＤＮＡ）。ステントをエマルジョンに浸漬し回転数５０００ｒｐｍで１６秒間回転した。試料は５０℃で１時間乾燥した。
【０１７２】
９０００ppmのポロキサマー使用により最低の機械的混合で安定な油中水エマルジョンが容易に作成出来た。エマルジョン生成を支援する以外に、ポロキサマーの使用により多孔性ポリマー網目構造の形成にも役立つ。更に上記のように文献調査によりポロキサマー存在下でＤＮＡ形質移入が増強される事が示された。
【０１７３】
図１８はＳＩＢＳ、ＤＮＡ及びポロキサマー基質で塗布したステントのパーセント累積放除の時間に関するグラフである。この図に見られるようにＤＮＡ放除の５０％は０乃至２０分間の間に発生した。
【０１７４】
技術に熟知した者には本発明の精神と範囲を逸脱しない限り、本発明の構造と方法内での種々の改良と変更出来ることは明白であり、本発明の改良及び変更が付記請求項及びその同等物範囲内であるならば本発明は本発明の改良と変更を網羅する事を目的とする。
【図１】
0004757494.tif 000004
【図２】
0004757494.tif 000005
【図３】
0004757494.tif 000006
【図４】
0004757494.tif 000007
【図１１】
0004757494.tif 000008
【図１３】
0004757494.tif 000009
【図１６】
0004757494.tif 000010
【図１７】
0004757494.tif 000011
【図５】
0004757494.tif 000012
【図６】
0004757494.tif 000013
【図７】
0004757494.tif 000014
【図８】
0004757494.tif 000015
【図９】
0004757494.tif 000016
【図１０】
0004757494.tif 000017
【図１２】
0004757494.tif 000018
【図１４】
0004757494.tif 000019
【図１５】
0004757494.tif 000020
【図１８】
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