(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物含有固形物に、キトサン粉末が分散した水不溶性高分子が被覆されてなることを特徴とするキトサン粉末含有固形製剤。
【請求項２】
水不溶性高分子がエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル・コポリマー又はメタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・コポリマーである請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
更に腸溶性高分子が被膜されてなることを特徴とする請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項４】
腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はメタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマーである請求項３に記載の固形製剤。
【請求項５】
キトサン粉末と水不溶性高分子の重量比が約１：１０〜約１０：１である請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項６】
キトサン粉末と水不溶性高分子の重量比が約１：４〜約４：１である請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】
固形製剤がペレット、カプセル又は錠剤である請求項１〜６のいずれか１項に記載の固形製剤。
【請求項８】
下記（１）〜（２）の工程を含むキトサン粉末含有固形製剤の製造方法：
（１）キトサン粉末を水不溶性高分子含有液に分散させる工程、及び
（２）前記（１）で得られる分散液を薬物含有固形物にコーティングする工程。
【請求項９】
請求項８の工程（２）で得られる固形製剤に腸溶性皮膜形成用コーティング液を塗布する工程を更に含む請求項８記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は大腸内放出性の固形製剤、詳しくは経口投与したときに胃又は小腸では崩壊することなく通過し、大腸において崩壊することにより薬物が放出されるように設計された大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤、並びに胃で一部崩壊し薬物の一部が放出された後、小腸では崩壊することなく薬物を放出し、小腸通過後大腸で加速的に崩壊することにより残留する薬物の放出が達成される徐放性のキトサン粉末含有固形製剤に関する。
背景技術
キトサンは甲殻類や昆虫類の外骨格などに多く含まれる多糖キチンを濃アルカリ溶液でＮ−脱アセチル化して得られる天然高分子であり、現在、キトサンはそれ自体の大腸菌に対する特異的な分解性のため大腸内放出性基剤として用いられている。大腸内で特異的に薬物を放出するキトサン製剤については、これまでにいくつかの製剤が知られている。
例えば、特開平４−６９３３３号公報には、固形薬剤上に、キトサンからなる層と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレートを主材としてなる腸溶性コーティング層とを、順次被覆形成してなることを特徴とする大腸内放出性固形製剤が記載されている。
また、特開平７−２７０１号公報には、微細セルロース、微細セルロースに対し、２０〜２００重量％の脱アセチル化度が４０〜６０モル％である水溶性キトサンからなることを特徴とする小腸を通過し、大腸で崩壊する組成物およびその製造法が記載されている。
キトサンは、通常、酸性の水溶液にのみ可溶であり、有機溶媒にはほとんど溶けないため、大腸内放出性の固形製剤を製造する過程において、何らコーティングされていない固形製剤にキトサンを被覆するには、キトサンを酸性水溶液に溶解する必要がある。しかし、被覆後にこの溶液に含まれる酸を完全に除去することは難しく、被覆したキトサン膜中に酸が残存することは避けられないことから、この酸によりキトサン皮膜の耐水性が低下したり、酸による薬物への影響が問題となっている。このような欠点を解決するために、前記特開平４−６９３３３号公報においては、キトサン層の内側に腸溶性コーティングを予め形成させることが提示されているが、この方法ではコーティング工程が増加するので必ずしも望ましいものではない。
また、前記特開平７−２７０１号公報においては、脱アセチル化度４０〜６０％の水溶性キトサンを用いることでキトサンの溶解に使用する酸による種々の弊害を回避している。しかし、そのような水溶性キトサンを用いた場合、後述する本発明の固形製剤が可能な大腸での薬物の溶出性等を制御することは困難である。
発明の開示
本発明者らは、より簡便な方法で薬物の放出性を制御できる大腸内放出性の固形製剤について種々検討した結果、薬物含有固形物に、（１）キトサン粉末が分散した水不溶性高分子、（２）腸溶性高分子を順次被覆することにより、大腸で特異的に薬物を放出し、大腸における薬物の溶出性を制御できるキトサン粉末含有固形製剤を見出した。さらに、薬物含有固形物にキトサン粉末が分散した水不溶性高分子を被覆することのみで胃で一部崩壊し薬物の一部が放出された後、小腸を通過後大腸で加速的に崩壊することにより残留する薬物の放出が達成される徐放性のキトサン粉末含有固形製剤を見出した。
本発明によれば、薬物含有固形物に、（１）キトサン粉末が分散した水不溶性高分子、および（２）腸溶性高分子が順次被覆されてなることを特徴とする大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤、およびキトサン粉末が分散したコーティング用水不溶性高分子で薬物含有固形物を被覆し、これを腸溶性高分子で被覆することを特徴とする大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤の製造方法、並びに上記大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤を製造するための固形製剤であって、且つ、徐放性である固形製剤、詳しくは、薬物含有固形物に、キトサン粉末が分散した水不溶性高分子が被覆されてなることを特徴とする徐放性のキトサン粉末含有固形製剤およびその製造方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
「薬物含有固形物」とは、薬物又は薬物と製剤用担体成分との混合物を意味し、その形態は、コーティング可能な粉末状、顆粒状、ペレット状、カプセル、錠形態のいずれの形態でもよいが、ペレット状、カプセルおよび錠形態が好ましい。
製剤用担体成分には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤などの製剤化において通常使われる製剤化成分が含まれる。
本発明で用いられるキトサンは、カニやエビの甲殻や昆虫の外皮、イカや貝などの軟体動物の器官、キノコなどの菌類の細胞壁などに含まれる、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンがβ（１−４）結合した直鎖型の多糖類であるキチンを脱アセチル化処理して得られるものであって、通常約６０％以上、例えば約６０％〜約１００％、脱アセチル化したものである。食品用、医療用キトサンとして市販されているものはいずれも使用することができるが、好ましくは約７５％〜約９８％脱アセチル化したものである。
水不溶性皮膜を形成する水不溶性高分子（以下、「水不溶性基剤」と称することもある）としては、当分野で常用されているものがいずれも使用でき（医薬品添加剤要覧、１９９２年１１月２５日発行、薬事時報社；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．３６，ｐ．１６１−１６７（１９８９）参照）、具体的には、例えば、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル・コポリマー〔オイドラギットＲＳ又はオイドラギットＲＬ（ロームアンドファーマ社）〕、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・コポリマー〔オイドラギットＮＥ３０Ｄ（ロームアンドファーマ社）〕等の水不溶性アクリル酸系共重合体、エチルセルロース〔例えば、エトセル（信越化学）〕、メチルセルロース〔例えば、メトセル（信越化学）〕、酢酸セルロース等の水不溶性セルロース誘導体、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル等の水不溶性ビニル誘導体、或はこれらを２種以上組み合せたものが挙げられる。これらのうち、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル・コポリマー（オイドラギットＲＳ）、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・コポリマー（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）が好ましい。
これら水不溶性高分子を溶媒に溶解させ、それにキトサン粉末を分散させて水不溶性皮膜形成用コーティング液を調製する。
また、上記水不溶性皮膜形成用コーティング液中に一般的に滑沢剤、流動化剤又は凝集防止剤として用いられている成分、タルク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、モノステアリン酸グリセリン等を加えることもできる。
水不溶性高分子を溶解させる溶媒としては、水不溶性基剤の性質によって選択されるべきであるが、例えばエタノール、ジクロルメタン、エタノール／ジクロルメタン混液等が挙げられる。これらのうちエタノールが好ましい。
他に水系のコーティング液も使用可能であり、例えばエチルセルロース〔例えば、アクアコート（ＦＭＣ社）〕やメタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（ロームアンドファーマ社）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体〔例えば、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（ロームアンドファーマ社）〕などの水分散型の水系コーティング液にキトサンを分散させた水系コーティング液とすることができる。
上記水不溶性皮膜の厚さは特に制限はなく、製剤形、含有薬物の種類、含量、さらにはキトサンの配合量等によっても異なるが、通常、約０．０５μｍ〜約５ｍｍ、好ましくは約０．１μｍ〜約３ｍｍ、さらに好ましくは約０．２μｍ〜約２ｍｍの範囲である。
大腸放出性固形製剤として使用する場合、キトサン粉末と水不溶性高分子の配合比は、通常配合可能な比率であればいずれでもよいが、好ましくは約１：２０〜約２０：１（重量比、以下同じ）であり、約１：１０〜約１０：１がさらに好ましく、約１：４〜約４：１が特に好ましい。
また、徐放性固形製剤として使用する場合、キトサン粉末と水不溶性高分子の配合比は、通常配合可能な比率であればいずれでもよいが、好ましくは約１：２０〜約２０：１であり、約１：１０〜約１０：１がさらに好ましく、約１：４〜約４：１が特に好ましい。
いずれの場合も用いられるキトサン粉末の粒子径は、通常７００μｍ以下であり、例えば約７００μｍ〜０．０５μｍの範囲、好ましくは約５００μｍ〜約０．１μｍ、より好ましくは約３００μｍ〜約０．１μｍの範囲である。平均粒子径は、通常約０．５μｍ〜約４００μｍ、好ましくは約１μｍ〜約２００μｍである。なお、キトサン粉末の粒子径は、篩を通過する粒度で示すこともあり、例えば、６０メッシュ（２５０μｍ）〜８０メッシュ（１７７μｍ）の篩を通過するものを用いるのが好ましい。
腸溶性皮膜を形成する腸溶性高分子（以下、「腸溶性基剤」と称することもある）としては、当分野で常用されるものがいずれも使用でき、例えばカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート〔ＨＰＭＣＡＳ（信越化学）〕、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔ＨＰＭＣＰ（信越化学）〕、セルロースアセテートフタレート、セラック、アクリル酸系共重合体（例えば、オイドラギットＬ１００−５５の如きメタアクリル酸エチルアクリレートやオイドラギットＬ１００、Ｓ１００の如きメタアクリル酸メチルメタアクリレートなど）から選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。好ましい腸溶性基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびメタアクリル酸エチルアクリレート（オイドラギットＬ１００−５５）が挙げられる。これら腸溶性基剤を、前記水不溶性皮膜形成用コーティング液に用いた同様の溶媒中に溶解させて腸溶性皮膜形成用コーティング液を調製する。
また、上記腸溶性皮膜形成用コーティング液中に一般的に滑沢剤、流動化剤又は凝集防止剤として用いられている成分、タルク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、モノステアリン酸グリセリン等を加えることもできる。
腸溶性皮膜の膜厚も特に制限はなく、製剤形、含有薬物の種類、含量、キトサン配合量等によっても異なるが、通常、約０．０５μｍ〜約５ｍｍ、好ましくは約０．１μｍ〜約３ｍｍ、さらに好ましくは約０．２μｍ〜約２ｍｍの範囲である。
本発明に用いられる薬物は、水可溶性、水難溶性、そのほかいずれの性質を有するものでもよく、その種類は特に限定されないが、例えば、過敏性大腸炎に有効な５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、その他タンパク製剤やインシュリンなどが挙げられる。
本発明の大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤をさらに詳しく説明する。
本発明の大腸内放出性固形製剤は、第１１図Ａに模式的に示されるように、中心に薬物含有固形物を含み、その周りにキトサンおよび水不溶性高分子からなる水不溶性皮膜を形成させ、さらにその周りを腸溶性高分子からなる腸溶性皮膜を形成させることによって調製される。具体的には、キトサン粉末を各種水不溶性高分子含有溶液に分散させた水不溶性皮膜形成用コーティング液を、例えば、カプセル、錠剤又はペレットの如き薬物含有固形物にコーティングし、更に最外層に腸溶性皮膜形成用コーティング液を塗布して腸溶性皮膜を形成させる。各コーティング液に用いた溶媒は皮膜形成後、得られた固形製剤の自然乾燥によって、または装置内で約３０℃〜約８０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃の加熱乾燥によって除去される。
好ましい形態としては、薬物又は薬物と製剤用担体との混合物を封入したカプセル又は錠剤にキトサン粉末を各種水不溶性高分子に分散させた皮膜をコーティングし、さらにその周りに腸溶性コーティングを行うことによって得られるキトサン粉末含有固形製剤が挙げられる。
さらに好ましい形態としては、粒状の結晶セルロース〔例えば、セルフィア（旭化成）〕や精製白糖球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒〔例えば、各種ノンパレル（フロイント産業）〕の如き市販の粒子物質をコーティング装置に仕込み、これに薬物又は薬物と製剤用担体との混合物を被覆して薬物含有固形物を調製し、その周りにキトサン粉末を各種水不溶性高分子に分散させた皮膜をコーティングし、さらにその周りに腸溶性コーティングを行うことによって得られるキトサン粉末含有固形製剤が挙げられる。
本発明の大腸内放出性固形製剤は下記のような製剤的な特徴を有する。
胃内で薬物放出せず、大腸での薬物放出を制御
この固形製剤は、最外層に腸溶性皮膜を施すことによって胃を通過するまでは薬物は放出されず、小腸ではじめて腸溶性皮膜が溶ける性質を有する。ヒトの場合、製剤の小腸通過時間は３±１時間と一定しているため、大腸放出のためにはこのラグタイムが前記時間に少し遅延した時間を加えた範囲、すなわち２時間〜５時間程度であることが望ましいとされる。そして、本発明の製剤は小腸に達した後は、前述の一定のラグタイム後に薬物を徐々に放出し、大腸到達後はキトサン自体その大腸菌に対する特異的な分解性のため、皮膜のキトサン部分が特異的に分解され、薬物放出が更に加速されるように設計されている。また、本発明の固形製剤の特徴は、水不溶性高分子の種類とグレード、キトサン粉末の添加割合とグレードおよび粒子径等によって大腸到達後の薬物の放出も自由に制御することができることである。薬物によっては大腸内での過量放出によって副作用の発生も考えられるが、本発明の固形製剤はそのような場合にも自由に設計・制御できる点で有用である。
ラグタイムなしに大腸で薬物放出
通常、キトサンが大腸に到達してから分解されるまでに一定のラグタイムを必要とするが、本発明の大腸内放出性固形製剤を用いると、胃通過後、更に一定時間経過後に薬物透過性となった水不溶性皮膜部分を通して薬物が放出されるため、大腸到達後、薬物が放出されるまでにラグタイムが発生しない利点を有する。
薬物の大腸への送達を時間的および部位特異的に制御
キトサン粉末を分散した水不溶性皮膜（以下、「キトサン粉末分散型皮膜」と称することもある）の特徴は、薬物の大腸送達を時間的制御とキトサンの性質を生かした部位特異的制御の両方の制御で可能にしたことである。これまで、時間的制御、大腸特異的制御のいずれか単独での制御は広く行われているが、大腸での薬物の放出の確実性に欠けていた。従来のこのような製剤に比べ、本発明の固形製剤は水不溶性高分子とキトサンのグレードや組み合わせの比率、キトサンのグレード、粒子径および皮膜全体の膜厚により、大腸内においても上部、中部、下部等の薬物放出の制御および薬物放出速度の制御が可能である。また、水不溶性高分子および腸溶性高分子を適宜選択することにより大腸のみならず、小腸内での放出も可能である。
本発明の他の態様は、第１１図Ｂに示すように、薬物含有固形物にキトサンおよび水不溶性高分子を含有する水不溶性皮膜のみを施し、腸溶性皮膜を施さない徐放性のキトサン粉末含有固形製剤である。
徐放性のキトサン粉末含有固形製剤の製造方法としては、腸溶性皮膜形成を除く以外は、上記大腸内放出性固形製剤の製法をそのまま使用することができる。すなわち、薬物含有固形物、例えば、薬物を含有するカプセル、錠剤、ペレットなどに、キトサン粉末を分散した水不溶性皮膜形成用コーティング液を塗布して製造される。
本発明の徐放性のキトサン粉末含有固形製剤は上記大腸放出性キトサン粉末含有固形製剤の原料として有用なばかりか、以下に示す製剤的な有用性を有する。
胃内での薬物放出
前述の如くキトサンは弱酸性の液によく溶ける性質があり、従って、酸性の液、即ち、胃内でも溶解するため、腸溶性皮膜のない本固形製剤においては、胃内ではキトサン分散水不溶性皮膜中に分散したキトサンの一部が溶け、薬物の一部が胃内で放出される。一方、通常の水不溶性皮膜のみのコーティングによる徐放性製剤の場合、皮膜のみのコーティングで長時間の徐放を達成するには、薬物放出までにラグタイムが生じてしまうことが多い。本発明の徐放性のキトサン粉末含有固形製剤では、キトサンが胃内で溶けるため、通常の水不溶性皮膜のみのコーティング製剤の問題点を克服できる。
小腸での薬物放出
一方、小腸内のｐＨは中性であるため、本発明の徐放性のキトサン粉末含有固形製剤は、通常、小腸内ではキトサンは溶解せず、小腸内での薬物放出は胃内での薬物放出とほぼ同じ速度で放出が行われる。
大腸内での薬物放出
その後、本発明の徐放性のキトサン粉末含有固形製剤が大腸に到達した時点で、胃内で溶けなかったキトサンが大腸内の細菌等によって分解をうけ、表面の膜自体はさらにポーラスになるため、即ち、表面の膜自体の空隙が増加するので、薬物放出速度は加速する。一般に大腸内では小腸等に比べて水分が少ないため、通常の水不溶性皮膜のみのコーティングによる徐放性製剤の場合には大腸内での放出が遅くなり、十分な放出が得られないが、本固形製剤は水分が少ない大腸内においてキトサンの特異的性質により薬物放出が加速されるため、通常の水不溶性皮膜のみのコーティング製剤の問題点を克服できる。
徐放性固形製剤としてのキトサン粉末分散型皮膜の特徴は、胃内、小腸内および大腸内での薬物の溶出についての時間的制御とキトサンの性質を生かした部位特異的制御の両方の制御で可能にしたことである。これまで、徐放性製剤としての時間的制御は広く行われているが、大腸での薬物の放出の確実性に欠けていた。従来のこのような製剤に比べ、本発明の徐放性の固形製剤は水不溶性高分子とキトサンのグレードや組み合わせの比率、キトサンのグレード、粒子径および皮膜全体の膜厚により、胃内、小腸内ばかりか、大腸内においても上部、中部、下部等の薬物放出の制御および薬物放出速度の制御が可能である。
以下に本発明の大腸放出性の固形製剤および腸溶性皮膜を施していない固形製剤又は徐放性の固形製剤についての実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：
大腸放出性のペレット製剤の製造
ノンパレル１０３（精製白糖球状顆粒、１６／２４メッシュ；フロイント産業製品）１４５０ｇにアセトアミノフェン４５ｇをヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０〔ＴＣ−５Ｅ（信越化学製品）〕の水溶液を結合液として粉末コーティングし、薬物芯を製する。この薬物芯３６０ｇにキトサン〔フローナックＣ−１００Ｍ（共和テクノス製品）；脱アセチル化度９１．６％、粒度１００メッシュ（＝１５０μｍ）８０％通過〕３０ｇを分散させた５ｗ／ｗ％エチルセルロースエタノール溶液１５００ｇをコーティングし、キトサン分散エチルセルロース被覆製剤を得る。この製剤に腸溶性基剤であるＨＰＭＣＡＳ（信越化学製品）をエタノール／水（８／２）の混液に溶解させたコーティング液（５ｗ／ｗ％）を３０００ｇコーティングし、ペレット状の固形製剤を得る。
実施例２：
大腸放出性のカプセル製剤の製造
ゼラチン２号カプセル（１カプセル約６５ｍｇ）に、１カプセルあたり、乳糖で希釈したアセトアミノフェン３０倍散２００ｍｇを充填し、このカプセル（１カプセルあたり約２６５ｍｇ）２５０ｇに、キトサン〔フローナックＣ−１００Ｍ（共和テクノス製品）〕８ｇを分散させた４ｗ／ｗ％エチルセルロースエタノール溶液１００ｇをコーティングし、キトサン分散エチルセルロース被覆製剤を得る。この製剤に腸溶性基剤であるＨＰＭＣＡＳ（信越化学製品）をエタノール／水（８／２）の混液に溶解させたコーティング液（５ｗ／ｗ％）を１０００ｇコーティングし、カプセル製剤を得る。
実施例３ａ〜３ｃ：
キトサン分散エチルセルロースで被覆されたカプセル製剤の製造
ゼラチン２号カプセル（１カプセル約６５ｍｇ）に、１カプセルあたり、乳糖で希釈したアセトアミノフェン３０倍散２００ｍｇを入れ、このカプセル（１カプセルあたり約２６５ｍｇ）２５０ｇにキトサン〔フローナックＣ−１００Ｍ（共和テクノス製品）〕をそれぞれ（ａ）８ｇ、（ｂ）４ｇ、（ｃ）２ｇ分散させた４ｗ／ｗ％エチルセルロースエタノール溶液（エチルセルロース：キトサン＝４／８，４／４，４／２）をコーティングし、３種類（３ａ，３ｂ，３ｃ）のキトサン分散エチルセルロース被覆カプセル製剤を得る。
実施例４ａ，４ｂ：
キトサン分散オイドラギットＲＳで被覆されたカプセル製剤の製造
ゼラチン２号カプセル（１カプセル約６５ｍｇ）に、１カプセルあたり、乳糖で希釈したアセトアミノフェン３０倍散２００ｍｇを入れ、このカプセル（１カプセルあたり約２６５ｍｇ）２５０ｇに（ａ）キトサン〔フローナックＣ−１００Ｍ（共和テクノス製品）〕８ｇを分散させた４ｗ／ｗ％オイドラギットＲＳエタノール溶液（オイドラギットＲＳ：キトサン＝４／８）および（ｂ）その倍量（オイドラギットＲＳ：キトサン＝８／１６）をコーティングした２種類（４ａ，４ｂ）のキトサン分散オイドラギットＲＳ被覆カプセル製剤を得る。
実施例５ａ，５ｂ：
キトサン分散オイドラギットＲＳで被覆されたカプセル製剤の製造
ゼラチン２号カプセル（１カプセル約６５ｍｇ）に、１カプセルあたり、乳糖で希釈したアセトアミノフェン３０倍散２００ｍｇを入れ、このカプセル（１カプセルあたり約２６５ｍｇ）２５０ｇに（ａ）キトサン〔フローナックＣ−１００Ｍ（共和テクノス製品）〕１６ｇを分散させた４ｗ／ｗ％オイドラギットＲＳエタノール溶液（オイドラギットＲＳ：キトサン＝８／１６）および（ｂ）キトサン〔フローナックＣ−６０Ｍ（共和テクノス製品）；脱アセチル化度８９．９％、粒度６０メッシュ（＝２５０μｍ）９９．６％通過〕１６ｇを分散させた４ｗ／ｗ％オイドラギットＲＳエタノール溶液（オイドラギットＲＳ：キトサン＝８／１６）をコーティングし、２種類（５ａ，５ｂ）のキトサン分散オイドラギットＲＳ被覆カプセル製剤を得る。
実施例６：
キトサン分散オイドラギットＲＳで被覆された徐放性のペレット製剤の製造
ノンパレル１０３（１６／２４メッシュ、平均粒子径：０．８３ｍｍ；フロイント産業製品）１４５０ｇにアセトアミノフェン９００ｇをＴＣ−５Ｅ水溶液を結合液として粉末コーティングし、薬物芯（平均粒子径：０．９９ｍｍ）を製する。この薬物芯３６０ｇにキトサン（製品名：フローナックＣ−１００Ｍ（共和テクノス製品））１６８ｇを分散させた４ｗ／ｗ％オイドラギットＲＳエタノール溶液２１００ｇをコーティングし、キトサン分散オイドラギットＲＳ被覆製剤（平均粒子径：１．３ｍｍ）を得る。
実施例７：
大腸放出性のペレット製剤の製造
実施例６で得られるキトサン分散オイドラギットＲＳ被覆製剤に腸溶性基剤であるオイドラギットＬ１００−５５をエタノールに溶解させ（５ｗ／ｗ％）、更にステアリン酸マグネシウムを８０ｇ分散させたコーティング液を１５００ｇコーティングし、ペレット状の固形製剤（平均粒子径：１．４ｍｍ）を得る。
溶出試験
実施例１〜実施例５ｂの製剤について、第十三改正日本薬局方の溶出試験第１液（ｐＨ１．２）（以下、単に「第１液」と称する）および／又は同第２液（ｐＨ６．８）（以下、単に「第２液」と称する）を用いてパドル法により溶出試験を行い、薬物の溶出挙動を観察した（溶出試験液９００ｍｌ、３７℃、パドル回転数１００ｒｐｍ）。それらの結果を、それぞれ、第１図から第６図に示す。
実施例６および７の製剤について、順次、第１液中で２時間、第２液中で３時間、以後ｐＨ４．０で溶出試験に付し、薬物の溶出挙動を観察した（溶出試験液９００ｍｌ、３７℃、バスケット回転数１００ｒｐｍ）。それらの結果を、それぞれ第７図および第９図に示す。
胃液の疑似モデルである第１液において２時間以上実質的に薬物の溶出が起こらず、腸液の疑似モデルである第２液で２〜５時間で実質的な溶出が起こり、その後良好な溶出が達成される製剤、すなわち、胃内で２時間以上滞留しても溶出が起こらず、腸に移行した後、２時間から５時間で溶出を開始し、一定の時間でほとんど溶出されるような製剤を、本発明の目的を満たす製剤と評価した。
ｉｎ  ｖｉｖｏ血中濃度測定試験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（約２００ｇ）６匹に、実施例６または実施例７のペレット製剤（それぞれ９ｍｇおよび１２ｍｇ；アセトアミノフェンとして２ｍｇ相当量）を投与した後、一定時間毎に採血し、血漿中のアセトアミノフェン濃度を測定した。それらの結果を、それぞれ、第８図および第１０図に示す。
第１図によれば、実施例１の製剤は第１液では４時間後でもほとんど薬物の溶出が起こらず、第２液では溶出するまでに４時間のラグタイムを有し、４時間後から徐々に溶出が始まり、２０時間後には約１００％溶出しているので上記の基準を満たす良好な製剤である。第２図によれば、実施例２の製剤は第１液では２時間後でもほとんど溶出せず、第２液では溶出するまでに３時間のラグタイムを有し、３時間後から徐々に溶出が始まり、１８時間後には約９５％溶出しているので上記の基準を満たす良好な製剤である。
以下の第３図〜第６図によって示される実験においては、腸内での挙動のみを観察するために腸溶性皮膜のない製剤を用い、腸内（大腸内を含む）のｐＨに近い第２液を用いた。
第３図によれば、実施例３ｃの製剤に対してキトサンの量を２倍、４倍と増した実施例３ｂおよび３ａの製剤は、第２液において薬物の溶出率がキトサンが増加に対し一定の比率で増加している。すなわち、キトサンの量をこのように設定することにより８時間後において溶出率を約３０％〜約６５％に制御することができる。
従って、第３図からはキトサンの量を変化させることにより、さらに腸溶性皮膜を施した本発明の製剤が大腸に到達したときの溶出率を制御できることが示唆される。
第４図によれば、水不溶性高分子としてエチルセルロースを用いた実施例３ａの製剤は、約２時間後に薬物の溶出が始まり、１０時間後に溶出率が約７０％に達する。一方、水不溶性高分子としてオイドライギットＲＳを用いた実施例４ａの製剤は、約１時間半後に溶出が始まり、５時間後に溶出率が約８０％に達している。
従って、第４図からは水不溶性基剤の種類を変えることにより、さらに腸溶性皮膜を施した本発明の製剤が大腸に到達したときの溶出率を制御できることが示唆される。
第５図によれば、実施例４ａの製剤は、約２時間後に薬物の溶出が始まり、約５時間後に溶出率が約８０％に達する。一方、水不溶性皮膜の量を実施例４ａの製剤の倍にした実施例４ｂの製剤は、第２液では約４時間後に溶出が始まり、徐々に増加し、２０時間後に溶出率が約９０％に達している。
従って、第５図からはキトサン粉末分散水不溶性皮膜の厚さを変化させることにより、さらに腸溶性皮膜を施した本発明の製剤が大腸に到達したときの溶出率を制御できることが示唆される。
第６図によれば、粒子径が６０メッシュ（粒度：６０メッシュ（＝２５０μｍ）９９．６％通過）であるキトサンを用いた実施例５ｂの製剤は、約２時間半後に薬物の溶出が始まり、約１０時間後に溶出率が約５５％に達し、その後徐々に溶出し、２０時間後には溶出率が約９０％に達している。一方、粒子径が６０メッシュより細かなキトサン（粒子径：１００メッシュ；粒度：１００メッシュ（＝１５０μｍ）８０％通過）を用いた実施例５ａの製剤は、第２液では約４時間後に溶出が始まり、１０時間後に溶出率が約３０％に達し、その後も溶出を続け、２０時間後には溶出率が約８５％達している。
従って、第６図からは分散させるキトサンの粒子径を変化させることにより、さらに腸溶性皮膜を施した本発明の製剤が大腸に到達したときの溶出率を制御できることが示唆される。
上記第３図〜第６図の説明から明らかなように、水不溶性基剤とキトサン粉末の比率、水不溶性皮膜の種類、皮膜量、キトサンの粒子径により、薬物の溶出性を制御できるので、所望の大腸内放出性の固形製剤を設計することができる。
第７図、第８図は徐放性製剤として使用する場合の薬物溶出に関するものである。第７図によれば、実施例６で得られる腸溶性皮膜コーティング前の製剤は第１液中で放出が始まり、その後交換した第２液中において一定の割合で薬物を放出し、その後置かれた弱酸性の条件下では速やかに溶出している。
第８図によれば、動物実験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において、水不溶性高分子に分散して存在するキトサンの効果を示す胃内での薬物放出並びに大腸での薬物放出の効果を示す血漿中薬物濃度プロファイルが得られると共に、薬物放出が１２時間持続することが示された。
第９図によれば、実施例７の製剤は第１液では２時間後でもほとんど溶出せず、その後交換した第２液中においても溶出するまでに約３時間のラグタイムを有し、その後の弱酸性の条件下では速やかに約１００％溶出していることが示された。従って、実施例７の製剤は上記の基準を満たす良好な製剤である。
第１０図によれば、動物実験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）において、血漿中薬物濃度がペレット投与後８時間で最大となり、大腸特異的な放出を示すと共に、薬物放出が持続することが示された。
産業上の利用可能性
本発明の大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤は、溶媒として酸を使用しないので残留する酸による影響がなく、キトサン分散型皮膜により薬物の大腸送達を時間的制御とキトサンの性質を生かした部位特異的制御の両方の制御で可能にする優れた大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤である。また、本発明の大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤の製造方法は、簡便で大量に製造し得る優れた製造方法である。さらに、腸溶性皮膜コーティング前の固形製剤は、本発明の大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤を製造するための固形製剤として有用であるばかりか、それ自体で徐放性の効果があり、キトサンの性質を生かした徐放性製剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１の大腸放出性ペレット製剤について、局方第１液および第２液を用いてパドル法による溶出試験に付した場合の薬物の溶出率と時間との関係を示す。
第２図は、実施例２の大腸放出性カプセル製剤について、局方第１液および第２液での同様の溶出試験における薬物の溶出率と時間との関係を示す。
第３図は、キトサン粉末分散水不溶性皮膜でのキトサン粉末の添加割合を１倍、１／２倍および１／４倍と変化させた実施例３ａ〜３ｃのカプセル製剤について、局方第２液での同様の溶出試験における薬物の溶出率と時間との関係を示す。
第４図は、水不溶性基剤の種類を変えた実施例３ａ（水不溶性基剤：エチルセルロース）および実施例４ａ（水不溶性基剤：オイドラギットＲＳ）のカプセル製剤について、局方第２液での同様の溶出試験における薬物の溶出率と時間との関係を示す。
第５図は、キトサン粉末分散水不溶性皮膜の皮膜量を変えた実施例４ａおよび４ｂのカプセル製剤について、局方第２液での同様の溶出試験における薬物の溶出率と時間との関係を示す。
第６図は、水不溶性皮膜に分散させているキトサン粉末の粒子径がそれぞれ１００メッシュ（１００Ｍ）と６０メッシュ（６０Ｍ）であるものを使用した実施例５ａおよび５ｂのカプセル製剤について、局方第２液での同様の溶出試験における薬物の溶出率と時間との関係を示す。
第７図は、実施例６の徐放性ペレット製剤について、局方第１液、第２液およびｐＨ４．０での同様の溶出試験における薬物の溶出率と時間との関係を示す。
第８図は、実施例６の徐放性ペレット製剤をラットに投与し、得られた血漿中薬物濃度時間曲線を示す。
第９図は、実施例７の大腸放出性ペレット製剤について、局方第１液、第２液およびｐＨ４．０での同様の溶出試験における薬物の溶出率と時間との関係を示す。
第１０図は、実施例７の大腸放出性ペレット製剤をラットに投与し、得られた血漿中薬物濃度時間曲線を示す。
第１１図のＡは大腸内放出性のキトサン粉末含有固形製剤の模式図を示し、第１１図のＢは徐放性のキトサン粉末含有固形製剤の模式図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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