(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
白糖を用いる造粒によって得られる速崩壊性の経口医薬組成物であって、有効成分がペネム系化合物であり、Ｄ−マンニトールを含有することを特徴とする、経口医薬組成物。
【請求項２】
有効成分が水に溶解する薬剤である請求項１記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
有効成分がファロペネムナトリウムである請求項１又は請求項２記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
流動層造粒法で製造される請求項１ないし請求項３記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
白糖の配合量が組成物の総重量に対して３０重量％以上である請求項１ないし請求項４記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
用時溶解または用時懸濁して用いられる請求項１ないし請求項５記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
ドライシロップである請求項１ないし請求項６記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
水に溶かした時に澄明となる請求項１ないし請求項７記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
Ｄ−マンニトールの配合量が組成物の総重量に対して５重量％〜３０重量％である請求項１ないし請求項８記載の経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
関連出願
本出願は、１９９９年１０月１２日の日本国出願（特願平１１−２９０３４１号）に基づく優先権を伴い、その内容は本明細書に援用される。
発明の属する技術分野
本発明は、服用時の口腔内において、あるいは用時溶解または用時懸濁時において水を添加した際、速やかに崩壊する、更には溶解または懸濁する経口医薬組成物に関する。
従来の技術
経口製剤は、用法用量の遵守やコンプライアンスの確保が必須の要件となる製剤である。特に、嚥下力の低い幼小児や老人にとって製剤の飲み易さは重要な要因である。幼小児や老人に適した経口剤としては、顆粒剤、散剤および細粒剤といった経口粒剤が挙げられる。経口粒剤は錠剤やカプセル剤に比してサイズが小さく飲み込みやすい上、服用量の調節が容易であるという特徴がある。一方、同様の利点を有する剤形として液剤がある。しかし、有効成分は水溶液中で安定である必要があることから、液剤として供される有効成分は限定される。一方、近年、口腔内で速やかに崩壊する速崩錠が提示されている。しかし、錠剤は取り扱い性に優れるという長所があるものの、服用量の調節が困難であるという欠点がある。従って、幼小児や老人を対象とした経口粒剤は各領域の疾患に対して望まれている製剤である。
経口粒剤の実際の服用には、１）直接経口的に服用し、服用直後に必要により水などを飲用する場合、２）水などに溶解または懸濁させて服用する場合、および３）水などに溶解または懸濁させた上でカテーテルなどを通して経管的に服用される場合がある。
１）および２）の場合、幼小児に適用する際には、患者が服用に嫌気を感じることを避けなければならない。嫌気の原因は、味や臭いに加えて、服用時の舌触りが挙げられる。すなわち、経口粒剤中に崩壊性の悪い塊があると、服用した際に、口腔内や咽喉内での違和感の原因となり、幼小児の２度目以降の服用の拒否に繋がる。また、高齢者においては、経口粒剤の崩壊性が悪い場合には不溶性または溶解速度の遅い粒子が入れ歯の隙間に入ることによる痛みを生じるなどの不具合が生じる。その結果、コンプライアンスの低下に結びつき、用法用量が守られない事態が起こる。更には、２）や３）の場合、治療の現場では速やかな溶解または懸濁が望ましく、３）の場合には組成物中の遅溶性または難溶性の成分は管の詰まりの原因となる。
このように、経口粒剤では、崩壊性および溶解性は重要な性質であるが、これまでは、速やかな崩壊性および溶解性に着目した経口粒剤の設計に関しては十分には検討されていない。
一方、経口粒剤の取り扱い性を考慮すると、粒度が小さい粉末状の製剤の場合、包装のシートや容器への付着、あるいは飛散といった問題が生じる。そのため、このような問題の少ない適度に造粒された製剤が好ましい。また、経口粒剤の製造にあたっては、一般的に造粒工程で結合剤を添加して造粒を行う。造粒性の悪い混合粉末を造粒する際には、結合力の強い結合剤を選択するか、多量の結合剤を用いる必要がある。しかし、その場合、造粒性は良くなるものの、得られる造粒物は硬くなり、概して崩壊性や溶解性の低下を招き、経口粒剤として適さない。
発明の概要
そこで、本発明者らは、服用時の口腔内において、あるいは用時溶解または用時懸濁時において、速やかな崩壊性や溶解性を有する、取り扱い性の良好な経口粒剤を製造することができる応用範囲の広い技術の開発を課題として、鋭意研究を重ねた。その結果、白糖を造粒に使用すれば、結合剤の使用量を低減させても、服用時の口腔内において、あるいは用時溶解または用時懸濁時において、速やかな崩壊性と更には溶解性を示す経口粒剤の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。
発明の詳細な説明
すなわち本発明は、白糖を用いる造粒によって得られる速崩壊性の経口医薬組成物である。本発明によれば、結合剤の使用量を低減して、経口粒剤を製造することができるため、速崩壊性、更には速溶解性の経口粒剤を提供できる。また、本発明によれば、甘味剤として白糖の使用が求められる経口粒剤、例えばドライシロップにおいて、官能性や有効成分の安定性等を考慮した、その他の添加剤を配合して、安定でコンプライアンスの良い経口粒剤を提供できる。
本発明の速崩壊性の経口医薬組成物は、有効成分、白糖および必要によりその他の添加剤の混合物を造粒して製造することが出来る。
以下に本発明の医薬組成物について詳細に説明する。
本発明において、組成物中の白糖の配合量は造粒可能な範囲であれば特に限定されないが、有効成分や他の成分の種類や量により、製剤として求められる性質を満足する範囲で適宜選択される。良好な造粒物を得るための白糖の配合量は、組成物全体に対して３０重量％以上が好ましい。
本発明に使用できる有効成分は、経口粒剤としてとして投与されるものならば特に限定されない。例えば循環器系薬物としては、塩酸ピルジカイニド、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジピン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビドなどが、中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフエン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフエン、エテンザミド、ケトプロフエンなどが、消化器系薬物としては、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、５−アミノサリチル酸、ランソプラゾールなどが、呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシンなどが、抗生物質および化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム、スルファメトキサゾールおよび後述の化合物１などが、代謝系薬物としては、セラペプターゼ、グリペンクラミド、塩化カリウムなどが、ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、フルスルチアミンなどが挙げられる。また、経口毒性がない等の安全性を有し、医薬上許容されるものであれば、これらの化合物は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、リジンなどのアミノ酸塩あるいはアンモニウム塩、塩酸や硝酸といった無機酸との塩、酢酸やクエン酸といった有機酸との塩のいずれでも良く、また水和物などの溶媒和物として使用しても良い。
また、本発明においては、医薬組成物として水に溶解する性質が必要な場合、有効成分は、水に溶解する化合物を適宜選択することが出来る。なお、本発明でいう水に溶解する化合物とは、第十二改正日本薬局方通則における溶解性を示す用語で、極めて溶けやすい、溶けやすい、やや溶けやすい、またはやや溶けにくい、に該当する化合物を示す。すなわち、溶質１ｇまたは１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が１００ｍｌ未満の化合物をいう。
本発明の医薬組成物は、他の添加剤の使用が許容されるため、有効成分が水に不安定であって液剤あるいはシロップ剤として用いることが出来ない場合に好適に用いることが出来る。一般に水に不安定であるペネム系の化合物は、本発明の実施の態様として好適である。
ペネム系の化合物は、ペニシリンとセファロスポリンの構造を融合するという概念に基づいて設計された非天然型のβラクタム系化合物であり（例えばＷｏｏｄｗａｒｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｉｎ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ；Ｅｌｋｓ，Ｊ．，Ｅｄ；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ；Ｌｏｎｄｏｎ，１９７７；Ｓｐｅｃ．Ｎｏ．２８，ｐ  １６７−１８０、特開昭６１−２０７３８７号、特開昭６３−１６２６９４号、特開昭６０−２２２４８６号および特開昭５４−１１９４８６号）、βラクタム系抗生物質のペニシリン系抗生物質およびセフェム系抗生物質が有する幅広い抗菌スペクトルおよび高い安全性と、カルバペネム系抗生物質がもつ強い抗菌力およびβラクタマーゼに対する高い安定性を兼ね備えた新しいタイプの抗生物質である。
ペネム系化合物のうち、現在、（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−３−〔（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウムの２．５水和物（ファロペネムナトリウム、以下、化合物１という）の錠剤が感染症の治療薬として使用されている。化合物１はペネム環という新規な骨格により、メチシリン感性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、化膿連鎖球菌、肺炎球菌のみならず、従来のβ−ラクタム薬では十分効果が及ばなかったペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、口腔連鎖球菌、腸球菌をはじめとするグラム陽性菌に強い抗菌活性を示し、また、インフルエンザ菌などのグラム陰性菌、バクテロイデス属などの嫌気性菌まで幅広く抗菌力を示すことが報告されている（化学療法の領域，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．１０，ｐ．７４−８０，１９９７）。さらに、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓをはじめとする歯周炎の病原性菌に対する強い抗菌活性（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ，Ｖｏｌ，４２，Ｓ−１，ｐ．３８−５０，１９９４）の他、近年耐性化が目立っている歯性感染症由来の菌種に対しても強い抗菌活性をもつことが報告されている（日本化学療法学会雑誌，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．１１，ｐ．９６５−９７１，１９９７）。
本発明に用いられるペネム系化合物としては、抗菌活性を有し、感作性および経口毒性がない等の安全性を有し、医薬上許容されるものであれば特に限定されない。具体的には、前述の化合物１が挙げられる。さらに、化合物１の３位の置換基が、１，４−ジオキサン−２−イル基、エチルスルファニル基、３−テトラヒドロフリルメチル基、メトキシメチル基、（（アミノカルボニル）オキシ）メチル基、（４Ｒ）−ピロリジン−２−チオン−４−イルチオ基等の化合物が挙げられる。さらに、これらの化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩やリジンなどのアミノ酸塩あるいはアンモニウム塩などいずれでも良く、また水和物などの溶媒和物として使用しても良い。
また、本発明においては、医薬組成物として水に溶解する性質が必要な場合、有効成分のペネム系化合物は、水への溶解性を考慮して適宜選択することが出来る。
また、組成物中の有効成分の含有量は薬剤の種類や適応疾患等に応じて適宜決定すればよい。化合物１を用いる場合、遊離無水物として組成物全体に対して、例えば、２〜２０重量％程度配合される。
このようにして得られる製剤の投与量は、適応症、症状や年齢などにより差異はあるが、例えば、ペネム系化合物の場合、一般的に成人（６０ｋｇとして）においては、一日につき５０〜１５００ｍｇ（力価）、好ましくは約１００〜１０００ｍｇ（力価）である。小児の場合は、体重に応じて換算した量を投与することができる。
本発明によれば、崩壊性や溶解性に優れた医薬組成物を提供できるが、更に、製剤一般に必要な要件である安定性や取り扱い易さ、あるいはコンプライアンスの向上のために必要な、味、臭い、色を改善するために、必要により、各種添加剤を選択して用いることが出来る。例えば（１）乳糖、デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、ぶどう糖およびリン酸カルシウムなどの賦形剤、（２）デンプン、クロスカルメロースナトリウムのような崩壊剤、（３）Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、アスパルテームおよびクエン酸などの甘味剤や矯味剤、（４）ポリエチレングリコール等の可塑剤、（５）ＥＤＴＡなどのポリアミノカルボン酸系キレート化剤およびその塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、１−アスコルビン酸といった安定化剤、（６）パラオキシ安息香酸エステルや塩化ベンザルコニウムといった保存剤の他、着色剤や着香剤などを用いることができる。  これらの添加剤の種類および配合量は製剤として求められる有効成分の安定性や味などの特性を考慮して、適宜設定することができる。また、本発明においては、医薬組成物として水に溶解する性質が必要な場合、添加剤は、水への溶解性を考慮して適宜選択することが出来る。
さらに、本発明の医薬組成物中には、経口粒剤の速やかな崩壊性や溶解性を損なわない範囲で、ヒドロキシプロピルセルロースやポリビニルピロリドンのような結合剤を必要により配合することができる。速やかな崩壊性や溶解性を確保するためには、結合剤の種類は結合力の弱いものが望ましく、さらに結合剤の配合量は、組成物重量に対して、５重量％以下、特に望ましくは２重量％以下が好ましい。
本発明の経口医薬組成物は経口粒剤を製する常法に従って製造することができる。造粒方法としては、押し出し造粒法、攪拌造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、解砕造粒法、破砕造粒法などの一般的な造粒法を用いることができるが、１）空隙率が高い、２）嵩密度が低い、３）水への分散性が良い、といった特徴のある造粒物を得ることが容易な流動層造粒法を特に好適に用いることが出来る。
本発明によれば、顆粒剤、散剤および細粒剤といった経口粒剤を製造することができる。これらの製剤は、直接、経口的に服用することが出来るほか、水を含む溶媒に用時溶解または用時懸濁させた状態で用いることが出来る。本発明で言う用時溶解または用時懸濁する製剤とは、製品出荷時の形態としては固形であるが、医薬品の開封後から適用までの間に溶解または懸濁する製剤のことを言う。通常は適用の直前に溶解または懸濁される。
経口粒剤の有用な剤形としてドライシロップがある。ドライシロップは、用時溶解または用時懸濁して用いるシロップ剤であり、医薬品の苦味や不味を糖類の甘味作用と粘稠性、および添加される種々の着香剤などによって隠ぺいし、適当な着色料による好ましい色調などにより服用しやすくした優れた製剤である。また、ドライシロップには、溶解または懸濁する際に、溶媒として水以外にも、ジュースまたは牛乳などの水を含む液体を用いることができる。すなわち、幼小児や高齢者にも服用しやすい製剤であることが必須の要件であるドライシロップには、水を添加した際に速やかな崩壊性を示すことを特徴とする本発明の医薬組成物は好適に用いることが出来る。
本発明においては、ドライシロップに類似した経口粒剤、すなわち、白糖を多く含み実質的に用時溶解または用時懸濁して用いられる顆粒剤、散剤および細粒剤なども本発明の実施の態様として同様に好適である。
顆粒剤、散剤および細粒剤といった経口粒剤、特にドライシロップを用時溶解または用時懸濁して使用する際、例えば病院においては、経口粒剤に水を添加してから入院患者の服用までに時間を要する場合がある。あるいは、主に家庭では経口粒剤に水を添加してから数回に分けて使用される。これらの場合、懸濁液は静置されることになるため、不溶性成分が沈殿し、そのため、有効成分の均一性が損なわれ、用法用量が守られない事態が起こる。
また、組成物中に不溶性の成分が存在する場合、幼小児においては、舌触りの悪さが服用の拒否に結びつく場合がある。また、高齢者においては、不溶性の成分が入れ歯の隙間に入ることによる痛みを生じるなどの不具合が生じる。その結果、コンプライアンスの低下に結びつき、用法用量が守られない事態が起こる。さらに、カテーテルなどを通して経管的に服用される場合は、不溶性成分は管の詰まりの原因になる。従って、懸濁液中の不溶性成分はできるだけ低減されることが望ましく、経口粒剤中の全ての組成物が均一に溶解される製剤が切望されている。
白糖は水に対する溶解性が極めて良いため、本発明の医薬組成物は水に溶解した際に均一に澄明となる経口粒剤を提供することができる。水に均一に溶解するドライシロップは本発明の好ましい態様の一つである。
本発明における、水に溶解するドライシロップとは、適量の水と混和した際に不溶性成分を認めずに澄明となるドライシロップを言う。一般に、ドライシロップを溶解または懸濁する際の水の量は、（１）有効成分の安定性に与える濃度の影響、（２）医療現場での扱い易さ、および（３）患者の飲みやすさなどを考慮して適宜設定される。例えば、市販されているドライシロップのうち、ジョサマイドライシロップ（山之内製薬（株））やエリスロシンドライシロップＷ（大日本製薬（株））については、添付文書に３０，４０および１００ｍｇ（力価）／ｍＬの懸濁液の調製例が示されている。本発明の医薬組成物は、有効成分の広い濃度範囲、具体的には５〜２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、抗生物質製剤の場合、４０ｍｇ（力価）／ｍＬで、均一に溶解するドライシロップとして使用することができる。
ドライシロップの好適な例としては抗生物質製剤が挙げられる。特に上述した高い安全性や強い抗菌力を持つペネム系化合物については、他のβラクタム系化合物と同様、化学的に不安定で加水分解を受けやすいことから、使用の直前までは固体状態であり、また、幼小児や高齢者に対して適切なコンプライアンスを保持し、用法用量の遵守が容易であるドライシロップの提供は強く望まれている。更に、ペネム系化合物は、糖や有機酸といったのプロトン供与基を有する化合物に対する安定性が概して悪く、さらに、用時溶解または用時懸濁後の液中での安定性を確保することが難しく、ドライシロップの提供に関しても、世の中のニーズに応えられていなのが現状である。
そこで、本発明によれば、化合物１などペネム系化合物を有効成分とし、経口粒剤の一つの形態であるドライシロップを、速やかな崩壊性、更には速やかな溶解性や懸濁性、および安定性を確保して提供することができる。
本発明によれば崩壊性や溶解性に優れた経口粒剤を提供できることに加えて、溶解後または懸濁後の安定性、あるいは固体状態での安定性の改善を意図して、必要により、各種添加剤を配合することができる。そこで、有効成分としてペネム系化合物、例えば化合物１を配合した本発明の医薬組成物の安定性を確保するために鋭意添加剤を検討した。その結果、驚くべきことに、化合物１の安定性を総じて低下させる糖類の中で、Ｄ−マンニトールを配合することによって、水を添加した後および固体状態でのペネム系化合物安定性が改善されることが見出された。すなわち、本発明は、有効成分としてペネム系化合物を配合した、速やかな崩壊性や溶解性を有する安定なドライシロップを提供する。
本発明において、賦形剤でもあり、また甘味剤としての作用も有するＤ−マンニトールの組成物中の配合量は特に限定されないが、水を添加後の有効成分の安定性および固体状態での有効成分の安定性が確保され、製剤として求められる性質を満足する範囲で適宜選択される。また、医薬組成物として水に溶解することを考慮する場合、例えば、表示力価が１０％の製剤において、有効成分を４０ｍｇ（力価）／ｍＬの濃度とした際に澄明となることを目安にすると、Ｄ−マンニトールの配合量は組成物重量に対して３０重量％以下であることが好ましい。また、有効成分が化合物１の場合、水に溶解後の安定性を考慮して、Ｄ−マンニトールの配合量は、組成物重量に対して５重量％以上が好ましい。
実施例
以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明する。これらの実施例は発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
経口粒剤の造粒性および崩壊性に対する白糖の影響を評価した。表１に示す配合比である化合物１と白糖からなる混合粉末約２００ｇを流動層造粒機（ニューマルメライザーＮＱ−ＬＡＢＯ  不二パウダル（株）社製）に投入して２分間混合した（品温度：２４℃、吸気量：ダイアル目盛り４〜５、吸気圧力：５０〜１００ｍｍＡｑ）。これに、水を１．０〜１．４ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧しながら４０〜６０分間造粒した（品温度：２４℃、吸気温度：３０〜４０℃、吸気量：ダイアル目盛り４〜５、吸気圧力：５０〜１００ｍｍＡｑ）。この後、同装置で５〜１０分間乾燥した（品温度：２４〜３０℃、吸気温度：３０〜４０℃、吸気量：ダイアル目盛り４〜５、吸気圧力：５０〜１００ｍｍＡｑ）。造粒物を取り出して３０号（５００μｍ）の篩で篩過して５種類の造粒物を得た。
得られた５種類の造粒物について、微粉の割合を指標として造粒の進み具合を評価した。評価の指標としては、第十二改正日本薬局方に記載されている、細粒と称するための基準の一つを用いた。すなわち、２００号（７５μｍ）の篩を通過する微粉の割合が全量の１０重量％以下である場合、造粒性は良好であると判断した。ふるいの操作法は第十二改正日本薬局方に記載されている方法に準じた。
その結果、白糖と化合物１からなるこれらの処方では、白糖の割合が３０重量％以上の造粒物（試料１〜試料３）の場合、良好な造粒性を示した（表１）。
また、造粒性の良好であった３種類の造粒物について崩壊性を評価した。崩壊性の評価方法は口腔内など水分が充分には存在しない環境中を想定して設定した。すなわち、水を染み込ませたろ紙の上に置かれた直径１２ｍｍ、高さ２０ｍｍのリング中に、造粒物約０．５ｇを入れ、２分後の造粒物の形状を観察した。その結果、白糖の配合量によらず３種類のいずれの造粒物においても速やかな崩壊性が認められた（表１）。
以上より、白糖を造粒に使用した本発明の医薬組成物は、結合剤を使用することなく良好な造粒性を示すことが認められた。更には、白糖の添加量の違いは経口粒剤の速やかな崩壊性には影響を及ぼさないことが示された。なお、有効成分として化合物１を用い、その他の成分を全く含有しない医薬組成物の場合、良好な造粒性を示す白糖の配合量は３０重量％以上であった。
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実施例２
その他の添加剤として賦形剤成分を含む医薬組成物について、造粒性および崩壊性に対する白糖の影響を評価した。表２に示す５種類の造粒物を実施例１と同様の方法にて調製し、造粒性および崩壊性を評価した。
その結果、白糖を含む３種類の造粒物（試料６〜試料８）は、良好な造粒性と速やかな崩壊性を示した。一方、白糖を含まない造粒物（試料９、試料１０）については、造粒が不十分であった（表２）。従って、成分中に白糖を少なくとも３０重量％含む場合、白糖を含まない場合に比して造粒性が改善され、かつ崩壊性に優れた経口粒剤が得られることが示された。
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実施例３
その他の添加剤として結合剤を含む医薬組成物について、造粒性および崩壊性に対する白糖の影響を評価した。ヒドロキシプロピルセルロースを除く表３に示す成分組成の混合粉末約２００ｇを流動層造粒機（ニューマルメライザーＮＱ−ＬＡＢＯ  不二パウダル（株）社製）に投入して２分間混合した（品温度：２４℃、吸気量：ダイアル目盛り４〜５、吸気圧力：５０〜１００ｍｍＡｑ）。これにヒドロキシプロピルセルロース水溶液（試料１１）、または、水（試料１２）を１．０〜１．４ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧しながらおよそ４０〜１２０分間造粒した（品温度：２４℃、吸気温度：３０〜４０℃、吸気量：ダイアル目盛り４〜５、吸気圧力：５０〜１００ｍｍＡｑ）。この後、同装置で５〜１０分間乾燥した（品温度：２４〜３０℃、吸気温度：３０〜４０℃、吸気量：ダイアル目盛り４〜５、吸気圧力：５０〜１００ｍｍＡｑ）。造粒物を取り出して３０号（５００μｍ）の篩で篩過して２種類の造粒物を得た。得られた造粒物について、上述の方法で造粒性および崩壊性を評価した。
その結果、結合剤を１０重量％含んで白糖を含まない造粒物（試料１１）は、良好な造粒性を示したものの、崩壊性が極端に悪かった。それに比して、崩壊性の改善を意図して結合剤を使用せずに白糖を用いて造粒した造粒物（試料１２）については、良好な造粒性を保持し、かつ、速やかな崩壊性を付与することができた（表３）。従って、白糖を１０重量％配合することによって、良好な造粒性を確保したまま、崩壊性の遅延の要因である結合剤の配合量の低減が可能であることが示された。
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実施例４
表４に示す成分組成の経口粒剤を調製した。すなわち、化合物１、白糖およびＤ−マンニトールを流動層造粒機（ＳＴＲＥＡ−Ｉ  （株）パウレック社製）に投入して約１５分間混合した（排気温度：３０〜３４℃、吸気量：２０ｍ３／ｈｒ）。これに、水を３．０〜４．０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧しながら約３０分間造粒した（排気温度：３１〜３２℃、吸気量：１０〜４０ｍ３／ｈｒ）。この後、同装置で約３０分間乾燥した（排気温度：３４〜３７℃、吸気量：２０ｍ３／ｈｒ）。造粒物を取り出して３０号（５００μｍ）篩で篩過して２種類の造粒物を得た。得られた造粒物について、３ｇをガラス瓶に入れ密栓し、６０℃で１２日間保存し化合物１の含量を測定した。
試料中の化合物１の含量の測定は高速液体クロマトグラフ法で行った。すなわち、オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したステンレス製の高速液体クロマトグラフ用のカラムを用いた。カラム温度は４０℃に設定した。移動相には、４５ｍＭリン酸二水素カリウム、５ｍＭリン酸一水素ナトリウムおよび５ｍＭ臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムからなる溶液の８４０ｍＬにアセトニトリル１６０ｍＬを混合した液を用いた。流量は、化合物１の保持時間が１１分になるように調整した。検出器には、紫外吸光光度計を用い、３０５ｎｍの波長で測定した。
その結果、Ｄ−マンニトールを含まない造粒物（試料１３）については、保存後の性状は黄みを帯び、また、化合物１の残存率は８３．０％であった。一方、Ｄ−マンニトールを５重量％含む造粒物（試料１４）では、性状については試料１３に比して着色の程度が軽減され、また、残存率は９１．１％と試料１３に比して高値であった（表４）。従って、本発明の経口粒剤では、固体状態において、Ｄ−マンニトールの少なくとも５重量％の配合により、化合物１の安定性が改善される効果が示された。
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実施例５
白糖を含む水溶液中での化合物１の安定性に対するＤ−マンニトールの影響を評価した。表５に示す処方の各混合粉末について、化合物１の濃度が４９．４ｍｇ／ｍＬ（４０ｍｇ／（力価）ｍＬ）となる水溶液を調製した。得られた水溶液５ｍＬをガラス瓶に入れ密栓し、２５℃で７日間保存し化合物１の含量を測定した。化合物１の含量は上述のＨＰＬＣ法に準じて測定した。
その結果、Ｄ−マンニトールを含まない試料（試料１５）では、２５℃で７日間保存した後の残存率は８３．５％であった。一方、Ｄ−マンニトールを４．９重量％〜２９重量％含む試料（試料１６〜試料１９）の残存率はいずれも約９０％であった（表５）。従って、Ｄ−マンニトールによる、白糖を含む水溶液中での化合物１の安定性の改善の効果が示された。すなわち、水に不安定なペネム系化合物の一つである化合物１を有効成分とした本発明の医薬組成物について、組成物重量に対して約５重量％以上のＤ−マンニトールを配合することで、水に溶解または懸濁後の充分な安定性を確保することが可能となったことが示された。
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実施例６
本発明の経口粒剤について、医薬組成物として水に溶解する性質が必要な場合を想定して、Ｄ−マンニトールの添加量の上限の目安を設定することを目的とし、以下の試験を行った。
化合物１の濃度が４９．４ｍｇ／ｍＬ（４０ｍｇ／（力価）ｍＬ）となるように表６に示す処方の混合粉末を水分に溶解または懸濁し、水溶液または懸濁液の性状（液状）を評価した。その結果、組成物重量に対するＤ−マンニトールの配合量が、２９．３重量％（試料２０）の場合、完全に溶解して澄明となった。一方、Ｄ−マンニトールの配合量が、３４．２重量％（試料２１）および３９．１重量％（試料２２）の場合、不溶性成分が認められた（表６）。なお、文献的な飽和溶解度によっても指示されることから、この不溶性成分はＤ−マンニトールと判断された。
従って、医薬組成物として水に溶解する性質が必要な場合、本発明の経口粒剤中のＤ−マンニトールの配合量は、組成物重量に対して約３０重量％以下が望ましい。ただし、溶解に使用される水の量が上述よりも多い場合、あるいは懸濁液であっても許容される場合には、本発明の経口粒剤中のＤ−マンニトールの配合量を適宜増量することができる。
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実施例７  ドライシロップの製造
〔ドライシロップの製剤例１〜３〕
表７の成分組成のドライシロップを流動層造粒法にて製造した。すなわち、化合物１、白糖、Ｄ−マンニトールおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（試料２４の場合）を流動層造粒機（ＳＴＲＥＡ−Ｉ  （株）パウレック社製）に投入して約１５分間混合した（排気温度：３０〜３４℃、吸気量：２０ｍ３／ｈｒ）。これに、別にヒドロキシプロピルセルロース（試料２３および試料２４の場合）及びバナナ香料を水に溶解して調製した水溶液を３．０〜４．０ｇ／ｍｉｎの速度で噴霧しながら約３０分間造粒した（排気温度：３１〜３２℃、吸気量：１０〜４０ｍ３／ｈｒ）。造粒終了後に同装置で３０分間乾燥した（排気温度：３４〜３７℃、吸気量：２０ｍ３／ｈｒ）。造粒物を取り出して約３０号（５００μｍ）の篩で篩過して３種類の白色のドライシロップを得た。得られたドライシロップについて、製剤的評価を行った。
各ドライシロップの粒度分布を測定したところ、７５μｍ以下の微粉の割合はいずれも１０重量％以下であり、結合剤の有無に関わらず良好な造粒性を示した。また、上述の方法で崩壊性を評価したところ、いずれのドライシロップも速やかな崩壊性を示した。また、これらのドライシロップを化合物１の濃度が４９．４ｍｇ／ｍＬ（４０ｍｇ（力価）／ｍＬ）となるように精製水を添加したところ、いずれも速やかに崩壊し、不溶性分であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合したドライシロップ（試料２４）については白色の懸濁液、他の２つのドライシロップ（試料２３および試料２５）については無色澄明の水溶液となった（表７）。
以上より、本発明の医薬組成物であるドライシロップは、良好な造粒性を有すること、および、速やに崩壊して溶解または懸濁することが示された。また、添加剤の組成を選択することによって、水に均一に溶解するドライシロップを提供することが可能であることが示された。
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〔ドライシロップの製剤例４〕
表８の成分組成のドライシロップを流動層造粒法にて製造した。すなわち、化合物１、白糖及びＤ−マンニトールからなる混合粉末約４．９ｋｇを流動層造粒機（ニューマルメライザーＮＱ−２３０  不二パウダル（株）社製）に投入して２分間混合した。これに、別にヒドロキシプロピルセルロース及び黄色５号を水に溶解して調製した結合液を噴霧しながら約５０分間造粒した。引き続きオレンジ香料をエタノールに希釈した香料液を約１０分間噴霧した。この後、同装置で約１０分間乾燥した。造粒物を取り出して３０号（５００μｍ）の篩で篩過して、オレンジ色のドライシロップを得た。得られたドライシロップについて、製剤的評価を行った。
本ドライシロップの粒度分布を測定したところ、７５μｍ以下の微粉の割合は５．４重量％であり、本組成物の良好な造粒性が確認された。また、上述の方法で崩壊性を評価したところ、本ドライシロップは速やかな崩壊性を示した。また、化合物１の濃度が４９．４ｍｇ／ｍＬ（４０ｍｇ（力価）／ｍＬ）となるように精製水を添加したとろ、速やかに崩壊、さらに速やかに溶解し、澄明なオレンジ色の溶液となった（表８）。
さらに、水に溶解した後の安定性を評価した。化合物１の濃度が４９．４ｍｇ／ｍＬ（４０ｍｇ（力価）／ｍＬ）となるように水に溶解させた本ドライシロップの水溶液５ｍＬをガラス瓶に入れ密栓し、１０℃で２８日間保存し、液状および含量を測定した。組成物中の化合物１の含量の測定は前述の方法に準じた。
その結果、１０℃で２８日間保存した前後で、液状に変化はなかった。また、保存後の残存率は９４．２％であった（表８）。すなわち、Ｄ−マンニトールを配合した本ドライシロップの水に溶解後の良好な安定性が示された。
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従って、本発明の医薬組成物は、良好な造粒性と速やかな崩壊性を有し、水に均一に溶解して澄明となり、ペネム系化合物の一つである化合物１を有効成分として、水に溶解後に安定であるドライシロップを提供することが確認された。