(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004775785.tif 000011
（ここで、Ｒ１ は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２ は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるケト体とエノール体の混合物である２−ケト酸エステルを蒸留する際に、エノール体含有率の高い留分をｐＨ１．５〜５に調製してから加熱処理した後、蒸留する高純度２−ケト酸エステルの製造方法であって、留分に含まれるエノール体含有率が２−ケト酸エステルに対して３％以上であり、得られる高純度２−ケト酸エステルに含まれるエノール体含有率が２−ケト酸エステルに対して２％以下である高純度２−ケト酸エステルの製造方法。
【請求項２】
加熱温度が３０〜６０℃であることを特徴とする請求項１記載の高純度２−ケト酸エステルの製造方法。
【請求項３】
留分にアルカリ金属塩の添加してｐＨを１．５〜５に調製することを特徴とする請求項１または２に記載の高純度２−ケト酸エステルの製造方法。
【請求項４】
２−ケト酸エステルが２−ヒドロキシ酸エステルを酸化して製造されたものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の高純度２−ケト酸エステルの製造方法。
【請求項５】
留分をｐＨ１．５〜５に調製してから加熱処理したのち、酸化反応してからリサイクルすることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の高純度２−ケト酸エステルの製造方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法で製造した高純度２−ケト酸エステルを、フェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂と接触させて保管することを特徴とする高純度２−ケト酸エステルの保管方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬などの合成原料として重要な化合物である２−ケト酸エステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（２）
【０００３】
【化１】
0004775785.tif 000002
【０００４】
（ここで、Ｒ１  は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２  は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−ケト酸エステルは、一般式（１）
【０００５】
【化２】
0004775785.tif 000003
【０００６】
で表されるケト−エノールの平衡組成を持つ混合物であり、一定の条件を満たせば、ケト体とエノール体を分離できることが知られている。（非特許文献１）  
【０００７】
また、２−ケト酸エステルは不安定な化合物であり、一般式（３）、（４）、（５）で示されるような２量化物等の不純物が生成する。
【０００８】
【化３】
0004775785.tif 000004
【０００９】
（ここで、Ｒ１  は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２  は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）  
【非特許文献１】中西香爾訳  フィーザー有機化学  上巻  ２８９〜２９０頁（丸善株式会社  昭和３８年第３版第７刷）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
前記一般式（３）、（４）、（５）で示される不純物はエノール体を経由して生成することから、２−ケト酸エステル中のケト体含有率が高いほど保存安定性が高いことから、ケト体含有率の高い高純度２−ケト酸エステルを製造する工業的に有利な方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは課題を解決する方法について鋭意検討した結果、ケト体含有率の高い、高純度２−ケト酸エステルを製造する方法を見出し、本発明に到達した。
【００１２】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１３】
【化４】
0004775785.tif 000005
【００１４】
（ここで、Ｒ１ は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２ は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるケト体とエノール体の混合物である２−ケト酸エステルを蒸留する際に、エノール体含有率の高い前留分をｐＨ１．５〜５に調製してから加熱処理した後、蒸留することを特徴とするケト体含有率の高い高純度２−ケト酸エステルを製造方法であって、留分に含まれるエノール体含有率が２−ケト酸エステルに対して３％以上であり、得られる高純度２−ケト酸エステルに含まれるエノール体含有率が２−ケト酸エステルに対して２％以下である高純度２−ケト酸エステルの製造方法である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法で蒸留を行うことで、ケト体含有率が高く、安定な高純度２−ケト酸エステルを高収率で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明における一般式（２）
【００１７】
【化５】
0004775785.tif 000006
【００１８】
（ここで、Ｒ１  は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２  は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−ケト酸エステルとは、ピルビン酸メチル、ピルビン酸プロピル、２−ケトブタン酸メチル、２−ケトブタン酸エチル、２−ケトペンタン酸メチル等の２−ケト酸エステル等の２−ケト低級アルキルカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくはピルビン酸メチル、ピルビン酸プロピル、２−ケト酪酸メチル、２−ケト酪酸エチルである。
【００１９】
２−ケト酸エステルに含有されるケト体とエノール体の量は、それぞれの化合物に適したガスクロマトグラフィー条件で測定することが出来る。本発明でケト体含有率またはエノール体含有率と言う場合は、それぞれ、２−ケト酸エステル（ケト体とエノール体の合計量）に対する含有率を言う。
【００２０】
２−ケト酸エステルに含有されるケト体とエノール体の量は、化合物の種類によって平衡組成が異なるので一概には言えないが、例えば２−ケト酪酸メチルであれば平衡組成はケト体／エノール体が約９７／３である。また、ケト体が鉄等の金属イオンと接触すると分解が促進されて２量体等の不純物が生成するが、これは一般式（６）に示したようにケト体が金属イオンによりエノール構造に誘導されるために、もう１分子のケト体と反応し易くなり、２量体等の不純物が生成する。
【００２１】
【化６】
0004775785.tif 000007
【００２２】
（ここで、Ｒ１  は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２  は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
【００２３】
また、金属が存在しなくても、ハロゲンイオン等でも同様にエノール化が促進されて不純物の増加が促進される。エノール化を促進する物質が共存しなくとも、長期に保存する場合には２−ケト酸エステル中に含有されるエノール体が分解を促進するために、エノール体の含有量をできるだけ低減させることが２−ケト酸エステル純度の低下を抑制するためには必要である。従ってエノール体含有率の低い、高純度ケト酸エステルの製造法が重要となる。
【００２４】
一般にケト体とエノール体は沸点が異なり、エノール体の方が低沸点である。これはエノール体が一般式（７）
【００２５】
【化７】
0004775785.tif 000008
【００２６】
（ここで、Ｒ１  は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２  は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）に示したように、５員環構造を形成することによる。従って、精留すればエノール体とケト体を分離することができる。
【００２７】
例えば２−ケト酪酸メチルの場合、平衡組成（ケト体／エノール体＝９７／３）の混合物を２０〜３０段の精留塔で蒸留すると、ケト体含有率が約９９％の高純度２−ケト酪酸メチルが約８０％の収率で得られるが、約２０％の前留分に約１８％のケト体が含まれる。従って、高純度２−ケト酪酸メチルの精製回収率を向上させるためには、前留分（組成比  ケト体／エノール体＝９０／１０）を加熱処理して精留仕込み時の組成比（９７／３）まで戻してから蒸留すればよい。
【００２８】
エノール体含有率の高い留分はｐＨを１．５〜５に調製してから加熱処理して蒸留することが重要である。ここで、ｐＨを調整してから加熱処理する留分とは、エノール含有率の高い留分をいう。エノール体含有率が２−ケト酸エステルに対して３％以上の留分である。
【００２９】
エノール体含有率の高い留分は、ｐＨ１．５〜５に調製するが、好ましくはｐＨ２〜４、更に好ましくは２〜３に調製する。この範囲であれば留分に含まれるエノール体の一部はケト体に変換されると同時に、大部分は分解されるが、ケト体の分解は抑制されて、全体としてケト体の回収率が向上する。
【００３０】
ｐＨを１．５〜５に調製する方法は、ハロゲンイオンを含まない有機酸や無機酸、あるいはそれらの塩を添加する方法が挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の弱塩基性のアルカリ金属塩であり、炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。アルカリ金属塩の添加量は仕込み前留分に対して０．０１〜０．００１重量倍が好ましく、さらに好ましくは０．００８〜０．００５重量倍である。これら弱塩基性のアルカリ金属塩を前留分に添加して所定のｐＨに調製することもできるが、硫酸水素ナトリウム、あるいはその水和物等の弱酸性のアルカリ金属塩と組み合わせる方法も採用できる。具体的には、一定量の弱塩基性アルカリ金属塩を添加した後、所定のｐＨになるまで弱酸性のアルカリ金属塩を添加する方法が好ましい。
【００３１】
加熱温度は室温から８０℃であり、好ましくは３０〜６０℃、特に好ましくは３５〜４５℃である。この範囲であれば、ケト体の回収率は高い。  
【００３２】
加熱時間は条件によって異なるが、通常は２〜１０時間である。
【００３３】
このように、ｐＨを調製してから加熱処理を行うと、留分に含まれるエノール体の一部はケト体に変換され、大部分のエノール体は分解する。こうして、留分のエノール体含有率を低くしたあとで、蒸留する。
【００３４】
かくして得られた留分の加熱処理液はそのまま、あるいは析出しているアルカリ金属塩を濾過で除去してから、または酢酸エチル等の有機溶媒で希釈した後に水洗し、有機層の溶媒を濃縮除去してから蒸留することもできる。このようにして、エノール体含有率の高い留分をｐＨ調整後加熱処理を行って蒸留をすると、主留分としてケト体含有率の高い高純度２−ケト酸エステルを、高収率で得ることができる。
【００３５】
蒸留は連続で行っても、バッチ式で行っても良いが、エノール体含有率の高い留分を加熱処理し、蒸留工程にリサイクルして、連続的に行うのが好ましい。
【００３６】
本発明の方法によれば、エノール体の含有量が２−ケト酸エステルに対して２％以下の高純度の２−ケト酸エステルを得ることができる。
【００３７】
ここで、蒸留原料に使用する２−ケト酸エステルは一般式（８）
【００３８】
【化８】
0004775785.tif 000009
【００３９】
（ここで、Ｒ１  は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２  は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−ヒドロキシ酸エステルを酸化して製造する事ができる。
【００４０】
酸化法は何れの方法でも採用できるが、例えば次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化する方法が採用できる。
【００４１】
また、エノール体含有率の高い留分をｐＨ１．５〜５に調製して加熱処理して得た溶液中に酸化反応の原料である２−ヒドロキシ酸エステルが蓄積してきた場合には、留分の加熱処理液を酸化してから蒸留にリサイクルすることで、効率よく２−ケト酸エステルのケト体が回収できる。
【００４２】
留分の加熱処理液の酸化法は何れの方法でも採用できるが、前記した次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化する方法などをあげることができる。
【００４３】
酸化処理後、通常の方法で回収した溶液を蒸留することで、主留分としてケト体含有率の高い高純度２−ケト酸エステルが得られる。
【００４４】
得られた高純度２−ケト酸エステルは、窒素雰囲気下でフェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂と接触させた状態で保存すれば、長期間安定に保管する事ができる。窒素雰囲気下でフェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂と接触させた状態で保存する方法としては、これらの樹脂でライニングされた容器に保管する方法などがあげられる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例で本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、２−ケト酸エステルの定量分析は化合物によりＧＣ分析条件は異なるが、代表例として２−ケト酪酸メチルの分析条件を下記する。
【００４６】
ＧＣ分析条件
カラム    ：TC-17 ＜GL Sciences製＞
I.D. 0.32mmφ × 60 m ,  0.25μm
温度  50℃(10min)→20℃/min→250℃（10min）
注入口、検出器温度 ：200℃
流量       ：全流量 60ml/min、カラム流量 2.26ml/min
Split ratio ：1/19
ＲＴ      :エノール体   9.1min
ケト体      11.5min
【００４７】
参考例１  ２−ケト酪酸メチルの合成法  （２−ケト酪酸メチルをＫＢＭと略す）
０〜５℃の水で冷却できるコンデンサー、温度計、ｐＨメーターの端子、次亜塩素酸ソーダ水溶液が定量的に供給できる供給口を装着した２ｌの４つ口フラスコに２−ヒドロキシ酪酸メチル１１８ｇ（１モル）、酢酸エチル４７２ｇ、酢酸３０ｇ（５００ミリモル）、三共株式会社のＳａｎｏｌＬＳ−７７０（ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケート）９．６ｇ（２０ミリモル）、及び硫酸水素ナトリウム２１ｇ（１５０ミリモル）を仕込み、強力マグネチックスターラーで撹拌した。フラスコ外部をアルミホイルで覆い遮光状態にし、内温を２５℃に保ちながら有効塩素１３．０％，遊離アルカリ０．７％、ＮａＣｌ１１．２％の次亜塩素酸ソーダ水溶液６３０ｇを１０時間かけて定量ポンプで仕込み、さらに２時間反応を継続した。反応終了後、酢酸エチル層を分液して水洗した後、単蒸留して粗ＫＢＭ１０２．５ｇを得た。ＧＣ分析した結果、ＫＢＭ中のケト体は９４．０ｇ、エノール体は３．２ｇであった。（エノール体／ケト体＝９６．７／３．３）
【００４８】
実施例１
参考例１と同様にして合成した粗ＫＢＭ１ｋｇ（ＫＢＭ含有量９２５．０ｇ、ケト体／エノール体＝９６．８／３．２）を、ヘリパックを充填した２５〜３０段の精留塔を装着した精留装置を使用して減圧蒸留し、前留分として１７０．６ｇ（ＫＢＭ含有量１６６．６ｇ、ケト体／エノール体＝８８．４／１１．６）、８０〜９０℃／３．３ｋＰａの主留分として精ＫＢＭを７４４．０ｇ得た（ＫＢＭ含有量７４１．８ｇ、ケト体／エノール体＝９８．９／１．１）。ケト体の回収率は８１．９％であった。得られた前留分に炭酸水素ナトリウム０．８５ｇを添加し、硫酸水素ナトリウム・１水和物でｐＨを２〜３に調製し、３５〜４５℃で６時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却してから析出結晶を濾過し、母液をヘリパックを充填した２５〜３０段の精留塔を装着した精留装置を使用して減圧蒸留し、８０〜９０℃／３．３ｋＰａの主留分として、精ＫＢＭを１１８．５ｇ得た（ＫＢＭ含有量１１８．０ｇ、ケト体／エノール体＝９８．８／１．２）。粗ＫＢＭからの合計収量８５９．８ｇであり、精ＫＢＭ収率は９３．２％であった。また、更にリサイクルが可能な前留分は２８ｇであった。
【００４９】
比較例１
実施例１で得られた前留分１００ｇを処理せずに、そのままヘリパックを充填した２５〜３０段の精留塔を装着した精留装置を使用して減圧蒸留した結果、精ＫＢＭは僅かに５５．２ｇしか回収できなかった。
【００５０】
実施例２〜４
実施例１と同様にして得た前留分（ＫＢＭ純度 ９７．６％、ケト体／エノール体＝８８．４／１１．６）２０ｇを５０ｍｌのガラスアンプルに仕込み、炭酸水素ナトリウム０．１ｇを添加し、スターラーで攪拌しながら硫酸水素ナトリウムで所定のｐＨに調製し、所定温度、所定時間攪拌した。得られた加熱処理液のエノール体、ケト体含有量を分析し、結果を表１に示した。
【００５１】
【表１】
0004775785.tif 000010
【００５２】
実施例５
参考例１と同様にして合成した際、酸化反応の転化率が９８％と低いまま単離処理し、単蒸留して得た粗ＫＢＭ１ｋｇ（ＫＢＭ含有量９１１．３ｇ、ケト体／エノール体＝９６．９／３．１、 ２−ヒドロキシ酪酸メチル含有量  １８．５ｇ）を実施例１と同様にしてヘリパックを充填した２５〜３０段の精留塔を装着した精留装置を使用して減圧蒸留し、前留分として１８６．９ｇ（ＫＢＭ含有量１６４．６ｇ、ケト体／エノール体＝８７．９／１２．１、２−ヒドロキシ酪酸メチル含有量  １７．２ｇ）を得た。また、８５〜９０℃／３．３ｋＰａの主留分として精ＫＢＭを７０９．８ｇ得た（ＫＢＭ含有量７０６．３ｇ、ケト体／エノール体＝９８．９／１．１）。精ＫＢＭ回収率は７７．５％であった。得られた前留物に炭酸水素ナトリウム０．８５ｇを添加し、硫酸水素ナトリウム・１水和物でｐＨを２〜３に調製し、３５〜４５℃で６時間攪拌した。反応終了後、参考例と同様にして酸化して２−ヒドロキシ酪酸メチルをＫＢＭに変換した後、酢酸エチル層を濃縮してから、ヘリパックを充填した２５〜３０段の精留塔を装着した精留装置を使用して減圧蒸留し、８０〜９０℃／３．３ｋＰａの主留分として精ＫＢＭを１４１．８ｇ得た（ＫＢＭ含有量１４１．１ｇ、ケト体／エノール体＝９８．８／１．２）。粗ＫＢＭからの合計収量は８５１．６ｇであり、収率は９１．６％であった。
【００５３】
比較例２
実施例５で得られた前留分を処理せずに、そのままヘリパックを充填した２５〜３０段の精留塔を装着した精留装置を使用して減圧蒸留した結果、精ＫＢＭは僅かに３１．９ｇしか回収できなかった。
【００５４】
比較例３
実施例５と同様にして前留分を処理するが、処理の順序を入れ替え、先に前留分を次亜塩素酸ナトリウム水溶液で酸化した後、次いでｐＨ２〜３に調製してから加熱処理した後、ヘリパックを充填した２５〜３０段の精留塔を装着した精留装置を使用して減圧蒸留した結果、精ＫＢＭは僅かに６９．５ｇしか得られなかった。また、不純物として、３−クロロ−２−ケト酪酸メチルが約０．７％検出された。
【００５５】
実施例６
実施例１と同様にして得た前留分（ＫＢＭ純度 ９７．６％、ケト体／エノール体＝８８．４／１１．６）２０ｇを５０ｍｌのガラスアンプルに仕込み、前留分に対し０．０１０の炭酸水素ナトリウムを添加し、スターラーで攪拌しながら硫酸水素ナトリウムでｐＨ４．９に調製し、３０℃、７時間反応したところ、ケト体／エノール体は９６．５／３．５になり、ケト体としての回収率は１００％であった。
【００５６】
実施例７
実施例１で得た精ＫＢＭ（化学純度９９．６％、ケト体純度９８．４％、エノール体純度１．２％）をフェノール４Ａでライニングした容器（日鐵ドラム（株）製）にて４０℃、４２日間保管したところ、ケト体は９８．４％で全く変化しなかった。また、エノール体は０．２％に低下しており、２量体等のその他不純物が０．４％から１．４％に増加していた。
【００５７】
比較例４
実施例７と同様にして、実施例１で得た精ＫＢＭをＳＵＳ３１６容器に仕込み、４０℃で２８日間保管したところ、ケト体は９０．３％に減少した。また、エノール体は１．５％であり、明らかにケト体からエノール体に変換されていた。また、メタノールも０．５％検出されており、脱メタノール２量体成分や、付加タイプの２量体が増加していた。
【００５８】
比較例５
実施例１で得た精ＫＢＭに、クロルイオンが２０〜３０ｐｐｍになるよう塩酸を添加し、パイレックス（登録商標）ガラス容器に４０℃で２８日間保管したところ、ケト体は９２％に減少した。また、エノール体は１．７％に増加し、その他不純物が多数検出された。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明によれば、２−ケト酸エステルのケト体とエノール体の混合物から蒸留精製してケト体含有率の高い高純度２−ケト酸エステルが高収率で製造できる。更に、フェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂と接触させて保管することで、長期間に渡って２−ケト酸エステルを安定に保管できる。