(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）または（III）：
【化１】
0004796698.tif 000038
［式中、
Ａr１およびＡr２は、場合により置換されていることのあるヘテロアリールまたは場合により置換されていることのあるアリールであり；
Ｒは、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｘは、Ｏであるか、またはＡr１もしくはＡr２が場合により置換されていることのあるヘテロアリールである場合、Ｘは、Ｓであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、フルオロで置換されている(Ｃ１−３)アルキル、カルボキシ、カルボ(Ｃ１−３)アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−３アルコキシで置換されているベンジル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ３−７)シクロアルキル、ニトリル(Ｃ１−６)アルキル、アジド(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ３−７)シクロアルキル、アミノメチル(Ｃ３−７)シクロアルキル、アミノ(Ｃ５−７)シクロアルケニル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノ(Ｃ１−６)アルキル、ベンジルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノ(Ｃ３−７)シクロアルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノメチル(Ｃ３−７)シクロアルキル、(アミノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル)(Ｃ１−３)アルキル、アミノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、グアニジノ(Ｃ１−６)アルキル、アミジノ(Ｃ１−６)アルキル、アミジノチオ(Ｃ１−６)アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−６)アルキル]アミジノ(Ｃ１−６)アルキル、アミジノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、[Ｎ,Ｎ−モノ−もしくはジ−(Ｃ１−６)アルキル]アミジノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、(Ｎ−ベンジル)アミジノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、(４−モルホリニル)イミノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、ベンジル酸メチルエステル(Ｃ１−３)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−３)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、カルボキシ(Ｃ１−３)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、カルボキシメチル(Ｃ１−３)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−３)アルキルオキシ(Ｃ２−６)アルキル、ホルムアミド(Ｃ１−６)アルキル、(Ｎ,Ｎ−ジメチル)イミドホルムアミド(Ｃ１−６)アルキル、または式：
−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet
（式中、
ｎは、０−６の整数であり；そして
Ｈetは、場合により置換されていることのある５員または６員のヘテロ環式基である。）
の基であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＲ３と一緒になって、ヒドロキシ(Ｃ１−３)アルキルもしくはアミノ(Ｃ１−３)アルキルで置換されていてもよい環状環を形成する。］
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはかかる塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（XV）：
【化２】
0004796698.tif 000039
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義した通りであり；そして
Ａr２は、場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールまたは場合により置換されていることのある三環式ヘテロアリールである。］
の化合物。
【請求項３】
式（IV）：
【化３】
0004796698.tif 000040
［式中、
Ｒ１−Ｒ４は、請求項１に定義した通りであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキルまたはアミノ(Ｃ１−６)アルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノ、フルオロで置換されているＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシまたはカルボ(Ｃ１−３)アルコキシである。］
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはかかる塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（II）または（III）の化合物を製造する方法であって、ＲがＣ１−３アルキルであるとき、Ｒが水素である式（II）または（III）の化合物を、対応するＣ１−３アルキルアルキル化剤でアルキル化することを含む、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式（II）または（III）の化合物を製造する方法であって、Ｒが水素であるとき、式（XV）または（XVI）：
【化４】
0004796698.tif 000041
［式中、Ａr１、Ａr２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義した通りである。］
の化合物の分子内縮合を含む、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（II）または（III）の化合物を製造する方法であって、Ａr１、Ａr２および／またはＲが、請求項４または５に記載した方法での反応条件に影響されやすいかもしれない、または該反応条件を妨げるかもしれない、１つ以上の官能基をもつとき、官能基が適当に保護されている対応する出発物質を使用した後、請求項４または５に記載の方法の終わりに脱保護することを含む、方法。
【請求項７】
請求項１に定義した式（II）または（III）の化合物の製造方法であって、Ｒ３がアミノ基をもつアルキルであるとき、式（IX）または（Ｘ）：
【化５】
0004796698.tif 000042
［式中、
Ａr１、Ａr２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に定義した通りであり；
Ｒ３１１は、アルキル基である。］
の化合物を還元することを含む、方法。
【請求項８】
請求項１に定義した式（II）または（III）の化合物の製造方法であって、Ｒ３が、チオアミジノ、モノアルキル−またはジアルキル−アミノ基をもつアルキルであるとき、式（XI）または（XII）：
【化６】
0004796698.tif 000043
［式中、
Ａr１、Ａr２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に定義した通りであり；
Ｒ３１１は、アルキル基であり；そして
ＬＧは、メシレートまたはブロミドである。］
の化合物を、チオ尿素、または適当なモノアルキル−もしくはジアルキル−アミンと反応させることを含む、方法。
【請求項９】
請求項１に定義した式（II）または（III）の化合物の製造方法であって、Ｒ３がアミジノ基をもつアルキルであるとき、Ｒ３がニトリルをもつアルキルである式（II）もしくは（III）の化合物を、エタノール中の塩化水素、続いて、メタノール中のアンモニアと反応させることを含む、方法。
【請求項１０】
請求項１に定義した式（II）または（III）の化合物の製造方法であって、Ｒ３がグアニジノ基をもつアルキルであるとき、還流するエタノール中、Ｒ３が第一級アミンをもつアルキルである式（II）もしくは（III）の化合物を、塩基の存在下、３,５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジニウム ニトレートと反応させることを含む、方法。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｎ-置換されている、またはＮ,Ｎ−ジ−置換されているアミジノ基をもつアルキルまたはフェニルアルキルである、請求項１に定義した式（II）または（III）の化合物の製造方法であって、Ｒ３がニトリルをもつアルキルまたはフェニルアルキルである式（II）または（III）の化合物を、メタノール中の塩化水素と反応させ、続いて、メタノール中の適当なアミンで処理することを含む、方法。
【請求項１２】
式（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIII）または（XIV）：
【化７】
0004796698.tif 000044
［式中、
Ａr１、Ａr２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に定義した通りであり；
Ｒ３１１は、アルキル基であり；そして
ＬＧは、メシレートまたはブロミドである。］
の中間化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、プロテインキナーゼＣ阻害剤である新規化合物、それらの製造方法、それらのための中間体、およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞の成長制御、調節および分化において重要な役割を担う、リン脂質依存性セリン／トレオニンに特異的なプロテインキナーゼファミリーの１つである。
【０００３】
ＰＫＣの活性化は、様々な形態の癌、種々の形態の炎症性および／または免疫学的障害、さらにはまた、幾つかの神経学的障害を含め、幾つかのヒト疾患プロセスに関与していることから、ＰＫＣの阻害は、これらの状態を処置する際に治療的価値のあるものとなるであろう。
【０００４】
幾つかの化合物類、例えば、イソキノリンスルホンアミド類、スフィンゴシンおよび関係のあるスフィンゴ脂質類、インドロカルバゾール類、並びにビスインドリルマレイミド類が、ＰＫＣ阻害剤として同定されている。
【０００５】
欧州特許第０ ３２８ ０２６号は、様々な状態の処置のための医薬品における、あるビスインドリルマレイミド類、インドロカルバゾール類に関係のある化合物類の使用を記載している。
【０００６】
ＰＫＣ阻害剤は、先行技術に記載されているが、経口投与に、そして吸入に適当である、特異的な抗炎症性化合物および免疫抑制化合物に対する必要性がある。そのうえ、現在知られているＰＫＣ阻害剤より可溶性であって、着色が少ない、そのような化合物に対する必要性がある。
【０００７】
発明の要約
本発明は、特にＰＫＣ阻害剤であるキナーゼ阻害剤、それらの製造方法、およびそれらの製造に使用する中間体を提供する。
【０００８】
本発明のキナーゼ阻害剤は、驚いたことに、先行技術で知られているキナーゼ阻害剤、とりわけＰＫＣ阻害剤より可溶性であって、着色が少ない。
【０００９】
本発明は、炎症性障害、免疫学的障害、気管支肺障害、心臓血管障害、腫瘍学的障害またはＣＮＳ変性障害の処置ための、本発明の化合物の使用も提供する。
【００１０】
本発明により、薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と一緒に、本発明による化合物を活性成分として含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【化１１】
0004796698.tif 000002
［式中、
Ａr１およびＡr２の一方は、場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールまたは場合により置換されていることのある三環式ヘテロアリールであって、他方は、場合により置換されていることのあるヘテロアリールまたは場合により置換されていることのあるアリールであり；
Ｘは、Ｏであるか、またはＡr１およびＡr２の一方が場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールもしくは場合により置換されていることのある三環式ヘテロアリールであって、他方が場合により置換されていることのあるヘテロアリールである場合には、Ｘは、Ｓであってもよく；そして
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−６アルキル（それ自体がアミノまたはヒドロキシで場合により置換されていることがある。）である。］
（ただし、ＸがＯであり、Ｒが水素であって、Ａr１およびＡr２の一方がフェニルまたはハロゲンもしくはＣ１−４アルキルで場合により一置換されていることのあるフェニルである場合には、他方は、３,４−メチレンジオキシフェニル、置換されていないベンゾチアゾール−２−イル、フタルイミドまたは１,８−ナフタルイミドではない。）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
ヘテロアリールには、単環式、二環式および三環式ヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピリジン−２−オンイル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キサンテン−９−イル、キノリジン−３−イル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インダゾリル、９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドリル、１Ｈ−ピローロ[２,３−ｂ]ピリジニル、６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピローロ[１,２−ａ]インドリル、インドリルおよびベンゾチオフェニルが含まれる。一態様において、本発明は、Ａr１およびＡr２が両方とも二環式ヘテロアリール（ここで、各々のヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳ原子といったような、１個のヘテロ原子を有する。）である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
アリールは、フェニルまたはナフチルであることが好ましい。
【００１４】
別の態様において、Ａr１およびＡr２は、ピリジニル、ピリジン−２−オンイル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キサンテン−９−イル、キノリジン−３−イル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インダゾリル、９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドリル、１Ｈ−ピローロ[２,３−ｂ]ピリジニル、６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]インドリル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピローロ[１,２−ａ]インドリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ナフチルおよびフェニルから選択される。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールが、独立して、例えば、１位が置換されている、置換されているインドール−３−イルのような、置換されているインドリルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
別の態様において、（単環式、二環式または三環式ヘテロアリールといったような）ヘテロアリールおよびアリール基上の任意の置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−８アルキル（ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ（ＮＨ２、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)で場合により置換されていることがある。）で場合により置換されていることがある。）、ＮＲａＲｂ、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲｃＲｄ、Ｎ＝Ｃ(Ｒｅ)ＮＲｆＲｇ、Ｎ(Ｒｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒｉ、ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ヘテロサイクリル（Ｃ１−４アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４)アルキルで場合により置換されていることがある。）、フェニル（Ｃ１−４アルキル（それ自体がアミノで場合により置換されていることがある。）、Ｃ(＝ＮＨ)ＯＲｊ、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲｋＲｌで場合により置換されていることがある。）、ピリジニル（Ｃ１−４アルキル（それ自体がアミノで場合により置換されていることがある。）で場合により置換されていることがある。）、Ｃ５−６シクロアルキル（ヒドロキシ、ＮＲｍＲｎまたはアルキル（それ自体がＮＲｏＲｐで場合により置換されていることがある。）で場合により置換されていることがある。）、Ｃ５−６シクロアルケニル（ＮＲｑＲｒまたはアルキル（それ自体がＮＲｓＲｔで場合により置換されていることがある。）で場合により置換されていることがある。）、ヘテロサイクリル（Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで場合により置換されていることがある。）、フェニル（ハロで場合により置換されていることがある。）、Ｃ１−６アルコキシ（フェニルで場合により置換されていることがある。）、フェノキシおよびアミノ（Ｃ１−４アルキルで場合により置換されていることがある。）；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、ＲｓおよびＲｔは、独立して、水素またはＣ１−４アルキル（それ自体が、ヒドロキシ、フェニル、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)で場合により置換されていることがある。）であり；そしてＲｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４)アルキルであるか；またはＲｋおよびＲｌが結合して、（モルホリンのような）ヘテロ環式環を形成する；を含んでなる群から選択される。
【００１７】
さらなる態様において、Ｘは、酸素である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容され得る塩であるのが好ましい。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、適当であるとして、当業界で十分知られている塩であるのが好ましく、例えば、（塩酸塩、臭化水素酸塩もしくは酢酸塩といったような）酸付加塩、または式（Ｉ）の化合物の（臭化メチルのような）ハロゲン化アルキルとの塩である。
【００１９】
本発明の化合物または塩の溶媒和物は、一水和物または二水和物といったような水和物であるのが便利である。
【００２０】
本発明の化合物には、全ての立体異性体およびその全ての割合での混合物が含まれる。
【００２１】
またさらなる態様において、本発明は、式（II）または（III）：
【化１２】
0004796698.tif 000003
［式中、
Ａr１およびＡr２は、場合により置換されていることのあるヘテロアリールまたは場合により置換されていることのあるアリールであり；
Ｒは、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｘは、Ｏであるか、またはＡr１もしくはＡr２が場合により置換されていることのあるヘテロアリールである場合、Ｘは、Ｓであってもよく；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、フルオロで置換されている(Ｃ１−３)アルキル、カルボキシ、カルボ(Ｃ１−３)アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−３アルコキシで置換されているベンジル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ３−７)シクロアルキル、ニトリル(Ｃ１−６)アルキル、アジド(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ３−７)シクロアルキル、アミノメチル(Ｃ３−７)シクロアルキル、アミノ(Ｃ５−７)シクロアルケニル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノ(Ｃ１−６)アルキル、ベンジルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノ(Ｃ３−７)シクロアルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノメチル(Ｃ３−７)シクロアルキル、(アミノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル)(Ｃ１−３)アルキル、アミノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、グアニジノ(Ｃ１−６)アルキル、アミジノ(Ｃ１−６)アルキル、アミジノチオ(Ｃ１−６)アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−６)アルキル]アミジノ(Ｃ１−６)アルキル、アミジノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、[Ｎ,Ｎ−モノ−もしくはジ−(Ｃ１−６)アルキル]アミジノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、(Ｎ−ベンジル)アミジノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、(４−モルホリニル)イミノ(Ｃ１−３)アルキルフェニル、ベンジル酸メチルエステル(Ｃ１−３)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ１−３)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、カルボキシ(Ｃ１−３)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、カルボキシメチル(Ｃ１−３)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−３)アルキルオキシ(Ｃ２−６)アルキル、ホルムアミド(Ｃ１−６)アルキル、(Ｎ,Ｎ−ジメチル)イミドホルムアミド(Ｃ１−６)アルキル、または式：
−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet
（式中、
ｎは、０−６の整数であり；そして
Ｈetは、場合により置換されていることのある５員または６員のヘテロ環式基である。）
の基であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＲ３と一緒になって、ヒドロキシ(Ｃ１−３)アルキルもしくはアミノ(Ｃ１−３)アルキルで置換されていてもよい環状環を形成する。］
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物を提供する。Ａr１またはＡr２が場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールである式（II）または（III）の化合物が好ましい。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式（XV）：
【化１３】
0004796698.tif 000004
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上に定義した通りであり；そして
Ａr２は、場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールまたは場合により置換されていることのある三環式ヘテロアリールである。］
の化合物を提供する。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、式（IV）：
【化１４】
0004796698.tif 000005
［式中、
Ｒ１−Ｒ４は、式（II）および（III）に定義した通りであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、ヒドロキシ(Ｃ１−６)アルキルまたはアミノ(Ｃ１−６)アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、フルオロで置換されているＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシまたはカルボ(Ｃ１−３)アルコキシである。］の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物を提供する。
【００２４】
式（IV）の化合物に関して、次の独立した選択肢を適用する：
Ｒ３またはＲ５は、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノシクロペンチル、アミノメチルシクロペンチル、(ジメチルアミノ)メチルシクロペンチル、グアニジノプロピル、アミジノプロピル、アミジノブチル、アミジノチオプロピル、エチルアミノプロピル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、モルホリノプロピル、メチルピペラジノプロピル、メチルピペリジニル、ピペリジノメチル、ベンジルピペリジノメチル、ジエチルアミノシクロペンチルまたはジメチルアミノシクロペンチルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、メチル、メトキシ、シアノまたはハロゲン、好ましくはＦまたはＣlである。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１５】
0004796698.tif 000006
［式中、
Ａr１およびＡr２は、
ｉ）同じもしくは違う二環式ヘテロ芳香族基；または
ii）独立して、二環式ヘテロ芳香族基、および場合により置換されていることのある芳香族もしくはヘテロ芳香族基；
であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；そして
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルである。］
の化合物、並びにその塩および溶媒和物、並びにそのような塩の溶媒和物を提供する。
【００２６】
式（Ｉ）の好ましい態様において、Ａr１および／またはＡr２が二環式ヘテロ芳香族またはヘテロ芳香族基である場合、それらには、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子が含まれる。
【００２７】
式（Ｉ）のさらにより好ましい態様において、Ａr１および／またはＡr２は、ベンゾチオフェン、ナフチル、場合により置換されていることのあるフェニルおよび場合により置換されていることのあるインドリルから選択される。Ａr１および／またはＡr２に関する任意の置換基には、アミノプロピル、アミノブチル、エチルアミノプロピル、エチルアミノブチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、アミノシクロペンチル、エチルアミノシクロペンチル、ジメチルアミノシクロペンチル、アミジノアルキル、アミジノチオアルキルおよび グアニジノアルキルが含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）の好ましい態様は、式（II）および（III）：
【化１６】
0004796698.tif 000007
［式中、
Ａrは、場合により置換されていることのある、芳香族、ヘテロ芳香族または二環式ヘテロ芳香族基であり；
Ｒは、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボＣ１−３アルコキシ、カルバモイルおよびＣ１−３アルキルカルバモイルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ１−３アルコキシで置換されているベンジル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ３−７シクロアルキル、ニトリルＣ１−６アルキル、アジドＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ３−７シクロアルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノＣ１−６アルキル、(モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル)アミノＣ３−７シクロアルキル、(アミノＣ１−３アルキルフェニル)Ｃ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキルフェニル、グアニジノＣ１−６アルキル、アミジノＣ１−６アルキル、アミジノチオＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシで置換されているアルキル、アミノＣ１−６ヒドロキシで置換されているアルキル、アミノＣ１−６アミノで置換されているアルキル、または式：
−(ＣＨ２)ｎ−Ｈet
（式中、
ｎは、１−６の整数であり；そして
Ｈetは、場合により置換されていることのある５員または６員のヘテロ環式基である。）
の基であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはＲ３と一緒になって、ヒドロキシ(Ｃ１−３)アルキルもしくはアミノ(Ｃ１−３)アルキルで置換されていてもよい環状環を形成する。］
の化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）のより好ましい態様は、Ａrが場合により置換されていることのある二環式ヘテロ芳香族基である式（II）および（III）の化合物である。
【００３０】
式（Ｉ）の一層より好ましい態様は、式（IV）：
【化１７】
0004796698.tif 000008
［式中、
Ｒ１−Ｒ４は、式（II）および（III）に定義した通りであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボＣ１−３アルコキシ、カルバモイルおよびＣ１−３アルキルカルバモイルである。］
の化合物、並びにその塩および溶媒和物、並びにそのような塩の溶媒和物である。
【００３１】
式（IV）の化合物に関して、次の独立した選択肢を適用する：
−Ｒ３またはＲ５は、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノメチル  ベンジル、アミノシクロペンチル、グアニジノプロピル、アミジノブチル、アミジノチオプロピル、エチルアミノプロピル、エチルアミノブチル、ジメチルアミノプロピル、ジメチルアミノブチル、エチルアミノシクロペンチルまたはジメチルアミノシクロペンチルであり；
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ハロゲン、好ましくはＦまたはＣlである。
【００３２】
本発明による好ましい化合物には、次のものが含まれる。
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(４−アミノブチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(５−アミノペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−ジメチルアミノ−ブチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−エチルアミノ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(１Ｈ−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
【００３３】
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−[５−フルオロ−１−(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−インドール−３−イル]−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−{５−フルオロ−１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−インドール−３−イル}−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
２−(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}−プロピル)−イソチオ尿素；
Ｎ−(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}−プロピル)−グアニジン；
５−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}−ブタンアミジン；
５−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}−ペンタンアミジン；
４−[１(Ｓ)−(３(Ｓ)−アミノシクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１(Ｒ)−(３(Ｒ)−アミノシクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
【００３４】
４−[１(Ｓ)−(３(Ｒ)−アミノシクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１(Ｒ)−(３(Ｓ)−アミノシクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１(Ｓ)−(３(Ｓ)−アミノシクロペンチル)−インドール−３−イル]−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１(Ｓ)−(３(Ｓ)−ジメチルアミノ−シクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１(Ｓ)−(３(Ｓ)−ジエチルアミノ−シクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１(Ｓ)−(３(Ｒ)−アミノメチル−シクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１(Ｓ)−(３(Ｒ)−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−(５−フルオロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
【００３５】
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−[５−フルオロ−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−  ５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(１,５−ジメチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−シアノ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−メトキシ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−クロロ−インドール−３−イル]−５−(５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
４−(１−メチル−インドール−３−イル)−５−(８−アミノメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン；
またはその塩もしくは溶媒和物、またはそのような塩の溶媒和物。
【００３６】
本発明の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、次の方法で合成することができる：
（ａ）ＲがＣ１−３アルキル（アミノまたはヒドロキシで場合により置換されていることがある。)である式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物を、対応するＣ１−３アルキル（アミノまたはヒドロキシで場合により置換されていることがある。）アルキル化剤でアルキル化することを含んでなり；
（ｂ）ＲがＨである式（Ｉ）の化合物は、式（VI）：
【化１８】
0004796698.tif 000009
［式中、Ａr１およびＡr２は、式（Ｉ）に関して定義した通りである。］
の化合物の分子内縮合により合成することができ；
（ｃ）式（Ｉ）の化合物は、
式（Ｉ）の化合物を、塩、とりわけその薬学的に許容され得る塩に転換すること、もしくはその逆の転換を行うこと；または
式（Ｉ）の化合物の塩、とりわけ薬学的に許容され得る塩を、違う塩、とりわけ薬学的に許容され得る塩へと転換すること；
により合成することができる。
【００３７】
該縮合は、ジメチルホルムアミド中、トリメチルシリルトリフラートまたはビストリメチルシリルアセトアミド、および塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下に、約１００℃から約１６０℃まで、適当には、１１５℃から１４５℃までの範囲の温度、好ましくは約１３０℃で、約５分から約６時間まで、適当には、１５分から３時間までの範囲の時間、好ましくは約１時間行うのが便利である。
【００３８】
Ａr１、Ａr２および／またはＲが、（ａ）もしくは（ｂ）におけるプロセスでの反応条件に影響されやすいかもしれない、または該反応条件を妨げるかもしれない、１つ以上の官能基をもつ式（Ｉ）の化合物は、官能基が適当に保護されている対応する出発物質を使用した後、（ａ）または（ｂ）のプロセスの終わりに脱保護することにより製造することができる。
【００３９】
プロセス（ａ）もしくは（ｂ）における反応条件に影響されやすいかもしれない、または該反応条件を妨げるかもしれない官能基、さらにまた、適当な保護基および脱保護法は、当業者に明らかである。
【００４０】
上のプロセス（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に関する出発物質は、本明細書中に記載する方法により、特に実施例に示す方法により、またはそれに類似している方法により製造することができる。出発物質を製造するための他の従来の方法は、当業者に明らかであろう。
【００４１】
Ｒ３またはＡrの少なくとも１つがアミノまたはヒドロキシ基をもつ式（II）もしくは（III）の化合物、またはその塩は、該アミノまたはヒドロキシ基が保護されている式（II）および（III）の対応する化合物を脱保護することにより製造することができる。
【００４２】
上に記載したプロセスにおいて、脱保護に関する保護基および条件は、当業者に十分知られている。アミノ基に適当な保護基は、例えば、t−ブトキシカルボニル基であり、そして脱保護剤は、適当な溶媒、例えば、アセトニトリルおよび水の混合物中のトリフルオロ酢酸であるのがよい。ヒドロキシ基は、それらの対応するtert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）オキシ基として保護されているのがよく、そして脱保護剤は、例えば、水中の酢酸であるのがよい。脱保護段階は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、約６０−８０℃で、例えば、約２時間行うのがよい。
【００４３】
保護基の使用は、Ｊ. Ｗ. Ｆ. ＭcＯmieにより編集された「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry」，Ｐlenum Ｐress （１９７３）および「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」，第２版，Ｔ. Ｗ. Ｇreene ＆ Ｐ. Ｇ. Ｍ. Ｗutz，Ｗiley−Ｉnterscience （１９９１）に完全に記載されている。
【００４４】
Ｒ３がアミノ基をもつアルキルである式（II）または（III）の化合物は、各々、式（IX）または（Ｘ）：
【化１９】
0004796698.tif 000010
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡrは、式（II）および（III）に関して定義した通りであり；そして
Ｒ３１１は、アルキル基である。］
の化合物の還元により製造することができる。
【００４５】
上のプロセスにおいて、還元に関する条件は、当業者に十分知られている。アジド基の還元に適当な条件は、例えば、大気圧でのＰd／Ｃでの水素化、またはＳtaudinger条件、すなわち、ピリジン中のトリフェニルホスフィンの使用、続いて、アンモニア（水性）の添加である。
【００４６】
Ｒ３が、チオアミジノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはトリアルキルアミノ基をもつアルキルである式（II）または（III）の化合物は、各々、式（XI）または（XII）：
【化２０】
0004796698.tif 000011
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡrは、式（II）または（III）に定義した通りであり；
Ｒ３１１は、アルキル基であり；そして
ＬＧは、脱離基、例えば、メシレートまたはブロミドである。］
の化合物の、チオ尿素、または適当なモノアルキル−、ジアルキル−もしくはトリアルキル−アミンとの反応により製造することができる。
【００４７】
式（XI）および（XII）の化合物は、当業者に十分知られている標準的な条件下、式（XIII）および（XIV）：
【化２１】
0004796698.tif 000012
［式中、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＡrは、式（II）および（III）に定義した通りであり；そして
Ｒ３１１は、アルキル基である。］
の化合物におけるアルコール官能基を変換することにより合成することができる。
【００４８】
Ｒ３がアミジノまたはグアニジノ基をもつアルキルまたはフェニルアルキルである式（II）の化合物は、式（II）に対応するが、Ｒ３がニトリルまたは第一級アミンをもつアルキルである式（XV）の化合物から、各々、エタノール中の塩化水素、続いて、メタノール中のアンモニアと反応させることにより、または還流するエタノール中および塩基の存在下、３,５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジニウム ニトレートと反応させることにより、標準的な方法を使用して合成することができる。
【００４９】
Ｒ３がアミジノまたはグアニジノ基をもつアルキルである、上に定義した式（II）および（III）の化合物は、
（ｉ）Ｒ３がニトリルをもつアルキルである式（II）もしくは（III）の化合物を、エタノール中の塩化水素、続いて、メタノール中のアンモニアと反応させること；または
（ii）還流するエタノール中、Ｒ３が第一級アミンをもつアルキルである式（II）もしくは（III）の化合物を、塩基の存在下、３,５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジニウム ニトレートと反応させること；
により製造することができる。
【００５０】
Ｒ３が、Ｎ-置換されている、またはＮ,Ｎ−ジ−置換されているアミジノ基をもつアルキルまたはフェニルアルキルである、上に定義した式（II）または（III）の化合物は、Ｒ３がニトリルをもつアルキルまたはフェニルアルキルである式（II）または（III）の化合物を、メタノール中の塩化水素と反応させ、続いて、メタノール中の適当なアミンで処理することにより製造することができる。
【００５１】
当業者は、本発明の化合物を、別の方法で、幾つかの場合には、より便利な方法で得るために、本明細書中に述べる個々のプロセス段階を違う順序で行ってもよく、および／または個々の反応を経路全体における違う段階で行ってもよいことが分かるであろう。このことは、例えば、ある特定の基質に存在する他の官能基の性質、重要な中間体のアベイラビリティー、および採択すべき保護基ストラテジー（もしあれば）といったような因子に基づくであろう。
【００５２】
上に記載した新規中間体および本発明の他の化合物の製造におけるそれらの使用も本発明の一部をなす。そこで、本発明のさらなる態様により、上に定義した式（VI）、（IX）、（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIII）もしくは（XIV）の中間化合物、またはこれらの化合物全ての保護されている誘導体を提供する。
【００５３】
プロドラッグ
最終的な脱保護段階より前に製造することができる、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）および（XV）の化合物の、ある保護されている誘導体は、それ自体では薬理活性を有し得ず、それらが非経腸的または経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することも当業者により分かるであろう。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」として記載することができる。そのうえ、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）および（XV）のある化合物は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）および（XV）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００５４】
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）および（XV）の化合物のプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００５５】
医療用および製薬用の使用
本発明により、医薬療法で使用するための本発明の化合物；本明細書中に記載する状態の処置で使用するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用；およびそのような療法を必要とする個体への本発明の化合物の治療上有効な量の投与を含んでなる医薬療法の方法も提供する。
【００５６】
本明細書中で使用する「医薬療法」という用語は、ヒトまたは他の哺乳動物でのインビボまたはエキソビボで行う、予防、診断および治療レジメが含まれることを意図する。
【００５７】
式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）および（XV）の化合物、並びにその薬学的に許容され得る塩は、それらが薬理活性を実証するので有用である。特に、それらは、例えば、Ｊirousek，Ｍ. Ｊ.ら，Ｊ. Ｍed. Ｃhem. １９９６，３９，２６６４−２６７１に記載されているインビトロでのアッセイにおいて、それらの活性により示されるように；またはＧranet，Ｒ. Ａ.ら，Ａnalyt. Ｂiochem. １９８７；１６３，４５８−４６３；Ｏlsson，Ｈ.ら，Ｃell Ｓignal １９８９，１，４０５−４１０；およびＣhakravarthy，Ｂ. Ｒ.ら，Ａnalyt. Ｂiochem. １９９１，１９６，１４４−１５０に記載されているように、キナーゼ阻害剤、とりわけＰＫＣ阻害剤としての活性を実証する。
【００５８】
本発明の化合物は、炎症性障害、免疫学的障害、気管支肺障害、心臓血管障害、腫瘍学的障害またはＣＮＳ変性障害の処置での使用に適用され；好ましくは、炎症性状態を伴う気道疾患、例えば、慢性気管支炎および気腫を含め、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；またはアトピー性疾患、例えば、鼻炎もしくはアトピー性皮膚炎；炎症性腸疾患、例えば、クローン病または大腸炎；自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身紅斑性狼瘡または慢性関節リウマチ；悪性疾患、例えば、皮膚または肺癌；ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ；の経口または局所処置といったような、炎症性障害および／または免疫学的障害の経口または局所処置に適用され、または臓器／移植片の拒絶反応を抑えるのに適用される。本発明の化合物は、心不全の処置および斑状浮腫または糖尿病性網膜症を患っている糖尿病患者の処置での使用にも適用される。
【００５９】
そこで、さらなる態様において、本発明は、炎症性障害、免疫学的障害、気管支肺障害、心臓血管障害、腫瘍学的障害またはＣＮＳ障害の処置で使用するための医薬品の製造における、式（Ｉ）：
【化２２】
0004796698.tif 000013
［式中、
Ａr１およびＡr２の一方は、場合により置換されていることのある二環式ヘテロアリールまたは場合により置換されていることのある三環式ヘテロアリールであって、他方は、場合により置換されていることのあるヘテロアリールまたは場合により置換されていることのあるアリールであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；そして
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣ１−６アルキル（それ自体がアミノまたはヒドロキシで場合により置換されていることがある。）である。］
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、またはその塩の溶媒和物もしくは水和物の使用を提供する。
【００６０】
哺乳動物においてＰＫＣにより媒介される疾患状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、前述のパラグラフに定義した式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物、またはその塩の溶媒和物もしくは水和物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【００６１】
医薬品製剤
投与すべき化合物の用量は、関連のある適応症、患者の年齢、体重および性別に依存して、医師により決定され得る。該投薬量は、０.０１mg／kgから１０mg／kgまでの範囲であるのが好ましい。
【００６２】
該化合物は、溶液剤、懸濁液剤、ＨＦＡエアゾール剤もしくは乾燥粉末製剤、例えば、Ｔurbuhaler（登録商標）として知られている吸入装置での製剤の形態で、局所的に、例えば、肺および／または気道に投与することができ；または例えば、錠剤、ピル剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与により、または例えば、無菌非経腸溶液剤もしくは懸濁液剤の形態での非経腸投与により、または例えば、坐剤の形態での直腸投与により、全身的に投与することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、それら自体で、または本発明の化合物を、薬学的に許容され得る希釈剤、補助剤および／または担体と組合わせて含んでなる医薬組成物として投与することができる。有害反応、例えば、アレルギー反応を引き起こすことが可能な物質を含まない組成物が特に好ましい。
【００６４】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧型ＨＦＡエアゾール剤は、経口または経鼻吸入により投与することができる。吸入に関しては、該化合物を微粉砕するのが望ましい。微粉砕した該化合物は、１０μm未満の質量中央径を有するのが好ましく、そしてＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩（例えば、オレイン酸）、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化もしくはポリエトキシ化界面活性剤といったような分散剤、または他の薬学的に許容され得る分散剤の補助によって、噴射剤混合物に懸濁させるのがよい。
【００６５】
本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器によって投与することもできる。該吸入器は、１回または複数回用量吸入器であるのがよく、そして呼吸作動型乾燥粉末吸入器であるのがよい。
【００６６】
１つの可能性は、微粉砕した該化合物を、担体物質、例えば、単糖類、二糖類もしくは多糖類、糖アルコール、または別のポリオールと混合することである。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいはまた、微粉砕した該化合物を別の物質でコートしてもよい。該粉末混合物を、各々が所望の用量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルへと分散させてもよい。
【００６７】
別の可能性は、微粉砕した該粉末を、吸入手順の間に粉々になる球体へと処理することである。この球状化粉末を、例えば、投薬単位を計器で測定した後、これを患者が吸入する、Ｔurbuhaler（登録商標）として知られている複数回用量の吸入器の薬物貯蔵部へと充填するのがよい。このシステムで、担体物質を含むまたは含まない活性化合物を患者に送達する。
【００６８】
経口投与に関しては、活性化合物を、補助剤または担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混合し、次いで、錠剤へと圧縮するのがよい。コートした錠剤を必要とするならば、上に記載したように製造したコアを、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含み得る、濃縮した糖溶液でコートするのがよい。あるいはまた、該錠剤を、容易に揮発する有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてもよい。
【００６９】
軟ゼラチンカプセル剤の製造に関しては、化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合するのがよい。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤に関して上に述べた賦形剤のいずれかを使用して、該化合物の顆粒を含み得る。そしてまた、薬物の液状または半固形製剤は、硬ゼラチンカプセルへと充填するのがよい。
【００７０】
経口適用のための液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、該化合物を含む溶液剤の形態であり、平衡は、糖、およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物であるのがよい。場合により、そのような液状製剤は、着色料、香料、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含んでいてもよい。
【００７１】
本発明の化合物は、上の状態の処置に使用する他の化合物と共に投与してもよい。
【００７２】
次の実施例は、説明することを意図するものであって、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
【００７３】
反応は全て、特にことわらない限り、乾燥させたガラス容器中、アルゴンまたは窒素雰囲気下に室温で行う。使用する前に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）をＮ２下にベンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を水素化カルシウムから蒸留して、モレキュラーシーブで保存した。他の溶媒および試薬は全て、受け取ったまま使用した。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＶarian Ｉnova−４００またはＵnity−５００＋装置で記録した。クロロホルム−ｄ（δＨ ７.２７ppm）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（δＨ ２.５０ppm）またはメタノール−ｄ４（δＨ ３.３５ppm）の中心溶媒ピークを内部基準として使用した。低分解質量スペクトルを、Ａutospec−Ｑ，Ｆisons Ａnalytical、ＬＳＩＭＳ インターフェイスを備えた装置で記録した。低分解質量スペクトルを、ＡＰＣＩ イオン化室を備えた、Ｈewlett Ｐackard １ １００ ＬＣ−ＭＳ システムでも得た。
【００７５】
分析用ＨＰＬＣを、Ｃ−１８ 逆相カラムを使用して、次の一般システム：０.１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル：水（２０：８０−９０：１０のグラジエント）で溶出する、Ｈewlett Ｐackard ＬＣ−ＭＳ １１００で操作した。分取ＬＣを、０.１％ ＴＦＡを含む、種々の割合のアセトニトリル：水を溶離液として使用して、Ｋromasil ＫＲ−１００−１０−Ｃ１８ カラム（２５０×５０mm）で操作した。
【００７６】
逆相カラムクロマトグラフィーを、メタノール：水および０.１％ 酸（ＴＦＡ、ＨＣlまたはＨＢr）を溶離液として使用して、予め充填しておいたカラム（蠕動ポンプを備えた、Ｍerck，Ｌobar，ＬiＣhroprep ＲＰ−１８）で行った。
【００７７】
フラッシュクロマトグラフィーを、具体的な実施例で示す溶離液を用いて、シリカ（Ｍerck ４０−６３μm）で行った。
【００７８】
ＩＲをＰerkin Ｅlmer １６ ＰＣ ＦＴ−ＩＲで操作した。
【００７９】
実施例１
４−[５−フルオロ−１−(３−ヒドロキシプロピル)−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
ａ）５−フルオロ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン(７５ml)中の５−フルオロインドール(２.５ｇ，１８.５mmol)の溶液に、ピリジン(１４.９ml，１８５mmol)およびトリクロロアセチルクロリド(１０.３ml，９２.５mmol)を加えた。その結果得られた混合物を８０℃で２.５時間撹拌し、氷水へと注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残留物を無水メタノール(１００ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(０.２５ｇ)を加えて、その混合物を８０℃で３０分間加熱した。溶媒の大部分を蒸発させて、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル，３：１／１：１)により精製して、副題の化合物３.３２ｇ(９３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.０２(１Ｈ，bs)；８.１２(１Ｈ，ｓ)；７.６２(１Ｈ，dd)；７.４６(１Ｈ，dd)；７.０４(１Ｈ，dt)；３.７８(３Ｈ，ｓ)。
【００８０】
ｂ）１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−
カルボン酸
無水ＤＭＦ(２０ml)中のａ）(０.８６ｇ，４.４５mmol)およびベンジル ３−ブロモプロピルエーテル(０.７８ml，４.４５mmol)の溶液に、炭酸カリウム(２.４６ｇ，１７.８mmol)を加えて、その混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した。その混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を、水、続いて、ブラインで洗浄して、濃縮した。残留物をエタノール(１５ml)に溶解して、水中の水酸化ナトリウム(２５％，５０ml)を加えた。その反応混合物を９０℃で２時間加熱し、冷却して、酢酸エチルで洗浄した。水相を塩酸で酸性にした後、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、副題の生成物(１.２５ｇ，８６％)をオフホワイト色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.９１(１Ｈ，ｓ)；７.８７(１Ｈ，dd)；７.３６−７.２５(６Ｈ，ｍ)；７.０１(１Ｈ，dt)；４.４６(２Ｈ，ｓ)；４.３０(２Ｈ，ｔ)；３.３８(２Ｈ)；２.１５−２.１１(２Ｈ，ｍ)。
【００８１】
ｃ）１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−
カルボニルアジド
ジクロロメタン(２０ml)中のｂ）(０.３０ｇ，０.９２mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.１８ml，１.２８mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(０.２１ml，０.９２mmol)を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル，４：１)により精製して、副題の化合物０.３２ｇ(９９％)を黄色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ .７.９０(１Ｈ，dd)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.３９−７.２５(６Ｈ，ｍ)；７.０２(１Ｈ，dt)；４.４６(２Ｈ，ｓ)；４.２９(２Ｈ，ｔ)；３.３８(２Ｈ，ｔ)；２.１５−２.０９(２ Ｈ，ｍ)。
【００８２】
ｄ）１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−５−フルオロ−３−イソシアナト−
インドール
無水トルエン(１０ml)中のｃ）(０.１７ｇ，０.４８mmol)の溶液を９０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の副題の生成物を黄色味みがかった油状物質として得、これをさらに精製することなく次の段階で直ちに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.４１−７.３４(４Ｈ，ｍ)；７.２９−７.２３(３Ｈ，ｍ)；６.９９(１Ｈ，dt)；６.９０(１Ｈ，ｓ)；４.４７(２Ｈ，ｓ)；４.２０(２Ｈ，ｔ)；３.３７(２Ｈ，ｔ)；２.０９−２.０４(２Ｈ，ｍ)。
【００８３】
ｅ）４−[１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−
３−イル]−１−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
カルボニル)セミカルバジド
ＴＨＦ(１０ml)中のｄ）(０.１４ｇ，０.４４mmol)の溶液に、ＴＨＦ(５ml)中の実施例１１ｅ）から得られる生成物(０.０９ｇ，０.４４mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール，９８：２／９：１)により精製し、副題の生成物０.１８ｇ(７５％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９.７７(１Ｈ，bs)；８.５８(１Ｈ，bs)；８.１５(１Ｈ，ｓ)；７.９１(１Ｈ，bs)；７.８２(１Ｈ，dd)；７.５５(１Ｈ，dd)；７.５０(１Ｈ，ｓ)；７.４０(１Ｈ，dd)；７.３３−７.２３(６ Ｈ，ｍ)；７.０９(１Ｈ，dt)；６.９５(１Ｈ，dt)；４.４０(２Ｈ，ｓ)；４.１９(２Ｈ，ｔ)；３.８６(３Ｈ，ｓ)；３.３４(２Ｈ，ｔ)；１.９７(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３２［ＭＨ＋］。
【００８４】
ｆ）４−[１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−
３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
ＤＭＦ(２ml)中のｅ）(０.１７ｇ，０.３３mmol)の溶液に、トリエチルアミン(０.２１ml，１.４８mmol)、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(０.２４ml，１.３２mmol)を加えた。バイアルを密閉して、１３０℃で５０分間加熱した。冷却した後、その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフ(ジクロロメタン−メタノール，９８：２／９５：５)にかけて、副題の化合物０.１６ｇ(９５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８９(１Ｈ，bs)；７.７０(１Ｈ，dd)；７.６５(１Ｈ，ｓ)；７.６２(１Ｈ，dd)；７.４４(１Ｈ，dd)；７.３２−７.２０(５Ｈ，ｍ)；７.０９−７.０３(２Ｈ，ｍ)；７.０１(１Ｈ，dd)；６.６４(１Ｈ，ｓ)；４.３５(２Ｈ，ｓ)；４.３２(２Ｈ，ｔ)；３.５０(３Ｈ，ｓ)；３.３５(２Ｈ，ｔ)；２.０４(２Ｈ，ｔ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１４［ＭＨ＋］。
【００８５】
化合物ｆ）(１００mg，０.２０mmol)をエタノール(５ml)および酢酸(５ml)に溶解した後；パラジウム(活性炭に担持させた１０重量％，６０mg)を加えた。その混合物を大気圧にて室温で一晩水素化した後、エタノールで溶出するセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール，９５：５／９：１)により精製して、標記化合物５１mg(６２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８８(１Ｈ，ｓ)；７.７５(１Ｈ，ｓ)；７.７３(１Ｈ，dd)；７.６４(１Ｈ，dd)；７.４５(１Ｈ，dd)；７.１０−７.０４(２Ｈ，ｍ)；６.９９(１Ｈ，dd)；６.６６(１Ｈ，ｓ)；４.６１(１Ｈ，ｔ)；４.３１(２Ｈ，ｔ)；３.５４(３Ｈ，ｓ)；３.３７(２Ｈ，dt)；１.９２(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２４［ＭＨ＋］。
【００８６】
実施例２
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
ａ）２−(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}−
プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン
無水ＴＨＦ(１０ml)中の実施例１から得られた生成物(８０mg，０.１８９mmol)の溶液に、フタルイミド(４２mg，０.２８mmol)およびトリフェニルホスフィン(７４mg，０.２８mmol)を加えた。その混合物を氷浴で冷却して、アゾジカルボン酸ジエチル(４４μl，０.２８mmol)を加えた。その反応混合物を室温とした後、一晩撹拌した。濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール，９９：１／９８：２／９５：５)により、副題の化合物７３mg(７０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ９.３５(１Ｈ，bs)；７.９１(１Ｈ，dd)；７.８６−７.８２(２Ｈ，ｍ)；７.７６−７.７１(２Ｈ，ｍ)；７.５２(１Ｈ，ｓ)；７.３１(１Ｈ，dd)；７.１５(１Ｈ，dd)；７.０５−６.９７(３Ｈ，ｍ)；６.６１(１Ｈ，ｓ)；４.２４(２Ｈ，ｔ)；３.７４(２Ｈ，ｔ)；３.５３(３Ｈ，ｓ)；２.３０(２Ｈ，ｔ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５３［ＭＨ＋］。
【００８７】
ＴＨＦ(１.５ml)中のａ）(７０mg，０.１３mmol)およびメチルアミン(水中の４０重量％，１.５ml)の混合物を室温で４.５時間撹拌し、減圧下に濃縮し、シリカでのクロマトグラフ(ジクロロメタン−メタノール，９５：５／９：１、続いて、ジクロロメタン−メタノール，９：１ ＋ １％ 水酸化アンモニウム)にかけて、標記化合物を遊離アミンとして得た。そのアミンを最少量のメタノールに溶解し、酢酸エチル(２ml)中の塩酸(３Ｍ)を加え、その結果得られた混合物を減圧下に濃縮し、その後、減圧下に乾燥させて、標記化合物３０mg(５１％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９１(１Ｈ，ｓ)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.７９(２Ｈ，bs)；７.７５−７.７０(２Ｈ，ｍ)；７.４６(１Ｈ，dd)；７.１４−７.０６(２Ｈ，ｍ)；７.０３−７.０(１Ｈ，ｍ)；６.６６(１Ｈ，ｓ)；４.３６(２Ｈ，ｔ)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；２.７６−２.６４(２Ｈ，ｍ)；２.１０−２.０３(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２３［ＭＨ＋］。
【００８８】
実施例３
４−[１−((１Ｓ,３Ｓ)−３−アミノシクロペンチル)−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
【化２３】
0004796698.tif 000014
【００８９】
ａ）１(Ｒ)−[４(Ｓ)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−
シクロペンタ−２−エニル]−５−フルオロ−インドール−３−
カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム(鉱油中の６０％ 分散，１２４mg，３.１mmol)を窒素下に乾燥させたフラスコへと計り入れて、無水ＤＭＦ(６ml)と混合した。無水ＤＭＦ(４ml)中の実施例１ａ）から得られた生成物(４００mg，２.０７mmol)を滴加して、その結果得られた混合物を窒素下に室温で４０分間撹拌した。これに、(１Ｒ,４Ｓ)−４−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−シクロペンテン−１−イル 酢酸塩(５３０mg，２.０７mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(１０４mg，０.１１mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(１２４mg，０.３１mmol)、塩化リチウム(触媒量)および無水ＤＭＦ(１０ml)からなる混合物を加えた。その結果得られた混合物を窒素下に室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を、水で２回、続いて、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル，９５：５／９：１)により、副題の化合物７４０mg(９０％)を黄色みがかった油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ８.００(１Ｈ，ｓ)；７.８２(１Ｈ，dd)；７.４１(１Ｈ，dd)；６.９７(１Ｈ，dt)；６.１６−６.１４(１Ｈ，ｍ)；５.９４(１Ｈ，dd)；５.２８(１Ｈ，ｍ)；４.８８(１Ｈ，ｍ)；３.８６(３Ｈ，ｓ)；２.９３−２.８６(１Ｈ，ｍ)；１.８２(１Ｈ，dt)；０.８９(９Ｈ，ｓ)；０.１１(３Ｈ，ｓ)；０.０６(３Ｈ，ｓ)。
【００９０】
ｂ）１(Ｓ)−[３(Ｒ)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−
シクロペンチル]−５−フルオロ−インドール−３−カルボン酸
メチルエステル
エタノール(２０ml)および酢酸エチル(２０ml)中のａ）(７４０mg，１.９０mmol)の溶液に、パラジウム(活性炭に担持させた１０重量％，７０mg)を加えた。その混合物を大気圧にて室温で一晩水素化した後、酢酸エチルで溶出するセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフ(ヘプタン−酢酸エチル，９５：５)にかけて、副題の生成物５１０mg(６９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ８.２１(１Ｈ，ｓ)；７.８２(１Ｈ，dd)；７.３７(１Ｈ，dd)；６.９７(１Ｈ，dt)；４.８５−４.７８(１Ｈ，ｍ)；４.４６−４.４２(１Ｈ，ｍ)；３.８６(３Ｈ，ｓ)；２.４８−２.４２(１Ｈ，ｍ)；２.２７−２.２１(１Ｈ，ｍ)；２.１７−２.１２(１Ｈ，ｍ)；２.０１−１.９７(１Ｈ，ｍ)；１.８７−１.８０(２Ｈ，ｍ)；０.９２(９Ｈ，ｓ)；０.０９４(３Ｈ，ｓ)；０.０９２(３Ｈ，ｓ)。
【００９１】
ｃ）１(Ｓ)−(３(Ｓ)−アジドシクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−
３−カルボン酸メチルエステル
ｂ）(２７０mg，０.６９mmol)、ＴＨＦ(２.５ml)、水(２.５ml)および酢酸(６.５ml)の混合物を、７０℃で３.５時間加熱した。酢酸エチルおよび水を加え、有機相を分離した後、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮し、粗製のアルコール１９０mgを得た。そのアルコールを窒素下に無水ＴＨＦ(１５ml)に溶解した。ジフェニルホスホリルアジド(３１４μl，１.３８mmol)およびトリフェニルホスフィン(３６２mg，１.３８mmol)を加えた。その結果得られた溶液を氷浴で冷却して、アゾジカルボン酸ジエチル(０.２２ml，１.３８mmol)を加えた。その反応混合物を窒素下に室温で３.５時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル，９５：５／９：１)にかけて、副題の生成物１６７mg(８０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.８７(１Ｈ，ｓ)；７.７９(１Ｈ，dd)；７.３１(１Ｈ，dd)；７.０２(１Ｈ，dt)；５.００−４.９０(１Ｈ，ｍ)；４.３２−４.２６(１Ｈ，ｍ)；３.８９(３Ｈ，ｓ)；２.５０−２.０５(４ Ｈ，ｍ)；２.０３−１.９１(２Ｈ，ｍ)。
【００９２】
ｄ）１(Ｓ)−(３(Ｓ)−アジドシクロペンチル)−５−フルオロ−インドール−
３−カルボニルアジド
ｃ）(１６４mg，０.５４mmol)、エタノール(４ml)および水性水酸化ナトリウム(２５重量％，６ml)の混合物を、７０℃で１.５時間加熱した。冷却した後、その混合物を塩化水素で酸性にして、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し；トリエチルアミン(０.１１ml，０.７６mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(０.１２ml，０.５４mmol)を加えて、その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル，９５：５／９：１)にかけて、副題の化合物１４４mg(８４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.８９(１Ｈ，dd)；７.８８(１Ｈ，ｓ)；７.３２(１Ｈ，dd)；７.０５(１Ｈ，dt)；５.００−４.９０(１Ｈ，ｍ)；４.３３−４.２７(１Ｈ，ｍ)；２.５５−２.０６(４Ｈ，ｍ)；２.０４−１.９３(２Ｈ，ｍ)。
【００９３】
ｅ）１(Ｓ)−(３(Ｓ)−アジドシクロペンチル)−５−フルオロ−３−
イソシアナト−インドール
実施例１ｄ）の手順により、ｄ）(１４０mg，０.４６mmol)から出発して、副題の化合物を製造した。その副題の化合物を次の段階で直ちに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.３１−７.２３(３Ｈ，ｍ)；７.０４(１Ｈ，dt)；４.９６−４.９２(１Ｈ，ｍ)；４.２９−４.２７(１Ｈ，ｍ)；２.４６−２.４１(１Ｈ，ｍ)；２.３７−２.２５(２Ｈ，ｍ)；２.１５−２.０６(１Ｈ，ｍ)；１.９８−１.９１(２Ｈ，ｍ)。
【００９４】
ｆ）４−[１(Ｓ)−(３(Ｓ)−アジド−シクロペンチル)−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−１−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−
３−カルボニル)セミカルバジド
ＴＨＦ(１５ml)中のｅ）(１３０mg，０.４６mmol)の溶液に、実施例１１ｅ）から得られた生成物(９５mg，０.４６mmol)を少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、残留物をシリカでのクロマトグラフ(ジクロロメタン−メタノール，９８：２／９５：５)にかけ、副題の生成物１８４mg(８１％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９.７６(１Ｈ，bs)；８.５７(１Ｈ，bs)；８.１５(１Ｈ，ｓ)；７.９４(１Ｈ，bs)；７.８２(１Ｈ，dd)；７.５９(１Ｈ，ｓ)；７.５５(１Ｈ，dd)；７.５１(１Ｈ，dd)；７.２９(１Ｈ，dd)；７.１０(１Ｈ，dt)；６.９８(１Ｈ，dt)；５.０６−５.０１(１Ｈ，ｍ)；４.４０−４.３８(１Ｈ，ｍ)；３.８７(３Ｈ，ｓ)；２.３０−２.１６(４Ｈ，ｍ)；１.８５−１.７２(２Ｈ，ｍ)。
【００９５】
ｇ）４−[１(Ｓ)−(３(Ｓ)−アジドシクロペンチル)−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−
３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
実施例１ｆの手順により、ｆ）(１８０mg，０.３６mmol)から出発して、副題の化合物を製造し、８５mg(４９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９０(１Ｈ，ｓ)；７.９３(１Ｈ，ｓ)；７.７３−７.６８(２Ｈ，ｍ)；７.４６(１Ｈ，dd)；７.０９−６.９９(３Ｈ，ｍ)；６.６５(１Ｈ，ｓ)；５.１９−５.１４(１Ｈ，ｍ)；４.３８−４.３５(１Ｈ，ｍ)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；２.３８−２.１４(４Ｈ，ｍ)；１.８８−１.７０(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４７ [ＭＨ＋]−Ｎ２。
【００９６】
ｇ）(８３mg，０.１８mmol)、トリフェニルホスフィン(４６mg，０.１８mg)およびピリジン(７.５ml)の混合物を、室温で１.５時間撹拌した。水酸化アンモニウム(Ｈ２Ｏ中の２５重量％，３ml)を加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール，９５：５／９：１／９：１ ＋ １％ 水酸化アンモニウム)により精製した。生成物を最少量のメタノールに溶解して、酢酸エチル(３ml)中の塩酸(３Ｍ)を加えた。その結果得られた混合物を蒸発させて、その後、減圧下に一晩乾燥させ、標記化合物６０mg(７０％)をオフホワイト色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９１(１Ｈ，ｓ)；７.９６(２Ｈ，bs)；７.９３(１Ｈ，ｓ)；７.７１−７.６５(２Ｈ，ｍ)；７.４５(１Ｈ，dd)；７.１４−７.０２(３Ｈ，ｍ)；６.６５(１Ｈ，ｓ)；５.２７−５.２３(１Ｈ，ｍ)；３.８２−３.７８(１Ｈ，ｍ)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；２.３７−２.１９(４Ｈ，ｍ)；１.９６−１.９１(１Ｈ，ｍ)；１.７３−１.６８(１Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４９［ＭＨ＋］。
【００９７】
実施例４
４−[１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ヒドロキシシクロペンチル)−インドール−３−
イル]−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン
【化２４】
0004796698.tif 000015
【００９８】
ａ）１(Ｒ)−[４(Ｓ)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−
シクロペンタ−２−エニル]−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３ａ）の手順により、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル(３４２mg，１.９５mmol)および酢酸 (１Ｒ,４Ｓ)−４−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−２−シクロペンテン−１−イル 酢酸塩(５００mg，１.９５mmol)から出発して、副題の化合物を製造し、５６７mg(７８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ８.１９−８.１７(１Ｈ，ｍ)；７.９９(１Ｈ，ｓ)；７.５０−７.４８(１Ｈ，ｍ)；７.２６−７.２４(２Ｈ，ｍ)；６.１４(１Ｈ，ｄ)；５.９５(１Ｈ，ｄ)；５.３３−５.２８(１Ｈ，ｍ)；４.８９−４.８８(１Ｈ，ｍ)；３.８６(３Ｈ，ｓ)；２.９４−２.８７(１Ｈ，ｍ)；１.８３(１Ｈ，dt)；０.８９６(９ Ｈ，ｓ)；０.１１２(３Ｈ，ｓ)；０.０６５(３Ｈ，ｓ)。
【００９９】
ｂ）１(Ｓ)−[３(Ｒ)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−
シクロペンチル]−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例３ｂ）の合成に関する手順により、ａ）(６３０mg，１.６９mmol)から出発して、副題の化合物を製造し、３８５mg(６１％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ８.２１(１Ｈ，ｓ)；８.２０−８.１７(１Ｈ，ｍ)；７.４６−７.４３(１Ｈ，ｍ)；７.２７−７.２２(２Ｈ，ｍ)；４.９０−４.８３(１Ｈ，ｍ)；４.４６−４.４２(１Ｈ，ｍ)；３.８７(３Ｈ，ｓ)；２.５０−２.４３(１Ｈ，ｍ)；２.２９−２.１１(２Ｈ，ｍ)；２.０３−１.９７(１Ｈ，ｍ)；１.９０−１.８０(２Ｈ，ｍ)；０.９３(９Ｈ，ｓ)；０.１０(６Ｈ，ｓ)。
【０１００】
ｃ）１(Ｓ)−[３(Ｒ)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−
シクロペンチル]−インドール−３−カルボン酸
無水トルエン(３ml)中のｂ）(４５mg，０.１２mmol)の溶液に、トリメチルシラン酸カリウム(４６mg，０.３６mmol)を加えて、その結果得られた混合物を窒素下に９０℃で２.５時間加熱した。冷却した後、酢酸エチルおよび１Ｍ 酢酸を加え、有機相を水で洗浄して、最後にブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール，９９：１)により、副題の生成物２８mg(６５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ８.３０(１Ｈ，ｓ)；８.２５−８.２３(１Ｈ，ｍ)；７.５０−７.４７(１Ｈ，ｍ)；７.３０−７.２４(２Ｈ，ｍ)；４.８９−４.８３(１Ｈ，ｍ)；４.４７−４.４３(１Ｈ，ｍ)；２.５２−２.４５(１Ｈ，ｍ)；２.３０−２.１８(２Ｈ，ｍ)；２.０６−２.０１(１Ｈ，ｍ)；１.９３−１.８１(２Ｈ，ｍ)；０.９３７(９Ｈ，ｓ)；０.０８８(３Ｈ，ｓ)；０.０８７(３Ｈ，ｓ)。
【０１０１】
ｄ）１(Ｓ)−[３(Ｒ)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−
シクロペンチル]−インドール−３−カルボニルアジド
実施例１ｃ）の合成に関する手順により、ｃ）(２８mg，０.０８mmol)から出発して、副題の化合物を製造し、２８mg(９３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ８.２５−８.２３(１Ｈ，ｍ)；８.２２(１Ｈ，ｓ)；７.４６−７.４３(１Ｈ，ｍ)；７.２８−７.２０(２Ｈ，ｍ)；４.８９−４.８１(１Ｈ，ｍ)；４.４６−４.４３(１Ｈ，ｍ)；２.４７−２.４１(１Ｈ，ｍ)；２.３０−２.２２(１Ｈ，ｍ)；２.１９−２.０９(１Ｈ，ｍ)；２.０１−１.９６(１Ｈ，ｍ)；１.９０−１.７７(２Ｈ，ｍ)；０.９２０(９Ｈ，ｓ)；０.０９２(６Ｈ，ｓ)。
【０１０２】
ｅ）４−{１(Ｓ)−[３(Ｒ)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−
シクロペンチル]−インドール−３−イル}−１−(１−メチル−
インドール−３−カルボニル)セミカルバジド
無水トルエン(３ml)中のｄ）(２７mg，０.０７mmol)の溶液を９０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製のイソシアネートを黄色みがかった油状物質として得た。ＴＨＦ(２ml)、続いて、１−メチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドを加えて、その結果得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール，９８：２)により、副題の生成物１６.５mg(４３％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９.７１(１Ｈ，bs)；８.５２(１Ｈ，bs)；８.１２(１Ｈ，ｄ)；８.０８(１Ｈ，ｓ)；７.９０(１Ｈ，bs)；７.５６−７.４７(４Ｈ，ｍ)；７.２２(１Ｈ，ｔ)；７.１５(１Ｈ，ｔ)；７.０９(１Ｈ，ｔ)；６.９８(１Ｈ，ｔ)；４.８８−４.８６(１Ｈ，ｍ)；４.３８(１Ｈ，ｍ)；３.８４(３Ｈ，ｓ)；２.０７−１.６７(６ Ｈ，ｍ)；０.８６(９Ｈ，ｓ)；０.０６(３Ｈ，ｓ)；０.０５(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４６［ＭＨ＋］。
【０１０３】
密閉容器中、ｅ）(１３mg，０.０２３mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(２０μl，０.１２mmol)、ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(３０μl，０.１２mmol)およびＤＭＦ(２ml)の混合物を、予め加熱しておいた油浴にて１３０℃で２時間加熱した。酢酸エチルおよび水を加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフ(ジクロロメタン−メタノール，９８：２)にかけ、ＴＢＳで保護されているアルコールを得た。これを、ＴＨＦ(２００μl)、酢酸(５００μl)および水(２００μl)に溶解して、その混合物を７０℃で２時間加熱した。酢酸エチルおよび水を加え、有機相を、水性炭酸水素ナトリウム、続いて、ブラインで洗浄し、乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール，９９：１／９８：２／９５：５)により、標記化合物２.８mg(２９％)をオフホワイト色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８５(１Ｈ，ｓ)；８.０８(１Ｈ，ｄ)；７.８６(１Ｈ，ｓ)；７.６９(１Ｈ，ｄ)；７.３９(１Ｈ，ｄ)；７.２１−７.１７(３Ｈ，ｍ)；７.１２(１Ｈ，ｔ)；７.０１(１Ｈ，ｔ)；６.５７(１Ｈ，ｓ)；５.２５−５.０２(１Ｈ，ｍ)；４.８８(１Ｈ，ｄ)；４.２７(１Ｈ，ｍ)；３.５０(３Ｈ，ｓ)；２.２１−１.７８(６Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４［ＭＨ＋］。
【０１０４】
実施例５
４,５−ビス−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
ａ）５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−カルボン酸
実施例１ｂ）の手順により、実施例１ａ）の生成物(１.４ｇ，７.２５mmol)およびヨードメタン(０.６８０ml，１０.９mmol)から出発して、副題の化合物を製造し、１.３１ｇ(９３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.０４(１Ｈ，bs)；８.０７(１Ｈ，ｓ)；７.６３(１Ｈ，dd)；７.５３(１Ｈ，dd)；７.０８(１Ｈ，dt)；３.８３(３Ｈ，ｓ)。
【０１０５】
ｂ）５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−カルボニルアジド
実施例１ｃ）の手順により、ａ）(４００mg，２.０７mmol)から出発して、副題の化合物を製造し、４２４mg(９３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.９１(１Ｈ，dd)；７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.２９(１Ｈ，dd)；７.０８(１Ｈ，dt)；３.８６(３Ｈ，ｓ)。
【０１０６】
ｃ）５−フルオロ−３−イソシアナト−１−メチル−インドール
実施例１ｄ）の手順により、ｂ）(１０６mg，０.４９mmol)から出発して、副題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.２４−７.１９(２Ｈ，ｍ)；７.０１(１Ｈ，dt)；６.９４(１Ｈ，ｓ)；３.７３(３ Ｈ，ｓ)。
【０１０７】
ｄ）４−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−１−(５−
フルオロ−１−メチル−インドール−３−カルボニル)セミカルバジド
実施例１ｅ）の手順により、ｃ）(２１mg，０.１１mmol)および５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジド(２３mg，０.１１mmol)から出発して、副題の生成物を合成し、２２mg(５０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９.７５(１Ｈ，bs)；８.５６(１Ｈ，bs)；８.１４(１Ｈ，ｓ)；７.９１(１Ｈ，bs)；７.８０(１Ｈ，dd)；７.５４(１Ｈ，dd)；７.４５(１Ｈ，ｓ)；７.３８(１Ｈ，dd)；７.２８(１Ｈ，dd)；７.０８(１Ｈ，dt)；６.９７(１Ｈ，dt)；３.８５(３Ｈ，ｓ)；３.７２(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８［ＭＨ＋］。
【０１０８】
実施例１ｆ）の手順により、ｄ）(２０mg，０.０５mmol)から出発して、標記化合物を製造し、１２.５mg(６５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８７(１Ｈ，ｓ)；７.７６(１Ｈ，dd)；７.７４(１Ｈ，ｓ)；７.６１(１Ｈ，dd)；７.４４(１Ｈ，dd)；７.０８(２Ｈ，dt)；６.９６(１Ｈ，dd)；６.７１(１Ｈ，ｓ)；３.８７(３Ｈ，ｓ)；３.５５(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８０［ＭＨ＋］。
【０１０９】
実施例６
５−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−４−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
ａ）１−[１−(３−ベンジルオキシプロピル)−５−フルオロ−インドール−
３−イル]−４−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
カルボニル)セミカルバジド
実施例１ｅ）の手順により、５ｃ）(８０mg，０.４２mmol)および１−(３−ベンジルオキシ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−カルボン酸ヒドラジド(１４０mg，０.４２mmol)から出発して、副題の化合物を製造し、１８５mg(８２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９.７６(１Ｈ，bs)；８.５６(１Ｈ，bs)；８.２１(１Ｈ，ｓ)；７.９１(１Ｈ，bs)；７.８１(１Ｈ，dd)；７.５６(１Ｈ，dd)；７.４５(１Ｈ，ｓ)；７.３８(１Ｈ，dd)；７.３３−７.２６(６Ｈ，ｍ)；７.０６(１Ｈ，ｔ)；６.９７(１Ｈ，ｔ)；４.４４(２Ｈ，ｓ)；４.３０(２Ｈ，ｔ)；３.７２(３ Ｈ，ｓ)；３.４０(２Ｈ，ｔ)；２.０６−２.０３(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３２［ＭＨ＋］。
【０１１０】
ｂ）５−[１−(３−ベンジルオキシプロピル)−５−フルオロ−インドール−
３−イル]−４−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
実施例１ｆ）の手順により、ａ）(１８０mg，０.３４mmol)から出発して、副題の化合物を製造し、１３０mg(７４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８９(１Ｈ，ｓ)；７.７７(１Ｈ，dd)；７.７１(１Ｈ，ｓ)；７.５３(１Ｈ，dd)；７.４７(１Ｈ，dd)；７.３３−７.２３(３Ｈ，ｍ)；７.１９−７.１７(２Ｈ，ｍ)；７.０８−７.０１(２Ｈ，ｍ)；６.９１(１Ｈ，dd)；６.６８(１Ｈ，ｓ)；４.１４(２Ｈ，ｓ)；４.００(２Ｈ，ｔ)；３.８０(３Ｈ，ｓ)；２.９９(２Ｈ，ｔ)；１.６６−１.６３(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１４［ＭＨ＋］。
【０１１１】
ｃ）２−(３−{５−フルオロ−３−[４−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−イル]−インドール−１−イル}−
プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン
実施例１の手順に従って、化合物ｂ）(９０mg，０.１８mmol)を脱保護し、アルコールを得、その後、実施例２ａ）の手順により、これを副題の化合物へと変換し、６０mg(３２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８８(１Ｈ，ｓ)；７.８５−７.８１(２Ｈ，ｍ)；７.７７(１Ｈ，dd)；７.７６(１Ｈ，ｓ)；７.６２−７.４９(３Ｈ，ｍ)；７.４６(１Ｈ，dd)；７.０６(１Ｈ，dt)；６.９４(１Ｈ，ｓ)；６.９１−６.８４(２Ｈ，ｍ)；４.００(２Ｈ，ｔ)；３.８５(３Ｈ，ｓ)；３.０７(２Ｈ，ｔ)；１.７４−１.６７(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５３［ＭＨ＋］。
【０１１２】
実施例２の手順により、ｃ）(６０mg，０.１１mmol)から出発して、標記化合物を合成した。その塩酸塩３１mg(６２％)をオフホワイト色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９２(１Ｈ，ｓ)；７.７４(１Ｈ，dd)；７.７２(１Ｈ，ｓ)；７.６２−７.５４(４Ｈ，ｍ)；７.１３−７.０５(２Ｈ，ｍ)；６.９４(１Ｈ，dd)；６.７９(１Ｈ，ｓ)；４.０５(２Ｈ，ｔ)；３.８７(３Ｈ，ｓ)；２.４８(２Ｈ，ｔ)；１.７７−１.７２(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２３ [ＭＨ＋]（遊離塩基）。
【０１１３】
実施例７
５−(１Ｈ−インドール−３−イル)−４−ナフタレン−１−イル−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
実施例５に記載した方法により、ナフタレン−１−カルボニルアジドおよび１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.０８(１Ｈ，ｓ)；１１.１０(１Ｈ，ｓ)；８.２１−８.１６(２Ｈ，ｍ)；８.１１(１Ｈ，dd，Ｊ ８.３Ｈz)；７.６８−７.７４(２Ｈ，ｍ)；７.６０(１Ｈ，dd)；７.５２−７.５５(２Ｈ，ｍ)；７.３３(１Ｈ，ｄ)；７.１０−７.１９(２Ｈ，ｍ)；６.１３(１Ｈ，ｄ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２８［ＭＨ＋］。
【０１１４】
実施例８
４−[１−((１Ｓ,３Ｓ)−３−アミノシクロペンチル)−インドール−３−
イル]−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例３に類似している方法で、実施例４ｂ）から得られた生成物および１−メチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドから出発して、この化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８８(１Ｈ，ｓ)；８.０６(１Ｈ，ｄ)；７.９８(２Ｈ，bs)；７.８６(１Ｈ，ｓ)；７.６４(１Ｈ，ｄ)；７.４０(１Ｈ，ｄ)；７.２７−７.１８(３Ｈ，ｍ)；７.１２(１Ｈ，dt)；７.０７(１Ｈ，dt)；６.５５(１Ｈ，ｓ)；５.３１−５.２３(１Ｈ，ｍ)；３.９４−３.７０(１Ｈ，ｍ)；３.５１(３Ｈ，ｓ)；２.３９−２.３３(１Ｈ，ｍ)； ２.３０−２.２４(３Ｈ，ｍ)；２.０１−１.９３(１Ｈ，ｍ)；１.７７−１.７０(１Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３ [ＭＨ＋]（遊離塩基）。
【０１１５】
実施例９
４−[１−((１Ｓ,３Ｓ)−３−ジメチルアミノ−シクロペンチル)−５−
フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
実施例３から得られた生成物(０.０５g，０.１１６mmol)をメタノール(５ml)に溶解した。この溶液に、氷酢酸(０.６ml)、ホルムアルデヒド(０.７１ml，水中の３７％)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.５０ｇ，２.３６mmol)を加えた。フラスコを密閉して、その混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカ(ジクロロメタン−メタノール，９５：５／９０：１０、続いて、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム，７５：５：０.５)で精製した。純粋な画分を集めて、蒸発させた。残留物をナトリウムメトキシド溶液(１０ml，メタノール中の０.１Ｍ)に溶解して、１時間放置した。水中のアンモニア(２ml，２５％)を加えて、その溶液を蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ(トリフルオロ酢酸を含む。)で精製し、凍結乾燥させた後、標記化合物０.０４５ｇ(６６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９４(１Ｈ，ｓ)；９.６６(１Ｈ，bs)；７.９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ １６.２Ｈz)；７.７６−７.６８(２Ｈ，ｍ)；７.５２−７.４５(１Ｈ，ｍ)；７.１８−７.０３(３Ｈ，ｍ)；６.６８(１Ｈ，ｓ)；５.１６−５.１０(２Ｈ，ｍ)；３.９６−３.８３(１Ｈ，ｍ)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；２.８３(６Ｈ，ｄ，Ｊ ４.３Ｈz)；２.４５−２.３８(１Ｈ，ｍ)；２.３０−２.２０(２Ｈ，ｍ)；２.０３−１.９３(１Ｈ，ｍ)；１.９０−１.８２(１Ｈ，ｍ)。
【０１１６】
実施例１０
５−(インドール−３−イル)−４−(１−メチル−インドール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
実施例５に記載した方法により、標記化合物を製造した。１−メチル−インドール−３−カルボニルアジドを実施例５ｂ）により製造し、そして１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドを文献方法により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.８４(１Ｈ，ｓ)；１１.１３(１Ｈ，bs)；８.１５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.７Ｈz)；７.７０(１Ｈ，ｓ)；７.６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)；７.３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.２８−７.０３(５Ｈ，ｍ)；６.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.９Ｈz)；３.８９(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３０.１［ＭＨ＋］。
【０１１７】
実施例１１
４−[１−(３−アミノプロピル)−インドール−３−イル]−５−(５−
フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ）１−(３−ブロモプロピル)−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
フラスコ中、インドール−３−カルボン酸メチルエステル(２.０ｇ，１１.４mmole)および１,３−ジブロモプロパン(１１.５ｇ，５７mmol)をＤＭＦ１５mlに溶解した。この溶液に、炭酸セシウム(５.５ｇ，１７mmol)を加えた。そのフラスコを密閉して、内容物を４０℃で一晩撹拌した。次いで、その溶液をエーテルと水との間で分配した。エーテル相を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄して、最後に蒸発させた。残留物をシリカ(ヘプタン−酢酸エチル，４：１)で精製して、副題の化合物２.２ｇ(７５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： ８.２１−８.１６(１Ｈ，ｍ)；７.８６(１Ｈ，ｓ)；７.４３(１Ｈ，ｍ)；７.３２−７.２８(２Ｈ，ｍ)；４.３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)；３.９１(３Ｈ，ｓ)；３.３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.１Ｈz)；２.３９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.２Ｈz)。
【０１１８】
ｂ）１−(３−アジドプロピル)−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ(５ml)中の化合物ａ）(０.５２ｇ，２mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(０.１４ｇ，２.２mmol)を加えた。フラスコを密閉して、その混合物を一晩撹拌した。次いで、それを酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、水で２回、ブラインで１回洗浄し、減圧下に濃縮して、副題の化合物０.４８ｇ(９３％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：８.２３−８.１８(１Ｈ，ｍ)；７.８３(１Ｈ，ｓ)；７.４２−７.３８(１Ｈ，ｍ)；７.３４−７.２９(２Ｈ，ｍ)；４.２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)；３.９３(３Ｈ，ｓ)；３.３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)；２.１２(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)。
【０１１９】
ｃ）１−(３−アジドプロピル)−インドール−３−カルボン酸
フラスコ中、ｂ）で得られた化合物(０.４８ｇ，１.８６mmol)をメタノール(１０ml)に溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム(１０ml，水中の１Ｎ)を加えた。そのフラスコを密閉して、７５℃まで加熱しながら一晩撹拌した。次いで、メタノールを蒸発させて、残留する水溶液を水性塩酸(２Ｎ)で酸性にして、酢酸エチルで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄して、減圧下に濃縮し、副題の化合物０.３６ｇ(８０％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：８.２７−８.２２(１Ｈ，ｍ)；７.９２(１Ｈ，ｓ)；７.４２−７.３７(１Ｈ，ｍ)；７.３５−７.２９(２Ｈ，ｍ)；４.３０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.２Ｈz)；２.１３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.３Ｈz)。
【０１２０】
ｄ）１−(３−アジドプロピル)−インドール−３−カルボニルアジド
フラスコ中、ｃ）で得られた化合物(０.２４ｇ，１.０mmole)を無水ジクロロメタン(１０ml)に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(０.１０ｇ，１.０mmole)およびジフェニルホスホリルアジド(０.２７５ｇ，１.０mmole)を加えた。そのフラスコを密閉して、内容物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカ(ヘプタン−酢酸エチル，４：１)で精製し、０.２２ｇ(８０％)を油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ８.３０−８.２５(１Ｈ，ｍ)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.４３−７.３７(１Ｈ，ｍ)；７.３７−７.３１(２Ｈ，ｍ)；７.３０−７.２４(１Ｈ，ｍ)；４.２８(２Ｈ，ｔ)；３.３２(２Ｈ，ｔ)；２.１２(２Ｈ，ｐ)。
【０１２１】
ｅ）５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジド
フラスコ中、５−フルオロ−１Ｈ−インドール(１０.０ｇ，７４mmol)をＤＭＦ(８０ml)に溶解した。そのフラスコを冷却して、水素化ナトリウム(鉱油中の６０％，３.６ｇ，８９mmol)を１０分間少しずつ加えた。添加が完了した後、その混合物をさらに１０分間撹拌した。ヨードメタン(１２.６ｇ，８９mmol)を１５分間滴加して、その混合物をもう３０分間撹拌した。水を注意して加えることにより、過剰の水素化ナトリウムをクエンチした。その混合物を酢酸エチルと水との間(２５０＋２５０ml)で分配して、有機相を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。溶媒を除去して、固形残留物１２.１ｇ(１００％)を得た。
【０１２２】
その残留物(１２.０ｇ，７４mmol)を１,４−ジオキサン(１００ml)に溶解した。トリクロロアセチルクロリド(１６.５ml，１４８mmol)を加えて、最後にピリジン(１４.９ml，１８５mmol)を加えた。その溶液を８０ ℃まで２時間加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチル(１００ml)で希釈して、水性塩酸(１Ｎ)、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮して、黄色の固形物質３１ｇ(１００％)を得た。
【０１２３】
その固形物質(７４mmol)をＴＨＦ２５０mlに溶解して、水酸化ヒドラジニウム(７.２ml，１４８mmol)を加えた。そのフラスコを密閉して、７０℃まで２時間加熱すると、沈殿が形成された。その混合物をジエチルエーテルで希釈して、固形物質を濾過により集め、副題の化合物１４.０ｇ(９１％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.２０(１Ｈ，bs)；７.９６(１Ｈ，ｓ)；７.８５(１Ｈ，ｄ)；７.６０−７.４８(１Ｈ，ｍ)；７.１０(１Ｈ，ｔ)；４.３５(２Ｈ，bs)；３.８６(３Ｈ，ｓ)。
【０１２４】
ｆ）４−[１−(３−アジドプロピル)−インドール−３−イル]−１−(５−
フルオロ−１−メチル−インドール−３−カルボニル)セミカルバジド
１０mlのフラスコ中、ｄ）で得られた化合物(０.０６９ｇ，０.２６mmol)をトルエン５mlに溶解した。その溶液を撹拌しながら１１０℃で９０分間加熱した。次いで、その溶液を冷却して、ＴＨＦ(１０ml)中のｅ）で得られた化合物(０.０５０ｇ，０.２４mmol)の懸濁液に加えた。その混合物を１時間撹拌した後、減圧下に濃縮して、副題の化合物を粗製の生成物として得、これをさらに精製することなく使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４９.１［ＭＨ＋］。
【０１２５】
ｇ）４−[１−(３−アジドプロピル)−インドール−３−イル]−５−(５−
フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン
ｆ）で得られた化合物(０.１０９ｇ，０.２４mmol)およびＤＭＦ(５ml)をフラスコに加えた。この溶液に、トリエチルアミン(０.１２ｇ，１.２１mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(０.２７ｇ，１.２１mmol)を加えた。そのフラスコを密閉して、予め加熱しておいた油浴(１３０℃)に浸漬して、撹拌しながら１時間加熱した。その混合物を冷却して、酢酸エチル(１５ml)および水(１５ml)を加えた。その不均一な混合物を１５分間撹拌した。相を分離して、水相を酢酸エチル(１５ml)で抽出した。合わせた有機相を、水で２回、ブラインで１回洗浄して、最後に減圧下に濃縮した。残留物をシリカ(ジクロロメタン〜ジクロロメタン−メタノール，９８：２，グラジエント)で精製し、副題の化合物０.０８８ｇ(８５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.８９(１Ｈ，ｓ)；７.７３−７.６８(２Ｈ，ｍ)；７.６３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.４４(１Ｈ，dd，Ｊ ８.８Ｈz，４.６Ｈz)；７.２６−７.２０(２Ｈ，ｍ)；７.１０−７.０１(２Ｈ，ｍ)；６.７０(１Ｈ，ｓ)；４.３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.５３(３Ｈ，ｓ)；３.３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)；２.０５(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.６Ｈz)。
【０１２６】
ｇ）で得られた化合物(０.０８６ｇ，０.２０mmol)、トリフェニルホスフィン(０.０３２ｇ，０.２０２mmol)およびピリジン(１０ml)をフラスコに加えた。そのフラスコを密閉し、内容物を１時間撹拌して、水酸化アンモニウム(５ml，水中の２５％)を加えた。そのフラスコを密閉して、その混合物を一晩撹拌した。その溶液を減圧下に蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣ(トリフルオロ酢酸を含む。)で精製した。凍結乾燥させた純粋な画分により、標記化合物０.０５０g(４９％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１.８９(１Ｈ，ｓ)；７.７９−７.６５(６Ｈ，ｍ)；７.４５(１Ｈ，dd，Ｊ １０.９Ｈz，３.８Ｈz)；７.２８−７.２１(２Ｈ，ｍ)；７.１１−７.０２(２Ｈ，ｍ)；６.６２(１Ｈ，ｓ)；４.３５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)；３.５２(３Ｈ，ｓ)；２.８５(２Ｈ，ｍ)；２.０８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.２Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５.１［ＭＨ＋］。
【０１２７】
実施例１２
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９０(１Ｈ，ｓ)；８.０８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.７８−７.７０(４Ｈ，ｍ)；７.４４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)；７.２４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.１８−７.１０(２Ｈ，ｍ)；７.０６−７.０１(１Ｈ，ｍ)；６.６４(１Ｈ，ｓ)；４.３６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；２.８３−２.７５(２Ｈ，ｍ)；２.０８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５.１［ＭＨ＋］。
【０１２８】
実施例１３
４−(８−アミノメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−
ピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル)−５−(５−フルオロ−１−
メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
【化２５】
0004796698.tif 000016
【０１２９】
ａ）８−アジドメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−
ピリド[１,２−ａ]インドール−１０−カルボニルアジド
フラスコ中、８−アジドメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]インドール(０.３０ｇ，１.３２mmol，Ｔetrahedron １９９１，第４７巻，第２６号 ４６４５−４６６４頁)をＴＨＦ(５ml，新たに蒸留した。)に溶解した。Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(０.００１ｇ)を加えて、その溶液を氷浴で冷却した。ビス−トリクロロメチルカーボネート(０.３９ｇ，１.３２mmole)を加えた。その反応物を室温として、１時間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。
【０１３０】
残留物(１.３２mmole)をＤＭＦ(５ml)に溶解した。アジ化ナトリウム(０.０９５ｇ，１.４７mmole)を加えて、その混合物を一晩撹拌した。次いで、その混合物を酢酸エチル(３０ml)と水(３０ml)との間で分配した。有機相を、水で２回、そしてブライン１回洗浄し、最後に蒸発させて、油状物質を得、これをシリカ(ジクロロメタン)で精製し、副題の化合物０.２６g(７１％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：８.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)；７.３３−７.２３(３Ｈ，ｍ)；４.３７−４.３０(１Ｈ，ｍ)；３.９７(１Ｈ，dt，Ｊ １１.８Ｈz ５.１Ｈz)；３.７３(１Ｈ，dd，Ｊ １８.７Ｈz ５.１Ｈz)；３.５７(１Ｈ，dd，Ｊ １２.５Ｈz ５.５Ｈz)；３.４０(１Ｈ，dd，Ｊ １２.３Ｈz ７.４Ｈz)；２.９１−２.８１(１Ｈ，ｍ)；２.３６−２.２８(１Ｈ，ｍ)；２.２５−２.１２(１Ｈ，ｍ)；１.８５(１Ｈ，dq，Ｊ １２.７Ｈz ６.０Ｈz)。
【０１３１】
実施例１１に記載した手順により、ａ）で得られた物質および実施例１１ｅ）から得られた化合物から出発して、標記化合物を製造した。その標記化合物を、ＮＭＲにより室温で検出するのに十分安定な、２つのジアステレオ異性体（回転異性体）の混合物として得た。各々の回転異性体は、２つの鏡像異性体の混合物である。回転異性体を単離した類似している実施例に関しては、実施例６９を参照されたい。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９２(１/２Ｈ，ｓ)；１１.９０(１/２Ｈ，ｓ)；７.８８−７.７４(４Ｈ，ｍ)；７.５４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.５Ｈz)；７.４７−７.４２(１Ｈ，ｍ)；７.２１−６.９８(４Ｈ，ｍ)；６.６６(１/２Ｈ，ｓ)；６.４８(１/２Ｈ，ｓ)；４.４８(１Ｈ，ｔ，Ｊ １４.０Ｈz)；４.０４(１/２Ｈ，dt，Ｊ １１.８Ｈz ４.８Ｈz)；３.９４(１/２Ｈ，dt，Ｊ １１.８Ｈz ４.８Ｈz)；３.５２(１１/２Ｈ，ｓ)；３.５０(１１/２Ｈ，ｓ)；３.０７−２.７８(３Ｈ，ｍ)；２.３８−２.１０(３Ｈ，ｍ)；１.８９−１.７５(１Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１.１［ＭＨ＋］。
【０１３２】
実施例１４
４−(８−アミノメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−
ピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル)−５−(１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
実施例１３により、実施例１３ａ）で得られた化合物、および１−メチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドから出発して、標記化合物を製造した。その標記化合物を、ＮＭＲにより室温で検出するのに十分安定な、２つのジアステレオ異性体（回転異性体）の混合物として得た（実施例１３を参照されたい。）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１.８８(１/２Ｈ，ｓ)；１１.８６(１/２Ｈ，ｓ)；８.１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.８１(３Ｈ，bs)；７.５４(１Ｈ，dd，Ｊ ８.５Ｈz ２.４Ｈz)；７.４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.２５−７.００(５Ｈ，ｍ)；６.６２(１/２Ｈ，ｓ)；６.４３(１/２Ｈ，ｓ)；４.４８(１Ｈ，ｔ，Ｊ １４.８)；４.０４(１/２Ｈ，dt，Ｊ １２.１Ｈz ４.６Ｈz)；３.９３(１/２Ｈ，dt，Ｊ １２.０Ｈz ４.５Ｈz)；３.５１(１１/２Ｈ，ｓ)；３.４９(１１/２Ｈ，ｓ)；３.０７−２.８０(３Ｈ，ｍ)；２.３８−２.１０(３Ｈ，ｍ)；１.８８−１.７５(１Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３.２［ＭＨ＋］。
【０１３３】
実施例１５
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２−メチル−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
ａ）２−(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−１−メチル−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}−
プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン
バイアル中、実施例２ａ）で得られた生成物(０.０３０ｇ，０.０５４mmol)をＤＭＦ(１.５ml)に溶解した。その溶液に、炭酸セシウム(０.０４０ｇ，０.１２mmol)およびヨードメタン(０.０５ｇ，０.３５mmol)を加えた。そのバイアルを密閉して、室温で２時間撹拌した。次いで、その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、最後に蒸発させて、副題の化合物０.０３５ｇ(１００％)を黄色みがかった固形物質として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６７.０［ＭＨ＋］。
【０１３４】
ａ）で得られた化合物(０.０３５ｇ，０.０６１mmol)をＴＨＦ(８ml)に溶解して、メチルアミン(２ml，水中の４０％)を加えた。フラスコを密閉して、４時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(塩酸を含む。)で精製し、凍結乾燥させた後、標記化合物０.０１３g(５５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.０１(３Ｈ，bs)；７.８６(１Ｈ，ｓ)；７.８２(１Ｈ，dd，Ｊ ９.５Ｈz ２.４Ｈz)；７.７６(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０Ｈz ４.２Ｈz)；７.５１−７.４６(１Ｈ，ｍ)；７.１７−７.０５(３Ｈ，ｍ)；６.６７(１Ｈ，ｓ)；４.４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)；３.５８(３Ｈ，ｓ)；３.５１(３Ｈ，ｓ)；２.８４−２.７４(２Ｈ，ｍ)；２.１１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.１Ｈz)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４３６.８［ＭＨ＋］。
【０１３５】
実施例１６
４−[１−(６−アミノメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
ビストリフルオロ酢酸塩
ａ） １−(６−クロロメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−フルオロ−
インドール−３−カルボン酸メチルエステル
フラスコ中、実施例１ａ）で得られた化合物(０.１０ｇ，０.５２mmol)、および２,６−ビスクロロメチルピリジン 塩酸塩(０.４１ｇ，２.１５mmol)をＤＭＦ(５ml)に溶解した。炭酸カリウム(０.４３ｇ，３.１１mmol)を加えた。そのフラスコを密閉して、撹拌しながら５０℃で３時間加熱した。次いで、その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、水で２回、ブラインで１回洗浄した後、濃縮した。残留物をシリカ(ヘプタン−酢酸エチル，２：１)で精製し、副題の化合物０.１２ｇ(７０％)を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：７.９６(１Ｈ，ｓ)；７.８５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.６Ｈz ２.５Ｈz)；７.６２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.６Ｈz)；７.４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.２３(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４Ｈzおよび４.５Ｈz)；６.９８(１Ｈ，dt，Ｊ ９.３Ｈzおよび２.５Ｈz)；６.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.５Ｈz)；５.４５(２Ｈ，ｓ)；４.６７(２Ｈ，ｓ)；３.９３(３Ｈ，ｓ)。
【０１３６】
ｂ）１−(６−アジドメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−フルオロ−
インドール−３−カルボン酸メチルエステル
ａ）で得られた生成物(０.１２ｇ，０.３６mmol)をＤＭＦ(５ml)に溶解した。アジ化ナトリウム(０.０２５ｇ，０.３８mmole)を加え、フラスコを密閉して、５０℃で３時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配して、有機相を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。蒸発させることにより、副題の化合物０.１１ｇ(９０％)を油状物質として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４０.０［ＭＨ＋］。
【０１３７】
ｃ）１−(６−アジドメチル−ピリジン−２−イルメチル)−５−フルオロ−
インドール−３−カルボニルアジド
実施例１１に記載した方法により、ｂ）で得られた化合物から出発して、副題の化合物を製造した。
ＦＴ−ＩＲ（cm−１）：２１３１.７７；２１００.９５；１６６８.１８。
【０１３８】
実施例１１に記載した方法により、ｃ）で得られた化合物、および実施例１１ｅ）で得られた化合物から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９９(１Ｈ，ｓ)；８.２１(３Ｈ，bs)；７.９９(１Ｈ，ｓ)；７.８４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.１Ｈz)；７.７２(１Ｈ，ｄ，Ｊ １０.８Ｈz)；７.６７−７.６２(１Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ８.８Ｈzおよび４.２Ｈz)；７.４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.５Ｈz)；７.１４−７.０３(４Ｈ，ｍ)；６.８１(１Ｈ，ｓ)；５.６１(２Ｈ，ｓ)；４.１９(２Ｈ，ｓ)；３.５７(３Ｈ，ｓ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４８６.１［ＭＨ＋］。
【０１３９】
実施例１７
４−[１−(３−アミノメチル−フェニル)−５−フルオロ−インドール−３−
イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ）３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−ベンズアミド
耐圧容器中、５−フルオロインドール(１.０ｇ，７.４mmol)および３−フルオロ−ベンゾニトリル(１.１ｇ，７.２mmol)，１８−クラウン−６(０.２０ｇ)をＤＭＳＯ(１０ml)に溶解した。この溶液に、フッ化カリウム(塩基性アルミナに吸収させた３８％，１.８ｇ)を加えた。その容器を密閉して、内容物を撹拌しながら１３０℃で１時間加熱した。次いで、その混合物を冷却して、懸濁液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。その有機相を減圧下に約１５mlの容積まで濃縮した。残留する懸濁液を氷で冷却して、沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄して、０.４０ｇ(２０％)を白色の固形物質として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５５.１［ＭＨ＋］。
【０１４０】
ｂ）３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−安息香酸メチルエステル
フラスコ中、ａ）で得られた化合物(０.４０ｇ，１.５７mmol)をメタノール(１０ml)に懸濁させた。この懸濁液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(４.７２mmol)を加え、そのフラスコを密閉して、撹拌しながら６０℃で２時間加熱した。その均一な溶液を冷却すると、濃厚な沈殿が形成された。固形物質を濾過によって集め、副題の化合物０.３２ｇ(８５％)を白色の固形物質として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２７０.０［ＭＨ＋］。
【０１４１】
ｃ）[３−(５−フルオロ−インドール−１−イル)−フェニル]−メタノール
フラスコ中、ｂ）で得られた化合物(０.３０６ｇ，１.１３mmol)を不活性雰囲気下に無水ＴＨＦ(１５ml)に溶解した。水素化アルミニウムリチウム(０.１７５ｇ，４.６mmol)を３回に分けて加え、その混合物を２０分間撹拌した。その混合物を還流温度まで２時間加熱した後、冷却した。水(１６６μl)、水性水酸化ナトリウム(１６６μl，１０％)および水(４９２μl)を注意して加えることにより、その反応をクエンチした。残留する溶液をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、副題の化合物０.２８ｇ(１００％)を無色の油状物質として得る。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２４２.１［ＭＨ＋］。
【０１４２】
ｄ）１−(３−アジドメチル−フェニル)−５−フルオロ−インドール
フラスコ中、ｃ）で得られた化合物(０.２８ｇ，１.１６mmol)を無水ジクロロメタン(１５ml)に溶解した。トリエチルアミン(０.１１７g，１.１６mmol)およびメタンスルホニルクロリド(０.１３３ｇ，１.１６mmol)を加えた。そのフラスコを密閉して、内容物を１時間撹拌した。有機溶液をジクロロメタンで希釈して、水、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、メシレート０.３６ｇを得た。粗製の生成物をＤＭＦ(５ml)に溶解して、アジ化ナトリウム(０.０８ｇ，１.２３mmol)を加えた。その混合物を１時間撹拌し、その後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、粗製の生成物を得、これをシリカ(ヘプタン−酢酸エチル，４：１)で精製し、副題の化合物０.２９ｇ(９４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：７.５５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.５０−７.４４(３Ｈ，ｍ)；７.３８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.４Ｈz)；７.３５−７.２９(２Ｈ，ｍ)；６.９９(１Ｈ，dt，Ｊ ９.２Ｈzおよび２.６Ｈz)；６.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.４Ｈz)；４.４６(２Ｈ，ｓ)。
【０１４３】
ｅ）１−(３−アジドメチル−フェニル)−５−フルオロ−インドール−３−
カルボニルアジド
フラスコ中、ｄ）で得られた化合物(０.２２７ｇ，０.８５mmol)を１,４−ジオキサン(５ml)に溶解した。この溶液に、トリクロロアセチルクロリド(０.７５６ｇ，４.１６mmol)およびピリジン(０.３３２ｇ，４.２０mmol)を加えた。そのフラスコを密閉して、内容物を７０℃で６時間撹拌した後、この溶液を冷却した。その溶液を酢酸エチルと水との間で分配して、有機相を、水、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、中間体０.２４ｇ(９７％)を得た。
【０１４４】
フラスコ中、上の中間体(０.８５mmol)をメタノール(８ml)に溶解した。この溶液に、水性水酸化ナトリウム(１０ml，１Ｎ，１０mmol)を加えた。そのフラスコを密閉して、撹拌しながら７０℃で３時間加熱した。その反応物を冷却して、メタノールを減圧下に除去した。その結果得られた水溶液を酸性にした。水相を酢酸エチルで２回抽出して、有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色がかった固形物質を得た。
【０１４５】
その固形物質をジクロロメタン(１５ml)に溶解して、トリエチルアミン(０.０８６g，０.８５mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(０.２２３ｇ，０.８５mmol)を加えた。そのフラスコを密閉し、室温で一晩撹拌して、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカ(ヘプタン−酢酸エチル，５：１)で精製し、副題の化合物０.２５ｇ(９０％)を淡色の固形物質として得、これを放置して結晶化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：８.０５(１Ｈ，ｓ)；７.９９(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４Ｈzおよび２.６Ｈz)；７.６１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；７.５０−７.３７(４Ｈ，ｍ)；７.０７(１Ｈ，dt，Ｊ ９.２Ｈzおよび２.６Ｈz)；４.５０(２Ｈ，ｓ)。
【０１４６】
実施例１１に記載した方法により、ｅ）で得られた物質、および実施例１１ｅ）で得られた物質から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９９(１Ｈ，ｓ)；８.２１(３Ｈ，bs)；８.１１(１Ｈ，ｓ)；７.７９(１Ｈ，ｓ)；７.７７−７.７２(２Ｈ，ｍ)；７.６７−７.６２(２Ｈ，ｍ)；７.５４−７.５１(１Ｈ，ｍ)；７.４９−７.４４(１Ｈ，ｍ)；７.２０−７.０５(３Ｈ，ｍ)；６.９１(１Ｈ，ｓ)；４.２０(２Ｈ，ｍ)；３.６０(３Ｈ，ｓ)。
【０１４７】
実施例１８
４−[１−(３−ブロモプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン
酢酸(３０ml)中の実施例１で得られた化合物(１.０ｇ，２.３６mmol)をフラスコに加えた。この溶液に、臭化水素酸(酢酸中の３３％，８ml)を加えて、そのフラスコを密閉した。そのフラスコを撹拌しながら油浴(８０℃)で１２時間加熱した。その反応をＬＣ−ＭＳでモニターし、これにより、反応の完了を確認した。揮発性物質を減圧下に除去して、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した(５０＋５０ml)。有機相を、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、蒸発させて、標記化合物１.１ｇ(９７％)を、さらに精製することなく使用するのに十分純粋な、粗製の生成物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９０(１Ｈ，ｓ)；７.７６(１Ｈ，ｓ)；７.７２−７.６６(２Ｈ，ｍ)；７.４５(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９Ｈzおよび４.４Ｈz)；７.１３−７.０１(３Ｈ，ｍ)；６.７４(１Ｈ，ｓ)；４.３６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈz)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；３.４１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)；２.３２(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８６.１，４８７.１，４８８.０，４８９.１［ＭＨ＋］。
【０１４８】
実施例１９
４−[１−(３−ブロモブチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−
(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン
実施例１８により、実施例１での方法により製造した４−[５−フルオロ−１−(４−ヒドロキシブチル)−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オンから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１.８８(１Ｈ，ｓ)；７.７８(１Ｈ，ｓ)；７.７３−７.６７(２Ｈ，ｍ)；７.４５(１Ｈ，dd，Ｊ ８.７Ｈzおよび４.４Ｈz)；７.０８(２Ｈ，tt，Ｊ ８.９Ｈzおよび２.７Ｈz)；７.０１(１Ｈ，dd，Ｊ ９.２Ｈzおよび２.５Ｈz)；６.６５(１Ｈ，ｓ)；４.２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.５８−３.５２(５Ｈ，ｍ)；１.９０(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.５Ｈz)；１.７４(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.２Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００.０，５０１.０，５０２.０，５０３.０［ＭＨ＋］。
【０１４９】
実施例２０
２−(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}−プロピル)−イソチオ尿素 臭化水素酸塩
【化２６】
0004796698.tif 000017
実施例１８で得られた化合物(０.０６４ｇ，０.１３mmol)，チオ尿素(０.０３０ｇ，０.３９mmol)およびエタノール(９９.５％，１.５ml)をバイアルに加えた。そのバイアルを密閉して、撹拌しながら７５℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカ(ジクロロメタン−メタノール，９５：５−９０：１０)で精製し、標記化合物０.０６１ｇ(８２％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９６(１Ｈ，ｓ)；９.１１(２Ｈ，bs)；８.９７(２Ｈ，bs)；７.８０(１Ｈ，ｓ)；７.７５−７.６７(２Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０Ｈzおよび４.５Ｈz)；７.１６−７.０２(３Ｈ，ｍ)；６.７９(１Ｈ，ｓ)；４.３６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；３.１４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)；２.１４(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.９Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２.０，４４０.０［チオールフラグメント］［ＭＨ＋］。
【０１５０】
実施例２１
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.２５(１Ｈ，ｓ)；８.３８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)；７.９７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)；７.７５(１Ｈ，ｓ)；７.７０−７.５９(４Ｈ，ｍ)；７.４８−７.３７(３Ｈ，ｍ)；７.１２−７.０２(２Ｈ，ｍ)；４.２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)；２.７５−２.６３(２Ｈ，ｍ)；２.００(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.３Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８.１［ＭＨ＋］。
【０１５１】
実施例２２
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(インドール−６−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−
３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１での方法により、実施例１１ｄ）と同じ方法で製造した１−(３−アジドプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−カルボニルアジド、および１Ｈ−インドール−６−カルボン酸ヒドラジド（１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを水酸化ヒドラジニウムで処理することにより製造した。）から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９８(１Ｈ，ｓ)；１１.１８(１Ｈ，ｓ)；７.７４−７.６０(５Ｈ，ｍ)；７.４６(１Ｈ，ｓ)；７.４１−７.３５(２Ｈ，ｍ)；７.０６(１Ｈ，dt，Ｊ ９.３Ｈzおよび２.３Ｈz)；７.０２−６.９６(２Ｈ，ｍ)；６.３６(１Ｈ，ｓ)；４.２８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)；２.７７−２.６５(２Ｈ，ｍ)；１.９９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１.１［ＭＨ＋］。
【０１５２】
実施例２３
４−[１−(４−アミノブチル)−インドール−３−イル]−５−(１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−
３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１での方法により、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.８９(１Ｈ，ｓ)；８.１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.７４(１Ｈ，ｓ)；７.７０(３Ｈ，bs)；７.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.５Ｈz)；７.４３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)；７.２８−７.２１(３Ｈ，ｍ)；７.１５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)；７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz)；６.６１(１Ｈ，ｓ)；４.３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)；３.５３(３Ｈ，ｓ)；２.８９−２.８０(２Ｈ，ｍ)；１.８８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.３Ｈz)；１.５７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４０１.１［ＭＨ＋］。
【０１５３】
実施例２４
(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}−プロピルアミノ)−酢酸メチルエステル 塩酸塩
実施例１８で得られた化合物(０.０５０ｇ，０.１mmol)、グリシンメチルエステル(０.０８ｇ，０.９mmol)、およびメタノール(２ml)をバイアルに加えた。そのバイアルを密閉して、撹拌しながら７０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去して、残留物をシリカ(ジクロロメタン−メタノール，９９：１−９６：４)で精製し、油状物質２０mgを得た。その油状物質をメタノールに溶解して、水性塩化水素(１Ｎ)を加えた。メタノールを減圧下に除去して、残留物を凍結乾燥させ、標記化合物を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９１(１Ｈ，ｓ)；９.４２(２Ｈ，bs)；７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.７３(２Ｈ，dt，Ｊ ９.４Ｈzおよび２.８Ｈz)；７.４６(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９Ｈzおよび４.４Ｈz)；７.１５−７.０５(２Ｈ，ｍ)；７.０１(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４Ｈzおよび２.４Ｈz)；６.６９(１Ｈ，ｓ)；４.３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)；４.０４−３.９６(２Ｈ，ｍ)；３.７２(３Ｈ，ｓ)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；３.０３−２.９４(２Ｈ，ｍ)；２.１９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.２Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５.２［ＭＨ＋］。
【０１５４】
実施例２５
４−[１−(４−ジメチルアミノ−ブチル)−５−フルオロ−インドール−３−
イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
バイアル中、実施例１９で得られた化合物(０.０９ｇ，０.１８mmol)をエタノール中のジメチルアミンの溶液(３３％，２ml)に溶解した。そのバイアルを密閉して、撹拌しながら７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を、トリフルオロ酢酸を含む分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を凍結乾燥させ、白色の固形物質０.０７３ｇ(７０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９１(１Ｈ，ｓ)；９.２４(１Ｈ，bs)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.７５−７.６８(２Ｈ，ｍ)；７.４６(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９Ｈzおよび４.６Ｈz)；７.１２−７.０５(２Ｈ，ｍ)；７.０１(１Ｈ，dd，Ｊ ９.５Ｈzおよび２.５Ｈz)；６.６９(１Ｈ，ｓ)；４.２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；３.５５(３Ｈ，ｓ)；３.０６−２.９８(２Ｈ，ｍ)；２.７１(３Ｈ，ｓ)；２.７０(３Ｈ，ｓ)；１.８０(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.４Ｈz)；１.６０(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.３Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５.２［ＭＨ＋］。
【０１５５】
実施例２６
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−[５−
フルオロ−１−(４−モルホリン−４−イル−ブチル)−１−インドール−３−
イル]−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸塩
実施例１９で得られた化合物(０.０７０ｇ，０.１４mmol)およびモルホリン(２ml)をバイアルに加えた。そのバイアルを密閉して、撹拌しながら７０℃まで９０分間加熱した。過剰のモルホリンを減圧下に除去して、残留物を分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な画分を凍結乾燥させ、標記化合物０.０６５ｇ(７５％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９５(１Ｈ，ｓ)；９.５９(１Ｈ，bs)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.７７−７.６９(２Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１Ｈzおよび４.５Ｈz)；７.１５−７.０７(２Ｈ，ｍ)；７.０４(１Ｈ，dd，Ｊ ９.５Ｈzおよび２.５Ｈz)；６.７１(１Ｈ，ｓ)；４.３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)；３.９８−３.９０(２Ｈ，ｍ)；３.６３−３.５５(５Ｈ，ｍ)；３.３９−３.３２(２Ｈ，ｍ)；３.１４−２.９６(４Ｈ，ｍ)；１.８５(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.６Ｈz)；１.６９−１.６０(２Ｈ，ｍ)。
ＥＳＩ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７.２［ＭＨ＋］。
【０１５６】
実施例２７
４−[１−(３−アミノプロピル)−６−メチル−インドール−３−イル]−５−
(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１での方法により、実施例１ａ）に記載した方法により製造した６−メチルインドール ３−カルボン酸メチルエステル、および実施例１１ｅ）により製造した１−メチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドから出発して、その化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.８７(１Ｈ，ｓ)；８.１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.７１(３Ｈ，bs)；７.６４(１Ｈ，ｓ)；７.４８(１Ｈ，ｓ)；７.４３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.２３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；７.１５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)；７.１１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)；６.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)；６.５９(１Ｈ，ｓ)；４.３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)；３.５４(３Ｈ，ｓ)；２.８０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)；２.４４(３Ｈ，ｓ)；２.０９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.５Ｈz)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４０１.２［ＭＨ＋］。
【０１５７】
実施例２８
(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−１−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}−プロピル)−トリメチル−アンモニウム
臭化物
実施例１８で得られた化合物(０.０９ｇ，０.１９mmol)およびトリメチルアミン(メタノール中の３３％，２ml)をバイアルに加えた。そのバイアルを密閉して、撹拌しながら８５℃で３時間加熱した。揮発性物質を減圧下に除去して、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させた後、標記化合物０.０８０ｇ(８０％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９３(１Ｈ，ｓ)；７.８５(１Ｈ，ｓ)；７.７９−７.７２(２Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９Ｈzおよび７.５Ｈz)；７.１８−７.０８(２Ｈ，ｍ)；７.０５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４Ｈzおよび２.２Ｈz)；６.７９(１Ｈ，ｓ)；４.３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)；３.６０(３Ｈ，ｓ)；３.４４−３.３８(２Ｈ，ｍ)；３.０７(９Ｈ，ｓ)；２.３５−２.２４(２Ｈ，ｍ)。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５.２［ＭＨ＋］。
【０１５８】
実施例２９
１−(３−アミノプロピル)−３−[３−(１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−１−
インドール−６−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、実施例１ａ）に記載した方法により製造した６−シアノインドール ３−カルボン酸メチルエステル、および実施例１１ｅ）により製造した１−メチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９７(１Ｈ，ｓ)；８.３９(１Ｈ，ｓ)；８.０８−８.０３(２Ｈ，ｍ)；７.７０(３Ｈ，bs)；７.４６−７.３９(３Ｈ，ｍ)；７.２３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)；７.１５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)；６.６６(１Ｈ，ｓ)；４.４３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；２.８６(２Ｈ，ｍ)；２.０９(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.５Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４１２.２［ＭＨ＋］。
【０１５９】
実施例３０
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−１−インドール−３−
イル]−５−(１,６−ジメチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.８７(１Ｈ，ｓ)；７.９５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.０Ｈz)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.７６−７.６８(４Ｈ，ｍ)；７.２３(１Ｈ，ｓ)；７.１４(１Ｈ，dt，Ｊ ９.１Ｈzおよび２.５Ｈz)；７.０４−６.９７(２Ｈ，ｍ)；６.５３(１Ｈ，ｓ)；４.３６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)；３.５２(３Ｈ，ｓ)；２.８２−２.７４(２Ｈ，ｍ)；２.８４(３Ｈ，ｓ)；２.０８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.４Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４１９.２［ＭＨ＋］。
【０１６０】
実施例３１
４−[１−(トランス−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−１−
インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸塩
【化２７】
0004796698.tif 000018
実施例３に記載した方法により、文献方法により製造した酢酸 (１Ｒ,４Ｓ)−４−(tert−ブチル−ジメチル−シランオキシ)−シクロヘキシ−２−エニルエステルから、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９２(１Ｈ，ｓ)；７.８９(１Ｈ，ｓ)；７.８７−７.８０(４Ｈ，ｍ)；７.７３(１Ｈ，dd，Ｊ １０.０Ｈzおよび２.６Ｈz)；７.４７(１Ｈ，dd，Ｊ ８.８Ｈzおよび４.４Ｈz)；７.１０(２Ｈ，tt，Ｊ ９.１Ｈzおよび２.６Ｈz)；７.０３(１Ｈ，dd，９.４Ｈzおよび２.５Ｈz)；６.５８(１Ｈ，ｓ)；４.５２(１Ｈ，ｔ，Ｊ １２.１Ｈz)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；３.１８−３.０７(１Ｈ，ｍ)；２.０９(４Ｈ，ｔ，Ｊ １４.７Ｈz)；１.９０(２Ｈ，q，Ｊ １２.１Ｈz)；１.６３(２Ｈ，q，Ｊ １２.１Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３.２［ＭＨ＋］。
【０１６１】
実施例３２
４−[１−((１Ｒ,３Ｒ)−３−アミノ−シクロペンチル)−５−
フルオロインドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
【化２８】
0004796698.tif 000019
実施例３に記載した方法により、酢酸 (１Ｓ,４Ｒ)−４−(tert−ブチル−ジメチル−シランオキシ)−シクロペンタ−２−エニルエステルから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９４(１Ｈ，ｓ)；７.９５(１Ｈ，ｓ)；７.９３(３Ｈ，bs)；７.７２(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１Ｈzおよび２.６Ｈz)；７.６７(１Ｈ，dd，Ｊ ９.２Ｈzおよび４.３Ｈz)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９Ｈzおよび４.３Ｈz)；７.１８−７.０４(３Ｈ，ｍ)；６.６８(１Ｈ，ｓ)；５.２３(１Ｈ，ｐ，Ｊ ７.２Ｈz)；３.８３(１Ｈ，セクステット，Ｊ ６.３Ｈz)；３.５８(３Ｈ，ｓ)；２.４３−２.３１(１Ｈ，ｍ)；２.３０−２.１８(３Ｈ，ｍ)；２.０２−１.９０(１Ｈ，ｍ)；１.７７−１.６７(１Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４４９.２［ＭＨ＋］。
【０１６２】
実施例３３
４−[１−((１Ｒ,４Ｓ)−４−アミノ−シクロペンタ−２−エニル)−５−
フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
【化２９】
0004796698.tif 000020
【０１６３】
ａ）１−((４Ｓ,１Ｒ)−４−アセトキシ−シクロペンタ−２−エニル)−５−
フルオロ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
フラスコ中、実施例３ａ）で得られた化合物(６.１ｇ，１５.７mmol)をＴＨＦ(７０ml)に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム 三水和物(９.０ｇ，２８.５mmol)を加え、そのフラスコを密閉して、室温で１時間撹拌した。その溶液を氷で冷却して、ピリジン(１００ml)および無水酢酸(５０ml)を加えた。３０分後、氷浴を取り外して、その混合物を室温でもう３時間撹拌する。揮発性物質を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルにとって、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム(１０％)およびブラインで洗浄する。有機溶液を減圧下に濃縮して、残留物をシリカ(トルエン−酢酸エチル，７：１)で精製し、副題の化合物４.８ｇ(９６％)を茶色がかった固形物質として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：７.８９(１Ｈ，ｓ)；７.８１(１Ｈ，dd)；７.３８(１Ｈ，dd)；７.０７−７.００(１Ｈ，dt)；６.３２−６.２８(１Ｈ，ｍ)；６.２０−６.１６(１Ｈ，ｍ)；５.７５−５.６８(１Ｈ，ｍ)；５.４３−５.３６(１Ｈ，ｍ)；３.８９(３Ｈ，ｍ)；３.１６−３.０６(１Ｈ，ｍ)；１.９２−１.８５(１Ｈ，ｍ)。
【０１６４】
ｂ）１−((１Ｒ,４Ｓ)−４−アジドシクロペンタ−２−エニル)−５−
フルオロ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
フラスコ中、ａ）で得られた化合物(１.０ｇ，３.１５mmol)をＴＨＦ(１５ml)および水(５ml)に溶解した。アジ化ナトリウム(０.４ｇ，６.３mmol)を加えて、その混合物を脱気した。テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.３６ｇ)を加えて、その混合物をアルゴン下に５時間撹拌した。その溶液を酢酸エチルにとって、水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。蒸発させた後、黄色の油状物質を得、これをシリカ(トルエン−酢酸エチル，２０：１)で精製し、副題の化合物０.８３ｇ(８７％)を黄色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：７.８９−７.８１(２Ｈ，ｍ)；７.３６(１Ｈ，dd)；７.０３(１Ｈ，dt)；６.３０−６.２７(１Ｈ，ｍ)；６.２０−６.１５(１Ｈ，ｍ)；５.４６−５.３９(１Ｈ，ｍ)；４.６４−４.５０(１Ｈ，ｍ)；３.９２(３Ｈ，ｓ)；３.１４−３.０４(１Ｈ，ｍ)；１.９６−１.８８(１Ｈ，ｍ)。
【０１６５】
ｃ）１−((４Ｓ,１Ｒ)−４−アジド−シクロペンタ−２−エニル)−５−
フルオロ−インドール−３−カルボニルアジド
実施例１１ｃ）および１１ｄ）での手順により、ｂ）で得られた化合物から出発して、副題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：７.９７−７.８６(２Ｈ，ｍ)；７.３６(１Ｈ，dd)；７.０７(１Ｈ，dt)；６.３６−６.２９(１Ｈ，ｍ)；６.２１−６.１５(１Ｈ，ｍ)；５.４６−５.３８(１Ｈ，ｍ)；４.６６−４.５８(１Ｈ，ｍ)；３.１５−３.０４(１Ｈ，ｍ)；１.９７−１.８８(１Ｈ，ｍ)。
【０１６６】
ｄ）４−[１−((４Ｓ,１Ｒ)−４−アジド−シクロペンタ−２−エニル)−５−
フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン
実施例１１ｇ）での方法により、ｃ）で得られた化合物、および実施例１１ｅ）に記載したヒドラジドから出発して、副題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９０(１Ｈ，ｓ)；７.７５(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９Ｈzおよび４.２Ｈz)；７.６９(１Ｈ，dd，Ｊ １０.２Ｈzおよび２.７Ｈz)；７.５８(１Ｈ，ｓ)；７.４６(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０Ｈzおよび４.５Ｈz)；７.１６−７.０３(３Ｈ，ｍ)；６.７０(１Ｈ，ｓ)；６.３１−６.２６(２Ｈ，ｍ)；５.７６−５.７０(１Ｈ，ｍ)；４.７９−４.７３(１Ｈ，ｍ)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；３.１７−３.０６(１Ｈ，ｍ)；１.７６−１.６７(１Ｈ，ｍ)。
【０１６７】
実施例３に記載した方法により、ｄ）で得られた化合物から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９５(１Ｈ，ｓ)；８.１０(１Ｈ，bs)；７.８４−７.７４(３Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９Ｈzおよび４.５Ｈz)；７.１７−７.０４(３Ｈ，ｍ)；６.６７(１Ｈ，ｓ)；６.２８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.３Ｈz)；６.１２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ５.３Ｈz)；５.８４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；４.３５−４.２７(１Ｈ，ｍ)；３.５３(３Ｈ，ｓ)；３.２４−３.１４(１Ｈ，ｍ)；１.７７(１Ｈ，ｐ，Ｊ ６.５Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４７.１［ＭＨ＋］。
【０１６８】
実施例３４
４−[１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノシクロペンチル)−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸塩
フラスコ中、実施例３３ｄ）で得られた化合物(０.０２ｇ，０.０４２mmol)をＴＨＦ(４ml)および酢酸(１ml)に溶解した。この溶液に、Ｐd／Ｃ(１０％，０.０１ｇ)を加えて、その化合物を標準気圧および温度で３時間水素化した。次いで、その溶液を濾過して、濾液を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ(トリフルオロ酢酸を含む。)で精製し、凍結乾燥させた後、標記化合物０.００９g(３８％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９５(１Ｈ，ｓ)；７.９７−７.９０(４Ｈ，ｍ)；７.７８−７.７１(２Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ８.７Ｈzおよび４.３Ｈz)；７.１７−７.０３(３Ｈ，ｍ)；６.６４(１Ｈ，ｓ)；５.０８(１Ｈ，ｐ，Ｊ ８.４Ｈz)；３.７２−３.６２(１Ｈ，ｍ)；３.５８(３Ｈ，ｓ)；２.７６−２.６５(１Ｈ，ｍ)；２.２９−２.１９(１Ｈ，ｍ)；２.１６−２.０４(２Ｈ，ｍ)；１.９１−１.８２(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４４９.１［ＭＨ＋］。
【０１６９】
実施例３５
４−[１−((１Ｒ,３Ｓ)−３−アミノシクロペンチル)−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸塩
実施例３４に記載した方法により、酢酸 (１Ｓ,４Ｒ)−４−(tert−ブチル−ジメチル−シランオキシ)−シクロペンタ−２−エニルエステルから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９５(１Ｈ，ｓ)；７.９５(３Ｈ，bs)；７.９４(１Ｈ，ｓ)；７.７７−７.７０(２Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ８.７Ｈzおよび４.６Ｈz)；７.１７−７.０３(３Ｈ，ｍ)；６.６４(１Ｈ，ｓ)；５.０８(１Ｈ，ｐ，Ｊ ９.０Ｈz)；３.７３−３.６２(１Ｈ，ｍ)；３.５８(３Ｈ，ｓ)；２.７７−２.６７(１Ｈ，ｍ)；２.２９−２.１９(１Ｈ，ｍ)；２.１６−２.０４(２Ｈ，ｍ)；１.９３−１.８２(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４４９.２［ＭＨ＋］。
【０１７０】
実施例３６
３−{４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−
イル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−
イル}−１−メチル−インドール−６−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、その化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.０３(１Ｈ，ｓ)；８.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；８.１３(１Ｈ，ｓ)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.７７−７.６７(４Ｈ，ｍ)；７.５０(１Ｈ，dd，Ｊ ８.４Ｈzおよび１.４Ｈz)；７.１３(１Ｈ，dt，Ｊ ９.５Ｈzおよび２.４Ｈz)；７.０４(１Ｈ，dd，Ｊ ９.２Ｈzおよび２.５Ｈz)；６.９５(１Ｈ，ｓ)；４.３５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)；３.６６(３Ｈ，ｓ)；２.８３−２.７３(２Ｈ，ｍ)；２.０７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.５Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０.２［ＭＨ＋］。
【０１７１】
実施例３７
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−[５−
フルオロ−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−インドール−３−
イル]−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸塩
ａ）５−フルオロ−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−インドール−
３−カルボニルアジド
フラスコ中、５−フルオロ−１−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−インドール(１.０ｇ，３.８mmol，Ｔetrahedron Ｌetters １９９６ ６０４５−６０４８頁により製造した。)を１,４−ジオキサン(２５ml)に溶解した。この溶液に、ピリジン(１０ml)およびトリクロロアセチルクロリド(２.１４ｇ，１１.４mmol)を加えて、そのフラスコを密閉した。ＴＬＣにより出発物質の転換完了を確認したら、そのフラスコを油浴に浸漬して、８０℃で３時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルにとり、水、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄して、黄色みがかった固形物質１.７３ｇを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７２】
その固形物質をＴＨＦ(５０ml)に溶解して、水酸化ヒドラジニウム(０.４２ｇ，８.４mmole)を加えた。そのフラスコを密閉して、室温で一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、茶色がかった固形物質を得た。その固形物質をエーテルおよびペンタンでトリチュレートして、黄色みがかった固形物質０.６０ｇを得た。
【０１７３】
その固形物質を酢酸(２０ml)および水(２０ml)に溶解した。水(１ml)に溶解した亜硝酸ナトリウム(０.１２９ｇ，１.８８mmol)を２０分間滴加したら、その溶液を−１０℃まで冷却した。その結果得られた混合物を氷上で１時間撹拌した。その混合物を室温として、酢酸を蒸発させた。その結果得られた水溶液を炭酸ナトリウムで処理して、そのアルカリ性溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、減圧下に濃縮して、油状物質を得、これをシリカ(ジクロロメタン、続いて、ジクロロメタン−メタノール，２０：１)で精製した。これにより、副題の化合物０.３５ｇ(２８％)を黄色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：８.３１(１Ｈ，ｓ)；７.７７(１Ｈ，dd)；７.７２(１Ｈ，dd)；７.１５(１Ｈ，dt)；４.４７−４.３２(１Ｈ，ｍ)；２.８７(２Ｈ，ｄ)；２.２１(３Ｈ，ｓ)；２.１７−２.０９(２Ｈ，ｍ)；２.０７−１.８０(４Ｈ，ｍ)。
【０１７４】
フラスコ中、ａ）で得られた化合物(０.０７５ｇ，０.２５mmol)をトルエン(５ml)に溶解した。その溶液を窒素下に１１０℃で９０分間加熱した。次いで、その溶液を冷却した。その冷却溶液を、ＴＨＦ２０ml中の実施例１から得られた生成物１ｅ）(０.０５１ｇ，０.２５mmol)の懸濁液に加えた。その混合物を１時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。
【０１７５】
残留物に、キシレン(８ml)、トリエチルアミン(０.１６５ml，５当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(０.２１２ml，５当量)を加えた。そのフラスコを密閉して、予め加熱しておいた油浴(１３０℃)に１時間浸漬した。次いで、その乳濁液を冷却して、メタノール(５ml)を加えた。その混合物を１５分間撹拌して、蒸発させた。残留物をシリカ(ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム，水中の２５％，９０：１０：１)で精製し、一部精製された化合物０.０５５ｇを得た。これを分取ＨＰＬＣ(ＴＦＡを含む。)で精製し、凍結乾燥させた後、標記化合物０.０４５ｇ(３１％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９４(１Ｈ，ｓ)；９.５６(１Ｈ，bs)；７.９０(１Ｈ，ｓ)；７.８１−７.７０(２Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.６Ｈzおよび４.４Ｈz)；７.１７(１Ｈ，dt，Ｊ ９.２Ｈzおよび２.０Ｈz)；７.１１−７.０５(２Ｈ，ｍ)；６.６３(１Ｈ，ｓ)；４.８６−４.７５(１Ｈ，ｍ)；３.６７−３.５６(２Ｈ，ｍ)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；３.３０−３.２０(２Ｈ，ｍ)；２.８６(３Ｈ，ｓ)；２.３５−２.２７(２Ｈ，ｍ)；２.２１−２.０７(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３.２［ＭＨ＋］。
【０１７６】
実施例３８
４−[１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノメチル−シクロペンチル)−５−
フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
ａ）１−((１Ｒ,４Ｓ)−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペンタ−２−
エニル)−５−フルオロ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
フラスコ中、実施例３３ａ）から得られた生成物(２.６ｇ，９.２５mmol)を窒素下にピリジン(３０ml)に溶解した。その溶液を０℃まで冷却して、クロロギ酸エチル(１.７ｇ，１５.７mmol)を１０分間加えた。その混合物を０℃で１時間撹拌して、一晩周囲温度とした。その混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルにとって、飽和水性塩化アンモニウム，水性塩酸(１Ｍ)、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、残留物をシリカ(トルエン−酢酸エチル，２０：１)で精製して、油状物質２.８５ｇ(８７％)を得、これを放置して結晶化させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：７.８８(１Ｈ，ｓ)；７.８５(１Ｈ，dd)；７.３８(１Ｈ，dd)；７.０３(１Ｈ，dt)；６.３８−６.３４(１Ｈ，ｍ)；６.２３−６.１９(１Ｈ，ｍ)；５.７０−５.６５(１Ｈ，ｍ)；５.４４−５.３８(１Ｈ，ｍ)；４.２１(２Ｈ，ｑ)；３.８９(３Ｈ，ｓ)；３.２３−３.１３(１Ｈ，ｍ)；２.０３−１.９５(１Ｈ，ｍ)；１.３４(３Ｈ，t)。
【０１７７】
ｂ）５−フルオロ−１−((１Ｒ,４Ｒ)−４−ニトロメチル−シクロペンタ−
２−エニル) −インドール−３−カルボン酸メチルエステル
フラスコ中、ａ）で得られた化合物(１.２５ｇ，３.５mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.２５ｇ，９.６mmol)をジクロロメタン(１５ml，３Å mol 篩)およびニトロメタン(５ml)に溶解した。その溶液を脱気し、アルゴン下に保持して、Ｐd２(dba)３(０.１８ｇ，１.９６mmol)を加えた。その混合物をアルゴン下に一晩撹拌した後、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解して、水で２回、そしてブラインで１回洗浄した。有機相を蒸発させて、粗製の生成物を得、これをシリカ(トルエン−酢酸エチル，４：１)で精製して、副題の化合物０.７０ｇ(６４％)を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：７.８６−７.８２(２Ｈ，ｍ)；７.３３(１Ｈ，dd)；７.０４(１Ｈ，dt)；６.２３−６.１８(１Ｈ，ｍ)；６.１４−６.１１(１Ｈ，ｍ)；５.５９−５.５２(１Ｈ，ｍ)；４.５７−４.４８(１Ｈ，ｍ)；４.４２−４.３３(１Ｈ，ｍ)；３.９４(３Ｈ，ｓ)；３.６８−３.５７(１Ｈ，ｍ)；３.０５−２.９４(１Ｈ，ｍ)；１.７５−１.６４(１Ｈ，ｍ)。
【０１７８】
ｃ）１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−アミノメチル−シクロペンチル)−５−
フルオロ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
フラスコ中、ｂ）で得られた化合物(０.７０ｇ，２.１６mmol)をエタノール(２５ml，９５％)および酢酸エチル(２５ml)および酢酸(３ml)に溶解した。パラジウム(木炭上に担持させた５％，０.３３ｇ)を加えて、その混合物を標準気圧および温度で４８時間水素化した。次いで、その混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルにとって、水酸化ナトリウム(１Ｍ，水性)、水およびブラインで洗浄した。その溶液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカ(ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム，水中の２５％，９０：１０：１)で精製して、副題の化合物０.６０ｇ(９６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：８.０２(１Ｈ，ｓ)；７.８１(１Ｈ，dd)；７.３２(１Ｈ，dd)；７.０２(１Ｈ，dt)；４.８０−４.７０(１Ｈ，ｍ)；３.９３(３Ｈ，ｓ)；３.５１(２Ｈ，ｓ)；２.９３−２.８５(２Ｈ，ｍ)；２.５８−２.４８(１Ｈ，ｍ)；２.３８−２.２５(２Ｈ，ｍ)；２.０９−１.９３(２Ｈ，ｍ)；１.７５−１.６２(２Ｈ，ｍ)。
【０１７９】
ｄ）１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−
メチル)−シクロペンチル]−５−フルオロ−インドール−３−カルボン酸
メチルエステル
フラスコ中、ｃ）で得られた化合物(０.７０ｇ，２.４mmol)をＴＨＦ(５０ml)に溶解して、その溶液を氷浴で冷却した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(０.８０ｇ，３.６７mmol)を加え、そのフラスコを密閉して、３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、残留物をシリカ(トルエン−酢酸エチル，１０：１)で精製し、副題の化合物０.９ｇ(１００％)を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：７.９７(１Ｈ，ｓ)；７.８３(１Ｈ，dd)；７.３２(１Ｈ，dd)；７.０３(１Ｈ，dt)；４.７４(１Ｈ，ｐ)；３.９２(３Ｈ，ｓ)；３.２６−３.１６(２Ｈ，ｍ)；２.５３−２.４４(１Ｈ，ｍ)；２.３８−２.２６(２Ｈ，ｍ)；２.０７−１.９６(２Ｈ，ｍ)；１.６９−１.５８(２Ｈ，ｍ)；１.４６(９Ｈ，ｓ)。
【０１８０】
ｅ）１−[(１Ｓ,３Ｒ)−３−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−メチル)−
シクロペンチル]−５−フルオロ−インドール−３−カルボニルアジド
実施例１１ｃ）および実施例１１ｄ）に記載した方法により、ｄ）で得られた化合物から出発して、その化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）：７.９８(１Ｈ，ｓ)；７.９１(１Ｈ，dd)；７.３４(１Ｈ，dd)；７.０５(１Ｈ，dt)；４.７５(１Ｈ，ｐ)；３.２４(２Ｈ，ｄ)；２.５４−２.４６(１Ｈ，ｍ)；２.４１−２.２７(２Ｈ，ｍ)；２.０６−１.９５(２Ｈ，ｍ)；１.７２−１.６０(２Ｈ，ｍ)。
【０１８１】
フラスコ中、ｅ）で得られた化合物(０.０８１ｇ，０.２０mmol)をトルエン(５ml)に溶解した。その溶液を窒素下に１１０℃まで９０分間加熱した後、冷却した。この冷却溶液を、ＴＨＦ(２０ml)中の実施例１１ｅ）の生成物(０.０４７ｇ，０.２３mmole)の懸濁液に加えた。その混合物を１時間撹拌して、減圧下に濃縮した。
【０１８２】
その残留物に、キシレン(８ml)、トリエチルアミン(０.１４０ml，５当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(０.１８０ml，５当量)を加えた。そのフラスコを密閉して、予め加熱しておいた油浴(１３０℃)に１時間浸漬した。次いで、その乳濁液を冷却して、メタノール(５ml)を加えた。その混合物を１５分間撹拌して、蒸発させた。残留物をシリカ(ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム，水中の２５％，９０：１０：１)で精製し、一部純粋な化合物０.０９０ｇを得た。これをさらに分取ＨＰＬＣ(トリフルオロ酢酸を含む。)で精製して、凍結乾燥させた後、標記化合物０.０５５ｇ(４８％)を淡色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９３(１Ｈ，ｓ)；７.９６(１Ｈ，ｓ)；７.７９−７.７０(５Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.３Ｈzおよび４.６Ｈz)；７.１０(２Ｈ，tt，Ｊ ８.９Ｈzおよび２.２Ｈz)；７.０３(１Ｈ，dd，Ｊ ９.３Ｈz ２.２Ｈz)；６.６３(１Ｈ，ｓ)；５.０８(１Ｈ，ｐ，Ｊ ８.８Ｈz)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；２.９１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ２.９Ｈz)；２.４８−２.４０(１Ｈ，ｍ)；２.３５−２.２０(２Ｈ，ｍ)；１.９７−１.８６(２Ｈ，ｍ)；１.７０−１.５５(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３.２［ＭＨ＋］。
【０１８３】
実施例３９
４−[１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル)−５−
フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
実施例３８で得られた化合物(０.０８ｇ，０.１２mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(０.９４ｇ，４.４mmol)をフラスコに加えた。メタノール(９ml)、酢酸(１ml)およびホルムアルデヒド(１.２ml，水中の３７％)の混合物を加えた。そのフラスコを密閉して、内容物を３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去して、残留物をシリカ(ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム，水中の２５％，９０：１０：１)で精製した。純粋な画分を集めて、蒸発させた。残留物をナトリウムメトキシド溶液(１０ml，メタノール中の０.１Ｍ)に溶解して、１時間放置した。アンモニア(２ml，水中の２５％)を加えて、その溶液を蒸発乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ(トリフルオロ酢酸を含む。)で精製し、凍結乾燥させた後、標記化合物０.０５５ｇ(７６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９３(１Ｈ，ｓ)；９.２２(１Ｈ，bs)；７.９５(１Ｈ，ｓ)；７.７７−７.７１(２Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ８.６Ｈzおよび４.５Ｈz)；７.１１(２Ｈ，qt，Ｊ ９.２Ｈzおよび２.６Ｈz)；７.０４(１Ｈ，dd，Ｊ ９.２Ｈzおよび２.６Ｈz)；６.６４(１Ｈ，ｓ)；５.０７(１Ｈ，ｐ，Ｊ ７.８Ｈz)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；３.１８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.２Ｈz)；２.８４−２.７８(６Ｈ，ｍ)；２.５５−２.４１(２Ｈ，ｍ)；２.３０−２.１８(１Ｈ，ｍ)；２.０３−１.８７(２Ｈ，ｍ)；１.７２−１.５４(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４９１.２［ＭＨ＋］。
【０１８４】
実施例４０
４−[１−((１Ｓ,３Ｒ)−３−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル)−５−
フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２−ヒドロキシメチル−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
メタノール中のナトリウムメトキシドでの処理を除き、標記化合物を実施例３９により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.１４(１Ｈ，bs)；７.９９(１Ｈ，ｓ)；７.８７(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１Ｈzおよび２.５Ｈz)；７.７８−７.７１(２Ｈ，ｍ)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０Ｈzおよび４.５Ｈz)；７.１３(２Ｈ，ｍ)；７.０４(１Ｈ，dd，Ｊ ９.３Ｈzおよび２.３Ｈz)；６.６４(１Ｈ，ｓ)；５.２０(２Ｈ，ｓ)；５.０８(１Ｈ，ｐ，Ｊ ８.１Ｈz)；３.５８(３Ｈ，ｓ)；３.１８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.０Ｈz)；２.８０(６Ｈ，ｍ)；２.５４−２.４０(２Ｈ，ｍ)；２.３４−２.２０(１Ｈ，ｍ)；２.０２−１.８８(２Ｈ，ｍ)；１.７２−１.５２(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１.２および４９１.２［ＭＨ＋］。
【０１８５】
実施例４１
５−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−
３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}−ペンタンアミジン トリフルオロ酢酸塩
バイアル中、実施例１９で得られた化合物(０.０８０ｇ，０.１６mmol)をＤＭＦ(２ml)に溶解して、シアン化ナトリウム(０.０５０ｇ，１.０２mmol)を加えた。そのバイアルを密閉して、撹拌しながら２時間加熱(５０℃)した。その混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、蒸発させて、粗製のニトリルを得た。
【０１８６】
そのニトリルを、フラスコ中、新たに調製したエタノール中の塩酸の溶液(飽和)に溶解した。そのフラスコを密閉して、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去して、半結晶性の粗製のイミノエステルを得た。
【０１８７】
粗製のイミノエステルをメタノール中のアンモニアの溶液に溶解した。その溶液を３時間撹拌して、その反応をＨＰＬＣでモニターした。その混合物を蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣ(トリフルオロ酢酸を含む。)で精製し、標記化合物０.０５０ｇ(５４％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９４(１Ｈ，ｓ)；８.８６(２Ｈ，bs)；８.４９(２Ｈ，bs)；７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.７３(１Ｈ，dd，Ｊ １０.２Ｈzおよび２.６Ｈz)；７.６８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０Ｈzおよび４.３Ｈz)；７.４７(１Ｈ，dd，Ｊ ８.８Ｈzおよび４.６Ｈz)；７.１１(２Ｈ，tt，Ｊ ９.２Ｈzおよび２.６Ｈz)；７.０３(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４Ｈzおよび２.４Ｈz)；６.７１(１Ｈ，ｓ)；４.３０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；２.３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)；１.８２(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.５Ｈz)；１.６１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.５Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４.２［ＭＨ＋］。
【０１８８】
実施例４２
５−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−
３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}−ブタンアミジン トリフルオロ酢酸塩
実施例４１に記載した方法により、実施例１８で得られた化合物から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９４(１Ｈ，ｓ)；８.９３(２Ｈ，bs)；８.６１(２Ｈ，bs)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.７６(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１Ｈzおよび２.６Ｈz)；７.６８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０Ｈzおよび４.３Ｈz)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９Ｈzおよび４.６Ｈz)；７.１６−７.０２(３Ｈ，ｍ)；６.７５(１Ｈ，ｓ)；４.３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；２.４６−２.４０(２Ｈ，ｍ)；２.１６(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.７Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５０.２［ＭＨ＋］。
【０１８９】
実施例４３
５−[１−(３−アミノプロピル)−インドール−３−イル]−４−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
ａ）１−(３−アジドプロピル)−インドール−３−カルボン酸ヒドラジド
フラスコ中、実施例１１ｃ）で得られた化合物(０.３５４ｇ，１.４５mmol)およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド(０.２０ｇ，１.７４mmol)およびジメチルアミノピリジン(０.０２ｇ，０.１６mmole)を無水ジクロロメタン(１０ml)に溶解した。その撹拌した溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.３５５ｇ，１.７０mmole)を加えた。１分後、沈殿を得たが、その反応は、一晩進行させておいた。水酸化ヒドラジニウム(０.３０ｇ，６.０mmol)を加えて、その反応物をもう３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残留物をシリカ(ジクロロメタン−メタノール，９９：１−９６：４，グラジエント)で精製し、副題の化合物０.３４ｇ(９１％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５９.０［ＭＨ＋］。
【０１９０】
ｂ）１−[１−(３−アジドプロピル)−インドール−３−カルボニル]−４−
(１−メチル−インドール−３−イル)セミカルバジド
トルエン(５ml)中の１−メチル−インドール−３−カルボニルアジド(０.０３８ｇ，０.１９mmol，実施例５ｂにより製造した。)をフラスコに加えた。その溶液を１１０℃まで１時間加熱した後、冷却した。その冷却溶液を、ＴＨＦ１０ml中のａ）で得られた化合物(０.０５ｇ，０.１９mmol)の溶液に加えた。数分後、沈殿が形成された。その混合物をもう３０分間撹拌して、沈殿を遠心沈降により集めた。上清を捨てて、固形物質を減圧下に乾燥させ、副題の化合物０.０６４ｇ(７５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９.７４(１Ｈ，bs)；８.５７(１Ｈ，bs)；８.１６−８.１１(２Ｈ，ｍ)；７.９１(１Ｈ，bs)；７.５５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.４０(１Ｈ，ｓ)；７.３６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.９Ｈz)；７.２２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)；７.１８−７.１０(２Ｈ，ｍ)；７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；４.２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.７１(３Ｈ，ｓ)；３.３７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)；２.０３(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.８Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１.０［ＭＨ＋］。
【０１９１】
ｃ）５−[１−(３−アジドプロピル)−インドール−３−イル]−４−(１−
メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン
ｂ）で得られた化合物(０.０６２ｇ，０.１４mmol)およびＤＭＦ３mlをフラスコに加えた。この溶液に、トリエチルアミン(０.０７３ｇ，０.７２mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(０.１６ｇ，０.７２mmol)を続けて加えた。そのフラスコを密閉し、予め加熱しておいた油浴(１３０℃)に浸漬して、１時間撹拌した。その混合物を冷却して、酢酸エチル(１５ml)および水(１５ml)を加えた。その不均一な混合物を１５分間撹拌した。相を分離して、水相を酢酸エチル(１５ml)で抽出した。合わせた有機相を、水で２回、ブラインで１回洗浄して、最後に蒸発させた。残留物をシリカ(ジクロロメタン〜ジクロロメタン−メタノール，９８：２，グラジエント)で精製し、副題の化合物０.０４３ｇ(７２％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.８９(１Ｈ，ｓ)；８.１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.７０(１Ｈ，ｓ)；７.５９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.４７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.１Ｈz)；７.２３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ９.２Ｈz)；７.１６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；７.１１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.５Ｈz)；７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；６.５９(１Ｈ，ｓ)；３.９６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz)；３.９０(３Ｈ，ｓ)；２.７８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；１.６１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.７Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３.０［ＭＨ＋］。
【０１９２】
化合物ｃ）(０.０４２ｇ，０.１０mmol)をエタノール(５ml，９９.５％)および酢酸(５ml)に溶解した。木炭に担持させたパラジウム(０.０１０g，Ｃに担持させた１０％ Ｐd)を加えて、その化合物を標準気圧および温度で３時間水素化した。結晶を、セライト（登録商標）を通しての濾過により除去して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカ(ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム，水中の２５％，９０：１０：２)で精製した。次いで、その精製した生成物をメタノールおよび水に溶解した。トリフルオロ酢酸を加え、メタノールを蒸発させ、残留する水溶液を凍結乾燥させて、標記化合物０.０２５ｇ(５０％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９０(１Ｈ，ｓ)；８.０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.６６(１Ｈ，ｓ)；７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.５Ｈz)；７.６０−７.５２(３Ｈ，bs)；７.４９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３)；７.２２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ９.５Ｈz)；７.１４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)；７.００(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.９Ｈz)；６.６８(１Ｈ，ｓ)；３.９９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)；３.８７(３Ｈ，ｓ)；２.４３(２Ｈ，ｍ)；１.７１(２Ｈ，ｐ，Ｊ ７.０Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８７.２［ＭＨ＋］。
【０１９３】
実施例４４
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−メチル−インドール−３−イル]−
５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ）５−メチル−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１ａ）に類似している方法で、副題の化合物を５−メチル−１Ｈ−インドールから製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８０(１Ｈ，bs)；８.００(１Ｈ，ｓ)；７.７９(１Ｈ，ｔ，Ｊ ０.８Ｈz)；７.３５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.０２(１Ｈ，dd，Ｊ ８.４および１.５Ｈz)；３.７９(３Ｈ，ｓ)；２.４０(３Ｈ，ｓ)。
【０１９４】
ｂ）１−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−５−メチル−
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸 メチルエステル
無水ＤＭＦ(７ml)中の副題の化合物ａ）(２１７mg，１.２mmol)、３−t−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルブロミド(６５６mg，２.８mmol)および炭酸カリウム(３８０mg，２.８mmol)の混合物を、室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、水、飽和水性塩化ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル，５：２)にかけて、副題の化合物(２８０mg，７０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.９８(１Ｈ，ｓ)；７,７９(１Ｈ，ｓ)；７.２４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.１２(１Ｈ，dd，Ｊ ８.４および１.３Ｈz)；４.５４(１Ｈ，bs)；４.１８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)；３.９１(３Ｈ，ｓ)；３.１３(２Ｈ，ｍ)；２.５０(３Ｈ，ｓ)；２.０６(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.８Ｈz)；１.４５(９Ｈ，ｓ)。
【０１９５】
ｃ）[３−(３−アジドカルボニル−５−メチル−インドール−１−イル)−
プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例１ｃ）に類似している方法で、ｂ）から出発して、副題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ８.０５(１Ｈ，ｓ)；７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.１４(１Ｈ，dd，Ｊ ８.４および１.４Ｈz)；４.６２(１Ｈ，bs)；４.１８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)；３.１５(２Ｈ，ｍ)；２.５０(３Ｈ，ｓ)；２.２６(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.８Ｈz)；１.４６(９Ｈ，ｓ)。
【０１９６】
ｄ）[３−(３−イソシアナト−５−メチル−インドール−１−イル)−
プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
トルエン(８ml)中のｃ）(１３８mg，０.４mmol)の溶液を還流温度で３時間加熱した後、濃縮して、副題の化合物(１２０mg，７８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.３６(１Ｈ，ｓ)；７.１９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.０８(１Ｈ，dd，Ｊ ８.６および１.０Ｈz)；６.９２(１Ｈ，ｓ)；４.５３(１Ｈ，ｍ)；４.０７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)；３.０９(２Ｈ，ｍ)；２.４７(３Ｈ，ｓ)；１.９７(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.８Ｈz)；１.４４(９Ｈ，ｓ)。
【０１９７】
ｅ）４−[１−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−５−
メチル−インドール−３−イル]１−１(１−メチル−インドール−３−
カルボニル)セミカルバジド
無水ＤＭＦ(１.５ml)中の１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ヒドラジド(１０５mg，０.６mmol)の溶液を、無水ジオキサン(８ml)中の化合物ｄ）(１２０mg，０.４mmol)の溶液に加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を３回洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール，２５：１)にかけた。副題の化合物を含む画分を合わせ、濃縮し、クロロホルムに溶解して、メタノールおよびジエチルエーテルを加えると、副題の化合物(１４０mg，７５％)が沈殿した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９.７３(１Ｈ，bs)；８.５２(１Ｈ，bs)；８.１４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)；８.１０(１Ｈ，ｓ)；７.８８(１Ｈ，bs)；７.５２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.４２(１Ｈ，ｓ)；７.３３(１Ｈ，ｓ)；７,２９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７,２４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；７.１７(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)；６.９５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.８Ｈz)；６.９３(１Ｈ，ｍ)；４.０８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.８６(３Ｈ，ｓ)；２.８９(２Ｈ，ｍ)；２.３８(３Ｈ，ｓ)；１.８０(２Ｈ，ｐ)；１.３６(９Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１９ [ＭＨ＋]−t−Ｂoc。
【０１９８】
封管中、化合物ｅ）(９８mg，０.１９mmol)、トリエチルアミン(９１mg，０.９mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(２００mg，０.９mmol)およびＤＭＦ(３ml)の混合物を、１３０℃で３時間加熱した。その混合物を濃縮して、油状の残留物を２Ｎ 水酸化ナトリウム(２ml)で処理して、８０−１００℃で１時間撹拌した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物(７０mg，７２％)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８８(１Ｈ，ｓ)；８.１２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.７９(３Ｈ，bs)；７.６８(１Ｈ，ｓ)；７.５８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.４４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.２４(１Ｈ，ｍ)；７.１６(１Ｈ，ｍ)；７.０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.０３(１Ｈ，ｓ)；６.５８(１Ｈ，ｓ)；４.３４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.５４(３Ｈ，ｓ)；２.８０(２Ｈ，ｍ)；２.３１(３Ｈ，ｓ)；２.０８(２Ｈ，ｐ，Ｊ ６.８Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１［ＭＨ＋］。
【０１９９】
実施例４５
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１Ｈ−ピローロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
【化３０】
0004796698.tif 000021
【０２００】
ａ）２,２,２−トリクロロ−１−(１Ｈ−ピローロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−
イル)−エタノン
封管中、７−アザインドール(２.０３ｇ，１７.２mmol)およびトリクロロアセチルクロリド(４.０６ｇ，２０.６mmol)の混合物を１１０℃で３０分間加熱した後、室温まで冷却した。粗製の生成物を最少量のエタノールに溶解し、クロロホルムを加えて、結晶化を誘発した。結晶性の物質(２.２１ｇ)を濾過し、エタノールから再結晶化させて、純粋な副題の化合物(１.１５ｇ，２５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １３.１６(１Ｈ，bs)；８,６８(１Ｈ，ｓ)；８.５１(１Ｈ，dd；Ｊ ７.８および１.５Ｈz)；８.４２(１Ｈ，dd，Ｊ ４.６および１.５Ｈz)；７.３８(１Ｈ，dd，Ｊ ７.８および４.６Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６３［ＭＨ＋］；および２６５［ＭＨ２＋］。
【０２０１】
ｂ）１Ｈ−ピローロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ヒドラジド
無水ＴＨＦ(３０ml)中の化合物ａ）(１.０４ｇ，３.９mmol)およびヒドラジン 水和物(０.３０ｇ，５.９mmol)の混合物を還流温度で１.５時間加熱した。固形の生成物を濾過して、ＴＨＦで数回洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄して、副題の化合物(０.５６ｇ，８１％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.０５(１Ｈ，bs)；９.２６(１Ｈ，ｓ)；８.４２(１Ｈ，bd，Ｊ ７.８Ｈz)；８.２６(１Ｈ，bd，Ｊ ４.６Ｈz)；８.０８(１Ｈ，ｓ)；７.１６(１Ｈ，ddd，Ｊ ７.８および４.７Ｈz)；４.３３(２Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７７［ＭＨ＋］。
【０２０２】
ｃ）３−(３−アジドカルボニル−５−フルオロ−インドール−１−イル)−
プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例４４ｃ）に類似している方法で、５−フルオロ−インドールから出発して、副題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８.３７(１Ｈ，ｓ)；７.７３(１Ｈ，dd，Ｊ ９.７および２.５Ｈz)；７.６９(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および４.５Ｈz)；７.１８(１Ｈ，ｍ)；６.９７(１Ｈ，ｍ)；４.２９(２Ｈ，ｍ)；２.９０(２Ｈ，ｍ)；１.８８(２Ｈ，ｍ)；１.３７(９Ｈ，ｓ)。
【０２０３】
ｄ）[３−(５−フルオロ−３−イソシアナト−インドール−１−イル)−
プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
化合物４４ｄ）の合成で記載したように、ｃ）から出発して、副題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７.５８(１Ｈ，ｓ)；７.５３(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および４.３Ｈz)；７.２５(１Ｈ，bd)；７.０６(１Ｈ，ｍ)；６.９１(１Ｈ，ｍ)；４.１２(２Ｈ，ｍ)；２.８６(２Ｈ，ｍ)；１.８０(２Ｈ，ｍ)；１.３５(９Ｈ，ｓ)。
【０２０４】
ｅ）４−[１−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル)−５−
フルオロ−インドール−３−イル]−１−(７−アザインドール−３−
カルボニル)セミカルバジド
無水ＤＭＦ(５ml)中の副題の化合物ｂ）(９８mg，０.５６mmol)の懸濁液を、無水ジオキサン(５ml)中の化合物ｄ）(２３３mg，０.５６mmol)の溶液に加えて、その混合物を室温で１.５時間撹拌した後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水で２回洗浄した後、濃縮した。固形の残留物をトルエンでトリチュレートし、濾過して、副題の化合物(２００mg，７０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.１９(１Ｈ，bs)；９.８６(１Ｈ，bs)；８.６０(１Ｈ，bs)；８.４４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)；８.３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ４.４Ｈz)；８.２６(１Ｈ，ｓ)；７.９４(１Ｈ，bs)；７.５４(１Ｈ，ｓ)；７.４４(１Ｈ，dd，Ｊ ７.８および４.４Ｈz)；７.３０(１Ｈ，ｍ)；７.２０(１Ｈ，ｍ)；６.９２−７.００(２Ｈ，ｍ)；４.１２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)；２.９０(２Ｈ，ｍ)；１.８２(２Ｈ，ｍ)；１.３７(s，９Ｈ)。
【０２０５】
封管中、無水ＤＭＦ(５ml)中の副題の化合物ｅ）(９９mg，０.１９mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(３４５mg，１.５５mmol)およびトリエチルアミン(１５７mg，１.５５mmol)の混合物を、１３０℃で１５分間加熱し、室温まで冷却して、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を塩基性(pＨ １０)として、酢酸エチルで抽出した後、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物(容積で３：１)で抽出した。有機抽出物を合わせて、濃縮した。残留物をエチルエーテルでトリチュレートし、固形物質を濾過により集めて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム，１５０：１５：２、次いで、１５０：２０：２)にかけた。遊離アミンを含む画分を合わせて、濃縮した。残留物を０.２ Ｎ 塩酸(２０ml)に溶解し、凍結乾燥させて、標記化合物(２８mg，３４.６％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９８(１Ｈ，ｓ)；１１.８２(１Ｈ，bs)；８.４０(１Ｈ，dd，Ｊ ８.０および１.６Ｈz)；８.３０(１Ｈ，dd，Ｊ ４.８および１.５Ｈz)；７.８７(４Ｈ，ｍ)；７.７４(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.３Ｈz)；７.２(１Ｈ，dd，Ｊ ８.０および４.８Ｈz)；７.１４(１Ｈ，dt，Ｊ ９.２および１.５Ｈz)；７.０７(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４および２.４Ｈz)；６.６６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.８Ｈz)；４.３９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)，２.８０(２Ｈ，ｍ)；２.０８(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９２［ＭＨ＋］。
【０２０６】
実施例４６
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロインドール−３−イル]−５−
(４−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例４５に類似している方法で、標記化合物を４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドおよび４５ｄ）から製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９７(１Ｈ，ｓ)；７.６５(２Ｈ，bs)；７.５８(１Ｈ，ｓ)；７.５２(１Ｈ，ｓ)；７.５２(１Ｈ，ｍ)；７.２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.１０(１Ｈ，ｍ)；７.０２(１Ｈ，dd，Ｊ ９.２および２.４Ｈz)；６.９８(１Ｈ，dd，Ｊ ５.７および２.４Ｈz)；６.９６(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４および２.４Ｈz)；６.７８(１Ｈ，dd，Ｊ １１.２および７,８Ｈz)；４.２０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈz)；３.７２(３Ｈ，ｓ)；２.６４(２Ｈ，ｍ)；１.９１(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２３［ＭＨ＋］。
【０２０７】
実施例４７
４−[１−(３−アミノプロピル)−インドール−３−イル]−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
実施例１１に類似している方法で、標記化合物を１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドおよび１１ｄ）から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９２(１Ｈ，ｓ)；８.１２(１Ｈ，ｄ)；７.７９(３Ｈ，bs)；７.７７(１Ｈ，ｓ)；７.７１(１Ｈ，ｄ)；７.４５(１Ｈ，ｄ)；７.２９(１Ｈ，dd)；７.２５(１Ｈ，ｄ)；７.２５(１Ｈ，dd)；７.１８(１Ｈ，dd)；７.０９(１Ｈ，dd)；６.６２(１Ｈ，ｓ)；４.４０(２Ｈ，ｔ)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；２.８８−２.７８(２Ｈ，ｍ)；２.１２(２Ｈ,ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８７［ＭＨ＋］。
【０２０８】
実施例４８
４−[１−(２−アミノエチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−
(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９６(１Ｈ，ｓ)；８.０３(３Ｈ，bs)；７.７２(１Ｈ，ｓ)；７.８１(１Ｈ，dd)；７.７３(１Ｈ，dd)；７.５０(１Ｈ，dd)；７.１９(１Ｈ，dt)；７.１３(１Ｈ，dt)；７.０９(１Ｈ，dd)；６.９１(１Ｈ，ｓ)；４.５０(２Ｈ，ｔ)；３.６３(３Ｈ，ｓ)；３.４０−３.３０(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０９［ＭＨ＋］。
【０２０９】
実施例４９
４−[１−(４−アミノブチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−
(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９６(１Ｈ，ｓ)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.７８(１Ｈ，dd)；７.７５(３Ｈ，bs)；７.７２(１Ｈ，dd)；７.５０(１Ｈ，dd)；７.１３(２Ｈ，dt)；７.０５(１Ｈ，dd)；６.７１(１Ｈ，ｓ)；４.３２(２Ｈ，ｔ)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；２.８８−２.８３(２Ｈ，ｍ)；１.８５−１.９３(２Ｈ，ｍ)；１.６１−１.５４(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３７［ＭＨ＋］。
【０２１０】
実施例５０
４−[１−(５−アミノペンチル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９６(１Ｈ，ｓ)；７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.７４(１Ｈ，dd)；７.７０(３Ｈ，bs)；７.７０(１Ｈ，dd)；７.４９(１Ｈ，dd)；７.１２(２Ｈ，dt)；７.０５(１Ｈ，dd)；６.７４(１Ｈ，ｓ)；４.２８(２Ｈ，ｔ)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；２.７９−２.７４(２Ｈ，ｍ)；１.８７−１.７９(２Ｈ，ｍ)；１.６０−１.５３(２Ｈ，ｍ)；１.３５−１.２８(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１［ＭＨ＋］。
【０２１１】
実施例５１
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−[５−
フルオロ−１−(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−インドール−３−
イル]−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]−トリアゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸塩
実施例２６に記載した方法により、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９５(１Ｈ，ｓ)；９.９６(１Ｈ，bs)；７.８６(１Ｈ，ｓ)；７.７７(１Ｈ，dd)；７.７４(１Ｈ，dd)；７.５０(１Ｈ，dd)；７.１６(２Ｈ，dt)；７.１３(１Ｈ，dt)；７.０７(１Ｈ，dd)；６.７８(１Ｈ，ｓ)；４.３８(２Ｈ，ｔ)；３.９９(２Ｈ，ｄ)；３.６７(２Ｈ，ｔ)；３.６１(３Ｈ，ｓ)；３.４５(２Ｈ，ｄ)；３.２４−３.１４(２Ｈ，ｍ)；３.１４−３.００(２Ｈ，ｍ)；２.３１−２.１８(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９３［ＭＨ＋］。
【０２１２】
実施例５２
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−{５−
フルオロ−１−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−
インドール−３−イル}−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オンビストリフルオロ酢酸塩
実施例２６に類似している方法で、実施例１８の生成物および１−メチルピペラジンから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９５(１Ｈ，ｓ)；７.８３(１Ｈ，ｓ)；７.７７−７.７３(２Ｈ，ｍ)；７.４９(１Ｈ，dd)；７.１６−７.１０(２Ｈ，ｍ)；７.０５(１Ｈ，dd)；６.７４(１Ｈ，ｓ)；４.３６(２Ｈ，ｔ)；３.６０(３Ｈ，ｓ)；２.８０(３Ｈ，ｓ)；２−５ppm(１２Ｈ，ブロードシグナル)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０６［ＭＨ＋］。
【０２１３】
実施例５３
Ｎ'−(３−{５−クロロ−３−[３−(５−クロロ−１−メチル−インドール−
３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
４−イル]−インドール−１−イル}プロピル)−Ｎ,Ｎ−
ジメチルイミドホルムアミド トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ）および
３−{５−クロロ−３−[３−(５−クロロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}プロピルホルムアミド（化合物Ｂ）
【０２１４】
ａ）tert−ブチル ３−{５−クロロ−３−[({２−[(５−クロロ−１−
メチル−インドール−３−イル)−カルボニル]ヒドラジノ}カルボニル)−
アミノ]−インドール−１−イル}プロピルカルバメート
実施例１１ｆ）に記載したように、[３−(３−アジドカルボニル−５−クロロ−インドール−１−イル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルおよび５−クロロ−１−メチル−インドール−３−カルボヒドラジド（これらは、各々、実施例４４ｃ）および実施例１１ｅ）の合成を真似て製造した。）から出発して、副題の化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，アセトン−d６）： δ ９.３６(１Ｈ，bs)；８.３３(１Ｈ，bs)；８.２４(１Ｈ，ｄ)；８.０９(１Ｈ，ｓ)；７.６４(１Ｈ，bs)；７.６２(１Ｈ，ｄ)；７.５９(１Ｈ，ｓ)；７.４０(１Ｈ，ｄ)；７.３７(１Ｈ，ｄ)；７.１８(１Ｈ，dd)；７.０９(１Ｈ，dd)；４.２０(２Ｈ，ｔ)；３.８４(３Ｈ，ｓ)；３.１１−３.０６(２Ｈ，ｍ)；１.９８(２Ｈ，ｐ)；１.３８(９Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１７［ＭＨ＋−ｔＢu］および４７３［ＭＨ＋−Ｂoc］。
【０２１５】
化合物ａ）(１８０mg，０.３４mmol)、トリメチルシリルトリフラート(３０７μl，１.７mmol)、トリエチルアミン(２３６μl，１.７mmol)および無水ＤＭＦ(３ml)からなる混合物を、１３０℃で１時間加熱した。蒸発させた後に得られた粗製の物質は、２つの化合物からなっていた。０.１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル／水を移動相として使用することにより、その２つの化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより分離し、適当な画分を凍結乾燥させて、標記化合物Ａ(１１８mg，５５％)を結晶化した油状物質として、そして標記化合物Ｂ(４５mg，２７％)を固形物質として得た。
【０２１６】
標記化合物Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.０１(１Ｈ，ｓ)；９.０２(１Ｈ，dt)；８.０８(１Ｈ，ｄ)；８.０３(１Ｈ，ｄ)；７.８７(１Ｈ，ｓ)；７.７５(１Ｈ，ｄ)；７.５３(１Ｈ，ｄ)；７.３６(１Ｈ，ｄ)；７.３０(２Ｈ，dt)；６.７７(１Ｈ，ｓ)；４.３６(２Ｈ，ｔ)；３.６１(３Ｈ，ｓ)；３.３８−３.３０(２Ｈ，ｍ)；３.１４(３Ｈ，ｓ)；２.９７(３Ｈ，ｓ)；２.１２(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１０および５１２［ＭＨ＋］。
【０２１７】
標記化合物Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９８(１Ｈ，ｓ)；８.１４(１Ｈ，bt)；８.１０(１Ｈ，ｄ)；８.０５(１Ｈ，ｓ)；７.８５(１Ｈ，ｓ)；７.７２(１Ｈ，ｄ)；７.５１(１Ｈ，ｄ)；７.３２(１Ｈ，ｄ)；７.２７(２Ｈ，dd)；６.７５(１Ｈ，ｓ)；４.３１(２Ｈ，ｔ)；３.６０(３Ｈ，ｓ)；３.１３−３.０８(２Ｈ，ｍ)；１.９８(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８３および４８５［ＭＨ＋］。
【０２１８】
実施例５４
Ｎ'−(３−{５−フルオロ−３−[３−(４−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}プロピル)−Ｎ,Ｎ−
ジメチルイミドホルムアミド トリフルオロ酢酸塩（化合物Ａ）および
３−{５−フルオロ−３−[３−(４−フルオロ−１−メチル−インドール−
３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
４−イル]−インドール−１−イル}プロピルホルムアミド（化合物Ｂ）
実施例５３に記載した化合物に関する方法を真似て、化合物Ａおよび化合物Ｂを製造した。
化合物Ａ  ：  ＡＰＣＩ−ＭＳ：４７８.２［ＭＨ＋］。
化合物Ｂ  ：  ＡＰＣＩ−ＭＳ： ４５１.１［ＭＨ＋］。
【０２１９】
実施例５５
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−クロロ−インドール−３−イル]−５−
(５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
１Ｍ 水酸化ナトリウム(２ml)中、実施例５３から得られた化合物Ａを１００℃で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を加え、粗製の生成物をＨＰＬＣにより精製して、標記化合物(５６mg，９８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９９(１Ｈ，ｓ)；８.０９(１Ｈ，ｄ)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.７８(３Ｈ，bs)；７.７７(１Ｈ，ｄ)；７.５３(１Ｈ，ｄ)；７.３５(１Ｈ，ｄ)；７.３１(１Ｈ，dd)；７.２８(１Ｈ，dd)；６.７２(１Ｈ，ｓ)；４.３９(２Ｈ，ｔ)；３.６１(３Ｈ，ｓ)；２.８６−２.７７(２Ｈ，ｍ)；２.０９(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５および４５７［ＭＨ＋］。
【０２２０】
実施例５６
４−[１−(３−アミノプロピル)−６−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(６−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９８(１Ｈ，ｓ)；８.１０(１Ｈ，dd)；７.８３(３Ｈ，bs)；７.７８(１Ｈ，ｓ)；７.６４(１Ｈ，dd)；７.３６(１Ｈ，dd)；７.２６(１Ｈ，dd)；７.０４(１Ｈ，dt)；６.９５(１Ｈ，dt)；６.６３(１Ｈ，ｓ)；４.３６(２Ｈ，ｔ)；３.５３(３Ｈ，ｓ)；２.８８−２.７８(２Ｈ，ｍ)；２.１１(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２３［ＭＨ＋］。
【０２２１】
実施例５７
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(９Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]−トリアゾール−３−オン ビストリフルオロ酢酸塩
ａ）１,１−ジメチルエチル ３−[３−({[２−(９Ｈ−β−カルボリン−３−
イルカルボニル)ヒドラジノ]カルボニル}アミノ)−５−フルオロ−１Ｈ−
インドール−１−イル]プロピルカルバメート
トルエン(３ml)中の化合物４５ｄ）(１０８mg，０.３０mmol)を、ＴＨＦ(１５ml)中の９Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸ヒドラジド(６８mg，０.３０mmol，実施例４５ｂ）の化合物の合成に記載したプロセスに類似しているプロセスを使用して製造した。)の溶液に加えた。その混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮した。粗製の物質(１５３mg，９１％)をさらに精製することなく次の段階で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.０２(１Ｈ，bs)；１０.２１(１Ｈ，bs)；８.９６(１Ｈ，ｓ)；８.９１(１Ｈ，ｓ)；８.６２(１Ｈ，bs)；８.４５(１Ｈ，ｄ)；８.１３(１Ｈ，bs)；７.６９(１Ｈ，ｄ)；７.６３(１Ｈ，dt)；７.５６(１Ｈ，ｓ)；７.４６(１Ｈ，dd)；７.３６−７.３１(２Ｈ，ｍ)；７.００(１Ｈ，dt)；６.９６(１Ｈ，bs)；４.１５(２Ｈ，ｔ)；２.９５−２.９０(２Ｈ，ｍ)；１.８４(２Ｈ，ｐ)；１.３９(９Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６０［ＭＨ＋］。
【０２２２】
ｂ）(３−{３−[３−(９Ｈ−β−カルボリン−３−イル)−５−オキソ−
１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−５−フルオロ−
インドール−１−イル}−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
密閉したバイアル中、無水キシレン(３ml)中のａ）(７５mg，０.１３５mmol)、Ｎ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド(３６０μl，１.３５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１１５μl，０.６７５mmol)の懸濁液を１３０℃で一晩撹拌した。その混合物を蒸発させて、粗製の副題の化合物を得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４２［ＭＨ＋］。
【０２２３】
ｂ）から得られた粗製の生成物をトリフルオロ酢酸(１ml)およびジクロロメタン(４ml)の混合物に溶解した。その溶液を１時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。粗製の物質をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、標記化合物(５３mg，５８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.１７(１Ｈ，ｓ)；１１.７８(１Ｈ，ｓ)；８.６１(２Ｈ，ｓ)；８.３０(１Ｈ，ｄ)；７.７４(３Ｈ，bs)；７.６９(１Ｈ，ｓ)；７.５６−７.６４(３Ｈ，ｍ)；７.３０(１Ｈ，dt)；７.０３(１Ｈ，dt)；６.９２(１Ｈ，dd)；４.３０(２Ｈ，ｔ)；２.７４−２.８１(２Ｈ，ｍ)；２.０３(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４２［ＭＨ＋］。
【０２２４】
実施例５８
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−ナフタレン−１−イル−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
実施例５７に類似している方法で、４５ｄ）およびナフタレン−１−カルボン酸ヒドラジドから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.２８(１Ｈ，ｓ)；８.１１−８.０８(１Ｈ，ｍ)；７.９６(１Ｈ，ｄ)；７.９３−７.９０(１Ｈ，ｍ)；７.６９(３Ｈ，bs)；７.６２(１Ｈ，dd)；７.５９(１Ｈ，ｓ)；７.５５−７.４３(４Ｈ，ｍ)；７.０８(１Ｈ，dd)；６.９８(１Ｈ，dt)；４.１５(２Ｈ，ｔ)；２.６２−２.５４(２Ｈ，ｍ)；１.８７(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［ＭＨ＋］。
【０２２５】
実施例５９
５−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−４−ナフタレン−１−イル−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オントリフルオロ酢酸塩
ａ）[３−(５−フルオロ−３−ヒドラジノカルボニル−インドール−１−
イル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
注意：１当量のアジ化ヒドラジニウムを形成した！。
ＴＨＦ(１０ml)中の４５ｃ）(３６２mg，１mmol)およびヒドラジン 水和物(１００μl，２mmol)から出発して、副題の化合物を製造した。その混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈して、酢酸エチルを数回に分けて抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮して、副題の化合物(３３２mg，９５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９.１６(１Ｈ，bs)；８.０５(１Ｈ，bs)；７.８２(１Ｈ，dd)；７.５６(１Ｈ，dd)；７.０７(１Ｈ，dt)；６.９６(１Ｈ，bt)；４.３４(２Ｈ，bs)；４.２１(３Ｈ，ｔ)；２.９０−２.９５(２Ｈ，ｍ)；１.８９(２Ｈ，ｐ)；１.４０(９Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５１［ＭＨ＋］。
【０２２６】
実施例５７に類似している方法で、化合物ａ）および１−イソシアナト−ナフタレンから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.１６(１Ｈ，ｓ)；８.２２−８.１８(１Ｈ，ｍ)；８.１２(１Ｈ，ｄ)；７.８０(１Ｈ，dd)；７.７１−７.６９(１Ｈ，ｍ)；７.７０(１Ｈ，ｓ)；７.６５−７.５８(３Ｈ，ｍ)；７.５６(２Ｈ，ｄ)；７.５５(１Ｈ，dd)；７.１４(１Ｈ，dt)；６.２８(１Ｈ，ｓ)；４.０３−３.９０(２Ｈ，ｍ)；２.４９−２.３９(２Ｈ，ｍ)；１.６８(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［ＭＨ＋］。
【０２２７】
実施例６０
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−{５−
フルオロ−１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−
インドール−３−イル}−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オンビストリフルオロ酢酸塩
ａ）４−[５−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−エチル)−インドール−３−
イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
実施例１に記載したように、副題の化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.９２(１Ｈ，ｓ)；８.８６(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１および２.６Ｈz)；８.８１(１Ｈ，ｓ)；８.７２(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および４.３Ｈz)；８.５０(１Ｈ，dd，Ｊ ８.４および４.５Ｈz)；８.１５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および２.４Ｈz)；８.１０(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および２.１Ｈz)；８.０４(１Ｈ，dd，Ｊ ９.３および２.４Ｈz)；７.８０(１Ｈ，ｓ)；６.０３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ５.３Ｈz)；５.３８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ５.３Ｈz)；４.８３(２Ｈ，q，Ｊ ５.２Ｈz)；４.６０(３Ｈ，ｓ)。
ＭＳ−ＡＰＣＩ＋：４１０.２［ＭＨ＋］。
【０２２８】
ｂ）メタンスルホン酸 ２−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−
メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}−
エチルエステル
無水ジクロロメタン(２５ml)中、副題の化合物ａ）(８２mg，０.２mmol)、無水メタンスルホン酸(３８mg，０.２２mmol)およびピリジン(０.５ml)を、周囲温度で一晩撹拌した。その溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、副題の化合物(４７mg，４８％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９３(１Ｈ，ｓ)；７.８７(１Ｈ，ｓ)；７.８６(１Ｈ，ｄ)；７.７６(１Ｈ，dd)；７.４９(１Ｈ，dd)；７.１９−７.０９(２Ｈ，ｍ)；７.０２(１Ｈ，ｄ)；６.７１(１Ｈ，ｓ)；４.５８−４.７１(４Ｈ，ｍ)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；３.０７(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８８［ＭＨ＋］。
【０２２９】
エタノール(４ml)中の化合物ｂ）(４０mg，８２μmol)および１−メチル−ピペラジン(０.１ml，０.８mmol)を８０℃で一晩加熱した。トリフルオロ酢酸を加えて、その混合物を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、標記化合物(３５mg，５９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９４(１Ｈ，ｓ)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.７７(１Ｈ，dd)；７.７３(１Ｈ，dd)；７.４９(１Ｈ，dd)；７.１２(２Ｈ，dt)；７.０２(１Ｈ，dd)；６.７３(１Ｈ，ｓ)；４.４０(２Ｈ，ｔ)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；３.４２−３.３０(２Ｈ，ｍ)；３.１２−２.８８(４Ｈ，ｍ)；２.８３(２Ｈ，ｔ)；２.７６(３Ｈ，ｓ)；２.４７−２.３４(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９２［ＭＨ＋］。
【０２３０】
実施例６１
４−[１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−
３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例２５に記載した方法により、エタノール中の実施例１８の生成物およびジメチルアミンから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９５(１Ｈ，ｓ)；１０.４０(１Ｈ，bs)；７.８７(１Ｈ，ｓ)；７.７９−７.７５(２Ｈ，ｍ)；７.５０(１Ｈ，dd)；７.１５(１Ｈ，dt)；７.１２(１Ｈ，dt)；７.０６(１Ｈ，dd)；６.７８(１Ｈ，ｓ)；４.４０(２Ｈ，ｔ)；３.６２(３Ｈ，ｓ)；３.１１−３,０４(２Ｈ，ｍ)；２.７４(６Ｈ，ｓ)；２.２３(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１［ＭＨ＋］。
【０２３１】
実施例６２
４−[１−(３−エチルアミノ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−
イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例２５に記載した方法により、メタノール中の実施例１８の生成物およびエチルアミンから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９５(１Ｈ，ｓ)；８.６９(２Ｈ，bs)；７.８８(１Ｈ，ｓ)；７.７９−７.７５(２Ｈ，ｍ)；７.５０(１Ｈ，dd)；７.１５(１Ｈ，dt)；７.１２(１Ｈ，dt)；７.０６(１Ｈ，dd)；６.７５(１Ｈ，ｓ)；４.４３(２Ｈ，ｔ)；３.６１(３Ｈ，ｓ)；２.９２(２Ｈ，ｑ)；２.９３−２.８９(２Ｈ，ｍ)；２.１７(２Ｈ，ｐ)；１.１９(３Ｈ，ｔ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１［ＭＨ＋］。
【０２３２】
実施例６３
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(６−ベンジルオキシ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例４５に記載した方法により、標記化合物を製造した。エタノール(１０ml)および１Ｍ 水酸化ナトリウム(１０ml)の混合物中、得られた粗製の生成物を還流温度で一晩加熱した。トリフルオロ酢酸を加えて、その混合物を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、標記化合物(２２０mg，５０％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９０(１Ｈ，ｓ)；７.９８(１Ｈ，ｄ)；７.８３(１Ｈ，ｓ)；７.７９(３Ｈ，bs)；７.７５(１Ｈ，dd)；７.５１−７.４８(２Ｈ，ｍ)；７.４３−７.４０(２Ｈ，ｍ)；７.３８−７.３２(１Ｈ，ｍ)；７.１６(１Ｈ，dt)；７.１２(１Ｈ，ｄ)；７.０４(１Ｈ，dd)；６.９０(１Ｈ，dd)；６.５０(１Ｈ，ｓ)；５.１５(２Ｈ，ｓ)；４.３９(２Ｈ，ｔ)；３.５２(３Ｈ，ｓ)；２.８６−２.７８(２Ｈ，ｍ)；２.１１(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１１［ＭＨ＋］。
【０２３３】
実施例６４
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(６−ヒドロキシ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例６３で得られた化合物(１７６mg，０.２８mmol)をメタノール(１００ml)に溶解して、パラジウム(活性炭に担持させた１０重量％，２００mg)を加えた。その混合物を６０psiにて周囲温度で一晩水素化し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、標記化合物(１０４mg，６９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８６(１Ｈ，ｓ)；９.２９(１Ｈ，bs)；７.８９(１Ｈ，ｄ)；７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.８０(３Ｈ，bs)；７.７５(１Ｈ，dd)；７.１５(１Ｈ，dt)；７.０３(１Ｈ，dd)；６.６８−６.７３(２Ｈ，ｍ)；６.３９(１Ｈ，ｓ)；４.３９(２Ｈ，ｔ)；３.４４(３Ｈ，ｓ)；２.８６−２.７８(２Ｈ，ｍ)；２.１１(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１［ＭＨ＋］。
【０２３４】
実施例６５
４−[１−(３−アミノプロピル)−７−ブロモ−インドール−３−イル]−５−
(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載したように、７−ブロモ−インドールから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.００(１Ｈ，ｓ)；７.８６(１Ｈ，ｓ)；７.７９(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および２.５Ｈz)；７.７４(３Ｈ，bs)；７.５１(１Ｈ，dd)；７.５０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.２９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)；７.１４(１Ｈ，dt，Ｊ ９.２および２.７Ｈz)；７.０１(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)；６.７４(１Ｈ，ｓ)；４.６９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)；３.６１(３Ｈ，ｓ)；２.８８−２.７９(２Ｈ，ｍ)；２.２２−２.１３(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８３［ＭＨ＋］。
【０２３５】
実施例６６
４−[１−(３−アミノメチル−ベンジル)−５−フルオロ−インドール−３−
イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ）３−(５−フルオロ−インドール−１−イルメチル)−ベンジルアミン
無水ＤＭＦ(３ml)中の５−フルオロ−インドール(１５０mg，１.１１mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油状物質中の５５％ 分散，６３mg，１.４４mmol)を加えた。その混合物を窒素下に１５分間撹拌した。２−(３−ブロモメチル−ベンジル)−イソインドール−１,３−ジオン(４０３mg，１.２２mmol)を加えて、その混合物を室温で一晩撹拌した。冷却した後、水性メチルアミン(４０％，５ml)を加えて、その混合物を８０℃で一晩加熱した。酢酸エチルを加えて、有機相を、水、ブラインで３回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、次の段階に関して十分に純粋な、副題の化合物３１２mgを得た。
【０２３６】
ｂ）[３−(５−フルオロ−インドール−１−イルメチル)−ベンジル]−
カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ＴＨＦ(１７ml)中の粗製のａ）(０.３１ｇ，１.１１mmol)の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(２４７mg，１.１３mmol)を加え、続いて、水性水酸化ナトリウム(１Ｍ，１.７ml)および水(３.３ml)を加えた。３０分後、ＴＨＦを蒸発させて、酢酸エチル(１５ml)および水(１５ml)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインで２回洗浄して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物２３１mg(５９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.３１−６.８７(８Ｈ，ｍ)；６.５１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.０Ｈz)；５.２９(２Ｈ，ｓ)；４.８０(１Ｈ，bs)；４.２６(２Ｈ，ｓ)；１.４５(９Ｈ，ｓ)。
【０２３７】
ｃ）１−[３−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−ベンジル]−５−
フルオロ−インドール−３−カルボン酸
ジオキサン(１ml)中の化合物ｂ）(１００mg，０.２８mmol)の溶液に、トリクロロアセチルクロリド(１５７μl，１.４１mmol)およびピリジン(２２８μl，２.８２mmol)を加えた。その混合物を８０℃で２.５時間加熱した後、氷上に注ぎ入れた。酢酸エチルを加えて、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで３回洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をメタノール(１ml)に溶解した。水性水酸化ナトリウム(２５％，２.５ml)を加えて、その混合物を９０℃で２.５時間加熱した。冷却した後、１Ｍ 塩酸を加えることにより、その混合物を酸性にした。その水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、次の段階に関して十分に純粋な、副題の化合物１１９mgを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９９ [ＭＨ＋]−t−Ｂoc。
【０２３８】
ｄ）[３−(３−アジドカルボニル−５−フルオロ−インドール−１−
イルメチル)−ベンジル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例１に記載した手順により、副題の化合物を化合物ｃ）から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.９３(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４および２.５Ｈz)；７.８７(１Ｈ，ｓ)；７.３５−６.９８(６Ｈ，ｍ)；５.３１(２Ｈ，ｓ)；４.８４(１Ｈ，bs)；４.２９(２Ｈ，ｓ)；１.４５(９Ｈ，ｓ)。
【０２３９】
ｅ）４−[１−(３−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル−ベンジル)−
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−１−(１−メチル−
インドール−３−カルボニル)セミカルバジド
無水トルエン(１.５ml)中の化合物ｄ）を還流温度で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、この溶液を、無水ＴＨＦ(１２ml)中の実施例１１ｅ）(４２mg，０.２０５mmol)の混合物に加えて、一晩撹拌した。その混合物を濃縮して、粗製の副題の化合物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０２ [ＭＨ＋]−t−Ｂoc.
【０２４０】
キシレン(２ml)中のＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)−トリフルオロアセトアミド(０.４７ml，１.７８mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２０ml，１.１７mmol)を化合物ｅ(０.２０５mmol)に加えた。その混合物を１４０℃で４時間加熱して、その後、蒸発させた。残留物を塩酸(酢酸エチル中の３Ｍ)に溶解し、２時間撹拌して、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、標記化合物２３mg(１９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９７(１Ｈ，ｓ)；８.１５(３Ｈ，bs)；７.９３(１Ｈ，ｓ)；７.７５(１Ｈ，dd，Ｊ １０.０および２.６Ｈz)；７.６５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.５および４.４Ｈz)；７.５３(１Ｈ，ｓ)；７.５０(１Ｈ，dd,Ｊ ９.１および４.５Ｈz)；７.４６−７.４０(２Ｈ，ｍ)；７.２３(１Ｈ，ｄ)；７.１６−７.０６(３Ｈ，ｍ)；６.７５(１Ｈ，ｓ)；５.５３(２Ｈ，ｓ)；４.０４(２Ｈ，q，Ｊ ５.９Ｈz)；３.５７(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５［ＭＨ＋］。
【０２４１】
実施例６７
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−メトキシ−インドール−３−イル]−
５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例６６に記載した方法により、標記化合物を製造した。実施例４４ｃ）に記載したように、５−メトキシ−インドールから出発して、[３−(３−アジドカルボニル−５−メトキシ−インドール−１−イル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９０(１Ｈ，ｓ)；８.１１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.８２(３Ｈ，bs)；７.６９(１Ｈ，ｓ)；７.６１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ９.０Ｈz)；７.４６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz) ７.２５(１Ｈ，dt，Ｊ ７.６Ｈzおよび１.３Ｈz)；７.１７(１Ｈ，dt，Ｊ ７.５および１.２Ｈz)；６.９１(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９および２.４Ｈz)；６.６８(１Ｈ，ｄ，Ｊ ２.３Ｈz)；６.６３(１Ｈ，ｓ)；４.３５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.６４(３Ｈ，ｓ)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；２.８５−２.７５(２Ｈ，ｍ)；２.１５−２.０５(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１７.１［ＭＨ＋］。
【０２４２】
実施例６８
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(６−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例６６に記載した方法により、４５ｃ）および６−クロロ−１−メチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドから出発して、標記化合物を製造した。そのヒドラジドは、実施例１１ｅ）の合成に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９８(１Ｈ，ｓ)；８.０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.８１(３Ｈ，bs)；７.７５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.２および４.２Ｈz)；７.６３(１Ｈ，ｄ，Ｊ １.５Ｈz)；７.２０(１Ｈ，dd，Ｊ ８.６および１.９Ｈz)；７.１５(１Ｈ，dt，Ｊ ９.２および２.３Ｈz)；７.０６(１Ｈ，dd，Ｊ ９.３および２.３Ｈz)；６.６８(１Ｈ，ｓ)；４.３９(２Ｈ，t Ｊ ６.８Ｈz)；３.５８(３Ｈ，ｓ)；２.８６−２.７７(２Ｈ，ｍ)；２.１６−２.０６(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９［ＭＨ＋］。
【０２４３】
実施例６９
４−(８−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]−
インドール−１０−イル)−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−
３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸塩
ａ）(１０−クロロカルボニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−
ピリド[１,２−ａ]インドール−８−イル)−カルバミン酸
tert−ブチルエステル
無水ＴＨＦ(５ml)中の(６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]インドール−８−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(４００mg，１.４０mmol)の溶液を０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ(３ml)およびトリエチルアミン(１９４μl，１.４０mmole)に溶解したトリホスゲン(２０８mg，０.７mmol)を加えた。沈殿が形成された。その反応物を室温として、２時間後、その混合物を蒸発させて、粗製の生成物を次の段階で使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４５［ＭＨ＋］(分析は、メタノールでクエンチした試料に関して行うことから、その質量は、メチルエステルに対応する。)
【０２４４】
ｂ）(１０−アジドカルボニル−６,７,８,９−テトラヒドロ−
ピリド[１,２−ａ]インドール−８−イル)−カルバミン酸
tert−ブチルエステル
無水ＤＭＦ(６ml)中の化合物ａ）(４８９mg，１.４mmol)の溶液を０℃まで冷却した。アジ化ナトリウム(２２７mg，３.５mmol)を加えた。その反応物を室温として、一晩撹拌した。それを酢酸エチルおよび水の混合物へと注ぎ入れた。有機層を分離して、水相を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相を最少量の水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液を蒸発させて、粗製の混合物を次の段階で使用した。
ＩＲ：ν：２１２９.８ cm−１，１６６６.４ cm−１。
【０２４５】
ｃ）４−(８−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６,７,８,９−
テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル)−１−
(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−カルボニル)セミカルバジド
粗製の化合物ｂ）をトルエン(１４ml)に溶解して、１１０℃で１.５時間加熱した。無水ＴＨＦ(１５ml)中の化合物１１ｅ）(１００mg，０.４８mmol)を加えて、その混合物を一晩撹拌し、蒸発させて、さらに精製することなく次の段階で使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３５［ＭＨ＋］。
【０２４６】
実施例１に記載した方法により、標記化合物を製造し、２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。そのジアステレオ異性体をＨＰＬＣにより分離して、異性体Ａ４５mgおよび異性体Ｂ５１mgを得ることができた。
異性体Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９７(１Ｈ，ｓ)；８.０７(３Ｈ，bs)，７.８５(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１および２.６Ｈz)；７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.４８(１Ｈ，dd Ｊ ９.０および４.５Ｈz)；７.２６−７.１７(２Ｈ，ｍ)；７.１６−７.０４(２Ｈ，ｍ)；６.６２(１Ｈ，ｓ)；４.５６−４.４８(１Ｈ，ｍ)；４.１２(１Ｈ，dt，Ｊ １２.１および４.８Ｈz)；３.７２(１Ｈ，bs)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；３.１９(１Ｈ，dd，Ｊ １６.２および４.７Ｈz)；２.６３(１Ｈ，dd，Ｊ １６.３および１０.０Ｈz)；２.４５−２.３７(１Ｈ，ｍ)；２.２４−２.１１(１Ｈ，ｍ)。
異性体Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９８(１Ｈ，ｓ)；８.１２(３Ｈ，bs)；７.８６(１Ｈ，dd，Ｊ １０.２および２.７Ｈz)；７.５７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.４７(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.４Ｈz)；７.２２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.１５−７.０９(２Ｈ，ｍ)；７.０５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.１Ｈz)；６.７３(１Ｈ，ｓ)；４.５６−４.４８(１Ｈ，ｍ)；４.１６(１Ｈ，dt，Ｊ １１.７および４.７Ｈz)；３.６８(１Ｈ，bs)；３.５５(３Ｈ，ｓ)；３.０８(１Ｈ，dd，Ｊ １６.３および５.１Ｈz)；２.８７(１Ｈ，dd，Ｊ １６.２および１０.２Ｈz)；２.４７−２.３９(１Ｈ，ｍ)；２.２３−２.１１(１Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１７［ＭＨ＋］。
【０２４７】
その立体異性は、アミノ基に隣接した、６員環における不斉炭素に関係し、そしてアトロプ異性の形態が閉環段階に形成されるという事実に関係し得る。６員環をアニール化する左手側のインドールと右手側のインドールとは、自由に回転することができない。回転異性体は、加熱すると相互変換する。このことは、ＮＭＲにより容易に理解することができる。
【０２４８】
実施例７０
４−(８−アミノメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]−
インドール−１０−イル)−５−(１−メチル−インダゾール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１３に記載した方法により、標記化合物を１３ａ）および１−メチル−インダゾール−３−カルボン酸ヒドラジドから製造した。生成物を立体異性体（回転異性体）の混合物として得、ＮＭＲにより検出することができた（実施例６９を参照されたい）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.２８(０.５Ｈ，ｓ)；１２.２７(０.５Ｈ，ｓ)；８.０７(１Ｈ，dd，Ｊ ８.３および１４.５Ｈz)；７.８６(３Ｈ，bs)；７.６２(１Ｈ，dd，Ｊ ８.４および２.５Ｈz)；７.４８−７.４１(２Ｈ，ｍ)；７.２５(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)；７.１４−６.９２(３Ｈ，ｍ)；４.５１−４.４０(１Ｈ，ｍ)；４.００−３.８８(１Ｈ，dq，Ｊ １５.４および４.５Ｈz)；３.８１(１.５Ｈ，ｓ)；３.７９(１.５Ｈ，ｓ)；３.０７(１Ｈ，dt，Ｊ １６.２および４.１Ｈz)；３.０１−２.８５(２Ｈ，ｍ)；２.６３−２.４３(１Ｈ，ｍ)；２.３３−２.２４(１Ｈ，ｍ)；２.２４−２.１３(１Ｈ，ｍ)；１.９１−１.７３(１Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４［ＭＨ＋］。
【０２４９】
実施例７１
４−(２−アミノメチル−２,３−ジヒドロ−ピローロ[１,２−ａ]インドール−９−イル)−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
【化３１】
0004796698.tif 000022
【０２５０】
ａ）４−(２−アジドメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピローロ[１,２−ａ]−
インドール −９−イル)−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−
３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
実施例６９に記載した方法により、実施例１１ｅ）および２−アジドメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピローロ[１,２−ａ]インドール−９−カルボニルアジドから出発して、副題の化合物を製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３［ＭＨ＋］。
【０２５１】
実施例１１に記載した方法により、標記化合物を製造して、立体異性体（回転異性体）の混合物として得、これは、ＮＭＲにより検出することができた（実施例７０を参照されたい。）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.９２(１Ｈ，ｓ)；７.９５(３Ｈ，bs)；７.８１(１Ｈ，dd，Ｊ １０.０および２.６Ｈz)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.６Ｈz)；７.４３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.２０−７.０８(３Ｈ，ｍ)；７.００(１Ｈ，bt，Ｊ ７.７Ｈz)；６.７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ １.９Ｈz)；４.４８−４.３７(１Ｈ，ｍ)；４.１１(０.５Ｈ，dd，Ｊ １０.７および５.９Ｈz)；４.０３(０.５Ｈ，dd，Ｊ １０.２および６.６Ｈz)；３.５８(１.５Ｈ，ｓ)；３.５７(１.５Ｈ，ｓ)；３.３５−３.２４(１Ｈ，ｍ)；３.２１−２.９４(３Ｈ，ｍ)；２.８４(０.５Ｈ，dd，Ｊ １６.７および７.０Ｈz)；２.７１(０.５Ｈ，dd，Ｊ １６.３および５.８Ｈz)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１７［ＭＨ＋］。
【０２５２】
実施例７２
４−[１−(３−アミノプロピル)−６−ヒドロキシ−インドール−３−イル]−
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
ａ）４−[１−(３−アミノプロピル)−６−ベンジルオキシ−インドール−３−
イル−]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例４４に記載した方法により、副題の化合物を製造した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１１［ＭＨ＋］。
【０２５３】
実施例６４に記載したように、ａ）から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１.８８(１Ｈ，ｓ)；９.３０(１Ｈ，ｓ)；７.８３−７.７０(４Ｈ，ｍ)；７.５２−７.４５(２Ｈ，ｍ)；７.１０(１Ｈ，bt，Ｊ ８.４Ｈz)；７.０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；６.９６(１Ｈ，ｓ)；６.６６−６.５９(２Ｈ，ｍ)；４.２３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；２.８０(２Ｈ，ｍ)；２.０６(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１［ＭＨ＋］。
【０２５４】
実施例７３
４−[１−(３−アミノプロピル)−６−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]−
トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
標記化合物を実施例１１に記載した方法により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，アセトン−d６）： δ １０.９９(１Ｈ，bs)；８.２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)；７.５６(１Ｈ，ｓ)；７.３１−７.３９(３Ｈ，ｍ)；７.２３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.６Ｈz)；７.１６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０Ｈz)；６.８７(１Ｈ，dt，Ｊ ９.２および２.３Ｈz)；６.６８(１Ｈ，ｓ)；４.４０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.５５(３Ｈ，ｓ)；３.１８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４Ｈz)；２.８４(２Ｈ，bs)；２.１７(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ ４０５.２［ＭＨ＋］。
【０２５５】
実施例７４
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(３−ブロモ−フェニル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−
３−オン 塩酸塩
実施例４５に記載した方法により、実施例４５ｃ）および３−ブロモ−安息香酸ヒドラジドから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.２０(１Ｈ，ｓ)；７.７１(１Ｈ，ｓ)；７.６３ to ７.６７(２Ｈ，ｍ)；７.５５(１Ｈ，ｓ)；７.３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.９Ｈz)；７.２２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.０４−７.１１(２Ｈ，ｍ)；４.２９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２Ｈz)；２.７１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)；２.００(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ ４３０.１［ＭＨ＋］。
【０２５６】
実施例７５
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(４−ブロモ−フェニル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−
３−オン 塩酸塩
実施例６６に記載した方法により、実施例４５ｃ）および４−ブロモ−安息香酸ヒドラジドから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.２０(１Ｈ，ｓ)；７.９８(２Ｈ，bs)；７.７５(１Ｈ，ｓ)；７.７５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.４Ｈz)；７.５０(２Ｈ，dm，Ｊ ８.４Ｈz)；７.３８(２Ｈ，dm，Ｊ ８.６Ｈz)；７.０６(１Ｈ，dt，Ｊ ９.２および２.５Ｈz)；６.９９(１Ｈ，dd，Ｊ ９.５および２.５Ｈz)；４.３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)；２.７０(２Ｈ，ｍ)；２.０２(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４３０.０［ＭＨ＋］。
【０２５７】
実施例７６
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(３,５−ジクロロ−フェニル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]−
トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例６６に記載した方法により、実施例４５ｃ）および３,５−ジクロロ−安息香酸ヒドラジドから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.３４(１Ｈ，ｓ)；７.７５(１Ｈ，ｓ)；７.６６−７.８３(２Ｈ，ｍ)；７.６５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.７および５.３Ｈz)；７.６１(１Ｈ，ｔ，Ｊ １.９Ｈz)；７.３４(２Ｈ，ｄ，Ｊ １.９Ｈz)；７.０７−７.１２(２Ｈ，ｍ)；４.３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)；２.７４(２Ｈ，bs)；２.００(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４２０.０［ＭＨ＋］。
【０２５８】
実施例７７
４−[１−１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
ａ）１−ベンジル−１−アゾニア−ビシクロ[２,２,１]ヘプタン
メタンスルホン酸塩
ジクロロメタン(３ml)中のＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン(５３１mg，２.５９mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.６６ml，３.８８mmol)の氷冷した溶液に、ジクロロメタン(２ml)中のメタンスルホニルクロリド(０.２２ml，２.８５mmole)を滴加した。その混合物を５分間撹拌し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去して、副題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.６３(２Ｈ，ｍ)；７.４１(３Ｈ，ｍ)；５.０３(２Ｈ，ｓ)；３.８８(２Ｈ，ｍ)；３.６５(２Ｈ，ｓ)；３.４０(２Ｈ，ｍ)；２.８８(１Ｈ，ｍ)；２.８３(３Ｈ，ｓ)；２.２７(２Ｈ，ｍ)；１.７３(２Ｈ，ｍ)。
【０２５９】
ｂ）１−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−５−フルオロ−
インドール
０℃でのＤＭＦ(２ml)中の水素化ナトリウム(６０％，１１６mg，３.０４mmole)の撹拌した懸濁液に、ＤＭＦ(２ml)中の５−フルオロ−インドール(３９１mg，２.８９mmol)を滴加した。３０分後、ＤＭＦ(６ml)に溶解した化合物ａ）(９８７mg，３.４７mmol)を加えて、その反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製の生成物を２つの構造異性体の混合物として得た。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル−メタノール，２０：８０：５)により、副題の化合物(１３８mg，１５％)および１−[２−(１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−エチル]−５−フルオロ−１Ｈ−インドール(３３８mg，３６％)を得た。
【０２６０】
副題の化合物：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.２２−７.２９(６Ｈ，ｍ)；７.２０(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.４Ｈz)；７.０７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.０Ｈz)；６.４１(１Ｈ，dd，Ｊ ３.２および１.８Ｈz)；３.９５(２Ｈ，ｄ，Ｊ ７.２Ｈz)；３.４６(２Ｈ，ｓ)；２.８６(２Ｈ，bd，Ｊ １１.６Ｈz) １.７７−１.９２(４Ｈ，ｍ)；１.４９−１.６１(３Ｈ，ｍ)；１.３５(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：３２３.２［ＭＨ＋］。
【０２６１】
１−[２−(１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−エチル]−５−フルオロ−
１Ｈ−インドール（構造異性体）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.２２−７.３２(７Ｈ，ｍ)；７.１８(dd，Ｊ ９.０および３.３Ｈz)；７.０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ３.２Ｈz)；６.９３(１Ｈ，dt，Ｊ ９.０および２.５Ｈz)；６.４０(１Ｈ，dd，Ｊ ３.１および０.６Ｈz)；４.０６(２Ｈ，ｍ)；３.５７(２Ｈ，Ｊ １２.８Ｈz)；２.７３(１Ｈ，ｍ)；２.６３(１Ｈ，ｍ)；２.４９(１Ｈ，ｍ)；２.１７−１.８１(５Ｈ，ｍ)；１.４２(１Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：３２３.２［ＭＨ＋］。
【０２６２】
ｃ）[１−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−２,２,２−トリクロロ−エタノン
ジクロロメタン(３ml)中の副題の化合物ｂ）(１３８mg，４２８μmol)の溶液に、ピリジン(４０μl，４７１μmole)およびトリクロロアセチルクロリド(０.１４ml，１.２８mmole)を室温で加えた。その反応混合物を一晩撹拌して、酢酸エチルで希釈した。その混合物を、水、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル−メタノール，５０：５０：１、続いて、０：１００：２)により精製して、副題の化合物(３３６mg，７８％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：４６７.１，４６９.０［ＭＨ＋］。
【０２６３】
ｄ）１−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−５−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ヒドラジド
ＴＨＦ(１ml)中の化合物ｃ）(１５７mg，３３６μmole)に、ヒドラジン 水和物(３３μl，６７２μmol)を加えた。その反応混合物を８０℃で３時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄して、炭酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール−アンモニア；９０：１０：０、続いて、８０：２０：２)により精製して、副題の化合物９５mg(７４％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：３８１.３［ＭＨ＋］。
【０２６４】
ｅ）１−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−５−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−カルボニルアジド
０℃での水／酢酸(１：１，１ml)中の化合物ｄ）(９５mg，２５０μmol)に、最少量の水に溶解した亜硝酸ナトリウム(３４mg，４９９μmol)を加えた。約２分後、その反応混合物を水および酢酸エチルで希釈して、炭酸ナトリウムで中和した。有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、副題の化合物１００mgを定量的収率で得た。
ＩＲ：ν：２１３２(vs)，１６７３(ｓ)。
【０２６５】
実施例１に記載したように、副題の化合物ｅ）および実施例１１ｅ）の生成物から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９１(１Ｈ，ｓ)；１０.１４(１Ｈ，bs)；７.７２(１Ｈ，ｓ)；７.６５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.２Ｈz)；７.６０(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１および４.５Ｈz)；７.５０−７.５２(２Ｈ，ｍ)；７.４３−７.４５(３Ｈ，ｍ)；７.４１(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.５Ｈz)；７.０１−７.１０(３Ｈ，ｍ)；６.８２(１Ｈ，ｓ)；４.２１(２Ｈ，ｄ，Ｊ ５.０Ｈz)；４.１４(２Ｈ，ｄ，Ｊ ７.１Ｈz)；３.５４(３Ｈ，ｓ)；３.２８(２Ｈ，ｍ)；２.８０(２Ｈ，bq，Ｊ １０.６Ｈz)；２.０３(１Ｈ，ｍ)；１.４７−１.６９(４Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ５５３.３［ＭＨ＋］。
【０２６６】
実施例７８
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−(５−
フルオロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−インドール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
酢酸／メタノール(１：１)中、実施例７７における標記化合物を５０psiにて炭素に担持させたパラジウム(１０％)で２４時間水素化して、標記化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９１(１Ｈ，ｓ)；８.５１(１Ｈ，bs)；８.２３(１Ｈ，bs)；７.７５(１Ｈ，ｓ)；７.６５−７.７１(２Ｈ，ｍ)；７.４５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.５Ｈz)；７.０２−７.１２(３Ｈ，ｍ)；６.７５(１Ｈ，ｓ)；４.１７(２Ｈ，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；３.２５(２Ｈ，bd，Ｊ １２.５Ｈz)；２.８０(２Ｈ，bq，Ｊ １０.３Ｈz)；２.１２(１Ｈ，ｍ)；１.６２(２Ｈ，bd，Ｊ １２.４Ｈz)；１.３６(２Ｈ，bq，Ｊ １２.０Ｈz)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４６３.１［ＭＨ＋］。
【０２６７】
実施例７９
４−[１−(１−ベンジル−ピペリジン−４−イルメチル)−インドール−３−
イル]−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例７７に類似している方法で、標記化合物を製造した。標記化合物を合成する間に、中間体として、構造異性体も得た（実施例７７を参照されたい。）。これを実施例８１の合成に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８８(１Ｈ，ｓ)；８.０４(１Ｈ，bd，Ｊ ８.０Ｈz)；７.６６(１Ｈ，ｓ)；７.６４(１Ｈ，bs)；７.３９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.４Ｈz)；７.１８−７.３６(８Ｈ，ｍ)；７.１０(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.８Ｈz)；７.０４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ８.３Ｈz)；６.６２(１Ｈ，bs)；４.１６(２Ｈ，ｄ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.４３(２Ｈ，bs)；３.３２(３Ｈ，ｓ)；２.７９(２Ｈ，ｍ)；１.８５(３Ｈ，ｍ)；１.４５(２Ｈ，ｍ)；１.２９(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ５１７.３［ＭＨ＋］。
【０２６８】
実施例８０
５−(１−メチル−インドール−３−イル)−４−(１−ピペリジン−４−
イルメチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]−
トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例７８に記載したように、実施例７９における標記化合物から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９０(１Ｈ，ｓ)；８.４８(１Ｈ，bs)；８.１８(１Ｈ，bs)；８.０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.６Ｈz)；７.７０(１Ｈ，ｓ)；７.６７(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.５Ｈz)；７.４３(１Ｈ，d，Ｊ ８.２Ｈz)；７.２０−７.２７(３Ｈ，ｍ)；７.１３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)；７.０６(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；６.６７(１Ｈ，ｓ)；４.２０(２Ｈ，ｓ)；３.５４(３Ｈ，ｓ)；３.３１(２Ｈ，ｍ)；２.８３(２Ｈ，bq，Ｊ １１.４Ｈz)；２.１７(１Ｈ，bs)；１.６６(２Ｈ，bd，Ｊ １１.８Ｈz)；１.３９(２Ｈ，bq，Ｊ １１.３Ｈz)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４２７.１［ＭＨ＋］。
【０２６９】
実施例８１
４−{１−[２−(１−ベンジル−ピロリジン−３−イル)−エチル]−
インドール−３−イル}−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例７７に類似している方法で、実施例７９における標記化合物の合成で得られる構造異性体から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８８(１Ｈ，ｓ)；８.０９(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)；７.７２(１Ｈ，ｓ)；７.６０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.６Ｈz)；７.４１(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.２０−７.２５(８Ｈ，ｍ)；７.１３(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；７.０４(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz)；６.５９(１Ｈ，ｓ)；４.２５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.５４(１Ｈ，bs)；３.５０(３Ｈ，ｓ)；３.３２(２Ｈ，ｓ)；２.７０(１Ｈ，ｍ)；２.４０(１Ｈ，bs)；２.１４(１Ｈ，bs)；１.８２−１.９９(４Ｈ，ｍ)；１.４３(１Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ５１７.３［ＭＨ＋]。
【０２７０】
実施例８２
５−(１−メチル−インドール−３−イル)−４−[１−(２−ピロリジン−３−
イル−エチル)−インドール−３−イル]−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]−
トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例７８に記載したように、実施例８１における標記化合物から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８９(１Ｈ，ｓ)；８.０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.０Ｈz)；７.７２(１Ｈ，ｓ)；７.６３(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.６Ｈz)；７.４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.２Ｈz)；７.１９−７.２３(３Ｈ，ｍ)；７.１２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.５Ｈz)；７.０２(１Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz)；６.５９(１Ｈ，ｓ)；４.２７(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.５０(３Ｈ，ｓ)；３.０４(１Ｈ，ｍ)；２.９５(１Ｈ，ｍ)；２.８４(１Ｈ，ｍ)；２.５１(１Ｈ，ｍ)；１.８４−１.９７(５Ｈ，ｍ)；１.３９(１Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：ｍ／ｚ ４２７.１［ＭＨ＋］。
【０２７１】
実施例８３
１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]−
トリアゾール−４−イル]−インドール−５−カルボン酸メチルエステル 塩酸塩
実施例１１に類似している方法で、３−アジドカルボニル−１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルおよび実施例１１ｅ）の生成物から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９８(１Ｈ，ｓ)；７.８８(１Ｈ，dd，Ｊ １５.５および２.７Ｈz)；７.８４(２Ｈ，ｓ)；７.７６(１Ｈ，d，８.８Ｈz)；７.７０(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１および２.７Ｈz)；７.４６(１Ｈ，dd Ｊ ９.０および４.４Ｈz)；７.０９(１Ｈ，dt，Ｊ ９.２および２.７Ｈz)；６.７１(１Ｈ，ｓ)；４.３２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；３.７９(３Ｈ，ｓ)；２.１３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.９Ｈz)；２.０８(６Ｈ，ｓ)；１.９２(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４９１.０［ＭＨ＋］。
【０２７２】
実施例８４
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１−メチル−６−トリフルオロメチル−インドール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、１,６−ジメチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドおよび実施例１１ｄ）の生成物から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９９(１Ｈ，ｓ)；８.２２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.３Ｈz)；７.８８(１Ｈ，ｓ)；７.７０(５Ｈ，ｍ)；７.４４(１Ｈ，dd，Ｊ ９.５および１.３Ｈz)；７.１０(１Ｈ，td，Ｊ ９.１および２.５Ｈz)；７.０２(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および２.５Ｈz)；６.８３(１Ｈ，ｓ)；４.３４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.７Ｈz)；３.６５(３Ｈ，ｓ)；２.７７(２Ｈ，bs)；２.０３(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４７３.１［ＭＨ＋]，４７４.１［ＭＨ２＋]。
【０２７３】
実施例８５
３−{４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−
イル]−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−
イル}−１−メチル−インドール−５−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載した方法により、５−シアノ−１−メチル−インドール−３−カルボン酸ヒドラジドおよび実施例１１ｄ）の生成物から出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.０３(１Ｈ，ｓ)；８.４１(１Ｈ，ｄ，Ｊ １.５Ｈz)；７.７９(１Ｈ，ｓ)；７.６５(４Ｈ，ｍ)；７.５９(１Ｈ，dd，Ｊ ８.６および１.７Ｈz)；７.１１(１Ｈ，dt，Ｊ ７.２および２.５Ｈz)；７.０５(１Ｈ，dd，Ｊ ７.３および２.５Ｈz)；６.８３(１Ｈ，ｓ)；４.３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８Ｈz)；３.６２(３Ｈ，ｓ)；２.７６(２Ｈ，ｍ)；２.０３(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ ４３０.２［ＭＨ＋］。
【０２７４】
実施例８６
４−{１−[３−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−５−
フルオロ−インドール−３−イル}−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン二塩酸塩
実施例２６に類似している方法で、実施例１８の生成物および１−ベンジル−ピペラジンから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.９５(１Ｈ，dd)；７.３５−７.２０(８Ｈ)；７.０５(２Ｈ，ｍ)；６.９５(２Ｈ，ｍ)；６.１５(１Ｈ，ｓ)；４.１０(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.６Ｈz)；３.３０(２Ｈ，ｓ)；３.２０(３Ｈ，ｓ)；２.４０−２.２５(８Ｈ)；１.９５(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.６Ｈz)；１.１５(２Ｈ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８２.１［ＭＨ＋］。
【０２７５】
実施例８７
４−{５−フルオロ−１−[３−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピル]−インドール−３−イル}−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例２６に類似している方法で、実施例１８の生成物および２−アミノ−エタノールから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ７.８５(２Ｈ，ｍ)；７.３５(２Ｈ，ｍ)；７.３０(１Ｈ，ｓ)；７.０５(２Ｈ，ｍ)；６.９５(２Ｈ，ｍ)；６.４０(１Ｈ，ｓ)；４.１０(２Ｈ，ｍ)；３.９５(３Ｈ，ｓ)；３.５５(２Ｈ，ｍ)；３.３０(２Ｈ，ｓ)；２.５５(２Ｈ，ｍ)；２.００(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７.１［ＭＨ＋］。
【０２７６】
実施例８８
４−[１−(３−ベンジルアミノ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例２６に類似している方法で、実施例１８の生成物およびベンジルアミンから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl３）： δ ９.１５(１Ｈ，bs)；７.８５(１Ｈ，dd)；７.２０−７.１０(８Ｈ)；７.００(２Ｈ，ｍ)；６.２５(１Ｈ，ｓ)；４.４０(２Ｈ，ｓ)；４.１０(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.３Ｈz)；３.２５(３Ｈ，ｓ)；２.２５(２Ｈ，ｄ，Ｊ ４.３Ｈz)；１.５５(１Ｈ，bs)；１.０５(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１４.１［ＭＨ＋］。
【０２７７】
実施例８９
４−{１−[３−(３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−５−
フルオロ−インドール−３−イル}−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン二塩酸塩
実施例２６に類似している方法で、実施例１８の生成物および２,６−ジメチル−ピペラジンから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ ７.５５(１Ｈ，ｓ)；７.４５(２Ｈ，ｍ)；７.２０(１Ｈ，ｍ)；７.００(１Ｈ，ｍ)；６.９０(２Ｈ，ｍ)；６.６５(１Ｈ，ｓ)；４.１５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ３.７Ｈz)；３.６５(２Ｈ，ｍ)；３.５５(３Ｈ，ｓ)；３.０５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ３.７Ｈz)；２.２５(３Ｈ，ｍ)；１.６０(６Ｈ，ｓ)；１.０５(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２０.４［ＭＨ＋］。
【０２７８】
実施例９０
４−{１−[３−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−プロピル]−５−
フルオロ−インドール−３−イル}−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン塩酸塩
実施例２６に類似している方法で、実施例１８の生成物および２,６−ジメチル−モルホリンから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７.９０(１Ｈ，ｓ)；７.８５(２Ｈ，ｍ)；７.５５(１Ｈ，ｍ)；７.１５(２Ｈ，ｍ)；７.００(１Ｈ，ｍ)；６.８０(１Ｈ，ｓ)；４.３５(２Ｈ，ｔ)；３.６０(３Ｈ，ｓ)；３.５５(２Ｈ，ｄ)；３.１５−３.００(４Ｈ，ｍ)；２.５５(２Ｈ，ｔ)；１.１５(６Ｈ，２ｓ)；１.００(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２１.１［ＭＨ＋]。
【０２７９】
実施例９１
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−{５−
フルオロ−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ブチル]−
インドール−３−イル}−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン二塩酸塩
実施例２６に類似している方法で、実施例１９の生成物および１−メチルピペラジンから出発して、標記化合物を製造した。
ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ ７.８０(１Ｈ，ｓ)；７.５５(２Ｈ，ｍ)；７.２０(１Ｈ，ｍ)；７.００(２Ｈ，ｍ)；６.９０(１Ｈ，ｍ)；６.６０(１Ｈ，ｓ)；４.１５(２Ｈ，ｔ)；３.５０−３.４０(１０Ｈ，ｍ)；３.１５(３Ｈ，ｓ)；３.００(３Ｈ，ｓ)；２.２５(３Ｈ，ｍ)；０.９５(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２０.１［ＭＨ＋]。
【０２８０】
実施例９２
３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イルメチル}−ベンゾイミド酸メチルエステル 塩酸塩
ａ）３−[(５−フルオロ−インドール−１−イル)メチル]ベンゾニトリル
無水ＤＭＦ９０ml中の５−フルオロインドール３ｇ(２２.２mmol)の溶液に、ＮaＨ８.２８ｇ(２３mmol)および３−ブロモメチル ベンゾニトリル４.５１ｇ(２３mmol)を加えた。その混合物を一晩撹拌して、その後、水とジクロロエタンとの間で分配した。水層をジクロロメタンで２回抽出して、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。油状の残留物をジクロロメタン／ヘキサン(１／１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、副題の生成物５.７５g(７６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣl３）：５.３０(２Ｈ，ｓ)；６.５５(１Ｈ，ｄ)；６.９０(１Ｈ，tt)；７.１５(１Ｈ，ｑ)；７.２０(１Ｈ，ｄ)；７.３０−７.４０(３Ｈ，ｍ)；７.５５(１Ｈ，ｔ)；７.６０(１Ｈ，dd)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５１.２［ＭＨ＋］。
【０２８１】
ｂ）３−{[５−フルオロ−３−(２,２,２−トリクロロアセチル)−
インドール−１−イル]メチル}ベンゾニトリル
無水ジオキサン１２０mlおよびピリジン(３.５ml，４５mmol)中のａ）から得られた生成物(５.５０ｇ，２２.２mmol)の撹拌して冷却した溶液に、隔膜を通して、トリクロロアセチルクロリド(５.４ml，４５mmol)を徐々に注入した。その結果得られた混合物を８０℃ で一晩撹拌し、冷却して、水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン １／１)にかけて、副題の生成物５.６g(８４％)を油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：５.４５(２Ｈ，ｓ)；７.１０(１Ｈ，tt)；７.１５(１Ｈ，ｑ)；７.３０(１Ｈ，ｄ)；７.４５−７.５０(２Ｈ，ｍ)；７.６０(１Ｈ，ｄ)；８.１１(１Ｈ，dd)；８.２５(１Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５.５［ＭＨ＋］。
【０２８２】
ｃ）１−(３−シアノベンジル)−５−フルオロ−インドール−３−
カルボン酸ヒドラジド
ＴＨＦ８０ml中のｂ）から得られた生成物５.５ｇ(１４mmol)の溶液に、ヒドラジン 水和物１.２ml(２８mmol)を加えて、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。出発物質の転換が完了した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＴＢＭＥ／ＭeＯＨから再結晶化させて、副題の生成物２.８ｇ(７９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.１０(１Ｈ，ｓ)；８.０(１Ｈ，dd)；７.９０(１Ｈ，ｍ)；７.７０(４Ｈ，ｍ)；７.２５(１Ｈ，tt)；５.７５(２Ｈ，ｓ)；４.５(１Ｈ，bs)；３.５０(２Ｈ，bs)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０９.１［ＭＨ＋］。
【０２８３】
ｄ）１−(３−シアノベンジル)−５−フルオロ−インドール−３−
カルボニルアジド
ｃ）から得られた生成物(２.８ｇ，９mmol)を氷酢酸(３０ml)に溶解して、その溶液を氷浴で冷却した。次いで、水２０ml中の亜硝酸ナトリウム(１.２５ｇ，１１.８mmol)の溶液を滴加すると、白色の固形物質が直ちに沈殿し始めた。添加が完了した後、その混合物を３０分間撹拌し、冷水１００mlを加えて、沈殿した化合物を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下に室温で一晩乾燥させて、副題の化合物２.７g(６７％)を得た。
ＩＲ：（フィルム）２１３３.１，１６６９.９５，１５２５.２５，１４６６.０４，１１９１.７１。
１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣl３）：７.８５(１Ｈ，dd)；７.８５ (１Ｈ，ｓ)；７.６０(１Ｈ，ｄ)；７.４(２Ｈ，ｍ)；７.２５(１Ｈ，ｄ)；７.１５(１Ｈ，ｑ)；７.０(１Ｈ，tt)；５.５(２Ｈ，ｓ)。
【０２８４】
ｅ）３−({５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−
３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}メチル)ベンゾニトリル
ｄ）から得られた生成物(１.３６ｇ，９mmol)をトルエン２５mlに溶解して、その溶液を９０℃で６時間加熱した。トルエンを蒸発させ、粗製のイソシアネートを無水ＤＭＦ３５mlに溶解し、実施例１１ｅ）のヒドラジド生成物０.８６ｇ(９mmol)を加えて、その結果得られた混合物を一晩撹拌した。トリエチルアミン(４.８４ml，３６mmol)を加え、続いて、トリメチルシリルトリフラート(６.５ml，３６mmol)をシリンジで注入して徐々に添加した。その混合物を窒素下に８０℃で一晩撹拌して、氷冷水５００mlへと注ぎ入れた。形成された沈殿を吸引濾過し、水で洗浄して、減圧下に４０℃で一晩乾燥させた。ＴＢＭＥ／ＭeＯＨから再結晶化させて、副題の化合物０.９７ｇ(５６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.９５(１Ｈ，ｓ)；７.７０−７.６０(５Ｈ，ｍ)；７.５０(２Ｈ，ｄ)；７.４５(１Ｈ，ｍ)；７.００(３Ｈ，ｍ)；６.８５(１Ｈ，ｓ)；５.５５(２Ｈ，ｓ)；３.５５(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１.１［ＭＨ＋］。
【０２８５】
無水メタノール２５ml中のｅ）から得られた生成物０.９６ｇ(０.０２mmol)の溶液を、撹拌および氷−塩浴での有効な冷却の下に、弱流の塩化水素ガスで飽和した。次いで、それを室温で一晩撹拌し、蒸発させ、メタノール(２０ml)に溶解し、酢酸エチルで沈殿させて、標記生成物を淡黄色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.００(１Ｈ，ｓ)；７.６５(２Ｈ，ｍ)；５.６０(１Ｈ，ｑ)；７.５０(４Ｈ，ｍ)；７.００(３Ｈ，ｍ)；６.５５(１Ｈ，ｓ)；５.５５(２Ｈ，ｓ)；３.５０(３Ｈ，ｓ)；３.００(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２３.１［ＭＨ＋］。
【０２８６】
実施例９３
３−({５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}メチル)−Ｎ,Ｎ−
ジメチルベンゼンカルボキシイミダミド 塩酸塩
【化３２】
0004796698.tif 000023
無水エタノール(５ml)中の実施例９２から得られた生成物９０mg(０.１６mmol)の懸濁液に、ジメチルアミン(エタノール中の４０％)３mmol(７ml)を加え、その混合物を撹拌して、封管中、８０℃で一晩加熱した。揮発性物質を蒸発させて、粗製物を酢酸エチルでトリチュレートした。分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８ シリカゲル，０.１％ ＴＦＡを含むＭeＣＮ／水，グラジエント １０−９０％ ＭeＣＮ)によって精製し、ＨＣl(３Ｎ)１０mlから凍結乾燥させて、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２.００(１Ｈ，ｓ)；９.２０(１Ｈ，bs)；８.００(１Ｈ，ｓ)；７.７５(１Ｈ，dd)；７.５５−７.４５(８Ｈ，ｍ)；７.０５(１Ｈ，ｍ)；６.８５(１Ｈ，ｓ)；５.５５(２Ｈ，ｓ)；３.７０(６Ｈ，ｓ)；３.５５(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２６.１［ＭＨ＋］。
【０２８７】
実施例９４
Ｎ−ベンジル−３−({５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−４−イル]−インドール−１−イル}メチル)−
ベンゼンカルボキシイミダミド 塩酸塩
実施例９３の手順により、実施例９２の生成物および１.１当量のベンジルアミンから出発して、この化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.１０(１Ｈ，ｓ)；８.０５(１Ｈ，ｓ)；７.７５(３Ｈ，ｍ)；７.２５−７.３５(７Ｈ，ｍ)；７.１０(４Ｈ，ｍ)；６.８５(１Ｈ，ｓ)；５.６０(２Ｈ，ｓ)；４.８０(２Ｈ，ｓ)；３.５５(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８８.１［ＭＨ＋］。
【０２８８】
実施例９５
３−({５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}メチル)ベンゼンカルボキシイミダミド 塩酸塩
実施例９３の手順により、実施例９２の生成物および過剰の水酸化アンモニウムから出発して、この化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０.１(１Ｈ，bs)；８.０５(１Ｈ，ｓ)；８.００(１Ｈ，ｓ)；７.７０(２Ｈ，ｍ)；７.６０−７.５０(３Ｈ，ｍ)；７.０５(３Ｈ，ｍ)；６.８５(１Ｈ，ｓ)；３.５５(３Ｈ，ｓ)；５.５０(２Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９.０［ＭＨ＋］。
【０２８９】
実施例９６
４−(５−フルオロ−１−{３−[イミノ(４−モルホリニル)メチル]ベンジル}−インドール−３−イル)−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例９３の手順により、実施例９２の生成物および１.１当量のモルホリンから出発して、この化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭeＯＤ＋ＴＦＡ）：８.６０(１Ｈ，ｓ)；８.５５(１Ｈ，ｓ)；８.０５(２Ｈ，ｍ)；７.８５(３Ｈ，ｍ)；７.２５(３Ｈ，ｍ)；７.１５(１Ｈ，ｓ)；５.５５(２Ｈ，ｓ)；４.００(４Ｈ，ｍ)；３.７５−３.６５(４Ｈ，ｍ)；３.５０(３Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６９.２［ＭＨ＋］。
【０２９０】
実施例９７
３−({５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}メチル)−Ｎ−
イソプロピルベンゼンカルボキシイミダミド 塩酸塩
実施例９３の手順により、実施例９２の生成物および１.１当量のイソプロピルアミンから出発して、この化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８.０５(１Ｈ，ｓ)；７.８５(２Ｈ，ｍ)；７.５０(３Ｈ，ｍ)；７.４５(２Ｈ，ｍ)；７.０５(４Ｈ，ｍ)；６.８５(１Ｈ，ｓ)；５.５０(２Ｈ，ｓ)；４.０５(１Ｈ，ｍ)；３.５０(３Ｈ，ｓ)；３.３５(１Ｈ，bs)；１.２５(６Ｈ，ｄ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４０.１［ＭＨ＋］。
【０２９１】
実施例９８
Ｎ−(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
４−イル]−インドール−１−イル}プロピル)グアニジン トリフルオロ酢酸塩
無水エタノール中の実施例２から得られた生成物(０.１２ｇ，０.２４８mmol)の溶液に、１−ホルムアミジノ−３,５−ジメチルピラゾール(０.０６ｇ，０.３０mmol)および硫酸水素ナトリウム(０.０５ｇ，１.７mmol)を加えて、その結果得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をメタノールに溶解して、その溶液を、pＨが約２となるまで、ＴＦＡで酸性にした。その酸性溶液を分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８ シリカゲル，０.１％ ＴＦＡを含むＭeＣＮ／水，グラジエント １０−９０％ ＭeＣＮ)にかけた。水から凍結乾燥させて、標記化合物３７mgを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８.１０(１Ｈ，ｍ)；７.５５(１Ｈ，dd)；７.４５(２Ｈ，ｍ)；７.２２(１Ｈ，ｍ)；６.９０(２Ｈ，ｍ)；６.６０(１Ｈ，ｓ)；４.３０(２Ｈ，ｔ)；３.１５(３Ｈ，ｓ)；２.１０(２Ｈ，ｔ)；１.１０(２Ｈ，ｔ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５.１［ＭＨ＋］。
【０２９２】
実施例９９
４−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−
３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
４−イル]−インドール−１−イル}ブタンニトリル
無水ＤＭＦ(２５ml)中の実施例１８から得られた生成物(０.８６ｇ，１.７７mmol)の溶液に、シアン化カリウム(０.１８ｇ，２.７７mmol)を加え、その混合物を撹拌して、窒素下に５０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機相を水で洗浄して、乾燥させた。蒸発させた後、粗製の生成物をシリカゲルでのクロマトグラフにかけて(ＥtＯＡc)、標記生成物０.４６ｇ(６１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８.１０(１Ｈ，ｓ)；７.５５(１Ｈ，ｍ)；７.４５(１Ｈ，ｍ)；７.１１(２Ｈ，ｍ)；７.００(２Ｈ，ｍ)；６.６０(１Ｈ，ｓ)；４.１１(３Ｈ，ｓ)；３.５５(２Ｈ，ｔ)；２.５５(２Ｈ，ｔ)；２.００(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２.１［ＭＨ＋］。
【０２９３】
実施例１００
４−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルブタンイミダミド 塩酸塩
【化３３】
0004796698.tif 000024
無水メタノール中の実施例９９から得られた生成物の冷却して撹拌した懸濁液をＨＣlガスで飽和した。次いで、その混合物を一晩撹拌し、溶媒を蒸発させて、残留物を減圧下に３時間乾燥させた。これをメタノール１０mlに溶解して、ジメチルアミン(メタノール中の４０％)１０mlを加えた。封管中、その混合物を撹拌しながら８０℃で一晩加熱した。冷却して、蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８ シリカゲル，０.１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル／水，グラジエント １０−９０％ アセトニトリル)により精製した。水から凍結乾燥させて、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８.００(１Ｈ，ｓ)；７.６０(１Ｈ，ｍ)；７.５０(２Ｈ，ｍ)；７.３５(１Ｈ，ｍ)；７.１(２Ｈ，ｍ)；６.５６(１Ｈ，ｓ)；３.５５(３Ｈ，ｓ)；３.１０(３Ｈ，ｓ)；３.１５(３Ｈ，ｓ)；２.９５(２Ｈ，ｔ)；２.５５(２Ｈ，ｔ)；２.１(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７９.１［ＭＨ＋］。
【０２９４】
実施例１０１
５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−{１−[１−
(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−インドール−
３−イル}−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９１(１Ｈ，ｓ)；７.９２(１Ｈ，ｓ)；７.７７−７.７１(２Ｈ，ｍ)；７.４５(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および４.５Ｈz)；７.２５−７.２１(２Ｈ，ｍ)；７.１１−７.０３(２Ｈ，ｍ)；６.５８(１Ｈ，ｓ)；４.５４(１Ｈ，ｍ)；３.５４(３Ｈ，ｓ)；３.３２−３.２４(２Ｈ，ｍ)；３.１０−３.０５(２Ｈ，ｍ)；２.７７−２.６４(２Ｈ，ｍ)；２.０８−１.９７(４Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１３［ＭＨ＋］。
【０２９５】
実施例１０２
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
実施例４５に記載した方法により、実施例４５ｄ）の生成物および５−ブロモ−ニコチン酸ヒドラジドから出発して、標記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.４５(１Ｈ，ｓ)；８.６８(１Ｈ，ｄ)；８.４８(１Ｈ，ｄ)；８.００(１Ｈ，ｍ)；７.８９(３Ｈ，bs)；７.８０(１Ｈ，ｓ)；７.７０(１Ｈ，ｍ)；７.１６−７.０９(２Ｈ，ｍ)；４.３５(２Ｈ，ｍ)；２.７５(２Ｈ，ｍ)；２.０４(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１［ＭＨ＋]。
【０２９６】
実施例１０３
４,５−ビス−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−
イル]−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 二塩酸塩
標記化合物を実施例６に記載した方法により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９７(１Ｈ，ｓ)；８.０７(３Ｈ，bs)；７.９２(３Ｈ，bs)；７.８６(１Ｈ，ｓ)；７.７６−７.７２(２Ｈ，ｍ)；７.６１(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および４.５Ｈz)；７.１５−７.０９(２Ｈ，ｍ)；７.００(１Ｈ，dd，Ｊ ９.３および２.４Ｈz)；６.８０(１Ｈ，ｓ)；４.４１(２Ｈ，ｍ)；４.１１(２Ｈ，ｍ)；２.８１(２Ｈ，ｍ)；２.５７(２Ｈ，ｍ)；２.１２(２Ｈ，ｍ)；１.８０(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６６［ＭＨ＋］。
【０２９７】
実施例１０４
４−{１−[２−(２−アミノエトキシ)−エチル]−５−フルオロ−インドール−３−イル}−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
本質的には、実施例４４に記載したように、標記化合物を製造した。実施例６６に関して記載したように、最終的な閉環および脱保護を行った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９７(１Ｈ，ｓ)；７.８６(１Ｈ，ｓ)；７.９０−７.６６(５Ｈ)；７.４７(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９および４.５Ｈz)；７.１３−７.０６(２Ｈ，ｍ)；７.００(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４および２.５Ｈz)；６.７０(１Ｈ，ｓ)；４.４８(２Ｈ，ｍ)；３.８０(２Ｈ，ｍ)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；３.５５(２Ｈ，ｍ)；２.８９(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５３［ＭＨ＋］。
【０２９８】
実施例１０５
３−(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}−プロピルアミノ)−
プロピオン酸メチルエステル 塩酸塩
標記化合物を実施例２４に記載した方法により製造した。
アミン（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）に関する１Ｈ ＮＭＲ： δ １１.９１(１Ｈ，ｓ)；７.７５(１Ｈ，ｓ)；７.７２(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１および２.５Ｈz)；７.６８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および４.３Ｈz)；７.４７(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.４Ｈz)；７.１２−７.０６(２Ｈ，ｍ)；７.０２(１Ｈ，dd，Ｊ ９.４および２.５Ｈz)；６.６７(１Ｈ，ｓ)；４.３０(２Ｈ，ｍ)；３.５７(６Ｈ，２ｓ)；２.６８(２Ｈ，ｍ)；２.５０−２.３８(４Ｈ，ｍ)；１.９０(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０９［ＭＨ＋］。
【０２９９】
実施例１０６
３−(３−{５−フルオロ−３−[３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−４−
イル]−インドール−１−イル}−プロピルアミノ)−
プロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩
水性水酸化ナトリウム(２５％，１３ml)およびエタノール(１.５ml)中、実施例１０５で得られた標記化合物(１９３mg，０.３８mmol)を９０℃で１５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を加えて、その混合物を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、標記生成物１７１mg(７４％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.８０(１Ｈ，bs)；１１.９４(１Ｈ，ｓ)；８.５５(２Ｈ，bs) ７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.７５(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１および２.５Ｈz)；７.７３(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および４.３Ｈz)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.４Ｈz)；７.１６−７.０７(２Ｈ，ｍ)；７.０４(１Ｈ，dd，Ｊ ９.３および２.５Ｈz)；６.７３(１Ｈ，ｓ)；４.３６(２Ｈ，ｍ)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；３.１２(２Ｈ，ｍ)；２.９７(２Ｈ，ｍ)；２.６４(２Ｈ，ｍ)；２.１４(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋： ｍ／ｚ：４９５［ＭＨ＋］。
【０３００】
実施例１０７
１−(３−アミノプロピル)−３−[ ３−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−[１,２,４]−
トリアゾール−４−イル]−１−インドール−５−カルボニトリル 塩酸塩
標記化合物を実施例６６に記載した方法により製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９９(１Ｈ，ｓ)；８.０５(３Ｈ，bs) ８.０１(１Ｈ，ｓ)；７.９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ８.７Ｈz)；７.９１(１Ｈ，bs)；７.７５(１Ｈ，dd，Ｊ １０.１および２.５Ｈz)；７.６５(１Ｈ，dd，Ｊ ８.７および１.４Ｈz)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.６Ｈz)；７.１０(１Ｈ，ddd，Ｊ １１.６，９.０および２.５Ｈz)；６.７４(１Ｈ，ｓ)；４.４６(２Ｈ，ｍ)；３.６０(３Ｈ，ｓ)；２.７９(２Ｈ，ｍ)；２.１２(２Ｈ，ｍ)。
ＭＳ−ＬＳＩＭＳ＋：ｍ／ｚ：４３０［ＭＨ＋］。
【０３０１】
実施例１０８
２−(３−アミノプロピル)−４−[１−(３−アミノ−プロピル)−５−
フルオロ−インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−
インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン二塩酸塩
ａ）４−[１−(３−アジド−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−
イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
ＤＭＦ(５ml)中、標記化合物１８(５８０mg，１.１９mmol)およびアジ化ナトリウム(１１７mg，１.７９mmol)を７０℃で０.５時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、減圧下に濃縮した。固形残留物を酢酸エチルから結晶化させて、副題の化合物４６０mg(９５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９２(１Ｈ，bs)；７.７９(１Ｈ，ｓ)；７.７３−７.６７(２Ｈ，ｍ)；７.４７(１Ｈ，ｍ)；７.１５−７.０１(３Ｈ)；６.７６(１Ｈ，ｓ)；４.３３(２Ｈ，ｍ)；３.５８(３Ｈ，ｓ)；２.４９(２Ｈ，ｍ)；２.０５(２Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４９［ＭＨ＋］。
【０３０２】
ｂ）{３−[４−[１−(３−アジド−プロピル)−５−フルオロ−インドール−
３−イル]−３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−
５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル]−
プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ＤＭＦ(２ml)中、副題の化合物ａ）(１００mg，０.２２mmol)、(３−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(８０mg，０.３４mmol)および炭酸カリウム(６１mg，０.４４mmol)を７０℃で２時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル−トルエン，３：１)にかけて、副題の化合物１１６mg(８７％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.７７(１Ｈ，dd，Ｊ ９.９および２.５Ｈz)；７.７０(１Ｈ，dd，Ｊ ８.９および４.３Ｈz)；７.４８(１Ｈ，dd，Ｊ ９.０および４.４Ｈz)；７.１５−７.０７(３Ｈ)；６.９０(１Ｈ，bs)；６.７６(１Ｈ，ｓ)；４.３４(２Ｈ，ｍ)；３.８５(２Ｈ，ｍ)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；３.３１(２Ｈ，ｍ)；３.０９(２Ｈ，ｍ)；２.０６(２Ｈ，ｍ)；１.９４(２Ｈ，ｍ)；１.３８(９Ｈ，ｓ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０６.５［ＭＨ＋］。
【０３０３】
ｃ）{３−[４−[１−(３−アミノ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−
３−イル]−３−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−イル)−
５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−１−イル]−
プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ＴＨＦ(４ml)中、副題の化合物ｂ）(１０７mg，０.１８mmol)、トリフェニルホスフィン(２３２mg，０.８８mmole)および水(３２μl，１.７７mmol)を室温で一晩撹拌した。水性水酸化アンモニウム(２５％，〜０.１ml)を加え、その混合物を０.５時間撹拌して、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム，水中の２５％，１００：１０：１)にかけて、副題の化合物６６mg(６５％)を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８０［ＭＨ＋］。
【０３０４】
副題の化合物ｃ）をアセトニトリル／水(１：１，５ml)に溶解した。塩酸(約５０μl)を加えて、その溶液を７０℃で０.５時間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、水に溶解して、凍結乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８.３０(３Ｈ，bs)；８.１５(３Ｈ，bs)；７.９４(１Ｈ，ｓ)；７.８４(１Ｈ，dd，Ｊ １０.０および２.６Ｈz)；７.７９(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および４.３Ｈz)；７.５０(１Ｈ，dd，Ｊ ９.１および４.５Ｈz)；７.１６−７.０９(２Ｈ，ｍ)；７.０７(１Ｈ，dd，Ｊ ９.３および２.５Ｈz)；６.６８(１Ｈ，ｓ)；４.４２(２Ｈ，ｍ)；３.９６(２Ｈ，ｍ)；３.６０(３Ｈ，ｓ)；２.９７(２Ｈ，ｍ)；２.７８(２Ｈ，ｍ)；２.１５(４Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８０［ＭＨ＋］。
【０３０５】
実施例１０９
４−[１(Ｓ)−(３(Ｓ)−ジエチルアミノ−シクロペンチル)−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−５−(５−フルオロ−１−メチル−インドール−３−
イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
トリフルオロ酢酸塩
実施例３から得られた生成物(２９.０mg，６０.０μmol)をメタノール１mlに溶解して、３０mlのシリカカラムに適用した。遊離塩基をアンモニア−飽和塩化メチレン−メタノール(６：１)で溶出し、蒸発させて、２４.６mg(５７μmol)を得た。これを、オルトギ酸トリメチル−ジメチルホルムアミド(２ml，３：１)、アセトアルデヒド(３２μl，５７０μmol)およびシアノホウ水素化ナトリウム( １８mg，２８５μmol)に溶解して、その結果得られた混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をシリカカラムに通して、遊離塩基をアンモニア−飽和塩化メチレン−メタノール(６：１)で溶出した。溶出液を蒸発させた結果得られた粗製の生成物をＨＰＬＣ(Ｃ−１８，メタノール−水 ３５：６５中の０.１％ トリフルオロ酢酸)による精製にかけて、標記生成物１５.７mg(４２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ ７.８０(１Ｈ，ｓ)；７.７６(１Ｈ，dd Ｊ ２.４および９.９Ｈz)；７.６７(１Ｈ，dd，Ｊ ４.１および９.０Ｈz)；７.３９(１Ｈ，dd，Ｊ ４.１および８.７Ｈz)；７.１３(１Ｈ，dt，Ｊ ２.３および９.０Ｈz)；７.０９−７.００(２Ｈ，ｍ)；６.７３(１Ｈ，ｓ)；５.２９(１Ｈ，sym.ｍ，Ｊ ７.５Ｈz)；４.１１−４.０２(１Ｈ，ｍ)；３.６１(３Ｈ，ｓ)；３.５３−３.３９(１Ｈ，ｍ)；３.２５−３.１２(１Ｈ，ｍ)；２.９６−２.９０(２Ｈ，ｍ)；２.６５−２.４３(３Ｈ，ｍ)；２.２６−２.１７(１Ｈ，ｍ)；２.０７−１.９８(１Ｈ，ｍ)；１.４９−１.２９(６Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０５.３［ＭＨ＋]。
【０３０６】
実施例１１０
４−[１−(３−ブロモプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１−Ｈ−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン
無水ＴＨＦ(１５ml)中の、実施例１に関する手順により合成した４−[１−(３−ヒドロキシ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(１−Ｈ−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン(０.２３０ｇ，０.５９mmol)、トリフェニルホスフィン(０.１６８ｇ，０.６４mmol)およびテトラブロモエタン(０.２１８ｇ，０.６６mmol)の混合物に、トリフェニルホスフィン(０.１６８ｇ，０.６４mmol)を加えた。その結果得られた混合物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、出発物質が幾らかまだ残っていることをＬＣＭＳが示した。テトラブロモエタン(０.１９８ｇ，０,６０mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.１５８ｇ，０.６０mmol)をさらに加えて、その溶液を周囲温度で２０時間以上続けた。蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール，１００／５までのグラジエント)にかけて、標記化合物０.１６５ｇ(５７％)を白色の固形物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８７(１Ｈ，ｓ)；１１.２０(１Ｈ，ｓ)；８.０７(１Ｈ，ｄ)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.７０(１Ｈ，dd)；７.３７(１Ｈ，ｄ)；７.１８−７.０８(３Ｈ，ｍ)；７.０２(１Ｈ，dd)；４.３９(２Ｈ，ｔ)；３.４５(２Ｈ，ｔ)；２.３４(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５６.１［ＭＨ＋］。
【０３０７】
実施例１１１
４−[１−(３−シアノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１−Ｈ−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
ＴＨＦ(３.０ml)中の実施例１１０の生成物(０.０５２ｇ，０.１１４mmol)に、少量の水に溶解したシアン化カリウム(０.０４０ｇ，０.６１４mmol)を加えて、その溶液を５０℃で１６時間撹拌した。蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン ／ メタノール，１００／５までのグラジエント)にかけて、標記化合物０.０１４ｇ(３１％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８７(１Ｈ，ｓ)；１１.１８(１Ｈ，ｓ)；８.０７(１Ｈ，ｄ)；７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.７０(１Ｈ，dd)；７.３７(１Ｈ，ｄ)；７.１８−７.０８(３Ｈ，ｍ)；７.０１(１Ｈ，dd)；６.６７(１Ｈ，dd)；４.３３(２Ｈ，ｔ)；２.４８(２Ｈ，ｔ)；２.１２(２Ｈ，ｐ)。
ＬＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１.２［ＭＨ＋]。
【０３０８】
実施例１１２
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１−Ｈ−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
ＴＨＦ(３.５ml)および水(０.３５ml)中の実施例１１０の生成物(０.０５３ｇ，０.１１６mmol)に、アジ化ナトリウム(０.０１４ｇ，０.２１５mmol)を加えて、溶液を得、これを還流温度で６時間加熱した。蒸発させ、続いて、幾らかのＴＨＦと共に共沸蒸留して、無水残留物を得た。これを、トリフェニルホスフィン(０.１１４g，０.４３５mmol)と一緒に、無水ピリジン(５.０ml)に溶解した。周囲温度で１０分間撹拌した後、２５％ ＮＨ３(水性)(１.０ml)を加えて、その結果得られた混合物をもう１６時間撹拌した。蒸発させ、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール／２５％ ＮＨ３(水性)，３０／７０／２までのグラジエント)にかけて、標記化合物を遊離塩基として得た。これを、トリフルオロ酢酸(０.１００ml，１.３０mmol)と一緒に、メタノールに溶解した。蒸発させ、続いて、水を加えて、凍結乾燥させ、標記化合物２９mg(５０％)を白色の固形物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８８(１Ｈ，ｓ)；１１.１８(１Ｈ，ｓ)； ８.１０(１Ｈ，ｄ)；７.８３(１Ｈ，ｓ)；７.７７(３Ｈ，bs)；７.７３(１Ｈ，dd)；７.３８(１Ｈ，ｄ)；７.２５−６.９９(３Ｈ，ｍ)；７.０３(１Ｈ，dd)；６.５４(１Ｈ，dd)；４.３７(２Ｈ，ｔ)；２.８０(２Ｈ，ｍ)；２.０８(２Ｈ，ｐ)。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９１.１［ＭＨ＋］。
【０３０９】
実施例１１３
４−[１−(３−(−(４−メチル−１−ピペラジニル))−５−フルオロ−
インドール−３−イル]−５−(１−Ｈ−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 二塩酸塩
ＴＨＦ(５.０ml)中、１−メチル−ピペラジン(０.０６８ｇ，０.６７７mmol)および実施例１１０の生成物(０.０６１５，０.１３５mmol)を還流温度で５時間加熱した。蒸発させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール／２５％ ＮＨ３(水性)，１００／１０／１)にかけて、標記化合物０.０３７ｇ(５０％)を白色の固形物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８８(１Ｈ，ｓ)；１１.２７(１Ｈ，ｓ)； ８.１１(１Ｈ，ｄ)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.７６(１Ｈ，dd)；７.４０(１Ｈ，ｄ)；７.１７(１Ｈ，ｔ)；７.１５−７.１０(２Ｈ，ｍ)；７.０３(１Ｈ，dd)；６.６２(１Ｈ，dd)；４.３９(２Ｈ，ｍ)；３.６３−３.０８(９Ｈ，ブロードｍ)；２.８１(４Ｈ，bs)；２.２２(２Ｈ，ブロードｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７４.３［ＭＨ＋］。
【０３１０】
実施例１１４
４−[５−フルオロ−１−(３−ヒドロキシプロピル)−インドール−３−
イル]−５−(１−イソ−プロピル−インドール−３−イル)−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン
実施例１の生成物の合成に関する方法と同じ方法を使用して、標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８７(１Ｈ，ｓ)；８.１０(１Ｈ，ｄ)；７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.６８(１Ｈ，dd)；７.４９(１Ｈ，ｄ)；７.２１(１Ｈ，ｔ)；７.１５(１Ｈ，ｔ)；７.０９(１Ｈ，dt)；６.９４(１Ｈ，dd)；６.５６(１Ｈ，ｓ)；４.６７(１Ｈ，ｔ)；４.５７(１Ｈ，ｐ)；４.３４(２Ｈ，ｔ)；３.４１(２Ｈ，ｑ)；１.９４(２Ｈ，ｐ)；１.０１(６Ｈ，ｄ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３４.１［ＭＨ＋]。
【０３１１】
実施例１１５
４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−(８−アミノメチル−
６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]インドール−１０−イル)−
２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
ａ）８−アジドメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−α]−
インドール−１０−カルボン酸ヒドラジド
注意：この合成の副産物であるヒドラジンアジド塩は、爆発性であって、単離または濃縮すべきではない！。
ＴＨＦ(１０ml)中の実施例１３ａ）の生成物(０.６５５ｇ，２.２１８mmol)に、ヒドラジン 水和物(０.４４５ml，９.２０mmol)を加えた。その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した後、酢酸エチル(３０ml)と水(５０ml)との間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。プールした有機相を蒸発させて、副題の化合物０.６４０ｇ(９９％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８.６５(１Ｈ，ｓ)；７.８０(１Ｈ，ｄ)；７.４０(１Ｈ，ｄ)；７.１４(１Ｈ，ｔ)；７.１１(１Ｈ，ｔ)；４.４５(２Ｈ，bs)；４.３４(１Ｈ，ｍ)；３.９０(１Ｈ，dt)；３.５２(２Ｈ，ｄ)；３.４３(１Ｈ，dd)；２.７８(１Ｈ，dd)；２.２０−２.０５(２Ｈ，ｍ)；１.８０−１.７０(１Ｈ，ｍ)；１.６５(１Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８５.１［ＭＨ＋]。
【０３１２】
ｂ）４−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−５−(８−
アジドメチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−ピリド[１,２−ａ]−
インドール−１０−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−
３−オン
無水トルエン(１０ml)中、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルアジド(０.２２２ｇ，１.１０９mmol)を１３０℃で２時間撹拌した。蒸発させて、油状物質(０.１８９ｇ)を得た。この油状物質に、無水ＤＭＦ(１０ml)に溶解したａ）の生成物(０.３１５，１.１０mmol)を加えて、その溶液を室温で１５分間撹拌した。トリエチルアミン(０.７７５ml，５.５６mmol)、続いて、トリメチルシリルトリフラート(１.０００ml，５.５３mmol)を加えて、その結果得られた混合物を撹拌しながら１３０℃で５時間加熱した。その溶液を水(１５０ml)へと注ぎ入れた。濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール，１００／１から１００／５までのグラジエント)にかけて、副題の化合物０.１２１ｇ(２５％)を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９６(１Ｈ，ｓ)；７.４６(１Ｈ，ｓ)；７.３９(１Ｈ，ｄ)；７.２９(１Ｈ，ｄ)；７.２７(１Ｈ，dd)；７.１６(１Ｈ，ｄ)；７.１２(１Ｈ，ｔ)；７.０１(１Ｈ，ｔ)；６.９４(１Ｈ，ｔ)；６.８７(１Ｈ，ｔ)；４.２２(１Ｈ，ｍ)；３.８０(１Ｈ，dt)；３.７０(３Ｈ，ｓ)；３.３５(１Ｈ，ｄ)；３.０９(１Ｈ，ｍ)；３.０２ (１Ｈ，dd)；２.３４(１Ｈ，dd)；２.０７(１Ｈ，ｄ)；１.９１(１Ｈ，ｍ)；１.６５(１Ｈ，ｍ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９.３［ＭＨ＋]。
【０３１３】
ピリジン(１０ml)中、ｂ）の生成物(０.１１０ｇ，０.２５１mmol)およびトリフェニルホスフィン( ０.３２８ｇ，１.２５４mmol)を室温で１時間撹拌した。アンモニア(水性，２５％)(３ml)を加えて、その混合物をさらに１６時間撹拌した。蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール／２５％ ＮＨ３(水性)，９０／１０／２)にかけて、標記化合物０.０６３ｇを遊離塩基の形で得た。これを、１０Ｍ ＨＣl(１ml)と一緒に、水(５０ml)に溶解した。凍結乾燥させて、標記生成物０.０６９ｇ(６７％)を白色の固形物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９９(１Ｈ，ｓ)；８.１６(３Ｈ，bs)；７.５７(１Ｈ，ｓ)；７.３７(１Ｈ，ｄ)；７.２８(１Ｈ，ｄ)；７.２４(１Ｈ，ｄ)；７.１９(１Ｈ，ｄ)；７.１０(１Ｈ，ｔ)；７.００(１Ｈ，ｔ)；６.９６(１Ｈ，ｔ)；６.８６(１Ｈ，ｔ)；４.２９−４.２２(１Ｈ，ｍ)；３.７９(１Ｈ，dt)；３.７１(３Ｈ，ｓ)；３.２０(２Ｈ，dd)；２.８３(２Ｈ，ｐ)；２.２１(１Ｈ，ｄ)；２.１１(１Ｈ，ｍ)；１.７０(１Ｈ，ｍ)。
ＬＳＩＭＳ＋ ｍ／ｚ：４１３.３［ＭＨ]＋。
【０３１４】
実施例６６を真似て、実施例４５ｃ）の生成物および適当なヒドラジドから出発して、実施例１１６−実施例１３３の生成物を製造した。
【０３１５】
実施例１１６
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(２−キノリニル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン二塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.４７(１Ｈ，ｓ)；８.４１(１Ｈ，ｄ)；８.１２(３Ｈ，bs)；７.９６(１Ｈ，dd)；７.９３(１Ｈ，ｔ)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.６８(１Ｈ，dd)；７.６５(１Ｈ，ｔ)；７.５６(１Ｈ，ｔ)；７.２３(１Ｈ，ｄ)；７.０４(１Ｈ，dt)；６.９９(１Ｈ，dd)；４.３８(２Ｈ，ｔ)；２.７８(２Ｈ，ｈ)；２.０９(２Ｈ，ｐ)。
ＬＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３.１［ＭＨ＋]。
【０３１６】
実施例１１７
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(２−ナフチル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.２４(１Ｈ，ｓ)；８.０４(３Ｈ，bs)；７.９８(１Ｈ，ｓ)；７.８７−７.８３(３Ｈ，ｍ)；７.７３−７.６８(２Ｈ，ｍ)；７.５５−７.４８(３Ｈ，ｍ)；７.１０−７.０２(２Ｈ，ｍ)；４.３６(２Ｈ，ｔ)；２.７４(２Ｈ，ｈ)；２.０６(２Ｈ，ｐ)。
ＬＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２.１［ＭＨ＋]。
【０３１７】
実施例１１８
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−フェニル−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.１５(１Ｈ，bs)；８.０２(３Ｈ，bs)；７.７６(１Ｈ，ｓ)；７.６８(１Ｈ，dd)；７.４０−７.２８(４Ｈ，ｍ)；７.０９(１Ｈ，dt)；７.０１(１Ｈ，dd)；４.３４(２Ｈ，ｔ)；２.７０(２Ｈ，ｍ)；２.０４(２Ｈ，ｐ)。
ＬＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５２.０［ＭＨ＋]。
【０３１８】
実施例１１９
４−[１−(３−アミノ−プロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(４−ビフェニル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.１８(１Ｈ，bs)；８.１１(３Ｈ，bs)；７.８３(１Ｈ，ｓ)；７.７１(１Ｈ，dd)；７.６５−７.６２(４Ｈ，ｍ)；７.５０(１Ｈ，ｓ)；７.４９(１Ｈ，ｄ)；７.４３(１Ｈ，t)；７.３５(１Ｈ，ｔ)；７.１３−７.０５(２Ｈ，ｍ)；４.３７(２Ｈ，ｔ)；２.７４(２Ｈ，ｍ)；２.０６(２Ｈ，９)。
ＬＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８.１［ＭＨ＋]。
【０３１９】
実施例１２０
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−５−(４−フェノキシ−フェニル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−
３−オン 塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.１１(１Ｈ，ｓ)；７.９４(３Ｈ，bs)；７.７９(１Ｈ，ｓ)；７.６８(１Ｈ，dd)；７.４１−７.３６(４Ｈ，ｍ)；７.１６(１Ｈ，ｔ)；７.１０(１Ｈ，ｔ)；６.９９(３Ｈ，ｄ)；６.８９(２Ｈ，ｄ)；４.３５(２Ｈ，ｔ)；２.７３(２Ｈ，ｍ)；２.０４(２Ｈ，ｐ)。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４４.１［ＭＨ＋]。
【０３２０】
実施例１２１
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１−エトキシ−フェニル−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２.１５(１Ｈ，ｓ)；７.８０(２Ｈ，bs)；７.７２(１Ｈ，ｓ)；７.６６(１Ｈ，dd)；７.１８(１Ｈ，ｔ)；７.１１(１Ｈ，dt)；７.０６(１Ｈ，dd)；６.９５−６.８７(３Ｈ，ｍ)；４.３１(２Ｈ，ｔ)；３.７３(２Ｈ，ｑ)；２.７６(２Ｈ，ｔ)；２.０２(２Ｈ，ｐ)；１.１３(３Ｈ，ｔ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９６.１［ＭＨ＋]。
【０３２１】
実施例１２２
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(４−フェニル−１−メチル−ピロール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８２(１Ｈ，ｓ)；７.７７(３Ｈ，bs)；７.４６(１Ｈ，dd)；７.２１−７.１７(２Ｈ，ｍ)；７.０８(１Ｈ，tt)；７.０２−６.９４(４Ｈ，ｍ)；６.８８(１Ｈ，ｓ)；６.８３(１Ｈ，ｄ)；６.７３(１Ｈ，dd)；４.１０(２Ｈ，ｔ)；３.５６(３Ｈ，ｓ)；２.７０(２Ｈ，ｍ)；１.９０(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１.２［ＭＨ＋]。
【０３２２】
実施例１２３
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(５−エチル−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８７(１Ｈ，ｓ)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.７７(１Ｈ，ｓ)；７.７５(２Ｈ，bs)；７.７２(１Ｈ，dd)；７.３３(１Ｈ，ｄ)；７.１３(１Ｈ，dt)；７.０８(１Ｈ，dd)；７.０３(１Ｈ，dd)；６.６２(１Ｈ，ｓ)；４.４５(２Ｈ，ｔ)；３.５４(３Ｈ，ｓ)；２.７７(２Ｈ，ｍ)；２.６６(２Ｈ，ｑ)；２.０６(２Ｈ，ｐ)；１.１７(３Ｈ，ｔ)。
【０３２３】
実施例１２４
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(５−クロロ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９６(１Ｈ，ｓ)；８.０８(１Ｈ，ｄ)；７.８２(１Ｈ，ｓ)；７.８０(２Ｈ，bs)；７.７３(１Ｈ，dd)；７.５０(１Ｈ，ｄ)；７.２６(１Ｈ，dd)；７.１４(１Ｈ，dt)；７.０５(１Ｈ，dd)；６.６９(１Ｈ，ｓ)；４.３７(２Ｈ，ｔ)；３.５８(３Ｈ，ｓ)；２.８０(２Ｈ，bs)；２.０９(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９.１［ＭＨ＋]。
【０３２４】
実施例１２５
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(５−メトキシ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８８(１Ｈ，ｓ)；７.７７(１Ｈ，ｓ)；７.７４(２Ｈ，bs)；７.７２(１Ｈ，dd)；７.４８(１Ｈ，ｄ)；７.３４(１Ｈ，ｄ)；７.１４(１Ｈ，dt)；７.０６(１Ｈ，dd)；６.８６(１Ｈ，dd)；６.６３(１Ｈ，ｓ)；４.３５(２Ｈ，ｔ)；３.６８(３Ｈ，ｓ)；３.５４(３Ｈ，ｓ)；２.７７(２Ｈ，ｍ)；２.０６(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５.３［ＭＨ＋]。
【０３２５】
実施例１２６
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１,２−ジメチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９７(１Ｈ，ｓ)；７.６６(２Ｈ，bs)；７.５５(１Ｈ，ｓ)；７.４７(１Ｈ，dd)；７.３２(１Ｈ，ｄ)；７.２２(１Ｈ，ｄ)；７.０２−６.９３(２Ｈ，ｍ)；６.９０(１Ｈ，dd)；６.８４(１Ｈ，dt)；４.１５(２Ｈ，ｔ)；３.５９(３Ｈ，ｓ)；２.５７(２Ｈ，ｍ)；２.２８(３Ｈ，ｓ)；１.８５(２Ｈ，ｐ)。
【０３２６】
実施例１２７
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(６−メトキシ−１−メチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.８７(１Ｈ，ｓ)；７.９５(１Ｈ，ｄ)；７.８１(１Ｈ，ｓ)；７.７７(２Ｈ，bs)；７.７３(１Ｈ，dd)；７.１３(１Ｈ，dt)；７.０２(１Ｈ，dd)；６.９６(１Ｈ，dd)；６.７９(１Ｈ，dd)；６.４７(１Ｈ，ｓ)；４.３７(２Ｈ，ｔ)；３.７９(３Ｈ，ｓ)；３.５１(３Ｈ，ｓ)；２.８０(２Ｈ，ｍ)；２.０９(２Ｈ，ｐ)。
【０３２７】
実施例１２８
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１,５−ジメチル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤ３ＯＤ）： δ ７.８５(１Ｈ，bs)；７.６５(１Ｈ，dd)；７.６２(１Ｈ，ｓ)；７.２７(１Ｈ，ｄ)；７.１５−７.１０(２Ｈ，ｍ)；７.０４(１Ｈ，dd)；６.６７(１Ｈ，ｓ)；４.４４(２Ｈ，ｔ)；３.７８−３.７５(２Ｈ，ｍ)；３.５７(３Ｈ，ｓ)；２.９５(２Ｈ，ｔ)；２.４３(３Ｈ，ｓ)；２.２７−２.２０(２Ｈ，ｍ)。
【０３２８】
実施例１２９
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１−プロピル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９１(１Ｈ，ｓ)；８.０７(１Ｈ，ｄ)；７.９８−７.７１(４Ｈ，ｍ)；７.４７(１Ｈ，ｄ)；７.２１(１Ｈ，ｔ)；７.１６−７.０８(２Ｈ，ｍ)；６.９３(１Ｈ，ｄ)；６.５８(１Ｈ，ｓ)；４.３７(２Ｈ，ｍ)；３.８９(２Ｈ，ｔ)；２.８１(２Ｈ，hex)；２.０９(２Ｈ，ｍ)；１.４１(２Ｈ，hex)；０.４２(３Ｈ，ｔ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３３.１［ＭＨ＋］。
【０３２９】
実施例１３０
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−[１−(２−フルオロ−エチル)−インドール−３−イル]−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９４(１Ｈ，ｓ)；８.１０(１Ｈ，ｄ)；８.０３(２Ｈ，ｓ)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.７４(１Ｈ，dd)；７.５１(１Ｈ，ｄ)；７.２３(１Ｈ，ｔ)；７.１６(１Ｈ，ｔ)；７.１１(１Ｈ，dt)；６.９８(１Ｈ，dd)；６.６８(１Ｈ，ｓ)；４.５０(１Ｈ，ｔ)；４.４０−４.３７(３Ｈ，ｍ)；４.３３(１Ｈ，ｔ)；４.２６(１Ｈ，ｔ)；２.７８(２Ｈ，ｍ)；２.１０(２Ｈ，ｐ)。
ＬＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７.２［ＭＨ＋］。
【０３３０】
実施例１３１
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１−エチルインドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９１(１Ｈ，ｓ)；８.０７(１Ｈ，ｄ)；７.８６(２Ｈ，bs)；７.８４(１Ｈ，ｓ)；７.７３(１Ｈ，dd)；７.４８(１Ｈ，ｄ)；７.２２(１Ｈ，ｔ)；７.１６−７.１０(２Ｈ，ｍ)；６.９６(１Ｈ，dd)；６.６４(１Ｈ，ｓ)；４.３８(２Ｈ，ｔ)；３.９７(２Ｈ，ｑ)；２.８０(２Ｈ，ｍ)；２.０８(２Ｈ，ｍ)；１.０２(３Ｈ，ｔ)。
ＬＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１９.２［ＭＨ＋］。
【０３３１】
実施例１３２
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−[１−(２−ヒドロキシエチル)−インドール−３−イル]−２,４−
ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾール−３−オン 塩酸塩
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５.３［ＭＨ＋］。
【０３３２】
実施例１３３
４−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
５−(１−ベンジル−インドール−３−イル)−２,４−ジヒドロ−
[１,２,４]トリアゾール−３−オン 酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １１.９４(１Ｈ，ｓ)；８.０９(１Ｈ，ｄ)；７.９６(２Ｈ，bs)；７.８６(１Ｈ，ｓ)；７.７３(１Ｈ，dd)；７.４７(１Ｈ，ｄ)；７.２１−７.１０(６Ｈ，ｍ)；６.９０(１Ｈ，dd)；６.８１−６.７８(２Ｈ，ｍ)；６.７１(１Ｈ，ｓ)；５.１６(２Ｈ，ｓ)；４.３７(２Ｈ，ｔ)；２.７９(２Ｈ，hex)；２.０８(２Ｈ，ｐ)。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１.１［ＭＨ＋]。
【０３３３】
実施例６６を真似て、実施例４５ｃ）の生成物および適当なヒドラジドから出発して、表１に示す実施例１３４−１８２の生成物を製造した。
【０３３４】
表１
【化３４】
0004796698.tif 000025
【表１】
0004796698.tif 000026
【表２】
0004796698.tif 000027
【表３】
0004796698.tif 000028
【表４】
0004796698.tif 000029
【表５】
0004796698.tif 000030
【０３３５】
表２
実施例６６を真似て、３−アジドカルボニル−１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−５−フルオロ−１Ｈ−インドールおよび適当なヒドラジドから出発して、表２に示す実施例１８３−２３９の生成物を製造した。
【化３５】
0004796698.tif 000031
【表６】
0004796698.tif 000032
【表７】
0004796698.tif 000033
【表８】
0004796698.tif 000034
【表９】
0004796698.tif 000035
【表１０】
0004796698.tif 000036
【表１１】
0004796698.tif 000037
【０３３６】
実施例２４０
５−[１−(３−アミノプロピル)−５−フルオロ−インドール−３−イル]−
４−(１−ナフチル)−２,４−ジヒドロ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン塩酸塩
１−ナフチルイソチオシアネートから出発することを除き、上の実施例での手順と同じ手順を使用して、この化合物を合成した。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１８.１［ＭＨ＋］。
【０３３７】
略語
ＤＭＦ ＝ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。
ＭＳ ＝ 質量分析。
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴。
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン。
トリフラート ＝ トリフルオロメタンスルホネート。
ＴＢＳ ＝ tert−ブチルジメチルシリル。
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸。
dba ＝ ジベンジリデンアセトン。