(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004731468.tif 000080
［式中：
Ｒ１が、１の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換される（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルであり；
ここで前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルはまた、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３の残基により置換されていてもよく；
ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルより独立して選択される１〜３の残基により置換されていてもよく；そして
前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（ここで、アリールは１〜３の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルにより置換されてもよいフェニルである）からなる群より選択される残基により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル連結でスピロ置換されてよく；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３は、置換されていてもよい炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり；ここで前記随意の置換基は、環につき１〜２のＲ４での置換が可能な前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールのどの炭素原子上にあってもよく；ここで前記随意の置換基は、環につき１のＲ５での置換が可能な前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールのどの窒素原子上にあってもよく；前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールはピラゾリルであり；
ここでそれぞれのＲ４は、置換されていてもよいＲ６置換基であり；
ここで前記置換されていてもよいＲ６置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで前記置換されていてもよいＲ６置換基のそれぞれは、ハロ、及び、ヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜３の基で置換されてよく；
ここでＲ５は、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−と、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、ヘテロアリールは、ピリミジニルである）、及び、（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、へテロシクリルは、ピロリジニルである）からなる群より選択される置換されていてもよいＲ９からなる群より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
ここで前記置換されていてもよいＲ９は、ヒドロキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、及び、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選択される１〜３の置換基で置換されてよい］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３は、置換されていてもよい炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールは1Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２Ｈ−ピラゾール−３−イルである、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式：
【化９】
0004731468.tif 000081
［式中：
Ｒ３は、置換されていてもよい炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり；ここで前記随意の置換基は、環につき１〜２のＲ４での置換が可能な前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールのどの炭素原子上にあってもよく；ここで前記随意の置換基は、環につき１のＲ５での置換が可能な前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールのどの窒素原子上にあってもよく；前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールはピラゾリルであり；
ここでそれぞれのＲ４は、置換されていてもよいＲ６置換基であり；
ここで前記置換されていてもよいＲ６置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルからなる群より選択され；
ここで前記置換されていてもよいＲ６置換基のそれぞれは、ハロ、及び、ヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜３の基で置換されてよく；
ここでＲ５は、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−と、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、ヘテロアリールは、ピリミジニルである）、及び、（Ｃ１〜Ｃ１０）へテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−（ここで、へテロシクリルは、ピロリジニルである）からなる群より選択される置換されていてもよいＲ９からなる群より独立して選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
ここで前記置換されていてもよいＲ９は、ヒドロキシ、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、及び、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選択される１〜３の置換基で置換されてよい］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３は、置換されていてもよい炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールは1Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは２Ｈ−ピラゾール−３−イルである、請求項３の式ＸＸＩＸで表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
２−クロロ−５−［１−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
５−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［１−（２−アミノ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛１−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−｛１−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−｛１−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−｛５−メチル−１−［（メチルカルバモイルメチル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−｛１−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；及び
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミドからなる群より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、及び急性滑膜炎からなる群より選択される障害を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
慢性関節リウマチを治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体の新規ベンズアミド阻害剤、その製造の方法、その製造に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、及び療法におけるその使用に関する。本発明の活性化合物は、骨関節炎及び慢性関節リウマチのような炎症性疾患；アレルギー、喘息、ＣＯＰＤ、癌、卒中又は心臓発作時の再還流又は虚血、自己免疫疾患や他の障害の治療に有用である。この活性化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストでもある。
【０００２】
リガンドでゲート制御されるイオンチャネルであるＰ２Ｘ７受容体（以前はＰ２Ｚ受容体として知られた）は、多様な細胞種、主に炎症／免疫プロセスに関与していることが知られているもの、具体的には、マクロファージ、肥満細胞、及びリンパ球（Ｔ及びＢ）上に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の放出と巨大細胞形成（マクロファージ／小膠細胞）、脱顆粒（肥満細胞）及び増殖（Ｔ細胞）、アポトーシス、及びＬ−セレクチン発散（リンパ球）をもたらす。Ｐ２Ｘ７受容体は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、角化細胞、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞、及び糸球体間質細胞上にも位置している。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは、国際特許公開公報ＷＯ０１／４６２００、ＷＯ０１／４２１９４、ＷＯ０１／４４２１３、ＷＯ９９／２９６６０、ＷＯ００／６１５６９、ＷＯ９９／２９６６１、ＷＯ９９／２９６８６、ＷＯ００／７１５２９、及びＷＯ０１／４４１７０に記載されるもののように、当該技術分野で知られている。他のＰ２Ｘ７阻害剤は、米国非仮特許出願１０／２９２８８７（２００２年１１月１２日出願；２００１年１１月１２日出願の米国仮特許出願６０／３３６７８１に対して優先権を主張した）に記載されている。他のアダマンチルＰ２Ｘ７阻害剤は、米国非仮特許出願１０／２９２８８６（２００２年１１月１２日出願；２００１年１１月１２日出願の米国仮特許出願６０／３３６８９２に対して優先権を主張した）に記載されている。さらに他のＰ２Ｘ７阻害剤は、米国仮特許出願６０／４３７２２８及び６０／４３７５０５（いずれも２００２年１２月３１日出願）に記載されている。上記の出願のいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体の阻害以外の使用へのベンズアミド、ヘテロアリールアミド、及びリバースアミドについては、国際特許公開公報ＷＯ９７／２２６００、ＥＰ１３８，５２７、ＷＯ００／７１５０９、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９９／１７７７７、及びＷＯ０１／５８８８３のような様々な公開公報に記載されている。
【０００５】
発明の要約
１つの側面において、本発明は、式：
【０００６】
【化１】
0004731468.tif 000002
【０００７】
［式中：Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、オキソ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１又は２の残基で随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで前記Ｒ１（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールより独立して選択される１又は２の基で随意に置換されてもよく；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、アダマンチル以外であり；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、オキソで随意に置換されてよく；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ベンズチオフェニル、ベンズフラニル、及びクロマニルより選択され；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール基のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルより独立して選択される１〜３の残基により随意に置換されてもよく；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール残基は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１〜３の部分により随意に置換され；
Ｒ２は、ハロ、−ＣＮ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；
Ｒ３は、随意に置換される炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；ここで前記随意の置換基は、環につき１〜３のＲ４での置換が可能な前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのどの炭素原子上にあってもよく；ここで前記随意の置換基は、環につき１〜２のＲ５での置換が可能な前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのどの窒素原子上にあってもよく；
ここでそれぞれのＲ４は、ハロ、−ＣＮ、ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２、及び随意に置換されるＲ６置換基からなる群より独立して選択され；
ここで前記随意に置換されるＲ６置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−からなる群より選択され；
ここで前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルの炭素原子上のどの２つのＲ４残基も、一緒になってオキソ基又はスピロ（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環式又は（Ｃ１〜Ｃ６）複素環式基を形成してよく；
ここでそれぞれのＲ５は、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−と以下の随意に置換されるＲ８基：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−からなる群より独立して選択され；
ここで前記随意に置換されるＲ６置換基のそれぞれは、ハロ、ＮＨ２、−ＣＮ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、及び随意に置換されるＲ７基からなる群より独立して選択される１〜３の基で置換されてよく；
ここで前記随意に置換されるＲ７基のそれぞれは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、フェノキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＮＨ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＳＯ２−からなる群より独立して選択され；
ここで前記随意に置換されるＲ７基のそれぞれは、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−ＳＯ２−からなる群より独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換されてよく；
ここで前記随意に置換されるＲ８基のそれぞれは、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−、及び随意に置換されるＲ９基からなる群より独立して選択され得る１〜３の置換基で置換されてよく；
ここで前記随意に置換されるＲ９基のそれぞれは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＳＯ２−からなる群より独立して選択され；
ここで前記随意に置換されるＲ９基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換されてよい］の化合物（ここで、式Ｉの前記化合物の分子量は７００ＡＭＵ未満である）、又はその医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の医薬的に許容される酸付加塩に関する。本発明の上記の塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するために使用される酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、酸リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酸クエン酸、酒石酸、重酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、サッカリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びパモ酸［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト酸）］の塩のように、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【０００９】
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩に関する。性質が酸性である式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩基性塩を製造するための試薬として使用し得る化学塩基は、そのような化合物と無毒の塩基性塩を形成するものである。そのような無毒の塩基性塩には、限定されないが、アルカリ金属カチオン（例、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例、カルシウム及びマグネシウム）のようなそうした薬理学的に許容されるカチオンより派生するもの、アンモニウム又はＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）のような水溶性アミン付加塩、及び低級アルカノールアンモニウムと他の医薬的に許容される有機アミンの塩基性塩が含まれる。
【００１０】
本発明にはまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物が含まれる。フリーのアミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグへ変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２以上（例、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式Ｉの化合物のフリーアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基へペプチド結合を介して共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字記号により通常表記される２０の天然に存在するアミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、カーボネート、カルバメート、アミド、及びアルキルエステルが、カルボニル炭素のプロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記置換基へ共有結合する化合物も含まれる。
【００１１】
本発明には、保護基を含有する式Ｉの化合物も含まれる。当業者はまた、本発明の化合物が精製又は保存に有用であり、患者への投与の前に外すことができる特定の保護基とともに製造してもよいことを理解されよう。官能基の保護及び脱保護については、「有機化学の保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」J. W. F. McOmie 監修、プレナムプレス（1973）及び「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」第３版、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ウィリー・インターサイエンス（1999）に記載されている。
【００１２】
本発明の化合物には、式Ｉの化合物のすべての立体異性体（例、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体）とすべての光学異性体（例、Ｒ及びＳ−エナンチオマー）、並びにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマー、及び他の混合物が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物、塩、及びプロドラッグは、エノール及びイミン型とケト及びエナミン型、及び幾何異性体とそれらの混合物が含まれる、いくつかの互変異性型で存在する場合がある。すべてのそうした互変異性型が本発明の範囲に含まれる。互変異性体は、溶液状態では、互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記載される場合があるとしても、本発明には、本化合物のすべての互変異性体が含まれる。互変異性構造の１つの例は、Ｒ３が式：
【００１４】
【化２】
0004731468.tif 000003
【００１５】
の基であるときである。
当業者は、この基が、その互変異性体：
【００１６】
【化３】
0004731468.tif 000004
【００１７】
と図示してもよいことを理解されよう。
本発明には、本発明のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体は、回転的に束縛された異性体へ分離することができる式Ｉの化合物を意味する。
【００１８】
本発明の化合物は、オレフィン様の二重結合を含有する場合がある。そのような結合が存在するとき、本発明の化合物は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ配置として、そしてその混合物として存在する。
【００１９】
本明細書に使用する用語「スピロ」は、以下の式：
【００２０】
【化４】
0004731468.tif 000005
【００２１】
に従って図示することができるように、同一の炭素原子で生じる、２つの基、置換基、等の間の連結を意味する。
本発明に使用する用語「アルキル」、並びに本明細書に言及される他の基（例、アルコキシ）のアルキル部分は、直鎖でも分岐鎖でもよく（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、二級（secondary-）ブチル、三級（tertiary-）ブチルのように）；上記に定義されるように、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのような１〜３の好適な置換基により随意に置換される。本明細書に使用する句「前記アルキルのそれぞれ」は、アルコキシ、アルケニル、又はアルキルアミノのような基の内部の先述するアルキル部分のいずれかを意味する。好ましいアルキルには（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが含まれ、より好ましいのは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、そして最も好ましいのは、メチル及びエチルである。
【００２２】
本明細書に使用する用語「シクロアルキル」は、単環、二環、又は三環系の炭素環式環（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びビシクロ［５．２．０］ノナニル、等）を意味し；１又は２の二重結合を随意に含有し、上記に定義されるような、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのような１〜３の好適な置換基により随意に置換される。
【００２３】
本明細書に使用する用語「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、又は、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物が含まれる。
本明細書に使用する用語「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」は（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、又はアルコキシカルボニルのような句において使用するように）、アルキル又はアミノ基のような第二の部分への＞Ｃ＝Ｏ部分の結合部（joinder）を意味する（即ち、アミド基）。アルコキシカルボニルアミノ（即ち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、アルキルカルバメート基を意味する。カルボニル基はまた、本明細書において、（Ｃ＝Ｏ）と同等に定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を意味する。
【００２４】
本明細書に使用する用語「オキソ」は、本明細書において、結合パートナーが炭素原子である二重結合の酸素（＝Ｏ）残基を意味するために使用する。そのような残基は、カルボニル基と考えてもよい。
【００２５】
本明細書に使用する用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、等のような芳香族基を意味し； 上記に定義されるように、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのような１〜３の好適な置換基により随意に置換される。
【００２６】
本明細書に使用する用語「ヘテロアリール」は、通常、Ｏ、Ｓ、及びＮより選択される１つのヘテロ原子が環にある、芳香族の複素環式基を意味する。前記ヘテロ原子に加えて、芳香族基は、その環中に４つまでのＮ原子を随意に有してよい。例えば、ヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、等が含まれ；上記に定義されるように、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのような１〜３の好適な置換基により随意に置換される。特に好ましいＲ３ヘテロアリール基には、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリダジニル、及びピラゾリルが含まれる。
【００２７】
本明細書に使用する用語「複素環式」又は「ヘテロシクリル」は、１〜１０の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、又はＮＲ（ここで、「Ｒ」は、上記に定義されるような好適な置換基である）より選択される１〜４のヘテロ原子を含有する環式基を意味する。複素環式基には、１〜１０の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、又はＮＲより選択される１〜４のヘテロ原子を有する、単環、二環系、又は三環系の環を含めてよい。そのような環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、等が含まれる。前記単環式の飽和又は一部飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン− １−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサジアジン−４−イル、等であり；１又は２の二重結合を随意に含有し、上記に定義されるように、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのような１〜３の好適な置換基により随意に置換される。好ましいＲ３複素環式基には、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが含まれる。
【００２８】
本明細書に使用する窒素ヘテロ原子は、Ｎ＝、＞Ｎ、及び−ＮＨを意味し；ここで−Ｎ＝は、窒素二重結合を意味し；＞Ｎは、２つの結合連結を含有する窒素を意味し；−Ｎは、１つの結合を含有する窒素を意味する。
【００２９】
本明細書に使用する「態様」は、化合物又は使用を別個の亜属（subgenera）へ具体的に群分けすることに関連する。そのような亜属は、特定のＲ１又はＲ３基のような１つの特別の置換基に従って認識することができる。他の亜属は、Ｒ２がクロロであり、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルにより随意に置換されるすべての化合物といった、様々な置換基の組合せに従って認識可能である。句「上記態様のそれぞれと組み合わせて」は、本明細書においてすでに確定されたそれぞれの態様と、確定される態様の組合せに関連する。従って、Ｒ１が「上記態様のそれぞれと組み合わせて」（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルにより随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである化合物の態様は、本明細書においてすでに確定されたそれぞれの態様との組合せを含んでなる追加の態様に関連する。
【００３０】
本発明の１つの態様には、Ｒ２がハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物、そして好ましくは、Ｒ２がクロロ、メチル、又はエチルである化合物が含まれる。
【００３１】
本発明の別の態様には、Ｒ１が、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜６（好ましくは、１〜３）の残基により随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルである、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３２】
本発明の別の態様には、Ｒ１が随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
本発明の別の態様には、Ｒ１が１又は２（好ましくは、１）の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物が含まれ；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（より好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）はまた、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルより独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル残基は、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルより独立して選択される１〜３の部分により随意に置換される。
【００３３】
本発明の別の態様には、Ｒ１が１又は２（好ましくは、１）の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（より好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）である、式（Ｉ）の化合物が含まれ；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群より選択される残基により（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル連結でスピロ置換される。
【００３４】
本発明の別の態様には、Ｒ１が１又は２（好ましくは、１）の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物が含まれ；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（より好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）はまた、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；ここで前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルより独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル残基は、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルより独立して選択される１〜３の部分により随意に置換される。
【００３５】
本発明の別の態様には、Ｒ１が１又は２（好ましくは、１）の（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールで置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物が含まれ；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（より好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）はまた、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルより独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル残基は、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルより独立して選択される１〜３の部分により随意に置換される。
【００３６】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、及び−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜３のＲ４（より好ましくは、環につき１又は２のＲ４）での置換が可能な、どの炭素又は窒素原子上でも随意に置換される炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物であり；ここで前記Ｒ４の１つは、水素、−ＣＮ、又はハロである。
【００３７】
式Ｉのある態様には、Ｒ２がハロ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物がある。式Ｉのある態様には、Ｒ１が１又は２の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルで置換される（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである化合物があり；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルはまた、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルより独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；そして前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群より選択される残基により（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル連結で随意にスピロ置換されてよい。
【００３８】
式Ｉのある態様には、Ｒ３が、１〜３のＲ４での置換が可能な炭素原子上で置換される炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物があり；ここで前記Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ又はフェノキシであり；ここでＲ４は、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される随意に置換されるＲ６置換基からなる群より独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換されるか、又はここでＲ４は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］ＮＨ−ＳＯ２−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＮＨ−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される１つの置換基で随意に置換され得る（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルで随意に置換される。
【００３９】
式Ｉのある態様には、Ｒ３が、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３の随意に置換されるＲ６置換基での置換が可能な、どの炭素原子上でも置換される炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物がある。
【００４０】
式Ｉのある態様には、Ｒ３が、Ｈ２ＮＳＯ２からなる群より選択される１つのＲ４と、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及び（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−ＳＯ２−からなる群より選択される随意に置換されるＲ６置換基での置換が可能な、どの炭素原子上でも置換される炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物がある。
【００４１】
式Ｉのある態様には、Ｒ３が、環につき１つのＲ５での置換が可能な、どの窒素原子上でも置換される炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物があり；ここでＲ５は、ハロ、−ＣＮ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−と、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される随意に置換されるＲ９からなる群より独立して選択される１〜３の置換基で随意に置換され得る（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり；
ここで前記随意に置換されるＲ９は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選択される１〜３の置換基で置換されてよい。
【００４２】
式Ｉのある態様には、Ｒ３が、式ＩＩ（ａ）〜ＩＩ（ｊ）：
【００４３】
【化５】
0004731468.tif 000006
【００４４】
の好適に置換される５員の炭素連結（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロシクリルである化合物がある。
式Ｉのある態様には、Ｒ３が、１〜３のＲ４置換基を含有する、式ＩＩＩ（ａ）〜ＩＩＩ（ｈ）：
【００４５】
【化６】
0004731468.tif 000007
【００４６】
の６員の炭素連結（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクリルである化合物がある。
式Ｉのある態様には、Ｒ３が、１〜３のＲ４を含有する、式ＩＶ（ａ）〜ＩＶ（ｎ）：
【００４７】
【化７】
0004731468.tif 000008
【００４８】
の縮合二環式炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物がある。
式Ｉのある態様には、Ｒ３が、式Ｖ（ａ）〜Ｖ（ｄ）：
【００４９】
【化８】
0004731468.tif 000009
【００５０】
の好適に置換される、オキソ置換される炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物がある。
式Ｉのある態様には、式ＸＸＩＸ：
【００５１】
【化９】
0004731468.tif 000010
【００５２】
の化合物がある。
式ＸＸＩＸのある態様には、Ｒ３が、式ＩＩ（ａ）〜ＩＩ（ｊ）の好適に置換される５員の炭素連結（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロシクリルである化合物がある。
【００５３】
式Ｉの好ましい化合物の例は以下の通りである：
２−クロロ−５−［１−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
５−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［１−（２−アミノ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛１−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−｛１−［（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−｛１−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−｛５−メチル−１−［（メチルカルバモイルメチル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−｛１−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛１−［２−（３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；及び
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド。
【００５４】
本発明の特定の具体的な化合物は、実施例１〜５８において同定する化合物である。
本発明の他の具体的な化合物には：
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−ベンズアミド；  ５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−ベンズアミド；
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−ベンズアミド；
５−［５−（２−アミノ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−（１−アゼチジン−３−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−ベンズアミド；
５−（１−アゼチジン−３−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
５−（１−アゼチジン−３−イル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
５−（１−アゼチジン−３−イル−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［１−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−５−［１−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［５−シクロプロピル−１−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［５−メチル−１−（２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［５−メチル−１−（５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−シアノ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［５−（２−アミノ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドが含まれる。
【００５５】
本発明には、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により１以上の原子が置き換えられていることを除けば式Ｉに引用されるものと同一である、同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物へ取り込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。上記の同位体、及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射活性同位体が取り込まれているもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、in vivo 半減期の増加又は必要投与量の低下）より生じるある種の治療上の利点をもたらす可能性があり、それ故に、ある状況において好ましい場合がある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物とそのプロドラッグは、一般に、以下の「スキーム」及び／又は「実施例」及び「製法」に開示される手順を行うことによって、容易に利用可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代用とすることによって、製造することができる。
【００５６】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩は、限定されないが、単球及び／又はマクロファージのような哺乳動物の細胞による過剰又は非調節のサイトカイン産生によって悪化されるか又は引き起こされる、ヒトや他の哺乳動物の病態の予防的又は療法的治療への医薬品の製造に使用することができる。
【００５７】
本発明は、ＩＬ−１仲介性の疾患を、その治療の必要な哺乳動物、好ましくはヒトにおいて治療するための方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物の有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む。
【００５８】
本発明はまた、ＩＬ−１仲介性の状態を治療する方法に関する。本明細書において定義される「ＩＬ−１仲介性の状態」には、限定されないが、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、関節炎（乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、及び急性滑膜炎が含まれる）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍化、再狭窄、歯周疾患、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨再吸収疾患、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、うつ病、末梢性ニューロパシー、疼痛、脳アミロイド血管症、精神向性又は認知亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管新生、角膜損傷、黄斑変性、角膜瘢痕形成、強膜炎、異常な創傷治癒、熱傷、自己免疫障害、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、結膜炎ショック、グラム陰性敗血症、有毒ショック症候群、脳性マラリア、心臓及び腎臓の再灌流損傷、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、又は筋肉変性が含まれ、（本方法は）このような状態を治療するのに有効な式Ｉの化合物の量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる。
【００５９】
本発明は、式Ｉによる化合物の有効量と医薬的に許容される担体を含む、ＩＬ−１仲介性の疾患を哺乳動物において治療するための医薬組成物に関する。
本発明は、ＩＬ−１仲介性の状態を治療するのに有効な式Ｉの化合物の量と医薬的に許容される担体を含んでなる、そのような状態を哺乳動物、好ましくはヒトにおいて治療するための医薬組成物に関する。
【００６０】
好ましくは、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道の過敏反応性、敗血症性ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖及び転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、熱傷損傷、虚血性心疾患、卒中、及び拡張蛇行静脈の治療に有用である。
【００６１】
本発明はまた、療法における使用への、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
別の側面において、本発明は、療法における使用への医薬品の製造における、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００６２】
さらに本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療有効量を患者へ投与することを含む、骨関節炎を治療する方法を提供する。
【００６３】
さらに本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療有効量を患者へ投与することを含む、免疫抑制を有効にする方法（例えば、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、又は乾癬の治療において）を提供する。
【００６４】
本発明はまた、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療有効量を患者、好ましくはヒトへ投与することを含む、閉塞性気道疾患（例、喘息又はＣＯＰＤ）を治療する方法を提供する。
【００６５】
本発明はまた、式：
【００６６】
【化１０】
0004731468.tif 000011
【００６７】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、オキソ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１又は２の残基で随意に置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ここで前記Ｒ１（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールより独立して選択される１又は２の基で随意に置換されてもよく；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル基は、アダマンチル以外であり；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルは、オキソで随意に置換されてよく；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ベンズチオフェニル、ベンズフラニル、及びクロマニルより選択され；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール基のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルより独立して選択される１〜３の残基により随意に置換されてもよく；ここで前記（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール残基は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシより独立して選択される１〜３の部分により随意に置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ここで前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群より独立して選択される１〜３の残基により随意に置換され；
Ｒ３は、随意に置換される炭素連結（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；ここで前記随意の置換基は、環につき１〜３のＲ４での置換が可能な前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのどの炭素原子上にあってもよく；ここで前記随意の置換基は、環につき１〜２のＲ５での置換が可能な前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルのどの窒素原子上にあってもよく；
それぞれのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；−ＮＨ２、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＮＨ−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及び［（Ｒ６）ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−ＳＯ２−からなる群より独立して選択され；
ここで前記（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリルの炭素原子上のどの２つのＲ４残基も、一緒になってオキソ基又はスピロ（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環式又は（Ｃ１〜Ｃ６）複素環式基を形成してよく；
それぞれのＲ５は、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）、［（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｒ８）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−からなる群より独立して選択され；
ここで前記Ｒ６のそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｒ７）ｐ−フェノキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；ＮＨ２、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｒ７）ｐ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−、（Ｒ７）ｐ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−からなる群より独立して選択され；
ここで前記Ｒ７のそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−からなる群より独立して選択され；
ここで前記Ｒ８のそれぞれは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−ＳＯ２−、（Ｒ９）ｔ−（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−ＳＯ２−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２Ｎ−ＳＯ２−からなる群より独立して選択され；
ここで前記Ｒ９のそれぞれは、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−；ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より独立して選択され；
ここでｍ、ｎ、ｐ、及びｔのそれぞれは、独立して、０〜３の整数である］の化合物（ここで、式Ｉの前記化合物の分子量は７００ＡＭＵ未満、好ましくは５５０ＡＭＵ未満である）、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【００６８】
本明細書に使用する用語「治療する」は、そのような用語が適用される障害又は状態、又はそのような障害又は状態の１以上の症状を逆転させる、緩和する、その進行を阻害する、又は予防することを意味する。本明細書に使用する用語「治療」は、治療する行為を意味し、「治療する」は、直前に定義されている。
【００６９】
本発明はまた、上記に定義される、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
【００７０】
さらに本発明は、上記に定義される、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造の方法を提供する。
【００７１】
上記の療法的使用では、投与する投与量は、当然ながら、利用する化合物、投与の形式、望まれる治療、及び適用される障害に応じて変動するものである。式Ｉの化合物／塩／溶媒和物（有効成分）の１日投与量は、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり得る。
【００７２】
本発明にはまた、持続放出組成物が含まれる。
本発明はまた、式Ｉの化合物とその製造に使用する中間体を製造する方法に関する。
本発明の方法の１つの態様は、以下に詳細に記載するスキームＩ〜ＶＩＩＩに概説する１以上の合成法によって行なうことができる、式Ｉの化合物の製造に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の合成に有用で、以下のスキームＩ〜ＶＩＩＩに同定される方法及び中間体を提供する。
【００７３】
当業者は、本発明の化合物が多様な数の疾患を治療するのに有用であることを理解されよう。当業者はまた、特定の疾患の治療に本発明の化合物を使用するとき、その疾患用に使用する様々な既存の治療薬剤と本発明の化合物を組み合わせてよいことを理解されよう。
【００７４】
慢性関節リウマチの治療では、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＣＤＰ−８７０、及びＤ２Ｅ７のような）及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）のような）のようなＴＮＦ−α阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ、及びエトリコキシブのような）、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、又は非経口又は経口金製剤といった薬剤と本発明の化合物を組み合わせてよい。
【００７５】
なおさらに、本発明は、ジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；Ｚｅｎｅｃａ  ＡＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１００６６１；Ｌ−７３９，０１０のようなピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹｘ１００５のようなインドール及びキノリン化合物といった２−シアノキノリン化合物からなる群より選択される、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポソームキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストと一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
【００７６】
なおさらに、本発明は、Ｌ−６５１，３９２のようなフェノチアジン−３−オン；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサルアミン；ＢＩＩＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシイミダミド；及びザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹｘ７１９５のような化合物からなる群より選択される、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４の受容体アンタゴニストと一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
【００７７】
なおさらに、本発明は、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤が含まれる、ＰＤＥ４阻害剤と一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
なおさらに、本発明は、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンが含まれる、抗ヒスタミン性Ｈ１受容体アンタゴニストと一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
【００７８】
なおさらに、本発明は、胃保護性Ｈ２受容体アンタゴニストと一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
なおさらに、本発明は、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、及び塩酸エチルノルエピネフリンが含まれる、α１及びα２−アドレナリン受容体アゴニスト、血管収縮剤、交感神経作用剤と一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
【００７９】
なおさらに、本発明は、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；及びテレンゼピンが含まれる、抗コリン作用剤と一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
【００８０】
なおさらに、本発明は、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールが含まれるβ１〜β４−アドレナリン受容体アゴニスト；又は、テオフィリン及びアミノフィリンが含まれるメチルキサンタニン；クロモグリシン酸ナトリウム；又はムスカリン作用受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニストと一緒の、本発明の組合せに関する。
【００８１】
なおさらに、本発明は、インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−Ｉ）模倣体と一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
なおさらに、本発明は、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、及びフランカルボン酸モメタゾン（mometasone furoate）が含まれる、全身性の副作用を減らした、吸入グルココルチコイドと一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
【００８２】
なおさらに、本発明は、（ａ）トリプターゼ阻害剤；（ｂ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｃ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｄ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｅ）ＶＬＡ−４アンタゴニストが含まれる、吸着分子阻害剤；（ｆ）カテプシン；（ｇ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｈ）グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｉ）キニン−Ｂ１及びＢ２−受容体アンタゴニスト；（ｊ）抗痛風剤、例えば、コルヒチン；（ｋ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；（ｌ）尿酸尿剤、例えば、プロベニシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン；（ｍ）成長ホルモン分泌促進剤；（ｎ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；（ｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｐ）線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；（ｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｒ）カプサイシンクリーム剤；（ｓ）ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）；及びＤ−４４１８からなる群より選択される、タキキニンＮＫ１及びＮＫ３受容体アンタゴニスト；及び（ｔ）ＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２からなる群より選択されるエラスターゼ阻害剤と一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
【００８３】
さらに本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、即ち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、並びにアグリカナーゼ；具体的には、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）の阻害剤と一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
【００８４】
本発明の化合物は、骨関節炎の治療用の既存の治療薬剤との組合せにおいて使用してもよい。組合せにおいて使用するのに適した薬剤には、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フェニプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェンのようなプロピオン酸、メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸塩といった標準的な非ステロイド性抗炎症剤（以下、ＮＳＡＩＤ）、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、及びエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイドやヒアルガン及びシンビスクのようなヒアルロン酸といった鎮痛薬及び関節内治療薬が含まれる。
【００８５】
本発明の化合物は、エンドスタチン及びアンジオスタチン、又はアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテレ、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、及びメトトレキセート抗新生物剤のような代謝拮抗薬、特に、ビンブラスチン及びビンクリスチンのような植物アルカロイドが含まれる抗細胞分裂剤のような細胞傷害薬といった抗癌剤との組合せにおいて使用してもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、Ｖｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、アシクロビル、及びファムシクロビルのような抗ウイルス剤と、Ｖａｌａｎｔのような抗敗血症化合物との組合せにおいて使用してもよい。
【００８７】
本発明の化合物は、カルシウムチャネルブロッカー、スタチン、フィブラートのような脂質降下剤、β−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、及び血小板凝集阻害剤のような心臓血管系薬剤との組合せにおいて使用してもよい。
【００８８】
本発明の化合物は、抗うつ薬（セルトラリンのような）、抗パーキンソン薬（デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、セレジン及びラサジリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、ＴａｓｍａｒのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドパミン再取込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト、及びニューロン一酸化窒素シンターゼの阻害剤のような）、及びドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、又はメトリホン酸（metryfonate）のような抗アルツハイマー薬といったＣＮＳ薬剤との組合せにおいて使用してもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソホキシフェン又はホソマクスのような骨粗鬆症剤と、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキセートのような免疫抑制剤との組合せにおいて使用してもよい。
【００９０】
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム及び考察に従って製造することができる。他に示さなければ、以下に続く反応スキーム及び考察中のＲ１〜Ｒ９は、上記に定義される通りである。
【００９１】
【化１１】
0004731468.tif 000012
【００９２】
【化１２】
0004731468.tif 000013
【００９３】
【化１３】
0004731468.tif 000014
【００９４】
【化１４】
0004731468.tif 000015
【００９５】
【化１５】
0004731468.tif 000016
【００９６】
【化１６】
0004731468.tif 000017
【００９７】
【化１７】
0004731468.tif 000018
【００９８】
【化１８】
0004731468.tif 000019
【００９９】
【化１９】
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【０１００】
【化２０】
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【０１０１】
【化２１】
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【０１０２】
【化２２】
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【０１０３】
【化２３】
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【０１０４】
【化２４】
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【０１０５】
【化２５】
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【０１０６】
スキーム１は、式Ｉの化合物の製法に関連する。式Ｉの化合物は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドのような非プロトン溶媒中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング試薬とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はトリエチルアミンのような塩基、好ましくはジメチルホルムアミド中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジンの存在下での、式：Ｈ２Ｎ−Ｒ１のアミンとの反応によって式ＩＩの化合物より製造することができる。上記の反応は、約２２℃〜約６０℃の温度で約１時間〜約２０時間の間、好ましくは約２２℃で約１８時間、行ってよい。
【０１０７】
式ＩＩの化合物は、水を加えたメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような溶媒において、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのような塩基と式ＩＩＩ（ここでＰは保護基である）の化合物を反応させることによって製造することができる。好ましい条件には、水酸化カリウムとメタノールが含まれる。上記の反応は、約２２℃〜約６０℃の温度で約１時間〜約２０時間の間、好ましくは約２２℃で約１８時間、行ってよい。
【０１０８】
あるいは、式Ｉの化合物は、非プロトン溶媒中のパラジウム触媒及び塩基の存在下での、式：Ｒ３−Ｘ（ここでＸは、好適な脱離基である）の化合物との反応によって式ＶＩＩの化合物より製造してもよい。好適な脱離基には、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフレート、トシラート、又はメシレートが含まれる。好適なパラジウム触媒には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、又はテトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム（０）が含まれる。好適な塩基には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液が含まれる。好適な溶媒には、メチレンジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい条件は、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、炭酸ナトリウム水溶液、及びジメチルホルムアミドである。上記の反応は、約２２℃〜約１００℃の温度で約１時間〜約２４時間の間、好ましくは約８０℃で約１２時間、行ってよい。
【０１０９】
式ＩＩＩの化合物は、スキーム２及び４〜７の方法に従って作製することができる。式ＶＩＩの化合物は、スキーム３の方法に従って作製することができる。
スキーム２は、式Ｉの化合物の製造用のスキーム１の中間体である、式ＩＩＩの化合物の製法に関連する。スキーム２へ言及すると、式ＩＩＩの化合物は、非プロトン溶媒中のパラジウム触媒及び塩基の存在下に、式ＩＶの化合物を式：Ｒ３−Ｘ（ここでＸは、好適な脱離基である）の化合物と反応させることによって製造することができる。好適な脱離基には、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはヨードが含まれる。好適なパラジウム触媒には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、又はテトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム（０）が含まれる。好適な塩基には、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液が含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレンとジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい条件には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、炭酸ナトリウム水溶液、及びジメチルホルムアミドが含まれる。上記の反応は、約２２℃〜約６０℃の温度で約１時間〜約２０時間の間、好ましくは約８０℃で約１８時間、行ってよい。
【０１１０】
式ＩＶの化合物は、非プロトン溶媒中のパラジウム触媒及び塩基の存在下に、式Ｖ（ここでＸは、好適な脱離基である）の化合物をビス（ピナコラト）二ホウ素と反応させることによって製造することができる。好適な脱離基には、ブロモ、ヨード、クロロ、及びトリフレートが含まれる。好適なパラジウム触媒には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、又はテトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム（０）が含まれる。好適な塩基には、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液が含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレンとジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい条件には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、酢酸カリウム、及びジメチルホルムアミドが含まれる。
【０１１１】
式Ｖの化合物は、硫酸又は気体状塩酸のような酸の存在下に２２℃と還流の間の温度で４〜２４時間の間、好ましくは気体状塩酸の存在下に２２℃で２４時間のメタノールとの反応によって式ＶＩの化合物より製造することができる。
【０１１２】
式ＶＩの化合物は、市販品より入手可能であるか、当業者によく知られた方法に従って作製することができる。
スキーム３は、スキーム１における式Ｉの化合物の製造用の中間体である、式ＶＩＩの化合物の製法に関連する。スキーム３へ言及すると、式ＶＩＩの化合物は、非プロトン溶媒中のパラジウム触媒及び塩基の存在下に、式ＶＩＩＩ（ここでＸは、脱離基である）の化合物をビス（ピナコラト）二ホウ素と反応させることによって製造することができる。好適な脱離基には、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフレート、好ましくはブロモ又はヨードが含まれる。好適なパラジウム触媒には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、又はテトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム（０）が含まれる。好適な塩基には、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液が含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレンとジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい条件には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、酢酸カリウム、及びジメチルホルムアミドが含まれる。
【０１１３】
あるいは、非プロトン溶媒中のパラジウム触媒及び塩基の存在下に、式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のホウ酸塩との反応によって、式ＶＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物へ直接変換してよい。好適な触媒には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、又はテトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム（０）；好ましくはテトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム（０）が含まれる。好適な塩基には、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液が含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドが含まれる。好ましい条件には、ジメチルホルムアミド中の炭酸ナトリウム水溶液が含まれる。上記の反応は、２２℃〜１００℃の温度で１時間〜２０時間の間、好ましくは８０℃で１８時間、行ってよい。式：Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のホウ酸塩は、非プロトン溶媒において式：Ｒ３−Ｘ（ここでＸは、上記に記載のような脱離基である）の化合物を塩基と式：Ｂ（ＯＲ）３のホウ酸トリアルと反応させることによって製造することができる。好適な塩基には、ｎ−ブチルリチウム又は塩化イソプロピルマグネシウム、好ましくは塩化イソプロピルマグネシウムが含まれる。好適な溶媒には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフランが含まれる。上記の反応は、−７８℃〜２２℃の温度で１時間〜２４時間の間、好ましくは２２℃で１８時間、行ってよい。生じる生成物を塩酸、硫酸、クエン酸、又は過塩素酸のような酸水溶液、好ましくは塩酸を使用して加水分解する。この加水分解反応は、２２℃〜１００℃の温度で１時間〜２４時間の間、好ましくは２２℃で４時間、行ってよい。
【０１１４】
式ＶＩＩＩの化合物は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドのような非プロトン溶媒中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング試薬とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はトリエチルアミンのような塩基、好ましくはジメチルホルムアミド中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジンの存在下での、式：Ｒ１ＮＨ２の化合物との反応によって式ＶＩの化合物より製造することができる。上記の反応は、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２０時間の間、好ましくは２２℃で１８時間、行ってよい。
【０１１５】
式ＶＩＩＩの化合物は、非プロトン溶媒中の塩基の存在下に、式：Ｒ１ＮＨ２の化合物との反応によって式ＩＸの化合物より製造してもよい。好適な塩基には、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液が含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレン、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド、好ましくはジイソプロピルエチルアミン及びジクロロエタンが含まれる。上記の反応は、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２４時間の間、好ましくは２２℃で３時間、行ってよい。
【０１１６】
式ＩＸの化合物は、酢酸エチル、塩化メチレン、又はジクロロエタンのような極性の非プロトン溶媒の存在下又は非存在下に２２℃〜８０℃の温度で１時間〜２４時間の間、塩化チオニル又は塩化オキサリルのような酸塩化物を生成することが可能な試薬との反応によって、式ＶＩの化合物より製造することができる。好ましい条件には、塩化チオニル、８０℃で４時間が含まれる。
【０１１７】
式ＶＩの化合物は、当業者によく知られた方法によって製造することができる。
スキーム４は、スキーム１及び２における式Ｉの化合物の製造に有用な中間体である、式ＩＩＩの化合物の代替的な製法に関連する。スキーム４へ言及すると、式ＩＩＩの化合物は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールのようなプロトン溶媒において式Ｘの化合物を環化試薬と反応させることによって製造することができる。上記の反応は、約２２℃〜約１００℃の温度で約１〜約２４時間の間、好ましくはエタノールにおいて約２２℃で約１６時間、行ってよい。
【０１１８】
環化試薬がヒドラジンであるとき、式ＩＩＩの化合物は、式：
【０１１９】
【化２６】
0004731468.tif 000027
【０１２０】
を有する。
環化試薬がヒドロキシルアミンであるとき、式ＩＩＩの化合物は、式：
【０１２１】
【化２７】
0004731468.tif 000028
【０１２２】
を有する。
環化試薬がアミジンであるとき、式ＩＩＩの化合物は、式：
【０１２３】
【化２８】
0004731468.tif 000029
【０１２４】
を有する。
式Ｘの化合物は、エタノール、メタノール、又はテトラヒドロフラン溶媒の存在下又は非存在下に２２℃〜１００℃の温度で、好ましくは溶媒の非存在下に９０℃で約４時間の間、式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの反応体と反応させることによって製造することができる。
【０１２５】
式ＸＩの化合物は、非プロトン溶媒中の無水酢酸、パラジウム触媒、塩化リチウム、及び塩基との反応によって、式Ｖ（ここでＸは、好適な脱離基である）の化合物より製造することができる。好適な脱離基には、ブロモ、ヨード、クロロ、又はトリフレート、好ましくはヨードが含まれる。好適なパラジウム触媒には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン、テトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム（０）、又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が含まれる。好適な塩基には、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレン、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド、好ましくはジイソプロピルエチルアミン及びジメチルホルムアミドが含まれる。上記の反応は、約２２℃〜約１００℃の温度で約１時間〜約２４時間の間、好ましくは約１００℃で約１２時間、行ってよい。
【０１２６】
式Ｖの化合物は、スキーム２の方法に従って製造することができる。式ＸＩＩの化合物は、市販品より入手可能であるか、当業者によく知られた方法によって作製することができる。
【０１２７】
スキーム５は、スキーム１及び２における式Ｉの化合物の製造に有用な中間体である、式ＩＩＩ（即ち、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃ）の化合物の代替的な製法に関連する。スキーム５へ言及すると、式ＩＩＩ（即ち、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃ）の化合物は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールのようなプロトン溶媒において式ＸＩＩＩの化合物を環化試薬と反応させることによって製造することができる。好適な環化試薬は、式Ｘの化合物の、それぞれ式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、及びＩＩＩｃの化合物への変換についてスキーム４で上記に記載される通りである。上記の反応は、約２２℃〜約１００℃の温度で１〜約２４時間の間、好ましくはエタノールにおいて約２２℃で約１６時間、行ってよい。
【０１２８】
式ＸＩＩＩの化合物は、非プロトン溶媒において式ＸＩの化合物を式：Ｒ４−（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ（ここでＸは、脱離基である）の化合物と塩基と反応させることによって製造することができる。好適な脱離基には、クロロ、ブロモ、又はアルコキシ、好ましくはクロロが含まれる。好適な塩基には、カリウム三級ブトキシド、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好適な溶媒には、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、又はジメチルホルムアミド、好ましくはトルエンが含まれる。上記の反応は、０℃〜８０℃の温度で約１〜約２４時間、好ましくは約０℃〜約２２℃で約２時間、行ってよい。
【０１２９】
式ＸＩの化合物は、スキーム４の方法に従って製造することができる。
スキーム６は、式ＩＩＩ（ここでＲ３は、トリアゾリルである）の化合物である、式ＩＩＩｄの化合物の代替的な製法に関連する。式ＩＩＩｄの化合物は、スキーム１及び２における式Ｉの化合物の製法において有用な中間体である。スキーム６へ言及すると、式ＩＩＩｄの化合物は、メタノール、エタノール、又はｎ−ブチルアルコールのようなプロトン溶媒、好ましくはｎ−ブチルアルコールにおいて式ＸＩＶの化合物をアジ化トリメチルシリルと反応させることによって製造することができる。上記の反応は、約２２℃〜約１５０℃の温度で約１時間〜約１４４時間の間、好ましくは約１２５℃で約１２０時間、行ってよい。
【０１３０】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物を９６％〜９８％のギ酸と反応させることによって製造することができる。上記の反応は、約２２℃〜約１２０℃の温度で約１時間〜約１２０時間の間、好ましくは９８％ギ酸と約２２℃で約１２時間、行ってよい。
【０１３１】
式ＸＶの化合物は、非プロトン溶媒の存在下又は非存在下に式Ｖ（ここでＸは、好適な脱離基である）の化合物を式：（ＣＨ３）３Ｓｉ−Ｃ≡Ｃ−Ｈのアセチレンと塩基と反応させることによって製造することができる。好適な脱離基には、ブロモ、ヨード、クロロ、又はトリフレート、好ましくはヨードが含まれる。好適な塩基には、トリエチルアミンとジイソプロピルエチルアミンが含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジオキサン、好ましくは溶媒の非存在下が含まれる。上記の反応は、約２２℃〜約１００℃の温度で１時間〜２０時間の間、好ましくは１００℃で１８時間、行ってよい。
【０１３２】
式ＸＶの化合物は、スキーム４における式ＩＩＩの化合物の製法の中間体である、式ＸＩの化合物を生成するための代替的な製法に使用してもよい。式ＸＶの化合物は、９６％〜９８％ギ酸と反応させて、式ＸＩの化合物を生成することができる。上記の反応は、約２２℃〜約１２０℃の温度で約１時間〜約１２０時間の間、好ましくは９８％ギ酸と約１００℃で約１２０時間、行ってよい。
【０１３３】
式Ｖの化合物は、スキーム２の方法に従って製造することができる。
スキーム７は、式ＩＩＩｅ及びＩＩＩｆの化合物の代替的な製法に関連する。式Ｉｆの化合物は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はトルエンのような非プロトン溶媒中に約０℃〜約１００℃に及ぶ温度で約１５分〜約１８時間の間の、式：Ｒ４−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２の化合物との反応によって式ＸＶＩの化合物より製造することができる。好ましい条件は、テトラヒドロフラン、約６０℃で約１時間である。
【０１３４】
式ＩＩＩｅの化合物は、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はトルエンのようなプロトン又は非プロトン溶媒中に約０℃〜約１００℃に及ぶ温度で約１５分〜約１８時間の間の、式：Ｒ４−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ２の化合物との反応によって式ＸＶＩの化合物より製造することができる。好ましい条件は、エタノール、約５０℃で約０．５時間である。
【０１３５】
式ＸＶＩの化合物は、当業者に知られた様々な条件下での臭素との反応によって式ＸＩの化合物より製造することができる（H. O. House,「現代の合成反応（Modern Synthetic Reactions）」W. A. Benjamin 社、カリフォルニア州メンローパーク (1992), 459-478頁）。
【０１３６】
式ＸＩの化合物は、スキーム４及び６の方法によって作製することができる。
スキーム８は、式Ｉａの化合物の代替的な製法に関連する。式Ｉａの化合物は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又は塩化メチレンのような非プロトン溶媒の存在下又は非存在下に約２０℃〜約１５０℃に及ぶ温度で約１時間〜約１８時間の間の、式：Ｒ４（Ｃ＝Ｏ）Ｃｌ又は（Ｒ４（Ｃ＝Ｏ））２Ｏの化合物との反応によって式ＸＶＩＩの化合物より製造することができる。好ましい条件は、無溶媒系（neat）、約１２０℃で約２時間である。
【０１３７】
式ＸＶＩＩの化合物は、メタノール又はエタノールのようなプロトン溶媒中に約２０℃〜約１００℃に及ぶ温度で約１時間〜約２４時間の間の、ヒドロキシルアミンとの反応によって式ＸＶＩＩＩの化合物より製造することができる。好ましい条件は、メタノール、約６０℃で約１８時間である。
【０１３８】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、非プロトン溶媒中のパラジウム触媒の存在下又は非存在下に約５０℃〜約２００℃に及ぶ温度で約１時間〜約４８時間の間の、シアニド試薬との反応によって式ＶＩＩＩの化合物より製造することができる（Tetrahedron Letters 40 (1999) 8193-8195; 41 (2000) 3271-3273; 42 (2001) 6707-6710; 43 (2002) 387-389）。好適なシアニド試薬には、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、及びシアン化カリウムが含まれる。好適なパラジウム触媒には、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン、又はテトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム（０）が含まれる。好適な溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、及びトルエンが含まれる。
【０１３９】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、当業者に知られた条件の下で塩酸ヒドロキシルアミンとその誘導体との反応によって式ＸＩＸの化合物より製造してもよい（March, J.「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク (1985)；806-807 頁）。
【０１４０】
式ＸＩＸの化合物は、非プロトン溶媒中のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はトリエチルアミンのようなカップリング試薬及び塩基の存在下に、式：ＮＨ２−Ｒ１の試薬との反応によって式ＸＸの化合物より製造することができる。好適なカップリング剤には、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ポリマー結合性カルボジイミド、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが含まれる。好ましい溶媒には、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドが含まれる。好ましい条件には、ジメチルホルムアミド中のポリマー結合性カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが含まれる。上記の反応は、約２２℃〜約６０℃の温度で約１時間〜約２０時間の間、好ましくは約２２℃で約１８時間、行ってよい。
【０１４１】
式ＸＸの化合物は、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はヘキサンのような非プロトン溶媒中、約−８０℃〜約２５℃に及ぶ温度で約１０分〜約１時間の間の、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような塩基との反応に続く、同じポット中で約０．５時間〜約３時間の間のジメチルホルムアミドとの反応によって、式ＶＩの化合物より製造することができる。好ましい条件は、テトラヒドロフラン中のメチルリチウム（１当量）に続くｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１当量）、約−７８℃で約１０分間に続く、約３０分間のジメチルホルムアミドとの反応である。
【０１４２】
式ＶＩの化合物は、市販品として知られているか、当業者によく知られた方法に従って製造することができる。
スキーム９は、スキーム１０〜１２における式Ｉの化合物の製法の中間体である、式ＸＸＩ及びＸＸＩＩの化合物の製法に関連する。スキーム９へ言及すると、式ＸＸＩの化合物は、当業者に知られた様々な方法によって、式ＸＸＩＩの化合物より製造することができる［R. C. Larock,「有機変換総覧：官能基製造の手引き（Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations）」ＶＣＨパブリッシャーズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1989）966-972 頁］。
【０１４３】
式ＸＸＩＩの化合物は、当業者に知られた様々な方法によっても、式ＸＸＩＩＩの化合物から製造することができる（R. C. Larock,「有機変換総覧：官能基製造の手引き（Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations）」ＶＣＨパブリッシャーズ社、ニューヨーク州ニューヨーク（1989）838-841 頁）。
【０１４４】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、市販品として入手可能であるか、当業者によく知られた方法に従って作製することができる。
スキーム１０は、式Ｉｄの化合物の代替的な製法に関連する。式Ｉｄの化合物は、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中、０℃〜６０℃に及ぶ温度で３時間〜７２時間の間の、式：ＨＣ≡Ｃ−Ｒ４の試薬、次亜塩素酸ナトリウム、及びトリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミンのような塩基との反応によって、式ＸＸＩＶの化合物より製造することができる。好ましい条件は、トリエチルアミン、ジクロロメタン、２２℃、２０時間である。
【０１４５】
式ＸＸＩＶの化合物は、当業者に知られた条件の下でヒドロキシルアミン又は塩酸ヒドロキシルアミンとの反応によって式ＸＸＩＩＩの化合物より製造することができる（March, J.「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク (1985)；805-806 頁）。
【０１４６】
スキーム１１は、式Ｉｃの化合物の代替的な製法に関連する。式Ｉｃの化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下又は非存在下に、２２℃〜１５０℃に及ぶ温度で１時間〜２４時間の間の、式：ＮＨ２ＮＨＲ５の試薬との反応によって、式ＸＸＶの化合物より製造することができる。好ましい条件は、エタノール、８０℃、１２時間である。
【０１４７】
式ＸＸＶの化合物は、限定されないが、テトラヒドロフラン、エーテル、及びジクロロメタンが含まれる溶媒中、０℃〜６０℃に及ぶ温度で１時間〜２４時間の間のカルボニルジイミダゾールとの反応に続く、０℃〜６０℃に及ぶ温度で１時間〜２４時間の間のマロン酸モノメチルのマグネシウム塩との反応によって式ＸＸＩＩの化合物より製造することができる。好ましい条件は、テトラヒドロフラン中のカルボニルジイミダゾール、２２℃で６時間に続く、２２℃で１２時間のマロン酸モノメチルのマグネシウム塩との反応である（D. W. Brooks, L. D. Lu and S. Masamune Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 18 (1979) p. 72）。
【０１４８】
スキーム１２は、式Ｉｂの化合物の代替的な製法に関連する。式Ｉｂの化合物は、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、又はキシレンのような溶媒の存在下又は非存在下、５０℃〜２００℃に及ぶ温度で１時間〜１２時間の間の、式：Ｒ４Ｃ（−ＯＲ）３の試薬との反応によって式ＸＸＶＩの化合物より製造することができる。好ましい条件は、溶媒なし、１４０℃、２時間である。
【０１４９】
式ＸＸＶＩの化合物は、メタノール又はエタノールのような溶媒の存在下又は非存在下、５０℃〜１５０℃に及ぶ温度で１時間〜２４時間の間の、ヒドラジン又はヒドラジン水和物との反応によって式ＸＸＩの化合物より製造することができる。好ましい条件は、溶媒なし、１２０℃、２時間である。
【０１５０】
スキーム１３は、式Ｉｇの化合物の代替的な製法に関連する。式Ｉｇの化合物は、塩基の存在下に、式：Ｌ−Ｒ５（ここでＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート、又はメシレートのような好適な脱離基である）の化合物との反応によって式Ｉ（ここでＲ５は、Ｈである）の他の化合物より製造することができる。好適な塩基には、トリエチルアミン、ポリマー支持２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、炭酸セシウム、炭酸カリウム、及び水素化ナトリウムが含まれ；炭酸セシウムが好ましい。上記の反応は、０℃〜１００℃に及ぶ温度で、限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、等量のジメチルスルホキシド及びアセトン、又は等量のジメチルホルムアミド及びアセトンが含まれる極性溶媒の存在下に、一般的には２時間〜７２時間の間、行ってよく；ここで好ましい条件は、ジメチルスルホキシド、８０℃で１８時間である。
【０１５１】
式Ｉｇの化合物は、無溶媒系、又は限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランが含まれる極性溶媒の存在下のいずれかで、式ＸＸＶＩＩの適切に置換されたエポキシドの反応によって式Ｉの他の化合物より製造してもよい。上記の反応は、０℃〜１００℃に及ぶ温度で２〜７２時間の間、実施してよく、ここで好ましい条件は、ジメチルホルムアミド、６０℃で１６時間である。
【０１５２】
スキーム１４は、式Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊの化合物の代替的な製法に関連する。式Ｉｊの化合物は、非プロトン溶媒中のカップリング試薬とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はトリエチルアミンのような塩基の存在下に、式：ＨＮ（Ｒ１０）２（ここでＲ１０は、Ｒ８中のアミド置換基について上記に記載される通りである）の化合物との反応によって式Ｉｉの化合物より製造することができる。好適なカップリング剤には、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ポリマー結合性カルボジイミド、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドが含まれる。好ましい条件には、ジメチルホルムアミド中のポリマー結合性カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが含まれる。上記の反応は、約２２℃〜約６０℃の温度で約１時間〜約２０時間の間、好ましくは約２２℃で約１８時間、行ってよい。
【０１５３】
式Ｉｉの化合物は、式Ｉｈの化合物と、水を加えたメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような溶媒中の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのような塩基を、好ましくは水酸化カリウム及びメタノールを反応させることによって製造することができる。上記の反応は、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２０時間の間、好ましくは２２℃で１８時間、行ってよい。
【０１５４】
式Ｉｈの化合物は、塩基の存在下に、式：Ｌ−（ＣＨ２）−ＣＯ２Ｐ（ここでＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート、又はメシレートのような好適な脱離基であり；そしてＰは、アルキルのような好適な保護基である）の化合物との反応によって式Ｉの他の化合物より製造することができる。好適な塩基には、トリエチルアミン、ポリマー支持ＢＥＭＰ、炭酸セシウム、炭酸カリウム、及び水素化ナトリウムが含まれ；ポリマー支持ＢＥＭＰが好ましい。上記の反応は、０℃〜１００℃に及ぶ温度で、アセトニトリル、様々な組合せのアセトニトリル及びジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、等量のジメチルスルホキシド及びアセトン、又は等量のジメチルホルムアミド及びアセトンのような極性溶媒の存在下に、一般的には２時間〜７２時間の間、実施してよく；ここで好ましい条件は、３：２の比のアセトニトリル及びジメチルホルムアミド、２２℃で４時間である。
【０１５５】
スキーム１５は、式Ｉｋ及びＩｍの化合物の製法に関連する。式Ｉｍの化合物は、無溶媒系、又は限定されないが、メチルアルコール、エチルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランが含まれる極性溶媒の存在下のいずれかで、式：ＨＮ（Ｒ１０）２（ここでＲ１０は、Ｒ８中のアミン置換基について上記に記載される通りである）の化合物と反応させることによって式Ｉｋの化合物より製造することができる。上記の反応は、０℃〜１００℃に及ぶ温度で２〜７２時間の間、実施してよく、ここで好ましい条件は、メタノール、６５℃で１６時間である。
【０１５６】
式Ｉｋの化合物は、塩基の存在下に、式ＸＸＶＩＩＩ（ここでＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート、ノシラート、又はメシレートのような好適な脱離基である）の化合物との反応によって式Ｉの他の化合物より製造することができる。好適な塩基には、限定されないが、トリエチルアミン、ポリマー支持ＢＥＭＰ、炭酸セシウム、炭酸カリウム、及び水素化ナトリウムが含まれ；ポリマー支持ＢＥＭＰが好ましい。上記の反応は、０℃〜１００℃に及ぶ温度で、アセトニトリル、様々な組合せのアセトニトリル及びジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、等量のジメチルスルホキシド及びアセトン、又は等量のジメチルホルムアミド及びアセトンのような極性溶媒の存在下に、一般的には２時間〜７２時間の間、実施してよく；ここで好ましい条件は、３：２の比のアセトニトリル及びジメチルホルムアミド、８０℃で８時間である。
【０１５７】
本発明の化合物の上記に記載される様々な障害についての活性は、以下のアッセイの１以上に従って決定することができる。試験した本発明の化合物は、いずれも以下に記載する in vitro アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０１５８】
好ましくは、本発明の化合物は、以下に記載する in vitro アッセイにおいて１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、そして最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。なおさらに、本発明の化合物は、好ましくは０．０１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲、より好ましくは０．０５ｎＭ〜５０ｎＭの間、そして最も好ましくは０．１０ｎＭ〜１０ｎＭの間のＩＣ５０を有する。
【０１５９】
薬理学的分析
ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸（ｂｂＡＴＰ）のような特定の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストであり、形質膜に空孔の形成をもたらすことが知られている（Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126）。必然的に、臭化エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下にｂｂＡＴＰを使用してこの受容体を活性化すると、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。あるいは、プロピジウム色素のＹＯＰＲＯ−１を臭化エチジウムに代用して、この色素の取込みを検出してよい。蛍光の増加は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の尺度として、それ故にある化合物のＰ２Ｘ７受容体に対する効果を定量するために使用することができる。
【０１６０】
このやり方で、本発明の化合物についてＰ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性を試験することができる。９６ウェル平底マイクロタイタープレートを、１０−４Ｍ臭化エチジウムを含有する２００μｌのＴＨＰ−１細胞懸濁液（２．５ｘ１０６細胞／ｍｌ、より好ましくは、先の文献に記載のように、ＬＰＳ及びＴＮＦの組合せで予め刺激して受容体発現を促進させる）、１０−５Ｍ  ｂｂＡＴＰを含有する２５μｌの高カリウム、低ナトリウム緩衝溶液（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＫＣｌ，５ｍＭ  Ｄ−グルコース、及び１．０％  ＦＢＳ，ｐＨ７．５）、及び、３ｘ１０−５Ｍの試験化合物（より好ましくは５ｘ１０−４Ｍ、より好ましくは１ｘ１０−４Ｍ、より好ましくは１ｘ１０−３Ｍ）を含有する２５μｌの高カリウム緩衝溶液を含んでなる、２５０μｌの試験溶液で満たす。このプレートをプラスチックシートでカバーして、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、このプレートをパーキン・エルマー蛍光プレートリーダー（励起５２０ｎｍ、放射５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ１５ｎｍ，Ｅｍ２０ｎｍ）で読み取る。比較のために、ｂｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）とピリドキサール５−リン酸（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）をこの試験で対照として別々に使用してよい。得られる読取り値より、それぞれの試験化合物についてｐＩＣ５０値を計算することができる。この数字は、ｂｂアゴニスト活性を５０％抑制するのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。
【０１６１】
同じやり方で、本発明の化合物について、サイトカインＩＬ−１βをリードアウトとして使用して、Ｐ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性を試験することができる。健常ボランティアよりヘパリンの存在下に採取した血液を、Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａ（ペンシルヴェニア州ウェストチェスター）より得られるリンパ球分離培地を使用して分画する。帯状単核細胞を含有する、生じる勾配の領域を採取して、１０ｍｌの維持培地（ＲＰＭＩ  １６４０，５％  ＦＢＳ，２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２），１％ペニシリン／ストレプトマイシン）で希釈し、細胞を遠心分離により採取する。生じる細胞ペレットを１０ｍｌの維持培地に懸濁し、細胞カウントを実施した。平均的な実験では、９６ウェルプレートの各ウェルへ２ｘ１０５単核細胞を全量０．１ｍｌで播く。単球を２時間付着させ、その後で上清を捨て、付着した細胞を２回濯いでから、維持培地において、５％  ＣＯ２環境に３７℃で一晩インキュベートする。
【０１６２】
この培養した単球は、１０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ（大腸菌血清型  ０５５：Ｂ５５；シグマケミカルズ、ミズーリ州セントルイス）で活性化することができる。２時間インキュベーションに続き、活性化培地を除去し、細胞を０．１ｍｌのＣｈａｓｅ培地（ＲＰＭＩ  １６４０，１％  ＦＢＳ，２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，ｐＨ６．９）で２回濯いでから、試験薬剤を含有する０．１ｍｌのＣｈａｓｅ培地を加え、プレートを３０分間インキュベートする。それぞれの試験薬剤濃度は、同一３検体のウェルで評価することができる。次いで、ＡＴＰを導入して（１００ｍＭストック溶液、ｐＨ７より）、２ｍＭの最終濃度を達成して、プレートを３７℃でさらに３時間インキュベートする。培地を採取し、遠心分離により澄明にし、そのＩＬ−１β含量をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ；ミネソタ州ミネアポリス）によって決定した。
【０１６３】
本発明の組成物は、１以上の医薬的に許容される担体を使用して慣用的な手段で製剤化することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬内、鼻腔内、非経口（例、静脈内、筋肉内、又は皮下）、局所、又は直腸での投与用に製剤化しても、吸入又は通気による投与に適した形態で製剤化してもよい。
【０１６４】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤又はカプセル剤の形態をとる場合があり、結合剤（例、ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例、乳糖、微結晶性セルロース、又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例、ジャガイモデンプン、又はナトリウムデンプングリコラート）；又は湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬的に許容される賦形剤を用いた慣用の手段によって調製してよい。錠剤は、当該技術分野でよく知られた方法によってコートしてよい。経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態をとってよく、又はそれらは、使用前に水や他の好適な担体で構成するための乾燥製品として提示してもよい。このような液体調製物は、懸濁剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素添加食用脂肪）；乳化剤（例、レシチン又はアカシア）；非水系担体（例、ヘントウ油、油性エステル、又はエチルアルコール）；及び保存剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、又はソルビン酸）のような医薬的に許容される添加剤を用いた慣用の手段によって調製してよい。
【０１６５】
頬内投与では、組成物は、慣用の手段で製剤化した錠剤又はトローチ剤（lozenges）の形態をとってよい。
式Ｉの化合物は、当業者によく知られた方法に従って持続送達用に製剤化してもよい。そのような製剤の例は、米国特許第３，５３８，２１４，４，０６０，５９８，４，１７３，６２６、３，１１９，７４２、及び３，４９２，３９７号に見出すことができて、これらは、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６６】
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル挿入技術又は注入を使用することが含まれる、注射による非経口投与用に製剤化してよい。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、保存剤を加えたアンプル剤又は多用量容器において提示してよい。この組成物は、油系又は水系の担体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態をとってよく、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、好適な担体、例えば、発熱物質を含まない滅菌水を用いた使用前の復元用の粉末型であってもよい。
【０１６７】
本発明の活性化合物は、例えば、ココア脂や他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤のような直腸組成物に製剤化してもよい。
鼻腔内投与又は吸入による投与では、本発明の活性化合物を、簡便には、溶液剤、乾燥粉末製剤、又は懸濁液剤の形態で、患者により搾出又は押出されるポンプスプレー容器からか、又は加圧容器又はネブライザーよりエアゾールスプレー提示として、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素、又は他の好適な気体の使用を伴って送達する。加圧エアゾール剤の場合、投与単位は、目盛量を送達するための栓を提供することによって決定してよい。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液剤又は懸濁液剤を含有してよい。吸入器又は通気器に使用のカプセル剤又はカートリッジ剤（例えば、ゼラチンより作製する）は、本発明の化合物と乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤の粉末ミックスを含有して製剤化してよい。
【０１６８】
上記に言及された状態（炎症）の治療用に平均的な成人へ経口、非経口、又は頬内投与するための本発明の活性化合物の提唱量は、０．１〜２００ｍｇの有効成分／単位量であり、例えば、１日につき１〜４回投与することができよう。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される塩及び溶媒和物は、それ自身で使用してもよいが、一般的には、式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体と結びついている医薬組成物の形態で投与される。投与の形式に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９％ｗ（重量百分率）、より好ましくは０．１０〜７０％ｗの有効成分、そして１〜９９．９５％ｗ、より好ましくは３０〜９９．９０％ｗの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤、又は担体を含有する（すべての重量百分率は、組成物全体に基づく）。
【０１７０】
上記に言及された状態の平均的な成人における治療用のエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各目盛量又は「パフ」が２０μｇ〜１０００μｇの本発明の化合物を含有するように配置される。エアゾールでの全体の１日量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４又は８回であってよく、例えば、各回に１、２、又は３用量を与える。
【０１７１】
上記に言及された状態（例えば、成人呼吸窮迫症候群）の平均的な成人における治療用のエアゾール組合せ製剤は、好ましくは、エアゾールの各目盛量又は「パフ」が約１μｇ〜１０００μｇの本発明の化合物を含有するように配置される。エアゾールでの全体の１日量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４又は８回であってよく、例えば、各回に１、２、又は３用量を与える。
【０１７２】
上記に言及された状態（例えば、成人呼吸窮迫症候群）の平均的な成人における治療用のエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各目盛量又は「パフ」が約２０μｇ〜１０００μｇの本発明の化合物を含有するように配置される。エアゾールでの全体の１日量は、１００μｇ〜１０ｍｇのＰ２Ｘ７受容体阻害剤の範囲内である。投与は、１日数回、例えば２、３、４又は８回であってよく、例えば、各回に１、２、又は３用量を与える。
【０１７３】
本発明には、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物と、プロドラッグを投与することを含んでなる治療又は予防の方法も含まれる。フリーのアミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグへ変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２以上（例えば、２、３、又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式Ｉの化合物のフリーのアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基へペプチド結合を介して共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、通常３つの文字記号で表記される２０の天然に存在するアミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシルリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンも含まれる。プロドラッグには、カーボネート、カルバメート、アミド、及びアルキルエステルがプロドラッグ側鎖のカルボニル炭素を介して式Ｉの上記の置換基へ共有結合している化合物も含まれる。
【０１７４】
以下の実施例は、本発明の化合物の製法を例示する。本発明は、本明細書に記載される特定の態様により範囲を限定されない。実際、本明細書に記載するものに加えて本発明の様々な修飾が先述の記載と付帯の図面より当業者に明らかになろう。そのような修飾は、付帯の特許請求項の範囲に該当すると企図される。本明細書に引用するすべての特許、特許出願、公開公報、試験法、文献、及び他の資料は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。融点は補正しない。ＮＭＲデータは、百万分率（ｄ）で報告し、試料溶媒（他に特定しなければ、重水素クロロホルム）からの重水素ロックシグナルを対照とする。質量スペクトルデータは、Ｇｉｌｓｏｎ勾配高速液体クロマトグラフ装備のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ  ＡＰＣＩ  質量分析計を使用して入手した。以下の溶媒及び勾配を分析に使用した。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％ギ酸、そして溶媒Ｂ；０．００５％ギ酸を含有するアセトニトリル。典型的には、９５％溶媒Ａで始めて、１００％溶媒Ｂで終わる約４分の間にわたり勾配を行った。次いで、１６５ＡＭＵ〜１１００ＡＭＵに及ぶ分子量を走査するポジティブ又はネガティブイオン形式で主要な溶出成分の質量スペクトルを入手した。比旋光度は、室温でナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を使用して測定した。市販の試薬は、さらなる精製なしに利用した。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍシリカゲルを使用して実施して、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で遂行するカラムクロマトグラフィーを意味する。室温又は周囲温度は、２０〜２５℃を意味する。非水系の反応は、いずれも簡便のためと収率を最大化するために窒素気体下で行った。減圧での濃縮は、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。
【０１７５】
当業者は、ある事例では、製造の間に基を保護することが必要とされる場合があることを理解されよう。標的分子を作製した後で、保護基は、Greene and Wuts「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1999）に記載のように、当業者によく知られた方法によって外すことができる。
【０１７６】
実施例１
２−クロロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
【０１７７】
【化２９】
0004731468.tif 000030
【０１７８】
２−クロロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
【０１７９】
【化３０】
0004731468.tif 000031
【０１８０】
ＨＣｌガスで飽和したメタノール（５００ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−安息香酸（２５．６３ｇ，９０ミリモル）の溶液を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、１：１  酢酸エチル／ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（２５．０ｇ）を得た。
【０１８１】
２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
【０１８２】
【化３１】
0004731468.tif 000032
【０１８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ，１０．１７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（４．１２ｇ，１６．２７ミリモル）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．３７ｇ，０．４６ミリモル）、及び酢酸カリウム（４．４８ｇ，４５．７７ミリモル）の混合物を９０℃で７時間、次いで室温でさらに１６時間加熱した。この混合物を２：１  酢酸エチル−ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈して、濾過した。濾液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジエチルエーテルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２．５ｇ）を黒ずんだオイルとして得た。
【０１８４】
２−クロロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【０１８５】
【化３２】
0004731468.tif 000033
【０１８６】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（６２８ｍｇ，２．１２ミリモル）、炭酸セシウム（１．３８ｇ，４．２５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２ｍｇ，０．０８ミリモル）、及び分子篩い（２ｇ，４Ａ（オングストローム））の混合物へ２−クロロ−５−メチルピリジン（２２６ｍｇ，１．７７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で数分間撹拌してから、８０℃まで４時間温めた。さらなる分量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２０ｍｇ，０．１０ミリモル）を加え、生じる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。第二分量の２−クロロ−５−メチルピリジン（１１７ｍｇ，０．６６ミリモル）を加えた。生じる混合物を８０℃でさらに５時間撹拌した。この反応混合物をアセトニトリル（３０ｍＬ）で希釈して、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：５〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
【０１８７】
２−クロロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸
【０１８８】
【化３３】
0004731468.tif 000034
【０１８９】
２−クロロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸メチルエステル（１４６ｍｇ，０．５６ミリモル）のメタノール性水酸化カリウム（２．２４ｍＬ，１Ｍ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ３）して、真空で濃縮した。残渣をメタノールとともに徹底的に振り混ぜて、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
【０１９０】
２−クロロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
【０１９１】
【化３４】
0004731468.tif 000035
【０１９２】
２−クロロ−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−安息香酸（７３ｍｇ，０．２９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液へ連続的に、それぞれの添加後に室温で１０分間撹拌しながら、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８ｍｇ，０．３５ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ，０．３２ミリモル）、Ｃ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシル）−メチルアミン（６０ｍｇ，０．２９ミリモル）、及びトリエチルアミン（３１ｍｇ，０．３１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３３．２  Ｍ＋１。
【０１９３】
以下の化合物は、実施例１の方法に従って作製することができる：
【０１９４】
【表１】
0004731468.tif 000036
【０１９５】
【表２】
0004731468.tif 000037
【０１９６】
実施例１０
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド
【０１９７】
【化３５】
0004731468.tif 000038
【０１９８】
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０４２ミリモル）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（２４ｍｇ，０．２１ミリモル）及びアニソール（４５ｍｇ，０．４２ミリモル）を加えた。この混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。第二分量のトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）及びアニソール（４５μＬ）を加えて、この混合物を１１０℃でさらに６時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮乾固させ、ヘキサンで摩砕して、表題化合物（１７ｍｇ）を橙色の固形物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．５  Ｍ＋１。
【０１９９】
実施例１１
２−クロロ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【０２００】
【化３６】
0004731468.tif 000039
【０２０１】
２−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル
【０２０２】
【化３７】
0004731468.tif 000040
【０２０３】
トリエチルアミン（４０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（３．５ｇ，１２ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ，０．０６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０６ｇ，０．２４ミリモル）、ヨウ化銅（０．０５ｇ，０．２４ミリモル）、（トリメチルシリル）アセチレン（１．９ｇ，１９．２ミリモル）の混合物を還流で１２時間加熱した。この混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈して、１０％クエン酸、水、及び塩水で連続的に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（３．１４ｇ）を得た。
【０２０４】
５−アセチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
【０２０５】
【化３８】
0004731468.tif 000041
【０２０６】
ギ酸（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−トリメチルシラニルエチニル−安息香酸メチルエステル（３．２ｇ，１２ミリモル）の混合物を還流で１６時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
【０２０７】
２−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル
【０２０８】
【化３９】
0004731468.tif 000042
【０２０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の５−アセチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．５８ｇ，７．５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールの溶液を９０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をエタノール（１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈した。ヒドラジン水和物（０．３４ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：０〜１０％メタノール−酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
【０２１０】
２−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
【０２１１】
【化４０】
0004731468.tif 000043
【０２１２】
２−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸メチルエステル（４．５ｇ，１７．０ミリモル）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液を水酸化カリウム（４．５２ｇ，８０．０ミリモル）で処理した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ４．０へ酸性化した。この混合物より真空でメタノールを除去した。残渣を室温で２時間撹拌し、固形物を濾過により採取し、水、２：１  ヘキサン／エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２．２ｇ）を得た。
【０２１３】
２−クロロ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【０２１４】
【化４１】
0004731468.tif 000044
【０２１５】
２−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．４２２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ，０．６３ミリモル）、ポリスチレン支持１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．２４ｇ，１．２７ミリモル）、及び１−アミノメチル−シクロヘプタノール塩酸塩（１１３．４ｍｇ，０．６３３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌してから、ポリスチレン支持Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．６４ｇ，０．９３ミリモル）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をガラスフリットに通して濾過して、残渣をメタノールで徹底的に洗浄した。濾液を真空で濃縮乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を白い固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３６２．５（Ｍ＋１）。
【０２１６】
以下の実施例は、実施例１１の方法に従って作製することができる：
【０２１７】
【表３】
0004731468.tif 000045
【０２１８】
【表４】
0004731468.tif 000046
【０２１９】
【表５】
0004731468.tif 000047
【０２２０】
実施例２２
２−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸エチルエステル
【０２２１】
【化４２】
0004731468.tif 000048
【０２２２】
５−アセチル−２−クロロ−安息香酸エチルエステル（０．４５ｇ，２ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）溶液へ０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｍＬ，２ミリモル、１Ｍ  ＴＨＦ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌してから、塩化シクロプロパンカルボニル（２．０ｍＬ，２ミリモル、１Ｍトルエン）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ポリマー結合スルホン酸（３当量）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌し、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（０．１５ｍＬ）とともに室温で１２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、シリカ結合スルホン酸とともに１０分間撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄して、メタノール性アンモニア（１．０Ｍ）で溶出させた。この粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル勾配）により精製して、表題化合物（０．０５ｇ）を得た。
【０２２３】
２−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
【０２２４】
【化４３】
0004731468.tif 000049
【０２２５】
２−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸エチルエステル（０．０５ｇ，０．１７ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）溶液へＫＯＨ（０．１２ｇ）を加えた。この混合物を室温で１６時間振り混ぜた。この混合物を１０％クエン酸水溶液で酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、真空で濃縮して、表題化合物（０．０６ｇ）を得た。
【０２２６】
２−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド
【０２２７】
【化４４】
0004731468.tif 000050
【０２２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸（０．０６ｇ，０．２３ミリモル）、１−アミノメチル−シクロヘプタノール（０．０８２ｇ，０．４６ミリモル）、ポリスチレン支持カルボニルジイミダゾール（０．３７ｇ，０．４６ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６ｇ，０．４６ミリモル）の混合物を室温で１６時間振り混ぜた。ＭＰ−カーボネート（０．５ｇ）を加え、生じる混合物を室温で２時間振り混ぜた。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．０２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．４  Ｍ＋１。
【０２２９】
以下の実施例は、実施例２２の方法に従って作製することができる：
【０２３０】
【表６】
0004731468.tif 000051
【０２３１】
実施例２５
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド
【０２３２】
【化４５】
0004731468.tif 000052
【０２３３】
ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（５．０ｇ，１３．８ミリモル）及び炭酸セシウム（９．０ｇ，２７．７ミリモル）の混合物を室温で１０分間撹拌した。ブロモエタノール（１．９ｇ，１５．２ミリモル）を加え、生じる混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、濾過した。濾液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン−酢酸エチル−ジエチルエーテル（１：１：１，１００ｍＬ）で摩砕し、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（３．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．１  Ｍ＋１。
【０２３４】
以下の実施例は、実施例２５の方法に従って作製することができる：
【０２３５】
【表７】
0004731468.tif 000053
【０２３６】
【表８】
0004731468.tif 000054
【０２３７】
【表９】
0004731468.tif 000055
【０２３８】
実施例３９
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド
【０２３９】
【化４６】
0004731468.tif 000056
【０２４０】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（０．３６ｇ，１ミリモル）及び２−メトキシメチル−オキシラン（０．８ｍＬ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）において９０℃で１２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーに続く摩砕（１：１：１  ジエチルエーテル−ジクロロメタン−酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（０．０８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４５０．１  Ｍ＋１。
【０２４１】
以下の実施例は、実施例３９の方法に従って作製することができる：
【０２４２】
【表１０】
0004731468.tif 000057
【０２４３】
【表１１】
0004731468.tif 000058
【０２４４】
実施例４６
（３−｛４−クロロ−３−［（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
【０２４５】
【化４７】
0004731468.tif 000059
【０２４６】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（１．０８ｇ，３ミリモル）、ポリスチレン上２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，２，３−ジアザホスホリン（２．０ｇ，４．６ミリモル）、及びブロモ酢酸メチルエステル（０．６９ｇ，４．５ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕して、表題化合物（１．０５ｇ）を得た。
【０２４７】
（３−｛４−クロロ−３−［（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸
【０２４８】
【化４８】
0004731468.tif 000060
【０２４９】
メタノール（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（３−｛４−クロロ−３−［（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（１．６３ｇ，３．７６ミリモル）及び水酸化カリウム（１．１２ｇ，２０ミリモル）の混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物を１０％クエン酸でｐＨ６へ酸性化して、真空で濃縮した。この混合物がｐＨ４に達するまで１Ｍ  ＨＣｌを加えた。生じる固形物を濾過により採取して、水、ヘキサン、及びジエチルエーテルで連続的に洗浄して、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
【０２５０】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ベンズアミド
【０２５１】
【化４９】
0004731468.tif 000061
【０２５２】
（３−｛４−クロロ−３−［（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸（４１．９ｍｇ，０．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液へ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．２５ｍｇ，０．１５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液とポリスチレン上カルボニルジイミダゾール（２９４ｍｇ，０．３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１０分間振り混ぜた。ピロリジン（１０．６５ｍｇ，０．１５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の溶液として加えた。ポリスチレン支持ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ，０．２２ミリモル）を加え、この混合物を室温で１６時間振り混ぜた。ＭＰ−カーボネート樹脂（１３９ｍｇ，０．４ミリモル）を加え、この混合物を室温で３時間振り混ぜた。この混合物を濾過し、メタノールで洗浄して、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．４  Ｍ＋１。
【０２５３】
以下の実施例は、実施例４７の方法に従って作製することができる：
【０２５４】
【表１２】
0004731468.tif 000062
【０２５５】
【表１３】
0004731468.tif 000063
【０２５６】
実施例５４
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド
【０２５７】
【化５０】
0004731468.tif 000064
【０２５８】
アセトニトリル（６０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミド（３．９５ｇ，１１ミリモル）、ポリスチレン上２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，２，３−ジアザホスホリン（１０．０ｇ，２３ミリモル）の混合物を室温で１０分間撹拌した。２Ｒ−（−）−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネート（３．０ｇ，１２．５ミリモル）を加え、生じる混合物を８０℃で８時間撹拌した。この混合物を濾過して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール）により精製して、表題化合物（２．５ｇ）を得た。
【０２５９】
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド
【０２６０】
【化５１】
0004731468.tif 000065
【０２６１】
メタノール性アンモニア（２０ｍＬ，７．０Ｎ）中の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（５−メチル−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンズアミドの混合物を密封管において６７℃まで１６時間加熱した。この混合物を真空で濃縮し、残渣をジエチルエーテル−酢酸エチルで摩砕して、表題化合物（０．１２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．３  Ｍ＋１。
【０２６２】
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド塩酸塩
【０２６３】
【化５２】
0004731468.tif 000066
【０２６４】
５−［１−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド（１．０５ｇ，２．４１ミリモル）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液へジエチルエーテル中２．０Ｎ塩酸（４．０ｍＬ，８．０ミリモル）を加えた。この混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈して、１５分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．０ｇ）を得た：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．３  Ｍ＋１。
【０２６５】
以下の実施例は、実施例５５の方法に従って作製することができる：
【０２６６】
【表１４】
0004731468.tif 000067
【０２６７】
実施例５６
２−クロロ−５−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル
【０２６８】
【化５３】
0004731468.tif 000068
【０２６９】
ｎ−ブタノール中の２−クロロ−５−エチニル−安息香酸メチルエステル（０．１８，０．９２ミリモル）及びアジ化トリメチルシリル（０．１６ｇ，１．３９ミリモル）の混合物を加熱して１６時間還流させた。第二分量のアジ化トリメチルシリル（０．１６ｇ，１．３９ミリモル）を加え、この混合物をさらに１６時間還流させた。第三分量のアジ化トリメチルシリル（０．１６ｇ，１．３９ミリモル）を加え、この混合物をさらに１６時間還流させた。シリカゲルを加え、この混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．０９５ｇ）を得た。
【０２７０】
２−クロロ−５−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−安息香酸
【０２７１】
【化５４】
0004731468.tif 000069
【０２７２】
２−クロロ−５−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル（０．０９５ｇ，０．４ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ水酸化カリウム（０．２５ｇ）を加えた。この混合物を室温で１２時間振り混ぜた。この混合物をメタノールで希釈して、ＨＣｌ（２ｍＬ，６Ｍ）で酸性化した。この混合物を真空で濃縮し、水で希釈して、音波処理した。固形物を濾過により採取し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（０．０７５ｇ）を得た。
【０２７３】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【０２７４】
【化５５】
0004731468.tif 000070
【０２７５】
２−クロロ−５−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−安息香酸（０．０３ｇ，０．１３６ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液へ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ，０．２０４ミリモル）、ポリスチレン支持１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．４ｇ，０．４ミリモル）、及び１−アミノメチル−シクロヘプタノール塩酸塩（０．０３６ｇ，０．２０４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌してから、ポリスチレン支持Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ，０．２９ミリモル）を加え、この混合物を室温で１６時間振り混ぜた。ＭＰ−カーボネート（２００ｍｇ）を加え、この混合物を室温で３時間振り混ぜた。この混合物を濾過して、メタノールで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４９．３  Ｍ＋１。
【０２７６】
実施例５７
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド
【０２７７】
【化５６】
0004731468.tif 000071
【０２７８】
２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド（５０ｍｇ，０．１６ミリモル）及び水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ，０．４４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温で６時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアネート（２１ｍｇ，０．１１ミリモル）とピペラジン（１４ｍｇ，０．１６ミリモル）を加え、この混合物を室温で５日間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をＨＣｌ（２０ｍＬ，１Ｍ）に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム（６Ｍ）でｐＨ１２へ鹸化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０２７９】
２−クロロ−５−［１−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド
【０２８０】
【化５７】
0004731468.tif 000072
【０２８１】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド（５ｍｇ，０．０１４ミリモル）及び２−フルオロメチル−オキシラン（０．０６ｍＬ，０．０８６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）溶液を密封管において６５℃で２０時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。
【０２８２】
実施例５８
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンズアミド
【０２８３】
【化５８】
0004731468.tif 000073
【０２８４】
２−クロロ−５−ホルミル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド（２９０ｍｇ，０．９４ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（７８ｍｇ，１．１３ミリモル）、及び酢酸ナトリウム（２２３ｍｇ，２．７２ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカゲル上へ吸着させた。残渣をクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
【０２８５】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−ベンズアミド
【０２８６】
【化５９】
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【０２８７】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンズアミド（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）、ブト−３−イン−１−オール（２７ｍｇ，０．３８ミリモル）、次亜塩素酸ナトリウム（１ｍＬ，４％）、及びトリエチルアミン（２滴）の混合物を室温で５日間撹拌した。この混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、シリカゲル上へ吸着させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
【０２８８】
実施例５９
５−（２−ブロモ−アセチル）−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
【０２８９】
【化６０】
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【０２９０】
５−アセチル−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．４７ミリモル）の氷酢酸（５ｍＬ）溶液へ臭素（０．０５ｍＬ，０．９４ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。臭化水素酸−酢酸（２滴、３０％）を加えて、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
【０２９１】
２−クロロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル
【０２９２】
【化６１】
0004731468.tif 000076
【０２９３】
エタノール（２ｍＬ）中の５−（２−ブロモ−アセチル）−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０９ミリモル）及びチオアセトアミド（６．５ｍｇ，０．０８ミリモル）の混合物を５０℃で１５分間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
【０２９４】
２−クロロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−安息香酸
【０２９５】
【化６２】
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【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）中の２−クロロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−安息香酸メチルエステル（１０ｍｇ，０．０４ミリモル）及び水酸化ナトリウム（８０μＬ，１Ｍ水溶液、０．０８ミリモル）の混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を真空で濃縮乾固させ、水（５ｍＬ）に溶かし、ｐＨ６へ酸性化して（１Ｍ  ＨＣｌ）、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
【０２９７】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンズアミド
【０２９８】
【化６３】
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【０２９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−安息香酸（７ｍｇ，０．０２７ミリモル）、１−アミノメチル−シクロヘプタノール（６ｍｇ，０．０３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｇ，０．０３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６ｍｇ，０．０３ミリモル）、及びトリエチルアミン（５μＬ，０．０３ミリモル）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈して、５％クエン酸、水、次いで塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１  酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、表題化合物（３．４ｍｇ）を得た。
【０３００】
実施例６０
実施例１〜５９の化合物について、サイトカインＩＬ−１βをリードアウトとして使用して、Ｐ２Ｘ７受容体でのアンタゴニスト活性を試験した。健常ボランティアよりヘパリンの存在下に血液を採取し、Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａ（ペンシルヴェニア州ウェストチェスター）より得られるリンパ球分離培地を使用して分画した。帯状単核細胞を含有する、生じる勾配の領域を採取して、１０ｍｌの維持培地（ＲＰＭＩ  １６４０，５％  ＦＢＳ，２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２），１％ペニシリン／ストレプトマイシン）で希釈し、単核細胞を遠心分離により採取した。生じる細胞ペレットを１０ｍｌの維持培地に懸濁し、細胞カウントを実施した。９６ウェルプレートの各ウェルへ約２ｘ１０５単核細胞を全量０．１ｍｌで播いた。単球を２時間付着させ、その後で上清を捨て、付着した細胞を２回濯いでから、維持培地において、５％  ＣＯ２環境に３７℃で一晩インキュベートした。
【０３０１】
この培養した単球を１０ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳ（大腸菌血清型  ０５５：Ｂ５５；シグマケミカルズ、ミズーリ州セントルイス）で活性化した。２時間インキュベーションに続き、活性化培地を除去し、細胞を０．１ｍｌのＣｈａｓｅ培地（ＲＰＭＩ  １６４０，１％  ＦＢＳ，２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，ｐＨ６．９）で２回濯いでから、実施例１〜５９の化合物を含有する０．１ｍｌのＣｈａｓｅ培地を加え、プレートを３０分間インキュベートし、実施例１〜５９の各化合物について、同一３検体のウェルで評価した。次いで、ＡＴＰを導入して（１００ｍＭストック溶液、ｐＨ７より）、２ｍＭの最終濃度を達成して、プレートを３７℃でさらに３時間インキュベートした。培地を採取し、遠心分離により澄明にし、そのＩＬ−１β含量をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ；ミネソタ州ミネアポリス）によって決定した。ＡＴＰによる単球からのＩＬ−１β放出の刺激を５０％阻害する、実施例１〜５９の化合物の能力（即ち、「ＩＣ５０」）を表１に報告する：
【０３０２】
【表１５】
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