(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004775784.tif 000009
（ここで、Ｒ１は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−ケト酸エステルを窒素雰囲気下、フェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂共存下で保管することを特徴とする２−ケト酸エステルの保管方法。
【請求項２】
フェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂が、成型された容器であることを特徴とする請求項１記載の２−ケト酸エステルの保管方法。
【請求項３】
フェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂が、金属容器にフェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂でライニングされたものであることを特徴とする請求項１記載の２−ケト酸エステルの保管方法。
【請求項４】
２−ケト酸エステル中に共存するハロゲンイオンが５ｐｐｍ以下であることを特徴とする請求項１から請求項３の何れか１項記載の２−ケト酸エステルの保管方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬などの合成原料として重要な化合物である２−ケト酸エステルを安定に保管する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、一般式（１）
【０００３】
【化１】
0004775784.tif 000002
（ここで、Ｒ１は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−ケト酸エステルはケトーエノールの平衡があり（非特許文献１）、不安定な化合物である事は知られているが、医薬品製造の原料として使用するに当たり、長期間安定に保管するという視点に立った保管方法は全く知られていない。
【０００４】
【化２】
0004775784.tif 000003
【非特許文献１】中西香爾訳  フィーザー有機化学  上巻  ２８９〜２９０頁（丸善株式会社）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、入手容易な保管容器内で、高純度の２−ケト酸エステルを長期に安定に保管する工業的に有利な方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、２−ケト酸エステルの劣化原因を解明し、本発明に到達した。すなわち、一般式（１）
【０００７】
【化３】
0004775784.tif 000004
（ここで、Ｒ１は水素、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−ケト酸エステルは下式に示されるようにケト−エノール平衡があるが、不純化はエノール体から進行することが判った。更に、ケト−エノール平衡を詳細に調べた結果、平衡は熱、アルカリ、金属、ハロゲンイオン等が触媒する事を見出した。
【０００８】
【化４】
0004775784.tif 000005
また、エノール体の分解は酸素により加速される事も見出した。従って、ケト−エノール平衡が促進されない条件下であれば２−ケト酸エステルを安定に保存できることを見出し、本発明に到達した。すなわち、窒素雰囲気下、フェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂共存下で保管することによる２−ケト酸エステルを長期間、安定に保管する方法である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、医薬や農薬などの合成原料として重要な化合物である２−ケト酸エステルを、入手が容易なフェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂、あるいはこれらの樹脂がライニングされた容器で保管すると、長期間に渡って安定に保管することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明における一般式（１）で表される２−ケト酸エステルとは、ピルビン酸メチル、ピルビン酸プロピル、２−ケトブタン酸メチル、２−ケトブタン酸エチル、２−ケトペンタン酸メチル等の２−ケト酸エステル等の２−ケト低級アルキルカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくはピルビン酸メチル、ピルビン酸プロピル、２−ケトブタン酸メチル、２−ケトブタン酸エチルである。
【００１１】
本発明のフェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂とは、これらの樹脂をビーズ状やチップ状に固化させたもの、金属片にライニングしたもの、あるいは金属製のドラム缶にこライニングしたもの等、何れの形態の樹脂でも使用することができる。長期保存や輸送を考慮するとこれらの樹脂をライニングした金属容器を使用するのが好ましい。特に経済性を考慮すれば、一般に市販されているこれら樹脂をライニングした金属容器が好ましく、何れのメーカーで製造したフェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂ライニングしたドラム缶でも使用できる。また、ライニングできない容器であれば、前記樹脂を固化させたものや金属片にライニングしたものを共存させることもできる。具体的にはフェノール系４Ａやエポキシ系５１９Ｓ（何れも東洋インク製樹脂）をライニングしたものが好ましく、これらの樹脂をライニングされたドラム缶が市販されている。（例えば、東邦シートフレーム株式会社、日鐵ドラム株式会社）
【００１２】
これらの樹脂と接触していると、ケトーエノールの平衡が抑制されて、長期間保管してもケト体の回収率はすこぶる高く、共存していたエノール体の分解のみが進行し、２量体等の分解物が増加する。
【００１３】
本発明に於ける窒素雰囲気下とは実質的に気相部に酸素不在であることを意味し、気相部の酸素濃度が１．０％以下、好ましくは０．１％以下である。
【００１４】
また、ハロゲンイオンとは、塩素イオン、臭素イオン、沃素イオン等であり、２−ケト酸エステルに対して５ｐｐｍ以下に抑えることが好ましい。ここで、２−ケト酸エステルに含有されるハロゲンイオンの濃度は電位差滴定等で求めることができる。
【００１５】
本発明で使用する２−ケト酸エステルは如何なる方法で製造したものでも使用可能である。また、ケト−エノールの平衡組成は化合物の種類によって異なるが、一般にエノール体の沸点は分子内での水素結合によりケト体よりも低くなり、精留する事で平衡組成以上のケト体含有率の２−ケト酸エステルを得ることができる。また、不純化はエノール体から進行する場合が多いので、２−ケト酸エステルを長期間、安定保管するにはエノール体含有率の少ない２−ケト酸エステルがの方が好ましい。
【００１６】
保管温度は低温の方が好ましいが、４０℃以下であれば２ヶ月間でケト体の減少は殆ど観測されない。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例で本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、２−ケト酸エステルの定量分析は化合物によりＧＣ分析条件は異なるが、代表例として２−ケト酪酸メチルの分析条件を下記する。
【００１８】
ＧＣ分析条件 
カラム             ：TC-17 ＜GL Sciences製＞
I.D. 0.32mmφ× 60 m ,  0.25μm
温度  50℃(10min)→20℃/min→250℃（10min）
注入口、検出器温度 ：200℃
流量               ：全流量 60ml/min、カラム流量 2.26ml/min
Split ratio        ：1/19
ＲＴ               ：エノール体   9.1min
ケト体      11.5min
【００１９】
参考例  ２−ケト酪酸メチルの合成法
０〜５℃の水で冷却できるコンデンサー、温度計、ｐＨセンサー、次亜塩素酸ソーダ水溶液が定量的に供給できる供給口を装着した２００ｍｌの４つ口フラスコに２−ヒドロキシ酪酸メチル１１．８ｇ（１００ミリモル）、酢酸エチル４７．２ｇ、酢酸３．０ｇ（５０ミリモル）、ＳａｎｏｌＬＳ−７７０（ビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケート  三共株式会社製）０．９６ｇ（２ミリモル）、及び硫酸水素ナトリウム２．１ｇ（１５ミリモル）を仕込み、マグネチックスターラーで撹拌した。次いで、フラスコ外部をアルミホイルで覆い遮光状態にし、内温を２５℃に保ちながら有効塩素１３．０％，遊離アルカリ０．７％、ＮａＣｌ１１．２％の次亜塩素酸ソーダ水溶液６３．０ｇを５時間かけて定量ポンプで仕込み、さらに２時間反応を継続した。反応終了後、酢酸エチル層を分液して水洗した後、単蒸留して粗２−ケト酪酸メチルを得た。ＧＣ分析した結果、２−ケト酪酸メチル中のケト体は約９７％、エノール体は３％であった。得られた粗体を精留し、８０〜９０℃／３．３ｋＰａの留分として、精２−ケト酪酸メチルを６．７ｇ得た。ＧＣ分析した結果、ケト体９８．６％、エノール体１．２％であった。尚、粗体に含有されていたエノール体は前留分として回収した。
【００２０】
実施例１
パイレックス（登録商標）ガラス容器（柴田ハリオ硝子製）に、２−ケト酪酸メチル５０ｇ（ＧＣ分析値エノール体１.２％、ケト体９８.６％、クロルイオン５ｐｐｍ以下）を仕込み、フェノール・エポキシ系５１９Ｓでライニングした金属テストピース（東邦シートフレーム（株）製、１.５mm×４.５mm×１.0mm）を入れ、容器上部の空気を窒素で置換してから密封した。この容器を４０℃下で１ヶ月間保存した後、２−ケト酪酸メチルを分析した結果、エノール体０.３％、ケト体９８.６％であった。
【００２１】
実施例２〜５
実施例１と同様の方法で表１の保管条件で保管した後のエノール体とケト体の存在量を示す。
【００２２】
【表１】
0004775784.tif 000006
【００２３】
実施例６〜７
金属テストピースをフェノール系４Ａ（東邦シートフレーム株式会社製、１.５mm×４.５mm×１.0mm）に替えた以外は実施例１と同様の方法で表２の保管条件で保管した後のエノール体とケト体の存在量を示す。
【００２４】
【表２】
0004775784.tif 000007
【００２５】
比較例１（樹脂テストピースなし）
樹脂テストピースを共存させず、実施例１と同様にして４２日保管した結果、ケト体は９７．６％に減少し、エノール体は１．９％に増加した。更に、１４０日間保管したところ、ケト体は９６．２％に減少し、エノール体は２．５％に増加、また２量体は１．２％に増加した。
【００２６】
比較例２（ＳＵＳ共存下）
ガラス容器に２−ケト酪酸メチル５０ｇ（エノール体１.２％、ケト体９８.６％）とＳＵＳ３０４、１.５mm×４.５mm×3.0mmのテストピースを入れ、容器上部の空気を窒素で置換したあと密封した。この容器を４０℃で１ヶ月間保存した結果、２−ケト酪酸メチルは着色しており、エノール体は１.５％と増加しており、ケト体は９０.３％に減少していた。
【００２７】
比較例３〜４  （高密度ポリエチレン）
テストピースを高密度ポリエチレン（１.５mm×４.５mm×１.0mm  東邦シートフレーム株式会社製）に替え、比較例１と同様の方法で表２の保管条件で保管した後のエノール体とケト体の存在量を示す。
【００２８】
【表３】
0004775784.tif 000008
【００２９】
保存液のエノール体は増加し、ケト体は減少していた。４０℃での平衡組成はエノール体／ケト体が約３／９７であることから、高密度ポリエチレンはケト−エノールの平衡を促進したために、仕込み時よりもエノール体が増加した。
【００３０】
比較例４  （塩素イオン）
ガラス容器にエノール体１.２％、ケト体９８.６％、塩素イオン１０ppmの濃度の２−ケト酪酸メチル５０ｇを入れ、容器上部の空気を窒素で置換したあと密封した。この容器を４０℃下で２ヶ月間保存した後、ＧＣ分析したところ、エノール体は２.０％に増加し、ケト体は９６.５％に減少しており、塩素イオンを共存させると２−ケト酪酸メチルの分解が促進した。
【００３１】
比較例５  （空気中）
ガラス容器にエノール体１.２％、ケト体９８.６％の濃度の２−ケト酪酸メチル５０ｇを入れ、容器上部の空気を窒素で置換しないで密封した。この容器を４０℃で２ヶ月間保存した後、ＧＣ分析したところ、エノール体は２.１％に増加し、ケト体は９７.８％に減少していた。
【００３２】
実施例８
フェノール・エポキシ系５１９Ｓでライニングした２００Ｌドラム缶（東邦シートフレーム（株））に２−ケト酪酸メチル１００ｋｇ（ＧＣ分析値エノール体１.８％、ケト体９７．９％）を入れ、容器上部の空気を窒素で置換してから密封した。この容器を２０〜３０℃で２ヶ月間保存した後、２−ケト酪酸メチルを分析した結果、エノール体０．８％、ケト体９７．９％であり、ケト体の分解は観測されなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明によれば、医薬や農薬などの合成原料として重要な化合物である２−ケト酸エステルを、入手が容易なフェノール樹脂、またはフェノール・エポキシ樹脂と接触させるか、あるいはこれらの樹脂でライニングされた容器で保管すれば、長期間に渡って２−ケト酸エステルを安定に保管できる。