(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内にスルホン基及び／又はカルボキシル基を有する多糖類として、コンドロイチン４−硫酸、ヘパリン、ヘパリン類似物質（日本薬局方外医薬品規格収載）、イオタ−カラギーナン又はヒアルロン酸を内水相に含有することを特徴とするＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルション。
【請求項２】
前記多糖類がコンドロイチン４−硫酸、ヘパリン又はヘパリン類似物質（日本薬局方外医薬品規格収載）又はヒアルロン酸である請求項1記載のＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルション。
【請求項３】
前記多糖類を含有する内水相／油相＝５０／５０〜９０／１０（質量比）であることを特徴とする請求項1又は２記載のＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルション。
【請求項４】
前記多糖類を含有する内水相と油相からなるＷ/Ｏ型エマルション／外水相＝３０／７０〜８０／２０（質量比）であることを特徴とする請求項1〜３いずれか１項記載のＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルション。
【請求項５】
一次乳化用乳化剤として、グリフィンによるＨＬＢが１０以下のソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、親油性ポリグリセリン脂肪酸エステル、親油性ポリオキシエチレンヒマシ油、親油性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び親油性ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルション。
【請求項６】
二次乳化用乳化剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、親水性ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、親水性ポリオキシエチレンヒマシ油、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール、親水性ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、親水性ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン重合体及び親水性ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載のＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルション。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用や化粧料製剤等として有用なＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルションに関する。
【背景技術】
【０００２】
W/O/W型複合エマルションを生成させるためには、分散質となるW/O型エマルションを調製した後、該W/O型エマルションを外水相に再分散させる必要がある。
しかし、再分散の過程で、W/O型エマルションの油相の一部が外水相中の親水性界面活性剤によって可溶化されるため、W/O型エマルションは破壊されやすく、結果として安定性に優れたW/O/W型複合エマルションを高い生成率で得ることが困難であった。従来、このような再分散工程（2次乳化）中の転相を防止するために、1次乳化で内水相に対して油相の割合を高めたW/O型エマルション（W≦O）の調製が不可欠であった。しかし、内水相に対して油相の割合を高めたW/O型エマルションを用いると、べたつき感が生じ、W/O/W型本来の使用感が損なわれる問題があった。
また、W/O/W型複合エマルションは、高い生成率で調製することが難しいばかりでなく、長期安定性、特に凍結復元性が著しく劣る問題がある。従来、W/O/W型複合エマルションの安定化方法がいくつか提案されているが、良好な使用感と長期安定性特に凍結復元性を同時に解決する手段はなかった。すなわち、高い生成率でＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造する従来技術例として、複合粒子（Ｗ/Ｏ粒子）同士の合一を防ぐ方法として、特許文献１に、外水相に増粘剤として水溶性多糖類を使用する方法が記載されている。しかしながら、この方法では内水相の合一は防げず、安定化不十分であり、しかも増粘するので使用感が損なわれ、実用的でない。また、特許文献２には、硫酸化多糖を配合したＷ/Ｏ型乳化組成物が開示されている。しかしながら、この方法では長期安定性（エマルションの粘度維持）が不十分であるばかりでなく、外相が油であるためべたつき感があり実用的でない。
さらに、特許文献３には、内水相に単糖類、二糖類、多糖類及び多価アルコールから選ばれる１種以上を含有するＷ/Ｏ/Ｗ型乳化香料組成物が開示されている。しかしながら、この方法では安定化のために上記成分を多量に配合しなくてはならず実用的ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭５８−１８３６１１号公報
【特許文献２】特開平７−１１８３０６号公報
【特許文献３】特開昭６２−２２７１２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、長期安定性、特に凍結復元性及び使用感に優れたW/O/W型複合エマルションを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、分子内にスルホン基及び／又はカルボキシル基を有する多糖類を内水相に配合することにより、2次乳化で破壊されにくい安定な高含水W/O型エマルションの調製が可能であることを見出し、前記W/O型エマルションを分散質とすることによって、長期安定性、特に凍結復元性に優れるW/O/W型複合エマルションが高い生成率で得られることを見出したものである。
すなわち、本発明は、分子内にスルホン基及び／又はカルボキシル基を有する多糖類を内水相に含有することを特徴とするＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルションを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の多糖類を構成する主な単糖としては、Ｄ-グルコサミン、Ｄ-ガラクトサミン、Ｄ-グルクロン酸、Ｌ-イズロン酸、Ｄ-グルコース、Ｄ-ガラクトース、Ｄ-キシロース等があげられる。本発明の多糖類は、１種以上の単糖のポリマーであり、スルホン基又はカルボキシル基は、単糖1分子あたり平均0.4〜5分子含まれるのが好ましく、より好ましくは0.5〜3分子、さらに好ましくは0.6〜2分子含まれるのが好ましい。本発明の多糖類の平均分子量は、好ましくは1,000〜10,000,000、より好ましくは3,000〜1,000,000、さらに好ましくは5,000〜500,000である。
【０００７】
このような多糖類としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン4-硫酸、コンドロイチン6-硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、ヘパリン類似物質（日本薬局方外医薬品規格収載）、カッパ−、イオタ−又はラムダ−カラギーナン、ダービリアエキス等の酸性ムコ多糖類；キチン等の中性ムコ多糖類を硫酸化したものがあげられる。このうち、酸性ムコ多糖類が好ましく、特にコンドロイチン4-硫酸、ヘパリン、ヘパリン類似物質、イオタ−カラギーナン、ヒアルロン酸が好ましい。
本発明の多糖類は、天然物および合成物に関わらず使用でき、単独で使用しても2種以上を併用することもできる。
本発明の多糖類の配合量は内水相の全質量に対して好ましくは0.02〜3％、より好ましくは0.2〜2％、さらに好ましくは0.7〜1.5％である。本発明のＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルションの全質量に対しては、好ましくは0.01〜2%、より好ましくは0.03〜1.5％、さらに好ましくは0.05〜1％である。
【０００８】
本発明の油相としては、流動パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン等の炭化水素類、オリーブ油、サフラワー油、大豆油、アルモンド油、ヒマシ油等の植物油、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン等の動物性固体ロウ、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等の脂肪酸エステル等、一般外用剤、化粧品に使用されているものであれば特に限定されることなく使用することができる。
本発明のＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルションは、好ましくは以下の方法により製造することができる。
(1)１次乳化
分子内にスルホン基及び／又はカルボキシル基を有する多糖類を含有する内水相成分溶液（好ましくは有効成分を含有する）と油相成分溶液（好ましくは親油性界面活性剤を含有する）を、６５〜８５℃、特に好ましくは７０〜８０℃に加温しそれぞれを均一溶解させる。溶解後、同温度条件下で油相成分をホモミキサー等で撹拌しながら、内水相／油相＝５０／５０〜９０／１０、好ましくは６０／４０〜８５／１５、さらに好ましくは６５／３５〜８０／２０の質量比となるように内水相をゆっくり添加していきＷ/Ｏ型エマルションを調製する。攪拌条件は、攪拌羽根の大きさや乳化組成によって適宜選定されるが、概ね３０００〜６０００ｒｐｍの回転数で５〜２０分間乳化することが好ましい。乳化物の電気伝導度がほとんどゼロ（外相が油）であることによってＷ/Ｏ型エマルションの生成を確認する。
【０００９】
(2)２次乳化
４５〜７０℃、特に好ましくは５０〜６５℃の温度条件下で外水相溶液（好ましくは親水性界面活性剤を含有する）をホモミキサー等で撹拌しながら、(1)で得られたＷ／Ｏ型エマルションを、Ｗ／Ｏ型エマルション／外水相＝３０／７０〜８０／２０、好ましくは４０／６０〜７０／３０、さらに好ましくは４５／５５〜６０／４０の質量比となるように外水相に添加していき、Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製する。乳化条件は、一度生成した複合粒子が破壊されないよう適宜選定することが好ましいが、概ね５００〜３０００ｒｐｍの回転数で２０〜９０分間乳化することが好ましい。
本発明の構成により、内水相を高含水化することが可能である。分散質となるW/O型エマルションの内水相と油相の混合質量比は、内水相／油相＝好ましくは50／50〜90／10、より好ましくは60／40〜85／15、さらに好ましくは70／30〜80／20が望ましい。この範囲で、好ましい製剤の使用感が得られるので好ましい。
このW/O型エマルションと分散媒である外水相の質量比は、W/O型エマルション／外水相＝好ましくは30／70〜80／20、より好ましくは40／60〜70／30、さらに好ましくは45／55〜60／40が望ましい。この範囲で、本発明のエマルションの生成率および安定性が良好であるので好ましい。内水相の割合は、本発明のＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルション全体に対して好ましくは15〜75％、より好ましくは25〜60％、さらに好ましくは30〜50％が望ましい。内水相と外水相の総量は好ましくは70〜95％、より好ましくは75〜93％、さらに好ましくは80〜90％が望ましい。この範囲内ではエマルション化が良好であるので好ましい。
なお、本明細書において特に記載しない限り、“％”は質量％を表す。
【００１０】
本発明のＷ／Ｏ／Ｗエマルションには、上記の他、通常Ｗ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションに用いられる以下の成分を含有することが好ましい。
親油性界面活性剤（１次乳化で用いる乳化剤）として好ましいのは、グリフィンによるＨＬＢが１０以下、より好ましくは７以下、さらに好ましくは６以下の親油性界面活性剤である。一般外用剤、化粧品に配合され、W/O型エマルションを形成する親油性界面活性剤を使用することができる。例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、親油性ポリグリセリン脂肪酸エステル、親油性ポリオキシエチレンヒマシ油、親油性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、親油性ショ糖脂肪酸エステル等があげられるが、特にこれらに限定されない。これらのうち、ソルビタン脂肪酸エステル、親油性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましい。これらの親油性界面活性剤は単独で使用しても2種以上を併用してもよい。親油性界面活性剤の配合量は、その種類や油相成分によって異なるが、油相に対して好ましくは3〜50％、より好ましくは5〜40％、Ｗ/Ｏ/Ｗ型複合エマルション全体に対しては好ましくは1〜10％、より好ましくは2〜8％が望ましい。
【００１１】
親水性界面活性剤（２次乳化で用いる乳化剤）として、一般外用剤、化粧品に配合され、O/W型エマルションを形成する親水性界面活性剤を使用することができる。例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、親水性ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、親水性ポリオキシエチレンヒマシ油、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール、親水性ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、親水性ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン重合体、親水性ショ糖脂肪酸エステル等があげられるが、特にこれらに限定されない。これらのうち、親水性ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、親水性ポリオキシエチレンアルキルエーテルが好ましい。これらの親水性界面活性剤は、単独で使用しても2種以上を併用してもよい。親水性界面活性剤の配合量は、その種類や油相成分および親油性界面活性剤の配合量によって異なるが、外水相に対して好ましくは0.3〜10％、より好ましくは0.5〜8％、さらに好ましくは1〜6％、Ｗ/Ｏ/Ｗ型複合エマルション全体に対しては、好ましくは0.3〜5％、より好ましくは0.5〜3％が望ましい。このときW/O型エマルションの生成に用いた親油性界面活性剤を可溶化させない範囲内の配合量が必要であり、両者の配合比は、親油性界面活性剤／親水性界面活性剤＝0.5／1〜20／1、好ましくは0.8／1〜15／1、さらに好ましくは1／1〜10／1が望ましい。
【００１２】
本発明は、水相成分に有効成分を含有させることにより、医薬製剤や化粧料に供することができる。水溶性の有効成分としては、尿素、グリセリン等の保湿成分、アスコルビン酸、パントテン酸等のビタミン類、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン等の局所麻酔剤、塩酸ジフェンヒドラミン、ホモスルファミン等の抗ヒスタミン剤、グアイアズレン等の抗炎症成分を挙げることができる。異種の水溶性成分を内水相と外水相とそれぞれに配合することもできる。有効成分の種類は上記に限定されるものではなく適宜選択される。
また、本発明の効果を損なわない範囲で、通常外用剤に配合される基剤成分を必要に応じて適宜配合できる。例えばパラベン類、安息香酸類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、クロロブタノール、フェノキシエタノール等の防腐剤、トコフェロール、エリソルビン酸、没食子酸プロピル、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ＮＤＧＡ等の抗酸化剤、香料を挙げることができる。
【実施例】
【００１３】
下記の表１〜４に示した実施例及び比較例の組成でＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルションを調製し、その生成率と各温度領域における保存安定性、および得られたＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルションの使用感を評価した。
(調製法）
内水相、油相、外水相を個別に調製し、それぞれを７０℃〜８０℃に加温攪拌し、均一に溶解させた。７０℃〜８０℃の温度下でホモミキサーを用いて4000 rpm〜5000 rpmで油相を攪拌しながら、内水相をゆっくり添加していき、5〜10分間乳化し、Ｗ/Ｏ型エマルションを得た。続いて外水相を500〜1000 rpmで攪拌しながら、該W/O型エマルションをゆっくり添加していき３０〜６０分間乳化し、Ｗ/Ｏ/Ｗ型複合エマルションを得た。
(生成率）
Ｗ/Ｏ/Ｗ生成率（％）は、マーカー物質として塩化カリウムを内水相に配合してエマルションを調製後、透析により外水相に存在する塩素イオン濃度をイオンメーターで測定し求めた。生成率100％とは、マーカー物質がすべて内水相中に封入された状態であり、生成率0％とは、マーカー物質がすべて外水相に移行しＯ/Ｗ型の転相した状態である。
生成率は、下記の5段階で評価し、◎○△を高い生成率と判断した。
（生成率(%)：85％以上：◎、70〜85％：○、60〜70％：△、50〜60％：▲、50％未満：×、エマルション化不可：−）
【００１４】
(安定性)
保存安定性は、調製したエマルションをスクリューキャップ付きサンプル管に入れ、所定条件下で保存後、状態を観察し評価した。
安定性は、下記の5段階で評価し、◎○△を安定なレベルと判断した。
（保存安定性：変化なし：◎、やや粘度低下：○、粘度低下：△、表面に僅かに油しみだし：▲、相分離：×）
なお、凍結復元性の評価は、エマルションを−２０℃に１日保存し凍結させた後、室温に３日間静置し、状態を観察して評価した。
(使用感)
下記の実施例および比較例のＷ/Ｏ/Ｗ型複合エマルションについて、20人のパネラーに対して使用テストを実施した。
方法は、２０℃／５０％ＲＨの恒温恒湿下で１５分間安静にした後、前腕内側に所定量（０．５ｍＬ）の検体を塗布し、塗布時ののびの良さ、肌へのなじみの良さ、塗布後のさっぱり感、べたつき感のなさ、総合評価の5項目について5段階で評点付けし、20人の合計点で評価した。
（各項目の評価基準：非常に良好：5点、良好：4点、普通：3点、悪い2点、非常に悪い：1点）
使用感は、下記の5段階で評価し、◎○△を良好な使用感と判断した。
（使用感点数評価：85点以上：◎、70〜85点：○、60〜70点：△、50〜60点：▲、50点未満：×）
【００１５】
【表１】
0004731610.tif 000002
【００１６】
【表２】
0004731610.tif 000003
【００１７】
【表３】
0004731610.tif 000004
【００１８】
【表４】
0004731610.tif 000005