(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式
【化１】
0004808380.tif 000208
（ここでＲ１は、
【化２】
0004808380.tif 000209
であり、
Ｒ２は、
【化３】
0004808380.tif 000210
【化４】
0004808380.tif 000211
及び
【化５】
0004808380.tif 000212
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
【化６】
0004808380.tif 000213
であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲｅ、及びＳからなる群より選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−３アルキレンＣ３−８ヘテロシクロアルキル、ＯＲｅ、Ｃ１−３アルキレンＯＲｅ、Ｎ（Ｒｅ）２、ＳＲｅ、ハロ、ニトロ、ＣＨＯ、シアノ、ＮＣ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、ＣＨ＝ＮＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｅ、及びＣ１−３アルキレンＮ（Ｒｅ）２からなる群より選択され、又は、２つのＲｄは、１個又は２個のＸ成分を含む５、６又は７員脂肪環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ＴＨＰ、Ｔｓ、Ｂｏｃ、及びＣ３−８ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ｑは、０〜３である；）
を有する、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１は、
【化７】
0004808380.tif 000214
又は
【化８】
0004808380.tif 000215
である、請求項１に記載のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤。
【請求項３】
Ｒ２は、
【化９】
0004808380.tif 000216
【化１０】
0004808380.tif 000217
【化１１】
0004808380.tif 000218
【化１２】
0004808380.tif 000219
及び
【化１３】
0004808380.tif 000220
からなる群より選択される、請求項１に記載のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤。
【請求項４】
Ｒ２は、
【化１４】
0004808380.tif 000221
及び
【化１５】
0004808380.tif 000222
からなる群より選択される、請求項１に記載のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤。
【請求項５】
Ｒｄは、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ２、ＯＴＨＰ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ＝ＮＯＨ、及びＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択されるか、
又は２個のＲｄは下記式
【化１６】
0004808380.tif 000223
を有している、請求項２に記載のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤。
【請求項６】
Ｒ２は、
【化１７】
0004808380.tif 000224
【化１８】
0004808380.tif 000225
【化１９】
0004808380.tif 000226
【化２０】
0004808380.tif 000227
【化２１】
0004808380.tif 000228
及び
【化２２】
0004808380.tif 000229
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
【化２３】
0004808380.tif 000230
であり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲｅ、及びＳからなる群より選択され；
Ｒｄは、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ２、ＯＴＨＰ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ＝ＮＯＨ、及びＣＨ２ＯＣＨ３からなる群より選択されるか、
又は２個のＲｄは下記式
【化２４】
0004808380.tif 000231
を有しており；
ｑは、０〜３である；
請求項２に記載のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤。
【請求項７】
下記構造式
【化２５】
0004808380.tif 000232
【化２６】
0004808380.tif 000233
【化２７】
0004808380.tif 000234
【化２８】
0004808380.tif 000235
【化２９】
0004808380.tif 000236
【化３０】
0004808380.tif 000237
【化３１】
0004808380.tif 000238
【化３２】
0004808380.tif 000239
【化３３】
0004808380.tif 000240
【化３４】
0004808380.tif 000241
及び
【化３５】
0004808380.tif 000242
からなる群より選択される、請求項１に記載のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤。
【請求項８】
下記構造式
【化３６】
0004808380.tif 000243
を有する、請求項１に記載のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤。
【請求項９】
請求項１乃至８記載のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤と、薬学的に許容しうる稀釈剤又は担体とを含むＨＩＶ又はＡＩＤＳ治療用組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８記載のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤を含むＨＩＶ又はＡＩＤＳ治療用キット。
【請求項１１】
(a) 請求項１乃至８に記載の阻害剤を含んでいる梱包された組成物と、
(b) ＨＩＶ又はＡＩＤＳの治療に有効な第二の薬剤を含む梱包された組成物と、
(c) 哺乳動物のＨＩＶ又はＡＩＤＳを治療するため、(a)及び(b)を同時又は連続して投与するための説明を提供する挿入物と、
(d) (a)、(b)及び(c)のための容器と、
を含むＨＩＶ又はＡＩＤＳ治療用医薬品。
【請求項１２】
(a) 請求項１乃至８に記載の阻害剤、及びＨＩＶ又はＡＩＤＳの治療に有効な第二の薬剤を含む梱包された組成物と、
(b) 哺乳動物のＨＩＶ又はＡＩＤＳを治療するため、(a)を投与するための説明を提供する挿入物と、
(c) (a)及び(b)のための容器と、
を含むＨＩＶ又はＡＩＤＳ治療用医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願についてのクロス・リファレンス）
本出願は、2002年3月12日に出願された米国仮特許出願第60/363,628号、及び2002年12月13日に出願された米国仮特許出願第60/433,627号の利益を請求する。
（政府利益についての記載）
本出願の主題は、米国メリーランド州ベセズダ市にある国立衛生研究所（NIH）から調査助成金番号GM53386によって、一部補助された。
本発明は、HIVプロテアーゼ酵素を阻害することに有用な化合物に関する。より詳しくは、本発明は、例えば、野生型HIV及び多剤耐性HIV種の治療における治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
広範囲にわたる疾患がレトロウイルスによって引き起こされることは、周知である。現在、理解されるように、後天性免疫不全症候群（AIDS）は、レトロウイルスHIV （ヒト免疫不全ウイルス）によって引き起こされる免疫系の疾患である。世界保健機構からの評価によれば、AIDSは、何百万もの人々に影響を及ぼして、広がり続けている。実質的に全てのケースにおいて、AIDSは、感染した個体に死を招く。
【０００３】
レトロウイルスHIV-1及びHIV-2は、AIDSの原因と確認されている。レトロウイルスのプロテアーゼは、感染細胞の複製サイクルにおいて新規な伝染性ウイルス粒子の成熟に関与する蛋白分解酵素である。多くのレトロウイルスにおいて、例えば、HII-1及びHIV-2は、各々ゲノムに「gag-プロテアーゼ」をコードする領域を有する。「gag-プロテアーゼ」は、「基特異的抗原(gag)」をコードするゲノム領域から産生される、タンパク質の正確なタンパク分解性開裂の原因となる。
【０００４】
「gag-プロテアーゼ」は、HIV-1及びHIV-2の主要コアタンパク質p24を、例えば、二価の残基であるPhe-Pro、Leu-Pro、又はThy-Proにおけるプロリン残基のＮ末端で優先的に開裂する。「gag-プロテアーゼ」は、活性中心に触媒的に活性なアスパラギン酸残基、すなわち、アスパラギン酸プロテアーゼを有する。開裂の間、ウイルスコアの構造タンパク質は、遊離される。「gag-プロテアーゼ」自身は、HIV-1及びHIV-2のpol-領域によってコードされる前駆体タンパクの構成成分であり、pol-領域は、逆転写酵素及びインテグラーゼに対する領域も含み、自己タンパク分解によって開裂すると考えられている。
【０００５】
レトロウイルスのプロテアーゼは、レトロウイルスの複製プロセスにおける重要な酵素である。HIVのようなレトロウイルスの増殖は、ウイルスをレトロウイルスのプロテアーゼ阻害剤に露出することによって妨げることができる。ここで使用しているように、プロテアーゼ阻害剤は、ウイルス由来のプロテアーゼを阻害し、ヒト及びヒト以外の哺乳類において、HIVのようなレトロウイルスによって引き起こされるウイルス感染の予防又は治療に役立つ化合物を意味する。プロテアーゼ阻害剤は、ウイルス増殖の終段で作用して、HIVプロテアーゼ酵素を阻害することによって、HIVが自身の新規なコピーを製造するのを防止する。その結果、HIVの新規なコピーは、新たな細胞を感染させることができない。
【０００６】
レトロウイルスのプロテアーゼ阻害には、構造タンパク質の特異的産生及びレトロウイルス自身の放出を阻害するために、典型的には可逆的方法で、gag及びgag-polタンパク質と競合して酵素と結合する化合物に、レトロウイルスのプロテアーゼを曝露する遷移類似状態を概して含む。この方法では、レトロウイルスの複製プロテアーゼを効果的に阻害することができる。
【０００７】
HIVプロテアーゼを含む、プロテアーゼを阻害する化合物のいくつかの分類が提唱されている。この種の化合物には、ヒドロキシエチルアミン同配体、還元型アミド同配体、及び非ペプチド同配体が含まれる。例えば、特許文献１〜５及び非特許文献１〜３を参照のこと。
【０００８】
アジドチミジン又はAZTのようなHIV複製の阻害剤として作用する抗ウイルス性化合物のいくつかは、AIDS及び類似的疾患の治療に効果的である。特許文献６にはAIDS及びHIVプロテアーゼの議論が含まれ、本願明細書に引用したものとする。しかしながら、HIVプロテアーゼ阻害剤のように、レトロウイルスのプロテアーゼ阻害剤と関連する典型的課題は、阻害剤に対するウイルスの耐性種の出現である。
【特許文献１】欧州出願第0 346 847号
【特許文献２】欧州出願第0 342 541号
【特許文献３】米国特許第6,008,228号
【特許文献４】米国特許第6,100,277号
【特許文献５】米国特許第6,245,806号
【特許文献６】国際公報 WO/99/67254号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、HIVの多剤耐性種を含む、HIVプロテアーゼの効果的阻害剤であって、AIDS又はHIV感染の治療に役立つ非ペプチド化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、非常に強力なHIVプロテアーゼ阻害剤の新しい分類に関する。この分類の化合物綱は、HIV感染の治療に役立つ。この新規な分類の化合物であるプロテアーゼ阻害剤を合成し、効能用に試験した。
【００１１】
本発明の化合物は、一般構造式(Ｉ)
【００１２】
【化１】
0004808380.tif 000002
を有する。
【００１３】
これらの化合物は、以下の構造成分を有しているそれらを含むが、これに限定されるものではない：(a) ５、６又は７員ラクタムを含むラクタムをＲ３に有する化合物;(b) 融合又はスピロ環状系、特にHIVプロテアーゼに対する結合親和性を増大させる塩基性アミン置換基及びヒドロキシメチル置換基を有する系を経由したＲ３ラクタムの伸張を含む化合物；(c) Ｒ２位にある上述の構成から伸張する融合又はスピロ環状系と同様に、イソブチル、ラクタム、ウレタン、フラン、ピラン、ピロリジン及びピペリジンを含む様々なＲ２基を含む化合物;(d) 本願明細書において開示される他の二環式環構造と同様に、ビステトラヒドロフラン又は融合シクロペンチルテトラヒドロフランのようなＲ１基を有する化合物。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４基の賢明な選択によって、in vitro作用強度、in vivo作用強度及び経口生物学的利用能を含む、優れた阻害剤性状を有する化合物が提供される。
【００１４】
本発明の一態様は、構造式(Ｉ)
【００１５】
【化２】
0004808380.tif 000003
（ここでＲ１は、C1-6アルキル、アリール、C1-3アルキレンヘテロアリール、
【００１６】
【化３】
0004808380.tif 000004
【００１７】
【化４】
0004808380.tif 000005
【００１８】
【化５】
0004808380.tif 000006
【００１９】
【化６】
0004808380.tif 000007
及び
【００２０】
【化７】
0004808380.tif 000008
からなる群より選択され；
Ｒ２は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンN(Re)2、ヘテロシクロアルキル、-NH2、-NHBoc、C1-3アルキレンヘテロシクロアルキル、任意にオキソ(=O)で置換される
【００２１】
【化８】
0004808380.tif 000009
、
任意にオキソで置換される
【００２２】
【化９】
0004808380.tif 000010
【００２３】
【化１０】
0004808380.tif 000011
、
任意にオキソで置換される
【００２４】
【化１１】
0004808380.tif 000012
、
【００２５】
【化１２】
0004808380.tif 000013
【００２６】
【化１３】
0004808380.tif 000014
及び
【００２７】
【化１４】
0004808380.tif 000015
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
【００２８】
【化１５】
0004808380.tif 000016
【００２９】
【化１６】
0004808380.tif 000017
【００３０】
【化１７】
0004808380.tif 000018
【００３１】
【化１８】
0004808380.tif 000019
【００３２】
【化１９】
0004808380.tif 000020
【００３３】
【化２０】
0004808380.tif 000021
【００３４】
【化２１】
0004808380.tif 000022
【００３５】
【化２２】
0004808380.tif 000023
【００３６】
【化２３】
0004808380.tif 000024
【００３７】
【化２４】
0004808380.tif 000025
【００３８】
【化２５】
0004808380.tif 000026
【００３９】
【化２６】
0004808380.tif 000027
【００４０】
【化２７】
0004808380.tif 000028
及び
【００４１】
【化２８】
0004808380.tif 000029
からなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ３は、任意に置換される単環式若しくは二環式脂肪環状系、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む12〜20個の原子を含み任意に置換される大環状系のいずれかを形成するために共に取り込まれ；
Ｒ４は、水素、及び任意にC(=O)アリール又はC1-3アルキレンアリールで置換されるC1-3アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、O、NRe、S、SO及びSO2からなる群より選択され；
Ａ及びＢは、独立して５、６又は７員脂肪環であり、少なくとも１つの環が１個又は２個のＸ成分を含み；
Ｃは、１〜３個のＸ成分を含み、任意にオキソで置換される５又は６員脂肪環であり、
Ｒａは、１個又は２個のＸ成分を含む５又は６員脂肪環であり；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、OH、C1-3アルキル、C1-3アルキレンOH、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、Ｒｂ及びＲｃは、任意に１個又は２個のＸ成分を含む５、６又は７員脂肪環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒｄは、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、ORe、C1-3アルキレンORe、N(Re)2、SRe、ハロ、ニトロ、CHO、シアノ、NC、C(=O)Re、OC(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)2、CH=NOH、CH=CHCH2OH、N(Re)CORe、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、２つのＲｄは、任意に１個又は２個のＸ成分を含む５、６又は７員脂肪環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒｅは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、THP、Ts、Boc、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ｑは、０〜３である；）を有する化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグを提供することである。
【００４２】
本発明の別の態様は、HIV及びAIDSの治療、特に野生型HIV及び多剤耐性種の治療に役立つ強力なHIVプロテアーゼ阻害剤を提供することである。構造式(Ｉ)の化合物は、顕著なHIVプロテアーゼ阻害活性を示した。
【００４３】
本発明の別の態様は、in vitro又はin vivoでレトロウイルスの複製を防止することに効果的であるレトロウイルスのプロテアーゼ阻害剤を用いて、哺乳動物のHIV感染を治療する方法を提供することである。本発明のプロテアーゼ阻害剤は、単独で、又は (a) 第二のプロテアーゼ阻害剤、(b) 他の抗ウイルス剤、又は(a)及び(b)の両方と組み合わせて用いることができる。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は、構造式(Ｉ)を有する化合物の１種又はそれ以上を含む医薬組成物を提供すること、疾病又は疾患の治療における該化合物及び該化合物を含む組成物を使用すること、並びに構造式(Ｉ)の化合物及びその合成に含まれる中間体の製造方法を提供することである。
【００４５】
本発明のさらに別の態様は、レトロウイルスに感染している哺乳動物において、多剤耐性レトロウイルスのプロテアーゼを阻害する方法であって、レトロウイルスの増殖を阻害するために、構造式(Ｉ)の化合物の１種又はそれ以上の治療上有効量の投与を含む方法を提供することである。
【００４６】
本発明の別の態様は、構造式(Ｉ)の化合物を含むHIV又はAIDS治療のためのキット、又は同じ化合物を含み、HIV若しくはAIDSを治療する化合物若しくは組成物の投与に関する説明と共に梱包された組成物を提供することである。
本発明のさらに別の態様は、(a) 添付文書、(b) 容器、並びに (c1) 構造式(Ｉ)の化合物及び第二医薬品を含む梱包された組成物、又は (c2) 構造式(Ｉ)の化合物及び第二医薬品を含む梱包された組成物のいずれかを含む、ヒト用医薬品用途のための製造方法を提供することである。第二医薬品は、典型的にはHIV又はAIDSの治療に有用である。
【００４７】
本発明の上記及び他の形態並びに効果は、以下の好ましい実施例の詳細な説明に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
レトロウイルスのプロテアーゼは、レトロウイルスの複製プロセスにおける重要な酵素である。HIVのようなレトロウイルスの増殖は、ウイルスをレトロウイルスプロテアーゼ阻害剤に曝露することによって妨げられる。本発明は、構造式(Ｉ)、HIVプロテアーゼの阻害、HIVによる感染の予防又は治療、及びAIDSの治療を目的とする。特に、本発明は、HIVの多剤耐性種を治療する化合物を目的とする。
【００４９】
サキナビル（INVIRASE(登録商標)、FORTOVASE(登録商標)及びRo31-8959としても知られる）、ネルフィナビル（VIRACEPT(登録商標)としても知られる）、アンプレナビル（AGENERASE(登録商標)、VX-478及び141W94としても知られる）、インジナビル（CRIXIVAN(登録商標)、L-735,524及びMK-639としても知られる）、リトナビル（NORVIR(登録商標)及びABT-538としても知られる）、及びロピナビル（ALUVIRAN(登録商標)及びABT-378としても知られる）を含む、いくつかのプロテアーゼ阻害剤は、現在市販されている。上記化合物の全ては、HIVの多剤耐性種を処理することができない欠点がある。
【００５０】
構造式(Ｉ)の化合物は、以下のように定義される：
【００５１】
【化２９】
0004808380.tif 000030
（ここでＲ１は、C1-6アルキル、アリール、C1-3アルキレンヘテロアリール、
【００５２】
【化３０】
0004808380.tif 000031
【００５３】
【化３１】
0004808380.tif 000032
【００５４】
【化３２】
0004808380.tif 000033
【００５５】
【化３３】
0004808380.tif 000034
及び
【００５６】
【化３４】
0004808380.tif 000035
からなる群より選択され；
Ｒ２は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンN(Re)2、ヘテロシクロアルキル、-NH2、-NHBoc、C1-3アルキレンヘテロシクロアルキル、任意にオキソ(=O)で置換される
【００５７】
【化３５】
0004808380.tif 000036
、
任意にオキソで置換される
【００５８】
【化３６】
0004808380.tif 000037
【００５９】
【化３７】
0004808380.tif 000038
、
任意にオキソで置換される
【００６０】
【化３８】
0004808380.tif 000039
、
【００６１】
【化３９】
0004808380.tif 000040
【００６２】
【化４０】
0004808380.tif 000041
及び
【００６３】
【化４１】
0004808380.tif 000042
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
【００６４】
【化４２】
0004808380.tif 000043
【００６５】
【化４３】
0004808380.tif 000044
【００６６】
【化４４】
0004808380.tif 000045
【００６７】
【化４５】
0004808380.tif 000046
【００６８】
【化４６】
0004808380.tif 000047
【００６９】
【化４７】
0004808380.tif 000048
【００７０】
【化４８】
0004808380.tif 000049
【００７１】
【化４９】
0004808380.tif 000050
【００７２】
【化５０】
0004808380.tif 000051
【００７３】
【化５１】
0004808380.tif 000052
【００７４】
【化５２】
0004808380.tif 000053
【００７５】
【化５３】
0004808380.tif 000054
【００７６】
【化５４】
0004808380.tif 000055
及び
【００７７】
【化５５】
0004808380.tif 000056
からなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ３は、任意に置換される単環式若しくは二環式脂肪環状系、又は酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む12〜20個の原子を含み任意に置換される大環状系のいずれかを形成するために共に取り込まれ；
Ｒ４は、水素、及び任意にC(=O)アリール又はC1-3アルキレンアリールで置換されるC1-3アルキレンヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｘは、O、NRe、S、SO及びSO2からなる群より選択され；
Ａ及びＢは、独立して５、６又は７員脂肪環であり、少なくとも１つの環が１個又は２個のＸ成分を含み；
Ｃは、１〜３個のＸ成分を含み、任意にオキソで置換される５又は６員脂肪環であり、
Ｒａは、１個又は２個のＸ成分を含む５又は６員脂肪環であり；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、OH、C1-3アルキル、C1-3アルキレンOH、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、Ｒｂ及びＲｃは、任意に１個又は２個のＸ成分を含む５、６又は７員脂肪環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒｄは、C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-3アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、ORe、C1-3アルキレンORe、N(Re)2、SRe、ハロ、ニトロ、CHO、シアノ、NC、C(=O)Re、OC(=O)Re、C(=O)ORe、C(=O)N(Re)2、CH=NOH、CH=CHCH2OH、N(Re)CORe、及びC1-3アルキレンN(Re)2からなる群より選択され、又は、２つのＲｄは、任意に１個又は２個のＸ成分を含む５、６又は７員脂肪環を形成するために共に取り込まれ；
Ｒｅは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、THP、Ts、Boc、及びC3-8ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ｑは、０〜３である；）を有する化合物、及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物又はプロドラッグ。
【００７８】
また本発明は、HIVプロテアーゼを阻害することに役立つ医薬品組成物であって、構造式(Ｉ)の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物を目的とする。これらの医薬品組成物は、HIV感染の治療、又はAIDS若しくはARCの治療に有用である。
【００７９】
本発明はまた、HIVプロテアーゼを阻害する方法、HIV感染を治療する方法、及び治療上有効量の構造式(Ｉ)の化合物又は構造式(Ｉ)の化合物を含む組成物を、それを必要とする個々の患者への投与を含む、AIDS又はARCを治療する方法を目的とする。
【００８０】
さらに、本発明は、構造式(Ｉ)の化合物、並びに (a) 抗AIDSウイルス剤、(b) 抗感染症剤、(c) 免疫調節剤、及び (d) それらの混合物からなる群より選択されるAIDS治療薬を含む医薬品組成物を目的とする。構造式(Ｉ)の化合物及びAIDS治療薬は、個別に又は一緒に包装することができ、同時又は順番に投与される。
【００８１】
構造式(Ｉ)の化合物の好ましい実施例において、Ｒ１は、
【００８２】
【化５６】
0004808380.tif 000057
【００８３】
【化５７】
0004808380.tif 000058
【００８４】
【化５８】
0004808380.tif 000059
【００８５】
【化５９】
0004808380.tif 000060
【００８６】
【化６０】
0004808380.tif 000061
【００８７】
【化６１】
0004808380.tif 000062
【００８８】
【化６２】
0004808380.tif 000063
【００８９】
【化６３】
0004808380.tif 000064
【００９０】
【化６４】
0004808380.tif 000065
【００９１】
【化６５】
0004808380.tif 000066
【００９２】
【化６６】
0004808380.tif 000067
【００９３】
【化６７】
0004808380.tif 000068
【００９４】
【化６８】
0004808380.tif 000069
【００９５】
【化６９】
0004808380.tif 000070
及び
【００９６】
【化７０】
0004808380.tif 000071
からなる群より選択され；
Ｒ２は、-CH2CH(CH3)2、-NH2、-NHBoc、-(CH2)3CH=CH2、-(CH2)4-、CH=CH2、
【００９７】
【化７１】
0004808380.tif 000072
【００９８】
【化７２】
0004808380.tif 000073
【００９９】
【化７３】
0004808380.tif 000074
【０１００】
【化７４】
0004808380.tif 000075
【０１０１】
【化７５】
0004808380.tif 000076
【０１０２】
【化７６】
0004808380.tif 000077
【０１０３】
【化７７】
0004808380.tif 000078
【０１０４】
【化７８】
0004808380.tif 000079
【０１０５】
【化７９】
0004808380.tif 000080
【０１０６】
【化８０】
0004808380.tif 000081
【０１０７】
【化８１】
0004808380.tif 000082
【０１０８】
【化８２】
0004808380.tif 000083
及び
【０１０９】
【化８３】
0004808380.tif 000084
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
【０１１０】
【化８４】
0004808380.tif 000085
【０１１１】
【化８５】
0004808380.tif 000086
【０１１２】
【化８６】
0004808380.tif 000087
【０１１３】
【化８７】
0004808380.tif 000088
【０１１４】
【化８８】
0004808380.tif 000089
【０１１５】
【化８９】
0004808380.tif 000090
【０１１６】
【化９０】
0004808380.tif 000091
【０１１７】
【化９１】
0004808380.tif 000092
【０１１８】
【化９２】
0004808380.tif 000093
【０１１９】
【化９３】
0004808380.tif 000094
及び
【０１２０】
【化９４】
0004808380.tif 000095
からなる群より選択され；
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する窒素原子と共に、任意にC(=O)NHC1-6アルキルで置換される
【０１２１】
【化９５】
0004808380.tif 000096
又は、任意にSO2、酸素原子若しくはその両方を含み、任意に１又はそれ以上のフェニル、ベンジル、オキソ(=O)及びOReで置換される、16〜20個の炭素原子を含む大環状系を形成するために取り込まれ；
Ｒ４が水素であり；
Ｒｂ及びＲｃが独立して、水素若しくはC1-3アルキル、又は(-CH2-)4を形成するために共に取り込まれ、
Ｒｄが、C1-3アルキレンORe、N(Re)2、C1-3アルキル、ハロ、ニトロ、C1-3アルキレンC3-8ヘテロシクロアルキル、CHO、CH=NOH、及びOReからなる群より選択されるか、又は、２つのＲｄ基が、それらが結合する炭素原子と共に
【０１２２】
【化９６】
0004808380.tif 000097
を形成するために取り込まれる。
【０１２３】
ここで使用するように、「アルキル」という用語は、示された炭素原子数を含む直鎖及び分岐炭化水素基を含む。炭化水素基は、１〜20の炭素原子を含み、典型的にはメチル、エチル、直鎖及び分岐したプロピル及びブチル基を含む。「アルキル」という用語は、「架橋アルキル」、すなわちC6-16二環式又は多環式炭化水素基、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、又はデカヒドロナフチルを含む。アルキル基は、例えば、ヒドロキシ(OH)、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アミノ(N(Re)2)基、及びスルホニル(SO2Re)基によって置換することができる。
【０１２４】
「アルケニル」という用語は、アルケニル基が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むことを除いて、アルキルと同様に定義される。
【０１２５】
「アルキレン」という用語は、置換基を有しているアルキル基として定義される。例えば、「C1-3アルキレンOH」という用語は、１〜３個の炭素原子を含み、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいう。
【０１２６】
「シクロアルキル」  という用語は、環状のC3-8炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びシクロペンチルとして定義される。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環が酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含むことを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、例えば、C1-4アルキル、C1-3アルキレンOH、C(=O)NH2、オキソ(=O)、アリール、トリフルオロエタノイル、及びOHからなる群より、独立して選択される１〜３個の基によって置換される、飽和又は部分的に不飽和な環状系でありえる。
【０１２７】
「大環状系」という用語は、酸素、硫黄、SO、SO2及びN(Re)からなる群より選択される４個までのヘテロ原子を任意に含む、10〜20個の原子を含む任意に置換された環状構造として定義される。アリール又はヘテロアリール環に存在する原子は、大環状環の原子に寄与することができる。
【０１２８】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、ここではフッ素、臭素、塩素及びヨウ素を含むように定義される。
【０１２９】
「アリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、単環系又は多環系芳香基、好ましくは単環系又は二環系芳香基、例えばフェニル又はナフチルとして定義される。
特に示さない場合、「アリール基」は、非置換であるか、又は、例えば、１又はそれ以上、特に１〜４個のハロ、CH=NOH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、OCF3、NO2、CN、NC、N(Ra)2、OR、CO2R、C(O)N(R)2、C(O)R、N(Ra)CORb、N(Ra)C(O)OR、C1-3アルキレンOR、及びSRで置換されうる（ここで、Ｒは、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、SO2Re、OTs、NHBoc、OTHP、及びハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、N(Re)2、又はSO2Reで置換されたC1-6アルキルからなる群より選択され、Ｒｅは以前のように定義される）。
【０１３０】
典型的なアリール基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、ヒドロキシフェニル等を含む。「アリールC1-3アルキル」及び「ヘテロアリールC1-3アルキル」という用語は、C1-3アルキル置換基を有するアリール基又はヘテロアリール基として定義される。
【０１３１】
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは少なくとも１個の窒素、酸素、又は硫黄原子を有する、非置換又は、例えば１又はそれ以上、特に１〜４個の置換基、例えば、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、N(Re)2、ORe、及びハロ（ここでＲｅは以前のように定義される）によって置換される、１又は２個の芳香族環を含む単環系又は二環系構造として定義される。
ヘテロアリール基の例として、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
「ヒドロキシ」という用語は、-OHとして定義される。
【０１３３】
「Boc」という用語は、第三級ブトキシカルボニルとして定義される。
【０１３４】
「THP」という用語は、テトラヒドロピラニルとして定義される。
【０１３５】
「Ts」という用語は、p-トルエンスルホニル又はトシルとして定義される。
【０１３６】
炭化水素部分の炭素原子含量は、炭素原子の最小及び最大数を表す添字によって示され、例えば、「C1-6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を包含して意味する。
【０１３７】
「Me」はメチル（CH3）、「Et」はエチル（C2H5）、「Ph」はフェニル（C6H5）である。
【０１３８】
本願明細書の構造式において、置換基を欠く結合であれば、置換基はメチルである。例えば、
【０１３９】
【化９７】
0004808380.tif 000098
は、
【０１４０】
【化９８】
0004808380.tif 000099
である。
【０１４１】
環における炭素原子に結合する置換値が何も示されていない場合、炭素原子が適切な数の水素原子を含むと理解される。さらに、カルボニル基又は窒素原子に結合する置換基が何も示されていない場合、置換基は水素と考えられる。例えば、
【０１４２】
【化９９】
0004808380.tif 000100
は、
【０１４３】
【化１００】
0004808380.tif 000101
であり、R-Nは、R-NH2である。
【０１４４】
【化１０１】
0004808380.tif 000102
及び類似の表示は、環構造がＡ環又はＢ環のいずれかの原子を経て、化合物の残部に結合していることを意味する。
【０１４５】
例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２等のように、ｘがアルファベット又は数字で表されるN(Rx)2という表示は、共通の窒素原子に結合する２個のＲｘ基を意味するために用いられる。この種の表示において用いられるとき、ＲＸ基は、同じであるか又は異なるものであり、ＲＸ基によって定義される置換基から選択される。
【０１４６】
本発明は、疾患又は障害の治療における構造式(Ｉ)の化合物及び該化合物を含む組成物を使用するための、１種又はそれ以上の構造式(Ｉ)の化合物を含む医薬品組成物、並びに構造式(Ｉ)の化合物及び該化合物の合成に含まれる中間体の調製方法をも目的とする。
【０１４７】
ここで使用しているように、「組成物」という用語は、特定量の特定成分を混合した結果、直接的又は間接的に得られるあらゆる製品のみならず、特定量の特定成分を含む製品を包含するものとして意図される。
【０１４８】
本発明は、構造式(Ｉ)の化合物の、全ての立体異性体及び幾何異性体を含む。また、本発明は、ラセミ化合物だけでなく光学活性異性体をも含む。構造式(Ｉ)の化合物が単一の鏡像異性体として要求されるとき、最終生産物の分割、立体異性的に純粋な出発原料若しくはキラル補助試薬（例えば、Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), p883-888 (1997)を参照）に記載されるの使用に基づく立体特異的合成によって得られる。最終生産物、中間体又は出発原料の分割は、当該技術分野のいかなる適切な公知の方法によっても達成することができる。さらに、構造式(Ｉ)の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、該化合物の全ての互変異性体を含むものとして意図される。以下に示すように、特異的な立体異性体は、HIVプロテアーゼを阻害する例外的な作用を呈することができ、単独で、又は他のHIV及びAIDS治療と組み合わせて使用することができる。
【０１４９】
ここで用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、酸成分を含み適当な陽イオンと塩を形成する構造式(Ｉ)の化合物を意味する。望ましい薬学的に許容される陽イオンには、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）陽イオンが含まれる。塩基性中心を有する構造式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と共に形成される酸付加塩である。例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びp-トルエンスルホン酸塩が含まれる。前述を考慮して、ここに記載されている本発明の構造式(Ｉ)の化合物に対するいかなる参照も、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び溶媒和化合物と同様に、構造式(Ｉ)の化合物を含むように意図される。
【０１５０】
本願明細書において用いられる「プロドラッグ」という用語は、例えば加水分解によってin vitroで速やかに構造式(Ｉ)の化合物に変化する化合物を意味する。プロドラッグ設計は、Hardma et al.(Eds.), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9thed., p11-16 (1996) において一般的に議論されている。徹底的な議論は、Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, ASCD Symposium Series、及び Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987) においてなされている。典型的には、医薬品の投与は、生体からの排泄又は医薬品の生物学的活性が減少若しくは排出されるある種の生体内変換に追従する。あるいは、生体内変換過程は、それ自体最初に投与された薬物と比較して同等以上に活性である代謝副産物に至る。これら生体内変換工程に理解が進めば、生体内変換に従ういわゆる「プロドラッグ」の設計が、それらの変換された状態でより生理的に活性となる。従って、プロドラッグは、薬理学的に活性な代謝物に変換される化合物を包含する。
【０１５１】
例示のために、プロドラッグは、例えば、エステル又はアミド結合の加水分解を通じて薬理学的に活性な形態に変わることができ、それによって、反応生成物上の官能基を導入又は露出する。プロドラッグは、化合物の薬理学的性質、例えば延長された循環半減期をさらに強化する水溶性抱合体を形成するために、内因性化合物と反応するように設計することができる。あるいは、プロドラッグは、例えば、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン、アミノ酸又は酢酸と、官能基上の共有結合性修飾を受けるために設計されることができる。生じた抱合体は、不活性であり、尿中に排泄されるか、又は親化合物より強力になることができる。高分子量抱合体も酵素的分解に従って胆汁に排出されることができ、循環中へと放出されるため、当初投与された化合物の生物学的半減期が有効に増大する。
【０１５２】
本発明の化合物は、純粋な化学物質として治療的に投与されるが、構造式(Ｉ)の化合物を医薬品組成物又は製剤として投与することが好ましい。従って、本発明は、構造式(Ｉ)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１種又はそれ以上の薬学的に許容される担体、並びに任意に他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬品製剤をさらに提供する。担体は、製剤中の他の成分と共存し得て、容器にとって有害でないという意味において「許容される」。
【０１５３】
HIVプロテアーゼの阻害は、高感度アッセイ系が対象化合物と、無又は最小の効果が観察される濃度から、部分的効果が観察されるより高濃度を通って、最大の効果が観察される飽和濃度までの濃度範囲で接触する、用量反応アッセイを用いて測定される。阻害化合物の用量反応効果のアッセイは、濃度の機能として阻害の程度を表す曲線で表すことができる。曲線は、理論的には、HIVプロテアーゼの酵素活性を、アッセイにおける最小及び最大酵素活性間の相違の50％のレベルに減少させるのに十分な濃度ポイントを通過する。この濃度は、阻害濃度(50％)又はIC50として定義される。
【０１５４】
阻害剤の効能の比較は、比較IC50値に関してしばしば提供されるが、より高いIC50値は、被験化合物の作用が弱いことを示し、より低いIC50値は、被験化合物が対照化合物よりも強力であることを示す。本発明の方法に有用な化合物は、用量反応アッセイを使用して測定するときに100μM未満のIC50値を示す。好ましい化合物は、50μM未満のIC50値を示す。より好ましい化合物は、5 μM未満のIC50値を示す。さらにより好ましい化合物は、3 μM（3000 nM）未満、0.5 μM（500 nM）及び0.1 μM（100 nM）未満、例えば、5 pM〜0.1 nMのIC50値を示す。
【０１５５】
本発明に使用するのに適した化合物及び医薬品組成物は、活性成分がその意図された目的を達成するために有効量で投与されるものを含む。より具体的には、「治療上有効量」とは、被験者の疾患の進行を阻害し、又は被験者に現れている症状を軽減するための有効量を意味する。有効量の決定は、特に、ここで提供される詳細な説明を考慮すると、十分に当該技術分野における当業者の能力の範囲内である。
【０１５６】
「治療的に有効な用量」とは、結果として所望の効果を達成する化合物量を意味する。この種の化合物の毒性及び治療上の有効性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手法、例えば、LD50（集団の50%に対する致死量）及びED50（集団の50%に対する治療上有効量）の測定により、測定することができる。毒性及び治療上の効果の比は、治療係数であり、ED50に対するLD50の比として表される。高い治療係数を呈する化合物（すなわち、中毒量が実質的に有効量よりも高い）が好ましい。得られたデータは、ヒトへの使用のための用量範囲を公式化する際に使用することができる。この種の化合物の用量は、ほとんど毒性のないED50を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、使用される剤形、及びに利用される投与ルートに依存して、この範囲内で変動する。
【０１５７】
「容器」という用語は、製薬製品を貯蔵、積載、分配及び／又は取扱することに適している、あらゆる入れ物及び閉鎖物を意味する。
【０１５８】
「挿入物」という用語は、その製品の投与方法の説明を、医師、薬剤師及び患者がその製品の使用に関して、情報を得た上で判断できるようにするために要求される、安全性及び有効性のデータと共に提供する添付情報を意味する。梱包挿入物は、製薬製品のための「標識」として一般的に見なされる。
【０１５９】
正確な製剤、投与経路、及び用量は、患者の症状を考慮して個々の医師によって選択される。用量及び投与間隔は、治療効果を維持するために十分な活性成分の血漿濃度を与えるように、個々に調整される。
【０１６０】
本発明の医薬品組成物は、構造式(Ｉ)の化合物、並びにHIV及びAIDSの治療に有用な一以上の追加的薬剤を含むように処方することができる。例えば、本発明の化合物は、引用されることによってここに組み込まれる米国特許第6,245,806号に開示されるように、抗AIDSウイルス剤、免疫調整剤、抗感染剤、又はワクチンの治療上有効量と組み合わせて、前曝露及び／又は後曝露の期間で効果的に投与することができる。
【０１６１】
当該技術分野における当業者によって理解されるように、確立した疾患又は症状の治療に関してと同様に、本願明細書における治療に関する言及は、予防法に及ぶ。治療上の使用について要求される本発明の化合物量が、治療されるべき症状の性質、及び患者の年齢、症状によって変動し、最終的には臨床医又は獣医師によって決定されることは、さらに理解される。
【０１６２】
しかしながら、一般に、成人の治療のために使用される用量は、典型的には１日0.001 mg/kg〜約100 mg/kgまでの範囲である。所定の投与量は、一回量又は適当な間隔（例えば、１日２、３、４又はそれ以上）で投与される複数回量で投与される。実際上、医師は、個々の患者のために最も適した投与措置を決定し、投与量は、年齢、体重及び個々の患者の反応によって変動する。上記投与量は、典型的な平均的ケースであるが、より高い又はより低い投与量が相当である個々の例もあり、そのような例も本発明の範囲内である。
【０１６３】
「化合物の投与」及び「化合物を投与すること」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療が必要な個体に提供することを意味すると理解されなければならない。
【０１６４】
このように、本発明の重要な特徴に従って、HIV感染及びAIDSを治療する方法及び医薬品組成物が提供される。治療には、この種の治療を必要とする患者に製薬担体、構造式(Ｉ)の化合物の治療上有効量、及びHIV又はAIDSの治療に有用な任意の薬剤を含む医薬品組成物を投与することを含む。
本発明の化合物及び組成物は、標記された疾患の治療に、例えば経口的、非経口的、経粘膜的（例えば、舌下又は経口腔）、局所的、経皮的、直腸的、吸入（例えば、経鼻又は深肺吸入）といった標準的方法によって投与することができる。非経口投与には静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、クモ膜下腔内及び関節内が含まれるが、これらに限定されるものではない。非経口投与は、POWDERJECT（登録商標）のような高圧技術を使用しても達成することができる。
【０１６５】
このような製剤は、ココアバター又は他のグリセライドのような通常の座薬基剤を含む座薬としても調製することができる。吸入用組成物は、典型的にはドライパウダーとして投与することができる溶液、懸濁液又はエマルジョンの形態で、又はジクロロジフルオロメタン若しくはトリクロロフルオロメタンのような通常の噴霧剤を用いたエアロゾルの形態で提供しうる。典型的な局所及び経皮処方は、点眼剤、クリーム、軟膏、ローション、及びペーストのような通常の水性又は非水性溶媒を含み、又は薬用の絆創膏、パッチ若しくはメンブレンの形態である。
【０１６６】
さらに、本発明の組成物は、注射又は持続的注入による非経口的投与のために処方され得る。注射用処方は、懸濁液、溶液又は油性若しくは水性溶媒中のエマルジョンの形態であることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方成分を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切な溶媒(例えば、滅菌済パイロジェンフリー水)を用いる構成のためのパウダー形態であり得る。
【０１６７】
本発明の組成物は、持続性製剤として処方することもできる。このような長時間作用製剤は、埋め込み(例えば、皮下又は筋肉内)又は筋肉内注射によって投与される。従って、本発明の化合物は、重合体若しくは疎水性物質(例えば、許容しうるオイル中のエマルジョン)、又はイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶解性誘導体(例えば、難溶解性塩)として処方しうる。
【０１６８】
獣医学用途には、構造式(Ｉ)の化合物又はそれらの無害な塩は、通常の獣医学習慣に従って投与される。獣医師は、特定の動物に適した投薬計画及び投与経路を容易に決定することが可能である。
【０１６９】
上述したように、本発明のHIVプロテアーゼ阻害剤は、唯一の活性成分として投与することができ、又はHIV-1のようなレトロウイルスに対して効果的な第二活性成分と組み合わせて使用することもできる。このような第二活性成分には、他のプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヌクレオシド類似体、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症剤、tat拮抗剤及びグリコシダーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。このような第二活性成分の多くの例は、米国特許第6,100,277号及び第6,245,806号に開示されており、両者とも引用することによりここに組み込まれる。第二活性成分の例には、Ro 31-859、KNI-272、AZT、DDI、DDC、3TC、D4T、PMEA、Ro 5-3335、Ro 24-7429、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、アバカビル、カスタノスプレミン、カスタノスプレミン6-ブチルエステル、N-ブチル-1-デオキシノジリマイシン、N-ブチル-1-デオキシノジリマイシン過ブチルエステル、097、アセマナン、アシクロビル、AD-439、AD-519、アデフォビル、クリピボキシル、AL-721、αインターフェロン、アンサマイシン、βフルオロdda、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、シドフォビル、デラビリジン、EL-10、エファビレン、ファムシクロビル、FTC、ヒペリシン、化合物Ｑ、ISIS 2922、ロブカビル、ネビラピン、ノバプレン、ペプチドＴ、オクタペプチド、PNU-140690、プロバコール、スタブジン、バラシクロビル、ビラゾール、ザルシタビン、ABT-378、ブロピリミン、γインターフェロン、インターロイキン-2、ＴＮＦ、エタナーセプト、インフリキシマブ、フラコナルゾール、ピリトレキシム、トリメトレキセート、ダウノルビシン、ロイコトリエンB4受容体拮抗剤、並びにこれらの類似体及びプロドラッグが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７０】
本発明のプロテアーゼ阻害剤及び第二活性成分は、実質的に同じ時間に投与される、すなわち同時に又は連続して投与される別個の組成物として処方することができ、又は治療上有効量においては、活性成分の全てが宿主中に存在するように、治療成分は単一の組成物から投与することができる。あるいは、治療成分は、異なる時間で、すなわち、治療上有効量においては、宿主中に一度に１種又は２種の活性成分のみが存在ように、別々に投与することもできる。
【０１７１】
構造式(Ｉ)の化合物は、効果的な抗ウイルス性化合物であり、特に、効果的なレトロウイルス阻害剤である。このように、主題化合物は、効果的HIVプロテアーゼ阻害剤である。本発明の主題化合物は、特に、HIVの他の種（例えば、HIV-2、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ科免疫不全ウイルス等の他のレンチウイルスをも阻害する。従って、構造式(Ｉ)の化合物は、レトロウイルス感染の治療及び／又は予防に効果的である。
【０１７２】
さらに、構造式(Ｉ)の化合物は、溶液中のレトロウイルスの増殖を防ぐ。ヒト及び動物培養細胞（例えば培養Ｔリンパ球）は、例えば、標準物質と対象物質を含む研究及び診断手段のような種々の目的のために利用される。培養細胞の成長及び貯蔵に先立ち、並びに成長及び貯蔵の間に、本発明の阻害剤は、不注意に又は知らずに培養細胞中の存在するであろうレトロウイルスの予想外の又は望ましくない複製を防止するために、有効濃度で細胞培地に添加することができる。例えば、血液中で検出することができるよりも遥か以前に、HIVがヒトＴリンパ球に存在することが知られているため、又はウイルスへの曝露によって、ウイルスは細胞培養液中に元々存在している。本発明の阻害剤のこうした使用は、研究者又は臨床医が知らずに又は不注意で潜在的に致死的なレトロウイルスに曝露されることを防止する。
【０１７３】
従って、本発明は、薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に、構造式(Ｉ)の化合物を含む医薬品組成物を提供する。本発明は、薬学的に許容される賦形剤又は担体と構造式(Ｉ)の化合物の混合を含む、医薬品組成物の調製方法をも提供する。
【０１７４】
さらに、別個に又は一緒に梱包される構造式(Ｉ)の化合物及び第二医薬品、及び活性剤の使用についての説明が記載された添付文書を含む製造物を提供する。
【０１７５】
構造式(Ｉ)の化合物の特異的で、限定されない例が以下に記載されるが、それらの合成は、以下に記載する方法に従って実行される。
【実施例】
【０１７６】
本発明の実施例により製造される化合物の構造式を、以下に記載する。
（実施例１）
【０１７７】
【化１０２】
0004808380.tif 000103
（実施例２）
【０１７８】
【化１０３】
0004808380.tif 000104
（実施例３）
【０１７９】
【化１０４】
0004808380.tif 000105
（実施例４）
【０１８０】
【化１０５】
0004808380.tif 000106
（実施例５）
【０１８１】
【化１０６】
0004808380.tif 000107
（実施例６）
【０１８２】
【化１０７】
0004808380.tif 000108
（実施例７）
【０１８３】
【化１０８】
0004808380.tif 000109
（実施例８）
【０１８４】
【化１０９】
0004808380.tif 000110
（実施例９）
【０１８５】
【化１１０】
0004808380.tif 000111
（実施例１０）
【０１８６】
【化１１１】
0004808380.tif 000112
（実施例１１）
【０１８７】
【化１１２】
0004808380.tif 000113
（実施例１２）
【０１８８】
【化１１３】
0004808380.tif 000114
（実施例１３）
【０１８９】
【化１１４】
0004808380.tif 000115
（実施例１４）
【０１９０】
【化１１５】
0004808380.tif 000116
（実施例１５）
【０１９１】
【化１１６】
0004808380.tif 000117
（実施例１６）
【０１９２】
【化１１７】
0004808380.tif 000118
通常、構造式(Ｉ)の化合物は、本願明細書において表される合成スキームによって調製することができる。これらの合成スキームにおいて、合成化学の一般原理に従って、必要な場所に保護基を用いることができることは、当該技術分野において理解されるところである。これらの保護基は、直ちに当業者にとって明らかである塩基性、酸性又は水素化分解的条件下、合成の最終ステップにおいて除去される。適切な操作及び化学的官能性の保護によって、本願明細書において特に記載していない構造式(Ｉ)の化合物の合成は、ここに記載するスキームに類似した方法によって達成することができる。
【０１９３】
本発明の化合物は、以下に記載する試験方法によってHIV-1プロテアーゼを阻害する能力を試験された。IC50値の形式で以下に記載されるデータは、本発明の化合物がHIVプロテアーゼの強力な阻害剤であることを示す。
HIV-1プロテアーゼ阻害アッセイ
HIV-1プロテアーゼ遺伝子は、pET30aベクター（Novagen社製）にサブクローンされ、その後、タンパク質発現のためにBL21(dE3)pLysS細胞内へと形質転換された。タンパク質発現及び精製は、Tangの手順（Hong et al., Biochemistry, 35, 10627-10633 (1996)）に従った。タンパク質の蓄積は、細胞封入体に生じた。SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分析された細胞可溶化液は、予想される11kDa主要バンドを示した。ある程度細菌タンパク質を含んでいる封入体は、徹底的にTRITON X-100を用いて洗浄され、8M尿素中に可溶化し、引き続くリフォールディングステップを妨害する細菌タンパク質を取り除くために、Q-セファロースカラムに通入した。HIV-1プロテアーゼは、透析により、尿素から活性型へとリフォールディングした。最終ステップとして、ゲル濾過クロマトグラフィーを、リフォールディングの後、不純物を取り除くために用いた。精製HIV-1プロテアーゼの活性は、蛍光発生基質である（2-アミノベンゾイル-Thr-Ile-Nle-Phe(pNO2)-Gln-Arg-NH2（Novabiochem社製））を使用して試験した。HIV-1プロテアーゼによるアントラニリル蛍光発生基質の開裂の動態学的測定は、典型的なミカエリス-メンテン挙動を示した。基質のミカエリス定数は、Kｍ=4.5μMである。第1の速度方程式率を用いて、kcatが計算される。So << Kｍ の条件では、ν= Eo (kcat/Kｍ)である。ここで、Eoは全酵素濃度であり、Soは基質濃度である。そして、kcat= 0.70 ± 0.05 S-1である。アッセイは、TothとMarshall (Toth et al., Int. J. Pept. Protein Res., 36, 544-550 (1990)) が開示する方法で実施する。
(3aR,5R,6aR)-(カルボン酸2',5'-ジオキソ-ピロリジン-1-イル-エステル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-5-イル-エステル（化合物４）
【０１９４】
【化１１８】
0004808380.tif 000119
上記スキームにおいて、(a)チオ尿素、ローズベンガル、O2、MeOH、hν、8時間；（b） Ac2O、ピリジン、DMAP、CH2Cl2、１時間、2段階で収率42％；(c) NaN3、アセチルコリンエステラーゼ(V1-S型)、リン酸緩衝液(0.5M, pH 7.0)、12時間、収率70％；(d) TBSCl、イミダゾール、DMF、30分；(e) K2CO3、MeOH、20分、2段階で収率94％；(f) NBS、エチルビニルエーテル、-45℃〜23℃、12時間；(g) n-Bu3SnH、AIBN、ベンゼン、還流、4時間;(h) BF3・OEt2、Et3SiH、CH2Cl2、0℃、10分間；(Ｉ)HF 45%水溶液、CH3CN、15分；(j) DSC、Et3N、CH3CN、2時間、2段階で収率47％、である。
【０１９５】
シクロペンタジエンの冷溶液(16 mL)、チオ尿素(10 g)及びローズベンガル(300 mg)のメタノール(MeOH)溶液(1000 mL)は、酸素を取り除き、75Ｗハロゲンランプを照射した。8時間後、溶液は12時間、遮光状態で室温に保持した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、MeOH (200 mL)を加えた。濾過後、濾液を濃縮し、粗産生物は、粗製ジオールを得るためにシリカゲルカラムに通入した。
【０１９６】
粗製ジオール、無水酢酸(Ac2O)(58.8 g, 0.57モル)、ピリジン(77 g, 1.15モル)、及びDMAP(4-ジメチルアミノピリジン)(200 mg)の塩化メチレン(CH2C12)溶液(1000 mL)を、2時間撹拌した。反応混合液は、水(300 mLで2回)で洗浄し、その後濃縮した。生じた粗ジアセテートは、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、17.9 g (収率42％、2段階)のジアセテートが得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 6.07 (m, 2H), 5.5 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.7 (m, 1H).
ジアセテート(4.1 g, 22.8 mmol)、アジ化ナトリウム (NaN3)(15 mg)、及びアセチルコリンエステラーゼ（2.8 mg, VI-S型；デンキウナギ由来, Sigma Inc.）を、リン酸緩衝液(0.5 M, pH 7.0)中で、ゆっくり撹拌した。その後、反応混合液は、酢酸エチル(EtOAc)(200 mLで3回)を用いて抽出し、鹹水(200 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗産生物は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2.2 g(収率70％)の化合物１を得た；
[α]25D：+59.35° (光学収率89％)．
(lR(4S))-4-(第三級ブチル-ジメチルシラニロキシ)-シクロペント-2-エノール（化合物  ２）
アルコール(200 mg, 1.48 mmol)、塩化第三級ブチルジメチルシラニル(TBSCl)(267 mg, 1.48 mmol)、及びイミダゾール(191 mg, 2.86 mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)溶液を、30分間撹拌した。その後、反応混合液をEtOAc (50 mL)で稀釈し、水(50 mLで2回）で数回洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウム（Na2SO4）を用いて乾燥させ、溶媒は、減圧中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗産生物の精製により、無色の液体としてTBSエーテルが得られた。TBSエーテル及び炭酸カリウム(K2CO3)(323 mg, 2.34 mmol)のMeOH (10 mL)を、室温で20分間撹拌した。MeOHは、蒸発させ、反応混合液は、EtOAc (50 mLで2回）を用いて抽出し、無水Na2SO4用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産生物のシリカゲルクロマトグラフィー精製により、無色のオイルとして化合物２(300 mg, 2段階で収率94％)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.92 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
(3aR, 5R, 6aR)-5-第三級ブチルジメチルシロキシ-ヘキサヒドロシクロペンタ[ｂ]フラン（化合物３）
化合物２ (300 mg, 1.4 mmol) 及びN-ブロモサクシニミド(NBS) (248 mg, 1.4 mmol)のCH2Cl2溶液(5 mL)を、-45℃でエチルビニルエーテル(151 mg, 2.1 mmol)に添加した。得られた混合溶液を室温に温め、12時間後、塩化アンモニウム水溶液(NH4Cl)(10 mL)によって処理し、鹹水(50 mL)で洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウム（Na2SO4）を用いて乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗産生物の精製により、無色の液体としてブロモエトキシ化合物(468 mg)が得られた。
【０１９７】
ブロモエトキシ化合物(464 mg, 1.18 mmol)、水素化トリ-n-ブチルスズ (nBu3SnH)(412 mg, 1.41 mmol)、及びAIBN (10 mg)のベンゼン溶液(5 mL)を、4時間還流した。その後、反応混合液を室温に冷やし、粗産生品をシリカゲル上でクロマトグラフし、粘性液として二環式のエーテル(300 mg)が得られた。
【０１９８】
二環式のエーテル及びトリエチルシラン(Et3SiH)(331 mg, 2.85 mmol)のCH2Cl2溶液(0℃, 5 mL)に、三フッ化ホウ素エテラーテ(BF3OEt2)(2.85 mmol)を加えた。反応は、10分間で終了した。炭酸水素ナトリウム(NaHC03)(10 mL)を加え、反応混合液は、CH2Cl2 (10 mLで2回）を用いて抽出した。抽出液の全量を、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)を用いて乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色の液体として化合物３が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.39 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (m, 1H),  2.53 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
(3aR, 5R, 6aR)-(カルボン酸-2’,5’-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル)-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[ b ]フラン-5-イルエステル（化合物４）
化合物３(175 mg, 0.72 mmol)、HF (45％, 0.2 mL）、及びCH3CN (2 mL)を、プラスチック容器内で15分間撹拌した。NaHC03水溶液(5 mL)を混合溶液に加え、フラスコ内容物は、EtOAcを用いて抽出した。有機層の全量を鹹水(10 mL)で洗浄し、シリカゲルによって精製して粗アルコールを得た。
[α]25D：-14.67°, c, 1.85, CHCl3.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.36 (dt, 1H, J=1.43 Hz, 6.4 Hz), 4.22 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.58 (m, 1H),  2.71 (m, 1H), 2.5 (s, 1H), 2.2-1.5 (m, 6H).
上記アルコール(73 mg, 609 mmol)、N,N’-ジサクシニミジルカルボン酸エステル(187 mg, 0.731 mmol)及びトリエチルアミン(Et3N)(92 mg, 0.913 mmol)のCH3CN溶液 (2 mL)を、12時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗アルコールは、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、炭酸塩４(91 mg, ２段階で収率47％)を得た。
(3aS, 5S, 6aS)-(カルボン酸2',5’-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル)-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-5-イルエステル（化合物６）
【０１９９】
【化１１９】
0004808380.tif 000120
上記スキームにおいて、(a) NBS、エチルビニルエーテル、-45℃〜23℃、12時間；(b) n-Bu3SnH、AIBN、ベンゼン、還流、４時間；(c) BF3OEt2、Et3SiH、CH2Cl2、０℃、10分間、3段階で収率58％；(d) K2CO3、MeOH、90分間；及び、(j) DSC、Et3N、CH3CN、12時間、2段階で収率92％、である。
(3aS, 5S, 6aS)-酢酸ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-5-イルエステル（化合物５）
アルコール１(199 mg, 1.4 mmol)及びN-ブロモコハク酸イミド(249 mg, 1.4 mmol)のCH2Cl2溶液(5 mL)に、化合物３の合成と同じ反応条件を用いて、-45℃でエチルビニルエーテル(152 mg, 2.11 mmol)を加え、臭化物(332 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 6.0 (m, 2H), 5.5 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.35 (d, 2H, J=5.3 Hz), 2.8 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (t, 3H, J=7 Hz).
上記臭化物（332mg, 1.13 mmol）、nBu3SnH (395 mg, 1.35 mmol)、及び2,2’-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN) (20 mg)のトルエン溶液を、化合物３の合成において説明したように還流し、無色のオイルとして二環式エーテル(228 mg)が得られた。
【０２００】
上記二環式エーテル(332 mg, 1.13 mmol)、Et3SiH (370 mg, 3.196 mmol) のCH2Cl2溶液(5 mL)のエーテルに、化合物３の合成において説明したのと同じ反応条件に従って、室温でBF3OEt2 (450 mg, 3.196 mmol) を加え、オイルとして化合物５ (140 mg, 3段階で収率58％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.0 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 3H).
(3aS, 5S, 6aS)-(カルボン酸2',5’-ジオキソピロリジン-1-イルエステル）-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]フラン-5-イルエステル（化合物６）
化合物５ (133 mg, 0.78 mmol)及びK2CO3 (215 mg, 1.56 mmol)のMeOH溶液 (5 mL)を、1.55時間撹拌した。反応混合液を、EtOAc (20 mL)を用いて稀釈し、水で数回洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウム（Na2SO4）を用いて乾燥させ、減圧下、30℃で濃縮し、揮発性アルコールを得た。
[α]25D：+8.6°, c, 0.7, CHCl3.
前記アルコール、N,N’-ジサクシニミジルカルボン酸エステル (240 mg, 0.938 mmol)、及び Et3N (157 mg, 1.56 mmol) のアセトニトリル溶液 (5 mL)を、12時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (20 mL)を用いて稀釈し、鹹水(20 mL)で洗浄した。有機層は、無水硫酸ナトリウム（Na2SO4）を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生産物を、シリカゲルカラムによって精製し、オイルとして化合物６ (195 mg, 2段階で収率92％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 5.1 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 4H), 1.8 (m, 2H).
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸（化合物８）
【０２０１】
【化１２０】
0004808380.tif 000121
上記スキームにおいて、(a) NaNO2、H2SO4、H2O、-5℃、還流、である。
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル（化合物15及び化合物16）
【０２０２】
【化１２１】
0004808380.tif 000122
上記スキームにおいて、(a) N-ヨードサクシニミド、プロパルギルアルコール、CH2Cl2、0〜23℃、2時間、収率92％；(b) コバロキシム(cat)、NaBH4、EtOH、50℃、2時間、収率73％／又は、Bu3SnH、AIBN、還流、１時間、収率76％；(c) O3、CH2Cl2、MeOH、30分間、MeS、0〜23℃、30分間；(d) NaBH4、EtOH、0℃、2時間、収率75％；(e) 固定化リパーゼ30、Ac2O、DME、23℃、収率42％；(f) DSC、Et3N、CH3CN、24時間、収率75％；(g) K2CO3、MeOH、1時間；(h) DSC、Et3N、CH3CN、１時間、2段階で収率73％、である。
トランス-2-(プロパルギロキシ)-3-ヨードテトラヒドロフラン（化合物10）
撹拌した、N-ヨードサクシニミド (15 g, 66.6 mmol) のCH2Cl2溶液(150 mL)に、ジヒドロフラン(66.6 mmol, 4.67 g, 5.1 mL) 及びプロパルギルアルコール(100 mmol, 5.0 g, 5.2 mL)のCH2Cl2溶液(50 mL)を20分間以上かけて加えた。2時間以上撹拌しながら24℃に加温した後、水200 mLを加え、１時間撹拌を続けた。層を分離し、水層をCH2Cl2  100 mLで２回抽出した。全有機抽出液を、少量のチオ硫酸ナトリウム (70 mg, Na2S2O3) を含む鹹水で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮した。30％EtOAcを含むヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、オイルとしてヨードエーテル（化合物10）(15.4 g, 収率92％) を得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz),: δ 5.4 (br s, 1H), 4.0-4.3 (m, 5H), 2.7 (m, 1H), 2.48 (br s, 1H), 2.25 (m, 1H)；IR, 2956, 2180, 1621, 1440 cm-1.
(3aR, 6aS)及び(3aS, 6aR)-3-メチレン-4H-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン（化合物11）
＜水素化トリブチルスズ法＞
AIBN (100 mg)を含む水素化トリブチルスズ (20.7 mL, 77 mmol) のトルエン溶液 (200 mL) に、ヨードテトラヒドロフラン（化合物10）(15.4 g, 61 mmol) のトルエン溶液 (50 mL) を１時間以上かけて滴下した。生じた混合溶液は、還流下で、さらに4時間撹拌した（TLC(薄層クロマトグラフィー)によってモニターした）。その後、混合溶液を23℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルとアセトニトリル(各200 mL)の間に分配させ、アセトニトリル層（下層）を濃縮した。10％ EtOAcを含むヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとして化合物１１ (5.84 g, 収率76％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, 1H, J=4.9 Hz), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.3-4.6 (m, 2H), 3.7-4.0  (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 2H)；IR, 2970, 1645, 1430 cm-1.
(3aR, 6aS)及び(3aS, 6aR)-3-メチレン-4H-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン（化合物11）
＜触媒的コバロキサミン法＞
ヨードエーテル（化合物10）(6.4 g, 25.4 mmol) の95％エタノール溶液(80 mL)に、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(1.06g, 28 mmol) 及び10N水酸化ナトリウム溶液(NaOH)(2.6 mL, 26 mmol) を加えた。溶液にN2を通し、コバロキサミン微粉末 (611 mg, 1.5 mmol) を50℃で（水浴温度は65℃）、１時間以上かけて加えた。生じた混合溶液を、さらに１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、鹹水を用いて稀釈し、溶液はエーテル (150 mLで3回) を用いて徹底的に抽出した。全有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させた。溶媒をエバポレートして得られた残渣を、シリカゲルを用いてクロマトグラフし、オイルとして化合物11 (2.3 g, 収率73％)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.9-5.1 (m, 2H), 4.3-4.6 (m, 2H), 3.7-4.0  (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 2H)；IR, 2970, 1645, 1430 cm-1；MS (70 eV) m/z 126 (m+).
(3S, 3aR, 6aS)及び(3R, 3aS, 6aR)-3-メチレン-4H-ヘキサヒドロ-フロ[2,3-b]フラン（化合物12）
-78℃の化合物11 (5.84 g, 46.4 mmol)のメタノール(150 mL)/CH2Cl2(150 mL)中に、オゾンを30分間吹き込んだ。生じた青い溶液を、無色になるまで窒素でパージし、硫化ジメチル 20 mL を用いてクエンチした。混合溶液を23℃まで温めた。その後、混合溶液を減圧下で濃縮し、粗ケトンが得られた。このケトンをエタノール(50 mL)中に溶かし、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.1 g, 55.6 mmol)を加えた。混合溶液を0℃で、さらに2時間撹拌し、10％クエン酸水溶液(10 mL)を用いてクエンチした。混合溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと鹹水の間で分配させた。層を分離し、水層は、EtOAc(100 mLで2回)を用いて抽出した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で注意深く濃縮した。生じた残渣を、30％EtOAcを含むヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルクロマトグラフし、オイルとしてラセミアルコール (4.52 g, 収率75％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, J=5.13 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.8, 14.6 Hz, 1H), 3.9-4.0  (m, 3H), 3.65 (dd, J=7, 9.1 Hz, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 2H)；IR, 2951, 1640, 1346, 1210 cm-1；MS (70 eV) m/z 131 (m++ H).
固定化アマノリパーゼ30の調製
市販のセライト521 (4 g, Aldrich社製)をブフナー漏斗に詰め、脱イオン水50 mL及び 0.05N リン酸バッファ(pH=7.0, Fisher Scientific社製)で十分に洗浄した。洗浄したセライトに、アマノリパーゼ30の0.05N リン酸バッファ懸濁液20 mLを加えた。生じたスラリーをガラス皿上に広げ、23℃で48時間風乾させた（重量5.4 g; Fisher法による水分含量2％）。
固定化リパーゼに触媒されるアセチル化による(3R, 3aS, 6aR)-3-ヒドロキシヘキサヒドロフロロ[2,3-b]フラン（化合物13）の合成
撹拌したラセミアルコール12 (2 g, 15.4 mmol)及びAc2O (4 g, 42.4 mmol)のDME (エチレングリコールジメチルエーテル 100 mL に、固定化アマノリパーゼ 1 g を加え、生じた懸濁液を23℃で撹拌した。変換が50％に達するまで、TLC及び1H NMRを用いて反応をモニターした。反応混合液を濾過し、フィルターケーキをEtOAcで繰り返し洗浄した。全濾液は、水浴を15℃以下に保ちながら、ロータリーエバポレーター中で注意深く濃縮した。残渣は、シリカゲルを用いてクロマトグラフし、化合物13 (843 mg, 収率42％)（光学収率95％、[α]25D：-11.9℃、c 1.24、MeOH.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=6.8, 14.6 Hz, 1H), 3.85-4.0  (m, 3H), 3.65 (dd, J=7.0, 9.1 Hz, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 2H)）が得られ、さらに、5％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、化合物14 (1.21 g, 収率45％)（[α]25D：-11.9°、c 1.24、MeOH；
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.7 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.2 (dd, J=6.4, 14.5 Hz, 1H), 3.8-4.1 (m, 3H), 3.75 (dd, J=6.6, 9.2 Hz, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.85-2.1 (m, 2H);
IR：2947, 1750, 1630, 1338, 1220 cm-1）が得られた。
(3S, 3aS, 6aR)-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル（化合物15）
化合物13 (2 g, 15.3 mmol)、N,N’-ジサクシニミジルカーボネート (4.76 g, 18.5 mmol)、及びトリエチルアミン(Et3N)(4.12 g, 40.8 mmol)のアセトニトリル(CH3CN)溶液 (50 mL) を、24時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、鹹水で数回洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物15が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、活性カーボネート（化合物15）(3.1 g, 収率75％)を得た。
m.p 128-130℃.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.74 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 3.1  (m, 1H), 2.84 (s, 4H), 1.88-2.2 (m, 2H).
(3S, 3aS, 6aR)-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステルヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イルエステル（化合物16）
化合物14 (500 mg, 2.9 mmol) 及びK2CO3 (802 mg, 5.8 mmol)のメタノール溶液(25 mL)を1時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、鹹水(50 mL)で数回洗浄した。水層を、EtOAc (40 mL) を用いて抽出し、全抽出液は、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、二環式アルコールを得た。
【０２０３】
上記二環式アルコール、N,N’-ジサクシミジルカーボネート(890 mg, 3.48 mmol)、及びEt3N (585 mg, 5.8 mmol)を、化合物15の調製と同じ条件として化合物16 (573 mg, 2段階で収率73％)が得られた。
[α]25D：+22.5°、c 1.6、MeOH.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.76 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.9-4.3 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.85 (s, 4H), 1.9-2.2 (m, 2H).
ピリジル混合カーボネート（化合物18及び化合物20）
【０２０４】
【化１２２】
0004808380.tif 000123
上記スキームにおいて、(a) NaBH4、MeOH、0℃、15分間；(b) DSC、Et3N、CH3CN、1時間、2段階で収率90％、である。
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-ピロリジン-3-イルメチルエステル（化合物18）
化合物17 (430 mg, 4 mmol)のMeOH溶液(10 mL)に、0℃でNaBH4 (279 mg, 8 mmol)を一度に加えた。15分後、混合溶液をEtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、鹹水(20 mL)で洗浄した。有機層は、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮し、アルコールを得た。このアルコールを、シリカゲルカラムを通じて濾過し、その後、濃縮した。
【０２０５】
上記アルコール、N,N’-ジサクシニミジルカーボネート(1.47 g, 5.76 mmol)、及びEt3N (606 mg, 6 mmol) のCH3CN溶液(10 mL)を、１時間撹拌した。次に、反応溶液をEtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、水で数回洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させた。粗産生物は、シリカゲルカラムによって精製し、化合物18 (900 mg, 2段階で収率90％)を得た。このカーボネートは、不安定であり、直ちに使用した。
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-ピロリジン-4-イルメチルエステル（化合物20）
化合物19 (400 mg, 3.7 mmol)のMeOH溶液(10 mL)に、化合物18の調製に使用された条件に従って、0℃でNaBH4(236 mg, 7.4 mmol)を一度に加え、アルコールが得られた。このアルコールを、シリカゲルカラムを通じて濾過し、その後、濃縮した。
【０２０６】
上記アルコール、N,N’-ジサクシニミジルカーボネート(1.4 g, 5.5 mmol)、及びEt3N(606 mg, 6 mmol)のCH3CN溶液(10 mL)を、化合物18の調製に使用されたのと同じ条件で反応させ、化合物20 (824 mg, 2段階で収率88％)を得た。このカーボネートも不安定であり、直ちに使用した。
(3S)-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-テトラヒドロフラン-3-イルエステル（化合物22）
【０２０７】
【化１２３】
0004808380.tif 000124
上記スキームにおいて、(a) DSC、Et3N、CH3CN、12時間、収率92％、である。
【０２０８】
化合物21 (250 mg, 2.84 mmol)、N,N’-ジサクシニミジルカーボネート(799 mg, 3.12 mmol)、及びEt3N (431 mg, 4.27 mmol)のCH3CN溶液(5 mL)を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液をEtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、鹹水で洗浄し、減圧下で濃縮し、固体として化合物22 (595 mg, 収率92％)が得られた。m.p.:97-99℃
1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-シクロペンタノール（化合物25）
【０２０９】
【化１２４】
0004808380.tif 000125
上記スキームにおいて、(a) DHP、CH2Cl2、1.5時間、収率63％；(b)アリール臭化マグネシウム、THF、0℃、収率73％；(c) 9-BBN、THF、12時間、次いで、MeOH、H2O2、NaOH、50℃、1時間、収率68％；(d) MsCl、ピリジン、12時間；(e) TsOH、MeOH、30分間、収率60％；(f) DSC、Et3N、CH3CN、12時間、収率40％、である。
【０２１０】
化合物24 (1.13 g, 13 mmol) 及びジヒドロピラン(DHP)(1.42 g, 16.9 mmol)のCH2Cl2溶液(25 mL)を、1.5時間撹拌した。NaHCO3水溶液(10 mL)を加え、反応溶液を、CH2Cl2(10 mL)を用いて抽出した。全抽出液を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムによって粗産生物を精製し、オイルとしてTHPで保護されたヒドロキシケトン(540 mg, 収率63％)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 5.9 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.1-2.5 (m, 2H), 1.3-2.0 (m, 12H).
上記ケトン(500 mg, 2.7 mmol)のTHF溶液(10 mL)を0℃に冷却し、アリール臭化マグネシウム(5.4 mL, 5.4 mmol)を滴下した。室温で3時間静置した後、反応溶液をNH4Cl水溶液(10 mL)で処理し、その後、無水Na2SO4を用いて乾燥させた。溶媒を減圧下でエバポレートし、粗産生物をシリカゲルカラムによって精製し、オイルとしてジアステレオマーの混合物(443 mg, 収率73％)を得た。
【０２１１】
上記混合物 (260 mg, 1.15 mmol) 及び0℃の9-BBN（9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン）(9.2 mL, 4.6 mmol, 0.5M溶液)のTHF溶液を、室温で12時間撹拌した。MeOH (0.3 mL)、過酸化水素(H2O2)(2.5 mL, 30％)、NaOH (7 mL, 30％)を、65℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、粗産生物をシリカゲルカラムによって精製し、オイルとして化合物25 (191 mg, 収率68％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.7 (m, 1H), 3.8, 3.7, 3.5 (3個のm, 5H), 2.5 (br s, 2H), 1.4-2.0 (m, 16H).
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-1-オキサスピロ[4.4]ノン-6-イルエステル（化合物26）
上記ジオール（化合物25、170 mg, 0.69 mmol) 及びピリジン(1 mL)に、塩化メタンスルホニル(MsCl)(103 mg, 0.9 mmol)を加えた。混合溶液をEtOAc (10 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製環状エーテルを、シリカゲルカラムによって精製し、環状産生物(111 mg, 収率71％)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.71 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.87 (m, 1H), 1.6-2.0 (m, 16H).
上記エーテル(110 mg, 0.48 mmol)のMeOH溶液(5 mL)に、p-トルエンスルホン酸(TsOH)(16 mg)を加えた。30分間撹拌した後、溶媒をエバポレートし、粗産生物を、EtOAc (10 mLで2回) を用いて抽出した。有機層を鹹水(10 mL)で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムによる濃縮によって、オイルとしてスピロアルコール(41 mg, 収率60％)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.1 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 1.5-2.0 (m, 10H).
上記スピロアルコール(27 mg, 0.19 mmol)、N,N’-ジサクシニミジルカーボネート(52 mg, 0.204 mmol)、及びEt3N(25 mg, 0.25 mmol)のCH3CN溶液(5 mL)を、化合物22で説明したのと同じ条件に従って12時間撹拌し、化合物26 (22 mg, 収率40％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 4.7 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.8 (s, 4H), 1.5-2.1 (m, 10H).
(2S)-カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-2-オキソ-チアゾリジン-4-イルメチルエステル（化合物29）
【０２１２】
【化１２５】
0004808380.tif 000126
上記スキームにおいて、(a) (COCl)2、KOH、水、2時間；(b) EtOH、濃HCl、12時間、2段階で収率20％；(c) NaBH4、MeOH、3時間；(e) DSC、Et3N、12時間、である。
【０２１３】
化合物27 (2.42 g, 20 mmol) 及び水酸化カリウム(KOH)(40％, 5 mL)の水溶液(30 mL)に、塩化オキサリル ((COCl)2)(13 mL, 20％)を0℃で加えた。2時間撹拌した後、二相性層を、分離漏斗に取り出した。有機層を捨て、水層は、エーテル(10 mL)を用いて洗浄し、10％HCl (20 mL)を用いてpH1まで酸性化した。その後、水を減圧下でエバポレートした。固形残渣は、熱エタノール(EtOH)(25 mLで4回)を用いて抽出した。EtOH層を20 mLに濃縮し、濃HCl 0.2 mLを加え、12時間撹拌した。その後、エタノールをエバポレートし、粗産生物を、EtOAc (25 mLで2回)を用いて抽出した。シリカゲルカラムによる濃縮によって、オイルとしてエチルエステル(668 mg, 2段階で収率20％)が得られた。
【０２１４】
上記エチルエステルを、MeOH中で2〜3時間、室温で NaBH4 (2〜3当量) 還元し、アルコール（化合物28）が得られた。化合物28を、N,N-ジサクシニミジルカーボネート(2当量)及びEt3N (4当量)のCH3CN溶液で12〜24時間処理し、混合カーボネート（化合物29）が高い収率で得られた。
カルボン酸2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル-キノリン-4-イルメチルエステル（化合物31）
【０２１５】
【化１２６】
0004808380.tif 000127
上記スキームにおいて、(a) NaBH4 、MeOH、0℃、12時間、定量的；(b) DSC、Et3N、CH3CN、1時間、2段階で収率58％、である。
【０２１６】
化合物30 (300 mg, 2 mmol)のMeOH溶液(5 mL)に、0℃でNaBH4 (145 mg, 3.8 mmol)を加えた。反応溶液を12時間撹拌した。標準的な実験操作及び精製によって、対応するアルコールが高い収率で得られた。
【０２１７】
上記アルコール(50 mg, 0.31 mmol)、N,N-ジサクシニミジルカーボネート(1128 mg, 0.5 mmol)、及びEt3N (63 mg, 0.63 mmol)のCH3CN溶液(2 mL)を、12時間撹拌した。EtOAc (10 mL)を用いて稀釈し、鹹水(10 mLで3回)で数回洗浄した後、有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産生物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物31 (52 mg, 収率58％) を得た。m.p：94℃．
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.9 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.1 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.84 (s, 4H).
塩化3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニル（化合物33）
【０２１８】
【化１２７】
0004808380.tif 000128
上記スキームにおいて、(a) NaNO2 、H2SO4、H2O、0℃、30分間；(b) SOCl2、DMF、還流、4時間；(c) DHP、PPTS、CH2Cl2、1時間、である。
【０２１９】
化合物32 (5 g, 29 mmol) 及び硫酸(H2SO4)(8.6 g, 88 mmol)の水溶液(100 mL)に、0℃で亜硝酸ナトリウム(NaNO2)(2.2 g, 32 mmol)を数回に分けて加えた。その後、反応溶液を室温で30分間撹拌し、次に20分間煮沸した。赤色溶液を減圧下で濃縮した。生じた粗産生物を、熱EtOH (100 mLで2回)を用いて抽出した。全抽出液を濃縮し、NaOH水溶液を用いて塩基性になるまで処理し、再び濃縮して粗製3-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩が得られた。
【０２２０】
上記ナトリウム塩(5.6 g, 29 mmol)及び塩化チオニル(SOCl2)(15 mL)を還流し、ジメチルホルムアミド(DMF)(0.1 mL)を加えた。環流は、4時間続けた。その後、反応溶液を室温に冷却し、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(50 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下でエバポレートした。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、塩化ヒドロキシベンゼンスルホニルが得られた。
【０２２１】
上記塩化スルホニル(1 g, 5.2 mmol)及びDHP (0.87 g, 10 mmol)のCH2Cl2溶液(25 mL)に、PPTS (ピリジニウムp-トルエンスルフォネート)(100 mg)を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。その後、反応溶液をCH2Cl2(20 mL)を用いて稀釈し、NaHCO3水溶液(20 mL)及び鹹水(20 mLで2回)で数回洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下でエバポレートした。粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物33 (670 mg, 収率56％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7.67 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 3.9, 3.6 (2個のm, 2H), 1.5-2.0 (m, 6H).
塩化ビスアセトキシスルホニル（化合物35、化合物34及び化合物37b）
【０２２２】
【化１２８】
0004808380.tif 000129
上記スキームにおいて、(a) H2SO4、Ac2O、AcOH、CrO3、0℃〜5℃、収率33％、である。
【０２２３】
化合物34(2 g, 10.5 mmol)、H2SO4 (2 g, 21 mmol)、Ac2O (8 mL)に、0℃〜5℃で、CrO3 (2.1 g, 21 mmol)を数回に分けて加えた。生じた反応溶液は、TLCによってモニターした。反応が50％完了したときに、氷冷した水(50 mL)を加え、反応溶液を、EtOAcを用いて抽出した。有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄し、続いてNaHCO3水溶液(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下でエバポレートした。粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物35(1.09 g, 収率33％)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.0 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.78 (m, 3H), 2.15 (s, 6H).
酢酸アセトキシ-(3-クロロスルホニルフェニル)メチルエステル（化合物37）
塩化m-トルエンスルホニル（化合物36）を出発物質として、化合物35と同じ調製方法を行った。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.19 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.65 (m, 1H),  2.16 (s, 6H).
【０２２４】
【化１２９】
0004808380.tif 000130
上記スキームにおいて、(a) H2SO4、Ac2O、AcOH、CrO3、0℃〜5℃、収率33％、である。
酢酸アセトキシ-(3-クロロスルホニルフェニル-2-メチルフェニル)メチルエステル（化合物37b）
化合物35で説明した反応で同じ反応を行い、化合物37bの異性体混合物を得た。
塩化3,5-ビス-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニル（化合物39）
【０２２５】
【化１３０】
0004808380.tif 000131
上記スキームにおいて、(a) SO2、NaHCO3、6時間、その後、化合物38、環流、4日間；(b) SO2Cl、環流、DMF、2段階で収率50％；(c) DHP、PPTS、CH2Cl2、１時間、収率67％、である。
【０２２６】
NaHCO3懸濁水溶液(30 mL)(10 g, 119 mmol)に、SO2ガスをバブリングした。NaHCO3が可溶化されるまでバブリングを続けた(6時間)。この黄色溶液(ガスの存在によりpH 1-2)に、フロログルシノール（化合物38）(5 g, 30.8 mmol)を加えた。反応溶液を4日間環流し、その後室温に冷却し、溶媒をエバポレートし、生じた固体を乾燥して3,5-ジヒドロキシベンゼンスルホン酸を得た。
【０２２７】
上記粗製酸(500 mg, 2.35 mmol)及びSO2Cl (7 mL)を、DMF (0.1 mL) 存在下で40分間環流した。反応溶液を、EtOAc (50 mL) を用いて抽出し、有機層を鹹水(20 mLで2回)及びNaHCO3水溶液で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下でエバポレートした。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとして塩化ジヒドロキシベンゼンスルホン酸(246 mg, 収率50％)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7.1 (m, 2H), 6.8 (m, 1H).
上記ジヒドロキシ化合物(222 mg, 1.06 mmol)、DHP (224 mg, 2.66 mmol) のCH2Cl2溶液 (10 mL)、及びPPTS (50 mg) を、室温で30分間撹拌した。次に、反応溶液を、CH2Cl2 (10 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下でエバポレートした。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとして化合物39 (237 mg, 収率67％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 5.4 (m, 2H), 3.8, 3.6 (2個のm, 4H), 1.4-2.0 (m, 12H).
塩化5-ニトロピリジン-3-スルホニル（化合物42）
【０２２８】
【化１３１】
0004808380.tif 000132
上記スキームにおいて、(a) Br2、130℃、8時間；(b) H2O、100℃、2時間；(c) NH4OH、CuSO4・5H2O、170℃、20時間；(d) 発煙H2SO4、H2O2、0℃〜23℃、40時間；(e) PCl5、POCl3、環流、6時間、5段階で収率45％、である。
5-ブロモピリジン-3-スルホン酸（化合物41）
密封した試験管に入れた化合物40 (7 g, 35 mmol) 及び臭素(6.7 g, 42 mmol)を、油浴中で130℃、8時間加熱した。室温に冷却した後、水(70 mL)を加え、反応溶液を100℃で2時間再加熱した。冷後、アセトン(60 mL)を加え、生じた固体を濾過し、乾燥させ、白色固体の粗産生物として化合物41が得られた。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.3 (br s, 1H), 8.8 (m, 2H), 8.2 (m, 1H).
塩化5-ニトロピリジン-3-スルホニル（化合物42）
上記酸（化合物41）(4.5 g, 19 mmol)、水酸化アンモニウム(NH4OH)(15 mL, 28％)、及び硫酸銅(CuSO4・5H2O)(470 mg, 1.9 mmol)を、密封した試験管中、170℃で20時間加熱した。冷後、水(5 mL)、次いで硫化ナトリウム(Na2S・9 H2O)(450 mg)を加えた。水をエバポレートし、粗アミノピリジンスルホン酸を得た。
【０２２９】
発煙H2SO4  (30 mL) をフラスコに取り、0℃に冷却した。過酸化水素水(H2O2)(14 mL, 30％)を、注意深く加えた。次に、上記粗スルホン酸(2.8 g, 16 mmol)のH2SO4溶液(8 mL)を、上記混合溶液に加えた。反応溶液を室温で40時間撹拌し、その後、炭酸ナトリウム(NaCO3)を含む氷水中に注いだ。溶液を塩基性にするために十分量のNaCO3を加えた後、溶液を再びpH 1〜2の酸性とした。反応溶液を最小容量(20 mL)に濃縮した。沈殿したNaClを濾過し、濾液を濃縮した。生じた固体を、MeOH (50 mLで3回)を用いて抽出した。全MeOH抽出液を20 mLにまで濃縮し、アセトン(80 mL)を加えた。得たれた固体を濾過し、乾燥させてニトロピリジンスルホン酸を得た。
【０２３０】
上記酸(1.7 g, 7 mmol)及び五塩化リン(PCl5)(1.7 g, 8 mmol)のPOCl3溶液(50 mL)を、6時間還流した。室温に冷却した後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。オイル状の残渣を、EtOAc  (100 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、エバポレートし、オイルとして化合物42 (730 mg, 収率45％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.15 (m, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.43 (m, 1H).
塩化4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホニル（化合物44）
【０２３１】
【化１３２】
0004808380.tif 000133
上記スキームにおいて、(a) 発煙H2SO4、60℃、30分間、定量的；(b) PCl5、POCl3、環流、6時間、定量的、である。
【０２３２】
化合物43 (7 g, 5 mmol) に発煙H2SO4 (60 mL)を注意深く加えた。反応溶液を60℃で30分間加熱した。次に、熱いままの溶液を、ゆっくりと、かつ、注意深く塩化カリウム(KCl)(30 g)と氷を入れたビーカーに注いだ。生じた白色固体を熱水中から再結晶化させ、4-フルオロ-3-ニトロベンゼンスルホン酸が定量的に得られた。
【０２３３】
上記酸(2 g, 7.7 mmol)及び五塩化リン(PCl5)(1.8 g, 7.5 mmol)のオキシ三塩化リン(POCl3)溶液(60 mL)を6時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。砕いた氷をオイル状の残渣に加えた。固体を濾過し、水(50 mLで2回)で洗浄し、乾燥させて化合物44(定量的)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.8 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.6 (m, 1H).
ピロリジンアミン（化合物46、化合物50）の合成
【０２３４】
【化１３３】
0004808380.tif 000134
上記スキームにおいて、(a) Boc2O、CH2Cl2、2時間；(b) p-TsCl、Et3N、DMAP、CH2Cl2、8時間、定量的；(c) NaN3、DMF、80℃、4時間；(d) H2、Pd-C (10％)、MeOH、5〜6時間、収率92％、である。
(3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物46）
化合物45(775 mg, 9 mmol)及びにBoc2O (2.33 g, 10.6 mmol) のCH2Cl2溶液(40 mL)を、室温で2時間撹拌した。次に、反応溶液をCH2Cl2 (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてN-Bocピロリドノールが得られた。
【０２３５】
上記アルコール(7.3 g, 39 mmol)、p-TsCl (8.2 g, 43 mmol)、 Et3N (9.8 g, 97 mmol)、DMAP (240 mg)のCH2Cl2溶液 (100 mL)を、室温で8時間撹拌した。次に、反応溶液を鹹水(100 mL)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エステルが定量的に得られた。
【０２３６】
このスルホン酸エステル(12.5 g, 38 mmol)及びNaN3 (3.7 g, 57 mmol) のDMF溶液(70 mL)を、80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応溶液を、EtOAc (200 mL) を用いて稀釈した。有機層を鹹水(100 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、アジド化合物が得られた。このアジド化合物を、MeOH中、Pd-C (10％)存在下で5〜6時間水素付加し、オイルとして化合物46 (7.43 g, 収率92％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.12 (m, 1H), 3.5 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０２３７】
【化１３４】
0004808380.tif 000135
上記スキームにおいて、(a) LiAlH4、THF、55℃、24時間；(b) MsCl、Et3N、CH2Cl2、0℃、45分間、収率90％；(c) BnNH2、環流、36時間；(d) Pd(OH) 2、Boc2O、Et3N、THF、8時間、収率85％；(e) TsOH、MeOH、1時間、収率96％；(f) MsCl、Et3N、0℃、CH2Cl2、10分間；(g) NaN3、DMF、80℃、6時間；(h) H2、Pd-C (10％)、MeOH、5〜6時間、2段階で収率81％、である。
メタンスルホン酸4-メタンスルホニルオキシ-3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ブチルエステル（化合物48）
化合物４７(8.4 g, 34 mmol)のTHF溶液(130 mL)に、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)(7.6 g, 206 mmol)を数回に分けて加えた。反応溶液を55℃に24時間加熱した。室温に冷却した後、H2O (7.2 mL)、NaOH (7.2 mL, 20％)及びH2O (14.4 mL)を連続して加え、混合溶液を12時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてジオール(3.66 g, 収率55％)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.6 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.5-3.9 (m, 6H), 2.92 (s, 2H), 1.4-1.82 (m, 8H), (s, 9H).
上記ジオール (3.66 g, 19 mmol)及びEt3N (5.23 g, 51 mmol) のCH2Cl2溶液(80 mL)に、0℃でMsCl (5.48 g, 48 mmol)を加えた。反応溶液を室温で45分間撹拌し、次に、反応溶液を、CH2Cl2(50 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとして化合物48 (6 g, 収率90％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.6 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 4H), 3.8-4.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 4H).
3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物49）
化合物48 (6.0 g, 17 mmol) 及びBnNH4 (6.5 g, 60 mmol) のTHF溶液(150 mL)を、12時間還流した。次に、ベンジルアミン(BnNH2)(6.5 g, 60 mmol)を再び加え、24時間還流を続けた後、室温に冷却した。反応溶液を、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてピロリジン化合物(4.4 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.2 (m, 5H), 4.55 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 1.4-1.9 (m, 7H).
このアミノ化合物(4.4 g, 17 mmol)のMeOH溶液(50 mL)を、Pd(OH)2 (1 g, 20％)存在下で18時間水素付加した。Boc2O (4.4 g, 20 mmol)及びEt3N (3g, 21 mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。反応溶液を、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてBoc化合物(3.9 g, 収率85％)を得た。
【０２３８】
このTHPエーテル(3.9 g, 14.3 mmol)のMeOH溶液(60 mL)に、TsOH (140 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (100 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物49 (2.56 g, 収率96％) を得た。
[α]25D：+24.2°, c, 2.1；CHCl3.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.4 (m, 1H), 3.4 (m, 3H), 3.3 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.4  (m, 9H).
(3S)-3-アミノピロリジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物50）
化合物49 (1.98g, 10.7 mmol) 及びEt3N (2.15 g, 21 mmol) のCH2Cl2溶液(50 mL)に、0℃でMsCl (5.48 g, 48 mmol)を加え、次に、室温で10分間撹拌した。その後、反応溶液を、CH2Cl2(50 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてジメソレート化合物(2.9 g)を得た。
【０２３９】
このメソレート化合物(2.9 g, 11 mmol)及びNaN3 (1 g, 16 mmol)のDMF溶液(20 mL)を、60℃で6時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (50 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、アジド化合物を得た。このアジド化合物は、化合物50で説明した方法で水素付加し、化合物50 (1.87 g, 収率81％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.12 (m, 1H), 3.4 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物53）
【０２４０】
【化１３５】
0004808380.tif 000136
上記スキームにおいて、(a) ベンズヒドリルアミン、MeOH、72時間、23℃、その後72時間還流；(b) MeOH/EtOH (1:1)、Pd(OH)2(20％)、12時間；(c) Boc2O、飽和NaHCO3、24時間；(d) MsCl、Et3N、CH2Cl2、1時間、収率83％；(e) NaN3、DMF、70℃、72時間、その後H2、Pd-C (10％)、MeOH、5〜6時間、定量的、である。
3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物52）
2-(2-クロロエチル)オキシラン（化合物51）(5 g, 54 mmol)及びベンズヒドリルアミン(10 g, 53 mmol)のMeOH溶液(25 mL)を、72時間静置し、次いで72時間還流した。反応溶液を室温に冷却した後、濃縮し、粗産生物固体を得た。
【０２４１】
上記粗産生物(1.7 g, 7 mmol)のMeOH/EtOH (10 mL + 10 mL) 溶液を、Pd(OH)2 (500 mg, 20％)存在下、12時間水素付加した。その後、反応溶液を濾過し、Boc2O (2.3 g, 10 mmol) 及び飽和NaHCO3溶液(10 mL)を加え、室温で24時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (50 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物52 (1.53 g) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.5 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.7 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H).
3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸第三級ブチルエステル（化合物53）
化合物52 (928 mg, 5.3 mmol) 及びEt3N (1 g, 10.7 mmol)のCH2Cl2溶液(20 mL)に、MsCl (733 mg, 6.4 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次に、反応溶液を、CH2Cl2(20  mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてメソレート化合物(1.11 g, 収率83％)が得られた。
【０２４２】
上記メソレート化合物(1.11 g, 4.4 mmol)及びNaN3 (574 mg, 8.8 mmol) のDMF溶液(10 mL)を、72℃で72時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、アジド化合物を得た。続いて、水素付加を行うことにより、この化合物は、定量的に化合物53に変換される。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.15 (m, 3H), 3.82 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
3-アミノテトラヒドロフラン（化合物55）
【０２４３】
【化１３６】
0004808380.tif 000137
上記スキームにおいて、(a) MsCl、Et3N、CH2Cl2、1時間；(b) NaN3、DMF、70℃、72時間；(c) H2、Pd-C (10％)、MeOH、5〜6時間、定量的、である。
【０２４４】
化合物53の調製と同じ条件を用いて、化合物55が定量的に得られた。この化合物は、十分なNRMを得ることができた。
塩化3,5-ビス-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニル（化合物57）
【０２４５】
【化１３７】
0004808380.tif 000138
上記スキームにおいて、(a) アミノスルホン酸、180〜200℃、1.5時間、収率40％；(b) SO2Cl、環流、DMF、1時間、収率44％；(c) DHP、PPTS、CH2Cl2、2時間、収率56％、である。
【０２４６】
化合物56 (25 g, 220 mmol) を180〜200℃に加熱し、次に、アミノスルホン酸(9.7 g, 100 mmol)を滴下した。生じたスラリーを撹拌しながら1.5時間加熱し、その後冷却し、最小量の水に溶かした。透明な溶液を脱色チャコールで処理し、濾過した。濾液を、エーテル(50 mLで2回)を用いて洗浄し、水層を最小容量(20 mL)に濃縮した。静置して分離した結晶を乾燥させて、3,4-ジヒドロキシベンゼンスルホン酸(7.56 g, 収率40％)を得た。m.p：254-255℃, lit. 260℃.
上記スルホン酸(7.0 g, 38 mmol)に、SO2Cl (15 mL) 及び DMF (0.1 mL) を加え、化合物39で説明したのと同じ条件によって、オイルとして塩化スルホニル(3.6 g,収率44％)が得られた。
【０２４７】
この塩化物(3.5 g, 16.8 mmol)、DHP (3.1 g, 37 mmol)、及びPPTS (200 mg) のCH2Cl2溶液(50 mL)を、室温で2時間撹拌した。次に、反応溶液を、CH2Cl2 (20 mL) を用いて稀釈し、有機層をNaHCO3(20 mL)、その後鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オイルとして化合物57 (3.2 g, 収率56％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.0 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.58 (m, 2H), 3.4-4.2 (m, 4H), 1.4-2.2 (m, 12H).
スピロ環混合カーボネートの合成
【０２４８】
【化１３８】
0004808380.tif 000139
上記スキームにおいて、(a) DHP、PPTS、CH2Cl2、4〜5時間；(b) K2CO3、MeOH、30分間(c) Rh/Al2O3、H2、EtOAc、8〜12時間；(d) BnBr、NaH、TBAI、THF、12〜14時間；(e) p-TsOH、MeOH、20〜30分間；(f) PCC、CH2Cl2、MS (4Å)、12時間；(g) アリール臭化マグネシウム、THF、0℃、30分間；(h) 9BBN、THF、室温、24時間；(Ｉ) MsCl、Py、24時間；(j) H2、Pd(OH)2、EtOAc、12時間；(k) N,N-ジサクシニミジルカーボネート、Et3N、アセトニトリル、12〜24時間、である。
【０２４９】
混合カーボネート（化合物63）の合成と同じ条件に従った。
【０２５０】
【化１３９】
0004808380.tif 000140
3-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド同配体のp2結合基のバリエーション
【０２５１】
【化１４０】
0004808380.tif 000141
上記スキームにおいて、(a) イソブチルアミン、イソプロパノール、環流、6時間；(b) 塩化スルホニル（化合物33）、CH2Cl2、NaHCO3水溶液、12時間；(c) Pd-C (10％)、H2、MeOH、6〜8時間；(d) 各種混合カーボネート、Et3N、CH2Cl2、4〜6時間、である。
【０２５２】
【化１４１】
0004808380.tif 000142
【０２５３】
【化１４２】
0004808380.tif 000143
化合物75
化合物66 (0.12 mmol)、化合物26 (0.14 mmol)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液(10 mL)を、室温で6時間撹拌した。次に、反応溶液を、CH2Cl2 (10 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、THPエーテルが得られた。
【０２５４】
上記THPエーテル(0.011 mmol)及びp-TsOH (2 mg) のMeOH溶液(0.5 mL)を、室温で10分間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (10 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物75 (5 mg)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.3 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 9H), 5.05 (m, 1H), 4.68 (d, J=4 Hz, 1H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.6-3.1 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 1H), 0.93 (m, 6H).
化合物78
化合物66 (22 mg, 0.055 mmol)、化合物４(18 mg, 0.066 mmol)、及びEt3N(2当量)のCH2Cl2溶液(10 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物78 (23 mg)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2-7.5 (m, 9H), 5.5 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 6H), 2.8-3.2 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 1.4-2.1 (m, 13H), 0.96 (ABq, J=6.5 Hz, 6H).
化合物79
化合物78 (19 mg, 0.03 mmol)及びTsOH (6 mg) のMeOH溶液(1 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物79 (12 mg) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.9 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 8H), 7.03 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.0 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.6 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.85-4.0  (m, 2H), 3.75 (q, J=7.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=3.0 Hz, 15 Hz, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.91 (dd, J=5.2 Hz, 14 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.65 (dd, J=7.6 Hz, 14.9 Hz, 1H), 2.59 (dd, J=4.6 Hz, 13.1 Hz, 1H), 1.7-2.2 (m, 7H), 0.98/0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
2,4-ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド同配体のp2結合基のバリエーション
【０２５５】
【化１４３】
0004808380.tif 000144
【０２５６】
【化１４４】
0004808380.tif 000145
上記スキームにおいて、(a) イソブチルアミン、イソプロパノール、環流、6時間；(b) 塩化スルホニル（化合物３９）、CH2Cl2、NaHCO3水溶液、12時間；(c) Pd-C (10％)、H2、MeOH、6時間；(d) 混合カーボネート、Et3N、CH2Cl2、2〜3時間；(e) p-TsOH、MeOH、5〜15分間、である。
【０２５７】
【化１４５】
0004808380.tif 000146
化合物87
化合物80 (55 mg, 0.9 mmol)、化合物４(25 mg, 0.9 mmol)、及びEt3N (2.0当量)のCH2Cl2溶液(2 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物87 (26 mg)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.2-7.5 (m, 8H), 7.1-7.4 (m, 8H), 5.56 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.3 (m, 1H), 3.5-4.0 (m, 8H), 2.8-3.2 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 1.6-2.1 (m, 19H),  0.86 (ABq, J=6.3 Hz, 6H).
化合物88
化合物87 (21 mg, 0.028 mmol) 及びp-TsOH (10 mg)のMeOH溶液(1 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物88 (8 mg) が得られた。
m.p：80-82℃.  [α]25D：+9.7°, c, 0.82；MeOH.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.5 (s, 1H), 7.2 (m, 7H), 7.0 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.03 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.58 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.18  (dd, J=6.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.51 (dd, J=3.5 Hz, 15 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.95 (dd, J=8.2 Hz, 14 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.49 (dd, J=4.3 Hz, 13 Hz, 1H), 1.9-2.2 (m, 4H), 1.75 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.02/0.87 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
3,5-ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド同配体のp2結合基のバリエーション
【０２５８】
【化１４６】
0004808380.tif 000147
【０２５９】
【化１４７】
0004808380.tif 000148
上記スキームにおいて、(a) イソブチルアミン、イソプロパノール、環流、6時間；(b) 塩化スルホニル（化合物39）、NaHCO3水溶液、CH2Cl2、12時間；(c) Pd-C (10％)、H2、MeOH、6時間；(d) 各種混合カーボネート、Et3N、CH2Cl2、6時間；(e) p-TsOH、MeOH、5〜15分間、である。
【０２６０】
【化１４８】
0004808380.tif 000149
化合物99
化合物89 (102 mg, 0.178 mmol)、化合物４(48 mg, 0.178 mmol)、及びEt3N (2.0当量)のCH2Cl2溶液(5 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物99 (110 mg) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.25 (m, 5H), 7.09 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.43 (m, 2H), 4.78 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.9 (m, 5H), 3.65 (m, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.02/1.85/1.70 (3個のm, 18H), 0.92/0.87 (ABq, J=6.4 Hz,  6H).
化合物100
化合物99 (88 mg, 0.12 mmol) 及びTsOH (20 mg)のMeOH溶液(5 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物100が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 8.08 (s, 2H), 7.23 (m, 5H), 6.78 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.8-4.1 (m, 3H), 3.68 (dd, J=7.0 Hz, 14.5 Hz, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.5-3.1 (m, 7H), 1.5-2.2 (m, 7H), 0.92/0.89 (ABq, J=6.4  Hz, 6H).
ヒドロキシエチルアミン同配体の新しいクラスへの高活性p2結合基の結合
【０２６１】
【化１４９】
0004808380.tif 000150
【０２６２】
【化１５０】
0004808380.tif 000151
上記スキームにおいて、(a) イソブチルアミン、イソプロパノール、環流、6時間；(b) 塩化スルホニル（化合物35）、NaHCO3水溶液、CH2Cl2、12時間；(c) K2CO3、MeOH、30分間；(d) NaBH4、MeOH、15分間；(e) Pd-C (10％)、H2、MeOH、6時間；(f) 各種混合カーボネート、Et3N、CH2Cl2、6時間、である。
【０２６３】
【化１５１】
0004808380.tif 000152
【０２６４】
【化１５２】
0004808380.tif 000153
化合物110
化合物101 (70 mg, 0.17 mmol)、化合物４(46 mg, 0.17 mmol)、及びEt3N (2.0当量)のCH2Cl2溶液(10 mL)を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物110 (75 mg) が得られた。
m.p：110-112℃.  [α]25D：+10.0°, c, 0.72, CHCl3.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.76 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 4H), 2.8-3.15 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.69/1.55/1.44 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物111
化合物101及び化合物６を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物111が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2 (m, 5H), 4.8 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.6-3.82 (m, 4H), 2.71-3.05 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 1.4-2.1 (m, 6H), 0.82 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物113
化合物112及び化合物４を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物113が得られた。
【０２６５】
[α]25D：+4.4°, c, 0.67, CHCl3.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.8 (s, 1H), 7.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.21 (m, 5H), 4.92 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.6-3.91 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.01 (m, 3H), 2.92 (d, J=10.0 Hz, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 1.78-2.02 (m, 5H), 1.4-1.65 (m, 2H), 0.91 (ABq, J=6.3 Hz, 6H).
化合物114
化合物112及び化合物15を、化合物75で説明したのと同じ条件で処理し、固体として化合物114が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.15-7.65 (m, 9H), 5.6 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.57-3.83 (m, 6H), 2.72-3.2 (m, 7H), 1.9/1.32/1.26 (3個のm, 3H), 0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
p11領域が変化するヒドロキシエチルスルホンアミド同配体のp2結合基としてのBis-THF
【０２６６】
【化１５３】
0004808380.tif 000154
【０２６７】
【化１５４】
0004808380.tif 000155
上記スキームにおいて、(a) iBuNH2、iPrOH、環流、6時間；(b) 塩化スルホニル（化合物35又は化合物36）、NaHCO3水溶液、CH2Cl2、12時間；(c) Pd-C (10％)、MeOH、6〜8時間；(d) K2CO3、MeOH、30分間／又は、(c) H2、Pd-C (10％)、混合カーボネート（化合物15）、Et3N、THF、12時間；(d)(Ｉ) NaBH4、EtOH、(ii) TsCl、Et3N、DMAP、化合物117用；(e) 還元的アミノ化(NaCNBH4、AcOH、MeOH)；化合物118にはNH4OAc、化合物119にはMeNH2；(f) NH2OH・HCl、Et3N、MeOH、化合物120用；(g)(Ｉ) トリフェニルホスホノ酢酸塩、NaH、THF、0℃、30分間、(ii) DIBAL-H、CH2Cl2、-78℃、1時間、化合物121用、である。
【０２６８】
【化１５５】
0004808380.tif 000156
化合物117
化合物116をNaBH4還元し、生じたアルコールをピリジン中でpTsCl処理し、オイルとして化合物117が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (d, J=8.0 Mz, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (m, 5H), 5.64 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.02 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.75-3.2 (m, 7H), 2.45 (s, 3H), 1.45/1.6/1.83 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物118
化合物117 (26 mg, 0.036 mmol) 及びNaN3 (5 mg, 0.073 mmol) のDMF溶液(2 mL)を、65〜75℃で30分間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、アジド中間体が得られた。
【０２６９】
上記アジド中間体(21 mg, 0.036 mmol)及びトリフェニルリン(Ph3P)(14 mg, 0.054 mmol)のTHF・H2O(9:1, 2 mL)溶液を、室温で12時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物118が得られた。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7.75 (d, J=8.2 Mz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 5H), 5.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.62-4.1 (m, 6H), 2.73-3.2 (m, 7H), 1.85 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 0.91 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物119
化合物116 (75 mg, 0.133 mmol)、メチルアミン(MeNH2)(8.3 mg, 0.026 mmol)、及び酢酸(AcOH)(9.5 mg, 0.015 mmol) のMeOH溶液(5 mL)に、シアノボロ水素化ナトリウム(NaCNBH4)(10 mg, 0.159 mmol)を室温で加えた。混合溶液を室温で12時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (20 mL)及びNaHCO3溶液(5 mL)を用いて稀釈した。有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物119が得られた。
m.p：57-62℃.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, J=7.6 Mz, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.64 (d, J=5.2, 1H), 5.03 (m, 2H), 3.8-4.0 (m, 5H), 3.88 (s, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.75-3.2 (m, 7H), 1.44/1.63/1.93 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物120
上記アジドエポキシドを、以下の順序に従って対応するアルデヒドに変換した：i) イソプロピルアルコール中、3時間でイソブチルアミンを用いて末端エポキシドを開裂させる；ii) NaHCO3水溶液中、生じたアミンを化合物37で処理し；iii) MeOH中、K2CO3を用いて生じたビスアセトキシ化合物を加水分解し、目的とするアルデヒドを得る。生じたアルデヒド(35 mg, 0.062 mmol)、塩酸ヒドロキシアミン(NH2OH・H2O)(86 mg, 0.12 mmol)、及びEt3N(2当量)のMeOH溶液(5 mL)を、室温で24時間撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAc (20 mL)を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてアジドオキシムが得られた。
【０２７０】
オキシムのアジド基を、MeOH中でPd/C (10％)を用いて6時間水素付加し、生じたアミンを化合物15 (1当量)及びEt3N(2当量)のCH2Cl2溶液で3時間処理し、固体として化合物120が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.15/8.05 (2個のs, 2H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6, 1H), 7.54 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.05 (m, 2H), 3.7-4.0 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.95 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.8 (dd, J=7.6 Hz, 12.4 Hz, 1H), 1.6/1.7/1.85 (3個のm, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 6H).
化合物121
(EtO)2P(O)CH2CO2Et (1.1当量)のTHF溶液に、NaH (37 mg, 0.93 mmol) を加え、室温で10時間撹拌した。次に、アルデヒド（化合物116）(222 mg, 0.54 mmol)のTHF溶液を加え、室温で10分間撹拌を続けた。反応混合液を、EtOAc (20 mL)を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテルが得られた。このエーテル(50 g, 0.1 mmol)のCH2Cl2溶液(5 mL)に、DIBAL-H (水素化ジイソブチルアルミニウム)(1M, 0.5 mL)を-78℃で加えた。30分後、反応溶液を室温に温め、MeOH (1 mL)で処理して過剰のDIBAL-Hを破壊した。冷やした希塩酸 (HCl) (10％, 15 mL)を注意深く加え、有機層が透明になるまで反応溶液を撹拌した。有機層は、EtOAc (10 mLで2回)を用いて抽出し、鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮して粗製アミノアリールアルコールが得られた。
【０２７１】
上記アミノアルコール(1当量)、化合物15 (1当量)、及びEt3N(2当量)のCH2Cl2溶液を、室温で3時間撹拌した。次に、反応混合液を、EtOAcを用いて稀釈し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物121が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (m, 5H), 6.69 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.6 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.1 (dd, J=4.0 Hz, 14.4 Hz, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.45/1.61/1.8 (3個のm, 3H), 0.91 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
【０２７２】
【化１５６】
0004808380.tif 000157
上記スキームにおいて、(a) iBuNH2、iPrOH、環流、6時間；(b) 塩化スルホニル（化合物35）、NaHCO3水溶液、CH2Cl2、12時間；(c) H2、Pd-C (10％)、混合カーボネート（化合物４）、Et3N、THF、12時間；(d) K2CO3、MeOH、30分間；(e) 還元的アミノ化(NaCNBH4、AcOH、MeOH)／化合物125にはNH4OAc、化合物126にはMeNH2；(f) NH2OH・HCl、Et3N、MeOH／化合物128用；(g) RSO2Cl(ここで、Rは塩化4-ヒドロキシ-メチルスルホニル、TsCl、塩化8-キノリンスルホニル、又は塩化ベンジルスルホニルである)、NaHCO3水溶液、CH2Cl2、12時間；(h) Ph3P、THF水、12時間、である。
【０２７３】
【化１５７】
0004808380.tif 000158
【０２７４】
【化１５８】
0004808380.tif 000159
化合物１２５
以下の反応の順番に従って、化合物124を化合物125に変換した：i) アルデヒド（化合物124）のNaBH4還元による第１級アルコールへの変換；ii) 第１級アルコールのトシル化；iii) NaN3 / DMF /加熱(65℃)を用いた硫酸エステルの求核置換；iv) Ph3P / THF・H2O (9:1) / 12時間を用いたアジド基のアミンへの変換、によって化合物125が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.3 (m, 5H), 4.9 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.72-3.2  (m, 6H), 2.65 (m, 1H), 2.46 (br s, 2H), 1.8-2.1 (m, 5H), 1.4 (m, 2H), 0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物126
アルデヒド（化合物124）(50 mg, 0.89 mmol) 及びMeNH2 (120 mg, 40％水溶液)のMeOH溶液(5 mL)を、水素ガス存在下、室温で12時間撹拌した。その後、反応溶液を濾過し、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物126 (39 mg) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 (m, 5H), 4.86 (m, 1H), 4.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.0 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.0 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.4/1.6 (2個のm, 2H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物127
アルデヒド（化合物124）(32 mg, 0.076 mmol) 及びHNMe2 (0.09 mL, 0.019 mmol)のMeOH溶液(5 mL)を、Pd-C (10％, 10 mg)存在下で水素付加させた。濾過し、次いで濃縮し、粗産生物が得られた。粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物127 (27 mg) が得られた。
[α]25D：+19.29°, c, 0.57, CHCl3.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.25 (m, 5H), 4.84 (m, 2H), 4.39 (dt, J=6.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.6-3.85 (m, 6H), 2.75-3.2 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.0 (m, 3H), 1.9/1.5 (2個のm, 4H), 0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物128
アルデヒド（化合物124）(137 mg, 0.339 mmol)、NH2OH・HCl (46 mg, 0.67 mmol)、及びEt3N (68 mg, 0.67 mmol)のMeOH溶液(5 mL)を、室温で12時間撹拌した。次に、反応混合液を、EtOAc (30 mL)を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物128 (84 mg) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.53/8.1 (2個のs, 2H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.2 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 4.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.78  (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 2.75-3.12 (m, 6H), 2.6 (m, 1H), 1.4/1.8/2.0 (3個のm, 全部で7H), 0.83 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物129
化合物124で説明した反応手順において、化合物35の替わりに化合物37を用い、対応するメタ置換アルデヒドが定量的に得られた。このアルデヒドを化合物128で説明したのと同様の条件で処理し、固体として化合物129が定量的に得たれた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.5 (s, 1H), 8.1 (s, 2H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 5H), 5.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.94  (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.6-4.0 (m, 4H), 3.4/3.0/2.83 (3個のm, 6H), 2.65 (m, 1H),  2.05 (m, 4H), 1.5/1.63/1.9 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物130
4-ブロモベンジルアルコール(1当量)のTHF溶液に、水素化ナトリウム(NaH)(2当量)を0℃で加えた。20分後、生じたナトリウムアルコキシドに、ヨウ化メチル(MeI)(4当量)を加え、反応溶液を室温で12時間撹拌した。処理、精製した後、n-BuLi (2.1当量)を生じたメチルエーテル誘導体のTHF溶液に、-78℃で加え、さらに1時間撹拌した。別のフラスコには、SO2Cl2(5当量)のTHF溶液を採取し、-78℃に冷却した。この溶液に上記溶液を加えた。1時間後、飽和NH4Cl溶液及びフラッシュクロマトグラフィーで処理し、塩化p-メトキシメチルベンゼンスルホニルが収率33％で得られた。上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(1当量)、上記塩化塩化p-メトキシメチルベンゼンスルホニル(1.1当量)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液を、室温で12時間撹拌した。反応溶液を、鹹水及び飽和NH4Cl溶液で洗浄し、粗産生物の残渣を精製し、対応するスルホンアミドが得られた。スルホンアミドのアジド基を、Ph3P / THF・H2O (9:1)を用いて、12時間かけてアミンに変換した。精製後、生じたアミン(1当量)、活性カーボネート（化合物４）(1.1当量)、及びEt3N (2当量)を、室温で2時間撹拌した。その後、反応溶液を、EtOAcを用いて稀釈し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、液体として化合物130が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (m,  5H), 3.8 (m, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.0-3.15 (m, 3H), 2.95 (dd, J=13.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.49/1.55 (2個のm, 2H), 0.87 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物131
上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(1当量)及びTsCl (1.1当量)の飽和NaHCO3溶液とCH2Cl2溶液の混合溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAcを用いて抽出し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物131が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.6 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (m,  5H), 4.87 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 2.7-3.2 (m, 6H), 2.62 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.49/1.55 (2個のm, 2H), 0.87 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物132
上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(1当量)及び市販の塩化8-キノリンスルホニル (1.1当量)の飽和NaHCO3溶液とCH2Cl2溶液の混合溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAcを用いて稀釈し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する8-キノリンスルホンアミド誘導体が得られた。上記キノリン誘導体(7 mg, 0.016 mmol)のアジド基を、THF中、Pd-C (10％)の存在下で6時間水素付加させ、生じたアミンを、in situで、活性カーボネート（化合物４）(4 mg, 0.016 mmol)及びEt3N (2当量) のCH2Cl2溶液(2 mL)で処理した。反応溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAcを用いて稀釈し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物132 (6.6 mg)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.02 (dd, J=1.8 Hz, 3.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=0.92 Hz, 7.2 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=0.9 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.6  (dd, J=7.5 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=4.5 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.2 (m, 5H), 4.8 (m, 1H), 4.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=5.4 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.76-3.92 (m, 3H), 3.6  (m, 1H), 3.29 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.52/1.4 (2個のm, 2H), 0.65 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物133
上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(41 mg, 0.157 mmol)、市販の塩化ベンジルスルホニル (1.1当量)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液(3 mL)を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応するスルホンアミドが得られた。上記スルホンアミド(38 mg, 0.091 mmol) 及びPh3P (47 mg, 0.18 mmol) のTHF・H2O (9:1) 溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗製アミン産生物、活性カーボネート（化合物４）(25 mg, 0.93 mmol)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液(5 mL)を、室温で4時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物133が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.18-7.36 (m, 10H), 4.9/4.73/4.4 (3個のm, 3H), 4.27 (s,  2H), 3.72 (m, 4H), 3.05/3.16 (2個のm, 2H), 2.81 (m, 5H), 1.5-2.1 (m, 7H), 0.84 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物134
上記スキームのステップ(a)の後、生じたアミン(1当量)、3,5-ジヒドロキシ安息香酸 (1当量)、EDCI (塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド)(1.2当量)、HOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物) (1.2当量)、及びEt3N (4当量)のCH2Cl2・DMF(9:1)溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、対応する3,5-ジヒドロキシベンズアミド誘導体が得られた。上記誘導体(1当量)及び活性カーボネート（化合物４）(1.1 当量)のTHF溶液を、水素雰囲気下、Pd-C (10％)存在下に室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を濾過し、有機層を鹹水で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、固体として化合物134が得られた。
【０２７５】
【化１５９】
0004808380.tif 000160
上記スキームにおいて、(a) イソブチルアミン、イソプロパノール、環流、6時間；(b) 塩化スルホニル（化合物35）、NaHCO3水溶液、CH2Cl2；(c) K2CO3、MeOH、30分間；(d) N-メチルピラジン又はモルフォリン、NaCNBH4、AcOH、MeOH、12時間；(e) TFA、CH2Cl2；(f) 混合カーボネート（化合物22）、Et3N、CH2Cl2、である。
【０２７６】
【化１６０】
0004808380.tif 000161
【０２７７】
【化１６１】
0004808380.tif 000162
化合物137
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 (m,  5H), 4.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.8-3.12 (m, 6H), 2.5 (br m, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.9 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物138
化合物125を、室温で20分間TFA・CH2Cl2 (20％) 処理し、濃縮後、粗製アミン塩が得られた。上記アミン塩(8.7 mg)、活性カーボネート（化合物22）(5 mg)、及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液(2 mL)を、室温で4時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物138が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (m,  5H), 5.11 (m, 1H), 4.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.79 (m, 5H), 3.61 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.95 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.92/2.87 (2個のm, 2H), 2.82 (dd, J=6.8 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.5 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.1/1.92/1.81 (3個のm, 3H), 0.88 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
化合物139
化合物135 (17 mg)、AcOH (3 mg)、及びモルフォリン(9 mg)のMeOH溶液に、NaCNBH4(4 mg) を加えた。反応溶液を、室温で12時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mLで2回)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、モルフォリン誘導体が得られた。
【０２７８】
上記モルフォリン誘導体(10 mg)を、20％ TFA (トリフルオロ酢酸)・CH2Cl2溶液(3 mL)で30分間処理した。溶媒をエバポレートし、生じたアミン塩を乾燥させた後、活性カーボネート（化合物22）(6 mg)及びEt3N (2当量)のCH2Cl2溶液(3 mL)を、室温で3時間撹拌した。次に、反応溶液を、EtOAc (20 mL) を用いて稀釈し、有機層を鹹水(20 mL)で洗浄した。全有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濃縮した。生じた粗産生物を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物139が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.5 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.1 (m, 1H), 4.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.8 (m, 9H), 3.6 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.14 (dd, J=7.6 Hz, 15.2 Hz, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.88 (dd, J=6.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 2.5  (s, 4H), 2.1/1.9/1.87 (3個のm, 3H), 0.89 (ABq, J=6.4 Hz, 6H).
【０２７９】
【化１６２】
0004808380.tif 000163
【０２８０】
【化１６３】
0004808380.tif 000164
【０２８１】
【化１６４】
0004808380.tif 000165
【０２８２】
【化１６５】
0004808380.tif 000166
【０２８３】
【化１６６】
0004808380.tif 000167
【０２８４】
【化１６７】
0004808380.tif 000168
【０２８５】
【化１６８】
0004808380.tif 000169
【０２８６】
【化１６９】
0004808380.tif 000170
【０２８７】
【化１７０】
0004808380.tif 000171
【０２８８】
【化１７１】
0004808380.tif 000172
【０２８９】
【化１７２】
0004808380.tif 000173
【０２９０】
【化１７３】
0004808380.tif 000174
【０２９１】
【化１７４】
0004808380.tif 000175
【０２９２】
【化１７５】
0004808380.tif 000176
【０２９３】
【化１７６】
0004808380.tif 000177
【０２９４】
【化１７７】
0004808380.tif 000178
【０２９５】
【化１７８】
0004808380.tif 000179
【０２９６】
【化１７９】
0004808380.tif 000180
【０２９７】
【化１８０】
0004808380.tif 000181
【０２９８】
【化１８１】
0004808380.tif 000182
【０２９９】
【化１８２】
0004808380.tif 000183
【０３００】
【化１８３】
0004808380.tif 000184
【０３０１】
【化１８４】
0004808380.tif 000185
【０３０２】
【化１８５】
0004808380.tif 000186
【０３０３】
【化１８６】
0004808380.tif 000187
3S-アミノピロリジン-2-オン（化合物252）
塩酸(S)-4-アミノ-2-メチルブタン酸（化合物251、190 mg, 1.23 mmol）のアセトニトリル溶液(25 mL)及びヘキサメチルジシラザン(HMDS)(1 mL)の混合溶液を、72時間還流しながら加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、15％MeOHを含むCHCl3で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物252 (36 mg, 収率29％) が得られた。Rf=0.20.
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-オキソピロリジン-3-イルアミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物252a）
第三級ブチル[S-(R*,R*)]-(-)-(1-オキシラニル-2-フェニルエチル)カルバミン酸エステル(26 mg, 0.10 mmol)、3S-アミノピロリジン-2-オン(化合物252、20 mg, 0.20 mmol)、及びイソプロピルエチルアミン(70μL, 0.40 mmol)のイソプロパノール溶液(3 mL)を、環流しながら12時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、15％MeOHを含むクロロホルム(CHCl3)で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物252a(10 mg, 収率28％)が得られた。Rf=0.25.
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-イソブチル(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物252b）
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-オキソピロリジン-3-イルアミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物252a、5.0 mg, 0.014 mmol)、イソブチルアルデヒド(0.10 mL, 1.1 mmol)、及びモレキュラーシーブ(3Å, 100 mg)のEtOH溶液(1 mL)を、アルゴンガス存在下、還流しながら12時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をEtOH (1 mL)に再溶解させた。氷酢酸(0.10 mL)、次に、シアノボロ水素化ナトリウム(30 mh, 0.048 mmol) を加えた。30分後、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)を加え、反応溶液を、CHCl3(10 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下でエバポレートし、残渣を、5％MeOHを含むCHCl3で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物252b(4.9 mg, 収率85％)が得られた。Rf=0.22.
化合物248
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-イソブチル(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物252b、5.0 mg, 0.012 mmol）の20％TFAを含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(5 mL)に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.1 mL)を加え、5分後にカルバメート（化合物22、3.0 mg, 0.013 mmol）を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、5％MeOHを含むCHCl3で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物248 (4.5 mg, 収率86％) が得られた。Rf=0.15.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.29-7.17 (m, 5H), 6.05 (bs, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.88 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.8-3.63 (m, 7H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 4H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H).
化合物249
{1S-ベンジル-2R-ヒドロキシ-3-[(3’S)-イソブチル(2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル(化合物252b、5.0 mg, 0.012 mmol）の20％TFAを含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(5 mL)に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.1 mL)を加え、5分後にカルバメート（化合物15、3.4 mg, 0.013 mmol）を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、5％MeOHを含むCHCl3で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物249 (3.8 mg, 収率67％) が得られた。Rf=0.25.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.26-7.16 (m, 5H), 5.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.10 (bs, 1H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 5H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 3H), 0.95 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J=5.4 Hz, 3H).
【０３０４】
【化１８７】
0004808380.tif 000188
3-イソブチルイミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（化合物245）
撹拌したイサチン(5.00 g)の無水EtOH懸濁液(40 mL)に、23℃でイソブチルアミン(3.7 mL)を加え、反応溶液を4時間撹拌した。その後、反応溶液を濾過し、明黄色の固体を収集し、EtOHから再結晶させて明黄色結晶(2.32 g, 収率34％)が得られた。イミン形成の結果、約2:1の幾何異性体の混合物が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.05 (bs, メジャー), 9.0 (bs, マイナー), 7.67 (d, J=7.2 Hz, メジャー), 7.62 (d, J=7.2 Hz, マイナー), 7.34 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, マイナー), 4.19 (d, J=6.9 Hz, マイナー), 3.82 (d, J=6.9 Hz, マイナー), 2.31 (m, メジャー), 2.12 (m, マイナー), 1.08 (d, J=6.3 Hz, メジャー), 1.03 (d, J=6.9 Hz, マイナー)；
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 165.8, 154.6, 145.0, 133.3, 132.5, 127.1, 122.9, 117.4, 111.9, 110.5, 62.3, 59.8, 30.5, 30.1, 21.0, 20.7.
3-イソブチルアミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（化合物246）
イミン（化合物255、3.0 g）のEtOAc溶液(50 mL)に、10％Pd/C (0.10 g) を加え、反応溶液を曝気しながら8時間水素付加させた。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、灰白色の固体が得られた。この固体に無水ジエチルエーテル/塩酸溶液(100 mL)を加え、反応溶液を10分間振とうした。生じた淡ピンク色の塩を濾過し、EtOH-エーテルから再結晶させて塩酸3-イソブチルアミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(2.2 g, 収率61％)が得られた。
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.06 (dd, J=12.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=12.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.04 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=1.5 Hz, 3H)；
13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 172.9, 144.7, 132.5, 127.3, 124.2, 121.5, 112.1, 58.5, 53.4, 27.5, 20.4.
上記塩酸塩は、次の反応における使用に先立ち、NaHCO3を用いた洗浄、及びCH2Cl2を用いた抽出によって、速やかに遊離アミンに変換させた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.62 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.41 (dd, J=10.5 Hz, 6.6 Hz), 2.20 (d, J=10.5 Hz, 6.9 Hz), 1.67 (m, 1H), 0.88 (d, J=2.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J=2.4 Hz, 3H). 2.41と2.20のピークは、NHピークのオーバーラップのため一体化して3Hとなる。
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ 180.4, 141.7, 128.8, 127.6, 125.0, 122.6, 110.2, 61.0, 52.7, 28.9, 20.6, 20.5.
(2R, 3S)-3-[(3-アジド-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチル)-イソブチルアミノ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（化合物247）
(2R, 3S)-2-(1-アジド-2-フェニルエチル)オキシラン（化合物64、16.2 mg）のイソプロパノール溶液(2 mL)に、洗浄直後の3-イソブチルアミノ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン(15.4 mg)を加え、反応溶液を22時間環流した。溶液を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(40, 70％ EtOAc/ヘキサン)によって、ジオステレオマーの2:1混合物としてアジドアルコール(12.4 mg, 収率37％)が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.99 (s, マイナー), 7.77 (s, メジャー), 7.37 (d, J=7.8 Hz), 7.32-7.20 (m), 7.12-7.05 (m), 6.89 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.46 (s, マイナー), 4.43 (s, メジャー), 4.30 (bs, メジャー), 4.04 (bs, マイナー), 3.82-3.76 (m), 3.65-3.59 (m), 3.56-3.53 (m), 3.30 (dd, J=12.9 Hz, 2.4 Hz), 3.00-2.91 (m), 2.76-2.69 (m), 2.60-2.47 (m), 2.07-1.99 (m), 1.84-1.80 (m), 1.59 (s, マイナー), 1.28-1.23 (m), 0.97-0.85 (m).
化合物250
上記アジド（化合物247）の無水THF溶液(2 mL)に、混合カーボネート（化合物15、10.0 mg）、トリエチルアミン(10 μL)、及び10％Pd/C (7.6 mg)を加え、反応溶液を曝気しながら2時間水素付加させた。反応溶液を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ(60, 100％ EtOAc/ヘキサン)し、白色の固体として、又、ジアステレオマーの混合物として化合物250 (10.9 mg, 収率60％) が得られた。
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.43 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.4 Hz), 7.25-7.13 (m), 7.04 (t, J=6.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.8 Hz), 5.57 (t, J=4.9 Hz), 4.56 (s), 4.54 (s), 3.92-3.88 (m), 3.78-3.63 (m), 3.24-3.22 (m), 3.15 (dd, J=14.0 Hz, 3.6 Hz), 2.96 (dd, J=13.9 Hz, 3.6 Hz), 2.86-2.84 (m), 2.81 (m), 2.77 (d, J=5.3 Hz), 2.69-2.65 (m), 2.60-2.53 (m), 2.32-2.28 (m), 2.06-2.01 (m), 1.83-1.78 (m), 1.57-1.48 (m), 1.40-1.34 (m), 1.29 (s), 0.93-0.84 (m).
【０３０５】
【化１８８】
0004808380.tif 000189
【０３０６】
【化１８９】
0004808380.tif 000190
【０３０７】
【化１９０】
0004808380.tif 000191
【０３０８】
【化１９１】
0004808380.tif 000192
【０３０９】
【化１９２】
0004808380.tif 000193
【０３１０】
【化１９３】
0004808380.tif 000194
【０３１１】
【化１９４】
0004808380.tif 000195
【０３１２】
【化１９５】
0004808380.tif 000196
【０３１３】
【化１９６】
0004808380.tif 000197
【０３１４】
【化１９７】
0004808380.tif 000198
【０３１５】
【化１９８】
0004808380.tif 000199
【０３１６】
【化１９９】
0004808380.tif 000200
【０３１７】
【化２００】
0004808380.tif 000201
【０３１８】
【化２０１】
0004808380.tif 000202
【０３１９】
【化２０２】
0004808380.tif 000203
【０３２０】
【化２０３】
0004808380.tif 000204
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物305a）
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物304a、19.4 mg, 0.051 mmol）及び塩化4-メトキシベンゼンスルホニル(32.0 mg, 0.154 mmol)のCH2Cl2(4 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(4 mL)の混合溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を、CHCl3 (5 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を10％ MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物305a (22 mg, 収率78％) が得られた。Rf=0.45.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.33 (s, 9H), 1.58-1.76 (m, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 2.27-2.42 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 1H), 2.84-3.07 (m, 3H), 3.19 (t, J=14.4 Hz, 2H), 3.70-3.84 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.92-4.05 (m, 2H), 4.90 (bs, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (bs, 1H).
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-ニトロベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物307a）
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物304a、29.0 mg, 0.0768 mmol）及び塩化4-ニトロベンゼンスルホニル(51.0 mg, 0.230 mmol)のCH2Cl2(1 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(1 mL)の混合溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を、CHCl3 (5 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を6％ MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物307a (38 mg, 収率88％) が得られた。Rf=0.20.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.37 (s, 9H), 1.60-1.74 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 3H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.67-3.84 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H), 4.69 (bs, 1H), 7.20-7.33 (m, 6H), 7.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.37 (bs, 1H).
化合物273
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物305a、8.2 mg, 0.0150 mmol）の20％ TFA を含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(2 mL) に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.00104 mL)を加え、5分後、カーバメート（化合物528b、5.7 mg, 0.0749 mmol）を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を5％ MeOHを含むCH2Cl2で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物306a (7.7 mg, 収率83％) が得られた。Rf=0.20.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.52-1.73 (m, 3H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.81-3.01 (m, 3H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.61-3.80 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 2H), 4.97-5.02 (m, 1H), 5.60 (bs, 1H), 5.61 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 5H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.91 (bs, 1H).
化合物274
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-ニトロベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物307a、15.0 mg, 0.0267 mmol）の20％ TFA を含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(2 mL) に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.00185 mL)を加え、5分後、カーバメート（化合物28b、10.1 mg, 0.0373 mmol）を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を6％ CH2Cl2を含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物308a (13.3 mg, 収率81％) が得られた。Rf=0.19。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.59-1.69 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H), 3.03-3.16 (m, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 5.57 (bs, 1H), 5.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.14 (bs, 1H), 8.36 (d, J=8.8 Hz, 2H).
化合物276
化合物308a (20 mg, 0.032 mmol)、亜鉛(65 mg, 0.99 mmol)、塩化カルシウム(CaCl2)(2.5 mg, 0.023 mmol)のエタノール(EtOH)溶液(4 mL)及び水(1 mL)を、5.5時間還流した。この溶液(5 mL)に飽和NaHCO3水溶液を加え、次に、反応溶液を、CHCl3(5 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を10％ MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物309a (9.0 mg, 収率47％) が得られた。Rf=0.24。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60-1.69 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 2.15-2.16 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.72-2.93 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.81-3.99 (m, 4H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 5.35 (bs, 1H), 5.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J=11.2 Hz, 2H), 8.14 (bs, 1H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.53 (d, J=11.2 Hz, 2H).
化合物277
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物305a、11.0 mg, 0.0201 mmol）の20％ TFA を含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(2 mL) に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.00084 mL)を加え、5分後、化合物40（6.5 mg, 0.024 mmol）を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を5％ MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物401a (6.5 mg, 収率54％) が得られた。Rf=0.22.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.46-1.56 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 3H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 3H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.95-3.22 (m, 5H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.80-3.87 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 5.33 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18-7.29 (m, 5H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H).
化合物279
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(4-ニトロベンゼンスルホニル)-(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物307a、19.0 mg, 0.0337 mmol）の20％ TFA を含むCH2Cl2溶液(5 mL)を、30分間撹拌した。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2(2 mL) に再溶解させた。次に、反応溶液を濃縮し、CH2Cl2 (2 mL) に再溶解させた。この溶液にトリエチルアミン(0.00091 mL)を加え、5分後、化合物400 (12.0 mg, 0.0439 mmol) を加えた。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を5％ MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物402a (16.8 mg, 収率81％) が得られた。Rf=0.21.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44-1.53 (m, 1H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 5H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.99-3.22 (m, 4H), 3.23-3.35 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 3H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.91 (bs, 1H), 5.22 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.36 (d, J=8.7 Hz, 2H).
(5R)-ヒドロキシメチルピロリジン-2-オン（化合物302a）
5-オキソピロリジン-(2R)-カルボン酸（化合物３０１ａ、5.00 g, 38.7 mmol）のMeOH (50 mL)及びDMF (0.5 mL)混合溶液に、SOCl2 (3.4 mL, 45.5 mmol) を0℃で滴下した。一晩撹拌した後、溶媒を減圧下でエバポレートし、CHCl3 (70 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30 mL)を加え、その後、混合溶液を、CHCl3 (10 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させた。減圧下(1 mmHg)で蒸留し、5-オキソピロリジン-(2R)-カルボン酸メチルエステル(3.35 g, 収率60％)が得られた(沸点140℃)。このエーテル(3.17 g, 22.14 mmol)のEtOH溶液(75 mL)に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(44.28 mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応溶液を、飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。白色の沈殿を濾過し、残渣を酢酸エチル(EtOAc)で洗浄した。溶媒をエバポレートし、さらに精製することなく使用させる化合物302a (2.30 g, 収率90％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.67-1.79 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.15-2.35 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H), 4.81 (bs, 1H), 7.55 (bs, 1H).
(5R)-アミノメチルピロリジン-2-オン（化合物303a）
(5R)-ヒドロキシメチルピロリジン-2-オン（化合物302a、0.800 g, 6.96 mmol）及びEt3N (1.94 mL, 13.91 mmol)のCH2Cl2溶液(40 mL)に、0℃でMsCl (0.591 mL, 7.65 mmol) を加えた。一晩撹拌した後、CHCl3 (70 mL)及び飽和NaHCO3水溶液(30 mL)を加え、その後、混合溶液を、CHCl3 (20 mLで6回)及びEtOAc (20 mLで6回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を7％ MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として対応するメシレート(864 mg, 収率65％)が得られた。Rf=0.21。このメシレート(0.306 g, 1.60 mmol)及びNaN3 (0.208 g, 3.20 mmol)のDMF溶液(5 mL)を、80℃で6時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、残渣を8％ MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として対応するアジド(236 mg, 収率98％)が得られた。Rf=0.30。このアジド(72.5 mg, 0.518 mmol)のEtOAc (10 mL)を、Pd/C (10％)、圧力20 psiで4時間水素付加させた。MeOH (50 mL)を用い、シリカゲルパッド(5 g)を通して濾過し、化合物303a (53 mg, 収率90％) が得られた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.64-1.71 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.81 (bs, 2H), 3.63-3.67 (m, 1H), 7.59 (bs, 1H).
{(1S)-ベンジル-(2R)-ヒドロキシ-3-[(5-オキソピロリジン-(2R)-イルメチル)アミノ]プロピル}カルバミン酸第三級ブチルエステル（化合物304a）
第三級ブチル[S-(R*, R*)]-(-)-(1-オキシラニル-2-フェニルエチル)カルバメート（化合物２、65.0 mg, 0.247 mmol）、(5R)-アミノメチルピロリジン-2-オン（化合物303a、120 mg, 0.105 mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン((iPr)2EtN)(0.200 mL, 1.15 mmol)のイソプロパノール溶液(10 mL)を、撹拌しながら70℃で14時間加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を15％ MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物272 (71 mg, 収率76％) が得られた。Rf=0.22.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.34 (s, 9H), 1.63-1.78 (m, 1H), 2.12-2.28 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.72-3.90 (m, 2H), 4.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.42 (bs, 1H).
化合物281
化合物402a (15.0 mg, 0.24 mmol)、亜鉛(50 mg, 0.77 mmol)、CaCl2 (2.0 mg, 0.018 mmol)のEtOH溶液(1.5 mL)及び水(0.5 mL)を、4時間還流した。飽和NaHCO3水溶液(5 mL)をこの溶液に加え、次に、反応溶液を、CHCl3(5 mLで3回)を用いて抽出した。有機層を、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、残渣を10％ MeOHを含むCHCl3で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として化合物403a (8.0 mg, 収率57％)が得られた。Rf=0.23.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.49-1.56 (m, 1H), 1.59-1.64 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 3H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.15-2.27 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 3H), 3.92-4.0 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.92 (bs, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2H).
化合物284及び化合物285
【０３２１】
【化２０４】
0004808380.tif 000205
【化２０５】
0004808380.tif 000206
化合物284及び化合物285において、Ｒｆは、水素又はC1-6アルキルである。Ｒｆは、好ましくは、水素、メチル又はエチルである。化合物284及び化合物285は、上述した方法で調製した。
【０３２２】
下記結合基
【０３２３】
【化２０６】
0004808380.tif 000207
は、A. D. Rao et al., J. Indian Chem. Soc., 62:3, p234-237 (1985) に記載される方法によって調製した。
【０３２４】
明らかに、前述した本発明の多くの変更及び変形は、その趣旨及び目的から逸脱することなく実施することができ、従って、添付した請求の範囲に示されるような制限のみが課されるべきである。