(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0004844961.tif 000248
［式中、Ａ１はＣ−Ｘ１であり；
Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３であり、Ａ４はＣ−Ｘ４であり、Ａ５はＣ−Ｘ５であり；
Ｘ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキルチオ（該基は、ハロゲン原子から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、およびアリールから成る群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、水素原子、およびハロゲン原子から選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｚは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、フェニル、ピリジル、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、およびシアノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、Ｃ３−９シクロアルキル、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、およびヒドロキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群より選択され；または、Ｒ１およびＲ２は結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン環またはトリアゾール環を形成し；
Ｌは式：
【化２】
0004844961.tif 000249
で表される］
で表される化合物、またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項２】
Ｚが、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−シアノエチル、４−ピリジルメチル、１−メトキシブト−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−２−イル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル、および２，３，４−トリヒドロキシブチルである、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項３】
Ｙがメトキシである、請求項１または２に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩を有効成分とする血管新生阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容されうる塩を有効成分とする血管新生を伴う疾患の治療または予防剤。
【請求項７】
血管新生を伴う疾患が癌疾患である請求項６に記載の治療または予防剤。
【請求項８】
癌疾患が固形腫瘍である請求項７に記載の治療または予防剤。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその製薬上許容されうるそれらの塩を有効成分とする固形腫瘍の転移の治療または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は新規なベンズアミド誘導体並びにそれらを有効成分とする医薬、特に、血管新生の関与する悪性腫瘍などの疾患の治療薬として有用な血管新生阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  血管新生は、通常、成人においては、月経周期に伴う子宮内膜肥厚や胎盤形成などの生理的な現象時として認められるほか、創傷治癒の過程などに認められるのみである。しかし病的状態においては、炎症や関節リューマチ、動脈硬化、糖尿病性網膜症、固形癌などに認められ、それら疾患の進展・増悪につながる場合も少なくない。特に固形癌においては、癌組織が直径１−２ｍｍを越えて増殖するために栄養血管の形成が必須であり（非特許文献１を参照。）、さらに、癌組織に侵入した血管は癌転移と癌患者の予後に深く関わっている（非特許文献２、および非特許文献３を参照。）。【０００３】  そのため血管新生阻害剤は、細胞毒性を示す抗癌剤とは異なり正常組織傷害の少ない抗癌剤として、また、癌細胞の浸潤・転移抑制効果より、術後補助療法剤としても期待されている。【０００４】  血管新生の過程は、血管の内側を形成している血管内皮細胞の活性化による血管基底膜の破壊、血管内皮細胞の出芽と遊走、増殖、管腔形成という多段階のステップよりなり（非特許文献４を参照。）、また、血管新生に関与する血管内皮細胞は末梢血液中などに存在する血管内皮前駆細胞からも供給される（非特許文献５を参照。）。【０００５】  これら過程は各種血管新生因子により活性化されるが、血管新生因子のひとつであるＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ；血管内皮増殖因子）と癌との関連性が示唆される報告が多数あり、ＶＥＧＦ、もしくは、そのレセプターのチロシンキナーゼ活性を標的とした薬剤の開発が近年進んでいる（非特許文献６、および非特許文献７を参照。）。【０００６】  一方、ＶＥＧＦ以外にも血管新生に関与する因子は多数知られており、血管新生の中心的役割を果たす血管内皮細胞に特異的に作用し、その増殖や機能の阻害剤についても、癌などの血管新生性疾患の治療薬としてその開発が切望されている。【０００７】  ベンズアミド誘導体が、血管内皮細胞に対し特異的な増殖阻害作用を有することは、これまで報告されていなかった。【０００８】  本発明のベンズアミド誘導体、またはその塩と化学構造が類似した化合物としては、
特開２００１−５２６２５５号公報（特許文献１、Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ）、
特開２００２−２４９４７３号公報（特許文献２、石原産業）、
国際公開第０２／４７６７９号パンフレット（特許文献３、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖ．）、
国際公開第０２／０５９０８０号パンフレット（特許文献４、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、
国際公開第９３／２３３５７号パンフレット（特許文献５、Ｒｅｓ．Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈ．Ｉｎｃ．）
に記載のものが挙げられる。しかし、これらに開示された化合物はいずれも血管新生抑制効果に関する記載は一切なく、示唆もない。国際公開第０２／４９６３２号パンフレット（特許文献６、医薬分子設計研究所）では、本発明のベンズアミド誘導体またはその塩と化学構造が類似した化合物を、ＮＦｋＢ活性化阻害剤、具体的にはこれらはＩＫＫ阻害剤として開示し、その応用として、癌、癌転移、血管増殖性疾患を示唆しているが、具体的な事実は開示されていない。【０００９】  血管内皮細胞に特異的に作用し、その増殖を阻害する化合物としてＫＤＲのチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられる（総説として非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０を参照。）。その中で例えば、ＳＵ１１２４８（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ、３−（ピロール−２−イルメチリデン）−２−インドリノン骨格を有する化合物、特許文献７を参照。）、ＰＴＫ７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、１−アニリノ−（４−ピリジルメチル）−フタラジン骨格を有する化合物、特許文献８を参照。）、ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、キナゾリン骨格を有する化合物、特許文献９を参照。）、ＣＰ−５４７．６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、イソチアゾール骨格を有する化合物、特許文献１０を参照。）は抗癌剤として臨床開発段階にあるが、これらはいずれも本発明とは化学構造および、作用機作において異なる。
【特許文献１】特開２００１−５２６２５５号公報
【特許文献２】特開２００２−２４９４７３号公報
【特許文献３】国際公開第０２／４７６７９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／５９０８０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９３／２３３５７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／４９６３２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／３７８２０号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６２５８８１２号明細書
【特許文献９】国際公開第０１／３２６５１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９９／６２８９０号パンフレット
【非特許文献１】Ｆｏｌｋｍａｎｎ，Ｊ．、Ｊ．Ｎａｔｕｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，第８２巻、第４−６頁、１９９０年
【非特許文献２】Ｗｅｉｄｎｅｒ，Ｎ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３２４巻、第１−８頁、１９９１年
【非特許文献３】Ｂｏｃｈｎｅｒ，Ｂ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、第８７巻，第１６０３−１６１２頁、１９９５年
【非特許文献４】Ｋｌａｇｓｂｒｕｎ，Ｍ．およびＦｏｌｋｍａｎｎ，Ｊ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第９５巻  ＩＩ、第５４９−５８６頁、１９９０年
【非特許文献５】Ａｓａｈａｒａ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７５巻、第９６４−９６７頁、１９９７年
【非特許文献６】Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第２１巻、第６０−６５頁、２００３年
【非特許文献７】Ｌａｉｒｄ，Ａ．Ｄ．およびＣｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、第１２巻、第５１−６４頁、２００３年
【非特許文献８】Ｂｏｙｅｒ，Ｓ．Ｊ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２巻、第９７３−１０００頁、２００２年
【非特許文献９】Ｇｌａｄｅ−Ｂｅｎｄｅｒ，Ｊ．、Ｋａｎｄｅｌ，Ｊ．Ｊ．およびＹａｍａｓｈｉｒｏ，Ｄ．Ｊ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第３巻、第２号、第２６３−２７６頁、２００３年
【非特許文献１０】Ｌａｉｒｄ，Ａ．Ｄ．およびＪ．Ｍ．Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、第１２巻、第１号、第５１−６４頁、２００３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  本発明は、高い血管新生阻害活性を有し、病的血管新生を伴う疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  本発明者は、新規な、病的血管新生を伴う疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬を提供することを目的に鋭意研究を行った結果、本発明の化合物が、血管新生に選択的かつ高い阻害活性を有することを見出し、更にこれらの化合物を容易に合成することができる製法を発見し、本発明を完成するに至った。【００１２】  すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（ＩＩ）：【００１３】
【化１】
0004844961.tif 000002
【００１４】［式中、Ａ１はＣ−Ｘ１またはＮであり；
Ｑ１は、−Ａ２＝Ａ３−、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択されるヘテロ原子であり；Ｑ２は、−Ａ４＝Ａ５−、または−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ１０）−から選択されるヘテロ原子であり；ただし、Ｑ１およびＱ２が同時にヘテロ原子となることはなく；
Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３またはＮであり、Ａ４はＣ−Ｘ４またはＮであり、Ａ５はＣ−Ｘ５またはＮであり；
Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはアリールであり；ここで当該アリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシアミノカルボニル、ヒドロキシアミジノ、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（以上１９個の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニルおよびアリールＣ１−６アルキルオキシ（以上７個の基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群から選択され；または、
Ｘ１およびＸ２、Ｘ２およびＸ３、Ｘ３およびＸ４、ならびにＸ４およびＸ５は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、飽和または不飽和５〜７員炭素環、もしくは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む飽和または不飽和５〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アルケニルオキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル｛以上１５個の基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノおよびジＣ１−６アルキルホスホノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい｝、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ（以上２個の基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノおよびジＣ１−６アルキルホスホノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシルおよび１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（当該ヘテロ環は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルおよびオキソから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群から選択され；
Ｚは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル｛以上２つの基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環（当該炭素環基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（当該ヘテロ環基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（以上２個の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノおよびアミノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ホスホノ、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、スルホン酸、およびＣ１−６アルキルスルホから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい｝、−ＯＲ１および−ＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、および１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（以上の３個の基は、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ホスホノ、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、スルホン酸、およびＣ１−６アルキルスルホから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）から成る群より選択され；または、Ｒ１およびＲ２は結合する窒素原子と一緒になって、１つの窒素原子とさらに１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでもよい飽和または不飽和５〜７員ヘテロ環を形成し；
Ｌは式：【００１５】
【化２】
0004844961.tif 000003
【００１６】から選択される。］
の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩が提供される。【００１７】  ここで、式（ＩＩ）においてＱ１が−Ａ２＝Ａ３−の場合、Ａ２がＡ１と結合し、Ａ１−Ａ２＝Ａ３−となる。また、Ｑ２が−Ａ４＝Ａ５−の場合、Ａ４がＱ１と結合し、Ｑ１−Ａ４＝Ａ５−となる。【００１８】  さらに、Ｌが−ＮＨＣ（＝Ｏ）−の場合、カルボニル基の炭素原子がベンゼン環に結合し、窒素原子が式：【００１９】
【化３】
0004844961.tif 000004
【００２０】に結合する。【００２１】  本発明のさらなる側面によれば、上記式（ＩＩ）の化合物であって、式（Ｉ）：【００２２】
【化４】
0004844961.tif 000005
【００２３】［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｌ、Ｙ、およびＺは、既に定義されたとおりである。］
の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩が提供される。【００２４】  本発明の別の側面によれば、上記式（ＩＩ）または（Ｉ）において、Ｚが、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−９シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、ピリジルＣ１−６アルキル、ジヒドロキシＣ１−６アルキル、トリヒドロキシＣ１−６アルキル、モルホリノＣ１−６アルキル、（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキルまたは（Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキルである、上記式（ＩＩ）または（Ｉ）に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩が提供される。ここで、Ｚの具体例には、水素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−シアノエチル、４−ピリジルメチル、１−メトキシブト−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−２−イル、２−モルホリノエチル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチ−２−イル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル、２，４−ジヒドロキシブチル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチルおよび２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルなどが含まれる。【００２５】  本発明のさらに別の側面によれば、上記式（ＩＩ）または（Ｉ）において、Ｙが、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−９シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アルキニルオキシ、またはハロＣ１−６アルコキシである、上記式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩が提供される。ここで、Ｙの具体例には、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、エチニル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチン−１−イルオキシ、または２−クロロエトキシなどが含まれる。【００２６】  本発明のさらに別の側面によれば、上記式（ＩＩ）または（Ｉ）において、Ａ１はＣ−Ｘ１またはＮであり、Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３またはＮであり、Ａ４はＣ−Ｘ４またはＮであり、Ａ５はＣ−Ｘ５またはＮであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオおよびハロＣ１−６アルキルチオから選択され；または、Ｘ１およびＸ２、Ｘ２およびＸ３、Ｘ３およびＸ４、ならびにＸ４およびＸ５が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環、シクロペンタン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、１，４−ジオキサン環、１，３−ジオキソラン環、ピロール環、イミダゾール環、チアゾール環またはフラン環を形成する、上記化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５の具体例には、水素原子、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、メトキシ、ｉ−プロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオおよびトリフルオロメチルチオなどが含まれる。もしくは、Ｘ１およびＸ２が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン環を形成し；Ｘ１およびＸ２が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ピリジン環を形成し；Ｘ２およびＸ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、１，４−ジオキサン環を形成し；または、Ｘ２およびＸ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環を形成しうる。【００２７】  本発明のさらに別の側面によれば、Ａ１はＣ−Ｘ１またはＮであり、Ａ２はＣ−Ｘ２またはＮであり、Ａ３はＣ−Ｘ３またはＮであり、Ａ４はＣ−Ｘ４であり、Ａ５はＣ−Ｘ５であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの２つ以上が同時にＮであることはない、上記化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。【００２８】  本発明のさらに別の側面によれば、上記の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物、血管新生阻害剤、固形腫瘍を含む癌疾患などの血管新生を伴う疾患の治療剤および予防剤および固形腫瘍の転移の治療および予防剤もまた提供される。【００２９】  本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、芳香族炭素環、芳香族ヘテロ環などの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキル基、またはアルキルをその一部に含む基（アルコキシ、アルケニル、不飽和炭素環、不飽和ヘテロ環など）の置環基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。【００３０】  本発明において「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル���どが含まれる。【００３１】  本発明において「Ｃ３−９シクロアルキル」とは、炭素数３〜９の環状および部分環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、Ｃ１−６アルキル基で置換されたシクロプロピル、Ｃ１−４アルキル基で置換されたシクロペンチル、Ｃ１−３アルキル基で置換されたシクロヘキシルなどが含まれる。【００３２】  本発明において「Ｃ２−７アルケニル」とは、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、プロペン−２−イル、３−ブテニル（ホモアリル）、などが含まれる。【００３３】  本発明において「Ｃ２−７アルキニル」とは、炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルなどが含まれる。【００３４】  本発明において「Ｃ１−６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、および２−エチルブトキシなどが含まれる。【００３５】  本発明において「アリール」とは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが含まれる。【００３６】  本発明において「ヘテロアリール」とは、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族ヘテロ環基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニルなどが含まれる。【００３７】  本発明において「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、メチルプロピオニル、ピバロイルなどが含まれる。【００３８】  本発明において「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、３−メチルブトキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、１−メチルブトキシカルボニル、１−エチルプロポキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、１−メチルペントキシカルボニル、３−エチルブトキシカルボニル、および２−エチルブトキシカルボニルなどが含まれる。【００３９】  本発明において「Ｃ１−６アルキルチオ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、３−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、１−メチルブチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチルチオ、３−エチルブチルチオ、および２−エチルブチルチオなどが含まれる。【００４０】  本発明において「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味し、例えば、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、３−エチルブチルスルホニル、および２−エチルブチルスルホニルなどが含まれる。【００４１】  本発明において「Ｃ１−６アルキルアミノ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｉ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、３−メチルブチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、１−メチルブチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、およびｎ−ヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３−エチルブチルアミノ、および２−エチルブチルアミノなどが含まれる。【００４２】  本発明において「ジＣ１−６アルキルアミノ」とは、２つのアルキル部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該２つのアルキル部分は同一でも異なっていてもよい。当該「ジＣ１−６アルキルアミノ」には、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジｉ−プロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、メチル−ｎ−ブチルアミノ、メチル−ｓ−ブチルアミノ、メチル−ｉ−ブチルアミノ、メチル−ｔ−ブチ���アミノ、エチル−ｎ−ブチルアミノ、エチル−ｓ−ブチルアミノ、エチル−ｉ−ブチルアミノ、エチル−ｔ−ブチルアミノ、などが含まれる。【００４３】  本発明において「飽和または不飽和３〜７員炭素環」とは、飽和の、または不飽和結合を有する、環に含まれる炭素数が３〜７の炭化水素環を意味し、芳香族炭化水素環も含まれる。「飽和または不飽和３〜７員炭素環」には、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼンなどが含まれる。【００４４】  本発明において「飽和または不飽和５〜７員炭素環」とは、飽和の、または不飽和結合を有する、環に含まれる炭素数が５〜７の炭化水素環を意味し、芳香族炭化水素環も含まれる。「飽和または不飽和５〜７員炭素環」には、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼンなどが含まれる。【００４５】  本発明において「飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環」とは、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、飽和のまたは不飽和結合を有する、環に含まれる原子数が３〜７のヘテロ環を意味し、芳香族ヘテロ環も含まれる。「飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環」には、例えば、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリンなどが含まれる。【００４６】  本発明において「飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環」がベンゼン環などの芳香族炭素環に置換基として結合する場合、当該ヘテロ環は、環内の窒素原子において芳香族炭素環に結合する飽和または不飽和５〜７員ヘテロ環を含み、例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、およびイミダゾール−１−イルなどが含まれる。好ましいヘテロ環は、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、およびピペラジン−１−イルである。【００４７】  本発明において「飽和または不飽和５〜７員ヘテロ環」とは、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む、飽和のまたは不飽和結合を有する、環に含まれる原子数が５〜７のヘテロ環を意味し、芳香族ヘテロ環も含まれる。「飽和または不飽和５〜７員ヘテロ環」には、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリンなどが含まれる。【００４８】  本発明において「Ｃ２−７アルケニルオキシ」とは、���ルケニル部分として既に定義した炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を有するアルケニルオキシ基を意味する。【００４９】  本発明において「Ｃ２−７アルキニルオキシ」とは、アルキニル部分として既に定義した炭素数２〜７の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基を有するアルキニルオキシ基を意味する。【００５０】  本発明において、「Ｃ１−６アルキルカルバモイル」、「ジＣ１−６アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ」、「アミノＣ１−６アルコキシ」、「Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ」、「Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ」、「ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ」、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ」、「アミノＣ１−６アルキルアミノ」、「ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ」、「ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ」、「ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ」、「Ｃ１−６アルキルアミジノ」、「ジＣ１−６アルキルアミジノ」「シアノＣ１−６アルキル」、「ピリジルＣ１−６アルキル」、「Ｃ１−６アルコキシＣ２−７アルキル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヒドロキシＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」、「ジヒドロキシＣ１−６アルキル」、「トリヒドロキシＣ１−６アルキル」、「モルホリノＣ１−６アルキル」、（Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルキルまたは（Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ）Ｃ１−６アルキルに含まれるアルキル部分、アルキニル部分およびアルコキシ部分は、既に定義した炭素数１〜６のアルキル基およびアルコキシ基または炭素数２〜７のアルキニル基を意味する。【００５１】  本発明において「ピリジルＣ１−６アルキル」および「モルホリノＣ１−６アルキル」における、ピリジン環またはモルホリン環上のアルキル基の置換位置は特に限定されない。【００５２】  本発明において「ハロＣ１−６アルキル」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、ここでハロゲン原子は既に定義されたとおりである。またハロＣ１−６アルキルが置換基として有するハロゲン原子の数は１またはそれ以上であってよく、ハロＣ１−６アルキルには、モノハロＣ１−６アルキル、ジハロＣ１−６アルキル、トリハロＣ１−６アルキルおよびパーハロＣ１−６アルキルなどが含まれる。【００５３】  本発明において「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、アルコキシ部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味し、ここでハロゲン原子は既に定義されたとおりである。またハロＣ１−６アルコキシが置換基として有するハロゲン原子の数は１またはそれ以上であってよく、ハロＣ１−６アルコキシには、モノハロＣ１−６アルコキシ、ジハロＣ１−６アルコキシ、トリハロＣ１−６アルコキシおよびパーハロＣ１−６アルコキシなどが含まれる。【００５４】  本発明において「ハロＣ１−６アルキルチオ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６の直鎖または分���鎖状のアルキル基がハロゲン原子で置換されたアルキルチオ基を意味し、ここでハロゲン原子は既に定義されたとおりである。またハロＣ１−６アルキルが置換基として有するハロゲン原子の数は１またはそれ以上であってよく、ハロＣ１−６アルキルチオには、モノハロＣ１−６アルキルチオ、ジハロＣ１−６アルキルチオ、トリハロＣ１−６アルキルチオおよびパーハロＣ１−６アルキルチオなどが含まれる。【００５５】  本発明において「アリールオキシカルボニル」とは、アリール部分として既に定義したＣ６−１０芳香族炭化水素基を有するアリールオキシカルボニルを意味し、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニルおよび２−ナフトキシカルボニルなどが含まれる。【００５６】  本発明において「Ｃ１−６アルキルグアニジノ」とは、グアジニノ基（−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２）に含まれる３つの窒素原子のうちの１つがＣ１−６アルキル基で置換されたものを意味し、例えば、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）などを含む。【００５７】  本発明において「ジＣ１−６アルキルグアニジノ」とは、グアジニノ基（−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２）が、窒素原子上の２箇所でＣ１−６アルキル基に置換されたものを意味し、例えば、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２などを含む。【００５８】  本発明において「ジＣ１−６アルキルアミジノ」とは、アミジノ基（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２）が、窒素原子上の２箇所でＣ１−６アルキル基に置換されたものを意味し、例えば、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２などを含む。【００５９】  本発明において「ヒドロキシアミノカルボニル」とは、「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ」を意味する。また、本発明において「ヒドロキシアミジノ」とは、「−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ＯＨ」またはその互変異性体を意味する。【００６０】  本発明において「ホスホノ」とは、「−ＰＯ（ＯＨ）２」を意味する。また、本発明において「Ｃ１−６アルキルホスホノ」とは、アルキル部分として既に定義したＣ１−６アルキルを有する「−ＰＯ（ＯＨ）（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）」を意味し、ジＣ１−６アルキルホスホノとは、２つのアルキル部分として既に定義したＣ１−６アルキル有する「−ＰＯ（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）２」を意味する。【００６１】  本発明において「スルホン酸」とは、「−ＳＯ２ＯＨ」を意味する。また、本発明において「Ｃ１−６アルキルスルホ」とは、アルキル部分として既に定義したＣ１−６アルキルを有する「−ＳＯ２Ｏ−Ｃ１−６アルキル」を意味する。【００６２】  本明細書において「オキソ」とは、「＝Ｏ」を意味し、例えば、オキソ基で置換されたメチレン基はカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成する。【００６３】  本発明において、「Ｃ１−６アルキルアミノ」、「ジＣ１−６アルキルアミノ」、「Ｃ１−６アルキルアミジノ」、「ジＣ１−６アルキルアミジノ」、「Ｃ１−６アルキルグアニジノ」、「ジＣ１−６アルキルグアニジノ」、「Ｃ１−６アルキルチオ」、「Ｃ１−６アルキルスルホ」、「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルホスホノ」、「ジＣ１−６アルキルホスホノ」、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ３−９シクロアルキル」、「Ｃ３−９シク���アルコキシ」、「Ｃ２−７アルケニル」、「Ｃ２−７アルキニル」、「Ｃ１−６アルキルカルボニル」および「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、場合によってはハロゲン原子、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリールおよびシアノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。置換基の数は１〜化学構造上取りうる最大数であってよい。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３である。【００６４】  本発明において、「アリール」、「アリールオキシ」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロアリールカルボニル」は、場合によっては１またはそれ以上のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシにより置換されていてもよい。置換基の数は１〜化学構造上取りうる最大数であってよい。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３である。【００６５】  本発明において、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ３−９シクロアルキル」、「Ｃ２−７アルケニル」、「Ｃ２−７アルキニル」、「Ｃ１−６アルキルカルボニル」、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ２−７アルケニルオキシ」、「Ｃ２−７アルキニルオキシ」、「Ｃ１−６アルキルチオ」および「Ｃ１−６アルキルスルホニル」は、場合によっては、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルキルアミジノ、ジＣ１−６アルキルアミジノ、グアニジノ、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、ジＣ１−６アルキルグアニジノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルホスホノおよびジＣ１−６アルキルホスホノから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。置換基の数は１〜化学構造上取りうる最大数であってよい。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３である。【００６６】  本発明における、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ３−９シクロアルキル」は、場合によっては、飽和または不飽和３〜７員炭素環（当該炭素環基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される���テロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環（当該ヘテロ環基は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ホスホノ、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、スルホン酸またはＣ１−６アルキルスルホニルから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。置換基の数は１〜化学構造上取りうる最大数であってよい。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３である。【００６７】  本発明における、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−６アルキルカルボニル」、「１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環」は、場合によっては、飽和または不飽和３〜７員炭素環、１またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和３〜７員ヘテロ環、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、ビス（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル）アミノ、ビス（アミノＣ１−６アルキル）アミノ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ホスホノ、Ｃ１−６アルキルホスホノ、ジＣ１−６アルキルホスホノ、スルホン酸、またはＣ１−６アルキルスルホから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。置換基の数は１〜化学構造上取りうる最大数であってよい。置換基の数は、例えば、１〜５、好ましくは１〜３である。【００６８】  本明細書において、任意の基が１またはそれ以上の置換基で置換されている場合、当該置換基は同一であっても異なっていてもよく、置換基の数は１から化学構造上置換可能な最大数までである。置換基の数は、例えば１〜７、典型的には１〜５、好ましくは１〜３である。【００６９】  式（ＩＩ）で表される本発明の化合物が有する、基：【００７０】
【化５】
0004844961.tif 000006
【００７１】は、例えば以下に示すような芳香族炭素環基または芳香族ヘテロ環基を含む：【００７２】
【化６】
0004844961.tif 000007
【００７３】
【化７】
0004844961.tif 000008
【００７４】  本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの薬学的に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。【００７５】  本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的または非酵素的分解よって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物に変換されて存在するものである。【００７６】  プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（１）の化合物に変換されて存在するものである。【００７７】  次に本発明化合物の製造方法について説明する。なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ″（第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９１）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成できるが、代表的なものとしては例えば以下に示す方法により製造することができる。【００７８】 代表的製造方法
製造方法１
式（ＩＩ）においてＬが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−で表される化合物は、例えば、製造方法１−１、１−２、１−３または１−４に示す方法によって製造することができる。【００７９】 製造方法１−１【００８０】
【化８】
0004844961.tif 000009
【００８１】  式中、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）において定義されたとおりであり、Ａａ１、Ｑａ１、Ｑａ２、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（ＩＩ）の定義におけるＡ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。ＬＧはハロゲン、スルホネート等の当該反応に適用可能な脱離基を示す。【００８２】  工程１（アミド化）
アミン誘導体（１−１−Ａ）と安息香酸誘導体（１−１−Ｂ）とを脱水縮合させることにより、アミド（１−１−Ｃ）を製造することができる。この反応は酸ハロゲン化剤または脱水縮合剤の存在下、活性エステル化剤の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、非プロトン性溶媒中、０℃〜１８０℃の反応条件で行われる。【００８３】  酸ハロゲン化剤としては例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等を挙げることができる。脱水縮合剤としては例えば高分子に担持されたカルボジイミド化合物、（例えば、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）などを挙げることができる。活性エステル化剤としては例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）、カルボニルジイミダゾール等を挙げることができる。塩基としては例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等を挙げることができる。非プロトン性溶媒としては例えばホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのカルボン酸アミド、例えばジクロロメタン、四塩化炭素もしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、例えばアセトンなどのケトン、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどの環状エーテル、例えば酢酸エチルなどのエステル、または例えばアセトニトリルなどのニトリル、またはそれらの混合物を挙げることができる。【００８４】  工程２（シアノ化）
式中、ＬＧはハロゲン原子、スルホネート等の当該反応に適用可能な脱離基を示す。ベンゼン環上に脱離基を持つ化合物のシアノ化は、例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，８８７−９０，２４（６），（１９９４）．記載の方法を適宜適用して行うことができる。具体的には、化合物（１−１−Ｃ）を反応に不活性な溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、触媒量のパラジウム錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、金属シアニド、例えばシアン化亜鉛と作用させることにより、対応するシアノ化体（１−１−Ｄ）を得ることができる。【００８５】  工程３（ニトリル加水分解）
ニトリル基のアミドへの加水分解は、例えば過酸化水素と無機塩基を用いる方法（例えばＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．ｖｏｌ．２，５８６−５８８（１９４３）．やＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，８７３−８８２（２０００）．など）、無機塩基の存在下、脂肪族アルコールあるいはジメチルスルホキシド中で行う方法（例えば特開２０００−８６６１０や特開２００１−３９９３６など）、あるいは酸の存在下加水分解する方法（特開平６−２３９８１０など）などが挙げられ、これらに記載の方法を適宜適用して行うことができる。好ましくは、無機塩基例えば炭酸カリウム存在下過酸化水素水を用いてアミド（１−１−Ｅ）へと変換する方法である。反応溶媒はジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応時間は約１０分から約３０時間である。反応温度は約１０℃から約１００℃の温度範囲である。【００８６】  工程４（脱保護、官能基修飾）
アミド（１−１−Ｅ）が保護基を有する場合、および／または官能基修飾が可能な置換基（例えば、水酸基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボニル基、ニトロ基、シアノ基、炭素−炭素不飽結合、など）を有する場合、この工程で脱保護反応および／または官能基修飾をおこなうことにより最終目的物である化合物（１−１−Ｆ）を製造することができる。当該反応は、種々の公知の方法を用いることができ、保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ”（第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９１）」に記載の方法により実施した。官能基修飾反応としては、例えば「Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２００１）」あるいは「Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．１９８９）」に記載の方法により実施した。【００８７】 製造方法１−２【００８８】
【化９】
0004844961.tif 000010
【００８９】  式中、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）において定義されたとおりであり、Ａａ１、Ｑａ１、Ｑａ２、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（ＩＩ）の定義におけるＡ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、などのＣ１−６アルキル基を表す。なお工程３のアミド化においては、光学活性なアミン類を原料として用いることにより、光学活性な本発明化合物を得ることができる。【００９０】 製造方法１−３【００９１】
【化１０】
0004844961.tif 000011
【００９２】  式中、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）において定義されたとおりであり、Ａａ１、Ｑａ１、Ｑａ２、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（ＩＩ）の定義におけるＡ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。【００９３】 製造方法１−４【００９４】
【化１１】
0004844961.tif 000012
【００９５】  式中、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）において定義されたとおりであり、Ａａ１、Ｑａ１、Ｑａ２、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（ＩＩ）の定義におけるＡ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。【００９６】  工程１（アミド化１）
製造方法１−１工程１のアミド化と同様の条件を適用することができる。【００９７】  工程２（ニトリル加水分解）
製造方法１−１工程３のニトリル加水分解と同様の条件を適用することができる。【００９８】  工程３（脱保護、官能基修飾）
製造方法１−１工程４の脱保護、官能基修飾と同様の条件を適用することができる。【００９９】 製造方法２
式（ＩＩ）においてＬが−ＣＨ＝ＣＨ−で表される化合物は、例えば、製造方法２−１、２−２、２−３および２−４に示す方法によって製造することができる。【０１００】 製造方法２−１【０１０１】
【化１２】
0004844961.tif 000013
【０１０２】  式中、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）において定義されたとおりであり、Ａａ１、Ｑａ１、Ｑａ２、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（ＩＩ）の定義におけるＡ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。ＬＧはハロゲン、スルホネート等の当該反応に適用可能な脱離基を示す。ＷはＯ，Ｏ’−ジ−炭化水素−ホスホノ基、またはトリアリールホスホニウム基を表す。Ｗがトリアリールホスホニウム基を表すときは、ホスホニウム部分のフェニル基の一部が高分子化されていてもよい。【０１０３】 製造方法２−２【０１０４】
【化１３】
0004844961.tif 000014
【０１０５】  式中、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）において定義されたとおりであり、Ａａ１、Ｑａ１、Ｑａ２、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（ＩＩ）の定義におけるＡ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、などのＣ１−６アルキル基を表す。ＷはＯ，Ｏ’−ジ−炭化水素−ホスホノ基、またはトリアリールホスホニウム基を表す。Ｗがトリアリールホスホニウム基を表すときは、ホスホニウム部分のフェニル基の一部が高分子化されていてもよい。なお、工程３のアミド化においては、光学活性なアミン類を原料として用いることにより、光学活性な本発明化合物を得ることができる。【０１０６】 製造方法２−３【０１０７】
【化１４】
0004844961.tif 000015
【０１０８】  式中、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）において定義されたとおりであり、Ａａ１、Ｑａ１、Ｑａ２、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（ＩＩ）の定義におけるＡ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。ＷはＯ，Ｏ’−ジ−炭化水素−ホスホノ基、またはトリアリールホスホニウム基を表す。Ｗがトリアリールホスホニウム基を表すときは、ホスホニウム部分のフェニル基の一部が高分子化されていてもよい。【０１０９】 製造方法２−４【０１１０】
【化１５】
0004844961.tif 000016
【０１１１】  式中、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）において定義されたとおりであり、Ａａ１、Ｑａ１、Ｑａ２、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（ＩＩ）の定義におけるＡ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。ＷはＯ，Ｏ’−ジ−炭化水素−ホスホノ基、またはトリアリールホスホニウム基を表す。Ｗがトリアリールホスホニウム基を表すときは、ホスホニウム部分のフェニル基の一部が高分子化されていてもよい。【０１１２】 製造方法２−５【０１１３】
【化１６】
0004844961.tif 000017
【０１１４】  式中、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）において定義されたとおりであり、Ａａ１、Ｑａ１、Ｑａ２、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（ＩＩ）の定義におけるＡ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ａ１、Ｑ１、Ｑ２、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。ＷはＯ，Ｏ’−ジ−炭化水素−ホスホノ基、またはトリアリールホスホニウム基を表す。Ｗがトリアリールホスホニウム基を表すときは、ホスホニウム部分のフェニル基の一部が高分子化されていてもよい。【０１１５】 製造方法３
式（Ｉ）においてＬが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−で表される化合物は、例えば、製造方法３−１、３−２または３−３に示す方法によって製造することができる。【０１１６】 製造方法３−１【０１１７】
【化１７】
0004844961.tif 000018
【０１１８】  式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺは、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｘａ１、Ｘａ２、Ｘａ３、Ｘａ４、Ｘａ５、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（Ｉ）の定義におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。ＬＧはハロゲン、スルホネート等の当該反応に適用可能な脱離基を示す。【０１１９】  工程１（アミド化）
アニリン誘導体（３−１−Ａ）と安息香酸誘導体（３−１−Ｂ）とを脱水縮合させることにより、アミド（３−１−Ｃ）を製造することができる。この反応は酸ハロゲン化剤または脱水縮合剤の存在下、活性エステル化剤の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、非プロトン性溶媒中、０℃〜１８０℃の反応条件で行われる。【０１２０】  酸ハロゲン化剤としては例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等を挙げることができる。脱水縮合剤としては例えば高分子に担持されたカルボジイミド化合物、（例えば、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド））、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）などを挙げることができる。活性エステル化剤としては例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）、カルボニルジイミダゾール等を挙げることができる。塩基としては例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等を挙げることができる。非プロトン性溶媒としては例えばホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのカルボン酸アミド、例えばジクロロメタン、四塩化炭素もしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、例えばアセトンなどのケトン、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどの環状エーテル、例えば酢酸エチルなどのエステル、または例えばアセトニトリルなどのニトリル、またはそれらの混合物を挙げることができる。【０１２１】  工程２（シアノ化）
式中、ＬＧはハロゲン原子、スルホネート等の当該反応に適用可能な脱離基を示す。ベンゼン環上に脱離基を持つ化合物のシアノ化は、例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，８８７−９０，２４（６），（１９９４）．記載の方法を適宜適用して行うことができる。具体的には、化合物（３−１−Ｃ）を反応に不活性な溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、触媒量のパラジウム錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、金属シアニド、例えばシアン化亜鉛と作用させることにより、対応するシアノ化体（３−１−Ｄ）を得ることができる。【０１２２】  工程３（ニトリル加水分解）
ニトリル基のアミドへの加水分解は、例えば過酸化水素と無機塩基を用いる方法（例えばＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．ｖｏｌ．２，５８６−５８８（１９４３）．やＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，８７３−８８２（２０００）．など）、無機塩基の存在下、脂肪族アルコールあるいはジメチルスルホキシド中で行う方法（例えば特開２０００−８６６１０や特開２００１−３９９３６など）、あるいは酸の存在下加水分解する方法（特開平６−２３９８１０など）などが挙げられ、これらに記載の方法を適宜適用して行うことができる。好ましくは、無機塩基例えば炭酸カリウム存在下過酸化水素水を用いてアミド（３−１−Ｅ）へと変換する方法である。反応溶媒はジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応時間は約１０分から約３０時間である。反応温度は約１０℃から約１００℃の温度範囲である。【０１２３】  工程４（脱保護、官能基修飾）
アミド（３−１−Ｅ）が保護基を有する場合、および／または官能基修飾が可能な置換基（例えば、水酸基、アミノ基、ハロゲン、カルボキシル基、カルボニル基、ニトロ基、シアノ基、炭素−炭素不飽結合、など）を有する場合、この工程で脱保護反応および／または官能基修飾をおこなうことにより最終目的物である化合物（３−１−Ｆ）を製造することができる。当該反応は、種々の公知の方法を用いることができ、保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ”（第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９１）」に記載の方法により実施した。官能基修飾反応としては、例えば「Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２００１）」あるいは「Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．１９８９）」に記載の方法により実施した。【０１２４】 製造方法３−２【０１２５】
【化１８】
0004844961.tif 000019
【０１２６】  式中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺは、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｘａ１、Ｘａ２、Ｘａ３、Ｘａ４、Ｘａ５、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（Ｉ）の定義におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、などのＣ１−６アルキル基を表す。【０１２７】  工程１（アミド化１）
製造方法３−１工程１のアミド化と同様の条件を適用することができる。【０１２８】  工程２（エステル加水分解）
エステル基の加水分解は、水性、例えばアルコール系溶媒中、無機塩基の存在下で加水分解する方法（例えば、Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｚｅｋｅｌｙ，Ｉ．；Ｓｈｉｎｅｒ，Ｃ．Ｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５２９，１９７７）、あるいは酸の存在下加水分解する方法（例えば、Ｂｒｙａｎ，Ｄ．Ｂ．；Ｈａｌｌ，Ｒ．Ｆ．；Ｈｏｌｄｅｎ，Ｋ．Ｇ．Ｆｕｆｆｍａｎ，Ｗ．Ｆ．；Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｊ．Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９７７，９９，２３５３）などが挙げられ、これらに記載の方法を適宜適用して行うことができる。好ましくは、エタノールなどのアルコール溶媒中、水酸化カリウムあるいは水酸化ナトリウムなどの水溶液を用いて加水分解する方法である。反応時間は約１０分から約３０時間で、好ましくは約３０分から約３時間である。反応温度０℃〜溶媒沸点の温度範囲で、好ましくは約８０℃〜１００℃である。【０１２９】  工程３（アミド化２）
種々のアミン類、例えばアンモニア、ヒドラジン、モノ置換アミン、置換ヒドラジン類などと安息香酸誘導体（３−２−Ｄ）とを脱水縮合させることにより、アミド（３−２−Ｅ）を製造することができる。この反応は酸ハロゲン化剤または脱水縮合剤の存在下、活性エステル化剤の存在または非存在下、塩基の存在または非存在下、非プロトン性溶媒中、０℃〜１８０℃の反応条件で行われる。また、光学活性なアミン類を原料として用いることにより、光学活性な本発明化合物を得ることができる。【０１３０】  酸ハロゲン化剤としては例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等を挙げることができる。脱水縮合剤としては例えば高分子に担持されたカルボジイミド化合物（例えば、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド））、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（ベンゾトリアゾールイルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）などを挙げることができる。活性エステル化剤としては例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）、カルボニルジイミダゾール等を挙げることができる。塩基としては例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等を挙げることができる。非プロトン性溶媒としては例えばホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのカルボン酸アミド、例えばジクロロメタン、四塩化炭素もしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、例えばアセトンなどのケトン、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンなどの環状エーテル、例えば酢酸エチルなどのエステル、または例えばアセトニトリルなどのニトリル、またはそれらの混合物を挙げることができる。【０１３１】  （工程２＋工程３）を一段階で行うアミド化法
工程１で得られる安息香酸誘導体エステル誘導体（３−２−Ｃ）は、工程２のエステル加水分解を経ることなくアミド（３−２−Ｅ）に変換できる。すなわち、この反応は、安息香酸誘導体エステル誘導体にルイス酸等の活性化剤の共存下、あるいは非共存下、種々のアミン類、例えばアンモニア、脂肪族アミンと非プロトン性あるいはプロトン性溶媒中、０℃〜１８０℃の反応条件で、常圧、あるいは加圧下で行われる。【０１３２】  工程４（脱保護、官能基修飾）
製造方法３−１工程４の脱保護、官能基修飾と同様の条件を適用することができる。【０１３３】 製造方法３−３【０１３４】
【化１９】
0004844961.tif 000020
【０１３５】  式中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺは、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｘａ１、Ｘａ２、Ｘａ３、Ｘａ４、Ｘａ５、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（Ｉ）の定義におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。【０１３６】  工程１（アミド化）
製造方法３−１工程１のアミド化と同様の条件を適用することができる。【０１３７】  工程２（脱保護、官能基修飾）
製造方法３−１工程４の脱保護、官能基修飾と同様の条件を適用することができる。【０１３８】 製造方法４
式（Ｉ）においてＬが−ＣＨ＝ＣＨ−で表される化合物は、例えば、製造方法４−１、４−２および４−３に示す方法によって製造することができる。【０１３９】 製造方法４−１【０１４０】
【化２０】
0004844961.tif 000021
【０１４１】  式中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺは、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｘａ１、Ｘａ２、Ｘａ３、Ｘａ４、Ｘａ５、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（Ｉ）の定義におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。ＬＧはハロゲン、スルホネート等の当該反応に適用可能な脱離基を示す。ＷはＯ，Ｏ’−ジ−炭化水素−ホスホノ基、またはトリアリールホスホニウム基を表す。Ｗがトリアリールホスホニウム基を表すときは、ホスホニウム部分のフェニル基の一部が高分子化されていてもよい。【０１４２】  工程１（縮合）
リン化合物（４−１−Ａ）とアルデヒド（４−１−Ｂ）を脱水縮合させることにより、目的とするスチルベン誘導体（４−１−Ｃ）を製造することができる。この反応は、塩基存在下、溶媒中で−７８℃〜溶媒沸点の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基、あるいはピリジン、トリエチルアミン、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアミド等の有機塩基が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、リチウムイソプロピルアミド、またはリチウムヘキサメチルジシラジドを挙げることができる。溶媒としては、非反応性の溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタノール、トルエン、ｎ−ヘキサン、ジメチルホルムアミド、などが挙げられテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルが好ましい。【０１４３】  工程２（シアノ化）
製造方法３−１工程２のシアノ化と同様の条件を適用することができる。【０１４４】  工程３（ニトリル加水分解）
製造方法３−１工程３のニトリル加水分解と同様の条件を適用することができる。【０１４５】  工程４（脱保護、官能基修飾）
製造方法３−１工程４の脱保護、官能基修飾と同様の条件を適用することができる。【０１４６】 製造方法４−２【０１４７】
【化２１】
0004844961.tif 000022
【０１４８】  式中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺは、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｘａ１、Ｘａ２、Ｘａ３、Ｘａ４、Ｘａ５、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（Ｉ）の定義におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。Ｒはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、などのＣ１−６アルキル基を表す。ＷはＯ，Ｏ’−ジ−炭化水素−ホスホノ基、またはトリアリールホスホニウム基を表す。Ｗがトリアリールホスホニウム基を表すときは、ホスホニウム部分のフェニル基の一部が高分子化されていてもよい。【０１４９】  工程１（縮合）
製造方法４−１工程１の縮合と同様の条件を適用することができる。【０１５０】  工程２（エステル加水分解）
製造方法３−２工程２のエステル加水分解と同様の条件を適用することができる。【０１５１】  工程３（アミド化）
製造方法３−２工程３のアミド化２と同様の条件を適用することができる。なお、光学活性なアミン類を原料として用いることにより、光学活性な本発明化合物を得ることができる。【０１５２】  （工程２＋工程３）を一段階で行うアミド化法
工程１で得られる安息香酸誘導体エステル誘導体は工程２エステル加水分解を経ることなくアミドに変換できる。すなわち、この反応は、安息香酸誘導体エステル誘導体にルイス酸等の活性化剤の共存下、あるいは非共存下、種々のアミン類、例えばアンモニア、脂肪族アミンと非プロトン性あるいはプロトン性溶媒中、０℃〜１８０℃の反応条件で、常圧、あるいは加圧下で行われる。【０１５３】  工程４（脱保護、官能基修飾）
製造方法３−１工程４の脱保護、官能基修飾と同様の条件を適用することができる。
製造方法４−３【０１５４】
【化２２】
0004844961.tif 000023
【０１５５】  式中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺは、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｘａ１、Ｘａ２、Ｘａ３、Ｘａ４、Ｘａ５、Ｙ１およびＺ１はそれぞれ、式（Ｉ）の定義における中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺと同じ定義を有し、または官能基修飾あるいは脱保護によって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ＹおよびＺに変換されうる基を表す。ＷはＯ，Ｏ’−ジ−炭化水素−ホスホノ基、またはトリアリールホスホニウム基を表す。Ｗがトリアリールホスホニウム基を表すときは、ホスホニウム部分のフェニル基の一部が高分子化されていてもよい。【０１５６】  工程１（縮合）
製造方法４−１工程１の縮合と同様の条件を適用することができる。【０１５７】  工程２（脱保護、官能基修飾）
製造方法３−１工程４の脱保護、官能基修飾と同様の条件を適用することができる。【０１５８】 原料化合物の合成
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。【０１５９】  なお、製造方法１−２、２−２、３−２および４−２などにおけるアミド化工程で、原料として用いることができるアミンの例としては、２，４−ジヒドロキシブチルアミン、２，３，４−トリヒドロキシブチルアミン、２，３−ジヒドロキシプロピルアミン、２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミン、１−メトキシメチルプロピルアミンから選択されるアミンの光学活性体、ならびにセリン、ホモセリン、スレオニン、チロシン、リジン、グルタミン酸、およびアスパラギン酸などのアミノ酸が挙げられる。アミド化工程にアミノ酸を用いる場合、アミノ酸のカルボキシル基および／またはアミノ酸残基に含まれる官能基は保護基により保護されていてもよく、アミド化により得られる化合物をさらに脱保護および／または官能基修飾（例えば、カルボキシル基のアミド化など）に付してもよい。これらの化学変換は、当該技術分野の当業者に周知の方法、または以下に説明する実施例に従って実施することができる。【０１６０】  以上、本発明に係る式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の製造方法の一例を示したが、上述の反応工程に示した目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。【０１６１】  本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）のＺは１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。【０１６２】  また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。【０１６３】  本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。【０１６４】  また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。【０１６５】  本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れた血管新生阻害作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。また、本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌���脳癌、前立腺癌、急性白血病、および胃癌のような種々の癌などの疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化合物は、固形癌の浸潤・転移の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化合物は、血管新生と関連するその他の疾患、例えばアルツハイマー病およびＨＩＶ感染症の予防剤または治療剤としても有効である。【０１６６】  これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。【０１６７】  本発明の医薬組成物を、血管新生阻害剤、増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。【０１６８】  上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。【０１６９】  例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。【０１７０】  コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。【０１７１】  結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。【０１７２】  崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。【０１７３】  安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。【０１７４】  矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。【０１７５】  また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。【０１７６】  界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。【０１７７】  本発明の医薬組成物を、血管新生阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１〜３００ｍｇであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１０〜８００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり１０〜８００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい
【発明の効果】
【０１７８】  本発明により、既存のＮＦ−ｋＢ阻害効果およびＫＤＲのチロシンキナーゼ活性阻害などとは異なる作用機序による、高い血管新生阻害活性を有するベンズアミド化合物が提供される。また本発明により、病的血管新生を伴う疾患、例えば癌、癌転移に有効な治療および予防薬に有用な化合物、その製造方法、その製造に有用な中間体化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】本発明の化合物１−１−１を６００ｍｇ／ｋｇをマウスに投与した際の腫瘍体積変化（Ａ）、および体重変化率（Ｂ）を示す、抗腫瘍試験結果の一例である。
【図２】本発明の化合物２−１−１を６００ｍｇ／ｋｇをマウスに投与した際の腫瘍体積変化（Ａ）、および体重変化率（Ｂ）を示す、抗腫瘍試験結果の一例である。
【実施例】
【０１８０】  以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが，本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１８１】  なお、ＮＭＲ解析はＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）あるいは同社製ＪＮＭ−ＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）を用いて行ない、ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデューテリウムロック信号を参照した。質量スペクトルデータは、ＪＥＯＬ社製ＪＭＳ−ＤＸ３０３あるいは同社製ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２Ａを用いて得た。また高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータは、Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）あるいはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（Ｆｉｎｎｉｇａｎ社製Ｎａｖｉｇａｔｏｒ）を用いて得た。高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記のいずれかを用いた。【０１８２】 高速液体クロマトグラフィーの条件１
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ；
カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、あるいはＩｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製）；
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：１０％Ｂから９５％Ｂ（３．５分）、９５％Ｂから１０％Ｂ（１分）、１０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：４．０ｍＬ／分。【０１８３】 高速液体クロマトグラフィーの条件２
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ；
カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、あるいはＩｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製））；
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：３０％Ｂから３５％Ｂ（０．２分）、３５％Ｂから９８％Ｂ（３．３分）、９８％Ｂから３０％Ｂ（１分）、３０％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：４．０ｍＬ／分。【０１８４】 高速液体クロマトグラフィーの条件３
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；
カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、あるいはＩｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製）；
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：１０％Ｂから９５％Ｂ（３．５分）、９５％Ｂで保持（１分）、９５％Ｂから１０％Ｂ（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：２．０ｍＬ／分。【０１８５】 高速液体クロマトグラフィーの条件４
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００；
カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、あるいはＩｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製）；
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：１０％Ｂから３０％Ｂ（０．５分）、３０％Ｂから９８％Ｂ（３．５分）、９８％Ｂで保持（１分）、９８％Ｂから１０％Ｂ（１分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：２．０ｍＬ／分。【０１８６】 高速液体クロマトグラフィーの条件５
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ；
カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）、ＣＯＳＭＯＳＩＬ（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ナカライテスク社製）、あるいはＩｎｅｒｔｓｉｌ  Ｃ１８（ＯＤＳ，５μｍ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，ＧＬサイエンス社製）；
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：１％Ｂから９５％Ｂ（３．５分）、９５％Ｂから１％Ｂ（１分）、１％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：４．０ｍＬ／分。【０１８７】  Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）による化合物の精製は以下の条件で、質量分析計からの信号検知で行った。【０１８８】  カラム：Ｃｏｍｂｉ  ＯＤＳ（ＯＤＳ，５μｍ，２８ｍｍＩ．Ｄ．ｘ５０ｍｍ，和光純薬工業社製）；
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）；
溶出法：１０％Ｂで保持（０．５分）、１０％Ｂから９５％Ｂ（７．５分）、９５％Ｂで保持（０．５分）、９５％Ｂから１０％Ｂ（１．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出；
流速：３５ｍＬ／分。【０１８９】  市販の試薬は更に精製することなく用いた。室温とは２０〜２５℃程度の範囲をいう。全ての非水性反応は窒素あるいはアルゴン雰囲気下で実施した。減圧下での濃縮あるいは溶媒留去とは、ロータリーエバポレータを用いたことを意味する。【０１９０】  化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子を調製した後、前記保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は、例えば、［Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ”（第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９１）］に記載の方法により実施した。【０１９１】  また、実施例において生成物中のアミノ基の存在を確認するために行ったＫａｉｓｅｒテストは、Ｊ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ、Ｊ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ著、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、第１０５頁（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８４年）の記載の手順に従って行った。【０１９２】  ［実施例１−１−１］
３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−１−１）の製造【０１９３】
【化２３】
0004844961.tif 000024
【０１９４】 工程Ａ
５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチルの調製（ＣＡＳ登録番号：７１２０−４１−４）【０１９５】
【化２４】
0004844961.tif 000025
【０１９６】  ５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸２５ｇと炭酸カリウム４０ｇをアセトン３００ｍＬに懸濁させた。この懸濁液に硫酸ジメチル２８ｍＬを加え、加熱還流下１９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ別、酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗液をあわせ、アセトンおよび酢酸エチルを減圧下留去し、得られた残留物を酢酸エチル３００ｍＬに溶解した。この溶液に３００ｍＬの水を加え、有機層を分離した後、水層は酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去し、５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル３０ｇを得た。【０１９７】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）。【０１９８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２４５、２４７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０１９９】 工程Ｂ
５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸の調製（ＣＡＳ登録番号：２４７６−３５−９）【０２００】
【化２５】
0004844961.tif 000026
【０２０１】  工程Ａで得られた５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル１４．７ｇをメタノール１００ｍＬに溶解した。この溶液に２０％水酸化カリウム水溶液を４０ｍＬ加え、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却した後、濃塩酸１１ｍＬを用いｐＨを約３に調整した。析出物はろ別、水で洗浄後、五酸化二リン上減圧下乾燥し、５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸１０．９ｇ（８５％）を得た。【０２０２】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８１（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１２．９４（１Ｈ，ｂｓ）。【０２０３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２３１、２３３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．６６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２０４】 工程Ｃ
５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミドの調製【０２０５】
【化２６】
0004844961.tif 000027
【０２０６】  工程Ｂで得られた５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸２０ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３４ｍＬをジクロロメタン３８０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル１１．３ｍＬを少しずつ加え、０℃で３０分撹拌した後室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下留去し乾燥することにより得られた淡黄色固体を、４−クロロアニリン１１．１ｇとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４５ｍＬをジクロロメタン３８０ｍＬに溶解した溶液に、ジクロロメタン１２０ｍＬを用い加えた。室温で２時間半撹拌後、水３００ｍＬを加え有機層を分離し、水層をジクロロメタン１００ｍＬで２回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、ジクロロメタンを減圧下留去し、得られた残留物をメタノールで洗浄した。得られた固体は、減圧下乾燥し、５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミド２３．６ｇ（８０％）を得た。【０２０７】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０６（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｓ）。【０２０８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４０、３４２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４９分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０２０９】 工程Ｄ
５−シアノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミドの調製【０２１０】
【化２７】
0004844961.tif 000028
【０２１１】  工程Ｃで得られた５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミド９．０ｇとシアン化亜鉛７．８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下脱気した後、反応容器中を窒素で置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム２．３ｇを加えた後、再びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下脱気し、反応容器中をアルゴンで置換した。この溶液を１００℃で２時間半撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。不溶物はろ過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、水１００ｍＬを加えた後、有機層を分離した。水層は酢酸エチルで２回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去し、得られた残留物をメタノールで洗浄した。得られた固体は、減圧下乾燥し、５−シアノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミド４．９ｇ（６４％）を得た。【０２１２】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１５（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｂｓ）。【０２１３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２８７，２８９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２１４】 工程Ｅ
３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−１−１）の調製【０２１５】
【化２８】
0004844961.tif 000029
【０２１６】  工程Ｄで得られた５−シアノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミド９．８ｇをジメチルスルホキシド８０ｍＬに溶解し、水浴中で冷却した。３０％過酸化水素水溶液１７．４ｍＬと炭酸カリウム９．５ｇから調製した溶液を、この溶液に滴下した。１時間撹拌後、冷水８００ｍＬ中に注いだ。生じた析出物はろ別、冷水で洗浄後、五酸化二りん上減圧下乾燥し、３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド１０．３ｇ（９９％）を得た。【０２１７】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９２（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）。【０２１８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０５，３０７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．９１分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２１９】  ［実施例１−１−２］
３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−プロポキシイソフタラミド（化合物１−１−２）の製造【０２２０】
【化２９】
0004844961.tif 000030
【０２２１】  実施例１−１−１工程Ｅで得られた３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−１−１）５０ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに懸濁させ、攪拌しながら０．１６Ｍ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液１．０ｍＬを室温で滴下した。一時間攪拌後、０．１６Ｍ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液０．７ｍＬを室温で滴下して、さらに３０分攪拌した。反応溶液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈した後、０．１Ｍ塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリムをろ別して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を減圧下乾燥し４４ｍｇの無色固体を得た。このうち１０ｍｇと炭酸カリウム９ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに懸濁させた。この懸濁液にヨウ化プロピル３μＬを加え、７０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した反応溶液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、蒸留水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリムをろ別して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＷａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）を用いて精製し、白色固体の３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−プロポキシイソフタラミド６ｍｇ（５２％）を得た。【０２２２】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７４−１．８０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｂｓ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）１０．３０（１Ｈ，ｂｓ）。【０２２３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３３、３３５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２２４】  ［実施例１−１−３］
４−アリルオキシ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド（化合物１−１−３）の製造【０２２５】
【化３０】
0004844961.tif 000031
【０２２６】  実施例１−１−２に記載の製造方法と同様の操作で３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミドと臭化アリルから合成した。【０２２７】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．０２−６．１１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｂｓ）。【０２２８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３１，３３３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２２９】  ［実施例１−１−４］
３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（２−ペンテニルオキシ）−イソフタラミド（化合物１−１−４）の製造【０２３０】
【化３１】
0004844961.tif 000032
【０２３１】  実施例１−１−２に記載の製造方法と同様の操作で３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミドと１−ブロモ−２−ペンテンから合成した。【０２３２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，５．３Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，６．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９８−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．３４（１Ｈ，ｂｓ）。【０２３３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２９１，２９３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．７０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２３４】  ［実施例１−１−５］
４−（２−ブチニルオキシ）−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド（化合物１−１−５）の製造【０２３５】
【化３２】
0004844961.tif 000033
【０２３６】  実施例１−１−２に記載の製造方法と同様の操作で３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミドと１−ブロモ−２−ブチンから合成した。【０２３７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｂｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９８−８．１１（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｂｓ）。【０２３８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４３，３４５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２３９】  ［実施例１−１−６］
４−ブトキシ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド（化合物１−１−６）の製造【０２４０】
【化３３】
0004844961.tif 000034
【０２４１】  実施例１−１−２に記載の製造方法と同様の操作で３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミドと臭化ブチルから合成した。【０２４２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｂｓ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｂｓ）。【０２４３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４７，３４９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．６１分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２４４】  ［実施例１−１−７］
４−（２−クロロエトキシ）−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド（化合物１−１−７）の製造【０２４５】
【化３４】
0004844961.tif 000035
【０２４６】  実施例１−１−２に記載の製造方法と同様の操作で３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミドと１−ブロモ−２−クロロエタンから合成した。【０２４７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０２−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｂｓ）。
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５３，３５５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２５分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２４８】  ［実施例１−１−８］
３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメトキシ−イソフタラミド（化合物１−１−８）の製造【０２４９】
【化３５】
0004844961.tif 000036
【０２５０】  実施例１−１−２に記載の製造方法と同様の操作で３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミドと（ブロモメチル）シクロプロパンから合成した。【０２５１】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ），０．５４−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．４０（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．００−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３５（１Ｈ，ｂｓ）。【０２５２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４５，３４７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２５３】  ［実施例１−１−９］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−エチニル−イソフタラミド（化合物１−１−９）の製造【０２５４】
【化３６】
0004844961.tif 000037
【０２５５】 工程Ａ
トリフルオロメタンスルホン酸  ４−カルバモイル−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）−フェニルエステル（化合物１−１−９−Ａ）の調製【０２５６】
【化３７】
0004844961.tif 000038
【０２５７】  実施例１−１−１工程Ｅで得られた３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド２．５６ｇをジクロロメタン１３６ｍＬに懸濁させ、攪拌させながら０．１６Ｍ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液を室温で反応が完結するまで滴下した。反応溶液を酢酸エチル５００ｍＬで希釈した後、０．１Ｍ塩酸ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を減圧下乾燥し２．０ｇの白色固体を得た。このうち５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解させた。この溶液にトリエチルアミン７２μＬ及びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）９２ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリムをろ別して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン１０ｍＬで洗浄後、減圧下乾燥し、トリフルオロメタンスルホン酸  ４−カルバモイル−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）−フェニルエステル３８ｍｇ（５２％）を得た。【０２５８】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７０−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｂｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．８８（１Ｈ，ｂｓ）。【０２５９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２３，４２５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２６０】 工程Ｂ
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−エチニル−イソフタラミド（化合物１−１−９）の調製【０２６１】
【化３８】
0004844961.tif 000039
【０２６２】  工程Ａで得られたトリフルオロメタンスルホン酸  ４−カルバモイル−２−（４−クロロフェニルカルバモイル）−フェニルエステル４０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解させた。この溶液にトリエチルアミン０．５ｍｌ，ヨウ化銅６ｍｇ、ＴＭＳアセチレン１３４μＬ、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３３ｍｇを加え、７５℃で３時間攪拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチル６０ｍＬで希釈した。この溶液を蒸留水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリムをろ別して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール３ｍＬに溶解させ、この溶液に炭酸カリウム２０ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリムをろ別して、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−エチニル−イソフタラミド５ｍｇ（１７％）を得た。【０２６３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２９９，３０１（Ｍ＋Ｈ＋），３４０（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ＋）；保持時間：２．５９分（高速液体クロマトグラフィー条件３）。【０２６４】  ［実施例１−１−１０］
［４−カルバモイル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（化合物１−１−１０）の製造【０２６５】
【化３９】
0004844961.tif 000040
【０２６６】  実施例１−１−２に記載の製造方法と同様の操作で３−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミドとブロモ酢酸エチルから合成した。【０２６７】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｂｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．５３（１Ｈ，ｂｓ）。【０２６８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７８分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０２６９】  ［実施例１−２−１］
３−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−２−１）の調製【０２７０】
【化４０】
0004844961.tif 000041
【０２７１】 工程Ａ
３−クロロメチル−４−メトキシ安息香酸エチルの調製【０２７２】
【化４１】
0004844961.tif 000042
【０２７３】  ４−メトキシ安息香酸エチル２８．０ｍＬおよび塩化メトキシメチル２６．０ｍＬをジクロロメタン５００ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化スズ（ＩＶ）１０．０ｍＬを１５分かけて滴下し、その後５時間撹拌した。反応液を水１Ｌ中に注ぎ、有機層を分離した後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、ジクロロメタンを減圧下留去し、得られた残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合液から再結晶した。得られた結晶はろ別後、ｎ−ヘキサンで洗浄、減圧下乾燥し、３−クロロメチル−４−メトキシ安息香酸エチル２３．８ｇ（６０％）を得た。【０２７４】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。【０２７５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２２９，２３１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８５分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０２７６】 工程Ｂ
５−エトキシカルボニル−２−メトキシベンジルヘキサメチレンテトラミニウム  クロリドの調製【０２７７】
【化４２】
0004844961.tif 000043
【０２７８】  工程Ａで得られたクロロメチル−４−メトキシ安息香酸エチル８．２ｇとヘキサメチレンテトラミン５．３ｇをトルエン３０ｍＬに溶解し、１００℃で６時間撹拌した後０℃に冷却した。析出物はろ別後、酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥し、５−エトキシカルボニル−２−メトキシベンジルヘキサメチレンテトラミニウム  クロリド１２．０ｇ（９１％）を得た。【０２７９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋−Ｃｌ）；保持時間  １．８８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２８０】 工程Ｃ
３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチルの調製（ＣＡＳ登録番号：１２２１３６−０３−２）【０２８１】
【化４３】
0004844961.tif 000044
【０２８２】  工程Ｂで得られた５−エトキシカルボニル−２−メトキシベンジルヘキサメチレンテトラミニウム  クロリド１２．０ｇを５０％酢酸水溶液２４ｍＬに溶解し１００℃で４．５時間撹拌した。反応液を約４０℃に冷却後、水４８ｍＬを加え、室温で６７時間撹拌した。析出物はろ別、水で洗浄後、五酸化二リン上減圧下減圧下乾燥し３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチル３．５ｇ（５２％）を得た。【０２８３】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）。【０２８４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２０９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２８５】 工程Ｄ
４−メトキシイソフタル酸  １−エチルの調製【０２８６】
【化４４】
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【０２８７】  工程Ｃで得られた３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチル５．０ｇおよび２−メチル−２−ブテン２０ｍＬとリン酸二水素ナトリウム２．９ｇを、水２０ｍＬとｔ−ブチルアルコール５０ｍＬの混合溶液に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に亜塩素酸ナトリウム７．４ｇを少しずつ加え、その後室温で１時間半撹拌した。反応液を０℃に冷却した後、１Ｍ塩酸２３ｍＬを加え酸性にし、これを酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去し、得られた残留物を少量のジエチルエーテルを含むｎ−ヘキサン溶液で洗浄後、減圧下乾燥し、４−メトキシイソフタル酸  １−エチル５．１ｇ（９６％）を得た。【０２８８】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。【０２８９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．５４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０２９０】 工程Ｅ
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミン酸エチルの調製【０２９１】
【化４５】
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【０２９２】  工程Ｄで得られた４−メトキシイソフタル酸  １−エチル１５０ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３μＬをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル８８μＬを少しずつ加え、０℃で２０分撹拌した後に室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下留去し乾燥することにより得られた淡黄色固体を９ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そのうち３ｍＬを４−トリフルオロメトキシアニリン４２ｍｇとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２３μＬをジクロロメタン２ｍＬに溶解した溶液に加えた。室温で６時間半撹拌後、ジクロロメタンを減圧下留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ）によりジクロロメタン及びｎ−ヘキサン１対１混合液を溶出溶媒として用い精製し、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミン酸エチル７９ｍｇ（９２％）を得た。【０２９３】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｂｓ）。【０２９４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４２分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０２９５】 工程Ｆ
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミン酸の調製【０２９６】
【化４６】
0004844961.tif 000047
【０２９７】  工程Ｅで得られたＮ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミン酸エチル５１ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、２０％水酸化カリウム水溶液０．８ｍＬを加えた。この溶液を８０℃で３０分撹拌した後、室温に冷却した。１Ｍ塩酸３ｍＬを用いｐＨを約３に調整した後、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去し、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミン酸４８ｍｇ（１００％）を得た。【０２９８】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９５（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），１２．９１（１Ｈ，ｓ）。【０２９９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０３００】 工程Ｇ
３−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−２−１）の調製【０３０１】
【化４７】
0004844961.tif 000048
【０３０２】  工程Ｆで得られたＮ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミン酸４８ｍｇ、塩化アンモニウム１１ｍｇ、ベンゾトリアゾール−１−オール１水和物２５ｍｇ、及び（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩３１ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７０μＬを加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ、アミノプロピル修飾シリカゲル２ｇ）によりジクロロメタン及びメタノールの１００対１混合液を溶出溶媒として用い精製し、３−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミド４５ｍｇ（９６％）を得た。【０３０３】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９２（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｂｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｂｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）。【０３０４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０３０５】  ［実施例１−２−２］
３−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−２−２）の製造【０３０６】
【化４８】
0004844961.tif 000049
【０３０７】  実施例１−２−１工程Ｅ、Ｆ、およびＧに記載の方法にしたがい４−クロロアニリンの代わりに４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを用いて合成した。【０３０８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２５分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０３０９】  ［実施例１−２−３］
３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−２−３）の製造【０３１０】
【化４９】
0004844961.tif 000050
【０３１１】 工程Ａ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミン酸エチルの調製【０３１２】
【化５０】
0004844961.tif 000051
【０３１３】  実施例１−２−１工程Ｄで得られた４−メトキシイソフタル酸  １−エチル１００ｍｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２μＬをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル５９μＬを少しずつ加え、０℃で２０分撹拌した後に室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下留去し乾燥することにより得られた淡黄色固体を３ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４−クロロアニリン６３ｍｇとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２３４μＬをジクロロメタン２ｍＬに溶解した溶液に加えた。室温で３時間撹拌後、ジクロロメタンを減圧下留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ）によりジクロロメタン及びｎ−ヘキサン１対１混合液を溶出溶媒として用い精製し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミン酸エチル１３４ｍｇ（９４％）を得た。【０３１４】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｓ）。【０３１５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３４，３３６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２８分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０３１６】 工程Ｂ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸の調製【０３１７】
【化５１】
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【０３１８】  工程Ａで得られたＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミン酸エチル１１．８ｇをメタノール２００ｍＬと２０％水酸化カリウム水溶液６０ｍＬに溶解させた。この溶液を８０℃で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。１Ｍ塩酸を用いｐＨを約３に調製した後、生じた析出物はろ別、水で洗浄後、塩化カルシウム上減圧下乾燥し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸１０．７ｇ（９９％）を得た。【０３１９】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｓ）。【０３２０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０６，３０８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．２８分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０３２１】 工程Ｃ
３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−２−３）の調製【０３２２】
【化５２】
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【０３２３】  工程Ｂで得られたＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸１４０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０μＬとジクロロメタン４ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル６０μＬを少しずつ加え、０℃で２０分撹拌した後に室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下留去し乾燥することにより得られた淡黄色固体を３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液５００μＬにシクロペンチルアミン７．６ｍｇとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０μＬのジクロロメタン溶液５００μＬを加え、室温で３０分間攪拌した。水１ｍＬを加え有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１−シクロペンチル−４−メトキシ−イソフタラミド３．８ｍｇ（１３％）を得た。【０３２４】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２．９Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｂｓ）。【０３２５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７３，３７５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２４分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３２６】  ［実施例１−２−４］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−１−メチル−イソフタラミド（化合物１−２−４）の製造【０３２７】
【化５３】
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【０３２８】  実施例１−２−１工程Ｇに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とメチルアミン塩酸塩を用いて合成した。【０３２９】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｂｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｂｓ）。【０３３０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３１９，３２１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．６６分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３３１】  ［実施例１−２−５］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−１−エチル−イソフタラミド（化合物１−２５）の製造【０３３２】
【化５４】
0004844961.tif 000055
【０３３３】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とエチルアミン塩酸塩を用いて合成した。【０３３４】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４．５Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｂｓ）。【０３３５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３３，３３５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．６６分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）。【０３３６】  ［実施例１−２−６］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１−シクロプロピル−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−６）の製造【０３３７】
【化５５】
0004844961.tif 000056
【０３３８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とシクロプロピルアミンを用いて合成した。【０３３９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４５，３４７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８５分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３４０】  ［実施例１−２−７］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−１−（１−メトキシメチル−プロピル）−イソフタラミド（化合物１−２−７）の製造【０３４１】
【化５６】
0004844961.tif 000057
【０３４２】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸と２−アミノ−１−メトキシブタンを用いて合成した。【０３４３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９１，３９３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０３分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３４４】  ［実施例１−２−８］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１−（２−シアノエチル）−４−メトキシ−イソフタラミド（実施例１−２−８）の製造【０３４５】
【化５７】
0004844961.tif 000058
【０３４６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸と２−アミノプロピオニトリルを用いて合成した。【０３４７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６．２Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｂｓ）。【０３４８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５８，３６０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．５８分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）。【０３４９】  ［実施例１−２−９］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１−イソプロピル−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−９）の製造【０３５０】
【化５８】
0004844961.tif 000059
【０３５１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とイソプロピルアミンを用いて合成した。【０３５２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｂｓ）。【０３５３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０１，４０３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５７分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３５４】  ［実施例１−２−１０］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−１−（３−メチル−ブチル）−イソフタラミド（化合物１−２−１０）の製造【０３５５】
【化５９】
0004844961.tif 000060
【０３５６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸と３−メチルブチルアミンを用いて合成した。【０３５７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，７．０Ｈｚ），１．６４−１．７７（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｂｓ）。【０３５８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７５，３７７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３８分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３５９】  ［実施例１−２−１１］
Ｎ−１−ベンジル−Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−１１）の製造【０３６０】
【化６０】
0004844961.tif 000061
【０３６１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とベンジルアミンを用いて合成した。【０３６２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１２（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３０−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｂｓ）。【０３６３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９５，３９７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２６分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３６４】  ［実施例１−２−１２］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−１２）の製造【０３６５】
【化６１】
0004844961.tif 000062
【０３６６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とヒスタミンを用いて合成した。【０３６７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，６．２Ｈｚ），４．０８（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５−７．６１（４Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｂｓ）。【０３６８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９９，４０１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．１４分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３６９】  ［実施例１−２−１３］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−１−（２−メトキシ−エチル）−イソフタラミド（化合物１−２−１３）の製造【０３７０】
【化６２】
0004844961.tif 000063
【０３７１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸と２−メトキシ−エチルアミンを用いて合成した。【０３７２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４．５Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４．５Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｂｓ）。【０３７３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６３，３６５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．５７分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）。【０３７４】  ［実施例１−２−１４］
Ｎ−１−（２−クロロエチル）−Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−１４）の製造【０３７５】
【化６３】
0004844961.tif 000064
【０３７６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸と２−クロロ−エチルアミンを用いて合成した。【０３７７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７０−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．７３（１Ｈ，ｂｓ）。【０３７８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６７，３６９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０１分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３７９】  ［実施例１−２−１５］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−４−メトキシ−Ｎ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−イソフタラミド（化合物１−２−１５）の製造【０３８０】
【化６４】
0004844961.tif 000065
【０３８１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とテトラヒドロフルフリルアミンを用いて合成した。【０３８２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８９，３９１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８４分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３８３】  ［実施例１−２−１６］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１−シクロヘキシルメチル−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−１６）の製造【０３８４】
【化６５】
0004844961.tif 000066
【０３８５】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とアミノメチルシクロヘキサンを用いて合成した。【０３８６】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９０−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．８８（８Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１３（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｂｓ）。【０３８７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４７，３４９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０１分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３８８】  ［実施例１−２−１７］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１−フラン−２−イルメチル−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−１７）の製造【０３８９】
【化６６】
0004844961.tif 000067
【０３９０】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とフルフリルアミンを用いて合成した。【０３９１】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１３（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．２０−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｂｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｂｓ）。【０３９２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８５，３８７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０８分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３９３】  ［実施例１−２−１８］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−１８）の製造【０３９４】
【化６７】
0004844961.tif 000068
【０３９５】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸と２−（２−アミノエトキシ）エタノールを用いて合成した。【０３９６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９３，３９５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．４４分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０３９７】  ［実施例１−２−１９］
Ｎ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−１９）の製造【０３９８】
【化６８】
0004844961.tif 000069
【０３９９】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタル酸とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いて合成した。【０４００】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ），４．１２（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｂｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｂｓ）。【０４０１】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７６，３７８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．６３分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０４０２】  ［実施例１−２−２０］
４−ニトロ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド（化合物１−２−２０）の製造【０４０３】
【化６９】
0004844961.tif 000070
【０４０４】 工程Ａ
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ニトロイソフタミン酸メチルの調製【０４０５】
【化７０】
0004844961.tif 000071
【０４０６】  ５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ登録番号：７６１４３−３３−４）１．５０ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５ｍＬをジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル０．８７ｍＬを少しずつ加え、０℃で３０分撹拌した後室温で１３時間撹拌した。反応液を減圧下留去し乾燥することにより得られた淡黄色固体を、ジクロロメタン１５０ｍＬに溶解し、この溶液に４−クロロアニリン０．９４ｇとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．５７ｍＬをジクロロメタン２５ｍＬに溶解した溶液を少しずつ加えた。室温で２時間半撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬを加え有機層を分離し、水層をジクロロメタン５０ｍＬで２回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、ジクロロメタンを減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体は、減圧下乾燥し、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−ニトロイソフタミン酸メチル１．８２ｇ（８１％）を得た。【０４０７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．００（３Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５−８．２９（２Ｈ，ｍ）。【０４０８】  ＥＩ（ポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋）。【０４０９】 工程Ｂ
４−ニトロ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミドの調製【０４１０】
【化７１】
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【０４１１】  工程Ａで得られたＮ−（４−クロロフェニル）−４−ニトロイソフタミン酸メチル２２０ｍｇを７Ｍアンモニアメタノール溶液１０ｍＬに溶解させ、反応容器を封管した後、攪拌しながら８０℃で３６時間加熱した。反応液を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体は、減圧下乾燥し、４−ニトロ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド４８ｍｇ（２３％）を得た。【０４１２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｓ），８．１６−８．２６（３Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｂｓ），１１．００（１Ｈ，ｂｓ）。【０４１３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２０，３２２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．００分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４１４】  ［実施例１−２−２１］
４−アミノ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド（化合物１−２−２１）の製造【０４１５】
【化７２】
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【０４１６】  実施例１−２−２０で得られた４−ニトロ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド４６ｍｇをメタノール７ｍＬに溶解させ、この溶液に酸化白金１０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で３０分攪拌した。反応液をろ過して不溶物を除き、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた固体は、減圧下乾燥し、４−アミノ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド４１ｍｇ（９９％）を得た。【０４１７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７３−６．７６（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｓ），７．５１−７．７６（３Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｂｓ）。【０４１８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２９０，２９２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４１９】  ［実施例１−２−２２］
４−クロロ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド（化合物１−２−２２）の製造【０４２０】
【化７３】
0004844961.tif 000074
【０４２１】  実施例１−２−２１で得られた４−アミノ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド２５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬ、酢酸１．５ｍＬ、精製水０．５ｍＬの混合溶媒に溶解させ、この溶液に亜硝酸ナトリウム１２ｍｇを加えた。反応液を室温で３０分攪拌した後、塩化第一銅１００ｍｇを加え、さらに７０℃で１５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去し、得られた残留物をＷａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）を用いて精製し、得られた固体は、減圧下乾燥し、４−クロロ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド１１ｍｇ（４１％）を得た。【０４２２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０４２３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３０９，３１１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４２４】  ［実施例１−２−２３］
４−ブロモ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミド（化合物１−２−２３）の製造【０４２５】
【化７４】
0004844961.tif 000075
【０４２６】  実施例１−１−２２に記載の製造方法と同様の操作で４−アミノ−３−Ｎ−（４−クロロフェニル）−イソフタラミドと臭化第一銅から合成した。【０４２７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｓ）。【０４２８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５３，３５５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．００分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４２９】  ［実施例１−２−２４］
Ｎ３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−Ｎ１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−２４）の製造【０４３０】
【化７５】
0004844961.tif 000076
【０４３１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−４−メトキシイソフタル酸と（±）−２−アミノ−１−プロパノールを用いて合成した。【０４３２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４１，４４３，４４５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４３３】  ［実施例１−２−２５］
Ｎ３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−２−２５）の製造【０４３４】
【化７６】
0004844961.tif 000077
【０４３５】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作でＮ−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−４−メトキシイソフタル酸と（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチルブタノールを用いて合成した。【０４３６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４６９，４７１，４７３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．６７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４３７】  ［実施例１−３−１］
３−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−１）の製造【０４３８】
【化７７】
0004844961.tif 000078
【０４３９】 工程Ａ
５−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチルの調製（ＣＡＳ登録番号：４０７５７−１２−８）【０４４０】
【化７８】
0004844961.tif 000079
【０４４１】  実施例１−１−１工程Ａで調製した５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル２９．３ｇとシアン化亜鉛３３．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５０ｍＬに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下脱気した後、反応容器中を窒素で置換した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム９．８ｇを加えた後、再びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下脱気し、反応容器中をアルゴンで置換した。この溶液を１００℃で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した。不溶物はろ過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、水を加えた後、有機層を分離した。水層は酢酸エチルで２回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去し、得られた残留物をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体は、減圧下乾燥し、５−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチル１３．５ｇ（４２％）を得た。母液及び洗液は合わせて濃縮した後、得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶化した。得られた結晶はろ別後、ｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの１：１混合溶媒で洗浄後、減圧下乾燥し、５−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチル４．６ｇ（１４％）を得た。【０４４２】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０４４３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．５６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４４４】 工程Ｂ
６−メトキシイソフタラミン酸の調製（ＣＡＳ登録番号：８９３６６−４１−６）【０４４５】
【化７９】
0004844961.tif 000080
【０４４６】  工程Ａで調製した５−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチル２ｇをジメチルスルホキシド２４ｍＬに溶解し１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍＬを加えた。８０℃で４時間半撹拌した後、氷浴中で冷却し、１Ｍ塩酸１０ｍＬを用いてｐＨを約４に調整した。この溶液を水２００ｍＬで希釈し冷蔵庫で数時間冷却した。生じた析出物はろ別、冷水で洗浄後、五酸化二りん上減圧下乾燥し、６−メトキシイソフタラミン酸１．３ｇ（６３％）を得た。【０４４７】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｂｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｓ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．８０（１Ｈ，ｓ）。【０４４８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ０．５５分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４４９】 工程Ｃ
３−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−１）の調製【０４５０】
【化８０】
0004844961.tif 000081
【０４５１】  Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）（１．２４ｍｍｏｌ／ｇ）２０２ｍｇに工程Ｂで調製した６−メトキシイソフタラミン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．２５モル）０．５ｍＬ、ベンゾトリアゾール−１−オール１水和物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．２５Ｍ）０．７５ｍＬ及び４−ブロモ−２−フルオロアニリン２０ｍｇを加えた。この混合物を室温で１６時間振とうした後、６０℃で２４時間振とうした。マクロポーラス  トリエチルアンモニウム  メチルポリスチレンカーボネート（ＭＰ−カーボネート）（２．６４ｍｍｏｌ／ｇ）２１３ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍＬを加え、室温で１２時間振とうした。ポリスチレン固相担持試薬をろ別、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンで順次洗浄した後、ろ液及び洗液をあわせ濃縮した。得られた残渣をＷａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）を用いて精製し、３−Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド９ｍｇ（２２％）を得た。【０４５２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６７，３６９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４５３】  ［実施例１−３−２］
３−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−２）の製造【０４５４】
【化８１】
0004844961.tif 000082
【０４５５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２，３−ジクロロアニリンから合成した。【０４５６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３９，３４１，３４３（Ｍ＋Ｈ＋）；３．２４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４５７】  ［実施例１−３−３］
３−Ｎ−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−３）の製造【０４５８】
【化８２】
0004844961.tif 000083
【０４５９】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と４−クロロ−２，５−ジメトキシアニリンから合成した。【０４６０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６５，３６７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４６１】  ［実施例１−３−４］
Ｎ−３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−４）の製造【０４６２】
【化８３】
0004844961.tif 000084
【０４６３】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−クロロ−４−メチルアニリンから合成した。【０４６４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３１９，３２１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２３分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４６５】  ［実施例１−３−５］
４−メトキシ−３−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）イソフタラミド（化合物１−３−５）の製造【０４６６】
【化８４】
0004844961.tif 000085
【０４６７】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−トリフルオロメトキシアニリンから合成した。【０４６８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４６９】  ［実施例１−３−６］
４−メトキシ−３−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソフタラミド（化合物１−３−６）の製造【０４７０】
【化８５】
0004844961.tif 000086
【０４７１】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と１−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンから合成した。【０４７２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２１分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４７３】  ［実施例１−３−７］
３−Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−７）の製造【０４７４】
【化８６】
0004844961.tif 000087
【０４７５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−クロロアニリンから合成した。【０４７６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０５，３０７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間：２．９５分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４７７】  ［実施例１−３−８］
３−Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−８）の製造【０４７８】
【化８７】
0004844961.tif 000088
【０４７９】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−フルオロ−３−トリフルオロメチルアニリンから合成した。【０４８０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４８１】  ［実施例１−３−９］
３−Ｎ−インダン−５−イル−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−９）の製造【０４８２】
【化８８】
0004844961.tif 000089
【０４８３】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸とインダン−４−イル−アミンから合成した。【０４８４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４８５】  ［実施例１−３−１０］
４−メトキシ−３−Ｎ−（２−メトキシフェニル）イソフタラミド（化合物１−３−１０）の製造【０４８６】
【化８９】
0004844961.tif 000090
【０４８７】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−メトキシアニリンから合成した。【０４８８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５３分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４８９】  ［実施例１−３−１１］
３−Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−１１）の製造【０４９０】
【化９０】
0004844961.tif 000091
【０４９１】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と３−クロロ−４−メチルアニリンから合成した。【０４９２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３１９，３２１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．９８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０４９３】  ［実施例１−３−１２］
３−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−１２）の製造【０４９４】
【化９１】
0004844961.tif 000092
【０４９５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−フルオロアニリンから合成した。【０４９６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７３分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）
［実施例１−３−１３］
３−Ｎ−（２−アセチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−１３）の製造【０４９７】
【化９２】
0004844961.tif 000093
【０４９８】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−アセチルアニリンから合成した。【０４９９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５００】  ［実施例１−３−１４］
３−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−１４）の製造【０５０１】
【化９３】
0004844961.tif 000094
【０５０２】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と４−ブロモアニリンから合成した。【０５０３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４９，３５１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．９５分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５０４】  ［実施例１−３−１５］
４−メトキシ−３−Ｎ−（２−メチルスルファニルフェニル）イソフタラミド（化合物１−３−１５）の製造【０５０５】
【化９４】
0004844961.tif 000095
【０５０６】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と（２−アミノ）フェニルメチルスルフィドから合成した。【０５０７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５０８】  ［実施例１−３−１６］
３−Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−１６）の製造【０５０９】
【化９５】
0004844961.tif 000096
【０５１０】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−クロロー５−トリフルオロメチルアニリンから合成した。【０５１１】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７３，３７５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５１２】  ［実施例１−３−１７］
３−Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−１７）の製造【０５１３】
【化９６】
0004844961.tif 000097
【０５１４】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルアニリンから合成した。【０５１５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３７，３３９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２１分（高速液体クロマトグラフィーの条件１
［実施例１−３−１８］
３−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−１８）の製造【０５１６】
【化９７】
0004844961.tif 000098
【０５１７】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と３，５−ジメトキシアニリンから合成した。【０５１８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４３分（高速液体クロマトグラフィーの条件１。【０５１９】  ［実施例１−３−１９］
４−メトキシ−３−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）イソフタラミド（化合物１−３−１９）の製造【０５２０】
【化９８】
0004844961.tif 000099
【０５２１】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と４−フェノキシアニリンから合成した。【０５２２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３１分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５２３】  ［実施例１−３−２０］
３−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−２０）の製造【０５２４】
【化９９】
0004844961.tif 000100
【０５２５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と３，４−ジメチルアニリンから合成した。【０５２６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０１分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５２７】  ［実施例１−３−２１］
４−メトキシ−３−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソフタラミド（化合物１−３−２１）の製造【０５２８】
【化１００】
0004844961.tif 000101
【０５２９】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と４−トリフルオロメチルアニリンから合成した。【０５３０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５３１】  ［実施例１−３−２２］
３−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−２２）の製造【０５３２】
【化１０１】
0004844961.tif 000102
【０５３３】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルアミンから合成した。【０５３４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．６０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５３５】  ［実施例１−３−２３］
４−メトキシ−３−Ｎ−ｏ−トリルイソフタラミド（化合物１−３−２３）の製造【０５３６】
【化１０２】
0004844961.tif 000103
【０５３７】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−メチルアニリンから合成した。【０５３８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５３９】  ［実施例１−３−２４］
３−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−２４）の製造【０５４０】
【化１０３】
0004844961.tif 000104
【０５４１】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２，４−ジフルオロアニリンから合成した。【０５４２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５４３】  ［実施例１−３−２５］
３−Ｎ−（３−エチニルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−２５）の製造【０５４４】
【化１０４】
0004844961.tif 000105
【０５４５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と３−エチニルアニリンから合成した。【０５４６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５４７】  ［実施例１−３−２６］
４−メトキシ−３−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）イソフタラミド（化合物１−３−２６）の製造【０５４８】
【化１０５】
0004844961.tif 000106
【０５４９】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と３−トリフルオロメチルアニリンから合成した。【０５５０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０５分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５５１】  ［実施例１−３−２７］
３−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−２７）の製造【０５５２】
【化１０６】
0004844961.tif 000107
【０５５３】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と３−クロロアニリンから合成した。【０５５４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０５，３０７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．９０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５５５】  ［実施例１−３−２８］
３−Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−２８）の製造【０５５６】
【化１０７】
0004844961.tif 000108
【０５５７】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリンから合成した。【０５５８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５５９】  ［実施例１−３−２９］
３−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−２９）の製造【０５６０】
【化１０８】
0004844961.tif 000109
【０５６１】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２，５−ジメトキシアニリンから合成した。【０５６２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５６３】  ［実施例１−３−３０］
４−（５−カルバモイル−２−メトキシベンゾイルアミノ）安息香酸エチルエステル（化合物１−３−３０）の製造【０５６４】
【化１０９】
0004844961.tif 000110
【０５６５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と４−アミノ−安息香酸エチルから合成した。【０５６６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．９２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５６７】  ［実施例１−３−３１］
３−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−３１）の製造【０５６８】
【化１１０】
0004844961.tif 000111
【０５６９】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−アミノ−５−クロロ−ピリジンから合成した。【０５７０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３０６，３０８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５７１】  ［実施例１−３−３２］
４−メトキシ−３−Ｎ−（４−トリル）イソフタラミド（化合物１−３−３２）の製造【０５７２】
【化１１１】
0004844961.tif 000112
【０５７３】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と４−メチルアニリンから合成した。【０５７４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）２８５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５７５】  ［実施例１−３−３３］
４−メトキシ−３−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）イソフタラミド（化合物１−３−３３）の製造【０５７６】
【化１１２】
0004844961.tif 000113
【０５７７】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と５−メトキシ−２−メチルアニリンから合成した。【０５７８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３１５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５７９】  ［実施例１−３−３４］
４−メトキシ−３−Ｎ−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）イソフタラミド（化合物１−３−３４）の製造【０５８０】
【化１１３】
0004844961.tif 000114
【０５８１】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と３−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリンから合成した。【０５８２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３６９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５８３】  ［実施例１−３−３５］
３−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−３５）の製造【０５８４】
【化１１４】
0004844961.tif 000115
【０５８５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２，４−ジメトキシアニリンから合成した。【０５８６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３３１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５８７】  ［実施例１−３−３６］
３−Ｎ−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−３６）の製造【０５８８】
【化１１５】
0004844961.tif 000116
【０５８９】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−クロロ−５−メチルアニリンから合成した。【０５９０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３１９，３２１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５９１】  ［実施例１−３−３７］
３−Ｎ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−３７）の製造【０５９２】
【化１１６】
0004844961.tif 000117
【０５９３】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−クロロ−５−メトキシアニリンから合成した。【０５９４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３３５，３３７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５９５】  ［実施例１−３−３８］
４−メトキシ−３−Ｎ−ナフタレン−１−イル−イソフタラミド（化合物１−３−３８）の製造【０５９６】
【化１１７】
0004844961.tif 000118
【０５９７】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と１−ナフタレンアミンから合成した。【０５９８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．９０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０５９９】  ［実施例１−３−３９］
４−メトキシ−３−Ｎ−キノリン−５−イル−イソフタラミド（化合物１−３−３９）の製造【０６００】
【化１１８】
0004844961.tif 000119
【０６０１】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と５−アミノキノリンから合成した。【０６０２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．９３分（高速液体クロマトグラフィーの条件５）。【０６０３】  ［実施例１−３−４０］
３−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−４０）の製造【０６０４】
【化１１９】
0004844961.tif 000120
【０６０５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と５−アミノインドールから合成した。【０６０６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３１０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．４４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６０７】  ［実施例１−３−４１］
３−Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−４１）の製造【０６０８】
【化１２０】
0004844961.tif 000121
【０６０９】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と４−ブロモ−２−クロロアニリンから合成した。【０６１０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３８３，３８５，３８７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６１１】  ［実施例１−３−４２］
３−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−４２）の製造【０６１２】
【化１２１】
0004844961.tif 000122
【０６１３】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−ブロモ−４−クロロアニリンから合成した。【０６１４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３８３，３８５，３８７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６１５】  ［実施例１−３−４３］
３−Ｎ−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−４３）の製造【０６１６】
【化１２２】
0004844961.tif 000123
【０６１７】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリンから合成した。【０６１８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３７３，３７５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６１９】  ［実施例１−３−４４］
３−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−４４）の製造【０６２０】
【化１２３】
0004844961.tif 000124
【０６２１】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と４−クロロ−２−フルオロアニリンから合成した。【０６２２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２３，３２５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６２３】  ［実施例１−３−４５］
３−Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−４５）の製造【０６２４】
【化１２４】
0004844961.tif 000125
【０６２５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２，４−ジブロモアニリンから合成した。【０６２６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）４２７，４２９，４３１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６２７】  ［実施例１−３−４６］
３−Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−４６）の製造【０６２８】
【化１２５】
0004844961.tif 000126
【０６２９】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２，４−ジクロロアニリンから合成した。【０６３０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３３９，３４１，３４３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６３１】  ［実施例１−３−４７］
４−メトキシ−３−Ｎ−ナフタレン−２−イル−イソフタラミド（化合物１−３−４７）の製造【０６３２】
【化１２６】
0004844961.tif 000127
【０６３３】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−ナフタレンアミンから合成した。【０６３４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６３５】  ［実施例１−３−４８］
３−Ｎ−（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−３−４８）の製造【０６３６】
【化１２７】
0004844961.tif 000128
【０６３７】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニリンから合成した。【０６３８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）４３３，４３５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．６２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６３９】  ［実施例１−３−４９］
３−Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−３−４９）の製造【０６４０】
【化１２８】
0004844961.tif 000129
【０６４１】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−アミノ−５−ブロモピリジンから合成した。【０６４２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３５０，３５２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６４３】  ［実施例１−３−５０］
４−メトキシ−３−Ｎ−キノリン−２−イル−イソフタラミド（化合物１−３−５０）の製造【０６４４】
【化１２９】
0004844961.tif 000130
【０６４５】  実施例１−３−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で６−メトキシイソフタラミン酸と２−アミノキノリンから合成した。【０６４６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．４２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６４７】  ［実施例１−４−１］
３−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミド（化合物１−４−１）の製造【０６４８】
【化１３０】
0004844961.tif 000131
【０６４９】 工程Ａ
５−シアノ−２−メトキシ安息香酸の調製（ＣＡＳ登録番号：８４９２３−７１−７）【０６５０】
【化１３１】
0004844961.tif 000132
【０６５１】  実施例１−３−１工程Ａで得られた５−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチル２ｇを１，４−ジオキサン２８ｍＬに溶解し、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２１ｍＬを加えた。室温で３０分撹拌した後、氷浴中で冷却し、１Ｍ塩酸５０ｍＬを用いて反応液を中和した。この水溶液を塩化メチレンで６回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、塩化メチレンで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、塩化メチレンを減圧下留去した。得られた固体を、減圧下乾燥し、５−シアノ−２−メトキシ安息香酸１．６ｇ（８７％）を得た。【０６５２】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１３．１５（１Ｈ，ｓ）。【０６５３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  １７８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  １．９４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６５４】 工程Ｂ
５−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミドの調製【０６５５】
【化１３２】
0004844961.tif 000133
【０６５６】  工程Ａで得られた５−シアノ−２−メトキシ安息香酸０．７３ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６μＬをジクロロメタン１８ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に塩化オキサリル０．５４ｍＬを少しずつ加えた後、室温で２．７時間撹拌した。反応液を減圧下留去し乾燥することにより得られた淡黄色固体を、４−トリフルオロメトキシ−２−クロロアニリン０．９５ｇとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１ｍＬをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した溶液に、テトラヒドロフラン１０ｍＬを用い加えた。室温で終夜撹拌後、テトラヒドロフランを減圧下留去した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレンを溶出溶媒として用い精製し、５−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミド１．３７ｇ（９０％）を得た。【０６５７】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１３（３Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．４１（１Ｈ，ｓ）。【０６５８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７１，３７３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５４分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０６５９】 工程Ｃ
３−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）−４−メトキシイソフタラミドの調製【０６６０】
【化１３３】
0004844961.tif 000134
【０６６１】  実施例１−１−１工程Ｅと同様の操作で、工程Ｂで得られた５−シアノ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−２−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミドから合成した。【０６６２】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１９（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。【０６６３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８９，３９１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６６４】  ［実施例１−４−２］
３−Ｎ−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−４−２）の製造【０６６５】
【化１３４】
0004844961.tif 000135
【０６６６】  実施例１−４−１工程Ｂおよび工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で５−シアノ−２−メトキシ安息香酸と２−ブロモ−４−トリフルオロメチルアニリンから合成した。【０６６７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）４１７，４１９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間３．５２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）
［実施例１−４−３］
４−メトキシ−３−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−イソフタラミド（化合物１−４−３）の製造【０６６８】
【化１３５】
0004844961.tif 000136
【０６６９】  実施例１−４−１工程Ｂおよび工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で５−シアノ−２−メトキシ安息香酸と２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンから合成した。【０６７０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３４０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０２分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６７１】  ［実施例１−４−４］
３−Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−４−４）の製造【０６７２】
【化１３６】
0004844961.tif 000137
【０６７３】  実施例１−４−１工程Ｂおよび工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で５−シアノ−２−メトキシ安息香酸と４−アミノ−３−ブロモピリジンから合成した。【０６７４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３５０，３５２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間２．０３分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６７５】  ［実施例１−４−５］
３−Ｎ−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−イソフタラミド（化合物１−４−５）の製造【０６７６】
【化１３７】
0004844961.tif 000138
【０６７７】  実施例１−４−１工程Ｂおよび工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で５−シアノ−２−メトキシ安息香酸と３−アミノ−２，６−ジメトキシピリジンから合成した。【０６７８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３３２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間２．９４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６７９】  ［実施例１−４−６］
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−４−メトキシイソフタルアミド（化合物１−４−６）の製造【０６８０】
【化１３８】
0004844961.tif 000139
【０６８１】  実施例１−４−１工程Ｂおよび工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で５−シアノ−２−メトキシ安息香酸と２−アミノベンゾチアゾールから合成した。【０６８２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６８３】  ［実施例１−４−７］
Ｎ−（２−アセチルチオフェン−３−イル）−４−メトキシイソフタルアミド（化合物１−４−７）の製造【０６８４】
【化１３９】
0004844961.tif 000140
【０６８５】  実施例１−４−１工程Ｂおよび工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で５−シアノ−２−メトキシ安息香酸と２−アセチル−３−アミノチオフェンから合成した。【０６８６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０６８７】  ［実施例２−１−１］
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンズアミド（化合物２−１−１）の製造【０６８８】
【化１４０】
0004844961.tif 000141
【０６８９】 工程Ａ
４−ブロモ−１−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンゼンの調製【０６９０】
【化１４１】
0004844961.tif 000142
【０６９１】  ６０％オイル懸濁水素化ナトリウム２０．５ｍｇをｎ−ヘキサンで洗浄後、テトラヒドロフラン２ｍＬに懸濁させた。この懸濁液に（４−トリフルオロメトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル０．１３ｍＬを窒素気流中氷冷下で加えた後、５分間加熱還流した。この混合液を再び氷浴中で冷却し、５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ登録番号：２５０１６−０１−７）０．１ｇを加えた。反応混合液を室温で６時間撹拌した後水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル５ｇ）により酢酸エチル及びｎ−ヘキサン１対１０混合液を溶出溶媒として用い精製し、４−ブロモ−１−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンゼン１５２ｍｇ（８８％）を得た。【０６９２】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．５２，（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。【０６９３】  ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２、３７４（Ｍ＋）。【０６９４】 工程Ｂ
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］ベンゾニトリルの調製【０６９５】
【化１４２】
0004844961.tif 000143
【０６９６】  実施例１−１−１工程Ｄに記載の方法と同様の操作で工程Ａで得られた４−ブロモ−１−メトキシ−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンゼンから合成した。【０６９７】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。【０６９８】  ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋）。【０６９９】 工程Ｃ
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］ベンズアミド（化合物２−１−１）の調製【０７００】
【化１４３】
0004844961.tif 000144
【０７０１】  実施例１−１−１工程Ｅに記載の方法と同様の操作で、工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］ベンゾニトリルから合成した。【０７０２】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。【０７０３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．９１分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０７０４】  ［実施例２−２−１］
Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−１）の製造【０７０５】
【化１４４】
0004844961.tif 000145
【０７０６】 工程Ａ
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸エチルの調製【０７０７】
【化１４５】
0004844961.tif 000146
【０７０８】  ６０％オイル懸濁水素化ナトリウム０．７ｇをｎ−ヘキサンで洗浄後、テトラヒドロフラン４８ｍＬに懸濁させた。この懸濁液に（４−トリフルオロメトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル５．７８ｇを窒素気流中氷冷下で加えた後、５分間加熱還流した。この混合液を再び氷浴中で冷却し、実施例１−２−１工程Ｃで得られた３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチル３．５ｇを加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した後水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ）により酢酸エチル及びｎ−ヘキサン２０対１混合液を溶出溶媒として用い精製し、４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸エチル５．５ｇ（９０％）を得た。【０７０９】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。【０７１０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ４．２１分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０７１１】 工程Ｂ
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸の調製【０７１２】
【化１４６】
0004844961.tif 000147
【０７１３】  工程Ａで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸エチル４．５ｇをメタノール４０ｍＬに溶解し、２０％水酸化カリウム水溶液１６ｍＬを加えた。この溶液を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。１Ｍ塩酸６０ｍＬを用いｐＨを約３に調製した後、生じた析出物はろ別、水で洗浄後、五酸化二りん上減圧下乾燥し、４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸４．１ｇ（９９％）を得た。【０７１４】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９８（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。【０７１５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．８８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０７１６】 工程Ｃ
Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−１）の製造【０７１７】
【化１４７】
0004844961.tif 000148
【０７１８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸とシクロペンチルアミンから合成した。【０７１９】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．５２−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０７２０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．８９分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７２１】  ［実施例２−２−２］
４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２）の製造【０７２２】
【化１４８】
0004844961.tif 000149
【０７２３】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸とメチルアミン塩酸塩から合成した。【０７２４】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．９２（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０７２５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４０分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７２６】  ［実施例２−２−３］
Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−３）の製造【０７２７】
【化１４９】
0004844961.tif 000150
【０７２８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸とエチルアミン塩酸塩から合成した。【０７２９】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０７３０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５５分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７３１】  ［実施例２−２−４］
Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−４）の製造【０７３２】
【化１５０】
0004844961.tif 000151
【０７３３】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸とシクロプロピルアミンから合成した。【０７３４】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．５９−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．７６−０．８９（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０７３５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５５分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７３６】  ［実施例２−２−５］
４−メトキシ−Ｎ−（１−メトキシメチル−プロピル）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−５）の製造【０７３７】
【化１５１】
0004844961.tif 000152
【０７３８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と２−アミノ−１−メトキシブタンから合成した。【０７３９】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４８−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０７４０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．７２分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７４１】  ［実施例２−２−６］
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−６）の製造【０７４２】
【化１５２】
0004844961.tif 000153
【０７４３】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と２−（２−アミノエトキシ）−エタノールから合成した。【０７４４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０９分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７４５】  ［実施例２−２−７］
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物２−２−７）の製造【０７４６】
【化１５３】
0004844961.tif 000154
【０７４７】 工程Ａ
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸エチルの調製【０７４８】
【化１５４】
0004844961.tif 000155
【０７４９】  実施例２−２−１工程Ａに記載の方法と同様の操作で、（４−クロロベンジル）ホスホン酸ジエチルと実施例１−２−１工程Ｃで得られた３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチルから合成した。【０７５０】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。【０７５１】 工程Ｂ
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸の調製【０７５２】
【化１５５】
0004844961.tif 000156
【０７５３】  実施例２−２−１工程Ｂに記載の製造方法と同様の操作で、工程Ａで得られた３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸エチルを用いて合成した。【０７５４】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１２．８（ｓ，１Ｈ）。【０７５５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２８９、２９１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ４．００分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０７５６】 工程Ｃ
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−ベンズアミドの調製【０７５７】
【化１５６】
0004844961.tif 000157
【０７５８】  実施例１−２−１工程Ｇに記載の製造方法と同様の操作で、工程Ｂで得られた３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸から合成した。【０７５９】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。【０７６０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２８８、２９０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０７６１】  ［実施例２−２−８］
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物２−２−８）の製造【０７６２】
【化１５７】
0004844961.tif 000158
【０７６３】  実施例１−２−１工程Ｇに記載の製造方法と同様の操作で３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩から合成した。【０７６４】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｂｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０７６５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３１分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７６６】  ［実施例２−２−９］
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−Ｎ−エチル−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物２−２−９）の製造【０７６７】
【化１５８】
0004844961.tif 000159
【０７６８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸とエチルアミン塩酸塩から合成した。【０７６９】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。【０７７０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３１６，３１８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．８１分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７７１】  ［実施例２−２−１０］
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−Ｎ−シクロペンチル−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物２−２−１０）の製造【０７７２】
【化１５９】
0004844961.tif 000160
【０７７３】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸とシクロペンチルアミンから合成した。【０７７４】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．２６（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。【０７７５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５６，３５８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ４．２０分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７７６】  ［実施例２−２−１１］
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物２−２−１１）の製造【０７７７】
【化１６０】
0004844961.tif 000161
【０７７８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸とシクロプルピルアミンから合成した。【０７７９】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５０−０．６２（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．７８（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。【０７８０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２８，３３０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．８２分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７８１】  ［実施例２−２−１２］
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−４−メトキシ−Ｎ−（１−メトキシメチル−プロピル）−ベンズアミド（化合物２−２−１２）の製造【０７８２】
【化１６１】
0004844961.tif 000162
【０７８３】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸と２−アミノ−１−メトキシブタンから合成した。【０７８４】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０７８５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７４，３７６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ４．０２分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７８６】  ［実施例２−２−１３］
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物２−２−１３）の製造【０７８７】
【化１６２】
0004844961.tif 000163
【０７８８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−４−メトキシ−安息香酸と２−（２−アミノエトキシ）−エタノールから合成した
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．５４−３．７３（８Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。【０７８９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７６，３７８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３７分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０７９０】  ［実施例２−２−１４］
４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−１４）の製造【０７９１】
【化１６３】
0004844961.tif 000164
【０７９２】 工程Ａ
４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−安息香酸メチルの調製【０７９３】
【化１６４】
0004844961.tif 000165
【０７９４】  実施例２−２−１工程Ａに記載の製造方法と同様の操作で、４−クロロベンジルホスホン酸ジエチルと３−ホルミル−４−ブロモ安息香酸メチルから合成した。【０７９５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３５１，３５３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間：４．７７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０７９６】 工程Ｂ
４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−安息香酸の調製【０７９７】
【化１６５】
0004844961.tif 000166
【０７９８】  実施例２−２−１工程Ｂ記載の製造方法と同様の操作で、工程Ａで得られた４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−安息香酸メチルから合成した。【０７９９】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（１Ｈ，ｄ，１６．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１３．３２（１Ｈ，ｂｓ）。【０８００】 工程Ｃ
４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−１４）の調製【０８０１】
【化１６６】
0004844961.tif 000167
【０８０２】  実施例２−２−１工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で、工程Ｂで得られた４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−安息香酸から合成した。【０８０３】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２６（１Ｈ，ｄ，１６．１Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。【０８０４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３３６，３３８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間３．７８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０８０５】  ［実施例２−２−１５］
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−４−シアノベンズアミド（化合物２−２−１５）の製造【０８０６】
【化１６７】
0004844961.tif 000168
【０８０７】  実施例１−１−１工程Ｄに記載の製造方法と同様の操作で、実施例２−２−１４で得られた４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−ベンズアミドから合成した。【０８０８】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（１Ｈ，ｄ，１６．４Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｂｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｂｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）。【０８０９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２４，３２６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間３．４４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０８１０】  ［実施例２−２−１６］
４−メトキシ−Ｎ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−１６）の製造【０８１１】
【化１６８】
0004844961.tif 000169
【０８１２】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と４−アミノ−１，２，４−トリアゾールから合成した。【０８１３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７５分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０８１４】  ［実施例２−２−１７］
４−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−１−イル−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−１７）の製造【０８１５】
【化１６９】
0004844961.tif 000170
【０８１６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と１−アミノピロリジン塩酸塩から合成した。【０８１７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．４４分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０８１８】  ［実施例２−２−１８］
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］安息香酸Ｎ’−ベンジルヒドラジド（化合物２−２−１８）の製造【０８１９】
【化１７０】
0004844961.tif 000171
【０８２０】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸とベンジルヒドラジン塩酸塩から合成した。【０８２１】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５７分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０８２２】  ［実施例２−２−１９］
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］安息香酸Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジド（化合物２−２−１９）の製造【０８２３】
【化１７１】
0004844961.tif 000172
【０８２４】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジンから合成した。【０８２５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５７分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０８２６】  ［実施例２−２−２０］
４−メトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２０）の製造【０８２７】
【化１７２】
0004844961.tif 000173
【０８２８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と４−（アミノメチル）ピリジンから合成した。【０８２９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．６７分（高速液体クロマトグラフフィーの条件３）。【０８３０】  ［実施例２−２−２１］
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２１）の製造【０８３１】
【化１７３】
0004844961.tif 000174
【０８３２】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と３−アミノプロピオニトリルから合成した。【０８３３】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０８３４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４２分（高速液体クロマトグラフフィーの条件３）。【０８３５】  ［実施例２−２−２２］
４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２２）の製造【０８３６】
【化１７４】
0004844961.tif 000175
【０８３７】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と２−メトキシエチルアミンから合成した。【０８３８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４５分（高速液体クロマトグラフフィーの条件３）。【０８３９】  ［実施例２−２−２３］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２３）の製造【０８４０】
【化１７５】
0004844961.tif 000176
【０８４１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と２−アミノエタノールから合成した。【０８４２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０８分（高速液体クロマトグラフフィーの条件３）。【０８４３】  ［実施例２−２−２４］
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２４）の製造【０８４４】
【化１７６】
0004844961.tif 000177
【０８４５】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸とトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから合成した。【０８４６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３７分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０８４７】  ［実施例２−２−２５］
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２５）の製造【０８４８】
【化１７７】
0004844961.tif 000178
【０８４９】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と３−アミノ−１，２−プロパンジオールから合成した。【０８５０】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｓ）。【０８５１】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３３分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０８５２】  ［実施例２−２−２６］
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２６）の製造【０８５３】
【化１７８】
0004844961.tif 000179
【０８５４】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と２−アミノ−１，３−プロパンジオールから合成した。【０８５５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２９分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０８５６】  ［実施例２−２−２７］
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２７）の製造【０８５７】
【化１７９】
0004844961.tif 000180
【０８５８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と（±）−２−アミノ−１−プロパノールから合成した。【０８５９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２１分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０８６０】  ［実施例２−２−２８］
Ｎ−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２８）の製造【０８６１】
【化１８０】
0004844961.tif 000181
【０８６２】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルアミンから合成した。【０８６３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４３分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０８６４】  ［実施例２−２−２９］
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−２９）の製造【０８６５】
【化１８１】
0004844961.tif 000182
【０８６６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸とＯ−（３−ヒドロキシ−２−シクロプロピリデン）プロピル−ヒドロキシルアミンから合成した。【０８６７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．６４分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０８６８】  ［実施例２−２−３０］
３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−２−３０）の製造【０８６９】
【化１８２】
0004844961.tif 000183
【０８７０】 工程Ａ
３−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシ安息香酸エチルの調製【０８７１】
【化１８３】
0004844961.tif 000184
【０８７２】  ポリマー担持トリフェニルホスフィン１．０ｇ（Ｆｌｕｋａ社製、ＣＡＳ番号３９３１９−１１−４）、２−フルオロベンジルブロミド１．１ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬを加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応物をろ過後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、残渣を減圧下乾燥して、ポリマー担持（２−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドを調製した。このうち１４４ｍｇを実施例１−２−１工程Ｃで得られた３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチル３０ｍｇのメタノール溶液（２ｍＬ）に加えた。２８％ナトリウムメトキシド８０μＬを加えた後、封管して７０℃で４時間攪拌した。残渣を酢酸エチルで希釈し、精製水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を減圧下乾燥し、３−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシ安息香酸エチル３３ｍｇ（８０％）を得た。【０８７３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．６７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０８７４】 工程Ｂ
３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミドの調製【０８７５】
【化１８４】
0004844961.tif 000185
【０８７６】  工程Ａで得られた３−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシ安息香酸エチル３０ｍｇを四塩化炭素３ｍＬに溶解し、ヨウ素３ｍｇを加えて、室温で７日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和二亜硫酸ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール２ｍＬに溶解し、この溶液に２０％水酸化カリウム水溶液１００μＬを加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に０．１Ｍ塩酸をｐＨ２付近になるまで少しずつ加えた後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、精製水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、塩化アンモニウム１１ｍｇ、ベンゾトリアゾール−１−オール一水和物２４ｍｇ、及び（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩３０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５４μＬを加えた。この溶液を室温で１５時間撹拌した後、０．１Ｍ塩酸５ｍＬ加えた。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をエタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド１４ｍｇ（５１％）を得た。【０８７７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８４分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）。【０８７８】  ［実施例２−２−３１］
Ｎ−（２，４−ジヒドロキシブチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−３１）の製造【０８７９】
【化１８５】
0004844961.tif 000186
【０８８０】  実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸８１４ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９μＬとジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、塩化オキサリル０．３２ｍＬを少しずつ加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、乾燥することにより得られた淡黄色固体８５０ｍｇのうち２００ｍｇと４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸１００ｍｇを２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２９３μＬを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、３−ヒドロキシ−４−｛４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンゾイルアミノ｝酪酸５５ｍｇ（２２％）を得た。【０８８１】  ここで得られた３−ヒドロキシ−４−｛４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンゾイルアミノ｝酪酸２７ｍｇとＮ−メチルモルホリン１５μＬを窒素雰囲気下３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、−１５℃に冷却した。この溶液にクロロギ酸エチル１３μＬを加え１５分撹拌した後、水素化ホウ素リチウム１８．４ｍｇを加えた。−１５℃で３０分撹拌した後、水１ｍＬを加え反応をクエンチした。反応混合物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（２，４−ジヒドロキシブチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］−４−ベンズアミド２１ｍｇ（７８％）を得た。【０８８２】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６８（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。【０８８３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）４２６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０８８４】  ［実施例２−２−３２］
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４，−トリヒドロキシ−ブチル）ベンズアミド（化合物２−２−３２）の製造【０８８５】
【化１８６】
0004844961.tif 000187
【０８８６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と（２Ｓ，３Ｓ）−４−アミノ−１，２，３−ブタントリオール（ＣＡＳ登録番号：１６８１１３−１９−７）から合成した。【０８８７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２４−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。【０８８８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．３５分（高速液体クロマトグラフフィーの条件２）。【０８８９】  ［実施例２−２−３３］
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−３３）の製造【０８９０】
【化１８７】
0004844961.tif 000188
【０８９１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−７工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］安息香酸と３−アミノ−１，２−プロパンジオールから合成した。【０８９２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。【０８９３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６２，３６４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１０分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０８９４】  ［実施例２−２−３４］
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−３４）の製造【０８９５】
【化１８８】
0004844961.tif 000189
【０８９６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−７工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］安息香酸と２−アミノ−１，３−プロパンジオールから合成した。【０８９７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。【０８９８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６２，３６４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０７分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０８９９】  ［実施例２−２−３５］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−３５）の製造【０９００】
【化１８９】
0004844961.tif 000190
【０９０１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−７工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］安息香酸と２−アミノエタールから合成した。【０９０２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３１−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），７．４１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。【０９０３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３２，３３４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２５分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０９０４】  ［実施例２−２−３６］
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−３６）の製造【０９０５】
【化１９０】
0004844961.tif 000191
【０９０６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−７工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］安息香酸と（±）−２−アミノ−１−プロパノールから合成した。【０９０７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４６，３４８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３６分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０９０８】  ［実施例２−２−３７］
３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］−４−メトキシ−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−ブチル）ベンズアミド（化合物２−２−３７）の製造【０９０９】
【化１９１】
0004844961.tif 000192
【０９１０】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−７工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］安息香酸と（２Ｓ，３Ｓ）−４−アミノ−１，２，３−ブタントリオール（ＣＡＳ登録番号：１６８１１３−１９−７）から合成した。【０９１１】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２４−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．４１−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。【０９１２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９２，３９４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．１１分（高速液体クロマトグラフフィーの条件２）。【０９１３】  ［実施例２−２−３８］
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−３８）の製造【０９１４】
【化１９２】
0004844961.tif 000193
【０９１５】 工程Ａ
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］安息香酸の調製【０９１６】
【化１９３】
0004844961.tif 000194
【０９１７】  実施例２−２−１工程Ａに記載の方法と同様の操作にて、（４−トリフルオロメチルベンジル）ホスホン酸ジエチルと実施例１−２−１工程Ｃで得られた３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチルから合成される４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］安息香酸エチルより、実施例２−２−１工程Ｂに記載の方法と同様の操作にて合成した。【０９１８】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．９９（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０９１９】  ＥＩ−ＭＳ（ポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋）
工程Ｂ
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］ベンズアミドの調製【０９２０】
【化１９４】
0004844961.tif 000195
【０９２１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−３８工程Ａで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］安息香酸と３−アミノ−１，２−プロパンジオールから合成した。【０９２２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１３．９Ｈｚ），３．５１−３．６３（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。【０９２３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８７分（高速液体クロマトグラフフィーの条件３）。【０９２４】  ［実施例２−２−３９］
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−３９）の製造【０９２５】
【化１９５】
0004844961.tif 000196
【０９２６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−３８工程Ａで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］安息香酸と２−アミノ−１，３−プロパンジオールから合成した。【０９２７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．７５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．５７−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【０９２８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８４分（高速液体クロマトグラフフィーの条件３）。【０９２９】  ［実施例２−２−４０］
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−４０）の製造【０９３０】
【化１９６】
0004844961.tif 000197
【０９３１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−３８工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］安息香酸と２−アミノエタールから合成した。【０９３２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．５８分（高速液体クロマトグラフフィーの条件２）。【０９３３】  ［実施例２−２−４１］
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−４１）の製造【０９３４】
【化１９７】
0004844961.tif 000198
【０９３５】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−３８工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］安息香酸と（±）−２−アミノ−１−プロパノールから合成した。【０９３６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７３分（高速液体クロマトグラフフィーの条件２）。【０９３７】  ［実施例２−２−４２］
Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−４２）の製造【０９３８】
【化１９８】
0004844961.tif 000199
【０９３９】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−３８工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］安息香酸と２−（２−アミノエトキシ）エタノールから合成した。【０９４０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．５９分（高速液体クロマトグラフフィーの条件２）。【０９４１】  ［実施例２−２−４３］
Ｎ−（２，３−ジヒドロキプロピル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−ベンズアミド（化合物２−２−４３）の製造【０９４２】
【化１９９】
0004844961.tif 000200
【０９４３】 工程Ａ
３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−メトキシ安息香酸エチルの調製【０９４４】
【化２００】
0004844961.tif 000201
【０９４５】  実施例２−２−１工程Ａに記載の方法と同様の操作で（４−ブロモベンジル）ホスホン酸ジエチルと実施例１−２−１工程Ｃで得られた３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチルから合成した。【０９４６】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。【０９４７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３６１，３６３（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間４．１２分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【０９４８】 工程Ｂ
３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−メトキシ安息香酸の調製【０９４９】
【化２０１】
0004844961.tif 000202
【０９５０】  実施例２−２−１工程Ｂに記載の方法と同様の操作で、工程Ａで得られた３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−メトキシ安息香酸エチルから合成した。【０９５１】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）１２．７５（１Ｈ，ｂｓ）。【０９５２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３３３，３３５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間３．１５分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０９５３】 工程Ｃ
Ｎ−（２，３−ジヒドロキプロピル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−４−ベンズアミドの調製【０９５４】
【化２０２】
0004844961.tif 000203
【０９５５】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−４３工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］安息香酸と３−アミノ−１，２−プロパンジオールから合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１７−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。【０９５６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）４０６，４０８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０９５７】  ［実施例２−２−４４］
３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−４−メトキシベンズアミド（化合物２−２−４４）の製造【０９５８】
【化２０３】
0004844961.tif 000204
【０９５９】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−４３工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］安息香酸と２−アミノ−１，３−プロパンジオールから合成した。【０９６０】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。【０９６１】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）４０６，４０８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０９６２】  ［実施例２−２−４５］
３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンズアミド（化合物２−２−４５）の製造【０９６３】
【化２０４】
0004844961.tif 000205
【０９６４】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−４３工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］安息香酸と２−アミノエタールから合成した。【０９６５】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７６，３７８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．５２分（高速液体クロマトグラフフィーの条件２）。【０９６６】  ［実施例２−２−４６］
３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−ビニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メトキシベンズアミド（化合物２−２−４６）の製造【０９６７】
【化２０５】
0004844961.tif 000206
【０９６８】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−３８工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］安息香酸と（±）−２−アミノ−１−プロパノールから合成した。【０９６９】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３９０，３９２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７０分（高速液体クロマトグラフフィーの条件２）。【０９７０】  ［実施例２−２−４７］
３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−ビニル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−２−４７）の製造【０９７１】
【化２０６】
0004844961.tif 000207
【０９７２】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−３８工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル］安息香酸と２−（２−アミノエトキシ）エタノールから合成した。【０９７３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４２０，４２２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．５３分（高速液体クロマトグラフフィーの条件２）。【０９７４】  ［実施例２−２−４８］
Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）］−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−４８）の製造【０９７５】
【化２０７】
0004844961.tif 000208
【０９７６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−７工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］安息香酸と（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（和光純薬社製）から合成した。【０９７７】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。【０９７８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６２，３６４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１０分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０９７９】  ［実施例２−２−４９］
Ｎ−［（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）］−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−２−４９）の製造【０９８０】
【化２０８】
0004844961.tif 000209
【０９８１】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−７工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］安息香酸と（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（和光純薬社製）から合成した。【０９８２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．４１−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。【０９８３】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６２，３６４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１０分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０９８４】  ［実施例２−２−５０］
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−５０）の製造【０９８５】
【化２０９】
0004844961.tif 000210
【０９８６】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と（Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（和光純薬社製）から合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｓ）。【０９８７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３３分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０９８８】  ［実施例２−２−５１］
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−５１）の製造【０９８９】
【化２１０】
0004844961.tif 000211
【０９９０】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸と（Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（和光純薬社製）から合成した。【０９９１】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｓ）。【０９９２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３３分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【０９９３】  ［実施例２−２−５２］
Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）エチル］−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−２−５２）の製造【０９９４】
【化２１１】
0004844961.tif 000212
【０９９５】  実施例１−２−３工程Ｃに記載の製造方法と同様の操作で、実施例２−２−１工程Ｂで得られた４−メトキシ−３−［（Ｅ）−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］安息香酸とＯ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンから（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−｛４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸を合成した。【０９９６】  （Ｓ）−３−ｔ−ブトキシ−２−｛４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンゾイルアミノ｝プロピオン酸２５ｍｇ、２−ヒドロキシエチルアミン９μＬ、ベンゾトリアゾール−１−オール１水和物１９ｍｇ、及び（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩２５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５３μＬを加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した後、再び２−ヒドロキシエチルアミン９μＬ、ベンゾトリアゾール−１−オール１水和物１９ｍｇ、及び（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩２５ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５３μＬを加え、さらに一晩撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残留物に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムはろ別後、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、ジクロロメタンを減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。Ｎ−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）エチル］−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンズアミド４４ｍｇ（７６％）を得た。【０９９７】  Ｎ−［（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシ−１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）エチル］−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンズアミド２０ｍｇにトリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温で２０分撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残留物をＷａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）を用いて精製し、得られた固体は、減圧下乾燥し、Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）エチル］−４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ビニル］ベンズアミド９ｍｇ（５７％）を得た。【０９９８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１３分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【０９９９】  ［実施例２−３−１］
３−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−３−１）の製造【１０００】
【化２１２】
0004844961.tif 000213
【１００１】 工程Ａ
３−ジメトキシメチル−４−メトキシ安息香酸エチルの調製【１００２】
【化２１３】
0004844961.tif 000214
【１００３】  実施例１−２−１工程Ｃで得られた３−ホルミル−４−メトキシ安息香酸エチル５００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、オルトギ酸トリメチル２６３μＬ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物４１ｍｇを加えた後、２時間加熱還流を行った。冷却後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、得られた混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、精製水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し、３−ジメトキシメチル−４−メトキシ安息香酸エチル５９６ｍｇ（９７％）を得た。【１００４】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。【１００５】 工程Ｂ
３−ジメトキシメチル−４−メトキシ安息香酸の調製【１００６】
【化２１４】
0004844961.tif 000215
【１００７】  工程Ａで得られた３−ジメトキシメチル−４−メトキシ安息香酸エチル３．６７ｇをメタノール２０ｍＬに溶解し、この溶液に２０％水酸化カリウム水溶液１２ｍＬを加え、５０℃で３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、１Ｍ塩酸をｐＨ７付近になるまで少しずつ加えた後、この混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、精製水、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を減圧下乾燥し、３−ジメトキシメチル−４−メトキシ安息香酸１．８２ｇ（５５％）を得た。【１００８】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３６（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。【１００９】 工程Ｃ
３−ホルミル−４−メトキシベンズアミドの調製【１０１０】
【化２１５】
0004844961.tif 000216
【１０１１】  工程Ｂで得られた３−ジメトキシメチル−４−メトキシ安息香酸１．８１ｇ、塩化アンモニウム０．６５ｇ、ベンゾトリアゾール−１−オール一水和物１．４８ｇ、及び（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩１．８５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２０ｍＬを加えた。この溶液を室温で１３時間撹拌した後、１Ｍ塩酸をｐＨ２付近になるまで少しずつ加えた。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をエタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、３−ホルミル−４−メトキシベンズアミド１．０３ｇ（７１％）を得た。【１０１２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８−８．２４（２Ｈ，ｍ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）。【１０１３】 工程Ｄ
３−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミドの調製【１０１４】
【化２１６】
0004844961.tif 000217
【１０１５】  ポリマー担持トリフェニルホスフィン１．０ｇ（Ｆｌｕｋａ社製、ＣＡＳ番号３９３１９−１１−４）、３−フルオロベンジルブロミド１．１ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬを加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応物をろ過後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、残渣を減圧下乾燥して、ポリマー担持（３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドを調製した。このうち１１１ｍｇを工程Ｂで得られた３−ホルミル−４−メトキシベンズアミド２０ｍｇのメタノール溶液（２ｍＬ）に加えた。２８％ナトリウムメトキシド６２μＬを加えた後、封管して７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を薄層クロマトグラフィーで精製し、３−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド４ｍｇ（１３％）を得た。【１０１６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１０１７】  ［実施例２−３−２］
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ビニル］ベンズアミド（化合物２−３−２）の製造【１０１８】
【化２１７】
0004844961.tif 000218
【１０１９】  実施例２−３−１工程Ｄと同様の操作で２，４，６−トリフルオロベンジルブロミドから合成した。【１０２０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．３３分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１０２１】  ［実施例２−３−３］
３−［（Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−３−３）の製造【１０２２】
【化２１８】
0004844961.tif 000219
【１０２３】  実施例２−３−１工程Ｄと同様の操作で２，３−ジフルオロベンジルブロミドから合成した。【１０２４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１０２５】  ［実施例２−３−４］
３−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−３−４）の製造【１０２６】
【化２１９】
0004844961.tif 000220
【１０２７】  実施例２−３−１工程Ｄと同様の操作で３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミドから合成した。【１０２８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０６、３０８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１０２９】  ［実施例２−３−５］
３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−３−５）の製造【１０３０】
【化２２０】
0004844961.tif 000221
【１０３１】  実施例２−３−１工程Ｄと同様の操作で２−フルオロ−４−メチルベンジルブロミドから合成した。【１０３２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．４１分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１０３３】  ［実施例２−３−６］
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−３−６）の製造【１０３４】
【化２２１】
0004844961.tif 000222
【１０３５】  ４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルブロミド５０．４ｍｇおよび亜リン酸トリエチル３２μＬの混合物を１６０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、３−ホルミル−４−メトキシベンズアミド２０ｍｇ、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン２６ｍｇおよびＴＨＦ１ｍＬを加え、室温で２４時間、７０℃で６時間攪拌した。ここへさらに３−ホルミル−４−メトキシベンズアミド２０ｍｇを加え、７０℃で２４時間攪拌した。この混合物を室温に冷却した後、メタノールで希釈し、ＳＣＸ固層抽出カラム（Ｖａｒｉａｎ社製、１ｇ）に通した。溶離液を濃縮して粗生成物９３ｍｇを得た。このうち４６ｍｇをＷａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）を用いて精製し、得られた固体を減圧下乾燥して４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド３．５ｍｇ（６％）を得た。【１０３６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．７７分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【１０３７】  ［実施例２−３−７］
３−［（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−３−７）の製造【１０３８】
【化２２２】
0004844961.tif 000223
【１０３９】  実施例２−３−６に記載の製造方法と同様の操作で２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルブロミドと３−ホルミル−４−メトキシベンズアミドから合成した。【１０４０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２５分（高速液体クロマトグラフフィーの条件３）。【１０４１】  ［実施例２−３−８］
３−［２−（４−シアノ−フェニル）−ビニル］−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物２−３−８）の製造【１０４２】
【化２２３】
0004844961.tif 000224
【１０４３】  実施例２−３−６に記載の製造方法と同様の操作で４−シアノベンジルブロミドと３−ホルミル−４−メトキシベンズアミドから合成した。【１０４４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  Ｚ体  ２．８６分、Ｅ体  ２．９８分（高速液体クロマトグラフフィーの条件１）。【１０４５】  ［実施例２−４−１］
３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−４−１）の製造【１０４６】
【化２２４】
0004844961.tif 000225
【１０４７】 工程Ａ
３−（ジエトキシホスホニルメチル）−４−メトキシ−安息香酸の調製【１０４８】
【化２２５】
0004844961.tif 000226
【１０４９】  実施例１−２−１工程Ａで得られた３−クロロメチル−４−メトキシ−安息香酸エチル１０．００ｇを亜リン酸トリエチル８．２５ｍＬに溶解し、１６０℃で２４時間攪拌した。冷却後、メタノール２００ｍＬに溶解し、この溶液に２０％水酸化カリウム水溶液３６ｍＬを加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を精製水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。１Ｍ塩酸を加えながら水層をｐＨ２付近にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた固体を、減圧下乾燥し、３−（ジエトキシホスホニルメチル）−４−メトキシ−安息香酸１２．７８ｇ（９８％）を得た。【１０５０】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９４（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２−７．８７（２Ｈ，ｍ），１２．６２（１Ｈ，ｂｓ）。【１０５１】 工程Ｂ
ポリマー担持３−（ジエトキシホスホニルメチル）−４−メトキシ−ベンズアミドの調製
Ｒｉｎｋレジン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ社製、０．８ｍｍｏｌ／ｇ）８．０６ｇにピペリジンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒（１：４）５０ｍＬを加え、室温で３時間激しく振とうした。反応物をろ過後、残ったレジンをジクロロメタン、メタノールで洗浄し、減圧下乾燥した（Ｋａｉｓｅｒ  テストの結果：陽性）。このレジンにＮ−メチル−２−ピロリジノン５０ｍＬ、工程Ａで得られた３−（ジエトキシホスホニルメチル）−４−メトキシ−安息香酸５．８５ｇ、ベンゾトリアゾール−１−オール一水和物４．９４ｇ、及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド塩酸塩４．９９ｍＬを加え室温で１５時間攪拌した。反応物をろ過後、ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、残渣を減圧下乾燥して、ポリマー担持３−（ジエトキシホスホニルメチル）−４−メトキシ−ベンズアミドを調製した。【１０５２】  Ｋａｉｓｅｒ  テストの結果：陰性。【１０５３】 工程Ｃ
３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミドの調製【１０５４】
【化２２６】
0004844961.tif 000227
【１０５５】  工程Ｂで得られたレジン１００ｍｇを反応容器に移し、４−フルオロベンズアルデヒド５４μＬ、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１、２−ａ］ピリミジン７０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬを加えて、８０℃で１３時間攪拌した。反応物をろ過後、メタノール、ジクロロメタンで洗浄し、残ったレジンに２０％トリフロオロ酢酸ジクロロメタン溶液２ｍＬを加え、３０秒間激しく振とうした。反応物をろ過後、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をＷａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）を用いて精製し、得られた固体を減圧下乾燥し、３−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド６ｍｇを得た。【１０５６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．３９分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【１０５７】  ［実施例２−４−２］
４−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−ｐ−トルイル−ビニル）−ベンズアミド（化合物２−４−２）の製造【１０５８】
【化２２７】
0004844961.tif 000228
【１０５９】実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作で４−メチルベンズアルデヒドから合成した。【１０６０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．５９分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【１０６１】  ［実施例２−４−３］
３−［（Ｅ）−２−（４−エチルフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−４−３）の製造【１０６２】
【化２２８】
0004844961.tif 000229
【１０６３】  実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作で４−エチルベンズアルデヒドから合成した。【１０６４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８８分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【１０６５】  ［実施例２−４−４］
４−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−４−４）の製造【１０６６】
【化２２９】
0004844961.tif 000230
【１０６７】  実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作で４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから合成した。【１０６８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．８６分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【１０６９】  ［実施例２−４−５］
３−［（Ｅ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−４−５）の製造【１０７０】
【化２３０】
0004844961.tif 000231
【１０７１】  実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作で４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアルデヒドから合成した。【１０７２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２６分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【１０７３】  ［実施例２−４−６］
３−（（Ｅ）−２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−４−メトキシベンズアミド（化合物２−４−６）の製造【１０７４】
【化２３１】
0004844961.tif 000232
【１０７５】  実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作でビフェニル−４−カルバルデヒドから合成した。【１０７６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．１３分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【１０７７】  ［実施例２−４−７］
３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−４−７）の製造【１０７８】
【化２３２】
0004844961.tif 000233
【１０７９】  実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作で４−ブロモベンズアルデヒドから合成した。【１０８０】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３３２、３３４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．７９分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）。【１０８１】  ［実施例２−４−８］
３−［（Ｅ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−４−８）の製造【１０８２】
【化２３３】
0004844961.tif 000234
【１０８３】  実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作で４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドから合成した。【１０８４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３５０，３５２（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１０８５】  ［実施例２−４−９］
３−［（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−４−９）の製造【１０８６】
【化２３４】
0004844961.tif 000235
【１０８７】  実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作で２，４−ジクロロベンズアルデヒドから合成した。【１０８８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３２２，３２４（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１０８９】  ［実施例２−４−１０］
３−｛（Ｅ）−２−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−ビニル｝−４−メトキシベンズアミド（化合物２−４−１０）の製造【１０９０】
【化２３５】
0004844961.tif 000236
【１０９１】  実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作で４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドから合成した。【１０９２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．５４分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１０９３】  ［実施例２−４−１１］
３−［（Ｅ）−２−（２，４−フルオロフェニル）−ビニル］−４−メトキシベンズアミド（化合物２−４−１１）の製造【１０９４】
【化２３６】
0004844961.tif 000237
【１０９５】  実施例２−４−１工程Ｃと同様の操作で２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから合成した。【１０９６】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１０９７】  ［実施例２−４−１２］
４−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）ベンズアミド（化合物２−４−１２）の製造【１０９８】
【化２３７】
0004844961.tif 000238
【１０９９】 工程Ａ
３−（ジエトキシホスホニルメチル）−４−メトキシ−ベンズアミドの調製【１１００】
【化２３８】
0004844961.tif 000239
【１１０１】  実施例２−４−１工程Ａで得られた３−（ジエトキシホスホニルメチル）−４−メトキシ−安息香酸３．００ｇ、塩化アンモニウム１．０６ｇ、ベンゾトリアゾール−１−オール一水和物２．２８ｇ、及び（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩２．８５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．１８ｍＬを加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３−（ジエトキシホスホニルメチル）−４−メトキシ−ベンズアミド２．７８ｇ（９２％）を得た。【１１０２】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９３（４Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｓ），７．７８−７．８５（３Ｈ，ｍ）。【１１０３】 工程Ｂ
４−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）ベンズアミドの調製【１１０４】
【化２３９】
0004844961.tif 000240
【１１０５】  工程Ａで得られた３−（ジエトキシホスホニルメチル）−４−メトキシ−ベンズアミド３０ｍｇ、ピリジン−３−カルバルデヒド２８μＬ、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１、２−ａ］ピリミジン４０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍＬを加えて、８０℃で１２時間攪拌した。反応物をろ過後、ろ液をＷａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィーを備えたマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）を用いて精製し、得られた固体は、減圧下乾燥し、４−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イル−ビニル）ベンズアミド６ｍｇ（２４％）を得た。【１１０６】 １Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９３（３Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｂｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｂｓ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。【１１０７】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  １．７８分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１１０８】  ［実施例２−５−１］
４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−５−１）の製造【１１０９】
【化２４０】
0004844961.tif 000241
【１１１０】  （４−トリフルオロメトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル７．８ｇをＤＭＦ１００ｍＬに溶解させ、これに４−ブロモ−３−ホルミル−ベンゾニトリル５．０ｇを加え、−２５℃まで冷却した。これにカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド６．４ｇを加えて−２５℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水１００ｍＬ、水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー１００ｇに供し、溶出液（酢酸エチル及びｎ−ヘキサン１対１０）にて４−ブロモ−３−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンゾニトリルの粗精製物３．９ｇを得た。【１１１１】  このものを四塩化炭素１００ｍＬに溶解し、ヨウ素０．４ｇを加え、５００Ｗハロゲンランプにて照射下、室温にて１５．５時間攪拌した。反応液に亜ジチオン酸ナトリウム２．７ｇを水１５７ｍＬに溶解させた溶液を加え洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、黄色結晶３．８ｇを得た。【１１１２】  このものをジメチルスルホキシド３５ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２．８ｇを３０％過酸化水素水５．２ｍＬに溶解させた溶液を０℃にてゆっくり加え，室温にて１．５時間攪拌した。反応懸濁液に水を加え、生成した沈殿物をろ過し、水にて洗浄、減圧下乾燥し４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド粗結晶を得た。得られた粗結晶をメタノールにて再結晶し、４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド１．１ｇを得た。【１１１３】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）。【１１１４】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３８６，３８８（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．２０分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）
［実施例２−５−２］
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−５−２）の製造【１１１５】
【化２４１】
0004844961.tif 000242
【１１１６】  実施例２−５−１で得られた４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド５０．２ｍｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）２．８ｍｇ、エタノールアミン１０μＬ、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル２．６ｍｇの入った容器をアルゴンにて置換し、これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１ｍＬ加え、６５℃にて３．５時間攪拌した。その後更にトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）２．０ｍｇ、エタノールアミン１０μＬを加え、容器をアルゴンにて置換し、６５℃にて１３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸を２ｍＬ加え中和し、水層を酢酸エチルで４回抽出した。各有機層を合わせた後、有機層をプレセップ脱水（和光純薬工業社製）にてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー１１ｇに供し、溶出液（ジクロロメタン及びメタノール１５対１）にて４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド５．６ｍｇを得た。【１１１７】 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。【１１１８】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ２．９６分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１１１９】  ［実施例２−５−３］
４−ピロリジン−１−イル−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンズアミド（化合物２−５−３）の製造【１１２０】
【化２４２】
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【１１２１】  実施例２−５−２と同様な操作で４−ブロモ−３−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−ベンズアミドとピロリジンから合成した。【１１２２】  ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ＋）；保持時間  ３．０９分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）。【１１２３】  ［実施例Ｂ−１］
細胞増殖阻害試験
被験化合物はＤＭＳＯにて系列希釈後、Ｃａ２＋，Ｍｇ２＋不含りん酸緩衝生理食塩水で５０倍希釈し、その１０μｌを９６穴プレートに分注した。ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（Ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｖｅｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ；ＨＵＶＥＣ、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ社より購入）は、ＰＲＭＩ１６４０培地に１０％牛胎児血清、３０μｇ／ｍＬ血管内皮細胞成長培養助剤、５０μｇ／ｍＬヘパリンの添加培地にて、ヒト肺癌細胞株Ｃａｌｕ−６は、ＭＥＭ培地に１０％牛胎児血清、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウムの添加培地にて、それぞれ細胞懸濁液を調製した。１ウェルあたり３０００個の細胞数となるように各細胞懸濁液の１９０μＬを被験化合物添加済みプレートに分注し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターにて培養した。７２時間後、２０μＬのＷＳＴ−１（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を各ウェルに添加し、２時間培養後、４５０ｎｍの吸光度（対象波長：６５０ｎｍ）を測定した。被験化合物無添加の対照に対し、被験化合物添加時の阻害率より、被験化合物の５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。【１１２４】  本発明の化合物群の代表例に関して、ＨＵＶＥＣ、および、Ｃａｌｕ−６のＩＣ５０値を表１に示す。【１１２５】
【表１】
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【１１２６】
【表１−２】
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【１１２７】表１に記載したように、本発明に関する化合物群は、ヒト肺癌細胞株Ｃａｌｕ−６と比べ、ヒトさい帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）に対し、より強い細胞増殖阻害活性を有する。
［実施例Ｂ−２］
管腔形成阻害試験
血管新生測定キット（ＫＵＲＡＢＯ製）に終濃度２０μＭで被験化合物を添加し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターにて培養した。１１日間の培養後、形成された管腔を７０％エタノールで固定し、管腔染色キットＣＤ３１染色用（ＫＵＲＡＢＯ製）を用いて染色した。顕微鏡下、各ウェルの染色像を撮影、画像ファイルとして保存し、ＫＵＲＡＢＯの血管新生定量ソフトを用い管腔形成面積を測定した。対照を１００％とし、被験化合物添加ウェルの阻害率％を算出した。【１１２８】  本発明の化合物群の代表例（２０μＭ）に関して、ＨＵＶＥＣの管腔形成阻害活性を表２に示す。【１１２９】
【表２】
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【１１３０】  以上のように本発明に関する化合物群は、ヒト由来血管内皮細胞の管腔形成を阻害する。【１１３１】  ［実施例Ｂ−３］
抗腫瘍試験
ヒト肺癌細胞株Ｃａｌｕ−６の細胞懸濁液をハンクス液にて調製し、その５．０ｘ１０６個を雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスそ頚部皮下に移植した。腫瘍体積が２００〜２５０ｍｍ３に達したときより、被験化合物を１日１回、１１日間、経口投与した。腫瘍体積は、π／６ｘ（長径ｘ短径ｘ厚さ）の計算式にて算出し、腫瘍増殖阻害率は、対照群の腫瘍体積変化に対する被験化合物投与群の腫瘍体積変化より算出した。【１１３２】  本発明の化合物群の代表例として、化合物１−１−１および化合物２−１−１の抗腫瘍試験結果を図１および図２にそれぞれ示す。図１−（Ａ）および図２−（Ａ）に示すように本発明に関する化合物群は抗腫瘍活性を有し、化合物１−１−１および化合物２−１−１の６００ｍｇ／ｋｇの投与における腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）は、それぞれ８２％および７５％であった。さらに、図１−Ｂおよび図２−Ｂに示すように、被験化合物投与によるマウスの体重減少は認められず、また、その他毒性所見等も観察されなかった。【１１３３】  ［実施例Ｂ−４］
腫瘍内血管数の測定
ヒト肺癌細胞株Ｃａｌｕ−６の５．０ｘ１０６個を雌性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスそ頚部皮下に移植し、腫瘍体積が２００〜２５０ｍｍ３に達した時点より、被験化合物を１日１回、１１日間、経口投与した。最終投与から２４時間後、マウスより移植組織を摘出し、腫瘍長径の中央部分を厚さ２〜３ｍｍの組織片としてＯ．Ｃ．Ｔ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄに抱埋、凍結組織標本とした。凍結切片を作成し、抗マウスＣＤ３１抗体を用いた免疫組織学的手法により、腫瘍組織中の血管を染色した。顕微鏡下、染色組織を撮影、画像ファイルとして保存し、Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にて染色された血管数の測定をした。血管密度減少率は、対照群の血管密度に対する減少率として算出した。【１１３４】  本発明の化合物群の代表例である化合物１−１−１および化合物２−１−１の６００ｍｇ／ｋｇ投与による腫瘍組織内血管密度の減少率を表３に示す。【１１３５】
【表３】
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【１１３６】  以上のように本発明に関する化合物は生体内での血管新生抑制作用を有する。
【図１】
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【図２】
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