(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物であって：
【化１】
0004831906.tif 000039
ここで、下付き文字ｎは、０〜４の整数であり；
Ａｒは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ1は、（Ｃ8〜Ｃ14）アシル基であり；
Ｒ2は、置換または非置換の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ3は、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよびヘテロアリール、（置換されていないアリール）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｙは、置換または非置換の（Ｃ2〜Ｃ8）アルキレン、および置換または非置換の（Ｃ2〜Ｃ8）ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；そして
Ｚは、−ＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ4およびＲ5は、水素、および（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から独立して選択されるか、または必要に応じて、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環、６員環または７員環を形成する、
化合物。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮであり、そしてＡｒが置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、そしてＲ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＹが（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｙが（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンであり、そしてＺがジメチルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｙが（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンであり、Ｚがジメチルアミノであり、そしてｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｙがエチレンであり、Ｚがジメチルアミノであり、そしてｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記置換フェニルが、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−ブロモフェニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に受容可能な賦形剤および以下の式を有する化合物を含有する薬学的組成物であって：
【化２】
0004831906.tif 000040
ここで、下付き文字ｎは、０〜４の整数であり；
Ａｒは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ1は、（Ｃ8〜Ｃ14）アシル基であり；
Ｒ2は、置換または非置換の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ3は、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよびヘテロアリール、（置換されていないアリール）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｙは、置換または非置換の（Ｃ2〜Ｃ8）アルキレン、および置換または非置換の（Ｃ2〜Ｃ8）ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；そして
Ｚは、−ＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ4およびＲ5は、水素、および（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から独立して選択されるか、または必要に応じて、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環、６員環または７員環を形成する、
薬学的組成物。
【請求項１１】
ＸがＮである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
ＸがＮであり、そしてＡｒが置換フェニルである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、そしてＲ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、そしてＹが（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｙが（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンであり、そしてＺがジメチルアミノである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｙが（Ｃ2〜Ｃ5）アルキレンであり、Ｚがジメチルアミノであり、そしてｎが０である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｙがエチレンであり、Ｚがジメチルアミノであり、そしてｎが０である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記置換フェニルが、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−ブロモフェニルからなる群から選択される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ＣＸＣＲ３活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、ＣＸＣＲ３阻害量の以下の式を有する化合物を含有し：
【化３】
0004831906.tif 000041
ここで、下付き文字ｎは、０〜４の整数であり；
Ａｒは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ1は、（Ｃ8〜Ｃ14）アシル基であり；
Ｒ2は、置換または非置換の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ3は、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよびヘテロアリール、（置換されていないアリール）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｙは、置換または非置換の（Ｃ2〜Ｃ8）アルキレン、および置換または非置換の（Ｃ2〜Ｃ8）ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；そして
Ｚは、−ＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ4およびＲ5は、水素、および（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から独立して選択されるか、または必要に応じて、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員環、６員環または７員環を形成する、
組成物。
【請求項２０】
被験体におけるＣＸＣＲ３媒介性状態またはＣＸＣＲ３媒介性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、以下の式を有する化合物：
【化４】
0004831906.tif 000042
を含み、
ここで、下付き文字ｎは、０〜４の整数であり；
Ａｒは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ1は、（Ｃ8〜Ｃ14）アシル基であり；
Ｒ2は、置換または非置換の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
各Ｒ3は、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群より選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよびヘテロアリール、（置換されていないアリール）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｘは、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｙは、置換または非置換の（Ｃ2〜Ｃ8）アルキレン、および置換または非置換の（Ｃ2〜Ｃ8）ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；そして
Ｚは、−ＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ4およびＲ5は、水素、および（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルからなる群から独立して選択される、
組成物。
【請求項２１】
前記ＣＸＣＲ３媒介性状態またはＣＸＣＲ３媒介性疾患が、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、乾癬、癌およびＨＩＶ感染からなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ＣＸＣＲ３媒介性状態またはＣＸＣＲ３媒介性疾患が、多発性硬化症である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、経口投与または静脈内投与のために処方されている、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記被験体が、ヒト、ラット、イヌ、ウシ、ウマおよびマウスからなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記被験体がヒトである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項２０に記載の組成物であって、ここでｎが０であり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、ＸがＮであり、Ｙが非置換（Ｃ2〜Ｃ4）アルキレンであり、そしてＺが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される、組成物。
【請求項２７】
請求項２０に記載の組成物であって、ここで、前記ＣＸＣＲ３媒介性疾患またはＣＸＣＲ３媒介性状態が、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、乾癬、癌およびＨＩＶ感染からなる群から選択され；ｎが０であり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ2が非置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、ＸがＮであり、Ｙが非置換（Ｃ2〜Ｃ4）アルキレンであり、そしてＺが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、１９９９年８月２７日に出願した米国特許仮出願第６０／１５１，２１２号に対する優先権を主張する。その開示は、本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（連邦政府の支援の研究および開発の下でなされた発明に対する権利に関する陳述）
適用なし。
【０００３】
（発明の背景）
ケモカインは、化学走性サイトカインである。このサイトカインは、広汎な種々の細胞により放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位へと引きつける（以下に概説される：Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，３：１６５−１８３（１９９１），Ｓｃｈａｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：８６５−８７３（１９９４）および  Ｍｕｒｐｈｙ，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２：５９３−６３３（１９９４））。化学走性を刺激することに加え、他の変化が応答性の細胞において、ケモカインにより選択的に誘導され得る。これには、以下が含まれる：細胞形状における変化、細胞内遊離カルシウムイオン（［Ｃａ2+］i）の濃度の一過性の上昇、顆粒球開口分泌、インテグリン上方制御、生体活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、およびロイコトリエン活性化に関連する呼吸破壊。従って、このケモカインは、炎症性応答の早期の誘因であり、これは、炎症メディエーター放出、化学走性および感染もしくは炎症の部位への浸出を引き起こす。
【０００４】
ケモカインには４つのクラスが存在する：ＣＸＣ（α），ＣＣ（β），Ｃ（γ）およびＣＸ3Ｃ（δ）。このクラスは、最初の２つのシステインが単一のアミノ酸（Ｃ−Ｘ−Ｃ）によって分離しているか、隣接している（Ｃ−Ｃ）か、欠失したシステイン対を有する（Ｃ）かまたは３アミノ酸によって分離されている（ＣＸＣ3）かどうかに依存する。αケモカイン（インターロイキン−８（ＩＬ−８）、黒色腫増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）、および間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１））は、好中球およびリンパ球に対しておもに化学走性であるが、βケモカイン（例えば、ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−ｌα，ＭＩＰ−１β，単球化学走性タンパク質１（ＭＣＰ−１），ＭＣＰ−２，ＭＣＰ−３およびエオタキシン）は、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球および好塩基球に対して化学走性である（Ｄｅｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８１：６６１−６６６（１９９６））。Ｃケモカインであるリンホタクチンは、リンパ球に対する特異性を示す（Ｋｅｌｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６６：１３９５−１３９９（１９９４））。他方、ＣＸ3Ｃケモカインであるフラクタルキンは、リンパ球および単球について特異性を示す（Ｂａｚａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８５：６４０−６４４（１９９７）。
【０００５】
ケモカインは、Ｇタンパク質共役７回膜貫通ドメインタンパク質に属する特異的細胞表面レセプターに結合する（以下に概説される：Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５：１５９−１６５（１９９４））。これは、「ケモカイレセプター」と称される。それらの同族リガンドに結合すると、ケモカインレセプターは、会合した三量体Ｇタンパク質を通じて細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度の迅速な上昇を生じる。以下の特徴的パターンを有するβケモカインに結合または応答する少なくとも１２のヒトケモカインレセプターがある：ＣＣＲ１（または「ＣＫＲ−１」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）、ＭＩＰ−１α，ＭＩＰ−１β，ＭＣＰ−３，ＲＡＮＴＥＳ（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：２２１２３−２２１２８（１９９５）；Ｎｅｏｔｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７２：４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ２Ａ」）、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４；ＣＣＲ３（または「ＣＫＲ−３」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ；（Ｐｏｎａｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８３：２４３７−２４４８（１９９６））；ＣＣＲ４（または「ＣＫＲ−４」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）、ＴＡＲＣ、ＭＤＣ（Ｉｍａｉ，ｅｔ  ａｌ．，．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３：１７６４−１７６８（１９９８））；ＣＣＲ５（または「ＣＫＲ−５」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）、ＭＩＰ−ｌα，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−ｌβ（Ｓａｎｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５：３３６２−３３６７（１９９６））；ＣＣＲ６  ＭＩＰ３α（Ｇｒｅａｖｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６：８３７−８４４（１９９７））；ＣＣＲ７  ＭＩＰ−３βおよび６Ｃカイン（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４１：１０５３−１０５９（１９９８））；ＣＣＲ８  Ｉ−３０９，ＨＨＶ８  ｖＭＩＰ−Ｉ，ＨＨＶ−８  ｖＭＩＰ−ＩＩ，ＭＣＶ  ｖＭＣＣ−Ｉ（Ｄａｉｒａｇｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：２１５６９−２１５７４（１９９９））；ＣＣＲ９  Ｔｅｃｋ（Ｚａｂａｌｌｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６２：５６７１−５６７５（１９９９）），Ｄ６  ＭＩＰ−１β，ＲＡＮＴＥＳ，およびＭＣＰ−３（Ｎｉｂｂｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：３２０７８−３２０８３（１９９７）），ならびにＤｕｆｆｙ血液型抗原ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−１（Ｃｈａｕｄｈｕｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９：７８３５−７８３８（１９９４））。
【０００６】
ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ１，ＣＣＲ２，ＣＣＲ２Ａ，ＣＣＲ２Ｂ，ＣＣＲ３、ＣＣＲ４，ＣＣＲ５，ＣＣＲ６，ＣＣＲ７，ＣＣＲ８，ＣＣＲ９，ＣＸＣＲ１，ＣＸＣＲ２，ＣＸＣＲ３，ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５，ＣＸ3ＣＲ１およびＸＣＲ１）は、炎症性および免疫調節性の障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患、ならびに自己免疫病理（例えば、慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化））の重要なメディエーターとして関連づけられている。
【０００７】
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターは、特にＴリンパ球で主に発現され、そしてその機能的活性は、細胞質ゾルカルシウム上昇または化学走性によって測定され得る。このレセプターは、以前は、ＧＰＲ９またはＣＫＲ−Ｌ２と称されていた。その染色体の位置は、Ｘｑ１３に局在化されるという点でケモカインレセプターの中では異常である。選択的かつ高親和性であることが同定されたリガンドは、ＣＸＣケモカインであるＩＰ１０、ＭＩＧおよびＩＴＡＣである。
【０００８】
ＣＸＣＲ３の高度に選択的な発現により、不適切なＴ細胞トラフィキングを中断させる介入のために理想的な標的となる。そのような介入についての臨床適応は、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、慢性関節リウマチおよびＩ型糖尿病）においてである。不適切なＴ細胞浸出もまた、乾癬および他の病原性皮膚炎症状態において発生し得るが、この疾患は真の自己免疫障害ではなくあり得る。この点において、ケラチノサイトにおけるＩＰ−１０発現の上方制御は、皮膚の免疫病理において共通の特徴である。ＣＸＣＲ３の阻害は、臓器移植における拒絶反応を減少させるにおいて有利であり得る。特定の腫瘍（特に、Ｂ細胞悪性腫瘍のサブセット）におけるＣＸＣＲ３の異常発現は、ＣＸＣＲ３の選択的インヒビターは、腫瘍免疫治療において、特に、転移の減弱において価値を有する。
【０００９】
ＣＸＣＲ３の臨床的重要性に鑑み、ＣＸＣＲ３機能を調節する化合物の同定は、新たな治療剤の開発への魅力的道筋を代表する。そのような化合物が本明細書において提供される。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプター活性のモジュレーターであり、そして特定の炎症および免疫調節性障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患を含む）、ならびに自己免疫病理（例えば、慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化）の予防または処置において有用である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物ならびにこれらの化合物および組成物をＣＸＣＲ３ケモカインレセプターが関与する疾患の予防または処置において使用することに関する。
【００１１】
より特定すると、本明細書において提供される化合物は、一般式で
【００１２】
【化５】
0004831906.tif 000002
を有する。ここで、Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないアリール基またはヘテロアリール基を表し；シンボルＲ1は、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ5−Ｃ15）アルキル基を表す；シンボルＲ2は、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基を表し；下付文字ｎは、０〜４の整数であり、そして各々のＲ3は独立して、アリール置換基を表し、好ましくは、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ1−Ｃ8）アルキル，（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，およびモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択され；ＸはＣＨまたはＮであり；Ｙは、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ2−Ｃ8）アルキレンまたは（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキレンであり；そしてＺは、−ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素または（Ｃl−Ｃ8）アルキルである。
【００１３】
（図面の簡単な説明）
適用されない。
【００１４】
（発明の説明）
（略語および定義）
用語「アルキル」はそれ自体または別の置換基の部分として、そうではないと言及しない限り、直鎖または分岐鎖、あるいは環式炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、これは、完全に飽和され得るか、モノ不飽和もしくはポリ不飽和でされ得、そして指定される炭素原子の数（すなわち、Ｃ1〜Ｃ10は１個の炭素から１０個の炭素を意味する）を有する二価または多価のラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、以下のような基が挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル，（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルのホモログおよび異性体など。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、以下が挙げられる：ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタンジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級なホモログおよび異性体。用語「アルキル」はまた、そうでないと示さない限り、以下により詳細に定義されるアルキルの誘導体「ヘテロアルキル」をも包含することを意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」という。
【００１５】
用語「アルキレン」はそれ自体または別の置換の部分として、アルカンに由来する二価のラジカルを意味し、これは、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−などで例示される。これはさらに、以下に説明されるラジカル「ヘテロアルキレン」を包含する。代表的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４炭素原子を有する。ここで、１０以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、より短い鎖のアルキル基もしくはアルキレン基であり、一般に、８以下の炭素原子を有する。
【００１６】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、その慣用される意味において使用され、そして酸素原子、アミノ基またはイオウ原子をそれぞれ介して分子の残りに付着されたアルキル基をいう。
【００１７】
用語「ヘテロアルキル」はそれ自体または別の用語との組合せで、そうではないと示さない限り、安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環式炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、これは、言及された炭素原子とＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子とからなる。ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて、酸素化され得、そして窒素へテロ原子は、必要に応じて四級であり得る。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置において配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置で配置され得る。これは、その分子の残りにそのアルキル基が付着される位置を包含する。例としては以下が挙げられる：−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3。２つまでのヘテロ原子は、連続的であり得る（例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3および−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）3）。同様に、用語「ヘテロアルキレン」はそれ自体または別の置換基の部分として、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味し、これは−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−により例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ，アルキレンジオキシ，アルキレンアミノ，アルキレンジアミノなど）。なおさらに、アルキルおよびヘテロアルキレン結合基について、結合基に配向性がないことが包含される。
【００１８】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または他の用語と組合せで、そうではないと言及しない限り、それぞれ「アルキル」お代ｂい「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、シクロアルキルについて、ヘテロ原子は、ヘテロ環式がその分子の残りに結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては以下が挙げられる：シクロペンチル，シクロヘキシル，１−シクロヘキセニル，３シクロヘキセニル，シクロヘプチルなど。ヘテロシクロアルキルの例としては以下が挙げられる：１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル），１−ピペリジニル，２−ピペリジニル，３−ピペリジニル，４−モルホリニル，３−モルホリニル，テトラヒドロフラン−２−イル，テトラヒドロフラン−３−イル，テトラヒドロチエン−２−イル，テトラヒドロチエン−３−イル，１−ピペラジニル，２−ピペラジニルなど。
【００１９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の部分として、そうではないと言及しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル，２，２，２−トリフルオロエチル，４−クロロブチル，３−ブロモプロピルなどを包含することを意味する。
【００２０】
用語「アリール」とは、そうではないと言及しない限り、多飽和の、代表的に芳香族の、炭化水素置換基を意味し、これは、単環または多環（３つまで）であって、ともに縮合されているかまたは共有結合されているものであり得る。用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４のヘテロ原子を含むアリール基（または環）をいう。ここで、その窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて酸化されており、そしてその窒素原子は必要に応じて四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残りに対して結合され得る。アリール例およびヘテロアリール基の非限定的例としては、以下が挙げられる：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリル。上記アリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、下記の重要な可能な置換基から選択される。
【００２１】
手短には、用語「アリール」は、他の用語との組合せで用いられる場合（例えば、アリールオキシ，アリールチオキシ，アリールアルキル）、上記のアリール環およびヘテロアリール環の両方を包含する。用語「アリールアルキル」は、アルキル基にアリール基が結合したラジカルを包含することを意味する（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）。これには、炭素原子（例えば、メチレン基）が例えば、酸素原子に置換されたもの（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）も包含される。
【００２２】
上記の用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、指示されたラジカルの置換された形態および置換されていない形態の両方を包含することを意味する。各型のラジカルのための好ましい置換は以下に提供される。
【００２３】
アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカルについての置換基（しばしば、アルキレン，アルケニル，ヘテロアルキレン，ヘテロアルケニル，アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，シクロアルケニル，およびヘテロシクロアルケニルとも称される置換基を含む）は、以下から選択される種々の基であり得る：０から（２ｍ’＋１）までに及ぶ数の−ＯＲ’，＝Ｏ，＝ＮＲ’，＝Ｎ−ＯＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’，−ＳＲ’，−ハロゲン，−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＣＯ2Ｒ’，−ＣＯＮＲ’Ｒ’’，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’，−ＮＲ’’Ｃ（０）2Ｒ’，−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ，−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ，−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’，Ｓ（Ｏ）Ｒ’，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’，−ＣＮおよび−ＮＯ2であって、ここで、ｍ’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である）。Ｒ’，Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、水素，置換されていない（Ｃl−Ｃ8）アルキル基およびヘテロアルキル基，置換されていないアリール基，１−３ハロゲンで置換されたアリール基，置換されていないアルキル基，アルコキシ基もしくはチオアルコキシ基、またはアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である。Ｒ’およびＲ’’は、同じ置換基に結合されている場合、それらは、窒素原子と組合わされて、５員環、６員環、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することを意味する。置換基の上記議論から、当業者は、用語「アルキル」が以下のような基を包含することを意味することを理解する：ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3，−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3など）。
【００２４】
同様に、アリール基およびヘテロアリール基についての置換基は変動し、そして以下から選択される：０から芳香族環系における開放価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）の合計数までの範囲の数の、−ハロゲン，−ＯＲ’，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’，−ＮＲ’Ｒ’’，−ＳＲ’，−Ｒ’，−ＣＮ，−ＮＯ2，−Ｃ０2Ｒ’，−ＣＯＮＲ’Ｒ’’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’，−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’，−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ，−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＨ，−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ2）＝ＮＲ’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’，−Ｎ3，−ＣＨ（Ｐｈ）2，ペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ，およびペルフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；そしてここで、Ｒ’，Ｒ’’およびＲ’’’は、水素，（Ｃ1−Ｃ8）アルキルおよびヘテロアルキル，置換されていないアリールおよびヘテロアリール，（置換されていないアリール）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，および（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択される。
【００２５】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子における置換基の２つは、必要に応じて、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−Ｕ−の置換基に置換され得る。ここで、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−，−Ｏ−，−ＣＨ2−または単結合であり、ｑは、０〜２の整数である。あるいは、そのアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子における置換基の２つは、必要に応じて、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基に置換され得る。ここで、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ2−，−Ｏ−，−ＮＨ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−  または単結合であり、そしてｒは１〜３の整数である。そのように形成された新たな環の単結合のうちの一つは、必要に応じて、二重結合に置換され得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子における置換基のうちの２つは、必要に応じて、−（ＣＨ2）s−Ｘ−（ＣＨ2）t−に置換され得る。ここで、ｓは０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−，−ＮＲ’−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）2−，または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または置換されていない（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される。
【００２６】
本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ），窒素（Ｎ），イオウ（Ｓ）および  ケイ素（Ｓｉ）を包含することを意味する。
【００２７】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書において記載される化合物において見出される特定の置換に依存して比較的非毒性な酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含する。本発明の化合物が比較的酸性官能基を含有する場合、塩基付加塩は、ニートなまたは適切に不活性な溶媒のいずれかにおいて十分量の所望の塩基にそのような化合物の中性形態を接触させることによって入手され得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム、あるいは類似の塩を包含する。本発明の化合物は、本発明の化合物が比較的塩基性官能基を含有する場合、酸付加塩は、ニートなまたは適切に不活性な溶媒のいずれかにおいて十分量の所望の酸にそのような化合物の中性形態を接触させることによって入手され得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、一水素カルボン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨー化水素酸または亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸に由来する塩を包含する。アルギン酸などのようなアミノ酸の塩もまた包含され、そしてグルコン酸またはガラクツロ酸のような有機酸の塩などもまた包含される（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。本発明の特定の具体的な化合物は、その化合物を塩基または酸のいずれかの付加塩へと変換させる、塩基または酸の両方の官能基を含有する。
【００２８】
その化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸とを接触させること、および慣用的な様式で、親の化合物を単離することによって再生され得る。その化合物の親の形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における可溶性）において種々の形態とは異なるが、そのほかは、その塩は、本発明の目的についてその化合物の親の形態と等価である。
【００２９】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、本発明の化合物へと、化学的方法または生化学的方法により、エキソビボ環境で変換することによって、変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバに配置されるときに、本発明の化合物へとゆっくりと変換され得る。
【００３０】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。これには、水和形態が含まれる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に等価であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多重結晶または非晶形態で存在し得る。一般に、すべての物理形態は、本発明により企図される使用について等価であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【００３１】
本発明の特定の化合物は、非対称性の炭素原子（光学中心）または二重結合を含有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３２】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において非天然の比率の原子の放射性同位体を含有し得る。例えば、その化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素１２５（125Ｉ）、または炭素１４（14Ｃ）で放射標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であれ放射性でなかれ、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００３３】
（概論）
本発明は、ケモカインレセプター（特にＣＸＣＲ３）活性の調節において有用な化合物、組成物および方法に関する。従って、本発明の化合物は、哺乳動物ＣＸＣＲ３タンパク質（例えば、ヒトＣＸＣＲ３タンパク質）の少なくとも１つの機能または特性を阻害するものである。化合物がそのような機能を阻害する能力は、結合アッセイ（例えば、リガンド結合またはプロモーター結合）、シグナル伝達アッセイ（例えば、哺乳動物Ｇタンパク質の活性化、細胞質ゾル遊離カルシウムの濃度における迅速および一過性の増加の誘導）および／または細胞応答機能（例えば、白血球による化学走性、エキソサイトーシスまたは炎症性メディエーターの刺激）において実証され得る。
【００３４】
（ＣＸＣＲ３活性を調節する化合物）
１つの局面において、本発明は、ＣＸＣＲ３活性を調節する化合物を提供する。この化合物は、以下の一般式を有する。
【００３５】
【化６】
0004831906.tif 000003
式Ｉにおいて、シンボルＡｒは、置換されているかまたは置換されていないアリール基またはヘテロアリール基を表す。好ましくは、Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないアリール基であり、より好ましくは、置換されたアリール基である。特に好ましい実施形態の１つの群において、Ａｒは、置換されたフェニル基を表す。フェニル基における好ましい置換基は、以下から選択される：ハロゲン，（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル，（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ，（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルコキシ，ニトロ  およびシアノ。より好ましくは、フェニル基における置換基は、ハロゲン  および（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから選択される。
【００３６】
上記式Ｉに戻ると、シンボルＲ1は、置換されたかまたは置換されていない（Ｃ5−Ｃ15）アルキル基で表し、好ましくは置換された（Ｃ5−Ｃ15）アルキル基で表す。実施形態の特に好ましい群において、Ｒ1は、飽和されたかまたは不飽和のいずれかの（Ｃ5−Ｃ15）アシル基である。好ましいＲ1の例としては、ペンタノイル，ヘキサノイル，ヘプタノイル，オクタノイル，デカノイルなどが挙げられる。最も好ましくは、Ｒ1は、（Ｃ8−Ｃ14）アシル基である。
【００３７】
シンボルＲ2は、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基を表す。好ましくは、Ｒ2は、置換されていない（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基であり、より好ましくは置換されていない（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ2は、メチル基，エチル基またはプロピル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【００３８】
シンボル−（Ｒ3）nは、芳香族環において利用可能な原子価のいずれか占有し得る。を種々のアリール基を表す。ｎが２〜４の整数である実施形態（複数置換）について、Ｒ3基の各々は、利用可能なリストから独立して選択される（アリールまたはヘテロアリール基についての置換基に関する定義の節を参照のこと）。好ましくは、各々のＲ3は、独立して以下から選択される：ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ1−Ｃ8）アルキル，（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，およびモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ。好ましい実施形態において、ｎは、０〜２の整数であり、そして各々のＲ3は（存在する場合）、以下から選択される：ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ，およびニトロ。
【００３９】
上記式Ｉにおいて、文字Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、好ましくは、Ｎである。
【００４０】
文字Ｙは、置換されたかまたは置換されていない（Ｃ2−Ｃ8）アルキレン  または（Ｃ2−Ｃ8）ヘテロアルキレン結合基であり得る結合基を表す。そのような結合基の例は、以下である：−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−，など。
【００４１】
文字Ｚは、−ＮＲ4Ｒ5を表し、ここでＲ4およびＲ5は、独立して水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであるか、またはＲ4およびＲ5は、各々に接着されるように窒素と合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し得る。好ましくは、Ｒ4およびＲ5は、同じであり、そしてメチル、エチルおよびプロピルから選択されるか、または各々に接着されるように窒素と合わされて、ピロリジン環を形成する。実施形態の特に好ましい群において、Ｚは、ジメチルアミノ基である。
【００４２】
上記の置換基の各々について提供される好ましい実施形態に加えて、置換基の特定の組合せもまた、本発明において好ましい。例えば、好ましい実施形態の１つの群において、ＸはＮであり、Ａｒは、置換されたフェニルであり、そしてＲ1は、（Ｃ8−Ｃ14）アシル基である。より好ましくは、ＸはＮであり、Ａｒは、置換されたフェニルであり、Ｒ1は、（Ｃ8−Ｃ14）アシル基であり、そしてＲ2は、置換されていない（Ｃl−Ｃ4）アルキルである。なおより好ましくは、ＸはＮであり、Ａｒは置換されたフェニルであり、Ｒ1は、（Ｃ8−Ｃ14）アシル基であり、そしてＲ2は、置換されていない（Ｃl−Ｃ4）アルキルであり、Ｙは（Ｃ2−Ｃ5）アルキレンである。なおさらなる好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ａｒは置換されたフェニルであり、Ｒ1は、（Ｃ8−Ｃ14）アシル基であり、そしてＲ2は、置換されていない（Ｃl−Ｃ4）アルキルであり、Ｙは（Ｃ2−Ｃ5）アルキレンであり、そしてＺはジメチルアミノである。
【００４３】
さらに別の群の好ましい実施形態において、ｎは０であり、ＸはＮであり、Ａｒは置換されたフェニルであり、Ｒ1は、（Ｃ8−Ｃ14）アシル基であり、そしてＲ2は、置換されていない（Ｃl−Ｃ4）アルキルであり、Ｙはエチレンであり、そしてＺは、ジメチルアミノである。最も好ましくは、ｎは０であり、ＸはＮであり、Ｒ1は、（Ｃ8−Ｃ14）アシル基であり、そしてＲ2は、置換されていない（Ｃl−Ｃ4）アルキルであり、Ｙはエチレンであり、Ｚは、ジメチルアミノであり、そしてＡｒは４置換フェニル基であり、より好ましくは、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニルおよび４−メトキシフェニルである。
【００４４】
最も好ましい実施形態の群において、化合物は、以下の群からなる式を有する：
【００４５】
【化７】
0004831906.tif 000004
（ＣＸＣＲ３活性を調節する組成物）
別の局面において、本発明は、ヒトおよび動物においてケモカインレセプター活性を調節するための組成物を提供する。この組成物は、本発明の化合物とともに薬学的キャリアまたは希釈剤を含む。
【００４６】
本明細書において使用されるケモカインレセプター活性の種々の形態における「調節」は、特定のケモカインレセプター（好ましくはＣＸＣＲ３レセプター）と関連する活性の拮抗、作用、部分拮抗および／または部分作用を包含することが意図される。本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、および特定量で特定の成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に受容可能な」とは、キャリア、希釈剤または賦型剤が、処方物の他の成分と適合しなければならず、かつそのレシピエントに対して有害でなくなければならないことを意味する。
【００４７】
本発明の化合物の投与のための薬学的組成物は、簡便には、単位投薬量形態で提示され得、そして薬学の分野において周知の方法のいずれかにより調製され得る。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成するキャリアとの会合を行う工程を包含する。一般に、薬学的組成物は、活性成分を均一かつ緊密に液体キャリアまたは細かく砕かれた固体キャリアあるいはそれらの両方と会合させ、次いで必要な場合、所望の処方物へとその生成物を成型することによって調製される。この薬学的組成物において、目的の活性化合物は、プロセスまたは疾患の状態に対して所望の効果を生成するに十分な量で含有される。
【００４８】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口での使用のために適切な形態（例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁物、油状懸濁物、分散粉末、分散顆粒、エマルジョン、硬カプセル、軟カプセル、シロップまたはエリキシル）であり得る。経口用途が意図される組成物は薬学的組成物の製造について当該分野において公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、薬学的に上質かつ嗜好にあう調製物を提供するために、以下からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有し得る：甘味料、風味料、着色料および保存料。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に受容可能な賦型剤と混合された活性成分を含む。これらの賦型剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）；および滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはそれらは、公知技術でコーティングされて、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ得、それによりより長い期間にわたり徐放効果を提供し得る。例えば、時間遅延材料（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が用いられ得る。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２５４，８７４号に記載される技術によりコーティングされて、制御された放出のために浸透性治療錠剤を形成し得る。
【００４９】
経口用途のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される）または軟ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は水または油状媒体（例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合される）として提示され得る。
【００５０】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適切な賦型剤と混合された活性物質を含む。そのような賦型剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム）であり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁物はまた、１つ以上の保存料（例えば、エチルまたはｎ−プロピル，ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色料、１つ以上の風味料、および１つ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含み得る。
【００５１】
油状懸濁物は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）中または鉱油（例えば、液体パラフィン）中に活性成分を懸濁することにより処方され得る。油状懸濁物は、濃厚剤（例えば、みつろう、硬パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味料（例えば、上記のもの）および風味料は、嗜好性経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存され得る。
【００５２】
水の添加による水性懸濁物の調製に適切な分散粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存料と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記したものにより例示される。さらなる賦型剤（例えば、甘味料、風味料および着色料）もまた存在し得る。
【００５３】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはピーナツ油）または鉱油（例えば、液体パラフィン）あるいはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム（例えば、アラビアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズ、レシチン）および脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンはまた、甘味料および風味料を含み得る。
【００５４】
シロップおよびエリキシルは、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑薬、保存料、風味料および着色料を含み得る。
【００５５】
薬学的組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁物の形態であり得る。この懸濁物は、公知技術に従って、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方され得る。滅菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒であって、使用され得るもののうちには、とりわけ、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として簡便に用いられる。この目的のために、任意の無刺激の不揮発油が使用され得、これには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射用調製物において用途を見出す。
【００５６】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、通常温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内では溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦型剤と薬物とを混合することにより調製され得る。そのような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールがある。
【００５７】
局所用途には、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁物などであって、本発明の化合物を含有するものが用いられる。本明細書において用いられる局所適用はまた、マウスウォッシュおよびうがい剤の使用が含まれることが意図される。
【００５８】
本発明の薬学的組成物および方法は、さらに、本明細書において明記され、通常、記の病理状態の処置において適用される、他の治療上活性な化合物を含み得る。
【００５９】
（ＣＸＣＲ３媒介性状態または疾患を処置する方法）
さらに別の局面において、本発明は、ＣＸＣＲ３媒介性状態または疾患を処置する方法を提供する。この方法は、そのような疾患または状態を有する被検体に、治療有効量の上記式Ｉの化合物を投与する工程による。「被検体」とは、本明細書において、哺乳動物のような動物（霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがそれらに限定されない）を包含するように定義される。
【００６０】
用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により探索される、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を惹起する、本発明の化合物の量を意味する。
【００６１】
炎症、感染または癌に関連する疾患および状態は、本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る。１群の実施形態において、ヒトまたは他の種の疾患または状態（慢性疾患を含む）は、ＣＸＣＲ３機能のインヒビターで処置され得る。これらの疾患または状態としては以下が挙げられる：（１）炎症疾患またはアレルギー疾患（例えば、全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺激アレルギー；炎症腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍結腸炎、回腸炎および腸炎）；膣炎；乾癬および炎症性皮膚病（皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹）；脈管炎；脊椎関節炎；鞏皮硬皮症；呼吸性アレルギー疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患）など、（２）自己免疫疾患（例えば、関節炎（リウマチおよび乾癬）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、糸球体腎炎など、（３）移植片拒絶（同種異系移植片拒絶および宿主対移植片疾患）、ならびに（４）所望されない炎症反応が阻害されるべき他の疾患（例えば、アテローム性硬化症、筋炎、神経変性疾患、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺炎、副鼻腔炎およびベーチェット症候群）。別の群の実施形態において、疾患または状態は、ＣＸＣＲ３機能のアゴニストを用いて処置される。ＣＸＣＲ３アゴニストを用いて処置されるべき疾患の例としては以下が挙げられる：癌、脈管新生または新血管形成が役割を果たす疾患（例えば、新生物疾患、網膜炎および黄斑変性）、感染性疾患および免疫抑制疾患。
【００６２】
処置されるべき疾患および被検体の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内の注射または注入、皮下注射、または移植）、吸入噴霧、経鼻、膣、直腸、舌下または局所的な投与経路により投与され得、そして単独またはともに、各々の投与経路について適せ宇ｔな、慣用される非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む適切な投薬単位処方物中で処方され得る。
【００６３】
ケモカインレセプター調節を必要とする状態の処置または予防において、適切な投薬量レベルは、概して、約１ｋｇ患者体重当たり、１日当たりで、０．００１ｍｇ〜１００ｍｇであり、これは、単回用量または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投薬量レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであり；より好ましくは、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。適切な投薬レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇであり得、１日当たり約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇであり得、または１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内では、投薬量は、１日当たり、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５または０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、この組成物は、好ましくは、処置される患者に対して投薬量の症状に応じた調整のために、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特定すると、１．０ｍｇ、５．０１０．０ｍｇ、１５．０．２０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００．０ｍｇ、１５０．０ｍｇ、２００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇ、３００．０ｍｇ、４００．０ｍｇ、５００．０ｍｇ、６００．０ｍｇ、７５０．０ｍｇ、８００．０ｍｇ、９００．０ｍｇ、および１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。この化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで、好ましくは１日当たり１回または２回で投与され得る。
【００６４】
しかし、任意の特定の患者について特定の用量レベルおよび投薬頻度は変動し得、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与形態、投与時間、排泄速度、薬物、薬物組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む種々の因子に依存する。
【００６５】
本発明の化合物は、炎症性および免疫調節性の障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患）ならびに自己免疫病理（例えば、慢性関節リウマチおよび動脈硬化）ならびに上記の病態を予防および処置するための関連する有用性を有する他の化合物と組み合わせられ得る。
【００６６】
例えば、炎症の処置または予防において、本発明の化合物は、抗炎症剤または鎮痛剤（例えば、あへん剤アゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター（例えば、５−リポキシゲナーゼのインヒビター）、シクロオキシゲナーゼ（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター）、インターロイキンインヒビター（例えば、インターロイキン−１インヒビター）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤（例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン（ｃｏｄｉｅｎｅ）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダック、テニダップ）などとともに用いられ得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；増強剤（例えば、カフェイン）、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；鬱血除去剤（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシエフェドリン）；鎮咳剤（ａｎｔｉｉｔｕｓｓｉｖｅ）（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン）；利尿剤；および鎮静抗ヒスタミン剤または非鎮静抗ヒスタミン剤とともに投与され得る。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効である疾患または障害の処置／予防／抑制または改善において使用される他の薬物との組合せで使用され得る。そのような他の薬物は、それら薬物について一般に使用される経路および量で本発明の化合物と同時または連続して投与され得る。本発明の化合物が同時に１つ以上の他の薬物と用いられるとき、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬学的組成物が好ましい。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の活性成分もまた含む組成物を包含する。別個に投与されるかまたは同じ薬学的組成物中で投与されるかのいずれかである、本発明の化合物と合わせて使用され得る他の活性成分の例としては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）ベクロメタゾンのようなステロイド、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ５０６型の免疫抑制剤のような免疫抑制剤；（ｄ）抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）（例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキシクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリペプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｅ）非ステロイド性抗喘息剤（例えば、β２アゴ���スト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロイコン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプラフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリンダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサールおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン類（アパゾン、ベゾピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；（ｉ）ケモカインレセプター（特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３およびＣＣＲ−５）の他のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターのようなコレステロール低下剤（ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）（コレエスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフェブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、およびプロブコール；（ｋ）抗糖尿病剤（例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド類（メトフォルミン）、αグルコシダーゼインヒビター（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピログリタゾン）；（ｌ）インターフェロンβの調製物（インターフェロンβ&#8212;１α、インターフェロンβ−１β）；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグのような他の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンのような抗代謝物、ならびに細胞傷害性癌化学療法剤。本発明の化合物と第二の活性成分との重量比は変動し得、そして各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が、ＮＳＡＩＤと組み合わされるとき、本発明の化合物とそのＮＳＡＩＤとの重量比は概して、約１０００：１〜約１：１０００の範囲であり、好ましくは、約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せは、概して上記の範囲内であるが、各々の場合において、核活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【００６７】
（推定のＣＸＣＲ３モジュレーターを評価する方法）
さらに別の局面において、本発明は、ＣＸＣＲ３機能の推定の特定のアゴニストまたはアンタゴニストを評価するための方法を包含する。従って、本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターの活性を調節する化合物についてスクリーニングアッセイの調製および実行におけるこれらの化合物の使用に関する。例えば、本発明の化合物は、レセプター変異体を単離するために有用である。このレセプター変異体は、より強力な化合物のための卓越したスクリーニングツールである。さらに、本発明の化合物は、例えば、競合的阻害により、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターへの他の化合物の結合部位を確立するまたは決定するにおいて有用である。本発明の化合物はまた、他のケモカインレセプター（ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４，ＣＣＲ−５およびＣＸＣＲ−４を含む）に比較したＣＸＣＲ３ケモカインレセプターの推定の特定のモジュレーターの評価のために有用である。当業者は、上記ケモカインレセプターの特定のアゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価が、これらのレセプターに対する高い結合親和性を有する非ペプチド性（代謝的に抵抗性である）化合物の入手可能性の欠如により障害を受けていたことを認識する。従って、本明細書において提供される化合物は、この文脈において特に有用である。
【００６８】
（ＣＸＣＲ３モジュレーターの調製）
本発明において使用される式Ｉの化合物は、以下に提供される一般的な合成スキームに従って調製され得る。
【００６９】
【化８】
0004831906.tif 000005
スキーム１に示されるように、置換されたアントラニル酸（ｉ）を、適切な酸クロリド（代表的には、ＤＭＦのような溶媒中の）を用いてアシル化してアミノ誘導体ｉｉを形成し得る。ｉｉを例えば無水酢酸を用いて環化してベンゾキサジノンｉｉｉを形成する。アリール側鎖基の導入は、ｉｉｉをアニリン誘導体またはヘテロアリールアミンを用いて処置してキナゾリン−４−オン環の形成を行わせ得、そしてｉｖを生成し得る。このキナゾリン−４−オン環のＣ２位における付加物のさらなる操作は、まず形態ｖについてＣ２に付加されている炭素を臭素化し、次いで例えば、Ｚ−Ｙ−ＮＨ2にこの臭素脱離基を置き換えてｖｉを形成させることによって行われ得る。適切な求核基の例としては以下が挙げられる：Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンなど。最後に、Ｒ1−Ｘでのアミノ基のアルキル化（またはアシル化）により標記化合物ｖｉｉが提供される。
【００７０】
合成経路のいくつかの点は、官能基置換を可能にする。置換されたアントラニル酸（ｉ、スキーム１）を用いて３Ｈ−キナゾリン−４−オンの５−８位（例えば、式ＩのＲ3）の置換を導入／改変し得る。２−アルキル基（例えば、式ＩのＲ2）の改変は、種々のアシル基を、第一の工程（工程ａ、スキーム１を参照のこと）において導入することにより達成され得る。同様に、３Ｎ−フェニル基（例えば、Ａｒ）は、多数の置換されたアニリンから選択してスキーム１の３Ｈ−キナゾリン−４−オン形成第三工程において使用することにより変動させ得る。最後に、アルキルアミノ官能基（例えば、Ｒ1、ＹおよびＺ）は、第五および第六の工程において改変される。この経路は、アルキルアミノ官能基（例えば、Ｒ1、ＹおよびＺ）において異なるアナログを迅速に生成することに最も受容可能である。なぜなら、これらの基は、最後の２つの工程において導入されるからである。
【００７１】
【化９】
0004831906.tif 000006
３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成のための第二の方法は、工程の数を減少させ、そしてキナゾリンコア（例えば、式ＩにおけるＲ３およびＡｒ）の改変を容易にする。スキーム２において、３Ｈ−キナゾリノ−４−オンコアは、アシル化アントラニル酸およびアニリンから１工程でアセンブルされる（工程ｂ、スキーム２を参照のこと）。この方法におけるより少ない工程は、３Ｈ−キナゾリン−４−オン置換（例えば、式ＩにおけるＲ3、スキーム２におけるＲA）の改変のためにより簡便な経路を提供した。３Ｈ−キナゾリン−４−オンコアを生成するための単回工程反応（スキーム２、工程ｂを参照のこと）に加え、スキーム２の合成の順序は、スキーム１のものを模倣する。
【００７２】
【化１０】
0004831906.tif 000007
Ｘ＝Ｆ，ＯＭｅ  ＲA＝６−ＯＭｅ，６−Ｃｌ，６−ＮＯ2、６−Ｍｅ，６−１，５−Ｆ，６，７，８−Ｏｍｅ
（ａ）プロピオニルクロリド、ＤＭＦ，ＲＴ（ｂ）ＰＣｌ3、４−フルオロアニリン、トルエン、１１０℃
（ｃ）Ｂｒ2，ＮａＯＡｃ，ＨＯＡｃ，４０℃（ｄ）１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−アミノエタン、ＥｔＯＨ，８０℃（ｅ）デカノイルクロリド、ＮＥｔ3，触媒量ＤＭＡＰ、１，４−ジオキサン。
【００７３】
（ＣＸＣＲ３モジュレーターのための評価アッセイ）
種々のアッセイを用いて本明細書において提供される化合物を評価し得る。これには、ＣＸＣＲ３結合アッセイ、ＣＸＣＲ３シグナル伝達アッセイ、化学走性アッセイ、および細胞応答の他のアッセイが包含される。
【００７４】
適切なアッセイにおいて、ＣＸＣＲ３タンパク質（単離されたものであれ、組み換えであれ）は、哺乳動物ＣＸＣＲ３の少なくとも１つの特性、活性または機能的特徴を有するものが使用される。この特性は、結合特性（例えば、リガンドまたはインヒビターに対する）、シグナル伝達活性（例えば、哺乳動物Ｇタンパク質の活性化）、細胞質ゾル遊離カルシウム［Ｃａ++］iの濃度における迅速かつ一過性の上昇の誘導、細胞応答機能（例えば、白血球による化学走性または刺激メディエーター遊離の刺激）などであり得る。
【００７５】
１つの実施形態において、ＣＸＣＲ３タンパク質またはその改変体を含む組成物は、結合に適した条件下で維持される。ＣＸＣＲ３レセプターは、試験される推定の薬剤（または少なくとも１つの推定薬剤を含む第二の組成物）と接触される。そして結合が検出または測定される。
【００７６】
１群の好ましい実施形態において、そのアッセイは、細胞ベースのアッセイであり、そしてＣＸＣＲ３レセプターをコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットで安定にまたは一過的にトランスフェクトされた細胞が用いられる。この細胞は、そのレセプターの発現に適切な条件下で維持され、そして結合が発生するに適切な条件下で推定薬剤と接触される。結合は、標準的な技術を用いて検出され得る。例えば、結合の程度は、適切なコントロールに比較して（例えば、推定薬剤の非存在下でバックグラウンドに比較して、または公知リガンドに比較して）決定され得る。必要に応じて、レセプターを含む細胞画分（例えば、膜画分）を細胞全体の代わりに用い得る。
【００７７】
結合または複合体形成の検出は、直接または間接的に行われ得る。例えば、推定薬剤は、適切な標識（例えば、経口標識、化学発光標識、放射性同位体標識、酵素標識など）で標識され得、そして結合は、その標識を検出することにより決定され得る。特異的および／または競合的な結合は、標識されていない薬剤またはリガンド（例えば、ＩＰ−１０、ＩＴＡＣまたはＭｉｇ）を競合因子として用いて競合または置換研究により評価され得る。
【００７８】
他の実施形態において、結合阻害アッセイは、本発明の化合物を評価するために用いられ得る。これらのアッセイにおいて、本発明の化合物は、リガンド結合のインヒビター（例えば、ＩＰ−１０、ＩＴＡＣまたはＭｉｇ）として評価される。この実施形態において、ＣＸＣＲ３レセプターは、ＩＰ−１０、ＩＴＡＣまたはＭｉｇのようなリガンドと接触され、リガンド結合の測定が行われる。次いで、このレセプターは、リガンド（ＩＰ−１０またはＭｉｇ）の存在下で試験薬剤と接触され、そして結合の第二の測定が行われる。リガンド結合の程度における減少は、その試験薬剤による結合の阻害の指標である。結合阻害アッセイは、ＣＸＣＲ３を発現する細胞全体を用いて行われ得、あるいはＣＸＣＲ３を発現する細胞からの膜画分を用いて行われ得る。
【００７９】
例えばアゴニストによるＧタンパク質共役レセプターの結合は、レセプターによるシグナル伝達事象を生じ得る。従って、シグナル伝達アッセイもまた、本発明の化合物を評価するために用いられ得、そしてシグナル伝達機能の薬剤による誘導は、任意の適切な方法によりモニターされ得る。例えば、Ｇタンパク質活性（例えば、ＧＴＰのＧＤＰへの加水分解）またはレセプター結合により誘引される後のシグナル伝達事象は、公知の方法によりアッセイされ得る（例えば、以下を参照のこと：ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９１５；Ｎｅｏｔｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７２：４１５−４２５（１９９３）；Ｖａｎ  Ｒｉｐｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：８５１−８５６（１９９３）および  Ｄａｈｉｎｄｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：７５１−７５６（１９９４））。
【００８０】
化学走性アッセイもまた、レセプター機能を評価し、そして本明細書において提供される化合物を評価するために使用され得る。これらのアッセイは、薬剤により誘導される、インビトロまたはインビボでの細胞の機能的移動に基づき、そしてリガンド、インヒビターまたはアゴニストの化学走性に対する結合および／または効果を評価するために用いられ得る。適切なアッセイは、以下に記載される：ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９１５；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ９４／２０１４２；Ｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１ｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１７：６２５−６７７（１９８８）；および  Ｋａｖａｎａｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４６：４１４９−４１５６（１９９１））。
【００８１】
本明細書において提供される化合物はまた、炎症のモデルを用いて評価されて、その化合物がインビボで効果を発揮する能力を評価し得る。適切なモデルは、以下に記載されているとおりである：喘息についてのヒツジモデル（以下を参照のこと：Ｗｅｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：５６１（１９９３））；およびラット遅延型過敏症モデル（以下を参照のこと：Ｒａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．ＪＰａｔｈｏｌ．，１４８：８５５−８６４（１９９６））。本発明の化合物を評価するための別の有用なモデルは、多発性硬化症についての実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）モデルがある（これは、ケモカインレセプター発現および機能を検査する）（以下を参照のこと：Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ，ｅｔａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，７：３５−４６（１９９６），ａｎｄ  Ｋａｒｐｕｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１．２６６７−２６７１（１９９８））。
【００８２】
さらに、白血球浸潤アッセイもまた、化合物を評価するために用いられ得る（以下を参照のこと：Ｖａｎ  Ｄａｍｍｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７６：５９−６５（１９９２）；Ｚａｃｈａｒｉａｅ，ｅｔ  ａｌ．，ＪＥｘｐ．Ｍｅｄ．，１７１：２１７７−２１８２（１９９０）；およびＪｏｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：８８１−８８７（１９９４））。
【００８３】
（実施例）
以下の実施例は、例示のために提供されるが、本発明の特許請求の範囲を限定するためではない。
【００８４】
以下の実施例において、他に述べない限り、温度を摂氏度（℃）で与え；操作は室温すなわち周囲温度（典型的には、約１８〜２５℃）で行い；溶媒のエバポレーションをロータリーエバポレーターを使用して減圧下（代表的には４．５〜３０ｍｍＨｇ）で６０℃までの浴温で行い；反応の過程を、代表的にはＴＬＣで追跡し、そして反応時間を例示のためにだけに示し；生成物は十分な1Ｈ−ＮＭＲデータおよび／または微量分析データを示し；収率は例示のためにだけ与えられ；そして以下の従来の略語をまた使用した：ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、およびｈ（時間）。
（実施例１）
この実施例は、化合物１．１１の６段階の合成を示す。
【００８５】
【化１１】
0004831906.tif 000008
１．１  アントラニル酸のアミド化
【００８６】
【化１２】
0004831906.tif 000009
温度計、滴下漏斗、および有効な磁気攪拌子を備え、アントラニル酸（０．５ｍｏｌｅ、６８．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）を含む５００ｍＬの三口丸底フラスコに、塩化プロピオニル（０．５５ｍｏｌｅ、４７．８ｍｌ）を混合物の温度を４０℃未満に維持するような速度で滴下した。酸塩化物の約半分を加えた後、生成物が沈殿し始め、そしてこの懸濁液を、添加が完了した後２時間激しく室温でさらに攪拌した。得られた混合物を水（２．０Ｌ）に注ぎ、そしてさらに１時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過により集め、冷水で洗浄し、そしてデシケーター中で室温にて減圧下Ｐ2Ｏ5上で乾燥して、表題化合物（６２．８ｇ、収率６５％）を得た。
１．２       Ｎ−プロピオニルアントラニル酸（ａ）の環化
【００８７】
【化１３】
0004831906.tif 000010
化合物ａ（４８．３ｇ、０．２５ｍｏｌｅ）を、磁気攪拌子およびクライゼン蒸留塔（真空入り口を有する）を備えた５００ｍＬ丸底フラスコにて無水酢酸（１８０ｍＬ）に溶解した。このフラスコを油浴中で１７０〜１８０℃の浴温までゆっくりと加熱した。反応混合物を激しく攪拌し、そして生成した酢酸をゆっくりと大気圧下で留去した。一旦蒸留物の蒸気温度が約１４０℃に達すると、反応混合物をさらに１５分加熱し、次いで温度が６０℃になるまで冷却した。過剰の無水酢酸を減圧下（約２０ｍｍＨｇ）で蒸留により除いた。この残渣を冷却すると、生成物は固化した。固体生成物をｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）で粉砕し、そして濾過により単離して化合物ｂ（３１．５ｇ、７２％）を得て、これを精製なしで用いた。
【００８８】
１．３  ４−フルオロアニリンの２−エチル−３，１−［４Ｈ］ベンゾオキサジン−４−オン（ｂ）への付加
【００８９】
【化１４】
0004831906.tif 000011
化合物ｂ（３１．５ｇ、０．１８ｍｏｌｅ）および４−フルオロアニリン（１８．７ｇ、０．１９ｍｏｌｅ）をクロロホルム（７５ｍＬ）中で合わせ、そして９ｈ加熱還流した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後、クロロホルムを減圧下でエバポレートした。エチレングリコール（５０ｍＬ）およびＮａＯＨペレット（０．３２ｇ）を残渣に添加し、そしてこのフラスコにクライゼン蒸留塔および磁気攪拌子を備えた。このフラスコを油浴中に浸し、激しく攪拌しながら１３０〜１４０℃の浴温まで再加熱し、そしてこの温度で水を蒸留により除去しながら５時間維持した。反応の完了後、透明な溶液を室温に冷却し、そして完全に生成物が沈殿するまで一晩放置した。この懸濁液のｐＨを、ｐＨ７〜８に３％塩酸を加えて調整した。結晶性生成物を濾別し、そして冷水で洗浄し、次いでイソプロパノールから再結晶して化合物ｃ（２７．０ｇ、収率５６％）を得た。
１．４  ２−エチル−３−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−オン（ｃ）の臭素化
【００９０】
【化１５】
0004831906.tif 000012
化合物ｃ（２６．８ｇ、０．１０ｍｏｌｅ）、無水酢酸ナトリウム（１０．０ｇ）および氷酢酸（１３０ｍＬ）を、温度計、滴下漏斗、および有効な磁気攪拌子を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で合わせた。臭素（１６．０ｇ、０．１０ｍｏｌｅ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、上記の溶液に４０℃で約１〜２ｈかけて滴下した。滴下が完了した後、この混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、そして室温で約１〜２時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、温水で洗浄して酢酸の痕跡を除き、次いで少量のイソプロパノールでリンスし、そして乾燥して（３１．２ｇ、収率９０％）の化合物４を得た。
１．５  Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの化合物ｄへの付加
【００９１】
【化１６】
0004831906.tif 000013
化合物ｄ（６．９４ｇ、０．０２０ｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３．５６ｍＬ、０．０３２ｍｏｌｅ）をエタノール（３０ｍＬ）中で合わせ、そして５ｈ加熱還流した。冷却した後、溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で一回、次いで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥するまでエバポレートした。得られた粗生成物をシリカゲル吸着剤でＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ  ２０：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ｅ（３．２ｇ、収率４５％）を得た。
【００９２】
１．６  化合物ｅのアシル化
【００９３】
【化１７】
0004831906.tif 000014
化合物ｅ（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。この反応混合物を水浴中に置き、そして塩化デカノイル（０．２１ｍＬ、１ｍｍｏｌｅ）を添加した。生じた混合物を１５ｈ室温で穏やかに攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、そして１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液次いで水で２回続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで減圧下でエバポレートして化合物１．１１（３．２ｇ、収率８０％）を得た。
（実施例２）
この実施例は、上記の方法論を使用するさらなる化合物の調製を例示する。
【００９４】
化合物２．１の調製
【００９５】
【化１８】
0004831906.tif 000015
デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−アミド（化合物２．１）
化合物２．１を、４−メトキシアニリンを４−フルオロアニリンの代わりに使用したことを除いて、上記の１．１１について記載された方法に従って調製した。２．１についての特徴付けデータは以下である：無色粘性油状物；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；Ｔ＝１４０℃）δ  ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１６−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．２Ｈｚ，Ｊ2＝８．８Ｈｚ，Ｊ3＝１２．０Ｈｚ），３．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝４．８Ｈｚ，Ｊ2＝８．４Ｈｚ，Ｊ3＝１４．０Ｈｚ），３．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝６．０Ｈｚ，Ｊ2＝９．２Ｈｚ，Ｊ3＝１４．８Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊl＝１．２Ｈｚ，Ｊ2＝８．０Ｈｚ，Ｊ3＝８．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（ｄｄｄ，ＩＨ，Ｊl＝２．０Ｈｚ，Ｊ2＝７．２Ｈｚ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ），８．１５（ｄｄ，Ｊ1＝０．８Ｈｚ，Ｊ2＝７．６Ｈｚ）ｐｐｍ。室温では、化合物はシス／トランスアミド回転異性体として存在する（約３：２、lＨ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；Ｔ＝２５℃）δ  ４．８２（ｑ，１．４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）および５．１９（ｑ，１．０Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍによる）。ＭＳ（ＥＳＩ+）５２１．５［ＭＨ］+。
【００９６】
化合物２．２の調製
【００９７】
【化１９】
0004831906.tif 000016
デカン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝アミド  （化合物２．２）
化合物２．２を、３−（ジメチルアミノ）−１−アミノプロパンを２−（ジメチルアミノ）アミノエタンの代わりに用いたことを除いて、上記の１．１１についての方法に従って調製した。２．２についての特徴付けデータは以下である：無色粘性油状物；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；Ｔ＝１４０℃）δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．６Ｈｚ，Ｊ2＝１０．４Ｈｚ，Ｊ3＝１５．２Ｈｚ），３．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．２Ｈｚ，Ｊ2＝１０．０Ｈｚ，Ｊ3＝１５．２Ｈｚ），５．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝１．２Ｈｚ，Ｊ2＝７．２Ｈｚ，Ｊ3＝８．０Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝１．２Ｈｚ，Ｊ2＝６．８Ｈｚ，Ｊ3＝８．０Ｈｚ），８．１４（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ1＝１．２Ｈｚ，Ｊ2＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。室温では、化合物はシス／トランスアミド回転異性体として存在する（約２：３、1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；Ｔ＝２５℃）δ  ４．７８（ｑ，１．０Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）および５．２４（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍによる）。ＭＳ（ＥＳＩ+）５２３．４［ＭＨ］+。
【００９８】
化合物２．３の調製
【００９９】
【化２０】
0004831906.tif 000017
２−｛１−［デシル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］エチル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン  （化合物２．３）
化合物２．３を、１−ヨードデカンを塩化デカノイルの代わりに用いたことを除いて１．１１について上記に記載された方法に従って調製した。２．３についての特徴付けデータは以下である：無色粘性油状物；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０−１．３５（ｍ，１５Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝１．２Ｈｚ，Ｊ2＝Ｊ3＝８．０Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝１．６Ｈｚ，Ｊ2＝６．８Ｈｚ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝１．２Ｈｚ，Ｊ2＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ+）４９５．４［ＭＨ］+。
【０１００】
化合物２．４の調製
【０１０１】
【化２１】
0004831906.tif 000018
デカン酸｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド  （化合物２．４）
化合物２．４を、１−（２−アミノエチル）ピペリジンを２−（ジメチルアミノ）−１−アミノエタンの代わりに用いたことを除いて、上記の１．１１についての方法に従って調製した。２．２４についての特徴付けデータは以下である：無色粘性油状物；1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；Ｔ＝１４０℃）δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１８−１．４８（ｍ，２０Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．６Ｈｚ，Ｊ2＝８．８Ｈｚ，Ｊ3＝１４．４Ｈｚ），３．４３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．２Ｈｚ，Ｊ2＝８．４Ｈｚ，Ｊ3＝１４．０Ｈｚ），５．１１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝８．０Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝１．２Ｈｚ，Ｊ2＝７．２Ｈｚ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝１．６Ｈｚ，Ｊ2＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。室温では、化合物はシス／トランスアミド回転異性体として存在した（約１：１、1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；Ｔ＝２５℃）δ  ４．７５（ｑ，０．９Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）および５．２３（ｑ，１．０Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍによる）。ＭＳ（ＥＳＩ+）５４９．３［ＭＨ］+。
【０１０２】
（実施例３）
この実施例は、化合物３．１の調製を例示する。
【０１０３】
【化２２】
0004831906.tif 000019
３．１  ２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸からの５−メトキシ−２−プロピオニルアミノ−安息香酸（ｆ）の調製
【０１０４】
【化２３】
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２５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した５．０６８ｇの２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の室温溶液に、２．９０ｍＬの塩化プロピオニル（３３．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下漏斗により４５分間かけて滴下した。この酸塩化物の滴下が完了すると、不均一系反応混合物を１４時間室温で攪拌し、次いで３００ｍＬの水に注いだ。白色沈殿物を含む、生じた水／ＤＭＦ混合物を、周囲温度で激しく１時間攪拌し、この時間の後、この固体を減圧濾過により集め、この固体を冷水（２×５０ｍＬ）でリンスした。この白色固体を減圧下で五酸化リン上で一晩乾燥して、５．１７ｇのｆを白色固体として得た；収率７６％。ｍ．ｐ．１３９．７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝３．０Ｈｚ，Ｊ2＝９．２Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ-）２２２．１［Ｍ−Ｈ］-。
３．２  ５−メトキシ−２−プロピオニルアミノ−安息香酸（ｆ）からの２−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｇ）の調製
【０１０５】
【化２４】
0004831906.tif 000021
１８ｍＬのトルエン中に懸濁された２．０３６ｇのｆ（９．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）および１．０１３ｇの４−フルオロアニリン（９．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、０．３５８ｍＬの三塩化リン（４．１０ｍｍｏｌ、０．４５０当量）の５ｍＬのトルエンに溶解された溶液を、滴下漏斗で１５分間かけて滴下した。得られた不均一系混合物を６時間加熱還流した後、ＴＬＣはｆが残っていないことを示した（Ｒf＝０．１５、ヘキサン中４０％の酢酸エチル）。この室温反応混合物に、３０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そして生じた二相を全ての固体が溶解するまで激しく攪拌した。トルエンを減圧下で除去し、そして沈殿が発生した。この固体を濾過により集め、水（２×５０ｍＬ）ですすいだ。風乾した固体をイソプロピルアルコールからの再結晶により精製し、１．９４５ｇのｇを無色針状晶として得、減圧下で五酸化リン上で乾燥した；収率７２％。ｍ．ｐ．１５３．７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２８（２×ｄ，２×２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝２．８Ｈｚ，Ｊ2＝９．２Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ+）２９９．１［ＭＨ］+。
【０１０６】
３．３  ２−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｇ）からの２−（１−ブロモエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｈ）の調製
【０１０７】
【化２５】
0004831906.tif 000022
２０ｍＬの氷酢酸中の１．０１６ｇのｇ（３．４０６ｍｍｏｌ、１．０００当量）および０．３３５ｇの酢酸ナトリウム（４．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、４０℃（外部温、油浴）にて０．１７５ｍＬの臭素（３．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）の氷酢酸（３ｍＬ）溶液を、滴下漏斗により３０分間かけて滴下した。３．５時間後、ＴＬＣはｇが残っていないことを示し（Ｒf＝０．３３、ヘキサン中３３％の酢酸エチル）、そして反応溶液を２５０ｍＬの水に注いだ。生じた混合物を激しく室温で２時間攪拌した後、沈殿を減圧濾過により集め、温水（４０℃）（２×５０ｍＬ）ですすいだ。この固体を減圧下で五酸化リン上で一晩乾燥して、１．１０３ｇのｈを白色固体として得た；収率８６％。ｍ．ｐ．１６６．４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ２．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝２．７Ｈｚ，Ｊ2＝４．７Ｈｚ，Ｊ3＝８．４Ｈｚ），７．２９（ｄｄｔ，２Ｈ，Ｊ1＝２．９Ｈｚ，Ｊ2＝８．２Ｈｚ，Ｊ3＝１７．７Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝２．９Ｈｚ，Ｊ2＝８．９Ｈｚ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ1＝２．７Ｈｚ，Ｊ2＝４．８Ｈｚ，Ｊ3＝５．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ+）３７７．０［ＭＨ］+。
【０１０８】
３．４  ２−（１−ブロモエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｈ）からの２−［１−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−エチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｊ）の調製
【０１０９】
【化２６】
0004831906.tif 000023
エタノール（６ｍＬ）中の０．２７３ｇのｈ（０．７２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および０．１２７ｍＬの２−（ジメチルアミノ）−１−アミノエタン（１．１６ｍｍｏｌ、１．６０当量）の混合物を、２３時間加熱還流した後、ＴＬＣは、ｈが残っていないことを示した（Ｒf＝０．７３、ヘキサン中４０％酢酸エチル）。エタノールを減圧下で除去し、そして濃縮物をジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。分離した水層を再びジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色ガラス状物質を得た。粗製物質を、クロロホルム中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（３．５ｃｍ外径×１２ｃｍ高さ）により精製した。Ｒf＝０．１６（クロロホルム中１０％メタノール）の生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して２６０ｍｇのｊを淡黄色ガラス状固体として得た；収率９４％。ｍ．ｐ．１２４．８℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  １．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝４．８Ｈｚ，Ｊ2＝１１．６Ｈｚ），２．４２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝４．８Ｈｚ，Ｊ2＝１０．０Ｈｚ），２．４９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝２．８Ｈｚ，Ｊ2＝８．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ+）３８５．２［ＭＨ］+。
【０１１０】
３．５  ２−［１−（２−ジメチルアミオエチルアミノ）−エチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｊ）からの３．１の調製
【０１１１】
【化２７】
0004831906.tif 000024
１２０ｍｇのｊ（０．３１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、０．０４８ｍＬのトリエチルアミン（０．３４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、および２．０ｍｇのＤＭＡＰ（０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５２当量）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）室温溶液に、０．０６５ｍＬの塩化デカノイル（０．３１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し；無色沈殿が発生した。この反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。得られた濃縮物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間（２５ｍＬずつ）で分配した。分離した水層を再びジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し、そしてあわせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色ガラス状油状物を得た。粗生成物をクロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（３．５ｃｍ外径×８ｃｍ高さ）で精製した。Ｒf＝０．４２（クロロホルム中１０％メタノール）の生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して１０４ｍｇの３．１を白色固体として得た；収率６２％。ｍ．ｐ．１２０．２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；Ｔ＝１４０℃）δ  ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１８−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，ＩＨ，Ｊ1＝  ５．  ２Ｈｚ，Ｊ2＝８．８Ｈｚ，Ｊ3＝１４．４Ｈｚ），３．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝６．０Ｈｚ，Ｊ2＝９．２Ｈｚ，Ｊ3＝１５．２Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ。室温では、化合物はシス／トランスアミド回転異性体として存在する（約１：１、1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；Ｔ＝２５℃）δ  ４．７５（ｑ，１．０Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）および５．２５（ｑ，１．０Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍによる）。ＭＳ（ＥＳＩ+）５３９．５［ＭＨ］+。
【０１１２】
（実施例４）
この実施例は、実施例３に提供される方法論を使用するさらなる化合物の調製を例示する。
【０１１３】
４．１の調製
【０１１４】
【化２８】
0004831906.tif 000025
デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［６−メトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−アミド  化合物４．１
化合物４．１を、４−メトキシアニリンを４−フルオロアニリンの代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製した。４．１についての特徴付けデータは以下の通りである：白色固体、ｍ．ｐ．１２４．２℃。ＭＳ（ＥＳＩ+）５５１．５［ＭＨ］+。
【０１１５】
４．２の調製
【０１１６】
【化２９】
0004831906.tif 000026
デカン酸｛１−［６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］エチル｝−（２−ジメチルアミノエチル）−アミド  （化合物４．２）
化合物４．２を、２−アミノ−６−クロロ−安息香酸を２−アミノ−６−メトキシ−安息香酸の代わりに使用し、そして４−メトキシアニリンを４−フルオロアニリンの代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製した。４．２についての特徴付けデータは、以下の通りであり：淡黄色低融点固体。ＭＳ（ＥＳＩ+）５５５．３「ＭＨ］+。
【０１１７】
４．３の調製
【０１１８】
【化３０】
0004831906.tif 000027
デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［−３−（４−フルオロ−フェニル）−６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−アミド  （化合物４．３）
化合物４．３を２−アミノ−６−ニトロ−安息香酸を２−アミノ−６−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製した。４．３についての特徴付けデータは、以下の通りである：橙色油状物。ＭＳ（ＥＳＩ+）５５４．３［ＭＨ］+。
【０１１９】
４．４の調製
【０１２０】
【化３１】
0004831906.tif 000028
デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−アミド  （化合物４．４）
化合物４．４を、２−アミノ−５−メチル安息香酸を２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製した。４．４についての特徴づけデータは、以下の通りである：白色固体ｍ．ｐ．１２１．０℃  ＭＳ（ＥＳＩ+）５２３．４［ＭＨ］+。
【０１２１】
化合物４．５の調製
【０１２２】
【化３２】
0004831906.tif 000029
デカン酸（１−［６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル）−（２−ジメチルアミノエチル）−アミド  （化合物４．５）
化合物４．５を、２−アミノ−５−クロロ−安息香酸を２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製した。４．５についての特徴付けデータは、以下の通りである：白色固体ｍ．ｐ．１２２．９℃。ＭＳ（ＥＳＩ+）５４３．３［ＭＨ］+。
【０１２３】
化合物４．６の調製
【０１２４】
【化３３】
0004831906.tif 000030
デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−エチル｝−アミド  （化合物４．６）
化合物４．６を、２−アミノ−５−ヨード安息香酸を２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製した。４．６についての特徴付けデータは、以下の通りである：淡黄色低融点固体。ＭＳ（ＥＳＩ+）６３５．３［ＭＨ］+。
【０１２５】
化合物４．７の調製
【０１２６】
【化３４】
0004831906.tif 000031
デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−６，７，８−トリメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−エチル｝−アミド  （化合物４．７）
化合物４．７を、２−アミノ−３，４，５−トリメトキシ安息香酸を２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製した。４．７についての特徴付けデータは、以下の通りである：淡黄色固体、ｍ．ｐ．１０６．７℃。ＭＳ（ＥＳＩ+）５９９．５［ＭＨ］+。
【０１２７】
化合物４．８の調製
【０１２８】
【化３５】
0004831906.tif 000032
デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［５−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−エチル｝−アミド  （化合物  ４．８）
化合物４．８を、２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸を２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製した。４．８についての特徴付けデータは、以下の通りである：無色粘性油状物。ＭＳ（ＥＳＩ+）５２７．３［ＭＨ］+。
【０１２９】
（実施例５）
この実施例は、化合物４．６から化合物５．１の調製を例示する。
【０１３０】
【化３６】
0004831906.tif 000033
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｃｋ反応フラスコに、３２ｍｇの４．６（５０μｍｏｌ、１．０当量）、１４ｍｇの炭酸カリウム（１００μｍｏｌ、２．０当量）、１０ｍｇのフェニルホウ酸（８２μｍｏｌ、１．６当量）、１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．７μｍｏｌ、０．１７当量）、および２．０ｍＬのＤＭＦを充填した。この混合物を凍結−吸引−解凍（３サイクル）により脱気し、次いで窒素雰囲気下に開放し、そして８０℃まで２時間加熱し（外部温度、オイルバス）、その後、ＭＳおよびＴＬＣは、４．６が残っていることを示さなかった（［ＭＨ］+＝６３５．３；Ｒf＝０．２６、クロロホルム中６％メタノール）。ＤＭＦを減圧下で除去し、そして濃縮物をシリカゲルのカラム（外径２．５ｃｍ×高さ１２ｃｍ）に吸着させ、そしてクロロホルム中３％メタノールで溶離した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、２３ｍｇの５．１を無色の油状物として得た；収率７９％。ＭＳ（ＥＳＩ+）５８５．３［ＭＨ］+。
【０１３１】
（実施例６）
この実施例は、化合物４．６から化合物６．１の調製を例示する。
【０１３２】
【化３７】
0004831906.tif 000034
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｃｋ反応フラスコに、１７ｍｇの４．６（２６μｍｏｌ、１．０当量）、１５μＬのフェニルアセチレン（１３５μｍｏｌ、５．２当量）、２．０ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．７μｍｏｌ、０．１当量）、１．０ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（４．０μｍｏｌ、０．１５当量）、および３．０ｍＬのトリエチルアミンを充填した。この混合物を、凍結−吸引−解凍（３サイクル）によって脱気し、次いで窒素雰囲気下に開放し、そして室温で撹拌した。１．５時間後、ＭＳは４．６が残っていないことを示し、そしてこの反応物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルのカラム（外径２．５ｃｍ×高さ１０ｃｍ）に吸着させ、そしてクロロホルム中３％のメタノールで溶離した。生成物を含む画分を合わせ、そして真空下で濃縮して、１６ｍｇの６．１を無色の油状物として得た；収率９８％。ＭＳ（ＥＳＩ+）６０９．３［ＭＨ］+。
【０１３３】
（実施例７）
この実施例は、化合物６．１から化合物７．１の調製を例示する。
【０１３４】
【化３８】
0004831906.tif 000035
８．２ｍｇの６．１（１３μｍｏｌ、１．０当量）、１４ｍｇの活性炭担持パラジウム（１０重量％Ｐｄ；１３μｍｏｌ、当量）、および３．０ｍＬのメタノールを充填した、窒素でパージしたフラスコに、水素ガスを導入した（バルーンによって）。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の薄膜状物を得た。この粗生成物を、クロロホルム中３％メタノールで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（外径２．５ｃｍ×高さ１０ｃｍ）によって精製した。生成物（Ｒf＝０．２９、クロロホルム中６％メタノール）を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、６．６ｇの７．１を無色の薄膜状物として得た；収率８０％。ＭＳ（ＥＳＩ+）６１３．４［ＭＨ］+。
【０１３５】
（実施例８）
この実施例は、化合物４．３から化合物８．１の調製を例示する。
【０１３６】
【化３９】
0004831906.tif 000036
１２．８ｍｇの４．３（２３μｍｏｌ、１．０当量）、１２ｍｇの活性炭担持パラジウム（１０重量％Ｐｄ；１２μｍｏｌ、０．５２当量）、および４．０ｍＬのメタノールを充填した、窒素でパージしたフラスコに、水素ガスを導入した（バルーンによって）。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の薄膜状物を得た。この粗生成物を、クロロホルム中５％のメタノールで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（外径２．５ｃｍ×高さ１０ｃｍ）によって精製した。生成物（Ｒf＝０．１１、クロロホルム中１０％メタノール）を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、５．８ｇの８．１を無色の薄膜状物として得た；収率４８％。ＭＳ（ＥＳＩ+）５２４．３［ＭＨ］+。
【０１３７】
（実施例９）
この実施例は、本発明の化合物を特徴付けする際に使用されるスクリーニング手順を例示する。
【０１３８】
化学ライブラリの供給源プレートを、メーカーから得、そしてＤＭＳＯ中５ｍｇ／ｍＬ（またはいくつかの場合、１ｍｇ／ｍＬ）の個々の化合物を入れた。これらから、各ウェルに１０個の化合物を含む複数の化合物プレートを作り、そしてこれらを２０％ＤＭＳＯ中に希釈して５０μｇ／ｍＬ（１ｍｇ／ｍＬで始めたものの場合は１０μｇ／ｍＬ）の濃度にした。２０μＬの各混合物のアリコートを試験プレートに入れ、これを使用するまで凍結貯蔵した。
【０１３９】
ＣＸＣＲ３発現細胞を、標準的な方法に従って調製し、そしてほとんどのアッセイにおいて使用した。これらの細胞を、ＩＭＤＭ−５％ＦＭＳ中で培養し、濃度が０．５〜１．０×１０6細胞／ｍＬになったときに収集した。この細胞を遠心分離し、そしてアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、８０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、および０．２％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．１）に再懸濁して、５．６×１０6細胞／ｍＬの濃度にした。マルチプローブ自動化システムを使用して、０．０９ｍＬの細胞を、化合物を含むアッセイ試験プレートの各ウェルに添加し、続いて０．０９ｍＬの125Ｉ−ＩＰ−１０を添加し（マルチプローブ自動化システムを使用して）、０．０９ｍＬの細胞をこの化合物を含むアッセイ試験プレートの各ウェルに添加し、続いてアッセイ緩衝液に希釈した、０．０９ｍＬの125Ｉ−ＩＰ−１０（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｒａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒより）を添加した（最終濃度約２５〜１００ｐＭ、約５０，０００ｃｐｍ／ウェル）。化合物の最終濃度は、それぞれ１〜５μｇ／ｍＬであった。これらのプレートを密閉し、そしてシェーカープラットフォームで４℃で約３時間インキュベートした（いくつかの実験において、放射標識したＭＩＧを使用した）。このアッセイプレートをＰａｃｋａｒｄフィルタープレートを使用して収集し、真空収集装置中でＰＥＩ溶液に予備浸漬した。シンチレーション液（３５μＬ）を各ウェルに添加し、このプレートを密閉し、そしてＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。コントロールウェルは、希釈物のみ（全数の場合）、または過剰のＩＰ−１０（１μｇ／ｍＬ、非特異的結合の場合）のいずれかを含み、そして化合物の各セットの全阻害の割合を計算するために使用された。個々の化合物に対するさらなる試験は、同様の様式で行った。ＩＣ50値は、標識ＩＰ−１０のレセプターへの結合を５０％だけ減少するのに必要な濃度である。
【０１４０】
カルシウム代謝アッセイを、ヒト末梢血液リンパ球（少なくとも１２日間１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−２中で培養した）をＩＮＤＯ−１色素で標識し（室温で４５分）、ＰＢＳで洗浄し、そしてフラックス緩衝液（１％ウシ胎児血清を含むＨＢＳＳ）に再懸濁することによって行った。各試験について、１×１０6個の細胞を、ＰＴＩ分光計のキュベット中で３７℃でインキュベートし、そして４００／４９０ｎｍ発光の比を経時的にプロットし（典型的に２〜３分）、化合物を５秒で添加し、続いてＩＰ−１０または他のケモカインを添加した。
【０１４１】
走化性アッセイを、５μｍフィルタープレート（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）（これは底部チャンバ内に化学遊走物質を含み、そして上部チャンバ内に５０，０００〜１０００，０００個の細胞の細胞懸濁液を含む）を使用して行った。このアッセイを、１〜２時間３７℃でインキュベートし、そして底部チャンバ中の細胞の数を、ＣｙＱｕａｎｔアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して定量した。
【０１４２】
ＩＰ−１０またはＭＩＧのＣＸＣＲ３に対する結合は、様々なｐＨおよび塩濃度を、相同性競合アッセイにおける効果について試験することによって最初に最適化した。放射標識ＭＩＧの最大結合は、標準の塩（１４０ｍＭ）と比較して低い塩（８０ｍＭ）条件下で起こるが、ｐＨ７．１と７．４との間の差異は無かった。
【０１４３】
（実施例１０）
この実施例は、実施例１に提供された方法と同様の方法を使用して調製され、そして実施例２に記載される方法を使用して評価された化合物の表を提供する。以下の表において、活性は以下のように示される：＋，ＩＣ50＞５μＭ；＋＋，５μＭ＞ＩＣ50＞０．８μＭ；＋＋＋，ＩＣ50＜０．８μＭ。
【０１４４】
【表１】
0004831906.tif 000037
0004831906.tif 000038
さらに、化合物１．１１を、活性化リンパ球上の５個の他のケモカインレセプターに対して試験し、そしてこれらのケモカインによるシグナル伝達を妨害しなかった。
【０１４５】
本明細書中に記載される実施例および実施形態は、例示目的のためのみであり、そしてそれらの観点における様々な改変または変更が当業者に対して提案され、そして本願および添付の特許請求の範囲の精神および権利範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、それらの全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される。