(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
本体及び内核を有する眼科用ドラッグデリバリ製剤であって、
前記本体は、彎曲し、かつ概ね矩形である立体的形状を有するとともに、
人間の眼の強膜との接触を容易にする曲率半径を備えた強膜状表面と、
第２の曲率半径を備えるとともに、基端部の直近にある第１のテーパ付表面、及び末端部の直近にある第２のテーパ付表面を有する眼窩状表面と、
前記強膜状表面に向けた開口部を有する窪みと、を備え、
前記内核は、前記窪みに配置されるとともに前記開口部を通過可能な医薬活性剤を有し、
前記本体の立体的形状、前記強膜状表面及び前記眼窩状表面は、前記強膜の外表面上であって前記眼のテノン鞘の下方へ前記製剤が配置されるように構成されるドラッグデリバリ製剤。
【請求項２】
前記内核が前記眼の黄斑部の直近に配置されるように、前記本体の立体的形状、前記強膜状表面及び前記眼窩状表面が、前記製剤を、前記強膜の外表面上であって前記眼のテノン鞘の下方へ配置するように構成される請求項１に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項３】
前記内核が前記眼の前記黄斑部の概ね上方に配置されるように、前記本体の立体的形状、前記強膜状表面及び前記眼窩状表面が、前記製剤を、前記強膜の外表面上であって前記眼のテノン鞘の下方へ配置するように構成される請求項２に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項４】
前記内核は錠剤である請求項１に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項５】
前記本体の少なくとも一部は弾性材料から作製され、前記弾性材料及び前記窪みが協働して前記錠剤を前記窪み内に摩擦により固定する請求項４に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項６】
前記錠剤は、制御された速度で生体内分解して医薬活性剤を放出するように構成される請求項４に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項７】
前記内核はヒドロゲルである請求項１に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項８】
前記ヒドロゲルは、制御された速度で生体内分解して医薬活性剤を放出するように構成される請求項７に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項９】
前記ヒドロゲルは、医薬活性剤を放出しながら制御された速度で生体内分解するように構成される請求項７に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項１０】
前記開口部の直近で前記本体から伸びる保持部材をさらに有し、前記保持部材は前記内核を前記窪み内に保持する請求項１に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項１１】
前記保持部材は、前記開口部の周りに配置されるリムを有する請求項１０に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項１２】
前記医薬活性剤は、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン及び４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートからなるグループから選択された化合物を有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【請求項１３】
前記医薬活性剤はエリプロディルを有する請求項１〜１１のいずれか１項に記載の眼科用ドラッグデリバリ製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、１９９９年１０月２１日に出願された米国仮出願６０／１６０，６７３号の優先権主張を伴うものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、広くは、医薬活性剤を身体組織に限局的に投与するための、生体適合性のある体内埋植物に関する。さらに詳細には、限定的な方法によってではなく、医薬活性剤を眼の後方部分に限局的に投与するための、生体適合性のある体内埋植物に関する。
【０００３】
関連技術の説明
眼の後方部分のいくつかの疾病及び容態は、視覚を奪う恐れがある。加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜症（すなわち糖尿病性網膜症、硝子網膜症）、網膜炎（すなわち細胞拡大ウイルス（ＣＭＶ）性網膜炎）、ブドウ膜炎、黄斑浮腫及び緑内障がいくつかの例である。
【０００４】
加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）は、高齢者の視覚消失の主因である。ＡＲＭＤは視野の中央部に波及して曇りを生じさせ、読書、眼球移動及び他の細かい動作を困難若しくは不可能にする。毎年約２００，０００のＡＲＭＤの新たな症例が合衆国内だけで発生している。現在の推計では、７５歳以上の人口の約４０％、そして６０歳以上の人口の約２０％が、ある程度の黄斑変性を患っていることが明らかになっている。視覚消失を最も惹起しやすい種類のＡＲＭＤは、「湿性」のＡＲＭＤである。湿性のＡＲＭＤにおいては、新たに形成された脈絡膜の血管（脈絡膜の血管新生（ＣＮＶ））が、液体を漏出して、網膜に進行性の障害を発生させる原因となる。
【０００５】
ＡＲＭＤにおけるＣＮＶという特殊な例の場合は、現今は（ａ）光凝固法及び（ｂ）抗血管新生剤の使用という２つの主な治療方法が開発されている。しかし光凝固法は、網膜に有害となる場合があり、ＣＮＶが中心窩に近いときは実用的でない。さらに光凝固法は、しばしば長期に渡る再発性ＣＮＶに至る。また、経口又は非経口（眼に対してではない）の抗血管新生化合物の投与もＡＲＭＤの全身性治療として試験されている。しかしながら、全身性治療は薬物特有の代謝性による制限があるため、通常は眼に対してやや低い治療薬物濃度が与えられる。従って眼球内の効果的な薬物濃度を得るためには、受容不可能なほど多量の投与又は通常量の反復的な投与が必要である。これらの化合物を眼周囲へ注入すると、すぐに流出して、眼球の血管系及び軟組織を経由して全身へ循環し、眼から枯渇してしまうことがしばしばある。眼球内への反復的な注入は、網膜剥離や内眼球炎のような深刻な合併症に至らしめることがあり、しばしば視覚消失させる。
【０００６】
上述の治療方法に関する合併症を防止し、かつ眼のよりよい治療方法を提供するため、研究者らは、抗血管新生化合物を眼に限局的に投与することを目的とした種々の体内埋植物を提案してきた。Ｗｏｎｇの米国特許５，８２４，０７２号において、医薬活性剤を内部に具備した非生分解性ポリマーの体内埋植物が開示されている。医薬活性剤は、体内埋植物が有するポリマー製の本体を通って、目標の組織へ拡散する。医薬活性剤は、黄斑変性及び糖尿病性網膜症を治療するための薬物を含むことができる。体内埋植物は、実質的に涙液の中に、無血管領域を覆うように眼の外表面上に配置されるとともに、無血管領域を覆うように強膜性被膜の上又は内部に、毛様体扁平部又は外科的に作られた無血管部分のような無血管領域を覆うように脈絡膜上の間隙の内部に、又は硝子体と直接接触するように、結膜又は強膜内に固定されることもできる。
【０００７】
Ｇｗｏｎ等の米国特許５，４７６，５１１号において、眼の結膜の下に位置するポリマー製の体内埋植物が開示されている。その体内埋植物は、ＡＲＭＤを治療するための抗血管新生剤及び網膜症、網膜炎及びＣＭＶ網膜炎の治療薬の投与に使用することができる。医薬活性剤は、体内埋植物が有するポリマー製の本体を通って拡散する。
【０００８】
Ａｓｈｔｏｎ等の米国特許５，７７３，０１９号において、抗血管新生ステロイド剤及びシクロスポリンのようなブドウ膜炎の治療薬を含むいくつかの薬物を投与するための、非生分解性ポリマー製の体内埋植物が開示されている。また、医薬活性剤は、体内埋植物が有するポリマー製の本体を通って拡散する。
【０００９】
上述した全ての体内埋植物は、医薬活性剤がポリマー製の本体（成形製剤）又はポリマー製の膜（貯蔵製剤）を通って治療を必要とする部位に制御されながら拡散するように、慎重な設計及び作製を必要とする。これらの製剤からの薬物の放出は、成形品又は膜それぞれの空隙率及び拡散特性に依存する。これらのパラメーターは、それらの製剤に使用される各薬物成分に正確に適合したものでなければならない。その結果、通常はこれらの要求はそのような体内埋植物の複雑性と費用を高めることになる。
【００１０】
Ｐｅｙｍａｎの米国特許５，８２４，０７３号において、眼の中に配置するための、窪みを付与するインデンターが開示されている。このインデンターは、眼の黄斑領域を覆う強膜に対して、窪みを付与又は押圧する隆起部分を有している。この特許は、そのような圧力が、脈絡膜の充血及び網膜下血管新生膜を通る血液の流れを低減し、出血及び網膜下液の蓄積を低減することを開示している。
【００１１】
従って、生体適合性のある体内埋植物の分野において、安全に、効果的に、速度制御しながら、広範な種類の医薬活性剤を全身の組織に限局的に投与できる、外科的に体内埋植可能なドラッグデリバリ製剤が必要とされる。そのような製剤を埋植する外科的処置は、安全で、簡単で、迅速かつ外来患者への埋植が実行可能であるべきである。理想的には、そのような製剤は、作製に関して容易かつ経済的であるべきである。さらに、そのような体内埋植物は、広範な種類の医薬活性剤を投与できるその融通性と能力により、疾患者や実験動物の特異な身体的容態を創出する様々な治療薬を投与する臨床研究に使用することができるべきである。眼病用薬物投与という特殊な分野では、医薬活性剤を眼の後方部分に限局的に投与してＡＲＭＤ、ＣＮＶ、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫及び緑内障と闘うために、そのような体内埋植可能なドラッグデリバリ製剤が特に必要とされる。
【００１２】
発明の概要
本発明の一つの態様は、目標組織の直近に位置するための内表面と、その内表面に向けた開口部を有する窪みとを有する本体を具備するドラッグデリバリ製剤を含む。医薬活性剤を有する内核は、前記窪みに配置される。
【００１３】
他の態様において、本発明は、医薬活性剤を体内の目標組織に投与する方法を有する。ドラッグデリバリ製剤が提供される。ドラッグデリバリ製剤は、内表面及びその内表面に向けた開口部を有する窪みを備える本体と、その窪みに配置されて医薬活性剤を有する内核とを具備する。製剤は身体内部に配置されるため、医薬活性剤は、開口部を通じて目標組織と連通する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、強膜の直近に置かれる強膜状表面と、その強膜状表面に向けた開口部を有する窪み又は空洞とを有する本体を具備する眼病用ドラッグデリバリ製剤を有する。医薬活性剤を収納する内核は、前記窪みに配置される。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、医薬活性剤を、強膜を有する眼に投与する方法を有する。ドラッグデリバリ製剤が提供される。ドラッグデリバリ製剤は、強膜状表面及びその強膜状表面に向けた開口部を有する窪みを備えた本体と、その窪みに配置されて医薬活性剤を有する内核とを具備する。製剤は眼の内部に配置されるため、医薬活性剤は、開口部を通じて強膜と連通する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、医薬活性剤を、強膜、テノン鞘及び黄斑部を有する眼に投与する方法を有する。医薬活性剤を内部に配置する本体を具備するドラッグデリバリ製剤が提供される。製剤は、強膜の外表面上で、テノン鞘の下方かつ黄斑部の直近に配置される。
【００１７】
本発明のより完全な理解のため、さらにその目的と長所について、関連する添付図面を参照して以下の説明を行う。
【００１８】
好適な実施形態の詳細な説明
異なる図面間の同一及び対応する部分には同一符号を使用して、図１〜図７の図面を参照することにより、本発明の好適な実施形態及びその長所が最もよく理解されるであろう。
【００１９】
図１は、本発明の好適な実施形態によるドラッグデリバリ製剤１０の概要を示している。製剤１０は、医薬活性剤の身体組織への限局的な投与が要求される全ての場合に使用できる。例えば製剤１０は、眼、耳、鼻、咽頭、皮膚、皮下組織又は硬骨の医学的障害の治療に使用できる。製剤１０は、人間又は動物に使用可能である。
【００２０】
通常、製剤１０は、内表面１４及び外表面１６を有する本体１２を具備する。図１に示すように、本体１２は、基端部１８と末端部２０とを備えた概ね矩形の立体的形状を有する。本体１２は、患者の体内の目標組織の直近に配置されるために、内表面１４を備える他のいかなる形状をも有することができる。例として、本体１２は円筒形、卵形、正方形又は他の多角形の立体的形状を有することができる。
【００２１】
本体１２は、内表面１４に向けた開口部２４を有する窪み又は空洞２２を備える。内核２６は、窪み２２に配置されることが好ましい。内核２６は、１以上の医薬活性剤を含む錠剤であることが好ましい。内核２６は、１以上の医薬活性剤を内部に含む一般的なヒドロゲルを選択的に有してもよい。保持部材２８は、開口部２４の直近に位置することが好ましい。保持部材２８は、内核２６が窪み２２の外部へ落下することを防止する。内核２６が円筒形の錠剤である場合は、保持部材２８は、錠剤２６の直径より僅かに小さい直径を有する開口部２４の円周を取囲むように配置される連続的なリム又はリップであることが好ましい。保持部材２８は、本体１２から開口部２４の内部へ伸びる１以上の部材を選択的に有してもよい。図１には示されていないが、内核２６は、１以上の医薬活性剤を含む懸濁剤、溶剤、粉剤又はそれらの合剤を選択的に有することができる。この具体例においては、内表面１４は開口部２４が無い形状に形成されており、懸濁剤、溶剤、粉剤又は合剤は、内核２６の下方にある内表面１４の比較的薄い部分を通って拡散する。さらに選択的に、製剤１０は窪み２２又は内核２６が無い形状に形成することもでき、懸濁剤、溶剤、粉剤又は合剤の形態の医薬活性剤が製剤１０の本体１２を通って分散する。この具体例においては、医薬活性剤は、本体１２を通って目標組織内部へ拡散する。
【００２２】
製剤１０の形状により、内核２６が有する医薬活性剤と内表面１４の下にある組織との間の物質移動は最大限に増加する。内表面１４は、目標の組織に物理的に接触することが好ましい。例として、目標組織が概ね平坦な表面を有する場合は、製剤１０は医薬活性剤の投与に適するであろう。もう一つの例として、目標組織が概ね凸形の表面を有する場合は、そのような目標表面と係合するよう設計された概ね凹形の内表面１４ａを有する、図２に示すような製剤１０ａが利用できる。基端部１８ａの角部３０及び末端部２０ａの角部３２は、面取り及び丸め加工の少なくとも一方がなされており、製剤１０ａの外科的配置を容易にして患者の快適さを最大限に高める。保持部材２８は、内核２６の表面２６ａを目標組織に極めて直近に配置するために、内核２６の保持に必要とされる最小の厚さに設計されることが好ましい。図１又は図２には示されていないが、内核２６は、表面２６ａが目標組織に物理的に接触するように形成することができる。
【００２３】
製剤１０又は１０ａは、患者の体内に選択的に位置することができるため、内表面１４又は１４ａは目標組織の直近に配置されることができる。この場合、内表面１４又は１４ａは、内表面１４又は１４ａと目標組織との間に位置する中間の組織に物理的に接触する。内核２６が有する医薬活性剤は、開口部２４及びその中間組織を通って目標組織と連通される。
【００２４】
再び図１を参照すると、本体１２は、生体適合性及び非生分解性を備える材料を有することが好ましい。さらに好ましくは、本体１２は生体適合性及び非生分解性を備える重合組成物を有する。前記重合組成物は、ホモポリマー、コポリマー、直鎖型、枝分れ型、架橋型又はブレンド型が使用可能である。前記重合組成物に使用できるポリマーの例としては、シリコン、ポリビニルアルコール、エチレンビニルアセテート、ポリ乳酸、ナイロン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、セルロース、酢酸セルロース、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸重合体、セルロースエステル、ポリエーテルスルホン、ポリアクリレート、これらの誘導体及びそれらの組合わせがある。使用に適した軟質のポリアクリレートの例が、ここに全体を引用する米国特許５，４０３，９０１号にさらに十分に開示されている。前記の重合組成物は、シリコンを含むことが最も好ましい。もちろん、前記の重合組成物は、空隙率、屈曲性、浸透性、剛性、硬度及び平滑性を含む物理的性質に対して、影響を与えるが制限はしない他の一般的材料も含むことができる。これらの物理的性質のいずれかに影響を与える典型的な材料は、一般的な可塑剤、充填剤及び潤滑剤を含む。前記の重合組成物は、毒性、疎水性及び本体１２と内核２６との相互作用を含む化学的性質に対して、影響を与えるが制限はしない他の一般的材料も含むことができる。本体１２は、内核２６が有する医薬活性剤に対し非浸透性であることが好ましい。本体１２が一般的な弾性のある重合組成物から作製されているときは、窪み２２の直径は内核２６の直径より僅かに小さくできる。この摩擦による嵌合により、窪み２２内部に内核２６が固定される。この具体例において本体１２は、もし要求があれば、保持部材２８が無い形状に形成できる。
【００２５】
内核２６は、目標組織への限局的な投与に適する医薬活性剤を有することができる。例えば、内核２６に適した医薬活性剤は、抗生物質、抗ウイルス剤及び抗真菌剤を非限定的に含む抗感染薬と、抗アレルギー剤及び肥満細胞安定剤と、ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤と、抗感染薬と抗炎症剤の合剤と、充血除去剤と、アドレナリン作動薬、β−アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン作動薬、副交感神経作動薬、コリンエステラーゼ阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤及びプロスタグランジンを非限定的に含む抗緑内障薬と、抗緑内障薬の合剤と、抗酸化剤と、栄養補給剤と、非ステロイド系抗炎症剤を非限定的に含む嚢胞状黄斑浮腫治療薬と、血管新生阻害剤及び栄養補給剤を非限定的に含むＡＲＭＤ治療薬と、ヘルペス感染症及びＣＭＶ眼球感染症の治療薬と、抗代謝剤及び血栓溶解剤を非限定的に含む増殖性硝子網膜症治療薬と、増殖因子を非限定的に含む創傷調整剤と、抗代謝剤と、エリプロディルを非限定的に含む神経保護薬と、ＡＲＭＤ、ＣＮＶ、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫及び緑内障を非限定的に含む眼の後方部分の疾病又は容態の治療薬である抗血管新生ステロイド剤とがある。そのような抗血管新生ステロイド剤は、ここに全体を引用する米国特許５，６７９，６６６号及び５，７７０，５９２号にさらに十分に開示されている。そのような抗血管新生ステロイド剤の好適例の１つは、４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン及び４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオン−２１−アセテートを含む。内核２６はまた、活性剤又は薬物中心部が有する安定性、溶解性、浸透性等の性質を増強するために、一般的な不活性の賦形剤を有することができる。
【００２６】
内核２６が錠剤である場合は、内核２６は、充填剤及び平滑剤のような、錠剤に必要な一般的賦形剤をさらに有することができる。そのような錠剤は、一般的な錠剤製造方法により生産できる。医薬活性剤は、錠剤全体に均一に分布していることが好ましい。一般的な錠剤に加えて、内核２６は、医薬活性剤を放出しながら、制御された速度で生体内分解する特殊な錠剤を有することができる。例として、そのような生体内分解は、加水分解又は酵素的分解によって発生する。内核２６がヒドロゲルである場合は、そのヒドロゲルが医薬活性剤を放出しながら、制御された速度で生体内分解する。選択的に、非生分解性であるが医薬活性剤が拡散できるヒドロゲルであってもよい。
【００２７】
製剤１０は、射出成形、押出成形、圧送成形及び圧縮成形を非限定的に含む、一般的なポリマー製造方法により作製される。製剤１０は、通常の射出成形方法を用いて成形されることが好ましい。内核２６は、製剤１０の本体１２の成形後に窪み２２に配置されることが好ましい。内核２６を、開口部２４を通して挿入して図１に示す位置に戻すために、保持部材２８が十分な弾力性を有することが好ましい。
【００２８】
製剤１０は、目標組織の直近に外科的に配置されることが好ましい。外科医は先ず、目標組織の直近を切開する。次に、外科医は目標組織と同一又は近い面まで鈍的剥離を行う。目標組織が特定されたら、外科医は、内表面１４が目標組織に面しかつ末端部２０が外科医からみて遠ざかる状態になるように、鉗子を用いて製剤１０を固定する。次に外科医は、製剤１０を剥離腔内に導入し、内表面１４が目標組織に面する位置に製剤１０を配置する。ここで、製剤１０を下方の組織に固定するために、特定された組織に応じて、外科医が縫合糸を使用できる場合とできない場合がある。配置完了後、外科医は、開口部を縫合し、外科的創傷の上に抗生物質軟膏を有するストリップを取付ける。
【００２９】
内表面１４、窪み２２、開口部２４及び保持部材２８の形状を含む本体１２の物理的形状により、薬学的に有効な量の医薬活性剤を、内核２６から目標組織へ一方向に投与することが容易になる。特に、内核２６とその下方の組織との間にポリマー層又は膜が存在しないことにより、有効な治療薬の目標組織への投与が大いに増進かつ単純化される。
【００３０】
製剤１０は、使用される医薬活性剤が有する特殊な物理化学的性質次第では、薬学的に有効な量の医薬活性剤を目標組織に何年間も投与するために使用することができる。重要な物理化学的性質には、疎水性、溶解性、溶解速度、拡散係数及び組織親和性が含まれる。内核２６が有効な治療薬をもはや有さなくなった後は、外科医が製剤１０を容易に除去できる。さらに「形成済」の腔により、古い製剤１０を新しい製剤１０に交換することが容易である。
【００３１】
図３〜図６Ｂは、本発明の好適な実施形態による眼病用ドラッグデリバリ製剤５０の概要を示している。製剤５０は、医薬活性剤を眼に対して限局的に投与することが要求される全ての場合に使用可能である。製剤５０は、医薬活性剤を眼の後方部分に対して限局的に投与するときに特に有効である。製剤５０の好ましい使用方法は、ＡＲＭＤ、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫及び緑内障を治療するために、医薬活性剤を黄斑部に直近の網膜に対して投与することである。もちろん製剤５０は、必要があれば、医薬活性剤を、眼以外の身体組織に対して限局的に投与することもできる。
【００３２】
先ず図３を参照すると、人間の眼５２の概要が示されている。眼５２は、角膜５４、水晶体５６、強膜５８、脈絡膜６０、網膜６２及び視神経６４を有する。眼５２の前方部分６６は、直線６７の前方にある眼５２の部分を通常は含む。眼５２の後方部分６８は、直線６７の後方にある眼５２の部分を通常は含む。網膜６２は、毛様体扁平部７０の直近に、脈絡膜６０を覆うように脈絡膜６０と物理的に接している。網膜６２は、視神経円板の少し側方に位置する黄斑部７２を有する。眼科技術分野においてよく知られているように、黄斑部７２は、主として網膜錐体に含まれ、網膜６２の中で視覚的に最も鋭敏な場所である。テノン鞘又はテノン膜７４は、強膜５８上に位置する。結膜７６は、角膜輪部７７（眼球結膜）後方にある眼球５２の小さい部分を覆い、また上方へ折り重なったり（上部盲嚢）下方へ折り重なったり（下部盲嚢）することで、上眼瞼７８及び下眼瞼７９の内側をそれぞれ覆う。結膜７６は、テノン鞘７４の上部に位置する。図３及び図４に示すとともに以下にさらなる詳細を記述するように、製剤５０は、後方部分の疾病又は容態を治療するために、強膜５８の外表面上かつテノン鞘７４の下方に直接配置されることが好ましい。さらに、人間のＡＲＭＤを治療するために、製剤５０は、強膜５８の外表面上で、テノン鞘７４の下方かつ製剤５０の内核が黄斑部７２の直近に、直接配置されることが好ましい。
【００３３】
図５、図６Ａ及び図６Ｂは、ドラッグデリバリ製剤５０をより詳細に図解したものを示している。製剤５０は、強膜状表面８２及び眼窩状表面８４を有する本体８０を通常は具備する。強膜状表面８２は、強膜５８との直接的な接触を容易にする曲率半径にて設計されていることが好ましい。眼窩状表面８４は、テノン鞘７４の下方への埋植を容易にする曲率半径にて設計されていることが好ましい。本体８０は、丸みを有する側面８６、８８、基端部９０及び末端部９２を備えるとともに、彎曲し、かつ概ね矩形である立体的形状であることが好ましい。図６Ａの側断面図に最もよく示されるように、眼窩状表面８４は、基端部９０及び末端部９２それぞれの直近にあって、製剤５０のテノン鞘下方への埋植を容易にして患者の快適さを高めるような、テーパ付表面９４及びテーパ付表面９６を有することが好ましい。本体８０は、図２に示すような製剤１０ａに似た形状を選択的に有してもよい。本体８０はさらに、強膜５８に接触する彎曲した強膜状表面８２を備える他の全ての形状を有することができる。例として、本体８０は円筒形、卵形、正方形又は他の多角形の立体的形状を有することができる。
【００３４】
本体８０は、強膜状表面８２に向けた開口部１０４を有する窪み又は空洞１０２を備える。内核１０６は、窪み１０２に配置されることが好ましい。内核１０６は、１以上の医薬活性剤を含む錠剤であることが好ましい。内核１０６は、１以上の医薬活性剤を内部に含む一般的なヒドロゲルを選択的に有してもよい。保持部材１０８は、開口部１０４の直近に位置することが好ましい。保持部材１０８は、内核１０６が窪み１０２の外部へ落下することを防止する。内核１０６が円筒形の錠剤である場合は、保持部材１０８は、錠剤１０６の直径より僅かに小さい直径を有する開口部１０４の円周を取囲むように配置される連続的なリム又はリップであることが好ましい。保持部材１０８は、本体８０から開口部１０４の内部へ伸びる１以上の部材を選択的に有してもよい。図６Ａには示されていないが、内核１０６は、１以上の医薬活性剤を含む懸濁剤、溶剤、粉剤又はそれらの合剤を選択的に有することができる。この具体例においては、強膜状表面８２は開口部１０４が無い形状に形成されており、懸濁剤、溶剤、粉剤又は合剤は、内核１０６の下方にある強膜状表面８２の比較的薄い部分を通って拡散する。さらに選択的に、製剤５０は窪み１０２又は内核１０６が無い形状に形成することもでき、懸濁剤、溶剤、粉剤又は合剤の形態の医薬活性剤が製剤５０の本体８０を通って分散する。この具体例においては、医薬活性剤は、本体８０を通って目標の組織内部へ拡散する。
【００３５】
製剤５０の形状及び寸法により、内核１０６が有する医薬活性剤と強膜状表面８２の下にある組織との間の物質移動は最大限に増加する。強膜状表面８２は、強膜５８の外表面に物理的に接触することが好ましい。図６Ａ又は図６Ｂには示されていないが、内核１０６は、表面１０６ａが強膜５８の外表面に物理的に接触するように形成することができる。強膜状表面８２は、強膜５８の外表面の直近に選択的に配置されてもよい。例として、製剤５０は、強膜５８の外表面のちょうど上又は強膜５８内に内層状態にて存在する、眼周囲組織の内部に配置される。
【００３６】
本体８０は、生体適合性及び非生分解性を備える材料を有することが好ましい。さらに好ましくは、本体８０は生体適合性及び非生分解性を備える重合組成物を有する。本体８０を構成する重合組成物、及び本体８０を構成する重合組成物への使用に適したポリマーには、製剤１０の本体１２について先に記載したような、全ての組成物及びポリマーを使用できる。本体８０は、シリコンを含む重合組成物から作製されることが最も好ましい。本体８０は、内核１０６が有する医薬活性剤に対し非浸透性であることが好ましい。本体８０が一般的な弾性のある重合組成物から作製されているときは、窪み１０２の直径は内核１０６の直径より僅かに小さくできる。この摩擦による嵌合により、窪み１０２内部に内核１６が固定される。この具体例において本体８０は、もし要求があれば、保持部材１０８が無い形状に形成できる。
【００３７】
内核１０６は、目標組織への限局的な投与に適する、眼科的に受容可能である医薬活性剤を有することができる。典型的な医薬活性剤は、製剤１０の内核２６について先に列記したような医薬活性剤を含む。内核１０６はまた、有効な治療薬が有する安定性、溶解性、浸透性等の性質を増強するために、一般的な不活性の賦形剤を有することができる。
【００３８】
内核１０６が錠剤である場合は、内核１０６は、充填剤及び平滑剤のような、錠剤に必要な一般的賦形剤をさらに有することができる。そのような錠剤は、一般的な錠剤製造方法により生産できる。医薬活性剤は、錠剤全体に均一に分布していることが好ましい。通常の錠剤に加えて、内核１０６は、医薬活性剤を放出しながら、制御された速度で生体内分解する特殊な錠剤を有することができる。例として、そのような生体内分解は、加水分解又は酵素的分解によって発生する。内核１０６がヒドロゲルである場合は、そのヒドロゲルが医薬活性剤を放出しながら、制御された速度で生体内分解する。選択的に、非生分解性であるが医薬活性剤が拡散できるヒドロゲルであってもよい。
【００３９】
製剤５０は、射出成形、押出成形、圧送成形及び圧縮成形を非限定的に含む、一般的なポリマー製造方法により作製される。製剤５０は、製剤１０について先に記載したように、通常の射出成形方法を用いて成形されることが好ましい。
【００４０】
製剤５０は、外来患者への埋植を実行可能にする単純な外科的手法を用いて、強膜５８の外表面上かつテノン鞘７４の下方に外科的に直接配置されることが好ましい。外科医は先ず、眼５２の四分円の１つに周囲切開を行う。外科医は、四分円の下側方において、眼５２の角膜輪部７７の約３ｍｍ後方に周囲切開を行うことが好ましい。切開がなされたら、外科医はテノン鞘７４を強膜５８から分離する鈍的剥離を行い、前後方向の腔を形成する。腔が形成されたら、外科医は、強膜状表面８２が強膜５８に面しかつ末端部９２が外科医からみて遠ざかる状態になるように、鉗子を用いて製剤５０を固定する。次に外科医は、一般的な円を描くような動作により製剤５０を腔内に導入し、製剤５０の内核１０６を、網膜６２の必要な場所の概ね上方に配置する。次に外科医は、テノン鞘７４及び結膜７６を強膜５８に縫合することにより周辺切開部を閉じる。切開部を閉じた後、外科医は、外科的創傷の上に抗生物質軟膏を有するストリップを取付ける。選択的に、外科医は、腔を閉じる前に製剤５０の基端部９０を強膜５８に縫合し、製剤５０を要求される位置に固定することができる。
【００４１】
人間の眼におけるＡＲＭＤの場合、外科医は、上述の手法を利用して、製剤５０の内核１０６を眼５２の四分円の下側方内にある２つの好ましい位置の１つに配置する。第１の好ましい位置は、内核１０６を、黄斑部７２に対して直近ではあるが直接は配置しない状態で、強膜５８の外表面上かつテノン鞘７４の下方に直接配置することである。外科医は、製剤５０の末端部９２を、外側直筋に概ね平行な方向で下斜筋の下方に移動することにより、製剤５０の内核１０６をその位置に配置できる。第２の好ましい位置は、内核１０６を黄斑部７２上に直接配置した状態で、強膜５８の外表面上かつテノン鞘７４の下方に直接配置することである。外科医は、製剤５０の末端部９２を、外側直筋と下直筋との概ね間にある下斜筋の下方の通路に沿って、黄斑部７２に向けて移動することにより、製剤５０の内核１０６をその位置に配置できる。ＡＲＭＤについては、内核１０６が有する医薬活性剤は、米国特許５，６７９，６６６号及び５，７７０，５９２号に開示されている抗血管新生ステロイド剤の１つが好ましい。
【００４２】
強膜状表面８２、窪み１０２、開口部１０４及び保持部材１０８の形状を含む、製剤５０の本体８０の物理的形状により、薬学的に有効な量の医薬活性剤を、内核１０６から強膜５８及び脈絡膜６０を通して網膜６２内へ一方向に投与することが容易になる。特に、内核１０６と強膜５８との間にポリマー層又は膜が存在しないことにより、有効な治療薬の目標組織への投与が大いに増進かつ単純化される。
【００４３】
製剤５０は、使用される医薬活性剤が有する特殊な物理化学的性質次第では、薬学的に有効な量の医薬活性剤を網膜６２に何年間も投与するために使用することができると考えられる。重要な物理化学的性質には、疎水性、溶解性、溶解速度、拡散係数及び組織親和性が含まれる。内核１０６が有効な治療薬をもはや有さなくなった後は、外科医が製剤５０を容易に除去できる。さらに「形成済」の腔により、古い製剤５０を新しい製剤５０に交換することが容易である。
【００４４】
以下の実施例は、ウサギの網膜に対する効果的な薬物投与を、本発明の好適な実施形態及び外科的手法を用いて示しているが、決して限定するものではない。
【００４５】
実施例
製剤５０を眼５２の強膜５８上へ埋植する上述の方法と同様の方法を用いて、２０匹のニュージーランド白ウサギの右眼の外側直筋の下縁に概ね沿うように、製剤５０を強膜の外表面上かつテノン鞘の下方に埋植した。製剤５０は図５〜図６Ｂに示すように構成され、以下の寸法を有する。本体８０は、約１５ｍｍの長さ１１０、約７．０ｍｍの幅１１２及び約１．８ｍｍの最大厚み１１４を有する。保持部材１０８は、約０．１５ｍｍの厚み１１６を有する。強膜状表面８２は、約８．５ｍｍの曲率半径及び約１８ｍｍの弧長を有する。内核１０６は、約５．０ｍｍの直径及び約１．５ｍｍの厚みを有する円筒状の錠剤である。開口部１０４は、約３．８ｍｍの直径を有する。窪み１０２は、約４．４ｍｍの直径を有する。錠剤１０６内の医薬活性剤は、ニューハンプシャー州のウイルトンにあるＳｔｅｒａｌｏｉｄｓ社が販売している抗血管新生ステロイド剤である４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンであり、米国特許５，７７０，５９２号及び５，６７９，６６６号にさらに十分に開示されている。製剤された錠剤１０６は、９９．７５重量％の４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンと０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムとから成る。
【００４６】
埋植から１週間後、４匹のウサギを安楽死させ、その右眼を摘出した。製剤５０を眼から除去し、錠剤１０６の位置を強膜上に標示した。各眼の前部及び硝子体を除去してそこに形成された眼杯を反転させた後、強膜上の錠剤１０６の位置に対し同心かつ下方にある、直径１０ｍｍの円形状の網膜組織（「目標部位」）を採取した。また、目標部位から離れかつ視神経が有するもう一方の側面上にある第２部位からも、直径１０ｍｍの円形状の網膜組織を採取した。さらに、第２部位と目標部位との間に位置する第３部位からも、直径１０ｍｍの円形状の網膜組織を採取した。同様に１０ｍｍの円形状の脈絡膜組織も、目標部位、第２部位及び第３部位から採取した。これら全ての組織を別々に均質化し、高性能の液体クロマトグラフィ及び質量分析による解析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いた眼科的薬物動態研究により、各組織の抗血管新生ステロイド剤濃度を正確に測定した。この処置は、埋植から３、６、９及び１２週間後に繰返し行った。
【００４７】
図７は、網膜及び脈絡膜内の目標部位における４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンの平均濃度を時間の関数で示したものである。各データ点を囲む「エラーバー」は、標準偏差を表している。図７に示すように、製剤５０は、薬学的に有効かつ概ね一定量の４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンを、目標部位の網膜及び脈絡膜に対して１２週間投与した。対照的に、第２及び第３部位における網膜及び脈絡膜内の４，９（１１）−プレグナジエン−１７α，２１−ジオール−３，２０−ジオンの濃度レベルはほぼゼロである。故に、製剤５０はまた、目標部位の網膜及び脈絡膜に対して限局的な薬量の抗血管新生ステロイド剤を投与したことになる。
【００４８】
上記より、本発明が、安全に、効果的に、速度制御しながら、種々の医薬活性剤を全身の組織に限局的に投与できる改良された製剤及び方法を提供したことが認められるであろう。このような製剤を埋植する外科的処置は、安全で、簡単で、迅速かつ外来患者への埋植が実行可能である。このような製剤は、作製に関して容易かつ経済的である。さらに、このような体内埋植物は、広範な種類の医薬活性剤を投与できる融通性と能力により、疾患者や実験動物の特異な身体的容態を創出する様々な治療薬を投与する臨床研究に使用することができる。眼病用薬物投与という特殊な分野では、医薬活性剤を眼の後方部分に限局的に投与してＡＲＭＤ、ＣＮＶ、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫及び緑内障と闘うために、このような製剤が特に有効である。
【００４９】
本発明の操作及び構成は、上述の説明から明らかになると確信する。上記に図示または説明された製剤及び方法が好適例として特徴付けられているが、それにより本発明の精神及び特許請求の範囲に明記した本発明の範囲から逸脱せずに、様々な変形や修正を行うことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の好適な実施形態による、ドラッグデリバリ製剤の側断面図である。
【図２】  本発明の好適な実施形態による、第２のドラッグデリバリ製剤の側断面図である。
【図３】  人間の眼を概略的に示した側断面図である。
【図４】  図３に示す眼において、４−４断面を示した詳細断面図である。
【図５】  本発明の好適な実施形態による、眼病用ドラッグデリバリ製剤を示す斜視図である。
【図６Ａ】  図５に示す眼病用ドラッグデリバリ製剤の側断面図である。
【図６Ｂ】  図６Ａに示す眼病用ドラッグデリバリ製剤において、６Ｂ−６Ｂ断面を示した拡大断面図である。
【図７】  図５から図６Ｂまでに示した眼病用ドラッグデリバリ製剤を体内埋植されたニュージーランド白ウサギに関する薬物動態研究の結果について、ウサギの網膜及び脈絡膜内の目標部位における医薬活性剤の平均濃度を時間の関数で表示したグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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