(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として式(ＩＩ)：
【化１】
0004681548.tif 000168
〔式中、
Ｙは、結合または炭素原子長１、２または３のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、非置換であるか、または１以上の置換基Ｒ１０によって置換された３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および非置換であるか、または１以上の置換基Ｒ１０によって置換された３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であり、そしてここで、ヒドロカルビル基の１または２炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または、任意にハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は、水素および非置換であるか、または１以上の置換基Ｒ１０によって置換された３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択され；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；Ｒａ−Ｒｂ基〔ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基およびＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、そしてＣ１−８ヒドロカルビル基はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択された１以上の置換基によって任意に置換され、そしてここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は任意にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである〕から選択され、
ただし、置換基Ｒ１０が炭素環またはヘテロ環基からなるか、またはそれを含む場合、当該炭素環またはヘテロ環基は非置換であってもよく、あるいはそれ自体は１以上のさらなる置換基Ｒ１０によって置換されていてもよく；そして、（ａ）このさらなる置換基Ｒ１０は炭素環またはヘテロ環基を含み、そしてそれはそれ自身さらに置換されないか；または（ｂ）このさらなる置換基Ｒ１０は炭素環またはヘテロ環基を含まないが、それ以外の上記Ｒ１０の定義で列挙した群から選択される〕
の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
式(ＩＩ)：
【化２】
0004681548.tif 000169
〔式中、
Ｙは、結合または炭素原子長１、２または３のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、非置換であるか、または１以上の置換基Ｒ１０によって置換された３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および非置換であるか、または１以上の置換基Ｒ１０によって置換された３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であり、そしてここで、ヒドロカルビル基の１または２炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または、任意にハロゲンまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は、非置換であるか、または１以上の置換基Ｒ１０によって置換された３〜１２環員の非芳香族炭素環または非芳香族ヘテロ環基から選択され；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；Ｒａ−Ｒｂ基〔ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基およびＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、そしてＣ１−８ヒドロカルビル基はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択された１以上の置換基によって任意に置換され、そしてここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は任意にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって置換されていてもよく；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである〕から選択され、
ただし、置換基Ｒ１０が炭素環またはヘテロ環基からなるか、またはそれを含む場合、当該炭素環またはヘテロ環基は非置換であってもよく、あるいはそれ自体は１以上のさらなる置換基Ｒ１０によって置換されていてもよく；そして、（ａ）このさらなる置換基Ｒ１０は炭素環またはヘテロ環基を含み、そしてそれはそれ自身さらに置換されないか；または（ｂ）このさらなる置換基Ｒ１０は炭素環またはヘテロ環基を含まないが、それ以外の上記Ｒ１０の定義で列挙した群から選択される〕
の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項３】
Ｙが結合である、請求項２に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項２または３に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が非置換であるか、または置換された３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基である、請求項２〜４のいずれかに記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項６】
炭素環基およびヘテロ環基が非置換であるか、または置換された単環アリール基またはヘテロアリール基である、請求項５に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項７】
アリール基が置換または非置換のフェニル基である、請求項６に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項８】
炭素環基およびヘテロ環基が、請求項２に定義のとおりの１以上の置換基Ｒ１０によって置換されている、請求項５〜７のいずれかに記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が、環上の２−、３−、４−、５−または６−位に存在する１、２または３置換基を有するフェニル基である、請求項８に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１０】
(ａ)フェニル基が２−モノ置換、３−モノ置換、２,６−ジ置換、２,３−ジ置換、２,４−ジ置換、２,５−ジ置換、２,３,６−トリ置換または２,４,６−トリ置換であるかまたは(ｂ)フェニル基が：
(ｉ)フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂ基(そこではＲａはＯであり、そしてＲｂはＣ１−４アルキルである)から選択される置換基によって、２−位でモノ置換され、または２−および３−位で、または２−および６−位でジ置換されている；または
(ii)フッ素；塩素；１以上のフッ素原子で任意に置換されたＣ１−４アルキルから選択された置換基によって２−位でモノ置換され；またはフッ素、塩素およびメトキシから選択された置換基によって２−および５−位でジ置換される、請求項９に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１１】
(ａ)Ｒ１が置換基(ｉ)から選択され；ここで、(ｉ)はフッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−３ヒドロカルビルから選択される１以上の置換基によって任意に置換したフェニルからなり、そこではＣ１−３ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員を有する飽和炭素環基またはＯ、ＳおよびＮから選択された２以下のヘテロ原子を含む、５または６環員飽和ヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されるか；または
(ｂ)Ｒ１が、非置換フェニル基または２−モノ置換、３−モノ置換、２,３−ジ置換、２,５−ジ置換もしくは２,６−ジ置換フェニル基または２,５−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン(ここで、置換基はハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１−３アルコシキ；およびＣ１−３アルキル基から選択され、ただしＣ１−３アルキル基はヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコシキ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、または３〜６環員の飽和炭素環基および／またはＮおよびＯから選択される１または２ヘテロ原子を含む５〜６環員の飽和ヘテロ環基によって任意に置換される)であるか；または
(ｃ)Ｒ１が、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−(２−ピロリジン−１−イル)エトキシ)フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択され、そしてさらに任意に５−フルオロ−２−メトキシフェニルから選択されるか；または
(ｄ)Ｒ１が、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択される、請求項２〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３が、３〜６環員の単環性炭素環およびヘテロ環基から選択される、請求項２〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３の非芳香族炭素環および非芳香族ヘテロ環基が、下記：
・ハロゲン
・ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシおよび、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含む５および６員の飽和ヘテロ環から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４アルコキシ(ここで、ヘテロ環はさらに１以上のＣ１−４基によって任意に置換されて、そして、Ｓが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる)；
・ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、３〜６員シクロアルキル基、フェニル(ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミノから選択される１以上の置換基によって任意に置換された)、およびＯ、ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子を含む５および６員の飽和ヘテロ環から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４アルキル(ここで、ヘテロ環はさらに１以上のＣ１−４基によって任意に置換されて、そして、Ｓが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる)；
・ヒドロキシ；
・アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ、およびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ；
・カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニル；
・Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノ；
・Ｃ１−４アルキルスルホニル；
・Ｏ−ＨｅｔＳまたはＮＨ−ＨｅｔＳ基(ここで、ＨｅｔＳはＯ、ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子を含む５および６員の飽和ヘテロ環であり、そしてヘテロ環はさらに１以上のＣ１−４アルキル基によって任意に置換されて、そして、Ｓが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる)；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子を含む５および６員の飽和ヘテロ環(そこではヘテロ環はさらに１以上のＣ１−４アルキル基によって任意に置換されて、そして、Ｓが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる)；
・オキソおよび
・２以下の窒素環員を含み、そしてハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される１以上の置換基によって任意に置換される、６員のアリールおよびヘテロアリール環
から選択される、１、２または３置換基によって置換される、請求項２〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１４】
式(IV)：
【化３】
0004681548.tif 000170
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、請求項２〜１３のいずれかに定義のとおりであり；
任意の第２結合が１位と２位の炭素原子間に存在でき；
ＵおよびＴの中の一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシ基から選択され；
Ｒ１３は、水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、請求項２に定義のとおりであり；そして、
Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環性５−または６−員の炭素環またはヘテロ環基によって任意に置換されたＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される、ただしＵおよびＴが同時にＯではない〕
を有する、請求項２に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１５】
式(IVａ)：
【化４】
0004681548.tif 000171
〔式中、
ＵおよびＴの中の一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１または２であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環性５−または６−員の炭素環またはヘテロ環基によって任意に置換されたＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは請求項２〜１４のいずれかに定義のとおりである〕
を有する、請求項１４に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｔが、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され、Ｕが、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２、およびＣ＝Ｏから選択され、そしてＲ１１が、水素およびメチルから選択される、請求項１５に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１７】
(ａ)Ｒ１４が、水素およびＲｄ−Ｒｂ〔ここで、Ｒｂは水素；３〜７環員の単環性炭素環およびヘテロ環基；そして、Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択され、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルはヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜７環員の単環性炭素環およびヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換され；そして、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって任意に置換されていてもよく；Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そして、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである〕から選択されるか；または
(ｂ)Ｒ１４が、水素、フッ素または５もしくは６員の飽和ヘテロ環基によって任意に置換されたＣ１−４アルキル、シクロプロピルメチル、置換または非置換ピリジル−Ｃ１−２アルキル、置換または非置換フェニル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、置換および非置換フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル、置換および非置換５−および６−員のヘテロアリール基、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル、そしてＣ１−４アルキルスルホニルから選択される、請求項１５または１６に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１８】
式(Ｖａ)：
【化５】
0004681548.tif 000172
〔式中、
Ｒ１４ａが、水素、フッ素によって任意に置換されたＣ１−４アルキル、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル、そしてＣ１−４アルキルスルホニルから選択され、ここで、フェニル部分は、存在するとき、フッ素、塩素、任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されたＣ１−４アルコキシ、および任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されたＣ１−４アルキルによって置換され；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ１１およびｒは、請求項１４〜１７のいずれかに定義のとおりであり；そして
Ｒ１９は、フッ素；塩素；フッ素またはＣ１−２アルコキシによって任意に置換されたＣ１−４アルコキシ；およびフッ素またはＣ１−２アルコキシによって任意に置換されたＣ１−４アルキルである〕
を有する請求項１４〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項１９】
ｗが０であるか、またはｗは１、２または３であり、そしてフェニル環は、２−モノ置換、３−モノ置換、２,６−ジ置換、２,３−ジ置換、２,４−ジ置換、２、５−ジ置換、２,３,６−トリ置換または２,４,６−トリ置換であり、そしてＲ１１が水素である、請求項１８に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２０】
フェニル環が、フッ素、塩素およびメトキシから選択された置換基によって２−位および６−位でジ置換される、請求項１９による化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１４ａが水素またはメチルである、請求項１８〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２２】
式(VIｂ)：
【化６】
0004681548.tif 000173
〔式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１ａは、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２ａは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される〕
を有する、請求項１８に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２３】
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチルピペリジン−４−イル)アミド；
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−(２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから選択される、請求項２２に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２４】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドである、請求項２３に記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２５】
化合物が塩として存在する、請求項２〜２４のいずれかに記載の化合物、またはその互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【請求項２６】
化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物が請求項２〜２５のいずれかに定義のとおりである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれかに定義のとおりの化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項２８】
静脈内投与に適した形態である、請求項１、２６および２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
注射または注入による投与に適している、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
増殖性疾患、ウイルス感染、自己免疫疾患または神経変性疾患である疾患症状または状態を予防または処置するための医薬であって、活性成分として請求項１〜２５のいずれかに定義のとおりの化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む、医薬。
【請求項３１】
癌の処置のための、請求項３０に記載の医薬。
【請求項３２】
膀胱、乳房、大腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺または皮膚の癌；リンパ血統の造血腫瘍；脊髄血統の造血腫瘍；甲状腺小胞癌；間充織起源腫瘍；中枢または末梢神経系腫瘍；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫(keratoctanthoma)；およびカポジ肉腫から選択される癌の処置のためである、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞性肺癌から選択される癌の処置のためである、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３４】
リンパ血統の造血腫瘍が、白血病、急性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫である、請求項３２に記載の医薬。
【請求項３５】
式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその活性誘導体と、式(XII)：
【化７】
0004681548.tif 000174
〔式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項２〜２５のいずれかに定義のとおりである〕
を反応させることを含む、請求項２〜２５のいずれかに記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物の製造方法。
【請求項３６】
式(XIII)：
【化８】
0004681548.tif 000175
の化合物と、式Ｒ３−Ｙ−ＮＨ２
〔式中、Ｒ２およびＲ３は請求項２〜２５のいずれかに定義のとおりであり、ＸはＲ１−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−である〕
の化合物を反応させることを含む、請求項２〜２５いずれかに記載の化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)およびグリコーゲン・シンセターゼ・キナーゼ−３(ＧＳＫ−３)の活性を阻害するかまたは調節するピラゾール化合物に、サイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲン・シンセターゼ・キナーゼ−３によって介在される疾患症状または状態の処置または予防におけるその化合物の使用に、そしてサイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲン・シンセターゼ・キナーゼ−３阻害または調節活性を有する新規化合物に関する。その化合物を含有する医薬組成物および新規化学中間体がまた提供される。
【発明の背景】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞内での多種多様なシグナル伝達プロセスの制御の原因となる構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995)The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、ファミリーに分類できる(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質、その他)。一般にこれらのキナーゼファミリーそれぞれに対応する配列モチーフは、同定されている(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991);Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993);Garcia-Bustos、et al.,EMBO J.,13:2352-2361(1994))。
【０００３】
プロテインキナーゼは、それらの調節機構によって特徴づけできる。これらの機構は、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用を含む。個々のプロテインキナーゼは、１以上の機構によって制御できる。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質に加えることによって、増殖、分化、細胞死、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスを含むが、これに限らず、多くの異なる細胞プロセスを調節する。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質生物学的機能を調節または調整することができる、分子オン／オフスイッチとして作動する。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル(ホルモン類、神経伝達物質、増殖および分化ファクターなど)、細胞サイクル現象、環境的または栄養的ストレスなどに応答して生じる。適当なプロテインキナーゼは、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオン・チャネルまたはポンプ、または転写ファクターを活性化または不活性化する(直接的または間接的に)ための、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の不完全な制御による制御されていないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系の疾患および状態、血管形成を含む、多数の疾患に関係する。
【０００５】
真核生物細胞分裂の過程は、概して、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の経時的な相に分けられる。細胞サイクルの様々な相を通る適切な進行は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)として知られるファミリーのタンパク質およびサイクリンと呼ばれる多様な組のそれらの同種タンパク質パートナーの立体的および時間的規制にきわめて依ることを示してきた。ＣＤＫは、配列依存性関係で多様なポリペプチドのリン酸化における基質としてＡＴＰを利用することが可能である、ｃｄｃ２(別名ＣＤＫ１)同族セリン・スレオニン・キナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のＣＤＫパートナータンパク質に結合し、そしてこれに対する選択性を明確にするのに用いられる、「サイクリン・ボックス」と呼ばれて、ほぼ１００のアミノ酸を含んでいる、同族領域によって特徴付けられるタンパク質のファミリーである。
【０００６】
細胞サイクルを介した様々なＣＤＫおよびサイクリンの発現レベル、分解速度および活性化レベルの調節は、ＣＤＫが酵素的に活性である、一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の周期的な形成に至る。これらの複合体の形成は、個別的な細胞サイクルのチェックポイントの通過を制御し、そしてそれにより細胞分裂の過程を継続させることができる。所定の細胞サイクルチェックポイントにおける不可欠な生化学基準を満たせない、すなわち必須のＣＤＫ／サイクリン複合体を形成できないことは、細胞サイクルの停止および／またはアポトーシスを導き得る。癌において明らかであるように、異常な細胞増殖はしばしば正しい細胞サイクル制御の喪失によると考えることができる。従って、ＣＤＫ酵素活性の阻害は、異常な細胞分割は、それらの分割を停止させ、および／または殺させることができる、手段を提供する。ＣＤＫおよびＣＤＫ複合体の多様性、そして細胞サイクルを介在することでのそれらの重要な役割は、明確な生化学的妥当性を基礎として選択される広い範囲の潜在的治療標的を提供する。
【０００７】
細胞サイクルのＧ１相からのＳ相への進行は、ＤおよびＥタイプ・サイクリンのメンバーとの結合を経由して、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６によって主として調節される。Ｄ−タイプ・サイクリンはＧ１制限位置を越えての通過を可能にすることを助けるようであり、そこでは、ＣＤＫ２／サイクリンとして、Ｅ複合体はＧ１からＳ相への移行に対するキーである。Ｓ相を通る次の進行およびＧ２への進出は、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体を必要とすると考えられる。有糸分裂およびそれを起動させるＧ２からＭ相への移行は、ＣＤＫ１ならびにＡおよびＢタイプサイクリン複合体によって調節される。
【０００８】
Ｇ１相の間に、網膜芽腫タンパク質(Ｒｂ)および関連したポケット・タンパク質、例えば、ｐ１３０は、ＣＤＫ(２、４および６)／サイクリン複合体のための基質である。Ｇ１を通した進行は、ＣＤＫ(４／６)／サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の過リン酸化、したがって、不活性化によって一部には促進される。Ｒｂおよびｐ１３０の過リン酸化は、転写制御因子、例えば、Ｅ２Ｆの放出を起こし、故に、Ｇ１を通る進行およびＳ相への参入に必要な遺伝子、例えば、サイクリンＥのための遺伝子を発現させる。サイクリンＥの発現は、ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の形成を促進し、そしてそれはＲｂのさらなるリン酸化を経由してＥ２Ｆ濃度を増幅または維持する。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体もまたＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質、例えば、ヒストン生合成に関与しているＮＰＡＴをリン酸化する。Ｇ１進行およびＧ１／Ｓ移行はまた、有糸分裂促進物質刺激されたＭｙｃ経路を経て調節され、そしてそれはＣＤＫ２／サイクリンＥ経路に供給される。ＣＤＫ２は、また、ｐ２１濃度のｐ５３調節を経て、ｐ５３介在のＤＮＡ損傷反応経路に接続している。ｐ２１は、ＣＤＫ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であり、従ってＧ１／Ｓ移行を遮断または遅延することができる。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、このように、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度集積されるはずである、位置を表すことができる。従って、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、異常に分裂している細胞の細胞サイクルを停止させ、または制御を回復することを設計した治療への良好な標的を表す。
【０００９】
細胞サイクルにおけるＣＤＫ３の正確な役割は、明白でない。同種のサイクリン・パートナーがまだ識別されていないが、ＣＤＫ３のドミナント・ネガティブ形はＧ１の細胞を遅延させ、それによって、ＣＤＫ３がＧ１／Ｓ移行を調節する役割を有することが示唆される。
【００１０】
大部分のＣＤＫが細胞サイクルの調節に関係しているが、ＣＤＫ系統の特定のメンバーが他の生化学プロセスに関与しているという証拠がある。これは、正しい神経発育のために必要であり、そして、また、いくつかのニューロン・タンパク質、例えば、タウ、ヌード−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／シンタキシン１Ａ複合体のリン酸化に関係した、ＣＤＫ５によって例示される。神経性ＣＤＫ５は、通常どおり、ｐ３５／ｐ３９タンパク質と結合することによって活性化される。しかしながら、ＣＤＫ５活性は、ｐ３５の短縮版であるｐ２５の結合によって脱制御され得る。ｐ３５からｐ２５への転換および続くＣＤＫ５活性の脱制御は、虚血、興奮性毒性、およびβ−アミロイドペプチドによって誘発できる。従って、ｐ２５は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病の病因に関与し、そして、それ故に、これらの疾患に対する治療の標的として興味がある。
【００１１】
ＣＤＫ７は、ｃｄｃ２  ＣＡＫ活性を有し、そしてサイクリンＨと結合する核タンパク質である。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼIIＣ−末端ドメイン(ＣＴＤ)活性を有する、ＴＦIIＨ転写複合体の構成要素として同定されている。これは、Ｔａｔ−介在生化学的経路を経た、ＨＩＶ−１転写の調節と関連している。ＣＤＫ８はサイクリンＣと結合し、そしてＲＮＡポリメラーゼIIのＣＴＤのリン酸化に関与している。同様に、ＣＤＫ９／サイクリン−Ｔ１複合体(Ｐ−ＴＥＦｂ複合体)は、ＲＮＡポリメラーゼIIの伸長制御に関与している。ＰＴＥＦ−ｂは、また、サイクリンＴ１とのその相互作用を通してウイルスのトランス活性化ファクターＴａｔによって、ＨＩＶ−１ゲノムの転写の起動のために必要である。従って、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス性治療に対する潜在的標的である。
【００１２】
分子レベルで、ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の介在は、一連の刺激性および阻害性リン酸化または脱リン酸化の、事象を必要とする。ＣＤＫリン酸化は、一群のＣＤＫ活性化キナーゼ(ＣＡＫ)および／またはキナーゼ、例えば、ｗｅｅ  １、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１によって実行される。脱リン酸化は、ホスファターゼ、例えば、ｃｄｃ２５(ａおよびｃ)、ｐｐ２ａまたはＫＡＰによって実行される。
【００１３】
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性は、内在性細胞タンパク様阻害剤の２つのファミリー、Ｋｉｐ／ＣｉｐファミリーまたはＩＮＫファミリーによってさらに調節できる。ＩＮＫタンパク質は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６と特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４(別名ＭＴＳ１)は、多数の一次癌で、変異するか、または欠失している潜在的腫瘍抑制遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、タンパク質、例えば、ｐ２１Ｃｉｐ１,Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７Ｋｉｐ２を含む。以前に述べたように、ｐ２１は、ｐ５３によって誘発されて、そしてＣＤＫ２／サイクリン(Ｅ／Ａ)およびＣＤＫ４／サイクリン(Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３)複合体を不活性化させることが可能である。異常に低濃度のｐ２７発現は、乳房、大腸および前立腺癌において観察された。逆に云えば、固形腫瘍中のサイクリンＥの過度の発現は、患者の貧弱な予後に相関することが示された。サイクリンＤ１の過度の発現は、食道、乳房、扁平上皮および非小細胞性肺癌腫に関連している。
【００１４】
増殖している細胞の細胞サイクルを調整して、駆動する際の、ＣＤＫおよびそれらの関連するタンパク質の重要な役割は、上で概説している。ＣＤＫがキーの役割を演ずるいくつかの生化学的経路もまた記載されている。一般的にＣＤＫまたは特定のＣＤＫを標的とした治療法を使用した、増殖性障害、例えば、癌の処置のための単剤療法の開発は、従って、おそらく非常に望ましいであろう。ＣＤＫ阻害剤は、おそらく、なかんずく他の状態、例えば、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患を処置するためにもまた使用できるであろう。既存のまたは新規な、治療剤との併用療法として使用するとき、ＣＤＫを標的とする治療法もまた、先に述べた疾患の処置で臨床上の恩恵を提供できる。ＣＤＫを標的とする制癌療法はＤＮＡと直接相互作用せずに、従って、二次腫瘍発症の危険度を減らさなければならないので、それらは潜在的に多くの現用の制癌剤に勝る効果があり得る。
【００１５】
グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３(ＧＳＫ３)は、ヒトで２種の偏在して発現するイソ型、ＧＳＫ３αおよびベータＧＳＫ３βとして生じるセリン・スレオニン・キナーゼである。ＧＳＫ３は、胎児発育、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管力学、細胞運動性および細胞アポトーシスでの役割があるとして関与していると見なされている。このように、ＧＳＫ３は、疾患状態、例えば、糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動ニューロン疾患および／または頭部外傷の進行に関与してきた。系統学的に、ＧＳＫ３は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)に、最も密接に関する。
【００１６】
ＧＳＫ３によって認められるコンセンサス・ペプチド基質配列は、(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)−Ｘ−Ｘ−Ｘ−(ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ)｛ここで、Ｘは、(ｎ＋１)、(ｎ＋２)、(ｎ＋３)の位置での任意のアミノ酸であって、そして、ｐＳｅｒおよびｐＴｈｒは、それぞれ(ｎ＋４)でのリン−セリンおよびリン−スレオニン(ｎ＋４)である｝である。ＧＳＫ３は、位置(ｎ)で、第１のセリンまたはスレオニンをリン酸化する。リン−セリンまたはリン−スレオニンは、(ｎ＋４)位置で、最大限の基質ターンオーバーを与えるべくＧＳＫ３を用意するのに必要なようである。Ｓｅｒ２１のＧＳＫ３αまたはＳｅｒ９のＧＳＫ３βのリン酸化は、ＧＳＫ３の阻害に至る。突然変異誘導およびペプチド競争の研究は、ＧＳＫ３のリン酸化したＮ末端が自己阻害機構を経てリン−ペプチド基質(Ｓ／ＴXXＸｐＳ／ｐＴ)と競合することが可能であるモデルに至っている。ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβがそれぞれチロシン２７９および２１６のリン酸化によって微妙に調節できることを示唆するデータが、またある。これらの残基のＰｈｅへの突然変異は、生体内キナーゼ活性の減少を引き起こした。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造は、ＧＳＫ３活性化および調節の全ての態様に光を投げ掛けるのに役立っている。
【００１７】
ＧＳＫ３は、哺乳類のインスリン反応経路の一部分を形成し、リン酸化することが可能であり、それ故に、グリコーゲン・シンターゼを不活性化できる。ＧＳＫ３の阻害によるグリコーゲン・シンターゼ活性、従って、グリコーゲン合成の上方制御は、故に体組織がインスリン刺激に耐性を示すようになる状態であるII型または非インスリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)と戦う手段の可能性があると考えられている。肝臓、脂肪質または筋組織中の細胞のインスリン反応は、細胞外インスリン・レセプターと結合しているインスリンによって誘発される。これは、インスリン・レセプター基質(ＩＲＳ)タンパク質のリン酸化および、原形質膜への続く補充を誘発する。ＩＲＳタンパク質のさらなるリン酸化は、原形質膜へのホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の補充を始め、そこでは、それが第２のメッセンジャーであるホスファチジルイノシチル３,４,５−トリスリン酸塩(ＰＩＰ３)を放出することが可能である。これは、膜への３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１(ＰＤＫ１)およびプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢまたはＡｋｔ)の共同局在化を容易にし、そこでＰＤＫ１はＰＫＢを活性化させる。ＰＫＢは、リン酸化することが可能であり、そして、それ故に、Ｓｅｒ９またはＳｅｒ２１のリン酸化によって、それぞれ、ＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβを阻害できる。次いで、ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲン・シンターゼ活性の上方制御の引き金を引く。ＧＳＫ３を阻害することが可能な治療薬は、このように、インスリン刺激において見られるのと類似している細胞反応を誘発できる可能性がある。ＧＳＫ３のさらなる生体内基質は、真核生物タンパク質合成開始ファクター２Ｂ(ｅＩＦ２Ｂ)である。ｅＩＦ２Ｂは、リン酸化によって不活化されて、このように、タンパク質生合成を抑制することが可能である。このように、ＧＳＫ３の阻害は、例えば、「ラパマイシンの哺乳類の標的」タンパク質(ｍＴＯＲ)の不活化によって、タンパク質生合成を上方制御することができる。最後に、キナーゼ、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ１(ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ)によるＧＳＫ３活性のリン酸化を介した、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(ＭＡＰＫ)経路を経由して、ＧＳＫ３活性の調節についていくつかの証拠がある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性が、マイトジェン、インスリンおよび／またはアミノ酸刺激によって調節できることを示唆する。
【００１８】
ＧＳＫ３βは脊椎動物Ｗｎｔの信号を送っている経路におけるキー構成要素であることもまた示唆された。この生化学的経路は、正常の胎児発現のために決定的であることが示され、そして正常組織の細胞増殖を調節する。ＧＳＫ３は、Ｗｎｔ刺激物に応答して阻害される。これは、ＧＳＫ３基質、例えば、アキシン(Axin)、大腸菌腺腫様ポリープ症(ＡＰＣ)遺伝子産物、そしてβ−カテニンの脱リン酸化に導くことができる。Ｗｎｔ経路の異常な調節は、多くの癌に関連した。ＡＰＣおよび／またはβ−カテニンの突然変異は、結腸直腸癌および他の腫瘍において一般によくある。β−カテニンは細胞粘着力において重要であることが、また、示唆された。このように、ＧＳＫ３は、また、細胞接着プロセスをある程度調節することができる。すでに記載されている生化学的経路以外に、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を経た細胞分裂の調節に、転写制御ファクター、例えば、ｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／促進物質結合タンパク質(Ｃ／ＥＢＰ)、ｃ−Ｍｙｃおよび／または他の基質、例えば、活性化Ｔ細胞の核ファクター(ＮＦＡＴｃ)、熱ショックファクター−１(ＨＳＦ−１)およびｃ−ＡＭＰ応答要素結合タンパク質(ＣＲＥＢ)のリン酸化に、ＧＳＫ３が関与しているデータもまたある。ＧＳＫ３もまた、たとえ組織特異的でも、細胞アポトーシスを調節するのに役割を果たすように見える。プロアポトーシスの機構を経た、細胞アポトーシスを調節する際のＧＳＫ３の役割は、ニューロン・アポトーシスが発生し得る医学的状態に特に関連するのであろう。これらの実例としては、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病および運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、皮質基礎退化およびピック病である。ＧＳＫ３が、生体外で(in vitro)、微小管関連タンパク質タウを高リン酸化できることが示唆された。タウの高リン酸化は、微小管へのその正常の結合を崩壊させ、そして細胞内タウフィラメントの形成にもまた至ることができる。これらのフィラメントの漸進性蓄積が最終的なニューロン機能不全および退化に至ると思われている。ＧＳＫ３の阻害によって、タウリン酸化の阻害は、このように、神経退化効果を制限および／または予防する手段を提供することができる。
【００１９】
先行技術
デュポンのＷＯ０２／３４７２１は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての一群のインデノ[１,２−ｃ]ピラゾール−４−オンを開示する。
【００２０】
ブリストルマイヤーズスクイブのＷＯ０１／８１３４８は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として５−チオ、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ[３,４−ｂ]−ピリジンの使用を記述する。
【００２１】
ブリストルマイヤーズスクイブのＷＯ００／６２７７８は、一群のタンパク質チロシン・キナーゼ阻害剤もまた開示する。
【００２２】
シクラセル(Ｃｙｃｌａｃｅｌ)のＷＯ０１／７２７４５Ａ１は、２−置換−４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造、それらを含む医薬組成物、そして、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤としてのそれらの使用、そして、それ故に、増殖性障害、例えば、癌、白血病、乾癬などの治療でのそれらの使用を記載する。
【００２３】
アグロン(Agouron)のＷＯ９９／２１８４５は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載する。本発明は、また、この種の化合物を含んでいる医薬組成物の治療的または予防的な使用、そして、この種の化合物の有効量を投与することによる悪性腫瘍および他の障害を治療する方法を目的とする。
【００２４】
アグロン(Agouron)のＷＯ０１／５３２７４は、ＣＤＫキナーゼ阻害剤として、含窒素ヘテロ環基に結合したアミド置換ベンゼン環を含むことができる一群の化合物を開示する。
【００２５】
ファルマシア・アンド・アップジョンのＷＯ０１／９８２９０は、プロテインキナーゼ阻害剤として一群の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体を開示する。
【００２６】
アグロン(Agouron)のＷＯ０１／５３２６８およびＷＯ０１／０２３６９は、プロテインキナーゼ、例えば、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシン・キナーゼの阻害により細胞増殖を介在するまたは阻害する化合物を開示する。アグロン化合物はインダゾール環の３位に直接またはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎ基を介して結合したアリールまたはヘテロアリール環を有する。
【００２７】
両方ともデュポン製薬(Du Pont Pharmaceuticals)のＷＯ００／３９１０８およびＷＯ０２／００６５１は、トリプシン様セリン・プロテアーゼ酵素、特に第Ｘａ因子およびトロンビンの阻害剤であるヘテロ環化合物を記載する。本化合物は抗凝血剤としてまたは血栓塞栓性障害の予防のために有用であると述べられている。
【００２８】
Zhu et al.のＵＳ２００２／００９１１１６、ＷＯ０１／１９７９８およびＷＯ０１／６４６４２は、それぞれ第Ｘａ因子阻害剤として多様な群のヘテロ環化合物を開示する。１−置換ピラゾール・カルボキサミドが開示されそして例示されている。
【００２９】
全てアラガン(Allergan)のＵＳ６,１２７,３８２、ＷＯ０１／７０６６８、ＷＯ００／６８１９１、ＷＯ９７／４８６７２、ＷＯ９７／１９０５２およびＷＯ９７／１９０６２は、癌を含む様々な高増殖性疾患の治療に使用するための、レチノイド様活性を有する化合物を各々記載する。
【００３０】
バイエルのＷＯ０２／０７０５１０は、心血管疾患の治療に使用するための、一群のアミノ−ジカルボン酸化合物を記載する。ピラゾールが一般的に言及されるにもかかわらず、この文献にピラゾールの具体例がない。
【００３１】
ノル社のＷＯ９７／０３０７１は、中枢神経系障害の処置に使用するための、一群のヘテロ環−カルボキサミド誘導体を開示する。ヘテロ環基の例としてピラゾールが一般的に言及されるが、しかし特定のピラゾール化合物は開示も例示もない。
【００３２】
ノボ・ノルジスクのＷＯ９７／４００１７は、プロテイン・チロシン・ホスファターゼの調節剤である化合物を記載する。
【００３３】
コネティカット大学のＷＯ０３／０２０２１７は、神経病学的状態を治療するためのカンナビノイド・レセプター調節剤として、一群のピラゾール３−カルボキサミドを開示する。本化合物が癌化学療法に使用できることが言及されている(１５頁)が、しかし本化合物が抗癌剤として活性かどうか、または、それらが他の目的のために投与されるかどうか明らかにされていない。
【００３４】
ブリストル−マイヤーズスクイブのＷＯ０１／５８８６９は、とりわけ、種々の疾患を治療するために使用できるカンナビノイド・レセプター調節剤を開示する。癌の治療に言及されているにもかかわらず、予想される主たる使用は呼吸器疾患の治療である。
【００３５】
アベンティス・クロップ・サイエンス(Aventis Crop Science)のＷＯ０１／０２３８５は、抗真菌剤として１−(キノリン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール誘導体を開示する。１−非置換ピラゾールが合成中間体として開示されている。
【００３６】
藤沢のＷＯ２００４／０３９７９５は、アポリポタンパク質Ｂ分泌の阻害剤として１−置換ピラゾール基を含むアミドを開示する。本化合物は、高脂血症のような状態を治療するのに役立つと述べられている。
【００３７】
セルラー・ジェノミックス(Cellular Genomics)のＷＯ２００４／０００３１８は、キナーゼ調節剤として様々なアミノ置換された単環を開示する。具体的な化合物の例示にいずれもピラゾールはない。
【発明の開示】
【００３８】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害または調節作用を有する化合物であって、そして、キナーゼによって介在される疾患症状または状態を予防または処置することに有用であると想定される、化合物を提供する。
【００３９】
このように、例えば、本発明の化合物が癌の発病率を軽減または減らすことに有用であると想定される。
【００４０】
従って、一つの局面では、本発明は、サイクリン依存性キナーゼによって介在される疾患症状または状態の予防または処置のための医薬の製造のための、式(０)：
【化１】
0004681548.tif 000002
〔式中、
Ｘは、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−基または５員もしくは６員の炭素環またはヘテロ環であり；
Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、そこでは、Ｒｇは水素または、任意にヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合または炭素原子長１、２または３のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であり、そしてそこでは、ヒドロカルビル基の１または２炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換でき；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；または、任意にハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は、水素および３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択され；
そして、Ｒ４は、水素または任意にハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルである〕
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物の使用を提供する。
【００４１】
一つの態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼによって介在される疾患症状または状態の予防または処置のための医薬の製造のための、式(Ｉ０)：
【化２】
0004681548.tif 000003
〔式中、
Ｘは、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−基または５員もしくは６員の炭素環またはヘテロ環であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、そこでは、Ｒｇは水素または、任意にヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合または炭素原子長１、２または３のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；またはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であり、そしてそこでは、ヒドロカルビル基の１または２炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換でき；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；または、任意にハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は、水素および３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択され；
そして、Ｒ４は、水素または任意にハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルである〕
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物の使用を提供する。
【００４２】
本発明は、また、サイクリン依存性キナーゼによって介在される疾患症状または状態の予防または処置のための医薬の製造のための、式(Ｉ)：
【化３】
0004681548.tif 000004
〔式中、
Ｘは、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−基であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、そこでは、Ｒｇは水素または、任意にヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合または炭素原子長１、２または３のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であり、そしてそこでは、ヒドロカルビル基の１または２炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換でき；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ；または、任意にハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換された１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は、水素および３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択され；
そして、Ｒ４は、水素または任意にハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルである〕
を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物の使用を提供する。
【００４３】
下記の任意の条件の任意の１以上を、いかなる組合せでも、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)およびその下位グループの化合物に適用することができる：
(ａ−ｉ)Ａが結合であり、そしてＹ−Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、任意に置換したフェニルまたは任意に置換したフェニルアルキルである場合、Ｒ１は、置換または非置換の、ジヒドロナフタレン、ジヒドロクロマン、ジヒドロチオクロマン、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロベンズフラニル基以外である。
【００４４】
(ａ−ii)ＸおよびＲ３はそれぞれ、マレインイミド基がその３−および４−位に結合した窒素原子を有する、マレインイミド基を含んでいる部分以外である。
【００４５】
(ａ−iii)Ｒ１は、プリンヌクレオシド基を含んでいる部分以外である。
【００４６】
(ａ−iv)ＸおよびＲ３は、シクロブテン−１,２−ジオン基がその３−および４−位に結合した窒素原子を有する、それぞれシクロブテン−１,２−ジオン基を含んでいる部分以外である。
【００４７】
(ａ−ｖ)Ｒ３は、４−モノ置換または４,５−ジ置換２−ピリジルまたは２−ピリミジニル基あるいは５−モノ置換または５,６−ジ置換１,２,４−トリアジン−３−イルまたは３−ピリダジニル基を含んでいる部分以外である。
【００４８】
(ａ−vi)ＸおよびＲ３は、それぞれ置換または非置換ピリジン、ジアジンまたはトリアジン基に結合した置換または非置換ピラゾール−３−イルアミン基を含んでいる部分以外である。
【００４９】
(ａ−vii)ＡがＣ＝Ｏであり、そしてＹ−Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、任意に置換したフェニルまたは任意に置換したフェニルアルキル基である場合、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロクロマニルまたはテトラヒドロチオクロマニル基以外である。
【００５０】
(ａ−viii)Ｒ３がＨであり、そしてＡが結合である場合、Ｒ１はビス−アリール、ビス−ヘテロアリールまたはアリールヘテロアリール基を含んでいる部分以外である。
【００５１】
(ａ−ix)Ｒ３は、１,２,８,８ａ−テトラヒドロ−７−メチルシクロプロパ[ｃ]ピロロ[３,２,ｅ]インドール−４(５Ｈ)−オン基を含む部分以外である。
【００５２】
(ａ−ｘ)Ｙが結合であり、Ｒ３が水素であり、ＡがＣＯであり、そしてＲ１が置換したフェニル基である場合、フェニル基上のそれぞれの置換基はＣＨ２−Ｐ(Ｏ)ＲｘＲｙ基以外である、そこではＲｘおよびＲｙはそれぞれアルコキシおよびフェニル基から選択される。
【００５３】
(ａ−xi)Ｘは、４−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３−メチルイミダゾール−２−イルカルボニルアミノ以外である。
【００５４】
別の局面において、本発明は、医薬における使用のための、一般式(Ｉａ)：
【化４】
0004681548.tif 000005
〔式中、
Ｘは、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−基であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、そこでは、Ｒｇは水素または、任意にヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合または炭素原子長１、２または３のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、水素；３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であり、そしてそこでは、ヒドロカルビル基の１または２炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換でき；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；または、任意にハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は、水素および３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択され；そして
Ｒ４は、水素または任意にハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルである〕
によって表される、式(Ｉ)の化合物の下位グループ、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を提供する。
【００５５】
下記の任意の条件の任意の１以上を、いかなる組合せでも、式(Ｉａ)およびその下位グループの化合物に適用することができる：
上記(ａ−ｉ)〜(ａ−xi)の条件。
【００５６】
(ｂ−ｉ)Ｒ３は、架橋したアザビシクロ基以外ある。
【００５７】
(ｂ−ii)Ａが結合である場合、Ｒ３は、そのオルト位に結合した、置換または非置換フェニル基、置換または非置換カルバモイルまたはチオカルバモイル基を含んでいる部分以外である。
【００５８】
(ｂ−iii)Ａが結合である場合、Ｒ３は、置換または非置換ピペリジンまたはピペラジン環をそれにそれぞれ結合した、イソキノリンまたはキノキサリン基を含んでいる部分以外である。
【００５９】
(ｂ−iv)Ａが結合であり、そしてＲ１がアルキル基である場合、Ｒ３はチアトリアジン基を含んでいる部分以外である。
【００６０】
(ｂ−ｖ)Ｒ１またはＲ３が、Ｓ(＝Ｏ)２環員を有するヘテロ環が炭素環に縮合する部分を含む場合、上述の炭素環は、置換または非置換ベンゼン環以外である。
【００６１】
(ｂ−vi)Ａが結合である場合、Ｒ１はそれに結合したシアノ、および置換または非置換アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジンおよびカルバモイル基から選択される置換基をそれぞれ有するアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外である。
【００６２】
(ｂ−vii)ＸがＲ１−Ａ−ＮＲ４−であり、Ａが結合であって、そしてＲ１は非芳香族基である場合、Ｒ３は直接５,６縮合二環性ヘテロアリール基に直接結合した６員の単環性アリールまたはヘテロアリール基以外である。
【００６３】
さらなる局面において、本発明は、本明細書で記載の式(Ｉ)および(Ｉａ)の新規化合物の下位グループである、式(Ｉｂ)：
【化５】
0004681548.tif 000006
〔式中、
Ｘは、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−基であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)であり、そこでは、Ｒｇは水素または、任意にヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｙは、結合または炭素原子長１、２または３のアルキレン鎖であり；
Ｒ１は、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であり、そしてそこでは、ヒドロカルビル基の１または２炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換でき；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)；または、任意にハロゲン(例えば、フッ素)またはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択され；そして
Ｒ４は、水素または任意にハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビルである〕
の新規な化合物、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を提供する。
【００６４】
下記の任意の条件の任意の１以上を、いかなる組合せでも、式(Ｉｂ)およびその下位グループの化合物に適用することができる：
(ａ−ｉ)〜(ａ−vii)、(ａ−ix)および(ａ−xi)の条件。
(ｂ−ｉ)〜(ｂ−vii)の条件。
【００６５】
(ｃ−ｉ)Ａが結合である場合、Ｒ１は、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外である。
【００６６】
(ｃ−ii)Ｘがアミノまたはアルキルアミノ基であり、そしてＹが結合である場合、Ｒ３は、ジ置換チアゾリル基以外であり、そこで置換基のうちの１がシアノまたはフルオロアルキルから選択される。
【００６７】
条件(ａ−iii)におけるプリンヌクレオシド基なる記載は、それに結合した単糖類基(例えば、ペントースまたはヘキソース)または単糖類基の誘導体、例えば、デオキシ単糖類基または置換した単糖類基を有する、置換または非置換プリン基を意味する。
【００６８】
条件(ｂ−ｉ)における架橋したアザビシクロ基なる記載は、ビシクロアルカンの中の１の炭素原子が窒素原子に交換されているビシクロアルカン架橋環システムを意味する。架橋環システムにおいて、２環は２以上の原子を共有する、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992、参照。
【００６９】
本発明は、また、サイクリン依存性キナーゼによって介在された疾患症状または状態の予防または処置のための医薬の製造のための、ここに記載の式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物の使用を提供する。
【００７０】
上記式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)における(ａ−ｉ)〜(ａ−ｘ)、(ｂ−ｉ)〜(ｂ−vii)、(ｃ−ｉ)および(ｃ−ii)の条件は、以下の従来技術文書の開示を引用する。
(ａ−ｉ)ＵＳ２００３／０１６６９３２、ＵＳ６,１２７,３８２、ＵＳ６,０９３,８３８
(ａ−ii)ＷＯ０３／０３１４４０
(ａ−iii)ＷＯ０３／０１４１３７
(ａ−iv)ＷＯ０２／０８３６２４
(ａ−ｖ)ＷＯ０２／０６４５８６
(ａ−vi)ＷＯ０２／２２６０８、ＷＯ０２／２２６０５、ＷＯ０２／２２６０３およびＷＯ０２／２２６０１
(ａ−vii)ＷＯ９７／４８６７２、ＷＯ９７／１９０５２
(ａ−viii)ＷＯ００／０６１６９
(ａ−ix)ＵＳ５,５０２,０６８
(ａ−ｘ)ＪＰ０７１８８２６９
(ｂ−ｉ)ＷＯ０３／０４０１４７
(ｂ−ii)ＷＯ０１／７０６７１
(ｂ−iii)ＷＯ０１／３２６２６
(ｂ−iv)ＷＯ９８／０８８４５
(ｂ−ｖ)ＷＯ００／５９９０２
(ｂ−vi)ＵＳ６,０２０,３５７、ＷＯ９９／３２４５４およびＷＯ９８／２８２６９
(ｂ−vii)ＷＯ２００４／０１２７３６
(ｃ−ｉ)ＵＳ６,０２０,３５７、ＷＯ９９／３２４５４およびＷＯ９８／２８２６９
(ｃ−ii)ＵＳ２００４／００８２６２９
【００７１】
任意の１以上の上記の任意の条件(ａ−ｉ)〜(ａ−xi)、(ｂ−ｉ)〜(ｂ−vii)、(ｃ−ｉ)および(ｃ−ii)を、いかなる組合せでも、ここに記載の式(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物にもまた適用することができる。
【００７２】
本発明は、また、次のものを提供する：
・サイクリン依存性キナーゼによって介在される疾患症状または状態の予防または治療用医薬の製造のために、ここに記載の式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物の使用。
【００７３】
・異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で、ここに記載の式(０)、(Ｉ)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは起因する疾患または状態の発生を軽減または減少する方法。
【００７４】
・ここに記載の式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３によって介在される疾患症状または状態の発生を軽減または減少する方法。
【００７５】
・ここに記載の式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼによって介在される疾患症状または状態の予防または治療の方法。
【００７６】
・ここに記載の式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ),(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは起因する疾患または状態を処置する方法。
【００７７】
・サイクリン依存性キナーゼ(例えば、ＣＤＫ２)を阻害するのに有効な量にて、ここに記載の式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは起因する疾患または状態を処置する方法。
【００７８】
・サイクリン依存性キナーゼに、ここに記載の式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループのキナーゼ阻害化合物を接触させることを特徴とする、サイクリン依存性キナーゼを阻害する方法。
【００７９】
・ここに記載の式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物を使用して、サイクリン依存性キナーゼの活性を阻害することによって、細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調節する方法。
【００８０】
本発明の化合物は、また、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３(ＧＳＫ３)の阻害剤であると考えられ、そして、それ故に、本発明もまた、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループのキナーゼ阻害剤または調節剤の方法および使用を提供する。
【００８１】
さらなる局面において、本発明は次のものを提供する：
・ここに記載の式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【００８２】
・医薬に使用のための、ここに記載の式(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物。
【００８３】
・ここに開示される疾患症状または状態のいずれかの予防または処置のための医薬の製造のための、ここに記載の式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物の使用。
【００８４】
・その方法が、ここに記載の式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物を患者(例えば、それを必要とする患者)に投与することからなる、ここに開示される疾患症状または状態のいずれかの処置または予防方法。
【００８５】
・その方法が、ここに記載の式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物(例えば、治療的に有効な量)を患者(例えば、それを必要とする患者)に投与することを含む、ここに開示される疾患症状または状態の発生を軽減または減少させる方法。
【００８６】
・その方法が、(ｉ)患者がそれに罹患しているか、あるいはその恐れがある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性であるかどうか決定するために患者をスクリーニングし；そして(ii)これにより、患者がそれに罹患している疾患または状態が、それに対して感受性であることが示唆されたとき、その後に、患者に式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物を投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼによって介在される疾患症状または状態の診断および処置の方法。
【００８７】
・スクリーニングされ、そしてサイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性である疾患または状態に罹患しているか、あるいはその恐れがあると決まった、患者における疾患または状態の予防または処置用の医薬の製造のための、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物の使用。
【００８８】
下記の本発明のいかなる局面および態様と同様に、本発明の次の使用、方法および他の局面のそれぞれにおいて、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位グループの化合物の引用は、それらの範囲内に化合物の塩、溶媒和物または互変異性体またはＮ−オキシドを包含する。
【００８９】
一般の選択および定義
文脈から他のことが明確でない限り、以下の一般の選択および定義を、Ｘ、Ｙ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ４およびいかなる下位の定義、下位グループまたはその態様にそれぞれ適用すべきである。
【００９０】
本明細書において、文脈から他のことが明確でない限り、式(Ｉ)の記載は、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)および下位グループ、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の例または態様を含む。
【００９１】
このように、式(Ｉ)を記載する場合、例えば、なかでも、治療的な使用、医薬製剤および化合物の製造方法の引用は、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)および下位グループ、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の例または態様を引用するともまた考慮すべきである。
【００９２】
同様に、文脈から他のことが明確でない限り、式(Ｉ)の化合物について選択、態様および実施例が挙げられる場合、それらは、また、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)および下位グループ、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の実施例または態様に適用される。
【００９３】
文脈から他のことが明確でない限り、ここで使用する「炭素環」および「ヘテロ環」基の引用は、芳香族および非芳香族環系の両方を含む。このように、例えば、用語「炭素環およびヘテロ環基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的に飽和した、完全に飽和した炭素環およびヘテロ環系を含む。一般に、この種の基は、単環またはビシクロ環であってもよく、そして、例えば、３〜１２環員、より一般的には、５〜１０環員を含むことができる。単環基の例は、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、そして好ましくは、５または６環員を含む基である。ビシクロ環基の例は８、９、１０、１１および１２環員、そしてより一般的には９または１０環員を含んでいるものである。
【００９４】
炭素環またはヘテロ環基は、５〜１２環員、より一般的には、５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。ここに使用する用語「アリール」は芳香族の性質を有する炭素環基を指し、そして「ヘテロアリール」は芳香族の性質を有するヘテロ環基を意味するためにここで使用される。用語「アリール」および「ヘテロアリール」は１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１が芳香族である多環(例えば、ビシクロ)環系を包含する。この種の多環系において、芳香環または非芳香環がその基に結合できる。アリールまたはヘテロアリール基は、単環またはビシクロ環基であり得、そして非置換であるか、または１以上の置換基、例えば、ここに記載の１以上のＲ１０基で置換できる。
【００９５】
用語「非芳香族基」は、芳香族の性質のない不飽和環系、部分的に飽和しおよび完全に飽和した炭素環およびヘテロ環系を包含する。用語「不飽和の」、「部分的に飽和した」は、そこで環構造が１以上の原子価を共有する原子を含む、すなわち少なくとも１のマルチ結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む、環を指す。用語「完全に飽和した」は、そこで環原子間に多重結合がない環を指す。飽和した炭素環基は、以下に記載の、シクロアルキル基を含む。部分的に飽和した炭素環基は、以下に記載の、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。シクロアルケニル基のさらなる例は、シクロヘキセニルである。
【００９６】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２環員、そしてより一般的に５〜１０環員を含んでいる単環およびビシクロ環基である。ヘテロアリール基は、例えば、縮合した５員および６員環または縮合した両６員環または、さらなる例として、縮合した両５員環から形成される、５員または６員の単環またはビシクロ構造であり得る。それぞれの環は、一般的に窒素、硫黄および酸素から選択される約４までのヘテロ原子を含むことができる。一般的に、ヘテロアリール環は、４までのヘテロ原子、より一般的に３までのヘテロ原子、より普通に２まで、例えば、１ヘテロ原子を含む。一つの態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも１環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように、塩基性であり得るし、あるいは、インドールまたはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環の全てのアミノ置換基を含んで、５未満である。
【００９７】
５員のヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基を含むが、これに限定されるものではない。
【００９８】
６員のヘテロアリール基の例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンを含むが、これに限定されるものではない。
【００９９】
ビシクロヘテロアリール基は、例えば、下記から選択される基であってもよい：
ａ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したベンゼン環；
ｂ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したピリジン環；
ｃ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したピリミジン環；
ｄ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したピロール環；
ｅ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したピラゾール環；
ｆ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイミダゾール環；
ｇ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したオキサゾール環；
ｈ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｉ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したチアゾール環；
ｊ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイソチアゾール環；
ｋ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したチオフェン環；
ｌ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したフラン環；
ｍ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したオキサゾール環；
ｎ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｏ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したシクロヘキシル環；そして、
ｐ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したシクロペンチル環。
【０１００】
他の５員環に縮合した５員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の具体例は、イミダゾチアゾール(例えば、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール)およびイミダゾイミダゾール(例えば、イミダゾ[１,２−ａ]イミダゾール)を含むが、これに限定されるものではない。
【０１０１】
５員環に縮合した６員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の具体例は、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン(例えば、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン)、トリアゾロピリミジン(例えば、[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン)、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン(例えば、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン)基を含むが、これに限定されるものではない。
【０１０２】
縮合した両６員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の具体例は、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基を含むが、これに限定されるものではない。
【０１０３】
ヘテロアリール基の下位グループはピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチエニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンズフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基を包含する。
【０１０４】
芳香環および非芳香環を含んでいる多環性アリールおよびヘテロアリール基の例は、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン、ベンゾ[１,３]ジオキソル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基を含む。
【０１０５】
炭素環アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む。
【０１０６】
非芳香族ヘテロ環の例は、３〜１２環員、一般的に４〜１２環員、そしてより普通には５〜１０環員を有する、非置換または置換した(１以上のＲ１０基による)ヘテロ環基を含む。この種の基は、例えば、単環またはビシクロ環であり得、そして一般的には、窒素、酸素および硫黄から選択された１〜５ヘテロ原子環員(より普通には１、２、３または４ヘテロ原子環員)を有する。
【０１０７】
硫黄が存在する場合、ここで、隣接した原子および基の性質が許すなら、それは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２として存在できる。
【０１０８】
ヘテロ環基は、例えば、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンのように)、環状アミド部分(例えば、ピロリドンのように)、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分(例えば、ブチロラクトンのように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレンのように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、モルホリンおよびチオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド)を含むことができる。ヘテロ環基のさらなる例は、環状尿素部分(例えば、イミダゾリジン−２−オンのように)を含んでいるものである。
【０１０９】
ヘテロ環基の下位セットにおいて、ヘテロ環基は、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンのように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンのように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレンのように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、チオモルホリン)を含む。
【０１１０】
単環性非芳香族ヘテロ環基は、５−、６−および７−員の単環性ヘテロ環基を含む。具体例は、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンを含む。さらなる例は、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド(特に、チオモルホリン)を含む。なおさらなる例は、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾンおよびＮ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジンを含む。
【０１１１】
非芳香族ヘテロ環基の好適な下位セットは、飽和した基、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジンおよびＮ−アルキルピペリジンを含む。
【０１１２】
非芳香族ヘテロ環基の他の下位セットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンを含む。
【０１１３】
ヘテロ環基の特定の下位セットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン(例えば、Ｎ−メチルピペラジン)、そして任意にチオモルホリンを含む。
【０１１４】
非芳香族炭素環基の例は、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、同じくシクロエキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルを含む。
【０１１５】
好適な非芳香族炭素環基は、単環および、最も好ましくは、飽和した単環である。
【０１１６】
典型的例は、３、４、５および６員の、飽和した炭素環、例えば、任意に置換したシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【０１１７】
非芳香族炭素環基の下位セットは、非置換または置換した(１以上のＲ１０基によって)単環基、および、特に飽和した単環基、例えば、シクロアルキル基を含む。この種のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル；より一般的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルを含む。
【０１１８】
非芳香族の環状基のさらなる例は、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンを含むが、この種の架橋環系は一般にあまり好ましくない。「架橋環系」は、２環が２以上の原子を共有する環系を意味する、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992参照。架橋環系の例は、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタン、アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン、ビシクロ[３.２.１]オクタン、およびアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを含む。架橋環系の具体例は１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−イル基である。
【０１１９】
ここで炭素環およびヘテロ環基を記載する場合、文脈から他のことが明確でない限り、炭素環またはヘテロ環は、非置換または、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基Ｒ１０によって置換でき、そこでは、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基およびＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、そしてＣ１−８ヒドロカルビル基はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択された１以上の置換基によって任意に置換され、そしてそこでは、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は任意にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって置換でき；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであることが可能である。
【０１２０】
置換基Ｒ１０が炭素環またはヘテロ環基からなるかまたは含む場合、上述の炭素環またはヘテロ環基は非置換であってもよく、あるいはそれ自体は１以上のさらなる置換基Ｒ１０によって置換できる。式(Ｉ)の化合物の下位グループにおいて、この種のさらなる置換基Ｒ１０は炭素環またはヘテロ環基を含むことができ、そしてそれは普通にはそれ自身さらに置換されない。式(Ｉ)の化合物の他の下位グループにおいて、上述のさらなる置換基は、炭素環またはヘテロ環基を含まないが、それ以外は上述のＲ１０の定義でリストした群から選択される。
【０１２１】
置換基Ｒ１０が２０を超えない非水素原子、例えば、１５を超えない非水素原子、具体的には１２、または１１、または１０、または９、または８、または７、または６、または５を超えない非水素原子を含むように、選択できる。
【０１２２】
炭素環またはヘテロ環基が隣接した環原子上の一対の置換基を有する場合、その両置換基は、環状基を形成するように、結合できる。このように、隣接した両基Ｒ１０が、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と共に、５−員ヘテロアリール環または５−または６−員非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成でき、そこでは、上述のヘテロアリールおよびヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選択される３までのヘテロ原子環員を含む。例えば、環の隣接した炭素原子上の一対の隣接した置換基は、１以上のヘテロ原子および任意に置換したアルキレン基を経て、連結できて、縮合したオキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成する。
【０１２３】
この種の連結した置換基群の例は、下記の通りである：
【化６】
0004681548.tif 000007
【０１２４】
ハロゲン置換基の例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素および塩素が特に好ましい。
【０１２５】
上述の、そして、以下に使われる、式(Ｉ)の化合物の定義において、別に指示される場合を除き、用語「ヒドロカルビル」は、全ての炭素骨格を有し、そして炭素および水素原子からなる、脂肪族、脂環式および芳香族基を含んでいる、総称である。
【０１２６】
ここに記載の特定のケースにおいて、炭素骨格を形成している１以上の炭素原子は、特定の原子または原子と交換できる。
【０１２７】
ヒドロカルビル基の例は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび炭素環アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基を含む。この種の基は、非置換であるか、あるいは、状況によっては、１以上のここに記載の置換基によって置換できる。文脈から他のことが明確でない限り、以下で記載の実施例および選択は、式(Ｉ)の化合物のための様々な置換基の定義において引用される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基に適用する。
【０１２８】
好適な非芳香族ヒドロカルビル基は、飽和した基、例えば、アルキルおよびシクロアルキル基である。
【０１２９】
文脈から他のことが明確でない限り、一般に、例えば、ヒドロカルビル基は８までの炭素原子を有することができる。１〜８炭素原子を有するヒドロカルビル基の下位セットの範囲内で、具体例は、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基、(具体的にＣ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基)であり、そして具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８ヒドロカルビル基から選択される個々または組合せである。
【０１３０】
用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖アルキル基をカバーする。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体を含む。１〜８炭素原子を有するアルキル基の下位セットの範囲内で、具体例は、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基(具体的に、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基)である。
【０１３１】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンに由来するものである。シクロアルキル基の下位セットの範囲内で、シクロアルキル基は３〜８炭素原子を有し、そして具体例はＣ３−６シクロアルキル基である。
【０１３２】
アルケニル基の例は、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１,４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含むが、これに限定されるものではない。アルケニル基の下位セットの範囲内で、アルケニル基は２〜８炭素原子を有し、そして具体例はＣ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基である。
【０１３３】
シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルを含むが、これに限定されるものではない。シクロアルケニル基の下位セットの範囲内で、シクロアルケニル基は３〜８炭素原子を有し、そして具体例はＣ３−６シクロアルケニル基である。
【０１３４】
アルキニル基の例は、エチニルおよび２−プロピニル(プロパルギル)基を含むが、これに限定されるものではない。２〜８炭素原子を有するアルキニル基の下位セットの範囲内で、具体例は、Ｃ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基である。
【０１３５】
炭素環アリール基の例は、置換および非置換のフェニル基を含む。
【０１３６】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例は、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基を含む。
【０１３７】
存在するとき、そして記載されてとき、ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシル、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２(普通には３〜１０、そしてより通常に５〜１０)環員を有する、単環またはビシクロ炭素環およびヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換できる。好ましい置換基には、ハロゲン、例えば、フッ素が含まれる。このように、例えば、置換したヒドロカルビル基は、部分的にフッ化し、または過フッ化基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり得る。一態様において、好適な置換基は、３〜７環員、より通常に３、４、５または６環員を有する、単環式炭素環およびヘテロ環基を含む。
【０１３８】
記載されているとき、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１(またはその下位グループ)と任意に交換できる、そこではＸ１およびＸ２は前記のとおりである、ただしヒドロカルビル基の少なくとも１炭素原子は残る。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４炭素原子はリストした原子または基のうちの１と交換でき、そして交換する原子または基は同一または異なってもよい。一般に、交換される線状または骨格炭素原子の数は、それらを交換する基中の線状または骨格原子の数に対応する。そこでヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が、上記記載の交替原子または基と交換された、基の例は、エーテルおよびチオエーテル(ＯまたはＳと交換されるＣ)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)またはＣ(Ｘ２)Ｘ１と交換されるＣ)、スルホンおよびスルホキシド(ＳＯまたはＳＯ２と交換されるＣ)、アミン(ＮＲｃと交換されるＣ)を含む。さらなる例は、尿素、炭酸塩およびカルバミン酸塩(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１と交換されるＣ−Ｃ−Ｃ)を含む。
【０１３９】
アミノ基が２ヒドロカルビル置換基を有する場合、それらは、それらが結合する窒素原子と共に、そして、任意に他のヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄または酸素と共に、連結して４〜７環員、より通常に５〜６環員の環構造を形成できる。
【０１４０】
ここに使用する用語「アザ−シクロアルキル」は、そこで炭素環員のうちの１が窒素原子と交換された、シクロアルキル基に言及する。このように、アザ−シクロアルキル基の例はピペリジンおよびピロリジンを含む。ここに使用する用語「オキサ−シクロアルキル」は、そこで炭素環員のうちの１が酸素原子と交換された、シクロアルキル基に言及する。このように、オキサ−シクロアルキル基の例は、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランを含む。類似した方法にて、用語「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」は、そこで２炭素環員が２窒素原子または２酸素原子あるいは１窒素原子および１酸素原子によって交換された、シクロアルキル基にそれぞれ言及する。
【０１４１】
炭素環またはヘテロ環部分上に存在する置換基に関して、あるいは式(Ｉ)の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、ここで使用する定義「Ｒａ−Ｒｂ」は、なかんずく、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＣ(Ｏ)、ＮＲｃＣ(Ｏ)、ＯＣ(Ｓ)、ＳＣ(Ｓ)、ＮＲｃＣ(Ｓ)、ＯＣ(ＮＲｃ)、ＳＣ(ＮＲｃ)、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｓ、Ｃ(Ｓ)ＮＲｃ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｏ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｓ、Ｃ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＳＣ(Ｏ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ、ＳＣ(Ｓ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｓ、ＯＣ(Ｓ)Ｓ、ＳＣ(Ｓ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｓ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＯＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＳＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２から選択され、ここでＲｃは上述のとおりである、化合物である。
【０１４２】
Ｒｂは水素であり得るか、あるいは、それは３〜１２(一般的に３〜１０、そしてより通常に５〜１０)環員を有する炭素環およびヘテロ環基、およびここに記載の任意に置換したＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であり得る。ヒドロカルビル、炭素環およびヘテロ環基は、上述のとおりである。
【０１４３】
ＲａがＯであって、そしてＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒にヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基の例には、飽和ヒドロカルビルオキシ基、例えば、アルコキシ(具体的に、Ｃ１−６アルコキシ基、より通常にＣ１−４アルコキシ基、例えばエトキシ、特にメトキシ)、例えば、シクロアルコキシ(具体的に、Ｃ３−６シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ)およびシクロアルキルアルコキシ(例えば、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ、例えばシクロプロピルメトキシ)が含まれる。
【０１４４】
ヒドロカルビルオキシ基は、ここに記載の様々な置換基によって置換できる。例えば、アルコキシ基、ハロゲン(例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシにおけるように)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシエトキシにおけるように)、Ｃ１−２アルコキシ(例えば、メトキシエトキシにおけるように)、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル(ヒドロキシエトキシエトキシにおけるように)または環状基(例えば、先に記載のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環基)によって置換できる。置換基として非芳香族ヘテロ環基を有するアルコキシ基の例は、そこでヘテロ環基は飽和した環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そしてアルコキシ基はＣ１−４アルコキシ基、より一般的にＣ１−４アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、またはｎ−プロポキシである。
【０１４５】
アルコキシ基は、単環基、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンおよびそのＮ−置換誘導体、例えば、Ｎ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルによって置換される。具体例は、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシを含む。
【０１４６】
Ｒａが結合であり、そしてＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は、先に記載のものである。ヒドロカルビル基は、飽和基、例えば、シクロアルキルおよびアルキルであってもよく、そしてこの種のグループの具体例はメチル、エチルおよびシクロプロピルを含む。ヒドロカルビル(例えば、アルキル)基は、ここに記載の様々な基および原子によって置換できる。置換したアルキル基の例は、１以上のハロゲン原子、例えば、フッ素および塩素によって置換されたアルキル基(具体例はブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルを含む)、またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、Ｃ１−８アシルオキシ(例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチルチル)、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ(例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル)、アルコキシ(例えば、Ｃ１−２アルコキシ、具体的にメトキシ−メトキシエチルにおけるように)、そして環状基(例えば、先に記載のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環基)によって置換されたアルキル基を含む。
【０１４７】
環状基によって置換されるアルキル基の具体例は、そこで環状基が飽和した環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そしてアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般的にはＣ１−３アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである、それらである。環状基によって置換されるアルキル基の具体的な例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび、ここに記載のそのＮ−置換型が挙げられる。
【０１４８】
アリール基およびヘテロアリール基によって置換されるアルキル基の具体例は、ベンジルおよびピリジルメチル基を含む。
【０１４９】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、Ｒｂは、例えば、水素または任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環またはヘテロ環基であることができる。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、Ｒａ−Ｒｂの例は、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、ならびに環状アミノ基、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンまたは任意にＮ−置換されたピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンから形成されるスルホンアミドを含む。
【０１５０】
ＲａがＳＯ２である場合、Ｒａ−Ｒｂの例は、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環アリールおよびヘテロアリールスルホニル基を含む。具体例は、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルを含む。
【０１５１】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは、例えば、水素または任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環またはヘテロ環基であることができる。ＲａがＮＲｃである場合、Ｒａ−Ｒｂの例は、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ)およびシクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ)を含む。
【０１５２】
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ１０のための具体的態様および選択
Ｘ
式(Ｉ)にて、Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５−または６−員の炭素環またはヘテロ環である。
【０１５３】
１態様として、Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−である。
【０１５４】
他の態様では、Ｘは、５−または６−員の炭素環またはヘテロ環である。
【０１５５】
Ａ
式(Ｉ)にて、Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)である。ピラゾール環の４−位に連結した部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ４が、従って、アミンＲ１−ＮＲ４、アミドＲ１−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４、尿素Ｒ１−ＮＲｇＣ(＝Ｏ)ＮＲ４またはカルバメートＲ１−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ４の形をとることができることは云うまでもない。
【０１５６】
本発明の化合物の好適な群として、ＡはＣ＝Ｏであり、そして、それ故に、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４がアミドＲ１−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４の形をとる。本発明の化合物の他の群において、Ａは結合であり、そして、それ故、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４はアミンＲ１−ＮＲ４の形をとる。
【０１５７】
Ｒ４
Ｒ４は、水素または、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって任意に置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０１５８】
ヒドロカルビル基上の任意の置換基の数は、一般に置換基の性質に従って変化する。例えば、置換基がハロゲンである場合、１〜３ハロゲン原子、好ましくは２または３ハロゲン原子がそこにあってもよい。置換基がヒドロキシまたはアルコキシ基である場合、一般にこの種の置換基は一つのみ存在する。
【０１５９】
Ｒ４は、好ましくは、水素またはＣ１−３アルキル、より好ましくは、水素またはメチル、そして最も好ましくは、水素である。
【０１６０】
Ｒｇ
Ｒｇは水素または、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって任意に置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０１６１】
ＲｇがヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって任意に置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基である場合、一般にこの種の置換基は一つのみ存在する。
【０１６２】
Ｒｇは、好ましくは、水素またはＣ１−３アルキル、より好ましくは、水素またはメチル、そして最も好ましくは、水素である。
【０１６３】
Ｒ２
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたは、任意にハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０１６４】
Ｒ２がハロゲンである場合、好ましくは、それは塩素およびフッ素から選択される、そして、より好ましくは、それはフッ素である。
【０１６５】
Ｒ２がＣ１−４アルコキシである場合、それは、例えば、Ｃ１−３アルコキシ、より好ましくは、Ｃ１−２アルコキシ、そして最も好ましくは、メトキシであり得る。
【０１６６】
Ｒ２が任意に置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基は好ましくはＣ１−３ヒドロカルビル基、より好ましくは、Ｃ１−２ヒドロカルビル基、例えば、任意に置換されたメチル基である。任意に置換されたヒドロカルビル基に対する任意の置換基は、好ましくは、フッ素、ヒドロキシおよびメトキシから選択される。
【０１６７】
ヒドロカルビル基上の任意の置換基の数は、一般に置換基の性質に従って変化する。例えば、置換基がハロゲンである場合、１〜３ハロゲン原子、好ましくは、２または３ハロゲン原子がそこにあってもよい。置換基がヒドロキシまたはメトキシである場合、一般にこの種の置換基は一つのみ存在する。
【０１６８】
Ｒ２を構成しているヒドロカルビル基は、好ましくは、飽和したヒドロカルビル基である。飽和したヒドロカルビル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルを含む。
【０１６９】
一つの態様において、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、あるいは、任意にハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０１７０】
他の態様として、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、メトキシ、または、任意にフッ素、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されたＣ１−３ヒドロカルビル基である。
【０１７１】
好ましい態様にて、Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【０１７２】
Ｒ１
Ｒ１は、水素、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、そして３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であり、そこでは、ヒドロカルビル基の１または２炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基と任意に交換できる。炭素環またはヘテロ環基およびヒドロカルビル基の例およびこの種の基に対する一般的な選択は、上述に一般の選択および定義の段落で記載のとおりであり、そして以下で記載される。
【０１７３】
一つの態様において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１７４】
Ｒ１はヘテロアリール基である場合、特定のヘテロアリール基はＯ、ＳおよびＮから選択される３までのヘテロ原子環員を含んでいる単環性ヘテロアリール基、そして、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２までのヘテロ原子環員を含んでいる二環性ヘテロアリール基を含み、そしてそこで両環は芳香族である。
【０１７５】
この種の基の例は、フラニル(例えば、２−フラニルまたは３−フラニル)、インドリル(例えば、３−インドリル、６−インドリル)、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシニル(例えば、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−５−イル)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−５−イル)、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル(例えば、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)、オキサゾリル(例えば)、イソオキサゾリル(例えば、イソオキサゾール−４−イル)、ピリジル(例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル)、キノリニル(例えば、２−キノリニル)、ピロリル(例えば、３−ピロリル)、イミダゾリルおよびチエニル(例えば、２−チエニル、３−チエニル)を含む。
【０１７６】
ヘテロアリール基Ｒ１の下位基はフラニル(例えば、２−フラニルまたは３−フラニル)、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルを含む。
【０１７７】
ヘテロアリール基Ｒ１の下位セットは、２−フラニル、３−フラニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルを含む。
【０１７８】
好適なアリール基Ｒ１は、フェニル基である。
【０１７９】
基Ｒ１は、１以上の置換基が先に記載した基Ｒ１０から選択されることができる、非置換または置換された炭素環またはヘテロ環基であってもよい。一つの態様において、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１０から選択でき、そこでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてＲｂは水素および、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシおよび３〜６環員を有する単環性非芳香族炭素環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；そこでは、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の置換基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３またはＸ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３と任意に交換でき；Ｘ３はＯまたはＳであり；そしてＸ４は＝Ｏまたは＝Ｓである。
【０１８０】
炭素環およびヘテロ環基が隣接した環原子上の一対の置換基を有する場合、両置換基は環状基を形成するように連結できる。このように、両隣接基Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と一緒に、５−員ヘテロアリール環または５−または６−員非芳香族の炭素環またはヘテロ環を形成できる、そこでは、上述のヘテロアリールおよびヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選択される３までのヘテロ原子環員を含む。特に、両隣接基Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３まで、特に２までのヘテロ原子環員を含んでいる６−員非芳香族のヘテロ環を形成できる。より詳しくは、両隣接基Ｒ１０は、ＮまたはＯから選択される２ヘテロ原子環員を含んでいる６−員の非芳香族ヘテロ環、例えば、ジオキサン、具体的に[１,４−ジオキサン]を形成できる。一態様において、Ｒ１は、炭素環基、例えば、環状基、具体的に２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンを形成するように連結した、隣接する環原子上の一対の置換基を有するフェニルである。
【０１８１】
より詳しくは、Ｒ１上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択でき、そして、そこで基Ｒａは結合またはＯであり、そしてＲｂは水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される、そこで後者はヒドロキシ、ハロゲン(好ましくはフッ素)そして５および６員の飽和した炭素環およびヘテロ環基(例えば、Ｏ、ＳおよびＮ、から選択される２までのヘテロ原子を含んでいる基、例えば、非置換のピペリジン、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペラジノ)から選択される１以上の置換基によって任意に置換される。
【０１８２】
基Ｒ１は、複数の置換基によって置換できる。このように、例えば、１または２または３または４置換基があってもよい。Ｒ１が６員環(例えば、炭素環、具体的にフェニル環)である場合の一つの態様において、１、２または３置換基があってもよく、そしてこれらは環のまわりの２−、３−、４−または６−位に存在することができる。例えば、フェニル基Ｒ１は、２−モノ置換、３−モノ置換、２,６−ジ置換、２,３−ジ置換、２,４−ジ置換、２,５−ジ置換、２,３,６−トリ置換または２,４,６−トリ置換であってもよい。より詳しくは、フェニル基Ｒ１が、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂから選択される置換基にて２−位でモノ置換され、あるいは２−および６−位でジ置換できる、ここでＲａはＯであり、そしてＲｂはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。一つの態様において、フッ素は好適な置換基である。もう一つの態様では、好適な置換基は、フッ素、塩素およびメトキシから選択される。
【０１８３】
非芳香族基Ｒ１の具体例は、非置換または置換した(１以上の基Ｒ１０によって)単環性シクロアルキル基を含む。この種のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル；より一般的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルを含む。
【０１８４】
非芳香族基Ｒ１のさらなる例は、非置換または置換した(１以上の基Ｒ１０によって)３〜１２環員、一般的には４から１２環員、そしてより普通に５〜１０環員を有するヘテロ環基を含む。この種の基は、例えば、単環または二環性であり得、そして一般的に窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５ヘテロ原子環員(より普通に１、２、３または４ヘテロ原子環員)を一般的に有する。
【０１８５】
硫黄が存在する場合、隣接した原子および基の性質が許す限り、それは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−として存在できる。
【０１８６】
ヘテロ環基は、例えば、環状エーテル部分(具体的にテトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状チオエーテル部分(具体的にテトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状アミン部分(具体的にピロリジンにおけるように)、環状アミド(具体的にピロリドンにおけるように)、環状エステル(具体的にブチロラクトンにおけるように)、環状チオアミドおよびチオエステル、環状スルホン(具体的にスルホランおよびスルホレンにおけるように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(具体的にモルホリンおよびチオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド)を含むことができる。
【０１８７】
ヘテロ環基Ｒ１の下位セットにおいて、ヘテロ環基は、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンにおけるように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレンにおけるのように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、チオモルホリン)を含む。
【０１８８】
単環性非芳香族ヘテロ環基Ｒ１の例は、５−、６−および７−員の、単環性ヘテロ環基、例えば、モルホリン、ピペリジン(具体的に１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンを含む。さらなる例は、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド、(特にチオモルホリン)を含む。なおさらなる例は、Ｎ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジンを含む。
【０１８９】
非芳香族ヘテロ環基Ｒ１の下位グループは、非置換、または置換した(１以上の基Ｒ１０によって)５−、６−および７−員の、単環性ヘテロ環基、例えば、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンを含み、そこでは、特定の下位セットはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンからなる。
【０１９０】
一般に、好適な非芳香族ヘテロ環基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジンおよびＮ−アルキルピペリジンを含む。
【０１９１】
ヘテロ環基の他の特定の下位セットには、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン、そして、任意に、Ｎ−メチルピペラジンとチオモルホリンとを含む。
【０１９２】
Ｒ１が炭素環またはヘテロ環基によって置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、炭素環およびヘテロ環基は芳香族または非芳香族であり得て、そして先に記載のこの種の基の例から選択できる。置換したヒドロカルビル基は、一般に飽和Ｃ１−４ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基、好ましくは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基である。置換したヒドロカルビル基がＣ２−４ヒドロカルビル基である場合、炭素原子の一つおよびその関連する水素原子は、スルホニル基によって、例えば、ＳＯ２ＣＨ２部分におけるように、置換できる。
【０１９３】
Ｃ１−８ヒドロカルビル基に結合した炭素環またはヘテロ環基が芳香族である場合、この種の基の例は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される４までのヘテロ原子環員を含んでいる単環性アリール基および単環性ヘテロアリール基を含む、そして、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２までのヘテロ原子環員を含んでいる二環性ヘテロアリール基を含み、そこで、両環は芳香族である。
【０１９４】
この種の基の例は、上述の「一般の選択および定義」段落で記載される。
【０１９５】
この種の基の具体例は、フラニル(例えば、２−フラニルまたは３−フラニル)、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、キノリル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルを含む。Ｃ１−８ヒドロカルビル基に対する置換基としてアリールおよびヘテロアリール基の具体例は、フェニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、２−フラニル、３−フラニル、ピロリルおよびチエニルを含む。この種の基は、ここに記載の１以上の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって置換できる。
【０１９６】
Ｒ１が非芳香族炭素環またはヘテロ環基によって置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、非芳香族またはヘテロ環基は先に記載のこの種の基のリストから選択される基であってもよい。例えば、非芳香族基は、４〜７環員、例えば、５〜７環員を有している、そして、一般的にＯ,ＳおよびＮから選択される０〜３、より一般的に０、１または２ヘテロ原子環員を含んでいる単環基であり得る。環状基が炭素環基である場合、それは、加えて、３環員を有する単環基から選択できる。具体例は、単環性シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、そして５−、６−および７−員の、単環性シクロアルキル基、例えば、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン(例えば、Ｎ−メチルピペラジン)を含む。一般に、好適な非芳香族のヘテロ環基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンを含む。
【０１９７】
Ｒ１が任意に置換したＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基は先に記載したとおりであってもよく、そして好ましくは、長さ４までの炭素原子、より普通に長さ３までの炭素原子、例えば、長さ１または２炭素原子である。
【０１９８】
一つの態様において、ヒドロカルビル基は飽和して、そして非環状または環状、例えば、非環状でもよい。非環状飽和したヒドロカルビル基(すなわちアルキル基)は、直鎖または分枝アルキル基であってもよい。
【０１９９】
直鎖アルキル基Ｒ１の例は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを含む。
【０２００】
分枝鎖アルキル基Ｒ１の例は、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２,２−ジメチルプロピルを含む。
【０２０１】
一つの態様において、ヒドロカルビル基は、１〜６炭素原子、より通常１〜４炭素原子、例えば、１〜３炭素原子、例えば１、２または３炭素原子を有する線状飽和基である。ヒドロカルビル基が置換される場合、この種の基の具体例は置換された(例えば、炭素環またはヘテロ環基によって)メチルおよびエチル基である。
【０２０２】
Ｃ１−８ヒドロカルビル基Ｒ１は、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、そして３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換でき、そしてそこで、ヒドロカルビル基の１または２炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換できる。ヒドロカルビル基に対する特定の置換基は、ヒドロキシ、塩素、フッ素(例えば、トリフルオロメチルにおけるように)、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを含み、そして好適な置換基はヒドロキシおよびフッ素である。
【０２０３】
ＡがＣ＝Ｏである場合、特定の基Ｒ１−ＣＯは下記の表１に示される基である。
【０２０４】
表１において、ピラゾール−４−アミノ基の窒素原子に対するその基の結合位置は、カルボニル基から伸びている末端の単結合によって示される。このように、イラストによって、表中の基Ｂはトリフルオロアセチル基であり、そして表中の基Ｄはフェニルアセチル基であり、そして表中の基Ｉは３−(４−クロロフェニル)プロピオニル基である。
【０２０５】
【表１】
0004681548.tif 000008
【表２】
0004681548.tif 000009
【表３】
0004681548.tif 000010
【表４】
0004681548.tif 000011
【表５】
0004681548.tif 000012
【表６】
0004681548.tif 000013
【０２０６】
基Ｒ１−ＣＯの下位グループは、上記表１における基Ａ〜ＢＦからなる。
【０２０７】
他の基Ｒ１−ＣＯの下位グループは、上記表１における基Ａ〜ＢＳからなる。
【０２０８】
一組の好適な基Ｒ１−ＣＯは、基Ｊ、ＡＢ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＳ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＤ、ＢＨ、ＢＬ、ＢＱ、ＢＳおよびＢＡＩからなる。
【０２０９】
他の組の好適な基Ｒ１−ＣＯは、基Ｊ、ＡＢ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＳ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＤ、ＢＨ、ＢＬ、ＢＱおよびＢＳからなる。
【０２１０】
より好適な基Ｒ１−ＣＯは、ＡＪ、ＡＸ、ＢＱ、ＢＳおよびＢＡＩである。
【０２１１】
特に好適な下位組の基Ｒ１−ＣＯは、ＡＪ、ＢＱおよびＢＳからなる。
【０２１２】
特に好適な他の下位組の基Ｒ１−ＣＯは、ＡＪおよびＢＱを含む。
【０２１３】
ＸがＲ１−Ａ−ＮＲ４であり、そしてＡがＣ＝Ｏであり、そしてＲ１が４−位に置換基を保持しているフェニル環である場合、好ましくは４−位置換基はオルト−位にＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｍｅ基を有するフェニル基以外である。
【０２１４】
一つの態様において、Ｒ１は置換または非置換のテトラヒドロキノリン、クロマン、クロメン、チオクロマン、チオクロメン、ジヒドロナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン基以外である。より詳しくは、Ｒ１は、その芳香環によって部分Ａ−ＮＲ４−に連結した、置換または非置換のテトラヒドロキノリン、クロマン、クロメン、チオクロマン、チオクロメン、ジヒドロナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン基以外であってもよい。
【０２１５】
他の一般的な態様において、Ｒ１が置換または非置換のフェニル基である場合、部分Ｙ−Ｒ３は水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、非置換Ｃ５−１０シクロアルキル、非置換フェニル、非置換Ｃ１−１０アルキルフェニルまたは非置換フェニル−Ｃ１−１０アルキル以外である。
【０２１６】
基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−の文脈において、Ｒ１が任意に置換したヒドロカルビル基であり、そしてヒドロカルビル基が置換または非置換のアルケン基を包含しまたは含む場合、アルケン基の炭素−炭素二重結合は基Ａに直接結合しないことが好ましい。
【０２１７】
また基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−の文脈において、Ｒ１が任意に置換したヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基はアルケン基以外であってもよい。
【０２１８】
他の一般的な態様において、Ｙが結合であり、Ｒ３が水素であり、ＡはＣＯであり、そしてＲ１が置換フェニル基である場合、フェニル基上のそれぞれの置換基は基ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)ＲｘＲｙ以外であってもよく、そしてそこでＲｘおよびＲｙはそれぞれアルコキシおよびフェニル基から選択される。
【０２１９】
Ｙ
式(Ｉ)の化合物において、Ｙは結合または長さ１、２または３炭素原子のアルキレン鎖である。
【０２２０】
用語「アルキレン」は、その通常の意味を有し、そして二価の、飽和した非環状炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、分枝または非分枝であってもよい。アルキレン鎖が分枝する場合、それは１以上のメチレン基側鎖を有してもよい。アルキレン基の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−、そして−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)−を含む。
【０２２１】
一つの態様において、Ｙは結合である。
【０２２２】
他の態様では、Ｙはアルキレン鎖である。
【０２２３】
Ｙがアルキレン鎖である場合、好ましくは、それは非分枝であり、そしてより詳しくは、１または２炭素原子、好ましくは１炭素原子を含む。このように、好ましい基Ｙは−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、そして最も好適な基は(ＣＨ２)−である。
【０２２４】
Ｙが分枝鎖である場合、好ましくは、それは２メチル側鎖だけを有する。例えば、それは単一のメチル側鎖を有してもよい。一つの態様として、Ｙは基−ＣＨ(Ｍｅ)−である。
【０２２５】
下位グループの化合物において、Ｙは結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)である。
【０２２６】
Ｒ３
基Ｒ３は、水素および、３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環基から選択される。
【０２２７】
下位グループの化合物において、Ｙは結合であり、そしてＲ３は水素である。
【０２２８】
他の下位グループの化合物において、Ｙは先に記載のアルキレン鎖であり、そしてＲ３は水素である。
【０２２９】
他の下位グループの化合物において、Ｙは結合またはアルキレン鎖(例えば、基−(ＣＨ２)−)であり、そしてＲ３は炭素環またはヘテロ環基である。
【０２３０】
さらなる下位グループの化合物において、Ｙは結合であり、そしてＲ３は炭素環またはヘテロ環基である。
【０２３１】
なおさらなる下位グループの化合物において、Ｙはアルキレン鎖(例えば、基−(ＣＨ２)−)であり、そしてＲ３は炭素環またはヘテロ環基である。
【０２３２】
炭素環およびヘテロ環基Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環または非芳香族ヘテロ環であり得、そしてこの種の基の例は上述の「一般の選択および定義」で詳細に記載され、そして以下で記載してある。
【０２３３】
好適なアリール基Ｒ３は非置換または置換フェニル基である。
【０２３４】
ヘテロアリール基Ｒ３の例は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３までの(そしてより好ましくは２までの)ヘテロ原子環員を含んでいる単環性ヘテロアリール基を含む。好適なヘテロアリール基は、１または２ヘテロ原子環員を含んでいる５員環、そして単一のヘテロ原子環員、最も好ましくは窒素原子を含んでいる６員環を含む。ヘテロアリールの具体例は、非置換または置換したピリジル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、フリリルおよびチオフェン基を含む。
【０２３５】
特定のヘテロアリール基は、非置換および置換したピリジル基、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基、特に３−および４−ピリジル基である。ピリジル基が置換される場合、それらは、例えば、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素または塩素、好ましくは塩素)、およびＣ１−４アルコキシ基(例えば、メトキシ)から選択される１以上の置換基、一般に２だけおよびより通常１置換基を保持できる。ピリジル基上の置換基は、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、特にアミノからさらに選択できる。
【０２３６】
一つの態様において、Ｒ３がアリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール基である場合、炭素環またはヘテロ環基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、３〜７(一般に５または６)環員の単環性炭素環およびヘテロ環基、および基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１０から選択できて、そこではＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜７環員を有する炭素環またはヘテロ環基およびＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、そこでＣ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換され、そしてそこで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１と任意に置換でき；Ｒｃ、Ｘ１およびＸ２は上述のとおりである。
【０２３７】
非芳香族基Ｒ３の例は、任意に置換した(Ｒ１０またはＲ１０ａによって)シクロアルキル、オキサ−シクロアルキル、アザ−シクロアルキル、ジアザ−シクロアルキル、ジオキサ−シクロアルキルおよびアザ−オキサ−シクロアルキル基を含む。さらなる例は、Ｃ７−１０アザ−ビシクロアルキル基、例えば１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン−３−イルを含む。
【０２３８】
この種の基の具体例は、非置換または置換したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基を含む。
【０２３９】
非芳香族基Ｒ３の下位組にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基からなる。
【０２４０】
好適な非芳香族Ｒ３は非置換または置換したシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基を含む。
【０２４１】
非芳香族基は非置換または、先に記載した、１以上の基Ｒ１０またはＲ１０ａにより置換できる。
【０２４２】
Ｒ３(例えば、(ｉ)Ｒ３はアリールまたはヘテロアリール基、あるいは(ii)Ｒ３は非芳香族基である)に対する特定の置換基は、ハロゲン；ヒドロキシ；３〜６環員を有し、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される２までのヘテロ原子環員を含んでいる、単環性炭素環およびヘテロ環基；および基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１０ａから選択され、そこでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯ２、ＳＯ２、ＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたはＮＨＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜６環員を有し、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される２までのヘテロ原子環員を含んでいる、炭素環およびヘテロ環基；およびＣ１−６ヒドロカルビル基から選択される、そこでＣ１−６ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜６環員を有し、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される２までのヘテロ原子環員を含んでいる、炭素環およびヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換され；そして、そこでＣ１−６ヒドロカルビル基の１または２炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨによって任意に置換できる。
【０２４３】
一つの態様において、Ｒ３(例えば、(ｉ)Ｒ３はアリールまたはヘテロアリール基、あるいは(ii)Ｒ３は非芳香族基である)上の好適なＲ１０ａ置換基は、ハロゲン、基Ｒａ−Ｒｂを含み、そこでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１であり、そして、Ｒｂは水素、３〜７環員を有しているヘテロ環基、およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択され、そこで、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有しているヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換される。
【０２４４】
Ｒ３(例えば、(ｉ)Ｒ３はアリールまたはヘテロアリール基、あるいは(ii)Ｒ３は非芳香族基である)上の特に好適な置換基Ｒ１０ａは、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、例えば、メトキシおよびＣ１−３ヒドロカルビル基を含み、そこで、Ｃ１−３ヒドロカルビルは、フッ素、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチル)、Ｃ１−２アルコキシまたは５−または６−員飽和ヘテロ環、例えば、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、およびＮ−メチルピペラジノによって任意に置換される。
【０２４５】
他の態様において、Ｒ３(芳香族にせよ非芳香族にせよ)に対する置換基は、以下のものから選択される：
・ハロゲン(例えば、フッ素および塩素)
・ハロゲン、Ｃ１−２アルコキシ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和ヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されるＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシおよびエトキシ)(そこで、ヘテロ環基は１以上のＣ１−４基(例えば、メチル)によってさらに任意に置換され、そしてそこで、Ｓは、それが有る場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる)；
・ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、３〜６員シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、フェニル(ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミノから選択される１以上の置換基によって任意に置換される)、およびＯ,ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和ヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換されるＣ１−４アルキル(そこで、ヘテロ環基は１以上のＣ１−４基(例えば、メチル)によってさらに任意に置換され、そしてそこで、Ｓは、それが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在でき)；
・ヒドロキシ；
・アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノおよびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ；
・カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニル；
・Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノ；
・Ｃ１−４アルキルスルホニル；
・基Ｏ−ＨｅｔｓまたはＮＨ−Ｈｅｔｓ〔Ｈｅｔｓは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和ヘテロ環基であり、そしてヘテロ環基は１以上のＣ１−４基(例えば、メチル)によってさらに任意に置換され、そしてそこで、Ｓは、それが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる〕；
・Ｏ,ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和ヘテロ環基(そしてヘテロ環基は１以上のＣ１−４基(例えば、メチル)によってさらに任意に置換され、そしてそこで、Ｓは、それが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる)；
・オキソ；および
・２までの窒素環員を含んでいて、そして、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される１以上の置換基によって任意に置換されている、６員のアリールおよびヘテロアリール環。
【０２４６】
化合物の好適な下位グループにおいて、Ｒ３は、フェニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される２までのヘテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和非芳香族ヘテロ環基；１、２または３窒素環員を含んでいる、６員のヘテロアリール環；そして、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３までのヘテロ原子環員を有している、５員のヘテロアリール環から選択される炭素環またはヘテロ環基Ｒ３ａであり；
そこにでは、炭素環またはヘテロ環基Ｒ３ａはそれぞれ、アミノ；ヒドロキシ；オキソ；フッ素；塩素；Ｃ１−４アルキル−(Ｏ)ｑ−から選択される４まで、好ましくは３まで、そしてより好ましくは２まで(例えば、１)の置換基によって任意に置換され、ここで、ｑは０または１であり、そしてＣ１−４アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；カルボキシ；Ｒｅ−Ｒ１６によって任意に置換され；そこで、Ｒｅは結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり、そして、Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキルスルホニル；Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−７ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ；３までの窒素環員を含んでいる６員の芳香族基；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される１または２ヘテロ原子環員を含んでいる、５または６員の飽和非芳香族ヘテロ環基から選択され、そのときのＲ１６は、飽和した非芳香族基が１以上のメチル基によって任意に置換され、そして、そのときのＲ１６は、芳香族基がフッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルキルから選択される１以上の基によって任意に置換される。
【０２４７】
さらなる態様において、Ｒ３は、以下のものから選択される：
・１〜４(例えば、１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換された単環性アリール基；
・１〜４(例えば、１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル基；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１環ヘテロ原子を含んでいて、そしてオキソ基によって、および／または１〜４(例えば、１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換されている、飽和５員ヘテロ環；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２環ヘテロ原子を含んでいて、そしてオキソ基によって、および／または１〜４(例えば、１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換されている、飽和６員ヘテロ環；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２環ヘテロ原子を含んでいて、そしてオキソ基によって、および／または１〜４(例えば、１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換されている、５員ヘテロアリール環；
・１または２窒素環員(好ましくは１窒素環員)を含んでいて、そして１〜４(例えば、１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換されている、６員ヘテロアリール環；
・それぞれ７〜９環員を有していて、そして１〜４(例えば、１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換されている、モノ−アザビシクロアルキルおよびジアザビシクロアルキル基。
【０２４８】
基Ｙ−Ｒ３の具体例は、表２に開示される。表２において、ピラゾール−３−カルボキサミド基の窒素原子に対する基の結合位置は、その基から伸びている末端の単結合によって示される。このように、実例として、表中の基ＣＡは４−フルオロフェニルであり、表中の基ＣＢは４−メトキシベンジル基であり、そして表中の基ＣＣは、４−(４−メチルピペラジノ)−フエニルメチル基である。
【０２４９】
【表７】
0004681548.tif 000014
【表８】
0004681548.tif 000015
【表９】
0004681548.tif 000016
【表１０】
0004681548.tif 000017
【表１１】
0004681548.tif 000018
【０２５０】
表２から選択される下位組の基は、基ＣＡ〜基ＥＵからなる。
【０２５１】
表２から選択される他の下位組の基は、基ＣＡ〜基ＣＶからなる。
【０２５２】
表２から選択される好適な基は、基ＣＬ、ＣＭ、ＥＳ、ＥＴ、ＦＣ、ＦＧおよびＦＨを含む。
【０２５３】
表２から選択される特に好適な基は、基ＣＬ、ＣＭおよびＥＳ、そして最も好ましくはＣＬおよびＣＭを含む。
【０２５４】
他の一般的な態様において、Ｒ３がアザシクロアルキル基である場合、式(Ｉ)の化合物中の基Ｘは、好ましくは、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４であり、そこで、ＡはＣＯ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)である。加えて、あるいはまた、Ｒ３がアザシクロアルキル基である場合、アザシクロアルキル基の窒素原子は２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシンまたはテトラヒドロナフタレン基に連結したアルキレン鎖により、好ましくは、置換されない。
【０２５５】
他の一般的な態様において、Ｙが炭素原子１の長さのアルキレン鎖である場合、Ｒ３が、置換または非置換のシクロヘキシルオキシまたはシクロヘキシルチオ基を保持する、任意に置換されたフェニル基以外である。
【０２５６】
他の一般的な態様において、Ｒ３は、単環性または二環性アリール基に単結合で直接連結した５員ヘテロアリール基を含んでいる部分以外であり、あるいは、Ｒ３は、単結合によって一緒に連結した両５員ヘテロアリール基からなる、二つのヘテロアリール基を含んでいる部分以外である。
【０２５７】
さらなる一般的な態様において、Ｒ１は、単環性または二環性アリール基に単結合で直接連結した５員ヘテロアリール基を含んでいる部分以外であり、あるいは、Ｒ１は、単結合によって一緒に連結した両５員ヘテロアリール基からなる、二つのヘテロアリール基を含んでいる部分以外である。
【０２５８】
他の一般的な態様において、Ｙ−Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、任意に置換したフェニルまたは任意に置換したフェニルアルキル基である場合、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４は任意に置換したニコチノイル−アミノまたはベンゾイル−アミノ基以外である。
【０２５９】
Ａが結合である場合(そして、任意に、ＡがＣＯ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)である場合)、Ｙ−Ｒ３は、オキシ置換基、例えば、ヒドロキシ、アリール置換基およびジアゾールまたはトリアゾール置換基を同時に保持している炭化水素鎖によって１−位で置換されたシクロアルキル基以外である。
【０２６０】
望ましくは、Ｒ１またはＲ３は、それぞれ、フェニル環の３−および４−位の両方にチオおよび／またはオキシ置換基、例えば、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオを有している置換フェニル基を含む部分以外である。
【０２６１】
さらなる一般的な態様において、Ｙ−Ｒ３が非置換または置換したベンジルまたはフェネチルまたはナフチルメチルである場合、ＸはＣ１−５アルキルアミノまたはＣ１−７アシルアミノ以外であってもよい。
【０２６２】
基Ｙ−Ｒ３は、好ましくは、それに結合した非置換または置換したイミダゾール基を有しているベンゾ縮合したラクタム基を含まない。
【０２６３】
基Ｙ−Ｒ３は、好ましくは、Ｒｑが水素またはアルキルである、部分−ＣＨ＝Ｃ(ＣＯ２Ｒｑ)を含まない。
【０２６４】
他の一般的な態様において、Ｒ１もＲ３も、５員の窒素−含有ヘテロアリール基が、非置換ピリジル基または置換したアリール、ヘテロアリールまたはピペリジン環に直接またはアルキレン、オキサ−アルキレン、チア−アルキレンまたはアザ−アルキレン基を経由して、連結しており、かつ、前述の環が、それぞれ、それに結合したシアノ、および置換または非置換のアミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジンおよびカルバモイル基を有している部分を含まない。
【０２６５】
さらなる一般的な態様において、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、窒素−含有ヘテロ環基、窒素−含有ヘテロアリール基、二環性ベンズフランまたはベンズチオフェン基が、置換ピリジルまたはフェニル基に単結合によって直接連結している、不飽和の窒素−含有ヘテロ環基または窒素−含有ヘテロアリール基または二環性ベンズフランまたはベンズチオフェン基以外である。
【０２６６】
他の一般的な態様において、Ｒ１もＲ３も、５員の窒素−含有ヘテロアリール基が、置換したアリール、ヘテロアリールまたはピペリジン基または非置換ピリジル基に直接またはアルキレン、オキサ−アルキレン、チア−アルキレンまたはアザ−アルキレン基を経由して、連結している部分を含まない。
【０２６７】
一般に、本発明の化合物がカルボン酸基を含む場合、それらがこの種の基だけを含むことが、好ましい。
【０２６８】
式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)の特定のおよび好適な下位グループ
本発明の化合物の特定の基は、式(II)：
【化７】
0004681548.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、それぞれ独立して、ここに記載のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹから選択される〕
によって表され、またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である。
【０２６９】
式(II)の中で、好ましくはＲ２が水素またはＣ１−４アルキル(例えば、Ｃ１−３アルキル)でり、そして、より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０２７０】
式(II)の化合物の下位グループにおいて、Ｒ１は、下記のとおりである：
(ｉ)フッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子を含んでいる５−または６−員の飽和ヘテロ環基(ここでヘテロ環基は１以上のＣ１−４アルキルＣ１−４アルキル基によって任意に置換されている)；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−４ヒドロカルビル〔そこで、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、３〜７環員(より好ましくは、４、５または６環員、例えば、５または６環員)を有していて、そしてＯ、ＳおよびＮから選択される２までのヘテロ原子を含んでいる飽和炭素環基、あるいは２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンから選択される１以上の置換基によって任意に置換される〕から選択される１以上(例えば１、２または３)の置換基で任意に置換されているフェニル；または
(ii)Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２ヘテロ原子を含んでいる単環性ヘテロアリール基；またはＯ、ＳおよびＮから選択される単一のヘテロ原子を含んでいる二環性ヘテロアリール基〔その単環性ヘテロアリール基および二環性ヘテロアリール基はそれぞれフッ素；塩素；Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；そしてＣ１−３ヒドロカルビルから選択される１以上の置換基によって任意に置換されており、そこで、Ｃ１−３ヒドロカルビルは、ヒドロキシ、フッ素、メトキシ、またはＯ、ＳおよびＮから選択される２までのヘテロ原子を含んでいる、５または６員の、飽和炭素環またはヘテロ環基によって任意に置換されている〕；または
(iii)３〜６環員を有している、置換または非置換シクロアルキル基；または
(iv)フッ素；ヒドロキシ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；および３〜１２環員を有している炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって、任意に置換されるＣ１−３ヒドロカルビル基(そして、そこでは、ヒドロカルビル基の１炭素原子がＯ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択された原子または基によって任意に置換できる)。
【０２７１】
グループ(ｉ)の中で、基Ｒ１の下位グループは、フッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；そしてＣ１−３ヒドロカルビルから選択される１以上の置換基によって任意に置換されているフェニルからなり、ここで、Ｃ１−３ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員(より好ましくは、４,５または６環員、例えば、５または６環員)を有している飽和炭素環基または、Ｏ,ＳおよびＮから選択される２までのヘテロ原子を含んでいる５または６員環の飽和ヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換される。
【０２７２】
式(II)の化合物の他の下位グループにおいて、Ｒ１は、上の(ｉ)および(iii)から、そして、加えて、下位組(ａii)から選択され、そこで、下位組(ａii)は、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、２−ピリジル、インドリル、２−チエニルおよび３−チエニルからなり、それぞれ、フッ素、塩素、Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−３ヒドロカルビルから選択される１以上の置換基によって任意に置換され、そしてＣ１−３ヒドロカルビルはヒドロキシ、フッ素またはメトキシによって任意に置換される。
【０２７３】
式(II)によって示される化合物群の中で、Ｒ１が(ｉ)任意に置換されたフェニル基であり、例えば、それは、非置換フェニル基または２−モノ置換、３−モノ置換、２,３−ジ置換、２,５−ジ置換または２,６−ジ置換フェニル基または２−(３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシンであってもよく、そこでは、置換基は、ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１−３アルコキシ；およびＣ１−３アルキルから選択される、ここで、Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、または３〜６環員を有している飽和炭素環および／またはＮおよびＯから選択される１または２ヘテロ原子を含んでいる５または６環員の飽和ヘテロ環基によって任意に置換される。
【０２７４】
一つの態様において、Ｒ１は、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)−フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択され、そして、さらに、５−フルオロ−２−メトキシフェニルから任意に選択される。
【０２７５】
もう一つの態様では、Ｒ１は、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)−フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、および２−フルオロ−５−メトキシフェニルから選択される。
【０２７６】
特定の基Ｒ１は、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニルおよび２,６−ジクロロフェニルである。
【０２７７】
特に好適な基Ｒ１は、２,６−ジフルオロフェニルである。
【０２７８】
他の特に好適な基Ｒ１は、２,６−ジクロロフェニルである。
【０２７９】
Ｒ１が、(ii)Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２ヘテロ原子を含んでいる、単環性ヘテロアリール基または単一のヘテロ原子を含んでいる二環性ヘテロアリール基である場合、単環性および二環性ヘテロアリール基の例は、フラニル(例えば、２−フラニルおよび３−フラニル)、イミダゾリル、ピリジル(例えば、２−ピリジル)、インドリル、チエニル(例えば、２−チエニルおよび３−チエニル)基を含む。この種の基に対する任意の置換基は、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、ピペラジノメチル、Ｎ−メチルピペラジノメチルおよびピペリジノメチル基を含有できる。基(ii)の例は、置換した２−フラニル、３−メチル−２−フラニル、非置換４−(１Ｈ)−イミダゾリル、非置換５−(１Ｈ)−イミダゾリル、非置換３−フラニル、非置換３−チエニル、２−メチル−３−チエニルおよび非置換３−ピロリル、そして、さらなる例は、４−メトキシ−３−チエニル、５−(１−ピロリジニル)メチル−２−フリルおよび５−(４−モルホリノ)メチル−２−フリル基を含む。
【０２８０】
Ｒ１が、(iii)任意に置換したシクロアルキル基である場合、それは、例えば、置換または非置換シの、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であってもよい。シクロアルキル基が置換している場合、好適な置換基はメチル、フッ素およびヒドロキシを含む。シクロアルキル基の具体例は、１−メチルシクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロピル、および非置換シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロブチルを含む。
【０２８１】
式(II)および基Ｒ１の内容において、任意に置換したヒドロカルビル基の例は、任意に置換したメチル、エチルおよびプロピル基であり、そこでヒドロカルビル基の１炭素原子がＯ、ＮＨ、ＳＯまたはＳＯ２によって任意に置換される。この種の基の具体例は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基によって置換したメチルおよびエチル、３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基によって置換したスルホニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−プロピル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。ヒドロカルビル基および炭素環およびヘテロ環基の例は、この種の基の一般的定義において上で開示してある。特定の炭素環およびヘテロ環基は、非置換または置換の、フェニル、インドリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、イミダゾリルを含み、そこでは、任意の置換基は、ここに記載のＲ１０およびその下位群から選択できる。
【０２８２】
式(II)の化合物の他の下位群において、Ｒ１が、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有している炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって、任意に置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基であり、そしてそこでは、ヒドロカルビル基の１炭素原子はＯ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換できる。
【０２８３】
一つの態様において、Ｒ１は、基Ｒ１ａ−(Ｖ)ｎ−
〔式中、ｎは、０または１であり；
Ｖは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＳＯ２ＣＨ２から選択され；そして、
Ｒ１ａは、フェニル；Ｎ,ＯおよびＳから選択される４までのヘテロ原子環員を有している５員のヘテロアリール環；１または２窒素環員含有している、６員ヘテロアリール環；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される１または２ヘテロ原子環員を含有している５または６員の、飽和非芳香族ヘテロ環；Ｃ３−６シクロアルキル基；インドール；そして、キノリンから選択される炭素環またはヘテロ環基であり；
そこにおいて、炭素環およびヘテロ環基Ｒ１ａは、それぞれ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される２までのヘテロ原子環員を含有している５または６員の、飽和非芳香族炭素環およびヘテロ環；ヒドロキシ；アミノ；オキソ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；フッ素；塩素；ニトロ；Ｃ１−４アルキル−(Ｏ)ｑ−から選択される１以上の置換基によって任意に置換でき、ｑは０または１であり、そしてＣ１−４アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシまたは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される２までのヘテロ原子環員を含有している５または６員の、飽和非芳香族炭素環およびヘテロ環基；フェニルおよびＣ１−２アルキレンジオキシによって任意に置換される〕
である。
【０２８４】
式(II)における基Ｒ１−ＣＯ−の具体例は、上の表１において開示される。
【０２８５】
好適な基Ｒ１−ＣＯ−の下位群は、基Ｊ、ＡＢ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＳ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＤ、ＢＨ、ＢＬ、ＢＱおよびＢＳからなる。
【０２８６】
基Ｒ１−ＣＯ−の他の下位群は、基Ａ〜ＢＦからなる。
【０２８７】
基Ｒ１−ＣＯ−のさらなる下位群は、基Ａ〜ＢＳからなる。
【０２８８】
特に好適な基は、表１における基ＡＪ、ＢＱおよびＢＳ、例えば、ＡＪおよびＢＱからなる下位組である。
【０２８９】
本発明の化合物の他の群は、式(III)：
【化８】
0004681548.tif 000020
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、ここに記載のとおりである〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物により示される。
【０２９０】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹに対する例および選択は、文脈から他のことが明白でない限り、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(II)の化合物に対して上述のとおりである。
【０２９１】
式(III)の化合物の特定の下位群は、下記のとおりである：
(ｉ)Ｒ１がＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３ヘテロ原子環員を含んでいるヘテロアリール基である、化合物；
(ii)Ｒ１が、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有している炭素環またはヘテロ環基から選択される１以上の置換基によって任意に置換される、Ｃ１−６ヒドロカルビル基であり、かつ、ヒドロカルビル基の１炭素原子がＯ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基によって任意に置換できる化合物；そして、
(iii)Ｒ１が、３〜１２環員を有している、非芳香族の炭素環またはヘテロ環基である、化合物。
【０２９２】
そこでは、Ｒ１が、(ｉ)ヘテロアリール基である、式(III)の化合物の例は、例えば、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子環員を含有している、５および６員の、単環性ヘテロアリール基を含む。一つの態様において、ヘテロアリール基は、１または２窒素環員を含有している、単環性基である。他の態様において、ヘテロアリール基は、１または２窒素環員を含有している、６員環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジン基から選択され、そして特定の下位群はピラジニルおよびピリジルからなる。
【０２９３】
ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１以上の、ここに記載の基Ｒ１０によって置換できる。
【０２９４】
そこでは、Ｒ１が、(ii)任意に置換したＣ１−６ヒドロカルビル基である、式(III)の化合物の例は、ヒドロカルビル基が非置換ヒドロカルビル、例えば、非置換アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルであるものを含む。
【０２９５】
Ｒ１が、非芳香族炭素環またはヘテロ環基である化合物の例は、炭素環またはヘテロ環基が単環性であって、そして、酸素および窒素から選択される２までのヘテロ原子環員を含有するものを含む。この種の基の具体例は、シクロヘキシルおよびピペリジノである。
【０２９６】
式(Ｉ)の化合物の他の下位群は、式(IV)：
【化９】
0004681548.tif 000021
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、ここに記載のとおりであり；
任意の第２の結合は、炭素原子１と２の間に存在でき；
ＵおよびＴのうちの一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；そして、ＵおよびＴの他方は、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン(特にフッ素)、Ｃ１−３アルキル(例えば、メチル)およびＣ１−３アルコキシ基の(例えば、メトキシ)から選択され；
Ｒ１３は、水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先の記載のとおりであり；そして、
Ｒ１５はヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ基、ハロゲンまたは単環性５−または６−員の炭素環またはヘテロ環基によって任意に置換されるＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択されるが、ただしＵおよびＴが同時にＯではない〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−酸化物または溶媒和物によって示され得る。
【０２９７】
基Ｒ１およびＲ２に対する例および選択は、文脈から他のことが明白でない限り、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、そして(II)の化合物に対して上述のとおりである。
【０２９８】
式(IV)の中で、ｒは０、１、２、３または４であり得る。一つの態様において、ｒは０である。他の態様において、ｒは２であり、そしてさらなる態様において、ｒは４である。
【０２９９】
式(IV)の中で、好適な化合物の下位組は、１および２位の炭素原子間の単結合だけが存在する、化合物の組である。
【０３００】
しかしながら、化合物の他の下位組において、１および２位の炭素原子間に二重結合が存在する。
【０３０１】
他の下位組の化合物は、２−炭素(単結合が１および２位の炭素原子間に存在する場合)および／または６−炭素におけるｇｅｍ−ジ置換を特徴とする。好適なｇｅｍ−ジ置換ジフルオロおよびジメチルを含む。
【０３０２】
さらなる下位組の化合物は、３位炭素原子、すなわち基Ｔに対してα位にアルコキシ基、例えば、メトキシ基の存在によって特徴付けられる。
【０３０３】
式(IV)の中には、そこで、Ｒ３が、以下の環系のいずれかから選択される：
【化１０】
0004681548.tif 000022
化合物である。
【０３０４】
好適な環系は、Ｇ１およびＧ３を含む。
【０３０５】
式(IV)の範囲内の化合物の好適な下位群は、式(IVａ)：
【化１１】
0004681548.tif 000023
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上述のとおりであり；
ＵおよびＴの中の一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；そして、ＵおよびＴの他方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏであり；
ｒは０、１または２であり；ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄＲｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、上述のとおりであり；そして、
Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環性５−または６−炭素環またはヘテロ環基によって任意に置換したＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって示し得る。
【０３０６】
文脈から他のことが明白でない限り、基Ｒ１およびＲ２に対する例および選択は、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(II)の化合物に対して上述のとおりである。
【０３０７】
式(IVａ)において、ＴはＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから好ましくは選択され；そして、Ｕは、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏから好ましくは選択される。
【０３０８】
置換基Ｒ１１およびＲ１４の定義において、Ｒｂは、水素；３〜７環員を有している単環性炭素環およびヘテロ環基；およびＣ１−４ヒドロカルビル(より好ましくは、非環状飽和Ｃ１−４基)から好ましくは選択されて、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルは、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員(より好ましくは、３〜６環員)を有している単環性炭素環およびヘテロ環基から任意に選択され、そして、そこで、Ｃ１−４ヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１と任意に交換でき；Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして、Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そして、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０３０９】
Ｒ１１は好ましくは水素およびメチルから選択され、そして最も好ましくは水素である。
【０３１０】
Ｒ１３は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；アミノ；モノ−Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルアミノ；ジ−Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルアミノ；単環性５−または６−員炭素環およびヘテロ環基；Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルから好ましくは選択され、ここで、Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルはヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは５−または６−員炭素環およびヘテロ環基によって任意に置換される。
【０３１１】
Ｒ１３の具体例は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ)Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル)、Ｃ１−２アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ１−２アルキルスルホンアミド(例えば、メタンスルホンアミド)、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)およびアミノ−Ｃ１−２アルキル(例えば、アミノメチル)である。
【０３１２】
Ｒ１４の具体例は、水素；フッ素または、５または６員の飽和ヘテロ環基によって任意に置換されるＣ１−４アルキル(例えば、(ｉ)メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびテトラフラニルメチル；および／または(ii)２−フルオロエチルおよび２,２−ジフルオロエチル)；シクロプロピルメチル；置換または非置換ピリジル−Ｃ１−２アルキル(例えば、２−ピリジルメチル)；置換または非置換フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)；Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル)；置換または非置換フェニル−Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)；置換または非置換５−および６−員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル(具体的に、２−ピリジルおよび６−クロロ−２−ピリジル)およびピリミジニル(例えば、２−ピリミジニル)；Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)；Ｃ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)である。
【０３１３】
好適な化合物は、(ｉ)ＵがＣＨＲ１３(より好ましくはＣＨ２)であり、そしてＴがＮＲ１４であり、そして(ii)ＴはＣＨＲ１３(より好ましくはＣＨ２)であり、そしてＵはＮＲ１４であるものを含む。
【０３１４】
式(IV)の合成物の１つの特定の好適な下位群は、式(Ｖａ)：
【化１２】
0004681548.tif 000024
〔式中、
Ｒ１４ａは、水素、フッ素によって任意に置換されるＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)およびＣ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され、そこでは、
フェニル部分は、存在する場合、フッ素、塩素、任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されるＣ１−４アルコキシ、および任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されるＣ１−４アルキルから選択される１〜３置換基によって任意に置換され；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ１１およびｒは、上述のとおりであり；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換するＣ１−４アルコキシ；および任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されるＣ１−４アルキルから選択される〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって示し得る。
【０３１５】
式(IV)の化合物の他の特定の好適な下位群は、式(Ｖｂ)：
【化１３】
0004681548.tif 000025
〔式中、
Ｒ１４ａは、水素、フッ素によって任意に置換されるＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)およびＣ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され、そこでは、
フェニル部分は、存在する場合、フッ素、塩素、任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されるＣ１−４アルコキシ、および任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されるＣ１−４アルキルから選択される１〜３置換基によって任意に置換され；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ１１およびｒは、上述のとおりであり；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換するＣ１−４アルコキシ；および任意にフッ素またはＣ１−２アルコキシによって置換されるＣ１−４アルキルから選択される〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって示し得る。
【０３１６】
式(Ｖａ)および(Ｖｂ)において、ｗが１、２または３である場合、フェニル環が、２−モノ置換、３−モノ置換、２,６−ジ置換、２,３−ジ置換、２,４−ジ置換、２,５−ジ置換、２,３,６−トリ置換または２,４,６−トリ置換であることは好ましい。最も好ましくは、フェニル環が、フッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基によって２−および６−位でジ置換される。
【０３１７】
Ｒ１１は、好ましくは、水素である(あるいは、ｒは、０である)。
【０３１８】
Ｒ１４ａは、最も好ましくは、水素またはメチルである。
【０３１９】
式(Ｖａ)の化合物の好適な下位群は、式(VIａ)によって表示できる：
【化１４】
0004681548.tif 000026
〔式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１は、フッ素および塩素から選択され；
そして、Ｒ２２は、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；あるいは、
Ｒ２１およびＲ２２のうちの一方は水素であり、そして、他方は、塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびベンジルオキシから選択される〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって示し得る。
【０３２０】
式(Ｖａ)の化合物の他の好適な下位群は、式(VIｂ)：
【化１５】
0004681548.tif 000027
〔式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１ａは、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２ａは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって示し得る。
【０３２１】
式(VIｂ)中の特定の化合物は、下記のとおりである：
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチルピペリジン−４−イル)アミド；
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−(２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【０３２２】
本発明の化合物のさらなる群は、式(VII)：
【化１６】
0004681548.tif 000028
〔式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＹは、上述のとおり、であり、そしてＧは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環である〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって示し得る。
【０３２３】
基Ｇは、非置換炭素環またはヘテロ環であり得、あるいは、それは、先に記載の基Ｒ１０およびＲ１０ａから選択される１以上の置換基を保持している、置換した炭素環またはヘテロ環であり得る。
【０３２４】
炭素環またはヘテロ環は芳香族または非芳香族であってもよく、そしてこの種のヘテロ環の例は上述のとおりである。基Ｇの内容において、好適なヘテロ環は、それを通しての基Ｇがピラゾール環に接続している窒素環原子を含んでいるそれらである。特定のヘテロ環は、３までの窒素原子(より通常に２まで、実施例１に対して)および任意に酸素原子を含んでいる、飽和ヘテロ環である。この種の環の具体例は、６員環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンおよびモルホリンである。
【０３２５】
基Ｇが炭素環基である場合、それは、例えば、６員アリール環であり得る。例えば、基Ｇは、非置換フェニル基であり得、または、先に記載の基Ｒ１０およびＲ１０ａから選択される１以上の置換基を保持している、置換フェニル基であり得る。存在する場合、置換基はより一般的に小さい置換基、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン(例えば、フッ素および塩素)およびＣ１−４ヒドロカルビル(メチル、エチルおよびシクロプロピル)であり、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルはフッ素(例えば、トリフルオロメチル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチル)によって任意に置換される。
【０３２６】
一般的な態様において、Ｘが非芳香族ヘテロ環基である場合、Ｒ３は５,６−縮合二環性ヘテロアリール基に直接連結した６員の単環性アリールまたはヘテロアリール基以外であってもよい。
【０３２７】
本発明の化合物のさらなる群は、式(VIII)：
【化１７】
0004681548.tif 000029
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、ここに記載のとおりである〕
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって示し得る。
【０３２８】
好適な基Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＲ３は、表題「一般の選択および定義」の段落にて、そして、ここに記載の式(Ｉ)および(II)の化合物およびその下位群に関して、上述のとおりである。
【０３２９】
疑いを回避するために、基Ｒ１の一般的で、そして特定の選択、態様および例は、それぞれ、ここに記載の基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ１０および／またはＹおよび／またはＲｇおよび／またはその下位群の全般および特定の選択、態様および例それぞれと結合できること、そして、全てのこの種の組合せが本出願に包含されると理解されるべきである。
【０３３０】
式(Ｉ)の化合物を構成している様々な官能基および置換基は、式(Ｉ)の化合物の分子量が１０００を上回らないように、一般に選択される。より普通に、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満であり、そして、例えば、５００以下である。
【０３３１】
本発明の特定の化合物は、下記の実施例において実例として示す。
【０３３２】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル類、プロドラッグおよび同位元素
特に明記しない限り、特定の化合物の引用もまた、例えば、後述するように、そのイオン、塩、溶媒和物および保護型を含む。
【０３３３】
式(Ｉ)の多くの化合物が、塩、例えば、酸付加塩の形で、あるいは、ある場合は有機および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩として存在できる。全てのこの種の塩は本発明の範囲内であり、そして、式(Ｉ)の化合物の記載は化合物の塩の形を含む。本出願の先の段落におけるように、特に明記しない限り、式(Ｉ)の全ての引用もまた、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)、そして、それらの下位群を記載するとみなすべきである。
【０３３４】
塩の形は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法に従って選択され、そして製造できる。
【０３３５】
酸付加塩は、多種多様な、無機および有機両方の酸を用いて、形成できる。酸付加塩の例は、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、(＋)ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、(＋)−(１Ｓ)−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマール酸、ムチン酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、(＋)−Ｌ−乳酸、(±)−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、(±)−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、バレリアン酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂を用いて形成される塩を含む。
【０３３６】
特定の群の塩には、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマール酸、ベンゼンスルホン酸、トウエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、バレリアン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸から形成される塩を含む。
【０３３７】
好適な群の塩には、塩酸、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＤＬ−乳酸から形成される塩を含む。
【０３３８】
特に好適な塩は塩酸塩である。
【０３３９】
例えば、化合物がアニオンであるか、またはアニオン(例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であってもよい)であり得る官能基を有するなら、適切なカチオンを用いて塩が形成できる。適切な無機カチオンの例は、これに限定されるものではないが、アルカリ金属イオン、例えば、Ｎａ＋およびＫ＋、アルカリ土類カチオン、例えば、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋)および他のカチオン、例えば、Ａｌ３＋を含む。適切な有機カチオンの例は、これに限定されるものではないが、アンモニウムイオン(すなわちＮＨ４＋)および置換アンモニウムイオン(例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋)を含む。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチル・アミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、同じくアミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニンに由来するそれらである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ(ＣＨ３)４＋である。
【０３４０】
式(Ｉ)の化合物がアミン機能を含む場合、これらは、例えば、当業者にとって公知の方法によるアルキル化剤を用いる反応により、四級アンモニウム塩を形成することができる。この種の四級アンモニウム化合物は、式(Ｉ)の範囲内である。
【０３４１】
本発明の化合物の塩の形は、一般に薬学的に許容される塩であり、そして、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において述べられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩もまた、それから薬学的に許容される塩に変換できる、中間体として製造できる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に役立つことができる、この種の薬学的に許容されない塩の形は、また、本発明の一部を形成する。
【０３４２】
アミン官能基を含んでいる式(Ｉ)の化合物は、また、Ｎ−オキシドを形成することができる。アミン官能基を含む式(Ｉ)の化合物のここでの記載は、Ｎ−オキシドを含む。
【０３４３】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０３４４】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸(例えば、過酸化カルボン酸)で処理することによって形成できる、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照。より詳しくは、Ｎ−オキシドは、アミン化合物に、例えば、不活性溶媒、具体的にジクロロメタン中でｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)を反応させる、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手順によって製造できる。
【０３４５】
式(Ｉ)の化合物は、多くの異なる幾何学的な異性体および互変異性体の形で存在でき、そして、式(Ｉ)の化合物の引用は全てこの種の形を含む。疑いの回避のために、化合物がいくつかの幾何学的な異性体または互変異性体の形のうちの一つとして存在でき、そして、一つだけが具体的に記載され、または示される場合、全ての他のものも、それにもかかわらず、式(Ｉ)によって包含される。
【０３４６】
例えば、式(Ｉ)の化合物において、ピラゾール基は、下記の二つの互変異性体ＡおよびＢのどちらかをとることができる。説明を簡単にするため、一般式(Ｉ)は、形状Ａを例示するが、しかしその式は両方の互変異性体の形を包含すると取るべきである。
【化１８】
0004681548.tif 000030
【０３４７】
互変異性体の形の他の例は、例えば、次の互変異性体の対：ケト／エノール(下記に例示される)、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシ(ａｃｉ)−ニトロにおけるように、具体的にケト−、エノール−、およびエノレート−形を含む。
【化１９】
0004681548.tif 000031
【０３４８】
式(Ｉ)の化合物が１以上の対掌性中心(キラル・センター)を含み、そして２以上の光学異性体の形で存在できる場合、文脈から他の必要性が明らかでない限り、式(Ｉ)の化合物の記載は、個々の光学異性体、または混合物(例えば、ラセミ混合物)か、または２以上の光学異性体として、その全ての光学的異性体の形(例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオマー)を含む。
【０３４９】
光学異性体は、それらの光学活性(すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として)によって特徴付けられ、そして同定でき、または、それらは、Cahn, Ingold and Prelogによって開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用して、それらの絶対的立体化学のの点に関して特徴付けられる、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114、およびまた、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.参照。
【０３５０】
光学異性体は対掌性クロマトグラフィー(対掌性支持体上のクロマトグラフィー)を含む多くの技術によって分離でき、そして、この種の技術は熟達者にとって周知である。
【０３５１】
式(Ｉ)の化合物が２以上の光学的異性体として存在する場合、一対の鏡像異性体の一方の鏡像異性体は、例えば、生物学的活性の点に関して、他の鏡像異性体に勝る利点を呈することができる。このように、特定の状況では、それは、一対の鏡像異性体の一方のみ、または複数のジアステレオマーの一方のみを治療薬として使用することが望ましくてもよい。従って、本発明は、１以上の対掌性中心を有する式(Ｉ)の化合物を含んでいる組成物を提供し、そこでは、式(Ｉ)の化合物の少なくとも５５％(例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％)が単一の光学異性体(例えば、鏡像異性体またはジアステレオマー)として存在する。一般的な態様において、式(Ｉ)の化合物の総量の９９％以上(例えば、実質的に全て)は、単一の光学異性体(例えば、鏡像異性体またはジアステレオマー)として存在してもよい。
【０３５２】
本発明の化合物は、１以上のアイソトープ置換した化合物を有し、そして元素の引用は、その範囲内に、その元素の全てのアイソトープを含む。例えば、水素の引用は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ(Ｄ)、および３Ｈ(Ｔ)を含む。同様に、炭素および酸素の引用は、その範囲内に、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、そして１６Ｏおよび１８Ｏをそれぞれ含む。
【０３５３】
アイソトープは、放射性があってよいし、または非放射性であってもよい。本発明の一つの態様において、化合物は、放射性アイソトープを含まない。この種の化合物は、治療の用途のために好ましい。しかしながら、もう一つの態様では、化合物は、１以上の放射性アイソトープを含むことができる。この種の放射性アイソトープを含んでいる化合物は、診断の関係に有用であり得る。
【０３５４】
カルボン酸基またはヒドロキシ基を保持している式(Ｉ)の化合物のエステル類、例えば、カルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルもまた式(Ｉ)によって包含される。エステル類の例は、基−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲを含んでいる化合物であり、そこでは、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の具体例は、これに限定されるものではないが、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＰｈを含む。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒによって示され、そこでは、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例は、これに限定されるものではないが、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３(アセトキシ)、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｐｈおよび−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｐｈを含む。
【０３５５】
いかなる多形態形の化合物、溶媒和物(例えば、水和物)、化合物の複合体(例えば、封入複合体または化合物との包接化合物、例えば、シクロデクストリン、あるいは金属との複合体)、および化合物のプロドラッグもまた式(Ｉ)によって包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内(in vivo)で式(Ｉ)の生物学的に活性化合物に変換されるいかなる化合物をも意味する。
【０３５６】
例えば、若干のプロドラッグは、活性化合物のエステル類(例えば、生理的に許容される代謝的に変化しやすいエステル)である。代謝中に、エステル基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)は切断されて活性薬物を与える。例えば、この種のエステル類は、親化合物におけるいずれかのカルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)に、必要に応じて、親化合物に存在するいずれかの他の反応性基を事前に保護した上、エステル化を行い、必要であれば、脱保護を続けることにより、形成できる。
【０３５７】
この種の代謝的に変化しやすいエステル類の例は、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲのそれらを含む：
そこでは、Ｒは：
Ｃ１−７アルキル(例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ)；
Ｃ１−７アミノアルキル(例えば、アミノエチル；２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル；２−(４−モルホリノ)エチル)；そして、
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−(１−メトキシ−１−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；１−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；１−(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；そして１−(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチルである。
【０３５８】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素によって活性化すると、活性化合物、または、さらなる化学反応により、活性化合物(例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ、などにおけるように)を与える、化合物を得る。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体接合体であってもよいか、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０３５９】
生物学的活性
式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位群の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、そして、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択される、特定のサイクリン依存性阻害剤である。
【０３６０】
好適な化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５、例えば、ＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２から選択される１以上のＣＤＫキナーゼを阻害する化合物である。
【０３６１】
本発明の化合物は、グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３(ＧＳＫ３)とも考えられる。
【０３６２】
ＣＤＫキナーゼおよびグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼを調節し、または阻害する際のそれらの活性の結果として、それらが、異常に細胞分裂する細胞周期を阻害し、または制御を回復する、手段を提供するのに有用であることが期待される。従って、化合物が増殖的な障害、例えば、癌を治療または予防する際に役立つことが予期される。また、本発明の化合物が、例えば、状態、具体的にウイルス感染、II型またはインスリン非依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、卒中、癲癇、神経変性疾患、具体的にアルツハイマー病、運動ニューロン疾患、漸進性核上麻痺、皮質基礎退化およびピック病を治療することに役立つと想定される。そこでは、本発明の化合物が役立つと想定される、疾患症状および状態の下位群は、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患を含む。疾患状態の１つのサブグループおよび本発明の化合物が役立つと想定される状態にはウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性疾患を含む。
【０３６３】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化および中枢神経系機能の調節において役割を果たす。従って、ＣＤＫ阻害剤は、そこでは、増殖、アポトーシスまたは分化の障害、例えば、癌の障害がある、疾患の治療に役立つであろう。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に影響されてもよい。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまたＣＤＫ阻害剤に影響されてもよい。
【０３６４】
阻害できる癌の例は、これに限定されるものではないが、癌、例えば、膀胱、乳房、大腸の癌(具体的に、大腸腺癌および大腸腺腫などの結腸直腸癌)、腎臓、表皮、肝臓、肺の癌、具体的に、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓の癌、具体的に、外分泌性膵癌、胃、頸部、甲状腺、前立腺または皮膚の癌、具体的に、扁平上皮癌を含む；リンパ血統の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；脊髄血統の造血腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群またはプロ骨髄性白血病；甲状腺小胞癌；間充織起源腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)、中枢または末梢神経系腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫(keratoctanthoma)；甲状腺小胞癌；またはカポジ肉腫を含む。
【０３６５】
癌は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択されるいずれかの１以上のサイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５、具体的にＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２から選択される、１以上のＣＤＫキナーゼの阻害に感度が高い癌であってもよい。
【０３６６】
特定の癌がサイクリン依存性キナーゼの阻害に感度が高いそれであるかどうかは、下の実施例２５０に記載の細胞成長検定によって、または表題「診断方法」の段落に記載の方法によって決定できる。
【０３６７】
ＣＤＫは、また、アポトーシス、増殖、分化および転写において役割を果たすことが公知であり、従ってＣＤＫ阻害剤は、また、癌以外の下記の疾患の治療に役立つであろう；ウイルス感染症、例えば、ヘルペスウイルス、痘瘡ウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビス・ウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体のエイズ進行の防止；慢性炎症性疾患、例えば、全身エリテマトーデス、自己免疫介在糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫糖尿病；心血管疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋萎縮および小脳性退化；糸球体腎炎；脊髄形成異常症候群、虚血性損傷付随の心筋梗塞、卒中および再還流損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝疾患、血液病、例えば、慢性貧血症および無形成性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン高感度副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病および癌疼痛。
【０３６８】
また、若干のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、他の抗癌剤と併用して使用できることが見出された。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤flavopiridolは、併用療法において他の抗癌剤と共に使用されている。
【０３６９】
このように、異常な細胞増殖からなる疾患または状態を治療するための本発明の医薬組成物、用途または方法において、異常な細胞増殖からなる疾患または状態は、一つの態様では癌である。
【０３７０】
１群の癌は、ヒト乳癌(例えば、原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、乳房の浸潤性導管腺癌、非子宮内膜乳癌)；およびマントル細胞リンパ腫を含む。加えて、他の癌は、結腸直腸および子宮内膜癌である。
【０３７１】
他の下位組の癌は、乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
【０３７２】
サイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、下記の実施例に記載される検定法を使用して測定できる、そして、ある化合物によって呈される活性のレベルは、ＩＣ５０値の観点で定義できる。本発明の好適な化合物は、ＩＣ５０値１μモル未満、より好ましくは、０.１μモル未満を有している化合物である。
【０３７３】
本発明の化合物の製造方法
式(Ｉ)の化合物およびその様々な下位群は、当業者に公知の合成方法に従って製造できる。特にことわらない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ＸおよびＡは、上述のとおりである。
【０３７４】
本明細書の全ての他の段落におけるように、この段落において、特に文脈がことわらない限り、式(Ｉ)の引用は、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)およびその下位群をもまた引用するものと取るべきである。
【０３７５】
Ｒ１−Ａ−がアシル基Ｒ１−ＣＯ−を形成する、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に示すように、式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその活性誘導体に、適切に置換した４−アミノピラゾールを反応させて製造できる。
【化２０】
0004681548.tif 000032
【０３７６】
スキーム１に示される合成ルートのための出発原料は、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸(Ｘ)であり、それは市販品されており、あるいは対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物のニトロ化によって製造できる。
【０３７７】
４−ニトロピラゾールカルボン酸(Ｘ)またはその反応性誘導剤に、アミンＨ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３を作用させると、４−ニトロアミド(XI)を得る。カルボン酸(Ｘ)およびアミンとのカップリング反応は、ペプチド結合の形成において共通に使用する種類の試剤の存在下に、好ましくは、実施される。この種の試剤の例は、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−(３‘−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(ここではＥＤＣまたはＥＤＡＣと称されるが、また、当該技術ではＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとしても知られている)(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウムを主成分とするカップリング剤、例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ‘−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、そしてホスホニウムを主成分とするカップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−(ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)を含む。カルボジイミドを主成分とするカップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)と併用して好都合に使用される。好適なカップリング剤は、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと併用するＥＤＣ(ＥＤＡＣ)およびＤＣＣを含む。
【０３７８】
カップリング反応は、一般的に非水性、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン中で、または任意に１以上の混合できる共溶媒と併用して、水性溶媒中で実施される。反応は室温で、または、反応物の反応性が低い場合(例えば、電子引抜する基、具体的にスルホンアミド基を保持している電子欠乏したアニリンの場合)、適切に上昇した温度で実施できる。反応は、非干渉性塩基、例えば、三級アミン、具体的に、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に実施できる。
【０３７９】
他の選択肢として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸クロリドが使用できる。反応性誘導体、例えば、無水物は、一般的に、塩基、例えば、ピリジンの存在下に室温でアミンおよび無水物を攪拌して達成される。
【０３８０】
式Ｈ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３のアミンは市販の供給源から得ることができるか、または当業者に周知の多数の標準的合成方法のいずれかによって製造でき、例えば、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992、および Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照、そして下記実験の部に記載の方法もまた参照すること。
【０３８１】
ニトロピラゾールアミド(XI)を還元して、式(XII)の対応する４−アミノ化合物を得る。還元は、例えば、極性溶媒、例えば、エタノールまたはジメチルホルムアミド中に室温で炭素上のパラジウムの存在下に、標準的方法、具体的に触媒による水素化によって実施できる。別法として、還元は、還元剤、例えば、エタノール中に塩化スズ(II)を使用して、一般的に、例えば、溶媒の還流温度に加熱しながら、遂行できる。
【０３８２】
次いで、４−アミノピラゾール化合物(XII)に、アミド(XI)の形成のために上記記載の方法および条件を用いて、式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその反応性誘導体を作用させ、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０３８３】
式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸は、市販品から得られるか、または、当業者に周知の方法によって合成できて、例えば、その詳細が上述で記載され、Advanced Organic ChemistryおよびOrganic Synthesesを参照する。
【０３８４】
Ｘが、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４(ここで、Ａは結合である)である、式(Ｉ)の化合物は、多くの方法によって式(XII)の４−アミノ化合物から製造できる。適切に置換されたアルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化は、多様な還元剤の存在下に実施できる(Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp898-900参照)。例えば、還元的アミノ化は、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、室温またはその近くの温度にて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下に実施できる。
【０３８５】
Ｘが、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４(ここで、Ａは結合である)である、化合物は、また、求核置換反応において４−アミノピラゾール化合物(XII)に、式Ｒ１−Ｌの化合物(そこでは、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲンである)を反応させて製造できる。
【０３８６】
代わりの合成ルートにおいて、式(Ｉ)の化合物は、式(XIII)の化合物に、式Ｒ３−Ｙ−ＮＨ２の化合物を反応させて製造できる。反応は、上述のアミドカップリング条件を使用して、実施できる。
【化２１】
0004681548.tif 000033
【０３８７】
そこでは、ＡがＮＨ(Ｃ＝Ｏ)である、式(Ｉ)の化合物は、尿素の合成のための標準的方法を使用して、製造できる。例えば、この種の化合物は、式(XII)のアミノピラゾール化合物に、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、適当に置換したフェニルイソシアネートを反応させて製造できる。反応は、室温で、便利に実施される。
【０３８８】
そこでは、ＡがＯ(Ｃ＝Ｏ)である、式(Ｉ)の化合物は、カルバメート合成のための標準的方法を用いて、例えば、式(XII)のアミノピラゾール化合物に、当業者にとって周知の条件下に、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃｌのクロロギ酸エステル誘導体を反応させて、製造できる。
【０３８９】
そこでは、ＡがＳＯ２である、式(Ｉ)の化合物は、スルホンアミド剤の形成のための標準的方法によって、式(XII)のアミノ化合物から製造できる。例えば、式(XII)の化合物に、式Ｒ１ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式(Ｒ１ＳＯ２)２Ｏの無水物を反応させることができる。反応は、一般的に非干渉性塩基、例えば、三級アミン(具体的に、トリエチルアミン)またはピリジン、またはジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下に非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルまたは塩素化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)中で実施される。あるいは、塩基が、ピリジンの例のように、液体である場合、塩基自体が反応のための溶媒として使用できる。
【０３９０】
Ｘがピラゾール基に連結した炭素原子環員を含んでいる５−または６−員環である、化合物は、スキーム２に記述の一連の反応によって製造できる。
【０３９１】
スキーム２に示すように、アルデヒド(XIV)(そこでは、Ｘは、Ｃ−連結したアリールまたはヘテロアリール、例えば、フェニルである)に、マロノニトリルを縮合させ、アルキン(XVI)を得る。反応は、一般的に塩基、例えば、ピリジンの存在下に極性溶媒、例えば、エタノール中で通常加熱しながら実施する。次に、アルキン(XVI)に、アルキルリチウム、例えば、ブチルリチウムの存在下にトリメチルシリルジアゾメタンを反応させると、５−トリメチルシリルピラゾール−３−ニトリル(XVII)を得る。反応は、保護雰囲気(例えば、窒素)下において低温(例えば、−７８℃)で乾燥した非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で実施される。
【０３９２】
ニトリル(XVII)を、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウムで加水分解すると、酸(XIX)および／またはアミド(XVII)を得る。酸およびアミドの混合物が形成される場合、それらは標準的方法、例えば、クロマトグラフィーによって分離できる。次いで、酸(XIX)に、上述の種類の典型的アミドカップリング条件下に式Ｒ３−Ｙ−ＮＨ２のアミンを結合できて、式(Ｉ)の化合物を得る。
【化２２】
0004681548.tif 000034
【０３９３】
あるいは、Ｘが、Ｃ−連結したアリールまたはヘテロアリール基、例えば、フェニルである、式(Ｉ)の化合物は、適当なアリールまたはヘテロアリールボロネートを用いて、鈴木カップリング反応により、式(XX)の化合物から製造できる：
【化２３】
0004681548.tif 000035
〔式中、「Ｈａｌ」はハロゲン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素である〕。反応は、パラジウム触媒、例えば、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスヒン)パラジウムおよび塩基(例えば、炭酸塩、具体的に炭酸カリウム)の存在下に典型的な鈴木カップリング条件下で実施できる。反応は、水性溶媒系、例えば水性エタノール中で実施され、そして反応混合物を一般的に、例えば、１００℃を上回る温度に加熱して実施できる。
【０３９４】
式(XX)の化合物は、式(XII)のアミノ−ピラゾール化合物から、ザンドマイヤー反応(Advanced Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, John Wiley & Sons, 1992, page 723参照)によって製造でき、そこでは、アミノ基は、亜硝酸を用いる反応によって、ジアゾニウムに変換され、そして、次いでジアゾニウム化合物に銅(Ｉ)ハライド、例えば、Ｃｕ(Ｉ)ＣｌまたはＣｕ(Ｉ)Ｉを反応させる。
【０３９５】
式(Ｉ)の一つの化合物が生成すると、公知技術の標準的化学手順を使用して、式(Ｉ)の他の化合物に変換できる。官能基の相互交換の例として、例えば、Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), および Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照。
【０３９６】
上述のスキームに示す、合成ルートのための出発物質、例えば、式(Ｘ)のピラゾールは市販品として得られ、あるいは当業者に周知の方法によって製造できる。それらは、既知の方法を用いて、例えば、ケトン類から、具体的にＥＰ３０８０２０(Merck)に記載されている方法にてまたはHelv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991 および Helv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309においてSchdmidtによって述べられる方法で、入手できる。あるいは、それらは、当業者にとって公知の標準的方法によって、市販のピラゾール、例えば、ハロゲン、ニトロ、エステルまたはアミドの官能性を含んでいるそれらから、所望の官能性を含んでいるピラゾールへの、転換によって入手できる。例えば、３−カルボキシ−４−ニトロピラゾールにおいて、ニトロ基は、標準的方法によってアミンに還元できる。４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸(XII)は、市販で得られて、あるいは対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物のニトロ化によって製造でき、そしてハロゲンを含んでいるピラゾールは、スズまたはパラジウム化学を用いるカップリング反応に利用できる。
【０３９７】
保護基
上述の反応の多数において、分子上の望ましくな位置で起こる反応を防止するために１以上の基を保護することが必要となり得る。保護基の例、そして官能基を保護し、そして脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)において見ることができる。
【０３９８】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(−ＯＲ)またはエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ)として、具体的に、ｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＯＡｃ)として保護できる。
【０３９９】
アルデヒドまたはケトン基は、それぞれ、例えば、アセタール(Ｒ−ＣＨ(ＯＲ)２)またはケタール(Ｒ２Ｃ(ＯＲ)２)として保護でき、そこでは、カルボニル基(＞Ｃ＝Ｏ)は、例えば、一級アルコールを用いて、ジエーテル(＞Ｃ(ＯＲ)２)に変わる。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下に、大過剰の水を使用する加水分解によって、容易に再生する。
【０４００】
アミン基は、例えば、アミド(−ＮＲＣＯ−Ｒ)またはウレタン(−ＮＲＣＯ−ＯＲ)として、具体的に：メチルアミド(−ＮＨＣＯ−ＣＨ３)；ベンジルオキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚまたはＮＨ−Ｚ)として；ｔ−ブトキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨ−Ｂｏｃ)；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ)として；９−フルオレニルメトキシアミド(−ＮＨ−Ｆｍｏｃ)として；６−ニトロベラトリルオキシアミド(−ＮＨ−Ｎｖｏｃ)として；２−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｅｏｃ)として；２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｒｏｃ)として；アリルオキシアミド(−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ)として；または２−(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｐｓｅｃ)として保護できる。
【０４０１】
例えば、上のスキーム１において、アミンＨ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３のＲ３部分が二級アミノ基、例えば、環状アミノ基(具体的に、ピペリジンまたはピロリジン基)である場合、その二級アミノ基は、上述の保護基によって、好適なものはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)基であるが、保護できる。二級アミノ基の次の修飾が必要でない場合、保護基は、式(Ｉ)の化合物を得るために、一連の反応に付し、次いで、それは、標準的方法(例えば、Ｂｏｃ基の場合、酸を用いる処理)によって脱保護されて、式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０４０２】
アミン、例えば、環状アミンおよびヘテロ環のＮ−Ｈ基のための他の保護基は、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基、ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基およびテトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)基を含む。
【０４０３】
カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル)；Ｃ１−７ハロアルキルエステル(例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル)；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)として；または、アミドとして、例えば、メチルアミドとして保護できる。チオール基は、例えば、チオエーテル(−ＳＲ)として、具体的にベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル(−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３)として保護できる。
【０４０４】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者にとって公知の標準的技術に従って、単離および精製できる。化合物を精製する際の特に有用な技術は、クロマトグラフィー・カラムから溶出した精製された化合物を検出する手段として質量分析を使用する、分取クロマトグラフィーである。
【０４０５】
分取ＬＣ−ＭＳは、小さい有機分子、例えば、ここに記載の化合物の精製のために使用する標準的でそして効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(ＬＣ)および質量分析(ＭＳ)の方法は、ＭＳによって粗製物質のより良好な分離およびサンプルの改良された検出を提供するために多彩であり得る。分取グラジエントＬＣ法の最適化は、多様なカラム、揮発性溶離剤および調節剤およびグラジエントを含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いで化合物を精製するためにこれらを使用する方法は、当分野で周知である。この種の方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 および Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9に記載されている。
【０４０６】
分取ＬＣ−ＭＳ経由で化合物を精製するこの種のシステムの例は、本出願の実施例の段落で後述する(表題「質量を目的とする精製  ＬＣ−ＭＳシステム」の下で)。しかしながら、記載されているそれらの代わりのシステムおよび方法が使用できたことはいうまでもない。特に、ここで記載の逆相法の代わりに、通常相分取ＬＣベースの方法が用いられるだろう。その方法が小分子の精製に非常に効果的であるので、そして溶離剤が陽イオン電子スプレー質量分析と互換性を持つので、大部分の分取ＬＣ−ＭＳシステムは逆相ＬＣおよび揮発性で酸性の調節剤を利用する。後述する分析法において概説される、他のクロマトグラフィー溶液、例えば、通常の相ＬＣ、異なって緩衝された移動相、基本的調節剤などを使用することは、化合物を精製するために代わりに用いられるであろう。
【０４０７】
医薬製剤
活性化合物には単独で投与することが可能であるが、１以上の薬学的に許容される担体、佐剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、バッファー、安定剤、防腐剤、滑沢剤または、当業者に公知の他の材料、および他の任意の治療または予防医薬と一緒に、少なくとも一つの本発明の活性化合物からなる医薬組成物(例えば、製剤)としてそれを提示することが好ましい。
【０４０８】
このように、本発明は、さらに、上述の医薬組成物、および、１以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、バッファー、佐剤、安定剤または、ここに記述の、他の材料と一緒に、少なくとも一つの、上述の活性化合物を混合することからなる医薬組成物を製造する方法を提供する。
【０４０９】
ここに使用する用語「薬学的に許容される」は、堅実な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症なしに、被験者(例えば、ヒト)の組織と接触させる使用に適切である、合理的な利益／危険率に見合った、化合物、材料、組成物および／または投与量の形態に関係する。それぞれの担体、賦形剤、その他は、また、製剤の他の成分と相溶性であるという意味において「許容され」なければならない。
【０４１０】
したがって、さらなる局面において、本発明は、式(０)の化合物およびその下位群、例えば、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)、そして医薬組成物の形でここに記述の、その下位群を提供する。
【０４１１】
医薬組成物は、経口、非経腸、局所、鼻腔内、眼科、耳科、直腸、膣内または経皮投与に適した、全ての形状であり得る。組成物が非経腸投与を目的とする場合、それらは静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下の投与のために、または注射、注入または他のデリバリー手段によって標的器官または組織への直接デリバリーのために製剤できる。
【０４１２】
本発明の好適な態様において、医薬組成物は、例えば、注射または注入により、静脈内投与に適している形状である。
【０４１３】
他の好ましい態様として、医薬組成物は、皮下(ｓ.ｃ.)投与に適している形状である。
【０４１４】
経口投与に適している医薬投与形は、錠剤、カプセル、カプレ、ピル、トローチ錠、シロップ、溶液、粉、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウェーハまたはパッチおよび頬側パッチを含む。
【０４１５】
式(Ｉ)の化合物を含んでいる医薬組成物は、周知の技術に従って処方でき、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照。
【０４１６】
このように、錠剤組成物は、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、具体的に；ラクトース、蔗糖、ソルビトールまたはマンニトール；および／または、無糖誘導希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースまたはその誘導体、具体的に、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、そして澱粉、例えば、コーンスターチと一緒に単位投与量の活性化合物を含有できる。錠剤は、また、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(具体的に、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨張可能な架橋ポリマー)、滑沢剤(具体的に、ステアリン酸塩)、防腐剤(具体的に、パラベン)、酸化防止剤(具体的に、ＢＨＴ)、緩衝剤(具体的に、リン酸またはクエン酸バッファー)および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物のような標準的成分を含むことができる。この種の賦形剤は、周知であり、そしてここで詳述することを必要としない。
【０４１７】
カプセル製剤は、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンの種類であってもよく、そして活性成分を固体、半固体または液体の形態で含有できる。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたはその合成または植物由来のそれから形成できる。
【０４１８】
固体投与形態(例えば；錠剤、カプセル、その他)は、被覆できるか、または被覆せずともよいが、一般的にはコーティング、例えば、保護フイルムコーティング(具体的に、ワックスまたはニス)または徐放コーティングを有する。コーティング(例えば、オイドラギットＴＭ(Eudragit)型ポリマー)は、消化管内の所望の位置に活性成分を放出するように設計できる。このように、コーティングは、消化管内で特定のｐＨ下に分解し、それによって選択的に胃または回腸または十二指腸内に化合物を放出するように、選択できる。
【０４１９】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、薬は、消化管内の様々な酸性度またはアルカリ度の条件下に化合物を選択的に放出するように調整できる、徐放コーティング剤、例えば、放出遅延剤を含有してなる固体マトリックスとして提示できる。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形態が消化管を通過するにつれて、実質的に連続して浸食される、浸食性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)という形をとることができる。さらなる別法として、活性化合物は、合成物の放出について浸透圧制御を提供する、放出システムとして製剤できる。浸透圧放出およびその他の遅延放出、または持続性放出の製剤は、当業者に公知の方法に従って調合できる。
【０４２０】
局所使用のための組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル類、液体点滴薬および挿入物(例えば、眼内挿入物)を含む。この種の組成物は、周知の方法に従って製剤できる。
【０４２１】
非経口投与のための組成物は、無菌水性または油性の溶液または微細な懸濁液として一般的に示されるか、あるいは注射用無菌水を用いて即座に作成するために粉砕された無菌粉末形態として提供できる。
【０４２２】
直腸または膣内投与のための製剤の例は、例えば、活性化合物を含んでいる成形した成形可能または蝋様材料から形成できる、膣坐薬および坐薬を含む。
【０４２３】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体または粉末スプレーの形をとることができ、そして粉吸入装置またはエアゾール投与器具を用いて、標準形態で投与できる。この種の装置は周知である。吸入による投与のために、粉末製剤は、一般的に不活性固体粉末希釈剤、例えば、ラクトースと共に活性化合物を含有してなる。
【０４２４】
本発明の化合物は、通常、単位剤形で提示され、そして、それ自体、一般的に、所望レベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含む。例えば、経口投与を目的とする製剤は、活性成分０.１ｍｇ〜２ｇ、より通常に１０ｍｇ〜１ｇ、具体的に５０ｍｇ〜５００ｍｇを含有できる。
【０４２５】
活性化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量にて、それを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物の患者)に投与される。
【０４２６】
治療方法
想定されることであるが、式(０)およびその下位群、例えば、式(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)および、ここに記述の、その下位群の化合物は、サイクリン依存性キナーゼによって介在される様々な疾患症状または状態の予防または治療に有用である。この種の疾患症状および状態の例は、上に開示される。
【０４２７】
化合物は、通常、この種の投与を必要とする被験者、例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトに、投与される。
【０４２８】
化合物は、一般的に、治療または予防的に有用であり、そして一般に非毒性である、量にて投与される。しかしながら、特定の状況(例えば、生命に脅威となる疾患の場合)で、式(Ｉ)の化合物を投与する利点は、いかなる毒性効果もまたは副作用の不利な点に勝り得ることがあり、その場合に、ある程度の毒性に関係している量の化合物を投与することが望ましいと考慮できる。
【０４２９】
化合物は、有益な治療効果を維持するために長期の期間にわたって投与でき、あるいは短い期間だけ投与できる。あるいは、それらは、規則的または連続方法で投与できる。
【０４３０】
化合物の典型的一日量は体重１ｋｇあたり１００ｐｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より通常に５ｎｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、そしてより普通に１０ｎｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重(例えば、１０ｎｇ〜１０ｍｇ)／ｋｇ体重の範囲内にあり得るが、必要な場合、より高い量またはより低い量が投与できる。最終的に、投与される化合物の量および使用する組成物の種は、処置されている疾患の性質または生理的状態に相応していて、医師の裁量であろう。
【０４３１】
式(Ｉ)の化合物は単一の治療剤として投与できるし、または、それらは特定の疾患状態、例えば、新生物形成疾患、具体的に、先に記述の癌の治療のために、１以上の他の化合物との併用療法で投与できる。式(Ｉ)の化合物と一緒に投与できる(同時にまたは異なる時間間隔で)他の治療剤の例は、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡ結合剤および微小管阻害剤(チュービュリンを標的とする薬剤)、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサン、マイトマイシンＣまたは放射線療法を含むが、これに限定されるものではない。あるいは、式(Ｉ)の化合物は、モノクローナル抗体またはシグナル伝達阻害剤との併用療法で投与できる。他の治療と組合せたＣＤＫ阻害の場合、個々に様々な服用スケジュールで、そして異なるルートを経由して、２以上の処置を行うことができる。
【０４３２】
式(Ｉ)の化合物が、１、２、３、４またはそれ以上の他の治療剤(好ましくは、１または２、より好ましくは、１)との併用療法において投与される場合、化合物は同時にまたは順次投与できる。順次管理される場合、それらは、非常に近い間隔(例えば、５〜１０分間にわたって)で、またはより長い間隔(例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上の間隔で、あるいは、必要な場合、より長い期間離して)で投与でき、そして、正確な投与計画が治療薬(複数もある)の特性に相応している。
【０４３３】
本発明の化合物は、また、非化学療法的処置、例えば、放射線療法、光動的治療、遺伝子治療；外科手術および栄養調製食と併用して投与できる。
【０４３４】
他の化学療法剤との併用療法に使用のために、式(Ｉ)の化合物および１、２、３、４またはそれ以上の他の治療剤は、例えば、２、３、４またはそれ以上の治療剤を含んでいる投与形態として一緒に製剤できる。あるいは、個々の治療剤は、別々に製剤され、そして、任意にその使用のための指示と共に、キットの形で一緒に提示できる。
【０４３５】
当業者は、その共通の一般知識によって、投与療法および併用療法を知っている。
【０４３６】
診断方法
式(Ｉ)の化合物の投与前に、患者を、患者が罹患しているか、または罹患するおそれがある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による処置に感受性であるものであるかどうか決定するためにスクリーニングすることができる。
【０４３７】
例えば、患者から採取した生物学的サンプルを、患者が罹患しているか、または罹患するおそれがある疾患または状態、例えば、癌が、ＣＤＫの過度の活性化または正常のＣＤＫ活性に対する経路の増感に至る、遺伝子の異常または異常なタンパク質の発現によって特徴付けられるものであるかどうか決定するために分析できる。ＣＤＫ２信号の活性化または増感に結びつく、この種の異常の例は、サイクリンＥの上方制御(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)またはｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)を含む。用語「上方制御」は、転写効果による遺伝子増幅(すなわち多数の遺伝子コピー)および増加した発現を含んでいる、上昇した発現または過剰発現、ならびに突然変異による活性化を含んでいる、活動亢進および活性化を含む。このように、患者は、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体の存在を特徴付ける、マーカーを検出するための診断試験を受けることができる。用語「診断」は、スクリーニングを含む。マーカーは、例えば、ＣＤＣ４の突然変異を識別するためのＤＮＡ構成の測定を含んでいる遺伝子マーカーを含む。用語「マーカー」もまた、上述したタンパク質の酵素活性、酵素濃度、酵素状態(例えば、リン酸化されているかどうか)およびｍＲＮＡ濃度を含んでいる、サイクリンＥの増加を特徴付ける、マーカーを意味する。
【０４３８】
サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の損失を伴う腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。腫瘍は、治療に先立って、サイクリンＥの上方制御またはｐ２１またはｐ２７の損失に対して好ましくはスクリーニングできる。このように、患者は、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の損失を特徴付けるマーカーを検出するために、診断試験を受けることができる。診断試験は、腫瘍生検サンプル、血液サンプル(落ちた腫瘍細胞の単離および濃縮)、糞生検、痰、染色体分析、肋膜流体、腹膜流体または尿から選択される生物学的サンプルについて一般的に行われる。
【０４３９】
ヒト結腸直腸癌および子宮内膜癌(Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535-9)のＣＤＣ４(別名Ｆｂｗ７またはArchioelago)中に突然変異が存在することが分かった(Rajagopalan et al (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81))。ＣＤＣ４の突然変異を有する個人の同定は、その患者が特にＣＤＫ阻害剤による治療に適していることを意味し得る。腫瘍は、処置の前にＣＤＣ４変異体の存在に対して優先してスクリーニングできる。スクリーニング・プロセスは、一般的に、直接の塩基配列決定、オリゴヌクレオチドのマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含む。
【０４４０】
タンパク質の突然変異および上方制御についての検証および分析方法は、当業者にとって公知である。スクリーニング方法は、これに限定されるものではないが、標準的方法、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはインサイチュハイブリダイゼーションを含む。
【０４４１】
ＲＴ−ＰＣＲによりスクリーニングするときに、腫瘍中のｍＲＮＡの濃度は、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、次いでＰＣＲによってｃＤＮＡを増幅することによって評価される。
【０４４２】
ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択および増幅のための条件は、当業者にとって公知である。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、または Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記述の標準的方法によって実施される。核酸技術を含む、反応および操作もまたSambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記述されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲのための市販のキット(例えば、Roche Molecular Biochemicals)が使用でき、あるいは米国特許４,６６６,８２８；４,６８３,２０２；４,８０１,５３１；５,１９２,６５９；５,２７２,０５７；５,８８２,８６４；および６,２１８,５２９に記載の方法を、ここに引用して組み込む。
【０４４３】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーションテクニックの例は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)である(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649参照)。
【０４４４】
通常、インサイチュハイブリダイゼーションは、下記の主要な工程を含む：(１)分析する組織の固定；(２)目標核酸の接近性を増やし、そして非特異的結合を減らすために、サンプルの前ハイブリダイゼーション処理；(３)生物学的構造または組織の核酸に対する核酸混合物のハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションにおいて結合されていない核酸断片を除くために、ハイブリダイゼーション後の洗浄、そして(５)ハイブリダイズした核酸断片の検出。この種の利用で使用するプローブは、一般的に、例えば、放射性アイソトープまたは蛍光リポーターでラベルする。好適なプローブは、ストリンジェントな条件下で目標核酸による特異的ハイブリダイゼーションを可能にするために、十分に長く、例えば約５０、１００、２００のヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドまたはそれ以上である。ＦＩＳＨを実施する標準的方法は、Ausubel, F.M. et al., eds.  Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc 、そして Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John  M. S.  Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載される。
【０４４５】
あるいは、ｍＲＮＡから発現するタンパク質生成物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイター・プレートを用いる固相免疫検定、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特異的タンパク質検出のための公知技術の他の方法によって検定できる。検出方法は、サイト特異的抗体の使用を含む。当業者は、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の損失の検出、またはＣＤＣ４変異体の検出のために、全てのこの種の周知技術が、本件で適用できることを認識する。
【０４４６】
従って、これらの技術の全ては、また、特にＣＤＫ阻害剤による治療に適している腫瘍を識別するために使用できるであろう。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)患者は、ここに概説される診断試験を使用して、ＣＤＫ阻害剤による治療のために選定できるであろう。ＭＣＬは、攻撃的で不治の臨床経過である、ＣＤ５およびＣＤ２０の共発現を伴う、小型〜中型のリンパ球の増殖、および頻繁な転座(１１；１４)(ｑ１３；ｑ３２)によって特徴づける、非ホジキン−リンパ腫の明瞭な臨床病理実体である。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)に見られる、サイクリンＤ１  ｍＲＮＡの過剰発現は、重大な診断用マーカーである。Yatabe et al.(Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、サイクリンＤ１陽性度がＭＣＬの標準基準のうちの一つに含まれなければならないこと、そして、この不治の疾患の革新的な治療が新しい基準を基礎として探索されなければならないことを提案した。Jones et al.(J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84-9)は、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)の診断を補助する、サイクリンＤ１(ＣＣＮＤ１)発現のリアルタイムで、定量的な逆転写ＰＣＲ検定法を開発している。Howe et al.(Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80-7)は、サイクリンＤ１  ｍＲＮＡ発現を評価するために、リアルタイムで定量的なＲＴ−ＰＣＲを使用し、そしてＣＤ１９  ｍＲＮＡ対して標準化したサイクリンＤ１  ｍＲＮＡのための定量的なＲＴ−ＰＣＲは、血液、髄および組織におけるＭＣＬの診断に使用できることを見出した。あるいは、乳癌患者は、上の診断試験アウトラインを使用して、ＣＤＫ阻害剤による治療のために選択できるであろう。腫瘍細胞は共通してサイクリンＥを過剰発現させ、そして、サイクリンＥが乳癌において過剰発現することが示された(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489)。従って、乳癌は、ＣＤＫ阻害剤を用いて特に治療できる。
【０４４７】
抗真菌剤としての使用
さらなる態様において、本発明は、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の化合物および、ここに記載のその下位群の抗真菌剤として使用を提供する。
【０４４８】
化合物は、動物用医薬(例えば、ヒトのような哺乳類の処置において)として、または植物の処置(例えば、農業および園芸において)、または一般的な抗真菌剤として、例えば、防腐剤および消毒薬として使用できる。
【０４４９】
一つの態様において、本発明は、哺乳類、例えば、ヒトの真菌感染の予防または治療に使用するために、式(０)およびその下位群、例えば、式(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の化合物、およびここに記載のその下位群を提供する。
【０４５０】
哺乳類、例えば、ヒトの真菌感染の予防または治療用の使用のための医薬を製造するための、式(０)およびその下位群、例えば、式(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の化合物、および、ここに記述の、その下位群の使用もまた提供される。
【０４５１】
例えば、本発明の化合物は、他の生物の中で、カンジダ種、白癬菌、小胞子菌属または表皮菌属によって生じる局所の真菌感染症、またはカンジダ・アルビカンス(例えば、口腔カンジダ症および膣カンジダ症)によって生じる粘膜感染症に罹患している、またはこれに感染する危険があるヒト患者に投与できる。本発明の化合物は、また、例えば、カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、黄色アスペルギルス、アスペルギルス・フミガタス、コクシジオイデス、ブラジルパラコクシジオイデス、ヒストプラスマまたはブラストミセスによって生じる全身性真菌感染症の治療または予防のために投与できる。
【０４５２】
別の態様において、本発明は、農業上許容できる希釈剤または担体と一緒に、式(Ｉ０)および、ここに記載の、その下位群、例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)の化合物を含有してなる、農業上(園芸ものを含む)の使用のための農業用抗真菌組成物を提供する。
【０４５３】
本発明は、真菌感染症を有する動物(哺乳類、例えば、ヒトを含む)、植物または種子、または上述の植物または種子の場所に、有効量の、ここに記載の、式(Ｉ０)およびその下位群、例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)および(VII)の化合物を処置してなる、上述の動物、植物または種子を処置する方法を提供する。
【０４５４】
本発明はまた、植物または種子を抗真菌的に有効量の、上述の殺菌組成物で処置することからなる、植物または種子のかび感染を処置する方法を提供する。
【０４５５】
示差スクリーニング検定は、ヒト以外のＣＤＫ酵素のための特異性を有する本発明の化合物を選択するために使用できる。真核生物病原体のＣＤＫ酵素に特異的に作用する化合物は、抗真菌剤または抗寄生虫剤として使用できる。カンジダＣＤＫキナーゼ、ＣＫＳＩの阻害剤はカンジダ症の治療に使用できる。抗真菌剤は、上述の種類の感染症に、または衰弱し、そして免疫抑制した患者、例えば、白血病およびリンパ腫の患者、免疫抑制療法を受けている人々、および、傾向にある状態、特に糖尿病またはエイズを有している患者、ならびに非免疫抑制患者に対して、共通して起こる日和見性感染症に対して使用できる。
【０４５６】
従来技術において記載されている検定は、真菌症、例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール菌症、分芽菌症、ゲオトリクム症、クリプトコックス症、クロモ分芽菌症、コクシジオイデス症、分生子柄症、ヒストプラスマ症、マズラミコーシス、リノスポリジウム症、ノカルジア症、パラ放線菌症(para-actinomycosis)、ペニシリウム症、モニリア症またはスポロトリクム症に関係する少なくとも一つの真菌を阻害することに有用であり得る薬剤をスクリーンするために使用できる。示差スクリーニング検定は、イースト、例えば、アスペルギルス・フミガタス、黄色アスペルギルス、黒色アスペルギルス、偽巣性コウジ菌またはアルペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)からクローンをつくるＣＤＫ遺伝子を利用することによって、アスペルギルス症の治療において治療的な価値を有することができる、抗真菌薬を識別するために使用でき、あるいは、真菌感染症がムコール症,である場合、ＣＤＫ検定はイースト、例えば、リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)、リゾプス・オリザエ(Rhizopus oryzae)、アブシジア・コリンビフェラ(Absidia corymbifera)、アブシジア・ラモサ(Absidia ramosa)またはムコルプシラス(Mucorpusillus)に由来できる。他のＣＤＫ酵素の供給源は、カリニ肺炎を含む。
【０４５７】
例示の方法で、化合物の抗真菌性活性の生体外(in vitro)評価は、適切な媒体中で、特定の微生物の成長は出現できない、供試化合物の濃度である最小阻害濃度(Ｍ.Ｉ.Ｃ.)を決定することによって実施できる。実施に際して、それぞれ供試化合物を特定の濃度で添加された、一連の寒天プレートに、例えば、カンジダ・アルビカンスの標準的培養菌を接種し、そしてそれぞれのプレートを、次いで３７℃で適当な期間インキュベートする。それから、プレートを、真菌の成長の有無について調べ、そして適当なＭ.Ｉ.Ｃ.を記す。
【０４５８】
化合物の生体内(in vivo)評価は、真菌、例えば、カンジダ・アルビカンスまたは黄色アスペルギルスの菌株を接種されたマウスに、腹膜内または静脈内注射によって、あるいは経口投与による一連の用量レベルで行われる。化合物の活性は、マウスの無処置群の死亡後に、マウスの処置群の生存を基礎として評価できる。活性は、化合物が感染症の致死効果に対して５０％保護を提供する(ＰＤ５０)、用量レベルに関して測定できる。
【０４５９】
抗真菌剤のヒトでの使用のために、化合物は、単独でまたは、意図した投与ルートおよび標準的薬剤実務に従って選択される薬剤担体と混合して、投与できる。このように、例えば、それらは、表題「医薬製剤」の段落において上述した製剤によって、経口的に、非経口的に、静注で、筋注でまたは皮下注で投与できる。
【０４６０】
ヒト患者への経口および非経腸投与のために、本発明の抗真菌化合物の１日の投与量レベルは、経口または非経腸ルートのいずれによって投与される場合、なかでも、化合物の効力に依存して、０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ(分割量で)であり得る。化合物の錠剤またはカプセルは、例えば、適当な時間に１回または２回以上投与するための、５ｍｇ〜０.５ｇの活性化合物を含むことができる。医師は、いずれにしても、個々の患者に最も適している実際の投与量(有効量)を決め、そして、それは特定の患者の年齢、体重および応答によって変化する。
【０４６１】
あるいは、抗真菌化合物は、坐薬または膣坐薬の形で投与でき、あるいは、それらはローション剤、溶液、クリーム、軟膏または散布用粉末の形で局所的に適用できる。例えば、それらは、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性乳剤からなるクリームに添加できる；あるいは、それらは、必要となり得る安定化剤および防腐剤と共に、白蝋または白い柔軟パラフィンベースからなる軟膏に、１〜１０％の濃度で添加できる。
【０４６２】
上述の治療的な使用に加えて、この種の示差スクリーニング検定よって開発される抗真菌剤物質が、例えば、食品の防腐剤、家畜の体重増加を促進するための飼料サプリメント、または非生命体の処置のための、具体的に病院用設備および部屋を除染するための殺菌性製剤における防腐剤として使用できる。同様にして、哺乳類のＣＤＫおよび昆虫のＣＤＫ例えば、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌｉａ  ＣＤＫ５遺伝子(Hellmich et al. (1994)FEBS Lett 356:317-21)の阻害の並行した比較は、ヒト／哺乳類および昆虫の酵素を識別する、阻害剤について、ここにおける化合物間で、選択ができるようにする。従って、本発明は、殺虫剤における本発明の化合物の使用および製剤を、例えば、ミバエのような昆虫の管理における使用のために、明白に考慮する。
【０４６３】
さらに別の態様では、ＣＤＫ阻害剤が、哺乳類の酵素に比較して、植物ＣＤＫに対する阻害特異性を基礎として選択できる。例えば、植物ＣＤＫは、植物酵素を阻害するための最大の選択性を有する化合物を選ぶために、１以上のヒト酵素による示差スクリーンに配置できる。このように、本発明は、特に農業上の利用のための、例えば、枯葉剤などの形による、主題ＣＤＫ阻害剤の製剤を考慮する。
【０４６４】
農業および園芸の目的のために、本発明の化合物は、特定の用途および意図された目的にふさわしい様に、製剤される組成物の形で使用できる。このように、化合物は、散布用粉末剤、または顆粒、種子ドレッシング、水溶液、分散液またはエマルジョン類、浸液、スプレー、エアゾールまたは煙剤の形で利用できる。組成物も、また、分散可能な粉末、顆粒または粒状物、あるいは、使用前に希釈するための濃縮物の形で供給できる。この種の組成物は、農業および園芸において公知で、そして許容できる従来の担体、希釈剤または佐剤を含有でき、そして、それらは従来の手順に従って製造される。組成物は、また、他の活性成分、例えば、除草または殺虫活性を有する化合物、またはさらなる殺菌剤を混合できる。化合物および組成物は、多くの方法で適用でき、例えば、それらは直接植物葉、茎、枝、種子または根に、あるいは土壌または他の成長する媒体に適用でき、そして、それらは病気を根絶するだけでなくて、予防して植物または種子を攻撃から保護しもするために使用できる。例えば、組成物は、０.０１〜１重量％の活性成分を含むことができる。野外使用のために、活性成分の適当な適用率は、５０〜５０００ｇ／ヘクタールであってもよい。
【０４６５】
本発明もまた、木材腐敗菌の制御、そして、植物が成長する土壌、苗のための水田または潅流のための水の処理に、式(０)および、その下位群、例えば、式(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の化合物および、ここに記載の、その下位群の使用を考慮する。また、本発明は、菌類の侵襲から貯蔵した穀物および他の非植物の場所を保護するために、式(０)および、その下位群、例えば、式(Ｉ０)、(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(II)、(III)、(IV)、(IVａ)、(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(VIａ)、(VIｂ)、(VII)または(VIII)の化合物および、ここに記載の、その下位群の使用を考慮する。
【実施例】
【０４６６】
本発明は、以下の実施例に記載されている特定態様を引用することによりここで説明するが、これに限定されるものではない。
【０４６７】
実施例において製造される化合物は、以下に記載のシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィーおよび質量分析法(ＬＣ−ＭＳ)により特徴付けられた。塩素が存在し、そして単一の質量が示される場合、その化合物に示される質量は３５Ｃｌに対応する。２つのシステムは、同一のクロマトグラフィー・カラムを備えており、そして同一操作条件下で作動するように設定された。用いる操作条件もまた以下に記載する。実施例において、保持時間は分単位で記載される。
【０４６８】
プラットフォーム・システム
システム：    Waters 2790/Platform LC
質量検出器：  Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器：Waters 996 PDA
【０４６９】
分析条件
溶離剤Ａ：    ９５％Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)中５％ＣＨ３ＣＮ
溶離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：１０〜９５％溶離剤Ｂ
流量：        １.２ｍｌ／分
カラム：      Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50 x 4.6mm(Phenomenex)
【０４７０】
ＭＳ条件
キャピラリー電圧：３.５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
電源温度：        １２０℃
【０４７１】
FractionLynxシステム
システム：    Waters FractionLynx(dual analytical/prep)
質量検出器：  Waters-Micromass ZQ
ＰＤＡ検出器：Waters 2996 PDA
【０４７２】
分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：５〜９５％溶離剤Ｂ
流量：        １.５ｍｌ／分
カラム：      Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50x4.6mm(Phenomenex)
【０４７３】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３.５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
電源温度：        １２０℃
脱溶媒和温度：    ３００℃
【０４７４】
分析用ＬＣ−ＭＳシステム
以下に記述する、いくつかのシステムを用い、そしてこれらは、装備され、ほとんど同じ操作条件下で行えるように設定した。用いられた操作条件もまた以下に記述する。
ＨＰＬＣシステム：Waters 2795
質量検出器：      Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器：    Waters 2996 PDA
【０４７５】
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：３.５分にわたる５〜９５％溶離剤Ｂ
流量：        ０.８ｍｌ／分
カラム：      Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、2.0x50mm
【０４７６】
塩基性分析条件：
溶離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調製した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
溶離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ
グラジエント：３.５分にわたる０５〜９５％の溶離剤Ｂ
流量：        ０.８ｍｌ／分
カラム：      Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18  5μm 2.1 x 50mm
または
カラム：      Phenomene Luna C18(2)5μm 2.0x 50mm
【０４７７】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：３分にわたる００〜５０％溶離剤Ｂ
流量：        ０.８ｍｌ／分
カラム：      Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar,5μ,2.1 x 50mm
または
カラム：      Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A, 2.0 x 50mm or
【０４７８】
より長時間の分析条件：
溶離剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：１５分にわたる０５〜９５％溶離剤Ｂ
流量：        ０.４ｍｌ／分
カラム：      Phenomenx Synergi 4μMAX-RP 80A,2.0 x 150mm
【０４７９】
ＭＳ条件
キャピラリー電圧：３.６ｋＶ
カラム電圧：      ３０Ｖ
電源温度：        １２０℃
スキャン範囲：    １６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：  ElectroSpray Positive or ElectroSpray Negative or ElectroSpray Positive & Negative
【０４８０】
質量を目的とする精製  ＬＣ−ＭＳシステム
下記の分取クロマトグラフィーシステムを本発明の化合物を精製するために用いた。
【０４８１】
・ハードウエア：
Waters Fractionlynx system:
2767 Dual Autosampler/Fraction Collector
2525 preparative pump
カラム選択のためのＣＦＯ(カラム流体オーガナイザー)
ポンプ形成としてＲＭＡ(水中試薬マネージャー)
Waters ZQ Mass Spectrometer
Waters 2996 Photo Diode Array detector
【０４８２】
・ソフトウエア：Masslynax 4.0
【０４８３】
・カラム
１. ｐＨカラム・クロマトグラフィー：Phenomenex Synergy MAX-RP,10μ,150 x 15mm(あるいは、同一タイプのカラム100 x 21.2mmサイズを用いた)。
２. 高ｐＨカラム・クロマトグラフィー：Phenomenex Luna C18(2),10μ,100 x 21.2mm(Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18, 5μ,100 x 21.2mm)
【０４８４】
・溶離剤：
低ｐＨカラム・クロマトグラフィー：
溶媒Ａ：    Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸、ｐＨ１.５
溶媒Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸
２.高ｐＨカラム・クロマトグラフィー：
溶媒Ａ：    Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９.５
溶媒Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ
３. 溶媒形成：ＭｅＯＨ＋０.１％蟻酸(両クロマトグラフィータイプ用)
【０４８５】
・方法：
生成した化合物を単離し、そして精製するために分取クロマトグラフィーを使用する前に、分取クロマトグラフィーの最適条件を決定するために分析用ＬＣ−ＭＳ(上述参照)が最初に使用できる。化合物の構造に最適なクロマトグラフィーのタイプ(低ｐＨまたは高ｐＨ)を用いて、分析用ＬＣ−ＭＳを典型的に日常業務として走行させる。一旦分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同一タイプの適切な分取方法が選択できる。
低および高ｐＨクロマトグラフィー法の両者に対する典型的走行条件は、以下のとおりである：
流速：        ２４ｍｌ／分
グラジエント：一般にすべてのグラジエントは、最初９５％Ａ＋５％Ｂによる０.４分工程である。次いで分析トレースに従って、３.６分勾配は、良好な分離(例えば、初期保持の化合物に対して５％〜５０％Ｂ；中期に保持の化合物に対して３５％〜８０％Ｂ,
その他)を得るために、３.６分グラジエントが選択される。
洗浄：    グラジエントの終わりに、１分の洗浄工程が行われる。
再平衡：  次の走行に対するシステムを準備するために２.１分の洗浄工程が行われる。
流速形成：１ｍｌ／分
【０４８６】
・溶媒：
すべての化合物は、通常１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
・ＭＳ走行条件：
キャピラリー電圧：３.２ｋＶ
コーン電圧：      ２５Ｖ
電源温度：        １２０℃
マルチプライアー：５００Ｖ
スキャン範囲：    １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  ElectroSpray Positive
【０４８７】
特に明記しない限り、それぞれの実施例に用いた出発物質は市販品である。
【０４８８】
実施例１
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
１Ａ. ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
【化２４】
0004681548.tif 000036
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(２５ｍｌ)にアニリン(１.６ｍｌ；１７.５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(３.７ｇ；１９.１ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(２.６ｇ；１９.１ｍｍｏｌ)を溶解した撹拌下の溶液に、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸(２.５ｇ；１５.９ｍｍｏｌ)を加え、次いで終夜室温で撹拌した。溶液を減圧下で溶媒溜去し、そしてその残渣を酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３溶液でトリチュレートした。得られた固体を濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下に乾燥すると、黄色／褐色固体として標記化合物(ナトリウム塩)２.８５ｇを得た(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.７８、[Ｍ＋Ｈ]＋２３２.９５)。
【０４８９】
１Ｂ. ４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
【化２５】
0004681548.tif 000037
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド(１００ｍｇ；０.４３ｍｍｏｌ)をエタノール(５ｍｌ)に溶解し、塩化スズ(II)２水和物(５００ｍｇ；２.１５ｍｍｏｌ)で処理し、次いで終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、そして溶媒溜去した。残渣を酢酸エチルと食塩水とに分配し、そして酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、そして溶媒溜去した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル１：１、次いで５％メタノール／ジクロロメタンで溶出する、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分から溶媒を溜去し、次いで分取用ＬＣ／ＭＳを用いると、黄白色の固体として生成物１５ｍｇを得た(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.４０、[Ｍ＋Ｈ]＋２０２.９５)。
【０４９０】
実施例２
４−アセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
２Ａ. ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化２６】
0004681548.tif 000038
ＤＭＦ(２５ｍｌ)中に４−フルオロアニリン(６.７ｍｌ；７０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１４.６ｇ；７６.４ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(１０.３ｇ；７６.４ｍｍｏｌ)を加えた撹拌下の溶液に、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸(１０ｇ；６３.６６ｍｍｏｌ)を加え、次いで室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を溜去し、そして残渣を酢酸エチル／飽和食塩水でトリチュレートした。得られた黄色固体を濾別し、２Ｍ塩酸で洗浄し、次いで減圧乾燥すると標記化合物１５.５ｇを得た(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.９２[Ｍ＋Ｈ]＋２５０.８９)。
【０４９１】
２Ｂ. ４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化２７】
0004681548.tif 000039
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド(１５ｇ)をエタノール２００ｍｌに溶解し、窒素気流下に１０％パラジウム炭素１.５ｇで処理し、次いで終夜、室温常圧で水素化した。触媒をセライトにて濾別し、そして濾液を溶媒溜去した。粗生成物をアセトン／水(１００ｍｌ：１００ｍｌ)に溶解し、アセトンをゆっくりと溜去した後、生成物を褐色結晶性固体(８.１ｇ)として収集した(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.５８、[Ｍ＋Ｈ]＋２２０.９５)。
【０４９２】
２Ｃ. ４−アセトニトリル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化２８】
0004681548.tif 000040
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド(５００ｍｇ；２.２７ｍｍｏｌ)をピリジン５ｍｌに溶解し、無水酢酸(２４０μｌ、２.５ｍｍｏｌ)で処理し、次いで、室温で終夜撹拌した。溶媒を溜去し、ジクロロメタン(２０ｍｌ)および２Ｍ塩酸(２０ｍｌ)を加えた。未溶解固体を濾過により収集し、ジクロロメタンと水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。生成物を黄白色固体(２７５ｍｇ)として単離した(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.９６、[Ｍ＋Ｈ]＋２６２.９１)。
【０４９３】
実施例３
４−(２,２,２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化２９】
0004681548.tif 000041
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド(実施例２Ｂ)(５００ｍｇ；２.２７ｍｇ)をピリジン５ｍｌに溶解し、トリフルオロ無水酢酸(３２０μｌ、２.５ｍｍｏｌ)で処理し、次いで終夜室温下に撹拌した。溶媒を溜去した後、残渣を酢酸エチル(５０ｍｌ)および２Ｍ塩酸(５０ｍｌ)とで分配し、そして酢酸エチル層を分離し、食塩水(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、そして溶媒溜去すると、褐色固体として生成物５６０ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋３１７)。
【０４９４】
実施例４
４−[(５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化３０】
0004681548.tif 000042
ＤＭＦ  ５ｍｌに４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド(実施例２Ｂ)(５０ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(５２ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(３７ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)を溶かした撹拌下の溶液に２−オキソプロリン(３３ｍｇ；０.２５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合物を、次いで、室温下で一晩放置した。反応混合物を溶媒溜去し、残渣を分取用ＬＣ／ＭＳにより精製すると、白色固体として生成物２４ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.２７[Ｍ＋Ｈ]＋３３２)。
【０４９５】
実施例５
４−フェニルアセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化３１】
0004681548.tif 000043
反応は実施例４と同様に行ったが、出発物質としてフェニル酢酸(３４ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標記化合物(１４ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.２４[Ｍ＋Ｈ]＋３３９)。
【０４９６】
実施例６
４−(２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化３２】
0004681548.tif 000044
反応は実施例４と同様に行ったが、出発物質としてインドール−３−酢酸(４４ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標記生成物(１４ｍｇ)を白色結晶として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.０５[Ｍ＋Ｈ]＋３７８)。
【０４９７】
実施例７
４−(２−ベンゼンスルホニル−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化３３】
0004681548.tif 000045
反応は実施例４と同様に行ったが、出発物質として２−(フェニルスルホニル)酢酸(５０ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(２９ｍｇ)を白色結晶として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.００[Ｍ＋Ｈ]＋４０３)。
【０４９８】
実施例８
４−[２−[５−アミノ−テトラゾール−１−イル]−アセチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化３４】
0004681548.tif 000046
反応は実施例４と同様に行ったが、出発物質として５−アミノテトラゾール−１−酢酸(３６ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。白色固体として標題化合物(２３ｍｇ)を単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.３７[Ｍ＋Ｈ]＋３４６)。
【０４９９】
実施例９
Ｎ−[３−[４−フルオロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−６−ヒドロキシ−ニコチンアミド
【化３５】
0004681548.tif 000047
反応は実施例４と同様に行ったが、出発物質として６−ヒドロキシニコチン酸(３８ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。白色結晶固体として標題化合物(１７ｍｇ)を単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.３２[Ｍ＋Ｈ]＋３４２)。
【０５００】
実施例１０
４−[３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)アミド
【化３６】
0004681548.tif 000048
反応は実施例４と同様の方法で行ったが、出発物質として３−(４−クロロフェニル)プロピオン酸(４６ｍｇ、；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(４０ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.６０[Ｍ＋Ｈ]＋３８８)。
【０５０１】
実施例１１
４−(３−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化３７】
0004681548.tif 000049
反応は実施例４と同様の方法で行なわれたが、出発物質として３−トリアゾール−３−イルプロピオン酸(３６ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(１８ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.３９[Ｍ＋Ｈ]＋３４４)。
【０５０２】
実施例１２
４−[２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−アセチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化３８】
0004681548.tif 000050
反応は実施例４と同様の方法で行ったが、出発物質としてＮ−メチルインドール−３−酢酸(４８ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(２０ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.３４[Ｍ＋Ｈ]＋３９２)。
【０５０３】
実施例１３
４−[(１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化３９】
0004681548.tif 000051
反応は実施例４と同様の方法で行ったが、出発物質として１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(２６ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(２４ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５５[Ｍ＋Ｈ]＋３０５)。
【０５０４】
実施例１４
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸[３−[４−フルオロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミド
【化４０】
0004681548.tif 000052
本反応は実施例４と同様の方法で行ったが、出発物質としてＮ−アセチルピペリジン酢酸(４３ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(１９ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.４９[Ｍ＋Ｈ]＋３７４)。
【０５０５】
実施例１５
４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピオニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化４１】
0004681548.tif 000053
反応は実施例４と同様の方法で行ったが、出発物質として４−Ｎ−メチルピペラジン−１−Ｎ−プロピオン酸(３１ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(１９ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.７７[Ｍ＋Ｈ]＋３７５)。
【０５０６】
実施例１６
４−(２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化４２】
0004681548.tif 000054
反応は実施例４と同様の方法で行ったが、出発物質としてイミダゾール−４−酢酸(３２ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(３５ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.８２[Ｍ＋Ｈ]＋３２９)。
【０５０７】
実施例１７
４−(３−モルホリン−４−イル−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化４３】
0004681548.tif 000055
反応は実施例４と同様の方法で行ったが、出発物質として３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸(４０ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(１５ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.８４[Ｍ＋Ｈ]＋３６２)。
【０５０８】
実施例１８
４−(３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化４４】
0004681548.tif 000056
反応は実施例４と同様の方法で行ったが、出発物質として３−ピペリジン−４−イル−プロピオン酸(３９ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)を用いた。標題化合物(１９ｍｇ)を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.９２[Ｍ＋Ｈ]＋３６０)。
【０５０９】
実施例１９
４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化４５】
0004681548.tif 000057
ジクロロメタン(１０ｍｌ)中に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(２００ｍｇ；１ｍｍｏｌ)およびシクロヘキサノン(１０７ｍｇ；１.１ｍｏｌ)を溶解した溶液に、３Å(オングストローム)モレキュラシ−ブ(１ｇ)およびトリアセトキシボロハイドライド(３１５ｍｇ；１.５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合物を週末中室温で撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)にて濾過し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして溶媒を溜去すると、灰色ガム状物４８ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.９５[Ｍ＋Ｈ]＋２８５)。
【０５１０】
実施例２０
４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化４６】
0004681548.tif 000058
実施例１９と同様の方法で、標題化合物を製造したが、シクロヘキサノンの代わりに、アセトンを用いた。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.０８[Ｍ＋Ｈ]＋２４５)。
【０５１１】
実施例２１
４−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化４７】
0004681548.tif 000059
実施例１９と同様の方法で、化合物は合成されたが、シクロヘキサノンの代わりにヒドロキシアセトンを用いた。1H NMR(400Mz、D6-DMSO):9.9(1H、brs)、7.8(2H、dd)、7.3(1H,s)、7.15(2H、t)、5.15(1H,d)、4.7(1H、brs)、3.4(2H、m)、3.2(1H、m)、1.1(3H、d)。
【０５１２】
実施例２２
４−(１−エチル−プロピルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミノ
【化４８】
0004681548.tif 000060
実施例１９と同様の方法で、化合物は合成されたが、シクロヘキサノンの代わりに３−ペンタノンを用いた。1H NMR(400Mz、D6-DMSO):12.85(1H、brs)、9.9(1H、brs)、7.8(2H,brt)、7.3(1H、s)、7.15(2H、t)、5.0(1H,d)、2.9(1H、brm)、1.5(4H、m)、3.2(1H、m)、0.9(6H、t)。
【０５１３】
実施例２３
４−(３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化４９】
0004681548.tif 000061
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(５０ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ)および２,３−ジクロロピラジン(１４０ｍｇ；０.９２ｍｍｏｌ)の混合物を１５０℃(５０Ｗ)で２０分間、CEM Discover  ＴＭマイクロウエーブ合成装置で加熱した。粗反応混合物を酢酸エチル／ヘキサン(１：３、次いで１：２)で溶出するフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製した。生成物を含んでいる画分を併せ、そして溶媒を溜去すると、白色固体として標題化合物１５ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.０６[Ｍ＋Ｈ]＋３３２)として得た。
【０５１４】
実施例２４
４−(ピラジン−２−イルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化５０】
0004681548.tif 000062
実施例２３と同様の方法で、化合物を合成したが、２,３−ジクロロピラジンの代わりに２−シクロピラジンを用いた。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.２８[Ｍ＋Ｈ]＋２９９)。
【０５１５】
実施例２５
４−(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化５１】
0004681548.tif 000063
ＤＭＦ(５ｍｌ)中に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(５３ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ(３７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を溶かした溶液に、２−メトキシ−安息香酸(３８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を減圧下で溜去した。残渣を分取用ＬＣ／ＭＳにより精製し、生成物を含んでいる画分から溶媒を溜去した後、ピンク色固体として生成物を得た(１２ｍｇ、１５％)。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.００、[Ｍ＋Ｈ]＋３５４.６７)。
【０５１６】
実施例２６
４−ベンゾイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化５２】
0004681548.tif 000064
出発の酸として安息香酸(３１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例２５と同様の方法で、実験が行われた。ピンク色固体(２６ｍｇ、３５％)として、生成物を単離した(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.９６、[Ｍ＋Ｈ]＋３２４.６５)。
【０５１７】
実施例２７
４−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化５３】
0004681548.tif 000065
出発の酸としてシクロヘキサンカルボン酸(３２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例２５と同様の方法で、実験を実施した。ピンク色固体(２８ｍｇ、３７％)として生成物を単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.１６、[Ｍ＋Ｈ]＋３３０.７０)。
【０５１８】
実施例２８
４−[(１−メチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化５４】
0004681548.tif 000066
出発する酸として１−メチル−シクロプロパンカルボン酸(２５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例２５と同様の方法で、実験を実施した。生成物はピンク色固体として単離された(２４ｍｇ、３５％)。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.７２、[Ｍ＋Ｈ]＋３０２.６８)。
【０５１９】
実施例２９
４−(２−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化５５】
0004681548.tif 000067
出発する酸としてヒドロキシ−酢酸(１９ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例２５と同様の方法で、実験を行った。白色固体(２６ｍｇ、４１％)として生成物を単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.６５、[Ｍ＋Ｈ]＋２７８.６１)。
【０５２０】
実施例３０
４−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化５６】
0004681548.tif 000068
出発する酸として２,２−ジメチル−プロピオン酸(２６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例２５と同様の方法で、実験を行った。ピンク色固体(２１ｍｇ、３０％)として生成物を単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.８３、[Ｍ＋Ｈ]＋３０４.６８)。
【０５２１】
実施例３１
４−(３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化５７】
0004681548.tif 000069
出発する酸として３−ヒドロキシ−プロピオン酸(７５.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例２５と同様の方法で、実験を行った。生成物をベージュ色固体(５ｍｇ、８％)として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５８、[Ｍ＋Ｈ]＋２９２.６５)。
【０５２２】
実施例３２
４−(２−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化５８】
0004681548.tif 000070
ＤＭＳＯ(１ｍｌ)中に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(５３ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(３７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を溶解した溶液に、２−フルオロ安息香酸(３６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、そして分取用ＬＣ／ＭＳにより精製した。生成物を含む画分から溶媒溜去すると、白色固体(１５ｍｇ、１９％)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.９１、[Ｍ＋Ｈ]＋３４２.６６)。
【０５２３】
実施例３３
４−(３−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化５９】
0004681548.tif 000071
出発する酸として３−フルオロ安息香酸(３６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で実験は行われた。生成物は白色固体(１９ｍｇ、２４％)として単離された。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.０３、[Ｍ＋Ｈ]＋３４２.６７)。
【０５２４】
実施例３４
４−(３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化６０】
0004681548.tif 000072
出発する酸として３−メトキシ−安息香酸(３９ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。生成物は白色固体(２０ｍｇ、２５％)として単離された。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.９７、[Ｍ＋Ｈ]＋３５４.６８)。
【０５２５】
実施例３５
４−(２−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化６１】
0004681548.tif 000073
出発する酸として２−ニトロ安息香酸(４３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。生成物は白色固体(１７ｍｇ、２０％)として単離された。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.６７、[Ｍ＋Ｈ]＋３６９.６６)。
【０５２６】
実施例３６
４−(４−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化６２】
0004681548.tif 000074
出発する酸として４−ニトロ安息香酸(４３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。生成物は白色固体(１５ｍｇ、１８％)として単離された。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.９８、[Ｍ＋Ｈ]＋３６９.６３)。
【０５２７】
実施例３７
４−[(３−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化６３】
0004681548.tif 000075
出発する酸として３−メチル−２−フラン酸(３２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験が行われた。生成物は白色固体(１５ｍｇ、２０％)として単離された。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.８６、[Ｍ＋Ｈ]＋３２８.６８)。
【０５２８】
実施例３８
４−[(フラン−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化６４】
0004681548.tif 000076
出発する酸として２−フラン酸(２９ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。生成物は白色固体(１８ｍｇ、２５％)として単離された。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.５６、[Ｍ＋Ｈ]＋３１４.６４)。
【０５２９】
実施例３９
４−[(３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化６５】
0004681548.tif 000077
出発する酸として１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２９ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いた実施例３２と同様の方法で実験は。その生成物を白色固体(１６ｍｇ、２２％)として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５９、[Ｍ＋Ｈ]＋３１４.６５)。
【０５３０】
実施例４０
４−(４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化６６】
0004681548.tif 000078
出発する酸として４−フルオロ安息香酸(３６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。クリーム色固体(２３ｍｇ、２９％)として生成物を単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.００、[Ｍ＋Ｈ]＋３４２.６７)。
【０５３１】
実施例４１
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化６７】
0004681548.tif 000079
出発する酸として２,６−ジフルオロ安息香酸(４０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。生成物はクリーム色固体(２５ｍｇ、３０％)として単離された。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.７６、[Ｍ＋Ｈ]＋３６０.６６)。
【０５３２】
実施例４２
４−(３−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化６８】
0004681548.tif 000080
出発する酸として３−ニトロ安息香酸(４３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。生成物をクリーム色固体(１５ｍｇ、１８％)として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.９４、[Ｍ＋Ｈ]＋３６９.６５)。
【０５３３】
実施例４３
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[３−(４−フルオロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドの合成
【化６９】
0004681548.tif 000081
出発する酸としてインドール−３−カルボン酸(４１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。生成物は赤褐色固体(１４ｍｇ、１７％)として単離された。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.６０、[Ｍ＋Ｈ]＋３６３.６６)。
【０５３４】
実施例４４
４−(４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化７０】
0004681548.tif 000082
出発する酸として４−ヒドロキシメチル安息香酸(３９ｍｇ,０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。生成物を白色固体(１９ｍｇ、２３％)として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.１２、[Ｍ＋Ｈ]＋３５４.６８)。
【０５３５】
実施例４５
４−(３−メチル−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化７１】
0004681548.tif 000083
出発する酸として３−メチル安息香酸(３５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様の方法で、実験は行われた。生成物を黄白色固体(２１ｍｇ、２７％)として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.１３)、[Ｍ＋Ｈ]＋３３８.７１)。
【０５３６】
実施例４６
４−(２−メチル−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化７２】
0004681548.tif 000084
出発する酸として２−メチル安息香酸(３５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様に、実験は行われた。生成物を黄白色固体(２０ｍｇ、２６％)として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.０５、[Ｍ＋Ｈ]＋３３８.６９)。
【０５３７】
実施例４７
４−(４−メチル−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化７３】
0004681548.tif 000085
出発する酸として４−メチル安息香酸(３５ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例３２と同様に、実験は行われた。生成物を黄白色固体(１９ｍｇ、２４％)として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.１６、[Ｍ＋Ｈ]＋３３８.７０)。
【０５３８】
実施例４８
４−[(２−メチル−チオフェン−３−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化７４】
0004681548.tif 000086
ＤＭＳＯ(１ｍｌ)に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例２Ｂ)(５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(５３ｍｇ、０.２７ｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ(３７ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)を溶解した溶液に、２−メチル−３−チオフェンカルボン酸(３６ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水(３０ｍｌ)に滴下し、そして得られる固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空乾燥した。標題化合物をベージュ色固体(１５ｍｇ、１９％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.０８、[Ｍ＋Ｈ]＋３４４.６７)。
【０５３９】
実施例４９
キノリン−２−カルボン酸[３−(４−フルオロ−フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−アミドの合成
【化７５】
0004681548.tif 000087
出発する酸としてキナルジン酸(４４ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例４８と同様の方法で、実験は行われた。生成物を褐色固体(１６ｍｇ、１９％)として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ４.２９、[Ｍ＋Ｈ]＋３７５.６６)。
【０５４０】
実施例５０
４−[(チオフェン−３−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化７６】
0004681548.tif 000088
出発する酸としてチオフェン−３−カルボン酸(３３ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)を用いて、実施例４８と同様の方法で、実験は行われた。生成物をベージュ色固体(１５ｍｇ、２０％)として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.７７、[Ｍ＋Ｈ]＋３３０.６１)。
【０５４１】
実施例５１
４−(２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化７７】
0004681548.tif 000089
２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸(０.０４７ｇ、０.２８ｍｍｏｌ)、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例２Ｂ)(０.０５５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.５８ｇ、０.３０ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(０.０４１ｇ、０.３０ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ(１.２５ｍｌ)中で５時間、室温下に撹拌した。反応混合物を水(３０ｍｌ)に注ぎ、そして得られる固体を濾過により集め、そして真空オーブン中で乾燥させると、標題化合物を灰色固体(０.０５８ｇ、６３％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.９９、[Ｍ＋Ｈ]＋３７２.９８)。
【０５４２】
実施例５２
４−[２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−フルオロフェニルアミドの合成
５２Ａ. ２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル
【化７８】
0004681548.tif 000090
ＴＨＦ(１０ｍｌ)にトリフェニルホスフィン(０.５２４ｇ、２ｍｍｏｌ)を溶かした溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.４０４ｇ、２ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。サリチル酸メチル(０.３０４ｇ、２ｍｍｏｌ)を滴下して加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。１、２−ヒドロキシエチルピロリジン(０.２３０ｇ、２ｍｍｏｌ)を滴下して加え、反応混合物を室温でさらに１.５時間撹拌し続けた。得られる溶液を減圧濃縮し、そしてフラッシュ・クロマトグラフィーに供し、ヘキサン：酢酸エチル(５：１、１：１)、次いで酢酸エチル：メタノール(４：１)で溶出すると、澄明な黄色油状物(０.１０４ｇ、２１％)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０.６９、１.６２、[Ｍ＋Ｈ]＋２５０.０２)。
【０５４３】
５２Ｂ. ４−[２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−ベンゾイルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−フルオロフェニルアミド
【化７９】
0004681548.tif 000091
２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−安息香酸メチルエステル(０.１０４ｇ、０.４２ｍｍｏｌ)を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２０ｍｌ)および水で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、そしてトルエン(３×５ｍｌ)と共沸させた。水(５０ｍｌ)を加え、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５に調整した。その結果、生じた溶液を減圧濃縮し、次いでトルエン(３×５ｍｌ)で共沸させると白色固体を得た。そして、それを４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(実施例２Ｂ)(０.０５５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.０５８ｇ、０.３ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(０.０４１ｇ、０.３ｍｍｏｌ)と併せ、ＤＭＳＯ(３ｍｌ)中で２０時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(３０ｍｌ)に注ぎ、そして生じた固体を濾過により集め、真空釜で乾燥すると、標題化合物を灰色固体(０.０１５ｇ、１４％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.１８、[Ｍ＋Ｈ]＋４３８.０６)。
【０５４４】
実施例５３
４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミドの合成
【化８０】
0004681548.tif 000092
４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１３４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)、４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジン(５０.０μｌ、０.４５ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(１０４ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(７３.０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３ｍｌ)に加えた混合物を１６時間常温で撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄した。有機部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして減圧濃縮すると４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミドを白色固体(１１３ｍｇ、６９％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５２、[Ｍ＋Ｈ]＋３６４.１９)。
【０５４５】
実施例５４
４−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミドの合成
【化８１】
0004681548.tif 000093
実施例１９の化合物の場合と同様に、最初シクロヘキサノン、次いでホルムアルデヒドを用いて、連続して還元的アルキル化を行うことにより、この化合物を製造した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.７７、[Ｍ＋Ｈ]＋３１６.７１)。
【０５４６】
実施例５５
４−(ピリジン−２−イルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化８２】
0004681548.tif 000094
標題化合物を実施例２３の化合物と同様の方法で製造した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.０７、[Ｍ＋Ｈ]＋２９８.０３)。
【０５４７】
実施例５６〜８１
前の実施例に記述の手順またはそれに類似の方法に従って、あるいは上の実施例に記述の化合物および当業者に公知の合成方法を用いて、化学変換を行うことにより、表３に開示の化合物が製造された。
表３
【表１２】
0004681548.tif 000095
【表１３】
0004681548.tif 000096
【表１４】
0004681548.tif 000097
【表１５】
0004681548.tif 000098
【表１６】
0004681548.tif 000099
【表１７】
0004681548.tif 000100
【０５４８】
実施例８２
４−[(４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化８３】
0004681548.tif 000101
ジクロロメタン(５ｍｌ)に｛２−[３−(４−フルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０ｍｇ)を加えた、撹拌下の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(２００μｌ)を加え、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を溜去し、次いでトルエン(２×１０ｍｌ)を用いて再溜去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、生じた固体を濾過により集めた。固体をジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥すると、黄白色固体として４−[(４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド１５ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋３４３.７２)。
【０５４９】
実施例８３
４−｛[４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸の合成
８３Ａ. ４−｛[４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化８４】
0004681548.tif 000102
ＥｔＯＨ(１０ｍｌ)中に４−アミノシクロヘキサンカルボン酸(５７２ｍｇ、４.００ｍｍｏｌ)を加えた混合物に塩化チオニル(０.３２ｍｌ、４.４０ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えて、そして常温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、トルエンで共沸すると青白い固体として対応するエチルエステル(６５０ｍｇ)を得た。
【０５５０】
ＤＭＦ(５ｍｌ)にそのエチルエステル(１０３ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)、４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１３４ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１１５ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(８１ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)を加えた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および食塩水で順次洗浄した。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、そして減圧濃縮すると、４−｛[４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(１１２ｍｇ)を得た。
【０５５１】
８３Ｂ. ４−｛[４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化８５】
0004681548.tif 000103
ＭｅＯＨ(２.５ｍｌ)および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２.５ｍｌ)中にそのエステル(４５ｍｇ)(８３Ａに由来)の混合物を常温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧溜去し、水(１０ｍｌ)を加え、そして混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に調整した。生成した沈殿物濾過により集め、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(１：０〜９：１)を用いるカラム・クロマトグラフィーにより精製すると、白色固体およびシス／トランス−異性体として４−｛[４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸(１１ｍｇ)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.７８および２.９６、[Ｍ＋Ｈ]＋３９３.０９)。
【０５５２】
実施例８４〜１５２
一般的手順Ａ
ピラゾールカルボン酸からのアミドの製造
【化８６】
0004681548.tif 000104
ＤＭＦ(３ｍｌ)中に適当なベンゾイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.５０ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(１０４ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(７３.０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)およびその相当するアミン(０.４５ｍｍｏｌ)を混合した混合物を常温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム、水、食塩水で順次洗浄した。有機部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして減圧濃縮すると、所望の生成物を得る。
【０５５３】
一般的手順Ｂ
アミノ−ピラゾールからのアミドの製造方法
【化８７】
0004681548.tif 000105
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に適当な４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド(０.２３ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(５２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(３７ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)を加えた撹拌下の溶液に相当するカルボン酸(０.２５ｍｍｏｌ)を加え、そして混合物を、次いで、終夜室温で放置した。反応混合物から溶媒を溜去し、そして残渣を分取用ＬＣ／ＭＳにより精製すると、生成物を得た。
【０５５４】
一般的手順Ｃ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱離によるピペリジン環窒素の脱保護
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)保護基を支えるピペラジン基を含んでいる、手順Ａまたは手順Ｂの生成物(４０ｍｇ)を飽和した酢酸エチル／ＨＣｌで処理し、そして１時間室温で撹拌する。固体が反応混合物から析出し、そしてそれを濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥すると、生成物２５ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋３６４)。
【０５５５】
手順Ｌ
出発物質アミンの製造
次のアミンを製造するために以下の方法を用いた：
４−チオモルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミン；
４−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロヘキシルアミン；
Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−シクロヘキサン−１、４−ジアミン；
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシルアミン；
１'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イルアミン；および
４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミン。
【０５５６】
ＴＨＦ(１０ｍｌ)中にＮ−４−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン(０.５ｇ、２.３ｍｍｏｌ)を溶かした溶液は、適当なアミン、例えば、チオモルホリン(０.２３６ｇ、２.３ｍｍｏｌ)、そしてトリアセトキシボロハイドライド(０.７１５ｇ、２.７６ｍｍｏｌ)および酢酸(０.１８２ｍｌ)で処理された。反応を終夜室温で撹拌させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮すると、白色固体を得て、そしてそれは、次の工程でさらなる精製をすることなく使用された。白色固体を飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理し、室温で１時間撹拌し、溶媒溜去して乾固させ、次いでトルエンで再度溶媒溜去した。得られるアミンを塩酸塩として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.７５、[Ｍ＋Ｈ]＋２０１)。
【０５５７】
必要に応じて修正した、以下の一般的手順Ａ、Ｂ、ＣおよびＬにより、表４に記述した化合物を製造した。
表４
【表１８】
0004681548.tif 000106
【表１９】
0004681548.tif 000107
【表２０】
0004681548.tif 000108
【表２１】
0004681548.tif 000109
【表２２】
0004681548.tif 000110
【表２３】
0004681548.tif 000111
【表２４】
0004681548.tif 000112
【表２５】
0004681548.tif 000113
【表２６】
0004681548.tif 000114
【表２７】
0004681548.tif 000115
【表２８】
0004681548.tif 000116
【表２９】
0004681548.tif 000117
【表３０】
0004681548.tif 000118
【表３１】
0004681548.tif 000119
【表３２】
0004681548.tif 000120
【０５５８】
実施例１５３〜１６５
一般的手順Ｄ
保護４−アミノ−ピラゾール−３−イルカルボン酸  ４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミドの製造
【化８８】
0004681548.tif 000121
【０５５９】
工程Ｄ(ｉ)：
ＤＭＦ(１２０ｍｌ)中に４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸(４.９８ｇ、３.１７ｍｍｏｌ)、ｔｒａｎｓ４−アミノシクロヘキサノール(３.６５ｇ、３１.７ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(６.６８ｇ、３４.８ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(４.７ｇ、３４.８ｍｍｏｌ)を加えた混合物を常温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、水、および食塩水で順次洗浄した。生成物は、主としてクエン酸洗浄液中に見かつり、そしてそれを塩基性とし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると、白色固体を得て、そしてそれをＣＨＣｌ３でトリチュレートすると、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミド１.９５ｇ(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.６２、[Ｍ＋Ｈ]＋２５５)を得た。
【０５６０】
工程Ｄ(ii)：
テトラヒドロ−ピラン−２−イル保護基の導入
ＴＨＦ(５０ｍｌ)およびクロロホルム(１００ｍｌ)の混合溶液に４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミド(１.９５ｇ；７.６７ｍｍｏｌ)を溶かした溶液を、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.５４ｍｌ、１５.３４ｍｍｏｌ)およびｐ−トルエンスルホン酸１塩酸塩(１００ｍｇ)で処理した。反応混合物を常温で終夜撹拌し、そして次いで過剰のピラン全部で(０.９ｍｌ)を加えて、反応を完成させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄した。得られる溶液を減圧濃縮し、Biotageカラム・クロマトグラフィーに供し、ヘキサン(カラム２本の長さ)、続いて３０％酢酸エチル：ヘキサン(カラム１０本の長さ)、７０％酢酸エチル：ヘキサン(カラム１０本の長さ)で溶出すると、４−ニトロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド１.２５ｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.９７、[Ｍ＋Ｈ]＋４２３)。
【０５６１】
工程Ｄ(iii)：
メタノール中(２５ｍｌ)に４−ニトロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(０.３ｇ；０.７１ｍｍｏｌ)を溶かした溶液を、１０％パラジウム炭素(３０ｍｇ)で処理し、次いで常温常圧で終夜水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてメタノールで３回洗浄した。濾液を減圧濃縮すると、必要とする生成物０．２６４ｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.３９、[Ｍ＋Ｈ]＋３９３)。
【０５６２】
一般的手順Ｅ
テトラヒドロフラン−２−イル保護基を脱離する手順
ＥｔＯＨ(１０ｍｌ)中に４−(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(０.１２５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ)を加えた懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(９０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を７０℃で３０分加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄した。得られる溶液を減圧濃縮すると、白色固体を得たが、微量のｐ−トルエンスルホン酸水和物を含んでいた。次いで、固体をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ、次いで食塩水で洗浄した。得られる溶液を減圧濃縮し、次いでエーテル／ヘキサンでトリチュレートすると、必要な生成物１０ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.２９、[Ｍ＋Ｈ]＋３５９)。
【０５６３】
一般的手順Ｆ
４−アミノ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドから尿素の製造
トルエン(２ｍｌ)に４−アミノ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(８０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)を溶かした溶液に、フェニルイソシアネート(９２９ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および食塩水で順次洗浄した。得られる溶液を減圧濃縮すると、黄色油状物を得た。これはさらなる精製なしに使用した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.２８、[Ｍ＋Ｈ]＋３４４)。
【０５６４】
一般的手順Ｇ
４−アミノ−ピラゾール基を４−(モルホリン−４−カルボニルアミノ)−ピラゾール基への変換
−１０℃でＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)中に４−アミノ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(０.１ｇ、０.２５５ｍｍｏｌ)を溶かした溶液に、ホスゲンをトルエンに溶かした２０％溶液を滴下して加えた。反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、そして、次いでモルホリン(０.７６５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１時間にわたり放置し室温とし、次いで室温で終夜撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄した。得られる溶液を減圧濃縮すると、黄色油状物を得、そしてそれは、さらなる精製をせずに使用した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.６８、[Ｍ＋Ｈ]＋３３８)。
【０５６５】
一般的手順Ｈ
Ｎ−オキサイドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２(０.５ｍｌ)中に実施例５３の化合物(７.７ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を加えた懸濁液にｍ−クロロ安息香酸(ＭＣＰＢＡ)(３.６ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣を分取用ＬＣ／ＭＳにより精製すると、必要な生成物３ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.８３、[Ｍ＋Ｈ]＋３８０)。
【０５６６】
一般的手順Ｉ
ベンジルオキシカルボニル保護基の脱離
ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)に実施例１３０の化合物(０.２ｇ；０.３９ｍｍｏｌ)を加えた溶液を、１０％パラジウム炭素で処理し、次いで常温常圧で３時間水素化した。触媒を濾別し、そしてＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣を、１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィーに供し、必要な生成物８０ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.８８、[Ｍ＋Ｈ]＋３７８)。
【０５６７】
一般的手順Ｊ
アミンのメシル化
ＣＨ２ＣＮ(３ｍｌ)に実施例１６３の化合物(２０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)を加えた溶液に、メタン−スルホニルクロリド(０.００４５ｍｌ、０.０５８ｍｍｏｌ)、次いでヒューニッヒ塩基(０.０１８ｍｌ、０.１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いで溶媒溜去した。残渣を分取用ＬＣ／ＭＳにより精製すると、必要な生成物８ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５４、[Ｍ＋Ｈ]＋４５６)。
【０５６８】
以下の手順Ａ〜Ｌにより、表５に挙げた化合物を製造した。
表５
【表３３】
0004681548.tif 000122
【表３４】
0004681548.tif 000123
【表３５】
0004681548.tif 000124
【０５６９】
一般的手順Ｍ
ピラゾール４−アミド基の生成
【化８９】
0004681548.tif 000125
ＤＭＦ(１００ｍｌ)中に４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン(１０.２ｍｇ；５１ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１０.７ｇ；５５.８ｍｍｏｌ)、およびＨＯＡｔ(５５.８ｇ；１９.１ｍｍｏｌ)を加え撹拌している溶液に４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸(７.３ｇ；１５.９ｍｍｏｌ)を加え、そして、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で溜去し、そして残渣を水(２５０ｍｌ)でトリチュレートした。得られるクリーム色固体を濾過により集め、水で洗浄し、次いで真空乾燥すると、４−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１３.０５ｇ得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５０、[Ｍ＋Ｈ]＋３４０)。
【０５７０】
４−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３.０５ｇ)を、エタノール／ＤＭＦ(３００ｍｌ／７５ｍｌ)に溶かし、１０％パラジウム炭素(５００ｍｇ)で処理し、次いで室温、常圧下に終夜水素化した。触媒をセライトによる濾過によって除去し、そして濾液を蒸発させ、そしてトルエンを用いて、再蒸発させた。粗製の物質をフラッシュ・カラムクロマトグラフイーに供し、ＥｔＯＡｃ、そして２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶離して、精製した。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させると、褐色泡状物として８.７８ｇの４−[(４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。(
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.９１、[Ｍ＋Ｈ]＋３１０)。
【０５７１】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に、４−[(４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ；０.６５ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(１５０ｍｇ；０.７８ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(１０５ｍｇ；０.７８ｍｍｏｌ)を溶かした攪拌下の溶液に、対応するカルボン酸(０.２５ｍｍｏｌ)を加え、そして、混合物は次いで終夜室温で放置した。反応混合物を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして生成物を濾過して集め、そして減圧下に乾燥した。Ｂｏｃ−保護化合物を、飽和したＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに溶かし、そして室温下に３時間撹拌した。生成物を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下に乾燥した。
【０５７２】
一般的手順Ｎ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルアミンの製造
【化９０】
0004681548.tif 000126
工程Ｎ(ｉ)
水浴中室温下にアセトン(２５０ｍｌ)に溶かした１−エチル−４−オキソピペリジン(２５ｇ、０.１９７ｍｏｌ)の溶液に、温度を３０℃以下に保持するような速度でヨウ化メチル(１５.５ｍｌ、０.２５ｍｏｌ)を添加した。混合物を濾過し、そして沈殿をアセトンで洗浄し、そして乾燥すると、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジウム・アイオダイド(４５ｇ)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０.３８、[Ｍ＋Ｈ]＋１４３)。
【０５７３】
工程Ｎ(ii)
ｔ−ブチルアミン(７８.２ｍｌ、０.７４ｍｏｌ)のトルエン(４００ｍｌ)溶液に、水(６０ｍｌ)中に１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジウム・アイオダイド(４０ｇ、０.１４８ｍｏｌ)および重炭酸ナトリウム(１.２４５ｇ,０.０１４ｍｏｌ)を溶かした溶液を加えた。反応混合物を、７８℃で６時間加熱し、それから周囲温度に冷却した。層を分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を併せ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、そして減圧下に濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン(１４ｇ)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０.３９、[Ｍ＋Ｈ]＋１５６)。
【０５７４】
工程Ｎ(iii)
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン(３.６ｇ、２３.１)、ベンジルアミン(５.１ｍｌ、４６.８ｍｍｏｌ)、酢酸(１.５ｍｌ)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(７.３８ｇ、３４.８ｍｍｏｌ)からなる溶液を、２日間室温下に攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残渣をＫ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機部分を、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣を、溶離剤としてりは、Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン(１.５ｇ)を産生する溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(８７／１２／１)を用いる、クロマトグラフィーに供し、Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン(１.５ｇ)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０.４５、[Ｍ＋Ｈ]＋２４７)。
【０５７５】
工程Ｎ(iv)
ＭｅＯＨ(２５０ｍｌ)中にＮ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン(１.５６ｇ)および１０％パラジウム炭素(２ｇ)を加えた溶液をパー・シェーカにおいて５０ｐｓｉで１６時間水素化した。溶液を濾過し、そして反応混合物を減圧下に濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン(０.６４ｇ)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０２.３１、[Ｍ＋Ｈ]＋データなし)。
【０５７６】
実施例１６５
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミドの合成
１６５Ａ. ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化９１】
0004681548.tif 000127
ＥｔＯＨ(１００ｍｌ)に４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸(５.６８ｇ、３６.２ｍｍｏｌ)を加えた混合物に、室温下に塩化チオニル(２.９０ｍｌ、３９.８ｍｍｏｌ)をゆっくり加え、混合物を４８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そしてトルエンによる共沸により乾燥すると、白色固体として４−ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(6.42g、96%)を得た。(1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ14.4(s、1H)、9.0(s、1H)、4.4(q、2H)、1.3(t、3H))。
【０５７７】
１６５Ｂ. ４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化９２】
0004681548.tif 000128
ＥｔＯＨ(１５０ｍｌ)における４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(６.４０ｇ、３４.６ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(６５０ｍｇ)の混合物を水素気流下に２０時間攪拌した。混合物をセライトのプラグで濾過し、減圧下に濃縮し、そしてトルエンとの共沸により乾燥すると、ピンク色の固体として４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(５.２８ｇ、９８％)を得た。(1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.7(s、1H)、7.1(s、1H)、4.8(s、2H)、4.3(q、2H)、1.3(t、3H))。
【０５７８】
１６５Ｃ. ４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化９３】
0004681548.tif 000129
ＤＭＦ(１００ｍｌ)中に２,６−ジフルオロ安息香酸(６.３２ｇ、４０.０ｍｍｏｌ)、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(５.９６ｇ、３８.４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(８.８３ｇ、４６.１ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(６.２３ｇ、４６.１ｍｍｏｌ)を加えた混合物を室温下に６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、水を加え、そして生成した固体を濾過によって集め、次いで空気乾燥すると、混合物の主成分として４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(１５.３ｇ)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.１１、[Ｍ＋Ｈ]＋２９５.９９)。
【０５７９】
１６５Ｄ. ４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化９４】
0004681548.tif 000130
２Ｍ水性ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ(１：１、２５０ｍｌ)中に４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(１０.２ｇ)を加えた混合物を室温下に１４時間撹拌した。揮発性物質は減圧下に除去され、水(３００ｍｌ)を加え、そして混合物を、１ＭＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ５に調整した。得られる沈殿物を濾過によって集め、そしてトルエンとの共沸により乾燥すると、ピンク色の固体として４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(５.７０ｇ)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.３３、[Ｍ＋Ｈ]＋２６７.９６)。
【０５８０】
１６５Ｅ. ５−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミンの合成
【化９５】
0004681548.tif 000131
３,４−ジニトロフルオロベンゼン(１.８６ｇ、１０ｍｍｏｌ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(１.３８ｇ、１２ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍｌ)に溶かし、そして水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散液、０.４０ｇ、１０ｍｍｏｌ)をいくつかの小部分として加えながら、室温下に攪拌した。反応混合物を１時間撹拌し、そして、次に、減圧下に濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配し、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、次いで減圧濃縮した。得られる残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、カラムクロマトグラフイーに付して、黄色固体(１.７６ｇ、４−(３,４−ジニトロフェノキシ)−１−メチルピペリジン、および４−(４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ)−１−メチルピペリジン２：１)を得た。
【０５８１】
得られた生成物の混合物(０.５６２ｇ)のサンプルを窒素雰囲気下でＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶かした。パラジウム炭素(１０％、０.０５６ｇ)を加え、そして反応混合物を４０時間水素雰囲気下で振り混ぜた。固体を濾過して除き、そして濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルに溶かし、洗浄し(飽和した塩化アンモニウム水溶液、そして飽和した食塩水)、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして減圧下に濃縮すると、褐色油として、５−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミンを得た(０.０４９ｇ、７％)。(1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ6.6(m、2H)、6.4(m、1H)、4.3(m、1H)、2,7(m、2H)、2.3(m、2H)、1.9(m、2H)、1.7(m、2H))。
【０５８２】
１６５Ｆ. ４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミドの合成
【化９６】
0004681548.tif 000132
５−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミン)(０.０４９ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)に、４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０５３ｇ、０.２０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.０４８ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(０.０３４ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、およびＤＭＦ(１ｍｌ)を加え、そして得られる反応混合物を１８時間室温下に撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、そして分取用ＬＣ／ＭＳによって精製すると、淡黄色の固体として真空内で減少して、４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミド(０.０１０ｇ、１１％)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.１９、[Ｍ＋Ｈ]＋４７４.２７)。
【０５８３】
実施例１６６
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドの合成
【化９７】
0004681548.tif 000133
ＴＨＦ(１０ｍｌ)中に３,４−ジニトロフルオロベンゼン(０.９３ｇ、５ｍｍｏｌ)および１−(２−ヒドロキシエチルピロリジン)(０.６９ｇ、６ｍｍｏｌ)を溶かし、そして水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散液、０.２４ｇ、６ｍｍｏｌ)をいくつかの小部分として加えながら、室温下に攪拌した。反応混合物を５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして併せた有機物を水および食塩水によって洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして減圧下に濃縮した。得られる残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出して、カラムクロマトグラフイーに供すると、オレンジ色油(０.９４ｇ、１：１)として、１−[２−(３,４−ジニトロフェノキシ−エチル]−ピロリジンおよび１−[２−(４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピロリジンを得た。
【０５８４】
得られる生成した混合物のサンプル(０.２８１ｇ)を窒素気流下にＤＭＦ(５ｍｌ)に溶かした。パラジウム炭素(１０％、０.０２８ｇ)を加え、そして反応混合物を水素気流下に２０時間振り混ぜた。固体を濾過により除去し、そして櫨液を減圧濃縮し、そして４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.１３４ｇ、０.５０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.１１６ｇ、０.６０ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(０.０８１ｇ、０.６０ｍｍｏｌ))、そしてＤＭＦ(２.５ｍｌ)を併せ、そして、得られる反応混合物を室温下に１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、そして残渣を酢酸エチル(５０ｍｌ)および飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)の間に分配した。有機層を食塩水によって洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして減圧下に濃縮すると、中間体アミドを得た。酢酸(１０ｍｌ)を粗製アミドに加え、そして混合物を３時間加熱還流し、そして減圧下に濃縮した。分取用ＬＣ／ＭＳによって黄白色固体(０.０４０ｇ、５.６％)として、４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドを単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.３８、[Ｍ＋Ｈ]＋４７４.３３)。
【０５８５】
実施例１６７〜２２３
上述の手順に従って、表６に挙げた化合物が製造された。
表６
【表３６】
0004681548.tif 000134
【表３７】
0004681548.tif 000135
【表３８】
0004681548.tif 000136
【表３９】
0004681548.tif 000137
【表４０】
0004681548.tif 000138
【表４１】
0004681548.tif 000139
【表４２】
0004681548.tif 000140
【表４３】
0004681548.tif 000141
【表４４】
0004681548.tif 000142
【表４５】
0004681548.tif 000143
【表４６】
0004681548.tif 000144
【表４７】
0004681548.tif 000145
【０５８６】
実施例２２４
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化９８】
0004681548.tif 000146
ＤＭＦ(５ｍｌ)中に、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド(１００ｍｇ；０.４５ｍｍｏｌ)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(２０ｍｇ；０.０４５ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(２００μｌ、１.１３ｍｍｏｌ)を加えた、攪拌下の溶液に、ビス(２−クロロエチル)メチルアミン塩酸塩(９７ｍｇ；０.５ｍｍｏｌ)を加え、そして、得られる混合物を、CEM Discover  ＴＭマイクロ波シンセサイザー中で２００℃(１００Ｗ)に３０分間加熱した。ＤＭＦを減圧下に除去し、次いでジクロロメタン／メタノール／酢酸／水(９０：１８：３：２)を用いて溶出する、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって精製した。生成物を含んでいる画分を併せ、蒸発させ、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、そしてトルエン(２×２０ｍｌ)を用いて再蒸発させると、黄白色固体(２７ｍｇ)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.６４、[Ｍ＋Ｈ]＋３７８)。
【０５８７】
実施例２２５
４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化９９】
0004681548.tif 000147
化合物は、実施例２２４に類似した方法で製造されたが、しかしビス(２−クロロエチル)メチルアミン塩酸塩の代わりにビス(２−クロロエチル)エーテルを使用した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.４８、[Ｍ＋Ｈ]＋２９１)。
【０５８８】
実施例２２６
４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド
【化１００】
0004681548.tif 000148
２２６Ａ. ４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１：１ＴＨＦ／水(１０ｍｌ)中に４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(２０５ｍｇ；０.７２ｍｍｏｌ)および水酸化リチウム１水和物(１２５ｍｇ；２.９ｍｍｏｌ)を加えた溶液を６０℃で終夜加熱した。
ＴＨＦを蒸発によって除去し、そして水相を１Ｍ塩酸で酸性とし、次いで酢酸エチル(２０ｍｌ)によって抽出した。酢酸エチル層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、そして蒸発させると、４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２００ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋２５６.８５)。
【０５８９】
２２６Ｂ. ４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド
ＤＭＦ５ｍｌ中に、４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(７０ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミン(６２ｍｇ；０.３ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(６３ｍｇ；０.３３ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ(４５ｍｇ；０.３３ｍｍｏｌ)を加えた溶液を、室温下に４８時間撹拌した。反応液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配させた。酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、蒸発させ、次いでさらに減圧下乾燥させると、４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド３４ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.４２、[Ｍ＋Ｈ]＋４４４)。
【０５９０】
実施例２２７
４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド
【化１０１】
0004681548.tif 000149
標題化合物は、実施例２２６に類似した方法で製造されたが、出発原料として(４−アミノメチル−フェニル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを使用した。生成物６ｍｇを白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.５６、[Ｍ＋Ｈ]＋４４０)。
【０５９１】
実施例２２８
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化１０２】
0004681548.tif 000150
２２８Ａ. ２−ベンジリデン−ブト−３−インニトリル
エタノール(４０ｍｌ)中にベンズアルデヒド(２ｇ；１８.９ｍｍｏｌ)およびマロノニトリル(１.３７ｇ；２０.７ｍｍｏｌ)を加えた溶液に、ピペリジン５滴を加え、そして混合物を終夜加熱還流した。反応物を冷やし、蒸発させ、次いで酢酸エチル／ヘキサン１：９を用いるフラッシュ・カラムクロマトグラフイーにより精製し、そして生成物を含む画分を併せ、次いで蒸発させると、２−ベンジリデン−ブト−３−インニトリル９３０ｍｇを得た。
【０５９２】
２２８Ｂ. ４−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
窒素雰囲気下−７８℃で無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)中にトリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液)(４.５ｍｌ、９ｍｍｏｌ)を加えた、攪拌下の溶液に、ｎ−ブチルリチウム(ヘプタン中の２.７Ｍ溶液)(３.３ｍｌ、９ｍｍｏｌ)を滴下し、次いで、さらに３０分間撹拌した。これに、無水ＴＨＦ(５ｍｌ)中に２−ベンジリデン−ブト−３−インニトリル(９２０ｍｇ；６ｍｍｏｌ)を加えた溶液を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで終夜室温まで徐々に加温させた。反応混合物を酢酸エチル(３０ｍｌ)で希釈し、それから、飽和塩化アンモニウム溶液、続けて食塩水によって洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、そして、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン１：８〜１：４を用いて溶出する、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって、精製し、そして生成物を含んでいる画分を併せ、次いで蒸発させると、４−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１.０ｇを得た。
【０５９３】
２２８Ｃ. ４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３−カルボン酸アミド
エタノール１ｍｌ中に、４−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル(５００ｍｇ；２.１ｍｍｏｌ)を溶かし、水(３ｍｌ)中の水酸化カリウム(６００ｍｇ)で処理し、それから１５０℃(１００Ｗ)で３０分間加熱し、次いで１７０℃(１００Ｗ)で２０分間CEM Discover  ＴＭマイクロ波シンセサイザ−を用いて加熱した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ１に酸性にし、水(４０ｍｌ)で希釈し、次いで酢酸エチル(２×４０ｍｌ)で抽出した。併せた酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、そして蒸発させると、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３−カルボン酸および４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３−カルボン酸アミド３：１混合物を得た。粗製物質５０ｍｇバッチを、５％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって、精製し、そして生成物を含む画分を併せ、そして蒸発させると、白色固体として４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３−カルボン酸アミド１５ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.１５、[Ｍ＋Ｈ]＋１８８)。
【０５９４】
実施例２２９
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３カルボン酸フェニルアミド
【化１０３】
0004681548.tif 000151
ＤＭＦ５ｍｌ中に４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３−カルボン酸(実施例２２８Ｃに従って製造)(７５ｍｇ；０.４ｍｍｏｌ)、アニリン(４５μｌ；０.４８ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(９２ｍｇ；０.４８ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(６５ｍｇ；０.４８ｍｍｏｌ)を加えた溶液を、室温下に終夜攪拌した。反応液を蒸発させ、次いで、酢酸エチル／ヘキサン１：３〜１：２を用いて溶出する、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって、精製した。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させると、白色固体として３０ｍｇの４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３カルボン酸フェニルアミドを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.１２、[Ｍ＋Ｈ]＋２６４)。
【０５９５】
実施例２３０
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド
【化１０４】
0004681548.tif 000152
化合物を、実施例２２９に類似した方法で、製造したが、しかし出発原料として４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジルアミドを使用した。白色固体として、生成物６ｍｇを単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.０５、[Ｍ＋Ｈ]＋３７６)。
【０５９６】
実施例２３１
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)アミド
【化１０５】
0004681548.tif 000153
化合物を、実施例２３０に類似した方法で、製造したが、しかしアミン断片として３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用した。淡褐色固体として、生成物１００ｍｇを単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.１７、[Ｍ＋Ｈ]＋２９５)。
【０５９７】
実施例２３２
４−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド
【化１０６】
0004681548.tif 000154
化合物を、実施例２２６に類似した方法で、製造した。生成物を白色固体として単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.６５、[Ｍ＋Ｈ]＋４８２)。
【０５９８】
実施例２３３
４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド
【化１０７】
0004681548.tif 000155
メタノール(５ｍｌ)中に４−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド(２５ｍｇ；０.０５ｍｍｏｌ)を加えた溶液を、１０％パラジウム炭素(１０ｍｇ)で処理し、次いで室温常圧下に終夜水素化した。触媒をセライトによる濾過によって除去し、そして濾液を蒸発させた。分取用ＬＣ／ＭＳによる精製は、クリーム色固体として所望の生成物８ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.６７、[Ｍ＋Ｈ]＋３９２)。
【０５９９】
実施例２３４
４−(５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化１０８】
0004681548.tif 000156
化合物を、実施例２２６に類似した方法で、製造したが、しかし、縮合工程における出発物質として４−メチル−５−フォルミルイミダゾールを使用した。白色固体として、生成物６ｍｇを単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.００、[Ｍ＋Ｈ]＋２８６)。
【０６００】
実施例２３５
４−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化１０９】
0004681548.tif 000157
アセトニルアセトン(１ｍｌ)中に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(１００ｍｇ)およびMontmorillonite KSF粘土(１００ｍｇ)を加えた混合物を、CEM Discoverマイクロ波シンセサイザー中で１２０℃(５０Ｗ)で１５分間加熱した。反応混合物を、５％メタノール／ジクロロメタンで希釈し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン１：２を用いて溶出する、フラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって、精製し、そして生成物を含む画分を併せ、次いで蒸発させると、淡褐色固体として標的化合物６５ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.７５、[Ｍ＋Ｈ]＋２９９)。
【０６０１】
実施例２３６
４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
【化１１０】
0004681548.tif 000158
２３６Ａ. ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
濃塩酸(２０ｍｌ)に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド(２ｇ；１０ｍｍｏｌ)を加えた、攪拌下の懸濁液に、０℃で、水２ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム(７６０ｍｇ)を加えた水溶液を滴下し、次いで、０℃でさらに６０分間撹拌した。反応混合物をアセトン(１０ｍｌ)で希釈さし、次いで沃化カリウム(１.８ｇ)およびヨウ化銅(Ｉ)(２.１ｇ)で処理し、そして室温下に９０分間撹拌した。反応混合物を、食塩水および酢酸エチルで希釈し、それから飽和したチオ硫酸ナトリウム溶液によって洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、そして蒸発させると、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド６８０ｍｇを得た。
【０６０２】
２３６Ｂ. ４−ヨード−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
アセトニトリル(１０ｍｌ)中に、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド(６７０ｍｇ；２.１４ｍｍｏｌ)を加えた溶液を、炭酸カリウム(３６０ｍｇ；２.５７ｍｍｏｌ)、続いて４−メトキシベンジルクロリド(３２０μｌ；２.３５ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を室温下に終夜撹拌し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配し；酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、そして蒸発させた。粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサン１：３で溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって、精製し、そして生成物を含む画分を併せ、次いで蒸発させると、４−ヨード−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド６６０ｍｇを得た。
【０６０３】
２３６Ｃ. ４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
エタノール／トルエン／水(４ｍｌ：１ｍｌ：１ｍｌ)中に、４−ヨード−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド(５０ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ)、ビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスヒン)パラジウム(１２ｍｇ)、炭酸カリウム(１００ｍｇ；０.６６ｍｍｏｌ)および３−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(２１ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ)を加えた混合物を、CEM Discoverマイクロ波シンセサイザー中で１２０℃(５０Ｗ)に１５分間加熱した。反応液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、そして蒸発させ、次いで粗製物質を、酢酸エチル／ヘキサン２：１、次いで１：２で溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって、精製した。生成物を含む画分を併せ、そして蒸発させると、４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド６０ｍｇを得た。
【０６０４】
２３６Ｄ. ４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
トリフルオロ酢酸(１ｍｌ)中に、４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド(２０ｍｇ)およびアニソール(２μｌ)を加えた、混合物を、CEM Discoverマイクロ波シンセサイザー中で１２０℃(５０Ｗ)に１５分間加熱した。反応液を、蒸発させ、次いで、酢酸エチル／ヘキサン２：１で溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって、精製した。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させると、生成物５ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５５、[Ｍ＋Ｈ]＋２９４)。
【０６０５】
実施例２３７
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの製造
２３７Ａ. ４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ジオキサン(５０ｍｌ)中に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１６５Ｂに類似した方法で製造した)(５ｇ；３５.５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(５.９５ｍｌ；４２.６ｍｍｏｌ)を加えた溶液に、２,６−ジクロロベンゾイルクロリド(８.２ｇ；３９.０５ｍｍｏｌ)を慎重に加え、次いで室温下に５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液をメタノール(５０ｍｌ)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(１００ｍｌ)で処理し、５０℃で４時間加熱し、そして次に、蒸発させた。残渣に水１００ｍｌを加え、それから濃塩酸によって酸性とした。固体を濾過によって集め、水(１００ｍｌ)で洗浄し、そして吸引下に乾燥すると、淡紫色の固体として４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１０.０５ｇを得た。
【０６０６】
２３７Ｂ. ４−｛[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(７５ｍｌ)中に４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６.５ｇ、２１.６ｍｍｏｌ)、４−アミンノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン(４.７６ｇ、２３.８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(５.０ｇ、２５.９ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(３.５ｇ、２５.９ｍｍｏｌ)を加えた、混合物を室温下に２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残渣を酢酸エチル(１００ｍｌ)および飽和した重炭酸ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)の間で分配した。有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして減圧下に濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(〜３０ｍｌ)に溶かした。不溶物を濾過によって集め、そしてＤＣＭを洗浄し、次いで減圧下に乾燥すると、白色固体として４−｛[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.３８ｇ)を得た。濾液を減圧下に濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２〜ＥｔＯＡｃのグラジエント溶出を用いる、カラムクロマトグラフイーによって精製すると、さらに白色固体として４−｛[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５４ｇ)を得た。
【０６０７】
２３７Ｃ. ４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)中に４−｛[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.９ｇ)を加えた溶液を、飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)で処理し、次いで室温下に終夜攪拌した。生成物は、メタノールの存在のために結晶しなかった、そしてそれ故に、反応混合物を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃを用いてトリチュレートした。得られる黄白色固体を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃによって洗浄し、そして焼結物上で吸引乾燥させると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩６.３ｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ５.８９、[Ｍ＋Ｈ]＋３８２／３８４)。
【０６０８】
実施例２３８
４−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化１１１】
0004681548.tif 000159
ピリジン(１ｍｌ)中に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド(５０ｍｇ)(実施例２Ｂ)およびメタンスルホン酸無水物(４５ｍｇ)を加えた溶液を、室温下に終夜撹拌し、次いで蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ／へキサン２：１で溶出するフラッシュ・カラムクロマトグラフイーによって、精製した。生成物を含んでいる画分を蒸発させると、標題化合物２０ｍｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.８７；[Ｍ＋Ｈ]＋２９９)。
【０６０９】
実施例２３９〜２４５
上述の方法またはそれに密接に類似した方法を用いて、実施例２３９〜２４５の化合物を製造した。
【０６１０】
実施例２３９
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−フルオロ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アミド
【化１１２】
0004681548.tif 000160
【０６１１】
実施例２４０
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド
【化１１３】
0004681548.tif 000161
【０６１２】
実施例２４１
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アミド
【化１１４】
0004681548.tif 000162
【０６１３】
実施例２４２
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド
【化１１５】
0004681548.tif 000163
【０６１４】
実施例２４３
４−[３−クロロ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【化１１６】
0004681548.tif 000164
【０６１５】
実施例２４４
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２、２−ジフルオロ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アミド
【化１１７】
0004681548.tif 000165
【０６１６】
実施例２４５
４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【化１１８】
0004681548.tif 000166
【０６１７】
生物活性
実施例２４６
ＣＤＫ２キナーゼ阻害活性(ＩＣ５０)の測定
本発明の化合物は、以下のプロトコールか、実施例２４１に記述の活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ・プロトコールかのいずれかを使用している、キナーゼ阻害活性用に試験された。
【０６１８】
１.７μｌの活性ＣＤＫ２／サイクリンＡ(Upstate Biotechnology, １０Ｕ／μｌ)を、検定緩衝液(２５０μｌの１０Ｘ強度検定緩衝液(２００ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.２、２５０ｍＭ  β−グリセロリン酸、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２)、１１.２７μｌ  １０ｍＭ  ＡＴＰ、２.５μｌ  １Ｍ  ＤＴＴ、２５μｌ  １００ｍＭ  オルト・バナジウム酸ナトリウム、７０８.５３μｌＨ２Ｏ)で希釈し、そして１０μｌのヒストン基質ミックス(６０μｌウシ・ヒストンＨ１(Upstate Biotechnology, ５ｍｇ／ｍｌ)、９４０μｌ  Ｈ２Ｏ、３５μＣｉ  γ３３Ｐ−ＡＴＰ)と混合し、次いで５μｌの様々な希釈液のＤＭＳＯ(２.５％まで)中の試験化合物とともに９６ウェルプレートに加える。反応を５時間進行させ、その後過剰量のオルトリン酸(２％３０μｌ)で停止させる。
【０６１９】
ヒストンＨ１に取り込まれていないままであるγ３３Ｐ−ＡＴＰは、ミリポア  ＭＡＰＨフィルタープレート上でリン酸化したヒストンＨ１から分離される。ＭＡＰＨプレートのウエルを０.５％オルトリン酸で湿らせ、そして反応の結果を、ウエルからミリポア減圧濾過装置で濾過する。濾過後に、残渣を０.５％オルトリン酸２００μｌで２回洗浄する。フィルターを乾燥させると、Microscint 20シンチラント２５μｌを加え、そして、次に、３０秒間パッカード・トップカウント上で計数する。
【０６２０】
ＣＤＫ２活性の％阻害率は、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要とする試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を決定するために算出され、そしてプロットされる。
【０６２１】
上に開示したプロトコールによって、実施例２Ｃ〜８７、８９〜９２、９４、９６〜１０１、１０４〜１０５、１６５、１６６、２２４、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３４および２３６の化合物はそれぞれ２０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、あるいは１０μＭの濃度でＣＤＫ２活性を少なくとも５０％阻害することが判明した。実施例８８、９３、２２６、２２８、２３０および２３５の化合物は、それぞれ、７５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０６２２】
実施例２４７
ＣＤＫ選択性検定
本発明の化合物は、実施例２３９に記述の一般的プロトコールを用いるが、以下に記述のように修正して、多くの異なるキナーゼに対するキナーゼ阻害活性のために試験される。
【０６２３】
キナーゼを、２０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７.０、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.１％のγ−メルカプトエタノール、０.０１％のＢｒｉｊ−３５、５％のグリセロール、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ中で１０×作業ストックまで希釈する。１単位は、最終濃度１００ｕＭのＡＴＰで、０.１ｍｇ／ｍｌのヒストンＨ１またはＣＤＫ７基質ペプチドへの、３０℃で１分間につき１ｎｍｏｌのリン酸塩の取込に等しい。
【０６２４】
全てのＣＤＫ検定(ＣＤＫ７以外)のための基質は、使用前に２０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７.４中で１０×作業ストックまで希釈された、ヒストンＨ１である。ＣＤＫ７のための基質は、脱イオン化水に１０×作業ストックまで希釈される、Upstateから入手される特定のペプチドである。
【０６２５】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ２／サイクリンＥ、ＣＤＫ３／サイクリンＥ、ＣＤＫ５／ｐ３５、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３に対する検定手順：
最終的な反応容量２５μｌにおいて、酵素(５〜１０ｍＵ)を、８ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７.０、０.２ｍＭのＥＤＴＡ、０.１ｍｇ／ｍｌのヒストンＨ１、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ、そして[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ](必要に応じで濃縮、約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ特異的活性)とインキュベートする。反応を、Ｍｇ２＋[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ]の添加によって始める。室温下に４０分間のインキュベート後に、３％リン酸溶液５μｌの添加によって、反応を止める。反応液１０μｌをＰ３０フィルター・マット上へスポットし、そして７５ｍＭリン酸で５分間３回洗浄し、次いでメタノールで１回洗浄して、その後乾燥および計数する。
【０６２６】
ＣＤＫ３／サイクリンＥの検定では、実施例１５０の化合物はＩＣ５０２０μＭ未満であった。
【０６２７】
ＣＤＫ５／ｐ３５の検定では、実施例４１および１５０の化合物はＩＣ５０２０μＭ未満であった。
【０６２８】
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３の検定では、実施例１５０の化合物はＩＣ５０２０μＭ未満であった。
【０６２９】
ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴＩに対する検定手順：
最終的な反応容量２５μｌにおいて、酵素(５〜１０ｍＵ)を、８ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７.０、０.２ｍＭのＥＤＴＡ、５００μＭのペプチド、１０ｍＭの酢酸マグネシウムおよび[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ](必要とした濃度、約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ特異的活性)とともにインキュベートする。反応を、Ｍｇ２＋[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ]の添加によって始める。室温下に４０分間のインキュベート後に、３％リン酸溶液５μｌの添加によって、反応を止める。反応液１０ｍｌをＰ３０フィルター・マット上へスポットし、そして７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、次いでメタノールで１回洗浄して、その後乾燥および計数する。
【０６３０】
実施例２４８
Ａ. 活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性検定(ＩＣ５０)の測定
以下のプロトコールを使用して、キナーゼ阻害活性用について、本発明の化合物を試験した。
【０６３１】
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ(Brown et al, Nat. Cell Biol., 1, pp438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)を、２.５Ｘ強度検定緩衝液(５０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７.２、６２.５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１２.５ｍＭのＥＤＴＡ、０.２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン)中で１２５ｐＭに希釈し、そして１０μｌに１０μｌのヒストン基質ミックス(６０μｌウシ・ヒストンＨ１(Upstate Biotechnology, ５ｍｇ／ｍｌ)、９４０μｌ  Ｈ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ)と混合し、次いで５μｌの様々な希釈液のＤＭＳＯ(２.５％まで)中の試験化合物とともに９６ウェルプレートに加える。反応を２〜４時間進行させ、その後過剰量のオルトリン酸(２％５μｌ)で停止させる。
【０６３２】
ヒストンＨ１に取り込まれていないままであるγ３３Ｐ−ＡＴＰは、ミリポアＭＡＰＨフィルタープレート上でリン酸化したヒストンＨ１から分離される。ＭＡＰＨプレートのウエルを０.５％オルトリン酸で湿らせ、そして次に、反応の結果は、ウエルによるミリポア減圧濾過装置で濾過する。濾過後に、残渣を０.５％オルトリン酸２００μｌで２回洗浄する。フィルターを乾燥すると、Microscint ２０シンチラント２０μｌを加え、そして次に、３０秒間パッカード・トップカウント上で計数する。
【０６３３】
ＣＤＫ２活性の％阻害率は、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要とする試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を決定するために算出され、そしてプロットされる。
【０６３４】
上のプロトコールによって、実施例９５、９６、９９〜１０４、１０６〜１２１、１２３〜１２５、１３０〜１３７、１３９、１４２〜１４５、１４７〜１５０、１５２〜１５６、１５８〜１６０、１６２〜１６４、１６７〜１７３、１７７〜１７９、１８１〜１８２、１８４〜１９０、１９４、１９６〜２０４、２０８〜２１３および２１５の化合物はそれぞれ２０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。実施例１２２、１２６〜１２９、１４０、１４１、１４６、１５７および１６１の化合物は、それぞれ、７５０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、そしてほとんどが１００μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０６３５】
Ｂ. ＣＤＫ１／サイクリンＢ検定
ＣＤＫ１／サイクリンＢ(Upstate Discovery)を使用すること、および酵素を６.２５ｎＭまで希釈することを除いては、ＣＤＫ１／サイクリンＢ検定は、上のＣＤＫ２／サイクリンＡと同一である。
【０６３６】
上記の通りに行われるＣＤＫ１検定において、または実施例２４０において開示されるプロトコールによって、実施例２Ｃ,４１,４８、５３、６４、６５、６６、７３、７６、７７、９１、９５、１０２、１０６、１１７、１２３、１２５、１３３、１３７、１４２、１５０、１５２、１５４、１６７、１８６、１８７、１８９、１９０、１９３、１９４、１９６、１９９、２０２〜２０４、２０７、２０８〜２１３、２１５および２１８〜２２３が２０μＭ未満のＩＣ５０値を有すると分かった、そして、実施例１８８および２０６の化合物が１００μＭ未満のＩＣ５０値を有すると分かった。
【０６３７】
実施例２４９
ＣＤＫ４に対する検定手順
ＣＤＫ４阻害活性のための検定は、３３PanQinase(登録商標)Activity Assayを使用して、ドイツ、フライブルグ、プロキナーゼ社(Proqinase GmbH)によって行われた。検定は、９６ウエルFlashPlatesTM(PerkinElmer)で実施された。いずれの場合においても、反応カクテル(最終容量５０μｌ)は、下記の構成である；２０μｌ検定緩衝液(最終組成６０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、３μＭのオルトバナジウム酸Ｎａ、１.２ｍＭのＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌのＰＥＧ２０００、５μｌのＡＴＰ溶液(最終濃度１μＭ[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ(約５×１０５ｃｐｍ／ウエル))、５μｌの試験化合物(１０％ＤＭＳＯ中で)、１０μｌの基質／１０μｌの酵素溶液(予め混合)。最終量の酵素および基質は、以下のとおりであった。
【表４８】
0004681548.tif 000167
【０６３８】
反応カクテルを３０℃で８０分間インキュベートした。５０μｌの２％Ｈ３ＰＯ４を用いて反応を止め、プレートを吸引し、そして２００μｌの０.９％ＮａＣｌで２回洗浄した。３３Ｐの取込をマイクロプレート・シンチレーション・カウンターで決定した。背景値は、それぞれのウエルに対する残余活性を算出する前に、データから差引いた。プリズム(Prism)３.０３を使用して、ＩＣ５０を算出した。
【０６３９】
実施例１５０の化合物は、この検定において、５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０６４０】
実施例２５０
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、多くの細胞系の細胞成長阻害に対する化合物の能力を測定することによって決定される。細胞成長の阻害は、Alamar Blue検定を使用して測定される(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)。方法は、レサズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに還元する、生存可能細胞の能力に基づく。それぞれの増殖検定に対して、細胞を９６ウェルプレート上に播種し、そして１６時間回復させ、その後に阻害化合物を添加し、次いでさらに７２時間経過させる。培養期間の終わりに、１０％(ｖ／ｖ)Alamar Blueを加え、さらに６時間培養して、その後５３５ｎＭ励起／５９０ｎＭ放出で蛍光生成物を測定する。非細胞増殖の検定の場合、細胞を、コンフルエンスで９６時間維持し、その後に、阻害化合物を添加して７２時間維持する。生損可能細胞の数を、前の通りAlamar Blue検定で決定する。全ての細胞系は、ＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から得られる。
【０６４１】
ヒト大腸癌細胞系ＨＣＴ１１６(ECACC No.91091005)に対する検定において、実施例１０、２５〜２７、４１、４４、４６、４８、５０、５２、５３、６０、６２、６４〜６７、６９、７３〜７７、７９、８０、８３Ａ、８６、９０〜９３、９５〜９８、１００〜１０４、１０６、１０７、１０９〜１２１、１２３〜１２５、１３１〜１３４、１３６〜１４３、１４７〜１５５、１５８、１５９、１６２〜１６４、１６６、１６７、１７８、１７９、１８５〜１９０、１９２〜２０５、２０７〜２１５および２１８〜２２３の化合物は、ＩＣ５０値２０μＭ未満を有し、そして実施例２Ｃ、３、２９、３８、３９、４９、５１、８５、８９、９９、１０８、１３５、１６０、１８２、１８３、２０６および２１６の化合物は、ＩＣ５０値１００μＭ未満を有する。
【０６４２】
実施例２５１
グリコーゲン・シンターゼキナーゼ−３(ＧＳＫ−３)に対する阻害活性の測定
本発明の化合物のＧＳＫ−３阻害剤としての活性は、下のプロトコールＡか、プロトコールＢかのいずれかを使用して決定された。
【０６４３】
プロトコールＡ
ＧＳＫ３−β(Upstate Discovery)を、２５ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７.００、２５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０.００２５％Ｂｒｉｊ−３５ＲＴＭ、１.２５％グリセロール、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０２５％β−メルカプトエタノール、３７.５ｍＭ  ＡＴＰ中で、７.５ｎＭまで希釈し、そして１０μｌに、基質ミックス１０μｌと混合する。基質ミックスは、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰとともに、水１ｍｌ中で１２.５μＭのホスホ−グリコーゲン・シンターゼ・ペプチド−２(Upstate Discovery)と混合する。酵素および基質を、５μｌの様々な希釈液のＤＭＳＯ(２.５％まで)中の試験化合物と一緒に、９６ウェルプレートに加える。反応を３時間進行させ、その後過剰量のオルトリン酸(２％５μｌ)で停止させる。濾過手順は、上述の活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ検定に対する場合と同様である。
【０６４４】
プロトコールＢ
ＧＳＫ３β(ヒト)を、５０ｍＭのトリスｐＨ７.５、０.１ｍＭのＥＧＴＡ、０.１ｍＭのバナジウム酸ナトリウム、０.１％β−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中で１０×作業ストックまでに希釈する。１単位は、１ｎｍｏｌの、リン酸／分ホスホ−グリコーゲン・シンターゼ・ペプチド−２／分に等しい。
【０６４５】
最終的な反応容量２５μｌにおいて、ＧＳＫ３β(５〜１０ｍＵ)を、８ｍＭのＭＯＰＳ  ７.０、０.２ｍＭのＥＤＴＡ、２０μＭのＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ(ｐ)ＥＤＥＥＥ(ホスホＧＳ２ペプチド)、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ、そして[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ](必要に応じた濃度、約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの特異的活性)とインキュベートする。反応を、Ｍｇ２＋[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ]の添加によって始める。室温下に４０分間のインキュベート後に、３％リン酸溶液５μｌの添加によって、反応を止める。反応液１０μｌをＰ３０フィルター・マット上へスポットし、そして５０ｍＭリン酸で５分間３回洗浄し、メタノールで１回洗浄して、次いで乾燥および計数する。
【０６４６】
上述の両プロトコールのいずれかを使用して行われるＧＳＫ３−Ｂ検定の結果から、実施例２Ｃ、２６、４８、５３、６５、７６、７７、８４、８６、９５、１０２、１０６、１１９、１２２、１２３、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３４、１３５、１３８、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４９、１５０および１５１の化合物は、それぞれ１０μＭ未満のＩＣ５０値であることが分かった。
【０６４７】
実施例２５２
医薬製剤
(ｉ)錠剤製剤
式(Ｉ)の化合物を含んでいる錠剤製剤は、化合物５０ｍｇに希釈剤としてラクトース(ＢＰ)１９７ｍｇおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム３ｍｇを混合し、そして周知の方法で圧縮して錠剤を形成することによって、製造される。
【０６４８】
(ii)カプセル製剤
カプセル製剤は、式(Ｉ)の化合物１００ｍｇにラクトース１００ｍｇを混合し、そして得られる混合物を標準的な不透明な硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、製造される。
【０６４９】
(iii)注射製剤Ｉ
注射による投与のための非経腸組成物は、１０％プロピレングリコールを含んでいる水に、式(Ｉ)(例えば、塩の形で)の化合物を溶かすことによって、活性化合物の濃度１.５重量％を得ることによって製造できる。それから、溶液を濾過によって滅菌し、アンプルに充填し、そして密封する。
【０６５０】
(iv)注射製剤II
注射用非経腸組成物は、式(Ｉ)(例えば、塩の形で)の化合物(２ｍｇ／ｍｌ)およびマンニトール(５０ｍｇ／ｍｌ)を水に溶解し、溶液を無菌濾過し、そして密封可能な１ｍｌのバイアルまたはアンプルに充填することによって製造される。
【０６５１】
(iv)皮下注射製剤
皮下投与のための組成物は、式(Ｉ)の化合物に、製剤グレードのトウモロコシ油を混合して、濃度５ｍｇ／ｍｌとすることによって製造される。製剤を滅菌し、そして適切な容器に充填する。
【０６５２】
実施例２５３
抗真菌活性の定量
式(Ｉ)の化合物の抗真菌活性は、以下のプロトコールを使用して決定される。
【０６５３】
化合物は、カンディダ・パルプシロシス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・アルビカンス−ＡＴＣＣ３６０８２およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスを含む一連の菌類に対して試験される。試験微生物は、４℃でサブロー・デキストロース寒天傾斜培地上に維持する。それぞれの微生物のシングレット懸濁液は、０.０５モルホリンプロパンスルホン酸(ＭＯＰＳ)でｐＨ７.０、アミノ酸(Difco, Detroit, Mich.)を有するイースト−窒素ベース・ブロス(ＹＮＢ)中で回転ドラム上にて２７℃に終夜イーストを成長させることによって、調製される。それから、懸濁液を、遠心分離機で分離し、０.８５％ＮａＣｌで２回洗浄し、その後洗浄した細胞を超音波(Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn.)で４秒間破壊する。シングレットの分芽胞子を、血球計で計数し、そして０.８５％ＮａＣｌ中で所望の濃度に調節する。
【０６５４】
試験化合物の活性は、ブロス微量希釈技術の変法を使用して決定される。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１.０ｍｇ／ｍｌにまで、次いで、ＭＯＰＳでｐＨ７.０にしたＹＮＢブロス中で６４μｇ／ｍｌにまで希釈し(フルコナゾールを対照として使用する)、それぞれの化合物の作用溶液を得る。９６−ウェルプレートを使用して、ウエル１および３〜１２を、ＹＮＢブロスにて調製し、化合物溶液の１０倍希釈剤をウエル２〜１１中に調製する(濃度範囲は、６４〜０.１２５μｇ／ｍｌである)。ウエル１は、分光光度検定用の無菌対照およびブランクとして用いる。ウエル１２は、成長対照として用いる。マイクロタイター・プレートに、ウエル２〜１１のそれぞれに１０μｌで接種する(最終的な接種原サイズは、１０４微生物／ｍｌである)。接種されたプレートは、３５℃で４８時間培養される。ＭＩＣ値は、プレートをボルテックス−ミキサー(Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.)で２分間振盪後に、４２０ｎｍで吸収度(Automatic Microplate Reader, DuPont Instruments, Wilmington, Del.)を測定することにより、分光光度法で定量される。ＭＩＣ終了点は、対照ウエルと比較して成長のほぼ５０％(またはより多くの)減少を示している最低薬剤濃度として定義される。濁度検定では、これは、ウエルの濁度が対照の５０％未満である、最低薬剤濃度として定義される(ＩＣ５０)。最小細胞溶解濃度(ＭＣＣ)は、９６−ウェルプレートから全てのウエルをサブロー・デキストロース寒天培地(ＳＤＡ)プレート上へ継体培養し、３５℃で１〜２日間培養し、そして、次に生存度を点検することによって定量される。
【０６５５】
実施例２５４
生体内(in vivo)全植物体の菌感染の制御についての生物学的評価のためのプロトコール
式(Ｉ)の化合物をアセトン中に溶解し、引き続きアセトンで順次希釈して、希望する濃度範囲を得る。最終処理容量は、病原体に依存して、９容量の０.０５％水性ツイーン−２０ＴＭ(Ｔｗｅｅｎ−２０ＴＭ)または０.０１％トリトンＸ−１００ＴＭ(Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００ＴＭ)加えることによって得られる。
【０６５６】
次いで、組成物を、以下のプロトコールを用いて、トマト疫病(Phytophthora infestans)に対する本発明の化合物の活性を試験するために使用する。トマト(栽培品種ラトガーズ)は、苗が１０〜２０ｃｍの高さになるまで、土壌のない、ピートを主とした鉢植え混合物中で種子から育成される。次いで、植物体に、１００ｐｐｍの割合で試験化合物を流れ出すまで散布させる。２４時間後、試験植物にPhytophthora infestansの胞子水性懸濁液を散布することにより接種し、そして一晩露室(dew chamber)に放置する。次いで制御未処理の植物が発病するまで、植物を温室に移植する。
【０６５７】
同様のプロトコールを、また、用いて、本発明の化合物の下記の菌類を駆除する際の活性を試験する：小麦赤錆病(Puccinia)、小麦うどん粉病(Ervsiphe vraminis)、小麦(cultivar Monon)、小麦の褐紋病(Septoria tritici)、および小麦菌核病(Leptosphaeria nodorum)。
【０６５８】
均等物
前述の実施例は、本発明を例する目的のために示されていて、そしていかなる限定も本発明の範囲に課すものとして解釈されてはならない。上に記述され、そして本発明の基礎をなしている原理から逸脱することなく、実施例において例される、本発明の特定の態様について、多数の修正および変更が実行できることは、容易に明らかである。全てのこの種の修正および変更は、本出願によって受け入れられることを意図される。