(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ
【化１】
0004796487.tif 000208
〔式中、
Ｒ０、Ｒ１およびＲ２の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換または置換カルバモイル、非置換または置換スルファモイル、シアノまたはニトロであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、非置換または置換カルバモイル、または非置換または置換スルファモイルであるか；または
隣接している置換基Ｒ２とＲ３のペアは、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を形成し、ここで、ＮＨは非置換であるかＣ１−Ｃ８アルキルで置換されており；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５はクロロまたはブロモであり；
Ｒ６は水素であり；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は独立してＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換または置換カルバモイル、非置換または置換スルファモイル、シアノまたはニトロであり；ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して水素であってもよく；
またはＲ７とＲ８、Ｒ８とＲ９、および／またはＲ９とＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一体になって、５または６員炭素環式環またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環を形成し、それら環は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノまたはオキソにより置換されている。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ０およびＲ２の各々が独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ハロゲン、非置換または置換カルバモイル、または非置換または置換スルファモイルであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ハロゲン、非置換または置換カルバモイル、または非置換または置換スルファモイルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、置換または非置換カルバモイル、または非置換または置換スルファモイルであるか；または
隣接している置換基Ｒ２とＲ３のペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を形成し、ここで、ＮＨは非置換であるかＣ１−Ｃ８アルキルで置換されており；
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５がクロロまたはブロモであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７およびＲ９の各々が独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ハロゲン、非置換または置換カルバモイル、または非置換または置換スルファモイルであり；
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ハロゲン、非置換または置換カルバモイル、非置換または置換スルファモイル、シアノ、またはニトロであり；そして
Ｒ１０がＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲン、カルボキシ、カルバモイル、または非置換または置換スルファモイルであるか；または
隣接している置換基Ｒ７とＲ８、またはＲ８とＲ９またはＲ９とＲ１０の各ペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ０およびＲ２の各々が独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、またはハロゲンであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、またはハロゲンであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、置換または非置換カルバモイル、または非置換または置換スルファモイルであるか；または
隣接している置換基Ｒ２とＲ３のペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を形成し、ここで、ＮＨは非置換であるかＣ１−Ｃ８アルキルで置換されており；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がクロロまたはブロモであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７およびＲ９の各々が独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換カルバモイル、または非置換または置換スルファモイルであり；
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換スルファモイル、またはニトロであり；そして
Ｒ１０がＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、またはハロゲンであるか；または
隣接している置換基Ｒ７とＲ８、またはＲ８とＲ９またはＲ９とＲ１０の各ペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ０およびＲ２の各々が独立して水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは１−メチル−４−ピペリジルオキシであり；
Ｒ１が水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシであり；
Ｒ３がスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであるか；または
隣接する置換基Ｒ２とＲ３のペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を形成し、ここで、ＮＨは非置換であるかＣ１−Ｃ８アルキルで置換されており；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がクロロまたはブロモであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７およびＲ９の各々が独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換カルバモイル、または非置換または置換スルファモイルであり；
Ｒ８が水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換スルファモイル、またはニトロであり；そして
Ｒ１０がＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、またはハロゲンであるか；または
隣接している置換基Ｒ７とＲ８、またはＲ８とＲ９またはＲ９とＲ１０の各ペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ０およびＲ２の各々が独立して水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは１−メチル−４−ピペリジルオキシであり；
Ｒ１が水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシであり；
Ｒ３がスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであるか；または
隣接する置換基Ｒ２とＲ３のペアが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−を形成し、ここで、ＮＨは非置換であるかＣ１−Ｃ８アルキルで置換されており；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がクロロまたはブロモであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７およびＲ９の各々が独立して水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり；
Ｒ８が水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、１−メチル−４−ピペリジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり；そして
Ｒ１０がメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであるか；または
隣接する置換基Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であるか、または隣接する置換基Ｒ９とＲ１０のペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ０、Ｒ１およびＲ２の各々が水素であり；
Ｒ３がスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がクロロまたはブロモであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７およびＲ９の各々が独立して水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり；
Ｒ８が水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、１−メチル−４−ピペリジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり；そして
Ｒ１０がメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであるか；または
隣接する置換基Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９のペアが−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であるか、または隣接する置換基Ｒ９とＲ１０のペアが−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である、
請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ０、Ｒ１およびＲ２の各々が水素であり、Ｒ３がメチルスルファモイルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がブロモであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７およびＲ８の各々がメトキシであり、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１０がメチルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ０、Ｒ１およびＲ２の各々が水素であり、Ｒ３がメチルスルファモイルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がブロモであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７およびＲ８の各々が水素であり、そして隣接する置換基Ｒ９とＲ１０のペアが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
次の群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物：
２−[５−ブロモ−２−(２,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
式
【化２】
0004796487.tif 000209
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表１】
0004796487.tif 000210
【表２】
0004796487.tif 000211
【表３】
0004796487.tif 000212
【表４】
0004796487.tif 000213
【表５】
0004796487.tif 000214
【表６】
0004796487.tif 000215
【表７】
0004796487.tif 000216
【表８】
0004796487.tif 000217
【表９】
0004796487.tif 000218
【表１０】
0004796487.tif 000219
【表１１】
0004796487.tif 000220
【表１２】
0004796487.tif 000221
に記載する意味を有する。〕
化合物；
２−[５−ブロモ−２−(２,３−[ジフルオロメチレンジオキシ]フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド；
２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
式
【化３】
0004796487.tif 000222
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表１３】
0004796487.tif 000223
【表１４】
0004796487.tif 000224
【表１５】
0004796487.tif 000225
【表１６】
0004796487.tif 000226
【表１７】
0004796487.tif 000227
に記載する意味を有する。〕
化合物；式
【化４】
0004796487.tif 000228
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表１８】
0004796487.tif 000229
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化５】
0004796487.tif 000230
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表１９】
0004796487.tif 000231
【表２０】
0004796487.tif 000232
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化６】
0004796487.tif 000233
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表２１】
0004796487.tif 000234
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化７】
0004796487.tif 000235
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表２２】
0004796487.tif 000236
に記載する意味を有する。〕
化合物；
７−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
式
【化８】
0004796487.tif 000237
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表２３】
0004796487.tif 000238
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化９】
0004796487.tif 000239
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表２４】
0004796487.tif 000240
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化１０】
0004796487.tif 000241
〔式中、Ｒｙが下記表：
【表２５】
0004796487.tif 000242
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化１１】
0004796487.tif 000243
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表２６】
0004796487.tif 000244
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化１２】
0004796487.tif 000245
〔式中、Ｒｙが下記表：
【表２７】
0004796487.tif 000246
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化１３】
0004796487.tif 000247
の化合物；
式
【化１４】
0004796487.tif 000248
の化合物；
式
【化１５】
0004796487.tif 000249
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表２８】
0004796487.tif 000250
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化１６】
0004796487.tif 000251
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表２９】
0004796487.tif 000252
【表３０】
0004796487.tif 000253
【表３１】
0004796487.tif 000254
【表３２】
0004796487.tif 000255
【表３３】
0004796487.tif 000256
【表３４】
0004796487.tif 000257
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化１７】
0004796487.tif 000258
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表３５】
0004796487.tif 000259
【表３６】
0004796487.tif 000260
【表３７】
0004796487.tif 000261
【表３８】
0004796487.tif 000262
【表３９】
0004796487.tif 000263
【表４０】
0004796487.tif 000264
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化１８】
0004796487.tif 000265
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表４１】
0004796487.tif 000266
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化１９】
0004796487.tif 000267
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表４２】
0004796487.tif 000268
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２０】
0004796487.tif 000269
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表４３】
0004796487.tif 000270
【表４４】
0004796487.tif 000271
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２１】
0004796487.tif 000272
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表４５】
0004796487.tif 000273
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２２】
0004796487.tif 000274
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表４６】
0004796487.tif 000275
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２３】
0004796487.tif 000276
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表４７】
0004796487.tif 000277
【表４８】
0004796487.tif 000278
【表４９】
0004796487.tif 000279
【表５０】
0004796487.tif 000280
【表５１】
0004796487.tif 000281
【表５２】
0004796487.tif 000282
【表５３】
0004796487.tif 000283
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２４】
0004796487.tif 000284
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表５４】
0004796487.tif 000285
【表５５】
0004796487.tif 000286
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２５】
0004796487.tif 000287
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表５６】
0004796487.tif 000288
【表５７】
0004796487.tif 000289
【表５８】
0004796487.tif 000290
【表５９】
0004796487.tif 000291
【表６０】
0004796487.tif 000292
【表６１】
0004796487.tif 000293
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２６】
0004796487.tif 000294
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表６２】
0004796487.tif 000295
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２７】
0004796487.tif 000296
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表６３】
0004796487.tif 000297
【表６４】
0004796487.tif 000298
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２８】
0004796487.tif 000299
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表６５】
0004796487.tif 000300
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化２９】
0004796487.tif 000301
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表６６】
0004796487.tif 000302
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化３０】
0004796487.tif 000303
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表６７】
0004796487.tif 000304
に記載する意味を有する。〕
化合物；
式
【化３１】
0004796487.tif 000305
〔式中、Ｒｙが下記表：
【表６８】
0004796487.tif 000306
に記載する意味を有する。〕
化合物；
下記表：
【表６９】
0004796487.tif 000307
の化合物；
式
【化３２】
0004796487.tif 000308
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表７０】
0004796487.tif 000309
に記載する意味を有する。〕
化合物；
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；および
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド。
【請求項１０】
次の化合物から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
式
【化３３】
0004796487.tif 000310
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表７１】
0004796487.tif 000311
に記載する意味を有する。〕
の化合物；
式
【化３４】
0004796487.tif 000312
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表７２】
0004796487.tif 000313
に記載する意味を有する。〕
の化合物；
式
【化３５】
0004796487.tif 000314
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表７３】
0004796487.tif 000315
に記載する意味を有する。〕
の化合物；
式
【化３６】
0004796487.tif 000316
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表７４】
0004796487.tif 000317
に記載する意味を有する。〕
の化合物；
式
【化３７】
0004796487.tif 000318
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表７５】
0004796487.tif 000319
に記載する意味を有する。〕
の化合物；
式
【化３８】
0004796487.tif 000320
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表７６】
0004796487.tif 000321
に記載する意味を有する。〕
の化合物；および
式
【化３９】
0004796487.tif 000322
〔式中、Ｒｘが下記表：
【表７７】
0004796487.tif 000323
に記載する意味を有する。〕
の化合物。
【請求項１１】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法であり、式II
【化４０】
0004796487.tif 000324
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は請求項１で定義の通りであり、そしてＹは脱離基である。〕
の化合物と、式III
【化４１】
0004796487.tif 000325
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；
そして、所望により、置換基が請求項１で定義の意味を有する式Ｉの化合物を、請求項１で定義の他の式Ｉの化合物に変換し；
そして得られた式Ｉの化合物を遊離形態または塩として回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩に、または得られた塩を遊離形に変換することを含む、方法。
【請求項１２】
活性成分として請求項１から１０のいずれかに記載の化合物を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
新生物疾患および免疫系障害の処置または予防に有用な医薬の製造のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物と、新生物疾患または免疫系障害の処置に有用である１個またはそれ以上のさらなる医薬物質を含む、組み合わせ剤。
【請求項１５】
未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)および／またはＩＧＦ−１レセプターの阻害に応答する疾患の処置または予防に有用な医薬の製造のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
処置すべき疾患が増殖性疾患から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
処置すべき増殖性疾患が、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮および胃腸の腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫から選択される、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
処置すべき疾患が免疫疾患である、請求項１５記載の使用。
【請求項１９】
炎症性および／または免疫障害の処置または予防に有用な医薬の製造のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
炎症性および／または免疫障害が、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞および好酸球を含む免疫細胞により介在される、移植拒絶反応、アレルギーおよび自己免疫障害から選択される、請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ピリミジン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、第一の局面において、式Ｉ
【化１】
0004796487.tif 000002
〔式中、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換または置換カルバモイル、非置換または置換スルファモイル、シアノまたはニトロであるか；
またはＲ０およびＲ１、Ｒ１およびＲ２、および／またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換または置換カルバモイル、シアノ、またはニトロであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の各々は独立してＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、または非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、非置換または置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、非置換または置換カルバモイル、非置換または置換スルファモイル、シアノまたはニトロであり；ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して水素であってもよく；
または、Ｒ７およびＲ８、Ｒ８およびＲ９、および／またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一体になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
ＡはＣまたはＮ、最も好ましくはＣである。〕
の化合物およびその塩を提供する。
【０００３】
前記および後記で使用する一般的用語は、好ましくは本明細書の内容において、特記しない限り、下記の意味を有する：
化合物、塩などに関して複数形を使用するとき、これらは一つの化合物、塩なども意味すると取るべきである。
【０００４】
不斉炭素原子はいずれも(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置で存在でき、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置である。該化合物は、故に、異性体の混合物としてまたは純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在できる。
本発明はまた式Ｉの化合物の可能性のある互換体にも関する。
【０００５】
Ｃ１−Ｃ８アルキルは、１個から８個まで、とりわけ４個までの炭素原子を有するアルキル基を意味し、当該基は直鎖であるか１箇所または複数箇所分枝している；好ましくは、Ｃ１−Ｃ８アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチル；とりわけメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００６】
Ｃ２−Ｃ８アルケニルは、２個から８個まで、とりわけ５個までの炭素原子を有するアルケニル基であり、当該基は直鎖であるか１箇所または複数箇所分枝している；好ましくは、Ｃ２−Ｃ８アルケニルはペンテニル、例えば３−メチル−２−ブテン−２−イル、ブテニル、例えば１−または２−ブテニルまたは２−ブテン−２−イル、プロペニル、例えば１−プロペニルまたはアリル、またはビニルである。
【０００７】
Ｃ２−Ｃ８アルキニルは、２個から８個まで、とりわけ５個までの炭素原子を有するアルキニル基であり、当該基は直鎖であるか分枝している；好ましくは、Ｃ２−Ｃ８アルキニルはプロピニル、例えば１−プロピニルまたはプロパルギル、またはアセチレニルである。
【０００８】
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３個から８個までの炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０００９】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシはとりわけメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシである。
ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキルはとりわけヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルである。
ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシはとりわけ２−ヒドロキシエトキシまたは３−ヒドロキシプロポキシである。
【００１０】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシはとりわけ２−メトキシエトキシである。
Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキルはとりわけメトキシメチル、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチルである。
【００１１】
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
ハロＣ１−Ｃ８アルキルは好ましくはクロロＣ１−Ｃ８アルキルまたはフルオロＣ１−Ｃ８アルキル、とりわけトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
【００１２】
ハロＣ１−Ｃ８アルコキシは好ましくはクロロＣ１−Ｃ８アルコキシまたはフルオロＣ１−Ｃ８アルコキシ、とりわけトリフルオロメトキシである。
Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルはとりわけｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
【００１３】
非置換または置換カルバモイルは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはアミノＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されているカルバモイル、または置換基とカルバモイル基の窒素原子が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個、１個または２個のヘテロ原子をさらに含む５または６員ヘテロシクリルを示すカルバモイルである；そして好ましくはカルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ヒドロキシエチル−メチル−カルバモイル、ジ(ヒドロキシエチル)カルバモイル、ジメチルアミノエチルカルバモイル、またはピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、とりわけカルバモイルまたはジメチルカルバモイルである。
【００１４】
非置換または置換スルファモイルは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはアミノＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されているスルファモイル、または置換基とスルファモイル基の窒素原子が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個、１個または２個のヘテロ原子をさらに含む５または６員ヘテロシクリルを示すスルファモイルである；そして好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、２,２,２−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルアミノエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ヒドロキシエチル−メチル−スルファモイル、ジ(ヒドロキシエチル)スルファモイル、またはピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、Ｎ−メチルピペラジノスルホニルまたはモルホリノスルホニル、とりわけスルファモイルまたはメチルスルファモイルである。
【００１５】
非置換または置換アミノは、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、アミノＣ１−Ｃ８アルキル、アシル、例えばホルミル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニルまたはＣ５−Ｃ１０アリールスルホニルからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されているアミノであり、好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、プロピルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキシエチル−メチル−アミノ、ジ(ヒドロキシエチル)アミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、とりわけアミノまたはジメチルアミノである。
【００１６】
アミノＣ１−Ｃ８アルキルは、とりわけアミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルである。
【００１７】
非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリールは、例えば、所望によりＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、メチレンジオキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、シアノまたはニトロで置換されている、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、または１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルであり；好ましくはフェニル、トリル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、メチレンジオキシフェニル、クロロフェニルまたはブロモフェニルであり、ここで、置換基はオルト、メタまたはパラの位置、好ましくはメタまたはパラにある。
【００１８】
Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシはとりわけフェノキシまたはメトキシフェノキシ、例えばｐ−メトキシフェノキシである。
Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルはとりわけベンジルまたは２−フェニルエチルである。
Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルコキシはとりわけベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシである。
【００１９】
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、非置換または置換５または６員ヘテロシクリルは、不飽和、部分的に不飽和または飽和であってよく、さらにベンゾ基または５もしくは６員ヘテロシクリル基と縮合しており、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合してよく、そして、例えば、ピロリル、インドリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ピペリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、プリニル、テトラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、およびベンゾオキサジアゾリルである。考慮される置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルバモイル、シアノ、オキソ、またはこの段落で定義される非置換または置換５または６員ヘテロシクリルである。５または６員ヘテロシクリルは、好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含み、とりわけインドリル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、Ｓ,Ｓ−ジオキソイソチアゾリジニル、ピペリジル、４−アセチルアミノピペリジル、４−メチルカルバモイルピペリジル、４−ピペリジノピペリジル、４−シアノピペリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジニル、モルホリニル、１−アザ−２,２−ジオキソ−２−チアシクロヘキシル、またはスルホラニルである。
【００２０】
非置換または置換ヘテロシクリルオキシにおいて、ヘテロシクリルは上記で定義の意味を有し、とりわけＮ−メチル−４−ピペリジルオキシである。非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシにおいて、ヘテロシクリルは上記で定義の意味を有し、とりわけ２−ピロリジノエトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)プロポキシまたは２−(１−イミダゾリル)エトキシである。
【００２１】
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、ベンゼン環と一緒に２個の隣接置換基により形成される５または６員炭素環式またはヘテロ環式環において、環は、さらに、例えばＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、またはオキソで置換されていてよい。このような環を形成する２個の隣接置換基は、好ましくはプロピレン、ブチレン、１−アザ−２−プロピリデン、３−アザ−１−プロピリデン、１,２−ジアザ−２−プロピリデン、２,３−ジアザ−１−プロピリデン、１−オキサプロピレン、１−オキサプロピリデン、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、２−アザ−１−オキソプロピレン、２−アザ−２−メチル−１−オキソプロピレン、１−アザ−２−オキソプロピレン、２−アザ−１,１−ジオキソ−１−チアプロピレンまたは６員環を形成する対応するブチレン誘導体である。
【００２２】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
このような塩は、例えば、好ましくは有機または無機酸との、酸付加塩として、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、とりわけ薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、リン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００２３】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療目的では、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを用い(適当であれば医薬製剤の形で)、それ故、これらが好ましい。
【００２４】
遊離形の新規化合物と、例えば、新規化合物の精製および同定において、中間体として使用できるそれらの塩を含む塩の形のもの密接な関係の観点から、前記および後記において遊離化合物に関する言及は、適当であり、予測される限り、対応する塩も言及すると理解されるべきである。
【００２５】
該式Ｉの化合物は、前記および後記のように、価値のある薬理学的特性を有する。
【００２６】
式Ｉにおいて、下記の意味は独立して、集合的にまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい。下記の意味の各々において、ＡはＣまたはＮ、好ましくはＣである：
(ａ)Ｒ０またはＲ２の各々は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換または置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換または置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは１−メチル−４−ピペリジルオキシ、特に水素であり；
【００２７】
(ｂ)Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換または置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換または置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、特に水素であり；
【００２８】
(ｃ)Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えば２−ピロリドニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソイソチアゾリジニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、置換アミノ、例えばアセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、カルボキシ、置換または非置換カルバモイル、例えばカルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、非置換または置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、２,２,２−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルまたはモルホリノスルホニル；好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであり；
【００２９】
(ｄ)隣接している置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２、またはＲ２とＲ３の各ペアは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、およびＮＨにおける水素がＣ１−Ｃ８アルキルで置換されているこのようなペアであり；好ましくは隣接する置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２のペアは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、そして隣接する置換基Ｒ２とＲ３のペアは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
【００３０】
(ｅ)Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル；好ましくは水素であり；
(ｆ)Ｒ５は水素；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、シアノまたはニトロ；好ましくは水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ；特にクロロまたはブロモであり；
(ｇ)Ｒ６は水素であり；
【００３１】
(ｈ)Ｒ７およびＲ９の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換または置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換または置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり；
【００３２】
(ｉ)Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換または置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換または置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル、シアノ、またはニトロ；好ましくは水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、１−メチル−４−ピペリジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり；
【００３３】
(ｊ)Ｒ１０はＣ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、例えばヒドロキシエチルまたはヒドロキシブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；カルボキシ、カルバモイル、または非置換または置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくはメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであり；そして
【００３４】
(ｋ)隣接している置換基Ｒ７とＲ８、またはＲ８とＲ９またはＲ９とＲ１０の各ペアは−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−；好ましくは隣接する置換基Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９のペアは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であるか、または隣接する置換基Ｒ９とＲ１０のペアは−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である。
【００３５】
より好ましいのは、個々に、集合的に、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせの下記の意味である：
(ａ')Ｒ０またはＲ２の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは１−メチル−４−ピペリジルオキシ、特に水素であり；
【００３６】
(ｂ')Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；好ましくは水素、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、特に水素であり；
【００３７】
(ｃ')Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えば２−ピロリドニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソイソチアゾリジニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、置換アミノ、例えばアセチルアミノ、アセチル−メチル−アミノ、ベンゾイルアミノ、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、カルボキシ、置換または非置換カルバモイル、例えばカルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイル、非置換または置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、シクロプロピルメチル−スルファモイル、２,２,２−トリフルオロエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイルまたはモルホリノスルホニル；好ましくはスルファモイル、メチルスルファモイルまたはプロピルスルファモイルであり；
【００３８】
(ｄ')隣接している置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２、またはＲ２とＲ３の各ペアは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、およびＮＨにおける水素がＣ１−Ｃ８アルキルで置換されているこのようなペアであり；好ましくは隣接する置換基Ｒ０とＲ１、またはＲ１とＲ２のペアは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、隣接する置換基Ｒ２とＲ３のペアは−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−であり；
【００３９】
(ｅ')Ｒ４は水素であり；
(ｆ')Ｒ５は水素、ハロゲン、例えばクロロまたはブロモ、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはニトロ；好ましくは水素、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはニトロ；特にクロロまたはブロモであり；
(ｇ')Ｒ６は水素であり；
【００４０】
(ｈ')Ｒ７およびＲ９の各々は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、非置換または置換Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換または置換カルバモイル、例えばシクロヘキシルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル、非置換または置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル；好ましくは水素、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、ジメチルアミノ、フルオロ、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルまたはシクロヘキシルカルバモイルであり；
【００４１】
(ｉ')Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、例えばフェニルまたはメトキシフェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む非置換または置換５または６員ヘテロシクリル、例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ、ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ５−Ｃ１０アリールオキシ、例えばフェノキシ、非置換または置換ヘテロシクリルオキシ、例えば１−メチル−４−ピペリジルオキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、３−モルホリノプロポキシまたは２−モルホリノエトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、非置換または置換スルファモイル、例えばスルファモイル、メチルスルファモイルまたはジメチルスルファモイル、またはニトロ；好ましくは水素、メチル、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、１−メチル−４−ピペリジルオキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−(Ｎ−メチルピペラジノ)−プロポキシ、メチルアミノ、フルオロ、クロロ、スルファモイルまたはニトロであり；
【００４２】
(ｊ')Ｒ１０はＣ１−Ｃ８アルキル、例えばメチル、エチルまたはブチル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、非置換または置換ヘテロシクリルＣ１−Ｃ８アルコキシ、例えば２−(１−イミダゾリル)エトキシ、非置換または置換アミノ、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ；好ましくはメチル、ブチル、メトキシ、エトキシ、２−(１−イミダゾリル)エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはフルオロであり；そして
【００４３】
(ｋ')隣接している置換基Ｒ７とＲ８、またはＲ８とＲ９またはＲ９とＲ１０の各ペアは−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−；好ましくは隣接する置換基Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９のペアは−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であるか、または隣接する置換基Ｒ９とＲ１０のペアは−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−である。
【００４４】
式Ｉの化合物として最も好ましいのは、置換基が実施例に記載の意味を有するものである。
【００４５】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であり、式II
【化２】
0004796487.tif 000003
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記で定義の通りであり、そしてＹは脱離基、好ましくはハロゲン、例えば臭素、ヨウ素、または特に塩素である。〕
の化合物を、式III
【化３】
0004796487.tif 000004
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、
そして、所望により、置換基が上記の意味を有する式Ｉの化合物を、他の定義した式Ｉの化合物に変換し；
そして得られた遊離形または塩としての式Ｉの化合物を回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩に、または得られた塩を遊離形に変換することを含む、方法を提供する。
【００４６】
反応は、それ自体既知の方法で行うことができ、反応条件はとりわけ脱離基Ｙの反応性および式IIIのアニリン中に存在するアミノ基の反応性に依存し、通常、溶媒または希釈剤またはそれらの混合物の存在下、必要に応じて、酸または塩基の存在下、冷却、または、好ましくは、加熱しながら、例えば約−３０℃から約＋１５０℃、とりわけ約０℃から＋１００℃、好ましくは室温(約＋２０℃)から＋８０℃の温度範囲で、開放したまたは密閉した反応容器中および／または不活性ガス、例えば窒素の雰囲気下である。
【００４７】
１個またはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシまたはアミノが、式IIまたはIIIの化合物において、それらが反応に参加すべきでないため、保護する必要があるとき、これらはペプチド化合物、セファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用される基と同様である。
【００４８】
保護基は前駆体にすでに存在していてよく、そして望ましくない二次反応、例えば置換反応または加溶媒分解に対して関係する官能基を保護すべきである。それら自体が、容易に、すなわち望ましくない副次反応なしに、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解により、または酵素活性により、例えば生理学的条件に準じた条件下除去でき、そして、それらが最終産物に存在しないのが、保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が前記の反応に適しているか知っているか、または容易に確立できる。
【００４９】
塩形成基を有する式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法で製造できる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、故に、酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得ることができる。
【００５０】
塩は、通常、遊離形に、例えば、適当な塩基性試薬、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、または、アルカリ金属水酸化物、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより変換できる。
【００５１】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物は、その対応する異性体に、適当な分離法の手段により、それ自体既知の方法で分離できる。例えば、ジアステレオマー混合物は、個々のジアステレオマーに、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配および類似の方法で分離できる。この分離は、出発化合物の段階で、または式Ｉの化合物それ自体で行ってよい。エナンチオマーは、例えば、エナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩形成による、ジアステレオマー塩の形成を介して、または、キラルリガンドのクロマトグラフィー基質を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより、分離できる。
【００５２】
この章で記載した変換と同様の反応を、また適当な中間体の段階で行ってもよい。
【００５３】
塩を含む式Ｉの化合物は、また、水和物の形で得ることができ、または、それらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含んでいてよい(溶媒和物として存在)。
【００５４】
出発物質として使用する式IIの化合物は、式IV
【化４】
0004796487.tif 000005
の化合物と、式Ｖ
【化５】
0004796487.tif 000006
の化合物の反応により得ることができる(上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり、そしてＹ１およびＹ２は、上記でＹに関して定義した通りの同一または異なる脱離基である)。反応条件は、上記で式IIの化合物と式IIIの化合物の反応に関して記載した通りである。
【００５５】
式IVの化合物は既知であるか、または、既知の方法にしたがい製造できる。
【００５６】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、インビトロで無細胞キナーゼアッセイおよび細胞性アッセイにおいて試験したとき、価値のある薬理学的特性を示し、したがって、医薬として有用である。特に、本発明の化合物は、接着斑キナーゼの阻害剤であり、接着斑キナーゼと関連するシグナルカスケードの機能不全が原因の状態、特に下記の腫瘍の処置のための医薬として有用である。
【００５７】
接着斑キナーゼ(ＦＡＫ)は、インテグリン−介在アウトサイド−イン・シグナルカスケードにおいて鍵となる酵素である(D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 435-478)。細胞と細胞外マトリックス(ＥＣＭ)タンパク質の相互作用が、細胞表面レセプターであるインテグリンを介した増殖、生存および移動に重要な細胞内シグナルとして伝達される。ＦＡＫは、これらのインテグリン−介在アウトサイド−イン・シグナルカスケードに必須の役割を演ずる。シグナル伝達カスケードにおける引き金は、Ｙ３９７の自己リン酸化である。リン酸化Ｙ３９７は、ＳｒｃファミリーチロシンキナーゼのためのＳＨ２ドッキング部位である。結合したｃ−Ｓｒｃキナーゼは、ＦＡＫにおける他のチロシン残基をリン酸化する。これらの中で、とりわけリン酸化Ｙ９２５が、Ｇｒｂ２小アダプタータンパク質のＳＨ部位の結合部位となる。このＧｒｂ２のＦＡＫへの直接結合が、Ｒａｓ−ＥＲＫ２／ＭＡＰキナーゼカスケードのような下流標的の活性化のための鍵となる段階の一つである。
【００５８】
内因性ＦＡＫシグナル伝達の阻害は、運動性の減少およびある場合、細胞死の誘導をもたらす。他方、ＦＡＫシグナル伝達の外因性発現による促進は、細胞運動性の増加をもたらし、ＥＣＭからの細胞生存シグナルを伝達する。加えて、ＦＡＫは、侵襲性および転移性上皮性、間様性、甲状腺および前立腺癌において過剰発現する。結果として、ＦＡＫの阻害剤は、抗腫瘍増殖および転移のための薬剤であるようである。本発明の化合物は、故に、例えば、新生物疾患、特に乳房腫瘍、腸の癌(結腸および直腸)、胃癌ならびに卵巣および前立腺の癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、肝臓の癌、黒色腫、膀胱の腫瘍および頭頸部の癌を有する、脊椎動物およびより特に哺乳類の予防および／または処置に指示される。
【００５９】
ＦＡＫ阻害と免疫系の間の関係は、例えばG.A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427に記載されている。したがって、本発明の化合物は、例えば、免疫系障害、またはＴリンパ球、Ｂリンパ球、肥満細胞および／または好酸球により介在される疾患または障害、例えば臓器または組織同種または異種移植片の急性または慢性拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、血管形成術、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、例えばアルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、例えばＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックを有する脊椎動物およびより特に哺乳類の予防および／または処置に有用である。本発明の薬剤は、急性または慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病(Ｉ型およびII型)およびその合併症、呼吸器疾患、例えば喘息または炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、免疫学介在傷害または病気の皮膚発現、炎症性および過増殖性皮膚疾患(例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)、炎症性眼疾患、例えばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防にも有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、実施例に記載するＦＡＫアッセイ系で活性であり、１nMから１００nMの範囲の阻害ＩＣ５０を示す。特に活性なのは下記の実施例番号３−１２および３−１７の化合物であり、１から５nMの範囲のＩＣ５０値を示す。
【００６１】
本発明の化合物のいくつかはＺＡＰ−７０(７０kDのゼータ鎖関連タンパク質)タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性を示す。本発明の薬剤のＺＡＰ−７０タンパク質チロシンキナーゼ相互作用は、例えば、実施例に記載するように、それらがＬＡＴ−１１(Ｔ細胞活性化のリンカー)の、ＺＡＰ−７０タンパク質チロシンキナーゼ水溶液によるリン酸化を阻害する能力により証明し得る。本発明の化合物は、故に、また、ＺＡＰ−７０阻害が役割を演じる障害または疾患の予防または処置に指示される。
【００６２】
本発明の化合物は、実施例に記載のＺＡＰ−７０アッセイ系で活性であり、例えば下記の化合物実施例２および３−２の化合物は１μMから１０μMの範囲の阻害ＩＣ５０を示す。
【００６３】
本発明の化合物は、ＩＧＦ−ＩＲ(インシュリン様増殖因子レセプター１)の優れた阻害剤であり、したがって、ＩＧＦ−１Ｒ介在疾患の処置に有用であり、例えばこのような疾患は、例えば乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮および胃腸腫瘍のような腫瘍ならびに骨肉腫および黒色腫のような増殖性疾患を含む。ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ活性阻害剤としての本発明の化合物の効果は、細胞性“キャプチャーＥＬＩＳＡ”を使用して証明できる。このアッセイにおいて、本発明の化合物のＩＧＦ−ＩＲのインシュリン様増殖因子Ｉ(ＩＧＦ−Ｉ)誘発自己リン酸化に対する活性を証明する。
【００６４】
本発明の化合物はまた未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)のチロシンキナーゼ活性およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質の強力な阻害を示す。このタンパク質チロシンキナーゼは、ヌクレオフォスミン(ＮＰＭ)および未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の遺伝子融合に由来し、ＡＬＫリガンド−非依存性のタンパク質チロシンキナーゼ活性を示す。ＮＰＭ−ＡＬＫは、多くの造血および他のヒト細胞におけるシグナル伝達に重要な役割を演じ、血液学的および新生物疾患、例えば未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、特にＡＬＫ＋ＮＨＬまたはＡｌｋｏｍａｓ、炎症性筋線維芽細胞腫(ＩＭＴ)および神経芽腫に至る。(Duyster J et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637)。ＮＰＭ−ＡＬＫに加えて、他の遺伝子融合が、ヒトの血液学的および新生物疾患において同定されている；主にＴＰＭ３−ＡＬ  (非筋肉トロポミオシンとＡＬＫの融合)。
【００６５】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法を使用して、例えば、J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)に記載されたＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイに準じて、ＡＬＫの組み換えキナーゼドメインを使用して証明できる。ＧＳＴ−ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを使用したインビトロ酵素アッセイを、２０mM  ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ＝７.５、３mM  ＭｇＣｌ２、１０mM  ＭｎＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.１μＣｉ／アッセイ(＝３０μl)[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ、２μM  ＡＴＰ、３μg／ml  ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ  ４：１)ポリ−ＥＹ(Sigma P-0275)、１％ＤＭＳＯ、２５ng  ＡＬＫ酵素におけるフィルター結合アッセイとして、９６ウェルプレートで行う。アッセイ物を、１０分、環境温度でインキュベートする。反応を５０μlの１２５mM  ＥＤＴＡの添加により停止し、反応混合物を、予めメタノールで湿らせたＭＡＩＰ  Multiscreenプレート(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、５分、Ｈ２Ｏで再水和する。洗浄(０.５％Ｈ３ＰＯ４)に続き、プレートを液体シンチレーションカウンター中で計数する。ＩＣ５０値を、阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。阻害剤なしのコントロールと比較して、式Ｉの化合物は、酵素活性を５０％(ＩＣ５０)、例えば０.００１から０.５μM、とりわけ０.０１から０.１μMの濃度で阻害する。
【００６６】
式Ｉの化合物は、ヒトＮＰＭ−ＡＬＫ過剰発現マウスＢａＦ３細胞の増殖を強力に阻害する(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞系を、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣＩｎｅｏＴＭ(Promega Corp., Madison WI, USA)でトランスフェクトし、続いて、Ｇ４１８耐性細胞を選択することにより達成する。トランスフェクトされていないＢａＦ３細胞は、生存をＩＬ−３に依存する。対照的に、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(以後、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと命名)は、それらがＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを介して増殖性シグナルを得るため、ＩＬ−３の非存在下で増殖できる。したがって、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は、増殖シグナルをなくし、抗増殖活性をもたらす。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖活性は、しかしながら、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存性機構を介して増殖シグナルを提供するＩＬ−３の添加により打ち負かされる。[ＦＬＴ３キナーゼを使用した類似の細胞系に関して、E Weisberg et al. Cancer Cell;1, 433-443 (2002)参照]。式Ｉの化合物の阻害活性は、簡単に言うと、下記のように測定する：ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５,０００／マイクロタイタープレートウェル)を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物[ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解]を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％(ｖ／ｖ)を超えない方法で一連の濃度(希釈シリーズ)で添加する。添加後、プレートを２日間インキュベートし、その間に試験化合物なしのコントロール培養は２回の細胞分割サイクルを起こすことができる。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖は、ＹｏｐｒｏＴＭ染色の手段で測定する[T Idziorek et al. J. Immunol. Methods;185: 249-258 (1995)]：２０mM  クエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０、２６.８mM  塩化ナトリウム、０.４％ＮＰ４０、２０mM  ＥＤＴＡおよび２０mMから成る２５μlの融解緩衝液を各ウェルに添加する。細胞融解は室温で６０分以内に完了し、ＤＮＡに結合したＹｏｐｒｏの総量をCytofluor II  ９６ウェルリーター(PerSeptive Biosystems)で、下記の設定で測定することにより決定する：励起(nm)４８５／２０および放出(nm)５３０／２５。
【００６７】
ＩＣ５０値を、下記の式を使用したコンピュータ利用システムにより決定する：
ＩＣ５０＝[(ＡＢＳ試験−ＡＢＳ開始)／(ＡＢＳコントロール−ＡＢＳ開始)]×１００。(ＡＢＳ＝吸収)
これらの実験におけるＩＣ５０値は、当該試験化合物が、阻害剤なしのコントロールを使用して得られたものより５０％低い細胞計数をもたらす試験化合物の濃度として記載する。式Ｉの化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００６８】
式Ｉの化合物の抗増殖性作用は、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germany)[WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)に記載]において、上記でＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞系について記載したのと同じ方法を使用してまた測定できる。式Ｉの化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【００６９】
式Ｉの化合物のＡＬＫの自己リン酸化における作用は、ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系で、WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)に記載のような免疫ブロットの手段により決定できる。その試験において、式Ｉの化合物は、約０.００１から１μMのＩＣ５０を示す。
【００７０】
式Ｉの化合物の中で、２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミドは、とりわけ強力なＡＬＫ阻害剤であり、この化合物はＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞を９７ｎＭのＩＣ５０で阻害する。さらに未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)のチロシンキナーゼ活性を阻害する特に好ましい化合物は、実施例７Ａおよび７Ｂ、ならびに７−２、７−１５、７−３６、７−３９、７−４４および７−５２に各々記載の化合物であり、これらすべて＜０.５から２００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する。
【００７１】
上記の新生物疾患および免疫系障害の処置における使用において、もちろん、必要な投与量は投与の形態、処置する具体的な状態および所望の効果に依存して変化する。一般に、十分な結果が、約０.１から約１００mg／kg体重の一日量で前進的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、指示される一日投与量は約０.５mgから約２０００mgであり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量でまたは徐放性形で投与する。
【００７２】
本発明の化合物は任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬の形で投与できる。本発明の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造できる。経口投与のための単位投与形は、例えば、約０.１mgから約５００mgの活性物質を含む。局所投与は、例えば皮膚に対してである。局所投与のさらなる形は眼に対してである。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法の手段により製造できる。
【００７４】
溶液の形、およびまた懸濁液または分散剤、とりわけ例えば活性成分を単独で、または担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、使用前に構築できる等張性水溶液、分散剤または懸濁液の使用が好ましい。医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでいてよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解および凍結乾燥法で製造する。該溶液または懸濁液は、増粘剤、典型的にナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン、または可溶化剤、例えばＴｗｅｅｎ  ８０(登録商標)(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノ−オレエート)も含んでいてよい。
【００７５】
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用の植物油、合成油、または半合成油を含む。この点に関して、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加して、酸成分として８個から２２個、とりわけ１２個から２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラッシジン酸またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルを特記できる。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、一価または多価、例えば一−、二−または三価、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体を含むが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルとして、したがって、下記を特記できる：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２３７５”(ポリオキシエチレングリセロール)、“Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ”(杏仁油のアルコール分解により製造し、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルから成る不飽和ポリグリコール化グリセリド)、“Ｌａｂｒａｓｏｌ”(ＴＣＭのアルコール分解により製造し、グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルから成る飽和ポリグリコール化グリセリド；すべてGattefosse, Franceから得られる)、および／または“Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２”(Huels AG, GermanyのＣ８からＣ１２の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド)、しかし、とりわけ綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびより特には落花生油のような植物油である。
【００７６】
注射用製剤の製造は、通常、滅菌条件下に行い、例えば、アンプルまたはバイアルへの充填、および、容器の密封などがそうである。
【００７７】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、活性成分と１個またはそれ以上の固体担体を組み合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、そして得られた混合物または顆粒を、所望によりまたは必要に応じて、さらなる賦形剤の添加により加工して錠剤または錠剤コアを形成することにより得ることができる。
【００７８】
適当な担体は、とりわけ充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤、および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、およびまた結合剤、例えばデンプン、例えばトウモロコシ、小麦、コメまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。さらなる賦形剤はとりわけ流動調節剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール、またはその誘導体である。
【００７９】
錠剤コアは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの調製のために、適当なセルロース製剤、例えば酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液の使用を介した、適当な、所望により腸溶性のコーティングを施し得る。色素または着色剤を、錠剤または錠剤コーティングに、例えば同定目的でまたは活性成分の異なる量の指示のために添加してよい。
【００８０】
経口投与用医薬組成物は、ゼラチンから成る硬カプセル、およびまた、ゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟、密封カプセルも含む。硬カプセルは、例えば充填剤、例えばトウモロコシデンプン、結合剤、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤との混合物の、顆粒の形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルに溶解または懸濁しており、その中に安定化剤および界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプを添加してよい。
【００８１】
直腸投与に適した医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組み合わせを含む坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
【００８２】
非経腸投与のために、水溶性形の活性成分、例えば水溶性塩の水溶液、または増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および、所望により、安定化剤を含む、水性注射用懸濁液がとりわけ適している。活性成分は、所望により賦形剤と共に、凍結乾燥の形であってよく、適当な溶媒の添加により非経腸投与前に溶液にできる。
【００８３】
例えば、非経腸投与に使用する溶液は、輸液としても用いることができる。
【００８４】
好ましい防腐剤は、例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、または殺菌剤、例えばソルビン酸または安息香酸である。
【００８５】
本発明の化合物は、唯一の活性成分として、または、新生物疾患に対して有用なまたは免疫調節レジメンにおいて有用な他の薬剤と共に投与し得る。例えば、本発明の薬剤は、本発明によると、上記の種々の疾患に有効な医薬組成物、例えばシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラスチン、カルボプラスチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィチニブ、またはイマチニブ；またはシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシンまたはその免疫抑制性アナログ、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、シロリムスまたはエベロリムス、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球レセプター、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、または他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇと組み合わせて使用してよい。
【００８６】
前記に従い、本発明はまた下記を提供する：
(１)医薬として使用する、本発明の化合物；
(２)ＦＡＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤および／またはＺＡＰ−７０阻害剤として使用するための、例えば前記に明示の特定の適応症のいずれかに使用するための、本発明の化合物；
(３)例えば前記に明示の適応症のいずれかに使用するための、活性成分としての本発明の化合物を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物；
(４)必要とする対象における前記に明示の特定の適応症のいずれかの処置法であり、有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法；
(５)ＦＡＫ、ＡＬＫおよび／またはＺＡＰ−７０活性化が役割を演じるまたは関連する疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用；
(６)治療的有効量の本発明の化合物と１個またはそれ以上のさらなる医薬物質(該さらなる医薬物質は、前記に明示の特定の適応症のいずれかに有用である)を、例えば、同時にまたは連続して、併用投与することを含む、(４)で定義の方法；
【００８７】
(７)治療的有効量の本発明の化合物と、１個またはそれ以上のさらなる医薬物質(該さらなる医薬物質は、前記に明示の特定の適応症のいずれかに有用である)を含む、組み合わせ；
(８)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の処置または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用；
(９)該疾患が未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍および神経芽腫からなる群から選択される、(８)に記載の使用；
(１０)化合物が２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、または下記実施例に記載の化合物のいずれか、またはこれらのいずれか一つの薬学的に許容される塩である、(８)または(９)に記載の使用；
(１１)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、とりわけ未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍および神経芽腫からなる群から選択される疾患の処置法であり、有効量の本発明の化合物、とりわけ２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【００８８】
前記の通り有用であるさらに好ましい本発明は、実施例に特に記載されている化合物である。
【００８９】
ＦＡＫ阻害剤として、ＡＬＫ阻害剤としてまたは両方の阻害のために有用であり、本質的に前記に記載の方法により製造できる本発明の特に好ましい化合物は、下記である：
２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
Ｎ２−(４−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル−２−メトキシ−フェニル)−５−クロロ−Ｎ４−[２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン、
２−{５−クロロ−２−[２−メトキシ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド、
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
２−{２−[５−(１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−２−メトキシ−フェニルアミノ]−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−[５−ブロモ−２−(２,５−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−Ｎ−(４−モルホリン−４−イル−フェニル)−メタンスルホンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−４−(４−フルオロ−フェニル)−Ｎ＊２＊−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル)−ピリミジン−２,４−ジアミン、
２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−[５−ブロモ−２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
２−[５−クロロ−２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド、および
２−{５−クロロ−２−[２−メトキシ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド。
【００９０】
本発明はまた式２−{５−クロロ−２−[４−(３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ}−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドの化合物を提供する。
【００９１】
下記実施例は本発明をその範囲に限定することなく、本発明を説明するために提供する。
【００９２】
実施例
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＬＫ＝未分化リンパ腫キナーゼ、ＡＴＰ＝アデノシン５'−三リン酸、塩水＝飽和塩化ナトリウム溶液、ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボン酸、ＤＩＰＣＤＩ＝Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＴＴ＝１,４−ジチオ−Ｄ,Ｌ−スレイトール、ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸、Ｅｔ＝エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｕ−ＰＴ６６＝ＬＡＮＣＥＴＭユーロピウム−Ｗ１０２４−標識抗−ホスホチロシン抗体(Perkin Elmer)、ＦＡＫ＝接着斑キナーゼ、ＦＲＥＴ＝蛍光共鳴エネルギー移動、ＨＥＰＥＳ＝Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、Ｍｅ＝メチル、ＲＴ−ＰＣＲ＝逆転写ポリメラーゼ連鎖反応、ＳＡ−(ＳＬ)ＡＰＣ＝ＳｕｐｅｒＬｉｇｈｔＴＭアロフィコシアニン(Perkin Elmer)に結合したストレプトアビジン、ｓｕｂｓｔ.＝置換、ＴＢＴＵ＝Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルアンモニウムテトラフルオロボレート、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００９３】
実施例１：２−[２−(２,５−ジメトキシ−フェニルアミノ)−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６】
0004796487.tif 000007
２−(２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(１００mg、０.２９mmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液に、２,５−ジメトキシアニリン(４９mg、０.３２mmol)を室温で添加する。混合物を７８℃で５時間加熱する。溶媒を蒸発し、混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題生成物を得る。
Rf=0.47(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):2.36(d, 3H), 3.57(s, 3H), 3.73(s, 3H), 6.72(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.35(t, 1H), 7.4-7.6(m, 1H), 7.63(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.0-8.2(m, 1H), 9.13(s, 1H), 9.41(br.s, 1H), 11.0(s, 1H).
【００９４】
２−(２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造：
２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン(１.９４ｇ、１０mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(１.８６ｇ、１０mmol)をＣＨＣｌ３(３０mL)に溶解する。反応混合物を６１℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣をエーテルで洗浄して表題生成物を得る。
Rf=0.5(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):2.67(d, 3H), 4.6-4.7(m, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.7(dd, 1H), 8.04(d, 1H), 8.15(d, 1H), 9.21(s, 1H), 11.2(s, 1H).
【００９５】
実施例２：２−[５−ブロモ−２−(２,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化７】
0004796487.tif 000008
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(３００mg、０.７９mmol)、２,４−ジメトキシアニリン(１８１.５mg、１.１８mmol)のエタノール(３mL)溶液に、１Ｎ  塩酸(０.０３mL)を添加し、還流条件下で５時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を連続して水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１)で精製し、表題化合物を得る。
1H-NMR(CDCl3), δ(ppm):8.95(s, 1H), 8.44(d, 1H), 8.20(s, 1H), 7.98(dd, 1H), 7.58(ddd, 1H), 7.22-7.32(m, 1H), 6.51(d, 1H), 6.40(d, 1H), 4.56-4.48(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.64(d, 3H). Rf(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.31.
【００９６】
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(６８４mg、３.０mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(５５９mg、３.０mmol)の、炭酸カリウム(８３０mg、６.０mmol)含有Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)溶液を、室温で２３時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル勾配)で精製し、表題化合物をわずかに黄色の固体として得る。
1H-NMR(CDCl3), δ(ppm):2.67(d, 3H), 4.79(q, 1H), 7.26(s, 1H), 7.29(ddd, 1H), 7.66(ddd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.37(s, 1H), 8.48(d, 1H), 9.52(s, 1H). Rf(n-ヘキサン:酢酸エチル=10:3):0.33.
【００９７】
実施例３：
下記２−[５−ブロモ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例２の方法に従い製造する：
【化８】
0004796487.tif 000009
【表１】
0004796487.tif 000010
【表２】
0004796487.tif 000011
【表３】
0004796487.tif 000012
【表４】
0004796487.tif 000013
【表５】
0004796487.tif 000014
【表６】
0004796487.tif 000015
【表７】
0004796487.tif 000016
【表８】
0004796487.tif 000017
【表９】
0004796487.tif 000018
【表１０】
0004796487.tif 000019
【表１１】
0004796487.tif 000020
【表１２】
0004796487.tif 000021
【表１３】
0004796487.tif 000022
【表１４】
0004796487.tif 000023
【表１５】
0004796487.tif 000024
【表１６】
0004796487.tif 000025
【表１７】
0004796487.tif 000026
【表１８】
0004796487.tif 000027
【表１９】
0004796487.tif 000028
【００９８】
実施例４：２−[５−ブロモ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
これらの化合物を、２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンを使用して、実施例２に準じて製造し、実施例３で化合物番号３−１から３−３１に関して列記した通りの置換基Ｒｘを有する化合物番号４−１から４−３１を得る。
【００９９】
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドの製造
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(９０μL、０.７０mmol)および２−アミノ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド(１００mg、０.４７mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(５４.２mg、０.５６mmol)のＤＭＳＯ(１.０mL)溶液を添加し、得られた溶液を８０℃で３.０時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、表題化合物をわずかに黄色の固体として得る。
1H-NMR(δ, ppm):0.89(t, 3H), 1.41(q, 2H), 3.56(t, 2H), 4.92(br.s, 2H), 6.71(dd, 1H), 6.77(dd, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 8.79(s, 1H)
Rf(ヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.64.
【０１００】
実施例５：２−[５−トリフルオロメチル−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
これらの化合物を、２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンを使用して、実施例２に準じて製造し、実施例３で化合物番号３−１から３−３１に関して列記した通りの置換基Ｒｘを有する化合物番号５−１から５−３１を得る。
【０１０１】
２−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
２,４−ジクロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン(３８６mg、１.７９mmol)のアセトニトリル(１０mL)溶液に、２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(３３３mg、１.７９mmol)および１,８−ジアザ[５.４.０]ビシクロ−７−ウンデセン(２８０μL、１.８８mmol)を連続して環境温度で添加する。１５時間室温で攪拌後、ジクロロメタン(３０mL)を混合物に添加し、溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR(CDCl3)δ: 3.73(s, 3H), 6.67-6.69(m, 1H), 6.72-6.73(m, 1H), 7.27-7.31(m, 1H), 7.78(dd, 1H), 8.60(s, 1H). Rf(ヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.28.
【０１０２】
実施例６：２−[５−ブロモ−２−(２,３−[ジフルオロメチレンジオキシ]フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化９】
0004796487.tif 000029
この化合物は、実施例２の方法にしたがった２−(５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドと２,３−(ジフルオロメチレンジオキシ)アニリンの反応におけるＮ−脱メチル化により形成される副産物として得られる。これはまた２−(５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドと２,３−(ジフルオロメチレンジオキシ)アニリンの反応により得てもよい。
Rf(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.46. 1H-NMR:(CDCl3)4.83(bs, 2H), 6.77(dd, 1H), 6.86(s, 1H), 6.97(dd, 1H), 7.31-7.24(m, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.81(d, 1H), 8.02(dd, 1H), 8.28(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.88(s, 1H).
【０１０３】
２−(５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの製造：
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(３００mg、１.３２mmol)および２−アミノ−ベンゼンスルホンアミド(３４０mg、１.９７mmol)の２−プロパノール(３mL)溶液に、濃塩酸(０.０６mL)を添加し、混合物を９０℃で４.５時間攪拌する。混合物を水性炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、表題化合物を得る。
Rf(ヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.55. 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:4.78(br.s, 2H), 7.22(dd, 1H), 7.61(ddd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.35(s, 1H), 8.35(d, 1H), 9.18(s, 1H).
【０１０４】
実施例７Ａ：２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１０】
0004796487.tif 000030
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル−アミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド(５.０５ｇ、１７.０mmol)の９０mLの２−メトキシエタノール中の懸濁液に、２−メトキシ−４−モルホリノアニリンジヒドロクロライド(４.５６ｇ、１６.２mmol)および１７.０mLの塩化水素の１Ｎ  エタノール性溶液(１７.０mmol)を添加する。反応混合物を１１０℃で４時間攪拌し、室温に冷却した後、混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(１００mL×３)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮する。得られた黒色固体をＥｔＯＨ(９０mL)で洗浄し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＡｃＯＥｔ＝１：２)で精製し、２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミドを薄黄色固体として得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):2.80(d, 3H, J=4.52 Hz), 3.10-3.20(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.80(m, 4H), 6.49(dd, 1H, J=8.56, 2.52 Hz), 6.66(d, 1H, J=2.52 Hz), 7.08(dd, 1H, J=8.04, 8.04 Hz), 7.44(d, 1H, J=8.56 Hz), 7.71(dd, 1H, J=8.04, 1.48 Hz), 8.10(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=8.04 Hz)8.68-8.75(m, 1H), 11.59(S, 1H). MS m/z 469, 471(M+1)+.
【０１０５】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい製造する。
【化１１】
0004796487.tif 000031
【表２０】
0004796487.tif 000032
【表２１】
0004796487.tif 000033
【表２２】
0004796487.tif 000034
【表２３】
0004796487.tif 000035
【表２４】
0004796487.tif 000036
【表２５】
0004796487.tif 000037
【表２６】
0004796487.tif 000038
【表２７】
0004796487.tif 000039
【０１０６】
下記２−[５−ブロモ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−エチル−ベンズアミドは、２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−エチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化１２】
0004796487.tif 000040
【表２８】
0004796487.tif 000041
【０１０７】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−エチル−ベンズアミドは、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−エチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化１３】
0004796487.tif 000042
【表２９】
0004796487.tif 000043
【表３０】
0004796487.tif 000044
【表３１】
0004796487.tif 000045
【０１０８】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドは、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−６,Ｎ−ジメチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化１４】
0004796487.tif 000046
【表３２】
0004796487.tif 000047
【０１０９】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドは、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化１５】
0004796487.tif 000048
【表３３】
0004796487.tif 000049
【０１１０】
１２−１  ７−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの製造
７−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの合成法
Ｎ−メチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン。室温で、メチル２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾエート(１.２６ｇ、４.６３mmol)のＴＨＦ(１３mL)溶液を、メチルアミンのＴＨＦ(１４mL)中２Ｍ溶液で処理し、５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ(１００mL)で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(１５mL)および塩水(１５mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー(３０ｇのシリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  １：１)により、Ｎ−メチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(０.５６１ｇ、２.９２mmol)を６３％で得た。黄色固体。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1:1)0.46. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)3.21(s), 4.44(s), 7.63 -7.69(m, 2 H), 7.70 -7.75(m, 1 H).
【０１１１】
７−アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン。室温で、Ｎ−メチル−７−ニトロ−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(５６１.０mg、２.９２mmol)のＥｔＯＡｃ(８.４mL)溶液をＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ(２.６８ｇ)で処理し、８０℃で還流下５時間攪拌し、３０mLの５Ｎ  ＮａＯＨで０℃で処理する。両方の層が分離した後、水性層をＥｔＯＡｃ(２×８mL)で抽出し、合わせた抽出物を塩水(５mL)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて７−アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(４５５.９ｇ、２.８１mmol)を９６％で得る。黄色固体。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1:1)0.53. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)3.12(s), 4.28(s), 5.20(br. s), 6.56(d, J=8.0), 6.68(d, J=8.0), 7.21(dd, J=8.0, 8.0).
【０１１２】
７−(４−アミノ−２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン。０℃で、７−アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(２３２.６mg、１.４３mmol)のＤＭＦ(２.０mL)溶液を６０％ＮａＨ(８９.８mg)で処理し、同じ温度で１.５時間攪拌し、２,４,５−トリクロロピリミジン(０.５５７ｇ)のＤＭＦ(３.５mL)溶液で処理し、１時間攪拌し、室温に暖める。さらに１３時間攪拌後、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(６mL)で処理し、得られた褐色沈殿を濾過により集め、続いてＨ２Ｏ、ヘキサン、およびＣＨ３ＣＮで洗浄して、７−(４−アミノ−２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)アミノ−Ｎ−メチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オン(１３０.２ｇ、０.４１６mmol)を２６％で得る。褐色固体。Rf(CH2Cl2/EtOAc 1:1)0.50. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3):3.22(s), 4.43(s), 7.15(d, J=8.0), 7.59(dd, J=8.0, 8.0), 8.24(s), 8.71(d, J=8.0), 11.05(br. s).
【０１１３】
【化１６】
0004796487.tif 000050
下記７−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを、７−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【０１１４】
７−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１７】
0004796487.tif 000051
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):3.07(s, 3H), 3.13-3.17(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.34-3.78(m, 4H), 4.46(s, 2H), 6.54(dd, 1H, J=8.6, 2.5 Hz), 6.67(d, 1H, J=2.5 Hz), 7.15(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.25-7.34(m, 1H)7.36(d, 1H, J=8.6 Hz), 8.13(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.37-8.50(m, 1H)10.57(s, 1H). MS(ESI)m/z 481. 483(M+1)+
【０１１５】
下記７−(５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを、７−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−メチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび対応するアニリンから、実施例２の方法にしたがい、製造する：
【化１８】
0004796487.tif 000052
【表３４】
0004796487.tif 000053
【表３５】
0004796487.tif 000054
【０１１６】
下記７−(５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−エチル−２,３−ジヒドロイソインドール−１−オンを、７−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２−エチル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンおよび対応するアニリンから、実施例２の方法にしたがい、製造する：
【化１９】
0004796487.tif 000055
【表３６】
0004796487.tif 000056
【０１１７】
実施例７Ｂ：２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンズアミド(実施例７Ａの別の合成法)
２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−安息香酸(５.５ｇ、１２.１mmol)の１００mLのＴＨＦ中の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ(２.０６mL、１４.８mmol)およびイソブチルクロロホルメート(１.７mL、１２.８mmol)を−５℃で添加する。その温度で３０分攪拌後、反応混合物をさらに室温で１時間攪拌し、次いでＨ２Ｏを反応混合物に添加する。得られた沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体(４.８０ｇ)(１０.９６mmol、９１％)を黄色固体として得る。
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):3.10-3.20(m, 4H), 3.70-3.80(m, 4H), 3.93(s, 3H), 6.53(dd, 1H, J=9.08, 2.0 Hz), 6.70(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.49-7.54(m, 1H), 7.67(d, 1H, J=8.56 Hz), 7.89(s, 1H), 7.85-7.95(m, 1H), 8.23(d, 1H, J=9.08 Hz), 8.26(d, 1H, J=8.56Hz), 12.60(s, 1H).
【０１１８】
メチルアミンのＴＨＦ(５６０μl、０.５６mmol)中の１Ｍ溶液に、８２mgの得られた中間体(０.１８７mmol)、続いて、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ(５６０μl、０.５６mmol)中の１Ｍ溶液を滴下する。反応混合物を１０分攪拌後、５mLのＨ２Ｏを添加し、ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１からＡｃＯＥｔ)で精製して、表題化合物を薄黄色固体として得る。データは実施例７Ａに示す。
【０１１９】
上記の方法を繰り返し、適当な出発物質および条件を使用して、下記の化合物を、下記に同定するように得る。
【化２０】
0004796487.tif 000057
【表３７】
0004796487.tif 000058
【表３８】
0004796487.tif 000059
【０１２０】
下記２−(５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドを、２−(５−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−５−ピロリジン−１−イル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例２の方法にしたがい、製造する：
【化２１】
0004796487.tif 000060
【表３９】
0004796487.tif 000061
【０１２１】
下記２−[５−クロロ−２−(４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−５−置換−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、対応するアニリンから、実施例２の方法にしたがい、製造する：
【化２２】
0004796487.tif 000062
【表４０】
0004796487.tif 000063
【０１２２】
実施例１６Ｂ
【化２３】
0004796487.tif 000064
CDCl3:3.01-3.10(m, 4H), 3.63-3.68(m, 4H), 3.89(s, 3H), 6.59(ddd, 1H), 6.66(dd, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.57-7.63(m, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.09-8.14(m, 1H), 8.14(s, 1H), 8.53(d, 1H), 9.30(s, 1H).
【０１２３】
実施例１６Ｃ
【化２４】
0004796487.tif 000065
CDCl3:3.56-3.65(m, 2H), 3.88(s, 3H), 5.11-5.19(m, 1H), 6.50-6.56(m, 1H), 6.61-6.66(m, 1H), 7.25-7.29(m, 1H), 7.38(brs, 1H), 7.58-7.62(m, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.02-8.10(m, 1H), 8.15(s, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.81(s, 1H).
【０１２４】
下記２−(５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ)−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを、２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドおよび対応するアニリンから、実施例２の方法にしたがい、製造する：
【化２５】
0004796487.tif 000066
【表４１】
0004796487.tif 000067
【０１２５】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化２６】
0004796487.tif 000068
【表４２】
0004796487.tif 000069
【表４３】
0004796487.tif 000070
【表４４】
0004796487.tif 000071
【表４５】
0004796487.tif 000072
【表４６】
0004796487.tif 000073
【表４７】
0004796487.tif 000074
【表４８】
0004796487.tif 000075
【表４９】
0004796487.tif 000076
【０１２６】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例Ａの方法にしたがい製造する。
【０１２７】
【化２７】
0004796487.tif 000077
【表５０】
0004796487.tif 000078
【表５１】
0004796487.tif 000079
【表５２】
0004796487.tif 000080
【表５３】
0004796487.tif 000081
【表５４】
0004796487.tif 000082
【表５５】
0004796487.tif 000083
【表５６】
0004796487.tif 000084
【表５７】
0004796487.tif 000085
【０１２８】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化２８】
0004796487.tif 000086
【表５８】
0004796487.tif 000087
【０１２９】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−イソ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化２９】
0004796487.tif 000088
【表５９】
0004796487.tif 000089
【０１３０】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−(１−エチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−(１−エチル−プロピル)−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化３０】
0004796487.tif 000090
【表６０】
0004796487.tif 000091
【表６１】
0004796487.tif 000092
【０１３１】
下記２−[５−クロロ−２−(置換フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−イソ−ブチル−ベンゼンスルホンアミドを、２−(５−クロロ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミドおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化３１】
0004796487.tif 000093
【表６２】
0004796487.tif 000094
【０１３２】
【化３２】
0004796487.tif 000095
【表６３】
0004796487.tif 000096
【０１３３】
下記５−クロロ−Ｎ２−(置換フェニル)−Ｎ４−[２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンを、(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アミンおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化３３】
0004796487.tif 000097
【表６４】
0004796487.tif 000098
【表６５】
0004796487.tif 000099
【表６６】
0004796487.tif 000100
【表６７】
0004796487.tif 000101
【表６８】
0004796487.tif 000102
【表６９】
0004796487.tif 000103
【表７０】
0004796487.tif 000104
【表７１】
0004796487.tif 000105
【表７２】
0004796487.tif 000106
【表７３】
0004796487.tif 000107
【表７４】
0004796487.tif 000108
【表７５】
0004796487.tif 000109
【０１３４】
下記５−クロロ−Ｎ２−(置換フェニル)−Ｎ４−[２−エタンスルホニル−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンを、(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−エタンスルホニル−フェニル]−アミンおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化３４】
0004796487.tif 000110
【表７６】
0004796487.tif 000111
【表７７】
0004796487.tif 000112
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC CombiScreen ODS-A(5μm, 12nm)、５０×４.６mm  Ｉ.Ｄ.
流速：２.０ml／分
溶離剤：Ａ)ＴＦＡ／水(０.１／１００)、Ｂ)ＴＦＡ／アセトニトリル(０.１／１００)
勾配：５−１００％Ｂ(０−５分)
検出：２１５nmでＵＶ
【０１３５】
下記５−クロロ−Ｎ２−(置換フェニル)−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンを、(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−アミンおよび対応するアニリンから、実施例７Ａの方法にしたがい、製造する。
【化３５】
0004796487.tif 000113
【表７８】
0004796487.tif 000114
【表７９】
0004796487.tif 000115
【表８０】
0004796487.tif 000116
【表８１】
0004796487.tif 000117
【表８２】
0004796487.tif 000118
【表８３】
0004796487.tif 000119
【表８４】
0004796487.tif 000120
【表８５】
0004796487.tif 000121
【表８６】
0004796487.tif 000122
【０１３６】
【化３６】
0004796487.tif 000123
【表８７】
0004796487.tif 000124
【０１３７】
【化３７】
0004796487.tif 000125
【表８８】
0004796487.tif 000126
【表８９】
0004796487.tif 000127
【０１３８】
【化３８】
0004796487.tif 000128
【表９０】
0004796487.tif 000129
【０１３９】
【化３９】
0004796487.tif 000130
【表９１】
0004796487.tif 000131
【０１４０】
【化４０】
0004796487.tif 000132
【表９２】
0004796487.tif 000133
【０１４１】
【化４１】
0004796487.tif 000134
【表９３】
0004796487.tif 000135
【０１４２】
【表９４】
0004796487.tif 000136
【０１４３】
【化４２】
0004796487.tif 000137
【表９５】
0004796487.tif 000138
【０１４４】
実施例３６(アニリンを残すための中間体)
３６−１  ２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの製造
【化４３】
0004796487.tif 000139
１６.３ｇ(１００mmol)のイサトイン酸無水物の１００mLのＨ２Ｏ溶液に、１００mLの２Ｎ  メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液(２００mmol)を室温で少しずつ添加する。反応混合物を１時間攪拌し、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して１３.７９ｇの所望の生産物、２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド(９２mmol、９２％)を無色固体として得る。
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.97(d, 3H, J=4.52 Hz), 5.49(bs, 1H), 6.07(bs, 1H), 6.64(ddd, 1H, J=8.04, 7.56, 1.0 Hz), 6.68(dd, 1H, J=8.32, 1.0 Hz), 7.20(ddd, 1H, J=8.32, 7.56, 1.52 Hz), 7.29(dd, 1H, J=8.04, 1.52 Hz).
【０１４５】
３６−２
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化４４】
0004796487.tif 000140
１５.０ｇ(９９.８mmol)の２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドのＤＭＦ(３００mL)溶液に、２,４,５−トリクロロピリミジン(２３.８ｇ、１３０mmol)および炭酸カリウム(１７.９ｇ、１３０mmol)を添加する。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、室温に冷却し、次いでＨ２Ｏ(６００mL)に注ぐ。得られた沈殿を濾過により回収し、続いて５０％水性ＣＨ３ＣＮ(２００mL)で洗浄し、減圧下(４０℃、１０時間)で乾燥させて、所望の２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル−アミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミドをアイボリー色固体として得る(２６.４ｇ、８８.９mmol、８９％)。
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):2.81(d, 3H, J=4.52 Hz), 7.22(dd, 1H, J=8.56, 8.04 Hz), 7.60(ddd, 1H, J=8.56, 8.56, 1.0 Hz), 7.81(dd, 1H, J=8.04, 1.0 Hz), 8.48(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=8.56 Hz)8.80-8.90(m, 1H), 12.18(s, 1H).
【０１４６】
上記の方法にしたがい、下記の化合物を製造する。
３６−３
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化４５】
0004796487.tif 000141
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):2.81(d, 3H), 7.23(ddd, 1H, J=7.54, 7.54, 1.0Hz), 7.59(ddd, 1H, J=7.93, 8.06, 1.52Hz),7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.52Hz), 8.47(dd, 1H J=8.06, 1.0Hz), 8.55(s, 1H), 8.81-8.87(m, 1H), 12.0(brs, 1H). Rf:0.46(n-ヘキサン:AcOEt=7:3).
【０１４７】
３６−４
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−エチル−ベンズアミド
【化４６】
0004796487.tif 000142
NMR(400MHz, CDCl3, δ):1.28(t, d=7.04, 3H), 3.48-3.57(m, 2H), 6.22(br. s, 1H), 7.11-7.17(m, 1H), 7.51(dd, J=1.0, 8.04, 1H), 7.53-7.61(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.69-8.74(m, 1H), 11.66(br. s, 1H). Rf:0.60(ヘキサン:AcOEt=1:1).
【０１４８】
３６−５
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化４７】
0004796487.tif 000143
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン(６８４mg、３.０mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(５５９mg、３.０mmol)の炭酸カリウム(８３０mg、６.０mmol)含有Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)中の懸濁液を、室温で２３時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル勾配)表題化合物をわずかに黄色の固体として得る。
1H-NMR(CDCl3), δ(ppm):2.67(d, 3H), 4.79(q, 1H), 7.26(s, 1H), 7.29(ddd, 1H), 7.66(ddd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.37(s, 1H), 8.48(d, 1H), 9.52(s, 1H). Rf(n-ヘキサン:酢酸エチル=10:3):0.33.
【０１４９】
上記の方法にしたがい、下記の化合物を製造する。
３６−６
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
0004796487.tif 000144
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ);2.67(d, 3H),4.97-5.04(m, 1H), 7.29(ddd, 1H, J=7.54, 7.54, 1.0Hz), 7.66(ddd, 1H, J=7.93, 8.08, 1.48Hz),7.94(dd, 1H, J=8.04, 1.52Hz), 8.24(s, 1H), 8.51(dd, 1H J=8.06, 1.0Hz), 9.64(brs, 1H). Rf:0.45(n-ヘキサン:AcOEt=4:1).
【０１５０】
３６−７
２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
0004796487.tif 000145
２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(１６.１ｇ、７５.１mmol)のＤＭＩ(１５０mL)溶液に、水素化ナトリウム(６.６ｇ、１６５.３mmol)を少しずつ０℃で添加する。混合物を室温で１時間攪拌後、２,４,５−トリクロロピリミジン(２０.７ｇ、１１２.７mmol)を０℃で添加する。さらに室温で５時間攪拌後、水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１)で精製して、表題化合物を薄褐色固体として得る(１０.２ｇ、３８％)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ);1.06(d, 6H), 3.43-3.53(m, 1H), 4.38(d,1H), 7.29(dd, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.98(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.51(d, 1H), 9.51(brs, 1H). Rf:0.45(n-ヘキサン:AcOEt=4:1).
【０１５１】
下記化合物を、上記と同じ方法で製造する。
【化５０】
0004796487.tif 000146
【表９６】
0004796487.tif 000147
【０１５２】
３６−１０
２−(２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造：
【化５１】
0004796487.tif 000148
２,４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリミジン(１.９４ｇ、１０mmol)および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(１.８６ｇ、１０mmol)をＣＨＣｌ３(３０mL)に溶解する。反応混合物を６１℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発し、残渣をエーテルで洗浄して表題生成物を得る。
Rf=0.5(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):2.67(d, 3H), 4.6-4.7(m, 2H), 7.41(t, 1H), 7.7(t, 1H), 8.04(d, 1H), 8.15(d, 1H), 9.21(s, 1H), 11.2(s, 1H).
【０１５３】
３６−１１
(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニル]−アミンの製造
【化５２】
0004796487.tif 000149
２−(プロパン−１−スルホニル)−フェニルアミン(３.６９ｇ、１８.５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０mL)溶液に、水素化ナトリウム(１.４８ｇ、３７mmol)を０℃で少しずつ添加する。攪拌後、２,４,５−トリクロロピリミジン(２.１mL、１８.５mmol)を添加する。混合物を０℃で３０分攪拌し、さらに室温で７時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウム添加後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル勾配)で精製して、表題化合物を無色固体として得る。
1H-NMR(CDCl3), δ(ppm):0.99(t, 3H), 1.77(d, 2H), 3.07-3.11(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.32(ddd, 1H), 7.73(ddd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.31(s, 1H), 8.61(dd, 1H), 9.94(bs, 1H). Rf(n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1):0.63.
【０１５４】
上記の方法にしたがい、下記の化合物を製造する。
【化５３】
0004796487.tif 000150
【表９７】
0004796487.tif 000151
【０１５５】
実施例３６−１６
市販されていない置換アミンの合成：
３−アミノ−４'−メトキシ−４−メチルビフェニルの製造
４−メトキシフェニル−ボロン酸(５００mg、３.２９mmol)のトルエン(５.２mL)およびエタノール(１.３mL)の溶液に、炭酸カリウム(９１０mg、６.５８mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２２８.１mg、０.０９９mmol)および４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン(７１１mg、３.２９mmol)を添加し、１００℃で７時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、該４'−メトキシ−４−メチル−３−ニトロビフェニルを黄色固体として得る。
1H-NMR(δ, ppm):2.62(s, 3H), 3.86(s, 3H), 7.02-6.98(m, 2H), 7.37(d, 1H), 7.54(dd, 2H), 7.68(dd, 1H), 8.18(d, 1H). Rf(ヘキサン:酢酸エチル=3:1):0.40.
【０１５６】
４'−メトキシ−４−メチル−３−ニトロビフェニル(６３０mg、２.９５mmol)および１０％パラジウム／炭素(６３mg、０.０５９mmol)のメタノール(６mL)溶液を水素雰囲気下で１２時間攪拌する。パラジウム触媒を濾過により除去し、得られた溶液を真空で蒸発して、表題化合物を得る。
1H-NMR(δ, ppm):2.20(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.87(d, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.95(d, 2H), 7.09(d, 1H), 7.48(d, 2H). Rf(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1):0.50.
【０１５７】
４−(３−アミノ−４−メチルベンゾイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−メチル−３−ニトロ−安息香酸(３００mg、２.７６mmol)、Ｎ−ブトキシカルボニル−ピペラジン(３４０mg、１.８３mmol)のＤＭＦ(３.０mL)溶液に、トリエチルアミン(３００μL、３.５９mmol)、ＴＢＴＵ(８００mg、２.４９mmol)およびＨＯＡｔ(２７０.５mg、１.９９mmol)を添加し、室温で２４時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、４−(４−メチル−３−ニトロベンゾイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色固体として得る。
1H-NMR(δ, ppm):1.47(s, 9H), 2.64(s, 3H), 3.28-3.88(m, 8H), 7.42(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.03(d, 1H). Rf(ヘキサン:酢酸エチル=10:1):0.13.
表題化合物を、１０％パラジウム／炭素のメタノール溶液上の水素での還元により得る。
【０１５８】
４−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−モルホリンの製造
４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン(２２５mg、１.０４mmol)、モルホリン(１２５μL、１.２５mmol)、および炭酸セシウム(４７４.４mg、１.４６mmol)のトルエン溶液に、パラジウムジアセテート(３１.２mg、０.１３９mmol)および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(１２５mg、０.４０３mmol)を添加し、１００℃で５時間攪拌する。冷却後、混合物を濾過して不溶性物質を除去する。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、４−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−モルホリンを黄色固体として得る。
1H-NMR(δ, ppm):2.50(s, 3H), 3.17-3.19(m, 4H), 3.86-3.88(m, 4H), 7.04(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.47(d, 1H). Rf(ヘキサン:酢酸エチル=5:1):0.20.
表題化合物を、１０％パラジウム／炭素のメタノール溶液上の水素での還元により得る。
【０１５９】
実施例３７：市販されていない置換アミンの合成：
３７−１
１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オールの製造
【化５４】
0004796487.tif 000152
ピペリジン−４−オール(２.７９ｇ、２８mmol)および炭酸カリウム(３.８８ｇ、２８mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４０mL)中の懸濁液に、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン(４.０ｇ、２３mmol)を添加し、室温で２４時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収する。得られた固体を真空で５０℃で乾燥して、１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オール(５.２３ｇ)を黄色固体として８９％収率で得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):1.54(d, 1H), 1.62-1.71(m, 2H), 1.98-2.04(m, 2H), 3.22(ddd, 4H), 3.73-3.80(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.98-4.02(m, 1H), 6.33(d, 1H), 6.43(dd, 1H), 8.00(d, 1H).
【０１６０】
上記の方法を繰り返し、適当な出発物質および条件を使用して、下記の化合物を得る。
【表９８】
0004796487.tif 000153
【表９９】
0004796487.tif 000154
【表１００】
0004796487.tif 000155
【表１０１】
0004796487.tif 000156
【表１０２】
0004796487.tif 000157
【表１０３】
0004796487.tif 000158
【表１０４】
0004796487.tif 000159
【表１０５】
0004796487.tif 000160
【表１０６】
0004796487.tif 000161
【表１０７】
0004796487.tif 000162
【表１０８】
0004796487.tif 000163
【表１０９】
0004796487.tif 000164
【表１１０】
0004796487.tif 000165
【表１１１】
0004796487.tif 000166
【０１６１】
３８
１−[４−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノンの製造
【化５５】
0004796487.tif 000167
５−ブロモ−１−メトキシ−２−ニトロベンゼン(３００mg、１.２９mmol)のジオキサン溶液に、１−アセチルピペラジン(４００mg、３.１２mmol)、炭酸セシウム(１.０ｇ、３.０７mmol)、パラジウムジアセテート(２９.０mg、０.１２９mmol)および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(７７mg、０.２５８mmol)を添加し、１００℃で８時間攪拌する。冷却後、混合物を濾過して不溶性物質を除去する。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル勾配)１−[４−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エタノン(３１９mg、４４％)を黄色固体として得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):2.14(s, 3H), 3.63(ddd, 4H), 3.63(t, 2H), 3.78(t, 2H), 3.92(s, 3H), 7.03(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.41(d, 1H). Rf(酢酸エチル):0.18
【０１６２】
３９
１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オンの製造
【化５６】
0004796487.tif 000168
４−ピペリドンヒドロクロライド一水和物(１０.０ｇ、０.０６５mol)のＤＭＦ(８０mL)溶液に、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン(１０.０ｇ、０.０５８mol)および炭酸カリウム(２０.２ｇ)を添加し、混合物を７０℃で２０時間攪拌する。濾過後、濾液をＨ２Ｏ(約３００mL)に注ぎ、得られた沈殿を濾過により集め、続いてＨ２Ｏで数回洗浄し、標題化合物(８.９８ｇ)を６１％収率で得る。オレンジ色固体。1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ):2.65-2.62(4H, m), 3.81-3.78(4H, m), 3.98(3H, s), 6.34(1H, d), 6.45(1H, dd), 8.05(1H, d).
【０１６３】
４０
１−[１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−４−メチル−ピペラジンの製造
【化５７】
0004796487.tif 000169
１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オン(４.９６ｇ、０.０２０mol)のジクロロエタン(５０mL)溶液に、Ｎ−メチルピペラジン(２.７ml、０.０２４mol)を０℃で添加し、混合物を室温で攪拌する。４時間後、ナトリウムトリアセトキシ−ボロハイドライド(５.０４ｇ、０.０２４mol)を添加し、混合物をさらに室温で２４時間攪拌する。１Ｎ  水酸化ナトリウムを０℃で添加後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合わせ、１Ｎ  塩酸で３回抽出する。水層を２Ｎ  水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて表題化合物を黄色固体として９１％収率で得る(６.０４ｇ)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ):1.70-1.57(2H, m), 2.03-1.93(2H, m), 2.29(3H, s), 2.55-2.38(5H, m), 2.70-2.56(4H, m), 2.97(2H, ddd), 3.97-3.92(2H, m), 3.95(3H, s), 6.31(1H, d,), 6.42(1H, dd), 8.00(1H, d).
【０１６４】
４１
４'−メトキシ−４−メチル−３−ニトロ−ビフェニルの製造
【化５８】
0004796487.tif 000170
４−メトキシフェニル−ボロン酸(５００mg、３.２９mmol)のトルエン(５.２mL)およびエタノール(１.３mL)の溶液に、炭酸カリウム(９１０mg、６.５８mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２２８.１mg、０.０９９mmol)および４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン(７１１mg、３.２９mmol)を添加し、１００℃で７時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、４'−メトキシ−４−メチル−３−ニトロビフェニル(６３０mg、７９％)を黄色固体として得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):2.62(s, 3H), 3.86(s, 3H), 7.02-6.98(m,2H), 7.37(d, 1H), 7.54(dd, 2H), 7.68(dd, 1H), 8.18(d, 1H). Rf(ヘキサン:酢酸エチル=3:1):0.40.
【０１６５】
４２
４−(２−エトキシ−エトキシ)−１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジンの製造
【化５９】
0004796487.tif 000171
１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−オール(３００mg、１.２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３.０mL)溶液に、水素化ナトリウム(１.５２ｇ、３.８mmol)を添加する。攪拌後、２−ブロモエチルメチルエーテル(１５０μl、１.６mmol)を添加し、混合物をさらに７０℃で１５時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウム、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(ｎ−ヘキサン−酢酸エチル勾配)４−(２−メトキシ−エトキシ)−１−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン(１１１mg、２９％)を黄色油状物として得る。
1H-NMR(400MHz, CDCl3, δ, ppm):1.52(t, 3H), 1.95-2.00(m, 2H), 1.70-1.79(m, 2H), 3.23(ddd, 2H), 3.58-3.64(m, 2H), 3.65-3.68(m, 2H), 3.64-3.72(m, 2H), 3.95(s, 3H), 6.31(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 8.00(d, 1H). Rf 0.53(n-ヘキサン:AcOEt=1:1).
【０１６６】
上記の方法にしたがい、適当なアルキルハライドを使用して、下記の化合物を製造する。
【表１１２】
0004796487.tif 000172
【０１６７】
実施例：４３
２−メトキシ−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミン４−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ)−１−メチル−ピペリジン
【化６０】
0004796487.tif 000173
４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン(１０.３ｇ、６０mmol)のトルエン(５０mL)および２５％ＫＯＨ水溶液(５０mL)の溶液に、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(１３.８ｇ、１２０mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド(３.８７ｇ、１２mmol)を室温で添加する。混合物を６０℃で１日加熱する。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を連続して希ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、粗化合物を定量的収率で得る(１３.４ｇ)。
Rf=0.22(メタノール:ジクロロメタン=1:4). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ, ppm):1.84-1.92(m, 2H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.3-2.4(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.65-2.75(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.39-4.46(m, 1H), 6.49(dd, 1H), 6.99(d, 1H), 6.54(d, 1H), 7.99(d, 1H).
【０１６８】
実施例：４４
２−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン
３−メトキシ−４−ニトロ−フェノール
【化６１】
0004796487.tif 000174
３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール(１５.７ｇ、１００mmol)のＴＨＦ(３００mL)溶液に、３０％ＫＯＭｅのメタノール(４９mL、２１０mmol)溶液を０℃で添加する。混合物を穏やかな還流まで１８時間加熱する。
【０１６９】
４−[２−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−モルホリン
【化６２】
0004796487.tif 000175
３−メトキシ−４−ニトロ−フェノール(１.６９ｇ、１０mmol)のＤＭＦ(２５mL)溶液に、４−(２−クロロエチル)モルホリンヒドロクロライド(２.０５ｇ、１１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.５２ｇ、１１mmol)、ＫＩ(３３２mg、２mmol)を室温で添加する。混合物を穏やかな還流まで４時間加熱する。反応混合物室温に冷却し、水でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機層を連続して水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗化合物を９０％収率で得る(２.５５ｇ)。
Rf=0.11(AcOEtのみ). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):2.56-2.61(m, 4H), 2.83(t、反応混合物室温に冷却し、ゆっくり１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で０℃でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機層を連続して塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗化合物を９４％収率で得る(１５.９ｇ)。
Rf=0.22(メタノール:ジクロロメタン=1:4). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):3.95(s, 3H), 5.49(s, 1H), 6.44(dd, 1H, J=8.8, 2.52Hz), 6.54(d, 1H, J=2.52Hz), 7.96(d, 1H J=8.6Hz).
3.72-3.76(m, 4H), 3.94(s, 3H), 4.18(t, 2H), 6.51(dd, 1H, J=9.08, 2.52Hz), 6.56(d, 1H, J=2.48Hz), 8.00(d, 1H J=9.08Hz).
2H), 
【０１７０】
実施例：４５
２−メトキシ−４−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−フェニルアミン
酢酸４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステル
【化６３】
0004796487.tif 000176
４−メトキシフェノール(１２.４ｇ、１００mmol)のＡｃＯＨ(５０mL)溶液に、Ａｃ２Ｏ(５０mL)を室温で添加する。混合物を穏やかな還流まで１.５時間加熱する。反応混合物室温に冷却し、濃ＨＮＯ３(ｄ＝１.３８、１０mL)をゆっくり０℃で添加する。混合物を５５℃で１.５時間加熱する。反応混合物室温に冷却し、水で０℃でクエンチする。得られた固体をブフナー漏斗で濾過して粗化合物を７６％収率で得る(１６.０ｇ)。
Rf=0.59(AcOEt:n-ヘキサン=3:7). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):2.31(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.08(d, 1H, J=9.04Hz), 7.31(dd, 1H, J=9.04, 3.04Hz), 7.96(d, 1H J=3.04 Hz).
【０１７１】
４−メトキシ−３−ニトロ−フェノール
【化６４】
0004796487.tif 000177
酢酸４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステル(１.０６ｇ、５mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(５.５mL)を０℃で添加する。混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物をＡｃＯＨでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を連続して水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗化合物を定量的収率で得る(８４０mg)。
Rf=0.59(AcOEt:n-ヘキサン=3:7). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):3.91(s, 3H), 6.99(d, 1H, J=9.04Hz), 7.17(dd, 1H, J=9.04, 3.00Hz), 7.38(d, 1H J=3.04 Hz).
【０１７２】
４−[２−(４−メトキシ−３−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−モルホリン
【化６５】
0004796487.tif 000178
４−メトキシ−３−ニトロ−フェノール(１.０１ｇ、６mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、４−(２−クロロエチル)モルホリンヒドロクロライド(１.３４ｇ、７.２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２.４９ｇ、１８mmol)、ＫＩ(２.９９ｇ、１８mmol)を室温で添加する。混合物を８０℃で４時間加熱する。反応混合物室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、次いで有機層を連続して水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、粗化合物を定量的収率で得る(１.７０ｇ)。Rf=0.14(AcOEtのみ). 1H-NMR(400MHz, DMSO, δ, ppm):2.36-2.51(m, 4H), 2.67(t, J=5.5, 2H), 3.52-3.60(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.11(t, J=6.0, 2H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.46-7.49(m, 1H).
【０１７３】
２−メトキシ−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミンの製造：
【化６６】
0004796487.tif 000179
４−(３−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ)−１−メチル−ピペリジン(３.０ｇ、１１.３mmol)のエタノール(５０mL)溶液に、５％パラジウム／炭素(３００mg)を窒素雰囲気下添加する。反応容器をバルーンアダブターに付け、水素を満たし、反応が水素雰囲気下となるまで３回排気する。反応物を一晩攪拌する。反応混合物セライトのパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を真空で濃縮して２−メトキシ−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミンを定量的収率で得る(２.７ｇ)。
Rf=0.41(メタノール:ジクロロメタン=1:1). 1H-NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm):1.75-1.86(m, 2H), 1.92-2.05(m, 2H), 2.2-2.32(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.4-3.7(brs, 2H), 3.82(s, 3H), 4.1-4.2(m, 1H), 6.37(dd, 1H), 6.46(d, 1H), 6.61(d, 1H).
【０１７４】
上記の方法を繰り返し、適当な出発物質および条件を使用して、下記の化合物を得る。
【表１１３】
0004796487.tif 000180
【表１１４】
0004796487.tif 000181
【表１１５】
0004796487.tif 000182
【表１１６】
0004796487.tif 000183
【表１１７】
0004796487.tif 000184
【表１１８】
0004796487.tif 000185
【表１１９】
0004796487.tif 000186
【表１２０】
0004796487.tif 000187
【表１２１】
0004796487.tif 000188
【表１２２】
0004796487.tif 000189
【表１２３】
0004796487.tif 000190
【表１２４】
0004796487.tif 000191
【表１２５】
0004796487.tif 000192
【表１２６】
0004796487.tif 000193
【０１７５】
４７
４−(３−アミノ−４−メチルベンゾイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化６７】
0004796487.tif 000194
４−メチル−３−ニトロ−安息香酸(３００mg、２.７６mmol)、Ｎ−ブトキシカルボニル−ピペラジン(３４０mg、１.８３mmol)のＤＭＦ(３.０mL)溶液に、トリエチルアミン(３００μL、３.５９mmol)、ＴＢＴＵ(８００mg、２.４９mmol)およびＨＯＡｔ(２７０.５mg、１.９９mmol)を添加し、室温で２４時間攪拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、４−(４−メチル−３−ニトロベンゾイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色固体として得る。
1H-NMR(δ, ppm):1.47(s,9H), 2.64(s, 3H), 3.88-3.28(m, 8H), 7.42(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 8.03(d, 1H). Rf(ヘキサン:酢酸エチル=10:1):0.13.
表題化合物を、１０％パラジウム／炭素のメタノール溶液上の水素での還元により得る。
【０１７６】
４８
４−(３−アミノ−４−メチルフェニル)−モルホリンの製造
【化６８】
0004796487.tif 000195
４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン(２２５mg、１.０４mmol)、モルホリン(１２５μL、１.２５mmol)、および炭酸セシウム(４７４.４mg、１.４６mmol)のトルエン中の懸濁液に、パラジウムジアセテート(３１.２mg、０.１３９mmol)および２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(１２５mg、０.４０３mmol)を添加し、１００℃で５時間攪拌する。冷却後、混合物を濾過して不溶性物質を除去する。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、４−(４−メチル−３−ニトロフェニル)−モルホリンを黄色固体として得る。
1H-NMR(δ, ppm):2.50(s, 3H), 3.19-3.17(m, 4H), 3.88-3.86(m, 4H), 7.04(dd, 1H), 7.21(d, 1H), 7.47(d, 1H). Rf(ヘキサン:酢酸エチル=5:1):0.20.
表題化合物を、１０％パラジウム／炭素のメタノール溶液上の水素での還元により得る。
【０１７７】
４９
２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−安息香酸の製造
【化６９】
0004796487.tif 000196
１.０ｇ(３.３７mmol)の２−(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−Ｎ−メチル−ベンズアミドの１５mLの酢酸溶液に、２−メトキシ−４−モルホリノアニリンジヒドロクロライド(１.９ｇ、６.７３mmol)および６.０mLの塩化水素(６.０mmol)の１Ｎ  エタノール性溶液を添加する。反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、室温に冷却した後、水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ｐＨ５からｐＨ６の間の酸性度に調節する。得られた沈殿を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて２−[５−クロロ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル−アミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−安息香酸(９７０mg、２.１２mmol、６３％)をアイボリー色固体として得る。
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):3.10-3.20(m, 4H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.80(m, 4H), 6.52(dd, 1H, J=8.56, 2.52 Hz), 6.67(d, 1H, J=2.52 Hz), 7.08(dd, 1H, J=8.04, 8.04 Hz), 7.39(d, 1H, J=8.56 Hz), 7.35-7.45(m, 1H), 7.99(dd, 1H, J=8.04, 1.52Hz), 8.14(s, 1H), 8.28(s, 1H)8.70-8.80(m, 1H).
【０１７８】
実施例５０：スルホンアミド部分を下記のように製造する：
２−アミノ−４−クロロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロライドの製造
２−アミノ−５−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホン酸(３.０ｇ、１.３５mmol)のジクロロエタン(１０mL)溶液に、塩化スルフリル(４.４mL、３.８３mmol)を添加し、６０℃で攪拌する。１時間後、塩化チオニル(１.３mL)を添加し、混合物をさらに１００℃で７.０時間攪拌する。混合物を氷水に注ぎ、エーテルで３回抽出する。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。1H-NMR(δ, ppm):2.35(s, 3H), 6.68(s, 1H), 7.75(s, 1H).
この置換スルホニルクロライドを適当なアミンと反応させる。例えばメチルアミンとの反応により、２−アミノ−５−クロロ−４,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドが形成する。
【０１７９】
実施例５１
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化７０】
0004796487.tif 000197
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド(実施例３−１９)(１.０ｇ、１.８２mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、炭酸カリウム(３００mg、２.１７mmol)およびヨードメタン(１１６μl、１.８６mmol)を添加する。得られた懸濁液を５０℃で１時間攪拌する。この反応混合物に、水を添加し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ)で精製して、表題化合物(７２８mg、７１％収率で)を得る。
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.74((s, 6H), 3.05-3.18(m, 4H), 3.84-3.93(m, 4H), 3.88(s, 3H), 6.43(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.87(dd, 1H), 8.05(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.49(d, 1H), 9.27(s, 1H). Rf:0.23(AcOEt:ヘキサン=1:1).
【０１８０】
実施例５２
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化７１】
0004796487.tif 000198
７−フルオロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンの製造
クロロスルホニルイソシアネート(１.２mL、１３.５mmol)のニトロエタン(１０mL)溶液に、４−フルオロアニリン(１.０ｇ、８.９７mmol)を０℃で滴下し、反応混合物を３０分攪拌する。この溶液に、塩化アルミニウム(１.３ｇ、９.８７mmol)を０℃で添加し、混合物を１００℃で１時間攪拌する。冷却後から室温、水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄してわずかに灰色の固体を得る(８０３.９mg、４１％)。
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):7.22-7.28(m, 1H), 7.45-7.57(m, 1H), 7.60(m, 1H), 11.15-11.30(m, 1H). Rf:0.43(MeOH:AcOEt=1:5).
【０１８１】
７−フルオロ−２−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オンの製造
７−フルオロ−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−λ６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン(５.１９ｇ、２４.０mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、水素化ナトリウム(１.０４ｇ、２６.０mmol)およびヨードメタン(１.５mL、２４.０mmol)を連続的に添加し、混合物を１時間、７０℃で攪拌する。冷却後から室温、混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、水およびヘキサンで連続的に洗浄して、わずかに灰色の固体を得る(５.３８ｇ、９４％)。
NMR(400MHz, DMSO-d6, δ):3.32(s, 3H), 7.44(dd, 1H), 7.75(ddd, 1H), 7.94(dd, 1H).
Rf(MeOH:AcOEt=1:5):0.21. Rf:0.39(ヘキサン:AcOEt=1:1).
【０１８２】
２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
６.７９ｇの７−フルオロ−２−メチル−１,１−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ[１,２,４]チアジアジン−３−オン(２９.５mmol)を２０％水性水酸化ナトリウムに溶解し、得られた溶液を１００℃で１３.５時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、水に注ぐ。７８mLの５Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄して、わずかに紫色の固体を得る(３.９６ｇ、６５％)。
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.60(d, 3H), 4.55-4.82(m, 3H), 6.74(dd, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.45(dd, 1H). Rf:0.41(ヘキサン:AcOEt=1:1).
【０１８３】
２−(５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ピリミジンと２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドの反応を、実施例Ｂに記載の方法に準じて行う。
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.67(d, 3H), 4.56(m, 1H), 7.36-7.45(m, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.39(s, 1H), 8.42(dd, 1H), 9.26(s, 1H). Rf 0.59(ヘキサン:AcOEt=1:1).
【０１８４】
２−[５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−５−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
置換アニリンの挿入を、実施例Ａに記載の方法に準じて行う。
NMR(400MHz, CDCl3, δ):2.65(d, 3H), 3.09-3.16(m, 4H), 3.87(s, 3H), 4.50(q, 1H), 6.41(dd, 1H), 6.52(d, 1H), 7.25-7.33(m, 2H), 7.69(dd, 1H), 7.95(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.37(dd, 1H), 8.70(s, 1H). Rf 0.30(ヘキサン:AcOEt=1:1)
実施例５３：ＦＡＫアッセイ
すべての工程を９６ウェル黒色マイクロタイタープレートで行う。精製した組み換えヘキサヒスチジン標識ヒトＦＡＫキナーゼドメインを希釈緩衝液(５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.０１％ＢＳＡ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、水中)で、９４ng／mL(２.５nM)の濃度まで希釈する。反応混合物を、１０μL  ５×キナーゼ緩衝液(２５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５０μM  Ｎａ３ＶＯ４、５mM  ＤＴＴ、１０mM  ＭｇＣｌ２、５０mM  ＭｎＣｌ２、０.０５％ＢＳＡ、０.２５％Ｔｗｅｅｎ−２０、水中)、２０μL  水、５μLの４μM  ビオチニル化ペプチド基質(Ｂｉｏｔ−Ｙ３９７)の水性溶液、５μLの試験化合物のＤＭＳＯ溶液、および５μLの組み換え酵素溶液の混合により調製し、３０分、室温でインキュベートする。酵素反応を５μLの５μM  ＡＴＰの水溶液の添加により開始し、混合物を３時間、３７℃でインキュベートする。反応を２００μLの検出混合物(１nM  Ｅｕ−ＰＴ６６、２.５μg／mL  ＳＡ−(ＳＬ)ＡＰＣ、６.２５mM  ＥＤＴＡ、希釈緩衝液中)の添加により停止し、３０分の室温でのインキュベーション後に、ユーロピウムからアロフィコシアニンへのＦＲＥＴシグナルをＡＲＶＯｓｘ＋Ｌ(Perkin Elmer)により測定する。６６５nmに対する６１５nmの強度比を、試験化合物による消色作用を相殺するために、データ分析用ＦＲＥＴシグナルとして使用する。結果を酵素活性のパーセントとして示す。ＤＭＳＯおよび０.５Ｍ  ＥＤＴＡを各々０％および１００％阻害のコントロールとして使用する。ＩＣ５０値を、ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ  ６.１プログラム(OriginLab)を使用した非直線状曲線適合分析(non-linear curve fit analysis)により測定する。
【０１８５】
Ｂｉｏｔ−Ｙ３９７ペプチド(ビオチン−SETDDYAEIIDアンモニウム塩)を、ヒトのＳ３９２からＤ４０２(GenBank Accession Number L13616)と同じアミノ酸配列を有するように設計し、標準法で製造する。
【０１８６】
精製した組み換えヘキサヒスチジン標識ヒトＦＡＫキナーゼドメインを、下記の方法で得る：完全長ヒトＦＡＫ  ｃＤＮＡを、ヒト胎盤Marathon-ReadyＴＭ  ｃＤＮＡ(Clontech, No. 7411-1)から、５'  ＰＣＲプライマー(ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC)およびｔｈｅ  ３'  ＰＣＲプライマー(TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC)でのＰＣＲ増幅により単離し、ｐＧＥＭ−Ｔベクター(Promega, No. A3600)にサブクローンする。ＡｃｃIIIで消化後、精製したＤＮＡフラグメントをクレノウ・フラグメントで処理する。ｃＤＮＡフラグメントをＢａｍＨＩで消化し、予めＢａｍＨＩおよびＳｔｕ  Ｉで切断したpFastBacHTbプラスミド(インビトロジェン株式会社、東京)にクローン化する。生じたプラスミド、hFAK KD(M384-G706)/pFastBacHTbを配列決定して、構造を確認する。得られたＤＮＡは、Ｎ−末端にヘキサヒスチジン標識、スペーサー領域およびｒＴＥＶプロテアーゼ開裂部位を、およびＦＡＫのキナーゼドメイン(Met384-Gly706)を２９から３５１位置に含む、３６４アミノ酸タンパク質である。
【０１８７】
ドナープラスミドを、MaxEfficacy DH10Bac大腸菌細胞を使用してバキュロウイルスゲノムに輸送する。バクミドＤＮＡを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ(登録商標)バキュロウイルス発現系(Invitrogen)に記載された単純なアルカリ融解プロトコールにより調製する。Ｓｆ９昆虫細胞を、販売者により提供されたプロトコールに基づいてトランスフェクトする(CellFECTIN(登録商標)、Invitrogen)。各融解物中のＦＡＫの発現を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび抗ヒトＦＡＫモノクローナル抗体(Transduction Laboratoriesから、クローン番号７７)とのウェスタン・ブロッティングにより分析する。
【０１８８】
最高の発現を示すウイルスクローンを、さらに、Ｓｆ９細胞に感染させることにより増幅する。ExpresSF+(登録商標)細胞(Protein Sciences Corp., Meriden, Connecticut, USA)における発現は、ほとんど分解がなくタンパク質の最高レベルが得られる。細胞融解物を、硫酸ニッケルを充填し、５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、０.５Ｍ  ＮａＣｌおよび１０mM  イミダゾールで平衡化したHiTrapTM Chelating Sepharose HP(Amersham Biosciences)のカラムにかける。捕獲されたタンパク質が、ＨＥＰＥＳ緩衝液／ＮａＣｌ中のイミダゾールの量を増やすことにより溶出し、さらに５０mM  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５、１０％グリセロールおよび１mM  ＤＴＴ中で透析することにより精製する。
【０１８９】
実施例５４：無細胞ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイ
ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(ＦＲＥＴ)に基づく。８０nM  ＺＡＰ−７０を８０nM  Ｌｃｋ(リンパ様Ｔ細胞タンパク質チロシンキナーゼ)および４μM  ＡＴＰのＺＡＰ−７０キナーゼ緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１０μM  Ｎａ３ＶＯ４、１mM  ＤＴＴ、１mM  ＭｎＣｌ２、０.０１％ＢＳＡ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０)溶液と、１時間、室温でシリコン処理したポリプロピレン・チューブ中でインキュベートする。次いで、選択的Ｌｃｋ阻害剤ＰＰ２(１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(４−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミン；Alexis Biochemicals)を添加し(最終濃度１.２μM)、さらに１０分インキュベートする。１０μLのこの溶液を基質としての１０μL  ビオチニル化ペプチドＬＡＴ−１１(１μM)および２０μLの阻害剤の連続希釈と混合し、４時間、室温でインキュベートする。キナーゼ反応を検出緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、０.０１％ＢＳＡ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０)中の１０μLの１０mM  ＥＤＴＡ溶液で停止させる。検出緩衝液中の５０μL  ユーロピウム−標識した抗ホスホチロシン抗体(Ｅｕ−ＰＴ６６；最終濃度０.１２５nM)；および５０μLストレプトアビジン−アロフィコシアニン(ＳＡ−ＡＰＣ；最終濃度４０nM)を添加する。１時間、室温でインキュベーション後、蛍光をVictor2 Multilabel Counter(Wallac)で６６５nmで測定する。背景値(低コントロール)を試験サンプルおよびＡＴＰの非存在下に得て、全値から引く。試験サンプルの非存在下に得たサンプルを１００％(高コントロール)として取る。試験化合物の存在下に得た阻害を、高コントロールの阻害パーセントとしてケイ酸する。５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を、用量応答曲線から得る。このアッセイにおいて、本発明の薬剤は、１０nMから２μM、好ましくは１０nMから１００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。
【０１９０】
組換え型ＺＡＰ−７０キナーゼを下記ように得る：完全長ヒトＺＡＰ−７０(GenBank #L05148)をコードする核酸を、Ｊｕｒｋａｔ  ｃＤＮＡライブラリーからＲＴ−ＰＣＲにより増幅し、pBluescript KSベクター(Stratagene, California, USA)にクローン化する。ＺＡＰ−７０  ｃＤＮＡインサートの忠実さを完全配列分析により確認する。このドナープラスミドを次いで、Ｎ−末端ヘキサヒスチジン標識の添加をさせたプラスミドｐＶＬ１３９２(Pharmingen, California, USA)に基づいた組み換えバキュロウイルス転移ベクターの構築に使用する。ＡｃＮＰＶウイルスＤＮＡとのコトランスフェクションに続いて、１０個の独立したウイルス単離体が、プラーク精製を介してもたらされ、小規模で増幅し、続いて組み換えＺＡＰ−７０発現を、市販の抗−ＺＡＰ−７０抗体(Clone 2F3.1, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY, USA)を使用したウェスタン・ブロットで分析する。１個の陽性組み換えプラークのさらなる増幅により、力価測定したウイルス・ストックを調製し、無細胞SF900 II培地(Life Technologies, Basel, Switzerland)で、定義された最適条件下で増殖させたＳｆ９細胞の感染に使用する。ＺＡＰ−７０タンパク質を、感染させたＳｆ９細胞の融解物から、Ｎｉ−ＮＴＡカラムでのアフィニティー・クロマトグラフィー(Qiagen, Basel, Switzerland)により単離する。組換え型Ｈｉｓ−標識ＺＡＰ−７０はまたPanVera LLC, Madison, Wisconsin, USAから入手可能である。
【０１９１】
ＬＡＴ−１１(Ｔ細胞活性化用リンカー)：ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイで基質として使用したビオチニル化ペプチドＬＡＴ−１１(ビオチン−EEGAPDYENLQELN)を、既知のペプチド合成法に準じて製造する。Ａｓｎの含量約０.５mmol／ｇのＦｍｏｃ−Ａｓｎ(Ｔｒｔ)−オキシメチル−４−フェノキシメチル−コ(ポリスチレン−１％−ジビニル−ベンゼン)中のＮ−αＦｍｏｃ基を、ＤＭＦ中２０％のピペリジン溶液で開裂する。その側鎖で保護されている[Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)、Ｇｌｕ(ＯｔＢｕ)、Ａｓｎ(Ｔｒｔ)、Ｇｌｎ(Ｔｒｔ)およびＴｙｒ(ｔＢｕ)]Ｆｍｏｃ−アミノ酸あたり４当量のアミノ−基を、ＤＩＰＣＤＩおよびＨＯＢｔのＤＭＦ溶液を使用して結合させる。ペプチド鎖の完全な集合後ｍ、末端Ｆｍｏｃ−保護基をピペリジンのＤＭＦ溶液で前記のように除去する。Ｌ(＋)−ビオチニル−アミノヘキサン酸を次いで末端アミノ基に、ＤＩＰＣＤＩおよびＨＯＢｔのＤＭＦ溶液を使用して、４当量の試薬を用いて４日間ＲＴで結合させる。ペプチドをその樹脂支持体から開裂し、すべての側鎖保護基を５％ドデシルメチルスルフィドおよび５％水のＴＦＡ溶液を２時間、ＲＴで使用することにより同時に除去する。樹脂粒子を濾取し、ＴＦＡで洗浄し、生産物を合わせた濾液から、１０から２０容量のジエチルエーテルの添加により沈殿させ、エーテルで洗浄し、乾燥する。生産物をＣ−１８ワイド−ポアシリカカラムのクロマトグラフィーで、２％水性リン酸中のアセトニトリル勾配を使用して精製する。純粋化合物を含むフラクションを回収し、アニオン交換樹脂(Biorad, AG4-X4アセテート形)を通して濾過し、凍結乾燥して表題化合物を得る。ＭＳ：１９５８.０(Ｍ−Ｈ)−１
【０１９２】
実施例５５：ＦＡＫのリン酸化レベル
ＦＡＫのＴｙｒ３９７でのリン酸化レベルをサンドイッチＥＬＩＳＡにより定量する。マウス乳癌４Ｔ１細胞(１×１０５)を、９６ウェル培養プレートのウェルに入れ、種々の濃度の阻害剤ありまたはなしで、１時間、０.５％ＢＳＡ含有ダルベッコ改変イーグル培地でインキュベートする。培地を取り、細胞を１％ＮＰ−４０、０.２５％ナトリウムデオキシコレート、１５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＰＭＳＦ、１mM  Ｎａ３ＶＯ４、１mM  ＮａＦ、１μg／mL  アプロチニン、１μg／mL  ロイペプチンおよび１μg／mL  ペプスタチン含有２００μL  ５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４中で融解する。遠心分離後、上清をサンドイッチＥＬＩＳＡに付し、リン酸化ＦＡＫおよび全ＦＡＫを定量する。細胞融解物を、１５０mM  ＮａＣｌ含有５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ９.５中、１００μL／ウェルの４μg／mL  マウスモノクローナル抗−ＦＡＫ抗体(クローン７７、Becton Dickinson Transduction Laboratories)で予めコートした９６ウェル平底ＥＬＩＳＡプレートに１８時間、４℃で入れ、Ｈ２Ｏで１：４希釈した３００μLのBlockAce(Dainippon Pharmaceuticals Co.)で室温で２時間遮断する。ＴＢＳＮ(２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８.３、３００mM  ＮａＣｌ、０.１％ＳＤＳおよび０.０５％ＮＰ−４０含有)で洗浄した後、全ＦＡＫを１００μLの１μg／ml  抗−ＦＡＫポリクローナル抗体(#65-6140, Upstate Biology Inc.)で検出し、リン酸化ＦＡＫを１００μLの０.２５μg／μL抗リン酸化ＦＡＫ(Ｙ３９７)抗体(Affinity BioReagents, #OPA1-03071)で、Ｈ２Ｏで１：１０に希釈したBlockAceで検出する。１時間、室温でインキュベーション後、プレートをＴＢＳＮで洗浄し、Ｈ２Ｏで１：１０に希釈したBlockAceで１：２０００に希釈した１００μLのビオチニル化抗−ウサギＩｇＧ(#65-6140, Zymed Laboratolies Inc.)と、室温で１時間インキュベートする。ＴＢＳＮで洗浄後、ＡＢＴＳ溶液基質キット(#00-2011, Zymed Lobolatories Inc.)を発色用に使用する。４０５nmでの吸光度を、２０分、室温でインキュベーション後に測定する。ＦＡＫのリン酸化レベルの５０％減少をもたらす化合物の濃度を決定する。
【０１９３】
実施例５６：足場−非依存性腫瘍細胞増殖アッセイ
マウス乳癌４Ｔ１細胞(５×１０３)を、９６ウェルUltra low Attachmentプレート(#3474, Corning Inc.)に、１０％ＦＢＳ含有１００μLのダルベッコ改変イーグル培地中、播く。細胞を２時間培養し、阻害剤を最終濃度０.１％ＤＭＳＯ中、種々の濃度で添加する。４８時間後、細胞増殖を、水溶性テトラゾリウム塩ＷＳＴ８を使用する細胞計数キット−８(Wako Pure Chemical)でアッセイする。２０μLの試薬を各ウェルに添加し、細胞をさらに２時間培養する。光学密度を４５０nmで測定する。増殖の５０％阻害をもたらす化合物の濃度を決定する。
【０１９４】
実施例５７：インビトロＴ細胞遊走アッセイ：
ＦＡＫ阻害剤の免疫細胞の移動性における阻害活性を下記のインビトロ試験で確認する。すなわち、Ｊｕｒｋａｔ  Ｔヒト白血病細胞系を、１×１０５細胞で、８μｍ孔を有するFluoroblok(Beckton Dickinson, UK)の上室に入れ、４時間、３７℃で、９５％空気−５％ＣＯ２中ウシ胎児血清(１０％ＦＢＳ)の濃度勾配に依存して遊走させる。細胞移動性を、カルセイン−ＡＭ(Molecular Probes, Netherlands)の８μg／mlのＨＢＳＳ溶液で１時間標識することにより、下室に遊走した細胞の数を介して見積もる。ＦＡＫ阻害剤の評価のために、上室および下室の両方に種々の濃度(０.０３−１μM)のＦＡＫ阻害剤を添加する。ＩＣ５０値を、Ascent(励起：４８５nm、放出：５３８nm)で測定した媒体処置群と比較した蛍光強度の減少により計算する。
【０１９５】
実施例５８：細胞性“キャプチャーＥＬＩＳＡ”試験を使用した、ＩＧＦ−Ｉ誘発ＩＧＦ−ＩＲ自己リン酸化に対する活性の試験
アッセイは下記のように行う：
アッセイのために、Kato et al., J. Biol. Chem. 268, 2655-61, 1993に記載のように調製したヒトＩＧＦ−ＩＲ  ｃＤＮＡ(完全ヒトＩＧＦ−ＩＲ  ｃＤＮＡ：GenBank Acc. No. NM_000875)でトランスフェクトしたＮＩＨ−３Ｔ３マウス繊維芽細胞を使用する。ヒトＩＧＦ−ＩＲを過剰発現する細胞を、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)添加ダルベッコの最小必須培地(ＤＭＥＭ)で培養する。アッセイのために、５,０００細胞／ウェルを１日目に９６ウェルプレート(Costar #3595)で通常の増殖培地中に播き、２日間、３７℃で標準ＣＯ２細胞インキュベーター中、インキュベートする。細胞密度は、３日目に７０−８０％を超えない。３日目に、培地を捨て、細胞を２４時間、最小培地(ＤＭＥＭ、０.５％ＦＣＳ含有)でインキュベートする。式Ｉの化合物[１０mM  ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)貯蔵溶液から開始]を添加し、最終濃度０.０１、０.０３、０.１、０.３、１、３および１０μMとし、ＩＣ５０値を得る。細胞を９０分、式Ｉの化合物の存在下にインキュベートする。その後、細胞を５０μl  ＩＧＦ−Ｉ(ウェル中のＩＧＦ−Ｉ最終濃度＝１０ng／ml；ＩＧＦ−ＩはSigmaから得る；Product Code:I 3769)で刺激し、１０分、３７℃でインキュベートする。
【０１９６】
培地を捨て、細胞を２回ＰＢＳ／Ｏ(＝ＣａＣｌ２無しのリン酸緩衝化食塩水)で洗浄し、１５分、氷上で５０μl／ウェルＲＩＰＡ−緩衝液[５０mM  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ＝７.２、１２０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、６mM  ＥＧＴＡ、１％ＮＰ−４０、２０mM  ＮａＦ、１mM  ベンズアミジン、１５mM  ピロリン酸ナトリウム、１mM  フェニルメチルスルホニルフルオリド(ＰＭＳＦ)および０.５mM  Ｎａ３ＶＯ４]で融解し、１０分、９６−ウェルプレート振盪機を使って振盪する(細胞性抽出物)。
【０１９７】
Packard  ＨＴＲＦ−９６黒色プレートを、５μg／mlの濃度の５０μl  ＩＧＦ−ＩＲモノクローナル抗体(ｍＡＢ)(Santa Cruz;Cat. No.:SC-462)で、４℃で一晩コーティングする。該プレートを２回０.０５％(ｖ／ｖ)Ｔｗｅｅｎ−２０のリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)溶液で、そして１回ナノピュアＨ２Ｏで洗浄する。２時間、室温(ＲＴ)で３％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)のＴＢＳ−Ｔ緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ＝７.６、１３７mM  ＮａＣｌ、０.０５％Ｔｗｅｅｎ−２０)でブロックする。ブロック後、プレートを１回ナノピュアＨ２Ｏで洗浄する。
【０１９８】
細胞性抽出物(４０μl／ウェル)を、予めコーティングしたPackardプレートに、４０μlのアルカリホスファターゼ(ＡＰ)(ＲＩＰＡ緩衝液中１：１０００希釈；抗体はTransduction Labsから得る；Cat. No.:P11120)とコンジュゲートした抗ホスホチロシンマウスｍＡＢ  ＰＹ−２０と共にピペッティングする。
抗体抽出物と二次抗体を２時間、４℃でインキュベーション後、抽出物を廃棄し、プレートを２回０.０５％(ｖ／ｖ)Ｔｗｅｅｎ−２０のＰＢＳ溶液で、および１回ナノピュア水で洗浄する。
【０１９９】
９０μl／ウェルＡＰ基質(CDP-Star;Tropix;Cat. No.:MS100RYから入手)を次いで添加し、プレートを４５分、ＲＴで暗所でインキュベートし、続いてＡＰ活性を、Packard Top Count Microplate Scintillation Counterで測定する。式Ｉの化合物のＩＣ５０値を、GraphPad Instatプログラム(GraphPad Software, USA)を使用した直線回帰分析を介して計算する。５nMから１μM、とりわけ５nMから３００nMの範囲のＩＣ５０値が見られる。
【０２００】
実施例５９：ヌードマウス異種移植片モデルにおけるインビボ活性：
雌または雄ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス(５−８週齢、日本チャールズ・リバー、横浜、日本)を、水と餌は自由に摂取できる無菌条件下に置く。腫瘍細胞(ヒト上皮細胞系ＭＩＡ  ＰａＣａ−２；European Collection of Cell Cultures(ECACC), Salisbury, Wiltshire, UK, Catalogue Number 85062806；６５歳白色人種男性由来の細胞系；非分化ヒト膵臓癌細胞系)を、フォーレン(登録商標)麻酔(アボット  ジャパン株式会社、東京、日本)下にマウスの左または右脇腹に皮下注射することにより、腫瘍を誘発する。試験化合物での処置は、平均腫瘍体積が約１００mm３に達したときに開始する。腫瘍増殖を１週間に２回および最後の処置の１日後に、２軸の長さを測定することにより測定する。腫瘍体積を公開法にしたがい計算する(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982参照)。抗効果を、処置動物の腫瘍体積の平均増加を非処置動物(コントロール)の腫瘍体積の平均増加で割り、１００倍したものとして決定し、δＴ／Ｃ[％]として示す。腫瘍退行は、処置動物の腫瘍体積の平均変化を、処置開始時の平均腫瘍体積で割り、１００倍したものとして記載し、退行[％]として示す。試験化合物を、経口で毎日休薬日ありまたはなしで投与する。
【０２０１】
細胞系ＭＩＡ  ＰａＣａ−２の代わりに、他の細胞系をまた同じ方法で使用でき、例えば下記のものである：
−４Ｔ１乳癌細胞系(ATCC Number CRL-2539；Cancer. 88(12 Supple), 2979-2988, 2000も参照)で、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスで(乳房脂肪に注射)。
【０２０２】
これらの試験に基づき、本発明の式Ｉの化合物は、とりわけチロシンキナーゼの阻害に応答する増殖性疾患に対して、治療的効果を示す。
【０２０３】
実施例６０：錠剤
５０mgの活性成分、例えば実施例１から１３１に記載の式Ｉの化合物の１個を含み、下記の組成を有する錠剤を、慣用法で製造する：
【表１２７】
0004796487.tif 000199
【０２０４】
製法：活性成分を、小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状ケイ酸と混合し、混合物を篩で篩う。小麦デンプンの残りの一部を水浴上で、５倍量の水とペーストにし、粉末混合物をペーストとわずかに塑性の塊が得られるまで練る。
塑性の塊を約３mmメッシュサイズの篩から押し出し、乾燥させ、得られた顆粒を再び篩を通す。次いで小麦デンプンの残り、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混ぜ入れ、混合物を圧縮して、１４５mgの重量および割線を有する錠剤に圧縮する。
【０２０５】
実施例６１：軟カプセル
各５０mgの活性成分、例えば実施例１から１３１に記載の式Ｉの化合物の１個を含む、５０００個の軟カプセルを、慣用法で製造する：
【表１２８】
0004796487.tif 000200
【０２０６】
製法：粉砕した活性成分を、Lauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉機で約１から３μｍの粒子サイズに挽く。混合物の０.４１９ｇずつを、次いで、カプセル充填機を使用して、軟ゼラチンカプセルに分配する。
【０２０７】
生物学的結果：
【表１２９】
0004796487.tif 000201
【表１３０】
0004796487.tif 000202
【表１３１】
0004796487.tif 000203
【表１３２】
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【表１３３】
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【表１３４】
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【表１３５】
0004796487.tif 000207