(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される縮合ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
【化１０】
0004775767.tif 000050
［式中の記号は、以下の意味を示す。
A：
群X1、群X2、群X3及び群X4からなる群より選択される環。なお、この環を構成する炭素原子は、直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、-O-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、ハロゲン、カルボキシル、-CO2-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル及びカルバモイルからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。また、この環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。
群X1：
【化１１】
0004775767.tif 000051
からなる群。
群X2：
【化１２】
0004775767.tif 000052
からなる群。
群X3：
【化１３】
0004775767.tif 000053
からなる群。
群X4：
【化１４】
0004775767.tif 000054
からなる群。
-R1：
以下の（１）乃至（３）から選択される基。
（１）少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル。なお、このフェニルはさらに（ａ）乃至（ｈ）に示される置換基を有していてもよい。
（２）それぞれ（ａ）乃至（ｈ）に示される置換基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル。
（３）ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、又は少なくとも1つのハロゲンで置換されているフリル。なお、これらの環は、1つ以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよい。また、これらの環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環の2位と、これらの環を構成する炭素原子で結合している。
但し、Aが群X4から選択される環である場合、-R1は少なくとも3つのハロゲンで置換されたフェニルを示す。
-R2：
式（ＩＩ）で示される基、又は（ａ）乃至（ｈ）に示される置換基で置換されていてもよい環状アミノ。
【化１５】
0004775767.tif 000055
［式中の記号は以下の意味を示す。
-R21、-R22：
同一又は異なって、-H、（ａ）乃至（g）に示される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、（ａ）乃至（g）に示される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のC2-C6アルケニル、（ａ）乃至（g）に示される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のC2-C6アルキニル、（ａ）乃至（ｈ）に示される置換基で置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル、（ａ）乃至（ｈ）に示される置換基で置換されていてもよいフェニル、（ａ）乃至（ｈ）に示される置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、（ａ）乃至（ｈ）に示される置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環あるいは-O-（ａ）乃至（g）に示される置換基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル。］
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）-OH、-O-RZ、-O-フェニル、-OCO-RZ、-OCONH-RZ、オキソ（=O）；
（ｃ）-SH、-S-RZ、-S-フェニル、-S-芳香族ヘテロ環、-SO-RZ、-SO-フェニル、-SO-芳香族ヘテロ環、-SO3H、-SO2-RZ、-SO2-フェニル（このフェニルは、直鎖又は分枝状のC1-C6アルキルで置換されていてもよい）、-SO2-芳香族ヘテロ環（この芳香族ヘテロ環は、直鎖又は分枝状のC1-C6アルキルで置換されていてもよい）、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいスルファモイル；
（ｄ）1つ又は2つのRZで置換されていてもよいアミノ、-NHCO-RZ、-NHCO-フェニル、-NHCO2-RZ、-NHCONH2、-NHCONH-RZ、-NHSO2-RZ、-NHSO2-フェニル（このフェニルは、直鎖又は分枝状のC1-C6アルキルで置換されていてもよい）、-NHSO2NH2、ニトロ；
（ｅ）-CHO、-CO-RZ、-CO2H、-CO2-RZ、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいカルバモイル、-CO-環状アミノ（この環状アミノは、-OH若しくはオキソで置換されていてもよい）、-COCO-RZ、シアノ；
（ｆ）-OH、-O-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、オキソ、-S-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、1つ又は2つの直鎖又は分枝状のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノ、環状アミノ、-CO2H、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン及びRZからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルあるいはC3-C8シクロアルキル；
（ｇ）-OH、-O-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、オキソ、-S-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、1つ又は2つの直鎖又は分枝状のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノ、環状アミノ、-CO2H、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン及びRZからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環あるいは非芳香族ヘテロ環；
（ｈ）上記（ａ）乃至（ｇ）に示される置換基より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、直鎖又は分枝状のC2-C6アルケニルあるいは直鎖又は分枝状のC1-C6アルキリデン。
-RZ：
-OH、-O-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、-OCO-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、カルボキシル、-CO2-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、-CO-直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル、1つ又は2つの直鎖又は分枝状のC1-C6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ、1つ又は2つの直鎖又は分枝状のC1-C6アルキルで置換されていてもよいアミノ、フェニル、芳香族ヘテロ環、C3-C8シクロアルキル、非芳香族ヘテロ環、及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい直鎖又は分枝状のC1-C6アルキル。
但し、Aが群X2若しくは群X3から選択される環である場合、-R2は（ａ）乃至（ｈ）に示される置換基で置換されていてもよい環状アミノを示す。
但し、2-(2-フルオロフェニル)-N,N-ジメチル-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン、及び2-シクロプロピル-4-ピペラジン-1-イル-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジンを除く。］
【請求項２】
Aが群X1から選択される環である、請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R1が少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニルである、請求項２記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1が少なくとも３つのハロゲンで置換されたフェニルである、請求項３記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
R2が置換されていてもよい環状アミノである、請求項４記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R2が置換されていてもよいピペラジン若しくは置換されていてもよいピペリジンである、請求項５記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
R1がそれぞれ置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、請求項２記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
R1がそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、又はシクロペンチルである、請求項７記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
R2が置換されていてもよい環状アミノである、請求項８記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
R2が置換されていてもよいピペラジン若しくは置換されていてもよいピペリジンである、請求項９記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
3-{4-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}プロパンアミド、
1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-オール、
N-({1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-ヒドロキシアセタミド、
3-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}プロパンアミド、
3-({1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)プロパン-1-オール、
3-({1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)プロピオン酸、
4-[1-(2-シクロペンチル-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]酪酸、
4-[1-(2-シクロブチル-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]酪酸、及び、
4-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]酪酸、
並びに、これらの製薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物である、請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１３】
インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患、若しくは肥満の治療剤である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
インスリン分泌促進剤である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
血糖上昇抑制剤である、請求項１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊にインスリン分泌促進剤又は糖尿病治療剤として有用な新規非芳香環縮合ピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及びこれらの化合物を有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリン作用の絶対的又は相対的な不足により発症する。臨床においては、その特徴からインスリン依存性糖尿病（以下、「1型糖尿病」という。）とインスリン非依存性糖尿病（以下、「2型糖尿病」という。）に大別される。糖尿病患者の約9割を占める2型糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は主要な発症原因のひとつであり、特に初期のインスリン分泌障害による食後高血糖が認められる。現在、インスリン分泌促進剤としてはスルホニルウレア剤（SU剤）が主流であるが、低血糖を起こしやすく、長期投与においては膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすことが知られている。また、SU剤は食間の血糖コントロールには有効であるが、食後の過血糖を抑制することは困難である。最近、大規模臨床試験により、糖尿病性合併症及び進展抑制には食後過血糖の是正が重要であることが確認された（非特許文献１）。また、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症すること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾患等の原因による死亡率を高めることが報告されている（非特許文献２、非特許文献３）。このことは、食後高血糖はたとえ軽度であっても、心血管死の独立した危険因子であることを示している。以上のような背景により、食後高血糖に対する薬物治療の重要かつ必要性が認識されるようになっている。従って、インスリン分泌促進作用を有する医薬は、食後高血糖及び／若しくは空腹時血糖の是正に適したプロフィールを有し、1型糖尿病、2型糖尿病の治療及び予防に有用であると考えられる。【０００３】
国際公開第WO 00/31047号パンフレット（特許文献１）には、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化によるサイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）濃度増加作用を有する化合物としてシクロペンタン縮合ピリミジン誘導体が開示されており、cGMP濃度の増加が望ましい、又は治療及び予防において当該化合物を使用することができる病気及び病的状態として糖尿病が例示されている。しかし、本発明化合物の具体的開示はなく、またインスリン分泌促進作用等の糖尿病の治療に適用できる旨の具体的データの開示もない。【０００４】
国際公開第WO 00/46214号パンフレット（特許文献２）には、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化によるサイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）濃度増加作用を有する化合物としてシクロヘキサン縮合ピリミジン誘導体が開示されており、cGMP濃度の増加が望ましい、又は治療及び予防において当該化合物を使用することができる病気及び病的状態として糖尿病が例示されている。しかし、本発明化合物の具体的開示はなく、またインスリン分泌促進作用等の糖尿病の治療に適用できる旨の具体的データの開示もない。【０００５】
国際公開第WO 03/049739号パンフレット（特許文献３）には、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3（GSK-3）阻害剤として縮合ピリミジン誘導体が開示されており、これらの化合物が有用である疾患、即ちGSK-3に起因する疾患として糖尿病が例示されている。しかし、本発明化合物の具体的開示はなく、またインスリン分泌促進作用等の糖尿病の治療に適用できる旨の具体的データの開示もない。【０００６】
国際公開第WO 2004/065391号パンフレット（特許文献４）には、ホスホジエステラーゼ 7（PDE 7）阻害剤としてシアノで置換されたチオフェン縮合ピリミジン誘導体が開示されており、PDE 7の阻害により改善の見込まれる疾患として１型及び２型糖尿病が例示されている。しかし、本発明化合物の具体的開示はなく、またインスリン分泌促進作用等の糖尿病の治療に適用できる旨の具体的データの開示もない。【０００７】
日本国特許出願公開特開平4-224580号公報（特許文献５）には、殺菌作用を有する化合物として含窒素環縮合ピリミジン誘導体が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。また、インスリン分泌促進作用等の糖尿病の治療に適用できる旨の記載や示唆もない。【０００８】
国際公開第WO 2004/087056号パンフレット（特許文献６）には、Transforming growth factor-beta（TGFβ）阻害剤として縮合ピリミジン誘導体が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。また、インスリン分泌促進作用等の糖尿病の治療に適用できる旨の記載や示唆もない。【０００９】
欧州特許公報EP 0 276 057号公報（特許文献７）には、β-アドレナリン遮断薬として含硫黄環縮合ピリミジン誘導体が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。また、インスリン分泌促進作用等の糖尿病の治療に適用できる旨の記載や示唆もない。【００１０】
国際公開第WO 2005/014558号パンフレット（特許文献８）には、イオンチャネル阻害剤として縮合ピリミジン誘導体が開示されているが、本発明化合物の具体的開示はない。また、インスリン分泌促進作用等の糖尿病の治療に適用できる旨の記載や示唆もない。【００１１】
また、C60の誘導体合成の中間体として含硫黄環縮合ピリミジン誘導体が知られている（非特許文献４、非特許文献５）。【００１２】
【非特許文献１】N. Engl. J. Med., 329: 977-986, 1993
【非特許文献２】Lancet, 354: 617, 1999
【非特許文献３】Brit. Med. J., 321: 405-413, 2000
【非特許文献４】Tetrahedron, 54(37), 11141-11150, 1998
【非特許文献５】Tetrahedron Letters, 38(14), 2557-2560, 1997
【特許文献１】国際公開第WO 00/31047号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 00/46214号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 03/049739号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 2004/065391号パンフレット
【特許文献５】日本国特許出願公開特開平4-224580号公報
【特許文献６】国際公開第WO 2004/087056号パンフレット
【特許文献７】欧州特許公報EP 0 276 057号公報
【特許文献８】国際公開第WO 2005/014558号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上述の通り、インスリン分泌促進剤は、1型糖尿病、2型糖尿病、及びインスリン抵抗性疾患の治療及び予防に有用であるため、さらに優れたインスリン分泌促進剤の創製が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、インスリン分泌促進作用を有する化合物について鋭意研究し、本発明の非芳香環縮合ピリミジン誘導体が優れたインスリン分泌促進作用を有することを見出し、本発明を完成させた。【００１５】
即ち、本発明によれば、式（Ｉ）で示される縮合ピリミジン誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩、並びにこれらの化合物を有効成分とする医薬組成物、及び1型糖尿病、2型糖尿病、及び／又はインスリン抵抗性疾患の治療剤である医薬組成物が提供される。
【化１】
0004775767.tif 000002
［式中の記号は、以下の意味を示す。
A：
群X1、群X2、群X3及び群X4からなる群より選択される環。なお、この環を構成する炭素原子は、低級アルキル、-O-低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、-CO2-低級アルキル及びカルバモイルからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。また、この環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。
群X1：
【化２】
0004775767.tif 000003
からなる群。
群X2：
【化３】
0004775767.tif 000004
からなる群。
群X3：
【化４】
0004775767.tif 000005
からなる群。
群X4：
【化５】
0004775767.tif 000006
からなる群。
-R1：
以下の（１）乃至（３）から選択される基。
（１）少なくとも1つのハロゲンで置換されたフェニル。なお、このフェニルはさらに置換基を有していてもよい。
（２）それぞれ置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル。
（３）ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、又は少なくとも1つのハロゲンで置換されているフリル。なお、これらの環は、1つ以上の同一又は異なるハロゲンで置換されていてもよい。また、これらの環は、式（Ｉ）におけるピリミジン環の2位と、これらの環を構成する炭素原子で結合している。
但し、Aが群X4から選択される環である場合、-R1は少なくとも3つのハロゲンで置換されたフェニルを示す。
-R2：
式（ＩＩ）で示される基、又は置換されていてもよい環状アミノ。
【化６】
0004775767.tif 000007
［式中の記号は以下の意味を示す。
-R21、-R22：
同一又は異なって、-H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、フェニル、芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環又は-O-低級アルキル。なお、これらの基はそれぞれ置換されていてもよい。］
但し、Aが群X2若しくは群X3から選択される環である場合、-R2は置換されていてもよい環状アミノを示す。
但し、2-(2-フルオロフェニル)-N,N-ジメチル-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン、及び2-シクロプロピル-4-ピペラジン-1-イル-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジンを除く。］【００１６】
なお、式（Ｉ）におけるAとして、好ましくは群X1から選択される環であり；より好ましくは環を構成する硫黄原子が酸化されている群X1から選択される環である。環を構成する硫黄原子が酸化されている群X1から選択される環としては、具体的には以下の環を挙げることができる。
【化７】
0004775767.tif 000008
さらに好ましくは、以下に示される環である。
【化８】
0004775767.tif 000009
また、式（Ｉ）におけるR1として、好ましくは少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニルであり；より好ましくは少なくとも３つのハロゲンで置換されたフェニルである。また、式（Ｉ）におけるR1の別の態様として、好ましくはそれぞれ置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであり；より好ましくはそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、又はシクロペンチルであり；さらに好ましくはシクロブチル、又はシクロペンチルである。
また、式（Ｉ）におけるR2として、好ましくは置換されていてもよい環状アミノであり；より好ましくは置換されていてもよいピペラジン、若しくは置換されていてもよいピペリジンであり；さらに好ましくは置換されていてもよいピペリジンである。【００１７】
なお、式（Ｉ）で示される縮合ピリミジン誘導体として、好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）である化合物であり；より好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）であり、R1が少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニルである化合物であり；さらに好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）であり、R1が少なくとも３つのハロゲンで置換されたフェニルである化合物であり；特に好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）であり、R1が少なくとも３つのハロゲンで置換されたフェニルであり、R2が置換されていてもよい環状アミノである化合物であり；最も好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）であり、R1が少なくとも３つのハロゲンで置換されたフェニルであり、R2が置換されていてもよいピペラジン若しくは置換されていてもよいピペリジンである化合物である。
また、式（Ｉ）で示される縮合ピリミジン誘導体の別の態様として、好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）である化合物であり；より好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）であり、R1がそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、又はシクロペンチルである化合物であり；さらに好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）であり、R1がそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、又はシクロペンチルである化合物であり；特に好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）であり、R1がそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、又はシクロペンチルであり、R2が置換されていてもよい環状アミノである化合物であり；最も好ましくはAが群X1から選択される環（環を構成する硫黄原子は、酸化されていてもよい。）であり、R1がそれぞれ置換されていてもよいシクロブチル、又はシクロペンチルであり、R2が置換されていてもよいピペラジン若しくは置換されていてもよいピペリジンである化合物である。【００１８】
式（Ｉ）で示される縮合ピリミジン誘導体として、特に好ましい化合物は、
3-{4-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}プロパンアミド、
1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-オール、
N-({1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}メチル)-2-ヒドロキシアセタミド、
3-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}プロパンアミド、
3-({1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)プロパン-1-オール、
3-({1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)プロピオン酸、
4-[1-(2-シクロペンチル-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]酪酸、
4-[1-(2-シクロブチル-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]酪酸、及び、
4-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]酪酸、
並びに、これらの製薬学的に許容される塩である。
【発明の効果】
【００１９】
本発明化合物は優れたインスリン分泌促進作用、及び血糖上昇抑制作用を有する。従って、式（Ｉ）で示される本発明化合物は該作用に基づき、1型糖尿病、2型糖尿病、及び／又はインスリン抵抗性疾患の治療及び／又は予防に有効である。
本発明化合物の薬理作用は、以下の試験例により確認された。【００２０】
（１）インスリン分泌促進作用測定試験
本試験において、マウス膵β細胞株であるMIN6B1細胞を用いた被験化合物のインスリン分泌促進作用を、市販されているインスリン分泌促進作用を有するグリベンクラミドを対照化合物として検討した。以下に試験方法を示す。
48穴プレートに1×105 個 / 穴（0.25 ml）になるようにMIN6B1細胞を蒔いた（培地は25 mMグルコース入りのDMEM（Dulbecco’s Modified Eagle Medium）にFCS（ウシ胎児血清）を10%になるように加えたものを用いた）。2日後に培地をアスピレーターで除き、37 ℃に温めた2.8 mMグルコースを含むKRB-HEPES緩衝液（Krebs-Ringer-bicarbonate-N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸；130 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2 mM KH2PO4、1.2 mM MgCl2・6H2O、0.25 mM CaCl2・2H2O、2.5 mM NaHCO3、0.5% BSA、10 mM N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸（pH 7.4））0.2 mlで四度洗い、再度、同緩衝液0.2 mlを入れて30分乃至60分間、37 ℃でインキュベートした。上記緩衝液をアスピレーターで除き、16.8 mMグルコースを含むKRB-HEPESに被験化合物を各々10 μM添加したものを、各穴に0.25 mlずつ加え、22分間37 ℃でインキュベートした。上記サンプルを分取し、25〜51倍に希釈した後、インスリン濃度測定キット（Rat Insulin [125I] Biotrak Assay System with Magnetic Separation；アマシャム・バイオサイエンス社製）を用いてインスリン濃度を測定した。被験化合物は100% DMSOに溶解し、終濃度0.1%で添加した。活性はDMSOを100%としたときの相対比で表した。その結果を表１に示す。【００２１】
【表１】
0004775767.tif 000010
上記のように、本発明の医薬の有効成分である化合物及び本発明化合物は、市販されているインスリン分泌促進剤であるグリベンクラミドと比較して、強いインスリン分泌促進作用を示した。【００２２】
（２）正常マウス経口糖負荷試験
本試験において、正常マウスを用いた被験化合物の糖負荷後の血糖上昇抑制作用を、市販されている経口血糖上昇抑制作用を有するナテグリニドを対照化合物として検討した。以下に試験方法を示す。
1週間予備飼育したICRマウス（雄、6週齢）を18〜20時間絶食し、被験動物として用いた。被験化合物は0.5%メチルセルロースに溶解させ、グルコース負荷前に3 mg/kg（ナテグリニドは10 mg/kg）経口投与した。なお、被験化合物の投与タイミングは、それぞれの被験化合物の最適なタイミングを採ることとし、本発明化合物についてはグルコース負荷10分前、対照化合物であるナテグリニドについてはグルコース負荷30分前とした。グルコース負荷後30分時の対照群に対する血糖低下率（%）を測定した。その結果を表２に示す。【００２３】
【表２】
0004775767.tif 000011
上記のように、本発明の医薬の有効成分である化合物及び本発明化合物は、市販されている経口血糖低下剤であるナテグリニドと比較して、より低い投与量であるにもかかわらず、糖負荷後の血糖上昇に対してより強い抑制作用を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明化合物をさらに説明すると、以下の通りである。
本明細書中、「低級」とは、特に断らない限り、炭素数1乃至6個の直鎖状又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って、「低級アルキル」とは、直鎖状又は分枝状のC1-C6アルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくはC1-C3アルキルである、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。「低級アルケニル」とは、直鎖状又は分枝状のC2-C6アルケニルであり、具体的には例えば、ビニル、アリル、ブテニル等を挙げることができる。「低級アルキニル」とは、直鎖状又は分枝状のC2-C6アルキニルであり、具体的には例えば、プロパルギル等を挙げることができる。「低級アルキリデン」とは、直鎖状又は分枝状のC1-C6アルキリデンであり、具体的には例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン等を挙げることができる。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードであり、好ましくはフルオロ、クロロ若しくはブロモである。【００２５】
「環状アミノ」とは、少なくとも1つの窒素原子を有し、さらに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1つ以上有していてもよい環員数3乃至8の非芳香族環状アミンの1価基を意味し、少なくとも1つ有する窒素原子が結合手を有する基を示す。なお、当該環状アミノの環上の硫黄原子は酸化されていてもよい。具体的には例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、オキサゼパン、チオモルホリン、チアゼパン等の1価基を挙げることができる。なお、これらの環は、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロアゼピン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、ジヒドロオキサジン、チアゾリジン、ジヒドロチアジン等のごとく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。また、これらの環は、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン等のごとく、シクロアルキルと縮合していてもよい。また、これらの環は、インドリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン等のごとく、フェニルと縮合していてもよい。また、これらの環は、オクタヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン、オクタヒドロ[1,2-a]ピラジン等のごとく、他の環状アミノと縮合していてもよい。また、これらの環は、2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-b-カルボリン、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン等のごとく、芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい。また、これらの環は、1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン、2,4-ジオキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン等のごとく、非芳香族ヘテロ環とスピロ縮合していてもよい。また、これらの環は、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等のごとく、架橋環状アミノであってもよい。【００２６】
「シクロアルキル」とは、環員数3乃至8の炭素環を意味し、これらは部分的に不飽和結合を有していてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル等が挙げられる。また、これらの環はフェニルと縮合していてもよい。
「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なる1つ以上のヘテロ原子を含む環員数5乃至6の芳香族ヘテロ環の1価基を意味する。具体的には例えば、ピロール、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等の1価基を挙げることができる。なお、これらの環はインドール、インダゾール、キノリン等のごとくフェニル環と縮合していてもよく、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロピリジン、インドリン等のごとく部分的に水素化されていてもよい。
「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び酸化されていてもよい硫黄からなる群より選択される同一又は異なる1つ以上のヘテロ原子を含む環員数5乃至6の飽和ヘテロ環の1価基を意味する。具体的には例えば、上記環状アミノの他、上記環状アミノの窒素原子以外の原子が結合手を有する1価基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフラン、テトラヒドロチオピラン、ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン等の1価基を挙げることができ、これらの環は、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、キヌクリジンのごとく、架橋されていてもよい。
また、「架橋環状アミノ」とは、上記環状アミノの環を構成する隣接しない２つの炭素原子がメチレン、エチレン若しくはトリメチレンで架橋されている環の1価基を意味する。【００２７】
本明細書において「置換されていてもよい」「置換されている」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよい。また、これらの置換基は各々の基に1つ以上存在していてもよい。【００２８】
R1の「少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル。なお、このフェニルは、さらに置換基を有していてもよい。」における「少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニル」、及び、R1の「それぞれ置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル」、R2の「置換されていてもよい環状アミノ」、R21及びR22の置換されていてもよい「シクロアルキル、フェニル、芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、以下の（ａ）乃至（ｈ）に示される基が挙げられる。なお、「RZ」とは、-OH、-O-低級アルキル、-OCO-低級アルキル、カルボキシル、-CO2-低級アルキル、-CO-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、フェニル、芳香族ヘテロ環、シクロアルキル、非芳香族ヘテロ環、及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）-OH、-O-RZ、-O-フェニル、-OCO-RZ、-OCONH-RZ、オキソ（=O）；
（ｃ）-SH、-S-RZ、-S-フェニル、-S-芳香族ヘテロ環、-SO-RZ、-SO-フェニル、-SO-芳香族ヘテロ環、-SO3H、-SO2-RZ、-SO2-フェニル（このフェニルは、低級アルキルで置換されていてもよい）、-SO2-芳香族ヘテロ環（この芳香族ヘテロ環は、低級アルキルで置換されていてもよい）、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいスルファモイル；
（ｄ）1つ又は2つのRZで置換されていてもよいアミノ、-NHCO-RZ、-NHCO-フェニル、-NHCO2-RZ、-NHCONH2、-NHCONH-RZ、-NHSO2-RZ、-NHSO2-フェニル（このフェニルは、低級アルキルで置換されていてもよい）、-NHSO2NH2、ニトロ；
（ｅ）-CHO、-CO-RZ、-CO2H、-CO2-RZ、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいカルバモイル、-CO-環状アミノ（この環状アミノは、-OH若しくはオキソで置換されていてもよい）、-COCO-RZ、シアノ；
（ｆ）-OH、-O-低級アルキル、オキソ、-S-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、環状アミノ、-CO2H、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン及びRZからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはシクロアルキル；
（ｇ）-OH、-O-低級アルキル、オキソ、-S-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、環状アミノ、-CO2H、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン及びRZからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環；
（ｈ）上記（ａ）乃至（ｇ）に示される置換基より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級アルキリデン。
また、R21及びR22の置換されていてもよい「低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-O-低級アルキル」において許容される置換基としては、上記（ａ）乃至（ｇ）に示される基が挙げられる。【００２９】
式（Ｉ）で示される本発明化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含まれる。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の1つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物の本発明に包含される。【００３０】
また、本発明化合物は塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との付加塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基との付加塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との付加塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は本発明化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明には、生体内において代謝されて式（Ｉ）で示される化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5:2157-2161(1985)に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。【００３１】
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を例示する。また、後述する参考例及び実施例の記載に従って、若しくは準じて製造することもできる。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体段階で適当な保護基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが、製造技術上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（third edition）」に記載の基を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜用いることができる。【００３２】
【化９】
0004775767.tif 000012
（式中、環A、R1及びR2は前述の意味を、YはO又はSを、Zは脱離基を示す。以下同様。）
本製法は式（1a）で示される脱離基を有する芳香環縮合ピリミジン誘導体に対し、式（1b）で示されるアミン誘導体を作用させ、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を製造する方法である。
化合物（1a）におけるZで示される脱離基としては、反応条件下において化合物（1b）のアミノ基の水素原子と共にHZの形で脱離しうる基を意味し、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。【００３３】
化合物（1a）と化合物（1b）との反応は、常圧または加圧下に、溶媒の不存在下または適当な溶媒中で行われる。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；エーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類；メタノール（MeOH）、エタノール（EtOH）、2-プロパノール（iPrOH）等のアルコール類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン（DMI）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、水あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン等が挙げられるが、化合物（1b）の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は、原料化合物の種類、反応条件等により異なるが、通常約20 ℃〜約180 ℃、好ましくは約60 ℃〜約130 ℃である。【００３４】
化合物（1a）は、例えば式（1c）で示されるピリミジノン又はピリミジンチオン誘導体を常法に従って、ハロゲン化またはスルホニル化することにより合成することができる。
本反応におけるハロゲン化は、例えば化合物（1c）とオキシ塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤とを反応させることにより行われる。スルホニル化は、例えばYが酸素原子である場合の化合物（1c）とメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤とを反応させることにより行われる。【００３５】
化合物（1c）は公知の方法、例えばJ. Am. Chem. Soc., 74, 842, (1952)、Chem. Ber., 95, 937, (1962)、若しくはJ. Org. Chem., 29, 2887, (1964)に記載の方法又はこれらに準じた方法により合成することができる。また、化合物（1b）は市販されているか、あるいは公知の方法により合成することができる。
また、いくつかの本発明化合物は、上記の製造法や実施例記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法に基づいて製造された本発明化合物に対し、さらに公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程に付して製造することもできる。【００３６】
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は公知の方法により造塩処理を施しその塩として単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合は光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩を再結晶する分別結晶化や、カラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。また、光学活性な化合物は、適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。【００３７】
本発明の医薬は、本発明化合物の1種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種以上の活性物質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。【００３８】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール（EtOH）を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。【００３９】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましくは0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、1日の投与量は体重あたり約0.0001〜1 mg/kg、好ましくは約0.001〜0.1 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。【００４１】
参考例１
4-クロロ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルのクロロホルム-EtOH溶液に塩化水素ガスを通して飽和させ、室温で16時間撹拌し、これを濃縮して得られたイミデート体と炭酸アンモニウム、EtOHの混合物を室温で3日間攪拌することにより、4-クロロ-2,5-ジフルオロベンゼンカルボキサミジンを得た。【００４２】
参考例１と同様にして、以下の表３に示す化合物を製造した。なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Rf：参考例番号。
Data：物理学的データ（MS：FAB-MS(M+H)+、MM：FAB-MS(M)+、MN：FAB-MS(M-H)-、ME：ES-MS(M+H)+、MF：ES-MS(M)+、MG：ES-MS(M)-、MH：ES-MS(M-H)-、MI：EI-MS(M+H)+、MJ：EI-MS(M)+、MA：APCI-MS(M+H)+）。
Structure：化学構造式。
R、R1、R2：一般式中の置換基（Me：メチル、Et：エチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、pyrr：ピロリジン-1-イル、pipe：ピペリジン-1-イル、hPy：1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、azep：アゼパン-1-イル、pipa：ピペラジン-1-イル、mor：モルホリン-4-イル、hpipa：ホモピペラジン-1-イル、fur：フリル、Py：ピリジル、Pyox：1-オキシドピリジル、tmor：チオモルホリン-4-イル、Ph：フェニル、Ms：メタンスルホニル、Boc：tert-ブチルオキシカルボニル、Ac：アセチル、di：ジ、tri：トリ。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば4-(4-Py)-pipaは、4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルを示す。）。【００４３】
【表３】
0004775767.tif 000013
【００４４】
参考例２
2-クロロイソニコチノニトリル、トリメチルアルミニウム（1.01 Mヘキサン溶液）、塩化アンモニウム、トルエンの混合物を加熱還流で14時間攪拌することにより、2-クロロピリジン-4-カルボキサミジンを得た。
ME: 156【００４５】
参考例３
2,5-ジクロロチオフェン-3-カルボン酸メチル、トリメチルアルミニウム（1.01 Mヘキサン溶液）、塩化アンモニウム、トルエンの混合物を加熱還流で三日間攪拌することにより、2,5-ジクロロチオフェン-3-カルボキサミジンを得た。
MF:196【００４６】
参考例４
4-クロロ-2,5-ジフルオロベンゼンカルボキサミジン、4-オキソテトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸エチル、ナトリウムメトキシド、MeOHの混合物を室温で19時間撹拌し、次いで60 ℃で5時間攪拌することにより、2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オンを得た。【００４７】
参考例４と同様にして、以下の表４〜表５に示す化合物を製造した。【００４８】
【表４】
0004775767.tif 000014
【００４９】
【表５】
0004775767.tif 000015
【００５０】
参考例５
tert-ブチル 2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシラート、クロロホルム、MeOHの混合物に4M塩酸（HCl）-酢酸エチル（EtOAc）溶液を加え、室温で5時間攪拌することで、2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン 塩酸塩を得た。
MS:284【００５１】
参考例６
2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4(1H)-オンとオキシ塩化リンの混合物を90 ℃で4時間攪拌することにより、4-クロロ-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジンを得た。【００５２】
参考例６と同様にして、以下の表６〜表７に示す化合物を製造した。【００５３】
【表６】
0004775767.tif 000016
【００５４】
【表７】
0004775767.tif 000017
【００５５】
参考例７
2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,5,6,7-テトラヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン 塩酸塩、トリエチルアミン、及びメタンスルホニルクロライドの塩化メチレン溶液を室温で3時間攪拌することで、2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6-(メチルスルホニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルメタンスルホネートを得た。【００５６】
参考例７と同様にして、以下の表８に示す化合物を製造した。【００５７】
【表８】
0004775767.tif 000018
【００５８】
参考例８
4-クロロ-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン、m-クロロ過安息香酸、クロロホルムの混合物を室温で1時間撹拌することにより、4-クロロ-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-6,6-ジオキシドを得た。【００５９】
参考例８と同様にして、以下の表９に示す化合物を製造した。【００６０】
【表９】
0004775767.tif 000019
【００６１】
参考例９
1-ベンジル-4-メチレンアゼパン 塩酸塩とTHF-水の混合物に、N-メチルモルホリン-N-オキシドと四酸化オスミウムのtert-ブタノール溶液を加え、室温で24時間撹拌し、次いで4M HCl-EtOAc溶液で処理し、1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)アゼパン-4-オール 塩酸塩を得た。得られた1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)アゼパン-4-オール 塩酸塩のEtOH溶液に10%パラジウム担持活性炭素を加え、水素雰囲気下室温で6時間攪拌し、4-(ヒドロキシメチル)アゼパン-4-オール 塩酸塩を得た。
MS：146【００６２】
参考例１０
ジエトキシホスホリル酢酸エチルのTHF溶液に氷冷下、水素化ナトリウムと1-ベンジルアゼパン-3-オンを加え、室温で2時間攪拌して(1-ベンジルアゼパン-3-イリデン)酢酸エチルの立体異性体混合物を得た。得られた(1-ベンジルアゼパン-3-イリデン)酢酸エチルの立体異性体混合物を4M HCl-EtOAc溶液で処理した後、EtOHと10%パラジウム担持活性炭素を加え、水素雰囲気下室温で15時間攪拌し、アゼパン-3-イル酢酸エチル 塩酸塩を得た。
MS：186【００６３】
参考例１１
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-オール、水素化ナトリウム、DMFの混合物を室温で5分間攪拌し、次いで2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミンを加え、さらに室温で30分間撹拌し、2-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)オキシ]-N,N-ジメチルエチルアミンを得た。得られた2-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)オキシ]-N,N-ジメチルエチルアミンと4M HCl-ジオキサン溶液の混合物を、室温で7時間攪拌し、N,N-ジメチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチルアミン 二塩酸塩を得た。
MS：273【００６４】
参考例１２
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-オール、トリエチルアミン、ベンゼンスルホニルクロリド、及び塩化メチレンの混合物を、室温で2日間攪拌し、1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルベンゼンスルホナートを得た。得られた1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルベンゼンスルホナート、マロン酸ジエチル、20%ナトリウムエトキシド-EtOH溶液、及びEtOHの混合物を加熱還流下22時間攪拌し、[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]マロン酸ジエチルを得た。得られた[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]マロン酸ジエチル、水素化ホウ素リチウム、トルエン、及びTHFの混合物を、60 ℃で18時間攪拌し、2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)プロパン-1,3-ジオールを得た。得られた2-(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル)プロパン-1,3-ジオール、4M HCl-ジオキサン溶液、及びMeOHの混合物を、室温で1時間攪拌し、2-ピペリジン-4-イルプロパン-1,3-ジオール 塩酸塩を得た。
MS：160【００６５】
参考例１３
(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4,4-ジイル)ジメタノール、4M HCl-ジオキサン溶液、及びMeOHの混合物を室温で2時間攪拌し、ピペリジン-4,4-ジイルジメタノール 塩酸塩を得た。
MS：146【００６６】
参考例１４
1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-オール、及び4M HCl-ジオキサン溶液の混合物を、室温で3.5時間攪拌し、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-オール 塩酸塩を得た。
MS：160【００６７】
参考例１５
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-オン、及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を、加熱還流下6時間攪拌し、1-tert-ブトキシカルボニル-3-[(ジメチルアミノ)メチレン]ピペリジン-4-オンを得た。得られた1-tert-ブトキシカルボニル-3-[(ジメチルアミノ)メチレン]ピペリジン-4-オン、2-ヒドラジノエタノール、及びMeOHの混合物を、加熱還流下2時間攪拌し、2-(5-tert-ブトキシカルボニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル)エタノールと2-(5-tert-ブトキシカルボニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)エタノールの混合物を得た。得られた混合物、4M HCl-EtOAc溶液、及びEtOHの混合物を、室温で2時間攪拌し、2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-2-イル)エタノール 二塩酸塩と2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1-イル)エタノール 二塩酸塩の混合物を得た。
ME：168【００６８】
参考例１６
(2E)-(1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-イリデン)酢酸エチル、クロロギ酸1-クロロエチル、及び1,2-ジクロロエタンの混合物を、加熱還流下30分間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣をEtOHに溶解し、加熱還流下10分間攪拌し、(2E)-(3-メチルピペリジン-4-イリデン)酢酸エチルを得た。
MS：184【００６９】
参考例１７
1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン、3-ヒドロキシプロピオン酸、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（EDCI）、及びDMFの混合物を、室温で24時間攪拌し、3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロパン-1-オールを得た。得られた3-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロパン-1-オール、4M HCl-ジオキサン溶液、及びMeOHの混合物を、室温で16時間攪拌し、3-オキソ-3-ピペラジン-1-イルプロパン-1-オール 塩酸塩を得た。
MS：159【００７０】
参考例１８
N-(2-ニトロベンゼンスルホニル)エチレンジアミン、2-クロロエタンスルホニルクロライド、トリエチルアミン、塩化メチレンの混合物を0 ℃で3時間攪拌し、N-(2-{[(2-クロロエチル)スルホニル]アミノ}エチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。これを、アセトニトリルに溶解し、炭酸セシウム、テトラブチルアンモニウムヨージドを加え、80 ℃で21時間攪拌することにより5-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]-1,2,5-チアジアゼパン 1,1-ジオキシドを得た。これをアセトニトリルに溶解し、4-メチルベンゼンチオール、炭酸カリウムを加え、50 ℃で21時間攪拌し、1,2,5-チアジアゼパン 1,1-ジオキシドを得た。【００７１】
参考例１９
N-(2-ニトロベンゼンスルホニル)エチレンジアミン、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピオン酸、EDCI、HOBt、塩化メチレン、DMFの混合物を室温で4時間攪拌し、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-N-(2-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}エチル)プロパンアミドを得た。これとトリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシラートのトルエン溶液、THFの混合物を0 ℃で15時間攪拌し、6,6-ジメチル-1-[(2-ニトロフェニル)スルホニル]-1,4-ジアゼパン-5-オンを得た。このものと、4-メチルベンゼンチオール、炭酸カリウム、アセトニトリルの混合物を室温で3時間攪拌し、6,6-ジメチル-1,4-ジアゼパン-5-オンを得た。【００７２】
実施例１
4-クロロ-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン 6,6-ジオキシド410 mg、(R)-3-メチルピペリジン (R)-マンデル酸塩323 mg、ジイソプロピルエチルアミン0.60 ml、アセトニトリル10 mlの混合物を70 ℃で2時間攪拌した。反応混合物に水20 mlを加え、EtOAc 20 mlで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc）にて精製し固体0.40 gを得た。この固体にEtOH 4 ml、EtOAc 8 mlと4M HCl-EtOAc溶液0.5 mlを順次加え、室温下攪拌した。溶媒を減圧留去後得られた残渣にEtOAc 4 mlを加え析出した白色固体をろ取し、(R)-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-6,6-ジオキシド 塩酸塩188 mgを得た。【００７３】
実施例２
4-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ブタン酸エチル37.04 g、1M水酸化ナトリウム水溶液160 ml、THF-EtOH（1：1）400 mlの混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸水溶液160 ml、水700 mlを加え、クロロホルムで２回抽出した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をTHF 300 mlに溶解し、4M HCl-EtOAc溶液50 mlを加え、減圧下濃縮し、固体を得た。この固体を水-アセトニトリルから再結晶することにより、4-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ブタン酸 塩酸塩25.35 gを得た。【００７４】
実施例３
{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキソ-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イリデン}酢酸エチル390 mg、6M塩酸水溶液10 ml、THF 10 mlの混合物を90 ℃で5.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後析出した固体を水-アセトニトリルから再結晶を行うことにより{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキソ-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イリデン}酢酸 塩酸塩126 mgを得た。【００７５】
実施例４
1-tert-ブトキシカルボニル-4-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペラジン503 mg、MeOH 2 ml、4M HCl-ジオキサン溶液6 mlの混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液15 ml、ジエチルエーテル2 mlを加えたのち析出物を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体をMeOH 5 mlに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液2 mlを加えた後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣をEtOH-EtOAcで洗浄後、減圧下乾燥することにより、2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イル-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン 二塩酸塩423 mgを得た。【００７６】
実施例５
2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン 二塩酸塩350 mg、ヒドロキシ酢酸72 mg、トリエチルアミン0.22 ml、HOBt 128 mg、EDCI 182 mg、DMF 10 mlの混合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物に水100 mlを加え、析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下50 ℃で乾燥した。得られた固体をTHF 15 mlに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液2 mlを加え、減圧下濃縮し、固体を得た。この固体を、アセトニトリル-エーテルにて再結晶することにより、2-{4-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル) -5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール 塩酸塩315 mgを得た。【００７７】
実施例６
2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン 二塩酸塩364 mg、ジイソプロピルエチルアミン0.71 ml、DMF 10 mlの混合物に、メタンスルホニルクロリド0.08 mlを加え、室温で19時間攪拌した。反応混合物に水100 mlを加え、析出物を濾取し水で洗浄後、減圧下50 ℃で乾燥し微褐色固体329 mgを得た。このものをTHF 15 mlに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液2 mlを加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアセトニトリル-水-エーテルにて再結晶することにより、2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン 塩酸塩314 mgを得た。【００７８】
実施例７
[1-(2-シクロペンチル-6,6-ジオキソ-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]酢酸246 mg、炭酸アンモニウム75 mg、HOBt 0.11 g、EDCI 0.16 g、DMF 6 mlの混合物を室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧留去して残渣に水を加え、EtOAcで抽出した。得られた有機相を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて精製し、泡状物を得た。このものをTHFに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加え減圧下濃縮した後、残渣をエーテルで洗浄することにより、[1-(2-シクロペンチル-6,6-ジオキソ-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル]アセタミド 塩酸塩184 mgを得た。【００７９】
実施例８
1-[6,6-ジオキシド-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン500 mg、DMSO 5 mlの混合物にナトリウムチオメトキシド89 mgを加え、室温で1時間攪拌した。その後、ナトリウムチオメトキシド21 mgを加え、室温で30分間攪拌した。混合物に水50 mlを加え、析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。別途、濾液を酢酸エチルとTHFの混合溶媒にて抽出し、得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、先の固体と混合した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて精製することにより、1-{2-[2,5-ジフルオロ-4-(メチルチオ)フェニル]-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル}-1,4-ジアゼパン-5-オン352 mgを得た。【００８０】
実施例９
1-[6,6-ジオキシド-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン300 mg、DMSO 6 mlの混合物に、シアン化カリウム95 mgと18-クラウン-6-エーテル383 mgを加え、室温で1時間攪拌後、80 ℃にて1.5時間攪拌した。混合物に水30 mlを加え、酢酸エチルとTHFの混合溶媒にて抽出した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて精製することにより、固体49 mgを得た。得られた固体をアセトニトリル-ジエチルエーテルにて洗浄することにより4-[6,6-ジオキシド-4-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-2-イル]-2,5-ジフルオロベンゾニトリル39 mgを得た。【００８１】
実施例１０
3-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}プロピオン酸エチル547 mg、THF 5 ml、エタノール5 mlの混合物に、氷冷下水素化ホウ素リチウム59 mgを加え、室温で18時間攪拌後、60 ℃にて3日間攪拌した。氷冷下混合物に1M塩酸20 mlを滴下して加え、室温で10分間攪拌後、1M水酸化ナトリウム水溶液50 mlを加えた。析出物を濾取し、水にて洗浄後、減圧下乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて精製することにより、固体280 mgを得た。このものをTHFに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加え減圧下濃縮した後、残渣をアセトニトリル-ジエチルエーテルにて再結晶することにより、3-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}プロパン-1-オール 塩酸塩256 mgを得た。【００８２】
実施例１１
1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-オン400 mg、塩化メチレン 10 ml、アミノエタノール65 μl、酢酸 2滴の混合物を室温で1時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム617 mgを加え、室温で3時間攪拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとTHFの混合溶媒にて抽出した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をTHF-MeOHに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加え減圧下濃縮した後、残渣をEtOH-アセトニトリルにて再結晶することにより、2-({1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)エタノール 二塩酸塩426 mgを得た。【００８３】
実施例１２
8-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン 二塩酸塩200 mg、アセトニトリル 10 mlの混合物に、炭酸カリウム263 mg、ヨウ化カリウム6 mg、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン89 μlを加え、60 ℃で3日間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機相を10%クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メタノール）にて精製することにより、固体199 mgを得た。このものに4M HCl-ジオキサン溶液5 mlとメタノール 2 mlを加え、室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をEtOH-アセトニトリル-ジエチルエーテルにて再結晶することにより、2-{8-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-イル}エタノール 二塩酸塩169 mgを得た。【００８４】
実施例１３
(2Z)-3-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アクリル酸200 mg、THF 5 ml、4-メチルモルホリン47 μlの混合物に、-10〜-15 ℃にてクロロギ酸イソブチル56 μlのTHF 1ml溶液を滴下して加え、その温度で50分間攪拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム25 mgを加え、室温で30分間攪拌した。混合物にエタノール3 mlを加え、室温で30分間攪拌後、水と1M塩酸水溶液を加え、15分間攪拌した。混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をアルカリ性に調整後、EtOAcにて抽出した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて精製することにより、固体108 mgを得た。このものをTHFに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加え減圧下濃縮した後、残渣をアセトニトリル-ジエチルエーテルにて再結晶することにより、(2Z)-3-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}プロプ-2-エン-1-オール 塩酸塩62 mgを得た。【００８５】
実施例１４
2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-(2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン 6,6-ジオキシド264 mg、四酸化オスミウム(2.5 wt% in tBuOH；数滴)、N-メチルモルホリン N-オキサイド75 mg、THF 6 ml、水3 mlの混合物を室温で4.5時間攪拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取し、水50 ml、EtOAc-ヘキサン（1：1）50 mlで洗浄後、減圧下70 ℃で乾燥し無色固体244 mgを得た。これをTHFに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をEtOHで洗浄することにより、(4R,5S)-1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アゼパン-4,5-ジオール 塩酸塩264 mgを得た。【００８６】
実施例１５
1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン321 mg、5%硫酸水溶液10 mlの混合物を100 ℃で27時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にジオキサン10 ml、飽和重曹水10 ml、DIBOC 0.18 gを順次加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾過し、濾液を減圧留去した。残渣をクロロホルムに溶解し、5%クエン酸水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣に4M HCl-ジオキサン溶液を加え攪拌した後、溶媒を減圧留去した。これに飽和重曹水を加え、クロロホルムで洗浄後、5%クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をTHFに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加え、析出した固体を濾取することにより無色固体のN-(2-アミノエチル)-N-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-β-アラニン 二塩酸塩92 mgを得た。【００８７】
実施例１６
2-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アセタミド2.20 g、オキシ塩化リン 20 mlの混合物を100 ℃で30分攪拌した。オキシ塩化リンを減圧留去し、残渣に飽和重曹水、酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、水、EtOAcで洗浄後、減圧下70 ℃で乾燥し微褐色固体1.69 gを得た。これをTHF、MeOHに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加えた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアセトニトリルで洗浄することにより、無色固体の{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アセトニトリル 塩酸塩81 mgを得た。【００８８】
実施例１７
1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-オール571 mg、4-ニトロフェニルクロロホルマート0.30 g、ピリジン0.12 ml、塩化メチレン10 mlの混合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニア水を加え、クロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、淡黄色固体の1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル 4-ニトロフェニル カーボナート 894 mgを得た。
1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル 4-ニトロフェニル カーボナート300 mg、2-(メチルアミノ)エタノール43 mg、DMF 5 mlの混合物を室温で19.5時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物質をTHFに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加え、減圧下濃縮し、固体を得た。この固体をアセトニトリル-エーテルから再結晶することにより無色固体の1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル (2-ヒドロキシエチル)メチルカーバマート 塩酸塩120 mgを得た。【００８９】
実施例１８
1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-オン230 mg、エチル-4-アミノブチラート塩酸塩140 mg、酢酸0.1 ml、ジクロロエタン5 ml、DMF 5 mlの混合物を室温で1時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド 353 mgを加え室温で19時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて精製しエチル 4-({1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)ブタノアート128 mg、1-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-オン91 mgを得た。後者をEtOHから再結晶することにより無色固体の1-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}ピロリジン-2-オン65 mgを得た。【００９０】
実施例１９
2-({1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}アミノ)エタノール254 mg、NaOMe 103 mg、炭酸ジエチル 0.2 ml、MeOH 5 mlの混合物を70 ℃で46時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し水で洗浄後、減圧下70 ℃で乾燥し固体193 mgを得た。得られた固体をTHF、MeOHに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加え、減圧下濃縮し、固体を得た。この固体を、EtOH-アセトニトリル-エーテルにて再結晶することにより、淡黄色固体の3-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン 塩酸塩172 mgを得た。【００９１】
実施例２０
2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-4-ピペラジン-1-イル-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン 6,6-ジオキシド 二塩酸塩208 mg、ジイソプロピルエチルアミン0.19 ml、エチルイソシアナート0.1 ml、DMF 5 mlの混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し水で洗浄後、減圧下70 ℃で乾燥し無色固体193 mgを得た。得られた固体をTHFに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加え、減圧下濃縮し固体を得た。この固体を、EtOH-アセトニトリルにて再結晶することにより、無色固体の4-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-N-エチルピペラジン-1-カルボキサミド 塩酸塩159 mgを得た。【００９２】
実施例２１
トランス-4-{[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]アミノ}シクロヘキサノール180 mgを塩化メチレン5 mlに溶解し、DAST 0.11 mlを-78 ℃にて加え3時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン-EtOAc）にて精製し無色固体137 mgを得た。これをTHFに溶解し、4M HCl-ジオキサン溶液を加え減圧下濃縮した後、残渣をEtOHで洗浄することにより、無色固体の2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-N-シクロヘキサ-3-エン-1-イル-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 6,6-ジオキシド 塩酸塩83 mgを得た。【００９３】
実施例２２
4-クロロ-2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン 6,6-ジオキシド600 mg、4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-オール塩酸塩367 mg、ジイソプロピルエチルアミン0.90 ml、アセトニトリル10 mlの混合物を70 ℃で12時間攪拌した。反応混合物に水20 mlを加え、クロロホルム 30 mlで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にEtOH 10 mlと4M HCl-ジオキサン溶液2 mlを順次加え溶媒を減圧留去した後、EtOH及びEtOAcを加え加熱攪拌し、放冷後析出した固体を濾取した。この濾液にトリエチルアミンを加え溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて精製し油状物120mgを得た。このものにTHF 10 mlと4M HCl-ジオキサン溶液0.5 mlを順次加え溶媒を減圧留去した。得られた残渣をTHFとジエチルエーテルから再結晶して、酢酸3-{1-[2-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-6,6-ジオキシド-5,7-ジヒドロチエノ[3,4-d]ピリミジン-4-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}プロピル 塩酸塩64mgを得た。【００９４】
上記の製造法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、以下の表１０〜表３１に示す化合物を製造した。表には、これらの実施例化合物の構造と物理学的データを示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Ex：実施例番号（Exの欄に数字のみが記載されている場合、その実施例番号の化合物が塩酸塩であることを示し、数字に続く斜線（/）及び「f」が記載されている場合、その実施例番号の化合物がフリー体であることを示す。）。【００９５】
【表１０】
0004775767.tif 000020
【００９６】
【表１１】
0004775767.tif 000021
【００９７】
【表１２】
0004775767.tif 000022
【００９８】
【表１３】
0004775767.tif 000023
【００９９】
【表１４】
0004775767.tif 000024
【０１００】
【表１５】
0004775767.tif 000025
【０１０１】
【表１６】
0004775767.tif 000026
【０１０２】
【表１７】
0004775767.tif 000027
【０１０３】
【表１８】
0004775767.tif 000028
【０１０４】
【表１９】
0004775767.tif 000029
【０１０５】
【表２０】
0004775767.tif 000030
【０１０６】
【表２１】
0004775767.tif 000031
【０１０７】
【表２２】
0004775767.tif 000032
【０１０８】
【表２３】
0004775767.tif 000033
【０１０９】
【表２４】
0004775767.tif 000034
【０１１０】
【表２５】
0004775767.tif 000035
【０１１１】
【表２６】
0004775767.tif 000036
【０１１２】
【表２７】
0004775767.tif 000037
【０１１３】
【表２８】
0004775767.tif 000038
【０１１４】
【表２９】
0004775767.tif 000039
【０１１５】
【表３０】
0004775767.tif 000040
【０１１６】
【表３１】
0004775767.tif 000041
【０１１７】
以下の表３２〜表３７に、いくつかの実施例化合物のNMRデータを示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
NMR：NMRデータ（テトラメチルシランを内部標準とし、特に記載がない場合はDMSO-d6を測定溶媒とした1H-NMRにおけるピークのδ（ppm））。【０１１８】
【表３２】
0004775767.tif 000042
【０１１９】
【表３３】
0004775767.tif 000043
【０１２０】
【表３４】
0004775767.tif 000044
【０１２１】
【表３５】
0004775767.tif 000045
【０１２２】
【表３６】
0004775767.tif 000046
【０１２３】
【表３７】
0004775767.tif 000047
【０１２４】
以下の表３８〜表３９に、本発明の別の化合物の構造を示す。これらの化合物は、上記の製造法や実施例記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に製造することができる。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
No：化合物番号。【０１２５】
【表３８】
0004775767.tif 000048
【０１２６】
【表３９】
0004775767.tif 000049
【産業上の利用可能性】
【０１２７】
本発明化合物は、優れたインスリン分泌促進作用及び血糖上昇抑制作用を示す。従って、本発明化合物は、これらの作用に基づき、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患、及び肥満等の治療及び／又は予防に有用である。