(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0004831908.tif 000010
［式中、ＸはＮまたはＣＨを表わし；
Ｒ1は水素もしくはハロゲン原子またはＣＦ3基を表わし；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素原子またはメチル基を表わし；
ｎは０または１であり；
Ａは、式(ａ)または(ｂ)：
【化２】
0004831908.tif 000011
［式中、Ｒ4は、水素もしくはハロゲン原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、ＣＦ3基、アミノ基、モノ(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基またはジ(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基を表わし；
Ｒ5は、水素もしくはハロゲン原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基またはＣＦ3基を表わし；
Ｒ6は、水素原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基または(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基を表わす］の基を表わす］
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3が水素である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣＦ3基である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がフッ素原子である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの３位に存在する請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの２位に存在する請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが窒素原子であり、ピリジンが２および６位で置換されている請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
モノ-Ｎ-オキサイドおよびビス-Ｎ-オキサイド誘導体から選ばれる請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロ-1-ピリジル)エチル)イソキノリン、そのモノ-Ｎ-オキサイドおよびビス-Ｎ-オキサイド誘導体ならびにそれらの塩および溶媒和物から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
カップリング/還元反応が、式(ＶＩ)：
【化３】
0004831908.tif 000012
［式中、ＸおよびＲ1は請求項１で定義したとおりである］の化合物に対して、式(ＶＩＩ)：
【化４】
0004831908.tif 000013
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは請求項１で定義したとおりである］
のアルデヒトで行なわれ、式(Ｉ)の化合物が単離され、任意にその塩もしくは溶媒和物またはそれらのＮ-オキサイドに変換されることを特徴とする請求項１の化合物の製造法。
【請求項１２】
（ａ）  式(ＩＩ)：
【化５】
0004831908.tif 000014
［式中、ＸおよびＲ1は請求項１で定義したとおりである］
の化合物を、式(ＩＩＩ)：
【化６】
0004831908.tif 000015
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは請求項１で定義したとおりである］
の酸の官能性誘導体と反応させ、
（ｂ）  このようにして得られる式(ＩＶ)：
【化７】
0004831908.tif 000016
の化合物のカルボニル基を還元し、
（ｃ）  このようにして得られる式(Ｖ)：
【化８】
0004831908.tif 000017
の中間体ピペリジノールを脱水し、
（ｄ）  このようにして得られる式(Ｉ)の化合物を単離し、そして任意にその塩もしくは溶媒和物またはそれらのＮ-オキサイド誘導体に変換することを特徴とする請求項１の化合物の製造法。
【請求項１３】
式(Ｖ)：
【化９】
0004831908.tif 000018
［式中、ＸはＮまたはＣＨを表わし；
Ｒ1は水素もしくはハロゲン原子またはＣＦ3基を表わし；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素原子またはメチル基を表わし；
ｎは０または１であり；
Ａは、式(ａ)または(ｂ)：
【化１０】
0004831908.tif 000019
［式中、Ｒ4は、水素もしくはハロゲン原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、ＣＦ3基、アミノ基、モノ(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基またはジ(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基を表わし；
Ｒ5は、水素もしくはハロゲン原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基またはＣＦ3基を表わし；
Ｒ6は、水素原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基または(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基を表わす］の基を表わす］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式(ＩＶ)：
【化１１】
0004831908.tif 000020
［式中、ＸはＮまたはＣＨを表わし；
Ｒ1は水素もしくはハロゲン原子またはＣＦ3基を表わし；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素原子またはメチル基を表わし；
ｎは０または１であり；
Ａは式(ａ)または(ｂ)：
【化１２】
0004831908.tif 000021
［式中、Ｒ4は、水素もしくはハロゲン原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、ＣＦ3基、アミノ基、モノ(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基またはジ(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基を表わし；
Ｒ5は、水素もしくはハロゲン原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基またはＣＦ3基を表わし；
Ｒ6は、水素原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基または(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基を表わす］の基を表わす］
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なフェニル-およびピリジル-テトラヒドロピリジン、これらを含む医薬組成物、これらの製造方法およびこの方法における合成中間体に関する。
【０００２】
米国特許第５１１８６９１号および米国特許第５６２０９８８号は、ドーパミン作用性の活性を示す3-キノリルアルキル基で置換されたテトラヒドロピリジンを開示している。
【０００３】
今回、キノリニルアルキルまたはイソキノリルアルキル基で置換されたある種のテトラヒドロピリジンが、ＴＮＦ-α(腫瘍壊死因子)調節に関して強力な活性を有することが見出された。
ＴＮＦ-αは、免疫、炎症、細胞増殖、繊維形成などの媒介物質として近年関心をもたれているサイトカインである。この媒介物質は、炎症を起こした滑液膜組織中に豊富に存在し、自己免疫の発病に重要な役割を発揮する(Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241-250)。
【０００４】
かくして、一つの見地によれば、本発明は式(Ｉ)：
【化１５】
0004831908.tif 000002
［式中、ＸはＮまたはＣＨを表わし；
Ｒ1は水素もしくはハロゲン原子またはＣＦ3基を表わし；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素原子またはメチル基を表わし；
ｎは０または１であり；
Ａは、式(ａ)または(ｂ)：
【化１６】
0004831908.tif 000003
［式中、Ｒ4は、水素もしくはハロゲン原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、ＣＦ3基、アミノ基、モノ(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基またはジ(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基を表わし；
Ｒ5は、水素もしくはハロゲン原子、(Ｃ１-Ｃ４)アルコキシ基、(Ｃ１-Ｃ４)アルキル基またはＣＦ3基を表わし；
Ｒ6は、水素原子、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル基または(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基を表わす］の基を表わす］
のテトラヒドロピリジンおよびその塩または溶媒和物に関する。
【０００５】
本明細書において、用語「(Ｃ1-Ｃ4)アルキル」は、飽和の直鎖または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4炭化水素の１価の基を意味する。
本明細書において、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素から選ばれる原子を意味する。
好ましい化合物は、ｎが０であるものである。
他の好ましい化合物は、Ｒ2およびＲ3が水素であるものである。
他の好ましい化合物は、Ｒ1がＣＦ3基であるものである。
他の好ましい化合物は、Ｒ1がフッ素原子であるものである。
他の好ましい化合物は、ＸがＣＨであり、Ｒ1がベンゼンの２または３位に存在するものである。
他の好ましい化合物は、ＸがＣＨであり、Ｒ1がＣＦ3基であるものである。
他の好ましい化合物は、Ｘが窒素原子であり、ピリジンが２および６位で置換されているものである。
【０００６】
本発明によれば、式(Ｉ)の化合物は、Ｎ-オキサイド誘導体として存在することができる。上記の式に示したように、式(Ｉ)の化合物は、特に、テトラヒドロピリジンまたは基ＡのキノリンもしくはイソキノリンにＮ-オキサイド基を有することができるか、あるいは２つのＮ-オキサイド基が同時に存在することができる。
【０００７】
本発明による式(Ｉ)の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、二水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩などのような、医薬的に許容される無機または有機酸の付加塩、およびピクリン酸塩またはシュウ酸塩のような式(Ｉ)の化合物の好適な分離または結晶化を可能にする付加塩、あるいは光学活性な酸、例えばカンファースルホン酸およびマンデル酸または置換されたマンデル酸の付加塩のいずれをも含む。
Ｒ2かＲ3のどちらかがメチルであり、他方が水素であるときの不斉炭素に起因した、式(Ｉ)の化合物の光学的に純粋な立体異性体および異性体の混合物は、いかなる割合においても、本発明の部分を形成する。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物は、次の工程を含む方法により合成することができる。
（ａ）  式(ＩＩ)：
【化１７】
0004831908.tif 000004
［式中、ＸおよびＲ1は上記で定義したとおりである］
の化合物を、式(ＩＩＩ)：
【化１８】
0004831908.tif 000005
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは上記で定義したとおりである］
の酸の官能性誘導体と反応させ：
（ｂ）  このようにして得られる式(ＩＶ)：
【化１９】
0004831908.tif 000006
の化合物のカルボニル基を還元し：
（ｃ）  このように得られる式(Ｖ)：
【化２０】
0004831908.tif 000007
の中間体ピペリジノールを脱水し：
（ｄ）  このようにして得られる式(Ｉ)の化合物を単離し、そしてそれを任意にその塩もしくは溶媒和物またはそれらのＮ-オキサイド誘導体に変換する。
【０００９】
工程(ａ)における反応は、有機溶媒中で、−１０℃から反応混合物の沸点の間の温度で好適に行なうことができる。
式(ＩＩＩ)の酸の官能性誘導体としてクロライドが用いられる場合のように、反応が発熱を伴うときは、加熱しないで反応を行なうのが好ましい。
【００１０】
用いられ得る式(ＩＩＩ)の酸の好適な官能性誘導体は、任意に活性化された遊離酸(例えば、ＢＯＰ=トリス(ジメチルアミノ)ベンゾトリアゾール-１-イルオキシホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで)、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルまたは酸ハライド、好ましくはブロマイドである。活性エステルの中で、特に好ましいのはｐ-ニトロフェニルエステルであるが、メトキシフェニル、トリチルおよびベンズヒドリルエステルなども好ましい。
【００１１】
好適に用いられる反応溶媒は、メチレンクロライド、ジクロロエタン、１,１,１-トリクロロエタン、クロロホルムなどのようなハロゲン化された溶媒であるが、用いられる試剤と矛盾しないその他の有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはヘキサンのような炭化水素も用いることができる。
この反応は、プロトン受容体、例えば、炭酸アルカリまたはトリエチルアミンのような３級アミンの存在下に都合よく行うことができる。
工程(ｂ)における還元は、ボラン錯体、例えば、ジメチルサルファイド/ボラン([ＣＨ3]2Ｓ-ＢＨ3)、水素化アルミニウムまたは水素化リチウムアルミニウム錯体のような好適な還元剤を用いて、不活性な有機溶媒中、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で、通常の手法に従って都合よく行なうことができる。
【００１２】
「不活性な有機溶媒」という表現は、反応を妨害しない溶媒を意味する。そのような溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサンまたは1,2-ジメトキシエタンのようなエーテル類である。
一つの好ましい方法によれば、この工程は、出発化合物(ＩＩ)に対して過剰に用いられるジメチルサルファイド/ボランと共に、還流温度で、任意に不活性雰囲気下に行なわれる。還元は通常、数時間後に完結する。
【００１３】
工程(ｃ)における脱水は、例えば、酢酸／硫酸混液を用いて、室温から用いられる溶媒の還流温度の間の温度で、容易に行なわれる。
好ましい方法によれば、工程(ｃ)における反応は、容積比３/１の酢酸／硫酸混液中、約１００℃の温度に１〜３時間加熱することにより行なわれる。
所望の化合物は、通常の方法に従って、遊離塩基またはその塩の形態で単離される。遊離塩基は、アルコール、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノール、１,２-ジメトキシエタンのようなエーテル、酢酸エチル、アセトン、またはヘキサンのような炭化水素のような有機溶媒中での単純な塩化によってその塩の一つに変換され得る。
【００１４】
得られる式(Ｉ)の化合物は、通常の方法に従って単離され、その塩もしくは溶媒和物に、またはそれらのＮ−オキサイド誘導体に任意に変換される。
式(Ｉ)の化合物は、式(ＶＩ)：
【化２１】
0004831908.tif 000008
［式中、ＸおよびＲ1は上記で定義したとおりである］
の化合物から出発して、式(ＶＩＩ)：
【化２２】
0004831908.tif 000009
［式中、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびＡは上記で定義したとおりである］
のアルデヒドとカップリング／還元反応させ、式(Ｉ)の化合物を単離し、その塩もしくは溶媒和物またはそれらのＮ−オキサイド誘導体へ任意に変換することによっても製造することができる。
【００１５】
このカップリング/還元反応は、通常の方法に従って、例えばメタノールのようなアルコールのごとき有機溶媒中、酸性の媒体中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下に、出発化合物(ＶＩ)および(ＶＩＩ)を混合することにより行なわれる。
式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)および(ＶＩ)の出発化合物は、公知であるか、または既知化合物と類似の方法で製造することができる。そのような物質は、例えば、ＷＯ９７/０１５３６；J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2843-2847；J. Med. Chem., 1997, 40 (7), 1049に記載されている。
【００１６】
式(ＩＶ)、(Ｖ)および(ＶＩＩ)の化合物は、新規化合物であり、本発明のさらなる一面を構成している。
式(ＶＩＩ)の化合物は、適当なヒドロキシ(イソ)キノリンのトリフルオロメチルスルホニル誘導体(トリフレートとしても知られている)をＮ,Ｎ-ジアルキルエタノールアミンビニルエーテルと共に、パラジウム触媒と例えばトリエチルアミンのような強塩基の存在下に加熱し、このようにして得られる中間体を通常の方法に従って、濃硫酸と反応させることにより製造することができる。このような方法の例は、実験の部に記されている。あるいは、式(ＶＩＩ)の化合物は、対応する式(ＩＩＩ)酸を周知の方法に従って還元することにより製造することができる。
【００１７】
キノリンまたはイソキノリンの窒素原子上にＮ−オキサイド基を有する式(Ｉ)の化合物は、式(ＩＩＩ)または(ＶＩＩ)の化合物のＮ−オキサイド誘導体から製造することができる。そのような合成例は実験の部に示されている。
テトラヒドロピリジンの窒素原子上にＮ−オキサイド基を有する式(Ｉ)の化合物は、対応する式(Ｉ)の化合物の酸化によって製造することができる。この場合、上記の合成により得られる式(Ｉ)の化合物を、従来の方法に従って酸化反応、例えば好適な溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸との反応に付し、当業者に周知の技術により単離する。
【００１８】
本発明の化合物は、ＴＮＦ-αの阻害に関して有利な性質を有する。
これらの性質は、大腸菌(０５５：Ｂ５、Sigma、St. Louis、Mo)に由来するリポポリサッカライド(ＬＰＳ)により、ＢＡＬＢ−ｃマウスに誘発されたＴＮＦ-αの合成に対する分子の効果を測定することを意図した試験により実証された。
試験物質は、７〜８週齢のＢＡＬＢ−ｃマウス(Charles River, フランス)の５匹の雌の群に経口投与される。１時間後に、ＬＰＳを静脈内投与する(１０μｇ/マウス)。各動物の血液を、ＬＰＳ投与の１.５時間後に採取する。試料を遠心分離し、血漿を採取し、−８０℃で凍結する。ＴＮＦ-αは、市販のキット(ＲおよびＤ、Abingdon、英国)を用いて測定する。
【００１９】
この試験において、本発明の代表的な化合物は、非常に低い投与量でもＴＮＦ-αの合成を阻害することにより、非常に活性であることが見出された。
この活性およびそれらの低い毒性の特長により、式(Ｉ)の化合物およびその塩または溶媒和物は、免疫性および炎症性障害を伴った疾患の治療に、または鎮痛剤として用いられる。とりわけ、式(Ｉ)の化合物は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、神経の髄鞘脱落を必然的に伴う疾患(多発性硬化症のような)、喘息、リウマチ性関節炎、繊維性疾患、肺突発性疾患、嚢胞性線維症、腎炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、変形性骨炎、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植臓器対固体反応疾患、移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、珪肺症、アスベスト症、肺型サルコイド症、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、全身性エリテマトーデス、ヘモダイナミックショック、虚血性病状(心筋梗塞、心筋虚血症、冠動脈痙攣、狭心症、心不全、心臓発作)、虚血後自己輸血発作、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウィルス感染(ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、ヘルペスウィルス)、ＡＩＤＳを伴った日和見感染、結核病、乾癬、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌および放射線誘発障害を治療するために用いることができる。
【００２０】
式(Ｉ)の化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物は、好ましくは経口的に投与される。
経口投与のための本発明の医薬組成物において、活性成分は、上記の病気の治療のために、動物およびヒトに対して、通常の医薬担体との混合物として、単位投与形態で投与され得る。適当な単位投与形態は、例えば、分割できる錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口用液剤または懸濁液剤を含む。
【００２１】
錠剤の形態の固体組成物が調製されるとき、主な活性成分は、ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの賦形薬と混合される。錠剤はショ糖または他の好適な材料で被覆するか、あるいはそれらが持続または遅延活性を有するように、またそれらが所定量の活性成分を持続的に放出するように処理され得る。
【００２２】
ゲルカプセルの形態にある製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られる混合物を、ソフトまたはハードゲルカプセルに充填することにより得られる。
【００２３】
シロップまたはエリキシルの形態にある製剤は、甘味料、好ましくはカロリーフリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに調味料および適当な着色剤と共に、活性成分を含むことができる。
【００２４】
水和剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、および甘味料または風味増強剤との混合物として活性成分を含むことができる。
活性成分は、任意に一以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルの形態にも製剤化され得る。
【００２５】
本発明による医薬組成物において、活性成分は、シクロデキストリン、またはそのエーテルもしくはエステル中で包接化合物の形態もとり得る。
投与される活性成分の量は、通常どおり、疾患の進行度合いと患者の年齢および体重に依存する。それにもかかわらず、単位投与量は、一般に活性成分の０.００１ｍｇ〜１００ｍｇ、さらには０.０１ｍｇ〜５０ｍｇ、そして好ましくは０.１ｍｇ〜２０ｍｇを、都合よくは０.５ｍｇ〜１０ｍｇを含む。
【００２６】
もう一つの見地によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、インターフェロンβ−１ｂのような免疫抑制剤；副腎皮質ホルモン；プレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンのようなグルココルチコイド；インターロイキン−１阻害剤から選ばれる少なくとも１つの化合物との組合せに関する。
【００２７】
より具体的には、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ロキニメックス(roquinimex)(１,２-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-Ｎ,１-ジメチル-２-オキソ-３-キノリンカルボキシアニリド)、ミロラン(myloran) (牛のミエリンを含むAutoimmune社からの製品)、アンテグレン(antegren) (Elan/Athena Neurosciences社からのヒトモノクローナル抗体)および組換えインターフェロンβ−１ｂから選ばれる少なくとも１つの化合物とを含む組合せに関する。
その他の可能な組合せは、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、例えばファンピリジン(４-アミノピリジン)のようなカリウム−チャンネルブロッカーからなるものである。
【００２８】
もう一つの見地によれば、本発明は、免疫性および炎症性障害を伴った疾患、および疼痛の治療、とりわけ、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性疾患、神経の髄鞘脱落を必然的に伴う疾患(多発性硬化症のような)、喘息、リウマチ性関節炎、繊維性疾患、肺突発性疾患、嚢胞性線維症、腎炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、変形性骨炎、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植臓器対固体反応疾患、移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、珪肺症、アスベスト症、肺型サルコイド症、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、全身性エリテマトーデス、ヘモダイナミックショック、虚血性病状(心筋梗塞、心筋虚血症、冠動脈痙攣、狭心症、心不全、心臓発作)、虚血後自己輸血発作、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウィルス感染(ＨＩＶ、サイトメガロウィルス、ヘルペスウィルス)、ＡＩＤＳを伴った日和見感染、結核病、乾癬、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌および放射線誘発障害を治療するために、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与することからなる方法に関する。
【００２９】
【実施例】
次の実施例は本発明を説明するものである。
【００３０】
製造例１
７-イソキノリルアセトアルデヒド
7-ヒドロキシイソキノリン1.5 g(0.0103 mol)およびピリジン5.3 mlを０℃に冷却する。これに無水トリフル酸1.86 mlを滴下する。混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌する。得られた混合物を水/氷の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル7/3の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。7-ヒドロキシイソキノリントリフルオロメタンスルホネートを油状の形態で得る。この生成物1.65 gを、無水ジメチルホルムアミド27.5 ml、酢酸パラジウム41 mg、無水トリエチルアミン1.65 mlおよびN,N-ジエチルエタノールアミンビニルエーテル1.38 gと、アルゴン下に混合する。この混合物を80℃で36時間加熱する。得られた混合物を水/酢酸エチルの混液に注ぎ、２相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣を酢酸エチル/メタノール9/1の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。2-[2-(7-イソキノリル(エテニル)オキシ)]-N,N-ジエチル-1-エタンアミンを得る。この生成物1.5 gを、水130 mlおよび96%硫酸13 mlで処理する。この混合物を60℃で4.5時間加熱し、氷に注ぎ、これにNaHCO3の飽和水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。標題の化合物を得る。
【００３１】
製造例２
６-イソキノリルアセトアルデヒド
6-ヒドロキシイソキノリンを用い、製造例１に記載のように操作して標題の化合物を得る。
【００３２】
製造例３
７-イソキノリルアセトアルデヒドＮ-オキサイド
水14 ml、96%硫酸3.5 mlおよび製造例１で中間物質として得られた2-[2-(7-イソキノリル(エテニル)オキシ)]-N,N-ジエチル-1-エタミン400 mgを混合する。これにメタノール24 mlを加え、この混合物を65℃で5.5時間加熱する。得られた混合物を氷に注ぎ、これにNaHCO3の飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル1/1の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、7-(2,2-ジメトキシエチル)イソキノリンを得る。この生成物100 mgを塩化メチレン15 mlに溶解し、これにm-クロロ過安息香酸(MCPBA) 135 mgを加え、次いで室温で３時間撹拌する。混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中性のpHとし、得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に留去して、7-(2,2-ジメトキシエチル)-イソキノリンN-オキサイドを得る。この生成物105 mgを塩化メチレン0.2 mlに溶解し、これにトリフルオロ酢酸/水1/1の混液0.4 mlを0℃で加える。混合物を0℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌する。塩化メチレンを加え、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄してわずかに塩基性のpHとし、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に留去する。標題の化合物を得る。
【００３３】
実施例１
６-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)キノリンおよびその塩酸塩。
１ａ)  １-(４-ヒドロキシ-４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペリジル)-２-(６-キノリル)-１-エタノン。
塩化メチレン60 ml中の6-キノリル酢酸2.8 g (0.015 mol)、4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン4.2 g (0.0015 mol)、BOP 6.63 g (0.015 mol)およびトリエチルアミン5.3 mlの混合物を終夜撹拌する。酢酸エチル100 mlを加え、混合物を水および1N 水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去する。標題の化合物5.9 gを得る。
１ｂ)  ６-(２-(４-ヒドロキシ-４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１-ピペリジル)エチル)キノリン。
実施例1aで得た生成物を無水THF 70 mlに溶解し、加熱還流し、これにTHF 50 ml中の硫化ジメチル/ボラン4.05 ml (0.0427 mol)を加える。混合物を室温で15分間、次いで還流下に30分間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル/希NH4OHの混液中に採取し、2層を分離し、有機相を水で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物を、酢酸エチル/メタノール9/1の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。標題の化合物1.95 gを得る。
ｍ.ｐ.= 140-142℃。
１ｃ)  ６-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)キノリンおよびその塩酸塩。
上記の工程の生成物1.1 gを酢酸12 mlに溶解し、これに濃硫酸3.0 mlを加え、混合物を100℃で2時間加熱する。得られた混合物を氷に注ぎ、希NH4OHを加え、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。
粗生成物を酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで精製する。標題の化合物を得る。塩酸で飽和されたイソプロパノール溶液を用いて塩酸塩を得る。
ｍ.ｐ.(塩酸塩) = 220-222℃。
【００３４】
実施例２
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)キノリンおよびその２塩酸塩２水和物。
6-キノリル酢酸の代わりに7-キノリル酢酸を用い、実施例1に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩２水和物) = 216-218℃。
【００３５】
実施例３
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリンおよびその２塩酸塩２水和物。
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン1.75 g (0.0077 mol)、メタノール30 ml、氷酢酸1.15 mlおよび無水酢酸エチル0.73 g を混合する。混合物を0〜5℃に冷却し、これに7-イソキノリルアセトアルデヒド(製造例１で得た)1.14 gを加え、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.1 g (0.0175 mol)を慎重に加える。混合物を0〜5℃で1.5時間、次いで室温で終夜撹拌する。濃塩酸7 mlを加え、得られた混合物を10分間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチル/希NH4OHの混液中に採取する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル/メタノール9/1の混液で溶出するシリカゲルカラムで精製する。標題の化合物を得る。塩酸で飽和されたイソプロパノール溶液を用いて塩酸塩を得る。生成物1.1 gを得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩２水和物) = 230-233℃。
【００３６】
実施例４
６-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリンおよびその２塩酸塩２水和物。
7-イソキノリルアセトアルデヒドの代わりに6-イソキノリルアセトアルデヒド(製造例２で得た)を用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩２水和物) = 222-224℃。
【００３７】
実施例５
６-(２-(４-(３-フルオロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-1-イル)エチル)イソキノリンおよびその２塩酸塩。
7-イソキノリルアセトアルデヒドの代わりに6-イソキノリルアセトアルデヒド(製造例２で得た)を用い、4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 242-244℃。
【００３８】
実施例６
７-(２-(４-(３-フルオロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-1-イル)エチル)イソキノリンおよびその２塩酸塩。
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 227-229℃。
【００３９】
実施例７
７-(２-(４-フェニル-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリンおよびその２塩酸塩。
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 259-261℃。
【００４０】
実施例８
６-(２-(４-(３-フルオロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)キノリンおよびその２塩酸塩。
4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)ピペリジンの代わりに4-ヒドロキシ-4-(3-フルオロフェニル)ピペリジンを用い、実施例１に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 216-218℃。
【００４１】
実施例９
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-オキシド-１-イル)エチル)イソキノリンおよびその塩酸塩。
m-クロロ過安息香酸0.086 gを、7-(2-(4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル)エチル)イソキノリン0.19 g (0.5mmol)の塩化メチレン(25 ml)溶液に、0〜５℃の温度で加える。混合物を0〜5℃で2時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、2相を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発させる。生成物をメタノール/酢酸エチル1/1の混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を得る。塩酸で飽和されたイソプロパノール溶液を用いて塩酸塩を得る。ｍ.ｐ.(塩酸塩) = 166-168℃。
【００４２】
実施例１０
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリン-Ｎ-オキサイドおよびその塩酸塩。
7-イソキノリルアセトアルデヒドの代わりに7-イソキノリルアセトアルデヒドN-オキサイド(製造例３で得た)から出発し、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(塩酸塩) = 198-201℃。
【００４３】
実施例１１
７-(２-(４-(６-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリンおよびその２塩酸塩２水和物。
4-(6-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン0.650 g(0.0028 mol)、メタノール16 ml、酢酸ナトリウム0.693 g、酢酸1.6 ml、およびメタノール16 ml中の製造法に従って得られた7-イソキノリルアセトアルデヒド(製造例１で得た)1.05 gを混合する。この混合物を0〜5℃に冷却し、10分後、これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.06 gを注意深く加える。得られた混合物を0〜5℃で30分間、次いで室温で終夜撹拌する。濃塩酸7 mlを加え、混合物を30分間撹拌し、溶媒を減圧下に留去し、残渣をジエチルエーテル/希NH4OHの混液中に採取し、塩基性のpHにする。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル/メタノール9/1の混液で溶出するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物(塩基)を油状の形態で得る。塩酸で飽和されたイソプロパノール溶液を用いて塩酸塩を得る。標題の化合物を２塩酸塩２水和物の形態で得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩２水和物) = 203-206℃。
【００４４】
実施例１２
６-(２-(４-(６-トリフルオロメチルピリド-２-イル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリンおよびその２塩酸塩。
7-イソキノリルアセトアルデヒドの代わりに6-イソキノリルアセトアルデヒドを用い、実施例１１に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 190-195℃。
【００４５】
実施例１３
７-(２-(４-(６-クロロピリド-２-イル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリンおよびその２塩酸塩。
4-(6-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-1,2, 3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(6-クロロ-2-ピリジル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用い、実施例１１に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 110-112℃。
【００４６】
実施例１４
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)-１,３-ジメチルイソキノリンおよびその２塩酸塩。
1,3-ジメチル-7-イソキノリルアセトアルデヒドを用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 209℃。
【００４７】
実施例１５
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)-１,３-ジエチルイソキノリンおよびその２塩酸塩。
1,3-ジエチル-7-イソキノリルアセトアルデヒドを用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 192℃。
【００４８】
実施例１６
７-(２-(４-(４-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリンおよびそのジオキソレート。
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(ジオキソレート) = 138-140℃。
【００４９】
実施例１７
７-(２-(４-(２-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリンおよびその２塩酸塩。
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 158-160℃。
【００５０】
実施例１８
７-(２-(４-(３-フルオロフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)キノリンおよびその塩酸塩。
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用い、6-キノリル酢酸の代わりに7-キノリル酢酸を用い、実施例１に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(塩酸塩) = 132℃。
【００５１】
実施例１９
７-(２-(４-(２-トリフルオロメチル-２-ピリジル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)キノリンおよびその２塩酸塩。
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(6-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-1,2, 3,6-テトラヒドロピリジンを用い、7-イソキノリルアセトアルデヒドの代わりに7-キノリルアセトアルデヒドを用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
ｍ.ｐ.(２塩酸塩) = 135-136℃。
【００５２】
実施例２０
７-(２-(４-(６-トリフルオロメチル-２-ピリジル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)イソキノリンＮ-オキサイド。
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの代わりに4-(6-トリフルオロメチル-2-ピリジル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用い、7-イソキノリルアセトアルデヒドの代わりに7-イソキノリルアセトアルデヒドN-オキサイド(製造例３で得た)を用い、実施例３に記載のように操作して標題の化合物を得る。
【００５３】
実施例２１〜２６
上記の実施例に記載のように操作して、次の化合物を得る：
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)-３-メチルイソキノリン；
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)-１-メチルイソキノリン；
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)-３-エチルイソキノリン；
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)-１-エチルイソキノリン；
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)-３-メトキシイソキノリン；
７-(２-(４-(３-トリフルオロメチルフェニル)-１,２,３,６-テトラヒドロピリド-１-イル)エチル)-２-メチルキノリン。