(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式(I)の化合物：
【化１】
0004837233.tif 000086
［式中、
Ｗは、Ｏであり、
Ｑ＝ＣＯＺ−Ｒ８，
Ｚ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨ、および
【化２】
0004837233.tif 000087
であるか、または
Ｚ−Ｒ８はＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれＲ９およびＲ１０であり、
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、またはアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、または
【化３】
0004837233.tif 000088
式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキルであり、ｍは０〜４であり、
これらの基のそれぞれは、１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まないものであり、
Ｒ１１はＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、またはアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、または
【化４】
0004837233.tif 000089
式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキルであり、ｍは０〜４であり、
これらの基のそれぞれは、１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まないものであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルであるか、または存在せず、
Ｒ２は、ＨまたはＯＨであるか、またはＲ１とＲ２とが一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３とＲ４とが一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルまたはＯ−保護基であり、Ｒ６は−（Ｃ−Ｙ）Ｍｅ２、−ＣＨ＝ＣＭｅ２またはアリール基
であるか、またはＲとＲ６が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨまたはハロゲン
であり、
ここで、Ｏ−保護基は、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、第三−ブチル、ベンジル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、第三−ブチルジメチルシリル、第三−ブチルジフェニルシリル、アセテート、プロピオネート、およびベンゾエートから選択され、
ｎは０〜８であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線は、Ｒ１の意味によって存在しないかまたは二重結合を形成し、
ただし式中、
ＷがＯであり、点線が二重結合を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ５がＯＭｅであり、Ｑ＝ＣＯ２Ｒ８であり、かつ
1°) Ｒ＝Ｈ、Ｒ６＝−（Ｃ−ＯＨ）Ｍｅ２、ｎ＝３、Ｒ８＝ｔＢｕ
である、化合物
を除く］。
【請求項２】
請求項１に記載の式(I)の化合物であって、
点線が二重結合を形成し、
Ｒ１が存在せず、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３および Ｒ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５がＯＭｅである、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式(I)の化合物であって、
点線が存在せず、
Ｒ１および Ｒ２が−Ｏ−であり、
Ｒ３および Ｒ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５がＯＭｅである、化合物。
【請求項４】
ｎ＝１〜３である、請求項２または３に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
下記の化合物３〜８，１０〜１５，１７〜２１，２４〜２９，３１〜５７および６２〜６５からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式(I)の化合物：
【化５】
0004837233.tif 000090
0004837233.tif 000091
0004837233.tif 000092
0004837233.tif 000093
0004837233.tif 000094
0004837233.tif 000095
0004837233.tif 000096
0004837233.tif 000097
0004837233.tif 000098
0004837233.tif 000099
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
下記のi)、およびii)の段階を含んでなる、方法：
i)  下式(II)の化合物：
【化６】
0004837233.tif 000100
（式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ− (Ｃ３〜Ｃ３０)−シクロアルキル、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１および Ｒ２ が一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、またはＯ−保護基であり、Ｒ６は−（Ｃ−Ｙ）Ｍｅ２、−ＣＨ＝ＣＭｅ２またはアリール基
であるか、またはＲとＲ６が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨまたはハロゲン
であり、
ここで、Ｏ−保護基は、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、第三−ブチル、ベンジル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、第三−ブチルジメチルシリル、第三−ブチルジフェニルシリル、アセテート、プロピオネート、およびベンゾエートから選択され、
ｎが０〜８であり、
Ｒ５ はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線はゼロであるか、またはＲ１の意味によって二重結合を形成し、
Ｚ＝ＯまたはＳであり、かつ
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキルまたはアリールである）
を、無機水酸化物である薬剤を水−有機溶媒混合物中で用いて選択的に加水分解して、反応生成物として下式(III)の両性酸：
【化７】
0004837233.tif 000101
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＲおよびＲ６ は上記で定義した通りである）
を得、
ii)  上記で得た式(III)の両性酸を、エステル化剤および式Ｒ８−ＺＨ（式中、Ｒ８およびＺは請求項１で定義した通りである）の化合物を用いてエステル化し、
ここで、i)およびii)の段階は連続的にまたは同時に行われる。
【請求項７】
式(II)において、Ｒ１７がメチルまたはエチルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
無機水酸化物が水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウムである、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
エステル化剤がルイス酸またはプロトン酸である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式(III)の両性酸を、イミドを用いるか、または混合無水物または酸塩化物を形成させることによって活性化する、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
イミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
混合無水物を、塩基の存在下で２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと接触させることによって２，４，６−トリクロロ安息香酸を用いて形成する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
酸性または塩基性触媒の存在下で行うエステル交換の反応によって式(III)の両性酸を単離せずに、段階i)およびii)を同時に行う、請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
触媒が塩基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
塩基が水酸化アルカリである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
触媒がルイス酸またはプロトン酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ＺがＯであり、Ｒ１７がメチルである、請求項６〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に、請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
化学療法剤として用いる請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
アントラサイクリン、タキサン、エピポドフィロトキシン、およびハリングトニンから選択される他の化学療法剤のエンハンサーとして用いる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
腫瘍増殖を阻害するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳類寄生生物を阻害するために用いる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
アントラサイクリン、タキサン、エピポドフィロトキシン、およびハリングトニンから選択される他の薬剤に耐性を示す白血病細胞系上で用いられる、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
他の薬剤が、ハリングトニンである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
逆転剤(reversal agent)として用いられる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ハリングトニンの逆転剤として用いられる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳類の腫瘍の治療のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
発明の分野
本発明は、新規なセファロタキシン、それらの調製方法、および通常の化学療法剤に耐性を有する癌、白血病、寄生生物の治療におけるそれらの使用、およびハリングトニンの逆転剤(reversal agents)としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
セファロタキシン（ＣＴＸ）は、今日、イヌヤガ（Cephalotaxaceae）科のみから抽出される、下記構造式１で示される特定のアルカロイドである：
【化７】
0004837233.tif 000002
【０００３】
ヒドロキシル、エーテル、アシルオキシなどの幾つかの置換基がこのコアに見られることがある。幾つかの二重結合または分子内ブリッジによって、明確なセファロタキシンが得られる。数十種類のセファロタキシンが様々なセファロタシサス(cephalotaxus)種から単離されている。
【０００４】
セファロタキソイドとしては、セファロタキシンおよびセファロタキシンの非天然類似体が挙げられる。
【０００５】
セファロタキシン２は、アシルオキシ側鎖のないセファロタキシンである。
【０００６】
ハリングトニン（すなわち、ハリングトニン＝ＨＡおよびホモハリングトニン＝ＨＨＴ）は、一般に強力な細胞傷害活性を示すセファロタキシンの天然エステルである。
【０００７】
ハリングトニンは、一般に強力な細胞傷害活性を示すセファロタキシンの天然エステルである。
ハリングトイドには、ハリングトニンおよびハリングトニンの変性類似体が含まれる。
【０００８】
２種類のハリングトニンは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のようなある種の白血病の治療に極めて有望な薬剤である。ＨＨＴの明確な活性が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）で観察された(Warrell Jr Rpet al, 3: 617 621,1985 ; Feldman E et al, Leukemia 6; 1185-88, 1992; Feldman EJ et al, Leukemia 10: 40-42, 1996; Kantarjian H et al,, Cancer 63: 813-817, 1989; Kantarjian H et al., J Clin Oncol 18: 3513-3521, 2000)。本出願人は、あらゆる現在行われている治療法に耐性を有するまたは適さないＣＭＬ患者でのＨＨＴのフランスにおける特別な使用を開始しており、ＣＭＬおよびＡＭＬの患者を含む幾つかのフェーズIIおよびIII臨床試験をフランスおよび米国で実施している。しかしながら、ハリングトニンは癌疾患の再発を引き起こす多重耐性現象を示す天然薬剤のシリーズに関することに留意すべきである。この状況は、癌および白血病の治療における天然の化学療法剤の使用に対する重大な限界である。
【０００９】
ハリングトニンは伸長のレベルでのタンパク質合成を阻害するが、ハリングトニンの作用の究極的な機構は分かっていない。最終的結果は、細胞の自然崩壊である。臨床的には、ハリングトニンは、骨髄性の白血病に選択的作用を有する。更に、ハリングトニンはＰ糖タンパク質（ＰＧＰ）および多重耐性タンパク質（ＭＲＰ）と相互作用する。ＰＧＰ、ＭＲＰおよび他のエフラックスポンプ(efflux pumps)は、自然の至る所に見られる複雑な分子である。それらの役割は、化学療法剤（アントラサイクリン、タキサン、エピポドフィロトキシン、ハリングトニンなど）を包含する環境上の天然毒性薬剤を選択的に放出することである。この天然の細胞傷害性の共通した構造的特徴をＰＧＰによる分子認識には関連付けられないことが指摘された。
【００１０】
ハリングトニンよりいずれも活性が低い多数の類似体が合成されている。これらのエステルの中で一層活性のものは、イン・ビトロでハリングトニンより約１等級(one magnitude)細胞傷害性が低いものである（すなわち、ＨＡ、ＨＨＴ、ネオハリングトニンは活性＝１０〜３０ng/mlの範囲のＩＣ５０を有し、一方以前に合成された類似体は１００ng/mlより高いＩＣ５０を有する）。ハリングトニンの発見以来、構造活性関連性の関係は以前には見出されていなかった。
【００１１】
従って、イン・ビトロでのハリングトニンと同じ大きさの細胞傷害性を有するハリングトニンの新規な類似体が求められている。
【００１２】
【発明の概要】
意外なことには、本発明者は、リファレンスとして用いたＨＨＴより強いイン・ビトロでのK562のような白血病細胞系の阻害を示す一連のＣＴＸ類似体を合成した。
【００１３】
本発明は、下式(I)のセファロタキサンを提供する：
【化８】
0004837233.tif 000003
［式中、
Ｗは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑは、１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルであるか、または存在せず、
Ｒ２は、ＨまたはＯＨであるか、またはＲ１とＲ２とが一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３とＲ４とが一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルまたはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であるか、またはＲとＲ６とが一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎは０〜８であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線は、Ｒ１の意味によって存在しないかまたは二重結合を形成し、
ただし式中、
・ＷがＯであり、点線が二重結合を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ５がＯＭｅであり、Ｑ＝ＣＯ２Ｒ７であり、かつ
1°) Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−ＯＨ）Ｍｅ２，ｎ＝２または３，Ｒ７＝ＭｅまたはＨ，
2°) Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝２〜４，Ｒ７＝Ｍｅ，
3°) Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝１または２，Ｒ７＝Ｈ，
4°) Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝Ｐｈ，ｎ＝１〜３，Ｒ７＝Ｍｅ，
5°) Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ，ｎ＝０，Ｒ７＝Ｍｅ，
6°) Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝ＣＨ３，ｎ＝４，Ｒ７＝Ｍｅ，
7°) ＲとＲ６が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、ｎ＝２または３，Ｒ７＝Ｍｅ
である、化合物、
・ＷがＯであり、点線が二重結合を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ５がＯＭｅであり、かつ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝２または３，Ｒ７＝Ｍｅである、化合物、
・ＷがＯであり、点線が存在せず、Ｒ１およびＲ２が−Ｏ−であり、Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ６がＯＭｅであり、かつ、Ｒ＝Ｈ，Ｒ６＝−（Ｃ−Ｈ）Ｍｅ２，ｎ＝２，Ｒ７＝Ｍｅである、化合物
を除く］。
【００１４】
【発明の具体的説明】
本発明で用いる「Ｏ−保護基」という用語は、Greene著,「有機合成における保護基(Protective Groups In Organic synthesis)」,(John Ｗiiey & Sons, New York (1981))に開示されているＯ−保護基のような合成手続き中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する置換基を表す。Ｏ−保護基としては、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、第三−ブチル、ベンジル、およびトリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルエーテル、置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル、第三−ブチルジメチルシリル、および第三−ブチルジフェニルシリル、およびヒドロキシル基をカルボン酸、例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエートなどと反応させることによって調製したエステルがある。
【００１５】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０アルキル」という用語は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の置換または未置換アルキルを表し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明で用いる「Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル」という用語は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の置換または未置換アルケニルを表し、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明で用いる「アリール」という用語は、１種類以上の芳香族環を有する単環性または二環性の炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、未置換であることも、または１種類以上の置換基で置換されていることもできる。
【００１８】
本発明で用いる「アリール(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル」という用語は、上記のようなＣ１〜Ｃ３０アルキル基に添えられた上記で定義したようなアリール基、例えば、ベンジルなどを表す。
【００１９】
本発明で用いる「Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル」という用語は、３〜３０個の炭素原子を有する炭素環を表し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、未置換であることも、または１種類以上の置換基で置換されていることもできる。
【００２０】
有利な態様では、式(I)の化合物であって、
式中、
Ｑ＝ＣＯＺ−Ｒ８，
Ｚ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
【化９】
0004837233.tif 000004
または
Ｚ−Ｒ８がＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれＲ９およびＲ１０であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、またはアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、または
【化１０】
0004837233.tif 000005
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキルであり、ｍは０〜４であり、
これらの基のそれぞれは、１または複数のヘテロ原子、例えば、特にＳ、ＮまたはＯ、を含むかまたは含まない、化合物が提供される。
【００２１】
本発明で用いる「Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル」という用語は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の置換または未置換アルキニル基を表し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキル」という用語は、３個のハロゲン原子で置換された１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状アルキル基を表す。
【００２３】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ」という用語は、Ｒ１８ＮＨ−（式中、Ｒ１８は上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキル基である）を表す。
【００２４】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ」という用語は、Ｒ１９Ｒ２０Ｎ−（式中、Ｒ１９およびＲ２０は上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキルから独立して選択される）を表す。
【００２５】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０アミノアルキル」という用語は、上記で定義したＣ１〜Ｃ３０アルキル基であって、これにアミノ基（−ＮＨ２）が付けられているものを表す。
【００２６】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル」という用語は、上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキル基であって、これに上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキルアミノ基が付けられているものを表す。
【００２７】
本発明で用いる「Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル」という用語は、上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０アルキル基に上記で定義したようなＣ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ基が付けられているものを表す。
【００２８】
もう一つの有利な態様では、式(I)の化合物であって、
式中、
Ｒ６＝−（Ｃ−Ｙ）Ｍｅ２、−ＣＨ＝ＣＭｅ２またはアリール基
であるか、またはＲとＲ６が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨまたはハロゲン
である化合物が提供される。
【００２９】
もう一つの有利な態様では、式(I)の化合物であって、
式中、
点線は二重結合を形成し、
Ｒ１は存在せず、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３およびＲ４は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５はＯＭｅ
である化合物が提供される。
【００３０】
本発明のもう一つのの態様では、式(I)の化合物であって、
式中、
点線は存在せず、
Ｒ１およびＲ２は−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５がＯＭｅ
である化合物が提供される。
【００３１】
更にもう一つの好ましい態様では、式(I)（式中、ｎ＝１〜３である）の化合物が提供される。
【００３２】
本発明のもう一つの態様では、式(I)（式中、ＷがＯである）の化合物が提供される。
【００３３】
有利には、本発明による化合物は、下記の化合物１〜６５からなる群から選択される：
【化１１】
0004837233.tif 000006
0004837233.tif 000007
0004837233.tif 000008
0004837233.tif 000009
0004837233.tif 000010
0004837233.tif 000011
0004837233.tif 000012
0004837233.tif 000013
0004837233.tif 000014
【００３４】
本発明の有利な化合物は、式(I)（式中、ＱがＣＯＺＲ８であり、Ｚが上記の通りであり、Ｒ８が６個の炭素原子を有し親水性基を持たない）の化合物である。
【００３５】
本明細書に記載の化合物の幾つかは、１種類以上の不斉中心を有し、従って、ジアステレオ異性体および光学異性体を生じることができる。本発明は、このような可能な異性体またはジアステレオ異性体を単独でまたは混合物、例えば、それらのラセミ混合物で包含することを意味する。
【００３６】
本明細書に記載の化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を有し、ＥおよびＺ幾何異性体のいずれをも包含することを意味する。
【００３７】
本発明のもう一つの態様は、式(I)の化合物の製造方法である。
【００３８】
Ａ．  ＷがＮＨである場合には、該製造方法は、下記の段階Ａ１〜Ａ２を含んでなる：
Ａ１：式Ｖ
【化１２】
0004837233.tif 000015
（式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｏ−アリール(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｏ−(Ｃ２〜Ｃ３０)アルケニル、Ｏ−(Ｃ３〜Ｃ３０)シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１、Ｒ２が一緒に−Ｏ−、を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｏ−アリール(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｏ−(Ｃ２〜Ｃ３０)アルケニル、Ｏ−(Ｃ３〜Ｃ３０)シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線は存在しないか、またはＲ１の意味によっては二重結合を形成する）
のセファロタキシンを、当業者に公知の方法によって反応させて、式VI
【化１３】
0004837233.tif 000016
（式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｏ−アリール(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｏ−(Ｃ２〜Ｃ３０)アルケニル、Ｏ−(Ｃ３〜Ｃ３０)シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１、Ｒ２が一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｏ−アリール(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｏ−(Ｃ２〜Ｃ３０)アルケニル、Ｏ−(Ｃ３〜Ｃ３０)シクロアルキルまたはＯ−アリールであり、
点線は存在しないか、またはＲ１の意味によっては二重結合を形成する）
の化合物を得る。
【００３９】
例えば、このような方法は、下記のような方法である：
式Vのセファロタキシンのヒドロキシル基を、当業者に公知の方法によって（例えば、ＳＯＣｌ２を用いることによって）ハロゲンまたはトシレートによって置換した後、ハロゲンまたはトシレートを当業者に公知の方法（例えば、1)０℃および１気圧で塩化メチレン中での気体状アンモニアの使用、または2)ＮａＮ３／ＤＭＦの使用の後、21)例えば、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いる接触水素化分解または22)ＬｉＡｌＨ４の使用）によって基ＮＨ２に置換して、式VIの化合物を得る。
【００４０】
Ａ２：  式VIの化合物を、ＷＯ９９／４８８９４号公報に開示の方法によって反応させる。
【００４１】
Ｂ．  ＷがＯであり、Ｑ＝ＣＯＲ８であり、Ｒ８が上記の通りである場合には、該製造方法は、市販の（SIGMA製）ハリングトニンまたはホモハリングトニンを有機金属化合物、有利には有機リチウムまたはグリニャール試薬と反応させる段階を含んでなる。
【００４２】
Ｃ．  ＷがＯであり、Ｑ＝ＣＨ２ＺＲ８またはＣＨ２Ｒ８であり、ＺおよびＲ８が上記の通りである場合には、該製造方法は、市販の（SIGMA製）ハリングトニンまたはホモハリングトニンを水素化物、有利には水素化ホウ素またはアルミニウムで還元する段階を含んでなる。
【００４３】
Ｄ．  ＷがＯであり、Ｑ＝ＣＨ−Ｒ８であり、ＺおよびＲ８が上記の通りである場合には、該製造方法は、下記の段階i)、およびii)を含んでなる：
i)  市販されている下式(IV)の化合物：
【化１４】
0004837233.tif 000017
（上記式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール −（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−(Ｃ２〜Ｃ３０)アルケニル、Ｏ− （Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に−ＯＣＨ２Ｏを形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルまたはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式炭化水素基であり、またはＲおよびＲ６は一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎは０〜８であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル，Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルまたはＯ−アリールであり、
点線は存在しないか、またはＲ１の意味によっては二重結合を形成する）
を、水−有機溶媒混合物中で無機水酸化物、有利には水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウムのような薬剤を用いて選択的に加水分解し、反応生成物として下式(III)の両性酸
【化１５】
0004837233.tif 000018
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＲおよびＲ６ は上記の通りである）
を得、
ii)  上記で得た式(III)の両性酸をエステル化剤および式Ｒ８−ＺＨ（式中、Ｒ８およびＺは上記の通りである）を用いてエステル化し、
ここで段階i)およびii)は連続的または同時に行われる。
【００４４】
有利には、下記式(II)の化合物：
【化１６】
0004837233.tif 000019
（上記式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−(Ｃ３〜Ｃ３０)−シクロアルキルであるか、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲがＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、またはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式炭化水素基であるか、またはＲおよびＲ６は一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎは０〜８であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線は存在しないか、またはＲ1の意味によって二重結合を形成し、
Ｚ＝ＯまたはＳであり、かつ
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキルまたはアリールであり、有利にはメチルまたはエチルである）
を、式IVの化合物の代わりに用いて、方法Ａに準じて式(I)の生成物を製造することもできる。
【００４５】
有利には、方法Ａのエステル化剤は、ルイス酸またはプロトン酸である。
【００４６】
本発明による方法Ａの有利な態様では、式(III)の両性酸をイミドを用いてまたは混合無水物または酸塩化物の形成によって活性化する。
【００４７】
有利には、イミドはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである。
【００４８】
更に有利には、混合無水物を、塩基の存在下にて２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと接触させることによって２，４，６−トリクロロ安息香酸を用いて形成する。
【００４９】
本発明による方法Ａのもう一つの有利な態様では式(III)の両性酸を単離することなく、酸性または塩基性触媒の存在下にてエステル交換を行うことによって、段階i)およびii)を同時に行う。
【００５０】
有利には、触媒は、水酸化アルカリのような塩基である。
【００５１】
更に有利には、触媒は、ルイス酸またはプロトン酸である。
【００５２】
薬理特性を考慮すれば、本発明の化合物を癌病理学の治療においてヒトの治療に用いることができる。
【００５３】
本発明は、医薬組成物であって、少なくとも１種類の本発明による化合物の治療上有効量を１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤー、賦形剤または希釈剤と共に含んでなるものも包含する。
【００５４】
これらの医薬組成物は、経口、静脈内または皮下投与用に処方することができる。
【００５５】
本発明のもう一つの態様は、少なくとも１種類の本発明による化合物または上記の医薬組成物の、(i)化学療法剤、(ii)他の化学療法剤のエンハンサーとしての、(iii)腫瘍増殖の阻害のための、(iv)哺乳類の寄生生物を阻害するための、使用である。
【００５６】
更にもう一つのの本発明の態様は、(i)化学療法剤、(ii)他の化学療法剤のエンハンサーとしての、(iii)腫瘍増殖の阻害のための、(iv)哺乳類の寄生生物を阻害するための、または(v)特にハリングトニンの逆転剤（逆転剤は、細胞の多重耐性現象を逆転することができる薬剤である）としての、医薬組成物を製造するための少なくとも１種類の本発明による化合物の使用である。
【００５７】
最後に、本発明は、哺乳類腫瘍の治療方法であって、哺乳類に少なくとも１種類の本発明による化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法を記載する。
【００５８】
本発明による化合物のもう一つの利点は、ハリングトニンなど他の薬剤に耐性を示す白血病細胞系に対するその活性である。
【００５９】
【実施例】
下記の例により、本発明を説明するが、制限を意味するものではない。
【００６０】
例1
（−）−セファロタキシル（２'Ｓ）−２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４'−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化１７】
0004837233.tif 000020
アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(5 g, 9.48 mmol)をエタノール(162.5 ml)に溶解して攪拌したものに、水酸化カリウム(5.35 mg, 94.8 mmol)と水(50 ml)を加えた。周囲温度で７時間攪拌し、エタノールを減圧下で留去した後、残留水性層を塩化ナトリウムで飽和しジクロロメタン(3 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μm（５０g）、ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９０：１０〜７５：２５）によって精製し、予想化合物（4.6 g，９５%）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
１HＮＭＲ ４００MHz（ＣＤＣｌ３）（δ ppm, J Hz）:
6.61 (1 H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.85 (3H, m, H-3 + OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 3.80 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.09 (2H, m, H-11β+ H8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.37 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.16および1.90 (2H, 2d, JAB = 12.3, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1. 90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.26 (3H, s, CH3), 1.05 (3H, s, CH3).
【００６１】
例２
（−）−セファロタキシル （２’Ｒ）−２−カルボキシメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４’−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニンの調製：
【化１８】
0004837233.tif 000021
アンヒドロ-ホモハリングトニン(1g, 1.9 mmol)をエタノール(32.5 ml)に溶解攪拌したものに、水酸化カリウム(10.7g, 19 mmol)と水(10 ml)を加えた。周囲温度で６時間攪拌し、エタノールを減圧留去した後、残留水性層を塩化ナトリウムで飽和しジクロロメタンで抽出した(3 x 25 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μm(10g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９８：２〜８０：２０）によって精製し、予想化合物(678 mg, 69.5%)を得た。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (5 ppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-17), 6.56 (1H, s, H-14), 5.90 (3H, br, s, H-3 + OCH2O), 5.07 (1H, s, H-1), 3.80 (1 H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.09 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, dd, JAB = 11. 6, J = 6.9, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.37 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.07および2.02 (2H, 2d, JAB = 9.6, CH2CO2), 1.91 (1H, m, H-6A), 1.75 (3H, m, H-6B + CH2-7), 1.6-1.0 (6H, m, xCH2), 1.22 (3H, s, CH3), 1.09 (3H, s, CH3).
【００６２】
例３
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−エトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−エチル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化１９】
0004837233.tif 000022
1°)  方法Ａ
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(100 mg, 0.195 mmol)と三フッ化ホウ素−エーテレートを１．５Ｍエタノールに溶解したもの(1.12 ml, 0.973 mmol)との混合物を、周囲温度で１５時間および５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてpH１０とし、生成する層をジクロロメタン(3 x 10 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、予想化合物(80 mg粗生成物 76%)を得た。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (8 ppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.85 (3H, m, H-3 + OCH2O), 5.02 (1H, s, H-1), 4.05 (2H, m, OCH2CH3), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.26 (1H, m, H-11β), 3.13 (1H, m, H-8α), 2.99 (1H, m, H-10α), 2.66 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.43 (1 H, dd, JAB =14.5, J = 6.7, H-11α), 2.12および1.78 (2H, 2d, JAB = 14.2, CH2CO2), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.88 (1H, m, H-6B), 1. 78 (2H, m, CH2-7), 1.5-0.9 (6H, m, 3xCH2), 1.22 (3H, t, J = 7.2, OCH2CH3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.02 (3H, s, CH3).
【００６３】
2°)  方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム(0.5 mg, 0.037 mmol)を例１で得たアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(39 mg, 0.074 mmol)をin乾燥エタノール(1 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。水(5 ml)を加えた後、生成する水性層をエーテル(2 x 5 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2 x 100 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、予想した生成物を得た(24 mg粗生成物, 60%)。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００６４】
3°)  方法Ｃ
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(50 mg, 0.097 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.35 ml)で混合したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(13μl, 0.097 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(15μl, 0.097 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(23.8 mg, 0.195 mmol)およびエタノール(10 pLI, 0.175 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.15 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を、水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。このようにして得られた生成する粗生成物(44 mg粗生成物 85%)は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００６５】
例４
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−エチル−４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニンの調製：
【化２０】
0004837233.tif 000023
例２から得られた４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(256 mg, 0.498 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (69μl, 0.498 mmol)と２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(78μl, 0.498 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(121 mg, 0.996 mmol)とエタノール(58μl, 0.996 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタン(10 ml)で最後に抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５〜４０μm(8g)、ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９７：３）によって精製し、予想化合物（241 mg，89%）を得た。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
IR（フィルム）(cm-1) : 1735 (CO2), 1657 (C=C-O), 1504 (Ar), 1221 (C-O), 1141 (C-O), 1080 (C-O), 1034 (C-O), 930.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.92 (1H, d, J3-4 = 9.5, H-3), 5.89および 5.81 (2H, 2s, OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 4.06 (2H, m, OCH2CH3), 3.78 (1H, d, H4), 3.72 (3H, s, OCH3), 3.20 (2H, m, H-11β + H-8α), 3.01 (1H, m, H-10α), 2.67 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.41 (1H, m, H-11α), 2.14および 1.66 (2H, 2d, JAB = 14, 4, CH2CO2), 2.06 (1H, m, H-6A), 1.80 (1H, m, H-6B), 1.68 (2H, m, CH2-7), 1.65-1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.21 (3H, t, J = 7.1, OCH2CH3), 1.10 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【００６６】
例５
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−イソプロピルオキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル2-テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−イソプロピル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化２１】
0004837233.tif 000024
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(100 mg, 0.195 mmol)と、三フッ化ホウ素−エーテレートを６Mイソプロパノール(1.5 ml, 3.9 mmol)に溶解したものとの混合物を、周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム(6 ml)でアルカリ性にしてpH１０とし、生成層をジクロロメタン(3 x 10 ml)で抽出し、合わせた有機層を塩水(10 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm (2.4g),ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１）で精製し、予想化合物を得た(56 mg, 52%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.61 (1H. s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.84 (3H, m, H-3 + OCH2O), 5.02 (1H, s, H-1), 4.92 (1H, m, J = 6.2, CH(CH3)2 ), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.24 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.40 (1H, dd, JAB = 14.4, J = 6.6, H-11α), 2.08および1.71 (2H, 2d, JAB = 13.8, CH2CO2), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.9-1.0 (6H, m, 3xCH2), 1.86 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.20 (6H, d, J = 6.2, CH (CH3)2), 1.12 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【００６７】
例６
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−イソプロピルオキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−イソプロピル−４′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２２】
0004837233.tif 000025
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(255 mg, 0.498 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (69μl, 0.498 mmol)と２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(78μl, 0.498 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(121 mg, 0.996 mmot)とイソプロパノール(76μl, 0.996 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)および塩水(7 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。
生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm (8)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(216 mg, 78%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
IR（フィルム）(cm-1): 1731 (CO2), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1142 (C-O), 1108 (C-O), 1036 (C-O), 914.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 5.91 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3), 5.88および 5.79 (2H, 2s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 4.93 (1H, m, J = 6.3, CH (CH3)2), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.3, H-4), 3.72 (3H, s, OCH3), 3.19 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.99 (1H, m, H-10α), 2.62 (2H, m, H-8 β + H-10β), 2.41 (1H, m, H-11α), 2.09および 1.70 (2H, 2d, JAB = 14.1, CH2CO2), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7), 1.65-1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (6H, d, J = 6.3, CH (CH3)2), 1.11 (3H, s, CH3), 1.02 (3H, s, CH3).
【００６８】
例７
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−2テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ベンジル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化２３】
0004837233.tif 000026
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(62 mg, 0.12 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.43 ml)に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(17μl, 0.12 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(19μl, 0.12 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(29 mg, 0.14 mmol)とベンジルアルコール(25μl, 0.24 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.19 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm (3g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９．５：０．５〜９８．５：１．５）で精製し、予想化合物を得た(40 mg, 55%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
7.35 (5H, m, Ph), 6. 58 (1H, s, H-17), 6.47 (1H, s, H-14), 5.81および 5.71 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.81 (1H, d, J = 9.2, H-3), 5.08および 4.99 (2H, 2d, JAB = 12.4, OCH2Ph), 5.0 (1H, s, H-1), 3.70 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.63 (3H, s, OCH3), 3.23 (1H, m, H-11β), 3.08 (1H, m, H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β + H10β), 2.37 (1H, dd, JAB = 14.3, J = 7.0, H-11α), 2.16および 1. 80 (2H, 2d, JAB = 14.3, CH2CO2), 2.0 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6g), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1 6-0.8 (6H, m, 3xCH2), 1.07 (3H, s, CH3), 1.02 (3H, s, CH3).
【００６９】
例８
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルメチル−６，６−ジメチル−2テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ベンジル−４′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２４】
0004837233.tif 000027
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(255 mg, 0.496 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (69μl, 0.496 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(78μl, 0.496 mmol)を１０分間かけて加えた。加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(121 mg, 0.992 mmol)とベンジルアルコール(102 μl, 0.992 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(0.8 ml)で希釈した。生成する有機層水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０ m (8g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(278 mg, 93%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
IR（フィルム）(cm-1): 1737 (CO2), 1656 (C=C-O) 1504 (Ar), 1222 (C-O), 1141 (C-O), 1081 (C-O), 1036 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
734 (5H, m, Ph), 6.60 (1H, s, H-17), 6.52 (1H, s, H-14), 5.91 (1H, d, J = 9.8, H-3), 5.77および 5.61 (2H, 2s, OCH2O), 5.05 (2H, s, OCH2Ph), 5.03 (1H, s, H-1), 3.75 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.11 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.36 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.6, H11 α), 2.18および1.66 (2H, 2d, JAB = 14.5, CH2CO2), 2.0 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.7 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.06 (3H, s, CH3), 1.04 (3H, s, CH3).
【００７０】
例９
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−メチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−2テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−メチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２５】
0004837233.tif 000028
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(404 mg, 0.786 mmol)を乾燥ジクロロメタン(2.75 ml)に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(105μl, 0.786 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(123μl, 0.786 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(192 mg, 1.57 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものおよびメタンチオール(218μl, 1.57 mmol)を加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(10 ml)で希釈した。生成する有機層水(14 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(14 ml)、および塩水(14 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(20 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(12g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９６：４）によって精製し、予想化合物を得た(228 mg, 53%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
IR（フィルム）(cm-1) : 1741 (CO2), 1690 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1222 (C-O), 1142 (C-O), 1078 (C-O), 1035 (C-O), 913.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.91 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.88および 5.84 (2H, 2s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 3.79 (1H, H-4), 3.70 (3H, s, OCH3), 3.10 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.35 (1H, d, JAB = 14.5, CHACOS)および(1H, m, H-11α), 2.23 (3H, s, SCH3), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.8-1.2 (7H, m, 3xCH2 + CHBCOS), 1.14 (3H, s, CH3), 1.03 (3H, s, CH3).
【００７１】
例１０
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−エチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−2テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化２６】
0004837233.tif 000029
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(70 mg, 0.136 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.49 ml)に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(19μl, 0.136 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(21μl, 0.136 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(33 mg, 0.272 mmol)およびエタンチオール(20μl, 0.272 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.25 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸をマグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(2g)，ジクロロメタン／メタノール，９９：１）によって精製し、予想化合物を得た(40 mg, 53%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1 H, s, H-14*), 6.56 (1H, s, H-17*), 5.87および 5.83 (3H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O + H-3), 5.02 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.24 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.79 (2H, m, SCH2CH3), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.41 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 7.0, H-11α), 2.28および 1.83 (2H, 2d, JAB = 14.4, CH2COS), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 0.85 (6H, m, 3xCH2), 1.20 (3H, t, J = 7.4, SCH2CH3), 1.14 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【００７２】
例１１
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−エチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２７】
0004837233.tif 000030
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(250 mg, 0.486 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(68μl, 0.486 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(76μl, 0.486 mmol)を１０分間かけてくわえた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(119 mg, 0.973 mmol)およびエタンチオール(72μl, 0.973 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)、および塩水(7 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０ m (7g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(251 mg, 93%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
IR（フィルム）(cm-1) : 1740 (CO2), 1688 (COS), 1657 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1142 (C-O), 1078 (C-O), 1037 (C-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 5.91 (1H, H-3), 5.90および 5.85 (2H, 2s, OCH2O), 5.03 (1H, s, H-1), 3.80 (1H, H-4), 3.71 (3H, s, OCH3) 3.14 (2H, m, H 11β + H-8α), 2.88 (1H, m, H-10α), 2.81 (2H, m, SCH2CH3), 2.61 (2H, m, H-8  )+ H-10β), 2.38 (1H, m, H-11  ), 2.35 (1H, d, JAB = 14.8, CHACOS), 2.02 (1H, m, H6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7), 1.65 - 1.1 (7H, m, 3xCH2 + CHBCOS), 1.20 (3H, t, J = 7.4, SCH2CH3), 1.14 (3H, s, CH3), 1.02 (3H, s, CH3).
【００７３】
例１２
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−イソプロピルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化２８】
0004837233.tif 000031
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(49 mg, 0.095 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.34 ml)に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(13μl, 0.095 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(15μl, 0.095 mmol)を１０分間かけてくわえた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(23 mg, 0.19 mmol)およびイソプロパンチオール(18μl, 0.19 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.2 mol)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を、水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄し、生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(1g)，ジクロロメタン／メタノール，９９：１）によって精製し、予想化合物を得た(40 mg, 74%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1H, s, H-14*), 6.57 (1H, s, H-17*), 5.87 (3H, 2d, JAB = 14, OCH2O + H-3), 5.02 (1H, s, H-1), 3.78 (1 H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.55 (1H, m, J = 6.9, CH (CH3)2), 3.23 (1 H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.42 (1H, dd, JAB = 13.9, J = 6.8, H-11α), 2.25および 1.79 (2H, 2d, JAB = 14.3, CH2COS), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.45-0.85 (6H, m, 3xCH2), 1.25 (6H, d, J = 6.9, CH (CH3)2), 1.14 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【００７４】
例１３
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−イソプロピルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化２９】
0004837233.tif 000032
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(248 mg, 0.483 mmol)に乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)を混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(67μl, 0.483 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(76μl, 0.483 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(120 mg, 0.965 mmol)およびイソプロパンチオール(90μl, 0.965 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)、および塩水(7 ml)で連続して洗浄し、生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(8g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(267 mg, 97%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
IR（フィルム）(cm-1); 1740 (CO2), 1687 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1142 (C-O), 1078 (C-O), 1036 (C-O), 912.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.91 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.89および 5.85 (2H, 2s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 3. 79 (1H, d, H-4), 3.71 (3H, s, OCH3), 3.56 (1H, m, J = 6.9, CH (CH3)2), 3.18 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.99 H, m, H-10α), 2.61 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.39 (1H, m, H-11α), 2.31 (1H, d, JAB= 14.3, CHACOS), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.78 (2H, m, CH2-7), 1.7 -1. 2 (7H, m, 3xCH2 + CHBCOS), 1.25および 1.24 (6H, 2d, J = 6.8, CH (CH3)2), 1.13 (3H, s, CH3), 1.0 (3H, s, CH3).
【００７５】
例１４
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−第三−ブチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−第三−ブチルチオ−４′−ジメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化３０】
0004837233.tif 000033
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(70 mg, 0.136 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.49 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(19μl, 0.136 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(21μl, 0.136 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(33 mg, 0.272 mmol)および第三−ブタンチオール(31μl, 0.272 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.3 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(1.5g)，ジクロロメタン／メタノール，９９：１）によって精製し、予想化合物を得た(46 mg, 58%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.65 (1H, s, H-14*), 6.56 (1H, s, H-17*), 5.87および5.84 (2H,. 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.84 (1H, d, J3-4 = 10.0, H-3), 5.02 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.6, H4), 3.64 (3H, s, OCH3), 3.24 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.96 (1H, m, H10α), 2.60 (2H, m, H-8β, + H-10β), 2.42 (1H, dd, JAB = 14-3, J = 7.0, H-11α), 2.20および 1.71 (2H, 2d, JAB = 14.1, (CH2COS), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.88 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.6-0.85 (6H, m, 3xCH2), 1.41 (9H, s, C (CH3) 3), 1.13 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【００７６】
例１５
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−第三−ブチルチオカルボニルメチル−６，６−ジメチル2-テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化３１】
0004837233.tif 000034
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(234 mg, 0.455 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(63μl, 0.455 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(72μl, 0.455 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(111 mg, 0.911 mmol)および第三−ブタンチオール(102μl, 0.911 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(7 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(7 ml)、および塩水(7 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固し、生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(6g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(212 mg, 81%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
IR（フィルム）(cm-1) : 1738 (CO2), 1681 (COS), 1659 (C=C-O), 1504 (Ar), 1222 (C-O), 1141 (C-O), 1077 (C-O) 1037 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.65 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 5.89 (3H, M, OCH2O + H-3), 5.03 (1 H, s, H-1), 3.76 (1H, H-4), 3.72 (3H, s, OCH3) 3.13 (2H, m, H-11β+ H-8α), 3.0 (1H, m, H-10α), 2.63 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.40 (1H, m, H-11α), 2.23 (1H, d, JAB = 12.2, CHACOS), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.93 (1H, m, H-6B), 1.78 (2H, m, CH2-7), 1.7-1.2 (6H, m, 3xCH2 + CHBCOS), 1.41 (9H, s, C (CH3) 3), 1.12 (3H, s, CH3), 0.99 (3H, s,CH3).
【００７７】
例１６
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−（メチルアミノ）カルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−メチルアミノ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化３２】
0004837233.tif 000035
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(52 mg, 0.10 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.34 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (14μl, 0.10 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(15.5 l 0.10 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(49 mg, 0.40 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.3 mM)に溶解したものおよびメチルアミン塩酸塩(13. 5 mg, 0+20 mol)を加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm (2g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(47 mg, 89 %)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.61 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 6.48 (1H, m, NH), 5.85 (3H, m, OCH2O + H-3), 5.03 (1H, s, H-1), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.17 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.74 (3H, d, J = 4.9, NHCH3), 2.59 (2H, m, H-8β + H-10β). 2.37 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 7.0, H-11α), 2.11および 1.84 (2H, 2d, JAB = 14.5, CH2CON), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.89 (2H, m, H-6B+CH), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.4-1.1 (5H, m, CH + 2xCH2), 1.18 (3H, s, CH3), 0.96 (3H, s, CH3).
【００７８】
例１７
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−(ジメチルアミノ）カルボニルメチル−6, 6ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ジメチルアミノ−４′−デメトキシアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化３３】
0004837233.tif 000036
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(60 mg, 0.117 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.4 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (16.2μl, 0.111 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(18μl, 0.117 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(28.6 mg, 0.234 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.16 ml)に溶解したものおよびジメチルアミン（過剰量）を加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後に蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(1.5g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール,９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(11 mg, 17.4 %)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.59 (2H, s, H-17 + H-14), 5.88 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.84 (2H, s, OCH2O), 5.01 (1H, s, H-1), 3.80 (1H, d, J4-3 = 9.9, H-4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.23 (l H, m, H11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α)および (3H, s, NCH3), 2.88 (3H, s, NCH3), 2.60 (2H, m, H-8' + H-10β), 2.37 (1H, m, H-11α), 2.35および 1.73 (2H, 2d, JAB = 13.5, CH2CON), 2.01 (2H, m, CH2-6), 1.95 - 1.10 (8H, m, CH2-7 + 3xCH2), 1.08 (3H, s, CH3), 0.96 (3H, s, CH3).
【００７９】
例１８
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）カルボニルメチル−６，６−ジメチル2-テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ジエチルアミノ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニンの調製：
【化３４】
0004837233.tif 000037
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(57 mg, 0.11 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.34 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (15.3μl, 0.11 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(17.1μl, 0.11 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(27.4 mg, 0.22 mmol)およびジエチルアミン(23μl, 0.22 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.16 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０ m (1.5g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(50 mg, 80%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13)(δppm, J Hz):
6.60 (1H, s, H-14*), 6.58 (1H, s, H-17*), 5.84 (3H, m, OCH2O + H-3), 5.02 (1H, s, H-1), 3.81 (H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.69 (2H, m, NCH2CH3), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.21 (1H, m, H-11β), 3,08 (1H, m, H-8α), 2.95 (3H, m, H-10α+ NCH2CH3), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.41および 1.71 (2H, 2d, JAB = 13.3, CH2COn), 2.37 (1 H, dd, JAB = 14.2, J = 7.0, H-11α), 2.01 (1H, m, H-6A), 2.0 - 1.0 (6H, m, 3xCH2), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.10 (9H, m, N(CH2CH3)2 + CH3), 0.92 (3H, s, CH3).
【００８０】
例１９
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２− （ジエチルアミノ）カルボニルメチル−６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−ジエチルアミノ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化３５】
0004837233.tif 000038
例２で得た４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(250 mg, 0.487 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.8 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (65μl, 0.487 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(76 μl, 0.487 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(119 mg, 0.974 mmol)およびジエチルアミン(105μl, 0.974 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.8 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(8g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９７：３）によって精製し、予想化合物を得た(226 mg, 82%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.63 (1H, s, H-14*), 6.59 (1H, s, H-17*), 5.86 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3), 5.82および 5.78 (2H, 2s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 3.81および 3.72 (2H, 2m, NCH2CH3), 3.80 (1H, d, H-4), 3.70 (3H, s, OCH3), 3.12 (2H, m, H-11β + H-8cc), 2.90 (3H, m, H10α + NCH2CH3), 2.59 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 6.7, H-11α), 2.24 (1H, d, JAB = 13.1, CHACON), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.95- 1.15 (10H, m, H-6B + CH2-7 + CHBCON + 3xCH2), 1.06および 1.03 (6H, 2t, J = 7.1, N(CH2CH3)2), 1.04 (3H, s, CH3), 0.92 (3H, s, CH3).
【００８１】
例２０
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−（ブト−２−エニル）オキシカルボニルメチル−6, 6ジメチル−2-テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−（ブト−２−エニル）−４′−デメチル−アンヒドロエピ−ホモハリングトニンの調製：
【化３６】
0004837233.tif 000039
1°)  方法Ａ
例１で得た４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(60 mg, 0.12 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.35 ml)中で混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(17μl, 0.12 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(19μl, 0.12 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(29 mg, 0.14 mmol)およびクロチルアルコール(17μl, 0.24 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.19 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で７２時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(5 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(1g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９７：３）によって精製し、予想化合物を得た(36 mg, 55%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (5 ppm, J Hz):
6.61 (1H, s, H-17*), 6.57 (1H, s, H-14*), 5.85および 5.81 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.83 (1H, d, J3-2 = 9.6, H-3), 5.75 (1H, dq, Jc-b' = 15.2, Jc-d' = 6.5, H-c), 5.55 (1H, m, Jb-c= 15.3, H-b), 5.02 (1H, s, H-1), 4.46および 4.38 (2H, 2dd, JAB = 12.3, Ja-b' = 6.5, CH2-a), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.23 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.61 (2H, m, H-8β + H10β), 2.40 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 6.6, H-11α), 2.13および 1.78 (2H, 2d, JAB = 14.3, CH2CO2), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.71 (3H, dd, Jd-c = 6.5, Jd-b = 1.1, CH3-d), 1.55 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.11 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【００８２】
2°)  方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム(10 mg, 0.228 mmol)を、例１で得たアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(100 mg, 0.18 mmol)をクロチルアルコール(1 ml)に溶解したものに加え、生成混合物を周囲温度で７２時間攪拌した。 After neutralization by adジtion of１Ｎ塩酸を加えて中和し、水(5 ml)で希釈し、塩化ナトリウムで飽和した後、生成する水性層をジクロロメタン(3 x 5 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(2g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１）によって精製し、予想した生成物を得た(66 mg, 62%)．このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００８３】
例２１
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−（ブト−２−エニル）オキシカルボニルメチル−6, 6ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−（ブト−２−エニル）−４′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニンの調製：
【化３７】
0004837233.tif 000040
６０％水素化ナトリウム(21.9 mg, 0.9mmol)を、アンヒドロ−ホモハリングトニン(400 mg, 0.767 mmol)を３−メチル−２−ブテノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて３６時間攪拌した。水(50 ml)で希釈した後、水性層をジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機層をジクロロメタン(150 ml)で希釈し、水(50 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(350 mg粗生成物 81%)。このようにして得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(5g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９５：５）によって精製し、予想した生成物を得た(105 mg, 24.5%)．このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (b ppm, J Hz):
6.61 (1H, s, H-17*), 6. 57 (1H, s, H-14*), 5.91 (1H, d, J3-2 = 9.4, H-3), 5.86および 5.78 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.72 (1H, m, H-c), 5.55 (1 H, m, H-b), 5.03 (1H, s, H-1), 4.43 (2H, m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.69 (3H, s, OCH3), 3.11 (2Ha m, H-11β + H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α). 2.59 (2Hd m, H-8β + H10β), 2.36 （1H, dd, JAB = 14.1, J = 6.9, H-11α), 2.13および 1.60 (2H, 2d, JAB = 14.43, CH2CO2), 2.0 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.71 (3H, dd, Jd-c = 5.5, Jd-b = 1.1, CH3-d), 1.7 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.10 (3H, s, CH3), 1.04 (3H, s, CH3).
【００８４】
例２２
エピ−ホモハリングトニンから４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化３８】
0004837233.tif 000041
エピ−ホモハリングトニン(266 mg, 0.488 mmol)をメタノール(6.7 ml)に溶解攪拌したものに、水酸化リチウム(119 mg, 0.488 mmol)および水(2.2 ml)を加えた。周囲温度で５時間攪拌した後、１N塩酸を加えてpH７．０とし、エタノールを減圧留去した。ジクロロメタン(10 ml)を加えた後、残留水性層を硫酸マグネシウムで粉砕混合することによって脱水する。濾過によって除いた固形物をジクロロメタン(4x2 ml)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(128 mg粗生成物 49%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
'H NMR 400 MHz (DMSＯ−d6) (8 ppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-17*), 6.57 (1H, s, H-14*), 5.90 (2H, s, OCH2O), 5.75 (1H, d, J3-4= 9.5, H-3), 5.11 (1H, s, H-1), 3.95 (1H, s, 2'-OH), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.58 (3H, s, OCH3), 3.06 (1H, m, H-11β), 2.81 (1H, m, H-8α), 2.68 (1H, m, H-10α), 2.52 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.33 (1H, dd, JAB = 13.4, J = 6.3, H-11α), 2.0 (2H, m, CH2CO2), 1.9-0.6 (10H, m, CH2-6 + CH2-7 + 3xCH2), 0.99 (3H, s, CH3), 0.97 (3H, s, CH3).
【００８５】
例２３
ホモハリングトニンから４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化３９】
0004837233.tif 000042
ホモハリングトニン(60 mg, 0.11 mmol)をメタノール(1.5 ml)に溶解攪拌したものに、水酸化リチウム(27 mg, 1.1 mmol)および水(0.5 ml)を加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、1 N塩酸を加えてpH７〜８とし、エタノールを減圧留去した。ジクロロメタン(5 ml)を加えた後、残留水性層を硫酸マグネシウムで粉砕混合することによって脱水する。濾過によって除いた固形物をジクロロメタン(4 x 2 ml)で洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(28 mg粗生成物 48%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
IR（フィルム）(cm-1) : 3600-2800 (CO2H, OH), 1738 (CO2), 1657 (C=C-O), 1505 (Ar), 1223 (C-O), 1166 (C-O), 1080 (C-O), 1041 (C-O), 912.
1H NMR 400 MHz (DMSＯ−d6) (δppm, J Hz):
6.63 (1H, s, H-17*), 6.54 (1H, s, H-14*), 5.89 + 5.86 (2H, 2s, OCH2O), 5.70 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3), 5.13 (1H, s, H-1), 4.02 (1H, s, 2'-OH), 3.77 (1H, d, J4-3= 9.6, H4), 3.59 (3H, s, OCH3), 3.04 (1H, m, H-11β), 2.81 (1H, td, J = 8.7および 3.6), H-8α), 2.69 (1H, m, H-10α), 2.52 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.33 ( H, dd, JAB = 14.0, J = 7. H-11c), 1.86 (1H, m, H-6A), 1.81 (1H, m, H-6B), 1.68 + 1.57 (4H, 2m, CH2-7 +CH2CO2), 1.16 (6H, m, 3xCH2), 1.02 (3H, s, CH3), 1.01 (3H, s, CH3).
【００８６】
例２４
（２’S）−４′−エチル−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４０】
0004837233.tif 000043
1°)  方法Ａ
例３で得た４′−エチル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(59 mg, 0.109 mmol)を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン(0.3 ml)に溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.195 ml, 0, 98 mmol, HBr 30% Ｗ/Ｗ)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(2.8 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 6 ml)を加えてpH８とした。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(46 mg粗生成物 76%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1H, s, H-17*), 6.59 (1H, s, H-14*), 5.95および 5.85 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.94 (1H, d, J3-4 = 9.3, H-3), 5.03 (1H, s, H-1), 4.11 (2H, m, OCH2CH3), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4, 3.65 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.93 (1 H, m, H-10α), 2.59および2.51 (2H, 2d, JAB = 16.6, CH2CO2), 2.57 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 6.8, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.71 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 0.6 (6H, m, 3xCH2), 1.24 (3H, t, J = 7.2, OCH2CH3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【００８７】
2°)  方法Ｂ
例２２で得た４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニン(40 mg, 0.075 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.26 ml)に混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥)(10μl, 0.075 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(12μl, 0.075 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、4−ジメチルアミノピリジン(18.4 mg, 0.15 mmol)およびエタノール(8μl, 0.138 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.16 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(10 ml)で希釈した。生成する有機層を水(5 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)、および塩水(5 ml)で連続して洗浄した。生成する水性層をジクロロメタン(10 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(1g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(11 mg, 26 %)。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００８８】
例２５
（２′Ｒ）−４′−エチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化４１】
0004837233.tif 000044
1°)方法Ａ
例４で得た４′−エチル−４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(220 mg, 0.406 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.728 ml, 3.6 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(10 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 31.5 ml)をpH８〜９となるまで加え、生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(8g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(125 mg, 55%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ４２ＮＯ９ に対して計算値[M + H]+ 560.2860，実測値560.2863．
IR（フィルム）(cm-1) : 3516 (OH), 3427 (OH), 1741 (CO2), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1224 (G-O), 1183 (C-O), 1114 (C-O) 1083 (C-O), 1035 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17*), 6.55 (1H, s, H-14*), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86 (2H, m, OCH2O), 5,05 (1H, s, H-1), 4.02 (2H, m, OCH2CH3), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8) + H-10β), 2.38 (1H, m, H-11α), 2.24および 1.90 (2H, 2d, JAB = 16.2, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 1.15 (6H, m, 3xCH2), 1.21 (3H, t, J = 7.2, OCH2CH3), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【００８９】
2°)  方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム(2.4 mg, 0.1 mmol)をホモハリングトニン(300 mg, 0.55 mmol)を乾燥エタノール(30 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で２７時間攪拌した。水(10 ml)を加えた後、生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和し、ジクロロメタンで抽出した(3 x 20 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン12μm(65 g)，緩衝液ＮＨ４Ｃｌ−ＨＣｌ／メタノール，８２：１８）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をアルキル化してpH８〜９とし、ジクロロメタンで抽出した(3 x 50 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(298 mg; 97%)。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００９０】
例２６
（２′Ｓ）−４′−イソプロピル−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４２】
0004837233.tif 000045
例５で得た４′−イソプロピル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピ− ホモハリングトニン(46 mg, 0.083 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.23 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.148 ml, 0.745 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(2.2 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 4 ml)をpH８となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 5 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(30 mg粗生成物 64%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1H, s, H-17*), 6.59 (1H, s, H-14*), 5.94および 5.85 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.93 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.03 (1H, s, H-1), 4.98 (1H, m, J = 6.2, OCH (CH3)2), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.54 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.57および 2.49 (2H, 2d, JAB = 16.6, CH2CO2), 2.56 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 7.0, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.89 (1 H, m, H-6B), 1.71 (2H, m, CH2-7), 1. 5 - 0.6 (6H, m, 3xCH2), 1.22および 1.21 (6H, 2d, J = 6.2, OCH(CH3)2), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【００９１】
例２７
（２′Ｒ）−４′−イソプロピル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化４３】
0004837233.tif 000046
1°)  方法Ａ
例６で得た４′−イソプロピル−４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(220 mg, 0.36 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.64 ml, 3.24 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(9.5 ml)を加え、温度を２０℃まで上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0, 76 M, 17.4 ml)をpH８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(6g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９７：３）によって精製し、予想化合物を得た(103 mg, 50%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ４４ＮＯ９に対する計算値[M + H]''574.3016，実測値574.3012．
IR（フィルム）(cm-1) : 3519 (OH), 3430 (OH), 1735 (CO2), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1224 (G-O), 1182 (C-O), 1109 (C-O), 1039 (G-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.63 (1H, s, H-17*), 6.56 (1H, s, H-14*), 5.96 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.88 (1H, m, J = 6.2, OCH(CH3)2), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.54 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 ( H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.19および 1.87 (2H, 2d, JAB = 16.0, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1. 91 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.16 (6H, m, 3xCH2) 1.18 (12H, m, OCH(CH3)2 + 2xCH3).
【００９２】
2°)  方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム(13 mg, 0.325 mmol)を、（２回に分けて、ｔ＝０およびｔ＝１６時間後に）ホモハリングトニン(440 mg, 0.807 mmol)をイソプロパノール(6 ml)に溶解したものに周囲温度でアルゴン下にて攪拌しながら加えた。最後に添加してから４時間後に、混合物を０．１Ｎ塩酸(157 ml)を加えてpH１．９に調整し、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(8 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(311 mg粗生成物 67%)。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，６１：３９）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH１０とし、ジクロロメタンで抽出した(6x8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(143 mg ; 31%)。このようにして得た生成物は、方法Ａで得たものと同一の特徴を示した。
【００９３】
例２８
（２′Ｓ）−４′−ベンジル−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４４】
0004837233.tif 000047
例７で得た４′−ベンジル−４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(28 mg, 0.046 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.14 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(83 pi, 0.417 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(2 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0, 76 M, 4 ml)をpH８となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 3 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(30 mg粗生成物, 100%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
7.34 (5H, m, Ph), 6.64 (1H, s, H-17), 6.60 (1H, s, H-14), 5.90 (3H, m, OCH2O + H3), 5.12および5.07 (2H, 2d, JAB = 12.4, OCH2Ph), 5.01 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, H4), 3.60 (3H, s, OCH3), 3. 13 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2. 96 (1H, m, H-10α), 2.66および 2.57 (2H, 2d, JAB = 16.7, CH2CO2), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.40 (1H, m, H-11α), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.78 (2H, m, CH2-7), 1.6-0.8 (6H, m, 3xCH2), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【００９４】
例２９
（２′Ｒ）−４′−ベンジル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化４５】
0004837233.tif 000048
1°)  方法Ａ
例８で得た４′−ベンジル−４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(261 mg, 0.432 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.3 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.775 ml, 3.89 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(18.6 ml)を加えて、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 37 ml)をpH８となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(8g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９５：５）によって精製し、予想化合物を得た(80 mg, 30%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
IR (film) (cm-') : 3520 (OH), 3401 (OH), 1744 (CO2), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1224 (C-O), 1173 (C-O), 1082 (C-O), 1037 (C-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
7.33 (5H, m, Ph), 6. 62 (1H, s, H-17), 6.44 (1H, s, H-14), 5.96 (1H, d, J3-4 = 9.7, H3), 5.77および 5. 65 (2H, 2s, OCH2O), 5.09および 4.94 (2H, 2d, JAB = 12.4, OCH2Ph), 5.05 (1H, s, H-1), 3.70 (1H, d, J4-3 = 10, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H10β), 2.40 (1H, dd, JAB = 14, J = 6.7, H-11α), 2.31および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.0 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.6-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.25 (1H, s, OH), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【００９５】
2°)  方法Ｂ
６０％水素化ナトリウム(10 mg, 0.275 mmol)をホモハリングトニン(300 mg, 0.55 mmol)をベンジルアルコール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(15 ml)を加えてpH２．５に調整した後、水性層をエーテル(3x15 ml)で洗浄し、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし(1.5 ml)、ジクロロメタン(6 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，４７：５３）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９として、ジクロロメタンで抽出した(3 x 5 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(154 mg ; 45%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
【００９６】
例３０
（２′Ｒ）−４′−メチルチオ−４′−デメトキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化４６】
0004837233.tif 000049
例９で得た４′−メチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−ホモハリングトニン(209 mg, 0.384 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.608 ml, 3.46 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(12.2 mol)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 29 ml)をpH８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー(ｎ−オクタデシルシラン，15μm(20 g)，メタノール／緩衝液pH３，３２：６８）によって精製し、保持した画分を合わせた。メタノールを真空留去した後、残留水性層(250 ml)pH８に調整し、ジクロロメタン(3 x 80 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(100 mg, 46.5%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ４０ＮＯ８Ｓに対する計算値 [M + H]+ 562.2475，実測値562.2477
IR（フィルム）(cm-1) : 3513 (OH), 3369 (OH), 1744 (CO2), 1688 (COS), 1655 (C=C-0), 1503 (Ar), 1223 (C-O), 1150 (C-O), 1081 (C-O) 1035 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17*), 6.54 (1H, s, H-14*), 6.01 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.87 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.78 (1 H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.42 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H8β+ H-10β), 2.50および 2.03 (2H, 2d, JAB = 15.8, CH2COS), 2.40 (1H, m, H-11α), 2.23 (3H, s, SCH3), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.6-1. 2 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【００９７】
例３１
（２′Ｓ）−４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４７】
0004837233.tif 000050
例１０で得た４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニン(18 mg, 0.032 mmol)を乾燥ジクロロメタン(90 μl)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(58μl, 0.29 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(2 ml)を加えて、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 2 ml)をpH８となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 2 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(18 mg粗生成物 76%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.66 (1H, s, H-17*), 6.59 (1H, s, H-14*), 5.95および 5.85 (2H, 2d, JAB = 1.2, OCH2O), 5.95 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.03 (1H. s. H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.43 (1 H, s, 2'-OH), 3.12 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.89 (2H, m, SCH2CH3), 2.79 (2H, m, CH2COS), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.40(1H, dd, JAB=14.2, J = 6. H-11α). 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 0.6 (6H, m, 3xCH2), 1.24 (3H, t, J = 7.4, SCH2CH3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【００９８】
例３２
（２′Ｒ）−４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化４８】
0004837233.tif 000051
例１１で得た４′−エチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−ホモハリングトニン(251 mg, 0.45 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.803 ml, 4.05 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(14.6 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、 炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 35.9 ml)をpH８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(8g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９．５：０．５〜９５：５）によって精製し、予想化合物を得た(120 mg, 46%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ  Ｃ３０Ｈ４２ＮＯ８Ｓに対する計算値 [M + H]+ 576.2631，実測値576. 2624
IR（フィルム）(cm-1); 3514 (OH), 3391 (OH), 1744 (CO2), 1687 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1159 (C-O). 1081 (C-O), 1035 (C-O), 911.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.63 (1H, s, H-17*), 6.54 (1H, s, H-14*), 5.99 (1H, d, J3.4 = 9.8, H-3), 5.97 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3=9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.43 (1Hs s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.84 (2H, m, SCH2CH3), 2.59 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.46および 1.98 (2H, 2d, JAB = 15.8, CH2COS), 2.38 (1H, dd, JAB= 14.0, J =6.9, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6g), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.21 (3H, t, J = 7.5, SCH2CH3), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【００９９】
例３３
（２′Ｓ）−４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化４９】
0004837233.tif 000052
例１２で得た４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニン(28 mg, 0.049 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.14 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(88μl, 0.44 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(2 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 4 ml)をpH８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 3 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(19 mg粗生成物 66%)。このようにして得た粗生成物を下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.65 (1H, s, H-17), 6.59 (1H, s, H-14), 5.94 (1H, d, J3-4 = 10.0, H-3), 5.94および5.88 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.03 (1H, β H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.64 (1H, m, CH(CH3)2), 3.41 (1H, s, OH), 3.11 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.77 (2H, m, CH2COS), 2.59 (2H, m, H-8β+ H10β), 2.40 (1H, dd, JAB = 14.2, J = 6.9, H-11α), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.90 (1 H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.7-0.6 (6H, m, 3xCH2), 1.29および1.27 (6H, 2d, J = 6.8, CH(CH3)2), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3).
【０１００】
例３４
（２′Ｒ）−４′−イソプロピルチオ−4=デメトキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化５０】
0004837233.tif 000053
例１３で得た４′−イソプロピルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−ホモハリングトニン(267 mg, 0.467 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.839 ml, 4.2 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(15.6 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 38.2 ml)をpH８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 20 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(8g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン/ メタノール，９９：１）によって精製し、予想化合物を得た(118 mg, 43%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ４４ＮＯ８Ｓに対する計算値 [M + H]+ 590.2788，実測値590. 2789
IR（フィルム）(cm-1): 3521 (OH), 3385 (OH), 1743 (CO2), 1681 (COS), 1656 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1159 (C-O), 1082 (C-O), 1039 (C-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.97(1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.88 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.79 (1H, d, J4-3=9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.56 (1H, m, J = 6.9, CH (CH3)2), 3.44 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, td, J = 11.1および6.8, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+H-10β), 2.40および1.92 (2H, 2d, JAB = 15.6, CH2COS), 2.38 (1H, dd, JAB = 13.9, J = 6.7, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.6-1.1 (6H, m, 3xCH2): 1.27および1.25 (6H, 2d, J = 6.9, CH(CH3)2), 1.18 (6H, 2s, 2xCH3).
【０１０１】
例３５
（２′Ｓ）−４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化５１】
0004837233.tif 000054
例１４で得た４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロ−エピホモハリングトニン(60 mg, 0.102 mmol)を乾燥ジクロロメタン(0.3 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.183 ml, 0.44 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(3 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 8.6 ml)をpH８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 8 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(30 mg粗生成物 48%)。このようにして得た粗生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.65 (1H， s, H-17), 6.59 (1H, S, H-14), 5.96および5.89 (2H, 2d, J = 1.3, OCH2O), 5.96 (1H, d, J3-4 = 9.9, H-3), 5.03 (1H, s, H-1), 3,78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.39 (1H, s, 2'-OH), 3.13 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H10α), 2.74 (2H, m, CH2COS), 2.62 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.41 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.71 (2H, m, CH2-7), 1.6 - 0.8 (6H, m, 3xCH2), 1.44 (9H, s, C(CH3)3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3)
【０１０２】
例３６
（２′Ｒ）−４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化５２】
0004837233.tif 000055
例１５で得た４′−第三−ブチルチオ−４′−デメトキシ−アンヒドロホモハリングトニン(216 mg, 0.37 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.1 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.658 ml, 3.33 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(12.6 ml)を加え、温度を２０℃まで上昇させた。２０℃で３時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 31.5 ml)をpH８〜９となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタン(3 x 30 ml)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(8g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９５：５）によって精製し、予想化合物を得た(70 mg, 31.5％)。このようにして得た粗生成物を下記の特徴を示した：
ＨＲＭＳ  Ｃ３２Ｈ４６ＮＯ８Ｓに対する計算値 [M + H]+ 604. 2944，実測値604.2940
IR (film) (cm-') : 3514 (OH), 3369 (OH), 1744 (CO2). 1679 (COS), 1655 (C=C-O), 1504 (Ar), 1223 (C-O), 1159 (C-O), 1081 (C-O) 1035 (C-O), 910.
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.65 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.96 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.89 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.9, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.46 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8 + H-10β), 2.32および1.81 (2H, 2d, JAB = 15.5, CH2COS), 2.38 (1H, m, H-11α), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.6 - 1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.42 (9H, s, C(CH3)3), 1.18 (3H, s, CH3), 1.175 (3H, s, CH3).
【０１０３】
例３７
（２′Ｒ）−４′−（ブト−２−エニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５３】
0004837233.tif 000056
６０％水素化ナトリウム(15 mg, 0.366 mmol)を、ホモハリングトニン(500 mg, 0.917 mmol)をクロチルアルコール(1 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を生成する混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてpH４に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタン(3 x 10 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(454 mg粗生成物 70%)。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，５５：４５)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．２とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(122 mg; 30%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17*), 6.54 (1H, s, H-14*), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86および5.85 (2H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.74 (1H, m, H-c), 5.53 (1H, m, H-b), 5.05 (1H, s, H-1), 4.46および4.35 (2H, 2dd, JAB = 12.3, Ja-b = 6.5, CH2-a), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.55 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, m, H-11α), 2.25および1.90 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.72 (3H, dd, Jd-c = 6.6, Jd-b = 1.2, CH3-d), 1.39 (6H, m, 3xCH2), 1.18 (6H, 2s, 2xCH3).
【０１０４】
例３８
（２′Ｓ）−４′− （ブト−２−エニル）−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化５４】
0004837233.tif 000057
６０％水素化ナトリウム(15 mg, 0.366 mmol)を、ホモハリングトニン(500 mg, 0.917 mmol)をクロチルアルコール(5 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてpH４に調整した後、水性層をエーテルで洗浄し(3 x 10 ml)、水(50 ml)で希釈した。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH１０．６とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 15 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(456 mg粗生成物 78%)。このようにして得た粗生成物を逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，６５：３５)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(56 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(188 mg; 32%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した:
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.64 (1H, s, H-17*), 6.60 (1H, s, H-14*), 5.94 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.94および5.85 (2H, 2d, JAB = 1.2, OCH2O), 5.76 (1H, m, H-c), 5.54 (1H, m, H-b), 5.03 (1 H, s, H-1), 4.49 (2H, m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.61および2.52 (2H, 2d, JAB = 16.7, CH2CO2), 2.59 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.39 (1H, dd, J = 14.1および6.8, H-11α), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.72 (2H, m, CH2-7)および (3H, dd, Jd-c = 6.5, Jd-b = 0.9, CH3-d), 1.20 (3H, m, CH2), 1.16 (3H, s, CH3), 1.15 (3H, s, CH3), 1.06 (1H, m, CH2), 0.93 (1H, m, CH2), 0.736 (1H, m, CH2).
【０１０５】
例３９
（２′Ｒ）−４′−(3-メチル−２−ブテニル)−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５５】
0004837233.tif 000058
６０％水素化ナトリウム(29.4 mg, 0.735 mmol)を、ホモハリングトニン(500 mg, 0.917 mmol)を３−メチル−２−ブテノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(15 ml)を加えてpH２．５に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 15 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし(1.5 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 15 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(464 mg粗生成物 85%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，４７：５３）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９として、ジクロロメタンで抽出した(3 x 5 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(266 mg ; 48%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86および5.84 (2H, 2d, J = 1.5, OCH2O), 5.28 (1H, m, H-C=), 5.05 (1H, s, H-1), 4.54および4.42 (2H, 2dd, JAB = 12.4, J = 7.1, OCH2), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.54 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11. 5および7.0, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.24および1.89 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7), 1.75 (3H, s, CH3-C=), 1.68 (3H, s, CH3-C=), 1.39 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【０１０６】
例４０
（２′Ｒ）−４′− （２−プロペニル)−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５６】
0004837233.tif 000059
６０％水素化ナトリウム(29.8 mg, 0.745 mmol)を、ホモハリングトニン(508 mg, 0.932 mmol)を２−プロペノール(5 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(17 ml)を加えてpH２．１に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 15 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし(1.5 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 15 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(417 mg粗生成物 78%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，６１．５：３８．５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH１０とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(289 mg; 54%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.99 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.87 (1H, m, HC=), 5.85 (2H, m, OCH2O), 5.30 (1H, m, J = 17.2, =CH2), 5.22 (1H, m, J = 10.4, =CH2), 5.05 (1H, s, H-1), 4.53および4.42 (2H, 2m, JAB = 13.3, J = 5.6, OCH2), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H11β+H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.0および6.9, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.28および1.90 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.05 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.29 (1H, s, 4"-OH), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【０１０７】
例４１
（２′Ｒ）−４′−（２−メチル−２−プロペニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５７】
0004837233.tif 000060
６０％水素化ナトリウム(23.5 mg, 0.470 mmol)を、ホモハリングトニン(400 mg, 0.734 mmol)を２−メチル−２−プロペノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(15 ml)を加えることによってpH２に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(4 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(302 mg粗生成物 70%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー （オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，５５：４５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア（０．９ml）でアルカリ性にしてpH９．８とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(183 mg ; 43%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.85 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.96および4.91 (2H, 2s, =CH2), 4.47および4.33 (2H, 2d, JAB = 13.3, OCH2), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.51 (1 H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.0および6.8, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.30および1.92 (2H, 2d, JAB = 16. 5, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.73 (3H, s, CH3-C=), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【０１０８】
例４２
（２′Ｒ）−４′−（２−ブチニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５８】
0004837233.tif 000061
６０％水素化ナトリウム(30 mg, 0.75 mmol)を、（ｔ＝０，ｔ＝１．５，ｔ＝３．５，ｔ＝５およびｔ＝２４時間後の５回に分けて）ホモハリングトニン(510 mg, 0.936 mmol)を２−ブチノール(2.9 ml)に溶解したものに周囲温度でアルゴン下にて攪拌しながら加えた。最後に添加してから２時間後に、０．１Ｎ(17 ml)を加えることによってpH２．１に調整し、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(368 mg粗生成物 67.5%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，６５：３５)によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH１０とし(0.4 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(171 mg; 46. 5%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) ;
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.99 (1H, d, J3-4 = 9.5, H-3), 5.94および5.87 (2H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.60および4.48 (2H, 2dq, JAB = 15.2, J = 2.4, OCH2), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.51 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 13.9, J = 6.7, H-11α), 2.30および1.88 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.88 (1H, m, H-6B), 1.86 (3H, t, J = 2.4, CH3-C≡), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【０１０９】
例４３
（２′Ｒ）−４′−(ヘキサ−２，４−ジエニル)−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化５９】
0004837233.tif 000062
６０％水素化ナトリウム(8.8 mg, 0.22 mmol)を、ホモハリングトニン(300 mg, 0.55 mmol)を（Ｅ，Ｅ）−ヘキサ−１，４−ジエノール(3 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を３５℃でアルゴン下にて１時間４５分攪拌した。０．１Ｎ塩酸(9 ml)を加えることによってpH１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 6 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH１０とし(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(4 x 6 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(224 mg粗生成物 67%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12 μl(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，４０：６０）。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し(10 ml)、２５％アンモニアでpH９．５に調整し(0.3 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(175 mg ; 43%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (8 ppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.53 (1H, s, H-14), 6.22 (1H, dd, Jc-b = 15.2, Jc-d = 10.5, H-c), 6.06 (1H, ddd, Jd-e = 15.0, Jd-c = 10.6, Jd-f = 1.4, H-d), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.84および5.83 (2H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.76 (1H, dq, Je-d=15.0, Je-f = 6. 8, H-e), 5.56 (1H, dt, Jb-c= 15.3, Jb-a=6.6, H-b), 5.05 (1H, s, H-1), 4.53および4.42 (2H, 2dd, JAB = 12.8, Ja-b = 6.6, CH2-a), 3.70 (1H, d, J4-3=9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.09 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.5および6.9, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.26および1.88 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.77 (3H, d, J~6, CH3-f)および(2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2) 1.28 (1H, s, 4"OH), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3).
【０１１０】
例４４
（２′Ｒ）−４′−（メチルシクロプロピル）メチル−４′−デメチル− ホモハリングトニンの調製：
【化６０】
0004837233.tif 000063
６０％水素化ナトリウム(3.8 mg, 0.095 mmol)を、ホモハリングトニン(263 mg, 0.482 mmol)を（１−メチルシクロプロピル）メタノール(2.3 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２０時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(9 ml)を添加することによってpH２に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を２５％アンモニア(0.3 ml)でアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(231 mg粗生成物 80%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．５とし(0.4 ml)、ジクロロメタンで抽出した(6 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(173 mg ; 69%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.99 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 3.86および3.72 (2H, 2d, JAB = 11.2, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H. s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1 H, m, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2.28および1.95 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.29 (1H, s, 4"-OH), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3), 1.09 (3H, s, CH3-c), 0.44および0.35 (4H, 2m, CH2-d, e).
【０１１１】
例４５
（−）−セファロタキシル （２′Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）カルボニルメチル−6, 6ジメチル−2-テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチルアンヒドロ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化６１】
0004837233.tif 000064
４′−デメチル−アンヒドロ−エピ−ホモハリングトニン(1 g, 1.947 mmol)を乾燥ジクロロメタン(10 ml)にアルゴン下にて混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (270μl, 1.947 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(305μl, 1.947 mmol)を１０分間かけて加えた。周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(476 mg, 3.896 mmol)および２，２，２−トリフルオロエタノール(280μl, 3.899 mmol)を乾燥ジクロロメタン(3 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で２０時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(19 ml)で希釈した。生成する有機層を水(27 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(27 ml)、および塩水(27 ml)で連続して洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタン(27 ml)で最後に抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(10g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９９：１〜８０：２０）によって精製し、予想化合物を得た(838 mg, 72%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (5 ppm. J Hz) :
6.61 (1H, s, H-14*), 6.57 (1H, s, H-17*), 5.83 (3H, m, H-3 + OCH2O), 5.02 (1H, s, H-1), 4.43および4.33 (2H, 2dq, JAB = 12.7, JH-F = 8.6, OCH2CF3), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.23 (1H, m, H-11β), 3.09 (1H, m, H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.6および7.2, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, m, H-11α), 2.18および1.84 (2H, 2d, JAB = 14.5, CH2CO2), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.74 (2H, m, CH2-7), 1.5 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.10 (3H, s, CH3), 1.03 (3H, s, CH3).
【０１１２】
例４６
（２′Ｓ）−４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチル−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化６２】
0004837233.tif 000065
例４５で得た４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチル−アンヒドロ−エピホモハリングトニン(300 mg, 0.504 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.55 ml)にアルゴン下にて溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(0.903 ml, 4.53 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(14 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で２．７５時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 25 ml)をpH８．７となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタンで抽出し(3 x 11.4 ml)、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(15g)，ジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９０：１０）によって精製し、予想化合物を得た(211 mg, 68%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13)(δppm, J Hz) :
6.65 (1H, s, H-17*), 6.60 (1H, s, H-14'), 5.94および 5.85 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.93 (1H, d, H-3), 5.05 ( H, s, H-1), 4.53および4.32 (2H, 2dq, JAB = 12.6, JH-F = 8.4, OCH2CF3), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.65 (3H, s, OCH3), 3.36 (1 H, s, 2'-OH), 3.08 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.70および2.64 (2H, 2d, JAB = 16.8, CH2CO2), 2.57 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.8, H-11α), 2.01 (1H, m, H-6A), 1.89 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.34 (1H, s, 4"-OH), 1.3-1.15 (3H, m, CH2), 1.17 (3H, s, CH3), 1.16 (3H, s, CH3), 1.03 (1 H, m, CH2), 0.97 (1H, m, CH2), 0.70 (1H, m, CH2).
【０１１３】
例４７
（−）−セファロタキシル（２′Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）カルボニルメチル− ６，６−ジメチル−２−テトラヒドロピランカルボキシレートまたは４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′− デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニンの調製：
【化６３】
0004837233.tif 000066
４′−デメチル−アンヒドロ−ホモハリングトニン(723 mg, 1.407 mmol)を乾燥ジクロロメタン(5.1 ml)にアルゴン下にて混合攪拌したものに、０℃でトリエチルアミン(水酸化カリウム上で乾燥) (196μl, 1.408 mmol)および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド(220μl, 1.407 mmol)を１０分間かけて加えた。 周囲温度で２．５時間攪拌した後、４−ジメチルアミノピリジン(344 mg, 2.816 mmol)および２，２，２−トリフルオロエタノール(202 μl, 2.813 mmol)を乾燥ジクロロメタン(2.2 ml)に溶解したものを加えた。周囲温度で１７時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(14 ml)で希釈した。生成する有機層を、水(19 ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(19 ml)、および塩水(19 ml)で連続して洗浄した。合わせた水性層をジクロロメタン(19 ml)で最後に抽出した後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μｍ(10g)，ジクロロメタン／メタノール，９９：１〜９０：１０）によって精製し、予想化合物を得た(523 mg, 77%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.58 (1H, s, H-14), 5.88 (1H, d, H-3), 5.86および5.79 (2H, 2d, JAB = 1.4, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.41および4.35 (2H, 2m, OCH2CF3), 3.80 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.70 (3H, s, OCH3), 3.12 (2H, m, H-11β + H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.37 (1H, dd, J = 14.1および 6.7, H11α), 2.20および 1.68 (2H, 2d, JAB = 14.7, CH2CO2), 2.01 (1H, m, H-6A), 1. 93 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.7 - 1.2 (6H, m, 3xCH2), 1. 10 (3H, s, CH3), 1.04 (3H, s, CH3).
【０１１４】
例４８
（２′Ｒ）−４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６４】
0004837233.tif 000067
例４７で得た４′−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４′−デメチル−アンヒドロホモハリングトニン(507 mg, 0.851 mmol)を乾燥ジクロロメタン(2.6 ml)にアルゴン下にて溶解攪拌したものに、−１０℃で臭化水素酸を酢酸に溶解した市販溶液(1.525 mi, 7.659 mmol, HBr 30% w/w)を加えた。−１０℃で３時間攪拌した後、水(24 ml)を加え、温度を２０℃に上昇させた。２０℃で２．７５時間攪拌した後、炭酸ナトリウム溶液(0.76 M, 44 ml)をpH８．５となるまで加えた。生成する水性層を塩化ナトリウムで飽和した後、ジクロロメタンで抽出し(3 x 19 ml)、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(508 mg粗生成物 97%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，６０：４０〜２０：８０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア(0.4 ml)でアルカリ性にしてpH９．６とし、ジクロロメタンで抽出した(12 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(122 mg; 23%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5,99 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86および5.84 (2H, 2d, JAB = 1.2, OCH2O), 4.42および4.26 (2H, 2dd, JAB = 12.7, JH-F = 8.4, OCH2CF3), 5.05 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.45 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, m, H-11α), 2.37および1.93 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.55-1.15 (6H, m, 3xCH2), 1.25 (1H, s, 4"-OH), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【０１１５】
例４９
（２′Ｒ）−４′−シクロプロピルメチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６５】
0004837233.tif 000068
６０％水素化ナトリウム(3.2 mg, 0.08 mmol)を、ホモハリングトニン(210 mg, 0.385 mmol)をシクロプロピルメタノール(1.53 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(6 ml)を加えてpH１．８に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 5 ml)。生成する水性層を２５％アンモニア(0.3 ml)でアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 5 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し(175 mg粗生成物 78%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，５７：４３）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア(0.4 ml)でアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 6 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(170 mg; 51%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.87および5.86 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 3.83および3.77 (2H, 2dd, JAB = 11.4, Ja-b=1.3, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 ~10, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.55 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.61 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, dd, JAB = 14.1, J = 6.8, H-11α), 2.27および1.93 (2H, 2d, JAB=16.3, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.93 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3), 1.06 (1H, m, H-b), 0.55および0.24 (4H, 2m, CH2-c, d).
【０１１６】
例５０
（２′Ｒ）−４′−ブチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６６】
0004837233.tif 000069
６０％水素化ナトリウム(4.95 mg, 0.124 mmol)を、ホモハリングトニン(225 mg, 0.4125 mmol)をｎ−ブタノール(2.25 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２０時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(6 ml)を加えてpH１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 6 ml)。生成する水性層を２５％アンモニア(0.43 ml)でアルカリ性にしてpH１０とし、ジクロロメタンで抽出した(10 x 8 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(178 mg粗生成物 74%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア(0.4 ml)でアルカリ性にしてpH１０とし、ジクロロメタンで抽出した(8 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(107 mg ; 44%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.02および3.92 (2H, 2dt, JAB = 10.8, Ja-b=6.8, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.11 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β + H-10β), 2.39 (1H, dd, J = 14.1および6.8, H-11α), 2.25および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.55 (2H, m, CH2-b), 1.45-1.15 (8H, m, CH2-cおよび3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3), 0.92 (3H, t, J = 7.3, CH3-d)
【０１１７】
例５１
（２′Ｒ）−４′−プロピル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６７】
0004837233.tif 000070
６０％水素化ナトリウム(8.9 mg, 0 223 mmol)をホモハリングトニン(405 mg, 0.742 mmol)をｎ−プロパノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(12 ml)を加えてpH１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を２５％アンモニア(0.8 ml)でアルカリ性にしてpH９．６とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(374 mg粗生成物 88%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，６２：３８〜５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニア(0.8 ml)でアルカリ性にしてpH９．６とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(244 mg; 57%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (8 ppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.97および 3.89 (2H, 2dt, JAB = 10.6, Ja. b = 6.8, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+H-10β), 2.38 (1 H, dd, J = 14.0および6.7, H-11α), 2.25および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.60 (2H, m, CH2-b), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3), 0.91 (3H, t, J = 7.4, CH3-c)
【０１１８】
例５２
（２′Ｒ）−４′−イソブチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６８】
0004837233.tif 000071
６０％水素化ナトリウム(8.8 mg, 0.220 mmol)をホモハリングトニン(3975 mg, 0.7282 mmol)をイソ−ブタノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(11 ml)を加えてpH１．８に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．７とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(316 mg粗生成物 768%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g)，緩衝液pH３／メタノール，５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した (6 x 10 ml).合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(254 mg ; 61%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.5, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.06 (1 H, s, H-1), 3.81および3.71 (2H, 2dt, JAB = 10. 7, Ja-b = 6.7, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.5, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.11 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+H-10β), 2.38 (1H, dd, J = 14. 1および 6.8, H-11α), 2.26および1.94 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.04 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.85 (1H, m, H-b), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.5-1.15 (6H, m, 3xCH2), 1.19 (6H, 2s, 2xCH3), 0.91 (3H, d, Je. b = 6.8, CH3-c), 0.90 (3H, d, Jd-b = 6.8, CH3-d).
【０１１９】
例５３
（２′Ｒ）−４′−（ヘキサ−４−エニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化６９】
0004837233.tif 000072
６０％水素化ナトリウム(10.96 mg, 0.274 mmol)をホモハリングトニン(374 mg, 0.685 mmol)を４−ヘキセニルノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて４５分間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(12 ml)を加えてpH１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH１０とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(358 mg粗生成物 85%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g)，緩衝液pH３／メタノール，３０：７０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテル(5 ml)、ジクロロメタン(5 ml)で洗浄し、２５％アンモニア(0.8 ml)でアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(226 mg; 54%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.85 (2H, s, OCH2O), 5.42 (2H, m, H-e,d), 5.05 (1H. s, H-1), 3.99および 3.92 (2H, 2m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.59 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2,38 (1H, dd, J = 14.0および6.7, H-11α), 2.24および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.2, CH2CO2), 2.0 (3H, m, H-6Aおよび CH2-c), 1.92 (1 H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.63 (5H, m, CH2-bおよびCH3-f), 1.5-1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.18 (6H, 2s, 2xCH3).
【０１２０】
例５４
（２′Ｒ）−４′−ヘキシル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化７０】
0004837233.tif 000073
６０％水素化ナトリウム(6.6 mg, 0.16 mmol)をホモハリングトニン(300 mg, 0.55 mmol)をｎ−ヘキサノール(3 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて１．５時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(5 ml)を加えてpH１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g)，緩衝液pH３／メタノール，３０：７０）によって精製した。メタノールを真空留去し、０．１Ｎ塩酸(5 ml)を加えてpH１．９に調整した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し(3x5 ml)２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(158 mg ; 47%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.0および3.91 (2H, 2m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.9, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, dd, J = 13.8および6.7, H-11α), 2.25および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.2, CH2CO2), 2.17 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.56 (2H, m, CH2-b), 1.5-1.1 (12H, m, CH2-c, d, eおよび3xCH2), 1.19 (3H, s, CH3), 1.18 (3H, s, CH3), 0.89 (3H, t, J = 6.83, CH3-f).
【０１２１】
例５５
（２′Ｒ）−４′−（ブト−２−エニル）−４′−デメチル−ハリングトニンの調製：
【化７１】
0004837233.tif 000074
６０％水素化ナトリウム(7.4 mg, 0.188 mmol)をハリングトニン(250 mg, 0.471 mmol)をクロチルアルコール(2.5 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてpH４に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出し(3 x 10 ml)、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(268 mg粗生成物 99.50%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，６５：３５〜６０：４０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．２とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 15 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(157 mg; 58. 5%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.85 (2H, s, OCH2O), 5.75 (1 H, dq, Jc-b = 15.3, Jc-d = 6.4, H-c), 5.55 (1 H, dtq, Jb-c=15.3, Jb-a = 6.4, Jb-d = 1.7, H-b), 5.07 (1H, s, H-1), 4.47および4.35 (2H, 2dd, JAB 12.3, Ja-b = 6.5, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.70 (3H, s, OCH3), 3.63 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.398 (1H, m, H-11α), 2.28および1.89 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2) 2.01 (1H, m, H-6A), 1.89 (1 H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.72 (3H, dd, Jd. c = 6.6, Jd-b = 1.2, CH3-d), 1.60 (3H, m, CH2), 1.25 (1H, m, CH2), 1.17 (3H, s, CH3), 1.14 (3H, s, CH3).
【０１２２】
例５６
（−）−ドルパシンの４−（２−ブテニル）（２R）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ４−メチルペンチル）スクシネートの調製：
【化７２】
0004837233.tif 000075
６０％水素化ナトリウム(14 mg, 0.358 mmol)を、（−）−ドルパシンの４−メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）スクシネート(500 mg, 0.8 mmol)をクロチルアルコール(4.5 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を生成する混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えてpH４に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した(3 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(366 mg粗生成物 74%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，５７：４３）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH１０．６とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(132 mg; 27%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した： 1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.65 (1H, s, H-17*), 6.46 (1H, s, H-14*), 5.90および5.87 (2H, 2d, JAB = 1.5, OCH2O), 5.79 (1H, m, H-c), 5.57 (1H, m, H-b), 5.23 (1H, d, J3-4 = 9, 6, H-3), 4.86 (1 H, d, J11-10A= 4.3, H-11), 4.56および4.45 (2H, 2dd, JAB = 12.3, Ja-b = 6.6, CH2-a), 3.56 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.51 (1H, s, 2'-OH), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.12 (1H, dd, JAB = 13.2, J10A-11 = 4.9, H-10A), 3.08 (1H, m, H-8α), 2.97 (1H, d, JAB = 13.1, H-10B) 2.67 (1H, d, JAB = 14.0, H-1A), 2.40 (1H, ~q, J = 8.7, H-8β), 2.29および1.96 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.19 (1H, m, H-6A), 2.04 (1H, m, H-6B), 1.9-1.1 (8H, m, CH2-7および3xCH2), 1.73 (3H, dd, Jd-c = 6.5, Jd-b = 1.1, CH3-d), 1.55 (1H, d, JAB= 14.0, H-1B), 1. 18 (3H, s, CH3), 1.16 (3H, s, CH3).
【０１２３】
例５７
（−）−ドルパシンの４−（ヘキサ−２，４−ジエニル）（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−４−ヒドロキシ−４− メチルペンチル）スクシネートの調製：
【化７３】
0004837233.tif 000076
６０％水素化ナトリウム(6.8 mg, 0.272 mmol)を、（−）−ドルパシンの４−メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）スクシネート(200 mg, 0.34 mmol)をヘキサ−２，４−ジエノール(2 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸(7 ml)を加えてpH１．５に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．５として、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(182 mg粗生成物 86%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，４０：６０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を１Ｎ塩酸でpH１．５にちょうせいし、エーテルで洗浄し(3x10 ml)、２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH１０．６とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(50 mg ; 23.5%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.65 (1H, s, H-17*), 6.46 (1H, s, H-14*), 6.26 (1H, dd, Jc-b = 15.2, Jc-d = 10.5, H-c), 6.05 (1H, m, H-d), 5.88および5.85 (2H, 2d, JAB = 1.3, OCH2O), 5.76 (1H, m, H-e), 5.60 (1H, m, H-b), 5.23 (1H, d, J3-4 = 9.6, H-3). 4.86 (1H, d, J11-10A = 4-3, H-11), 4.63および4.52 (2H, 2dd, JAB = 12.9, Ja-b = 6.6, CH2-a), 3.55 (1H, d, J4-3 = 9.6, H-4), 3.51 (1H, s, 2'-OH), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.11 (1H, dd, JAB = 13.3, J10A-11 = 4.9, H-10A), 3.06 (1H, m, H-8α), 2.96 (1H, d, JAB = 13.1, H-10B), 2.66 (1H, d, JAB = 14.0, H-1A), 2.42 (1H, m, H-8β), 2.30および1.96 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.19 (1H, m, H-6A), 2.05 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7)および(3H, d, Jf-e = 6.2, CH3-f), 1.6 -1.1 (6H, m, 3xCH2), 1.55 (1H, d, JAB = 14.0, H-1B), 1.17 (3H, s, CH3), 1.16 (3H, s, CH3).
【０１２４】
例５８
（２′Ｒ）−４″−フルオロ−４″−デオキシ−ホモハリングトニンの調製：
【化７４】
0004837233.tif 000077
ホモハリングトニン(20 mg, 0.037 mmol)を乾燥ジクロロメタン(1.5 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、ＤＡＳＴ(25μl, 0.185 mmol)を−４０℃で加えた。−２０℃で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2 ml)を加え、生成する水性層をジクロロメタンで抽出し(3 x 5 ml)、合わせた有機層を水(5 ml)、塩水(5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。生成する粗生成物(13 mg)を、カラムクロマトグラフィー(シリカ１５〜４０μm(0.2 g)，ジクロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール，９８：２）によって精製し、予想化合物を得た(4 mg, 20%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13)(δppm, J Hz) :
6.63 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 6.08 (1H, d, J3-4 = 9.3, H-3), 5.87および5.86 (2H, 2d JAB = 1.4, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.57 (3H, s, OCH3), 3.39 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, m, J = 14および6.8, H-11α), 2.26および1.89 (2H, 2d, JAB = 16.4 CH2CO2), 2.02 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.6-1.2 (6H, m, 3xCH2), 1.34 (3H, d, JH-F = 21.4, CH3), 1.28 (3H, d, JH-F = 21.4, CH3).
【０１２５】
例５９
（２′Ｒ）−3"-フルオロ−3"-デオキシ−ハリングトニンの調製：
【化７５】
0004837233.tif 000078
ハリングトニン(50 mg, 0.094 mmol)を乾燥ジクロロメタン(3.5 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、ＤＡＳＴ(62μl, 0.47 mmol)を−４０℃で徐々に加えた。−２０℃で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)を加え、生成する水性層をジクロロメタンで抽出した(3 x 5 ml)。合わせた有機層を水(5 ml)、塩水(5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μl(135 g)，緩衝液pH３／メタノール，４５：６５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH８．６に調整し、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(11 mg ; 22%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.63 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 6.01 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.87および 5.856 (2H, 2d JAB = 1.4, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9, 8, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.57 (3H, s, OCH3), 3.54 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, m, J = 14および6.8, H-11α), 2.29および1.90 (2H, 2d, JAB = 16.6, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.91 (1H, m, H-6B), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.7-1, 1 (4H, m, 2xCH2), 1.30 (3H, d, JH-F = 21.4, CH3), 1.29 (3H, d, JH-F = 21.4, CH3).
【０１２６】
例６０
（２′Ｓ）−４″−クロロ−４″−デオキシ−エピ−ホモハリングトニンの調製：
【化７６】
0004837233.tif 000079
エピ−ホモハリングトニン(100 mg, 0.18 mmol)を乾燥クロロホルム(2 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、ＳＯＣ１２(131μl, 1.8 mmol)を加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5 ml)を加え、生成する水性層をジクロロメタンで抽出し(3 x 5 ml)、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(104 mg粗生成物 100%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (8 ppm, J Hz):
6.64 (1H, s, H-17), 6.59 (1H, s, H-14), 5.95および5.87 (2H, 2d JAB = 1.2, OCH2O), 5.94 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.04 (1H, s, H-1), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.7, H-4), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.66 (3H, s, OCH3), 3.58 (1H, s, 2'-OH), 3.11 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.93 (1H, m, H-10α), 2.62および2.54 (2H, 2d, JAB = 16.5, CH2CO2), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, m, J = 13.9および6.6, H-11α), 2.02 (1 H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H-6B), 1.76 (2H, m, CH2-7), 1.7-0.7 (6H, m, 3xCH2), 1.53 (3H, s, CH3), 1.52 (3H, s, CH3).
【０１２７】
例６１
（−）−セファロタキシンの４−メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−ペンタ−３−エニル）スクシネートの調製：
【化７７】
0004837233.tif 000080
ホモハリングトニン(100 mg, 0.18 mmol)を乾燥ピリジン(2 ml)に窒素雰囲気下で溶解攪拌したものに、ＰＯＣｌ３(170μl, 1.8 mmol)を−５℃で加えた。−５℃で２０時間攪拌し、５０％塩酸(9 ml)を加えてpH０．５に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 10 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(100 g)，緩衝液pH３／メタノール，４５：５５）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を１Ｎ塩酸でpH１．５に調整し、エーテルで洗浄し(3x10 ml)、２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH１０．６とし、ジクロロメタンで抽出した(5 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(20 mg; 21%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 6.0 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.88および5.83 (2H, 2d JAB = 1.4, OCH2O), 5.06 (1H, s, H-1), 5.01 (1H, m, =CH), 3.78 (1 H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.58 (3H, s, OCH3), 3.51 (1 H, s, 2'-OH), 3.14 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.39 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.39 (1H, m, J = 14.1および6.7, H-11α), 2.27および1.89 (2H, 2d, JAB = 16.4, CH2CO2), 2.1-1.9 (3H, m, CH2-6 + CH2), 2.1-1.9 (3H, m, CH2-7 +CH2), 1.66 (3H, s, CH3), 1.56 (3H, s, CH3), 1.42 (2H, m, CH2).
【０１２８】
例６２
（２′Ｒ）−４′−（４−ペンテニル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化７８】
0004837233.tif 000081
６０％水素化ナトリウム(7.1 mg, 0.177 mmol)を、ホモハリングトニン(322 mg, 0.590 mmol)を４−ペンテン−１−オール(3.2 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(11 ml)を加えてpH１．９に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 6 ml)。生成する水性層を２５％アンモニア（５滴）でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(230 mg粗生成物 65%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g)，緩衝液pH３／メタノール，５０：５０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し(10 ml)、２５％アンモニア（５滴）でアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(149 mg; 42 %)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.85 (2H, s, OCH2O), 5.80 (1H, m, CH=), 5.05 (1H, s, H-1), 5.03 (2H, m, =CH2), 3.98 (2H, m, CH2-a), 3.77 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.12 (2H, m, H-11β+H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.2および6.9, H-10α), 2.58 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, JAB = 14.0, J = 6.7, H-11α), 2,25および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.09 (2H, q, J = 7.2, CH2-c), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.90 (1H, m, H6g), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.67 (2H, qt, J = 7.4, CH2-b), 1.50-1.30 (6H, m, 3xCH2) 1.29 (1H, s, 4"-OH), 1.18および 1.19 (6H, 2s, 2xCH3).
【０１２９】
例６３
（２′Ｒ）−４′−(ジメチルアミノ−エチル）−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化７９】
0004837233.tif 000082
６０％水素化ナトリウム(5.8 mg, 0.145 mmol)を、ホモハリングトニン(400 mg, 0.733 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルエタノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(20 ml)を加えてpH１．５に調整した後、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にし（pH＝８〜９）、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した（定量的）。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g)，緩衝液pH３／メタノール，１００：０、次に９５：５；９０：１０；８０：２０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層をエーテルで洗浄し(10 ml)、２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．５とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(266 mg; 60％)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.60 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 6.02 (1H. d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.84 (2H, s, OCH2O), 5.04 (1H, s, H-1), 4. 43 (1H, ddd, J = 11.8, J = 8.0, J = 4.0, H-aα), 3.79 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.74 (1H, m, H-aβ), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.12 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.94 (1H, dt, J = 11.2および6.9, H-10  ). 2.58 (2H, m, H-8 + H-10  ), 2.49 (1H, ddd, J = 12.6, J = 8.0, J = 4.3, H-b  ), 2.37 (1H, dd, JAB = 14.3, J = 6.7, H-11α), 2.34 (1H, m, H-6A), 2.22 (6H, s, N(CH3)2), 2.22および2.11 (2H, 2d, JAB = 15.5, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6B), 1.89 (1H, ddd, J = 12.1, J = 7.7, J = 4.3, Hbp), 1.75 (2H, m, CH2-7), 1.50-1.20 (7H, m, 3xCH2および4"-OH), 1.19および1.18 (6H, 2s, 2xCH3).
【０１３０】
例６４
（２′Ｒ）−４′−ノニル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化８０】
0004837233.tif 000083
６０％水素化ナトリウム(8.9 mg, 0.223 mmol)を、ホモハリングトニン(405 mg, 0.742 mmol)をｎ−ノナノール(4 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて３時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(13 ml)を加えてpH１．３に調整した後、水性層を石油エーテル(8 ml)で洗浄し、生成する有機層を０．１Ｎ塩酸(5 ml)で抽出した。これをもう一度繰り返した。合わせた水性層をエーテル(8 ml)で洗浄した後、２５％アンモニア（１５滴）でアルカリ性にしてpH９．６とし、ジクロロメタン(6 x 8 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した (400 mg粗生成物 82%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(135 g)，緩衝液pH３／メタノール，２０：８０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．７とし、ジクロロメタンで抽出した（6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(256 mg; 52%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した：
1H NMR 400 MHz (CDC13) (δppm, J Hz):
6.62 (1H, s, H-17), 6.54 (1H, s, H-14), 5.98 (1H, d, J3-4 = 9.8, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.00および3.91 (2H, 2m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.8, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.52 (1H, s, 2'-OH), 3.10 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.95 (1H, m, H-10α), 2.60 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.38 (1H, dd, J = 14.1および6.7, H-11α), 2.24および1.92 (2H, 2d, JAB = 16.3, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.77 (2H, m, CH2-7), 1.56 (2H, m, CH2-b), 1.50 - 1.22 (16H, m, CH2-c, d, e, f, g, hおよび 3xCH2), 1.19 (6H, s, 2 x CH3), 0.88 (3H, t, J = 6.8, CH3-i).
【０１３１】
例６５
（２′Ｒ）−４′−ペンチル−４′−デメチル−ホモハリングトニンの調製：
【化８１】
0004837233.tif 000084
６０％水素化ナトリウム(10.0 mg, 0.250 mmol)を、ホモハリングトニン(416 mg, 0.762 mmol)をｎ−ペンタノール(4.2 ml)に溶解したものに加え、生成する混合物を周囲温度でアルゴン下にて２時間攪拌した。０．１Ｎ塩酸(14 ml)を加えてpH１．８に調整し、水性層をエーテルで洗浄した(3 x 8 ml)。生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にして(pH＝９．５）、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した(339 mg粗生成物 74%)。このようにして得た粗生成物を、逆相クロマトグラフィー(オクタデシルシラン12μm(130 g)，緩衝液pH３／メタノール，４０：６０）によって精製した。メタノールを真空留去した後、生成する水性層を２５％アンモニアでアルカリ性にしてpH９．７とし、ジクロロメタンで抽出した(6 x 10 ml)。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固し、予想化合物を得た(274 mg; 60%)。このようにして得た生成物は、下記の特徴を示した
1H NMR 400 MHz (CDC13)(δppm, J Hz) :
6.62 (1H, s, H-17), 6.55 (1H, s, H-14), (1H, d, J3-4 = 9.7, H-3), 5.86 (2H, s, OCH2O), 5.05 (1H, s, H-1), 4.00および3.92 (2H, 2m, CH2-a), 3.78 (1H, d, J4-3 = 9.2, H-4), 3.68 (3H, s, OCH3), 3.53 (1H, s, 2'-OH), 3.12 (2H, m, H-11β+ H-8α), 2.96 (1H, m, H-10α), 2.61 (2H, m, H-8β+ H-10β), 2.41 (1H, m, H-11α), 2.25および1.95 (2H, 2d, JAB = 16.2, CH2CO2), 2.03 (1H, m, H-6A), 1.92 (1H, m, H-6B), 1.78 (2H, m, CH2-7), 1.57 (2H, m, CH2-b), 1.50-1.22 (10H, m, CH2-c, dおよび3xCH2), 1.19 (6H, s, 2 x CH3), 0.90 (3H, t, J = 6.9, CH3-e).
【０１３２】
生物学的データ
１−材料および方法
本発明で記載したハリングトニンの構造類似体を、芽細胞形質転換における慢性骨髄性白血病細胞(bcr-abl陽性)由来のK562細胞系で試験した。細胞系は、ＡＴＣＣ(American Tissue Culture Collection)から購入し、１０％の熱不活性化子牛胎児血清、２ mmol/L グルタミン、５０IU/molペニシリンおよび５０IU/molストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地で増殖した。総ての試験生成物を、最初に１時間の超音波処理を補足した２Ｎ ＨＣｌ(pH＝２)に溶解した。作業濃度は、培地（pH 約７）で希釈することによって作製した。対数増殖期の細胞を、３ｘ１０４/mlの濃度（総容積２００μl／ウェル）で９６マイクロウェルのプレートに入れ、薬剤と共に３７℃、５％ＣＯ２加湿雰囲気で７２時間インキュベーションした。インキュベーションの後、ＭＴＴ溶液(Sigma, セントルイス, ミズーリ)２０μlをそれぞれのウェルに加えた。３７℃での次の６時間のインキュベーション中に、紫色のフォルマザン生成物が、増殖可能な細胞のミトコンドリアでの黄色のＭＴＴ塩の転換によって形成された。生成する沈澱をＤＭＳＯに溶解して、転換したＭＴＴの量をＥＬＩＳＡリーダー(MR 5000, Dynatech)によって定量した。それぞれの生成物は、３回ずつ試験した（３ｘ８ウェル）。それぞれの試験は、試験生成物と同じ濃度で加えたコントロールとしてのＨＨＴを有する少なくとも１個のプレートを含んでいた。
【０１３３】
２−結果
下表に、ホモハリングトニン、ハリングトニン、およびセファロタキシンと比較したＫ５６２細胞系における本発明による化合物の幾つかの例の結果を示す。
【０１３４】
【表１】
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【０１３５】
上記と同じ方法を用いて、ホモハリングトニン50 ng/mlに対して強力な耐性を示すＫ５６２系のサブラインであるＫ５６２ＭＲＰについてＯ−ヘキサジエニル−ＤＭＨＯ（例４３）を試験した。Ｏ−ヘキサジエニル−ＤＭＨＯ（例４３）のＩＣ５０は１６ng/mlであり、すなわち、K562系の耐性でないものにおけるホモハリングトニン自身と余り異ならない値であった（上表を参照）。