(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）パンテノールと、（Ｂ）ホウ酸及び／またはその塩と、（Ｃ）グリセリン、マンニトール及びブドウ糖から選ばれる１種または２種以上の１分子中に３個以上の水酸基を有する化合物とを含有することを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
（Ａ）パンテノールと、（Ｂ）パンテノールに対して３００％より多くかつ組成物中における含有量が０．００１〜１０ｇ／１００ｍｌであるホウ酸及び／またはその塩と、（Ｃ）グリセリン、マンニトール及びブドウ糖から選ばれる１種または２種以上の１分子中に３個以上の水酸基を有する化合物とを含有することを特徴とする眼科用組成物。
【請求項３】
さらに、防腐剤を含有することを特徴とする、請求項１または２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
コンタクトレンズ装用者用眼科用組成物であることを特徴とする、請求項１、２又は３記載の眼科用組成物。
【請求項５】
ドライアイ患者用眼科用組成物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定性、防腐力に優れ、かつ刺激がない眼科用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
パントテン酸類（本発明内においては前駆体であるパンテノールを含む意で用いる）は、生体内において補酵素Ａとして機能するビタミンの一種であり、眼の細胞の正常な機能には欠かせないものである。しかしながら、水溶液中での安定性が低いため、点眼剤として製剤化する上での技術課題となっていた。
【０００３】
水溶液中でのパントテン酸類の安定性を向上させる技術として、特開平０５−１７３５５には、塩酸ピリドキシン及びパントテン酸類を含有する水溶液に特定量のホウ酸を配合した安定な点眼剤が開示されている。しかし、この組成物で使用されるホウ酸はパントテン酸類に対して３００％以下と少量の使用に制限されており、この量を超えると安定性が低下する。これは、ホウ酸が過剰に存在するとパントテン酸類とホウ酸が錯化合物を形成するため、パントテン酸類の安定性が損なわれるためである。
【０００４】
一方、眼科用組成物は水性製剤であることから、一般に防腐剤を添加して製剤に二次汚染などに対する防腐力を付与している。特に、パントテン酸類などの油性成分が配合された組成物では、防腐力を維持することは重要な課題となる。しかし、コンタクトレンズ装用者やドライアイ患者に適用する場合、防腐剤により刺激を感じることがある。したがって、防腐剤による眼刺激が抑制され、しかも防腐力が維持できる点眼剤が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明は、パントテン酸類を含有し、防腐力に優れ、低刺激でかつ安定性に優れた眼科用組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、パントテン酸類、特にその中でも前駆体であるパンテノ−ルと、ホウ酸（塩）、１分子中に３個以上の水酸基を有する化合物を配合することにより、前記成分の安定性、防腐力が著しく高まり、しかも眼刺激が抑制された眼科用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、パンテノ−ルは眼科用組成物使用後、生体中でパントテン酸に変化して生体（眼細胞）に効力を発揮するもの（前駆体）である。
【０００７】
即ち、本発明は、（Ａ）パンテノールと、（Ｂ）ホウ酸及び／またはその塩と、（Ｃ）グリセリン、マンニトール及びブドウ糖から選ばれる１種または２種以上の１分子中に３個以上の水酸基を有する化合物とを含有することを特徴とする眼科用組成物を提供する。
【０００８】
本発明の眼科用組成物は、特に、涙液が減少し眼の障害が起こりやすい、即ち防腐剤の刺激に敏感なドライアイ患者やコンタクトレンズ装用者用の眼科用組成物として好適である。
【発明の実施の形態】
【０００９】
本発明における（Ａ）成分のパンテノ−ルには、眼科用に使用することが出来るパンテノ−ル及びその誘導体が含まれる。具体的には、パンテノール、パンテチン、パンテテインパントテニールアルコール、パントテニールエチルエーテルがあげられる。上記中、パンテノール（例えば、富士薬品工業（株）製（パンテノール）が安定性に関して特に好ましい。安定性を損なわない範囲で、パントテン酸を含有することもできる。
【００１０】
本発明における（Ａ）成分の含有量は、組成物全体に対して好ましくは０．００１〜２０ｇ／１００ｍＬであり、より好ましくは０．０１〜１０ｇ／１００ｍＬである。この濃度範囲とすることにより、特に安定な水性液が得られる。
【００１１】
本発明における（Ｂ）成分のホウ酸及び／またはその塩としては、例えばホウ酸、ホウ砂、四ホウ酸ナトリウム十水和物及びそれらの塩が挙げられる。これらのホウ酸類は、１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１２】
本発明における上記（Ｂ）成分は、パンテノールに対して３００％より多く、かつ組成物中に０．００１〜１０ｇ／１００ｍＬが好ましい。より好ましくは組成物中の量が０．０１〜５ｇ／１００ｍＬ含有されることが好ましい。この濃度範囲とすることにより、本発明の組成物は特にパンテノールの安定性、眼刺激に優れ、しかも防腐力が良好な眼科用組成物が得られる。
【００１３】
本発明における（Ｃ）成分の３個以上の水酸基を有する多価アルコ−ル類としては、グルコース、ブドウ糖等の糖類及びその誘導体、グリセリン、マンニト−ル、ソルビト−ル等の糖アルコ−ル類及びその誘導体、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン類及びその誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の場合、これらの中でも特にグリセリン、マンニト−ル、ブドウ糖、α−シクロデキストリンがより好適である。また、これらの多価アルコ−ル類は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１４】
本発明における上記成分の配合量は、０．００１〜２０ｇ／１００ｍＬであり、好ましくは０．０１〜１０ｇ／１００ｍＬである。この濃度範囲とすることにより、本発明が目的とする効果が得られる。また、上記（Ｂ）成分であるホウ酸類に対する配合比率（重量比）としては、（Ｃ）／（Ｂ）＝０．０１〜２０００、より好ましくは、０．０２〜１０００となるように配合することが上記第１成分であるパンテノ−ルの安定性を高める点から好ましい。
【００１５】
本発明における眼科用組成物は、ｐＨを４．０〜７．０に調整することにより、パンテノ−ルの安定性をより高めることができる。さらに、眼刺激性の点からも好ましい。ｐＨは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム等のアルカリ剤、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸等の酸を用いて調整することができる。さらに、組成物は、イプシロン−アミノカプロン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、トロメタミン等の緩衝剤を含有することが好ましく、配合量としては、０．０００１〜１０ｇ／ｍＬが好ましく、特に０．００１〜５ｇ／１００ｍＬとすることが好ましい。
【００１６】
本発明の組成物には、上記成分の他に、防腐剤を含有することが好ましい。防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、アルキルポリアミノエチルグリシン（例えばテゴ−５１、ＫＯＴＯＢＵＫＩ  ＣＯ．ＬＴＤ製）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明における上記防腐剤の含有量は、０．０００１〜１ｇ／１００ｍＬであり、好ましくは０．０００５〜０．０３ｇ／１００ｍＬである。この濃度範囲とすることにより、特に眼刺激が抑制され、しかも防腐力が良好な本発明の眼科用組成物が得られる。
【００１８】
なお、本発明の眼科用組成物には、上記成分に加え、必要に応じて点眼剤等の眼科用組成物の調製に通常使用する各種成分をその通常の使用量において配合することができる。以下に具体的に例示するが、これに限定されるものではない。
【００１９】
（Ｄ）有効成分（薬物）
グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチ−ム等の抗炎症剤、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンＢ２）、塩酸ピリドキシン（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、ビタミンＥアセテ−ト、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノ−ル、パルミチン酸レチノ−ル（ビタミンＡパルミテ−ト）等のビタミン類、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、スルファメトキサゾ−ル、スルファメトキサゾ−ルナトリウム、スルフイソキサゾ−ル、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、ペミロラストカリウム等の抗アレルギー剤、クロロブタノ−ル等の局所麻酔剤、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウムマグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸類、メチル硫酸ネオスチグミン等の有効成分、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等の無機塩類、
【００２０】
（Ｅ）安定化剤
エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（エデト酸ナトリウム）等
【００２１】
（Ｆ）溶解補助剤
ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸等の抗酸化剤、エチレングリコ−ル、プロピレングリコ−ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（例えばＨＣＯ−６０、日本サ−ファクタント工業（株）製）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエ−ト（例えばＴＯ−１０、日本サ−ファクタント工業（株）製）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマ−（例えばポロクサマ−４０７、日本油脂（株）製）等
【００２２】
（Ｇ）香料（清涼化剤）
メント−ル、カンフル、ボルネオ−ル、ゲラニオ−ル、リナロ−ル、シネオ−ル、ク−ルミント、ハッカ水、ハッカ油、ウイキョウ油、ベルガモット油、ユ−カリ油等
【００２３】
（Ｈ）増粘剤
メチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルエチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム等
【００２４】
（Ｉ）緩衝剤
リン酸、リン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタミン等
【００２５】
本発明の点眼剤、洗眼剤等の眼科用組成物は、常法により調製し得る。
【００２６】
本発明の眼科用組成物は、その使用用途は特に制限されず、点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液として使用することができる。特にドライアイ患者やコンタクトレンズ装用時の眼の疲れに対して効果が高いことより、ドライアイ用点眼剤またはハ−ドコンタクトレンズ、酸素透過型ハ−ドコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、頻回交換型ソフトコンタクトレンズ、毎日交換型ソフトコンタクトレンズを装着した状態で点眼可能なコンタクト用点眼剤あるいはコンタクトレンズ装着液として有用である。また、防腐剤を含まない一回使いきり型点眼剤として使用することもできる。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００２８】
（実施例１の眼科用組成物の調製）
パンテノール０．０５ｇ、ホウ酸１．０ｇ、グリセリン１．０ｇ、炭酸水素ナトリウム０．０５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇ、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０３ｇに精製水を加えて溶解し、塩酸を適量加えてｐＨを５．０に調整した後、全量を１００ｍＬとし、ろ過して点眼剤を調製した。
表中の他の組成物も、実施例１に準じて調製を行った。
【００２９】
＜パンテノールの安定性評価＞
試験液をガラス製アンプルに封入後、７０℃１週間の苛酷保存を実施。保存後の液について、ＨＰＬＣによりパンテノール量を定量し、次式によりパンテノール残存率を評価した。
【００３０】
パンテノール残存率（％）
＝（保存後パンテノール量／保存前パンテノール量）×１００
【００３１】
なお、表中の評価基準は以下の通りである。
◎：残存率が９８％以上
○：残存率が９０％以上９８％未満
△：残存率が８０％以上９０％未満
×：残存率が８０％未満
【００３２】
＜眼刺激性試験＞
また、眼に対する刺激性の評価は、厚生省科学研究報告（昭和４５年）における点眼用保存剤眼粘膜刺激性試験短期試験方法に準じて行なった。
○：Ｄｒａｉｚｅ法による平均評点が０以上２点未満
△：同２以上５点未満
×：同５点以上
【００３３】
＜防腐力試験＞
第十三改正日本薬局方解説書収載の保存効力試験（点眼剤）に準じて行った。
○：５菌種ともに適合
×：適合しない菌種あり
【００３４】
【表１】
0004844706.tif 000002
【００３５】
【表２】
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【００３６】
【表３】
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