(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉｂ)：
【化１】
0004831903.tif 000013
〔式中、
Ｘ１およびＹ１は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ２７)−；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、Ｃ３−５−アルキニルオキシ、Ｃ３−５−アルケニルオキシ、ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、メチルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アシル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アシルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルチオ、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル)−Ｎ−メチルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−６−アシル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アシル、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、または−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８)で置換されていてもよく、ここでアリールまたはヘテロアリール上の置換基またはアリールまたはヘテロアリール上の置換基の一部としての任意のシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、さらに、各々独立して１個以上の場所をＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、メタンスルホンアミド、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アシルで置換されていてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アシル、−ＣＯＮ（Ｒ７）（Ｒ８）、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、アリール−Ｃ１−６−アシルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６−アシルであり、いずれのアリールおよびヘテロシクリル残基も、さらに、各々独立して１個以上の位置でハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で置換されていてもよく；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、４−７個の環員を有し、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を形成し、該環はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、オキソまたはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルであり、アリールおよびヘテロアリール残基は、各々独立して１個以上の位置でハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）で置換されていてもよく；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と共に、４−７個の環員を有する飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェニル、フェノキシまたはフェニルチオであり、ここでフェニル、フェノキシまたはフェニルチオは、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、あるいはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合している炭素原子と一緒になってキノキサリン環を形成し、それは、１個以上の位置を、独立してハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよく；
Ｒ２２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニル、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−２−イル；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４−アルコキシメチルまたはフルオロメチル；
Ｒ２５は水素またはＣ１−４−アルキル；
Ｒ２６は水素、Ｃ１−４−アルキルまたは、Ｙ１に結合した原子に隣接したＲａにおける炭素原子と結合し、５−または６−員環を形成し、それは更なるヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｒ２７は水素またはＣ１−４−アルキル  ；そして
ｙおよびｚは各々独立して１または２である〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒａが置換されていてもよいピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２７がメチルまたはエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１およびＹ１の両方が−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が−Ｓ−およびＹ１が−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が−Ｏ−およびＹ１が−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１およびＹ１の両方が−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２２が水素である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２３がメチル、ｚが１およびＲ２４が水素  である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２５が水素およびＲ２６が水素またはメチルである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
（２Ｒ）−メチル−１−{３−(２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
（２Ｒ）−１−(３−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
活性成分としての請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を、薬理学的かつ薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物と、薬理学的かつ薬学的に許容される担体とを含む、セロトニン関連疾患を予防または処置するための医薬組成物。
【請求項１５】
セロトニン関連疾患が５−ＨＴ２レセプター関連疾患である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
５−ＨＴ２レセプター関連疾患が５−ＨＴ２Ｃレセプター関連疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
５−ＨＴ２Ｃレセプター関連疾患が摂食障害；記憶障害、精神分裂病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全、および泌尿器疾患から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
摂食障害が肥満である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物と、薬理学的かつ薬学的に許容される担体とを含む、５−ＨＴ２レセプター機能を調節するための医薬組成物。
【請求項２０】
５−ＨＴ２レセプター機能が５−ＨＴ２Ｃレセプター機能である、請求項１９記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物、その化合物を含む医薬組成物、その製造法、ならびに特に中枢神経系に作用する医薬の製造におけるその化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作用性、ドーパミン作用性およびセロトニン作用性神経伝達物質システムにより影響される。例えば、セロトニンは中枢神経系に起因する多くの疾患および状態に関連する。セロトニンのレセプターが関与する多くの薬理学的および遺伝学的実験は、食物摂取の調節に５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプを強く関係させる(Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4,449S-462S)。５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプは、転写され、食欲調節と関連する視床下部構造で発現される。非特異的５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストである５−ＨＴ2Cレセプターに幾分優勢である、ｍ−クロロフェニルピペラジン(ｍＣＰＰ)が、正常５−ＨＴ2Cレセプターを発現するマウスにおける体重減少をもたらすが、本化合物は５−ＨＴ2Cレセプターの変異不活性形を発現するマウスでは活性を欠くことが証明されている(Nature 1995, 374, 542-546)。最近の臨床試験において、僅かなしかし持続した体重の減少が、肥満患者のｍＣＰＰでの処置により観察された(Psychopharmacology 1997, 133, 309-312)。体重減少はまた他の“セロトニン作用性”薬剤での臨床試験でも報告されている(例えば、IDrugs 1998, 1, 456-470参照)。例えば、５−ＨＴ再取込み阻害剤であるフルオロキセチンおよび５−ＨＴ放出剤／再取込み阻害剤であるデキシフェンフルラミンは制御された試験において体重減少を示している。しかし、セロトニン作用性伝達を増加させる現在利用可能な医薬は、体重において、中程度の、一過性の作用のみしか示さない。
【０００３】
５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプはまた、鬱病および不安のようなＣＮＳ疾患における関与が示唆されている。(Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599;IDrugs, 1999, 2, 109-120)。
【０００４】
５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプは更に尿失禁のような泌尿器の疾患に関与すると示唆されている(IDrugs, 1999, 2, 109-120)。
５−ＨＴ2Cレセプターに選択的作用を有する化合物は、したがって、上記のような疾患の処置に治療的可能性を有している。もちろん、選択性はまた他のセロトニンレセプターにより介在される不利な作用の可能性も減少させる。
【０００５】
情報発表
ＵＳ−Ａ−３,２５３,９８９は、ｍＣＰＰの食欲抑制薬としての使用を記載する。
ＥＰ−Ａ１−８６３  １３６は、抗鬱活性を有し、摂食障害および不安を含むセロトニン関連疾患の処置または予防に使用できる選択的５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストであるアゼチジンおよびピロリジン誘導体を記載する。
ＥＰ−Ａ−６５７  ４２６は、５−ＨＴ2Cレセプターに活性を有し、とりわけ摂食障害の処置に使用し得る３環式ピロール誘導体を記載する。
ＥＰ−Ａ−６５５  ４４０は、５−ＨＴ2Cレセプターに活性を有し摂食障害の処置に使用し得る１−アミノエチルインドールを記載する。
ＥＰ−Ａ−５７２  ８６３は、５−ＨＴ2Cレセプターに活性を有し摂食障害の処置に使用し得るピラジノインドールを記載する。
【０００６】
J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542およびＵＳ−Ａ−４,０８１,５４２は、中枢セロトニン模倣活性を有するピペラジニルピラジンのシリーズを記載する。
J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101は、中枢セロトニン模倣活性を有するピペラジニルキノキサリンのシリーズを記載する。
ＷＯ００／１２４７５は、特に肥満の処置のための、５−ＨＴ2bおよび／または５−ＨＴ2Cレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を記載する。
ＷＯ００／１２５１０は、特に肥満の処置のための、５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストとしてのピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノピドールを記載する。
【０００７】
ＷＯ００／１２４８２は、特に抗肥満剤として使用する、選択的、直接活性５−ＨＴ2Cレセプターリガンド、好ましくは５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストとしてのインダゾール誘導体を記載する。
ＷＯ００／１２５０２は、特に抗肥満剤として使用する、５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストとしてのピロロキノリンを記載する。
ＷＯ００／１２４７５は、特に肥満の治療のための、５−ＨＴ2bおよび／または５−ＨＴ2Cレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を記載する。
ＧＢ−Ｂ−１,４５７,００５は、抗炎症活性を示す１−ピペラジニル−２−[２−(フェニル)エテニル]−キノキサリン誘導体を記載する。
Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(10)1832-1841は、２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−４−フェノキシキノキサリンを含む、５−ＨＴ3アンタゴニストを記載する。
ＧＢ−Ｂ−１,４４０,７２２は、鬱に対する薬学的活性を有する、２−(１'−ピペラジニル)−キノキサリン化合物を記載する。
【０００８】
ＷＯ９６／１１９２０は、ＣＮＳ−活性ピリジニルウレア誘導体を記載する。
ＷＯ９５／０１９７６は、５−ＨＴ2Cアンタゴニストとして活性であり、ＣＮＳ疾患にの処置おいて使用する可能性がある、インドリン誘導体を記載する。
ＷＯ９７／１４６８９は、選択的５−ＨＴ1dレセプターアンタゴニストである、アリールピペラジン環状アミン誘導体を記載する。
【０００９】
ＷＯ９８／４２６９２は、ヒト５−ＨＴ1a、５−ＨＴ1dおよび５−ＨＴ1bレセプターの選択的アンタゴニストである、環状アミンから由来するピペラジンを記載する。
ＧＢ−Ｂ−１,４６５,９４６は、β−レセプター遮断剤として活性な置換ピリダジニル、ピリミジニルおよびピリジル化合物を記載する。
ＥＰ−Ａ−７１１７５７は、α−アドレノセプターアンタゴニストとしての[３−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)プロピルアミノ]−ピリジン、ピリミジンおよびベンゼン誘導体を記載する。
ＷＯ９９／０３８３３は、５−ＨＴ2アンタゴニストおよび５−ＨＴ1aレセプターアゴニストであって、したがって精神神経症の治療薬または予防藥として有用である、アリール−ピペラジン誘導体を記載する。
ＷＯ９６／０２５２５は、５−ＨＴレセプター拮抗活性を有するアリール−ピペラジン−由来ピペラジド誘導体を記載する。
ＷＯ９９／５８４９０は、生物におけるセロトニン作用性５−ＨＴ2Cレセプターの部分的または完全な遮断を達成し得るアリール−ヒドロナフタレン−アルカンアミンを記載する。
【００１０】
発明の要約
本発明により、５−ＨＴ2Cレセプターに結合し(アゴニストおよびアンタゴニスト)、従ってセロトニン関連疾患の処置に使用し得る、化合物の新規クラスが開発された。
【００１１】
一つの態様において、本発明は一般式(Ｉ)：
【化９】
0004831903.tif 000002
〔式中、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して１個以上の位置をＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ1-4−アルキル、アリールＣ2-4−アルケニル、アリール−Ｃ2-4−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオまたはヘテロシクリル−Ｃ1-4−アルキルで置換されていてもよく、置換基としてのまたはアリールまたはヘテロアリール上の置換基の一部としてのアリールおよびヘテロシクリルは、さらに、１個以上の位置を、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6−アルキル)アミノまたはＣ1-6−アシルアミノで置換されていてもよい；
Ａは(ｉ)−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−ＮＨ−；(ii)Ｃ1-4−アルキル−置換窒素原子、またはＣ1-8−アルキレン鎖または２から８鎖原子を有するヘテロアルキレン鎖であり、所望により１個またはそれ以上の不飽和を含んでいてもよく、Ｃ1-8−アルキレンおよびヘテロアルキレンは、各々独立して１個以上の位置をＣ1-4−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく、Ｃ1-8−アルキレンまたはヘテロアルキレン中の二つの直結したまたは間を置いた鎖原子は、所望により１から５の鎖炭素原子を有するアルキレン架橋または２から５鎖原子を有するヘテロアルキレン架橋を介して結合しているか、またはＣ1-8−アルキレンまたはヘテロアルキレンの二つの間を置いた鎖原子は所望により架橋結合を介して結合しており、３から８環員を有する飽和または部分的または完全に不飽和の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する；
Ｂは−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−ＯＣ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ6)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−；
ＲはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して１個以上の位置をＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6−アルコキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、Ｃ3-5−アルキニルオキシ、Ｃ3-5−アルケニルオキシ、ジメチルアミノ−Ｃ1-6−アルコキシ、メチルアミノ−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−アルキルスルホンアミド、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ1-6−アシル、Ｃ1-6−アルキルカルボニル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、Ｃ1-6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アシルオキシ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、アリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル)−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルコキシ、アリール−Ｃ1-6−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリール−Ｃ1-6−アシル、アリール−Ｃ1-6−アルキル、アリール−Ｃ2-6−アルケニル、アリール−Ｃ2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アシル、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、−ＣＯＮ(Ｒ7)(Ｒ8)で置換されていてもよく、Ｒが所望により置換されていてもよいＣ3-8−シクロアルキル、オキソである場合、Ｃ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の置換基またはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の置換基の一部としての任意のシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、さらに、各々独立して１個以上の場所をＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、メタンスルホンアミド、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、Ｃ1-4−アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよく、またはＣ3-8−シクロアルキルおよび部分的にまたは完全に置換されたヘテロシクリルに関して、オキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい；
Ｒ1は(ｉ)４から７環員を有する飽和または不飽和アザ環式またはアミノアザ環式環または飽和ジアザ環式またはアミノジアザ環式環、または７から１０環員を有する飽和アミノアザ二環式、アザ二環式またはジアザ二環式環であり、単−またな二環式環は、各々独立して１個以上の位置、好ましくは炭素原子へ結合した、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルまたは−Ｎ(Ｒ6)2で、または好ましくは環窒素原子へ結合した、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチルまたは２−シアノエチルで、または環窒素原子へ結合した、Ｃ1-6−アシル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニルまたはテトラヒドロピラン−２−イルで置換されていてもよく、飽和アザ環式環は、酸素および硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含み得る；または(ii)基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アシル、−ＣＯＮ(Ｒ7)(Ｒ8)、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、アリール−Ｃ1-6−アシルまたはヘテロシクリル−Ｃ1-6−アシルであり、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよい；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒に、４−７環員を有し、所望により更にヘテロ環を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を形成し、該環はＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、オキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい；
Ｒ2aおよびＲ3aは、各々独立して水素、メチルまたはエチル、またはＲ2aおよびＲ3aは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペリジン環を形成する；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、各置換された炭素原子と無関係に、水素またはＣ1-6−アルキル；
Ｒ6は水素またはＣ1-6−アルキル；
Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-4−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1-4−アルキルであり、アリールおよびヘテロアリール残基は、各々独立して１個以上のハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよい；またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と共に、４−７環員を有し、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和へテロ環式環を形成する；
ｎはＯまたは１、そして
ｘは２、３または４；
ただし、(ｉ)−Ａ−Ｒがフェノキシまたはフェニルチオである場合、Ａｒはキノキサリニルまたはピリジル以外である、そして(ii)Ａがエテニレンである場合、Ａｒはキノキサリニル以外である〕
の新規化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、幾何学異性体、互換異性体、光学異性体、Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグ形を提供する。
【００１２】
本発明の限定されたグループの化合物が、上記で定義の式(Ｉ)の化合物を含むが、更なる、Ａｒが所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはキノキサリニルである場合、Ａは基−Ｈｅｔ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＨ(Ｒ6)−Ｈｅｔ−(式中、各Ｈｅｔは独立してＯ、ＳおよびＮ(Ｒ6)から選択され、Ｒ6は上記で定義の通りである)である条件を伴う。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物が光学異性体の形である場合、本発明はラセミ体混合物ならびに個々のエナンチオマーそれ自体を含む。
式(Ｉ)の化合物が、互換異性体形で存在し得る基を含む場合、本発明は化合物の互換異性形ならびにそれらの混合物、例えば、２−ヒドロキシピリジンその互換異性体１Ｈ−２−ピリドンを含む。
式(Ｉ)の化合物が幾何学異性体の形となり得る場合、本発明は幾何学異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００１４】
他の態様において、本発明は治療に使用するための上記式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の更に別の態様は、上記式(Ｉ)の化合物を活性成分として、好ましくは薬学的に許容される担体、および、望ましい場合、他の薬理学的活性成分とともに含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
更に別の態様において、本発明はセロトニン関連、特に５−ＨＴ2レセプター関連疾患、特に摂食障害、特に肥満；記憶障害、精神分裂病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全、および泌尿器疾患に罹患しているヒトまたは動物対象の処置法を提供する。
【００１６】
本発明の他の態様は、セロトニン関連、特に５−ＨＴ2レセプター関連疾患、特に摂食障害特に肥満；記憶障害；精神分裂病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全、および泌尿器疾患の処置のための医薬の製造における、上記式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本発明の更に別の態様は、上記式(Ｉ)の化合物の製造法を提供する。
【００１７】
発明の詳細な説明
第一に、一般式(Ｉ)の化合物の上記定義において、独立して、および組合わせて使用されている種々の単語を、以下に説明する。
【００１８】
“ヘテロ原子”なる用語は、窒素、酸素、硫黄を意味し、ヘテロ環式環(ヘテロ芳香族ならびに飽和および部分的飽和ヘテロ環式環を含む)においてはまたセレンを意味する。
【００１９】
“アリール”なる用語は、６から１０環炭素原子を有する芳香族環(単環式または二環式)、例えばフェニル、ナフチルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフチル(任意の環で置換が起こり得る)を意味する。
【００２０】
“ヘテロアリール”なる用語は、５から１４、好ましくは５から１０環原子(単または二環式)を有し、１個以上の環原子が窒素、硫黄、酸素およびセレンのような炭素以外である、単環式、二または三環式芳香族環系(一つの環のみが芳香族である必要があり、任意の環で置換が起こり得る)を意味する。
【００２１】
このようなヘテロアリール環の例は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、クマリン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジン、シノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンズオキサゾール、２,１,３−ベンズオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、２,１,３−ベンゾチアジアゾール、２,１,３−ベンゾセレナジアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン、インダン、１,３−ベンゾジオキソール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン、１,５−ナフチリジン、１,８−ナフチリジン、アクリジン、フェナジン、キサンテン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジンおよび２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチン(benzoxathiine)である。ヘテロアリール環は、式(Ｉ)における２価基Ａに、その炭素原子または窒素原子を介して結合し得る。二または三環式環が置換されている場合、任意の環が置換され得る。
【００２２】
“ヘテロアルキレン”なる用語は、一端または両端に末端へテロ原子を含むおよび／またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の炭素鎖中断ヘテロ原子を含むアルキレン基を意味する。ヘテロ原子の数は、少なくとも１個、および通常１個から３個、特に１個または２個である。ヘテロアルキレンが置換されている場合、通常炭素原子をＣ1-4−アルキルまたはオキソで置換されているが、それとは別にまたはそれに加えて、存在する場合、窒素をＣ1-4−アルキルでまたは硫黄原子をオキソ(Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ)で置換されていてもよい。
【００２３】
“ヘテロシクリル”なる用語は、４から１４、好ましくは４から１０環原子を有し、酸素、硫黄および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、完全に不飽和(即ち、芳香族)ならびに部分的におよび完全に飽和の単、二および三環式環であり、例えば、上記のヘテロアリールならびに対応する部分的飽和または完全飽和ヘテロ環式環を意味する。例示的飽和ヘテロ環式環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。
【００２４】
Ｃ1-6−アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ1-4−アルキルである。例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル,イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルである。
【００２５】
Ｃ1-6−アルコキシは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ1-4−アルコキシである。例示的アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびイソヘキシルオキシである。
【００２６】
Ｃ2-6−アルケニルは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ2-4−アルケニル、例えば、１−プロペニル、２−プロペニル、ビニルである。
【００２７】
Ｃ2-6−アルキニルは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ2-4−アルキニル、例えばプロパルギル、エチニルである。
【００２８】
Ｃ3-8−シクロアルキルは、好ましくはＣ4-7−シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２９】
Ｃ1-6−アシルは飽和または不飽和であり得、好ましくはＣ1-4−アシルである。例示的アシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ブテノイル(例えば３−ブテノイル)、ヘキセノイル(例えば５−ヘキセノイル)を含む。
【００３０】
Ｃ1-8−アルキレン(ここで、１−８は鎖炭素原子の数である)および２から８鎖原子を有するヘテロアルキレンは、１個以上の不飽和(２重および／または３重結合)を含み得、好ましくは各々Ｃ1-4−アルキレンおよび２から４鎖原子を有するヘテロアルキレンである。例示的アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびそれらの異性体(例えば１,３−ブチレン、２−メチル−１,３−プロピレン)を含む。例示的ヘテロアルキレン基は、オキシメチレン(およびメチレンオキシ)、オキシエチレン(およびエチレンオキシ)、オキシプロピレン(およびプロピレンオキシ)、オキシブチレン(およびブチレンオキシ)、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシ、オキシアリル(およびアリルオキシ)等を含む。例示的アルキル−置換ヘテロアルキレン基は、メチルエチレンジオキシである。
【００３１】
ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルは直鎖または分枝鎖であり得る。例示的ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルを含む。
【００３２】
例示的アリール−Ｃ1-6−アシル基は、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、シンナモイルおよびフェニルアセチルを含む。
例示的Ｃ1-6−アルキルカルボニル−Ｃ1-6−アルキル基は、２−オキソブチルを含む。
例示的Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル基は、２−エトキシエチルを含む。
【００３３】
例示的Ｃ1-6−アルコキシカルボニル−Ｃ1-6−アルキル基は、エトキシカルボニルブチルを含む。
例示的Ｃ1-6−アシルオキシ−Ｃ1-6−アルキル基は、プロパノイルオキシプロピルを含む。
【００３４】
例示的飽和および不飽和(部分的および完全)アザ環式飽和アザ二環式環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロピリジン、ピリジンおよび１−アザビシクロ[２.２.２]オクタンを含む。アザ環式およびアザ二環式環は、ｎ＝０である場合、炭素原子を介して結合する。
【００３５】
例示的飽和および不飽和アミノアザ環式環は、アミノピペリジン(例えば４−アミノピペリジン)、アミノアゼチジン(例えば３−アミノアゼチジン)、アミノピロリジン(例えば３−アミノピロリジン)、およびアミノピリジン(例えば４−アミノピリジン)を含む。アミノアザ環式環は、好ましくは式(Ｉ)のＢまたはＡｒに、アザ窒素原子またはアミノ窒素原子を介して結合する。飽和アミノアザ二環式環の例は、３−アミノアザビシクロ[２.２.２]オクタンであり、結合は好ましくは３−アミノ窒素原子を介する。
【００３６】
飽和アミノジアザ環式環の例は、１−アミノピペラジンであり、結合は好ましくは４−アザ窒素原子または１−アミノ窒素原子を介する。
例示的飽和ジアザ環式環はピペラジンおよびホモピペラジンを含み、ジアザ二環式環の例はジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンである。ジアザ環式およびジアザ二環式環は、好ましくは環窒素の一つを介して結合する。
【００３７】
基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)は、好ましくは式(Ｉ)のＡｒに、ヘテロ原子を介して結合する(即ち、ｎ＝１およびＢは酸素、窒素または硫黄であるとき)。
【００３８】
置換基Ｒ4およびＲ5に関して、“各置換された炭素原子と無関係に”なる表現により示される限り、−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]x−は隣接炭素原子と異なって置換され得る。これを説明する、ｘ＝３である場合の例示的鎖は、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)(ＣＨ3)−である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００３９】
上記でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル残基が置換されていてもよいと述べている場合、これはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルそれ自体、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル残基を含む任意の組合わせ基、例えばアリール−Ｃ1-6アシル、ヘテロアリール−Ｃ2-4−アルケニル、ヘテロシクリルチオ等に当て嵌まる。
【００４０】
“Ｎ−オキサイド”なる用語は、化合物に存在する場合、１個以上の窒素原子がＮ−オキサイド形(Ｎ→Ｏ)であることを意味する。
【００４１】
“プロドラッグ形”なる用語は、体内で生体内変化し、活性剤を形成する、エステルまたはアミドのような薬理学的に許容される誘導体を意味する。Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p. 3-15参照。
【００４２】
“薬理学的に許容される”なる用語は、一般に安全で、無毒で、生物学的でありにまたはそうでなければ、望ましくないものではない医薬組成物の製造に有用であり、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に有用であるものを含む。
【００４３】
“薬学的に許容される塩”は、上記のように薬学的に許容され、望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸等のような有機および無機酸と形成される酸付加塩を含む。
【００４４】
式Ｉ中の“Ａ”は、好ましくはＣ2-8−アルキレン鎖または少なくとも２個の鎖元素を有するヘテロアルキレン鎖である。
【００４５】
より好ましくは、式Ｉ中の“Ａ”は、一般式(II)：
【化１０】
0004831903.tif 000003
〔式中、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、互いに独立してそして、各置換された炭素原子と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキル、トリフルオロメチルまたはオキソ；
Ｘは−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15)−；
Ｙは独立して−Ｃ(Ｒ16)(Ｒ17)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15)−；
Ｚは独立して−Ｃ(Ｒ18)(Ｒ19)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15)−；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、互いに独立し、各置換された炭素原子と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキルまたはトリフルオロメチルまたはオキソ；またはＲ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19の２個が一緒に相互連結結合を示すか、１から５鎖炭素原子のアルキレン架橋または２から５鎖原子のヘテロアルキレン架橋であり、それらが結合している原子と一緒に３−８環員を有する環状構造を形成する；
Ｒ15は水素、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ1-6−アシル；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒは各々独立して０から３；そして
４つの破線は各々独立して任意の炭素−炭素結合を示す；
ただし、(ｉ)Ａが二つの直結ヘテロ原子ＯまたはＳを開放鎖に含まない、そして(ii)ｏ、ｐ、ｑおよびｒは一緒に８を越えないものである〕
の２価基である。
【００４６】
“各置換された炭素原子と無関係に”なる表現は、式(II)において、整数ｏおよび／またはｑが２または３である場合、各当該炭素原子は異なって置換されていてもよいことを意味する。したがって、Ｒ9およびＲ10の場合、例えば、ｏが２または３であれば、２個または３個の炭素原子にに関して、Ｒ9およびＲ10は、他の２個または３個の炭素原子におけるＲ9およびＲ10の意味と無関係に選択し得る。例えば、ｏ＝２である場合、Ｘへの結合は１重結合を介し、Ｒ9およびＲ10は独立して水素およびメチルから選択され、次いで、例えば、第１の炭素原子に関してＲ9が水素であり、Ｒ10がメチルである場合、第２炭素上においてＲ9およびＲ10の両方は水素であり得、即ち、基１−メチルエチレンであり得る。第１炭素原子上のＲ9およびＲ10が水素であり、第２炭素原子においてＲ9が水素およびＲ10がメチルである場合、基２−メチルエチレンが得られる。ｏ＝３に関する例示的な基は、Ｒ9およびＲ10が、例えば水素、メチルおよびオキソから選択される場合、２−オキソ−１,３−ブタンジイル、１−オキソ−２−メチル−１,３−プロパンジイル、１−オキソ−１,３−ブタンジイルおよび１−オキソ−２−メチル−１,３−ブタンジイルである。もちろん、式(Ｉ)におけるＹおよびＺで、ＹおよびＺが−Ｏ−または−Ｓ−以外であり、整数ｐおよびｒが、各々２または３である場合に、これが当て嵌まる。
【００４７】
式(II)が炭素−炭素２重結合および／または３重結合を含む場合、各関与する炭素原子上の１個または両方の置換基は、もちろん、除外される(２重結合に関して：各々Ｒ9およびＲ13および／またはＲ11およびＲ16；および３重結合に関して：各々Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14およびＲ11、Ｒ12、Ｒ16およびＲ17)。
【００４８】
好ましい実施態様において、式(Ｉ)のＡは基−Ｈｅｔ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＨ(Ｒ6)−Ｈｅｔ−(式中、ＨｅｔはＯ、ＳおよびＮ(Ｒ6)から独立して選択され、Ｒ6は上記で定義の意味、好ましくは水素またはメチル、特に水素である)である。
【００４９】
最も好ましい基Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。他の好ましい基Ａは、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を含む。
【００５０】
他の好ましい実施態様において、Ａは−Ｏ−ＣＨ2−およびＲは所望により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチン、キノリン、ベンゾフラン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド(３,２−ｂ)−１,４−オキサジンである。
【００５１】
式(Ｉ)のＲは、好ましくは所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。Ｒがアリールである場合、好ましくは置換または非置換、好ましくは置換されているフェニルである。Ｒが置換されているフェニルである場合、好ましくはメタ位を置換されている。Ｒがヘテロアリールである場合、好ましくはピリジン、イソキノリン、キノリン、キノキサリン、ベンズオキサゾール、２,１,３−ベンゾチアジアゾール、クマリン、およびキナゾリンから選択される。特に、Ｒは置換(特にメタ置換)フェニル環、または非置換または置換ピリジン環である。
【００５２】
式(Ｉ)のＡｒは、好ましくは非置換または置換ピラジン、キノキサリン、１,２,５−チアジアゾール、ピリジルまたはフェニルである。
【００５３】
Ａｒが置換されている場合、通常モノまたは(独立して)ジ置換されている。Ａｒ上の好ましい置換基は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオから選択され、さらにアリールおよびヘテロシクリル残基は、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミおよびジメチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい。
【００５４】
式(Ｉ)のＲ1は、好ましくは飽和ジアザ環式環、特に、非置換または、Ｃ1-4−アルキルで、例えばモノ置換された、特にメチル(任意の位置で)置換されたピペラジンである。
【００５５】
式(Ｉ)の整数ｎは、好ましくは０である。ｎ＝１である場合、Ｂは好ましくは−Ｎ(Ｒ6)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−(式中、Ｒ6は上記で定義の通りである)である。
【００５６】
式(II)の整数ｏは好ましくは２である。
式(II)の整数ｐは好ましくは１である。
式(II)の整数ｑは好ましくは０である。
式(II)の整数ｒは好ましくは０である。
Ｘ、ＹおよびＺは、好ましくは酸素である。
Ｒ9からＲ12は好ましくは水素である。
【００５７】
式Ｉの化合物の好ましいサブグループにおいて、Ａｒはピラジン環、即ち、式(Ｉａ)：
【化１１】
0004831903.tif 000004
〔式中、
Ｒ20およびＲ21は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アシル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アセトアミド、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルチオであり、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい；またはＲ20およびＲ21は、それらが結合している炭素原子と共に、５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、それは所望により、１個以上の位置を、独立してハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい；
ｍ1およびｍ2は各々独立して０または１；そして
Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1およびｎは上記で定義の通りである〕
の化合物である。
【００５８】
式(Ｉａ)におけるＲ20およびＲ21が、５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環をピラジン環炭素と一緒に形成する場合、このような環は、例えば、上記のアリールおよびヘテロアリール環から選択される。
【００５９】
Ｒ20およびＲ21は、好ましくは(独立して)水素、ハロゲンまたはメチルである。Ｒ20およびＲ21が、それらが結合している炭素原子と環を形成する場合、そのような環は好ましくはベンゼン(キノキサリンを形成)またはチオフェン(チエノ[３,４−ｂ]ピラジンを形成)である。置換されている場合、環は好ましくは、例えば、ハロゲンまたはメチルにより、モノまたは(独立して)ジ置換されている。
【００６０】
整数ｍ1およびｍ2は、好ましくは両方とも０である(即ち、ピラジン窒素が酸化形ではない)。
【００６１】
式(Ｉａ)の化合物のサブグループは、式(Ｉｂ)：
【化１２】
0004831903.tif 000005
〔式中、
Ｘ1およびＹ1は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ27)−；
Ｒaは、請求項１のＲに関して定義のように、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ20およびＲ21は請求項１８〜２１で定義の通り；
Ｒ22は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、Ｃ1-4−アシル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−２−イル；
Ｒ23およびＲ24は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1-4−アルコキシメチルまたはフルオロメチル；
Ｒ25は水素またはＣ1-4−アルキル；
Ｒ26は水素、Ｃ1-4−アルキルまたは、Ｙ1に結合した原子に隣接したＲaにおける炭素原子と結合し(それが結合している炭素原子、Ｙ1およびＲaにおける２つの炭素原子と一緒に)、５−または６−員環を形成し、それは更なるヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｒ27は水素またはＣ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；そして
ｙおよびｚは各々独立して１または２である〕
の化合物を含む。
【００６２】
Ｒ26がＲaに結合した場合の例示的環系は、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチンおよびベンゾフランである。
【００６３】
式(Ｉｂ)において、Ｒ22は好ましくは水素、およびＲ23およびＲ24は好ましくは、Ｃ1-4−アルキル、特にメチル、または水素である。特に、Ｒ23はメチル(特に、ピペラジン環の２−位において；および好ましくはキラル炭素原子で(Ｒ)−立体配置で)、ｚは１およびＲ24は水素である。Ｒ23またはＲ24が水素以外であり、ｙおよびｚの少なくとも一つが２、またはｙおよびｚが両方１である場合、Ｒ23またはＲ24は、各々、同一または異なる炭素原子上にあり得る。
Ｒ25は好ましくは水素である。
【００６４】
上記一般式(Ｉ)で好ましい化合物は：
２−(２−フェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(２−フルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(３−シアノフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(３−メトキシヘノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−[３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(２−メトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(２,５−ジフルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
２−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
【００６５】
２−メチル−１−{３−(２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
２−(キナゾリニル−８−イルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−(イソキノリニル−５−イルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)チエノ[３,４−ｂ]ピラジン
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
２−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
１−{３−[２−(２−メトキシ−３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン
２−メチル−１−{３−[２−(２−メトキシ−３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
【００６６】
２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
１−(３−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピリジン、
２−メチル−１−[３−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
２−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
１−(３−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
２−(１−ピペラジニル)−３−(２−{３−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェノキシ}エトキシ)ピラジン、
２−(２−{３−[２−(４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル)エトキシ]フェノキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルメトキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルオキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、
【００６７】
１−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エチル}−２−ピロリジノン、
２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
２−{[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]メチル}−ベンゾニトリル、
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−ピラジン、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−フェノキシ]−エチル}アミン、
７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン、
１−(３−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
７−イソキノリニル  ２−{[３−(１−ピペラジニル)]−２−ピラジニル}オキシ)エチル  エーテル、
２−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、
４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン
およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００６８】
上記のように、本発明の化合物は、ヒトまたは動物(例えばペットを含む)における、摂食障害、特に肥満；アルツハイマー病のような記憶障害；精神分裂病；大鬱病および、穏やかなおよび躁双極性疾患を含む双極性鬱、季節性情動障害(ＳＡＤ)を含むが、これに限定されない気分障害；情況的不安、全般性不安障害、一次的不安障害(パニック障害、恐怖症、強迫神経症および外傷後ストレス)および二次不安障害(例えば、薬物耽溺に付随した不安)を含む不安障害；疼痛；性的機能不全；および尿失禁のような泌尿器疾患のようなセロトニン関連疾患、特に５−ＨＴ2レセプター関連疾患の処置(予防的処置を含む)に有用である。
【００６９】
標識された形、例えば、同位体標識された形の本発明の化合物を、診断薬として使用し得る。
【００７０】
上記一般式(Ｉ)の化合物は、慣用の方法に従って、またはそれと同様に、特に、以下の方法に従って、またはそれと同様に製造し得る。
【００７１】
方法Ａ：
ＡがＡのＯ、ＳまたはＮ原子を介してＡｒに結合しており、(ｉ)ｎ＝０およびＲ1が飽和アミノアザ環式、アミノジアザ環式、ジアザ環式またはジアザ二環式残基、または(ii)ｎ＝１、Ｂが−Ｎ(Ｒ6)−または−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−(式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記で定義の通りである)、Ｒ1が飽和または不飽和アザ環式または飽和アザ二環式残基である上記式(Ｉ)の化合物は、構造式(III)：
【化１３】
0004831903.tif 000006
〔式中、Ａｒは上記で定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲンである〕
の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたは対応するアニオン(式中、Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)−、Ａ'は、炭素鎖が１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよく、Ｒに結合した末端へテロ原子を有していてもよく、該へテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレンであり、ＲおよびＲ15は上記で定義の通りである)と反応させ、式(IV)：
【化１４】
0004831903.tif 000007
〔式中、Ａｒ、Ｘ'、Ａ'、ＲおよびＨａｌは上記で定義の通りである〕
の化合物を製造する。化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈを、完全にまたは部分的にその対応するアニオンに、トリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、リチウムジイソプロピルアミド等のような塩基での処理により変換させる。反応をジオキサン、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような溶媒中、０−２００℃で１−２４時間行う。式(IV)の化合物を、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、ＤＭＦのような適当な溶媒またはＤＭＦ／ジオキサンのような溶媒の混合物中の１−１０モル等量の適当なアミンと、所望により、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン等のような塩基の存在下、０−２００℃で１−２４時間反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る。
【００７２】
例示的は以下の構造を有する：
【化１５】
0004831903.tif 000008
〔式中、Ｒ23、Ｒ24、ｙおよびｚは上記で定義の通りであり、Ｚは上記式(Ｉｂ)のＲ22で定義した意味、またはtert−ブトキシカルボニル、トリチルまたはベンジルのような適当な保護基である〕。
【００７３】
方法Ｂ：
ｎ＝１、Ｂが酸素、硫黄およびＲ1が飽和アザ環式またはアザ二環式残基または基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)(式中、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ5およびｘは上記で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物を、上記式(IV)の化合物と、対応するヒドロキシ−またはメルカプト−置換アザ環式またはアザ二環式化合物を、またはＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中、Ｒ1は−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)である)の化合物を反応させることにより製造する。例示的ヒドロキシ−およびメルカプト−置換化合物は、以下の構造式を有する：
【化１６】
0004831903.tif 000009
〔式中、Ｚは上記で定義の通りである〕。
【００７４】
反応は、トルエン、ＤＭＦまたはジオキサンのような溶媒中、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、ＫＯＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＨ等の塩基の存在下、０−２００℃で１−２４時間行う。
【００７５】
方法Ｃ：
ＡがＡ中の酸素または硫黄原子を介してＲに結合している式(Ｉ)の化合物は、式(Ｖ)：
【化１７】
0004831903.tif 000010
〔式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｂおよびｎは上記で定義の通り、Ａ”は炭素鎖が１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子を含んでいてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレン、Ｌはヒドロキシ、または、例えば、ハロゲン、トシルオキシ、メシルオキシ等のような脱離基である〕
の化合物を、化合物Ｒ−ＯＨまたはＲ−ＳＨ(式中、Ｒは上記で定義の通りである)の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００７６】
Ｌが遊離ヒドロキシ基である場合、反応はジエチルアゾジカルボキシレート(ＤＥＡＤ)または１,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789-3792参照)、好ましくはＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィン(ＰＰｈ3)の存在下、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン(Mitsunobu反応；Org. React. 1992, 42, 335-656参照)のような溶媒中で行い得る。
【００７７】
Ｌが脱離基である場合、反応はＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨ、トリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン等のような適当な塩基の存在下、アセトニトリルまたはＤＭＦのような溶媒中、０−２００℃で１−２４時間行い得る。
【００７８】
式(Ｖ)中の基−(Ｂ)nＲ1が１級または２級アミノ基を含む場合、窒素を適当な保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニル、トリチルまたはベンジルで保護し得る。Ｎ−脱保護を次いで、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載のような、慣用法により行う。
【００７９】
方法Ｄ：
ＡがＡ中のＯ、ＳまたはＮ原子を介してＡｒに結合し、ｎ＝０またはｎ＝１およびＢが酸素、窒素、硫黄、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−(式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物を、上記式(III)の化合物と適当なアミン、または適当なヒドロキシ−またはメルカプト−置換化合物と反応させ、式(VI)：
【化１８】
0004831903.tif 000011
〔式中、Ａｒ、Ｂ、Ｒ1、Ｈａｌおよびｎは上記で定義の通りである〕
の化合物を製造する。反応条件は、上記方法ＡおよびＢに記載のものであり得る。式(VI)の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたはその対応するアニオン(式中、Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)、Ａ'は炭素鎖が１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子を含んでいてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレンおよびＲおよびＲ15は上記で定義の通りである)と反応させ、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００８０】
反応条件は上記方法Ａに記載のものであり得る。
例示的アミン、ヒドロキシ−およびメルカプト−置換化合物は、上記方法ＡおよびＢに関連して示したもの、ならびに化合物ＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中、Ｒ1は[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)、およびＲ2a、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ5およびｘは上記で定義の通りである)を含む。
【００８１】
Ａｒが所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニル環、および(ｉ)Ａが酸素または(ii)ＡがＡの酸素を介したＡｒへの結合である式(Ｉ)の化合物は、下記実施例１８４および１８５に説明するような、当分野で既知の方法により製造し得る。
【００８２】
得られた式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の他の化合物に、当分野で既知の方法により変換し得る(例えば実施例２１６に説明)。
【００８３】
上記の方法は、遊離塩基または酸付加塩の形の本発明の化合物を得るために行い得る。薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で、遊離塩基化合物から酸付加塩を作る慣用法に従って処理することにより得られ得る。酸付加塩形成酸の例は、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸等である。
【００８４】
式(Ｉ)の化合物は１個以上のキラル炭素原子を含み得、従って、光学異性体、例えば純粋エナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物(ラセミ体)として、またはジアステレオマーの混合物として得られ得る。光学異性体の混合物から純粋エナンチオマーへの分割は当分野で既知であり、例えば、光学的に活性な(キラル)酸との分画結晶化により、またはキラルカラムでのクロマトグラフィー分割により達成し得る。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物の化合物を製造するのに必要な出発物質は、既知であるか、既知の化合物の製造と同様に製造し得る。例えば、新規式(Ｉ)の化合物の製造に使用するアリールオキシ−およびヘテロアリールオキシエタノールは、下記スキームＩに記載の方法を使用して製造し得る。
【００８６】
スキーム１．ある出発物質の製造
【化１９】
0004831903.tif 000012
【００８７】
本発明により、遊離塩基または生理学的に許容される酸の形の式(Ｉ)の化合物は、許容される薬学的工程に従って、経口使用用、注射用、経鼻スプレー投与用等の組成物のような適当なガレヌス形に持っていくことができる。このような本発明の医薬組成物は、有効量の式(Ｉ)の化合物を、適合する薬学的に許容される担体物質、または希釈剤と共に含み、当分野で既知の通りである。担体は、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、澱粉、ナトリウム澱粉グリコール酸ナトリウム澱粉、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状に酸化珪素等のような、経腸、経皮、皮下または非経腸投与に適した任意の不活性物質、有機または無機物質であり得る。このような組成物はまた他の薬理学的活性剤、および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤等のような慣用の添加剤も含み得る。
【００８８】
本発明の組成物は、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、分散性顆粒、サシェット、坐薬等のような、経口投与用の固体または液体形、非経腸投与用の滅菌溶液、懸濁液または乳化剤、スプレー、例えば、経鼻スプレー、経皮製剤、例えばパッチ等に成型できる。
【００８９】
上記のように、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の摂食障害、特に肥満、記憶障害、精神分裂病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全および泌尿器疾患のような、疾患セロトニン関連疾患の処置に使用し得る。本化合物はまた胃腸運動性疾患、例えば、過敏性大腸症候群(ＩＢＳ)のような胃腸疾患または緑内障の処置にも有用である。特定の化合物の投与レベルおよび投与の頻度は、用いる特定の化合物の効果、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全体の健康、性別、食事、投与の形態および時間、排泄の速度、医薬の組合わせ、処置する状態の重症度および患者が現在受けている治療を含む種々の因子に依存する。一日量は、例えば、１回で約０.００１mgから約１００mg／体重キロの範囲であり、または複数回投与で各例えば約０.０１mgから約２５mgの範囲であり得る。通常、このような投与量を経口で投与するが、非経腸投与も選択し得る。
【００９０】
本発明を、以下の非限定的実施例により説明する。
【００９１】
実施例
全般：
製造した化合物の構造は、標準分光法、および電子分析および／または高分解能ＭＳにより確認した。ＮＭＲデータは、JEOL JNM-EX 270、Bruker 400 DPXまたはBruker DRX 500スペクトロメーターで得た、ＩＲスペクトルは、Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IRスペクトロメーターでタ。高解像度ＭＳは、Micromass LCTスペクトロメーターで得た。元素分析はMikro Kemi AB, Uppsala, Swedenで行った。融点は、記載した場合、BuechiまたはGallenkamp融点装置で得、未補正である。
【００９２】
実施例１
２−(２−フェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン。
ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ(２.９１ｇ、３０.２９mmol)を、２,３−ジクロロピラジン(４.７５ｇ、３１.９mmol)と２−フェノキシエタノール(４.１８ｇ、３０.３mmol)のジオキサン(２５mL)のジオキサン中の混合物に添加した。反応混合物を環境温度で１.５時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣を真空オーブンで乾燥させ、４.４ｇ(６２％)の標題化合物を白色蝋状結晶として得た：ｍｐ  ５５−５４℃。分析(Ｃ12Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９３】
段階２：２−(２−フェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
段階１の生成物(１.７０５ｇ、６.８０mmol)、ピペラジン(１.７５ｇ、２０.  ３mmol)およびＫ2ＣＯ3(１.１６ｇ、８.３９mmol)のアセトニトリル中の混合物を５０℃で１.５時間、および更に３時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、濃縮した。半固体残渣の、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用したクロマトグラフィーでの生成により、ベージュ色油状物を得た。この物質をエーテル／ＣＨＣｌ3(９：１)に再溶解し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、アルミナの短(３cm)プラグを通して濾過した。濾液を真空で濃縮させ、１.３３ｇ(６５％)の標題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶した：ｍｐ  １５５−１５５７℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３００.１５８６、実測値３００.１５７３。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９４】
実施例２
２−(２−フリルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。段階１：２−クロロ−３−(２−フリルメトキシ)ピラジン。
標題化合物を、実施例１、段階１に記載の方法により、２−フランメタノール(４.１８ｇ、４２.７mmol)、２,３−ジクロロピラジン(２.０５ｇ、１３.８mmol)およびＫＯ−ｔ−ＢｕＯ(１.８２ｇ、１６.２mmol)から出発して製造した。６８％収率で帯黄色油状物として得た生成物を次段階に直接使用した。
【００９５】
段階２：２−(２−フリルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。
標題化合物を実施例１、段階２の方法により２−クロロ−３−(２−フリルメトキシ)ピラジン(１.４７ｇ、７.０mmol)から出発して製造した：０.６２ｇ(３４％)を遊離塩基として得た。遊離塩基の一部をマレイン酸塩に変換した：ｍｐ  １１８−１２０℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃl3Ｈ16Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値２６０.１２７３、実測値２６０.１２７０。分析(Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９６】
実施例３
２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩。
段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)キノキサリン。
標題化合物を、実施例１、段階１に記載の方法で、２−フェノキシエタノール(３.７ｇ、２６.８mmol)、２,３−ジクロロキノキサリン(１.３３ｇ、６.７mmol)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.７５ｇ、６.７mmol)から出発して製造した：０.７４ｇ(３７％)を得た；ｍｐ  ９９.５−１０１.５℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2(Ｍ)+の計算値３００.０６６６、実測値３００.０６７２。分析(Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９７】
段階２：２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩。
標題化合物を実施例１、段階２に記載の方法で、２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)キノキサリン(０.６５ｇ、２.１５mmol)から出発して製造した：０.４４ｇ(５８％)を遊離塩基として得た。遊離塩基の一部をその塩酸塩に変換した：ｍｐ  １２３−１２６℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５０.１７４３、実測値３５０.１７４８。分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2・１.７５ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９８】
実施例４
２−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩。
段階１：２−クロロ−３−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]ピラジン。
水素化ナトリウム(鉱油中５５％分散；４４mg、１.０mmol)を、２−(２−ナフトキシ)エタノール(１８８mg、１.００mmol)および２,３−ジクロロピラジン(１４９mg、１.００mmol)のジオキサン(０.５mL)中の混合物に添加し、反応混合物を４０℃で１５時間撹拌した。粗物質を直接段階２に使用した。
【００９９】
段階２：２−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩。
ピペラジン(４３０mg、５.００mmol)のジオキサン(０.５mL)とＤＭＦ(１mL)の混合物中の溶液を、段階１の粗混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ(２０：３：３：２)を溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮した。残渣を更にＣ−１８  ＨＰＬＣで、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(勾配：ＣＨ3ＣＮ  ０％から１００％、ＴＦＡ  ０.１％)を使用して精製し、３４.５mg(１０％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５０.１７４３、実測値３５０.１７４２。
【０１００】
実施例５−２０を、２,３−ジクロロピラジン(１mmol)および適当なアルコール(１mmol)で出発して、同様にして製造した。
【０１０１】
実施例５
２−(４−ブロモフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(４−ブロモフェノキシ)エタノールから出発して製造し、４７mg(１２％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３７８.０６９１、実測値３７８.０６９８。
【０１０２】
実施例６
２−(２−クロロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(２−クロロフェノキシ)エタノールから出発して製造し、３２mg(１０％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３３４.１１９７、実測値３３４.１１９５。
【０１０３】
実施例７
２−(４−クロロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(４−クロロフェノキシ)エタノールから出発して製造し、５６mg(１７％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３３４.１１９７、実測値３３４.１１８２。
【０１０４】
実施例８
２−フェノキシプロピル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−フェノキシプロパノールから出発して製造し、２４mg(６％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１４.１７４３、実測値３１４.１７４２。
【０１０５】
実施例９
２−フェノキシ−１−メチルエチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−フェノキシ−２−プロパノールから出発して製造し、２９mg(９％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１４.１７４３、実測値３１４.１７３２。
【０１０６】
実施例１０
２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−(２−メトキシフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製造し、２５mg(５％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４４.１８４８、実測値３４４.１８５２。
【０１０７】
実施例１１
２−(３−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−(３−メトキシフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製造し、３８mg(１１％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４４.１８４８、実測値３４４.１８４２。
【０１０８】
実施例１２
２−(２−メチルフェノキシ)−１−メチルエチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−(２−メチルフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製造し、６０mg(１８％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３２８.１８９９、実測値３２８.１８９８。
【０１０９】
実施例１３
２−(４−メチルフェノキシ)−１−メチルエチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−(４−メチルフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製造し、１２mg(３％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３２８.１８９９、実測値３２８.１８９６。
【０１１０】
実施例１４
２−(フェニルチオ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル(フェニルチオ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(フェニルチオ)エタノールから出発して製造し、３０mg(１０％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ(Ｍ)+の計算値３１６.１３５８、実測値３１６.１３５９。
【０１１１】
実施例１５
２−(アニリノ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−アニリノエタノールから出発して製造し、４８mg(１６％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ(Ｍ)+の計算値２９９.１７４６、実測値２９９.１７５４。
【０１１２】
実施例１６
２−(Ｎ−エチルアニリノ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(Ｎ−エチルアニリノ)エタノールから出発して製造し、７mg(２％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ(Ｍ)+の計算値３２７.２０５９、実測値３２７.２０５７。
【０１１３】
実施例１７
３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサンから出発して製造し、２２mg(５％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３２８.１５３５、実測値３２８.１５１９。
【０１１４】
実施例１８
３−フェニルプロピル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を３−フェニル−１−プロパノールから出発して製造し、９mg(２％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ(Ｍ)+の計算値２９８.１７９４、実測値２９８.１７９５。
【０１１５】
実施例１９
４−フェニルブチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
題化合物を４−フェニル−１−ブタノールから出発して製造し、１０mg(２％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ(Ｍ)+の計算値３１２.１９５０、実測値３１２.１９６３。
【０１１６】
実施例２０
２−(ベンジルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−ベンジルオキシエタノールから出発して製造し、３１mg(７％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１４.１７４３、実測値３１４.１７３９。
【０１１７】
実施例２１
４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１,３−ベンズオキサゾール−２−アミン、フマル酸塩。
段階１：４−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−アミノ−１,３−ベンズオキサゾール。
標題化合物を実施例９１、段階１に記載の方法で、４−ヒドロキシ−２−アミノ−１,３−ベンズオキサゾール*(０,９７ｇ、６.５mmol)および炭酸エチレン(０.６３ｇ、７.１mmol)から出発して製造した。固体；収率４６％；ｍｐ  １２４−１２６℃。分析(Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J. Chem. Soc. 1960, 2369-2370に以前に記載。
【０１１８】
段階２：４−{２−[(３−クロロ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−１,３−ベンズオキサゾール−２−アミン。
標題化合物を、４等量のＮａＨおよび２,３−ジクロロピラジンの両方を使用し、段階１の生成物から開始する以外、実施例４、段階１の方法に従って製造した。反応温度は９０℃であった。粗生成物を直接次段階に使用した。
【０１１９】
段階３：４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１,３−ベンズオキサゾール−２−アミン、フマル酸塩。
標題化合物を実施例１、段階２にの方法により、上記段階２の生成物から出発して製造した。遊離塩基の収率２４％。遊離塩基をフマル酸塩に変換した：ｍｐ  １３８−１４０℃。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ6Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２０】
実施例２２
２−(フェノキシ)エチル  ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を、２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol；実施例１、段階１から)および３−アミノピロリジン(２７０mg、３.１３mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終中抽出段階を行った以外、実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１２１mg(６７％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ；Ｎ：計算値１８.６５；実測値１８.０。
【０１２１】
実施例２３
２−(２−クロロフェノキシ)エチル  ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)および３−アミノピロリジン(２５２mg、２.９２mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終中抽出段階を行った以外実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１００mg(５６％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ；Ｎ：計算値１６.７３；実測値１６.０。
*  実施例４、段階１に記載の方法で製造。
【０１２２】
実施例２４
２−(４−クロロフェノキシ)エチル  ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を、２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)および３−アミノピロリジン(２４７mg、２.８７mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１２３mg(６９％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値５７.４０；実測値５６.９。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２３】
実施例２５
２−(フェノキシ)エチル  ３−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol；実施例１、段階１から)およびホモピペラジン(２５０mg、２.５mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１４１mg(７５％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・０.３５ＥｔＯＡｃ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２４】
実施例２６
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル  ３−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)およびホモピペラジン(２６６mg、２.６６mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１０５mg(５７％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値６３.１４；実測値６２.７０。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２５】
実施例２７
２−(４−クロロフェノキシ)エチル  ３−(１、４−ジアゼパン−１−イル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)およびホモピペラジン(２８７mg、２.８７mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２８mg(６９％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３４８.１３５３、実測値３４８.１３５３。分析(Ｃ１７Ｈ2１ＣｌＮ４Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２６】
実施例２８
２−(フェノキシ)エチル  ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.５４mmol；実施例１、段階１から)および２−メチルピペラジン(２５０mg、２.５mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１３８mg(７３％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２７】
実施例２９
２−(４−クロロフェノキシ)エチル  ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)および２−メチルピペラジン(２５６mg、２.５６mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１４３mg(７７％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３４８.１３５３、実測値３４８.１３７０。分析(Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２８】
実施例３０
２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル  ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を、２−クロロ−３−[２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５１mmol)および２−メチルピペラジン(２６０mg、２.６mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１１８mg(６５％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５８.２００５、実測値３５８.２０１８。分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２９】
実施例３１
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル  ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)および２−メチルピペラジン(２９３mg、２.９２mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１１８mg(６４％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４２.１６９２、実測値３４２.１６７８。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値６３.１４；実測値６２.３０。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３０】
実施例３２
２−(フェノキシ)エチル  ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−エチルピペラジン(２５０mg、２.１９mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２７mg(６４％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１３１】
実施例３３
２−(２−クロロフェノキシ)エチル  ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２１mg、１.９３mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１００mg(５２％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３２】
実施例３４
２−(４−クロロフェノキシ)エチル  ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２１mg、１.９３mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１３８mg(７２％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３６２.１５１０、実測値３６２.１５２６。分析(Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３３】
実施例３５
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル  ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２１９mg、１.９２mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２８mg(６６％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５６.１８４８、実測値３５６.１８４８。分析(Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３４】
実施例３６
２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル  ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５１mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２２mg、１.９４mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２７mg(６７％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３７２.２１６１、実測値３７２.２１７４。分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３５】
実施例３７
２−(３−ブロモフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
段階１：２−(３−ブロモフェノキシ)エチル  ３−クロロ−２−ピラジニル  エーテル。
３−ブロモフェノール(１.７３ｇ、１０.０mmol)、酸化エチレン(０.４４ｇ、１０mmol)、Ｅｔ3Ｎ(３滴)およびジオキサン(４mL)を、１００℃で密閉試験管中２日間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１.０７ｇ、９.５０mmol)、続いて２,３−ジクロロピラジン(１.３４ｇ、９mmol)をジオキサン(１mL)と共に添加した。混合物を室温で９０分撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：イソヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、２.２１ｇ(７５％)の標題生成物を白色固体として得た：ｍｐ  ５７−５８℃。分析(Ｃ12Ｈ10ＢｒＣｌＮ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１３６】
段階２：２−(３−ブロモフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
ピペラジン(１.２９ｇ、１５.０mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.６９ｇ、５.０mmol)を２−(３−ブロモフェノキシ)エチル  ３−クロロ−２−ピラジニル  エーテル(１.６５ｇ、５.００mmol)のアセトニトリル(２５mL)溶液に室温で添加した。混合物を２１時間加熱還流し、冷却させ、濃縮して残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅからＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、８：１：１)での精製により、１.６１ｇ(８５％)の標題化合物を薄黄色油状物として得、それは放置すると徐々に固化した：ｍｐ  ６２−６３℃。分析(Ｃ16Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１３７】
実施例３８
２−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
段階１：２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]キノキサリン。
２−(２−クロロフェノキシ)エタノール(０.２２９ｇ、１.３３mmol)をＮａＨ(鉱油中５５％分散；０.０５８ｇ、１.３３mmol)でジオキサン(２mL)中で処理した。室温で３時間撹拌した後、混合物をゆっくり２.３−ジクロロキノキサリン(０.３２０ｇ、１.６０mmol)のジオキサン(１mL)中のスラリーに滴下した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、中間体２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]キノキサリンを得、それを次段階に直接使用した。
【０１３８】
段階２：２−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
ピペラジン(０.５８０ｇ、６.６５mmol)を段階１の粗生成物に添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＤＭＳＯに溶解し、水で沈殿させた。沈殿をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ(４０：３：３：２)を溶離液として使用して精製し、０.１００ｇ(２２％)の標題化合物を黄色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３８４.１３５３、実測値３８４.１３３４。
【０１３９】
実施例３９−４５は実施例３８の方法により、２,３−ジクロロキノキサリンおよび適当なアルコールを使用して製造した。
【０１４０】
実施例３９
２−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を２−(４−クロロフェノキシ)エタノール(０.２２９ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.２５０ｇ(５６％)の黄色固体を得た：ｍｐ  １０８−１１２℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３８４.１３５３、実測値３８４.１３４７。
【０１４１】
実施例４０
２−[２−(フェニルチオ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を２−(フェニルチオ)エタノール(０.２０５ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０４５ｇ(９％)の黄色油状物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ22Ｎ4ＯＳ(Ｍ)+の計算値３６６.１５１４、実測値３６６.１５０９。
【０１４２】
実施例４１
２−(１−メチル−２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を１−メチル−２−フェノキシエタノール(０.２０２ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０８４ｇ(１７％)の黄色油状物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３６４.１８９９、実測値３６４.１９０８。
【０１４３】
実施例４２
２−[１−メチル−２−(４−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を１−メチル−２−(４−メチルフェノキシ)エタノール(０.２２１ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０４７ｇ(９％)の黄色油状物を得た。分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４４】
実施例４３
２−[２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を１−メチル−２−(２−メトキシフェノキシ)エタノール(０.２４２ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０７２ｇ(１４％)の黄色油状物を得た。分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ：計算値１４.２０；実測値１３.７０。
【０１４５】
実施例４４
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメタノール(０.２２１ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し０.１８ｇ(３５％)の黄色油状物を得た。分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４６】
実施例４５
２−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を２−(２−ナフチルオキシ)エタノール(０.２５０ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.２２ｇ(４１％)の黄色固体を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値４００.１８９９、実測値４００.１９０２。
【０１４７】
実施例４６
２−(２−フェノキシエチルアミノ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエチルアミノ)ピラジン。
２−フェノキシエチルアミン(２.６５ｇ、１９.３mmol)、２,３−ジクロロピラジン(２.８８ｇ、１９.３mmol)およびＫ2ＣＯ3(２.６７ｇ、１９.３mmol)のアセトニトリル(８mL)の混合物を、密閉試験管中で１２時間室温で、更に９.５時間８０℃で撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２.３６ｇ(４９％)の標題化合物を帯黄色油状物として得、それは放置すると固化した：ｍｐ  ５１−５３℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ12Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ(Ｍ)+の計算値２４９.０６６９、実測値２４９.０６５９。分析(Ｃ12Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４８】
段階２：２−(２−フェノキシエチルアミノ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
上記段階１の生成物(１.５９ｇ、６.３７mmol)、ピペラジン(１.５６ｇ、１８.２mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.８８ｇ、６.４mmol)のアセトニトリル(１０mL)中の混合物を、１４０℃で１２時間、密閉試験管中で撹拌した。冷却後、反応混合物をＣＨ2Ｃ１2で希釈し、濃縮した。半固体残渣を、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色油状物を得た。この油状物をＣＨＣ１3に再溶解し、Ｋ2ＣＯ3でカバーしたアルミナの短(３cm)プラグを通して濾過した。パッドを数回ＣＨＣ１3で洗浄し、得られた濾液を濃縮し、１.４８ｇ(７８％)の標題生成物を薄黄色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ(Ｍ)+の計算値２９９.１７４６、実測値２９９.１７５３。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ1/3Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４９】
実施例４７
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェノキシエチル)−３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジンアミン、フマル酸塩。
段階１：３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェノキシエチル)−２−ピラジンアミン。
２,３−ジクロロピラジン(６.６４ｇ、４４.６mmol)およびＮ−メチル−Ｎ−(２−フェノキシエチル)アミン*(４.５ｇ、２９.８mmol)のＤＭＦ(５mL)の混合物を、密閉パイレックス試験管に入れ、電子レンジ(Labwell MW10)で２分１回、続いて１分２回、７５Ｗで加熱した。混合物を濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(９５：５続いて９３：７)を使用して精製し、５.５６ｇ(７１％)の標題生成物を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ(Ｍ)+の計算値２６３.０８２５、実測値２６３.０８２４。
*  J. Chem. Soc. 1963, 1385-1400に以前に記載。
【０１５０】
段階２：Ｎ−メチル−Ｎ(２−フェノキシエチル)−３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジンアミン、フマル酸塩。
段階１の生成物(５.０ｇ、１９mmol)およびピペラジン(５.０ｇ、５９.４mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、パイレックス試験管に入れ、電子レンジ(Labwell MW10)で２.５分、７５Ｗで加熱した。混合物を濃縮し、残った黄色油状物を水とＣＨＣ１3の間に分配した。水相をＣＨＣ１3(２回)抽出し、合わせた有機相を０.５Ｍ水性ＨＣｌ(２回)で抽出した。合わせた水性相をアルカリ性にし(１１Ｍ  ＮａＯＨ)、ＣＨＣ１3(３回)抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、遊離塩基の標題生成物を明黄色油状物として得た。遊離塩基をそのフマル酸塩に変換した。収率１.３８ｇ(１７％)のオフホワイト色結晶がメタノールから；ｍｐ  １５４℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値５８.７；実測値５８.０５。
【０１５１】
実施例４８
２−(フェノキシ)エチル  ３−(３−ピロリジニルオキシ)−２−ピラジニル  エーテル。
２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol；実施例１、段階１から)を、３−ピロリジノール(２６０mg、２.９９mmol)およびＮａＨ(鉱油中５５％分散；１１０mg、２.５０mmol)のジオキサン(２mL)中の撹拌した混合物に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ(５０：４０：９：１)を溶離液として使用して精製し、３８mg(２２％)の標題化合物を得た。分析(Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3)Ｈ；Ｃ：計算値６３.７７；実測値６２.２０；Ｎ：計算値１３.９４；実測値１３.０。
【０１５２】
実施例４９
２−(フェノキシ)エチル  ３−[(３Ｒ)−ピロリジニルオキシ]−２−ピラジニル  エーテル。
段階１：２−(フェノキシ)エチル  ３−[Ｎ−tert−ブトキシカルボニル(３Ｒ)−ピロリジニルオキシ]−２−ピラジニル  エーテル。
２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０mg、１.００mmol；実施例１、段階１から)を、Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−３−ピロリジノール(２２５mg、１.２０mmol)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１４０mg、１.２５mmol)のトルエン(５mL)中の混合物に添加し、反応混合物を９５℃で３０分撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、反応水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、トルエン／ＥｔＯＡｃ(９：１)を溶離液として使用して精製し、２６１mg(６５％)の標題生成物を得、それを更に特徴付することなく次段階に使用した。
【０１５３】
段階２：２−(フェノキシ)エチル  ３−[(３Ｒ)−ピロリジニルオキシ]−２−ピラジニル  エーテル。
上記段階１からの生成物をＣＨ2Ｃｌ2／トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；４mL)で３０分処理した。混合物を濃縮し、残渣を５％水性ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2に分配した。分離後、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(８：２)を溶離液として使用して精製し、４４mg(１５％)の標題生成物を得た：[α]D＝−４.６°(ｃ  ０.０１７、ＭｅＯＨ)；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値３０１.１４２６、実測値３０１.１４２７。
【０１５４】
実施例５０
２−(フェノキシ)エチル  ３−(４−ピペリジニルオキシ)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を、２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０mg、１.００mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン(２３４mg、１.１６mmol)から出発して、実施例４９に記載の方法により製造し、１１２mg(３５％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１５.１５８３、実測値３１５.１５７０。
【０１５５】
実施例５１
２−(フェノキシ)エチル  ３−[(２Ｓ)−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０mg、１.００mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール(２５０mg、１.２４mmol)から出発して、実施例４９に記載の方法により製造した。中間体生成物２−(フェノキシ)エチル  ３−[Ｎ−tert−ブトキシカルボニル(２Ｓ)−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル  エーテルは特徴付けしなかった。収量２３mg(７％)；[α]D＝＋１３.２°(ｃ  ０.０１６、ＭｅＯＨ)。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１５.１５８３、実測値３１５.１５９８。
【０１５６】
実施例５２
２−(２−メトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
段階１：２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン。
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン(１１.４７ｇ、６１.５mmol)、Ｋ2ＣＯ3(８.５ｇ、６１mmol)および２,３−ジクロロピラジン(９.２０ｇ、６１.７mmol)のアセトニトリル(１００mL)中の混合物を、１００℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用して精製し、１８.３ｇ(１００％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ13Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値２９８.１１９７、実測値２９８.１２０６。
【０１５７】
段階２：２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール。
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(９.９２ｇ、１０３mmol)を、段階１の生成物(１８.１４ｇ、６０.７mmol)およびエチレングリコール(２５mL、４４８mmol)の混合物にピリジン(１２５mL)中で８５℃で添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、トルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶離液として使用して精製し、１６.９ｇ(８５％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３２４.１７９８、実測値３２４.１７８４。
【０１５８】
段階３：２−(２−メトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
１,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(ＴＭＡＤ；６０mg、０.３５mmol)をＴＨＦ(１mL)およびＤＭＦ(０.５mL)に溶解し、段階２の生成物(１００mg、０.３１mmol)、２−メトキシフェノール(１２４mg、１.００mmol)およびトリフェニルホスフィン(９２mg、０.３５mmol)のＴＨＦ(１mL)中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣を、トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(４５：４５：１０)を溶離液としてシリカゲルの床を通し、精製フラクションを合わせ、濃縮し、ＣＨ2Ｃ１2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で３０分処理した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ(２０：３：３：２)を溶離液として使用して濃縮した。合わせた生成物含有フラクションを濃縮し、５％水性ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(８：２)を溶離液として使用して精製し、１１.２mg(１１％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３３０.１６９２、実測値３３０.１７０７。
【０１５９】
実施例５３−６８は、実施例５２、段階３に記載の方法により、２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノールおよび必要なフェノール性化合物(特記しない限り１mmol)から出発して製造した。
【０１６０】
実施例５３
２−(４−ｎ−ブトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物をｐ−ブトキシフェノールから出発し、しかし、ＮａＯＨで抽出せず、３回目のクロマトグラフィー段階なしで製造し、９２mg(１９％)をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３７２.２１６１、実測値３７２.２１６２。
【０１６１】
実施例５４
２−(２−イソプロポキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−イソプロポキシフェノールから出発して製造し、２１６mg(６０％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５８.２００５、実測値３５８.２００６。
【０１６２】
実施例５５
２−(１−ナフチルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル(１−ナフチルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を１−ナフトールから出発して製造し、１４２mg(４０％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５０.１７４３、実測値３５０.１７５８。
【０１６３】
実施例５６
２−(２,５−ジフルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２,５−ジフルオロフェノールから出発し、しかし、ＮａＯＨで抽出せず、３回目のクロマトグラフィー段階なしで製造し、２１mg(６％)をトリフルオロ酢酸塩として製造した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３３６.１３９８。実測値３３６.１４０７。
【０１６４】
実施例５７
２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を３,５−ジメトキシフェノールから出発して製造し、５２mg(１４％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６０.１７９８、実測値３６０.１８０８。
【０１６５】
実施例５８
２−[２−(２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩。
標題化合物を２−メトキシ−５−ニトロフェノール(０.５２４ｇ、３.０８mmol)から出発して製造し、０.５３ｇ(４２％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１０個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ5(Ｍ)+の計算値３７５.１５４３、実測値３７５.１５６１。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ5・１.３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１６６】
実施例５９
２−(２,６−ジメトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２,６−ジメトキシフェノールから出発して製造し、１４２mg(３０％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６０.１７９８、実測値３６０.１７９７。
【０１６７】
実施例６０
２−(２,３−ジメトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２,３−ジメトキシフェノールから出発して製造し、１１０mg(３１％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６０.１７９８、実測値３６０.１８００。
【０１６８】
実施例６１
２−(２−アセチルフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を、２−ヒドロキシアセトフェノン(１７０mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目のクロマトグラフ段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩１７０mg(３７％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４２.１６９２、実測値３４２.１７０４。
【０１６９】
実施例６２
２−(２−アセチル−５−メトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−アセトフェノン(２０８  mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目のクロマトグラフ段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩１２８mg(２６％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３７２.１７９８、実測値３７２.１８１０。
【０１７０】
実施例６３
２−(２−アセチル−３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を、２−ヒドロキシ−４,６−ジメトキシアセトフェノン(２４５  mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目のクロマトグラフィー段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩２１６mg(４２％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ5(Ｍ)+の計算値４０２.１９０３、実測値４０２.１８８６。
【０１７１】
実施例６４
２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトール(１８５mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目のクロマトグラフィー段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩１５５mg(３３％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５４.２０５６、実測値３５４.２０６８。
【０１７２】
実施例６５
２−(２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−フルオロ−６−メトキシフェノール(１７８mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.１７mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発して製造し、黄色の油状物質２３０mg(６６％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ21ＦＮ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４８.１５９８、実測値３４８.１６０２。
【０１７３】
実施例６６
２−(２−メトキシ−４−メチルフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−メトキシ−４−メチルフェノール(１６２mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発して製造し、黄色の固形物質２３３mg(６７％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４４.１８４８、実測値３４４.１８３９。
【０１７４】
実施例６７
７−イソキノリニル  ２−{[３−(１−ピペラジニル)]−２−ピラジニル}オキシ)エチル  エーテル、二フマル酸塩。
標題化合物を７−ヒドロキシイソキノリン(４３５mg、３.００mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発して製造した。標題化合物の遊離塩基をそのフマル酸塩に転換した。収量４５mg(２％)；融点１５７℃(分解)。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５１.１６９５、実測値３５１.１６９５。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・２.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)。
【０１７５】
実施例６８
２−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
実施例５２、段階３に記載した手順により、２−クロロ−４−メトキシフェノール(１０３mg、０.６５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(０.６１mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＴＭＡＤの代わりにアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)を利用して、標題化合物を製造した。収量５０mg(２１％)。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３６４.１３０２、実測値３６４.１３０７。
【０１７６】
実施例６９
２−{２−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
ＴＨＦ(５０mL)中のＤＥＡＤ(０.５２ｇ、３.０mmol)、ＰＰｈ3(０.７９ｇ、３.０mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(０.４９ｇ、１.５mmol；実施例５２、段階２で製造した)の撹拌溶液に、２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノール(０.５４ｇ、３.０mmol)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８０：２０)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ保護中間体をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(７５：２５；５mL)で室温にて１時間処理して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(８０：１５：５)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、標記化合物０.２２  ｇ(３８％)を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３８６.１３６６、実測値３８６.１３６７。
【０１７７】
実施例７０
８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン、マレイン酸塩。
段階１：８−ヒドロキシ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン。
J. Med. Chem. 1996, 39, 3533-3538に記載されている手順により、２−アミノ−ｍ−クレゾールを３−アミノ−ピロカテコールで代替することによって、標題化合物を製造した。*  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：２から２：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製した。固形物質；収率７０％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ7ＮＯ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  Liebigs Ann. Chem. 1957, 608, 128およびSynth. Commun. 1997, 27, 1661-1668で以前に報告されている。
【０１７８】
段階２：８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン、マレイン酸塩。
実施例６９の手順により、上の段階１の生成物から出発して、標題化合物を製造した。収率４２％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１７９】
実施例７１
２−{２−[３−(メチルスルホニル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
段階１：３−(メチルスルホニル)フェノール。
僅かに変更した文献の手順により、標題化合物を製造した。*  ３−アミノフェニル  メチル  スルホン  塩酸塩(１.１８ｇ、５.７０mmol)を水／ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁させた。その混合物を２５％水性ＮａＯＨで中和した。ＣＨ2Ｃｌ2層を単離して、蒸発乾固させた。水性Ｈ2ＳＯ4(６０％；１０mL)を残留物に加えて、その溶液を０℃まで冷却した。水(５mL)中のＮａＮＯ2(０.３４５ｇ、５.００mmol)の溶液を滴加した。その溶液を、０℃で３０分間、そして９０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を室温とした。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮して、標題化合物０.３９ｇ(４０％)を固形物質として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ(Ｍ)+  １７２.０１９４、実測値１７２.０１９８。
*  J. Chem. Soc. 1938, 899-905。
【０１８０】
段階２：２−{２−[３−(メチルスルホニル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
実施例６９の手順により、上の段階１の生成物から出発して、標題化合物を製造した。収率２６％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ(Ｍ)+の計算値３７８.１３６２、実測値３７８.１３４３。
【０１８１】
実施例７２
７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン。
実施例６９の手順により、７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンから出発して、標題化合物を製造した。収率２９％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６８.１４８５、実測値３６８.１４７８。
【０１８２】
実施例７３
２−(２,３,６−トリフルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
実施例６９の手順により、２,３,６−トリフルオロフェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率４６％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５４.１３０４、実測値３５４.１２８８。
【０１８３】
実施例７４
２−(２,４,５−トリフルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
実施例６９の手順により、２,４,５−トリフルオロフェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率４３％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５４.１３０４、実測値３５４.１３０４。
【０１８４】
実施例７５
２−(２−ヒドロキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
実施例６９の手順により、カテコールから出発して、標題化合物を製造した。収率３７％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１６.１５３５、実測値３１６.１５３５。
【０１８５】
実施例７６
２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
実施例６９の手順により、レゾルシノールから出発して、標題化合物を製造した。収率３６％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１６.１５３５、実測値３１６.１５２５。
【０１８６】
実施例７７
２−[３−(４−モルホリニル)フェノキシ]エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
ＴＨＦ(３mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(４００mg、１.２４mmol；実施例５２、段階２で製造した)、３−(４−モルホリニル)フェノール(４４１mg、１.２３mmol)およびトリフェニルホスフィン(６４６mg、２.４６mmol)の溶液に、１,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(ＴＭＡＤ；２５６mg、１.５０mmol)を加えた。その反応混合物を室温で２.５時間撹拌した後、濃縮した。トルエンおよびトルエン／ＥｔＯＡｃ(８：２)を溶離液として使用するシリカゲルでの反復クロマトグラフィーにより、残留物を精製した。溶媒を蒸発させて、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(１：０.９：０.１；５mL)で室温にて０.５時間処理した。濃縮した後、５Ｍ  ＮａＯＨを加え、続いて、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、濾過して、濃縮した。ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、標題生成物５０mg(１０％)を油状物質として得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の計算値３８５.２１１４、実測値３８５.２１００。
【０１８７】
実施例７７の手順により、２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノールおよび必要なフェノール化合物から出発して、実施例７８−８２を製造した。
【０１８８】
実施例７８
２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を１,３−ベンゾジオキソール−４−オール*(３４０mg、１.２４mmol)から出発して製造し、油状物質１２５mg(２９％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３４４.１４８５、実測値３４４.１４８７。
*  Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 2414-2421に記載されているように製造した。
【０１８９】
実施例７９
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−オール*(３７４mg、１.２４mmol)から出発して製造し、固形物質２６０mg(５９％)を得た。融点９８−９９℃。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３５８.１６４１、実測値３５８.１６４８。
*  J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5199-5201に記載されているように製造した。
【０１９０】
実施例８０
２−(２−アリルフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を２−アリルフェノール(３３０mg、１.２４mmol)から出発して製造し、油状物質２００mg(４７％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３４０.１８９９、実測値３４０.１８８８。
【０１９１】
実施例８１
２−(３−アミノフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を３−アミノフェノール(２６８mg、１.２４mmol)から出発して製造し、油状物質４９mg(１３％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１５.１６９５、実測値３１５.１７０５。
【０１９２】
実施例８２
２−(１−オキソインダニル−４−イルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
標題化合物を４−ヒドロキシ−１−インダノン(３６５mg、１.２４mmol)から出発して製造し、油状物質１９mg(４％)を得た。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５４.１６９２、実測値３５４.１７０５。
【０１９３】
実施例８３
２−(２,６−ジフルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
実施例７７の手順により、２,６−ジフルオロフェノール(２３９mg、１.８４mmol)、ＴＭＡＤ(３８４mg、２.２５mmol)、２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(６００mg、１.８６mmol；実施例５２、段階２で製造した)およびトリフェニルホスフィン(９６９mg、３.６９mmol)から出発して、標題化合物を製造し、固形物質２７９mg(４５％)を得た。融点１０１−１０２℃。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３３６.１３９８、実測値３３６.１４０３。
【０１９４】
実施例８４
５−ニトロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)キノリン、塩酸塩。
ＴＨＦ(１０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２、段階２で製造した)、８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン(０.５８９ｇ、３.０８mmol)およびＰＰｈ3(０.８５ｇ、３.２４mmol)の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ(０.４８５mL、３.０８mmol)を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌して、濃縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶離液として使用し、残留物をシリカカラムに通した。得られたＮ−Ｂｏｃ保護中間体をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；１５mL)で室温にて３０分間処理して、濃縮した。残留物を０.１Ｍ  水性ＨＣｌに溶解して、トルエンで洗浄した。水相を濃縮して、標題生成物０.２０６ｇ(１５％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および７個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ20Ｎ6Ｏ4(Ｍ)+の計算値３９６.１５４６、実測値３９６.１５５７。
【０１９５】
実施例８５
６−メトキシ−７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン、二塩酸塩。
室温でのＴＨＦ(１０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２、段階２で製造した)、スコポレチン(０.６０ｇ、３.１mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.８７ｇ、３.３mmol)の撹拌混合物に、ＤＥＡＤ(０.５０mL、３.２mmol)を滴加した。１時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮して、トルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な画分を合わせて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理した。その混合物を０.２Ｍ  水性ＨＣｌで希釈して、ＥｔＯＡｃ(×３)で洗浄した。水層を濃縮して、標題生成物０.０７５ｇ(５％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１５個のイオンが指定の構造を支持することを示す。分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ5・１.３ＨＣｌ・１.４Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１９６】
実施例８６
４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール、二塩酸塩。
段階１：tert−ブチル  ４−{３−[２−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボキシレート。
２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２、段階２で製造した)、４−ヒドロキシ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール*(０.４６ｇ、３.０mmol)および樹脂に結合させたＰＰｈ3(１.１ｇ、３.３mmol)のスラリーに、ＤＥＡＤ(０.５２mL、３.３mmol)を加えて、ＨＰＬＣが出発物質を示さなくなるまで、振盪した。その混合物を濾過して、樹脂を取り除き、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０.１６３ｇ(１２％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１１個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ21Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ(Ｍ)+の計算値４５８.１７３６、実測値４５８.１７１６。
*  Khim. Geterotsikl. Soedin 1973, 7, 926-9に記載されているように、出発物質である４−ヒドロキシ−２,１,３−ベンゾチアジアゾールを得た。
【０１９７】
段階２：４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール、二塩酸塩。
上の段階１から得られた生成物(０.１６３ｇ、０.３５６mmol)をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理した。その反応混合物を濃縮し、０.１Ｍ  水性ＨＣｌで希釈して、トルエンで洗浄した。水相を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化させて、標題生成物０.０８８ｇ(５７％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および７個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ18Ｎ6Ｏ2Ｓ(Ｍ)+の計算値３５８.１２１２、実測値３５８.１２０７。分析(Ｃ16Ｈ18Ｎ6Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１９８】
実施例８７
８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)キナゾリン、マレイン酸塩。
ＴＨＦ(１２mL)中の８−キナゾリノール*(０.５５ｇ、３.７６mmol)、２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.２１６ｇ、３.７５mmol；実施例５２、段階２で製造した)およびＰＰｈ3(１.０４８ｇ、４.００mmol)の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ(０.６５７mL、４.００mmol)を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した後、５％水性ＮａＯＨに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させて(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(４９：５０：１)を使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な画分を合わせて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理し、０.５Ｍ  水性ＨＣｌに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をｐＨ  １２までアルカリ性にして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮して、標題化合物の遊離塩基０.４９９ｇ(１.４０mmol)を得た。その遊離塩基をジオキサン(１０mL)に溶解し、ジオキサン(２mL)中のマレイン酸(０.１６２ｇ、１.４０mmol)を加え、その溶液を濃縮して、標題生成物０.６５ｇ(３７％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および９個のイオンが指定の構造を支持することを示す。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2・１.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J. Chem. Soc. 1952, 4985-4993に記載されているように、出発物質である８−キナゾリノールを得た。
【０１９９】
実施例８８
５−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)キノキサリン、塩酸塩。
ＴＨＦ(２０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２、段階２で製造した)、５−ヒドロキシキノキサリン*(０.４５ｇ、３.０８mmol)およびＰＰｈ3(０.８５ｇ、３.２４mmol)の撹拌溶液に、ＴＭＡＤ(０.５５ｇ、３.２０mmol)を加えた。その反応物を、室温で１.５時間、そして６５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、トルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。その結果得られた固形物質をジエチルエーテル／石油エーテルから２回結晶化させて、ＰＰｈ3Ｏを除去した。結晶化させた物質(０.５０ｇ)をＭｅＯＨ(１５mL)に溶解して、１Ｍ  ＨＣｌ(３.５mL)を加えた。その結果得られた混合物を室温で４時間撹拌した(ＨＰＬＣ／ＭＳにより、１０％のＮ−Ｂｏｃ脱保護が起こっただけであった)。その混合物を濃縮して、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；２０mL)で１時間処理した。減圧下に濃縮した後、残留物を０.１Ｍ  水性ＨＣｌに溶解して、トルエンで洗浄した。水相を凍結乾燥させて、黄色の油状物質を得、これを１Ｍ  ＨＣｌに溶解した。その溶液を濃縮して、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルを加えた。形成された沈殿を集め、減圧下に乾燥させて、標題生成物０.３２ｇ(７６％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および８個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５２.１６４８、実測値３５２.１６６２。
*  J. Org. Chem. 1951, 16, 438-442に記載されているように、出発物質である５−ヒドロキシキノキサリンを得た。
【０２００】
実施例８９
１−[７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１−ベンゾフラン−２−イル]−１−エタノン、塩酸塩。
穏やかに撹拌しながら、ＴＨＦ(３mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.５０ｇ、４.６３mmol；実施例５２、段階２で製造した)、２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフラン(０.８８ｇ、５.０mmol)およびＰＰｈ3(１.３１ｇ、５.０mmol)の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ(０.７８７mL、５.００mmol)を加えた。室温で３０分間撹拌した後、その反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な画分を合わせて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理した。その混合物を０.５Ｍ  水性ＨＣｌに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＮａＯＨの添加によりｐＨ  １２までアルカリ性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過して、濃縮した。残留物(０.２５０ｇ、０.６５mmol)および塩酸ピリジニウム(０.０７５ｇ、０.６５mmol)をＭｅＯＨに溶解した。その混合物を濃縮して、残留物をＥｔＯＨに再び溶解し、３回以上濃縮して、標題生成物０.２７ｇ(１４％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１９個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３８２.１６４１、実測値３８２.１６３１。
【０２０１】
実施例９０
３−(フェノキシ)プロピル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、二塩酸塩。
段階１：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。*
封管中、アセトニトリル(５.５mL)中の２,３−ジクロロピラジン(１.３５ｇ、１５.３２mmol)、ピペラジン(２.３４ｇ、２７.２mmol)およびＫ2ＣＯ3(１.２５ｇ、９.０４mmol)の混合物を１１０℃で１.２５時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、濃縮して、黄色がかった半固形物質の残留物を得、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、これを精製した。得られた固形物質をＣＨＣｌ3に再び溶解して、アルミナの短(３cm)プラグに適用した。エーテル／ＣＨＣｌ3(９：１)で溶出して、標題生成物１.２４ｇ(６９％)を白色の固形物質として得た。融点４７−５３℃。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ8Ｈ11ＣｌＮ4(Ｍ)+の計算値１９８.０６７２、実測値１９８.０６７３。
*  J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542で以前に報告されている。
【０２０２】
段階２：３−(フェノキシ)プロピル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、二塩酸塩。
２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(６０８mg、３.１mmol；上の段階１から得た)および３−フェノキシプロパノール(５７０mg、３.７mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(８７０mg、７.７mmol)を加えて、その混合物を９５℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色の油状物質として得た。その遊離塩基を二塩酸塩に転換した。収量０.３８０ｇ(３２％)；融点１４６−１４６.５℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２０３】
実施例９０、段階２の手順により、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジンおよび適当なアルコールから出発して、実施例９１−１６１を製造した。精製は、ＣＨＣ3／ＭｅＯＨ(９：１)またはＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.５)または他の適当な溶媒系を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによるものであった。
【０２０４】
実施例９１
２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
段階１：２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エタノール。
無水ＤＭＦ(３０mL)中の２−トリフルオロメチルフェノール(２.００ｇ、１２.３mmol)、Ｋ2ＣＯ3(１.７１ｇ、１２.３mmol)および炭酸エチレン(１.２０ｇ、１３.６mmol)の混合物を１５０℃で１時間加熱した。冷却した後、その反応物を水(１０mL)の添加によりクエンチした。その混合物を減圧下に濃縮して、残留物を水(３０mL)とＥｔＯＡｃ(３０mL)との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ(３回３０mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を木炭で処理し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８０：２０)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残留する油状物質を精製して、標題生成物０.５０ｇ(２０％)を白色の結晶として得た。融点７４−７７℃。分析(Ｃ9Ｈ9Ｆ3Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
【０２０５】
段階２：２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
収率４８％；融点７９−８０℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２０６】
実施例９２
２−(２−メチルチオフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−(２−メチルチオフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−(メチルチオ)フェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率６３％；融点４７−４９℃。分析(Ｃ9Ｈ12Ｏ2Ｓ)Ｃ、Ｈ。
*  米国特許第３,９３２,４９８号で以前に記載されている。
【０２０７】
段階２：２−(２−メチルチオフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
収率６８％；融点１６０−１６２℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.１ＴＨＦ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２０８】
実施例９３
２−(２−メチルフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−(２−メチルフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、ｏ−クレゾールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率５９％。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ9Ｈ12Ｏ2(Ｍ)+の計算値１５２.０８３７、実測値１５２.０８４０。
*  Tetrahedron 1996, 52, 177-184で以前に記載されている。
【０２０９】
段階２：２−(２−メチルフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
収率３３％；融点１５１−１５２℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１０】
実施例９４
２−(２,５−ジメチルフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
段階１：２−(２,５−ジメチルフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２,５−ジメチルフェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率６０％；融点４５−４８℃。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
*  J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139で以前に記載されている。
【０２１１】
段階２：２−(２,５−ジメチルフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
油状物質；収率６５％。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１２】
実施例９５
２−(２−フルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−(２−フルオロフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−フルオロフェノールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率７１％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６(Ｍ)+。
*  J. Indian Chem. Soc. 1962, 39, 5-8で以前に記載されている。
【０２１３】
段階２：２−(２−フルオロフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
収率４６％；融点１７１−１７３℃。分析(Ｃ16Ｈ19ＦＮ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１４】
実施例９６
２−(２−シアノフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−(２−シアノフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−シアノフェノールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率２６％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６３(Ｍ)+。
*  J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139で以前に記載されている。
【０２１５】
段階２：２−(２−シアノフェノキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩。
収率４０％；融点１６５−１６６℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１６】
実施例９７
２−[(１,１'−ビフェニル)−２−イルオキシ]エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
段階１：２−[(１,１'−ビフェニル)−２−イルオキシ]エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−フェニルフェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率５２％；融点７１−７５℃。分析(Ｃ14Ｈ14Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
*  J. Med. Chem. 1987, 30, 939-943で以前に記載されている。
【０２１７】
段階２：２−[(１,１'−ビフェニル)−２−イルオキシ]エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル。
収率５３％；融点１０１−１０３℃。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１８】
実施例９８
４−(フェノキシ)ブチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、二塩酸塩。*
収率４９％；融点１２９−１３１℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J Org. Chem. 1965, 30, 2441-2447に記載されているように、出発物質である４−フェノキシブタノールを得た。
【０２１９】
実施例９９
２−[２−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。
段階１：２−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)エタノール。
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−フルオロ−５−メチルフェノールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率９４％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７０(Ｍ)+。
【０２２０】
段階２：２−[２−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。
収率７１％；融点１４５−１４６℃。分析(Ｃ21Ｈ25ＦＮ4Ｏ6・０.３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２１】
実施例１００
２−[２−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。
段階１：２−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、５−フルオロ−２−メトキシフェノール**から出発して、標題化合物を製造した。収率８９％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ11ＦＯ3)Ｃ、Ｈ。
*  欧州特許第３３１９４３号で以前に記載されている。
**  Bull. Soc. Chim. Belg. 1993, 102, 217-226に記載されているように製造した。
【０２２２】
段階２：２−[２−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。
収率７６％；融点１７２−１７６℃。分析(Ｃ17Ｈ21ＦＮ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２３】
実施例１０１
２−[２−(３−フルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。
段階１：２−(３−フルオロフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、３−フルオロフェノールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率８３％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６(Ｍ)+。
*  Magn. Reson. Chem. 1992, 30, 723-732で以前に記載されている。
【０２２４】
段階２：２−[２−(３−フルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。
固形物質；収率５１％；融点１４１−１４３℃。分析(Ｃ16Ｈ19ＦＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２５】
実施例１０２
２−[２−(３−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
段階１：２−(３−メトキシフェノキシ)エタノール*
標題化合物は３−メトキシフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率６４％；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６８(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ12Ｏ3)Ｃ,Ｈ。
*  J. Chem. Soc. 1935, 1098-1101および米国特許第５０２５０３１号に以前に記載。
【０２２６】
段階２：２−[２−(３−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
固体；収率２０％；融点１３１−１３３℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3・Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２７】
実施例１０３：２−[２−(３−アセチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：２−(３−アセチルフェノキシ)−１−エタノール*
標題化合物は３−ヒドロキシアセトフェノンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８２％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８０(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ10Ｈ12Ｏ3(Ｍ)+の理論値１８０.０７８６、測定値１８０.０７８７。
* Helv. Chim Acta 1989, 72, 1216-1224に以前に記載。
【０２２８】
段階  ２：２−[２−(３−アセチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
遊離塩基の収率６８％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２９】
実施例１０４
２−[２−(３−シアノフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン段階１：２−(３−シアノフェノキシ)−１−エタノール*
標題化合物は３−シアノフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率６３％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６３(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ9ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139およびPharmazie 1975, 30, 353-357に以前に記載。
【０２３０】
段階２：２−[２−(３−シアノフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン  固体；収率７４％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３１】
実施例１０５
２−[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−１−エタノール
標題生成物は２,３−ジフルオロフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率９２％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７４(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ8Ｆ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
【０２３２】
段階２：２−[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
収率３５％；融点１２５−１３０℃。分析(Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３３】
実施例１０６
２−[２−(２,３,５−トリフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−(２,３,５−トリフルオロフェノキシ)−１−エタノール
標題生成物は２,３,５−トリフルオロフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８３％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ7Ｆ3Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
【０２３４】
段階２：２−[２−(２,３,５−トリフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
収率３５％；融点１５８−１５９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４(Ｍ)+；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５４.１３０４、測定値３５４.１３０３。分析(Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３５】
実施例１０７
Ｎ−フェニル−３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)アニリン、フマル酸塩
段階１：２−(３−アニリノフェノキシ)−１−エタノール*
標題生成物は３−アニリノフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率７５％。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ14Ｈ15ＮＯ2(Ｍ)+の理論値２２９.１１０３、測定値２２９.１１１１。
*  米国特許第２０７７３２２号および欧州特許ＥＰ５８５５００に以前に記載。
【０２３６】
段階２：Ｎ−フェニル−３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)アニリン、フマル酸塩
遊離塩基の収率２４％。この遊離塩基の部分をフマル酸塩に変換した。融点７８−８１℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３９１.２００８、測定値３９１.２００１。分析(Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３７】
実施例１０８
[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェニル]メタノール、マレイン酸塩
段階１：３−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド*
標題生成物は３−ヒドロキシベンズアルデヒドから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８８％；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６６(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ10Ｏ3・０.２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  ＷＯ９７／３３２０２に以前に記載。
【０２３８】
段階２：２−[３−(ジメトキシメチル)フェノキシ]−１−エタノール
乾燥ＭｅＯＨ(６０mL)中の段階１で得られた生成物(１.４５ｇ、８.７３mmol)の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ(１６５mg、０.８７mmol)を加えた。室温で２３時間攪拌した後、さらにｐ−ＴｓＯＨ(１７０mg、０.８９mmol)を加えた。さらに４時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3(飽和水溶液、７０mL)およびＨ2Ｏ(５０mL)を加えることで反応を停止させた。水相をＥｔＯＡｃ(３回１００mL)で抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄して乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると黄色の油状物が得られ、これを精製せずに次の段階で用いた。収量１.５９ｇ(８６％)。生成物は約５％に出発物質を含んでいた(1Ｈ  ＮＭＲ)。
【０２３９】
段階３：２−{２−[３−(ジメトキシメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
油状物；収率６３％；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４(Ｍ−ＣＨ2Ｏ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ−ＣＨ2Ｏ)+の理論値３４４.１８４８、測定値３４４.１８４７。
【０２４０】
段階４：３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)ベンズアルデヒド
ＴＨＦ(４mL)中の段階３で得られた生成物(８５８mg、２.２９mmol)の溶液に、ＨＯＡｃ(１２mL)およびＨ2Ｏ(４mL)を加えた。反応混合物を４５℃で１.５時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈した。有機相を食塩水(２回)、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および食塩水で洗浄した。乾燥させ(ＭｇＳＯ4)た後に溶媒を蒸発させると標題生成物(０.４１ｇ)が酢酸塩として得られた(1Ｈ  ＮＭＲで同定したところ１.７ＨＯＡｃ)。この生成物を精製せずに次の段階で用いた。
【０２４１】
段階５：[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェニル]メタノール、マレイン酸塩
段階４で得られた生成物(４０８mg、１.２４mmol)をＥｔＯＨ(９９％、３５mL)に溶かした。ＮａＢＨ4(２９３mg、７.７５mmol)を添加するとすぐに溶液は白色になった。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、Ｈ2Ｏ(７mL)を加えて停止させた。混合物を濾過し、濾液をＮａＣｌ(３０mL)飽和水溶液およびＨ2Ｏ(２０mL)で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ(４回)で抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると半固体残渣(３３０mg)が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９：１)＋１％ＮＨ3〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(８：２)＋１％ＮＨ3の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより７６mg(１６％)の標題生成物遊離塩基が半固体として得られ、これをマレイン酸塩に変換した。融点１２３.２−１２３.５℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の理論値３３０.１６９２、測定値  ３３０.１６９２。
【０２４２】
実施例１０９
２−{２−[３−(メトキシメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−[３−(メトキシメチル)フェノキシ]−１−エタノール
ＭｅＯＨ(１４mL)中の実施例１０８の段階１で得られた生成物(１.３３ｇ、８.００mmol)の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ(４.０mL、２５.０mmol)を加えた。混合物を０℃まで冷却し、濃Ｈ2ＳＯ4(１.５mL)を１.５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で４.５時間攪拌した。さらにＥｔ3ＳｉＨ(１.５mL、９.４mmol)を加え、攪拌を１時間続けた。真空下で溶媒を除去した後、残渣にＨ2Ｏを加え、２ＭのＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを４に調整した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2(３回)で抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると油状物(１.８ｇ)が得られた。粗生成物のＮＭＲ分析によれば、わずか４０％の変換率であった。従って、残渣をＥｔ3ＳｉＨ(３mL)、ＭｅＯＨ(８mL)および濃Ｈ2ＳＯ4(１.２mL)で処理することにより本方法を繰り返した。室温で４時間攪拌した後にさらにＨ2ＳＯ4(１.２mL)を加えた。さらに１時間攪拌を続け、上記のように後処理した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー[勾配１００％イソヘキサン〜イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)]で精製すると標題化合物が無色の油状物として得られた。収量０.９８ｇ(６７％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２(Ｍ)+。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ3・０.１Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２４３】
段階２：２−{２−[３−(メトキシメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収量０.６１ｇ(８０％)。この物質部分をマレイン酸塩に変換した。融点１１４−１１５℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４４】
実施例１１０
３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)ベンズアミド、マレイン酸塩
段階１：３−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド*
標題化合物は３−ヒドロキシベンズアミドから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率６２％；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ9Ｈ11ＮＯ3(Ｍ)+の理論値１８１.０７３９、測定値１８１.０７３９。
*  ＷＯ  ８６／０６６２８に以前に記載。
【０２４５】
段階２：３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)ベンズアミド、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率４３％。マレイン酸塩を製造した。融点１３４−１３７℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４６】
実施例１１１
Ｎ−フェニル−４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)アニリン、マレイン酸塩
段階１：２−(４−アニリノフェノキシ)エタノール*
標題生成物は４−アニリノフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。固体；収量０.８５ｇ(７５％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９(Ｍ)+。分析(ＣＨ14Ｈ15ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  欧州特許ＥＰ４２０７９０に以前に記載。
【０２４７】
段階２：Ｎ−フェニル−４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)アニリン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率４４％。マレイン酸塩を製造した。融点１３２−１３３℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４８】
実施例１１２
段階１：Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アセトアミド*
標題生成物は４−アセトアミドフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。固体；収量１.３８ｇ(５２％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５(Ｍ)+。分析(Ｃ10Ｈ13ＮＯ3・０.１Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 457-480に記載。
【０２４９】
段階２：Ｎ−[４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェニル]アセトアミド
固体；収量０.４７ｇ(５３％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の理論値３５７.１８０１、測定値３５７.１８１０。
【０２５０】
実施例１１３
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エタノール
標題生成物は３−トリフルオロメトキシフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収量０.７５ｇ(６０％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ9Ｆ3Ｏ3)Ｃ、Ｈ。
【０２５１】
段階２：２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率８５％。マレイン酸塩を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．０３Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５２】
実施例１１４
２−[２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
段階１：２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−１−エタノール
密閉したパイレックス試験管で、ＤＭＦ(１mL)中、３,５−ジフルオロフェノール(２.１９ｇ、１６.８mmol)、炭酸エチレン(１.０ｇ、１１.４mmol)、触媒量のＮａＨ(鉱油中６０％)の混合物を、Labwell MW-10マイクロ波リアクターにて５０Ｗで３分間反応させた。反応混合物をトルエンで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。これにより１.５９ｇ(８０％)の標題化合物が淡赤色の油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７４(Ｍ)+。
【０２５３】
段階２：２−[２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
収率１４％；融点１１８−１１９℃。分析(Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2・Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５４】
実施例１１５
２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)エタノール*
標題化合物はセサモール(２.０ｇ、１４.５mmol)および炭酸エチレン(１.０ｇ、１１.４mmol)から実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。固体；収率９９％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２(Ｍ)+。
*  J. Org. Chem. 1960, 25, 626-632に以前に記載。
【０２５５】
段階２：２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
固体；収率７１％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ7Ｈ20Ｎ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５６】
実施例１１６
２−[２−(３−ブトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(３−ブトキシフェノキシ)エタノール
標題化合物は３−ｎ−ブトキシフェノール(２.０ｇ、１２mmol)から始め、実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８５％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０(Ｍ)+。
【０２５７】
段階２：２−[２−(３−ブトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率７７％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩へ変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５８】
実施例１１７
２−[２−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：２−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)エタノール
標題化合物は３−トリフルオロメチルフェノール(３.８９ｇ、２４mmol)および炭酸エチレン(１.７６ｇ、２０mmol)から始め、ＤＭＦを用いないこと以外は実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率６４％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６(Ｍ)+。
【０２５９】
段階２：２−[２−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率６５％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３６８.１４６０、測定値３６８.１４６０。
【０２６０】
実施例１１８
２−[２−([１,１'−ビフェニル]−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(３−フェニルフェノキシ)エタノール*
標題化合物は３−フェニルフェノール(１.７２ｇ、１０.１mmol)および炭酸エチレン(０.８０ｇ、９.１mmol)およびＤＭＦ(３mL)から始め、実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。半固体；収率８６％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４(Ｍ)+。
*  米国特許第２１４０８２４号に以前に記載。
【０２６１】
段階２：２−[２−([１,１'−ビフェニル]−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
遊離塩基の収率７０％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６２】
実施例１１９
２−[２−(３−アセタミドフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(３−アセタミドフェノキシ)−１−エタノール*
標題生成物は３−アセタミドフェノール(２.１０ｇ、１３.９mmol)および炭酸エチレン(０.８８ｇ、１０mmol)から始め、実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。粗生成物は、トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(４９：４９：２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。油状物；収率９９％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５(Ｍ)+。
*  J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 355-357に以前に記載。
【０２６３】
段階２：２−[２−(３−アセタミドフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
収率３８％；融点１５４−１５５℃。分析(Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６４】
実施例１２０
２−[４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エタノール、マレイン酸塩
標題生成物は１,４−ビス(２−ヒドロキシエトキシ)ベンゼンから製造した。標題化合物の遊離塩基の収率５１％。マレイン酸塩を製造した。融点１２７−１２９℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１(Ｍ＋Ｈ)。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６５】
実施例１２１
２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エタノール、マレイン酸塩
標題生成物は１,３−ビス(２−ヒドロキシエトキシ)ベンゼンから製造した。標題化合物の遊離塩基の収率４５％。マレイン酸塩を製造した。融点１１１−１１４℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.１Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６６】
実施例１２２
２−(ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩*
収率４４％；融点１６０−１６１℃。分析(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*出発物質ベンゾフラン−２−イルメタノールはベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドから水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより得た。
【０２６７】
実施例１２３
２−(２,３−ジヒドロベンゾフラニル−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
収率３３％；融点１７２−１７４℃。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
出発物質２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメタノール*はベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドから、水素化ホウ素ナトリウムと反応させた後に触媒で水素化することにより製造した。
*  Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 401-406に以前に記載。
【０２６８】
実施例１２４
２−(１−ピペラジニル)−３−(テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ)ピラジン、塩酸塩
標題化合物はテトラヒドロフルフリルアルコールから製造した。収率６５％；融点１３０−１３６℃。分析(Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６９】
実施例１２５
２−(１−ピペラジニル)−３−[３−(２−ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は２−ピリジンプロパノールから製造した。収率５１％；融点１４７−１４８℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・１.０５Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７０】
実施例１２６
２−(１−ピペラジニル)−３−[３−(３−ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は３−ピリジンプロパノールから製造した。収率４３％；融点１２８−１３０℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７１】
実施例１２７
２−(１−ピペラジニル)−３−[３−(４−ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は４−ピリジンプロパノールから製造した。収率４１％；融点９０−９１℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.７Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７２】
実施例１２８
２−[３−(６−メチル−２−ピリジニル)プロポキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は６−メチル−２−ピリジンプロパノールから製造した。収率３０％；融点１３４−１３６℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７３】
実施例１２９
２−[(Ｅ)−３−フェニル−２−プロペニルオキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
標題化合物はシンナミルアルコールから製造した。油状物；収率３９％。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ・０.２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７４】
実施例１３０
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
収率２２％；融点１７１−１７５℃。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  出発物質３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメタノールはJ. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196に記載のように製造した。
【０２７５】
実施例１３１
２−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)−ピラジン、塩酸塩*
収率４９％；融点１１９℃(分解)。分析(Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ2・１.３３ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  出発物質３,４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメタノールはJ. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196に以前に記載。
【０２７６】
実施例１３２
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチイン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩*
収率４１％；融点１７８−７９℃。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  出発物質２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチイン−２−イル)−メタノールはJ. Pharm. Sci. 1972, 61, 228-231に記載のように製造した。
【０２７７】
実施例１３３
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩*
収率４５％；融点１７０−１７５℃。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  出発物質３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメタノールはEur. J. Med. Chem. 1985, 20, 117-120に記載のように製造した。
【０２７８】
実施例１３４
２−(５−イソキノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(５−イソキノリニルオキシ)エタノール
ＤＭＦ(６mL)中、５−ヒドロキシイソキノリン(２.０５ｇ、１４.１mmol)、炭酸エチレン(１.４３ｇ、１６.２mmol)、Ｋ2ＣＯ3(０.９７ｇ、７.１mmol)の混合物を密閉試験管中で攪拌しながら１５５℃で１.５時間加熱した。冷却後、混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、セライトパッドで濾過した。褐色がかった濾液を真空下で濃縮し、残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.８ｇ(６７％)の標題生成物がベージュ色の油状物として得られ、これは放置すると固化した。融点６４−６７℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ11Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１８９.０７９０、測定値１８９.０７８９。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７９】
段階２：２−(５−イソキノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
遊離塩基として収率５５％。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換した。融点１７８−１８０.５℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５１.１６９５、測定値３５１.１６９４。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８０】
実施例１３５
２−(５−キノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(５−キノリニルオキシ)エタノール
標題化合物は５−ヒドロキシキノリン(０.９３ｇ、６.４０mmol)から始め、実施例１３４の段階１に記載の方法に従って製造した。収量１.１９ｇ(９１％)；融点１０９−１１１℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ11Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１８９.０７９０、測定値１８９.０７８６。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８１】
段階２：２−(５−キノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
遊離塩基として収率６１％。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換した。融点１３２−１３５℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５１.１６９５、測定値３５１.１６８１。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.８Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８２】
実施例１３６
２−(６−キノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(６−キノリニルオキシ)エタノール
標題化合物は６−ヒドロキシキノリンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率７８％；融点６８−７０℃。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８３】
段階２：２−(６−キノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
収率３３％；融点１６７−１６９℃。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８４】
実施例１３７
２−(７−キノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(７−キノリニルオキシ)エタノール
標題化合物は７−ヒドロキシキノリンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率７６％；融点９３−９５℃。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８５】
段階２：２−(７−キノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
収率３９％；融点１５６−１５８℃。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８６】
実施例１３８
２−(８−キノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
段階１：２−(８−キノリニルオキシ)エタノール*
標題化合物は８−ヒドロキシキノリンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率４８％；融点８２−８４℃。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  Pharm. Chem. J. 1994, 28, 934-936に以前に記載。
【０２８７】
段階２：２−(８−キノリニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
収率６２％；融点９８−１００℃。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０.０５ＥｔＯＡｃ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８８】
実施例１３９
５−クロロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、フマル酸塩
段階１：２−[(５−クロロ−８−キノリニル)オキシ]−１−エタノール
標題化合物は５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン(３.５９ｇ、２０mmol)から始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率４８％。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を指示するＭ+および５イオンが示された。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ2(Ｍ)+の理論値２２３.０４００、測定値２２３.０３９２。分析(Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８９】
段階２：５−クロロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、フマル酸塩
粗生成物は溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた遊離塩基をそのフマル酸塩へ変換した。水から再結晶させると１.２２ｇ(５０％)の標題生成物が白色結晶として得られた。融点１７８℃(分解)。分析(Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９０】
実施例１４０
２−(ベンゾフラン−７−イルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(ベンゾフラン−７−イルオキシ)エタノール
標題化合物は７−ヒドロキシベンゾフラン*から始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率７９％。
*  J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67に記載のように製造した。
【０２９１】
段階２：２−(ベンゾフラン−７−イルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
遊離塩基として収率４２％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。融点１７７−１７９℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｎ、Ｈ。
【０２９２】
実施例１４１
７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ−インドール
段階１：２−(１Ｈ−インドール−７−イルオキシ)−１−エタノール
ジオキサン(３mL)中、７−ヒドロキシインドール(１.００ｇ、７.５１mmol)およびエチレンオキシド(０.３３ｇ、７.５０mmol)の混合物を反応試験管に入れた。ＮａＨ(油状物中６０％；０.１００ｇ、２.４５mmol)を加え、反応混合物を１００℃で５日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣を溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.４５ｇ(３４％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによると、記載の構造を支持するＭ+および５イオンが示された。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ10Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７７.０７９０、測定値１７７.０７９９。
【０２９３】
段階２：７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ−インドール
上記段階１で得られた生成物(０.２００ｇ、１.１３mmol)およびジオキサン(４mL)を反応試験管に入れ、ＮａＨ(油状物中６０％；０.０６０ｇ、１.５０mmol)を加えた。ガスの発生が止まったとき、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.２２８ｇ、１.１５mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を加え、試験管を密閉した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を０.５  ＭのＨＣｌ水溶液で抽出した。水相のｐＨをＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると０.３１ｇ(８１％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭ+および９イオンが示された。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３３９.１６９５、測定値３３９.１６９６。
【０２９４】
実施例１４２
６−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ−インドール
段階１：２−(１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−１−エタノール
ＤＭＦ(１０mL)中、６−ヒドロキシインドール(２.６６ｇ、２０mmol)およびＫ2ＣＯ3(３.０４ｇ、２２mmol)の混合物を８０℃で１０分間攪拌した。ＤＭＦ(４mL)中炭酸エチレン(１.９４ｇ、２２mmol)の溶液を加え、混合物を１２５℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈し、トルエンで抽出した。有機相を１ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／トルエン(１：４〜３６：６５)を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量１.０２ｇ(２９％)；融点７４−７７℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ10Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７７.０７９０、測定値１７７.０７８４。分析(Ｃ10Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９５】
段階２：６−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ−インドール
収率５９％；融点１１１−１１３℃；ＭＳ−ＥＩ  ｍ／ｚ  ３３９(Ｍ)+。分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９６】
実施例１４３
２−メチル−５−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール、塩酸塩
段階１：２−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)オキシ]エタノール
標題化合物は２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−オールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率６１％；融点６７−６８℃。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ10Ｈ11ＮＯ2Ｓ(Ｍ)+の理論値２０９.０５１０、測定値２０９.０５０２。分析(Ｃ10Ｈ11ＮＯ2Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９７】
段階２：２−メチル−５−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール、塩酸塩
収率５８％；融点１８８−１９０℃。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ(Ｍ)+の理論値３７１.１４１６、測定値３７１.１４２１。分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９８】
実施例１４４
２−[２−(２−メトキシ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(２−メトキシ−５−メチルフェノキシ)エタノール
標題化合物は２−メトキシ−５−メチルフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率５６％；融点４２−４３℃。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ3)Ｃ、Ｈ。
【０２９９】
段階２：２−[２−(２−メトキシ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
収率５６％；融点１４８−１４９℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３００】
実施例１４５
７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１−ナフチルアミン、マレイン酸塩.
段階１：２−[(８−アミノ−２−ナフチル)オキシ]エタノール、塩酸塩
標題化合物は８−アミノ−２−ナフトールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率４０％；融点１８５℃(分解)。分析(Ｃ12Ｈ13ＮＯ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３０１】
段階２：７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１−ナフチルアミン、マレイン酸塩
収率２１％；融点１２０℃(分解)。分析(Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ2・１.７Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３０２】
実施例１４６
２−(７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：７−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
ＣＨ2Ｃｌ2(３００mL)中の２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン(６.６４ｇ、４０mmol)およびＮＨ4ＮＯ3(８４.８ｇ、６０mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(２０mL、１４９mmol)を滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：３〜２：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、純粋な標題化合物の小画分(０.３ｇ、４％)と６.５ｇのＣ６およびＣ７位置異性ニトロ誘導体混合物が得られた。位置異性体混合物は分離せずに実施例１４７の段階１に用いた。
【０３０３】
段階２：２−(７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
標題化合物は上記段階１で得られた純粋な生成物から製造した。油状物；収率４３％；融点１３３−１３５℃。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ5(Ｍ)+の理論値３７３.１３８６、測定値３７３.１３６７。
【０３０４】
実施例１４７
２−(７−アセタミド−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：７−アミノ−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
ＭｅＯＨ(２００mL)中、６および７−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン(６.３ｇ、３０mmol；実施例１４６の段階１から得られたもの)、フマル酸アンモニウム(２.８ｇ、４５mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.４ｇ)の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。このパッドをＭｅＯＨで数回洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。６および７−アミノ置換−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン誘導体を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：３〜２：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで分離すると、２.８ｇ(５８％)の標題生成物が油状物として得られ、これをそのまま次の段階で用いた。
【０３０５】
段階２：７−アセタミド−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
ＣＨ2Ｃｌ2(３０mL)中の上記段階１から得られた標題化合物(０.３０ｇ、１.６６mmol)およびＥｔ3Ｎ(０.７０ｇ、６.９mmol)の攪拌混合物に、無水酢酸(０.２４ｇ、２.４mmol)を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌した。さらに無水酢酸(０.１０ｇ、１.０mmol)を加え、混合物を室温でさらに５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：３〜２：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１７０mg(４６％)の標題生成物が油状物として得られた。
【０３０６】
段階３：２−(７−アセタミド−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
油状物；収率４５％。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値３８５.１７５０、測定値３８５.１７４１。
【０３０７】
実施例１４８
２−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩*
融点１６０℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  出発物質(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシンはTetrahedron Lett. 1988, 29, 3671-3674に記載のように製造した。
【０３０８】
実施例１４９
２−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩*
融点１６５℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  出発物質(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシンはTetrahedron Lett. 1988, 29, 3671-3674に記載のように製造した。
【０３０９】
実施例１５０
２−(３−ピリジルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
段階１：２−(３−ピリジルオキシ)エタノール*
ＤＭＦ(１０mL)中の３−ヒドロキシピリジン(２.００ｇ、２１mmol)、２−クロロエタノール(１.６９ｇ、２１mmol)およびＫ2ＣＯ3(８.７ｇ、６３mmol)の混合物を１３０℃で３時間攪拌した。冷却後、黒い混合物を溶出剤としてアセトンを用いてアルミナのショートベッドで濾過すると褐色の油状物が得られ、これを水(３０mL)とＣＨ2Ｃｌ2(４０mL)とで分液した。水相をＣＨ2Ｃｌ2(３回４０mL)で抽出し、合した有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮すると、０.５５ｇ(１９％)の標題化合物が淡褐色の油状物として得られた。分析(Ｃ7Ｈ9ＮＯ2・０.２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  欧州特許ＥＰ２８６２４２(Ａ２)に以前に記載。
【０３１０】
段階２：２−(３−ピリジルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
収率４１％；融点１７０−１７５℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１１】
実施例１５１
２−(４−ピリジルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
段階１：２−(４−ピリジルオキシ)エタノール*
標題化合物は実施例１５０の段階１に記載の方法に従って製造した。収率１９％；融点１１９−１２１℃。分析(Ｃ7Ｈ9ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J. Chem. Soc., Perkin Trans 2. 1987, 1867-1870に以前に記載。
【０３１２】
段階２：２−(４−ピリジルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
収率５８％；融点１７０℃(分解)。分析(Ｃ15Ｈ19Ｎ5Ｏ2・２ＨＣ・２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１３】
実施例１５２
２−(２−ピリジルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(２−ピリジルオキシ)エタノール、塩酸塩*
ＤＭＦ(５０mL)中の炭酸エチレン(２.７８ｇ、３１.５mmol)、２−ヒドロキシピリジン(３.００ｇ、３１.５mmol)および炭酸カリウム(４.３６ｇ、３１.５mmol)の混合物を１５０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(５mL)に溶解し、ヒドロマトリックス物質のカラムに適用した。このカラムをＥｔＯＡｃで溶出した。溶出液を濃縮し、残った油状物を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６：４)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして標題化合物の遊離塩基を油状物として得、これを塩酸塩に変換した。収量１.００ｇ(１８％)；融点９７−９８℃。分析(Ｃ7Ｈ9ＮＯ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*標題化合物の遊離塩基はJ. Org. Chem. 1977, 42, 1500-1508で報告されている。
【０３１４】
段階２：２−(２−ピリジルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
収率２７％；融点１３０−１３２℃。分析(Ｃ15Ｈ19Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１５】
実施例１５３
２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
段階  １：２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エタノール
標題化合物は３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率２５％；融点４９−５１℃。分析(Ｃ8Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１６】
段階２：２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
収率５０％；融点１５７℃(分解)。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・２.３ＨＣｌ・０.２Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１７】
実施例１５４
２−(２−メチル−３−ピリジルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
段階１：２−(２−メチル−３−ピリジルオキシ)エタノール
標題化合物は３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンから始め、実施例１５０の段階１に記載の方法に従って製造した。収率３６％；融点７５−８０℃。分析(Ｃ8Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１８】
段階２：２−(２−メチル−３−ピリジルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
収率３６％；融点５０℃(分解)。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・３.１ＨＣｌ・０.２Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１９】
実施例１５５
２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
段階１：２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)エタノール
標題化合物は５−クロロ−３−ピリジノールから始め、実施例１５０の段階１に記載の方法に従って製造した。収率２５％；融点３８−４０℃。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７３.０２４４、測定値１７３.０２４４。
【０３２０】
段階２：２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
収率６５％；融点１０４℃(分解)。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・１.９ＨＣｌ・０.３Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２１】
実施例１５６
２−[２−(１−ベンゾチエン−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(１−ベンゾチエン−３−イルオキシ)エタノール
エチレングリコール(１０mL)中の３−ブロモベンゾチオフェン(３.００ｇ、１４.１mmol)、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(４.７４ｇ、４２.２mmol)、酸化銅(ＩＩ)(０.５６ｇ、７.０mmol)およびヨウ化カリウム(２.３４ｇ、１４.１mmol)の混合物を１４０℃で２４時間攪拌した。反応物を水(１００mL)で停止させ、セライトパッドで濾過した。水相をＥｔＯＡｃ(３回５０mL)で抽出した。有機相はＭｇＳＯ4およびシリカで処理し、セライトで濾過して濃縮した。残った油状物を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６：４)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を放置して結晶化させると１.６３ｇ(６０％)の標題生成物が得られた。融点５５−５６℃。分析(Ｃ10Ｈ10Ｏ2Ｓ)Ｃ、Ｈ。
【０３２２】
段階２：２−[２−(１−ベンゾチエン−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。
固体；収量０.２３ｇ(３２％)；融点１４７−１４９℃。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２３】
実施例１５７
２−(３−チエニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、二塩酸塩*
収率３９％；融点７５−８５℃。分析(Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ・２.１ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
＊出発物質２−(３−チエニルオキシ)エタノールはSynth. Met. 1988, 26, 153-168に記載のように製造した。
【０３２４】
実施例１５８
２−(２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ベンゾフラニルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ベンゾフラノール(０.８２ｇ、５.０mmol)、エチレンポキシド(０.２２ｇ、５.０mmol)、トリエチルアミン(３滴)およびジオキサン(４mL)の混合物を密閉した試験管にて１００℃で３日間加熱した。この溶液を氷浴中で冷却し、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５６ｇ、５mmol)、次いで２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.７９ｇ、４.０mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を加えた。混合物を室温で３０分間、さらに１００℃で４時間攪拌し、放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、８：１：１)で精製すると、１.４６ｇのベージュ色の粘稠な油状物が得られた。マレイン酸(０.４６ｇ、４.０mmol)および乾燥ＭｅＯＨ(１０mL)を加えた。この混合物を透明な溶液となるまで加熱した。冷却すると、標題化合物のマレイン酸塩が薄いベージュ色の固体として得られた。固体：収量１.４０ｇ(７２％)；融点１５６−１５７℃。分析(Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２５】
実施例１５９
２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ)エタノール
室温下、ＤＭＦ(５mL)中の４−ヒドロキシベンゾキサゾール*(２４８mg、１.８４mmol)の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3(２５４mg、１.８４mmol)を加えた。混合物を９０℃で１５分間攪拌し、炭酸エチレン(１７６mg、２.００mmol)を加えた。この混合物を１５０℃で２時間攪拌し、放置して室温に戻した。混合物を水(２mL)およびＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、濃縮した。残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2とで分液した。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2(２回１０mL)で抽出した。有機相をプールし、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾液を濃縮すると生成物が褐色の油状物として得られ、これはゆっくり固化した。収量２７８mg(８４％)；融点４７−４９℃。分析(Ｃ9Ｈ9ＮＯ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67に記載されたように製造。
【０３２６】
段階２：２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
室温下、ジオキサン(５mL)中の２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ)エタノール(２２３mg、１.２４mmol)の攪拌溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１４６mg、１.３０mmol)を一度に加えた。１５分後、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(２４７mg、１.２４mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を一度に加え、次いでジオキサン(３mL)を加えた。混合物を室温で１０分間、さらに１００℃で３時間攪拌し、放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ,８：１：１)で精製すると、生成物(７０mg、１７％)がベージュ色の粘稠な油状物として得られた。実施例１５８に記載のようにマレイン酸塩を製造した。融点１９１−１９３℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２７】
実施例１６０
４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、三塩酸塩
段階１：２−[(２−アミノ−４−キノリニル)オキシ]−１−エタノール
ＤＭＦ(１０mL)中の２−アミノ−４−ヒドロキシキノリン(０.５０５ｇ、３.１５mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.８７ｇ、６.３mmol)の混合物に、２−ブロモエタノール(０.４７０ｇ、３.７８mmol)を加えた。混合物を１５０℃で７時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3(１：９)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた褐色の油状物(０.３０ｇ、３０％)はそのまま次の段階で用い、これは７５％の目的生成物と２５％の未反応の出発物質を含んでいた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２８】
段階２：４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、三塩酸塩
段階１で得られた生成物(０.３０ｇ、１.５mmol)をＤＭＦ(４mL)に溶解し、ＮａＨ(鉱油中５５％分散物；０.１２ｇ、３.０mmol)で処理した。室温で５分間攪拌した後、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.２１２ｇ、１.０７mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を加えた。反応混合物を７０℃で４時間、さらに室温で１４時間攪拌した。溶出剤としてＣＨＣｌ3中２０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.１０２ｇ(２５％)の標題化合物の遊離塩基が得られ、これを塩酸塩に変換した。融点１５６℃(分解)。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ22Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の理論値３６６.１８０４、測定値３６６.１７９５。
【０３２９】
実施例１６１
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
室温下、３−ヒドロキシ２−アミノピリジン(５.５１ｇ、５０mmol)、トリエチルアミン(６.９７mL、５０mmol)およびＥｔＯＨ(１００mL)の攪拌混合物に、クロロマロン酸ジエチル(９.７３ｇ、５０mmol)を加えた。混合物を１７時間加熱還流し、放置して室温に戻した。生じた沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄して乾燥させると、生成物が白色固体として得られた。収量３.８５ｇ(３５％)；融点１６０−１６２℃。分析(Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３０】
段階２：３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメタノール
４０℃にてＬｉＡｌＨ4(０.３８ｇ、１０mmol)およびＴＨＦ(２０mL)の攪拌混合物に、ＴＨＦ(５０mL)中の３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル(１.１０ｇ、５.０mmol)溶液を５分間にわたって加えた。混合物を４５℃で３０分間、還流下で４時間攪拌した。混合物を放置して室温に戻し、過剰なＬｉＡｌＨ4を５０％ＮａＯＨ水溶液で分解した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣(０.４２ｇ)をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ  ８：１：１)で精製すると生成物が白色固体として得られた：収量０.１１ｇ(１３％)；融点１２３−１２４℃。分析(Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３１】
段階３：２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメタノールから始め、実施例１５９の段階２と同様に製造し、褐色固体として単離した。収率４７％；融点１５４−１５８℃。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ6Ｏ2・１.２Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３２】
実施例１６２
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、マレイン酸塩
段階１：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、マレイン酸塩*
アセトニトリル(２０mL)中の２,３−ジクロロキノキサリン(３.０５ｇ、１５.３mmol)、ピペラジン(２.６４ｇ、３０.６mmol)およびＫ2ＣＯ3(２.１２ｇ、１５.３mmol)の混合物を５５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、濾過して濃縮すると黄色がかった固体が得られ、これを溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＣＨＣｌ3に再溶解し、アルミナのショートプラグ(４ｃｍ)に適用した。ＣＨＣｌ3で溶出すると、３.０８ｇ(８１％)の標題化合物の遊離塩基が得られ、これを淡黄色固体として単離した。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１６５−１６６℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ4(Ｍ)+の理論値２４８.０８２９、測定値２４８.０８３０.分析(Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  対応する塩酸塩がJ. Med. Chem. 1981, 24, 93-101に報告されている。
【０３３３】
段階２：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、マレイン酸塩
ジオキサン(２０mL)中の２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(０.９７ｇ、７.０mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)の攪拌溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５７ｇ、５.１mmol)を加え、混合物を室温で３分間攪拌した。次ぎに上記段階１から得られた遊離塩基(０.９７ｇ、３.８９mmol)を加え、得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過して濃縮すると黄色がかった油状物が得られ、これを溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨＣｌ3に再溶解し、アルミナのショートプラグ(４ｃｍ)に適用した。ＣＨＣｌ3で溶出すると１.２０ｇ(８８％)の標題化合物の遊離塩基が薄ベージュ色の油状物として得られた。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１３７−１３９℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５１.１６９５、測定値３５１.１７０１。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３４】
実施例１６３
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン、マレイン酸塩
段階１：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン
室温下、ＥｔＯＨ(５０mL)中の６,７−ジフルオロ−２,３−ジクロロキノキサリン*(１.１８ｇ、５mmol)の攪拌溶液に、ピペラジン(０.８６ｇ、１０mmol)を加えた。混合物を７５℃で１７時間加熱し、放冷し、濾過すると、生成物が淡黄色固体として得られた。収量０.４０ｇ(２８％)；融点２９４−２９７℃(分解)。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５／２８７(Ｍ＋Ｈ)+。
*  J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254に以前に記載。
【０３３５】
段階２：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン、マレイン酸酸
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン(２３０mg、０.８mmol)および２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(１４０mg、１mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量９５mg(３１％)。実施例１５８に記載のようにマレイン酸塩を得た。融点１１０−５℃。分析(Ｃ19Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2・１.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３６】
実施例１６４
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジクロロキノキサリン、マレイン酸塩
段階１：３−(１−ピペラジニル)−２,６,７−トリクロロキノキサリン
室温下、ＥｔＯＨ(１２５mL)中の２,３,６,７−テトラクロロキノキサリン(１.０８ｇ、４.０３mmol)の攪拌懸濁液にピペラジン(０.６９ｇ、８.０６mmol)を加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、濾過すると、生成物が淡黄色固体として得られた。収量０.８８ｇ(６９％)；融点＞３００℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６／３１８(Ｍ)+。
【０３３７】
段階２：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジクロロキノキサリン、マレイン酸塩
標題化合物は３−(１−ピペラジニル)−２,６,７−トリクロロキノキサリン(２７０mg、１.００mmol)および２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(１７０mg、１.２０mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量１３５mg(３２％)。実施例１５８に記載のようにマレイン酸塩を得た。融点１８７−１８９℃。分析(Ｃ19Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３８】
実施例１６５
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)チエノ[３,４−ｂ]ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２,３−ジクロロチエノ[３,４−ｂ]ピラジン
１,４−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｂ]ピラジン−２,３−ジオン*(１.２６ｇ、７.５mmol)およびＰＯＣｌ3(６.９mL、７５mmol)を還流下で２１時間攪拌した。暗色の混合物を氷上に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2(４回３０mL)で抽出した。有機抽出液をプールして濃縮すると０.１１ｇ(７％)の標題生成物が得られ、これを精製せずに次の段階で用いた。
*  Bull. Soc. Chim. Fr. 1983, 159-163に以前に記載。
【０３３９】
段階２：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−チエノ[３,４−ｂ]ピラジン
室温下、ＥｔＯＨ(５mL)中の２,３−ジクロロチエノ[３,４−ｂ]ピラジン(１１０mg、０.５４mmol)の攪拌懸濁液にピペラジン(９２mg、１.０７mmol)を加えた。混合物を還流下で１６時間攪拌して濾過した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、８：１：１)で精製すると４０mg(２９％)の生成物が橙色の固体として得られた。この物質をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０３４０】
段階３：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)チエノ[３,４−ｂ]ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−チエノ[３,４−ｂ]ピラジン(４０mg、０.１６mmol；上記段階２から得られたもの)および２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(４４mg、０.３１mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量３８mg(６６％)。実施例１５８に記載のようにマレイン酸塩を得た。融点１５２−１５６℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓ・１.８Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４１】
実施例１６６
２−[２−(５−ピリミジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン
段階１：２−(５−ピリミジニルオキシ)エタノール
エチレングリコール(１０.４５ｇ、１６８.４mmol)に攪拌しながらＫＯ−ｔ−Ｂｕ(７.７０ｇ、６８.６mmol)を加えた。すべてのＫＯ−ｔ−Ｂｕを消費させるため、混合物を穏やかに加熱した。この淡褐色の混合物に５−ブロモピリミジン(８.４５ｇ、５３.１mmol)を加えた。１３０℃で８時間攪拌した後、褐色がかった反応混合物にＣＨ2Ｃｌ2(５０mL)を加え、二層を形成させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を残し、もう一方の層をさらなるＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合したＣＨ2Ｃｌ2層を真空下で濃縮し、油状物性の残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、次の段階のために十分純粋な０.４５ｇ(６％)の標題生成物が油状物として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ2(Ｍ)+の理論値１４０.０５８６、測定値１４０.０５８９。
【０３４２】
段階２：２−[２−(５−ピリミジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(０.６６ｇ、２.６５mmol；実施例１６２の段階１から得られたもの)および２−(５−ピリミジニルオキシ)エタノール(０.４５ｇ、３.２０mmol)から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量０.５５ｇ(５９％)；融点１１５−１１７℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５２.１６４８、測定値３５２.１６５４。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４３】
実施例１６７
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、０.５フマル酸塩
標題生成物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(実施例１６２の段階１に記載)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメタノール*から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収率４１％；融点１２５−１３４℃(分解)。分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ4Ｏ4・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*実施例１３０参照。
【０３４４】
実施例１６８
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン
標題生成物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(実施例１６２の段階１に記載)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメタノール*から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。生成物は黄色の非晶質物質として得られた。収率２３％；融点２０２−２０４℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３７６.１８９９、測定値３７６.１８９９。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ；Ｎ：理論値１３．３、測定値１３．９。
*  実施例１３３参照。
【０３４５】
実施例１６９
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシ−２−イルメチル３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、二塩酸塩
段階１：１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−４−メチルピペラジン
アセトニトリル(２５０mL)中の２,３−ジクロロピラジン(１０.１ｇ、６８mmol)およびＮ−メチルピペラジン(１０.１５ｇ、１００mmol)の混合物を室温で６０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ3／食塩水に取った。乾燥させた(ＭｇＳＯ4)有機層を濃縮し、残った油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９５：５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１０.７ｇ(７５％)の標題化合物が油状物として得られ、これは放置すると結晶化した。融点３４−３６℃。分析(Ｃ9Ｈ13ＣｌＮ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４６】
段階２：２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、二塩酸塩
標題化合物は１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−４−メチルピペラジン(実施例１６９の段階１に記載)および２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシンから始め、実施例９０の段階２に記載の方法に従って製造した。収率８７％；融点１６０−１６７℃。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3・２ＨＣｌ)Ｈ、Ｎ；Ｃ：理論値５２.０６；測定値５２.６。
【０３４７】
実施例１７０
２−(フェノキシ)エチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、塩酸塩
標題化合物は１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−４−メチルピペラジン(実施例１６９の段階１に記載)および２−フェノキシエタノールから始め、実施例９０の段階２に記載の方法に従って製造した。収率７９％；融点１７２−１７４℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４８】
実施例１７１
２−(２−フェノキシ))エチル  ３−(２−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
段階１：３−クロロ−２−(４−ベンジル−２−メチル−１−ピペラジニル)ピラジン
アセトニトリル(２.５mL)中の２,３−ジクロロピラジン(０.３３２ｇ、２.２３mmol)、１−ベンジル−３−メチルピペラジン*(０.４２３ｇ、２.２３mmol)、およびＫ2ＣＯ3(０.３３９ｇ、２.４５mmol)の混合物を密閉した試験管中、１１５℃で１７時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過して濃縮した。褐色がかった油状物性残渣を溶出剤としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.１９ｇ(２８％)の標題生成物が粘稠な油状物として得られ、これは次の段階のために十分な純度であった。
*  J. Med. Chem. 1996, 39, 2962-2970に以前に記載。
【０３４９】
段階２：２−(２−フェノキシ))エチル  ３−(４−ベンジル−２−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル
室温下、ジオキサン(５mL)中、２−フェノキシエタノール(０.１６４ｇ、１.１９mmol)の攪拌溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.０８７ｇ、０.７７mmol)を一度に加えた。９０℃で５分間攪拌した後、ジオキサン(３mL)中の上記段階で得られた生成物(０.１８ｇ、０.５９mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間、さらに８５℃で２時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過して濃縮した。残ったベージュ色の油状物を溶出剤としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.２２ｇ(９３％)の標題生成物が油状物として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値４０４.２２１２、測定値４０４.２２３２。
【０３５０】
段階３：２−(２−フェノキシ))エチル  ３−(２−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
エタノール(５mL)中の上記段階２から得られた生成物(０.２２ｇ、０.５４mmol)の溶液にフマル酸アンモニウム(０.１８ｇ、２.８５mmol)を加えた。混合物を窒素でパージし、５％Ｐｄ／Ｃ(０.１５ｇ)を加えた。このフラスコを密閉し、混合物を９０℃で２.５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過して濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(１０：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.１２ｇ(７２％)の標題化合物の遊離塩基が油状物として得られた。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１０２−１０３℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１４.１７４３、測定値３１４.１７５４。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５１】
実施例１７２
(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、塩酸塩
段階１：４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピペラジン
０℃にて、ＭｅＯＨ(２００mL)中の(２Ｒ)−メチルピペラジン(１０.３ｇ、１０３mmol)の攪拌溶液に、氷酢酸(６.３ｇ、１０５mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート(２３.１１ｇ、１０６mmol)を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、さらに１５時間攪拌した。過剰なトリエチルアミン(２０mL、１４０mmol)を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3に懸濁し、ガラス濾過器で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(８５：１５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２１ｇ(６５％)の標題生成物が油状物として得られ、これは放置すると結晶化した。この生成物をさらに同定せずに次の段階で用いた。
【０３５２】
段階２：３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン
ＤＭＦ中、２,３−ジクロロピラジン(２２.０ｇ、１４８mmol)、４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピペラジン(２１ｇ、１０５mmol)およびＫ2ＣＯ3(３０.４ｇ、２２０mmol)の混合物を９５℃で１５時間加熱した。この黒い反応混合物をシリカゲルベッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、３.２ｇ(二段階の段階にわたって１０％)の標題化合物が無色の油状物として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ14Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１２.１３５３、測定値３１２.１３５８。
【０３５３】
段階３：(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、塩酸塩
ジオキサン(１５mL)中の２−フェノキシエタノール(０.４２ｇ、３.０mmol)の溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５２ｇ、４.６６mmol)を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。この懸濁液に４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピペラジン(０.７３ｇ、２.３３mmol  ；上記段階１から得られたもの)を加え、反応物を８５℃で１５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4０Ｈ(９７：３：０.２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(１：１)に溶解し、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残った油状物を１Ｍ  ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ3で分液した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4０Ｈ(９５：５：０.２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をＨＣｌ／エーテルを用いてその塩酸塩として沈殿させると、０.３６ｇ(４４％)の標題化合物が白色の結晶として得られた。融点１６４−１６６℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１４.１７４３、測定値３１４.１７３１。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５４】
実施例１７３−１７７は実施例１７２の段階３の方法に従って製造した。
【０３５５】
実施例１７３
(２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、塩酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン(実施例１７２の段階２から得られたもの)から製造した。この純粋な遊離塩基をＨＣｌ／エーテルを用いてその塩酸塩として沈殿させると、標題化合物が白色の結晶として得られた。収率３１％；融点１８０−１８３℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１５.１６９５、測定値３１５.１６８９。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.３３ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５６】
実施例１７４
(２Ｓ)−メチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、塩酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｓ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン((２Ｒ)−メチルピペラジンを(２Ｓ)−メチルピペラジンに置き換えること以外は実施例１７２の段階２の方法に従って製造)から製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６(Ｍ＋Ｈ)+。収率５８％；融点１７０−１７２℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.４５ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５７】
実施例１７５
(２Ｓ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、塩酸塩  標題化合物は２−フェノキシ−１−エタノールおよび３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｓ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン((２Ｒ)−メチルピペラジンを(２Ｓ)−メチルピペラジンに置き換えること以外は実施例１７２の段階２の方法に従って製造した)から製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５(Ｍ＋Ｈ)+。収率６８％；融点１６２−１６３℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５８】
実施例１７６
(２Ｒ)−２−メチル−１−(３−{２−[(６−メチル−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)ピペラジン、フマル酸塩
標題生成物は２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５３の段階１から得られたもの)および３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン(実施例１７２の段階２から得られたもの)から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、残った遊離塩基をそのフマル酸塩として沈殿させた。ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させると４６％の標題生成物が非晶質固体として得られた。融点１１５℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５９】
実施例１７７
(２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
段階１：２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)−エタノール
ＤＭＦ(２０mL)中の２−アミノ−８−キノリノール(３.２０ｇ、２０.０mmol)、炭酸エチレン(１.７６ｇ、２０.０mmol)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(２.２４ｇ、２０.０mmol)の混合物を９０℃で１５時間攪拌した。混合物を食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(５０：５０：２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.１３ｇ(２８％)の標題生成物が固体として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2(Ｍ)+の理論値２０４.０８９９、測定値２０４.０９０６。
【０３６０】
段階２：(２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エタノールおよび３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン(実施例１７２の段階２から得られたもの)から製造した。純粋な遊離塩基をそのフマル酸塩として沈殿させると、黄色で若干吸湿性のある結晶として標題化合物が得られた。収率５％；融点１６０−１６３℃(分解)。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の理論値３８０.１９６１、測定値３８０.１９５８。
【０３６１】
実施例１７８
２−エチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
段階１：１−ベンジル−３−エチルピペラジン
ＤＭＦ(１５０mL)中の２−エチルピペラジン(２５ｇ、０.２２mol)の氷冷(〜０℃)溶液に臭化ベンジル(３８.７ｇ、０.２２mol)を温度が２０℃を超えないような速度で少量ずつ加えた。混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3／０.５Ｍ  ＨＣｌで分液した。水相をアルカリ性とし(１１Ｍ  ＮａＯＨ)、ＣＨＣｌ3で抽出した。合した有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3、次いでＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、３１.６ｇ(７０％)の標題化合物が黄色がかった油状物として得られた。分析(Ｃ13Ｈ20Ｎ2)Ｈ、Ｎ；Ｃ：理論値７６.４２、測定値７５.８５；Ｈ、Ｎ。
【０３６２】
段階２：４−ベンジル−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−エチルピペラジン
ＤＭＦ(１０mL)中の２,３−ジクロロピラジン(３.９ｇ、２７mmol)、１−ベンジル−３−エチルピペラジン(４.６ｇ、２２.５mmol；段階１から得られたもの)およびＫ2ＣＯ3(６.２ｇ、４５mmol)の混合物を１００℃で４日間攪拌した。濾過した反応混合物から溶媒を蒸去し、残渣を溶出剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(９０：１０)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、収量５.０ｇ(７１％)の標題化合物が淡黄色の油状物として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4(Ｍ)+の理論値３１６.１４５５、測定値３１６.１４４８。
【０３６３】
段階３：１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−エチルピペラジン、塩酸塩
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(３０mL)中の４−ベンジル−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−エチルピペラジン(３.２２ｇ、１０.１mmol、段階２から得られたもの)の氷冷(〜０℃)溶液に、クロロ蟻酸１−クロロエチル(２.１１ｇ、１５.２mmol)を１時間にわたってシリンジで加えた。反応物を放置してゆっくり室温にし、４８時間攪拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた油状物にＭｅＯＨを加えた。混合物を２時間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、得られた油状物をＣＨＣｌ3／Ｈ2Ｏで分液した。水相をアルカリ性とし、ＣＨＣｌ3(３回)で抽出した。合した有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、定量的収量(２.３５ｇ)の標題化合物の遊離塩基が若干黄色がかった油状物として得られた。分析サンプルはその塩酸塩として製造した(ＨＣｌ／エーテルから)。融点１９５−１９７℃。分析(Ｃ10Ｈ15ＣｌＮ4)Ｃ,Ｈ,Ｎ。
【０３６４】
段階４：２−エチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および実施例１６２の段階２に記載の方法に従って段階３で得られた生成物から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた遊離塩基をそのフマル酸塩に変換し、ＭｅＯＨから結晶化させると、０.２１ｇ(８％)の標題化合物が淡黄色の結晶として得られた。融点１２５−１２７℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３２９.１８５２、測定値３２９.１８４５。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３６５】
実施例１７９
cis−２,６−ジメチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
段階１：１−ベンジル−cis−３,５−ジメチルピペラジン*
ＤＭＦ(１００mL)中のcis−２,６−ジメチルピペラジン(４.０ｇ、３５mmol)の氷冷(〜０℃)溶液に、臭化ベンジル(６.０ｇ、３５.０mmol)を４５分間にわたって少量ずつ加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。この懸濁液から溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ水溶液に溶解し、ＣＨＣｌ3で２回洗浄した。水相をアルカリ性とし、ＣＨＣｌ3で２回抽出した。合した有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると、４.９ｇ(６８％)の標題生成物が無色の油状物として得られた。
*  J. Med. Chem. 1964, 7, 241-242およびOrg. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 19-23に以前に記載。
【０３６６】
段階２：４−ベンジル−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−cis−２,６−ジメチルピペラジン
２,３−ジクロロピラジン(４.９ｇ、３２.９mmol)、１−ベンジル−cis−３,５−ジメチルピペラジン(５.９ｇ、２９.０mmol)、トリブチルアミン(５.９ｇ、３２mmol)およびジフェニルエーテル(７０mL)の混合物を、密閉試験管中、２２０℃で３日間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)およびトルエン(１００mL)を加えた。有機相を５ＭのＨＣｌ水溶液(３回)で抽出し、合した水相をＣＨＣｌ3(３回)で抽出した。合した有機層(生成物を含有する)をＮａＯＨ(５Ｍ)水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。粗生成物(０.９６ｇ)はＧＣによれば約８０％の純度であり、さらに精製せずに次の段階で用いた。
【０３６７】
段階３：１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−cis−２,６−ジメチルピペラジン、塩酸塩  標題化合物は段階２で得られた生成物を実施例１７８の段階３に記載の方法によるクロロ蟻酸１−クロロエチルで処理することで製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２〜９０：１０：０.５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.５０ｇ(二段階にわたって８％)の標題化合物の遊離塩基は無色の油状物として得られた。分析サンプルはＨＣｌ／エーテルを用い、そのＨＣｌ塩として沈殿させた。融点１９９−２００℃。分析(Ｃ10Ｈ15ＣｌＮ4・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３６８】
段階４：cis−２,６−ジメチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および実施例１６２の段階２の方法に従って段階３で得られた生成物から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた油状物をＭｅＯＨ／エーテルからそのフマル塩として結晶化させると、０.２９ｇ(３６％)の標題化合物が白色結晶として得られた。融点１５７℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３６９】
実施例１８０
Ｎ−[８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリニル]アセトアミド
段階１：４−(３−{２−[(２−アミノ−８−キノリニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例１７７の段階１(５０３mg、２.４６mmol)および２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン(６５９mg、２.２１mmol,実施例５２の段階１から得られたもの)を乾燥ジオキサン(２０mL)に溶解した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(３０５mg、２.７２mmol)を加え、反応混合物を加熱した。反応混合物を不活性雰囲気下、８０℃で３.５時間加熱した(ＭＳによりモニター)。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると黄色の油状物が得られ(１.３７ｇ)、これを溶出剤としてＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた。収量８９８mg(８７％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ4・０.９Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７０】
段階２：４−[３−(２−{[２−(アセチルアミノ)−８−キノリニル]オキシ}エトキシ)−２−ピラジニル]−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
段階１で得られた生成物(５０２mg、１.０８mmol)をピリジンに溶解した。Ａｃ2０(０.４２mL、４.４５mmol)を加え、反応混合物を不活性雰囲気下、室温で５時間攪拌した。真空下で濃縮すると黄色の油状物が得られ、これを溶出剤としてＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が黄色固体として得られた。収量５３１mg(９７％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ6Ｏ5・０.４Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７１】
段階３：Ｎ−[８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリニル]アセトアミド
０℃にて、ＣＨ2Ｃｌ2(１.５mL)中、段階２から得られた生成物(１１２mg、０.２２mmol)の溶液にＴＦＡ(１.５mL)を加え、混合物を不活性雰囲気下で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２ＭのＮａＯＨ水溶液(４回)および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。粗固体生成物(８３mg)を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)＋１％ＮＨ3を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物が油状物として得られ、これはペンタンを繰り返し添加すると固化した。収量６７mg(７５％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ3・０.６Ｈ2Ｏ・０.１Ｃ5Ｈ12)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７２】
実施例１８１
Ｎ−メチル−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン
段階１：２−(メチルアミノ)−８−キノリノール
ＥｔＯＨ(４０mL)の２−クロロ−８−ヒドロキシキノリン*(２.０ｇ、１１.１mmol)の溶液にＨ2ＮＭｅ(４０％水溶液、４０mL、４６４mmol)を加えた。混合物を密閉したパイレックス試験管にて、１００℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー[勾配：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(９９：１)〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(８０：２０)中１％ＮＨ４ＯＨ]で精製すると、標題化合物が暗緑色固体として得られた。収量１.３１ｇ(６７％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  １７４(Ｍ)+。分析(Ｃ10Ｈ10Ｎ20)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J. Org. Chem. 1971, 36, 3490-3493に以前に記載。
【０３７３】
段階２：２−{[２−(メチルアミノ)−８−キノリニル]オキシ}−１−エタノール
標題化合物は上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９１の段階１の方法に従って製造した。粗生成物をＥｔ3Ｎ(２％)を含有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９５：５)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体；収量１.２１ｇ(８８％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８(Ｍ)+。分析(Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2・０.６Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７４】
段階３：Ｎ−メチル−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン
標題化合物は上記段階２から得られた生成物および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(勾配：一段階めの精製ではＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９０：１０)中１％ＮＨ4ＯＨ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(８０：２０)中１％ＮＨ4ＯＨ、二段階めの精製では勾配：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９５：５)中０.５％ＮＨ4ＯＨ〜ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９０：１０)中１％ＮＨ4ＯＨ)で精製した。収率３１％；融点５４.０−５６.５℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７５】
実施例１８２
２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エトキシ]−３−(２−メチル−１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩
段階１：４−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン*
標題化合物は、(２Ｒ)−メチルピペラジンの代わりにラセミ２−メチルピペラジンを用いたこと以外は、実施例１７２の段階１に記載の方法に従って製造した。遊離塩基の収率８２％。分析サンプルは塩酸塩に変換することで製造した。融点１６２℃(分解)。分析(Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J. Med Chem. 1993, 36, 690-698に以前に記載。
【０３７６】
段階２：４−(３−クロロ−２−キノキサリニル)−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ＤＭＦ(１００mL)中の上記段階１から得られた標題生成物(１２.３ｇ、６１.４mmol)、２,３−ジクロロキノキサリン(１４.４ｇ、７２.２mmol)、およびＫ2ＣＯ3(１３.８ｇ、１００mmol)の混合物を８５℃で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(９４：６)用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、５.８ｇ(３６％)の赤色がかった油状物が得られ、これは放置すると結晶化した。融点９３−９７℃。分析(Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７７】
段階３：２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エタノール
ＤＭＦ(３０mL)中の１,３−ベンゾジオキソール−４−オール*(０.７４ｇ、５.３６mmol)、炭酸エチレン(０.４７ｇ、５.３mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.６７ｇ、４.８mmol)の混合物を１５０℃に加熱した。二酸化炭素の発生が止まった後(１時間)、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(７０：３０)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると０.６４ｇ(６５％)の標題生成物が油状物として得られ、これは自然に結晶化して白色固体となった。融点５６−５７℃。分析(Ｃ9Ｈ10Ｏ4)Ｃ、Ｈ。
*  実施例７８参照。
【０３７８】
段階４：２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エトキシ]−３−(２−メチル−１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩
ジオキサン(１５mL)中の２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エタノール(０.３３ｇ、１.８mmol；上記段階３から得られたもの)の溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.４１ｇ、３.７mmol)を加えた。室温で１５分間攪拌した後、上記段階２から得られた標題化合物(０.７３ｇ、２.０mmol)を加え、混合物を９５℃で１.５時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮し、残渣を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(１：１、２０mL)に溶解し、室温で１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた油状物を２Ｍ  ＨＣｌとともに蒸発させた。残渣を水で再結晶させると０.２２ｇ(２６％)の標題化合物が白色結晶として得られた。融点１３３−１３８℃；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値４０８.１７９８、測定値４０８.１７８２。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７９】
実施例１８３
５,６−ジメチル−２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
段階１：２−クロロ−５,６−ジメチル−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
標題化合物は２,３−ジクロロ−５,６−ジメチルピラジン*(０.６０ｇ、３.３９mmol)および  ピペラジン(０.８８ｇ、１０２mmol)から始め、実施例９０の段階１に記載の方法に従って製造した。収量０.５１ｇ(６６％)。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６(Ｍ)+。
*  J. Am. Chem. Soc. 1956、78、4071-4077に以前に記載。
【０３８０】
段階２：５,６−ジメチル−２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
上記段階１から得られた生成物(５０６mg、２.２０mmol)および２−フェノキシエタノール(３７０mg、２.７０mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(６２６mg、５.６０mmol)を加え、得られた混合物を９５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、遊離塩基が黄色の油状物として得られた。この遊離塩基を二塩酸塩に変換し、これを一水和物として得た。収量０.４６ｇ(５０％)；融点１３８−１４０℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８１】
実施例１８４
１−[２−(２−フェノキシエトキシ)フェニル]ピペラジン、塩酸塩
段階１：４−(２−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
水とジオキサンの混合物(１：１、６０mL)中の二臭化水素酸２−(１−ピペラジニル)フェノール(９.８７ｇ、２９.０mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(８.２３mL、５９.５mmol)を加えた。反応混合物を氷浴(０℃)上で冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(６.３３ｇ、２９.０mmol)を一度に加えた。得られた混合物を室温まで温め、１５時間攪拌した。この混合物を少量になるまで濃縮した。水(２０mL)を加え、生じた白色結晶を濾別して乾燥させると(１mmＨｇ、７０℃)、定量的収量(７.２４ｇ)の標題化合物が得られた。融点１１５−１１７℃。分析(Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８２】
段階２：１−[２−(２−フェノキシエトキシ)フェニル]ピペラジン、塩酸塩
ＤＭＥ(５mL)中のＮａＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５５ｇ、２.０mmol)の攪拌溶液に、上記段階１で得られた生成物(０.５５ｇ、２.０mmol)を加えた。５分後、β−ブロモフェネトール(０.５６ｇ、２.８mmol)を加え、反応物を５５℃で１５時間攪拌した。２Ｍ  ＨＣｌを加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を２Ｍ  ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ3で分液した。水相をＣＨＣｌ3(３回)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をＨＣｌ／エーテルで処理し、得られた塩酸塩を乾燥させると(８０℃、１mmＨｇ)、０.２５４ｇ(３５％)の標題化合物が淡褐色の半固体物質として得られ、これは放置すると固化した。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｈ、Ｎ；Ｃ：理論値６１.２７；測定値６１.９。
【０３８３】
実施例１８５
１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピリジニル]ピペラジン、二塩酸塩
段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピリジン
ＤＭＦ(５０mL)中の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン(３.０ｇ、２３.１mmol)、β−ブロモフェネトール(４.６６ｇ、２３.２mmol)、およびＫ2ＣＯ3(８.０ｇ、５７.９mmol)の混合物を１００℃で１.５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで分液した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。固体残渣を少量のエーテルでトリチュレートして乾燥させると(６５℃、１mmＨｇ)、４.２３ｇ(７４％)の標題生成物が白色の結晶として得られた。融点７７−７８℃。分析(Ｃ13Ｈ12ＣｌＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８４】
段階２；１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピリジニル]ピペラジン、二塩酸塩
上記段階１から得られた生成物(０.８４ｇ、３.１mmol)およびピペラジン六水和物(５.３ｇ、２７.３mmol)の混合物を、密閉試験管中、１６５℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合して乾燥させた(ＭｇＳＯ4)有機相を真空下で濃縮し、残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をＨＣｌ／エーテルで処理し、得られた二塩酸塩を乾燥させると(８０℃、１mmＨｇ)、０.５９８ｇ(５２％)の標題化合物が淡黄色固体として得られた。融点９１−１２０℃。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８５】
実施例１８６
２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルオキシ))エチル  ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  エーテル、マレイン酸塩
実施例１４０の段階２で得られた標題化合物(３９０mg、０.８５mmol)をＭｅＯＨ(５０mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ(５０mg)上で常圧にて７時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過して濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(９：１：０.２５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、５７mg(２０％)の標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１４９−１５４℃；ＭＳ  ／ｚ  ３４３(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１.１Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.６Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８６】
実施例１８７
５−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン、フマル酸塩
段階１：３,５−ジクロロ−２−(１−ピペラジニル)ピラジン
ＣＨＣｌ3(５０mL)中の２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(１１.７ｇ、５８.７mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)の懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(１４.４ｇ、１０８mmol)を加え、混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で２回抽出した。合した水相をアルカリ性とし(１１Ｍ  ＮａＯＨ)、ＮａＣｌで飽和させ、冷却し、ＥｔＯＡｃ(３回)で抽出した。合して乾燥させた(ＭｇＳＯ4)有機相を濃縮すると、６.１２ｇ(４５％)の標題化合物が褐色の油状物として得られ、これは放置すると固化した。融点８９−９７℃。分析(Ｃ8Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4・１／３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８７】
段階２：５−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および実施例１６２の段階２に記載の方法に従って段階１から得られた生成物から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２、次いで９０：１０：０.３)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた油状物をＭｅＯＨ／エーテルからそのフマル酸塩として結晶化すると、３.０６ｇ(３９％)の標題化合物が淡黄色の結晶として得られた。融点１６２℃(分解)。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８８】
実施例１８８
５−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン、酢酸塩
段階１：５−ブロモ−３−クロロ−２−(１−ピペラジニル)ピラジン
室温下、ＡｃＯＨ(２５mL)中の２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(５.９４ｇ、３０mmol,実施例９０の段階１から得られたもの)およびＮａ2ＣＯ3(６.０ｇ、５７mmol)の混合物に、ＡｃＯＨ(２５mL)中Ｂｒ2(６.００ｇ、３８.０mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。水(５０mL)を加え、溶液を３０分間攪拌した後、少量になるまで濃縮した。水(２０mL)を加え、溶液を固体Ｎａ2ＣＯ3を加えることでｐＨ９の塩基性とした。混合物  を１０％ＭｅＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合した抽出液を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨから再結晶させると、７.４３ｇ(８９％)の標題化合物が得られた。融点１１４−１１５℃。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ8Ｈ10ＢｒＣｌＮ4(Ｍ)+の理論値２７５.９７７７、測定値２７５.９７６５。
【０３８９】
段階２：５−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン、酢酸塩
室温下、ＤＭＳＯ(１０mL)中、上記段階１で得られた生成物(３.７３ｇ、１３.５mmol)および２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(２.０６ｇ、１４.８mmol,実施例１５０の段階１から得られたもの)の溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％；０.９３ｇ、２０mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ(１００mL)を加え、混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過した。この濾液にＡｃＯＨ(１.０mL)を加えた。冷却すると結晶が生じた。この結晶を回収し、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、２.４５ｇ(４１％)の標題生成物が得られた。融点１０８−１０９℃。分析(Ｃ15Ｈ18ＢｒＮ5Ｏ2・ＣＨ3ＣＯＯＨ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３９０】
実施例１８９
５−メチル−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン
段階１：４−{５−ブロモ−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ＥｔＯＡｃ(１０mL)およびＥｔ3Ｎ(２mL)中、実施例１８８の段階２で得られた生成物(０.７０ｇ、１.８５mmol)の遊離塩基の溶液に、(ｔ−ＢｕＯ2Ｃ)2Ｏ(０.４６ｇ、２.０mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮した。残渣を溶出剤としてエチルエーテル／ヘキサン(１：３〜３：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.６４ｇ(７２％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１(Ｍ)+。
【０３９１】
段階２：４−{５−メチル−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
乾燥ＴＨＦ(３mL)中、段階１で得られた生成物(０.３８ｇ、０.８mmol)およびＮｉＣｌ2(dppp)(０.０５４ｇ、０.１０mmol)の混合物に、室温下で攪拌しながら、トルエン(０.５mL、１mmol)中の２Ｎ  ジメチル亜鉛を滴下した。[反応は、エチルエーテル／ｎ−ヘキサン(１：１)を用いるＳｉＯ2上のＴＬＣによってモニター]。４時間後、さらなるジメチル亜鉛溶液(０.３mL、０.６mmol)を加えた。反応物をさらに２時間攪拌し、水(３mL)で停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮すると、０.２９ｇの黄色がかった油状物が得られた。溶出剤としてエチルエーテル／ｎ−ヘキサン(１：１〜４：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーのよると、０.１９ｇ(５７％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値４１５.２２２０、測定値４１５.２２００。
【０３９２】
段階３：５−メチル−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン
５℃下、ＣＨ2Ｃｌ2(３.０mL)中、段階２で得られた生成物(０.５０７ｇ、１.２２mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１.５mL)を加えた。溶液を２時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣を水(５mL)に溶解し、溶液を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１３の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒を蒸発させると０.５１ｇの遊離塩基が得られた。シュウ酸、フマル酸または酢酸からこの遊離塩基の塩を形成させる試みは上手くいかなかった。遊離塩基を再形成したところ[１０％ＮＨ3水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して乾燥させた(Ｎａ2ＣＯ3)]、０.１５ｇ(４０％)の標題化合物が油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１５.１６９５、測定値３１５.１７０１。
【０３９３】
実施例１９０
２−{２−[(３−メトキシ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：４−(３−{２−[(３−クロロ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(１０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２の段階２から得られたもの)および２,３−ジクロロピラジン(１.０ｇ、６.７１mmol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％；０.１５３ｇ、３.５０mmol)を加えた。反応物を密閉試験管中、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.８２３ｇ(６１％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭおよび１４イオンが示された。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ4(Ｍ)+の理論値４３６.１６２６、測定値４３６.１６０６。
【０３９４】
段階２：４−(３−{２−[(３−メトキシ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
反応試験管中、ジオキサン(８mL)およびＭｅＯＨ(２mL)中の、段階１から得られた生成物(０.３８ｇ、０.８７mmol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％；０.０１０ｇ、２.１mmol)を加えた。ガスの発生が止まったとき試験管を密閉し、混合物を１００℃で１５分間攪拌した。反応物を水に注ぎ、トルエンで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣を溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.１７８ｇ(４７％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭ+および１１イオンが示された。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ28Ｎ6Ｏ5(Ｍ)+の理論値４３２.２１２１、測定値４３２.２１２６。
【０３９５】
段階３：２−{２−[(３−メトキシ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階２から得られた生成物(０.１７５ｇ、０.４０mmol)を、室温にて３０分間、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；１０mL)で処理し、０.１Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、トルエン(２回)で洗浄した。水相をＮａＯＨでｐＨ１１のアルカリ性とし、ジエチルエーテル(３回)で抽出した。有機層乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると、０.１２０ｇ(０.３６mmol)の標題生成物の遊離塩基が得られた。ジオキサン(３mL)中のこの遊離塩基の溶液に、ジオキサン(０.５mL)中のマレイン酸(０.０４２ｇ、０.３６mmol)を加えて結晶化させると、０.１４７ｇ(８２％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭおよび１１イオンが示された。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ15Ｈ20Ｎ6Ｏ3(Ｍ)+の理論値３３２.１５９７、測定値３３２.１６０７。
【０３９６】
実施例１９１
２−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−ブロモ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン
標題化合物は実施例９１の段階１に記載の方法に従って、２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンから製造した。油状物；収量２.３３ｇ(７６％)。
【０３９７】
段階２：３−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−メトキシピリジン
ＭｅＯＨ(５０mL)中、段階１で得られた生成物(２.３３ｇ、１０.７mmol)およびＮａＯＭｅ(０.６３４mg、１１.８mmol)の混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ヘプタン(４：１：５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.８１ｇ(４５％)の標題化合物が無色の油状物として得られた。
【０３９８】
段階３：２−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
ジオキサン(２５mL)中の、段階２で得られた生成物(０.３８０ｇ、２.２５mmol)およびＮａＯｔ−Ｂｕ(０.４３２ｇ、４.５０mmol)の混合物に、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.４５４ｇ、２.１３mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、ＭｅＯＨ(０.６mL、１３.３mmol)を加えることで停止させた。シリカゲルを加え、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出剤として０.２％ＮＨ3水溶液を含むＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ヘプタン(４：１：５)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.２５７ｇ(４０％)の標題化合物の遊離塩基が無色の油状物として得られた。この遊離塩基をＭｅＯＨ(３mL)に溶解し、ＭｅＯＨ(３mL)中のフマル酸(０.１０４ｇ、０.８７mmol)を加え、次いでエーテルを加えることでそのフマル酸塩の変換すると、０.２１４ｇ(５６％)の標題化合物が白色の針状晶として得られた。融点１８１−１８３℃；分析(Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ7)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３９９】
実施例１９２
(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
段階１：(Ｒ)−３−メチル−１−トリチルピペラジン
Ｈ2Ｏ(２４０mL)中のＫＯＨ(２４０ｇ、４.３mol)の温かい攪拌溶液に、(２Ｒ)−メチルピペラジン−Ｌ−(＋)−酒石酸塩*(３００ｇ、１.２mol)を加えた。二層を形成し、混合物を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2(３回４００mL)で抽出した。抽出液をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過した。得られた(Ｒ)−２−メチル(metyhyl)ピペラジン*をＣＨ2Ｃｌ2中でよく攪拌した溶液に、冷却しながら(発熱)、塩化トリチル(２６０ｇ、０.９３mol)をゆっくり加えた。４５分後、溶液を水(５００mL)中Ｋ2ＣＯ3(１４０ｇ、１.００mol)の溶液に注いだ。得られた有機相を分離し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。これにより、３７０ｇの標題生成物が油状物として得られ、精製せずに用いた。
*  J. Med. Chem. 1990, 33, 1645-1656に以前に記載。
【０４００】
段階２：(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン
ＤＭＦ(１Ｌ)中の、上記段階１で得られた生成物、２,３−ジクロロピラジン(１５４ｇ、１.００mol)およびＫ2ＣＯ3(１６０ｇ、１.２０mol)の混合物を激しく攪拌しながら１１０℃で２０時間加熱した。(ＴＬＣモニタリング系：ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ(２０：１)；シリカ。)混合物を冷却し、攪拌しながら水(６Ｌ)にゆっくり注いだ。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させ、ＣＨＣｌ3(１Ｌ)に溶解し、ｎ−ヘプタン(１Ｌ)で希釈し、ＳｉＯ2で濾過した。溶媒を蒸去した。得られた油状物を真空下で乾燥させて(３mm／５０℃、３０分)ＤＭＦを除去した。この油状物を熱したエタノール(１Ｌ)に溶解し、ＨＣｌ(１０％水溶液、３００mL)をゆっくり加えた。１０分後、トリチルカルボニルが結晶化し始めた。３０分後、生じたトリチルカルボニルを濾去し、エタノールを蒸発させた。この水溶液をエーテル(２回２００mL)で抽出し、Ｋ2ＣＯ3を加えてｐＨ１２の塩基性とし、アルカリ層をＣＨＣｌ3(３回２００mL)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、濃縮すると、１４０ｇ(６６％)の標題化合物が得られた。
【０４０１】
段階３：(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
ジオキサン(２５mL)中の３−(２ヒドロキシエトキシ)−２−メトキシピリジン(０.４１０ｇ、２.４２mmol；実施例１９１の段階２から得られたもの)およびＮａＯｔ−Ｂｕ(０.３４９ｇ、３.６３mmol)の溶液に、９０℃で、段階２で得られた生成物(０.４９４ｇ、２.１８mmol)を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、ＭｅＯＨ(０.６mL、１３.３mmol)を加えることにより停止させた。シリカゲルを加え、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出剤として０.２％ＮＨ3水溶液を含むＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ｎ−ヘプタン(４：１：５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.３８２ｇ(４５％)の標題化合物の遊離塩基が無色の油状物として得られた。この有機塩基の部分(０.１５０ｇ、０.４８mmol)をそのフマル酸塩に変換すると、０.０６１ｇ(２８％)の標題化合物が得られた。融点１４１−１４３℃。分析(Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ7・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０２】
実施例１９３
２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール
標題化合物は実施例９１の段階１に記載の方法に従って、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンから製造した。油状物；収率(７７％；1Ｈ  ＮＭＲによれば約８０％の純度)。この物質をさらに精製せずに次の合成段階で用いた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７３.０２４０、測定値１７３.０２４４。
【０４０３】
段階２：２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は、反応を室温で行ったこと以外は、上記段階１で得られた生成物および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２５、次いで９０：１０：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収率４１％；融点２００℃。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０４】
実施例１９４
(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は、反応を室温で行い、かつ、３−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−メトキシピリジンを２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール(実施例１９３の段階１で得られたもの)に置き換えたこと以外は、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９７：３：０.２、次いで９５：５：０.２５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収率２５％；融点１４７℃。分析(Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０５】
実施例１９５
２−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は、反応を室温で行ったこと以外は、２−ブロモ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン(実施例１９１の段階１で得られたもの)および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。収率３９％；融点２０２℃。分析(Ｃ15Ｈ18ＢｒＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０６】
実施例１９６
(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は、反応を室温で行ったこと以外は、２−ブロ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン(実施例１９１の段階１で得られたもの)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段階２で得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。収率２３％；融点１５４℃。分析(Ｃ16Ｈ20ＢｒＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０７】
実施例１９７
２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エタノール  乾燥ＤＭＦ(３０mL)中のナトリウムトリメトキシド(３.０１ｇ、４２.９mmol)の懸濁液に、２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール(７.８２ｇ、４５.１mmol,実施例１９３の段階１から得られたもの)を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を食塩水／１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびＣＨＣｌ3で分液した。水相をさらなるＣＨＣｌ3で抽出し、合した有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた赤色の油状物を溶出剤としてトルエン／Ｅｔ3Ｎ／ＭｅＯＨ(９６：２：２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、３.０ｇ(３６％)の標題化合物が褐色がかった結晶が得られた。融点８０℃。分析(Ｃ7Ｈ11ＮＯ2Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０８】
段階２：２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)および上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。標題化合物の有機塩基をそのフマル酸塩に変換した。収率４７％；融点２０１℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０９】
実施例１９８
(２Ｒ)−２−メチル−１−[３−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段階２から得られたもの)および実施例１９７の段階１の生成物から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。標題化合物の遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収率３９％；融点１７９℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１０】
実施例１９９
２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−ブロモ−３−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)ピリジン
ＤＭＦ(３０mL)中の２−ブロモ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン(１５.３ｇ、７０mmol；実施例１９１の段階１で得られたもの)およびイミダゾール(１０.０ｇ、１４７mmol)の懸濁液に、ＤＭＦ(３０mL)中の塩化ジメチル−ｔ−ブチルシリル(１１.１ｇ、７４mmol)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、０.５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(０.７Ｌ)で希釈し、トルエンで２回抽出した。合した有機相を水で１回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた油状物を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(９５：５；５０mL)で処理し、白色結晶の分析サンプルを回収した。残った結晶を濾液と混合し、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をそのまま次の段階で用いた。固体；収量１８.３ｇ(７８％)；融点８１℃。分析(Ｃ13Ｈ22ＢｒＮＯ2Ｓｉ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１１】
段階２：２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール
ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシド[Ｎａ(１０.５ｇ、４５７mmol)およびＥｔＯＨ(２００mL)から製造]に、上記段階１で得られた生成物(１３.２ｇ、３９.７mmol)を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を氷水(０.８Ｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(４回)で抽出した。合した有機相を食塩水で２回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた暗赤色の油状物を溶出剤としてトルエン／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)、次いで(９０：１０)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、３.０ｇ(４１％)の標題生成物が赤色の油状物として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ9Ｈ13ＮＯ3(Ｍ)+の理論値１８３.０８９６、測定値１８３.０８９５。
【０４１２】
段階３：２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)および上記段階２で得られた生成物から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。標題化合物の遊離塩基をそのフマル酸塩に変換した。収率３０％；融点１８６℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１３】
実施例２００
(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段階２から得られたもの)および２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール(実施例１９９の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。標題化合物の遊離塩基をそのフマル酸塩に変換した。収率１７％；融点１７９℃。分析(Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１４】
実施例２０１
５−エトキシ−３−ピリジニル２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エチル  エーテル、フマル酸塩
段階１：２−[(５−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]−１−エタノール
標題化合物は５−エトキシ−３−ピリジノール(１.０ｇ、７.２mmol)から始め、実施例９１の段階１の方法に従って製造した。収量：１.２３ｇ(９３％)。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４１５】
段階２：５−エトキシ−３−ピリジニル２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エチル  エーテル、フマル酸塩
ジオキサン(６mL)中の段階１で得られた生成物(６６０mg、３.６０mmol)の攪拌溶液に、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ(４３８mg、３.９０mmol)を加えた。１５分後、(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(６３８mg、３.０mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)を加え、溶液を８５℃で２時間攪拌した。冷却後、ＣＨＣｌ3を加え、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール(９：１)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基(０.６０ｇ、５６％)が得られた。この遊離塩基を塩酸塩に変換した。収量０.５３ｇ(３７％)；融点１０１−１０４℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の理論値３５９.１９５７、測定値３５９.１９４３。
【０４１６】
実施例２０２
３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル２−(５−ピリミジニルオキシ)エチル  エーテル、フマル酸塩
標題生成物は２−(５−ピリミジニルオキシ)−１−エタノール(５０５mg、３.６０mmol；実施例１６６の段階１から得られたもの)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(６３８mg、３.００mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例２０１の段階２の方法に従って製造した。残渣を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール(９：１)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、４５６mg(４８％)の標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基を塩酸塩に変換した。融点１４５−１４７℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ15Ｈ20Ｎ6Ｏ2・１.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１７】
実施例２０３
段階１：２−[(６−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]−１−エタノール
標題化合物は２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンから始め、実施例９１の段階  １の方法に従って製造した。固体；収率７８％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７３(Ｍ)+。分析(Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１８】
段階２：２−{２−[(６−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９の段階２の製造に従って製造した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９０：１０)＋１％ＮＨ3〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(８０：２０)＋１％ＮＨ3)で精製すると、２２％の標題化合物の遊離塩基が無色の油状物として得られた。この物質部分をそのマレイン酸塩へ変換した。融点１４５.９−１４６.３℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１９】
実施例２０４
２−{２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]−１−エタノール
乾燥ジオキサン(２５mL)中の、実施例２０３の段階１の生成物(５１３mg、２.９６mmol)および新しく製造したＮａＯＭｅ(３.０６ｇ、５６.６mmol)の混合物を密閉パイレックス試験管中、１３０℃で２４時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると粗生成物が油状物として得られた(４３０mg)。溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色固体として得られた。収量２５８mg(５１％)；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６９(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ11ＮＯ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２０】
段階２：２−{２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。標題生成物の遊離塩基の収率９０％。この物質の部分をそのマレイン酸塩に変換した。融点１５１.８−１５２.６℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２１】
実施例２０５
４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エトキシ]アニリン、フマル酸塩
段階１：５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェノール
エタノール(２５０mL)中の５−アミノ−２−メトキシフェノール(５.０ｇ、３６mmol)の攪拌溶液に、３３％ホルムアルデヒド(０、６０分、１４０分および１８５分時点で４回１.５mL)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(３０分、１２０分、１６５分および２１０分時点で４回０.８ｇ)を加えた。各々水素化物を加えた後に酢酸を用いてｐＨを〜６に調整した。混合物をさらに２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を食塩水／ジエチルエーテルで分液し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると１.１７ｇ(２０％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４２２】
段階２：２−[５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェノキシ]−１−エタノール
標題化合物は５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェノール(１.１７ｇ、７.０mmol；上記段階１から得られたもの)から始め、実施例９１の段階１の方法に従って製造した。収量１.４４ｇ(９７％)。
【０４２３】
段階３：４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エトキシ]アニリン、フマル酸塩
標題生成物は上記段階２で得られた生成物(７００mg、３.３０mmol)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(５８５mg、２.７５mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収量１３５mg(全体で１０％)；融点１４７−１４９℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ29Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２４】
実施例２０６
(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２,５−ジメトキシフェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(２,５−ジメトキシｌフェノキシ)−１−エタノール*
標題化合物は２,５−ジメトキシフェノール**から始め、実施例９１の段階１の方法に従って製造した。収率８５％；融点５０−５２℃。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ4)Ｃ、Ｈ。
*  J. Med. Chem. 1963, 6, 63-69に以前に記載。しかし、実験詳細は示されていない。
**  Synth. Commun. 1995, 25, 2121-2134に記載されたように製造。
【０４２５】
段階２：(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２,５−ジメトキシフェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、マレイン酸塩
標題生成物は上記段階１で得られた生成物および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。収率２６％；融点１０５−１０９℃。分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２６】
実施例２０７
３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル  １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニルメチル  エーテル、フマル酸塩
標題生成物は(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)メタノール(０.７９ｇ、４.８８mmol)および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.９９ｇ、４.６mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。油状物；遊離塩基の収率５７％。この遊離塩基をフマル酸塩に変換した。融点１８６−１８８℃。分析(Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  Aust. J. Chem. 1992, 45, 289-308に以前に記載。
【０４２７】
実施例２０８
３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル  １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニルメチル  エーテル、フマル酸塩
標題生成物は(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)メタノール(０.９８ｇ、６.０４mmol)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(１.３ｇ、５.７mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。生成物は２つのジアステレオマー混合物として単離した。遊離塩基の収率は６３％であった。この遊離塩基をフマル酸塩に変換した。融点１６９−１７２℃。分析値Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２８】
実施例２０９
１−{４−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チアジアゾール−３−イル}ピペラジン、マレイン酸塩
段階１：３−クロロ−４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアソール、塩酸塩
ＤＭＦ(２５mL)中の３,４−ジクロロ−１,２,５−チアジアゾール(４.００ｇ、２５.８mmol)およびピペラジン六水和物(２５.０ｇ、１３０mmol)の混合物を７０℃で２０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を塩基性とし(１１Ｍ  ＮａＯＨ)、食塩水を加えた。得られた混合物をＣＨＣｌ3(３回)で抽出した。合した有機相を食塩水／水(１：１)で２回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、２.７７ｇ(５２％)の標題化合物が無色の油状物として得られ、これをその塩酸塩に変換した。融点２３１℃(分解)。分析(Ｃ6Ｈ9ＣｌＮ4Ｓ・ＨＣｌ)、Ｃ  理論値２９.８９、測定値３０.４、Ｈ、Ｎ。
【０４２９】
段階２：１−{４−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チアジアゾール−３−イル}ピペラジン、マレイン酸塩
上記段階１から得られた生成物(０.７０ｇ、３.４２mmol)、２−(３−ピリジニルオキシ)−１−エタノール(０.５７ｇ、４.１０mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)およびナトリウム水和物(鉱油中６０％、０.１９ｇ、４.７９mmol)をジオキサン中、７０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。残った油状物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(勾配：ＣＨ3ＣＮ  ０％〜１００％)を用いるＣ−１８  ＨＰＬＣで精製した。これにより標題化合物の遊離塩基が油状物として得られ、これをマレイン酸塩へ変換した。収量０.１６ｇ(１１％)；融点１１６−１１８℃。分析(Ｃ13Ｈ17Ｎ5Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４３０】
実施例２１０
２−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
段階１：２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エタノール
標題化合物は６−ヒドロキシ−１,４−ベンゾジオキサン*から始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率５５％。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ10Ｈ12Ｏ4(Ｍ)+の理論値１９６.０７３６、測定値１９６.０７３５。
*  Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 619-22に記載のように製造。
【０４３１】
段階２：４−{３−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(５mL)中の、段階１で得られた生成物(０.２２ｇ、１.１２mmol)および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.２５ｇ、１.２６mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)の溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％、０.０５ｇ、１.１mmol)を加えた。この溶液を９０℃で一晩加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を加え、溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮した。油状物性残渣(０.５１ｇ)をＥｔＯＡｃ(２mL)とＥｔ3Ｎ(１mL)の混合物に溶解し、(ｔ−ＢｕＯ2Ｃ)2Ｏ(０.３２ｇ、１.５mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(２：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.４３ｇ(９３％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ6(Ｍ)+の理論値４５８.２１６５、測定値４５８.２１７８。
【０４３２】
段階３：２−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
室温下、ＣＨ2Ｃｌ2(２mL)中の段階２で得られた生成物(０.４３ｇ、０.９４mmol)の溶液に、ＣＦ3ＣＯＯＨ(１.５mL)を加えた。この溶液を室温で５時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を２５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させた。この溶液にＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ溶液をそれ以上沈殿が生じなくなるまで滴下した。沈殿を回収し、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、２５１mg(６２％)の標題生成物が得られた。融点１５８−１６０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８(Ｍ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値３５８.１６４１、測定値３５８.１６４７。
【０４３３】
実施例２１１
２−[３−(２−メトキシフェニル)プロポキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
乾燥ジオキサン(３０mL)中の２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.４０ｇ、２.０mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)、３−(２−メトキシフェニル)−プロパン−１−オール(０.５０ｇ、３.０mmol)、およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(ｔＢｕＯＨ中１Ｍ；３mL、３mmol)の混合物を還流下で２０時間攪拌した。水(２mL)を加えることで反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、粗混合物を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2を用いるヒドロマトリックス物質のカラムに通した。溶出物を濃縮し、残った油状物を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ(８：１：１)お用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより標題化合物の遊離塩基が油状物として得られ、これをマレイン酸塩に変換した。収量０.２０ｇ(２２％)；融点１３２−１３３℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４３４】
実施例２１２
２−{[(２Ｅ)−３−(２−メトキシフェニル)−２−プロペニル]オキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.５０ｇ、２.５mmol,実施例９０の段階１から得られたもの)および２−メトキシ−シンナミルアルコール(０.５４ｇ、３.３mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。収量０.４５ｇ(４１％)；融点１３６℃(分解)。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４３５】
実施例２１３
３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル６−キノリニルメチル  エーテル、フマル酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(１.２ｇ、５.６mmol、実施例９０の段階１から得られたもの)および６−キノリンメタノール*(０.８９ｇ、５.６mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。収量０.８０ｇ(９４％)；融点２０７−２０９℃。分析(Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*  J. Org. Chem. 1953, 18, 55-58に以前に記載。
【０４３６】
実施例２１４
Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]−１,２−エタンジアミン
２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(５０mg、０.２０mmol；実施例１の段階１から得られたもの)およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(０.２mL、１.９mmol)の混合物をMicroWell 10マイクロ波リアクター内で、１００Ｗにて６分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液し、ヒドロマトリックスカラムに適用した。カラムをＥｔＯＡｃで溶出し、溶出物を濃縮した。生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(勾配：ＣＨ3ＣＮ  ０％〜１００％)を用いるAmberchrom CG-161m LCで精製した。収量２mg(４％)。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４３７】
実施例２１５
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−{[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]スルファニル}エタンアミン
２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１００mg、０.４０mmol、実施例１の段階１から得られたもの)、塩酸ジメチルアミノエタンチオール(５６mg、０.４０mmol)およびナトリウム水和物(鉱油中６０％；３２mg、０.８０mmol)の混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃとで分液し、ヒドロマトリックスカラムに適用した。カラムをＥｔＯＡｃで溶出し、溶出物を濃縮した。生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(勾配：ＣＨ3ＣＮ  ０％〜１００％)を用いるAmberchrom CG-161m LCで精製した。収量２４mg(２４％)。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４３８】
実施例２１６
(２Ｒ)−メチル−１−(３−{２−[(１−オキシド−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)ピペラジン
段階１：(３Ｒ)−３−メチル−４−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ジオキサン／１０％ＮａＨＣＯ3水溶液(１：１；１００mL)混合物中の(２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン*(２.０ｇ、４.６４mmol)フマル塩の溶液に、ジオキサン(５０mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(１.０１ｇ、４.６４mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ(３回１００mL)で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：１〜１：１)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより１.４８ｇ(７７％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値４１５.２２２０、測定値４１５.２２２４。
*対応する塩酸塩は実施例１７３に記載。
【０４３９】
段階２：(３Ｒ)−メチル−４−(３−{２−[(１−オキシド−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2(５０mL)中の上記段階１で得られた生成物(１.４ｇ、３.３７mmol)の溶液に、ＭＣＰＢＡ(２.９１ｇ、１６.９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。これにより２種の未確認の二酸化誘導体混合物が得られた(ＭＳ)。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(１０％、５０mL)を加え、反応混合物を、二酸化生成物が単一の一酸化誘導体に変換されるまで室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃ(３回５０mL)で抽出し、濃縮し、残渣を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：１〜１：１)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.９６ｇ(６６％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ5(Ｍ)+の理論値４３１.２１６９、測定値４３１.２１７１。
【０４４０】
段階３：(２Ｒ)−２−メチル−１−(３−{２−[(１−オキシド−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)ピペラジン
段階２で得られた生成物(０.８６ｇ、２.０mmol)を室温で１時間、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(７５：２５；１０mL)で処理した。濃縮した後、残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(８０：１５：５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.３２ｇ(４８％)の標題化合物が油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の理論値３３１.１６４４、測定値３３１.１６５５。
【０４４１】
実施例２１７
２−[(２−フェノキシエチル)スルファニル]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
段階１：４−{３−[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
水酸化ナトリウム(０.９２ｇ、２３mmol)を水(９mL)およびジオキサン(１５mL)に溶解した。２−メルカプトエタノール(０.５４mL、７.７mmol)を攪拌しながら加え、ジオキサン(１０mL)中の２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン(２.３ｇ、７.７mmol,実施例５２の段階１から得られたもの)を加えた。反応混合物を１００℃で２２時間加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、減圧下で溶媒を除去した。残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.７１ｇ(６５％)の標題化合物が橙色の油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４４２】
段階２：４−{３−[(２−フェノキシエチル)スルファニル]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
段階１で得られた生成物(０.１３５ｇ、０.３９mmol)、トリフェニルホスフィン(０.１３４ｇ、０.５１mmol)およびフェノール(４８mg、０.５１mmol)を乾燥ＴＨＦ(４mL)に溶解した。アゾ二カルボン酸ジエチル(８０μＬ、０.５１mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次ぎに減圧下で溶媒を除去した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィー、次いで(ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ3ＯＨ)を用いる第二のカラムで精製した。これにより２９mg(１８％)の標題化合物が黄色の油状物として得られた。
【０４４３】
段階３：２−[(２−フェノキシエチル)スルファニル]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
段階２で得られた生成物(３０mg、０.０７２mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(０.７５mL)に溶解し、〜０℃まで冷却した。次ぎにトリフルオロ酢酸(０.２５mL)を加え、反応混合物を５℃で４０分間攪拌した。真空下で溶媒を除去したところ、ベージュ色の固体２６mgの粗生成物が得られた。１３mgのサンプルを、５％ＣＨ3ＣＮ＋９５％水〜９５％ＣＨ3ＣＮ＋５％水(０.２％ＴＦＡバッファー)の勾配で溶出させるSymmetryPrep C18カラム(１５０ラ１９mm、７μｍ)による逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、６mg(３９％)の標題生成物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７(Ｍ＋Ｈ)+；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ(Ｍ)+の理論値３１６.１３５８、測定値３１６.１３５５。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４４４】
実施例２１８
７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：４−(４−クロロ−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ＣＨ3ＣＮ(３０mL)中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン(２.９７ｇ、１５.９mmol)、Ｋ2ＣＯ3(２.２０ｇ、１５.９mmol)および３,４−ジクロロ−１,２,５−チアジアゾール(１.５mL、１５.９mmol)の混合物を１００℃で１９時間、さらに室温で４日間攪拌した。次ぎに反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、それぞれヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)および(７：３)で溶出させる二連続のシリカゲルカラムのよるクロマトグラフィーで精製した。これにより１.５４ｇ(３１％)の標題生成物が黄色固体として得られた。
【０４４５】
段階２：４−[４−(２−ヒドロキシエトキシ)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ピリジン(１５ｍｌ)中の、段階１で得られた生成物(１.９８ｇ、６.５mmol)およびエチレングリコール(２.５４ｍｌ、４５.５mmol)の混合物に、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ(１.２４ｇ、１１mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で６時間、さらに室温で一晩攪拌した。次ぎにこの溶液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.７１ｇ(６５％)の標題生成物が橙色の油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４４６】
段階  ３：４−(４−{２−[(２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)オキシ]エトキシ}−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
乾燥ＴＨＦ(５mL)中の、段階２で得られた生成物(１００mg、０.３０mmol)、トリフェニルホスフィン(１０２mg、０.３９mmol)および７−ヒドロキシクマリン(６３mg、０.３９mmol)の混合物に、アゾ二カルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ；６１μｌ、０.３９mol)を滴下した。反応混合物を室温で５日間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色固体として得られ(１７６mg)、この純度は低かった(ＨＰＬＣによれば６７％)。この物質をさらに精製せずにそのまま次の段階で用いた。
【０４４７】
段階４：７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チオアジアゾール−３−イル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階３で得られた生成物(１７６mg)をＣＨ2Ｃｌ2(１.５mL)で希釈し、〜０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(０.５mL)を加え、反応混合物を５℃で１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(９０：５：５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより４５mg(４０％)の標題生成物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４４８】
実施例２１９
７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]オキシ}エトキシ)イソキノリン
段階１：４−{４−[２−(７−イソキノリニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チアジアゾール−３−イル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
標題化合物は、実施例２１８の段階２の生成物(１００mg、０.３０mmol)、トリフェニルホスフィン(１０２mg、０.３９mmol)、７−ヒドロキシイソキノリン(５７mg、０.３９mmol)およびアゾ二カルボン酸ジエチル(６１μｌ、０.３９mmol)から始めて、反応混合物を室温で５日間攪拌したこと以外は、実施例２１８の段階３の方法に従って製造した。純度の低い(ＨＰＬＣによれば６３％)橙色の油状物(０.３４ｇ)が得られた。これをさらに精製せずにそのまま次の段階で用いた。
【０４４９】
段階２：７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]オキシ}エトキシ)イソキノリン
段階１で得られた生成物(３４０mg)をＣＨ2Ｃｌ2(１.５mL)に溶解し、〜０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(０.５mL)を加え、反応混合物を５℃で１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(９０：５：５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより５９mg(５５％)の標題生成物が黄色の油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+３５８。
【０４５０】
実施例２２０
２−{２−[３−(２−フルオロエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸
段階１：４−{３−[２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−  ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
窒素下、０℃(氷浴)中で、乾燥ＤＭＦ(１００mL)中の２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エタノール(７.７１ｇ、０.０５mol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(３.９０ｇ、０.１６３mol)を少量ずつ加えた。水素の発生が止まったとき、乾燥ＤＭＦ(７０mL)中の２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン(０.０５mol、１４.９ｇ；実施例５２の段階１から得られたもの)を一度に加えた。混合物を６５℃で１.７５時間攪拌した。冷却後、ＤＭＦ中Ｈ2Ｏを加えることで反応を停止させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＫＨＳＯ4および水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4＋Norit)、真空下で濃縮すると、標題化合物がベージュ色の粘稠な油状物として得られた。収率９４％。この生成物をさらに精製せずにそのまま次の段階で用いた。
【０４５１】
段階２：２−{２−[３−(２−フルオロエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
上記段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(８.０mL)に溶解し、まずポリマーにより支持されたトリフェニルホスフィン(３.０mmol／ｇ)(１３３mg、０.４０mmol)、２−フルオロエタノール(２６mg、０.４０mmol)を、次ぎにアゾ二カルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ；７０mg、０.４０mmol)で処理した。反応混合物を室温で１８時間振盪した後、固相支持体を濾過した。減圧下で濾液を濃縮した後、ＭｅＯＨ(１.５mL)で希釈し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(勾配：ＣＨ3ＣＮ  ６０％〜９０％、ＴＦＡ  ０.１％)を用いる分取Ｃ−１８  ＨＰＬＣで精製すると、Ｂｏｃで保護された中間体が得られた。この物質は単離せず、そのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡの溶液で３０分間処理した後、減圧下で濃縮したころ、２４mg(２５％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５２】
実施例２２１
２−(２−{３−[２−(４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル)エトキシ]フェノキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は４−メチル−５−チアゾリルエタノール(５７mg、０.４０mmol)および実施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２０の段階２の方法に従って製造したところ、５７mg(５１％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５３】
実施例２２２
２−{２−[３−(クロロプロピルメトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物はシクロプロピルメタノール(２９mg、０.４０mmol)および実施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２０の段階２の方法に従って製造したところ、３０mg(３１％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５４】
実施例２２３
２−{２−[３−(３−ブテニルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は３−ブテン−１−オール(２９mg、０.４０mmol)および実施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２０の段階２の方法に従って製造したところ、５７mg(５９％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５５】
実施例２２４
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エチル}アミン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は２−ジメチルアミノエタノール(３６mg、０.４０mmol)および実施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２０の段階２の方法に従って製造したところ、３７mg(３７％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５６】
実施例２２５
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、トリフルオロ酢酸
ＣＨ2Ｃｌ2(８.０mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(２０８mg、０.５０mmol)の溶液をまずポリマーにより支持されたトリフェニルホスフィン(３.０mmol／ｇ)(２００mg、０.６０mmol)、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール(５１mg、０.５０mmol)を、次ぎにアゾ二カルボン酸ジエチル(８７mg、０.５０mmol)で処理した。反応混合物を室温で１８時間振盪した後、固相支持体を濾過した。減圧下で濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ(１０：１)で溶出すると、Ｂｏｃで保護された粗中間体が得られ、これをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(勾配：ＣＨ3ＣＮ  ６０％〜９０％、ＴＦＡ  ０.１％)を用いる分取Ｃ−１８  ＨＰＬＣでさらに精製した。この物質は単離せず、そのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡの溶液で３０分間処理した後、減圧下で濃縮したころ、１９mg(７％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５７】
実施例２２６
２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：４−(３−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
乾燥ＤＭＦ(１０mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(７１６mg、１.８４mmol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中８０％分散物；６６mg、２.７５mmol)を加えた。水素の発生が止まったとき、２−ブロモエチルメチルエーテル(２５６mg、１.８４mmol)を加え、混合物を６０℃で２.５時間攪拌した。ＨＯＡｃ(０.０６５mL)およびＤＭＦ(０.５mL)の混合物、次いで、水(０.０６５mL)およびＤＭＦ(０.５０mL)の混合物を加えることで反応を停止させた。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣をトルエンに溶解した。この溶液を１Ｍ  ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、真空下で濃縮すると、０.６０ｇ(６９％)の標題化合物が油状物として得られ、これをさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０４５８】
段階２：２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
上記段階１で得られた生成物を、ＥｔＯＡｃ(１８mL)およびエーテル(９mL)の混合物に溶解し、５Ｍ  ＨＣｌ／エーテル(９mL)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。沈殿した塩酸塩を濾別し、エーテルで十分に洗浄した。この塩酸塩をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(１００：４０：５)に溶解し、溶出剤としてＮＨ3飽和ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ(１００：１５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分を真空下で濃縮し、得られた油状物を乾燥させると(〜０.８トル、室温)、０.３６ｇ(６９％)の標題生成物が得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値３７４.１９５４、測定値３７４.１９４７。
【０４５９】
実施例２２７
１−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エチル}−２−ピロリジノン
乾燥ＴＨＦ(５０mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた化合物(９８３mg、２.３６mmol)、１−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピロリジノン(４２７mg、３.３０mmol)およびＰｈ3Ｐ(８６７mg、３.３０mmol)の攪拌混合物に、乾燥ＴＨＦ(５mL)に溶解したアゾ二カルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ；５７５mg、３.３０mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：１)で処理し、固体を濾去した。濾液を０.５Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、１.１ｇ(８８％)のＮ−Ｂｏｃで保護された中間体が得られた。この物質にそのまま、実施例２２０の段階２に記載のようにＮ−Ｂｏｃの脱保護を行うと、０.５０ｇ(二段階にわたって５０％)の標題生成物が油状物として得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値４２７.２２２０、測定値４２７.２２２７。
【０４６０】
実施例２２８
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルオキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン
標題化合物は実施例２２０の段階１の生成物および３−ヒドロキシテトラヒドロフランから始め、実施例２２７の方法に従って製造した。二段階で収率２９％。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値３８６.１９５４、測定値３８６.１９６３。
【０４６１】
実施例２２９
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルメトキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン
標題化合物は実施例２２０の段階１の生成物およびテトラヒドロ−３−フランメタノールから始め、実施例２２７の方法に従って製造した。二段階で収率４８％。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値４００.２１１１、測定値４００.２０９８。
【０４６２】
実施例２３０
２−{[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]  メチル}ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
ＭｅＣＮ(８mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(６２mg、０.１５mmol)、臭化２−シアノベンジル(２０mg、０.１０mmol)およびポリマーにより支持されたトリアザビシクロデセン(ＰＴＢＤ)(４００mg)の懸濁液を室温で４８時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ−Ｂｏｃで保護された粗中間体が得られたが、これにはなおいくらかの未反応のフェノールが含まれていた(ＨＰＬＣによる)。この物質をＭｅＣＮ(８mL)に溶解した後、ＰＴＢＤ(３００mg)で処理し、室温で一晩振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次ぎに残渣をそのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％のＴＦＡ溶液で、室温で３０分間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、３２mg(５９％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６３】
実施例２３１
２−{２−[３−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は実施例２２０の段階１で得られた生成物(６２mg、０.１５mmol)および臭化ベンジル(１７mg、０.１０mmol)から始め、実施例２３０の方法に従って製造したところ、１４mg(２７％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６４】
実施例２３２
２−(１−ピペラジニル)−３−(２−{３−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェノキシ}エトキシ)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2(８mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(２０８mg、０.５０mmol)の溶液をまずポリマーにより支持されたトリフェニルホスフィン(３.０mmol／ｇ)(２００mg；０.６０mmol)、２−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン(６２mg、０.５０mmol)で、次いでアザ二カルボン酸ジエチル(８７mg、０.５０mmol)で処理した。反応混合物を室温で３時間振盪した後、濾過して固相支持体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルで溶出すると、Ｎ−Ｂｏｃで保護された粗中間体が得られ、これをそのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％のＴＦＡ溶液で、室温で３０分間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、５４mg(２０％)の標題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６５】
実施例２３３
２−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.８０ｇ、４.０mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)および４−メトキシベンジルアルコール(０.８８ｇ、６.４mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。油状物；収率７２％。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６６】
実施例２３４
２−(１−メチル−２−フェニルエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.１５ｇ、０.７５mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)および１−フェニル−２−プロパノール(１６３mg、１.２mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物を、５％ＣＨ3ＣＮ＋９５％水〜９５％ＣＨ3ＣＮ＋５％水(０.２％ＴＦＡバッファー)の勾配で溶出させるSymmetryPrep C18カラム(１５０ラ１９mm、７μｍ)による逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、５５mg(１８％)の標題生成物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６７】
実施例２３５
２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.５０ｇ、２.５mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)および１−ナフタレンエタノール(０.６９ｇ、４.０mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物を、５％ＣＨ3ＣＮ＋９５％水〜９５％ＣＨ3ＣＮ＋５％水(０.２％ＴＦＡバッファー)の勾配で溶出させるSymmetryPrep C18カラム(１５０ラ１９mm、７μｍ)による逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、２９０mg(２６％)の標題生成物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４６８】
医薬組成物の製造
錠剤の製造例
成分                                  mg／錠剤
１.  有効化合物                        １０.０
２.  微晶質セルロース                  ５７.０
３.  リン酸水素カルシウム              １５.０
４.  グリコール酸ナトリウムデンプン      ５.０
５.  二酸化シリコーンコロイド            ０.２５
６.  ステアリン酸マグネシウム            ０.７５
有効成分１を成分２、３、４および５と約１０分間混合する。次ぎにステアリン酸マグネシウムを加え、得られた混合物を約５分間混合して打錠する。これをフィルムコーティングしてもよいし、しなくともよい。
【０４６９】
薬理試験
本発明の化合物の、特異的５−ＨＴレセプターサブタイプと結合または作用する能力は、当技術分野で公知のインビトロおよびインビボアッセイを用いて測定することができる。実施例で製造された化合物の生物学的活性は種々の試験を用いて調べた。
【０４７０】
親和性アッセイ
実施例の化合物の５−ＨＴ2Cレセプター親和性は競合試験で調べ、段階希釈において各化合物の、ヒト５−ＨＴ2Cレセプタータンパク質を安定して発現するトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞系統から製造した膜に結合させた3Ｈ標識５−ＨＴを置き換える能力を、シンチレーション近接アッセイ法でモニタリングした。非特異的結合は５μＭミアンセリンを用いて求めた。本発明の化合物例について得られた結果は表１に示されている。典型的には、５ＨＴ2Cレセプター親和値(Ｋi、ｎＭ)は１ｎＭ〜１５００ｎＭの範囲であった。
表１
化合物                Ｋi(ｎＭ)
実施例２３                ３７７
実施例５７                  ２４
実施例８２                １１６
実施例１２５              １７１
実施例１２２                ４５
実施例１５０                ５０
実施例１５１              １８５
実施例１６７                ３４
実施例１７３                １６
実施例１８３                １０
実施例１９４                  ５
実施例２３１                １２
【０４７１】
効力アッセイ
実施例の化合物の５−ＨＴ2Cレセプターにおけるアゴニスト効力は、カルシウムキレート蛍光色素ＦＬＵＯ−３(Sigma、St. Louis, MO, U. S. A.)を用い、各化合物の、安定してヒト５−ＨＴ2Cレセプタータンパク質を発現するトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞の細胞内カルシウム移動能によって測定した。
【０４７２】
典型的には、５−ＨＴ2Cアゴニストの最大応答は、１μＭの濃度で、５−ＨＴ(セロトニン)の最大応答の２０〜１００％の範囲であった。
【０４７３】
毒性試験
マウスにおける、実施例のいくつかの化合物の蛍光投与後の急性毒性試験のよれば、典型的には約２００mg／体重kg〜約４５０mg／体重kgの間の用量で致死が認められることが示された。