(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0004659254.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体。
【請求項２】
下記式（２）
【化２】
0004659254.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す］
で表される３−アセチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を、下記式（３）
【化３】
0004659254.tif 000018
［式中、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される一級アミン又は二級アミン及びホルムアルデヒド又はその重合体と反応させてアミノメチル化することを特徴とする、下記式（１）
【化４】
0004659254.tif 000019
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法。
【請求項３】
下記式（１）
【化５】
0004659254.tif 000020
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を塩基と反応させて、脱アセチル化することを特徴とする、下記式（４）
【化６】
0004659254.tif 000021
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ］
で表されるＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法。
【請求項４】
下記式（１）
【化７】
0004659254.tif 000022
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を塩基と反応させることにより脱アセチル化して、下記式（４）
【化８】
0004659254.tif 000023
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ］
で表されるＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体とし、次にこれを水素添加分解することを特徴とする、下記式（５）
【化９】
0004659254.tif 000024
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表される３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法。
【請求項５】
下記式（１）
【化１０】
0004659254.tif 000025
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を水素添加分解することを特徴とする、下記式（６）
【化１１】
0004659254.tif 000026
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表される３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法。
【請求項６】
下記式（１）
【化１２】
0004659254.tif 000027
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を水素添加分解して、下記式（６）
【化１３】
0004659254.tif 000028
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表される３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体とし、次にこれに塩基を反応させることにより脱アセチル化することを特徴とする、下記式（５）
【化１４】
0004659254.tif 000029
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表される３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体とその製造法、並びに前記３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を出発原料とするＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法、３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法、及び３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンに類似した化合物の製造法として、例えば、特開平７−６０１３１号公報には３−メチレンテトラヒドロ−２−（３Ｈ）−フラノンとジエチルアミンとを無機化合物の存在下で反応させ、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンを得る方法が記載されている。しかしこの方法で合成されたＮ，Ｎ−ジエチル−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンからは、実際に医薬中間体として利用されている３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンを簡易な反応を用いて得ることができない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を得る上で有用な、新規な３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体とその製造法を提供することにある。
本発明の他の目的は、３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を得る上で有用なＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体、及び３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を簡易な反応を用いて効率よく製造できる方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、新規な３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体から３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を簡易に誘導できることを見いだし、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、下記式（１）
【化１５】
0004659254.tif 000002
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を提供する。
【０００６】
また、本発明は、下記式（２）
【化１６】
0004659254.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す］
で表される３−アセチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を、下記式（３）
【化１７】
0004659254.tif 000004
［式中、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される一級アミン又は二級アミン及びホルムアルデヒド又はその重合体と反応させてアミノメチル化することを特徴とする、下記式（１）
【化１８】
0004659254.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法を提供する。
【０００７】
本発明は、また、下記式（１）
【化１９】
0004659254.tif 000006
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を塩基と反応させて、脱アセチル化することを特徴とする、下記式（４）
【化２０】
0004659254.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ］
で表されるＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法を提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、下記式（１）
【化２１】
0004659254.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である。］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を塩基と反応させることにより脱アセチル化して、下記式（４）
【化２２】
0004659254.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記に同じ］
で表されるＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体とし、次にこれを水素添加分解することを特徴とする、下記式（５）
【化２３】
0004659254.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表される３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法を提供する。
【０００９】
本発明は、また、下記式（１）
【化２４】
0004659254.tif 000011
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を水素添加分解することを特徴とする、下記式（６）
【化２５】
0004659254.tif 000012
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表される３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法を提供する。
【００１０】
また、本発明は、下記式（１）
【化２６】
0004659254.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である］
で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を水素添加分解して、下記式（６）
【化２７】
0004659254.tif 000014
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表される３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体とし、次にこれに塩基を反応させることにより脱アセチル化することを特徴とする、下記式（５）
【化２８】
0004659254.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記に同じ］
で表される３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
［３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体とその製造］
前記式（１）で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、水素原子又は脂肪族炭化水素基を示す。
【００１２】
前記脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基などの炭素数１〜１０（好ましくは１〜４）程度のアルキル基；ビニル、アリル、１−ブテニル基などの炭素数２〜１０（好ましくは２〜４）程度のアルケニル基；エチニル、プロピニル基などの炭素数２〜１０（好ましくは２〜４）程度のアルキニル基などが挙げられる。
【００１３】
式（１）において、Ｒ4及びＲ5は、同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよいアリールメチル基を示す。ただし、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方は置換基を有していてもよいアリールメチル基である。前記置換基は、アリールメチル基のアリール部位及びメチル部位の炭素原子の何れに結合していてもよい。前記アリール基には、芳香族性の炭素環式基及び芳香族性の複素環式基が含まれる。
【００１４】
前記芳香族性炭素環式基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などの炭素数６〜２０（好ましくは６〜１０）程度の芳香族性炭素環式基が挙げられる。芳香族性複素環式基としては、例えば、ピリジル基などが挙げられる。
【００１５】
上記アリールメチル基のアリール部位の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、オキソ基、ヒドロキシル基、置換オキシ基（例えば、メトキシ基などのアルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基など）、カルボキシル基、置換オキシカルボニル基、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基などのＣ1-4アルキル基など）などを有していてもよい。
【００１６】
上記アリールメチル基のメチル部位の炭素原子が有していてもよい置換基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基などのアルキル基（好ましくは、Ｃ1-4アルキル基）、前記アリール基（フェニル、ナフチル、ピリジル基などの置換基を有していてもよい芳香族性の炭素環式基又は芳香族性の複素環式基）などが挙げられる。
【００１７】
上記アリールメチル基において、アリール部位又は該アリール部位の置換基と、メチル部位の置換基は、互いに結合して環を形成していてもよい。
【００１８】
上記アリールメチル基の代表的な例として、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−シアノベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、α−フェニルエチル、ジフェニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、２−ピリジル−Ｎ−オキシド、５−ジベンゾスベリル基などが挙げられる。
【００１９】
前記式（１）の３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体は式（２）の３−アセチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体と、式（３）の一級アミン又は二級アミン及びホルムアルデヒド又はその重合体を反応させて、３位にＮ−置換アミノメチル基を導入することにより得られる。
【００２０】
前記式（２）及び式（３）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5としては前記と同じものが例示できる。
【００２１】
ホルムアルデヒドとしては純粋なホルムアルデヒドを用いることもできるが、例えば、３０〜５０重量％、好ましくは３５〜４５重量％程度の水溶液（ホルマリン）を好適に用いることができる。ホルムアルデヒドは系中で発生させてもよい。ホルムアルデヒドの重合体としては、例えば、パラホルムアルデヒド等の低分子量ポリオキシメチレンなどを使用できる。ホルムアルデヒド又はその重合体の使用量としては、ホルムアルデヒドとして、基質（３−アセチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体）１モルに対して１〜３モル程度であり、好ましくは１．１〜２モルである。
【００２２】
反応は溶媒の存在下又は非存在下で行われる。溶媒としては反応の進行を阻害するものでなければ特に限定されない。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ベンゼンなどの芳香族炭化水素；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；シクロヘキサンなどの脂環式炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどの鎖状又は環状エーテル；酢酸エチルなどのエステル；酢酸などの有機酸；水などが挙げられる。好ましい溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールが挙げられ、特に水が好ましく用いられる。これらの溶媒は１種で、又は２種以上混合して用いられる。
【００２３】
反応温度は、基質の種類等に応じて適当に選択できる。反応温度は、例えば、１０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃程度であり、室温付近でも円滑に反応が進行する。
【００２４】
反応圧力は、常圧、加圧下の何れであってもよい。反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。
【００２５】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００２６】
［Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造］前記式（４）で表されるＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体は、式（１）で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を塩基と反応させて、脱アセチル化することにより生成できる。
【００２７】
反応に用いる塩基としては、例えば、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）などの無機塩基などが挙げられる。これらの塩基は、単独で又は２種類以上組み合わせて使用できる。塩基の使用量は、基質（３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体）１モルに対して０．５〜４モル、好ましくは１〜２モル程度である。
【００２８】
反応は通常、溶媒の存在下で行われる。溶媒としては反応の進行を阻害するものでなければ特に限定されず、前記３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造に用いる溶媒として例示したものを使用できる。好ましくは、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテルなどが用いられる。溶媒の使用量は、３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体１重量部に対して、例えば、２〜３０重量部程度であり、好ましくは３〜２０重量部程度である。
【００２９】
反応時間を短縮させるために、反応系に相間移動触媒を加えてもよい。相間移動触媒としては、公知の相間移動触媒、例えば、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウム硫酸水素塩、水酸化テトラブチルアンモニウム、テトラオクチルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムブロミド、トリオクチルベンジルアンモニウムクロリド、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミド等が使用できる。好ましくは、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドなどが用いられる。相間移動触媒の使用量は、３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体１モルに対して、例えば０．０１〜０．３モル程度、好ましくは０．０５〜０．１モル程度である。
【００３０】
反応温度は、基質の種類等に応じて適当に選択できる。反応温度は、例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜１０℃程度である。反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。
【００３１】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００３２】
［３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造］
前記式（６）で表される３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体は、式（１）で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を水素添加分解（水素化分解）することにより得られる。
【００３３】
水素添加分解は、通常、溶媒中、水素添加分解触媒の存在下、前記３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体と水素とを接触させることにより行われる。水素添加分解触媒としては、公知の水素添加分解触媒の何れも使用できるが、好ましくはパラジウム−炭素（活性炭）触媒である。
【００３４】
前記パラジウム−炭素（活性炭）触媒において、活性炭としては特に制限はなく、植物系、鉱物系、ポリマー系などの原料から、ガス賦活法、薬品賦活法等により製造された何れの活性炭も使用できる。活性炭の比表面積は、例えば５００〜４０００ｍ2／ｇ程度、好ましくは７００〜４０００ｍ2／ｇ程度である。パラジウムの担持量は、活性炭に対して、例えば１〜３０重量％程度、好ましくは３〜２０重量％程度である。
【００３５】
パラジウム―炭素触媒の使用量は基質（３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体）に対して０．１〜２０重量％程度、好ましくは１〜１０重量％程度である。
【００３６】
水素添加分解に用いられる水素は特に制限されず、純粋な水素を用いてもよく、窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性なガスで希釈した水素を使用してもよい。また、気相成分の液相への溶解方法も特に限定されない。十分に溶解できるならば、気液の接触のみによって溶解させてもよいし、吹き込み管によって、水素を含む気体を液相へ吹き込んでもよい。なお、水素の代わりに、水素源として、ＨＣＯＯＮＨ4，ＨＣＯＯＮＨ（Ｃ2Ｈ5）3、ＮａＨ2ＰＯ2、ＮＨ2ＮＨ2などを用いることもできる。
【００３７】
水素の使用量は、基質の種類などに応じて選択でき、通常、基質に対して過剰モルの水素を用いる。
【００３８】
溶媒としては反応の進行を阻害せず、かつ反応成分を溶解するものであれば特に制限はない。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類を用いることができる。溶媒の使用量としては基質の仕込み量に対して３倍量〜５０倍量である。好ましくは５倍量〜１０倍量程度である。
【００３９】
反応温度は特に制限はないが、好ましくは１０〜３０℃程度である。
【００４０】
反応圧力は、常圧、加圧下の何れであってもよい。加圧下で行う場合には、通常、０．１〜１０ＭＰａ、好ましくは０．１〜１ＭＰａ程度である。反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。
【００４１】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段やこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００４２】
［３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造］
前記式（５）で表される３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体は、前記式（１）で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を出発物質に用い、（i）式（４）で表されるＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の生成を経由する方法、又は（ii）式（６）で表される３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の生成を経由する方法のいずれの方法によっても得ることができる。
【００４３】
前記（i）式（４）で表されるＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の生成を経由する方法は、（Ａ）前記式（１）で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体から式（４）で表されるＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を生成させる工程と、（Ｂ）得られた化合物を水素添加分解する工程とを含む。
【００４４】
上記(i)の工程（Ａ）には、前記Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法を用いることができる。（i）の工程（Ｂ）においては、Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を基質として用い、前記３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法に準じて水素添加分解する方法を用いることができる。
【００４５】
前記（ii）式（６）で表される３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の生成を経由する方法は、（Ａ）前記式（１）で表される３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体から式（６）で表される３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を生成させる工程と、（Ｂ）得られた化合物を塩基を反応させることにより脱アセチル化する工程とを含む。
【００４６】
上記（ii）の工程（Ａ）には、前記３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法を用いることができる。（ii）の工程（Ｂ）としては、３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を基質として用い、前記式（４）で表されるＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体の製造法に準じて塩基を反応させることにより脱アセチル化する方法を用いることができる。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、新規化合物である３−アセチル−Ｎ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を容易に得ることができる。
また、本発明によれば、３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を得る上で有用なＮ−置換−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体、及び３−アセチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を容易に製造することができる。
さらに、本発明によれば、３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン誘導体を簡易な反応を用いて効率よく製造することができる。
【００４８】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ―ＥＸ２７０を用い、２７０ＭＨｚ（１Ｈ−ＮＭＲ）にてテトラメチルシランを内部標準として測定した。また結合定数（Ｈｚ）はＪで示す。
【００４９】
実施例１
［３−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンの製造］
ジベンジルアミン１０．２ｇ、水２９．７ｇ中に３７重量％ホルムアルデヒド水溶液８．９ｇを室温で滴下した。これに、３−アセチルテトラヒドロフラン−２−オン１２．８ｇを室温で滴下した。滴下終了後９０℃まで加熱し溶解させた。室温まで冷却後、濾過し、濾過物にジエチルエーテルを加え、加熱し溶解させた。０℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を濾過することにより、３−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンの白色結晶が１９．２ｇ得られた。
［スペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯ），２．１１−２．２２（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），２．８０−２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，ＣＣＨ2Ｎ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），３．２５−３．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５，ＮＣＨ2Ｐｈ），３．４７−３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，ＣＣＨ2Ｎ），３．６９−３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５，ＮＣＨ2Ｐｈ）４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），４．１７−４．２５（ｍ、１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），７．２２−７．３６（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ）
【００５０】
実施例２
［３−アセチル−Ｎ−ベンジル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンの製造］
水５９．４ｇにベンジルアミン２１．４ｇを加え、さらに３７重量％ホルムアルデヒド水溶液１７．８ｇを加えて室温で１時間攪拌した。これに３−アセチルテトラヒドロフラン−２−オン２５．６ｇを滴下し、６０℃で１時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、生成した油状物から水を除き、３−アセチル−Ｎ−ベンジル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンを黄色油状物として２３．６ｇ得た。
［スペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：２．０６−２．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．７３−２．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，ＮＨＣＨ2Ｃ），３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，ＮＨＣＨ2Ｃ），３．７７（ｓ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2Ｐｈ），４．１１−４．３０（ｍ、２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）
【００５１】
実施例３
［Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンの製造］
３−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オン６．８ｇにジエチルエーテル３３．８ｇ、セチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド０．６８ｇを加えた。これに１０重量％ＮａＯＨ水溶液８ｇを０℃で滴下した。ジエチルエーテル層を分液した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチルで溶出し、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン−２−オンを淡黄色液体として３．４５ｇ得た。
［スペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ｐｐｍ：１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2）、２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），２．５７−２．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ2Ｎ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ，ＨＣＣＨ2Ｎ），２．８３−２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８，１２．２，ＣＣＨ2Ｎ），３．３９−３．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５，ＮＣＨ2Ｐｈ），３．７５−３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５，ＮＣＨ2Ｐｈ），４．０９−４．１６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），７．２２−７．３６（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ）