(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004831897.tif 000004
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基を表す）で表される２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸アルキルを、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸アルキル１モルに対し０．７〜１．３モルの水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムにより還元することを特徴とする、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法。
【請求項２】
水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムによる還元反応を、反応液を５℃で２時間撹拌した後、２５℃で３時間撹拌することにより行う請求項１に記載の（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は農薬、医薬等を製造するための中間体として有用な（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法に関する。本発明の（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールは、特開平１１−１７１８６４号に開示された農園芸用殺菌剤として幅広い植物病害防除効果を有するピリジンメタノール誘導体類の製造中間体として特に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールは既知物質であり、その製造方法は、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルボン酸を塩化チオニルと反応させて、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルボン酸クロライドにした後、パラジウム−硫酸バリウム触媒の存在下、キシレン中で加熱還流することにより還元し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルボアルデヒドを得て、次いで、５０％水酸化カリウム水溶液で処理する方法（J. Prak. Chem., 134巻, 177-187頁、1932年）や、
【０００３】
２，６−ジクロロ−４−シアノピリジンを塩酸の存在下、塩化亜鉛を反応させて（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アミノメタンを得て、次いで、塩酸の存在下で亜硝酸と反応させる方法（Rec. Trac. Chim., 52巻,55〜60頁、1933年）や、
【０００４】
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルボン酸を塩化水素の存在下で亜鉛と反応させて合成する方法（J. Prak. Chem., 151巻, 65〜81頁、1938年）、また、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルボン酸エチルを塩化アルミニウムと水素化アルミニウムリチウムの存在下により還元する方法（特開昭６２−２６３１５５）等が報告されている。
【０００５】
しかしながら、これらの方法は目的の（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの収率がいずれも低いことのみならず、煩雑な操作が必要である。また、本発明者らは、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルボン酸エチルの塩化アルミニウムと水素化アルミニウムリチウムの存在下で還元する方法（特開昭６２−２６３１５５）を記載条件に従って数回に渡り追試した結果、この方法では目的の（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの収率は６０％程度であり、高い収率は得られないことを確認した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、農園芸用殺菌剤として幅広い植物病害防除効果を有するピリジンメタノール誘導体類の製造中間体として有用な（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの簡便、且つ収率の高い製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
一般に水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウム等の金属水素化合物を単独で用いた場合は、エステル体をアルコール体に変換する反応は進行しないと考えられてきた(日本化学界編、「実験化学講座15, 酸化と還元II」, 179〜180頁)。
【０００８】
しかしながら、本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸アルキル類は水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウム等の金属水素化物により選択的にエステル部位のみが選択的に還元され、副生物が少なく、高収率で（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールが得られることを見出して本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は
一般式（１）
【００１０】
【化２】
0004831897.tif 000002
（式中、Ｒはメチル基またはエチル基を表す）で表される２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸アルキルを、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸アルキル１モルに対し０．７〜１．３モルの水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムにより還元することを特徴とする、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は下記の反応式に示された経路により行われる。
【００１２】
【化３】
0004831897.tif 000003
【００１３】
本発明の出発物質である２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸アルキル類は、例えば、J.Chem.Soc.、71巻, 107頁に記載された方法に準じて製造することができる。本発明による（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造は、一般式（１）で表される２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸アルキル類を金属水素物により還元することにより、効率良く、且つ選択的に行うことができる。
【００１４】
本発明において使用できる金属水素物は、具体的には水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム又は水素化ホウ素リチウム等が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムが高い収率で目的物を与えることから好ましい。反応に際しての水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウムの使用量は、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸アルキル１モルに対し、０．５〜２モルであり、好ましくは０．７〜１．３モルである。また、還元反応での反応温度は−３０℃〜１００℃、望ましくは−５℃〜３０℃である。
【００１５】
本発明の製造方法の還元反応において使用される溶媒は、アルコール類、エーテル類、極性溶媒、水、またはアルコール類、エーテル類、極性溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、またはこれらの溶媒と水との混合溶媒、またエーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、そして極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等である。反応終了後は蒸留、再結晶等により目的物である（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールを容易に精製することが出来る。
【００１６】
次に本発明を実施例によって具体的に説明するが、もとより本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】
（比較例１）
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（１０ｇ，０．０５ｍｏｌ）を塩化チオニル（３０ｍｌ）中にて5時間加熱攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残留物をキシレン（１００ｍｌ）に溶かした。この反応液にパラジウム−硫酸バリウム（１ｇ）を加え、水素雰囲気下で加熱還流を9時間行った。反応液を濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残留物を水酸化カリウム（３．７ｇ、水：３．７ｍｌ）の水溶液に加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（２．２ｇ、収率２５％）を得た。
【００１８】
（比較例２）
塩化亜鉛（１９ｇ，０．１ｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍｌ）懸濁液に塩化水素を導入した。この溶液に４−シアノ−２，６−ジクロロピリジン（５．８ｇ，０．０３ｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液中の不溶物を濾過した後、濾液を濃縮した。残留物を２０％塩酸（６０ｍｌ）に溶かし、氷冷後、亜硝酸ナトリウム２．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶かした溶液を加えた。滴下後、反応液を室温に戻し、ジエチルエーテルで抽出後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１．８ｇ、収率３４％）を得た。
【００１９】
（比較例３）
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（１０ｇ，０．０５ｍｏｌ）を塩酸（２５０ｍｌ）に加えた後、加熱した。この反応液に亜鉛（１５ｇ）を加えた後、９０℃にて２時間加熱攪拌を行った。反応液は室温に戻した後、不溶物を濾過し、濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出後、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（２．７ｇ、収率３０％）を得た。
【００２０】
（比較例４）
氷冷した無水エーテル（３００ｍｌ）中に、塩化アルミニウム（１３．０ｇ，９７ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化アルミニウムリチウム（３．６８ｇ，９７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この反応液に２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸メチル（２０．０ｇ，０．０９７ｍｏｌ）を少しづつ加えた。反応液は還流下で３時間加熱した。混合物を５℃に冷却した後、水（４００ｍｌ）を注意深く滴下した。有機層を分離し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１０．８ｇ、収率６３％）を得た。
【００２１】
（実施例１）
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸メチル（３０．９ｇ，０．１５ｍｏｌ）を無水エタノール（１３５ｍｌ）に溶かし、５℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（４．５ｇ，０．１２ｍｏｌ）を徐々に加えた。同温度で２時間撹拌後、２５℃にて２時間撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、次いで水（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物は減圧にて濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）水溶液を加えた。析出物を濾過し、水洗後、乾燥し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（２９．８ｇ）を得た。収率９７％。
【００２２】
融点：１３２℃  (文献値：１３１〜１３３℃（J. Prak. Chem., 151巻, 65〜81頁、1938年）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ）．
【００２３】
（実施例２）
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸メチル（２．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１８ｍｌ）に溶かし５℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７６ｇ，７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。同温度で２時間撹拌後、２５℃にて５時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えた後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液は水洗後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１．６０ｇ）を得た。収率９０％。
【００２４】
（実施例３）
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸メチル（２．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍｌ）に溶かし５℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７６ｇ，７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。同温度で２時間撹拌後、２５℃にて４時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えた後、反応混合物を酢酸エチル（９０ｍｌ）で抽出した。抽出液は水洗後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１．６２ｇ）を得た。収率９１％。
【００２５】
（実施例４）
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸メチル（２．０６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍｌ）に溶かし５℃に冷却した後、水素化ホウ素カリウム（０．８６３ｇ，１３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。同温度で2時間撹拌後、２５℃にて５時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加えた後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液は水洗後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１．６２ｇ）を得た。収率９１％。
【００２６】
（実施例５）
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸エチル（２．２０ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし５℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７６ｇ，７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。同温度で２時間撹拌後、２５℃にて５時間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加えた後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液は水洗後、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール（１．６３ｇ）を得た。収率９２％。
【００２７】
【発明の効果】
本発明は、農園芸用殺菌剤として幅広い植物病害防除効果を有するピリジンメタノール誘導体類の製造中間体として有用な（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの簡便、且つ副生物が少なく収率の高い製造方法を提供することが出来る。