(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004837864.tif 000039
［式中、
ＡまたはＤの一方はＮであって、他方はＣＨであり、ＴはＣＨまたはＣＲ４であるか、または
ＡまたはＤの一方はＣＨであって、他方はＣＲ４であり、ＴはＮであり；
Ｒ４は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノまたはハロゲンであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
ＧはＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成し、
【化２】
0004837864.tif 000040
式中、環構成員のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、結合は原子Ｔ１およびＴ４を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり；
Ｗは水素、非置換の、モノまたはジ置換のアミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離あるいはエーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換の、Ｎ−モノ置換またはＮ,Ｎ−ジ置換のカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−、オキサまたはチアであり；また
Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；
さらにＹは非置換または置換シクロヘキシル、イソキノリル、あるいは非置換または置換フェニルであり、ここで該置換シクロヘキシルおよび置換フェニルの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より独立して選択される１または複数の基である］
の化合物、あるいは該化合物の互変異性体または塩。
【請求項２】
式中、ＡまたはＤの一方はＮであって、他方はＣＨであり、ＴはＣＨまたはＣＲ４であるか、または
ＡまたはＤの一方はＣＨであって、他方はＣＲ４であり、ＴはＮであり；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成し、ここで、環構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、結合は原子Ｔ１およびＴ４を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり；
Ｗは水素；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨ；
さらにＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニ
ルであり、ここで該置換シクロヘキシルおよび置換フェニルの置換基は、低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より独立して選択される１または２種の基である請求項１記載の式Ｉの化合物、あるいはその互変異性体または塩。
【請求項３】
式中、ＡまたはＤの一方はＮであって、他方はＣＨであり、ＴはＣＨまたはＣＲ４であるか、または
ＡまたはＤの一方はＣＨであって、他方はＣＲ４であり、ＴはＮであり；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成し、ここで、環構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、結合は原子Ｔ１およびＴ４を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり；
Ｗは水素；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨ；
さらにＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであり、ここで該置換シクロヘキシルの置換基は１または２個の互いに独立した低級アルキル基であり、置換フェニルの置換基は低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より独立して選択される１または２種の基である；
請求項１記載の式Ｉの化合物、あるいはその互変異性体または塩。
【請求項４】
式中、ＡまたはＤの一方はＮであって、他方はＣＨであり、ＴはＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成し、ここで、環構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、結合は原子Ｔ１およびＴ４を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり；
Ｗは水素または低級アルキルであり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨ；
さらにＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニ
ルであり、ここで該置換シクロヘキシルおよび置換フェニルの置換基は、低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より選択される１または２種の基である；
請求項１記載の式Ｉの化合物、あるいはその互変異性体または塩。
【請求項５】
式中、Ｒ４はメチル、ヒドロキシ、またはメトキシであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成し、ここで、環構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、結合は原子Ｔ１およびＴ４を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり；
Ｗは水素であり；
また残りの他の置換基および記号は請求項４と同様に定義される；
請求項１記載の式Ｉの化合物、あるいはその互変異性体または塩。
【請求項６】
式中、ＡまたはＤの一方はＣＨであって、他方はＣＲ４であり、ＴはＮであり；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成し、ここで、環構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、結合は原子Ｔ１およびＴ４を介してなされ、波線で示される結合は二重結合であり；
Ｗは水素であり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨ；
さらにＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであり、ここで該置換シクロヘキシルおよび置換フェニルの置換基は、低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲノ低級アルキルからなる群より独立して選択される１または２種の基である；
請求項１記載の式Ｉの化合物、あるいはその互変異性体または塩。
【請求項７】
式中、Ｒ４はメチル、ヒドロキシ、またはメトキシであり；
また残りの他の置換基および記号は請求項６と同様に定義される；
請求項１記載の式Ｉの化合物、あるいはその互変異性体または塩。
【請求項８】
１−(４−クロロアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
(Ｚ)−１−(３−ブロモ−４−メチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]イソキノリン；
(Ｅ)−１−(３−ブロモ−４−メチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]イソキノリン；
１−(３−ブロモ−４−メチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(４−イソプロピル−３−メチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−[３−ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ]−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−[３,４−ビス(トリフルオロメチル)アニリノ]−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)アニリノ]−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−アニリノ−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
シス−１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル)シクロヘキシルアミノ]−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
トランス−１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル)シクロヘキシルアミノ]−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
シス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
シス−１−(４−エチルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
トランス−１−(４−エチルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(４−イソプロピル−３−メチルアニリノ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(４−プロピルアニリノ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−トリフルオロメチル−４−プロピルアニリノ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(２−ヒドロキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−(４−イソプロピル−３−メチルシクロヘキシルアミノ)−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−(４−イソプロピル−３−メチルシクロヘキシルアミノ)−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−(イソキノリン−３−イル−アミノ)−４−[２−(６−メトキシピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(イソキノリン−３−イル−アミノ)−４−[２−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
１−(４−イソプロピル−３−メチルアニリノ)−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−４−[２−(２−ヒドロキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
１−(４−イソプロピル−３−メチルアニリノ)−４−[２−(２−ヒドロキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(２−ヒドロキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[２−(２−ヒドロキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン；
１−(３−ブロモ−４−メチルアニリノ)−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−[３−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ]−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−[３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリノ]−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−[３,４−ビス(トリフルオロメチル)アニリノ]−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−(３−ブロモ−４−メチルアニリノ)−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−[３−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ]−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−[３,４−ビス(トリフルオロメチル)アニリノ]−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
および薬理学的に許容されるその塩
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ]−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンまたは薬理学的に許容されるその塩である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
１−(４−イソプロピル−３−メチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンまたは薬理学的に許容されるその塩である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ]−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ]−８−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン；
１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ]−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
１−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ]−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン；
または薬理学的に許容されるその塩
から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ヒトまたは動物の診断または治療方法への使用のための、請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
薬理学的に許容される少なくとも１個の担体と共に、請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬製剤。
【請求項１４】
血管形成の阻害に応答する疾病の治療用医薬製剤を製造するための、請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬理学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾病の治療用医薬製剤を製造するための、請求項１から１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬理学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
ＧがＣ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレンである式Ｉの化合物を製造するため、式IV
【化３】
0004837864.tif 000041
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物に記載と同じであり、Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物を塩基の存在下に式Ｖ
【化４】
0004837864.tif 000042
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは式Ｉの化合物と同様に定義され、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は互いに独立してＨ、またはＣ１−Ｃ４アルキル、ｊは０から４の間の整数、Ｈａｌ−はハロゲンイオンおよびＰｈはフェニルを意味する］
の化合物と反応させ、
さらにこうして得られたＧ＝−ＣＲ６＝ＣＲ９−(ＣＲ７Ｒ８)ｊの式Ｉの化合物は、希望により、例えば第２族金属触媒の存在下に水素化、または水の付加および続く任意のアシル化により、式Ｉの別の化合物に変換され、
こうして、上記工程の出発化合物中に存在する官能基および反応に関与しない官能基は必要ならば保護された形で存在し、存在する保護基は切断され、さらに塩形成基が存在するならば、また塩の形で反応が可能であれば、該出発物質は塩の形で存在してもよい；
そして望むならば、こうして得た式Ｉの化合物は式Ｉの別の化合物に変換され、式Ｉの遊離の化合物は塩に変換され、式Ｉの化合物の得られた塩は別の塩に変換され、および／または式Ｉの化合物の異性体の混合物は各異性体に分離されることによる、請求項１記載の式Ｉの化合物、あるいはその化合物の互変異性体、または塩の製造方法。
【請求項１７】
Ｇがメチレン(−ＣＨ２−)である式Ｉの化合物を製造するため、式VII
【化５】
0004837864.tif 000043
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物の定義と同様で、Ｘ＊は臭素、ヨウ素またはトリフルオロメチルスルホニルオキシであり、二重結合−ＣＨ＝ＣＨ−はシス型またはトランス型で存在する］の化合物をパラジウムアセタートと反応させ、得られた式II＊
【化６】
0004837864.tif 000044
のＧがメチレンである化合物を求核性脱離基の導入により反応させ、
式IIのＧがメチレンである化合物を生成し、得られた化合物を、式III
Ｈ−Ｘ−Ｙ              （ＩＩＩ）
［式中、ＸおよびＹは式Ｉの化合物と同様に定義される］
の化合物と反応させ；
こうして、上記工程の出発化合物中に存在する官能基および反応に関与しない官能基は必要ならば保護された形で存在し、存在する保護基は切断され、さらに塩形成基が存在するならば、また塩の形で反応が可能であれば、該出発物質は塩の形で存在してもよい；
そして望むならば、こうして得た式Ｉの化合物は式Ｉの別の化合物に変換され、式Ｉの遊離の化合物は塩に変換され、式Ｉの化合物の得られた塩は別の塩に変換され、および／または式Ｉの化合物の異性体の混合物は各異性体に分離されることによる、請求項１記載の式Ｉの化合物、あるいはその化合物の互変異性体、または塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ピリジン誘導体、その製造法、ヒトあるいは動物の処置法におけるその応用、単独または１個あるいはそれ以上の薬理活性化合物との併用による、腫瘍疾患のような特に増殖性疾病のごとき疾病を処置するためのその使用、哺乳動物、特にヒトでのそのような疾病の処置方法、および単独または１個以上の薬理活性化合物との併用による、腫瘍疾患のような特に増殖性疾病を処置するための製剤(薬剤)の製造を目的としたそのような化合物の使用に関する。
【０００２】
驚くべきことに、下に示す式Ｉのピリジン誘導体は有益な薬理学的性質をもち、例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性およびＶＥＧＦ依存性細胞増殖を阻害することを見出した。
【０００３】
式Ｉの化合物は、例えば思いもよらない新規な治療アプローチ、特に、血管形成および／またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害が有益な効果を示す疾病の処置、およびその予防のための治療アプローチを可能とする。
【０００４】
本発明は式Ｉ
【化１５】
0004837864.tif 000002
〔式中、Ａ、ＤおよびＴは互いに独立して各々Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、ただしＴがＮであるときはＡおよびＤの少なくとも一つはＣＲ４であり；
Ｒ４は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、遊離または、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、非置換、モノまたはジ置換アミノ基またはハロゲンであり；
ＢおよびＥは互いに独立して各々ＮまたはＣＨであり；
ＧはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、アシロキシ−またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６アルケニレン、Ｃ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、オキサ、チアまたはイミノであり；
ｎは０ないし２であり；
Ｑは低級アルキルであり、それらにＣＲ４が存在する場合、Ａ，ＤおよびＴはＱで置換されていない；
ｒは０ないし５であり；
Ｒ１およびＲ１'は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は
ａ)互いに独立して各々低級アルキル；または
ｂ)一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成し、
【化１６】
0004837864.tif 000003
式中、環構成員のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は互いに独立して各々ＮまたはＣＨであり、そして原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は互いに独立して各々単結合または二重結合のどちらかであり；ｍは０ないし４、Ｚは１個あるいはそれ以上の炭素原子の置換基であり、そのＺは非置換、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、Ｚが１個よりも多く存在する場合(ｍ＞２)には置換基Ｚは同一または異なり；
Ｗは水素、非置換、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換、Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−、オキサまたはチアであり；また
Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；
さらにＹは水素、アリール、ヘテロ環状基または非置換または置換シクロアルキルである〕
の化合物、または該化合物の互変異性体であり；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシドであり、その際１個またはそれ以上のＮ原子は酸素原子をもち；
または該化合物の塩に関する。
【０００５】
以上ならびに以降で用いる一般的述語は本開示の文脈内で、特に断らない限り以下の意味を持っている。
【０００６】
接頭語「低級」は７を含め最大７までの数の基、ことに４を含め最大４個の炭素原子を示す。ここでその基とは分枝しないもの、または１個あるいは多数多様に分枝したものをいう。
【０００７】
式Ｉの化合物に言及する場合、これは式Ｉの化合物の互変異性体をも意味する。
【０００８】
化合物、塩およびその類縁物に対して複数の形が使われる場合、これは単一の化合物、塩またはその類縁物をも意味している。
【０００９】
式Ｉの化合物の不斉炭素原子は随意に存在するが、(Ｒ)、(Ｓ)または(Ｒ,Ｓ)配置、好ましくは(Ｒ)または(Ｓ)配置で実在する。二重結合または環上の置換基はシス−(＝Ｚ−)またはトランス−(＝Ｅ−)型で存在する。化合物はこうして異性体の混合物または純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマーで純粋なジアステレオマーとして存在する。
【００１０】
式Ｉの環構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴのうちひとつは、好ましくはＮであるが、他はＣＨまたはＣＲ４である。
Ｒ４は、好ましくは低級アルキル、特にメチルまたはエチル；エテニル、またはプロペニルの如き低級アルケニル；メチルチオ、またはエチルチオの如き低級アルキルチオ；下に定義する遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；下に定義する非置換、モノーまたはジ置換アミノ；または
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の如きハロゲンである。Ｒ４は最も好ましくはメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンである。
【００１１】
Ｇが二価の基であるＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオまたはＣ１−Ｃ２アルキレンイミノであれば、そのアルキレン基は環構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴをもつ環に結合する一方、ヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮＨ)は式Ｉの置換基Ｒ２、Ｒ３、ＷおよびＸで環に結合する。
【００１２】
ＧとしてのＣ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ２−Ｃ６アルケニレンは分枝していても、好ましくは、分枝していなくてもよく、さらに、殊にＣ１−Ｃ４アルキレンまたはＣ２−Ｃ４アルキレンは、主としてメチレン(−ＣＨ２−)、エチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−)、エテニレン(−ＣＨ＝ＣＨ−)、プロピレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−)、プロペニレン(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−)またはテトラメチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−)および、より好ましくはメチレン、エチレンまたはエテニレンである。Ｇの定義にて、Ｃ１−Ｃ２アルキレンオキシは−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオは−ＣＨ２−Ｓ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−であり、さらＣ１−Ｃ２アルキレンイミノは−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−である。Ｇは最も好ましくはメチレン、エチレン、またはエテニレンである。ＧのＣ２−Ｃ６アルケニレンにおいて、置換基は、好ましくはＥ(トランス)型の二重結合上に存在する。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６アルキレンおよびＣ３−Ｃ６アルケニレンでのアシロキシは、好ましくは低級アルカノイルオキシである。
【００１４】
ヒドロキシ置換のＣ１−Ｃ６アルキレンは、好ましくはヒドロキシエチレンである。ヒドロキシ置換のＣ２−Ｃ６アルケニレンは、好ましくはヒドロキシプロピレンである。
【００１５】
指数ｎは、好ましくは０または１である。
【００１６】
低級アルキルは、特にＣ１−Ｃ４アルキル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはメチルあるいはエチルである。
【００１７】
指数ｒは、好ましくは０または１である。
【００１８】
好ましくはＲ２とＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する。ここで指数ｍは、好ましくは０、１または２である。特にｍは、好ましくは０である。
【００１９】
好ましくは、環構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の０または１が窒素であり、残る環構成員はＣＨである。最も好ましくは、すべての環構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであるか、またはＴ４は窒素であり、残る構成員Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はＣＨである。
【００２０】
ＺおよびＷは、互いに独立して、下に定義するように好ましくは非置換または置換アルキル；アミノ；２−ヒドロキシエチルアミノの如きヒドロキシ低級アルキルアミノ； アセチルアミノの如き低級アルカノイルアミノ；または臭素の如きハロゲンであり；好ましくはただ１個の置換基が存在し(ｍ＝０)、特に後者の置換基のひとつ、特にハロゲンである。式Ｉ＊の化合物は、Ｚがないとき(ｍ＝０)特に好ましい。Ｗは水素または低級アルキルが好ましく、なかでも水素が最も好ましい。
【００２１】
モノ−またはジ置換アミノは、メチルの如き低級アルキル；２−ヒドロキシエチルの如きヒドロキシ低級アルキル；フェニル；フェニル低級アルキル；アセチルの如き低級アルカノイル；ベンゾイル；置換ベンゾイル(ここでフェニル基はニトロまたはアミノから、あるいはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、およびカルバモイルから選択される、特に１個以上の、好ましくは１または２個の基によって置換されている)；およびフェニル低級アルコキシカルボニル(ここでフェニル基は非置換であるか、またはニトロまたはアミノから、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される、特に１個以上の、好ましくは１または２個の基によって置換されている)から互いに独立して選択される１個または２個の基で置換されたアミノであり；また好ましくは、Ｎ−メチルアミノの如きＮ−低級アルキルアミノ；２−ヒドロキシエチルの如きヒドロキシ−低級アルキル；ベンジルアミノの如きフェニル低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ；Ｎ−フェニル低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルフェニルアミノ；アセチルアミノの如き低級アルカノイルアミノ；またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ(ここで各フェニル基は非置換であるか、またはニトロまたはアミノ、あるいはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、またはカルバモイルあるいは、以上の基の代替またはそれらに加えて、アミノカルボニルアミノによって置換されている)を構成する基の中から選択される置換基である。
【００２２】
ハロゲンとは主としてフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で、特にフッ素、塩素または臭素である。
【００２３】
アルキルは、好ましくは最大１２炭素原子までであり、特に低級アルキル、特にメチル、またはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ-ブチルである。
【００２４】
置換アルキルは、後に定義するアルキルであり、特に低級アルキル、好ましくはメチルである；この場合、主としてハロゲン、特にフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル低級アルコキシカルボニルから選択される、１個以上、特に３個までの置換基が存在してよい。トリフルオロメチルは特に好ましい。
【００２５】
エーテル化した水酸基は、特にｎ−デシロキシの如きＣ８−Ｃ２０アルコキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロピロキシ、またはＮ−ペンチロキシの如き低級アルコキシ(好ましい)、ベンジロキシの如きフェニル低級アルコキシ、またはフェニルオキシ、または以上の基の代替またはそれらに加えて、トリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシの如きハロゲン低級アルコキシである。エーテル化した水酸基は、より好ましくはメトキシまたはエトキシである。
【００２６】
エステル化した水酸基は、特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシの如きアルコキシカルボニルオキシ、またはベンジルオキシカルボニルオキシの如きフェニル低級アルコキシカルボニルオキシである。
【００２７】
エステル化したカルボキシは、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルの如き低級アルコキシカルボニル、フェニル低級アルコキシカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルである。
【００２８】
アルカノイルは、主としてアルキルカルボニル、特にアセチルの如き低級アルカノイルである。
【００２９】
Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルは、特に低級アルキル、フェニル低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルなかから互いに独立して選択される、１または２個の置換基によって末端窒素原子が置換されている。
【００３０】
アルキルフェニルチオは、特に低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルスルフィニルは、特に低級アルキルフェニルスルフィニルである。
【００３１】
アルキルフェニルスルホニルは、特に低級アルキルフェニルスルホニルである。
オキサは−Ｏ−、チアは−Ｓ−、およびイミノは−ＮＨ−である。
【００３２】
アリールは、好ましくは６から１４個の炭素原子をもつ芳香族基、特にフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナンスレニルであって、該基は、特に非置換、モノ−またはジ置換アミノ；ハロゲン；非置換または置換アルキル；遊離、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；遊離またはエステル化カルボキシ；アルカノイル；非置換、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；メルカプト；スルホ；フェニルチオ；フェニル低級アルキルチオ；アルキルフェニルチオ；フェニルスルフィニル；フェニル低級アルキニルスルフィニル；アルキルフェニルスルフィニル；フェニルスルホニル；フェニル低級アルキルスルホニル；アルキルフェニルスルホニル；エテニルの如き低級アルケニル；フェニル；メチルチオの如き低級アルキルチオ；アセチルの如き低級アルカノイル；メチルメルカプト(−Ｓ−ＣＨ３)の如き低級アルキルメルカプト；トリフルオロメチルメルカプト(−Ｓ−ＣＦ３)の如きハロゲン低級アルキルメルカプト；低級アルキルスルホニル；特にトリフルオロメチルスルホニルの如きハロゲン低級アルキルスルホニル；ジヒドロキシボラ〔−Ｂ(ＯＨ)２〕；ヘテロ環状基およびメチレンジオキシの如き、環の隣接炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシの中から選択される、互いに独立した１個以上の基、好ましくは３個まで、主として１または２個の基によって非置換または置換され、またアリールは、アミノ；特にアセチルアミノの如き低級アルカノイルアミノ；特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の如きハロゲン；特にメチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルの如き低級アルキル；特にトリフルオロメチルの如きハロゲン低級アルキル；ヒドロキシ；特にメトキシまたはエトキシの如き低級アルコキシ；特にベンジルオキシの如きフェニル低級アルコキシ；およびシアノの中から選択される、互いに独立した１または２個の基が非置換または置換された例えばフェニルであり、あるいは(以上の基の代替またはそれらに加えて) 特にＮ−デシルオキシであるＣ８−Ｃ１２アルコキシ；カルバモイル；Ｎ−メチル−またはＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルの如き低級アルキルカルバモイル；アセチルの如き低級アルカノイル；フェニルオキシ；トリフルオロメトキシまたは１,１,２,２−テトラフルオロエトキシの如きハロゲン低級アルコキシ；エトキシカルボニルの如き低級アルコキシカルボニル；メチルメルカプトの如き低級アルキルメルカプト；トリフルオロメチルメルカプトの如きハロゲン低級アルキルメルカプト；ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルの如きヒドロキシ低級アルキル；メチルスルホニルの如き低級アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニルの如きハロゲン低級アルキルスルホニル；フェニルスルホニル；ジヒドロキシボラ〔−Ｂ(ＯＨ)２〕；２−メチルピリジン−４−イル；オキサゾール−５−イル；２−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル；１Ｈ-ピラゾロ−３−イル；１−メチルピラゾロ−３−イル；およびメチレンジオキシの如き２個の隣接炭素原子に結合した低級アルキレンジオキシ；特にメチルである低級アルキル、特に塩素または臭素であるハロゲンおよび特にトリフルオロメチル���あるハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択された、１または２個の置換基が好ましい。メチレンジオキシの如き２個の隣接炭素原子に結合する低級アルキレンジオキシが置換したフェニルのようなアリールは、好ましくは３,４−メチレンジオキシフェニルである。Ｙがアリールを意味する場合、アリールは、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである低級アルキル；特にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であるハロゲン；特にメトキシである低級アルコキシ；および特にトリフルオロメチルであるハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択された、１個以上の基が置換したフェニルが最も好ましく；フェニルは、最も好ましくは特にメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである低級アルキル；特に臭素、塩素またはフッ素であるハロゲン；および特にトリフルオロメチルであるハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１または２個の基によって置換される。
【００３３】
ヘテロ環状基は、ヘテロアリールについて以下のように定義され、式Ｉで示す分子中の基に結合する環は部分的または全対的に飽和され得る。Ｙが、結合する環にて部分的または全体的に飽和したヘテロ環基を意味する場合、好ましくは、Ｙは非置換であるか、アリール、特にフェニルについては置換した４ないし８員環、特に６員環の炭素環であり、この炭素環は、好ましくは全体に飽和し、また環の中の１から４個、特に１または２個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄、特に酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子で置換される。Ｙが、結合する環にて部分的または全体的に飽和したヘテロ環基を意味する場合、最も好ましくは、Ｙはシクロヘキシルの２個の炭素原子が酸素に置き換わった、非置換シクロヘキシルまたは低級アルキル置換シクロヘキシルである。
【００３４】
ヘテロアリールは、好ましくは結合環内の不飽和へテロ環状基を意味し、また好ましくは一、二または三環性であり、それに少なくとも式Ｉで示す分子中の基に結合する環に、対応するアリール基中の１個以上、好ましくは１ないし４個、特に１または２個の炭素原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子に置き換えられ、それによって結合環は好ましくは４から１２個、特に５から７個の環原子をもち；そのためヘテロアリールは非置換であるか、アリールの上記置換基の中から独立して選択される１個以上、特に１から３個の基によって置換され、さらにヘテロアリールは特に、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ-ピロリル、ピロリル、低級アルキル置換イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ-インドリル、インドリル、インダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニルおよびフラザニルの中から選択されるヘテロアリール基であって、これらの基の各々は少なくとも１個のヘテロ原子および式Ｉで示す分子の基と環によって結合される。Ｙがイソキノリルを意味する場合には、３−イソキノリルが最も好ましい。
【００３５】
非置換または置換シクロロアルキルは、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであって、これはアリールと同様に、特にフェニルについて定義したと同様に、非置換または置換されている。シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロプロピルが好ましく、特にシクロヘキシルが好ましい。
【００３６】
波線によって描いた部分式Ｉ＊の結合は、単結合または二重結合として表現される。好ましくは、二つが同時に単結合か二重結合のどちらかである。最も好ましくは、両方が同時に二重結合である。
【００３７】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、好ましくは、置換基Ｇ、Ｒ２、Ｒ３、ＷおよびＸでできる環中の窒素、部分式Ｉ＊によって形成される環中の窒素、または環Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴでできる環中の窒素が酸素原子をもち、または該窒素原子の幾つかが酸素原子をもつＮ−オキシドである。
【００３８】
塩とは、特に式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)の薬理学的に許容される塩である。
【００３９】
このような塩は、例えば塩基性窒素原子をもつ式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)から、好ましくは有機または無機の酸との酸付加塩として形成され、特に薬理学的に許容される塩である。適切な無機酸は、例えば塩酸の如きハロゲン化水素酸、硫酸または燐酸である。適切な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスフォン酸、スルホン酸またはスルホナム酸であって、例を挙げれば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ラウリ酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコース−モノカルボン酸、フマル酸、こはく酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシテインの如きアミノ酸、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスフォセリン、２−または３−グリセロリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミド、Ｎ−メチル−またはＮ−プロピルスルファミド、またはアスコルビン酸の如き他の有機プロトン酸である。
【００４０】
カルボキシまたはスルホの如き負電荷基の存在下、塩基との塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の如き金属塩またはアンモニウム塩が生成する。金属塩の例として、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩が挙げられ、またアンモニウム塩の例として、アンモニアまたは適切な有機アミンとのアンモニウム塩であり、有機アミン例としては、トリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンの如き４級モノアミン、またはＮ−エチルピペリジンまたはＮ,Ｎ'−ジメチルピペリジンの如きヘテロ環塩基が挙げられる。
【００４１】
同じ分子中に塩基性グループと酸性グループが存在する場合、式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は分子内塩を形成する。
【００４２】
単離または精製の目的で、ピクリン酸塩または過塩素酸塩のような薬理学的に許容されない塩を用いることも可能である。薬理学的に許容される塩または遊離の化合物のみ(必要ならば、製剤の形)が治療上有用であり、したがってこれらが好ましい。
【００４３】
新規化合物の精製または同定において中間体として使うことのできる塩を含め、新規化合物の塩の形と遊離の形での間に密接な関係があるので、以上ならびに以降において遊離化合物への参照事項は、対応する塩に対しても適切で当を得た参照事項であると理解すべきである。
【００４４】
式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は、以上ならびに以降で述べるように、価値ある薬理学的性質をもっている。
【００４５】
本発明化合物のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤としての有効性は以下に示す。
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する活性の試験：
試験はＦｌｔ−１  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを用いて行なわれる。その詳細な手順は以下の通りである。２０ｍＭのトリス緩衝液ｐＨ７.５、３ｍＭの塩化マンガン(ＭｎＣｌ２)、３ｍＭの塩化マグネシウム(ＭｇＣｌ２)および３μｇ／ｍＬのｐｏｌｙ(Ｇｌｕ，Ｔｙｒ)４：１(Sigma, Huchs, Switzerland)のキナーゼ溶液３０μＬ(Ｆｌｔ−１のキナーゼ・ドメイン、Sibuya et al., Oncogene 5, 519-24 [1990],  非放射活性に従って阻害剤を含まないサンプル中４０００−６０００ｃｐｍの活性となるよう)、８μＭの［３３Ｐ］−ＡＴＰ(０.２μＣ／バッチ)、１％ジメチルスルホキシド、および０ないし５０μＭの被験化合物をともに１０分間室温にて培養する。ついで１０μＬの０.２５Ｍエチレンジアミンテトラアセテート(ＥＤＴＡ)ｐＨ７を加えて反応を終える。マルチチャンネル・ディスペンサー(ＬＡＢ ＳＹＳＴＥＭＳ，ＵＳＡ)を用いて、２０ｍＬをＰＶＤＦ(ポリビニルジフルオリド)イモビロンＰ  メンブラン(Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ,  ＵＳＡ)に適応する。そのメンブランはミリポア・マイクロタイター管に組み込まれていて、真空装置に連結している。液体を完全に除去に続いて、０.５％リン酸(Ｈ３ＰＯ４)の入った浴の中でメンブランを続けて４回洗浄し、１０分間振蕩培養し、ついでＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｍａｎｉｆｏｌｄに装填し、１０μＬのＭｉｃｒｏｓｉｎｔＴＭ(β−シンチレーション・カウンター液、Ｐａｃｋａｒｄ  ＵＳＡ)を加えて後放射活性を測定する。３濃度(通例、０.００１、０.１、および１μＭ)にて各化合物の阻害百分率の線形回帰分析によってＩＣ５０値を測定する。阻害値(ＩＣ５０、式Ｉで示す阻害剤のない対照と比較した５０％阻害活性)は５ｎＭから１μＭの範囲、特に５ｎＭから５００ｎＭの範囲で見られる。
【００４６】
上述の試験と同様に、ＶＥＧＦ活性の阻害剤としての本発明による化合物の効果は、ＶＥＧＦ受容体チロキナーゼＫＤＲを使って試験することができる。この試験では、Ｆｌｉｔ−１キナーゼ  ドメインに代わってＫＤＲキナーゼ  ドメイン(Parast et al., Biochemistry 37(47), 16788-801 (1998))が使われる。この試験で行なわれる、前記試験とのわずかな違いは、ｐｏｌｙ(Ｇｌｕ，Ｔｙｒ)４：１(8μｇ／ｍＬ)、ＭｎＣｌ２(１ｍＭ)およびＭｇＣｌ２(１０ｍＭ)の濃度にある。この場合式Ｉの化合物は０.５ｎＭから１μＭの範囲、特に０.５ｎＭから２００ｎＭの範囲のＩＣ５０値をとる。
【００４７】
本発明の化合物の抗腫瘍効果は、以下のようにインビボで示すことができる。ヌードマウスの異種移植モデルでのインビボ活性：
雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス(８−１２周齢、Novartis Animal Farm, Sisseln, Switzerland)を水と飼料を無制限に与えて無菌状態に保つ。キャリアーマウスに腫瘍細胞(ヒトの上皮細胞株Ａ−４３１； American Type Culture Collection (ATCC), Rockville, MD, USA, カタログ番号  ＡＴＣＣＣＲＬ  １５５５；  ８５歳の老人由来株；類表皮がん細胞株)を皮下注射することにより腫瘍を誘導する。治療の開始前に少なくとも連続３回、できた腫瘍の移植を行なう。腫瘍断片(約２５ｍｇ)を、ＦｏｒｅｎＴＭ(Abbott, Switzerland)麻酔下に１３径のトロカール針を用いて動物の左横腹に皮下的に植え付ける。腫瘍が平均容積１００ｍｍ３に達したらすぐ、試験化合物での処置を開始する。週に２ないし３回および最終処置の２４時間後に２直交軸の長さを測定することにより、腫瘍の成長を計測する。開示されている方法(Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8 [1982]を参照)に準じて腫瘍の容積を計算する。抗腫瘍効果は、未処置動物(比較対照)の腫瘍容積の平均増加量で割った処置動物の腫瘍容積の平均増加量として測定し、これに１００を掛けて、Ｔ／Ｃ％で表す。腫瘍の退行(％で表す)は、処置開始時の平均腫瘍容積に関係して、最小の平均腫瘍容積として記録する。試験化合物は毎日チューブにより強制的に投与する。
【００４８】
細胞株Ａ−４３１の代わりとして、他の細胞株も同様に使用できる。その例を以下に挙げる。
−  ＭＣＦ−７乳腺がん細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ２２；J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda)51, 1409-16 [1973]を参照);
−  ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳腺癌細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ１３２；In Vitro 14, 911-15 [1978]を参照)；
−  ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳腺がん細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ２６；J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda) 53, 661-74 [1974]を参照)；
−  Ｃｏｌｏ２０５大腸がん細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＣＬ２２２；Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]を参照)；
−  ＨＣＴ１１６大腸がん細胞株(ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＣＬ２４７；Cancer Res. 41, 1751-6 [1981]を参照)；
−  ＤＵ１４５前立腺がん細胞株ＤＵ１４５(ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ８１；Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]を参照)；
−  ＰＣ−３前立腺がん細胞株ＰＣ−３(ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＣＲＬ１４３５；Cancer Res. 40, 524-34 [1980]を参照)。
【００４９】
更なる細胞質性インビトロ実験を用いて、ＶＥＧＦ−誘導ＫＤＲ自動リン酸化の阻害が確認された：ヒトＶＥＧＦ受容体(ＫＤＲ)を永続的に表現する核酸を取り込んだＣＨＯ細胞を、６穴細胞培養プレート上で培地(１０％小牛胎児の血清＝ＦＣＳを含む)にまき、およそ８０％融合するまで３７℃にて５％ＣＯ２の存在下で培養する。試験する化合物を培地(ＦＣＳに代わって、０.１％牛の血清タンパク＝ＢＳＡを含む)に希釈し、細胞に加える。(比較対照には試験化合物の入らない培地をあてる。)２時間７℃の培養後、組換え型ＶＥＧＦを加える。最終的ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍＬである。更に５分間３７℃での培養後、細胞を氷冷したＰＢＳ(リン酸緩衝化した生理食塩水)にて２回洗浄し、１穴当り１００μＬの溶解緩衝液に直ちに溶解する。次いで溶解液を遠心分離して細胞核を除去し、上精液タンパク質濃度を、市販のタンパク質検定(ＢＩＯＲＡＤ)によって測定する。溶解液は、さらにすぐ使うか、必要ならば−２０度にて保管する。ＫＤＲリン酸化を測定するため、「サンドウィッチＥＬＩＳＡ」法を行なう。ＫＤＲ(例えばＭａｂ１４９５.１２.１４；H. Towbin により調整)に対するものクロナール抗体を黒色ＥＲＩＳＡプレート(Ｐａｃｋａｒｄ社のＯｐｔｉＰｌａｔｅＴＭＨＴＲＦ−９６)上に固定する。次いでそのプレートを洗浄し、残る遊離タンパク質結合サイトを１％ＢＳＡのＰＢＳ溶液で中和する。細胞溶解液(１穴当り２０μｇタンパク質)を、アルカリホスファターゼ(Transduction Laboratories から得たＰＹ２０：ＡＰ)と合わせた抗ホスフォチロシン抗体と共に４℃にて一夜培養する。抗ホスフォチロシン抗体の結合は、発光性ＡＰ基質(ＥｍｅｒａｌｒｄIIと共に用いるＣＤＰ−Ｓｔａｒ  Ｒｅａｄｙ；ＴＲＯＰＩＸ)で示される。発光は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ(Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ)で測定する。陽性対照の信号(ＶＥＧＦで増幅)と陰性対照の信号(ＶＥＧＦでの増幅なし)の差は、ＶＥＧＦ−誘導ＫＤＲリン酸化(＝１００％)に相当する。試験物質の活性は、ＶＥＧＦ−誘導ＫＤＲリン酸化の％阻害として算出し、半極大の阻害をもたらす物質の濃度をＥＤ５０(５０％阻害をもたらす有効濃度)と称する。この場合の式Ｉの化合物は０.５ｎＭから１μＭの範囲、特に０.５ｎＭから１００ｎＭの範囲のＥＤ５０である。
【００５０】
式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドはシグナル伝達に関わる他のチロシンキナーゼをも、いろいろな程度で阻害する。ここでいうチロシンキナーゼは、栄養因子によって介在され、例えばａｂｌキナーゼ、特にｃ−ｓｒｃキナーゼ、ｌｃｋおよびｆｙｎのようなｓｒｃファミリー由来のキナーゼ；または広い意味でｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ(ＨＥＲ−２)、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼのようなＥＧＦファミリーのキナーゼ；インスリン様成長因子受容体キナーゼ(ＩＧＦ−１キナーゼ)、特にＰＤＧＥ受容体チロシンキナーゼ  ファミリーの成員、例えばＰＤＧＦ受容体キナーゼ、ＣＳＦ−１受容体キナーゼ、Ｋｉｔ受容体キナーゼおよびＶＥＧＦ受容体キナーゼ、特にＦｌｉｔ−１、ＫＤＲおよびＦｌｋ；または広い意味でセリン／スレオニン  キナーゼであり、これらすべてのキナーゼはヒト細胞を含む哺乳動物細胞における成長調節および形質転換に重要な役割を果たしている。
【００５１】
ｃ−ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ(ＨＥＲ−２)は、例えばＥＧＦ−Ｒプロテインキナーゼの阻害と同様の方法(House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-7 [1984])で測定できる。ｅｒｂＢ２キナーゼを単離し、それ自体既知の方法(T. Akiyama et al., Science 232, 1644 [1986])でその活性を測定できる。
【００５２】
阻害効果は特にＰＤＦＧ受容体キナーゼ上に見られ、Trinks ら記載の方法(J. Med. Chem. 37(7), 1015-27 [1994])に従って測定される。
【００５３】
式Ｉの化合物について臨床上の薬物−薬物相互作用の可能性を評価するため、チトクロームＰ４５０(ＣＹＰｓ)を阻害する可能性を試験する。チトクロームＰ４５０は肝の主たる異物代謝酵素である。一般的に、チトクロームＰ４５０の阻害が少なければ少ないほど、その化合物の臨床的薬物−薬物相互作用の可能性は少ないと言える。酵素阻害の潜在力はｃＤＮＡ表現酵素またはヒトの肝ミクロソームを用いインビトロ阻害実験を行うことによって(Parkinson, A., Toxicol. Pathol. 24, 45-47 [1996])日常的に評価される。ここではCrespi ら(Anal. Biochem. 248, 188-190 [1997])に従ったマイクロタイターによる蛍光比色試験を、主だった薬物代謝酵素  ＣＹＰ１Ａ２、ＣＶＰ２Ｃ８、ＣＶＰ２Ｃ９、ＣＶＰ２Ｃ１９、ＣＶＰ２Ｄ６およびＣＶＰ３Ａ４による、式Ｉの化合物の５０％阻害濃度(ＩＣ５０)の測定に使う。
【００５４】
式中Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴ、特にＡ、ＤおよびＴの内１個以上が置換した環炭素原子またはＮ−オキシドを含む環窒素原子およびそれれらの互変異性体である式Ｉの化合物は、チトクロームＰ４５０阻害に関し式Ｉの他の化合物と比較して高いＩＣ５０値を示し、したがって好ましい。関連して、最も好ましい化合物は、式中Ａ、ＤおよびＴの内１個以上、特に１個が互いに独立して低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロゲノ−または、特にヒドロキシ−置換の環炭素原子、または酸素原子をもつ環窒素原子を表す、式Ｉの化合物である。
【００５５】
これらの研究をもとに、本発明による式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は、特にプロテインキナーゼ依存性の疾患、特に増殖性の疾病に対する治療効果を示す。
【００５６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果ゆえに、本発明による化合物は、特に血管の成長を阻害し、それ故例えば、非調節性血管形成に関係する多くの疾病に対し有効である。その疾病の例を挙げれば、眼の血管新生に起因する疾病、特に網膜症、主として糖尿病性網膜症、または老齢性黄斑変性；乾癬；血管腫の如き血管芽腫；糸球体腎炎の如き炎症性腎疾患、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性神経症、または高血圧性腎硬化症；関節炎、慢性関節リューマチ、動脈性細動脈硬化症、移植の後、子宮内膜症の後、または慢性喘息後に起こる多様な炎症性疾患；および特に乳がん、大腸のがん、肺がん(特に小細胞性肺がん)、または前立腺がんの如き特に腫瘍性の疾病(固形腫瘍または液状腫瘍)などである。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は腫瘍の成長を阻害し、腫瘍の転移の広がり、および微小転移の成長を防ぐのに特に適している。
【００５７】
式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は、単独または一つ以上の他の治療剤と併用で投与される。ここで可能な併用療法は、固定した組み合わせの形をとるとか、発明化合物と一つ以上の他の治療剤を交互に互いに独立して投与するとか、固定した組み合と一つ以上の他の治療剤との併用投与である。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は、腫瘍治療のために別にまたは追加的に、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的治療またはこれらの組み合わせにより投与される。長期治療は、上述の通り、他の治療戦略に関連してアジュバント療法と同等に可能である。他の可能な処置法は、例えばリスクを負った患者における腫瘍の寛解あるいは化学的予防療法の後で、患者の状態を持続すための療法である。
【００５８】
組み合わせ可能な治療剤は特に一つ以上の増殖阻害剤、細胞増殖阻害性または細胞傷害性化合物、例えばポリアミン生合成阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、特にプロテインキナーゼＣのようなセリン／スレオニン  プロテインキナーゼ阻害剤、または表皮成長因子受容体プロテインチロシンキナ−ゼの如きチロシンプロテインキナーゼの阻害剤、サイトカイン、ＴＧＦ−βまたはＩＮＦ−βのようなネガティブ成長調整剤、アロマターゼ阻害剤、および古典的な細胞増殖阻止剤である。
【００５９】
本発明による化合物は、ヒトの(予防的および治療的)処置のためだけでなく、他の温血動物、例えば商業的に有用な動物、例えばマウス、ウサギ、ラットのようなげっし類、またはモルモットなどの治療のためでもある。これら化合物は先述のように、試験システムの比較標準としても有用であり、他の化合物との比較を可能にする。
【００６０】
一般に、本発明はまたＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害することの式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)の使用に関する。
【００６１】
式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は診断の目的にも使用することができる。例えば温血動物「宿主」、特にヒトから腫瘍を得、該化合物の感受性を調べ、そうして元の宿主における腫瘍性の疾病に対する可能な治療方法の発見と測定を改良するため、化合物で処置した後、マウスに該腫瘍を移植し、成長の阻害について試験する。
【００６２】
先述の一般的な定義による置換基の定義は、後述の式Ｉの好ましい化合物群と共に、例えばより一般的な定義をより明確な定義または好ましいと特徴つけられる定義に置きかえるために合理的に用いられる。
【００６３】
式Ｉで示される、好ましい化合物は式中、
Ａ、ＤおよびＴは互いに独立して各々Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、ただしＴがＮであるときはＡまたはＤのはＣＲ４であり；
Ｒ４は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、遊離の、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、非置換、モノまたはジ置換アミノ基またはハロゲンであり；
ＢおよびＥは互いに独立して各々ＮまたはＣＨであり；
ＧはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、アシロキシ−またはヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６アルケニレン、Ｃ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、オキサ、チアまたはイミノであり；
ｎは０ないし２であり；
Ｑは低級アルキルであり、それらがＣＲ４を表す場合はＡ，ＤおよびＴはＱで置換されていない；
ｒは０ないし５であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は
ａ)互いに独立して各々低級アルキル；または
ｂ)一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は互いに独立して各々ＮまたはＣＨであり、そして原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は互いに独立して各々単結合か二重結合であり；ｍは０ないし４、Ｚは１個あるいはそれ以上の炭素原子の置換基であり、Ｚは非置換、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換、Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、Ｚが１個よりも多く存在する場合(ｍ＞２)には置換基Ｚは同一または異なり；
Ｗは水素、非置換、モノまたはジ置換アミノ、ハロゲン、非置換または置換アルキル、遊離、エーテル化またはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化されたカルボキシ、アルカノイル、非置換、Ｎ−モノまたはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−、オキサまたはチアであり；また
Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；
さらにＹは水素、アリール、ヘテロアリールまたは非置換または置換シクロアルキルである；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００６４】
式Ｉで示される、好ましい化合物は式中、
Ａ、ＤおよびＴは互いに独立して各々Ｎ、ＣＨまたはＣＲ４であり、ただしＴがＮであるとき、ＡまたはＤはＣＲ４であり；
Ｒ４は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、フェニルオキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、フェニル低級アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノまたはハロゲンハロゲンであり；
ＢおよびＥは互いに独立して各々ＮまたはＣＨであり；
ＧはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン；ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６アルケニレン；Ｃ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、オキサ、チアまたはイミノであり、ただしＧが二価基であるＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオまたはＣ１−Ｃ２アルキレンイミノであれば、そのアルキレン基は環構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴをもつ環に結合する一方、ヘテロ原子は置換基Ｒ２、Ｒ３、ＷおよびＸをもつ環に結合する；
ｎは０ないし２であり；
Ｑは低級アルキルであり、それらがＣＲ４を表す場合はＡ，ＤおよびＴはＱで置換されていない；
ｒは０ないし５であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は
ａ)互いに独立して各々低級アルキル；または
ｂ)一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４のうち多くは２個が窒素、他がＣＨであり、そして原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は互いに独立して各々単結合か二重結合であり；ｍは０ないし４、Ｚは１個あるいはそれ以上の炭素原子の置換基であり、Ｚは低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルから互いに独立して１または２個選択される基が窒素に置換したカルバモイル；アミジノ、グアニジノ、メルカプト、またはスルホであり、Ｚが１個よりも多く存在する場合(ｍ＞２)には置換基Ｚは同一または異なり；
Ｗは水素、低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル；低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルの中から互いに独立して１または２個選択される基が窒素に置換したカルバモイル；アミジノ、グアニジノ、メルカプト、またはスルホであり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−、オキサまたはチアであり；また
Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；
およびＹは非置換または置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される１個以上の置換基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００６５】
さらに、式Ｉで示される、好ましい化合物は式中、
ＡまたはＤがＮで、他はＣＨ、およびＴはＣＨまたはＣＲ４；または
ＡまたはＤがＣＨで、他はＣＲ４、およびＴはＮ；
Ｒ４は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、またはハロゲンであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
ＧはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン；ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６アルケニレン；Ｃ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、オキサ、チアまたはイミノであが、ただしＧが二価の基であるＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオまたはＣ１−Ｃ２アルキレンイミノであれば、そのアルキレン基は環構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴをもつ環に結合する一方、ヘテロ原子は置換基Ｒ２、Ｒ３、ＷおよびＸをもつ環に結合する；
ｎは０ないし２であり；
Ｑは低級アルキルであり、それらがＣＲ４を表す場合はＡ，ＤおよびＴはＱで置換されていない；
ｒは０ないしであり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、そして原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は二重結合であり；ｍは０ないし２、Ｚは１個あるいはそれ以上の炭素原子の置換基であり、Ｚは低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル、低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルの中から互いに独立して１または２個選択される基が窒素に置換したカルバモイル；アミジノ、グアニジノ、メルカプトまたはスルホであり、Ｚが１個よりも多く存在する場合(ｍ＝２)には置換基Ｚは同一または異なり；
Ｗは水素、低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイル；低級アルキルおよびヒドロキシ低級アルキルの中から互いに独立して１または２個選択される基が窒素に置換したカルバモイル；アミジノ、グアニジノ、メルカプトまたはスルホであり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−、オキサまたはチアであり；また
Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；
およびＹは非置換または置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１個以上の基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００６６】
同じく、式Ｉで示される、好ましい化合物は式中、
ＡまたはＤがＮで、他はＣＨ、およびＴはＣＨまたはＣＲ４；または
ＡまたはＤがＣＨで、他はＣＲ４、およびＴはＮ；
Ｒ４は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
ＧはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン；ヒドロキシ−または低級アルカノイルオキシ−置換Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ３−Ｃ６アルケニレン；Ｃ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、オキサ、チアまたはイミノであが、ただしＧが二価の基であるＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオまたはＣ１−Ｃ２アルキレンイミノであれば、そのアルキレン基は環構成員Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴをもつ環に結合する一方、ヘテロ原子は置換基Ｒ２、Ｒ３、ＷおよびＸをもつ環に結合する；
ｎは０ないし２であり；
ｒは０であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、そして原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は二重結合でｍは０である；
Ｗは水素、または低級アルキルを意味し；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−、オキサまたはチアであり；また
Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；
およびＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１ないし３個の基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００６７】
さらに、式Ｉで示される、好ましい化合物は式中、
ＡまたはＤがＮで、他はＣＨ、およびＴはＣＨまたはＣＲ４；または
ＡまたはＤがＣＨで、他はＣＲ４、およびＴはＮ；
Ｒ４は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲンであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
ＧはＣ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ２−Ｃ６アルケニレン；
ｎは０または１であり；
ｒは０であり；
Ｒ１およびＲ２は互いに独立して各々水素または低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、そして原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は二重結合で、ｍは０であり；
Ｗは水素、または低級アルキルを意味し；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨまたは低級アルキルであり；
およびＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１ないし３個の基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００６８】
同じく、式Ｉで示される、好ましい化合物は、式中、
ＡまたはＤがＮで、他はＣＨ、およびＴはＣＨまたはＣＲ４；または
ＡまたはＤがＣＨで、他はＣＲ４、およびＴはＮ；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
ｎは０であり；
ｒは０であり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、そして原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は二重結合で、ｍは０であり；
Ｗは水素であり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨであり；
およびＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１ないし２個の基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００６９】
また、式Ｉで示される、好ましい化合物は、式中、
ＡまたはＤがＮで、他はＣＨ、およびＴはＣＨまたはＣＲ４；または
ＡまたはＤがＣＨで、他はＣＲ４、およびＴはＮ；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
ｎは０であり；
ｒは０であり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、そして原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は二重結合で、ｍは０であり；
Ｗは水素であり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨであり；
およびＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルは１または２個の独立した置換基の低級アルキルが置換し、また置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１または２個の基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００７０】
さらに、式Ｉで示される、好ましい化合物は、式中、
ＡまたはＤがＮで、他はＣＨ、およびＴはＣＨまたはＣＲ４；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
ｎは０であり；
ｒは０であり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の内０から２が窒素、残りはＣＨであり、原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は二重結合で、ｍは０であり；
Ｗは水素または低級アルキルであり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨであり；
およびＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１または２個の基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体であり；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００７１】
さらに、式Ｉで示される、好ましい化合物は、式中、
ＡまたはＤがＮで、他はＣＨ、およびＴはＣＨまたはＣＲ４；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシまたはメトキシであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
ｎは０であり；
ｒは０であり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は二重結合、ｍは０であり；
Ｗは水素であり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨであり；
およびＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１または２個の基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００７２】
さらに、本発明の特に好ましい実施態様は式Ｉの化合物に関し、式中、
ＡまたはＤはＣＨで、他はＣ、およびＴはＮであり；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシ、メトキシまたはハロゲンであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
ｎは０であり；
ｒは０であり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は二重結合、ｍは０であり；
Ｗは水素であり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨであり；
およびＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１または２個の基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００７３】
さらに、本発明の特に好ましい実施態様は式Ｉの化合物に関し、式中、
ＡまたはＤはＣＨで、他はＣＲ４、およびＴはＮであり；
Ｒ４はメチル、ヒドロキシ、またはメトキシであり；
ＢおよびＥはＣＨであり；
Ｇはメチレン、エチレンまたはエテニレンであり；
ｎは０であり；
ｒは０であり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊で示すブリッジを形成し、式中、環構成のＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はＣＨであり、原子Ｔ１およびＴ４を介して結合し、波線で示される結合は二重結合、ｍは０であり；
Ｗは水素であり；
Ｘは−Ｎ(Ｒ５)−であり；また
Ｒ５はＨであり；
およびＹは置換シクロヘキシル、イソキノリル、または非置換または置換フェニルであって、置換シクロヘキシルおよび置換フェニルは低級アルキル、ハロゲンおよびハロゲン低級アルキルの中から互いに独立して選択される、１または２個の基が置換する；
化合物、または該化合物の互変異性体；
または該化合物あるいはその互変異性体のＮ−オキシド(その際１個以上のＮ原子は酸素原子を持つ)；
または該化合物の塩である。
【００７４】
特に好ましいのは、以下の実施例で示すような式Ｉの化合物、また薬理学的に許容されるその塩、特に実施例にて述べる化合物またはその塩である。
【００７５】
また特に好ましいのは、式Ｉの化合物すべてであって、これらは実施例５１に準じた試験にて、１μＭよりも小さいＥＤ５０値をもち、最も好ましくは１００ｎＭより小さいＥＤ５０値をもつ化合物である。
【００７６】
非常に好ましいのは、１−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ]−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンと称する化合物で、このうち式Ｉに基づく記号は以下の意味をもっている：Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４＝ＣＨ；ｒ＝ｎ＝ｍ＝０；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｔ＝ＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｇ＝ＣＨ２−ＣＨ２；Ｘ＝ＮＨ；Ｙ＝４−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニル；またはその塩。
【００７７】
同様に非常に好ましいのは、１−(４−イソプロピル−３−メチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンと称する化合物で、式Ｉに基づく記号は以下の意味をもっている：Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４＝ＣＨ；ｒ＝ｎ＝ｍ＝０；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｔ＝ＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｇ＝ＣＨ２−ＣＨ２；Ｘ＝ＮＨ；Ｙ＝４−イソプロピル−３−メチルフェニル；またはその塩。
【００７８】
また、非常に好ましいのは、１−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンと称する化合物で、式Ｉに基づく記号は以下の意味をもっている：Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４＝ＣＨ；ｒ＝ｎ＝ｍ＝０；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｔ＝ＣＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｇ＝ＣＨ２−ＣＨ２；Ｘ＝ＮＨ；Ｙ＝３−ブロモ−４−エチルフェニル；またはその塩。
【００７９】
また、非常に好ましいのは、１−［４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ］−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリンと称する化合物で、このうち式Ｉに基づく記号は以下の意味をもっている：Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４＝ＣＨ；ｒ＝ｎ＝ｍ＝０；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ；Ｔ＝ＣＲ４；Ｒ４＝ＯＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｇ＝ＣＨ２；Ｘ＝ＮＨ；Ｙ＝４−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニル；またはその塩。
【００８０】
また、非常に好ましいのは、５−［４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ］−８−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジンと称する化合物で、このうち式Ｉに基づく記号は以下の意味をもっている：Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝ＣＨ；Ｔ４＝Ｎ；ｒ＝ｎ＝ｍ＝０；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ；Ｔ＝ＣＲ４；Ｒ４＝ＯＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｇ＝ＣＨ２；Ｘ＝ＮＨ；Ｙ＝４−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニル；またはその塩。
【００８１】
また、非常に好ましいのは、１−［４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ］−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリンと称する化合物で、このうち式Ｉに基づく記号は以下の意味をもっている：Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４＝ＣＨ；ｒ＝ｎ＝ｍ＝０；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ；Ｔ＝ＣＲ４；Ｒ４＝Ｏ−ＣＨ３；Ｗ＝Ｈ；Ｇ＝ＣＨ２；Ｘ＝ＮＨ；Ｙ＝４−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニル；またはその塩。
【００８２】
また、非常に好ましいのは、１−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリンと称する化合物で、このうち式Ｉに基づく記号は以下の意味をもっている：Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４＝ＣＨ；ｒ＝ｎ＝ｍ＝０；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ；Ｔ＝ＣＲ４；Ｒ４＝ＯＨ；Ｗ＝Ｈ；Ｇ＝ＣＨ２；Ｘ＝ＮＨ；Ｙ＝３−ブロモ−４−エチルフェニル；またはその塩。
【００８３】
また、非常に好ましいのは、５−［４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリノ］−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジンと称する化合物で、このうち式Ｉに基づく記号は以下の意味をもっている：Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝ＣＨ；Ｔ４＝Ｎ；ｒ＝ｎ＝ｍ＝０；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ；Ｔ＝ＣＲ４；Ｒ４＝Ｏ−ＣＨ３；Ｗ＝Ｈ；Ｇ＝ＣＨ２；Ｘ＝ＮＨ；Ｙ＝４−(ｔｅｒｔ−ブチル)フェニル；またはその塩。
【００８４】
同様に非常に好ましいのは、１−(４−イソプロピル−３−メチルアニリノ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンと称する化合物で、式Ｉに基づく記号は以下の意味をもっている：Ｒ２およびＲ３は一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成する；Ｔ１＝Ｔ２＝Ｔ３＝Ｔ４＝ＣＨ；ｒ＝ｎ＝ｍ＝０；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ；Ｔ＝ＣＲ４；Ｒ４＝ＣＨ３；Ｗ＝Ｈ；Ｇ＝ＣＨ２；Ｘ＝ＮＨ；Ｙ＝４−イソプロピル−３−メチルフェニル；またはその塩。
【００８５】
本発明化合物は、他の化合物についてそれ自体既知のプロセスにより製造することができ、それにより特に
ａ)ＧがＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である式Ｉの化合物を製造するため、式II
【化１７】
0004837864.tif 000004
［式中、ｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｗ、Ｑ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物に示した意味をもち、ＧはＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、Ｌは求核性脱離基を意味する］
の化合物を式III
【化１８】
H-X-(CR1R1')n-Y                                    (III)
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｘ、およびＹは式Ｉの化合物の定義と同様である］の化合物と反応させる；
【００８６】
ｂ)ＧがＣ２−アＣ６ルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン；アシルオキシ−またはヒドロキシ−置換Ｃ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６アルケニレンである式Ｉの化合物を製造するため、式IV
【化１９】
0004837864.tif 000005
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｘ、およびＹは式Ｉの化合物の定義と同様であり、Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］
の化合物を塩基の存在下に式Ｖ
【化２０】
0004837864.tif 000006
［式中、ｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、およびＱは式Ｉの化合物の定義と同様であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９互いに独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、ｊは０から４の整数、Ｈａｌ−はハロゲンイオンおよびＰｈはフェニルを意味する］
の化合物と反応させる。
【００８７】
さらに、こうして得られた式Ｉの化合物［Ｇ＝−ＣＲ６＝ＣＲ９−(ＣＲ７Ｒ８)ｊ−］に必要あれば、例えば第２類金属触媒の下に水素化または水を加え、続く任意のアシル化によって別の式Ｉの化合物に変換する；
【００８８】
ｃ)Ｇが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である式Ｉの化合物を製造するため、式IV＊
【化２１】
0004837864.tif 000007
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物の定義と同様である］
の化合物を式VI
【化２２】
0004837864.tif 000008
［式中、ｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、およびＱは式Ｉの化合物の定義と同様で、Ｈａｌはハロゲンである］
の化合物と塩基の存在下に反応させる；
【００８９】
ｄ)Ｇが−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−である式Ｉの化合物を製造するため、式IV＊＊の化合物
【化２３】
0004837864.tif 000009
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物の定義と同様であり、Ｒ１０はメチルのようなアルキル、またはトリルのようなアルキルアリール］を式の化合物VI＊
【化２４】
0004837864.tif 000010
[式中、ｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、およびＱは式Ｉの化合物の定義と同様で、Ｍ＋はナトリウムまたはカリウム  カチオンのような１電荷金属カチオンである]と反応させる；
【００９０】
ｅ)Ｇが−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である式Ｉの化合物を製造するため、式IV＊＊＊
【化２５】
0004837864.tif 000011
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物の定義と同様である］
の化合物を式VI＊＊
【化２６】
0004837864.tif 000012
［式中、ｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、およびＱは式Ｉの化合物の定義と同様である］
の化合物と水素および触媒の存在の下に反応させる；
【００９１】
ｆ)Ｇがメチレン(−ＣＨ２−)である式Ｉの化合物を製造するため、式VII
【化２７】
0004837864.tif 000013
［式中、ｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｗ、Ｑ、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物の定義と同様で、Ｘ＊は臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ、好ましくはヨウ素であり、二重結合−ＣＨ＝ＣＨ−はシス型またはトランス型で存在する］
の化合物を酢酸パラジウムと反応させ、
得られた式II＊のＧがメチレンである化合物を、「出発物質」の項に記載するような求核性脱離基の導入により反応させ、式IIのＧがメチレンである化合物を作る。こうして式Ｉの化合物を得るためのさらなる反応がａ)項に記載したように行なわれる；
【００９２】
こうして、プロセスａからｆの出発化合物中に存在する官能基および反応に関与しない官能基は、必要ならば保護された形で存在し、存在する保護基は切断され、さらに塩形成基が存在するならば、また塩の形で反応が可能であれば、該出発物質は塩の形で存在してもよい；
【００９３】
そして望むならば、こうして得た式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドは式Ｉの別の化合物またはそのＮ−オキシドに変換され、式Ｉの遊離の化合物またはそのＮ−オキシドは塩に変換され、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドの得られた塩は別の塩に変換され、および／または式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドの異性体の混合物は各異性体に分離される。
【００９４】
反応プロセスの変異形の詳細な説明
以下の反応プロセスのより詳細な説明において、ｒ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｇ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、およびＹは、特に断らない限り式Ｉの化合物の定義と同じである。
【００９５】
プロセスａ)について：
式IIの化合物において求核性脱離基Ｌは、特にハロゲン、ことに臭素、ヨウ素または特に塩素である。
【００９６】
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、適当な不活性溶媒、特にアルコール、例えばメタノール、プロパノール、または特にエタノールまたはｎ−ブタノールのような低級アルコール中で、あるいは特に反応化合物の片方が液体である場合は溶媒を加えることなく溶解した状態で行なわれる。反応は温度を上げて、好ましくは約６０℃と用いた溶媒の還流温度の間、例えば還流状態、または約７０℃と約１１０℃との間の温度行なわれる。式IIIの化合物は塩として、例えばハロゲン化水素のような強酸との酸付加塩、例えば塩酸塩としても使用でき、または塩酸のような酸を適当な溶媒、例えばジオキサンのようなエーテルを加えてもよい。
【００９７】
プロセスｂ)について：
式IVにおいて、リン原子に付くフェニル基は望みどおり置換されていてもよい。リン原子に付くフェニル基は、好ましくは非置換である。該リン化合物の代わりに対応するヒ素化合物も使われる。式IVのＨａｌはヨウ素、特に塩素または臭素である。
【００９８】
用いる塩基は、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属ヒドリド、ナトリウムアミドのようなアルカリ金属アミド、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物、ナトリウム  エタノラートまたはナトリウム  メタノラートのようなアルカリ金属アルコラート、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、または炭酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩である。
【００９９】
反応は、水および酸素のない状態で適当な溶媒、例えばジメチル  スルホキシドまたはテトラヒドロフラン中、−１０℃と＋８０℃の間、好ましくは０℃と４０℃の間の温度、例えば室温にて行なわれる。
【０１００】
つづく任意の水素化は、第２類金属触媒の下、単一溶媒、例えば水、アルコール、酢酸エチル、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン、またはこれら溶媒の混合物中、または溶媒なしで行なわれる。
【０１０１】
元素のガス状水素は、好ましくはオレフィンの試薬として用いられる。反応は常圧または２００気圧までの水素圧で、１０℃から１００℃の間の温度で行なわれる。
【０１０２】
用いられる触媒は、特に白金、パラジウムおよびニッケル、ならびにこれらの金属を含む化学化合物、例えば酸化パラジウムまたは酸化白金である。触媒は担体、例えば活性炭素、硫酸バリウム、硫酸ストロンチウム、炭酸カルシウムまたは酸化アルミニウムに結合され、またはラネーニッケルが例示するように酸またはアルカリ溶液に反応相手を溶かし込むことによって二元合金の金属スポンジとして提供される。
【０１０３】
つづく任意の水の付加はオレフィンに先ず水銀化合物、例えば酢酸水銀を、ついでナトリウム  ボロヒドリドを反応させることにより、または酸、例えば硫酸または硝酸の存在下、オレフィンに水を反応させることにより行なわれる。
【０１０４】
プロセスｃ)について：
反応はジメチル  スルホキシドまたは塩化メチレンのような溶媒中、０℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で好ましく実施される。用いる塩基は、例えば水酸化カリウム、ＨｇＯとＨＢＦ４の混合物、または炭酸銀または酸化銀である。それに代わって、ハロゲン化合物IVとの反応に先だって、式IV＊の化合物を脱プロトン化することにより、対応するアルコラートに変換できる。両方の場合とも、反応は相間移動触媒によって支援される。
【０１０５】
プロセスｄ)について：
反応は、好ましくは適当な極性溶媒中、０℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で実施される。反応は相間移動触媒によって支援される。
【０１０６】
別に式IV＊の化合物に代えて、対応するメルカプタンも用いることができる。この場合、反応は既知の方法でベンゼンのような非極性溶媒中、好ましくはＤＢＵ(１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン)の存在下に好ましく実施される。
【０１０７】
プロセスｅ)について：
反応は不活性溶媒、例えばメタノールのようなアルコール中、０℃から１００℃、好ましくは５０℃から９０℃の間の温度で、攪拌機つきオートクレーブ中、５０から１５０気圧、特に８０から１２０気圧の水素圧で、好ましく実施される。プロセスｂ)項で述べた第２類金属の一つが触媒として使われる。ラネーニッケルが最も好ましい。
【０１０８】
プロセスｆ)について：
式VIIの反応は、金属触媒、好ましくは酢酸パラジウムと共に、第３級アミン、例えば、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミンの存在下、好ましくは１００℃から１４０℃の間の温度、特に約１００℃の温度で実施される。使用される溶媒は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトにトリルまたはジメチル  スルホキシド、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１０９】
付加的なプロセス・ステップ：
期待通りに行なわれる付加的なプロセスのステップにおいて、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は非保護の形で存在してよく、あるいは、例えば１個以上の保護基で保護されていてもよい。保護基は既知の方法の一つによって完全または部分的に除去される。しかし式Ｉの最終生成物もまた置換基をもつが、これは式Ｉの化合物を製造するための出発化合物の保護基として役立つ。なおこの明細書において、その文脈は暗示していないけれど、式Ｉの望む最終生成物中のこの種の置換基は「保護基」の意味に入らない。
【０１１０】
式Ｉの化合物は対応するＮ−オキシドに変換される。反応は適当な酸化剤、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸のようなパーオキシドと共に、ハロゲン化炭化水素、典型的にはクロロホルムまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、または低級アルカンカルボン酸、典型的には酢酸中で、好ましくは０℃と反応混合物の沸点との間の温度、特にほぼ室温にて実施される。
【０１１１】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成し、Ｚは低級アルカノイルアミノである式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は、例えば無機酸、特に塩酸と共に水溶液中、更なる溶媒を加えることもできるが、好ましくは温度を上げて、例えば還流下に、対応するアミノ化合物(Ｚ＝アミノ)に加水分解できる。
【０１１２】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成し、Ｚは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルおよびフェニル低級アルキルから選ばれる、１または２個の基で置換したアミノである式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は、上述の反応条件にて、例えばハロゲン化低級アルキル、必要あればヒドロキシ保護のハロゲン化ヒドロキシ低級アルキルまたはハロゲン化フェニル低級アルキルと反応させることにより、対応してアミノ基が置換された化合物に変換できる。アミノ基Ｚに２−ヒドロキシ低級アルキル置換基を導入するには、エポキシド(例えばエチレンオキシド)をもととした付加が可能である。付加反応は、特に水溶液中および／または極性溶媒の存在下、典型的にはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコール、典型的にはジオキサンのようなエーテル類、典型的にはジメチルホルムアミドのようなアミド類、または典型的にはフェノールのようなフェノール類中で、そしてまた非水性条件で、典型的にはベンゼンおよびトルエンのような非極性溶媒中、またはベンゼン／水の乳濁液、この場合酸性または塩基性触媒、例えば水酸化ナトリウムのような苛性アルカリ液の存在下、固−液相間触媒、典型的にはヒドラジン処理した酸化アルミニウムの存在下、ジエチル  エーテルなどのエーテル類中、一般に約０℃から対応する反応混合物の沸騰温度との間の温度、好ましくは２０℃から還流温度の間の温度にて、必要ならば加圧下、例えば封管中(したがって還流温度を越える)、および／または窒素またはアルゴンのような不活性ガスの下で実施する。低級アルカナル、フェニル低級アルカナル、または必要ならばヒドロキシ基を保護したヒドロキシ低級アルカナルで、アミノ基の還元的アルキル化も可能である。還元的アルキル化反応は、水素添加のもとに触媒、貴金属触媒、典型的には白金または特にパラジウムの存在下、炭素のような担体と共に、または特に重金属触媒、典型的にはラネーニッケルの存在下、常圧または０.１から１０メガパスカル(ＭＰａ)の圧で、またはヒドリド複合体、典型的にはボラン、特にナトリウムシアノボロヒドリドのようなアルカリシアノボロヒドリドを用いる還元で、適当な酸、好ましくは低級アルカンカルボン酸のような比較的弱い酸、または特にｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸の存在下に、メタノール、エタノールのようなアルコール類、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル類といった通常の溶媒中で、水の存在または非存在下に好ましく行なわれる。
【０１１３】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成している式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)において、アミノ基Ｚは、アシル化反応によって、低級アルカノイル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、または非置換フェニル−または置換フェニル低級アルコキシカルボニルの置換したアミノ基に変換される。対応する酸は遊離のカルボン酸からなり、またはその反応性酸誘導体、例えば活性化エステルまたは反応性酸無水物誘導体および反応性環状アミドとして存在する。反応性酸誘導体は本来の位置で(インシテュ)生成する。
【０１１４】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって部分式Ｉ＊のブリッジを形成している式Ｉの化合物のニトロ基Ｚは、アミノ基に還元することができる。その方法は、例えば金属で還元することにより、または選択的水素化によって、メタノール／水のような水／アルコール混合液中、３０℃から６０℃の間のような温度で、例えば硫酸マグネシウム／アンモニウムと反応させる［Synth. Commun. 25(2), 4025-8 (1995)］；ジメチルホルムアミドのような酸アミド中、室温以下の温度、例えば０℃にて、亜鉛／ボロヒドリドと反応させる；水／ハロゲン化炭化水素、例えば水／塩化メチレン混合溶媒中、２５℃から３５℃の温度にて、１,１'−ジオクチル−４,４'−ビピリジニウムジブロミド／ナトリウム  テトラチオナートとの反応［Tetrahedron Lett. 34(46), 7445-6 (1993)］；メタノール／水のようなアルコール／水混合溶媒中、０℃から４０℃の間の好ましい温度にて、Ａｍｂｅｒｌｙｔｅ  ＩＲＡ−４００  イオン交換体上でナトリウム  ボロヒドリドとの反応［Synthetic Commun. 19(5/6), 805-11 (1989)］;ジクロロメタン／メタノールのようなハロゲン化炭化水素／アルコール混合溶媒中、１０℃から３５℃の間の好ましい温度にてカリウム  ボロヒドリドとの反応［Synthetic Commun. 19 (17), 3047-50 (1989)］； ジオキサン中、ナトリウム  ボロヒドリドとの反応；テトラヒドロフラン中ボランとの反応；アルコール中０℃から３５℃の間の好ましい温度にて蟻酸アンモニウムの存在下、Ｐｄ／Ｃの存在下での水素化［Tetrahedron Lett. 25(32), 3415-8 (1989)］；テトラヒドロフランのようなエーテル中、四塩化チタニウム／リチウムアルミニウムヒドリドまたは四塩化チタニウム／マグネシウムとの反応［Bull. Chem. Soc. Berg. 97 (1), 51-3 (1988)］；または高めた温度好ましくは還流下、塩化フェリアンモニウムとの反応［Synth. Commun. 22, 3189-95 (1992)］である。
【０１１５】
Ｇがアシロキシの置換したＣ１−Ｃ６アルキレンで、他の基は式Ｉの定義と同じである式Ｉの化合物において、アシル基は加水分解によって除去でき、その結果Ｇが水酸基で置換したＣ１−Ｃ６アルキレンの対応する式Ｉの化合物となる。加水分解は通常の条件、典型的にはＨＣｌまたはＮａＯＨのような酸または塩基の存在下、水溶液、または適切な溶媒または混合溶媒中で好ましく行なわれる。
【０１１６】
Ｇがヒドロキシの置換したＣ２−Ｃ６アルキレンである式Ｉの化合物から脱水反応によって、ＧがＣ２−Ｃ６アルキレンである式Ｉの化合物が得られる。ＧがＣ２−Ｃ６アルケニレンである式Ｉの化合物から水素化反応によって、ＧがＣ２−Ｃ６アルケニレンである式Ｉの化合物が得られる。この場合の反応は、上述の条件で触媒的水素化により実施される。
【０１１７】
Ｇがヒドロキシメチレンである式Ｉの化合物は、例えば、Ｇがメチレンである式Ｉの化合物の酸化によって、例えば、メタノールのようなアルコール中、空気または酸素に富んだ空気の存在下に活性炭素と沸騰加熱することによって得られる。この反応の一部で対応するケトン(Ｇ＝−ＣＯ−)も生成するが、これはＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４のような複合金属ヒドリドでもって還元され、第２級アルコール(Ｇ＝ヒドロキシメチレン)を生成する。
【０１１８】
Ｇがアシロキシの置換したメチレンである式Ｉの化合物は、例えば、Ｇがヒドロキシメチレンである式Ｉの化合物と、対応するカルボン酸とのエステル化によって得られる。エステル化は既知の方法により行なわれる。
【０１１９】
Ｒ４がエーテル化されたヒドロキシである式Ｉの化合物は、例えばヨウ化トリメチルシリルの存在下、適当な溶媒、例えばクロロホルム中で加熱して、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの化合物に加水分解して変換される。
【０１２０】
Ｒ４がエステル化されたヒドロキシである式Ｉの化合物は、例えば、既知の反応条件で、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの化合物と、対応するカルボン酸とのエステル化によって得られる。
【０１２１】
Ｒ４がハロゲンである式Ｉの化合物は、Ｒ４がヒドロキシである式Ｉの化合物に、例えばＲ４＝Ｃｌを導入すべくオキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３)、ホスゲン(ＣＯＣｌ２)または塩化チオニル(ＳＯＣｌ２)のような無機のハロゲン化酸または他の適当な試薬を反応させることによって得られる。
【０１２２】
Ｒ４がハロゲンである式Ｉの化合物は、対応する求核試薬と適切な既知の反応条件を適用して求核置換反応を行い、Ｒ４が非置換、モノ−またはジ−置換アミノ、メルカプトまたは低級アルキルチオである式Ｉの化合物に変換される。
【０１２３】
一般的な反応プロセス条件
ここで述べるすべての反応プロセスは既知の反応条件で行なわれるが、好ましくは特に特定する条件、溶媒または希釈剤、好ましくは用いる試薬に不活性で試薬を溶解できるそれらの非存在下、または通常は存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的にはＨ＋型のようなカチオン交換体、反応および／または反応物質のタイプに応じて、低い温度、通常の温度、または高い温度で、例えば−１００℃から１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０℃から−６０℃、室温、−２０℃から４０℃、または用いた溶媒の沸点で、常圧または加圧が必要ならば封管中で、および／またはアルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気である。
【０１２４】
本発明は、反応行程で中間体として得られる化合物から出発し、不足している行程を行ない、または行程で反応を打ち切り、またはその反応条件で出発物質を形成し、または反応性誘導体または塩の形で該出発物質を用い、またはこれらの反応条件下に本発明による反応プロセスによって得ることのできる化合物を作り、さらに該化合物を元の位置で(インシテュ)加工処理するといった、プロセスの実施態様に関する。好ましい実施態様において、好ましく、特に、特に好ましく、殊に好ましく、主として好ましく、および／または、とりわけ好ましくのように記した化合物に誘導するところの、これらの出発物質から先ず始める。
【０１２５】
好ましい実施態様において、式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は、実施例で明示するプロセスおよびプロセス・ステップに従って製造される。
【０１２６】
式Ｉの化合物(またはＮ−オキシド)はその塩も含め、水和物の形でも得られ、またはその結晶は、例えば結晶化に用いた溶媒(溶媒和物)を含み得る。
【０１２７】
出発物質
新規出発物質および／または中間体も、その製法プロセスと同じく、本発明の主題である。好ましい実施態様において、このような出発物質を用い、また反応条件は、好ましい化合物が得られるように選択する。
【０１２８】
式IIからVIIの出発物質は既知であって、既知のプロセスによって作ることができ、または商業的に入手可能である。あるいはまた特に実施例に記載のプロセスを使って作ることができる。
【０１２９】
出発物質の製造において、反応に関与しない既存の官能基は必要ならば保護しなければならない。好ましい保護基およびその導入と除去は上述または実施例にて記述する。個々の出発物質および中間体に代わって、もし塩形成基が存在し、また塩と反応が可能であれば、その塩もまた反応に使ってもよい。以前または以降で出発物質なる述語が使われる場合、妥当かつ可能である限り、その塩は含まれる。
【０１３０】
ＧがＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、オキサ、チア、またはイミノであり、残りの記号が式Ｉに定義される式IIの化合物は、例えば式VIII
【化２８】
0004837864.tif 000014
［式中、Ｌ＊は求核性脱離基、特に臭素のようなハロゲンを示し、Ｒ２、Ｒ３およびＷは式Ｉの化合物と同様に定義される］
の化合物を式VI＊＊＊
【化２９】
0004837864.tif 000015
［式中、ＧはＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、オキサ、チア、またはイミノであり、またＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｑおよびｒは式Ｉの化合物と同様に定義される］
の化合物と、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応についてプロセスａ)に記載したのと同様の条件で反応させることによって作る。こうして式II＊
【化３０】
0004837864.tif 000016
［式中、Ｒ２およびＲ３はＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｑ、Ｗおよびｒと共に式Ｉの化合物と同様に定義され、またＧはＣ１−Ｃ２アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンチオ、Ｃ１−Ｃ２アルキレンイミノ、オキサ、チア、またはイミノである］の化合物が得られる。
【０１３１】
このことから、対応する式IIの化合物は、無機の酸クロリド、例えばＬ＊＝Ｃｌを導入するためオキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３)、ホスゲン(ＣＯＣｌ２)または塩化チオニル(ＳＯＣｌ２)を使って、または式II＊の化合物を式IIの化合物に変換するのに他の適当な試薬を使って、式IIで定義した求核性の基Ｌ＊を導入することにより作る。
【０１３２】
式Ｖの化合物はトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを式IX
【化３１】
0004837864.tif 000017
［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｑ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｊ、およびＨａｌは式Ｖの化合物と同様に定義される］
の化合物と、トルエンのような不活性溶媒中、２０℃から１１０℃、特に６０℃から８０℃の温度にて反応させることにより得られる。
【０１３３】
式IVの化合物は例えば次ぎの一連の反応によって得られる。式Ｘ
【化３２】
0004837864.tif 000018
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＷは式Ｉの化合物と同様に定義される］の化合物を、先ず無機の酸クロリド、例えばオキシ塩化リン(ＰＯＣｌ３)、ホスゲン(ＣＯＣｌ２)または塩化チオニル(ＳＯＣｌ２)と適当な溶媒、例えばアセトニトリル、またはジオキサン中、またはこのような溶媒の混合物中、２０℃から８０℃、例えば５０℃にて反応させ、式ＸＩ
【化３３】
0004837864.tif 000019
の化合物を作る。
【０１３４】
式ＸＩの化合物は、続いて式IIIの化合物と、好ましくは式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を通してプロセスａ)で延べたと同様の反応条件で、反応させる。こうして式ＸII
【化３４】
0004837864.tif 000020
の化合物が得られ、さらに、この化合物に、２,４,６−トリ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−１,３,５−トリオキサンまたは１,３,５−トリオキサンおよびｔｅｒｔ−フチルヒドロパーオキシドのようなアルキルヒドロパーオキシドを、硫酸二価鉄のような二価鉄化合物の存在下、６０℃から１００℃の間の温度、例えば８０℃にて、適当な溶媒、例えばアセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸中で反応させて、式ＸIII
【化３５】
0004837864.tif 000021
［式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｗ、Ｒ１、およびＲ１' のみならず、Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物と同様に定義され、Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである］の化合物を作る。
【０１３５】
式Ｉの化合物［式中、Ｇは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−である］の製造は、式IVの化合物［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は式の化合物と同様に定義される］から出発して行なう。
【０１３６】
式IVの化合物をジエチル  エーテルまたはテトラヒドロフランの如き適当な溶媒中、還元剤、例えばリチウムアルミニウムヒドリドと既知の方法で反応させることにより、Ｇが−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である式Ｉの化合物を作るため、プロセスｃ)で使う式IV＊の化合物を得る。
【０１３７】
式IV＊＊の化合物は、塩化メタンスルホニルのような塩化アルキルスルホニル、または塩化トルエンスルホニルのような塩化アルキルアリールスルホニルとの反応によって式IV＊＊の化合物に変換し、またこの式IV＊＊の化合は、Ｇが−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−である式Ｉの化合物を作るプロセスｄ)に従って使用される。
【０１３８】
式IVの化合物のアンモニアとの反応では、既知の方法で式ＸIV
【化３６】
0004837864.tif 000022
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ１'、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｒ２およびＲ３はＩ式の化合物と同様に定義される。］の化合物を得る。この化合物とリチウムアルミニウムヒドリドのような還元剤との反応を上述の反応条件で行なうことによって、またはナトリウムボロヒドリドとの反応によって、Ｇが−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−である式Ｉの化合物を作るプロセスｅ)のための、式IV＊＊＊の化合物を得る。
【０１３９】
Ｇがメチレンである式VIIの化合物は、例えば次ぎの一連の反応によって得ることができる。上述の式IXの化合物とトリアリールホスフィンとの反応と同様にして、式VIの化合物を先ずトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンと反応させ、式Ｖ＊
【化３７】
0004837864.tif 000023
［式中、ｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＴおよびＱは式Ｉの化合物と同様に定義され、Ｈａｌはハロゲン、およびＰｈはフェニルである］の化合物を作る。式Ｖ＊の化合物はついで式ＸＶ
【化３８】
0004837864.tif 000024
［式中、Ｗは式Ｉの化合物と同様に定義される］の化合物と、塩基の存在下に例えばプロセスｂ)に記述したのと同様の反応条件で反応させると、式ＸVI
【化３９】
0004837864.tif 000025
の化合物のＥ／Ｚ混合物が生成する。
【０１４０】
通常の条件、例えば Th. W. Greene および P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1991 (2nd ed., pp 328-330)  に記載の条件で、式ＸVIの化合物のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート(ＢＯＣ)基を切断することにより第１級アミンが得られ、ついでこれを式ＸVII
【化４０】
0004837864.tif 000026
［Ｘ＊は式VIIの化合物と同様に定義され、Ｈａｌ−はハロゲンイオンである］の化合物と反応させると、式VIIの化合物のＥ／Ｚ混合物が生成する。反応は、例えば溶媒としてアセトニトリル中、４−メチルモルフホリンの存在下に実施される。
【０１４１】
残る出発物質は既知であって、既知のプロセスによって作ることができ、または商業的に入手可能である。あるいは特に実施例に記載のプロセスを使って作ることができる。
【０１４２】
医薬製剤、方法および用途
本発明はまた、活性成分として式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)を含む医薬組成物および冒頭で述べた疾病の処置に用いることができる医薬組成物に関係する。温血動物、特にヒトへの鼻、口内、直腸から、または、特に経口の如き経腸投与、または静脈内、筋肉内または皮下投与の如き非経口投与のための製剤は特に好ましい。製剤は活性性分を単独に、または好ましくは、薬理学的に許容される担体と共に含む。活性性分の投与量は、処置すべき疾病に、また種、年齢、体重、および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、および投与の方式に依存する。
【０１４３】
本発明はまた、ヒトまたは動物の予防的または、特に治療的処置の方法に使うための医薬製剤に、その製法(特に腫瘍の処置に対する組成物の形において)に、さらに上述の疾病、主として腫瘍疾患、特に上に述べた腫瘍を処置する方法に関する。
【０１４４】
本発明はまた、活性組成(活性成分)として式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)を含む医薬製剤を製造するための、式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)の製造プロセスならびに使用に関する。
【０１４５】
望むなら、該医薬組成は細胞増殖阻害薬のような活性組成を更に含んでもよく、および／または既知の治療プロセス、例えばホルモンの投与または放射線照射との併用でもよい。
【０１４６】
好ましいものは、血管形成またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾病、例えば乾癬または、特に腫瘍性の疾病に罹った温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与が相応しい医薬製剤についてであり、血管形成またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害に有効な量の式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)を含み、または、少なくとも１個の薬理学的に許容される担体と共に、もし塩形成基があるなら薬理学的に許容される塩を含む医薬製剤である。
【０１４７】
同様に好ましいのは、腫瘍性および他の増殖性疾病に対する処置を必要とする、このような疾病に罹った温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の、このような疾病予防または特に治療管理のための医薬組成物であり、該疾病に対し予防的または特に治療的に有効な量の、式Ｉの新規化合物(またはそのＮ−オキシド)または薬理学的に許容される塩を含む医薬製剤である。
【０１４８】
医薬組成物は約１％から約９５％の活性成分よりなり、好ましい実施態様では約２０％から約９０％の活性成分を含む単回投与型、および好ましい実施態様では約５％から約２０％の活性成分を含む単回投与型でない剤形である。単位服用の剤形は、例えば被膜または被膜してない錠剤、アンプル、バイアル瓶、坐剤またはカプセル剤である。例として、約０.０５ｇから約１.０ｇの活性物質を含むカプセルを挙げる。
【０１４９】
本発明の医薬製剤はそれ自体既知の方法、例えば混合、造粒、被膜、溶解または凍結乾燥のプロセスによって製造される。
【０１５０】
本発明は、先述の病理状態の一つ、特に血管形成またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害または血管形成、特に対応する腫瘍性の疾病または乾癬の阻害に応答する疾病の処置に対するプロセスまたは方法に関する。式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)は予防的にまたは治療的にそのまま、または医薬組成物の形で、好ましくは該疾病に効果的な量で、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与され、その化合物は医薬製剤の形で特に用いられる。体重約７０ｋｇの個人の場合、一日の投与量は本発明化合物の約０.１ｇから約５ｇ、好ましくは０.５ｇから約２ｇである。
【０１５１】
本発明は、式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)または薬理学的に許容されるその塩、特に、好ましいという式Ｉの化合物または薬理学的に許容されるその塩をそのまま、または少なくとも一つの薬理学的に許容される担体を含む製剤の形での使用に関わり、特に疾病がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたは血管形成の阻害に呼応するのであれば、一つまたはそれ以上の上記疾病、好ましくは特にＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害または血管形成の阻害、特に腫瘍性の疾病または乾癬の阻害に応答する疾病の治療、および予防管理を目的とする。
【０１５２】
本発明は、式Ｉの化合物(またはそのＮ−オキシド)または薬理学的に許容されるその塩、特に、好ましいという式Ｉの化合物または薬理学的に許容されるその塩の使用に関わり、特に疾病がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたは血管形成の阻害に呼応するのであれば、一つまたはそれ以上の上記疾病、特に腫瘍性の疾病または乾癬の阻害に応答する疾病の治療、および予防管理用の医薬製剤の製造を目的とする。
【０１５３】
実施例
以下の実施例はその範囲を制限せず本発明を説明するために供する。
温度はセ氏温度で計測する。特に示さない限り、反応は室温で行なう。
【０１５４】
各物質の移動距離と溶出先端の移動距離との比を示すＲｆ値は、シリカゲル薄層プレート(Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ)上、各々に示す溶媒を使った薄層クロマトグラフィーにより測定される。
【０１５５】
ＨＰＬＣ濃度勾配：
濃度勾配(２０−１００)  ２０％→１００％ａ)／ｂ)１３分＋５分１００％ａ)．
溶出液ａ)：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；溶出液ｂ)：水＋０.０５％ＴＦＡ.  逆相物質Ｃ１８ヌクレオジル(平均粒子サイズ５μｍ、オクタデシルシランで共有結合的に誘導化されたシリカゲル、Mcherey & Nagel, Dueren,
Germany)を充填したカラム(２５０×４.６ｍｍ)。２１５ｎｍのＵＶ吸収による検出。保持時間(ｔＲｅｔ)は分で表す。流速：１ｍＬ／分。
【０１５６】
使用する短縮形および略語は以下の意味をもつ：
【表１】
0004837864.tif 000027
【０１５７】
実施例１：窒素ガス雰囲気下に、無水エタノール２.９ｍＬ中、１−クロロ−４−[２−(ピリジン−３−イル)−エチル]イソキノリン２５０ｍｇ(０.９３ｍｍｏｌ)を４−クロロアニリン１３１ｍｇ(１.０２ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.２３ｍＬと混合し、８時間８０℃で攪拌する。混合物を室温に冷やし、濾過、残さをアセトニトリルで洗う。残さを水４ｍＬにとかし、飽和ＮＨ３溶液０.９ｍＬを加え、１０分攪拌、析出物を取り分け、水で洗う。アセトニトリルから再結晶して１−(４−クロロアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；ｍ.ｐ.１５７−１５８℃．
【０１５８】
出発物質は以下のようにして作る：
ステップ１.１：Ｎ−メチルモルホリン４７０ｍＬ(４.２８ｍｏｌ)、つづいてアリルアミン２２４ｍＬ(２.９８ｍｏｌ)を氷冷下、塩化２−ヨード安息香酸７５０ｍＬ(２.８１ｍｏｌ)のアセトニトリル７.５Ｌ溶液を加え、６０分室温で攪拌する。析出物を濾別し、濾液をＲＥにて蒸留濃縮する。濃縮残さをＥｔＯＡｃ４Ｌと水４Ｌに溶解、水層を分離、２度ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を水、０.１ＮＨＣｌ、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水および食塩水にて洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸留濃縮する。残さをヘキサン２.５Ｌ中で攪拌し、濾過して２−ヨード安息香酸アリルアミドを得る；ｍ.ｐ.１０５−１０６℃．
【０１５９】
ステップ１.２：窒素ガス雰囲気下、トリエチルアミン９８５ｍＬ(７.０７ｍｏｌ)、塩化テトラ(ｎ−ブチル)アンモニウム８９２ｇ(３.２１ｍｏｌ)、およびＰｄ(ＯＡｃ)２１２.７７ｇ(５７ｍｍｏｌ)をＤＭＦ４.５Ｌ中の２−ヨウ化安息香酸アリルアミド８１５ｇ(２.８ｍｏｌ)に加え、１００℃に加熱する。４時間後、室温に冷やし混合物をＲＥにて部分的に蒸留濃縮する。残さを水５ＬとＥｔＯＡｃ５Ｌとに分配し、水層を分離、２度ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、０.１ＮＨＣｌ、水、および食塩水にて洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／トルエン１：１)およびトルエンから結晶化して４−メチル−２Ｈ-イソキノリン−１−オンを得る；ｍ.ｐ.１７５−１７６℃．
【０１６０】
ステップ１.３：機械式攪拌機を備えた反応容器(Ｎ２ガス)内で、ＤＭＳＯ２.０１Ｌ中４−メチル−２Ｈ-イソキノリン−１−オン１３５ｇ(８４８ｍｏｌ)５０℃に加熱する。油浴を除き、Ｃｕ(ＮＯ３)２・３Ｈ２Ｏを加える。ついで冷やしながらＮａ２Ｓ２Ｏ８４３２ｇ(１.８１ｍｏｌ)を少しずつ、最後にＮａＮＯ３１６２ｇ(１.９１ｍｏｌ)を加える。２時間１５℃にて攪拌後、混合物を１０℃に冷やし、水４Ｌと混ぜ、１０分攪拌する。１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒドを淡緑色懸濁液から濾取し、水洗する；ｍ.ｐ.２２２−２２３℃．濾液を３回以上ＥｔＯＡｃで抽出。ＥｔＯＡｃ層を水(３回)、食塩水で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮する。残さをカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、塩化メチレン／トルエン／アセトン  ２：２：１)にて処理し、さらに１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒドを得る。
【０１６１】
ステップ１.４：窒素ガス雰囲気下、ＴＨＦ２.２１Ｌ中、塩化トリフェニル(ピリジン−３−イル)メチルホスフォニウム１４７ｇ(３７７ｍｍｏｌ)をカリウムｔｅｒｔ−ブチラート４４.１ｇ(３９３ｍｍｏｌ)に混合し、３０分攪拌する。懸濁液を５０℃に加熱し、１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド５０.０ｇ(２８９ｍｍｏｌ)とＴＨＦ２.２Ｌの混合物を滴下し、最後２０時間６０℃にて攪拌する。冷却した反応混合物に水７００ｍＬを加え、ついでＴＨＦをＲＥで留去する。残さを水５ＬとＥｔＯＡｃ８Ｌに取り、水層を分離してＥｔＯＡｃにて３回以上抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄、合わせて乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、一夜放置する。混合物から結晶が分離し、これを濾取、ＥｔＯＡｃにて洗浄する[→(Ｅ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オン]。濾液を２回１ＮＨＣｌで抽出する。酸性の水層を直ちに飽和Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性とし、３回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／エタノール  １９：１→９：１)にて初めに(Ｚ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンのすべてを、ついで４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンの(Ｅ／Ｚ)混合物を得る。(Ｅ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オン：ｍ.ｐ.２２２−２２４℃；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１１.５７(ｓｂ，ＨＮ)，８.８０(ｓ，１Ｈ)，８.４４(ｄ，１Ｈ)，８.２６(ｄ，１Ｈ)，８.１２(ｍ，２Ｈ)，７.７９(ｔ，１Ｈ)，７.６８(ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ)，７.５６(ｄ，２Ｈ)，７.３９(ｄｄ，１Ｈ)，７.０７(ｄ，Ｊ＝１６.３Ｈｚ)．(Ｚ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オン：１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１１.２４(ｓｂ，ＨＮ)，８.３９(ｓ，１Ｈ)，８.３２(ｄ，１Ｈ)，８.２５(ｄ，１Ｈ)，７.７１(ｔ，１Ｈ)，７.６５(ｄ，１Ｈ)，７.５４(ｍ，２Ｈ)，７.２１(ｄｄ，１Ｈ)，６.９０(ｓ，１Ｈ)，６.８１(ｓ，２ＨＯｌｅｆ)．
【０１６２】
ステップ１.４.１：３−クロロメチルピリジン塩酸塩１２０ｇ(７３２ｍｏｌ)を少量づつ、水１１３０ｍＬとトルエン５５０ｍＬ中、Ｎａ２ＣＯ３１１６.４ｇ(１.０９９ｍｏｌ)からなる氷冷した２層混合物に加える。混合物を透明液となるまで０℃にて攪拌する。水層を分離、トルエン０.４Ｌで３回抽出する。トルエン層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ＲＥ(１０ｍｂｒ，３０℃)にて蒸留濃縮し体積０.５Ｌとする。帯黄色溶液にトリフェニルホスフィン３８３.７ｇ(１.４６ｍｏｌ)を加え、窒素ガス雰囲気下、数日８０℃にて攪拌を行なう。塩化トリフェニル[(ピリジン−３−イル)メチル]ホスフォニウムが分離する。これを濾取し、トルエンおよびヘキサンにて洗浄する；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.４７(ｍ，１ＨＰｙ)，８.１８(ｓｂ，１ＨＰｙ)，７．９１(ｍ，３Ｈ)，７.７２(ｍ，１２Ｈ)，７.３７(ｍ，ＨＰｙ)，７.２６(ｍ，１ＨＰｙ)，５.３３(ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｈ２Ｃ)．
【０１６３】
ステップ１.５：メタノール／ＴＨＦ１：１の３１００ｍＬ中４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンの(Ｅ／Ｚ)混合物８０ｇ(３２２ｍｍｏｌ)をＰｄ／Ｃ(１０％)１５.２ｇの存在下、水素化する。濾過、蒸留濃縮し、粗生成物を得る。沸騰エタノール６５０ｍＬに溶かし再結晶、熱時濾過、冷却およびジエチル  エーテル１Ｌとヘキサン０.２Ｌを加え、無色の４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンを得る；ｍ.ｐ.１８７−１８８℃．
【０１６４】
ステップ１.６：アセトニトリル８０ｍＬ中の４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オン３.１２ｇ(１２.４８ｍｍｏｌ)を、オキシ塩化リン２.８６ｍＬ(３１.２ｍｍｏｌ)およびジオキサン中の４ＮＨＣｌ６.２ｍＬに空気を遮断しながら混合し、１９時間６０℃にて攪拌する。室温まで冷却後、水および飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液１７７ｍＬを加えて３回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮し、１−クロロ−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンを得る；ｍ.ｐ.１３３−１３５℃．
【０１６５】
実施例２：無水エタノール２.８ｍＬ中の(Ｚ)−１−クロロ−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]イソキノリン２４０ｍｇ(０.９０ｍｍｏｌ)を、３−ブロモ−４−メチルアニリン１６７ｍｇ(０.９０ｍｍｏｌ)と４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.２３ｍＬに空気を遮断しながら混合し、６時間８０℃にて攪拌する。混合物を室温に冷却し、水４ｍＬおよび飽和アンモニア溶液０.８７ｍＬを加え、１０分攪拌する。懸濁液をＥｔＯＡｃと水にとり、水層を分離、ＥｔＯＡｃにて２回抽出する。ＥｔＯＡｃ層を水、食塩水で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、約１ｍＬまで蒸留濃縮する。ＤＩＰＥを加えて(Ｚ)−１−(３−ブロモ−４−メチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]イソキノリンを結晶化させる；ｍ.ｐ.１７０−１７１℃．
【０１６６】
出発物質は以下のようにして作る：
ステップ２.１：窒素ガスの雰囲気下、アセトニトリル４ｍＬ中の(Ｚ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オン(ステップ１.４)２４８ｍｇ(１.００ｍｍｏｌ)を、オキシ塩化リン２３０μＬ(２.５ｍｍｏｌ)と４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.５ｍＬに混合し、４時間６０℃にて攪拌する。室温に冷却後、水と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液２２ｍＬを加え、水層を分離、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層は水、食塩水で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸留濃縮して(Ｚ)−１−クロロ−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]イソキノリンを得る；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.３５(ｍ，２Ｈ)，８.２７(ｓ，１Ｈ)，８.０６(ｍ，２Ｈ)，７.９(ｍ，２Ｈ)，７.３７(ｄ，１Ｈ)，７.１８(ｍ，２Ｈ)，７．０８(ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１ＨＯｌｅｆ)．
【０１６７】
実施例３：無水エタノール１.８ｍＬ中の(Ｅ)−１−クロロ−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]イソキノリン１５０ｍｇ(０.５６ｍｍｏｌ)を、３−ブロモ−４−メチルアニリン１０５ｍｇ(０.５６ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.１４ｍＬと実施例２と同様に反応させる。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／トルエン１：３)により(Ｅ)−１−(３−ブロモ−４−メチルアニリノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]イソキノリンを得る；ｍ．ｐ.１９６−１９７℃．
【０１６８】
出発物質は以下のようにして作る：
ステップ３.１：アセトニトリル７ｍＬ中の(Ｅ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オン(ステップ１.４)４００ｍｇ(１.６１ｍｍｏｌ)をステップ２.１と同様に、オキシ塩化リン３６８μＬ(４.０ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサンと反応させ、(Ｅ)−１−クロロ−４−[２−(ピリジン−３−イル)ビニル]イソキノリンを得る；ｍ.ｐ.１５１−１５２℃．
【０１６９】
実施例１と同様に１−クロロ−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンを式Ｙ−ＮＨ２(Ｙは式Ｉと同じ定義)の化合物と反応させることにより、以下の式Ｉａの化合物を得る：
【表２】
0004837864.tif 000028
【０１７０】
＊実施例７および９の式Ｙ−ＮＨ２である出発物質は以下のように作る：
実施例７(５−アミノ−３−クロロベンゾトリフルオリドの製造)：ＥＰ０５１６２９７Ａ１を参照)
ステップ１：９６％硫酸５６.７ｍＬを、４−アミノ−３−クロロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド(Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ；Ｔｉｎｔａｇｅｌ／Ｅｎｇｌａｎｄ)９０ｇ(３７４ｍｍｏｌ)のエタノール５ｍＬの褐色溶液(発熱)に３０分で滴下する。７５℃に加熱後、亜硝酸ナトリウム６４.５３ｇ(９３５ｍｍｏｌ)を１時間かけて少しずつ加える。２.５時間７５℃にて攪拌し、ついで室温に冷却する。反応混合物を氷水１.５Ｌに注ぎ、ジエチル  エーテルで４回抽出する。有機層を０.１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮して褐色油状物を得る。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン)にて５−クロロ−３−トリフルオロメチルニトロベンゼンを油状物として得る；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.６２(ｍ，１Ｈ)，８.４６(ｍ，２Ｈ)．
【０１７１】
ステップ２：メタノール１Ｌ中の５−クロロ−３−トリフルオロメチルニトロベンゼン９２ｇ(０.４０８ｍｍｏｌ)をラネーニッケル１０.１７ｇの存在下に水素化する。セライト／活性炭素を通して反応混合物を濾過し、残さをメタノールで洗浄する。濾液を蒸留濃縮して、油状の５−アミノ−３−クロロ−ベンゾトリフルオリドを得る；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ６.８０(ｍ，３Ｈ)，５.９２(ｓ，Ｈ２Ｎ)．
【０１７２】
実施例９(３−ブロモ−４−エチルアニリンの製造)：３−ブロモ−４エチルニトロベンゼン４.４５ｇ(１９ｍｍｏｌ)(製法については、Macromolecules 1995, 28, 5618 を参照)をエタノール１００ｍＬ中、ラネーニッケル１ｇの存在下、水素化し、ついで濾過、蒸留濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、３−ブロモ−４−エチルアニリンを得る；１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ６.９４(ｄ，１Ｈ)，６.８２(ｓ，１Ｈ)，６.５０(ｄ，１Ｈ)，３．５０(ｓ，Ｈ２Ｎ)，２.５７(ｑ，２Ｈ)，１.１０(ｔ，３Ｈ)．
【０１７３】
実施例１６：窒素ガス雰囲気下、１−クロロ−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン(ステップ１.６)３００ｍｇ(１.１１ｍｍｏｌ)および４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン(シス／トランス混合物)５２０ｍｇ(３.３ｍｍｏｌ)を１２０℃にて攪拌する。２日後、さらに４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン５２０ｍｇを、計４日後に１ｇを加える。３日間１５０℃にて攪拌を続け、反応混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液で希釈する。水層を分離、２回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を３回水と食塩水で洗い乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、トルエン／ＥｔＯＡｃ３：１)にて溶出(トルエン／ＥｔＯＡｃ３：１＋１％Ｅｔ３Ｎ)してトランス−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン(ＤＩＰＥから結晶化)を、ついでシス−１−(４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(ピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンを得る。トランス−誘導体；ｍ.ｐ.１２４−１２５℃；１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.４７(ｍ，２Ｈ)，７.８３(ｄ，１Ｈ)，７.７７(ｍ，２Ｈ)，７.６４(ｔ，１Ｈ)，７.４７(ｍ，２Ｈ)，７.１９(ｍ，１Ｈ)，４.９８(ｄ，ＨＮ)，４.０５(ｍ，１Ｈ)，３.１４(ｔ，２Ｈ)，２.９８(ｔ，２Ｈ)，２.２７(ｍ，２Ｈ)，１.８６(ｍ，２Ｈ)，１.２５(ｍ，４Ｈ)，１.０７(ｍ，１Ｈ)，０.９０(ｓ，９Ｈ)．  シス−誘導体；１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.４７(ｍ，２Ｈ)，７.８５(ｄ，１Ｈ)，７.７７(ｍ，２Ｈ)，７.６６(ｔ，１Ｈ)，７.５０(ｍ，２Ｈ)，７.２０(ｍ，１Ｈ)，５.４０(ｄ，ＨＮ)，４.４５(ｍ，１Ｈ)，３.１４(ｔ，２Ｈ)，２.９８(ｔ，２Ｈ)，２.１３(ｍ，２Ｈ)，１.７(ｍ，４Ｈ)，１.２８(ｍ，２Ｈ)，１.１３(ｍ，１Ｈ)，０.９２(ｓ，９Ｈ)．
【０１７４】
以下の式Ｉａの化合物は上述のプロセスと同様にして製造する(分離または不分離の異性体混合物として単離)：
【表３】
0004837864.tif 000029
【０１７５】
実施例１９：窒素ガス雰囲気下、トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルアミン６００ｍｇ(４.２５ｍｍｏｌ)[製法については、Arzneim. Forsch. 19，140 (1964) を参照]および１−クロロ−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン１２０ｍｇ(０.４２４ｍｍｏｌ)を封管中１４０℃に１０時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに懸濁し、２５％ＮＨ３溶液０.２５ｍと水とに混ぜる。分離した水層を２回ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層を水と食塩水で洗い乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)にてトランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンを得る；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.２７(ｍ，２Ｈ)，７.８８(ｄ，１Ｈ)，７.６５(ｔ，１Ｈ)，７.６０(ｓ，１Ｈ)，７.５４(ｍ，１Ｈ)，７.４５(ｔ，１Ｈ)，７.１４(ｄ，１Ｈ)，６.８４(ｄ，１Ｈ)，３.８８(ｍ，１Ｈ)，３.００(ｍ，２Ｈ)，２.８４(ｍ，２Ｈ)，２.４０(ｓ，３Ｈ)，２.００(ｍ，２Ｈ)，１.７１(ｍ，２Ｈ)，１.５−１.０(ｍ，６Ｈ)，０.８６(ｄ，６Ｈ)．
【０１７６】
出発物質は以下のようにして作る：
ステップ１９.１：氷冷し窒素ガス雰囲気下に、ＳＯＣｌ２７.０ｍＬ(９６ｍｍｏｌ)を６−メチル−３−ピリジルメタノール１０.７５ｇ(８７.３ｍｍｏｌ)[J. Org. Chem. 53, 3513 (1988)] のジクロルメタン９８ｍＬの溶液に滴下する。１.５時間後、反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３／１０Ｈ２Ｏ  ３７.４ｇ(０.１３ｍｏｌ)、氷水１３０ｍＬおよびトルエン１９０ｍＬの混合物に加え、１５分間攪拌する。水層を分け、２回トルエンで抽出する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、半量まで蒸留濃縮する[→６−メチルピリジン−３−イルメチルクロリド]。生成した６−メチルピリジン−３−イルメチルクロリドのトルエン溶液(約０.１ｍＬ)に、トリフェニルホスフィン４６ｇ(１７５ｍｍｏｌ)を加え一夜８０℃にて攪拌する。塩化トリフェニル[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]ホスフォニウムが析出する。これを濾取しトルエンで洗浄する；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)ｉ.ａ.  δ５.２４(ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，２Ｈ)、２.３８(ｓ，ＣＨ３)．  上記濾液からさらに生成物が８０℃にて２−４日間攪拌することにより得られる。
【０１７７】
ステップ１９.２：窒素ガス雰囲気下、ＴＨＦ２１８ｍＬ中の塩化トリフェニル[(６−メチルピリジン−３−イル)メチル]ホスフォニウム１１.４８ｇ(２８.４ｍｍｏｌ)をカリウム  ｔｅｒｔ−ブチラート３.３４ｇ(２９.７ｍｍｏｌ)に混合し、３０分攪拌する。懸濁液を５０℃に加熱し、これに１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド(ステップ1.３)３.０ｇ(２１.９ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ２１８ｍＬの混合物を滴下し、４時間６０℃にて攪拌する。冷却した反応混合物に水１７０ｍＬを加え、ＲＥでＴＨＦを留去する。残さを水とＥｔＯＡｃで希釈すると、(Ｅ)−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンが晶出する。これを濾取し、ＥｔＯＡｃ／エタノール５：１にて洗浄する；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１１.５４(ｓｂ，ＨＮ)，８.６３(ｓ，１Ｈ)，８.２５(ｄ，１Ｈ)，８.０９(ｄ，１Ｈ)，８．０３(ｄ,１Ｈ)，７.７８(ｔ，１Ｈ)，７.６０(ｄ，１Ｈ)，７.５５(ｔ，１Ｈ)，７.５２(ｍ，１Ｈ)，７.２５(ｄ，１Ｈ)，７.０３(ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ)，２.４６(ｓ，Ｈ３Ｃ)．  水層を濾液から分離し、２回ＥｔＯＡｃにて抽出。有機層を水、食塩水で洗い、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／エタノール２０：１→５：１)にかけ、４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンの(Ｅ／Ｚ)混合物を得る；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２６３；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．１００)ｔＲｅｔ＝６.７Ｚ／６.９Ｅ．
【０１７８】
ステップ１９.３：メタノール６０ｍＬ中の４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンの(Ｅ／Ｚ)混合物３.００ｇ(１１.４ｍｍｏｌ)を、Ｐｄ／Ｃ  ０.３ｇの存在下に水素化する。セライトを通して濾過、メタノールで洗浄、蒸留濃縮して４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンを得る；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１１.０９(ｓｂ，ＨＮ)，８.２７(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｄ，１Ｈ)，７.８２(ｄ,１Ｈ)，７.７５(ｔ，１Ｈ)，７.５２(ｍ，２Ｈ)，７.１４(ｄ，１Ｈ)，６.８９(ｓ，１Ｈ)，２.９１(ｍ、２Ｈ)，２．８３(ｍ、２Ｈ)，２.４０(ｓ，Ｈ３Ｃ)．
【０１７９】
ステップ１９.４：アセトニトリル４８ｍＬ中の４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オン３.１２ｇ(１１.８ｍｍｏｌ)に、空気を遮断しながらオキシ塩化リン３.７ｍＬ(４０ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサン６ｍＬを混合し、１８時間５５℃にて攪拌する。室温に冷却後、水／濃アンモニア水１０：１(ｐＨ＝９)およびＥｔＯＡｃを加え、水層を分けて２回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を水および食塩水にて洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、１−クロロ−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンを得る；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.３(ｍ，３Ｈ)，８.０９(ｓ，１Ｈ)，７.９４(ｔ,１Ｈ)，７.８３(ｔ，１Ｈ)，７.５６(ｄ，１Ｈ)，７.１５(ｄ，１Ｈ)，３.３０(ｔ，Ｈ２Ｃ)，２.９４(ｔ、Ｈ２Ｃ)，２.４０(ｓ，Ｈ３Ｃ)．
【０１８０】
以下の式Ｉｂの化合物は実施例１と同様に、１−クロロ−４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン(ステップ１９.１−１９.４)に式Ｙ−ＮＨ２(Ｙは式Ｉの定義と同じである)化合物を反応させることにより得られる：
【表４】
0004837864.tif 000030
【０１８１】
実施例２６：トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン
製法は実施例１９と同様で、トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルアミンおよび１−クロロ−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン１４３ｍｇ(０.４７８ｍｍｏｌ)から得られる；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４０４．
【０１８２】
出発物質は以下のようにして作る：
ステップ２６.１：氷冷、窒素ガス雰囲気下、クロロホルム１３ｍＬ中、２−メトキシ−４−(ヒドロキシメチル)ピリジン１.５ｇ(１０.８ｍｍｏｌ)[製法については、J. Org. Chem. 54, 5580 (1989) を参照]にＳＯＣｌ２１.５７ｍＬ(２１.６ｍｍｏｌ)を滴下する。室温にて１６時間後、混合物を蒸留濃縮し、残さに水および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、直ちにクロロホルム抽出を３回行う。有機層を水、食塩水にて洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮して(２−メトキシピリジン−４−イル)メチルクロリドを得る；１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.１５(ｄ,１Ｈ)，６．９０(ｄ，１Ｈ)，６.７６(ｓ，１Ｈ)，４.４９(ｓ，２Ｈ)，３.９４(ｓ，Ｈ３Ｃ)．
【０１８３】
ステップ２６.２：２−メトキシピリジン−４−イルメチルクロリド１.４６ｇ(９.２６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン４.８５ｇ(１８.５ｍｍｏｌ)のトルエン２７ｍＬ溶液を、空気を遮断して２４時間還流攪拌すると、塩化(２−メトキシピリジン−４−イル)メチルホスフォニウムが晶出する。これを濾取してトルエンにて洗浄する；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ７.８５(ｍ，７Ｈ)，７.７４(ｍ，３Ｈ)，７.６１(ｍ，６Ｈ)，６.７９(ｍ，１Ｈ)，６.４８(ｓ，１Ｈ)，５.７３(ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，２Ｈ)，３.７７(ｓ，ＣＨ３)．  上の濾液を長時間(２−４日)沸騰して、さらに生成物を得る。
【０１８４】
ステップ２６.３：窒素雰囲気下、ＴＨＦ２０ｍＬ中の塩化(２−メトキシピリジン−４−イル)メチルホスフォニウム１.０７ｇ(２.５５ｍｍｏｌ)をナトリウム  ｔｅｒｔ−ブチラート３８８ｍｇ(３.４６ｍｍｏｌ)に混合し、３０分攪拌する。懸濁液を５０℃に加熱し、１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−カルボアルデヒド(ステップ１.３)４８５ｍｇ(２.８０ｍｍｏｌ)およびＴＨＦ２０ｍＬの混合物を滴下し、この黄色溶液を４時間６０℃にて攪拌すると、再び懸濁液となる。水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離、ＥｔＯＡｃで２回抽出。有機層を２回水および食塩水にて洗い、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／トルエン１：１)にかけ、トリフェニルホスフィンオキシドの混入した４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンを得る；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００)ｔＲｅｔ＝８.４／８.６.
【０１８５】
ステップ２６.４：メタノール２０ｍＬ中の上記４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)ビニル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンの(Ｅ／Ｚ)混合物１.１ｇを、１０％Ｐｄ／Ｃ ０.６ｇの存在下に水素化する。セライトで濾過し、多量のメタノールで洗浄、濃縮、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、塩化メチレン／アセトン３：１→アセトン)にかけ、４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンを得る；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ１１.１０(ｓｂ,ＨＮ)，８.２２(ｄ，１Ｈ)，８.０３(ｄ，１Ｈ)，７.８１(ｄ，１Ｈ)，７.７５(ｔ，１Ｈ)，７.５０(ｔ，１Ｈ)，６.９２(ｍ，１Ｈ)，６.８８(ｄ，１Ｈ)，６.７０(ｓ，１Ｈ)，３.８０(ｓ，Ｈ３Ｃ)，２.９３(ｍ，２Ｈ)，２.８４(ｍ，２Ｈ)．
【０１８６】
ステップ２６.５：窒素ガス雰囲気下、アセトニトリル３.７ｍＬ中の４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オン１６０ｍｇ(０.５７ｍｍｏｌ)をオキシ塩化リン１３１μＬ(１.４３ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.２８ｍＬと混合し、７時間６５℃にて攪拌する。室温に冷却後、水／濃アンモニア水１０：１およびＥｔＯＡｃを加え、水層を分離、２回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を水および食塩水で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、１−クロロ−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリンを得る；１ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６)δ８.３０(ｄ，１Ｈ)，８.２７(ｄ，１Ｈ)，８.１３(ｓ，１Ｈ)，８.０３(ｄ，１Ｈ)，７.９４(ｔ，１Ｈ)，７.８５(ｔ，１Ｈ)，６.９０(ｄ，１Ｈ)，６.７３(ｓ，１Ｈ)，３.８０(ｓ，Ｈ３Ｃ)，３.３２(ｔ，Ｈ２Ｃ)，２.９５(ｔ，Ｈ２Ｃ)．
【０１８７】
実施例２７：実施例２９同様に、クロロホルム１ｍＬ中、トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン７０ｍｇ(０.１７ｍｍｏｌ)をヨウ化トリメチルシリルと反応させて、粗生成物から中圧クロマトグラフィー(ＣＨ３ＣＮ／水／少量のＴＦＡ；生成物を含む分画をＮＨ３で中和し、一部留去、ＥｔＯＡｃで抽出)を経てトランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[２−(２−ヒドロキシシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリンを得る；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３９０．
【０１８８】
実施例２８：トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[６−(２−メトキシピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン
トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルアミンおよび１−クロロ−４−[６−(２−メトキシピリジン−３−イル)エチル]イソキノリンから製造する；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３９０；ＴＬＣ(アセトン・ＣＨ２ＣＨ２１：１９)：Ｒｆ＝０.１３．
【０１８９】
出発物質は以下のようにして作る：
ステップ２８.１：２−メトキシ−５−クロロメチルピリジン３.１２ｇ(１９.８ｍｍｏｌ)[製法については、Drug Des. Disc. 10, 35 (1993) を参照]およびトリフェニルホスフィン５.７２ｇ(２１.８ｍｍｏｌ)のトルエン５０ｍＬ溶液を、空気を遮断して３日間還流攪拌する。塩化トリフェニル[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]ホスフォニウム析出する。これを濾取、トルエンにて洗浄する；ｍ.ｐ.２５９−２６０℃．上気濾液を長時間沸騰させてさらに生成物を得る。トルエンに代えてキシレン中で沸騰させると生成物の生成は促進される．
【０１９０】
ステップ２８.２：窒素ガスの雰囲気下、塩化トリフェニル[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]ホスフォニウム６.１９ｇ(１４.７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５０ｍＬ懸濁液を、カリウム  ｔｅｒｔ−ブチラート２.２０ｇ(１８ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５０ｍＬ懸濁液に混合し、室温にて３０分攪拌する。次いで氷冷下、ＴＨＦ５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル  (２−オキソエチル)カルバミン酸エステル (Aldrich) ２.７ｇ(１７ｍｍｏｌ)を黄赤色溶液に滴下し、１時間室温で攪拌する。黄色溶液を水およびＥｔＯＡｃにて希釈、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を２回水、食塩水にて洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ジエチル  エーテル４：１)にかけ、(Ｚ)−ｔｅｒｔ−ブチル  [３−(６−メトキシピリジン−３−イル)アリル]カルバミン酸エステル、ついで(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル  [３−(６−メトキシピリジン−３−イル)アリル]カルバミン酸エステルを得る。(Ｚ)異性体：ｍ.ｐ.５１℃；(Ｅ)異性体：ｍ.ｐ.９１℃．
【０１９１】
ステップ２８.３：ぎ酸２０ｍＬ中、ｔｅｒｔ−ブチル  [３−(６−メトキシピリジン−３−イル)アリル]カルバミン酸エステルの(Ｅ／Ｚ)混合物２.５７ｇ(９.７ｍｍｏｌ)を、空気を遮断して攪拌する。１６時間後、褐色溶液を凍結乾燥し、残さをジエチル  エーテルと希Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶かす。分離した水層を４回ＥｔＯＡｃにて抽出。有機層を希Ｎａ２ＣＯ３溶液、水および食塩水にて洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−(６−メトキシピリジン３−イル)アリルアミン(Ｅ／Ｚ＝１１：８)を得る；１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δｉ.ａ．６.４４(ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１ＨＥ)，６.３３(ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１ＨＺ)．
【０１９２】
ステップ２８.４：窒素ガス雰囲気下、アセトニトリル８ｍＬ中の塩化２−ヨードベンゾイル２.９６ｇ(１.１ｍｍｏｌ)を、(Ｅ／Ｚ)−３−(６−メトキシピリジン３−イル)アリルアミン１.５９ｇ(９.７ｍｍｏｌ)および４−メチルモルホリン１.７ｍＬ(１５.４ｍｍｏｌ)のアセトニトリル８ｍＬ溶液(氷冷)に滴下する。３時間室温にて攪拌後、懸濁液を水５０Ｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液１０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ５０ｍＬにて希釈。二層の懸濁液を１時間攪拌、濾過、水とＥｔＯＡｃで洗浄する(→２−ヨード安息香酸−[３−(６−メトキシピリジン３−イル)アリルアミド]；Ｅ／Ｚ２：１)。水層を分離して、２回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を２回水、食塩水にて洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、トルエン／ＥｔＯＡｃ２：１)にかけ、(Ｚ)−２−ヨード安息香酸−[３−(６−メトキシピリジン３−イル)アリルアミド]を、ついで(Ｅ)−２−ヨード安息香酸−[３−(６−メトキシピリジン３−イル)アリルアミド]を得る。(Ｚ)異性体：ｍ.ｐ.１３３℃；(Ｅ)異性体：ｍ.ｐ.１４２−１４３℃．
【０１９３】
ステップ２８.５：窒素ガスの雰囲気下、２−ヨード安息香酸−[３−(６−メトキシピリジン３−イル)アリルアミドの(Ｅ／Ｚ)混合物、２.０４ｇ(５.１７ｍｍｏｌ)、塩化ブチルアンモニウム１.５３ｇ(５.１７ｍｍｏｌ)および酢酸パラジウム２２ｍｇ(０.１ｍｍｏｌ)からなる混合物をＤＭＦ８０ｍＬに溶解し、ついでトリエチルアミン１.８ｍＬ(１２.９ｍｍｏｌ)を加えて２日間１１０℃にて攪拌する。濾過し、ＲＥにてＤＭＦを一部留去、残さをＥｔＯＡｃと希Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶かし、水層を分離、２回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を２回水、食塩水で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、塩化メチレン／アセトン３：１)にかけ、濃縮、石油エーテル中攪拌して４−[(６−メトキシピリジン３−イル)メチル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンを得る；ｍ.ｐ.１９１℃；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝７.９．
【０１９４】
ステップ２８.６：ステップ２６.５と同様にして、４−[(６−メトキシピリジン３−イル)メチル]−２Ｈ-イソキノリン−１−オンから１−クロロ−４−[(６−メトキシピリジン３−イル)メチル]イソキノリンを得る；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝１３.０．
【０１９５】
実施例２９：窒素ガスの雰囲気下、ヨウ化トリメチルシリル１２２μＬ(０.９０ｍｍｏｌ)を、トランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン３５１ｍｇ(０.９０ｍｍｏｌ)のクロロホルム８ｍＬ溶液に加え、１４時間６０℃にて攪拌し、さらにヨウ化トリメチルシリル１２２μＬを加えて時間６０℃で再び攪拌する。混合物を冷却、上澄液を傾斜して固体と分け、少量のクロロホルムにて洗い、クロロホルム層を除く。残さを塩化メチレン４０ｍＬ、メタノール１０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ５ｍＬ、ほうわＮａＨＣＯ３液５ｍＬ、および水５ｍＬに攪拌して溶かす。さらに水を加えた後、有機層を分離、水と食塩水にて洗浄する。水層を３回ＥｔＯＡｃにて抽出し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮、ヘキサンから結晶化してトランス−１−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリンを有機層から得る；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３７６；ＴＬＣ(アセトン／ジクロロメチレン３：２)：Ｒｆ＝０.１３．
【０１９６】
実施例３０：次ぎの式Ｉの化合物は、本明細書に記したプロセスと同様にして、４−イソプロピル−３−メチルシクロヘキシルアミンから得られる。なお後者は４−イソプロピル−３−メチルアニリンまたは３−アミノイソキノリンの水素化によって得られる。
ａ)１−(４−イソプロピル−３−メチルシクロヘキシルアミノ)４−[６−(メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
ｂ)１−(４−イソプロピル−３−メチルシクロヘキシルアミノ)４−[６−(ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン；
ｃ)１−(イソキノリン−３−イル−アミノ)−４−[２−(６−メトキシピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン；
ｄ)１−(イソキノリン−３−イル−アミノ)−４−[２−(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)エチル]イソキノリン．
【０１９７】
実施例３１および３２：以下の式Ｉｃの化合物は、実施例１と同様にして、１−クロロ−４−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン(ステップ２６.１−２６.５)と式Ｙ−ＮＨ２(Ｙは式Ｉの定義と同じ)とを反応させることにより(任意にＳｉＯ２クロマトグラフィーの後)得られる。これらから、以下の式Ｉｄの化合物は記載したプロセス(１．Ｍｅ３ＳｉＩ／ＣＨＣｌ３，２．加水分解)と同様にして(任意に任意にＳｉＯ２クロマトグラフィーの後)得られる：
【表５】
0004837864.tif 000031
【０１９８】
実施例３３および３４：以下の式Ｉｅの化合物は、実施例１と同様にして、１−クロロ−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン(ステップ２８.１−２８.６)と式Ｙ−ＮＨ２(Ｙは式Ｉの定義と同じ)とを反応させることにより(任意にＳｉＯ２クロマトグラフィーの後)得られる。これらから、以下の式Ｉｆの化合物は記載したプロセス(１．Ｍｅ３ＳｉＩ／ＣＨＣｌ３，２．加水分解)と同様にして(任意に任意にＳｉＯ２クロマトグラフィーの後)得られる：
【表６】
0004837864.tif 000032
＊出発物質は以下のようにして作る：
実施例３３ｂおよび３４ｂについて：３−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル)アニリンは３−ブロモ−４−(ｔｅｒｔ−ブチル)ニトロベンゼン(Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ)の還元によって得られる。
【０１９９】
実施例３５：窒素ガス雰囲気下に、アセトニトリル５ｍＬ中の１−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−４−[２−(２−ヒドロキシピリジン−４−イル)エチル]イソキノリン(実施例３２ａ)１５０ｍｇ(０.３３４ｍｍｏｌ)をオキシ塩化リン７６μＬ(０.８３ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.１７ｍＬ(０.６８ｍｍｏｌ)と混合し、６５℃にて攪拌する。１２時間後、オキシ塩化リン７６μＬを追加し４８時間６５℃にて攪拌を続ける。混合物を室温に冷やし、１０％アンモニア水を加え、ＥｔＯＡｃ３部と水／食塩水２部の２相間に分配する。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮、シリカゲルのクロマトグラフィー(アセトン／塩化メチレン３：２)にかけ、１−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−４−[２−(２−クロロピリジン−４−イル)エチル]イソキノリンを得る；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４６６／４６８；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝１３.４．
【０２００】
実施例３６ａ，３６ｂおよび３６ｃ：窒素ガス雰囲気下に、ｔｅｒｔ−ブタノール／ジオキサン(１：５)０.１２ｍＬ中の５−クロロ−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−[１,６]ナフチリジン{少量の５−クロロ−８−[(６−クロロピリジン−３−イル)メチル]−[１,６]ナフチリジンを不純物として含む}１４６ｍｇ(０.５ｍｍｏｌ)を、３−トリフルオロメチルアニリン１６０ｍｇ(１ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.１２ｍＬと混合し、１４時間７０℃にて攪拌する。冷却した反応混合物を、希Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃにエタノールを加えながら溶解する。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸留濃縮し、得られた油状物質を逆層中圧クロマトグラフィー(水／アセトニトリル／ＴＦＡ)により分離する。分画を部分的に濃縮し、水性残さに固形のＮａＨＣＯ３を加える。ＥｔＯＡｃで３回抽出、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸留濃縮して５−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−８−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]−[１,６]ナフチリジン３６ａ(ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３９７；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝８.５)；５−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−[１,６]ナフチリジン３６ｂ(ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１１；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝１０.０)および５−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−８−[(６−クロロピリジン−３−イル)メチル]−[１,６]ナフチリジン３６ｃ(ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１５；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝１１.５)．
【０２０１】
５−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−８−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]−[１,６]ナフチリジンの別途製法：５−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−[１,６]ナフチリジン４１ｍｇ(０.１０ｍｍｏｌ)を封間中、湿気を遮断しながらクロロホルム２.５ｍＬに溶解し、ついでＭｅ３ＳｉＩ  ０.２(１.４ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１６時間７０℃にて攪拌する。冷却後、この溶液に飽和ＮａＨＣＯ３溶液５ｍＬ、水５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ２０ｍＬを加え、すべてが溶解するまで攪拌する。次いで希Ｎａ２ＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを加えて、水層を分離して２回ＥｔＯＡｃ抽出する。有機層を水と食塩水で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、逆層中圧クロマトグラフィー(水／アセトニトリル／ＴＦＡ)によって生成し標記化合物を得る。
【０２０２】
出発物質は以下のようにして作る：
ステップ３６.１：窒素ガス雰囲気下に、２−クロロニコチン酸クロリド１０.３７ｇ(５９ｍｍｏｌ)および４−メチルモルホリン８.８５ｍＬ(８.８５ｍｏｌ)をアセトニトリル４４ｍＬに溶解し、−４０℃に冷却して、(Ｅ／Ｚ)−３−(６−メトキシピリジン３−イル)アリルアミン(ステップ２８.３)８.８ｇ(５３.６ｍｍｏｌ)のアセトニトリル４４ｍＬ溶液を滴下する。淡黄色懸濁液が直ちに生成する。３０分攪拌後、懸濁液を水２２０ｍＬおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液５２ｍＬにて希釈し１０分攪拌し、結晶物を濾取、水およびヘキサン／ジエチル  エーテルにて洗浄し、２−クロロ−Ｎ−[３−(６−メトキシピリジン−３−イル)アリル]ニコチンアミドの二重結合異性体の４：１混合物を得る；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３０４；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝７.７／８.２．炉液をＥｔＯＡｃで抽出、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)にかけ、生成物をさらに得る。
【０２０３】
ステップ３６.２：窒素ガス雰囲気下、２−クロロ−Ｎ−[３−(６−メトキシピリジン−３−イル)アリル]ニコチンアミドの(Ｅ／Ｚ)混合物１.０２ｇ(３.３６ｍｍｏｌ)、塩化テトラブチルアンモニウム９９５ｍｇ(３.３６ｍｍｏｌ)、ヨウ化テトラメチルアンモニウム１２４０ｍｇ(３.３６ｍｍｏｌ)および酢酸パラジウム８０ｍｇ(０.３６ｍｍｏｌ)をＤＭＦ６３ｍＬに溶解し、ついでトリエチルアミン１.２ｍＬ(８.６ｍｍｏｌ)を加えて封環中、２８時間１５０℃にて攪拌する。酢酸パラジウム８０ｍｇをさらに加え、再び２４時間１５０℃にて攪拌する。混合物を濾過し、ＤＭＦをＲＥにて一部蒸留濃縮する。残さをＥｔＯＡｃおよび希Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶かし、水層を分離して２回ＥｔＯＡｃ／エタノール９：１にて抽出。有機層を水および食塩水にて洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ１：１→ＥｔＯＡｃ)にかけて、８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−６Ｈ-[１,６]ナフチリジン−５−オン  Ａ  (８−[１−(６−メトキシピリジン−３−イル)メチリデン]−７,８−ジヒドロ−６Ｈ-[１,６]ナフチリジン−５−オン  Ｂ  約２５％を含む)を得る；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２６８；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝６.０／８.３；１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)ｉ.ａ．δ４.１２(ｓ、ＡのＨ２Ｃ−Ｃ(８))、４.７１(ｄ，２.３Ｈｚ，ＢのＨ２Ｃ(７))．
【０２０４】
ステップ３６.３：アセトニトリル２４ｍＬ中の８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−６Ｈ-[１,６]ナフチリジン−５−オン３９６ｍｇ(１.４８ｍｍｏｌ)を、オキシ塩化リン１.４ｍＬ(１５ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.７８ｍＬに空気を遮断しながら混合し、９６時間６５℃にて攪拌する。室温に冷却した後、ＲＥにて一部蒸留濃縮し氷水４０ｍＬおよびアンモニア水溶液１０ｍＬを加えて、ＥｔＯＡｃにて３回抽出する。有機層を水、食塩水にて洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して５−クロロ−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン(少量の５−クロロ−８−[(６−クロロピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジンを含む)を得る；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２８６；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝１０.２．
【０２０５】
実施例３７ａおよび３７ｂ：窒素ガス雰囲気下、メタノール４ｍＬ中の５−クロロ−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン２４１ｍｇ(０.８４ｍｍｏｌ)を、３−ブロモ−４−エチルアニリン(実施例９)２５２ｍｇ(１.２６ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.１ｍＬと混合し１６時間８０℃にて攪拌する。冷却した反応混合物をきＮａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃに溶かし、水層を分離、２回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、トルエン／ＥｔＯＡｃ ２：１→ＥｔＯＡｃ／アセトン／ＥｔＯＨ ４：４：１→アセトン／ＥｔＯＨ ９：１)およびヘキサンから結晶化して５−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン３７ａ(ｍ.ｐ.１４２−１４６℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４４９／４５１；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝１０.９)および５−(３−ブロモ−４−エチルアニリノ)−８−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン３７ｂ(ｍ.ｐ.２６２−２６５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４３５／４３７；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝９.３)．
【０２０６】
実施例３８：トランス−５−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン：
実施例１９と同様に、トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルアミン１.９ｇ(１３ｍｍｏｌ)および５−クロロ−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン７７０ｍｇ(２.６９ｍｍｏｌ)から合成する；ｍ.ｐ.１４２−１４４℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３９１．
【０２０７】
実施例３９：窒素ガス雰囲気下、ヨウ化トリメチルシリル１４２μＬ(１.０２ｍｍｏｌ)をクロロホルム７ｍＬ中、トランス−５−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン４００ｍｇ(１.０２ｍｍｏｌ)に加え、１２時間７０℃にて攪拌する。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ３を加えてすべてが溶解するまで攪拌する。有機層を分離、みずと食塩水にて洗浄する。水層を２回ＥｔＯＡｃで抽出、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ５：１)にかけ、ＤＩＰＥと攪拌してトランス−５−(４−イソプロピルシクロヘキシルアミノ)−８−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジンを得る；ｍ.ｐ.２３２−２３５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝３７７．
【０２０８】
実施例４０および４１：以下の式Ｉｇの化合物は、上記実施例と同様にして、５−クロロ−８−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル][１,６]ナフチリジン(ステップ３６.１−３６.３)と式Ｙ−ＮＨ２(Ｙは式Ｉの定義と同じ)とを反応させることにより(任意にＳｉＯ２クロマトグラフィーの後)得られる。これらから、以下の式Ｉｈの化合物は上記実施例と同様にして(任意に任意にＳｉＯ２クロマトグラフィーの後)得られる：
【表７】
0004837864.tif 000033
＊５−[５−(２−イソプロピル[１,３]ジオキサン−５−イルアミノ)[１,６]ナフチリジン−８−イルメチル]−１Ｈ-ピリジン−２オンは実施例４９に記載と同様の経路で合成される。
【０２０９】
実施例４２，４３および４４：以下の式Ｉｉ、Ｉｊ、およびＩｋの化合物は４−クロロピリジン−５−カルボン酸クロリドから、ことに実施例３６と同様にして得られる：
【表８】
0004837864.tif 000034
【０２１０】
実施例４５ａ、４５ｂおよび４５ｃ：実施例３６と同様に、メタノール１５ｍＬ中の１−クロロ−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−３−メチルイソキノリン０.７０ｇ(２.３ｍｍｏｌ)(１−クロロ−４−[(６−クロロピリジン−３−イル)メチル]−３−メチルイソキノリンを不純物として少量含む)を、３−トリフルオロメチルアニリン７４１ｍｇ(４.６ｍｍｏｌ)および４ＮＨＣｌ／ジオキサン０.５８ｍＬに混合し、１８時間７０℃にて反応させる。抽出とカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、塩化メチレン／ジエチル  エーテル５０：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ１０：１)により１−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[(６−クロロピリジン−３−イル)メチル]−３−メチルイソキノリン４５ａ(ｍ.ｐ.１３７℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４２８)、つづいて１−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−３−メチルイソキノリン４５ｂ(ｍ.ｐ.１３６−１３７℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４２４)および最後に１−(３−トリフルオロメチルアニリノ)−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]−３−メチルイソキノリン４５ｃ(ｍ.ｐ.２５０−２５２℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４１０)を得る。後者は６−メトキシピリジン誘導体から脱メチル化(１．Ｍｅ３ＳｉＩ／ＣＨＣｌ３；２．加水分解)することによっても得られる。
【０２１１】
出発物質は以下のようにして作る：
ステップ４５.１：窒素ガス雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３８２.９ｇ(０.６０ｍｏｌ)をラセミ−２−アミノ−１−プロパノール２１.０６ｇ(０.２８ｍｏｌ)のジオキサン／水(１：１)３１０ｍＬの冷溶液に加え、ついで塩化２−ヨードベンゾイル５０ｇ(１８７ｍｍｏｌ)のジオキサン３１０ｍＬ溶液を滴下する。２時間室温にて攪拌後、溶液をＥｔＯＡｃと５％クエン酸で希釈し、水層を分離、ＥｔＯＡｃにて２回抽出する。有機層を水、ＮａＣＯ３溶液、水および食塩水にて洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。ヘキサンを加えるとラセミの２−ヨードベンゾイル(１−ヒドロキシ−２−プロピルアミド)が結晶化し始める；ｍ.ｐ.８４−８６℃．
【０２１２】
ステップ４５.２：無水硫酸／ピリジン複合体５４.９ｇ(３４５ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ１５０ｍＬ溶液を、ラセミの２−ヨードベンゾイル(１−ヒドロキシ−２−プロピルアミド)３５ｇ(１１５ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ５０ｍＬおよびトリエチルアミン４８ｍＬ(３４５ｍｍｏｌ)溶液に室温にて滴下する。１０分後、混合物をＥｔＯＡｃ０.４Ｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液０.２Ｌおよび水０.２Ｌに注ぎ、水層を分離して４回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を水、食塩水にて洗い、乾(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮してラセミの２−ヨードベンゾイル(１−オキソ−２−プロピルアミド)を得る。
【０２１３】
ステップ４５.３：窒素ガス雰囲気下、塩化トリフェニル[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]ホスフォニウム(実施冷２８.１)４２ｇ(１００ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２７０ｍＬ冷懸濁液を、カリウム  ｔｅｒｔ−ブチラート１３.４ｇ(１１０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ２７０ｍＬ溶液と混合し、この黄赤色溶液に、室温にて３０分攪拌する。ついでラセミ２−ヨードベンゾイル(１−オキソ−２−プロピルアミド)のＴＨＦ２７０ｍＬ溶液を滴下し、０.５時間攪拌する。混合物をＲＥにて部分蒸留濃縮し、残さをＥｔＯＡｃおよび水にて希釈する.有機層を２回水洗し、２ＮＨＣｌ４００ｍＬついで１ＮＨＣｌ１００ｍＬで２回抽出する。酸性抽出液をＫ２ＣＯ３１３８ｇの水１００ｍＬ溶液に集める。放置しておくと油状物が分離し結晶化する。吸引濾過、水洗、沸騰アセトニトリル５０ｍＬから再結晶してラセミ２−ヨードベンゾイル[１−メチル−３−(６−メトキシピリジン−３−イル)アリルアミド](ｍ.ｐ.１３２℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４０９；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)：Ｒｆ＝０.４２)を得る。水性ＨＣｌで抽出したＥｔＯＡｃ層はさらに生成物を含む。このため飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液と食塩水にて洗い、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１→３：２)およびアセトニトリルから結晶化して、シス−２−ヨードベンゾイル[１−メチル−３−(６−メトキシピリジン−３−イル)アリルアミド](ｍ.ｐ.１４５−１４７℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝４０９；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)：Ｒｆ＝０.５１)を得る。
【０２１４】
ステップ４５.４：窒素ガス雰囲気下、ラセミ２−ヨードベンゾイル[１−メチル−３−(６−メトキシピリジン−３−イル)アリルアミド]の(Ｅ／Ｚ)混合物８ｇ(１９ｍｍｏｌ)、塩化テトラブチルアンモニウム５.９ｇ(１９ｍｍｏｌ)および酢酸パラジウム０.１２ｇをＤＭＦ１７０ｍＬに溶解し、ついでトリブチルアミン８.９ｇ(４８ｍｍｏｌ)を加えて、２０時間１５０℃にて攪拌する。混合物を濾過、ＤＭＦをＲＥにて一部留去する。残さをＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、水層を分離２回ＥｔＯＡｃにて抽出する。有機層を水洗し、１ＮＨＣｌ２００ｍＬおよび０.５ＮＨＣｌ２００ｍＬ２回でそれぞれ抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液および食塩水にて洗い、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濃縮。カラムクロマトグラフィーＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１→１：２)およびアセトニトリルから再結晶してラセミ４−[１−(６−メトキシピリジン−３−イル)メチリデン]−３−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ-イソキノリン−１−オン［ｍ.ｐ.１９４−１９５℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２８１；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)：Ｒｆ＝０.２６］を得る。酸性の水抽出液はＫ２ＣＯ３６０ｇの水０.５Ｌ溶液に集め、放置しておくと４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−３−メチル−２Ｈ-イソキノリン−１−オンが結晶化する。吸引濾過し、水洗、沸騰ＥｔＯＡｃ／メタノールから再結晶する［ｍ.ｐ.２３４−２３６℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２８１；ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１)；Ｒｆ＝０.１８］.
【０２１５】
ステップ４５.５：４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−３−メチル−２Ｈ-イソキノリン−１−オンを、実施例１.６と同じ方法で１−クロロ−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル]−３−メチル−イソキノリン(１−クロロ−４−[(６−クロロピリジン−３−イル)メチル]−３−メチル−イソキノリンを含有する)；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２９９．
【０２１６】
実施例４６,４７および４８：以下の式II、ＩｍおよびＩｎの化合物の実施例４５と同様にして得られる：
【表９】
0004837864.tif 000035
＊６−メトキシピリジン誘導体から脱メチル化(１．Ｍｅ３ＳｉＩ／ＣＨＣｌ３；２．加水分解)によって合成
＊＊実施例１９と同様に合成
【０２１７】
実施例４９：窒素ガス雰囲気下、ガラス封管中で、トランス−２−イソプロピル［１,３］ジオキサン−５−イルアミン４２４ｍｇ(２.９２ｍｍｏｌ)、１−クロロ−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル]イソキノリン(ヨード誘導体を含む)３９６ｍｇ(１.４６ｍｍｏｌ)およびトリブチルアミン２ｍＬを１５０℃４８時間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水層を分離、ＥｔＯＡｃにて２回抽出する。有機層を食塩水で洗浄、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、減圧下濃縮する。逆層中圧クロマトグラフィー(水／アセトニトリル／ＴＦＡ)にかけ、トランス−１−(２−イソプロピル[１,３]ジオキサン−５−イルアミノ)−４−[６−ヒドロキシピリジン−３−イル]メチル]イソキノリンを得る；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２８６；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ ２０−１００) ｔＲｅｔ＝８.６．
【０２１８】
出発物質は以下のようにして作る：
ステップ４９.１：湿気を遮断してクロロホルム９ｍＬ中の１−クロロ−４−[(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル] イソキノリン５００ｍｇ(１.７６ｍｍｏｌ)にＭｅ３ＳｉＩ４８８μＬ(３.５８ｍｍｏｌ)を加える。混合物を８時間６０℃に攪拌っする。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３溶液で希釈、懸濁液を攪拌、濾過して、１−クロロ−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル] イソキノリン(１−ヨード−４−[(６−ヒドロキシピリジン−３−イル)メチル] イソキノリンを含む)を得る；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２７１(クロル体)／３６３(ヨード体)；ＨＰＬＣ(ｇｒａｄ．２０−１００) ｔＲｅｔ＝１０.２(クロル体)／１０.８(ヨード体)．濾液からＥｔＯＡｃで抽出してさらに成績体が得られる。
【０２１９】
ステップ４９.２：２−アミノ−１,３−プロパンジオール５.４ｇ(５９ｍｍｏｌ)のＴＨＦ５０ｍＬおよび水５ｍＬ溶液に、Ｋ２ＣＯ３１１.７ｇ(８５ｍｍｏｌ)およびベンジルクロロホルマート１０５ｍＬ(純度９５％、７１ｍｍｏｌ)を加える。１時間０℃さらに１５時間室温にて攪拌した後、混合物をＥｔＯＡＣで希釈する。Ｎａ２ＳＯ４ にて乾燥後、濾過、ＥｔＯＡｃで洗浄し、一部減圧濃縮する。生成物は結晶し始める。濾過してヘキサンで洗い、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,３−プロパンジオールを得る；ｍ.ｐ.１０８−１０９℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２２６．
【０２２０】
ステップ４９.３：２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１,３−プロパンジオール１０.１ｇ(４４.８ｍｍｏｌ)、ｐ−トルエンスルホン酸１２３ｍｇおよびイソブチルアルデヒド４.２ｍＬ(４６ｍｍｏｌ)のベンゼン１００ｍＬ溶液を、脱水装置をつけて還流温度で加熱する。５時間後、イソブチルアルデヒド４.２ｍＬをさらに加えて加熱を計１６時間続ける。室温に冷却すると、トランス−(２−イソプロピル[１,３]ジオキサン−５−イル)カルバミン酸ベンジルエステルが板状晶で結晶する；ｍ.ｐ.１５２℃；ＦＡＢ−ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)＋＝２２６．濾液をＮａＨＣＯ３溶液、水および食塩水で洗って、乾燥、減圧濃縮し、沸騰トルエンから再結晶してさらに生成物を得る。
【０２２１】
ステップ４９.４：ＥｔＯＡｃ８ｍＬ中１０％Ｐｄ／Ｃ  ０.４ｇの存在下、トランス−(２−イソプロピル[１,３]ジオキサン−５−イル)カルバミン酸ベンジルエステル４.０７ｇ(１４.６ｍｍｏｌ)を水素化し、ついでセライトで濾過、減圧濃縮してトランス−２−イソプロピル[１,３]ジオキサン−５−イルアミンを得る；１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ４.１１(ｍ，３Ｈ)、３.２０(ｔ，１０.５Ｈｚ，２Ｈ)，３.０４(ｍ，１Ｈ)，１.８０(ｍ，１Ｈ)，１.５６(ｓｂ，Ｈ２Ｎ)，０.３９(ｄ，６Ｈ)．
【０２２２】
実施例５０：ＫＤＲ  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する活性の試験
試験は以前に記したようにＫＤＲ  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを用いて行なう。測定したＩＣ５０値は、正確に記録されている限り、下に挙げる：
【表１０】
0004837864.tif 000036
【０２２３】
実施例５１：ＶＥＧＦ誘導ＫＤＲリン酸化に対する活性の試験
先に記載のように、ＶＥＧＦとＫＤＲトランスフェクション細胞を用いて、細胞質性インビトロ試験を行なう。測定したＥＤ５０値は、正確に記録されている限り、下に挙げる：
【表１１】
0004837864.tif 000037
【０２２４】
実施例５２：ソフトカプセル
活性性分として、先の実施例に記載した式の化合物うちの一つの０.０５ｇを各々含む５０００ソフトカプセルは、以下のようにして製造される：
【表１２】
0004837864.tif 000038
【０２２５】
製造プロセス：粉末にした活性性成分をラウログリコールＴＭ(ポリプロピレングリコールラウラート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉砕機にかけて、約１ないし３μｍの粒子サイズを作る。カプセル充填機を用いて、混合物の０.４１９ｇをソフトゼラチンカプセルに充填する。