(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化１】
0004829449.tif 000224
［式中、
Ｌ1およびＬ2は、独立してメチレンまたはエチレンであり；
Ｃｙ1は、チオフェン−イソオキサゾール、チオフェン−オキサジアゾール、チオフェン−ピラゾール、チオフェン−チアジアゾール、チオフェン−トリアゾール、チオフェン−ピリジンまたはフェニル−トリアゾールであって；
ここでＣｙ1は、非置換であるか、または以下：
アミノ、
ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから成る群から選択される）、
ヒドロキシル、
アリール（フェニルおよびナフチルから成る群から選択される）、
アミジノ（式、
【化２】
0004829449.tif 000225
の基である）、
アルキル（メチル、エチルおよびプロピルから成る群から選択される）、
アシルアミノ（ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、２−メチルプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノおよびパルミトイルアミノから成る群から選択される）、
カルバモイル（カルバモイルおよびジメチルアミノカルバモイルから成る群から選択される）、
シアノ、
アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシから成る群から選択される）、
ニトロ、
カルバメート（メチルカルバメート、エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートおよびフェニルカルバメートから成る群から選択される）、
または、
スルファモイル、
の各基から選択される１もしくはそれ以上の基で置換され；
Ｃｙ2は、アミノ−キナゾリンまたはピロロ−ピリジンであって；
ここでＣｙ2は、非置換であるか、または以下：
アミノ、
カルバモイル（上記で定義されたとおり）、
アシルアミノ（上記で定義されたとおり）、
アルキル（上記で定義されたとおり）、
アミジノ（上記で定義されたとおり）、
アルキルオキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ−ブチルオキシカルボニルから成る群から選択される）、
ヒドロキシル、
アルコキシ（上記で定義されたとおり）、
アリール（フェニルおよびナフチルから成る群から選択される）、
イソウレア（式、
【化３】
0004829449.tif 000226
の基である）、
グアニジノ（式、
【化４】
0004829449.tif 000227
の基である）、
アシルヒドラジノ（式、H2N-NHC(O)-の基である）、
アシル（ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルから成る群から選択される）、
シアノ、
カルボキシル、
スルファモイル、または
ハロ（上記で定義されたとおり）
の各基から選択される１もしくはそれ以上の基で置換され；
ならびに、
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4、Ｒ4aは、独立して、水素またはアルキル（メチル、エチルおよびプロピルから成る群から選択される）から選択される］
の化合物、または医薬的に許容できるその塩、そのＮ−オキシド、その水和物、もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリジン−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン・トリトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−５−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（３−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−（Ｓ）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（４−クロロ−フェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１,３,４］チアジアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１,３,４］チアジアゾール−３−イルメチル］−（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１,３,４］チアジアゾール−３−イルメチル］−（Ｓ）−３−プロピル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１,３,４］チアジアゾール−３−イルメチル］−（Ｓ）−３−エチル−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリジン−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン・トリトリフルオロアセテート、
４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−［１,３,４］チアジアゾール−２−イルメチル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、および
４−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン・ジトリフルオロアセテート、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、第Ｘａ因子を抑制するオキソアザヘテロシクリル化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これら化合物を製造するために有用な中間体、および第Ｘａ因子を抑制する方法に関する。本発明はまた、第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）の両方を直接抑制するオキソアザヘテロシクリル化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を製造するために有用な中間体、並びに第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）の両方を同時に直接的に抑制する方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
第Ｘａ因子およびプロトロンビン複合体（第Ｘａ因子、第Ｖａ因子、カルシウムおよびリン脂質）中に集められた第Ｘａ因子はプロトロンビン（第II因子）を活性化し、トロンビン（第IIａ因子）を生成する。第Ｘａ因子は、血液凝固系の付帯的経路と本質的経路との重要な交点に位置する。したがって、第Ｘａ因子の抑制物質はトロンビンの生成を抑制し、したがって哺乳類の血液凝固に関する疾患の予防または治療に有用である。
【０００３】
抗凝固治療は、静脈系および動脈系の両方の多様な血栓症状の治療および予防に必要とされる。動脈系では、異常な血栓形成は、主として冠血管系、大脳血管系および抹消血管系の動脈と密接に結びついている。これら血管の血栓閉塞を伴う疾患には、主として急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、 血栓溶解治療および経皮経管冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）に付随する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、卒中、間欠性跛行、冠動脈または末梢動脈のバイパス移植術（ＣＡＢＧ）が含まれる。長期抗凝固療法もまた、ＰＴＣＡおよびＣＡＢＧに続いて発生する血管腔の狭窄（再狭窄）の防止、および長期血液透析患者の血管アクセス開存性の維持に有用である。静脈血管系に関しては、病理的血栓形成は、腹腔、膝および臀部の外科手術に続く下肢の静脈でしばしば発生する（深部静脈血栓症、ＤＶＴ）。ＤＶＴは、さらに患者の肺血栓塞栓症のリスクを高める傾向がある。 全身性播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）は、敗血症ショック、ある種のウイルス感染および癌で両血管系において一般的に発生する。この症状は、いくつかの器官系の微細血管全体に及ぶ致死的な血餅生成を生じる凝固因子およびそれらの血中抑制因子の急激な消費を特徴とする。
【０００４】
抗凝固療法における使用の他に、これら第Ｘａ因子抑制物質は、トロンビンの生成が病理学的役割を果たす考えられている他の疾患の治療または防止に有用である。例えば、トロンビンは、関節炎、癌、アテローム硬化症およびアルツハイマー症のような慢性および変性疾患の罹患率および死亡率に影響を与えるといわれている。それは、細胞表面のトロンビンレセプターの特異的切断および活性化、有糸分裂誘発作用、 細胞増殖（例えば再狭窄または血管形成をもたらす血管細胞の異常増殖）のような多様な細胞機能、ＰＤＧＦの遊離およびＤＮＡ合成を介して異なる多くの細胞タイプを調節するトロンビンの能力によるものである。第Ｘａ因子の抑制はトロンビンの生成を効果的に抑制し、したがって多様な細胞タイプに対するトロンビンの一切の生理学的作用を中和する。
上記で考察した代表的な症状には、 第Ｘａ因子抑制物質による治療が適切な臨床症状のいくつか（全てではないが）が含まれる。
【０００５】
オキソアザヘテロシクリル第Ｘａ因子抑制物質は、国際特許出願PCT/US98/07158（1998年10月22日公告）；PCT/US98/07159（1998年10月22日公告）；PCT/US98/07160（1998年10月22日公告）；PCT/US98/07161（1998年10月22日公告）およびPCT/US96/09290（1996年12月19日公告）に開示されている。オキソアザヘテロシクリルフィブリノゲン拮抗物質は国際特許出願PCT/US92/09467（1993年5月13日公告）に開示されている。
【０００６】
生化学的または物理的混乱によって生じた血管の損傷は、最後にはトロンビンの生成をもたらす凝固系の活性化を生じる。トロンビンはフィブリノゲンからフィブリンへの転換を触媒し、第XIII因子（血栓を安定化させる）を活性化し、さらに血小板を活性化させることによって血栓形成を促進する。トロンビンはさらに、凝固カスケードへの陽性フィードバック（トロンビンの爆発的産生をもたらす）によって血栓の成長を促す。トロンビンは、血栓性血管疾患の患者の血栓中に存在し活性を有する。トロンビン抑制物質は、トロンビンがプロトロンビンから活性化された後でトロンビンの作用を妨げる。トロンビン抑制物質はフィブリノゲンからフィブリンへの切断、第XIIIａ因子の活性化、血小板の活性化、およびさらに多くのトロンビンを生成させる凝固カスケードへのトロンビンのフィードバックを抑制する。結果として、トロンビンの直接的抑制物質によるトロンビン活性の抑制は、哺乳類の血液凝固に関する疾患の防止または治療に有用であろう。
【０００７】
本明細書に記載した第Ｘａ因子および第IIａ因子の一体化抑制物質は、トロンビン活性（第IIａ因子抑制を介して）およびトロンビン産生（第Ｘａ因子抑制を介して）を抑制する。したがって、これらの薬剤は存在する可能性がある一切のトロンビンを抑制し、さらにまたトロンビンの新たな産生を抑制する。この二重活性を有する他の薬剤にはヘパリンおよび低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨｓ）が含まれ、これらは血栓性疾患において有効性をもつことが示された。しかしながら、ヘパリンおよびＬＭＷＨｓは補助因子、抗トロンビン−III（ＡＴIII）を介して関節的に作用してＸａおよびIIａを抑制する。一方、ヘパリン／ＡＴIII複合体は大きすぎて血栓結合ＸａおよびIIａを抑制できず、したがってその効能が制限される。本明細書に記載したように、第Ｘａ因子および第IIａ因子の直接的抑制物質は、可溶性および血栓結合ＸａおよびIIａを抑制することができ、したがって現在用いられているＸａ／IIａ抑制物質よりも重要な治療上の利点を提供する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、下記式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容できるその塩、医薬的に許容できるそのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その水和物またはその溶媒和物である：
【化１２】
0004829449.tif 000002
【０００９】
式中、Ｇ1およびＧ2はＬ1−Ｃｙ1またはＬ2−Ｃｙ2であるが、ただしＲ1およびＲ1aまたはＲ4およびＲ4aが一緒になってＯまたはＳを形成するときは、Ｇ1はＬ2−Ｃｙ2でＧ2はＬ1−Ｃｙ1であるか、またはＲ2およびＲ2aまたはＲ3およびＲ3aが一緒になってＯまたはＳを形成するときは、Ｇ1はＬ1−Ｃｙ1でＧ2はＬ2−Ｃｙ2であることを条件とし；
Ｃｙ1およびＣｙ2はそれぞれ別個に、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリルおよび場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルから選ばれ；
Ｌ1は存在しないか、または、Ｏ、ＮＲ5、−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ5−、−Ｃ(Ｘ)Ｙ−または−Ｌ3−Ｑ−Ｌ4−Ｑ′−Ｌ5−、−Ｃ(Ｏ)Ｙ−Ｃ(Ｘ)Ｙ−、−Ｃ(Ｘ)ＹＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−Ｓ(Ｏ)p−、または−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｓ(Ｏ)p−で；
Ｌ2は存在しないか、または下記の基で；
【００１０】
【化１３】
0004829449.tif 000003
Ｌ3およびＬ5はそれぞれ別個に存在しないか、場合によって置換されたアルキレン、場合によって置換されたアルケニレンまたは場合によって置換されたアルキニレンで；
Ｌ4は場合によって置換されたアルキレン、場合によって置換されたアルケニレン、または場合によって置換されたアルキニレンで；
ＱおよびＱ′はそれぞれ別個に存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ5、−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ5−、または−Ｃ(Ｘ)Ｙ−で；
ＡはＣＨまたはＮで；
【００１１】
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4およびＲ4aはそれぞれ別個に水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるか、またはＲ1およびＲ1a、Ｒ2およびＲ2a、Ｒ3およびＲ3a、またはＲ4およびＲ4aは一緒になってＯまたはＳを形成するか；またはＲ1およびＲ2は、それらを連結させている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクレニル基を形成するか；またはＲ3およびＲ4はそれらを連結させている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクレニル基を形成するか；またはＲ1aおよびＲ2aは存在せず、さらにＲ1およびＲ2はそれらを連結させている炭素原子と一緒になってアリールまたはヘテロアリール基を形成するか；またはＲ3aおよびＲ4aは存在せず、さらにＲ3およびＲ4はそれらを連結させている炭素原子と一緒になってアリールまたはヘテロアリール基を形成するか；または１つまたは２つ以上のＲ1およびＲ1aの対はそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか；またはＲ2およびＲ2aはそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか；またはＲ3およびＲ3aはそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか；またはＲ4およびＲ4aはそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し；
【００１２】
ｍおよびｎはそれぞれ別個に０、１または２であるが、ただしｍおよびｎは両者が０であることはなく、さらにＲ1およびＲ1aが一緒になってＯまたはＳを形成するときｎは１で、さらにＲ4およびＲ4aが一緒になってＯまたはＳを形成するときはｍは１であることを条件とし；
Ｒ5は水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアルアルキル、Ｒ6Ｏ(ＣＨ2)v−、Ｒ6Ｏ2Ｃ(ＣＨ2)x−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−、またはＹ1Ｙ2Ｎ(ＣＨ2)v−で；
【００１３】
Ｒ6は水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルアルキル、または場合によって置換されたヘテロアルアルキルで；
Ｙ1およびＹ2はそれぞれ別個に水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルコキシ、場合によって置換されたアリールオキシ、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、または場合によって置換されたヘテロアルアルキルであるか、またはＹ1およびＹ2はそれらを連結させているＮと一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ別個に水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたアルアルキルおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるが、ただしＲ7およびＲ8の１つだけ、またはＲ9およびＲ10の１つだけはヒドロキシまたはアルコキシであることを条件とし、さらにＲ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のいずれかがヒドロキシまたはアルコキシであるときは前記ヒドロキシまたはアルコキシはＺ内のＮ、ＯまたはＳに対してα−置換されていないことを条件とし；
【００１４】
ＸはＯまたはＳで；
Ｙは存在しないか、またはＯ、ＳおよびＮＲ5から選ばれ；
Ｚは存在しないか、または場合によって置換された低級アルケニレン、場合によって置換されて低級アルキニレン、Ｏ、−Ｃ(Ｏ)−、Ｓ(Ｏ)p、ＮＲ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−から選ばれ；
ｘは１、２、３または４で；
ｖは２、３または４で；
ｐは１または２で；さらに
【００１５】
ｑおよびｒはそれぞれ別個に０、１、２または３であるが、ただしｑおよびｒは両者が０であることはなく、さらにＬ1がＯ、ＮＲ5、−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ5−、−Ｃ(Ｘ)Ｙ−または−Ｌ3−Ｑ−Ｌ4−Ｑ′−Ｌ5−であり、Ｒ3およびＲ3aが一緒になってＯまたはＳを形成するときは、Ｒ2およびＲ2aはそれぞれ別個に水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ベンジルオキシアルキル、イソプロピル、アミノメチル、メトキシエチルアミノメチル、ピペラジン、ピロリジン、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、イソブチル、イソプロピルアミノまたはイソプロピルアミノメチルから選ばれることを条件とするが、但しＲ2およびＲ2aの各々が水素でないものとし；
【００１６】
またはＬ1がＯ、ＮＲ5、−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ5−、−Ｃ(Ｘ)Ｙ−またはＬ3−Ｑ−Ｌ4−Ｑ′−Ｌ5−であり、さらにＲ3およびＲ3aが一緒になってＯまたはＳを形成するときは、Ｒ4およびＲ4aは一緒になってＯまたはＳを形成することを条件とし；
またはＬ1がＯ、ＮＲ5、−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ5−、−Ｃ(Ｘ)Ｙ−またはＬ3−Ｑ−Ｌ4−Ｑ′−Ｌ5−であり、さらにＲ3およびＲ3aが一緒になってＯまたはＳを形成するときは、Ｃｙ1はチオフェン−イソオキサゾール、チオフェン−ピラゾール、チオフェン−オキサジアゾール、チオフェン−チアジアゾール、チオフェン−トリアゾール、チオフェン−ピリジン、またはフェニル−トリアゾールで、さらにＣｙ2はアミノ−キナゾリンまたはピロール−ピリジンであることを条件とし；
【００１７】
またはＬ1がＯ、ＮＲ5、−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ5−、−Ｃ(Ｘ)Ｙ−またはＬ3−Ｑ−Ｌ4−Ｑ′−Ｌ5−であるときは、Ｒ1およびＲ2はそれらを連結させている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクレニル基を形成することを条件とし；またはＲ3およびＲ4はそれらを連結させている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクレニル基を形成することを条件とし；またはＲ1aおよびＲ2aは存在せず、さらにＲ1およびＲ2はそれらを連結させている炭素原子と一緒になってアリールまたはヘテロアリール基を形成することを条件とし；またはＲ3aおよびＲ4aは存在せず、さらにＲ3およびＲ4はそれらを連結させている炭素原子と一緒になってアリールまたはヘテロアリール基を形成することを条件とし；または１つまたは２つ以上のＲ1およびＲ1a対はそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成することを条件とし；またはＲ2およびＲ2aはそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成することを条件とし；またはＲ3およびＲ3aはそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成することを条件とし；またはＲ4およびＲ4aはそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成することを条件とし；
【００１８】
またはＬ1がＯ、ＮＲ5、−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ5−、−Ｃ(Ｘ)Ｙ−またはＬ3−Ｑ−Ｌ4−Ｑ′−Ｌ5−であるときは、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4およびＲ4aはそれぞれ別個にＹ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−で、さらにＹ1およびＹ2は、それぞれ別個に水素、場合によって置換されたアルコキシまたは場合によって置換されたアリールオキシであることを条件とするが、Ｙ1およびＹ2は同時に水素であることはなく；
またはＬ1がＯ、ＮＲ5、−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ5−、−Ｃ(Ｘ)Ｙ−またはＬ3−Ｑ−Ｌ4−Ｑ′−Ｌ5−であるときは、Ｚは−Ｃ(Ｏ)であることを条件とする。
【００１９】
また別の特徴では、本発明の目的は、治療的に有効な量の式Ｉまたは式IIの化合物およびその医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物である。
また別の特徴では、本発明の目的は、第Ｘａ因子を抑制することによって調節することができる生理的異常を治療する方法であって、本方法は、そのような治療を必要とする患者に治療的に有効な量の式Ｉまたは式IIの化合物を投与することを含む。
また別の特徴では、本発明の目的は下記式IIIの化合物である：
【化１４】
0004829449.tif 000004
【００２０】
式中、Ｐは水素または窒素保護基で；
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4およびＲ4aはそれぞれ別個に水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、および場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるか、またはＲ１およびＲ1a、Ｒ2およびＲ2a、またはＲ4およびＲ4aは一緒になってＯまたはＳを形成するか；またはＲ1およびＲ2はそれらを連結させている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクレニル基を形成するか；またはＲ1aおよびＲ2aは存在せず、さらにＲ1およびＲ2はそれらを連結させている炭素原子と一緒になってアリールまたはヘテロアリール基を形成するか；またはＲ1およびＲ1aはそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか；またはＲ2およびＲ2aはそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか；またはＲ4およびＲ4aはそれらを連結させている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し；
【００２１】
Ｌ2は存在しないか、または下記式の基で；
【化１５】
0004829449.tif 000005
【００２２】
Ｃｙ2は、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリルおよび場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルから選ばれ；
【００２３】
Ｒ5は水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアルアルキル、Ｒ6Ｏ(ＣＨ2)v−、Ｒ6Ｏ2Ｃ(ＣＨ2)x−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ2)x−、またはＹ1Ｙ2Ｎ(ＣＨ2)v−で；
Ｒ6は水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルアルキルまたは場合によって置換されたヘテロアルアルキルで；
Ｙ1およびＹ2はそれぞれ別個に水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルコキシ、場合によって置換されたアリールオキシ、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキルまたは場合によって置換されたヘテロアルアルキルであるか、またはＹ1およびＹ2はそれらを連結させているＮと一緒になって単環式ヘテロシクリルを形成し；
【００２４】
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ別個に水素、ヒドロキシ、アルコキシ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたアルアルキルおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるが、ただしＲ7およびＲ8の１つだけ、またはＲ9およびＲ10の１つだけはヒドロキシまたはアルコキシであることを条件とし、さらにＲ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10がヒドロキシまたはアルコキシであるときは、前記ヒドロキシまたはアルコキシはＺ内のＮ、ＯまたはＳに対してα−置換されていないことを条件とし；
Ｚは存在しないか、または場合によって置換された低級アルケニレン、場合によって置換された低級アルキニレン、Ｏ、Ｓ(Ｏ)p、−Ｃ(Ｏ)−、ＮＲ5、−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−から選ばれ；
【００２５】
ｘは１、２、３または４で；
ｖは２、３または４で；さらに
ｑおよびｒはそれぞれ別個に０、１、２または３であるが、ただしｑおよびｒがともに０であることはない、前記式IIIの化合物は、式Ｉまたは式IIの化合物の製造で有用な中間体である。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
定義
上記および本発明の記述全体で用いられるように、以下の用語は別に指示がなければ以下の意味を有すると解されるべきである：
“誘導体”とは化学的に改変された化合物を意味し、この場合、前記改変は当業者が日常的に考えるものであって、例えば酸のエステルまたはアミド、保護基、例えばアルコールまたはチオールのためのベンジル基、およびアミンのためのtert−ブトキシカルボニル基である。
【００２７】
“患者”には人間および他の哺乳類が含まれる。
“アルキル”とは脂肪族炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝鎖でもよく約１から約２０の炭素原子を前記鎖内に有する。好ましいアルキル基は１から約１２の炭素原子をその鎖内に有する。分枝とは、１つまたは２つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。“低級アルキル基”とは、約１から約４の炭素原子が鎖内に存在するものを指し、これは分枝していても直鎖でもよい。前記アルキルは、１つまたは２つ以上の“アルキル基の置換基”（同じでも異なっていてもよい）で置換されていてもよく、ハロ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシ、オキシム、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルフォニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフォニル、イソウレア、グアニジノ、アシルヒドラジノ、アルコキシ、アミノ、カルバモイル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニルおよびヘテロアルアルキルオキシカルボニルが含まれる。代表的なアルキル基にはメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチルおよびピリジルメチルオキシカルボニルメチルが含まれる。
【００２８】
“アルケニル”は、直鎖または分枝脂肪族炭化水素であって、炭素−炭素二重結合を含み、鎖内に約２から約１５の炭素原子を有するものを指す。好ましいアルケニル基は鎖内に２から約６の炭素原子を有する。分枝とは、１つまたは２つ以上の低級アルキル基（例えばメチル、エチルまたはプロピル）が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。“低級アルケニル”とは、約２から約４の炭素原子が鎖内に存在することを意味し、これは直鎖でも分枝していてもよい。前記アルケニル基は、本明細書で定義されるように１つまたは２つ以上のアルキル置換基で置換されていてもよい。代表的なアルケニル基にはエテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルなどが含まれる。
【００２９】
“アルキレン”とは直鎖または分枝二価炭化水素鎖で、１から約２０の炭素原子を有するものを意味する。好ましいアルキレン基は、１から約６の炭素原子を有する低級アルキレン基である。アルキレンは、本明細書で定義されるように１つまたは２つ以上のアルキル基で置換されていてもよい。代表的なアルキレン基にはメチレン、エチレンなどが含まれる。
【００３０】
“アルケニレン”とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素に由来する二価の基を意味する。好ましいアルケニレン基は、１から約６の炭素原子を有する低級アルケニレン基である。アルケニレン基は、本明細書で定義されるように１つまたは２つ以上のアルキル置換基で置換されていてもよい。代表的なアルケニレン基には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−などが含まれる。
【００３１】
“アルキニレン”とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖に由来する二価の基を意味する。好ましいアルキニレン基は、１から約６の炭素原子を有する低級アルキレン基である。アルキニレンは、本明細書で定義されるように１つまたは２つ以上のアルキル置換基で置換されていてもよい。代表的なアルキニレンには、−ＣＨ≡ＣＨ−、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ(ＣＨ3)−などが含まれる。
【００３２】
“アルアルキルアミノ”とは(アリールアルキル)(Ｙ2)Ｎ−基を指し、式中アリールアルキル部分およびＹ2は本明細書で定義されるとおりである。
“ヘテロアルアルキルアミノ”とは（ヘテロアルアルキル)(Ｙ2)Ｎ−基を指し、式中ヘテロアルアルキル部分およびＹ2は本明細書で定義されるとおりである。
“ヘテロシクリルアルキル”とはヘテロシクリル−アルキレン−基を指し、式中ヘテロシクリル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
【００３３】
“ヘテロシクリルアルキルアミノ”とは（ヘテロシクリルアルキル)(Ｙ2)Ｎ基を指し、式中ヘテロシクリルアルキル部分およびＹ2は本明細書で定義されるとおりである。
“ヘテロシクレニルアルキル”とはヘテロシクレニル−アルキレン−基を指し、式中ヘテロシクレニル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
“ヘテロシクレニルアルキルアミノ”とは（ヘテロシクレニルアルキル）Ｙ2Ｎ−基を指し、式中ヘテロシクレニルアルキル部分は本明細書で定義されるとおりである。
【００３４】
“アルコキシアルキル”とはアルコキシ−アルキレン−基を指し、式中アルコキシ部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
“アルキルチオアルキル”とはアルキルチオ−アルキレン−基を指し、式中アルキルチオ部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
“アルキルスルフィニルアルキル”とはアルキルスルフィニル−アルキレン−基を指し、式中アルキルスルフィニル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
“アルキルスルフォニルアルキル”とはアルキルスルフィニル−アルキレン−基を指し、式中アルキルスルフィニル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
【００３５】
“アシルアルキル”とはアシル−アルキレン−基を指し、式中アシル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
“アシルアミノアルキル”とはアシル−ＮＨ−アルキレン基を指し、式中アシル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
“カルバモイルアルキル”とはカルバモイル−アルキレン−基を指し、式中カルバモイル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
“ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル”とはヘテロシクリルアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を指し、式中ヘテロシクリルアルキル部分は本明細書で定義されるとおりである。
【００３６】
“イソウレア”とは下記式の基を指し、
【化１６】
0004829449.tif 000006
式中、Ｒ11は本明細書で定義されるとおりで、Ｒ11aは水素、場合によって置換された低級アルキル、場合によって置換されたアリール、または場合によって置換されたヘテロアリールである。
“アシルヒドラジノ”とは式Ｙ1Ｙ2Ｎ−ＮＨＣ(Ｏ)−の基を指し、式中Ｙ1およびＹ2は本明細書で定義されるとおりである。
“グアニジノ”または“グアニジン”とは下記式の基を指し、
【００３７】
【化１７】
0004829449.tif 000007
式中、Ｒ11およびＲ12は本明細書で定義されるとおりである。
【００３８】
“アミジノ”または“アミジン”とは下記式の基を指し、
【化１８】
0004829449.tif 000008
式中、Ｒ11は水素、Ｒ6Ｏ2Ｃ−、Ｒ6Ｏ−、Ｒ6Ｃ(Ｏ)−、シアノ、場合によって置換された低級アルキル、ニトロまたはＹ1Ｙ2Ｎ−から選ばれ、さらにＲ12およびＲ12′はそれぞれ別個に水素、場合によって置換された低級アルキル、場合によって置換されたアルアルキルおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれる。好ましいアミジノ基はＲ11が水素、Ｒ6Ｏまたは場合によって置換された低級アルキルで、さらにＲ12は上記で定義されたようなものである。もっとも好ましいアミジノ基は、Ｒ11およびＲ12が水素であるものである。
【００３９】
“カルバメート”とは式Ｙ1Ｙ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ−の基で、式中、Ｙ1は本明細書で定義されるとおりで；Ｙ2は場合によって置換されたアルコキシまたは場合によって置換されたアリールオキシから選ばれる。“アルキルカルバメート”とは式Ｙ1Ｙ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ−の基を指し、式中Ｙ1およびＹ2はそれぞれ別個にアルキルである。より好ましいアルキルカルバメート基はメチルカルバメート、エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートおよびフェニルカルバメートである。
【００４０】
“アミノアルキルアミノ”とはＹ1Ｙ2Ｎ−アルキレン−(Ｙ2)Ｎ−基を指し、式中、Ｙ1、Ｙ2およびアルキレンは本明細書で定義されるとおりである。
“アリールオキシカルボニルアルキル”とはアリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルキレン基を指し、式中、アリール部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
“ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル”とはヘテロアリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルキレン基を指し、式中ヘテロアリール部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
【００４１】
“ヘテロシクロオキシカルボニルアルキル”とはヘテロシクリル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルキレン基を指し、式中ヘテロシクリル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
“ヘテロシクレニルオキシカルボニルアルキル”とはヘテロシクレニル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−アルキレン基を指し、式中ヘテロシクレニル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるとおりである。
【００４２】
“塩基性窒素原子”とはｓｐ2またはｓｐ3混成窒素原子であって、プロトン化されることが可能な非結合電子対をもつものを意味する。塩基性窒素原子（可能な場合にはこれらは場合によって置換されていてもよい）の例には、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルヘテロシクレニル、イミノ、アミノ、イソウレア、アシルヒドラジノ、グアニジノおよびアミジノ基の塩基性窒素原子が含まれる。
【００４３】
“シクロアルキル”とは、約３から約１０の炭素原子の非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を指す。代表的な単環式シクロアルキル環にはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。代表的な多環式シクロアルキル環にはデカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。シクロアルキル基は場合によって１つまたは２つ以上の“シクロアルキル基の置換基”（これらは同じでも異なっていてもよい）で置換されていてもよい。前記“シクロアルキル基の置換基”にはオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキシム（ＨＯ−Ｎ＝）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、ヘテロアリールスルフォニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アルアルキルチオ、ヘテロアルアルキルチオ、アミジノ、アミノ、カルバモイルまたはスルファモイルが含まれる。好ましいシクロアルキル基の置換基はアミノおよびアミジノである。
【００４４】
“シクロアルケニル”とは、炭素−炭素二重結合を含み、約３から約１０の炭素原子をもつ非芳香族単環式または多環式炭化水素環系を指す。前記シクロアルケニル基は、本明細書で定義される１つまたは２つ以上のシクロアルキル基の置換基で場合によって置換される。代表的な単環式シクロアルケニル環にはシクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルなどが含まれる。代表的な多環式シクロアルケニル環はノルボルニレニルである。好ましいシクロアルケニル基の置換基はアミノおよびアミジノである。
“カルボキシ”とは式ＨＯ(Ｏ)Ｃ−の基（カルボン酸基）を意味する。
【００４５】
“ヘテロシクリル”とは、約３から約１０の環原子をもつ非芳香族飽和単環式または多環式環系を指し、この場合前記環系は炭素以外に１つまたは２つ以上の元素を含む。好ましいヘテロシクリルは約５から約７の環原子を含み、より好ましくは５から６の環原子を含み、ここで、前記環原子の１つまたは２つは、それぞれ別個に酸素、窒素または硫黄からそれぞれ選ばれる。ヘテロシクリルの前に接頭辞として“アザ”、“オキサ”または“チア”が用いられる場合は、前記環系は少なくとも１つの窒素、酸素および硫黄原子を含むことを意味する。例えば、“アザヘテロシクリル”とは、環系の１つまたは２つ以上の原子が窒素であるヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリル基は、場合によって１つまたは２つ以上のヘテロシクリル基の置換基（これは同じでも異なっていてもよい）で置換される。“ヘテロシクリル基の置換基”にはオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキシム（ＨＯ−Ｎ＝）、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、アシルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、ヘテロアリールスルフォニル、アルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アルアルキルチオ、ヘテロアルアルキルチオ、アミノ、カルバモイルおよびスルファモイルが含まれる。好ましいヘテロシクリル置換基にはアミノ、アミジノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルが含まれる。代表的なヘテロシクリル基にはピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ヘキサメチレンイミン、ホモピペラジン、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、１,３−ジオキソラニル、１,４−ジオキサニル、１,４−ジチアニル、１,３,５−トリアチアニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、キヌクリジニルなどが含まれる。ヘテロシクリルのチオまたは窒素部分はまた場合によって対応するＳ−オキシド、Ｓ,Ｓ−ジオキシドまたはＮ−オキシドに酸化されてもよい。
【００４６】
“ヘテロシクレニル”とは本明細書で定義されたヘテロシクリル基であって少なくとも１つの炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含むものを指す。“アザ”、“オキサ”または“チア”はヘテロシクレニル基の前で接頭辞として用いられる場合は、この環系がそれぞれ少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を含むことを意味する。ヘテロシクレニル基は場合によって本明細書で定義される１つまたは２つ以上のヘテロシクリル基で置換される。代表的なヘテロシクレニル基には２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、２Ｈ−ピラニル、１,２−ジヒドロピリジル、１,４−ジヒドロピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。好ましいヘテロシクレニル基の置換基にはアミノ、アミジノ、ハロゲン、ヒソロキシ、チオキシ、メチレン、オキシム、アルコキシカルボニルアルキルおよびカルボキシアルキルが含まれる。ヘテロシクリルのチオまたは窒素部分もまた対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ,Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されてもよい。
【００４７】
“アリール”とは６から１０員の芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。前記アリール基は、１つまたは２つ以上の“アリール基の置換基”（これは同じでも異なっていてもよい）で場合によって置換される。“アリール基の置換基”にはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、ヒドロキシ、アルキルカルバメート、アシルヒドラジノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、ヘテロアリールスルフォニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アルアルキルチオ、ヘテロアルアルキルチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、アミノ、アミジノ、アルキルアミノ、カルバモイル、およびスルファモイルが含まれる。好ましいアリール基は場合によって置換されたフェニルまたは場合によって置換されたナフチルである。好ましいアリール基の置換基にはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、カルボキシ、スルファモイル、アルキルカルバメート、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミジノが含まれる。
【００４８】
“ヘテロアリール”とは、約５から約１０員の芳香族単環式または多環式環系で前記環系に１つまたは２つ以上の原子が炭素以外に存在するものを指す。好ましいヘテロアリール基は、酸素、窒素および硫黄から選ばれる１から約４の異種原子を含む。“アザ”、“オキサ”または“チア”はヘテロアリールの前に接頭辞として用いられる場合は、前記環系は少なくとも１つの窒素、酸素および硫黄原子を含むことを意味する。ヘテロアリール基は、場合によって１つまたは２つ以上の本明細書で定義されるアリール基の置換基で置換される。代表的なヘテロアリール基にはピロール、ピラジニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエノピリジル、チエノ［３,２−ｄ］ピリミジル、ピロロピリジル、フラノピリジル、フラザニル、キノキサリニル、キノリジニル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジル、フタラジニル、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、１,８−ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イミダゾリル、イソキノリニル、シノリニル、トリアジニル、ベンゾトリアジニルなどが含まれる。好ましいヘテロアリール基の置換基には水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アシルヒドラジノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミノジノが含まれる。ヘテロアリール基が窒素原子を含む場合、前記窒素原子はＮ−オキシドに酸化されてもよい。
【００４９】
“縮合アリールシクロアルキル”とは縮合したアリールおよびシクロアルキルを意味し、アリール部分およびシクロアルキル部分は本明細書で定義されたとおりである。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、そのアリールがフェニルで、シクロアルキルが約５から約６の炭素原子から成るものである。代表的な縮合フェニルシクロアルキル基には１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。縮合アリールシクロアルキル基は場合によって１つまたは２つ以上の以下から選ばれる縮合アリールシクロアルキル基の置換基で置換される：アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、アルアルキル、ヘテロアルアルキル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルアルコキシアシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルアルコキシカルボニル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、ヘテロアリールスルフォニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アルアルキルチオ、ヘテロアルアルキルチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアゾ、アミノ、アルキルアミノ、カルバモイルおよびスルファモイル。シクロアルキル部分は、さらに場合によってオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、またはオキシム（ＨＯ−Ｎ＝）で置換される。好ましい縮合フェニルシクロアルキル基の置換基にはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミジノが含まれる。
【００５０】
“縮合アリールシクロアルケニル”とは縮合したアリールおよびシクロアルケニルを意味し、前記アリール部分およびシクロアルケニル部分は本明細書で定義されるとおりである。好ましい縮合アリールシクロアルケニル基は、そのアリールがフェニルで、そのシクロアルケニルが約５から約６の炭素原子から成るものである。縮合アリールシクロアルケニルは、場合によって１つまたは２つ以上の本明細書で定義される縮合アリールシクロアルキル置換基で置換される。代表的な縮合フェニルシクロアルケニル基には、１,２−ジヒドロナフチレニル、インデニルなどが含まれる。シクロアルキル部分は、場合によってオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキシム（ＨＯ−Ｎ＝）でさらに置換される。好ましい置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミジノが含まれる。
【００５１】
“縮合アリールヘテロシクリル”とは縮合したアリールおよびヘテロシクリルを指し、前記アリールおよびヘテロシクリル部分は本明細書で定義されるとおりである。好ましい縮合したアリールヘテロシクリル基は、そのアリール部分がフェニルで、ヘテロシクリル部分が約５から約７の環原子から成るもの、より好ましくは５から６の環原子から成るもので、前記環原子の１つまたは２つはそれぞれ別個に酸素、窒素および硫黄から選ばれる。“アザ”、“オキサ”または“チア”が縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前に接頭辞として用いられる場合は、それらはヘテロシクリルが少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を含んでいることを意味する。代表的な好ましい縮合フェニルヘテロシクリル環系にはインドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン、１Ｈ−２,３−ジヒドロイソインドリル、２,３−ジヒドロベンズ［ｆ］イソインドリル、１,２,３,４−テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノリニルなどが含まれる。縮合フェニルヘテロシクリル基は場合によって１つまたは２つ以上の本明細書で定義される縮合フェニルシクロアルキル置換基で置換される。前記ヘテロシクリル部分は場合によってさらにオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、またはオキシム（ＨＯ−Ｎ＝）で置換される。好ましい置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミジノが含まれる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子はまた、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ,Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていてもよい。
【００５２】
“縮合アリールヘテロシクレニル”とは縮合したアリールおよびヘテロシクレニルを指し、前記アリールおよびヘテロシクレニル部分は本明細書で定義されるとおりである。“アザ”、“オキサ”または“チア”が縮合アリールヘテロシクレニル基のヘテロシクレニル部分の前に接頭辞として用いられる場合は、それらはヘテロシクレニル部分が少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を含んでいることを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリル基は、そのアリールがフェニルで、ヘテロシクリルが約５から６の環原子から成り、前記環原子の１つまたは２つはそれぞれ別個に酸素、窒素および硫黄から選ばれるものである。代表的な好ましい縮合アリールヘテロシクロアルケニル環系には３Ｈ−インドリニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、１,１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、１Ｈ−２−オキソキノリル、２Ｈ−１−オキソイソキノリルなどが含まれる。縮合アリールヘテロシクレニル基は、場合によって１つまたは２つ以上の本明細書で定義される縮合アリールシクロアルキル置換基で置換される。前記ヘテロシクリル部分は場合によってさらにオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、またはオキシム（ＨＯ−Ｎ＝）で置換される。好ましい置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミジノが含まれる。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子はまた対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ,Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化される。
【００５３】
“縮合ヘテロアリールシクロアルキル”とは縮合したヘテロアリールおよびシクロアルキルを指し、前記ヘテロアリールおよびシクロアルキル部分は本明細書で定義されるとおりである。“アザ”、“オキサ”または“チア”が縮合ヘテロアリールシクロアルキル基のヘテロアリール部分の前に接頭辞として用いられる場合は、それらはヘテロアリール部分が少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を含んでいることを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキル基は、そのヘテロアリール部分が約５から約６の環原子から成り、前記環原子の１つまたは２つがそれぞれ別個に酸素、窒素および硫黄から選ばれ、前記シクロアルキルが約５から６の環原子から成るものである。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキル基には５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリル、５,６,７,８−テトラヒドロキノキサリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロベンズオキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１,５−ジアザナフタレン−２−オンイル、１,３−ジヒドロイミジゾル−［４,５］−ピリジン−２−オンイル、５,６,７,８−テトラヒドロベンゾチアゾリル、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾチアゾル−７−オンなどが含まれる。縮合ヘテロアリールシクロアルキル基は、場合によって１つまたは２つ以上の本明細書で定義される縮合フェニルシクロアルキル置換基で置換される。前記シクロアルキル部分は場合によってさらにオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、またはオキシム（ＨＯ−Ｎ＝）で置換される。好ましい置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミジノが含まれる。縮合ヘテロアリールシクロアルキル基のヘテロアリール部分の窒素原子は対応するＮ−オキシドに場合によって酸化される。
【００５４】
“縮合ヘテロアリールシクロアルケニル”とはシクロアルケニル環と縮合した５または６員ヘテロアリールを指す。“アザ”、“オキサ”または“チア”が縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前に接頭辞として用いられる場合は、それらはシクロアルケニルが少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を含んでいることを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、そのヘテロアリール部分が約５から約６の環原子から成り、前記環原子の１つまたは２つがそれぞれ別個に酸素、窒素および硫黄から選ばれ、前記シクロアルケニルが約５から６の環原子から成るものである。代表的な好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルには５,６−ジヒドロイソキノリル、５,６−ジドロキノキサリニル、５,６−ジヒドロキナゾリニル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４,５−ジヒドロベンズオキサゾリルなどが含まれる。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、場合によって１つまたは２つ以上の本明細書で定義される縮合フェニルシクロアルキル置換基で置換される。前記シクロアルケニル部分は場合によってさらにオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、またはオキシム（ＨＯ−Ｎ＝）で置換される。好ましい置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミジノが含まれる。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子はＮ−オキシドに場合によって酸化される。
【００５５】
“縮合ヘテロアリールヘテロシクリル”とはヘテロシクリル環と縮合したヘテロアリール環で前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分が本明細書で定義されたようなものを指す。“アザ”、“オキサ”または“チア”が縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基のヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分の前に接頭辞として用いられる場合は、それらはヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分が少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を含んでいることを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基は、そのヘテロアリールの１つまたは２つの環原子がそれぞれ別個に酸素、窒素および硫黄から選ばれ、前記ヘテロシクリル部分が約５から６の環原子から成り、前記環原子の１つまたは２つがそれぞれ別個に酸素、窒素および硫黄から選ばれるものである。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基には４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−オン、５,６,７,８−テトラヒドロ−チアゾロ［４,５−ｃ］アゼピン−４−オン、２,３−ジヒドロ−１Ｈピロール［３,４−ｂ］キノリン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロベンズ[ｂ][１,７]ナフチリジン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロベンズ[ｂ][１,６]ナフチリジン−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール−２イル、１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４,３−ｂ］インドール−２イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３,４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２,３,４,５−テトラヒドロアゼピノ［３,４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２,３,４,５−テトラヒドロアゼピノ［４,３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２,３,４,５−テトラヒドロアゼピノ［４,５−ｂ］インドール−２イル、５,６,７,８−テトラヒドロ［１,７］ナフチリジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ［２,７］ナフチリジル、２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジル、２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシノ［２,３−ｂ］ピリジル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４,６−ジアザナフタレニル、４,５,６,７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジル、６,７−ジヒドロ−５,８−ジアザナフタレニルなどが含まれる。縮合ヘテロアリールヘテロシクリル基は、場合によって１つまたは２つ以上の本明細書で定義される縮合アリールシクロアルキル置換基で置換される。前記ヘテロシクリル部分は場合によってさらにオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、またはオキシム（ＨＯ−Ｎ＝）で置換される。好ましい置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミジノが含まれる。ヘテロアリール部分の窒素原子はＮ−オキシドに場合によって酸化されていてもよい。ヘテロシクリル部分の窒素または硫黄原子は、場合によって対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ,Ｓ−ジオキシドに酸化される。
【００５６】
“縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル”とは縮合したヘテロアリールおよびヘテロシクレニルを意味し、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクレニル部分が本明細書で定義されたようなものである。“アザ”、“オキサ”または“チア”が縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基のヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分の前に接頭辞として用いられる場合は、それらはヘテロアリールまたはヘテロシクレニル部分が少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子を含んでいることを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基は、そのヘテロアリール部分が約５から約６の環原子から成り、前記環原子の１つまたは２つがそれぞれ別個に酸素、窒素および硫黄から選ばれ、さらに前記ヘテロシクリル部分が約５から６の環原子から成り、前記環原子の１つまたは２つがそれぞれ別個に酸素、窒素および硫黄から選ばれる環系である。代表的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基には７,８−ジヒドロ［１,７］ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ［２,７］ナフチリジニル、６,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジルなどが含まれる。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基は、場合によって１つまたは２つ以上の本明細書で定義される縮合アリールシクロアルキル置換基で置換される。前記ヘテロシクレニル部分は場合によってさらにオキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、またはオキシム（ＨＯ−Ｎ＝）で置換される。好ましい置換基には、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルヒドラジノ、ヒドロキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アミノ、カルバモイル、チオカルバモイルおよびアミジノが含まれる。ヘテロアリール部分の窒素原子はＮ−オキシドに場合によって酸化される。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、場合によって対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、Ｓ,Ｓ−ジオキシドに酸化される。
【００５７】
“アルアルキル”はアリール−アルキル−基で、そのアリール部分およびアルキル部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なアルアルキル基にはベンジル、２−フェニチルおよびナフタレンメチルが含まれる。
【００５８】
“ヘテロアルアルキル”とはヘテロアリール−アルキル基−で、そのヘテロアリール部分およびアルキル部分が本明細書で定義されるようなものを指す。好ましいヘテロアルアルキル基は低級アルキル部分を含む。代表的なヘテロアルアルキル基はチエニルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルを含む。
【００５９】
“アルアルケニル”とはアリール−アルケニル−基で、そのアリール部分およびアルケニル部分が本明細書で定義されるようなものを指す。好ましいアルアルケニル基は低級アルケニル部分を含む。代表的なアルアルケニル基は２−フェネテニルである。
【００６０】
“ヘテロアルアルケニル”とはヘテロアリール−アルケニル−基で、そのヘテロアリール部分およびアルケニル部分が本明細書で定義されるようなものを指す。好ましいヘテロアルアルケニルは低級アルケニル部分を含む。代表的なヘテロアルアルケニル基はチエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリルエテニルおよびピラジニルエテニルを含む。
【００６１】
“ヒドロキシアルキル”とはＨＯ−アルキレン−基で、そのアルキレン部分が本明細書で定義されるようなものを指す。好ましいヒドロキシアルキル基は低級アルキレンを含む。代表的なヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
“アシル”とはＨ−ＣＯ−またはアルキル−ＣＯ−基で、そのアルキル部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なアシル基にはフォルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルが含まれる。
【００６２】
“アロイル”とはアリール−ＣＯ−基で、そのアリール部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なアロイル基にはベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルが含まれる。
“アリールジアゾ”とはアリール−Ｎ＝Ｎ−基で、そのアリール部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なアリールジアゾ基にはフェニルジアゾおよびナフチルジアゾが含まれる。
【００６３】
“ヘテロアロイル”とはヘテロアリール−ＣＯ−基で、そのヘテロアリール部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なヘテロアロイル基にはチオフェノイルおよびピリジノイルが含まれる。
“ヘテロアリールジアゾ”とはヘテロアリール−Ｎ＝Ｎ−基で、そのヘテロアリール基が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なヘテロアリールジアゾ基にはピリジルジアゾおよびチエニルジアゾが含まれる。
【００６４】
“アルコキシ”とはアルキル−Ｏ−基で、そのアルキル部分が本明細書で定義されたようなものを指す。代表的なアルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。
“アリールオキシ”とはアリール−Ｏ−基でそのアリール部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なアリールオキシ基にはフェノキシおよびナフトキシが含まれる。
【００６５】
“アルアルキルオキシ”とはアルアルキル−Ｏ−基で、そのアルアルキル部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なアルアルキルオキシ基にはベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。
“アルキルチオ”とはアルキル−Ｓ−基でそのアルキル部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが含まれる。
“アリールチオ”とはアリール−Ｓ−基で、そのアリール部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なアリールチオ基にはフェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。
【００６６】
“アルアルキルチオ”とはアルアルキル−Ｓ−基で、そのアルアルキル部分が本明細書で定義されるようなものを指す。代表的なアルアルキルチオ基はベンジルチオである。
“アミノ”とは式Ｙ1Ｙ2Ｎ−の基で、式中Ｙ1およびＹ2が本明細書で定義されるようなものを意味する。好ましいアミノ基にはアミノ（Ｈ2Ｎ−）、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、５−アミノインドリル、２−アミノ−２−チアゾリニル、Ｎ−（２−アミノエチル）モルフォリン、２（アミノメチル）ピリジン、または４（アミノメチル）ピリジンが含まれる。
【００６７】
“アミノアルキル”とはＹ1Ｙ2Ｎ−アルキレン−基で、式中Ｙ1、Ｙ2およびアルキレン部分が本明細書で定義されるようなものである。
“アルコキシカルボニル”およびアルキルオキシカルボニル”とはアルキル−Ｏ−ＣＯ−基で、式中アルキル部分は本明細書で定義されるようなものである。代表的なアルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれる。
“ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル”とはヘテロシクリル−アルキルオキシカルボニル基で、前記ヘテロシクリル部分およびアルキルオキシカルボニル部分は本明細書で定義されるようなものである。ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルの代表的な例はピロリジニルエトキシカルボニルである。
【００６８】
“ヘテロシクレニルアルキルオキシカルボニル”とはヘテロシクレニル−アルキルオキシカルボニル基で、前記ヘテロシクレニル部分およびアルキルオキシカルボニル部分は本明細書で定義されるようなものである。ヘテロシクレニルアルキルオキシカルボニル基の代表的な例はピロリニルエトキシカルボニルである。
“ヘテロアルアルキルオキシカルボニル”とはヘテロアリール−アルキルオキシカルボニル基で、ヘテロアリール部分およびアルキルオキシカルボニル部分が本明細書で定義されるようなものである。ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル基の代表的な例はピリジルエトキシカルボニルである。
【００６９】
“アリールアルキルオキシカルボニル”とはアリール−アルキルオキシカルボニル基で、アリール部分およびアルキルオキシカルボニル部分が本明細書で定義されるようなものである。アルアルキルオキシカルボニル基の代表的な例はフェニルエトキシカルボニルである。
“シクロアルキルアルキルオキシカルボニル”とはシクロアルキル−アルキルオキシカルボニル基で、シクロアルキル部分およびアルキルオキシカルボニル部分は本明細書で定義されるようなものである。シクロアルキルアルキルオキシカルボニル基の代表的な例はシクロヘキシルエトキシカルボニルである。
【００７０】
“シクロアルケニルアルキルオキシカルボニル”とはシクロアルケニル−アルキルオキシカルボニル基で、そのシクロアルケニル部分およびアルキルオキシカルボニル部分は本明細書で定義されるようなものである。シクロアルケニルアルキルオキシカルボニル基の代表的な例はシクロヘキセニルエトキシカルボニルである。
“アルコキシカルボニルアルキル”とはアルキル−Ｏ−ＣＯ−アルキレン−基で、そのアルキル部分およびアルキレン部分は本明細書で定義されるようなものである。
【００７１】
“アリールオキシカルボニルとはアリール−Ｏ−ＣＯ−基で、前記式のいずれの部分も本明細書で定義されるようなものである。代表的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
“アルアルコキシカルボニル”とはアルアルキル−Ｏ−ＣＯ−基で、前記アルアルキル部分もは本明細書で定義されるようなものである。代表的なアルアルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
【００７２】
“カルバモイル”とは式Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−の基で、式中Ｙ1およびＹ2は本明細書で定義されるようなものである。代表的なカルバモイル基はカルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−）およびジメチルアミノカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）である。
“ヘテロシクリルアルキルカルバモイル”とはヘテロシクリル−アルキレン−カルバモイルで、前記ヘテロシクリル、アルキレンおよびカルバモイルは本明細書で定義されるようなものである。ヘテロシクリルアルキレンカルバモイル基の代表的な例はピロリジニルエチルカルバモイルである。
【００７３】
“ヘテロシクレニルアルキルカルバモイル”とはヘテロシクレニル−アルキレン−カルバモイルで、前記ヘテロシクレニル、アルキレンおよびカルバモイル部分は本明細書で定義されるようなものである。ヘテロシクレニルアルキレンカルバモイル基の代表的な例はピロリニルエチルカルバモイルである。
“ヘテロアルアルキルカルバモイル”とはヘテロアリール−アルキレン−カルバモイルで、前記ヘテロアリール、アルキレンおよびカルバモイル部分は本明細書で定義されるようなものである。ヘテロアルアルキレンカルバモイル基の代表的な例はピリジニルエチルカルバモイルである。
【００７４】
“アリールアルキルカルバモイル”とはアリール−アルキレン−カルバモイルで、前記アリール、アルキレンおよびカルバモイル部分は本明細書で定義されるようなものである。アルアルキレンカルバモイル基の代表的な例はフェニルエチルカルバモイルである。
“シクロアルキルアルキルカルバモイル”とはシクロアルキル−アルキレン−カルバモイルで、シクロアルキル、アルキレンおよびカルバモイル部分は本明細書で定義されるようなものである。シクロアルキルアルキルカルバモイル基の代表的な例はシクロヘキシルエチルカルバモイルである。
【００７５】
“シクロアルケニルカルバモイル”とはシクロアルケニル−アルキレン−カルバモイルで、前記シクロアルケニル、アルキレンおよびカルバモイル部分は本明細書で定義されるようなものである。シクロアルキルアルケニルカルバモイル基の代表的な例はシクロヘキセニルエチルカルバモイルである。
“スルファモイル”とは式Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−の基で、式中Ｙ1およびＹ2は本明細書で定義されるようなものである。代表的なスルファモイル基の例はアミノスルファモイル（Ｈ2ＮＳＯ2−）およびジメチルアミノスルファモイル（Ｍｅ2ＮＳＯ2−）である。
【００７６】
“アシルアミノ”とはアシル−ＮＨ−基で、前記アシル部分は本明細書で定義されるようなものである。
“アロイルアミノ”とはアロイル−ＮＨ−基で、前記アロイル部分は本明細書で定義されるようなものである。
“アルキルスルホニル”とはアルキル−ＳＯ2−基で、前記アルキル部分は本明細書で定義されるようなものである。好ましいアルキルスルホニル基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
【００７７】
“アルキルスルフィニル”とはアルキル−ＳＯ−基で、前記アルキル部分は本明細書で定義されるようなものである。好ましいアルキルスルフィニル基は、アルキル部分が低級アルキルであるものである。
“アリールスルフォニル”とはアリール−ＳＯ2−基で、前記アリール部分は本明細書で定義されるようなものである。
“アリールスルフィニル”とはアリール−ＳＯ−基で、前記アリール部分は本明細書で定義されるようなものである。
“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモで、より好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００７８】
“窒素保護基”とは、合成操作中にアミノ基を望ましくない反応から保護し、選択的に除去できることが当技術分野で知られている容易に除去できる基を指す。合成操作中に望ましくない反応から基を保護するために当技術分野ではＮ−保護基の使用は周知で、そのような多くの保護基が知られている。例えば以下を参照されたい：T.H. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991)（この文献は参照により本明細書に含まれる）。好ましいＮ−保護基は、アシル（フォルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトリフェニルアセチル、ｏ−ニトリフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイルなどを含む）およびアシルオキシ（メトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１,１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロフェニルスルフィニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Alloc）などを含む）である。
【００７９】
“本発明の化合物”（およびそれと同等の表現）は、上記で述べた一般式Ｉまたは式IIの化合物を包含しようとするもので、前記表現は、文脈から許容される場合はプロドラッグ、医薬的に許容できる塩、および溶媒和物（例えば水和物）を含む。式Ｉまたは式IIの個々の化合物の活性は、前記個々の化合物および用いるアッセイに応じて変動することは理解されよう。本明細書で用いられる本発明の化合物には、本明細書で述べる第Ｘａ因子in vitro酵素アッセイで３.９  Ｍで１０％より高いin vitro活性を有する式Ｉまたは式IIの全ての化合物が含まれる。同様に、中間体についての言及は、それら自体が要求されているか否かにかかわらず、それらの塩および溶媒和物も文脈が許す場合は包含されるものである。明確にするために、文脈が許す場合は特定の事例を本文中に時折示すが、これらの事例は純粋に説明を目的とし、文脈が許す場合は他の事例を除外しようとするものではない。
【００８０】
“プロドラッグ”は、それ自体が生物学的活性をもっていてももっていなくても、例えば代謝、加溶媒分解、または他の生理学的手段によって生物学的に活性な化学物質に変換でき、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく患者に投与するために適し、さらにそれらの使用目的に対して効果的である式Ｉまたは式IIの化合物の一形態を指し、ケタル、エステルおよび双性イオン形を含む。プロドラッグは、例えば血液中で加水分解によってin vivoで変換され、上記の式の親化合物を生じる。徹底的な考察は下記文献に示されている：T. Higuchi and V. Stella, Pro-drug as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（これら両文献は参照により本明細書に含まれる）。
【００８１】
“溶媒和物”とは本発明の化合物と１つまたは２つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、イオン結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある事例では、溶媒和物は、例えば１つまたは２つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に取り込まれているときは単離することができる。“溶媒和物”は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物にはエタノール和物、メタノール和物などが含まれる。“水和物”は溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和物である。
本発明の実施態様で“約”または“およそ”という用語はある値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
【００８２】
本発明の化合物が塩基性成分で置換される場合、酸付加塩が形成できる。酸付加塩を製造するために用いることができる酸には、好ましくは遊離塩基と結合したときに医薬的に許容できる塩（すなわちその陰イオンが前記塩の投薬用量において患者に無毒で、その結果、遊離塩基に固有の有益な作用が前記陰イオンに帰されるべき副作用によって損なわれない塩）を生成するものが含まれる。前記塩基性化合物の医薬的に許容できる塩が好ましいが、たとえ特定の塩がそれ自体中間生成物としてのみ所望される場合でも（例えば前記塩が精製および特定の目的のためにのみ生成される場合、またはイオン交換工程によって医薬的に許容できる塩の製造で中間体として用いられる場合）、全ての酸付加塩が遊離塩基の供給源として有用である。
【００８３】
本発明の範囲内の医薬的に許容できる塩は以下の酸に由来するものである：鉱酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）；および有機酸（例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸など）。それぞれ対応する酸付加塩には以下が含まれる：ヒドロハライド（例えばヒドロクロリドおよびヒドロブロミド）、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、蓚酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、メシレート、イセチオネートおよびジ−ｐ−トルオイルタルトレーテスメタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネート。
【００８４】
本発明の化合物の酸付加塩は、既知の方法を適用または応用することにより遊離塩基を適当な酸と反応させて製造される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適当な酸を含む水溶液もしくはアルコール水溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解させ、さらに前記溶液を蒸発させて塩を単離するか、または遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることによって製造される。後者の場合は、塩は直接分離するか、または溶液の濃縮によって得ることができる。
本発明の化合物は、既知の方法を適用または応用することによって前記酸付加塩から再生させることができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ（例えば重炭酸ナトリウムまたはアンモニア水溶液）で処理して酸付加塩から再生できる。
【００８５】
本発明の化合物が酸性成分で置換される場合は塩基付加塩が生成される。塩基付加塩の製造に用いることができる塩基には、好ましくは遊離酸と結合したときに医薬的に許容できる塩（すなわちその陽イオンが前記塩の投薬用量において動物体に無毒で、その結果、遊離酸に固有の有益な作用が前記陽イオンに帰されるべき副作用によって損なわれない塩）を生成するものが含まれる。本発明の範囲内の医薬的に許容できる塩（例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩を含む）は以下の塩基に由来するものである：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水素化アルミニウム、水素化リチウム、水素化マグネシウム、水素化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなど。
【００８６】
本発明の化合物の金属塩は、水性溶媒または有機溶媒中で前記選択した金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または同様な反応性化合物と本発明の化合物の遊離酸形と接触させることによって得ることができる。使用できる水性溶媒は水でも、水と有機溶媒（好ましくは、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテル、酢酸エチルのようなエステル）との混合物でもよい。そのような反応は周囲温度で実施されるが、所望の場合は加熱しながら実施してもよい。
【００８７】
本発明の化合物のアミン塩は水性または有機溶媒中でアミンを本発明の化合物の遊離酸形と接触させることによって得ることができる。適当な水性溶媒には水および水とアルコール（メタノールまたはエタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、またはケトン（例えばアセトン）との混合物が含まれる。アミノ酸塩も同様に製造できる。
本発明の化合物は既知の方法を適用または応用することによって塩基付加塩から再生できる。例えば本発明の親化合物は、酸（例えば塩酸）で処理することによって塩基付加塩から再生できる。
【００８８】
本発明の化合物の塩はそれ自体有用であると同時に、例えば塩と親化合物の可溶性、副産物および／または出発材料の相違を利用することによって、当技術分野で周知の方法により本発明の化合物を精製するために有用である。
本発明で有用な化合物は不整中心を含む可能性があることは理解されよう。これらの不整中心はそれぞれ別個にＲまたはＳ構造を有するであろう。本発明で有用なある種の化合物はまた幾何学的な異性性を示すことは明らかである。本発明は、上記の式Ｉまたは式IIの化合物の個々の立体異性体およびその混合物（ラセミ混合物を含む）を含むことは理解されよう。そのような異性体は、既知の方法（例えばクロマトグラフィーおよび再結晶化）によってそれらの混合物から分離できる。または、それらはそれらの中間体の適当な異性体から別々に製造できる。
【００８９】
本発明の化合物はまた幾何学的異性性を示すかもしれない。幾何学的異性性には、アルケニルまたはアルケニレニル成分をもつ本発明の化合物のシスおよびトランス型を含む。本発明は個々の幾何学異性体、立体異性体およびその混合物を含む。
本発明の目的のためには、互変異性がある基、例えばチオ／メルカプトまたはオキソ／ヒドロキシルの列挙中に含まれることは理解されよう。
【００９０】
好ましい実施態様
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中ｑは０でＺは存在しない。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中ｑは０でｒは１でＺは存在しない。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロシクレニルシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、または場合によって置換されたアリールである。
【００９１】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、場合によって置換されたアザヘテロアリール、場合によって置換されたアザヘテロシクリル、場合によって置換されたアザヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アリールアザヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールアザヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールアザヘテロシクリル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールアザヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アザヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換されたアザヘテロシクリル、または場合によって置換されたヘテロシクレニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、アミノ、カルバモイル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルオキシカルボニル、アミジノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、イソウレア、グアニジノ、アシル、シアノ、カルボキシ、スルファモイルまたはハロから選ばれる１つまたは２つ以上の基で場合によって置換される。
【００９２】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、アルアルキルアミノ、ヘテロアルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクレニルアルキルアミノ、アルキルカルバメート、アミノアルキルアミノ、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクロオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクレニルオキシカルボニルアルキル、およびアルコキシカルボニルアルキルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で場合によって置換される。
【００９３】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、Ｃｙ2がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、または縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルであるとき、オキシムおよびオキソから選ばれる少なくとも１つの置換基を場合によって含む。
【００９４】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4またはＲ4aは水素である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ4およびＲ4aは一緒になってＯまたはＳを形成する。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ4およびＲ4aは一緒になってＯを形成する
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2およびＲ2aは水素である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ4およびＲ4aは水素である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ4は場合によって置換された低級アルキルである。
【００９５】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ4はアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、アシルアミノアルキルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ2は場合によって置換された低級アルキルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ2およびＲ2aは水素である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ2はアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルで、Ｒ2aは水素である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1およびＲ1aは水素である。
【００９６】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1は低級アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルで、Ｒ1aは水素である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1はアルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはカルバモイルアルキルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1およびＲ1aは、それらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成する。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ2およびＲ2aは、それらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成する。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ4およびＲ4aは、それらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成する。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1およびＲ1aは存在せず、さらにＲ1およびＲ2は、それらが連結されている炭素原子と一緒になってアリールまたはヘテロアリール基を形成する。
【００９７】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、Ｒ1およびＲ2は、それらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクレニル基を形成する。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、Ｒ1およびＲ2は、それらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロヘキシル基を形成する。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、Ｒ1およびＲ2は、それらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロヘキセニル基を形成する。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｌ1は存在しないか、または場合によって置換されたアルキレン、場合によって置換されたアルケニレン、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｙ−Ｃ(Ｘ)Ｙ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)pＮＲ5−、−Ｃ(Ｏ)−アルキレン−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−アルケニレン−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)p−アルケニレン−、−Ｓ(Ｏ)p−アルキレン−、−Ｃ(Ｏ)−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｓ(Ｏ)p−アルキレン−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−アルキレン、−Ｃ(Ｏ)−アルケニレン−、−アルキレン−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−、または−Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＯＨ)−アルキレン−である。
【００９８】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｌ1はメチレン、−Ｃ(Ｏ)−アルキレン−Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−アルケニレン−、−Ｓ(Ｏ)p−アルケニレン−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−または−Ｓ(Ｏ)p−である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ1は場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール、、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリルまたは場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルである。
【００９９】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ1は場合によって置換されたアリール、ヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換されたシクロアルキルまたは場合によって置換されたシクロアルケニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ1は、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミジノ、アルキル、アシルアミノ、カルバモイル、シアノ、アルコキシ、ニトロ、カルバメート、スルファミルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で場合によって置換される。
【０１００】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ1は、−ＮＨ2、クロロ、カルバメートまたはアミノスルファミルから選ばれる１つまたは２つ以上の基で場合によって置換される。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ1は、Ｃｙ1がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルまたは縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルであるとき、オキシムまたはオキソから選ばれる少なくとも１つの置換基を場合によって含む。
【０１０１】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1はアルキル、水素またはアルコキシカルボニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1はアルコキシカルボニルアルキルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1はアルキルで、Ｒ4はアルキルで、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、さらにＣｙ1は場合によって置換されたヘテロアリールである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、さらにＣｙ1は場合によって置換されたアリールである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、さらにＣｙ1は場合によって置換されたアザヘテロアリールである。
【０１０２】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、さらにＣｙ1は場合によって置換されたチアヘテロアリールである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、さらにＣｙ1は場合によって置換されたベンゾチオフェニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、さらにＣｙ1は場合によって置換されたインドリルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、さらにＣｙ1は場合によって置換されたベンズイミダゾリルである。
【０１０３】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、さらにＣｙ1は場合によって置換されたチエニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1はアルキルで、Ｒ4はアルキルで、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたヘテロアリールで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたヘテロアリールである。
【０１０４】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたヘテロアリールで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクリルまたは場合によって置換されたヘテロシクレニルである。
【０１０５】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたヘテロアリールで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたヘテロアリールである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたヘテロアリールで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたアザインドリル、場合によって置換されたキナゾリニルまたは場合によって置換されたピペリジニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたアザヘテロアリールで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたアザヘテロアリールである。
【０１０６】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたチアヘテロアリールで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたアザインドリル、場合によって置換されたキナゾリニルまたは場合によって置換されたピペリジニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたベンゾチオフェニルで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたアザインドリル、場合によって置換されたキナゾリニルまたは場合によって置換されたピペリジニルである。
【０１０７】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたインドリルで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたアザインドリル、場合によって置換されたキナゾリニルまたは場合によって置換されたピペリジニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたベンズイミダゾリルで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたアザインドリル、場合によって置換されたキナゾリニルまたは場合によって置換されたピペリジニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ4およびＲ4aは水素で、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−で、Ｌ2はアルキレンで、Ｃｙ1は場合によって置換されたチエニルで、さらにＣｙ2は場合によって置換されたアザインドリルまたは場合によって置換されたキナゾリニルである。
【０１０８】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2はアミノ置換基によって置換されたキナゾリニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は−ＮＨ2または−Ｎ(アルキル)2によって置換されたキナゾリニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｒ2は水素、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルアミノまたはカルバモイルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2はＮ−置換ピペリジニルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2はＮ−置換ピペリジニルで、前記ピペリジニル成分はピペリジニル環の４位で親成分と結合している。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、アリールまたはヘテロアリールから選ばれる基によって窒素環原子上で置換されたピペリジニル成分である。
【０１０９】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、アザヘテロアリール基によって窒素環原子上で置換されたピペリジニル成分である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、２−ピリジル、４−ピリジルまたは４−ピリミジルから選ばれる基によって窒素環原子上で置換されたピペリジニル成分である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、場合によって置換されたピリミジル基によって窒素環原子上で置換されたピペリジニル成分である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、ピリミジル基によって窒素環原子上で置換されたピペリジニル成分で、前記ピリミジル基はピリミジル基の４位でピペリジニル成分と結合している。
【０１１０】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、ピリミジル基によって窒素環原子上で置換されたピペリジニル成分で、前記ピリミジル基はアリール基の置換基によって置換され、より好ましくは前記ピリミジル基は、ハロゲン、アルコキシ、アルキルチオおよびＹ1Ｙ2Ｎ−（式中Ｙ1およびＹ2はそれぞれ別個に水素、アルキルまたはアルアルキル）から選ばれる基によってその２位で置換される。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は場合により置換されたチアゾリルである。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキルおよびアルコキシアルキルから選ばれる少なくとも１つの置換基によって置換されたチアゾルである。
【０１１１】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は下記式の基で：
【化１９】
0004829449.tif 000009
式中、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ別個に水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルコキシアルキルであるか；またはＲ13およびＲ14はそれらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成する。
【０１１２】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は下記式の基で：
【化２０】
0004829449.tif 000010
式中、Ｒ13およびＲ14はそれらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクレニル基（場合によりオキソ成分で置換される）を形成する。
【０１１３】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、下記式のピリミジル基によって窒素環原子上で置換されたピペリジニル成分で：
【化２１】
0004829449.tif 000011
式中、Ｒ15はハロゲン、アルコキシ、アルキルチオおよびＹ1Ｙ2Ｎ−（式中Ｙ1およびＹ2はそれぞれ別個に水素、アルキルおよびアルアルキルである）から選ばれる。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アシル、アルキルおよびアミジノから選ばれる基によって窒素環原子上で置換されたピペリジニル成分である。
【０１１４】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中Ｃｙ2は、下記式によって窒素環原子上で置換されたピペリジニル成分で：
【化２２】
0004829449.tif 000012
式中、Ｒ12およびＲ12’はそれぞれ別個に水素または場合によって置換された低級アルキルから選ばれる。
【０１１５】
他の好ましい化合物は、ｍが１でｎが１である式Ｉを有する。
他の好ましい化合物は、ＡがＮである式Ｉを有する。
他の好ましい化合物は、Ｒ3およびＲ3aが一緒になってＯで、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ4が水素で、さらにＲ4aが場合によって置換されたアルキルである式Ｉを有する。
他の好ましい化合物は、Ｒ3およびＲ3aが一緒になってＯで、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2およびＲ4が水素で、さらにＲ2aおよびＲ4aが場合によって置換されたアルキルである式Ｉを有する。
【０１１６】
他の好ましい化合物は、Ｒ3およびＲ3aが一緒になってＯで、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2aおよびＲ4が水素で、さらにＲ1aおよびＲ4aが場合によって置換されたアルキルである式Ｉを有する。
他の好ましい化合物は、Ｒ3およびＲ3aが一緒になってＯで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4およびＲ4aが水素で、さらにＲ1aがカルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯまたは場合によって置換されたアルキルである式Ｉを有する。
他の好ましい化合物は、Ｒ3およびＲ3aが一緒になってＯで、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ4およびＲ4aが水素で、さらにＲ2aがカルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯまたは場合によって置換されたアルキルである式Ｉを有する。
【０１１７】
本発明の別の好ましい特徴は下記式IIの化合物または医薬的に許容できるその塩、医薬的に許容できるそのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その水和物または溶媒和物である：
【化２３】
0004829449.tif 000013
式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｃｙ1、Ｃｙ2、Ｌ1およびＬ2は式Ｉで定義されたとおりである。
【０１１８】
好ましい化合物は式Ｉまたは式IIを有し、式中、Ｃｙ2は少なくとも１つの窒素を含み、さらにＣｙ2は場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換された縮合フェニルシクロアルキルまたは場合によって置換された縮合フェニルシクロアルケニルで、前記窒素原子は塩基性窒素原子である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉまたは式IIの化合物で、式中Ｚは存在しないか、またはＯ、Ｓ(Ｏ)pおよびＮＲ5から選ばれる。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉまたは式IIの化合物で、式中Ｚは−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−である。
【０１１９】
本発明の別の好ましい特徴は下記式IIａの化合物で：
【化２４】
0004829449.tif 000014
式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｃｙ1およびＬ1は式Ｉで定義されたとおりで、Ｅは、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アシル、アルキル、ピリジニル、アミジノ、下記式
【０１２０】
【化２５】
0004829449.tif 000015
（式中、Ｒ12およびＲ12′はそれぞれ別個に水素または場合によって置換された低級アルキルから選ばれる）、
または下記式、
【０１２１】
【化２６】
0004829449.tif 000016
（式中、Ｒ15はハロゲン、アルコキシ、アルキルチオおよびＹ1Ｙ2Ｎ−（式中Ｙ1およびＹ2はそれぞれ別個に水素、アルキルおよびアルアルキルである）から選ばれる）である。
【０１２２】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉまたは式IIの化合物で、式中、Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)p−、−Ｃ(Ｘ)Ｙ−または−Ｌ3−Ｑ−Ｌ４−Ｑ′−Ｌ５−である。
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉまたは式IIの化合物で、式中、Ｃｙ1は場合によって置換されたアリールまたは場合によって置換されたヘテロアリールである。
【０１２３】
本発明の別の好ましい特徴は式Ｉの化合物で、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ別個にアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであるか、またはＲ4およびＲ4aは一緒になってＯを形成する。
より好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｌ2は１つから３つの炭素原子をもつアルキレンである。
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｌ2は−ＣＨ2−である。
【０１２４】
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｌ2は下記式の基である：
【化２７】
0004829449.tif 000017
式中、ＺはＮＲ5で、ｑは２で、ｒは０で、Ｒ5は水素または場合によって置換されたアルキルで、さらにＲ7およびＲ8は水素である。
【０１２５】
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｒ5は水素である。
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｃｙ2は場合によって置換されたアリールまたは場合によって置換されたヘテロアリールである。
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−である。
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｌ1は−Ｃ(Ｘ)Ｙ−で、ＸはＯで、さらにＹはＮＨである。
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｌ1は−Ｌ3−Ｑ−Ｌ４−Ｑ′−Ｌ５−で、Ｑは−Ｓ(Ｏ)2−または−Ｃ(Ｏ)−で、Ｌ4は場合によって置換されたアルケニレンである。
【０１２６】
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｌ1は−Ｌ3−Ｑ−Ｌ４−Ｑ′−Ｌ５−で、さらにＬ4は場合によって置換されたアルキレンである。
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｌ1は−Ｌ3−Ｑ−Ｌ４−Ｑ′−Ｌ５−で、Ｑは−Ｃ(Ｏ)−で、Ｑ′はＯで、さらにＬ4は場合によって置換されたアルキレンである。
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｌ1はメチレン、−Ｌ3−Ｑ−Ｌ４−Ｑ′−Ｌ５−で、Ｌ3は場合によって置換されたアルキレンで、さらにＬ4は場合によって置換されたアルケニレンである。
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｃｙ1は場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたチエニル、場合によって置換されたベンゾチエニル、場合によって置換されたイソキノリニル、場合に置換されたインドリル、場合によって置換されたチエノピリジル、場合によってチエノピリジルフラニル、場合によって置換されたピリジル、または場合によって置換されたベンズイミダゾリルである。
【０１２７】
他のより好ましい化合物は式Ｉまたは式IIの構造を有するもので、式中Ｃｙ2は場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたピリジル、場合によって置換されたイミダゾリル、場合によって置換されたキノリニル、場合によって置換されたイソキノリニル、場合によって置換されたキナゾリニル、場合によって置換されたシノリニル、場合によって置換されたアザインドリル、または場合によって置換されたチエノピリジルである。
【０１２８】
他のより好ましい化合物は式Ｉの構造を有するもので、式中ＡはＮで；
Ｇ1はＬ1−Ｃｙ1でＧ2はＬ2−Ｃｙ2で；
Ｌ1およびＬ2はそれぞれ別個に、存在しないかまたは、メチレン、エチレン、スルフォニル、アルキレンスルフォニルまたはアルキレンで；
Ｃｙ1はチアヘテロアリール、チアヘテロシクリル、チアヘテロシクレニル、縮合チアヘテロアリールシクロアルキル、縮合チアヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールチアシクロアルキルまたは縮合ヘテロアリールチアシクロアルケニル、チオフェン−イソキサゾリル、チエノ−ピリジンイル、ベンゾ−チオフェン、インドリル、モルホリニル、アミノピリジン−ベンジル、ピリミジン−ベンジル、アミノキナゾリン、ピリミジン−ピペリジン、チオフェン−ピラゾール、チオフェン−オキサジアゾール、チオフェン−チアジアゾール、チオフェン−トリアゾール、チオフェン−ピリジン、フェニル−トリアゾール、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリルまたは場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルで；
【０１２９】
Ｃｙ2はアミノ−キナゾリン、ベンズヒドリデン−アミノ、ピロロ−ピリジン、ビピリジニル、ピリジン−ベンジル、チオフェニル、チオフェン−ベンジル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、アザヘテロアリール、アザヘテロシクリル、アザヘテロシクレニル、縮合アザヘテロアリールシクロアルキル、縮合アザヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールアザシクロアルキルまたは縮合ヘテロアリールアザシクロアルケニルで；
【０１３０】
Ｒ3およびＲ3aは一緒になってＯまたはＳを形成し；
Ｒ2およびＲ2aはそれぞれ別個に水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ベンジルオキシアルキル、イソプロピル、アミノメチル、メトキシエチルアミノメチル、ピペラジン、ピロリジン、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、イソブチル、イソプロピルアミノまたはイソプロピルアミノメチルから選ばれるが、ただしＲ2およびＲ2aは各々が水素、またはカルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−（式中Ｙ1およびＹ2は式Ｉで定義されたとおり）、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルではないことを条件とし；またはＲ1およびＲ2はそれらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクレニル基を形成し；またはＲ1aおよびＲ2aは存在せず、さらにＲ1およびＲ2はそれらが連結されている炭素原子と一緒になってアリールまたはヘテロアリール基を形成し；またはＲ2およびＲ2aはそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル環を形成し；
【０１３１】
Ｒ1およびＲ1aはそれぞれ別個に水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−（式中Ｙ1およびＹ2は式Ｉのように定義される）、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるか；
またはＲ1およびＲ1aはそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し；
Ｒ4およびＲ4aはそれぞれ別個に水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−（式中Ｙ1およびＹ2は式Ｉのように定義される）、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるか、またはＲ4およびＲ4aはそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか、またはＲ4およびＲ4aは一緒になってＯもしくはＳを形成し；
ｍおよびｎは各々１である。
【０１３２】
他のより好ましい化合物は式Ｉの構造を有するもので、式中ＡはＮで；
Ｇ1はＬ1−Ｃｙ1でＧ2はＬ2−Ｃｙ2で；
Ｌ1はスルフォニルまたはアルキレンスルフォニルで；
Ｌ2は存在しないか、またはメチレン、エチレンまたはアルキレンで；
Ｃｙ1はチアヘテロアリール、チアヘテロシクリル、チアヘテロシクレニル、縮合チアヘテロアリールシクロアルキル、縮合チアヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールチアシクロアルキルまたは縮合ヘテロアリールチアシクロアルケニル、チオフェン−イソキサゾリル、チエノ−ピリジンイル、ベンゾ−チオフェン、インドリル、モルホリニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリルまたは場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルで；
【０１３３】
Ｃｙ2はアミノ−キナゾリン、ベンズヒドリデン−アミノ、ピロロ−ピリジン、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、アザヘテロアリール、アザヘテロシクリル、アザヘテロシクレニル、縮合アザヘテロアリールシクロアルキル、縮合アザヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールアザシクロアルキルまたは縮合ヘテロアリールアザシクロアルケニルで；
【０１３４】
Ｒ3およびＲ3aは一緒になってＯまたはＳを形成し；
Ｒ2およびＲ2aはそれぞれ別個に水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、ベンジルオキシアルキル、イソプロピル、アミノメチル、メトキシエチルアミノメチル、ピペラジン、ピロリジン、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、イソブチル、イソプロピルアミノまたはイソプロピルアミノメチルから選ばれるが、ただしＲ2およびＲ2aは各々が水素ではないことを条件とし；
Ｒ1、Ｒ1aＲ4およびＲ4aはそれぞれ別個に水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−（式中Ｙ1およびＹ2は式Ｉのように定義される）、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるか；
またはＲ1およびＲ1aはそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し；
【０１３５】
Ｒ4およびＲ4aはそれぞれ別個に水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−（式中Ｙ1およびＹ2は請求項１のように定義される）、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるか；
またはＲ1およびＲ1a対はそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか；またはＲ4およびＲ4aはそれら連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し；
ｍおよびｎは各々１である。
【０１３６】
他のより好ましい化合物は式Ｉの構造を有するもので、式中ＡはＮで；
Ｇ1はＬ1−Ｃｙ1でＧ2はＬ2−Ｃｙ2で；
Ｌ1およびＬ2はそれぞれ別個に、存在しないかまたは、メチレン、エチレン、またはアルキレンで；
Ｃｙ1はチオフェン−イソキサゾリル、アミノピリジン−ベンジル、ベンゾ−チオフェン、ピリミジン−ベンジル、アミノキナゾリン、ピリミジン−ピペリジン、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリルまたは場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルで；
【０１３７】
Ｃｙ2はビピリジニル、アミノ−キナゾリン、ピリジン−ベンジル、チオフェニル、チオフェン−ベンジル、ピロロ−ピリジン、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換されたヘテロシクリル、場合によって置換されたヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合アリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合アリールヘテロシクレニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、場合によって置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルで；
【０１３８】
Ｒ3およびＲ3aは一緒になってＯまたはＳを形成し；さらに
Ｒ4およびＲ4aは一緒になってＯまたはＳを形成し；
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2およびＲ2aはそれぞれ別個に水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−（式中Ｙ1およびＹ2は請求項１のように定義される）、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるか；またはＲ1およびＲ2はそれらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクレニル基を形成するか；またはＲ1aおよびＲ2aは存在せず、さらにＲ1およびＲ2はそれらが連結されている炭素原子と一緒になってアリールまたはヘテロアリール基を形成するか；または１つまたは２つ以上のＲ1およびＲ1a対はそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか；またはＲ2およびＲ2aはそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し；さらに
ｍおよびｎは各々１である。
【０１３９】
他のより好ましい化合物は式Ｉの構造を有するもので、式中ＡはＮで；
Ｇ1はＬ1−Ｃｙ1でＧ2はＬ2−Ｃｙ2で；
Ｌ1およびＬ2はそれぞれ別個に、存在しないかまたは、メチレン、エチレン、アルキレンで；
Ｃｙ1はチオフェン−イソキサゾール、チオフェン−ピラゾール、チオフェン−オキサジアゾール、チオフェン−チアジアゾール、チオフェン−トリアゾール、チオフェン−ピリジンまたはフェニル−トリアゾールで；
Ｃｙ2はアミノ−キナゾリンまたはピロロ−ピリジンで；
Ｒ3およびＲ3aは一緒になってＯまたはＳを形成し；
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4およびＲ4aはそれぞれ別個に水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｙ1Ｙ2ＮＣ(Ｏ)−（式中Ｙ1およびＹ2は請求項１のように定義される）、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアルアルキル、場合によって置換されたヘテロアリールおよび場合によって置換されたヘテロアルアルキルから選ばれるか；
【０１４０】
またはＲ1およびＲ1aはそれらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクレニル基を形成するか；またはＲ1aおよびＲ2aは存在せず、さらにＲ1およびＲ2はそれらが連結されている炭素原子と一緒になってアリールまたはヘテロアリール基を形成するか；または１つまたは２つ以上のＲ1およびＲ1a対はそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか；またはＲ2およびＲ2aはそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成するか；またはＲ4およびＲ4aはそれらが連結されている炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を形成し；さらにｍおよびｎは各々１である。
【０１４１】
本発明の別の好ましい特徴は、下記式IIｂの化合物、または医薬的に許容できるその塩、医薬的に許容できるそのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その水和物もしくは溶媒和物で：
【化２８】
0004829449.tif 000018
式中、Ｌ1、Ｃｙ1、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4およびＲ4aは式Ｉの化合物で述べたとおりで、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ別個に水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルコキシアルキルであるか；またはＲ13およびＲ14は、それらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成する。
【０１４２】
本発明の別の好ましい特徴は式IIｂの化合物で、式中Ｒ13およびＲ14は、それらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクレニル基（場合によってオキソ成分で置換されている）を形成する。
【０１４３】
他の好ましい化合物は、第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制し、下記式IIｃの構造を有するもの、または医薬的に許容できるその塩、医薬的に許容できるそのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その水和物もしくは溶媒和物で；
【化２９】
0004829449.tif 000019
【０１４４】
式中、
Ｃｙ1は、チアヘテロアリール、ベンゾチオフェンイルまたはアザヘテロアリール（これらは置換されていないか、またはハロゲンによって置換されている）で；
Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケンレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキニレン−で；
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2aはそれぞれ別個に水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルで；
Ｌ2はメチレンで；さらに
Ｃｙ2はアザヘテロアリール、アザヘテロシクリル、アザヘテロシクレニル、縮合アザヘテロアリールシクロアルキル、縮合アザヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールアザシクロアルキルまたは縮合ヘテロアリールアザシクロアルケニルである。
【０１４５】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制する他の好ましい化合物は式IIｃの構造をもつもので、式中、
Ｃｙ1はチアヘテロアリールまたはアザヘテロアリールで；
Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルキレン−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケンレン−または−Ｓ(Ｏ)2−アルキニレン−で；
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2aはそれぞれ別個に水素、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルで；
Ｌ2はメチレンで；さらに
Ｃｙ2はアザヘテロアリール、アザヘテロシクリル、アザヘテロシクレニル、縮合アザヘテロアリールシクロアルキル、縮合アザヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールアザシクロアルキルまたは縮合ヘテロアリールアザシクロアルケニルである。
【０１４６】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制する他の好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、Ｃｙ2は場合によって置換されたアザインドリル、場合によって置換されたキナゾリニルまたは場合によって置換されたピペリジニルである。
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制する他の好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2およびＲ2aはそれぞれ別個にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルである。
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制する他の好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、Ｃｙ2は場合によって置換されたチアゾリルである。
【０１４７】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制する他の好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、Ｃｙ2は下記式の基で：
【化３０】
0004829449.tif 000020
式中、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ別個に水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルコキシアルキルであるか；またはＲ13およびＲ14はそれらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、アリール基またはヘテロアリール基を形成する。
【０１４８】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制する他の好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、Ｃｙ2は下記式の基で：
【化３１】
0004829449.tif 000021
式中、Ｒ13およびＲ14はそれらが連結されている炭素原子と一緒になってシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクレニル基（場合によってオキソまたはオキシム置換基で置換される）を形成する。
【０１４９】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制する他の好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、Ｃｙ2は場合によって置換されたアザインドリルである。
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制するより好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、Ｃｙ2が場合によって置換されたアザインドリルであるときは、親分子は前記アザインドリル基にその２位で結合される。
【０１５０】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制するより好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、Ｃｙ2は下記式の基で：
【化３２】
0004829449.tif 000022
式中、Ｒ19は水素または場合によって置換されたアルキルである。
【０１５１】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制するより好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、
Ｃｙ2は場合によって置換されたアザインドリルで；
Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレンで；
Ｃｙ1は場合によって置換されたチエニルまたは場合によって置換されたベンゾチオフェニルで；
Ｒ1およびＲ2は水素で；
Ｒ1aおよびＲ2aはそれぞれ別個に水素、アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルである。
【０１５２】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制するより好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、
Ｒ1、Ｒ1aおよびＲ2は水素で；さらに
Ｒ2aはアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルである。
【０１５３】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制するより好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、
Ｃｙ2は場合によって置換されたアザインドリルで；
Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレンで；
Ｃｙ1は場合によって置換されたチエニルまたは場合によって置換されたベンゾチオフェニル、場合によって置換されたベンズイミダゾリルまたは場合によって置換されたインドリルで；
Ｒ1、Ｒ1aおよびＲ2は水素で；
Ｒ2aはアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルである。
【０１５４】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制するより好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ2aは水素で；さらに
Ｒ1aはアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルである。
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制するより好ましい化合物は式IIｃの構造を有するもので、式中、
Ｃｙ2は場合によって置換されたアザインドリルで；
Ｌ1は−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−アルケニレンで；
Ｃｙ1は場合によって置換されたチエニルまたは場合によって置換されたベンゾチオフェニルで；
Ｒ1aはアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルで；さらに
Ｒ1、Ｒ2およびＲ2aは水素である。
【０１５５】
第Ｘａ因子および第IIａ因子（トロンビン）活性の両方を抑制するより好ましい化合物は下記式IIｄの構造を有するもので：
【化３３】
0004829449.tif 000023
式中、
Ｒ17およびＲ18はそれぞれ別個に水素またはハロゲンで；
Ｊ1はＳまたはＮＨで；
Ｊ2はＣＨまたはＮで；さらに
Ｒ2は水素、アルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルである。
【０１５６】
本発明の別の好ましい特徴は式IIｄの化合物で、式中Ｒ2はヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクレニルアルキルオキシカルボニル、ヘテロアルアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、またはシクロアルケニルアルキルオキシカルボニルである。
【０１５７】
本発明の別の好ましい特徴は式IIｄの化合物で、式中Ｒ2はヘテロシクリルアルキルカルバモイル、ヘテロシクレニルアルキルカルバモイル、ヘテロアルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、シクロアルキルカルバモイルである。
本発明の別の好ましい特徴は式IIｄの化合物で、式中Ｒ2はヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
【０１５８】
本発明の別の好ましい特徴は式IIｄの化合物で、式中Ｒ2はヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアルキル、ヘテロシクレニルアルキルオキシカルボニルアルキル、ヘテロアルアルキルオキシカルボニルアルキル、アリールアルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアルキルまたはシクロアルケニルアルキルオキシカルボニルアルキルである。
本発明の別の好ましい特徴は式IIｄの化合物で、式中Ｒ2はヘテロシクリルアルキルカルバモイルアルキル、ヘテロシクレニルアルキルカルバモイルアルキル、ヘテロアルアルキルカルバモイルアルキル、アリールアルキルカルバモイルアルキル、シクロアルキルカルバモイルアルキルまたはシクロアルケニルカルバモイルアルキルである。
【０１５９】
本発明の別の好ましい特徴は式IIｄの化合物で、式中Ｒ2はアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである。
本発明の別の好ましい特徴は式IIｄの化合物で、式中Ｒ2はアルキル(Ｈ)Ｎ−アルキル−である。
本発明の範囲内に包含される化合物には、Ｚが−ＮＲ5Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5−である化合物、または医薬的に許容できるその塩、医薬的に許容できるそのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その水和物もしくは溶媒和物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
【０１６０】
本発明の好ましい中間体は式IIIを有し、式中Ｃｙ2は少なくとも１つの窒素原子を含み、さらにＣｙ2が場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルケニル、場合によって置換された縮合フェニルシクロアルキルまたは場合によって置換された縮合フェニルシクロアルケニルであるときは、前記窒素原子は塩基性窒素原子である。
本発明の他の好ましい中間体は式IIIを有し、式中Ｚは存在しない。
本発明の他の好ましい中間体は式IIIを有し、式中Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4およびＲ4aは水素である。
【０１６１】
本発明の他の好ましい中間体は式IIを有し、式中Ｌ1およびＬ2はそれぞれ別個にメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンで；Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2aはそれぞれ別個に水素、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルキルアルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルバモイルで；Ｃｙ1はヘテロアリール、チアヘテロアリール、ビヘテロアリール、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリル−チオフェニルまたはアザヘテロアリール（これらは置換されていないか、またはハロゲンで置換されている）で；Ｃｙ2はアザヘテロアリール、キナゾリン、アミノ−キナゾリン、４−アミノキナゾリンである。
【０１６２】
本発明のより好ましい中間体は以下から選ばれる：
（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（３Ｓ,５ＲＳ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（２Ｓ,６Ｒ）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミジン、
【０１６３】
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
１−（１−アミノイソキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−（５−（±）−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
２−（２−（±）−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、
４−［３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−ブチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、
【０１６４】
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−ベンジル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（１−メトキシエチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,３−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソプロピル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソブチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、
【０１６５】
（３Ｓ,５ＲＳ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、
１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−クロロシンノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン、
１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン、
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−［２−｛（メチル）−（ピリジン−４−イル）−アミノ｝−エチル］−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート、
１−［２−（３−メチルピリジン−４−イル−アミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
１−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン、
４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
【０１６６】
４−［３−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−２−オン、
（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルフォニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル、および
（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルフォニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸。
【０１６７】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物でＡがＮで、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｌ1、Ｌ2、Ｃｙ1、Ｃｙ2、ｍおよびｎが上記式Ｉについて定義される、本発明の化合物の一般的な製造経路は下記スキーム１に概略されている。
【０１６８】
【化３４】
0004829449.tif 000024
【０１６９】
スキーム１に概略されているように、スルフォニルクロリド、アルキルハライド、酸もしくはその活性化誘導体（例えば酸無水物または酸塩化物）、イソシアネート、クロロホルメートまたは活性化ファモイルエステルと式IIIの化合物とを適当な溶媒中でカップリングさせることによって、式Ｉの化合物が生成される。この場合、Ｌ1−Ｃｙ1部分は、それぞれスルファミド、アルキルアミン、アミド、ウレア、カルバメートまたはスルファミルウレアである。スルファミドの生成は、活性化剤（例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ))の存在下または非存在下で、約０℃から約１００℃で不活性溶媒（例えばジクロロメタン、ＴＨＦまたはアセトニトリル）中でトリアルキルアミンのような塩基を用いて実施される。アルキルアミンの生成は、適当な溶媒（例えばＤＭＦまたはアセトニトリル）中で約０℃から約１００℃で適当な塩基（例えばＫ2ＣＯ3またはトリアルキルアミン）を用いて実施できる。アミド、ウレア、カルバメートおよびスルファミルウレアの生成は、酸およびカップリング試薬（例えばＥＤＣまたはＴＢＴＵ）を用いるか、または多様な反応性酸誘導体を用い適当な塩基添加剤（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリンまたはジイソプロピルエチルアミン）を使用して実施できる。
【０１７０】
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｌ2、Ｃｙ2、ｍおよびｎが式Ｉから本明細書で定義されたとおりである、式IIIの化合物の製造は下記スキーム２に概略されている。
【化３５】
0004829449.tif 000025
【０１７１】
スキーム２に概略されているように、式IIIの化合物は、式III′の化合物から窒素保護基Ｐを除去することによって製造される。好ましい特徴では、Ｐはアルキル、アルアルキルまたはアリールカルバメート成分で、これは、適当な溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）中で強酸、強塩基または触媒による水素添加により除去される。
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｌ1、Ｌ2、Ｃｙ1、Ｃｙ2、ｍおよびｎ、並びにＰが本明細書で定義される、式III′の化合物の製造は下記スキーム３に概略されている。
【０１７２】
【化３６】
0004829449.tif 000026
【０１７３】
スキーム３に示されているように、式III′の化合物は、適当なＣｙ2−Ｌ2−ＬＧ化合物（式中ＬＧは脱離基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、または場合によって置換された低級アルキルスルフォニルオキシもしくはアリールスルフォニルオキシ))とで式ＩＶの化合物を、不活性な有機溶媒（例えばＴＨＦ、Ｅｔ2ＯまたはＤＭＦ）中で強塩基（例えばＮａＨ、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはリチウムジイソプロピルアミン）の存在下でカップリングさせることによって得ることができる。好ましい特徴では、Ｐは、アルキル、アルアルキルまたはアリールカルバメート基である。
【０１７４】
式７および１０の中間化合物の製造はスキーム４に概略されている。
【化３７】
0004829449.tif 000027
【０１７５】
スキーム４に示されているように、適当な極性溶媒（例えばピリジンまたはエタノール）中の適当なマロン酸および塩基（例えばピペリジンまたはピリジン）と式３の化合物を還流で反応させることによって、ＲがＨである式４の化合物が得られる。また別には、式３の化合物を適当なウィッチヒ試薬またはホーマー＝エモンス試薬と不活性溶媒（例えばＴＨＦ）中で反応させて、Ｒが低級アルキルである式４の化合物を生成してもよい。Ｒが低級アルキルであるときは、適当な強酸またはアルカリ塩基を用いて前記エステルを対応するカルボン酸（ＲはＨである）に加水分解する。前記対応する酸は、標準的試薬（例えばチオニルクロリド）を用いて酸塩化物に変換するか、または極性溶媒（例えばアセトン）中で混合無水物に変換する。続いて活性化アシル化合物をＮａＮ3の水溶液で約−１０℃から約２５℃で処理し、対応するアシルアジドが得られる。続いてアシルアジド化合物を不活性溶媒（例えばベンゼンまたはトルエン）中で約６０℃から約１１０℃でゆっくりと加熱し、続いて真空中で濃縮し、さらにより高温の沸騰不活性溶媒（例えば１,２−ジクロロベンゼンまたはフェニルエーテル）中で約１８０℃から約２４０℃で触媒（例えばヨウ素またはトリブチルアミン）とともに加熱して式５の化合物を得る。また別には、アシルアジド化合物を、約１８０℃から約２４０℃で直接高温の沸騰不活性溶媒（例えばフェニルエーテル）に触媒（例えばヨウ素またはトリブチルアミン）とともに添加し、式５の化合物を得ることができる。
【０１７６】
式８の化合物（Syn., 739(1975)（この文献は参照により本明細書に含まれる）に記載されているように製造))または上記の式５の化合物は、標準的試薬（例えばＰＯＣｌ3またはＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5）を用いて塩素化するか、または標準的な条件（例えば不活性溶媒（例えば四塩化炭素）中のＮ−ハロスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイル）を用いて水素添加し、対応するクロロ−ハロメチル化合物６および９をそれぞれ生成できる。式６または９の化合物は、ＮａＨまたはＫＯｔＢｕもしくは他の脱プロトン塩基を用いて塩基性条件下で式IV（式中Ｒ3およびＲ3aは一緒になってオキソを形成する）の化合物と結合させて、式７または１０の化合物を生じる。
【０１７７】
アミノキナゾリン、キナゾリノンまたはアミノ−チエノピリミジン中間体の製造はスキーム５に概略されている。
【化３８】
0004829449.tif 000028
【０１７８】
スキーム５に示されているように、式１１（式中アミノおよびカルボン酸は互いにオルトである）のアミノヘテロアリールカルボン酸またはアミノアリールカルボン酸を加熱下でホルムアミドで処理し、対応するキナゾリンまたはチエノピリミジノン１２を生成する。続いて、キナゾリノンまたはチエノピリミジノン１２を塩素化試薬（例えばＰ(Ｏ)Ｃｌ3）を用い熱を加えてクロロキナゾリンまたはクロロチエノピリミジンに変換する。ラジカル臭素化条件を用いベンジル炭素でクロロキナゾリンまたはクロロチエノピリミジンを臭素化する。また別には、クロロキナゾリンまたはクロロチエノピリミジン（ヒドロキシ−メチレン基を含む）を、ＣＢｒ4／ＰＰｈ3またはＰＢｒ3を用いて対応するブロミドに変換する。続いて、このブロミド１３を式IIIの化合物（ＮａＨ、ＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)3、ＮａＮ(ＳｉＭｅ3)3、ＬＤＡ、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシドまたは適当な塩基を用いて生成）の環窒素の陰イオンと不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、エーテル、ＤＭＥ）中で反応させる。これによって、クロロ−キナゾリンまたはクロロ−チエノピリミジン基を含む式１４の化合物が得られる。触媒量の酸（例えばＨＯＡｃ）の存在下でエタノール中でＮＨ3を用い、前記クロロ基をアミノ基に変換して式１６の化合物を生成する。また別には、不活性溶媒中で第一または第二アミンを用いて前記クロロ基を置換アミノ基に変換する。また別には、酢酸水を用いて加熱するか、または水酸化物供給源を用いてクロロ基をヒドロキシ基に変換して式１５を生成する。また別には、塩基の存在下で加熱しながらアルコール溶媒を用いて前記クロロ基をアルコキシ基に変換する。
【０１７９】
キナゾリンまたはチエノキナゾリンのまた別の合成は下記スキーム６に概略されている。
【化３９】
0004829449.tif 000029
【０１８０】
スキーム６に示されているように、アミノ−アリールニトリルまたはアミノヘテロアリールニトリル１７は、イミンを形成する条件下でアルデヒドまたはケトンで処理される。対応するアリールまたはヘテロアリールイミンは、ＮＢＳによるラジカル臭素化によって臭素化される。続いて、塩基性条件下で（対応するＮａＨ、ＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)3、ＮａＮ(ＳｉＭｅ3)3、ＬＤＡ、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシドまたは適当な塩基）、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、エーテル、ＤＭＥ）中で前記ブロミドを式IVの化合物と結合させる。これによって下記式がイミノ−アリールニトリルまたはイミノヘテロアリールニトリルである式２０の化合物が生成される。
【０１８１】
【化４０】
0004829449.tif 000030
【０１８２】
前記イミンを塩酸のような酸を用いて脱保護して対応するアニリンを生成する。トリアジンまたはホルムアミジンを用いて、前記アニリン−アリール−ニトリルまたはアニリン−ヘテロアリールニトリル２０をアミノ−キナゾリンまたはチエノピリミジン、式２２（式中Ｒ20＝Ｈ）に変換する。キナゾリノンまたはチエノピリミジノン、式２１（式中Ｒ20＝Ｈ）はホルムアミジンを用いて式２０の化合物から生成される。また別には、ニトリルの存在下で式２０の化合物を酸性条件下（例えばＨＣｌ（ガス))で溶媒（例えばエタノール）中で反応させ、式２２（式中Ｒ20はニトリルに結合した基に応じてアルキル、アリールまたはアミノである）の化合物を得る。
【０１８３】
シンノリン（Ｘ＝Ｎ）およびキノリン（Ｘ＝ＣＨ）中間体の製造は下記スキーム７に概略されている。
【化４１】
0004829449.tif 000031
【０１８４】
スキーム７に示されているように、ハロゲン付加アザアレン２３（実例として４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリンまたはシンノリン）を密封反応容器中で１８０−２２０℃で約１６から４８時間Ｈ2ＳＯ4（７０〜９５％）と反応させる。溶液を冷却し、水に注ぎ入れ、塩基でおよそｐＨ３〜４に中和する。生成物を水性塩基に溶解し、酸性化して沈殿させて７−カルボキシ−４−クロロキノリンまたはシンノリンを得る。標準的な方法によって前記の物質をアルキルエステル（例えばメチル(24)またはエチル）に変換する。７−アルキルオキシカルボニル−４−クロロキノリンまたはシンノリンを無水中性溶媒（ＴＨＦまたはエーテル）に溶解する。この溶液を冷却し（−６０から−９５℃）、還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウム）で処理する。前記溶液を約１５から３０分温め（約−４０から−５０℃）、さらに酢酸エチルのような溶媒で反応を停止させる。標準的な操作によって生成物７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリンまたはシンノリン(25)が得られる。物質２５を４５〜５０％のＨＢｒで処理し、約１００〜１４０℃に約４５から９０分加熱する。冷却し標準的な操作後、７−ブロモメチル−４−クロロキノリン（またはシンノリン）２６が得られる。上記で述べたアルキル化によって４−クロロキノリン（またはシンノリン）２７が生成され、続いて通常の酸性条件下での脱保護によって４−クロロキノリン（またはシンノリン）２８が生成される。
【０１８５】
ピロロピリジン誘導体の製造は下記スキーム８に概略されている。
【化４２】
0004829449.tif 000032
【０１８６】
スキーム８に示されているように、ピロロピリジン誘導体は、適当に保護したオキソピペラジン３３をプロパルギルブロミドにより塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下でアルキル化することによって製造される。得られたアルキン３２を適当な溶媒（例えばアセトニトリル）中で密封容器で、またはＤＭＦ中で２−２０時間、ハロピリジン３１（場合によってヒドロキシ、アルコキシカルボニルアミノ、またはスルフヒドリルによって置換されている）、触媒（例えばＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2）ヨウ化銅およびトリエチルアミンとともに加熱（１００〜１２０℃）する。ピリジンがアルコキシカルボニルアミノ成分で置換されている場合は、さらに約６０℃でＤＭＦ中でＤＢＵで処理してピロロピリジン３５が得られる。その後、水素添加移動条件（例えばギ酸中のＰｄブラック）を用いてカルバメートを脱保護して所望のオキソピペラジンピロロピリジン３４が得られる。３４をＬ1−Ｃｙ1基とさらに反応させた後、更なる脱保護工程（例えばＴＦＡ、ＨＣｌによる例えばＢｏｃ除去）が、適所にＬ1−Ｃｙ1をもつオキソピペラジンピロロピリジンの生成に要求される。ハロピリジン３１は４−アミノピリジン２９のヨウ素添加によって製造され、ヨード−アミノピリジン３０がＢｏｃ除去後に得られる。
【０１８７】
式４０の化合物の製造は下記スキーム９に概略されている。
【化４３】
0004829449.tif 000033
スキーム９に示されているように、式４０の化合物は適当に保護された一または二置換アミノ酸３６から製造される。このアミノ酸にアミノ−アセトアルデヒド（アセタール誘導体３７のように保護されている）を標準的なペプチドカップリング工程下で活性化試薬（例えばＥＤＣ、ＴＢＴＵまたはＢＯＰ）を用いて添加する。得られたジペプチジル成分３８をアセタールが除去される条件（例えば酸性条件（ＴｓＯＨ）に付す。生じた環式物質３９を水素添加条件を用いて還元して式４０の化合物を得る。また別には、この還元は、水素化物供給源（例えばＬＡＨまたはＮａＨ）を用いて実施してもよい。
【０１８８】
式４６ａおよび４６ｂの化合物の製造は下記スキーム１０に概略されている。
【化４４】
0004829449.tif 000034
スキーム１０に示されているように、保護されているアミノ酸４１は、標準的なペプチドカップリング工程（イソ−プロピルクロロホルメートおよびトリエチルアミン）を用いてベータ−アミノアルコールに結合される。続いて、アルコール４２を、例えばスワーン酸化条件を用いてケトン４３に酸化する。トリフルオロ酢酸で保護基を除去し、生じた環式化合物を水素添加条件下で還元して２−ピペリジノン４４を生成する。このピペラジン−２−オンケトピペラジンをＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミドと反応させ、ジアステレオマー４５の混合物を生成する。前記ジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離するか、またはいくつかの事例では再結晶によって分離して化合物４６ａおよび４６ｂを得る。
【０１８９】
式４６ａの化合物のキラル合成は下記スキーム１１に概略されている。
【化４５】
0004829449.tif 000035
【０１９０】
スキーム１１に示されているように、アミノ酸４７は、無水トリフルオロ酢酸および塩基を用いてそのトリフルオロアセテート誘導体として保護され、化合物４８を生じる。アミノ−アルコール５０は、ベンズアルデヒド誘導体（例えば２,４−ジメトキシベンズアルデヒド４９）および対応する第一アミンを用いて還元アミノ化条件によって得られる。続いて、生じたアミノ−アルコール５０を標準的なペプチドカップリング工程（イソ−プロピルクロロホルメートおよびトリエチルアミン）を用いてアミノ酸４８に結合させて化合物５１を得る。続いて、化合物５１の閉環は、ミツノブ条件を用いて実施し２−ピペリジノン５２を得る。化合物５２のトリフルオロアセテート基は塩基性条件下で除去しアミン５３を得る。前記アミンをＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドと反応させてカルバメート５４を得る。化合物５４の脱保護は、過硫酸カリウムおよびリン酸ナトリウムの水溶液を用い加熱して実施され、化合物４６ａが得られる。ピペラジン−２−オンの全ての可能なエナンチオマー（スキーム２ｃに図示）は対応するアミノ−アルコール５０およびアミノ酸４７から製造できる。
【０１９１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4およびＲ4aが水素で、Ｒ1aがカルボメトキシ、メトキシメチルまたは保護されたヒドロキシメチル基である、式５８の化合物の製造は下記スキーム１２に示されている。
【化４６】
0004829449.tif 000036
スキーム１２に示されているように、アミン塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下でプロパギルブロミドで式５５の化合物をアルキニル化することによって式５６の化合物が得られる。標準的試薬（例えばＤＣＣ）を用いてブロモ酢酸でカップリングして式５７の化合物が得られる。前記の化合物を非求核性強塩基（例えばＮａＨ）を用いて溶媒（例えばＴＨＦ）中で環状化し、式５８の所望の化合物を生成する。
【０１９２】
式５９の化合物の製造は下記スキーム１３に概略されている。
【化４７】
0004829449.tif 000037
スキーム１３に示されているように、例えばベンジルクロロホルメートまたはアリルクロロホルメートを用いた標準的条件下でのメチル６−オキソピペラジン−２−カルボキシレート（B. Aebischer, Helv. Chim. Acta 72: 1043-1051(1989))の保護によって化合物５９が得られる。極性溶媒中で強塩基（例えばＮａＨ）を用いてプロパギルブロミドで式５９をアルキニル化して式５８の化合物が得られる（スキーム１２）。
【０１９３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ4a、Ｌ1およびＣｙ1が上記式Ｉで定義されたとおりで、Ｒ1aおよびＲ2aがそれぞれ別個にカルボキシ、アセトアミドまたはヒドロキシメチルである、式６１の化合物の製造は下記スキーム１４に概略されている。
【化４８】
0004829449.tif 000038
スキーム１４に示されているように、式６１の化合物は、塩基（例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨ）を用い対応するエステルを加水分解して製造される。標準的カップリング試薬（例えばＴＢＴＵまたはＥＤＣ）を用いて前記の酸を第一もしくは第二アミンまたはアンモニアとカップリングしてアミド６１を生成する。また別には、還元試薬（例えばＮａＢＨ4）を用いてエステル６０を還元して式６１のヒドロキシメチル樹脂が得られる。
【０１９４】
式６６のジケトピペラジン化合物の製造は下記スキーム１５に概略されている。
【化４９】
0004829449.tif 000039
スキーム１５に示されているように、Ｃｙ2基を含むアルデヒド６２を還元的アミノ化条件下でアミノ酸エステルとともに縮合させる。続いて、生じた第二アミン６３をＮ−保護アミノ酸６４に結合させる。得られたジペプチド６５を脱保護し、これは一般にＮ−Ｃｙ2ジケトピペラジン６６の環状化をもたらす。また別には、環状化しないジペプチド６５の場合は、ジケトピペラジン６６の生成はペプチドカップリング試薬（例えばＥＤＣ、ＴＢＴＵまたはＢＯＰ）を用いて実施できる。
【０１９５】
スルホニルクロリド中間体６９および７２の製造は下記スキーム１６に概略されている。
【化５０】
0004829449.tif 000040
スキーム１６に示されているように、Ｃｙ1置換スルフォニルクロリド６９および７２は、適当なアリールまたはヘテロアリール化合物６７を強塩基（例えばｎ−ＢｕＬｉ）で−７８℃で処理し、続いてＳＯ2ガスを添加し、さらに生じたリチウムアリールまたはヘテロアリールスルフォネート６８を塩素化剤（例えばＮＣＳまたはＳＯ2Ｃｌ2）で処理して化合物６９を生成することによって、または別の選択肢として、適当なアリールまたはヘテロアリールアルデヒド７０を同族体化することによって（例えばエチルメタンスルフォネートを用いて化合物７１を生成し、エチルクロロホスホネートを用いて化合物７２を生成する）製造される。
【０１９６】
式Ｃｙ1−ＣＯ2Ｈの中間体化合物７５および７８の製造は下記スキーム１７に概略されている。
【化５１】
0004829449.tif 000041
【０１９７】
スキーム１７に示されているように、必須のＣｙ1酸７５および７８は、対応するアルコールまたはアルデヒド７４を例えばＭｎＯ2、ＰＤＣまたはＡｇＮＯ3を用いて適当な溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2またはＨ2Ｏ／ＥｔＯＨ）中で酸化することによって得ることができる。Ｃｙ1置換アリールまたはヘテロアリール基７３は、適当な非救核性塩基（例えばｎ−ＢｕＬｉ）を適当な溶媒（例えばＥｔ2ＯまたはＴＨＦ）中で用いて脱プロトンし、さらに適当なカルボニル救電子試薬（例えばＤＭＦ、ＣＯ2またはアルキルクロロホルメート）で反応を停止させ官能基化させることができる。また別には前記の酸はまた、例えばＮａＯＨまたはＬｉＯＨを用いて対応するエステル７７を加水分解することによって生成できる。例えば、アクリル酸エステルでは、上記で定義されたＣｙ1−（アルキレン）−基は、通常のウィッチヒ型またはホーナー＝エモンス型試薬を適当な溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2またはＴＨＦ）中で用いてＣｙ1アルデヒド７６を同族体化させて生成される。
【０１９８】
Ｃｙ1アルキル(81)およびアルケニル(84)ハライドの製造は下記スキーム１８に概略されている。
【化５２】
0004829449.tif 000042
スキーム１８に示されたように、Ｃｙ1アルキルおよびアルケニルハライド８１および８４は、ＮＢＳ、ＣＢｒ4またはＰＢＲ3を標準的な溶媒条件下で用いて対応するアルコール８０および８３をハロゲン添加して製造できる。前記アルコールは、ＮａＢＨ4またはＤＩＢＡＬを適当な溶媒中で用い対応するアルデヒド７９またはエステル８２を還元して生成される。
【０１９９】
Ｃｙ1イソシアネート中間体８６、８８および９１の製造は下記スキーム１９に概略されている。
【化５３】
0004829449.tif 000043
【０２００】
スキーム１９に示されているように、イソシアネート８６および８８は、ホスゲンまたはトリホスゲンを適当な溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2）中で適当な塩基添加剤（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）とともに対応する第一または第二アミン８５および８７で用いるクロロカルボニル化法によって得られる。また別にはイソシアネート９１はまた、適当な溶媒（例えばトルエン、ｐ−ジオキサンまたはＤＭＦ）中での対応するＣｙ1カルボニルアジド９０のクルチウス転位によって生成できる。前記カルボニルアジドは順を追って対応するカルボン酸８９からＤＰＰＡ試薬を用いて誘導するか、または適当な塩基添加剤（例えばトリエチルアミン）を用い、適当な溶媒（例えばＤＭＦ）中でアルキルクロロホルメート試薬により混合無水物から生成される。
【０２０１】
Ｃｙ1クロロホルメート中間体９３およびスルファモイルエステル９５の製造は下記スキーム２０に示されている。
【化５４】
0004829449.tif 000044
スキーム２０に示されているように、クロロホルメート９３は、ホスゲン、トリホスゲンまたは１,１′−カルボニルジイミダゾールのような試薬を適当な溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2）中で用いて対応するアルコール９２をクロロカルボニル化して得られる。活性化スルファミルエステル９５は、カテコールスルフェートを適当な溶媒中で用いて対応するアミン９４から製造される。
【０２０２】
本発明のアセトアミド化合物１０１の製造は下記スキーム２１に概略されている。
【化５５】
0004829449.tif 000045
【０２０３】
スキーム２１に示されているように、ピペラジン−２−オン９６のアルキル化は強塩基（例えばＮａＨおよびハロ酢酸のｔ−ブチルエステル）を用いたアルキル化によって実施され、アセテート９７が生成される。Ｐｄ触媒水素添加によってＣＢＺ基がアセテート９７から除去され、アミン９８が生成される。前記アミンを上記スキーム１に記載したようにＬ1−Ｃｙ1誘導体に変換する。ｔ−ブチルエステルの対応する酸１００への加水分解は、例えばＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いて実施される。生じた酸１００を場合によって保護されたアミンＨＮＣｙ2と典型的なアミド結合形成条件下で結合させてアセトアミド１０１を生成する。
【０２０４】
Ｃｙ1がベンズイミダゾル−２−イルである本発明の化合物１０７の製造は下記スキーム２２に概略されている。
【化５６】
0004829449.tif 000046
ピペリジン−２−オン１０２をスキーム３で述べた方法と類似の方法によってアルキル化してＮ−Ｃｙ2−Ｌ2エステル誘導体１０３を生成し、これを加水分解して酸１０４を生成するか、または還元してアルデヒド１０５を生成する。酸１０４とアミンとのカップリングによってアミド１０６が得られ、このアミドを無水酢酸で環状化して化合物１０８を生成する。アルデヒド１０６のウィチッヒカップリングによって化合物１０７が生成される。
【０２０５】
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｌ1、Ｃｙ1、Ｐが式Ｉで定義され、さらにＲ13およびＲ14が本明細書で定義される、式１１４の化合物の製造は下記スキーム２３に概略されている。
【化５７】
0004829449.tif 000047
【０２０６】
スキーム２３に示されているように、式１０９の化合物を適当なＬＧ−ＣＨ2−ＣＮ基（式中ＬＧは脱離基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、または場合によって置換された低級アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ）である）で、不活性有機溶媒（例えばＴＨＦ、Ｅｔ2ＯまたはＤＭＦ）中で強塩基（例えばＮａＨ、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはリチウムジイソプロピルアミンの存在下でアルキル化して式１１０の化合物が生成される。好ましい特徴では、Ｐは第三アルキルまたはアルアルキルカルバメート成分である。基Ｐの除去は強酸（例えばＴＦＡ、ルイス酸）またはヨウ化トリメチルシリルのような試薬によって実施され、式１１１の化合物が生成される。式１１１の化合物の適当なＬＧ−Ｌ1−Ｃｙ1によるカップリングは、先にスキーム１で述べたように実施することができ、式１１２（式中、Ｌ1−Ｃｙ1部分はスルホンアミド、アルキルアミン、アミド、ウレア、カルバメートまたはスルファミルウレアである）の化合物が生成される。式１１２の化合物とエタノール、メタノールまたは別の適当な溶媒に溶解させた硫化水素とをジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは別の適当な塩基の存在下で高温、好ましくは＞８０℃で反応させて式１１３の化合物が生成される。式１１４の化合物は、式Ｒ13−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＬＧ)−Ｒ14のケトン基を適当な強沸騰溶媒中で式１１３の化合物と加熱して製造できる。Ｒ13またはＲ14が保護基を含む場合、この保護基はこの時点で除去できる。
【０２０７】
式１４の化合物（スキーム２３）のまた別の製造が下記スキーム２４に示されている。
【化５８】
0004829449.tif 000048
式１１６の化合物は、Ｃｙ2−Ｌｇ2−ＬＧ（式１１５の化合物によって示される）のアルキル化のために先にスキーム３で述べた条件を用いて式１０９から製造できる。強酸、強塩基または還元条件を用いて基Ｐを除去して式１１７の化合物を得る。式１１４の化合物は先にスキーム１で述べた条件を用い化合物１１７から製造される。
【０２０８】
式Ｒ13−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＬＧ)−Ｒ14のケトン基（これらは式１１９および１２１の化合物として示されている）の製造は下記スキーム２５で概略されている。
【化５９】
0004829449.tif 000049
式１１８の化合物を適当な試薬（例えばチオニルクロリド、臭素、臭素／ＨＯＡｃ、ＮＢＳまたはヨウ素）でハロゲン添加し、対応する式１１９のハロゲン化物を生成する。式１２０の化合物をスルフォニルクロリドおよび適当な塩基（例えばピリジンまたはトリエチルアミン）と反応させ、式１２１の化合物を生成する。
【０２０９】
式１１５のチアゾールの製造は下記スキーム２６に概略されている。
【化６０】
0004829449.tif 000050
式１２２のチオアミド化合物を式Ｒ13−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＬＧ)−Ｒ14のケトンと高温で縮合させて式１２３のチアゾール化合物を生成する。ＬＡＨ、ＤＩＢＡＬまたは類似の試薬による還元によって式１２４のアルコールが得られる。式１１５の化合物の製造はＰＢｒ3を用いて実施し、臭化物を生成できる（またはスルフォニルクロリドおよび塩基を用いスルフォネートエステルを生成できる）。
【０２１０】
式１２３のチアゾール中間体のまた別の製造が下記スキーム２７に概略されている。
【化６１】
0004829449.tif 000051
式１２５の化合物を式１２６のアミノ−チオール化合物と塩基（例えばピリジン）を用いて縮合させて式１２３のチアゾールが生成される。この方法は、特にＲ13およびＲ14が一緒になって芳香族環系を形成している場合に有用である。
【０２１１】
式１１５のチアゾール中間体のまた別の製造が下記スキーム２８に概略されている。
【化６２】
0004829449.tif 000052
式１２７の化合物（例えば２−クロロ−１,１,１−トリエトキシエタン）を高温で式１２６の化合物と縮合させて式１１５の化合物を生成する。この方法は、Ｒ13およびＲ14が一緒になって芳香族環系を形成する場合に特に有用である。
【０２１２】
式１１５のチアゾール中間体のまた別の製造が下記スキーム２９に概略されている。
【化６３】
0004829449.tif 000053
チオアセトアミドを式Ｒ13−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ(ＬＧ)−Ｒ14のケトンを用いて高温で縮合させて式１２８のチアゾールが生成される。脱離基（例えばＢｒ）を提供するための官能基の形成はＮＢＳおよび起爆薬を例えば四塩化炭素のような溶媒中で高温で用いて実施し、式１１５の化合物を生成することができる。この方法は、特にＲ13およびＲ14が一緒になって芳香族環系を形成している場合に有用である。
【０２１３】
式１３０および１３１のラクタム生成物を製造するための式１２８の化合物の環の拡大は下記スキーム３０に示されている。
【化６４】
0004829449.tif 000054
【０２１４】
Ｒ13およびＲ14が一緒になって式２１に示すようなケトンを含む炭素環を形成するときは、ラクトン生成物１３０および１３１を形成するための環の拡大はシュミット反応を用いて実施できる。０℃から室温でケトン１２９の混合物を硫酸およびクロロホルム中でアジ化ナトリウムとともに撹拌する。ケトン１２９を先ずヒドロキシルアミンヒドロクロリドで処理して中間体オキシムを生成する場合は、ベックマン環拡大もまた用いることができる。チアゾール−シクロヘキサノン基質を用いたとき、セムラー＝ウォルフ芳香族化機構が支配的な場合にはアニリン副生成物もまた認められる。
【０２１５】
式１３３の中間体の製造は下記スキーム３１に示されている。
【化６５】
0004829449.tif 000055
【０２１６】
式１３３のＥがアリールまたはヘテロアリールであるときは、式１３３の化合物は、BuchwaldとHartwigによって開発されたＰｄによって触媒される芳香族炭素−窒素結合形成反応を用いて製造できる。この反応は左記文献（Acc. Chem. Res. 31: 805-818 (1998))に概略されているが、普遍化されて以下の反応を含むことができる：芳香族臭化物、塩化物またはトリフレートを不活性溶媒中でＰｄ(０)触媒および塩基（例えばナトリウムtert−ブトキシド）の存在下で高温で第一または第二アミンと反応させる。式１３３のＥがアルコキシカルボニル、アシル、アルキルカルバモイルまたはアルキルであるときは、対応するハロゲン化物を用いて塩基の存在下で式１３２の化合物に結合させることができる。式１３３のＥがカルバミルであるときは、イソシアネートを用いて化合物１３２から化合物１３３を製造することができる。
【０２１７】
中間体として用いることができる式１３５の化合物の製造は下記スキーム３２に概略されている。
【化６６】
0004829449.tif 000056
式１３３の化合物を還元剤（例えばＬＡＨ、ＤＩＢＡＬまたは類似の試薬）を用いてノンプロチック溶媒中で還元して式１３４のアルコールを生成できる。アルコール１３４の有益な脱離基（例えばブロミド）への変換は、ＣＢｒ4／ＰＰｈ3または別の類似の試薬を用いて実施し式１３５の化合物を生成できる。
【０２１８】
Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ4、Ｒ4a、Ｌ1、Ｃｙ1が上記で定義されている式１４０の化合物の製造は下記スキーム３３に概略されている。
【化６７】
0004829449.tif 000057
【０２１９】
式１３６の化合物を式１３５の化合物（式中Ｅはtert−ブトキシカルボニル）で不活性有機溶媒（例えばＤＭＦ）中で強塩基（例えばＮａＨ、リチウムヘキサメチルジシリルアジドまたはリチウムジイソプロピルアミン）の存在下でアルキル化して式１３７の化合物を生成する。ＣＢｚ（ベンジルオキシカルボニル）基を適当な溶媒（例えばエタノール）中で触媒による水素添加によって除去して式１３８の化合物を生成する。式１３８の化合物とＬＧ−Ｌ1−Ｃｙ1とのカップリングを先に上記で述べたように実施して、式１３９（式中Ｌ1−Ｃｙ1部分はスルホンアミド、アルキルアミン、アミド、ウレア、カルバメートまたはスルファミルウレア）の化合物を生成できる。強酸（例えばＴＦＡ）によるＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）基の除去によって式１４０の化合物が生成される。
【０２２０】
式１４１（式中Ａｒは芳香環）の化合物の製造は下記スキーム３４に示されている。
【化６８】
0004829449.tif 000058
【０２２１】
式４０の化合物は、BuchwaldとHartwigによって開発されたＰｄによって触媒される芳香族炭素−窒素結合形成反応を用いて製造できる。この反応は左記文献（Acc. Chem. Res. 31: 805-818(1998))に概略されており、普遍化されて以下の反応を含むことができる：芳香族臭化物、塩化物またはトリフレートを不活性溶媒中でＰｄ(０)触媒および塩基（例えばナトリウムtert−ブトキシド）の存在下で高温で第一または第二アミンと反応させる。
【０２２２】
式１４２（式中アザＡｒはアザ芳香族環）の化合物の製造は下記スキーム３５に示されている。
【化６９】
0004829449.tif 000059
【０２２３】
式１４２の化合物はハロ置換アザヘテロ芳香族化合物から前記ハロ置換化合物を式１４０の化合物とともに高温で強沸騰不活性溶媒（例えばｎ−ブタノール、キシレンまたはＮＭＰ）中で加熱して製造できる。本反応に最適なアザヘテロ芳香族化合物のタイプは置換のために活性化される環に配置されているハロゲン脱離基を利用する。そのような系の主なものは２−フルオロピリジン、２−クロロキノリン、２−クロロ−ピリミジン、４−クロロ−ピリミジンおよび２,４−クロロ−ピリミジンであるが、ただしこれらに限定されない。
【０２２４】
式１４４（式中Ｒ15はアルキルアミン、アルキルエーテルまたはアルキルチオ）の化合物の製造は下記スキーム３６に示されている。
【化７０】
0004829449.tif 000060
式１４３の化合物をアミン、アルコールまたはチオールのいずれかを用いて不活性溶媒中で加熱して対応する式１４４の化合物を生成できる。
【０２２５】
式１４５の化合物の製造および式１４６（式中各Ｒ16はそれぞれ別個にＨまたはアルキルである）の化合物への変換は、下記スキーム３７に概略されている。
【化７１】
0004829449.tif 000061
式１４５の化合物は、式１４０の化合物をジフェニルシアノカルボンイミデートのような試薬と周囲温度で混合または加熱することによって製造できる。化合物１４５をアミンＮＨ(Ｒ16)2（式中Ｒ16はそれぞれ別個にＨまたはアルキル）とともに不活性溶媒中で加熱して式１４６が生成される。
【０２２６】
式１４７の１−（アルキル，アリール）アミノ−４−メチルシクロヘキシル−ケトピペラジンを製造する一般的な方法は下記スキーム３８に概略されている。
【化７２】
0004829449.tif 000062
【０２２７】
スキーム３８に示されているように、式１４７の化合物の好ましい製造方法は、Ｎ−１置換基として４−メチルシクロヘキサン−１−オンのサイクリックケタールを含むケトピペラジン１５２の構築を必要とする。中間体１５２の構築は中間体１４８（文献（Pearson et al., J. Org. Vhem. 62: 5284(1997))に記載された方法にしたがって製造）をアミノアセトアルデヒドの置換アセタールにより還元アミノ化し、中間体１４９を生成することから始まる。続いて、中間体１４９を適切にＮ−保護された置換ａ−アミノ酸でアシル化し、中間体１５０を生成する。ｐ−トルエンスルホン酸で中間体１５０を処理して不飽和ケトピペラジン１５１を生成する。中間体１５１の脱保護水素添加によって中間体１５２が生成され、成分Ｇ1の結合によって中間体１５３が得られる。４−置換シクロヘキサノンのアセタールを酸性条件下で加水分解して中間体１５４を生成する。適当なアミンによる還元アミノ化によって式１４７の化合物が得られる。選択したアミンによるシクロヘキサンの還元アミノ化は、ボロハイドライド（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウム）を適当な溶媒（例えばメタノールまたは酢酸）中で０から１００℃の温度で用い当業者に知られている標準的な方法により実施できる。還元アミノ化の異性体シス／トランス生成物はシリカゲルクロマトグラフィーまたはＲＰ−ＨＰＬＣによって分離できる。
【０２２８】
【化７３】
0004829449.tif 000063
【０２２９】
下記式１５５の１−（Ｎ,Ｎ′−アリールアルキル−シアノグアニジン）−４−メチルシクロヘキシル−ケトピペラジンの一般的製造方法は、下記スキーム３９に概略されている。
【化７４】
0004829449.tif 000064
【０２３０】
下記スキーム３９に示されているように、式１５５の化合物の好ましい製造方法は、Ｎ−１置換基として４−メチルシクロヘキサン−１−オンのサイクリックケタールを含むケトピペラジン１５２の構築を必要とする。中間体１５２の構築は中間体１４８（文献（Pearson et al., J. Org. Vhem. 62: 5284(1997))に記載された方法にしたがって製造）をアミノアセトアルデヒドの置換アセタールにより還元アミノ化し、中間体１４９を生成することから始まる。続いて、中間体１４９を適切にＮ−保護した置換ａ−アミノ酸でアシル化し、中間体１５０を生成する。ｐ−トルエンスルホン酸で中間体１５０を処理して不飽和ケトピペラジン１５１を生成する。中間体１５１の脱保護水素添加によって中間体１５２が生成され、成分Ｇ1の結合によって中間体１５３が得られる。４−置換シクロヘキサノンのアセタールを酸性条件下で加水分解して中間体１５４を生成する。適当な第一アミンによる還元アミノ化によって中間体１５６が生成される。選択したアミンによるシクロヘキサンの還元アミノ化は、ボロハイドライド（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化トリ−sec−ブチルホウ素リチウム）を適当な溶媒（例えばメタノールまたは酢酸）中で０から１００℃の温度で用い当業者に知られている標準的な方法により実施できる。還元アミノ化の異性体シス／トランス生成物はシリカゲルクロマトグラフィーまたはＲＰ−ＨＰＬＣによって分離できる。中間体１５６を適当な第一および第二アミンと反応させ、式１５５の化合物を生成する。
【０２３１】
【化７５】
0004829449.tif 000065
【０２３２】
下記式１５８および１５９の２−置換−４および５−メチルピリミジル−ケトピペラジンの一般的製造方法は、下記スキーム４０に概略されている。
【化７６】
0004829449.tif 000066
【０２３３】
スキーム４０に示されているように、式１５８および１５９の化合物の好ましい製造方法は、所望のＮ−４置換基（Ｇ−１と称される）を含むケトピペラジン中間体１６０を４または５−ハロメチル２−チオメチルピリミジンのいずれかでアルキル化し、中間体１６２を生成することを必要とする。中間体１６１のチオメチル基を酸化して中間体１６２を生成し、続いて適当なアミンまたはアルコキシドで置換してそれぞれ式１５８または１５９の化合物を得ることができる。中間体１６０のアミドのアルキル化は、例えば以下のような当業者に知られている標準的な方法を用いて実施できる：ＤＭＦ中でＮａＨにより、またはｔ−ブタノール中でｔ−ブトキシドにより−７８から１００℃の間の温度で脱プロトンし、続いてハロゲン化中間体１６５を添加し、０から１００℃で０.５から２４時間撹拌する。中間体１６１のスルフィドの中間体１６２のスルフォンへの酸化は、標準的態様、例えばＭｅＯＨおよびＨ2Ｏの混合物中のオキソンまたはＣＨ2Ｃｌ2中のｍ−ＣＰＢＡを用いて実施できる。中間体１６２のスルフォンの適当なアミンによる置換は、前記成分をそのまま、または非反応性溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2またはＤＭＦ）中で０.５から２４時間２０から１００℃で単に撹拌することによて達成できる。同様に、不活性溶媒中でのアルコキシドの反応によって生成物の所望の置換がもたらされる。
【０２３４】
【化７７】
0004829449.tif 000067
【０２３５】
４および５−ハロメチル−２−メチルチオピリミジン中間体１６５は、下記スキーム４１に示すように、対応する４および５−カルボキシアルデヒド中間体１６３からそれぞれ製造できる。２−メチルチオピリミジン−４−カルボキシアルデヒドは、Bredereck et al.（Cehm. Ber. 1964, 3407）の方法を用いて製造できる。２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒドは、Gupton et al.（J. Het. Chem. 28, 1991, 1281）の方法を用いて製造できる。
【０２３６】
【化７８】
0004829449.tif 000068
【０２３７】
また別には、下記スキーム４２に示すように、式１５８および１５９の化合物は適当に保護した（Ｎ−４で（Ｐと称される))ケトピペラジン中間体１６６を４−または５−ハロメチル−２−メチルチオピリミジンのいずれか（中間体１６５）でアルキル化し、中間体１６７を生成する。続いて中間体１６７の保護基を除去して中間体１６８を生成し、所望のＧ−１置換基を添加して中間体１６９を得る。適当な保護基にはＢｏｃ、Ｃｂｚ、ＡｌｌｏｃおよびＦｍｏｃが含まれ、これらは通常の態様で操作できる。
【０２３８】
【化７９】
0004829449.tif 000069
【０２３９】
式Ｉ（式中ＡはＮでＲ1およびＲ1aは一緒になってＯで、さらにＲ2およびＲ2aは一緒になってＯである）の化合物ジケトピペラジンは、一般的に文献（J. Org. Chem. 1998, 63, 4131およびChem. Pharm. Bull. 1981, 29, 684）に記載されたように製造される。使用される合成経路は下記スキーム４３に概略されている。
【化８０】
0004829449.tif 000070
【０２４０】
上記スキーム４３に示されているように、本明細書で定義したＣｙ1−Ｌ1基の代表であるアリール、ヘテロアリールもしくはビアリールアルデヒドまたはアルケニルアルデヒド誘導体は、還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム）を用いエチレンジアミンの適当な保護形でアミノ化することができる。第二アミン１７１を塩基の存在下でオキザリルクロリドの適当な形（特にメチルクロロオキソアセテート）で処理してオキサラミックエステル中間体１７２が生成される。２,３−ジケトピペラジン２０３は酸性条件（ＨＣｌまたはＴＦＡ）下で保護基を除去し、続いて塩基条件（ＴＥＡ）下で環状化して生成される。ＮａＨ、ＬｉＮ(ＳｉＭｅ3)3、ＮａＮ(ＳｉＭｅ3)3、ＬＤＡまたは適当な塩基を用い、不活性溶媒（例えばＴＨＦまたはＤＭＦ）で適当なアリールクロロメチルまたはブロモメチル環系（例えば式１７９の化合物）によりアルキル化することによって適当なＣｙ2−Ｌ2基を式１７３の化合物に添加し、式１７４の化合物（式中Ｃｙ2はクロロキナゾリン、クロロキノリン、アミノキナゾリンまたは本明細書で定義される別の基である）が生成される。
【０２４１】
【化８１】
0004829449.tif 000071
上記スキーム４３Ａに示すように、オキサラミックエステル中間体１７２の酸性条件下での脱保護はまた中間体１７２ａ（スキーム４３Ａ）を単離するために用いることができる。その後直ちに還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウム）を用いてアリールアルデヒドによる還元的アミノ化を実施し、それぞれのＣｙ2−Ｌ2基を取り込む。閉環はこれらの条件下で達成され２,３−ジケトピペラジン１７４がin situで生成される。
【０２４２】
【化８２】
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また別には、上記４３Ｂで示した経路を酸性条件（ＨＣｌまたはＴＦＡ）下での第二アミン１７１の脱保護に用いてジアミン１７１ａを生成し、続いて直ちに還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウム）を用いてアリールアルデヒドによる還元的アミノ化を実施し、それぞれのＣｙ2−Ｌ2基を取り込む。続いて、ジアミン１７１ｂをジメチルオキザレートと反応させて環状化し、２,３−ジケトピペラジン１７４を生成する。
【０２４３】
【化８３】
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上記スキーム４３Ｃに示したように、置換された不整エチレンジアミンユニットを対応するアミノ酸から製造するために用いることができる（スキーム４３Ｃ）。混合無水物を酸成分から生成し（イソ−ブチルクロロホルメート）、続いて還元して（水素化ホウ素ナトリウム）、それぞれのアミノアルコール中間体を生成する。前記アルコール部分をメシレート（メタンスルフォニルクロリド）として誘導し、アジ化物（アジ化ナトリウム）に変換し水素で還元して適当に保護されたエチレンジアミンを生成する。
【０２４４】
【化８４】
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スキーム４４に示されているように、酸１７５をＴＨＦ中でスーパーハイドライドで還元してキナゾリン１７９を製造しアルコール１７６を得る。続いてこのアルコール１７６を約１８０℃でホルムアミド中で反応させて環式化合物１７７を得る。続いて、ＰＯＣｌ3と反応させて前記環式化合物１７７をそのクロロ誘導体に変換する。さらにエタノール中のＮＨ3またはＮＨ4ＯＡｃ／ＰｈＯＨを用いて前記クロロ誘導体をアミノ化合物に変換する。
【０２４５】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造はさらに詳細な以下の実施例（ただしこれらに限定されない）によって具体化される。開始物質および中間体は、既知の方法（例えばこれまでに用いられた方法、または文献（例えばR.C. Larock,“Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989)に記載された方法）を使用または応用して製造される。
本発明の化合物、それらの製造方法および生物学的活性は、以下の実施例（説明としてのみ提示され、本発明を限定するものではない）からより一層明確になるであろう。
【０２４６】
実施例１
６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
Ａ．１−クロロ−３−（２,２−ジメトキシエチルスルファニル）ベンゼン
０℃のＴＨＦ（２００mL）中の３−クロロチオフェノール（２.４ｇ、１６.６ミリモル）の溶液にブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（２.８ｇ、１６.６ミリモル）を添加する。溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０.７０ｇ、１７.４ミリモル）を添加する。反応混合物を１６時間攪拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ（水性）を添加してクエンチングする。溶液をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンを溶離剤としたカラムクロマトグラフィーにより精製する。油状物として表題化合物（３.７ｇ、１５.９ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.07(s, 3H), 3.02(s, 3H)
【０２４７】
Ｂ. ４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェンおよび６−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン
ポリリン酸（８ｇ）およびクロロベンゼン（５０mL）を含有する溶液を還流下に加熱する。クロロベンゼン（５mL）中１−クロロ−２−（２,２−ジメトキシエチルスルファニル）ベンゼン（２.７ｇ、１１.６ミリモル）を含有する溶液を還流下に加熱したポリリン酸溶液に滴加する。６時間後、溶液を周囲温度に冷却する。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および飽和ＮａＣｌ（水性）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンを溶離剤としたカラムクロマトグラフィーにより精製し、１：１異性体混合物として表題化合物（２.４ｇ、９.０ミリモル）を得る。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.88(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.42(m, 2H)
MS (EI) m/z 168, 170 (M+), Clパターン
【０２４８】
Ｃ. ４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドおよび６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド
−７８℃のＴＨＦ ４００mL中の４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンおよび６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１１.８ｇ、８８.１ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液５５mL、８８.１ミリモル）を添加する。１５分後、溶液をＴＨＦ １００mL中のＳＯ2（２００ｇ）の予め冷却された（−７８℃）溶液にカニューレを用いて添加する。添加後、溶液を周囲温度に戻す。０.５時間後、溶液を濃縮する。残存物をヘキサン（４００mL）に懸濁し、０℃に冷却する。溶液をＳＯ2Ｃｌ2（１２.５ｇ、９２.５ミリモル）に添加する。１５分間攪拌した後、溶液を濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機溶液をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルプラグを通して濾過する。粗生成物を溶離剤としてヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物および４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを得る。
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド：1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.32(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.53(m, 2H)
６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド：1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.11(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.50(m, 1H)
【０２４９】
実施例２
５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド
Ａ. ５−クロロ−［２,２′］ビチオフェン
Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 1126に記載の操作法に従って、２−クロロ−チオフェンから表題化合物を調製する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.24(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.83(d, 1H)
MS (EI) [M+]=200, 202, Clパターン
【０２５０】
Ｂ. ５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド
６−クロロ−ベンゾ［ｂ］ビチオフェンの代わりに５−クロロ−［２,２′］ビチオフェンを用いて実施例１のパートＣに記載の通り表題化合物を調製する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.76(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.92(d, 1H)
MS (EI): m/z 298, 300 (M+), Clパターン
【０２５１】
実施例３
２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド
Ａ. ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸エチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（５３.１mL、ヘキサン中２.５Ｍ溶液）を−７８℃のＴＨＦ（３００ml）中のエチルメタンスルホネート（１２.９mL、０.１２モル）の溶液に滴加する。反応混合物を１５分攪拌した後、エチルクロロホスホネート（９.９mL、０.０７モル）を滴加する。溶液を３０分間−７８℃で攪拌した後、１時間５０℃に加熱する。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、１時間攪拌し、その後、５−クロロチオフェンカルボキサルデヒド（７.１mL、０.０７モル）を滴加する。反応混合物を一夜かけてゆっくり室温に戻す。水（３０mL）を混合物に添加し、１５分間攪拌し、次に真空下に濃縮する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として表題化合物（１１.３ｇ、０.０４モル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.51(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.20(q, 2H), 1.40(t, 3H)
【０２５２】
Ｂ. ２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１６.３ｇ、４４.２ミリモル）を室温のアセトン（１００mL）中の２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホン酸エチルエステル（１１.３ｇ、４０.２ミリモル）の溶液に添加する。混合物を還流下に加熱し、一夜攪拌し、次に室温に冷却し、真空下に濃縮する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、得られた油状物（１８.７４ｇ、４０.２ミリモル）を更に精製することなく次の工程に付す。スルホニルクロリド（７.１mL、８８.５ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2中のトリフェニルホスフィン（２１.０ｇ、８６.４２ミリモル）の溶液に添加する。次にアイスバスを取り外し、上記反応の生成物（１８.７４ｇ、４０.２ミリモル）を添加する。２時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（６.４ｇ、２６.３ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.70(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 1H)
【０２５３】
実施例４
３−クロロベンジルスルファミルカテコール
ＤＭＦ ３mL中の３−クロロベンジルアミン（０.１４ｇ、１.０ミリモル）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０.１０ｇ、１.５ミリモル）を添加する。溶液を０℃に冷却する。硫酸カテコール（０.１７２ｇ、１.０ミリモル）を添加する。溶液を周囲温度に加温する。２.５時間後、ＥｔＯＡｃ ３０mLを添加する。溶液を５％ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（０.３０ｇ、０.９７ミリモル）を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.94(s, 1H), 8.82(m, 1H), 7.41(m, 4H), 7.19(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.95(d, 1H), 6.79(m, 1H), 4.32(AB, 2H)
【０２５４】
実施例５
２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
Ａ. ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒド
−７８℃のＴＨＦ（６０mL）中の６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１.０ｇ、５.９３ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液（３.９mL、６.２３ミリモル）を添加する。１０分後、ＤＭＦ ０.５mLを添加する。溶液を０.５時間攪拌した後、周囲温度に加温する。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ込む。溶液をエーテルで希釈し、層を分離させる。有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。白色固体として表題化合物を得る。
MS (EI): m/z 196 (M+)
【０２５５】
Ｂ. ６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール
０℃のＴＨＦ中の６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサルデヒドの溶液にＮａＢＨ4を添加する。１時間後、溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌおよびエーテルで希釈する。有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(m, 2H), 4.91(AB, 2H)
【０２５６】
Ｃ. ２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
ＴＨＦ（１０mL）中の６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（０.２ｇ、１.０１ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０.３４ｇ、１.３１ミリモル）、次いでＣＢｒ4（０.４２ｇ、１.２６ミリモル）を添加する。３時間後、溶液を濃縮する。生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を白色固体として得る（０.２５ｇ、０.５３ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.40(m, 2H), 4.76(s, 2H)
【０２５７】
実施例６
５−ブロモメチル−５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル
Ａ. （５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−イル）−メタノール
０℃のＴＨＦ ３０mL中の５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル（３.００ｇ、１４.９ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液９.８mL、１５.７ミリモル）を滴加する。ＤＭＦ（２.３０mL、３０ミリモル）を滴加し、得られた溶液を１時間還流下に加熱する。溶液をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製のアルデヒドを無水ＭｅＯＨ ４０mLに溶解し、ナトリウムボロハイドライド（０.８５ｇ、２２.５ミリモル）を少しずつ添加する。混合物を１０分間室温で攪拌し、次に水でクエンチングする。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、層を分離させる。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた表題化合物（２.２３ｇ、９.６６ミリモル）を更に精製することなく次の工程で用いる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.95(d, 1H), 6.90(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.82(s, 2H), 1.88(bs, 1H)
【０２５８】
Ｂ. ５−ブロモメチル−５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル
ＣＨ2Ｃｌ2 ６５mL中の（５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−イル）−メタノール（２.２３ｇ、９.６６ミリモル）の溶液に、ブロモトリメチルシラン（３.８２mL、２９.０ミリモル）を添加する。４時間語、溶液を真空下に濃縮する。粗生成物を熱ヘキサン中攪拌し、濾過する。濾液を濃縮し、緑色固体として表題化合物（１.６７ｇ、５.６９ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.00(d, 1H), 6.94(m, 2H), 6.85(d, 2H), 4.71(s, 2H)
【０２５９】
実施例７
７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリン
Ａ. ７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
ホルムアミド（６０mL）中の２−アミノ−４−メチル安息香酸（３１.６ｇ、２０６ミリモル）の溶液を１時間１３０℃に、次に３時間１７５℃に加熱する。溶液を氷水５００mLに注ぎ込む。得られた固体を濾取し、更に減圧下乾燥する。白色固体として表題化合物（２６.２ｇ、１７０ミリモル）を得る。
MS (EI): m/z 159 (M+)
【０２６０】
Ｂ. ４−クロロ−７−メチル−キナゾリン
トルエン（３５０mL）中の７−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１０.６ｇ、６９ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１７.５ｇ、１７３ミリモル）次いでオキシ塩化リン（１２.３ｇ、８０ミリモル）を添加する。得られた溶液を８０℃に加熱する。４時間後、溶液を周囲温度に冷却する。反応混合物を水５００mLに注ぎ込む。層を分離させ、有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶させる。白色固体として表題化合物を得る（１０ｇ、５６ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.02(s, 1H), 8.16(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.55(d, 1H), 2.62(s, 3H)
【０２６１】
Ｃ. ７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリン
四塩化炭素（１４０mL）中の４−クロロ−７−メチルキナゾリン（７.０ｇ、３９ミリモル）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８.０ｇ、４５ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.８ｇ、３.３ミリモル）を添加する。溶液を８時間還流する。その後、溶液を濾過する。濾液を濃縮し、残存物をエーテルと共に攪拌し、オフホワイトの固体として表題化合物を得る（５.１ｇ、２０ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.10(s, 1H), 8.30(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82(d, 1H), 4.68(s, 2H)
MS (EI): m/z 237 (M+)
【０２６２】
実施例８
３−ブロモメチル−７−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
Ａ. Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−フェニルアクリルアミド
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）中の３−クロロアニリン（０.９８mL、９.３ミリモル）の溶液にピリジン（０.７８mL、９.５ミリモル）を添加する。得られた溶液にＣＨ2Ｃｌ2（８mL）中のα−メチルケイヒ酸クロリド（１.６ｇ、９.３ミリモル）の溶液を滴加する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤としたカラムクロマトグラフィーにより精製する。固体として表題化合物を得る（２.５ｇ、９.２ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.95(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.33(m, 6H), 7.22(m, 1H), 7.03(m, 1H), 2.13(s, 3H)
【０２６３】
Ｂ. ７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
クロロベンゼン（５０mL）中のＮ−（３−クロロフェニル）−２−メチル−３−フェニルアクリルアミド（２.５ｇ、９.２ミリモル）の溶液にＡｌＣｌ3（６.２ｇ、４６ミリモル）を添加する。溶液を１２０℃に加熱する。４時間後、溶液を凍りに注ぎ込む。溶液を濾過する。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製する。白色固体として表題化合物を得る（１.５ｇ、７.７４ミリモル）。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 11.82(bs, 1H), 7.73(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.21(m, 2H), 2.08(s, 3H)
【０２６４】
Ｃ. ３−ブロモメチル−７−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
７−クロロ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンと７−メチル−５−クロロキナゾリンを置き換えて、実施例７のパートＣに記載の通り表題化合物を調製する。表題化合物は白色固体として得られる。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 12.00(bs, 1H), 8.17(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.29(m, 2H), 4.58(s, 2H)
【０２６５】
実施例９
６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン
Ａ. ６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
Synthesis 1975,739に記載の操作法に従ってｐ−トルイジンおよびシンナモイルクロリドから表題化合物を調製する。得られた粗生成物をＥｔ2Ｏ／ヘキサン中で磨砕し、濾過し、ベージュ色の固体として表題化合物を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 11.60(bs, 1H), 7.82(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.45(d, 1H), 2.30(s, 3H)
【０２６６】
Ｂ. ２−クロロ−６−メチルキノリン
オキシ塩化リン（１６０mL）中の６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１４.６ｇ、９１.７ミリモル）を１７時間６０℃で加熱する。混合物を室温に冷却し、次に濃縮してベージュ色の残存物を得る。残存物を氷水で希釈し、１０Ｎ ＮａＯＨをゆっくり添加することによりｐＨを約８とする。水溶液の中和の間に粗生成物が析出し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。固体をＭｅＯＨから再結晶させ、ベージュ色の固体として表題化合物（１２.０ｇ、６７.５ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.02(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.33(d, 1H), 2.53(s, 3H)
【０２６７】
Ｃ. ６−ブロモメチル−２−クロロ−キノリン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２.９ｇ、７２.５ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.３３ｇ、１.３０ミリモル）を四塩化炭素（３００mL）中の２−クロロ−６−メチル−キノリン（１２.０ｇ、６７.５ミリモル）の溶液に添加する。混合物を６時間還流下に加熱する。その後、得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、真空下に濃縮する。組成の残存物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、ベージュ色の結晶固体として表題化合物（８.８０ｇ、３４.３ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.40(d, 1H), 4.65(s, 2H)
MS (EI): m/z 256, 258 (M+), Clパターン
【０２６８】
実施例１０
３−ブロモメチル−１,７−ジクロロ−２Ｈ−イソキノリン
Ａ. ３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−アクリロイルアジド
０℃のアセトン５００mL中の３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−アクリルサン（１１.２ｇ、５７ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（９.６ml、６８ミリモル）次いでエチルクロロホルメート（６.２mL、６３mL）を添加する。溶液を周囲温度に戻す。２時間後、Ｈ2Ｏ ３５mL中のアジ化ナトリウム（５.６ｇ、８６ミリモル）を添加する。添加後、溶液を２時間攪拌する。溶液をＨ2Ｏ（１００mL）で希釈する。得られた固体を濾取し、白色固体として表題化合物を得る（１１.１ｇ、５０ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.67(s, 1H), 3.38(m, 4H), 2.10 9s, 3H)
【０２６９】
Ｂ. ７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−メチル−アクリロイルアジド（１１.０ｇ、５０ミリモル）をジフェニルエーテル８０mLに溶解する。溶液を２１０℃のジフェニルエーテル１７０mL中のトリブチルアミン（１１.８mL、５０ミリモル）の溶液に滴加する。４時間後、溶液を５０℃に冷却し、ヘキサン１.５Ｌで希釈する。得られた固体を濾取し、白色固体として表題化合物を得る（７.２ｇ、３７ミリモル）。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 11.4(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.34(s, 1H), 2.18(s, 3H)
【０２７０】
Ｃ. １,７−ジクロロ−３−メチル−イソキノリン
オキシ塩化リン１００ml中の７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７.１ｇ、３６.７ミリモル）の溶液を１００℃に加熱する。５時間後、溶液を濃縮乾固する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。溶液をＨ2Ｏで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として表題化合物を得る（６.０ｇ、２８ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.23(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.40(s, 1H), 2.64(s, 3H)
【０２７１】
Ｄ. ３−ブロモメチル−１,７−ジクロロ−２Ｈ−イソキノリン
１,７−ジクロロ−３−メチル−イソキノリンと４−クロロ−７−メチルキナゾリンを置き換えて実施例７のパートＣに記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.29(s, 1H), 7.82(m, 1H), 7.76(m, 2H), 4.68(s, 2H)
【０２７２】
実施例１１
３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン
Ａ. ７−クロロ−３−メチル−イソキノリン
７５℃の９：１ 酢酸：Ｈ2Ｏ ５.５mL中の実施例１０のパートＣの１,７−ジクロロ−３−メチル−イソキノリン（０.５０ｇ、２.３６ミリモル）の溶液に、亜鉛（０.２３ｇ、３.５４ミリモル）を添加する。７５分後、溶液を周囲温度に冷却する。溶液を４：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2溶液で希釈する。溶液に１Ｎ ＮａＯＨ溶液１００mLを添加する。水溶液を４：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として表題化合物を得る（０.３６ｇ、１.９７ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.09(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.44(s, 1H), 2.68(s, 3H)
MS (EI): m/z 177, 179 (M+), Clパターン
【０２７３】
Ｂ．３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン
標題化合物は４−クロロ−７−メチルキナゾリンを７−クロロ−３−メチル−イソキノリンに代えて実施例７パートＣに記載のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.18(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.75(m, 2H), 7.67(m, 1H), 4.71(s, 2H)
【０２７４】
実施例１２
２−ブロモメチル−６−クロロナフタレン
Ａ. ６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン
−２０℃のＣＨ2Ｃｌ2 ５０mL中の（４−クロロフェニル）−アセチルクロリド（１７.３ｇ、９２ミリモル）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2 ２００mL中のＡｌＣｌ3（２４.４ｇ、１８４ミリモル）を滴加する。２０分後、エチレン（ガス）を溶液に３０分間バブリングする。溶液を１５分間−１０℃で攪拌する。反応混合物を氷３００ｇに注ぎ込む。層を分離させる。有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた固体をペンタン（２×２０mL）で磨砕する。次に固体を乾燥し、固体として表題化合物を得る（１５.２ｇ、８４.２ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.28(m, 2H), 7.06(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.04(m, 2H), 2.56(m, 2H)
【０２７５】
Ｂ. ６−クロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール
−４５℃のＴｉＣｌ4（９５mL、トルエン中１Ｍ）の溶液に、ＣＨ3ＭｇＢｒ（４.２mL、ＴＨＦ中３Ｍ）の溶液を添加する。溶液を２０分間攪拌する。その後、ＣＨ2Ｃｌ2 ８０mL中の６−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１１.３ｇ、６３ミリモル）を１５分間かけて滴加する。反応混合物をさらに１５分間−４５℃で攪拌する。溶液を０℃に加温する。２時間後、溶液をＨ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。油状物として表題化合物を得る（１１.３ｇ、５７.５ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.10(m, 2H), 6.97(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.80(s, 3H), 1.85(m, 2H), 1.80(m, 2H)
【０２７６】
Ｃ. ２−クロロ−６−メチルナフタレン
ＴＦＡ ８０mL中の６−クロロ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（１１.３ｇ、５７.５ミリモル）およびＰｈ3ＣＯＨ（１６.５ｇ、６３ミリモル）の溶液を２.５日間攪拌する。その後、溶液を蒸発乾固させる。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をヘキサンを溶離剤としたカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として表題化合物を得る（４.０５ｇ、２２.９ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.78(s, 1H), 7.69(m, 2H), 7.58(s, 1H), 7.50(m, 2H), 2.49(s, 3H)
【０２７７】
Ｄ. ２−ブロモメチル−６−クロロナフタレン
２−クロロ−６−メチルナフタレンと４−クロロ−７−メチルキナゾリンを置き換えて、実施例７のパートＣに記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.82(m, 2H), 7.78(s, 1H), 7.76(m, 2H), 7.52(d, 1H), 7.42(d, 1H), 4.62(s, 2H)
【０２７８】
実施例１３
２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル
Ａ. ２−（ベンズヒドリデン−アミノ）−４−メチル−ベンゾニトリル
ジクロロエタン１０００mL中の２−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（２０ｇ、１５１ミリモル）の溶液にベンゾフェノンイミン（３０ｇ、１６６ミリモル）を添加する。溶液を４７時間還流下に加熱する。その後、溶液を周囲温度に冷却する。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。生成物をｔ−ブチルエーテルから再結晶させることにより更に精製する。黄色固体として表題化合物（２５.５ｇ、１１８ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.88(m, 2H), 7.42(m, 3H), 7.32(m, 7H), 6.79(d, 1H), 6.58(s, 1H), 2.23(s, 3H)
【０２７９】
Ｂ. ２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル
ＣＣｌ4 ５００mL中の２−（ベンズヒドリデン−アミノ）−４−メチル−ベンゾニトリル（１１.２ｇ、３７.８ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７.０６ｇ、３９.７ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.９２ｇ、３.８ミリモル）を添加する。溶液を１６時間還流下に加熱する。その後、溶液を濾過し、有機溶液を真空下に濃縮する。残存物を２０％ｔ−ブチルエーテル／ヘキサン〜２５％ｔ−ブチルエーテル／ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望のモノブロミド、ジブロミドおよび未反応の出発物質の混合物を含有する油状物として生成物が得られる。混合物をプロトンＮＭＲで分析し、純度が６０〜７５％であることがわかる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.82(m, 2H), 7.42(m, 9H), 6.92(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.29(s, 2H)
【０２８０】
実施例１４
７−ブロモメチル−４−クロロキノリン
Ａ. ７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン
８０％Ｈ2ＳＯ4 １００mL中の４−クロロ−７−トリフルオロメチルキノリン（５.０ｇ、２１.６ミリモル）を密封試験管中２４時間２００℃に加熱する。溶液を冷却し、水に注ぎ込み、ｐＨ３〜４となるまで水酸化ナトリウムで中和する。沈殿した固体を回収し、水で洗浄し、２Ｎの水酸化ナトリウムに溶解する。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、次にｐＨ３〜４となるまで酸性化する。沈殿を回収し、水で洗浄し、一夜真空オーブン中乾燥し、固体として７−カルボキシ−４−クロロキノリンを得る（５.１ｇ、２４.６ミリモル）。この物質の一部（２.０ｇ、９.６ミリモル）を無水ＴＨＦ（２００mL）およびＤＭＦ（２mL）および塩化メチレン中２Ｍのオキサリルクロリド（１４.５mL、２９ミリモル）で処理する。得られた懸濁液を２時間室温で攪拌し、次にメタノール（１０mL）で処理する。３０分間攪拌したのち、溶液を濃縮し、残存物を塩化メチレンに溶解する。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して固体として表題化合物を得る（２.１ｇ、９.５ミリモル）。
MS m/z: M+=221
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.6(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.45(s, 1H), 3.95(s, 3H)
【０２８１】
Ｂ. ７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン
７−メチルオキシカルボニル−４−クロロキノリン（２.１ｇ、９.５ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５mL）および無水エーテル（２００mL）中に溶解する。溶液をドライアイス／アセトンバスで冷却し、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムアルミナムハイドライド（１１.０mL、１１ミリモル）で処理する。溶液を２０分間加温（約−４５℃）し、酢酸エチルでクエンチングする。溶液をエーテル（１００mL）で希釈し、水（３６mL）、１５％ ＮａＯＨ（３６mL）および水（３６mL）で順次処理する。混合物を濾過し、蒸発させ、残存物として得られた表題化合物（２.０ｇ、９.７ミリモル）を真空下に乾燥し、更に精製することなく用いる。
MS m/z: M+=193
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.65(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.45(d, 1H), 4.8(s, 2H)
【０２８２】
Ｃ. ７−ブロモメチル−４−クロロキノリン
７−ヒドロキシメチル−４−クロロキノリン（０.２ｇ、０.９７ミリモル）を４８％ＨＢｒで処理し、１時間１２０℃に加熱する。得られた溶液を氷で冷却し、水で希釈し、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウムで処理して、ｐＨ試験紙の塩基性とする。層を分離させ、有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮し、７−ブロモメチル−４−クロロキノリン（０.２３ｇ、０.９ミリモル）を得る。
MS m/z: M+=255
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.75(d, 1H), 8.25(d, 1H), 8.1(s, 1H), 7.7(d, 1H), 7.5(d, 1H), 4.7(s, 2H)
【０２８３】
実施例１５
７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン
Ａ. ４−メチル−２−ニトロフェニルエタノン
４−フルオロ−３−ニトロトルエン（７.５ｇ、４８.４ミリモル）を酢酸エチル（１００mL）中のニトロエタン（１５.２mL、２００ミリモル）の溶液およびＤＢＵ（２１mL、１４５ミリモル）で処理し、周囲温度で一夜攪拌する。溶液を真空下に濃縮し、メタノールで希釈し、３０％Ｈ2Ｏ2（２５mL）および１０％重炭酸ナトリウム（２５mL）で処理し、周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、５％ＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、クロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、表題化合物（７.２ｇ、４０.２ミリモル）を得る。
MS m/z: M+=279
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.8(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.32(d, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(s, 3H)
【０２８４】
Ｂ. ２−アミノ−４−メチルフェニルエタノン
メタノール（１００mL）中の４−メチル−２−ニトロフェニルエタノン（５.０ｇ、２８ミリモル）の溶液をギ酸アンモニウム（９.６ｇ、１４０ミリモル）および５％Ｐｄ／Ｃ（１.５ｇ）で処理する。混合物を６時間６０℃に加熱した後、１６時間周囲温度で攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮する。濃縮物を重炭酸ナトリウムで処理し、水と酢酸エチルとの間に分配する。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗製の表題化合物（４.５ｇ、３０.２ミリモル）を更に精製することなく使用する。
MS m/z: M+=149
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.05(d, 1H), 7.4(d, 1H), 7.25(s, 1H), 2.8(s, 3H), 2.45(s, 3H)
【０２８５】
Ｃ. ７−メチル−１Ｈ−シンノリン−４−オン
濃ＨＣｌ（１００mL）中の２−アミノ−４−メチルフェニルエタノン（５.０ｇ、３３.６ミリモル）の溶液を水（約１０mL）中の亜硝酸ナトリウム（５.７ｇ、８２.６ミリモル）の溶液で少しずつ処理する。得られた溶液を２時間６０℃で攪拌し、周囲温度に冷却し、酢酸ナトリウムの飽和溶液（約２００mL）で希釈する。溶液がｐＨ試験紙で塩基性となるまで固体の酢酸ナトリウムを少しずつ添加する。攪拌により白色固体として沈殿した表題化合物を回収し、風乾する（２.３ｇ、１４.３ミリモル）。
MS m/z: [M+H]+=161
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.1(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.3(d, 1H), 2.55(s, 3H)
【０２８６】
Ｄ. ４−クロロ−７−メチルシンノリン
７−メチル−１Ｈ−シンノリン−４−オン（１.３ｇ、８.１ミリモル）をクロロベンゼン約８０mlで処理し、固体が溶解するまで加熱する。得られた溶液を冷却し、ピリジン（０.１６mL、２ミリモル）およびＰＯＣｌ3（１.１３mL、１２.２ミリモル）で処理する。溶液を１時間還流下に加熱し、次に真空下に濃縮する。残存物をクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、褐色固体として表題化合物を得る（約１ｇ、５.６ミリモル）。
MS m/z 196 (M+=178)
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.3(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.7(d, 1H), 2.68(s, 3H)
【０２８７】
Ｅ. ７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン
四塩化炭素（３０mL）中の４−クロロ−７−メチルシンノリン（０.６ｇ、３.３７ミリモル）の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（０.６４ｇ、３.４ミリモル）および触媒量の７０％過酸化ベンゾイル（０.２２ｇ、０.６３ミリモル）で処理する。溶液を一夜８０℃に加熱し、次に濾過する。濾液を真空下に濃縮し、得られた残存物をクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／塩化メチレン）に付し、表題化合物（０.３ｇ、１.２ミリモル）および一部未反応の出発物質（０.１ｇ、０.５６ミリモル）を得る。
MS m/z: [M+H]+=257
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.35(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.2(d, 1H), 8.85(d, 1H), 4.75(s, 2H)
【０２８８】
実施例１６
６−ブロモメチル−３−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
Ａ. １Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
２：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ ３３mL中の６−インドールカルボン酸（０.９１ｇ、５.６７ミリモル）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２.０Ｍ溶液５０mL、１０.０ミリモル）を添加する。混合物を３時間攪拌し、真空下に濃縮し、表題化合物（０.８７ｇ、４.９７ミリモル）を得る。粗生成物は更に精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.70(bs, 1H), 8.20(s, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.45(m, 1H), 6.60(m, 1H), 3.95(s, 3H)
【０２８９】
Ｂ. ３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2 ３０mL中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（５.８６ｇ、３３.５ミリモル）の溶液に、１.５時間かけて少しずつＮ−ブロモスクシンイミド（０.５８、４.３３ミリモル）を添加する。混合物を２時間攪拌し、次に水で希釈する。層を分離させ、有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、表題化合物（５.７４ｇ、２７.３ミリモル）を得る。粗生成物は更に精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.46(bs, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.69(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.97(s, 3H)
【０２９０】
Ｃ．３−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
−７８℃のＴＨＦ ４０mL中の３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（３.００ｇ、１７.１ミリモル）の溶液に、ＬＤＡ（ヘキサン中２.０Ｍ溶液８.５５mL、１７.２ミリモル）を滴加する。溶液を３０分間−７８℃で攪拌する。ＴＨＦ １５mL中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３.４３ｇ、１８.０ミリモル）を滴加し、得られた溶液を３時間−７８℃で攪拌する。混合物を０℃に加温し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングし、Ｈ2ＯおよびＥｔ2Ｏで希釈する。層を分離させる。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３.６４ｇ、１０.０ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.01(dd, 1H), 7.80(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(m, 2H), 4.00(s, 3H), 2.49(s, 3H)
【０２９１】
Ｄ．［３−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノール
−７８℃のトルエン５０mL中の３−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（３.１０ｇ、８.５３ミリモル）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１.５Ｍ溶液１３.８mL、２０.８ミリモル）を滴加する。混合物を２時間−７８℃で攪拌し、室温に加温し、２時間攪拌する。ＭｅＯＨを添加することにより反応混合物をクエンチングし、飽和酒石酸２ナトリウム溶液で洗浄する。水層をＥｔ2Ｏで抽出する。合わせた有機物を飽和酒石酸２ナトリウム溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。次に有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（２.８８ｇ）を得る。粗生成物は更に精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.25(d, 2H), 4.84(s, 2H), 2.37(s, 3H), 1.88(bs, 1H)
【０２９２】
Ｅ．６−ブロモメチル−３−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール
０℃のＥｔ2Ｏ １３mL中の［３−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノール（０.４５ｇ、１.３４ミリモル）の溶液に、３臭化リン（０.０４ml、０.４０ミリモル）を添加する。混合物を１５分間０℃で、次に２時間室温で攪拌する。水／氷を添加することにより混合物をクエンチングし、Ｅｔ2Ｏで希釈する。層を分離させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物として表題化合物（０.４７ｇ、１.１８ミリモル）を得る。粗生成物は更に精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.09(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.59(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.27(m, 2H), 4.66(s, 2H), 2.39(s, 3H)
【０２９３】
実施例１７
２−（３−ブロモ−（Ｅ）−プロペニル）−５−クロロ−チオフェン
Ａ．３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸メチルエステル
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2 １００ml中の５−クロロ−２−チオフェン−カルボキサルデヒド（５.１０ｇ、３４.８ミリモル）の溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１１.８ｇ、３５.３ミリモル）を添加する。得られた茶緑色の混合物を室温で１９時間攪拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、真空下に濃縮し、ヘキサンで磨砕する。白色沈殿（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾去し、濾液を濃縮する。粗製の残存物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物（６.２０ｇ、３０.６ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.65(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.10(d, 1H), 3.80(s, 3H)
【０２９４】
Ｂ．３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−（Ｅ）−エン−１−オール
０℃のＣＨ2Ｃｌ2 ８０mL中の３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸メチルエステル（５.００ｇ、２４.７ミリモル）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１.５Ｍ溶液３６.２mL、５４.３ミリモル）をゆっくり添加する。混合物を１５分間０℃で攪拌し、次にＭｅＯＨ ６mLを添加することによりクエンチングする。混合物を室温に戻し、氷／水で希釈し、１５分間攪拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する。層を分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として表題化合物（４.１８ｇ、２３.９ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.77(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.10(m, 1H), 4.30(d, 2H), 1.79(bs, 1H)
【０２９５】
Ｃ．２−（３−ブロモ−（Ｅ）−プロペニル）−５−クロロ−チオフェン
０℃のＥｔ2Ｏ １４０mL中の３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−（Ｅ）−エン−１−オール（４.１８ｇ、２３.９ミリモル）の溶液に、Ｅｔ2Ｏ １０mL中の３臭化リン（１.３４mL、１４.３ミリモル）を添加する。混合物を４５分間０℃で、次に１.５時間室温で攪拌する。水／氷を添加することにより混合物をクエンチングし、Ｅｔ2Ｏで希釈する。層を分離させ、有機層を中性となるまで（３Ｘ）水で、そして、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物として表題化合物（５.４６ｇ、２３.０ミリモル）を得る。冷凍庫保管により粗製の物質が固化し、これは更に精製することなく次の工程で使用できる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.80(m, 2H), 6.65(d, 1H), 6.10(m, 1H), 4.10(d, 2H)
【０２９６】
実施例１８
３−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−（Ｅ）−プロぺナール
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2 ３０mL中の４−ブロモ−２−フルフラルデヒド（０.５ｇ、２.８６ミリモルの溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（０.８７ｇ、２.８６ミリモル）を添加する。得られた混合物を室温で１６時間攪拌する。粗生成物を真空下に濃縮し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物（０.１５ｇ、０.７５ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.62(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.18(d, 1H), 6.81(s, 1H), 6.60(m, 1H)
【０２９７】
実施例１９
酢酸３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（Ｅ）−アリルエステル
０℃のＣＨ2Ｃｌ2 ８mL中の６−メトキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（J. Org. Chem., 1990, 72）実施例１７に記載の通り調製した３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−（Ｅ）−エン−１−オール（０.３９ｇ、２.３６ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（０.６６mL、４.７２ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.０５ｇ、０.４０ミリモル）およびＡｃ2Ｏ（０.３３mL、３.５４ミリモル）を添加する。混合物を４５分間０℃で、次に１６時間室温で攪拌する。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として表題化合物（０.２５ｇ、１.２１ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.12(d, 1H), 7.68(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.18(dt, 1H), 4.73(d, 2H), 3.95(s, 3H), 2.10(s, 3H)
【０２９８】
実施例２０
２−（３−ブロモ−プロパ−１−イニル）−５−クロロ−チオフェン
Ａ．３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イン−１−オール
ピペリジン８mL中の５−ブロモ−２−クロロ−チオフェン（１.００ｇ、５.０６ミリモル）の溶液に窒素（ガス）をバブリングする。５分後、プロパルギルアルコール（０.３２mL、５.５６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０６ｇ）およびＣｕＩ（触媒量）を溶液に添加する。混合物を密封したガラス容器内で１時間８０℃に加熱する。その後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏで希釈する。有機層を３Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。組成の残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として表題化合物（０.８ｇ、０.４６ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 6.99(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.49(s, 2H), 1.90(bs, 1H)
EI MS, [M]+=172, 174 (Clパターン)
【０２９９】
Ｂ．２−（３−ブロモ−プロパ−１−イニル）−５−クロロ−チオフェン
３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−（Ｅ）−エン−１−オールの代わりに３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イン−１−オールを用いて実施例１７のパートＣに記載の通り表題化合物を調製する。粗生成物は更に精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.04(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.98(d, 2H)
【０３００】
実施例２１
２−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチル
エステル
Ａ．５−クロロ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔ-ブチルエステル
無水ＴＨＦ（１００mL）中に５−クロロ−２−メチルインドール（４.０ｇ、２４.１ミリモル）およびＤＭＡＰ（２９５mg、２.４２ミリモル）を含有する溶液を０℃に冷却する。次に無水ＴＨＦ（１００mL）中に（Ｂｏｃ)2Ｏ（５.２７ｇ、２４.１ミリモル）を含有する溶液を２０分かけて添加する。反応混合物を０℃で２時間、次に１６時間室温で攪拌する。反応混合物を濃縮し、粗製の残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、淡黄色固体として表題化合物５.２ｇ（８１％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.67(s, 9H), 2.57(s, 3H), 6.24(t, J=0.9Hz, 1H), 7.16(dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H), 7.38(d, J=2.1Hz, 1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 1H) ppm
MS (EI): m/z 265 (M+)
【０３０１】
Ｂ．２−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＣＣｌ4（１００mL）中に５−クロロ−２−メチル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.０ｇ、１１.３ミリモル）、ＮＢＳ（１.３３ｇ、１１.３ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.４ｇ、１.１３ミリモル）を含有する溶液を３時間８０℃に加熱する。更にＮＢＳ（０.６５ｇ、５.６５ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０.２ｇ、０.５６ミリモル）を添加し、反応混合物を更に３時間攪拌する。周囲温度に冷却後、反応混合物を濾過する。濾液を濃縮して得られた茶色の油状物をヘキサンで磨砕して残存するスクシンイミドを除去し、濾過し、濃縮する。得られた油状物（４.５ｇ、＞１００％）は更に精製することなく次の反応に直接用いる。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.72(s, 9H), 4.88(s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.27(dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.46(d, J=2.0Hz, 1H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H) ppm
MS (EI): m/z 343 (M+)
【０３０２】
実施例２２
３−ブロモメチル−５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン
Ａ．５−ヨード−３−メチル−２−メトキシ−ピリジン
ＤＭＳＯ（１５mL）中に２−ブロモ−５−ヨード−３−メチル−ピリジン（４.８０ｇ、１６.０ミリモル）を含有する溶液に０℃のメタノール性ＮａＯＭｅ（３.３３Ｍ、５.３mL、１７.７ミリモル）を添加する。溶液を周囲温度に戻し、次に１時間７℃に加熱する。反応混合物をジエチルエーテル（３００mL）および水（２００mL）で希釈し、層を分離させる。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル、１９：１）で精製し、白色固体として表題化合物２.８６ｇ（７１％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.12(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.60(d, J=2.1Hz, 1H), 8.14(d, J=2.1Hz, 1H) ppm
MS (EI): m/z 249 (M+)
【０３０３】
Ｂ．３−ブロモメチル−５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン
ＣＣｌ4（２０mL）中に５−ヨード−３−メチル−２−メトキシ−ピリジン（１.００ｇ、４.００ミリモル）およびＮＢＳ（０.７８ｇ、４.４０ミリモル）を含有する溶液を還流下に加温する。ＡＩＢＮを毎時５mgずつ（０.０３ミリモル）添加する。３時間後、反応混合物を冷却し、次に真空下に濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）に溶解し、順次、水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１００ml）、水（１００mL）、食塩水で洗浄し、次に無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル、１９：１）で精製し、白色固体として表題化合物０.７２ｇ（５５％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.97(s, 3H), 4.38(s, 2H), 7.83(d, J=2.2Hz, 1H), 8.27(d, J=2.2Hz, 1H) ppm
MS (EI): m/z 327 (M+)
【０３０４】
実施例２３
５−ブロモメチル−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
Ａ．６−メトキシ−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル
１：１ ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１００mL）中の５−ヨード−３−メチル−２−メトキシ−ピリジン（１０.０ｇ、４０.０ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（８.０ｇ、８０.０ミリモル）および（Ｐｈ3Ｐ)4ＰｄＣｌ2（２.８０ｇ、４.００ミリモル）を含有する溶液を０℃に冷却する。反応混合物をＣＯバルーン下に密閉しながら、約５分間、冷却された溶液に一酸化炭素をバブリングしする。反応混合物を周囲温度にも℃、残存物を水（３００mL）とＥｔＯＡｃ（３００mL）との間に分配し、層を分離させる。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル、１９：１）で精製し、白色固体として表題化合物４.１０ｇ（５７％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.00(s, 2H), 7.96(d, J=2.2Hz, 1H), 8.65(d, J=2.2Hz, 1H) ppm
MS (ISPループ): m/z 182 (M+H)
【０３０５】
Ｂ．５−ブロモメチル−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
ＣＣｌ4（１００mL）中に６−メトキシ−５−メチル−ニコチン酸メチルエステル（４.００ｇ、２２.１ミリモル）、ＮＢＳ（５.１１ｇ、２８.７ミリモル）およびＡＩＢＮ（０.９０ｇ、５.５ミリモル）を含有する溶液を還流下に加温する。５時間後、反応混合物を冷却し、次に真空下に濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃ（５００mL）に溶解し、順次、水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（３００ml）、水（１００mL)、食塩水で洗浄し、次に無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ジエチルエーテル、９：１）で精製し、白色固体として表題化合物３.１０ｇ（５４％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.90(s, 3H), 4.07(s, 3H), 4.46(s, 2H), 8.19(d, J=2.2Hz, 1H), 8.79(d, J=2.2Hz, 1H) ppm
MS (EI): m/z 259 (M+)
【０３０６】
実施例２４
５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸
Ａ．２−ヒドロキシ−チオフェン
チオフェン（４２ｇ、５００ミリモル）をエーテル（２５０mL）に溶解する。穏やかな還流が維持されるような速度で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｎ溶液２００mL、５００ミリモル）を溶液に添加する。添加後、溶液を０.５時間攪拌する。次に溶液を−７８℃に冷却し、ホウ酸トリエチル（１０２ｇ、７００mL）を滴加する。溶液を３時間攪拌する。アイスバスを取り外し、３０％Ｈ2Ｏ2 １３０mLを急速に攪拌しながら滴加する。添加後、溶液を更に２０分間還流させる。次に溶液を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化する。得られた溶液をエーテルで抽出する。有機溶液を１０％硫酸アンモニウム鉄、水、および飽和ＮａＣｌで洗浄する。溶液をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。油状物として表題化合物（３２ｇ、３２０ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.60(m, 1H), 6.35(m, 1H), 4.12(d, 2H)
【０３０７】
Ｂ．エチル２−チエニルオキシアセテート
ＣＨＣｌ3（５００mL）中の２−ヒドロキシ−チオフェン（３２ｇ、３２０ミリモル）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（５３.４ｇ、３２０ミリモル）を添加する。得られた溶液に、水（５００mL）中にｎ−Ｂｕ4ＮＨＳＯ4（２５ｇ，７４ミリモル）およびＮａＯＨ（１５.８ｇ、３９４ミリモル）を含有する溶液を添加する。添加後、溶液を攪拌器を用いて激しく攪拌する。反応混合物を１２時間攪拌する。その後、層を分離させる。水層をＣＨＣｌ3で抽出する。合わせた有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗生成物を３０％ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン〜６０％ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンの勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。油状物として表題化合物（１１.５ｇ、６２ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.68(dd, 1H), 6.60(d, 1H), 6.22(d, 1H), 4.62(s, 2H), 4.30(q, 2H), 1.31(t, 3H)
【０３０８】
Ｃ．エチル５−クロロ−２−チエニルオキシアセテート
酢酸（１５mL）中のエチル２−チエニルオキシアセテート（１.１ｇ、５.９ミリモル）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０.７８ｇ、５.９ミリモル）を添加する。溶液を１.５時間攪拌する。その後、溶液を濃縮する。得られた油状物をエーテルに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ、水および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。油状物として表題化合物（１.２６ｇ、５.７ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.52(d, 1H), 6.06(d, 1H), 4.60(s, 2H), 4.24(q, 2H), 1.31(t, 3H)
【０３０９】
Ｄ．５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸
ＣＨ3ＯＨ：ＴＨＦ：水の１：１：１混合物９mL中のエチル５−クロロ−２−チエニルオキシアセテート（０.３９ｇ、１.７７ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０.３８ｇ、９.０ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。その後、溶液をその１／３の容量になるまで濃縮する。得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３となるまで酸性化する。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。白色固体として表題化合物（０.３２ｇ、１.６６ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.50(d, 1H), 6.07(d, 1H), 4.66(s, 2H)
【０３１０】
実施例２５
３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸
０℃の１：１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ １５mL中の３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸メチルエステル（０.６０ｇ、２.９６ミリモル）の混合物に、水酸化リチウム１水和物（０.６２ｇ、１４.７ミリモル）を添加する。混合物を１時間０℃で、次いで室温で１時間攪拌し、真空下に濃縮する。残存物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水（２×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体として表題化合物（０.５４ｇ、２.８６ミリモル）を得る。粗製の物質を更に精製することなく次の工程で用いることができる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.65(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.10(d, 1H)
【０３１１】
実施例２６
３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸
Ａ．４−クロロ−２−チオフェン−カルボキサルデヒド
０℃のＣＨＣｌ3 １００mL中の２−チオフェン−カルボキサルデヒド（６.３３ｇ、５６.４ミリモル）の溶液に、数分間かけて少しずつ３塩化アルミニウム（１６.８ｇ、１２６ミリモル）を添加する。別の容器中で塩素ガス（４.００ｇ）を０℃のＣＣｌ4 １００mL中に約２分間バブリングし、前の混合物にゆっくり０℃で添加する。得られた混合物を４５分間０℃で攪拌し、次に室温に加温し、一夜攪拌する。１６時間後、反応混合物を０℃の６Ｎ ＨＣｌにゆっくり注ぎ込み、次に２時間室温で攪拌する。層を分離させる。水層をＣＨＣｌ3で抽出する。合わせた有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（６.７０ｇ、４５.９ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.87(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.63(s, 1H)
【０３１２】
Ｂ．３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸メチルエステル
標題化合物は、実施例１、パートＡに記載のようにして４−クロロ−２−チオフェン−カルボキシアルデヒドから製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.25(d, 1H), 3.82(s, 3H)
【０３１３】
Ｃ．３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸
標題化合物は、実施例１、パートＢに記載のようにして３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸メチルエステルから製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.77(d, 1H), 7.19(d, 2H), 6.25(d, 1H)
【０３１４】
実施例２７
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−酢酸
Ａ．[２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−ジメチルアミノビニル]ホスホン酸ジエチルエステル
ＴＨＦ １０mL中の水素化ナトリウム（０.２５ｇ、６.２５ミリモル、６０％鉱油中懸濁液）の懸濁液に、ＴＨＦ １０mL中のジメチルアミノエチレンジホスホン酸テトラエチル（２.０３ｇ、６.１４ミリモル、Psaume, Montuury and Cosmetic Comm. 1982, 12, 415に記載の操作法に従って調製）の溶液をゆっくり添加する。１時間攪拌した後、ＴＨＦ １０mL中の５−クロロ−２−チオフェンカスボキサルデヒド（０.９０ｇ、６.１４ミリモル）の溶液を添加する。得られた混合物を１時間還流下に加熱させ、その後室温に冷却する。反応混合物をＥｔ2Ｏと水との間に分配する。有機層を順次１Ｎ ＨＣｌ、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物として表題化合物（１.５２ｇ、４.６９ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.20(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.15(m, 4H), 2.62(s, 6H), 1.60(t, 6H)
【０３１５】
Ｂ．（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−酢酸
［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−ジメチルアミノビニル］ホスホン酸ジエチルエステル（１.５２ｇ、４.６９ミリモル）および６Ｎ ＨＣｌ ３０mLの混合物を２時間還流下に加熱する。室温に冷却後、氷水を添加し、混合物をＥｔ2Ｏと水との間に分配する。有機層を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して茶色固体として表題化合物（０.６２ｇ、３.１５ミリモル）を得る。粗製の物質は更に精製することなく次の工程に使用できる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.30(bs, 1H), 7.79(d, 1H), 6.71(d, 1H), 3.81(s, 2H)
【０３１６】
実施例２８
３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
Ａ．３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオンアルデヒド
ＨＭＰＡ ５mL中のＰｄ(ＯＡｃ)2（０.１２ｇ、０.５３ミリモル）、ＮａＨＣＯ3（０.５２ｇ、６.１９ミリモル）およびＮａＩ（０.２８ｇ、１.８７ミリモル）の混合物に、５−ブロモ−２−クロロ−チオフェン（１.００ｇ、５.６０ミリモル）およびアリルアルコール（１.０３mL、１５.２ミリモル）を添加する。混合物を９０℃に加熱し、１６時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗製の残存物を１０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン〜２０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーで精製し油状物として生成物（０.１８ｇ、１.０３ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.81(s, 1H), 6.71(d, 1H), 6.58(d, 1H), 3.07(t, 2H), 2.81(t, 2H)
【０３１７】
Ｂ．３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
Ｈ2Ｏ １mL中の硝酸銀（１１７mg、０.６９ミリモル）を０℃の１Ｎ ＮａＯＨ １.３６mLに添加し、５分間攪拌する。茶色の懸濁液に、３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオンアルデヒド（６０mg、０.３４ミリモル）を添加し、得られた混合物を２時間かけて室温に戻す。沈殿物を濾過し、熱水（２×）で洗浄する。合わせた水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出する。合わせた有機層を水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、ベージュ色の固体として表題化合物（５０mg、０.２６ミリモル）を得る。粗製の物質は更に精製することなく次の工程に使用できる。  1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.72(d, 1H), 6.60(d, 1H), 3.07(t, 2H), 2.71(t, 2H)
【０３１８】
実施例２９
３−フルオロフェノキシ−酢酸
Ａ．３−フルオロフェノキシ−酢酸エチルエステル
０℃のＤＭＦ ２０mL中の３−フルオロフェノール（１.２ｇ、１１.８ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０.４７ｇ、１０.７ミリモル）を添加する。１０分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（１.２ｇ、１０.７ミリモル）を滴加する。反応混合物を周囲温度に戻し、１６時間攪拌する。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）溶液を添加する。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈する。層を分離させる。有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ（水性）溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して油状物として生成物（２ｇ、１０ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.22(m, 1H), 6.65(m, 3H), 4.61(s, 2H), 4.27(q, 2H), 1.24(t, 3H)
【０３１９】
Ｂ．３−フルオロフェノキシ−酢酸
ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ：ＴＨＦの１：１：１溶液２４mL中のエチル３−フルオロフェノキシ−アセテートの溶液に水酸化リチウム一水和物（２.２５ｇ、５４ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。その後、溶液を減圧下に濃縮し、３／１の容量とする。残存する溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝３まで酸性化する。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＣｌ（水性）溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体として生成物（１.６５ｇ、９.７ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.8(bs, 1H), 7.28(m, 1H), 6.69(m, 3H), 4.70(s, 2H)
【０３２０】
実施例３０
２−クロロピリジン−３−イルアミノ−酢酸
ＭｅＯＨ ２０mL中の３−アミノ−２−クロロピリジン（１.０ｇ、７.８ミリモル）の溶液をグリオキシル酸（Ｈ2Ｏ中５０重量％溶液０.８６mL、７.８ミリモル）を添加する。１０分間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ3（１.５４ｇ，２３ミリモル）を添加する。反応混合物を１６時間攪拌した後、減圧下に濃縮する。得られた残存物をＨ2Ｏに溶解する。溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝３まで酸性化する。溶液をＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（２：１）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。形成した生成物は白色固体として得られる（０.９５ｇ、５.１ミリモル）。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 12.7(bs, 1H), 7.62(m, 1H), 7.44(m, 1H), 6.90(m, 1H), 5.8(bs, 1H), 3.95(AB, 2H), 4.70(s, 2H)
【０３２１】
実施例３１
５−クロロチオフェン−２−イル−スルファニル酢酸
Ａ．チオフェン−２−イル−スルファニル酢酸エチルエステル
ＣＨ3ＣＮ ４０mL中のチオフェン−２−チオール（１.４９ｇ、１１６ミリモル）の溶液にブロモ酢酸エチル（２.１４ｇ、１６７ミリモル）次いでＫ2ＣＯ3（３.５４ｇ、１３８ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。その後、溶液を濾過する。溶媒を蒸発させて油状物として生成物を得る（２.４ｇ、１１８ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.37(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.94(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.48(s, 2H), 1.20(t, 3H)
MS (EI): m/z 202 (M+)
【０３２２】
Ｂ．５−クロロチオフェン−２−イル−スルファニル酢酸
ＣＨ2Ｃｌ2 ２５mL中のチオフェン−２−イル−スルファニル酢酸エチルエステル（０.５２ｇ、２.６ミリモル）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０.３５ｇ、２.６ミリモル）を添加する。溶液を１０分間攪拌する。その後、ＴＦＡ １滴を添加する。溶液を１６時間攪拌する。次に反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2 ２５mLで希釈する。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。形成した生成物は油状物として得られ、これは所望の生成物４５％を含有していることがわかる。次に油状物を１：１：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ ６０mlに溶解する。溶液に水酸化リチウム一水和物（１.２６ｇ、３０ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。その後、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化する。水層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。溶液をＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（２：１）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を２０％ＭｅＯＨ：Ｅｔ2Ｏを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として生成物を得る（０.４ｇ、１.９ミリモル）。
MS (EI): m/z 208, 210 (M+)、 Clパターン
【０３２３】
実施例３２
５′−クロロ［２,２′］ビチオフェニル−５−カルボン酸
Ａ．５′−クロロ［２,２′］ビチオフェニル−５−カルボキサルデヒド
−７８℃のＴＨＦ １２mL中の５−クロロ［２,２′］ビチオフェン（１.０６ｇ、５.２８ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ溶液４.４mL、６.９９ミリモル）を添加する。１５分後、ＤＭＦ（０.９７mL、１４ミリモル）を添加し、得られた溶液を０℃に戻す。１５分後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチングする。有機溶液をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を１０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン〜２０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンの勾配溶離によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物（０.８９ｇ、３.８９ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.87(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.91(d, 1H)
【０３２４】
Ｂ．５′−クロロ［２,２′］ビチオフェニル−５−カルボン酸
５′−クロロ［２,２′］ビチオフェニル−５−カルボキサルデヒドを用いて実施例２８のパートＢに記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.69(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.89(d, 1H)
EI MS, [M]+=243, 245 (Clパターン)
【０３２５】
実施例３３
７−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸
Ａ．７−クロロ−イソキノリン−３−カルボキサルデヒド
８０％Ｈ2ＳＯ4 ２０mLを７−クロロ−３,３−ジブロモメチルイソキノリン（０.６９ｇ、２.０６ミリモル）に添加し、１６時間１５０℃に加熱する。次に溶液を周囲温度に冷却し、Ｈ2Ｏ ４０mLで希釈する。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１１にまで塩基性化する。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機溶液をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物として生成物を得る（０.２５ｇ、１.３ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 10.0(s, 1H), 9.30(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.78(d, 1H)
MS (EI): m/z 191, 193 (M+), Clパターン
【０３２６】
Ｂ．７−クロロ−イソキノリン−３−カルボン酸
０℃の１Ｎ ＮａＯＨ  溶液４.５mLに、Ｈ2Ｏ ３mL中のＡｇＮＯ3（０.３１ｇ、１.８ミリモル）の溶液、次いで、ＥｔＯＨ ３mL中の７−クロロ−イソキノリン−３−カルボキサルデヒド（０.２５ｇ、１.３ミリモル）の溶液をアロする。溶液を１０分間０℃で、次に３時間室温で攪拌する。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化する。得られた溶液をＣＨＣｌ3で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、白色固体として生成物を得る（０.２ｇ、０.９６ミリモル）。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 9.18(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.18(m, 1H), 7.80(m, 2H), 6.94(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.48(s, 2H), 1.20(t, 3H)
MS (EI): m/z 208, 210 (M+), Clパターン
【０３２７】
実施例３４
２−アセチルアミノ−３−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−アクリル酸
Ａ．４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−２−メチル−４Ｈ−オキサゾル−５−オン
Ａｃ2Ｏ（５ml）中の５−クロロチオフェン−２−カルボキサルデヒド（１.００ｇ、６.８２ミリモル）、Ｎ−アセチルグリシン（０.９６ｇ、８.１８ミリモル）、ＮａＯＡｃ（０.６７ｇ、８.１８ミリモル）よりなる混合物を１６時間還流下に加温する。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＮａＯＨ希薄水溶液（０.５Ｍ、１００mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で希釈する。層を分離させ、有機層を水性ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して無色の油状物として得られた表題化合物１.５ｇ（１００％）をさらに精製することなく次の反応に使用する。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.39(s, 3H), 6.94(d, J=4.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.26(d, J=4.0Hz, 1H) ppm
【０３２８】
Ｂ．２−アセチルアミノ−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸
ＭｅＯＨ（１８mL）中の４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−２−メチル−４Ｈ−オキサゾル−５−オン（１.５ｇ、６.８２ミリモル）の溶液に、周囲温度で１.０Ｍ ＮａＯＨ（１２.０mL、１２ミリモル）を添加する。３時間後、反応混合物を水（１００mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で希釈し、層を分離させる。塩基性の水層をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、次に１.０Ｍ ＨＣｌ（２０mL）で酸性化して得られた粗製の固体をブフナ−漏斗で回収する。真空下に乾燥することにより淡茶色の固体として得られる表題化合物１.２ｇ（７５％）を更に精製することなく使用する。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 2.00(s, 3H), 7.14(d, J=4.01Hz, 1H), 7.38(d, J=4.01Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 9.28(s, 1H), 12.73(br s, 1H) ppm
MS (EI): m/z 245 (M+)
【０３２９】
実施例３５
２−アセチルアミノ−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸
ＤＭＦ（２０mL）中に２−アセチルアミノ−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸（１.００ｇ、４.０８ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１.７０ｇ、１２.１ミリモル）を含有する溶液に、周囲温度でＭｅＩ（０.８７ｇ、６.１２ミリモル）を添加する。２時間後、反応混合物を水（１００mL）およびＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して得られたメチルエステル０.９２ｇ（８３％）を更に精製することなく使用する。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.19(s, 3H), 3.77(s, 3H), 6.86(d, J=4.02Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 7.05(d, J=4.02Hz, 1H), 7.64(s, 1H) ppm
【０３３０】
小型のＰａｒｒR容器にＭｅＯＨ（５０mL）中の粗製のエステル（０.８５ｇ、３.１３ミリモル）および（Ｐｈ3Ｐ)3ＲｈＣｌ（０.１ｇ，０.１０ミリモル）を入れる。容器を５０psiの水素圧に加圧し、周囲温度で７時間攪拌する。次に反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた所望の化合物を更に精製することなく使用する。
MS (EI): m/z 261 (M+)
【０３３１】
上記の通り調製した飽和エステルを水／ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１：１溶液（１５mL）に溶解する。ＬｉＯＨ一水和物（０.１４ｇ、３.２３ミリモル）を添加し、不均質な混合物を１６時間攪拌する。反応混合物を水（１００mL）およびＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、無色の油状物として表題化合物０.６２ｇ（８１％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.02(s, 3H), 3.30(m, 2H), 4.81(m, 1H), 6.45(br d, J=6.45Hz, 1H), 6.58(d, J=3.68Hz, 1H), 6.71(d, J=3.68Hz, 1H), 9.79(br s, 1H) ppm
MS (EI): m/z 247 (M+)
【０３３２】
実施例３６
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸
Ａ．Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
トリエチルアミン（１７.７mL、７５ミリモル）を２−アミノ−５−ブロモピリジン（５.０ｇ、２９ミリモル）および酢酸（７.１mL、７５ミリモル）の混合物に添加する。溶液を４８時間還流下に加熱する。その後、溶液を濃縮する。残存物を水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整する。固体を濾取する。粗生成物を沸騰水から再結晶させ、白色固体として表題化合物（２.６ｇ、１２.０ミリモル）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 10.62(1H, bs), 8.42(s, 1H), 8.01(m, 2H), 2.05(s, 3H)
【０３３３】
Ｂ．３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸
キシレン（１０mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１.２６ｇ、５.８６ミリモル）およびトリ−ｎ−ブチルアミンの混合物に、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（１.４mL、０.００６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１５.４mg、０.０６ミリモル）を添加する。次にアクリル酸（０.４８mL、７.０３ミリモル）を５分間かけて滴加する。混合物を５時間還流下に加熱する。溶液を周囲温度に冷却する。混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを４に調整する。溶液をＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（２：１）で抽出する。得られた懸濁液を濾過し、白色固体として表題化合物（０.８０ｇ、３.８８ミリモル）を得る。
MS (イオンスプレー) 207、 (M+H)
【０３３４】
Ｃ．３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸
エタノール（１０mL）中の３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸（０.８０ｇ、３.８８ミリモル）に、１Ｎ ＮａＯＨ（２０mL）を添加する。溶液を還流下に加熱する。１６時間後、溶液をその１／３の容量まで濃縮する。水溶液を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２となるまで酸性化する。溶液を濃縮乾固する。残存物をメタノールに溶解する。溶液を濾過する。有機溶液を濃縮する。粗生成物を５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として生成物を得る（０.５４ｇ、１.９３ミリモル）。
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.34(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.06(d, 1H), 6.47(d, 1H)
MS (イオンスプレイ) 165, (M+H)
【０３３５】
実施例３７
４−クロロ−ベンジルイソシアネート
０℃のＣＨ2Ｃｌ2 １０mL中のトリホスゲン（０.５４ｇ、１.８５ミリモル）の溶液に、白色沈殿を形成させながら４−クロロ−ベンジルアミン（０.６１mL、５.００ミリモル）を滴加する。ＣＨ2Ｃｌ2 ５mL中のＥｔ3Ｎ（１.３９mL、１０.０ミリモル）を即座に添加し、得られた混合物を５分間０℃で、次に３時間室温で攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで磨砕する。白色沈殿（塩酸トリエチルアミン）を濾去し、濾液を濃縮する。表題化合物（６.２０ｇ、３０.６ミリモル）を粗製の黄色残存物として単離し、更に精製することなく次の工程に使用する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.35(d, 2H), 7.25(d, 2H), 4.50(s, 2H)
【０３３６】
実施例３８
５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド
アセトン１３０mL中の５−クロロ−２−チオフェン−カルボン酸（５.００ｇ、３０.７ミリモル）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（４.２９mL、３０.７ミリモル）を添加する。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（３.２３mL、３３.８ミリモル）を添加する。混合物を１時間０℃で攪拌し、アジ化ナトリウム（３.４０ｇ、５２.３ミリモル）を添加する。混合物を２時間０℃で攪拌し、氷水３００mLに注ぎ込み、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×）で抽出する。合わせた有機物を水（２×）および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗製の残存物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として表題化合物（３.００ｇ、１６.０ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.67(d, 1H), 6.99(d, 1H)
【０３３７】
実施例３９
４−ニトロ−２,３,５,６−テトラクロロピリジン
ペンタクロロピリジン（８０ｇ、３２０ミリモル）をベンジルアミン（１０４mL、９６ミリモル）で処理し、ジオキサン（１Ｌ）に溶解し、１６時間還流する。反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿した白色固体を濾去する。濾液を濃縮して茶色の残存物とし、ヘキサン中４％酢酸エチルで磨砕（３×２５０mL）し、オフホワイトの固体として４−ベンジルアミノ−２,３,５,６−テトラクロロピリジンを得る（４０ｇ、１２４ミリモル）。この物質をクロロホルム（４００mL）に溶解し、アイスバス中に冷却し、トリフルオロ酢酸（５００ml）および３０％過酸化水素（１００ml）で処理する。反応混合物を一夜室温に加温し、更にトリフルオロ酢酸（５００mL）および３０％過酸化水素（１００mL）で処理する。２４時間攪拌した後、反応混合物を水（１Ｌ）で処理する。低層の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出する。合わせた有機層を濃縮して固体の残存物とし、酢酸エチル／ヘキサン（３０ml）に再度溶解する。懸濁したオレンジ色の固体を除去し、濾液をシリカフラッシュカラムに適用する。カラムをヘキサンで溶離し、表題化合物を白色固体として回収する（１５.６ｇ、６０ミリモル）。
EI MS m/z 260，262，264 [M+]
【０３３８】
実施例４０
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−オン
４−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−オン（２.２ｇ、９.４ミリモル）およびＢｏｃ無水物（２.５ｇ、１１.３ミリモル）をメタノール（１００mL）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃで処理し、水素ガス（３０psi）下１６時間振とうする。反応容器の内容物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して得られた４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−オキシピペラジン（１.９ｇ、９.４ミリモル）を更に精製することなく使用する。
EI MS m/z 200，M+。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.17(br, 1H), 4.20(s, 2H), 3.55(t, 2H), 3.38(m, 2H), 1.48(s, 9H)
【０３３９】
実施例４１
２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ．Ｎ−Ｃｂｚ−Ｏ−メチルセリン−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール
ＣＨ2Ｃｌ2 ５００mL中のＮ−Ｃｂｚ−Ｏ−メチルセリン（１０.８ｇ、４１.８ミリモル）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１２.７ｇ、１２５ミリモル）を添加する。溶液を０℃に冷却し、ＴＢＴＵ（１３.５ｇ、４２ミリモル）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（４.８２ｇ、４６ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。溶液をエーテル５００mLで希釈する。得られた溶液を水、１Ｎ ＫＨＳＯ4および飽和ＮａＣｌで洗浄する。白色泡状物として表題化合物（１３.７ｇ、４１.８ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.40(m, 5H), 6.55(bs, 1H), 5.66(bs, 1H), 5.32(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.32(m, 2H), 3.79(dd, 1H), 3.44(m, 2H), 3.40(m, 9H)
【０３４０】
Ｂ．Ｎ−Ｃｂｚ−２−オキソ−３−（Ｓ）−メトキシメチル−（４,５−ジヒドロ）ピペラジン
トルエン３００mL中のＮ−Ｃｂｚ−Ｏ−メチルセリン−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１３.７ｇ、４１.８ミリモル）の溶液にＴｓＯＨ.Ｈ2Ｏ（０.８０ｇ、４.２ミリモル）を添加する。溶液を６０℃に加熱する。５時間後、溶液をエーテルで希釈する。得られた有機溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2〜２０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として表題化合物（１０.７ｇ、３８ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 6.45 および 6.30(d, 1H回転異性体), 5.61 および 5.50(d, 1H回転異性体), 5.20(s, 2H), 4.92 および 4.83(bs, 1H回転異性体), 3.63(m, 3H), 3.32 および 3.20(s, 1H回転異性体)
【０３４１】
Ｃ．２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール５００mL中のＮ−Ｃｂｚ−２−オキソ−３−（Ｓ）−メトキシメチル−（４,５−ジヒドロ）ピペラジン（１０.７ｇ、３８ミリモル）の溶液に、Ｐｔ／ｃ（１gm、１０重量％）を添加する。反応の雰囲気を水素で置換する。２４時間後、溶液を濾過し、濾液をメタノールで洗浄する。回収した有機溶液を真空下に濃縮する。得られた粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として表題化合物（６.０ｇ、２２ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.35(m, 5H), 6.42(bs, 1H), 5.20(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.50(m, 4H), 3.27(s, 3H)
【０３４２】
実施例４２
２−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−ノルロイシンを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H), 5.13(AB, 2H), 4.60(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.23(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.66(m, 1H), 1.29(m, 4H), 0.89(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 291, (M+H)
【０３４３】
実施例４３
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−２−アミノ−酪酸を用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.37(m, 5H), 6.55(bs, 1H), 5.10(AB, 2H), 4.57(m, 1H), 4.24(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.26(m, 2H), 2.20(m, 1H), 1.81(m, 1H), 0.96(m, 3H)
【０３４４】
実施例４４
２−プロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−ノルバリンを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H), 7.00(bs, 1H), 5.12(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.19(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.37(m, 2H), 0.91(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 277, (M+H)
【０３４５】
実施例４５
２−エトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−Ｏ−エチル−セリンを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H), 6.96(bs, 1H), 5.17(AB, 2H), 4.58(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.44(m, 3H), 3.27(s, 1H), 1.06(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 293, (M+H)
【０３４６】
実施例４６
２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−アラニンを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.34(m, 5H), 7.02(bs, 1H), 5.17(AB, 2H), 4.65(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.23(m, 2H), 1.41(d, 3H)
MS (EI) m/z 248, (M+)
【０３４７】
実施例４７
２−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−フェニルアラニンを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.22(m, 10H), 7.00(bs, 1H), 5.10(AB, 2H), 4.10(m, 1H), 3.27(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.55(m, 2H)
MS (EI) m/z 324, (M+)
【０３４８】
実施例４８
２−（１−メトキシエチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−Ｏ−メチル−スレオニンを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.52(bs, 1H), 7.22(m, 5H), 5.12(AB, 2H), 4.33(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.14(s, 3H), 3.10(m, 1H), 2.82(m, 1H), 1.10(d, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 293, (M+H)
【０３４９】
実施例４９
２,２−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−２−アミノ−イソブチル酸を用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 6.52(bs, 1H), 5.12(s, 2H), 3.72(m, 2H), 3.33(m, 2H), 1.68(s, 3H), 1.64(s, 3H)
MS (EI) m/z 262, (M+)
【０３５０】
実施例５０
２−イソプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１-カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−バリンを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.36(m, 5H), 5.88(bs, 1H), 5.10(s, 2H), 4.35(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.00(d, 3H), 0.94(d, 2H)
【０３５１】
実施例５１
２−イソブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−ロイシンを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.35(m, 5H), 6.50(m, 1H), 5.15(s, ＠H), 4.18(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.21(m, 2H), 1.50(m, 3H), 0.90(m, 6H)
【０３５２】
実施例５２
２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、Ｃｂｚ−Ｏ−メチル−セリンに代えてＣｂｚ−Ｏ−メチル−ホモセリンを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.32(m, 5H), 6.85(bs, 1H), 5.14(s, 2H), 4.75(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.21(m, 3H), 2.12(m, 4H)
【０３５３】
実施例５３
２−メトキシメチル−５−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
標題化合物は、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールに代えて２−アミノ−プロピオンアルデヒドジメチルアセタールを用いて実施例４１のようにして製造した。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.42(m, 5H), 6.96(bs, 1H), 5.12(AB, 2H), 4.52(m, 1H), 4.21(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.22(s, 3H), 3.10(m, 1H), 0.95(m, 3H)
【０３５４】
実施例５４
３−（Ｒ）−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ．２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピオン酸
ＴＨＦ（５０mL）中のｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３２.３ｇ、０.２１４ミリモル）を室温のＴＨＦ（３６０mL）中のＢＯＣセリン（２０.０ｇ、０.０９８モル）およびイミダゾール（１５.３ｇ、０.２２４モル）の溶液にカニューレを介して滴加する。得られたスラリーを２.５時間攪拌した後、溶媒を真空下に除去する。粗生成物をＭｅＯＨ（１８０mL）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ（５８mL）をゆっくり室温で添加する。混合物を３時間攪拌し、次に水（１８０mL）で希釈し、その後、水層をエーテル（１８０ml×２）で洗浄する。水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４〜５まで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物（１２.６７ｇ、０.０４０モル）は更に精製することなく次の工程で使用する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 5.35(bs, 1H), 4.30(bs, 1H), 4.13(dd, 1H), 3.80(dd, 1H), 1.45(s, 9H), 0.98(s, 9H), 0.10(s, 6H)
EI MS, [M+H]+=320
【０３５５】
Ｂ．［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２.６０ｇ、２１.３ミリモル）およびＢＯＰシヤク（１８.１５ｇ、４１.０ミリモル）を室温のＴＨＦ（２６０ml）中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピオン酸（１２.３７ｇ、３８.７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（８.１mL、４６.４ミリモル）および塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（４.５３ｇ、４６.４ミリモル）の溶液に添加する。得られた懸濁液を一夜室温で攪拌し、濃縮乾固する。残存物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、得られた粗生成物を１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物として表題化合物（１１.８６ｇ、３０.３７ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 5.35(bd, 1H), 4.71(bs, 1H), 3.78-3.85(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.20(s, 3H), 1.42(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)
【０３５６】
Ｃ．［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｅｔ2Ｏ（１００mL）中の［２−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１１.８６ｇ、３０.３７ミリモル）の溶液を−５〜０℃オエーテル（３５.５mL）中のＬＡＨの１.０Ｍ溶液に滴加する。反応混合物を２.５時間攪拌し、次にＫＨＳＯ4の水溶液をゆっくり添加する。反応混合物を３０分間攪拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、得られた粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として表題化合物（６.０４ｇ、１９.９ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.65(s, 1H), 5.30(bs, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(4.90(m, 2H), 1.48(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=304
【０３５７】
Ｄ．［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミノ］−酢酸メチルエステル
ナトリウムシアノボロハイドライド（２.６３ｇ、４１.９ミリモル）をＭｅＯＨ（５００mL）中の［１−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６.０４ｇ、１９.９ミリモル）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（２.７５ｇ、３２.９ミリモル）の溶液に添加する。混合物を室温で２日間攪拌し、次に濃縮乾固する。粗生成物を１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として表題化合物（３.０６ｇ、８.１２ミリモルを得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 5.00(bs, 1H), 3.75(s, 3H), 3.60-3.70(m, 4H), 3.40(d, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.68(dd, 1H), 1.40(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.05(s, 6H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=377
【０３５８】
Ｅ．（ベンジルオキシカルボニル−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］アミノ）−酢酸メチルエステル
ベンジルクロロホルメート（１.４ml、９.８１ミリモル）を室温のＣＨ2Ｃｌ2中のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１.０９ｇ、８.９４ミリモル）および［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミノ］−酢酸メチルエステル（３.０６ｇ、８.１２ミリモル）の溶液に滴加する。得られた混合物を一夜攪拌し、次に蒸発乾固させた。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として表題化合物（３.５２ｇ、６.８９ミリモル）を得る。
イオンスプレー MS，[M+H]+=511
【０３５９】
Ｆ．３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（ベンジルオキシカルボニル−［２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］アミノ）−酢酸メチルエステル（３.５２ｇ，６.８９ミリモル）を４０分間室温で５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（４０mL）中で攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として表題化合物（１.１ｇ、２.９ミリモル）を得る。
イオンスプレー MS，[M+H]+=379
【０３６０】
実施例５５
５−オキソ−ピペラジン−１,３−（ＲまたはＳ）−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０.４３ｇ、３.５ミリモル）およびベンジルクロロホルメート（０.５５ｇ、３.８ミリモルを室温のＣＨ2Ｃｌ2中のメチル６−オキソピペラジン−２−カルボキシレート（０.５０ｇ、３.２ミリモル）（Aebischer, B., Helv．Chim．Acta 1989, 72, 1043-1051）の溶液に添加する。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ込み、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、得られた固体（０.９０ｇ、３.１ミリモル）を更に精製することなく次に反応に使用する。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.40(bs, 5H), 6.32(bs, 1H), 5.15(s, 2H), 4.00-4.30(m, 3H), 4.23(s, 3H), 3.70-3.80(m, 2H)
MS (EI) m/z 292 (M+)
【０３６１】
実施例５６
（Ｓ）−５−オキソ−ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル
０℃の無水ジクロロメタン（３０mL）中にAebischerの方法により調製したメチル（Ｓ）−６−オキソピペラジン−２−カルボキシレート（１.３２ｇ、８.３５ミリモル）を含有する溶液に、トリエチルアミン（１.２６ｇ、１２.５ミリモル）次いでアリルクロロホルメート（１.２０ｇ、１０.０ミリモル）を添加する。１時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2／水の１：１混合物（２００mL）に注ぎ込み、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、層を分離させる。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、粘稠な油状物として実施例３５を１.２２ｇ（６０％）得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.43(bs, 1H), 5.90(m, 1H), 5.26(m, 2H), 4.61(m, 2H), 4.05-4.26(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.72(m, 2H)
MS (ISPループ): m/z 243 (M+H)
【０３６２】
実施例５７
（２Ｓ,６Ｒ）−４−（２,６−ジメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、および
実施例５８
（２Ｓ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ．（２ＲＳ,１Ｓ）−［１−（２−ヒドロキシ−プロピルカルバミル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１０.０ｇ、５２.８ミリモルをＴＨＦ １５０mLに溶解する。トリエチルアミン（１１.０ml、７９.２ミリモル）を添加した後、溶液を０℃に冷却する。トルエン中のイソプロピルクロロホルメート（１Ｍ）（５２.８mL、５２.８ミリモル）をゆっくり添加し、その後（２ＲＳ）１−アミノ−２−プロパノール（６.１mL、７９.２ミリモル）を添加する。一夜攪拌した後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムおよび１Ｎ塩酸で洗浄する。有機溶媒を濃縮することにより透明の油状物として（２ＲＳ,１Ｓ）−［１−（２−ヒドロキシ−プロピルカルバミル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９.９２ｇ、７６％収率）を得る。
【０３６３】
Ｂ．（１Ｓ）−［１−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（７.１６mL、１００.８ミリモル）を−７８℃の塩化メチレン１２６mL中のオキサリルクロリド（４.４１mL、５０.４ミリモル）の溶液に添加する。混合物を１５分間攪拌放置し、ＣＨ2Ｃｌ2 １００mL中の（２ＲＳ,１Ｓ）−［１−（２−ヒドロキシ−プロピルカルバミル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９.９２ｇ、４０.３２ミリモル）の溶液を滴加する。−７８℃で１５分間攪拌した後、反応混合物をトリエチルアミン（２８mL、３８１ミリモル）でクエンチングし、温度を室温に戻す。揮発性の溶媒を除去し、残存物をフラッシュカラム（ＳｉＯ2、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製する。生成物（１Ｓ）−［１−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５.９３ｇ、６０％）を白色固体として単離する。
MS C11H20N2O4 MS m/z: 245
【０３６４】
Ｃ．（３Ｓ,５ＲＳ）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
（１Ｓ）−［１−（２−オキソ−プロピルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５.９３ｇ、２４.３ミリモル）を３時間塩化メチレン（１００ml）中３０％トリフルオロ酢酸の溶液中で攪拌する。溶媒を真空下に除去する。残存物をＭｅＯＨ ５０mLに溶解し、ｐａｒ容器に移す。Ｐｄ／Ｃ（１０％、１.０ｇ）を添加し、混合物を２４時間加圧下に水素化する。触媒を濾去し、ＭｅＯＨを真空下に除去し、得られた（３Ｓ,５ＲＳ）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オンを更に精製することなく直接ベンジルカーバメートで保護する。
【０３６５】
Ｄ．（２Ｓ,６ＲＳ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
塩化メチレン１００mL中の（３Ｓ,５ＲＳ）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン（２４.３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（８.４５mL、６０.７５ミリモル）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（１２.１ｇ、４８.６ミリモル）を添加する。一夜攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2を除去し、粗製の混合物をクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付す。（２Ｓ,６ＲＳ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３.３ｇ、３工程通算で５２％収率）を白色粉末として単離する。
MS C14H18N2O3 MS m/z: 263
【０３６６】
Ｅ．（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび（２Ｓ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
２種の単一エナンチオマー［（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび（２Ｓ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル］は（２Ｓ,６ＲＳ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルからカラムクロマトグラフィーにより分離することができ、これはまた入かに記載する通り、その誘導体の組み合わせまたは分離において、直接使用することができる。
【０３６７】
実施例５９
（２Ｓ,６Ｒ）−４−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ａ．（２Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）プロピオンアミド
塩化メチレン１２０mL中の（２Ｓ）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）プロピオン酸（１５.３ｇ、５３.４ミリモル）のスラリーに、トリエチルアミン（５.６mL、４０.０ミリモル）を添加する。不均質な混合物を０℃に冷却し、イソプロピルクロロホルメート（２７mL、２７.０ミリモル）をゆっくり添加する。室温で２０分間攪拌した後、塩化メチレン５mL中の（２Ｓ）−１−（２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−２−オール（６.０ｇ、２６.７ミリモル、相当するアルデヒドとアミノアルコールの還元的アミノ化により得る）の溶液を添加する。得られた混合物を一夜攪拌放置する。酢酸エチル（５００mL）を添加し、有機溶液を１Ｎ塩酸（５０mL）および１Ｎ水酸化ナトリウム（５０mL）で洗浄する。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、透明な油状物として（２Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−(２−ヒドロキシ−プロピル)−２−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）プロピオンアミド（６.２９ｇ、６０％収率）を得る。
MS C17H23F3N2O5 MS m/z: 393
【０３６８】
Ｂ．（３Ｓ,５Ｒ）−１−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−３,５−ジメチル−４−フルオロアセチル−ピペラジン−２−オン
（２Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチルアミノ）プロピオンアミド（３.６４ｇ、９.２９ミリモル）をテトラヒドロフラン２５mLに添加する。トリフェニルホスフェート（３.６５ｇ、１４.０ミリモル）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却下後、ジエチルアゾジカルボキシレート（２.２mL、１４ミリモル）をゆっくり添加する。得られた混合物を一夜攪拌放置する。反応混合物を濃縮し、残存物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する。所望の生成物（３Ｓ,５Ｒ）−１−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−３,５−ジメチル−４−フルオロアセチル−ピペラジン−２−オン（１.５ｇ、４３％収率）を透明な油状物として単離する。
【０３６９】
Ｃ．（３Ｓ,５Ｒ）−１−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
（３Ｓ,５Ｒ）−１−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−３,５−ジメチル−４−フルオロアセチル−ピペラジン−２−オン（５７５mg、１.５４ミリモル）をメタノール３０mLおよびＨ2Ｏ ３mLに溶解する。炭酸カリウム（８８３mg、６.４ミリモル）を溶液に添加し、反応混合物を１.５時間還流したのち濃縮する。酢酸エチル（３×５０mL）を用いて水層を抽出する。酢酸エチルを除去することにより、粗製のアミン（３８７mg、９１％収率）を透明な油状物として得る。
C15H22N2O3 MS m/z: 279
【０３７０】
Ｄ．（２Ｓ,６Ｒ）−４−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリエチルアミン（０.４mL、２.８ミリモル）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド（１.０４ｇ、４.２ミリモル）を塩化メチレン１５mL中の上記粗製のアミン（３８７mg、１.４ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を一夜攪拌放置する。濃縮後に得られる残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、（２Ｓ,６Ｒ）−４−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４５０mg、７８％収率）を透明油状物として得る。
【０３７１】
Ｅ．（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（２Ｓ,６Ｒ）−４−（２,４−ジメトキシ−ベンジル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１.１３ｇ、２.７４ミリモル）をアセトニトリル２０mLに溶解する。Ｈ2Ｏ １２mL中の過硫酸カリウム（２.２ｇ、８.２３ミリモル）およびリン酸ナトリウム（２.３ｇ、１６.５ミリモル）の水溶液を添加し、得られた混合物を２時間９５〜１００℃に加熱する。室温に冷却した後、酢酸エチル（２００mL）を用いて水層を抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥する。濾過して濃縮した後の残存物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４８０mg、６７％収率）を黄色油状物として得る。
【０３７２】
実施例６０
（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（２Ｓ,６ＲＳ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３８０mg、１.４５ミリモル）をＴＨＦ １０mLおよびＤＭＦ１mLに溶解する。水素化ナトリウム（６０％、７２mg、３.１４ミリモル）を０℃で添加し、３０分間室温で攪拌放置した後、７−ブロモメチル−４−クロロ−キノリン（２５７mg、１.０ミリモル）を添加する。反応混合物を４時間攪拌する。酢酸エチルを混合物に添加し、反応混合物をＨ2Ｏ ３mLでクエンチングする。２層に分離させ、酢酸エチル（２×３０mL）を用いて抽出した後、硫酸マグネシウム上に乾燥する。濾過および濃縮後の残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４１７mg、９５％収率）を得る。
C22H20ClN3O3 MS m/z: 438, 440
【０３７３】
実施例６１
（３Ｓ,５ＲＳ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、および
実施例６２
（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、および
実施例６３
（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４１７mg、１.０ミリモル）をアセトニトリル７mLに溶解し、ヨードトリメチルシラン（０.４３mL、３.０ミリモル）を添加する。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、メタノール（１mL）でクエンチングする。濃縮後の残存物を２Ｎ塩酸（３mL）に溶解し、エーテル（２×３０ml）で抽出する。水層を濃縮乾固し、残存物をイソプロパノールおよびエーテルから再結晶し、黄色の固体として（３Ｓ,５ＲＳ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オンの混合物（１：４比）を得る（２９０mg）。２種のエピマーをフラッシュカラム（ＳｉＯ2、１％トリエチルアミン／３％メタノール／塩化メチレン）を用いて分離する。C16H16ClN3O MS m/z: 304, 306。少量の異性体（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オンは（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オンであり、大量の異性体は（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オンである。或いは、（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オンおよび（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オンは純粋な（２Ｓ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルからそれぞれ下記の同様の化学的手法により調製することもできる。
【０３７４】
（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オンの合成の代替法
Ａ.（２Ｓ,６Ｒ）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（２Ｓ,６Ｒ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７５０mg、２.８６ミリモル）をＴＨＦ ２０mLおよびＤＭＦ ２mLに溶解する。水素化ナトリウム（６０％、１４２.６mg、６.２０ミリモル）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間室温で攪拌放置し、その後、７−ブロモメチル−４−クロロ−キノリン（９５２mg、３.７２ミリモル）を添加する。４時間攪拌した後、反応は終了する。酢酸エチル（２００mL）を混合物に添加し、Ｈ2Ｏ ３mLで反応をクエンチングする。２層に分離させ、酢酸エチル（２×３０mL）を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥する。濾過および濃縮後の残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１.０４ｇ、８３％）を得る。
【０３７５】
Ｂ.（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
酢酸（１０mL）中の臭化水素の３３％溶液を（２Ｓ,６Ｒ）−４−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１.０４ｇ、２.３８ミリモル）に添加する。反応混合物を１時間室温で攪拌放置する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、激しく攪拌することにより生成物を強制的に溶液から析出させる。酢酸エチルを傾瀉して廃棄し、沈殿をシリカゲルカラム（１％トリエチルアミン／３％メタノール／塩化メチレン）上で精製し、白色固体として（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン５８２mg（８１％収率）を得る。
【０３７６】
実施例６４
（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン２−オン、および
実施例６５
（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン２−オン
上記の通り得られた粗製の（３Ｓ,５ＲＳ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン（６９mg、０.２０ミリモル）をＤＭＦ １mLに溶解する。炭酸カリウム（７６mg、０.６０ミリモル）を添加し、その後２−（３−ブロモプロペニル）−５−クロロ−チオフェン（５６mg、０.２４ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜攪拌放置する。炭酸カリウムを濾去し、粗製の物質を精製する。２種のエピマ−をこの段階でプリペラティブ薄層クロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、大量のエピマ−（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン２−オン（２５mg、２６％収率）および少量のエピマ−（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−クロロ−キノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン２−オン（７mg、７.５％収率）を得る。
【０３７７】
実施例６６
４−（２−オキシピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミジン
Ａ．４−（４−シアノベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃のＴＨＦ １３５mLおよびＤＭＦ １５mL中の３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３.０ｇ、１２.８ミリモル）および４−ブロモメチルトリルニトリル（２.７６ｇ、１４.１ミリモル）の溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％分散液（０.４９ｇ、１２.８ミリモル）を添加する。５時間後、溶液を飽和ＮＨ4ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を２０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として表題化合物を得る（４.０１ｇ、１１.４ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.62(d, 2H), 7.39(m, 7H), 5.14(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.30(m, 2H)
【０３７８】
Ｂ．４−（４−カルバムイミドイルベンジル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ピリジン３０mLおよびＥｔ3Ｎ ３mL中の４−（４−シアノベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.４ｇ、６.８７ミリモル）の溶液をＨ2Ｓで飽和させる。得られた混合物を密封し、１６時間攪拌する。その後、溶液を濃縮する。残存物をアセトン３０mLに溶解し、ヨウ化メチル（１９.４ｇ、１３７ミリモル）を添加する。溶液を２時間還流する。その後、溶液を濃縮する。残存物をＭｅＯＨ（４０mL）に溶解し、ＮＨ4ＯＡｃ（５.０ｇ、６５ミリモル）を添加する。溶液を３時間還流する。その後、溶液を濃縮する。粗生成物をＣＨ3ＣＮ〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切に回収された画分を凍結乾燥し、白色の泡状物として生成物を得る。
MS (FAB) m/z 367 (M+H)
【０３７９】
Ｃ．４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミジン
ＭｅＯＨ ４０mLおよびＡｃＯＨ ４mL中の４−（４−カルバムイミドイルベンジル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.０ｇ、５.０ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.４ｇ）を添加する。反応の上部の雰囲気を水素で置換する。４時間後、溶液をセライトパッドで濾過する。有機層を濃縮する。得られた粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜４０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。白色泡状物として表題化合物を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.3(bs, 4H), 9.1(bs, 2H), 7.83(d, 2H), 7.42(d, 2H), 4.78(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.32(m, 2H)
【０３８０】
実施例６７
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン
Ａ．４−（２−クロロ−キノリン−６−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃のＴＨＦ：ＤＭＦの３：１混合物８０mL中の３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４.６５ｇ、１９.８ミリモル）および６−ブロモメチル−２−クロロキノリン（５.４０ｇ、２１.０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０.８１ｇ、２０.２ミリモル、６０％鉱油分散液）を添加する。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で１８時間攪拌する。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングし、次にＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を順次１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をＥｔ2Ｏ／ヘキサン／ＥｔＯＡｃで磨砕し、濾過し、白色固体として表題化合物（６.９６ｇ、１７.０ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.35(s, 5H), 5.15(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.70(m, 2H), 3.32(bs, 2H)
【０３８１】
Ｂ．４−（２−フェノキシキノリン−６−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
フェノール（１５.１ｇ、１６０ミリモル）と４−（２−クロロキノリン−６−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６.６０ｇ、１６.１ミリモル）の混合物を均質な混合物が形成されるまで７０℃で共に溶融させる。水酸化カリウム（３.１５ｇ、５６.１ミリモル）を添加し、得られた混合物を１２０℃で一夜加熱する。２４時間後、茶色／黒色の残存物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１００mL）と共に３０分間攪拌する。２層に分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の表題化合物（６.９２ｇ、１４.８ミリモル）がベージュ色の泡状物として得られ、これは更に精製することなく次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.07(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.42(m, 2H), 7.34(m, 6H), 7.25(m, 2), 7.09(d, 1H), 5.14(s, 2), 4.75(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.30(bs, 2H)
【０３８２】
Ｃ．４−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
酢酸アンモニウム（１８.７ｇ、２４２ミリモル）および４−（２−フェノキシキノリン−６−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６.９２ｇ、１４.８ミリモル）の混合物を１５０℃で一夜加熱する。２１時間後、更に３ｇの酢酸アンモニウムを添加し、加熱を継続する。５時間後、混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１００mL）と共に３０分間攪拌する。２層に分離させ、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。表題化合物（５.５０ｇ、１４.１ミリモル）の粗製の混合物がベージュ色の泡状物として得られ、これは更に精製することなく次の工程に用いる。
【０３８３】
大量の成分（４−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.86(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35(s, 5H), 6.74(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.79(bs, 2H), 4.71(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.30(s, 2H)
少量成分（３−オキソ−４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル)：
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.75(d, 1H), 7.48(m, 2H), 7.37(m, 6H), 6.70(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.30(s, 2H)
【０３８４】
Ｄ．１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン
１０：１ ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ １００mL中の４−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルおよび３−オキソ−４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−キノリン−６−イルメチル)ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５.５０ｇ、１４.１ミリモル）の混合物の溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。不均質な混合物を１８時間水素バル−ン下室温で水素化する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空下に濃縮する。生成物の粗製の混合物を２％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(０.１％ＴＦＡ)〜２０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な蒸溜画分を真空下に濃縮し、白色固体の大量生成物としてジトリフルオロ酢酸１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン（２.６４ｇ、５.４５ミリモル）を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 8.78(bs, 2H), 8.31(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.08(d, 1H), 4.70(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.46(bs, 4H)
MS m/z 256, [M+]
【０３８５】
０.２５モルのＨ2Ｏを含めて計算した元素分析値は、計算値：C=44.25％、H=3.82％、N=11.47％、測定値：C=44.23％、H=3.76％、N=11.23％であった。少量の副生成物６−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（０.６２ｇ、１.２８ミリモル）も白色固体としてＲＰ−ＨＰＬＣにより単離される。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 11.76(bs, 1H), 9.30(bs, 2H), 7.85(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.60(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.38(bs, 4H)
MS m/z 257, [M+]
０.５モルのＨ2Ｏを含めて計算した元素分析値は、計算値: C=43.72％, H=3.68％, N=8.50％; 実測値: C=43.70％, H=3.62％, N=8.61％であった。
【０３８６】
実施例６８
１−（１−アミノイソキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン
標題化合物は、ブロモメチル−２−クロロキノリンに代えて６−ブロモメチル−１−クロロキノリンを用いて実施例６７に述べたようにして製造した。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.18(bs, 2H), 8.53(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.63(m, 2H), 7.14(d, 1H), 4.77(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.50(m, 4H)
【０３８７】
実施例６９
２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ．３−ヨードピリジン−４−イルアミン
水（７７mL）中のヨウ化カリウム（１９.４８ｇ、１１７.４ミリモル）および要素（１８.３７ｇ、７２.３ミリモル）の溶液を水（３５mL）中の４−アミノピリジン（９.２１ｇ、９７.８ミリモル）および炭酸ナトリウム（６.１２ｇ、５７.７ミリモル）の還流溶液に滴下漏斗を用いて滴加する。添加終了後、混合物を還流温度で２時間攪拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３Ｘ）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（８.３７ｇ、３８.０ミリモル）および痕跡量のジ−ヨード化合物を黄色／橙色の固体として得る。この物質を更に精製することなく次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.10(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.60(bs, 2H)
【０３８８】
Ｂ．（３−ヨードピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２０.７ｇ、９４.８ミリモル）をＴＨＦ（８６mL）中の３−ヨードピリジン−４−イルアミン（１９.０ｇ、８６.４ミリモル）の溶液に添加する。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次に濃縮する。残存物を酢酸エチル希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物を１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物および少量のＢＯＣ−保護ジ−ヨード化合物を得る。混合物をエーテル／ヘキサンで磨砕することにより望ましくない化合物を除去し、溶液中の表題生成物を得る。固体を濾過し、濾液を濃縮することにより、表題生成物（１８.９５ｇ、５９.２ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.0(bs, 1H), 1.55(s, 9H)
【０３８９】
Ｃ．３−オキソ−４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（０.８２ｇ、２３.０ミリモル、６０％鉱油分散液）を０℃ＴＨＦ／ＤＭＦ（７５mL、３／１ｖ／ｖ）中の４−ベンジルオｋシカウボニルピペラジン−２−オン（５.１３ｇ、２１.９ミリモル）の溶液に添加する。混合物を５分間攪拌し、次にプロパルギルブロミド（３.７mL、４１.５ミリモル）を滴下する。得られた溶液を１時間攪拌し、次に室温に戻し、２時間攪拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、次に酢酸エチルで希釈し、水（４×）および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。残存物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として生成物（５.９６ｇ、２１.９ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.3(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.75(m, 2H), 3.47(m, 2H), 2.22(s, 1H)
【０３９０】
Ｄ．２−（４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（０.２９ｇ，０.４１ミリモル）、ＣｕＩ（０.０５ｇ、０.２５ミリモル）およびトリエチルアミン（４.６mL、３２.９ミリモル）を室温のＤＭＦ（３０mL）中の３−オキソ−４−プロパ−２−イニルピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.２４ｇ、８.２３ミリモル）および（３−ヨードピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２.６３ｇ、８.２３ミリモル）の溶液に添加する。混合物を１.５時間１００℃に加熱する。次に反応混合物を５０℃に冷却し、ＤＢＵ（２.５mL、１６.５ミリモル）を添加する。３０分後、溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ンモニウム、水および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残存物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として生成物（２.９３ｇ、６.３１ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.4(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.35(m, 5H), 6.38(s, 1H), 5.2(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.52(m, 2H), 1.7(s, 9H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=465
【０３９１】
Ｅ．２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
パラジウムブラック（１.１ｇ、１０.３ミリモル）をＨＣＯ3Ｈ／ＭｅＯＨ（４５mL、４.４％溶液）中の２−（４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.７ｇ、３.７ミリモル）の溶液に添加する。４０分後、触媒をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空下に濃縮してメタノールを除去し、次に得られた溶液を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。得られた固体を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の泡状の固体として生成物（０.８ｇ、２.５ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.78(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.9(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.7(s, 2H), 3.51(t, 2H), 3.40(t, 2H), 1.91(bs, 1H), 1.70(s, 9H)
【０３９２】
実施例７０
２−（２−（±）−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル
メチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ．２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（プロパ−２−イニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
プロパルギルブロミド（１.６mL、１４.４ミリモル）をＴＨＦ（４６mL）中の３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（４.０ｇ、１３.９ミリモル）およびトリエチルアミン（４.１mL、２９.４ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を５０℃に加熱し、一夜攪拌し、次に室温に冷却し、真空下に濃縮する。組成の残存物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、次に有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗製の物質（４.０ｇ）を更に精製することなく次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.25-7.30(m, 5H), 5.75(bs, 1H), 5.20(s, 2H), 4.45(bs, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(m, 1H), 3.31(s, 2H), 3.08(dd, 1H), 2.98(dd, 1H), 2.20(t, 1H)
EI MS, [M+H]+=291
【０３９３】
Ｂ．２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ブロモアセチル−プロパ−２−イニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
ＤＣＣ（２.２７ｇ、１１.０ミリモル）およびブロモ酢酸（１.４８ｇ、１０.７ミリモル）を室温のＣＨ2Ｃｌ2中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（プロパ−２−イニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（３.１０ｇ、１０.７ミリモル）の溶液に添加する。混合物を一夜攪拌し、次にエーテルで希釈する。析出した白色固体を濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物を得る。粗生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離によるクロマトグラフィーにより精製し、油状物として表題生成物（２.１ｇ、５.１２ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.30(m, 5H), 5.70(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.63(m, 1H), 4.15(d, 2H), 4.00(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.70(dd, 1H), 2.27(bs, 1H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=411, 413, Brパターン
【０３９４】
Ｃ．５−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル
水素化ナトリウム（０.２０mg、４.９ミリモル）を０℃のＴＨＦ（５０mL）中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（ブロモアセチル−プロパ−２−イニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２.０ｇ、４.８ミリモル）の溶液に添加する。溶液４０分間攪拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチングする。反応混合物を真空下に濃縮し、次にＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物（１.４ｇ、４.１ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.30(m, 5H), 5.20(s, 2H), 5.10(m, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.25(d, 2H), 4.08(m, 1H), 4.00(dd, 1H), 3.78(dd, 1H), 3.78(s, 3H), 2.25(t, 1H)
【０３９５】
Ｄ．２−（５−（±）−メトキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.75(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.42(s, 1H), 5.00(AB, 2H), 3.85-3.93(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.81(m, 3H), 1.65(s, 9H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=389
【０３９６】
実施例７１
２−（２−（±）−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.81(s, 1H), 8.43(d, 1H), 7.90(d, 1H), 6.48(s, 1H), 5.63(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.20(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.70(d, 1H), 3.52(d, 1H), 3.33(dd, 1H), 2.92(s, 1H), 1.55(s, 9H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=389
【０３９７】
実施例７２
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン
Ａ．４−（４−クロロキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
０℃のＴＨＦ １５０mLおよびＤＭＦ １５mL中の３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.９３ｇ、１９.６ミリモル）および７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリン、実施例７（５.０ｇ、１９.６ミリモル）の溶液に、ＮａＨの鉱油中６０％分散液（０.７９ｇ、１９.６ミリモル）を添加する。溶液を０.５時間０℃で攪拌し、次に周囲温度に戻す。４時間後、溶液をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液に注ぎ込む。層を分離させ、有機層をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。表題化合物を白色固体として得る（５.１ｇ、１３.４ミリモル）。
MS (FAB) m/z 377, 379 (M+H), 塩素パターン
【０３９８】
Ｂ．４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
エタノール１２０mL中の４−（４−クロロキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.８４ｇ、４.９ミリモル）の溶液をＮＨ3ガスで飽和させる。得られた溶液に酢酸（０.０３mL）を添加する。溶液を還流下に加熱する。１６時間後、溶液を濃縮する。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、無機塩を濾去する。有機溶液を濃縮する。得られた固体をＥｔＯＡｃで磨砕する。白色固体として表題化合物を得る（１.５９ｇ、４.５ミリモル）。
MS (FAB) m/z 356 (M+H)
【０３９９】
Ｃ．１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン
０℃のＥｔＯＡｃ（２００mL）中の４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.９２ｇ、５.４ミリモル）の溶液をＨＣｌガスで飽和させる。溶液を４時間０℃で攪拌する。その後、溶液を濃縮する。白色固体として表題化合物を得る（１.７９ｇ、５.４ミリモル）。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.9(bs, 3H), 9.7(bs, 2H), 8.8(s, 1H), 8.46(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.4(m, 4H)
【０４００】
実施例７３
１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−ブロモメチル−４−クロロチエノ［２,３−ｄ］ピリミジンと７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリンとを置き換えて実施例７２のパートＡに記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.22(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.48(s, 2H), 4.10(s, 2H), 3.60(m, 2H), 3.40(m, 2H), 1.45(s, 9H)
MS (イオンスプレイ), 364, (M+H)
【０４０１】
Ｂ．１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
実施例７２のパートＣに記載の通り１−（４−アミノ−チエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを処理することにより表題化合物を得る。
MS (EI)、2634、(M+)
【０４０２】
実施例７４
４−［３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン
−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ．４−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルと３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルとを、そして、４−（３−ブロモプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと７−ブロモメチル−４−クロロキナゾリンとを置き換えて実施例７２のパートＡに記載の通り表題化合物を調製する。表題化合物は白色泡状物として得られる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.38(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.18(m, 4H), 3.73(m, 2H), 3.33(m, 4H), 2.66(m, 2H), 1.58(m, 6H), 1.42(s, 9H), 1.38(m, 3H)
【０４０３】
Ｂ．４−［３−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを実施例６７のパートＤに記載の通り処理し、油状物として表題化合物を得る。
【０４０４】
実施例７５
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン
Ａ．２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１０：１ ＴＨＦ：ＤＭＦ ２００mL中の２−オキソ−３−（Ｓ）−メトキシメチルピペリジン（５.３６ｇ、１９.３ミリモル）、実施例４１の溶液に、実施例１３に記載の通り調製した２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（１２.６ｇ、６０％純度、１９.３ミリモル）を添加する。溶液を０℃に冷却する。溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液０.７７ｇ、１９.３ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。その後、ｐＨ＝１となるまで１Ｎ ＨＣｌを添加する。溶液を１時間攪拌する。その後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水および飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として表題化合物（６.８ｇ、１６.７ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.34(m, 5H), 6.61(m, 2H), 5.13(AB, 2H), 4.76(m, 1H), 4.40(AB, 2H), 4.08(m, 5H), 3.74(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.10(m, 1H)
【０４０５】
Ｂ．４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
エタノール１００mL中の２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６.８ｇ、１６.７ミリモル）ノ溶液に、トリアジン（２.２ｇ、２６.４ミリモル）および酢酸（１.６ｇ、２６.４ミリモル）を添加する。溶液を還流下に加熱する。３６時間後、溶液を濃縮する。得られた粗生成物を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配溶離によるカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として表題化合物（５.８ｇ、１３.３ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.55(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.35(m, 5H), 6.40(bs, 2H), 5.16(AB, 2H), 5.06(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.44(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.12(m, 1H)
MS (イオンスプレイ) m/z 436, (M+H)
【０４０６】
Ｃ．１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
酢酸５０mL中の２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５.８ｇ、１３.３ミリモル）の溶液にＡｃＯＨ中３０％ＨＢｒ溶液２０mLを滴加する。溶液を１時間攪拌する。その後、溶液を濃縮する。得られた粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（２０：５：１）を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製する。白色固体として表題化合物（２.０ｇ、６.６ミリモル）を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 8.60(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.48(d, 1H), 5.60(bs, 2H), 4.72(AB, 2H), 3.87(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.19(m, 2H), 3.02(m, 1H)
MS (イオンスプレイ) m/z 302, (M+H)
【０４０７】
実施例７６
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−ブチル−ピペラジン
−２−オン
２−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例４２、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.41(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.28(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.95(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.39(m, 4H), 0.93(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 314, (M+H)
【０４０８】
実施例７７
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン
−２−オン
２−エチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例４３、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.20(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 286, (M+H)
【０４０９】
実施例７８
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−プロピル−ピペラジン
−２−オン
２−プロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例４４、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.47(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.30(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.97(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.50(m, 2H), 0.97(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 300, (M+H)
【０４１０】
実施例７９
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−エトキシメチル−ピ
ペラジン−２−オン
２−エトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例４５、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.40(d, 1H), 4.79(AB, 2H), 3.90(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.00(m, 1H), 1.92(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 316, (M+H)
【０４１１】
実施例８０
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン
−２−オン
２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例４６、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.36(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.44(d, 1H), 4.79(AB, 2H), 3.58(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.00(m, 1H), 1.41(d, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 272, (M+H)
【０４１２】
実施例８１
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−ベンジル−ピペラジ
ン−２−オン
２−ベンジル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル実施例４７、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.35(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.27(m, 5H), 4.74(AB, 2H), 3.76(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.30(m, 3H), 3.08(m, 1H), 2.96(m, 1H)
MS (イオンスプレイ) m/z 348, (M+H)
【０４１３】
実施例８２
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（１−メトキシエチル）−ピペラジン−２−オン
２−（１−メトキシエチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例４８、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.88(s, 1H), 7.71(d, 1H), 4.94(AB, 2H), 4.30(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.68(m, 3H), 3.36(s, 3H), 1.42(d, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 316, (M+H)
【０４１４】
実施例８３
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３，３−ジメチル−ピペラジン−２−オン
２,２−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例４９、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.72(bs, 2H), 7.41(s, 1H), 7.26(d, 1H), 4.60(s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.98(m, 2H), 1.27(s, 6H)
【０４１５】
実施例８４
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソプロピル−ピペ
ラジン−２−オン
２−イソプロピル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例５０、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.12(d, 1H), 7.66(bs, 2H), 7.42(s, 1H), 7.27(d, 1H), 4.60(AB, 2H), 3.23(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.34(m, 1H), 0.92(s, 3H), 0.80(s, 3H)
【０４１６】
実施例８５
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−イソブチル−ピペラ
ジン−２−オン
２−イソブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例５１、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 8.65(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.48(m, 1H), 5.61(m, 2H), 4.82(m, 1H), 4.65(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.37(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.98(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.59(m, 2H), 0.95(m, 6H)
【０４１７】
実施例８６
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−２−オン
２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例５２、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.70(bs, 2H), 7.42(s, 1H), 7.28(m, 1H), 4.60(m, 2H), 3.32(m, 8H), 3.11(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.72(m, 1H)
【０４１８】
実施例８７
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン
２−メトキシメチル−５−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例５３、で２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例７５に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.72(s, 1H), 8.32(d, 1H), 7.78(m, 2H), 5.11(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.43(s, 3H), 1.34(d, 3H)
【０４１９】
実施例８８
（３Ｓ，５ＲＳ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
Ａ．（２Ｓ,６ＲＳ）−４−［３−（ベンズヒドリル−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル  テトラヒドロフラン２０mLおよびＤＭＦ ２mL中の（２Ｓ,６ＲＳ）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１.９８ｇ、７.５６ミリモル）の溶液に、０℃の水素化ナトリウム（６０％、２８９mg、１２.６ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌し、２−ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（４.２４mg、１１.３４ミリモル）、実施例１３、を添加する。一夜室温で攪拌した後、テトラヒドロフランを除去する。残存物を酢酸エチルに溶解する。過剰の水素化ナトリウムを水５mLでクエンチングし、通常の水性後処理を行なう。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、（２Ｓ,６ＲＳ）−４−［３−（ベンズヒドリル−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.６ｇ、６５％）を得る。
C35H32N4O3 MS m/z: 557
【０４２０】
Ｂ．（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（３−アミノ）−４−シアノ−ベンジル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（２Ｓ,６ＲＳ）−４−［３−（ベンズヒドリル−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.６ｇ，５.２１ミリモル）を酢酸エチル１００mLに溶解し、０℃に冷却する。塩酸の１２Ｎ溶液（０.５mL、６.０ミリモル）を滴加する。３０分で脱保護が完了する。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウムで洗浄する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残存物をフラッシュカラム（ＳｉＯ2、６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（３−アミノ）−４−シアノ−ベンジル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.０３ｇ、９９％）を得る。
【０４２１】
Ｃ．（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
氷酢酸（０.９mL、１５.５４ミリモル）および１,３,５−トリアジン（８４０mg、１０.３６ミリモル）をエタノール中の（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（３−アミノ）−４−シアノ−ベンジル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.０３ｇ、５.１８ミリモル）の溶液に添加する。得られた混合物を一夜還流下に加熱する。酢酸エチルでエタノールを置き換え、飽和重炭酸ナトリウム（５mL）で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残存物をフラッシュカラム（ＳｉＯ2、２０％メタノール／塩化メチレン）で精製し、生成物（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１.８５ｇ、８５％）を黄色固体として得る。
C23H25N5O3 MS m/z: 420
【０４２２】
Ｄ．（３Ｓ,５ＲＳ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
Ｐｄ／Ｃ（１０％、７００mg）をメタノール２０mLおよび酢酸２mL中の（２Ｓ,６ＲＳ）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１.６２ｇ、３.８７ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を８時間水素雰囲気下に攪拌放置する。パラジウムを濾去し、揮発性溶媒をロトバップで除去する。粗生成物（１.７ｇ、９５％）を白色固体として単離する。２種のエピマ−をシリカゲル（１％トリエチルアミン／１５％メタノール／塩化メチレン）上で分離する。少量のエピマーは（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、大量のエピマ−は（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オンと同定される。
【０４２３】
実施例８９
１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
４−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−オン（１.１ｇ、４.６ミリモル）をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、アイスバス中で冷却し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.１８ｇ、ミリモル）および６０％水素化ナトリウム（０.２４ｇ、６.０ミリモル）で処理する。反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、次にＴＨＦ（５０mL）中の７−ブロモメチル−４−クロロキノリン（１.２ｇ、４.６ミリモル）、実施例１４、の溶液を滴加して処理する。得られた溶液を２時間０℃で攪拌し、次に塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、濃縮する。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残存物をクロマトグラフィー（４％メタノール／塩化メチレン）に付し、固体の４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（１.２ｇ、２.９ミリモル）を得る。この物質の一部（０.７５ｇ、１.８ミリモル）をアセトニトリル（２０mL）に溶解し、３時間室温でヨードトリメチルシラン（０.７８mL、５.４ミリモル）で処理する。メタノールで反応をクエンチングし、濃縮乾固する。メタノール添加と濃縮を４回反復する。残存物をイソプロパノールおよびエーテルから再結晶させ、表題化合物（０.６３ｇ、２.３ミリモル）を得る。
MS m/z: M+=275
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 9.1(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(d, 1H), 5.2(s, 2H), 4.1(s, 2H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H)
【０４２４】
実施例９０
１−（４−クロロシンノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−オン（０.６ｇ、３.０ミリモル）、実施例４０、をＴＨＦ（８０mL）に溶解し、アイスバス中で冷却し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.２３ｇ、０.６２ミリモル）および６０％水素化ナトリウム（０.１２ｇ、３.０ミリモル）で処理する。反応混合物を４０分間℃で攪拌した後、ＴＨＦ（２０mL）中の７−ブロモメチル−４−クロロシンノリン（１０.７ｇ、２.７ミリモル）の溶液を滴加して処理する。得られた溶液を２時間かけて周囲温度に加温する。溶液を蒸発乾固させ、残存物を酢酸エチルおよび１０％重炭酸ナトリウム水溶液に溶解する。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残存物をクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、表題化合物（０.６ｇ、１.６ミリモル）を得る。この物質の一部（０.２１ｇ、１.２６ミリモル）をＴＨＦ（約４mL）に溶解し、２時間室温の酢酸エチル中ＨＣｌ飽和溶液（５０mL）で処理する。溶液を濾過し、濃縮して残存物（０.１４ｇ、０.４ミリモル）とする。
MS m/z: M+=275
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 9.15(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.0(d, 1H), 5.0(s, 2H), 4.1(s, 2H), 3.7-3.8(m, 2H), 3.6-3.7(m, 2H)
【０４２５】
実施例９１
１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン
４−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン（１.ｇ、４.０ミリモル）、実施例４６、をＴＨＦ（６０mL）に溶解し、アイスバス中で冷却し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.１０ｇ、０.２７ミリモル）および６０％水素化ナトリウム（０.１８ｇ、４.４ミリモル）で処理する。反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、次にＴＨＦ（５mL）中の７−ブロモメチル−４−クロロキノリン（１.１２ｇ、４.４ミリモル）の溶液を滴加して処理する。得られた溶液を約１時間かけて室温に加温し、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチングし、濃縮する。残存物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮する。残存物をクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）に付し、４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−３−(Ｓ)−メチル−ピペラジンー２−オン（１.３２ｇ、３.１ミリモル）を得る。この物質の一部（０.１０ｇ、０.２３ミリモル）をアセトニトリル（６mL）に溶解し、２時間室温でヨードトリメチル−シラン（０.１mL、０.７５ミリモル）で処理する。メタノールで反応をクエンチングし、濃縮乾固する。メタノール添加と濃縮を６回反復する。最終残存物を２Ｍ  水性ＨＣｌに溶解し、溶液をエーテルで洗浄し、濃縮して表題化合物を得る。  MS m/z: M+=289
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 9.2(d, 1H), 8.6(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(d, 1H), 5.1(q, 1H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.8-4.0(m, 2H), 3.6-3.8(m, 3H), 1.75(d, 3H)
【０４２６】
実施例９２
１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
Ａ.４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（２−アミノエチル）−ピペラジン−２−オン
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−オン（８.０ｇ、４０ミリモル）、実施例４０、をＴＨＦ（６０ml）に溶解し、アイスバス中で冷却し、６０％水素化ナトリウム（１.９ｇ、４８ミリモル）で処理する。反応混合物を４０分間攪拌し、次にヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.３５ｇ、０.９５ミリモル）およびブロモアセトニトリル（３.４mL、４８ミリモル）で処理する。２時間後、水で反応をクエンチングし、少量まで濃縮し、塩化メチレン（３×）で抽出する。合わせた有機抽出液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−シアノメチル−ピペラジン−２−オン（５.２ｇ、２１.７ミリモル）を得る。この物質をエタノール（１４０mL）に溶解し、２４時間水素ガス５０psiで酸化白金（０.８３ｇ）で処理する。触媒を濾去し、溶液を濃縮して４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（２−アミノエチル）−ピペラジン−２−オン（５.２ｇ、２１.６ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 4.08(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.44(t, 2H), 3.38(t, 2H), 2.89(t, 2H)
【０４２７】
Ｂ．４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−［２−（２,３,５,６−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（２−アミノエチル）−ピペラジン−２−オン（４.０ｇ、１６ミリモル）を塩化メチレン（１５０ml）に溶解し、４−ニトロ−（２,３,５,６−テトラクロロ−ピリジン（４.８ｇ、１８ミリモル）で処理する。反応混合物を５時間攪拌し、濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、表題化合物（４.８ｇ、１０.５ミリモル）を得る。
Fab MS m/z: 457，469，461, [M+1]+
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 6.00(t, 1H), 4.10(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.38(m, 2H)
【０４２８】
Ｃ．１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−［２−（２,３,５,６−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ）−エチル−ピペラジン−２−オン（３.５ｇ、７.６ミリモル）をメタノール（２０mL）およびメタノール中０.５Ｍナトリウムメトキシド（１５０mL、７５ミリモル）に溶解する。溶液をＰｄ／Ｃ（０.５ｇ）で処理し、１６時間水素ガス５０psi下に攪拌する。溶媒を除去し、残存物を塩化メチレンで抽出し、濾過する。濾液を濃縮し、シリカフラッシュカラムに適用する。カラムを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、次いでＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：５：９５）およびＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１０：７０）で溶離し、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル］−ピペラジン−２−オンを白色泡状物として得る（１.５ｇ、４.７ミリモル）。この物質（１.５ｇ、４.７ミリモル）を２時間周囲温度で塩化メチレン中２０％トリフルオロ酢酸（１１０mL）で処理する。溶液を濃縮し、残存物を重炭酸塩飽和溶液および水酸化アンモニウムで塩基性溶液となるまで処理する。溶液をシリカカラムに適用し、ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１０：６０）で溶離し、１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オンを所望ノ生成物と無機塩（推定２５重量％）との混合物として単離する。
EI MS m/z：220，M+
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.07(d, 2H), 6.96(d, 2H), 3.77(s, 2H), 3.65(m, 6H), 3.44(t, 2H)
【０４２９】
実施例９３
１−［２−｛（メチル）−（ピリジン−４−イル）−アミノ｝−エチル］−ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−［２−（２,３,５,６−テトラクロロピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン（０.１９ｇ、０.４１ミリモル）、実施例９２、パートＢ、をＤＭＦ（３mL）に溶解し、６０％ＮａＨ（２０mg。０.５ミリモル）で処理する。１０分後、ヨウ化メチル（０.０２５mL、４０ミリモル）を添加し、黄色の溶液を一夜室温で攪拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈しＨ2Ｏ（６×）で洗浄する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して残存物（０.１９ｇ、０.４０ミリモル）とする。残存物をメタノール（２mL）に溶解し、ＭｅＯＨ中０.５Ｍ ＮａＯＭｅ（８ml、４.０ミリモル）で処理する。溶液をＰｄ／Ｃで処理し、一夜水素ガス６０psi下に攪拌し、濾過する。濾液を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で数回抽出し、溶媒を真空下に除去し、不定形の残存物として４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−［２−｛（メチル）−（ピリジン−４−イル）−アミノ｝−エチル］−ピペラジン−２−オンを得る（０.１６ｇ）。
EI MS m/z: 335, [M+H]+
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.21(d, 2H), 6.56(d, 2H), 3.99(s, 2H), 3.60(t, 2H), 3.53(t, 2H), 3.47(t, 2H), 3.28(t, 2H), 2.98(s, 3H), 1.46(s, 9H)
上記生成物を２０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）で１時間室温で処理し、濃縮し、残存物として得られた表題化合物を更に精製することなく使用する。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.14(d, 2H), 7.30(br, 1H), 7.00(br, 1H), 3.88-3.67(m, 8H), 3.53(t, 2H), 2.26(s, 3H)
【０４３０】
実施例９４
１−［２−（３−メチルピリジン−４−イルアミノ）エチル］−ピペラジン−２−オン
Ａ．４−［２−（３−メチルピリジン−４−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−オン（４.７ｇ、２０ミリモル）をＴＨＦ（５０mL）中に溶解し、０℃の１.５Ｍ ＬＤＡ（２０mL、３０ミリモル）で処理する。反応混合物を濃エチレンオキシド（３mL、４０ミリモル）で処理し、一夜室温で攪拌する。混合物を２Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏで洗浄し、濃縮して粗製の残存物を得る。Ｅｔ2Ｏで更に粗生成物を抽出し、エーテル層を濃縮することにより、油状物（１.５ｇ）を得る。上記油状物をＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）に溶解し、−６０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）中の２Ｍオキサリルクロリド（７.５mL、１５ミリモル）およびＤＭＳＯ（２.３mL、２９.７ミリモル）の溶液に添加する。１５分後、Ｅｔ3Ｎ（２.１mL、１５ミリモル）を添加する。混合物を１０分間−５０℃で攪拌し、次に１０分間加温する。０.５Ｎ ＨＣｌで反応をクエンチングし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。ＣＨ2Ｃｌ2層を０.５Ｎ ＨＣｌ、食塩水（２×）、Ｈ2Ｏで洗浄し、濃縮して残存物とする。残存物をクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、油状物として４−アミノ−３−メチルピリジンを得る（０.５ｇ、１.６ミリモル）。トルエン（１００mL）中の油状物（０.２ｇ、２ミリモル）および（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（１５mg）の溶液を一夜ディーンスターク装置中還流する。混合物を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、白色泡状物として表題イミンを得る（０.２ｇ、０.５４ミリモル）。
イオンスプレー MS m/z: 367, [M+1]+
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.20(d, 1H), 8.14(s, 1H), 7.35(s, 5H), 6.60(d, 1H), 6.18(dd, 1H), 5.15(s, 2H), 4.97(d, 1H), 4.30(s, 2H), 3.78(t, 2H), 3.50(bm, 2H), 2.15(s, 3H)
【０４３１】
Ｂ．１−［２−（３−メチルピリジン−４−イルアミノ）エチル］−ピペラジン−２−オン
４−［２−（３−メチルピリジン−４−イルアミノ）エチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０.２０ｇ、０.５４ミリモル）を無水エタノール（２０mL）に溶解し、一夜１０％Ｐｄ／Ｃ存在下５０psiで水素化する。濾過後、濾液を濃縮する。残存物を１０分間５％ＨＣＯ2Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）中のＰｄブラックで処理する。濾過し、濃縮して得られた粗製の残存物をＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：５：９５）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、透明なシロップ状物として表題化合物を得る（０.０７８ｇ、０.３３ミリモル）。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.17(d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.35(s, 5H), 6.36(d, 1H), 5.30(b, 1H), 3.74(t, 2H), 3.53(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.08(t, 2H), 2.02(s, 3H)
【０４３２】
実施例９５
１−［２−(ピリダジン−４−イルアミノ)−エチル］−ピペラジン−２−オン
実施例９２のパートＡの１−（２−アミノエチル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−オン（１.０ｇ、４.１ミリモル）を３,４,５−トリクロロピリダジン（０.８１ｇ、４.１ミリモル）、トリエチルアミン（０.５７mL、４.１ミリモル）およびＴＨＦ（２５mL）で処理し、３時間密封試験管中１２０℃に加熱する。冷却後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水性重炭酸ナトリウム（２５mL）および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥する。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）に付し、異性体混合物（０.８ｇ、２０ミリモル）を得る。混合物をメタノール中０.５Ｍナトリウムメトキシド（２００mL）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５ｇ）で処理し、２０時間水素５０psi下に攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して得られた残存物を、クロマトグラフィー（ＮＨ4ＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１：２：９０）に付し、粗製の４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オンを得る。この物質を少量のＴＨＦに溶解し、酢酸エチル中ＨＣｌの飽和溶液（５０mL）で処理する。溶液を２時間周囲温度で攪拌し、ジエチルエーテル（５０mL）で希釈する。沈殿した表題化合物を回収し、風乾する（０.５ｇ、１.７ミリモル）。
MS m/z: 367, [M+1]+
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.8(d, 1H), 8.5(s, 1H), 7.4(d, 1H), 4.1(s, 2H), 3.5-3.8(m, 8H)
【０４３３】
実施例９６
４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ．１−アリル−４−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−ピペラジン−２−オン
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−オン（１.０ｇ、５.０ミリモル）、実施例４０、を実施例９２のパートＡに記載の操作法を用いてＴＨＦ（２０mL）中のアリルブロミド（０.４８mL、５.５ミリモル）でアルキル化する。クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）の後、無色の液体として表題化合物（０.９２ｇ、３.８ミリモル）を得る。
EI MS m/z 240 (M+)
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 5.80-5.68(m, 1H), 5.23-5.15(m, 2H), 4.09(s, 2H), 4.03(d, 2H), 3.63(t, 2H), 3.30(t, 2H), 1.45(s, 9H)
【０４３４】
Ｂ．４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１−アリル−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−２−オン（０.４９ｇ、２.０ミリモル）を密封試験管中（３−ヨード−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０.６４ｇ、２.０ミリモル）、Ｐｄ(ＯＡｃ)2（１４mg、０.０６ミリモル）、Ｐ(ｏ−ｔｏｌ)3（３７mg、０.１２ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（０.５６ミリモル）で処理する。混合物を一夜１００℃で攪拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×）で洗浄する。ＣＨ2Ｃｌ2層を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、２種の異性体の混合物（０.４０ｇ、０.９２ミリモル）を得る。更にクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付すことにより混合物をその構成異性体に分離し、４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９０mg、０.２１ミリモル、高Ｒf値）および４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.２４ｇ、０.５６ミリモル、低Ｒf値）を得る。
前者のデータ: MS m/z 433 (M+1); 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.38(d, 1H), 8.28(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.48(d, 1H), 6.67(s, 1H), 5.10(m, 1H), 4.15(s, 2H), 3.70(t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.39(d, 2H), 1.48(s, 9H), 1.45(s, 9H)
後者のデータ: MS m/z 433 (M+1); 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.39(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.98(d, 1H), 6.77(s, 1H), 6.52(d, 1H), 6.07(m, 1H), 4.23(d, 2H), 4.12(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.40(t, 2H), 1.52(s, 9H), 1.45(s, 9H)
【０４３５】
実施例９７
４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
実施例９６のパートＢの２種の異性体の混合物（０.１１ｇ、０.２５ミリモル）をＭｅＯＨ（７ml）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、４時間水素バルーン下で攪拌する。濾過し濃縮することにより、白色泡状物が得られる（８０mg、０.１８ミリモル）。
EI MS m/z 434 (M+)
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.33(d, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05(d, 1H), 4.08(s, 2H), 3.64(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.35(t, 2H), 2.58(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.57(s, 9H), 1.48(s, 9H)
【０４３６】
実施例９８
４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−２−オン
塩化メチレン（６mL）中の実施例９４のパートＡに記載の通り調製した４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−２−オン（０.２６ｇ、０.９４ミリモル）を０℃で０.５時間トリフェニルホスフィン（０.６０ｇ、２.３ミリモル）、イミダゾール（０.１６ｇ、２.３ミリモル）およびヨウ素（０.４７ｇ、１.９ミリモル）で処理する。反応混合物を水と塩化メチレンとの間に分配し、有機層を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／塩化メチレン）に付し、４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ヨードエチル）−ピペラジン−２−オン（０.２４ｇ、０.６２ミリモル）を得る。ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン（０.０７３ｇ、０.６２ミリモル）をＤＭＦ（３mL）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（０.０３ｇ、０.７４ミリモル）および前工程の４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ヨードエチル）−ピペラジン−２−オン全てで処理し、反応混合物を１６時間室温で攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、残存物を水と塩化メチレンとの間に分配する。有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン）に付し、表題化合物を得る（０.０２８ｇ、０.０７４ミリモル）。
イオンスプレー MS m/z: 379, [M+1]+
【０４３７】
実施例９９
（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ａ．（±）−１−［３−（  ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（１mL）中に（±）−１−［３−（  ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５５mg、０.１２ミリモル）を含有する溶液を０℃に冷却する。次にＤＩＰＥＡ（２４mg、０.１８ミリモル）を添加し、その後６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（３２mg、０.１２ミリモル）、実施例１を添加する。反応混合物を周囲温度に加温する。１６時間後、反応混合物を直接シリカに吸着させ、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、表題化合物６０mg（７３％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.77(dd, J=12.3, 3.4Hz, 1H),  3.50-3.72(m, 3H), 3.79(s, 3H), 4.15(dd, J=12.3, 1.4Hz, 1H), 4.24(d, J=16.9Hz, 1H), 5.41(d, J=15.3Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.76(dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H), 7.11-7.86(m, 15H) ppm
MS (ISPループ): m/z 683 (M+H)
【０４３８】
Ｂ．（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
濃ＨＣｌ（１２Ｍ、一滴）をＭｅＯＨ（５mL）中の（±）−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０.０８ミリモル）を含有する混合物に０℃で添加する。ＴＨＦ（２mL）次いで２滴目の１２Ｍ ＨＣｌを添加し、反応混合物を周囲温度に加温する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2／水性ＮａＨＣＯ3の１：１混合物に注ぎ込むことにより反応をクエンチングし、層を分離させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、次に合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、表題化合物４２mg（９３％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.98(dd, J=12.5, 3.5Hz, 1H), 3.60(d, J=16.8Hz, 1H), 3.69(d, J=15.3Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.98(m, 1H), 4.21-4.31(m, 2H), 4.44(br s, 2H), 5.36(d, J=15.3Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 7.26(d, J=8.0Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.80-7.86(m, 3H) ppm
MS (ISPループ): m/z 519 (M+H)
【０４３９】
実施例１００
（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
水（５滴）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（２mL）中に（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３０mg、０.０５ミリモル）、実施例９９、を含有する溶液に添加する。次に周囲温度でＬｉＯＨ 一水和物（７mg、１.６６ミリモル）を添加する。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］により精製し、白色固体として表題化合物１０mg（３４％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 3.18(dd, J=12.1, 3.5Hz, 1H), 3.61(d, J=16.0Hz, 1H), 3.77(d, J=16.0Hz, 1H), 3.95(d, J=16.0Hz, 1H), 4.06(d, J=12.1Hz, 1H), 4.14(m, 1H), 6.40(d, J=8.0Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 7.21(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06(d, J=8.6Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.33(s, 1H) ppm
MS (ISPループ): m/z 505 (M+H)
【０４４０】
実施例１０１
４−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミジンビストリフルオロアセテート（０.３８ｇ、０.８３ミリモル）、実施例６６、の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０.３５mL、２.６ミリモル）および６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０.２３ｇ、０.８５ミリモル、実施例１）を添加する。６時間後、溶液を濃縮する。生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切に回収された画分を凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得る（０.３７ｇ、０.６５ミリモル）。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.33(bs, 2H), 8.96(bs, 2H), 8.30(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.70(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.28(m, 2H), 4.55(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.44(m, 2H), 3.22(m, 2H)
【０４４１】
次の化合物は実施例１０１の方法を用い１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−２−オン、実施例７７、および適切なスルホニルクロリドから製造した。
【０４４２】
【表１】
0004829449.tif 000075
【０４４３】
【表２】
0004829449.tif 000076
【０４４４】
実施例１２２
４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンズアミド
塩化水素ガスをメタノール１５mL中の４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル（１００mg、０.２６４ミリモル）（４−（４−シアノベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例６６、パートＡ、を脱保護し、その後６−クロロ−２−クロロメチルベンズイミダゾールでアルキル化することにより調製）の氷冷溶液にバブリングする。溶液に３Åのモレキュラーシーブを含有させる。反応混合物を−３０℃で保存する。メタノールを、ロトバップで除去する。新しいメタノール（２０mL）、その後アンモニアガス流を添加する。得られた混合物を３時間還流下に加熱する。反応混合物を室温で濾過する。母液を濃縮し、得られた残存物を逆相ＨＰＬＣ（０〜５０％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製する。生成物は融点９１〜９５℃の白色固体として単離される。
MS C20H21CIN6O m/z: 397, 399
分析値(C20H21CIN6O・3C2HF3O2)として
計算値: C, 42.26; H, 3.27; N, 11.37
実測値: C, 42.20; H, 3.44; N, 11.36
【０４４５】
実施例１２３
４−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝ベンズアミド
ＤＭＦ １.５mL中の４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミジンビストリフルオロアセテート（７５mg、０.１６ミリモル）、実施例６６、の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１４mL、０.８０ミリモル）を添加する。１０分間攪拌した後、室温で、３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸（３２mg、０.１７ミリモル）、実施例２５、次いで、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（５５mg、０.１７ミリモル）を添加する。得られた混合物を１６時間室温で攪拌し、溶液を濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（７７mg、０.１５ミリモル）を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.27(bs, 2H), 9.10(bs, 2H), 7.77(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.49(dd, 2H), 7.39(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.65(s, 2H), 4.45, 4.21(m, 2H, 回転異性体), 3.80(m, 2H), 3.35(m, 2H)
ESI MS, [M+H]+=403, 405 (Clパターン)
【０４４６】
実施例１２４
３−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝ベンズアミド
３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸（実施例２５）および３−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝ベンズアミジンビストリフルオロアセテート（実施例６６に記載の通り３−ブロモメチルトルイルニトリルから調製）を用いて実施例１２３に記載の通り表題化合物を調製する。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.32(bs, 2H), 9.16(bs, 2H), 7.65(m, 5H), 7.39(m, 1H), 7.15(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.64(s, 2H), 4.44, 4.21(m, 2H, 回転異性体), 3.93, 3.79(m, 2H, 回転異性体), 3.36(m, 2H)
ESI MS, [M+H]+=403, 405 (Clパターン)
【０４４７】
実施例１２５
３−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝ベンズアミド
白色固体（１３.０mg、１３％）。
C20H21CIN6O MS m/z: 397, 399
元素分析値（C20H21ClN6O・3C2HF3O2)
計算値：C, 42.26; H, 3.27; N, 10.37
測定値：C, 43.70; H, 3.71; N, 11.95
【０４４８】
実施例１２６
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）−４−（５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニル）ピペラジン−２−オン
１−（２−アミノキノリン−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン、実施例６７、および、５′−クロロ−［２,２′］ビチオフェニル−５−スルホニルクロリド、実施例２、を用いて実施例１０１に記載の通り表題化合物を調製する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2で磨砕し、濾過し、白色固体として表題化合物を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 7.82(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.42(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.20(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.43(bs, 2H), 4.53(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.31(m, 4H)
MS (イオンスプレイ) m/z 519, 521, (M+H), Clパターン
【０４４９】
実施例１２７
６−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
６−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、実施例６７のパートＤの少量生成物、および、６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド、実施例１を用いて、実施例１０１に記載の通り表題化合物を調製する。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2で磨砕し、濾過し、白色固体として表題化合物を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 11.72(bs, 1H), 8.33(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.45(s, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.18(d, 1H), 6.46(d, 1H), 4.52(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.43(m, 2H), 3.31(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) m/z 488, 490, (M+H), Clパターン
【０４５０】
次の化合物は、実施例１２３の方法に従って、実施例６７、６８および７３に記載のようにして製造した出発物質と適切なカルボン酸を用いて製造した。
【０４５１】
【表３】
0004829449.tif 000077
【０４５２】
【表４】
0004829449.tif 000078
【０４５３】
次の化合物は、実施例６７に記載のようにして製造した出発物質と適切なアリールメチルブロミドまたはアリル−メチルブロミドを用い、Ｋ2ＣＯ3仲介アルキル反応を用いて製造した。
【０４５４】
【表５】
0004829449.tif 000079
【０４５５】
次の化合物は、実施例６６、６７、６８および７３に記載のようにして製造した出発物質と適切なアリールメチルブロミドまたはアリル−メチルブロミドを用い、Ｋ2ＣＯ3仲介アルキル反応を用いて製造した。
【０４５６】
【表６】
0004829449.tif 000080
【０４５７】
実施例１８５
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ピペラジン−２−オン
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オンビス塩酸塩、実施例７２で４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドを置き換えて、実施例７２に記載の通り表題化合物を調製する。生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切に回収された画分を凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得る。
MS (イオンスプレー) m/z 488, 490, (M+H)
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.65(s, 2H), 8.80(s, 1H), 8.30(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.60(m, 3H), 4.70(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.50-3.20(m, 4H)
【０４５８】
実施例１８６
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−スルホン酸３−クロロベンジルアミド
ＤＭＦ ９ml中の１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オンビス塩酸塩、実施例７２、（０.１０ｇ、０.３０ミリモル）の溶液に、３−クロロベンジルスルファミルカテコール（０.０９ｇ、０.３０ミリモル）、実施例４、Ｅｔ3Ｎ（０.０８ｇ、０.７５ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.００１ｇ、０.１２ミリモル）を添加する。溶液を６０℃に加熱する。１６時間後、溶液を濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を凍結乾燥し、ＴＦＡ塩として表題化合物（０.０７７ｇ、０.１７ミリモル）を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.82(bs, 2H), 8.98(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.35(m, 4H), 4.69(AB, 2H), 4.11(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.38(m, 2H), 3.28(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) m/z 461, 463, (M+H), Clパターン
【０４５９】
次の化合物は、実施例１０１の方法を用いて、実施例７２の化合物および適切なスルホニルクロリドから製造された。
【０４６０】
【表７】
0004829449.tif 000081
【０４６１】
次の化合物は、実施例１０１の方法を用いて、実施例７５〜８８に記載のようにして得られた出発物質および適切なスルホニルクロリドから製造された。
【表８】
0004829449.tif 000082
【０４６２】
次の化合物は、実施例１０１の方法によるか、実施例１２３の方法を用いて、実施例７２および７３に記載のようにして得られた出発物質および適切なスルホニルクロリドから製造された。
【０４６３】
【表９】
0004829449.tif 000083
【０４６４】
実施例２１３
４−［２−(５−クロロ−チオフェン−２−イル)−エテンスルホニル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オンＡ．２−｛４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−２−オキソピペラジン−１−イルメチル｝ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ（７mL）中の２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.７１ｇ、２.１ミリモル）、実施例６９、の溶液に、トリエチルアミン（０.６０mL、４.３ミリモル）、次いで２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド、実施例３、（０.５７ｇ、２.１ミリモル）を添加する。混合物を一夜攪拌し、次に濃縮乾固する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、明黄色固体として表題化合物（１.２ｇ、２.１ミリモル）を得る。粗製の物質を更に精製することなく次の工程に使用することができる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.80(s, 1H), 8.42(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.14(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.41(s, 1H), 6.36(d, 1H), 5.00(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.61(m, 4H), 1.71(s, 9H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=537, 539, Clパターン
【０４６５】
Ｂ．４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２.２mL、２８.６ミリモル）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）中の２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.３２ｇ、２.４ミリモル）のスラリーに滴加する。１.５時間後、アイスバスを取り外し、溶液を４時間室温で攪拌する。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、遊離の塩基として表題化合物を得る。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（１.２９ｇ、２.２ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 14.90(bs, 1H), 12.81(s, 2H), 9.12(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.95(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.48(s, 4H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=437, 439, Clパターン
【０４６６】
実施例２１４
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ビリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
Ａ．２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.7(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.9-7.8(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.25(d, 1H), 6.31(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 2H), 1.68(s, 9H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=561, 563, Clパターン
【０４６７】
Ｂ．４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オントリフルオロアセテート
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 14.68(bs, 1H), 12.6(s, 1H), 9.1(s, 1H), 8.36(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.56(m, 2H), 6.83(s, 1H), 4.1(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.38(m, 4H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=461, 463, Clパターン
【０４６８】
実施例２１５
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン（０.０６ｇ、０.１３ミリモル）を無水塩化メチレン（２０mL）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（０.０３ｇ、ミリモル）で処理し、４時間室温で攪拌する。溶液を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、ＴＦＡに変換し、表題化合物（０.０１５ｇ、０.０３２ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.14(bs, 1H), 8.95(d, 1H), 7.8-7.87(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.48(dd, 1H), 6.87(s, 1H), 4.90(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H)
EI MS, [M+]=474, 476, Clパターン
【０４６９】
実施例２１６
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン（０.５９ｇ、１.２８ミリモル）、実施例２１４、を無水ＤＭＦ（３０mL）に溶解し、アイスバス中で冷却し、６０％水素化ナトリウム（０.０６１ｇ、１.５３ミリモル）で処理し、３０分間室温で攪拌する。溶液をヨウ化メチル（８３ml、１.３３ミリモル）で処理し、４時間かけて室温に加温する。塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで希釈し、分離する。有機層を食塩水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、表題化合物（０.０３１ｇ、０.６５ミリモル）を得る。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.55(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 7.82(m, 3H), 7.49(dd, 1H), 7.43(d, 1H), 6.55(s, 1H), 4.75(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.52(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.49(s, 3H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=477
【０４７０】
次の化合物は、実施例１０１の方法を用いて、実施例６９に記載のようにして得られた出発物質および適切なスルホニルクロリドから製造された。
【０４７１】
【表１０】
0004829449.tif 000084
【０４７２】
【表１１】
0004829449.tif 000085
【０４７３】
実施例２４７
１−（４−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ピペラジン−２−オン
Ａ．（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＮａＨＭＤＳ（６１.７mL、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液）を室温のＴＨＦ（２８mL）中の２−クロロ−ピリジン−イルアミン（４.０ｇ、３０.９ミリモル）およびＢＯＣ無水物（６.７４ｇ、３０.９ミリモル）の溶液に急速に添加する。反応混合物を１時間アイスバス中（０℃）で冷却し、次に室温で３時間攪拌する。ゼラチン状の混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチルおよび飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で希釈する。有機層を０.１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。次に有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするクロマトグラフィーに付し、黄色固体として表題生成物（５.５７ｇ、２４.４ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.18(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.12(dd, 1H), 1.60(s, 9H)
EI MS [M]+=228
【０４７４】
Ｂ．（２−クロロ−３−ヨード−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ｔ−ブチルリチウム（３６.３mL、ペンタン中１.７Ｍ）をアルゴン下−７８℃でＴＨＦ（４６ml）中の（２−クロロ−ピリジン−４−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６.００ｇ、２６.２ミリモル）の溶液に滴加する。黄色／橙色の混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次に１時間−４０℃まで加温し、次に−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ（４９mL）中のＩ2（１５.６５ｇ、６１.７ミリモル）を滴加する。反応混合物を−７８℃で１.５時間、次に−１０℃で３０分間攪拌する。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で反応をクエンチングし、次にＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム、水、ついで食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を１〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするクロマトグラフィーに付し、鮮明な黄色の固体として表題生成物（７.９６ｇ、２２.５ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.14(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.32(bs, 1H), 1.60(s, 9H)
EI MS [M]+=354, 356, Clパターン
【０４７５】
Ｃ．４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリフルオロ酢酸（１０mL）をＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）中の２−（４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−クロロ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.６６ｇ、１１.３ミリモル、前述と同様の方法で調製）の溶液に添加する。溶液を一夜攪拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするクロマトグラフィーに付し、泡状の黄色固体として表題生成物（３.８１ｇ、９.５６ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.43(bs, 1H), 8.08(d, 1H), 7.38(s, 5H), 7.18(d, 1H), 6.51(s, 1H), 5.15(s, 2H), 4.58(s, 2H), 4.20(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.50(m, 2H)
イオンスプレイ [M+H]+=399, 401, Clパターン
【０４７６】
Ｄ．４−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
粉末ＮａＯＨ（０.９６ｇ、２３.９ミリモル）、次いでｎＢｕ4ＮＨＳＯ4（０.３２ｇ、０.９６ミリモル）およびベンゼンスルホニルクロリド（１.８mL、１４.１ミリモル）を室温のＣＨ2Ｃｌ2（３２mL）中の４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３.８１ｇ、９.５６ミリモル）の溶液に添加する。形成したスラリーを３.５時間攪拌し、次にＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするクロマトグラフィーに付し、表題生成物（５.０６ｇ、９.３８ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.23(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.84(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.51(m, 2H), 7.38(s, 5H), 6.50(s, 1H), 5.18(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.29(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.80(m, 2H), 3.51(m, 2H)
イオンスプレイ [M+H]+=539, 541, Clパターン
【０４７７】
Ｅ．１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
ＴＭＳＩ（２.７mL、１９.０ミリモル）を０℃のＣＨ3ＣＮ（１３４mL）中の４−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５.０６ｇ、９.３８ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を室温に加温し、５時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾固し、赤色の残存物をＭｅＯＨで希釈し、濃縮乾固させる（これを２回反復する）。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするクロマトグラフィーに付し、表題生成物（０.７０ｇ、１.７４ミリモル）および未反応の出発物質（３.５８ｇ、６.６４ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.20(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.85(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.51(m, 2H), 6.50(s, 1H), 5.01(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.18(m, 2H)
イオンスプレイ [M+H]+=405, 407, Clパターン
【０４７８】
Ｆ．１−（４−アミノ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ピペラジン−２−オン
無水酢酸アンモニウム（０.５６ｇ、７.２ミリモル）、フェノール（０.４５ｇ、４.８ミリモル）および１−（１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）ピペラジン−２−オン（０.３１ｇ、０.４８ミリモル、前述の通り調製）を３.５日間１００℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、次に粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、次に適切な生成物画分を凍結乾燥して白色固体として表題化合物（１.２９ｇ、２.２ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 12.40(bs, 1H), 12.00(bs, 1H), 8.31(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.06(d, 1H), 8.02(bs, 2H), 7.57(dd, 1H), 7.48(m, 1H), 6.89(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.60(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.40(m, 4H)
LR-FAB MS, [M+H]+=476, 478
【０４７９】
実施例２４８
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５−（±）−ヒドロキシメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．２−｛４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−２−（±）−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ナトリウムボロハイドライド（０.００５ｇ、０.１３ミリモル）を室温のＭｅＯＨ（３mL）中の２−｛４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−２−（±）−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０４ｇ、０.０７ミリモル）（実施例２１４のパートＡに記載の操作法を用いて２−（２−（±）−メトキシカルボニル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、実施例７１、および、２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド、実施例３、から調製）の溶液に添加する。反応混合物を６時間攪拌し、次に水でクエンチングし、真空下に濃縮する。粗生成物（０.０４ｇ）を更に精製することなく次の工程に使用する。
【０４８０】
Ｂ．４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−５−（±）−ヒドロキシメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（１.８mL）を室温のＣＨ2Ｃｌ2（４.２mL）中の２−｛４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−２−（±）−ヒドロキシメチル−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０４ｇ）の溶液に添加する。反応混合物を４時間攪拌し、次に真空下に濃縮する。表題化合物は１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣおよび適切な生成物画分の凍結乾燥により精製する。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.10(s, 1H), 8.46(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.94(s, 1H), 5.12(bs, 1H), 4.80(AB, 2H), 3.98(d, 2H), 3.90(m, 1H), 3.40-3.50(m, 4H)
APCI MS, [M+H]+=467, 469
【０４８１】
次の化合物は、実施例１０１の方法を用いて、実施例６９、７０および７１の方法を用いて得られた出発物質および適切なスルホニルクロリドから製造された。
【０４８２】
【表１２】
0004829449.tif 000086
【０４８３】
次のエナンチオマー的に純粋な化合物はＣＨＩＲＡＣＥＬ ＣＯ分取カラム上でキラル分割して得られた。
【表１３】
0004829449.tif 000087
【０４８４】
実施例２５５
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．６−（Ｒ）−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（０.２５mL）を室温のＣＨ2Ｃｌ2（０.５mL）中の２−｛２−（Ｒ）−ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル｝−６−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.０２５ｇ、０.０３７ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を２時間攪拌し、濃縮乾固する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗生成物を１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするクロマトグラフィーに付し、表題生成物（０.０１９ｇ、０.０３３ミリモル）を更に精製することなく次の工程に用いる。
【０４８５】
Ｂ．４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−６−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
氷酢酸（３mL、０.０４６ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（９２mL、０.０９２ミリモル）をＴＨＦ（５０mL）中の６−（Ｒ）−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（０.０１９ｇ、０.０３３ミリモル）の溶液に添加する。得られた溶液を４時間攪拌し、次に真空下に濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を凍結乾燥して白色固体として表題化合物（０.００９ｇ、０.０１６ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 14.50(bs, 1H), 12.60(bs, 1H), 9.18(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.90(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.63(d, 2H), 3.70-3.90(AB, 2H), 3.75(m, 1H), 3.21(m, 2H)
イオンスプレイ MS, [M+H]+=467, 469, Clパターン
【０４８６】
次の化合物は、実施例１０１の方法を用いて、実施例６９、７０、および７１に記載のようにして得られた出発物質および適切なスルホニルクロリドから製造された。
【０４８７】
【表１４】
0004829449.tif 000088
【０４８８】
実施例２６８
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
ＤＭＦ（２０mL）中の１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オンビス塩酸塩（１.８４ｇ、５.７３ミリモル）、実施例７２、の溶液に、２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン、実施例５、（１.５ｇ、５.７３ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（４.０ｇ、２８.７ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。その後、溶液を水で希釈する。溶液をトリフルオロ酢酸で酸性化する。生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切に回収した画分を凍結乾燥して白色固体として表題化合物を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.78(bs, 3H), 8.82(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.07(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.51(s, 1H), 7.32(m, 2H), 4.71(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.28(m, 4H), 2.80(m, 2H)
【０４８９】
実施例２６９
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
ＤＭＦ ２mL中の１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン（５０mg、０.１５ミリモル）、実施例７２、６−クロロ−２−クロロメチルベンズイミダゾール（３０.５ｇ、０.１５ミリモル）および炭酸カリウム（８３mg、０.６ミリモル）の混合物を一夜周囲温度で攪拌する。混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により精製し、固体として１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）ピペラジン−２−オンのトリフルオロ酢酸塩（２５mg）を得る。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.69(s, 1H), 8.33(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.75-7.69(m, 3H), 7.57-7.54(m, 1H), 4.86(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.31(m, 4H), 2.99(m, 2H)
MS m/z 422 (M+H)
【０４９０】
実施例２７０
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
ＤＭＦ ２mL中の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（７６mg、０.２３ミリモル）、実施例７２、の溶液に、炭酸カリウム（１２７mg、０.９２ミリモル）、次いで６−クロロ−２−クロロメチル−ベンゾチアゾール（B.L. Mylari, Synthesis Comm. 1989, 16, 2921の操作法に従って調製）（５０mg、０.２３ミリモル）を添加する。還流混合物を室温で一夜攪拌する。未溶解の炭酸カリウムを濾去し、母液を逆相ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製する。所望の生成物は融点１２３〜１２６℃の白色固体として得られる。
C21H19ClN6OS MS m/z: 439, 441
元素分析値（C21H19ClN6OS・2C2HF3O2)
計算値：C, 45.02; H, 3.17; N, 12.60
測定値：C, 44.15; H, 3.19; N, 11.79
【０４９１】
実施例２７１
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾオキサゾル−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
所望の生成物（１０.０mg、７％）を白色固体として単離する。
C21H19ClN6O2 MS m/z: 423, 425
【０４９２】
実施例２７２
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−ベンゾチアゾル−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
所望の生成物（１９.０mg、２２％）を白色固体として得る。
C21H19ClN6OS MS m/z:438, 440
元素分析値 (C21H19ClN6OS・2C2HF3O2)
計算値：C, 45.02; H, 3.17; N, 12.60
測定値：C, 43.35; H, 3.26; N, 12.65
【０４９３】
実施例２７３
３−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−イルメチル］−７−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−ブロモメチル−７−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、実施例８、で２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンで置き換えて、実施例２６８に記載の通り表題化合物を調製する。生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切に回収した画分を凍結乾燥して白色固体として表題化合物を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 12.18(bs, 1H), 9.75(m, 1H), 8.86(s, 1H), 8.40(m, 1H), 8.11(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.69(m, 2H), 7.37(m, 1H), 4.80(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.47(m, 4H), 3.30(m, 2H)
MS(イオンスプレイ) m/z 449, (M+H)
【０４９４】
実施例２７４
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−１Ｈ−インドル−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン
Ａ．１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン
２−ブロモメチル−６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの代わりに６−ブロモメチル−３−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール、実施例１６、を用いて実施例２６８に記載のとおり表題化合物を調製する。粗製の物質は１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥して白色固体を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.75(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.64(m, 2H), 7.60(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.19(m, 2H), 6.99(d, 2H), 5.09(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.40(m, 4H), 2.49(s, 3H)
【０４９５】
Ｂ．１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−１Ｈ−インドル−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン
ＭｅＯＨ ２mL中の２フルオロ酢酸１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドル−６−イルメチル）ピペラジン−２−オン（３１mg、０.０４ミリモル）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液０.３mLを添加する。溶液を３時間１００℃に加熱する。その後、溶液を水／アセトニトリルで希釈し、トリフルオロ酢酸で中和する。粗製の物質を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥して白色固体として表題化合物（２１mg、０.０３ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.63(m, 3H), 7.53(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.78(s, 2H), 4.30-3.10(m, 8H)
ESI MS, [M+H]+=421, 423 (Clパターン)
【０４９６】
実施例２７５
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン
ＤＭＦ ３ml中の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オンビス塩酸塩（１００mg、０.３１ミリモル）、実施例７２の溶液に、実施例１７２記載の通り調製した２−（３−ブロモ−（Ｅ）−プロペニル）−５−クロロ−チオフェン（７３mg、０.３１ミリモル、およびＫ2ＣＯ3（０.２１ｇ、１.５４ミリモル）を添加する。溶液を１６時間室温で攪拌する。その後、溶液を水／アセトニトリルで希釈し、トリフルオロ酢酸で中和する。粗製の物質を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（８０mg、０.１２ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.76(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.10(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.05(dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.77(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.37(m, 2H)
ESI MS, [M+H]+=414, 416 (Clパターン)
分析値(C20H20CIN5OS・2.0TFA・1.1H2O) C, H, N
【０４９７】
実施例２７６
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ブタ−２−（Ｅ）−エニル］−ピペラジン−２−オン ジトリフルオロアセテート
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.70(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.10(m, 2H), 5.88(t, 1H), 4.79(s, 2H), 3.75(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.09(s, 3H)
EI MS, [M+H]+=427, 429 (Clパターン)
【０４９８】
実施例２７７
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−メチル−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン ジトリフルオロアセテート
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.80(bs, 2H), 8.85(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.70(bs, 1H), 4.80(s, 2H), 4.30(bs, 2H), 3.45(m, 4H), 3.10(m, 2H), 1.99(s, 3H)
ESI MS, [M+H]+=428, 430 (Clパターン)
【０４９９】
実施例２７８
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン
アセトニトリル３mL中の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（５０mg、０.２０ミリモル）、実施例７２、の溶液に、実施例１８に記載の通り調製した３−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−（Ｅ）−プロぺナール（４３mg、０.２２ミリモル）、ＨＯＡｃ ２滴、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６２mg、０.２９ミリモル）を添加する。溶液を１６時間室温で攪拌する。その後、溶液を水／アセトニトリルで希釈する。粗製の物質を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（４８mg、０.０７ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.75(bs, 2H), 8.85(s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.65(d, 1H), 6.19(dt, 1H), 4.80(s, 2H), 3.70(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.28(m, 2H)
ESI MS, [M+H]+=441, 443 (Brパターン)
【０５００】
実施例２７９
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン
窒素（ｇ）をＣＨ3ＣＮ ２mL中の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（１００mg、０.３９ミリモル）、実施例７２、の溶液にバブリングする。５分後、ＣＨ3ＣＮ ２mL中の実施例１９に記載の通り調製した酢酸３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（Ｅ）−アリルエステル（７５mg、０.３６ミリモル）、酢酸パラジウム（II）（触媒量）、トリフェニルホスフィン（触媒量）、Ｈ2Ｏ ２mLおよびトリエチルアミン０.５mLを溶液に添加する。混合物を１時間８０℃に加熱する。その後、混合物を冷却し、濾過し、真空下に濃縮する。粗製の物質を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（４４mg、０.０７ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.86(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.25(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.32(dt, 1H), 4.78(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.93(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.53(m, 4H)
ESI MS, [M+H]+=405
【０５０１】
実施例２８０
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−４−オキシ−ピペラジン−２−オン
ＣＨ3ＣＮ ２５mL中の実施例２７５に記載の通り調製した２フルオロ酢酸１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アリル］−ピペラジン−２−オン（０.６０ｇ、０.９４ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロ過酸化安息香酸（０.３０ｇ、０.９６ミリモル、５５％純度等級）を添加する。混合物を３時間室温で攪拌し、次に真空下に濃縮する。粗製の物質を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（０.５mg、０.７６ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.68(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.06(d, 1H), 6.17(dt, 1H), 4.84(s, 2H), 4.53(m, 2H), 4.50(AB, 2H), 4.04(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.60(m, 1H)
ESI MS, [M+H]+=430, 432 (Clパターン)
分析値(C20H20CIN5O2S・2.0TFA・1.4H2O) C, H, N
【０５０２】
実施例２８１
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−ピペラジン−２−オン
２−（３−ブロモ−（Ｅ）−プロペニル）−５−クロロ−チオフェンの代わりに２−（３−ブロモ−プロパ−１−イニル）−５−クロロチオフェン（実施例２０に記載の通り調製）を用いて実施例２７５に記載の通り表題化合物を調製する。粗製の物質を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.32(m, 4H), 2.85(m, 2H)
ESI MS, [M+H]+=412, 414 (Clパターン)
【０５０３】
実施例２８２
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
３−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−（Ｅ）−プロぺナールの代わりに３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオンアルデヒド（実施例２８、パートＡ）を用いて、実施例２７８に記載の通り表題化合物を調製する。粗製の物質を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.71(s, 1H), 7.60(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.77(d, 1H), 4.78(s, 2H), 3.88(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.80(t, 2H), 1.96(m, 2H)
ESI MS, [M+H]+=416, 418 (Clパターン)
【０５０４】
実施例２８３
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−プロパ−２−イニルーピペラジン−２−オン
Ａ．１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−２−オン
プロパルギルブロミド（０.２９ｇ、１.９５ミリモル）を周囲温度のＤＭＳＯ（１０mL）中に１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（０.５ｇ、１.９５ミリモル）、実施例７２、およびＫ2ＣＯ3（０.４０ｇ、２.９３ミリモル）を含有する溶液に添加する。１５分後、反応混合物を水性ＮａＨＣＯ3（１００mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）との間に分配し、層を分離させる。その後水層をＮａＣｌで飽和させ、ＣＨＣｌ3（５０mL）で３回抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、白色固体として表題化合物３９０mg（６８％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.68(m, 1H), 3.13-3.37(m, 6H), 4.07(app q, J=5.2Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 7.28(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.72(br s, 2H), 8.14(d, J=8.4Hz, 1H), 8.34(s, 1H) ppm
MS (ISPループ): m/z 296 (M+H)
【０５０５】
実施例２８４
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−ビフェニル−２−イル−プロパ−２−イニル）−ピペラジン−２−オン
無水ＤＭＦ（２mL）中１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−プロパ−２−イニルーピペラジン−２−オン（５０mg、０.１７ミリモル）、実施例２８３、２−ブロモビフェニル（４４mg、０.１９ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（６９mg、０.６８ミリモル）、（Ｐｈ3Ｐ)4ＰｄＣｌ2（６mg、０.００８ミリモル）およびＣｕＩ（１mg、０.００５ミリモル）を含有する溶液を１時間８０℃に加温する。反応混合物を５０℃に冷却し、窒素気流下１６時間溶媒を除去する。粗製の残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、得られた無色のガム状物をエチルアルコールで磨砕し、白色固体として表題化合物４mg（５％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 3.03(s, 2H), 3.14(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.50(s, 2H), 7.21-7.55(m, 11H), 7.76(br s, 2H), 8.18(d, J=8.6Hz, 1H), 8.36(s, 1H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 448 (M+H)
【０５０６】
実施例２８５
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．（３−｛３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロパ−１−イニル｝−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（５mL）中１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−プロパ−２−イニルーピペラジン−２−オン（１００mg、０.３４ミリモル）、実施例２８３、（３−ヨード−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、実施例６９、パートＢ、（１０８mg、０.３４ミリモル）、Ｅｔ3Ｎ（１４０mg、１.３６ミリモル）、（Ｐｈ3Ｐ)4ＰｄＣｌ2（１２mg、０.０１７ミリモル）およびＣｕＩ（２mg、０.０１ミリモル）を含有する溶液をアンテで攪拌する。５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ml）および水（５０mL）で希釈し、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃ（２５mL）で２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、無色の油状物として表題化合物５９mg（３６％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 2.84(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.44(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.19(br s, 2H), 7.24(d, J=5.5Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.79(d, J=8.4Hz, 1H), 8.05(d, J=5.5Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.58(s, 1H) ppm
MS(ISPループ): m/z 488 (M+H)
【０５０７】
Ｂ．２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（３７mg、０.２４ミリモル）を無水ＣＨ3ＣＮ（５mL）中に（３−｛３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−プロパ−１−イニル｝−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５９mg、０.１２ミリモル）を含有する懸濁液に添加し、混合物を５０℃に加温する。ジメチルホルムアミド（１mL）を溶液に添加し、均質な溶液を５０℃に５時間保持する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）および水（５０mL）で希釈し、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃ（２５mL）で２回抽出し、あわせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の固体として得られた生成物５０mgは更に精製することなく直接使用する。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.64(s, 9H), 2.78(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.37(s, 2H), 3.95(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.24(br s, 2H), 6.63(s, 1H), 7.40(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 7.64(S, 1H), 7.81(d, J=5.8Hz, 1H), 7.83(d, J=8.5Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.39(d, J=5.8Hz, 1H), 5.58(s, 1H), 8.77(s, 1H) ppm
【０５０８】
Ｃ．１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中に２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０mg、０.１２ミリモル）を含有する溶液に、周囲温度でＴＦＡ（１mL）を添加する。１６時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜４５％Ｂ］で精製し、白色の凍結乾燥された固体として表題化合物３４mg（７３％、２工程）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.77(s, 3H), 3.23(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.00(br s, 3H), 4.71(s, 2H), 6.94(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.84(d, J=6.5Hz, 1H), 8.36(m, 2H), 8.81(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.73(br s, 2H), 12.87(s, 1H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 388 (M+H)
【０５０９】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例７２の化合物から得られた。
【０５１０】
【表１５】
0004829449.tif 000089
【０５１１】
【表１６】
0004829449.tif 000090
【０５１２】
【表１７】
0004829449.tif 000091
【０５１３】
【表１８】
0004829449.tif 000092
【０５１４】
【表１９】
0004829449.tif 000093
【０５１５】
【表２０】
0004829449.tif 000094
【０５１６】
【表２１】
0004829449.tif 000095
【０５１７】
実施例４１０
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリロイル］ピペラジン−２−オン
標題の化合物は、実施例７２の４−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ベンゾアミジンビストリフルオロアセテートに代えて１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オンビス塩酸を用いて、実施例１２３に記載のようにして製造した。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.40(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.58(d, 2H), 7.15(d, 2H), 4.80(s, 2H), 4.33, 4.15(m, 2H, 回転異性体), 3.70(m, 2H), 3.49(m, 2H)
ESI MS, [M+H)+=456, 458 (Brパターン)
【０５１８】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例７２の化合物から製造された。
【０５１９】
【表２２】
0004829449.tif 000096
【０５２０】
【表２３】
0004829449.tif 000097
【０５２１】
実施例４３６
４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸４−クロロベンジルアミド
ＤＭＦ １mL中の１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン（２５mg、０.０９７ミリモル）、実施例７２、の溶液に、４−クロロ−ベンジルイソシアネート（２２mg、０.１３ミリモル、実施例３７に記載の通り調製）を添加する。室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（３６mg、０.０６７ミリモル）を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.76(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.64d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.34(d, 2H), 7.31(m, 1H), 7.26(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.22(d, 2H), 4.08(s, 2H), 3.60(m, 2H), 3.35(m, 2H)
ESI MS, [M+H]+=425, 427 (Clパターン)
【０５２２】
実施例４３７
４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）アミド
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2 ６mL中の実施例２７に記載の通り調製した（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−酢酸（０.１８ｇ、１.０４ミリモル）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０.１５mL、１.０４ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（０.２４mL、１.０４ミリモル）を添加する。混合物を２.５時間室温で攪拌し、次に２時間５０℃に加熱する。溶液に１−(４−アミノキナゾリン−７−イルメチル)ピペラジン−２−オン（０.１０ｇ、０.４１ミリモル）、実施例７２、およびＥｔ3Ｎ（０.１５mL、１.０４ミリモル）を添加し、混合物を２時間５０℃に加熱し、次に１６時間室温で攪拌する。得られた混合物を濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（１０mg、０.０２ミリモル）を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.69(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.41(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.77(d, 2H), 4.30(d, 2H), 4.10(s, 2H), 3.61(m, 2H), 3.38(m, 2H)
ESI MS, [M+H]+=431, 433 (Clパターン)
【０５２３】
実施例４３８
４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）アミド
乾燥トルエン３mL中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド（５５mg、０.２９ミリモル、実施例３８に記載の通り調製）および１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン（５０mg、０.２０ミリモル）、実施例７２、の混合物を１時間１０５℃に加熱する。得られた混合物を真空下に濃縮する。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（３５mg、０.０２ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 10.04(s, 1H), 9.71(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.38(dd, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.61(s, 1H), 6.77(dd, 1H), 6.42(dd, 1H), 4.76(s, 2H), 4.21(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.40(m, 2H)
ESI MS, [M+H]+=417, 419 (Clパターン)
【０５２４】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例７２の化合物から製造された。
【表２４】
0004829449.tif 000098
【０５２５】
実施例４４６
４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−チオフェン−２−イルメチルエステル
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2 ６mL中の５−クロロ−２−チオフェン−メタノール（０.１０ｇ、０.６７ミリモル、５−クロロ−２−チオフェン−カルボキサルデヒドのＮａＢＨ4還元により調製）の溶液に、１,１′−カルボニルジイミダゾール（０.１１ｇ、０.６７ミリモル）を添加する。混合物を３時間室温で攪拌する。次に１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）ピペラジン−２−オン（０.１７ｇ、０.６７ミリモル、実施例７２）および触媒量のＤＭＡＰを溶液に添加し、得られた混合物を１８時間３５℃に加熱する。混合物を水／ＭｅＯＨに溶解し、粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。適切な画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得る。
ESI MS, [M+H]+=432, 434 (Clパターン)
【０５２６】
次の化合物は上記の方法を用いて実施例７２の化合物から製造された。
【表２５】
0004829449.tif 000099
【０５２７】
実施例４４９
１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−４−（７−クロロ−イソキノリン−３−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン
ＤＭＦ ２mL中の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン、実施例８０、（０.０６ｇ、０.２ミリモル）の溶液に、３−ブロモメチル−７−クロロイソキノリン、実施例１１、（０.０５２ｇ、０.１０ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０.０８ｇ、０.０６ミリモル）を添加する。１６時間後、反応混合物を濃縮乾固する。粗生成物を５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を凍結乾燥し、白色固体としてトリストリスフルオロ酢酸塩の表題化合物（０.６０ｇ、０.０８ミリモル）を得る。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.79(bs, 2H), 9.40(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.33(d, 1H), 8.25(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(m, 2H), 4.80(AB, 2H), 4.72(AB, 2H), 4.28(m, 1H), 3.54(m, 4H), 1.96(d, 3H)
MS (イオンスプレー) 447, 449, (Clパターン)
元素分析値(C28H25CIF6N6O6・3CF3CO2H・0.28H2O)
計算値: C=45.38％, H=3.35％, N=10.58％
実測値: C=45.38％, H=3.35％, N=10.63％
【０５２８】
実施例４５０
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン
標題の化合物は、実施例８０の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンを用いて実施例２７４に記載のようにして製造された。
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 9.79(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.61(m, 3H), 7.57(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.10(d, 1H), 4.75(AB, 2H), 4.57(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.50(m, 3H), 1.65(d, 3H)
ESI MS, [M+H]+=435, 437 (Clパターン)
分析値(C23H23CIN6O・2.15TFA・0.25H2O) C, H, N
【０５２９】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例８０の化合物から製造された。
【０５３０】
【表２６】
0004829449.tif 000100
【０５３１】
実施例４６５
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン
標題化合物は、実施例８０の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンおよび、実施例２６の３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸を用いて実施例１２３に記載されたようにして製造された。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.74(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.62(m, 5H), 7.05(d, 1H), 4.92(m, 1H), 4.80(m, 2H), 4.73(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.40(m, 2H), 1.42(m, 3H)
ESI MS, [M+H]+=442, 444 (Clパターン)
【０５３２】
次の化合物は、上記した方法を用いて実施例８０の化合物から製造された。
【０５３３】
【表２７】
0004829449.tif 000101
【０５３４】
実施例４７８
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン
標題化合物は、実施例７７の１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−２−オンおよび、実施例２８の３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロピオンアルデヒドを用いて実施例２７８に記載されたようにして製造された。
1H NMR(d6-DMSO+TFA 1滴, 300MHz) δ 9.80(bs, 2H), 8.79(d, 1H), 8.32(d, 1H), 7.58(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.72(AB, 2H), 4.00(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.23(m, 3H), 2.72(m, 2H), 1.96(m, 4H), 0.98(m, 3H)
MS (イオンスプレー), m/z, (M+H)=444, 446 (Clパターン)
【０５３５】
次の化合物は、上記した方法を用いて実施例７７の化合物から製造された。
【表２８】
0004829449.tif 000102
【０５３６】
実施例４８６
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３−（Ｓ）−エチル−ピペラジン−２−オン
標題化合物は、実施例７７の１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エチル−ピペラジン−２−オンおよび実施例２５の３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸を用いて実施例１２３に記載されたようにして製造された。
1H NMR(d6-DMSO+TFA 1滴, 300MHz) δ 9.78(bs, 2H), 8.79(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.11(d, 1H), 6.98(d, 1H), 4.88(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.96(m, 2H), 0.88(m, 3H)
MS (イオンスプレー), m/z, (M+H)=456, 458 (Clパターン)
元素分析値(C22H22CIN5O2S・1.5C2HF3O2)
計算値: C=47.89％, H=3.78％, N=11.17％
実測値: C=47.34％, H=4.00％, N=11.12％
【０５３７】
次の化合物は、上記した方法を用いて実施例７７の化合物から製造された。
【０５３８】
【表２９】
0004829449.tif 000103
【０５３９】
【表３０】
0004829449.tif 000104
【０５４０】
実施例５１３
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン
標題化合物は、実施例７８の１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、および実施例２４の５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を用いて実施例１２３に記載されたようにして製造された。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.78(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.35(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.51(s, 1H), 6.69(m, 1H), 6.21(d, 1H), 4.91(AB, 2H), 4.72(m, 2H), 3.84(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.23(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.82(m, 3H)
MS (イオンスプレー), m/z 474, 476, (M+H) (Clパターン)
元素分析値(C22H22CIN5O2S・C2HF3O2・1.15H2O)
計算値: C=47.31％, H=4.52％, N=11.50％
実測値: C=47.39％, H=4.140％, N=11.19％
【０５４１】
実施例５１４
４−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリロイル］−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−プロピル−ピベラジン−２−オン
標題化合物は、実施例７８の１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−プロピル−ピペラジン−２−オン、および実施例３６の３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸を用いて実施例１２３に記載されたようにして製造された。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.73(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.36(m, 2H), 8.22(m, 3H), 7.62(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.91(d, 1H), 5.00(m, 1H), 4.78(m, 1H), 4.60(m, 2H), 4.34(m, 1H), 3.30(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.24(m, 2H), 0.90(m, 3H)
MS (イオンスプレー), m/z 446, 448 (M+H), (Clパターン)
【０５４２】
次の化合物は、上記した方法を用いて実施例７８の化合物から製造された。
【０５４３】
【表３１】
0004829449.tif 000105
【０５４４】
実施例５２４
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピベラジン−２−オン
標題化合物は、実施例７５の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および実施例１７の２−（３−ブロモ−（Ｅ）−プロペニル）−５−クロロ−チオフェンを用いて実施例２７８に記載されたようにして製造された。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.74(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.38(d, 1H), 7.69(m, 2H), 7.02(dd, 1H), 6.84(d, 1H), 6.02(m, 1H), 4.76(AB, 2H), 3.86(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.23(m, 2H), 3.02(m, 2H)
MS (イオンスプレー), m/z 458, 460, (M+H) (Clパターン)
元素分析値(C22H24CIN5O2S・2C2HF3O2・1.45H2O)
計算値: C=43.85％, H=4.09％, N=9.83％
実測値: C=43.92％, H=3.61％, N=9.63％
【０５４５】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例７５の化合物から製造された。
【表３２】
0004829449.tif 000106
【０５４６】
実施例５３２
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
ＤＭＦ ９mL中の４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例７５、（０.６９ｇ、２.２９ミリモル）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８９ｇ、６.８７ミリモル）、ＴＢＴＵ（０.７６ｇ、２.３６ミリモル）および５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸、実施例２４、（０.４０ｇ、２.０８ミリモル）を添加する。溶液を１６時間攪拌する。その後、溶液を濃縮する。粗製の物質を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）の勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物画分を凍結乾燥し、白色固体として表題化合物を得る（１.０ｇ、１.５７ミリモル）。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.70(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.29(m, 1H), 7.55(m, 2H), 6.72(m, 1H), 6.22(m, 1H), 4.80(m, 4H), 3.78(m, 4H), 3.59(m, 3H), 3.31 および 3.2(s, 3H回転異性体)
MS (イオンスプレー) M+H=476
元素分析値(C21H22CIN5O4S・1.4CF3CO2H)
計算値: C=45.03％, H=3.68％, N=11.04％
実測値: C=44.98％, H=3.71％, N=11.02％
【０５４７】
実施例５３３
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
ＤＭＦ １.５mL中の４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、実施例７５、（２０mg、０.０６６ミリモル）の溶液に、ＴＢＴＵ（９２３.４mg、０.０７３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０.０１３mL、０.０７３ミリモル）および６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（Eur．J．Med．Chem．1993，28，71に記載の通り調製）（１４.３mg、０.０７３ミリモル）を添加する。得られた混合物を一夜室温で攪拌放置する。組成の混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で直接精製する。生成物（３０.１mg、５５％）を白色粉末として単離する。
C23H22ClN7O3 MS m/z: 480, 481
元素分析値(C23H22ClN7O3・2C2HF3O2)
計算値： C, 45.81; H, 3.42; N, 13.85
測定値： C, 45.19; H, 3.59; N, 13.76
【０５４８】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例７５の化合物から製造された。
【０５４９】
【表３３】
0004829449.tif 000107
【０５５０】
【表３４】
0004829449.tif 000108
【０５５１】
【表３５】
0004829449.tif 000109
【０５５２】
【表３６】
0004829449.tif 000110
【０５５３】
実施例５８２
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン
標題化合物は実施例７９の１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−エトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および実施例２９に記載した方法と同様に製造された（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸を用いて実施例１２３に記載されたようにして製造された。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.73(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.37(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.61(m, 2H), 7.40(m, 2H), 4.98(m, 2H), 4.65(m, 2H), 4.50(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.31(m, 2H), 1.07(m, 3H)
MS (イオンスプレー), m/z 485, 487 (M+H), (Clパターン)
【０５５４】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例７９の化合物から製造された。
【表３７】
0004829449.tif 000111
【０５５５】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例８１〜８５の化合物から製造された。
【０５５６】
【表３８】
0004829449.tif 000112
【０５５７】
【表３９】
0004829449.tif 000113
【０５５８】
実施例６０９
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−６−（Ｓ）−メチル−ピペラジン−２−オン
標題の化合物は、実施例８７の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、および実施例１２の２−ブロモメチル−６−クロロナフタレンを用いて実施例２６８に記載されたようにして製造された。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.59(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.70-7.12(m, 3H), 7.68-7.67(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.78(d, 2H), 3.98(d, 2H), 3.44(s, 3H), 3.38(t, 1H), 2.64(m, 2H), 1.26(d, 3H)
MS (ISP) 490, 492, (M+H), Clパターン
【０５５９】
次の化合物は、上記方法を用いて実施例８７に記載のようにして得られた出発物質から製造された。
【表４０】
0004829449.tif 000114
【０５６０】
実施例６１７
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−[(５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３(Ｓ)−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン
標題の化合物は、実施例８７の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−６−メチル−ピペラジン−２−オン、および実施例２４の５−クロロ−２−チエニルオキシ酢酸を用いて実施例１２３に記載されたようにして製造された。
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.68(s, 1H), 8.27(d, 1H), 7.62(m, 2H), 6.54(d, 1H), 6.18(m, 1H), 7.39(d, 1H), 4.94(m, 4H), 4.15(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.10(m, 2H), 1.28(d, 3H)
【０５６１】
次の化合物は、上記方法を用いて実施例７５〜８７に記載のようにして得られた化合物から製造された。
【０５６２】
【表４１】
0004829449.tif 000115
【０５６３】
【表４２】
0004829449.tif 000116
【０５６４】
実施例６３６
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
標題の化合物は、実施例７５の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、および４−クロロフェニルイソシアネートを用いて実施例４３６に記載されたようにして製造された。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 9.77(bs, 2H), 8.81(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.28(d, 2H), 4.88(m, 1H), 4.80(AB, 2H), 4.19(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.74-3.42(m, 4H), 3.28(s, 3H)
ESI MS, [M+H]+=455, 457 (Clパターン)
分析値(C22H23CIN6O3・TFA・1.5H2O) C, H, N
【０５６５】
実施例６３７
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２−（Ｓ）−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド
標題の化合物は、実施例８０の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−チメル−ピペラジン−２−オンおよび実施例３８の５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジドを用いて実施例４３８に記載されたようにして製造された。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.01(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.83(s, 1H), 8.39(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.58(s, 1H), 6.79(d, 1H), 6.44(d, 1H), 4.85(d, 1H), 4.71(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.17(d, 1H), 3.50(m, 3H), 1.45(d, 3H)。
ESI MS, [M+H]+=431, 433 (Clパターン)
分析値(C19H19CIN6O2S・TFA・1.9H2O) C, H, N
【０５６６】
実施例６３８
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（２Ｓ）−メトキシメチル-３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アミド
標題の化合物は、実施例７５の１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシメチル-ピペラジン−２−オンおよび実施例３８の５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジドを用いて実施例４３９に記載されたようにして製造された。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10.00(s, 1H), 9.73(bs, 2H), 8.82(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.60(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.42(d, 1H), 4.86(d, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(d, 1H), 4.18(d, 1H), 3.96(dd, 1H), 3.60(m, 4H), 3.30(s, 3H)
ESI MS, [M+H]+=461, 463 (Clパターン)
分析値(C20H21CIN6O3S・TFA・1.1H2O) C, H, N
【０５６７】
次の化合物は、上記の方法を用いて製造された。
【０５６８】
【表４３】
0004829449.tif 000117
【０５６９】
【表４４】
0004829449.tif 000118
【０５７０】
実施例６６３
（３Ｓ,５ＲＳ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
（３Ｓ,５ＲＳ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン（２６０mg、０.５６ミリモル）、実施例８８、をＤＭＦ ５mLに溶解する。炭酸カリウム（１９３.４mg、１.４ミリモル）を添加し、次に２−ブロモメチル−６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（２１８mg、０.８４ミリモル）、実施例５、を添加する。反応混合物を一夜攪拌放置する。粗製の混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製し、融点１３０〜１３１℃の透明なワックス状物として生成物（２７mg、６％）を得る。
C24H24ClN5OS MS m/z: 466, 468
【０５７１】
実施例６６４
（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン、および
実施例６６５
（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
（３Ｓ,５ＲＳ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン（６０mg、０.１３ミリモル）をＤＭＦ １mLに溶解する。炭酸カリウム（５３mg、０.３９ミリモル）を添加し、次いで３−ブロモアリル−５−クロロ−チオフェン（７５mg、０.３２ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜攪拌放置する。２種のエピマーは逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＡＣＮ）により収率４３％で分離される。
【０５７２】
大量のエピマーは（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（３０.８mg）と同定され、融点６９〜７２℃の黄色固体として単離される。
C22H24ClN5OS MS m/z：442, 444
少量のエピマーは融点６７〜７０℃を有する（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（１３.１mg）と同定される。
C22H24ClN5OS MS m/z：442, 444
1H NMR(CD3OD) δ 8.67(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=8.56Hz), 7.83(s, 1H), 7.74(d, 2H, J=8.56Hz), 7.14(d, 1H, J=15.6Hz), 6.92(d, 1H, J=3.74Hz), 6.10-6.03(m, 1H), 5.0-4.74(m, 2H), 4.25-3.63(m, 6H), 1.78(d, 3H, J=7.03Hz), 1.50(d, 3H, J=6.47Hz)
【０５７３】
実施例６６６
（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３,５−  ジメチル−ピペラジン−２−オン
実施例８８のパートＤの少量のエピマーである（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン（４３mg、０.１２３ミリモル）を塩化メチレンに溶解し、これにトリエチルアミン（０.０３４mL、０.２５ミリモル）、次いで２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド（４０mg、０.１６ミリモル）、実施例３、を添加する。反応混合物を一夜攪拌し、粗製の物質をプリペラティブ薄層クロマトグラフィー（１５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製する。生成物（１.４mg、２.３％）は黄色のワックス状物として単離される。
C21H22ClN5O3S2 MS m/z: 492, 494
1H NMR(CD3OD) δ 8.36(s, 1H), 8.03(d, 1H, J=7.5Hz), 7.61(s, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=3.83Hz), 6.98(d, 1H, J=3.75Hz), 6.76(d, 1H, J=15.1Hz), 4.86-4.71(m, 2H), 4.45-4.39(m, 1H), 4.13-4.09(m, 1H), 3.64-3.7(m, 2H), 1.63(d, 3H, J=7.09Hz), 1.33(d, 3H, J=6.80Hz)
【０５７４】
実施例６６７
（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
所望の生成物（７mg，９.４％）は２１８〜２２１℃の融点により黄色固体のように単離させた。
C21H22CIN5O3S2 MS m/z: 492, 494
1H NMR(CD3OD) δ 8.37(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=8.57Hz), 7.61-7.45(m, 3H), 7.24(d, 1H, J=3.94Hz), 6.98(d, 1H, J=3.85Hz), 6.71(d, 1H, J=15.1Hz), 4.76(s, 2H), 4.32(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.36(m, 2H), 1.62(d, 3H, J=7.06Hz), 1.20(d, 3H, J=6.63Hz)
【０５７５】
実施例６６８
（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
所望の生成物（５.４mg，８.５％）は２２４〜２２６℃の融点により黄色固体のように単離させた。
C23H22CIN5O3S2 MS m/z: 516, 518
【０５７６】
実施例６６９
（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリロイル］−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン
ＤＭＦ ２mL中の実施例８８のパートＤの大量のエピマーである（３Ｓ,５Ｓ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン（４２mg、０.１４７ミリモル）の溶液に、ＴＢＴＵ（５２mg、０.１６２ミリモル）、トリエチルアミン（０.０２mL、０.１６２ミリモル）および３０（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸（２８mg、０.１５ミリモル）、実施例２５、を添加する。２時間攪拌した後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で直接精製する。生成物（３５.５mg、３６％）は融点１１６〜１２０℃の黄色固体として単離される。
C22H22ClN5O2S MS m/z: 456, 458
元素分析値(C22H22ClN5O2S・C2HF3O2)
計算値：C, 50.57; H, 4.07; N, 12.29
測定値：C, 46.48; H, 3.64; N, 11.04
【０５７７】
実施例６７０
（３Ｓ,５Ｒ）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
４−ブロモ−フェニルイソシアネート（２０.８mg、０.１０５ミリモル）をＤＭＦ １mL中の実施例８８のパートＤの少量のエピマーである（３Ｓ,５Ｒ）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３,５−ジメチル−ピペラジン−２−オン（３０mg、０.１０５ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌する。生成物（２１.４mg、３３％）は白色固体として逆相ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）により単離される。化合物の融点は１４２〜１４４℃である。
C22H23BrN6O2 MS m/z:483, 485
元素分析値(C22H23BrN6O2・2C2HF3O2)
計算値：C, 43.90;H, 3.54; N, 11.81
測定値：C, 44.52;H, 3.86; N, 12.44
【０５７８】
実施例６７１
（３Ｓ,５Ｓ）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド
所望の生成物（３５mg、４７％）は融点１４２〜１４４℃の白色固体として単離される。
C22H23BrN6O2 MS m/z 483, 485
元素分析値(C22H23BrN6O2・2C2HF3O2)
計算値：C, 43.90;H, 3.54; N, 11.81
測定値：C, 43.73;H, 3.59; N, 12.38
【０５７９】
実施例６７２
（３Ｓ,５Ｓ）−４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−２,６−ジメチル−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
所望の生成物（２４.７mg、５０％）は融点１２３〜１２５℃の白色固体として得られる。
C22H23ClN6O2 MS m/z 439, 441
元素分析値(C22H23ClN6O2・2C2HF3O2)
計算値：C, 46.82;H, 3.78; N, 12.60
測定値：C, 47.69;H, 4.33; N, 13.32
【０５８０】
実施例６７３
１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
塩酸１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メチルピペラジン−２−オン（０.９ｇ、１.４ミリモル）、実施例８９、を、０℃で、アセトニトリル（２０mL）、トリエチルアミン（１.２mL、８.４ミリモル）およびアセトニトリル（１０mL）中の６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０.４１ｇ、１.５４ミリモル）、実施例１、で処理する。２時間後、溶液を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥紙、濃縮して表題化合物（０.４５ｇ、０.９５ミリモル）を得る。
MS m/z:506, [M+1]+
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.8(d, 1H), 8.15(d, 1H), 7.9(d, 2H), 7.85(s, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 6.8(s, 1H), 4.8(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.45(m, 4H)
【０５８１】
Ｂ．１−（４−アジドキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン（０.５２ｇ，１.０３ミリモル）をＤＭＦ（１５mL）に溶解し、アジ化ナトリウム（０.５２ｇ、８.０ミリモル）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０.１ｇ、０.３６ミリモル）で処理し、一夜６５℃に加熱する。反応混合物を冷却し、水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して表題化合物（０.５ｇ、１.０４ミリモル）を得る。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 9.0(d, 1H), 8.2(d, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 2H), 7.8(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.5(d, 1H), 6.9(s, 1H), 4.85(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.5-3.7(m, 4H)
【０５８２】
Ｃ．１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
酢酸／メタノール（〜１：１０）１００mL中の１−（４−アジドキノリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン（０.５０ｇ、１.０４ミリモル）の懸濁液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０.１５ｇ）で処理し、１.５時間水素下に攪拌する。得られた溶液をセライトで濾過し、濾液を真空下に蒸発させる。有機層を濃縮し、残存物を逆相ＨＰＬＣ（３０％の０.１％水性ＴＦＡ／アセトニトリル〜１００％アセトニトリルの勾配溶離）で精製し、凍結乾燥して表題化合物（０.３９ｇ、０.８６ミリモル）を得る。
MS (ISP) m/z 487, 489, (M+H), Clパターン
【０５８３】
次の化合物は、上記した方法を用いて実施例８９または９１の化合物から製造された。
【０５８４】
【表４５】
0004829449.tif 000119
【０５８５】
実施例６８３
（Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチルピペラジン−２−オン
Ａ．（Ｓ）−１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチルピペラジン−２−オン
塩酸（Ｓ）−１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−３−メチルピペラジン−２−オン（０.２５ｇ、１.０ミリモル）、実施例９１、を２−（３−ブロモ−（Ｅ）−プロペニル）−５−クロロ−チオフェン（０.３５ｇ、１.２ミリモル）、実施例１７、および炭酸カリウム（０.５ｇ、３ミリモル）で処理する。得られた懸濁液を１０分間超音波処理し、次に周囲温度で１６時間激しく攪拌する。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出する。有機層を水（４×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮する。残存物をクロマトグラフィー（３％メタノール／塩化メチレン）に付し、表題化合物（０.３１ｇ、０.７３ミリモル）を得る。
【０５８６】
Ｂ．（Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチルピペラジン−２−オン
（Ｓ）−１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−アリル］−３−メチルピペラジン−２−オン（０.３５ｇ、０.０８ミリモル）をフェノール（２ｇ）および酢酸アンモニウム（０.７ｇ、９.１ミリモル）で処理し、１時間密封容器中１２０℃に加熱する。冷却後、溶液を２Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルとの間に分配する。有機層を分離し、新しい２Ｎ ＮａＯＨ（３×１００mL）および水で洗浄する。有機層を濃縮し、残存物を逆相ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題化合物を得る（０.１５ｇ、０.３５ミリモル）。
MS (ISP) m/z 427, 429, (M+H), Clパターン
【０５８７】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例６１〜６４、８９または９１に記載のようにして製造された出発物質から製造された。
【０５８８】
【表４６】
0004829449.tif 000120
【０５８９】
【表４７】
0004829449.tif 000121
【０５９０】
実施例７０３
（Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−３−メチルピペラジン−２−オン
Ａ．（Ｓ）−１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−３−メチルピペラジン−２−オン
塩酸（Ｓ）−１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−３−メチルピペラジン−２−オン（０.３５ｇ、１.４ミリモル）、実施例９１、をＤＭＦ（２０mL）、４−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドを用いて実施例２６に従って調製した３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸（０.３２ｇ、１.４ミリモル）、トリエチルアミン（０.２１mL、１.４ミリモル）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（０.４５ｇ、１.４ミリモル）で処理し、５分間５０℃で加熱する。反応混合物を１６時間周囲温度で攪拌し、次に酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）に付し、粗製の表題化合物（０.５ｇ、０.９ミリモル）を得る。
MS m/z [M+H]+＝504
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.9(d, 1H), 8.2-8.3(m, 2H), 8.0(s, 1H), 7.7-7.8(m, 1H), 7.4(s, 1H), 7.3-7.4(m, 1H), 6.7-6.8(m, 1H), 6.6(d, 1H), 5.1-5.2(m, 1H), 4.6-4.7(m, 2H),3.4-3.6(m, 2H), 3.0-3.3(m, 2H), 1.5(d, 3H)
【０５９１】
Ｂ．（Ｓ）−１−（４−アミノキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−３−メチルピペラジン−２−オン
（Ｓ）−１−（４−クロロキノリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ブロモチオフェン−２−イル）アクリロイル］−３−メチルピペラジン−２−オン（０.５０ｇ、０.９ミリモル）をフェノール（〜２ｇ）および酢酸アンモニウム（０.５ｇ、６.４ミリモル）で処理し、１時間密封容器中１２０℃に加熱する。冷却後、溶液を２Ｎ ＮａＯＨと酢酸エチルとの間に分配する。有機層を分離し、新しい２Ｎ ＮａＯＨ（３×１００mL）および水で洗浄する。有機層を濃縮し、残存物を逆相ＨＰＬＣ（１０％の０.１％水性ＴＦＡ／アセトニトリル〜１００％アセトニトリルの勾配溶離）で精製し、表題化合物（０.２２ｇ、０.５６ミリモル）を得る。
MS (ISP) m/z [M+H]+=485, 487, Clパターン
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.2-8.4(m, 2H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.6(d, 1H), 7.5(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.9-7.0(m, 1H), 6.7(d, 1H), 5.0-5.1(m, 1H), 4.9(q, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.3-3.4(m, 2H), 1.5(d, 3H)
【０５９２】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例７５〜８７に記載のようにして製造された出発物質から製造された。
【０５９３】
【表４８】
0004829449.tif 000122
【０５９４】
実施例７１８
１−（４−アミノシンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン
Ａ．１−（４−クロロシンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン
塩酸１−（４−クロロシンノリン−７−イルメチル）−ピペラジン−２−オン（０.１４ｇ、０.４ミリモル）、実施例９０、を０℃で、アセトニトリル（２０ml）、トリエチルアミン（２mL、１４ミリモル）および２−（５−クロロチオフェン−２−イル）エテン−スルホニルクロリド（０.０９７ｇ、０.４ミリモル）、実施例３、で処理する。溶液を１.５時間かけて周囲温度に加温し、酢酸エチルで希釈する。溶液を１０％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して表題化合物（０.１７ｇ、０.３５ミリモル）を得る。
MS m/z [M+H]+=483
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9.4(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.3(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.1(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.35(d,1H), 4.9(s, 2H), 4.0(s, 2H), 3.4-3.5(m, 4H)
【０５９５】
Ｂ．１−（４−アミノシンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン
１−（４−クロロシンノリン−７−イルメチル）−４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン（０.０６ｇ、０.１２ミリモル）をフェノール（０.２０ｇ）および酢酸アンモニウム（０.２ｇ、２.６ミリモル）で処理し、４５分間１２０℃に加熱する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３×１００mL）および水で洗浄する。有機層を濃縮し、残存物を逆相ＨＰＬＣ（２０％水性ＴＦＡ（０.１％）／アセトニトリル〜１００％アセトニトリル）で精製する。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して表題化合物（０.０２ｇ、０.０４３ミリモル）を得る。
MS m/z [M+H]+=464
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.6(s, 1H), 8.4(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.1(d, 1H), 6.8(d, 1H), 4.9(s, 2H), 4.05(s, 2H), 3.6(m, 4H)
【０５９６】
実施例７１９
４−（６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニル）−１−［２−（ピリジン−４−イルアミミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
１−［２−（ピリジン−４−イルアミミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン（０.２０ミリモル）、実施例９０、をＭｅＣＮ（５mL）に溶解し、４−メチルモルホリン（０.０５５mL、０.５０ミリモル）で処理する。ＭｅＣＮ（２ml）中の６−クロロ−チエノ［２,３−ｂ］ピリジン−２−スルホニルクロリド（５４mg、０.２０ミリモル）を滴加する。反応混合物を１.５時間室温で攪拌し、ＨＰＬＣ精製に付し、白色固体として表題化合物を得る（０.０２１ｇ、０.０３７ミリモル）。
MS m/z 452, 454 (M+1)
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.37(d, 1H), 8.30(b, 1H), 8.12(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.57(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.88(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.60-3.48(m, 8H)
【０５９７】
実施例７２０
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−（メチル−ピリジン−４−イルアミミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
粗製の１−［２−｛（メチル）−（ピリジン−４−イル）−アミミノ｝−エチル］−ピペラジン−２−オン、実施例９３、の一部（〜５０％）を実施例７１９に記載の操作法と同様にして６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（５４mg、０.２０ミリモル）、実施例１、と反応させる。ＨＰＬＣ精製後に得られた残存物を溶離剤としてＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：４：９５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付し、白色固体として表題化合物（３０mg、０.０６４ミリモル）を得る。
MS m/z 465, 457 (M+1)
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.15(d, 1H), 7.88(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.47(d, 1H), 6.47(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.50(m, 4H), 3.43(d, 2H), 3.30(d, 2H), 2.98(s, 3H)
【０５９８】
実施例７２１
４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−［２−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
１−［２−（３−メチルピリジン−４−イルアミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン（３８mg、０.１６ミリモル）、実施例９４、を、実施例７１９に記載の操作法と同様にして２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド（４０mg、０.１６ミリモル）、実施例３、と反応させる。逆相ＨＰＬＣ精製により、白色固体として表題化合物（２９mg、０.０５２ミリモル）を得る。
MS m/z 441, 443 (M+H)
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.08(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.78(d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.70-3.50(m, 8H), 2.15(s, 3H)
【０５９９】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例９２〜９７に記載のようにして得られた出発物質から製造された。
【０６００】
【表４９】
0004829449.tif 000123
【０６０１】
実施例７３６
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［２−（ピリジン−４−イルアミミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン
塩酸１−［２−（ピリジン−４−イルアミミノ）−エチル］−ピペラジン−２−オン（０.５ｇ、１.７ミリモル）、実施例９５、を実施例７１９に記載の操作法と本質的に同様にして６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（０.４０ｇ、１.５ミリモル）、実施例１、と反応させる。逆相ＨＰＬＣ精製により白色固体として表題化合物（０.３４ｇ、０.７５ミリモル）を得る。
MS m/z (M+H=452)
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.6(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.8(s, 2H), 3.4-3.7(m, 8H)
【０６０２】
実施例７３７
１−［３−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−４−［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−ピペラジン−２−オン
実施例９６のパートＢの４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４５mg、０.１０ミリモル）を２０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、２時間室温で攪拌する。溶液を濃縮し、残存物とする。残存物をＭｅＣＮ（２.５mL）に溶解し、４−メチルモルホリン（０.０２７mL、０.２５ミリモル）で処理する。次にＭｅＣＮ（１mL）中の２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド（２４mg、０.１０ミリモル）、実施例３、を滴加する。反応混合物を１時間室温で攪拌し、次に逆相ＨＰＬＣ精製に付し、白色固体として表題化合物を得る（０.０４０ｇ、０.０３７ミリモル）。
MS m/z 439, 441 (M+H)
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.20(br, 1H), 8.10(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.27(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.60-3.50(m, 4H), 3.30(d, 2H)
【０６０３】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例９２〜９７に記載のようにして得られた出発物質から製造された。
【表５０】
0004829449.tif 000124
【０６０４】
実施例７４３
４−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニル］−１−（２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−２−オン
４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−イルエチル）−ピペラジン−２−オン（０．０２８ｇ、０．０７４ミリモル）、実施例９８、を４％ＨＣＯ2Ｈ／ＭｅＯＨ（５mL）および触媒量のＰｄブラックで５分間処理する。反応混合物をメタノールで洗浄しながら濾過し、濾液を濃縮して残存物とする。残存物をアセトニトリル（３mL）、過剰量のＮ−メチルモルホリン（０.０４mL）および２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エテンスルホニルクロリド（０.０１８ｇ、０.０７４ミリモル）、実施例３、で処理し、通常どうり処理する（実施例７１９）。更にクロマトグラフィーにより精製（ＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１／４／９５）し、表題化合物を得る。
MS m/z 451, 453 (M+H)
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.93(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.41(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.14(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.18(d, 1H), 4.43(t, 2H), 3.67(t, 2H), 2.88(t, 2H), 2.66(t, 2H)
【０６０５】
実施例７４４
４−プロパ−２−イニル−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．２−（２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ（２５０mL）中に２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.３ｇ、１３.０ミリモル）、実施例６９、を含有する溶液を０℃に冷却する。炭酸カリウム（１.９８ｇ。１３.０ミリモル）を反応混合物に添加し、次いでプロパルギルブロミド（１.５５ｇ、１３.０ミリモル）を添加する。混合物をゆっくり加温して周囲温度とし、ＴＬＣで出発物質の完全な消費が確認されるまで維持する（約８時間）。混合物を濃縮乾固し、次に水性ＮａＨＣＯ3（２００mL）とＣＨ2Ｃｌ2（２００mL）との間に分配し、層を分離させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、淡黄色固体として表題化合物３.３８ｇ（７０％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.69(s, 9H), 2.34(t, J=2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.45(d, J=2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J=1.4Hz, 2H), 6.42(br s, 1H), 7.88(dd, J=5.8, 0.8Hz), 8.41(d, J=5.8Hz, 1H), 8.78(d, J=0.8Hz, 1H) ppm
MS (EI): m/z 368 (M+)
【０６０６】
Ｂ．４−プロパ−２−イニル−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）中２−（２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.３ｇ、３.５３ミリモル）を含有する溶液に、０℃でＴＦＡ（２０mL）を添加する。６時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、次に水性ＮａＨＣＯ3（５００mL）とＣＨ2Ｃｌ2（２００mL）との間に分配し、層を分離させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で４回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、淡黄色固体として表題化合物６１６mg（６５％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.27(app t, J=2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J=2.4Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 8.28(d, J=5.7Hz, 1H), 8.85(d, J=0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H) ppm
MS (EI): m/z 268 (M+)
【０６０７】
実施例７４５
１,４−ビス−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．２−｛４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（５mL）中に２−（２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００mg、０.２７ミリモル）、実施例７４３、（３−ヨード−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８７mg、０.２７ミリモル）、実施例、６９、パートＢ、Ｅｔ3Ｎ（１１０mg、１.０８ミリモル）、（Ｐｈ3Ｐ)4ＰｄＣｌ2（１０mg。０.０１３ミリモル）およびＣｕＩ（１mg、０.００８ミリモル）を含有する溶液を周囲温度で攪拌する。５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）および水（５０mL）で希釈し、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃ（２５mL）で２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、無色の油状物として表題化合物７７mg（５１％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3, 〜2:1の回転異性体混合物）主要な回転異性体: δ 1.53(s, 9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.75(m, 1H) ppm
MS (ISPループ): m/z 561 (M+H)
【０６０８】
Ｂ．２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（４２mg、０.２７ミリモル）を無水ＣＨ3ＣＮ（１０mL）中に２−｛４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）プロパ−２−イニル｝−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７７mg、０.１４ミリモル）を含有する懸濁液に添加し、混合物を５０℃に加温する。４時間語、反応混合物を濃縮乾固し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）と水（５０mL）との間に分配し、層を分離させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）出２回抽出し、あわせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の固体として得られた表題化合物８５mgを更に精製することなく直接使用する。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.68(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.91(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2H), 4.95(d, J=1.1Hz, 2H), 6.39(d, J=0.7Hz, 1H), 6.68(d, J=0.7Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H) ppm
MS (EI): m/z 561 (M+H)
【０６０９】
Ｃ．１,４−ビス−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中に２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５mg、０.１４ミリモル）を含有する懸濁液に０℃のＴＦＡ（１mL）を添加し、溶液をゆっくり周囲温度に戻す。１６時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜４５％Ｂ］で精製し、淡黄色の凍結乾燥された固体として表題化合物３５mg（３６％、に工程）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H), 3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d, J=6.6Hz, 1H), 7.89(d, J=6.6Hz, 1H), 8.37(d, J=6.7Hz, 1H), 8.38(d, J=6.7Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9.19(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br s, 2H) ppm
MS (イオンスブレイ): m/z 361 (M+H)
C23H25CIN4OS MS m/z: 441, 443
【０６１０】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例６９〜７１に記載のようにして得られた出発物質から製造された。
【０６１１】
【表５１】
0004829449.tif 000125
【０６１２】
次の化合物は、上記の手順を用いて、３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オンから製造された。
【０６１３】
【表５２】
0004829449.tif 000126
【０６１４】
実施例７６８
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
Ａ．２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］−（ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド、実施例１、および２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、実施例６９、を用いて実施例１２３に記載の通り表題化合物を中世する。混合物を一夜攪拌し、次に濃縮乾固する。残存物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、固体として表題化合物を得る。粗製の物質を更に精製することなく次の工程に使用することができる。
【０６１５】
Ｂ．４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（０.５mL）を０℃のＣＨ2Ｃｌ2 ６mL中の２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イルメチル］−（ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１４ｇ、０.２７ミリモル）の溶液に滴加する。１時間後、アイスバスを取り外し、溶液を２時間室温で攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮する。組成の残存物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜１００％ＣＨ3ＣＮの勾配溶離によるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適切な生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体として表題化合物（０.０７ｇ、０.１３ミリモル）を得る。
ESI MS, [M+H]+=425，427 Clパターン
【０６１６】
次の化合物は、上記の方法を用いて実施例６９に記載のようにして得られた出発物質から製造された。
【０６１７】
【表５３】
0004829449.tif 000127
【０６１８】
実施例７８４
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ａ．（±）−４−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−５−オキソ−ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル
０℃の無水ＤＭＦ（５mL）中の（Ｓ）−５−オキソ−ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル（０.４３ｇ、１.７７ミリモル）、実施例５６、および、２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（０.６６ｇ、１.７７ミリモル）、実施例１３、を含有する溶液に、６０％ＮａＨ（７８mg、１.９５ミリモル）を添加する。３０分後、反応混合物を周囲温度に加温し、６時間維持する。反応混合物を慎重に水でクエンチングし、次に水およびジエチルエーテルで希釈する。層を分離させ、有機層を２回水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン／酢酸エチル〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）に付し、ガラス状の固体として表題化合物０.３７ｇ（３９％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.01-3.22(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.86-3.92(m, 1H), 4.42-4.58(m, 4H), 5.25(m, 2H), 5.93(m, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.85(d, J=8.2Hz, 1H), 7.17-7.51(m, 9H), 7.76(m, 2H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 537 (M+H)
【０６１９】
Ｂ．（±）−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３７mg、０.２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（３０mL）中に（±）−４−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−５−オキソ−ピペラジン−１,３−ジカルボン酸１−アリルエステル３−メチルエステル（１.１０ｇ、２.０５ミリモル）およびモルホリン（８９４mg、１０.２ミリモル）を含有する溶液に添加する。約５分後、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、粘稠な黄色油状物として表題化合物９００mg（９７％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.83(br s, 1H), 2.95(dd, J=13.5, 4.3Hz, 1H), 3.27(br d, J=13.5Hz, 1H), 3.46-3.72(m, 4H), 3.73(s, 3H), 5.40(d, J=15.3Hz, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.83(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.17-7.50(m, 9H), 7.75-7.77(m, 2H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 453 (M+H)
【０６２０】
Ｃ．（±）−２−｛４−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
０℃の無水ＣＨ3ＣＮ（５mL）中の（±）−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６３０mg、１.３９ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（３８０mg、２.７８ミリモル）の混合物に、ＣＨ3ＣＮ（４mL）中の２−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７２０mg、２.０９ミリモル）、実施例２１、を添加する。反応混合物を周囲温度に戻し、次に１６時間維持する。反応混合物をジエチルエーテル／水で希釈し、層を分離させる。有機層を２回水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をシリカ上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、得られた表題化合物５５０mg（５５％）を更に特性化することなく次の反応に直接用いる。
【０６２１】
Ｄ．（±）−２−［４−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル］−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
部分的に精製した（±）−２−｛４−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５０mg、０.７６ミリモル）を試薬等級のＭｅＯＨ（２０mL）に懸濁する。不均質な混合物に１２Ｍ ＨＣｌ（５滴）を添加し、反応混合物を均質になるまで周囲温度に維持する（約３０分）。反応混合物をジエチルエーテルと過剰のＮａＨＣＯ3を含有する水（５００mL）との間に分配する。層を分離させ、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、得られた表題化合物４４０mg（９４％）を直接次の反応に用いる。
MS (ISPループ) 532, (M+H)
【０６２２】
Ｅ．（±）−２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＥｔＯＨ（１０mL）中に（±）−２−［４−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル］−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００mg、０.１８ミリモル）、１,３,５−トリアジン（１４６mg、１.８１ミリモル）および氷酢酸（９９mg、１.８１ミリモル）を含有する溶液を１６時間還流下に維持する。更に１,３,５−トリアジン（１４６mg、１.８１ミリモル）および氷酢酸（９９mg、１.８１ミリモル）を添加し、反応混合物を更に１６時間還流下に維持する。反応混合物を真空下に濃縮し、粗生成物を水／ＣＨ3ＣＮで希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として得られた表題化合物２６mg（２０％）を更に特性化することなく次に反応に直接使用する。
【０６２３】
Ｆ．（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（４mL）中に（±）−２−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２６mg、０.０３ミリモル）を含有する溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（１mL）を添加する。４時間後、反応混合物を真空下に濃縮し、水／ＣＨ3ＣＮに溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として表題化合物１０mg（４７％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 2.62(m, 1H), 3.05-3.51(m, 4H), 3.59(s, 3H), 3.81(d, J=14.0Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.69(ABq, ΔAB=310Hz, JAB=16.4Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 7.02(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.61(d, J=8.7Hz, 1H), 8.30(d, J=8.6Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.77(s, 1H), 9.69(br s, 2H), 11.17(s, 1H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 479 (M+H)
【０６２４】
実施例７８５
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
Ａ．(±)−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
ＬｉＯＨ 一水和物（３８０mg、９.０６ミリモル）を周囲温度で、１：１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３０mL）中（±）−２−［４−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル］−３−メトキシカルボニル−５−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.０ｇ、１.８１ミリモル）、実施例７８４、パートＥを含有する溶液に添加する。１６時間後、ＨＯＡｃ（０.５mL）を添加し、反応混合物を真空下に濃縮する。残存物を水／ＣＨ3ＣＮに溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として表題化合物３７８mg（４８％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 3.03(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.51(ABq, ΔAB=69.2Hz, JAB=16.4Hz, 2H), 3.78(d, J=15.9Hz, 1H), 4.05-4.09(m, 2H), 5.04(d, J=15.9Hz, 1H), 6.41(m, 2H), 6.58(s, 1H), 7.04(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(d, J=8.6Hz, 1H), 7.51(d, J=2.0Hz, 1H) ppm
MS (ISPループ): m/z 438 (M+H)
【０６２５】
Ｂ．（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
無水ＥｔＯＨ（２０mL）中の（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２００mg、０.３０ミリモル）、１,３,５−トリアジン（２４４mg、３.００ミリモル）および氷酢酸（１８０mg、３.００ミリモル）を含有する溶液を１６時間還流下に維持する。反応混合物を周囲温度に冷却し、個体をブフナー漏斗で回収し、ＥｔＯＨ次いでジエチルエーテルで洗浄する。真空下乾熱器で乾燥することによりオフホワイトの固体として表題化合物１３mg（７６％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 2.63(m, 1H), 3.06(d, J=16.4Hz, 1H), 3.24-3.42(m, 4H), 3.68(ABq, ΔAB=34.5Hz, JAB=14.1Hz, 2H), 3.96(m, 1H), 4.63(ABq, ΔAB=400Hz, JAB=15.8Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 6.99(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.29(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.69(br s, 2H), 8.10(d, J=8.5Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 11.20(s, 1H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 465 (M+H)
【０６２６】
実施例７８６
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド
無水ＤＭＦ（１mL）中（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（５−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イルメチル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２５mg、０.０３ミリモル）、実施例７８５、およびＮ−メチルモルホリン（３６mg、０.３６ミリモル）を含有する溶液に塩酸メチルアミン（１０mg、０.１４ミリモル）、次いでＨＡＴＵ（４０mg、０.１０ミリモル）を周囲温度で添加する。３時間後、溶媒を高真空下に除去し、残存物をＣＨ3ＣＮ／水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として表題化合物２２mg（８８％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 2.57(d, J=4.4Hz, 3H), 2.70(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.66(d, J=14.2Hz, 1H), 3.77(d, J=14.2Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 4.03(d, J=16.3Hz, 1H), 5.18(d, J=16.3Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 7.02(dd, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.49(d, J=2.0Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.58(d, J=8.6Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 8.31(d, J=8.6Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.72(br s, 2H), 11.18(s, 1H) ppm
MS (ISPループ): m/z 478 (M+H)
【０６２７】
【表５４】
0004829449.tif 000128
【０６２８】
次の化合物は、上記の方法を用いて製造された。
【表５５】
0004829449.tif 000129
【０６２９】
実施例７９９
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
無水ＥｔＯＨ（１mL）中（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４２mg、０.０８ミリモル）、実施例９９、１,３,５−トリアジン（４０mg、０.４８ミリモル）および氷酢酸（３０mg、０.４８ミリモル）を含有する溶液を１６時間還流下に維持する。反応混合物を濃縮し、次に水／ＣＨ3ＣＮに溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として表題化合物１７mg（３２％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 3.47(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.71(d, J=16.1Hz, 1H), 4.00(d, J=16.5Hz, 1H), 4.05(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.72(ABq, ΔAB=248Hz, JAB=16.5Hz, 2H), 7.57(m, 2H), 8.05(d, J=8.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.23(d, J=8.5Hz, 1H), 8.35(d, J=1.9Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.72(s, 1H), 9.57(br s, 2H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 546 (M+H)
【０６３０】
実施例８００
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
水（１mL）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（２mL）中（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２０mg、０.０３ミリモル）、実施例７９９、を含有する溶液に添加する。次に周囲温度でＬｉＯＨ 一水和物（１５mg、０.３５ミリモル）を添加する。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として表題化合物１２mg（６３％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 3.69(d, J=16.0Hz, 1H), 3.97(d, J=16.0Hz, 1H), 4.08(d, J=11.7Hz, 1H), 4.18(d, J=16.2Hz, 1H), 4.31(d, J=2.7Hz, 1H), 5.20(d, J=16.2Hz, 1H), 7.47(d, J=8.7Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.58(dd, J=8.6, 1.9Hz, 1H), 8.06(d, J=8.7Hz, 1H), 8.16(d, J=8.6Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.34(d, J=1.9Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.77(br s, 1H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 532 (M+H)
【０６３１】
実施例８０１
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸アミド
無水ＤＭＦ（１mL）中に（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（４５mg、０.０８ミリモル）、実施例８００、Ｎ−メチルモルホリン（１８mg、０.１８ミリモル）およびＨＡＴＵ（３５mg、０.０９ミリモル）を含有する混合物に、ＮＨ3（ＭｅＯＨ中７Ｎ、２滴、約０.５ミリモル）を添加する。不均質な混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次に濃縮乾固する。残存物を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として表題化合物２５mg（４６％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 3.63(d, J=16.0Hz, 1H), 4.01(m, 4H), 5.17(d, J=16.6Hz, 1H), 7.58(m, 3H), 8.08(d, J=8.6Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.26(d, J=8.6Hz, 1H), 8.34(d, J=1.9Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 9.63(br s, 2H) ppm
MS (ISPループ): m/z 531 (M+H)
【０６３２】
次の化合物は、上記の方法を用いて製造された。
【表５６】
0004829449.tif 000130
【０６３３】
実施例８０８
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ａ．（±）−１−［３−（ベンズヒドリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（１０mL）中（±）−１−［３−（ベンズヒドリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１.１７ｇ、２.６ミリモル）、実施例７８４、パートＢ、５−クロロチオフェン−２−イルオキシ酢酸（０.５ｇ、２.６ミリモル）、実施例２４、および、Ｎ−メチルモルホリン（０.５８ｇ、５.７２ミリモル）を含有する溶液に、ＨＡＴＵ（１.０９ｇ、２.８６ミリモル）を周囲温度で添加する。１.５時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）および水性ＮａＨＣＯ3（１００mL）で希釈し、層を分離させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で３回洗浄し、あわせた有機層を一回食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製のアミドをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１〜１：２）で精製し、得られた表題化合物１.５ｇを次の反応に直接使用する。
1H NMR(300MHz, CDCl3, 〜2:1の回転異性体混合物）主要な回転異性体: δ 3.55(d, J=15.2Hz, 1H), 3.60(m, 1H), 3.69(m, 5H), 4.37(d, J=17.7Hz, 1H), 4.62(m, 2H), 4.79(d, J=13.3Hz, 1H), 5.35(d, J=15.2Hz, 1H), 6.05(d, J=3.9Hz, 1H), 6.52(m, 2H), 6.84(d, J=8.1Hz, 1H), 7.18-7.49(m, 11H), 7.76(m, 1H) ppm
MS (ISPループ): m/z 627 (M+H)
【０６３４】
Ｂ．（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
濃ＨＣｌ（１２Ｍ、０.５mL）を０℃で、４：１ ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２５ml）中（±）−１−［３−（ベンズヒドリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１.５ｇ、２.３９ミリモル）を含有する溶液に添加する。１.５時間後、反応混合物を濃縮乾固し、次にＥｔＯＡｃ／水性ＮａＨＣＯ3の１：１混合物（２００mL）の間に分配し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、次に合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１〜１：２）に付し、表題化合物９３４mg（８４％、２工程）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3, 〜2:1の回転異性体混合物) 選択ピーク: δ 3.16(app. dd, J=14.0, 3.8Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.96(app. dd, J=3.8, 2.0Hz, 1H), 4.17(d, J=17.7Hz, 1H), 4.45(br s, 2H), 4.62(m, 2H), 4.87(d, J=14.1Hz, 1H), 5.21(d, J=15.1Hz, 1H), 6.07(m, 1H), 6.51(d, J=3.8Hz, 1H), 6.57(d, J=7.9Hz, 1H), 6.62(br s, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 1H) ppm
MS (ISPループ): m/z 463 (M+H)
【０６３５】
Ｃ．（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
無水ＥｔＯＨ（５mL）中の（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０.２５ミリモル）、１,３,５−トリアジン（２０７mg、２.５５ミリモル）および氷酢酸（１５７mg、２.５５ミリモル）を含有する溶液を１６時間還流下に維持する。反応混合物を濃縮乾固し、次に逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として表題化合物５０mg（３２％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 3.34-3.89(m, 2H), 3.60(s, 3H), 4.14-4.54(m, 3H), 4.64(br d, J=14.4Hz, 1H), 4.78-5.11(m, 3H), 6.19(d, J=4.1Hz, 1H), 6.73(d, J=4.1Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.65(d, J=9.0Hz, 1H), 8.34(d, J=9.0Hz, 1H), 8.79(s, 1H), 9.71(br s, 2H) ppm
MS(イオンスプレイ): m/z 490 (M+H)
【０６３６】
実施例８０９
（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド
水（１mL）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（２mL）中（±）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２０mg、０.０３ミリモル）、実施例８０８、を含有する溶液に添加する。次に周囲温度でＬｉＯＨ 一水和物（３mg、０.０７ミリモル）を添加する。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、凍結乾燥後に白色固体として得られた関連の酸２５mg（＞１００％）を次の反応に直接使用する。無水ＤＭＦ（１mL）中に（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（１２mg、０.０２ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１９mg、０.１９ミリモル）およびＨＡＴＵ（２２mg，０.０５ミリモル）を含有する混合物に、塩酸ＭｅＮＨ2（５mg、０.１９ミリモル）を添加する。反応混合物を１時間周囲温度で攪拌し、次に濃縮乾固する。残存物を水に溶解し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として表題化合物７mg（５８％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) 回転異性体混合物:δ 2.51(m, 3H), 4.07-4.54(m, 6H), 4.87(m, 2H), 5.10(m, 1H), 6.18(m, 1H), 6.74(m, 1H), 7.62(m, 2H), 8.06(br s, 1H), 8.32(br d, J=8.8Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 9.61(br s, 2H) ppm
MS (ISPループ): 489 (M+H)
【０６３７】
この化合物は、上記の方法を用いて製造された。
【表５７】
0004829449.tif 000131
【０６３８】
実施例８１１
（＋／−）−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸
水（１mL）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物（１mL）中（±）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３５mg、０.０８ミリモル）、実施例８０８、パートＢを含有する溶液に添加する。次に周囲温度でＬｉＯＨ 一水和物（４mg、０.１０ミリモル）を添加する。１６時間後、更にＬｉＯＨ 一水和物（４mg、０.１０ミリモル）を添加し、反応混合物を更に２時間攪拌し、次に水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、凍結乾燥後に白色固体として得られた関連の酸４０mg（９５％）を次の反応に直接使用する。
MS (ISPループ): m/z 449 (M+H)
【０６３９】
無水ＥｔＯＨ（６mL）中（＋／−）−１−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−６−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸（２０mg、０.０３ミリモル）、１,３,５−トリアジン（２８mg、０.３４ミリモル）および氷酢酸（２０mg、０.３４ミリモル）を含有する溶液を１６時間還流下に維持する。反応混合物を濃縮乾固し、次に逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜６０％Ｂ］で精製し、白色固体として表題化合物１５mg（７５％）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 3.75-4.38(m, 5H), 4.67(d, J=14.8Hz, 1H), 4.79(d, J=15.3Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 5.09(br d, J=16.0Hz, 1H), 6.18(m, 1H),6.71(m, 1H), 7.64(m, 2H), 8.31(d, J=8.5Hz, 1H), 8.75(s, 1H), 9.64(br s, 2H) ppm
MS (ISPループ): m/z 476 (M+H)
【０６４０】
実施例８１２
４−プロパ−２−イニル−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．２−（２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ（２５０mL）中に２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.３ｇ、１３.０ミリモル）、実施例６９、を含有する溶液を０℃に冷却する。炭酸カリウム（１.９８ｇ。１３.０ミリモル）を反応混合物に添加し、次いでプロパルギルブロミド（１.５５ｇ、１３.０ミリモル）を添加する。混合物をゆっくり加温して周囲温度とし、ＴＬＣで出発物質の完全な消費が確認されるまで維持する（約８時間）。混合物を濃縮乾固し、次に水性ＮａＨＣＯ3（２００mL）とＣＨ2Ｃｌ2（２００mL）との間に分配し、層を分離させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、淡黄色固体として表題化合物３.３８ｇ（７０％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.69(s, 9H), 2.34(t, J=2.4Hz, 1H), 2.89(m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.45(d, J=2.4Hz, 2H), 3.52(m, 2H), 4.95(d, J=1.4Hz, 2H), 6.42(br s, 1H), 7.88(dd, J=5.8, 0.8Hz, 1H), 8.41(d, J=5.8Hz, 1H), 8.78(d, J=0.8Hz, 1H) ppm
MS (EI): m/z 368 (M+)
【０６４１】
Ｂ．４−プロパ−２−イニル−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）中２−（２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.３ｇ、３.５３ミリモル）を含有する溶液に、０℃でＴＦＡ（２０mL）を添加する。６時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、次に水性ＮａＨＣＯ3（５００mL）とＣＨ2Ｃｌ2（２００mL）との間に分配し、層を分離させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）で４回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、淡黄色固体として表題化合物６１６mg（６５％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.27(app t, J=2.4Hz, 1H), 2.76(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.83(d, J=2.4Hz, 2H), 3.45(m, 2H), 4.57(s, 2H), 6.47(s, 1H), 7.23(d, J=5.7Hz, 1H), 8.28(d, J=5.7Hz, 1H), 8.85(d, J=0.9Hz, 1H), 9.34(br s, 1H) ppm
MS (EI): m/z 268 (M+)
【０６４２】
実施例８１３
１,４−ビス−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．２−｛４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
無水ＤＭＦ（５mL）中に２−（２−オキソ−４−プロパ−２−イニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１００mg、０.２７ミリモル）、実施例８１２、（３−ヨード−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８７mg、０.２７ミリモル）、実施例、６９、パートＢ、Ｅｔ3Ｎ（１１０mg、１.０８ミリモル）、（Ｐｈ3Ｐ)4ＰｄＣｌ2（１０mg、０.０１３ミリモル）およびＣｕＩ（１mg、０.００８ミリモル）を含有する溶液を周囲温度で攪拌する。５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）および水（５０mL）で希釈し、層を分離させる。水層をＥｔＯＡｃ（２５mL）で２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製の残存物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、無色の油状物として表題化合物７７mg（５１％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3, 〜2:1の回転異性体混合物) 主要な回転異性体: δ1.53(s, 9H), 1.69(s, 9H), 2.98(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4.98(s, 2H), 6.43(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.09(m, 2H), 8.34(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.75(m, 1H) ppm
MS (ISPループ): m/z 561 (M+H)
【０６４３】
Ｂ．２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（４２mg、０.２７ミリモル）を無水ＣＨ3ＣＮ（１０mL）中に２−｛４−［３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）プロパ−２−イニル｝−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７７mg、０.１４ミリモル）を含有する懸濁液に添加し、混合物を５０℃に加温する。４時間語、反応混合物を濃縮乾固し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（５０mL）と水（５０mL）との間に分配し、層を分離させる。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）出２回抽出し、あわせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の固体として得られた表題化合物８５mgを更に精製することなく直接使用する。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.68(s, 9H), 1.70(s, 9H), 2.91(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.49(m, 2H), 4.26(s, 2H), 4.95(d, J=1.1Hz, 2H), 6.39(d, J=0.7Hz, 1H), 6.68(d, J=0.7Hz, 1H), 7.86(m, 1H), 8.41(m, 1H), 8.76(br s, 1H), 8.82(br s, 1H)ppm
MS (EI): m/z 561 (M+H)
【０６４４】
Ｃ．１,４−ビス−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中に２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８５mg、０.１４ミリモル）を含有する懸濁液に０℃のＴＦＡ（１mL）を添加し、溶液をゆっくり周囲温度に戻す。１６時間後、反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、逆相ＨＰＬＣ［緩衝液Ａ：水／０.１％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０.１％ＴＦＡ；勾配：３０分間で０％Ｂ〜４５％Ｂ］で精製し、淡黄色の凍結乾燥された固体として表題化合物３５mg（３６％、に工程）を得る。
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 2.80(m, 2H), 3.25(s, 2H), 3.37(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.85(d, J=6.6Hz, 1H), 7.89(d, J=6.6Hz, 1H), 8.37(d, J=6.7Hz, 1H), 8.38(d, J=6.7Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 9.19(s, 1H), 12.80(s, 1H), 12.96(s, 1H), 14.91(br s, 2H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 361 (M+H)
C23H25CIN4OS MS m/z 441, 443
【０６４５】
実施例８１４
２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
Ａ．｛１−［３−ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２−オキソ−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル
水素化ナトリウム（１４０mg、３.５１ミリモル）をＴＨＦ １０mL中の（２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル（５００mg、２.７０ミリモル）の冷溶液に添加する。４５分間攪拌した後、２−（ベンズヒドリデン−アミノ）−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（１.４３ｇ、３.８２ミリモル）、実施例１３、を添加し、反応混合物を一夜攪拌放置する。ＴＨＦを除去し、残存物をＥｔＯＡｃ ５０mLに溶解する。過剰の水素化ナトリウムを水５mLでクエンチングし、通常の水性後処理を行なう。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、明黄色の固体として｛１−［３−ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２−オキソ−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル（７３２mg、５７％）を得る。
C30H29N3O3 MS m/z:480, 482
元素分析値(C30H29N3O3)
計算値：C, 75.13；H, 6.09; N, 8.76
測定値：C, 73.01；H, 6.02; N, 8.46
【０６４６】
Ｂ．｛１−［３−ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２−オキソ−ピペリジン−４−イル｝−酢酸
ＴＨＦ ５ml中の｛１−［３−ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２−オキソ−ピペリジン−４−イル｝−酢酸エチルエステル（７３２mg、１.５３ミリモル）の溶液に、１Ｎの水酸化ナトリウム（１.５３mL、１.５３ミリモル）を添加する。４時間攪拌した後、ＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（５００mL）を添加する。反応混合物をｐＨ６まで酸性化し、通常の水性後処理を行なう。所望のカルボン酸（５７１mg、８３％収率）が白色固体として単離される。
【０６４７】
Ｃ．Ｎ−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−２−｛１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２−オキソ−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド
ＴＨＦ（５mL）および塩化メチレン（３mL）中の｛１−［３−ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２−オキソ−ピペリジン−４−イル｝−酢酸（１９０mg、０.４２２ミリモル）のスラリーに、トリエチルアミン（０.０９mL、０.６３３ミリモル）を添加する。溶液を０℃に冷却し、トルエン中１Ｍイソプロピルクロロホルム（０.４２２mL、０.４２２ミリモル）を添加する。均質な混合物を室温に戻し、４−クロロ−１,２−フェニレン−ジアミン（１５０mg、１.０６ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜室温で攪拌する。揮発性の溶媒を除去し、得られた残存物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付し、Ｎ−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−２−｛１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−２−オキソ−ピペリジン−４−イル｝−アセトアミド（２００mg、８２％収率）を得る。
C34H30ClN5O2 MS m/z：576, 578
【０６４８】
Ｄ．２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
アセトアミド（２００mg、０.３５ミリモル））を酢酸２mlに溶解し、３時間還流する。酢酸を除去し、残存物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。溶媒を濃縮することにより得られる２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（２００mg、１００％収率）は更に精製することなく使用する。
C34H28ClN5O5 MS m/z：+558, 560
【０６４９】
Ｅ．２−アミノ−４−[４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル塩酸塩
上記ベンゾニトリル（２２０mg、０.３６ミリモル）をメタノール５mLに溶解する。塩酸を氷冷メタノール溶液にバブリングし、次に水３滴を添加する。１時間室温で攪拌した後、ＭｅＯＨを除去する。得られた白色固体をＥｔＯＡｃで磨砕する。高真空下に乾燥したのち、２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル塩酸塩（１４５.６mg、８７％収率）が白色固体として得られる。
C21H20ClN5O MS m/z：394, 396
【０６５０】
実施例８１５
４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
塩酸をメタノール１０mL中の４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（１２７mg、０.３３６ミリモル）の氷冷溶液にバブリングする。溶液には３Åモレキュラーシーブも入れる。反応混合物を４８時間−３０℃で保存する。メタノールをロトバップで濃縮する。新しいメタノール（１５mL）をゆっくり添加し、その後、アンモニアガス流を添加する。反応混合物を２.５時間還流下に加熱する。反応混合物を室温で濾過する。メタノールを母液より除去する。得られた残存物を逆相ＨＰＬＣ（０〜５０％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製する。生成物は融点１０５〜１１０℃の白色固体として単離される。
C21H22ClN5O MS m/z:396, 398
元素分析値(C21H22ClN5O・2C2HF3O2)
計算値：C, 43.13；H, 3.88; N, 11.22
測定値：C, 45.05；H, 3.52; N,  9.89
【０６５１】
実施例８１６
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
エタノール２mL中の２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル塩酸塩（１４３mg、０.３０８ミリモル）、実施例８１４、パートＥの溶液に、トリエチルアミン（０.０５mL、０.３６６ミリモル）、氷酢酸（０.０２mL、０.３６６ミリモル）およびトリアジン（１５mg、０.１８３ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜還流する。揮発性の溶媒をロトバップで除去し、残存物を逆相ＨＰＬＣ（０〜５０％アセトニトリル／Ｈ2Ｏ）で精製する。所望の生成物（１１０mg、５５％収率）が融点１２８〜１３２℃の白色粉末として単離される。
C22H21CIN6O MS m/z: 421, 423
分析値(C22H21CIN6Oとして)
計算値: C, 48.12; H, 3.57; N, 12.95
実測値: C, 45.79; H, 3.68; N, 11.94
H NMR(CD3OD) δ 8.67(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=4.0Hz), 7.83-7.55(m, 5H), 4.93-4.73(m, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.31-3.21(m, 2H), 2.71-2.58(m, 2H), 2.43-2.33(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.82-1.69(m, 1H)
【０６５２】
実施例８１７
４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−１−（２,４−ジアミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル塩酸塩（７０mg、０.１５ミリモル）、実施例８１４、パートＥ、ピリジン（１.０mL）および新しく調製した塩酸クロロホルムアミド（１５０mg、１.３３ミリモル）を密封試験管に入れ、２００℃に加熱する。得られた混合物を２４時間加熱する。粗製の反応混合物を直接逆相ＨＰＬＣ（０〜５０％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製する。生成物（５３mg、４５％収率）は褐色の固体として単離される。
C22H22ClN7O MS m/z：436, 438
元素分析値(C22H22ClN7O)
計算値：C, 43.23；H, 3.24; N, 12.60
測定値：C, 43.16；H, 3.44; N, 13.40
【０６５３】
実施例８１８
１−（４−アミノ−２−メチル−キナゾリン−７−イルメチル）−４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
塩化水素ガス流を６時間ジオキサン１.５mL中の２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル塩酸塩（５７mg、０.１２３ミリモル）、実施例８１４、パートＥ、およびアセトニトリル（０.０３mL、０.９３ミリモル）の氷冷混合物に間欠的にバブリングする。ジオキサンを除去し、残存物を逆相ＨＰＬＣ（０〜４０％ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製する。所望の生成物（９.５mg、１２％収率）は透明なワックス状物として単離される。
C23H23ClN6O MS m/z:435, 437
【０６５４】
次の化合物は、上記の方法を用いて製造された。
【表５８】
0004829449.tif 000132
【０６５５】
実施例８２３
２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］アセトアミド
Ａ．４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
０℃のＤＭＦ ２０mL中の３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４.６８ｇ、２０ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、８８０mg、２２ミリモル）を添加する。懸濁液を１時間周囲温度で攪拌し、ｔ−ブチルブロモアセテート（４.６８ｇ、２４ミリモル）を添加する。得られた混合物を一夜周囲温度で攪拌する。酢酸エチル（２００mL）で希釈下後、混合物を食塩水（３×５０mL）で洗浄する。有機層の濃縮により得られた粗製の残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、白色固体として４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５.５７ｇ（８０％）を得る。
【０６５６】
Ｂ．（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔ−ブチルエステル
４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.０ｇ、５.７５ミリモル）をメタノール２０mLおよび酢酸２mLに溶解する。Ｐｄ（５％）／Ｃ（１００mg）を添加し、反応混合物を一夜水素雰囲気下に攪拌する。混合物を濾過し、濃縮する。酢酸エチルを添加し、混合物を１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ７まで中和する。有機層を濃縮し、（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔ−ブチルエステル（１.２２ｇ）を得る。
【０６５７】
Ｃ．［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル
塩化メチレン１０mL中の（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）酢酸ｔ−ブチルエステル（１.２２ｇ、５.７ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１.２mL、８.５５ミリモル）および６−クロロベンゾチオフェンスルホニルクロリド（１.５２ｇ、５.７ミリモル）を添加する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌する。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル２.３ｇ（９２％）を得る。
【０６５８】
Ｄ．［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸
［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（５００mg、１.１３ミリモル）をトリフルオロ酢酸１mLおよびＣＨ2Ｃｌ2 ３mLに溶解する。溶媒をトルエンと共沸除去する。［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸（４３８mg）は白色固体として単離される。
【０６５９】
Ｅ．２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチル］アセトアミド
テトラヒドロフラン２mL中の［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸（４７mg、０.１２ミリモル）のスラリーに、Ｅｔ3Ｎ（０.０２５mL、０.１８ミリモル）を添加する。混合物を０℃に冷却し、トルエン中イソプロピルクロロホルメートの１Ｍ溶液（０.１２mL、０.１２ミリモル）を添加する。混合物を１５分間攪拌し、ヒスタミン（１３.３mg、０.１２ミリモル）を添加する。混合物を一夜室温で攪拌する。逆相ＨＰＬＣ（ＡｃＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により固体として２−［４−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−エチル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（１７mg、２５％）を得る。融点７７〜８２℃。
MS m/z 482 (M+H)
【０６６０】
次の化合物は実施例８２３の方法を用いる適切な出発物質から製造された。
【０６６１】
【表５９】
0004829449.tif 000133
【０６６２】
【表６０】
0004829449.tif 000134
【０６６３】
実施例８５３
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−プロピル］ピペラジン−２−オン
Ａ．３−オキソ−４−［３−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アリル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７０２mg、３.０ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解し、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（６０％、１４８mg、３.７ミリモル）を添加し、次に５−（３−クロロ−プロペニル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（４７３mg、１.２ミリモル）を添加する。得られた混合物を一夜室温で攪拌放置する。ジメチルホルムアミドの第部分を高真空下に除去する。反応混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、水でクエンチングする。２層に分離させ、酢酸エチル（２×１００mL）を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上に乾燥する。濾過および濃縮した後の残存物をシリカゲ上のクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、所望の生成物として３−オキソ−４−［３−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アリル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３６０mg）を得る。
【０６６４】
Ｂ．４−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−オキソ−４−［３−（３−トリチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−アリル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３６０mg、０.６２ミリモル）をトリフルオロ酢酸および塩化メチレンの３０％溶液（１０mL）中で激しく攪拌する。３時間攪拌した後、トリチルキを除去する。揮発性の溶媒を真空下に除去し、粗生成物を塩化メチレン（１０mL）に溶解する。ピリジン（０.５mL）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１７６mg、０.８１ミリモル）を溶液に添加し、得られた混合物を一夜攪拌放置する。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラム（ＳｉＯ2，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１００mg）を得る。
【０６６５】
Ｃ．５−｛３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピぺライン−１−イル］−プロピル｝−イミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５mg）をメタノール５ml中の４−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アリル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５０mg、０.１１４ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物を一夜水素雰囲気下に攪拌放置する。パラジウムを濾去し、揮発性の溶媒をロトバップで除去する。粗生成物（５０mg、０.１１４ミリモル）を塩化メチレン（５mL）に再度溶解する。トリエチルアミン（０.０６mL、０.４３ミリモル）、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド（３９mg、０.１５ミリモル）を添加し、得られた混合物を一夜攪拌する。粗生成物を直接フラッシュカラム（ＳｉＯ2，３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−｛３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピぺライン−１−イル］−プロピル｝−イミダゾル−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０mg）を得る。
【０６６６】
Ｄ．４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−プロピル］ピペラジン−２−オン
５−｛３−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピぺライン−１−イル］−プロピル｝−イミダゾル−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０mg、０.０５５ミリモル）をトリフルオロ酢酸と塩化メチレンの３０％溶液（２mL）中で激しく攪拌する。反応は約３時間後に完了する。揮発性の溶媒をロトバップで除去し、ガム状の固体を数回エーテルで磨砕し、黄色固体として４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［３−（３Ｈ−イミダゾル−４−イル）−プロピル］ピペラジン−２−オントリフルオロ酢酸塩（３０mg）を得る。
C18H19ClN4O3S2 (m/z)+: 439, 441
分析値(C18H19ClN4O3S2・C2HF3O2)
計算値；C, 43.44; H, 3.65; N, 10.13
実測値：C, 42.03; H, 3.55; N, 8.26
【０６６７】
次の化合物は、上記した方法を用いて製造された。
【表６１】
0004829449.tif 000135
【０６６８】
実施例８６０
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル｝−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン
Ａ．３−メトキシメチル−４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
５−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンで４−ブロモメチルトリニトリル、そして、２−メトキシメチル−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルで３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを置き換えて実施例６６のパートＡに記載の方法により表題化合物を調製する。
MS (ISP) m/z 476, (M+H)
【０６６９】
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル｝−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−ピペラジン−２−オン
実施例７５のパートＣに記載の通り３−メトキシメチル−４−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを脱保護することにより表題化合物を調製する。次に粗製のアミンを実施例１２３に記載の通り３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−（Ｅ）−アクリル酸、実施例２５、とカップリングさせる。
MS (ISP) m/z 516, 518 (M+H) Clパターン
【０６７０】
次の化合物は、実施例８６０の方法に従って製造された。
【表６２】
0004829449.tif 000136
【０６７１】
実施例８７４
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．２−アミノ−４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル
ＣＨ3ＯＨ（４５mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０mL）中の塩酸４−（３−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４.０ｇ、１０.０ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.６ｇ）を添加する。混合物を２時間水素雰囲気下に攪拌し、次にセライトパッドで濾過する。濾液を濃縮し、残存物を１０％ＣＨ3ＯＨ中７Ｍ ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（１.６２ｇ、７.０ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 7.34(d, 1H), 6.64(s, 1H), 6.46(d, 1H), 6.04(bs, 2H), 4.40(s, 2H), 3.28(s, 2H), 3.14(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.77(bs, 1H)
MS (イオンスプレイ): m/z 231 (M+H)+
【０６７２】
Ｂ．２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（２mL）中の２−アミノ−４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（０.３４５ｇ、１.５ミリモル）の冷却溶液（０℃）に、ビ粉末の無水Ｋ2ＣＯ3（０.３１１ｇ、２.２５ミリモル）を添加し、２０分間攪拌する。この混合物にＤＭＦ（３mL）中の２−ブロモメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０.３９２ｇ、１.５ミリモル）を添加し、冷却バスを取り外し、２時間攪拌する。反応混合物を高真空かに濃縮し、残存物を５５％ＥｔＯＡｃ／５％ＣＨ3ＯＨ／ヘキサンを溶離剤とするカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として表題化合物（０.４７７ｇ、１.１６ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 8.06(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.37(m, 3H), 6.64(s, 1H), 6.44(d, 1H), 6.09(bs, 2H), 4.42(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.21(m, 4H), 2.72(m, 2H)
MS (イオンスプレイ): m/z 411, 413 (M+H)+, Clパターン
【０６７３】
Ｃ．１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
濃ＨＣｌ（２.１mL）中の２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ]チオフェン−２−イルメチル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル（０.３６５ｇ、０.８９ミリモル）の冷却溶液（０℃）に、Ｈ2Ｏ（０.２mL）中ア硝酸ナトリウム（０.０６８ｇ、０.９８ミリモル）の溶液を滴加する。反応混合物を濃ＨＣｌ（０.６２mL）およびＨ2Ｏ（３mL）中の塩化スズ（II）二水和物（１.６２ｇ、７.１２ミリモル）の冷却溶液（０℃）に添加する。沈殿を真空濾過で回収し、高真空下に乾燥する。粗製の固体を１０％ＣＨ3ＯＨ中７Ｍ ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物（０.１４４ｇ、０.３４ミリモル）を得る。
1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 11.35(bs, 1H), 8.05(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.37(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.78(d, 1H), 5.75(s, 1H), 5.40(bs, 1H), 4.58(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.20(m, 4H), 2.70(bt, 2H)
MS (イオンスプレイ): m/z 426 (M+H)+
分析値(C21H20N5OSCI;(H2O)0.25として)
計算値: C, 58.6; H, 4.8; N, 16.3
実測値: C, 58.6; H, 4.7; N, 15.9
融点＝246〜248℃。
【０６７４】
実施例８７５
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）］−ピペラジン−２−オン
Ａ．２−アミノ−４−｛４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−アリル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル
実施例８７４のパートＢと本質的に同様の操作法を用いて、２−（３−ブロモ−プロペニル）−５−クロロ−チオフェンを用い、表題化合物を得る。
MS (EI): m/z 386, 388 (M+), Clパターン
【０６７５】
Ｂ．１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イルメチル）−４−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）］−ピペラジン−２−オン
実施例８７４のパートＣと本質的に同様の操作法を用いて、表題化合物を得る。
1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 11.32(bs, 1H), 7.62(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.02(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.96(m, 1H), 5.32(bs, 2H), 4.57(s, 2H), 3.19(bt, 2H), 3.12(m, 4H), 2.64(bt, 2H)
MS (EI): m/z 401, 403 (M+), Clパターン
分析値(C19H20CIN5OSとして)
計算値: C, 56.8; H, 5.0; N, 17.4
実測値: C，56.6; H, 4.8; N, 17.2
融点＝167〜169℃
【０６７６】
実施例８７６
１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．２−アミノ−４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
実施例８７４のパートＢと本質的に同様の操作法を用いて、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリド、実施例１、を用い、表題化合物を得る。
MS (イオンスプレー): m/z 461, 463 (M+H)+, Clパターン
【０６７７】
Ｂ．１−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
実施例８７４のパートＣと本質的に同様の操作法を用いて、表題化合物を得る。
1H NMR(DMSO, 300MHz) δ 11.29(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.70(d, 1H), 5.30(bs, 2H), 4.56(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.30(m, 2H)
MS (イオンスプレイ): m/z 476, 478 (M+H)+, Clパターン
分析値(C20H18CIN5O3S2として)
計算値: C, 50.5; H, 3.8; N, 14.7
実測値: C, 50.3; H, 3.6; N, 14.5
融点＝274〜276℃
【０６７８】
次の化合物は、上記した方法を用いて製造された。
【表６３】
0004829449.tif 000137
【０６７９】
実施例８８１
５−クロロ−２−クロロスルホニル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ．５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
０℃の無水ＴＨＦ（５０mL）中のＮａＨ（６０％、１.０ｇ、２５.２ミリモル）の懸濁液に、５−クロロ−インドール（２.７３ｇ、１８.０ミリモル）を添加する。２０分後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４.７１ｇ、２１.６ミリモル）を添加し、反応混合物を４時間０℃に維持する。反応混合物をジエチルエーテル（１００mL）と飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１００ml）との間に分配し、層を分離させる。水層を２回ジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、次に合わせた有機抽出液を食塩水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０：１〜２０：１）で精製し、５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル４.０ｇ（８９％）を無色の固体として得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.66(s, 9H), 6.50(d, J=3.5Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.60(d, J=3.3Hz, 1H), 8.06(d, J=8.6Hz, 1H) ppm
【０６８０】
Ｂ．５−クロロ−２−クロロスルホニル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
−７８℃の無水ＴＨＦ（６０mL）中５−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４.０ｇ、１５.９ミリモル）を含有する溶液にペンタン中１.７Ｍのｔ−ＢｕＬｉ（１１.２mL、１９.０ミリモル）をシリンジで滴加する。−７８℃で１時間の後、ＳＯ2ガスを５〜１０分間反応混合物に導入する。反応混合物を周囲温度に加温し、次に真空下に濃縮乾固する。次に得られた固体をヘキサン（８０mL）に懸濁し、−６０℃に冷却し、ＳＯ2Ｃｌ2（２.６ｇ、１９.０ミリモル）を滴加する。
１６時間後、反応混合物を濃縮乾固し、残存物をＥｔＯＡｃ(１００mL)と水性ＮａＨＣＯ3（１００mL）との間に分配する。層を分離させ、有機層を１回食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜３０：１）で精製し、オフホワイトの固体として５−クロロ−２−クロロスルホニル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３.３５ｇ(６０％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.73(s, 9H), 7.52(dd, J=9.1, 2.0Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 7.69(d, J=2.0Hz, 1H), 8.19(d, J=9.1Hz, 1H) ppm
【０６８１】
実施例８８２
６−クロロ−２−クロロスルホニル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ．６−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
０℃の無水ＴＨＦ（２０mL）中のＮａＨ（６０％、０.４１ｇ、１０.３ミリモル）の懸濁液に、６−クロロ−インドール（１.２ｇ、７.４ミリモル）を添加する。１０分後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１.９３ｇ、８.８８ミリモル）を添加し、反応混合物をゆっくり一夜かけて周囲温度に加温する。反応混合物を濃縮乾固し、残存物をジエチルエーテル（１００mL）と飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１００mL）との間に分配し、層を分離させる。水層を２回ジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出し、次に合わせた有機抽出液を１回食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製し、６−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル６.０ｇ（８２％）を無色の固体として得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.66(s, 9H), 6.52(d, J=3.6Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H), 7.45(d, J=8.3Hz, 1H), 7.56(d, J=3.6Hz, 1H), 8.18(s, 1H) ppm
【０６８２】
Ｂ．６−クロロ−２−クロロスルホニル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
−７８℃の無水ＴＨＦ（３０mL）中６−クロロ−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.１ｇ、８.３４ミリモル）を含有する溶液に、ペンタン中１.７Ｍのｔ−ＢｕＬｉ（６mL、１０.２ミリモル）をシリンジで滴加する。−７８℃で１時間の後、ＳＯ2ガスを５〜１０分間反応混合物に導入する。反応混合物を周囲温度に加温し、次に真空下に濃縮乾固する。次に得られた固体をヘキサン（８０mL）に懸濁し、−６０℃に冷却し、ＳＯ2Ｃｌ2（０.８１ｇ、１０.０ミリモル）を滴加する。１６時間後、反応混合物を濃縮乾固し、残存物をジエチルエーテル（１００mL）と水性ＮａＨＣＯ3（１００mL）との間に分配する。層を分離させ、有機層を１回食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：１〜３０：１）で精製し、オフホワイトの固体として６−クロロ−２−クロロスルホニル−インドール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル５.３４ｇ（６４％）を得る。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.74(s, 9H), 7.35(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 7.63(m, 2H), 8.31(m, 1H) ppm
【０６８３】
実施例８８３
３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
酢酸ｔ−ブチル（２.９０ｇ、２５ミリモル）の０.２５Ｍ ＴＨＦ溶液をＴＨＦ ５０mL中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.５Ｍトルエン溶液１００mL）およびエチル５−クロロチオフェン−２−カルボキシレート（Lancaster）（４.７７ｇ，２５ミリモル）の冷（−７８℃）溶液に滴加する。反応混合物を１時間かけて０℃に戻す。更に１時間０℃で攪拌した後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液１００mLに注ぎ込む。有機層を食塩水で抽出し、真空下に蒸発させる。粗製の残存物を５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物として生成物（４.５４ｇ、１７ミリモル）を得る。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.53(d, 1H), 6.98(d, 1H), 3.78(3, 2H), 1.50(s, 9H)
【０６８４】
実施例８８４
メチル０６−クロロ−ベンゾフランカルボキシレート
Ａ．４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアルコール
ＴＨＦ ２００mL中のＬｉＡｌＨ ４７ｇに４−クロロサリチル酸１５ｇを少しづつ添加する。得られた混合物を１時間還流下に加熱し、冷却し、２１時間室温で攪拌する。ＴＨＦ（５０mL）中の水（７mL）、次に１Ｎ塩酸（２５０mL）、濃塩酸（５０ml）、および酢酸エチル（２００mL）を滴加する。セライトパッドで濾過した後、２層に分離させ、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮する。茶色の油状物をイソプロピルエーテルに溶解し、シリカゲルの短カラムで濾過する。濃縮後、固体をシクロヘキサンで結晶化し、濾過し、洗浄して白色固体として４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアルコールを得る（９.７ｇ、７０％収率）。
C7H7ClO2 MS (M+) m/z: 158, 160, Clパターン
【０６８５】
Ｂ．エチル−（２−ヒドロキシメチル−５−クロロ−フェノキシ）アセテート
ＤＭＦ １００ml中の４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジルアルコール（９.７ｇ、６１.３ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｇ、１２３.１ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌する。ブロモ酢酸エチル（７.９６mL、６７ミリモル）を添加し、混合物を２日間室温で攪拌する。混合物を水５００mLに注ぎ込み、酢酸エチル（５００mL）で抽出する。酢酸エチル層を分離し、水（５００mL）および食塩水（５００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥する。濃縮後、白色固体としてエチル−（２−ヒドロキシメチル−５−クロロ−フェノキシ）アセテートを得る（１３.７ｇ、９１％収率）。
C11H13ClO4 MS (M+) m/z: 244, 246, Clパターン
【０６８６】
Ｃ．エチル−（２−ホルミル−５−クロロ−フェノキシ）アセテート
エチル−（２−ヒドロキシメチル−５−クロロ−フェノキシ）アセテート（２.４４ｇ、１０ミリモル）をクロロホルム４０mLに溶解する。活性化酸化マンガン（IV）（８.７ｇ、１００ミリモル）を２回に分けて添加し、得られた懸濁液を５時間室温で攪拌する。セライトパッドで濾過し、濃縮した後、淡黄色の油状物としてエチル−（２−ホルミル−５−クロロ−フェノキシ）アセテート（２.１８ｇ、９０％収率）を得る。
C11H11ClO4 MS (M+H)+: 243, Clパターン
【０６８７】
Ｄ．メチル−６−クロロ−ベンゾフランカルボキシレート
マグネシウム（１.２ｇ、５０ミリモル）を４０mlのメタノールに溶解した。１５mlのメタノール中におけるエチル−（２−ホルミル−５−クロロ−フェノキシ）−アセテート（２.１ｇ、８.６５ミリモル）の溶液を加え、得られた混合物を１時間加熱還流し、冷却し、１Ｎ塩酸（１５０ml）に注いだ。室温で攪拌した後、黄色の固体をろ過し、水で完全に洗浄し、乾燥した。メチル−６−クロロ−ベンゾフランカルボキシレートを黄色の固体（０.８３５ｇ、収率４６％）として得た。
C10H7ClO3, MS (M+): 210, Clパターン
【０６８８】
実施例８８５
２−シクロペンチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＢＺ−１−アミノ−シクロペンチル−１−カルボン酸をＣｂｚ−Ｏ−メチル−セリンの代わりに使用して実施例４１のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 7.32(m, 5H), 5.12(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.17(m, 4H), 1.8(m, 4H)
MS (イオンスプレイ) m/z 289, (M+H)
【０６８９】
実施例８８６
（＋／−）−シス−４−ベンジルオキシカルボニル−デカヒドロキノキサリン−２−オン
Ａ. （＋／−）−シス−デカヒドロキノキサリン−２−オン
シス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（４.１ｇ、３６ミリモル）を１５０mlのＨ2Ｏに溶解した。５０mlのＨ2Ｏ中のクロロ酢酸（３.４ｇ、３６ミリモル）を１０℃で５分間滴加し、次に３０mlのＨ2Ｏ中の炭酸カリウム（７.９ｇ、５７ミリモル）を１０℃で滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、２４時間攪拌した。溶液を９０℃で２時間加熱し、濃縮した。得られた固体を沸騰トルエン（１００ml）に取り、熱いうちにろ過し、濃縮して（＋／−）−シス−デカヒドロキノキサリン−２−オン（０.８ｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。
C8H14N2O, MS (M+H)+: 155
【０６９０】
Ｂ. （＋／−）−シス−４−ベンジルオキシカルボニル−デカヒドロキノキサリン−２−オン
（＋／−）−シス−デカヒドロキノキサリン−２−オン（０.８ｇ、５.１９ミリモル）を２５mlのＨ2Ｏ中で懸濁した。ＮａＨＣＯ3（０.８７ｇ、１０.３５ミリモル）を加え、反応混合物を１０℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート（１ml、６.６８ミリモル）を激しく攪拌した混合物に滴加した。室温で２０時間後、固体をろ過し、Ｈ2Ｏで完全に洗浄し、自然乾燥した。表題化合物（１.４６ｇ，収率９８％）を白色の固体として得た。
C16H20N2O3, MS (M+H)+: 289
【０６９１】
実施例８８７
５−メチル−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Ａ. ［１−（メトキシ−メトキシル−メチル−カルバモイル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ml）中におけるＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−アラニン（１２.９ｇ、６６.７ミリモル）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７.２ｇ、７３.８ミリモル）の溶液にＴＢＴＵ（２１.４３ｇ、６６.７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２５.９ｇ、２３１.５ミリモル）を加えた。６時間後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２００ml）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物を油状物として得た。
MS (EI) m/z 266, (M+)
【０６９２】
Ｂ. ［１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ（１６０ml）中における［１−（メトキシ−メトキシル−メチル−カルバモイル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６６.７ミリモル）の溶液に０℃でＴＨＦ中における水素化リチウムアルミニウム（８１.１ミリモル、８１.１ml）の１.０Ｍ溶液に滴加した。２０分後、１Ｎ ＫＨＳＯ4を滴加した。溶液をＨ2Ｏ（２００ml）で希釈し、ｐＨを１Ｎ ＫＨＳＯ4で３に調整した。得られた溶液をＥｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ抽出物をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物（１２ｇ、６６ミリモル）を得た。
MS (EI) m/z 177, (M+)
【０６９３】
Ｃ. ２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ］−ペンタン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（３００ml）中における［１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１２.３ｇ、６９ミリモル）およびノルバリンメチルエステル塩酸塩（１１.６ｇ、６９ミリモル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（９.４ｇ、７３ミリモル）および２滴の酢酸を加えた。１０分後、ＺｎＣｌ2（９.４６ｇ、６９ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（８.７２ｇ、１４ミリモル）を加えた。溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。次に、溶液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＫＨＳＯ4に溶解した。有機層を１Ｎ  ＫＨＳＯ4、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（８.６ｇ、２６.６ミリモル）を泡状物として得た。
MS (イオンスプレー) m/z 323, (M+H)
【０６９４】
Ｄ. ５−メチル−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１００ml）中における２−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ］−ペンタン酸メチルエステル（６.６ｇ、２０.５ミリモル）の溶液に４滴のＡｃＯＨおよび０.６５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応の雰囲気を水素で置換した。反応混合物を一晩攪拌した。次に、溶液をろ過して透明な溶液を得た。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＨに溶解した。溶液を２時間加熱還流した。この後、エタノール性溶液を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）に溶解し、ＢＯＣ2Ｏ（３.３ｇ、１５.１ミリモル）、次にＤＭＡＰ（０.１６ｇ、１.３ミリモル）を加えた。１６時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ml）で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ4、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物（３.１ｇ、１２.１ミリモル）を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.78(s, 1H), 4.36(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.48(m, 2H), 2.49(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.39(s, 9H), 1.02(d, 3H), 0.8(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 257, (M+H)
【０６９５】
実施例８８８
４−［４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−メチル−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン
Ａ. ３−［３−アミノ−４−シアノベンジル］−２−プロピル−５−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１５０ml）中における５−メチル−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.０７ｇ、１２ミリモル）（実施例８８７に記載のようにして製造した）の溶液にｔ−ＢｕＯＫ（１.３ｇ、１１ミリモル）を加えた。溶液を周囲温度で２５分間攪拌した。この後、反応混合物を０℃まで冷却し、２−アミノ−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（２.９ｇ、１１.３ミリモル）および１８−Ｃ−６（１５mg）を加えた。溶液を周囲温度まで加温し、１６時間攪拌した。この後、０.５mlの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加えた。溶液を濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色の固体として得た。
MS (イオンスプレー) m/z 387, (M+H)
【０６９６】
Ｂ. ４−［４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−メチル−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル−エステル
エタノール（３０ml）中における３−［３−アミノ−４−シアノベンジル］−２−プロピル−５−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.１６ｇ、３.０ミリモル）の溶液に酢酸（０.５５ｇ、９.０ミリモル）およびトリアジン（０.７３ｇ、９.０ミリモル）を加えた。溶液を一晩還流した。この後、溶液を濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０.９１ｇ）を白色の固体として得た。
MS (イオンスプレー) m/z 414, (M+H)
【０６９７】
Ｃ. ４−［４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−メチル−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン
ＥｔＯＡｃ（４０ml）中における４−［４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−メチル−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル−エステル（０.９１ｇ、２.２ミリモル）の溶液において０℃で５分間ＨＣｌ（気体）を泡立たせた。この後、溶液を周囲温度で１５分間攪拌した。溶液を濃縮した。残留物を１：５：１００のＮＨ4ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（０.５ｇ）を白色の固体として得た。
1H NMR(300MHz, CDOD) δ 8.40(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.36(m, 1H), 5.10(d, 1H), 4.45(d, 1H), 3.55(m, 2H), 3.10(m, 1H), 2.81(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.44(m, 2H), 1.29(d, 3H), 0.96(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) m/z 314, (M+H)
【０６９８】
実施例８８９
（Ｒ）−３−メトキシメチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸アリルエステル
Ａ. （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（５００ml）中におけるＺ−Ｌ−セリン（３０ｇ、０.１２６モル）の溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％、１１.０５ｇ、０.２８モル）を約２０分にわたって少しずつ加え、混合物を１時間攪拌した。沃化メチル（２３.５ml、０.３８モル）を加え、混合物を０℃で３０分間、次に室温で２.５時間攪拌するとＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。水（１２００ml）を加え、混合物をジエチルエーテル（４×２００ml）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（２×２００ml）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して３０ｇの粗製（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
【０６９９】
Ｂ. （Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
塩化カルシウム（１６.６３ｇ、１４９.８ミリモル）を−４０℃でエタノール（３００ml）中におけるホウ水素化ナトリウム（１１.３３ｇ、２９９.６ミリモル）の攪拌懸濁液に加えた。不均質な混合物を−２０℃まで加温し、１時間攪拌した。次に、無水ＥｔＯＨ（２５０ml）中の（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（２０ｇ、７４.９ミリモル）をカニューレを通して加えた。不均質な混合物を−２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水（４００ml）で急冷し、注意しながら１.０Ｍ ＨＣｌで酸性にした。水層をＣＨ2Ｃｌ2（４×２００ml）で抽出し、合一した有機相をブライン（２００ml）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して無色の油状物を得た。混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１＞２：１＞１：１＞１：２）により処理して１１.５ｇ（６４％）の（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを無色の油状物として得た。
【０７００】
Ｃ. （Ｓ）−（１−ホルミル−２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
−７８℃で無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中におけるＤＭＳＯ（３.５６ml、５０.２１ミリモル）の溶液にＣＨ2Ｃｌ2（１２.５５ml、２５.１ミリモル）中の２.０Ｍ塩化オキサリルをシリンジで加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次に無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中における（Ｒ）−（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５ｇ、２０.９２ミリモル）の溶液をカニューレを通して加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（１４.６ml、１０４.６ミリモル）を加え、混合物を０℃浴に入れた。反応は１０分で完了した。混合物を飽和ＮａＨＳＯ4（２００ml）で急冷し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（４×１００ml）で抽出した。合一した有機抽出物をブライン（１００ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して（Ｓ）−（１−ホルミル−２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを黄色の油状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.32(s, 3H), 3.63(dd, J=9.6, 4.5Hz, 1H), 3.93(dd, J=9.6, 3.3Hz, 1H), 4.36(m, 1H), 5.13(s, 2H), 5.68(br d, 1H), 7.29-7.37(m, 5H), 9.60(s, 1H) ppm
【０７０１】
Ｄ. （Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル
０℃で無水ＭｅＯＨ（１００ml）中におけるグリシンメチルエステルＨＣｌ（１０.５１ｇ、８３.６８ミリモル）の溶液に無水ＭｅＯＨ（２０ml）中における（Ｓ）−（１−ホルミル−２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（２０.９２ミリモル）の溶液を加えた。溶液を０℃で１０分間攪拌し、次にＴＨＦ中の１.０Ｍ ＮａＢＨ3ＣＮ（３１.３８ml、３１.３８ミリモル）を加え、不均質な混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を濃縮乾固し、次にＮａＨＣＯ3（２００ml）およびＥｔＯＡｃ（２００ml）に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ml）で２回抽出し、合一した有機相をブライン（１００ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色の油状物を得、それをシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2＝＞１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝＞２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により処理して３.９ｇ（６０％）のＲ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.73(br s, 1H), 2.71(dd, J=12.1, 5.7Hz, 1H), 2.84(dd, J=12.2, 5.7Hz, 1H), 3.32(s, 3H), 3.39(d, J=8.6Hz, 2H), 3.40-3.52(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.82(m, 1H), 5.09(s, 2H), 5.35(br d, 1H), 7.25-7.35(m, 5H) ppm
MS (イオンスプレイ): m/z 331 (M+H)
【０７０２】
Ｅ. （Ｒ）−６−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
（Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピルアミノ）−酢酸メチルエステル（３.９ｇ、１２.５８ミリモル）をＭｅＯＨ（〜２００ml）に溶解し、脱色木炭の存在下で１時間加温した。混合物をセライトを通してろ過し、透明なろ液を濃縮した。残留物を再びＭｅＯＨ（１６０ml）に溶解し、Parr瓶に入れた。炭素上のパラジウム（１０％、８００mg）を加え、混合物を４５ ＰＳＩで５時間水素化した。さらにＰｄ／Ｃ（２５０mg）を加え、その混合物を再び４５ ＰＳＩで１６時間反応させた。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮して１.５ｇ（８３％）の（Ｒ）−６−メトキシメチル−ピペラジン−２−オンを黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.77(br s, 1H), 2.70(dd, J=13.1, 7.2Hz, 1H), 3.07(dd, J=13.1, 4.5Hz, 1H), 3.26(dd, J=9.1, 7.7Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 3.37-3.45(m, 3H), 3.61(m, 1H), 6.51(br s, 1H) ppm
【０７０３】
Ｆ. （Ｒ）−３−メトキシメチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸アリルエステル
（Ｒ）−６−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（２.３ｇ、１６.０ミリモル）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）に溶解し、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３.４ml、２４.０ミリモル）、５分後にアリルクロロホルメート（２.０ml、１９.２ミリモル）を加えた。混合物を２時間にわたって室温まで加温するとＴＬＣ分析は反応が終了したことを示した。混合物を水（１００ml）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）に分配し、層を分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×７５ml）で２回抽出し、合一した有機相をブライン（１００ml）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2〜１％、２％、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して３.４１ｇ（９３％）の（Ｒ）−３−メトキシメチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸アリルエステルを無色の油状物として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.26(dd, J=9.3, 7.4Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 3.36(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.07(ABq, ΔAB=39.9Hz, JAB=18.5Hz, 2H), 4.58(d, J=5.59Hz, 2H), 5.21(m, 2H), 5.88(m, 1H), 7.05(br, 1H) ppm
【０７０４】
実施例８９０
６−イソプロピル−ピペラジン−２−オン
Ａ．（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−チオ酪酸Ｓ−エチルエステル
無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中における（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（５.０ｇ、２０.０ミリモル）の溶液にＤＭＡＰ（２５８mg、２.０ミリモル）、次に冷却したＥｔＳＨ（１.６ml、２２.０ミリモル）を加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（４.５ｇ、２２.０ミリモル）を一度に加え、反応は３０分後に終了した。固体物質を真空ろ過により除去し、ろ液を濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜８：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−チオ酪酸Ｓ−エチルエステル（５.２１ｇ、８８％）を無色の油状物として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.85(d, J=6.8Hz, 3H), 0.98(d, J=6.8Hz, 3H), 1.23(t, J=7.5Hz, 3H), 2.27(m, 1H), 2.88(q, J=7.5Hz, 2H), 4.35(dd, J=9.5, 4.6Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 5.25(br d, J=9.5Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 5H) ppm
【０７０５】
Ｂ．（Ｒ）−（１−ホルミル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル
アセトン（１００ml）中における（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−チオ酪酸Ｓ−エチルエステル（５.２ｇ、１７.６ミリモル）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、２３３mg）を加えた。不均質な混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ3ＳｉＨ（８.４ml、５３ミリモル）を素早く加えた。３０分後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、透明なろ液を濃縮し、その残留物をヘキサン（２００ml）およびアセトニトリル（３００ml）に分配した。層を分離し、ＡＣＮ相をヘキサン（１００ml）で１回洗浄し、次に濃縮して粗製（Ｒ）−（１−ホルミル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４.１３ｇ）を得、それをさらに精製することなく直接使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 2.30(m, 1H), 4.31(m, 1H), 5.09(s, 2H), 5.45(br, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 9.65(s, 1H) ppm
【０７０６】
Ｃ．（Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−酢酸エチルエステル
０℃で無水ＭｅＯＨ（１００ml）中における（Ｒ）−（１−ホルミル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液にグリシンエチルエステル塩酸塩（９.５ｇ、７０.４ミリモル）を加えた。１０分後、ＴＨＦ中の１.０Ｍ ＮａＣＮＢＨ3（２７ml、２７ミリモル）を加え、不均質な反応混合物を一晩周囲温度まで加温した。
反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（２００ml）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ml）に分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×２００ml）で２回抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：１）により精製して４.２ｇ（７４％）の（Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.89(d, J=7.0Hz, 3H), 0.92(d, J=7.0Hz, 3H), 1.25(t, J=8.4Hz, 3H), 1.62(br s, 1H), 1.80(m, 1H), 2.65-2.70(m, 2H), 3.37(ABq, ΔAB=32.3Hz, JAB=17.4Hz, 2H), 4.16(q, J=8.4Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 7.28-7.36(m, 5H) ppm
マススペクトル (イオンスプレイ): m/z 323 (M+H)
【０７０７】
Ｄ．（Ｒ）−６−イソプロピル−ピペラジン−２−オン
ＭｅＯＨ（１３０ml）中の（Ｒ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチルアミノ）−酢酸エチルエステル（４.２ｇ、１３.０ミリモル）を入れたＰａｒｒ容器にＰｄ／Ｃ（１０％、３９６ミリモル）を加えた。反応容器を４０ ＰＳＩの水素圧で加圧し、周囲温度で４時間振騰した。次に、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を濃縮して１.７７ｇ（９５％）の（Ｒ）−６−イソプロピル−ピペラジン−２−オンをオフホワイト色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.93(d, J=6.8Hz, 3H), 0.97(d, J=6.8Hz, 3H), 1.68(sept, J=6.7Hz, 1H), 2.67(dd, J=12.8, 8.9Hz, 1H), 3.09-3.22(m, 2H), 3.46(ABq, ΔAB=34.3Hz, JAB=17.5Hz, 2H), 5.97(br s, 1H) ppm
【０７０８】
実施例８９１
９−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−６,９−ジアザ−スピロ［４,５］デカン−１０−オン
２−シクロペンチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例８８５）を２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに使用して実施例７５に記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR(CD3OD, 300MHz) δ 8.38(s, 1H), 8.09(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.39(d, 1H), 4.72(s, 2H), 3.38(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.72(m, 6H)
【０７０９】
実施例８９２
（＋／−）−シス−４−ベンジルオキシカルボニル−デカヒドロキノキサリン−２−オン
Ａ．（＋／−）−シス−デカヒドロキノキサリン−２−オン
シス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（４.１ｇ、３６ミリモル）を１５０mlのＨ2Ｏに溶解した。５０mlのＨ2Ｏ中のクロロ酢酸（３.４ｇ、３６ミリモル）を１０℃で５分間滴加し、次に３０mlのＨ2Ｏ中の炭酸カリウム（７.９ｇ、５７ミリモル）を１０℃で滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、２４時間攪拌した。溶液を９０℃で２時間加熱し、濃縮した。得られた固体を沸騰トルエン（１００ml）に取り、熱いうちにろ過し、濃縮して（＋／−）−シス−デカヒドロキノキサリン−２−オン（０.８ｇ、収率１４％）を白色の固体として得た。
C8H14N2O, MS(M+H)+: 155
【０７１０】
Ｂ．（＋／−）−シス−４−ベンジルオキシカルボニル−デカヒドロキノキサリン−２−オン
（＋／−）−シス−デカヒドロキノキサリン−２−オン（０.８ｇ、５.１９ミリモル）を２５mlのＨ2Ｏ中で懸濁した。ＮａＨＣＯ3（０.８７ｇ、１０.３５ミリモル）を加え、反応混合物を１０℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート（１ml、６.６８ミリモル）を激しく攪拌した混合物に滴加した。室温で２０時間後、固体をろ過し、Ｈ2Ｏで完全に洗浄し、自然乾燥した。表題化合物（１.４６ｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。
C16H20N2O3, MS(M+H)+: 289
【０７１１】
実施例８９３
（＋／−）−シス−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−デカヒドロキノキサリン−２−オン
（＋／−）−シス−４−ベンジルオキシカルボニル−デカヒドロキノキサリン−２−オン（実施例８９２）を２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに使用して実施例７５に記載のようにして表題化合物を製造した。
C17H21N5O, MS(M+H)+: 312
【０７１２】
実施例８９４
（＋／−）−トランス−４−ベンジルオキシカルボニル−デカヒドロキノキサリン−２−オン
Ａ．（＋／−）−トランス−デカヒドロキノキサリン−２−オン
（＋／−）−トランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（２２.８４ｇ、２００ミリモル）を６００mlのＨ2Ｏに溶解した。２００mlのＨ2Ｏ中のクロロ酢酸（１８.８ｇ、２００ミリモル）を１０℃で３０分間滴加し、次に１２０mlのＨ2Ｏ中の炭酸カリウム（４４ｇ、３２０ミリモル）を１０℃で滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、２４時間攪拌した。溶液を９０℃で２時間加熱し、濃縮した。得られた固体を沸騰ＥｔＯＨ（８００ml）に取り、熱いうちにろ過し、濃縮した。オフホワイト色の固体を沸騰トルエン（１０００ml）から再結晶し、乾燥して（１）（９.７２ｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。
C8H14N2O, MS(M+H)+: 155
【０７１３】
Ｂ.（＋／−）−トランス−４−ベンジルオキシカルボニル−デカヒドロキノキサリン−２−オン
（＋／−）−トランス−４−ベンジルオキシカルボニル−デカヒドロキノキサリン−２−オン（０.８ｇ、５.１９ミリモル）を２５mlのＨ2Ｏ中で懸濁した。ＮａＨＣＯ3（０.８７ｇ、１０.３５ミリモル）を加え、反応混合物を１０℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート（１ml、６.６８ミリモル）を激しく攪拌した混合物に滴加した。室温で５時間後、固体をろ過し、Ｈ2Ｏで完全に洗浄し、自然乾燥した。表題化合物（１.３３ｇ、収率８９％）を白色の固体として得た。
【０７１４】
実施例８９５
（＋／−）−トランス−１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−デカヒドロキノキサリン−２−オン
トランス−４−ベンジルオキシカルボニル−デカヒドロキノキサリン−２−オン（実施例８９４）を２−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに使用して実施例７５に記載のようにして表題化合物を製造した。
C17H21N5O, MS(M+H)+: 312
【０７１５】
実施例８９６
４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ. ［１−（２,２−ジメトキシ−エチルカルバモイル）−３−（Ｓ）−メチルスルファニル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
４００mlのＣＨ2Ｃｌ2中における（Ｌ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−メチオニン（２５ｇ、８８.２ミリモル）の溶液にＴＢＴＵ（２８.３ｇ、８８.２ミリモル）、次にＮＥｔ3（３６.６ml、２６４ミリモル）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１０.６ml、６９.７ミリモル）を加えた。溶液を１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を１％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（２３.３ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。
C17H26N2O5S MS(M+H)+: 371
【０７１６】
Ｂ. ４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
トルエン（３００ml）中における［１−（２,２−ジメトキシ−エチルカルバモイル）−３−（Ｓ）−メチルスルファニル−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２３.３ｇ、６３ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１.１４ｇ、６.３ミリモル）を加えた。得られた溶液を７０℃で４時間攪拌し、冷却し、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を２％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（１７.９ｇ、収率９３％）を油状物として得た。
C15H18N2O3S MS(M+H)+: 307
【０７１７】
Ｃ. ４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
ＣＨ2Ｃｌ2中における４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０.３ｇ、１ミリモル）の溶液にＥｔ3ＳｉＨ（１.５７ml、１０ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（２.２ml、３０ミリモル)を滴加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を５０％ＡｃＯＥｔ：ヘキサン〜１００％ＡｃＯＥｔでグラジエント溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（０.１３８ｇ、収率４６％）を油状物として得た。
C15H20N2O3S MS(M+H)+: 309
【０７１８】
実施例８９７
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ. ４−ベンジルオキシカルボニル−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
１０mlのＤＭＦ中における４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン（１.１５ｇ、３.７４ミリモル）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（１６４mg、６０％、油中、４.１２ミリモル）を加えた。溶液を１０分間攪拌し、次に２５mlのＤＭＦ中の２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（２.６ｇ、５２％、３.７４ミリモル）を滴加した。得られた混合物を室温で２０時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を２％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（１.８ｇ、収率８０％）を粘稠な油状物として得た。
C36H34N4O3S MS(M+H)+: 603
【０７１９】
Ｂ. ４−ベンジルオキシカルボニル−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
２０mlの酢酸エチル中における４−ベンジルオキシカルボニル−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン（１.８ｇ、３ミリモル）の溶液に濃塩酸（１０滴）およびＨ2Ｏ（１０滴）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、酢酸エチル溶液をデカントし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、ブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を１％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（１.１７ｇ、収率８９％）を黄色の泡状物として得た。
C23H26N4O3S MS(M+H)+: 439
【０７２０】
Ｃ. １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
１５mlのエタノール中における４−ベンジルオキシカルボニル−１−［３−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−４−シアノ−ベンジル］−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン（１.１７ｇ、２.６７ミリモル）の溶液に１,３,５−トリアジンおよび氷酢酸（３.１ml、５３.４ミリモル）を加えた。得られた溶液を２０時間還流し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、ブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を５％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2〜１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（４８９mg、収率３９％）を黄色の固体として得た。
C24H27N5O3S MS(M+H)+: 466
【０７２１】
Ｄ. １−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン（１００mg、０.２１５ミリモル）を酢酸中の３０％臭化水素（５ml）に溶解した。混合物を１時間攪拌し、エチルエーテルで希釈した。エーテルをデカントし、得られた固体をエチルエーテルで完全に洗浄した。得られた粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（３０％、Ｈ2Ｏ中）の４／２／１混合物で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をさらに２０％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2〜５０％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2でグラジエント溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（３０mg、収率４２％）をオフホワイト色の固体として得た。
C16H25N5OS MS(M+H)+: 332
【０７２２】
次の化合物は、実施例１０１の方法を用いて、アミノキナゾリン基とカップルさせた上記したひな型および適切なスルホニルクロリドから製造された。
【表６４】
0004829449.tif 000138
【０７２３】
【表６５】
0004829449.tif 000139
【０７２４】
次の化合物は、実施例１０１の方法を用いて、アミノキナゾリン基とカップルさせた上記したひな型および適切なスルホニルクロリドから製造することができる。
【０７２５】
【表６６】
0004829449.tif 000140
【０７２６】
【表６７】
0004829449.tif 000141
【０７２７】
次の化合物は、実施例２６８の方法を用いて、アミノキナゾリン基とカップルさせた上記したひな型および適切なアルキル化剤から製造された。
【０７２８】
【表６８】
0004829449.tif 000142
【０７２９】
【表６９】
0004829449.tif 000143
【０７３０】
実施例９６５
３−｛３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（２Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル
１mlのＤＭＦ中における１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（実施例７５）（５０mg、０.１６ミリモル）および３−シアノ桂皮酸（２９mg、０.１７ミリモル、３−シアノベンズアルデヒドから製造した）の溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０７ml、０.３８ミリモル）、次に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（５９mg、０.１８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、溶液を濃縮した。粗生成物を３０分にわたって１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）でグラジエント溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物（７３mg、０.１３ミリモル）を白色の固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.72(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.04(m, 1H), 7.83(d, 1H), 7.60(m, 4H), 7.46(d, 1H), 5.25-4.44(m, 4H, ロータマー), 4.02(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.51-3.40(m, 3H), 3.27(s, 3H)
ISP MS, [M+H]+=457
【０７３１】
実施例９６６
３−｛３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（２Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンズアミジン
３−｛３−［４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（２Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロペニル｝−ベンゾニトリル（６８mg、０.１２ミリモル）を９mlの２：１のエタノール／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ気体を溶液中で５分間泡立たせた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。この後、溶液を濃縮した。残留物を１０mlのメタノールに溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＮＨ3気体を溶液中で５分間泡立たせた。反応混合物を２時間加熱還流した。この後、溶液を濃縮した。残留物を３０分にわたって１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜６０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）でグラジエント溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物（５５mg、０.０８ミリモル）を固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.75(bs, 2H), 9.36(bs, 4H), 8.80(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.13(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.79(d, 1H), 7.62(m, 4H), 7.42(m, 1H), 5.20-4.46(m, 4H, ロータマー), 4.03(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.56-3.34(m, 3H), 3.28(s, 3H)
ISP MS, [M+H]+=474
【０７３２】
実施例９６７
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロイル］−(３Ｓ)−プロピル−ピペラジン−２−オン
４−ヒドロキシ−桂皮酸および１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（実施例７５）を使用して実施例１２３に記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.88(s, 1H), 9.68(bs, 2H), 8.80(s, 1H), 8.36(d, 1H), 7.58(m, 4H), 7.48(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.76(d, 2H), 5.06-4.41(m, 3H, ロータマー). 3.62-3.25(m, 4H), 1.87(m, 2H), 1.32(m, 2H), 0.89(t, 3H)
ISP MS, [M+H]+=446
【０７３３】
実施例９６８
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（３−クロロ−フェニル）−アクリロイル］−（３Ｓ）−プロピル−ピペラジン−２−オン
３−クロロ−桂皮酸および１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（実施例７５）を使用して実施例１２３に記載のようにして表題化合物を製造した。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.64(bs, 2H), 8.78(s, 1H), 8.36(d, 1H), 7.96(m, 1H, ロータマー), 7.66(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.40(m, 3H), 5.10-4.42(m, 3H, ロータマー), 3.65(m, 1H), 3.52-3.22(m, 3H), 1.90(m, 2H), 1.33(m, 2H), 0.90(t, 3H)
ISP MS, [M+H]+=464
【０７３４】
実施例９６９
１−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパン−１,３−ジオン
Witzeman および Nottingham の J. Org. Chem., 56, 1713 (1991年）に記載の方法を変更して表題化合物を製造した。１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−プロピル−ピペラジン−２−オン（０.２９９ｇ、１ミリモル）および３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（０.２８７ｇ、１.１ミリモル）を１０mlのピリジンに溶解した。得られた溶液を含有するフラスコを予め１２５℃に加熱した油浴中に置いた。反応混合物を窒素気体の気流下で攪拌しながら１時間加熱して殆んどのピリジンを蒸発させた。残留するピリジンを真空下で蒸発させた。残留物を５％ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2ＣＣｌ2〜１０％ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2ＣＣｌ2でグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（０.４８ｇ、０.９８ミリモル）を得た。生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶して黄色の固体を得た。融点１２０〜５℃（分解）。
MS (イオンスプレー) m/z 486，(M+H)
【０７３５】
実施例９７０
１−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−フルオロ−プロパン−１,３−ジオン
Differding および Ofner の Synlett, 187 (1991年）に記載の方法により製造した。４０mlのＴＨＦ中における１−［４−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン−１−イル］−３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−プロパン−１,３−ジオン（０.４８６ｇ、１ミリモル）の溶液をＮａＨ（０.１６ｇの６０％ＮａＨ、４ミリモル）および５mlのＴＨＦの氷冷懸濁液に滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌した後、１０mlのＴＨＦ中におけるＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（アルドリッチ）（０.３７８ｇ、１.２ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、氷酢酸（０.２３ml、０.２４０ｇ、４ミリモル）で急冷した。揮発物を真空下で蒸発させ、残留物を５％ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2ＣＣｌ2〜１０％ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2ＣＣｌ2でグラジエント溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を白色の固体として得た。生成物をＴＨＦ／ヘキサンから再結晶することができた。融点１９４〜６℃。
MS (イオンスプレー) m/z 504，(M+H)
【０７３６】
実施例９７１
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
２mlのＤＭＦ中における１−（４−アミノキナゾリン−７−イルメチル）−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン（１００mg、０.３ミリモル）の溶液にＤＩＰＥＡ（１５８ml、０.９ミリモル）、ＴＢＴＵ（１０７mg、０.３３ミリモル）および５−クロロチオフェン−２−イルオキシ酢酸（６１mg、０.３２ミリモル）を加えた。溶液を室温で２０時間攪拌し、真空下で濃縮した。生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）でグラジエント溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た（６３mg、収率３３％）。
C22H24N5O3S2Cl.CF3CO2H (M+H)+: 506
【０７３７】
実施例９７２
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−３−（Ｓ）−（２−メタンスルフィニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
１mlのＣＨ2Ｃｌ2中における１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン（２９mg、０.０５７ミリモル）の溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（１４mg、７１％、０.０５７ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）でグラジエント溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た（１０mg、収率２７％）。
C22H24N5O4S2Cl.CF3CO2H (M+H)+: 522
【０７３８】
実施例９７３
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−３−（Ｓ）−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペラジン−２−オン
１mlのＣＨ2Ｃｌ2中における１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−３−（Ｓ）−（２−メチルスルファニル−エチル）−ピペラジン−２−オン（２９mg、０.０５７ミリモル）の溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（２８mg、７１％、０.１１４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜８０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）でグラジエント溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。集めた適当なフラクションを凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た（２５mg、収率６７％）。
C22H24N5O5S2Cl.CF3CO2H (M+H)+: 538
【０７３９】
次の化合物は上記した方法およびひな型を用い実施例１２３に記載の方法を用いて、アミノキナゾリン基にカップルさせて製造した。
【０７４０】
【表７０】
0004829449.tif 000144
【０７４１】
【表７１】
0004829449.tif 000145
【０７４２】
【表７２】
0004829449.tif 000146
【０７４３】
【表７３】
0004829449.tif 000147
【０７４４】
【表７４】
0004829449.tif 000148
【０７４５】
【表７５】
0004829449.tif 000149
【０７４６】
【表７６】
0004829449.tif 000150
【０７４７】
【表７７】
0004829449.tif 000151
【０７４８】
実施例１０８２
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−５−メチル−３−オキソ−（Ｓ）−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
２mlのＤＭＦ中における４−［４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−メチル−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン（１２mg、０.０４ミリモル、実施例８８８）の溶液に４−クロロフェニルイソシアネート（９mg、０.０６ミリモル）を加えた。１００℃で１時間攪拌した後、溶液を濃縮した。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）でグラジエント溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物（１６mg、０.０３ミリモル）を白色の固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.74(bs, 2H), 8.77(m, 2H), 8.35(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.46(d, 2H), 7.21(d, 2H), 5.00-4.38(m, 3H, ロータマー), 4.20(m, 1H, ロータマー), 3.58(m, 1H, ロータマー), 3.10(m, 1H), 1.86(m, 2H), 1.33(m, 2H), 1.08(m, 3H, ロータマー), 0.90(t, 3H)
ISP MS, [M+H]+=467, 469 (Clパターン)
【０７４９】
実施例１０８３
４−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−（Ｓ）−５−メチル−３−オキソ−（Ｓ）−２−プロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（５−クロロ−チオフェン−２−イル）アミド
３mlの乾燥ＤＭＦ中における５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルアジド（２８mg、０.１５ミリモル、実施例３８）および４−［４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル］−５−メチル−３−オキソ−２−プロピル−ピペラジン（実施例８８８）（２６mg、０.０８ミリモル）の混合物を１００℃で１時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）〜７０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０.１％ＴＦＡ）でグラジエント溶離するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、適当な生成物フラクションを合一し、凍結乾燥して表題化合物（１８mg、０.０３ミリモル）を白色の固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO, 300MHz) δ 9.96(bs, 1H), 9.70(bs, 2H), 8.72(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.50(s, 1H), 6.68(d, 1H), 6.37(d, 1H), 4.99-4.38(m, 3H, ロータマー), 4.15(m, 1H, ロータマー), 3.58(m, 1H, ロータマー), 3.10(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.32(m, 2H), 1.07(m, 3H, ロータマー), 0.88(t, 3H)
ISP MS, [M+H]+=473, 475 (Clパターン)
【０７５０】
上記の工程および上記したひな型を用い、アミノキナゾリンとカップルさせて次の実施例化合物を製造した；
【０７５１】
【表７８】
0004829449.tif 000152
【０７５２】
上記したひな型とアミノキノリンまたはアミノシンノリンを用い、実施例７１８〜７２１に記載の方法で製造した。
【０７５３】
【表７９】
0004829449.tif 000153
【０７５４】
次の化合物は、適切なケトピペラジンおよびスルホニルクロリドを用い、上記した方法を用いて製造された。ラセメートはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ １０□ｍカラム上で分離された。
【０７５５】
【表８０】
0004829449.tif 000154
【０７５６】
代表的なアルキルアザインドールの合成：
実施例１１１９
４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ. ４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンズアルデヒド
ＤＭＥ（３０ml）中の４−ホルミルフェニルボロン酸（１.３７ｇ、９.１５ミリモル）、２−ブロモ−５−クロロチオフェン（１ml、９.１５ミリモル）、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（９ml、１８.３ミリモル）およびＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.５３mg、０.４６ミリモル）を４時間加熱還流し、その後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取った。有機溶液を水（２回）、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。粗製残留物を溶離剤として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体（１.８ｇ、８.１ミリモル）を表題化合物として得た。
EI MS [M]+ =222, 224, Clパターン
【０７５７】
Ｂ. ２−｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（５ml）中における２−（２−オキソピペラジン−１−イルメチル）−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.１０ｇ、０.３０ミリモル）の溶液に４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０.０６７ｇ、０.３０ミリモル）、次にホウ水素化トリアセトキシ（０.１３ｇ、０.６０ミリモル）および氷酢酸（１滴）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次にＥｔＯＡｃに注ぎ、水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固し、次に溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０.９０ｇ、０.１７ミリモル）を得た。
ESI MS [M+H]+ = 537
【０７５８】
Ｃ. ４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−１−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
２−｛４−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンジル］−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピロロ［３,２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０.９０ｇ、０.１７ミリモル）を３０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（８ml）中で１時間攪拌し、次に濃縮乾固し、溶離剤として１０〜１００％アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ水を使用するＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。適当なフラクションを集め、凍結乾燥して表題生成物を白色の非晶質固体（０.４４mg、０.０８ミリモル）として得た。
【０７５９】
【表８１】
0004829449.tif 000155
【０７６０】
【表８２】
0004829449.tif 000156
【０７６１】
次の化合物は、アミノメチルキナゾリン、キナゾリノン、ヒドロキシキノリン、オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−ベンジル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル）ベンジルまたは３−イミダゾール−１−イルベンジル基とカップルさせた上記したひな型を用い、実施例８６０に記載の方法および上記したスルホニル化反応、アルキル化反応、またはアミドカップリング反応を用いて製造された。
【０７６２】
【表８３】
0004829449.tif 000157
【０７６３】
【表８４】
0004829449.tif 000158
【０７６４】
【表８５】
0004829449.tif 000159
【０７６５】
実施例１１７８
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾチアゾール−４−オン
Ａ．４−シアノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（３０ml）中におけるピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.０ｇ、１０ミリモル）の部分的に溶解した溶液に６０％ＮａＨ（０.４４ｇ、１１ミリモル）を加えた。得られた溶液を５分間攪拌し、ブロモアセトニトリル（０.９ml、１３ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ml）を加え、溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥した。ろ液を濃縮し、粗生成物をシリカカラム（５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ−ＥｔＯＡｃ）を使用するクロマトグラフィーにより処理して４−シアノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.41(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.75(t, 2H), 3.51(t, 2H), 1.47(s, 9H)
【０７６６】
Ｂ．ピペラジン−１−イル−アセトニトリル
３０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）の溶液に４−シアノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.７ｇ、６.８ミリモル）を加え、反応混合物を１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（１％ＮＨ4ＯＨ／７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用するクロマトグラフィーにより処理してピペラジン−１−イル−アセトニトリルを遊離塩基として単離した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.36(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.45(t, 2H), 3.13(t, 2H)
【０７６７】
Ｃ．［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル
ピペラジン−１−イル−アセトニトリル（０.３２ｇ、２.３ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（３５０mg、３.４ミリモル）の溶液に０℃で６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド（６１５mg、２.３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶液を濃縮し、残留物をＰＥで摩砕し、Ｅｔ2Ｏで摩砕し、吸排気して［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリルを得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.89-7.84(m, 3H), 7.48(dd, 1H), 4.36(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.64-3.61(m, 2H), 3.57-3.54(m, 2H)
MS（イオンスプレイ) 444（M+H)+
【０７６８】
Ｄ．２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チオアセトアミド
［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−アセトニトリル（１.２ｇ、３.２ミリモル）の懸濁液を硫化水素気体で飽和させたエタノール溶液中においてジイソプロピルエチルアミン（０.６５ｇ、５.０ミリモル）と一緒に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、冷エタノールで洗浄して２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チオアセトアミドを得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.71(bs, 1H), 9.01(bs, 1H), 8.35(d, 1H), 8.21(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 4.15(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.43(s, 4H)
【０７６９】
Ｅ．２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾチアゾール−４−オン
トルエン／ｔ−ブタノール（１：１）の溶液に２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チオアセトアミド（１８０mg、０.４５ミリモル）および３−ブロモ−シクロヘキサン−１,２−ジオン（１３５mg、０.８０ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、次に濃縮し、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶液を濃縮し、１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用して精製して２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾチアゾール−４−オンを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82(m, 3H), 7.47(dd, 1H), 4.80(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.61(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.05(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.24(dt, 2H)
MS (イオンスプレイ) 496 (M+H)+
【０７７０】
対応するα−ハロケトンを用い、次の生成物を製造することができる。
実施例１１７９
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 5.69(br, 1H), 4.74(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.63-3.59(m, 2H), 3.49-3.43(m, 2H), 2.94(d, 3H), 2.61(s, 3H)
MS (イオンスプレイ) 499 (M+H)+
【０７７１】
実施例１１８０
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸ジメチルアミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.88-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 4.76(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.62-3.59(m, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.03(br, 6H), 2.37(s, 3H)
MS (イオンスプレイ) 513 (M+H)+
【０７７２】
実施例１１８１
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オンヒドロブロミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.67(br, 2H), 7.83-7.80(m, 3H), 7.77(br, 2H), 7.66(s, 1H), 7.44(dd, 1H), 4.87(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.70-3.66(m, 2H), 3.52-3.49(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 505 (M+H)+
【０７７３】
実施例１１８２
２−［４−（６−クロロ-ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸アミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 6.84(br, 1H), 5.60(br, 1H), 4.85(d, 1H), 4.66(d, 1H), 3.91(s, 2H), 3.64-3.52(m, 3H), 3.47-3.44(m, 2H), 2.76-2.62(m, 2H), 2.41-2.33(m, 1H), 1.93-2.81(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) 525 (M+H)+
【０７７４】
実施例１１８３
｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 7.11(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.61-3.57(m, 2H), 3.47-3.44(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 500 (M+H)+
【０７７５】
実施例１１８４
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.10(s, 1H), 7.86-7.81(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 4.86(s, 2H), 4.41(q, 2H), 3.93(s, 2H), 3.63-3.59(m, 2H), 3.48-3.44(m, 2H), 1.39(t, 3H)
MS (イオンスプレイ) 500 (M+H)+
【０７７６】
実施例１１８５
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.83(m, 3H), 7.47(dd, 1H), 4.76(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.64-3.60(m, 2H), 3.49-3.45(m, 2H), 2.66(s, 3H)
MS (イオンスプレイ) 500 (M+H)+
【０７７７】
実施例１１８６
１−（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 4.81(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.61-3.58(m, 2H), 3.48-3.44(m, 2H), 1.29(s, 9H)
MS (イオンスプレイ) 484 (M+H)+
【０７７８】
実施例１１８７
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.83-7.81(m, 3H), 7.45(dd, 1H), 7.18(s, 1H), 7.13(d, 1H), 6.86(d, 1H), 4.81(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.67-3.64(m, 2H), 3.52-3.48(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 544 (M+H)+
【０７７９】
実施例１１８８
１−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル］−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.83-7.80(m, 3H), 7.70(ddd, 2H), 7.53(ddd, 2H), 7.45(dd, 1H), 7.38(s, 1H), 4.86(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.68-3.65(m, 2H), 3.51-3.48(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 582 (M+H)+
【０７８０】
実施例１１８８
１−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル］−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.00(dd, 1H), 7.83-7.80(m, 3H), 7.73(dd, 1H), 7.48-7.40(m, 3H), 7.28(dd, 1H), 4.86(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.52-3.48(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 582 (M+H)+
【０７８１】
実施例１１８９
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−メチル−トリアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.85-7.80(m, 3H), 7.45(dd, 1H), 6.79(s, 1H), 4.78(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.59-3.56(m, 2H), 3.47-3.43(m, 2H), 2.38(s, 3H)
MS (イオンスプレイ) 442 (M+H)+
【０７８２】
実施例１１９０
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−ピリジン−３−イル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.07(dd, 1H), 8.58(dd, 1H), 8.11(ddd, 1H), 7.83-7.79(m, 3H), 7.43(dd, 1H), 7.33(dd, 1H), 4.86(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.67-3.64(m, 2H), 3.51-3.47(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 505 (M+H)+
【０７８３】
実施例１１９１
１−（５−アセチル−４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82(m, 3H), 7.45(dd, 1H), 4.75(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.48-3.45(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.61(s, 3H)
MS (イオンスプレイ) 499 (M+H)+
【０７８４】
実施例１１９２
３−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ-ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−３−メチル−酪酸エチルエステル
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 6.85(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.92(s, 2H), 3.60-3.57(m, 2H), 3.46-3.43(m, 2H), 2.66(s, 2H), 1.40(s, 6H), 1.12(t, 3H)
MS (イオンスプレイ) 556 (M+H)+
【０７８５】
実施例１１９３
１−(４−アダマンタン−１−イル−チアゾール−２−イルメチル)−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 6.74(s, 1H), 4.81(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.60-3.57(m, 2H), 3.48-3.44(m, 2H), 2.05(m, 3H), 1.90(m, 6H), 1.80-1.71(m, 6H)
MS (イオンスプレイ) 562 (M+H)+
【０７８６】
実施例１１９４
１−(４−アダマンタン−１−イル−チアゾール−２−イルメチル)−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 6.74(s, 1H), 4.81(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.60-3.57(m, 2H), 3.48-3.44(m, 2H), 2.05(m, 3H), 1.90(m, 6H), 1.80-1.71(m, 6H)
MS (イオンスプレイ) 562 (M+H)+
【０７８７】
実施例１１９５
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−フェニル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.83-7.79(m, 5H), 7.45-7.31(m, 5H), 4.87(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.69-3.65(m, 2H), 3.51-3.47(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 504 (M+H)+
【０７８８】
実施例１１９５
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3+CD3OD) δ 7.80-7.78(m, 3H), 7.63(ddd, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.17(s, 1H), 6.83(ddd, 1H), 4.81(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.68-3.61(m, 2H), 3.48-3.44(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 520 (M+H)+
【０７８９】
実施例１１９６
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.82-7.79(m, 3H), 7.43(dd, 1H), 7.36-7.34(md, 3H), 7.25(m, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.10(br, 1H), 4.86(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.68-3.64(m, 2H), 3.50-3.47(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 520 (M+H)+
【０７９０】
実施例１１９７
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 4.80(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.61-3.58(m, 2H), 3.46-3.43(m, 2H), 2.72(bm, 4H), 1.83(bs, 4H)
MS (イオンスプレイ) 482 (M+H)+
【０７９１】
実施例１１９８
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.77(m, 4H), 7.47(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 3.47-3.43(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.10(s, 3H)
MS (イオンスプレイ) 499 (M+H)+
【０７９２】
実施例１１９９
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.81(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 4.81(s, 2H), 4.17(q, 2H), 3.91(s, 1H), 3.89(s, 1H), 3.80(t, 0.5), 3.60-2.52(m, 2.5H), 3.45-3.36(m, 2H), 2.78-2.68(m, 2H), 2.16-1.77(m, 4H), 1.25(t, 3H)
MS (イオンスプレイ) 554 (M+H)+
【０７９３】
実施例１２００
２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−安息香酸
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.88(d, 1H), 7.80-7.76(m, 3H), 7.55-7.35(m, 5H), (s, 2H), 3.94(s, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 548 (M+H)+
【０７９４】
実施例１２０１
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 11.2(s, 1H), 7.82-7.79(m, 3H), 7.55(dd, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.24(d, 1H), 6.97-6.89(m, 2H), 4.87(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.61(m, 2H), 3.50(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 520 (M+H)+
【０７９５】
実施例１２０２
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.83-7.74(m, 4H), 7.43(dd, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 4.88(s, 2H), 3.94(s, 2H), 3.65(m, 2H), 3.48(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 505 (M+H)+
【０７９６】
実施例１２０３
２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−ベンズアミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.84-7.79(m, 2H), 7.61-7.55(m, 2H), 7.48-7.37(m, 4H), 5.86(d(ブロード), 2H), 4.83(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.65(m, 2H), 3.47(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 547 (M+H)+
【０７９７】
上記した方法を用いて次の化合物は作ることができた。
実施例１２０４
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−（４,５,６,７−テトラヒドロ−チアゾール［５,４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
実施例１２０５
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チアゾール［５,４−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
【０７９８】
実施例１２０６
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−（４,５,６,７−テトラヒドロ−チアゾール［４,５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
実施例１２０７
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−（５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−チアゾール［４,５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
実施例１２０８
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ-ピペラジン−１−イルメチル］−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾール［４,５−ｃ］ピリジン−６−オン
【０７９９】
次の化合物は、上記した方法に従って製造された。
【０８００】
【表８６】
0004829449.tif 000160
【０８０１】
実施例１２２２
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−ヒドロキシ−４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
ＥｔＯＨ（１ml）中における２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾチアゾール−４−オン（７mg、０．０１ミリモル）の懸濁液にホウ水素化ナトリウム（３mg、０.０８ミリモル）を加えた。１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して４−(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル）−１−（４−ヒドロキシ−４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−２−オンを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.88-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 4.83-4.81(m, 1H), 4.76(s, 1H), 4.75(s, 1H), 3.92(s, 1H), 3.91(s, 1H), 3.62-3.55(m, 2H), 3.47-3.41(m, 2H), 2.76-2.62(m, 2H), 2.05-1.78(m, 4H)
MS (イオンスプレイ) 498 (M+H)+
【０８０２】
実施例１２２３
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾチアゾール−４−オンオキシム
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾチアゾール−４−オン（２４mg、０.０５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０mg、０.３ミリモル）、酢酸ナトリウム（２０mg、０.３ミリモル）およびＥｔＯＨ（２ml）を混合し、３.５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、濃縮して２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾチアゾール−４−オンオキシムを得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 10.92(s, 1H), 8.34(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 4.70(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.49(s, 4H), 2.74(t, 2H), 2.61(t, 2H), 1.81(dt, 2H)
MS (イオンスプレイ) 511 (M+H)+
【０８０３】
実施例１２２４ａ
１−（４−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オンおよび
実施例１２２４ｂ
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−チアゾロ［４,５−ｃ］アゼピン−４−オン
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾチアゾール−４−オン（６０mg、０.１２ミリモル）をＣＨＣｌ3（４ml）に溶解し、硫酸（０.５ml）を激しく攪拌しながら加えた。アジ化ナトリウム（２５mg、０.４ミリモル）を加え、反応混合物を１.７５時間攪拌した。次に、反応混合物をＫ2ＣＯ3／Ｈ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2の迅速に攪拌した混合物に滴加した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２％〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して２種の生成物の混合物を得た。
【０８０４】
早く溶出した生成物はSemler-Wolff芳香族化生成物の１−（４−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−２−オンである。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.32(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.08(t, 1H), 6.98(d, 1H), 6.13(d, 1H), 5.59(s, 2H), 4.84(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.54(s, 4H)
MS (イオンスプレイ) 493 (M+H)+
【０８０５】
ゆっくり溶出した生成物は環が拡大したラクタムの２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−５,６,７,８−テトラヒドロ−チアゾロ［４,５−ｃ］アゼピン−４−オンである。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82(m, 3H), 7.47(dd, 1H), 6.47(bs, 1H), 4.80(m, 2H), 3.91(s, 2H), 3.65-3.61(m, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.37-3.32(m, 2H), 3.07(t, 2H), 2.17-2.10(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 511 (M+H)+
【０８０６】
実施例１２２５
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド
Ａ. ２−［４−(６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル−カルボン酸
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル−カルボン酸エチルエステル溶液（７５mg、０.１５ミリモル）を３：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ml）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０.５ml）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.32(d, 1H), 8.26(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.57(dd, 1H), 4.74(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.49(s, 4H)
MS (イオンスプレイ) 471 (M)+
【０８０７】
Ｂ. ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド
Ｎ−メチル−ピロリジノン（０.３ml）中における２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル−カルボン酸（１４mg、０.０３ミリモル）の溶液にＴＢＴＵ（０.０５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０６ミリモル）およびジメチルアミン塩酸塩（０.０６）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、さらなる量のＴＢＴＵ、ＤＩＥＡおよびアミンを加えた。反応混合物を１時間攪拌し、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸ジメチルアミドを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.77(m, 4H), 7.47(dd, 1H), 4.83(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 3.47-3.43(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.10(s, 3H)
MS (イオンスプレイ) 499 (M+H)+
【０８０８】
上記反応で別のアミンを使用した場合、次の生成物を単離した：
実施例１２２６
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.87-7.81(m, 3H), 7.47(d, 1H), 4.81(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.82(m, 2H), 3.72-3.61(m, 4H), 3.46(m, 2H), 1.97-1.87(m, 4H)
MS (イオンスプレイ) 525 (M+H)+
【０８０９】
実施例１２２７
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−［４−モルホリン−４−カルボニル）−チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.88-7.82(m, 4H), 7.46(dd, 1H), 4.82(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.88-3.67(m, 8H), 3.61(m, 2H), 3.46(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 541 (M+H)+
【０８１０】
実施例１２２８
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
TFA塩: 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.9(s (ブロード), 1H), 7.99(s, 1H), 7.87-7.82(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 4.80(s, 2H), 4.39-3.96(m (ブロード), 4H), 3.90(s, 2H), 3.59(m, 2H), 3.47(m, 2H), 3.28(s (ブロード), 4H)
MS (イオンスプレイ) 540 (M+H)+
【０８１１】
実施例１２２９
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸Ｎ′,Ｎ′−ジメチル−ヒドラジン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.11(s, 1H), 7.86-7.80(m, 3H), 7.46-7.43(m, 1H), 4.77(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.83(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.21(s, 6H)
MS (イオンスプレイ) 514 (M+H)+
【０８１２】
実施例１２３０
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.91-7.81(m, 4H), 7.46(dd, 1H), 4.81(s, 2H), 4.68(t, 1H), 3.94(s, 2H), 3.72(m, 2H), 3.64-3.54(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.08(s, 3H)
MS (イオンスプレイ) 529 (M+H)+
【０８１３】
実施例１２３１
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.97(d, 1H), 7.87-7.82(m, 3H), 7.45(dd, 1H), 4.85(s, 2H), 4.62-4.55(m, 1H), 4.08-3.42(m, 10H), 2.12-1.92(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 541 (M+H)+
【０８１４】
実施例１２３２
２−（４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.95(s, 1H), 7.86-7.81(m, 3H), 7.45(dd, 1H), 4.85(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.62(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.39(s, 3H)
MS (イオンスプレイ) 515 (M+H)+
【０８１５】
実施例１２３３
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸イソプロピル−メチル−アミド
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.81(m, 3H), 7.66(m, 1H), 7.45(dd, 1H), 4.95-4.89(m, 0.5), 4.82(s, 2H), 4.38-4.22(m, 0.5), 3.91(s, 2H), 3.68-3.59(m, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 2.92(s (ブロード), 3H), 1.24-1.15(m, 6H)
MS (イオンスプレイ) 527 (M+H)+
【０８１６】
実施例１２３４
（｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボニル｝−メチル−アミノ）−酢酸エチルエステル
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.98-7.81(m, 4H), 7.46(dd, 1H), 4.83(s, 1H), 4.75(s, 1H), 4.44(s, 1H), 4.26-4.13(m, 3H), 3.91(s, 1H), 3.63-3.58(m, 2H), 3.46-3.43(m, 2H), 3.31(s, 1.5), 3.15(s, 1.5), 1.32-1.22(m, 3H)
MS (イオンスプレイ) 571 (M+H)+
【０８１７】
実施例１２３５
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボキシアミド
MS (イオンスプレイ) 471 (M+H)+
【０８１８】
実施例１２３６
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド
MS (イオンスプレイ) 485 (M+H)+
【０８１９】
実施例１２３７
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−カルボン酸イソプロピルアミド
MS (イオンスプレイ) 513 (M+H)+
【０８２０】
前記で使用した条件下で｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステルをＮａＯＨで処理すると次の生成物が得られた：
実施例１２３８
｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸
1H NMR(300MHz, CDCl3+CD3OD) δ7.90-7.87(m, 3H), 7.47(dd, 1H), 7.17(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.93(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.60-3.58(m, 2H), 3.50-3.48(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 486 (M+H)+
【０８２１】
前記条件を使用するアミド結合生成反応において示したアミンを使用すると次の生成物が得られた：
実施例１２３９
２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−アセトアミド
MS (イオンスプレイ) 485 (M+H)+
【０８２２】
実施例１２４０
２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
MS (イオンスプレイ) 499 (M+H)+
【０８２３】
実施例１２４１
２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
MS (イオンスプレイ) 527 (M+H)+
【０８２４】
実施例１２４２
２−｛２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド
MS (イオンスプレイ) 513 (M+H)+
【０８２５】
実施例１２４３
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾール［５,４−ｃ］ピリジン−６−オン
【０８２６】
Ａ．５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
Ｃｂｚ−β−アラニン（５.０ｇ、２１.６ミリモル）をＴＨＦ（１０ml）に溶解した。これにＴＨＦ（５０ml）中におけるカルボニルジイミダゾール（３.５ｇ、２１.６ミリモル）の溶液を滴加し、１６時間攪拌した。次に、この溶液を回転蒸発により約３０mlまで減らした。別のフラスコ（オーブン乾燥した）にＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ）（１６.２ml、３２ミリモル）を加え、０℃まで冷却し、マロン酸水素エチル（４.２８ｇ、３２.４ミリモル）を滴加した。内容物を０℃で３０分間攪拌し、２５℃まで加温し、さらに攪拌を３０分間続け、最後に４０℃まで３０分間加温した。次に、内容物を０℃まで冷却し、最初のフラスコの内容物を滴加した。反応混合物を徐々に２５℃にし、攪拌を４時間続けた。反応混合物を１００mlの氷冷１Ｎ Ｈ3ＰＯ4に注ぎ、３０分間攪拌した。内容物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。次に、合一した有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ml）、次にブライン（３×１００ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮して５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを油状物として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.32(s, 5H), 5.25(bm, 1H), 5.06(s, 2H), 4.17(q, 2H), 3.42(m, 5H), 2.78(t, 2H), 1.25(t, 3H)
MS (イオンスプレイ) 294 (M+H)+
【０８２７】
Ｂ．５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１.０ｇ、３.４ミリモル）を氷酢酸（１０ml）に溶解し、臭化ピリジニウム過臭化物（１.１ｇ、３.４ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、次にＨ2Ｏ（１００ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機層を合一し、Ｈ2Ｏ（２×１００ml）およびブライン（２×１００ml）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮して油状物を得た。粗生成物を溶離剤として２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.34(s, 5H), 5.27(m, 1H), 5.09(s, 2H), 4.67(t, 1H), 4.17(q, 2H), 3.72(m, 4H), 1.27(t, 3H)
MS (イオンスプレイ) 372 (M+H)+
【０８２８】
Ｃ．｛５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−チオアセトアミド（２００mg、０.５ミリモル）および５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ブロモ−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（３７０mg、１.０ミリモル）の懸濁液を１：１のトルエン／ｔ−ブタノールの混合物（５ml）中で９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して｛５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.81(m, 3H), 7.45(dd, 1H), 7.32(s, 5H), 7.45(bt, 1H), 5.07(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.42(d, 2H), 4.13(q, 2H), 3.90(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.61-3.55(m, 2H), 3.50-3.43(m, 2H), 1.24(t, 3H)
MS (イオンスプレイ) 677 (M+H)+
【０８２９】
Ｄ．｛５−アミノメチル｝−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
｛５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（４０mg、０.０６ミリモル）を３０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１ml）で７時間処理した。エーテル（１０ml）を加え、得られた沈殿物をエーテルで２回洗浄した。得られた塩をＥｔＯＡｃ（１５ml）およびＮａＨＣＯ3溶液（１０ml）に分配した。有機相をＮａＨＣＯ3およびブライン（２×１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して｛５−アミノメチル−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステルを得た。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ 8.32(d, 1H), 8.17(s, 1H), 8.08-8.02(m, 2H), 7.57(dd, 1H), 4.62(s, 2H), 4.02(q, 2H), 3.81(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.64(s, 2H),3.48-3.35(m, 4H), 2.48(t, 3H)
MS (イオンスプレイ) 543 (M+H)+
【０８３０】
Ｅ. ２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−オン
｛５−アミノメチル−２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（１２mg、０.０２ミリモル）をＥｔＯＨ（３ml)中で３日間７０℃に加熱した。生成した沈殿物をろ過して２−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−４,７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−６−オンを得た。
1H NMR(300MHz, DMSO) δ 8.31(d, 1H), 8.08-8.02(m, 2H), 7.55(dd, 1H), 4.67(s, 2H), 4.36(s (ブロード), 2H), 3.84(s, 2H), 3.60-3.54(m, 4H), 3.38(t, 2H)
MS (LC/MS-ESI) 496 (M+H)+
【０８３１】
実施例１２４４
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピペラジン−２−オン
Ａ．４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
イソニペコチン酸（１９.６ｇ、７６ミリモル）をＴＨＦ（２００ml）に溶解し、０℃まで冷却し、水素化リチウムアルミニウムを１０分間にわたって少しずつ加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、水（６ml）、次に１５％ＮａＯＨ（６ml）を滴加した。２０分後、水（１８ml）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、ヘキサンから再結晶して４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。融点６７〜７５℃。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.11(bd, 2H), 3.50(d, 2H), 2.70(dd, 2H), 1.73-1.60(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.14(ddd, 2H)
MS (イオンスプレイ) 216 (M+H)+
【０８３２】
Ｂ．４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）中における４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.３０ｇ、１０.７ミリモル）および四臭化炭素（４.４３ｇ、１３.４ミリモル）の溶液を０℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン（４.２１ｇ、１６.０ミリモル）を加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルを残留物に加えた。混合物をろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、放置すると４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが結晶性固体として得られた。融点４８〜５０℃。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.13(bm, 2H), 3.29(d, 2H), 2.70(dd, 2H), 1.85-1.73(m, 3H), 1.46(s, 9H), 1.28-1.13(m, 2H)
MS (EI) 277 (M)+
【０８３３】
Ｃ．４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム（６０％、０.２７ｇ、６.７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（４０ml）中における４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジン（１.５８ｇ、６.７ミリモル）の溶液に加えた。３０分後、４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.８７ｇ、６.７ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をエーテルに溶解し、ＮＨ4Ｃｌで洗浄した。水相をエーテルで逆抽出し、合一したエーテルフラクションを水およびブラインで洗浄して４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.36(s, 5H), 5.16(d, 2H), 4.16(s, 2H), 4.13(br, 2H), 3.73-3.69(m, 2H), 3.44-3.30(m, 6H), 2.68(bt, 2H), 1.85-1.73(m, 1H), 1.58(bd, 2H), 1.46(s, 9H), 1.25-1.10(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 432(M+H)+
【０８３４】
Ｄ.４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
メタノール（７５ml）中における４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２.３ｇ、５.４ミリモル）の溶液を窒素でパージし、１０％Ｐｄ／炭素（０.３ｇ）を加え、反応混合物を再び窒素でパージした。反応混合物をＰａｒｒ振騰器において水素下に１６時間置いた。システムを水素でパージした後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得、それをさらに精製することなく使用した。
MS (EI) 298 (M+H)+
【０８３５】
Ｅ．４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（７５ml）およびＭｅＣＮ（１０ml）中における４−（２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.４４ｇ、４.８ミリモル）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１.３ml、４.８ミリモル）、次に６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロライド（１.２９ｇ、４.８ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.88-7.83(m, 3H), 7.47(dd, 1H), 4.1(br, 2H), 3.86(s, 2H), 3.46(bs, 4H), 3.25(br, 2H), 2.61(t, 2H), 1.87-1.75(m, 1H), 1.51(d, 2H), 1.41(s, 9H), 1.10(ddd, 2H)
MS (イオンスプレイ) 528 (M+H)+
【０８３６】
Ｆ．４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（４ml）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中における４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.１ｇ、２.０ミリモル）の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピペラジン−２−オンを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.83(m, 3H), 7.46(dd, 1H), 3.86(dd, 2H), 3.45(s, 2H), 3.23(d, 2H), 3.07(d, 2H), 2.54(dt, 2H), 2.39(s, 1H), 1.83-1.75(m, 1H), 1.56(d, 2H), 1.24-1.11(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 428 (M+H)+
【０８３７】
実施例１２４５
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
１,２−ジクロロエタン（１ml）およびＴＨＦ（１ml）の混合物中における４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピペラジン−２−オン（２０mg、０.０４７ミリモル）の溶液にトリメチルシリルイソシアネート（０.００６ml、０.０５ミリモル）を加え、６０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸アミドを得た。
1H NMR(300MHz, CD3OD) d 8.09(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.53(dd, 1H), 3.90(d, 4H), 3.49(d, 4H), 3.30-3.24(m, 2H), 2.65(dt, 2H), 1.49(d, 2H), 1.12-0.97(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 471 (M+H)
【０８３８】
実施例１２４６
２−｛４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
Ｎ−メチルピロリジノン（０.５ml）中における４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピペラジン−２−オン（２０mg、０.０４７ミリモル）の溶液に２−クロロアセトアミド（９mg、０.０９４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０１６ml、０.０９４ミリモル）を加え、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して２−｛４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) d 7.88-7.83(m, 3H), 7.47(dd, 1H), 6.98(bs, 1H), 5.30(bs, 1H), 3.86(s, 2H), 3.46(s, 4H), 3.28(d, 2H), 2.95(s, 2H), 2.82(d, 2H), 2.06(t, 2H), 1.69-1.50(m, 3H), 1.33-1.25(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 485 (M+H)+
【０８３９】
実施例１２４７
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
ｎ−ブタノール（１.０ml）中における４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピペラジン−２−オン（４０mg、０.０９４ミリモル）の溶液に２,４−ジクロロピリミジン（１４、０.０９４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０１６ml、０.０９４ミリモル）を加え、この混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オンを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) d 8.01(d, 1H), 7.89-7.87(m, 3H), 7.48(dd, 1H), 6.35(d, 1H), 4.41-4.20(m, 2H), 3.87(s, 2H), 3.48(s, 4H), 3.28(dd, 2H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.67(d, 2H), 1.31-1.20(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 542 (M+H)+
【０８４０】
実施例１２４８
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン
エタノール（１ml）中における４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン（１７mg、０.０３１ミリモル）の溶液にジメチルアミン（１１mg、０.０９４ミリモル）の４０％溶液を加えた。この混合物を密封した管中で８０℃に１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥して４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オンを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) d 7.93-7.84(m, 4H), 7.48(dd, 1H), 5.84(d, 1H), 4.32(d, 2H), 3.87(s, 2H), 3.47(s, 4H), 3.26(d, 2H), 3.14(s, 6H), 1.99-1.90(m, 1H), 1.62(d, 2H), 1.27-1.17(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 549 (M+H)+
【０８４１】
この方法を用いて次の化合物を製造することができた。
【０８４２】
【表８７】
0004829449.tif 000161
【０８４３】
実施例１２６４
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン
ＥｔＯＨ中における４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−［１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ピペラジン−２−オン（０.４０ｇ、０.７４ミリモル）の溶液にエタノールアミン（０.０８９ml、１.５ミリモル）を加えた。溶液を１８時間加熱還流し、蒸発乾固した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中の１％、２％および４％ＭｅＯＨで連続して溶離するクロマトグラフィーにより処理した。生成物だけを含有するフラクションを合一し、溶媒を蒸発させた。エーテルで摩砕して表題化合物を黄色の固体として得た。
MS (ESI): m/z 565 (M++H)
【０８４４】
エタノールアミンの代わりに相当するアミンを使用して、次の生成物を同様にして製造した：
実施例１２６５
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−｛１−［２−（４−ジメチルアミノ−ブチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン
実施例１２６６
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−｛１−［２−（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン
【０８４５】
実施例１２６７
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−｛１−［２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン
実施例１２６８
４−［（４−｛４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−酪酸
【０８４６】
実施例１２６９
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−｛１−［２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン
実施例１２７０
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−（１−｛２−［２−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチルアミノ]−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
実施例１２７１
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル)−１−｛１−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルスルホニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ピペラジン−２−オン
【０８４７】
実施例１２７２
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２′］ビピリジニル−５′−カルボン酸
ｎ−ブタノール（０.５ml）中における４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−ピペリジン−４−イルメチルピペラジン−２−オン（２０mg、０.０４７ミリモル）の溶液に６−クロロニコチンアミド（１５mg、０.０９４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０１６ml、０.０９４ミリモル）を加え、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２′］ビピリジニル−５′−カルボン酸を得た。
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.59(d, 1H), 8.11-7.92(m, 3H), 7.54(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 4.27(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.57-3.47(m, 4H), 3.25(d, 2H), 2.79-2.71(dt, 2H), 1.96-1.80(m, 1H), 1.50(d, 2H), 1.29-1.06(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 549 (M+H)+
【０８４８】
対応するハライドを用いて次の化合物を同様に製造することができた。
実施例１２７３
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.27(d, 2H), 7.88-7.83(m, 3H), 7.48(d, 1H), 6.44(t, 1H), 4.71(d, 2H), 3.87(s, 2H), 3.47(s, 4H), 3.26(d, 2H), 2.76(dt, 2H), 2.00-1.91(m, 1H), 1.62(d, 2H), 1.26-1.21(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 506 (M+H)+
【０８４９】
実施例１２７４
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（１−ピラジン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.07(d, 2H), 7.89-7.84(m, 4H), 7.48(dd, 1H), 4.27(d, 2H), 3.88(s, 2H), 3.48(s, 2H), 3.28(d, 2H), 2.80(t, 2H), 2.01-1.90(m, 1H), 1.65(d, 2H), 1.32(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 506 (M+H)+
【０８５０】
実施例１２７５
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２′］ビピリジニン−４−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.15(t, 1H), 7.89-7.84(m, 3H), 7.49-7.41(m, 2H), 6.63-6.56(m, 2H), 4.23(d, 2H), 3.88(s, 2H), 3.48(s, 4H), 3.27(d, 2H), 2.73(dt, 2H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.60(t, 2H), 1.32-1.19(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 505 (M+H)+
【０８５１】
実施例１２７６
４−［４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２′］ビピリジニル−３′−カルボン酸
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.54(s, 1H), 8.39-8.29(m, 2H), 7.99-7.84(m, 3H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.08(q, 1H), 5.65(s, 1H), 3.87(d, 6H), 3.48(d, 6H), 2.81(t, 1H), 2.57(dt, 1H), 1.85-1.76(m, 1H), 1.73-1.69(m, 2H), 1.43-1.37(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 548 (M+H)+
【０８５２】
実施例１２７７
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−（６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２′］ビピリジニル−４−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.88-7.84(m, 3H), 7.47(dd, 1H), 7.37(t, 1H), 6.12(dd, 1H), 6.03(dd, 1H), 4.24(d, 2H), 3.88(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.48(s, 4H), 3.27(d, 2H), 2.71(dt, 2H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.61(d, 2H), 1.32-1.22(m, 2H)
MS (イオンスプレイ) 535 (M+H)+
【０８５３】
中間体の製造
４−ブロモメチル−６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニル
Ａ：６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
丸底フラスコに２０mlの無水トルエンを加え、真空／Ｎ2で数回ガス抜きした。２−メトキシ−５−ブロモピリジン（７５２mg、４.０ミリモル）、エチルイソニペコテート（７４０mg、４.８ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５３７mg、５.６ミリモル）、Ｐｄ2(ＤＢＡ)3（７３mg、２モル％）およびＢＩＮＡＰ（１００mg、０.１６ミリモル）を加え、Ｎ2下で７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１００mlのエチルエーテルに取り、ブライン（２×５０ml）で洗浄した。エーテルをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して油状物を得た。化合物を溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 4.15(q, 2H), 3.87(s, 3H), 3.42(dt, 2H), 2.71(dt, 2H), 2.39(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.26(t, 3H)
MS (EI) 264 (M)+
【０８５４】
Ｂ：（６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニル−４−イル）−メタノール
丸底フラスコに無水ＴＨＦ（８ml）を入れ、ＬＡＨ（１２２mg、３.１７ミリモル）を加えた。内容物をＮ2下に置き、０℃まで冷却した。これにＴＨＦ（２ml）中における６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（４００mg、１.５１ミリモル）の溶液を５分間にわたって加えた。反応混合物を室温にし、さらに１時間攪拌を続けた。４滴のＨ2Ｏ、次に４滴の１５％ＮａＯＨ（水性）を加え、室温で２０分間攪拌した。０.５mlのＨ2Ｏを加え、内容物をセライトのパッドを通してろ過し、ＴＨＦで洗浄した。溶液を真空下で濃縮して油状物を得、溶離剤として３％メタノール／塩化メチレンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニル−４−イル）−メタノールを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.95(d, 1H), 7.29(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 3.88(s, 3H), 3.53(m, 4H), 2.65(dt, 2H), 1.85(m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.42(m, 2H)
MS (EI) 222 (M)+
【０８５５】
Ｃ：４−ブロモメチル−６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニル
（６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニル−４−イル）−メタノール（３００mg、１.３５ミリモル）を塩化メチレン（１０ml）に溶解した。四臭化炭素（５６１mg、１.６９ミリモル）を加え、溶解した。溶液を０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（５２９mg、２.０２ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温にし、３０分間攪拌した。次に、容量を真空下で約２mlまで減らし、溶離剤として２％メタノール／塩化メチレンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４−ブロモメチル−６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニルを得た。
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.74(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 6.72(d, 1H), 3.83(s, 3H), 3.54(m, 2H), 3.38(d, 2H), 2.65(dt, 2H), 1.94(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.44(m, 2H)
MS (EI) 284 (M)+
【０８５６】
上記のアルキル化剤、４−ブロモメチル−６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニルを次のものを製造するのに用いてることができる。
【０８５７】
実施例１２７８
４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−スルホニル）−１−（６′−メトキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３′］ビピリジニル−４−イルメチル）−ピペラジン−２−オン
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.81(m, 3H), 7.50-7.43(m, 2H), 6.88(dd, 1H), (d, 1H), 3.85(s, 5H), 3.48-3.15(m, 7H), 3.29-3.17(m, 2H), 2.89-2.81(m, 1H), 2.25-2.12(m, 1H), 1.65-1.56(m, 4H)
MS (イオンスプレイ) 535 (M+H)+
【０８５８】
実施例１２７９
Ｏ−フェニル−１−シアノ−３−｛４−［（クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−（ケト）ピペラジン−１−イル］メチルピペリジニル｝イソウレア
２−プロパノール（２０ml）中における４−（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−１−ピペリジン−４−イルメチル−ピペラジン−２−オン（０.９０ｇ、２.１ミリモル）の懸濁液にジフェニルシアノカルボンイミデート（０.５０ｇ、２.１ミリモル）を加えた。１８時間攪拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2中の４％ＭｅＯＨ）は出発物質および最初に早く移動する生成物の混合物を示した。さらにジフェニルシアノカルボンイミデート（０.５０ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却して生成した沈殿物を集め、２−プロパノールで洗浄し、自然乾燥して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量０.４８ｇ。試料をさらにＣＨ2Ｃｌ2中の１％、２％および４％ＭｅＯＨで連続して溶離するクロマトグラフィーにより精製してクロマトグラフィー的に純粋な白色の固体を得た。
MS  (ESI): m/z 572  (M++H)
【０８５９】
実施例１２８０
Ｎ,Ｎジメチル−２−｛４−［６−（クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−（ケト）ピペラジン−１−イル］メチルピペリジン−１−イル｝シアノホルムアミジンの製造
ＭｅＯＨ（１０ml）中におけるＯ−フェニル−１−シアノ−３−｛４−［（クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−（ケト）ピペラジン−１−イル］メチルピペリジニル｝イソウレア（０.１０ｇ、０.１８ミリモル）の溶液に４０％ジメチルアミン水溶液（１０ml）を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中の１％および２％ＭｅＯＨで連続して溶離するクロマトグラフィーにより処理した。生成物だけを含有するフラクションを濃縮し、残留物をエーテルで摩砕して表題化合物を白色の固体として得た。収量１７mg。
MS (ESI): m/z 523 (M++H)
【０８６０】
実施例１２８１
Ｎ−メチル−２−｛４−［６−（クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニル）−２−（ケト）ピペラジン−１−イル］メチルピペリジン−１−イル｝シアノホルムアミジンの製造
ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを使用することを除けば実施例３の手順に従って表題化合物を白色の固体として製造した。
MS (ESI): m/z 509(M++H)
【０８６１】
他に、４−（メチルピペリン−１−イル）シアノホルムアミジン化合物は次の構造式（これに限定されない）：
【化８５】
0004829449.tif 000162
（式中、Ｇ−１は
【化８６】
0004829449.tif 000163
を含むがこれらに限定されない；
【０８６２】
【化８７】
0004829449.tif 000164
は
【化８８】
0004829449.tif 000165
を含むがこれらに限定されない；そして
【０８６３】
ＮＲＲ′は
【化８９】
0004829449.tif 000166
を含むがこれらに限定されない）を有する中間体から製造することができる。
【０８６４】
実施例１２８２
Ｎ−トランス−［｛４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−２−ケト−３−（Ｓ）−メトキシメチル｝−ピペラジン−１−イル］メチルシクロヘキシル−シアノグアニジンの製造
ａ．ジメトキシメチル−（２,３−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−アミン
Pearson らの J. Org. Chem. 62, 5284 (1997年）に記載の方法に従って製造した８−カルボキシアルデヒド−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン（４.４ｇ、２６ミリモル）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３.３ｇ、０.３１ミリモル）、酢酸（１.６ｇ、０.２６ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（２.０ｇ、０.３１ミリモル）をメタノール（１４０ml）中で６時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（１００ml）に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて中間体の表題化合物を黄色の油状物（７.２ｇ）として得、それをさらに精製することなく使用した。
MS (EI), 259 [M]+
【０８６５】
ｂ．｛１−［２,２−ジメトキシ−エチル−（２,３−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−カルバモイル］−２−（Ｓ）−メトキシエチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
ジメトキシメチル−（２,３−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−アミン（６.６ｇ、２６ミリモル）、（Ｓ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシ）−プロピオン酸（７.２ｇ、２８ミリモル）、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２ｇ、３１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７.７ｇ、６０ミリモル）をＤＭＦ（２００ml）中で１８時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を水（５０ml）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ml）、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて中間体の表題化合物を黄色の油状物（１３ｇ）として得、それをさらに精製することなく使用した。
MS (ES), 495  [M+H]+
【０８６６】
ｃ．４−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
｛１−［２,２−ジメトキシ−エチル−（２,３−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−カルバモイル］−２−（Ｓ）−メトキシエチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１２.８ｇ、２６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.７４ｇ、３.９ミリモル）をトルエン（１５０ml）に入れ、６０〜７０℃で７時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して中間体の表題化合物を透明な無色の油状物（５.０ｇ、４５％）として得た。
MS (ES), 431 [M+H]+
【０８６７】
ｄ．１−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
４−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４.７ｇ、１１ミリモル）および１０％Ｐｄ／炭素（１.０ｇ）を水素雰囲気下、メタノール（１５０ml）中で１８時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、蒸発させて中間体の表題化合物を透明な無色の油状物（３.３ｇ、１１ミリモル）として得た。
MS (EI), 298 [M]+
【０８６８】
ｅ．４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
１−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（３.３ｇ、１１ミリモル）、（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−酢酸（２.１ｇ、１１ミリモル）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３.９ｇ、１２ミリモル）およびトリエチルアミン（３.３ｇ、３３ミリモル）をＤＭＦ（１００ml）中で８時間攪拌した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を水、２Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して中間体の表題化合物を透明な無色の油状物（２.８ｇ、５４％）として得た。
MS (ES), 473 [M+H]+
【０８６９】
ｆ．４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（４−オキソシクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オン
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（２.８ｇ、５.９ミリモル）を８０：２０の酢酸／水に入れ、６５℃で０.２時間加熱した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて中間体の表題化合物を透明な無色の油状物（２.４ｇ、９５％）として得た。
MS (ES), 429 [M+H]+
【０８７０】
ｇ．１−シス−［４−（アミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オンおよび１−トランス−［４−（アミノ）−シクロヘキシルメチル］−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
シアノホウ水素化ナトリウム（０.０７５ｇ、１.２ミリモル）を無水メタノール（２０ml）中における４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（４−オキソシクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オン（０.５ｇ、１.２ミリモル）および酢酸アンモニウム（０.９ｇ、１２ミリモル）の混合物に加えた。混合物を１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ml）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて中間体の表題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物（０.４９ｇ、９８％）として得、それをさらに精製することなく使用した。
MS (ES), 430 [M+H]+
【０８７１】
ｈ．Ｎ−トランス−（｛［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ′−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア
Ｎ−（シス／トランス）−（｛［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ′−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０.４９ｇ、１.１４ミリモル）およびジフェニルシアノカルボンイミデート（０.２８ｇ、１.１７ミリモル）をｉ−プロピルアルコール（５ml）中で１８時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ml）で希釈した。有機相を２Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製して中間体の表題化合物を白色の固体（０.３３ｇ、５０％）として得た。
MS (ES), 574 [M+H]+
シス異性体もまた単離した（０.１ｇ、１５％）
MS (ES), 574 [M+H]+
【０８７２】
ｉ．Ｎ−トランス−［｛４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−２−ケト−３−（Ｓ）−メトキシメチル｝−ピペラジン−１−イル］メチルシクロヘキシル−シアノグアニジン
Ｎ−トランス−（｛［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ′−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０.０２５ｇ、０.０４ミリモル）をメタノール中の７Ｎアンモニア溶液（２ml）中で１８時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ml）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて表題化合物を無色の樹脂（０.０１４ｇ、７０％）として得た。
MS (ES), 497 [M+H]+
【０８７３】
次の化合物は実施例１２８２に記載されたのと同様な方法でまた製造することができる。
実施例１２８３
Ｎ−トランス−［｛４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−２−ケト−３−（Ｓ）−メトキシメチル｝−ピペラジン−１−イル］メチルシクロヘキシル−Ｎ′,Ｎ′−ジメチル−シアノグアニジン
MS (ES), 510 [M+H]+
【０８７４】
実施例１２８４
Ｎ−トランス−［｛４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−２−ケト−３−（Ｓ）−メトキシメチル｝−ピペラジン−１−イル］メチルシクロヘキシル−Ｎ′−メチル−シアノグアニジン
MS (ES), 524 [M+H]+
【０８７５】
実施例１２８５
Ｎ−トランス−［｛４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル−２−ケト−３−（Ｓ）−メトキシメチル｝−ピペラジン−１−イル］メチルシクロヘキシル−Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−メチル−シアノグアニジン
MS (ES), 554 [M+H]+
【０８７６】
実施例１２８６
４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−シス−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オンの調製
および
４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−トランス−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オン
Ａ．ジメトキシメチル−（２,３−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−アミン
Pearson らの J. Org. Chem. 62, 5284 (1997年）に記載の方法に従って製造した８−カルボキシアルデヒド−１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン（４.４ｇ、２６ミリモル）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（３.３ｇ、０.３１ミリモル）、酢酸（１.６ｇ、０.２６ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（２.０ｇ、０.３１ミリモル）をメタノール（１４０ml）中で６時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（１００ml）に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させて中間体の表題化合物を黄色の油状物（７.２ｇ）として得、それをさらに精製することなく使用した。
MS (EI), 259 [M]+
【０８７７】
Ｂ．｛１−［２,２−ジメトキシ−エチル−（２,３−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−カルバモイル］−２−（Ｓ）−メトキシエチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
ジメトキシメチル−（２,３−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−アミン（６.６ｇ、２６ミリモル）、（Ｓ）−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メトキシ）−プロピオン酸（７.２ｇ、２８ミリモル）、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２ｇ、３１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７.７ｇ、６０ミリモル）をＤＭＦ（２００ml）中で１８時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を水（５０ml）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ml）、１Ｎ ＮａＯＨ（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて中間体の表題化合物を黄色の油状物（１３ｇ）として得、それをさらに精製することなく使用した。
MS (ES), 495 [M+H]+
【０８７８】
Ｃ．４−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
｛１−［２,２−ジメトキシ−エチル−（２,３−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−カルバモイル］−２−（Ｓ）−メトキシエチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１２.８ｇ、２６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.７４ｇ、３.９ミリモル）をトルエン（１５０ml）に入れ、６０〜７０℃で７時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して中間体の表題化合物を透明な無色の油状物（５.０ｇ、４５％）として得た。
MS (ES), 431 [M+H]+
【０８７９】
Ｄ．１−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
４−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４.７ｇ、１１ミリモル）および１０％Ｐｄ／炭素（１.０ｇ）を水素雰囲気下、メタノール（１５０ml）中で１８時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、蒸発させて中間体の表題化合物を透明な無色の油状物（３.３ｇ、１１ミリモル）として得た。
MS (EI), 298 [M]+
【０８８０】
Ｅ．４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
１−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−２−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（３.３ｇ、１１ミリモル）、（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−酢酸（２.１ｇ、１１ミリモル）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３.９ｇ、１２ミリモル）およびトリエチルアミン（３.３ｇ、３３ミリモル）をＤＭＦ（１００ml）中で８時間攪拌した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を水、２Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して中間体の表題化合物を透明な無色の油状物（２.８ｇ、５４％）として得た。
MS (ES), 473 [M+H]+
【０８８１】
Ｆ．４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（４−オキソシクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オン
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−（１,４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカ−８−イルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（２.８ｇ、５.９ミリモル）を８０：２０の酢酸／水に入れ、６５℃で０.２時間加熱した。混合物を蒸発させ、酢酸エチル（２００ml）で希釈した。有機相を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて中間体の表題化合物を透明な無色の油状物（２.４ｇ、９５％）として得た。
MS (ES), 429 [M+H]+
【０８８２】
Ｇ．４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−シス−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オンおよび４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−トランス−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オン
４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−（４−オキソシクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オン（０.０７ｇ、０.１４ミリモル）、モルホリン（０.０２５ｇ、０.２８ミリモル）、酢酸（０.００８ｇ、０.１４ミリモル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０.０１ｇ、０.１７ミリモル）をメタノール（１ml）中で４８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２のジクロロメタン／メタノール）により精製してシス異性体化合物を無色の樹脂（０.０１ｇ、１５％）として得た。
MS (ES), 500 [M+H]+
トランス異性体もまた単離した（０.０２ｇ、２９％）
MS (ES), 500 [M+H]+
【０８８３】
次の化合物は、実施例１２８６に記載されたのと同様な方法でまた製造することができる。
実施例１２８７
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−シス−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−１−アミノ］−シクロヘキシルメチル）−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 488 [M+H]+
【０８８４】
実施例１２８８
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−トランス−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−１−アミノ］−シクロヘキシルメチル−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 488 [M+H]+
【０８８５】
実施例１２８９
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−シス−｛４−［２−（Ｒ,Ｓ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 541 [M+H]+
【０８８６】
実施例１２９０
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−トランス−｛４−［２−（Ｒ,Ｓ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 541 [M+H]+
【０８８７】
実施例１２９１
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−シス−｛４−(２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ)−シクロヘキシルメチル］−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 535 [M+H]+
【０８８８】
実施例１２９２
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−トランス−｛４−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 535 [M+H]+
【０８８９】
実施例１２９３
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−シス−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 501 [M+H]+
【０８９０】
実施例１２９４
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−トランス−［４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−シクロヘキシルメチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 501 [M+H]+
【０８９１】
実施例１２９５
４−（４−シス−｛４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
MS (ES), 571 [M+H]+
【０８９２】
実施例１２９６
４−（４−トランス−｛４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
MS (ES), 571 [M+H]+
【０８９３】
実施例１２９７
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−シス−（［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 514 [M+H]+
【０８９４】
実施例１２９８
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−トランス−（［４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−シクロヘキシルメチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 514 [M+H]+
【０８９５】
実施例１２９９
１−シス−（４−アゼパン−１−イル−シクロヘキシルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 512 [M+H]+
【０８９６】
実施例１３００
１−トランス−（４−アゼパン−１−イル−シクロヘキシルメチル）−４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 512 [M+H]+
【０８９７】
実施例１３０１
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−シス−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 521 [M+H]+
【０８９８】
実施例１３０２
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−トランス−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルメチル｝−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 521 [M+H]+
【０８９９】
実施例１３０３
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−シス−｛４−フェニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 506 [M+H]+
【０９００】
実施例１３０４
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−トランス−（４−フェニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 506 [M+H]+
【０９０１】
実施例１３０５
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−シス−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 518 [M+H]+
および
【０９０２】
実施例１３０６
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−トランス−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−シクロヘキシルメチル｝−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
MS (ES), 518 [M+H]+
【０９０３】
同様にして、さらに１−（アルキル、アリール）アミノ−４−メチルシクロヘキシル化合物を構造式
【化９０】
0004829449.tif 000167
（式中、Ｇ−１は
【化９１】
0004829449.tif 000168
を含むがこれらに限定されない；
【０９０４】
【化９２】
0004829449.tif 000169
は
【化９３】
0004829449.tif 000170
を含むがこれらに限定されない；そして
【０９０５】
−ＮＲＲ′は
【化９４】
0004829449.tif 000171
を含むがこれらに限定されない）を有する中間体から製造することができる。
【０９０６】
実施例１３０７
４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［（２−｛［Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−メチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
Ａ. ５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジン
０℃でメタノール（１ml）中におけるGuptonらのJ. Het. Chem. 28, 1281（1991年）に記載の方法に従って製造した２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（１.３５ｇ、８.７ミリモル）の溶液にホウ水素化ナトリウム（０.３ｇ、７.９ミリモル）を加えた。混合物を０.５時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＮａＯＨに分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて中間体の表題化合物を黄色の固体（１.１８ｇ、８７％）として得た。
MS（ES), 157 [M+H]+
【０９０７】
Ｂ. ５−ブロモメチル−２−メチルチオピリミジン
５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオピリミジン（０.１ｇ、０.６１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０.４５ｇ、１.７ミリモル）および四臭化炭素（０.２８ｇ、０.８５ミリモル）をベンゼン（５ml）中で２４時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して中間体の表題化合物を白色の固体（０.０８ｇ、６１％）として得た。
MS（ES), 219/221 [M+H]+（Br)
【０９０８】
Ｃ. ４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−［（２−メチルチオピリミジン−５−イル）−メチル］−ピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（０.１ｇ、０.３７ミリモル）、５−ブロモメチル−２−メチルチオピリミジン（０.０８ｇ、０.３７ミリモル）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０.０６ｇ、０.１９ミリモル）をジクロロメタン（１ml）および５０％ＮａＯＨ水溶液（０.０３ml）に入れ、４時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。合一した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２のジクロロメタン／メタノール）により精製して中間体の表題化合物を無色の油状物（０.０５ｇ、３３％）として得た。
MS（ES), 417 [M+H]+
【０９０９】
Ｄ. ４−ベンジルオキシカルボニル−１−［（２−｛［Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−メチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｓ）−メトキシメチル−１−［（２−メチルチオピリミジン−５−イル）−メチル］−ピペラジン−２−オン（０.０４５ｇ、０.１１ミリモル）をジクロロメタン（３ml）に溶解し、−７８℃まで冷却した。５７〜８６％の３−クロロペルオキシ安息香酸（０.０９５ｇ、０.３３ミリモル）を加え、混合物を室温まで加温した。混合物をジクロロメタン（２０ml）で希釈し、希Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発させた。粗製残留物をさらに精製することなく使用した。MS(ES), 449 [M+H]+。残留物をＤＭＦ（１ml）中に入れ、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン（０.０５ｇ、０.６ミリモル）を加えた。混合物を４時間攪拌し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１のジクロロメタン／メタノール）により精製して中間体の表題化合物を無色の樹脂（０.０１ｇ、２０％）として得た。
MS (ES), 457 [M+H]+
【０９１０】
Ｅ. １−［(２−｛［Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−メチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
４−ベンジルオキシカルボニル−１−［（２−｛［Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−メチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン（０.０１ｇ、０.０２ミリモル）および１０％Ｐｄ／炭素（０.０１ｇ）を水素雰囲気下、酢酸（３ml）中で１８時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、蒸発させて中間体の表題化合物を透明な無色の油状物（０.００２ｇ）として得た。
MS (ES), 323 [M+H]+
【０９１１】
Ｆ. ４−［（５−クロロチオフェン−２−イルオキシ）−アセチル］−１−［（２−｛［Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−メチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物は１−［（２−｛［Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−イル）−メチル］−３−（Ｓ）−メトキシメチル−ピペラジン−２−オン、（５−クロロ−チオフェン−２−イルオキシ）酢酸、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびトリエチルアミンをＤＭＦ中に入れ、８〜１６時間攪拌することにより製造することができる。混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。有機相を水、２Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た。
【０９１２】
同様に、２−アミノおよびアルコキシ−４および５−置換−メチルピリミジニル化合物を構造式
【化９５】
0004829449.tif 000172
（式中、Ｇ−１は
【化９６】
0004829449.tif 000173
を含むがこれらに限定されない；
【０９１３】
【化９７】
0004829449.tif 000174
は
【化９８】
0004829449.tif 000175
を含むがこれらに限定されない；そして
【０９１４】
−ＮＲＲ′は
【化９９】
0004829449.tif 000176
を含むがこれらに限定されない；または
【０９１５】
ＯＲ″は
【化１００】
0004829449.tif 000177
を含むがこれらに限定されない）を有する中間体から製造することができる。
【０９１６】
実施例１３０８
１−（４−アミノ−キナゾリン−７−イルメチル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−アリル］−ピペラジン−２,３−ジオン
Ａ. メチル２−アミノ−４−ヒドロキシメチルベンゾエート
−７８℃まで冷却した２００mlの無水ＴＨＦ中における１６.０ｇ（７６.６ミリモル）のジメチルアミノテレフタレートの溶液に２５０ml（２５０ミリモル）の１Ｍ超水素化物を１時間にわたって滴加した。混合物をさらに０℃まで加温しながら１.５時間攪拌した（ＴＬＣにおいて少量の出発物質が観察された）。混合物を３００mlの冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、２つの層を３０分間放置した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をシリカゲルを含有するブフナーロートに注ぎ、１５０mlの酢酸エチルを使用してロートを洗浄した。ろ液を蒸発させた。残留物を最小量の酢酸エチルに溶解し、溶液をヘキサンで曇りを生ずるまで希釈した。さらにヘキサンを加えると生成物が沈殿した。合計１００mlのヘキサンを加え、固体を集め、真空乾燥して８.４ｇの表題中間体物質を得た。融点９８〜１００℃；収率６１％。
1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.82(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.60(d, 1H), 5.75(bs, 2H), 4.62(s, 2H), 3.86(s, 3H), 1.83(bs, 1H)
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