(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
臭いを有する薬物を含有する固形製剤を、プルランを５０〜９０質量％および陰イオン性界面活性剤としてアルキル硫酸塩を含有するフィルムコーティング組成物で被覆することにより得られる防臭性固形製剤。
【請求項２】
アルキル硫酸塩がラウリル硫酸塩である請求項第１項記載の防臭性固形製剤。
【請求項３】
更に、懸濁化剤を含む請求項第１項または第２項項記載の防臭性固形製剤。
【請求項４】
懸濁化剤がタルク、ステアリン酸、ワックス類、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸金属塩、酸化チタン、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸カルシウムおよびシリコーン樹脂から選ばれる化合物の１種または２種以上である請求項第３項記載の防臭性固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フィルムコーティング組成物に関し、更に詳しくは、臭いを有する薬物を含有する固形製剤を防臭するためのフィルムコーティング組成物およびそれを用いて被覆した防臭性固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に固形製剤では、経口投与後の溶出の制御、苦味のマスキング、製剤の安定化等を目的として、種々のフィルムコーティングを行うことがある。
【０００３】
このフィルムコーティングに使用されるコーティング基剤としては、例えば、セルロース系誘導体であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アクリル系誘導体のアミノアルキルメタアルキルコポリマー、メタアクリル酸コポリマー等が挙げられる。
【０００４】
ところで、医薬品の中には、被投与者が不快感を感じるような臭いを有する薬物があることが知られており、その例としては、ＳＨ基を有する化合物やアミノ酸、ブシラミン、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン等が挙げられる。そして、これらを含有する固形製剤は、その臭いのために、固形製剤を服用する患者のコンプライアンスの低下を招くこととなり、商品価値にも影響を与えている。
【０００５】
これまで臭いを有する薬物を含有する固形製剤の防臭に関する技術としては、固形製剤に気体透過性の低い糖衣コーティングを施す方法が知られていたが、この糖衣コーティングは作業工程が煩雑で、製造には長時間を要することから製造コストが高く、得られる固形製剤は外観が大きくなり服用し難いという問題があった。また、顆粒剤のような剤形の製剤に対し、糖衣コーティングを施すのは実質不可能であった。
【０００６】
また、その他の手段としては活性炭等の吸着剤を包装資材に入れることで間接的に防臭手段を施すものが知られている程度である。
【０００７】
このような状況で、既に固形製剤について行われているフィルムコーティングにより、固形製剤の防臭を行うことがまず着想される。しかし、通常のフィルムコーティングに使用されるコーティング基剤を使用し、固形製剤をコーティングしても、これらフィルムコーティング基剤の気体透過性が高いため、薬物より発生する臭いを防臭することはできなかった。
【０００８】
そこで、フィルムコーティング基剤として気体透過性の低いものを使用し、固形製剤を防臭することが考えられる。気体透過性の低いフィルムコーティング基剤としては、例えばプルラン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、硬化油、ゼラチン等が知られており、特にプルランは酸素透過性が低く、酸化されやすい薬物の安定化に使用されている（特開平７−７０５０６号）。
【０００９】
しかしながら、プルランは強い曳引性を有するため、これを固形製剤の被覆に使用すると、スプレーノズルの詰まり、錠剤同士の付着、剥がれの問題やコーティング表面にみられる凹凸等の発生による、製造不良の問題が生じることがあった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、簡単な方法で作業性良く、臭いを有する薬物を含有する固形製剤の防臭を可能とする技術の提供が求められていた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究したところ、プルランに対して界面活性剤を添加することで、固型製剤の防臭に十分な効果を奏し、しかもコーティング工程におけるスプレーノズルの詰まり、錠剤同士の付着等のトラブルのないフィルムコーティング組成物が得られることを見出した。
【００１２】
更に、このフィルムコーティング組成物へ必要に応じて懸濁化剤を添加することにより、固形製剤とフィルム間の接着性が向上したフィルムコーティング組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち本発明はプルランおよび界面活性剤を含有するフィルムコーティング組成物を提供するものである。
また本発明は、上記のフィルムコーティング組成物に更に縣濁化剤を含有せしめたフィルムコーティング組成物を提供するものである。
更に本発明は、臭いを有する薬物を含有する固形製剤を、上記のフィルムコーティング組成物で被覆することにより得られる防臭性固形製剤に関するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明のフィルムコーティング組成物に使用されるプルランは、マルトトリオースがα−１，６結合をした水溶性多糖類である。このプルランの分子量や、その製造方法は特に限定されないが、例えば、発酵法で生産されたものが好ましい。また、プルランの平均分子量は２００万以下のものが好ましく、特に５０万以下のものが好ましい。
【００１５】
また、本発明のフィルムコーティング組成物に使用される界面活性剤としては、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が挙げられる。これらの界面活性剤は１種または２種以上を併用して用いても良い。このうち、陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸塩、脂肪酸塩、スルホン酸塩等が挙げられ、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。また、非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレソルビタン酸エステル、ポリオキシエチレンアルコールエーテル、ポリオキシエチレンアシルエステル、ソルビタンアシルエステル、ポリオキシソルビタンアシルエステル、グリセリンアシルエステル等が挙げられ、好ましくは界面活性剤自体の臭いが少ないポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールで平均分子量が５,９００〜１２,５００のプルロニックＦ６８（旭電化工業株式会社製）が挙げられる。さらに、陽イオン性界面活性剤としては、トリアルキルベンジルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩等が挙げられる。なお、これらの界面活性剤は常温で固形あるいは半固形であることが望ましい。
【００１６】
本発明のフィルムコーティング組成物は、上記したプルランと界面活性剤を混合し、均一化することにより調製されるが、使用されるプルランの量は、４０〜９０質量％（以下、単に「％」と略す）、好ましくは、５０〜８０％であり、界面活性剤の量は、フィルムコーティング組成物の３０％以下が好ましく、より好ましくは、５〜１５％である。
【００１７】
本発明のフィルムコーティング組成物には、更に接着性を向上させるために懸濁化剤を配合することもできる。使用される懸濁化剤としては、タルク、ステアリン酸、ワックス類、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸金属塩、酸化チタン、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられ、好ましくはタルクが使用される。これらの懸濁化剤は単独あるいは２種類以上を併用して用いても良く、その配合量はコーティング機の種類と剤型、臭いの度合い等によって適宜変更されうるが、全組成中５〜５９％が好ましく、より好ましくは１５〜５０％である。
【００１８】
本発明のフィルムコーティング組成物には、本発明の効果を損ねない範囲において、他の水溶性フィルムコーティング基剤成分を配合することもできる。使用することのできる他の水溶性フィルムコーティング基剤成分としては、例えばアルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリエチルエナミン、デンプン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドン等が挙げられる。
【００１９】
かくして得られる本発明のフィルムコーティング組成物で臭いを有する薬物を含有する固形製剤を被覆し、臭いが事実上ない防臭性固形製剤を得ることができる。この固形製剤に含まれる臭いを有する薬物は、その構造、程度等により限定されるものではないが、特にＬ−システイン、ＤＬ−メチオニン、ブシラミン、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、塩酸エチルシステイン、塩酸バカンピシリン、セフロキシムアキセチル、トシル酸スルタミシリン、ジクロフェナミド、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン等の含硫黄化合物、ピンドロール、バルプロ酸ナトリウム、塩酸トドララジン、塩酸トルペリゾン、トリメタジオン、サラゾスルファピリジン、漢方薬、生薬等のような特異的な臭いをもつ薬物や、フルルビプロフェン等のように刺激性の臭いを有する薬物が例示される。
【００２０】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
【００２１】
なお、以下の実施例１〜４および比較例１〜４で用いたフィルムコーティング組成物の組成割合は下記表１の通りである。
【００２２】
【表１】
0004681713.tif 000002
【００２３】
実 施 例 １
Ｌ−システイン ２,０００ｇ、アスコルビン酸 ２,５００ｇ、パントテン酸カルシウム ２００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ２００ｇおよび結晶セルロース ４,５００ｇを攪拌造粒機に入れ、日局エタノールを加えた後造粒を行い、組成物を得た。これを乾燥し、２４メッシュで篩過後、ステアリン酸マグネシウム １００ｇを混合し、圧縮することで、重さ２００ｍｇの素錠を得た。
【００２４】
得られた素錠４,０００ｇを錠剤コーティング機（パウレック製：ドリアコーターＤＲＣ−５００)に仕込み、プルラン（平均分子量約２０万；林原株式会社製） ２０４ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム ２８ｇを水に溶解後、タルク １００ｇを加え、精製水に懸濁させて得たコーティング液を用い、１錠当たり１５ｍｇのコーティングをして重さ２１５ｍｇのコーティング錠を得た。
【００２５】
実 施 例 ２
ブシラミン ５,０００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを攪拌造粒機に入れ、日局エタノールを加えて予備造粒を行った。得られた組成物を乾燥し、２４メッシュで篩過後、流動層造粒機に移し、結晶セルロース １,４５０ｇおよびＤ−マンニトール ５００ｇを加えて混合後、日局エタノールにヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを溶解した結合液で造粒した。造粒後、乾燥し、２４メッシュで篩過したものにステアリン酸マグネシウム ５０ｇを混合し、圧縮することで、重さ１６０ｍｇの素剤を得た。
【００２６】
得られた素錠４,０００ｇを錠剤コーティング機に入れ、プルラン ２５４ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム ３６ｇを水に溶解後、タルク １２５ｇを加え、懸濁させて得たコーティング液を用い、１錠当たり１５ｍｇのコーティングをして重さ１７５ｍｇのコーティング錠を得た。
【００２７】
実 施 例 ３
塩酸ラニチジン ３,３６０ｇ、結晶セルロース ９６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム ３２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８０ｇおよびステアリン酸マグネシウム ８０ｇを混合し、圧縮することで１錠７５ｍｇ（径７ｍｍ）の素錠を得た。この素錠４,８００ｇを錠剤コーティング機に入れ、プルラン ６４９ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム ９０ｇを水に溶解後、タルク ３１９ｇを加え、懸濁させて得たコーティング液を用い、１錠当たり１５ｍｇのコーティングをして重さ９０ｍｇのコーティング錠を得た。
【００２８】
実 施 例 ４
メチルメチオニンスルホニウムクロライド １,２５０ｇ、Ｄ−マンニトール ２,６６５ｇおよび結晶セルロース ４５０ｇを流動層造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｇを日局エタノール １,８００ｇに溶解した液を噴霧することで造粒を行った。得られた組成物を乾燥し、２４メッシュで篩過後、ステアリン酸マグネシウム ９０ｇを混合し、圧縮することで、１錠９０ｍｇの素錠を得た。
【００２９】
この素錠４,０５０ｇを錠剤コーティング機に入れ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマ−Ｅ ７９２ｇ、グリセリン脂肪酸エステル ９９ｇおよびタルク ９９ｇを日局エタノールに溶解したコーティング液を用い、１錠あたり２０ｍｇのコーティングをして重さ１１０ｍｇの防水コーティング錠を得た。
【００３０】
得られた防水コーティング錠４,４００ｇを再度コーティング機に仕込み、プルラン４０５ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム５７ｇを水に溶解後、タルク１９９ｇを加え、懸濁させて得たコーティング液を用い、１錠当たり１５ｍｇのコーティングをして重さ１２５ｍｇのコーティング錠を得た。
【００３１】
比 較 例 １
実施例１で得られた素錠４,０００ｇ（1錠２００ｍｇ）を上記のコーティング機に仕込み、プルラン ２２０ｇおよびマクロゴール６０００（三洋化成株式会社製） ６６ｇを水に溶解後、タルク ４４ｇを加え、懸濁させて得たコーティング液を用い、１錠当たり１５ｍｇのコーティングをして重さ２１５ｍｇのコーティング錠を得た。
【００３２】
比 較 例 ２
実施例２で得られた素錠４,０００ｇ（1錠１６０ｍｇ）を上記のコーティング機に仕込み、プルラン ２７５ｇ、マクロゴール６０００ ８３ｇを水に溶解後、タルク ５５ｇを加え、懸濁させて得たコーティング液を用い、１錠当たり１５ｍｇのコーティングをして重さ１７５ｍｇのコーティング錠を得た。
【００３３】
比 較 例 ３
実施例３で得られた素錠４８００ｇ（１錠７５ｍｇ）を上記のコーティング機に仕込み、プルラン ７０５ｇ、マクロゴール６０００ ２１１ｇを水に溶解後、タルク １４１ｇを加え、懸濁させて得たコーティング液を用い、１錠当たり１５ｍｇのコーティングをして重さ９０ｍｇのコーティング錠を得た。
【００３４】
比 較 例 ４
実施例４で得られた防水コーティング錠、４,４００ｇ（１錠１１０ｍｇ）を上記コーティング機に仕込み、プルラン ４４０ｇおよびマクロゴール６０００ １３２ｇを水に溶解後、タルク ８８ｇを加え、懸濁させて得たコーティング液を用い、１錠当たり１５ｍｇのコーティングをして重さ１２５ｍｇのコーティング錠を得た。
【００３５】
実 施 例 ５
防水コーティングまでは実施例４と同様に行い、防水コーティング錠を得る。この防水コーティング錠４,４００ｇ（１錠１１０ｍｇ）を再度コーティング機に仕込み、下記表２に示したようにラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクの割合を変えたコーティング液を用い、１錠当たり１５ｍｇのコーティングをして重さ１２５ｍｇのコーティング錠を得た。
【００３６】
【表２】
0004681713.tif 000003
【００３７】
試 験 例 １
実施例１〜５、および比較例１〜４で得られた製剤をアルミ製の袋に封入し、６０℃で１４日間保存した。このアルミ袋を開けてパネラー５人（Ａ〜Ｅ）により下記評価基準で臭いの官能評価を行った。
【００３８】
0004681713.tif 000004
【００３９】
実施例１〜３および比較例１〜３について行った、臭いの官能評価の結果を表３に示した。また、実施例４、５および比較例４は前記官能評価に加えて、コーティング性、コーティング錠の外観および不良率（目視）についての評価も行った。その結果を表４に示す。
【００４０】
【表３】
0004681713.tif 000005
【００４１】
【表４】
0004681713.tif 000006
【００４２】
表３および表４に示したように、本発明で得られる固形製剤は、比較例で得られた固形製剤よりコーティング性、外観とも優れ、臭いを有する薬物を含有する固形製剤を明らかに臭いを防止することができるものであった。
【００４３】
【発明の効果】
本発明のフィルムコーティング組成物は、強い防臭被膜を形成するものでありながら、被覆工程での作業性に優れたものである。
従って、本発明のフィルムコーティング組成物で臭いを有する薬物を含有する固形製剤を被覆することにより、実質上臭いのない、商品性の優れた防臭性固形製剤を提供することが可能となる。
以      上