(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記パラメータによって特徴付けられる３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの多型型Ｂ：
【表１】
0004805505.tif 000009
【請求項２】
結晶構造から計算した下記のＸ線回折データによってさらに特徴付けられる３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの多型型Ｂ：
【表２】
0004805505.tif 000010
【表３】
0004805505.tif 000011
【請求項３】
請求項１または２に記載の３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの多型型ＢのＣＯＸ−２に起因する疾患の治療に有効な量を医薬上許容される基剤および不活性担体物質と一緒に含む医薬組成物。
【請求項４】
有効量が一日当たり５〜１０００ｍｇである請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
有効量が一日当たり５〜２５０ｍｇである請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの多型型Ａを、メタノール、メチル−tert-ブチルエーテル、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混和可能な組合せ溶媒中で、多型Ｂの種の存在下または不存在下で攪拌することを特徴とする、請求項１または２に記載の３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの多型型Ｂの製造方法。
【請求項７】
溶媒がメタノールである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
存在する多型Ａの０．５〜１重量％の量で多型Ｂの種が存在する請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか一項に記載の方法で製造された請求項１または２に記載の多型型Ｂ。
【請求項１０】
ＣＯＸ−２に起因する疾患の治療に用いられる請求項１または２に記載の多型型Ｂ。
【請求項１１】
ＣＯＸ−２に起因する疾患の治療またはそれに対する医薬の製造での請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＣＯＸ−２に起因するヒトを除く疾患の治療を必要とするホストに、請求項１または２に記載の３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの多型型Ｂの有効量を投与することを特徴とするＣＯＸ−２に起因するヒトを除く疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害薬で且つ非ステロイド性抗炎症薬として有用な、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの新規な結晶型（以下、「多型Ｂ（Polymorphic Form B）または多型型Ｂ（Polymorph B）」とよぶ）と、その医薬上許容される基剤(bases)との組み合わせに関するものである。
本発明の別の観点は、３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの上記多型Ｂの医薬組成物と、その製造方法と、その使用とにある。
本発明は、さらに、多型型Ａをメタノールの存在下で攪拌して多型型Ｂを製造する方法に関するものである。
本発明は、さらに、メタノール中で多型型Ｂの種の存在下で多型型Ａを攪拌して多型型Ｂを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
非ステロイド性抗炎症薬の大部分は抗炎症、鎮痛および解熱活性を示し、ホルモン誘発子宮収縮を抑制し、プロスタグランジンＧ／Ｈ合成酵素(シクロオキシゲナーゼともよばれる)を阻害してある種のガンの成長を抑制する。
【０００３】
シクロオキシゲナーゼには２つの型が知られており、１つの型はウシの精嚢で同定されたシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）すなわち構造酵素であり、もう１つの型はニワトリ、マウス、ヒト等の動物源からクローン操作、配列決定および特徴付けによって得られた誘導型シクロオキシゲナーゼのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）である。この第2の酵素はヒツジ、マウスおよびヒトを含めた種々のソースのクローン操作、配列決定および特徴付けによって得たＣＯＸ−１とは異なるものである。
【０００４】
この第２の型のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は分裂促進因子、菌体内毒素、ホルモン、サイトカインおよび成長因子を含めた多くの作用剤によって迅速かつ容易に誘導できる。プロスタグランジンは生理学的な役目と病理学的な役目の両方の役目を有するので、構造酵素であるＣＯＸ−１はプロスタグランジンの内因性基質放出の大部分に関与し、従って、胃腸の完全性を維持し、腎血流量を維持する等の生理学的機能において重要である。これに対して誘導型ＣＯＸ−２は主としてプロスタグランジンの病理学的作用を担うので、この酵素は抗炎症剤、ホルモン、成長因子およびサイトカイン等の作用剤に応答して迅速に誘導される。
すなわち、選択阻害薬ＣＯＸ−２は従来の非ステロイド性抗炎症薬と同様な抗炎症、解熱および鎮痛作用を有し、ホルモン誘発性の子宮収縮を抑制し、抗ガン作用および抗血管形成作用を有し、しかも、機構ベースの副作用を誘発する可能性は低い。特に、この化合物は胃腸への毒性が低く、腎臓への副作用が低く、出血時間への影響が低く、アスピリン過敏性喘息患者で喘息発作を誘発する危険性が低い。
【０００５】
この化合物はさらに、収縮プロスタノイドの合成を阻止してプロスタノイド誘発性の平滑筋収縮を抑制するので、早産、喘息および好酸球関連障害の治療で用いることができる。この化合物はさらに、アルツハイマー病の治療、骨の減少、特に閉経後の女性の骨の減少（すなわち骨粗鬆症）を抑える治療および緑内障の治療で用いることができる。この化合物はさらに、老人性痴呆の治療、骨破壊による骨減少の抑制および緑内障の治療で用いることができる。
【０００６】
Ｊｏｈｎ Ｖａｎｅの「Ｎａｔｕｒｅ、第３６７巻、２１５〜２１６頁、１９９４年」の論文および「Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、第７巻、５０１〜５１２頁、１９９４年」の論文にはシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の潜在的な有用性が簡単に説明されている。
ＷＯ９７／４４０２７、ＷＯ９７／２８１２１、ＷＯ９８／４１５１６、ＷＯ９７／１６４３５およびＷＯ９７／１４６９１にはＣＯＸ−２阻害効果を有する化合物が開示されている。
【０００７】
ＷＯ９７／１４６９１にはＣＯＸ−２阻害薬の候補であるメチルスルホニルフェニル−５Ｈ−フラン−２−オン化合物、すなわち本明細書で「多型型Ａまたは多型Ａ」とよぶ結晶型で単離された３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンが開示されている。
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの化学式は下記の通りである。
【０００８】
【化１】
0004805505.tif 000002
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
精製のために多型Ａを再結晶した時にメチル-tert-ブチルエーテルへの溶解の問題が生じた。３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５、５−ジメチルフラノン固体をメチル-tert-ブチルエーテルに６．３重量％で混合した時に溶解できなかった。希釈および再結晶後に得られた粉末をＸ線回折で分析すると初期生成物とは異なるパターンが見られた。この実験はメタノールやジメチルホルムアミド等の複数の溶媒でも再現された。得られた新たに固体の型を多型Ｂとよぶことにした。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明の第１の実施態様から、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２に起因する疾患の治療に「非ステロイド性抗炎症薬」として有用な３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの多型型Ｂを提供する。
多型Ｂは多型Ａよりも流動性が良く、熱力学的に多型Ａよりも安定しているので、多型Ｂは多型Ａよりも取り扱い（容器から取り出してフィルターへ移送する操作）、濾過および乾燥が容易になる。さらに、多型Ｂは多型Ａよりも供給および微粉化が容易である。従って、多型Ｂは多型Ａより製造が容易にである。
【００１１】
多型Ｂは下記のパラメータによって特徴付けることができる：
【表４】
0004805505.tif 000003
【００１２】
多型Ｂは結晶構造から計算した下記のＸ線回折データによってさらに特徴付けることができる：
結晶構造から計算した粉末Ｘ線回折データ
【００１３】
【表５】
0004805505.tif 000004
【００１４】
【表６】
0004805505.tif 000005
【００１５】
比較例として、多型Ａのパラメータおよび結晶構造から計算したＸ線回折データを下記に示す：
単結晶の多型Ａの粉末Ｘ線回折データ
【００１６】
【表７】
0004805505.tif 000006
【００１７】
以下、添付図面を参照して多型Ａおよび多型Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを詳細に説明する。
粉末Ｘ線回折
ＳＩＥＭＥＮＳ Ｄ５０００の試料保持器にへらを用いて試料を完全かつ均一に充填して多型Ａおよび多型Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを得た。次いで、この試料を下記の表に記載の条件下でＳＩＥＭＥＮＳ Ｄ５０００で照射した。
【００１８】
粉末Ｘ線回折用パラメータ
機器                    Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００
Ｘ線ターゲット          銅（ｄ＝１．５４Å）
電圧                    ４０ｋＶ
電流                    ３０ｍＡ
検出器                  シンチレーター
２θ範囲                ３°〜６０°
スカーの型              連続
チョッパー増分          ０．０１°
ビームスリット          ０．５°
受光散乱スリット        ０．５°
受光検出器スリット      ６ｍｍ
雰囲気                  空気
【００１９】
微粉化した多型型Ａおよび多型型Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを［図１］および［図２］に示す。
取り扱い性
本発明の新規な多型Ｂは、医薬組成物の微粉化または製造での取り扱い性において従来のものより多くの利点を有することが分かった。
カール指数ＣＩは下記で定義される：
【００２０】
【数１】
0004805505.tif 000007
【００２１】
（ここで、Ｐは充填嵩密度（ｇｃｍ-3）であり、Ｌはばら嵩密度（ｇｃｍ-3）である）。
カール指数ＣＩは圧縮指数ともよばれ、ＣＩの数字が低いほど流動性が高い。
結晶後かつ微粉化前の多型Ｂのカール指数ＣＩは１０（％）以下である。
カール指数ＣＩは水銀侵入多孔度を測定して計算するか、Ｔａｐ−Ｔａｐによって測定することができる。
微粉砕していない化合物のカール指数の例を下記の［表８］に示す。
【００２２】
【表８】
0004805505.tif 000008
【００２３】
このように従来よりも取り扱い性が良いのは以下の理由による：
１）  （微粉化前に）従来よりも結晶が大きく、
２）  従来よりも形状が規則正しい。
Ａ型は針状晶（図３）であり、Ｂ型は平面が大きい結晶（図４）である。
【００２４】
ＤＳＣ（示差走査熱分析）
加熱によるＡ型のＢ型への変換は加熱速度に依存する。例えば加熱速度が４０℃／分のときのＤＳＣ曲線（図５）は下記を示す：
１）  Ａ型の融解による９０〜１００℃の吸熱ピーク
２）  Ａ→Ｂ転移に対応する発熱ピーク
３）  Ｂ型の融解による約１２０℃の吸熱ピーク
加熱速度が２℃／分のときのＤＳＣ曲線（図６）は下記を示す：
１）  Ａ→Ｂ転移に対応する極めて小さな発熱ピーク
２）  Ｂ型の融解による吸熱ピーク
【００２５】
従って、Ａ→Ｂへの転移は通常の多型の場合と同様に速度で支配される。ＡからＢへの転移の後に加熱下でＸ線照射することもできる（図７）。
バーガーの法則（Ｂｕｒｇｅｒ‘ｓ  ｒｕｌｅ）（「多型の医薬品および他の分子結晶」−熱力学法則の理論、Ａ．ＢＵＲＧＥＲ−Ｒ、ＲＡＭＢＥＲＧＥＲ−Ｍｉｋｒｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｄａ  １９７９年、ＩＩ、２５９〜２７１）によれば、この系はモノトロピックであり、Ｂ型が最も安定した型である。
【００２６】
本発明の第２の実施態様から、本発明は多型Ｂの治療上有効で無毒な量と、医薬上許容される担体とを含む、本明細書のシクロオキシゲナーゼを阻害してシクロオキシゲナーゼに起因する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
この実施態様では、本発明は医薬上許容される担体と、治療上有効な量の無毒な多型Ｂとを含む、シクロオキシゲナーゼ−２を抑制してシクロオキシゲナーゼ−２に起因する疾患を治療するための医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明の第３実施態様から、本発明はシクロオキシゲナーゼを阻害してシクロオキシゲナーゼに起因する疾患を治療する方法を提供する。この方法では、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する本発明の活性成分を用いて治療する。すなわち、上記化学式Ｉの無毒な化合物を治療上有効な量だけ治療が必要なヒトまたは動物に投与する。
本発明の医薬組成物は活性成分として多型Ｂと、医薬上許容される担体とを含み、必要に応じてさらに他の治療成分を含むこともできる。
【００２８】
多型Ｂは細菌およびウイルスの感染、捻挫および挫傷、腱炎、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節リウマチおよび骨関節炎等の関節炎、強直性脊椎炎、滑液包炎、結腸胃腸炎、結腸炎、膀胱炎、眼炎、火傷および外傷に関連する症状およびその後の外科および歯科の処置を含めた各種症例の痛み、熱および炎症を和らげるのに有用である。さらに、本発明化合物は細胞性腫瘍の転移および転移性腫瘍の成長を阻害することができるので、ガンの治療に用いることができる。さらに、多型Ｂは糖尿病性網膜症および腫瘍の血管形成で生じるシクロオキシゲナーゼ性増殖障害の治療および／または予防に用いることができる。
【００２９】
多型Ｂはさらに、収縮プロスタノイドの合成を抑制することによってプロスタノイドで誘発される平滑筋の収縮を阻害するので、早産、喘息および好酸球関連障害の治療で用いることができる。多型Ｂはさらに、老人性痴呆の治療および骨の減少の予防（骨粗鬆症の治療）および緑内障の治療で用いることができる。
【００３０】
多型Ｂはその高いシクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ−２）活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）と比べた時のシクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ−２）に対する特異性によって、従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ'Ｓ）の代替物として有用である。特に、消化性潰瘍、胃炎、局所腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者または胃腸障害、ＧＩ出血、貧血を含めた凝固障害、例えば低プロトロンビン血症、血友病または出血を伴う他の問題、腎臓疾患の再発の病歴がある患者が非ステロイド性抗炎症薬に禁忌症候を示す場合に手術または抗凝血剤の投与前に用いられる。
同様に、多型Ｂは現在他の作用剤または成分と一緒に投与されている製剤において従来のＮＳＡＩＤ'Ｓの一部または全部を代替する物として用いられる。
【００３１】
従って、別の観点から、本発明は治療上有効な量の無毒な多型Ｂと、一種以上の他の成分を含む、上記定義のシクロオキシゲナーゼ−２に起因する疾患を治療するための医薬組成物に関するものである。他の成分としては例えばアセトアミノフェンまたはフェナセチン等の鎮痛剤、アセトアミノフェンまたはフェナセチン等の相乗剤、カフェイン等の相乗剤、Ｈ2拮抗薬、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム、ジメチコーン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタロジン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデソキシエフェドリン等の鬱血除去薬、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファン等の鎮咳薬、ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストールまたはロサプロストール等のプロスタグランジン、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬が挙げられる。
【００３２】
本発明はさらに、治療上有効な量の無毒な多型Ｂを、必要に応じてさらに一種以上の上記の成分と一緒に、治療を必要とする患者に投与する、シクロオキシゲナーゼに起因する疾患の治療方法に関するものである。
多型Ｂは、シクロオキシゲナーゼに起因するこれらの疾患の治療において、医薬上許容される従来の無毒な担体、アジュバント、ビヒクルと一緒に投与単位の製剤にして経口投与、局所投与、非経口投与、吸入噴霧器で投与するか、直腸投与によって投与することができる。非経口投与という用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法が含まれる。本発明化合物はマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の温血動物の他にヒトの治療にも有効である。
【００３３】
既に述べたように、上記定義のシクロオキシゲナーゼ−２に起因する疾患を治療するための本発明医薬組成物は必要に応じてさらに上記成分を一種以上含むことができる。
本発明の活性成分を含む医薬組成物は経口用に適した形、例えば錠剤、トローチ、飴、水溶液または油性溶液、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセルあるいはシロップまたはエリキシルにすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造で周知な任意の方法で製造することができる。これらの組成物は外見や味のよい製剤にするために甘味料、香料、着色剤および防腐剤からなる群の中から選択される一種以上の作用剤を含むことができる。錠剤は活性成分と錠剤の製造に適した医薬上許容される無毒な賦形剤とを混合して含む。
【００３４】
賦形剤は例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム等の不活性希釈液、コーンスターチまたはアルギン酸等の顆粒化・崩壊薬、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム等の結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤にすることができる。錠剤は消化管での崩壊および吸収を遅らせて効き目を長持ちさせるために周知の技術でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の遅延物質を用いることができる。錠剤は米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号および４，２６５，８７４号に記載の方法でコーティングして浸透圧で治療用に放出を制御する錠剤にすることもできる。
【００３５】
経口用製剤は活性成分と不活性固体希釈液、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムまたはカオリンとを混合した硬質ゼラチンカプセルあるいは活性成分と水またはプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール等の混和性溶媒、またはピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油等の油性媒体とを混合した軟らかいゼラチンカプセルの形にすることもできる。
【００３６】
水性懸濁液は活性成分と水性懸濁液の製造に適した賦形剤とを混合して含む。この賦形剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポルビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム等の懸濁剤にすることができる。分散剤または湿潤剤はレシチン等の自然発生的燐脂質、またはアルキレンオキシドと脂肪酸、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンとの縮合物、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールとの縮合物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートに由来の部分エステルとの縮合物、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートに由来の部分エステルとの縮合物にすることができる。水性懸濁液は一種以上の防腐剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、一種以上の着色剤、一種以上の香料および一種以上の甘味料、例えばショ糖、サッカリンまたはアスパルタームを含むこともできる。
【００３７】
油性懸濁液はラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油等の植物油、あるいは流動パラフィン等の鉱油に活性成分を懸濁して配合することができる。油性懸濁液は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含むこともできる。経口製剤の味をよくするために上記のような甘味料や香料を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤を添加することによって保存できる。
【００３８】
水性懸濁液を製造するのに適した分散性粉末および顆粒は活性成分と分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一種以上の防腐剤とを混合して作られる。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤の例は既に述べた通りのものである。賦形剤、例えば甘味料、香料および着色剤を追加することもできる。
【００３９】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形にすることもできる。油相はオリーブ油またはラッカセイ油等の植物油または流動パラフィン等の鉱油またはこれらの混合物にすることができる。適当な乳化剤としてはダイズ、レシチン等の自然発生的燐脂質および脂肪酸とヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレアートとに由来のエステルまたは部分エステル、および上記の部分エステルとエチレンオキシド、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとの縮合物を挙げることができる。この乳化剤は甘味料および香料を含むこともできる。
【００４０】
シロップおよびエリキシルは甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて配合することができる。この製剤は粘滑薬、防腐剤、香料および着色剤を含むことができる。
本発明の医薬組成物は水性またはオレイン酸の注射用無菌懸濁液の形にすることができる。この懸濁液は上記の適当な分散剤または湿潤剤および上記の懸濁剤を用いて周知の方法で配合することができる。この注射用無菌製剤は非経口投与で許容される無毒な希釈液または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液を用いて注射用の無菌溶液または懸濁液にすることもできる。許容されるビヒクルおよび溶媒として水、リンゲル液および等張食塩水を用いることができる。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等の共溶媒を用いることもできる。さらに、溶媒または懸濁媒体として無菌の不揮発性油を一般に用いる。この目的では合成のモノまたはジグリセリドを含めた任意の不揮発性油を用いることができる。さらに、注射液の製造ではオレイン酸等の脂肪酸が用いられる。
【００４１】
本発明の多型Ｂは直腸投与用に坐剤の形で投与することができる。常温で固体で直腸温で液体であるために直腸で融解して上記薬物を放出できる適当な非刺激性賦形剤と、上記薬剤とを混合して医薬組成物を作ることができる。このような物質としてはカカオ脂およびポリエチレングリコールがある。
経口または局所用には化学式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、溶液、ペースト、懸濁液等が用いられる。この用途では洗口液およびうがい薬は局所用途に含まれる。局所用製剤は一般に医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透剤、防腐系および緩和薬を含むことができる。
【００４２】
上記の症例の治療では一日当たり約０．０１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重１ｋｇ、すなわち患者一人当たり一日約０．５ｍｇ〜約７ｇの投与量が有効である。例えば、体重１キログラム当たり一日約０．０１ｍｇ〜５０ｍｇすなわち患者一人当たり一日約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物を投与することによって炎症を効果的に治療することができる。
【００４３】
単一投与量の形にするために担体物質と組合わせることができる活性成分の量は治療を受けるホストおよび投与形式に応じて変わる。例えば、動物用の経口投与製剤は０．５ｍｇ〜５ｇの活性剤と、組成物全体の約５〜約９５％の適当かつ便利な量の担体物質とを混合して含むことができる。単位投与量の形では一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、一般には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含む。
【００４４】
しかし、特定の患者に対する特定の投与量は年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用する薬物および治療する特定の疾患の重症度に依存することは理解できよう。
以下、多型Ｂの製造の実施例を示す。
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オンの多型Ａの合成はＷＯ９７／１４６９１（実施例１４８）に開示されている。
【００４５】
実施例１
播種なしでメタノール中で攪拌して多型Ａを多型Ｂへ変換させる
５ｍｌ容のフラスコに１ｇのメタノールと、１．５ｇの多型Ａとを入れた。攪拌下に室温で５０分間維持した後に全ての多型Ａは多型Ｂに変換していた。多型に関する結果をＸ線回折で確認した（図９）。
【００４６】
実施例２
多型Ａと多型Ｂの５０／５０混合物をメタノール中で攪拌して多型Ａを多型Ｂへ変換する
５ｍｌ容のフラスコに２．８５ｇのメタノールと、０．９５ｇの多型Ａと、０．９５ｇの多型Ｂとを入れた。攪拌下に室温で５０分間維持した後に全ての多型Ａは多型Ｂに変換していた。多型に関する結果をＸ線回折で確認した（図１０、図１１）。
【００４７】
実施例３
多型Ｂを播種した３０重量％のメチルシクロヘキサン／テトラヒドロフラン（３０／７０ｗ／ｗ）溶液で多型Ａを多型Ｂへ再結晶
５００ｍｌ容のフラスコに１５４ｇの多型Ａと、２５２ｇのテトラヒドロフランと、１０８ｇのメチルシクロヘキサンとを入れた。この混合物を６０℃に加熱した。このバッチは全溶液で５８℃になった。このバッチを１０分間で４８℃に冷却し、多型Ｂを播種した。直ぐに結晶化が観察された。バッチを３０分間で−１３℃に冷却し、濾過し、７０℃で真空乾燥させた。
１４５．１ｇの固体が単離された。多型に関する結果をＸ線回折すると多型Ｂであることが確認された。
【００４８】
実施例４
多型Ｂを播種したメチルシクロヘキサン／テトラヒドロフラン（３０／７０ｗ／ｗ）中で析出法で多型Ａを多型Ｂへ再結晶
１ｌ容のフラスコに１５３ｇの多型Ａと、１７９ｇのテトラヒドロフランとを入れた。得られた混合物を５０℃に加熱した。このバッチは全溶液で５０℃になった。多型Ｂを懸濁状態で播種した０℃のメチルシクロヘキサン１７９ｇを入れた1リットル容のフラスコに、上記の溶液を添加する。直ぐに結晶化が観察された。媒体添加中は０℃に維持し、添加終了後に６０分間熟成させる。次いで、このバッチを濾過し、７０℃で真空乾燥させる。１４４．９ｇの乾燥した固体が得られる。多型Ｂに関する結果をＩＲ分析して多型Ｂであることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【図１】  Ａ型のＸＲＰＤパターン。
【図２】  Ｂ型のＸＲＰＤパターン。
【図３】  Ａ型の晶癖パターン。
【図４】  Ｂ型の晶癖パターン。
【図５】  ４０℃／分で加熱したＡ型化合物のＤＳＣ曲線。
【図６】  ２℃／分で加熱したＡ型生成物のＤＳＣ曲線。
【図７】  ３０℃、−１０℃、８０℃、９０℃、１００℃、１１０℃、１２０℃および１３０℃でのＸ線回折パターンで、Ａ型は３０℃、Ｂ型は８０℃で生じ、１３０℃では全ての化合物が融解するので信号は出ない。
【図８】  播種なしの時に多型Ａから多型Ｂへ変換するのに用いた初期反応媒体のＸ線回折パターン。
【図９】  多型Ａから多型Ｂへ変換するのに用いた最後の反応媒体のＸ線回折パターン。
【図１０】  播種したときに多型Ａから多型Ｂへ変換するのに用いた初期反応媒体のＸ線回折パターン。
【図１１】  播種した時に多型Ａから多型Ｂへ変換するのに用いた最後の反応媒体のＸ線回折パターン。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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