(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
0004714341.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数３〜７の（アルキル）シクロアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数３〜６のアルキニル基およびアルキル部の炭素数が１〜３であるアリールアルキルからなる群から選択され、該アリール環は、フェニル、１−および２−ナフチル、２−、３−および４−ピリジル、２−および３−チエニル、２−および３−フラノイル、２−および４−イミダゾリル、および１−イミダゾリン−２−オンからなる群から選択され、かつ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはスルホニオルオキシ基で置換されていてもよく；ｎおよびｍは１または２である）
を有する、２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダンまたは２−アミノテトラリン、あるいはその鏡像異性体または酸付加塩。
【請求項２】
一般式１ａ
【化２】
0004714341.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同義である）
を有する請求項１に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダンあるいはその酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、かつＲ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項２に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダンあるいはその鏡像異性体または酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、かつＲ２がアリール−エチルである請求項２に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダンあるいはその鏡像異性体または酸付加塩。
【請求項５】
一般式１ｂ
【化３】
0004714341.tif 000017
を有する請求項１に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリン。
【請求項６】
一般式１ｃ
【化４】
0004714341.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同義である）
を有する請求項１に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリンあるいはその酸付加塩。
【請求項７】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、かつＲ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項５または６に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリンあるいはその鏡像異性体または酸付加塩。
【請求項８】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、かつＲ２がアリール−エチルである請求項５または６に記載の２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリンあるいはその鏡像異性体または酸付加塩。
【請求項９】
塩が、無機酸または有機酸との生理学的に許容され得る酸付加塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１０】
活性成分として請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を、任意で、１またはそれ以上の不活性な担体および／または希釈剤と共に含有してなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を含有するドーパミンが引き起こす中枢神経系疾患の治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を含有する精神分裂病の治療剤。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を含有するパーキンソン病またはパーキンソニズムの治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を含有する薬物乱用の治療剤。
【請求項１５】
薬物乱用がアルコールおよび／またはコカイン乱用である請求項１４に記載の剤。
【請求項１６】
非化学的方法により、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を、１またはそれ以上の不活性な担体および／または希釈剤に組み入れることを特徴とする医薬組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダン類および２−アミノテトラリン類、ならびにそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に有益な特性を有する、２，６−ジ−アミノ−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン、２，７−ジ−アミノ−チアゾロ［４，５−ｇ］−テトラリンおよび２，７−ジ−アミノ−チアゾロ［５，４−ｇ］−テトラリンの（塩基性）−Ｎ−置換および（塩基性）−Ｎ，Ｎ−二置換誘導体、それらの酸付加塩、それらを含有してなる医薬組成物ならびに医薬の調製におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
文献から、非常に多くのテトラヒドロ−ベンゾチアゾール類が知られている。例えば、ＵＳ−Ａ−４．３３７．３４３には、循環に効果を有する、２位が水素原子またはアルキル基で置換され、かつ４、５もしくは６位がアルキルアミノアルキル基で置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール類が記載されており、ＵＳ−Ａ−４．２０８．４２０には、とりわけ交感神経系で刺激効果を有し、かつ脳血管系の調節因子として作用する、２位が水素原子またはアルキル基で置換され、かつ４、５または６位がアルキルアミノ基で置換された４，５，６，７−テトラヒドローベンゾチアゾール類が記載されており、そしてＤＥ−Ａ−２．１３６．２３３には、ウイルスの増殖を阻止する特性を有する、２位がアミノ基または任意に置換されたウレイドまたはチオウレイド基で置換された４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール類が記載されている。
【０００３】
テトラヒドロベンゾチアゾールであるＰｒａｍｉｐｅｘｏｌ（登録商標）（Ｍｉｒａｐｅｘ）は、現在パーキンソン病に対する薬剤として市販されている（特許出願、Ｇｒｉｓｓら、ＥＰ１８６０８７  Ａ１  ８６０７０２；ＳｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＭｉｒｅａｕ，ＪＭＣ１９８７，３０，４９４−４９８も参照）。
【０００４】
しかし、本発明で請求する型の２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダン類および２−アミノテトラリン類（下式１）は、これまで示されていなかった。
【０００５】
１９９８年６月９日付登録ファイルのＣＡＳ  ＯＮＬＩＮＥ検索では以下のような一部を切り詰めた（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）構造に該当するものはなく、このことは、下式１で請求される化合物が新規であるという事実を証明している。ＣＡＳ  ＯＮＬＩＮＥで検索して見つからなかった化合物（基礎構造検索：この検索において、インダンおよびテトラリン環系の水素が特定され、かつ２つの「フリーサイト（ｆｒｅｅ  ｓｉｔｅ）」の置換基のみがＣＡＳ  ＯＮＬＩＮＥで可能な任意の置換基であった）：
【０００６】
【化５】
0004714341.tif 000002
【０００７】
【課題を解決するための手段】
１つの局面において、本発明は、一般式（式１）の新規な２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダン類および２−アミノテトラリン類：
【０００８】
【化６】
0004714341.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていてもよく、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基もしくはハロアルキル基、炭素数３〜７の（アルキル）シクロアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基もしくはアルキニル基、アルキル部の炭素数が１〜３であるアリールアルキル基からなる群から選択され、該アリール環は置換されていてもよく（例えばフッ素、塩素もしくは臭素原子またはスルホニルオキシ（例えば、トリフラート）基によって）、かつｎおよびｍは共に１である（２−アミノチアゾール縮合２−アミノインダン類；式１ａ）：
【００１０】
【化７】
0004714341.tif 000004
【００１１】
か、ｎは２であり、ｍは１である（２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリン類；式１ｂ）：
【００１２】
【化８】
0004714341.tif 000005
【００１３】
か、あるいはｎは１であり、ｍは２である（２−アミノチアゾール縮合２−アミノテトラリン類；式１ｃ）：
【００１４】
【化９】
0004714341.tif 000006
【００１５】
）、ならびにそれらの鏡像異性体および酸付加塩、特に無機酸または有機酸との生理学的に許容され得るそれらの酸付加塩、に関する。
【００１６】
一般式１の化合物は、有益な薬理学的特性、特に中枢神経系および／または循環におけるドーパミン作用系への効果を有する。
【００１７】
別の局面によれば、本発明は、活性成分として、式１の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩を、任意で、１またはそれ以上の不活性な担体および／または希釈剤と共に含有してなる医薬組成物に関する。
【００１８】
さらなる局面によれば、本発明は、中枢神経系および／または循環におけるドーパミン作用系に効果を有する薬剤、例えば、ドーパミン受容体関連中枢神経性神経精神疾患、循環障害、精神分裂病、パーキンソン病、パーキンソニズムまたは薬物乱用、特にアルコールおよび／またはコカイン乱用の治療用薬剤を調製するための式１の化合物またはその生理学的に許容され得る酸付加塩の使用に関する。
【００１９】
なおさらなる局面によれば、本発明は、非化学的方法により、式１の化合物またはその生理学的に許容され得る塩を、１またはそれ以上の不活性な担体および／または希釈剤に組み入れることを特徴とする医薬組成物の調製方法に関する。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、上記に示した通り、式１またはその医薬上許容され得る塩で表される。当該化合物は、治療上有効な量の式１の化合物を投与することにより、ドーパミンが引き起こす中枢神経系疾患（例えば、精神分裂病、パーキンソン病、ツレット症候群、ＭＢＤ、過プロラクチン血症および薬物乱用（例えば、アルコールまたはコカインの乱用））を罹患した哺乳動物（特にヒト）を治療する方法において用いることができる。
【００２１】
構造式１において、種々の炭化水素含有部分の炭素含量は、当該部分が「炭素数ｉ〜ｊ」を有することを表すことにより示される。従って、「炭素数１〜７」のアルキルは、直鎖状および分枝鎖状の炭素数１〜７のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルのようなその異性体が包含される。
【００２２】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような炭素数３〜７のものである。
【００２３】
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２４】
−ＮＲ１Ｒ２基の定義の例として、この基は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソアミルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ｎ−ヘプチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、メチル−エチルアミノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル−イソプロピルアミノ、エチル−イソプロピルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ、３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ、２−フルオロ−エチルアミノ、３−フルオロ−プロピルアミノ、アリルアミノ、ブテン−２−イルアミノ、ヘキセン−２−イルアミノ、ジアリルアミノ、Ｎ−メチル−アリルアミノ、Ｎ−エチル−アリルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−アリルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−アリルアミノ、プロパルギルアミノ、ブテン−２−イルアミノ、ヘキセン−２−イルアミノ、ジプロパルギルアミノ、Ｎ−メチル−プロパルギルアミノ、Ｎ−エチル−プロパルギルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、クロロベンジルアミノ、ブロモベンジルアミノ、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、２−フェニル−ｎ−プロピルアミノ、３−フェニル−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−ｐ−クロロベンジルアミノ、Ｎ−エチル−２−フェニルエチルアミノ、Ｎ−アリル−ベンジルアミノ、Ｎ−アリル−ｐ−クロロベンジルアミノ、ｎ−プロピル−フェニルエチルアミノ、ｎ−プロピル−２−チエニルエチルアミノ、ｎ−プロピル−３−チエニルエチルアミノ基を表す。
【００２５】
「アリールアルキル」基のさらなる例として、この基は、アルキル部が炭素数１〜３であり、アリール部が（置換）フェニル、１−または２−ナフチル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フラノイル、２−または４−イミダゾリルおよび１−イミダゾリン−２−オンから選ばれるもので表され、最後の３つを明確にするために構造式で示す：
【００２６】
【化１０】
0004714341.tif 000007
【００２７】
医薬上許容され得る塩は、本発明の化合物の投与に有用な塩または当該化合物がインビトロおよびインビボで取り得る有用な形態を意味し、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸との酸付加塩が挙げられる。アルキルスルホン酸類（例えば、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）もまた塩形成のために適切である。これらの塩は、水和物であってもよい。
【００２８】
しかしながら、特に好ましい一般式１の化合物は、式１中、Ｒ１が水素原子、炭素数１〜３のアルキルもしくはＦ−アルキル基、またはアリル基を表し、Ｒ２が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、アリル、プロパルギル、フェニルエチル、２−チエニルエチル、３−チエニルエチル、シクロプロピルメチル基を表す一般式１の化合物およびその酸付加塩、特に生理学的に許容され得る酸付加塩である。
【００２９】
本発明によれば、新規化合物は、スキーム１−４（後述）に記載の方法により得られる。
【００３０】
少なくとも１つのキラル中心を有する一般式１の化合物は、常法により、例えば、キラル相カラムクロマトグラフィーにより、ジアステレオメリック塩の分別結晶により、または酒石酸、Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、カンフルスルホン酸またはα−メトキシ−フェニル酢酸のような各光学活性な補助酸とのコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）のカラムクロマトグラフィーによりその鏡像異性体に分割され得る。さらに、式１のジアステレオメリックアミン類（スキーム１および２参照）を形成すること、並びにクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によりこれらのジアステレオマーを分離することが可能である。
【００３１】
医薬組成物は、式１の化合物またはその治療上許容され得る酸付加塩を医薬上許容され得る担体と混合することにより提供される。正確な用量および投与頻度は、当業者は周知であるが、治療される特定の症状、治療される症状の重篤性、特定の患者の年齢、体重、総合的身体状態、個体が飲んでいるかもしれない他の薬物に依存する。従って、本願の化合物は、診断された生理学的症状に対して、医薬上許容され得る担体、希釈剤または緩衝液と共に、中枢神経系障害を軽減するのに有効な治療的量または薬理学的量で投与され得る。当該化合物は、静脈内に、筋肉内に、局所的に、経皮的に（例えば、皮膚パッチにより）、頬内に、あるいは経口的に、ヒトまたは他の脊椎動物に投与することができる。
【００３２】
本発明の組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、経口溶液もしくは懸濁液、適量の化合物を含む水中油型および油中水型乳濁液、坐剤ならびに液体懸濁液もしくは溶液のような剤形単位で、ヒトおよび他の脊椎動物に投与するために提供され得る。経口投与用には、固体または液体のいずれかの剤形単位が調製され得る。錠剤のような固体組成物を調製するために、当該化合物は、医薬的希釈剤もしくは担体として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、硫酸カルシウム、デンプン．乳糖、アカシア、メチルセルロースおよび機能的に同等な材料のような常用の成分と混合され得る。カプセルは、当該化合物を不活性な医薬的希釈剤と混合し、当該混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製される。軟ゼラチンカプセルは、当該化合物のスラリーを許容され得る植物油、軽流動ワセリンまたは他の不活性油と共に機械でカプセル化することにより調製される。
【００３３】
シロップ、エリキシル剤および懸濁液のような経口投与用の液体剤形単位を調製することができる。この剤形は、水性ベヒクル中に、糖、芳香性着香料および保存料と共に溶解させて、シロップとすることができる。懸濁液は、アカシア、トラガカント、メチルセルロースなどの懸濁剤を用いて、水性ベヒクルで調製され得る。
【００３４】
非経口投与用に、液体剤形単位は、当該化合物および無菌のベヒクルを用いて調製することができる。溶液を調製する際は、当該化合物を注射用水に溶解し、適切なバイアルまたはアンプルに充填密封する前に濾過滅菌し得る。局所麻酔薬、保存料および緩衝剤のようなアジュバントはベヒクルに溶解し得る。バイアルに充填後、当該組成物を凍結し、水を真空下で除去する。次いで、凍結乾燥された粉末は、バイアルに一定量はかりとり、使用前に元に戻すことができる。
【００３５】
これらの化合物およびそれらの生理学的に許容され得る酸付加塩は、有益な薬理作用、特に中枢神経系への効果、特にドーパミン受容体（自己受容体およびシナプス後受容体のいずれかまたは両方）への刺激効果、またはドーパミン受容体の阻害効果、すなわち部分的なアゴニストプロフィルを有する。哺乳動物のＣＮＳにおけるドーパミン受容体に高い固有有効性（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）を有する本発明の化合物は、単一療法または例えばＬ−ＤＯＰＡおよびカルビドパとの併用療法のいずれかで、パーキンソン病を治療するのに適切である。このような化合物は、抗過プロラクチン血症薬でもある。哺乳動物のＣＮＳにおけるドーパミン受容体に低い固有有効性（部分アゴニスト、逆アゴニストおよび／または拮抗薬）を有する本発明の化合物は、精神病性疾患（例えば、精神分裂病）を治療するのに適切である。
【００３６】
【実施例】
以下の実施例は、本発明をさらに例示することを意図している。
【００３７】
請求化合物のうちのいくつかの化合物の合成の以下の実験的詳細（各実施例の最後に添付したスキーム１〜４も参照）は、本発明を決して限定するものではない。
【００３８】
実施例１
７−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（１１ａ）の鏡像異性体の合成（スキーム１）
４−フタルイミドフェニル酢酸（２）
４−アミノフェニル酢酸（１）を氷酢酸に溶解し、無水フタル酸を添加する。反応混合物を３０分間還流し、その後冷却する。生成物が沈殿する場合はそれを濾別し、そうでなければ抽出、溶媒の蒸発およびＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーにより後処理する。
【００３９】
６−フタルイミド−２−テトラロン（３）
化合物２をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、ＳＯＣｌ２を添加する。全ての酸２が溶解するまで（３〜４時間）混合物を還流し、その後溶媒を蒸発させ、酸クロリドの粗生成物を得、さらに精製することなく、これをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、約−５℃の温度でＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌＣｌ３に滴下することによって、次の反応工程に用いる。この混合物にエチレンの急速な流れをバブリングし、１〜２時間後、反応混合物を氷浴中で冷却し、氷水をゆっくりと添加する。生成物３を抽出により後処理し、クロマトグラフィーおよび／または蒸留もしくは結晶化により精製する。
【００４０】
６−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノテトラリン（４）
６−フタルイミド−２−テトラロン（３）および（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを、１，２−ジクロロエタンに溶解する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび触媒量の氷酢酸を反応混合物に添加する。反応混合物を４８時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、水を残渣に添加する。水層を１０％ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して４をオイルとして得る。
【００４１】
６−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）アミノテトラリン（５）
６−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノテトラリン（４）を塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミンを添加する。塩化プロピオニルの塩化メチレン溶液を３０分かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を３０分間撹拌する。混合物を水、次いで食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させる。ジアステレオマーは、シリカカラムクロマトグラフィーおよび／または例えばストレート相（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｐｈａｓｅ）Ｃｈｒｏｍａｓｉｌ（１０μｍ、ＥＫＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｏｈｕｓ、Ｓｗｅｄｅｎ）上の分取ＨＰＬＣを用いて分離する。
【００４２】
６−アミノ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）アミノテトラリン（６）
６−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）アミノテトラリン（５）を無水エタノールに溶解させ、その後ヒドラジン水和物を添加する。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後減圧下で揮発物を除去する。残渣をクロロホルム中で０．５時間還流し、室温に冷却し、固体フタルイミドヒドラジンを除去するために濾過する。濾液を減圧下で濃縮することにより、生成物６を得る。
【００４３】
６−アミノ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノテトラリン（７）
ＬｉＡｌＨ４を乾燥エーテルに懸濁させ、当該懸濁物を氷上で冷却する。６−アミノ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）アミノテトラリン（６）の乾燥エーテル溶液を、０〜２５℃の温度にて滴下する。添加が完了した後、混合物を氷上で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、その後２時間加熱還流する。室温まで冷却した後、水、４Ｎ  ＮａＯＨおよび水を（この順で）慎重に添加することにより、反応を停止させる。混合物を、全ての沈殿物が白色になるまで加熱還流し（１０分）、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過する。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。
【００４４】
７−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（８）
６−アミノ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノテトラリン（７）およびチオシアン酸カリウムを氷酢酸に溶解させる。臭素の氷酢酸溶液を１５分かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を１．５時間撹拌し、その後１０％ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【００４５】
７−アミノ−２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（９）
７−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（８）およびギ酸アンモニウムをメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加する（Ｎ２下）。反応混合物を１時間加熱還流する。Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅで濾過することにより除去し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をアセトニトリルに再溶解させ、固体を濾去し、溶媒を蒸発させることにより生成物を得る。
【００４６】
７−アミノ−２−（（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（１０ａ）
４から５への変換について記載された通りに、７−アミノ−２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（９）を１０ａに変換する。
【００４７】
７−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（１１ａ）
７−アミノ−２−（（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｇ］テトラリン（１０ａ）を乾燥エーテルに溶解し、ＢＨ３（ＴＨＦ溶液）を１時間かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を１時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、水を慎重に添加する。引き続いて１０％ＨＣｌを添加し、全ての揮発性溶媒を減圧下で蒸発させる。残存する水溶液を１０％ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【００４８】
【化１１】
0004714341.tif 000008
【００４９】
＊合成は、Ｈａｎｓｓｏｎら、ジプロピル（６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−７−イル）−アミン鏡像異性体の合成および薬理学，第９回Ｎｏｏｒｄｗｉｊｋｅｒｈｏｕｔ−Ｃａｍｅｒｉｎｏシンポジウム，１９９３年５月２３〜２７日，Ｎｏｏｒｄｗｉｊｋｅｒｈｏｕｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（ポスター発表）と類似の方法で行う。
試薬：（ａ）無水フタル酸、ＨＯＡｃ、△；（ｂ）ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２  △；（ｃ）エテン、ＡｌＣｌ３、ベンゼン、０℃；（ｄ）α−メチル−ベンジルアミン、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ、触媒量ＨＯＡｃ、１，２−ジクロロエタン；（ｅ）塩化プロピオニル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）ジアステレオマーの分離；（ｇ）Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、△；（ｈ）ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ、室温；（ｉ）ＫＳＣＮ、Ｂｒ２、ＨＯＡｃ、室温；（ｊ）可能性のある位置異性体の分離；（ｋ）ＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ／Ｃ  １０％、ＭｅＯＨ、△；（１）塩化アシル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｍ）ＴＨＦ中のＢＨ３、Ｅｔ２Ｏ、△。
【００５０】
実施例２
２−アミノ−チアゾール縮合２−アミノテトラリン類の分離可能な位置異性体混合物の合成
Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノテトラリン×ＨＣｌ（ＤＰＡＴ×ＨＣｌ；Ｍｗ２６７．５；５ｍｍｏｌ；１．３４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３を添加し、塩基を有機層に抽出した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させてオイルを得、これをＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃でＫＮＯ３（５．５ｍｍｏｌ；５５６ｍｇ）を約５分間かけて分割添加した。反応はいかなる副生成物の形成もなく生じ、ＧＣ（１００−１０℃／分−２８０）によれば、モノ−ＮＯ２異性体のみが形成されていた。溶媒ＴＦＡを減圧下で蒸発させ、オイル状残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｐＨが塩基性になるまで、水をＮａＯＨペレットと共に添加した。抽出、乾燥および蒸発により、１．０ｇのオイルを得た。ＧＣ／ＭＳ（１００−１０℃／分−３２０）は、４つの異性体を示す：Ｒｔ＝１１．３９分：ｍ／ｅ＝２７６におけるＭ＋（小さい）およびｍ／ｅ＝２４７における基準ピーク（Ｍ−２９）。他の生成物は、同じＭＳを有していたが、ＧＣ保持時間は、それぞれＲｔ＝１２．０４、１２．５３および１２．５９分であった。最後の２つの溶出ピークが優位である。
【００５１】
４つのニトロ異性体を含む粗オイルを、ＭｅＯＨ（約５０ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４ＨＣＯＯ（２当量＞＞＞２×５×６６．０６＝６６０ｍｇ；１．０ｇを取る）をＰｄ／Ｃ（１０％）；約１００ｍｇ）と共に添加した。この混合物を、室温で一晩中攪拌した。室温で一晩中還元は起こらなかったが、約３時間の還流後、ニトロ異性体はアミン異性体に変換された。ＧＣ／ＭＳ（１００−１０℃／分−３２０）は４つの異性体を示す：Ｒｔ＝１０．２６分：ｍ／ｅ＝２４６におけるＭ＋（小さい）およびｍ／ｅ＝１４６における基準ピーク（Ｍ−１００）。他の目立ったピークは、ｍ／ｅ＝２１７（Ｍ−２９）で見られた。他の生成物は同じＭＳを有したが、ＧＣ保持時間は、それぞれＲｔ＝１０．４２および１１．０２分であった。
【００５２】
アセチル化（Ａｃ２Ｏおよびピリジン）すると、以下のＧＣ／ＭＳ保持時間が得られた：それぞれＲｔ＝１３．１６、１４．００および１４．３８。ＧＣ／ＭＳ（１００−１０℃／分−３２０）は、３つ（またはピークの１つに重複がある場合、４つであるかもしれない）の異性体は全て同じスペクトルを示す：ｍ／ｅ＝２８８におけるＭ＋（小さい）およびｍ／ｅ＝２５９における基準ピーク（Ｍ−２９）。他の目立ったピークは、ｍ／ｅ＝１４６および１８８において見られた。
【００５３】
２つまたはそれ以上のＮＨ２−ＤＰＡＴ異性体の混合物（６６０ｍｇ；Ｍｗ＝２４６＞＞＞２．６８ｍｍｏｌ）（Ｒｔ＝１２．４８分におけるＧＣ（１００−１０℃／分−２８０）上の１つの主要なピーク；アセチル化したサンプルにおける２〜４つの主要なピーク、Ｒｔ＝１４．９８分（１４％）、Ｒｔ＝１５．８６分（３０％）およびＲｔ＝１６．５７分（５１％））をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、ＫＳＣＮ（Ｍｗ＝９７．１８；２×２．６８×９７．１８＝５２１ｍｇ）を添加した。この混合物に、２ｍＬ  ＨＯＡｃ中のＢｒ２（１×２．６８×１６０／３．１１＝１３８μＬも室温にて１５分かけて添加した。
【００５４】
反応は良好に進行し、２時間後、水およびＮａＯＨ（ｓ）を添加してアルカリ反応させ、当該混合物をＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をプールし、乾燥および濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させてオイルを得た（約０．９７ｇ）。
【００５５】
ＧＣ／ＭＳ（１００−１０℃／分−３２０）は、４つ（または、１つもしくはそれ以上のピークに重複がある場合、それ以上（最大で６つ）であるかもしれない）の異性体を示し、１つ以外は全て同じスペクトルを示す：Ｒｔ＝１５．４５はｍ／ｅ＝３０３にＭ＋（小さい）およびｍ／ｅ＝７２に基準ピークを有する。他の目立ったピークは、ｍ／ｅ＝２７４（Ｍ−２９）および１７６（Ｍ−１００）で見られた。このスペクトラムは、クロマトグラムが他のピークと幾分異なる：Ｒｔ＝１６．２７は、ｍ／ｅ＝３０３にＭ＋（小さい）およびｍ／ｅ＝２０３（Ｍ−１００）に基準ピークを示す。他の目立ったピークはｍ／ｅ＝２７４（Ｍ−２９）である。このマススペクトルを有するＧＣ／ＭＳクロマトグラムにおけるその他のピークは、Ｒｔ＝１６．４０およびＲｔ＝１６．５０分にて見られる。
【００５６】
粗生成物（オイル）をＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけた（約１００ｇであり、ＣＨ２Ｃｌ２、組成が順に、２０：１、１０：１および５：１であるＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出）。画分は約１０ｍＬの容積であり、溶媒をカラムを通してフラッシュした。
【００５７】
画分１４〜１８をプールし、蒸発させた：１９ｍｇ；ＮＭＲなし；ＧＣ／ＭＳは、興味あるピークを示さず、出発物質ＤＰＡＴを示す。
【００５８】
画分１９〜２４をプールし、蒸発させた：１７ｍｇ；ＮＭＲなし；ＧＣ／ＭＳは、興味あるピークは示さず、出発物質ＤＰＡＴを示す。
【００５９】
画分２５〜２８をプールし、蒸発させた：２０ｍｇ；ＮＭＲは、δ＝７．０ｐｐｍに１つの一重線を示す。他の一重線（δ＝７．２ｐｐｍ）はＣＨＣｌ３である。このことは、これらの回収された画分のＧＣ／ＭＳスペクトラムが、臭素化生成物に対する大きなピーク（ｍ／ｅ＝３８８）を示すのでつじつまが合う。
【００６０】
画分３７〜４６をプールし、蒸発させた：８０ｍｇ；ＮＭＲは、最初はＡＢスペクトラムと解釈できるスペクトルを示すが、二重線が、正しい方向に偏らない（ルーフ効果（ｒｏｏｆ  ｅｆｆｅｃｔ））。それは下記の他の画分で見られることである。従って、２次元的実験が開始された（５００ＭＨｚの機器）。この実験は、プロトン間にカップリングが存在することを示す（すなわち、δ＝７．２および７．０における二重線；Ｊ＝８Ｈｚ）。しかし、当該スペクトラムは、δ＝７．２８および７．２４における２つの一重線もまた包含する（推定上の二重線の強度の１０〜２０％）。このことは、プールされた画分３７〜４６中の化合物の混合物が、ここに示す２つの請求生成物のうちの１つを含んでいた可能性があるということかもしれない。
【００６１】
【化１２】
0004714341.tif 000009
【００６２】
この画分（３７〜４６）からのＧＣ／ＭＳピーク（Ｒｔ＝１６．３６分）の詳細な検討により、当該ピークが分裂していることがわかった。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ５：１で溶出し、かつ濃縮溶液を用いたＳｉＯ２上でのＴＬＣ）もまた２つのスポットをまさに示した。これら２つの技術で得た結果から、上記した２つの「直線状環（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｒｉｎｇｓ）」異性体の混合物を立証できる。
【００６３】
画分４３を単独で取りだし（９ｍｇ）、ＧＣ／ＭＳおよびＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のそれぞれにかけた。ＧＣ／ＭＳは、Ｒｔ＝１６．４３分にてｍ／ｅ＝３０３にＭ＋およびｍ／ｅ＝２０３に基準ピークを示す。他の目立ったピークは、ｍ／ｅ＝２９４（Ｍ−２９）に存在した。このＧＣ／ＭＳピークは分裂しておらず、従ってＦｒ４３は上記した２つの「直線状環」異性体のうちの１つを含むかもしれない。
【００６４】
画分３７〜４６（１０ｍｇ）を取り出し、２３ｍｇのＨＯＡｃに溶解させ、全容積が１．２ｍＬとなるように水で希釈した。１匹のラットの頚部に１０ｍｇ／ｋｇの用量を皮下注射すると、約５分後に５−ＨＴ行動症候群が見られた。下唇の収縮（ｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ）もまた非常に顕著であり、約４時間続いた。従って、画分３７〜４６中の異性体の混合物は、１つまたはいくつかの薬理学的に活性な化合物、おそらく上記した２つの「直線状環」異性体のうちの１つまたは両方を含む。
【００６５】
画分４７〜５５をプールし、蒸発させた：１４１ｍｇ；ＧＣ／ＭＳは、Ｒｔ＝１６．３０分に主要なピークを示し、ｍ／ｅ＝３０３にＭ＋およびｍ／ｅ＝２０３に基準ピークを示す。他の目立ったピークは、ｍ／ｅ＝２７４（Ｍ−２９）であった。ＮＭＲは、ＡＢスペクトラムにおいて顕著なカップリングを示す（ｏ−プロトン；δ＝７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）およびδ＝６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００６６】
画分６２〜６６をプールし、蒸発させた：５１ｍｇ；ＧＣ／ＭＳは実行しなかった；ＮＭＲは、ＡＢスペクトラムにおいて顕著なカップリングを示す（ｏ−プロトン；δ＝７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）およびδ＝６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００６７】
コメント：上記した「マルチターゲット合成」をより効率的にするために、生成（異性体）混合物  ＮＯ２−ＤＰＡＴ、ＮＨ２−ＤＰＡＴまたは２−アミノチアゾール−ＤＰＡＴの１つあるいはいくつかに、半（ｓｅｍｉ）分取ＨＰＬＣおよび／または分取ＨＰＬＣを用いるべきである。これはストレート相モードまたは逆相モードでなされ得る。
【００６８】
上記したこれらの「直線状環」異性体への代替の経路は、公知の６−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）テトラリン（ＣＡＳ  ＲＮ  ８３３４３−１７−３）および公知の７−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）テトラリン（Ｒ−鏡像異性体、（−）−鏡像異性体、（＋）−鏡像異性体およびラセミ混合物についてそれぞれＣＡＳ  ＲＮｓ  ２００３５０−４０−９、１２９４６２−３０−２、１２９４６２−２９−９および８３３４３−３７−７）から出発し、上記およびこの実験の章の他の箇所（例えば、下記の化合物２２の合成を参照）に記載された通り、ＨＯＡｃ中におけるＫＳＣＮおよびＢｒ２との反応を適用することである。
【００６９】
実施例３
６−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２２）の鏡像異性体の合成（スキーム２）
５−ニトロ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノインデン（１３）
５−ニトロ−インダン−２−オン（ＣＡＳ  ＲＮ［１１６５３０−６０−０］；１２）、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンおよび触媒量のパラ−トルエンスルホン酸をトルエンに溶解し、窒素雰囲気下で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で還流する。５時間後、減圧下で揮発物を除去することにより生成物を得る。
【００７０】
５−アミノ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノインダン（１４）
５−ニトロ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノインデン（１３）をメタノール中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加する（Ｎ２下）。反応混合物をＰａｒｒ容器に入れ、１．０ａｔｍの水素ガス圧で１時間未満振盪させる。Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅで濾去し、減圧下で溶媒を蒸発させて生成物を得る。
【００７１】
５−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノインダン（１５）  ５−アミノ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノインダン（１４）を氷酢酸に溶解し、無水フタル酸を添加する。反応混合物を３０分間還流し、その後冷却する。生成物が沈殿するのでそれを濾別する。
【００７２】
５−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）−アミノインダン（１６）
５−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル）−アミノインダン（１５）を塩化メチレンに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミンを添加する。塩化プロピオニルの塩化メチレン溶液を３０分かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を３０分間撹拌する。混合物を水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。ジアステレオマーを、シリカカラムクロマトグラフィーおよび／または例えばストレート相Ｃｈｒｏｍａｓｉｌ（１０μｍ、ＥＫＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｂｏｈｕｓ，Ｓｗｅｄｅｎ）上での分取ＨＰＬＣにより分離する。
【００７３】
５−アミノ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）−アミノインダン（１７）
５−フタルイミド−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル−）−アミノインダン（１６）を無水エタノールに溶解させ、その後ヒドラジン水和物を添加する。反応混合物を室温にて０．５時間撹拌し、その後揮発物を減圧下で除去する。残渣をクロロホルム中で０．５時間還流し、室温まで冷却し、固体フタルイミドヒドラジンを除去するために濾過する。濾液を減圧下で濃縮することにより、生成物を得る。
【００７４】
６−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（１８）
５−アミノ−２−（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）−アミノインダン（１７）およびチオシアン酸カリウムを、氷酢酸に溶解させる。臭素の氷酢酸溶液を１５分かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を１．５時間撹拌し、その後１０％ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。化合物１６の段階で分離していない場合、ジアステレオマーを、シリカカラムクロマトグラフィーおよび／または例えばストレート相Ｃｈｒｏｍａｓｉｌ（１０μｍ、ＥＫＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｂｏｈｕｓ，Ｓｗｅｄｅｎ）上での分取ＨＰＬＣにより分離する。
【００７５】
６−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（１９）
ＬｉＡｌＨ４を乾燥エーテルに懸濁させ、当該懸濁物を氷上で冷却する。６−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−プロピオニル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（１８）の乾燥エーテル溶液を滴下する。添加が完了した後、混合物を氷上で１時間、次いで室温で１時間撹拌し、その後２時間加熱還流する。室温まで冷却した後、水、４Ｎ  ＮａＯＨおよび水を（この順で）慎重に添加することにより、反応を停止させる。全ての沈殿物が白色になるまで混合物を加熱還流し（１０分）、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過する。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。
【００７６】
６−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２０）
６−アミノ−２−（（Ｎ−α−メチルベンジル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（１９）およびギ酸アンモニウムをメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを添加する（Ｎ２下）。反応混合物を５０℃で１時間加熱する。Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅで濾過することにより除去し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をアセトニトリルに再溶解させ、固体を濾去し、溶媒を蒸発することにより生成物を得る。
【００７７】
６−アミノ−２−（（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２１）
１５から１６への変換についての記載と同様にして、６−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２０）を２１に変換する。
【００７８】
６−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２２）
６−アミノ−２−（（Ｎ−プロピオニル−Ｎ−ｎ−プロピル）アミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２１）を乾燥エーテルに溶解し、ＢＨ３３（ＴＨＦ溶液）を１時間かけて滴下する。添加が完了した後、反応混合物を１時間加熱還流する。混合物を室温まで冷却し、水を慎重に添加する。引き続いて１０％ＨＣｌを添加し、全ての揮発性溶媒を減圧下で蒸発させる。残存する水溶液を１０％ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【００７９】
【化１３】
0004714341.tif 000010
【００８０】
試薬：（ａ）α−メチル−ベンジルアミン、触媒量のｐ−ＴｏｓＯＨ、トルエン、△；（ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ１０％、ＭｅＯＨ；（ｃ）無水フタル酸、ＨＯＡｃ、△；（ｄ）塩化プロピオニル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｅ）塩化プロピオニル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）Ｈ２ＮＮＨ２・Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、△；（ｇ）ＫＳＣＮ、Ｂｒ２、ＨＯＡｃ、室温；（ｈ）ジアステレオマーおよび可能性のある位置異性体の分離；（ｉ）ＬｉＡｌＨ４、Ｅｔ２Ｏ、室温；（ｊ）ＨＣＯ２ＮＨ４、Ｐｄ／Ｃ１０％、ＭｅＯＨ、△；（ｋ）塩化プロピオニル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｌ）ＴＨＦ中のＢＨ３、Ｅｔ２Ｏ、△。
【００８１】
実施例４
ラセミック  ６−アミノ−２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２０）の合成（スキーム３）
２−プロピオンアミドインダン（２４）
２−アミノインダン塩酸塩２３（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を、３６ｍＬの水および８０ｍＬの酢酸エチルからなる、良く撹拌された２層系に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、塩化プロピオニルの酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。添加が完了した後、混合物をさらに３０分間撹拌した。２層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２１を白色の結晶性固体として得た（１．５２ｇ、６７％）：ｍｐ１１６〜１１８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６，３Ｈ），２．１５（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．２，Ｊ２＝４．３，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ１＝１６．２，Ｊ２＝７．０，２Ｈ），４．７１−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  ９．５，２９，５，４０，０（２Ｃ），５０．２，１２４．７（２Ｃ），１２６．６（２Ｃ），１４０．８（２Ｃ），１７３．６；ＭＳ（ＥＩＰＩ）ｍ／ｅ１８９（Ｍ＋）．Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ・０Ｈ２Ｏ：Ｃ：７４．４２（７４．７０），Ｈ：８．０１（７．８５），Ｎ：７．２４（７．２８）．
【００８２】
５−アミノ−２−プロピオンアミドインダン（２５）
アミド２４（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（１８ｍＬ）に溶解させ、氷上で冷却した。０．７４ｍＬの濃硝酸、１．６ｍＬの水および１０ｍＬの濃硫酸を含有してなるニトロ化混合物を３０分間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を１時間撹拌し、その間、次第に室温まで加温した。反応を氷で停止させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体（１．２ｇ、９５％）を得たが、これは主に５−ニトロ−２−プロピオンアミドインダンからなっていた（ＧＣで８２％）。
【００８３】
ニトロ化合物（１．２ｇ、５−ニトロ−２−プロピオンアミドインダンを４．３ｍｍｏｌ含む）およびギ酸アンモニウム（１．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を５５ｍＬのメタノールに溶解した。混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５６ｇ）で処理し（Ｎ２下）、ひき続いて５０℃で４５分間撹拌した。室温まで冷却した後、Ｐｄ／ＣをＣｅｌｉｔｅで濾去し、メタノールを減圧下で蒸発させた。残存する桃色の固体をシリカ上でのＭＰＬＣにより精製し（最初の溶離液１００％ヘキサン、最後の溶離液１００％酢酸エチル）、２２を白色固体として得た（０．６７ｇ、７６％）：ｍｐ１２７−１２８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）１．０８（ｔ，Ｊ＝７．７，３Ｈ），２．１０（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．６２（ｄｔ，Ｊ１＝１６．１，Ｊ２＝４．２，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ１＝１６．２，Ｊ２＝７．１，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．４５−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  ９．６，２９．４，３８．９，４０．０，５０．５，１１１．５，１１３．７，１２５．１，１３０．５，１４２．２，１４５．４，１７３．６；ＭＳ（ＥＩＰＩ）ｍ／ｅ２０４（Ｍ＋）．Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２に対する分析計算値（実測値）：Ｃ：７０．５９（７０．３７），Ｈ：７．８４（７．８２），Ｎ：１３．７３（１３．６７）．
【００８４】
５−アミノ−２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノインダン（２６）
アミド２５（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を８ｍＬの乾燥エーテルに溶解させ、ＢＨ３（１Ｍ  ＴＨＦ溶液の１６ｍＬ）を１時間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、１．６ｍＬの水を慎重に添加した。ひき続いて、３．２ｍＬの１０％ＨＣｌを添加し、全ての揮発性溶媒を減圧下で蒸発させた。残存する水溶液を１０％ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチル（２  ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２３を透明のオイルとして得た（０．５２ｇ、９０％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．４３−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，４Ｈ），３．００−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  １１．６，２３．２，３８．９，３９．９，５０．０，５９．８，１１１．５，１１３．４，１２５．０，１３１．６，１４２．９，１４５．０；ＭＳ（ＥＩＰＩ）ｍ／ｅ１９０（Ｍ＋）．生成物の一部を二塩酸塩に変換し、エタノールから再結晶して、白色結晶を得た：ｍｐ２３８−２４２℃。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２・２ＨＣｌに対する分析計算値（実測値）：Ｃ：５４．９６（５４．５９），Ｈ：７．６３（７．６６），Ｎ：１０．６９（１０．４６）．
【００８５】
６−アミノ−２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２０）
１７の１８への変換についての記載と同様にして、化合物２６（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を２０に変換した（０．２９ｇ、４６％）。生成物を二塩酸塩に変換し、メタノール／エタノールから再結晶することにより、白色固体を得た：ｍｐ２８５−２９０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  ９．９，１９．１，３４．９，３５．２，４７．５，５７．９，１０９．７，１１８．３，１２１．９，１３６．１，１３６．２，１３９．５，１６９．２；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６７，２８０５，２６５８，１６５１，１４５９；ＭＳ（ＥＩＰＩ）ｍ／ｅ２４７（Ｍ＋）．Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｓ１・２ＨＣｌ・？Ｈ２Ｏに対する分析計算値（実測値）：Ｃ：４７．３７（４７．７８），Ｈ：６．０７（６．０７），Ｎ：１２．７５（１２．８８）．
【００８６】
【化１４】
0004714341.tif 000011
【００８７】
試薬：（ａ）塩化プロピオニル、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ；（ｂ）ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ、ＭｅＮＯ２  ０℃；（ｃ）ＨＣＯ２ＮＨ４、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｄ）ＴＨＦ中のＢＨ３、Ｅｔ２Ｏ、室温→還流；（ｅ）ＫＳＣＮ、Ｂｒ２、ＡｃＯＨ。
【００８８】
実施例５
ラセミック  ６−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２２）および５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｅ］インダン（３１；この化合物は、本発明の化合物の範囲外である）の合成（スキーム４）
２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノインダン（２７）
２５の還元についての記載と同様にして、２−プロピオンアミドインダン（２４、０．８３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を２７に変換した（０．７５ｇ、９８％）。少量を塩酸塩に変換し、２−プロパノールから再結晶して、白色結晶を得た：ｍｐ１９１−１９２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  ９．７，１９．３，３５．５（２Ｃ），４７．６，５８．０，１２４．２（２Ｃ），１２７．０（２Ｃ），１３８．６（２Ｃ）．Ｃ１２Ｈ１７Ｎに対するＨＲＭＳ計算値（実測値）１７５．１３６１（１７５．１３６４）。
【００８９】
２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル）アミノインダン（２８）
２３から２４への変換についての記載と同様にして、化合物２７（０．７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を２８に変換した。生成物を、シリカ上でのＭＰＬＣ（最初の溶離液１００％ヘキサン、最後の溶離液ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２８を透明なオイルとして得た（０．７３ｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２２（ｍ，６Ｈ），４．６５−４．８３（ｍ，？Ｈ），５．０８−５．２５（ｍ，？Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，４Ｈ）．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯに対するＨＲＭＳ計算値（実測値）２３１．１６２３（２３１．１６１４）。
【００９０】
５−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル）アミノインダン（２９）
化合物２８（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を５−ニトロ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル）アミノインダンに変換し、ひき続いて２４から２５への変換についての記載と同様にして、２９に変換した。生成物を、シリカ上でのＭＰＬＣ（最初の溶離液１００％ヘキサン、最後の溶離液ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２９を淡い黄色のオイルとして得た（０．４９ｇ、６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６０−４．７７（ｍ，？Ｈ），５．１０−５．２８（ｍ，？Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）８．６，１０．０，２２．４，２６．３，３５．９，３６．０，４３．９，５７．１，１１１．４，１１４．３，１２４．２，１３０．４，１４１．５，１４５．４，１７５．０．Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏに対するＨＲＭＳ計算値（実測値）２４６．１７３２（２４６．１７２０）．
【００９１】
５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）インダン（３０）
２５から２６への変換についての記載と同様にして、化合物２９（０．４３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を３０に変換した（０．３９ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３，６Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７７−３．００（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  １１．７（２Ｃ），１９．７（２Ｃ），３５．４，３６．５，５３．２（２Ｃ），６３．３，１１１．３，１１３．４，１２４．８，１３１．８，１４２．９，１４４．９．Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２に対するＨＲＭＳ計算値（実測値）２３２．１９３９（２３２．１９３６）．
【００９２】
６−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｆ］インダン（２２）および５−アミノ−２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）−チアゾロ［４，５−ｅ］インダン（３１）
７から８への変換についての記載と同様にして、化合物３０（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２２および３１の混合物に変換した。生成物をシリカ上でのＭＰＬＣ（最初の溶離液ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、最後の溶離液酢酸エチル：エタノール＝１：１）により分離し、これにより２２を淡い黄色の固体として（０．１８ｇ、４１％）、かつ３１を淡い黄色の固体として（０．１１ｇ、２５％）得た。
【００９３】
２２：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３，６Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．８８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  １０．３（２Ｃ），１７．８（２Ｃ），３５．１，３５．４，５２．５（２Ｃ），６３．３，１１３．１，１１６．０，１２９．１，１３４．０，１３８．４，１５０．８，１６８．２；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６７，２６３２，１６３８；ＭＳ（ＥＩＰＩ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋）．化合物を二塩酸塩に変換し、１００％エタノールから再結晶させ、オフホワイトの固体を得た、ｍｐ：２７３−２７５℃（分解）。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｓ・２ＨＣｌ・１／２Ｈ２Ｏに対する分析計算値（実測値）：Ｃ：５１．８９（５２．０２），Ｈ：６．４９（６．８２），Ｎ：１１．３５（１１．２８）。
【００９４】
３１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２００ＭＨｚ）０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３，６Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．７２−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．７８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  １０．６（２Ｃ），１８．７（２Ｃ），３５．６，３５．８，５２．６（２Ｃ），６２．９，１１５．７，１２１．４，１２６．０，１３３．４，１３４．７，１５０．８，１６７．５；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６６，２７１７，２６３３，１６３７，１４５８；ＭＳ（ＥＩＰＩ）ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋）．化合物を二塩酸塩に変換し、１００％エタノールから再結晶させ、オフホワイトの固体を得た。ｍｐ：２３３−２３７℃（分解）．Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｓに対するＨＲＭＳ計算値（実測値）２８９．１６１３（２８９．１６１９）．
【００９５】
【化１５】
0004714341.tif 000012
【００９６】
試薬：（ａ）塩化プロピオニル、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ；（ｂ）ＴＨＦ中のＢＨ３、Ｅｔ２Ｏ、室温→還流；（ｃ）塩化プロピオニル、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｄ）ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ、ＭｅＮＯ２、０℃；（ｅ）ＨＣＯ２ＮＨ４、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、５０℃；（ｆ）ＴＨＦ中のＢＨ３、Ｅｔ２Ｏ、室温→還流；（ｇ）ＫＳＣＮ、Ｂｒ２、ＡｃＯＨ；（ｈ）ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによる異性体の分離。
【００９７】
薬理学
本発明の化合物は、以下の方法のうちの１つまたは幾つかによって薬理学的に特徴づけることができる。このような方法の組合せは、本発明の化合物の親和力および固有有効性を評価するのに有用である。下記の方法は例示として供するものであって、発明の薬理学的範囲を制限することを意図するものではない。
【００９８】
ＤＡ受容体結合
本発明の化合物は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ−１細胞で発現される、たとえばヒトドーパミン（ＤＡ）Ｄ２Ｌ、Ｄ３もしくはＤ４．２受容体を用いた従来のインビトロ結合テストモデルにてアッセイされ得る。拮抗薬結合の研究では、当該化合物の親和力は、Ｄ２Ｌ、Ｄ３またはＤ４．２  ＤＡ受容体から［３Ｈ］−スピペロンを置換するそれらの能力によって測定される。アゴニスト結合の研究では、Ｄ２Ｌ  ＤＡ受容体に対する親和力は、放射性リガンドとして、［３Ｈ］−Ｎ−０４３７（５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（２−チエニルエチル）アミノ）テトラリン）または［３Ｈ］−ＮＰＡ（Ｎ−プロピルノルアポモルヒネ）を用いて測定される。［３Ｈ］−ＮＰＡで得られる親和力のデータは、［３Ｈ］−Ｎ−０４３７で得られるものに似ている。
【００９９】
固有活性（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）（インビトロ法）
本発明の化合物の固有有効性は、少なくとも２つの異なるインビトロでの機能性テストで測定することができる：ｉ）有糸分裂誘発アッセイ（Ｌａｊｉｎｅｓｓら  ＪＰＥＴ，１９９３，２６７，１５７３−１５８１，ＣｈｉｏらＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４５，５１−６０）。［３Ｈ］−チミジンの取り込みは、ヒトＤＡ  Ｄ２またはＤ３受容体でトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｌ６細胞内で測定される、ｉｉ）ｃ−ＡＭＰ法（Ｐｕｇｓｌｅｙら  ＪＰＥＴ，１９９５，２７４，８９８−９１１）。
【０１００】
６−ＯＨ−ＤＡ損傷ラットにおける対側性ターニング（ｔｕｒｎｉｎｇ）
本発明の化合物は、６−ＯＨ−ＤＡで一方側に損傷させたラット（ＵｎｇｅｒｓｔｅｄｔおよびＡｒｂｕｔｈｎｏｔｔ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９７０，２４，４８５−４９３）にて評価され得る。このモデルにおいて、神経毒６−ＯＨ−ＤＡの脳内注射によって、黒質線条体のＤＡ系の一方側（左または右）のＤＡ神経を選択的にかつ完全に変性させる。これによって、損傷側においてシナプス後過敏が悪化する。ＤＡアゴニストを全身投与すると、ラットは対側的に、すなわち無傷な側に向かってターンし始めるだろう。誘発されたターニング行動は、化合物のＤＡ（Ｄ１および／またはＤ２）アゴニスト特性の判断の尺度となる。
【０１０１】
ラット線条における微量透析
歩行活動実験で記載されたようにして、重さ２８０〜３２０ｇの雄性ウイスターラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｚｅｉｓｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓより）を用い飼育した。自由に動く動物でのオンライン脳微量透析（ｏｎ  ｌｉｎｅ  ｂｒａｉｎ  ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ）を、本質的には以前に記述されたようにして行った（Ｗｅｓｔｅｒｉｎｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，１１，１７６−１８２）。簡潔に言うと、ラットを抱水クロラール（ｃｈｏｒａｌ  ｈｙｄｒａｔｅ）（４００ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）および１０％リドカインを局所投与して麻酔をかけた。それからラットを定位枠（Ｋｏｐｆ）内に載置した。頭蓋（ｓｃｕｌｌ）が水平位置に保持されるようにインシザー・バー（ｉｎｃｉｓｏｒ  ｂａｒ）を所定の場所に配置した。頭蓋を露出させ、骨穴をあけた。３ｍｍの長さの露出したチップを有するＹ型カニューレを実験に用いた。透析チューブ（内径：０．２２ｍｍ；外径：０．３１ｍｍ）を、ポリアクリロニトリル・メタリス・スルホネート（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ  ｍｅｔｈａｌｙｓ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）共重合体（ＡＮ  ６９，Ｈｏｓｐａｌ，Ｂｏｌｏｇｎａ，Ｉｔａｌｙ）で調製した。ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎの脳地図（１９８２）に従って、ブレグマに対して相対的に算出された座標：Ａ＋１、Ｌ３、Ｄ６に、透析膜を線条内に埋め込んだ。硬膜を鋭い針を用いて除去した。２本の固定ネジをすぐ近くの異なる骨板内に配置した。脳へ挿入する前に、透析プローブを、超純水、メタノール、超純水およびリンゲル溶液（１．２ｍＭ  Ｃａ２＋）で連続的に灌流した。定位指導の下で透析プローブを骨穴の中に配置した。当該プローブを、ホスファチン歯科用セメント（Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｅｎｔａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ＬＴＤ，  Ｋｅｍｄｅｎｔ  Ｗｏｒｋｓ，Ｐｕｒｄｏｎ，Ｓｗｉｎｄｅｎ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ  ＳＮ  ５  ９ＨＴ）でこの位置に固定した。
【０１０２】
カニューレの埋め込み後１７〜５６時間で、意識のあるラットについて実験を行った。２  ｌ／分（ＣＭＡ／１０２微量透析ポンプ）で、リンゲル溶液（１４７ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で、線条を灌流した。当該実験後、ラットを犠牲にし、脳を取り出した。取り出した後、透析プローブの位置を確認するために切断するまで、脳を４％パラホルムアルデヒド溶液中に保持した。
【０１０３】
ドーパミン、ＤＯＰＡＣおよび５−ＨＩＡＡを、電気化学的な検出を用いて、ＨＰＬＣにより定量化した。ＨＰＬＣポンプ（ＬＫＢ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して６２５ｍＶで作動するＥＣ検出器（Ａｎｔｅｃ，Ｌｅｉｄｅｎ）と共に用いた。分析カラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣ−１８カラム（１５ｃｍ、４．６ｍｍ、３μｍ）であった。移動相は、４．１ｇ／ｌ  酢酸ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ）、８５ｍｇ／ｌ  オクタンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）、５０ｍｇ／ｌ  ＥＤＴＡ（Ｍｅｒｃｋ）、８．５％  メタノール（Ｌａｂｓｃａｎ）および超純水の混合物（氷酢酸にてｐＨ＝４．１）で構成された。
【０１０４】
統計学：ポスト−ホックテストＤｕｎｎｅｔｔ法でのランクにおけるフリードマンの繰り返し測定分散分析を用いて、微量透析データを分析した。
【０１０５】
ラット線条中のインビボでのＤＡ代謝回転（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）における２２の効果を微量透析法により評価した。
【０１０６】
ラットにおけるＤ−アンフェタミン誘発過剰運動性の阻害
基本的には、Ａｒｎｔ，Ｊ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，２８３，５５−６２）により記述されたようにして、過剰運動性テストを実施した。重さ２００〜２５０ｇの雄性ウイスターラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｚｅｉｓｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いた。実験まで、ラットは自由摂取可能な食物および水とともに、午前７．００の点灯および午後１９．００の消灯で群で飼育した。歩行活動は、ＡＵＴＯＭＥＸ  ＩＩ活動モニター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ，ＵＳＡ）を用いて測定した。０．５ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇのＤ−アンフェタミン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）のいずれか一方を投与する１５分前に、実験用薬物を１ｍＬ／ｋｇの容量で皮下投与した。薬物は生理食塩水に溶解した。０．５ｍｇ／ｋｇのＤ−アンフェタミンを投与後、ラットを活動モニター上に載置されたプレキシガラスケージ内に置き、５分間の待機期間後、測定を始めた。１５分間隔で、６０分間活動を記録した。
【０１０７】
【表１】
0004714341.tif 000013
【０１０８】
一方側を損傷させたマーモセットにおける対側性ローテーション（ｒｏｔａｔｉｏｎ）動物
各々２７０〜４５０ｇの体重の６匹の通常のマーモセット（Ｃａｌｌｉｔｒｉｘ  Ｊａｃｃｈｕｓ、３匹の雌および３匹の雄）を研究に用いた。動物は全て、２匹のペアで、１２時間昼夜サイクル（午前６時から午後６時まで点灯）で、温度が制御され（２５±１℃）、かつ湿度（相対５０％）が制御された環境で飼育した。マーモセットは、朝にパンと共に補強牛乳を、午後に新鮮な果物を与えられた。サルはいつでも自由に水を摂取することができた。
【０１０９】
この研究は、ウプサラ大学の動物倫理委員会より是認された。
【０１１０】
６−ＯＨＤＡ損傷
動物を、ケタミン８０ｍｇ／ｋｇ（Ｋｅｔａｌａｒ（登録商標），５０ｍｇ／ｍｌ，Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）およびキシラジン４．５ｍｇ／ｋｇ（Ｒｏｍｐｕｒ（登録商標）  ｖｅｔ．２０ｍｇ／ｍｌ  Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）麻酔下、Ｋｏｐｆ定位固定装置内に置いた。麻酔の導入に先立って、動物をデシプラミン（２５ｍｇ／ｋｇ  筋肉内）で前処置した。手術の間中、無菌状態を維持した。アスコルビン酸（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）と一緒に、６−ＯＨＤＡ  ＨＢｒを４ｍｇ／ｍｌの濃度となるように生理食塩水に溶解し、Ａｎｎｅｔらによって報告された方法（１９９２）に従って、黒質線条体の束の５箇所に脳内注射した。脳の座標は、Ｓｔｅｐｈａｎらの神経地図から以下の通りであった（１９８０）：前側（ａｎｔｅｒｉｏｒ）−後側（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ）（ＡＰ）＋６．５，内側（ｍｅｄｉａｌ）−外側（ｌａｔｅｒａｌ）（ＭＬ）−１．２，背側（ｄｏｒｓａｌ）−腹側（ｖｅｎｔｒａｌ）（ＤＶ）＋７．０．ＤＶ＋６．０，ＭＬ−２．２，ＤＶ＋７．５，ＤＶ＋６．５，ＭＬ−３．２，ＤＶ＋７．５。毒素は、脳の右側に、最も内側の部位に３μｌ注射した以外は全ての部位に２μｌ注射した。動物は手術からすぐに回復した。
【０１１１】
実験は、脳内注射から少なくとも１６ヶ月たってから始めた。実験開始２週間前に、アポモルヒネに対する反応性について動物をテストした。アポモルヒネＨＣＬ（アポモルヒニ  ヒドロクロリドウム  １／２  ＡＱ，Ａｐｏｔｅｋｓｂｏｌａｇｅｔ）を、０．１５ｍｇ／ｍｌの濃度で滅菌水に溶解した。動物を、ステンレス鋼格子扉（４６．６×６２ｃｍ）付きのアルミニウム観察ケージ（４６．５×４６．５×６２ｃｍ）内に個々に入れ、０．２ｍｇ／ｋｇの用量の皮下アポモルヒネを皮下注射後、６０分間観察した。アポモルヒネに反応して対側性ローテーションを示している動物のみを次のテストに使用した。
【０１１２】
薬物
サルは、この実験に先立つ他の薬物でのプロトコルに参加したものであったが、本プロトコルの開始前の少なくとも１ヶ月間は、薬物なしの状態に維持した。当該研究に使用した全ての薬物溶液は実験の日に調製し、各週毎に、各サルについて１実験のみを行った。
【０１１３】
ドーパミン［様］作用（Ｄｏｐａｍｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）：アポモルヒネＨＣＬ（アポモルヒニ  ヒドロクロリドウム  １／２  ＡＱ，Ａｐｏｔｅｋｓｂｏｌａｇｅｔ）を０．２ｍｇ／ｋｇの濃度で滅菌水中に溶解し、実験のために頚部に皮下投与した。
【０１１４】
化合物２２を、３種類の異なる用量（０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ）で各サルの頚部に皮下投与した。化合物２２は実験の日に０．９％生理食塩水で調製した。化合物２２をアポモルヒネと一緒にまたは単独で頚部に皮下投与した。
【０１１５】
行動評価（ターニング行動）
行動評価は、別個の観察ケージ内で全て行った。これは６２×４６．５×４６．５ｃｍの大きさであり、前方にステンレス鋼格子を備えていた。それぞれの薬物投与後、６０分間、１分毎に目視で調査することにより、同側性および対側性のターンをカウントした。点数をつけるために、完全なターンのみをカウントした。最初の１０分間は、薬物の投与および観察前のケージに慣らす機会に用いた。
【０１１６】
統計分析
繰り返し測定をし、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いてデータを分析した。得られるＦの値がｐ＜０．０５と関連する場合、対応ｔ−ｔｅｓｔを用いて群を比較した。有意差の許容レベルはｐ＜０．０５であった。
【０１１７】
表１  ０．２ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネでの前処置あり、またなしで、化合物２２により誘発された対側性ローテーション。化合物２２の投与量は、括弧内のｍｇ／ｋｇで示される。）
【０１１８】
【表２】
0004714341.tif 000014
【０１１９】
一方側を損傷させたマーモセットにおける同側性ローテーション
ある程度の同側性ターニングを誘発するために、６−ＯＨ−ＤＡで損傷させたマーモセットを適当な用量の（＋）−アンフェタミンで前処置してもよい。この効果は、本発明の幾つかの化合物に左右されるかもしれない。概念としては、損傷されていない側のインタクトなＤＡニューロンが、該用量の投与された（＋）−アンフェタミンの投与によるチャレンジによりＤＡを放出するであろうという考えに基づいている。放出されたＤＡは、これらの神経系の正常な感受性を有するシナプス後ＤＡ受容体に到達し、同側性ターニング行動を誘発するであろう。損傷させた側のＤＡ受容体は損傷されていない側のＤＡ受容体よりもかなり感受性が高いので、同側性ターニング行動は（完全アゴニストでるアポモルヒネのような）ＤＡアゴニストにより誘発された対側性ローテーションよりもその程度は低いと思われる。手動での計測を適用して、当該同側性ターニング行動を定量する。
【０１２０】
ＭＰＴＰで処置されたアカゲザル：パーキンソン病モデル
神経毒１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）（Ｌａｎｇｓｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９，９７９（１９８３））の発見は、パーキンソン病の動物モデルを提供した。ヒトおよびサルにてＭＰＴＰによって引き起こされる不可逆神経学的症候群は、その臨床的、病理学的、生化学的および薬理学的特徴において、特発性のパーキンソン病にかなり似ている（Ｍａｒｋｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ  ３１１，４６４（１９８４））。この説得性の高い類似性の理由は、パーキンソン病で自然に起きる変性過程によっても破壊される脳の黒質中のドーパミン作用性神経細胞の小群を、ＭＰＴＰが選択的に破壊するという事実にある。特発性のパーキンソン病の原因がＭＰＴＰまたは生体内で形成される類似化合物にある（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３１１，５１４（１９８４））というような話すらある。恐らく、ＭＰＴＰの特異的な代謝のせいで、ＭＰＴＰ−パーキンソン臨床像（ｐｉｃｔｕｒｅ）の臨床的模写は、今までサルおよびヒトでしか作られていない。それ故に、アカゲザルで作られたＭＰＴＰモデルは、抗パーキンソン病薬の活性をテストするのに非常に適している。本発明の化合物の幾つかは、抗パーキンソン効果を有する可能性がある。
【０１２１】
ＭＰＴＰで処置されたマーモセット：パーキンソン病モデル
他のこのようなモデルは、通常の雄性マーモセットによって代表される（Ｅｋｅｓｂｏら  Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９７，８，２５６７−２５７０）。通常の雄性マーモセット（実験時の体重３５０−３８５ｇ）を、温度（２６±１℃）および湿度（相対５０％）を制御した環境ならびに１２：１２時間の明／暗サイクル（６．００から１８．００まで点灯）で同じケージ内にて飼育する。サルは、自由に水と新鮮なオレンジジュースを摂取することができ、１日に１回パンと一緒に粥を与える。全ての動物に、毎日１回注射して、ＭＰＴＰ×ＨＣｌ（０．９％生理食塩水に溶解して２．０ｍｇ／ｋｇ／日を皮下投与）を５日間与える。３日連続でＭＰＴＰで処置した後、体液を回復させるために２日の休みを動物に与えた。ＭＰＴＰ処置の第５日目の後、運動不能、運動緩徐および硬直とともに激しいＰＤ様症候群が発症する。運動性機能障害の度合いを、以降のアイテム：機敏さ；刺激に対する反応；動きの抑制；注意と目の動き；姿勢；バランス；（自動）運動性；発声および振戦を含めた、視覚による障害採点システムで採点する。各動物に対する障害の採点を、各サルに対して毎朝評価する。
【０１２２】
ＭＰＴＰで処置されたマーモセット：Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ誘発運動異常
ＭＰＴＰ×ＨＣｌを最後に注射した次の日から、レボドパ／カルビドパ（１５／７．５ｍｇ／ｋｇ、毎日２回）を開始し、研究を通して続ける。レボドパ溶液を、レボドパ／カルビドパの濃度が１．６／０．８ｍｇ／ｍｌとなるように５％グルコースを含む生理食塩水で新たに調製し、腹腔内投与する。レボドパを注射した後、パーキンソニズムの特徴の反転が全ての動物に５〜１０分間見られる。姿勢の正常化に続いて、機動性の顕著な増加および発声の増加が見られる。全ての動物が異常に落ち着きがなく思われ、動くことに駆り立てられるように見える。天井を逆さになってよじ登るのとともに、ケージ内で、壁の４面全てを垂直にも水平にも登ることが顕著になり、ケージの格子および壁での典型的なタッピングまたはタッチングを伴うことが多い。
【０１２３】
最大用量での運動異常行動は、レボドパ処置８〜１０日後にテスト動物に現れ、徐々により重篤になり、それ以降の日々では全身化する。レボドパの開始後２週間で、各動物は高い再現性のある特異的なパターンの運動異常を示す。これらの運動異常行動は、抗パーキンソニズム効果の誘導後すぐにはっきり現れ、双方の手を伸ばす、手を振るおよび指をはじく（ｄｉｓｔａｌ  ｆｌｉｃｋｉｎｇ）といった動きを伴った激しい腕の運動異常からなる。後肢の舞踏病（ｈｉｎｄｌｉｍｂ  ｃｈｏｒｅａ）および片側舞踏病的なバリズム（ｈｅｍｉｃｈｏｒｅｔｉｃ  ｂａｌｌｉｓｍ）が時々見られる。ジストニックな動きは少ないが、存在する場合には、レボドパの投与の前、間および後で起こる。ジストニーは、通常、持続した頸後屈が伴った頚部ジストニーの形態で存在する。運動異常および運動性機能不全の程度は、現場での目視による調査と、各動物について、またテストした各薬物および各用量についての、引き続いて行われるビデオテープでの調査により評価される。運動異常の存在は、特に設計された運動異常採点システムを用いて採点される。
【０１２４】
全ての評定は、訓練した観察者によって行われる。
【０１２５】
薬物乱用に対する効果可能性のテストのためのモデル
最近、多くの研究では、前脳基底核の大脳辺縁系内でのドーパミン伝達とエタノールとの相互作用がエタノール強化に関して特に機能的に重要であるかもしれないと指摘されている。特に、電気生理学的な研究では、ラットにおけるエタノールの全身投与が、側坐核に突き出ている腹側区分領域（ｖｅｎｔｒａｌ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ａｒｅａ）（ＶＴＡ）のドーパミン含有細胞の放出（ｆｉｒｉｎｇ）を選択的に刺激することが示された（Ｐｕｌｖｉｒｅｎｔｉ  Ｌ，Ｋｏｏｂ  ＧＦ，１９９４，ドーパミンアゴニスト、部分アゴニストおよび精神刺激薬の添加，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５，３７４−３７９）。Ｂｏｎｏらは、ドーパミン部分アゴニストの急激な投与および緩慢な投与の両方がエタノールの摂取を著しく減少させることを見出した（Ｂｏｎｏ  Ｇ，Ｂａｌｄｕｃｃｉ  Ｃ，Ｒｉｃｈｅｌｍｉ  Ｐ，Ｋｏｏｂ  ＧＦ，Ｐｕｌｖｉｒｅｎｔｉ  Ｌ，１９９６，ドーパミン受容体部分アゴニストはラットにおけるエタノールの摂取を減少させる  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２９６，２３３−２３８）。ドーパミン受容体部分アゴニストが、ラットにおけるエタノールの強化特性を減少させることが示唆されているが、それはコカインで以前観察されたのと類似した効果である。ＰｕｌｖｉｒｅｎｔｉおよびＫｏｏｐの研究（Ｂｏｎｏ  Ｇ，Ｂａｌｄｕｃｃｉ  Ｃ，Ｒｉｃｈｅｌｍｉ  Ｐ，Ｋｏｏｂ  ＧＦ，Ｐｕｌｖｉｒｅｎｔｉ  Ｌ，１９９６，ドーパミン受容体部分アゴニストはラットにおけるエタノールの摂取を減少させる  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２９６，２３３−２３８）で用いられた部分アゴニストは、高い親和性でドーパミン受容体と結合するが、固有活性は低い。機能上重要なことは、これらの化合物が高いドーパミン作用性の雰囲気下で拮抗薬のように作用することである。脱神経後または神経伝達物質の機能消耗の間のようなドーパミン作用性が低い雰囲気においては、受容体部分アゴニストはアゴニスト的な特性を示す。本発明の化合物は、薬物乱用の抑制の薬理学的なモデルにおいて効果を示し得（下記を参照）、このような症状用の臨床薬になる可能性があるかもしれない。
【０１２６】
材料および方法
訓練を始めたばかりの重さ１００〜１２０ｇの雄性アルビノウイスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を、個々に飼育し、正常な１２時間明−暗サイクル（午前７：００から午後７：００まで点灯）を体験させる。毎日２時間エタノールを体験させる間に水が飲みたくなるようにするため、初めの３日間だけ（２２時間／日）はラットに水を与えない。その後、続く訓練およびテストの期間を通して、食物および水は任意に摂取することできる。全ての訓練およびテストはホームケージ内で実施する。Ｓａｍｓｏｎによって以前に記述され（１９８６）、Ｒａｓｓｎｉｃｋらによって改変された（１９９２）、変形スクロースフェーディング技術（ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｃｒｏｓｅ  ｆａｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を用いて、動物がエタノールを飲むように訓練する。本研究では、エタノール溶液の嗜好性を高めるように、かつエタノールの嫌悪を引き起こす味を抑えるようにサッカリンをエタノール溶液に添加する。まず、ラットが水または０．２％（ｗ／ｖ）サッカリン強化剤を含む２本のボトルのいずれか一方から飲むように、毎日１２０分のセッションで３日間訓練する。その後、エタノールの側を毎日交替させながら、水が入っている一つのボトルと０．２％（ｗ／ｖ）サッカリン＋エタノールが入っているもう一つのボトルとを自由に選択できる状況を毎日１２０分ラットに体験させる。訓練期間中、第４日目〜第１０日目に、ラットは水または５％（ｗ／ｙ）＋０．２％（ｗ／ｖ）サッカリンが入っている２本のボトルのいずれか一方から飲むように訓練する。訓練期間中、第１０日目〜第１２日目に、ラットは水または５％（ｗ／ｖ）エタノールが入っている２本のボトルを飲める状態におかれる。その後、エタノールの濃度を８％に増やし、３日間はエタノール−サッカリン溶液が、そして１日はサッカリンなしの８％エタノールが飲める状態にする。それから、サッカリンの存在下に１０％エタノールを導入し、この濃度に反応する訓練を３日間実施する。それから、サッカリンの濃度を徐々に低くし、水または食物がなく、かつエタノール溶液中に甘味料がない状態で、１０％エタノールまたは水の自由選択状況に動物を毎日おく。全訓練期間は、一般に２０〜３０日を要する。訓練の終わりに、安定した基準摂取量に到達し、これは３日連続して摂取量が±２０％となると定義されている。全ての訓練およびテストのセッションは、午前９：００と午後１２：００との間に実施する毎日の１２０分のセッションから構成される。エタノール溶液は、１００％エチルアルコールから調製され、５、８および１０％（ｗ／ｖ）の濃度となるように水道水で希釈される。
【０１２７】
ラジカル捕捉特性
本発明の化合物は、（非酵素的な）脂質過酸化アッセイで研究することができる、ラジカル捕捉／抗酸化剤特性を有し得る。このアッセイにおいて、ラット肝臓のミクロソームを調製するためにＦｅ２＋およびアスコルビン酸塩を添加することによって、フェントン反応によるラジカル形成が引き起こされる。これらのラジカルは、ラジカル捕捉剤によって阻害され得る脂質過酸化と呼ばれるプロセスを開始する（ＨａｅｎｅｎおよびＢａｓｔ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９８３，１５９，２４−２８）。