(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004829418.tif 000015
（式中、Ｒ１はアラルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は独立して水素原子またはトリＣ１−６アルキルシリル基であり、Ｘはハロゲンである）で表わされる化合物。
【請求項２】
Ｒ１がアラルキル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がアラルキル基であり、Ｒ２およびＲ３がトリＣ１−６アルキルシリル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｘが臭素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２およびＲ３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｘが臭素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化２】
0004829418.tif 000016
（式中、Ｒ４はアラルキル基であり、Ｒ５およびＲ６はトリＣ１−６アルキルシリル基であり、Ｘはハロゲンである）で表わされる化合物と式（ＩＩＩ）
【化３】
0004829418.tif 000017
で表わされるアミンとを反応させて式（ＩＶ）
【化４】
0004829418.tif 000018
で表わされる化合物を製造し、該式（ＩＶ）で表わされる化合物のＲ４、Ｒ５およびＲ６を除去し、その後、必要であれば薬理学的に許容可能な塩を形成することを特徴とする、式（Ｖ）
【化５】
0004829418.tif 000019
で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
【請求項７】
Ｒ４がベンジル基であり、Ｒ５およびＲ６がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、医薬品として有用な３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造するための新規な中間体およびその使用方法に関する。
【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、β2−アドレナリン受容体刺激作用を有し、切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として有用な式（Ｖ）
【化６】
0004829418.tif 000002
で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造するために有用な新規な中間体およびその使用方法に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】
式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体の製造方法として、ＷＯ９７／３００２３公報に
（１）式（ＶＩ）
【化７】
0004829418.tif 000003
（式中、Ｒ0は水酸基の保護基であり、Ｙはハロゲンである）で表わされるアルキル化剤と式（ＶＩＩ）
【化８】
0004829418.tif 000004
（式中、Ａは低級アルキレン基であり、Ｂはジ低級アルキルアミノ基である）で表わされるアミンとを反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、得られたジアステレオマー混合物を液体クロマトグラフィーにより分離する方法、および（２）式（ＶＩＩＩ）
【化９】
0004829418.tif 000005
（式中、Ｒ0は上記と同じ意味を有する）で表わされるマンデル酸誘導体と式（ＩＸ）
【化１０】
0004829418.tif 000006
で表わされるアミンとを縮合剤の存在下に反応させてアミド化合物とし、該アミド化合物をボラン・ジメチルスルフィド錯体などの試薬により還元して得られるジアステレオマー混合物を液体クロマトグラフィーにより分離し、その後、フェノール性水酸基をＹ−Ａ−ＣＯＢ（Ｙ、ＡおよびＢは、上記と同じ意味を有する）を用いてアルキル化する方法が開示されているが、本発明の式（Ｉ）で表わされる光学活性なハロヒドリン誘導体については何ら開示されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、β2−アドレナリン受容体刺激作用を有し、切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として有用な前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を簡便かつ高収率で製造するために有用な新規な光学活性中間体を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、文献未記載の新規な前記式（Ｉ）で表わされる光学活性なハロヒドリン誘導体を見出し、該ハロヒドリン誘導体を使用して前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を簡便かつ収率よく製造できるという知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、β2−アドレナリン受容体刺激作用を有し、切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として有用な前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造するために有用な新規な光学活性中間体に関し、以下の式（Ｉ）
【化１１】
0004829418.tif 000007
（式中、Ｒ1は水酸基の保護基であり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素原子または水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである）で表わされる化合物を包含する。
【０００７】
また本発明は、式（ＩＩ）
【化１２】
0004829418.tif 000008
（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は同一または異なってもよい水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである）で表わされる化合物と式（ＩＩＩ）
【化１３】
0004829418.tif 000009
で表わされるアミンとを反応させて式（ＩＶ）
【化１４】
0004829418.tif 000010
で表わされる化合物を製造し、該式（ＩＶ）で表わされる化合物の保護基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6を脱保護し、その後、必要であれば薬理学的に許容可能な塩を形成することを特徴とする、式（Ｖ）
【化１５】
0004829418.tif 000011
で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
【０００８】
本発明においてハロゲンとは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わし、水酸基の保護基とは、水酸基で望ましくない反応が起こるのを防止するために導入できる任意の基をいい、例えば、アラルキル基、トリ低級アルキルシリル基、低級アルコキシ低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基などが挙げられる。ここで、低級アルキル基とは炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アラルキル基とは、１〜３個のハロゲンまたはメトキシ基で置換されてもよいフェニル基で置換された上記低級アルキルを意味し、例えば、ベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルなどが挙げられる。トリ低級アルキルシリル基とは上記低級アルキル基で三置換されたシリル基を意味し、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。低級アルコキシ低級アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基で置換された上記低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチルなどが挙げられる。低級アルカノイル基とは、上記低級アルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。フェニル低級アルコキシカルボニル基とは、フェニル基で置換された上記低級アルコキシカルボニル基を意味し、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。好ましい水酸基の保護基としてアラルキル基およびトリ低級アルキルシリル基が挙げられる。最も好ましい水酸基の保護基としてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびベンジルが挙げられる。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の式（ＸＩＩＩ）および（ＩＩ）で表わされる化合物は以下のスキームに従って製造することができる。
【化１６】
0004829418.tif 000012
式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは、上記定義の通りである。
【００１０】
本発明において出発原料として使用される前記式（Ｘ）で表わされるフェノール誘導体は、市販の４’−ヒドロキシアセトフェノンとホルマリンとを塩酸中で反応させることにより得られる３’−クロロメチル−４’−ヒドロキシアセトフェノンを、シアン化ナトリウムによりシアノ化後、アルカリ加水分解、エステル化を行うことにより製造することができる。
【００１１】
本発明の前記式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物は、以下の工程ａ〜ｃの反応を行うことにより製造することができる。
【００１２】
（工程ａ）
前記式（Ｘ）で表わされるフェノール誘導体に、常法に従い不活性溶媒中、必要に応じて塩基または酸の存在下、保護化試薬を使用することにより、フェノール性水酸基を保護した前記式（ＸＩ）で表わされるメチルケトン誘導体を得ることができる。このような水酸基の保護基の導入は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って行なうことができる。Ｒ4がアラルキル基である場合、前記式（Ｘ）で表わされるフェノール誘導体とＲ4−Ｘ（Ｘは上記定義の通りである）とを不活性溶媒中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基など）および必要に応じて触媒量のヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化カリウムなど）の存在下、通常、１０〜１００℃で３０分〜１２時間反応させ、反応終了後、必要に応じて不溶物を除去した後、常法により抽出、濃縮することにより、式（ＸＩ）で表わされるメチルケトン誘導体を得ることができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。メチルケトン誘導体（ＸＩ）は、必要に応じて慣用の精製手段である再結晶などにより精製することができる。
【００１３】
（工程ｂ）
次に前記式（ＸＩ）で表わされるメチルケトン誘導体を不活性溶媒中、必要に応じて触媒量の酸（例えば、硫酸など）の存在下、ハロゲン化試薬（例えば、塩素、臭素、ピロリドンハイドロトリブロミドなど）を用いてハロゲン化し、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、前記式（ＸＩＩ）で表わされるフェナシルハライドを得ることができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサンなどの炭化水素類などが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。フェナシルハライド（ＸＩＩ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１４】
（工程ｃ）
次に得られた前記式（ＸＩＩ）で表わされるフェナシルハライドを、不活性溶媒中、光学活性なアミノアルコールの存在下、必要に応じて金属アルコキシドを添加し、水素化ホウ素試薬を使用して不斉還元することにより、本発明の前記式（ＸＩＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体を製造することができる。この不斉還元反応に使用できる不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの炭化水素類などが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。光学活性なアミノアルコールとしては、例えば、（２Ｒ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールなどを使用することができ、通常、フェナシルハライド（ＸＩＩ）に対して０．１〜１００モル％、好ましくは１〜２０モル％の範囲から適宜選択して使用することができる。金属アルコキシドとしては、アルミニウムトリ低級アルコキシド（例えば、アルミニウムトリエトキシド、アルミニウムトリイソプロポキシドなど）などを使用することができ、通常、光学活性アミノアルコールに対して１．０〜１．５当量使用される。還元剤としては、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体などを使用することができ、通常、フェナシルハライド（ＸＩＩ）に対してホウ素換算で１〜３当量使用される。不斉還元反応を好適に実施するには、不活性溶媒中の光学活性なアミノアルコールの溶液に、必要に応じて金属アルコキシドを添加し室温で３０分〜数時間撹拌した後、還元剤、続いてフェナシルハライド（ＸＩＩ）を添加し、通常、０〜７０℃で１〜１２時間反応させればよい。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、目的とする式（ＸＩＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体を極めて高い光学純度で得ることができる。ハロヒドリン誘導体（ＸＩＩＩ）は、必要に応じて慣用の精製手段である再結晶などにより精製することができる。
【００１５】
前記不斉還元反応において使用される光学活性アミノアルコールは、市販品を使用するか、または文献記載の方法に従って製造することができる（Ｋ．Ｔａｎａｋａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９１年，１４４５〜１４５２頁）。
【００１６】
（工程ｄ）
本発明の前記式（ＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体は、Ｒ5およびＲ6が異なる場合、常法に従って前記式（ＸＩＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体に異なる保護化試薬を使用して順次反応させることにより製造することができ、またＲ5およびＲ6が同一の場合には、過剰量、例えば、２〜１０当量の保護化試薬を使用して反応を行うことにより製造することができる。このような水酸基の保護基の導入は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って行なうことができる。Ｒ5およびＲ6がトリ低級アルキルシリル基である場合、ハロヒドリン誘導体（ＸＩＩＩ）とトリ低級アルキルシリル化剤とを不活性溶媒中、塩基の存在下、通常、０〜５０℃で１〜２４時間反応させることにより本発明の式（ＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体を製造することができる。このシリル化反応に使用できる不活性溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。トリ低級アルキルシリル化剤としては、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾールなどが挙げられる。トリ低級アルキルシリル化剤および塩基は、通常、ハロヒドリン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して２〜１０当量の範囲から適宜選択して使用することができる。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより目的とするハロヒドリン誘導体（ＩＩ）を得ることができる。ハロヒドリン誘導体（ＩＩ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１７】
このようにして得られた前記式（ＩＩ）で表わされる光学活性なハロヒドリン誘導体を使用して以下のスキームに示す工程ｅ〜ｆの反応を行なうことにより、医薬品として有用な前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体を製造することができる。
【化１７】
0004829418.tif 000013
式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して水酸基の保護基を表わし、Ｘは上記定義の通りである。
【００１８】
（工程ｅ）
前記式（ＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体と前記式（ＩＩＩ）で表わされるアミンとを不活性溶媒中、塩基の存在下、通常、４０〜１３０℃の温度で、１〜４８時間反応させることにより前記式（ＩＶ）で表わされる化合物を製造することができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、クロロベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などを使用することができる。ハロヒドリン誘導体（ＩＩ）およびアミン（ＩＩＩ）は、通常、等モルで使用されるが、いずれか一方を過剰に使用しても良い。塩基は、通常、アミン（ＩＩＩ）に対して１〜５当量の範囲から適宜選択して使用することができる。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより目的とする前記式（ＩＶ）で表わされる化合物を得ることができる。化合物（ＩＶ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１９】
（工程ｆ）
次に前記式（ＩＶ）で表わされる化合物中の保護基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6を常法により順次または同時に除去することにより、前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体へと収率よく導くことができる。このような水酸基の保護基の除去は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って行なうことができる。水酸基の保護基Ｒ4がアラルキル基であり、Ｒ5およびＲ6がトリ低級アルキルシリル基である場合、化合物（ＩＶ）を不活性溶媒中、酸またはフッ化物塩の存在下、通常、０〜５０℃で１〜２４時間反応させ、トリ低級アルキルシリル基の除去を行なうことにより式（ＸＩＶ）
【化１８】
0004829418.tif 000014
で表わされる化合物に変換することができる。本反応に使用できる酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、フッ化水素酸などが挙げられ、またフッ化物塩としては、例えば、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジンなどが挙げられる。酸またはフッ化物塩は、通常、式（ＩＶ）で表わされる化合物に対して１〜５当量の範囲から適宜選択して使用することができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合し、必要に応じて水を添加して使用することができる。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより式（ＸＩＶ）で表わされる化合物を得ることができる。式（ＸＩＶ）で表わされる化合物は、必要に応じてその酸付加塩として単離することもできる。このような酸付加塩は、式（ＸＩＶ）で表わされる化合物を不活性溶媒に溶解し、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、またはギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸などの有機酸などを添加することにより形成することができる。また式（ＸＩＶ）で表わされる化合物は、酸付加塩として単離後、必要に応じて含水溶媒中で塩基の水溶液（例えば、炭酸カリウム水溶液など）で処理することにより、その遊離形態に戻すことができる。
【００２０】
続いて式（ＸＩＶ）で表わされる化合物を不活性溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、パラジウムブラックなど）を使用し、通常、０〜７０℃で１〜２４時間反応させ、アラルキル基の除去を行うことにより前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体を製造することができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、エタノールなどのアルコール類などが挙げられる。反応終了後、不溶物を除去し、濃縮することにより、目的とする３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体（Ｖ）を得ることができる。式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体は、必要に応じて常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などとの有機酸との酸付加塩などを挙げることができる。
【００２１】
前記製造において用いられる前記式（ＩＩＩ）で表わされるアミン誘導体は、文献記載の方法またはそれと類似の方法により製造することができる（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，２５９〜２６７頁（１９９４年）；日本特許公開平３−１４５４８号公報）。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を参考例および実施例でさらに詳細に説明する。なお以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
【実施例】
（参考例１）
５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
濃塩酸１０００ｍＬに４'−ヒドロキシアセトフェノン１３６．０ｇを懸濁し、撹拌下に３７％ホルマリン３４０ｍＬを加え、５０℃にて４時間加熱した。析出結晶を濾取し、水洗して３'−クロロメチル−４'−ヒドロキシアセトフェノン２０３．２ｇを赤色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：２．５０（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）。
【００２４】
シアン化ナトリウム９８．０ｇおよびジメチルスルホキシド５００ｍＬの混合物を６０℃で３０分撹拌した。６０℃で撹拌下、３'−クロロメチル−４'−ヒドロキシアセトフェノン２０３．２ｇを１時間かけて加えた。さらに１時間撹拌後、水酸化ナトリウム１４０．０ｇの水（５００ｍＬ）溶液を加え、１２０℃で２時間加熱還流した。室温まで放冷後、水２５００ｍＬおよびトルエン５００ｍＬを加え、分液した。水層に濃塩酸４００ｍＬを加えてｐＨ３に調整し、酢酸エチル１０００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて水１０００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加え、加熱撹拌下５０℃でトルエン３００ｍＬをゆっくり滴下した。得られた結晶を濾取し、５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸を９７．６ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．１８〜１０．７５（１Ｈ，ｂｒ），１１．８１〜１２．４９（１Ｈ，ｂｒ）。
【００２５】
５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸９７．６ｇおよびメタノール２００ｍＬの混合物中に撹拌下濃硫酸４．９ｇを加え、１時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウム８．１ｇの水（２００ｍＬ）溶液を加え、撹拌下室温まで放冷した。析出結晶を濾取し、メタノール−水で洗浄後、減圧乾燥し、５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを９０．９ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）。
【００２６】
（参考例２）
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・塩酸塩・二水和物
（２Ｓ）−２−アミノ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩１０．０ｇを水４０ｍＬに懸濁し、水酸化ナトリウム２．３ｇを加えて溶解し、トルエン２０ｍＬで２回抽出した。トルエン層を水１０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮した。得られた油状物に４８％臭化水素酸２７ｍＬを加え、１４０℃で４時間加熱還流した。減圧濃縮後、得られた粗結晶をイソプロパノールから再結晶し、（２Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩１１．３ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１．６５〜１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０４〜２．１１（１Ｈ，ｍ），２．６７〜２．７８（３Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ），３．３８〜３．４５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（３Ｈ，ｂｒｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：［α］D28＝−６１．４゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００２７】
（２Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩１１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍＬに懸濁し、室温にて撹拌下、トリエチルアミン３２ｍＬを５分かけて滴下した。水冷撹拌下に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１１．１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。室温で一夜撹拌した後、反応液に水２００ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した、有機層を合わせ、水、４％クエン酸、水各１００ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１２．４ｇを油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６６〜１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０６（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１６．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１６．３Ｈｚ），３．８６〜４．００（１Ｈ，ｂｒ），４．５２〜４．６８（１Ｈ，ｂｒ），５．１３〜５．２８（１Ｈ，ｂｒ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
比旋光度：［α］D26＝−６７．８゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００２８】
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１２．４ｇ、ヨウ化カリウム８．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁し、水酸化ナトリウム３．９ｇの水（２０ｍＬ）溶液を加えた。室温にて撹拌下、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６．２ｇのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、３０分間撹拌した。さらに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１．７ｇを加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２００ｍＬを加え、水１００ｍＬおよび飽和食塩水５０ｍＬで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、１２．３ｇの２−｛［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６８〜１．７５（１Ｈ，ｍ），２．００〜２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１６．３Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０５〜３．１１（４Ｈ，ｍ），３．８９〜４．０１（１Ｈ，ｂｒ），４．５１〜４．６２（１Ｈ，ｂｒ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
比旋光度：［α］D27＝−６０．８゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００２９】
２−｛［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２．２９ｇをイソプロパノール５０ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、濃塩酸１７．５ｍＬを加え一夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、イソプロパノール１２．３ｍＬで洗浄後減圧乾燥し、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・塩酸塩・二水和物７．９４ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１．７０〜１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１０〜２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６８〜２．８７（６Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．１Ｈｚ），３．３７〜３．５０（５Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４７（３Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：［α］D29＝−４５．４゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００３０】
（実施例１）
（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ブロモエタノール
５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸メチル９０．９ｇ、ベンジルクロリド５８．０ｇ、ヨウ化カリウム７．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、炭酸カリウム６３．４ｇを加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水６００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、５'−アセチル−２'−ベンジルオキシフェニル酢酸メチルを１０１．４ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：２．５３（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０〜７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，）。
【００３１】
５'−アセチル−２'−ベンジルオキシフェニル酢酸メチル３２．８ｇを酢酸エチル１６０ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、臭素６．２ｍＬのヘキサン（１５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。３０分後、水１００ｍＬを注意しながら加えた。分液後、酢酸エチル層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルーヘキサンより再結晶し、５'−ブロモアセチル−２'−ベンジルオキシフェニル酢酸メチルを２９．９ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０〜７．４２（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ）。
【００３２】
（２Ｒ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール７６ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、アルミニウムトリエトキシド５９ｍｇを加え、１時間撹拌した。ボラン・ジメチルスルフィド（１０Ｍ）０．６ｍＬを加え、室温にて撹拌下、５'−ブロモアセチル−２'−ベンジルオキシフェニル酢酸メチル１．１３２ｇのテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を内温２５℃以下で滴下した。原料の消失を確認後、内温５０℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。反応終了を確認後、室温に戻し、メタノール１ｍＬを注意深く加えた。発泡が収まってから減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１０ｍＬおよび１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３ｍＬを加えた。有機層を分離後、水層をさらに酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水５ｍＬ、飽和食塩水５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ブロモエタノール０．９１０ｇを白色結晶として得た。
光学純度：９９．９％ｅ．ｅ．（ＨＰＬＣ分析値）
融点：８６〜８７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４９，１５６８，１４４８，１２５３ｃｍ-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：１．８５（１Ｈ，ｓ），２．８９〜２．９５（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ），３．８０〜３．８７（２Ｈ，ｍ），４．７９〜４．８４（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５〜７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９〜７．４２（５Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕D29＝−１７．６゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００３３】
（実施例２）
（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタン
（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ブロモエタノール３０．００ｇ、イミダゾール２９．０７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、氷冷撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３２．１８ｇのトルエン（３２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で６時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．５７ｇのトルエン（２．５ｍＬ）溶液を加え、さらに２時間撹拌した。反応液に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、水１００ｍＬで２回、飽和食塩水５０ｍＬで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタン５８．２ｇを無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：−０．０９（３Ｈ，ｓ），−０．０４（６Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３５〜３．４６（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．９Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２〜７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３２〜７．４４（５Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕D31＝−３３．０゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００３４】
（実施例３）
２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタン５８．２ｇ、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・塩酸塩・二水和物３０．２ｇ、炭酸カリウム１８．９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８５ｍＬに懸濁し、室温でアルゴンガスを１０分間導入した後、アルゴン雰囲気下１２０℃で６時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水２００ｍＬを加え、酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、水１００ｍＬで２回、飽和食塩水１００ｍＬで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６８．６ｇを褐色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：−０．１６（３Ｈ，ｓ），−０．０４（６Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４９〜１．５９（１Ｈ，ｍ），１，６３〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９９〜２．０２（１Ｈ，ｓ），２．５２〜２．９６（９Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３２〜７．４４（５Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕D31＝−５６．９゜（ｃ＝０．７，ＭｅＯＨ）。
【００３５】
（実施例４）
２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・シュウ酸塩・一水和物
２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６８．６ｇをテトラヒドロフラン４８０ｍＬ、水２４ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４８．７ｇを加え、一夜撹拌した。炭酸カリウム３８．９ｇの水（３００ｍＬ）溶液を加え、酢酸エチル３００ｍＬおよび１０％含エタノール−酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウム１１．８ｇの水（２００ｍＬ）溶液、１０％食塩水２００ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮した。得られた油状物をエタノール１２０ｍＬに溶解し、５０℃で撹拌下、シュウ酸二水和物１０．７ｇのエタノール（９５ｍＬ）溶液を加えた。結晶析出後、室温にてトルエン４３０ｍＬを加え、３時間撹拌した後、一夜静置した。析出結晶を濾取後、乾燥し、２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・シュウ酸塩・一水和物３６．７ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ：１．７１〜１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２１〜２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６１〜３．２５（１４Ｈ，ｍ），３．３９〜３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８〜７．４５（４Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕D29＝−６７．８゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００３６】
（実施例５）
２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・０．５硫酸塩
炭酸カリウム２４．３ｇの水（２００ｍＬ）溶液および１０％含エタノール−酢酸エチル２００ｍＬの混液に、４０℃で撹拌下、２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・シュウ酸塩・一水和物３６．７ｇを加え、１時間撹拌した。有機層を分離後、水層を１０％含エタノール−酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し減圧下濃縮した。得られた油状物をエタノール１５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）３．７ｇを加え、水素雰囲気下、４０℃で８時間撹拌した。パラジウムカーボンをろ過し、減圧下濃縮した。残査をエタノール１００ｍＬに溶解し、室温で撹拌した。結晶析出後、ヘキサン５０ｍＬを加え、一夜撹拌した。析出結晶を濾取し、減圧乾燥した。得られた結晶をメタノール１３０ｍＬに溶解し、５０℃で撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液２６．０ｍＬを加えた。室温まで放冷し、一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・０．５硫酸塩２１．４７ｇを白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ｐｐｍ：１．５５〜１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０５〜２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６０〜３．２５（１５Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０〜４．８０（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
比旋光度：〔α〕D25＝−７０．８゜（ｃ＝１．０，Ｈ2Ｏ）。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の式（ＩＩ）で表わされる光学活性なハロヒドリン誘導体を経由することにより式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便かつ収率よく製造することができ、該ハロヒドリン誘導体は切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤のための製造中間体として有用である。