(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化２】
0004796301.tif 000071
（式中、
Ｂは、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、２〜６の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、及び１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいω−フェニル−Ｃ１−８アルキル基であり；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）及びＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、又は２〜６の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−であり、ｒ及びｓは、負の整数でなく、ｒ＋ｓの合計は１〜８の間である）、
で表される、金属イオンに結合することが可能である化合物。
【請求項２】
式：
【化４】
0004796301.tif 000072
（式中、
ＲＤは、ＲＤの各存在にて独立して、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、２〜６の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、及び１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基から成る群より選択され；
Ｚ１及びＺ２は、ＣＨ及びＣＲＤから独立して選択され；
ｐは、０と５の間の整数から選択され；
ｑは、０と１０の間の整数から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）及びＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、又は２〜６の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−であり、ｒ及びｓは、負の整数でなく、ｒ＋ｓの合計は１〜８の間である）、
で表される、金属イオンに結合することが可能である化合物。
【請求項３】
式：
【化５】
0004796301.tif 000073
（式中、
Ａは、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、２〜６の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、及び１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいω−フェニル−Ｃ１−８アルキル基であり；
ＲＡは、ＲＡの各存在にて独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）及びＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
ＲＢは、水素であり；又は
組み合わせた−（ＣＲＡＲＢ）−は、ゼロ又は１つのＣ＝Ｏ基が存在するような−Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ３は、水素、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、又は２〜６の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；
ＲＣは、水素であり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）s−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−であり、ｒ及びｓは、負の整数でなく、ｒ＋ｓの合計は１〜８の間であり；及び、
ｎは、２である）、
で表される金属イオンに結合することが可能である化合物。
【請求項４】
式：
【化６】
0004796301.tif 000074
（式中、
Ａは、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、２〜６の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、及び１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいω−フェニル−Ｃ１−８アルキル基であり；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）及びＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、又は２〜６の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−であり、ｒ及びｓは、負の整数でなく、ｒ＋ｓの合計は１〜８の間である）、
で表される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
金属イオン及び請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を包含する中性又は陽イオン性錯体。
【請求項６】
金属イオンが、テクネチウム、レニウム、イットリウム、銅、ガリウム、インジウム、ビスマス、白金及びロジウムから成るグループより選択される金属の１つ又はそれ以上の同位元素である、請求項５に記載の中性又は陽イオン性錯体。
【請求項７】
錯体が式：
【化７】
0004796301.tif 000075
（式中、
Ｍは、テクネチウム又はレニウムの１つ又はそれ以上の同位元素であり；
Ｂは、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、２〜６の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、及び１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいω−フェニル−Ｃ１−８アルキル基であり；
Ｒ４は、水素又はヒドロキシ基であり；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）及びＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、又は２〜６の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；及び、
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−であり、ｒ及びｓは、負の整数でなく、ｒ＋ｓの合計は１〜８の間である）、
で表される、請求項５に記載の錯体。
【請求項８】
錯体が式：
【化８】
0004796301.tif 000076
（式中、
Ｍは、テクネチウム又はレニウムの１つ又はそれ以上の同位元素であり；
ＲＤは、ＲＤの各存在にて独立して、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、２〜６の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、及び１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基から成る群より選択され；
Ｒ４は、水素又はヒドロキシ基であり；
Ｚ１及びＺ２は、ＣＨ及びＣＲＤから独立して選択され；
ｐは、０と５の間の整数から選択され；
ｑは、０と１０の間の整数から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）及びＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、又は２〜６の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−であり、ｒ及びｓは、負の整数でなく、ｒ＋ｓの合計は１〜８の間である）、
で表される、請求項５に記載の錯体。
【請求項９】
錯体が式：
【化９】
0004796301.tif 000077
（式中、
Ｍは、テクネチウム又はレニウムの１つ又はそれ以上の同位元素であり；
Ａは、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、２〜６の炭素原子を有するアルキニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、及び１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいω−フェニル−Ｃ１−８アルキル基であり；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）及びＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、１〜６の炭素原子を有するアルキル基、２〜６の炭素原子を有するアルケニル基、又は２〜６の炭素原子を有するアルキニル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ−（ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）ｒＣＯ−ＮＨ−であり、ｒ及びｓは、負の整数でなく、ｒ＋ｓの合計は１〜８の間である）、
で表される、請求項５に記載の錯体。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及び金属イオンを包含する放射性標識錯体、又は請求項５、７、８又は９のいずれか一項に記載の金属錯体、を提供する工程；
当該放射性標識された金属錯体を腫瘍に接触させる工程；及び
腫瘍を可視化するＸ線撮影の画像を作成する工程を含む、少なくとも１種の腫瘍を生体内又は生体外で画像化する方法。
【請求項１１】
放射線標識錯体が親和性を有する１つ又はそれ以上のタンパク質又は受容体、を発現する少なくとも１種の組織を生体内又は生体外で画像化する方法であり、当該方法が、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及び金属イオンを包含する放射性標識錯体、又は請求項５、７、８又は９のいずれか一項に記載の金属錯体、を提供する工程；
当該放射線標識された金属錯体を、受容体を発現する組織に接触させる工程；及び
組織を可視化するＸ線撮影の画像を作成する工程を含む方法。
【請求項１２】
組織が、中央神経系又は神経系の一部である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
組織が、タンパク質又は受容体を発現する脳組織である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
組織が腫瘍である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
金属イオン及び請求項１〜４のいずれか一項の化合物を包含する細胞毒の金属錯体又は請求項５、７、８又は９のいずれか一項に基づく金属錯体を含む、癌腫の治療剤。
【請求項１６】
金属イオン及び請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を包含する金属錯体、又は請求項５、７、８又は９のいずれか一項に記載の金属錯体、を提供する工程；及び
生体外において、当該金属錯体をタンパク質又は受容体に接触させる工程を含む、タンパク質又は受容体を抑制する方法。
【請求項１７】
金属イオンが、テクネチウム、レニウム、イットリウム、銅、ガリウム、インジウム、ビスマス、白金及びロジウムから成るグループより選択される金属の一つ又はそれ以上の同位体である、請求項１０〜１４又は１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
金属イオンがテクネチウム−９９ｍ又は一つ又はそれ以上のレニウムの同位体である、請求項１０〜１４又は１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
腫瘍が新生物、癌腫及び黒色腫から成るグループより選択されるものである、請求項１４又は１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
腫瘍が前立腺癌腫、胸部癌腫、肺癌腫、腎臓癌腫、結腸癌腫、神経膠芽腫、神経芽腫、肉腫又はそれらの組み合わせである、請求項１４又は１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（連邦政府が援助する研究開発に関する記述）
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ：National Institute of Health）の承諾番号  R３７  CA３４９７０に基づいてなされたもので、合衆国政府は本発明についての特定の権利を有するものである。
【０００２】
本発明は、２００２年１１月８日出願の米国の仮出願番号第６０／４２４，９８０号の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に取り込まれる。
【０００３】
本発明は、組織、特に発明の診断剤と親和性のある、１つ又はそれ以上の受容体を発現又は過剰発現する組織、を画像化するための小型分子の放射性金属の診断剤に関する。本発明は特に、特定の受容体を発現している、腫瘍類、各種脳組織及び他の臓器を含む、組織及びに病状を画像化するのための小分子診断薬、及びそれらを処置するための治療用の錯体に関する。本発明の選択された薬剤は、キレート配位子に結合する三級アミン−ファーマコフォア（pharmacophore）を有するテクネチウムとレニウム化合物を含む。本発明の一般に好ましいテクネチウムとレニウム錯体は、二置換のピペリジン、又は少なくとも一つの炭素環式基又はヘテロ環式基で置換されたアルキル基で置換された、三級アミノ基を包含している化合物を含む。
【背景技術】
【０００４】
細胞におけるシグナル伝達は、細胞の一部から他への生化学的なコミュニケーションとして定義される。細胞内及び細胞間のこのようなコミュニケーションは、例えば細胞質にあるＧ−タンパク質と結合する特定の細胞表面の細胞膜横断の受容体に細胞外のリガンドを結びつけることにより、又はＣａ２＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ−等のイオンチャネルを調節にすることによって行われる。リガンドが受容体に結合することによって、様々な細胞の変遷及び機能を活性化（非活性化）させる膜貫通シグナルを誘導する。細胞表面に又は細胞内に存在しているこれらの細胞受容体を高特異性で標的とする小型の合成分子は、、モノクローナル抗体、それらの断片又はポリペプチドと較べてより迅速且つ増大した組織浸透（貫通）性、減退した免疫原性及び代謝を有することから非常に望まれている。
【０００５】
ガンマ線又は陽電子放出の放射性標識した小型分子の使用は、また、正常及び疾病の両状態における標的受容体を非侵襲性で可視化及び画像化する手段も提供する。このことは、陽電子放出同位元素及び単光子放出同位元素で標識された、各種受容体を標的とする小型分子の探求を促し、標的とする組織におけるこれらの受容体の非侵襲性の可視化を可能ならしめるものである。例えば、Nuclear Medicine Biology  Vol  ２４、４８５−４９８  １９９７を参照されたい。又、Ｊｏｈｎ（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ５，９１９，９３４）、Nuclear Medicine Biology  Vol  ２８、６５７−６６６  ２００１、及びinternational publication to Mach（ＷＯ/0180905  Ａ２  and  WO  00/71171  Ａ２）を参照されたい．
【０００６】
５−水酸化トリプタミン（５−ＨＴ）と知られているセロトニンは、重要な神経伝達物質の分子であり、種々の亜類型が特定されて、亜類型の５ＨＴ１Ａはアルツハイマー病のような痴呆と同様な不安、うつ病及び幻覚症状に関係しているとして、特徴付けられ又研究された最上のものの一つである。例えば、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ３８、１０８３−１１５２、１９９９及び  Ｅｕｒｏ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ２８、１１３−１２９、２００１を参照されたい。２−メトキシフェニルピペラジンの９９ｍＴｃ化合物類は、５ＨＴ１Ａ受容体と結合して可視化するために研究されてきたが、テクネチウム又はレニウム錯体に結合したアリル−ピペリジンは、この目的のためにはまったく研究も報告もされていない。Ｎｅｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ２４、４８５−４９８、１９９７；「化学及び核医療におけるテクネチウム、レニウム及び他の金属類電子核化学５．Ｐａｄｏｖａ」：Ｓｅｒｖｉｚｉ  Ｇｒａｆｉｃｉ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌｉ、１９９９、３９３−９及びＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｖｏｌ２９（２）、２５３−２７５、２００２を参照されたい。
【０００７】
神経伝達物質としての役割に加えて、５ＨＴは成長因子としての機能を持ち、ヒト前立腺のほとんどの神経内分泌細胞及び前立腺がん細胞の系統に見出される。前立腺がん細胞の系統における５ＨＴの役割を述べたいくつかの記事が、例えば、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９８７、７、１−１２、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９１、５１、２４９８−２５０５及びＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９２、７０、２５４−６８に載っている。５ＨＴ１Ａ受容体の拮抗物質が、生体内での前立腺腫瘍細胞の成長を抑制するものとして、同様に示されている。（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９４、１４、１２１５−２０）。
【０００８】
シグマ受容体は、少なくともσ−１及びσ−２亜類型（σ−３サイトも前提とされるが）において、識別される細胞内の細胞質のサイトである、と知られている。両亜類型は、ＣＮＳ（中央神経組織）、肝臓、腎臓、肺、及び内分泌、免疫及び再生の組織に、広く分布しており、いくつかの腫瘍の細胞系統（ビルナー他  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９５、５５、４０８−４１３）に過剰発現する。最近の論評ではシグマ受容体に親和性を有する化合物に対する、いくつかの可能性のある適用が再度引用されている。更に、予備的な検討で、あるシグマ作用物質又はシグマ拮抗物質が種々のがんの画像化又は治療に適しているかもしれないことを示している。例えば、ウェイン  ボウエン及びファビアン  モエビウス（Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ．２０００、７４、２１１−２１８：Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７，１８，６７−７０）を参照されたい。
【０００９】
セロトニン受容体と同様に、脳組織に定常的に発現しているシグマ受容体（シグマ−１とシグマ−２を含む）は、多くの腫瘍にも過剰に発現する。シグマ受容体は、元々鎮静剤の受容体の下位分類と考えられていたが、ハロペリドール（haloperidol）及び種々の他の神経弛緩剤に対して高い親和性を有する、非ドパーミン作用性で非鎮静作用の膜タンパク質である。σ−１及びσ−２と名づけられた２亜類型が現在識別されている。
【００１０】
（＋）ベンゾモルファンス（（＋）−[３Ｈ]−ペンタゾシン）は、選択的にσ−１サイトを標識するが、対象異性体の（−）ベンゾモルファンスは低い親和性を示して、２つのサイト間では区分が認められない。しかし、σ−２サイトは、σ−１サイトと結合して覆うデキストラロファン（dextrallophan）の存在下で、非選択性ｓ−１／ｓ−２リガンド、 [３Ｈ] −ＤＴＧで識別される（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｖｏｌ４２(４)、３５５−４０２,１９９０）。
【００１１】
ヒト黒色腫、小細胞の肺癌腫、ヒト胸部癌腫及び男性ホルモン依存・非依存の前立腺癌腫におけるシグマ受容体の過剰発現について、いくつかの研究が現在報告されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｖｏｌ  ５５（２）、４０８−４１３、１９９５、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  １９９７；８：３０４−９及びＮｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  １９９８；２５：１８９−９４）。ジョン（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ５、９１９，９３４）、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ  ２８、６５７−６６６、２００１及びマック（ＷＯ/0180905  Ａ２  ａｎｄ  ＷＯ  00/71171  Ａ２）の国際的な印刷物を参照されたい。
【００１２】
α１受容体を含むアドレナリン受容体は、脳において発現するＧ−タンパク質結合の受容体の他の系統であり、良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）のような前立腺の病気において発現して、この病気の治療に使用される（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ  １２、３８９−３９４，１９９１  ＆  Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ  ４０、１２９３−１３１５，１９９７）。
【００１３】
多数の大きな病院における９９ｍＴｃの広く普及した有用性、及び核医療におけるＳＰＥＣＴ画像化の定常的な使用と実用性は、テクネチウム９９ｍで標識された受容体画像化剤の開発を促進した。治療的なレニウム−１８６又はレニウム−１８８の使用は、これらの小型の受容体−特殊錯体が結合する病気の放射線治療を可能にした。
【００１４】
臨床の核医療における最も広く使用されるテクネチウム９９ｍは、核医療の画像化に対して理想的な性質（ｔ１／２＝６．０２ｈ、１４０ｋｅＶ  単一エネルギーのγ線）を有し、９９Ｍｏ−９９ｍＴｃ発生器システムで需要に対して利用できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
このように、９９ｍＴｃ及び１８６Ｒｅを含む新規で有用な放射性標識の診断剤及び１８８Ｒｅ標識の診断剤が、組織、特に前述で議論された１つ又はそれ以上の受容体を発現又は過剰発現させる組織、を画像化するために望まれるであろう。更に、前述で議論した１つ又はそれ以上の受容体を発現又は過剰発現する、黒色腫、前立腺癌、他の腫瘍又は病気の状態、脳の各種部位又は組織の画像化又は治療における使用に対して適した、９９ｍＴｃ及び１８６Ｒｅそして１８８Ｒｅ標識の診断剤及び治療薬が、望まれるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、金属又は放射性金属中心を包含する新規の放射性標識の診断剤及び治療剤を提供する。好ましい放射性金属は、９９ｍテクネチウム及びレニウムの１つ又はそれ以上の放射性活性同位元素及び非放射性同位元素を含む。好ましい薬剤は、新生物、癌腫及び黒色腫のような腫瘍、又はセロトニン受容体、α受容体、σ受容体、カルシウムチャネル受容体又はエモパミル結合タンパク質、アドレナリン作用の受容体、アドレナリン受容体、ドーパミン受容体及びそれらのどの下位分類の受容体又はそれらのタンパク質のような、１つ又はそれ以上のタンパク質、受容体又は神経系受容体を発現する、組織又は器官の、生体内及び生体外の画像化に対して有用である。特に好ましい薬剤は、生体内及び生体外の画像化に有用である。本発明の好ましい薬剤は、Ｎ置換ピペリジン−ファーマコフォアに限定されないがこのような３級アミン−ファーマコフォアに結合したオキソテクネチウム核（Ｔｃ＝Ｏ）又はオキソレニウム核（Ｒｅ＝Ｏ）を包含している。
【００１７】
このように、本発明によって提供される化合物は、式Ｉに基づく化合物を含有する。
【００１８】
【化１９】
0004796301.tif 000002
【００１９】
（式中、
Ａは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、及びＸ−Ｙから成る群から選択され；
【００２０】
Ｂは、Ｂの各存在にて独立して、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいモノ及びジアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、及びＸ−Ｙから成る群から選択され、その際、Ｂの少なくとも１つは水素原子ではなく、；
【００２１】
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができ；、
【００２２】
ｋは、約１〜約３から選択される整数であり；及び
Ｙは、少なくとも１つの金属イオンにキレート結合できる基であり、
その際、Ａ又はＢの少なくとも１つはＸ−Ｙである。）
【００２３】
本発明によって提供される式Ｉの好ましい化合物は、例えばピペリジン環の２位、３位又は４位の位置にｋ＝１で結合した、１つのＢ基を有するこれらの化合物を含む。本発明によって提供される式Ｉの好ましい他の化合物は、例えばピペリジン環の２位（オルソ位）、３位（メタ位）又は４位（パラ位）の位置にｋ＝２で共に又は独立に結合した、２つのＢ基を有している。
【００２４】
本発明によって提供される他の化合物は、式ＩＩに基づく化合物を含有する。
Ｙ-Ｘ-ＮＲ１Ｒ２                ＩＩ
（式中、
Ｙは金属イオンと結合できるキレート配位子であり、Ｘは１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、そしてＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して、１〜約８の炭素原子を有する無置換のアルキル基、及び置換基を有していてもよい好ましくは６〜１２の炭素原子を有するアリール基、置換基を有していてもよい好ましくは７〜１８の炭素原子を有するアラルキル基、置換基を有していてもよい好ましくは３〜８の炭素原子を有するシクロアルキル基、置換基を有していてもよい好ましくは３〜８の炭素原子を有し、ヘテロ脂環に１〜３のヘテロ原子を有するヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよい好ましくは７〜１８の炭素原子を有し、ヘテロアリール環に１〜３のヘテロ原子を有するヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい好ましくは７〜１８の炭素原子を有しヘテロアリール環に１〜３の間のヘテロ原子を有するヘテロアリール基、から選択される１つ又はそれ以上の基で置換された１〜約８の炭素原子を有する置換されたアルキル基から選択され、その際、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、置換されたアルキル基である。）
【００２５】
式ＩＩの好ましい化合物は、ＸがＣ２−８アルキレン基であり、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、そしてＲ３は置換基を有していてもよい（アリール）Ｃ１−４アルキル基又は置換基を有していてもよい（ヘテロアリール）Ｃ１−４アルキル基であるこれら化合物を含有する。
【００２６】
好ましい連結基、Ｘは主鎖に１〜約８の原子を有する低級アルキル基、例えば−（ＣＨ２）ｎ−、主鎖に１〜約８の原子を有するエーテル基、例えば−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、主鎖に１〜約８の原子を有するエステル基、例えば−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、主鎖に１〜約８の原子を有するチオエーテル基、例えば−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−、主鎖に１〜約８の原子を有するアミド基、例えば−（ＣＨ２）ｎＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）ｎＣＯ−ＮＨ−であり、その際、ｎ及びｍは、負の整数でなく、ｎ＋ｍの合計は通常約１〜約８の間である。特に、好ましい連結基、Ｘは、主鎖に約２〜約５の原子を含有する。
【００２７】
連結基Ｘは、ペンダント型芳香族基を含む主鎖に結合する、１つ又はそれ以上の置換基を任意に有していてもよい。好ましい置換基は、１〜約６の炭素原子及び０〜３の酸素、硫黄又は酸化硫黄原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、１〜約６の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜約６の炭素原子を有するアミノアルキル基、各アルキル基が１〜約６の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル基、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含有するハロゲン原子、０、１、２又は３の窒素、酸素又は硫黄原子を含有してよい約５〜約１８の環原子を有する芳香族基を含む。
【００２８】
本発明の化合物は、それから当業者のよく知る金属錯体を提供する方法を用いて金属イオンと複合化される。画像化適用では、通常、放射性標識されている金属錯体を包含し、より一般的には少なくとも１つの放射性標識の金属イオン（例えば、放射性活性の金属イオン）を包含する。治療適用では、細胞毒である本発明の金属錯体を包含し、静的な（例えば、放射性非活性の金属イオン）又は放射性標識の金属イオン又はそれらの組合せを包含していてもよい。本発明の典型的な放射性錯体は、陽イオン性又は中性である。好ましい放射性金属イオンは、α、β−、β＋又はγ線を放出し、テクネチウム、レニウム、イットリウム、銅、ガリウム、インジウム、ビスマス、プラチナ及びロジウムから成る群から選択される金属イオンの同位元素を含む。本発明の特に好ましい放射性標識の錯体は、テクネチウム又はレニウム金属イオンを含有する。
【００２９】
本発明は、放射性標識錯体が親和性を有する、１つ又はそれ以上のタンパク質又は受容体を発現する、少なくとも１つの組織の生体内又は生体外の画像化に対する方法を更に提供し、その方法は次の工程を包含する。
【００３０】
金属イオン及び式Ｉ、式ＩＩ又はその派生式に基づいた化合物を包含する放射性標識錯体を提供する工程；
当該錯体を腫瘍に接触させる工程；及び
組織を画像化するＸ線撮影の画像を作成する工程。
【００３１】
本発明の画像化方法において使用に適した好ましい組織は、特に限定されるものではない。しかし、一般的に好ましい組織は、セロトニン受容体、α受容体、σ受容体、カルシウムチャネル受容体又はエモパミル結合タンパク質のアドレナリン作用受容体、アドレナリン受容体、ドーパミン受容体及びそれらの下位分類の受容体又はタンパク質のような、１つ又はそれ以上のタンパク質、受容体又は神経系受容体を発現又は過剰発現するそれらの組織を含有する。本発明の方法によって画像化できる好ましい組織は、脳組織、器官類、腫瘍類及び細胞類、又は同様のタンパク質及び／又は受容体を発現する組織等である。
【００３２】
本発明は、少なくとも１つの腫瘍の生体内又は生体外の画像化の方法を提供し、方法は次の工程を含む。
【００３３】
金属イオン及び式Ｉ、式ＩＩ又はその派生式に基づいた化合物を包含する放射性標識錯体を提供する工程；
当該錯体を腫瘍に接触させる工程；
組織を画像化及び／又は可視化するＸ線撮影の画像を作成する工程。
【００３４】
好ましい態様では、放射性標識錯体は、少なくとも１つの組織、器官又は腫瘍の画像を得るために哺乳動物に注入される。好ましい放射性標識錯体は、組織、器官又は腫瘍において蓄積される。画像は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光量子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は類似の手法を使用する放射線シンチレーションカメラを使用するような汎用の技術で得られる。
【００３５】
本発明は、癌又は病気の治療に対する方法も提供し、方法は次の工程を含む。
金属イオン及び式Ｉ、式ＩＩ又はその派生式に基づいた化合物を包含する細胞毒の金属錯体を提供する工程；及び
当該細胞毒の金属錯体を腫瘍又は組織に接触させる工程。
【００３６】
（定義）
Ｔｒ及びＴｒｔは、トリチル基、例えばトリフェニルメチル基を意味する。
ＤＴＧは、ジトリル−グアニジンを意味する。
ＡＡＤＴは、アミノ−アミド−ジチオレート配位子を意味し、好ましいＡＡＤＴ配位子類は、Ｎ− [２−（２−メルカプト−エチルアミノ）−エチルアミノ]−エタンチオール構造を有する。
ＤＡＤＴは、ジアミノ−ジチオレート配位子を意味し、好ましいＤＡＤＴ配位子類は、２− [２−（２−メルカプト−エチルアミノ）−エチルアミノ]−エタンチオール構造を有する。
【００３７】
本明細書で使用する用語「置換された」は、指定された原子上の１つ又はそれ以上の水素が定義されたリストから選択された基によって、指定された原子の標準価数を越えずに、置き換えられていること、及び、置換が結果として安定な化合物になることを提供する。置換がケト基（たとえば、＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素原子が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族環原子に直接結合していない。
【００３８】
化合物の組成又は式において、変化が一度以上発生する時、それぞれの発生の定義は他のすべての発生の定義とは独立している。例えば、置換基が「０〜２Ｒ＊」で置換されていると示される時、当該置換基は任意に２つのＲ＊まで置換されてもよく、それぞれの発生でのＲ＊はＲ＊の定義から独立して選択される。置換基及び／又変化の組み合わせは、このような組み合わせの結果として安定した化合物となることを許されて提供される。
【００３９】
ここに示されたように、本発明の化合物の種々の置換基及び種々の式は、例えば連結基又は遊離カルボキシ基を含む「置換基を有していてもよい基」を意味する。置換された、このような置換基が、利用できる位置、典型的な１，２、３、４又は５位の１つ又はそれ以上の位置で、ここに示したような１つ又はそれ以上の適当な基で置換されることができる。
【００４０】
本発明の化合物において、水素原子に対する適当な基又は「置換された」部分は、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン；シアノ基；ヒドロキシル基；ニトロ基；アジド基；アシル類のようなＣ１−６アルカノイル基のようなアルカノイル基；カルボキシアミド基；１〜約１２の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子を有するこのような基を含有するアルキル基；１つ又はそれ以上の不飽和結合及び２〜約１２の炭素原子、好ましくは２〜６の炭素原子を有するアルケニル基及びアルキニル基；１つ又はそれ以上の酸素結合及び１〜約１２の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシ及びベンジルオキシのようなアリールオキシ基；１つ又はそれ以上のチオエーテル結合及び１〜約１２の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子を有するようなこれらの部分を含むアルキルチオ基；１つ又はそれ以上のスルフィニル結合及び１〜約１２の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子を有するこれらの部分を含むアルキルスルフィニル基；１つ又はそれ以上のスルフォニル結合及び１〜約１２の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子を有するこれらの部分を含むアルキルスルフォニル基；１つ又はそれ以上の窒素原子及び１〜約１２の炭素原子、好ましくは１〜６の炭素原子を有するような基を含むアミノアルキル基；特にフェニル及びベンジル（例えば、Ａｒ基において置換又は非置換のビフェニル基の部分である）のような６又はそれより多い炭素原子を有する炭素環式アリール基；１〜３の分離した又は融合した環及び６〜約１８の炭素環原子を有し、ベンジル基が好ましい基として有するアリールアルキル基；１〜３の分離した又は融合した環及び６〜約１８の炭素原子環を有し、Ｏ−ベンジル基が好ましい基として有するアリールアルコキシ基；又は、１から３の分離した又は融合した環及び３〜約８員環で１つ又はそれ以上の窒素、酸素又は硫黄原子を有するヘテロ芳香族基又はヘテロ脂環式基、を含有する。
【００４１】
本明細書で使用される「アルキル基」は、特定の炭素原子数を有する、枝状及び直鎖状の飽和脂肪族の炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓ−ペンチルを含む。好ましいアルキル基は、１〜約６の炭素原子を有する低級アルキル基である。ここで使用される用語「Ｃ１−６アルキル基」は１〜６の炭素原子を含み、シクロプロピル部分を含むかもしれないアルキル基を意味する。
【００４２】
「シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルのような特定の炭素原子数を有する飽和の環状基、及びノルボルナン又はアダマンタンのような架橋又は籠状の飽和の環状基を含有することを意味する。好ましいシクロアルキル基は、３〜約８の環員原子を有するシクロアルキル基である。ここで使用される用語「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、３〜８の原子で環を形成する脂肪族環を含むシクロアルキル基を意味する。
【００４３】
「アルケニル基」は、１つ又はそれ以上の不飽和の炭素―炭素結合を含有する、直鎖又は枝状構成のどちらかの炭化水素を含有することを意味し、ここでの炭素―炭素結合は例えば、エテニル基及びプロペニル基のような鎖に沿って安定して存在してもよい。好ましいアルケニル基は、２〜約６の炭素原子を有する低級アルケニル基である。ここで使用される用語「Ｃ２−６アルケニル基」は、２〜６の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。
【００４４】
「アルキニル基」は、１つ又はそれ以上の三重炭素―炭素結合を含む直鎖又は枝状構成のどちらかの炭化水素鎖を含有することを意味し、ここでの炭素―炭素結合は例えば、エチニル基及びプロピニル基のような鎖に沿って安定して存在してもよい。好ましいアルキニル基は、２〜約６の炭素原子を有する低級アルキニル基である。ここで使用される用語「Ｃ２−６アルキニル基」は、２〜６の炭素原子を含むアルキニル基を意味する
【００４５】
ここで使用される用語「ヘテロ環式基」は、少なくとも１環に窒素、酸素又は硫黄原子から選ばれた原子を含み、環が３〜約８の環員である、１〜３環（好ましくは、融合又はスピロ状である）を有する、飽和、部分的に不飽和又は不飽和（芳香族）の基を含有することを意味する。窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい。「ヘテロ脂環式基」又は「ヘテロシクロアルキル基」は、飽和又は部分的に不飽和のヘテロ環式の基を意味している。
【００４６】
本明細書で使用される用語「アリール基」は、６〜約１８の環員原子（環員にはヘテロ原子を含まない）を有する、１〜３の分離した又は融合した環を含む基を含有する。特に好ましい炭素環式アリール基は、フェニル基及び１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル基を含む。
【００４７】
「ハロアルキル基」は、１つ又はそれ以上のハロゲン原子（例えば、−Ｃｖ（Ｘｉ）Ｗｉ（Ｈ２Ｖ＋１−Σ（ｗｉ））、式中ｖ＝１〜６；Ｘｉ＝Ｆ（ｉ＝１）、Ｃｌ（ｉ＝２）、Ｂｒ（ｉ＝３）、Ｉ（ｉ＝４）及びΣｗｉ≦２ｖ＋１）で置換された特定の炭素原子数を有する、枝状及び直鎖状の飽和脂肪族の炭化水素基の両方を含有することを意味する。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、トリフロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフロロエチル及びペンタクロロエチルを含む。好ましいハロアルキル基は、１〜約６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である。ここで使用される用語「Ｃ１−６ハロアルキル基」は、１〜６の炭素原子を含有するハロアルキル基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される用語「炭化水素基」は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基、又は２又はそれ以上のアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基の組合せを包含する基を意味する。炭化水素基は、窒素、酸素、フッ素、珪素、硫黄、塩素及び臭素等のようなヘテロ原子を更に含有してもよい。好ましくは、炭化水素基は、０〜３のヘテロ原子を有する。ここで使用される用語「低級の炭化水素基」は、１，２又は３のヘテロ原子を含有してもよい、１〜６の炭素原子から成る炭化水素基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される用語「脂肪親和性の基」は、脂質、炭化水素及び他の疎水性の物質で溶解する、又は混和することのできる疎水性の基を意味する。脂肪親和性の基の例は、これに限定されないが、（１）直鎖のアルキル基、１つ又はそれ以上の分岐点を有する分岐アルキル基、又は１つ又はそれ以上のＣ３−Ｃ８シクロアルカン基を含む直鎖又は分岐のアルキル基を含有する長鎖のＣ６−Ｃ３２アルキル基、（２）直鎖のアルケニル基、１つ又はそれ以上の分岐点を有する分岐アルケニル基、又は１つ又はそれ以上のＣ３−Ｃ８シクロアルカン基又はシクロアルケン基を含む直鎖又は分岐のアルケニル基を含有する、１つ又はそれ以上のＣ−Ｃ二重結合を含有する長鎖のＣ６−Ｃ３２アルケニル基、（３）直鎖のアルキニル基、１つ又はそれ以上の分岐点を有する分岐アルキニル基、又は１つ又はそれ以上のＣ３−Ｃ８シクロアルカン基を有する直鎖又は分岐のアルキニル基を含有する、１つ又はそれ以上のＣ−Ｃ三重結合を含有する長鎖のＣ６−Ｃ３２アルキニル基、又は（４）アリール基、ハロゲン、アルコキシ基、モノ又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−エステル基で任意に置換されている長鎖のＣ６−Ｃ３２のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を含む。
【００５０】
本発明での化合物の適したアラルキル基は、単環及び分離した及び／又は融合したアリール基を含有する多環の化合物を含んだ多環化合物を含む。典型的なアラルキル基は、１〜３の分離した又は融合した環、及び６〜約１８の炭素環原子を含む。好ましいアラルキル基は、ベンジル基、及びメチレンナフチル（−ＣＨ２−ナフチル）、１−フェネチル基、２−フェネチル基、ω−フェニル−Ｃ１−８アルキル基、及び上記で議論した他の炭素環式アラルキル基を含む。
【００５１】
「アルコキシ基」は、酸素架橋を通じて結合した特定数の炭素原子を有する、上記で定義したようなアルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキオキシ、２−ヘキオキシ、３−ヘキオキシ、及び３−メチルペントキシを含む。好ましいアルコキシ基は、１〜約６の炭素原子を有する低級アルコキシキル基である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はアスタチンを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される用語「金属イオン」は、すべての自然及び合成の同位元素を含み、更に放射性金属イオン及び非放射性金属イオンの両方を含有することを意味する。用語「放射性標識」は、少なくとも１つの放射性同位元素を包含している化合物又は錯体を通常意味する。本発明の好ましい態様では、放射性標識は、少なくとも同位元素が放射性である１つ又はそれ以上の同位元素として存在する、少なくとも１つの金属イオンを有する化合物又は錯体を一般的に含有する。
【００５３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、金属中心を含有する新規の放射性標識の診断剤又は治療剤を提供する。好ましい診断剤は、少なくとも１つの放射性金属、例えば少なくとも１つの放射性同位元素を含有する。好ましい治療剤は、放射性標識又は静的金属イオン（例えば、非放射性金属の同位元素）を含有してもよい。好ましい放射性金属類は、９９ｍ−テクネチウム及び１つ又はそれ以上のレニウムの放射性同位元素を含む。本発明の好ましい薬剤は、式Ｉ及び式ＩＩで記述されたような３級アミン−ファーマコフォアに結合した、少なくとも１つの配位子Ｙによってキレート結合した酸化テクネチウム核（Ｔｃ＝Ｏ）又は酸化レニウム核（Ｒｅ＝Ｏ）を一般的に包含している。本発明の好ましい放射性標識の金属錯体は、中性又は陽イオン性の金属錯体を包含しており、例えば、金属イオン及び共にある配位子の内部配位範囲が中性又は陽イオン性である。好ましくは、放射性標識の錯体の全体の電荷は、中性又は陽イオン性のどちらかである。
【００５４】
本発明は、小型分子の金属錯体、及びある病気又は腫瘍において過剰発現する受容体の識別と同様に、標準の組織及び器官において発現（過剰発現）するタンパク質又は受容体の非侵入性の画像化及び局在化するための、診断又は治療プローブとしての小型分子の金属錯体を使用する方法を提供する。
【００５５】
５ＨＴ受容体を含有するセロトニン受容体、α１受容体を含有するアドレナリン受容体、σ１及びσ２受容体を含有するシグマ受容体、カルシウムチャネル受容体、エモパミル結合タンパク質、アドレナリン作用の受容体、ドーパミン受容体のような、特別なタンパク質、受容体及び神経系受容体は、種々の神経性の病気に関係しており、種々の腫瘍又は病的状態においても過剰発現する。４座配位子Ｎ２Ｓ２９９ｍＴｃ錯体及びそれに相当するレニウム錯体は、３級アミン（例えば置換されたピペリジン又はＮ−アルキル−Ｎ−（（ヘテロ）アリール）アルキルアミン類への連結を通じて、結合しており、神経細胞又は腫瘍細胞の細胞表面又は内部において、発現又は過剰発現する５ＨＴ１Ａ、シグマ−１、シグマ−２、Ｃａ２＋チャネル受容体、ＥＢＰ又はアルファ−１受容体に対して親和性を保持している。
このように、本発明は式ＩＩ：
Ｙ−Ｘ−ＮＲ１Ｒ２
で表される化合物を提供する。
【００５６】
Ｙは金属イオンと結合できるキレート配位子であり、Ｘは１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、そしてＲ１及びＲ２はそれぞれ独立して、１〜約８の炭素原子を有する無置換のアルキル基、２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、及び置換基を有していてもよいアルール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択された、１つ又はそれ以上の基で置換されている、１〜約８の炭素原子を有する置換されたアルキル基又はアルコキシアルキル基、から選択され、その際、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、置換されたアルキル基である。
【００５７】
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）であり、Ｒ２は置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換されたアルキル基（好ましくは、（アリール）Ｃ１−４アルキル基又は（ヘテロアリール）Ｃ１−４アルキル基）であり、Ｘは置換基を有していてもよいＣ３−８アルキレン基（好ましくは、Ｃ３−６アルキレン基）である、これらの化合物を含有する。
【００５８】
本発明の式ＩＩの特に好ましい化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【００５９】
【化２０】
0004796301.tif 000003
【００６０】
（式中、
ＲＡは、ＲＡの各存在にて独立して、水素、１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールエステル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルアミド基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及びＸＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
ＲＢは、ＲＢの各存在にて、水素又は１〜約６の炭素原子を有する低級アルキル基であり；又は
組み合わせた−（ＣＲＡＲＢ）−は、ゼロ又は１つのＣ＝Ｏ基が存在するような−Ｃ＝Ｏであり；
ＲＣは、ＲＣの各存在にて独立して、水素、１〜約８の炭素原子を有する低級アルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル基又はアリールエステル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルアミド基又はアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及び−ＸＮＲ１Ｒ２  から成る群から選択され；
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができ；及び、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、１〜約８の炭素原子を有する無置換のアルキル基、２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、並びに置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている、１〜約８の炭素原子を有する置換されたアルキル基又はアルコキシアルキル基から選択され、その際、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、置換されたアルキル基又はアルキルオキシ基であり；
ｎは、２又は３のいずれかであり、各ｎ存在にて独立して選択され；且つ
式ＩにおけるＲＡ又はＲＣの少なくとも１つは−ＸＮＲ１Ｒ２であるように選択され、
その際、金属イオンへの化合物の結合の結果生じる金属錯体は、中性又は陽イオン性のどちらかである）、
で表される化合物を含有する。
【００６１】
上記で議論した式Ｉに基づく本発明の他の好ましい化合物は、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ及びＩ−Ｄ：
【００６２】
【化２１】
0004796301.tif 000004
で表される化合物を含有する。
【００６３】
本発明の放射性標識錯体は、異性体的に純粋であることができる、又は鏡像異性体、ジアステレオマー、複合異性体、回転異性体、幾何学的異性体、互変異性体のような異性体、から選ばれる、２又はそれ以上の異性体の混合物を含有する混合の異性体を包含することができる。例えば、金属配位子及び金属キレート基であるＹ（ＲＡ、ＲＣ、Ｒ、ＸＮＲ１Ｒ２、Ｘ−（４−Ｂ−Ｎピペリジニル）又はＸ−（Ｎ−Ａ−ピペリジン−４−イル）のような）の置換基の相対的な配向の結果としての異性体の錯体は、シン／アンチ異性体又はシス／トランス異性体のような２者選択を意味し、ここで、シン異性体はオキソ配位子及び一般的に同じ方向に配向した配位子の置換基を持ち、アンチ異性体は、オキソ配位子及び一般的に逆の方向に配向した配位子の置換基を含んでいる。
【００６４】
本発明の放射性標識の錯体に使用される好ましい金属イオン類は、１つ又はそれ以上の別個の形の放射線を放出できる源である。好ましい放射線は、アルファ、ベータ、及びガンマ放射線を放出する。追加として、標準のＸ線撮影の技術によって検出されるに十分なエネルギーを有したアルファ、ベータ（＋）、ベータ（−）、又はガンマ放射線を放出する、又は放射線治療の適用に対して十分なアルファ、ベータ、及びガンマ放射線を保持する、金属イオン類が好ましい。特に好ましい金属イオンは、テクネチウム、レニウム、イットリウム、銅、ガリウム、インジウム、ビスマス、白金及びロジウムから選択される金属の１つ又はそれ以上の同位元素を含有する。テクネチウム−９９ｍ及びレニウム放射性同位元素が本発明における使用に対して、模範的な金属イオンである。本発明の放射性標識の錯体における使用に適した金属イオンは、金属イオンに配位結合される追加の配位子を含有してもよい。好ましい配位子は、酸素、窒化物、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボニル基、イソニトリル基、ニトリル基、ニトロシル基、１〜約６の炭素原子を有するアルコキサイド基、１〜約１２の炭素原子を有するアミン基、水、２〜約８の炭素原子を有するエーテル基、１〜約２０の炭素原子を有するチオフェン、フォスフィン及びフォスフェイトを含有する、２〜約８の炭素原子を有するチオエーテル基、及びテクネチウム及びレニウム化学的性質に対する他の一般的な配位子を含有する。特に好ましいテクネチウム及びレニウムの金属イオンは、追加として酸素配位子、例えば、Ｔｃ＝Ｏ又はＲｅ＝Ｏを包含する。
【００６５】
追加として、本発明の好ましい錯体は、キレート配位子部分Ｙ（ここで、キレート配位子は多数のドナー原子を通じて金属イオンと結合することができる。）を有する。各ドナー原子は、一般的には炭素、窒素、酸素、硫黄又はリン原子であるが、他のドナー原子もある利用に対して許容できる。好ましいドナー原子は、窒素及び硫黄原子である。多数のドナー原子は、単一の化合物に存在することができる、又は金属にキレート配位子−金属錯体を形成して結合する、２つの化合物のような２又はそれ以上の化合物に存在することができる。ある態様において、単一の化合物は、３つのドナー原子を包含するであろう、そして１つ又はそれ以上の追加の化合物は、各々独立に単一のドナー原子を包含するであろう。代案として、同じ又は違う化合物の各々が独立して２又はそれ以上のドナー原子を含有することができる、２つの化合物は金属中心に２キレート配位子−金属錯体を形成して結合することができる。
【００６６】
特に好ましい化合物及び放射性標識の金属錯体は、４座配位子が４つのドナー原子を有する単一の化合物に含有されるところの、４座配位子システムを包含する。追加の好ましい化合物及び放射性標識の金属錯体は、単一化合物に４座配位子部分の３つのドナー原子を有し、他の４番目のドナー原子が他の化合物に存在するところの「３＋１」配位子システムである４座配位子を包含する。２座配位子、５座配位子、及び２又はそれ以上の金属イオンにキレート結合できる配位子を含有する、他のキレート配位子も、本発明によって提供される化合物及び金属錯体における使用に対して考慮される。
【００６７】
好ましい連結基、Ｘは主鎖に１〜約８の原子を有する低級アルキル基、例えば−（ＣＨ２）ｎ−、主鎖に３〜８の原子を有するエーテル基、例えば−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、主鎖に４〜８の原子を有するエステル基、例えば−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、主鎖に３〜８の原子を有するチオエーテル基、例えば−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−、主鎖に４〜８の原子を有するアミド基、例えば−（ＣＨ２）ｎＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−であり、その際、ｎ及びｍは、負の整数でなく、ｎ＋ｍの合計は通常、約２〜約８の間である。特に、好ましい連結基、Ｘは、主鎖に約２〜約５の原子を含有する。
【００６８】
連結基Ｘは、ペンダント型芳香族基を含む主鎖に結合する、１つ又はそれ以上の置換基を任意に有していてもよい。好ましい置換基は、１〜約６の炭素原子及び０〜約３の窒素、酸素、又は硫黄原子を有するアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、１〜約６の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜約６の炭素原子を有するアミノアルキル基、各アルキル基が１〜約６の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル基、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含有するハロゲン原子、０、１、２又は３の窒素、酸素又は硫黄の環原子を含有してよい約５〜約１８の環原子を有する芳香族基を含む。
【００６９】
本発明の放射性標識錯体は、金属中心が金属イオン及び金属イオンに直接結合される配位子の内部範囲を意味するところの、中性又は陽イオン性の金属中心を含有する。好ましい本発明の放射性標識錯体は、中性又は陽イオン性である金属中心を含有する。更に、金属イオン及び式Ｙ−Ｘ−ＮＲ１Ｒ２の化合物を全体として包含する放射性標識錯体は、中性又は陽イオン性である。
【００７０】
式Ｉ及びより好ましくは式Ｉ―Ｃに基づく発明によって提供される、他の好ましい化合物は、式ＩＩＩ：
【００７１】
【化２２】
0004796301.tif 000005
【００７２】
（式中、
ＲＡは、ＲＡの各存在にて独立して、水素、１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールエステル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルアミド基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及びＸＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
ＲＢは、ＲＢの各存在にて、水素又は１〜約６の炭素原子を有する低級アルキル基であり；又は
組み合わせた−（ＣＲＡＲＢ）−は、ゼロ又は１つのＣ＝Ｏ基が存在するような−Ｃ＝Ｏであり；
ＲＣは、ＲＣの各存在にて独立して、水素、１〜約８の炭素原子を有する低級アルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル基又はアリールエステル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルアミド基又はアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及び−ＸＮＲ１Ｒ２  から成る群から選択され；
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができ；及び、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、１〜約８の炭素原子を有する無置換のアルキル基、２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、及び１つ又はそれ以上の基が、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択されて置換されている、１〜約８の炭素原子を有する置換されたアルキル基又はアルコキシアルキル基から選択され；
ｎは、２又は３のいずれかであり、各ｎ存在にて独立して選択される）、
で表されるキレート配位子Ｙを含有する化合物を包含する。
【００７３】
式ＩＩＩで表される好ましいキレート基は、式ＩＩＩ−Ａ：
【００７４】
【化２３】
0004796301.tif 000006
【００７５】
（式中、
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、及び置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味する）、
で表されるキレート配位子を含有する。
【００７６】
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ―Ｄ、ＩＩ又はＩＩ−Ａのいずれかの式に基づく化合物において、特に好ましいＸ基、例えばアミンファーマコフォア及び金属キレート基の間の連結基は、式−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ここで、ｍは約０〜約５の間である）のアミド連結、及びアルキレン基に約１〜約１０の炭素原子及び０〜約３の酸素、又は硫黄原子を有するアルキレン基であるところのα、ω−アルキレン基を含有する。
【００７７】
本発明は、更に式ＩＶ：
【００７８】
【化２４】
0004796301.tif 000007
【００７９】
（式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいモノ及びジアルキルアミノ基、ハロゲン、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、及びＸ−Ｙから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、１〜約６の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキル基、１〜約６の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は、
組み合わせたＲ４及びＢは、５又は１２の環原子と１又は２のＮ、Ｏ又はＳ原子を有し、更に１又は２の融合した環であり；
ＲＡは、ＲＡの各存在にて独立して、水素、１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールエステル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルアミド基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及びＸＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
ＲＢは、ＲＢの各存在にて、水素又は１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基であり；又は
組み合わせた−（ＣＲＡＲＢ）−は、ゼロ又は１つのＣ＝Ｏ基が存在するような−Ｃ＝Ｏであり；
ＲＣは、水素、１〜約８の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル又はアリールエステル基、約２〜８の炭素原子を有するアルキルアミドもしくはアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及び−ＸＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
Ｙは、少なくとも１つの金属イオンとキレート結合が可能である基であり；
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができ；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、１〜約８の炭素原子を有する無置換のアルキル基、２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、並びに置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている、１〜約８の炭素原子を有する置換されたアルキル基又はアルコキシアルキル基から選択され；及び、
ｎは、２又は３のいずれかであり、各ｎ存在にて独立して選択される）、
で表される化合物を提供する。
【００８０】
本発明によって提供される式ＩＶに基づく特に好ましい化合物は、式ＩＶ−Ａ：
【００８１】
【化２５】
0004796301.tif 000008
【００８２】
（式中、
Ｂは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいモノ及びジアルキルアミノ基、ハロゲン、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、及びＸ−Ｙから成る群から選択され；
Ｙは、少なくとも１つの金属イオンとキレート結合が可能であり；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、及び置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
【００８３】
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができる）、
で表されるこれら化合物を含有する。
【００８４】
本発明は、式Ｖ：
【００８５】
【化２６】
0004796301.tif 000009
【００８６】
（式中、
ＲＤは、ＲＤの各存在にて独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいモノ及びジアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、１〜約６の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキル基、１〜約６の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は、
Ｚ１及びＺ２は、ＣＨ、ＣＲＤ及びＮから独立して選択され；
ｐは、約０と約５の間の整数から選択され；
ｑは、約０と約１０の間の整数から選択され；
ＲＡは、ＲＡの各存在にて独立して、水素、１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールエステル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルアミド基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及びＸＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
ＲＢは、ＲＢの各存在にて、水素又は１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基であり；又は
組み合わせた−（ＣＲＡＲＢ）−は、ゼロ又は１つのＣ＝Ｏ基が存在するような−Ｃ＝Ｏであり；
ＲＣは、水素、１〜約８の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル又はアリールエステル基、約２〜８の炭素原子を有するアルキルアミド又はアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及び−ＸＮＲ１Ｒ２  から成る群から選択され；
Ｙは、少なくとも１つの金属イオンとキレート結合が可能である基であり；
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができ；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、１〜約８の炭素原子を有する無置換のアルキル基、２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、並びに置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている、１〜約８の炭素原子を有する置換されたアルキル基又はアルコキシアルキル基から選択され；及び、
ｎは、２又は３のいずれかであり、各ｎ存在にて独立して選択される）、
で表される化合物を、更に提供する。
【００８７】
本発明によって提供される式Ｖで表される特に好ましい化合物は、式Ｖ−Ａ：
【００８８】
【化２７】
0004796301.tif 000010
【００８９】
（式中、
ＲＤは、ＲＤの各存在にて独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいモノ及びジアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基から成る群から選択され；
Ｚ１及びＺ２は３ＣＨ、ＣＲＤ及びＮから独立して選択され；
ｐは、約０と約５の間の整数から選択され；
ｑは、約０と約１０の間の整数から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、及び置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができる）、
で表されるこれら化合物を含有する。
【００９０】
本発明は、式ＶＩ：
【００９１】
【化２８】
0004796301.tif 000011
【００９２】
（式中、
Ａは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、及びＸ−Ｙから成る群から選択され；
ＲＡは、ＲＡの各存在にて独立して、水素、１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールエステル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルアミド基、約７〜約１８の炭素原子を有するアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及びＸＮＲ１Ｒ２から成る群から選択され；
ＲＢは、ＲＢの各存在にて、水素又は１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基であり；又は
組み合わせた−（ＣＲＡＲＢ）−は、ゼロ又は１つのＣ＝Ｏ基が存在するような−Ｃ＝Ｏであり；
ＲＣは、水素、１〜約８の炭素原子を有する低級アルキル基、２〜８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、約２〜約８の炭素原子を有するアルキルエステル又はアリールエステル基、約２〜８の炭素原子を有するアルキルアミド又はアリールアミド基、各アルキル基が１〜約４の炭素原子を有するジ（アルキル）アミノアルキル基、及び−ＸＮＲ１Ｒ２  から成る群から選択され；
Ｙは、少なくとも１つの金属イオンとキレート結合が可能である基であり；
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができ；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、１〜約８の炭素原子を有する無置換のアルキル基、２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、及び１つ又はそれより多い基が、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択されて置換されている、１〜約８の炭素原子を有する置換アルキル基又はアルコキシアルキル基から選択され；及び、
ｎは、２又は３のいずれかであり、各ｎ存在にて独立して選択される）、
で表される化合物を、更に提供する。
【００９３】
本発明によって提供される式ＶＩで表される特に好ましい化合物は、式ＶＩ−Ａ：
【００９４】
【化２９】
0004796301.tif 000012
【００９５】
（式中、
Ａは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、及びＸ−Ｙから成る群から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、及び置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができる）、
で表されるこれら化合物を含有する。
【００９６】
別の態様において、本発明は、金属錯体が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はそれらの亜類式のいずれか１式に基づく化合物と金属イオンを含有する、中性又は陽イオン性であるところの錯体を提供する。追加の好ましい錯体は、金属イオンが錯体の金属イオンの１つ又はそれ以上の放射性標識の同位元素又は非放射性標識の同位元素を含有してよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はそれらの亜類式のいずれか１式の化合物と金属イオンを包含する。
【００９７】
本発明の放射性標識の錯体に使用される好ましい金属イオン類は、１つ又はそれ以上の別個の形の放射線を放出できる源である。好ましい放射線は、アルファ、ベータ（＋）、ベータ（−）、及びガンマ放射線を放出する。追加として、標準のＸ線撮影の技術によって検出されるに十分なエネルギーを有したアルファ、ベータ（＋）、ベータ（−）、又はガンマ放射線を放出する、又は放射線治療の適用に対して十分なアルファ、ベータ（＋）、ベータ（−）、又はガンマ放射線を保持する、金属イオン類が好ましい。特に好ましい金属イオンは、テクネチウム、レニウム、イットリウム、銅、ガリウム、インジウム、ビスマス、白金及びロジウムから選択される金属の１つ又はそれ以上の同位元素を含有する。テクネチウム−９９ｍ及びレニウム放射性同位元素、例えば１８６Ｒｅ及び／又は１８８Ｒｅ、が、放射性標識の錯体における使用に対して、及び本発明によって提供される同様のものを使用する画像化方法に対して、模範的な放射性標識の金属イオンである。
【００９８】
本発明は、式ＩＩ又はＩＩ−Ａに基づく化合物及び金属イオンを包含する放射性標識錯体を提供する。特に好ましい錯体は、テクネチウム又はレニウムイオン及び式ＩＩＩ−Ａに基づくキレート配位子Ｙを有する、式ＩＩ又はＩＩ−Ａに基づく化合物を包含し、又、式ＶＩＩ：
【００９９】
【化３０】
0004796301.tif 000013
【０１００】
（式中、
Ｍは、テクネチウム又はレニウムの１つ又はそれ以上の同位元素であり；
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができ；及び、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、１〜約８の炭素原子を有する無置換のアルキル基、２〜約８の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、並びに置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されている、１〜約８の炭素原子を有する置換されたアルキル基又はアルコキシアルキル基から選択され、その際、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１つは、置換されたアルキル基又はアルキルオキシ基であり；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、及び置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味し；及び、
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味する）、
で表されるこれら放射性標識錯体を包含する。
【０１０１】
式ＶＩＩの好ましい錯体は、Ｒ１が置換基を有していてもよいアルキル基（好ましくはＣ１−６アルキル基）、Ｒ２が置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換アルキル基（好ましくは、（アリール）Ｃ１−４アルキル基又は（ヘテロアリール）Ｃ１−４アルキル基）、及びＸが置換基を有していてもよいＣ３−８アルキレン基（好ましくはＣ３−６アルキレン基）であるところのこれら化合物を包含する。
【０１０２】
本発明は、式Ｉで表される化合物及び金属イオンを包含する錯体を追加として提供する。好ましい錯体は、式ＩＩＩ−Ａで表されるキレート配位子Ｙを有する、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ又はＩ−Ｃで表される化合物、及び放射性標識又は非放射性標識された金属イオンを包含する。好ましい放射性標識された錯体は他の好ましい金属錯体は、式ＩＶ又はＩＶ−Ａで表される化合物を含有する錯体及び式ＶＩＩＩ：
【０１０３】
、
【化３１】
0004796301.tif 000014
【０１０４】
（式中、
Ｍは、テクネチウム又はレニウムの１つ又はそれ以上の同位元素であり；
Ｂは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいモノ及びジアルキルアミノ基、ハロゲン、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、及びＸ−Ｙから成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、１〜約６の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキル基、１〜約６の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルコキシ基、又は、
組み合わせたＲ４及びＢは、５又は１２環原子と１又は２のＮ、Ｏ又はＳ原子を有し、更に１又は２の融合した環を有する置換されたヘテロ環を形成し；
Ｙは、少なくとも１つの金属イオンとキレート結合が可能であり；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、及び置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味し；及び、
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができる、）
で表されるこれらの金属錯体のような、金属イオンを包含する。
【０１０５】
他の好ましい金属錯体は、式ＩＸ：
【０１０６】
【化３２】
0004796301.tif 000015
【０１０７】
（式中、
Ｍは、テクネチウム又はレニウムの１つ又はそれ以上の同位元素であり；
ＲＤは、ＲＤの各存在にて独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいモノ及びジアルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基から成る群から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、１〜約６の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルキル基、１〜約６の炭素原子を有する置換基を有していてもよいアルコキシ基であり；
Ｚ１及びＺ２は、ＣＨ、ＣＲＤ及びＮから独立して選択され；
ｐは、約０と約５の間の整数から選択され；
ｑは、約０と約１０の間の整数から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、及び置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができる）、
で表されるこれら金属錯体のような、式Ｖ又はＶ−Ａで表される化合物及び金属イオンを包含する。
【０１０８】
他の好ましい金属錯体は、式Ｘ：
【０１０９】
【化３３】
0004796301.tif 000016
【０１１０】
（式中、
Ｍは、テクネチウム又はレニウムの１つ又はそれ以上の同位元素であり；
Ａは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロ脂環式基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、及びＸ−Ｙから成る群から選択され；
Ｒは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ３）又はＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）から選択され；
Ｒ３は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、及び置換基を有していてもよいシクロアルキル基を意味し；
Ｅは、酸素原子又は２つの水素原子を意味し；及び、
Ｘは、１〜約８の原子を有する主鎖を含む連結基であり、主鎖は任意で、主鎖におけるエステル結合、アミド結合、エーテル結合又はチオエーテル結合を包含することができる）、
で表されるこれら金属錯体のような、式ＶＩ又はＶＩ−Ａで表される化合物及び金属イオンを包含する。
【０１１１】
本発明の特に好ましい放射性標識錯体及び非放射性標識錯体は、テクネチウム又はレニウム、及び次から選択される化合物を有する錯体を含有する。
【０１１２】
【化３４】
0004796301.tif 000017
【０１１３】
２−[ [（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１１４】
【化３５】
0004796301.tif 000018
【０１１５】
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−｛（２−メルカプト−エチル）−[（２−メルカプト−エチルカルバモイル）−メチル]−アミノ｝−プロピオンアミド；
【０１１６】
【化３６】
0004796301.tif 000019
【０１１７】
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−｛（２−メルカプト−エチル）−[（２−メルカプト−エチルカルバモイル）−メチル]−アミノ｝−ブチルアミド；
【０１１８】
【化３７】
0004796301.tif 000020
【０１１９】
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２−｛（２−メルカプト−エチル）−[２−（２−メルカプト−エチルアミノ）−エチル]−アミノ｝−アセトアミド；
【０１２０】
【化３８】
0004796301.tif 000021
【０１２１】
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−｛（２−メルカプト−エチル）−[２−（２−メルカプト−エチルアミノ）−エチル]−アミノ｝−プロピオンアミド；
【０１２２】
【化３９】
0004796301.tif 000022
【０１２３】
Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−｛（２−メルカプト−エチル）−[２−（２−メルカプト−エチルアミノ）−エチル]−アミノ｝−ブチルアミド；
【０１２４】
【化４０】
0004796301.tif 000023
【０１２５】
２−[ [３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１２６】
【化４１】
0004796301.tif 000024
【０１２７】
２−[ [４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブチル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１２８】
【化４２】
0004796301.tif 000025
【０１２９】
２−[ [５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１３０】
【化４３】
0004796301.tif 000026
【０１３１】
２−｛２−[ [３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−プロピル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１３２】
【化４４】
0004796301.tif 000027
【０１３３】
２−｛２−[ [４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ブチル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１３４】
【化４５】
0004796301.tif 000028
【０１３５】
２−｛２−[ [５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１３６】
【化４６】
0004796301.tif 000029
【０１３７】
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−２−｛（２−メルカプト−エチル）−[３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル]−アミノ｝−アセトアミド；
【０１３８】
【化４７】
0004796301.tif 000030
【０１３９】
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−２−｛（２−メルカプト−エチル）−[４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル]−アミノ｝−アセトアミド；
【０１４０】
【化４８】
0004796301.tif 000031
【０１４１】
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−２−｛（２−メルカプト−エチル）−[５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル]−アミノ｝−アセトアミド；
【０１４２】
【化４９】
0004796301.tif 000032
【０１４３】
２−（２−｛（２−メルカプト−エチル）− [３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル]−アミノ｝−エチルアミノ）−エタンチオール；
【０１４４】
【化５０】
0004796301.tif 000033
【０１４５】
２−（２−｛（２−メルカプト−エチル）− [４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル]−アミノ｝−エチルアミノ）−エタンチオール；
【０１４６】
【化５１】
0004796301.tif 000034
【０１４７】
２−（２−｛（２−メルカプト−エチル）− [５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル]−アミノ｝−エチルアミノ）−エタンチオール；
【０１４８】
【化５２】
0004796301.tif 000035
【０１４９】
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−２−（（２−メルカプト−エチル）−｛３−[４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−プロピル｝−アミノ）−アセトアミド；
【０１５０】
【化５３】
0004796301.tif 000036
【０１５１】
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−２−（（２−メルカプト−エチル）−｛４−[４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−ブチル｝−アミノ）−アセトアミド；
【０１５２】
【化５４】
0004796301.tif 000037
【０１５３】
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−２−（（２−メルカプト−エチル）−｛５−[４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−ペンチル｝−アミノ）−アセトアミド；
【０１５４】
【化５５】
0004796301.tif 000038
【０１５５】
２−[２−（（２−メルカプト−エチル）−｛３− [４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−プロピル｝−アミノ）−エチルアミノ]−エタンチオール；
【０１５６】
【化５６】
0004796301.tif 000039
【０１５７】
２−[２−（（２−メルカプト−エチル）−｛４− [４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−ブチル｝−アミノ）−エチルアミノ]−エタンチオール；
【０１５８】
【化５７】
0004796301.tif 000040
【０１５９】
２−[２−（（２−メルカプト−エチル）−｛５− [４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−ペンチル｝−アミノ）−エチルアミノ]−エタンチオール；
【０１６０】
【化５８】
0004796301.tif 000041
【０１６１】
２−[｛３−[４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−プロピル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１６２】
【化５９】
0004796301.tif 000042
【０１６３】
２−[｛４−[４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−ブチル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１６４】
【化６０】
0004796301.tif 000043
【０１６５】
２−[｛５−[４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−ペンチル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１６６】
【化６１】
0004796301.tif 000044
【０１６７】
２−｛２−[｛３−[４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−プロピル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１６８】
【化６２】
0004796301.tif 000045
【０１６９】
２−｛２−[｛４−[４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−ブチル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１７０】
【化６３】
0004796301.tif 000046
【０１７１】
２−｛２−[｛５−[４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル]−ペンチル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１７２】
【化６４】
0004796301.tif 000047
【０１７３】
２−[｛３−[４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−プロピル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１７４】
【化６５】
0004796301.tif 000048
【０１７５】
２−[｛４−[４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ブチル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１７６】
【化６６】
0004796301.tif 000049
【０１７７】
２−[｛５−[４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ペンチル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１７８】
【化６７】
0004796301.tif 000050
【０１７９】
２−｛２−[｛３−[４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−プロピル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１８０】
【化６８】
0004796301.tif 000051
【０１８１】
２−｛２−[｛４−[４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ブチル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１８２】
【化６９】
0004796301.tif 000052
【０１８３】
２−｛２−[｛５−[４−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル]−ペンチル｝−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１８４】
【化７０】
0004796301.tif 000053
【０１８５】
２−｛２−[ [３−（ベンジル−メチル−アミノ）−プロピル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１８６】
【化７１】
0004796301.tif 000054
【０１８７】
２−[ [３−（ベンジル−メチル−アミノ）−プロピル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１８８】
【化７２】
0004796301.tif 000055
【０１８９】
２−（２−｛（２−メルカプト−エチル）− [３−（メチル−フェネチル−アミノ）−プロピル]−アミノ｝−エチルアミノ）−エタンチオール；
【０１９０】
【化７３】
0004796301.tif 000056
【０１９１】
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−２−｛（２−メルカプト−エチル）−[３−（メチル−フェネチル−アミノ）−プロピル]−アミノ｝−アセトアミド；
【０１９２】
【化７４】
0004796301.tif 000057
【０１９３】
２−[ [４−（ベンジル−メチル−アミノ）−ブチル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド；
【０１９４】
【化７５】
0004796301.tif 000058
【０１９５】
２−｛２−[ [４−（ベンジル−メチル−アミノ）−ブチル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０１９６】
【化７６】
0004796301.tif 000059
【０１９７】
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−２−｛（２−メルカプト−エチル）−[４−（メチル−フェネチル−アミノ）−ブチル]−アミノ｝−アセトアミド；
【０１９８】
【化７７】
0004796301.tif 000060
【０１９９】
２−（２−｛（２−メルカプト−エチル）− [４−（メチル−フェネチル−アミノ）−ブチル]−アミノ｝−エチルアミノ）−エタンチオール；
【０２００】
【化７８】
0004796301.tif 000061
【０２０１】
２−[ [５−（ベンジル−メチル−アミノ）−ペンチル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−アセトアミド
【０２０２】
【化７９】
0004796301.tif 000062
【０２０３】
２−｛２−[ [５−（ベンジル−メチル−アミノ）−ペンチル]−（２−メルカプト−エチル）−アミノ]−エチルアミノ｝−エタンチオール；
【０２０４】
【化８０】
0004796301.tif 000063
【０２０５】
Ｎ−（２−メルカプト−エチル）−２−｛（２−メルカプト−エチル）−[５−（メチル−フェネチル−アミノ）−ペンチル]−アミノ｝−アセトアミド；
【０２０６】
【化８１】
0004796301.tif 000064
【０２０７】
２−（２−｛（２−メルカプト−エチル）−[５−（メチル−フェネチル−アミノ）−ペンチル]−アミノ｝−エチルアミノ）−エタンチオール；
【０２０８】
本発明の方法による画像化に対して適した腫瘍は、新生物、癌腫、及び他の癌のような腫瘍を含有する。画像化に対して好ましい腫瘍は、胸部、前立腺、肺、すい臓、肝臓、結腸、リンパ腫、神経こう腫、黒色腫、及び他の新生物の新生物を含有する。腫瘍、特に新生物及び黒色腫の腫瘍は、どんな組織においも体内又は体外で画像化できる。画像化される好ましい腫瘍は、哺乳類の組織にあって、更に好ましい腫瘍はヒトの組織にある。好ましい組織及び器官は、皮膚、心臓、脳、肺、脾臓、結腸、肝臓、腎臓、筋肉、リンパ腺、及び他の内臓を含有する。
【０２０９】
理論上は、いかなる組織、器官、腫瘍、細胞の病的増殖、骨、又は他の生体適合物質も、もし画像化手法において使用される放射性標識金属錯体が、画像化される組織、器官、腫瘍、細胞の病的増殖、骨、又は他の生体適合物質とバックグラウンドとの間には十分な差異があるような標的の組織に選択的に吸収されるとすれば、本発明の化合物、錯体、又は方法を使用して、画像化される。本発明の化合物、金属錯体、及び画像化方法を使用する画像化に適した、好ましい組織、器官、腫瘍、細胞の病的増殖、骨、又は他の生体適合物質は、化合物又は金属錯体が親和性を有している１つ又はそれ以上の受容体を発現又は過剰発現する。
【０２１０】
本発明の化合物及び錯体、又は方法を使用して、画像化するのに適した組織は、特に制限されるものではない。好ましい組織は、本発明の化合物を結合する又は吸収することができる、又は画像化される組織の一般的な近傍において、他の最も近い組織よりも本発明の化合物の大部分を保持できるものである。このように、画像化される組織に保持される放射性標識錯体の放射線放出が、組織の画像化を可能とするために、近傍の組織に対して十分コントラストを持っている。一般的に好ましい組織とは、例えば５ＨＴ受容体を含むセロトニン受容体、α１受容体を含むアドレナリン受容体、σ１及びσ２受容体を含むシグマ受容体、カルシウムチャネル受容体、エモパミル結合タンパク質、アドレナリン作用の受容体、ドーパミン受容体の亜類型、及びそれらの下位分類のような１つ又はそれ以上のタンパク質、受容体又は神経系受容体を含む、本発明の化合物が結合する１つ又はそれ以上のタンパク質及び／又は受容体を有しているものである。より好ましくは、組織は、５ＨＴ１Ａを含む５ＨＴ、σ１、σ２、α１、ＥＢＰ、Ｃａ２＋チャネル受容体等から選択された１つ又はそれ以上の受容体を包含する。
【０２１１】
本発明は、腫瘍を生体内又は生体外で画像化する好ましい方法を提供し、方法は次の工程を含む：
式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はそれらの亜類式のいずれかの式の化合物、及び金属イオンを含有する放射性標識の錯体、又は式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、又はそれらの亜類式のいずれかの式の放射性標識の金属錯体を提供する工程；
当該放射性標識の金属錯体を腫瘍に接触させる工程；及び
腫瘍を画像化するためにＸ線撮影の画像を作成する工程を含む。
【０２１２】
本発明によって提供される、特に好ましい腫瘍の画像化方法は、放射性標識の錯体が金属イオン及び請求項の式ＩＶ−Ａ、Ｖ−Ａ、又はＶＩ−Ａのいずれかの式の化合物を包含する、それらの方法を含む。
【０２１３】
本発明は、また組織又は器官、特に放射性標識錯体が生体内又は生体外で親和性を有する１つ又はそれ以上の受容体、を発現する少なくとも１つの組織又は器官を、画像化する好ましい方法を提供し、方法は次の工程を含む：
式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はそれらの亜類式のいずれかの式の化合物、及び金属イオンを含有する放射性標識の錯体、又は式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、又はそれらの亜類式のいずれかの式の放射性標識の金属錯体を提供する工程；
当該放射性標識の金属錯体が受容体を発現又は過剰発現させる組織又は器官に接触させる工程；及び
組織を画像化するためにＸ線撮影の画像を作成する工程を含む。
【０２１４】
好ましい態様において、タンパク質及び受容体は、セロトニン受容体、α受容体、σ受容体、カルシウムチャネル受容体、エモパミル結合タンパク質アドレナリン作用受容体、アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、シグマ受容体、及びそれら受容体又はタンパク質の下位分類から選択される、更に好ましくは、受容体が、５ＨＴ１Ａ、σ１、σ２、α１、ＥＢＰ、Ｃａ＋２チャネル受容体等から選択される。
【０２１５】
本発明の他の好ましい態様において、画像化される組織は、中央神経系システム部分、特に患者の脳又は脊髄であり、又は本発明の１つの放射性標識錯体が結合親和性を有する１つ又はそれ以上のタンパク質又は受容体、を発現する腫瘍又は器官である。特に好ましい組織は、１つ又はそれ以上のタンパク質、受容体、又は神経系受容体を発現する脳組織であり、特に、５ＨＴ１Ａ、σ１、σ２、α１、ＥＢＰ、Ｃａ＋２チャネル受容体等の１つ又はそれ以上の受容体を発現する脳組織である。
【０２１６】
本発明は、更に癌を治療するための方法を提供し、方法は次の工程を含む：
金属イオン及び、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、又はそれらの亜類式のいずれかの式の化合物を含有する細胞毒の金属錯体、又は式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、又はそれらの亜類式のいずれかの式に基づく金属錯体を提供する工程；及び
当該細胞毒の金属錯体を腫瘍に接触させる工程。
【０２１７】
本発明の治療に関する好ましい方法は、ある癌治療に対して、静的金属錯体、例えば、非放射性標識の金属錯体、及び放射性標識錯体の両方の使用を想定する。
【０２１８】
本発明は、更にタンパク質、受容体、又は神経系受容体を抑制する方法を提供し、方法は次の工程を含む：
金属イオン及び請求項１〜２２のいずれか１項の化合物を含有する金属錯体、又は請求項２３〜３１のいずれか１項に基づく金属錯体を提供する工程；及び
当該金属錯体をタンパク質、受容体、又は神経系受容体に接触させる工程。
【０２１９】
本発明の金属錯体による抑制に対して、好ましい受容体又は神経系受容体は、セロトニン受容体、α受容体、σ受容体、カルシウムチャネル受容体、又はエモパミル結合タンパク質アドレナリン作用受容体、アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、及びそれら受容体又はタンパク質の下位分類を含有し、又は更に好ましくは、５ＨＴ１Ａ、σ１、σ２、α１、ＥＢＰ、Ｃａ＋２チャネル受容体等を含有する。
【０２２０】
本発明の画像化及び治療方法は、このような画像化及び治療を必要とする、哺乳動物、霊長類、特にヒトを包含する対象物に、本発明の１つ又はそれ以上の化合物を効果的な量を投与することを含む。画像化利用のために、放射性標識の錯体の一般的に効果的な量が、画像化される組織、器官、又は腫瘍に、放射性標識錯体の選択的な吸収を提供するために、画像化される組織、器官、又は腫瘍に、投与される。組織、器官、又は腫瘍に、吸収される放射性標識の好ましい量は、標準的なＸ線撮影の手法によって、画像化及び／又は量化に十分なものである。
【０２２１】
本発明の治療方法は、馬類及び家畜、例えば、畜牛、羊、乳牛、ヤギ、豚等、及び犬及び猫のようなペット（仲間の動物）を処置するような獣医学適用を包含して、ヒト以外の哺乳動物の治療、に対してもまた有用であろう。
【０２２２】
診断又は研究の適用に対して、広く種々の哺乳動物が、ゲッ歯動物（例えば、ハツカネズミ、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、及び繁殖させた豚のような豚を包含する対象物として適するであろう。追加として、生体外の診断及び研究の適用のような、生体外の適用に対して、体液（例えば、血液、血漿、血清、細胞の充填液、唾液、糞、及び尿）及び細胞、及び上記対象物の組織サンプルが、使用するのに適するであろう。
【０２２３】
本発明の化合物は、本明細書で開示されるように、望まれていない細胞の増殖のような、病気及び状態を処置する又は防ぐために、単独で（すなわち、ある領域の単独の治療剤）又は、放射性標識されても又はされていない診断又は治療の目的の他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。組み合わされる診断又は治療の適用の、追加の薬剤には、化学療法の薬剤又は神経麻痺剤が好ましい。
【０２２４】
本発明の薬剤の構成は、腫瘍、例えば、黒色腫、前立腺癌等のような癌、を病んでいる又は受けやすい対象物を特に治療するために、化合物の治療使用に対しての（書かれた）使用説明書と共に包装された化合物、を含有する。本発明の薬剤の構成は、対象物の中の１つ又はそれ以上の組織又は腫瘍を診断、同定、又は位置を確認する目的のため、対象物の中の組織又は腫瘍を特に画像化するために、化合物の治療使用に対しての（書かれた）使用説明書と共に包装されてもよい。
【０２２５】
（実施例）
一般的な実験の詳細：
市販品（アルドリッチケミカルズ、ギブコライフテクノロジーズ）から入手した、すべての薬品及び試薬は分析用のグレードであり、更に精製することなく用いた。９９ｍＴｃ−ペルテクネテートは、製造元（デュポン）を介して入手した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、バリアン（Varian）ＸＬ５００ＭＨｚ装置で得た。質量スペクトルは、マイクロマスＬＣＺ電気スプレーＬＣ−ＭＳ装置で記録した。ＨＰＬＣ精製は、キャンベラ電圧増幅器によって動力供給を受けている遮蔽光増倍管の中に取り付けられ、計数率計に接続され、γ線検出器に直列接続された９９６ＵＶ−ＶＩＳダイオードアレイ検出器を装備したウォーターズミレニウムクロマトグラフィシステムで行なった。すべての錯体の精製については、１．０ｍＬ／分の流速にて１５：８５／Ａ：Ｂ〜９０：１０／Ａ：Ｂの線形勾配を用いて、メタノール（溶媒Ａ）及び０．００５Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４（シグマ）（溶媒Ｂ）でＣ１８ガードを装備した逆相Ｃ８カラムで溶出した。
【０２２６】
配位子及びテクネチウム及びレニウム錯体の合成
ＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２キレート化合物（１）、Ｎ−３−クロロプロピル−ＡＡＤＴ（２）、及びＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２−Ｎ−ペンタクロロフェニルアセテート（３）は、我々によって以前に記述されたように合成された（Ｍａｈｍｏｏｄ  Ａ，Ｋｕｃｈｍａ  ＭＨ，Ｆｒｅｉｂｅｒｇ  Ｅ、Ｇｏｌｄｓｔｏｎｅ  Ｊ，Ｄａｖｉｓｏｎ  Ａ、Ｊｏｎｅｓ  ＡＧ．「機能化された４座のＮ２Ｓ２配位子及びそれらのテクネチウム−９９ｍ及びレニウム錯体：合成、分光学及び構造的特徴」Ｉｎ：Ｎｉｃｏｌｉｎｉ  Ｍ、Ｍａｚｚｉ  Ｕ、ｅｄｓ．「化学及び核医療におけるテクネチウム、レニウム及び他の金属５．Ｐａｄｏｖａ」：Ｓｅｒｖｉｚｉ  Ｇｒａｆｉｃｉ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌｉ、１９９９：２５３−７．）
【０２２７】
テクネチウム−９９ｍ放射性標識の錯体は、予め還元した９９ｍＴｃグルコヘプトネート前駆体からテクネチウム−９９ｍの金属交換反応によって合成することができる（スキーム２）。７０℃にて反応混合物を加熱して、ペンダント３級アミンを有するＡＡＤＴ配位子及び９９ｍＴｃ（Ｖ）グルコヘプトネート前駆体の配位子交換により、３０分以内にほぼ定量的な収量にて、錯体Ｔｃ−（錯体Ａ〜Ｄ及びＨ〜Ｍ）を得た。９９ｍＴｃ錯体の典型的な質量によって物理的な特性分析が省かれるが、テクネチウム及びレニウムの双方は、構造的に同一のＡＡＤＴ錯体を形成するので、相似の非放射性レニウム錯体を合成（下記参照）し、ＨＰＬＣの比較のために代用物として用いた。同一のＨＰＬＣ保持時間によって提案したテクネチウム−９９ｍ種の存在が確認された。
【０２２８】
９９ｍＴｃ錯体と同様の方法を用いて、モノーオキソレニウム（Ｖ）錯体（実施例６〜１０）がグルコヘプトネートナトリウムの存在下、塩化スズによるペルレネート（ＶＩＩ）の還元によって得られ、キレート配位子を脱保護し；反応混合物を７５℃で１時間加熱することにより、茶紫色のレニウム錯体を得た。キレートの際、キレート化合物上のＮ−置換基は、非対称性のＭ＝Ｏ核に対してシン又はアンチの構造を取り入れてもよい。脱遮蔽性で異方性の環境のＭ＝Ｏ核、及び非対称性オキソ金属核にシン構造のＮ−置換基の接近によって、Ｍ＝Ｏ核に対してシンのプロトン共鳴の低磁場へのシフトを生じ、従って、ＮＭＲを介してシンとアンチのジアステレオマーの識別ができる。（lever S. Z.; Baidoo, K. E.;  Mahmood, A. 「テクネチウムのＮ−アルキル化ジアミンジチオール（ＤＡＤＴ）錯体におけるシン／アンチ異性化現象の構造的証拠」、Inorg. Chim. Acta 176: 183-184, 1990; Francesconi, L. C.; Craczyk, G.; Wehrli, S.; Shaikh, S. N.; McClinton, D.; Liu, S.; Zubieta, J.; Kung, H. F. 「ペンダントフェニルピペリジン基を含む中性のＭＶＯ（Ｍ＝Ｔｃ、Ｒｅ）アミンーチオール錯体の合成及び特性分析」、Inorg. Chem. 32: 3114-3124, 1993; O’Neil J. P.; Wilson, S. R.; Katzenellenbogen, J. A. 「テクネチウム(Ｖ)及びレニウム（Ｖ）のモノアミン−モノアミドビス（チオール）オキソ錯体の調製及び特性分析」、Inorg. Chem. 33: 319-323, 1994; 並びに Pelecanou, M.; Chryssou, K.; Stassinopoulou, C. I. 「アミノチオールを有するＴｃＯ(Ｖ)及びＲｅＯ（Ｖ）錯体のＮＭＲ化学シフト及び配位子移動性の傾向」、J. Inorg. Biochem., 79: 347-351, 2000 ）
【０２２９】
【化８２】
0004796301.tif 000065
【０２３０】
【化８３】
0004796301.tif 000066
【０２３１】
【化８４】
0004796301.tif 000067
【０２３２】
【化８５】
0004796301.tif 000068
【実施例１】
【０２３３】
４−ベンジル，Ｎ−（ＣＨ２）３−（ＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２）−ピペリジン（配位子１５）
ＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２キレート配位子（１）（０．２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）は、乾燥したアセトニトリルにＮ−（３−クロロプロピル）−４−ベンジルピペリジン（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と共に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．６６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加して、反応混合液をアルゴン雰囲気下で３０時間還流する。反応混合液から溶媒を蒸発させて乾燥し、残留物を塩化メチレンに再溶解して後、固体物をろ過にて除く。ろ液を蒸発させて、粗製の薄黄色のオイルを得て後、シルカゲルのクロマトで最初に塩化メチレンで処理し、次の４％メタノール／塩化メチレンで薄黄色のオイル（０．１８８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５６．８％）を得る。
１H NMR(CDC1３) : 7.5-7. 34 (m, 12H, Ar), 7.33-7. 05 (m, 23H, Ar), 3.09-2. 8 (q, 2H,-CH２), 2.8-2. 7 (m, 4H,-CH２), 2.6-2. 45 (d, 2H,-CH２), 2.45-2. 15 (m,10H,-CH２), 1.95-1. 7 (t, 2H, -CH２), 1.65-1. 4 (m,5H,-CH２), 1.35-1. 15 (m,2H,-CH２).
Mol. Wt: 894.28, C５９H６３N３OＳ２, C 79.2 %, H 7.1 %, N 4.7 %
Exact Mass: 893.44, ESI mass Spec(M+H)＋＝ 894.43
【実施例２】
【０２３４】
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（ＣＨ２）３−（ＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２）−ピペリジン（配位子１６）
Ｎ−３−クロロプロピル−ＡＡＤＴ（２）（０．３ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）は、４−メトキシフェニル−ピペリジン（０．１１４ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリルに溶解する。Ｋ２ＣＯ３（０．２７５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加して、反応混合液をアルゴン雰囲気下で３０時間還流する。反応混合液から溶媒を蒸発させて乾燥し、残留物を塩化メチレンに再溶解して後、固体物をろ過にて除く。ろ液を蒸発させて、粗製の薄黄色のオイルを得て後、シルカゲルのクロマトで最初に塩化メチレンで処理し、次の４〜５％メタノール／塩化メチレンで薄黄色のオイル（０．２９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、８０．２４％）を得る。
１H  NMR(CDC1３) : 7.54-7. 32 (m, 12H Ar), 7.32-7. 1 (m, 20H, Ar), 7.0-6. 91 (d,1H, Ar), 6.91-6. 8 (d, 1H, Ar), 3.82 (s, 3H, OCH３), 3.12-2. 88 (m,5H,-CH２), 2.85 (s, 2H, CO-CH２), 2.5-2. 18(10H,-CH２), 2.1-1. 9 (m,2H,-CH２), 1.86-1. 7 (m,2H,-CH２), 1.64-1. 5 (m, 2H-CH２).
Mol. Wt: 910.28, C５９H６３N３Ｏ２Ｓ２, C 77.85 %, H 6.98 %, N 4.62 %
Exact Mass: 909.44, ESI mass Spec (M+H)＋＝ 910.28
【実施例３】
【０２３５】
４−ヒドロキシ、４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ＣＨ２）３−（ＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２）−ピペリジン（配位子１８）
ＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２キレート配位子（１）（０．３５ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）は、乾燥したアセトニトリルにＮ−（３−クロロプロピル）、４−ヒドロキシ、４−フェニルピペリジン（０．２２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と共に溶解する。Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．２５５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加して、反応混合液をアルゴン雰囲気下で３０時間還流する。反応混合液から溶媒を蒸発させて乾燥し、残留物を塩化メチレンに再溶解して後、固体物をろ過にて除く。ろ液を蒸発させて、粗製の薄黄色のオイルを得て後、シルカゲルのクロマトで最初に塩化メチレンで処理し、次の５％メタノール／塩化メチレンで薄黄色のオイル（０．２７９ｇ、０．３ｍｍｏｌ、５８％）を得る。
１H NMR (CDC1３) : 7.46-7. 31 (m, 13H, Ar), 7.31-7. 08 (m, 21H, Ar), 3.15-2. 95 (m, 3H,-CH２), 2.9-2. 7 (m,3H,-CH２), 2.7-2. 45 (m, 3H, -CH２), 2.45-2. 0 (m, 12H, -CH２), 1.65-1. 5 (m,3H,-CH２).
Mol. Wt: 930.70, C５８H６０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２, C 74.85 %, H 6.5 %, N 4.5 %
Exact Mass: 929.38, ESI mass Spec(M+H)＋＝929. 99
【実施例４】
【０２３６】
４−フェニル−Ｎ−（ＣＨ２）３−（ＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２）−ピペリジン（配位子２１）
Ｎ−３−クロロプロピル−ＡＡＤＴ（２）（０．３５ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）は、４−フェニル−ピペリジン（０．１１ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリルに溶解する。Ｋ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加して、反応混合液をアルゴン雰囲気下で３０時間還流する。反応混合液から溶媒を蒸発させて乾燥し、残留物を塩化メチレンに再溶解して後、固体物をろ過にて除く。ろ液を蒸発させて、粗製の薄黄色のオイルを得て後、シルカゲルのクロマトで最初に塩化メチレンで処理し、次の４〜５％メタノール／塩化メチレンで薄黄色のオイル（０．３２７ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、８０．３％）を得る。
１H  NMR(CDC1３) : 7.58-7. 35 (m, 13H, Ar), 7.34-7. 12 (m, 22H, Ar), 3.12-2. 94 (m, 4H, -CH２), 2.88 (s, 2H), 2.6-2. 2 (m, 11H,-CH２), 2.14-1. 88 (m, 2H,-CH２), 1.88-1. 72 (m, 4 H,-CH２), 1.72-1. 5 (m, 2H,-CH２).
Mol. Wt: 880.26, C５８H６１N３ＯＳ２, C 79.14 %, H 6.98 %, N 4.77 %
Exact Mass: 879.43, ESI mass Spec (M+H)＋＝ 880. 37
【実施例５】
【０２３７】
Ｎ−ベンジル，４−アミノカルボキシ−（ＣＨ２）−（ＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２）−ピペリジン（配位子２２）
ＡＡＤＴ（Ｔｒｔ）２−Ｎ−ペンタクロロフェニルアセテート（３）（０．２１ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を乾燥したアセトニトリルに溶解して、Ｎ−ベンジル，４−アミノピペリジン（０．０４９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン(０．０３３ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ)と共にこの溶液に溶解する。反応は室温にて５時間撹拌して進め、その後濃縮する。粗製物をシルカゲルのクロマトで６％メタノール／塩化メチレンで処理し、白色固体（０．１８８ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、９７％）を得る。
１H  NMR (CDC1３) : 7.6-7. 26 (m, 17H, Ar), 7.26-7. 08 (m, 16H, Ar), 7.06-6. 88 (d, 1H, Ar), 6.7-6. 58 (m,1H, Ar), 3.8-3. 6 (m, 2 H,-CH２), 3.45 (s, 2H,-CH２), 3.14-2. 86 (m, 6 H,-CH２), 2.8-2. 6 (m, 2 H,-CH２), 2.6-2. 47 (m, 2 H,-CH２), 2.46-2.35 (t, 2 H,-CH２), 2.32-2. 22 (m, 2 H,-CH２), 2.14-1. 92 (m, 2 H,-CH２), 1.9-1.68 (m, 2 H,-CH２), 1.54-1. 3 (m, 2 H,-CH２).
Mol. Wt: 909.25, C５８H６０N４Ｏ２Ｓ２, C 76.6 %, H 6.65 %, N 6.16 %
Exact Mass: 908.42, ESI mass Spec (M+H)＋＝ 909.10
【実施例６】
【０２３８】
配位子１５のレニウム錯体
配位子１５（０．１６ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、得られた黄色の溶液が無色になるまで水素化トリエチルシリルを滴下した。脱保護された配位子溶液を蒸発させて乾燥して、酸を除き、３０−４０ｍＬの脱ガスした蒸留水に再溶解する。この溶液にＮａグルコヘプトネート（０．１２２ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及びＮａＲｅＯ４（０．０６７ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、苛性ソーダでｐＨを５に調整する。次に、塩化スズ固体（０．０９２ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を７０℃で、１時間撹拌する。ｐＨを５−６に再調整して、更に７０℃で２時間撹拌する。溶液を室温まで冷まして、淡紫色の水溶液を塩化メチレンで抽出し、粗製のレニウム錯体を得る。シルカゲルのクロマトで３〜４％メタノール／塩化メチレンで処理して、淡紫色の固体（０．０８５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７８％）を得る。
１H  NMR (CDC1３) : 7.38-7. 18 (m, 3H, Ar), 7.18-7. 08 (m, 2H, Ar), 4.663 (d, 1H), 4.565(m,1H), 4.18-405(m, 2 H), 3.96 (dd, 1H), 3.594(ddd, 1H), 3.37(ddd, 1H), 3.28-3.06 (m, 3 H), 2.94-2.79 (m, 3 H), 2.53 (d, 2 H), 2.44-2.28 (m, 2 H), 2.08-1.83 (m, 4 H), 1.74-1.4 (m, 4 H)1.4-1.18(m,2H)
Mol. Wt: 608.84, C２１H３２N３O２ReS２, C 41.43 %, H 5.3 %, N 6.9 %
Exact Mass: 609.15, ESI mass Spec (M+H)＋＝ 610.01
【実施例７】
【０２３９】
配位子１６のレニウム錯体
配位子１６（０．１５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、Ｎａグルコヘプトネート（０．０８２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＲｅＯ４（０．０４５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（０．０６２ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を使用して、Ｒｅ−配位子１５錯体で記述したと同様の手法で、錯体を得た。淡紫色の錯体を、シルカゲルのクロマトで４％メタノール／塩化メチレンで溶出して、分離する（０．０６４５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、６２％）。
１H  NMR (CDC1３): 7.24-7. 12 (m, 2H Ar), 7.0-6. 8 (m, 2H, Ar), 4.69 (d,1H), 4.56 (m, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.12-3. 92 (m, 2H), 3.81 (s, 3H, OCH３), 3.639 (ddd, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.32-3. 12 (m, 3H), 3.12-2. 92 (m, 3H), 2.89 (ddd 1H), 2.457 (dd, 1H), 2.32-2. 08 (m, 3H), 2.08-1. 905 (m, 2H), 1.9-1. 7 (m, 3H), 1.61 (ddd 1H). 
Mol. Wt. : 624.84,Ｃ２１H３２N３O３ＲｅＳ２, C 40.37 %, H 5.16 %, N 6.72 %
Exact Mass: 625.14, ESI mass Spec (M+H)＋＝ 625. 86
【実施例８】
【０２４０】
配位子１８のレニウム錯体
配位子１８（０．１１ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、Ｎａグルコヘプトネート（０．０５９ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＮａＲｅＯ４（０．０３２３ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（０．０４６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を使用して、Ｒｅ−配位子１５錯体で記述したと同様の手法で、錯体を得た。淡紫色の錯体を、シルカゲルのクロマトで４％メタノール／塩化メチレンで溶出して、分離する（０．０４１８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５５％）。
１H  NMR(CDC1３) : 7.455 (m, 1H, Ar), 7.42 (m, 1H, Ar), 7.345 (m, 1H, Ar), 7.303 (m, 1H, Ar), 4.683 (d, 1H), 4.577 (m,1H), 4.2-3. 9 (m, 3H), 3.657 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.3- 3.08 (m, 3H), 2.94-2. 68 (m, 3H), 2.64-2. 38 (m, 4H), 2.24-1. 88 (m, 4H), 1.84-1. 66 (m, 2H), 1.66-1. 5 (m,1H)
Mol. Wt.: 645.25, C２０H２９ClN３O３ReS２, C 37.23%, H 4.53 %, N 6.51 %
Exact Mass: 645.09, ESI mass Spec (M+H)＋＝ 645. 64.
【実施例９】
【０２４１】
配位子２１のレニウム錯体
配位子２１（０．１７５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｎａグルコヘプトネート（０．０９８ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ＮａＲｅＯ４（０．０８１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を使用して、Ｒｅ−配位子１５錯体で記述したと同様の手法で、錯体を得た。淡紫色の錯体を、シルカゲルのクロマトで４％メタノール／塩化メチレンで溶出して、分離する（０．０７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、５９．２％）。
１H  NMR(CDC1３) : 7.4-7. 14 (m,5H, Ar), 4.696 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.118 (d, 1H), 4.1-3. 9 (m,2H), 3.64 (ddd,1H), 3.405 (ddd, 1H), 3.32-3. 1 (m, 3H), 3.1-2. 94 (m, 2H), 2.6 (dd, 1H), 2.64-2. 3 (m, 3H), 2.24-1. 92 (m,5H), 1.92-1. 71(m, 3H), 1.617 (ddd, 1H).
Mol. Wt. : 594.81,C２０H３０N３O２ReS２,C 40. 38 %, H 5. 08 %, N 7. 06 %
Exact Mass: 595.13, ESI mass Spec(M+H) ＋＝595. 76.
【実施例１０】
【０２４２】
配位子２２のレニウム錯体
配位子２２（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａグルコヘプトネート（０．０５４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＲｅＯ４（０．０４５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（０．０８２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を使用して、Ｒｅ−配位子１５錯体で記述したと同様の手法で、錯体を得た。淡紫色の錯体を、シルカゲルのクロマトで５％メタノール／塩化メチレンで溶出して、分離する（０．０５１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、７４％）。
１H  NMR(CDC1３) : 7.36-7. 32 (m,5H, Ar), 6.238 (d, 1H, NH), 4.955 (d, 1H), 4.692 (d, 1H), 4.7-4. 52 (m, 2H), 4.26-4. 08 (m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.803 (m, 1H), 3.537 (s, 2H), 3.428 (ddd, 1H), 3.35-3. 04 (m, 2H), 3.05-2. 74 (m, 3H), 2.3-2. 2 (m, 3H), 2.0-1. 8 (m, 2H), 1.7-1. 4 (m, 3H).
Mol. Wt. : 623.81,C２０H２９N４O３ReS２,C 38. 5 %, H 4. 69 %, N 8. 98 %
Exact Mass: 624.12, ESI mass Spec(M+H) ＋＝ 624.93.
【実施例１１】
【０２４３】
トリチル保護したチオール基の脱保護化の一般的手順
ビス−トリチル保護されたＡＡＤＴ配位子６．０ｍｇをトリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解して、室温で５分間、撹拌する。得られた黄色の反応混合物が無色になるまで水素化トリエチルシリルを１〜２滴加えた。
溶媒を完全に蒸発させ、残留物を一晩真空下に置いた。
テクネチウム及びレニウムの標識した錯体の合成は、スキーム１に概略した。
【実施例１２】
【０２４４】
テクネチウム−９９ｍの標識
テクネチウム−９９ｍの標識は、０．５ｍｌのリン酸緩衝液（０．００５Ｍ、ｐＨ＝７．５）に溶解した１．０ｍｇのチオール脱保護配位子（化合物Ａ〜Ｄ、Ｆ又はＨ〜Ｍ）を用いて、反応を６０〜７５℃にて４５分間加熱することによって、必要とされる活性の９９ｍＴｃ−グルコヘプトネートで標識交換されて、実施される。テクネチウム−９９ｍ標識の錯体のＨＰＬＣ評価では、８０〜９５％の放射性化学収率を示す。
特性分析したレニウム錯体と類似するテクネチウム−９９ｍ錯体を同時に注入すると、相当するＵＶ活性のレニウム錯体と共に放射性活性種の溶出を示した。
【実施例１３】
【０２４５】
レニウム錯体化に関する一般的手順
ビス−トリチル保護された配位子（化合物Ａ〜Ｄ、又はＧ〜Ｍ）（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０．２５ｍｌのアニソール及び１０ｍｌのトリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解した。得られた黄色の溶液を５分間撹拌し、次いで無色になるまで水素化トリエチルシリルを滴下した。溶液を蒸発させ、残った残留物が完全に乾燥するまで真空下に置いた。残留物は、予めアルゴンで飽和させた水の、５ｍｌのＭｅＯＨ２０％の水溶液で再溶解した。この溶液にＮａＲｅＯ４（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮａグルコヘプトネート（５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、更に、撹拌しながら塩化スズ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加える。溶液は、茶紫色に変化し始める。反応混合物のｐＨを７に調整して、７５℃にて１時間過熱する。溶液を室温まで冷まして、ｐＨを８に調整して後、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を濃縮して、シルカゲルのクロマトで４％メタノール／塩化メチレンで溶出して、所望の物質を淡紫色の固形物として得る。
【実施例１４】
【０２４６】
５ＨＴ１Ａ受容体アッセイ
レニウムの配位結合錯体の生体外の５ＨＴ１Ａ結合親和性は、ラットの（脳の）海馬状隆起及び高い親和性を有する５ＨＴ１Ａ−配位子[３Ｈ]−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１３５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、NEN Life Science Inc., Cambridge, MA）を用いて、競合アッセイにて測定された。Brain Res. 673: 217-225, 1995 を参照されたい。
オスのスプレイグ−ドウーリのラット（重量  １５０〜１７０ｇ）が麻酔剤のイソフルランを使用して犠牲とし、脳を速やかに取り出して、海馬状隆起、前頭の皮質、視床下部及び線条体を氷上で解剖して取り分けた後、−７０℃にて保存した。組織は、室温にて解凍して、５０容量（重量／容量）の氷で冷やした５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中でブリンクマンポリトロン組織粉砕にて均一化する。懸濁液は４℃にて２０分間、２７，０００ｇで２度遠心分離機にかけられる。膜組織の球粒は、５０容量（重量／容量）のＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中に懸濁されて、最終の遠心分離機工程（２７，０００ｇ；２０分間；４℃）の前に、ウォーターバス中３７℃にて２０分間培養する。最終的な組織の球粒は、アッセイまで−７０℃に保存される。
１２倍濃縮の非放射性活性のレニウム錯体（１×１０−１１〜１×１０−４の範囲）及びタンパク質サンプル（０．１５ｍｇの膜タンパク質）は、総容量０．２５ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ  ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４）緩衝液中に１．５ｎＭ [３Ｈ]−８−ＯＨ−ＤＰＡＴと共に培養する。培養は、２５℃にて６０分間実施する。すべてのアッセイは、５ｍｌの氷で冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ  ７．４）で希釈して、培養を終わらせ、溶液はグラスファイバーのフィルター（Whatman GF/F；０．５％のポリエチレンイミンで２５℃にて３０分間前もって浸しておく）を通してろ過する。ろ過物は５ｍｌの氷で冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ  ７．４）で、３度洗浄して、Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒ溶液（Packard, Groningen, the Netherlands）中で計数される。相当するＩＣ５０値は、オリジン６．０ソフトウェア（Origin Lab, Northampton, MA）で決定され、チェング−プルソフ式の見かけのＫｉ値の計算に使用される。Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973 を参照されたい。
【実施例１５】
【０２４７】
アルファ−１、α１受容体アッセイ
レニウムの配位結合錯体の生体外のα１受容体の結合親和性は、ラットの前頭の皮質及び高い親和性を有するα１−配位子[３Ｈ]−プラゾシン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、NEN Life Science Inc., Cambridge, MA）を用いて、競合アッセイにて測定された。Eur. J. Nucl. Med. 29: 82-87, 2002 を参照されたい。
ラットの脳の前頭皮質は、上記に記述したように提供され、結合アッセイに使用される迄−７０℃にて保存される。１０倍濃縮の非放射性活性のレニウム錯体（１×１０−１０〜１×１０−３の範囲）及びタンパク質サンプル（０．１５ｍｇの膜タンパク質）は、総容量０．２５ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ  ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４）中に１．５ｎＭ [３Ｈ]−プラゾシンと共に培養する。培養は、２５℃にて６０分間実施する。すべてのアッセイは、５ｍｌの氷で冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ  ７．４）で希釈して、培養を終わらせ、溶液はグラスファイバーのフィルター（Whatman GF/F；０．５％のポリエチレンイミンで２５℃にて３０分間前もって浸しておく）を通してろ過する。ろ過物は５ｍｌの氷で冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ  ７．４）で、３度洗浄して、Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒ溶液（Packard, Groningen, the Netherlands）中で計数される。相当するＩＣ５０値は、オリジン６．０ソフトウェア（Origin Lab, Northampton, MA）で決定され、チェング−プルソフ式の見かけのＫｉ値の計算に使用される。Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973 を参照されたい。
【実施例１６】
【０２４８】
シグマ−１、σ１受容体アッセイ
レニウムの配位結合錯体の生体外のσ１受容体の結合親和性は、ラットの前頭の皮質及び高い親和性を有するσ１−配位子[３Ｈ]−（＋）−ペンタゾシン（２８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、NEN Life Science Inc., Cambridge, MA）を用いて、競合アッセイにて測定された。Mol. Neuropharmacol. 3: 117-126, 1993 を参照されたい。
膜組織は、上記に記述したようにギニア豚の脳（小脳を除いた）から提供され、−７０℃にて保存される。１２倍濃縮の非放射性活性のレニウム錯体（１×１０−１１〜１×１０−３の範囲）及びタンパク質サンプル（０．１５ｍｇの膜タンパク質）は、総容量０．２５ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ  ８．０）中に１．５ｎＭ [３Ｈ]−（＋）−ペンタゾシンと共に培養する。培養は、２５℃にて１２０分間実施する。すべてのアッセイは、５ｍｌの氷で冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ  ８．０）で希釈して、培養を終わらせ、溶液はグラスファイバーのフィルター（Whatman GF/F；０．５％のポリエチレンイミンで２５℃にて３０分間前もって浸しておく）を通してろ過する。ろ過物は５ｍｌの氷で冷やしたＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ  ８．０）で、３度洗浄して、Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｕｏｒ溶液（Packard, Groningen, the Netherlands）中で計数される。相当するＩＣ５０値は、オリジン６．０ソフトウェア（Origin Lab, Northampton, MA）で決定され、チェング−プルソフ式の見かけのＫｉ値の計算に使用される。Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973 を参照されたい。
【実施例１７】
【０２４９】
σ２受容体結合アッセイ
ラットの肝臓の膜組織が、上記に記述したようにオスのスプレイグ−ドウーリのラットの肝臓から提供さる（Eur. J. Pharmacol. -Mol. Pharmacol. Sect. 268: 9-18, 1994）。レニウムの配位結合錯体の生体外のσ２受容体の結合親和性は、σ１受容体を遮蔽するために１０μＭ  １−ピロリジニルエチル−３，４−ジクロロフェニルアセテートシュウ酸（ＡＣＴ９１５  シュウ酸塩）の存在下で、ラットの肝臓及び放射性配位子として[３Ｈ]−ＤＴＧ（３１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、NEN Life Science Inc., Cambridge, MA）を用いて、競合アッセイにて測定された（Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10: 17-18, 2000）。競合アッセイは、総容量０．２５ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ、ｐＨ  ８．０）中で、１２倍濃縮の非放射性活性のレニウム錯体（１×１０−１０〜１×１０−３の範囲）及びタンパク質サンプル（０．１５ｍｇの膜タンパク質）と共に２５℃にて１２０分間培養を実施する。すべての他の操作及びデータ解析は、σ１受容体アッセイに対する上記に記述されたように実施される。
【実施例１８】
【０２５０】
生体内の腫瘍の取り込み
放射性標識の金属錯体の腫瘍の取り込みを研究するために、それらの投与の１時間後の生体内の分配が、明白なＢ１６の黒色腫節を有したＣ５７Ｂ１６のオスのハツカネズミ、及び後ろ足にＤＵ１４５の人間の前立腺癌を有したオスのヌードマウスにおいて測定された。
選択された器官に対して、腫瘍／非腫瘍（Ｔ／ＮＴ）比率を含有する生体内分配が、グラム当たりの注入投与量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として、表１及び２に纏めた。
【実施例１９】
【０２５１】
脂肪親和性及びｐＫａ値の決定
すべての錯体の脂肪親和性及びｐＫａ値は、以前に述べたＨＰＬＣ手法を使用して決定される（Stylli, C.; Theobald, A E. 「混合溶媒におけるＨＰＬＣによる放射性医薬のイオン化定数の決定」、Appl. Radiat. Isot., 38: 701-708, 1987; Johannesen, B.; Scheunemann, M.; Spies, H.; Brust, P.; Wober, J.; Syhre, R.; Pietzsch, H.-J. 「５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体結合へのテクネチウム（Ｖ）及びレニウム（Ｖ）錯体：その構造親和性の考察」、Nucl. Med. Biol., 23: 429-438, 1996; 並びに Johannsen, B.; Berger, R.; Brust, P.; Pietzsch, H.-J.; Scheunemann, M.; Seifert, S.; Spies, H.; Syhre, R. 「脳における取り込みを改善するための受容体結合性のテクネチウム−９９ｍ錯体の構造改変」、Eur. J. Nucl. Med. 24: 316-319, 1997）。Ｌｏｇ Ｐ、ｌｏｇ Ｄ（ｐＨ７．４）及びｐＫａ値は、室温にて１．５ｍＬ／分の流速を有する定組成条件で作動する逆相ＰＲＰ−１カラム(２５０×４．１ｍｍ；１０μｍ； Hamilton )を使用する、パーキン−エルマーＨＰＬＣシステムで決定される。可動相は、ｐＨ３〜１１で所望のｐＨに調整した水緩衝液と共にアセトニトリル：リン酸緩衝液（０．０１Ｍ）、３：１（ｖ／ｖ）である。各測定について容量係数（κ’）を測定し（Braumann, T.; Grimme, L. H. 「液体−液体分配及び逆相高速液体クロマトグラフィによるピリダジノン除草剤の疎水性パラメーターの測定」、J. Chromatogr. 206: 7-15, 1981; EL Tayer, N.; van der Waterbeemd, H,: Testa, B. 「逆相高速液体クロマトグラフィによるプロトン性塩基性化合物の親油性の測定  ＩＩ．逆相高速液体クロマトグラフィにより測定される親油性指数の決定方法」、J. Chromatogr. 320: 305-312, 1985; 及び Minick, D. J.; Frenz, J. H.; Patrick, M. A.; Brent, D. A. 「逆相高速液体クロマトグラフィによる疎水性定数決定の総合的方法」、J. Chromatogr. 31: 1923-1933, 1988 ）、そして、標準アミンを用いてパラメーターａ及びｂが予め決定される、式 Log Ｄ＝ａ log κ’ ＋ｂ から任意のｐＨ（Ｄ又は log Ｄ）における分配係数を算出した。Ｓ字のＤＨＰＬＣ／ｐＨの特徴から屈折の適合点によって、ＤＨＰＬＣを計算することができる（Sylli, C.; Theobad, A. E. 「混合溶媒における放射性医薬のイオン化係数のHPLCによる測定」、Appl. Radiat. Isot., 38: 701-708, 1987 ）。水性イオン化定数ｐKａは、標準アミン化合物を用いて得られた予め決定した補正係数で補正した後、ｐＫＨＰＬＣの値から計算した。中性錯体の LogＰ値は、アルカリ範囲におけるＳ字の logＤ／ｐＨ曲線のそれぞれの上限から計算した。
【実施例２０】
【０２５２】
エモパミール結合タンパク質（ＥＢＰ）の結合アッセイ
ギニア豚の肝臓の均一化された膜組織は、クリスリアナ  ゼッヒ  他 (European Journal of Pharmacology-Molecular Pharmacology section, 208: 119-130, 1991) 及び ファビアン Ｆ．メビウス  他（Molecular Pharmacology 43: 139-148,1993）によって記載された方法に従って準備される。結合アッセイは、上記の２参考文献に記載の方法によって測定することができる。簡単に言うと、総容量１．０mＬの緩衝液（０．１ｗ／ｖジギトニンを含む、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ，  ｐＨ  ７．４）中で、０．０３〜０．０４ｍｇのギニア豚の肝臓のミクロソーム膜組織、０．５ｎＭ（±）−[３Ｈ]エモパミール、参照薬物、又はＲｅ錯体（１０−３Ｍ〜１０−１２範囲の濃度を含む）を懸濁させる。室温にて１〜２時間培養した後、３．０ｍｌの氷で冷やした緩衝液（１０％  ｗ／ｖ  ＰＥＧ６０００、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ  ７．４）を加えて培養を終わらせ、前もってＰＥＩに浸しておいた（０．５％、２０分間）ＧＦ／Ｆフィルターを通して、真空ろ過する。ろ過物は追加の３．０ｍＬの緩衝液で洗浄して、ガラス瓶に置く。１０．０ｍＬのシンチレーション液（Hionic-Fluor溶液、Packard, Groningen, the Netherlands）を追加した後、膜組織に結合する[３Ｈ]エモパミール量を測定して、Ｒｅ錯体又は参照薬物の濃度に対してプロットすることができる。相当するＩＣ５０値はオリジン６．０ソフトウェア（Origin Lab, Northampton, MA）で決定でき、チェング−プルソフ式（Cheng, Y; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108,1973）の見かけのＫｉ値の計算に使用される。
【実施例２１】
【０２５３】
Ｃａ＋２チャネル結合アッセイ
参照薬物又はＲｅ錯体に対するＣａ＋２チャネルの親和性が、フランシスコ  ベラルディ他（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9: 1325-1335, 2001) によって記載された方法で決定できる。簡単に言うと、ラットの脳の膜組織の準備は、イアン  レイノルド他（J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 237(3); 731-738, 1986）によって記述された方法で得ることができる。得られた０．０５〜０．１ｍｇの脳膜組織は、総容量１．０mＬの緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ  ７．４）中で、０．２ｎＭ−[３Ｈ] デスメトキシベラパミル（desmethoxyverapamil）及び参照薬物、又はＲｅ錯体（１０−３Ｍ〜１０−１２範囲の濃度を含む）を共に懸濁させる。室温にて１時間培養した後、前もってＰＥＩ（０．５％）に浸しておいたＧＦ／Ｆフィルターを通して、速やかにろ過して終結させて、１．０ｍＬの緩衝液で２度洗浄する。ろ過物は、シンチレーションガラス瓶に置いて、１０．０ｍＬのシンチレーション液（Hionic-Fluor溶液、Packard, Groningen, the Netherlands）を追加した後、膜組織に結合する[３Ｈ] デスメトキシベラパミル（desmethoxyverapamil）量を測定し、Ｒｅ錯体又は参照薬物の濃度に対してプロットすることができる。相当するＩＣ５０値はオリジン６．０ソフトウェア（Origin Lab, Northampton, MA）で決定でき、チェング−プルソフ式（Cheng, Y; Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108,1973）の見かけのＫｉ値の計算に使用される。
【実施例２２】
【０２５４】
配位子２４の調製：Ｎ，Ｎ’−Ｂｉｓ−[２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−エチル]−Ｎ−[３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル]−エタン−１，２−ジアミン
配位子２４は、スキームＩＩＩに記載の合成手順で調製される。
１H NMR (CDC1３): 7.34-7. 15 (9H, m, Ar), 6.9-6. 75 (4H, d, Ar), 3.77 (6H, br-s, OCH３), 3.65 (4H, br-s, CH２-Ph), 3.02 (3H, m,CH２), 2.88-2. 7 (3H, m, CH２), 2.67-2. 25(16H, m,CH２), 2.2-1. 9(5H, m, CH２). C３６H５１N３Ｏ２Ｓ２ :  Exact Mass: 621.34 ; MassSpec(ESI＋) : 622.2(M+H＋)
【実施例２３】
【０２５５】
配位子２５の調製：２−[ [３−（メトキシ−フェネチル−アミノ）−プロピル]−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミノ]−Ｎ−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アセトアミド
配位子２５は、Ｎ−（２−フェニルエチル）アミンが、工程（ii）の４−置換ピペリジの位置に求核基として使用されて、スキームＩに叙述の合成手順で調製される。
１H  NMR (CDC1３) : 7.51 (lH, t,), 7.44-7. 31 (12H, m, Ar), 7.28-7. 11 (23H, m, Ar), 3.01 (2H, quart, CH２-Ar), 2.82 (2H, s, CO-CH２), 2.699 (2H, m, CH２), 2.53 (2H, m, CH２), 2.45-2. 3 (6H, m, CH２), 2.295-2. 22 (4H, m, CH２), 2.19 (3H, m, CH３), 1.488 (2H, m, CH２). C５６H５９N３OＳ２ :
Exact Mass: 853. 41 ; MassSpec. (ESI＋) : 854.8 (M+H)  ＋
【実施例２４】
【０２５６】
配位子２６の調製：Ｎ−[２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−エチル]−２−｛ [２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−エチル]−[５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ペンチル]−アミノ｝−アセトアミド
配位子２６は、スキームＩＶに叙述の合成手順で調製される。
１H  NMR(CDC1３) : 7.77(lH, m), 7.4-7. 1(8H, m, Ar), 6.9-6. 75 (4H, d, Ar), 3.58- 3.55 (6H, br-s, OCH３), 3.66 (2H, s,CH２-Ph), 3.63( (2H, s, CH２-Ph), 3.42 (2H, q, CH２), 3.05(1H, m, CH), 3.022 (2H, s, CO-CH２), 2.7-2. 3(10H, mCH２), 2.2-1. 95 3H, m,CH２), 1.95-1. 7 (3H, mCH２), 1.6-1. 19 (7H, m, CH２). C３８H５３N３Ｏ３Ｓ２:
Exact Mass = 663.35 ; MassSpec(ESI＋) : 664.13 (M+H)＋
【実施例２５】
【０２５７】
配位子２４のＲｅ錯体（Ｒｅ−２４）
錯体は、スキームＩＩＩに記載のようにして得られた配位子２４を用いて、Ｒｅ−１５に対して記載したと同様の手順で合成される。
１H  NMR (CDC1３): 7.4-7. 15(5H, m, Ar), 4.3-4. 0 (3H, m, CH２), 4.0-3. 7 (2H, m,CH２), 3.7-3. 5(1H, m, CH), 3.5-3. 15 (4H, m, CH２), 3.15-2. 85 (4H, m,CH２), 2.75(1H, dd, CH), 2.65-2. 3 (3H, m, CH,CH２), 2.25-1. 95 (4H, m,CH２), 1.94-1. 78 (4H, m,CH２), 1.77-1. 66(1H, m, CH). C２０H３２N３OReS２ : Exact Mass = 581.15 ; MassSpec(ESI＋) : 582.32(M+H)＋
【実施例２６】
【０２５８】
配位子２５のＲｅ錯体（Ｒｅ−２５）
錯体は、配位子２５を用いて、Ｒｅ−１５に対して記載したと同様の手順で合成される。
１H NMR (CDC1３) : 7.4-7. 1(5H, m, Ar), 4.539(1H, m, CH), 4.366(1H, d,CO-CHa), 4.072(1H, m, CH), 3.924(1H, d, CO-CHｂ), 3.786(1H, m, CH), 3.491(1H, m CH), 3.385-3. 0 (4H, m,CH２), 2.9-2. 7 (3H, m, CH２), 2.68-2. 54 (2H, m, CH２), 2.322 (3H, s, CH３), 1.827 (2H, m, CH２), 1.55(1H, ddd, CH).
C１８H２８N３O２ReS２: Exact Mass = 569.12 ; MassSpec (ESI＋) : 570.06 (M+H)＋．
【実施例２７】
【０２５９】
配位子２６のＲｅ錯体（Ｒｅ−２６）
錯体は、スキームＩＶに記載のようにして得られ配位子２６を用いて、Ｒｅ−１５に対して記載したと同様の手順で合成される。
１H  NMR (CDC1３): 7.4-7. 15(5H, m, Ar), 4.655(1H, d,CO-CHa), 4.59(1H, m, CH), 4.2-3. 84 (3H, d+m,CO-CHｂ,CH２), 3.7-3. 14(5H, m,CH２), 3.14-2. 95 (2H, bt-d,CH２), 2.96- 2.74(1H, dd, CH), 2.62-2. 3 (3H, m,CH２), 2.2-1. 95 (2H, ddd, CH２), 1.95-1. 72 (8H, m, CH２), 1.7-1. 5 (3H, m, CH, CH２)．
C２２H３４N３O２ReS２ : Exact Mass = 623.16 ; MassSpec (ESI＋) : 624.01  (M+H)＋．
【０２６０】
【表１】
0004796301.tif 000069
【０２６１】
（表２）
マウスに皮下移植された腫瘍における９９ｍＴｃ−１５の１時間後の生体分布
【表２】
0004796301.tif 000070
【０２６２】
本発明を詳細に記述してきたが、当業者が、本発明の範囲内で修正及び改良していただければ幸いである。例えば、窒素原子の代わりにキレート配位子の炭素原子にファーマコア基を結合してもよい。
【図面の簡単な説明】
【０２６３】
【図１】図１は、[３Ｈ] ペンタゾシンと比較した、本発明の種々のＲｅ錯体のσ１結合親和性のプロットである。
【図２】図２は、[３Ｈ−ＤＴＧ] と比較した、本発明の種々のＲｅ錯体のσ２結合親和性のプロットである。
【図３】図３は、[３Ｈ] プラゾシンと比較した、本発明の種々のＲｅ錯体のα１結合親和性のプロットである。
【図４】図４は、[３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＡＰＴ] と比較した、本発明の種々のＲｅ錯体の５ＨＴ１Ａ結合親和性のプロットである。
【図５】図５は、Ｘ線結晶測定によって決定されたＲｅ−２４錯体のＯＲＴＥＰ表示である。
【図６】図６は、[３Ｈ] ペンタゾシンと比較した、本発明の種々のＲｅ錯体のσ１結合親和性のプロットである。
【図７】図７は、[３Ｈ−ＤＴＧ] と比較した、本発明の種々のＲｅ錯体のσ２結合親和性のプロットである。
【図８】図８は、[３Ｈ] プラゾシンと比較した、本発明の種々のＲｅ錯体のα１結合親和性のプロットである。
【図９】図９は、[３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＡＰＴ] と比較した、本発明の種々のＲｅ錯体の５ＨＴ１Ａ結合親和性のプロットである。
【図１０】図１０は、[３Ｈ] ペンタゾシンと比較した、本発明の種々のＲｅ錯体のσ１結合親和性のプロットである。
【図１１】図１１は、[３Ｈ−ＤＴＧ] と比較した、本発明の種々のＲｅ錯体のσ２結合親和性のプロットである。
【図１２】図１２は、[３Ｈ] プラゾシンと比較した、本発明の種々のＲｅ錯体のα１結合親和性のプロットである。
【図１３】図１３は、[３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＡＰＴ] と比較した、本発明の種々のＲｅ錯体の５ＨＴ１Ａ結合親和性のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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