(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖部分とリン酸基またはその塩とからなるリン酸化糖を含む、皮膚外用剤であって、該リン酸化糖中の糖部分は、重合度２以上１００以下のグルカンまたは還元グルカンであり、該皮膚外用剤は入浴剤ではない、皮膚外用剤。
【請求項２】
前記リン酸化糖が、リン酸化糖無機塩である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記リン酸化糖が、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、鉄塩またはナトリウム塩である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
さらに保湿成分を含む、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
さらに保湿成分を含む、請求項２に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記リン酸化糖が、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、鉄塩またはナトリウム塩である、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
前記保湿成分がアスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体である、請求項５または６に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
リン酸化糖と第２の成分とを含む皮膚外用剤であって、該リン酸化糖は、糖部分とリン酸基またはその塩とからなり、該リン酸化糖中の糖部分は、重合度２以上１００以下のグルカンまたは還元グルカンであり、該第２の成分が、保湿成分、美白成分、紫外線吸収剤、抗炎症剤、細胞賦活化剤および酸化防止剤からなる群より選択され、該皮膚外用剤は入浴剤ではない、皮膚外用剤。
【請求項９】
前記第２の成分が保湿成分であり、該保湿成分が、アスコルビン酸及びその誘導体、アスコルビン酸以外のビタミン類、ピリドキシンの誘導体、α−トコフェロールの誘導体、パントテン酸誘導体、糖及び糖誘導体、アミノ酸類及びその誘導体、多価アルコール、フェノール及びその誘導体、コラーゲン類、ヒドロキシカルボン酸及びその塩、ハイドロキシサリチル酸配糖体、ハイドロキシサリチル酸脂肪族エステルの配糖体、ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体、カフェイン酸及びその誘導体、生薬エキス類、天然エキス類、胎盤抽出物、油溶性甘草抽出物、セラミド類、セラミド類似構造物、粗糖抽出物、糖蜜抽出物、菌糸体培養物及びその抽出物、尿素、ヒノキチオール、イオウ、アゼライン及びその誘導体、ビタミンＥ−ニコチネートとジイソプロピルアミンジクロロアセテートからなる群より選択される、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１０】
前記第２の成分が美白成分であり、該美白成分が、チロシナーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗剤、α−ＭＳＨ阻害剤、α−アルブチン、アルブチン及びその塩さらにはその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩、コウジ酸及びその誘導体、レゾルシノール誘導体、ノルジヒドログアイアレチン酸、テプレノン、アラントイン、アミノエチル化合物、アルキレンジアミンカルボン酸誘導体、ベタイン誘導体、アシルメチルタウリン、ヘデラコサイド、ギムネマサポニン、ビートサポニン、γ−ピロン配糖体、ビフェニル化合物、亜硫酸水素ナトリウム、フィブロネクチン、植物抽出液類からなる群より選択される、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１１】
前記第２の成分が紫外線吸収剤であり、該紫外線吸収剤が、安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、およびその他の紫外線吸収剤からなる群より選択される、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
前記第２の成分が細胞賦活化剤であり、該細胞賦活化剤が、ＣｏＱ１０デオキシリボ核酸及びその塩；アデニル酸誘導体及びそれらの塩；リボ核酸及びその塩；サイクリックＡＭＰ、サイクリックＧＭＰ、フラビンアデニンヌクレオチド、グアニン、アデニン、シトシン、チミン、キサンチン及びそれらの誘導体；カフェイン、テオフェリンおよびその塩；レチノール誘導体；レチナール誘導体；カロテノイド及びビタミンＡ類；チアミンおよびチアミン塩類；リボフラビンおよびリボフラビン塩類；ピリドキシンおよびピリドキシン塩類；ニコチン酸誘導体；ビタミンＢ類；γ−リノレン酸およびその誘導体；エイコサペンタエン酸及びその誘導体；エストラジオール及びその誘導体並びにそれらの塩；有機酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩からなる群より選択される、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
前記第２の成分が酸化防止剤であり、該酸化防止剤が、ビタミンＡ類およびそれらの誘導体及びそれらの塩；カロテノイド類及びその誘導体；ビタミンＢ類、それらの誘導体及びそれらの塩；ビタミンＣ類、それらの誘導体及びそれらの塩；ビタミンＤ類、それらの誘導体及びそれらの塩；ビタミンＥ類、それらの誘導体及びそれらの塩；トロロックス、その誘導体及びそれらの塩；ジヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、α−リポ酸、デヒドロリポ酸、グルタチオン、その誘導体及びそれらの塩；尿酸；エリソルビン酸、その誘導体及びそれらの塩；没食子酸、その誘導体及びそれらの塩；ルチン、その誘導体及びそれらの塩；トリプトファン、その誘導体及びそれらの塩；ヒスチジン、その誘導体及びそれらの塩；システイン誘導体及びそれらの塩；シスチン誘導体及びそれらの塩；カルノシン及びその誘導体及びそれらの塩；ホモカルノシン及びその誘導体及びそれらの塩；アンセリン及びその誘導体及びそれらの塩；カルシニン及びその誘導体及びそれらの塩；ヒスチジン及び／又はトリプトファン及び／又はヒスタミンを含むジペプチド又はトリペプチド誘導体及びそれらの塩；フラボノイド類；タンニン酸；カフェ酸；フェルラ酸；プロトカテク酸；カルコン；オリザノール；カルノソール；セサモール；セサミン；セサモリン；ジンゲロン；クルクミン；テトラヒドロクルクミン；クロバミド；デオキシクロバミド；ショウガオール；カプサイシン；バニリルアミド；エラグ酸；ブロムフェノール；フラボグラシン；メラノイジン；リボフラビン；リボフラビン酪酸エステル；フラビンモノヌクレオチド；フラビンアデニンヌクレオチド；ユビキノン；ユビキノール；マンニトール；ビリルビン；コレステロール；エブセレン；セレノメチオニン；セルロプラスミン；トランスフェリン；ラクトフェリン；アルブミン；ビリルビン；スーパーオキシドジスムターゼ；カタラーゼ；グルタチオンペルオキシダーゼ；メタロチオネイン；Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダミン；及びＮ−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ酸、その誘導体及びそれらの塩；及びＮ−（４−ピリドキシルメチレン）アミノ酸、並びにその誘導体及びそれらの塩からなる群より選択される、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
前記第２の成分が抗炎症剤であり、該抗炎症剤が、酸化亜鉛、イオウ及びその誘導体；グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩；グリチルレチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩；トラネキサム酸、コンドロイチン硫酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アラントイン、グアイアズレン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩；各種微生物及び動植物の抽出物からなる群より選択される、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
前記リン酸化糖が、リン酸化糖無機塩である、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１６】
前記リン酸化糖が、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、鉄塩またはナトリウム塩である、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【請求項１７】
前記皮膚外用剤が、化粧水、乳液、クリーム、エモリエントクリーム、コールドクリーム、バニッシングクリーム、パック剤、ジェル、フェイスパック、ファンデーション、ケーキ、頬紅、アイシャドウ、口紅、リップクリーム、グロス、石鹸、ボディソープ、洗顔料、シャンプー、リンス、コンディショナー、ヘアトリートメント、頭髪化粧料およびシェービングクリームからなる群より選択される、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項１８】
前記皮膚外用剤が、化粧水、乳液、クリーム、エモリエントクリーム、コールドクリーム、バニッシングクリーム、パック剤、ジェル、フェイスパック、ファンデーション、ケーキ、頬紅、アイシャドウ、口紅、リップクリーム、グロス、石鹸、ボディソープ、洗顔料、シャンプー、リンス、コンディショナー、ヘアトリートメント、頭髪化粧料およびシェービングクリームからなる群より選択される、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸化糖を配合した機能性皮膚外用剤に関する。本発明はまた、皮膚の保湿効果、肌のはり、つやの改善、細胞の賦活効果もしくは美白効果に優れた皮膚外用剤に関する。本発明はまた、製剤としての安定性、安全性などの面から総合的に優れた皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肌は加齢による影響や紫外線、活性酸素等の影響により皮膚本来の保湿性が衰え、さらには収縮性、柔軟性が衰える。肌の保湿性が低下すると皮膚ではシワが生じ、見た目の美しさが低下するだけではなく、乾燥肌、肌荒れとなる。さらにアレルギー、アトピー性皮膚炎等でも皮膚の保湿性を高めることは治癒の方法においても非常に重要である。
【０００３】
シワは真皮の細胞外マトリクスを産生する細胞数の低下、細胞活動の低下といった細胞の老化やコラーゲンの減少および変性等が原因となってあらわれる。
【０００４】
従来より、皮膚のシワ形成の対処法としてはコラーゲンやヒアルロン酸、アスコルビン酸の塗布が行われてきた。また保湿効果を求める際にはグリセロールが用いられた。しかしながらこれらの方法では塗布した際のべたつき感があるうえ、満足のいく効果を生み出すものではなかった。さらにはレチノイン酸やグリコール酸に代表されるα−ヒドロキシ酸も対処法の一つとして利用されるが、これらは高い配合量が必要とされ炎症等を起こすなど、長期使用に耐えられるものではなかった。
【０００５】
ミネラルを配合した乳液、化粧水、クリーム、シャンプー、洗顔料などの化粧品および医薬部外品などの皮膚外用剤にはミネラル源や保湿剤として各種無機ミネラル塩類、海水、海洋深層水などが用いられた製品が多く存在する。
【０００６】
そのためミネラルは重要な因子であり例えば、マグネシウムの不足により、肌のかゆみが生じたり、敏感肌になりやすくなる。亜鉛は肌や髪などでコラーゲンなどのタンパク質の合成に必須であり、細胞の新陳代謝を促して傷の回復を早める作用があるため、ニキビや肌荒れなど炎症を改善する作用がある。亜鉛の不足により肌荒れやニキビ、脱毛などの原因になる。カルシウムが不足すると肌の新陳代謝が悪くなり、肌のハリがなくなる。つまりミネラルは肌にとって非常に重要な成分である。
【０００７】
高濃度の無機ミネラル塩類を添加すると製品中の他の成分と反応し、着色したり沈殿を生じたりするといった問題があるため、化粧品中の無機ミネラル塩類は低濃度であり、無機ミネラル塩自身の効果はわずかであるために期待される効果としては充分満足されるものではない。また高濃度の無機ミネラル塩類により皮膚が刺激され、塗布した際に不快感があったり、肌荒れ等が生じたりすることもあった。
【０００８】
海水をそのまま使用する化粧品も公知であるがミネラル含量は低くミネラルの効果を充分には引き出せていない。また海水中のミネラルの濃度を高め使用する試みもなされているが、特開２００１−４８７３８（特許文献１）では海水を全乾燥させたがうえに、塩化ナトリウムを除去する必要があった。
【０００９】
皮膚の美白化や黒化予防、および紫外線に過度に暴露されるために生じるシミ、ソバカス、ならびに肝斑などの予防や改善のために、各種のメラニン生成抑制剤が用いられてきた。例えば、ハイドロキノン、アルブチン、アスコルビン酸ならびにその誘導体およびコウジ酸などがその代表例として挙げられる。
【００１０】
アスコルビン酸、ハイドロキノンおよびコウジ酸は特に水中で熱や酸化に対して極めて弱く、不安定で皮膚外用剤中において経時的に分解して着色するなどの問題点がある。また、それらの誘導体であるリン酸−アスコルビルマグネシウムおよびハイドロキノンのフェノール基にグルコースがβ結合したアルブチンは、熱や酸化に対する安定性は改善されてはいるが、効果の面などで必ずしも満足できるものではない。
【特許文献１】特開２００１−４８７３８号公報（第１頁〜第６頁）
【特許文献２】特開平８−１０４６９６号公報（第１頁〜第２７頁）
【特許文献３】特開昭６０−７８９１２号公報（第１頁〜第５頁）
【特許文献４】特開平３−９４６９２号公報（第１頁〜第１２頁）
【特許文献５】特開平３−１３０２９９号公報（第１頁〜第１５頁）
【特許文献６】特開平３−４７１６３号公報（第１頁〜第２８頁）
【特許文献７】特開平４−１３４０４８号公報（第１頁〜第９頁）
【特許文献８】特公平７−１２１８５３号公報（第１頁〜第３頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
皮膚の老化を改善し、現実的に有効なシワ形成の対処法となり、しかも皮膚に安全で使用できるうえ、皮膚外用剤で求められるミネラルを安定に溶解した状態で肌に安全に供給できる有効な皮膚外用剤の開発が望まれていた。
【００１２】
上述したように、皮膚の保湿効果や美白効果を高めるために近年様々な研究がなされているが、十分なものではない。従来品にはない肌状態の改善、老化防止効果、保湿効果や美白効果を得ることができる皮膚外用剤を提供することをその課題とする。
【００１３】
本発明は、上記問題点の解決を意図するものであり、優れた皮膚外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
そこで本発明者は、かかる事情に鑑み鋭意検討した結果、リン酸化糖、とりわけリン酸化糖ミネラル塩に保湿効果のほか、皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生能を増強させることにより皮膚のハリ、シワの改善、乾燥肌、肌荒れの改善に顕著な作用を示すこと、高濃度にリン酸化糖（ミネラル塩を含む）を配合してもべたつき感がないことを見出し本発明を完成するに至った。リン酸化糖ミネラル塩はそれ自身吸水性を持つため、皮膚に塗布した場合に皮膚に水分を供給するだけではなく、皮膚の水分の蒸発を抑制するため皮膚の乾燥を防ぎ、保湿効果があらわれる。さらにはリン酸化糖が細胞に働きかけコラーゲンの産生を促すため、シワ形成の抑制と皮膚組織を整え、潤いのある肌にする効果がある。
【００１５】
本発明者らはまた、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、リン酸化糖と特定の成分（以下、「補助成分」と記載することがある）とを併用することにより、その成分の効果をさらに強めることができることを見出した。特に、保湿効果または皮膚の老化防止効果を有する成分の効果をさらに強めることができることを見出した。さらに、リン酸化糖の保湿効果により表皮状態が改善し皮膚のターンオーバーが促進され表皮状態が改善されることから、補助成分が本来持っている作用を発揮しやすくなる。さらに、リン酸化糖により補助成分を安定させる作用により、補助成分の活性を長期間持続させて効果を高めることができる。リン酸化糖を例えば美白剤と併用することにより、著しい美白効果が発揮されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
乳液、化粧水、クリーム、美容液、ファンデーション、マスク、シャンプー、洗顔料などの化粧品、医薬部外品や医薬品などの皮膚外用剤にリン酸化糖を配合することにより、保湿効果やコラーゲン産生促進効果を高める皮膚外用剤が実現されるが、異なるミネラルを含むリン酸化糖（リン酸化糖ミネラル塩）を組み合わせても、１種類のミネラルのみを含むリン酸化糖（リン酸化糖ミネラル塩）を用いてもよい。また、他の保湿成分やコラーゲン産生促進効果と併用するとさらに効果的である。他の保湿成分あるいはコラーゲン産生促進効果としては例えばアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸硫酸エステル、アスコルビン酸グルコシド、アスコルビン酸ナトリウム、モノステアリン酸アスコルビン酸、アスコルビン酸パルメテート、アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ソルビトール、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、尿素、コラーゲン、海洋コラーゲン、ブドウ糖、ホオバオイル、アミノ酸、イソフラボン、セラミド、カモミールエキス、セリシン、ポリエチレングリコール、ジメチルエーテル、絹セリシン、シコンエキス、トウキエキス、オリーブオイル、トレハロース、アロエエキス、海藻抽出物、ローズマリー油、カミツレエキス、乳酸、紅藻エキス、アボカドエキス、ヘチマ水、オウゴンエキス、シコンエキス、ソウハクヒエキス、オランダカラシエキス、サボンソウエキス、セージエキス、グリシン、システイン、ハーブエキス、スクワラン、ローヤルゼリーエキス、乳酸菌発酵エキス、米エキス、和漢植物エキスなどがあげられる。他の保湿成分やコラーゲン産生促進効果を一種類以上とリン酸化糖ミネラル塩を併用した場合はお互いの効果を増強した相乗効果がある。なかでもリン酸化糖ミネラル塩とアスコルビン酸の併用により優れた相乗効果を発揮することができる。
【００１７】
すなわち本発明は、アスコルビン酸及びその誘導体、アスコルビン酸以外のビタミン類、糖及び糖誘導体、アミノ酸類及びその誘導体、多価アルコール、フェノール及びその誘導体、コラーゲン類、ヒドロキシカルボン酸及びその塩、ハイドロキシサリチル酸配糖体、ハイドロキシサリチル酸脂肪族エステルの配糖体、ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体、カフェイン酸及びその誘導体、生薬エキス類、天然エキス類、胎盤抽出物、油溶性甘草抽出物、セラミド類、セラミド類似構造物、粗糖抽出物、糖蜜抽出物、菌糸体培養物及びその抽出物、尿素、ヒノキチオール、イオウ、アゼライン、深層水、アルカリ単純温泉水、紫外線吸収剤、細胞賦活化剤、酸化防止剤及びこれら以外の保湿剤、チロシナーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗剤、α−ＭＳＨ阻害剤、α−アルブチン、アルブチン及びその塩さらにはその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩、コウジ酸及びその誘導体、レゾルシノール誘導体、ノルジヒドログアイアレチン酸、テプレノン、アラントイン、アミノエチル化合物、アルキレンジアミンカルボン酸誘導体、ベタイン誘導体、アシルメチルタウリン、ヘデラコサイド、ギムネマサポニン、ビートサポニン、γ−ピロン配糖体、ビフェニル化合物、亜硫酸水素ナトリウム、フィブロネクチン、植物抽出液類及びそれ以外の美白剤等に用いられる成分から選ばれる少なくとも一種と、リン酸化糖を含有することを特徴とする皮膚外用剤を要旨とする。
【００１８】
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する：
（項目１）
リン酸化糖を含む、皮膚外用剤。
（項目２）
前記リン酸化糖が、リン酸化糖無機塩である、項目１に記載の皮膚外用剤。
（項目３）
前記リン酸化糖が、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、鉄塩またはナトリウム塩である、項目１に記載の皮膚外用剤。
（項目４）
さらに保湿成分を含む、項目１に記載の皮膚外用剤。
（項目５）
さらに保湿成分を含む、項目２に記載の皮膚外用剤。
（項目６）
前記リン酸化糖が、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、鉄塩またはナトリウム塩である、項目４に記載の皮膚外用剤。
（項目７）
前記保湿成分がアスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体である、項目５または６に記載の皮膚外用剤。
（項目８）
リン酸化糖と第２の成分とを含む皮膚外用剤であって、該第２の成分が、保湿成分、美白成分、紫外線吸収剤、抗炎症剤、細胞賦活化剤および酸化防止剤からなる群より選択される、皮膚外用剤。
（項目９）
前記第２の成分が保湿成分であり、該保湿成分が、アスコルビン酸及びその誘導体、アスコルビン酸以外のビタミン類、ピリドキシンの誘導体、α−トコフェロールの誘導体、パントテン酸誘導体、糖及び糖誘導体、アミノ酸類及びその誘導体、多価アルコール、フェノール及びその誘導体、コラーゲン類、ヒドロキシカルボン酸及びその塩、ハイドロキシサリチル酸配糖体、ハイドロキシサリチル酸脂肪族エステルの配糖体、ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体、カフェイン酸及びその誘導体、生薬エキス類、天然エキス類、胎盤抽出物、油溶性甘草抽出物、セラミド類、セラミド類似構造物、粗糖抽出物、糖蜜抽出物、菌糸体培養物及びその抽出物、尿素、ヒノキチオール、イオウ、アゼライン及びその誘導体、ビタミンＥ−ニコチネートとジイソプロピルアミンジクロロアセテート、海洋深層水、アルカリ単純温泉水からなる群より選択される、項目８に記載の皮膚外用剤。
（項目１０）
前記第２の成分が美白成分であり、該美白成分が、チロシナーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗剤、α−ＭＳＨ阻害剤、α−アルブチン、アルブチン及びその塩さらにはその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩、コウジ酸及びその誘導体、レゾルシノール誘導体、ノルジヒドログアイアレチン酸、テプレノン、アラントイン、アミノエチル化合物、アルキレンジアミンカルボン酸誘導体、ベタイン誘導体、アシルメチルタウリン、ヘデラコサイド、ギムネマサポニン、ビートサポニン、γ−ピロン配糖体、ビフェニル化合物、亜硫酸水素ナトリウム、フィブロネクチン、植物抽出液類からなる群より選択される、項目８に記載の皮膚外用剤。
（項目１１）
前記第２の成分が紫外線吸収剤であり、該紫外線吸収剤が、安息香酸系紫外線吸収剤パラアミノ安息香酸（以下ＰＡＢＡと略する）、ＰＡＢＡモノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡアミルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡオクチルエステル、アントラニル酸系紫外線吸収剤ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート、サリチル酸系紫外線吸収剤アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリシレート、桂皮酸系紫外線吸収剤オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメート（２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルへキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ４’−メチルベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、４−フェニルベンゾフェノン、２−エチルへキシル−４’−フェニル−ベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンゾフェノン、その他の紫外線吸収剤３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ，ｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ，ｌ−カンファー、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール、２，２’−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オンからなる群より選択される、項目８に記載の皮膚外用剤。
（項目１２）
前記第２の成分が細胞賦活化剤であり、該細胞賦活化剤が、ＣｏＱ１０デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸、アデノシン一リン酸などのアデニル酸誘導体及びそれらの塩、リボ核酸及びその塩、サイクリックＡＭＰ、サイクリックＧＭＰ、フラビンアデニンヌクレオチド、グアニン、アデニン、シトシン、チミン、キサンチン及びそれらの誘導体、カフェイン、テオフェリンおよびその塩、レチノール及びパルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール及びデヒドロレチナール等のレチナール誘導体、カロテンなどのカロテノイド及びビタミンＡ類、チアミンおよびチアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩等のチアミン塩類、リボフラビンおよび酢酸リボフラビンなどのリボフラビン塩類、ピリドキシンおよび塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等のピリドキシン塩類、フラビンアデニンヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸およびニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸誘導体、コリン類などのビタミンＢ類、γ−リノレン酸およびその誘導体、エイコサペンタエン酸及びその誘導体、エストラジオール及びその誘導体並びにそれらの塩、グリコール酸、コハク酸、乳酸、サリチル酸などの有機酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩からなる群より選択される、項目８に記載の皮膚外用剤。
（項目１３）
前記第２の成分が酸化防止剤であり、該酸化防止剤が、レチノール、デヒドロレチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、ビタミンＡ油などのビタミンＡ類およびそれらの誘導体及びそれらの塩、α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、フコキサンチンなどのカロテノイド類及びその誘導体、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸エステル、ピリドキサミンなどのビタミンＢ類、それらの誘導体及びそれらの塩、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸リン酸マグネシウム等のビタミンＣ類、それらの誘導体及びそれらの塩、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、１，２，５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類、それらの誘導体及びそれらの塩、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロールなどのビタミンＥ類、それらの誘導体及びそれらの塩、トロロックス、その誘導体及びそれらの塩、ジヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、α−リポ酸、デヒドロリポ酸、グルタチオン、その誘導体及びそれらの塩、尿酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム等のエリソルビン酸、その誘導体及びそれらの塩、没食子酸、没食子酸プロピルなどの没食子酸、その誘導体及びそれらの塩、ルチン、α−グリコシル−ルチンなどのルチン、その誘導体及びそれらの塩、トリプトファン、その誘導体及びそれらの塩、ヒスチジン、その誘導体及びそれらの塩、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルホモシステイン、Ｎ−オクタノイルシステイン、Ｎ−アセチルシステインメチルエステル等のシステイン誘導体及びそれらの塩、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルシスチンジメチルエステル、Ｎ，Ｎ’−ジオクタノイルシスチンジメチルエステル、Ｎ，Ｎ’−ジオクタノイルホモシスチンジメチルエステルなどのシスチン誘導体及びそれらの塩、カルノシン及びその誘導体及びそれらの塩、ホモカルノシン及びその誘導体及びそれらの塩、アンセリン及びその誘導体及びそれらの塩、カルシニン及びその誘導体及びそれらの塩、ヒスチジン及び／又はトリプトファン及び／又はヒスタミンを含むジペプチド又はトリペプチド誘導体及びそれらの塩、フラバノン、フラボン、アントシアニン、アントシアニジン、フラボノール、クエルセチン、ケルシトリン、ミリセチン、フィセチン、ハマメリタンニン、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレートなどのフラボノイド類、タンニン酸、カフェ酸、フェルラ酸、プロトカテク酸、カルコン、オリザノール、カルノソール、セサモール、セサミン、セサモリン、ジンゲロン、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、クロバミド、デオキシクロバミド、ショウガオール、カプサイシン、バニリルアミド、エラグ酸、ブロム���ェノール、フラボグラシン、メラノイジン、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンヌクレオチド、ユビキノン、ユビキノール、マンニトール、ビリルビン、コレステロール、エブセレン、セレノメチオニン、セルロプラスミン、トランスフェリン、ラクトフェリン、アルブミン、ビリルビン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、メタロチオネイン、Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダミン、及び米国特許第５，５９４，０１２記載のＮ−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ酸、その誘導体及びそれらの塩、及びＮ−（４−ピリドキシルメチレン）アミノ酸、並びにその誘導体及びそれらの塩からなる群より選択される、項目８に記載の皮膚外用剤。
（項目１４）
前記第２の成分が抗炎症剤であり、該抗炎症剤が、酸化亜鉛、イオウ及びその誘導体、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなどのグリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩、β−グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、３−サクシニルオキシグリチルレチン酸二ナトリウムなどのグリチルレチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩、トラネキサム酸、コンドロイチン硫酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アラントイン、グアイアズレン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、各種微生物及び動植物の抽出物からなる群より選択される、項目８に記載の皮膚外用剤。
（項目１５）
前記リン酸化糖が、リン酸化糖無機塩である、項目８に記載の皮膚外用剤。
（項目１６）
前記リン酸化糖が、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、鉄塩またはナトリウム塩である、項目８に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の皮膚外用剤は保湿効果により潤いのある肌にするうえ、コラーゲンの産生を促進しシワの形成を抑制するという利点がある。また、リン酸化糖の無機塩を用いる場合にはさらに皮膚に最適な濃度で最適な種類のミネラルを溶解した状態で安定して供給することが可能である。
【００２０】
本発明の皮膚外用剤は、単独でも保湿効果や細胞賦活化剤の製剤として安定性、安全性に優れるリン酸化糖、リン酸化糖ミネラルもしくはリン酸化糖がカルシウム、マグネシウム、カリウム、亜鉛、鉄およびナトリウムの中から選ばれる少なくとも一つのミネラルと結合している物質が各種の補助成分を含有するため、本来単独で有する効果を相乗的に高めることができる。したがって、本発明の皮膚外用剤は、皮膚の保湿効果や老化予防、細胞賦活効果もしくは美白効果を著しく向上し、製剤としての安定性や安全性にも優れ、美容や医療において極めて有用なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２２】
（１．リン酸化糖）
本発明の皮膚外用剤は、リン酸化糖を含む。本明細書で用いる場合、用語「リン酸化糖」とは、分子内に少なくとも１個のリン酸基を有する糖をいう。リン酸化糖のリン酸基の数は特に限定されないが、リン酸化糖１分子あたり１０個以下が好ましく、５個以下がより好ましい。さらに好ましくは、リン酸化糖のリン酸基の数は、リン酸化糖１分子あたり１個、２個または３個であり、特に好ましくは１個または２個である。
【００２３】
リン酸化糖中の糖の重合度は、好ましくは、２以上であり、より好ましくは３以上である。リン酸化糖中の糖の重合度は、好ましくは１００以下であり、より好ましくは９０以下であり、より好ましくは８０以下であり、より好ましくは７０以下であり、より好ましくは６０以下であり、より好ましくは５０以下であり、より好ましくは４０以下であり、より好ましくは３０以下であり、より好ましくは２０以下であり、より好ましくは１０以下であり、より好ましくは９以下であり、より好ましくは８以下であり、さらに好ましくは７以下であり、より好ましくは６以下であり、特に好ましくは５以下である。
【００２４】
リン酸化糖の分子量は、好ましくは４００以上であり、より好ましくは５００以上であり、さらに好ましくは６００以上であり、特に好ましくは７００以上である。リン酸化糖の分子量は、好ましくは１００万以下であり、より好ましくは１０万以下であり、さらに好ましくは１万以下であり、特に好ましくは２０００以下であり、１つの実施形態では１０００以下である。
【００２５】
本明細書で用いる場合、用語「中性糖」とは、リン酸基が結合していない糖をいう。リン酸化糖は、遊離形態であってもよく、解離形態であってもよく、塩の形態であってもよい。好ましくは、リン酸化糖は、無機塩の形態である。リン酸化糖は、好ましくはリン酸化糖無機塩であり、より好ましくはカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、鉄塩またはナトリウム塩である。好ましくは、本発明で用いられるリン酸化糖は、特開平８−１０４６９６号公報に記載されるリン酸化糖である。とりわけ皮膚外用剤にリン酸化糖ミネラル塩を配合することにより強力なコラーゲン産生能と保湿効果を持った皮膚外用剤の開発が可能となる。
【００２６】
リン酸化糖の糖部分は、任意の糖であり得る。糖部分は、好ましくは、グルカン、還元グルカン、マンナン、デキストラン、寒天、シクロデキストリン、フコイダン、ジェランガム、ローカストビーンガム、グアガム、タマリンドガム、およびキサンタンガムからなる群より選択される。グルカンまたは還元グルカンが好ましい。ここで、還元グルカンとは、グルカンの還元末端のアルデヒドがアルコールに還元されたものをいう。還元グルカンは、例えば、グルカンに水素添加してアルデヒドをアルコールに還元することによって得られる。
【００２７】
グルカンまたは還元グルカン中の重合度、すなわち、グルコース残基の数は、好ましくは、２以上であり、より好ましくは３以上である。グルコース残基の数は、好ましくは１００以下であり、より好ましくは９０以下であり、より好ましくは８０以下であり、より好ましくは７０以下であり、より好ましくは６０以下であり、より好ましくは５０以下であり、より好ましくは４０以下であり、より好ましくは３０以下であり、より好ましくは２０以下であり、より好ましくは１０以下であり、より好ましくは９以下であり、より好ましくは８以下であり、さらに好ましくは７以下であり、より好ましくは６以下であり、特に好ましくは５以下である。
【００２８】
本明細書では、用語「還元リン酸化糖」とは、還元末端のアルデヒドがアルコールに還元された構造を持つリン酸化糖をいう。
【００２９】
リン酸化糖のリン酸基はマイナスの電荷を持っているため、プラスの電荷を持った原子、分子などを結合させることができる。つまり、リン酸化糖にプラスの電荷を有する任意の無機イオンを結合させることができる。なお、本明細書中では、無機イオンのことをミネラルともいう。
【００３０】
本明細書では、用語「リン酸化糖無機塩」とは、無機塩の形態のリン酸化糖をいう。リン酸化糖無機塩はアルカリ金属であってもよく、アルカリ土類金属であってもよく、遷移金属であってもよい。人体への悪影響が少ないことが知られている無機イオンが好ましい。例えば、カルシウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、鉄塩、ナトリウム塩等であり得る。
【００３１】
無機イオンの数は特に限定されず、リン酸化糖中に存在するリン酸基のすべてに無機イオンが結合しても良いし、一部のみに無機イオンが結合しても良い。リン酸化糖１分子に１個のみの無機イオンが存在しても良いし、２個存在してもよく、または３個以上存在しても良い。好ましくは、リン酸化糖１分子中に２０個以下であり、より好ましくは、１０個以下である。
【００３２】
リン酸化糖カルシウムには歯の再石灰化効果、カルシウム吸収促進効果、さらに味質改善効果があることが知られている。しかしながらリン酸化糖無機塩を化粧品等の皮膚外用剤に応用し、保湿効果やコラーゲン産生促進効果があることは全く知られていなかった。
【００３３】
好ましい実施態様では、リン酸化糖は、糖部分がグルカンまたは還元グルカンであり、ここで、グルカン１分子あたり少なくとも１個のリン酸が結合している。さらに別の好ましい実施態様では、リン酸化糖は、糖部分がグルカンまたは還元グルカンであり、ここで、このグルカンまたは還元グルカンに１個〜２個のリン酸基が結合している。
【００３４】
さらに別の好ましい実施態様では、リン酸化糖は、糖部分がグルカンまたは還元グルカンであり、ここで、このグルカンが、α−１，４結合した３〜５個のグルコースからなり、そしてこのグルカンまたは還元グルカンに１個のリン酸基が結合している。
【００３５】
さらに別の好ましい実施態様では、リン酸化糖は、糖部分がグルカンまたは還元グルカンであり、ここで、このグルカンまたは還元グルカンは、α−１，４結合した２〜８個のグルコースからなり、そしてこのグルカンまたは還元グルカンに１個〜２個のリン酸基が結合している。
【００３６】
さらに別の好ましい実施態様では、リン酸化糖は、糖部分がグルカンまたは還元グルカンであり、ここで、このグルカンまたは還元グルカンは、α−１，４結合したグルコースを主鎖とし、α−１，６結合またはα−１，４結合したグルコースを側鎖とする。
【００３７】
本発明で用いられるリン酸化糖は、純粋な１種類の化合物として用いられてもよく、複数種の混合物として用いられてもよい。特開平８−１０４６９６号公報に記載される方法に従って製造すると混合物が得られる。その混合物をそのまま用いてもよく、純粋な化合物に分離した後に、１種類の化合物のみを選択して用いてもよい。リン酸化糖は、１種類で用いた場合も、混合物として用いた場合も、優れた性能を発揮する。
【００３８】
このようなリン酸化糖は、皮膚への安全性や薬剤としての経時安定性にも優れた化合物である。
【００３９】
リン酸化糖の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上、より好ましくは約０．０５重量％以上、さらに好ましくは、約０．１重量％以上である。リン酸化糖の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約３０重量％以下、より好ましくは約２０重量％以下、さらに好ましくは、約１０重量％以下である。
【００４０】
リン酸化糖は、例えば、公知の糖類をリン酸化することにより製造され得る。リン酸化糖の製造方法は、特開平８−１０４６９６号公報に記載される。
【００４１】
リン酸化糖の製造原料である糖としては、グルカン、マンナン、デキストラン、寒天、シクロデキストリン、フコイダン、ジェランガム、ローカストビーンガム、グアーガム、タマリンドガム、およびキサンタンガムが挙げられる。以下、グルカンの場合について説明する。一般の粗製植物澱粉、好ましくは馬鈴薯の粗製澱粉などのリン酸基が多く結合した澱粉が適しているが、精製品でもよい。化工澱粉もまた、好適に用いられ得る。さらに、リン酸基を化学的に結合させた各種糖質を用いることもまた可能である。馬鈴薯澱粉中では、これを構成するグルコースの３位および６位にリン酸基が比較的多くエステル結合している。リン酸基は主にアミロペクチンに存在する。
【００４２】
好ましい実施態様では、糖がグルカンの場合には、リン酸基を有する澱粉または化工澱粉を分解して得られ得る。
【００４３】
好適な実施態様では、リン酸基を有する澱粉または化工澱粉に、澱粉分解酵素、糖転移酵素、またはα−グルコシダーゼ、あるいはそれらの１種以上の組み合わせ（但し、α−グルコシダーゼ１種のみを除く）を作用させる。
【００４４】
好ましい実施態様では、上記澱粉分解酵素は、α−アミラーゼ、β−アミラーゼ、グルコアミラーゼ、イソアミラーゼ、プルラナーゼ、またはネオプルラナーゼの１種以上の組み合わせからなるものである。好ましい実施態様では、上記糖転移酵素は、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼである。
【００４５】
好ましい実施態様では、上記製造方法は、リン酸化糖に糖転移酵素を作用させる。上記糖転移酵素がシクロデキストリングルカノトランスフェラーゼである。
【００４６】
リン酸化糖の誘導体は、例えば、リン酸化糖またはリン酸化糖誘導体にアルカリ土類金属の塩または鉄の塩を作用させて製造される。
【００４７】
（２．第２成分）
本発明の皮膚外用剤は、リン酸化糖に加えて、第２成分（本明細書では、補助成分という場合もある）を含み得る。リン酸化糖と少なくとも１種類の補助成分とを併用することにより、皮膚外用剤における肌の保湿効果を高めたり、乾燥肌および肌荒れを改善したり、肌の弾力およびハリを改善したり、美白効果を改善することができる。以下に本発明に用いる補助成分について説明する。
【００４８】
これらの補助成分は下記の効果の他に、薬剤としての安定性や安全性を高める効果を兼ねているものもある。いずれの補助成分も、下記の配合量の範囲であれば、リン酸化糖と併用した場合、皮膚外用剤中のリン酸化糖に影響を及ぼすことがなく、経時安定性も良好で、高い保湿効果や美白効果を発揮することができる。期待される効果の程度によっては、増減することもできる。なお、下記の補助成分は、少なくとも一種、すなわち一種又は２種以上の物質を組み合わせて用いることができる。
【００４９】
第２成分は、好ましくは、保湿成分、美白成分、紫外線吸収剤、抗炎症剤、細胞賦活化剤および酸化防止剤からなる群より選択される。
【００５０】
（２．１  保湿成分）
本明細書では、用語「保湿成分」とは、皮膚、毛髪などに水分を与え乾燥を防止する目的で用いる吸収性の高い物質、もしくは、コラーゲン誘導効果を有する化合物をいう。
【００５１】
保湿成分の例としては、以下が挙げられる：アスコルビン酸及びその誘導体、アスコルビン酸以外のビタミン類、ピリドキシンの誘導体、α−トコフェロールの誘導体、パントテン酸誘導体、糖及び糖誘導体、アミノ酸類及びその誘導体、多価アルコール、フェノール及びその誘導体、コラーゲン類、ヒドロキシカルボン酸及びその塩、ハイドロキシサリチル酸配糖体、ハイドロキシサリチル酸脂肪族エステルの配糖体、ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体、カフェイン酸及びその誘導体、生薬エキス類、天然エキス類、胎盤抽出物、油溶性甘草抽出物、セラミド類、セラミド類似構造物、粗糖抽出物、糖蜜抽出物、菌糸体培養物及びその抽出物、尿素、ヒノキチオール、イオウ、アゼライン及びその誘導体、ビタミンＥ−ニコチネートとジイソプロピルアミンジクロロアセテート、海洋深層水、ならびにアルカリ単純温泉水。
【００５２】
アスコルビン酸及びその誘導体の例としては、アスコルビン酸モノステアレート、アスコルビン酸モノパルミテート、アスコルビン酸モノオレートなどのアスコルビン酸モノアルキルエステル類、アスコルビン酸モノリン酸エステル、アスコルビン酸−２−硫酸のようなアスコルビン酸モノエステル誘導体、アスコルビン酸ジステアレート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸ジオレエート、およびアスコルビン酸ジリン酸エステルのようなアスコルビン酸ジエステル誘導体、アスコルビン酸トリステアレート、アスコルビン酸トリパルミテート、アスコルビン酸トリオレートなどのアスコルビン酸トリアルキルエステル類、アスコルビン酸トリリン酸エステルなどのアスコルビン酸トリエステル誘導体、アスコルビン酸−２−グルコシドのようなアスコルビン酸配糖体などが挙げられる。特にＬ−アスコルビン酸は、一般にビタミンＣといわれ、その強い還元作用により細胞呼吸作用、酵素賦活作用、膠原形成作用を有し、かつメラニン還元作用を有する。アスコルビン酸及びその誘導体の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中に、約０．０１重量％以上であり、特に上限はないが、例えば、約１０重量％以下である。
【００５３】
アスコルビン酸以外のビタミン類としては、天然抽出物、レチノール、レチナール（ビタミンＡ１）、デヒドロレチナール（ビタミンＡ２）、カロテン、リコピン（プロビタミンＡ）、チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、パントテン酸（ビタミンＢ  ５）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、シアノコバラミン（ビタミンＢ１２）、葉酸類、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビオチン類、コリン、イノシトール類、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、ジヒドロタキステロール、ビタミンＥ群：トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン類、ビタミンＫ群：フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）、メナジオン（ビタミンＫ３）、メナジオール（ビタミンＫ４）、その他、必須脂肪酸（ビタミンＦ）、カルニチン、γ−オリザノール、オロット酸、ビタミンＰ類（ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン）、ビタミンＵがある。望ましくは、レチノール、レチナール（ビタミンＡ１）、デヒドロレチナール（ビタミンＡ２）、カロテン、リコピン（プロビタミンＡ）、ピリドキシン、ユビキノン類、ビタミンＫ群：フィトナジオン（ビタミンＫ１）、メナキノン（ビタミンＫ２）、へスペリジン（ビタミンＰ）およびその誘導体（例；α−グルコシル−へスペリジン）である。これらのビタミンの１種又は２種以上を適宜選択して配合することができる。アスコルビン酸以外のビタミン類の配合量は一律に決められないが、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、好ましくは約１０．０重量％以下であり得る。
【００５４】
ピリドキシン誘導体としては、ピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシン−５’−リン酸ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン−５’−リン酸、ピリドキサールリン酸、ピリドキシン酸などが挙げられる。ピリドキシン誘導体の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．０１重量％以上である。ピリドキシン誘導体の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００５５】
α−トコフェロール誘導体として、例えば、ビタミンＥ酸のエステルであるα−トコフェリルレチノエートがある。この場合のα−トコフェロールは、ＤＬ−α−トコフェロール、Ｄ−α−トコフェロール、又はＤ−α−トコフェロールを含む天然混合トコフェロールで、ビタミンＡ酸は、レチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸）、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、１１−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、又はこれらの混合異性体であり、特にＤＬ−α−トコフェロールとａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸とのエステルが好ましい。
【００５６】
パントテン酸誘導体としては、パンテティン−Ｓ−スルホン酸、４’−ホスホパンテティン−Ｓ−スルホン酸、パンテティン、グルコピラノシルパントテン酸などが挙げられる。また、これらは遊離酸のみではなく、塩の形で用いることもできる。塩としては、有機酸塩及び無機酸塩が広く挙げられるが、アルカリ金属塩，アルカリ土類金属塩が好ましい。パントテン酸誘導体の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。パントテン酸誘導体の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００５７】
糖および糖誘導体としては、マルチトール、マルトトリオース、マンニトール、ショ糖、エリトリトール、グルコース、フルクトース、デンプン分解糖、マルトース、キシリトール、デンプン分解糖還元アルコール、Ｄ−グリセリルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、Ｄ−エリトロース、Ｄ−エリトルロース、Ｄ−トレオース、エリスリトール等）、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｌ−リキソース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−リボース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシルロース、Ｌ−キシルロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−タロース、Ｄ−ブシコース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−フルクトース、Ｌ−ガラクトース、Ｌ−マンノース、Ｄ−タガトース、アルドヘプトース、ヘプロース等、オクツロース等、２−デオキシ−Ｄ−リボース、６−デオキシ−Ｌ−ガラクトース、６−デオキシ−Ｌ−マンノース等、Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、アミノウロン酸、ムラミン酸等、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−マンヌロン酸、Ｌ−グルロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｌ−イズロン酸等、ショ糖、グンチアノース、ウンベリフェロース、ラクトース、プランテオース、イソリクノース類、α、α−トレハロース、ラフィノース、リクノース類、ウンビリシン、スタキオースベルバスコース類、キトサンおよびキトサン分解物、ヒアルロン酸、コンドロイチン−４−硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、デルマタン硫酸、ムコイチン硫酸、カロニン硫酸、ケラト硫酸、ヘパリン、キチンまたはそれらの塩などのムコ多糖類、グルコサミン、グルコサミン−６−リン酸やグルコサミン−６−硫酸などのグルコサミンおよびその誘導体が挙げられる。一般的に、アミノ酸を含む多糖類は、生体の運動を円滑にさせ、細胞や組織の表面を覆って外界から保護する作用をもつことが知られている。これらの糖および糖誘導体成分の１種又は２種以上を適宜選択して配合される。配合量は、糖および糖誘導体の種類により異なり、一律に決められない。代表的には、糖および糖誘導体の配合量は、皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、約５重量％以下である。
【００５８】
アミノ酸類及びその誘導体は、老化または硬化した表皮に水和性を回復するために用い、グリシン、セリン、シスチン、アラニン、トレオニン、システイン、バリン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、チロシン、ブロリン、イソロイシン、トリプトファン、ヒドロキシブロリン等の中性アミノ酸、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸等の酸性アミノ酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン等の塩基性アミノ酸が挙げられる。アミノ酸誘導体としては、アシルサルコシンとその塩、アシルグルタミン酸とその塩、アシル−β−アラニンとその塩、グルタチオン、ピロリドンカルボン酸とその塩の他に、グルタチン、カルノシン、グラムシギンＳ、チロシジンＡ、チロシジンＢ等のオリゴペプチド、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸とその塩が挙げられる。アミノ酸類及びその誘導体の配合量が少なすぎると皮膚に対する保温効果が弱く、多すぎても効果の向上がみられないばかりか、アミノ酸の変質を防止し難くなる場合がある。アミノ酸類及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．０５重量％以上である。アミノ酸類及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下である。
【００５９】
多価アルコールとしては、エチレングリコール、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、１，２−ペンタンジオール、ペンタメチレングリコール、２−ブテン−１，４−ジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール等の２価の多価アルコール類；グリセリン、トリメチロールプロパン、１，２，６−ヘキサントリオール等の３価の多価アルコール類；ペンタエリスリトール等の４価の多価アルコール類；キシリトール、フルクトース等の５価の多価アルコール類；ソルビトール、マンニトール等の６価の多価アルコール類。デンプン分解糖還元アルコール等の多価アルコール類；ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、トリグリセリン、テトラグリセリン、ポリグリセリン等の多価アルコール重合体；ＰＯＥ−テトラハイドロフルフリルアルコール、ＰＯＰ−ブチルエーテル、ＰＯＰ・ＰＯＥ−ブチルエーテル、トリポリオキシプロピレングリセリンエーテル、ＰＯＰ−グリセリンエーテル、ＰＯＰ・ＰＯＥ−ジグリセリンエーテル、ＰＯＰ−グリセリンエーテルリン酸、ＰＯＰ・ＰＯＥ−ペンタエリスリトールエーテル等のポリアルキレンオキシドエーテル等が挙げられる。多価アルコールの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中に、約０．０１重量％以上である。多価アルコールの配合量に特に上限はないが、好ましくは約１０重量％以下である。
【００６０】
フェノール及びその誘導体としては、ハイドロキノン配糖体、ハイドロキノンモノエチルエーテル、ハイドロキノンモノｎ−プロピルエーテル、ハイドロキノンモノｎ−ブチルエーテル、ハイドロキノンモノｎ−ヘキサデシルエーテル、ハイドロキノンモノｎ−オクタデシルエーテル、ｐ−エチルフェノール、ｐ−ｎ−プロピルフェノール、ｐ−ｎ−ブチルフェノール、ｐ−ｔ−ブチルフェノール、ｐ−イソプロピルフェノール、ｐ−ヘキサデシルフェノール、ｐ−オクタデシルフェノール、４−イソプロピルカテコールモノブチルエステル、４−イソプロピルカテコールモノヘプタデカエステルなどが挙げられる。フェノール及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。フェノール及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下である。
【００６１】
コラーゲン類としては、哺乳動物の皮膚、腱、骨、血管、結合組織、膠原繊維種などの抽出コラーゲン、魚類コラーゲン（皮、うろこ抽出）、可溶性コラーゲン、加水分解コラーゲン液、加水分解コラーゲンエチル、加水分解コラーゲンヘキサデシルなどが挙げられる。コラーゲン類の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中に、約０．０１重量％以上である。コラーゲン類の配合量に特に上限はないが、好ましくは１．０重量％以下である。
【００６２】
ヒドロキシカルボン酸及びその塩としては、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、メバロン酸、メバロン酸ラクトンなどが挙げられ、その塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどの金属塩やトリエタノールアミン、２−アミノ−メチル−１，３−プロパンジオールなどの有機塩などが挙げられる。ヒドロキシカルボン酸及びその塩の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０００１重量％以上であり、より好ましくは約０．００１重量％以上である。ヒドロキシカルボン酸及びその塩の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００６３】
ハイドロキシサリチル酸配糖体とハイドロキシサリチル酸脂肪族エステルの配糖体は、一般式１、２、３で表される。これらの配糖体は、ハイドロキシサリチル酸又はハイドロキシサリチル酸脂肪族エステルとペンタアセチルグルコースのような糖のアセチル化物（又はアセトブロモグルコースのような糖のアセトブロモ化物）とを酸触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。ハイドロキシサリチル酸配糖体とハイドロキシサリチル酸脂肪族エステルの配糖体の配合量は、皮膚外用剤全量中の好ましくは約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。ハイドロキシサリチル酸配糖体とハイドロキシサリチル酸脂肪族エステルの配糖体の配合量は、皮膚外用剤全量中の好ましくは約２０重量％以下であり、より好ましくは約７重量％以下である。
【００６４】
【化１】
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【００６５】
【化２】
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【００６６】
【化３】
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一般式１〜３中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜２０の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐の炭化水素基で、Ｒ２は糖残基である。
上記配糖体の具体例は、３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸、３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸メチル、３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸エチル、３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸プロピル、３−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸イソプロピル、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸メチル、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸エチル、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸プロピル、４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸イソプロピル、５−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸、５−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸メチル、５−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸エチル、５−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸プロピル、５−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸イソプロピル、６−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸、６−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸メチル、６−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸エチル、６−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸プロピル、６−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシサリチル酸イソプロピル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸エチル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸プロピル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−３−ヒドロキシ安息香酸イソプロピル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸プロピル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−４−ヒドロキシ安息香酸イソプロピル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸エチル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸プロピル、２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ−５−ヒドロキシ安息香酸イソプロピル等である。
【００６７】
このエーテル化合物は、公知の方法、例えば、対応するアルコールとアルキルハライドとの直接エーテル化法、ルイス酸触媒存在下における対応するアルコールとオレフィンとの付加反応、アルカリ触媒下における対応するアルコールとアルキルハライドとの付加反応で得られるアリルエーテルを還元する方法、対応するアルコールとアルデヒド又はケトンから生成するアセタール又はケタールを還元する方法等、で製造することができる。エーテル化合物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量以上であり、より好ましくは約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。エーテル化合物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約５０重量％以下であり、より好ましくは約２０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下である。
【００６８】
ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体としては、ｐ−クマリン酸、ｐ−クマル酸を含むヒドロキシケイ皮酸、コーヒー酸などが挙げられる。ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。ヒドロキシケイ皮酸及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００６９】
カフェイン酸及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。カフェイン酸及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００７０】
生薬エキス類としては、クワ（ソウハクヒ）、シャクヤク、オウゴン、カミツレ、トウキ、ローズマリー、ゲンノショウコ、シコン、茶、葛根、丁字、甘草、枇杷、橙皮、高麗人参、芍薬、山査子、麦門冬、生姜、松笠、厚朴、阿仙薬、黄ゴン、アロエ、アルテア、シモツケ、オランダガラシ、キナ、コンフリー、ロート、ホホバ、センブリ、西洋のこぎり草（Ａｃｈｉｌｌｅａ  ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ  Ｌｉｎｎ’ｅ（Ｃｏｍｐｏｓｉｔａｅ））などが挙げられ、それらのエキスも同様に用いることができる。本発明において、生薬及びそのエキスとは、上記生薬の全草、根、葉、花、種子を、必要により乾燥するなどして微粉末としたもの、あるいは水及び／又は有機溶剤で浸漬抽出し、残査を濾別することにより得られる抽出液、この抽出液から溶媒を除去したもの、あるいはこれらの微粉末、または、上記抽出液や溶媒除去物を適当な溶剤を用いるなどして溶解、分散、希釈したものなどをいう。生薬エキス類の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０００１重量％以上であり、より好ましくは約０．０１重量％以上である。生薬エキス類の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下である。
【００７１】
天然エキス類としては、サッカロマイセスなどの酵母、バクテリア、人臍帯、酵母、牛乳由来蛋白、シルク、小麦、大豆、牛血液、ブタ血液、鶏冠、アーモンド、カカオ、マカデミアナッツ、オリーブ、ショウガ、トウモロコシ、ボダイジュ、マツ、ハッカ、ゴボウ、ゴマ、プルーン、ドクダミ、クマザザ、ツバキ、グレープフルーツ、ゼニアオイ、イネ、アボガド、サボテン、ラベンダー、ヒマワリ、ヒノキ、ゴマ、ユリ、ユズ、バラ、アセロラ、キュウリ、コメ、シアバター、シラカバ、トマト、ニンニク、ハマメリス、ヘチマ、ホップ、モモ、アンズ、レモン、キウイ、ドクダミ、トウガラシ、クララ、ギシギシ、コウホネ、セージ、ノコギリ草、ゼニアオイ、センキュウ、センブリ、タイム、バーチ、スギナ、ヘチマ、マロニエ、ユキノシタ、アルニカ、ユリ、ヨモギ、オウバク、ベニバナ、サンシシ、タイソウ、チンピ、ヨクイニン、クチナシ、サワラ、カモミラ、メリッサ、ビワ、ジャトバ等の動植物、微生物およびその一部から有機溶媒、アルコール、多価アルコール、水、水性アルコール等で抽出または加水分解して得た天然エキスが挙げられる。天然エキスの配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、好ましくは約１０重量％以下である。
【００７２】
胎盤抽出物の例としては、ヒト、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、マウスなどの動物の胎盤から、水及び／又は有機溶剤で浸漬抽出し、残査を濾別することにより得られる抽出液、この抽出液から溶媒を除去したもの、あるいはこれらの微粉末、または、上記抽出液や溶媒除去物を適当な溶剤を用いるなどして溶解、分散、希釈したものなどをいう。具体的には、水溶性や油溶性のプラセンタエキスとして市販されている。胎盤抽出物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。胎盤抽出物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００７３】
油溶性甘草抽出物としては、マメ科に属する多年草である甘草（学名Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｇｌａｂｒａ  ｌｉｎｎｅ）から、メチルアルコール、エチルアルコールなどの低級１価アルコールや、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールなどの液状多価アルコールなどの抽出溶媒を用いて抽出したものである。その調製法は特に限定されないが、例えば、様々の適当な溶媒を用いて低温もしくは室温から加温下にて抽出される。好ましい抽出方法の例としては、エチルアルコールを用い、加温しながら２〜１０時間抽出を行った後、濾過し、得られた濾液をさらに２〜３日間ほど放置して熟成させ、再び濾過を行う方法が挙げられ、必要に応じて加熱抽出を行った後に濃縮乾燥してもよい。このようにして得られる油溶性甘草抽出物は、特有の臭気を有する茶褐色の物質であり、多くの場合そのままで利用することができるが、必要ならばその効力に影響がない範囲で、脱臭や脱色などの精製処理をしてから用いてもよい。精製処理の手段としては、活性炭カラムなどを用いればよく、抽出物質について一般に適用される通常の精製手段を任意に選択して使用することができる。配合量は、用いる抽出物の品質などに依存する。特定の場合には、油溶性甘草抽出物の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．０００１重量％以上であり、より好ましくは約０．００１重量％以上である。特定の場合には、油溶性甘草抽出物の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００７４】
セラミド類とセラミド類似構造物質は、皮膚に対する保湿、柔軟、美白、抗炎症、抗酸化、血行促進等の効果を有し、セラミド類は一般式４で表され、セラミド類似構造物質は一般式５、６、７、８、９で表される。セラミド類とセラミド類似構造物質は、いずれか一方又は双方の１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。セラミド類およびセラミド類似構造物質の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．０５重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。セラミド類およびセラミド類似構造物質の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約５０重量％以下であり、より好ましくは約２０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％である。この配合量の範囲内であると、使用感、保湿効果、肌荒れ予防および改善効果、安定性の面で特に良好となる。
【００７５】
【化４】
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【００７６】
【化５】
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【００７７】
【化６】
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【００７８】
【化７】
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【００７９】
【化８】
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【００８０】
【化９】
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一般式４中、Ｒ３とＲ４は同一または異なる、水酸基置換又は未置換の炭素数８〜２６の直鎖又は分岐の飽和又は不飽和炭化水素基である。一般式５中、Ｒ５は炭素数１０〜２６の直鎖又は分岐の飽和又は不飽和の炭化水素基で、Ｒ６は炭素数９〜２５の直鎖又は分岐の飽和又は不飽和の炭化水素基で、ＹとＺは水素原子又は水酸基で、ａは０又は１で、ｃは０〜４の整数で、ｂとｄは０〜３の整数である。一般式６中、Ｒ７とＲ８は同一又は異なる、炭素数１〜４０の直鎖又は分岐の飽和又は不飽和のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基で、Ｒ９は炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキレン基又は単結合で、Ｒ１０は水素原子又は炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルコキシ基又は２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ基であり、Ｒ９が単結合のときＲ１０は水素原子である。一般式７中、Ｒ７ａは炭素数４〜４０のヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基で、Ｒ９ａは炭素数３〜６の直鎖又は分岐のアルキレン基で、Ｒ１０ｂは炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルコキシ基である。一般式８中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ９ａは上記と同じである。一般式９中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は上記と同じで、Ｒ１０ｂは水素原子又は炭素数１〜１２の直鎖又は分岐のアルコキシ基又は２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ基であり、Ｒ９が単結合のときＲ１０ｂは水素原子である。
【００８１】
一般式Ｒ１１−Ｏ−（Ｘ−Ｏ）ｎ−Ｒ１２で表されるエーテル化合物は、本発明の皮膚外用剤の経皮吸収性を高める作用を有し、しかも皮膚刺激性を与えることはない。この一般式中、Ｒ１１とＲ１２は、同じでも、異なっていてもよく、炭素数１〜１２、好ましくは２〜２２、より好ましくは３〜２０の直鎖、分岐又は環状のアルキル基であり、Ｒ１１とＲ１２の少なくとも一方が２カ所以上、特に２カ所分岐したものが好ましく、具体的には、メチル基、ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｎ−エイコシル基、ｎ−テトラコシル基、１−メチルプロピル基、３−メチルヘキシル基、２−メチルヘプタデシル基、１，３−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルペンチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。Ｘは、炭素数１〜１２、好ましくは１〜８のアルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、ブチレン基等が挙げられる。なお、Ｒ１１とＲ１２とＸの合計炭素数は、１０〜３２が必須であり、好ましくは１２〜２８である。ｎは、０又は１、好ましくは０である。
【００８２】
粗糖抽出物は、褐色を呈する色素成分であり、乾燥粉末は吸湿性であってわずかに焦臭があり、やや苦みを有する。その製法は、特開昭６０−７８９１２号公報に記載されているが、具体的には、粗糖（黒砂糖）、または糖蜜（黒砂糖から砂糖を製造する過程で生じる副産物）を適当量の水に溶解し、非極性のポリスチレン系樹脂吸着剤などの吸着剤に接触させて色素成分を吸着させ、この吸着剤を水で洗浄して糖分を十分に除去した後、吸着剤に吸着した色素成分を濃度２０％以上の含水アルコールなどで溶離し、濃縮あるいは凍結乾燥、蒸発乾固などを施して必要により再結晶して精製することにより得られる。粗糖抽出物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。粗糖抽出物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約１０重量％以下であり、より好ましくは約５重量％以下である。
【００８３】
糖蜜抽出物はオリゴ糖が主成分であり、糖蜜をメタノール、エタノールなどの低級アルコールにより冷浸もしくは温浸し、その後濾過、濃縮して脱色することにより得られる。糖蜜抽出物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以下であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。糖蜜抽出物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約１０重量％以上であり、より好ましくは約５重量％以上である。
【００８４】
菌糸体培養物及びその抽出物とは、西洋キノコ、マンネンタケなどの菌糸体を適当な培地で培養したものであり、液体培養による場合はその培養液をそのまま、固体培養による場合は、得られた菌糸体を必要により乾燥するなどして微粉末としたものなどをいう。また菌糸体培養物の抽出物とは、上記の菌糸体培養液、菌糸体、またはこれを微粉末としたものから、水及び／又は有機溶剤で浸漬抽出し、残査を濾別することにより得られる抽出物、この抽出液から溶媒を除去したもの、あるいはこれらの微粉末、または、上記抽出液や溶媒除去物を適当な溶剤を用いるなどして溶解、分散、希釈したものなどをいう。菌糸体培養物及びその抽出物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。菌糸体培養物及びその抽出物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００８５】
尿素の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．１重量％以上であり、より好ましくは約１．０重量％以上である。尿素の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約１０％重量以下である。
【００８６】
ヒノキチオールの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。ヒノキチオールの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００８７】
イオウの配合量は、皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。イオウの配合量は、皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００８８】
アゼライン及びその誘導体としては、アゼライン、アゼライン酸などが挙げられる。アゼライン及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。アゼライン及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００８９】
ビタミンＥ−ニコチネートおよびジイソプロピルアミンジクロロアセテートは、血行促進作用および細胞賦活作用を有し、皮膚の代謝を促進し、紫外線障害による皮膚の老化を防ぐ。ビタミンＥ−ニコチネートの配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中、約０．０１重量％以上であり、好ましくは約５重量％以下である。ジイソプロピルアミンジクロロアセテートの配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中、約０．０１重量％以上であり、好ましくは約５重量％以下である。
【００９０】
海洋深層水とは、海洋の海面２００ｍよりも下の部分で得られる海水である。海洋深層水は低温安定性、富栄養性、清浄性の特徴を持つ。海洋深層水の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中、約０．０５重量％以上であり、より好ましくは約０．５重量％以上である。海洋深層水の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中、約３０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下である。
【００９１】
アルカリ単純温泉水とは、泉温２５℃以上で、固形成分および遊離炭酸の含有量が水１ｋｇ中１，０００ｍｇ未満の温泉水であって、ｐＨ８．５以上でｐＨ１０未満のものをいう。アルカリ単純温泉水の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中、約０．０５重量％以上であり、より好ましくは約０．５重量％以上である。アルカリ単純温泉水の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中、約３０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下である。
【００９２】
（２．２  美白成分）
本明細書では、用語「美白成分」とは、メラニン色素の増加した皮膚部位に使用することにより、安全にメラニン色素の減少を誘導できる成分をいう。
【００９３】
美白成分の例としては、以下が挙げられる：チロシナーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗剤、α−ＭＳＨ阻害剤、α−アルブチン、アルブチン及びその塩およびその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩、コウジ酸及びその誘導体、レゾルシノール誘導体、ノルジヒドログアイアレチン酸、テプレノン、アラントイン、アミノエチル化合物、アルキレンジアミンカルボン酸誘導体、ベタイン誘導体、アシルメチルタウリン、ヘデラコサイド、ギムネマサポニン、ビートサポニン、γ−ピロン配糖体、ビフェニル化合物、亜硫酸水素ナトリウム、フィブロネクチン、植物抽出液類ならびにフェノール及びその誘導体。
【００９４】
チロシナーゼ阻害剤としては、ニチニチソウ（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ ｒｏｓｅｕｓ Ｌ．）の培養細胞（ニチニチソウの芽生え《幼植物》の根、胚軸、子葉、成熟体の根、茎、葉柄、花、花粉等の細胞群又は組織片）を、オーキシンやサイトカイニン等の植物ホルモンを含む植物成長調整物質を添加した培地でカルスを誘導するか、アクロバクテリウムトウメファシエンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ）やアクロバクテリウムリゾゲネス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒｈｉｚｏｇｅｎｅｓ）等を用いて腫瘍組織を作出し、カルス又は腫瘍組織をハイドロキノン−α−Ｄ−グルコース含有培地（ムラシゲ−スクーム培地、リンスマイヤー−スクーム培地、ホワイト培地、ガンボルグ培地、ニッチ培地、ヘラー培地、シェンク−ヒルデブラント培地、ニッチ−ニッチ培地、コーレンバッハ−シュミット培地等で培養して得られる培養物のホモジエネートに由来する透明液又はその乾燥物を用いる。配合量は、所望の抗チロシナーゼ活性を示す量とすればよい。
【００９５】
エンドセリン拮抗剤とは、ＢＥ−１８２５７類（特開平３−９４６９２号公報）、ＷＳ７３３８類（特開平３−１３０２９９号公報）、アントラキノン誘導体（特開平３−４７１６３号公報）、ＴＡＮ−１４１５類（特開平４−１３４０４８号公報）である。エンドセリン拮抗剤の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％であり、より好ましくは約０．０５重量％以上である。エンドセリン拮抗剤の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約１０重量％以下であり、より好ましくは約５重量％以下である。
【００９６】
α−ＭＳＨ阻害剤とは、メラニン生成に深く関与するα−メラノトロピンの生成を阻害する物質群を意味するものである。α−ＭＳＨ阻害剤の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．０５重量％以上である。α−ＭＳＨ阻害剤の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約３０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下である。
【００９７】
α−アルブチン、アルブチン及びその塩およびその誘導体の例としては、α−アルブチン、アルブチン、α-アルブチン-α-グルコシド、α-アルブチン-α-マルトシドが挙げられる。α−アルブチン、アルブチン及びその塩およびその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．０５重量％以上である。α−アルブチン、アルブチン及びその塩およびその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約１０重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【００９８】
美白成分として用いられるアスコルビン酸及びその誘導体の例としては、アスコルビン酸モノステアレート、アスコルビン酸モノパルミテート、アスコルビン酸モノオレートなどのアスコルビン酸モノアルキルエステル類、アスコルビン酸モノリン酸エステル、アスコルビン酸−２−硫酸のようなアスコルビン酸モノエステル誘導体、アスコルビン酸ジステアレート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸ジオレエート、およびアスコルビン酸ジリン酸エステルのようなアスコルビン酸ジエステル誘導体、アスコルビン酸トリステアレート、アスコルビン酸トリパルミテート、アスコルビン酸トリオレートなどのアスコルビン酸トリアルキルエステル類、アスコルビン酸トリリン酸エステルなどのアスコルビン酸トリエステル誘導体、アスコルビン酸−２−グルコシドのようなアスコルビン酸配糖体などが挙げられる。特にＬ−アスコルビン酸は、一般にビタミンＣといわれ、その強い還元作用により細胞呼吸作用、酵素賦活作用、膠原形成作用を有し、かつメラニン還元作用を有する。アスコルビン酸及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中に、約０．０１重量％以上である。アスコルビン酸及びその誘導体の配合量に特に上限はないが、好ましくは約１０重量％以下である。
【００９９】
エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩は、本発明の皮膚外用剤の長期保存安定性を向上させるためのもので、一般式１０で表される。エラグ酸系化合物のアルカリ金属塩としては、Ｎａ塩、Ｋ塩が挙げられる。エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．０５重量％以上である。エラグ酸系化合物及びそのアルカリ金属塩の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約３０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下である。
【０１００】
【化１０】
0004757262.tif 000011
一般式１０中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基等）、炭素数１〜２０のアシル基（例えばアセチル基、プロピオニル基等）、−（ＣｍＨ２ｍ−Ｏ）ｎＨ（ｍは２又は３、ｎは１以上の整数、特に５〜４０が好ましい）で示されるポリオキシアルキレン基（例えばポリオキシエチレン基、ポリオキシプロピレン基）、一般式１１で示される糖残基であり、これらは同一でも互いに異なっていてもよい。Ｒ１７は水素原子、水酸基、炭素数１〜８のアルコキシ基である。
【０１０１】
【化１１】
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エラグ酸系化合物と、そのアルカリ金属塩は、エラグ酸、３，４−ジ−ｏ−メチルエラグ酸、３，３’−ジ−ｏ−メチルエラグ酸、３，３’，４−トリ−ｏ−メチルエラグ酸、３，３’，４，４’−テトラ−ｏ−メチル−５−メトキシエラグ酸、３−ｏ−エチル−４−ｏ−メチル−５−ヒドロキシエラグ酸、アムリトシド（Ａｍｒｉｔｏｓｉｄｅ）や、これらのアルカリ金属塩が挙げられる。これらのエラグ酸系化合物は、イチゴ、タラ（Ｃａｅｓａｌｕｐｉｎｉａ Ｓｐｉｎｏｓａ）、ユーカリ材（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ）、リンゴ、毒ウツギ（コリアリア  ヤポニカ）、ラジアタ松、クマコケモモ、ザクロ、アンマロク、ウキュウヨウ、エンフヨウ、ガイジチャ、カコウジュヨウ、カシ、キジュ、ケンジン、コウナカ、サンウキュウコン、サンウキュウヨウ、シュウフウボウ、センクツサイ、ソウゲンロウカンソウ、ダイヒョウソウ、ドウモウアンヨウ、ハオウベン、バンセキリュウカン、バンセキリュウヒ、ボウカ、モッショクシ、ヤトウセイカ、ヤトウセイヒ、ユウカンコン、ユウカンボクヒ、ユウカンヨウ、リュウガソウコン、バンセキリュウヨウ、ウキュウボクコンビ、シドコン、チンシュウソウ、ゲンノショウコなどの天然物から得ることができる。
【０１０２】
コウジ酸及びその誘導体としては、コウジ酸、コウジ酸配糖体、コウジ酸モノブチレート、コウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コウジ酸モノステアレート、コウジ酸モノシンナモエート、コウジ酸モノベンゾエートなどのモノエステルや、コウジ酸ジブチレート、コウジ酸ジパルミテート、コウジ酸ジステアレート、コウジ酸ジオレエートなどのジエステルなどが挙げられる。コウジ酸及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．０５重量％以上であり、さらに好ましくは約０．０１重量％以上である。コウジ酸及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約３０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下であり、さらに好ましくは約５重量％以下である。
【０１０３】
レゾルシノール誘導体は、血行促進作用や細胞賦活作用を有し、表皮の乾燥を防ぎ、皮膚の代謝を促進し、紫外線障害による皮膚の老化を防ぐ。具体例としては、４−ｎ−エチルレゾルシノール、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノール等が挙げられる。レゾルシノール誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０００１重量％以上であり、より好ましくは約０．０１重量％以上である。レゾルシノール誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、好ましくは約１０重量％以下である。
【０１０４】
ノルジヒドログアイアレチン酸は、一般には、抗酸化剤やリポキシゲナーゼ阻害剤として知られている物質であり、酸化防止や薬剤安定化を目的として化粧品、医療品などに応用されているものである。ノルジヒドログアイアレチン酸の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。ノルジヒドログアイアレチン酸の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約１０重量％以下であり、より好ましくは約５重量％以下である。
【０１０５】
テプレノンの化学名は、ゲラニルゲラニルアセトンであり、粘膜保護修復作用、細胞増殖賦活作用、リン脂質合成促進作用などを有する。テプレノンの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．５重量％以上であり、さらに好ましくは約１．０重量％以上である。テプレノンの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下であり、さらに好ましくは約１０重量％以下である。
【０１０６】
アラントインは、皮膚科の諸疾患の治療薬に用いられており、皮膚の創傷治療や肌荒れ防止などに効果的に作用する。アラントインの誘導体としては、ジヒドロキシアルミニウムアラントイネート、クロロヒドロキシアルミニウムアラントイネートなどが挙げられる。アラントインおよびアラントイン誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。アラントインおよびアラントイン誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約５重量％以下であり、より好ましくは約３重量％以下である。
【０１０７】
アミノエチル化合物は、肌荒れ防止および改善、くすみ改善のために用い、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｘ（Ｘは、−ＳＯ２Ｈ又は−ＳＯ２ＳＨである）で表される。アミノエチル化合物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０００１重量％以上であり、より好ましくは約０．００１重量％以上である。アミノエチル化合物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約１．０重量％以下であり、より好ましくは約０．３重量％以下が適している。
【０１０８】
アルキレンジアミンカルボン酸誘導体は、皮膚外用剤の保存安定性を高めるために用い、特にエチレンジアミン四酢酸と、そのＮａ、Ｋ、Ｌｉ塩等のアルカリ金属塩、Ｃａ、Ｍｇ等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルカノール塩等が好ましく、より好ましくはＮａ塩である。アルキレンジアミンカルボン酸誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．０５重量％以上である。アルキレンジアミンカルボン酸誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．５重量％以下であり、好ましくは約０．５重量％以下である。
【０１０９】
ベタイン誘導体は、経皮促進剤として用い、一般式１２で表されるアルキルジメチルアミノ酸、一般式１３で表される２−アルキル−１−カルボキシメチル−１−ヒドロキシエチル−２−イミダゾリン、一般式１４で表されるＮ−（３−アシルアミノプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ酢酸、一般式１５で表されるＮ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸が好ましい。
【０１１０】
アシルメチルタウリンは経皮促進剤として用い、一般式１６で表される。
【０１１１】
【化１２】
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【０１１２】
【化１３】
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【０１１３】
【化１４】
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【０１１４】
【化１５】
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【０１１５】
【化１６】
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ベタイン誘導体とアシルメチルタウリンの配合量は、両者の合計で、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。ベタイン誘導体とアシルメチルタウリンの配合量は、両者の合計で、好ましくは皮膚外用剤全量中の約３０重量％以下であり、好ましくは約２０重量％以下である。
【０１１６】
ヘデラコサイド（Ｈｅｄｅｒａｃｏｓｉｄｅ）としては、ムクロジン（エンメイヒ：Ｓａｐｉｎｄｕｓｍｕｋｕｒｏｓｓｉ  Ｇａｅｒｔｎ．）やアケビ（モクツウ：Ａｋｅｂｉａ  ｑｕｉｎａｔａ  Ｄｅｃｎｅ．）の抽出物から得られるトリテルペノイドサポニンであり、その塩としては、Ｎａ塩、Ｋ塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、塩基性アミノ酸塩、アルカノールアミン塩、エステル等があり、これらは抽出物のままで使用してもよい。ヘデラコサイドおよびその塩の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。ヘデラコサイドおよびその塩の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約５重量％以下である。
【０１１７】
ギムネマサポニン（Ｇｙｍｎｅｍａｓａｐｏｎｉｎ）は、ギムネマイノドラムや、インド原産ガガイモ科ギムネマ  シルベスタ（Ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ  Ｒ．Ｂｒ．）の抽出物から得られるトリテルペノイドサポニンであり、その塩としては、Ｎａ塩、Ｋ塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、塩基性アミノ酸塩、アルカノールアミン塩、エステル等があり、これらは抽出物のままで使用してもよい。ギムネマサポニンの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。ギムネマサポニンの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約５重量％以下である。
【０１１８】
ビートサポニンは、アカザ科甜菜の抽出物から得られるオレアノール酸配糖体であり、その塩としては、Ｎａ塩、Ｋ塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、塩基性アミノ酸塩、アルカノールアミン塩、エステル等があり、これらは抽出物のままで使用してもよい。ビートサポニンの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％以上である。ビートサポニンの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約５重量％以下である。
【０１１９】
γ−ピロン配糖体は、日焼けによるシミ、ソバカスを防止する作用を有し、一般式１７で表されるマルトール−３−Ｏ−（６’−Ｏ−アピオシル）−グルコシドあるいはマルトール−３−Ｏ−グルコシドであり、例えば葛根抽出液よりカラムクロマトグラフィ、分取ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィ等で採取したものが使用できる。γ−ピロン配糖体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．００００１重量％以上であり、より好ましくは約０．０００１重量％以上である。γ−ピロン配糖体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２．５重量％以下であり、より好ましくは約１重量％以下である。
【０１２０】
【化１７】
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ビフェニル化合物は、チロシナーゼ活性阻害効果やメラニン生成抑制効果を有し、一般式１８、１９で表される。具体的には、デヒドロジクレオソール、デヒドロジオイゲノール、テトラハイドロマグノロール等が挙げられる。ビフェニル化合物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０００１重量％以上であり、より好ましくは約０．００１重量％以上である。ビフェニル化合物の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約５重量％以下である。
【０１２１】
【化１８】
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【０１２２】
【化１９】
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一般式１８．１９中、Ｒ２４は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２で、Ｒ２５は、水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基である。
【０１２３】
亜硫酸水素ナトリウムは、皮膚外用剤中におけるアルブチンの安定化に効果を発揮する物質として知られているが（特許第２１０７８５８号）、ハイドロキノン−α−Ｄ−グルコースについても同様の効果を発揮する。配合量は、重量比で、ハイドロキノン−α−Ｄ−グルコース：亜硫酸水素ナトリウムが、１：０．０００１〜１、好ましくは１：０．００１〜０．１となるようにする。
【０１２４】
フィブロネクチン（寒冷不溶性グロブリン）は、本発明におけるハイドロキノン−α−Ｄ−グルコースの美白効果を向上させる効果を有する。フィブロネクチンの配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０００００１重量％以上であり、好ましくは約０．１重量％以下である。
【０１２５】
美白剤としての植物抽出液類は、アスパラガス抽出物、アルテア抽出物、イブキトラノオ抽出物、インチンコウ抽出物、エンドウ豆抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、オノニス抽出物、海藻抽出物、火棘抽出物、カンゾウ抽出物、キイチゴ抽出物、クジン抽出物、黒砂糖抽出物、ケイケットウ抽出物、ゴカヒ抽出物、小麦胚芽抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、サンペンズ抽出物、シャクヤク抽出物、シラユリ抽出物、センプクカ抽出物、ソウハクヒ抽出物、大豆抽出物、胎盤抽出物、タラノキ抽出物、茶抽出物、トウキ抽出物、糖蜜抽出物、ノイバラ抽出物、ビャクレン抽出物、ブドウ種子抽出物、ブナノキ抽出物、フローデマニータ抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、モッカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物、羅漢果抽出物などをあげることができ、その１種または２種以上を適宜選択して配合される。美白剤成分の配合量は、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、好ましくは約１０重量％以下である。
【０１２６】
美白剤としてのフェノール及びその誘導体としては、ハイドロキノン配糖体、ハイドロキノンモノエチルエーテル、ハイドロキノンモノｎ−プロピルエーテル、ハイドロキノンモノｎ−ブチルエーテル、ハイドロキノンモノ  ｎ−ヘキサデシルエーテル、ハイドロキノンモノ  ｎ−オクタデシルエーテル、ｐ−エチルフェノール、ｐ−ｎ−プロピルフェノール、ｐ−ｎ−ブチルフェノール、ｐ−ｔ−ブチルフェノール、ｐ−イソプロピルフェノール、ｐ−ヘキサデシルフェノール、ｐ−オクタデシルフェノール、４−イソプロピルカテコールモノブチルエステル、４−イソプロピルカテコールモノヘプタデカエステルなどが挙げられる。フェノール及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは約０．１重量％である。フェノール及びその誘導体の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約２０重量％以下であり、より好ましくは約１０重量％以下である。
【０１２７】
（２．３  紫外線吸収剤）
本明細書では、用語「紫外線吸収剤」とは、有機紫外線吸収剤とも言い、紫外線を吸収し、人体に影響の少ない赤外線、可視光線等に変換して放出する化合物をいう。
【０１２８】
紫外線吸収剤は従来の皮膚外用剤に汎用されている任意の紫外線吸収剤を用いることができる。紫外線吸収剤の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、より好ましくは０．５重量％以上である。紫外線吸収剤の配合量は、好ましくは皮膚外用剤全量中の約１０重量％以下であり、好ましくは約８重量％以下である。
【０１２９】
紫外線吸収剤の例としては、以下が挙げられる：安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、およびその他の紫外線吸収剤からなる群より選択される。
【０１３０】
安息香酸系紫外線吸収剤の例としては、パラアミノ安息香酸（以下ＰＡＢＡと略する）、ＰＡＢＡモノグリセリンエステル、Ｎ，Ｎ−ジプロポキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエトキシＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡアミルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルＰＡＢＡオクチルエステルが挙げられる。
【０１３１】
アントラニル酸系紫外線吸収剤の例としては、ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレートが挙げられる。
【０１３２】
サリチル酸系紫外線吸収剤の例としては、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリシレートが挙げられる。
【０１３３】
桂皮酸系紫外線吸収剤の例としては、オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、メチル−２，５−ジイソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、オクチル−ｐ−メトキシシンナメート（２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート）、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルへキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメートが挙げられる。
【０１３４】
ベンゾフェノン系紫外線吸収剤の例としては、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ４’−メチルベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸塩、４−フェニルベンゾフェノン、２−エチルへキシル−４’−フェニル−ベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンゾフェノンが挙げられる。
【０１３５】
その他の紫外線吸収剤の例としては、３−（４’−メチルベンジリデン）−ｄ，ｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄ，ｌ−カンファー、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール、２，２’−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、ならびに５−（３，３−ジメチル−２−ノルボルニリデン）−３−ペンタン−２−オンが挙げられる。
【０１３６】
（２．４  抗炎症剤）
本明細書では、用語「抗炎症剤」とは、ある特定局部の炎症過程を抑えるという特性がある化合物をいう。
【０１３７】
抗炎症剤の配合量は、抗炎症剤の種類により異なり、一律に決められないが、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、好ましくは約１重量％以下である。
【０１３８】
抗炎症剤の例としては、以下が挙げられる：酸化亜鉛、イオウ及びその誘導体、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムなどのグリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩、β−グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル、３−サクシニルオキシグリチルレチン酸二ナトリウムなどのグリチルレチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩、トラネキサム酸、コンドロイチン硫酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アラントイン、グアイアズレン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ならびに各種微生物及び動植物の抽出物。
【０１３９】
（２．５  細胞賦活化剤）
本明細書では、用語「細胞賦活化剤」とは、細胞の増殖を促進する作用を有する物質をいう。
細胞賦活化剤の配合量は細胞賦活化剤の種類により異なるが、通常、皮膚外用剤に対して０．０１〜５重量％である。
【０１４０】
細胞賦活化剤の例としては、以下が挙げられる：ＣｏＱ１０デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸、アデノシン一リン酸などのアデニル酸誘導体及びそれらの塩、リボ核酸及びその塩、サイクリックＡＭＰ、サイクリックＧＭＰ、フラビンアデニンヌクレオチド、グアニン、アデニン、シトシン、チミン、キサンチン及びそれらの誘導体、カフェイン、テオフェリンおよびその塩、レチノール及びパルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール及びデヒドロレチナール等のレチナール誘導体、カロテンなどのカロテノイド及びビタミンＡ類、チアミンおよびチアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩等のチアミン塩類、リボフラビンおよび酢酸リボフラビンなどのリボフラビン塩類、ピリドキシンおよび塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等のピリドキシン塩類、フラビンアデニンヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸およびニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸誘導体、コリン類などのビタミンＢ類、γ−リノレン酸およびその誘導体、エイコサペンタエン酸及びその誘導体、エストラジオール及びその誘導体並びにそれらの塩、グリコール酸、コハク酸、乳酸、サリチル酸などの有機酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩。
【０１４１】
（２．６  酸化防止剤）
本明細書では、用語「酸化防止剤」とは、製品中の成分の酸化を抑制するために添加される成分をいう。
【０１４２】
酸化防止剤の含有量は、酸化防止剤の成分の種類により異なり、一律に決められないが、好ましくは、皮膚外用剤全量中の約０．０１重量％以上であり、好ましくは約１０重量％以下である。植物抽出物等を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分換算の量である。
【０１４３】
酸化防止剤の例としては、以下が挙げられる：レチノール、デヒドロレチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、ビタミンＡ油などのビタミンＡ類およびそれらの誘導体及びそれらの塩、α−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、クリプトキサンチン、アスタキサンチン、フコキサンチンなどのカロテノイド類及びその誘導体、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサール−５−リン酸エステル、ピリドキサミンなどのビタミンＢ類、それらの誘導体及びそれらの塩、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸リン酸マグネシウム等のビタミンＣ類、それらの誘導体及びそれらの塩、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、１，２，５−ジヒドロキシ−コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類、それらの誘導体及びそれらの塩、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロールなどのビタミンＥ類、それらの誘導体及びそれらの塩、トロロックス、その誘導体及びそれらの塩、ジヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、α−リポ酸、デヒドロリポ酸、グルタチオン、その誘導体及びそれらの塩、尿酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム等のエリソルビン酸、その誘導体及びそれらの塩、没食子酸、没食子酸プロピルなどの没食子酸、その誘導体及びそれらの塩、ルチン、α−グリコシル−ルチンなどのルチン、その誘導体及びそれらの塩、トリプトファン、その誘導体及びそれらの塩、ヒスチジン、その誘導体及びそれらの塩、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルホモシステイン、Ｎ−オクタノイルシステイン、Ｎ−アセチルシステインメチルエステル等のシステイン誘導体及びそれらの塩、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルシスチンジメチルエステル、Ｎ，Ｎ’−ジオクタノイルシスチンジメチルエステル、Ｎ，Ｎ’−ジオクタノイルホモシスチンジメチルエステルなどのシスチン誘導体及びそれらの塩、カルノシン及びその誘導体及びそれらの塩、ホモカルノシン及びその誘導体及びそれらの塩、アンセリン及びその誘導体及びそれらの塩、カルシニン及びその誘導体及びそれらの塩、ヒスチジン及び／又はトリプトファン及び／又はヒスタミンを含むジペプチド又はトリペプチド誘導体及びそれらの塩、フラバノン、フラボン、アントシアニン、アントシアニジン、フラボノール、クエルセチン、ケルシトリン、ミリセチン、フィセチン、ハマメリタンニン、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレートなどのフラボノイド類、タンニン酸、カフェ酸、フェルラ酸、プロトカテク酸、カルコン、オリザノール、カルノソール、セサモール、セサミン、セサモリン、ジンゲロン、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、クロバミド、デオキシクロバミド、ショウガオール、カプサイシン、バニリルアミド、エラグ酸、ブロムフェノー���、フラボグラシン、メラノイジン、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンヌクレオチド、ユビキノン、ユビキノール、マンニトール、ビリルビン、コレステロール、エブセレン、セレノメチオニン、セルロプラスミン、トランスフェリン、ラクトフェリン、アルブミン、ビリルビン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、メタロチオネイン、Ｏ−ホスホノ−ピリドキシリデンローダミン、及び米国特許第５，５９４，０１２記載のＮ−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ酸、その誘導体及びそれらの塩、及びＮ−（４−ピリドキシルメチレン）アミノ酸、並びにその誘導体及びそれらの塩。
【０１４４】
酸化防止剤として用いられるアスコルビン酸ならびにその誘導体および塩の例としては、アスコルビン酸モノステアレート、アスコルビン酸モノパルミテート、アスコルビン酸モノオレートなどのアスコルビン酸モノアルキルエステル類、アスコルビン酸モノリン酸エステル、アスコルビン酸−２−硫酸のようなアスコルビン酸モノエステル誘導体、アスコルビン酸ジステアレート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸ジオレエートなどのアスコルビン酸ジリン酸エステルのようなアスコルビン酸ジエステル誘導体、アスコルビン酸トリステアレート、アスコルビン酸トリパルミテート、アスコルビン酸トリオレートなどのアスコルビン酸トリアルキルエステル類、アスコルビン酸トリリン酸エステルなどのアスコルビン酸トリエステル誘導体、アスコルビン酸−２−グルコシドのようなアスコルビン酸配糖体などが挙げられる。特にＬ−アスコルビン酸は、一般にビタミンＣといわれ、その強い還元作用により細胞呼吸作用、酵素賦活作用、膠原形成作用を有し、かつメラニン還元作用を有する。配合量は、皮膚外用剤全量中に、０．０１重量％以上配合すると効果が現れ、上限値は１０重量％程度である。
【０１４５】
（３．他の成分）
本発明の皮膚外用剤には上記した成分の他に、通常化粧品や医薬品などの皮膚外用剤に用いられる他の成分、例えば必要に応じて通常皮膚外用剤に配合される添加成分、例えば低級アルコール類、シリコーン類、油脂類、エステル油剤、ステロール類及びその誘導体、炭化水素類等の油性成分、油分、酸化防止剤、界面活性剤、保湿剤、湿潤材、香料、水、色剤、粉末、薬剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、可溶化剤、増粘剤、ゲル化剤、防腐剤、殺菌剤、酸およびアルカリ、紫外線吸収剤、抗炎症剤、美白剤、溶剤、角質剥離および溶解剤、消炎剤、清涼剤、収瞼剤、高分子粉体、ヒドロキシ酸、ビタミン類及びその誘導体、糖類及びその誘導体、有機酸類、酵素類、無機粉体類、などを必要に応じて適宜配合することができるが、これらは本発明の効果を損なわない量的、質的範囲内で使用されなければならない。
【０１４６】
（４．皮膚外用剤）
本明細書において、用語「皮膚外用剤」とは皮膚に接触させることにより、所望の効果を達成する、皮膚に対して使用する製剤をいう。特に長時間継続的に皮膚に接触させる用途（例えば、１時間以上継続的に皮膚に接触させる用途、または５時間以上継続的に皮膚に接触させる用途）に本発明は有効である。
【０１４７】
皮膚外用剤の好ましい例は、化粧料である。
【０１４８】
化粧料の好ましい例としては、スキンケア化粧料が挙げられる。化粧料の具体的な例としては、化粧水、乳液、クリーム等のスキンケア化粧料、ファンデーション、アイシャドウ、口紅、頬紅などの化粧品、頭髪化粧料、エモリエントクリーム、エモリエントローション、クリーム、クリームリンス、コールドクリーム、バニッシングクリーム、ローション、パック剤、ジェル、フェイスパック、石鹸、ボディーソープ、シャンプー、コンディショナー、リンス、洗顔料、シェービングクリーム、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアートリートメント、髪パック、グロス、リップクリーム、ケーキ、などが挙げられる。特に、保湿効果が望まれる用途に本発明は有効である。例えば、スキンケア化粧料に本発明は有効である。本発明は、長時間皮膚に接触させる用途に特に有効であるが、洗顔料やシャンプーなどのように、短時間で使用した後に洗い流してしまうような用途においても本発明は有効である。
【０１４９】
上述したとおり、化粧品も化粧料に含まれる。化粧品としては、清浄用化粧品、頭髪用化粧品、基礎化粧品、メークアップ化粧品、芳香化粧品、日焼け用化粧品、日焼け止め用化粧品、爪化粧品、アイライナー化粧品、アイシャドウ化粧品、チーク、口唇化粧品、口腔化粧品などに分類され、そのいずれの用途にも本発明は有効である。
【０１５０】
また、皮膚外用剤は、医薬品または医薬部外品であってもよい。例えば、薬学的に有効な成分を含む軟膏にリン酸化糖を配合することもできる。
【０１５１】
皮膚外用剤の好ましい例としては、乳液、化粧水、クリーム、シャンプー、リンス、コンディショナー、洗顔料、シェービングクリーム、ローション、クレンジングオイル、ボディーソープ、石鹸、ジェル、フェイスパック、口紅、グロス、リップクリーム、ファンデーション、アイシャドウ、チーク、髪パック、日焼け止め化粧品、毛髪化粧料および口腔化粧品が挙げられる。
【０１５２】
乳液、化粧水、クリーム、シャンプー、洗顔料などの化粧品および医薬部外品などの皮膚外用剤にリン酸化糖（特にリン酸化糖無機塩）を配合することにより、肌の保湿を高め、乾燥肌、肌荒れ、アレルギー、アトピー性皮膚炎等の症状改善に有効な皮膚外用剤が得られる。本発明の皮膚外用剤は、肌の保湿を高めることにより、皮膚の新陳代謝を活発化する。さらに、本発明の皮膚外用剤は、紫外線等により発生したメラニン色素および活性酸素をすばやく除去することにより、美白効果を発揮し、そして皮膚の障害予防に有効である。本発明の皮膚外用剤は、さらに皮膚のバリア機能を高める効果も得られ得る。したがって、リン酸化糖を含む皮膚外用剤は、乾燥および紫外線による肌への悪影響を軽減し、しみ、ソバカス等の色素異常症を改善し、くすみ、しわ、たるみ、脱毛等の老化現象を遅延させ、にきび、しもやけ、かぶれ、汗疹にも有効である。
【０１５３】
本発明の皮膚外用剤の剤形の例としては、軟膏、増粘ゲル系、ローション、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、固形状、シート状、パウダー状、ジェル状、ムース状およびスプレー状が挙げられる。メーク落としパックなどのように、皮膚外用剤を布等に含浸させた形態の製品としてもよい。
【０１５４】
皮膚外用剤の剤形をローション、乳液、増粘ゲル系などとする場合、上記の成分の中でも特に、増粘剤のうち、アラビアガム、トラガカントガム、ガラクタン、グアガム、カラギナン、ペクチン、クインスシード（マルメロ）抽出物、褐藻粉末などの植物系高分子、キサンタンガム、デキストラン、ブルランなどの微生物系高分子、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、ゼラチンなどの動物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシデンプンなどのデンプン類、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、セルロース末などのセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子、ポリアクリル酸及びその塩、ポリアクリルイミドなどのアクリル系高分子、グリチルリチン酸やアルギン酸などの有機系増粘剤、ベントナイト、ヘクトライト、ラボナイト、珪酸アルミニウムマグネシウム、無水珪酸などの無機系増粘剤などからなる水溶性増粘剤と、アルコールのうち、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールとを配合することが効果を増大させる点で好ましい。配合量は、皮膚外用剤全量中、水溶性増粘剤が０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％であり、低級アルコールが０．３〜３５重量％であるが、皮膚外用剤中のリン酸化糖と低級アルコールとの配合比（重量比）は、３：１〜１：３とすることが好ましい。
【０１５５】
（５．皮膚外用剤の製造方法）
本発明の皮膚外用剤は公知の方法により製造することができる。
【０１５６】
（６．皮膚外用剤の使用方法）
本発明の皮膚外用剤は、通常使用される方法と同様の方法によって使用され得る。本発明の皮膚外用剤は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回など任意の頻度で皮膚に適用され得る。本発明の皮膚外用剤の適用部位は、任意であり、その皮膚外用剤の種類により適切に選択され得る。本発明の皮膚外用剤は、全身のいずれの部位の皮膚に適用されてもよい。適用部位の例としては、顔面、頭部、腕、手、脚および足が挙げられる。
【実施例】
【０１５７】
以下の実施例および試験例に用いたリン酸化糖は、特開平８−１０４６９６号の実施例１記載の馬鈴薯澱粉より調製したリン酸化糖を指す。つまり、α−１，４結合した２から８個のグルコースからなるオリゴ糖に分子内に１個から２個のリン酸基が結合したリン酸化糖の混合物である。このリン酸化糖は、３、４または５個のグルコースからなるオリゴ糖に分子内で１個のリン酸基が結合しているものと５、６、７または８個のグルコースからなるオリゴ糖に分子内で２個のリン酸基が結合しているものとの混合物である。ここで、１個のリン酸基が結合しているものと２個のリン酸基が結合しているものとのモル比は約８：２である。
【０１５８】
以下の実施例に用いた還元リン酸化糖は、そのリン酸化糖をニッケルの触媒下、高温、高圧で水素添加する方法によって製造したものである。実験室レベルでは、室温で１時間程度、水素化ホウ素ナトリウムと共存させることで、簡単に作成しうる。還元末端が還元されていることは、リン酸化糖を酸加水分解して、ソルビトールがリン酸化糖と等モル生成していることで一般的には容易に確認することができる（Ｋａｍａｓａｋａ，Ｈ．，Ｔｏ−ｏ，Ｋ．，Ｋｕｓａｋａ，Ｋ．，Ｋｕｒｉｋｉ，Ｔ．，Ｋｏｍｅｔａｎｉ，Ｔ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｏｋａｄａ，Ｓ．，Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１，２３８−２４４，１９９７）。
【０１５９】
さらに、このリン酸化糖および還元リン酸化糖のリン酸基がカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩になるように調製できる。ナトリウム塩の調製方法については、特開平８−１０４６９６号の実施例１記載の方法で調製できる。また、本実施例で塩化ナトリウムの代わりに塩化カルシウムを用いればカルシウム塩が、塩化マグネシウムを用いればマグネシウム塩が、塩化カリウムを用いればカリウム塩が、塩化亜鉛を用いれば亜鉛塩がそれぞれ調製できる。以下の実施例および試験例では、このようにして調製した塩を用いた。
【０１６０】
イオン交換樹脂を用いる本方法以外にも、一般的な電気透析によって、脱塩後、各金属塩を添加することで容易に各種金属塩のリン酸化糖が調製できる。なお、リン酸化糖のカルシウム塩については、江崎グリコ（株）（大阪市）からリン酸化オリゴ糖カルシウムとして販売されているものも好適に用いることができる。
【０１６１】
（実施例１：リン酸化糖カリウム配合化粧水が与える潤い効果）
リン酸化糖カリウム  ０．５％、グリセリン  ２．５％、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート  １．０％、防腐剤、香料、精製水を配合した化粧水を作成した。またコントロールとしてリン酸化糖カリウムのみを配合していない上記化粧を作成した。これらの化粧水を２２歳から３４歳の女性１６人を被験者にして２ヶ月間ずつ使用させた後、有効性を調査した。全員が使用したさいに赤みなどの肌荒れを生じることは無かった。また被験者の８７．５％がリン酸化糖カリウムが配合された化粧水の方が潤いを感じたと答えた。
【０１６２】
（実施例２：リン酸化糖カリウム配合クリームが与える潤い効果）
リン酸化糖カリウム  ０．１％、リン酸化糖カルシウム  ０．２％、ミツロウ２％、ステアリルアルコール  ５．０％、スクワラン  １０．０％、グリセリンモノステアレート  ２．５％、ポリオキシエチレンセチルエーテル  １．０％、  グリセリン  ５．０％、  水酸化カリウム  ０．２％、酸化防止剤、精製水からなる化粧用クリームを作成した。２２歳から３４歳の女性１０人に２週間使用させた後感想を聞き取り調査した。その結果肌荒れ等悪化した被験者は０人であった。さらに８０％被験者が潤い感を感じていた。
【０１６３】
（実施例３：リン酸化糖カリウム配合クリームが与える潤い効果）
リン酸化糖カリウム  ０．２％、リン酸化糖カルシウム  ０．２％、リン酸化糖マグネシウム  ０．２％、ミツロウ２％、ステアリルアルコール  ５．０％、スクワラン  １０．０％、グリセリンモノステアレート  ２．５％、ポリオキシエチレンセチルエーテル  １．０％、  グリセリン  ５．０％、  水酸化カリウム  ０．２％、酸化防止剤、精製水からなる化粧用クリームを作成した。２２歳から３４歳の女性１０人に２週間使用させた後感想を聞き取り調査した。その結果肌荒れ等悪化した被験者は０人であった。さらに９０％被験者が潤い感を感じていた。
【０１６４】
（実施例４：リン酸化糖カルシウムがヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整したリン酸化糖カルシウム塩を試験サンプルとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（  Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）  を用いて測定した。リン酸化糖カルシウム塩無添加区ではコラーゲンの産生は認められなかったが１％のリン酸化糖カルシウム塩添加区の培地中のコラーゲン量は１１．９μｇ／ｍｌであり、有意なコラーゲン誘導性が認められた。尚、塩化カルシウムではコラーゲン産生の誘導は認められなかった。
【０１６５】
（実施例５：リン酸化糖カルシウムとアスコルビン酸がヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整したリン酸化糖カルシウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸を試験サンプルとして、０．００４４％  アスコルビン酸をコントロールとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量と細胞表面上のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．製）を用いて測定した。細胞表面のコラーゲンはペプシン処理した後に測定した。１％のリン酸化糖カルシウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸添加区の培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ９５．３μｇ／ｍｌおよび３１．４μｇ／ｍｌであった。アスコルビン酸のみを添加したコントロールの培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ５５．１μｇ／ｍｌおよび２３．１μｇ／ｍｌであった。リン酸化糖カルシウムとアスコルビン酸を組み合わせることにより、アスコルビン酸単体による誘導効果に比べ培地中では約１７３％、細胞表面では１３６％の高いコラーゲン誘導効果が認められた。
【０１６６】
（実施例６：リン酸化糖カリウムがヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整したリン酸化糖カリウム塩を試験サンプルとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（  Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）  を用いて測定した。リン酸化糖カリウム塩無添加区ではコラーゲンの産生は認められなかったが１％のリン酸化糖カリウム塩添加区の培地中のコラーゲン量は４０．１μｇ／ｍｌであり、有意なコラーゲン誘導性が認められた。尚、塩化カリウムのコラーゲン産生誘導は２．２μｇ／ｍｌと僅かであった。
【０１６７】
（実施例７：リン酸化糖カリウムとアスコルビン酸がヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整したリン酸化糖カリウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸を試験サンプルとして、０．００４４％  アスコルビン酸をコントロールとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量と細胞表面上のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．製）を用いて測定した。細胞表面のコラーゲンはペプシン処理した後に測定した。１％のリン酸化糖カリウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸添加区の培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ１１９．８μｇ／ｍｌおよび２３．３μｇ／ｍｌであった。アスコルビン酸のみを添加したコントロールの培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ５５．１μｇ／ｍｌおよび２３．１μｇ／ｍｌであった。リン酸化糖カリウムとアスコルビン酸を組み合わせることにより、アスコルビン酸単体による誘導効果に比べ培地中では約２１７％、細胞表面では１００％のコラーゲン誘導効果が認められた。
【０１６８】
（実施例８：リン酸化糖ミネラル塩がヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整したリン酸化糖カルシウム塩、１％濃度に調製したリン酸化糖マグネシウム塩、１％の濃度に調整したリン酸化糖カルシウム塩とリン酸化糖マグネシウム塩の混合物ならびに、０．００４４％に調整したアスコルビン酸、計４種類のサンプルを試験サンプルとして各ウェルに添加した後、３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量と細胞表面上のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）を用いて測定した。１％のリン酸化糖カルシウム塩の添加区の培地中のコラーゲン量は５６．２５μｇ／ｍｌ、リン酸化糖マグネシウム塩添加区の培地中のコラーゲン量６１．８６μｇ／ｍｌ、１％のリン酸化糖カルシウム塩とリン酸化糖マグネシウム塩の混合物添加区のコラーゲン量は１０７．０μｇ／ｍｌ、アスコルビン酸添加区では４４．１  μｇ／ｍｌ、無添加区ではコラーゲンの産生ほとんど認められなかった。このことから、リン酸化オリゴ糖カルシウム塩とリン酸化オリゴ糖マグネシウム塩を混合してもコラーゲン誘導効果を損ねることなく相加的誘導されることが認められた。また本混合品の効果は、アスコルビン酸による誘導効果よりも有意に優れていることが認められた。
【０１６９】
（実施例９：還元リン酸化糖カルシウム塩とアスコルビン酸がヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整した還元リン酸化糖カルシウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸を試験サンプルとして、０．００４４％  アスコルビン酸をコントロールとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量と細胞表面上のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．製）を用いて測定した。細胞表面のコラーゲンはペプシン処理した後に測定した。１％の還元リン酸化糖カルシウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸添加区の培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ８９．２μｇ／ｍｌおよび  ２３．４  μｇ／ｍｌであった。アスコルビン酸のみを添加したコントロールの培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ  ５０．１μｇ／ｍｌおよび２３．０μｇ／ｍｌであった。還元リン酸化糖カルシウムとアスコルビン酸を組み合わせることにより、アスコルビン酸単体による誘導効果に比べ培地中では約１７８％、の高いコラーゲン誘導効果が認められた。
【０１７０】
（実施例１０：還元リン酸化糖マグネシウム塩とアスコルビン酸がヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整した還元リン酸化糖マグネシウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸を試験サンプルとして、０．００４４％  アスコルビン酸をコントロールとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量と細胞表面上のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（  Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）  を用いて測定した。細胞表面のコラーゲンはペプシン処理した後に測定した。１％の還元リン酸化糖マグネシウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸添加区の培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ９５．３μｇ／ｍｌおよび２０．５  μｇ／ｍｌであった。アスコルビン酸のみを添加したコントロールの培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ  ５２．１  μｇ／ｍｌおよび２１．３μｇ／ｍｌであった。還元リン酸化糖マグネシウムとアスコルビン酸を組み合わせることにより、アスコルビン酸単体による誘導効果に比べ培地中では約１８３％、の高いコラーゲン誘導効果が認められた。
【０１７１】
（実施例１１）
リン酸化糖カリウム０．５％、リン酸化糖マグネシウム０．５％、ミツロウ２％、ステアリルアルコール  ５．０％、スクワラン  １０．０％、グリセリンモノステアレート  ２．５％、ポリオキシエチレンセチルエーテル  １．０％、  グリセリン  ５．０％、  水酸化カリウム  ０．２％、酸化防止剤、精製水からなる化粧用クリームを作成した。２５歳から３５歳の女性１０人に２週間使用させた後感想を聞き取り調査した。その結果、肌荒れ等悪化した被験者は０人であった。さらに８８％被験者が潤い感を感じていた。
【０１７２】
（実施例１２）
リン酸化糖マグネシウム  ０．５％、リン酸化糖ナトリウム  ０．５％、ミツロウ２％、ステアリルアルコール  ５．０％、スクワラン  １０．０％、グリセリンモノステアレート  ２．５％、ポリオキシエチレンセチルエーテル  １．０％、  グリセリン  ５．０％、  水酸化カリウム  ０．２％、酸化防止剤、精製水からなる化粧用クリームを作成した。２５歳から３５歳の女性１０人に２週間使用させた後感想を聞き取り調査した。その結果肌荒れ等悪化した被験者は０人であった。さらに８４％被験者が潤い感を感じていた。
【０１７３】
（実施例１３：リン酸化糖マグネシウムがヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整したリン酸化糖マグネシウム塩を試験サンプルとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（  Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）  を用いて測定した。リン酸化糖マグネシウム塩無添加区ではコラーゲンの産生は認められなかったが１％のリン酸化糖マグネシウム塩添加区の培地中のコラーゲン量は１９．７μｇ／ｍｌであり、有意なコラーゲン誘導性が認められた。尚、塩化マグネシウムの有意なコラーゲン産生誘導は認められなかった。
【０１７４】
（実施例１４：リン酸化糖マグネシウムとアスコルビン酸がヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン誘導性に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整したリン酸化糖マグネシウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸を試験サンプルとして、０．００４４％  アスコルビン酸をコントロールとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量と細胞表面上のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（  Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）  を用いて測定した。細胞表面のコラーゲンはペプシン処理した後に測定した。１％のリン酸化糖マグネシウム塩および０．００４４％  アスコルビン酸添加区の培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ８３．９μｇ／ｍｌおよび２０．３μｇ／ｍｌであった。アスコルビン酸のみを添加したコントロールの培地中および細胞表面のコラーゲン量はそれぞれ５５．１μｇ／ｍｌおよび２３．１μｇ／ｍｌであった。リン酸化糖カルシウムとアスコルビン酸を組み合わせることにより、アスコルビン酸単体による誘導効果に比べ培地中では約１５２％のコラーゲン誘導効果が認められた。
【０１７５】
（実施例１５：還元リン酸化糖カルシウム塩がヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整した還元リン酸化糖カルシウム塩を試験サンプルとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（  Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）  を用いて測定した。還元リン酸化糖カルシウム塩無添加区ではコラーゲンの産生は認められなかったが１％の還元リン酸化糖カルシウム塩添加区の培地中のコラーゲン量は２９．７μｇ／ｍｌであり、有意なコラーゲン誘導性が認められた。
【０１７６】
（実施例１６：還元リン酸化糖カリウム塩がヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整した還元リン酸化糖カリウム塩を試験サンプルとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（  Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）  を用いて測定した。還元リン酸化糖カリウム塩無添加区ではコラーゲンの産生は認められなかったが１％の還元リン酸化糖カリウム塩添加区の培地中のコラーゲン量は２４．１μｇ／ｍｌであり、有意なコラーゲン誘導性が認められた。
【０１７７】
（実施例１７：還元リン酸化糖塩マグネシウムがヒト皮膚繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響）
正常ヒト皮膚繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％Ｄ−ＭＥＭで１％の濃度に調整した還元リン酸化糖マグネシウム塩を試験サンプルとして各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（  Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）  を用いて測定した。還元リン酸化糖マグネシウム塩無添加区ではコラーゲンの産生は認められなかったが１％の還元リン酸化糖マグネシウム塩添加区の培地中のコラーゲン量は２９．９μｇ／ｍｌであり、有意なコラーゲン誘導性が認められた。
【０１７８】
（実施例１８：リン酸化糖カルシウムがヒト繊維芽細胞のコラーゲン誘導性に与える影響）
ヒト繊維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞密度になるように１０％Ｄ−ＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ製）で調整後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。次に４％Ｄ−ＭＥＭで０．１％の濃度に調整したリン酸化糖カルシウム塩を試験サンプルとして各ウェルに添加した後３７℃で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（  Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．製）を用いて測定した。リン酸化糖カルシウム塩無添加区ではコラーゲンの産生は４．６μｇ／ｍｌであったが０．１％のリン酸化糖カルシウム塩添加区の培地中のコラーゲン量は１７．８μｇ／ｍｌであり、有意なコラーゲン誘導性が認められた。
【０１７９】
（実施例１９：リン酸化糖ミネラル塩の保水効果）
０．１％〜１％のリン酸化糖ミネラル塩水溶液を作製しペーパーデスク（８ｍｍ）  〔Ａｄｖａｎｔｅｃ製〕  １枚当たりリン酸化糖ミネラル塩水溶液  １０μｌを含浸させて一定の条件下で１０分間の残水量を経時的測定することで保水効果を評価した。比較対照として、既知の保水成分であるヒアルロン酸０．１％溶液とグリセリン１％溶液を用い、コントロールとして蒸留水を用いた。得られた結果は下記の表に示す。コントロールに比べ全てのリン酸化糖ミネラル塩では保水効果が確認できた。さらにリン酸化糖マグネシウム塩およびリン酸化糖カルシウム塩ではヒアルロン酸０．１％溶液およびグリセリン１％溶液に比べても高い保水効果が確認された。結果を表１Ａに示す。
【０１８０】
（表１Ａ）
0004757262.tif 000021
【０１８１】
（実施例２０：化粧水）
次の処方に従い、常法により化粧水を製造した。
【０１８２】
【表１】
0004757262.tif 000022
ボランティアの各被験者（男性４名、女性６名、計１０名、年令２７〜４７才）の半数の顔に上記本発明の化粧水を塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照化粧水を同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらの化粧水を１日２回適量、１４日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０１８３】
この結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、被験者の１０人中８人が実施例の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。
【０１８４】
（実施例２１：化粧水）
次の処方に従い、常法により化粧水を製造した。
【０１８５】
【表２】
0004757262.tif 000023
ボランティアの各被験者（男性５名、女性５名、計１０名、年令２９〜３８才）の半数の顔に上記本発明の化粧水を塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照化粧水を同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらの化粧水を１日２回適量、３０日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０１８６】
この結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、被験者の１０人中８人が実施例  の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。
【０１８７】
（実施例２２：化粧水）
次の処方に従い、常法により化粧水を製造した。
【０１８８】
【表３】
0004757262.tif 000024
ボランティアの各被験者（男性５名、女性５名、計１０名、年令３０〜３９才）の半数の顔に上記本発明の化粧水を塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照化粧水を同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらの化粧水を１日２回適量、１４日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０１８９】
この結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、被験者の１０人中６人が実施例  の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。また、被験者の１０人中６人が実施例の方が肌の透明感の改善感に優れていると答えた。
【０１９０】
（実施例２３：乳液）
次の処方に従い、常法により乳液を製造した。
【０１９１】
【表４】
0004757262.tif 000025
ボランティアの各被験者（男性５名、女性５名、計１０名、年令３０〜４６才）の半数の顔に上記本発明の乳液を塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照乳液を同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらの乳液を１日２回適量、２１日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０１９２】
この結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、被験者の１０人中７人が実施例の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。また、被験者の１０人中８人が実施例の方が肌の透明感の改善感に優れていると答えた。
【０１９３】
（実施例２４：乳液）
次の処方に従い、常法により乳液を製造した。
【０１９４】
【表５】
0004757262.tif 000026
ボランティアの各被験者（男性６名、女性４名、計１０名、年令２４〜３９才）の半数の顔に上記本発明の乳液を塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照乳液を同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらの乳液を１日２回適量、１４日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０１９５】
この結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、被験者の１０人中８人が実施例の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。また、被験者の１０人中６人が実施例の方が肌の透明感の改善感に優れていると答えた。
【０１９６】
（実施例２５：パウダー）
次の処方に従い、常法によりパウダーを製造した。
【０１９７】
【表６】
0004757262.tif 000027
ボランティアの各被験者（男性5名、女性5名、計１０名、年令25〜35才）の半数の顔に上記本発明のパウダーを塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照パウダーを同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらのパウダーを１日２回適量、21日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０１９８】
この結果、本処方からリン酸化糖のみを除いたものと比較して、被験者の１０人中６人が実施例の処方の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。
【０１９９】
（実施例２６：パック）
次の処方に従い、常法によりパックを製造した。
【０２００】
【表７】
0004757262.tif 000028
ボランティアの各被験者（男性６名、女性４名、計１０名、年令２６〜３８才）の半数の顔に上記本発明のパックを塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照パックを同部位に塗布し、約２０分間乾かした後、洗い流した。１０人の被験者は、これらのパックを１日１回適量、１４日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０２０１】
その結果、本処方からリン酸化糖のみを除いたものと比較して、被験者の１０人中８人が実施例の処方の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。
【０２０２】
（実施例２７：パック）
次の処方に従い、常法によりパックを製造した。
【０２０３】
【表８】
0004757262.tif 000029
ボランティアの各被験者（男性６名、女性４名、計１０名、年令２６〜３８才）の半数の顔に上記本発明のパックを塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照パックを同部位に塗布し、約２０分間乾かした後、洗い流した。１０人の被験者は、これらのパックを１日１回適量、２１日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０２０４】
その結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、被験者の１０人中６人が実施例  の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。
【０２０５】
（実施例２８：クリーム）
次の処方に従い、常法によりクリームを製造した。
【０２０６】
【表９】
0004757262.tif 000030
ボランティアの各被験者（男性5名、女性5名、計１０名、年令24〜39才）の半数の右上腕内側部に上記本発明のクリームを塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照クリームを同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらのクリームを１日２回適量、30日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０２０７】
その結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、被験者の１０人中７人が実施例の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。また、被験者の10人中8人が実施例の方が肌の透明感の改善感に優れていると答えた。
【０２０８】
（実施例２９：ハンドクリーム）
次の処方に従い、常法によりハンドクリームを製造した。
【０２０９】
【表１０】
0004757262.tif 000031
ボランティアの各被験者（男性５名、女性５名、計１０名、年令２７〜４２才）の半数の手の甲に上記本発明のハンドクリームを塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照ハンドクリームを同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらのハンドクリームを１日２回適量、２１日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０２１０】
その結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、被験者の１０人中７人が実施例の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。
【０２１１】
（実施例３０：頭皮用化粧料）
次の処方に従い、常法により頭皮用化粧料を製造した。
【０２１２】
【表１１】
0004757262.tif 000032
ボランティアの各被験者（男性６名、女性４名、計１０名、年令２６〜３８才）の半数の頭皮に上記本発明の頭皮用化粧料を塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照頭皮用化粧料を同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらの化粧料を１日１回１ｍｌ、３０日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０２１３】
その結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、被験者の１０人中６人が実施例の方がしっとり感の改善感に優れていると答えた。
【０２１４】
（実施例３１：軟膏）
次の処方に従い、常法により軟膏を製造した。
【０２１５】
【表１２】
0004757262.tif 000033
ボランティアの各被験者（男性６名、女性４名、計１０名、年令２６〜３８才）の半数の手の甲に上記本発明の軟膏を塗布し、残り半数の被験者はリン酸化糖を除いた対照軟膏を同部位に塗布した。１０人の被験者は、これらの軟膏を１日２回適量、１４日間にわたって繰り返し塗付した。上述の試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。
【０２１６】
その結果、リン酸化糖を除いたものと比較して、どちらも繰り返し利用したところ、被験者の１０人中８人が実施例の方がしっとり感やシワ、タルミの改善感に優れていると答えた。また、被験者の１０人中６人が実施例の方が肌の透明感の改善感に優れていると答えた。
【０２１７】
【０２１８】
【０２１９】
【０２２０】
実施例２０〜３１で得られた皮膚外用剤は、全て保湿効果に優れ、皮膚刺激性、感作性が少なく、経時安定性にも優れていた。
【０２２１】
（試験例１）
還元リン酸化糖マグネシウム１．０重量％を０．５重量％に代えた以外は実施例９と同処方の本発明クリーム、および還元リン酸化糖マグネシウムをオリゴトースに代えた以外は実施例９と同処方の対照クリームを用いて臨床試験を行った。
【０２２２】
ボランティアの各被験者（男性６名、女性６名、計１２名、年令２５〜５５才）の半数（男性３名、女性３名  計６名）の右上腕内側部に上記本発明のクリームを塗布し、残り半数の被験者は対照クリームを同部位に塗布した。塗布は１日３回（８時間毎）７日間連続して行い、水分蒸散量、水分含有値を測定した。さらに上述の臨床試験終了３０日後、被験者をクロスオーバーし、右上腕内側部の前回とは別の部位で同様の試験を行い、両群の同等性を維持した。試験の管理はダブルブラインドで実施した。その結果を表１４に示す。
【０２２３】
【表１４】
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本発明のクリームはオリゴトースを含有するクリームより皮膚の保湿効果を上回っており、しかも副作用は観察されず、本発明が優れたものであることが分かる。
【０２２４】
（実施例３３：リン酸化糖カルシウムとアスコルビン酸の併用によるヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン誘導性に与える影響）
正常ヒト皮膚線維芽細胞をウェルあたり２．５×１０４細胞になるように１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）で調製後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベーションを行った。培地を除去した後、次に４％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ（コントロール区）、１％リン酸化糖カルシウム塩を含む４％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ、０．００４４％アスコルビン酸を含む４％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ、１％リン酸化糖カルシウム塩および０．００４４％アスコルビン酸を含む４％ＦＢＳ−Ｄ−ＭＥＭを各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で７２時間培養した。培養終了後、培地中のコラーゲン量の測定を行った。コラーゲン量はＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ  Ｌｔｄ．，製）を用いて測定した。１％リン酸化糖カルシウム塩添加区の培地中のコラーゲン量はコントロール区と比較して１．２μｇ増加していた。０．００４４％  アスコルビン酸添加区の培地中のコラーゲン量はコントロール区と比較して１．４μｇ増加していた。これに対し１％リン酸化糖カルシウム塩、アスコルビン酸併用区の培地中のコラーゲン量はコントロール区と比較して４．７μｇ増加していた。リン酸化糖カルシウムとアスコルビン酸を組み合わせることにより、リン酸化糖カルシウムあるいはアスコルビン酸をそれぞれ単独で使用した際のコラーゲン増加量の合計に比べて約１．８倍のコラーゲン増加量が確認された。すなわち、リン酸化糖カルシウムとアスコルビン酸を組み合わせることによるコラーゲン誘導の相乗効果が認められた。
【産業上の利用可能性】
【０２２５】
乳液、化粧水、クリーム、シャンプー、洗顔料などの化粧品や医薬部外品などの皮膚外用剤にリン酸化糖ミネラル塩を配合することにより、保湿効果を高める皮膚外用剤が実現される。さらに皮膚に必要なミネラルも効率よく安定して供給することができる。皮膚の老化を改善し、現実的に有効なシワ形成の対処法となり、しかも皮膚に安全で使用でき、皮膚外用剤で求められるミネラルを安定に溶解した状態で肌に安全に供給できる有効な皮膚外用剤の開発が可能となる。